(57)【要約】新規なアリールスルホンアミドエーテル化合物およびその化合物の医薬組成物が記載されている。その新規なアリールスルホンアミドエーテル化合物およびその化合物の医薬組成物のインターロイキン−１β変換酵素およびＩＣＥファミリーにおける他のシステインプロテアーゼ類の阻害薬としての使用も記載されている。さらに、本発明の化合物またはその化合物の医薬組成物を用いる卒中、炎症性疾患、敗血症ショック、再潅流損傷、アルツハイマー病およびシゲラ症の治療方法も記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般構造１によって表される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ。
【化１】
2005500996.tif 000030
［式中、
Ｚは、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはシクロエステルを表し；
Ｇは、ホルミル、アシルまたは−ＣＮを表し；
Ｊは、置換されていても良いナフチル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、アダマンチル、アザベンズイミダゾリルまたはインダゾリルを表し；
Ｘは、（Ｃ（Ｒ）２）ｆまたは（Ｃ（Ｒ）２）ｆ（Ｃ（Ｒ）３）を表し；
Ｒは、各場合において独立にＨまたはアルキルを表し；
Ｒ２は、非存在であるか１回、２回または３回存在し；
Ｒ２は、各場合において独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、（アルキルチオ）アルキル、カルバモイル、尿素、チオ尿素、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、スルホニルアミノまたはスルホニルオキシを表し；
Ｒ３は、水素、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノアルキル）アミノ、（（アルキルアミノ）アルキル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アルキル）アミノ、アシルアミノ、（アミノアシル）アミノ、（（アルキルアミノ）アシル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アシル）アミノ、（複素環）アシルアミノ、カルボキサミド、（アミノアルキル）カルボキサミド、（アルキルアミノ）アルキル）カルボキサミド、（ジアルキルアミノ）アルキル）カルボキサミド、スルホニルアミノ、尿素、チオ尿素、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
ｆは、１、２または３を表し；
１によって表される化合物の立体中心における立体化学配置はＲ、Ｓまたはそれらの配置の混在であることができる。］
【請求項２】
Ｚがカルボキシレートを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇがホルミルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが（ＣＨ（Ｒ））ｆを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が非存在である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｆが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、Ｘが（ＣＨ（Ｒ））ｆを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、Ｒ２が非存在である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、ｆが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、Ｘが（ＣＨ（Ｒ））ｆを表し、Ｒ２が非存在である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、Ｘが（ＣＨ（Ｒ））ｆを表し、ｆが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、Ｒ２が非存在であり、ｆが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、Ｘが（ＣＨ（Ｒ））ｆを表し、Ｒ２が非存在であり、ｆが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
下記一般構造２によって表される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ。
【化２】
2005500996.tif 000031
［式中、
Ｚは、カルボキシレート、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルを表し；
Ｇは、ホルミル、アシルまたは−ＣＮを表し；
Ｊは、置換されていても良い１−ナフチル、１−、４−または７−ベンズイミダゾリル、４−または５−キノリニル、４−イソキノリニル、５−テトラヒドロキノリニル、１−アダマンチル、４−アザベンズイミダゾ−３−イルまたは１−インダゾリルを表し；
Ｒは、各場合において独立にＨまたはアルキルを表し；
Ｒ３は、水素、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノアルキル）アミノ、（（アルキルアミノ）アルキル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アルキル）アミノ、アシルアミノ、（アミノアシル）アミノ、（（アルキルアミノ）アシル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アシル）アミノ、（複素環）アシルアミノ、カルボキサミド、（アミノアルキル）カルボキサミド、（（アルキルアミノ）アルキル）カルボキサミド、（（ジアルキルアミノ）アルキル）カルボキサミド、スルホニルアミノ、尿素、チオ尿素、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
２によって表される化合物の立体中心での立体化学配置がＲ、Ｓまたはそれら配置の混在であることができる。］
【請求項１７】
Ｒ３が下記のものからなる群から選択される請求項１６に記載の化合物。
【化３】
2005500996.tif 000032
2005500996.tif 000033
2005500996.tif 000034
2005500996.tif 000035
【請求項１８】
Ｊが下記のものからなる群から選択される請求項１６に記載の化合物。
【化４】
2005500996.tif 000036
2005500996.tif 000037
2005500996.tif 000038
2005500996.tif 000039
【請求項１９】
Ｊが下記のものからなる群から選択される請求項１７に記載の化合物。
【化５】
2005500996.tif 000040
2005500996.tif 000041
2005500996.tif 000042
2005500996.tif 000043
【請求項２０】
Ｚがカルボキシレートを表す請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｇがホルミルを表す請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒが各場合において独立に水素またはメチルを表す請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表す請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、Ｒが各場合において独立に水素またはメチルを表す請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１６ないし２４のいずれかに記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
インターロイキン変換酵素に対して１μＭ未満のＩＣ５０を有する請求項１または１６に記載の化合物。
【請求項２７】
インターロイキン変換酵素に対して５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する請求項１または１６に記載の化合物。
【請求項２８】
インターロイキン変換酵素に対して２９．２５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する請求項１または１６に記載の化合物。
【請求項２９】
哺乳動物におけるインターロイキン変換酵素の阻害方法であって、哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１または１６に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３０】
前記哺乳動物が霊長類、ウマ、イヌまたはネコである請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記哺乳動物がヒトである請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物または該化合物の医薬組成物を経口投与する請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物または該化合物の医薬組成物を静脈投与する請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物または該化合物の医薬組成物を舌下投与する請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物または該化合物の医薬組成物を眼球投与する請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
哺乳動物におけるインターロイキン−１β変換酵素の阻害方法であって、哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１または１６に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３７】
前記哺乳動物が霊長類、ウマ、イヌまたはネコである請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記哺乳動物がヒトである請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物または該化合物の医薬組成物を経口投与する請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物または該化合物の医薬組成物を静脈投与する請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物または該化合物の医薬組成物を舌下投与する請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物または該化合物の医薬組成物を眼球投与する請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
卒中の治療方法であって、卒中患者または卒中の既往歴がある患者に対して、治療上有効量の請求項１または１６に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項４４】
炎症性疾患の治療方法であって、炎症性疾患患者に対して、治療上有効量の請求項１または１６に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項４５】
前記炎症性疾患が関節炎または炎症性大腸疾患である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
敗血症ショックの治療方法であって、敗血症ショック患者に対して、治療上有効量の請求項１または１６に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項４７】
再潅流損傷の治療方法であって、再潅流損傷患者に対して、治療上有効量の請求項１または１６に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項４８】
アルツハイマー病の治療方法であって、アルツハイマー病患者に対して、治療上有効量の請求項１または１６に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項４９】
シゲラ症の治療方法であって、シゲラ症患者に対して、治療上有効量の請求項１または１６に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、「アリールスルホンアミドエーテルおよびそれの使用方法」という名称で２００１年５月１０日出願の米国暫定特許出願第６０／２８９９５０号に対する優先権を主張するものである。前記暫定特許出願の全内容は、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
本発明は、インターロイキン−１β変換酵素阻害薬である化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものでもある。本発明はまた、本発明の化合物またはそれの医薬組成物を用いる、卒中、炎症性疾患、敗血症ショック、再潅流損傷、アルツハイマー病およびシゲラ症の治療方法に関するものでもある。
【背景技術】
【０００３】
インターロイキン−１β変換酵素（ＩＣＥ）はプロ−インターロイキン−１β（プロ−ＩＬ−１β）に作用して、炎症サイトカインであるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）を生成する。実際にＩＣＥ（カスパーゼ−１とも称される）は、少なくとも４種類のサイトカインを調節する。ＩＣＥは、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８を活性化し、ＩＬ−１αおよびＩＦＮγの産生を間接的に調節する。
【０００４】
いくつかの疾患が異常インターロイキン−１活性と関連している。インターロイキン−１が関与する疾患の例には、慢性関節リウマチおよび炎症性大腸疾患などの炎症性疾患ならびに卒中などの神経炎症性障害などがあるが、これらに限定されるものではない。インターロイキン−１が関与する他の疾患には、敗血症ショック、再潅流損傷、アルツハイマー病およびシゲラ症などがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＩＬ−１β活性を調節する薬剤は、in vivoで有効な効果を有することが明らかになっている。例えば、インターロイキン−１受容体拮抗薬である化合物が、ラットの脳における虚血性および興奮毒性損傷を阻害することが明らかになっている（Relton, J. K. et al., Brain Research Bulletin, 1992; 29: 243-246参照）。さらに、ＩＣＥ阻害薬がラットにおいて炎症および発熱を軽減することが明らかになっている（Elfrd, PR et al., British Journal of Pharmacology, 1995; 115: 601-606参照）。
【０００６】
ＩＬ−１β産生に対する効果に加えて、ＩＣＥは炎症メディエータであるインターフェロン−γの産生において役割を果たすことが明らかになっている（Ghayur et al., Nature, 1997; 386(6625): 619-623）。ＩＣＥは、不活性プロ−インターフェロン−γ誘導因子（プロ−ＩＧＩＦ）を処理して、Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞によるインターフェロン−γの産生を誘発する蛋白である活性ＩＧＩＦ（インターロイキン−１８とも称される）とする。インターフェロン−γは、炎症性障害および敗血症ショックなどの疾患の病因において示唆されている。従ってＩＣＥ阻害薬は、インターフェロン−γに対する効果により、ある種の疾患状態において有用な効果も有するはずである。
【０００７】
最近、ＩＣＥファミリーにおけるシステインプロテアーゼ類の命名法（カスパーゼとも称され、ＩＣＥはカスパーゼ−１と称される）が、さらに定義された。アルネムリらの報告（Alnemri et al., Cell, 1996; 87: 171）に記載の命名法によれば、この種類の酵素の構成員は、カスパーゼ−２（Ｉｃｈ−１とも称される）；カスパーゼ−３（ＣＰＰ３２、Ｙａｍａおよびアポパイン（apopain）とも称される）；カスパーゼ−４（ＴＸ、Ｉｃｈ−２およびＩＣＥｒｅｌ−ＩＩとも称される）；カスパーゼ−５（ＩＣＥｒｅｌ−ＩＩＩとも称される）；カスパーゼ−６（Ｍｃｈ２とも称される）；カスパーゼ−７（Ｍｃｈ３とも称される）；カスパーゼ−８（ＦＬＩＣＥおよびＭｃｈ５とも称される）；カスパーゼ−９（ＩＣＥ−ＬＡＰ６およびＭｃｈ６とも称される）；およびカスパーゼ−１０（Ｍｃｈ４とも称される）と称される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、下記一般構造１によって表される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグである。
【０００９】
【化１】
2005500996.tif 000002
式中、
Ｚは、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはシクロエステルを表し；
Ｇは、ホルミル、アシルまたは−ＣＮを表し；
Ｊは、置換されていても良いナフチル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、アダマンチル、アザベンズイミダゾリルまたはインダゾリルを表し；
Ｘは、（Ｃ（Ｒ）２）ｆまたは（Ｃ（Ｒ）２）ｆ（Ｃ（Ｒ）３）を表し；
Ｒは、各場合において独立にＨまたはアルキルを表し；
Ｒ２は、非存在であるか１回、２回または３回存在し；
Ｒ２は、各場合において独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、（アルキルチオ）アルキル、カルバモイル、尿素、チオ尿素、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、スルホニルアミノまたはスルホニルオキシを表し；
Ｒ３は、水素、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノアルキル）アミノ、（（アルキルアミノ）アルキル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アルキル）アミノ、アシルアミノ、（アミノアシル）アミノ、（（アルキルアミノ）アシル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アシル）アミノ、（複素環）アシルアミノ、カルボキサミド、（アミノアルキル）カルボキサミド、（（アルキルアミノ）アルキル）カルボキサミド、（（ジアルキルアミノ）アルキル）カルボキサミド、スルホニルアミノ、尿素、チオ尿素、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
ｆは、１、２または３を表し；
１によって表される化合物の立体中心における立体化学配置はＲ、Ｓまたはそれらの配置の混在であることができる。
【００１０】
ある種の実施形態において、本発明の化合物は、一般構造２によって表される化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグである。
【００１１】
【化２】
2005500996.tif 000003
式中、
Ｚは、を表しカルボキシレート、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル；
Ｇは、ホルミル、アシルまたは−ＣＮを表し；
Ｊは、置換されていても良い１−ナフチル、１−，４−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−もしくは５−キノリニル、４−イソキノリニル、５−テトラヒドロキノリニル、１−アダマンチル、４−アザベンズイミダゾール−３−イルまたは１−インダゾリルを表し；
Ｒは、各場合において独立にＨまたはアルキルを表し；
Ｒ３は、水素、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノアルキル）アミノ、（（アルキルアミノ）アルキル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アルキル）アミノ、アシルアミノ、（アミノアシル）アミノ、（（アルキルアミノ）アシル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アシル）アミノ、（複素環）アシルアミノ、カルボキサミド、（アミノアルキル）カルボキサミド、（（アルキルアミノ）アルキル）カルボキサミド、（（ジアルキルアミノ）アルキル）カルボキサミド、スルホニルアミノ、尿素、チオ尿素、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
２によって表される化合物の立体中心における立体化学配置は、Ｒ、Ｓまたはそれら配置の混在であることができる。
【００１２】
ＩＣＥに基づくある種のアッセイでは、一般構造１または２によるある種の化合物は、１μＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、最も好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【００１３】
ある種の実施形態において本発明は、本発明の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む製剤を提供する。
【００１４】
ある種の実施形態において本発明は、患者におけるインターロイキン変換酵素を阻害する方法であって、インターロイキン−１β変換酵素の阻害を必要とする患者に対して、治療上有効量の本発明の化合物または製剤を投与する段階を有する方法を提供する。
【００１５】
ある種の実施形態において本発明は、患者におけるインターロイキン−１β変換酵素を阻害する方法であって、インターロイキン−１β変換酵素の阻害を必要とする患者に対して、治療上有効量の本発明の化合物または製剤を投与する段階を有する方法を提供する。
【００１６】
ある種の実施形態において本発明は、患者における卒中の治療方法であって、卒中を有するか卒中になったことがある患者に対して、治療上有効量の本発明の化合物または製剤を投与する段階を有する方法を提供する。
【００１７】
ある種の実施形態において本発明は、患者における炎症性疾患の治療方法であって、炎症性疾患を有する患者に対して、治療上有効量の本発明の化合物または製剤を投与する段階を有する方法を提供する。
【００１８】
ある種の実施形態において本発明は、患者における関節炎または炎症性大腸疾患の治療方法であって、関節炎または炎症性大腸疾患を有する患者に対して、治療上有効量の本発明の化合物または製剤を投与する段階を有する方法を提供する。
【００１９】
ある種の実施形態において本発明は、患者における敗血症ショックの治療方法であって、敗血症ショック患者に対して、治療上有効量の本発明の化合物または製剤を投与する段階を有する方法を提供する。
【００２０】
ある種の実施形態において本発明は、患者における再潅流損傷の治療方法であって、再潅流損傷を有する患者に対して、治療上有効量の本発明の化合物または製剤を投与する段階を有する方法を提供する。
【００２１】
ある種の実施形態において本発明は、患者におけるアルツハイマー病の治療方法であって、アルツハイマー病患者に対して、治療上有効量の本発明の化合物または製剤を投与する段階を有する方法を提供する。
【００２２】
ある種の実施形態において本発明は、患者におけるシゲラ症の治療方法であって、シゲラ症患者に対して、治療上有効量の本発明の化合物または製剤を投与する段階を有する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の化合物は、インターロイキン−１β変換酵素（ＩＣＥ）の阻害薬であり、インターロイキン−１が役割を果たす疾患の治療において有用である。さらに本発明の化合物は、ＩＣＥファミリーにおける他のシステインプロテアーゼの阻害薬である。これらのプロテアーゼの多くは、ごく最近になって文献で報告されるようになったばかりである。その酵素ファミリーの構成員が、炎症およびアポトーシス（プログラムされた細胞死）の両方で重要な生物学的役割を果たすことが認められている。詳細にはカスパーゼ−４は、ＩＬ−βおよびＩＬ−１８の両方を活性化することができる。カスパーゼ−４のマウス同族体がＩＣＥを活性化し得ることが明らかになっている。そこでカスパーゼ−４の阻害は、ＩＣＥを阻害する働きがある（Thornberry, N. A. et al., Perspectives in Drug Discovery and Design, 1994; 2: 389-399参照）。
【００２４】
定義
簡便のため、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いられるある種の用語を下記にまとめた。
【００２５】
「リガンド」という用語は、受容体部位で結合する化合物を指す。
【００２６】
本明細書で使用される場合に「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の元素の原子をイミする。好ましいヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンである。
【００２７】
「電子吸引基」という用語は当業界で認められており、隣接する原子から価電子を引きつける置換基の傾向を表す。すなわちその置換基は、隣接原子に関して電気的に陰性である。電子吸引能力のレベルを量的表現は、ハメットのシグマ（σ）定数によって与えられる。この公知の定数は、多くの参考文献に記載されている（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (1977 edition), pp.251-259）。ハメット定数値は通常、電子供与基においては負の値であり（ＮＨ２ではσ［Ｐ］＝−０．６６）、電子吸引基では正の値であり（ニトロ基ではσ［Ｐ］＝０．７８）、σ［Ｐ］はパラ置換を示す。電子吸引基の例には、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、クロライドなどがある。電子供与基の例には、アミノ、メトキシなどがある。
【００２８】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基などの飽和脂肪族基を指す。好ましい実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは３０個以下の炭素原子を骨格に有し（例えば、直鎖ではＣ１〜Ｃ３０、分岐鎖ではＣ３〜Ｃ３０）、より好ましくは２０個以下である。同様に、好ましいシクロアルキルは環構造に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造に５個、６個または７個の炭素を有する。
【００２９】
本明細書、実施例および特許請求の範囲を通じて使用される場合に「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「未置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むものであり、後者は炭化水素骨格の１以上の炭素上で水素に代わる置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基には、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、複素環、アラルキルまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などがあり得る。適切であれば、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換されていても良いことは、当業者には明らかであろう。例えば、置換アルキルの置換基には、置換および未置換型のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートなど）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートなど）およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレートおよびエステルなど）、−ＣＦ３、−ＣＮなどがあり得る。置換アルキルの例を下記に記載している。シクロアルキルはさらに、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮなどによって置換されていても良い。
【００３０】
本明細書で使用される場合に「アラルキル」という用語は、アリール基（例：芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。
【００３１】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、上記のアルキル基と長さおよび可能な置換が類似しているが、それぞれ少なくとも１個の二重結合または三重結合を有する不飽和脂肪族基を指す。
【００３２】
炭素数について別段の断りがない限り、本明細書で使用される場合に「低級アルキル」とは、上記で定義の通りであるが１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜６個の炭素原子を骨格構造に有するアルキル基を意味する。同様に「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。好ましいアルキル基は、低級アルキルである。好ましい実施形態において、本明細書でアルキルと称される置換基は、低級アルキルである。
【００３３】
本明細書で使用される場合に「アリール」という用語には、０〜４個のヘテロ原子を有することができる５員、６員および７員の単環式芳香族基が含まれ、それには例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどがある。環構造にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」と称することもできる。芳香環は、上記のような置換基、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていても良い。「アリール」という用語には、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２以上の環（それらの環は「縮合環」である）であって、それらの環の一方が例えば芳香族であり、他方の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／または複素環であることができる多環系も含まれる。
【００３４】
オルト、メタおよびパラという用語は、それぞれ１，２−、１，３−および１，４−ジ置換ベンゼンに適用される。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルトジメチルベンゼンという名称は同義である。
【００３５】
「複素環」または「複素環基」という用語は、３〜１０員の環構造、より好ましくは３〜７員の環であって、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を有するものを指す。複素環は、多環式であることもできる。複素環基には例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキザリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン（phenarsazine）、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン類、アゼチジノン類およびピロリジノン類などのラクタム類、スルタム類、スルトン類などがある。複素環は、１以上の位置で、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていても良い。
【００３６】
「多環」または「多環基」という用語は、２以上の炭素が２個の隣接する環に共通である２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／または複素環）を指し、それらの環は「縮合環」である。隣接しない原子を介して連結された環は「架橋」環と称される。多環の各環は、上記のような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどによって置換されていても良い。
【００３７】
本明細書で使用される場合に「炭素環」という用語は、各環原子が炭素である芳香環または非芳香環を指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を意味する。「ハロゲン」という用語は−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。「スルフヒドリル」という用語は−ＳＨを意味する。「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味する。「スルホニル」という用語は−ＳＯ２−を意味する。
【００３９】
「アミン」および「アミノ」という用語は当業界では明らかであって、未置換および置換の両方のアミンを指し、例えば下記一般式によって表すことができる部分である。
【００４０】
【化３】
2005500996.tif 000004
式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ′１０はそれぞれ独立に、価の規則によって許容される水素を表す。
【００４１】
「アシルアミノ」という用語は当業界では明らかであって、下記一般式によって表すことができる部分を指す。
【００４２】
【化４】
2005500996.tif 000005
式中、Ｒ９は上記で定義の通りであり、Ｒ′１１は、水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、ｍおよびＲ８は上記で定義の通りである。
【００４３】
「アミド」という用語は当業界ではアミノ置換カルボニルとして認識され、下記一般式によって表すことができる部分などがある。
【００４４】
【化５】
2005500996.tif 000006
式中、Ｒ９、Ｒ１０は上記で定義の通りである。アミドの好ましい実施形態には、不安定と考えられるイミドは含まれない。
【００４５】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄基が結合した上記で定義のアルキル基を指す。好ましい実施形態では、「アルキルチオ」部分は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニルおよび−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（Ｒ８は上記で定義の通りである）のいずれかによって表される。代表的なアルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオなどがある。
【００４６】
「カルボニル」という用語は当業界では明らかであって、下記一般式によって表すことができる部分などがある。
【００４７】
【化６】
2005500996.tif 000007
式中、Ｘは結合または酸素もしくは硫黄を表し；Ｒ１１は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８または製薬上許容される塩を表し；Ｒ′１１は、水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し；ｍおよびＲ８は上記で定義の通りである。Ｘが酸素であり、Ｒ１１またはＲ′１１が水素でない場合、上記式は「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ１１が上記で定義の通りである場合、前記部分が本明細書においてカルボキシル基と称され、特にＲ１１が水素である場合、前記式は「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ′１１が水素である場合、前記式は、「ホルメート」を表す。上記式の酸素原子が硫黄によって置き換わっている場合、前記式は「チオールカルボニル」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ１１およびＲ′１１が水素ではない場合、前記式は「チオールエステル」を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ１１が水素である場合、前記式は、「チオールカルボン酸」を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ１１′が水素である場合、前記式は「チオールホルメート」を表す。他方、Ｘが結合であり、Ｒ１１が水素ではない場合、前記式は、「ケトン」基を表す。Ｘが結合であり、Ｒ１１が水素である場合、前記式は「アルデヒド」基を表す。
【００４８】
本明細書で使用される場合に「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、酸素が結合した上記で定義のアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。「エーテル」は、酸素によって共有結合的に連結された２つの炭化水素である。従って、アルキルをエーテルとするそのアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（ｍおよびＲ８は上記で定義の通りである）のうちのいずれかによって表すことができるものなどのアルコキシルであるかそれに似たものである。
【００４９】
「スルホネート」という用語は当業界では明らかであり、下記一般式によって表すことができる部分などがある。
【００５０】
【化７】
2005500996.tif 000008
式中、Ｒ４１は電子対、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
【００５１】
トリフリル、トシル、メシルおよびノナフリルという用語は当業界では明らかであり、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、およびノナフルオロブタンスルホニル基を指す。トリフレート、トシレート、メシレートおよびノナフレートという用語は当業界では明らかであり、それぞれトリフルオロメタンスルホネートエステル、ｐ−トルエンスルホネートエステル、メタンスルホネートエステルおよびノナフルオロブタンスルホネートエステル官能基ならびにそれらの基を含む分子を指す。
【００５２】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓという略称は、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを指す。当業界で通常の技術を有する有機化学者が用いる略称のより完全なリストは、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）の各刊の最初の項目にある。そのリストは代表的には、標準略称リスト（Standard List of Abbreviations）という名称の表にある。そのリストにある略称ならびに当業界で通常の技術を有する有機化学者が使用する全ての略称が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５３】
「サルフェート」という用語は当業界では明らかであり、下記一般式によって表すことができる部分などがある。
【００５４】
【化８】
2005500996.tif 000009
式中、Ｒ４１は上記で定義の通りである。
【００５５】
「スルホニルアミノ」という用語は当業界では明らかであり、下記一般式によって表すことができる部分などがある。
【００５６】
【化９】
2005500996.tif 000010
「スルファモイル」という用語は当業界では明らかであり、下記一般式によって表すことができる部分などがある。
【００５７】
【化１０】
2005500996.tif 000011
本明細書で使用される場合に「スルホニル」という用語は、下記一般式によって表すことができる部分を指す。
【００５８】
【化１１】
2005500996.tif 000012
式中、Ｒ４４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５９】
本明細書で使用される場合に「スルホキシド」という用語は、下記一般式によって表すことができる部分を指す。
【００６０】
【化１２】
2005500996.tif 000013
式中、Ｒ４４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アラルキルまたはアリールからなる群から選択される。
【００６１】
同様の置換をアルケニルおよびアルキニル基に対して行って、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルを得ることができる。
【００６２】
本明細書で使用される場合、いずれかの構造に複数個ある場合、例えばアルキル、ｍ、ｎなどの各表現の定義は、同じ構造で別の個所でのそれの定義から独立のものである。
【００６３】
「置換」または「で置換された」とは、そのような置換が置換される原子および置換基の許容される価数に従ったものであるという暗黙の仮定を含むものであり、その置換により、例えば転位、環化、脱離などの変換を自然には受けない安定な化合物が得られることは明らかであろう。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容され得る置換基を含むことが想到される。広い態様において、許容可能な置換基には、有機化合物の非環状および環状、分岐および未分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。置換基の例には、例えば本明細書で前述したものなどがある。許容される置換基は、適切な有機化合物について１以上および同一もしくは異なっていても良い。本発明に関して窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の価数を満足する本明細書に記載の有機化合物の許容される置換基を有することができる。本発明はいかなる形態でも、有機化合物のそれら許容される置換基によって限定されるものではない。
【００６５】
本明細書で使用される場合に「保護基」という表現は、反応性である可能性のある官能基を望ましくない化学的変換から保護する一時的置換基を意味する。そのような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテルならびにアルデヒドおよびケトンのそれぞれアセタールおよびケタールなどがある。保護基化学の分野については総説がある（Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991）。
【００６６】
本発明のある種の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体型で存在し得る。本発明は、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物ならびにそれらの他の混合物などのそのような全ての化合物を想到するものであり、それらは本発明の範囲に含まれる。別の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基には存在し得る。そのような異性体全ておよびそれらの混合物は、本発明に包含されるものである。
【００６７】
例えば本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望である場合、それは不斉合成によって、あるいはキラル補助部分による誘導体化によって製造することができ、後者においては得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂させて純粋な所望のエナンチオマーを得る。別法として分子がアミノなどの塩基性官能基またはカルボキシルなどの酸性官能基を有する場合、適切な光学活性な酸または塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、次にそうして形成されたジアステレオマーを当業界で公知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって分割し、その後純粋なエナンチオマーを回収する。
【００６８】
上記化合物の想到される同等物には、他の形態でそれに相当する化合物、ならびにオピオイド受容体への結合における化合物の効力に悪影響を与えない置換基の１以上の簡単な変更が行われている同じ全般的特性（例えば、抗炎症剤としての機能）を有する化合物などがある。本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、例えば下記のような一般的反応図式に示した方法またはそれの変法によって製造することができる。それらの反応では、それ自体公知であるが本明細書に記載しない変更を利用することも可能である。
【００６９】
本発明に関して、化学元素はＣＡＳ版の化学・物理ハンドブック（Handbook of Chemistry and Physics）６７版（１９８６−８７）の内表紙の周期律表に従って確認される。さらに本発明に関して、「炭化水素」という用語は、少なくとも１個の水素および１個の炭素原子を有する全ての許容され得る化合物を含むことが想到される。広い態様において、許容され得る炭化水素には、置換されていても未置換であっても良い非環状および環状、分岐および未分岐、炭素環および複素環、芳香族および非芳香族の有機化合物が含まれる。
【００７０】
本発明の化合物
ある種の実施形態において本発明の化合物は、下記一般構造１によって表される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグである。
【００７１】
【化１３】
2005500996.tif 000014
式中、
Ｚは、カルボキシレート、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルを表し；
Ｇは、ホルミル、アシルまたは−ＣＮを表し；
Ｊは、置換されていても良いナフチル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、アダマンチル，アザベンズイミダゾリルまたはインダゾリルを表し；
Ｘは、（Ｃ（Ｒ）２）ｆを表し；
Ｒは、各場合において独立にＨまたはアルキルを表し；
Ｒ２は非存在であるか、１個、２個または３個存在し；
Ｒ２は、各場合において独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ホルミル、アシルカルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、（アルキルチオ）アルキル、カルバモイル、尿素、チオ尿素、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、スルホニルアミノまたはスルホニルオキシを表し；
Ｒ３は、水素、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノアルキル）アミノ、（（アルキルアミノ）アルキル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アルキル）アミノ、アシルアミノ、（アミノアシル）アミノ、（（アルキルアミノ）アシル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アシル）アミノ、（複素環）アシルアミノ、カルボキサミド、（アミノアルキル）カルボキサミド、（アルキルアミノ）アルキル）カルボキサミド、（ジアルキルアミノ）アルキル）カルボキサミド、スルホニルアミノ、尿素、チオ尿素、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
ｆは、１、２または３を表し；
１によって表される化合物の立体中心での立体化学配置がＲ、Ｓまたはそれら配置の混在であることができる。
【００７２】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｚがカルボキシレートを表す一般構造１および付帯の定義によって表される。
【００７３】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｇがホルミルを表す一般構造１および付帯の定義によって表される。
【００７４】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｘが（ＣＨ（Ｒ））ｆを表す一般構造１および付帯の定義によって表される。
【００７５】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｒ２が非存在である一般構造１および付帯の定義によって表される。
【００７６】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、ｆが２である一般構造１および付帯の定義によって表される。
【００７７】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表す一般構造１および付帯の定義によって表される。
【００７８】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、Ｘが（ＣＨ（Ｒ））ｆを表す一般構造１および付帯の定義によって表される。
【００７９】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、Ｒ２が非存在である一般構造１および付帯の定義によって表される。
【００８０】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、ｆが２である一般構造１および付帯の定義によって表される。
【００８１】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、Ｘが（ＣＨ（Ｒ））ｆを表し、Ｒ２が非存在である一般構造１および付帯の定義によって表される。
【００８２】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、Ｘが（ＣＨ（Ｒ））ｆを表し、ｆが２である一般構造１および付帯の定義によって表される。
【００８３】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、Ｒ２が非存在であり、ｆが２である一般構造１および付帯の定義によって表される。
【００８４】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、Ｘが（ＣＨ（Ｒ））ｆを表し、Ｒ２が非存在であり、ｆが２である一般構造１および付帯の定義によって表される。
【００８５】
ＩＣＥに基づくある種のアッセイでは、一般構造１によるある種の化合物は、１μＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、最も好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【００８６】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、下記一般構造２によって表される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグである。
【００８７】
【化１４】
2005500996.tif 000015
式中、
Ｚは、カルボキシレート、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルを表し；
Ｇは、ホルミル、アシルまたは−ＣＮを表し；
Ｊは、置換されていても良い１−ナフチル、１−、４−または７−ベンズイミダゾリル、４−または５−キノリニル、４−イソキノリニル、５−テトラヒドロキノリニル、１−アダマンチル、４−アザベンズイミダゾ−３−イルまたは１−インダゾリルを表し；
Ｒは、各場合において独立にＨまたはアルキルを表し；
Ｒ３は、水素、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノアルキル）アミノ、（（アルキルアミノ）アルキル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アルキル）アミノ、アシルアミノ、（アミノアシル）アミノ、（（アルキルアミノ）アシル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アシル）アミノ、（複素環）アシルアミノ、カルボキサミド、（アミノアルキル）カルボキサミド、（（アルキルアミノ）アルキル）カルボキサミド、（（ジアルキルアミノ）アルキル）カルボキサミド、スルホニルアミノ、尿素、チオ尿素、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
２によって表される化合物の立体中心での立体化学配置がＲ、Ｓまたはそれら配置の混在であることができる。
【００８８】
「プロドラッグ」という用語は、本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分解によってin vivoで急速に変換されて上記式の親化合物を生じる化合物を指す。詳細な考察が、ヒグチらの著作（T. Higuchi and V. Stella, ″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″, V.14 of the A.C.S. Symposium Series）およびロッシェの編著（Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987）（これらは引用によって本明細書に含まれる）にある。
【００８９】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｚがカルボキシレートを表す一般構造２および付帯の定義によって表される。
【００９０】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｇがホルミルを表す一般構造２および付帯の定義によって表される。
【００９１】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｒが各場合において独立に水素またはメチルを表す一般構造２および付帯の定義によって表される。
【００９２】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｒ３が下記のものからなる群から選択される一般構造２および付帯の定義によって表される。
【００９３】
【化１５】
2005500996.tif 000016
2005500996.tif 000017
2005500996.tif 000018
2005500996.tif 000019
【００９４】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｊが下記のものからなる群から選択される一般構造２および付帯の定義によって表される。
【００９５】
【化１６】
2005500996.tif 000020
2005500996.tif 000021
2005500996.tif 000022
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2005500996.tif 000028
【００９６】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表す一般構造２および付帯の定義によって表される。
【００９７】
ある種の実施形態において本発明の化合物は、Ｚがカルボキシレートを表し、Ｇがホルミルを表し、Ｒが各場合において独立に水素またはメチルを表す一般構造２および付帯の定義によって表される。
【００９８】
ＩＣＥに基づくある種のアッセイでは、一般構造２によるある種の化合物は、１μＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、最も好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【００９９】
ある種の実施形態において本発明は、一般構造１または２によって表される化合物および製薬上許容される賦形剤を含む製剤に関する。
【０１００】
本発明はさらに、哺乳動物におけるインターロイキン変換酵素の阻害方法であって、哺乳動物に対して治療上有効量の一般構造１もしくは２によって表される化合物または一般構造１または２によって表される化合物を含む製剤を投与する段階を有する方法を提供する。この方法のある実施形態において、前記哺乳動物は霊長類、ウマ、イヌまたはネコである。この方法のある実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。この方法のある実施形態において、前記化合物または製剤は経口投与される。この方法のある実施形態において、前記化合物または製剤は静脈投与される。この方法のある実施形態において、前記化合物または製剤は舌下投与される。この方法のある実施形態において、前記化合物または製剤は眼球投与される。
【０１０１】
本発明はさらに、哺乳動物におけるインターロイキン−１βの阻害方法であって、哺乳動物に対して治療上有効量の一般構造１もしくは２によって表される化合物または一般構造１または２によって表される化合物を含む製剤を投与する段階を有する方法を提供する。この方法のある実施形態において、前記哺乳動物は霊長類、ウマ、イヌまたはネコである。この方法のある実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。この方法のある実施形態において、前記化合物または製剤は経口投与される。この方法のある実施形態において、前記化合物または製剤は静脈投与される。この方法のある実施形態において、前記化合物または製剤は舌下投与される。この方法のある実施形態において、前記化合物または製剤は眼球投与される。
【０１０２】
本発明はさらに、卒中の治療方法であって、卒中患者または卒中経験のある患者に対して治療上有効量の一般構造１もしくは２によって表される化合物または一般構造１または２によって表される化合物を含む製剤を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１０３】
本発明はさらに、炎症性疾患の治療方法であって、炎症性疾患患者に対して治療上有効量の一般構造１もしくは２によって表される化合物または一般構造１または２によって表される化合物を含む製剤を投与する段階を有する方法を提供する。この方法のある種の実施形態において、前記炎症性疾患は関節炎または炎症性大腸疾患である。
【０１０４】
本発明はさらに、敗血症ショックの治療方法であって、敗血症ショック患者に対して治療上有効量の一般構造１もしくは２によって表される化合物または一般構造１または２によって表される化合物を含む製剤を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１０５】
本発明はさらに、再潅流損傷の治療方法であって、再潅流損傷患者に対して治療上有効量の一般構造１もしくは２によって表される化合物または一般構造１または２によって表される化合物を含む製剤を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１０６】
本発明はさらに、アルツハイマー病の治療方法であって、アルツハイマー病患者に対して治療上有効量の一般構造１もしくは２によって表される化合物または一般構造１または２によって表される化合物を含む製剤を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１０７】
本発明はさらに、シゲラ症の治療方法であって、シゲラ症患者に対して治療上有効量の一般構造１もしくは２によって表される化合物または一般構造１または２によって表される化合物を含む製剤を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１０８】
阻害試験
上記のように、本発明の化合物はインターロイキン変換酵素を阻害する上で有用である。従って本発明のある種の実施形態では、そのような阻害を必要とする哺乳動物でのインターロイキン変換酵素の阻害方法が提供される。
【０１０９】
本明細書に記載のプロトコールを用いたＫｉ（μＭ）およびＩＣ５０（μＭ）の測定によって、本発明の化合物がＩＣＥの阻害薬であることが明らかになった。１５μＭの基質（Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＡＭＣ；ＫＭ＝１５μＭ）と媒体（ＤＭＳＯ）またはＫｉを包含する（bracketing）濃度での阻害薬を含むＨＧＤＥ緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２０％グリセリン、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ）４００μＬに、ＩＣＥ（最終濃度０．２４ｎＭ）を加えた。３８０ｎｍでの励起および４６０ｎｍでの発光を用いて放出ＡＭＣの蛍光を観察することで３００秒間にわたって、基質加水分解をモニタリングした。基質加水分解の平均速度を、蛍光−時間追跡の線形回帰解析によって評価した。Ｋｉを評価するため、阻害％−阻害薬濃度のプロットを、下記の可逆的競争モデルに非線形回帰によって適合させた。
【０１１０】
【数１】
2005500996.tif 000029
式中、競争係数（Ｉ＋［Ｓ］／ＫＭ）＝２。
【０１１１】
ＩＣＥ比色定量用量−応答（ＩＣ５０）アッセイ
最も濃厚なウェルで約９５％の阻害が得られるように濃度を選択した（スクリーニング結果またはＩＣ５０評価での事前の作業に基づいて）ストック原液からの２倍順次希釈によって、希釈阻害薬ストック液を調製した。各希釈液の少量サンプルを、３連で微量定量プレートに移し入れた。
【０１１２】
ＩＣＥ酵素を、ＨＧＥ緩衝液（１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０％グリセリン、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））で約２４ｎＭまで希釈し、最終濃度５ｍＭまでジチオトレイトール（ＤＴＴ）を加えることで活性化した。次に、活性化酵素を、阻害薬または媒体を入れたウェルに小分けして入れ、プレートを室温で６０分間前インキュベートした。基質（Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ｐＮＡ）を、各ウェルに最終濃度５０μＭとなるまで加え、プレートを２５℃までサーモスタット調節した微量定量プレートに入れた。基質添加から最初の５分後に、ウェルの吸光度（４０５ｎｍ）を１時間モニタリングし、活性をその期間における吸光度変化の平均速度として計算した。
【０１１３】
ＰＢＭＣ細胞アッセイ（ＩＣ５０）測定
本発明の化合物がＩＣＥの阻害薬であることを示すさらなる証拠が、本明細書に記載のヒト末梢血液単核球（ＰＢＭＣ）におけるＩＬ−１β産生阻害能力によって得られた。フィコールクッション上での遠心によってヘパリン添加した血液からＰＢＭＣを単離し、リン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄した。ＰＢＭＣをグルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシンおよび２％ヒトＡＢ血清とともにＲＰＭＩ１６４０を含む媒体中に懸濁させ、９６ウェル平底プレートで細胞１０６個／ウェルにて平板培養した。本発明の化合物の存在下または非存在下に、ＰＢＭＣを１０ｎｇ／ｍＬのリポ多糖類（ＬＰＳ、大腸菌株０１１１：Ｂ４；Calbiochem）で終夜刺激した。媒体を回収し、成熟ＩＬ−１βのレベルを、ＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。ＩＬ−１βレベルを５０％低下させた薬剤の濃度を求めることで、化合物阻害を評価した。３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）の存在下に、細胞をさらに４時間培養して、生存率を求めた。従って、５０％の細胞を殺す薬剤濃度（ＩＣ５０）を求めることで、化合物毒性を評価することができる。
【０１１４】
Ｉｃｈ−２（カスパーゼ−４）比色定量用量−応答ＩＣ５０アッセイ
酵素を６４ｎＭで用い、ＩＣＥ基質Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ｐＮＡに代えてＩｃｈ−２特異的基質Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｐＮＡを用いた以外、ＩＣＥについて前述の方法に従って、Ｉｃｈ−２酵素の阻害についてのアッセイを行った。
【０１１５】
医薬組成物
別の態様において本発明は、１以上の製薬上許容される担体（添加剤）および／または希釈剤とともに製剤された治療上有効量の１以上の上記化合物を含む製薬上許容される組成物を提供する。下記に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、（１）経口投与、例えば飲薬（水系または非水系溶液または懸濁液）、錠剤、ボラス、粉剤、粒剤、舌に投与するためのペースト；（２）例えば無菌の液剤または懸濁液としての皮下、筋肉または静脈注射などによる非経口投与；（３）例えば皮膚に投与されるクリーム、軟膏または噴霧剤としての局所投与、；または（４）例えばペッサリー、クリームまたは泡剤としての経膣投与または直腸投与に適合させたものなどの、固体もしくは液体での投与に向けて特別に製剤することができる。
【０１１６】
本明細書で使用される場合に「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／危険比で、動物において少なくとも細胞小群で何らかの所望の治療効果を生じさせる上で有効な本発明の化合物を含む化合物、材料または組成物の量を意味する。
【０１１７】
「製薬上許容される」という表現は本明細書においては、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／危険比を有し、過度の毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を起こすことなくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適である化合物、材料、組成物および／または製剤を指すのに用いられる。
【０１１８】
本明細書で使用される場合に「製薬上許容される担体」という表現は、ある臓器または身体部分から別の臓器または身体部分へ対象化合物を運搬または輸送するのに関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または包埋剤などの製薬上許容される材料、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であって、患者に対して有害性がないという意味において「許容できる」ものでなければならない。製薬上許容されるものとして使用可能な材料の一部の例としては、（１）乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ロウなどの賦形剤；（９）落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などのオイル類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マニトールおよびポリエチレングリコールなどの多価アルコール類；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤で使用される他の無毒性で適合性の物質などがある。
【０１１９】
上記のように、本発明のある種の実施形態はアミノまたはアルキルアミノなどの塩基性基を有することができることから、製薬上許容される酸と製薬上許容される塩を形成することができる。この点に関して「製薬上許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製時にin situで製造することができるか、あるいは遊離塩基の形で精製された本発明の化合物を好適な有機または無機酸と別個に反応させ、そうして形成された塩を単離することで製造することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリル硫酸塩などがある（例えば、Berge et al., ″Pharmaceutical Salt″, J. Pharm. Sci. 66: 1-19参照）。
【０１２０】
本発明の化合物の製薬上許容される塩には、例えば無毒性の有機または無機酸からの前記化合物の従来の無毒性塩または４級アンモニウム塩などがある。例えば、そのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、亜パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から製造される塩などがある。
【０１２１】
他の場合において本発明の化合物は、１以上の酸性官能基を有することがあり、従って製薬上許容される塩基と製薬上許容される塩を形成することができる。それらの例における「製薬上許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機および有機塩基付加塩を指す。それらの塩も同様に、化合物の最終単離および精製時にin situで製造することができるか、あるいは遊離酸の形での精製された化合物を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と、アンモニアと、あるいは製薬上許容される有機１級、２級もしくは３級アミンと別個に反応させることで製造することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩などがある。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどがある（例えば、Berge et al., supra参照）。
【０１２２】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿展剤、乳化剤および潤滑剤ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに酸化防止剤も、組成物に存在させることができる。
【０１２３】
製薬上許容される酸化防止剤の例には、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤；ならびに（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤などがある。
【０１２４】
本発明の製剤には、経口投与、経鼻投与、局所投与（口腔投与および舌下投与など）、直腸投与、経膣投与および／または非経口投与に適したものなどがある。その製剤は簡便には単位製剤で提供することができ、製薬の当業界で公知の方法によって製造することができる。担体材料と組み合わせて単一用量製剤を製造することができる有効成分の量は、治療対象の宿主、特定の投与形態に応じて変動する。担体材料と組み合わせて単一用量製剤を製造することができる有効成分の量は通常は、治療効果を与える化合物の量である。１００％のうちではその量は、有効成分約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
【０１２５】
これらの製剤または組成物の製造方法には、本発明の化合物と担体および適宜に１以上の補助成分とを組み合わせる段階がある。通常その製剤は、本発明の化合物と液体担体もしくは固体担体または微粉砕固体担体または両方とを均一かつ十分に混合し、必要に応じて生成物を成形することで製造される。
【０１２６】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれが有効成分として所定量の本発明の化合物を含むカプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤（香味基剤、通常はショ糖およびアカシアもしくはトラガカントを用いる）、粉剤、粒剤の形で、あるいは水系または非水系液体または水中油型もしくは油中水型乳濁液として、あるいはエリキシル剤またはシロップとして、あるいはパステル剤（ゼラチンおよびグリセリンもしくはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤を用いて）および／または含嗽液などとすることができる。本発明の化合物は、ボラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
【０１２７】
経口投与用の本発明の固体製剤では（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣丸、粉剤、粒剤など）、有効成分を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１以上の製薬上許容される担体、および／または（１）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセリンなどの湿潤剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；（８）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤；ならびに（１０）着色剤のいずれかと混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物は緩衝剤を含むこともできる。同様の種類の固体組成物を、ラクトースすなわち乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール類を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセル中での充填剤として用いることもできる。
【０１２８】
錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて製造することができる。成形錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。
【０１２９】
錠剤ならびに糖衣丸、カプセル、丸薬および粒剤などの本発明の医薬組成物の他の固体製剤には、刻印を施したり、あるいは製薬業界で公知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを設けることができる。その製剤はまた、例えば所望の放出プロファイルを与える多様な割合でのヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマー基材、リポソームおよび／またはミクロスフィアを用いて有効成分の遅延放出または徐放を行うように製剤することもできる。その製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、あるいは使用直前に無菌水または他の何らかの注射媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことで滅菌することができる。それらの組成物は、不透明化剤を含むこともでき、適宜に遅延的に消化管のある部分のみでまたはそこで優先的に有効成分を放出する組成物とすることができる。使用可能な包埋剤の例には、ポリマー物質およびロウ類などがある。有効成分は、適切であれば１以上の上記賦形剤を含む微小カプセルの形態であることもできる。
【０１３０】
本発明の化合物の経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。有効成分以外に、液体製剤には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル類（詳細には、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有させることができる。
【０１３１】
不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤ならびに保存剤などの補助剤を含有させることもできる。
【０１３２】
懸濁液は、活性化合物以外に、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含むことができる。
【０１３３】
直腸投与または経膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、１以上の本発明の化合物と例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ロウまたはサリチル酸化合物を含む１以上の好適な非刺激性の賦形剤または担体とを混合することで製造することができ、室温で固体であるが体温で液体であるため、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する坐剤として提供することができる。
【０１３４】
経膣投与に好適な本発明の製剤には、当業界で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧製剤などもある。
【０１３５】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、貼付剤および吸入剤などがある。活性化合物は、無菌条件下にて製薬上許容される担体ならびに必要と考えられる保存剤、緩衝剤または推進剤と混合することができる。
【０１３６】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物以外に、動物性および植物性脂肪、オイル類、ロウ類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛あるいはそれらの混合物などの賦形剤を含むことができる。
【０１３７】
粉剤および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、あるいはこれら物質の混合物などの賦形剤を含有させることができる。噴霧剤にはさらに、クロロフルオロ炭化水素類ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性未置換炭化水素などの通常の発射剤を含有させることができる。
【０１３８】
経皮貼付剤には、身体への本発明の化合物の制御された送達を行うというさらなる利点がある。そのような製剤は、適切な媒体にその化合物を溶解もしくは分散させることで製造することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物の流量を増加させることもできる。そのような流速は、速度制御膜を提供するか、あるいはポリマー基材もしくはゲルに化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１３９】
眼科製剤、眼軟膏、粉剤、液剤なども、本発明の範囲に含まれることが想到される。
【０１４０】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、１以上の製薬上許容される無菌の等張性水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液または酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を所期の非投与者の血液と等張性とする溶質あるいは懸濁剤または増粘剤を含むことができる使用直前に無菌の注射用液剤もしくは分散液に入れて再生することができる無菌粉剤と組み合わせて、１以上の本発明の化合物を含む。
【０１４１】
本発明の医薬組成物で使用可能な好適な水系および非水系担体の例には、水、エタノール、多価アルコール類（例：グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの好適な混合物、オリーブ油などの好適なオイル類、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル類などがある。例えばレシチンなどのコーティング剤を用いることで、分散液の場合に必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を用いることで、適切な流動性を維持することができる。
【０１４２】
これらの組成物には、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有させることもできる。当該化合物に対する微生物の活動の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗細菌剤および抗真菌剤を含有させることによって確実に行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張性薬剤を組成物に含有させることも望ましい場合がある。さらに、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含有させることで、注射用医薬製剤の吸収を延長させることができる。
【０１４３】
場合によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。それは、水溶性が低い結晶または非晶質材料の液体懸濁液を用いることで行うことができる。薬剤の吸収速度はそれ自体の溶解速度によって決まり、溶解速度は次に、結晶径および結晶形によって決まり得る。別法として、非経口投与製剤の吸収遅延は、薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで行うことができる。
【０１４４】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中に当該化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することで製造される。ポリマーに対する薬剤の比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）類などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳濁液に薬剤を捕捉させることでも製造される。
【０１４５】
本発明の化合物をヒトおよび動物に医薬として投与する場合、それらはそれ自体で投与することができるか、あるいは例えば製薬上許容される担体との組み合わせで０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の有効成分を含む医薬組成物として投与することができる。
【０１４６】
本発明の製剤は、経口、非経口、局所または直腸投与することができる。それらは当然のことながら、各投与経路に好適な形態で投与される。例えばそれらは、錠剤もしくはカプセルの形態で、注射、吸入、点眼剤、軟膏、坐剤などによって投与され、例えば注射、注入もしくは吸入による投与、ローションまたは軟膏による局所投与、さらには坐剤による直腸投与がある。経口投与が好ましい。
【０１４７】
本明細書で使用される場合に「非経口投与」および「非経口的に投与」という表現は、通常は注射による経腸および局所投与以外の投与形態を意味し、それには静脈、筋肉、動脈、硬膜内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４８】
本明細書で使用される場合に「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」および「末梢に投与」という表現は、化合物、薬剤その他の材料が患者の身体に入ることで、代謝および他の類似のプロセスを受けるように、中枢神経系に直接投与する場合を除く前記物質の投与を意味し、例えば皮下投与がある。
【０１４９】
これらの化合物は、経口投与、例えば噴霧剤による投与などの経鼻投与、直腸投与、経膣投与、非経口投与、大槽内投与ならびに口腔内投与および舌下投与などでの粉剤、軟膏もしくは滴剤による局所投与のようないずれか好適な投与経路により、ヒトおよび他の動物に対して治療を目的として投与することができる。
【０１５０】
選択される投与経路とは無関係に、好適な水和型で使用することができる本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者には公知の従来の方法によって、製薬上許容される製剤に製剤される。
【０１５１】
本発明の医薬組成物での有効成分の実際の用量レベルを変えて、患者に対して毒性を有することなく、特定の患者、組成および投与形態に関して所望の治療応答を得る上で有効な有効成分量を得るようにすることができる。
【０１５２】
選択される用量レベルは、使用される本発明の特定の化合物またはそれのエステル、塩もしくはまたはアミドの活性、投与経路、投与時刻、使用される特定化合物の排泄速度、投与期間、使用される特定化合物と併用される他の薬剤、化合物および／または材料、投与を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態および病歴のような医学界で公知の要素などの多様な要素によって決まる。
【０１５３】
当業界で通常の技術を有する医師または獣医であれば、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば医師または獣医は、所望の治療効果を得るのに必要とされるレベルより低いレベルで医薬組成物中で使用される本発明の化合物の用量を開始し、その所望の効果が得られるまで用量を徐々に上昇させることができるものと考えられる。
【０１５４】
通常、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果を生じる効果を有する最も低い用量である化合物量とする。そのような有効用量は、上記の要素によって決まる。通常、指定の鎮痛効果を得るのに用いる場合、患者に対する本発明の化合物の静脈投与、脳室内投与および皮下投与用量は、約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１５５】
所望に応じて、活性化合物の有効１日用量は、適宜に単位製剤で、１日を通じて適切な間隔で別個に、２、３、４、５、６またはそれ以上の部分用量で投与することができる。
【０１５６】
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、その化合物を医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。
【０１５７】
別の態様において本発明は、１以上の製薬上許容される担体（添加剤）および／または希釈剤とともに製剤された治療上有効量の１以上の上記化合物を含む製薬上許容される組成物を提供する。下記に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、（１）経口投与、例えば飲薬（水系または非水系溶液または懸濁液）、錠剤、ボラス、粉剤、粒剤、舌に投与するためのペースト；（２）例えば無菌の液剤または懸濁液としての皮下、筋肉または静脈注射などによる非経口投与；（３）例えば皮膚に投与されるクリーム、軟膏または噴霧剤としての局所投与、；または（４）例えばペッサリー、クリームまたは泡剤としての経膣投与または直腸投与に適合させたものなどの、固体もしくは液体での投与に向けて特別に製剤することができる。
【０１５８】
本発明による化合物は、他の医薬品の場合と同様にして、ヒト用薬または動物薬での使用に簡便な方法で投与するよう製剤することができる。
【０１５９】
「治療」という用語は、予防、療法および治癒をも包含するものである。
【０１６０】
この治療を受ける患者は、霊長類、特にヒト、ならびにウマ、畜牛、ブタおよびヒツジなどの他の哺乳動物；ならびに家禽およびペットなどの治療を必要とする動物である。
【０１６１】
本発明の化合物は、それ自体で投与したり、製薬上許容される担体との混合物で投与することができ、ペニシリン類、セファロスポリン類、アミノグリコシド類およびグリコペプチド類などの抗菌剤と併用して投与することもできる。そこで併用療法には、次の薬剤を投与する時に、最初の投与薬剤の治療効果が完全には消失しないような形で、活性化合物を順次、同時および別個に投与する手法が含まれる。
【０１６２】
本発明の活性化合物の動物飼料への添加は好ましくは、有効量の活性化合物を含む適切な飼料プレミックスを製造し、そのプレミックスを完全飼料に組み入れることで行う。
【０１６３】
別法として、有効成分を含む中間濃縮物または補助飼料を、飼料に混合することができる。そのような飼料プレミックスおよび完全飼料の製造および投与方法は、参考文献に記載されている（例えば、″Applied Animal Nutrition″, W. H. Freedman and CO., San Francisco, U.S.A., 1969または″Livestock Feeds and Feeding″ O and B books, Corvallis, Ore, U.S.A., 1977）。
【０１６４】
実施例
以上、本発明の概要を説明したが、下記の実施例を参照することで本発明についての理解が深まるであろう。これら実施例は、本発明のある種の態様および実施形態を説明することのみを目的とするものであって、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【０１６５】
経路Ａ（図１参照）
テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、適切なアルコールを、カリウムｔ−ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどの塩基（それらに限定されるものではない）で処理する／処理した。塩基およびアルコールの前記混合物にオルトフルオロニトロベンゼンを加えて、エーテル生成物を得る／得た。次にそのエーテルのニトロ基を、ラネーニッケルもしくはＰｄ／Ｃなどの触媒を用いて接触的に、あるいはＦｅ／ＨＣｌなどの化学的還元剤を用いることで還元する／還元した。得られたアニリンを、例えば亜硝酸ナトリウム／ＨＣｌ／ＡｃＯＨまたは亜硝酸ｔ−ブチル／三フッ化ホウ素・エーテラートで処理することでジアゾ化する／した。ジアゾニウム生成物を、二酸化硫黄／酸／溶媒混合物を用いてスルホニルクロライドに変換することができる。得られたスルホニルクロライドを、アミンまたは他の酸捕捉剤の存在下に（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させる／させた。次に、ワインレブアミドを水素化リチウムアルミニウムまたは他の還元剤で還元して、相当するアルデヒドを得る／得た。ｔ−ブチルエステルを溶媒中トリフルオロ酢酸で、あるいは溶媒中別の酸性試薬で開裂させて、最終生成物を得る／得た。
【実施例２】
【０１６６】
経路Ｂ（図２参照）
エーテル系溶媒中の２−ベンジルオキシ−ブロモベンゼンをｎ−ブチルリチウムその他の金属化剤で金属交換し、二酸化硫黄を加えてスルフィネート塩を得る／得た。その塩を塩化スルフリルまたはＮ−クロロコハク酸アミドなどの塩素化剤を用いることでスルホニルクロライドに変換する／した。得られたスルホニルクロライドを、アミンその他の酸捕捉剤の存在下に（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させる／させた。ベンジル保護基をＰｄ／Ｃなどの触媒および水素を用いて接触的に脱離させて、相当するフェノールを得る／得た。そのフェノールを、トリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬の存在下に、極性非プロトン性溶媒中にて適切なアルコールと反応させて、エーテルを得る／得た。ワインレブアミドを水素化リチウムアルミニウムその他の還元剤と反応させて、相当するアルデヒドを得る／得た。ｔ−ブチルエステルを溶媒中のトリフルオロ酢酸または溶媒中の別の酸性試薬で開裂させて、最終生成物を得る／得た。
【実施例３】
【０１６７】
経路Ｃ（図３参照）
（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（経路Ｄ参照）を水素化リチウムアルミニウムその他の還元剤で還元して、アルデヒドを得る／得た。そのアルデヒドを、エタノールおよびオルトギ酸トリエチルなどの脱水剤ならびに酸触媒を用いて相当するアセタールに変換する／した。Ｐｄ／Ｃおよび水素などによる還元によって、アミノフェノールを得る。そのフェノールを、ポリマー結合トリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどの試薬の存在下に、極性非プロトン性溶媒中にて適切なアルコールと反応させて、エーテルを得る／得た。そのアニリンを、３級アミン塩基存在下に塩化クロロアセチルなどの酸塩化物で処理して、クロロアミドを得る。その酸塩化物をジメチルアミンなどの各種の１級および２級アミンと反応させて、新たなアミンを得る。そのアミンをトリフルオロ酢酸などの酸試薬で処理して、環状アセタールプロドラッグを得る／得た。そのプロドラッグをさらに、水系酸で脱保護して、酸アルデヒドを得ることができると考えられる。
【実施例４】
【０１６８】
経路Ｄ（図４参照）
２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニルアミンを、例えば亜硝酸ナトリウム／ＨＣｌ／ＡｃＯＨまたは亜硝酸ｔ−ブチル／三フッ化ホウ素・エーテラートで処理することでジアゾ化する／した。得られたジアゾニウム生成物を、二酸化硫黄／酸／溶媒混合物によってスルホニルクロライドに変換することができる。得られたスルホニルクロライドを、アミンその他の酸捕捉剤の存在下に、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させる／させた。次に、ニトロ基を水素およびラネーニッケルなどの触媒を用いて接触的に還元したり、あるいは例えばＦｅ／ＨＣｌを用いて化学的に還元する／した。得られたアニリンを、３級アミン塩基の存在下に酸塩化物で処理して、アミドを得る／得た。ベンジル保護基をＰｄ／Ｃなどの触媒および水素で脱離させて、フェノールを得る／得た。次にそのフェノールを、トリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬の存在下に、極性非プロトン性溶媒中で適切なアルコールと反応させて、エーテルを得る／得た。得られたワインレブアミドを水素化リチウムアルミニウムその他の還元剤で還元して、アルデヒドを得た。ｔ−ブチルエステルを、溶媒中トリフルオロ酢酸または溶媒中の別の酸性試薬で開裂させて、最終生成物を得る／得た。
【実施例５】
【０１６９】
経路Ｅ（図５参照）
３−（４−アミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスクシンアミド酸ｔ−ブチルエステル（経路Ｄ；実施例４）のアニリン官能部分を、ラネーニッケルおよび水素を用いるか、または他の一般に使用される還元試薬によってホルムアルデヒドなどのアルデヒドで還元的にアルキル化して、３級アミンを得る／得た。ベンジル保護基をＰｄ／Ｃなどの触媒および水素で脱離させて、フェノールを得る／得た。そのフェノールを、トリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬の存在下に、極性非プロトン性溶媒中で適切なアルコールと反応させて、エーテルを得る／得た。ワインレブアミドを水素化リチウムアルミニウムその他の還元剤で還元して、アルデヒドを得る／得た。ｔ−ブチルエステルを、溶媒中トリフルオロ酢酸または溶媒中の別の酸性試薬で開裂させて、最終生成物を得る／得た。
【実施例６】
【０１７０】
経路Ｆ（図６参照）
２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリンを、トリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬の存在下に、極性非プロトン性溶媒中で適切なアルコールを反応させて、相当するエーテルを得る／得た。亜硝酸ナトリウム／ＨＣｌ／ＡｃＯＨまたは亜硝酸ｔ−ブチル／三フッ化ホウ素・エーテラートで処理することで、アニリンのジアゾ化を行う。ジアゾニウム生成物は、二酸化硫黄／酸／溶媒混合物でスルホニルクロライドに変換することができる。次に、ニトロ基を水素およびラネーニッケルまたはＰｄ／Ｃなどの触媒を用いて接触的に、または例えばＦｅ／ＨＣｌを用いて化学的に還元する／した。次に、アニリンを酸塩化物、イソシアネートまたはスルホニルクロライドなどの試薬でアシル化して、それぞれアミド、尿素またはスルホンアミドを得ることができる。ワインレブアミドを水素化リチウムアルミニウムその他の還元剤で還元して、アルデヒドを得る／得た。ｔ−ブチルエステルを溶媒中トリフルオロ酢酸または溶媒中の別の酸性試薬で開裂させて、最終生成物を得る／得た。
【実施例７】
【０１７１】
経路Ｇ（図７参照）
３−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸および水酸化アンモニウムなどのアミンを、カルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤を用いて極性非プロトン性溶媒中で活性化させて、アミドを得た。適切なアルコールを、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシドおよび水素化ナトリウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基で処理する／した。３−フルオロ−４−ニトロ−ベンズアミドを塩基およびアルコールの溶液に加えて、エーテル生成物を得る／得た。次に、ニトロ基を水素およびラネーニッケルもしくはＰｄ／Ｃなどの触媒を用いて接触的に、あるいは例えばＦｅ／ＨＣｌによって化学的に還元する／した。亜硝酸ナトリウム／ＨＣｌ／ＡｃＯＨまたは亜硝酸ｔ−ブチル／三フッ化ホウ素・エーテラートで処理することで、アニリンのジアゾ化を行う。ジアゾニウム生成物を、二酸化硫黄／酸／溶媒混合物でスルホニルクロライドに変換することができる。得られたスルホニルクロライドを、アミンその他の酸捕捉剤の存在下に、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させる／させた。ワインレブアミドを水素化リチウムアルミニウムその他の還元剤で還元して、アルデヒドを得る／得た。ｔ−ブチルエステルを溶媒中トリフルオロ酢酸または溶媒中の別の酸性試薬で開裂させて、最終生成物を得る／得た。
【実施例８】
【０１７２】
経路Ｈ（図８参照）
４−フルオロ−２−ニトロフェノールを、トリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬の存在下に、極性非プロトン性溶媒中で適切なアルコールと反応させて、エーテルを得る／得た。次に、ニトロ基を水素およびラネーニッケルもしくはＰｄ／Ｃなどの触媒を用いて接触的に、あるいは例えばＦｅ／ＨＣｌを用いて化学的に還元する／した。亜硝酸ナトリウム／ＨＣｌ／ＡｃＯＨまたは亜硝酸ｔ−ブチル／三フッ化ホウ素・エーテラートで処理することで、アニリンのジアゾ化を行う。ジアゾニウム生成物を二酸化硫黄／酸／溶媒混合物によって、スルホニルクロライドに変換することができる。得られたスルホニルクロライドを、アミンその他の酸捕捉剤の存在下に（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させる／させた。２級アミンによる処理とそれに続く加熱によって、アニリンを得た。ワインレブアミドを水素化リチウムアルミニウムその他の還元剤で還元して、アルデヒドを得る／得た。ｔ−ブチルエステルを、溶媒中トリフルオロ酢酸または溶媒中の別の酸性試薬で開裂させて、最終生成物を得る／得た。
【実施例９】
【０１７３】
経路Ｉ（図９参照）
３−ベンジルオキシ−４−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル（経路Ｐ；実施例１６）を、アミンその他の酸捕捉剤の存在下に、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させる／させた。得られたメチルエステルを、水酸化リチウムなどの塩基で加水分解する／した。得られた酸の極性非プロトン性溶媒溶液を、カルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤で処理し、アンモニアなどのアミンとカップリングさせて、アミドを得る／得た。ベンジル保護基をＰｄ／Ｃなどの触媒および水素で脱離させて、フェノールを得る／得た。得られたフェノールを、トリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬の存在下に極性非プロトン性溶媒中で適切なアルコールと反応させて、エーテルを得る／得た。ワインレブアミドを水素化リチウムアルミニウムまたは別の還元剤で還元して、アルデヒドを得る／得た。ｔ−ブチルエステルを、溶媒中トリフルオロ酢酸または溶媒中の別の酸性試薬で開裂させて、最終生成物を得る／得た。
【実施例１０】
【０１７４】
経路Ｊ（図１０参照）
２−ブロモ−５−ニトロアニソールを、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリルまたはナトリウムエタンチオレートなどのアニソールを脱メチル化することが知られている試薬で脱メチル化して、フェノールを得る／得た。そのフェノールをハロゲン化ベンジルおよび炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの塩基を用いて脱アルキル化して、エーテルを得る／得た。臭化物を炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの塩基およびベンジルメルカプタンで処理して、チオエーテルを得る。次にそのチオエーテルを塩素で酸化して、スルホニルクロライドを得ることができる。スルホニルクロライドを、アミンその他の酸捕捉剤の存在下に、（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させる／させた。次にニトロ基を、水素およびラネーニッケルもしくはＰｄ／Ｃなどの触媒を用いて接触的に、あるいは例えばＦｅ／ＨＣｌを用いて化学的に還元する／した。次に、酸塩化物、イソシアネートまたはスルホニルクロライドなどの試薬でアニリンをアシル化して、それぞれアミド、尿素またはスルホンアミドを得ることができる。ベンジル保護基をＰｄ／Ｃおよび水素などの触媒で脱離させて、フェノールを得る。得られたフェノールを、トリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬の存在下に、極性非プロトン性溶媒中で適切なアルコールと反応させて、エーテルを得る／得た。そのエーテルをトリフルオロ酢酸などの酸試薬で処理して、環状アセタールプロドラッグを得る／得た。そのプロドラッグをさらに、水系酸で脱保護することで、酸アルデヒドを得ることができると考えられる。
【実施例１１】
【０１７５】
経路Ｋ（図１１参照）
塩基存在下での適切に置換されたオルト−フルオロニトロベンゼと適切に置換されたアミノエタノール誘導体との反応によって、中間体ベンズイミダゾールエタノールを製造することができる。水素およびラネーニッケルもしくはＰｄ／Ｃなどの触媒を用いて接触的に、あるいは例えばＦｅ／ＨＣｌを用いて化学的にニトロ基を還元し、次に環化させることで（例えば、適切に置換されたカルボン酸中での加熱または文献で公知の他の方法によって）、必要なベンズイミダゾールを得る。
【実施例１２】
【０１７６】
経路Ｌ（図１２参照）
トリエチルアミンなどの塩基存在下にアニリン誘導体（経路Ｊ；実施例１０で記載の方法に従って製造）をクロロブチリルクロライドなどのハロ置換アシルクロライドでアシル化し、次にジメチルアミンなどの２級アミンおよびイミダゾールなどの窒素複素環でハライドを置き換えることで、中間体アミン−アミドを得る。次に、ベンジル保護基をＰｄ／Ｃなどの触媒および水素を用いて脱離させて、フェノールを得ることができる。得られたフェノールを、トリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬の存在下に、適切なアルコールと反応させてエーテルを得ることができる。次にそのエーテルを、トリフルオロ酢酸などの酸試薬で処理して、環状アセタールプロドラッグを得ることができる。そのプロドラッグをさらに、水系酸で脱保護して、酸−アルデヒドを得ることができると考えられる。
【実施例１３】
【０１７７】
経路Ｍ（図１３参照）
経路Ｊ（実施例１０）の手順に従って製造したものなどのＮ−アシル化フェノール中間体を、トリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬の存在下に、アリール基上でカルボン酸のエステルで置換されたアリールエタノールと反応させて、相当するエーテルを得ることができる。そのエステルを、例えば水系塩基で加水分解し、次にカルボジイミドその他の文献で公知の試薬などの標準的なカップリング試薬を用いて適切に置換されたアミンまたはヒドラジンとカップリングさせて、中間体アミドまたはヒドラジドを得る。次に、その中間体をトリフルオロ酢酸などの酸試薬で処理して、環状アセタールプロドラッグを得ることができる。そのプロドラッグをさらに、水系酸で脱保護して酸アルデヒドを得ることができる。
【実施例１４】
【０１７８】
経路Ｎ（図１４参照）
中間体フェノール（経路Ａ；実施例１に記載の方法に従って製造）を、トリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬の存在下に、好適に保護されたヒドロキシル基によってアリール基上で置換されたアリールアルコールと反応させて、エーテルを得ることができる。脱保護を行い、次にトリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬の存在下に、アルコール（好ましくは、ジメチルアミノエタノールなどの３級アミノ基で置換されたアルコール）と反応させることで、エーテルを得る。そのワインレブアミドを次に、水素化リチウムアルミニウムまたは別の還元剤で還元して、アルデヒドを得ることができる。次に、ｔ−ブチルエステルを溶媒中トリフルオロ酢酸または溶媒中の別の酸性試薬で開裂させて、最終生成物を得ることができる。
【実施例１５】
【０１７９】
経路Ｏ（図１５参照）
アスパラギン酸β−ブチルエステルα−アミドとニトロベンジルオキシスルホニルクロライド（経路Ｊ；実施例１０に記載の方法に従って製造）との反応によって、ニトリルを製造することができる。次に、ニトロ基を水素およびラネーニッケルまたはＰｄ／Ｃなどの触媒を用いて接触的に、あるいは例えばＦｅ／ＨＣｌで化学的に還元する。次に、アニリンを酸塩化物、イソシアネートまたはスルホニルクロライドなどの試薬でアシル化して、それぞれアミド、尿素またはスルホンアミドを得ることができる。次にベンジル保護基を、Ｐｄ／Ｃおよび水素などの触媒を用いて脱離させて、フェノールを得ることができる。得られたフェノールを、トリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬の存在下に適切なアルコールと反応させて、エーテルを得ることができる。トリフルオロ無水酢酸などの試薬を用いてアミドを脱水することで、相当するニトリルを得る。次に、ｔ−ブチルエステルを溶媒中トリフルオロ酢酸または溶媒中の別の酸性試薬で開裂させて、最終生成物を得ることができる。
【実施例１６】
【０１８０】
経路Ｐ（図１６参照）
塩基または酸捕捉剤の存在下に原料のカルボアルコキシニトロフェノールを臭化ベンジルなどの試薬でベンジル化し、次に水素およびラネーニッケルもしくはＰｄ／Ｃなどの触媒を用いて接触的に、あるいは例えばＦｅ／ＨＣｌで化学的にニトロ基を還元することで、中間体アニリンを得ることができる。亜硝酸ナトリウム／ＨＣｌ／ＡｃＯＨまたは亜硝酸ｔ−ブチル／三フッ化ホウ素・エーテラートによって処理することで、アニリンのジアゾ化を行うことができる。ジアゾニウム生成物を、二酸化硫黄／酸／溶媒混合物でスルホニルクロライドに変換することができる。次に、得られたスルホニルクロライドを保護アスパラギン酸アセタールと反応させることができる。例えば水系塩基を用いてエステルを加水分解し、次にカルボジイミドその他の文献で公知の試薬などの標準的なカップリング試薬を用いて適切に置換されたアミンまたはヒドラジンとカップリングさせることで、所望の中間体アミドまたはヒドラジドを得る。次に、ベンジル保護基をＰｄ／Ｃなどの触媒および水素を用いて脱離させて、フェノールを得ることができる。得られたフェノールを、トリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬の存在下に、適切なアルコールと反応させてエーテルを得ることができる。その中間体を次に、トリフルオロ酢酸などの酸試薬で処理して、環状アセタールプロドラッグを得ることができる。そのプロドラッグをさらに、水系酸で脱保護して、酸アルデヒドを得ることができると考えられる。
【実施例１７】
【０１８１】
経路Ｑ（図１７参照）
アニリン誘導体（経路Ｊ；実施例１０に記載の方法に従って製造）を、適切な塩基の存在下にホスフェンなどの試薬を用いて相当するイソシアネートに変換することができる。アミンとの反応によって尿素が得られる。次に、ベンジル保護基をＰｄ／Ｃなどの触媒および水素を用いて脱離させることで、フェノールを得ることができる。得られたフェノールを、トリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬の存在下に適切なアルコールと反応させて、エーテルを得ることができる。その中間体を次に、トリフルオロ酢酸などの酸試薬で処理して、環状アセタールプロドラッグを得ることができる。そのプロドラッグをさらに水系酸で脱保護して、酸アルデヒドを得ることができると考えられる。
【実施例１８】
【０１８２】
経路Ｒ（図１８参照）
スルホニルクロライド（経路Ｐ；実施例１６に記載の方法に従って製造）を、アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−アミドと反応させて、相当するスルホンアミドを得ることができる。次にベンジル保護基を、Ｐｄ／Ｃなどの触媒および水素を用いて脱離させてフェノールを得ることができる。得られたフェノールを、トリフェニルホスフィンなどの３級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬の存在下に適切なアルコールと反応させて、エーテルを得ることができる。トリフルオロ無水酢酸などの試薬を用いてアミドを脱水することで、ニトリルを得る。例えば水系塩基を用いてメチルエステルを加水分解し、次にカルボジイミドその他の文献で公知の試薬などの標準的なカップリング試薬を用いて適切に置換されたアミンとカップリングさせることで、所望のアミドを得る。次に、ｔ−ブチルエステルを、溶媒中トリフルオロ酢酸または溶媒中の他の酸性試薬で開裂させて最終生成物を得ることができる。
【実施例１９】
【０１８３】
３−［４−メトキシ−２−（２−ナフタレン−１−イル−プロポキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｄに記載のＢＦ３エーテラート／亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルジアゾ化を使用する経路Ａ。無色泡状物としての低Ｒｆジアステレオマー６４ｍｇ。この化合物の合成で使用されるアルコールである２−（１−ナフチル）−プロパン−１−オールは公知である（Harvey, R. G., Pataki, J. L., Hongmee, L. J. Org. Chem., 1986, 51, 1407-1412）。
【０１８４】
元素分析計算値；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ１Ｏ７Ｓ１・０．１２トルエン・０．０７ＴＦＡアニオン：Ｃ、６１．８４；Ｈ、５．６０；Ｎ、２．７８；
実測値：Ｃ、６１．８４；Ｈ、５．６０；Ｎ、２．８８。
【実施例２０】
【０１８５】
３−［２−（１−ナフタレン−１−イルメチル−プロポキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：Ｘ）
経路Ａ；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５４．１（Ｍ−１）。
【０１８６】
段階１：１−ナフタレン−１−イルメチル−プロパノールの合成
１−ナフチルアセチルクロライドを１−ナフチル酢酸（２０．０ｇ、１０７．４ｍｍｏｌ）から合成した。すなわちそれをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。オキサリルクロライド（１１．２０ｍＬ、１２８．９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて溶液に２０分間かけて滴下し、次にＤＭＦ１滴を滴下した。混合物を昇温させて室温として、それを１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に再溶解させ、溶媒を減圧下に留去して１−ナフチルアセチルクロライド２１．９０ｇ（９９％）を暗色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９２〜７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．６１〜７．４２（ｍ、４Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）。
【０１８７】
段階２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
１−ナフチルアセチルクロライド（２１．９０ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．５７ｇ、１３９．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して０℃とした。Ｅｔ３Ｎ（４３．２０ｍＬ、３１．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で溶液に滴下した。混合物を昇温させて室温とし、それを１２時間を撹拌し、濾過して白色固体を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒を留去した。粗生成物についてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９）を行って、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド１６．９０ｇ（６９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、２Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）。
【０１８８】
段階３：１−ナフチル−２−ブタノン
ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍトルエン溶液１５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１５０ｍＬ）溶液に−１５℃で（塩／氷／アセトン）Ｎ２雰囲気下にて、１−ナフタレンアセチルアミド（５．４５ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。得られた溶液を−１５℃で１時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で−１５℃にて反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３００ｍＬで２回）、合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去して、１−ナフチル−２−ブタノン（４．６０ｇ、９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９２〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．５５〜７．３７（ｍ、４Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｑ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）。
【０１８９】
段階４：１−ナフタレン−１−イルメチル−プロパノール
水素化ホウ素ナトリウム（１．８０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を０℃で、１−ナフチル−２−ブタノン（４．７０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）溶液に少量ずつ加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に除去した。水（５０ｍＬ）を残留物に加え、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１−ナフタレン−１−イルメチル−プロパノール４．１０ｇ（８６％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４１〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９３〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、１Ｈ）、１．７１〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例２１】
【０１９０】
経路Ｆ。
【０１９１】
段階１：２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ニトロ−アニリン
２−ヒドロキシ−４−ニトロ−アニリン（９．２４ｇ、６０ｍｍｏｌ）、１−ナフチレンエタノール（８．６１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９．７ｇ、７５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、乾燥窒素雰囲気下に０℃でアゾジカルボン酸ジエチルを加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残留物をクロロホルム（２５０ｍＬ）に取り、濾過した。クロロホルム溶液をシリカゲル層（９００ｇ）に加え、生成物を追加のクロロホルム２０００ｍＬで溶離した。合わせた溶出液を溶媒留去し、残留物をエーテル（７５ｍＬ）で磨砕した。得られた固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して純粋な２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ニトロ−アニリン（８．７５ｇ）を得た。融点＝１５１〜１５３℃。
【０１９２】
元素分析計算値；Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ：Ｃ、７０．１２；Ｈ、５．２３；Ｎ、９．０９；
実測値：Ｃ、６９．８５；Ｈ、５．２９；Ｎ、８．９９。
【０１９３】
段階２：２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド
濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）および氷酢酸（５０ｍＬ）の溶液に−１０℃で、２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ニトロ−アニリン（３．６ｇ）のジオキサン（６０ｍＬ）および氷酢酸（３０ｍＬ）溶液および亜硝酸ナトリウム（１ｇ）の水溶液（水５ｍＬ）を、交互に少量ずつ加えた。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、昇温させて１０℃とした。それを、ＬｉＣｌ（１ｇ）およびＣｕＣｌ（５００ｍｇ）を含むＳＯ２（４５ｍＬ）のジオキサン（４０ｍＬ）および氷酢酸（４０ｍＬ）溶液に０℃で投入した。反応混合物を０℃で１時間、５０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテル（８００ｍＬ）および水（８００ｍＬ）の混合物に投入した。有機層を回収し、水（４００ｍＬで５回）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を溶媒留去して、粗２−（ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド（４．０６ｇ）を得た。それを精製せずに、そのまま次の反応で用いた。トルエンからの結晶化によって、純粋なサンプルを得た。
【０１９４】
段階３：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド（４．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌し、溶媒を留去した。残留物をエーテル（３００ｍＬ）に取り、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した（１００ｍＬで５回）。溶媒除去によって粗スルホンアミドを得た。それを、最初にクロロホルムで溶離して高Ｒｆ不純物を除去し、次に２５％酢酸エチル／クロロホルムで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、所望のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［２−（２−ナフタレン−１−イルエトキシ）−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ）を溶離した。
【０１９５】
元素分析計算値；Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ９Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５６．７９；Ｈ、５．７０；Ｎ、７．１０；
実測値：Ｃ、５６．６４；Ｈ、５．６４；Ｎ、６．８３。
【０１９６】
段階４：３−（４−アミノ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）およびエタノール（３５ｍＬ）溶液を、ＲａＮｉ（０．３ｇ）で処理し、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で水素化した。溶液をセライト濾過し、溶媒留去して所望のアニリン誘導体３−［４−アミノ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ）を非晶質泡状物として得た。
【０１９７】
元素分析計算値；Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ７Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５９．３５；Ｈ、６．４０；Ｎ、７．４２；Ｓ、５．６６；
実測値：Ｃ、５９．２０；Ｈ、６．１５；Ｎ、７．１８；Ｓ、５．５０。
【０１９８】
段階５：３−（４−アセチルアミノ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ）−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［４−アミノ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（４５ｍｇ、０．５７ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取った。得られた溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して３−（４−アセチルアミノ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）を非晶質固体として得た。
【０１９９】
元素分析計算値；Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ８Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５９．３９；Ｈ、５．９８；Ｎ、６．９３；Ｓ、５．２８；
実測値：Ｃ、５９．７７；Ｈ、６．２１；Ｎ、６．５３；Ｓ、５．１４。
【０２００】
段階６：３−［４−アセチルアミノ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化リチウムアルミニウム溶液（１．４５ｍＬ、１．０Ｍエーテル溶液）を３５分間かけて３回に分けて、−６５℃で乾燥窒素雰囲気下にて、３−（４−アセチルアミノ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（１２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を−６５℃でさらに１０分間撹拌し、次に０．３Ｎ  ＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）を−６５℃で注意深く滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を回収し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して粗アルデヒド（２３０ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２：１酢酸エチル／ヘキサン）によって、純粋な３−［４−アセチルアミノ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ）を得た。
【０２０１】
元素分析計算値；Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ７Ｓ・０．９Ｈ２Ｏ：Ｃ、６０．４０；Ｈ、６．１２；Ｎ、５．０３；
実測値：Ｃ、６０．６３；Ｈ、６．１３；Ｎ、４．６７。
【０２０２】
段階７：３−［４−アセチルアミノ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
３−［４−アセチルアミノ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を留去した。残留物をエーテルで磨砕し、得られた非晶質固体（５８ｍｇ）を濾取した。
【０２０３】
元素分析計算値；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓ・０．５Ｈ２０（４９３．５４）：Ｃ、５８．４１；Ｈ、５．１１；Ｎ、５．６８；Ｓ、６．５０；
実測値：Ｃ、５８．５４；Ｈ，５．２５；Ｎ、５．６１；Ｓ、７．１０。
【実施例２２】
【０２０４】
３−［４−イソブトキシ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩
経路Ａによって合成し、凍結乾燥して白色固体として得た。元素分析計算値；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ１Ｏ７Ｓ１・０．０２Ｈ２Ｏ・０．２９ＴＦＡ：Ｃ、５２．９２；Ｈ、５．５５；Ｎ、２．６３；
実測値：Ｃ、５９．９２；Ｈ、５．４５；Ｎ、２．４６。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５００．０（Ｍ＋１）。
【実施例２３】
【０２０５】
３−［２−（２−イソキノリン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩
経路Ｂ合成
段階１：２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
２−ベンジルオキシ−１−ブロモベンゼン（４．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル／ＴＨＦ（１：１、１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２当量）を加えた。３０分後、二酸化硫黄／ＴＨＦ（１：１、４０ｍＬ）を加えた。反応液を１．５時間かけて昇温させて室温とし、溶媒を減圧下に除去した。ヘキサン（７５ｍＬ）を加え、反応液を冷却して０℃としてから、塩化スルフリル（２当量）を加えた。１５分後、反応液を水に投入し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して無色油状物を得た。１：１ヘキサン／ジエチルエーテルで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって、２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（３．１１ｇ、７２％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．００（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）。
【０２０６】
段階２：（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（３．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）およびピリジン（２．６ｍＬ、３当量）溶液に、３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）を加えた。反応液を１６時間撹拌し、１０％硫酸、水および次にブラインで洗浄した。（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得たが（４．８２ｇ、９２％）、それは次に使用するのに十分な純度のものであった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．９２（ｄ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｂｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．６３〜２．３９（ＡＢ四重線、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０２０７】
段階３：（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５４ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素で、取り込みが終了するまで２０％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ）で処理した。反応液を濾過し、濾液を溶媒留去して、（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物として得た（３．０１ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、１Ｈ）、４．６２（ｂｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．６５〜２．４０（ＡＢ四重線、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０２０８】
段階４：（Ｓ）−３−［２−（２−イソキノリン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−イソキノリン−４−イル−エタノール（１０８ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１３３μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、溶媒を減圧下に除去し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー（２０％ＴＨＦ／塩化メチレン）精製を行って、（Ｓ）−３−［２−（２−イソキノリン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色泡状物として得た（３９４ｍｇ、トリフェニルホスフィンオキサイドを不純物として含む）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４４．１（Ｍ＋１）。
【０２０９】
３−［２−（２−イソキノリン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸の合成で用いた４−イソキノリル−２−エタノールは、４−ブロモイソキノリンから１段階で製造した。ｎ−ブチルリチウム（４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−エーテル（１：１、１８０ｍＬ）溶液に−７８℃で、４−ブロモイソキノリンのテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を加え、３０分後にエチレンオキサイド（３ｍＬ）を加え、反応液を昇温させて室温とした。メタノールを加えることで反応停止し、反応液を水および酢酸エチルに投入した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して橙赤色油状物を得た。その油状物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って（５％メタノール／塩化メチレン）、生成物を赤色油状物として得た（９４８ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．３２（ｔ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０２１０】
段階５：（Ｓ）−３−［２−（２−イソキノリン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍジエチルエーテル溶液０．４５ｍＬ）のジエチルエーテル（７ｍＬ）溶液に−６５℃で、（Ｓ）−３−［２−（２−イソキノリン−４−イル−エトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１：１ＴＨＦ／ジエチルエーテル（４ｍＬ）溶液を加えた。１時間後、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を加えることで反応停止し、反応液を昇温させて室温とした。有機層を分離し、溶媒留去した。得られた残留物について、１０％ジエチルエーテル／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、（Ｓ）−３−［２−（２−イソキノリン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色泡状物（３９ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８５．１（Ｍ＋１）。
【０２１１】
段階６：３−［２−（２−イソキノリン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ−４−オキソ−酪酸トリフルオロ−酢酸塩
（Ｓ）−３−［２−（２−イソキノリン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、３：１塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）および水（２００μＬ）を加えた。室温で２時間後、トルエン（２０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に除去して、３−［２−（２−イソキノリン−４−イル−エトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩を無色泡状物（３６ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２９．１（Ｍ＋１）。
【実施例２４】
【０２１２】
３−［４−メトキシ−２−（１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｄに記載のＢＦ３エーテラート／亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルジアゾ化を用いる経路Ａ。無色固体としての低Ｒｆジアステレオマー９５ｍｇ。この合成で用いたアルコールである１−（２−ヒドロキシ−１−プロピル）ナフタレンは公知である（Barcus, R. L., Wright, B. B., Platz, M. S., Scaiano, J. C., Tet. Lett. 1983, 24, 3955-3958）。
【０２１３】
元素分析計算値；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ１Ｏ７Ｓ１：Ｃ、６１．１３；Ｈ、５．３４；Ｎ、２．９７；
実測値：Ｃ、６０．９２；Ｈ、６．５６；Ｎ、２．６１。
【実施例２５】
【０２１４】
３−［２−（２−ベンズイミダゾール−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：１）
経路Ｂ。元素分析計算値；Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ６Ｓ１・１．１８ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５５１．９８）：Ｃ、４６．５８；Ｈ、３．７０；Ｎ、７．６４；
実測値：Ｃ、４６．９４；Ｈ、３．８８；Ｎ、６．８９。
【実施例２６】
【０２１５】
（Ｓ）−３−｛２−［２−（３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸
経路Ｂに従って製造して、分取ＨＰＬＣおよび凍結乾燥後に綿毛状オフホワイト固体として得た（５１ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ−１）。
【０２１６】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルベンズイミダゾールの合成
製造がTett. Lett. 34(43), 6849-6852 (1993)に記載されている１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アリルベンズイミダゾールから製造した。その化合物（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（２：１、３ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。オゾンを吹き込み、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応液をＮ２でパージし、ＮａＢＨ４（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え少量ずつ加え、反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。Ｈ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌそれぞれ５０ｍＬで２回ずつ洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１、次に１：１）によって、所望のアルコール（１４６ｍｇ、６８％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）７．１９（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、２Ｈ）。
【実施例２７】
【０２１７】
４−オキソ−３−［２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：１）
経路Ｂによってオフホワイト固体として合成した。元素分析計算値；Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ・１．０７Ｃ２Ｆ３ＣＯ２Ｈ（５５０．４７３）：Ｃ、５０．５０；Ｈ、４．１２；Ｎ、４．７８．実測値：Ｃ、５０．４９；Ｈ、３．８６；Ｎ、５．０９。
【実施例２８】
【０２１８】
（Ｓ）−４−オキソ−３−［２−（２−キノリン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−酪酸
（Ｓ）−４−オキソ−３−［２−（２−キノリン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−酪酸の合成で用いる４−（γ−ヒドロキシエチル）−キノリンの合成
段階１：４−（ビス−エトキシカルボニルメチル）−キノリン
４−メチルキノリン（４．６２ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を蒸留したばかりのＴＨＦ（１７ｍＬ）とアルゴンパージした丸底フラスコ中で混合し、冷却して０℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍジエチルエーテル溶液１９．２５ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。反応液を１０分間０℃で撹拌し、冷却して−７８℃とした。アルゴンパージした丸底フラスコに入った−７８℃のクロルギ酸エチル（１０．０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）の蒸留したばかりのＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に冷却したアニオン溶液をカニューレで移動した。反応液を−７８℃で１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で反応停止した。反応停止した反応液を昇温させて室温とした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、４−（ビス−エトキシカルボニルメチル）−キノリン（６．０２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を収率６０％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３８．４６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１９】
段階２：４−（エトキシカルボニルメチル）−キノリン
冷却管を取り付けた丸底フラスコ中で、４−（ビス−エトキシカルボニルメチル）−キノリン（５．０５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（２．０６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．６３ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２２ｍＬ）と混合した。得られた不均一混合物を撹拌し、１６０℃で９０分間加熱した。ＴＬＣ分析（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で、原料が完全に消費されたことが示された。反応液を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏで希釈した。希釈した液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮した。勾配溶離クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、４−（エトキシカルボニルメチル）−キノリン（１．８１ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を収率４８％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１６．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３δ８．８７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２０】
段階３：４−（γ−ヒドロキシエチル）−キノリン
アルゴンパージした丸底フラスコ中で、４−（エトキシカルボニルメチル）−キノリン（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４２ｍＬ）に溶かした。混合物を冷却して−７８℃とし、ＬｉＡｌＨ４（６３６ｍｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を−７８℃で１５分間、次に室温で６０分間撹拌した。反応を再度冷却して−７８℃とし、飽和水溶液ＫＨＳＯ４でゆっくり反応停止した。反応停止した反応液を昇温させて室温とし、Ｈ２Ｏで希釈した。希釈した液をＥｔＯＡｃで３回、ＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮した。勾配溶離クロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２から２５％アセトン／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４−（γ−ヒドロキシエチル）キノリンを収率５４％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７４．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３δ８．５９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２１】
次に、経路Ｂによって（Ｓ）−４−オキソ−３−［２−（２−キノリン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−酪酸を合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２９．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤ３ＯＤ９．０９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、８．２０（ｍ、３Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、０．５Ｈ、アセタールジアステレオマー）、４．２７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、０．５Ｈ、アセタールジアステレオマー）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２９】
【０２２２】
（Ｓ）−３−｛２−［１−メチル−２−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ酪酸
段階１：（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−アセトニトリル
冷却管を取り付けた丸底フラスコ中、１−クロロメチル−２−メチルナフタレン（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（５．１２ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中で合わせた。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析（シリカ、１０％アセトン−ヘキサン）で、原料のクロロメチルナフタレンが消費されたことが示された。反応液を放冷して室温とし、Ｈ２Ｏで希釈した。希釈した液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離し、濃縮して（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−アセトニトリルを定量的収率で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８０．１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。
【０２２３】
段階２：（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−酢酸
冷却管を取り付けた丸底フラスコで、（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−アセトニトリル（４．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とともに１５０℃で２５分間撹拌した。ＴＬＣ分析（シリカ、２０％アセトン−ヘキサン）により、原料が完全に消費されたことが示された。反応液を放冷して室温とし、Ｈ２Ｏで注意深く希釈した。酸性希釈液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、１０％ＮａＯＨで２回抽出した。塩基性Ｈ２Ｏ抽出液を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＜３の酸性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離し、濃縮して（２−メチルナフタレン−１−イル）−酢酸（３．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を収率６７％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９９．１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３７．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。
【０２２４】
段階３：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド
アルゴンパージした丸底フラスコ中で、（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−酢酸（３．５５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピペリジン（２．４８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）とともにＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌した。混合物を冷却して−７８℃とした。クロルギ酸イソブチル（２．５３ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。反応液を−７８℃で２０分間撹拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペリジン（２．６７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中混合物を注射器で加えた。反応液を−７８℃で５分間撹拌し、次に昇温させて室温とした。１Ｎ  ＨＣｌ（約５ｍＬ）で反応停止し、Ｈ２Ｏで希釈した。希釈した液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮してＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−アセトアミドを定量的収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３δ７．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
【０２２５】
段階４：１−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−プロパン−２−オン
アルゴンパージした丸底フラスコ中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（１．０１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を蒸留したばかりのＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶かした。混合物を冷却して０℃とし、メチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液２．０８ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。反応液を０℃で７５分間撹拌した。ＴＬＣ分析（シリカ、２０％アセトン−ヘキサン）により、原料が完全に消費されたことが示された．ＡｃＯＨ（１ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合液で注意深く反応停止した。反応停止した反応液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、１−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−プロパン−２−オン（３４３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を収率４１％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９９．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３δ７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０２２６】
段階５：１−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−プロパン−２−オール
アルゴンパージした丸底フラスコ中、１−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−プロパン−２−オン（１．１４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かした。混合物を冷却して−７８℃とし、ＬｉＡｌＨ４（４３８ｍｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で５分間、次に室温で２０分間撹拌した。ＴＬＣ分析（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で、反応完結したことが示された。反応液を再度冷却して−７８℃とし、飽和ＫＨＳＯ４水溶液（約２ｍＬ）で注意深く反応停止した。混合物を昇温させて室温とし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮して１−（２−メチルナフタレン−１−イル）−プロパン−２−オールを定量的収率で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２００．２（Ｍ−Ｈ）。
【０２２７】
段階６：２−メチル−１−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）プロピル］−ナフタレン
冷却管を取り付けた丸底フラスコ中、１−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−プロパン−２−オール（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を蒸留したばかりのＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７３９ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。２−フルオロニトロベンゼン（０．７０ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。反応液を激しい還流下に１８時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン）によって精製して、２−メチル−１−［２−（２−ニトロ−フェノキシプロピル］−ナフタレン（１．５１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を収率７９％で油状物として得た。それは静置していると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３δ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２８】
段階７：２−［１−メチル−２−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］フェニルアミン
２−メチル−１−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−ナフタレン（１．５１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、約０．３４ＭＰａ（４９．０ｐｓｉ）のＨ２下にＴＨＦ（５０ｍＬ）中でラネーニッケル（０．５ｇ）とともに５．４時間振盪した。ＴＬＣ分析（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）で、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を濾過し、濃縮して２−［１−メチル−２−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミンを定量的収率で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
段階８：（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−｛２−［１−メチル−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷／アセトン浴で−１５℃まで冷却した２−［１−メチル−２−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミン（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．２７ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。亜硝酸ｔ−ブチル（０．４９ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２  １ｍＬに溶かしたものを滴下し、混合物を−１５℃で３０分間撹拌した。０℃まで冷却したヘキサン（４０ｍＬ）を加え、褐色タールが溶液からフラスコの壁に粘着した。母液を傾斜法で分離した。残った残留物を最少量のジオキサンに溶かした。別のコールドフィンガーを取り付けた三頸フラスコ中、ＣｕＣｌ（１１３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（８７３ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびＳＯ２（約２０ｍＬ）を、１：１酢酸−ジオキサン溶液２０ｍＬに加えた。溶液を冷却して−１５℃とした。上記からのジアゾニウム残留物−ジオキサン溶液を、その混合物に加えた。反応液を−１５℃で９０分間、次に５０℃で９０分間撹拌した。反応液を放冷して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液約４０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層部分を１／２容量の１０％ＮａＯＨ水溶液で希釈し、酢酸エチルで逆抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮して、所望のスルホニルクロライド生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．２、３Ｈ）。
【０２３０】
スルホニルクロライド生成物を直ちに、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７４ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中で混合した。その混合物を室温で１６時間撹拌し、１０％クエン酸水溶液で希釈した。希釈した液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮した。粗生成物を勾配溶離フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−メチル−３−｛２−［１−メチル−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル高Ｒｆジアステレオマー１００ｍｇおよび低Ｒｆジアステレオマー１２２ｍｇならびにジアステレオマー混合物２４８ｍｇ（収率２４％）を橙赤色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５６９．４（Ｍ−１）。
【０２３１】
段階９：（Ｓ）−３−｛２−［１−メチル−２−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
丸底フラスコ中で、（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−｛２−［１−メチル−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした。混合物をドライアイス／クロロホルム浴で冷却して−６５℃とした。ＬｉＡｌＨ４（１２．７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−６５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で、還元が完了していることが示された。飽和ＫＨＳＯ４水溶液約１５滴で反応停止し、昇温させて室温とした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮して（Ｓ）−３−｛２−［１−メチル−２−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを定量的収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、（１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）。
【０２３２】
段階１０：３−｛２−［１−メチル−２−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸
（Ｓ）−３−｛２−［１−メチル−２−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−エトキシベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１滴）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合液中にて室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留ＴＦＡをトルエンと共沸させた。粗生成物を分取規模のＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を収率２１％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５４．０（Ｍ−Ｈ）。
【実施例３０】
【０２３３】
３−［２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−プロピオニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
段階５で塩化プロピオニルを用いた以外は経路Ｆで合成し、標題化合物をクリーム色粉末として単離した。元素分析計算値；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ（５０７．５８）：Ｃ、５９．１６；Ｈ、５．３６；Ｎ、５．５２；Ｓ、６．３２；実測値：Ｃ、５９．３２；Ｈ、５．３５；Ｎ、５．４４；Ｓ、６．０８。
【０２３４】
この合成で用いた（Ｓ）−１−イソキノリン−４−イル−プロパン−２−オールは、Ｓ−プロピレンオキサイドを親電子剤として用いた以外は、４−イソキノリル−２−エタノールについて記載の方法に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３６（ｄ、３Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）。
【実施例３１】
【０２３５】
３−［２−（２−イソキノリン−４−イル−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：１）
経路Ｂで、無色固体４３ｍｇとして得た。元素分析計算値；Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｓ・０．０４水・１．１９ＴＦＡ；Ｃ、５０．５５；Ｈ、４．０５；Ｎ、４．８４；実測値：Ｃ、５０．５５；Ｈ、４．００；Ｎ、４．４５。
【実施例３２】
【０２３６】
３−［２−（２−イソキノリン−４−イル−１−メチル−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｂで、無色固体４１ｍｇとして得た。この合成で用いたアルコールである４−イソキノリン−１−プロパン−２−オールについては前述した。元素分析計算値；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓ１・１．０３水・１．５５ＴＦＡ；Ｃ、４６．９６；Ｈ、４．１７；Ｎ、４．２０；実測値：Ｃ、４６．９６；Ｈ、４．１７；Ｎ、４．４３。
【実施例３３】
【０２３７】
３−［４−（３−メチル−ウレイド）−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
段階５でメチルイソシアネートを用いた以外は、経路Ｆで合成した。標題化合物は、オフホワイト粉末として単離した。元素分析計算値：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓ１・Ｈ２Ｏ・０．１ＴＦＡ；Ｃ、５４．９５；Ｈ、５．１６；Ｎ、７．９４；実測値：Ｃ、５５．１３；Ｈ、５．０８；Ｎ、７．８５。
【実施例３４】
【０２３８】
３−［４−（３−メチル−チオウレイド）−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
段階５でメチルイソチオシアネートを用いた以外、経路Ｆに記載の方法で合成した。標題化合物は、オフホワイト粉末として単離した。元素分析計算値；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ２・Ｈ２Ｏ：Ｃ、５４．０２；Ｈ、５．１０；Ｎ、７．８７；実測値：Ｃ、５３．７９；Ｈ、４．９５；Ｎ、７．７２。
【実施例３５】
【０２３９】
３−［４−メトキシ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：１）
経路Ｂによってオフホワイト固体として合成した。元素分析計算値；Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｓ１・１．１８Ｃ２Ｆ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ、４９．３４；Ｈ、３．９４；Ｎ、４．７２；実測値：Ｃ、４９．３５；Ｈ、４．０７；Ｎ、４．４９。
【実施例３６】
【０２４０】
３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：１）
段階１：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２．５３ｇ、０．１６２５ｍｏｌ）を塩化メチレン２５０ｍＬに溶かし、氷／アセトン浴で冷却した。次に、４−メチルモルホリン（４２ｍＬ）をゆっくり加え、次に温度を０℃以下に維持しながらクロルギ酸イソブチル（２５ｍＬ）を加えた。反応液を２０分間撹拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応液を終夜撹拌しながら、それを室温とした。
【０２４１】
溶媒を留去し、ジエチルエーテルと交換した。粗混合物を５％ＮａＨＣＯ３で１回、５％ＨＣｌで２回、そしてブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで溶媒留去した。生成物をエーテル／ヘキサンで再結晶して、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７ｇ、７９％）を綿毛状白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４〜７．３（ｍ、５Ｈ）、５．６４（ｂｒ、１Ｈ）、５．２〜５．０（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．８〜２．６（ｍ、１Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０２４２】
段階２：２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸４−ｔｅｒｔブチルエステルをＴＨＦに溶かし、２０％Ｐｄ／Ｃを加え、溶液を約０．３４ＭＰａ（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））の水素下に約４時間置く。反応液を濾過し、溶媒を最小限の加熱で留去する。２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗生成物で使用する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．７２〜２．６（ｄｄ、１Ｈ）、２．４５〜２．３６（ｄｄ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２４３】
段階３：２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニルアミン
原料の２−アミノ−５−ニトロフェノール（２１．２ｇ、０．１４ｍｏｌ）をＴＨＦ３５０ｍＬに溶かした。高撹拌しながら、固体カリウムｔ−ブトキシド（１５．８５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、ベンジルブロマイド溶液（ＴＨＦ  １５０ｍＬ中）をゆっくり加え、室温で２日間撹拌した。溶媒を除去し、粗油状物を水（約５００ｍＬ）および３：１酢酸エチル／塩化メチレン（約２００ｍＬ）に投入した。固体沈殿を濾取し、乾燥し、トルエンで再結晶して２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニルアミン（９．１ｇ）を得た。水層と有機層を分液し、水層を３：１酢酸エチル／塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を５％水酸化ナトリウムで洗浄し（それによって３層が形成され、ＴＬＣよって中間層に所望物が含まれていた）、所望の層を水で２回と次にブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去した。固体をトルエンで再結晶し、濾過し、乾燥して２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニルアミン１２ｇを得た（総収率は６２％であった）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９〜７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．５７（ｂｒ、２Ｈ）。
【０２４４】
段階４：２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド
２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニルアミン（９．０９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（モレキュラーシーブスで保存）２００ｍＬに溶かし、氷／アセトン浴で冷却した。次に、温度を０℃以下に維持しながらＢＦ３・エーテラート（塩化メチレン５０ｍＬ中１４ｍＬ）をゆっくり加えた。次に、温度を０℃以下に維持しながら亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（塩化メチレン５０ｍＬ中６．５ｍＬ）をゆっくり加え、１時間撹拌した。ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、最小限の外部加熱を行うながらほとんどの溶媒を減圧下に除去した。追加のヘキサンを加え、傾斜法で分離した。粗ジアゾ塩をアセトニトリル５０ｍＬに溶かし、ジオキサン１００ｍＬで希釈し、その溶液を直接使用した。
【０２４５】
ＣｕＣｌ（１．０２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸１２５ｍＬに懸濁させ、ＬｉＣｌ（９．５４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を加えて、黄色溶液を得た。その溶液をジオキサン１２５ｍＬで希釈し、氷／アセトン浴で冷却した。次に液体ＳＯ２約５０ｍＬを加え（ＳＯ２を加えてから、酢酸／ジオキサン混合物の凍結を開始）。溶液が決して５℃以上とならないようにしながら、ジアゾ塩溶液をゆっくり加えた。添加完了後、溶液を５０℃油浴に１時間入れる。溶媒を留去し、溶液を水に投入し、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル層を水、５％ＮａＯＨ、次に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライドを、次の段階に直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１〜７．９（２Ｈ、ｍ）、７．６〜７．３（５Ｈ、ｍ）、５．４７（２Ｈ、ｓ）。ＭＳ（Ｍ−Ｃｌ）＝２９２。
【０２４６】
段階５：３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド（粗取得物３７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（粗取得物３７ｍｍｏｌ）をいずれも、塩化メチレン（２００ｍＬ）中で混合し、ピリジン（２５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、粗生成物を７．５％酢酸エチル／クロロホルムでクロマトグラフィー精製した（所望物はＲｆ＝０．２を有する）。溶媒を除去して、３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．９８ｇ、原料のアニリンからの収率３６％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０２（１Ｈ、ｄ）、７．９〜７．８（２Ｈ、ｍ）、７．６〜７．３（５Ｈ、ｍ）、６．０５（１Ｈ、ｄ）、５．３６（２Ｈ、ｍ）、４．８〜４．７（１Ｈ、ｍ）、３．６１（３Ｈ、ｓ）、２．９１（３Ｈ、ｓ）、２．７〜２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．５〜２．４（１Ｈ、ｍ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ−１）＝５２２。
【０２４７】
段階６：３−（４−アミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶かし、ラネーＮｉを加えた。溶液を約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）で水素化した。反応完結後、溶媒を除去して粗３−（４−アミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。その生成物は粗取得物のままで用いることができるか、あるいは７．５％メタノール／酢酸エチルでクロマトグラフィー精製することができる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．６５〜７．３（８Ｈ、ｍ）、６．２（２Ｈ、ｍ）、５．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７６Ｈｚ）、５．２〜５．１（２Ｈ、ｍ）、４．８〜４．７（１Ｈ、ｍ）、４．２〜４．０（２Ｈ、ｂｒ）、３．５９（３Ｈ、ｓ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）、２．６〜２．４（２Ｈ、ｍ）、１．４１（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）＝４９４。
【０２４８】
段階７：３−（４−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸４−ｔｅｒｔブチルエステル
３−（４−アミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（２．８ｍＬ）を加えた。１当量の塩化アセチルを加え、室温で撹拌した。原料が消費されるまで、追加の塩化アセチルを約３０分ごとに加えた（総量で１．５当量の塩化アセチルを約２時間かけて用いた）。溶媒を除去し、酢酸エチルと交換した。有機溶液を５％冷ＨＣｌで２回、次に水で１回、飽和炭酸カリウムで１回、そしてブラインで１回洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去した。生成物を、３０％クロロホルム／酢酸エチルでクロマトグラフィー精製して３−（４−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．１６ｇ（８５％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ）、７．６〜７．５（４Ｈ、ｍ）、７．５〜７．３（３Ｈ、ｍ）、６．９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５２）、５．３〜５．１（２Ｈ、ｍ）、４．８〜４．６（１Ｈ、ｍ）、３．５６（３Ｈ、ｓ）、２．９２（３Ｈ、ｓ）、２．７〜２．３８（２Ｈ、ｍ）、２．１４（３Ｈ、ｓ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）。
【０２４９】
段階８：３−（４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶かし、２０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９ｇ）を加えた。反応液を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下に約１時間置いた。反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を２：１酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィー精製して、３−（４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７ｇ（８５％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４４．２（Ｍ−１）。
【０２５０】
段階９：３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を２−キノリン−５−イルエタノール（０．１５５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ  １５ｍＬ中で混合した。溶液を冷却して０℃とした。ＤＥＡＤ（０．２１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、１：１酢酸エチル／ヘキサンと次に酢酸エチル、そして１０％メタノール／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー精製して、３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４５０ｍｇ（８３％）をオフホワイト固体として得た。
【０２５１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６０１．２（Ｍ＋１）。
【０２５２】
２−キノリン−５−イル−エタノールの合成
５−ブロモ−キノリン
亜硝酸ナトリウム（２．５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を水１５ｍＬに溶かした。臭化銅（Ｉ）（６．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を４８％ＨＢｒ３８ｍＬに溶かし、加熱して７５℃とした。５−アミノキノリン（５．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を水１５ｍＬおよび４８％ＨＢｒ１８ｍＬに懸濁させ、冷却して０℃とした。５−アミノキノリン溶液に０℃で亜硝酸ナトリウム溶液を加えた。得られたジアゾニウム溶液を、加熱したＣｕＢｒ溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウムで塩基性とし、セライト濾過した。固体を塩化メチレンで洗浄し、水層のものを塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を２：１ヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフィー精製して、５−ブロモ−キノリン５．７ｇ（８０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０８．０（Ｍ＋１）。
【０２５３】
５−アリル−キノリン
５−ブロモ−キノリン（５．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）をトルエン４０ｍＬに溶かした。アリルトリブチルスタンナン（９．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム（６００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とともにＢＨＴ（５０ｍｇ）を加えた。反応液を終夜還流させ、冷却した。フッ化カリウム溶液（１．０ｇ、Ｈ２Ｏ  １８ｍＬ中）を加えた。反応液を３時間撹拌し、濾過した。反応混合物を減圧下に濃縮した。それを３：１ヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフィー精製して、５−アリル−キノリン４．３８ｇ（９５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７０．１（Ｍ＋１）。
【０２５４】
２−キノリン−５−イル−エタノール
５−アリル−キノリン（３．１２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍＬおよび塩化メチレン４０ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。緑色溶液が認められるまでオゾンを吹き込んだ。水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。水で反応停止した。飽和ＫＨＰＯ４溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチルでクロマトグラフィー精製して、２−キノリン−５−イル−エタノール１．６ｇ（５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７４．１（Ｍ＋１）。
【０２５５】
段階１０：３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化リチウムアルミニウム溶液（１．０Ｍエーテル溶液０．９ｍＬ）をジエチルエーテル１５ｍＬに溶かし、冷却して−６５℃とした。３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬに溶かし、ＬｉＡｌＨ４溶液にカニューレで加えた。反応を−６５℃で１０分間撹拌し、昇温させて−４４℃として１５分間経過させた。反応液を冷却して−６５℃とし、飽和ロッシェル塩を加えた。反応液を昇温させて室温とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を５％メタノール／酢酸エチルでクロマトグラフィー精製して、３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔブチルエステル１３０ｍｇ（８０％）を明褐色固体として得た。
【０２５６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４２．２（Ｍ＋１）。
【０２５７】
段階１１：３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：１）
３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸２ｍＬに溶かした。反応液を室温で９０分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、トルエンで析出させて、所望の生成物１１０ｍｇ（６８％）を得た。
【０２５８】
元素分析計算値；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ７Ｓ・１．３４Ｃ２Ｆ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ、４８．３２；Ｈ、３．８４；Ｎ、６．５８；実測値：Ｃ、４８．３０；Ｈ、３．９５；Ｎ、６．４７。
【実施例３７】
【０２５９】
４−オキソ−３−｛２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝酪酸
経路Ｂ、無色固体。分析計算値：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ１・０．４０ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ、５５．１０；Ｈ、５．３６；Ｎ、６．０；実測値：Ｃ、５５．３０；Ｈ、５．３８；Ｎ、５．９９。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３３．１（Ｍ＋１）。
【実施例３８】
【０２６０】
３−［４−アセチルアミノ−２−（２−イソキノリン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：１）
経路Ｂ、オフホワイト固体として。融点：１１２〜１１８℃（分解）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤ３ＯＤ９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
【実施例３９】
【０２６１】
３−［４−アセチルアミノ−２−（２−イソキノリン−４−イル−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：１）
経路Ｂ。元素分析計算値；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓ１・１．３４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ、４９．１２；Ｈ、４．０７；Ｎ、６．４４；実測値：Ｃ、４９．０３；Ｈ、４．４６；Ｎ、６．２６。
【実施例４０】
【０２６２】
（Ｓ）−３−［４−ジメチルアミノ−２−（２−イソキノリン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｅ。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７０．１（Ｍ−１）。
【実施例４１】
【０２６３】
（Ｓ）−３−［４−ジメチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｅ。
【０２６４】
段階１：（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
経路Ｄ段階６からの３−（４−アミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸（１．８２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０．０ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％Ｈ２Ｏ溶液、１０．０ｍＬ）溶液を、パールの装置を用いてＨ２（約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ））下にて１９時間にわたり、ラネーニッケル（１．０ｇ）とともに振盪した。反応混合物をセライト濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（１．２０ｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３１．５０（Ｍ−１）、
段階２：（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、パールの装置を用いてＨ２（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下に２．５時間にわたり、２０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）とともに振盪した。反応混合物をセライト濾過し、濃縮した。粗（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ、８６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０２．０（Ｍ−１）。それを精製せずに用いた。
【０２６５】
段階３：（Ｓ）−２−［４−ジメチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で、２−キノリン−５−イル−エタノール（０．２２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（０．６３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、次にアゾジカルボン酸ジエチル（０．４０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。（Ｓ）−２−［４−ジメチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５７ｇ、８０％）をオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５８５．２（Ｍ−１）。
【０２６６】
段階４：（Ｓ）−３−［４−ジメチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−［４−ジメチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ（１：２、３０ｍＬ）溶液に−６５℃で、ＬｉＡｌＨ４（０．０５６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を２時間維持した。硫酸水素カリウム（２当量）の水溶液を加えることで、過剰の水素化物を失活させた。昇温させて室温とした後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、有機層を水および次にブラインで洗浄した。溶媒を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−３−［４−ジメチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト泡状物（０．３３ｇ、６２％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２６．１（Ｍ−１）。
【０２６７】
段階５：（Ｓ）−３−［４−ジメチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
（Ｓ）−３−［４−ジメチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物について、流量１５ｍＬ／分での（Ａ）０．１％ＴＦＡ含有水および（Ｂ）０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルの直線勾配（２０％から６５％Ｂ、１２０分間で）を用いる分取逆相ＨＰＬＣ（ＶＹＤＡＣ、Ｃ１８）を行った。主要ピークを含む分画を回収し、凍結乾燥させて（Ｓ）−３−［ジメチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸０．２６０ｇ（９２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７０．１（Ｍ−１）。
【実施例４２】
【０２６８】
（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−プロポキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−プロポキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸の合成で用いる２−（５−キノリル）−１−プロパノールの合成
段階１：［（Ｅ）−１−メトキシ−１−プロペニル］オキシ（トリメチル）シラン
タムラらの報告（Tamura et al., Tet. Lett., 44, 4311-4314, 1979）の手順に従って、市販のプロピオン酸メチルから合成した。［（Ｅ）−１−メトキシ−１−プロペニル］オキシ（トリメチル）シランは、ＮＭＲによって純度６０％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．７（ｑ、１Ｈ）、３．５（ｓ、３Ｈ）、１．５（ｄ、３Ｈ）、０．２（ｓ、９Ｈ）。
【０２６９】
段階２：トリフルオロメタンスルホン酸５−キノリル
５−ヒドロキシキノリン（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を０℃として、それに無水トリフ酸（１．３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をトルエン（２５ｍＬ）と共沸させ、熱ヘプタン（２５ｍＬ）で磨砕して、トリフルオロメタンスルホン酸５−キノリル（１．９ｇ、収率９９％）を得た。ＨＰＬＣ（ウォーターズ（Waters）のシンメトリー（Symmetry）Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍカラムを用いて２ｍＬ／分で、１０分間かけて１０％から９０％アセトニトリル／０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液）８．３６分。
【０２７０】
段階３：２−（５−キノリル）プロパン酸メチル
トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および酢酸リチウム（２．８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌した。その混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸５−キノリルおよび［（Ｅ）−１−メトキシ−１−プロペニル］オキシ（トリメチル）シランを加えた。得られた混合物を２４時間加熱還流し、放冷して室温とした。混合物を濾過し、残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下に除去した。短いシリカカラムおよび水による後処理後、２−（５−キノリル）プロパン酸メチルをＨＰＬＣによって精製して、２５０ｍｇ（１７％）を得た。ＨＰＬＣ（ウォーターズのシンメトリーＣ１８、１５０×４．６ｍｍカラムを用いて２ｍＬ／分で、１０分間かけて１０％から９０％アセトニトリル／０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液）６．８９分。
【０２７１】
段階４：２−（５−キノリル）−１−プロパノール
２−（５−キノリル）プロパン酸メチル（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ドライアイス／アセトン浴で冷却して−７８℃とした。水素化リチウムアルミニウム（１Ｍエーテル溶液０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃まで昇温させながら、混合物１０分間撹拌した。ＫＨＳＯ４（１Ｍ水溶液１ｍＬ）で反応停止した。混合物をＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に除去して、２−（５−キノリル）−１−プロパノール（６５ｍｇ、７４％）を得た。ＨＰＬＣ（ウォーターズのシンメトリーＣ１８、１５０×４．６ｍｍカラムを用いて２ｍＬ／分で、１０分間かけて１０％から９０％アセトニトリル／０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液）２．９６分。
【０２７２】
経路Ｄ、ＨＰＬＣ（ウォーターズのシンメトリーＣ１８、１５０×４．６ｍｍカラムを用いて２ｍＬ／分で、１０分間かけて１０％から９０％アセトニトリル／０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液）５．６５分。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５００（Ｍ＋１）。
【実施例４３】
【０２７３】
３−［４−カルバモイル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｇ。
【０２７４】
段階１：３−フルオロ−４−ニトロ−ベンズアミド
３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（J. Am. Chem. Soc., 66, 1631-1632 (1944)）（２．０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に０℃で、４−メチルモルホリン（１．７８ｍＬ、１６．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１８ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．１０ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、濃水酸化アンモニウム（２．１９ｍＬ、１６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して淡黄色粉末を得た。粉末を回収し、エーテルで洗浄し、次に真空乾燥して３−フルオロ−４−ニトロ−ベンズアミド１．２２ｇ（６９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８３．０（Ｍ−Ｈ）。元素分析計算値：Ｃ７Ｈ５Ｎ２Ｏ３Ｆ１：Ｃ、４５．６６；Ｈ、２．７４；Ｎ、１５．２１；実測値：Ｃ、４６．０３；Ｈ、２．７５；Ｎ、１５．０２。
【０２７５】
段階２：３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ニトロ−ベンズアミド
３−フルオロ−４−ニトロ−ベンズアミド（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）溶液に室温で、１−ナフタレンエタノール（１．０２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）と次にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。次に、反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して淡黄色固体を得た。粉末を回収し、エーテルで洗浄し、次に真空乾燥して３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ニトロ−ベンズアミド１．０９ｇ（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．１３（ｄ、２Ｈ）、７．９１（ｔ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、５Ｈ）、４．５０（ｔ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３５．１（Ｍ−Ｈ）。元素分析計算値：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ４：Ｃ、６７．８５；Ｈ、４．７９；Ｎ、８．３３；実測値：Ｃ、６７．３５；Ｈ、４．５３；Ｎ、８．０６。
【０２７６】
段階３：４−アミノ−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンズアミド
３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ニトロ−ベンズアミド（０．５００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に室温で、ラネーニッケル（０．５０ｇ）を加えた。反応液を水素約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で１８時間加圧した。反応をセライト濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させて、４−アミノ−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンズアミド４５５ｍｇ（１００％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｂｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
段階４：４−ジアゾ−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンズアミドフルオロボレート
４−アミノ−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンズアミド（０．４５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に−１５℃で（氷−アセトン）、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（０．５４ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。添加完了後、反応液を−１５℃で３０分間撹拌した。次に、冷ペンタン（１００ｍＬ）を反応液に加えて、テトラフルオロボレート塩を沈殿させた。４−ジアゾ−３−（ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンズアミドフルオロボレートを回収し、ペンタンで洗浄し、風乾した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２１（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｂｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｍ、５Ｈ）、４．５０（ｔ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）。
【０２７８】
段階５：４−（クロロスルホニル）−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンズアミド
酢酸（８ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）の溶液に０℃で、塩化リチウム（０．３６ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（０．０４２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でその混合物に、二酸化硫黄（４０ｍＬ）をコールドフィンガーによって凝縮した。４−ジアゾ−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンズアミドフルオロボレートのジオキサン（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、二酸化硫黄混合物に１回で加えた。反応液を０℃で３時間撹拌し、６５℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル（５００ｍＬ）に投入し、水（５０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し（クロロスルホニル）−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンズアミドを橙赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、６．２１（ｂｓ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）。
【０２７９】
段階６：３−［４−カルバモイル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（クロロスルホニル）−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンズアミド（０．５５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１４ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸−４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と次にピリジン（０．３４ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して橙赤色油状物を得た。粗残留物をクロマトグラフィー精製して（シリカゲル、７５％酢酸エチル−２４％ヘキサン−１％酢酸）、３−［４−カルバモイル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色泡状物として得た（０．２５ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、８Ｈ）、４．４２（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｂｓ、３Ｈ）、２．８１（ｂｓ、３Ｈ）、２．４９（ｄｄ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５８４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２８０】
段階７：３−４−カルバモイル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化リチウムアルミニウム（０．３７ｍＬ、１Ｍジエチルエーテル）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を−６５℃とし、それに３−［４−カルバモイル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を加えた。反応液を−６５℃で４．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％硫酸水素カリウム（２５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して３−［カルバモイル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔブチルエステルを透明油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２５．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２８１】
段階８：３−［４−カルバモイル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
３−［４−カルバモイル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、無色油状物を得た。１４０分かけての１０％から５０％０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡ含有水の勾配を用いるＨＰＬＣによって残留物を精製して、３−［４−カルバモイル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸を凍結乾燥品で白色固体として得た（０．０４５ｇ、２８％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７１．０（Ｍ＋１）。
【実施例４４】
【０２８２】
３−［４−ジメチルアミノ−２−（２−イソキノリン−４−イル−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：Ｘ）
経路Ｅ。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８６．１（Ｍ＋１）。
【実施例４５】
【０２８３】
３−［４−アセチルアミノ−２−（２−アダマンタン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｂ。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋１）。
【実施例４６】
【０２８４】
３−［４−ジメチルアミノ−２−（１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：Ｘ）
経路Ｅ。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８２．９（Ｍ＋１）。
【実施例４７】
【０２８５】
３−［４−（３−メチル−チオウレイド）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩
経路Ｄ。
【０２８６】
段階１：３−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
経路Ｄからの３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ／Ｃ０．２ｇおよびＴＨＦ：ＭｅＯＨの１：１混合液７５ｍＬの混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）Ｈ２ガス下に４．５時間振盪した。ＴＬＣ分析で反応完結が示された。反応を濾過して触媒を除去し、減圧下に溶媒留去して３−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７８ｇ（１００％）を明黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ−１）。
【０２８７】
段階２：３−（４−アミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メチルスクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−キノリン−５−イル−エタノール０．１６７ｇ（０．９７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．４８ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）および３−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３９２ｇ（０．９７２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ２５ｍＬ中にて室温で窒素雰囲気下に撹拌した。アゾジカルボン酸ジエチル０．３１ｍＬ（１．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析で、反応完結が示された。溶媒を減圧下に留去し、残留物を１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカで精製して、３−（４−アミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２３ｇ（４３％）を無色泡状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋１）。
【０２８８】
段階３：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（３−メチル−チオウレイド）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−アミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン１５ｍＬの混合物を加熱して８０℃とした。メチルイソチオシアネート０．５ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間加熱還流した。ＴＬＣ分析で反応完結が示された。溶媒を減圧下に留去して、黄色残留物を得た。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離を行う短いシリカ層に通して、Ｎ−メトキシ−メチル−３−［４−（３−メチル−チオウレイド）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１８ｇ（８０％）を黄色フィルム状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６３２（Ｍ＋１）。
【０２８９】
段階４：３−［４−（３−メチル−チオウレイド）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ２ｍＬおよび１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４のエーテル溶液０．８ｍＬの混合物を、クロロホルム／ドライアイス浴で冷却して６５℃とした。Ｎ−メトキシ−メチル−３−［４−（３−メチル−チオウレイド）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１８ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を滴下し、反応混合物を−６５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析で、原料が消費されたことが示された。１Ｍ酒石酸カリウムナトリウム水溶液１ｍＬで低温下に反応停止し、室温とした。生成物をブライン７５ｍＬとＥｔＯＡｃ５０ｍＬとの間で分配した。生成物を５０ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカで精製して、３−［４−（３−メチル−チオウレイド）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔブチルエステル０．８４ｇ（５２％）を無色ガラス状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋１）。
【０２９０】
段階５：３−（４−（３−メチル−チオウレイド）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩
３−［４−（３−メチル−チオウレイド）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０８４ｇ（０．１４７ｍｍｏｌ）および２０ｍＬ（３：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、原料が消費されたことが示された。溶媒を減圧下に除去した。残留物にＣＨ２Ｃｌ２２５ｍＬを加え、溶媒を減圧下に除去した。残留物をエーテル１５ｍＬで磨砕し、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、４０℃で３６時間乾燥させて、３−［４−（３−メチル−チオウレイド）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩０．０８７ｇ（９４％）をベージュ固体として得た。
【０２９１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋１）。
【０２９２】
元素分析計算値；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｓ２・１．５５ＴＦＡ：Ｃ、４５．２１；Ｈ、３．７１；Ｎ、８．０８；実測値：Ｃ、４４．８２；Ｈ、３．９７；Ｎ、７．７９。
【実施例４８】
【０２９３】
３−［２−（２−イソキノリン−４−イル−エトキシ）−４−（３−メチル−チオウレイド）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：１）
経路Ｄ；ベージュ固体。融点：９２〜９８℃（分解）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤ３ＯＤ９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．２５〜２．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０２９４】
元素分析計算値；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｓ２・２．１４Ｃ２ＨＦ３Ｏ２：Ｃ、４３．５９；Ｈ、３．７１；Ｎ、７．１９；実測値：Ｃ、４３．８０；Ｈ、３．６１；Ｎ、６．８２。
【実施例４９】
【０２９５】
３−［４−（３−メチル−ウレイド）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：２）
経路Ｄによって合成；オフホワイト固体。元素分析計算値；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ７Ｓ・１．５１Ｃ２Ｆ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ、４６．４６；Ｈ、３．８２；Ｎ、８．３３；実測値：Ｃ、４６．７３；Ｈ、４．０５；Ｎ、７．９４。
【実施例５０】
【０２９６】
３−［２−（２−イソキノリン−４−イル−１−メチル−エトキシ）−４−（３−メチル−チオウレイド）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：２）
経路Ｄ；オフホワイト粉末。融点：９５〜１００℃（分解）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤ３ＯＤ９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６０〜８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｂｓ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．８０（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、３Ｈ）。
【０２９７】
元素分析計算値；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓ２・１．５６Ｃ２ＨＦ３Ｏ２：Ｃ、４５．９７；Ｈ、３．９２；Ｎ、７．９１；実測値：Ｃ、４５．６０；Ｈ、４．０９；Ｎ、７．７０。
【実施例５１】
【０２９８】
３−［４−（３−エチル−チオウレイド）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：Ｘ）
経路Ｄ。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３１．２（Ｍ＋１）。
【実施例５２】
【０２９９】
３−［４−（３−イソプロピル−チオウレイド）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：Ｘ）
経路Ｄ。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４５．３（Ｍ＋１）。
【実施例５３】
【０３００】
３−［２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−１−メチル−プロポキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：Ｘ）
経路Ｂ、無色固体４４ｍｇとして。
【０３０１】
元素分析計算値；Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ１・２．４４水・１．６４ＴＦＡ；Ｃ、４５．９７；Ｈ、４．６９；Ｎ、７．９３；実測値：Ｃ、４５．９７；Ｈ、４．６９；Ｎ、７．９３。
【実施例５４】
【０３０２】
３−［４−アセチルアミノ−２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：Ｘ）
経路Ｂ；無色固体。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８９．１（Ｍ＋１）。
【０３０３】
３−［４アセチルアミノ−２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩の合成で使用される（Ｓ）−１−（３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オールは、下記のように１段階で製造した。ベンズイミダゾール（９４５ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｔｅｒｔ−ブタノール（１：１０、２５ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８９８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−プロピレンオキサイド（０．５６ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌し、水に投入し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒留去によって、生成物（１．３７ｇ）を生成物／ベンズイミダゾールの７：１混合物として、褐色油状物として得た。それを精製せずに経路Ｂで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３５（ｄ、３Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、７．１５〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）。
【実施例５５】
【０３０４】
３−［４−アセチルアミノ−２−（１−メチル−２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（１：１）
経路Ｂ。元素分析計算値；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓ１・１．５１ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ、４６．５８；Ｈ、３．７０；Ｎ、７．６４；実測値：Ｃ、４６．９４；Ｈ、３．８８；Ｎ、６．８９。
【実施例５６】
【０３０５】
（Ｓ）−３−［６−メトキシ−２−（２−キノリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
段階１：２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３ニトロ−ピリジン
ベンジルアルコール（３．２９ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６６ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．２８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（５．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を激しい還流下に１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析（シリカ、１：１ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン）で、未反応原料がないことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ２００ｍＬおよび１０％ＮａＯＨ水溶液２０ｍＬで希釈した。希釈液を酢酸エチル（７５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１．５ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン）によって精製して、２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン３．４１ｇ（１３．１ｍｍｏｌ、４９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６１．１（Ｍ＋１）。
【０３０６】
段階２：２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン
パールの水素化装置中にて約０．３３ＭＰａ（４８ｐｓｉ）Ｈ２下に２０時間にわたり、２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン（３．４１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍＬ中でラネーニッケル１ｇとともに振盪した。ＴＬＣ分析（シリカＣＨ２Ｃｌ２）で、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を濾過し、濃縮し．粗生成物を勾配溶離フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから３：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンそして１００％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン１．６５ｇ（７．１７ｍｍｏｌ、５５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３１．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３７．２９〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０３０７】
段階３：（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルコハク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（１．６４ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を氷／アセトン浴で冷却して−１５℃とし、それにＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２．６３ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。亜硝酸ｔ−ブチル（１．０２ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を−１５℃で１時間撹拌した。０℃まで冷却したヘキサン（４０ｍＬ）を加えたところ、褐色タールがフラスコ壁に溶液から析出した。母液を傾斜法で分離した。残留物を最少量のジオキサンに溶かした。コールドフィンガーを取り付けた別の三頸フラスコ中にて、ＣｕＣｌ（０．２３４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．８１ｇ、４２．７８ｍｍｏｌ）およびＳＯ２（約３０ｍＬ）を、１：１酢酸−ジオキサンの溶液４０ｍＬ中で混合した。溶液を冷却して−１５℃とした。上記からの残留物−ジオキサン溶液を混合物に加えた。反応液を−１５℃で９０分間、次に５０℃で９０分間撹拌した。混合物を放冷して室温とし、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３７５ｍＬで希釈した。希釈液を酢酸エチルで抽出した。水層を１／２容量の１０％ＮａＯＨ水溶液で希釈し、酢酸エチルで逆抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮して所望のスルホニルクロライドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．５４（ｍ、５Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。
【０３０８】
段階４
段階３からのスルホニルクロライド生成物を直ちに、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２１７ｍＬ中で混合した。混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ５０ｍＬで希釈した。希釈液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮した。粗生成物を勾配溶離フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９アセトン／ヘキサンから１：５アセトン／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシピリジン−３−スルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−コハク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１９ｇ（４．３０ｍｍｏｌ、６０％）を橙赤色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．５９（ｍ、５Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｂｓ、３Ｈ）、２．９６（ｂｓ、３Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１５．３および６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝１５．６および６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０３０９】
段階５：（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルコハク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
段階４からの化合物（２．１８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、水素風船下に室温でＴＨＦ中にて２０％Ｐｄ／Ｃ（０．２４ｇ）とともに２．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析（シリカ、１：４アセトン／ヘキサン）により、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物をセライト濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：４アセトン／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−コハク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３９ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１８．１（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｂｓ、３Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１５．６および６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝１５．５および６．７、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３１０】
段階６：（Ｓ）−Ｎ−［６−メトキシ−２−（２−キノリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−コハク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−コハク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、４−キノリンエタノール（０．１４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．２１ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）と室温にてＴＨＦ３ｍＬ中で混合し、１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析（シリカ、１：２．３酢酸エチル／ヘキサン）によって、反応が完結したことが示された。反応混合物を濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：４酢酸エチル／ヘキサン）によって単離して、（Ｓ）−Ｎ−メトキシ３−［６−メトキシ−２−（２−キノリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−コハク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２２０ｇ（０．３８３ｍｍｏｌ、５４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３７．３５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１５．５および５．６、１Ｈ）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝１５．５および７．０、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０３１１】
段階７：（Ｓ）−３−［６−メトキシ−２−（２−キノリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−３−［６−メトキシ−２−（２−キノリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−コハク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を蒸留したばかりのＴＨＦ０．４ｍＬに溶かし、エーテル１．５ｍＬで希釈した。溶液をドライアイス／クロロホルム浴で冷却して−６５℃とした。ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液０．７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）注射器から滴下し、反応液を−６５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析（シリカ、１：１酢酸エチル／ヘキサン）で、原料が完全に消費されたことが示された。飽和ＫＨＳＯ４水溶液１ｍＬで反応停止し、昇温させて室温とした。反応停止した液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルおよび次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮して（Ｓ）−３−［６−メトキシ−２−（２−キノリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１９ｇを黄色ガラス状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１６．２（Ｍ＋１）。
【０３１２】
段階８：（Ｓ）−３−［６−メトキシ−２−（２−キノリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
（Ｓ）−３−［６−メトキシ−２−（２−キノリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液５ｍＬ中室温で２時間撹拌した。分析ＨＰＬＣにより、反応完結が示された。反応混合物を濃縮した。残留ＴＦＡをトルエンと共沸させた。粗生成物を分取規模の逆相ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分にてＶｙｄａｃ２．５×２５ｃｍ、Ｃ１８カラムで２．５時間かけて０％から３０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）−３−［６−メトキシ−２−（２−キノリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸０．０５３ｇ（０．１２ｍｍｏｌ、３３％）を綿毛状白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤ３ＯＤ９．０３（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４〜８．２３（ｍ、５Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．３８（ｍ、１Ｈ）。
【実施例５７】
【０３１３】
（Ｓ）−３−［４−カルバモイル−２−（１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｉ、白色固体として凍結乾燥。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８５．２（Ｍ＋１）、ｍ／ｚ４８３．２（Ｍ−１）。
【実施例５８】
【０３１４】
（Ｓ）−３−（２−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸
原料として（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、経路Ｍで合成した。無色泡状物。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４２．２（Ｍ＋１）。
【実施例５９】
【０３１５】
（Ｓ）−３−［２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｈ、黄褐色泡状物、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９５．１（Ｍ−ＯＨ＋１）。
【実施例６０】
【０３１６】
（Ｓ）−３−［４−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルカルバモイル）−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｉ、白色固体として凍結乾燥。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４３．１（Ｍ＋１）、５４１．１（Ｍ−１）。
【実施例６１】
【０３１７】
（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−プロポキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｂ；無色固体（４５ｍｇ）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８９．１（Ｍ＋１）。
【０３１８】
（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−プロポキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸の合成で用いる（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−プロパノールは、次のように製造した。
【０３１９】
段階１：（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−プロパノール
ベンズイミダゾール（９５０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９００ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）含有ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）に加えた。２Ｒ，３Ｒ−ブテンオキサイド（５００ｍｇ、約１当量）を加えた。反応液を封管中６０℃で２日間加熱した。冷却して室温とした後、反応液を水に投入し、酢酸エチルで抽出し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム、次にブラインで洗浄した。（１Ｒ，２Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−プロパノール１．２７ｇ（８４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９１．２（Ｍ＋１）。
【０３２０】
段階２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−プロパノール
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−プロパノール（１．２７ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１９ｇ、１．１当量）および４−ニトロ安息香酸（１．２２ｇ、１．１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．１５ｍＬ、１．１当量）を加えた。１２時間撹拌後、溶媒を除去し、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、中間体４−ニトロ安息香酸エステルおよびトリフェニルホスフィンオキサイドを混合物として得た。その混合物をＴＨＦ／メタノール中にて３時間にわたり、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で直接加水分解した。溶媒を部分的に除去し、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物について、７％（８：１、エタノール／水酸化アンモニウム）／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った。（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−プロパノールを無色固体５５２ｍｇ（４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）。
【実施例６２】
【０３２１】
（Ｓ）−３−［２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−プロポキシ）−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｂ、無色固体（２５ｍｇ）。ＭＳＡＰＣＩｍ／ｚ４７６．２（Ｍ＋１）。
【実施例６３】
【０３２２】
３−（４−アセチルアミノ−２−［２−（２−クロロ−キノリン−５−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸
経路Ｂ；オフホワイト固体：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２０（ｍ、１００％存在率）、５２２（Ｍ＋２、３１％存在率）。元素分析計算値；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ７ＳＣｌ・０．２０Ｃ２ＨＦ３Ｏ２：Ｃ、５１．８５；Ｈ、４．１３；Ｎ、７．６６；実測値：Ｃ、５２．２４；Ｈ、４．６１；Ｎ、７．３６。
【０３２３】
３−（４−アセチルアミノ−２−［２−（２−クロロ−キノリン−５−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸の合成に用いる２−（２−クロロ−キノリン−５−イル）−エタノールは、以下のように製造した。
【０３２４】
段階１：１−（２−クロロ−キノリン−５−イル）−２−ジアゾ−エタノン
トモナガらの方法（M. Tomonaga et al., Chem. Pharm. Bull (1986), 34 (2), 682）に従って合成した２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−カルボン酸２．０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル３０ｍＬの混合物を窒素雰囲気下に３時間還流させた。過剰の塩化チオニルを濃縮して、褐色残留物が残った。残留物をトルエン２５ｍＬに懸濁させ、溶媒を減圧下に濃縮した。その段階を繰り返した。得られた褐色残留物を１時間真空乾燥した。次に、生成物をジオキサン４０ｍＬ中で撹拌し、Ｎ−エチルモルホリン１．４ｍＬ（１１．０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。０．４Ｍジアゾメタンのエーテル溶液８０ｍＬが入った磨いた５００ｍＬ三角フラスコに氷／水浴で０℃にて、得られた溶液を１０ｍＬずつ加えた。得られた反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ヘキサン／酢酸エチル、生成物Ｒｆ＝０．４）で原料消費が示された後、酢酸１ｍＬを加えて過剰のジアゾメタンを分解した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離を行う２３０〜４００メッシュシリカ１５０ｇで精製して、１−（２−クロロ−キノリン−５−イル）−２−ジアゾ−エタノン１．２ｇ（５．６３ｍｍｏｌ、５３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３２５】
段階２：（２−クロロ−キノリン−５−イル）−酢酸メチルエステル
１−（２−クロロ−キノリン−５−イル）−２−ジアゾ−エタノン２．１７ｇ（９．３７ｍｍｏｌ）およびメタノール２０ｍＬの混合物を還流させた。安息香酸銀０．２０ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１ｍＬ）溶液を反応混合物に加えた。１０分間還流後、ＴＬＣ分析（酢酸エチル、シリカ、生成物のＲｆ＝０．８）により原料が消費されたことが示された。溶媒を減圧下に除去し、得られた黒色残留物を１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離を行う２３０〜４００メッシュシリカ１００ｇで精製して、（２−クロロ−キノリン−５−イル）−酢酸メチルエステル１．２０ｇ（５．０９ｍｍｏｌ、５５％）を白色非晶質固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３６（ｍ、１００％存在率）、２３８（Ｍ＋２、３２％存在率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３８．３１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）。
【０３２６】
段階３：２−（２−クロロ−キノリン−５−イル）−エタノール
（２−クロロ−キノリン−５−イル）−酢酸メチルエステル０．３５ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ１０ｍＬの混合物をドライアイス／アセトン浴で冷却して−２０℃とした。１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４のエーテル溶液１．４ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、ＴＬＣ分析（酢酸エチル、シリカ、生成物のＲｆ＝０．３）により、原料が消費されたことが示された。１Ｍ酒石酸カリウムナトリウム水溶液１ｍＬで反応停止した。生成物を酢酸エチルとブライン１０ｍＬとの間で分配し、生成物を酢酸エチル２５ｍＬずつで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブライン２５ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して２−（２−クロロ−キノリン−５−イル）−エタノール０．２９ｇ（１．３７ｍｍｏｌ、９９．９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０８（ｍ、１００％存在率）、２１０（Ｍ＋２、３２％存在率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３８．３８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）。
【実施例６４】
【０３２７】
Ｓ）−３−［２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ピロリジン−１−イル−フェニルスルファニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
段階１：１−［２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ナフタレン
４−フルオロ−２−ニトロフェノール（２０．０ｇ、１２７．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、２−ナフタレン−１−イル−エタノール（２１．９３ｇ、１２７．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５０．０ｇ、１９１．０ｍｍｏｌ）を加え、次にアゾジカルボン酸ジエチル（３０．０ｍＬ、１９１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。１−［２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ナフタレンを淡黄色固体として得た（３２．０ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９４〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．５８〜７．４２（ｍ、４Ｈ）、６．７１〜６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）。
【０３２８】
段階２：４−フルオロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン
パールの装置を用い、Ｈ２（約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ））下にて２時間にわたり、１−［２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ナフタレン（２４．６３ｇ、７９．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液をラネーニッケル（３．０ｇ）とともに振盪した。反応混合物をセライト濾過し、濃縮した。４−フルオロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（２１．０ｇ、９４％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．５７〜７．４２（ｍ、４Ｈ）、６．６０〜６．４５（ｍ、３Ｈ）、４．３１（ｔ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、２Ｈ）。
【０３２９】
段階３：４−フルオロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルクロライド
４−フルオロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（１５．０ｇ、５３．３０ｍｍｏｌ）の−１０℃（アセトン／氷／塩化ナトリウム）ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（１９．７ｍＬ、１６０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３０ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。次に冷ペンタン（１５０ｍＬ）を加えて、ＣＨ２Ｃｌ２からジアゾ塩を沈殿させた。ジアゾ塩を０℃に維持したジオキサン：アセトニトリル（３：１、１５０ｍＬ）に溶かした。三頸フラスコ中で、ジオキサン（１５０ｍＬ）および酢酸（１５０ｍＬ）の溶液に−１０℃で、塩化銅（Ｉ）（１．６０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（３３．０ｇ、３１９ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃のコールドフィンガーを用いて、その溶液に二酸化硫黄（約１００ｍＬ）を凝縮させた。上記のジアゾ塩溶液をその溶液に投入した。反応液を２時間にわたって０℃に維持し、予め６５℃に加熱しておいた油浴に１２時間入れた。次に、反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に投入し、水および１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して４−フルオロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを黄色様泡状物（１９．９０ｇ、９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６０〜６．４２（ｍ、４Ｈ）、６．７８〜６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、２Ｈ）。
【０３３０】
段階４：（Ｓ）−３−［４−フルオロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−フルオロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルクロライド（１９．９０ｇ、５４．６０ｍｍｏｌ）の室温のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍＬ）に、２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスクシンアミド酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．０ｇ、５４．６０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７．６０ｍＬ、２１８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸と次に飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。Ｓ）−３−［４−フルオロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを収率６６％（２０．０ｇ）でオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５９．１（Ｍ−１）。
【０３３１】
段階５：（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｓ）−３−［４−フルオロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のピロリジン（１０ｍＬ）溶液を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインの溶液でその順序で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、収率８１％（１．０ｇ）でオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６１０．３（Ｍ−１）。
【０３３２】
段階６：（Ｓ）−３−［２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）溶液の脱水ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（２：１、３０ｍＬ）溶液に−６５℃で、ＬｉＡｌＨ４（６．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）を加えた。その反応混合物温度を２時間維持した。硫酸水素カリウム（２当量）水溶液を加えることで過剰の水素化物を分解した。昇温させて室温とした後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、有機層を水と次にブラインで洗浄した。溶媒を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−３−［２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト泡状物（０．６０ｇ、６８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５１．３（Ｍ−１）。
【０３３３】
段階７：（Ｓ）−３−［２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
（Ｓ）−３−［２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物について流量２０ｍＬ／分で０．１％ＴＦＡ含有水および０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル（１２０分間で２０％から６５％アセトニトリル）の直線勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣ（ＶＹＤＡＣ、Ｃ１８）を行った。主要ピークを含む分画を回収し、凍結乾燥して（Ｓ）−［２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸０．１９０ｇ（６０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９６．１（Ｍ＋１）。
【実施例６５】
【０３３４】
３−［４−モルホリン−４−イル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｈ、オフホワイト固体として。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１３．１（Ｍ＋１）。
【実施例６６】
【０３３５】
（Ｓ）−３−［４−カルバモイル−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｉ。
【０３３６】
段階１：３−ベンジルオキシ−４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシ−４−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル（９．２５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２７０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）と次にピリジン（６．５９ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して橙赤色油状物を得た。粗残留物をクロマトグラフィー精製し（シリカゲル、４０％酢酸エチル−６０％ヘキサン）、３−ベンジルオキシ−４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチルスルファモイル］−安息香酸メチルエステルを白色泡状物（８．２０ｇ、５６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｂｓ、３Ｈ）、２．８２（ｂｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄｄ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３５．２（Ｍ−Ｈ）。
【０３３７】
段階２：３−ベンジルオキシ−４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチルスルファモイル］−安息香酸
３−ベンジルオキシ−４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル（８．２０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に室温で、１Ｎ水酸化リチウム（３０．５ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸でｐＨ２の酸性とした。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して３−ベンジルオキシ−４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチルスルファモイル］−安息香酸を白色泡状物（２．９ｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＡＣＩ）ｍ／ｚ５２１．１（Ｍ−Ｈ）。
【０３３８】
段階３：３−（２−ベンジルオキシ−４−カルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ベンジルオキシ−４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチルスルファモイル］−安息香酸（８．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に０℃で、４−メチルモルホリン（２．５ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．０９ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）と次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．４０ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、濃水酸化アンモニウム（３．１ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して淡色油状物を得た。粗残留物をクロマトグラフィー精製して（５０％酢酸エチル／４９％ヘキサン／１％酢酸から９９％酢酸エチル／１％酢酸の勾配を行うシリカゲルで）、３−（２−ベンジルオキシ−４−カルバモイルベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色泡状物（６．５７ｇ、８２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、９Ｈ）、５．３４（ｄｄ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｂｓ、３Ｈ）、２．５８（ｂｓ、３Ｈ）、２．５５（ｄｄ、１Ｈ）、２．３４（ｄｄ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２２．２（Ｍ＋１）、５２０．２（Ｍ−Ｈ）。
【０３３９】
段階４：３−（４−カルバモイル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−ベンジルオキシ−４−カルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。混合物に水素風船を取り付けた。反応液を水素雰囲気下に２時間維持した。反応混合物をセライト層で濾過した。セライトケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧下に濃縮して、３−（２−ベンジルオキシ−４−カルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを泡状物（０．８０ｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１０．９３（ｂｓ、１Ｈ）、８．０２（ｂｓ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、５Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｂｓ、３Ｈ）、２．８９（ｂｓ、３Ｈ）、２．５６（ｄｄ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３０．１（Ｍ−Ｈ）。元素分析計算値：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ８Ｓ１：Ｃ、４７．３２；Ｈ、５．８４；Ｎ、９．７４；実測値：Ｃ、４７．１７；Ｈ、５．７８；Ｎ、９．４６。
【０３４０】
段階５：３−［４−カルバモイル−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−カルバモイル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩化メチレン溶液に室温で、トリフェニルホスフィン（０．２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、２−キノリン−５−イル−エタノール（０．１１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．１７ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３日間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。粗残留物をクロマトグラフィー精製して［１００％酢酸エチルから１０％（１：９ＮＨ４ＯＨ／エタノール）／酢酸エチルの勾配でのシリカゲル］、３−［４−カルバモイル−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色泡状物（０．２７ｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．９０（ｄ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、８Ｈ）、４．４３（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｂｓ、３Ｈ）、２．７７（ｂｓ、３Ｈ）、２．５４（ｄｄ、１Ｈ）、２．３４（ｄｄ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５８５．１（Ｍ−Ｈ）、５８７．１（Ｍ＋１）。
【０３４１】
段階６：（Ｓ）−３−［４−カルバモイル−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化リチウムアルミニウム（０．５１ｍＬ、１Ｍジエチルエーテル溶液）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に−６５℃で、３−［４−カルバモイル−２−（２−キノリン−５−イルエトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を加えた。反応液を−６５℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％硫酸水素カリウムおよび次に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して（Ｓ）−３−［４−カルバモイル−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２８．１（Ｍ−Ｈ）。
【０３４２】
段階７：３−［４−カルバモイル−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
（Ｓ）−３−［４−カルバモイル−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して透明油状物を得た。１４０分間かけての０％から３０％０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡ含有水の勾配を用いる逆相高圧液体クロマトグラフィーによって、残留物を精製して、３−［４−カルバモイル−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸を白色固体（０．０１ｇ、１４％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７２．１（Ｍ＋１）。
【実施例６７】
【０３４３】
（Ｓ）−３−［２−（２−ベンズイミダゾール−１−イル−エトキシ）−４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｅ；無色固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋１）。
【実施例６８】
【０３４４】
（Ｓ）−３−［２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−プロポキシ）−４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｅ、無色固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８９．１（Ｍ＋１）。
【実施例６９】
【０３４５】
（Ｓ）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｐ；無色固体（１５１ｍｇ）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５９８．３（Ｍ＋１）。
【実施例７０】
【０３４６】
（Ｓ）−３−［４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｈ、黄褐色粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２８．２（Ｍ＋１）。
【実施例７１】
【０３４７】
３−（２−｛２−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸
段階１：（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルオキシ）−トリイソプロピル−シラン
１−ブロモ−２−ナフトール（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を、トリイソプロピルシリルクロライド（７．２ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．８１ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（６ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中で混合した。反応液を２時間還流した。ＴＬＣ分析（シリカ、１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、反応完結が示された。反応液を放冷して室温とし、Ｈ２Ｏで希釈した。希釈した液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン）によって精製して、（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルオキシ）−トリイソプロピルシラン（８．４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を収率９９％で無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３８．２１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０３４８】
段階２：２−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−ナフタレン−１−イル）−エタノール
アルゴンパージした丸底フラスコ中で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液１６．４ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）とともに−７８℃で撹拌した。（１−ブロモナフタレン−２−イルオキシ）−トリイソプロピルシラン（７．１０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（約５ｍＬ）溶液を、撹拌しているｎ−ＢｕＬｉ溶液に滴下した。反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、エチレンオキサイド（１．４１ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３．８１ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（約５ｍＬ）溶液を注射器で加えた。反応液を−７８℃で１時間、次に室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏで注意深く反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮した。粗生成物を、勾配溶離フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−（トリイソプロピルシラニルオキシ−ナフタレン−１−イル）−エタノール（３．４１ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を収率５３％で無色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４３．２（Ｍ−１）。
【０３４９】
段階３：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−｛２−［２−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−ナフタレン−１−イル）−エタノール（１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（０．９２ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１８．６ｍＬ）中で室温にて１６時間混合した。反応混合物をＳｉＯ２（約３ｇ）で濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＳｉＯ２でクロマトグラフィー精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−｛２−［２−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を油状物として収率６９％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７１５．４（Ｍ＋１）。
【０３５０】
段階４：３−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−｛２−［２−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、蒸留したばかりのＴＨＦ（１．４５ｍＬ）中０℃で１５分間、次に室温で１．５時間、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）と撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、３−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを定量的収率で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５７．３（Ｍ−１）。
【０３５１】
段階５：３−（２−｛２−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−エトキシベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミノエタノール（０．０６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．１０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）と蒸留したばかりのＴＨＦ（１．６ｍＬ）中で混合した。反応液を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、原料のナフトールが消費されたことが示された。反応混合物を濃縮し、勾配溶離フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃそして１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、３−（２−｛２−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を収率３８％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６３０．２（Ｍ＋１）。
【０３５２】
段階６：３−（２−｛２−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を、蒸留したばかりのＴＨＦ（０．８５ｍＬ）およびエーテル（１．３５ｍＬ）の混合液に溶かした。混合物をドライアイス／クロロホルム浴で冷却して−６５℃とした。ＬｉＡｌＨ４溶液（１．０Ｍエーテル溶液１．２３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。反応液は不均一になった。アセトニトリル（０．２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）を加えて溶解を促進した。反応液を−６５℃で１．２５時間撹拌した。ＴＬＣ分析（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）で、反応が完結したことが示された。飽和ＫＨＳＯ４水溶液（２ｍＬ）で注意深く反応停止し、昇温させて室温とした。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離し、濃縮して３−（２−｛２−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を収率９７％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５７１．１（Ｍ＋１）。
【０３５３】
段階７：３−（２−｛２−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝ベンゼンスルホニルアミノ）−オキソ−酪酸
３−（２−｛２−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、室温で１時間にわたりＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中でトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）と撹拌した。分析ＨＰＬＣ分析によって、反応完結が示された。反応混合物を濃縮した。残留トリフルオロ酢酸をトルエンと共沸させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（２−｛２−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸（３１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を白色固体として収率１８％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１５．１（Ｍ＋１）。
【実施例７２】
【０３５４】
（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−シアノプロピオン酸
経路Ｏ。
【０３５５】
段階１：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩／氷／水浴で−１０℃とした（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−コハク酸−４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（８．２０ｍＬ、７４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロルギ酸イソブチル（９．６３ｍＬ、７４．２０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。−１０℃で３０分間撹拌後、水酸化アンモニウム溶液（２８重量％アンモニア、１００ｍＬ）を５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物をさらに８時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２を減圧下に除去した。残った溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインそれぞれ１００ｍＬずつで洗浄した。脱水および減圧下での溶媒除去によって粗油状物を得た。それをＥｔ２Ｏ／ヘキサン混合物から結晶化させた。３−ベンジルオキシカルボニルアミノスクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを収率９５％で得た（１９．０ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２３．２（Ｍ＋１）。
【０３５６】
段階２：（Ｓ）−３−アミノ−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加え、混合物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２雰囲気下に４時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去した。得られた油状物は、エーテルを加えることで固化する。固体を乾燥して、（Ｓ）−３−アミノ−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．９０ｇ（９８％）をオフホワイト固体として得た。固体を次に段階でそのまま用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８９．１（Ｍ＋１）。
【０３５７】
段階３：（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
経路Ｊからの２−ベンジルオキシ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（２．６２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の室温ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍＬ）に、（Ｓ）−３−アミノスクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸および次に飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、収率４３％（１．６６ｇ）でオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７８．３（Ｍ−１）。
【０３５８】
段階４：（Ｓ）−３−（４−アミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を、パールの装置を用いて１８時間にわたりＨ２（約０．２３ＭＰａ（３３ｐｓｉ））下にラネーニッケル（０．５０ｇ）とともに振盪した。反応混合物をセライト濾過し、濃縮した。（Ｓ）−３−（４−アミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト固体として得た（１．２０ｇ、９８％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４８．１（Ｍ−１）。
【０３５９】
段階５：（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（４−アミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．４４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）溶液に、塩化アセチル（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と交換した。有機溶液を５％クエン酸で２回、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、収率６３％（０．９６ｇ）でオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９０．２（Ｍ−１）。
【０３６０】
段階６：（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、パールの装置を用いて５時間にわたりＨ２（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下に、２０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９０ｇ）とともに振盪した。反応混合物をセライト濾過し、濃縮した。（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト固体として得た（０．８５ｇ、９８％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４００．１（Ｍ−１）。
【０３６１】
段階７：（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で、２−キノリン−５−イル−エタノール（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、次にアゾジカルボン酸ジエチル（０．３９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製した。（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、オフホワイト泡状物として得た（０．２４ｇ、４３％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５５．０（Ｍ−１）。
【０３６２】
段階８：（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−シアノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロ無水酢酸のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、０．５０ｍｍｏｌ）を、その溶液に滴下した。０℃で３０分間撹拌後、氷浴を除去した。反応混合物を４時間かけて昇温させて室温とした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、次に飽和ＮａＨＣＯ３で有機相を洗浄することで反応混合物を後処理した。脱水および減圧下での溶媒除去によって、（Ｓ）−３−［アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−シアノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２０ｇ（９２％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３９．１（Ｍ＋１）。
【０３６３】
段階９：（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ−３−シアノ−プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−シアノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を９時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物について流量１５ｍＬ／分での（Ａ）０．１％ＴＦＡ含有水および（Ｂ）０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルの直線勾配（０％から４０％Ｂ、１２０分で）を用いる分取逆相ＨＰＬＣ（ＶＹＤＡＣ、Ｃ１８）を行った。主要ピークを含む分画を回収し、凍結乾燥して（Ｓ）−［４−アセチルアミノ−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−シアノ−プロピオン酸５０ｍｇ（２６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８３．１（Ｍ＋１）。
【実施例７３】
【０３６４】
（Ｓ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｅ、オフホワイト固体として。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２４．１（Ｍ−１）。
【実施例７４】
【０３６５】
３−［４−アセチルアミノ−２−（２−ベンズイミダゾール−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｂ、無色固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７５．１（Ｍ＋１）。
【実施例７５】
【０３６６】
３−（４−アセチルアミノ−２−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ナフタレン−１−イルエトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸
経路Ｍ、ピンク固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５９９．１（Ｍ＋１）。
【実施例７６】
【０３６７】
３−（２−｛２−［４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸
（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを原料として用いて経路Ｍ。無色固体（４７ｍｇ）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１４．０（Ｍ＋１）。
【実施例７７】
【０３６８】
（Ｓ）−４−オキソ−３−｛２−［２−（１−オキシ−キノリン−５−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酪酸
段階１：１−ブロモ−２−ベンジルオキシ−ベンゼン
２−ブロモフェノール４２ｇ（２４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１００ｇ（７２６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル４５．６ｇ（２６６．４ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（５００ｍＬ）中混合物を、１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却して氷／水浴で５℃とし、濾過した。濾過固体を塩化メチレン２００ｍＬで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をヘキサンで溶離を行うシリカで精製して、１−ブロモ−２−ベンジルオキシ−ベンゼン５４ｇ（２０５ｍｍｏｌ、８５％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３７．５４〜７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４６〜７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．２８〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．９０〜６．９３（ｄ、１Ｈ）、６．８１〜６．８５（ｔ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）。
【０３６９】
段階２：２−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロライド
１−ブロモ−２−ベンジルオキシ−ベンゼン１９ｇ（７２．２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１００ｍＬの混合物を、窒素雰囲気下に−７８℃で撹拌した。次に、ｎ−ブチルリチウム（４６ｍＬ（７２ｍｍｏｌ）、１．６Ｍテトラヒドロフラン溶液）を、温度が−６５℃より高くならないような速度で加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。その混合物を、凝縮二酸化硫黄５０ｍＬのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に−７８℃でカニューレにて移し入れた。得られた混合物を１時間撹拌しながら、昇温させて室温とした。次に、エーテル２５０ｍＬを加え、生成した多量の白色沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、４０℃で終夜乾燥して、スルフィン酸リチウム塩１７ｇ（６６．９ｍｍｏｌ）を得た。次にその塩を、窒素雰囲気下にてヘキサン３００ｍＬおよび塩化スルフリル６ｍＬ（７３．５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加え、３０分間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサン６０ｍＬで洗浄し、３５℃で１８時間乾燥させて、塩化リチウムを不純物として含む２−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロライド２０．３ｇ（７１．７ｍｍｏｌ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３７．９６〜７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．５７〜７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．４８〜７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．２８〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．０４〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）。
【０３７０】
段階３：（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
経路Ｄ段階２からの（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスクシンアミド酸−４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．８７ｇ（１６．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン２ｍＬ（１８．３３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン１００ｍＬの混合物を、０℃で窒素雰囲気下に撹拌した。２−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロライド５．０４ｇ（１６．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を氷／水浴で冷却して０℃とした。混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチル１００ｍＬに再溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム１５０ｍＬ、飽和リン酸二水素カリウム１５０ｍＬ、ブライン１５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行う１：１シリカで精製して、（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．９ｇ（１４．４２ｍｍｏｌ、８７％）を粘稠無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３７．８２〜７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．５２〜７．５４（ｄ、Ｈ）、７．２９〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、６．９５〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．８６〜５．８９（ｄ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｂｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５２〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０３７１】
段階４：（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２２．５２ｇ（４７．０５ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ／活性炭１ｇ、テトラヒドロフラン２５０ｍＬおよびエタノール２５０ｍＬの混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下に２６時間にわたり振盪した。混合物をセライト層で濾過し、濃縮した。残留物を６：４酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行うシリカ層１００ｇに通して、（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７．５ｇ（４５．０５ｍｍｏｌ、９５．７％）を粘稠無色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８７．０（Ｍ−１）。
【０３７２】
段階５：（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、キノリンエタノール（０．８９２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．０２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＥＡＤ（１．２２ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を徐々に昇温させて室温としながら１７時間撹拌してから、溶媒を除去した。残留物をクロマトグラフィー精製して（ＳｉＯ２２５０ｇ−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（少量のトリフェニルホスフィンオキサイドを不純物として含有）３．５５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ＡＢＸ、ＡＢ部分、２Ｈ、ＪＡＢ＝１５、ＪＡＸ＝６、ＪＢＸ＝７、ΔυＡＢ＝５０．３Ｈｚ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０３７３】
段階６：（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−｛２−［２−（１−オキシ−キノリン−５−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＬｉＡｌＨ４（１１．０ｍＬ、１．０ＭのＥｔ２Ｏ溶液、１１．０ｍｍｏｌ）の総量１５０ｍＬのＥｔ２Ｏ溶液に−７８℃で、（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をカニューレを用いて加えた。１５分後、反応液を昇温させて−４２℃として６０分間経過させ、次に再度冷却して−７８℃とし、飽和酒石酸Ｎａ−Ｋ溶液２００ｍＬで反応停止した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出液をブラインで１回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して中間体アルデヒドを得た。
【０３７４】
そのアルデヒドのＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＮａＢＨ４（０．１４０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間撹拌してから、１０％クエン酸溶液で反応停止し、昇温させて室温とした。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで１回、ブラインで１回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して中間体アルコールを得た。
【０３７５】
上記アルコールのＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に０℃で、ｍＣＰＢＡ（１．５８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４時間撹拌しながら徐々に昇温させて室温としてから、ＥｔＯＡｃで希釈した。その混合物をＮａＨＣＯ３で１回、ブラインで１回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２１００ｇ−Ｅｔ２Ｏ４００ｍＬ、ＥｔＯＡｃ４００ｍＬおよび１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−｛２−［２−（１−オキシ−キノリン−５−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９７３ｇ（４９％）を得た。ＭＳ：ＡＰ＋モード５０３．２（Ｍ＋１、１００％）；ＡＰ−モード５０１．２（Ｍ−１、１００％）。
【０３７６】
段階７：（Ｓ）−４−オキソ−３−｛２−［２−（１−オキシ−キノリン−５−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酪酸
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−｛２−［２−（１−オキシ−キノリン−５−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．５３ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＳＯ３−ピリジン（０．８７ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液にカニューレで加えた。反応液を４時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃで希釈した。その混合物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮してアルデヒド０．６２ｇを得た。
【０３７７】
上記のアルデヒドを、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬおよびＴＦＡ４ｍＬの混合液中で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏからの再結晶（３回）によって精製して、（Ｓ）−４−オキソ−３−｛２−［２−（１−オキシ−キノリン−５−イル）−エトキシベンゼンスルホニルアミノ｝−酪酸を黄褐色固体０．３６ｇ（６５％）として得た。元素分析計算値：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ７Ｓ・０．０３ＴＦＡ；Ｃ、５６．４８；Ｈ、４．５１；Ｎ、６．２５；実測値：Ｃ、５６．１７；Ｈ、４．７２；Ｎ、６．０５。
【実施例７８】
【０３７８】
３−［４−アセチルアミノ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−プロポキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｊ、ＭＳ（ＡＰＣＩ）５１３（Ｍ＋１）。
【実施例７９】
【０３７９】
（Ｓ）−３−［２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−プロポキシ）−４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｐ、ＭＳ（ＡＰＣＩ）５６０．１（Ｍ＋１）。
【実施例８０】
【０３８０】
（Ｓ）−３−［４−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルカルバモイル）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｐ、白色固体として凍結乾燥。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４４．０（Ｍ＋１）、５４２．０（Ｍ−１）。
【実施例８１】
【０３８１】
（Ｓ）−３−［４−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルカルバモイル）−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｐ、白色固体として凍結乾燥。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４２．１（Ｍ＋１）。
【実施例８２】
【０３８２】
Ｎ−［３−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−エトキシ］−４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（５−クロロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−エタノールを、（Ｓ）−１−メチル−２−（６−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノールで用いた方法によって合成して、黄褐色固体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１２（Ｍ）。その一部を、経路Ｊで合成するＮ−［［（Ｒ）−２−（５−クロロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−エトキシ］−４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミドの合成に用いた。白色固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５２（Ｍ）。元素分析計算値；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ７ＳＣｌ（５５２．０１０）：Ｃ、５０．０５；Ｈ、４．７５；Ｎ、１２．６９；実測値：Ｃ、５０．４０；Ｈ、４．８７；Ｎ、１１．９９。
【実施例８３】
【０３８３】
Ｎ−［４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−（（Ｒ）−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド
経路Ｊ、白色固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋１）。元素分析計算値；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ７Ｓ（５１７．５６５）：Ｃ、５３．３８；Ｈ、５．２６；Ｎ、１３．５３；実測値：Ｃ、５３．４２；Ｈ、５．４４；Ｎ、１２．７２。
【０３８４】
Ｎ−［４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−（（Ｒ）−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミドの合成で用いた（Ｓ）−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−メチル−エタノールは、（Ｓ）−１−メチル−２−（６−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノールについて用いた方法によって合成して、黄褐色ロウ状固体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７８．１（Ｍ＋１）。
【実施例８４】
【０３８５】
Ｎ−｛４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド
経路Ｊ、白色固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４８．１（Ｍ＋１）。元素分析計算値；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ８Ｓ（５４７．５９１）：Ｃ、５２．６４；Ｈ、５．３４；Ｎ、１２．７９；実測値：Ｃ、５２．４５；Ｈ、５．５８；Ｎ、１２．１７。
【０３８６】
Ｎ−｛４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミドの合成で用いた（Ｓ）−２−（５−メトキシ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−エタノールは、（Ｓ）−１−メチル−２−（６−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノールについて用いた方法によって合成して、白色固体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０８．１（Ｍ＋１）。
【実施例８５】
【０３８７】
Ｎ−｛４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−［（Ｒ）−１−メチル−２−（６−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド
経路Ｊ、白色固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３１．１（Ｍ＋１）。元素分析計算値；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ７Ｓ（５３０．６０４）：Ｃ、５６．５９；Ｈ、５．７０；Ｎ、１０．５６；実測値：Ｃ、５５．８４；Ｈ、５．６８；Ｎ、１０．５３。
【０３８８】
｛４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−［（Ｒ）−１−メチル−２−（６−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミドの合成で用いた（Ｓ）−１−メチル−２−（６−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノールは、下記のようにして製造した。２−フルオロ−４−メチルニトロベンゼン０．９８ｇ（６．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール０．３ｍＬ（６．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．９ｍＬ（７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ２５ｍＬ中で６０℃にて１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル７５ｍＬと水５０ｍＬとの間で分配し、有機層を別の水５０ｍＬ、ブライン５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行うシリカで精製して、ニトロアニリン０．８７ｇ（４．１４ｍｍｏｌ、６６％）を橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０９（Ｍ−１）。そのニトロアニリンを、ラネーＮｉ０．５ｇ、ＴＨＦ５０ｍＬおよび約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）Ｈ２（ガス）と１時間振盪した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、ジアニリン０．７５ｇ（４．１４ｍｍｏｌ、１００％）をラベンダー色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋１）。そのジアニリンを、８８％ギ酸５０ｍＬ中で４時間還流撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル５０ｍＬと５０ｍＬ飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。水層を別の酢酸エチル５０ｍＬで洗浄し、有機洗浄液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を９：１酢酸エチル：メタノールで溶離を行うシリカで精製して、標題化合物である（Ｓ）−１−メチル−２−（６−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノール０．４５ｇ（２．３７ｍｍｏｌ、５３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９１（Ｍ＋１）。
【実施例８６】
【０３８９】
Ｎ−［３−（（Ｒ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−エトキシ）−４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
経路Ｊによって合成、白色固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１７．１（Ｍ＋１）。元素分析計算値；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ７Ｓ（５１６．５７７）：Ｃ、５５．８０；Ｈ、５．４６；Ｎ、１０．８５；実測値：Ｃ、５５．８２；Ｈ、５．５２；Ｎ、１０．３７。
【実施例８７】
【０３９０】
３−［４−アセチルアミノ−２−（（Ｒ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸塩酸塩
経路Ｊ、白色固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８９．０（Ｍ＋１）。元素分析計算値；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ７Ｓ・０．９１ＨＣｌ（５２１．７００）：Ｃ、５０．６５；Ｈ、４．８１；Ｎ、１０．７４；実測値：Ｃ、５０．２７；Ｈ、５．０１；Ｎ、１０．４０。
【実施例８８】
【０３９１】
（Ｓ）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｐ。
【０３９２】
３−ベンジルオキシ−４−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステルの合成
段階１：３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
参考文献：J. Med. Chem., 1997, 40, 105-111。３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（２５．０ｇ、１２６．８ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５００ｍＬ）に、炭酸セシウム（６１．９ｇ、１９０．２ｍｍｏｌ）と次に臭化ベンジル（１５．０ｍＬ、１２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱還流し、ＴＬＣによってモニタリングした。約７時間以内に反応完結と判断された。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して約２０ｍＬとした。残留物を酢酸エチル（７００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸および最後に飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０３９３】
段階２：４−アミノ−３−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、ラネーニッケル（湿）（２．０ｇ）を加えた。反応液を約０．３４ＭＰａ（約５０ｐｓｉ）で加圧して室温で５．５時間振盪させた。少量サンプルを取り出し、ＴＬＣで反応完結しているように思われた。反応液をセライト濾過し、減圧下に濃縮して４−アミノ−３−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステルを固体として得た（８．７ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０３９４】
段階３：３−ベンジルオキシ−４−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル
参考文献：J. Org. Chem., 1979, 44, 1572-1574。−１０℃（アセトン／氷／塩化ナトリウム）とした４−アミノ−３−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル（８．７ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（１２．４ｍＬ、１０１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５．２ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を−１０℃で約３０分間撹拌した。その時点で少量サンプル（２ｍＬ）を取り、減圧下に濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲで、反応が完結していることが明らかになった。次に、冷ペンタン（１２５ｍＬ）を加えて、ジアゾ塩を塩化メチレンから沈殿させた。３−ベンジルオキシ−４−ジアゼニル−安息香酸メチルエステルをジオキサン（約１５０ｍＬ）およびアセトニトリル（約５０ｍＬ）に溶かし、それ以上処理を行わずに用いた。ジオキサン（１５０ｍＬ）および酢酸（１５０ｍＬ）の−１０℃（アセトン／氷／塩化ナトリウム）溶液に、塩化銅（Ｉ）（０．９９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（８．５ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を加えた。二酸化硫黄（約１５０ｍＬ）を、−７８℃コールドフィンガーを用いてその溶液中に凝縮させた。上記の３−ベンジルオキシ−４−ジアゼニル安息香酸メチルエステル溶液をその溶液に投入した。反応液を０℃で４〜５時間維持し、６５℃に予熱しておいた浴に終夜入れた。反応液を冷却し、酢酸エチル（６００ｍＬ）に投入し、水および１Ｎ水酸化ナトリウムの順で洗浄した。飽和塩化ナトリウム水溶液で最終の洗浄を行い、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して３−ベンジルオキシ−４−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステルを泡状物として得た。それをそれ以上精製せずに、次の段階で用いた。生成物は、ＴＬＣで３０％酢酸エチル／ヘキサンにおいてＲｆ＝０．５まで移動した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０３９５】
（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
段階１：（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７．５６ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に０℃で、ＮＭＭ（１．２当量、１９．４ｍＬ）およびＩＢＣＦ（１．１当量、２１．０ｍＬ）を加えた。反応液を１５分間撹拌してから、その溶液をカニューレを用いてＮａＢＨ４（２．０当量、１１．２ｇ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）懸濁液に−７８℃で加えた（ＴＨＦ５０ｍＬで２回洗浄）。反応液を２時間撹拌してから、ＡｃＯＨ３０ｍＬで反応停止し、溶媒を除去した（ロータリーエバポレータ）。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４９．８６ｇ（ＥｔＯＡｃで湿っている）を得て、それを次の段階で用いた。
【０３９６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１０．２（Ｍ＋１）。
【０３９７】
段階２：（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．０ｇ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（２１．６ｇ、１．４当量）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌してから（約３０分後に全ての固体が溶解した）、Ｈ２Ｏ６００ｍＬに投入し（白色固体が生成）、さらに６０分間撹拌した。反応液を濾過し、Ｈ２Ｏ、次にＥｔ２Ｏ１０００ｍＬで洗浄した。水相をＥｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）９．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ＡＢＸ、ＡＢ部分、２Ｈ、ＪＡＢ＝１、ＪＡＸ＝５、ＪＢＸ＝４、ΔυＡＢ＝７９Ｈｚ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０３９８】
段階３：（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３．２ｇ、１．０当量）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（１２５ｍＬ、１０当量）およびＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．４４ｇ、０．１当量）を加えた。反応液を室温で１７時間撹拌してから、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）２８０．０（Ｍ−１０１、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、５．０６（ＡＢ四重線、２Ｈ、ＪＡＢ＝１２、ΔυＡＢ＝１８Ｈｚ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０３９９】
段階４：（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、パールの装置を用いてＨ２（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下に３．５時間にわたり、２０％パラジウム／炭素（１ｇ）と振盪した。質量分析およびＮＭＲ分析により、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物をセライト濾過し、濃縮して無色油状物（８．７６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）４．５５（ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｑ、２Ｈ）、３．５９２（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｔ、６Ｈ）。
【０４００】
上記からの（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ベンジルオキシ−４−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステルを用いる（Ｓ）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
段階１：３−ベンジルオキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシ−エチルスルファモイル）安息香酸メチルエステル
（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１３０ｍＬ）溶液に、ピリジン（３．３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）と次に３−ベンジルオキシ−４−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル（４．６６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。質量分析およびＴＬＣ分析で、原料が存在することが示された。追加の２当量のピリジン（２．２ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。ＴＬＣ分析で、反応が完結していることが示された。塩化メチレンを留去し、反応混合物をエーテルおよび５％クエン酸水溶液に溶かした。有機層を回収し、５％クエン酸および次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して３−ベンジルオキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシ−エチルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル（６．８２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、９０％）を橙赤色タールとして得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５０．３（Ｍ−１）。
【０４０１】
段階２：３−ベンジルオキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−エチルオキシ−エチルスルファモイル）−安息香酸
３−ベンジルオキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシ−エチルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル（６．８２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、室温で終夜にわたり、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中で１Ｍ水酸化リチウム（２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）と混合および撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２６ｍＬ）で酸性とした。有機層を回収し、水、ブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮してベンジルオキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジエチルオキシ−エチルスルファモイル−）安息香酸（４．３２ｇ、８．０ｍｍｏｌ、６５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３６．３（Ｍ−１）。
【０４０２】
段階３：３−［２−ベンジルオキシ−４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエチルオキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ベンジルオキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジエチルオキシ−エチルスルファモイル−）安息香酸（３９２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の蒸留したばかりのテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液に、４−メチルピペリジン（１２０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノエチルアミン（１２０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）と、次に（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を水で希釈した。希釈液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して３−［２−ベンジルオキシ−４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエチルオキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１６ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６０８．２（Ｍ＋１）。
【０４０３】
段階４：３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−ベンジルオキシ−４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエチルオキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２（１気圧）下に１５時間にわたり２０％パラジウム／炭素（６０ｍｇ）とともに撹拌した。質量分析およびＮＭＲ分析により、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物をセライト濾過し、濃縮して３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１８．２（Ｍ＋１）。
【０４０４】
段階５：（Ｓ）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、２−キノリン−５−イル−エタノール（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（６３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、カラムに直接入れた。１０％（８：１、エタノール／水酸化アンモニウム）／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、（Ｓ）−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物として得た（１０１ｍｇ、５６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６７３．１（Ｍ＋１）。
【０４０５】
段階６：（Ｓ）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ−４−オキソ−酪酸
（Ｓ）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および水（２５０μＬ）を加えた。反応液を２時間撹拌した。トルエン（１００ｍＬ）を加え、反応液を溶媒留去して乾固させた。残留物を１：１水／アセトニトリル（２０ｍＬ）に取り、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。終夜撹拌後、反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥して（Ｓ）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸を無色泡状物（１ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４３．１（Ｍ＋１）。
【実施例８９】
【０４０６】
（Ｓ）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−（（Ｒ）−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｐ、無色固体（７４ｍｇ）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５６．１（Ｍ＋１）。
【実施例９０】
【０４０７】
（Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
（Ｓ）−３−（２ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ酪酸（実施例９８参照）および（２−ヒドロキシ−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸エチルエステル）を原料として用いた以外、経路Ｍと同様にして合成した。生成物を凍結乾燥して白色固体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５００．１（Ｍ＋１）、４９８．１（Ｍ−１）。
【０４０８】
（Ｓ）−３−［２−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸の合成に用いた２−ヒドロキシ−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸エチルエステル
段階１：３−ナフタレン−１−イル−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル
１−ナフトアルデヒド（１３．０ｍＬ、９６．１ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸エチル（１０．３ｍＬ、９６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９００ｍＬ）溶液に−７８℃で、（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液の）ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９６．１ｍＬ、９６．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、昇温させて０℃とした。水（２００ｍＬ）で反応停止した。反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈した。有機反応層を水および飽和塩化ナトリウムの順で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して淡色油状物を得た。粗残留物をクロマトグラフィー精製して（５％酢酸エチル−９５％ヘキサンを用いるシリカゲル）、３−ナフタレン−１−イル−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステルを透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、４Ｈ）、４．７７（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｑ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、１Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４１．１（Ｍ−Ｈ）。元素分析計算値：Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３：Ｃ、７４．３６；Ｈ、５．８２；実測値：Ｃ、７４．４７；Ｈ、５．８７。
【０４０９】
段階２：２−ヒドロキシ−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸エチルエステル
３−ナフタレン−１−イル−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル（２１．２６ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に、５％水酸化パラジウム／炭素（１．０ｇ）を加えた。反応液を水素により２時間にわたって約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）に加圧した。反応液をセライト層で濾過した。ケーキをエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。反応液を減圧下に濃縮して、２−ヒドロキシ−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸エチルエステルを油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）、５．５８（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、３．４４（ｄｄ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例９１】
【０４１０】
３−［４−アセチルアミノ−２−（（Ｒ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸塩酸塩
経路Ｊ。
【０４１１】
段階１：２−ブロモ−５−ニトロフェノール
２−ブロモ−５−ニトロアニソール２９．１ｇ（１２５．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２２５０ｍＬの混合物を、ドライアイス−アセトニトリル浴で窒素雰囲気下に−４４℃にて撹拌した。三臭化ホウ素（１８ｍＬ）を反応混合物に滴下した。得られた黒色反応液を撹拌しながら、冷却浴をゆっくり昇温させて２０時間かけて室温とした。ＴＬＣ分析で反応完結が示されたことから、反応混合物を滴下漏斗に移し入れ、氷、水および固体ＫＨ２ＰＯ４７５ｇの混合物に加えた。層の分液を行い、水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して２−ブロモ−５−ニトロフェノール２７．４ｇ（１２５．６ｍｍｏｌ、１００％）を黒色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０４１２】
段階２：２−ブロモ−５−ニトロ−Ｏ−ベンジルフェノール
２−ブロモ−５−ニトロフェノール２７．４ｇ（１２５．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２６ｇ（１８８．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２５０ｍＬの混合物を室温で１５分間撹拌した。臭化ベンジル１６．４ｍＬ（１３８ｍｍｏｌ）を１回で反応混合物に加え、混合物を加熱して９０℃とした。ＴＬＣ分析で反応完結が示されたことから、反応混合物を氷／水浴で冷却して５℃とし、濾過し、濃縮した。反応混合物に水３００ｍＬを加え、黒色沈殿を濾過し、風乾した。粗生成物を塩化メチレンに取り、３５％ヘキサン／塩化メチレンで溶離を行うシリカによって精製して２−ブロモ−５−ニトロ−Ｏ−ベンジルフェノール３５．５ｇ（１１５．２ｍｍｏｌ、９１．７％）を象牙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．４６〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．３５（１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）。
【０４１３】
段階３：２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−Ｓ−ベンジルチオフェノール
２−ブロモ−５−ニトロ−Ｏ−ベンジルフェノール３５．５ｇ（１１５．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２６．３ｇ（１９０ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン１５ｍＬ（１２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２００ｍＬの混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析で反応完結が示されたことから、粘稠反応混合物を水１リットルが入った２リットル三角フラスコに移し入れ、得られた混合物を氷／水浴で３０分間撹拌し、沈殿を濾過し、水３００ｍＬずつで３回洗浄し、４０℃で１８時間真空乾燥して、２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−Ｓ−ベンジルチオフェノール４０．５ｇ（１１５．２ｍｍｏｌ、１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋１）。
【０４１４】
段階４：２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド
２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−Ｓ−ベンジルチオフェノール４０．５ｇ（１１５．２ｍｍｏｌ）、酢酸１００ｍＬおよび水１００ｍＬの混合物を、氷／水浴で内部温度３℃まで撹拌した。原料は溶媒に溶解しなかった。塩素ガスをガス分散管を用いて混合物に２０分間吹き込んだ。内部温度が上昇して１５℃となり、その後２０分間かけて５℃まで下がった。反応フラスコ中の固体は非常に塊状となり、反応液を冷却するに連れて、固体は崩れて微細な粒子となった。少量サンプルを濾過し、ＮＭＲ分析によって反応完結が示された。固体沈殿を濾過し、冷水１００ｍＬで洗浄し、４０℃で１８時間乾燥して２−ベンジルオキシ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド３７．７５ｇ（１１５ｍｍｏｌ、１００％）を微細黄色沈殿として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３８．１５〜８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９１〜７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）。
【０４１５】
段階５：（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．６９ｇ（３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン４．２ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．３７ｇ（３ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン７５ｍＬ中で撹拌し、氷／水浴で冷却して０℃とした。％２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド１０．１ｇ（３１ｍｍｏｌ）を１回で加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析で反応完結が示された。反応混合物を分液漏斗に移し入れ、水および次にブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して淡黄色油状物を得た。油状物を、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行うシリカで精製して、（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１．７ｇ（２１．７ｍｍｏｌ、７０％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３８．１（Ｍ−１）。
【０４１６】
段階６：（Ｓ）−３−（４−アミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１．７ｇ（２１．７２ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ２ｇおよびテトラヒドロフラン２００ｍＬの混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下に室温で１６時間振盪した。ＴＬＣ分析で反応完結が示された。触媒を濾過し、得られた溶液を濃縮して（Ｓ）−３−（４−アミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１．２ｇ（２１．７２ｍｍｏｌ、１００％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０７（Ｍ−１）。
【０４１７】
段階７：（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（４−アミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１．２ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）および塩化メチレン５０ｍＬの混合物を氷／水浴で冷却して０℃とした。Ｎ−エチルモルホリン３．２ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）を加え、次に塩化アセチル１．７１ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間の反応時間後、ＴＬＣ分析で反応完結が示された。混合物を分液漏斗に移し入れ、水５０ｍＬ、ブライン５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２ｇ（２１．８ｍｍｏｌ、１００％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４９．１（Ｍ−１）、４５９．１（Ｍ−ＣＨ２Ｐｈ）。
【０４１８】
段階８：（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１．４ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ／Ｃ１ｇおよびテトラヒドロフラン１００ｍＬを、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下に１９時間振盪した。ＴＬＣ分析で反応が完結していないことが示されたことから、追加の２０％Ｐｄ／Ｃ１ｇを加え、反応液を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下にさらに２０時間振盪した。ＴＬＣで反応完結が示された。触媒を濾過し、得られた溶液を濃縮して油状物を得た。生成物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカで精製して、（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．３７ｇ（２０．３４ｍｍｏｌ、９８．３％）を象牙色黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５９．１（Ｍ−１）。
【０４１９】
段階９：（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（（Ｒ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−エトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２５ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−エタノール０．０９６ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．２８５ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン４０ｍＬの混合物を室温で撹拌した。アゾジカルボン酸ジエチル０．２ｍＬ（１．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた黄色溶液を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析で反応完結が示された。反応混合物を減圧下に濃縮して、深黄色油状物を得た。生成物のエーテルを酢酸エチルから９：１酢酸エチル：メタノールで溶離を行うシリカで精製して、（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（（Ｒ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２９８ｇ（０．４８ｍｍｏｌ、８９％）を無色泡状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６１７．２（Ｍ−１）。
【０４２０】
（Ｓ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールの合成
インダゾール０．５ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−プロピレンオキサイド（４．４ｍｍｏｌ）０．３ｍＬ、カリウムｔ−ブトキシド０．５３ｇ（４．３ｍｍｏｌ）および２５：１ｔ−ＢｕＯＨ：ＴＨＦ１５ｍＬの混合物を、封管中７０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチル５０ｍＬを残留物に加え、混合物を濾過し、濃縮し、残留物を１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．２５０ｇ（１．４２ｍｍｏｌ、６７％）を粘稠油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７７（Ｍ＋１）。
【０４２１】
段階１０：Ｎ−［３−（（Ｒ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−エトキシ）−４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（（Ｒ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２９８ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン：トリフルオロ酢酸の３：１混合物１５ｍＬ中にて室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析で反応完結が示された。溶媒を減圧下に除去して油状物を得た。生成物を酢酸エチル７５ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム７５ｍＬとの間で分配した。層を分液し、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。生成物を、９５：５酢酸エチル：メタノールで溶離を行うシリカで精製して、生成物０．１６２ｇを得た。生成物をエーテルで磨砕し、濾過し、４０℃で１８時間乾燥して、Ｎ−［３−（（Ｒ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−エトキシ）−４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド０．１１８ｇ（０．２２８ｍｍｏｌ、４７％）を白色固体として得た。元素分析計算値；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ７Ｓ（５１６．５７７）：Ｃ、５５．８０；Ｈ、５．４６；Ｎ、１０．８５；実測値：Ｃ、５５．８２；Ｈ、５．５２；Ｎ、１０．３７。
【０４２２】
段階１１：３−［４−アセチルアミノ−２−（（Ｒ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−エトキシベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸塩酸塩
Ｎ−［３−（（Ｒ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−エトキシ）−４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド０．１０３ｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）を、５％ＨＣｌ（水溶液）：アセトニトリルの１：１混合物１０ｍＬ中にて室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析で反応完結が示された。溶媒を窒素気流下に５時間除去した。黄色残留物をアセトン：エーテルの２：１混合物で磨砕した。沈殿を濾過し、３５℃で１８時間乾燥させて、３−［アセチルアミノ−２−（（Ｒ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸塩酸塩０．０５９ｇ（０．１１３ｍｍｏｌ、６５．５％）を得た。元素分析計算値；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ７Ｓ・０．９１ＨＣｌ（５２１．７０）：Ｃ、５０．３３；Ｈ、４．８０；Ｎ、１０．６７；実測値：Ｃ、５０．２７；Ｈ、５．０１；Ｎ、１０．４０。
【実施例９２】
【０４２３】
（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（２−メチル−ブトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｊ、白色固体（８６ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ−１）。
【実施例９３】
【０４２４】
（Ｓ）−３−（２−｛２−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸
原料として（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（２−ヒドロキシエチル）−ナフタレン−２−カルボン酸エチルを用いた以外は、経路Ｍによる。白色固体（８８ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４０（Ｍ−１）。
【０４２５】
（Ｓ）−３−（２−｛２−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸の合成に用いた（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
段階１：（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（実施例２３段階１参照）（１．７ｇ、６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９３参照）（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶かし、室温で３日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル、８：１、次に４：１）によって、所望の生成物（２．７ｇ、９１％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３δ７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、２Ｈ）、５．６１（ｄ、１Ｈ）、５．２３（ｑ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｔ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．０２（ｔ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【０４２６】
段階２：（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を水素化して（実施例９６段階８参照）、所望の生成物（７２７ｍｇ、１０４％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３δ８．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｔ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ）。
【０４２７】
（Ｓ）−３−（２−｛２−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ナフタレン−１−イルエトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸の合成で用いた４−（２−ヒドロキシエチル）−ナフチレン−２−カルボン酸エチルの合成
段階１：３−アミノ−４−ブロモ−２−ナフチレンカルボン酸
３−アミノ−２−ナフチレンカルボン酸（９．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）に溶かし、臭素（２．７ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を約２０分間かけて滴下した。反応液をさらに２時間撹拌し、ＨＰＬＣにより反応完結した。反応混合物を濾過し、Ｅｔ２ＯおよびＣＨＣｌ３で洗浄して粗褐色固体を得た。その固体を１Ｎ  ＮａＯＨに溶かし、酸性（ｐＨ＝約４〜５）となるまでＨＯＡｃで再度酸性とした。黄色−褐色−緑色固体が沈殿し、それを濾取した。その固体をＥｔＯＨから再結晶して、緑色−金色固体（４．６ｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）。
【０４２８】
段階２：４−ブロモ−２−ナフチレンカルボン酸メチル
スラリーとしての３−アミノ−４−ブロモ−２−ナフチレンカルボン酸（６．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液を、をＮａＮＯ２（２．２ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（２５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液に０℃でゆっくり加えた。反応液を昇温させて１０〜１５℃とし、３時間撹拌した。その反応混合物を、ＣｕＯ２（１１ｇ、７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）懸濁液にゆっくり加えた（注意、反応液が激しく発泡する）。反応液を５５℃でさらに１時間加熱し、冷却して室温とし、セライト濾過して銅塩を除去した。反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗酸をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）に溶かし、５時間還流した。反応液を濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、５％クエン酸（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物（５．０ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０４２９】
段階３：４−（２−ヒドロキシエチル）−ナフタレン−２−カルボン酸エチル
４−（２−ヒドロキシエチル）−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステルの合成についての経路Ｍにおいて前述した方法に従って、４−ブロモ−２−ナフチレンカルボン酸メチルを標題化合物に変換することで、生成物を無色油状物として得た（３６２ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、４．４４（ｑ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例９４】
【０４３０】
Ｎ１−（３−（（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル）オキシ）−４−（（（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ）スルホニル）フェニル）アセトアミド
経路Ｊ、（９０ｍｇ）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（パーキンエルマー（Perkin Elmer）のペコスフィア（Pecosphere）３μｍＣ１８（３３×４．６ｍｍ）カラムを用いた流量３．５ｍＬにて４．５分間で１００％ｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸アンモニウムから１００％ＣＨ３ＣＮ、０．５分間の保持）２．０２分、ＭＳｍ／ｚ５１７（Ｍ＋１）。
【０４３１】
Ｎ１−（３−（（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル）オキシ）−４−（（（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ）スルホニル）フェニル）アセトアミドの合成で用いた（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールの合成。ベンズイミダゾール（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に、Ｓ−プロピレンオキサイド（２００μＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で４日間振盪機で混和した。反応混合物を濾過し、溶媒留去して後で使用するのに十分な純度の（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノール（５７ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ１７７（Ｍ＋１）。
【実施例９５】
【０４３２】
３−［（４−（アセチルアミノ）−２−［（１Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］オキシフェニル）スルホニル］アミノ−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、オフホワイト固体６５ｍｇ、ＭＳｍ／ｚ４８９（Ｍ＋１）。
【実施例９６】
【０４３３】
Ｎ１−（３−［（１Ｒ）−２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］オキシ−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニルフェニル）アセトアミド
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ５４５（Ｍ＋１）。
【０４３４】
Ｎ１−（３−［（１Ｒ）−２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］オキシ−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニルフェニル）アセトアミドの合成で用いた（２Ｓ）−１−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２０５（Ｍ＋１）。
【実施例９７】
【０４３５】
（Ｓ）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−（（Ｒ）−２−イソキノリン−４−イル−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｐ、黄色固体（５４ｍｇ）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５７．１（Ｍ＋１）。
【実施例９８】
【０４３６】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］アセトアミド
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ６００（Ｍ＋１）。
【０４３７】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］アセトアミドの合成で使用した（２Ｓ）−１−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチルエタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２６０（Ｍ＋１）。
【実施例９９】
【０４３８】
Ｎ１−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−［（（１Ｒ）−２−２−［（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルメチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１メチルエチル）オキシ］フェニルアセトアミド
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ６８５（Ｍ＋１）。
【０４３９】
Ｎ１−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−［（（１Ｒ）−２−２−［（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルメチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニルアセトアミドの合成で用いた（２Ｓ）−１−２−［（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルメチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ３４５（Ｍ＋１）。
【実施例１００】
【０４４０】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−イル］エチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ５７２（Ｍ＋１）。
【０４４１】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オール）は、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２６０（Ｍ＋１）。
【実施例１０１】
【０４４２】
３−［（４−アセチルアミノ）−２−［（（１Ｒ）−２−２−［（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルメチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ６５７（Ｍ＋１）。
【０４４３】
３−［（４−（アセチルアミノ）−［（（１Ｒ）−２−２−［（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルメチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−２−［（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルメチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ３４５（Ｍ＋１）。
【実施例１０２】
【０４４４】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−２−［２−（４−メトキシアニリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］−１−メチルエチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ６１０（Ｍ＋１）。
【０４４５】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−２−［２−（４−メトキシアニリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］−１−メチルエチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（４−メトキシアニリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２９８（Ｍ＋１）。
【実施例１０３】
【０４４６】
（Ｓ）−３−［４−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルカルバモイル）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｐ、白色固体として凍結乾燥した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４４．１（Ｍ＋１）、５４２．０（Ｍ−１）。
【実施例１０４】
【０４４７】
（Ｓ）−３−［２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンゾイミダゾール−１−イル−１−メチル−プロポキシ）−４−カルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｐ、白色固体として凍結乾燥した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８９．１（Ｍ＋１）、４８７．１（Ｍ−１）。
【実施例１０５】
【０４４８】
（Ｓ）−３−（２−｛２−［３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸
原料として（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いた以外（実施例９８参照）は経路Ｍで、分取ＨＰＬＣおよび凍結乾燥によって綿毛状白色固体として得た（５２ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１２（Ｍ−１）。
【実施例１０６】
【０４４９】
（Ｓ）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルカルバモイル）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｐ、無色固体（１６９ｍｇ）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５７．２（Ｍ＋１）。
【実施例１０７】
【０４５０】
Ｎ−｛４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−［（Ｒ）−２−（５−フルオロベンズイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド
経路Ｊ、白色固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３５．１（Ｍ＋１）。元素分析計算値；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ７Ｓ（５３４．５６８）：Ｃ、５３．９３；Ｈ、５．０９；Ｎ、１０．４８；実測値：Ｃ、５４．１０；Ｈ、５．２６；Ｎ、９．６０。
【０４５１】
Ｎ−｛４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミドの合成で用いた（Ｓ）−２−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エタノールは、（Ｓ）−１−メチル−２−（６−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノールについて用いた方法によって合成して、透明粘稠油状物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９５．１（Ｍ＋１）。
【実施例１０８】
【０４５２】
Ｎ−［３−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エトキシ］−４−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
経路Ｊ、白色固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５９６（Ｍ、１００％存在率）、５９８（Ｍ＋２、９８％存在率）。
【０４５３】
Ｎ−［３−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エトキシ］−４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミドの合成で用いた（Ｓ）−２−（５−ブロモ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エタノールは、（Ｓ）−１−メチル−２−（６−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノールについて用いた方法によって合成して、黄褐色固体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ、１００％存在率）、２５７（Ｍ＋２、９８％存在率）。
【実施例１０９】
【０４５４】
Ｎ−｛４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド
経路Ｊ、白色固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５８５（Ｍ＋１）。
【０４５５】
Ｎ−｛４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミドの合成で用いた（Ｓ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノールは、について用いた方法によって合成し（Ｓ）−１−メチル−２−（６−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノールについて用いた方法によって合成して、白色固体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４５．１（Ｍ＋１）。
【実施例１１０】
【０４５６】
Ｎ−［３−［（Ｒ）−２−（６−クロロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エトキシ］−４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
経路Ｊ、白色固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５１（Ｍ、１００％存在率）、５５３（Ｍ＋２、３３％存在率）。
【０４５７】
Ｎ−［３−［（Ｒ）−２−（６−クロロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エトキシ］−４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミドの合成で用いた（Ｓ）−２−（５−クロロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−エタノールは、（Ｓ）−１−メチル−２−（６−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノールについて用いた方法によって合成して、黄褐色固体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１２（Ｍ、１００％存在率）、２１４（Ｍ＋２、３３％存在率）。
【実施例１１１】
【０４５８】
Ｎ−［３−［（Ｒ）−２−（５−アセチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エトキシ］−４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
経路Ｊ、白色固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５９．１（Ｍ＋１）。
【０４５９】
Ｎ−［３−［（Ｒ）−２−（５−アセチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エトキシ］−４−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミドの合成で用いた（Ｓ）−２−（５−アセチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エタノールは、（Ｓ）−１−メチル−２−（６−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノールについて用いた方法によって合成して、白色固体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１９．１（Ｍ＋１）。
【実施例１１２】
【０４６０】
３−｛４−アセチルアミノ−２−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸塩酸塩
経路Ｊ、白色固体、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０７．１（Ｍ＋１）。
【実施例１１３】
【０４６１】
３−｛４−アセチルアミノ−２−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸
経路Ｊ。元素分析計算値；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ７ＳＢｒ・０．８８ＨＣｌ（５９９．４９６）：Ｃ、４４．０８；Ｈ、４．０１；Ｎ、９．３５；実測値：Ｃ、４４．４５；Ｈ、４．２３；Ｎ、８．８８。
【０４６２】
３−｛４−アセチルアミノ−２−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸の合成で用いた（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オールは、経路Ｉによって合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ、９１％存在率）、２５７（Ｍ＋２、１００％存在率）。
【実施例１１４】
【０４６３】
３−｛４−アセチルアミノ−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸
経路Ｊ。元素分析計算値；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ７ＳＦ３・１．４３ＨＣｌ（６０８．６５）：Ｃ、４５．３９；Ｈ、４．０５；Ｎ、９．２１；実測値：Ｃ、４５．７８；Ｈ、４．２４；Ｎ、８．６４。
【０４６４】
３−｛４−アセチルアミノ−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸の合成で用いた（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オールは、経路Ｉによって合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４５．１（Ｍ＋１）。
【実施例１１５】
【０４６５】
３−｛４−アセチルアミノ−２−［（Ｒ）−２−（６−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸
経路Ｊ。元素分析計算値；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ８Ｓ・２．５ＨＣｌ（６２０．６１）：Ｃ、４６．４５；Ｈ、４．６２；Ｎ、９．０３；実測値：Ｃ、４６．０７；Ｈ、４．９１；Ｎ、９．３４。
【０４６６】
３−｛４−アセチルアミノ−２−［（Ｒ）−２−（６−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸の合成で用いた（Ｓ）−１−（６−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オールは、経路Ｉによって合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１１（Ｍ、１００％存在率）、２１３（Ｍ＋２、３３％存在率）。
【実施例１１６】
【０４６７】
３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−プロポキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｐ、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５７０（Ｍ＋１）。
【実施例１１７】
【０４６８】
３−｛４−アセチルアミノ−２−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸
中間体ベンジルエーテルの脱保護段階が必要であった以外は、経路Ｊによって合成した。ベンジルエーテルをエタノール、Ｐｄ／Ｃに溶かし、水素で処理した。溶液を濾過し、溶媒を留去した。生成物を５％（８：１エタノール／水酸化アンモニウム）／塩化メチレンから１０％（８：１エタノール／水酸化アンモニウム）／塩化メチレンの勾配を用いてシリカでクロマトグラフィー精製して、所望の取得物０．０２５ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．８（１Ｈ、ｂｒ）、８．１５〜８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、７．８〜７．７（２Ｈ、ｍ）、７．６〜７．４（２Ｈ、ｍ）、７．３〜７．２（２Ｈ、ｍ）、６．８〜６．６（２Ｈ、ｍ）、５．６８〜５．６６１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４〜４．２（３Ｈ、ｍ）、３．８〜３．２（８Ｈ、ｍ）、２．４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、１．３９（９Ｈ、ｓ）、１．１〜１．０５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０〜０．９５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳｍ／ｚ６３０（Ｍ＋１）。３−｛４−アセチルアミノ−２−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸を白色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ５０２（Ｍ＋１）。
【０４６９】
３−｛４−アセチルアミノ−２−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）−エトキシベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸の合成で用いた（２−ベンジルオキシ−キノリン−５−イル）−エタノールの合成。
【０４７０】
段階１：（２−ベンジルオキシ−キノリン−５−イル）−酢酸メチルエステル
合成については前述した（２−クロロキノリン−５−イル）−酢酸メチルエステル（０．１９８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（０．７２２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶かし、ＮａＨ（６０％オイル中分散品、０．２４４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび水に投入し、層の分液を行った。有機層を水で２回、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで留去して過剰の原料ベンジルアルコールを除去した。塩基性水層を５％クエン酸溶液で酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで溶媒留去した。粗生成物をエーテルに溶かし、製造したばかりのジアゾメタン（１４ｍｍｏｌ）のエーテル溶液で処理した。得られたジアゾメタン溶液を酢酸（１ｍＬ）で処理した。溶媒を留去し、トルエンを加え、それを留去した。ごく微量のトルエンをアセトニトリルとの共沸によって除去した。（２−ベンジルオキシ−キノリン−５−イル）−酢酸メチルエステルを、それ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ３０８（Ｍ＋１）。
【０４７１】
段階２：（２−ベンジルオキシ−キノリン−５−イル）−エタノール
（２−ベンジルオキシ−キノリン−５−イル）−酢酸メチルエステル（０．１９８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を脱水エーテル１０ｍＬに溶かし、冷却して−１０℃とした。水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍエーテル溶液０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で１時間撹拌した。水０．５ｍＬ、次に１５％ＮａＯＨ０．５ｍＬ、次に水１．５ｍＬで反応停止した。酒石酸Ｎａ，Ｋ溶液を加えて塩の溶解を促進した。酢酸エチルを加え、層の分液を行った。水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで溶媒留去した。（２−ベンジルオキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（０．１４０ｇ、７８％）を、それ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ２８０（Ｍ＋１）。
【実施例１１８】
【０４７２】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］アセトアミド
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ５６３（Ｍ＋１）。
【０４７３】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］アセトアミドの合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法によって合成した。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
【実施例１１９】
【０４７４】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（２−チエニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］アセトアミド
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ５９９（Ｍ＋１）。
【０４７５】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（２−チエニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］アセトアミドの合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（２−チエニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法によって合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ６．５５分（ウォーターズのシンメトリーＣ１８、１５０×４．６ｍｍカラムを用いて２ｍＬ／分で、１０分間かけて１０％から９０％アセトニトリル／０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液）。
【実施例１２０】
【０４７６】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−２−［２−（２−フリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］−１−メチルエチルオキシ）フェニル］
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ５８３（Ｍ＋１）。
【０４７７】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−２−［２−（２−フリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］−１−メチルエチルオキシ）フェニル］の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（２−フリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法によって製造した。ＭＳｍ／ｚ２４３（Ｍ＋１）。
【実施例１２１】
【０４７８】
３−（４−アセチルアミノ−２−｛２−［４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸
経路Ｍ。
【０４７９】
３−（４−アセチルアミノ−２−｛２−［４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸の合成で用いた４−（２−ヒドロキシエチル）−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステルの合成。
【０４８０】
段階１：４−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸
１−ブロモ−４−メチル−ナフタレン（２０．０ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）、重クロム酸ナトリウム・２水和物（９４ｇ、０．３２ｍｏｌ）および水（１８０ｍＬ）を、２リットルのパールの管中に封入し、撹拌し、２５０℃で１０時間加熱した。緑色スラッジを、Ｈ２Ｏで反応液から洗った。反応混合物中の緑色の酸化クロム水和物を、大型のブフナー漏斗で分離し、濾液が無色となるまで温水で洗浄した。合わせた濾液を６Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。酸性とした混合物を放冷して室温とした。沈殿した１−ブロモ−４−ナフトエ酸を大型のブフナー漏斗で回収し、無色となるまで水で洗浄し、真空ポンプで恒量となるまで乾燥させて、白色ペースト８．６ｇ（３８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２５０．９（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）８．９６（ｄｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、２Ｈ）。
【０４８１】
段階２：４−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル
４−ブロモ−ナフチレン−１−カルボン酸（８．６ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）溶液に室温で、濃硫酸（３．５ｍＬ）を加えた。反応液を７時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、メタノールを一部留去した。反応混合物をＨ２Ｏ３００ｍＬで希釈した。希釈した液を酢酸エチルと次にエーテルで抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して明黄色液体８．８６ｇ（９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３８．８６（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０４８２】
段階３：４−アリルナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル
４−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、アリルトリブチルスズ（２．７ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＢＨＴ結晶２個を加えた。反応系を減圧下に窒素でパージし、Ｎ２下に１２０℃で４時間加熱した。ＴＬＣ分析（シリカ、１：１酢酸エチル−ヘキサン）で、反応が完結して新たな蛍光スポット１個のみが存在することが明らかになった。混合物をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏ、１０％ＨＣｌ、次に飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１ヘキサン−エーテル）によって精製して、４−アリルナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ、８９％）を無色液体として得た。ＭＳｍ／ｚ２２７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３８．９５（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、６．０９（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、２Ｈ）。
【０４８３】
段階４：４−（２−ヒドロキシエチル）−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル
４−アリルナフタレン−１−カルボン酸メチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの１：１混合物に溶かし、氷浴で冷却して−７８℃とした。溶液にオゾンを１５分間吹き込んだ。外観が明黄色から無色溶液に変化したことで、反応が起こったことが示された。次に水素化ホウ素ナトリウム（０．５３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを氷浴から外した。溶液をゆっくり昇温させて室温とした。反応液を１０％硫酸で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して明黄色液体１．４ｇを得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、４−（２−ヒドロキシエチル）−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（０．８０ｇ、４９％）を無色液体として得た。ＭＳｍ／ｚ２３１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３８．９６（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）。
【０４８４】
段階１：４−｛２−［５−アセチルアミノ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシ−エチルスルファモイル）−フェノキシ］−エチル）−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル
経路Ｊの段階８からの（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと上記からの４−（２−ヒドロキシエチル）−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステルとの間のミツノブ反応によって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）８．９６（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｔ、２Ｈ）３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【０４８５】
段階２：４−（２−［５−アセチルアミノ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシ−エチルスルファモイル）−フェノキシ］−エチル−ナフタレン−１−カルボン酸
４−｛２−［５−アセチルアミノ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシ−エチルスルファモイル）−フェノキシ］−エチル｝−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（０．９７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３．２ｍＬ）で酸性とし、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して４−｛２−［５−アセチルアミノ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシ−エチルスルファモイル）−フェノキシ］−エチル｝−ナフタレン−１−カルボン酸（０．６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、６３％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ６５７．２（Ｍ−１）。
【０４８６】
段階３：３−（４−アセチルアミノ−２−｛２−［４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエチルオキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛２−［５−アセチルアミノ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２、ジエトキシ−エチルスルファモイル）−フェノキシ］−エチル｝−ナフタレン−１−カルボン酸（０．２８ｇ、．４３ｍｍｏｌ）の蒸留したばかりのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、４−メチルピペリジン（０．１６ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルヒドラジン（０．０５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）と次に（１−（３ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を水で希釈した。希釈した液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体０．２６ｇを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１酢酸エチル−アセトン）によって精製して、３−（４−アセチルアミノ−２−｛２−［４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエチルオキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ６９９．２３（Ｍ−１）。
【０４８７】
段階４：３−（４−アセチルアミノ−２−｛２−［４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸
３−（４−アセチルアミノ−２−｛２−［４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエチルオキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１７％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液１２ｍＬ中にて室温で２時間撹拌した。分析ＨＰＬＣによって、反応完結が示された。反応混合物を濃縮した。残留ＴＦＡをトルエンと共沸させた。生成物の半量を凍結乾燥して、（０．０６ｇ、５４％）を得た。粗生成物の残りの半量を１０％ＴＦＡの１：１アセトニトリル／水中溶液２２ｍＬとともに１６時間撹拌した。分析ＨＰＬＣによって、反応完結が示された。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、凍結乾燥した。粗生成物を、分取規模の逆相ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ＃２１８ＴＰ１５２０２２−２．５×２５ｃｍＣ１８カラムで流量１５ｍＬ／分にて、２時間かけて０％から３０％０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製し、凍結乾燥して、３−（４−アセチルアミノ−２−｛２−［４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸（０．０３５ｇ、．０６ｍｍｏｌ、３６％）を綿毛状白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ５７１（Ｍ＋１）。
【実施例１２２】
【０４８８】
３−（４−アセチルアミノ−２−｛２−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸
経路Ｍの段階３においてＮ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを用いて合成して、標題化合物を綿毛状白色固体として得た。粗生成物を、分取規模の逆相ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ＃２１８ＴＰ１５２０２２−２．５×２５ｃｍＣ１８カラムで流量１５ｍＬ／分にて、２時間かけて０％から３０％０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製し、凍結乾燥して、（．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ６１３．４（Ｍ＋１）。
【実施例１２３】
【０４８９】
３−｛４−アセチルアミノ−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−メチルカルバモイル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸塩酸塩
経路Ｊ、白色固体。元素分析計算値；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ８Ｓ・２．８２ＨＣｌ（６４７．６８）：Ｃ、４４．４６；Ｈ、４．６４；Ｎ、１０．８０；実測値：Ｃ、４４．０６；Ｈ、５．３０；Ｎ、１１．１６。
【０４９０】
３−｛４−アセチルアミノ−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（５−メチルカルバモイル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸塩酸塩の合成で用いた（Ｓ）−１−メチル−２−（５−メチルカルバモイル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノールは、以下のように合成した。４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸２．０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．１１ｇ（１１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン２５ｍＬの混合物を、室温で１５分間撹拌した。次に、メチルアミンの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液５．４２ｍＬ（１０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。ＴＬＣ分析で反応完結が明らかになった。反応混合物を減圧下に濃縮し、生成物を９：１酢酸エチル：メタノールで溶離を行うシリカで精製して、前記アミド１．８１ｇ（９．１３ｍｍｏｌ、８４．６％）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ１９７．１（Ｍ−１）。アミド１．８１ｇ（９．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール０．８ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン５ｍＬ（３９．３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド１０ｍＬの混合物を、６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析で、反応完結が示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して前記ニトロアニリンアルコール２．３ｇ（９．１３ｍｍｏｌ、１００％）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ２５４．１（Ｍ＋１）。ニトロアニリ２．３ｇ（９．１ｍｍｏｌ）ン、ラネーＮｉ１．０ｇおよびメタノール５０ｍＬの混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下に２０分間振盪した。ＴＬＣで反応完結が示された。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、暗色泡状物を得た。生成物を、８８％ギ酸５０ｍＬ中で３時間還流撹拌した。ＴＬＣ分析で反応完結が示された。溶媒を減圧下に除去し、残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム５０ｍＬ中で１時間撹拌した。生成物を２：１クロロホルム：イソプロピルアルコールの混合物で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を２：１酢酸エチル：メタノールの混合液から沈殿させて、（Ｓ）−１−メチル−２−（５−メチルカルバモイル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノール０．６５ｇ（２．７９ｍｍｏｌ、２８％）を淡ラベンダー色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ２３４．１（Ｍ＋１）。元素分析計算値；Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２（２３３．２７２）：Ｃ、６１．７９；Ｈ、６．４８；Ｎ、１８．０１；実測値：Ｃ、６１．８２；Ｈ、６．４４；Ｎ、１７．８３。
【実施例１２４】
【０４９１】
３−（４−アセチルアミノ−２−｛（Ｒ）−２−［５−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−１−メチル−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸塩酸塩
経路Ｊ、白色固体。元素分析計算値；Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ８Ｓ・４．４ＨＣｌ（７６３．１１）：Ｃ、４２．５４；Ｈ、５．０７；Ｎ、１１．０２；実測値：Ｃ、４２．１５；Ｈ、５．５６；Ｎ、１０．８１。
【０４９２】
３−（４−アセチルアミノ−２−｛（Ｒ）−２−［５−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−１−メチル−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸塩酸塩の合成で用いた（Ｓ）−２−［５−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−１−メチル−エタノールは、（Ｓ）−１−メチル−２−（５−メチルカルバモイル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノールについて用いた方法によって合成して黄褐色固体を得た。ＭＳｍ／ｚ２９１．１（Ｍ＋１）。
【実施例１２５】
【０４９３】
３−｛４−アセチルアミノ−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸塩酸塩
経路Ｊ、白色固体。元素分析計算値；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ７Ｓ・１．７１ＨＣｌ（５６４．８９）：Ｃ、４８．９０；Ｈ、４．９４；Ｎ、９．９２；実測値：Ｃ、４８．５３；Ｈ、５．４６；Ｎ、９．５８。
【０４９４】
３−｛４−アセチルアミノ−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸塩酸塩の合成で用いた（Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノールは、ギ酸に代えて酢酸を用いて（Ｓ）−１−メチル−２−（６−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノールについて用いた方法によって合成して、ピンク固体を得た。ＭＳｍ／ｚ１９１．１（Ｍ＋１）。
【実施例１２６】
【０４９５】
３−｛４−アセチルアミノ−２−［（Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−メチルエトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸塩酸塩
経路Ｊ、白色固体。元素分析計算値；Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ７Ｓ・３．１４ＨＣｌ（６６０．０９６）：Ｃ、４５．４９；Ｈ、５．２１；Ｎ、１０．６１；実測値：Ｃ、４５．０９；Ｈ、５．８６；Ｎ、１１．３１。
【０４９６】
３−｛４−アセチルアミノ−２−［（Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸塩酸塩の合成で用いた（Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−メチル−エタノールは、ギ酸に代えてＮ，Ｎ−ジメチルグリシンを用いて（Ｓ）−１−メチル−２−（６−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）エタノールについて用いた方法によって合成して、ピンク固体を得た。ＭＳｍ／ｚ２３４．１（Ｍ＋１）。
【実施例１２７】
【０４９７】
３−（４−アセチルアミノ−２−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸
経路Ｍの段階３でＮ１，Ｎ１−ジメチル−１，２−プロパンジアミンを用いて合成した。
【０４９８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６１３．３（Ｍ＋１）。
【０４９９】
（Ｓ）−３−［４−カルバモイル−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−３−シアノ−プロピオン酸の合成
段階１：３−ベンジルオキシ−４−（（５）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−カルバモイル−エチルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシ−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル（１１．４３ｇ、３３．５０ｍｍｏｌ）の室温ＣＨ２Ｃｌ２溶液（４００ｍＬ）に、（Ｓ）−３−アミノ−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３２ｇ、３３．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０．８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製した。３−ベンジルオキシ−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−カルバモイル−エチルスルファモイル）−安息香酸メチルエステルを、収率４５％（７．４０ｇ）でオフホワイト泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ４９１．２（Ｍ−１）。
【０５００】
段階２：４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−カルバモイル−エチルスルファモイル）−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシ−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−カルバモイル−エチルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル（７．４０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、パールの装置を用いてＨ２（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下に１．５時間にわたり、２０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）とともに振盪した。反応混合物をセライト濾過し、濃縮した。４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−カルバモイル−エチルスルファモイル）−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（６．０３ｇ、９９％）を、オフホワイト泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ４０１．２（Ｍ−１）。
【０５０１】
段階３：４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−カルバモイル−エチルスルファモイル）−３−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
フェノール４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−カルバモイル−エチルスルファモイル）−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（３．０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で、２−キノリン−５−イル−エタノール（１．３０ｇ、７．５．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．９０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、次にアゾジカルボン酸ジエチル（２．４０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−カルバモイル−エチルスルファモイル）−３−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（１．４０ｇ、３３％）をオフホワイト泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ５５６．２（Ｍ−１）。
【０５０２】
段階４：４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−１−シアノ−エチルスルファモイル）−３−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−カルバモイル−エチルスルファモイル）−３−（キノリン−５−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（１．２０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．８０ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液に（ＣＦ３ＣＯ）２ＯのＴＨＦ（０．５Ｍ、０．３７ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。０℃で３０分間撹拌後、氷浴を外した。反応混合物を４時間かけて昇温させて室温とした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、次に有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄することで、反応混合物を後処理した。脱水および減圧下での溶媒除去によって、４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノ−エチルスルファモイル）−３−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル０．９０ｇ（７６％）を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ５４０．３（Ｍ＋１）。
【０５０３】
段階５：４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノ−エチルスルファモイル）−３−（２−キノリン−５−イルエトキシ）−安息香酸
エステルである４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノ−エチルスルファモイル）−３−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（０．９０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（０．１４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、反応液をＥｔ２Ｏで洗浄した。水層を５％Ｈ２ＳＯ４を用いて酸性化してｐＨ＝７とし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。脱水および減圧下での溶媒除去によって、４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノ−エチルスルファモイル）−３−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−安息香酸０．６０ｇ（６７％）を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ５２６．３（Ｍ＋１）。
【０５０４】
段階６：（Ｓ）−３−［４−カルバモイル−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−シアノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酸である４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノ−エチルスルファモイル）−３−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−安息香酸（０．６０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．３３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．７０ｍｍｏｌ、０．２０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、次にＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をさらに１２時間撹拌した。反応液にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、５％クエン酸および次に飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。（Ｓ）−３−［４−カルバモイル−２−（２−キノリン−５−イルエトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−シアノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、収率２２％（０．１３０ｇ）でオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２５．２（Ｍ＋１）。
【０５０５】
段階７：（Ｓ）−３−［４−カルバモイル−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−シアノ−プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−カルバモイル−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−シアノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を９時間撹拌した。トルエン（５０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に除去した。残留物を凍結乾燥して、（Ｓ）−３−［４−カルバモイル−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−シアノ−プロピオン酸１００ｍｇ（９９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ４６９．２（Ｍ＋１）。
【実施例１２８】
【０５０６】
（Ｓ）−３−［４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｐ、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１５．３（Ｍ＋１）。
【実施例１２９】
【０５０７】
３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｐ、無色泡状物（１１６ｍｇ）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５７．３（Ｍ＋１）。
【実施例１３０】
【０５０８】
（Ｓ）−３−［４−［３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−メチル−カルバモイル］−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｐ、黄色ガラス状物（１７８ｍｇ）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５６．３（Ｍ＋１）。
【実施例１３１】
【０５０９】
（Ｓ）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
段階１：（Ｓ）−３−［２−ベンジルオキシ−４−（２−クロロ−エタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
経路Ｄ段階６からの３−（４−アミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸−４−ｔｅｒｔブチルエステル（３．０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃で、ピリジン（１．０ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）を加え、次にクロロアセチルクロライド（０．９７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌し、終夜でゆっくり昇温させて室温とした。塩化メチレンを留去し、反応混合物を酢酸エチルおよび水に溶かした。有機層を回収し、１０％硫酸、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗生成物について、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、（Ｓ）−３−［２−ベンジルオキシ−４−（２−クロロ−エタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．８５ｇ（８２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５６８．１（Ｍ−１）。
【０５１０】
段階２：（Ｓ）−３−［２−ベンジルオキシ−４−（２−ジメチルアミノ−エタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−［２−ベンジルオキシ−４−（２−クロロ−エタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の蒸留したばかりのＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に−１０℃で、冷脱水ジメチルアミン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させ、室温で１２時間撹拌した。ジメチルアミンを窒素下に留去し、残った溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（Ｓ）−３−［２−ベンジルオキシ−４−（２−ジメチルアミノ−エタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６０ｇ（９０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５７７．３（Ｍ−１）。その化合物から、経路Ｄで用いた段階に従って最終生成物を製造した。
【０５１１】
（Ｓ）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸を経路Ｌによって合成した。オフホワイト固体。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２９．３（Ｍ＋１）。
【実施例１３２】
【０５１２】
３−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−プロポキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
３−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−プロポキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸の合成で用いた（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−プロパノールの合成
段階１：（Ｚ）−１−（１−ナフチル）−プロペン
１−（１−ナフチル）−１−プロピンを文献の手順によって製造した（H. Kouzai, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., (1995), 398）。１−（１−ナフチル）−１−プロピン（１０．８ｇ、０．０６５ｍｏｌ）をＴＨＦに溶かし、リンドラー触媒を加え、溶液を水素雰囲気下に置いた。還元完了後、溶媒を除去し、エーテルと交換した。エーテル溶液をシリカ層で濾過し、溶媒を除去して（Ｚ）−１−（１−ナフチル）−プロペン（１１．０１ｇ、０．６５ｍｏｌ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１〜７．７（３Ｈ、ｍ）、７．６〜７．３（４Ｈ、ｍ）、７．０〜６．８（１Ｈ、ｍ）、６．２〜５．９（１Ｈ、ｍ）、１．８〜１．７（３Ｈ、ｄｄ）。
【０５１３】
段階２：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１−ナフチル）−１−プロペンオキサイド
（参考文献：E. Jacobsen, et al., JACS 1991, 7064）。（Ｚ）−１−（１−ナフチル）−プロペン（２．０６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を塩化メチレンに溶かし、（Ｒ，Ｒ）−ヤコブセン触媒（０．１６８ｇ）を加え、冷却して６℃とし、漂白液（１０ｍＬ、リン酸水素二ナトリウムでｐＨ＝１１．３に緩衝したもの）を加えた。６℃で６時間後、層を分液し、水層をエーテルで洗浄した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで溶媒留去した。粗生成物について、５％エーテル／ペンタンを用いるシリカでのクロマトグラフィー精製を行って、所望の（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１−ナフチル）−１−プロペンオキサイド（０．４２１ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１〜７．７（３Ｈ、ｍ）、７．６〜７．３（４Ｈ、ｍ）、４．６〜４．５（１Ｈ、ｍ）、３．７〜３．５（１Ｈ、ｍ）、１．０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）。
【０５１４】
段階３：（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−プロパノール
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１−ナフチル）−１−プロペンオキサイド（０．１６６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。トリメチルアルミニウムを３回（２Ｍヘキサン溶液０．６８ｍＬ、次に１５分後に別の０．２２ｍＬ、さらに２時間後に０．３ｍＬ）加え、反応液を−７８℃で終夜撹拌した。過剰の濃水酸化アンモニウムで反応停止し、反応液を昇温させて室温とした。溶液をエーテルに投入し、層を分液し、有機層を水酸化アンモニウム、水、そしてブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで溶媒留去した。粗生成物（０．１６４ｇ）は、ＮＭＲおよびＭＳで純粋であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８〜７．７（１Ｈ、ｍ）、７．６〜７．４（４Ｈ、ｍ）、４．２〜４．１（１Ｈ、ｍ）、３．８〜３．６（１Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８３（Ｍ（−Ｈ２Ｏ）＋１）。
【０５１５】
クロロアセチルクロライドを用いた以外は経路Ｌによって、３−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−プロポキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸を合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋１）。
【実施例１３３】
【０５１６】
（Ｓ）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エタノイルアミノ）−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
段階１でクロロアセチルクロライドを用いた以外は経路Ｌ、無色固体（１５ｍｇ）、ＭＳＡＰＣＩｍ／ｚ５２８．３（Ｍ＋１）。
【実施例１３４】
【０５１７】
（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−プロポキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｊ、黄色泡状物（１０９ｍｇ）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０３．３（Ｍ＋１）。
【０５１８】
（Ｓ）−３−［４−アセチルアミノ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−プロポキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸の合成で用いた（１Ｓ，２Ｓ）−２−インダゾール−１−イル−１−メチル−プロパノールは、ベンズイミダゾールに代えてインダゾールを用いた以外は（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−プロパノールについて前述の方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、３Ｈ）。
【実施例１３５】
【０５１９】
Ｎ１−（３−［（１Ｒ）−２−（２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］オキシ−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニルフェニル）アセトアミド
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ６２０（Ｍ＋１）。
【０５２０】
Ｎ１−（３−［（１Ｒ）−２−（２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファニル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］オキシ−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニルフェニル）アセトアミドの合成で用いた（２Ｓ）−１−（２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法によって合成した。ＭＳｍ／ｚ２８０（Ｍ＋１）。
【実施例１３６】
【０５２１】
Ｎ１−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルエチル）オキシ］フェニルアセトアミド
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ６６２（Ｍ＋１）。
【０５２２】
Ｎ１−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルエチル）オキシ］フェニルアセトアミドの合成で用いた２（Ｓ）−１−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法によって合成した。ＭＳｍ／ｚ３２２（Ｍ＋１）。
【実施例１３７】
【０５２３】
Ｎ１−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−［（（１Ｒ）−２−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニルアセトアミド
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ６０７（Ｍ＋１）。
【０５２４】
Ｎ１−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−［（（１Ｒ）−２−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニルアセトアミドの合成で用いた２（Ｓ）−１−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法によって合成した。ＭＳｍ／ｚ２６７（Ｍ＋１）。
【実施例１３８】
【０５２５】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ５３５（Ｍ＋１）。
【０５２６】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
【実施例１３９】
【０５２７】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−２−［２−（２−フリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］−１−メチルエチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ５５５（Ｍ＋１）。
【０５２８】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−２−［２−（２−フリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］−１−メチルエチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（２−フリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２４３（Ｍ＋１）。
【実施例１４０】
【０５２９】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（２−チエニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−イル］エチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ５７１（Ｍ＋１）。
【０５３０】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（２−チエニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（２−チエニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチルエタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ウォーターズのシンメトリーＣ１８、１５０×４．６ｍｍカラムを用いて２ｍＬ／分で、１０分間かけて１０％から９０％アセトニトリル／０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液）６．５５分。
【実施例１４１】
【０５３１】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−２−［２−（ベンジルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］−１−メチルエチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ６１１（Ｍ＋１）。
【０５３２】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−２−［２−（ベンジルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］−１−メチルエチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（ベンジルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２９９（Ｍ＋１）。
【実施例１４２】
【０５３３】
３−（４−（アセチルアミノ）−２−［（１Ｒ）−２−（２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］オキシフェニル）スルホニル］アミノ−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ５９２（Ｍ＋１）。
【０５３４】
３−［（４−（アセチルアミノ）−２−［（１Ｒ）−２−（２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］オキシフェニル）スルホニル］アミノ−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−（２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２８０（Ｍ＋１）。
【実施例１４３】
【０５３５】
３−［（４−（アセチルアミノ）−２−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ６３４（Ｍ＋１）。
【０５３６】
３−［（４−（アセチルアミノ）−２−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ３２２（Ｍ＋１）。
【実施例１４４】
【０５３７】
３−［（４−（アセチルアミノ）−２−［（１Ｒ）−２−（２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］スルファニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］オキシフェニル）スルホニル］アミノ−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ６０６（Ｍ＋１）。
【０５３８】
３−［（４−（アセチルアミノ）−２−［（１Ｒ）−２−（２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］スルファニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］オキシフェニル）スルホニル］アミノ−４−オキソブタン酸の合成で用いたＮ１，Ｎ１−ジメチル−２−（１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルファニル）アセトアミドは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２９４（Ｍ＋１）。
【実施例１４５】
【０５３９】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−２−［２−（エチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］−１−メチルエチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ５４９（Ｍ＋１）。
【０５４０】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−２−［２−（エチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］−１−メチルエチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（エチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２３７（Ｍ＋１）。
【実施例１４６】
【０５４１】
３−［（４−（アセチルアミノ）−２−［（（１Ｒ）−２−２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ５７５（Ｍ＋１）。
【０５４２】
３−［（４−（アセチルアミノ）−２−［（（１Ｒ）−２−２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２６３（Ｍ＋１）。
【実施例１４７】
【０５４３】
３−［（４−（アセチルアミノ）−２−［（（１Ｒ）−２−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ５７９（Ｍ＋１）。
【０５４４】
３−［（４−（アセチルアミノ）−２−［（（１Ｒ）−２−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２６７（Ｍ＋１）。
【実施例１４８】
【０５４５】
３−［（４−（アセチルアミノ）−２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（２−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］スルファニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル］オキシフェニル）スルホニル］アミノ−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ６３２（Ｍ＋１）。
【０５４６】
３−［（４−（アセチルアミノ）−２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（２−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］スルファニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル］オキシフェニル）スルホニル］アミノ−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−（２−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］スルファニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−イル）プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ３２０（Ｍ＋１）。
【実施例１４９】
【０５４７】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−２−［２−（イソプロピルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］−１−メチルエチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸
経路Ｊ、ＭＳｍ／ｚ５６３（Ｍ＋１）。
【０５４８】
３−（［４−（アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−２−［２−（イソプロピルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］−１−メチルエチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（イソプロピルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２５１（Ｍ＋１）。
【実施例１５０】
【０５４９】
（Ｓ）−３−（２−｛２−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシ｝ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ酪酸
原料として（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いた以外は経路Ｍに従って製造して、分取ＨＰＬＣおよび凍結乾燥後に綿毛状白色固体として得た（３６ｍｇ、約９０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５４（Ｍ−１）。
【実施例１５１】
【０５５０】
３−［４−（４−ジメチルアミノ−ブチリルアミノ）−２−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｌ、綿毛状クリーム色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５６．３（Ｍ＋１）、５５４．３（Ｍ−１）。
【実施例１５２】
【０５５１】
（Ｓ）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エタノイルアミノ）−２−（（Ｒ）−２−イソキノリン−４−イル−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
段階１でクロロアセチルクロライドを用いた以外は経路Ｍ。無色泡状物（７０ｍｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４３．３（Ｍ＋１）。
【実施例１５３】
【０５５２】
（Ｓ）−３−｛４−アセチルアミノ−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］ベンゼンスルホニルアミノ−４−オキソ−酪酸
経路Ｊ、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１８．３（Ｍ＋１）。
【０５５３】
（Ｓ）−３−｛４−アセチルアミノ−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ−４−オキソ−酪酸の合成で用いた（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エタノールは、文献（Perkins, J. J. Zartman, A. E., Meissner, R. S., Tet. Lett. 1999, 40, 1103-1106）の手順に従って合成した。
【実施例１５４】
【０５５４】
（Ｓ）３−［４−（４−ジメチルアミノ−ブチリルアミノ）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
経路Ｌ
段階１：（Ｓ）−３−［２−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
経路Ｊ段階７からの（Ｓ）−３−（４−アミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９５８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（１．３２ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）を加え、次に４−クロロブチリルクロライド（０．３２ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌し、次に終夜でゆっくり昇温させて室温とした。塩化メチレンを留去し、反応混合物を酢酸エチルおよび水に溶かした。有機層を回収し、１０％硫酸、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して（Ｓ）−３−［２−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３２ｇ）を粗褐色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６１１．３（Ｍ−１）。
【０５５５】
段階２：（Ｓ）−３−［２−ベンジルオキシ−４−（４−ジメチルアミノ−ブタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−［２−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を蒸留したばかりのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、圧力管に移し入れた。無水ジメチルアミンを溶液に５分間吹き込んだ。圧力管を封止し、反応液を室温で終夜撹拌した。ジメチルアミンを窒素下に留去し、残った溶液を減圧下に濃縮して粗生成物を得た（１．１１ｇ、８３％）。（Ｓ）−３−［２−ベンジルオキシ−４−（４−ジメチルアミノ−ブタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔブチルエステルをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％酢酸エチル）によって精製して、０．６２ｇを得た（０．９９ｍｍｏｌ、４５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６２２．５（Ｍ＋１）。
【０５５６】
段階３：（Ｓ）−３−［４−（４−ジメチルアミノ−ブタノイルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−［２−ベンジルオキシ−４−（４−ジメチルアミノ−ブタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、パールの装置を用いてＨ２（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下に１６時間にわたり、ＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１：１）中で２０％パラジウム／炭素（０．０６ｇ）とともに振盪した。質量分析およびＮＭＲ分析で、原料のみが存在していることが示された。追加の２０％Ｐｄ／Ｃ０．２８ｇおよびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を加え、１９．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析で、原料が完全に消費されたことが明らかになった。反応混合物をセライト濾過し、濃縮して（Ｓ）−３−［４−（４−ジメチルアミノ−ブタノイルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３２．４（Ｍ＋１）。
【０５５７】
段階４：（Ｓ）−３−［４−（４−ジメチルアミノ−ブタノイルアミノ）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（４−ジメチルアミノ−ブタノイルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２２ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、２−キノリン−５−イル−エタノール０．０７９ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．１４ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）および脱水塩化メチレン（５ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。アゾジカルボン酸ジエチル０．１ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた橙赤色溶液を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣ分析で反応完結が示された。反応混合物を減圧下に濃縮して、深黄色油状物を得た。生成物を、１０％（８：１ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）：９０％塩化メチレンで溶離を行うシリカで精製して、（Ｓ）−３−［４−（４−ジメチルアミノ−ブタノイルアミノ）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１１５ｇ（０．１７ｍｍｏｌ、４１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６８５．５（Ｍ−１）。
【０５５８】
段階５：ジメチルアミノ−Ｎ−［４−（Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−フェニル］−ブチルアミド
（Ｓ）−３−［４−（４−ジメチルアミノ−ブタノイルアミノ）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１２ｇ、．１６３ｍｍｏｌ）を、１７％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液１３ｍＬ中にて室温で２時間撹拌した。分析ＨＰＬＣで、反応完結が示された。トルエン（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、溶媒を減圧下に濃縮した。残留ＴＦＡをトルエンと共沸させた。生成物の半量を凍結乾燥して、ジメチルアミノ−Ｎ−［４−（Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−フェニル］−ブチルアミドを得た（．０３５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５７．４（Ｍ＋１）、５８５．４（Ｍ−１）。
【０５５９】
段階６：（Ｓ）３−［４−（４−ジメチルアミノ−ブチリルアミノ）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
上記からの粗生成物の残り半量を１０％ＴＦＡの１：１アセトニトリル／水溶液２２ｍＬと２４時間撹拌した。分析ＨＰＬＣで、反応完結が示された。反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、凍結乾燥して（Ｓ）３−［４−（４−ジメチルアミノ−ブチリルアミノ）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸（０．０５１ｇ、．０６１ｍｍｏｌ、３８％）を顆粒状黄色−褐色粉末として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５７．４（Ｍ＋１）、５５５．３（Ｍ−１）。
【実施例１５５】
【０５６０】
Ｃ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛４−（（Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミドおよび（Ｓ）−３−｛４−（２−ジメチルアミノ−エタノイルアミノ）−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸
経路Ｃ。
【０５６１】
段階１：（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶かし、混合物をドライアイスアセトン浴で冷却して−７８℃とした。水素化リチウムアルミニウムの１Ｍエーテル溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下して、内部温度を−７０℃に維持した。滴下完了後、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１Ｍ水溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して、内部温度を−７０℃以下に維持した。滴下完了後、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物をゆっくり昇温させて室温とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ、９０％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ウォーターズのシンメトリーＣ１８、１５０×４．６ｍｍカラムを用いて２ｍＬ／分で、１０分間かけて１０％から９０％アセトニトリル／０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液）９．５分。
【０５６２】
段階２：（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶かした。オルトギ酸トリエチル（５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。エタノールを留去し、得られた橙赤色油状物をヘプタン（１００ｍＬで３回）で磨砕した。（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１６０ｍｍｏｌ（３３％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ウォーターズのシンメトリーＣ１８、１５０×４．６ｍｍカラムを用いて２ｍＬ／分で、１０分間かけて１０％から９０％アセトニトリル／０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液）１１．６分。
【０５６３】
段階３：（Ｓ）−３−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、パールの振盪機中約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下で室温にて、１：１テトラヒドロフラン／エタノール（１０ｍＬ）中室温で３時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）で水素化した。反応混合物をセライト層で濾過し、触媒をエタノールで洗浄し、有機層を合わせ、溶媒を減圧下に除去して（Ｓ）−３−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、８５％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ウォーターズのシンメトリーＣ１８、１５０×４．６ｍｍカラムを用いて２ｍＬ／分で、１０分間かけて１０％から９０％アセトニトリル／０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液）８．３分。
【０５６４】
段階４：（Ｓ）−３−｛４−アミノ−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オール（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６００μＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２時間振盪した。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘプタン）により、フェノールのＲｆ＝０．２がないことが明らかになった。反応混合物を濾過し、樹脂を塩化メチレンで洗浄し、有機層を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。（Ｓ）−３−｛４−アミノ−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔブチルエステルを酢酸エチル／ヘプタン（１３２ｍｇ、４４％）でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ウォーターズのシンメトリーＣ１８、１５０×４．６ｍｍカラムを用いて２ｍＬ／分で、１０分間かけて１０％から９０％アセトニトリル／０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液）９．８分。
【０５６５】
段階５：（Ｓ）−３−｛４−（２−ジメチルアミノ−エタノイルアミノ）−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジン（１００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を含有する（Ｓ）−３−｛４−アミノ−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔブチルエステル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、クロロアセチルクロライド（２０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物が橙赤色に変色し、それを室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去して、中間体アルキルクロライドを得た（１１５ｍｇ、１００％）。中間体アルキルクロライド（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かし、ジメチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間放置した。ＴＬＣ（５％メタノール／塩化メチレン）により、原料のＲｆ＝１．０がなく、Ｒｆ＝０．３の新たなスポットがあることが明らかになった。混合物を溶媒留去し、（Ｓ）−３−｛４−（２−ジメチルアミノ−エタノイルアミノ）−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、０．５％ＮＨ４ＯＨ含有５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量は２６ｍｇ（４６％）であった。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ウォーターズのシンメトリーＣ１８、１５０×４．６ｍｍカラムを用いて２ｍＬ／分で、１０分間かけて１０％から９０％アセトニトリル／０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液）８．１分。
【０５６６】
段階６：Ｃ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛４−（（Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ−フェニル｝−アセトアミド
トリフルオロ酢酸の２５％塩化メチレン溶液（５ｍＬ）を、（Ｓ）−３−｛４−（２−ジメチルアミノ−エタノイルアミノ）−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に加えた。その混合物を室温で３０分間放置した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレン／トルエンと共沸させた。生成物を高真空下で乾燥して、Ｃ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛４−（（Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミドをＴＦＡ塩として、オフホワイト粉末として得た（２６ｍｇ、１００％）。ＭＳｍ／ｚ６０６（Ｍ＋１）。
【０５６７】
段階７：（Ｓ）−３−｛４−（２−ジメチルアミノ−エタノイルアミノ）−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチルスルファニルベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸
Ｃ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛４−（（Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファモイル）−３−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（１ｍＬ）および１０％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で終夜放置した。溶媒を窒素気流下に除去して、（Ｓ）−３−｛４−（２−ジメチルアミノ−エタノイルアミノ）−２−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸（１２ｍｇ、１００％）をオフホワイトのＨＣｌ塩として得た。ＭＳｍ／ｚ５７８（Ｍ＋１）。
【実施例１５６】
【０５６８】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６３４（Ｍ＋１）。
【０５６９】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］−２−（ジエチルアミノ）アセトアミドの合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
【実施例１５７】
【０５７０】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］−２−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリルアセトアミド
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６３２（Ｍ＋１）。
【０５７１】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］−２−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリルアセトアミドの合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
【実施例１５８】
【０５７２】
Ｎ１−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−［（（１Ｒ）−２−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニル−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６５０（Ｍ＋１）。
【０５７３】
Ｎ１−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−［（（１Ｒ）−２−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニル−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドの合成で用いた（２Ｓ）−１−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２６７（Ｍ＋１）。
【実施例１５９】
【０５７４】
Ｎ１−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−［（（１Ｒ）−２−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニル−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリルアセトアミド
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６７６（Ｍ＋１）。
【０５７５】
Ｎ１−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−［（（１Ｒ）−２−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニル−２−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリルアセトアミドの合成で用いた（２Ｓ）−１−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２６７（Ｍ＋１）。
【実施例１６０】
【０５７６】
Ｎ１−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルエチル）オキシ］フェニル−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ７０５（Ｍ＋１）。
【０５７７】
Ｎ１−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルエチル）オキシ］フェニル−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドの合成で用いた（２Ｓ）−１−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ３２２（Ｍ＋１）。
【実施例１６１】
【０５７８】
Ｎ１−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルエチル）オキシ］フェニル−２−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリルアセトアミド
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ７３１（Ｍ＋１）。
【０５７９】
Ｎ１−４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルエチル）オキシ］フェニル−２−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリルアセトアミドの合成で用いた（２Ｓ）−１−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ３２２（Ｍ＋１）。
【実施例１６２】
【０５８０】
３−［（４−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ−２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６０６（Ｍ＋１）。
【０５８１】
３−（［４−［２−（ジエチルアミノ）アセチル］アミノ−２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
【実施例１６３】
【０５８２】
３−［（２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）−４−［（２−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリルアセチル）アミノ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６０４（Ｍ＋１）。
【０５８３】
３−［（２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）−４−［（２−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリルアセチル）アミノ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
【実施例１６４】
【０５８４】
３−［（４−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ−２−［（（１Ｒ）−２−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６２２（Ｍ＋１）。
【０５８５】
３−［（４−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ−２−［（（１Ｒ）−２−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２６７（Ｍ＋１）。
【実施例１６５】
【０５８６】
３−［（２−［（（１Ｒ）−２−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］−４−［（２−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリルアセチル）アミノ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６４８（Ｍ＋１）。
【０５８７】
３−［（２−［（（１Ｒ）−２−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］−４−［（２−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリルアセチル）アミノ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２６７（Ｍ＋１）。
【実施例１６６】
【０５８８】
３−［（４−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ−２−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６７７（Ｍ＋１）。
【０５８９】
３−［（４−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ−２−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ３２２（Ｍ＋１）。
【実施例１６７】
【０５９０】
３−［（２−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルエチル）オキシ］−４−［（２−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリルアセチル）アミノ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ７０３（Ｍ＋１）。
【０５９１】
３−［（２−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルエチル）オキシ］−４−［（２−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリルアセチル）アミノ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ３２２（Ｍ＋１）。
【実施例１６８】
【０５９２】
３−（［４−（２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６３５（Ｍ＋１）。
【０５９３】
３−（［４−（２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
【実施例１６９】
【０５９４】
３−［（４−（２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］アセチルアミノ）−２−［（（１Ｒ）−２−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６７９（Ｍ＋１）。
【０５９５】
３−［（４−（２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］アセチルアミノ）−２−［（（１Ｒ）−２−２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル−１−メチルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−２−（２−メトキシエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２６７（Ｍ＋１）。
【実施例１７０】
【０５９６】
３−［（４−（２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］アセチルアミノ）−２−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ７３４（Ｍ＋１）。
【０５９７】
３−［（４−（２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］アセチルアミノ）−２−［（（１Ｒ）−１−メチル−２−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルエチル）オキシ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−２−［（２−モルホリノエチル）スルファニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルプロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ３２２（Ｍ＋１）。
【実施例１７１】
【０５９８】
４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−Ｎ−（（Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミドおよび（Ｓ）−３−［４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
段階１：（Ｓ）−３−｛２−ベンジルオキシ−４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］ベンゼンスルホニルアミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０００ｍＬ分液漏斗に入った経路Ｊ段階７からの（Ｓ）−３−（４−アミノ−２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２０ｍＬ）溶液に、飽和重炭酸ナトリウム（１２０ｍＬ）および氷（１２０ｍＬ）と次に２０％ホスゲンのトルエン溶液（１８．４ｍＬ、７．５当量）をその順序で加えた。分液漏斗を反転させ、連続的に通気しながら１０分間高振盪した。塩化メチレンおよび水を加え、有機層を取った。水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、粗イソシアネートを得た。それを塩化メチレン（５０ｍＬ）に取った。その溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．７７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、溶媒を減圧下に除去し、残留物について、１０％（８：１、エタノール／水酸化アンモニウム）／塩化メチレンでのシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、（Ｓ）−３−｛２−ベンジルオキシ−４−［３−（ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔブチルエステルを黄色泡状物として得た（１．８０ｇ（６２％））。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６２３．５（Ｍ＋１）。
【０５９９】
段階２：（Ｓ）−３−｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−｛２−ベンジルオキシ−４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ／炭素（２５０ｍｇ）を加え、１気圧水素下に２４時間撹拌した。薄層分析によって反応完結したと判断し、濾過した。濾液を溶媒留去して、（Ｓ）−３−｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色泡状物として得た（１．５４ｇ、１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３３．４（Ｍ＋１）。
【０６００】
段階３：（Ｓ）−３−［４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、２−キノリン−５−イルエタノール（５２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（６８０μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間撹拌し、シリカゲルカラムに直接入れた。１３％（８：１、エタノール／水酸化アンモニウム）／塩化メチレンで溶離することで、（Ｓ）−３−［４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色泡状物として得た（１．５３ｇ、７７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６８８．５（Ｍ＋１）。
【０６０１】
段階４：４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−Ｎ−（Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミドおよび（Ｓ）−３−［４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸
（Ｓ）−３−［４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，４−ジエトキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、４：１塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加えた。反応液を１．５時間撹拌し、トルエン（５０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に除去して泡状物を得て、アセトニトリル／水からの凍結乾燥によって４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルウレイド］−Ｎ−（（Ｓ）−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５８６．４（Ｍ＋１）。その取得物約０．７ｍｍｏｌを１：１アセトニトリル／水（２５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で２４時間処理した。ＨＰＬＣ分析により、加水分解が完了していることが示された。水（１００ｍＬ）を加え、溶液を凍結乾燥して（Ｓ）−３−［［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレイド］−２−（２−キノリン−５−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−酪酸を黄色固体（４４０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）９．５８（ｄ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、１Ｈ）、８．２０〜８．００（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄｔ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、１／２Ｈ）、４．２４（ｄ、１／２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、６Ｈ）、２．４４〜２．１０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１７２】
【０６０２】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］−２−モルホリノアセトアミド
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６４８（Ｍ＋１）。
【０６０３】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］−２−モルホリノアセトアミドの合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
【実施例１７３】
【０６０４】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジノ）アセトアミド
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６６１（Ｍ＋１）。
【０６０５】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジノ）アセトアミドの合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
【実施例１７４】
【０６０６】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］−２−（４−ヒドロキシピペリジノ）アセトアミド
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６６２（Ｍ＋１）。
【０６０７】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］−２−（４−ヒドロキシピペリジノ）アセトアミドの合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
【実施例１７５】
【０６０８】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］アセトアミド
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６９１（Ｍ＋１）。
【０６０９】
Ｎ１−［４−［（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］スルホニル−３−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］アセトアミドの合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
【実施例１７６】
【０６１０】
３−［（２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）−４−［（２−モルホリノアセチル）アミノ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６２０（Ｍ＋１）。
【０６１１】
３−［（２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−イル］エチルオキシ）−４−［（２−モルホリノアセチル）アミノ］フェニルスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
【実施例１７７】
【０６１２】
３−［（２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）−４−［２−（４−メチルピペラジノ）アセチル］アミノフェニル）スルホニル］アミノ−４−オキソブタン酸
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６３３（Ｍ＋１）。
【０６１３】
３−［（２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）−４−［２−（４−メチルピペラジノ）アセチル］アミノフェニル）スルホニル］アミノ−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
【実施例１７８】
【０６１４】
３−｛［４−［２−（４−ヒドロキシピペリジノ）アセチル］アミノ−２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸
ＨＰＬＣ２．２３分、方法ａ、ＭＳｍ／ｚ６３４（Ｍ＋１）。
【０６１５】
３−（［４−［２−（４−ヒドロキシピペリジノ）アセチル］アミノ−２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
【実施例１７９】
【０６１６】
３−（［４−（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ］フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸
経路Ｃ、ＭＳｍ／ｚ６６３（Ｍ＋１）。
【０６１７】
３−（［４−（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］アセチルアミノ）−２−（（１Ｒ）−１−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］エチルオキシ）フェニル］スルホニルアミノ）−４−オキソブタン酸の合成で用いた（２Ｓ）−１−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、（Ｓ）−ベンズイミダゾール−１−イル−１−メチル−エタノールについて用いた方法と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）。
【０６１８】
参照による組み込み
本明細書で引用した特許および刊行物はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【０６１９】
均等物
当業者であれば、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物について、理解できるかほんの通常の実験を用いて確認することができる。そのような均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０６２０】
【図１】本発明のある種の化合物の合成における経路Ａを示す図である（実施例１参照）。
【図２】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｂを示す図である（実施例２参照）。
【図３】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｃを示す図である（実施例３参照）。
【図４】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｄを示す図である（実施例４参照）。
【図５】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｅを示す図である（実施例５参照）。
【図６】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｆを示す図である（実施例６参照）。
【図７】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｇを示す図である（実施例７参照）。
【図８】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｈを示す図である（実施例８参照）。
【図９】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｉを示す図である（実施例９参照）。
【図１０】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｊを示す図である（実施例１０参照）。
【図１１】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｋを示す図である（実施例１１参照）。
【図１２】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｌを示す図である（実施例１２参照）。
【図１３】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｍを示す図である（実施例１３参照）。
【図１４】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｎを示す図である（実施例１４参照）。
【図１５】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｏを示す図である（実施例１５参照）。
【図１６】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｐを示す図である（実施例１６参照）。
【図１７】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｑを示す図である（実施例１７参照）。
【図１８】本発明のある種の化合物の合成における経路Ｒを示す図である（実施例１８参照）。
【図１９】合成され、阻害試験を行った本発明のある種の化合物を示す図である。
【図２０】合成され、阻害試験を行った本発明のある種の化合物を示す図である。
【図２１】合成され、阻害試験を行った本発明のある種の化合物を示す図である。
【図２２】合成され、阻害試験を行った本発明のある種の化合物を示す図である。
【図２３】合成され、阻害試験を行った本発明のある種の化合物を示す図である。
【図２４】合成され、阻害試験を行った本発明のある種の化合物を示す図である。
【図２５】合成され、阻害試験を行った本発明のある種の化合物を示す図である。
【図２６】合成され、阻害試験を行った本発明のある種の化合物を示す図である。
【図２７】合成され、阻害試験を行った本発明のある種の化合物を示す図である。
【図２８】合成され、阻害試験を行った本発明のある種の化合物を示す図である。
【図２９】合成され、阻害試験を行った本発明のある種の化合物を示す図である。
【図３０】合成され、阻害試験を行った本発明のある種の化合物を示す図である。
【図１】
2005500996.tif 000044
【図２】
2005500996.tif 000045
【図３】
2005500996.tif 000046
【図４】
2005500996.tif 000047
【図５】
2005500996.tif 000048
【図６】
2005500996.tif 000049
【図７】
2005500996.tif 000050
【図８】
2005500996.tif 000051
【図９】
2005500996.tif 000052
【図１０】
2005500996.tif 000053
【図１１】
2005500996.tif 000054
【図１２】
2005500996.tif 000055
【図１３】
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【図１４】
2005500996.tif 000057
【図１５】
2005500996.tif 000058
【図１６】
2005500996.tif 000059
【図１７】
2005500996.tif 000060
【図１８】
2005500996.tif 000061
【図１９】
2005500996.tif 000062
【図２０】
2005500996.tif 000063
【図２１】
2005500996.tif 000064
【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
2005500996.tif 000069
【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2005500996.tif 000289
2005500996.tif 000290