(57)【要約】本発明は、トランスポーター及びレセプターを阻害するアンタゴニストに関する。さらに本発明は、トランスポーター又はレセプターに対する化合物の部分的輸送又は部分的結合を許容するトランスポーター及びレセプターの部分的阻害剤にも関する。さらに本発明は、トランスポーターを通して又はレセプターへ差次的に輸送又は結合を妨げる化合物に関する。さらに、本発明は、特定の疾患及び障害を治療するためのこれらの化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)トランスポーター又はレセプターに対するリガンド及び
b)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分
を含む化合物であって、前記リンカー-アクセプター部分が、
１）前記トランスポーター又は前記レセプターと結合するアクセプター部分及び
２）前記リガンドを前記アクセプター部分に付着させるリンカー、
を含み、前記リンカーは、切断可能な結合を有し、その切断によって少なくとも２種の成分、(1) 前記アクセプター部分から成るバーブ及び(2)前記リガンドが生成し、該リガンドが、前記化合物から放出され、かつ、該リガンドが、前記トランスポーター又はレセプターに対して300nM未満のIC50を有することを特徴とする化合物。
【請求項２】
前記化合物が、ドーパミントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーター、セロトニントランスポーター、ドーパミンレセプター、ノルエピネフリンレセプター及びセロトニンレセプターから選択される少なくとも１種のトランスポーター又はレセプターに対するリガンドを含む請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記リガンドが、トロパンを含みかつ前記モノアミントランスポーターが、セロトニントランスポーターである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
a)トランスポーター又はレセプターに対するリガンド及び
b)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分
を含む化合物であって、前記リンカー-アクセプター部分が、
１）前記トランスポーター又は前記レセプターと結合するアクセプター部分及び
２）前記リガンドを前記アクセプター部分に付着させるリンカー、
を含み、前記リンカーが、切断可能な結合を有し、その切断によって少なくとも２種の成分、(1)前記アクセプター部分から成るバーブ及び(2)前記リガンドが生成し、該リガンドが、前記化合物から放出され、かつ、該リガンドが、トロパン部分を含みまた前記トランスポーター又はレセプターがセロトニントランスポーター、グルタメートレセプター、トレースアミンレセプター、オピオイドレセプター、及びカンナビノイドレセプターからなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項５】
前記リガンドが、下式１、
【化１】
2005527495.tif 000034
を有する請求項１に記載の化合物。
（式中、2-、 3-、 6-又は7位は、 α又はβであり、
前記化合物は、ラセミ化合物又は1R-又は1S-配置であり、
X は、O、 NR3、 NR9、 CHR3、 CHR1、 CH2、 CHW1、 CW1W1、 CO、 S、 SO、 SO2、 NSO2R3、 NSO2R1 又は CX2Wであり、N、 C、 O 又はS原子は環の構成員であり、
Arは、未置換又は、-H、 -Br、 -Cl、 -I、 -F、 -OH、 -CH3、 -CF3、 -NO2、 -NH2、  -CN、 -NHCOCH3、 -C(CH3)3、 -C(CH2)CH3、 (CH2)qCH3（q=0〜6）、 -COCH3、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリル、 イソプロピル、及びイソブチルから選択された１以上の基で置換されたフェニル又は1-ナフチル又は2-ナフチルであり、各置換基は、前記環の2、 3 及び/又は4位となり得、 
W 又は X2 は、H、 OH、 OCH3、 OAc、 OCOR4、 CH3、 (CH2)nCH3又はR4であり、
W1 は、H、 Br、 Cl、 I、 F、 OH、 OCH3、 CF3、 NO2、 NH2、 CN、 NHCOCH3、 N(CH3)2、 (CH2)nCH3、 COCH3、又はC(CH3)3であり、
X1 は、NR3、 CH2、 CHR4、 CR3R4、 CO、 O、 S、SO、 SO2、 NSO2R1又はNSO2R3であり、
R1 は、H、 COOCH3、 COOR4、 COR4、 CH2OH、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CR3=NOR3又は CH=NR3
であり、 
R2 は、H、 OH、 OCOR4、又はOCOR5（R5 は F、 Clでない。）であり、
R3 は、H、 CH3、 CH2Ar、 (CH2)nAr、 Ar、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル、 CH2CH=CHZ、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CH=CHZ、 CH2J-マレイミド、 CH2JN-マレイミド（ここでJ は、CH2又はOである）、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、 (CH2)n-モルフォリン、 (CH2)n -ピペリジン又は (CH2)n -ピペラジンであり、
R4 は、CH3、 CH2CH3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、イソプロピル又はイソブチルであり、
R9 は、H、 COOCH3、 COOR4、 COR4、 CH2OH、 (CH2)nOH又は(CH2)nOR4であり、
n = 0〜4、
m = 0〜4、及び
Z は、F、 Cl、 I 又は Brを表す。）
【請求項６】
前記リンカー-アクセプター部分が、
(CH2)nOCH2CH=CH2、 COD(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nD(CH2)mCH=CH2、 (CH2)nSCH2CH=CH2、 (CH2)nOCH2(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nCH=CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH=CH2 、 (CH2)nOCO(CH2)mCH-(O :エポキシド)-CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3、 (CH2)nOCO(CH2)mOCH3 、 (CH2)nOCOCH(CH3)3、 (CH2)nOCO(CH2)mCH(CH3 )2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3 、 (CH2)nOCOCH2CH(R2)2、 (CH2)nOCOCHR4CH(R2)2、 (CH2)nOCOCHCHR2、 (CH2)nOCHCH(R2)2、 (CH2)n J-マレイミド、(CH2)n JN-マレイミド、 COO(CH2)m-マレイミド、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、 
【化２】
2005527495.tif 000035
から選択されるか、又はリンカー及びアクセプターを有するリンカーアクセプター構築物（式中、Dは、CH2、 (CH2)p、 O、 S、 NH、 SO 及びSO2であり、Jは、CH2 又はOであり、n=0〜4、 m=0〜4、 p=0〜3である。）である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記リンカー-アクセプター部分が、
(CH2)nOCH2CH=CH2、 COD(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nD(CH2)mCH=CH2、 (CH2)nSCH2CH=CH2、 (CH2)nOCH2(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nCH=CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH=CH2 、 (CH2)nOCO(CH2)mCH-(O :エポキシド)-CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3、 (CH2)nOCO(CH2)mOCH3 、 (CH2)nOCOCH(CH3)3、 (CH2)nOCO(CH2)mCH(CH3 )2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3 、(CH2)nOCOCH2CH(R2)2、 (CH2)nOCOCHR4CH(R2)2、(CH2)nOCOCHCHR2、 (CH2)nOCHCH(R2)2、 (CH2)n J-マレイミド、 (CH2)n JN-マレイミド、 COO(CH2)m-マレイミド、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、
【化３】
2005527495.tif 000036
から選択されるか、又はリンカー及びアクセプターを含むリンカーアクセプター構築物（式中、D は、CH2、 (CH2)p、 O、 S、 NH、 SO又はSO2であり、Jは、CH2 又は Oであり、 n= 0〜4、 m=0〜4、 p= 0〜3であり、前記リンカー-アクセプター部分が、R1、 R2、 R3、 R4又はArの１又は２つにある）である請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記リンカーが、
【化４】
2005527495.tif 000037
（式中、A 及び/又はBは、それぞれ独立に、-(CH2)n-D-(CH2)m-であり、
D は、CH2、 (CH2)p、 O、 S、 NH、 SO 又は SO2であり、
R5、 R6 及び R7 は、それぞれ独立にH、 CH3、 (CH3)2、 (CH2)nSO3Q、アルキル、 (アルキル)2、 アルケニル、 アルキニル、 Ar、 F、 Cl又はOCH3であり、
Q は、K+、 Na+、 Li+、 Ca2+、 NH4+、 RNH3+又は他の医薬的に許容される塩であり、
n = 0〜4、 
m = 0〜4、及び
p = 0〜3を表す。）
を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記リンカーが、-(CH2)nO(CH2)m-、 -(CH2)nOCO(CH2)m-、 -(CH2)nCOO(CH2)m-、 -(CH2)nS(CH2)m-（式中、n 及びm =0〜4である。）から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記アクセプターが、以下の構造、
【化５】
2005527495.tif 000038
2005527495.tif 000039
（式中、A は、-(CH2)n-D-(CH2)m-であり、
D は、CH2、 (CH2)p、 O、 S、 NH、 SO 又は SO2であり、
R5 は、 H、 CH3、 (CH3)2、 (CH2)nSO3Q、 アルキル、 (アルキル)2、 アルケニル、 アルキニル、 Ar、 F、 Cl、 OCH3であり、及び
Q は、K+、 Na+、 Li+、 Ca2+、 NH4+、 RNH3+又は他の医薬的に許容される塩を表す。）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記アクセプターが、以下の構造、
-CH2CH=CH2、
【化６】
2005527495.tif 000040
及び
【化７】
2005527495.tif 000041
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の構造、
【化８】
2005527495.tif 000042
を有する化合物。
（式中、2-、 3-、 6-又は7-位が、α又はβであり、
前記化合物が、ラセミ体又は 1R- 又は1S- 配置であり、 
X は、O、 NR3、 NR9、 CHR3、 CHR1、 CH2、 CHW1、 CW1W1、 CO、 S、 SO、 SO2、 NSO2R3、 NSO2R1 又はCX2Wであり、N、 C、 O 又はS原子が環の構成員であり、
Arは、未置換の又は-H、 -Br、 -Cl、 -I、 -F、 -OH、 -OR4、 -CH3、 -CF3、 -NO2、  -NH2、 -CN、 -NHCOCH3、 -C(CH3)3、 -C(CH2)CH3、 (CH2)qCH3、（式中、q=0〜6である。）、 -COCH3、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリル、 イソプロピル、及びイソブチルから選択される１以上の基で置換されたフェニル又は1-ナフチル 又は 2-ナフチルであり、各置換基は、前記環の2、 3 及び/又は4位となり得、 
W 又はX2 は、H、 OH、 OCH3、 OAc、 OCOR4、 CH3、 (CH2)nCH3又はR4であり、
W1 は、H、 Br、 Cl、 I、 F、 OH、 OCH3、 CF3、 NO2、 NH2、 CN、 NHCOCH3、 N(CH3)2、 (CH2)nCH3、 COCH3、 又はC(CH3)3であり、
X1 は、NR3、 CH2、 CHR4、 CR3R4、 CO、 O、 S、SO、 SO2、 NSO2R1、又はNSO2R3であり、
R1 は、H、 COOCH3、 COOR4、 COR4、 CH2OH、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CR3=NOR3、 CH=NR3、R8であり、 
R2 は、H、 OH、 OCOR4、 R8、 OCOR5（式中、R5 は、 F、 Clでない。）であり、
R3 は、H、 CH3、 CH2Ar、 (CH2)nAr、 R8、 Ar、 低級アルキル、 低級アルケニル又は低級アルキニル、 CH2CH=CHZ、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CH=CHZ、CH2J-マレイミド、 CH2JN-マレイミド（ここでJ = CH2 又はO）、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、 (CH2)n-モルフォリン、 (CH2)n-ピペリジン、 (CH2)n-ピペラジンであり
R4 は、CH3、 CH2CH3、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリル、 イソプロピル、 イソブチル、 R8であり、
R9 は、H、 COOCH3、 COOR4、 COR4、 CH2OH、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 R8であり、
R8 は、(CH2)nOCH2CH=CH2、 COD(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nD(CH2)mCH=CH2、 (CH2)nSCH2CH=CH2、 (CH2)nOCH2(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nCH=CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH=CH2 、 (CH2)nOCO(CH2)mCH-(O : エポキシド)-CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3、 (CH2)nOCO(CH2)mOCH3 、 (CH2)nOCOCH(CH3)3、 (CH2)nOCO(CH2)mCH(CH3 )2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3 、 (CH2)nOCOCH2CH(R2)2、 (CH2)nOCOCHR4CH(R2)2、 (CH2)nOCOCHCHR2、 (CH2)nOCHCH(R2)2、 (CH2)n J-マレイミド、 (CH2)n JN-マレイミド、 COO(CH2)m-マレイミド、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、
【化９】
2005527495.tif 000043
であるか、又はリンカー及びアクセプターを含むリンカーアクセプター構築物であり、
（式中、D は、CH2、 (CH2)p、 O、 S、 NH、 SO 及び SO2であり、R8 は、R1、 R2、 R3、 R4、 又はArの１又は２つにあり、n= 0〜4、 m=0〜4、 p= 0〜3、及びZ は、F、 Cl、 I 又はBrである。） 
ただし、前記化合物は、ペンタ-4-エン酸-(3α-(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-2β-イル)メチルエステル(O-1893)、 2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-[2-(3-オキシラニルプロピオニロキシ)エチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(O-1899)、 3α-(3,4-ジクロロフェニル)-2β-ペンタ-4-エニロキシメチル-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン(O-2153)、 3-メチルブタン酸-[3α -(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサビシクロ[3.2.l]オクト-2β-イル]メチルエステル(O-2059)、 ペンタン酸-[3α -(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-2β-イル]メチルエステル(O-2102)、又は3-オキシラニル-プロピオン酸[3α-(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサビシクロ[3.2.l]オクト-3β-イル[メチルエステル](O-1834)ではない。）
【請求項１３】
a)トランスポーター又はレセプターに対するリガンド及び
b)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分、
を含む化合物であって、前記リンカー-アクセプター部分が、
１）前記トランスポーター又は前記レセプターと結合するアクセプター部分及び
２）前記リガンドを前記アクセプター部分に付着させるリンカー、
を含み、前記リンカーが、切断可能な結合を含有し、また前記リガンドが、下式２、
【化１０】
2005527495.tif 000044
を有することを特徴とする化合物。
（式中、2又は 2'-位は R 又はSであり、
X  は、O、 NR3、 NR9、 CHR3、 CHR1、 CH2、 CHW1、 CW1W1、 CO、 S、 SO、 SO2、 NSO2R3、 NSO2R1 又はCX2Wであり、N、 C、 O 又はS原子は環の構成員であり、
V は、H、 -Br、 -Cl、 -I、 -F、 -OH、 -CH3、 -CF3、 -NO2、 -NH2、 -CN、 -NHCOCH3、  -C(CH3)3、  C(CH2)CH3、 (CH2)qCH3（q=0〜6）、 -COCH3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、イソプロピル、イソブチルであり、各置換基は、前記環の2、 3 及び/又は4位となり得、 
Ar は、未置換の又は -H、 -Br、 -Cl、 -I、 -F、 -OH、 -CH3、 -CF3、 -NO2、 -NH2、 -CN、 -NHCOCH3、 -C(CH3)3、 -C(CH2)CH3、 (CH2)qCH3、（q=0〜6）、 -COCH3、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリル、 イソプロピル、 イソブチルから選択される１以上の基で置換されたフェニル又は1-ナフチル又は2-ナフチルであり、各置換基は、前記環の2、 3 及び/又は4位となり得、
W 又はX2 は、H、 OH、 OCH3、 OAc、 OCOR4、 CH3、 (CH2)nCH3、 R4であり、
W1 は、H、 Br、 Cl、 I、 F、 OH、 OCH3、 CF3、 NO2、 NH2、 CN、 NHCOCH3、 N(CH3)2、 (CH2)nCH3、 COCH3、 又はC(CH3)3であり、
X1 は、NR3、 CH2、 CHR4、 CR3R4、 CO、 O、 S、 SO、 SO2、 NSO2R1、又は NSO2R3であり、
R1 は、H、 COOCH3、 COOR4、 COR4、 CH2OH、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CR3=NOR3、 CH=NR3であり、 
R3 は、H、 CH3、 CH2Ar、 (CH2)nAr、 Ar、 低級アルキル、 低級アルケニル又は 低級アルキニル、 CH2CH=CHZ、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CH=CHZ、 CH2J-マレイミド、 CH2JN-マレイミド（ここでJ は、CH2 又はO）、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、 (CH2)n-モルフォリン、 (CH2)n-ピペリジン、 (CH2)n-ピペラジンであり、
R4 は、CH3、 CH2CH3、アルキル、 アルケニル、アルキニル、 アリル、 イソプロピル、 イソブチルであり、
J は、CH2 又はOであり、
n = 0〜4、
m = 0〜4、及び
Z = F、 Cl、 I 又はBr
を表す。）
【請求項１４】
前記リンカー-アクセプター部分が、
(CH2)nOCH2CH=CH2、 COD(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nD(CH2)mCH=CH2、 (CH2)nSCH2CH=CH2、 (CH2)nOCH2(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nCH=CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH=CH2 、 (CH2)nOCO(CH2)mCH-(O : エポキシド)-CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3、 (CH2)nOCO(CH2)mOCH3 、 (CH2)nOCOCH(CH3)3、 (CH2)nOCO(CH2)mCH(CH3 )2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3 、 (CH2)nOCOCH2CH(R2)2、 (CH2)nOCOCHR4CH(R2)2、 (CH2)nOCOCHCHR2、 (CH2)nOCHCH(R2)2、 (CH2)n J-マレイミド、 (CH2)n JN-マレイミド、 COO(CH2)m-マレイミド、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、
【化１１】
2005527495.tif 000045
から選択されるか、又はリンカー及びアクセプターを含むリンカーアクセプター構築物（式中、D は、CH2、 (CH2)p、 O、 S、 NH、 SO 及びSO2であり、n=0〜4、 m=0〜4、及び p=0〜3であり、前記リンカー-アクセプター部分が、R1、 R2、 R3、 R4、 V又はArの１又は２つにある）である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造、
【化１２】
2005527495.tif 000046
を有する化合物。
（式中、2又は 2'-位は、R 又はSであり、 
X は、O、 NR3、 NR9、 CHR3、 CHR1、 CH2、 CHW1、 CW1W1、 CO、 S、 SO、 SO2、 NSO2R3、 NSO2R1 又はCX2Wであり、N、 C、 O 又はS原子は環の構成員であり、
V は、H、 -Br、 -Cl、 -I、 -F、 -OH、 -OR4、 -CH3、 -CF3、 -NO2、 -NH2、 -CN、 -NHCOCH3、  -C(CH3)3、  C(CH2)CH3、 (CH2)qCH3（q=0〜6）、 -COCH3、アルキル、 アルケニル、アルキニル、 アリル、 イソプロピル、 イソブチルであり、各置換基は、前記環の2、 3 及び/又は4位となり得、
Arは、未置換又は-H、 -Br、 -Cl、 -I、 -F、 -OH、 -OR4、 -CH3、 -CF3、 -NO2、 -NH2、 -CN、 -NHCOCH3、 -C(CH3)3、 -C(CH2)CH3、 (CH2)qCH3（q=0〜6）、 -COCH3、アルキル、アルケニル、アルキニル、 アリル、イソプロピル、イソブチルから選択された１種以上の基で置換されたフェニル又は1-ナフチル又は2-ナフチルであり、各置換基は、前記環の2、 3 及び/又は4位となり得、 
W又はX2は、H、 OH、 OCH3、 OAc、 OCOR4、 CH3、 (CH2)nCH3、 R4であり、
W1 は、H、 Br、 Cl、 I、 F、 OH、 OCH3、 CF3、 NO2、 NH2、 CN、 NHCOCH3、 N(CH3)2、 (CH2)nCH3、 COCH3、 又はC(CH3)3であり、
X1は、 NR3、 CH2、 CHR4、 CR3R4、 CO、 O、 S、SO、 SO2、 NSO2R1、又はNSO2R3であり、
R1は、H、 COOCH3、 COOR4、 COR4、 CH2OH、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CR3=NOR3、 CH=NR3、 R8であり、 
R3は、H、 CH3、 CH2Ar、 (CH2)nAr、 R8、 Ar、 低級アルキル、 低級アルケニル又は低級アルキニル、 CH2CH=CHZ、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CH=CHZ、 CH2J-マレイミド、 CH2JN-マレイミド（ここで J は、CH2又はO）、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、 (CH2)n-モルフォリン、 (CH2)n-ピペリジン、 (CH2)n-ピペラジンであり、
R4 は、CH3、 CH2CH3、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリル、 イソプロピル、 イソブチル、 R8であり、
R9 は、H、 COOCH3、 COOR4、 COR4、 CH2OH、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 R8であり、
R8 は、(CH2)nOCH2CH=CH2、 COD(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nD(CH2)mCH=CH2、 (CH2)nSCH2CH=CH2、 (CH2)nOCH2(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nCH=CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH=CH2 、 (CH2)nOCO(CH2)mCH-(O :エポキシド)-CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3、 (CH2)nOCO(CH2)mOCH3 、 (CH2)nOCOCH(CH3)3、 (CH2)nOCO(CH2)mCH(CH3 )2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3 、 (CH2)nOCOCH2CH(R2)2、 (CH2)nOCOCHR4CH(R2)2、 (CH2)nOCOCHCHR2、 (CH2)nOCHCH(R2)2、 (CH2)n J-マレイミド、 (CH2)n JN-マレイミド、 COO(CH2)m-マレイミド、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、
【化１３】
2005527495.tif 000047
又はリンカー及びアクセプターを含むリンカーアクセプター構築物である。
（式中、D は、CH2、 (CH2)p、 O、 S、 NH、 SO 及びSO2であり、
ここでR8は、R1、 R2、 R3、 R4、 V又はArの１又は２つであり、
n = 0〜4、
m = 0〜4、 
p = 0〜3、及び
Z は、F、 Cl、 I 又はBrを表す。））
【請求項１６】
a)トランスポーター又はレセプターに対するリガンド及び
b)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分、
を含む化合物であって、前記リンカー-アクセプター部分が、
１）前記トランスポーター又は前記レセプターと結合するアクセプター部分及び
２）前記リガンドを前記アクセプター部分に付着させるリンカー、
を含み、前記リンカーは、切断可能な結合を含み、また前記リガンドは、下式３、
【化１４】
2005527495.tif 000048
を有することを特徴とする化合物。
（式中、X、 Y (R1 又はAr) は、α又はβのいずれかであり、かつ、前記環は、部分的又は完全に不飽和であり、
X は、OR3、 NHR3、 CH2R3、 CH2R1、 CH2R1、 CHR1R3、 SR3、 SO2R3、 SOR3であり、
Y は、R1 及びArであり、少なくとも１つの Y は、 R1 及び少なくとも１つの Y は、Arであり、
V は、H、 -Br、 -Cl、 -I、 -F、 -OH、 -OR4、 -CH3、 -CF3、 -NO2、 -NH2、 -CN、 -NHCOCH3、  -C(CH3)3、  C(CH2)CH3、 (CH2)qCH3（q=0〜6）、 -COCH3、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリル、 イソプロピル、 イソブチルであり、各置換基は、前記環の2、 3 及び/又は4位となり得、
Ar は、未置換の又は-H、 -Br、 -Cl、 -I、 -F、 -OH、 -CH3、 -CF3、 -NO2、 -NH2、 -CN、 -NHCOCH3、 -C(CH3)3、 -C(CH2)CH3、 (CH2)qCH3、 （q=0-6）、 -COCH3、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリル、 イソプロピル、 イソブチルから選択された１種以上の基で置換されたフェニル又は 1-ナフチル 又は 2-ナフチルであり、各置換基は、前記環の2、 3 及び/又は4位となり得、
R1 は、H、 COOCH3、 COOR4、 COR4、 CH2OH、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CR3=NOR3、 CH=NR3であり、 
R3 は、H、 CH3、 CH2Ar、 (CH2)nAr、 Ar、 低級アルキル、 低級アルケニル又は低級アルキニル、 CH2CH=CHZ、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CH=CHZ、 CH2J-マレイミド、 CH2JN-マレイミド(ここで J = CH2 又はO)、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、 (CH2)n-モルフォリン、 (CH2)n-ピペリジン、 (CH2)n-ピペラジンであり、
R4 は、CH3、 CH2CH3、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリル、 イソプロピル、 イソブチルであり、
n = 0〜4、 及び
m = 0〜4を表す。）
【請求項１７】
前記リンカー-アクセプター部分が、
(CH2)nOCH2CH=CH2、 COD(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nD(CH2)mCH=CH2、 (CH2)nSCH2CH=CH2、 (CH2)nOCH2(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nCH=CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH=CH2 、 (CH2)nOCO(CH2)mCH-(O : エポキシド)-CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3、 (CH2)nOCO(CH2)mOCH3 、 (CH2)nOCOCH(CH3)3、 (CH2)nOCO(CH2)mCH(CH3 )2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3 、 (CH2)nOCOCH2CH(R2)2、 (CH2)nOCOCHR4CH(R2)2、 (CH2)nOCOCHCHR2、 (CH2)nOCHCH(R2)2、 (CH2)n J-マレイミド、 (CH2)n JN-マレイミド、 COO(CH2)m-マレイミド、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、
【化１５】
2005527495.tif 000049
又はリンカー及びアクセプターを有するリンカーアクセプター構築物（式中、D は、CH2、 (CH2)p、 O、 S、 NH、 SO 及び SO2であり、 n= 0〜4、 m=0〜4、 及び p = 0〜3であり、前記リンカー-アクセプター部分は、R1、 R2、 R3、 R4、 V 又は Arの１又は２つにある。）から選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造、
【化１６】
2005527495.tif 000050
を有する化合物。
（式中、X、 Y (R1 又はAr) は、α又はβのいずれかであり、前記環は、部分的又は完全に不飽和であり、
X は、OR3、 NHR3、 CH2R3、 CH2R1、 CH2R1、 CHR1R3、 SR3、 SO2R3、又はSOR3であり、
Y は、R1 及びArであり、 ここで少なくとも１つのY は、R1 でありまた、少なくとも１つのY は、Arであり、
V は、H、 -Br、 -Cl、 -I、 -F、 -OH、 -OR4、 -CH3、 -CF3、 -NO2、 -NH2、 -CN、 -NHCOCH3、 -C(CH3)3、 C(CH2)CH3、 (CH2)qCH3、 （ここでq=0〜6）、 -COCH3、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリル、 イソプロピル、 イソブチルであり、各置換基は、前記環の2、 3 及び/又は4位となり得、
Arは、未置換又は-H、 -Br、 -Cl、 -I、 -F、 -OH、 -OR4、 -CH3、 -CF3、 -NO2、 -NH2、 -CN、 -NHCOCH3、-C(CH3)3、-C(CH2)CH3、(CH2)qCH3（q=0〜6）、  -COCH3、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリル、 イソプロピル、 イソブチルから選択された１種以上の基で置換されたフェニル又は 1-ナフチル又は 2-ナフチルであり、各置換基は、前記環の2、 3 及び/又は4位となり得、
R1 は、H、 COOCH3、 COOR4、 COR4、 CH2OH、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CR3=NOR3、 CH=NR3、 R8であり、 
R3 は、H、 CH3、 CH2Ar、 (CH2)nAr、 R8、 Ar、 低級アルキル、 低級アルケニル又は低級アルキニル、 CH2CH=CHZ、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CH=CHZ、 CH2J-マレイミド、 CH2JN-マレイミド（ J はCH2 又はOである）、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、 (CH2)n-モルフォリン、 (CH2)n-ピペリジン、 (CH2)n-ピペラジンであり、
R4 は、CH3、 CH2CH3、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリル、 イソプロピル、 イソブチルであり、
ここで、R1、 R3、R4 、R9の１又は２つは、 R8 又は V であり、又は Ar = OR4であり、
R8 は、(CH2)nOCH2CH=CH2、 COD(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nD(CH2)mCH=CH2、 (CH2)nSCH2CH=CH2、 (CH2)nOCH2(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nCH=CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH=CH2 、 (CH2)nOCO(CH2)mCH-(O:エポキシド)-CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3、 (CH2)nOCO(CH2)mOCH3 、 (CH2)nOCOCH(CH3)3、 (CH2)nOCO(CH2)mCH(CH3 )2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3 、 (CH2)nOCOCH2CH(R2)2、 (CH2)nOCOCHR4CH(R2)2、 (CH2)nOCOCHCHR2、 (CH2)nOCHCH(R2)2、 (CH2)n J-マレイミド、 (CH2)n JN-マレイミド、 COO(CH2)m-マレイミド、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、
【化１７】
2005527495.tif 000051
又は リンカー及びアクセプターを含むリンカーアクセプター構築物である。
（式中、D は、CH2、 (CH2)p、 O、 S、 NH、 SO 又はSO2であり、
n = 0〜4、
m = 0〜4、 
p = 0〜3、及び
Z は、F、 Cl、 I 又はBrを表す。））
【請求項１９】
前記リンカーが、以下の構造、
【化１８】
2005527495.tif 000052
（式中、 A 及びB は、それぞれ独立して-(CH2)n-D-(CH2)m-、
D = CH2、 (CH2)p、 O、 S、 NH、 SO 又はSO2を表す。）から選択され、
前記アクセプターが、以下の構造、
【化１９】
2005527495.tif 000053
2005527495.tif 000054
（式中、 R5、 R6 及び R7 は、それぞれ独立に H、 CH3、 (CH3)2、 (CH2)nSO3Q、 アルキル
、 (アルキル)2、 アルケニル、 アルキニル、 Ar、 F、 Cl又は OCH3であり、
Q は、K+、 Na+、 Li+、 Ca2+、 NH4+、 RNH3+又は他の医薬的に許容される塩であり、
n = 0〜4、
m = 0〜4、 及び
p = 0〜3を表す。）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Arが、3,4-ジCl、 3-Cl,4-C(CH2)CH3、 3-Br,4-C(CH2)CH3、 3-I,4-C(CH2)CH3、 4-Cl,3-C(CH2)CH3、 4-Br,3-C(CH2)CH3、 4-I,3-C(CH2)CH3、 3,4-ジOH、 3,4-ジOAc、 3,4-ジOCH3、 3-OH,4-Cl、 3-OH,4-F、 3-Cl,4-OH、 及び3-F,4-OHから選択される基で置換されるフェニルである請求項５、１２〜１６、及び１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、下式、
【化２０】
2005527495.tif 000055
（式中、Yは、Ar又はR1を表す。）
から選択される式を有する請求項１６又は１８に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、式１を有し、かつXが、N-R3又はOから選択される請求項１２又は１５に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、式１を有し、かつR2が、Hである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-(3-メトキシアセトキシプロピル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(O-1071)である化合物。
【請求項２５】
2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-(2-アセトキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(O-1103)である化合物。
【請求項２６】
2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-(2-マレイミドエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(O-1233)である化合物。
【請求項２７】
前記リガンドが、神経伝達物質レセプターに対するリガンドである請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記リンカー-アクセプター構築物が、
【化２１】
2005527495.tif 000056
2005527495.tif 000057
2005527495.tif 000058
（式中、 R5、 R6、 及びR7 は、それぞれH、 CH3、 (CH3)2、 アルキル、 (アルキル)2、 アルケニル、 アルキニル、 アリール(Ar)、 F、 Cl、及びOCH3から選択され、n=0〜4、m=0〜4を表す。）
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記リンカーアクセプターが、-(CH2)nCH=CH2、 -CH2O(CH2)nCH=CH2、
【化２２】
2005527495.tif 000059
（式中、n = 0〜4）
を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
モノアミントランスポーター又はレセプターに作用する物質に対する患者の応答に影響する方法であって、前記方法が、患者に対して、医薬的に許容される担体中に、
a)トランスポーター又はレセプターに対するリガンド、及び
b)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分、
を含む化合物の有効量を投与する工程を含み、前記リンカー-アクセプター部分が、
1)前記トランスポーター又は前記レセプターに結合するアクセプター部分、及び
2)前記リガンドを前記アクセプター部分に付着させるリンカー、
を含み、前記リガンドが、前記トランスポーター又はレセプターについて500nM未満のIC50を有することを特徴とする方法。
【請求項３１】
前記トランスポーターが、ドーパミントランスポーターである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
トランスポーター又はレセプターに作用する物質に対する患者の応答の制御方法であって、前記方法は、患者に対して、医薬的に許容される担体中に、
a)トランスポーター又はレセプターに対するリガンド、及び
b)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分、
を含む化合物の有効量を投与する工程を含み、前記リンカー-アクセプター部分が、
1)前記トランスポーター又は前記レセプターに結合するアクセプター部分、及び
2)前記リガンドを前記アクセプター部分に付着させるリンカー、
を含み、前記化合物は、ノルエピネフリントランスポーター、セロトニントランスポーター、ノルエピネフリンレセプター及びセロトニンレセプター、グルタメートレセプター、トレースアミンレセプター、オピオイドレセプター、及びカンナビノイドレセプターから選択される少なくとも１つのトランスポーター又はレセプターに対するリガンドを含むことを特徴とする制御方法。
【請求項３３】
a)トランスポーター又はレセプターに対するリガンド及び
b)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分、
を含有する化合物を医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物であって、前記リンカー-アクセプター部分が、前記トランスポーター又はレセプターに結合するアクセプター部分及び前記アクセプター部分に前記リガンドを付着させるリンカーを含み、前記リガンドが、トランスポーター又はレセプターに対して500nM未満のIC50を有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項３４】
SERTに対するセロトニンの結合性の制御方法であって、医薬的に許容される担体中に
a)トランスポーター又はレセプターに対するリガンド及び
b)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分、
を含む有効量の化合物を投与する工程を含み、前記リンカー-アクセプター部分が、
1)前記トランスポーター又は前記レセプターに結合するアクセプター部分、及び
2)前記リガンドを前記アクセプター部分に付着させるリンカー、
を含み、前記セロトニンの輸送が、完全には阻害されないことを特徴とする制御方法。
【請求項３５】
鬱病の治療方法であって、医薬的に許容される担体中に、
a)セロトニントランスポーターに対するリガンド及び
b)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分、
を含む有効量の化合物を投与する工程を含み、前記リンカー-アクセプター部分が、
1)前記トランスポーター又は前記レセプターと結合するアクセプター部分及び
2)前記リガンドを前記アクセプターに付着させるリンカー、
を含み、前記化合物が、完全には阻害されないセロトニンの輸送を変えることを特徴とする治療方法。
【請求項３６】
DATによる神経毒の輸送の阻害方法であって、a)トランスポーター又はレセプターに対するリガンド及びb)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分を含む有効量の化合物を投与する工程を含み、前記リンカー-アクセプター部分が、
1)前記トランスポーター又は前記レセプターと結合するアクセプター部分、及び
2)前記リガンドを前記アクセプター部分へ付着させるリンカー
を含み、前記リンカーが、切断可能な結合を含み、その切断によって、少なくとも２種の成分、(1)前記アクセプター部分から成るバーブ及び(2) 前記リガンドが生成し、該リガンドが、前記化合物から放出され、かつ前記ドーパミンの輸送が阻害されないことを特徴とする阻害方法。
【請求項３７】
パーキンソン症の治療方法であって、医薬的に許容される担体中の、
a)ドーパミントランスポーターに対するリガンド、及び
b)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分、
を含む有効量の化合物を投与する工程を含み、前記リンカー-アクセプター部分が、
1)前記トランスポーター又はレセプターに結合するアクセプター部分、及び
2)前記リガンドを前記アクセプター部分に付着させるリンカー、
を含み、前記化合物が、DATによる神経毒の輸送を阻害し、かつドーパミンの輸送が、最低限に阻害されることを特徴とする治療方法。
【請求項３８】
注意欠陥障害、注意欠陥多動障害又は自閉症の治療方法であって、医薬的に許容される担体中に、
a)セロトニントランスポーターに対するリガンド、及び
b)前記リガンドに結合されたリンカーアクセプター部分、
を含む有効量の化合物を投与する工程を含み、前記リンカー-アクセプター部分が、
1)前記トランスポーター又はレセプターに結合するアクセプター部分、及び
2)前記リガンドを前記アクセプター部分に付着させるリンカー、
を含み、前記化合物が完全には阻害されない前記セロトニンの輸送を変化させることを特徴とする治療方法。
【請求項３９】
強迫性障害の治療方法であって、医薬的に許容される担体中の、
a)セロトニントランスポーターに対するリガンド、及び
b)前記リガンドに結合されたリンカーアクセプター部分、
を含む有効量の化合物を投与する工程を含み、前記リンカー-アクセプター部分が、
1)前記トランスポーター又は前記レセプターに結合するアクセプター部分、及び
2)前記リガンドを前記アクセプター部分に付着させるリンカー、
を含み、前記化合物が、完全には阻害されない前記セロトニンの輸送を変化させることを特徴とする治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、2002年2月8日に出願された米国仮特許出願番号60/355,111及び2002年3月25日に出願された米国仮特許出願番号60/367,400の優先権を主張し、その全体的な教示がここに参考として取り込まれている。
（国庫補助の記述）
本発明は、付与番号DA11542、DA7-8081、DA11558、DA06303、及びDA00304に基づき政府の補助を伴いなされ、これらのそれぞれは、国立薬害研究所(NIDA)によって授与され、またRR00168は、国立研究資源センター(NCRR)により資金供与されている。政府は、本発明において特定の権利を有する。
（本発明の分野）
本発明は、トランスポーター及びレセプターを阻害するアンタゴニストの一般的分野に属する。さらに本発明は、部分的な輸送又はレセプターへの化合物の部分的な結合を許容するトランスポーター及びレセプターの部分的阻害物質に関する。さらに本発明は、輸送又はトランスポーターを通して、又はレセプターに対する結合を差次的に妨げる化合物に関する。さらに本発明は、特定の病気及び疾患の治療のためのこれらの化合物の使用に関する。
（本発明の背景）
多様な医療行為は、モノアミン輸送の阻害及び/又はモノアミンレセプターへの結合阻害を含む。一例は、哺乳類の中枢神経系の強力な刺激物であるコカインに関係する。コカインの増強及び刺激特性は、ドーパミントランスポーター(DAT)に結合するその性向に関連してきた。そのような結合性は、ドーパミン(DA)輸送の阻害及びその結果生じるシナプス後レセプターの活性化に対する細胞外DAの濃度の増加を引き起こす。ドーパミン輸送のコカイン阻害及び結果生じる細胞外液ドーパミンレベルの急上昇は、コカインの刺激物及び増強特性への主な寄与となる。
コカイン依存症の治療と考えられる１つの方法は、ドーパミントランスポーターに対するコカイン結合を妨げるコカインコンジナー(congener)に関連する。コカインコンジナーの使用に関連する重要な問題は、（コカイン様）コンジナーが、ドーパミン再取り込みを阻害し、それによって細胞外ドーパミンレベルを上昇させる傾向にあることである。このように、コンジナーは、コカインが成す同様な機序で、増強効果を作り、乱用の問題を生じる。Madras et al., J. Pharmacol, Exp. Ther., 251:131-141(1989)、 Bergman et al., J.Pharmacol, Ther., 251:150-155(1989)。
【０００２】
従って、研究の目的は、DATへのコカイン結合を阻害するが、DATによるDA輸送を継続して許容する分子の発見である。コカイン阻害物質が、DATと依然として結合し、このトランスポーターによってより低い程度でのDAの再取り込みの割合に影響する。このようにして、シナプスにおけるDAの濃度は、正常な生理学的なレベルでとどまる。トランスポーター又はレセプターに対するある化合物の結合性を阻害しうるが、トランスポーターによって所望のリガンドの輸送を許容し続ける分子を発見することは、有用である。
同様に、セロトニン、ノルエピネフリン又はドーパミン輸送を阻害せずに天然のモノアミン伝達物質と同様であるが同一ではない他の型の常習性薬物、例えばMDMA、塩酸メタンフェタミン、アンフェタミンの細胞内への流入を阻害することは、有用である。
これらの例において、トランスポーターにおける薬物の結合を阻害する単なる分子でないアンタゴニストを有することは望ましいが、より重要なことは、シナプスのDAのシナプス前ニューロンへの輸送を許容することである。
ほとんどのアンタゴニストは、トランスポーター又はレセプターと結合し、またすべての他の分子又は基質が輸送されることが望ましいものであっても、それらの結合又は輸送を妨げる。従って、特定の化合物の輸送又は、トランスポーター又はレセプターに対する結合を妨げるが他のものの通過を許容する化合物を有することは有用である。
【０００３】
さらに、生成すると負の効果をもたらす物質の輸送を減少させるトランスポーター又はレセプターを部分的に妨害物することは有用である場合がある。
例えば、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)及び三環抗鬱薬（一般にTCAと呼ばれている）は、大鬱病、胸腺機能不全、パニック障害、強迫性障害、摂食障害、及び月経前不快障害の治療に使用される薬物である。これらの疾患、例えば、憂鬱において、脳内神経伝達のレベルが乱される。SSRIは、セロトニントランスポーター(SERT)によりセロトニンレベルの脳細胞への取り込みを減少させることによってセロトニンレベルを上昇させる。SSRI及びTCAを服用する人は、胃腸障害、頭痛、鎮静、不眠症、活性化、体重増加、記憶障害、過度の発汗、知覚障害、及び性的不全を含む副作用を経験するであろう。この副作用は、一部は、脳内でのセロトニントランスポーターの阻害による。
従って、特定のトランスポーターによる内因性及び外因性のリガンドの輸送が、制御できる一般的な機序を有することは有用である。
（本発明の概要）
本発明は、天然の輸送を有意であるが異なる程度で許容しながら、問題のトランスポーター又はレセプターに対する望ましくない結合を阻害する化合物に関する。
従って、本発明は、モノアミントランスポーター又はレセプター、及びアクセプター部分に対するリガンドを含みモノアミントランスポーター又はレセプターの部位と密に結合するバーブ(barb)を含み、一群の分子を特徴づける。本化合物は、望ましい生物学的構造を標的とするのに役立つDAT-特異的トロパン部分を含みうる。アクセプター部分は、生物学的標的と密に結合できる基から選ばれたものであり、求核アクセプター例えばエポキシド又は二重結合、求電子アクセプター又はラジカルアクセプターが挙げられるがこれに限定されない。
【０００４】
従って、本発明は、a)トランスポーター又はレセプターに対するリガンド及びb)本リガンドに結合したリンカー-アクセプター部分(LAM)を含む化合物に関し、LAMは、1)トランスポーター又はレセプターと共有結合するアクセプター部分、及び2)リガンドをアクセプター部分に付着させるリンカーを含む。本発明の化合物において、リンカーは、切断可能な結合を含み、その切断によって少なくとも２種の成分、(1)トランスポーター又はレセプターに付着しているバーブ及び(2)リガンドを生成し、そのリガンドは、前記化合物から放出される。好ましくは、この切断可能な結合は、エーテル、チオエーテル又はアミノ結合である。特定の態様において、アクセプター部分は、求核アクセプターである。好ましい態様において、アクセプター部分はエポキシドであり、他の態様において、アクセプター部分は、アルケニル部分である。
さらに具体的には、本発明は、モノアミントランスポーター又はレセプターに作用する物質のアンタゴニストを容認する神経伝達物質として作用する化合物に関する。例えば、本発明は、トランスポーター（例えばDAT）に対する所望でない結合を阻害する化合物に関するが、一方、種々の程度で天然のモノアミン輸送（例えばドーパミン再取り込み）を許容する。例えば、これらの化合物は、一方では、差次的にコカイン-DAT結合に影響し、他方では、DATベースのドーパミンの輸送に影響する。そのように、この化合物は、強化効果及びそのターゲットに対するコカイン結合の阻害剤にしばしば特徴となる乱用の可能性を減少又は回避させ得る。
【０００５】
好ましい態様において、トランスポーターは、モノアミントランスポーターであり、アクセプター部分は、モノアミントランスポーターと結合する。好ましくは、この化合物のリガンドは、ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニントランスポーターから選択される少なくとも１つのトランスポーターに対するリガンドである。他の態様において、リガンドは、ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンレセプターから選択される少なくとも１つのレセプターに対するリガンドである。特定の態様において、モノアミントランスポーターは、DATである。好ましい態様において、リガンドは、トロパンを含み、またモノアミントランスポーターは、ドーパミントランスポーターである。他の態様において、リガンドは、トロパン部分を含み、またモノアミントランスポーターは、セロトニントランスポーターである。
【０００６】
本発明の特定の好ましい化合物は、以下の式１
【化１】
2005527495.tif 000002
を有するリガンドを含む。
（式中、2-、 3-、 6-又は7位は、 α又はβであり、
前記化合物は、ラセミ化合物又は1R-又は1S-配置であり、
X は、O、 NR3、 NR9、 CHR3、 CHR1、 CH2、 CHW1、 CW1W1、 CO、 S、 SO、 SO2、 NSO2R3、 NSO2R1 又は CX2Wであり、N、 C、 O 又はS原子は環の構成員であり、
Arは、未置換又は、-H、 -Br、 -Cl、 -I、 -F、 -OH、 -CH3、 -CF3、 -NO2、 -NH2、 -CN、 -NHCOCH3、 -C(CH3)3、 -C(CH2)CH3、 (CH2)qCH3（q=0〜6）、 -COCH3、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリル、 イソプロピル、 イソブチルから選択された１以上の基で置換されたフェニル又は1-ナフチル又は2-ナフチルであり、各置換基は、前記環の2、 3 及び/又は4位となり得、 
W 又は X2 は、H、 OH、 OCH3、 OAc、 OCOR4、 CH3、 (CH2)nCH3又はR4であり、
W1 は、H、 Br、 Cl、 I、 F、 OH、 OCH3、 CF3、 NO2、 NH2、 CN、 NHCOCH3、 N(CH3)2、 (CH2)nCH3、 COCH3、又はC(CH3)3であり、
X1 は、NR3、 CH2、 CHR4、 CR3R4、 CO、 O、 S、SO、 SO2、 NSO2R1又はNSO2R3であり、
R1 は、H、 COOCH3、 COOR4、 COR4、 CH2OH、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CR3=NOR3又は CH=NR3
であり、 
R2 は、H、 OH、 OCOR4、又はOCOR5（R5 は F、 Clでない。）であり、
R3 は、H、 CH3、 CH2Ar、 (CH2)nAr、 Ar、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル、 CH2CH=CHZ、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CH=CHZ、 CH2J-マレイミド、 CH2JN-マレイミド（ここでJ は、CH2又はOである）、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、 (CH2)n-モルフォリン、 (CH2)n -ピペリジン又は (CH2)n -ピペラジンであり、
R4 は、CH3、 CH2CH3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、イソプロピル又はイソブチルであり、
R9 は、H、 COOCH3、 COOR4、 COR4、 CH2OH、 (CH2)nOH又は(CH2)nOR4であり、
n = 0〜4、
m = 0〜4、及び
Z は、F、 Cl、 I 又は Brを表す。）
【０００７】
有用なリンカーは、以下の構造を含むが、これに限定されない。
【化２】
2005527495.tif 000003
（式中、A 及び/又はBは、それぞれ独立に、-(CH2)n-D-(CH2)m-であり、
D は、CH2、 (CH2)p、 O、 S、 NH、 SO 又は SO2であり、
R5、 R6 及び R7 は、それぞれ独立にH、 CH3、 (CH3)2、 (CH2)nSO3Q、アルキル、 (アルキル)2、 アルケニル、 アルキニル、 Ar、 F、 Cl又はOCH3であり、
Q は、K+、 Na+、 Li+、 Ca2+、 NH4+、 RNH3+又は他の医薬的に許容される塩であり、
n = 0〜4、 
m = 0〜4、及び
p = 0〜3を表す。）
【０００８】
好ましいリンカーは、以下の構造、-(CH2)nO(CH2)m-、 -(CH2)nOCO(CH2)m-、 -(CH2)nCOO(CH2)m-、 -(CH2)nS(CH2)m-（n 及び m は、0-4）を含む。
有用なアクセプターの例が、以下の構造
【化３】
2005527495.tif 000004
2005527495.tif 000005
（式中、Aは、-(CH2)n-D-(CH2)m-であり、D は、CH2、 (CH2)p、 O、 S、 NH、 SO 又は SO2であり、R5 は、 H、 CH3、 (CH3)2、 (CH2)nSO3Q、 アルキル、 (アルキル)2、 アルケニル、 アルキニル、 Ar、 F、 Cl、 OCH3を表す。）
を含むが、これに限定されない。
【０００９】
好ましいアクセプターは、-CH2CH=CH2、
【化４】
2005527495.tif 000006
及び
【化５】
2005527495.tif 000007
を含む。
式１を含む化合物において、2-、3-、6-、又は7-位のいずれも、α又はβとなりうる。トロパン環は、2,3-、3,4-又は6,7-結合のいずれにおいて不飽和となりうる。特定の態様において、１を超える二重結合、例えば2,3-、及び、6,7-又は3,4-及び6,7-位を有し得る。又は、上記とは別に、環は完全に飽和されうる。特定の例において、この化合物は、6,7-エポキシドでもよい。この化合物は、ラセミ体であり、又は1R-又は1S-配置を有する。好ましい化合物において、式１においてXが、N-R3を有するものである。好ましくは、この化合物は、式１においてR2がHを有するものである。
【００１０】
他の態様において、この化合物は、以下の式２、
【化６】
2005527495.tif 000008
（式中、V は、H、 -Br、 -Cl、 -I、 -F、 -OH、-OR4、 -CH3、 -CF3、 -NO2、 -NH2、 -CN、 -NHCOCH3、 -C(CH3)3、 C(CH2)CH3、 (CH2)qCH3（q=0〜6）、 -COCH3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、イソプロピル、イソブチルであり、各置換基は、環の１以上の位置にあり得、X、 X1、 X2、 Ar、 W、 W1、 R1、 R3、 R4、 R9、 m、 n、 及び Zは、上記の定義の通りである。これらの化合物において、2又は2'-位は、R又はSである。この化合物は、2,2'-又は3,2-不飽和エンでもよい。）
を有するリガンドを有する。
他の態様において、この化合物は、下式３、
【化７】
2005527495.tif 000009
（式中、X、 Y (R1 又はAr) は、α又はβのいずれかであり、かつ、前記環は、部分的又は完全に不飽和であり、
X は、OR3、 NHR3、 CH2R3、 CH2R1、 CH2R1、 CHR1R3、 SR3、 SO2R3、 SOR3であり、
Y は、R1 及びArであり、少なくとも１つの Y は、 R1 及び少なくとも１つの Y は、Arであり、V、 Ar、 R1、 R3、 R4、 R9、 m、 n、 及びZは、上記の定義の通りである。）
を有するリガンドを含む。
【００１１】
本発明の化合物において、Arは、3,4-ジCl、 3-Cl,4-C(CH2)CH3、 3-Br,4-C(CH2)CH3、 3-I,4-C(CH2)CH3、 4-Cl,3-C(CH2)CH3、 4-Br,3-C(CH2)CH3、 4-I,3-C(CH2)CH3、 3,4-ジOH、 3,4-ジOAc、 3,4-ジOCH3、 3-OH,4-Cl、 3-OH,4-F、 3-Cl,4-OH、及び3-F,4-OHから選択される基で置換されたフェニルである。
本発明のある態様において、この化合物は、式３に示される構造を有するリガンドを含み、本リガンドは、さらに以下、
【化８】
2005527495.tif 000010
（式中、Yは、Ar又はR1を示す。）
から選択される式を有する。
ある態様において、式１〜４を有し、Arは、１以上の-Cl、１以上の-F、及び-Cl及び-Fの組み合わせから選択された置換基で置換されたフェニルである。
好ましい化合物の例は、2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-(3-メトキシアセトキシプロピル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(O-1071)、2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-(2-アセトキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(O-1103)、2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-(2-マレイミドエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(O-1233)を含む。
【００１２】
本発明で使用されるリンカー-アクセプター構築物の好ましい例は、-(CH2)nCH=CH2、 
-CH2O(CH2)nCH=CH2、
【化９】
2005527495.tif 000011
（式中、n = 0〜4）
を含む。
特に好ましい構築物は、以下
【化１０】
2005527495.tif 000012
を含む。
【００１３】
さらに本発明は、医薬的に許容される担体中に、
a)トランスポーター又はレセプターに対するリガンド、及び
b)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分
を含む化合物を含み、前記LAMが、
1)前記トランスポーター又は前記レセプターに共有結合するアクセプター部分、及び
2)前記リガンドを前記アクセプター部分に付着させるリンカー、
を含む医薬組成物に関する。
ある態様において、この化合物は、モノアミントランスポーター又はレセプターに対してコカイン結合性を阻害する。好ましい態様において、モノアミントランスポーターに対するアクセプター部分の結合性は、DA輸送を許容する。
他の態様において、この化合物は、ムスカリン様コリン作動性レセプターに対するコカイン結合性を阻害する。
ある態様において、グルタメートレセプター、トレースアミンレセプター、オピオイドレセプター、及びカンナビノイドレセプターからなる群から選択される少なくとも１つのレセプターに対するリガンドを含む。他の態様において、このリガンドは、神経伝達物質レセプターに対するリガンドである。
ある態様において、さらにこの化合物は、DATの[3H]CFT阻害について500nM未満のIC50によって特徴づけられる。好ましくは、IC50は、300nM未満であって、及び最も好ましくは、100nm未満である。
さらに本発明は、トランスポーター又はレセプターに作用する物質に対する患者の応答の制御方法に関し、この方法は、患者に対して、医薬的に許容される担体中における、
a)トランスポーター又はレセプターに対するリガンド、及び
b)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分
を含む化合物の有効量を投与する工程を含む。好ましい化合物は、式１〜４を有する化合物を含む。好ましくは、この化合物は、式１に示される構造を有する。
【００１４】
さらに本発明は、DATに対するコカインの結合性の阻害方法であって、ここで記載されたような有効量の化合物を投与する工程を含み、ドーパミンのトランスポーターは、部分的に阻害される。
さらに本発明は、SERTに対するセロトニンの結合性を変え又は制御する方法に関し、a)SERTに対するリガンド及びb)リガンドに結合したリンカー-アクセプター部分を含む化合物の有効量を投与する工程を含み、LAMは、1)トランスポーター又はレセプターと共有結合するアクセプター部分及び2)アクセプター部分にリガンドを付着させるリンカーを含み、セロトニンの輸送は、完全には阻害されない。
さらに本発明は、疾患、例えば、鬱病、ADD、ADHD、強迫性障害などに関するSERTの治療方法に関し、医薬的に許容される担体中における、
a)SERTに対するリガンド及び
b)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分
を含む有効量の化合物を投与する工程を含み、前記LAMは、
1)前記トランスポーター又は前記レセプターと共有結合的に結合するアクセプター部分及び
2)前記リガンドを前記アクセプター部分に付着させるリンカー、
を含み、セロトニンのトランスポーターは、完全には阻害されない。
さらに本発明は、DATによる神経毒、例えばMPP+の輸送の阻害方法に関し、有効量の化合物の投与を含み、前記化合物は、a)DATに対するリガンド及びb)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分を含み、前記リンカー-アクセプター部分が、
1)前記トランスポーター又は前記レセプターと共有結合的に結合するアクセプター部分、及び
2)前記リガンドを前記アクセプター部分へ付着させるリンカー、
を含み、ドーパミンの輸送は阻害されない。
【００１５】
さらに本発明は、パーキンソン症の治療方法に関し、医薬的に許容される担体中における、
a)DATに対するリガンド、及び
b)前記リガンドに結合されたリンカー-アクセプター部分、
を含む有効量の化合物を投与する工程を含み、前記リンカー-アクセプター部分が、
1)前記トランスポーター又はレセプターに共有結合的に結合するアクセプター部分、及び
2)前記リガンドを前記アクセプター部分に付着させるリンカー、
を含み、化合物は、DATにより神経毒の輸送を阻害し、またドーパミンの輸送は、最低限阻害される。
本発明の１以上の態様の詳細は、添付図及び以下の記載に示される。本発明の他の特徴、目的、及び有利性は記載及び図、及び特許請求の範囲から明白である。
（本発明の詳細な説明）
ここで一般的に使用されているような「リガンド」の語は、レセプター又はトランスポーターと結合し複合体を形成する分子を意味する。
ここで使用されているような「内因性のリガンド」は、レセプター又はトランスポーターに対する天然リガンドを意味し、制御された様式で輸送される所望のリガンドである。リガンドの例は、アセチルコリン、アデノシン、アドレナリン作動性の、アンゴテンシン、ブラジキニン、カルシトニン、Ca++、K+チャネル、カンナビノイド、コレシストキニン、コルチコトロフィン-放出、サイトカイン（４部類）、ドーパミン、エンドセリン、GABA、ガラニン、グルタメート、グリシン、ヒスタミン、イミダゾリン、メラトニン、神経ペプチド  y、ニューロテンシン、オピオイド、オクトパミン、オーファン、ヌクレオチド、-ステロイド、非-ステロイド、活性化プロテアーゼ、P2X、P2Y、セロトニン、ソマトスタチン、タキキニン、VIP、バソプレシン、オキシトシン、一酸化窒素が挙げられるが、これに限定されない。他の内因性リガンドは、当業界で公知である。
【００１６】
ここで使用されている「外因性リガンド」は、ヒトがトランスポーター又はレセプターから除外することを望む物質を意味する。例は、コカイン、オピエート、MDMA、メタンフェタミン、アンフェタミン、神経毒、例えば、MPP+、ロテノン、ニコチンなどを含む。
ここで使用される「トランスポーター」は、内因性リガンドを細胞の外から細胞内へ、又は細胞内部のサイトソルからベシクルへ、およびベシクルの外へ、及びその逆に移動させるタンパク質である。本発明の化合物によって標的にされ得るトランスポーターの例は、ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン、プロリン、グルタメート、アナンダミド、グリシン、タウリン、クレアチン、GABAに対するトランスポーター等が挙げられるが、これに限定されない。
ここで一般的に使用されている「レセプター」は、リガンドと結合し、細胞への情報の輸送に影響を与え、例えば細胞内反応の誘発、又は細胞膜イオンコンダクタンスに影響を与えるタンパク質を意味する。本発明の化合物によって標的にされうるレセプターの例は、アセチルコリン、アデノシン、アドレナリン作動性の、アンゴテンシン、ブラジキニン、カルシトニン、Ca++、K+チャネル、カンナビノイド、コレシストキニン、コルチコトロフィン-放出、サイトカイン(4種類)、ドーパミン、エンドセリン、GABA、ガラニン、グルタメート、グリシン、ヒスタミン、イミダゾリン、メラトニン、神経ペプチドy、ニューロテンシン、オピオイド、オクトパミン、オーファンズ(orphans)、ヌクレオチド、-ステロイド、-非ステロイド、活性化プロテアーゼ、P2X、P2Y、セロトニン、ソマトスタチン、タキキニン、VIP、バソプレシン、オキシトシン、一酸化窒素のレセプターが挙げられるが、これに限定されない。
【００１７】
ここで使用されている「部分アゴニスト」は、トランスポーター又はレセプターに対する親和性を有する化合物を意味するが、たとえレセプターの高割合が、その化合物によって占有されていても完全アゴニストと異なり、レセプターの性質に特有の小程度の医薬的応答を引き出すにすぎない。
本発明の化合物のリガンド部分は、アクセプター部分の結合部位の付近で、切断可能なテザー(tether)又はリンカーによって、タンパク質のアミノ酸残基、例えばシステインのチオールに共有結合しうるアクセプター部分に付着される。その後、チオールに基づくレセプター部位の攻撃は、リガンドの放出によって従う。結合部位に結合し続けるアクセプター部分の一部分は、ここでは、「バーブ」を意味する。図４に示されるように、バーブは、外因性リガンドに局所的に部位を不安定にし、又はブロックし続ける。バーブは、「入ってくる(incoming)」内因性リガンドをブロックしないように十分に小さく、またレセプター部位の広大な摂動も起こすべきでない。
【００１８】
本発明の方法は、問題の外因性リガンドに対するレセプター部が位相的に十分に内因性リガンドが結合する部位に近いどんな場合でも有用である。輸送機構は、これに対して特に適切である。しかし、この概念は、どんなレセプター又はトランスポーター系においても適応し得、その系においてあるリガンドを他に優先してブロックするのは望ましく、生物レセプターでわずかに異なるドメインに結合する二つのリガンドを提供する。説明の目的で、ドーパミントランスポーターは、詳細に記載される。しかし、ここで記載されるように、本発明の化合物及び方法は、トランスポーター及びレセプター系の多くの種類に対して修正されうる。
本発明の一つの態様において、本化合物は、モノアミン再取込みの部分阻害剤である。これらの化合物は、モノアミントランスポーター及び/又はレセプター、特に神経伝達物質レセプターを標的にする。モノアミン再取り込みのそのような阻害剤は、モノアミン系の一般的な疾患の制御に対する薬剤を提供しうる。この開示の化合物は、コカイン乱用、注意欠陥障害、自閉症、鬱病、強迫神経症に、及び一般的に神経性の及びモノアミン取り込み系に関連する他の精神科の疾患に対する薬剤として使用されうる。特に好ましい態様において、化合物は、不可逆的にDATと結合し、外因性リガンド、例えば、コカインによって接近を阻害するがドーパミン輸送は可能にする阻害剤を送達する。
【００１９】
これらの化合物の設計は、DAT中でシステイニルスルフヒドリル基を利用する。この基は、入ってくる阻害剤を攻撃し、またドーパミン輸送を控える一方で、コカイン結合部位の選択的な阻害を導くと仮定される。本発明は、DATターゲティング化合物に制限されないが、本発明は、記載された、これらの化合物の使用である。
本発明の態様において、これは、コカインの阻止に有用であり、この化合物は、コカインによるDAT接近を阻止するが、DA輸送を可能にする小さい非-トロパン不可逆DAT阻害剤を送達する。本発明の化合物は、ドーパミントランスポーターをコカインを応じられなくするがドーパミン輸送に対しては容易に応じうる相互作用の後、結合部位からアンタゴニストのバルクの除去を可能にする。従って、選択的で強力な化合物は、ドーパミントランスポーターと結合するが、一度結合し、コカイン結合部位で、共有結合的に直前のアミノ酸と相互作用する。ガイディング(guiding)リガンドのバルクは、分離させ、付着した小さい残基、又はバーブを残す。
本発明の化合物及び方法は、薬物有効性の長期変調を可能にする。これらの部分アンタゴニストの効果の持続時間は、通常の薬物アンタゴニストより長く、なぜならバーブが結合するタンパク質の代謝回転は、医薬組成物の半減期寿命より長いからである。この長い半減期は、２次的な治療効果を有しうる神経適応を誘起しうる。さらに、これらの化合物のこの種の調節(modulation)は、通常の薬物の調節と異なり、それは以前に使用された薬物は、天然内因性の物質をトランスポーターに接近しないように防ぐからである。ところが、内因性リガンドの部分的輸送を許容する一方で、本発明の化合物は、外因性のリガンドの輸送を阻止しうる。
【００２０】
リガンド：
このリガンドは、デバイスとして、分子を特異的に、かつ選択的に注目しているトランスポーター又はレセプターに導く役目をする。当業者であれば、公知のリガンドから、当技術分野の知識に従ってこのリガンドを選択しうる。DATに対するリガンドの例は、例えば、フェニルトロパン、メチルフェニデート、インダトラリン(indatraline)、マジンドール、ベンズトロピン等が挙げられる。SERTに対するリガンドの例は、トロパン、セルトラリン、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、及びパロキセチンが挙げられる。他のトランスポーター又はレセプターに対する有用なリガンドは、ここに含まれる教示とともに当該技術の知識に基づき、当業者であれば直ちに明らかであろう。
特定の好ましい態様において、このリガンドは、選択的に及び強くモノアミントランスポーターと結合する化合物である。前述のように、好ましいモノアミントランスポーターの標的は、DAT、SERT及びNETを含む。DATに対するリガンドは、集中的に調べられてきた。その結果、多くのDATリガンドが知られており、これらのリガンドは、活性バーブの担体（ターゲティング薬剤）として一般的に、本発明において有用である。DATリガンドは、トランスポーターを見つける役目を果たした後、切断されるので、本発明は、特別なDATに限定されない。広範囲のリガンドが、使用され、また当業者に公知の技術によって、改良しうる。
【００２１】
DATを標的にする好ましいリガンドの例は、
【化１１】
2005527495.tif 000013
（式中、リガンドは、2α 及び/又は2β、3α 及び/又は3β、 2,3-不飽和エン又は3,4-不飽和エンとなりうる。上記一般式のいかなるトロパン化合物も、DATに結合する限り本発明において有用である。特に有用なトロパンの例は、2-カルボメトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチルトロパン ("WIN 35,428") (Clarke, R.L., et al., J. Med. Chem. 1973, 16, 1260-1267)であって、これは強力に(IC50=11.0 nM) 、またDAT (Meltzer, P.C., et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 855-862)、2-カルボメトキシ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチルトロパン("O-401"; IC50=1.09nM) (Meltzer, P.C., et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 855-862)に特異的に結合する。3α-基を有するトロパン類縁体は、ボート型である。3β-配向した基を有する他のトロパンは、 チェアー型である。本発明に使用されるある好ましい化合物は、ボート型を有する。
【００２２】
本発明で有用な他の化合物は、米国特許第6,313,105号、第6,171,576号、第5,948,933号、第5,506,359号に開示されたトロパンを含み、これらは、全体的として取り込まれる。一つの例は、(S)-(+)-2-カルボメトキシ-3α-(ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ)トロパンを含む。好ましいトロパン化合物の追加の例は、米国特許出願番号10/033,621 (2001年12月12日に出願された)、10/222.530 (2002年8月16日に出願された)及びMeltzer, et al., J.Med. Chem. 2001, 44, 2619-2635に開示され、これらは、全体的として取り込まれる。
好ましいトロパンは、式１に示される構造を有し、2-、 3-、6-、又は7-位は、α又はβ及びここに記載の通りである。
DATに結合するリガンドとして有用な他の化合物は、以下の式２を有するリガンドを含む。
【化１２】
2005527495.tif 000014
（ここで、V、 X、 X1、 X2、 Ar、 W、 W1、 R1、 R3、 R4、 R9、 m、 n、及び Zは、上で定義された通りである。これらの化合物において、2又は2'-位は、R又はSである。この化合物は、2,2'-又は3,2-不飽和エンでもよい。
【００２３】
他の態様において、DATに結合する化合物は、以下の式３を有するリガンドを含む。
【化１３】
2005527495.tif 000015
（式中、X、Y(R1又はAr)は、α又はβのいずれかであり、かつ前記環は、部分的に又は完全に不飽和であって、
X は、OR3、 NHR3、 CH2R3、 CH2R1、 CH2R1、 CHR1R3、 SR3、 SO2R3、 SOR3であり、
Y、 V、 Ar、 R1、 R3、 R4、 R9、 m、 n、及びZは、上記のように定義される。
ある態様において、このリガンドは、以下から選択される式を有する。
【化１４】
2005527495.tif 000016
（式中、Yは、Ar又はR1を表す。）
式５の構造を有する化合物は、セルトラリンに関し、ターゲティングSERTに特に有用である。
【００２４】
リガンドは、別の種と比べ、モノアミントランスポーターの一種への結合の選択性に基づき選択されうる。例えば、本発明の特定の化合物は、SERTよりもDATと優先的に結合し、逆もまた同様である。すなわち、本発明で使用された特定の好ましいリガンドは、SERTと対比してDATへの高選択性を有する。例えば、リガンドは、約10より大きい、好ましくは約30より大きい、更に好ましくは50以上のIC50に基づくSERT/DAT比を有してもよい。他のリガンドは、約500nM未満の、好ましくは200nM未満の、更に好ましくは約100未満の、及び最も好ましくは約60未満のDATにおけるIC50を有する。これらの化合物に対する選択性(SERT/DAT比)及び有効性(IC50)の情報を組み合わせて使用すれば、当業者は、所望の適用に応じて容易に適切な化合物を選択できる。
8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタンファミリーは、一連のDAT結合性剤を提供する。例えば、2β-カルボメトキシ-3α-(3',4'-ジクロロフェニル)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン、強力で (DAT IC50 = 2.34 nM) かつ合理的に選択的な(SERT IC50 = 31 nM) 化合物は、有用なリガンドの例を提供する。
精神分裂病において、部分的なアゴニストは、標的ドーパミンレセプターによってドーパミンの効果を減少させると検討される。従来の抗精神病薬の基本的なメカニズムは、ドーパミン応答細胞上のD2レセプターを部分的に阻止することである。しかし、さらにドーパミンレセプターにおけるドーパミンの阻害は、副作用、例えば震え、筋硬直及び意図的でない運動、並びに動揺及び鎮静不能を生じさせる。実際には、これらの薬物は、脳に適応させ、患者は、遅発性ジスキネジアと呼ばれる過鎮静された気分となる。本発明の方法は、精神分裂病を治療する薬物を作り出すのに使用されうるが、正常な細胞機能及びこれらの副作用の排除に必要な部分的なドーパミンの輸送を許容する。この発明の方法を使用する場合、ドーパミンの通過を許容するためにドーパミンレセプターを標的にすること、及びバーブを後に残すことが可能である。そのような場合、それは部分的に機能障害のレセプターを作り、これは抗精神病性効果を有するだろう。
【００２５】
本発明のある態様において、このリガンドは、セロトニントランスポーター(SERT)を標的にする。有用なリガンドは、当業界で公知であり、米国特許出願番号10/085,482（2002年2月28日に出願された）（ここに全体的に取り込まれた）に記載されているリガンドを含み、ここではアミノ基を欠くトロパン化合物を記載し、驚くべきことに有効なセロトニン輸送に関する特定の神経精神病疾患の治療効果を示す。好ましい化合物は、少なくとも約３のSERT/DAT選択性比を有する。他の態様は、少なくとも約８のSERT/DAT選択性比を有し、他に好ましくは、少なくとも約50である。
SERTに結合するための好ましいリガンドは、SERTにおいて約500nM未満の、好ましくは約100nM未満の、有効性(Ki)、又はIC50を有する。特定の好ましい態様において、この化合物は、SERTに対して約50nM未満の、好ましくは、約25nM未満の、及びより好ましくは約15nM未満のKiを有する。特に好ましい化合物は、少なくとも約３のSERT/DAT選択性比及びSERTに対する約500nM未満のIC50を有する。
【００２６】
本発明の化合物及び方法は、さらにトランスポーター又はレセプターの部分的な阻害を有することが望ましい場合、例えば、細胞外液体における内因性リガンドの蓄積を減少させることが望ましい場合に使用されうる。例えば、先記のように、SSRIは、大鬱病、胸腺機能不全、パニック障害、強迫性障害、摂食障害、及び月経前不快症(premenstrual dysphoric disorder)の治療に使用され、脳内の過剰のセロトニンによって生じさせられると信じられている。SSRIは、脳細胞へのセロトニントランスポーター(SERT)を通してセロトニンの取り込みを減少させることによって有効である。しかし、現在使用されている薬物が、セロトニン輸送の減少に非常に有効でありすぎるため、脳のセロトニン輸送の遮断のために副作用を生じさせうる。さらに副作用は、他の脳タンパクに対する薬物効果から生じうる。副作用は、胃腸障害、頭痛、鎮静、不眠症、活性剤、体重増加、記憶障害、過度の発汗、知覚異常、及び性的不全を含む。従って、本発明の化合物は、部分的にセロトニン輸送を阻害し、すなわち、脳内に輸送されるべき“正常な”セロトニンの量を許容するために使用されうる。そのような場合において、SERTを標的にすると知られているリガンドが、リガンドとして使用されうる。例えば、現在知られているSSRIは、リガンドとして使用され得、シタロプラム（シプラミル）、フルオキセチン（プロザック）、フルボキサミン（ファヴェリン）、パロキセチン（セロクサット）、及びセルトラリン（ラストラル）を含む。
【００２７】
類似の方法が、これらの薬物に関連する副作用を最小化するためにTCAにおいて使用され得る。前述のように、TCAは、神経細胞によって、輸送又は再吸収の速度を遅くすることによって脳のセロトニン及びノルエピネフリンのレベルを上昇させることによって正常に機能する。TCAは、他の脳タンパク質に作用し、同時にSSRIより不愉快な副作用、例えば嗜眠状態、不安、情動不安、口渇、便秘、尿閉、排尿困難、認識困難及び記憶困難、体重減少、増加した発汗、眩暈、性的能力及び性欲の減少、筋肉痙攣、疲労、脱力感、吐き気、増加した心拍動、不規則な心臓の鼓動（極めて珍しい）を有する傾向がある。本発明の化合物は、正常な細胞機能に必要なセロトニンの部分輸送を許容することによって三環系(tricyclic)抗鬱薬の副作用を減少させるのに使用されうる。これらの場合において、TCAは、リガンドとして使用されうる。TCAの例は、イミプラミン（トフラニール）、アミトリプチリン（エラビル）及びノルトリプチリン（パメロール）を含む。
ノルエピネフリントランスポーター(NET)、別のモノアミントランスポーターは、シナプスで神経伝達物質ノルエピネフリン(NE)によって確立された神経化学的シグナルを終結する主な役割を有する。さらに、NETは、治療的抗鬱薬、及びコカイン、アンフェタミンなどの薬物の最初の活性部位である。NETを標的とし、NE輸送に影響を与える本発明の化合物は、さらに治療的利益を有しうる。例えば、アトモキセチンは、ADHDの治療に許可され、本発明の方法において有用と証明されるだろう。
【００２８】
本発明の方法は、モノアミンレセプター及びトランスポーター以外のレセプターを標的とするのに用いられうる。例えば、化合物は、トレースアミンレセプターを標的にするためにここに開示されている教示を使用して作られる。憂鬱の患者は、尿中、正常濃度未満のβ-フェニルエチルアミン(β-PEA)及びチラミン(両方のトレースアミン)を有する。注意欠陥過活動性障害の子供は、β-PEAの濃度が正常濃度より高い。プロザック及びMAOIは、脳のトレースアミン濃度を変更する。さらに、これらのTARは、精神安定剤の標的、例えばアンフェタミン及びエクスタシーを提供する。従って、本発明の教示は、TARへのリガンド結合性の調節に使用されうる化合物の構築に使用されうる。TARを標的とするそのような化合物は、TARレセプターに結合するすべてのリガンドを使用しうる。そのようなリガンドは、当業界で公知であり、チラミン、トリプタミン及びβ-フェニチルアミン(β-PEA)を含む。
【００２９】
本発明の他の態様は、オピオイドレセプターを標的とする。３種の明確な又は“古典的な”オピオイドレセプターの型μ、δ及びκが存在する。これらのレセプターに結合する化合物は、オピエート及びオピオイドを含む。一般的な、オピオイドは、エンドルフィン、フェンタニル及びメサドンである。本発明の化合物及び方法は、オピオイドレセプターへのこれらのオピエート及びオピオイドの効果を阻止するために使用されうる。オピオイドレセプターを標的とするすべてのリガンドは、リガンドとして使用されうる。そのような化合物は、薬物乱用治療及び予防のために有用である。例えば、そのような化合物は、部分アゴニストとして作用することによってヘロイン中毒の治療に使用され、これは、中毒を軽減させるためにに望ましい。
本発明の他の態様は、カンナビオイドレセプターを標的とする。カンナビスは、西洋で最も広く使用された不法の物質である。約60種のカンナビノイドが存在し、中でも最も知られたものは、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(THC)、カンナビジオール(CBD)及びカンナビノール(CBN)である。カンナビスの精神活性の構成物質は、脳内で特異的なレセプター部位に作用することによって薬理的効果を出す。“On the Cannabinoid Receptor: A Study in Molecular Psychiatry,” Roy H. Hart, M.D., Psychiatric Times, July 1997, Vol. XIV, Issue 7を参照されたい。これらの態様において、リガンドは、カンナビスレセプターに結合する。大麻中毒の治療において、部分アゴニストは、治療上有益であるだろう。
本発明の他の態様は、ニコチン中毒の治療及び禁煙の促進の助けに使用されうる。有用なリガンドの例は、当業界に公知である（ここに全体的に組み込まれているように、例えばWO 01/89524である。）。
さらに、GABAレセプターの活性を調節する化合物は、有用な抗不安剤となるであろう。
【００３０】
リンカー-アクセプター部分
リンカーアクセプター部分は、“バーブ”をリガンドに結合する。それは、アクセプター部分に連結するリンカー又はテザー基を含む。リンカー、すなわち、テザーは、アクセプター部分をリガンドに結合させる。これは、切断可能な結合の切断を可能にするリガンド上のいかなる部位に配置され得る。例えば、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタンのC2位は、リンカーとして最適な位置である。他の位置は、架橋置換基、例えば式1中の”X”、又はR2、又はARを含む。好ましくはリンカーは、X又はR1に付着される。式２に示されるリガンドを有する化合物において、リンカーは、V、X、Ar又はR1のどれかに付着させうる。式3-6に示されるリガンドを有する化合物において、リンカーは、V、Xのいずれか又はY位のいずれかに付着されうる。リンカーは、リガンドの少なくとも１位置に、及び好ましくはたった２位置に付着される。
任意に、化合物は、生理的条件下、自発的に又は酵素作用によって、相対的に短時間で切断される。切断時間は、この範囲の後にいくつかの切断が生じるならば本発明が有用になるにかかわらず理想的には、即時から２４時間の範囲である。当業者であれば生理学的条件下制御した切断によって、多くの官能基が薬剤の安定性の成分となりうることを理解しよう。この切断可能な結合は、例えば、生理的条件下自発的に又は酵素作用によって加水分解されうるエステル、エーテル、チオエステル、チオエーテル、又はアミド結合を含みうる。切断可能な結合は、鎖の部分、例えば飽和又は不飽和の部分でよい。有用な特別のリンカーは、好ましい化合物の以下の記載から明白である。
当業界で公知のいかなるリンカーも、アクセプター部分をリガンドに結合させ切断可能であることを条件として使用されうる。リンカーの例は、これに限定されないが、
【化１５】
2005527495.tif 000017
（式中、A 及びBは、それぞれ独立に、-(CH2)n-D-(CH2)m-であり、
D は、CH2、 (CH2)p、 O、 S、 NH、 SO 又は SO2である。）
を含む。
【００３１】
好ましいリンカーは、-(CH2)nO(CH2)m-、 -(CH2)nOCO(CH2)m-、-(CH2)nCOO(CH2)m-、-(CH2)nS(CH2)m-を含み、ここでn及びmは、0-4である。
アクセプター部分は、エポキシド又は二重結合のような求核性レセプターとなり得、生物的標的に密に結合できる。
上記とは別に、アクセプター部分は、求電子アクセプター又はラジカルアクセプターでもよい。アクセプター部分の一部は、リンカーの切断に十分なターゲットに結合し続け、バーブを形成する。アクセプター部分の例は、以下の構造に限定されないが、
【化１６】
2005527495.tif 000018
2005527495.tif 000019
（R5 は、 H、 CH3、 (CH3)2、 (CH2)nSO3Q、 アルキル、 (アルキル)2、 アルケニル、 アルキニル、 Ar、 F、 Cl、 OCH3である。好ましくは、アクセプター部分は、これに限定されないが、エポキシド又は二重結合を含む。好ましいアクセプターは、-CH2CH=CH2、
【化１７】
2005527495.tif 000020
及び
【化１８】
2005527495.tif 000021
）を含む。
【００３２】
適切なバーブの機能性の選択は、送達、結合、反応、放出及び洗い出しの順に要求される相対的な動態学によって決まり、一連の順序に従い生じる。特に、バーブとチオールの相互作用の速度は、好ましくは、アクセプター部位への結合と同様にリガンドの活性部位への送達速度より遅い。しかし、いったん結合部位内において、入ってくるリガンドへの攻撃は、共有結合の前にリガンドの洗い出しを避けるために有効であるべきである。リガンドのその後の切断は、送達、結合及び活性部位での共有結合より先にリガンドの洗い出しを避けるためにシステインとの相互作用より遅れるべきである。しかし、この切断は、いったん活性部位内において、リガンド部分を放出して完成すべきである。放出されたリガンド部分の洗い出し速度は、その後、その有効性と同様にアンタゴニストの開始時間を決定する。その後、成功するアンタゴニストの活性持続時間は、トランスポーター又はレセプター自体の相対的代謝回転速度によって決定されるだろう。これらの考慮は、当業者に好適なアクセプター部分及びリガンドを選択するための指針を助けるであろう。
有用な特定のバーブは、ここに含まれる好ましい化合物の記載から明らかであろう。
有用なリンカーアクセプター複合体の例は、以下
【化１９】
2005527495.tif 000022
2005527495.tif 000023
（式中、 R5、 R6、 及びR7 は、それぞれH、 CH3、 (CH3)2、 アルキル、 (アルキル)2、 アルケニル、 アルキニル、Ar、 F、 Cl、及びOCH3から選択され、n=0〜4及びm=0〜4を表す。）
【００３３】
好ましいリンカーアクセプター構築物は、-(CH2)nCH=CH2、 -CH2O(CH2)nCH=CH2、
【化２０】
2005527495.tif 000024
（式中、n = 0〜4）
を含む。
特に好ましい構築物は、以下、
【化２１】
2005527495.tif 000025
【００３４】
好ましい化合物
本発明の好ましい化合物は、トロパンリガンドを含む。
トロパン環の２位の置換基は、α又はβとなりうる。
好ましい化合物は、α構造の３位に置換基を有し、ボート配座を形成する。R1は、２位で説明されているが、４位の置換も含まれ、またこの位置は、トロパン環の番号付けによることが認識されるべきである。本発明の化合物は、ラセミ体、純粋なR-鏡像異性体、又はS-鏡像異性体となりうる。従って、ここで説明された構造式は、各鏡像異性体及び説明された化合物のジアステレオマーを示すことを意図する。
好ましい態様は、以下の構造、
【化２２】
2005527495.tif 000026
を有する化合物。
（式中、2-、 3-、 6-又は7-位が、α又はβであり、
前記化合物が、ラセミ体又は 1R- 又は1S- 配置であり、 
X は、O、 NR3、 NR9、 CHR3、 CHR1、 CH2、 CHW1、 CW1W1、 CO、 S、 SO、 SO2、 NSO2R3、 NSO2R1 又はCX2Wであり、N、 C、 O 又はS原子が環の構成員であり、
Arは、未置換の又は-H、 -Br、 -Cl、 -I、 -F、 -OH、 -OR4、 -CH3、 -CF3、 -NO2、  -NH2、 -CN、 -NHCOCH3、 -C(CH3)3、 -C(CH2)CH3、 (CH2)qCH3、（式中、q=0〜6である。）、 -COCH3、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリル、 イソプロピル、 イソブチルから選択される１以上の基で置換されたフェニル又は1-ナフチル 又は 2-ナフチルであり、各置換基は、前記環の2、 3 及び/又は4位となり得、 
W 又はX2 は、H、 OH、 OCH3、 OAc、 OCOR4、 CH3、 (CH2)nCH3又はR4であり、
W1 は、H、 Br、 Cl、 I、 F、 OH、 OCH3、 CF3、 NO2、 NH2、 CN、 NHCOCH3、 N(CH3)2、 (CH2)nCH3、 COCH3、 又はC(CH3)3であり、
X1 は、NR3、 CH2、 CHR4、 CR3R4、 CO、 O、 S、SO、 SO2、 NSO2R1、又はNSO2R3であり、
R1 は、H、 COOCH3、 COOR4、 COR4、 CH2OH、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CR3=NOR3、 CH=NR3、R8であり、 
R2 は、H、 OH、 OCOR4、 R8、 OCOR5（式中、R5 は、 F、 Clでない。）であり、
R3 は、H、 CH3、 CH2Ar、 (CH2)nAr、 R8、 Ar、 低級アルキル、 低級アルケニル又は低級アルキニル、 CH2CH=CHZ、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 CH=CHZ、CH2J-マレイミド、 CH2JN-マレイミド（ここでJ = CH2 又はO）、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、 (CH2)n-モルフォリン、 (CH2)n -ピペリジン、 (CH2)n -ピペラジン、
R4 = CH3、 CH2CH3、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アリル、 イソプロピル、 イソブチル、 R8、
R9 = H、 COOCH3、 COOR4、 COR4、 CH2OH、 (CH2)nOH、 (CH2)nOR4、 R8、
R8 = (CH2)nOCH2CH=CH2、 COD(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nD(CH2)mCH=CH2、 (CH2)nSCH2CH=CH2、 (CH2)nOCH2(CH2)nCH=CH2、 (CH2)nCH=CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH=CH2 、 (CH2)nOCO(CH2)mCH-(O : エポキシド)-CH2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3、 (CH2)nOCO(CH2)mOCH3 、 (CH2)nOCOCH(CH3)3、 (CH2)nOCO(CH2)mCH(CH3 )2、 (CH2)nOCO(CH2)mCH3 、 (CH2)nOCOCH2CH(R2)2、 (CH2)nOCOCHR4CH(R2)2、 (CH2)nOCOCHCHR2、 (CH2)nOCHCH(R2)2、 (CH2)n J-マレイミド、 (CH2)n JN-マレイミド、 COO(CH2)m-マレイミド、 (CH2)nOCOCH3、 (CH2)nOCOCH2OCH3、
【化２３】
2005527495.tif 000027
又はここで定義されるように、リンカー及びアクセプターを含むリンカーアクセプター構築物であり、
D は、CH2、 (CH2)p、 O、 S、 NH、 SO 及び SO2であり、
ここで、R8 は、R1、 R2、 R3、 R4、 又はArの１又は２つにあり、n= 0〜4、 m=0〜4、 p= 0〜3、及び
Z は、F、 Cl、 I 又はBrであり、 
ただし、前記化合物が、ペンタ-4-エン酸-(3α-(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-2β-イル)メチルエステル(O-1893)、 2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-[2-(3-オキシラニルプロピオニロキシ)エチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(O-1899)、 3α-(3,4-ジクロロフェニル)-2β-ペンタ-4-エニロキシメチル-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン(O-2153)、 3-メチルブタン酸-[3α -(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサビシクロ[3.2.l]オクト-2β-イル]メチルエステル(O-2059)、 ペンタン酸-[3α -(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-2β-イル]メチルエステル(O-2102)、又は3-オキシラニル-プロピオン酸[3α-(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサビシクロ[3.2.l]オクト-3β-イル[メチルエステル](O-1834)でないことを
条件とすることを表す。）
【００３５】
Ar基上の置換は、どんな位置でもよく、すなわち、2、3、及び/又は4位において選択された置換基及びAr基に基づき化学的に可能である。このアリール環は、塩化物、フッ化物又はヨウ化物で置換されうる。Arは、モノ又はジ-ハロゲン置換されたフェニルでよい。特定の態様において、例えば置換基は、以下の位置、4-F、 4-Cl、 4-I、 4-OH、 2-F、 2-Cl、 2-I、 2-OH、 3-F、 3-Cl、 3-I、 3-OHを有する。好ましくは、この置換基は、ハロゲンである。特定の態様において、アミノ基は、1〜8個の炭素原子を有するモノ-又はジ-アルキル置換された基である。
アルキル基は、1〜20まですべての長さを含み20個までの炭素原子を有する脂肪族飽和分岐又は直鎖炭化水素一価の置換基を示す。低級アルキル基は、1〜約8個の炭素原子を有する脂肪族飽和分岐又は直鎖炭化水素単価置換基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、n-ブチル、(CH2)nCH3、及びC(CH3)3を示す。アルキル基は、環状及び非環状基を両方意味するが、環状基は、少なくとも３つの炭素環原子を含むであろう。
本発明の化合物のアルケニル及びアルキニル基は、20個までの炭素原子を有し、及び1以上の不飽和結合を有する。さらに、ここで使用されているようにアルケニル及びアルキニルの語は、環状及び非環状基両方を意味する。
【００３６】
本発明の化合物のアルコキシ基は、20炭素原子までの長さを有しまた、1種以上の酸素結合を有する。低級アルコキシ基は、低級アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、又はイソプロポキシ部分を示す。低級アルキル及び低級アルコキシ基は、長さが１〜約８個の炭素であり、また一つの態様において、１〜約4個の炭素原子の長さである。低級アルケニル基は、脂肪族不飽和分岐又は直鎖ビニル炭化水素置換基、例えばアリル等を意味する。低級アルキニルは、アルキニル基、例えば、プロピレン又はブチンを含み、これらの置換基の種類のいずれかは、２〜約８個の炭素原子を、またある態様では２〜４個の炭素原子を含んでよい。
置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル及び置換アルキニルは、ハロゲン化物、水酸基、カルボン酸、又はカルボキサミド基、例えば-CH2OH、 -CH2CH2COOH、 -CH2CONH2、 -OCH2CH2OH、 -OCH2COOH、 及び-OCH2CH2CONH2で置換された対応するアルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニル基を含むことを意図する。
【００３７】
合成
模範的な化合物の合成をスキーム１及び２で概説した通りに達成される（図１及び２）。ここで全体的に取り込まれているMeltzer, P. et al., Bioorg. Med. Chem. 10 (2002)を参照されたい。下に示されているやり方は、一般的に8-オキサ、8-アザ及び 8-カルバ系で置換された化合物に適用される。8-カルバ系に対する合成経路は、8-オキサ系の経路と類似である（Meltzer et al., J. Med. Chem., 43:2982-2991 (2000)）。
8-オキサビシクロ[3.2.l]オクト-2-エン（Meltzer et al. J. Med. Chem. 2661, 1997）は、8-オキサ系の3α-アリール及び3β-アリール両方に対し前駆体として機能する。スキーム１(Fig.1)は、3α- 及び3β- (3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサ化合物を例示する。試薬及び条件は、(i) Na(TMS)2N、 Ph(Tf)2N、 THF、 -78℃; (ii) ArB(OH)2、 Pd2dba3、 Na2CO3、 LiCl; (iii) SmI2、メタノール、 -78℃; (iv) LAH、 THF、 100%; (v) Et3N、 RCOCl、 51%; (vi) THF、 NaH、 RBr、 30%; (vii) RCOCl、 Et3N、 CH2CI2、 12%; (viii) Et3N、 RCOCl、 CH2CI2、 76%; (ix) mCPBA、 CH2CI2、 54%である。従って、2,3-エンの還元は、3α-アリール及び3β-アリール化合物の両方を提供する（１に示すように。）。3α-アリール化合物４は、3α-アリール化合物が3α-アリール類縁体よりもDAT選択的であるのでここで使用された。その後、THF中、水素化リチウムアルミニウムによるエステルの還元は、アルコール２を提供する。塩基性条件下選択された酸クロライド及びアルキル又はアルケニルブロミドとのアルコールの反応は、良好な収率でエステル3-5及びエーテル6を提供する。エポキシド７は、不飽和化合物３のm-クロロ安息香酸(mCPBA)で酸化することによって得られる。
【００３８】
8-アゾビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン (Meltzer et al. J. Med. Chem. 855, 1993)は、8-アザ系の3α-アリール及び3β-アリール両方に対して前駆体として機能する。スキーム２（図２）は、3α 及び3β-(4-フルオロフェニル)-8アザ化合物を示す。従って、2,3-エンの還元は、3α-アリール及び3β-アリール化合物両方を提供する（９及び１０が示すように。）。ジメチル化は、ACE塩化物（α-クロロエチルクロロホルメート）で達成された。その後アルキル化は、乾燥アセトニトリル中、ヨウ化カリウム及び炭酸カリウムの存在下、適当な臭化アルキルと一般的に達成され、標的１２−１５を提供する。
さらに、本発明は、上記の化合物に対する薬理的使用を特徴づけ、モノアミン輸送に作用し、またレセプター機能に作用する。例えば、この化合物は、薬剤として使用され、コカイン依存症を制御しうる。これらは、コカイン及び他の物質の依存症の治療に有用なだけでなく、一般的に神経精神医学的疾患及びモノアミン取り込み及びレセプター系、例えば、限定されないが、注意欠陥障害、鬱病、強迫性障害及びパーキンソン症に関連する内科的疾患の治療にも有用である。
【００３９】
本発明の使用に対して、当該化合物は、医薬組成物となり得、医薬的に許容される担体中、所望の化合物を含む。医薬的に許容される担体は、当業者に周知である。模範的な医薬組成物は、医薬的に許容されまた相溶性の担体中に任意に含まれる治療上有効量の本発明の化合物である。ここで使用されるように、及び以下でより詳細に説明された「医薬的に許容されうる及び相溶性担体」の語は、例えば、１種以上の相溶性固体又は液体の充填希釈剤又はヒト又は他の動物への投与に好適な封入物質を意味する。投与経路は、変動しうるが主に静脈、鼻、及び経口経路から選択される。非経口的投与に対して、例えば、それは、医薬的に許容された非経口的担体、例えば生理食塩水に関連して殺菌された水溶性又は非水溶性溶液、懸濁液又は乳濁液中に典型的に注入される。
「治療上有効量」の語は、所望の結果を出す又は、特別な条件下所望の作用を発揮する医薬組成物の量である。治療を受ける患者の年齢のばらつきに応じて、条件の重大度、治療の持続時間及び投与形態を提供するために組成物の調製に種々の濃度が、使用されてよい。化合物の有効な投与量が、in vitroで決定されたIC50値に基づき患者に投与される。
ここで使用されているように「相溶性」の語は、医薬組成物の成分が、本発明の化合物と互いに、実質的に所望の医薬有効性を害する相互作用を生じさせない方法で混ざり合うことができることを意味する。
【００４０】
医薬組成物の投与量は、被験者及び使用される特別な投与経路によって決まるであろう。さらに本発明の医薬組成物は、多様に特徴づけられたプロトコルに従って被験者に投与されうる。
医薬組成物は、殺菌された容器又はバイアル中のピロゲンフリーの液体組成物でよい。この容器は、単位投与量又は多投与となりうる。
さらに、本発明は、トランスポーター系の部分アンタゴニストとして使用される候補化合物のスクリーニング方法に関する。候補化合物をスクリーンするために、細胞を含むドーパミントランスポーターをその化合物とともに予めインキュベートし、故にトランスポーターと共に反応が生じる。後に、２次反応、ドーパミン輸送に比較したコカイン結合性における薬物の対照効果は、陽性の結果を示す。本発明をうまく実施するには不可欠ではなく、単独の機構に限定することなく、以下のことが本発明のいくつかの態様で生じ得ることが確信されている。標的リガンドの切断及び放出の後、ドーパミン再取り込みが許容される場所にバーブが残り、一方で、コカイン結合性がバーブによって阻害され続ける。明白な[3H]コカイン結合性の減少及び、相対的な[3H]ドーパミン輸送の許容(sparing)は、コカインより低い乱用障害を示す。候補化合物を同定するスクリーンは、以下に議論される。
【００４１】
この発明は、以下の例によってさらに説明されるだろう。これらの例は、請求された発明の範囲をいかなる方法でも制限することを意図しない。実施例は、本発明の化合物の好適な調製方法を提供する。しかし、当業者であれば、いかなる他の好適な方法で本発明の化合物を作ることができるだろう。当業者に周知なように、他の置換基は、反応物質の好適な改良によって例示された化合物に対して提供され得るだろう。
【００４２】
スクリーニング
候補化合物をスクリーニングするために、ヒトドーパミントランスポーターcDNAで安定にトランスフェクトされたHEK-293細胞を、ビヒクル又は評価された化合物（例えば、O-1893）とともにプレインキュベートする。薬物との１時間のプレインキュベートの間、トランスポーターとの理論化学反応が生じる間、[3H]コカイン結合性のほぼ全体の損失が観測されたが、[3H]ドーパミン輸送の部分的な許容が観測された。最初は、ドーパミンに対するトランスポーター親和性が減少した(n=3)。24時間の間、理論的な２次化学反応が生じた後、これらのパラメーターにおいてO-1893の対照効果が持続する。[3H]コカイン結合性は、50%よりも大きく減少するが、[3H]ドーパミン輸送は、より少ない範囲で減少した(n=4)。明白な[3H]コカイン結合性の減少(CDPM)及び相対的な[3H]ドーパミン輸送の許容は、コカインより低い乱用障害を示す部分コカインアンタゴニストの実行可能性を示す。霊長類の研究が、前臨床評価で使用されうる。
【００４３】
実験項
NMRスペクトルをJEOL 300 NMR分光器で、300.53 MHz で1Hを、及び 75.58 MHz で13Cを操作し、CDCl3中で測定した。テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として使用した。融点を矯正せずに、ガレンカンプ(Gallenkamp)融点測定器で測定した。薄相クロマトグラフィー(TLC)をベイカー(Baker)Si250Fプレートで実施した。UV照射又はリンモリブデン酸(PMA)での処理によって視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーをベイカーシリカゲル40mMで又はクロマトトロンにおけるラジカルクロマトグラフィーによって実施した。元素分析をジョージア州、アトランタにあるアトランティックマイクロラボ社によって実施した。全ての反応を不活性N2雰囲気下で行った。カップリング定数(J)は、Hzで記録した。
【実施例１】
【００４４】
[3α(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-2β-イル]メタノール(2)
水素化リチウムアルミニウム(LAH)(3.64g、96mmol)を無水THF(40mL)中で0℃まで冷却し、2β-カルボメトキシ-3α-(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン、1(Meltzer et al. J. Med. Chem. 2661, 1997) (8.0 g, 25.4 mmol)を、THF(60mL)に溶解し、また攪拌している反応混合物に滴下して加えた。この反応を大気温度まで温め、18.5時間攪拌した。このスラリーを0℃まで冷却し、過剰のLAHを水(25mL)を添加することによってゆっくりと分解し、20分間環流した。この混合物を濾過し、回収した固体をエーテルですすいだ。濾液を乾燥し（MgSO4）、真空下で粘性の透明なオイルになるまで濾過及び濃縮した(7.3g、約100%)。この透明なオイルの一部分を結晶化（塩化メチレン/ヘキサン）によって精製し、透明、無色の立方晶を得た。融点75-76℃。1H NMR δ 7.36 (d, 1 H, J = 8.3), 7.31 (d, l H, J = 22), 7.06 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.3), 4.44 (dt, 2 H, J = 2.8, 8.3), 3.53 (dt, 2 H, J = 2.8, 6.4), 2.61 (m, 1 II), 2.36 (m, I H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.11-1.90 (m, 1 H), 1.75-1.62 (m, 3 H), 1.47 (dt, 1 H, J = 4.6, 5.2), 1.33 (ddd, 1 H, J = 2.8, 11.0, 13.8)、 13C NMR δ 144.79, 132.24, 130.22, 130.04, 129.65, 127.32, 74.56, 71.90, 64.61, 51.02, 37.61, 35.19, 31.89, 30.78.
【実施例２】
【００４５】
ペンタ-4-エン酸-(3α-(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-2β-イル)メチルエステル(3)(O-1893)
粗製のアルコール2(5.44g,18.9mmol)を乾燥トリエチルアミン(5mL)とともに無水塩化メチレン(75mL)中、窒素雰囲気下攪拌した。ペンテノイルクロライド(2.6nL.23.7mmol)をゆっくりと注射器で加えた。反応混合物を15.5時間攪拌し、シリカのパッドを通して濾過し、真空下濃縮しオレンジ色のオイルを得た。粗生成物をラジカルクロマトグラフィーで精製し(6mm、20%エーテル/ヘキサン)、黄色オイル(6.71g、96%)を得た。Rf0.63(20%酢酸エチル/ヘキサン)。粗オイル(3.71g、10.0mmol)の一部分をヘキサンから結晶化させ、透明、無色の結晶板を得た(1.91g、27%)。融点49-50℃。1H NMR δ 7.34 (d, 1 H, J = 8.3), 7.29 (d, l H, J = 2.2), 7.04 (dd, 1 H, J - 2.2, 8.3), 5.89-5.72 (m, 1 H), 5.01 (ddd, 2 H, J = 1,6, 8.8, 17.3), 4.45 (ddd, 1 H, 2.48, 6,33, 8.8), 4.26 (d, 1 H, J = 7,7), 3.95 (d, 2 H, J = 6.l), 2.61 (m, 1 H), 2.40-2.30 (m, 4 H), 2.22-1.91 (m, 2 H), 1.84-1.80 (m, 1 H), 1.73-1.63 (m, 2 H), 1.30 (ddd, 1 H, J = 2.5, 11.3, 13.8)、 1`3C NMR δ 172.96, 144.17, 136.52, 132.43, 130.38, 130.34, 129.69, 127.33, 115.53, 74.24, 66.31, 47.98, 38.14, 35.99, 33.33, 31.99, 30.94, 28.71.  分析(C19H22O3Cl2) C,H.
【実施例３】
【００４６】
3-メチルブタン酸-[3α -(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサビシクロ[3.2.l]オクト-2β-イル]メチルエステル (4) (O-2059)
アルコール2(1.0g,3.48mmol)を乾燥塩化メチレン(20mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1.0mL,7.2mmol)及びi-バレリルクロライド(valeryl chloride)(0.52mL,4.29mmol)で処理した。反応溶液を室温、窒素雰囲気下で16時間攪拌した。その後塩化メチレン(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)及びブライン(50mL)で抽出した。有機相を濃縮して黄色オイルとし、これをラジカルクロマトグラフィー(6mm板、10-20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し透明、無色のオイル(0.98g,76%)を与えた。Rf0.40(20%酢酸エチル/ヘキサン)、 1H NMR δ 7.37 (d, 1 H, J = 8.3), 7.29 (d, l H, J = 2.2), 7.06 (dd, 1 H, J 2.2, 8.3), 4.44 (ddd, 1 H, J = 2.5, 6.3, 8.8), 4.27 (d, 1 H, J = 7.7), 3.92 (d, 2H, J = 6.1), 2.62 (dt, 1 H, J = 6.9, 11,0), 2.40-2.30 (m, 1 H), 2.20-1.80 (m, 4 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.75-1.58 (m, 2 H), 1.3-1.20(m, I H), 0.91 (d, 6 H, J =6.3)、 13C NMR δ 172.97, 144.13, 132.34, 130.32, 130.24, 129.66, 127.27, 74.23, 71.69, 65.98, 47.95, 43.18, 38.14, 35.92, 31.94, 30.91, 25.53, 22.31. 分析(C19H24O3Cl2) C, H, Cl.
【実施例４】
【００４７】
ペンタン酸-[3α -(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-2β-イル]メチルエステル (5) (0-2102)
粗製アルコール2(0.70g,2.43mmol)を乾燥塩化メチレン(20mL)中で溶解し、トリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol)及びバレリルクロライド(0.6mL,5.1mmol)で処理した。反応溶液を室温、窒素雰囲気下で16時間攪拌した。その後、塩化メチレン(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)及びブライン(50mL)で抽出した。有機相を濃縮してラジカルクロマトグラフィー(2mm板、10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、無色オイル(0.70g,78%)を得た。このオイルをヘキサンから結晶化し、透明、無色結晶(0.11g,12%)を得た。Rf 0.50 (20% 酢酸エチル/ヘキサン)。融点 26℃、 1H NMR δ 7.36 (d, I H, J = 13.3), 7.29 (d, 1 H, J = 2.2), 7.06 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.3), 4.44 (ddd, 1 H, J = 2.5, 6.6, 8.8), 4.27 (d, 1 H, J = 7.7), 3.95 (d, 2 H, J = 6.1), 2.59 (dt, I H, J =4.0, 6.9), 2.39-2.29 (m, 1 H), 2.24-1.46 (m, 9 H), 1.36-1.22 (m, 3 H), 0.89 (t, 3 H, J = 7.2)、 13C NMR δ 173.66, 144.15, 132.29, 130.27, 130.17, 129.62, 127.24, 74.16, 71.67, 66.08, 47.87, 38.07, 35.95, 33.76, 31.90, 30.84, 26.82, 22.12, 13.59, 分析(C19H24C12O3) C, H.
【実施例５】
【００４８】
3α-(3,4-ジクロロフェニル)-2β-ペンタ-4-エニロキシメチル-8-オキサビシクロ [3.2.1]オクタン (6) (O-2153)
アルコール2 (200 m,, 0.69 mmol)及び5-ブロモ-1-ペンテン(114mg、0.76mmol)を無水THF(20mL)中、室温、窒素雰囲気下攪拌した。水素化ナトリウム(113 mg、鉱油中60%、2.82 mmol)を加えた。得られた溶液を3.5時間加熱環流した。反応溶液を冷却し、水(40mL)を加えた。これを塩化メチレンで抽出した(2x50mL)。抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、化合しまた濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し淡黄色オイル(74mg,30%)を得た。Rf 0.32 (30%酢酸エチル/ヘキサン)、 1H NMR δ 7.35 (d, 1 H), 7.29 (d,1 H), 7.04 (dd, 1 H), 5.85-5.72 (m, l H), 5.03-4.92 (m, 2 H), 4.45-4.36 (m, 2 H), 3.39-3.28 (m, 2 H), 3.26-3.16 (m, 2 H), 2.59-2.49 (m, 1 H), 2.37-2.29 (m, I H), 2.18-2.03 (m, 3 H), 2.00-1.92 (m, 1 H), 1.74-1.58 (m, 5 H), 1.32-1.22 (m, 1 1-1). 13C NMR δ 145.01, 138.25, 132.27, 130-24,130,05, 129.81, 127.40, 114.69, 71.80, 72.77, 71.73, 70.51, 49.38, 38.29, 35.79, 32.17, 30.98, 30.29, 28.73. 分析(C19H24Cl2O2) C, H, Cl.
【実施例６】
【００４９】
3-オキシラニル-プロピオン酸[3α-(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサビシクロ[3.2.l]オクト-3β-イル[メチルエステル (7) (0-1834)
アルケン3 (3.4 g、9.2 mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(100mL)をmCPBAで処理し、大気温度で19.5時間攪拌した。過剰のmCPBAをNa2S2O3 (3 g)で急冷し、水(100mL)を加えて攪拌した。二相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(2x100mL)で洗浄した。水相を、塩化メチレンで逆抽出し、その後すべてを含めた有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で濃縮し、黄色オイル(4g粗)を得た。粗生成物を、ラジカルクロマトグラフィー(6mm、20-30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、淡黄色のオイルを得た(1.90 g, 54%)。Rf0.22(30%酢酸エチル/ヘキサン) 、 1H NMR δ 7.37 (d, 1 H, J = 8.3), 7.28 (d, 1 H, J = 2.2), 7.05 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.3), 4.45 (ddd, 1 H, J = 2.5, 6.3, 8.8), 4.25 (d, 1 H, J = 7.43), 3.95 (d, 2 H, J = 6.0), 2.94, (ddd, 1 H, J = 3.0, 6.9, 9.6), 2.75 (dd, 114, J - 4.7, 4.1), 2.59 (dt, 1 H, J = 6,9, 10.6), 2.49 (dd, 1 H, J = 4.7, 5.0), 2.39-2.30 (m, 3 H), 2.20-2.08 (m, 1 H), 2.00-1.75 (m, 3 H), 1.76-1.60 (m, 3 H), 1.29 (ddd, 1 H, J - 2.5, 11.3, 13.8)、 13C NMR δ 172.75,144.16, 132.44, 130,40,130.35, 129.69,127.34, 74.20, 71.79, 66,53, 51.12, 41.98, 46.97, 38,11, 36.04, 32.01, 30.93, 30,19, 27.44. 分析(C19H22O4Cl2) C, H.
【実施例７】
【００５０】
1-ブロモ-3-(メトキシアセトキシ)n-プロパン
1-ブロモプロパン-3-オール(1.32mL、14.6mmol)を無水塩化メチレンに溶解し窒素雰囲気下、0℃に冷却した。溶液をトリエチルアミン(2.2 mL、15.8 mmol)及びメトキシアセチルクロライド(1.42 mL、15.5 mmol)で処理し、その後室温まで温めた。反応混合物を17.5時間攪拌した。その後、塩化メチレン(150mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(2x50mL)で抽出した。水相を塩化メチレン(100mL)で逆抽出し、有機相を合わせて真空下濃縮し、粗の淡黄色オイル(3.27g)を得た。1H NMR δ 4.25 (t, 2 H, J = 6.1), 4.05 (s, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.22 (t, 2 H, I = 6.9), 2.18 (quint, 2 H, J = 6.6).この生成物を以下の反応でそれ自体で使用した。
【実施例８】
【００５１】
(1R) 2β-カルボキシメチル-3β-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.l]オクタン, 9 及び(1.R) 2β-カルボキシメチル-3α-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン, 10
SmI2(2.6 L、THF中0.1M)の溶液に、8 (18.8 g、63 mmol)のTHF（無水、142mL）溶液を窒素雰囲気下-78℃で滴下して加え、加えた後45分間混合物を攪拌した。その後無水メタノール(142mL)を溶液に加え、その反応混合物をさらに2時間攪拌した。反応を-70℃で、TFA(73mL)によって急冷し、水(1.5L)を加え、反応混合物をゆっくりと室温まで放置して温めた、その後混合物をNH4OHでpH=10まで塩基性にし、セライトを通して濾過し、そのセライトをエチルエーテルで洗浄した。この濾液を硫酸水素ナトリウムで飽和し、相を分離させた。エーテル相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 1:40、95%、EtOAc / hex (2:8) + 5% TEA、95% EtOAc / hex (6:4) + 5% TEA)で精製し9及び10の1:1混合物の白色固体(15.9g、91%)を得た。これらのエピマーを重力クロマトグラフィー(シリカゲル 1:55、3% EtOH/CHC13、95% EtOAc/hex(2:8)+5% TEA)で、分離した。２種の生成物を得た。
(2) 白色固体, 10 (6.22 g、36%)、Rf = 0.35 （95% EtOAc/hex (2:8)+5%TEA中にて）,融点48.0-48.9 ℃. 1H NMR δ 7.24-7.19 (m, 2H), 6.95 (tt, 2H, J=8.8, 2,3),3.56-3.54 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.38-3.36 (m, 1II), 2.97 (dt, 1H, J=12,7, 5.3), 2.86 (t, 1H, J=3.9),2.56 (td, 1H, J=12.7,2.9), 2.23 (s, 3H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 3H).
(2) 白色固体, 9 (2.7 g、16%)、 Rf = 0.35 （95% EtOAc/hex (2、8)+5%TEA中にて）、融点90.5-91.5 ℃.
1H NMR δ 7.18-7.14 (m, 2H), 6.94 (tt, 2H, J=8.8, 2.3Hz), 3.58 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 3H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.30-2.09 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 1H).
【実施例９】
【００５２】
(l R)-2β-メトキシカルボニル-3α-(4-フルオロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(11)
(1 R)-2β-メトキシカルボニル-3α-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(95 mg、0.34 mmol及び 1-クロロエチルクロロホルメート (ACE-Cl) (7 mL)を合わせ、100℃（油浴温度）で1時間加熱した。その後過剰のACE-Clを減圧下で除去しメタノール(50mL)を残渣に加えた。その後混合物を30分間加熱環流し、濃縮して乾燥させた。得た残渣をCH2Cl2(75mL)に溶解し、NH4OH水溶液で洗浄しNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗ジメチル化生成物を生じた。フラッシュクロマトグラフィー(0-5% NH4OH, 10% MeOH in EtOAc)による精製によって86mg(95%)の11を生じさせた。Rf 0.66 (10% MeOH/ErOAc + 0.5% NH40H)、 1H NMR δ 1.2 (ddd, 11-1), 1.2-2.8 (m, 5H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.8-4.2 (m, 2H), 6.9-7.3 (m, 4H).
【実施例１０】
【００５３】
2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)ノルトロパン(11)
2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)トロパン9 (2.6 g、9.38 mmol)及びα-クロロエチルクロロホルメート(ACE-C1)(7 mL, 68 mmol)を化合させ、100℃（油浴温度）で１時間加熱した。過剰のACE-Clを減圧下除去し、メタノール(50mL)を残渣に加えた。その後、混合物を30分間加熱環流し、その後濃縮して乾燥した。得た残渣をCH2Cl2(75mL)に溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗ジメチル化生成物(2.58g)を生じた。フラッシュクロマトグラフィー(10% Et3N/Et2O)で精製し、黄褐色固体として11を1.82g(74%)生じた。融点115-116.5 ℃、 Rf 0.18 (i-PrNH2:EtOAc:hexane::3:47:50)、 1H NMR δ 0.75-3.23) (m, 8H), 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.75 (m, 3H), 6.78-7.38 (m, 414, ArH). 分析. (C15H18NO2F) C, H, N.
【実施例１１】
【００５４】
2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-(3-メトキシアセトキシプロピル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(12) (0-1071)
1-ブロモ-3-(メトキシアセトキシ)プロパン(2.7 g, 12.8 mmol)の無水アセトニトリル(100mL)溶液を2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.I]オクタン, 11 (Meltzer et al, J. Med. Chem. 855, 1993) (3.1 8, 11.8 mmol)、 ヨウ化カリウム: (1.70 g、10.2 mmol)及び炭酸カリウム(ファインメッシュ、5,86 g、42.4 mmol)の乾燥させた混合物に加えた。この懸濁液を、力強く攪拌しながら20時間環流した。反応混合物を、濃縮し真空下で乾燥し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。混合物をシリカのパッドを通して濾過し、酢酸エチルですすぎ、合わせた濾液を濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(30-50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製しオレンジ色のオイル(2.35 g, 51%)を得た。Rf 0.20 (30% 酢酸エチル/ヘキサン+ 0.5 mLトリエチルアミン/mL溶離剤)。 1H NMR δ 7.24-7.14 (dd, J = 5.5, 8.8, 2H), 6.97-6.91 (dd, J = 8.5, 8.8, 2H), 4.31-4.16 (m, 2H), 4.02 (s, 2 H), 3.66 (bs, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H), 3.38 (bs, 1 H), 2,98 (dt, 1 H, J = 5.0, 102), 2.88 (dd, 1 H, J = 3.9, 4.1), 2.55 (dt, 1H, J = 3.0, 12.4), 2.40-2.24 (m, 2 H), 2.19-1.90 (m, 2 H), 1.81-1.58 (m, 5 H)、 13C NMR δ 171.80, 170.14, 162.52, 159.30, 138.63, 128.62, 114.56, 114.29, 69.66, 63.06, 63.00, 61.31, 59.18, 52.83, 50.86, 49.93, 34.08, 33.44, 28.09, 25,84, 25.79. 分析(C21H25O5NF) C, H, N.
【実施例１２】
【００５５】
2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-(2-アセトキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(13)(O-1103)
2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-アザビシクロ[3,2.1]オクタン, 11(4.79 g、18.2 mmol)を、ヨウ化カリウム(3.20 g、19.3 mmol)、炭酸カリウム(12.8 g, 92.5 mmol)、乾燥アセトニトリル(100 mL)及び(2-ブロモエチル)アセテート(2.0 mL, 18.1 mmol)と化合し、この懸濁液を6時間環流させた。反応混合物を直接に濃縮し、酢酸エチル中に入れシリカのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、粗残渣をラジカルクロマトグラフィー(6 mm 板、20% 酢酸エチル、5% トリエチルアミン、75% ヘキサン)で精製した。Rf0.43 (20% 酢酸エチル、5% トリエチルアミン、75%ヘキサン)透明、金色のオイルを得た (3.24 g, 51%)。 1H NMR δ 7.20 (dd, 211, J = 5.5, 8.5), 6.97 (dd, 2H, J - 8.5, 8.8), = 4.22-3.98 (m, 2 H), 3.76-3.70 (m, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.43 (bs, 1 H), 3.20-2.92 (m 1 H), 2.92-2.86 (bt, 1 H, J = 3.7), 2.62-2.42 (m, 3 H), 2.20-1.92 (m, 5 H), 1.82-1.60 (m, 3 H)、 13C NMR δ 171.61, 170.95, 162.75, 159.34, 138.60, 128.69, 128.59, 114.67, 114.39, 63.69, 63.47, 61.91, 52.72, 52.20, 50.92, 34.05, 33.41, 26.00, 25.79, 20.91. 分析(C19H24O4NF 1/5H2O) C, H, N.
【実施例１３】
【００５６】
2-ブロモエチルペンタ-4-エノエート
4-ペンテノイルクロライド(2.8mL,25.4mmol)を無水塩化メチレン(50mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃に冷却した。2-ブロモエタノール(2.0mL、28.2mmol)及びトリエチルアミン(3.8mL、27.3mmol)を反応溶液に加え、高粘度の黄色懸濁液を得た。反応溶液を、ゆっくりと22℃まで温めながら19.5時間攪拌した。反応混合物を100mLまで塩化メチレンで希釈し、以下の、水、飽和塩化アンモニウム、飽和炭酸水素ナトリウムのそれぞれ75mLで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して黄色オイル(5.2g,約100%)を得、これは次段階で使用された。1H NMR δ 5.90-5.65 (m, I H), 5.15-4.90 (m, 2 H), 4.39 (t, 2 H, J = 6.0), 3.48 (t, 2 H, J = 6,0), 2.50-2.30 (m, 4 H)
【実施例１４】
【００５７】
2-ブロモエチル-3-オキシラニルプロピオネート
mCPBA (約50% 純度、10.7 g、約31.0 mmol)を、塩化メチレン(50mL)で溶解させた。溶液を乾燥させ（MgSO4）、濾過してマグネシウム塩及び混入しているmCPBAを除去した。濾液を上述(5.2g、25.1mmol)で調製したエステルにゆっくりと加え、0℃まで冷却した。その後反応混合物を無水塩化メチレン(50mL)で希釈し窒素雰囲気下20時間攪拌した。その後反応混合物に飽和硫酸ナトリウム溶液を加えて20分間力強く攪拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウムで少しずつ(portionwise)(3x25mL)で処理した。その後、混合物を15分間攪拌し、分離し、水相を塩化メチレン(100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和硫酸ナトリウム(75mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(75mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、シリカのパッドを通して濾過し、塩化メチレンですすいだ。濾液を濃縮し透明、金色のオイル(5.27g,93%)を得た。1H NMR δ 4.42 (t, 2 H, J = 6.0), 3.51 (t, 2 H, J= 6.0), 3.01 (m, 1 H), 3.80 (t, 1 H, J = 4.4), 2.54-2.50 (m, 3 H), 2.10-1.95 (m, 1 H), 1.80 (sextet, 1 H, J = 6.9). 13C NMR δ: 63.86, 51.16, 47,04, 30.18, 28,93, 27.45
【実施例１５】
【００５８】
2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-[2-(3-オキシラニルプロピオニロキシ)エチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(14) (O-1899)
2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン,11(504 mg、1.91 mmol)、ヨウ化カリウム(497 mg, 2.99 mmol) 及び炭酸カリウム(2.63 g, 19.0 mmol)の混合物を、フレームドライ(flame-dried)フラスコ(flame-dried flask)に入れ、2-ブロモエチル-3-オキシラニルプロピオネート(440 mg、1.97 mmol)の無水アセトニトリル(20 mL)溶液で処理した。この混合物を環流させ、7時間攪拌した。反応を冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルですすいだ(3x50mL)。濾液を濃縮し、ラジカルクロマトグラフィー(4 mm プレート、60% 酢酸エチル/5% トリエチルアミン/ 35% ヘキサン)で精製し、淡オレンジ色オイルを得た(0.54 g, 67%)。Rf0.18 (30% 酢酸エチル/ 1% トリエチルアミン/ 69%ヘキサン)、 1 H NMR δ 7.20 (dd, 2 H, J = 5.5, 8.8), 6.95 (dd, 8.5, 8.8), 4.1 (dq, 2 H, J = 6.3, 11.3), 3.73 (bs, 1H), 3.48 (s, 3 H), 3.42 (bs, 1H), 3.04-2.92 (m, 2 H), 2.88 (br, 1 H, J = 4.0), 2.79 (t, I H, J = 4.7), 2.62-2.42 (m, 6 H), 2.20-1.90 (m, 3 H), 1.84-1.59 (m, 4 H)、 13C NMR δ 172.72, 171.61, 162.77, 159.48, 138.62, 128.72, 128.72, 114.73, 114.45, 63.89, 63.54, 61.98, 52.76, 52.27, 51.21, 50.99, 47.05, 34.10, 33.44, 30.33, 27.54, 26.07, 25.83. 分析. (C22H28O5NF) C,H,N.
【実施例１６】
【００５９】
2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-(2-マレイミドエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(15) (O-1233)
N-(2-ヒドロキシエチル)マレイミド(282 mg、2 mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶解し、5℃まで冷却した。この溶液に注射器で連続的にトリエチルアミン(360 μL、2.6 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(360 μL、2.1 mmol)を加えた。この溶液を室温になるまで放置し終夜攪拌した。塩化メチレン(50mL)を加え、得られた溶液を水(4x50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。粘性のオイル(400mg、73%[注意：この化合物は低温、窒素雰囲気下でさえ安定でないので、使用の直前にだけ調製すべきである。])を塩化メチレン(1mL)に溶解し、11(131mg、0.48mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液に加えた。その後DMF(2滴)及びトリエチルアミン(67 μL、0.48 mmol)を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。その後塩化メチレン(20mL)と炭酸水素ナトリウム飽和溶液(20mL)を溶液に加え、相を分離させた。水相をさらに塩化メチレン(3x10mL)で抽出し、その後すべての有機相を合わせ乾燥した(硫酸ナトリウム)。固体を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム(200 g SiO2、溶離液：酢酸エチル及びヘキサンの50:50混合液中2%トリエチルアミン、フラクション1-11は、それぞれ容積及び7 mL フラクション12-30は、それぞれ容積13 mL)でクロマトグラフを実施した。生成物が混入したフラクション(14-19)を合わせ、濃縮し、白色固体をエーテルで洗浄し、真空乾燥機で終夜乾燥させ、標記化合物を143mg,77%得た。融点 121-122 ℃、 Rf0.5 (エーテル/ヘキサン1:1中2% トリエチルアミン)、 1H NMR δ 7.18 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.93 (dt, 1 H, J =12.6, 5.2), 2.83 (t, 1H, J = 3.8), 2,27-2.53 (m, 3H), 1.90-2.14 (m, 2H), 1.56-1.80 (m, 3H)、 13C NMR 171.3, 170.9, 161.0 (d, J = 243), 138.6 (bs), 134.0, 123.7 (d, J = 7.5), 114.6 (d, J = 20.8), 64.6, 59.5, 52.8, 50.92, 50.86, 36.7, 33.7, 33,5, 26.6, 25.3. 分析(C21H23FN2O4)C,H,N.
表１
2005527495.tif 000028
【００６０】
（スクリーニング化合物）
化合物をヒトドーパミントランスポーター(hDAT細胞)でトランスフェクトしたHEK-293細胞中で試験した。細胞は、確実に[3H] ドーパミンを蓄積させ、 [3H]コカインと結合した。プロトタイプ化合物は、O-1893である。HDAT細胞は１時間O-1893であらかじめインキュベートし、特異的な[3H]コカイン結合部位は、約90%減るが、[3H]ドーパミン輸送は、67%まで減少した。O-1893(1uM)による24時間のインキュベーションの後、[3H]コカイン結合部位は、約58%減少し[3H]ドーパミン輸送は、5%減少した。O-1893(μm)のより高い濃度では、それぞれ62%及び23%減少する。O-2153は類似のデータを得た。結果は、以下の表で要約された。
表２：O-1893による１時間のプレインキュベーション
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結果：O-1893による１時間のプレインキュベーションの後、特異的な[3H]コカイン結合部位は90%、93%、88%まで減少し、対照的に[3H]ドーパミン輸送は、57%、73%、71%まで減少した。
表３：O-1893による２４時間プレインキュベーション
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結果：２４時間のプレインキュベーションの後：
特異的な[3H]コカイン結合性は、1 uM O-1893により平均58%で、5 uM (異なる細胞で)では62%を示す。対照的に[3H]ドーパミン輸送は、1 uM O-1893で5%及び5uMで22%まで減少する。
表４：O-2153による２４時間のプレインキュベーション
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【００６１】
方法
細胞植え付け手順：
hDATプラスミドで安定してトランスフェクトしたHEK-293細胞は、プレートを準備するまで5%CO2、37℃のウォータージャケットインキュベーターで成長した。90%のコンフルエンシー(confluency)を伴う培地の皿を吸引し、細胞を一度6mlの冷PBSですすいだ(4℃,pH7.4)。リンスを吸引し、細胞を10mlPBS中で刈り取り、5分間2000rpmで遠心分離機にかけた。その後、細胞を、適当な量の培地で懸濁させた。ポリ-D-リジンで被覆された組織培養皿を各ウェルに500μlの培地を、その後300μlの細胞懸濁液を加えることにより調製した。各ウェルは、800μlの培地及び細胞を含む。各プレートを力強く振盪し、ウェルに均一に細胞を分配し、注意を払ってウェルに培地を保持させた。細胞をインキュベーターで終夜成長させ、細胞は次の日約40-50%集密的になっていた。
【００６２】
（プレインキュベーション及びリンス手順）
もし必要であれば、新規な化合物を適当な濃度のEtOH中、その後1mM濃度の37℃のpH7.4のトリス(5 mM)、Hepes (8.5mM)、NaC1(120 mM)、KCI (5.4mM)、CaCl2 (1.2 mM)、MgSO4 (1.2mM)、グルコース(5mM)、及びトロポロン(1mM)からなるアッセイバッファーに溶解させた。1mMの原液を5-25uM濃度に希釈した。薬物溶液に加えられた同一の最終的な割合のEtOHを含む細胞バッファー(37℃においてpH7.4)を取っておき、皿に加えた。24穴プレートをインキュベーターから取り除き、200ulの新規な薬物又はコントロールバッファーをウェル毎に全容積1mlを加えた。その後プレートをインキュベーター中に置き、適当な時間インキュベートした(1時間、24時間)。プレインキュベーションの終わりに、細胞プレートをインキュベーターから取り出し、吸引によって培地を吸引した。アッセイの調製において、各ウェルを5回すすぎ、バッファー（25℃でpH7.4）による最後のすすぎを1-2分間行った。
【００６３】
（コカイン結合性アッセイ）
(-)コカイン、マジンドール (10 uM)、[3H]コカイン(20 nM)の連続希釈を行った。プレートからバッファーを吸引し、すすぎ、希釈した原液の(-)コカイン(200 ul)に続いて[3H]コカイン(200 ul)を最終容積600ulまで各ウェルに加えた。プレートを1時間インキュベートし、薬物溶液を吸引し、1mlの氷冷細胞バッファー(pH7.4,4℃において)で１回すすぎ、ウェル毎にSDSを加えた。SDSシンチレーションを除去した後、流体を加え、液体シンチレーション分光分析によって放射能を測定した。
【００６４】
（ドーパミン取り込みアッセイ）
ドーパミン及びマジンドールをアッセイバッファー(37℃,pH7.4)中に調製した。20 nM [3H]ドーパミンと組み合わさったドーパミンとマジンドールの連続希釈を調製し、非特異的結合性を測定した。室温アッセイバッファーをウェル毎に加え、バッファー及びマジンドールを加えて非特異的結合性を測定した。暗闇の中で連続的に希釈された[3H]ドーパミンを加え、インキュベーションを10分間続け、インキュベーション培地を吸引し、各ウェルをアッセイバッファーですすいだ。最後のすすぎの吸引後にSDSをウェルに加え、除去し、シンチレーション流体を加え、液体シンチレーション分光分析によって放射能を測定した。
ドーパミン及びセロトニントランスポーターに対する化合物の親和性(IC50)を、ドーパミンをラベルするための[3H]2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン([3H]WIN 35,428)及びセロトニントランスポーターをラベルする[3H]シタロプラムを使用する競合試験によって決定した。化合物の結合性データは表５に示す。放射性リガンド濃度及び試験化合物の濃度範囲を固定して競合試験を行った。すべての化合物は、濃度依存的に[3H]WIN 35,428及び[3H]シタロプラム結合性を阻害した。６つの化合物は、DATに対しnMポテンシー(17-75nM)で[3H]WIN 35,428結合性を阻害し、SERT(7倍〜30倍)に対しかなり選択的である。潜在的な機能の拮抗作用の我々のアッセイにおいて、hDATを化合物3-7それぞれとともに24時間インキュベートした。その後、細胞を徹底的に洗浄し、共有結合されてないリガンドを除去し、コカイン(20nM)の結合性及びドーパミン取り込み(Vmax)を比較した。
コントロール、WIN 35,428 及び(-)-コカインは、DATに不可逆的に結合しなかったのは、24時間の後のDA取り込み及びコカイン結合両方の阻害は両方の場合90%以上だったからである（表１）。従って、洗い流しは本質的に完結した。この発明の化合物は、類似の親油性を有すると期待され得、従って同じように洗い流されると期待される。WIN 35,428 及び(-)-コカインと対照的に、スルフヒドリルレセプター、N-エチルマレイミドは、同時フレーム内（両機能の35%阻害）に不可逆結合性を明示した。エポキシド７は、24時間のコカイン結合性より大きいドーパミン再取り込み阻害を示した(68%対18%)。化合物3(ラセミ及び鏡像異性的に純粋(1R)-3)は、24時間後、DATに対するコカイン結合性を著しく阻害した（それぞれ63%及び80%）。しかし、ドーパミンの阻害は大いに減少した。不飽和エーテル6は、ドーパミン取り込みに対して好ましいコカイン結合性阻害を明示し（80%対40%）、従って不可逆的に結合し、実質的にドーパミン取り込みを許容する。飽和エステル3は、結合又は取り込みの阻害を示さなく、不可逆的結合は生じなかった。対照的に、飽和エステル4は、24時間後、DA取り込み及びコカイン結合性の同様の、実質的な阻害を示した(60%)。
【００６５】
表５.ドーパミントランスポーター(DAT)及びセロトニントランスポーター(SERT)に対する化合物の親和性の比較及びドーパミン輸送及びコカイン結合aにおける効果
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a [3H]ドーパミン輸送及びヒトドーパミントランスポーターでトランスフェクトしたHEK-293細胞に結合した[3H]コカイン(20nM)における試験化合物の24時間のプレインキュベーションの効果。結合及び輸送アッセイの実施より前にこの細胞を広範囲に洗浄した。反復実験において誤差は、一般的に15%を超えない。試験された最も高い用量は、一般的に10-100μMであった。結果は、コントロール値の%として表され、2-5の決定の方法であり、それぞれ３回実施された。
b コカインは数分以内で完全に洗い出された。%は、バッファー又は化合物で処理された細胞に対し特別に結合した(3H)コカインのDPMを意味する。
【００６６】
表６：DAT及びSERTにおける化合物の結合性
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理論に拘束されることを望まないが、DATにおける3によるコカイン（しかしドーパミンでない）結合部位の不可逆阻害は以下のように生じうる。第一段階は、DATにおけるアクセプター部位に対するリガンド3の非共有結合である。このリガンドは、いまや密に結合しているので、これは二重結合に対する近接システインのスルフヒドリル基による擬分子内作用により、共有結合したDAT-リガンド複合体を提供する。その後、この複合体は、エステルの切断を起こし、アクセプター部位から洗い出しに対して2-ヒドロキシメチルオキサビシクロ[3.2.1]オクタン及びDAT自体を放出する。結合部位の残ったバーブは、ドーパミン取り込み及びコカイン結合を差次的に阻害するために今や役立つ。
本発明の多くの態様が説明された。にもかかわらず、様々な変更が本発明の意図及び範囲から離脱せずになされることを理解しよう。従って、他の態様は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】8-オキサ系のC2-置換化合物の合成スキーム１を示す図である。
【図２】8-アザ系のC2-置換化合物又は3-アザシリーズのN-置換化合物の合成スキーム２を示す図である。
【図３】(A-C)は、いくつかの化合物の構造を示す。
【図４】本発明の化合物の結合及び本リガンドのその結果生じた放出を示す概念図である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【国際調査報告】
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