(57)【要約】式（Ｉ）から選択される化合物であって：Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3が、Ｎ又は−ＣＲ3を表し、ここで、Ｒ3は、明細書に記載の通りであり、Ｇ1が、式（ｉ／ａ）及び（ｉ／ｂ）から選択される基を表し、ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、明細書に記載の通りであり、Ｇ2が、炭素−炭素三重結合、−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ(Ｏ)n1（ｎ１は０〜２の整数を表す）、又は式（ｉ／ｃ）（式中、Ｙ1は、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ又は−Ｎ−アルキルを表し、Ｙ2は、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ又は−Ｎ−アルキルを表す）の基から選択される基を表し、ｎが０〜６の整数を表し、ｍが０〜７の整数を表し、Ｚ1が−ＣＲ9Ｒ10を表し、ここで、Ｒ9及びＲ10は、明細書に記載の通りであり、Ａが、環系を表し、Ｒ1が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルであって置換されていてもよいもの、及び式（ｉ／ｄ）（式中、ｐ、Ｚ2、Ｂ、ｑ及びＧ3は、明細書に記載の通りである）の基から選択される基を表す、化合物、場合により、その光学異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩、及びそれを含有する医薬品が、１３型マトリックス金属タンパク質分解酵素の特異的阻害剤として有用である。【化１】2005526070.tif 000150
2005526070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、式（Ｉ）：
【化１】
2005526070.tif 000105
｛式中：
・Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、互いに独立に、窒素原子又は基−ＣＲ3を表し、ここで、Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、及びハロゲンから選択される基を表し、但し、基Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の２以下が同時に窒素原子を表し；
・Ｇ1は、式（ｉ／ａ）及び（ｉ／ｂ）：
【化２】
2005526070.tif 000106
［式中、
番号２を有する炭素原子は、該環内の基Ｎ−Ｒ1に結合しており、
Ｒ4及びＲ5は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、
Ｒ6は、
水素、トリフルオロメチル、ＯＲ7、ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（各々のアルキル部分は同一でも異なっていてもよく互いに独立である）、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7、−ＯＲ7及び−ＳＲ7（Ｒ7は先に定義した通りである）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよく互いに独立の基により置換されていてもよいもの
から選択される基を表す。］
から選択される基であり；
・Ｇ2は、炭素−炭素三重結合、−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ(Ｏ)n1（ｎ１は０〜２の整数を表す）、及び式（ｉ／ｃ）：
【化３】
2005526070.tif 000107
［式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ1は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、Ｙ2は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表す。］
の基から選択される基を表し；
・ｎは、０〜６の整数を表し；
・Ｚ1は、−ＣＲ9Ｒ10を表し、Ｒ9及びＲ10が、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は先に定義した通りである）、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（そのアルキル部分は同一でも異なっていてもよく互いに独立である）から選択される基を表し、そして
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ1は、１〜２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ9Ｒ10の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)n1（ｎ１は先に定義した通りである）、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基で置き換えられてもよく；
・Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これら環が５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環であり；
・Ｒ1は、
水素、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであって、アミノ、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ8、−ＯＲ8、−ＳＲ8（Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよく互いに独立の基で置換されていてもよいもの、及び、
式（ｉ／ｄ）：
【化４】
2005526070.tif 000108
［式中、
ｐは、０〜８の整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ11Ｒ12を表し、Ｒ11及びＲ12は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＯＲ7、−ＳＲ7及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される基を表し、そして
ｐが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ2は、１若しくは２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ11Ｒ12の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)n1（ｎ１は先に定義した通りである）、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及びカルボニルから選択される基で置き換えられてもよく、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これらは、５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環であり、
ｑは、０〜７の整数であり、
基Ｇ3は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)kＮＲ13Ｒ14、−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14、−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ14、−Ｎ(Ｒ13)ＳＯ2Ｒ14、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ13)2、−ＯＲ13、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ13、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ13)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)ｋＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ4(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)ｋ2−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｘ4(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｒ17−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ13、−Ｘ5−Ｒ18、及び−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ19−ＮＲ13Ｒ14から選択され、ここで：
Ｘ4は、酸素原子、１又は２の酸素原子により置換されていてもよい硫黄原子、及び水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
ｋ１は、０〜２の整数であり、
ｋ２は、１〜４の整数であり、
Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ16は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｒ19−ＮＲ13Ｒ14、−Ｒ19−ＮＲ13−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ19−ＮＲ14Ｒ15、及び−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ13Ｒ14（Ｒ19は直鎖状又は分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表し、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は先に定義した通りである）から選択される基を表し、
Ｒ17は、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基を表し、
Ｘ5は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、１又は２の酸素原子により置換されていてもよい硫黄原子、及び水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
Ｒ18は、
５員若しくは６員単環アリール、ヘテロアリールであって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよく互いに独立の基により置換されていてもよいもの、及び
５員若しくは６員単環シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい基により置換されていてもよいもの
から選択される基を表す。］
の基
から選択される基を表し；
・ｍは、０〜７の整数であり；
・基Ｒ2は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、ＳＣＦ3、−ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−ＳＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ8、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ8、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ8、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、及び−Ｘ8−Ｒ20から選択され、ここで：
Ｘ7は、酸素、１又は２の酸素原子により置換されていてもよい硫黄、及び水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ8は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、１又は２の酸素原子により置換されていてもよい硫黄原子、及び水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
Ｒ20は、５員若しくは６員単環アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアミノから選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい基により置換されていてもよく、そして、該環がヘテロ環であるときは、それは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含んでなる。｝
のものから選択される化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩であって、特に断りがなければ、
アリール基は、５〜１０の炭素原子を含有する芳香族単環又は二環系を表し、二環系の場合には、そのうちの一方の環が芳香族性であり、他方の環は芳香族でも部分的に水素化されていてもよく、
ヘテロアリール基は、１〜４の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子により置き換えられている上記のアリール基を表し、
シクロアルキル基は、３〜１０の炭素原子を含有する単環系又は二環系を表し、この系は、飽和又は芳香族性を有さない部分不飽和であり、そして
ヘテロシクロアルキル基は、先に定義したように、１〜４の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキル基を表す。
【請求項２】
請求項１の化合物であって：
Ｇ2が、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ(Ｏ)n1（ｎ１は０〜２の整数を表す）、又は式（ｉ／ｃ）：
【化５】
2005526070.tif 000109
［式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ1は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、そして、Ｙ2は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表す。］
の基から選択される基を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、ｎ、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
請求項１の化合物であって：
Ｇ2が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが、１〜６の整数を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
請求項１の化合物であって：
Ｇ2が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが０であり；
Ｚ1が存在せず；
Ａが、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これら環が５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環であり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
請求項１の化合物であって：
Ｇ2が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが０であり；
Ｚ1が存在せず；
Ａがフェニル基を表し；
Ｒ1が、水素原子、又は式（ｉ／ｄ）：
【化６】
2005526070.tif 000110
［式中、
ｐは、０〜８の整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ11Ｒ12を表し、Ｒ11及びＲ12は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＯＲ7、−ＳＲ7及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される基を表し、そして
ｐが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ2は、１若しくは２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ11Ｒ12の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)n1（ｎ１は先に定義した通りである）、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及びカルボニルから選択される基で置き換えられてもよく、
Ｂは、フェニル基を表し、
ｑは、１〜７の整数であり、
基Ｇ3は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、−(ＣＨ2)kＮＲ13Ｒ14、−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ14、−Ｎ(Ｒ13)ＳＯ2Ｒ14、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ13)2、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ13、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ13)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)ｋＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ4(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)ｋ2−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｘ4(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｒ17−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ13、−Ｘ5−Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ19−ＮＲ13Ｒ14及び−Ｘ6−Ｒ21から選択され、ここで：
Ｘ4は、酸素原子、１又は２の酸素原子により置換されていてもよい硫黄原子、及び水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
ｋ１は、１〜２の整数であり、
ｋ２は、１〜４の整数であり、
Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ16は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｒ19−ＮＲ13Ｒ14、−Ｒ19−ＮＲ13−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ19−ＮＲ14Ｒ15、及び−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ13Ｒ14（Ｒ19は直鎖状又は分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表し、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は先に定義した通りである）から選択される基を表し、
Ｒ17は、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基を表し、
Ｘ5は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、１又は２の酸素原子により置換されていてもよい硫黄原子、及び水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
Ｒ18は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルを表し、これら基は、５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環であって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよく互いに独立の基により置換されていてもよく、
Ｘ6は、−ＣＨ2−、１又は２の酸素原子により置換されていてもよい硫黄原子、及び水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
Ｒ21は、フェニル基であって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよく互いに独立の基により置換されていてもよい。］
の基を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
請求項１の化合物であって：
Ｒ1が、式（ｉ／ｄ）：
【化７】
2005526070.tif 000111
（式中、Ｚ2、ｐ、Ｂ、Ｇ3、及びｑは、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
請求項６の化合物であって、Ｚ2が基−ＣＲ11Ｒ12を表し、Ｒ11及びＲ12が水素原子を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
請求項６の化合物であって、ｐが１である、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
請求項６の化合物であって、Ｂがフェニル基を表し、ｑが０又は１に等しく、Ｇ3が、それが存在するとき、−ＯＲ13、ハロゲン、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ13、及び−(ＣＨ2)ｋＣ(＝Ｏ)ＯＲ13（Ｒ13は水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される基を表し、ｋが０であり、そしてｋ１が２である、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
請求項１の化合物であって、Ｇ1が式（ｉ／ａ）の基を表し、その際、Ｒ4が水素原子又はメチル基を表すか、又はＧ1が式（ｉ／ｂ）の基を表し、その際、Ｒ4及びＲ5が同一で各々水素原子又はメチル基を表し、そしてＲ6が水素原子又はメチル基を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
請求項１の化合物であって、Ｘ1が基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表し、Ｘ2が窒素原子又は基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表し、そして、Ｘ3が基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
請求項１の化合物であって、Ｇ2が、炭素−炭素三重結合又は式（ｉ／ｃ）の基を表し、その際、Ｙ1が酸素原子を表しＹ2が基−ＮＨを表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
請求項１の化合物であって、Ｚ1が−ＣＲ9Ｒ10を表し、その際、Ｒ9及びＲ10が各々水素を表しｎが１である、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
請求項１の化合物であって、Ａがフェニル又はピリジルから選択される基を表し、ｍが０又は１に等しく、そしてＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基又は水素原子を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
請求項１の化合物であって、以下のものから選択される化合物：
３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド，塩酸塩、
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−４−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１,２,２−トリメチル−４−オキソ−１,２,３,４−−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ３−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−メタンスルホニル）−ベンジル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−オキソ−３−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 （２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 ３−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 （２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、及び
３−（３,４−ジヒドロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド。
【請求項１６】
請求項１の化合物であって、以下のものから選択される化合物：
３−（４−フルオロベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸メチル、
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−フルオロベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
４−［６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸メチル、
４−［６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンズアミド、
３−［（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ）−ベンジル］−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４−［６−（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル、
３−（３−クロロ−ベンジル）−６−（４−フェニル−ブト−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−（３−クロロ−ベンジル）−６−（３−フェニル−ブト−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４−［４−オキソ−６−（３−ピラゾール−１−イル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−（３,４−ジヒドロ−ベンジル）−６−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−（３,４−ジヒドロ−ベンジル）−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
Ｎ−｛４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−（４−アセチル−ベンジル）−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、及び
６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
【請求項１７】
請求項１の化合物であって、以下のものから選択される化合物：
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］安息香酸メチル、
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］安息香酸、
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 ３−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［６−（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル、
６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−６−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
Ｎ−｛４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
３−（４−アセチル−ベンジル）−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、及び
６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
【請求項１８】
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化８】
2005526070.tif 000112
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＹ1は、請求項１の式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、そして、Ｔは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す。］
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II）の化合物が、式（III）：
【化９】
2005526070.tif 000113
［式中、Ｚ1、Ｙ2、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物と、ジイソプロピルエチルアミン及び溶媒の存在下で、その酸官能基を活性化剤で活性化することにより処理されて、式（IV）：
【化１０】
2005526070.tif 000114
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｔ、Ｚ1、Ｙ2、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
次いで、式（IV）の化合物のエステル基が加水分解された後に得られた化合物が、塩基と、Ｒ1が式（Ｉ）の化合物で定義した通りである一般式Ｒ1−ＮＨ2を有する一級アミンとの存在下で、活性化剤で処理されて、式（Ｖ）：
【化１１】
2005526070.tif 000115
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（Ｖ）の化合物が、
オルトギ酸トリエチルと一緒に加熱条件下で処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【化１２】
2005526070.tif 000116
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成するか、又は、
酸の存在下の加熱条件下で、式（VI）：
【化１３】
2005526070.tif 000117
［式中、Ｒ4は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物で処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【化１４】
2005526070.tif 000118
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ｒ4、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成するか、又は、
塩基性条件下で、式（VII）：
【化１５】
2005526070.tif 000119
［式中、Ｒ4及びＲ5は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物で処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：
【化１６】
2005526070.tif 000120
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
任意に、式（Ｉ／ｃ）の化合物が、水素化物と、式（VIII）：
【化１７】
2005526070.tif 000121
［式中、Ｒ6は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物の存在下で処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｄ）：
【化１８】
2005526070.tif 000122
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）及び（Ｉ／ｄ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法。
【請求項１９】
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（Ｘ）：
【化１９】
2005526070.tif 000123
［式中、Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、請求項１の式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、そして、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。］
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（Ｘ）の化合物が、第１工程において、ホスゲンの誘導体と処理されて、式（XI）：
【化２０】
2005526070.tif 000124
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＨａｌは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XI）の化合物が、塩基媒質中で、Ｒ1が式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する一般式Ｒ1−ＮＨ2の一級アミンで処理されて、式（XII）：
【化２１】
2005526070.tif 000125
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＨａｌは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XII）の化合物が、
オルトギ酸トリエチルと一緒に加熱条件下で処理されて、式（XIII／ａ）：
【化２２】
2005526070.tif 000126
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＨａｌは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成するか、又は、
酸の存在下の加熱条件下で、式（VI）：
【化２３】
2005526070.tif 000127
［式中、Ｒ4は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物で処理されて、式（XIII／ｂ）：
【化２４】
2005526070.tif 000128
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｈａｌ、Ｒ1及びＲ4は、先に定義した通りである。］
の化合物を生成するか、又は、
塩基性条件下で、式（VII）：
【化２５】
2005526070.tif 000129
［式中、Ｒ4及びＲ5は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物で処理されて、式（XIII／ｃ）：
【化２６】
2005526070.tif 000130
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｈａｌ、Ｒ1、Ｒ4、及びＲ5は、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
任意に、式（XIII／ｃ）の化合物が、水素化物と、式（VIII）：
【化２７】
2005526070.tif 000131
［式中、Ｒ6は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、Ｈａｌは、ハロゲン原子である。］
の化合物の存在下で処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（XIII／ｄ）：
【化２８】
2005526070.tif 000132
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｈａｌ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XIII／ａ）、（XIII／ｂ）、（XIII／ｃ）及び（XIII／ｄ）の全ての化合物が、式（XIII／ｅ）：
【化２９】
2005526070.tif 000133
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｈａｌ、Ｒ1及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。］
の化合物を構成し、
式（XIII／ｅ）の化合物が、パラジウム触媒アルキニル化の条件下で、式（XIV）：
【化３０】
2005526070.tif 000134
［式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物と処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｅ）：
【化３１】
2005526070.tif 000135
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｇ1、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｅ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法。
【請求項２０】
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（XIII／ｅ）：
【化３２】
2005526070.tif 000136
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りであり、そして、Ｈａｌは、ハロゲン原子である。］
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（XIII／ｅ）の化合物が、ジメチルホルムアミド中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ヨウ化銅、及びＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、式（XV）：
【化３３】
2005526070.tif 000137
［式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物と縮合されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｅ）：
【化３４】
2005526070.tif 000138
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｇ1、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物を生成する方法。
【請求項２１】
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（XIII／ｅ）：
【化３５】
2005526070.tif 000139
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りであり、そして、Ｈａｌは、ハロゲン原子である。］
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（XIII／ｅ）の化合物が、プロトン性溶媒と触媒量のパラジウムの存在下で、アルカリ性媒質中の一酸化炭素と反応させられて、式（XVI）：
【化３６】
2005526070.tif 000140
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XVI）の化合物が、塩基性媒質中で加水分解されて、式（XVII）：
【化３７】
2005526070.tif 000141
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XVII）の化合物が、塩基性媒質下、Mukayama 試薬の存在下で、式（XVIII）：
【化３８】
2005526070.tif 000142
［式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物と縮合されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｆ）：
【化３９】
2005526070.tif 000143
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｆ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法。
【請求項２２】
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（XIX）：
【化４０】
2005526070.tif 000144
［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。］
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（XIX）の化合物が、極性溶媒中、酢酸ホルムアミジンの存在下で加熱されて、式（XX）：
【化４１】
2005526070.tif 000145
［式中、Ｈａｌは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XX）の化合物が、塩基性媒質中で、Ｒ1が式（Ｉ）の化合物において定義した通りでありＨａｌがハロゲン原子を表す式Ｒ1−Ｈａｌの化合物で処理されて、式（XXI）：
【化４２】
2005526070.tif 000146
［式中、Ｈａｌ及びＲ1は、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XXI）の化合物が、アルコール溶媒と触媒量のパラジウムの存在下で、塩基性媒質下の一酸化炭素と反応させられて、式（XXII）：
【化４３】
2005526070.tif 000147
［式中、Ｒ1は、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XXII）の化合物が、トリメチルアルミニウムの存在下で、式（XVIII）：
【化４４】
2005526070.tif 000148
［式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物と縮合されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｇ）：
【化４５】
2005526070.tif 000149
［式中、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｇ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法。
【請求項２３】
１３型マトリックス金属タンパク質分解酵素の阻害が関与する疾患を患っている生体を治療する方法であって、該生体に、前記状態の軽減に有効である量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項２４】
関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性、及び癌から選択される疾患を患っている生体を治療する方法であって、該生体に、前記状態の軽減に有効である量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項２５】
有効量の請求項１記載の化合物を活性成分として単独で又は１若しくはそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項２６】
有効量の請求項１記載の化合物を活性成分として１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる、請求項２３の方法に有用な医薬組成物。
【請求項２７】
有効量の請求項１６記載の化合物を活性成分として１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる、請求項２３の方法に有用な医薬組成物。
【請求項２８】
有効量の請求項１７記載の化合物を活性成分として１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる、請求項２３の方法に有用な医薬組成物。
【請求項２９】
１３型マトリックス金属タンパク質分解酵素の阻害による療法を包含する疾患の治療のための医療産品の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３０】
該疾患が、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性、及び癌である、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
該疾患が関節炎である、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
該疾患が骨関節炎である、請求項３０記載の使用。
【請求項３３】
該疾患が慢性関節リウマチである、請求項３０記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、マトリックス金属タンパク質分解酵素−１３（ＭＭＰ−１３）阻害剤での療法が関与する病気を治療するための医薬品を製造するのに有用である新規なオキソ−アザ二環系化合物に関する。これら医薬品は、慢性関節リウマチ又は骨関節炎のような一定の炎症性状態、並びに癌のような一定の増殖性状態の治療に特に有用である。
【発明の技術的背景】
【０００２】
マトリックス金属タンパク質分解酵素（ＭＭＰ）は、軟骨、腱及び関節のような細胞外マトリックス組織の一新に関与する酵素である。ＭＭＰは、細胞外マトリックス組織の破壊を引き起こすが、病的でない生理学的状態においては、それは、その同時の再生によって補われる。
【０００３】
正常な生理学的状態では、これら極めて積極的なペプチダーゼの活性は、金属タンパク質分解酵素の組織阻害物質（ＴＩＭＰ）のような、ＭＭＰを阻害する特異化されたタンパク質によって制御される。
【０００４】
ＭＭＰ及びＴＩＭＰの活性の局所的平衡は、細胞外マトリックスの一新に重要である。ＭＭＰの阻害物質に関連して過剰な活性ＭＭＰをもたらすこの平衡の変化は、特に慢性関節リウマチ及び骨関節炎において観察される軟骨の病的破壊を誘発する。
【０００５】
病的状況では、慢性関節リウマチ又は骨関節炎のようなリウマチ性疾患の場合のように、関節軟骨の不可逆的劣化が起こる。これら病状では、軟骨劣化プロセスが優勢になり、組織の破壊を起こして機能の喪失をもたらす。
【０００６】
少なくとも２０の異なるマトリックス金属タンパク質分解酵素がこれまでに特定され、それぞれ、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストメリシン及びメンブラン型ＭＭＰ（ＭＴ−ＭＭＰ）の４グループに細分されている。
【０００７】
マトリックス金属タンパク質分解酵素−１３（ＭＭＰ−１３）は、その病状の途中に軟骨細胞が軟骨の破壊を推進させる骨関節炎の間に観察される優勢なコラゲナーゼを構成するコラゲナーゼ型ＭＭＰである。
【０００８】
関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢関連黄斑変性（ＡＲＭＤ）及び癌のような細胞外マトリックス組織の一新における不均衡を阻止及び／又は是正するために、新規なＭＭＰ阻害剤、より特定的には、ＭＭＰ−１３阻害剤の必要性が存在する。
【０００９】
ＭＭＰ阻害性化合物は既知である。これらＭＭＰ阻害剤の殆どは、Montana and Baxter (2000) 又は Clark et al. (2000) により記載されているもののように、単一のＭＭＰについて選択的ではない。
【００１０】
細胞外マトリックスの破壊及び癌に付随する病状を治療するために使用され得る治療手段を豊富化するために、マトリックス金属タンパク質分解酵素−１３に活性である新規な阻害剤が先行技術においても必要とされてきた。
【００１１】
ＷＯ９８／２６６６４は、新規な抗真菌化合物として使用されるキナゾリノン化合物を記載している。
本発明の化合物は、新規であり、ＭＭＰ−１３の強力な阻害剤に相当する。従って、それらは、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢関連黄斑変性（ＡＲＭＤ）及び癌の治療に用途がある。
【発明の要旨】
【００１２】
本出願人は、マトリックス金属タンパク質分解酵素阻害剤である新規なオキソアザ二環系化合物、より特定的には、選択的ＭＭＰ−１３阻害剤である化合物を特定した。
より特定的には、本発明は、化合物であって、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2005526070.tif 000003
【００１４】
｛式中：
・Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、互いに独立に、窒素原子又は基−ＣＲ3を表し、ここで、Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、及びハロゲンから選択される基を表し、但し、基Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の２以下が同時に窒素原子を表し；
・Ｇ1は、式（ｉ／ａ）及び（ｉ／ｂ）：
【００１５】
【化２】
2005526070.tif 000004
【００１６】
［式中、
番号２を有する炭素原子は、該環内の基Ｎ−Ｒ1に結合しており、
Ｒ4及びＲ5は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、
Ｒ6は、
水素、トリフルオロメチル、ＯＲ7、ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（各々のアルキル部分は同一でも異なっていてもよく互いに独立である）、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7、−ＯＲ7及び−ＳＲ7（Ｒ7は先に定義した通りである）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよく互いに独立の基により置換されていてもよいもの
から選択される基を表す。］
から選択される基であり；
・Ｇ2は、炭素−炭素三重結合、−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ(Ｏ)n1（ｎ１は０〜２の整数を表す）、及び式（ｉ／ｃ）：
【００１７】
【化３】
2005526070.tif 000005
【００１８】
［式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ1は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、そして、Ｙ2は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表す。］
の基から選択される基を表し；
・ｎは、０〜６の整数を表し；
・Ｚ1は、−ＣＲ9Ｒ10を表し、Ｒ9及びＲ10が、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は先に定義した通りである）、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（そのアルキル部分は同一でも異なっていてもよく互いに独立である）から選択される基を表し、そして
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ1は、１〜２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ9Ｒ10の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)n1（ｎ１は先に定義した通りである）、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基で置き換えられてもよく；
・Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これら環が５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環であり；
・Ｒ1は、
水素、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであって、アミノ、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ8、−ＯＲ8、−ＳＲ8（Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよく互いに独立の基で置換されていてもよいもの、及び、
式（ｉ／ｄ）：
【００１９】
【化４】
2005526070.tif 000006
【００２０】
［式中、
ｐは、０〜８の整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ11Ｒ12を表し、Ｒ11及びＲ12は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＯＲ7、−ＳＲ7及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される基を表し、そして
ｐが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ2は、１若しくは２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ11Ｒ12の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)n1（ｎ１は先に定義した通りである）、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及びカルボニルから選択される基で置き換えられてもよく、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これらは、５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環であり、
ｑは、０〜７の整数であり、
基Ｇ3は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)kＮＲ13Ｒ14、−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14、−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ14、−Ｎ(Ｒ13)ＳＯ2Ｒ14、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ13)2、−ＯＲ13、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ13、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ13)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)ｋＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ4(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)ｋ2−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｘ4(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｒ17−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ13、−Ｘ5−Ｒ18、及び−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ19−ＮＲ13Ｒ14から選択され、ここで：
Ｘ4は、酸素原子、１又は２の酸素原子により置換されていてもよい硫黄原子、及び水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
ｋ１は、０〜２の整数であり、
ｋ２は、１〜４の整数であり、
Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ16は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｒ19−ＮＲ13Ｒ14、−Ｒ19−ＮＲ13−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ19−ＮＲ14Ｒ15、及び−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ13Ｒ14（Ｒ19は直鎖状又は分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表し、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は先に定義した通りである）から選択される基を表し、
Ｒ17は、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基を表し、
Ｘ5は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、１又は２の酸素原子により置換されていてもよい硫黄原子、及び水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
Ｒ18は、
５員若しくは６員単環アリール、ヘテロアリールであって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよく互いに独立の基により置換されていてもよいもの、及び
５員若しくは６員単環シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい基により置換されていてもよいもの
から選択される基を表す。］
の基
から選択される基を表し；
・ｍは、０〜７の整数であり；
・基Ｒ2は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、ＳＣＦ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−ＳＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ8、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ8、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ8、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、及び−Ｘ8−Ｒ20から選択され、ここで：
Ｘ7は、酸素、１又は２の酸素原子により置換されていてもよい硫黄、及び水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ8は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、１又は２の酸素原子により置換されていてもよい硫黄原子、及び水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
Ｒ20は、５員若しくは６員単環アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアミノから選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい基により置換されていてもよく、そして、該環がヘテロ環であるときは、それは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含んでなる。｝
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２１】
第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｇ2が、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ(Ｏ)n1（ｎ１は０〜２の整数を表す）、又は式（ｉ／ｃ）：
【００２２】
【化５】
2005526070.tif 000007
【００２３】
［式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ1は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、そして、Ｙ2は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表す。］
の基から選択される基を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、ｎ、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物に関する。
【００２４】
第２の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｇ2が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが、１〜６の整数を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が先に定義した通りである、
化合物に関する。
【００２５】
第３の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｇ2が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが０であり；
Ｚ1が存在せず；
Ａが、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これら環が５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環であり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｒ1、ｍ及びＲ2が先に定義した通りである、
化合物に関する。
【００２６】
第４の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｇ2が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが０であり；
Ｚ1が存在せず；
Ａがフェニル基を表し；
Ｒ1が、水素原子、又は式（ｉ／ｄ）：
【００２７】
【化６】
2005526070.tif 000008
【００２８】
［式中、
ｐは、０〜８の整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ11Ｒ12を表し、Ｒ11及びＲ12は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＯＲ7、−ＳＲ7及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される基を表し、そして
ｐが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ2は、１若しくは２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ11Ｒ12の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)n1（ｎ１は先に定義した通りである）、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及びカルボニルから選択される基で置き換えられてもよく、
Ｂは、フェニル基を表し、
ｑは、１〜７の整数であり、
基Ｇ3は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、−(ＣＨ2)kＮＲ13Ｒ14、−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ14、−Ｎ(Ｒ13)ＳＯ2Ｒ14、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ13)2、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ13、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ13)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)ｋＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ4(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)ｋ2−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｘ4(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｒ17−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ13、−Ｘ5−Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ19−ＮＲ13Ｒ14及び−Ｘ6−Ｒ21から選択され、ここで：
Ｘ4は、酸素原子、１又は２の酸素原子により置換されていてもよい硫黄原子、及び水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
ｋ１は、１〜２の整数であり、
ｋ２は、１〜４の整数であり、
Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ16は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｒ19−ＮＲ13Ｒ14、−Ｒ19−ＮＲ13−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ19−ＮＲ14Ｒ15、及び−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ13Ｒ14（Ｒ19は直鎖状又は分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表し、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は先に定義した通りである）から選択される基を表し、
Ｒ17は、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基を表し、
Ｘ5は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、１又は２の酸素原子により置換されていてもよい硫黄原子、及び水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
Ｒ18は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルを表し、これら基は、５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環であって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよく互いに独立の基により置換されていてもよく、
Ｘ6は、−ＣＨ2−、１又は２の酸素原子により置換されていてもよい硫黄原子、及び水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
Ｒ21は、フェニル基であって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよく互いに独立の基により置換されていてもよい。］
の基を表し；そして
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物に関する。
【００２９】
本発明により好ましいとされる置換基Ｒ1は、式（ｉ／ｄ）：
【００３０】
【化７】
2005526070.tif 000009
【００３１】
［式中、Ｚ2、ｐ、Ｂ、Ｇ3、及びｑは、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。］
の基である。
より特定的には、本発明により好ましいとされる置換基Ｒ1は、式（ｉ／ｄ）：
【００３２】
【化８】
2005526070.tif 000010
【００３３】
［式中、Ｚ2が基−ＣＲ11Ｒ12を表し、Ｒ11及びＲ12が各々水素原子を表し、そして、ｐ、Ｂ、Ｇ3、及びｑは、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。］
の基である。
【００３４】
より特定的には、本発明により好ましいとされる置換基Ｒ1は、式（ｉ／ｄ）：
【００３５】
【化９】
2005526070.tif 000011
【００３６】
［式中、ｐが１であり、そして、Ｚ2、Ｂ、Ｇ3、及びｑは、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。］
の基である。
【００３７】
より特定的には、本発明により好ましいとされる置換基Ｒ1は、式（ｉ／ｄ）：
【００３８】
【化１０】
2005526070.tif 000012
【００３９】
［式中、Ｂがフェニル基を表し、ｑが０又は１に等しく、Ｇ3が、それが存在するとき、−ＯＲ13、ハロゲン、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ13、及び−(ＣＨ2)ｋＣ(＝Ｏ)ＯＲ13（Ｒ13は水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される基を表し、ｋが０であり、ｋ１が２であり、そして、Ｚ2、ｐは、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。］
の基である。
【００４０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｇ1が式（ｉ／ａ）の基を表し、その際、Ｒ4が水素原子又はメチル基を表し、又はＧ1が式（ｉ／ｂ）の基を表し、その際、Ｒ4及びＲ5が同一で各々水素原子又はメチル基を表し、そしてＲ6が水素原子又はメチル基を表し、そして、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ2、Ｚ1、ｎ、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである化合物にも関する。
【００４１】
好ましい本発明の化合物は、Ｘ1が基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表し、Ｘ2が窒素原子又は基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表し、そして、Ｘ3が基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
他の好ましい本発明の化合物は、Ｇ2が、炭素−炭素三重結合を表すか、又は式（ｉ／ｃ）の基を表し、その際、Ｙ1が酸素原子を表しＹ2が基−ＮＨを表す、化合物である。
より好ましい本発明の化合物は、Ｚ1が−ＣＲ9Ｒ10を表し、Ｒ9及びＲ10が各々水素原子を表し、そしてｎが１である、化合物である。
【００４３】
特に好ましい本発明の化合物は、Ａがフェニル又はピリジルから選択される基を表し、ｍが０又は１であり、そしてＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基又は水素原子を表す、化合物である。
【００４４】
より好ましくは、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物に関する：
３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド，塩酸塩、
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−４−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１,２,２−トリメチル−４−オキソ−１,２,３,４−−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ３−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−メタンスルホニル）−ベンジル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−オキソ−３−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 （２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 ３−メトキシ−ベンジルアミド、及び
３−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド。
【００４５】
更に好ましい化合物は、
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 （２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、及び
３−（３,４−ジヒドロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド
である。
【００４６】
より特定的には、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物にも関する：
３−（４−フルオロベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸メチル、
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−フルオロベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
４−［６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸メチル、
４−［６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンズアミド、及び
３−［（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ）−ベンジル］−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
【００４７】
更に好ましい化合物は、
４−［６−（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル、
３−（３−クロロ−ベンジル）−６−（４−フェニル−ブト−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−（３−クロロ−ベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４−［４−オキソ−６−（３−ピラゾール−１−イル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−（３,４−ジヒドロ−ベンジル）−６−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−（３,４−ジヒドロ−ベンジル）−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
Ｎ−｛４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−（４−アセチル−ベンジル）−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、及び
６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
【００４８】
最も好ましいのは、後で本願の実施例で言及されるところの、以下の表に列挙された化合物である。
【００４９】
【表１】
2005526070.tif 000013
【００５０】
【表２】
2005526070.tif 000014
【００５１】
これら好ましい化合物の光学異性体、そのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容できる酸又は塩基の付加塩は、本発明の累加的部分を形成する。
本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を活性成分として、１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物にも関する。
【００５２】
本発明の別の態様は、マトリックス金属タンパク質分解酵素、より特定的には、１３型マトリックス金属タンパク質分解酵素の阻害による療法を包含する疾患の治療のために意図された医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００５３】
本発明は、マトリックス金属タンパク質分解酵素、より特定的には、１３型マトリックス金属タンパク質分解酵素の阻害による療法を包含する、疾患を患っている生体を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００５４】
本発明による好ましい治療方法は、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性、及び癌から選択される疾患の治療である。
【００５５】
より特定的には、この発明による好ましい治療方法は、関節炎、骨関節炎、及び慢性関節リウマチから選択される疾患の治療である。
【発明の詳細な説明】
【００５６】
この発明により提供される化合物は、式（Ｉ）で定義される化合物である。式（Ｉ）においては、以下のことが理解されるべきである：
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、１〜６の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝状の基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ネオペンチル、ヘキシルであり、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基は、２〜６の炭素原子、及び１又はそれを越える二重結合を含有する直鎖状又は分枝状の基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、ビニル、アリル、３−ブテン−１−イル、２−メチル−ブテン−１−イル、ヘキセニルであり、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基は、２〜６の炭素原子、及び１又はそれを越える三重結合を含有する直鎖状又は分枝状の基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、エチニル、プロピニル、３−ブチン−１−イル、２−メチル−ブチン−１−イル、ヘキシニルであり、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基は、酸素原子を介して結合した上記のアルキル基を意味し、そのような化合物の例には、限定を仄めかすものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、tert−ブチルオキシであり、
モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノは、先に定義した１つの（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されたアミノ基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、メチルアミノ、イソブチルアミノ、エチルアミノであり、
ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノは、先に定義した２つの（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されたアミノ基を表し、各々のアルキル基は同一でも異なっていてもよく、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノであり、
アリール基は、５〜１０の炭素原子を含有する芳香族単環又は二環系を表し、二環系の場合には、そのうちの一方の環が芳香族性であり、他方の環は芳香族でも部分的に水素化されていてもよく、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロブテニルであり、
ヘテロアリール基は、１〜４の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子により置き換えられている上記のアリール基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシリル、ベンゾ［１,２,５］チアジアゾリル、ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルであり、
シクロアルキル基は、３〜１０の炭素原子を含有する単環系又は二環系を表し、この系は、飽和又は芳香族性を有さない部分不飽和であり、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、アダマンチル、デカリニル、ノルボルニルであり、
ヘテロシクロアルキル基は、先に定義したように、１〜４の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキル基を表し、
二環は、２つの縮合した単環を表し、そして
トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、トリハロゲノ基を含有する上に定義したアルキル基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルであり、
（Ｃ1〜Ｃ7）アシル基は、カルボニル基を介して結合した上に定義した通りのアルキル基又はアリール基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、アセチル、エチルカルボニル、ベンゾイルであり、
多重結合は、二重結合又は三重結合を表し、
ハロゲン原子は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、
光学異性体は、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーのことを言う。
【００５７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩にも関する。薬学的に許容できる塩の概略は、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 に見出される。
薬学的に許容できる酸塩は、無機又は有機の酸から誘導される無毒の塩を意味する。それらの中で挙げることができるのは、限定を仄めかすものではないが、酸塩、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、スクシン酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、カンフェン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸等である。薬学的に許容できる塩基塩は、無機又は有機の塩基から誘導される無毒の塩を意味する。それらの中で挙げることができるのは、限定を仄めかすものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン、4級水酸化アンモニウム等である。
【００５８】
この発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【００５９】
【化１１】
2005526070.tif 000015
【００６０】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＹ1は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、そして、Ｔは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す。］
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II）の化合物が、式（III）：
【００６１】
【化１２】
2005526070.tif 000016
【００６２】
［式中、Ｚ1、Ｙ2、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物と、ジイソプロピルエチルアミン及び溶媒の存在下で、その酸官能基を活性化剤で活性化することにより処理されて、式（IV）：
【００６３】
【化１３】
2005526070.tif 000017
【００６４】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｔ、Ｚ1、Ｙ2、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
次いで、式（IV）の化合物のエステル基が加水分解された後に得られた化合物が、塩基と、Ｒ1が式（Ｉ）の化合物で定義した通りである一般式Ｒ1−ＮＨ2を有する一級アミンとの存在下で、活性化剤で処理されて、式（Ｖ）：
【００６５】
【化１４】
2005526070.tif 000018
【００６６】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（Ｖ）の化合物が、
オルトギ酸トリエチルと一緒に加熱条件下で処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【００６７】
【化１５】
2005526070.tif 000019
【００６８】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成するか、又は、
酸の存在下の加熱条件下で、式（VI）：
【００６９】
【化１６】
2005526070.tif 000020
【００７０】
［式中、Ｒ4は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物で処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【００７１】
【化１７】
2005526070.tif 000021
【００７２】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ｒ4、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成するか、又は、
塩基性条件下で、式（VII）：
【００７３】
【化１８】
2005526070.tif 000022
【００７４】
［式中、Ｒ4及びＲ5は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物で処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：
【００７５】
【化１９】
2005526070.tif 000023
【００７６】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
任意に、式（Ｉ／ｃ）の化合物が、水素化物と、式（VIII）：
【００７７】
【化２０】
2005526070.tif 000024
【００７８】
［式中、Ｒ6は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物の存在下で処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｄ）：
【００７９】
【化２１】
2005526070.tif 000025
【００８０】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）及び（Ｉ／ｄ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法にも関する。
【００８１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（Ｘ）：
【００８２】
【化２２】
2005526070.tif 000026
【００８３】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、そして、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。］
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（Ｘ）の化合物が、第１工程において、ホスゲンの誘導体と処理されて、式（XI）：
【００８４】
【化２３】
2005526070.tif 000027
【００８５】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＨａｌは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XI）の化合物が、塩基媒質中で、Ｒ1が式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する一般式Ｒ1−ＮＨ2の一級アミンで処理されて、式（XII）：
【００８６】
【化２４】
2005526070.tif 000028
【００８７】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＨａｌは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XII）の化合物が、
オルトギ酸トリエチルと一緒に加熱条件下で処理されて、式（XIII／ａ）：
【００８８】
【化２５】
2005526070.tif 000029
【００８９】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＨａｌは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成するか、又は、
酸の存在下の加熱条件下で、式（VI）：
【００９０】
【化２６】
2005526070.tif 000030
【００９１】
［式中、Ｒ4は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物で処理されて、式（XIII／ｂ）：
【００９２】
【化２７】
2005526070.tif 000031
【００９３】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｈａｌ、Ｒ1及びＲ4は、先に定義した通りである。］
の化合物を生成するか、又は、
塩基性条件下で、式（VII）：
【００９４】
【化２８】
2005526070.tif 000032
【００９５】
［式中、Ｒ4及びＲ5は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物で処理されて、式（XIII／ｃ）：
【００９６】
【化２９】
2005526070.tif 000033
【００９７】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｈａｌ、Ｒ1、Ｒ4、及びＲ5は、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
任意に、式（XIII／ｃ）の化合物が、水素化物と、式（VIII）：
【００９８】
【化３０】
2005526070.tif 000034
【００９９】
［式中、Ｒ6は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、Ｈａｌは、ハロゲン原子である。］
の化合物の存在下で処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（XIII／ｄ）：
【０１００】
【化３１】
2005526070.tif 000035
【０１０１】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｈａｌ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XIII／ａ）、（XIII／ｂ）、（XIII／ｃ）及び（XIII／ｄ）の全ての化合物が、式（XIII／ｅ）：
【０１０２】
【化３２】
2005526070.tif 000036
【０１０３】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｈａｌ、Ｒ1及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。］
の化合物を構成し、
式（XIII／ｅ）の化合物が、パラジウム触媒アルキニル化の条件下で、式（XIV）：
【０１０４】
【化３３】
2005526070.tif 000037
【０１０５】
［式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物と処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｅ）：
【０１０６】
【化３４】
2005526070.tif 000038
【０１０７】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｇ1、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｅ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法にも関する。
【０１０８】
式（XIII／ａ）の化合物を式（XI）の化合物から得る別の方法が、次のスキーム１に記載される：
【０１０９】
【化３５】
2005526070.tif 000039
【０１１０】
式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＨａｌは、上に定義した通りである。第１工程では、式（XI）の化合物が、水酸化アンモニウムの水溶液で処理されて、式（XI／ａ）の化合物を生成し、それが、パラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）のような触媒量の酸の存在下でオルトギ酸トリエチルと一緒に処理される。得られる３Ｈ−キナゾリン−４−オン（XI／ｂ）が、塩基性媒質中で、Ｒ1が式（Ｉ）の化合物で定義した通りでありそしてＨａｌがハロゲンを表す式Ｒ1−Ｈａｌの化合物と縮合されて、式（XIII／ａ）の化合物を生成する。
【０１１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（XIII／ｅ）：
【０１１２】
【化３６】
2005526070.tif 000040
【０１１３】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りであり、そして、Ｈａｌは、ハロゲン原子である。］
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（XIII／ｅ）の化合物が、ジメチルホルムアミド中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ヨウ化銅、及びＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、式（XV）：
【０１１４】
【化３７】
2005526070.tif 000041
【０１１５】
［式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物と縮合されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｅ）：
【０１１６】
【化３８】
2005526070.tif 000042
【０１１７】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｇ1、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物を生成する方法にも関する。
【０１１８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（XIII／ｅ）：
【０１１９】
【化３９】
2005526070.tif 000043
【０１２０】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りであり、そして、Ｈａｌは、ハロゲン原子である。］
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（XIII／ｅ）の化合物が、メタノールのようなプロトン性溶媒と触媒量のパラジウムの存在下で、アルカリ性媒質中の一酸化炭素と反応させられて、式（XVI）：
【０１２１】
【化４０】
2005526070.tif 000044
【０１２２】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XVI）の化合物が、塩基性媒質中で加水分解されて、式（XVII）：
【０１２３】
【化４１】
2005526070.tif 000045
【０１２４】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XVII）の化合物が、塩基性媒質下、Mukayama 試薬の存在下で、式（XVIII）：
【０１２５】
【化４２】
2005526070.tif 000046
【０１２６】
［式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物と縮合されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｆ）：
【０１２７】
【化４３】
2005526070.tif 000047
【０１２８】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｆ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法にも関する。
【０１２９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（XIX）：
【０１３０】
【化４４】
2005526070.tif 000048
【０１３１】
［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。］
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（XIX）の化合物が、２−メトキシエタン−１−オールのような極性溶媒中、酢酸ホルムアミジンの存在下で加熱されて、式（XX）：
【０１３２】
【化４５】
2005526070.tif 000049
【０１３３】
［式中、Ｈａｌは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XX）の化合物が、塩基性媒質中で、Ｒ1が式（Ｉ）の化合物において定義した通りでありＨａｌがハロゲン原子を表す式Ｒ1−Ｈａｌの化合物で処理されて、式（XXI）：
【０１３４】
【化４６】
2005526070.tif 000050
【０１３５】
［式中、Ｈａｌ及びＲ1は、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XXI）の化合物が、メタノールのようなアルコール溶媒と触媒量のＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）のようなパラジウムの存在下で、塩基性媒質下の一酸化炭素と反応させられて、式（XXII）：
【０１３６】
【化４７】
2005526070.tif 000051
【０１３７】
［式中、Ｒ1は、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XXII）の化合物が、トリメチルアルミニウムの存在下で、式（XVIII）：
【０１３８】
【化４８】
2005526070.tif 000052
【０１３９】
［式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物と縮合されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｇ）：
【０１４０】
【化４９】
2005526070.tif 000053
【０１４１】
［式中、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｇ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法にも関する。
【０１４２】
ジアステレオマーの混合物の形態で存在する本発明の化合物は、クロマトグラフィーのような慣用的な分離技術を使用して純粋な形態に単離される。
上で記載したように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、マトリックス金属タンパク質分解酵素阻害剤、より特定的には、酵素ＭＭＰ−１３の阻害剤である。
【０１４３】
この点で、それらの使用は、ＭＭＰ−１３阻害剤による療法を包含する疾患又は病気の治療に推奨される。例として、本発明の化合物の用途は、細胞外マトリックス組織の破壊が起こるあらゆる病状、最も特定的には、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性、及び癌のような病状の治療に推奨されることができる。
【０１４４】
本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、その異性体、そのＮ−オキシド、又は薬学的に許容できる酸又は塩基とのその付加塩を活性成分として単独で又は１若しくはそれを越える薬学的に許容できる不活性で無毒の賦形剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物にも関する。
【０１４５】
本発明による医薬組成物の中でも、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮、膣内、直腸内、経鼻、経舌、舌下、眼内、又は呼吸器投与に適するものを特に挙げることができる。
【０１４６】
非経口注射用の本発明による医薬組成物には、特に、水性及び非水性の無菌溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、及び乳液剤、並びに注射用の溶液剤又は懸濁液剤に戻すための無菌散剤も含まれる。
【０１４７】
固体形態での経口投与のための本発明による医薬組成物には、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、ゼラチンカプセル剤及び顆粒剤が含まれ、液体形態での経口、経鼻、舌下又は眼内投与のためには、特に、乳液剤、溶液剤、懸濁液剤、ドロップ剤、シロップ剤及びエアゾール剤が含まれる。
【０１４８】
直腸又は膣内投与のための医薬組成物は、好ましくは坐剤であり、経皮投与のためには、散剤、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤及びパッチ剤である。
これまでに挙げた医薬組成物は、本発明の例示であって本発明を限定するものではない。
【０１４９】
薬学的に許容できる不活性で無毒の賦形剤又は担体の中で、希釈剤、溶媒、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、滑剤、吸収剤、懸濁剤、着色剤、芳香剤が、非限定的例として挙げられることができる。
【０１５０】
有用な用量は、患者の年齢及び体重、投与ルート、使用される医薬組成物、障害の性質や重さ、及び何らかの関連治療の施与に従って変動する。用量は、１又はそれを越える投与で一日当たり２ｍｇ〜１ｇの範囲である。本組成物は、当業者にとって常套手段である方法によって製造され、一般に、０.５〜６０重量％の活性原薬（式（Ｉ）の化合物）と４０〜９９.５重量％の薬学的に許容できる賦形剤又は担体を含んでなる。
【０１５１】
以下の実施例は、本発明の例示であって本発明を限定するものではない。
使用される出発原料は、既知であるか又は既知の操作に従って製造される物質である。種々の製造例が、本発明の化合物の製造に有用である合成中間体をもたらす。これら中間体のあるものは、新規化合物である。
【０１５２】
実施例及び製造例に記載された化合物の構造は、通常の分光計測法（赤外、核磁気共鳴、質量スペクトル）に従って決定された。
製造例及び実施例において、
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味し、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し、
ＴＯＴＵは、Ｏ−（エトキシカルボニル）シアノメチルアミノ］−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・フルオロボレートを意味し、
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【実施例】
【０１５３】
製造例１：４−アミノ−３−［（４−メトキシ）−ベンジルカルバモイル］−１−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド
工程１：４−アミノ−イソフタル酸
６.３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏが、１５.７ｇ（７５ｍｍｏｌ）の４−アミノ−イソフタル酸メチルの、３００ｍｌのジオキサンと１２００ｍｌの水中の攪拌溶液中に加えられる。その反応混合液は、１００℃に１時間加熱され、冷却され、そして濃ＨＣｌの添加によりｐＨ＝１まで酸性にされる。析出物が得られ、次いで濾過され、洗浄され、そして減圧乾燥されて、１３ｇ（収率＝９５.７％）の目的化合物が得られる。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 6.80 (d,1H); 6.80-7.80 (bs); 7.80 (dd,1H); 8.35 (s,1H); 11.9-13.1 (bs)。
【０１５４】
工程２：４−アミノ−３−［（４−メトキシ）−ベンジルカルバモイル］−フェニル−１−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド
【０１５５】
【化５０】
2005526070.tif 000054
【０１５６】
２.２５ｇ（１６.５ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルアミン、５.４ｇ（１６.５ｍｍｏｌ）のＴＯＴＵ、及び５.４ｍｌ（３.９ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡが、２.７ｇ（１５ｍｍｏｌ）の工程１で得られた化合物の１００ｍｌのＤＭＦ中の攪拌溶液に逐次的に加えられる。その反応混合液は、室温で一晩攪拌されてから溶媒が減圧留去される。その粗製混合物がジクロロメタン中に取り込まれ、そしてＨＣｌ １ＮとＮａＯＨ １Ｎで逐次的に洗浄される。デカンテーションにより分けた後、有機層がＮａ2ＳＯ4で乾燥されて減圧濃縮される。粗生成物がクロマトグラフィーにより精製され、そしてジクロロメタンとエーテルとの混合液から固化されて、３.１ｇ（収率＝４９.３％）の目的化合物が得られる。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 3.70 (s,6H); 4.35 (t,4H); 6.70 (d,1H); 6.80-6.90 (m,6H); 7.20-7.30 (m,4H); 7.65 (dd, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.45 (t, 1H); 8.75 (t, 1H)。
【０１５７】
製造例２：４−｛［２−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝安息香酸メチル
工程１：６−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタル酸メチル
【０１５８】
【化５１】
2005526070.tif 000055
【０１５９】
６.５６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＴＯＴＵ及び２.６ｍｌ（２.７４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルアミンが、４.２ｇ（１８.１ｍｍｏｌ）の４−アミノ−３−メチルカルボキシレート−１−フェニルカルボン酸の１５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の攪拌溶液に加えられる。この混合液は０℃に冷却され、９.５ｍｌ（７.０２ｇ，５４.３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡが加えられる。その反応混合液は、室温で一晩攪拌され、そして減圧濃縮される。残渣が１５０ｍｌのジクロロメタン中に取り込まれ、１００ｍｌのＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄される。有機層が乾燥され減圧濃縮される。シリカゲルでのクロマトグラフィー後に、３.５ｇ（収率＝６２％）の目的化合物が単離される。
ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９０／１０ Ｒｆ＝０.８０
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 3.80 (s,3H); 3.90 (s,3H); 4.55 (d,2H); 6.0-6.15 (bs,2H); 6.15-6.30 (bs,1H); 6.65 (d,1H); 6.90 (d,1H); 7.25-7.30 (m,2H); 7.80 (d,1H); 8.25 (s, 1H)。
純度：ＨＰＬＣ＝９８.５％。
【０１６０】
工程２：６−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタラミン酸
【０１６１】
【化５２】
2005526070.tif 000056
【０１６２】
０.３ｇ（７ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨとＨ2Ｏが、１.１ｇ（３.５ｍｍｏｌ）の先の工程２で得られた化合物の、１０ｍｌのジオキサンと４０ｍｌの水中の攪拌溶液に加えられる。その反応混合液は２時間還流され、冷却され、そして濃ＨＣｌの添加によりｐＨ＝１の酸性にされる。得られた析出物が濾過され、目的化合物が得られる。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 3.70 (s,3H); 4.35 (d,2H); 6.75 (d,1H); 6.85 (d,2H); 7.20 (d,2H); 7.75 (dd,1H); 8.30 (s1H); 8.65 (t,1H)。
【０１６３】
工程３：４−｛［２−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチル
【０１６４】
【化５３】
2005526070.tif 000057
【０１６５】
目的化合物は、出発原料としての先の工程２で得られた化合物と反応体としての４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩を用いて、製造例２の工程１に記載された操作に従って得られる。それは、ジクロロメタン／エーテルの混合液を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製される。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 3.70 (s,3H); 3.85 (s,3H); 4.40 (d,2H); 4.50 (d,2H); 6.70 (d,1H); 6.80-6.90 (m,4H); 7.25 (d,2H); 7.45 (d,2H); 7.70 (dd,1H); 7.95 (d,2H); 8.15 (s,1H); 8.45 (t,1H); 8.90 (t,1H)。
【０１６６】
製造例３：３−（４−フルオロベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
工程１：６−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ａ］［１,３］オキサジン−２,４−ジオン
【０１６７】
【化５４】
2005526070.tif 000058
【０１６８】
２−アミノ−５−ヨード安息香酸（４.９ｇ，１８.０ｍｍｏｌ）の、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）と濃ＨＣｌ（５ｍｌ）中の懸濁液に、ジオキサン（５０ｍｌ）を、透明溶液が得られるまで加える。ニートのジホスゲン（５.９５ｇ，３０.０ｍｍｏｌ）が（その溶液が沸騰しないように時折冷却しながら）滴下され、白色析出物が得られる。室温で１０分間攪拌した後、Ｈ2Ｏ（約１００ｍｌ）が加えられ、その析出物が濾過されて多量のＨ2Ｏで洗浄される。それは減圧乾燥されて、目的生成物（５.２ｇ，定量的）が白色結晶として得られる。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 6.93 (d,J=8.6Hz,1H), 8.00 (dd,J=8.6,2.0Hz,1H), 8.10 (d,J=2.0Hz, 1H), 11.8 (s,1H);
MS (APCI), M/z 288.0 (M-1)。
【０１６９】
工程２：２−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヨード−ベンズアミド
【０１７０】
【化５５】
2005526070.tif 000059
【０１７１】
先の工程１で得られた化合物（２.１ｇ，７.２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５０℃溶液に、ニートの４−フルオロベンジルアミン（１.１８ｇ，９.４５ｍｍｏｌ）が滴下される。その反応液は室温で１０分間攪拌され、その間、発泡が観察され（ＣＯ2）、ＴＬＣが反応の完了を示す。その反応内容物がＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏが仕込まれた分液ロートに注がれる。分液後、有機層がＨ2Ｏ（３ｘ５Ｏｍｌ）と食塩水（５０ｍｌ）で洗浄される。それは乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、濾過され、そして減圧濃縮されて、白色固体を与え、それは、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製されて、目的化合物を白色固体として与える（２.５ｇ，９３％）。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 5.15 (d,J=5.8Hz,2H), 6.50 (s,1H), 7.03 (m,1H); 7.34 (m,1H), 7.43 (d,J=8.5Hz,1H), 8.02 (m,1H), 8.10 (s,1H), 8.66 (d,j=1.9Hz, 1H), 9.18 (t,J=5.8Hz,1H);
MS (APCI), M/z 371.0 (M+1)。
【０１７２】
工程３：３−（４−フルオロベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０１７３】
【化５６】
2005526070.tif 000060
【０１７４】
先の工程２で得られた化合物（２.６９ｇ，７.２７ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル中の溶液に、触媒量のＴｓＯＨが加えられる。その溶液は５時間還流されて、室温まで冷却される。全ての揮発分を減圧留去した後、残渣は、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製され、目的のキナゾリノンを褐色固体として与える。磨り潰すと、目的化合物が白色固体として得られる（１.５６ｇ，５８％）。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 5.15 (s,2H), 7.03 (m,1H); 7.34 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.9Hz,1H);
MS (APCI), M/z 381.0 (M+1)。
【０１７５】
製造例４：４−（６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル−安息香酸メチル
工程１：４−［（２−アミノ−５−ヨード−ベンゾイルアミノ）−メチル］−安息香酸メチル
【０１７６】
【化５７】
2005526070.tif 000061
【０１７７】
製造例３の工程１で得られた化合物（１.４ｇ，４.８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５０℃溶液に、４−カルボメトキシ−ベンジルアミンの塩酸塩（１.１７ｇ，５.８ｍｍｏｌ）が加えられる。その反応液は室温で１時間攪拌され、その間、発泡が観察され（ＣＯ2）、そしてＴＬＣが反応の完了を示す。その反応内容物がＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏが仕込まれた分液ロートに注がれる。分液後、有機層が、ＤＭＦを除くためにＨ2Ｏで３回洗浄される。次いで、それは食塩水で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、濾過され、そして減圧濃縮されて、目的のアミドを褐色固体として与える（２.０ｇ，定量的）。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 3.31 (s,3H), 4.36 (d,J=5.9Hz,2H), 6.55 (d,J=8.6Hz,1H), 6.59 (s,2H), 7.15 (m,2H), 7.35 (m,4H), 7.80 (d,J=1.9Hz,1H), 8.88 (t,J=5.9Hz,1H);
MS (APCI), M/z 411.0 (M+1)。
【０１７８】
工程２：４−（６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸メチル
【０１７９】
【化５８】
2005526070.tif 000062
【０１８０】
先の工程１で得られた化合物（２.０ｇ，４.８４ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル中の溶液に、触媒量のＴｓＯＨが加えられる。その溶液は５時間還流されて、室温まで冷却される。全ての揮発分を減圧留去した後、残渣は、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製され、目的のキナゾリノンを褐色固体として与える。磨り潰すと、目的化合物が白色固体として得られる（１.０ｇ，５０％）。
N.M.R (CDCl3) 1Hδ(ppm): 3.31 (s,3H), 5.26 (d,2H), 7.48 (m,4H), 7.90 (d,J=6.8Hz,2H), 8.10(m,1H), 8.40 (d,J=1.7Hz,1H), 8.60 (d,J=1.5Hz,1H)
MS (APCI), M/z 421.3 (M+1)。
【０１８１】
製造例５：３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
工程１：６−ヨード−１Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］［１,３］オキサジン−２,４−ジオン
【０１８２】
【化５９】
2005526070.tif 000063
【０１８３】
２−アミノ−５−ヨード−イソニコチン酸（１８.Ｏｍｍｏｌ）の、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）と濃ＨＣｌ（５ｍｌ）中の懸濁液に、ジオキサン（５０ｍｌ）を、透明溶液が得られるまで加える。ニートのジホスゲン（５.９５ｇ，３０.０ｍｍｏｌ）が（その溶液が沸騰しないように時折冷却しながら）滴下され、析出物が形成される。室温で１０分間攪拌した後、Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）が加えられ、その析出物が濾過されて多量のＨ2Ｏで洗浄される。その濾物は減圧乾燥されて、目的化合物が得られる。
【０１８４】
工程２：５−アミノ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−ヨード−イソニコチンアミド
【０１８５】
【化６０】
2005526070.tif 000064
【０１８６】
工程１で得られた化合物（７.２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５０℃溶液に、４−フルオロベンジルアミン（９.４５ｍｍｏｌ）が滴下される。その反応液は室温で１０分間攪拌され、その間、発泡が観察され（ＣＯ2）、ＴＬＣが反応の完了を示す。その反応内容物がＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏが仕込まれた分液ロートに注がれる。分液後、有機層がＨ2Ｏ（３ｘ５Ｏｍｌ）と食塩水（５０ｍｌ）で洗浄される。次いで、その有機層は、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、濾過され、減圧濃縮されて、そして、その残渣は、場合により、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製されて、目的化合物を与える。
【０１８７】
工程３：３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１８８】
【化６１】
2005526070.tif 000065
【０１８９】
工程２で得られた化合物（７.２７ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル中の溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸が加えられる。その溶液は５時間還流されて、室温まで冷却される。全ての揮発分を減圧留去した後、残渣は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製され、目的化合物を与える。
【０１９０】
製造例６：４−（６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−安息香酸メチル
工程１：４−｛［（５−アミノ−２−ヨード−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチル
【０１９１】
【化６２】
2005526070.tif 000066
【０１９２】
製造例６の工程１で得られた化合物（４.８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５０℃溶液に、４−カルボメトキシ−ベンジルアミンの塩酸塩（１.１７ｇ，５.８ｍｍｏｌ）が加えられる。その反応液は室温で１時間攪拌され、その間、発泡が観察され（ＣＯ2発生）、そしてＴＬＣが反応の完了を示す。その反応内容物がＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏが仕込まれた分液ロートに注がれる。それら層を分液後、有機層が、ＤＭＦを除くためにＨ2Ｏで３回洗浄される。次いで、その有機層は食塩水で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、濾過され、そして減圧濃縮されて、目的化合物を与える。
【０１９３】
工程２：４−（６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−安息香酸メチル
【０１９４】
【化６３】
2005526070.tif 000067
【０１９５】
工程１で得られた化合物（４.８４ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル中の溶液に、触媒量のＴｓＯＨが加えられる。その溶液は５時間還流されて、室温まで冷却される。全ての揮発分を減圧留去した後、残渣は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製され、目的化合物を与える。
【０１９６】
製造例７：３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸
工程１：３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリンカルボン酸メチル
【０１９７】
【化６４】
2005526070.tif 000068
【０１９８】
製造例３で調製された２.０ｇ（５.２７ｍｍｏｌ）の化合物が、５０ｍｌの１：１ ＤＭＦ：メタノール、過剰量のトリエチルアミン、及び触媒量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2中に溶解される。その反応溶液はオートクレーブ中に注がれ、一酸化炭素雰囲気下で１００℃で４時間加熱される。その反応液は、室温まで冷却されて濾過される。濾液が減圧濃縮され、その残渣がシリカゲルカラムで１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して精製されて、目的生成物を白色固体として与える（１００％）。
【０１９９】
工程２：３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸
【０２００】
【化６５】
2005526070.tif 000069
【０２０１】
１.７ｇ（５.２７ｍｍｏｌ）の先の工程１で得られた化合物が、５０ｍｌの９０％ＴＨＦ：１０％水に溶解される。１０当量のＬｉＯＨが加えられ、その反応溶液が５時間還流される。その反応溶液は１００ｍｌの水で希釈され、その溶液のｐＨを１.０の酸性にするために濃ＨＣｌが使用される。その溶液は、２００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出され、そしてその有機層が２ｘ１００ｍｌの水と１ｘ１００ｍｌの食塩水で洗浄される。その有機層はＭｇＳＯ4で乾燥されて濃縮され、１.５ｇの目的生成物をくすんだ白色固体として与える。
【０２０２】
製造例８：３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸
【０２０３】
【化６６】
2005526070.tif 000070
【０２０４】
この化合物は、製造例７に記載された操作に従って得られるが、製造例３の工程１で得られた化合物が使用され、その工程２における４−フルオロベンジルアミンの代わりに４−メタンスルホニル−ベンジルアミンが使用される。
【０２０５】
製造例９：３−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸
【０２０６】
【化６７】
2005526070.tif 000071
【０２０７】
この化合物は、製造例７に記載された操作に従って得られるが、製造例３の工程１で得られた化合物が使用され、その工程２における４−フルオロベンジルアミンの代わりに４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミンが使用される。
【０２０８】
製造例１０：４−（６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸 tert−ｂｕｔｙｌ
工程１：２−アミノ−５−ヨード−ベンズアミド
【０２０９】
【化６８】
2005526070.tif 000072
【０２１０】
２.０ｇ（６.９０ｍｍｏｌ）の製造例３の工程１で得られた化合物が、約５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解され、そして過剰量の水酸化アンモニウム水溶液が加えられる。１０分間攪拌した後、その反応溶液は１００ｍｌの水中に注がれ、濃ＨＣｌで酸性にされ、次いで、２ｘ１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出される。次いで、合わされた有機層が濃縮されて、１.８ｇ（１００％）の目的生成物をくすんだ白色固体として与える。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 6.50 (d,J=8.8Hz,1H), 6.68 (s,2H), 7.12 (s,1H), 7.33 (dd,J1=8.8Hz, J2=2.1Hz,1H), 7.77 (d,J=1.9Hz,2H)。
【０２１１】
工程２：６−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０２１２】
【化６９】
2005526070.tif 000073
【０２１３】
１.８ｇ（６.９０ｍｍｏｌ）の工程１で得られた化合物が、３０ｍｌのオルトギ酸トリエチル中に懸濁される。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸が加えられ、その懸濁液が３時間還流される。全ての揮発分が減圧留去され、その残渣が１：１ ジクロロメタン：ヘキサンで洗浄され、１.５ｇ（８０％）のくすんだ白色粉末を目的生成物として与える。
MS (APCI), M/z 270.9 (M-1)
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 7.42 (d,J=8.5Hz,1H), 8.09 (dd, J1=8.5Hz, J2=2.2Hz,1H), 8.09 (s,1H), 8.34 (d,J= 2.2Hz,1H), 12.38 (broad s, 1H)。
【０２１４】
工程３：４−（６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸 tert−ブチル
【０２１５】
【化７０】
2005526070.tif 000074
【０２１６】
０.９ｇ（３.３１ｍｍｏｌ）の工程２で得られた化合物が５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解される。１.１８ｇ（３.６４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムと０.９８６ｇ（３.６４ｍｍｏｌ）の４−ブロモメチル−安息香酸 tert−ブチルが加えられる。その反応液は室温で２４時間攪拌される。次いで、２００ｍｌのＥｔＯＡｃが加えられ、３ｘ１００ｍｌの水で洗浄される。有機層がＭｇＳＯ4で乾燥されて濃縮される。その残渣が、シリカゲルカラムで４：１から１：１の比率に徐々に上昇するジクロロメタン：ヘキサンを使用して精製されて、０.９７ｇ（６２％）の白色粉末を目的生成物として与える。
MS (APCI), M/z 270.9 (M-1)
N.M.R (CDCl3) 1Hδ(ppm): 5.21 (s,2H), 7.36 (d,J= 8.5Hz,2H), 7.43 (d, J=8.5Hz,1H), 7.96 (dd,J1=6.6Hz, J2=3.1Hz,2H), 8.01 (dd,J1=6.5Hz, J2=2.1Hz,1H), 8.07 (s,1H), 8.64 (d,J=1.8Hz,1H)。
【０２１７】
実施例１：３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド
【０２１８】
【化７１】
2005526070.tif 000075
【０２１９】
０.４２ｇ（１.０ｍｍｏｌ）の製造例１の化合物と２.１ｍｌ（１.８５ｇ，１２.５ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチルが２０時間１６０℃で攪拌される。冷却後、得られた析出物が濾取され、そしてアセトニトリルから再結晶されて、０.１８０ｇ（収率＝４２％）の目的化合物を与える。
ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９０／１０ Ｒｆ＝０.４６
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 3.75 (2s,6H); 4.40 (d,2H); 5.15 (s,2H); 6.85-6.95 (m,4H); 7.25 (d,2H); 7.35 (d,2H); 7.75 (d,1H); 8,25 (d,1H); 8.65 (s,1H) 8.70 (s,1H); 9.25 (t,1H)
IR : 3282, 1661, 1606, 1513, 1248, 1032, 841 cm-1
ＭＰ＝１６９℃
純度：ＨＰＬＣ＝９６.７％。
【０２２０】
実施例２：３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド，塩酸塩
【０２２１】
【化７２】
2005526070.tif 000076
【０２２２】
０.４２ｇ（１.０ｍｍｏｌ）の製造例１の化合物、１ｍｌの６％ＨＣｌエタノール、及び１０３μｌ（１００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のアセチルアセトンが攪拌されてから、一晩還流される。冷却後、得られた析出物が濾取され、そしてアセトニトリルから再結晶されて目的化合物を与える。
ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９０／１０ Ｒｆ＝０.５６
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 2.70 (s,3H); 3.75 (s,6H); 4.45 (d,2H); 5.35 (s,2H); 6.85-6.95 (m,4H); 7.20-7.30 (m,4H); 7.30-7.80 (bs,IH), 7.80 (d,1H); 8.35 (d,1H); 8.70 (s,1H); 9.35 (t,1H)。
IR : 3282, 1702, 1648, 1634, 1547, 1512, 1250, 1178 , 1035, 793 cm-1。
ＭＰ＝２０８℃
純度：ＨＰＬＣ＝９８.９％。
【０２２３】
実施例３：３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−４−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド
【０２２４】
【化７３】
2005526070.tif 000077
【０２２５】
０.４２ｇ（１ｍｍｏｌ）の製造例１の化合物の２ｍｌのメタノール中の攪拌溶液に、７５μｌ（１ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒドが加えられる。得られたその溶液は１時間還流される。次いで、８２０μｌのＮａＯＨ ２Ｍの溶液が加えられ、そして還流が２０分間続けられる。冷却後、水が加えられてその溶液は酢酸エチルで抽出される。有機層がデカンテーションされ、乾燥され、そして減圧濃縮される。粗生成物（０.３２ｇ，７５ｍｍｏｌ）が３ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解されて不活性雰囲気下で攪拌される。３５ｍｇ（０.０９ｍｍｎｏｌ）のＮａＨがこの溶液に加えられ、得られた黄色溶液が室温で３０分間攪拌されてから、５５μｌ（１２５ｍｇ，０.９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルが加えられる。３０分間攪拌した後、その反応混合液は、通常どおりに処理され、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エーテル）に付されて、目的化合物を与える。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 2.85 (s,3H); 3.70 (s,6H); 4.40 (d,2H); 4.50 (s,2H); 4.60 (s,2H); 6.80-6.95 (m,5H); 7.20-7.30 (m,4H); 7.95 (d,1H); 8.35 (s,1H); 8.90 (t,1H)
IR: 1637, 1511, 1467, 1247, 1175 cm-1
ＭＰ＝１８２℃
純度：ＨＰＬＣ＝９５.６％。
【０２２６】
実施例４：３−（４−メトキシ−ベンジル）−１,２,２−トリメチル−４−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド
【０２２７】
【化７４】
2005526070.tif 000078
【０２２８】
５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸が、０.４２ｇの製造例１の化合物の３ｍｌのアセトン中の攪拌溶液に加えられる。その反応混合液は室温で一晩攪拌される。このプロセスが繰り返されて完全な反応が得られる。その溶液は減圧濃縮され、そして、その粗生成物は、実施例３に記載された通りに、ＮａＨの存在下でのヨウ化メチルの添加によりメチル化される。クロマトグラフィーでの精製後に、得られた生成物はジクロロメタンとエーテルの混合液中で結晶化されて、目的化合物を与える。
ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン ９０／１０ Ｒｆ＝０.３６
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 1.40 (s,6H); 2.90 (s,3H); 3.75 (s,6H); 4.40 (d,2H); 4.80 (s,2H); 6.80-6.90 (m,4H); 6.95 (d,1H); 7.20-7.30 (m,4H); 7.90 (d,1H); 8.40 (s,1H); 8.90 (t,1H)
IR : 1638, 1608, 1511, 1499, 1299, 1249, 1174 cm-1
ＭＰ＝１６８℃
純度：ＨＰＬＣ＝９６.４％。
【０２２９】
実施例５：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル−安息香酸
【０２３０】
【化７５】
2005526070.tif 000079
【０２３１】
この化合物は、実施例３の工程１に記載された操作に従い、反応基質として製造例２で得られた化合物を使用して得られる。
ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９０／１０ Ｒｆ＝０.１０
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 3.70 (s,3H); 4.35 (d,2H); 4.60 (s,2H); 4.70 (s,2H); 6.75 (d,1H); 6.85 (d,2H); 7.20-7.30 (m,3H); 7.45 (d,2H); 7.80 (d,1H); 7.90 (d,2H); 8.30 (s,1H); 8.85 (t,1H); 12.85 (bs,1H)
IR : 3314, 1678, 1629, 1513, 1294, 1248 cm-1
ＭＰ＝２７０℃
純度：ＨＰＬＣ＝９７.９％。
【０２３２】
実施例６：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸メチル
【０２３３】
【化７６】
2005526070.tif 000080
【０２３４】
この化合物は、実施例３の工程２に記載された操作に従い、反応基質として実施例５で得られた化合物を使用して得られる。
ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９０／１０ Ｒｆ＝０.７０
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 2.85 (s,3H); 3.70 (s,3H); 3.85 (s,3H); 4.40 (d,2H); 4.55 (s,2H); 4.75 (s,2H); 6.80-6.90 (m,3H); 7.25 (d,2H); 7.45 (d,2H); 7.95 (m,3H); 8.35 (s,1H); 8.90 (t,1H)
IR : 3370, 1720, 1651, 1631, 1608, 1514, 1475, 1275, 1246, 1111 cm-1
ＭＰ＝１７５℃
純度：ＨＰＬＣ＝９４.５％。
【０２３５】
実施例７：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
【０２３６】
【化７７】
2005526070.tif 000081
【０２３７】
この化合物は、製造例５の工程２に記載された操作に従い、反応基質として実施例６の化合物を使用して得られる。
ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９０／１０ Ｒｆ＝０.３５
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 2.85 (s,3H); 3.70 (s,3H); 4.40 (d,2H); 4.55 (s,2H); 4.75 (s,2H); 6.80-6.90 (m,3H); 7.25 (d,2H); 7.45 (d,2H); 7.95-8.00 (m,3H); 8.40 (s,1H); 8.90 (t,1H) ; 12.90 (bs, 1H)
IR : 3540, 2740, 1709, 1637, 1513, 1476, 1313, 1245, 1173 cm-1
ＭＰ＝１２４℃
純度：ＨＰＬＣ＝９５.４％。
【０２３８】
実施例８：３−（４−フルオロベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０２３９】
【化７８】
2005526070.tif 000082
【０２４０】
製造例３の化合物（１５３ｍｇ，０.４０ｍｍｏｌ）とベンジルアセチレニルスタナン（ベンジルアセチレンの−７８℃溶液へｎ−ＢｕＬｉを添加してから塩化トリブチル錫で活性を落すことにより調製されたばかりのもの）とのＴＨＦ溶液に、触媒量のＰｄＣｌ2(Ｐｈ3Ｐ)2とＣｕＩが加えられる。得られた懸濁液は1時間還流され、そして室温まで冷却される。濾過及び揮発分の減圧留去後、その残渣がフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製されて、目的化合物を白色固体として与える（８０ｍｇ，５４％）。
N.M.R (CDCl3) 1Hδ(ppm): 3.87 (s,2H), 5.15 (s,2H), 7.15 (t,J=8.3Hz,1H), 7.26-7.43 (m,5H), 7.62 (d,J=8.3Hz,1H), 7.77 (dd,J=8.3,1.9 Hz,1H), 8.08 (s,1H), 8.39 (d,J=1.9Hz,1H);
MS (APCI), M/z 369.5 (M+1)。
【０２４１】
実施例９：４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸メチル
【０２４２】
【化７９】
2005526070.tif 000083
【０２４３】
製造例４の化合物（１６５ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ）とベンジルアセチレニルスタナン（２３９ｍｇ，０.５９ｍｍｏｌ，ベンジルアセチレンの−７８℃溶液へｎ−ＢｕＬｉを添加してから塩化トリブチル錫で活性を落すことにより調製されたばかりのもの）とのＴＨＦ溶液に、触媒量のＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2とＣｕＩが加えられる。得られた懸濁液は1時間還流される。濾過及び揮発分の減圧留去後、その残渣がフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製されて、目的化合物を白色固体として与える。
N.M.R (CDCl3) 1Hδ(ppm): 3.85 (s,2H), 3.89 (s,3H), 5.23 (s,2H), 7.40 (m,5H), 7.80 (s,1H), 8.00 (d,J=8.3Hz,2H), 8.40 (s,1H)
MS (APCI), M/z 409.5 (M+I)。
【０２４４】
実施例１０：４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
工程１：４−（６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸
【０２４５】
【化８０】
2005526070.tif 000084
【０２４６】
製造例４の化合物（２.２５ｇ，５.３６ｍｍｏｌ）の１０％Ｈ2Ｏ ＴＨＦ中の溶液に、ＬｉＯＨ（２.２５ｇ，５３.６ｍｍｏｌ）が加えられる。この反応液は室温で一晩攪拌される。濃ＨＣｌを使用して酸性にした後、その反応混合液はＥｔＯＡｃで抽出される。その有機層が水と食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、濾過され、そして減圧濃縮される。粗生成物がヘキサン／ＥｔＯＡｃ：４／１の混合液を使用して磨り潰され、２.００ｇの目的化合物を白色粉末として与える。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 5.23 (s,2H), 7.40 (d,J =8.3Hz,2H), 7.47 (d,J=8.6Hz,1H), 7.87 (d,J=8.1,2H), 8.1 (dd,J1=8.6Hz, J2=1.9Hz,1H), 8.38 (d,J=1.7Hz,1H), 8.59 (s,1H), 12.94 (br s,1H)
MS (APCI), M/z 404.9 (M-1)。
【０２４７】
工程２：４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
【０２４８】
【化８１】
2005526070.tif 000085
【０２４９】
工程１で得られた化合物（０.３ｇ，０.７３９ｍｍｏｌ）の６.５ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.３８１ｇ，２.９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（触媒量）、３−フェニル−１−プロピン（０.１２０ｇ，１.０３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（触媒量）が加えられる。その反応混合液は５０℃に４時間加熱される。次いで、その混合液は、１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈され、３ｘ１００ｍｌの水、１ｘ１００ｍｌの食塩水で洗浄される。次いで、その有機層がＭｇＳＯ4で乾燥されて濾過される。その濾液が減圧濃縮される。粗生成物がヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／１の混合液で磨り潰され、２２５ｍｇの純粋な目的化合物を淡黄色固体として与える。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 3.91 (s,2H), 5.23 (s,2H), 7.23-7.43 (m,9H), 7.66 (d,J=8.3Hz,1H), 7.83 (dd,J1=8.6Hz, J2=1.7Hz,1H), 7.87 (br s,1H), 8.09 (d,J=1.6Hz,1H), 8.58 (s, 1H)
MS (APCI), M/z 395.1 (M+1)。
【０２５０】
実施例１１：３−（４−フルオロベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２５１】
【化８２】
2005526070.tif 000086
【０２５２】
製造例５の化合物（０.４０ｍｍｏｌ）とベンジルアセチレニルスタナン（ベンジルアセチレンの−７８℃溶液へｎ−ＢｕＬｉを添加してから塩化トリブチル錫で活性を落すことにより調製されたばかりのもの）とのＴＨＦ溶液に、触媒量のＰｄＣｌ2(Ｐｈ3Ｐ)2とＣｕＩが加えられる。得られた懸濁液は1時間還流され、そして室温まで冷却される。濾過及び揮発分の減圧留去後、その残渣がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製されて、目的化合物を与える。
【０２５３】
実施例１２：４−［６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸メチル
【０２５４】
【化８３】
2005526070.tif 000087
【０２５５】
製造例６の化合物（０.３９ｍｍｏｌ）とベンジルアセチレニルスタナン（２３９ｍｇ，０.５９ｍｍｏｌ，ベンジルアセチレンの−７８℃溶液へｎ−ＢｕＬｉを添加してから塩化トリブチル錫で活性を落すことにより調製されたばかりのもの）とのＴＨＦ溶液に、触媒量のＰｄＣｌ2(Ｐｈ3Ｐ)2とＣｕＩが加えられる。得られた懸濁液は1時間還流される。濾過及び揮発分の減圧留去後、その残渣がフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製されて、目的生成物を与える。
【０２５６】
実施例１３：４−［６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸
工程１：４−（６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−安息香酸
【０２５７】
【化８４】
2005526070.tif 000088
【０２５８】
製造例６の化合物（５.３６ｍｍｏｌ）の１０％Ｈ2Ｏ ＴＨＦ中の溶液に、ＬｉＯＨ（２.２５ｇ，５３.６ｍｍｏｌ）が加えられる。この反応液は室温で一晩攪拌される。濃ＨＣｌを使用して酸性にした後、その反応混合液はＥｔＯＡｃで抽出される。その有機層が水と食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、そして減圧濾過される。粗生成物が４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して磨り潰され、目的化合物を与える。
【０２５９】
工程２：４−［６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸
【０２６０】
【化８５】
2005526070.tif 000089
【０２６１】
工程１で得られた化合物（０.７３９ｍｍｏｌ）の６.５ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.３８１ｇ，２.９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（触媒量）、３−フェニル−１−プロピン（０.１２０ｇ，１.０３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（触媒量）が加えられる。その反応混合液は５０℃に４時間温められる。次いで、その混合液は、１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈され、３ｘ１００ｍｌの水、１ｘ１００ｍｌの食塩水で洗浄される。次いで、その有機層がＭｇＳＯ4で乾燥されて濾過される。その濾液が減圧濃縮される。粗生成物が８／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで磨り潰され、目的化合物を与える。
【０２６２】
実施例１４：３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ３−メトキシ−ベンジルアミド
【０２６３】
【化８６】
2005526070.tif 000090
【０２６４】
０.２ｇ（０.６７１ｍｍｏｌ）の製造例７で得られた化合物が、５０ｍｌのクロロホルム中に溶解される。１１０ｍｇの３−メトキシベンジルアミン、２０５ｍｇの Mukaiyama 試薬及び１６３ｍｇのトリエチルアミンが加えられる。次いで、その反応混合液は室温で一晩攪拌される。その反応溶液は濃縮され、そしてシリカゲルカラムで１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで精製されて、１５０ｍｇの目的化合物をくすんだ白色固体として与える。
N.M.R (CDCl3) 1Hδ(ppm): 3.79 (s,3H), 4.62 (d,J=5.6Hz,2H), 5.13 (s,2H), 6.63 (s,1H), 6.81-7.34 (m,8H), 7.75 (d,J=8.6Hz,1H), 8.13 (s,1H), 8.30 (dd,J1=8.6Hz, J2=2.2Hz,1H), 8.56 (d,J=2.OHz,1H)。
【０２６５】
実施例１５：３−（４−メタンスルホニル−ベンジル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド
【０２６６】
【化８７】
2005526070.tif 000091
【０２６７】
この化合物は、実施例１４に記載された操作に従い、反応基質として製造例８で得られた化合物及び４−メトキシベンジルアミンを使用して得られる。
MS (APCI), M/z 478.1 (M+I)。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 3.18 (s,3H), 3.72 (s,3H), 4.39 (d,J=5.1Hz,2H), 5.18 (s,2H), 6.87 (d,J=8.3Hz,2H), 7.23 (d,J=8.1Hz,2H), 7.25 (s,1H), 7.56 (d,J=8.3Hz,2H), 7.85 (d,J=8.1Hz,2H), 8.16 (d,J=8.7Hz,1H), 8.51 (s,1H), 9.15 (s,1H)。
【０２６８】
実施例１６：４−オキソ−３−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド
【０２６９】
【化８８】
2005526070.tif 000092
【０２７０】
この化合物は、実施例１４に記載された操作に従い、反応基質として製造例９で得られた化合物及び４−メトキシベンジルアミンを使用して得られる。
MS (APCI), M/z 533.2 (M+1)。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 1.59 (s,4H), 3.07 (s,4H), 3.68 (s,3H), 4.39 (d,J=5.5Hz,2H), 5.29 (s,2H), 6.85 (d,J=8.3Hz,2H), 7.23 (d,J=8.OHz,2H), 7.25 (s,1H), 7.54 (d,J=8.1Hz,2H), 7.74 (d,J= 8.1Hz,2H), 8.26 (d,J=8.3Hz,1H), 8.64 (s,1H), 8.66 (s,1H), 9.27 (s,1H)。
【０２７１】
実施例１７：４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
【０２７２】
【化８９】
2005526070.tif 000093
【０２７３】
この目的生成物は、実施例１４の操作により得られるが、製造例３の工程２における４−フルオロベンジルアミンが３−アミノメチル安息香酸 tert−ブチルにより置き換えられ、そして、集められた残渣が最終時に室温で過剰量のトリフルオロ酢酸中で３０分間攪拌される。揮発分を減圧留去した後、その残渣が濾過され、目的生成物をくすんだ白色固体として与える。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 3.71 (s,3H), 4.43 (d,J=4.6Hz,2H), 5.15 (s,2H), 6.79 (d,J=7.6Hz,1H), 6.86 (s,2H), 7.20-7.26 (m,2H), 7.40 (d,J=7.3Hz,2H), 7.86 (d,J=7.6Hz,2H), 8.16 (d,J=8.1Hz,1H), 8.53 (s,1H), 9.20 (s,1H), 11.80 (s,1H)。
【０２７４】
実施例１８：４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
工程１：４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸 tert−ブチル
【０２７５】
【化９０】
2005526070.tif 000094
【０２７６】
３.０ｇ（６.４８ｍｍｏｌ）の製造例１０の化合物が５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解される。次いで、３.３４ｇ（２５.９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、触媒量のヨウ化銅（Ｉ）、３.０１ｇ（２５.９ｍｍｏｌ）の３−フェニル−１−プロピン、及び触媒量のＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2がその順で加えられる。その反応溶液は、５０℃で２４時間攪拌されてから、３００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈され、そして３ｘ２００ｍｌの水、１ｘ２００ｍｌの食塩水で洗浄される。その有機層がＭｇＳＯ4で乾燥されて濃縮される。その残渣がシリカゲルカラムで４：１から１：１に徐々に上昇するヘキサン：ＥｔＯＡｃで精製されて、ワックス状物質を目的生成物として与える。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 1.50 (s,9H), 5.24 (s,2H), 7.42 (d,J=8.8Hz,2H), 7.49 (d,J=8.6Hz,1H), 7.84 (d,J=8.6Hz,2H), 8.11 (dd,J1=8.6Hz, J2=2.2Hz, 1H), 8.39 (d,J=2.0Hz,1H), 8.59 (s,1H)。
【０２７７】
工程２：４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
【０２７８】
【化９１】
2005526070.tif 000095
【０２７９】
過剰量（２０ｍｌ）のトリフルオロ酢酸が、先の工程１で得られた化合物に加えられる。３０分間攪拌した後、全ての揮発分が留去されて残渣が１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで磨り潰される。析出物が濾過により集められて少量のメタノールで洗浄され、１.８２ｇの目的生成物をくすんだ白色固体として与える。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 3.91 (s,2H), 5.23 (s,2H), 7.23-7.43 (m,9H), 7.66 (d,J=8.3Hz, 1H), 7.83 (dd, J1=8.6Hz, J2=1.7Hz,1H), 7.87 (broad s,1H), 8.09 (d,J=1.6Hz,1H), 8.58 (s,1H)。
【０２８０】
実施例１９：４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸
【０２８１】
【化９２】
2005526070.tif 000096
【０２８２】
この生成物は、実施例１８の操作に従うことにより得られるが、唯一の相違は、工程１で使用された３−フェニル−１−プロピンが、１−メトキシ−４−プロプ−２−イニル−ベンゼンにより置き換えられる点である。生成物は白色固体として得られる。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 3.70 (s,3H), 3.83 (s,2H), 5.24 (s,2H), 6.89 (d,J=8.5Hz,2H), 7.29 (d,J=8.3Hz,2H), 7.41 (d,J=8.0Hz,2H), 7.65 (d,J=8.3Hz,1H), 7.81 (dd,J1=8.3Hz, J2=1.5Hz,1H), 7.88 (d,J=8.1Hz,2H), 8.08 (d,J=1.5Hz,1H), 8.58 (s,1H), 12.94 (broad s, 1H)。
【０２８３】
実施例２０：４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル−ベンズアミド
【０２８４】
【化９３】
2005526070.tif 000097
【０２８５】
０.１ｇ（０.２５４ｍｍｏｌ）の実施例１８の化合物が、５０ｍｌのジクロロメタン中に懸濁される。３５.４ｍｇの塩化オキサリル（０.２７９ｍｍｏｌ）が加えられてから、１滴のＤＭＦが加えられる。その反応液は窒素気流下で２時間攪拌され、そして室温で更に１２時間攪拌される。次いで、過剰量のジオキサン中の０.５Ｍアンモニアが加えられる。その反応液は室温で１時間攪拌される。次いで、溶媒が減圧留去されて、その残渣が１：１の水：メタノールで洗浄されて、７０ｍｇのくすんだ白色粉末を目的生成物として与える。
MS (APCI), M/z 394.1 (M+1)。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 3.92 (s,2H), 5.21 (s,2H), 7.24-7.39 (m,9H), 7.66 (d,J=8.5Hz,1H), 7.80-7.92 (m,4H), 8.10 (s,2H), 8.58 (s,1H)。
【０２８６】
実施例２１：３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 （２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【０２８７】
【化９４】
2005526070.tif 000098
【０２８８】
製造例７の化合物（２２７ｍｇ，０.７６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−ピリジン−４−イル−メチルアミン（１３８ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）及び Mukaiyama 試薬（２５６ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）がＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）中に溶解され、Ｅｔ3Ｎ（１ｍｌ，過剰）が加えられる。得られた溶液は３時間還流され、室温まで冷却される。次いで、その溶液は、フラッシュクロマトグラフィーで精製されて、目的生成物を白色固体として与える，３４ｍｇ，６３％収率。
MS (APCI), M/z 419.2 (M+1)。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 9.40 (t,J=5.9Hz,1H), 8.70 (s,1H), 8.69 (s,1H), 8.28 (dd,1H), 8.07 (d,J=5.4Hz,1H), 7.77 (d,J=8.3Hz,1H), 7.44 (m,1H), 7.19 (t,J=8.7Hz, 1H), 6.91 (d,J=5.1Hz,1H), 6.69 (s,1H), 5.19 (s,2H), 4.45 (d,J=5.9Hz,1H), 3.80 (s,3H)
実施例２２：３−［（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ）−ベンジル］−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０２８９】
【化９５】
2005526070.tif 000099
【０２９０】
３−［（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ）−ベンジル］−６−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（製造例３の操作に従って得られたが、工程２で（３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ）−ベンジルアミンが使用された）（０.３ｇ，７２０ｍｍｏｌ）の６.５ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.３８１ｇ，２.９６ｍｍｏｌ）、３−フェニル−１−プロピン（０.３４ｇ，２.９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（触媒量）、及びＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（触媒量）が加えられる。その反応混合液は、５０℃に４時間加熱される。次いで、その混合液は、１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈され、３ｘ１００ｍｌの水、１ｘ１００ｍｌの食塩水で洗浄される。次いで、その有機層がＭｇＳＯ4で乾燥されて濾過される。その濾液が減圧濃縮される。粗生成物がフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、２２５ｍｇの純粋な目的生成物を淡黄色固体として与える。
MS (APCI), M/z 403.1 (M+1)。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 8.46 (s,1H), 8.25 (d,J=2.0Hz,1H), 7.1-7.8 (m,9H), 5.20 (s,2H), 3.91 (s,2H)。
【０２９１】
実施例２３：３−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 ３−メトキシ−ベンジルアミド
工程１：６−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２９２】
【化９６】
2005526070.tif 000100
【０２９３】
出発原料である６−クロロ−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（７１０ｍｇ，３.９２ｍｍｏｌ，J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1996, 1, 2221 に従って調製されたもの）がＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解される。Ｃｓ2ＣＯ3（１.６６ｇ，５.１ｍｍｏｌ）及び塩化３−フルオロベンジル（７３７ｍｇ，５.１ｍｍｏｌ）が続いて加えられる。その反応液は室温で一晩攪拌されて水中に注がれる。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した後、有機層がＨ2Ｏと食塩水で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）されて濾過される。溶媒を除去した後、その残渣がフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、生成物を白色固体として与える。
MS (APCI), M/z 290.0 (M+1)。
N.M.R (CDCl3) 1Hδ(ppm): 8.92 (s,1H), 8.10 (d,J=9.6Hz,2H), 7.0-7.4 (m,5H), 5.17 (m,2H)。
【０２９４】
工程２：３−（３−フルオロベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル
【０２９５】
【化９７】
2005526070.tif 000101
【０２９６】
先の工程１で得られた化合物（３.０ｇ，１.０７ｍｍｏｌ）が、過剰量のトリエチルアミン及び触媒量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2と一緒に５０ｍｌのメタノール中に溶解される。その反応溶液は、オートクレーブ中に注がれ、一酸化炭素雰囲気下で１００℃で４時間加熱される。その反応液は、室温まで冷却されて濾過される。濾液が減圧濃縮され、その残渣がシリカゲルカラムで１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して精製されて、目的生成物を白色固体として与える（１００％）。
MS (APCI), M/z 314.0 (M+1)。
N.M.R (CDCl3) 1Hδ(ppm): 9.24 (s,1H), 8.95 (s,1H), 8.28 (s,1H), 7.0-7.4 (m,4H), 5.24 (s,2H), 4.08 (s,3H)。
【０２９７】
工程３：３−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 ３−メトキシ−ベンジルアミド
【０２９８】
【化９８】
2005526070.tif 000102
【０２９９】
３−メトキシベンジルアミン（１４４ｍｇ，１.０５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、ＡｌＭｅ3（０.５２ｍｌ，１.０５ｍｍｏｌ）が加えられる。その反応液は室温で2時間攪拌される。次いで、先の工程２で得られた化合物（１１１ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中の溶液が加えられ、得られた反応液が室温で２時間攪拌され、そして水中に注がれる。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した後、有機層がＨ2Ｏと食塩水で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）されて濾過される。溶媒を除去した後、その残渣がフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、生成物を白色固体として与える。
MS (APCI), M/z 419.1 (M+1)。
N.M.R (CDCl3) 1Hδ(ppm): 9.40 (t,1H), 9.09 (s,1H), 8.76 (s,1H), 8.54 (s,1H), 6.7-7.4 (m,11H), 5.22 (s,2H), 4.45 (d,J=6.6Hz,1H), 3.67 (s,3H)。
【０３００】
実施例２４：３−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド
【０３０１】
【化９９】
2005526070.tif 000103
【０３０２】
この化合物は、実施例２３の操作に従い、その工程３で４−メトキシベンジルアミンを使用して得られる。
MS (APCI), M/z 419.1 (M+1)。
N.M.R (CDCl3) 1Hδ(ppm): 9.40 (t,1H), 9.09 (s,1H), 8.76 (s,1H), 8.54 (s,1H), 7.0-7.4 (m,9H), 6.80 (d, J=1.6Hz,2H), 5.22 (s,2H), 4.45 (d,J=6.6Hz,1H), 3.67 (s,3H)。
【０３０３】
実施例２５：４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１,２−ジエニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
【０３０４】
【化１００】
2005526070.tif 000104
【０３０５】
０.１０５ｇ（０.２５７ｍｍｏｌ）の実施例９の化合物が、２５ｍｌの９０％ＴＨＦ：１０％水中に溶解される。１０当量のＬｉＯＨが加えられる。その反応液は３時間還流され、２００ｍｌのＥｔＯＡｃが加えられ、濃ＨＣｌにより酸性にされ、そしてその溶液は、２ｘ１００ｍｌの水及び１ｘ１００ｍｌの食塩水で洗浄される。その有機層がＭｇＳＯ4で乾燥されて濃縮される。その残渣がシリカゲルカラムで９５％ＥｔＯＡｃ：５％ＭｅＯＨで精製されて、３０ｍｇの生成物を淡黄色粉末として与える。
MS (APCI), M/z 481.2 (M+1)。
N.M.R (DMSO-d6) 1Hδ(ppm): 5.23(s,2H), 6.90 (d,J=6.6Hz,1H), 7.02 (d,J=6.6Hz,1H), 7.24 (m,1H), 7.33 (d,J=4.1,4H), 7.40 (d,J=8.3Hz,2H), 7.65 (d,J=8.3Hz,1H), 7.75 (dd,J1=8.5Hz, J2=1.7Hz,1H), 7.87 (d,J=8.1Hz,2H), 8.07 (s,1H), 8.53 (s,1H)。
【０３０６】
実施例２６〜  ７１：
これら化合物は、製造例５及び実施例８に記載された操作に従い、対応する反応基質と試薬を使用して得られる。
【０３０７】
２６．４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
２７．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２８．４−｛（６−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
２９．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３０．４−［４−オキソ−６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３１．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３２．４−［４−オキソ−６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３３．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３４．４−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
３５．６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３６．４−｛６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル−安息香酸、
３７．６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３８．４−｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
３９．６−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４０．４−｛６−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４１．６−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４２．４−｛６−［３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４３．６−［３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４４．４−｛６−［３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４５．６−［３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４６．４−｛６−［３−（４−ニトロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸、
４７．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（４−ニトロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４８．４−｛６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４９．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
５０．４−｛６−［３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
５１．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
５２．４−｛６−［３−（３−メチルスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
５３．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（３−メチルスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
５４．４−［４−オキソ−６−（３−ｐ−トリル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
５５．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ｐ−トリル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
５６．４−［４−オキソ−６−（３−ｍ−トリル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
５７．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ｍ−トリル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
５８．４−［６−（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
５９．４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
６０．４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル、
６１．３−（３−クロロ−ベンジル）−６−（４−フェニル−ブト−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
６２．３−（３−クロロ−ベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
６３．４−［４−オキソ−６−（３−ピラゾール−１−イル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
６４．６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
６５．３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−６−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
６６．３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
６７．Ｎ−｛４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
６８．３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
６９．３−（４−アセチル−ベンジル）−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
７０．６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
７１．６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
【０３０８】
実施例７２〜１０３：
これら化合物は、製造例６及び実施例１１に記載された操作に従い、対応する反応基質と試薬を使用して得られる。
【０３０９】
７２，４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−安息香酸、
７３．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７４．４−｛６−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
７５．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７６．４−［４−オキソ−６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
７７．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７８．４−［４−オキソ−６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
７９．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
８０．４−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
８１．６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
８２．４−｛６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
８３．６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
８４．４−｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
８５．６−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
８６．４−｛６−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
８７．６−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
８８．４−｛６−［３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
８９．６−［３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
９０．４−｛６−［３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
９１．６−［３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イルメチル］−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
９２．４−｛６−［３−（４−ニトロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
９３．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（４−ニトロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
９４．４−｛６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
９５．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
９６．４−｛６−［３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
９７．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
９８.４−｛６−［３−（３−メチルスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
９９．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（３−メチルスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１００．４−［４−オキソ−６−（３−ｐ−トリル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
１０１．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ｐ−トリル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１０２．４−［４−オキソ−６−（３−ｍ−トリル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、及び
１０３．３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ｍ−トリル−プロプ−１−イニル）−３Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン。
【０３１０】
実施例１０４及び１０５：
これら化合物は、実施例１４及び２１に記載された操作に従い、対応する反応基質と試薬を使用して得られる。
【０３１１】
１０４．３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１０５．３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド。
【０３１２】
本発明の化合物の薬理学的検討
実施例１０６：本発明によるＭＭＰ−１３阻害剤の in vitro 活性の評価
本発明による式（Ｉ）の化合物のマトリックス金属タンパク質分解酵素−１３に関する阻害活性は、ペプチド基質のＭＭＰ−１３でのタンパク質分解を阻害する本発明の化合物の能力を試験することにより評価される。その試験に使用されるペプチド基質は、次のペプチドである：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ。
【０３１３】
本発明による式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、検討対象のマトリックス金属タンパク質分解酵素の活性の５０％阻害が観察される阻害剤の濃度であるＩＣ50値として表現される。この試験を行うために、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、１０ｍＭのＣａＣｌ2と１ｍＭの５,５'−ジチオビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）、及び１００μＭの基質を含有し、ｐＨが７.０に調節された、１００μｌ容量の反応媒質が調製される。
【０３１４】
２.０％ＤＭＳＯ溶液と２.５ｎＭのヒトＭＭＰ−１３の触媒ドメイン中に存在する阻害剤化合物が、増加する濃度で試験サンプルに加えられる。試験サンプル中に存在する阻害剤の濃度は、１００μＭ〜０.５ｎＭの範囲である。基質ペプチドのタンパク質分解の測定値が、マイクロプレートを読み取るための分光光度計を使用して４０５ｎｍにおける吸光度を実験室温度で測定することにより追跡され、その測定は１０〜１５分間継続して行われる。
【０３１５】
コントロールと比較した触媒活性のパーセンテージがＸ軸上に表され、阻害剤の濃度がＹ軸上に表される曲線から、ＩＣ50値が計算される。
実施例１〜１０、１４〜１９、２１、２３〜２５、５８〜６０、６２、６４〜７１、１０４、１０５の化合物のＭＭＰ−１３へのＩＣ50値は、全て１μＭを下回る。
【０３１６】
ＭＭＰ−１３の阻害について上記した試験は、式（Ｉ）の化合物が、マトリックス金属タンパク質分解酵素、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２，ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１４を阻害する能力を測定するのにも適合されかつ使用された。得られた結果は、本発明による化合物が、概して、ＭＭＰ−１３について、試験された他のマトリックス金属タンパク質分解酵素に関する同じ化合物についてのＩＣ50値よりも約１００倍低いＩＣ50値を有することを示すものである。
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月20日(2004.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、式（Ｉ）：
【化１】
2005526070.tif 000151
｛式中：
・Ｘ1は、基−ＣＲ3を表し、ここで、Ｒ3は、水素原子を表し；
・Ｘ2は、窒素原子又は基−ＣＲ3を表し、ここで、Ｒ3は、水素原子を表し；
・Ｘ3は、基−ＣＲ3を表し、ここで、Ｒ3は、水素原子を表し；
・Ｇ1は、式（ｉ／ａ）及び（ｉ／ｂ）：
【化２】
2005526070.tif 000152
［式中、
番号２を有する炭素原子は、該環内の基Ｎ−Ｒ1に結合しており、
Ｒ4及びＲ5は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、
Ｒ6は、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表す。］
から選択される基であり；
・Ｇ2は、炭素−炭素三重結合、及び式（ｉ／ｃ）：
【化３】
2005526070.tif 000153
［式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ1は、酸素又は硫黄を表し、Ｙ2は、−ＮＨ又は−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す。］
の基から選択される基を表し；
・ｎは、０又は１を表し；
・Ｚ1は、−ＣＲ9Ｒ10を表し、Ｒ9及びＲ10が、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し；
・Ｒ1は、式（ｉ／ｄ）：
【化４】
2005526070.tif 000154
［式中、
ｐは、１であり、
Ｚ2は、−ＣＲ11Ｒ12を表し、Ｒ11及びＲ12は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、
Ｂは、フェニル基を表し、
ｑは、０又は１であり、そして
基Ｇ3は、それが存在するとき、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、−ＯＲ13、ハロゲン、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ13、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ13（Ｒ13は水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、ｋ１は２である）から選択される基を表す。］
の基を表し；
・Ａは、フェニル及びピリジルから選択される基を表し；
・ｍは、１であり；そして、
・Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基又は水素原子を表す。｝
の化合物、場合により、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、Ｇ1が式（ｉ／ａ）：
【化５】
2005526070.tif 000155
［式中、Ｒ4は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す。］
の基を表す、化合物、場合により、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
請求項１の化合物であって、Ｇ2が式（ｉ／ｃ）：
【化６】
2005526070.tif 000156
［式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ1は、−ＮＨを表し、そして、Ｙ2は、酸素を表す。］
の基を表す、化合物、場合により、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
請求項１の化合物であって：
Ｇ2が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが、１を表し；
Ｚ1が、請求項１で定義した通りであり；
Ａが、フェニル基であり；
Ｒ1が、請求項１で定義した通りである、
化合物、場合により、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
請求項１の化合物であって、Ｚ2が基−ＣＲ11Ｒ12を表し、その際、Ｒ11及びＲ12が水素原子を表す、化合物、場合により、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
請求項１の化合物であって、Ｇ1が式（ｉ／ａ）の基を表し、その際、Ｒ4が水素原子又はメチル基を表すか、又はＧ1が式（ｉ／ｂ）の基を表し、その際、Ｒ4及びＲ5が同一で各々水素原子又はメチル基を表し、そしてＲ6が水素原子又はメチル基を表す、化合物、場合により、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
請求項１の化合物であって、Ｇ2が、炭素−炭素三重結合又は式（ｉ／ｃ）：
【化７】
2005526070.tif 000157
の基を表し、その際、Ｙ1が酸素原子を表し、Ｙ2が基−ＮＨを表す、化合物、場合により、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
請求項１の化合物であって、Ｚ1が−ＣＲ9Ｒ10を表し、その際、Ｒ9及びＲ10が各々水素原子を表し、ｎが１である、化合物、場合により、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
請求項１の化合物であって、以下のものから選択される化合物：
３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド，塩酸塩、
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−４−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１,２,２−トリメチル−４−オキソ−１,２,３,４−−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ３−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（４−メタンスルホニル）−ベンジル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−オキソ−３−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 （２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 ３−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド、
３−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 （２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、及び
３−（３,４−ジヒドロ−ベンジル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド。
【請求項１０】
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化８】
2005526070.tif 000158
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＹ1は、請求項１の式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、そして、Ｔは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す。］
の化合物が、式（III）：
【化９】
2005526070.tif 000159
［式中、Ｚ1、Ｙ2、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物と、ジイソプロピルエチルアミン及び溶媒の存在下で、その酸官能基を活性化剤で活性化することにより処理されて、式（IV）：
【化１０】
2005526070.tif 000160
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｔ、Ｚ1、Ｙ2、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
次いで、式（IV）の化合物のエステル基が加水分解された後に得られた化合物が、塩基と、Ｒ1が式（Ｉ）の化合物で定義した通りである一般式Ｒ1−ＮＨ2を有する一級アミンとの存在下で、活性化剤で処理されて、式（Ｖ）：
【化１１】
2005526070.tif 000161
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（Ｖ）の化合物が、
オルトギ酸トリエチルと一緒に加熱条件下で処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【化１２】
2005526070.tif 000162
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成するか、又は、
酸の存在下の加熱条件下で、式（VI）：
【化１３】
2005526070.tif 000163
［式中、Ｒ4は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物で処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【化１４】
2005526070.tif 000164
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ｒ4、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成するか、又は、
塩基性条件下で、式（VII）：
【化１５】
2005526070.tif 000165
［式中、Ｒ4及びＲ5は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物で処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：
【化１６】
2005526070.tif 000166
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成し、
任意に、式（Ｉ／ｃ）の化合物が、水素化物と、式（VIII）：
【化１７】
2005526070.tif 000167
［式中、Ｒ6は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物の存在下で処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｄ）：
【化１８】
2005526070.tif 000168
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）及び（Ｉ／ｄ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法。
【請求項１１】
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（XIII／ｅ）：
【化１９】
2005526070.tif 000169
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りであり、そして、Ｈａｌは、ハロゲン原子である。］
の化合物が、ジメチルホルムアミド中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ヨウ化銅、及びＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、式（XV）：
【化２０】
2005526070.tif 000170
［式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物と縮合されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｅ）：
【化２１】
2005526070.tif 000171
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｇ1、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物を生成する方法。
【請求項１２】
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（XIII／ｅ）：
【化２２】
2005526070.tif 000172
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りであり、そして、Ｈａｌは、ハロゲン原子である。］
の化合物が、プロトン性溶媒と触媒量のパラジウムの存在下で、アルカリ性媒質中の一酸化炭素と反応させられて、式（XVI）：
【化２３】
2005526070.tif 000173
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XVI）の化合物が、塩基性媒質中で加水分解されて、式（XVII）：
【化２４】
2005526070.tif 000174
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。］
の化合物を生成し、
式（XVII）の化合物が、塩基性媒質下、Mukayama 試薬の存在下で、式（XVIII）：
【化２５】
2005526070.tif 000175
［式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］
の化合物と縮合されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｆ）：
【化２６】
2005526070.tif 000176
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｒ2、Ｒ1、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｆ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法。
【請求項１３】
１３型マトリックス金属タンパク質分解酵素の阻害が関与する疾患を患っている生体を治療する方法であって、該生体に、前記状態の軽減に有効である量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項１４】
関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性、及び癌から選択される疾患を患っている生体を治療する方法であって、該生体に、前記状態の軽減に有効である量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項１５】
有効量の請求項１記載の化合物を活性成分として単独で又は１若しくはそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
有効量の請求項１〜９記載の化合物を活性成分として１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる、請求項１３の方法に有用な医薬組成物。
【請求項１７】
１３型マトリックス金属タンパク質分解酵素の阻害による療法を包含する疾患の治療のための医療産品の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１８】
該疾患が、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性、及び癌である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
該疾患が関節炎である、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
該疾患が骨関節炎である、請求項１８記載の使用。
【請求項２１】
該疾患が慢性関節リウマチである、請求項１８記載の使用。
【国際調査報告】
2005526070.tif 000177
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2005526070.tif 000180