(57)【要約】本発明は、抗コリン作用剤とコルチコステロイドとβ刺激剤を含む新規な医薬組成物、その製法及び呼吸器系疾患を治療するための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の抗コリン作用剤(1)、少なくとも1種のコルチコステロイド(2)及び少なくとも１種のβ刺激剤(3)を、場合によってはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又はラセミ体の形で、場合によっては溶媒和物又は水和物として、場合によっては薬学的に許容しうる賦形剤と共に含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
その活性物質1、2及び3が共に単一製剤か又は2つの個別製剤で存在することを特徴とする、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
1がチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩又はイプラトロピウム塩、好ましくはチオトロピウム塩からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項４】
1がその塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩又はメチル硫酸塩として、好ましくは臭化物として存在することを特徴とする、請求項3記載の医薬組成物。
【請求項５】
2がフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、GW 215864、KSR 592、ST-126又はデキサメタゾンより選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
2がフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド又はデキサメタゾンより選ばれることを特徴とする、請求項5記載の医薬組成物。
【請求項７】
3がバンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール又は1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノールより選ばれることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
3がホルモテロール、サルメテロール、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール又は1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノールより選ばれることを特徴とする、請求項7記載の医薬組成物。
【請求項９】
1と2の重量比が1:300〜50:1、好ましくは1:250〜40:1の範囲にあることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
1と3の重量比が1:300〜30:1、好ましくは1:230〜20:1、最も好ましくは1:150〜10:1の範囲にあることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
単一投与が1、2及び3の該活性物質の組合わせの用量1〜10000μg、好ましくは10〜2000μgに相当することを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
吸入に適した製剤の形であることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
吸入用粉末、噴射剤含有定量エアゾール又は噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液より選ばれる製剤であることを特徴とする、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
1、2及び3を単糖類、二糖類、オリゴ糖類又は多糖類、多価アルコール、塩、又はこれらの賦形剤の混合物より選ばれる適切な生理的に許容しうる賦形剤と混合して含む吸入用粉末であることを特徴とする、請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該賦形剤の最大平均粒径が250μmまで、好ましくは10〜150μmであることを特徴とする、請求項14記載の吸入用粉末。
【請求項１６】
請求項14又は15記載の吸入用粉末を含有することを特徴とする、カプセル。
【請求項１７】
該活性物質1、2及び3だけを成分として含む吸入用粉末であることを特徴とする、請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１８】
1、2及び3を溶解又は分散した形で含む噴射剤含有吸入用エアゾールであることを特徴とする、請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１９】
噴射ガスとしてn-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化及び/又はフッ素化誘導体のようなハロゲン化炭化水素を含むことを特徴とする、請求項18記載の噴射剤含有吸入用エアゾール。
【請求項２０】
該噴射ガスがTG134a、TG227又はその混合物であることを特徴とする、請求項19記載の噴射剤含有吸入用エアゾール。
【請求項２１】
補助溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤又はpHを調整する手段より選ばれる他の成分を1種以上含んでもよいことを特徴とする、請求項18、19又は20記載の噴射剤含有吸入用エアゾール。
【請求項２２】
活性物質1、2及び/又は3を5 wt.%まで含むことができることを特徴とする、請求項18〜21のいずれか1項に記載の噴射剤含有吸入用エアゾール。.
【請求項２３】
溶媒として水、エタノール又は水とエタノールの混合物を含む噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液であることを特徴とする、請求項13記載の医薬組成物。
【請求項２４】
pHが2〜7、好ましくは2〜5であることを特徴とする、請求項23記載の吸入用溶液又は懸濁液。
【請求項２５】
pHが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸又はプロピオン酸又はその混合物より選ばれる酸によって調整されることを特徴とする、請求項24記載の吸入用溶液又は懸濁液。
【請求項２６】
他の補助溶媒及び/又は賦形剤を含んでもよいことを特徴とする、請求項23〜25のいずれか1項に記載の吸入用溶液又は懸濁液。
【請求項２７】
補助溶媒としてヒドロキシル基又は他の極性基を有する成分、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール又はポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含むことを特徴とする、請求項26記載の吸入用溶液又は懸濁液。
【請求項２８】
賦形剤として界面活性剤、安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は防腐剤、香味剤、薬理学的に許容しうる塩及び/又はビタミンを含むことを特徴とする、請求項26又は27記載の吸入用溶液又は懸濁液。
【請求項２９】
錯化剤としてエデト酸又はエデト酸の塩、好ましくはエデト酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項28記載の吸入用溶液又は懸濁液。
【請求項３０】
抗酸化剤として、アスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンE又はトコフェロールより選ばれる化合物を含むことを特徴とする、請求項28又は29記載の吸入用溶液又は懸濁液。
【請求項３１】
防腐剤として、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、安息香酸又は安息香酸塩より選ばれる化合物を含むことを特徴とする、請求項28、29又は30記載の吸入用溶液又は懸濁液。
【請求項３２】
該活性物質1、2及び3と該溶媒の他に、塩化ベンザルコニウムとエデト酸ナトリウムのみを含むことを特徴とする、請求項26〜31のいずれか1項に記載の吸入用溶液又は懸濁液。
【請求項３３】
該活性物質1、2及び3と該溶媒の他に、塩化ベンザルコニウムのみを含むことを特徴とする、請求項26〜31のいずれか1項に記載の吸入用溶液又は懸濁液。
【請求項３４】
濃縮物又は用時調製吸入用滅菌溶液又は懸濁液であることを特徴とする、請求項23〜33のいずれか1項に記載の吸入用溶液又は懸濁液。
【請求項３５】
吸入器、好ましくはハンディヘラーにおける請求項16記載のカプセルの使用。
【請求項３６】
国際出願第91/14468号の吸入器又は国際出願第97/12687号の図6aと図6bに記載された吸入器において噴霧させるための請求項23〜33のいずれか1項に記載の吸入用溶液の使用。
【請求項３７】
ベンチューリ原理又は他の原理の超音波又は圧縮空気によって吸入用エアゾールを生じるエネルギー作動式自立型又は携帯型ネブライザにおいて噴霧させるための請求項34記載の吸入用溶液の使用。
【請求項３８】
呼吸器系の炎症性又は閉塞性疾患を治療する薬剤を調製するための請求項1〜34のいずれか1項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗コリン作用剤、コルチコステロイド及びβ刺激剤を含む新規な組成物、その製法及び呼吸器系疾患を治療するための使用に関する。
【０００２】
発明の説明
本発明は、抗コリン作用剤、コルチコステロイド及びβ刺激剤を含む新規な組成物、その製法及び呼吸器系疾患を治療するための使用に関する。
驚くべきことに、1種以上、好ましくは1種の抗コリン作用剤と1種以上のコルチコステロイドと1種以上のβ刺激剤とを用いた場合に呼吸器系の炎症性又は閉塞性疾患の治療に予期しない有益な治療効果、特に相乗効果を見ることができる。この相乗作用の観点から、通常の方法の単独治療で用いられる個々の化合物による場合より少ない用量で本発明の医薬組成物を使用し得る。更に、これにより、例えば、コルチコステロイドとβ刺激剤を投与したときに起こり得るような望まれていない副作用が減少する。
3種の活性物質を単一活性物質製剤で同時に投与した場合も個別製剤で連続して投与した場合も上記の作用を見ることができる。本発明によれば、活性物質成分を単一製剤で同時に投与することが好ましい。
本発明の範囲内の抗コリン作用剤1の用語は、好ましくはチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩又はイプラトロピウム塩より選ばれる塩、最も好ましくはチオトロピウム塩は示している。上記塩において、チオトロピウム, オキシトロピウム、イプラトロピウムのカチオンは薬理学的に有効な成分である。本特許出願の範囲内で上記カチオンの明白な参照は番号1'を用いることにより明白に示される。化合物1に対する参照には成分1' (チオトロピウム、オキシトロピウム又はイプラトロピウム)に対する参照が含まれることは当然のことである。
本発明の範囲内で用いることができる塩1は、チオトロピウム、オキシトロピウム又はイプラトロピウムの他に、対イオン(アニオン)として塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩を含む化合物を意味する。本発明の範囲内のメタンスルホン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物がすべての塩1の中で好ましく、メタンスルホン酸塩と臭化物が特に重要である。本発明によれば、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化イプラトロピウムより選ばれる塩1が特に重要である。臭化チオトロピウムが特に好ましい。
本発明の範囲内のコルチコステロイド(以後2)という用語は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、GW 215864、KSR 592、ST-126、デキサメタゾンより選ばれる化合物を示している。好ましくは、化合物2はフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾンより選ばれる。最も好ましくは、化合物2はフルチカゾン、モメタゾン、シクレソニドより選ばれる。ときには、本特許出願の範囲内のステロイド2という用語は、それ自体コルチコステロイド2の用語の代りに用いることができる。
【０００３】
本発明の範囲内のステロイド2に対する参照には、ステロイドから形成することができる塩又は誘導体2'に対する参照が含まれる。可能な塩又は誘導体2'の例としては、ナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸が挙げられる。ときには、2は水和物の形で存在することもできる。
本発明に従って用いることができるβ刺激剤の例としては、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、
1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール, 1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、
5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール又は
1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノールが挙げられる。
【０００４】
本発明によれば、次のβ刺激剤3は、活性物質の組合わせにおいて用いられることが好ましい: ホルモテロール、サルメテロール、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、
1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール, 1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール又は
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール。
サルメテロール塩又はホルモテロール塩は、本発明に従って持続性β刺激剤3として用いることが好ましい。β刺激剤3の用語に対するいずれの参照も関連したエナンチオマー又はその混合物に対する参照が含まれる。例えば、本発明の好ましい化合物3サルメテロールやホルモテロールの塩に対するいずれの参照もR-サルメテロール、S-サルメテロール、R,R-ホルモテロール、S,S-ホルモテロールR,S-ホルモテロール、S,R-ホルモテロール又はその混合物の関連したエナンチオマー塩が含まれ、R-サルメテロールやR,R-ホルモテロールのエナンチオマー塩が特に重要である。化合物3は本発明に従ってその水和物又は溶媒和物の形で存在することもできる。
本発明の範囲内の化合物3に対するいずれの参照も生理的に許容しうる酸付加塩に対する参照であると理解すべきである。β刺激剤3の生理的に許容しうる酸付加塩は、本発明によれば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸又はマレイン酸の塩より選ばれる薬学的に許容しうる塩を意味する。所望される場合には、上記酸の混合物は塩3を調製するために用いることができる。
【０００５】
本発明によれば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、又はキシナホ酸塩より選ばれるβ刺激剤3の塩が好ましい。塩酸塩、硫酸塩又はキシナホ酸塩より選ばれるサルメテロールの場合の3の塩が特に好ましく、その中の硫酸塩が特に好ましい。本発明によれば、サルメテロール×1/2 H2SO4やキシナホ酸サルメテロールは例外的に重要である。塩酸塩、硫酸塩又はフマル酸塩より選ばれるホルモテロールの場合の3の塩が特に好ましく、その中で塩酸塩とフマル酸塩が特に好ましい。本発明によれば、フマル酸ホルモテロールが例外的に重要である。
本発明の範囲内で塩としてでないβ刺激剤に対する参照がある場合には、化合物3'に対する参照を意味するように用いることができる。例えば、塩としてでない本発明の好ましいβ刺激剤3'はホルモテロール又はサルメテロールの遊離塩基であるが、本発明の特に好ましい化合物3は、例えば、キシナホ酸サルメテロール、サルメテロール×1/2 H2SO4又はフマル酸ホルモテロールである。
本発明の範囲内のβ刺激剤3は、交感神経刺激剤又はβ2受容体作用剤(β2作用剤)と呼ばれてもよい。これらの名称はすべて本発明の範囲内で等価物とみなすことができる。
本発明の1と2と3の薬剤併用は、吸入により投与することが好ましい。適切なカプセル(インハレット)へ充填した適切な吸入用粉末は適切な粉末用吸入器を用いて投与することができる。また、この薬剤は、適切な吸入用エアゾールを用いることにより吸入させることができる。例えば、噴射ガスとしてHFA134a、HFA227又はその混合物を含む吸入用エアゾールが含まれる。この薬剤は、また、1と2と3とからなる薬剤併用の適切な溶液を用いて吸入させることができる。
従って、一態様においては、本発明は、1、2及び3の組合わせを含む医薬組成物に関する。
他の態様においては、本発明は、1種以上の塩1、1種以上の化合物2及び1種以上の化合物3を、場合によってはその溶媒和物又は水和物として含む医薬組成物に関する。活性物質は、単一製剤に合わせてもよく、2種又は3種の個別製剤で含んでもよい。本発明によれば、活性物質1、2及び3を単一製剤で含む医薬組成物が好ましい。
他の態様においては、本発明は、治療的に有効な量の1、2及び3のほかに、薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。他の態様においては、本発明は、治療的に有効な量の1、2及び3のほかに、薬学的に許容しうる賦形剤を含まない医薬組成物に関する。
【０００６】
本発明は、また、同時又は連続投与により、呼吸器系の炎症性及び/又は閉塞性疾患、特に喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する治療的有効量の1、2及び3を含む医薬組成物を調製する1、2及び3の使用に関する。更に、本発明の薬剤併用は、例えば、同時又は連続投与により、嚢胞性線維症又はアレルギー性肺胞隔炎(農夫肺)を治療する薬剤を調製するために用いることができる。本発明の活性物質の組合わせは、薬学的に活性な成分の1種による治療が禁忌であれば用いられない。
本発明は、また、ステロイド剤又はβ刺激剤による治療が治療的観点から禁忌でなければ、同時又は連続投与により、呼吸器系の炎症性及び/又は閉塞性疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する治療的に有効な用量の上記医薬組成物1、2及び3の組合わせの同時又は連続使用に関する。本発明は、更に、嚢胞性線維症又はアレルギー性肺胞隔炎(農夫肺)を治療する治療的に有効な用量の上記医薬組成物1、2及び3の組合わせの同時又は連続使用に関する。
本発明の1と2と3の活性物質併用は、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で存在することができる。
活性物質1、2及び3を本発明の活性物質併用に用いることができる割合は変化しうる。活性物質1、2及び3は、おそらくその溶媒和又は水和物として存在している。化合物1、2、3の選択によっては、本発明の範囲内で用いることができる重量比は種々の化合物の異なる分子量やそれらの異なる効力に基づいて変化する。原則として、本発明の医薬組成物は、化合物1と2を1:300〜50:1、好ましくは1:250〜40:1の範囲にある重量比で含むことができる。同時に、1と3の比は、1:300〜30:1、好ましくは1:230〜20:1、更に好ましくは1:150〜10:1、更に好ましくは1:50〜5:1、最も好ましくは1:35〜2:1であってもよい。
化合物1としてチオトロピウム塩とステロイド2としてブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン又はシクレソニドより選ばれる化合物を含む投与組合わせに好ましい薬剤併用においては、1と2の重量比はチオトロピウム1'と2が1:150〜30:1、更に好ましくは1:50〜20:1の割合で存在する範囲にあることが最も好ましい。これらの特に好ましい薬剤併用においては、ホルモテロール又はサルメテロールをβ刺激剤3として用いることが好ましい。この特に好ましい薬剤併用においては、チオトロピウム1'と3'の比は1:25〜1:1の範囲が特に好ましく、1:10〜1:2の範囲が好ましくは、1:5〜1:2.5の範囲が更に好ましい。
【０００７】
例えば、本発明の範囲を制限しない本発明の1と2と3の好ましい組合わせは、チオトロピウム1'とブデソニド又はフルチカゾン2とサルメテロール又はホルモテロール3'を次の重量比で含むことができる: 1:25:20; 1:24:20; 1:23:20; 1:22:20; 1:21:20; 1:20:20; 1:19:20; 1:18:20; 1:17:20; 1:16:20; 1:15:20; 1:14:20; 1:13:20; 1:12:20; 1:11:20; 1:10:20; 1:9:20; 1:8:20; 1:7:20; 1:6:20; 1:5:20; 1:4:20; 1:3:20; 1:2:20; 1:1:20; 2:1:20; 3:1:20; 4:1:20; 5:1:20; 6:1:20; 7:1:20; 8:1:20; 9:1:20; 10:1:20; 1:25:15; 1:24:15; 1:23:15; 1:22:15; 1:21:15; 1:20:15; 1:19:15; 1:18:15; 1:17:15; 1:16:15; 1:15:15; 1:14:15; 1:13:15; 1:12:15; 1:11:15; 1:10:15; 1:9:15; 1:8:15; 1:7:15; 1:6:15; 1:5:15; 1:4:15; 1:3:15; 1:2:15; 1:1:15; 2:1:15; 3:1:15; 4:1:15; 5:1:15; 6:1:15; 7:1:15; 8:1:15; 9:1:15; 10:1:15; 1:25:10; 1:24:10; 1:23:10; 1:22:10; 1:21:10; 1:20:10; 1:19:10; 1:18:10; 1:17:10; 1:16:10; 1:15:10; 1:14:10; 1:13:10; 1:12:10; 1:11:10; 1:10:10; 1:9:10; 1:8:10; 1:7:10; 1:6:10; 1:5:10; 1:4:10; 1:3:10; 1:2:10; 1:1:10; 2:1:10; 3:1:10; 4:1:10; 5:1:10; 6:1:10; 7:1:10; 8:1:10; 9:1:10; 10:1:10; 1:25:5; 1:24:5; 1:23:5; 1:22:5; 1:21:5; 1:20:5; 1:19:5; 1:18:5; 1:17:5; 1:16:5; 1:15:5; 1:14:5; 1:13:5; 1:12:5; 1:11:5; 1:10:5; 1:9:5; 1:8:5; 1:7:5; 1:6:5; 1:5:5; 1:4:5; 1:3:5; 1:2:5; 1:1:5; 2:1:5; 3:1:5; 4:1:5; 5:1:5; 6:1:5; 7:1:5; 8:1:5; 9:1:5; 10:1:5; 1:25:1; 1:24:1; 1:23:1; 1:22:1; 1:21:1; 1:20:1; 1:19:1; 1:18:1; 1:17:1; 1:16:1; 1:15:1; 1:14:1; 1:13:1; 1:12:1; 1:11:1; 1:10:1; 1:9:1; 1:8:1; 1:7:1; 1:6:1; 1:5:1; 1:4:1; 1:3:1; 1:2:1; 1:1:1; 2:1:1; 3:1:1; 4:1:1; 5:1:1; 6:1:1; 7:1:1; 8:1:1; 9:1:1; 10:1:1; 1:25:0.75; 1:24:0.75; 1:23:0.75; 1:22:0.75; 1:21:0.75; 1:20:0.75; 1:19:0.75; 1:18:0.75; 1:17:0.75; 1:16:0.75; 1:15:0.75; 1:14:0.75; 1:13:0.75; 1:12:0.75; 1:11:0.75; 1:10:0.75; 1:9:0.75; 1:8:0.75; 1:7:0.75; 1:6:0.75; 1:5:0.75; 1:4:0.75; 1:3:0.75; 1:2:0.75; 1:1:0.75; 2:1:0.75; 3:1:0.75; 4:1:0.75; 5:1:0.75; 6:1:0.75; 7:1:0.75; 8:1:0.75; 9:1:0.75; 10:1:0.75; 1:25:0.5; 1:24:0.5; 1:23:0.5; 1:22:0.5; 1:21:0.5; 1:20:0.5; 1:19:0.5; 1:18:0.5; 1:17:0.5; 1:16:0.5; 1:15:0.5; 1:14:0.5; 1:13:0.5; 1:12:0.5; 1:11:0.5; 1:10:0.5; 1:9:0.5; 1:8:0.5; 1:7:0.5; 1:6:0.5; 1:5:0.5; 1:4:0.5; 1:3:0.5; 1:2:0.5; 1:1:0.5; 2:1:0.5; 3:1:0.5; 4:1:0.5; 5:1:0.5; 6:1:0.5; 7:1:0.5; 8:1:0.5; 9:1:0.5; 10:1:0.5。
【０００８】
1と2と3の組合わせを含む本発明の医薬組成物は、通常は、1と2と3が1〜10000μg、好ましくは10〜2000μg、更に好ましくは50〜1000μg、なお更に好ましくは60〜750μg、本発明によれば好ましくは70〜500μg、1回の投与に対して100〜350μgの用量で共に存在するように投与される。例えば、本発明の1と2と3の組合わせは、チオトロピウム1'とブデソニド又はフルチカゾン2とサルメテロール又はホルモテロール3'の量を1回の投与に対して全用量が約140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、27μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg等であるように含有する。これらの用量範囲においては、活性物質1'と2及び3'は上記重量比で存在することができる。
例えば、本発明の範囲を制限しない本発明の1と2と3の組合わせは、チオトロピウム1'とブデソニド又はフルチカゾン2とサルメテロール又はホルモテロール3'の量を各々1回の投与で5μgの1'と25μgの2と25μgの3'、5μgの1'と50μgの2と25μgの3'、5μgの1'と100μgの2と25μgの3'、5μgの1'と125μgの2と25μgの3'、5μgの1'と200μgの2と25μgの3'、5μgの1'と250μgの2と25μgの3'、10μgの1'と25μgの2と25μgの3'、10μgの1'と50μgの2と25μgの3'、10μgの1'と100μgの2と25μgの3'、10μgの1'と125μgの2と25μgの3'、10μgの1'と200μgの2と25μgの3'、10μgの1'と250μgの2と25μgの3'、18μgの1'と25μgの2と25μgの3'、18μgの1'と50μgの2と25μgの3'、18μgの1'と100μgの2と25μgの3'、18μgの1'と125μgの2と25μgの3'、18μgの1'と200μgの2と25μgの3'、18μgの1'と250μgの2と25μgの3'、20μgの1'と25μgの2と25μgの3'、20μgの1'と50μgの2と25μgの3'、20μgの1'と100μgの2と25μgの3'、20μgの1'と125μgの2と25μgの3'、20μgの1'と200μgの2と25μgの3'、20μgの1'と250μgの2と25μgの3'、36μgの1'と25μgの2と25μgの3'、36μgの1'と50μgの2と25μgの3'、36μgの1'と100μgの2と25μgの3'、36μgの1'と125μgの2と25μgの3'、36μgの1'と200μgの2と25μgの3'、36μgの1'と250μgの2と25μgの3'、40μgの1'と25μgの2と25μgの3'、40μgの1'と50μgの2と25μgの3'、40μgの1'と100μgの2と25μgの3'、40μgの1'と125μgの2と25μgの3'、40μgの1'と200μgの2と25μgの3'、40μgの1'と250μgの2と25μgの3'、5μgの1'と25μgの2と50μgの3'、5μgの1'と50μgの2と50μgの3'、5μgの1'と100μgの2と50μgの3'、
【０００９】
5μgの1'と125μgの2と50μgの3'、5μgの1'と200μgの2と50μgの3'、5μgの1'と250μgの2と50μgの3'、10μgの1'と25μgの2と50μgの3'、10μgの1'と50μgの2と50μgの3'、10μgの1'と100μgの2と50μgの3'、10μgの1'と125μgの2と50μgの3'、10μgの1'と200μgの2と50μgの3'、10μgの1'と250μgの2と50μgの3'、18μgの1'と25μgの2と50μgの3'、18μgの1'と50μgの2と50μgの3'、18μgの1'と100μgの2と50μgの3'、18μgの1'と125μgの2と50μgの3'、18μgの1'と200μgの2と50μgの3'、18μgの1'と250μgの2と50μgの3'、20μgの1'と25μgの2と50μgの3'、20μgの1'と50μgの2と50μgの3'、20μgの1'と100μgの2と50μgの3'、20μgの1'と125μgの2と50μgの3'、20μgの1'と200μgの2と50μgの3'、20μgの1'と250μgの2と50μgの3'、36μgの1'と25μgの2と50μgの3'、36μgの1'と50μgの2と50μgの3'、36μgの1'と100μgの2と50μgの3'、36μgの1'と125μgの2と50μgの3'、36μgの1'と200μgの2と50μgの3'、36μgの1'と250μgの2と50μgの3'、40μgの1'と25μgの2と50μgの3'、40μgの1'と50μgの2と50μgの3'、40μgの1'と100μgの2と50μgの3'、40μgの1'と125μgの2と50μgの3'、40μgの1'と200μgの2と50μgの3'、40μgの1'と250μgの2と50μgの3'、5μgの1'と25μgの2と100μgの3'、5μgの1'と50μgの2と100μgの3'、5μgの1'と100μgの2と100μgの3'、5μgの1'と125μgの2と100μgの3'、5μgの1'と200μgの2と100μgの3'、5μgの1'と250μgの2と100μgの3'、10μgの1'と25μgの2と100μgの3'、10μgの1'と50μgの2と100μgの3'、10μgの1'と100μgの2と100μgの3'、10μgの1'と125μgの2と100μgの3'、10μgの1'と200μgの2と100μgの3'、10μgの1'と250μgの2と100μgの3'、18μgの1'と25μgの2と100μgの3'、18μgの1'と50μgの2と100μgの3'、18μgの1'と100μgの2と100μgの3'、18μgの1'と125μgの2と100μgの3'、18μgの1'と200μgの2と100μgの3'、18μgの1'と250μgの2と100μgの3'、20μgの1'と25μgの2と100μgの3'、20μgの1'と50μgの2と100μgの3'、20μgの1'と100μgの2と100μgの3'、20μgの1'と125μgの2と100μgの3'、20μgの1'と200μgの2と100μgの3'、20μgの1'と250μgの2と100μgの3'、36μgの1'と25μgの2と100μgの3'、36μgの1'と50μgの2と100μgの3'、36μgの1'と100μgの2と100μgの3'、36μgの1'と125μgの2と100μgの3'、36μgの1'と200μgの2と100μgの3'、36μgの1'と250μgの2と100μgの3'、40μgの1'と25μgの2と100μgの3'、40μgの1'と50μgの2と100μgの3'、40μgの1'と100μgの2と100μgの3'、40μgの1'と125μgの2と100μgの3'が投与されるように含むことができる。
【００１０】
本発明の特に好ましい薬剤併用は、5〜30μgのチオトロピウム1'と125〜250μgのブデソニド又はフルチカゾン2と10〜40μgのサルメテロール又はホルモテロール3'を含んでいる。
例えば、1が臭化チオトロピウムであり、3がサルメテロール×1/2H2SO4である活性物質の組合わせを本発明の1と2と3の好ましい併用の1種として用いる場合には、例として上で述べた1回の用量に対して投与される活性物質1'、2及び3'の量は1回の用量に対して投与される次の1、2及び3の量に対応する。
6μgの1と25μgの2と27.9μgの3、6μgの1と50μgの2と27.9μgの3、6μgの1と100μgの2と27.9μgの3、6μgの1と125μgの2と27.9μgの3、6μgの1と200μgの2と27.9μgの3、6μgの1と250μgの2と27.9μgの3、12μgの1と25μgの2と27.9μgの3、12μgの1と50μgの2と27.9μgの3、12μgの1と100μgの2と27.9μgの3、12μgの1と125μgの2と27.9μgの3、12μgの1と200μgの2と27.9μgの3、12μgの1と250μgの2と27.9μgの3、21.7μgの1と25μgの2と27.9μgの3、21.7μgの1と50μgの2と27.9μgの3、21.7μgの1と100μgの2と27.9μgの3、21.7μgの1と125μgの2と27.9μgの3、21.7μgの1と200μgの2と27.9μgの3、21.7μgの1と250μgの2と27.9μgの3、24,1μgの1と25μgの2と27.9μgの3、24.1μgの1と50μgの2と27.9μgの3、24.1μgの1と100μgの2と27.9μgの3、24.1μgの1と125μgの2と27.9μgの3、24.1μgの1と200μgの2と27.9μgの3、24.1μgの1と250μgの2と27.9μgの3、43.3μgの1と25μgの2と27.9μgの3、43.3μgの1と50μgの2と27.9μgの3、43.3μgの1と100μgの2と27.9μgの3、43.3μgの1と125μgの2と27.9μgの3、43.3μgの1と200μgの2と27.9μgの3、43.3μgの1と250μgの2と27.9μgの3、48.1μgの1と25μgの2と27.9μgの3、48.1μgの1と50μgの2と27.9μgの3、48.1μgの1と100μgの2と27.9μgの3、
【００１１】
48.1μgの1と125μgの2と27.9μgの3、48.1μgの1と200μgの2と27.9μgの3、48.1μgの1と250μgの2と27.9μgの3、6μgの1と25μgの2と55.9μgの3、6μgの1と50μgの2と55.9μgの3、6μgの1と100μgの2と55.9μgの3、6μgの1と125μgの2と55.9μgの3、6μgの1と200μgの2と55.9μgの3、6μgの1と250μgの2と55.9μgの3、12μgの1と25μgの2と55.9μgの3、12μgの1と50μgの2と55.9μgの3、12μgの1と100μgの2と55.9μgの3、12μgの1と125μgの2と55.9μgの3、12μgの1と200μgの2と55.9μgの3、12μgの1と250μgの2と55.9μgの3、21.7μgの1と25μgの2と55.9μgの3、21.7μgの1と50μgの2と55.9μgの3、21.7μgの1と100μgの2と55.9μgの3、21.7μgの1と125μgの2と55.9μgの3、21.7μgの1と200μgの2と55.9μgの3、21.7μgの1と250μgの2と55.9μgの3、24.1μgの1と25μgの2と55.9μgの3、24.1μgの1と50μgの2と55.9μgの3、24.1μgの1と100μgの2と55.9μgの3、24.1μgの1と125μgの2と55.9μgの3、24.1μgの1と200μgの2と55.9μgの3、24.1μgの1と250μgの2と55.9μgの3、43.3μgの1と25μgの2と55.9μgの3、43.3μgの1と50μgの2と55.9μgの3、43.3μgの1と100μgの2と55.9μgの3、43.3μgの1と125μgの2と55.9μgの3、43.3μgの1と200μgの2と55.9μgの3、43.3μgの1と250μgの2と55.9μgの3、48.1μgの1と25μgの2と55.9μgの3、48.1μgの1と50μgの2と55.9μgの3、48.1μgの1と100μgの2と55.9μgの3、48.1μgの1と125μgの2と55.9μgの3、48.1μgの1と200μgの2と55.9μgの3、48.1μgの1と250μgの2と55.9μgの3、6μgの1と25μgの2と111.8μgの3、6μgの1と50μgの2と111.8μgの3、6μgの1と100μgの2と111.8μgの3、6μgの1と125μgの2と111.8μgの3、6μgの1と200μgの2と111.8μgの3、6μgの1と250μgの2と111.8μgの3、12μgの1と25μgの2と111.8μgの3、12μgの1と50μgの2と111.8μgの3、12μgの1と100μgの2と111.8μgの3、12μgの1と125μgの2と111.8μgの3、12μgの1と200μgの2と111.8μgの3、12μgの1と250μgの2と111.8μgの3、21.7μgの1と25μgの2と111.8μgの3、21.7μgの1と50μgの2と111.8μgの3、21.7μgの1と100μgの2と111.8μgの3、21.7μgの1と125μgの2と111.8μgの3、21.7μgの1と200μgの2と111.8μgの3、21.7μgの1と250μgの2と111.8μgの3、24.1μgの1と25μgの2と111.8μgの3、24.1μgの1と50μgの2と111.8μgの3、24.1μgの1と100μgの2と111.8μgの3、24.1μgの1と125μgの2と111.8μgの3、24.1μgの1と200μgの2と111.8μgの3、24.1μgの1と250μgの2と111.8μgの3、43.3μgの1と25μgの2と111.8μgの3、43.3μgの1と50μgの2と111.8μgの3、43.3μgの1と100μgの2と111.8μgの3、43.3μgの1と125μgの2と111.8μgの3、43.3μgの1と200μgの2と111.8μgの3、43.3μgの1と250μgの2と111.8μgの3、48.1μgの1と25μgの2と111.8μgの3、48.1μgの1と50μgの2と111.8μgの3、48.1μgの1と100μgの2と111.8μgの3、48.1μgの1と125μgの2と111.8μgの3、48.1μgの1と200μgの2と111.8μgの3、48.1μgの1と250μgの2と111.8μgの3。
【００１２】
例えば、1が臭化チオトロピウム1水和物であり、3がフマル酸ホルモテロールである活性物質の組合わせを本発明の1と2と3の好ましい併用の1種として用いる場合には、例として上で述べた1回の用量に対して投与される活性物質1'と2及び3'の量は1回の用量に対して投与される次の1、2及び3の量に対応する。
6.2μgの1と25μgの2と29.2μgの3、6.2μgの1と50μgの2と29.2μgの3、6.2μgの1と100μgの2と29.2μgの3、6.2μgの1と125μgの2と29.2μgの3、6.2μgの1と200μgの2と29.2μgの3、6.2μgの1と250μgの2と29.2μgの3、12.5μgの1と25μgの2と29.2μgの3、12.5μgの1と50μgの2と29.2μgの3、12.5μgの1と100μgの2と29.2μgの3、12.5μgの1と125μgの2と29.2μgの3、12.5μgの1と200μgの2と29.2μgの3、12.5μgの1と250μgの2と29.2μgの3、22.5μgの1と25μgの2と29.2μgの3、22.5μgの1と50μgの2と29.2μgの3、22.5μgの1と100μgの2と29.2μgの3、22.5μgの1と125μgの2と29.2μgの3、22.5μgの1と200μgの2と29.2μgの3、22.5μgの1と250μgの2と29.2μgの3、25μgの1と25μgの2と29.2μgの3、25μgの1と50μgの2と29.2μgの3、25μgの1と100μgの2と29.2μgの3、25μgの1と125μgの2と29.2μgの3、25μgの1と200μgの2と29.2μgの3、25μgの1と250μgの2と29.2μgの3、45μgの1と25μgの2と29.2μgの3、45μgの1と50μgの2と29.2μgの3、45μgの1と100μgの2と29.2μgの3、45μgの1と125μgの2と29.2μgの3、45μgの1と200μgの2と29.2μgの3、45μgの1と250μgの2と29.2μgの3、50μgの1と25μgの2と29.2μgの3、50μgの1と50μgの2と29.2μgの3、50μgの1と100μgの2と29.2μgの3、50μgの1と125μgの2と29.2μgの3、50μgの1と200μgの2と29.2μgの3、50μgの1と250μgの2と29.2μgの3、6.2μgの1と25μgの2と58.4μgの3、6.2μgの1と50μgの2と58.4μgの3、6.2μgの1と100μgの2と58.4μgの3、6.2μgの1と125μgの2と58.4μgの3、6.2μgの1と200μgの2と58.4μgの3、6.2μgの1と250μgの2と58.4μgの3、12.5μgの1と25μgの2と58.4μgの3、12.5μgの1と50μgの2と58.4μgの3、12.5μgの1と100μgの2と58.4μgの3、12.5μgの1と125μgの2と58.4μgの3、12.5μgの1と200μgの2と58.4μgの3、12.5μgの1と250μgの2と58.4μgの3、22.5μgの1と25μgの2と58.4μgの3、22.5μgの1と50μgの2と58.4μgの3、22.5μgの1と100μgの2と58.4μgの3、22.5μgの1と125μgの2と58.4μgの3、22.5μgの1と200μgの2と58.4μgの3、22.5μgの1と250μgの2と58.4μgの3、25μgの1と25μgの2と58.4μgの3、25μgの1と50μgの2と58.4μgの3、25μgの1と100μgの2と58.4μgの3、25μgの1と125μgの2と58.4μgの3、25μgの1と200μgの2と58.4μgの3、
【００１３】
25μgの1と250μgの2と58.4μgの3、45μgの1と25μgの2と58.4μgの3、45μgの1と50μgの2と58.4μgの3、45μgの1と100μgの2と58.4μgの3、45μgの1と125μgの2と58.4μgの3、45μgの1と200μgの2と58.4μgの3、45μgの1と250μgの2と58.4μgの3、50μgの1と25μgの2と58.4μgの3、50μgの1と50μgの2と58.4μgの3、50μgの1と100μgの2と58.4μgの3、50μgの1と125μgの2と58.4μgの3、50μgの1と200μgの2と58.4μgの3、50μgの1と250μgの2と58.4μgの3、6.2μgの1と25μgの2と116.9μgの3、6.2μgの1と50μgの2と116.9μgの3、6.2μgの1と100μgの2と116.9μgの3、6.2μgの1と125μgの2と116.9μgの3、6.2μgの1と200μgの2と116.9μgの3、6.2μgの1と250μgの2と116.9μgの3、12.5μgの1と25μgの2と116.9μgの3、12.5μgの1と50μgの2と116.9μgの3、12.5μgの1と100μgの2と116.9μgの3、12.5μgの1と125μgの2と116.9μgの3、12.5μgの1と200μgの2と116.9μgの3、12.5μgの1と250μgの2と116.9μgの3、22.5μgの1と25μgの2と116.9μgの3、22.5μgの1と50μgの2と116.9μgの3、22.5μgの1と100μgの2と116.9μgの3、22.5μgの1と125μgの2と116.9μgの3、22.5μgの1と200μgの2と116.9μgの3、22.5μgの1と250μgの2と116.9μgの3、25μgの1と25μgの2と116.9μgの3、25μgの1と50μgの2と116.9μgの3、25μgの1と100μgの2と116.9μgの3、25μgの1と125μgの2と116.9μgの3、25μgの1と200μgの2と116.9μgの3、25μgの1と250μgの2と116.9μgの3、45μgの1と25μgの2と116.9μgの3、45μgの1と50μgの2と116.9μgの3、45μgの1と100μgの2と116.9μgの3、45μgの1と125μgの2と116.9μgの3、45μgの1と200μgの2と116.9μgの3、45μgの1と250μgの2と116.9μgの3、50μgの1と25μgの2と116.9μgの3、50μgの1と50μgの2と116.9μgの3、50μgの1と100μgの2と116.9μgの3、50μgの1と125μgの2と116.9μgの3、50μgの1と200μgの2と116.9μgの3、50μgの1と250μgの2と116.9μgの3。
本発明の1と2と3の活性物質の組合わせは、吸入により投与することが好ましい。このために、1、2及び3は吸入に適した形で役に立たなければならない。吸入用製剤としては、吸入用粉末、噴射剤含有定量エアゾール又は噴射剤不含吸入用溶液が含まれる。活性物質1と2と3の併用を含む本発明の吸入用粉末は、活性物質だけ又は活性物質と生理的に許容しうる賦形剤との混合物からなってもよい。本発明の範囲内の担体という用語は、賦形剤という用語の代りに用いられていてもよい。本発明の範囲内の噴射剤不含吸入用溶液という用語には濃縮物又は用時調製吸入用滅菌溶液が含まれる。本発明の製剤は、1と2と3の活性物質の組合わせを1つの製剤で一緒にか又は2つ又は3つの個別製剤で含めることができる。本発明の範囲内で用いることができるこれらの製剤は、明細書の次の部分で更に詳述される。
【００１４】
A) 本発明の1と2と3の活性物質の組合わせを含む吸入用粉末:
本発明の吸入用粉末は、1と2と3だけで又は適切な生理的賦形剤と混合して含めることができる。活性物質1と2と3が生理的に許容しうる賦形剤と混合して存在する場合には、本発明の吸入用粉末を調製するために次の生理的に許容しうる賦形剤を用いることができる: 単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクロース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖又は多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール、(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の混合物。好ましくは単糖類又は二糖類が用いられ、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、全部ではないが水和物として用いられる。本発明のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース1水和物が最も好ましい。
本発明の吸入用粉末の範囲内の賦形剤の最大平均粒径は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。上記賦形剤に平均粒径が1〜9μmの微細な賦形剤部分を加えることがしばしば適切であると思われることがある。これらの微細な賦形剤は、可能な上記賦形剤の群より選ばれる。最後に、本発明の吸入用粉末を調製するために、平均粒径が、好ましくは0.5〜10μm、更に好ましくは1〜5μmの微粉化活性物質1、2及び3が賦形剤混合物に添加される。粉砕し微粉化し、最後にその成分を共に混合することにより、本発明の吸入用粉末を製造する方法は、従来技術から既知である。本発明の吸入用粉末は、1も2も3も含む単一粉末混合物か又は1、2又は3のみを含む個別の吸入用粉末の形で調製投与することができる。
【００１５】
本発明の吸入用粉末は、従来技術から既知の吸入器を用いて投与することができる。1、2及び3のほかに生理的に許容しうる賦形剤を含む本発明の吸入用粉末は、例えば、米国特許出願第4570630号に記載される計量チャンバを用いて又はドイツ特許出願第36 25 685号に記載される他の手段によって供給部から1回の投与量を送り出す吸入器によって投与することができる。好ましくは、1、2及び3のほかに生理的に許容しうる賦形剤を含む本発明の吸入用粉末を、例えば、国際出願第94/28958号に記載される吸入器に用いられるカプセル(いわゆるインハレットを製造する)へ充填する。
インハレットにおける本発明の薬剤併用を用いるのに特に好ましい吸入器を図1に示す。
カプセルから粉末医薬組成物を吸入させるこの吸入器(ハンディヘラー（Handyhaler）)は、2つの窓2を有するハウジング1、、空気注入口があり、スクリーンハウジング4によって固定されたスクリーン5を備えているデッキ3と、2つの鋭いピン7とスプリング8に対する可動カウンタを備えた押しボタンがあるデッキ3に接続した吸入チャンバ6と、ハウジング1、、デッキ3と、ぱっと開いたり閉じたりすることを可能にするスピンドル10によるカバー11を特徴とする。
本発明の吸入用粉末を上記好ましい使用のカプセル(吸入器)に充填する場合には、各カプセルに充填する量は、1カプセル当たり1〜30mg、好ましくは3〜20mg、更に好ましくは5〜10mgの吸入用粉末でなければならない。本発明によれば、これらのカプセルは共にか又は別個に各単一投与量について述べた1、2、3の投与量を含有する。
【００１６】
B) 活性物質1と2と3の組合わせを含む噴射ガス駆動吸入エアゾール:
本発明の噴射ガスを含む吸入エアゾールは、噴射ガスに溶解した又は分散した形の物質1、2及び3を含むことができる。1、2及び3は、個別製剤又は単一製剤で存在することができ、1、2及び3をそれぞれ溶解するか、分散するか又は成分の1つか2つだけを溶解し、その他を分散させる。本発明の吸入エアゾールを調製するために用いることができる噴射ガスは、従来技術から既知である。適切な噴射ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体のようなハロゲン化炭化水素より選ばれる。上記噴射ガスは、それだけで又は混合物で用いることができる。特に好ましい噴射ガスは、TG134a、TG227又はその混合物より選ばれるハロゲン化アルカン誘導体である。
本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、補助溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤又はpH調整剤のような他の成分を含むことができる。これらの成分はすべて当該技術において既知である。
本発明の噴射剤を含む吸入エアゾールは、5 wt.%までの活性物質1、2及び/又は3を含むことができる。本発明のエアゾールは、例えば、0.002〜5 wt.%、0.01〜3 wt.%、0.015〜2 wt.%、0.1〜2 wt.%、0.5〜2 wt.%又は0.5〜1 wt.%の活性物質1、2及び/又は3を含有する。
活性物質1、2及び/又は3が分散された形で存在する場合には、活性物質粒子の平均粒径は、10μmまで、好ましくは0.1〜5μm、更に好ましくは1〜5μmであることが好ましい。
上記本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、当該技術において既知の吸入器(MDI = 定量噴霧式吸入器)を用いて投与することができる。従って、他の態様においては、本発明は、これらのエアゾールを投与するのに適した1種以上の吸入器と組合わせた上記噴射剤駆動エアゾールとしての医薬組成物に関する。更に、本発明は、本発明の上記噴射ガス含有エアゾールを含むことを特徴とする吸入器に関する。本発明は、また、適切なバルブを備え、適切な吸入器に用いることができ、また、本発明の上記噴射ガス含有エアゾールの1種を含むカートリッジに関する。適切なカートリッジ及びこれらのカートリッジを本発明の噴射ガスを含む吸入用エアゾールで充填する方法は従来技術から既知である。
【００１７】
C) 本発明の活性物質1と2と3の組合わせを含む噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液:
本発明の活性物質の組合わせを噴射剤不含吸入用溶液や懸濁液として用いることが特に好ましい。溶媒は、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール溶液であってもよい。溶媒はそれだけで又は水とエタノールの混合物であってもよい。水と比べてエタノールの相対割合は、制限されず、最大が70容量% までである。特に60容量% 、最も好ましくは30容量%までである。残りの容量は水を利用する。1、2及び3を別個に又は共に含む溶液又は懸濁液を、適切な酸を用いてpH 2〜7、好ましくは2〜5に調整される。pHは無機又は有機酸より選ばれる酸を用いて調製することができる。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸や硫酸である。活性物質の1種と酸付加塩を既に形成した酸を用いることも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望される場合には、特に酸化する性質のほかに他の性質、例えば、香味剤、抗酸化剤又は錯化剤をもつ酸の場合に上記酸の混合物を用いることができる。本発明によれば、pHを調整するために塩酸を用いることが特に好ましい。
本発明によれば、安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)又はその既知の塩の1種、エデト酸ナトリウムの添加は本発明の製剤に不要である。他の実施態様は、この化合物又はこれらの化合物を含むことができる。好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、更に好ましくは20mg/100ml未満である。一般的には、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlである吸入用溶液が好ましい。
【００１８】
補助溶媒及び/又は他の賦形剤は本発明の噴射剤不含吸入用溶液に添加することができる。好ましい補助溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基、例えば、アルコール-特にイソプロピルアルコール、グリコール-特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール又はポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含むものである。これに関連して賦形剤や添加剤という用語は、活性物質でなく、活性物質製剤の定性的性質を改善するために生理的に適切な溶媒中で1種又は複数種の物質と処方し得る活性物質薬理的に許容しうる物質を示している。好ましくは、これらの物質は、薬理作用がなく、所望の治療に関連して認知できる薬理作用がなく、少なくとも望ましくない薬理作用がない。賦形剤や添加剤としては、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドンのような界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の寿命を保証又は延長する抗酸化剤及び/又は防腐剤、香味剤、ビタミン及び/又は当該技術において既知の他の添加剤が含まれる。添加剤には、また、等張物質として塩化ナトリウムのような生理的に許容しうる塩が含まれる。
好ましい賦形剤としては、pH、ビタミンA、ビタミンE、トコフェノロ−ル、又はヒト体内で生じるビタミン又はプロビタミンを調整するために既に用いられていなければ、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。
防腐剤は、病原体による汚染から製剤を保護するために用いることができる。適切な防腐剤は、当該技術において既知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩であり、従来技術より既知の濃度にある。防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、更に好ましくは5 〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と活性物質1、2及び3の組合わせのほかに、塩化ベンザルコニウムとエデト酸のみを含有する。他の好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムは存在しない。
【００１９】
本発明の噴射剤不含吸入用溶液は、特に治療的吸入に適したエアゾールを生じる数秒以内で少量の液体製剤を必要とされる治療用量で噴射させることができる種類の吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内の好ましいネブライザは、エアゾールの吸入可能部分が治療的に有効な量に相当するようにして100μl未満、好ましくは50μl未満、更に好ましくは20〜30μlの活性物質溶液の量を、好ましくは1回の噴霧作用で平均粒径が20μm、好ましくは10μmのエアゾールを形成するように噴射させることができる。
吸入用液体医薬組成物の定量の噴射剤を含まずに送り出すこの種類の装置は、例えば、国際出願第91/14468号や国際出願第97/12687号 (特に図6aと図6bを参照のこと)に記載されている。その中に記載されているネブライザ(装置)はRespimat(登録商標)の名称で知られている。
そのネブライザ(Respimat(登録商標))は、活性物質1と2と3の組合わせを含む本発明の吸入用エアゾールを生じるように有利に用いることができる。形が円筒状であり、便利なサイズの長さが9 cm未満から15 cmまで、幅が2〜4 cmであることから、患者がその装置をどこにでも運ぶことができる。ネブライザによって、吸入用エアゾールを生じるように小さなノズルを通って高圧を用いて定量の医薬製剤がスプレーされる。
好ましいアトマイザは、実質的にハウジング上部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロッキングメカニズムと、スプリングハウジングと、スプリングと、貯蔵容器とからなり、
該ハウジング上部に固定されかつ一端に該ノズル又はノズル配列をもつノズルボディを含むポンプハウジング、
バルブボディをもつ中空プランジャ、
該中空プランジャが固定されかつ該ハウジング上部内にあるパワーテイクオフフランジ、
該ハウジング上部内にあるロッキングメカニズム、
回転軸受によって該ハウジング上部に回転可能に取り付けられた、スプリングがその中にあるスプリングハウジング、
スプリングハウジングに軸方向に取り付けられたハウジング下部
を特徴とする。
【００２０】
バルブボディをもつ中空プランジャは、国際出願第97/12687号に開示された装置に対応している。ポンプハウジングのシリンダの中に部分的に突出し、シリンダ内で軸方向に移動可能である。特に図1〜図4、特に図3と説明の関連部分に言及されている。スプリングが作動する時にバルブボディをもつ中空プランジャによって5〜60 Mpa（約50〜600 bar)、好ましくは10〜60 Mpa（約100〜600 bar）が液体、計量の活性物質溶液に高圧の最後に加えられる。1スプレーに対して10〜50μlの容量が好ましくは、10〜20μlの容量が更に好ましく、15μlの容量が最も好ましい。
バルブボディは、ノズルボディに面した中空プランジャの端に取り付けられていることが好ましい。
ノズルボディのノズルは微細構造であること、即ち、マイクロテクノロジーによって製造されることが好ましい。微細構造バルブボディは、例えば、国際出願第94/07607号に開示され、その明細書の内容、特に図1とその説明は本願明細書に含まれるものとする。
ノズルボディは、例えば、2枚のシートが一緒に固定されたガラス及び/又はシリコンからなり、少なくとも1枚はノズル入口端をノズル出口端に接続する1以上の微細構造チャネルを有する。ノズル出口端に深さ2〜10μm（μ）、幅5〜15μm（μ）の少なくとも1つの丸い又は丸くない穴があり、深さ4.5〜6.5μm（μ）、長さ7〜9μm（μ）が好ましい。
ノズル穴が複数、好ましくは2つある場合には、ノズルボディのノズルの噴霧の向きは相互に平行してもよく、ノズル穴の向きに相互に傾斜してもよい。出口端に少なくとも2つのノズル穴をもつノズルボディにおいては、噴霧の向きは相互に20〜160°の角度、好ましくは60〜150°の角度、最も好ましくは80〜100°の角度であってもよい。ノズル穴は、好ましくは10〜200μm（μ）の間隔、更に好ましくは10〜100μm（μ）の間隔、最も好ましくは30〜70μm（μ）で配列している。50μm（μ）の間隔が最も好ましい。それ故、噴霧の向きはノズル穴の領域に適合している。
液体医薬製剤は600 barまで、好ましくは200〜300 barのエントリー圧でノズルボディに当て、ノズル穴を通って吸入用エアゾールに噴霧させる。エアゾールの好ましい粒子径又は小滴は20μm（μ）まで、好ましくは3〜10μm（μ）である。
【００２１】
ロッキングメカニズムは、機械エネルギーの貯蔵としてスプリング、好ましくは円筒形圧縮コイルばねを有する。スプリングは、ロッキング部分の位置で決まる動きを作動部分としてのパワーテイクオフフランジに作用する。パワーテイクオフフランジの移動は上止め具と下止め具によって正確に制限される。スプリングは、好ましくは、ステップアップギア、例えば、ヘリカルスラストギアを介してハウジング上部がハウジング下部のスプリングハウジングに相対して回転するときに生じる外部トルクによってバイアスがかかる。この場合、ハウジング上部とパワーテイクオフフランジは単一又は複数のV形ギアを有する。
ロッキング面が係合しているロッキング部分は、パワーテイクオフフランジの周りにリングで配列している。例えば、固有に半径方向に弾性的に変形可能であるプラスチック又は金属のリングからなる。リングはアトマイザの垂直な面に配列している。スプリングにバイアスがかけられた後、ロッキング部分のロッキング面はパワーテイクオフフランジの通路に移動し、スプリングが緩むのを防止する。ロッキング部分はボタンによって作動する。作動ボタンはロッキング部分に接続又は結合している。ロッキングメカニズムを作動させるために、作動ボタンを環状面に平行に、好ましくはアトマイザの中に移動し、それにより変形可能リングが環状面で変形する。ロッキングメカニズムの構成の詳細は、国際出願第97/20590号に記載されている。
ハウジング下部は、スプリングハウジング上に軸方向に押され、取付部と、スピンドル用駆動部と、液体用貯蔵容器とを包含している。
アトマイザが作動したとき、ハウジングの上部はスプリングハウジングを保持している下部に相対して回転する。それによりスプリングが圧縮し、コイルスラストギアによってバイアスがかけられ、ロッキングメカニズムが自動的に係合する。回転角度は、好ましくは360°の整数部分、例えば、180°である。スプリングにバイアスがかかると同時に、ハウジング上部のパワーテイクオフ部分が一定距離だけ移動し、中空プランジャがポンプハウジングのシリンダー内に引っ張られ、結果として貯蔵容器からの液体の一部がノズルの前の高圧チャンバに吸引される。
【００２２】
所望される場合には噴霧させるべき液体を含有する多くの置換可能貯蔵容器をアトマイザに次々に押入れ続けて用いることができる。貯蔵容器は、本発明の水性エアゾール製剤を含有している。
噴霧プロセスは、作動ボタンを弱く押圧することにより開始する。結果として、ロッキングメカニズムがパワーテイクオフ部分の通路を開放する。バイアスをかけたスプリングがプランジャを押してポンプハウジングのシリンダーに入る。液体がアトマイザのノズルから噴霧の形で出る。
構成の詳細は、本願明細書に含まれるものとする国際出願第97/12683号と同第97/20590号に開示されている。
アトマイザ（ネブライザ）の部品は、その機能に適した材料から製造されている。アトマイザのハウジングと動作が可能である場合には他の部分もプラスチックから、例えば、射出成形によって製造されることが好ましい。医療用の場合、生理的に安全な材料が用いられる。
国際出願第97/12687号の図6a/bと同じ本特許出願に添付した図2a/bは、本発明の水性エアゾール製剤を吸入させるために有利に使用し得るRespimat(登録商標)ネブライザを示した図である。
図2aは、スプリングにバイアスがかけられたアトマイザを示した縦断面図であり、図2bはスプリングが緩んだアトマイザを示した縦断面図である。
【００２３】
ハウジング上部（51）はポンプハウジング（52）を有し、その端にアトマイザノズルのホルダ（53）が取り付けられている。ホルダ内にノズルボディ（54）とフィルタ（55）がある。ロッキングメカニズムのパワーテイクオフフランジ（56）に固定された中空プランジャ（57）がポンプハウジングのシリンダの中に一部突出している。その端に中空プランジャがバルブボディ（58）を備えている。中空プランジャはシール（59）によって密封されている。スプリングが緩んだときにパワーテイクオフフランジが載っている止め具（60）はハウジング上部内側にある。スプリングのバイアスがかけられたときにパワーテイクオフフランジが載っている止め具（61）はパワーテイクオフフランジ上にある。スプリングにバイアスがかけられた後、ロッキング部分（62）は止め具（61）とハウジング上部の支持体（63）との間に移動する。作動ボタン（64）はロッキング部分に接続している。ハウジング上部の端は口金（65）であり、載置し得る保護カバー（66）によって密封されている。
圧縮スプリング（68）をもつスプリングハウジング（67）は、スナップインラグ（69）と回転軸受によってハウジング上部に回転可能に取り付けられている。ハウジング下部（70）は、スプリングハウジングの上に押される。スプリングハウジング内部に噴霧すべき液体（72）の取り替え可能な貯蔵容器（71）がある。貯蔵容器はストッパ（73）で密封され、中空プランジャが貯蔵容器の中に突出し、その端が液体（活性物質溶液の供給部）に浸漬している。
機械的カウンタのスピンドル（74）はスプリングハウジングの外側に取り付けられている。駆動ピニオン（75）はハウジング上部に面したスピンドルの端にある。スピンドル上にスライダ（76）がある。
上記ネブライザは、吸入に適したエアゾールを生じる本発明のエアゾール製剤を噴霧させるのに適している。
本発明の製剤を上記方法（Respimat(登録商標)）を用いて噴霧させる場合には、吸入器の動作（スプレー動作）のすべての少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％で追い出される量は、許容量の特定量範囲がこの量の25％以下、好ましくは20％の定量に対応しなければならない。好ましくは5〜30 mg、更に好ましくは5〜20 mgの製剤が各動作に対する特定質量として送り出される。
【００２４】
しかしながら、本発明の製剤は上記以外の吸入器、例えば、ジェットストリーム吸入器を用いて噴霧させることができる。
従って、他の態様においては、本発明は、上記噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液の形でこれらの製剤を投与するのに適した装置、好ましくはRespimat(登録商標)と共にと組合わせた医薬製剤に関する。好ましくは、本発明は、Respimat(登録商標)の名称で知られる装置と共に本発明の活性物質1、2及び3の組合わせを特徴とする噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液に関する。更に、本発明は、上記本発明の噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液を含むことを特徴とする吸入用上記装置、好ましくはRespimat(登録商標)に関する。
本発明の噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液は、濃縮物又は用時調製吸入用滅菌溶液又は懸濁液、また、Respimat(登録商標)に用いられるように設計された上記溶液や懸濁液の形を取ることができる。用時調製製剤は、例えば、濃縮物から等張生理食塩水を添加することにより作ることができる。用時調製滅菌製剤は、ベンチューリ原理又は他の原理により超音波又は圧縮空気によって吸入用エアゾールを生じるエネルギー作動式自立型(energy-operated free-standing)又は携帯型ネブライザを用いて投与することができる。
従って、他の態様においては、本発明は、濃縮物又は用時調製滅菌製剤の形を取る上記噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液として、これらの溶液を投与するのに適した装置と組合わせた医薬組成物であって、該デバイスがベンチューリ原理又は他の方法による超音波又は圧縮空気によって吸入用エアゾールを生じるエネルギー作動自立型又は携帯型ネブライザであることを特徴とする、前記医薬組成物に関する。
次の実施例は、例としての次の実施態様に対して本発明の範囲を制限せずに詳細に本発明を説明するものである。
【００２５】
出発物質
臭化チオトロピウム:
次の製剤例に用いられる臭化チオトロピウムは、欧州特許出願第418 716 A1号に記載されるように得ることができる。
本発明の吸入用粉末を調製するために、結晶性臭化チオトロピウム1水和物を用いることができる。この結晶性臭化チオトロピウム1水和物は、下記の方法によって得ることができる。
15.0 kgの臭化チオトロピウムを適切な反応容器内の25.7 kgの水に入れる。その混合液を80〜90℃に加熱し、透明な溶液が生じるまで一定温度で撹拌する。水で湿らせた活性炭（0.8 kg）を4.4 kgの水に懸濁し、この混合液を臭化チオトロピウムを含有する溶液に添加し、4.3 kgの水ですすぐ。このようにして得られた混合液を80〜90℃で少なくとも15分間撹拌してから外部温度70℃に予熱した装置へ加熱フィルターでろ過する。フィルターを8.6 kgの水ですすぐ。装置の内容物を20分毎に3〜5℃で20〜25℃の温度まで冷却する。冷水を用いて装置を10〜15℃に冷却し、少なくとも1時間撹拌することにより結晶化を完了する。吸引ろ過ドライヤーを用いて結晶を単離し、単離した結晶スラリーを9リットルの冷水（10〜15℃）と冷アセトン（10〜15℃）で洗浄する。得られた結晶を窒素流れにおいて25℃で2時間乾燥する。
収量: 13.4 kgの臭化チオトロピウム1水和物（理論値の86％）。
本発明の仕様に対応する平均粒径の形の活性物質を調製するために、得られた結晶性臭化チオトロピウムを既知の方法で微細化する。
【００２６】
製剤の例
A) 吸入用粉末:
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2)
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3)
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4)
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5)
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【００２７】
B) 噴射ガスを含有する吸入用エアゾール:
1) 懸濁液エアゾール:
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2) 懸濁液エアゾール:
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3) 懸濁液エアゾール:
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【００２８】
4) 懸濁液エアゾール:
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5) 懸濁液エアゾール:
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3) 溶液エアゾール:
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【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】インハレットにおける本発明の薬剤併用を用いるのに特に好ましい吸入器を示した図である。
【図２】本発明の水性エアゾール製剤を吸入させるために有利に使用し得るRespimat(登録商標)ネブライザを示した図であり、図2aは、スプリングにバイアスがかけられたアトマイザを示す縦断面図であり、図2bはスプリングが緩んだアトマイザを示す縦断面図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005502608.tif 000049
【国際調査報告】
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