(57)【要約】本発明は、女性における皮膚萎縮または上皮もしくは粘膜萎縮の抑制方法、または萎縮に関連した症状の治療または予防方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその幾何異性体、立体異性体、薬学的に許容し得る塩、エステルまたはその代謝物を女性に投与することを含む方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
女性における、皮膚萎縮または上皮もしくは粘膜萎縮の抑制方法であって、有効量の式（Ｉ）
【化１】
2005532353.tif 000006
の化合物またはその幾何異性体、立体異性体、薬学的に許容し得る塩、エステルまたはその代謝物を女性に投与することを含む方法。
【請求項２】
化合物（Ｉ）がオスペミフェンである請求項１記載の方法。
【請求項３】
萎縮が尿生殖器の萎縮である請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
女性における皮膚萎縮または上皮もしくは粘膜萎縮に関連する症状の治療または予防方法であって、有効量の式（Ｉ）
【化２】
2005532353.tif 000007
の化合物またはその幾何異性体、立体異性体、薬学的に許容し得る塩、エステルまたはその代謝物を女性に投与することを含む方法。
【請求項５】
化合物（Ｉ）がオスペミフェンである請求項４記載の方法。
【請求項６】
萎縮が尿生殖器の萎縮である請求項１記載の方法。
【請求項７】
症状が泌尿器の症状である請求項６記載の方法。
【請求項８】
泌尿器の症状が、放尿障害、排尿障害、血尿、頻尿、尿意促迫感、尿路感染症、尿路炎、夜間多尿症、尿失禁、切迫尿失禁または不随意尿漏れである請求項７記載の方法。
【請求項９】
症状が膣の症状である請求項６記載の方法。
【請求項１０】
膣の症状が、過敏、かゆみ、やけどのような痛み、悪臭のあるおりもの、感染症、白帯下、外陰のかゆみ、圧迫感または性交後の出血である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物（Ｉ）、その異性体、塩またはエステルが経口、局所、経皮、膣内または皮下で投与される請求項１または４記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）
【化３】
2005532353.tif 000008
の化合物、またはその幾何異性体、立体異性体、薬学的に許容し得る塩、エステルまたはその代謝物の、女性における皮膚萎縮、または上皮もしくは粘膜萎縮の抑制のための医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１３】
化合物（Ｉ）がオスペミフェンである請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
萎縮が尿生殖器の萎縮である請求項１２または１３記載の使用。
【請求項１５】
式（Ｉ）
【化４】
2005532353.tif 000009
の化合物、またはその幾何異性体、立体異性体、薬学的に許容し得る塩、エステル、またはその代謝物の、女性における皮膚萎縮、または上皮もしくは粘膜萎縮に関連する症状の治療または予防のための医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１６】
化合物（Ｉ）がオスペミフェンである請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
萎縮が尿生殖器の萎縮である請求項１２記載の使用。
【請求項１８】
症状が泌尿器の症状である請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
泌尿器の症状が、放尿障害、排尿障害、血尿、頻尿、尿意促迫感、尿路感染症、尿路炎、夜間多尿症、尿失禁、切迫尿失禁または不随意尿漏れである請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
症状が膣の症状である請求項１７記載の使用。
【請求項２１】
膣の症状が、過敏、かゆみ、やけどのような痛み、悪臭のあるおりもの、感染症、白帯下、外陰のかゆみ、圧迫感または性交後の出血である請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
化合物（Ｉ）、その異性体、塩またはエステルが経口、局所、経皮、膣内または皮下で投与される請求項１２または１５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、女性、特に閉経中または閉経後の女性における皮膚萎縮、上皮または粘膜萎縮の抑制方法に関する。本発明はまた、女性、特に閉経中または閉経後の女性における萎縮関連症状の予防または治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景を説明するために、特に実施に関する追加的な詳細を提供するために本明細書に使用される刊行物およびほかの文献は、参考文献として組み込まれる。
【０００３】
閉経中および閉経後、年配の女性は一般的にエストロゲンの不足による症状を発症する。これらの症状としては、のぼせ、発汗、不眠、うつ、膣乾燥、尿失禁、悪心、痛み、骨粗鬆症、冠状心疾患、胸部圧痛、浮腫、疲労、性欲減退、ならびにそれらの結果生じる心理社会的問題があげられる（Payer, 1990; Rekers, 1990）。さらに、エストロゲンは、神経保護作用を有することが示唆されている。したがって、エストロゲン濃度が減少すると、老齢の女性の精神活動に悪影響を及ぼし得る（Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997）。エストラジオールは更年期症状の治療において優れたものであることが知られており、これらの症状の治療におけるその使用は急速に増加している。しかしながら、エストロゲンは子宮内膜癌や乳癌のリスクを高める原因となる。連続的なプロゲスチンの投与により子宮内膜癌の発癌性を減少させることが可能であるが、乳癌のリスクはプロゲスチンによって減少させることができない。骨、心臓血管系、中枢神経系および泌尿器の症状におけるエストロゲンの保護作用のため、長期間治療を続けることが非常に有効とされているにもかかわらず、そのような発癌性のリスクが、エストロゲン補充療法（replacement therapy）の期間を制限している。
【０００４】
「ＳＥＲＭ」（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）は、エストロゲンに似た性質と抗エストロゲンの性質との両方を有する（Kauffman & Bryant, 1995）。その作用は、骨におけるエストロゲン性作用、子宮および肝臓における部分的エストロゲン性作用ならびに乳癌における純粋な抗エストロゲン性作用を有するタモキシフェンやトレミフェンのケースと同様に組織特異的であり得る。ラロキシフェンおよびドロロキシフェンは、タモキシフェンおよびトレミフェンと類似しているが、それらは抗エストロゲンの性質が優勢である。公開されている情報にもとづくと、すべてのＳＥＲＭｓは更年期症状を予防するよりもむしろ引き起こすようである。しかしながら、それらは年配の女性において他の重要な利点を有している。すなわち、それらは総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールを減少させ、よって心臓血管疾患のリスクを減少させ、また閉経後の女性において骨粗鬆症を予防し、乳癌の成長を抑制し得る。また、ほぼ純粋な抗エストロゲンも開発中である。それらは、主に乳癌の治療を対象としている（Wakeling & Bowler, 1988）。
【０００５】
化合物、（デアミノヒドロキシ）トレミフェンは、コード名ＦＣ−１２７１ａまたは一般名オスペミフェンとしても知られており、古典的なホルモン試験において比較的弱いエストロゲン性作用と抗エストロゲン性作用を示す（Kangas, 1990）。それは、抗骨粗鬆症作用を有し、実験モデルとヒト被験者の両方において総コレステロールおよびＬＤＬコレステロール濃度を減少させる（国際公開第９６／０７４０２号パンフレットおよび同９７／３２５７４号パンフレット）。それはまた、動物乳癌モデルの進行初期の乳癌において抗腫瘍活性を有する。オスペミフェンは、健康な女性における更年期症候群に有益な効果を有することがわかった最初のＳＥＲＭである。
【０００６】
欧州特許出願第６６４１２４ Ａ１号明細書は、ラロキシフェンまたはその関連化合物の、皮膚萎縮または膣萎縮（特に閉経後の女性の）を抑制するための使用を示唆している。
【発明の開示】
【０００７】
ある側面によれば、本発明は、女性における皮膚萎縮、または上皮もしくは粘膜萎縮の抑制方法であって、有効量の式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
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【０００９】
の化合物、またはその幾何異性体、立体異性体、薬学的に許容し得る塩、エステルまたは代謝物を女性に投与する方法に関する。
【００１０】
もう１つの側面によれば、本発明は、女性における皮膚萎縮、または上皮もしくは粘膜萎縮に関連する症状を治療または予防するための方法であって、有効量の式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
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【００１２】
の化合物、またはその幾何異性体、立体異性体、薬学的に許容し得る塩、エステルまたは代謝物を女性に投与する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明による方法は、閉経中または閉経後の女性に特に有用である。しかしながら、本発明による方法は、この年齢群の女性に制限されるものではない。
【００１４】
本発明は、特に、閉経中または閉経後の女性におけるエストロゲン受容体モジュレーターであるオスペミフェンの使用に関する。オスペミフェンは、式（Ｉ）の化合物のＺ−異性体であり、それはトレミフェンの主要な代謝物の１つである。オスペミフェンは、エストロゲンアゴニストおよびアンタゴニストであることが知られている（Kangas, 1990；国際公開第９６／０７４０２号パンフレットおよび同９７／３２５７４号パンフレット）。
【００１５】
用語「代謝物」は、既に発見されているかまたはこれから発見されるであろう任意の（デアミノヒドロキシ）トレミフェン代謝物を包含するということが理解されるべきである。そのような代謝物の例として、Kangas（1990）の９頁に記載される酸化代謝物（ＴＯＲＥ  ＶＩ、ＴＯＲＥ  ＶＩＩ、ＴＯＲＥ  ＸＶＩＩＩ、ＴＯＲＥ  ＶＩＩＩ、ＴＯＲＥ  ＸＩＩＩ）、特にＴＯＲＥ  ＶＩおよびＴＯＲＥ  ＸＶＩＩＩ、ならびにその化合物の他の代謝物があげられる。
【００１６】
「皮膚萎縮または上皮萎縮または粘膜萎縮の抑制」という言い回しは、該状態の完全な抑制に限定されるものではない。それは、そのような状態の本質的な軽減も含むものとして理解されるべきである。
【００１７】
化合物（Ｉ）の異性体の混合物の使用もまた本発明に含まれるべきである。
【００１８】
抑制され得る萎縮の具体的な形は、尿生殖器の萎縮である。尿生殖器の萎縮に関連する症状は、２つの亜群：泌尿器の症状と膣の症状とに分けることができる。
【００１９】
泌尿器の症状の例としては、放尿障害、排尿障害、血尿、頻尿、尿意促迫感、尿路感染症、尿路炎、夜間多尿症、尿失禁、切迫尿失禁および不随意尿漏れがあげられる。
【００２０】
膣の症状の例としては、過敏、かゆみ、やけどのような痛み、悪臭のあるおりもの、感染症、白帯下、外陰のかゆみ、圧迫感および性交後の出血があげられる。
【００２１】
皮膚の萎縮の作用は、表面的なものであるが、皮膚の創傷治癒能力の減少など病的な状態とも関係している。皮膚の萎縮またはエージングは、皮膚の外表面の見た目や手触りの粗さの原因となる滑らかさときめの変化、皮膚の機械的性質に作用する皮膚の弾力性の変化、および皮膚の色素沈着の変化として現れる。閉経後の女性の皮膚のエージングは、ケラチノサイトの分裂速度の減少、真皮の厚さの変化、ならびに皮膚の水分含量に関係するグルコサミノグリカンおよび可溶性コラーゲンの減少として測定することもできる。
【００２２】
オスペミフェンの新規で驚くべき作用が臨床試験において見出された。この試験では、ラロキシフェン（６０ｍｇ／日）またはオスペミフェン（種々の投与量で）を年配の女性被験者に３ヵ月間投与した。１日の投与量レベル、３０、６０および９０ｍｇのオスペミフェンで、膣の萎縮に有意な減少が観察された。これらの特徴は、新らしく、既知の選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）の中でも独特であり、オスペミフェンは２５ｍｇから１００ｍｇより僅かに少ない日用量で、特に３０から９０ｍｇの日用量で、萎縮、特に閉経中および閉経後の女性の尿生殖器の萎縮に由来する症状を軽減するために首尾よく使用することができる。さらに、オスペミフェンは、任意の既知の抗エストロゲンまたはＳＥＲＭ化合物と比較してエストロゲン性および抗エストロゲン性作用の優れた特徴を有する。
【００２３】
本発明の化合物（Ｉ）は、経口、局所、経皮、経膣内または皮下経路などの様々な経路で投与することができる。そのなかでも、経口または経皮投与経路が最も好ましい。
【００２４】
好適な剤形としては、たとえば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、懸濁液、シロップおよび経皮処方、軟膏、クリームまたはゲルなどがあげられる。また、皮下インプラントも持続使用に有用であり得る。膣内局所送達に対しては、膣クリーム、ゲル、膣座剤（vagitories）、膣錠、ペッサリーまたは膣リングが好ましい。
【実施例】
【００２５】
臨床フェーズＩ−ＩＩ試験は、子宮内膜厚、子宮内膜病理（Vuopala et al., 1982に記載されているように掻爬により採取される生検）、および子宮頸部スミアに対するオスペミフェンの作用を試験するために、５５から６９歳の年齢範囲の健康な閉経後の女性被験者において実施された。寛容性と薬物動態も評価された。ラロキシフェン（６０ｍｇ／日）は、参照（reference）として使用された。オスペミフェンは、１日用量、３０、６０および９０ｍｇで経口的に投与された。各用量ならびにラロキシフェン群の被験者は２９人であった。オスペミフェンは、オスペミフェンを各３０、６０または９０ｍｇ含有するゼラチンカプセルで投与された。子宮内膜の厚さは、日立（Hitachi）ＥＵＢ−４０５装置を用いた超音波検査法により評価した。膣の上皮は、当業者に周知の評価法である核凝縮指数により評価した。この方法では、子宮頸部スミアの膣のフラクション（fraction）が、種々の層、すなわち；傍基底細胞層；中間細胞層；および表在細胞層（superficial cell layer）由来の細胞数の比率として見積もられる。エストロゲン性は、表在細胞フラクションへのシフトによって見られる。閉経後の女性においては、この割合は、通常ゼロに近く、エストラジオール処置により割合はほぼ１００に増加する。試料は、処置前および処置後（３ヵ月）に採取された。
【００２６】
オスペミフェンの膣のエストロゲン様作用の評価
以下の表１は、種々の用量のオスペミフェンまたはラロキシフェンの３ヵ月の投与後、傍基底細胞（ＭＩ１）に対する成熟指数および表在細胞（ＭＩ３）に対する成熟指数の変化を示す。
【００２７】
表１  種々の用量のオスペミフェンまたはラロキシフェンの３ヵ月の投与後の、傍基底細胞（ＭＩ１）に対する成熟指数および表在細胞（ＭＩ３）に対する成熟指数の変化（ＭＩ１：指数１００、エストロゲン性なし；指数０、完全なエストロゲン、そしてＭＩ３：指数１００、完全なエストロゲン；指数０、エストロゲン性なし）。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
図１Ａから１Ｄでは、オスペミフェン３０ｍｇ（１Ａ）、オスペミフェン６０ｍｇ（１Ｂ）、オスペミフェン９０ｍｇ（１Ｃ）、およびラロキシフェン６０ｍｇ（１Ｄ）で毎日処置した個体について、膣の上皮の表在細胞に対する核凝縮指数の変化（開始から１２週の処置まで）が示されている。図では、コードＦＣ−１２７１ａがオスペミフェンという一般名の代わりに使用されている。
【００３０】
子宮頸部スミアの評価は、ラロキシフェン群（図１Ｄ）には、ベースラインから処置後まで、表在細胞の核凝縮指数に有意な変化を示したものはなかったということを示している。オスペミフェン群のほとんどの個体は、わずかに指数が増加したが、残りの被験者では、測定できたとしても、エストロゲン性作用は非常に弱かった。実質上１００まで指数を増加させることが知られているエストラジオールと比較した場合、すべてのケースで増加は小さかった（９０ｍｇの群で４５だった１例以外は、＜４０）。したがって、子宮頸部スミアにおいて、弱くても、統計的に有意なエストロゲン様作用が記録された。病的な変化はいずれの試料にも見られなかった。
【００３１】
オスペミフェンの子宮内膜のエストロゲン性作用の評価
オスペミフェンは、子宮内膜組織学に弱いエストロゲン性作用を有した。この作用は、明らかにエストロゲン代替治療により見られるものより弱い。子宮内膜には悪性所見はみられなかった。超音波検査法により評価された子宮内膜の厚さは、用量レベル３０、６０および９０ｍｇでそれぞれ統計学的に有意でない軽微な厚さの増加（平均０．２ｍｍ、０．５ｍｍおよび０．５ｍｍ）を示した。測定した値は、タモキシフェンなどのＳＥＲＭｓの生理的に有意なエストロゲン性を示す厚さとみなされている８ｍｍより常に小さかった（Hann et al., 1997; Lahti et al, 1993）。
【００３２】
尿生殖器の萎縮およびそれに関連する症状に対する効果
臨床フェーズＩおよびＩＩ試験では、２４１人の閉経後の女性をオスペミフェンで治療した。７７人を、オスペミフェンの日用量２５〜３０ｍｇで、７８人を５０〜６０ｍｇで、７８人を９０〜１００ｍｇで、そして８人を２００ｍｇで治療した。対照群では、４７人をプラシーボで、２９人をラロキシフェンで処置した。被験者の何人かは、尿生殖器の萎縮に関連する症状の自発的な軽減を報告した。その症状には、過敏、かゆみ、やけどのような痛み、うずき、性交後の出血、外陰のかゆみ、および／または悪臭のあるおりものによる膣の不快感および白帯下などの膣の症状と泌尿器の症状との両方が含まれる。個々のケースにおいて軽減される泌尿器の症状には、尿失禁、再発性尿路感染症、放尿障害、頻尿、夜間多尿症、尿意促迫感、切迫尿失禁および不随意尿漏れが含まれる。また、臨床医は、膣の蒼白、点状出血、破砕性（friability）、膣粘膜萎縮および潰瘍形成などの尿生殖器の萎縮の徴候がオスペミフェンによって軽減された症例を報告した。
【００３３】
現在のデータに基づけば、最適な臨床用量は１日２５ｍｇよりも多く、１日１００ｍｇよりも少ないものであると予想される。特に好ましい日用量は、３０から９０ｍｇの範囲に見出される。高用量（１日、１００および２００ｍｇ）では、オスペミフェンはタモキシフェンおよびトレミフェンとより類似した性質を示す。オスペミフェンは、優れた寛容性を有するので、特に価値ある薬物である。さらに、オスペミフェンは総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールを減少させ、ＨＤＬコレステロールを増加させ、骨粗鬆症および初期段階の乳癌を予防する。本発明は、オスペミフェンと式（Ｉ）の他の化合物を、乳癌および子宮内膜癌のリスクを増加させることが知られているエストロゲンの代わりにホルモン代替療法として閉経中に使用することもできる。
【００３４】
本発明の方法は、多様な実施態様の形態で具体化することができ、そのほんのわずかが本明細書に開示されているということが理解されるであろう。他の実施態様が存在し、本発明の精神を逸脱しないということが当該分野の当業者には明らかであろう。したがって、説明された実施態様は、例示的なものであり、制限として解釈されるべきものではない。
【００３５】
［参考文献］
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Wickelgren I: Estrogen stakes claim to cognition. Science 276: 675-678, 1997.
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】１Ａから１Ｄは、毎日オスペミフェン、すなわちＦＣ−１２７１ａ３０ｍｇ（１Ａ）、ＦＣ−１２７１ａ  ６０ｍｇ（１Ｂ）、ＦＣ−１２７１ａ  ９０ｍｇ（１Ｃ）、およびラロキシフェン６０ｍｇ（１Ｄ）で処置した個体について、膣上皮の表在細胞に関する核凝縮指数の変化（開始から１２週の処置）を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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2005532353.tif 000012
2005532353.tif 000013
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