(57)【要約】本発明は、適当な担体と混合して、活性成分としてプロアントシアニジン単独、またはグリチルレチン酸、テルメステイン、α−ビサボロールもしくは相補的な活性を有する他の成分と組み合わせることを含む局所投与用医薬組成物で、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、放射性皮膚炎、乾癬、乾燥症およびアトピーような様々な症状を治療、並びに粘膜炎症の症状の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚および粘膜の炎症症状を治療する局所薬剤を製造するための、プロアントシアニジンの使用。
【請求項２】
アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、放射性皮膚炎、乾燥症、乾癬およびアトピーを治療するための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
膣、直腸、口腔内および眼の粘膜の炎症症状を治療するための、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
プロアントシアニジンがリン脂質との錯体形成体である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用。
【請求項５】
プロアントシアニジンがグリチルレチン酸と組み合わせて用いられる、請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用。
【請求項６】
プロアントシアニジンがさらにテルメステインと組み合わせて用いられる、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項７】
プロアントシアニジンがさらにα−ビサボロールと組み合わせて用いられる、請求項１〜６のいずれか１つに記載の使用。
【請求項８】
プロアントシアニジンがさらにピロクトンオラミンと組み合わせて用いられる、請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【請求項９】
プロアントシアニジンがさらに湿潤剤および保湿剤と組み合わせて用いられる、請求項１〜８のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１０】
適当な担体と混合して、活性成分としてプロアントシアニジン、グリチルレチン酸およびテルメステインを含む、局所投与用医薬組成物。
【請求項１１】
クリーム、ゲル、ローション、懸濁液、スプレー、軟膏、泡の形体である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該担体がスクアレン、脂肪酸、脂肪酸エステル、植物油、天然もしくは合成のトリグリセリドを含む、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該担体がスクアレン、カリテバター、パルミチン酸オクチルおよびオエノテラオイルを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
さらにトコフェロール、アスコルビン酸またはそのエステルを含む、請求項１０〜１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
酢酸トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルもしくはテトラパルミチン酸アスコルビルを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
サリチル酸を含む、請求項１０〜１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ヒアルロン酸を含む、請求項１０〜１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
α−ビサボロール、亜鉛ピドレート、アラントイン、ピロクトンオラミンから選択される少なくとも１つの化合物をさらに含む、請求項１０〜１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該活性成分が以下の濃度で存在する、請求項１０〜１８のいずれか１つに記載の医薬組成物：
ａ）リン脂質との錯体形成体であるプロアントシアニジン：０.０１％〜１％；
ｂ）グリチルレチン酸：０.１〜５％；
ｃ）テルメステイン：０.０１％〜１％。
【請求項２０】
グリチルレチン酸が１％から２％の範囲の濃度で存在する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
プロアントシアニジンの有効量を局所投与することからなる、皮膚および粘膜の炎症症状を発症している患者を治療する方法。
【請求項２２】
アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、放射性皮膚炎、乾燥症、乾癬およびアトピーを治療するための請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
さらにテルメステインの局所投与を含む、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
さらにグリチルレチン酸の局所投与を含む、請求項２１、２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
さらにサリチル酸、アラントイン、ヒアルロン酸、亜鉛ピドレート、α−ビサボロール、ピロクトンオラミンから選択される１またはそれ以上の薬剤を局所投与することを含む、請求項２１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、適当な担体と混合して、活性成分としてプロアントシアニジン、グリチルレチン酸およびテルメステイン(telmesteine)を含む、局所投与用医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の局所用医薬組成物は、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、放射性皮膚炎、乾癬、乾燥症およびアトピー、並びに粘膜および眼の炎症のような皮膚の炎症症状を治療するのに有用である。
【０００３】
皮膚炎は皮膚表面の炎症であり、小胞、紅斑、浮腫、毛細血管性出血(oozing)、落屑もしくは痂皮破壊および激しいかゆみが特徴である。様々なタイプの皮膚炎が存在し：皮膚が接触する刺激物によって、または患者がアレルギーである非刺激性物質によって生じる接触性皮膚炎；激しいかゆみが特徴の慢性疾患であるアトピー性皮膚炎；主に顔および頭皮で患う落屑症である脂漏性皮膚炎がある。原則として、該治療は不快にする作用物質を除くことからなるが、多くの場合それを明らかにすることも除くこともできない。したがって、治療は副腎皮質ステロイドにより行われるが、これらはよく知られた副作用を有する：これらの副作用は免疫防御力が低下して主に真菌またはカンジダでの感染を引き起こし得ること；治療の停止は徐々にされるべきこと；急性毛細血管性出血段階ではそれらを用いることができないこと；リバウンドの影響が処置を止めると現れ得ることがある。さらに副腎皮質ステロイドは全身への影響が生じ得るため、長期の処置で、特に子供において用いるべきではない。
【０００４】
脂漏性皮膚炎の場合、水素化した植物油もしくは親水性のペトロラタム、または薬用シャンプー（亜鉛−ピリチオン、セレンスルフィド、硫黄などを基礎として形成される）に基づく別の処置では消散しない。
【０００５】
粘膜炎症の症状、特に口、歯肉、直腸、膣および眼の粘膜の場合、多くの局所的な処置が用いられるが、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症剤の使用が含まれ、これらの薬物に特有の問題および副作用を伴う。
【０００６】
プロアントシアニジンの異なる用途が、医薬品および化粧品の分野で開示されている。欧州特許EP 0 694 305には、例えば、褥瘡、瘢痕、赤ら顔(couperose)、静脈瘤などの末梢脈管障害の治療のためのクマリン（エスクロシドなど）と組み合わせたプロアントシアニジンの局所用の組成物を開示する。米国特許第5,470,874号には、日焼け止めとして、コラーゲン合成を刺激し、ダメージを受けたコラーゲンを修復するための局所的な用途として、プロアントシアニジンおよびビタミンＣの組み合わせが開示される。最後に、日本特許第6,336,421号は、抗炎症剤と組み合わされたプロアントシアニジンの局所用の製剤に関するもので、それらの中でグリチルレチン酸および誘導体は、化粧品の用途および対日焼けとして例証される。しかしながら、今日まで慢性皮膚炎、脂漏性皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎のような症状の治療にプロアントシアニジンを用いることは開示されていない。
【０００７】
プロアントシアニジンは、多くの植物種に広く普及している。それはよく知られた化学的プロフィールを有するバイオフラボノイドを含む植物抽出物で、約１５％の二量体、約２０％の三量体および四量体、並びに少量のカテキンおよびエピカテキンからなる。プロアントシアニジンは、フリーラジカルによる侵略からの皮膚防御作用およびコラーゲン生成の刺激を通じて皮膚構造へのダメージの修復作用を発揮する。それはまた、皮膚ヒドロリピディック(hydrolipidic)バリアーのものと同様の必須脂肪酸を含み、該バリアーがそのまま保たれるように寄与する。結局、プロアントシアニジンは、エラスチン、コラーゲンおよびヒアルロン酸タンパク質の破壊の原因となるエラスターゼ、コラゲナーゼ、ヒアルロニダーゼおよびβ−グルクロニダーゼのような酵素の濃度を減らす。したがって、プロアントシアニジンは、その修復、再生、栄養および再構築作用のため、医薬品および化粧品産業において広く用いられており、それは皮膚弾力性および強壮を修復する。
【０００８】
本発明によれば、ブドウの種およびブドウ(Vitis vinifera)の皮から抽出したプロアントシアニジンは、特に好ましい。最も好ましくはブドウ(Vitis vinifera)からのプロアントシアニジンのリン脂質との錯体で、米国特許第4,963,527号に開示の方法に従い製造される。
【０００９】
甘草(Glycyrrhiza glabra)の根から抽出した１８−β−グリチルレチン酸は、皮膚、特にやけどおよび赤い状態の場合における抗炎症特性を有することが知られている。
【００１０】
テルメステイン(telmesteine)（Ｎ−カルボエトキシ−４−チアゾリジンカルボン酸）は皮膚のダメージの原因となる酸化剤に対する抗ラジカル作用および保護作用を発揮し、並びにエラスターゼおよびコラゲナーゼ作用を阻害する。
【００１１】
本発明の局所用医薬組成物は、適当な担体、好ましくはポリ不飽和脂肪酸がリッチな担体と混合した活性成分を含む。本発明によれば、適当な担体にはスクアレン、脂肪酸、脂肪酸エステル、植物油、天然もしくは合成トリグリセリドが含まれる。より好ましくは、適当な担体にはスクアレン、カリテバター、パルミチン酸オクチルおよびオエノテラオイルが含まれる。
【００１２】
特に、カリテバター（シアバターとしても知られる）は、アフリカ北部原産木のシア(Butirospermum parkii)の実から抽出した飽和および不飽和脂肪の混合物からなる脂肪であり、その保護作用および柔和作用のため化粧品に用いられ、特に敏感な肌に、並びにすぐに赤くなる肌に有効となる。
【００１３】
メマツヨイグサ（Oenothera biennis）草から抽出したオエノテラオイル（マツヨイグサ油としても知られる）は、皮膚および全細胞組織の再生に不可欠である必須のポリ不飽和脂肪酸、特にγ−リノレン酸が豊富である。
【００１４】
好ましい態様によれば、本発明の医薬組成物は、例えば、トコフェロールおよびアスコルビン酸もしくはそのエステル、好ましくは酢酸トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルもしくはテトラパルミチン酸アスコルビルのような抗酸化活性を有する化合物をさらに含み、細胞膜の保護効果をさらに増加させ、ポリ不飽和脂肪酸の酸化を遅らせる。
【００１５】
本発明の組成物はさらに、皮膚疾患の治療に相補的なまたは何らかの有用な作用を有する他の活性成分をさらに含み得る。
【００１６】
該活性成分の例には以下がある：
サリチル酸，脂漏性皮膚炎の治療に有効な角質溶解作用を発揮する； 
ヒアルロン酸，その水分補給および治癒作用により放射性皮膚炎の治療に有効である；
α−ビサボロール，緩和性作用および抗帯赤作用を有する、カモミール精油（カミツレ Matricaria flos）中に存在する活性な素の１つである；
亜鉛ピドレート(zinc pidolate)，わずかに収斂性、軟化性および緩和性の作用を発揮し、鉄イオンへの競合作用によりフリーラジカルの形成を遮断し防ぎ、並びに皮膚代謝の酵素工程に活性がある； 
アラントイン(allantoin)，収斂性の、わずかな角質溶解のおよび治癒の作用を有する；
保湿剤または湿潤剤；
ピロクトンオラミン（Octopirox），抗脂漏性活性を有する公知の薬剤。
【００１７】
その結果、さらに好ましい態様は、脂漏性皮膚炎の治療のためにサリチル酸も含有する本発明の医薬組成物に関する。
【００１８】
さらに好ましい態様は、放射性皮膚炎の治療のためにヒアルロン酸も含有する本発明の医薬組成物に関する。
【００１９】
さらに好ましい態様は、α−ビサボロールおよびアラントインも含有する本発明の医薬組成物に関する。
【００２０】
さらに好ましい態様は、亜鉛ピドレートも含有する本発明の医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明の局所的な医薬組成物は、クリーム、ゲル、ローション、懸濁液、スプレー、軟膏、泡の形体にあり得る。
【００２２】
本発明の局所的な医薬組成物には、以下の濃度（重量濃度）の活性成分が含まれる：
ａ）リン脂質との錯体形成体であるプロアントシアニジン：０.０１％〜１％；
ｂ）グリチルレチン酸：０.１％〜５％、好ましくは１％〜２％；
ｃ）テルメステイン：０.０１％〜１％；および
担体（スクアレン、カリテバター、パルミチン酸オクチルおよびオエノテラオイル）：１０％〜５０％；
抗酸化剤（酢酸トコフェロール ０.５％〜５％；パルミチン酸アスコルビル ０.０１％〜０.１％）；
サリチル酸 ０.１％〜５％；
ヒアルロン酸 ０.１％〜１０％；
α−ビサボロール ０.１％〜３％；
亜鉛ピドレート ０.０１％〜１％；
アラントイン ０.１％〜２％。
【００２３】
１日投与量は医師によって決定され；例えば遅延した場合でさえ、１またはそれ以上の１日適用からなる。
【００２４】
本発明による製剤のいくつかの例を以下に示す。
【００２５】
2005526822.tif 000002
【００２６】
2005526822.tif 000003
【００２７】
2005526822.tif 000004
【００２８】
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【００２９】
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【００３０】
2005526822.tif 000007
【００３１】
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【００３２】
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【００３３】
本発明の組成物は非常に良好な寛容性を示した。それらは、しばしばアレルギー性接触皮膚炎の原因となるアレルギー性物質、動物由来からの誘導体（例えば、ラノリン、蜜蝋、動物性脂肪）、保存剤（例えば、パラベン、イソチアゾロン、フェノール誘導体など）を含まない。
【００３４】
したがって、上述の特徴のために、本発明の組成物は、反復性の形体を防ぐために、および例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、放射性皮膚炎、乾燥症およびアトピーのような慢性疾患の治療における添加物として、すでに存在する皮膚アレルギー反応の治療に有効である。
【００３５】
また特に、本発明の組成物は、
薬物、洗浄剤、溶媒によるアレルギー刺激において；
日光照射に過剰に曝されることによる紅斑において；
虫さされ、様々な原因の帯赤、ひげ剃り後の刺激性、わずかなやけど、皮膚過反応性の場合において；
グリコール酸での皮剥またはレーザー療法のような美容処置後の常態のものとして、
過敏性の、繊細な皮膚用の保湿剤および緩和剤として、刺激性および湿疹性の皮膚炎のような症状の治療に有効である。
【００３６】
本発明の組成物の優れた許容性は、小児科においても適用される。
【００３７】
本発明はまた、皮膚炎症、特にアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、放射性皮膚炎、乾燥症、乾癬およびアトピーの、並びに特に膣、直腸、眼、歯肉および口腔内の粘膜の炎症症状の治療用の局所薬剤の製造のためのプロアントシアニジンの使用に関する。
【手続補正書】
【提出日】平成16年3月3日(2004.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、放射性皮膚炎、乾燥症、乾癬およびアトピーを治療する局所薬剤を製造するための、プロアントシアニジンの使用。
【請求項２】
膣、直腸、口腔内および眼の粘膜の炎症症状を治療するための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
プロアントシアニジンがリン脂質との錯体形成体である、請求項１〜２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項４】
プロアントシアニジンがグリチルレチン酸と組み合わせて用いられる、請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用。
【請求項５】
プロアントシアニジンがさらにテルメステインと組み合わせて用いられる、請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用。
【請求項６】
プロアントシアニジンがさらにα−ビサボロールと組み合わせて用いられる、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項７】
プロアントシアニジンがさらにピロクトンオラミンと組み合わせて用いられる、請求項１〜６のいずれか１つに記載の使用。
【請求項８】
プロアントシアニジンがさらに湿潤剤および保湿剤と組み合わせて用いられる、請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【請求項９】
適当な担体と混合して、活性成分としてプロアントシアニジン、グリチルレチン酸およびテルメステインを含む、局所投与用医薬組成物。
【請求項１０】
クリーム、ゲル、ローション、懸濁液、スプレー、軟膏、泡の形体である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該担体がスクアレン、脂肪酸、脂肪酸エステル、植物油、天然もしくは合成のトリグリセリドを含む、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該担体がスクアレン、カリテバター、パルミチン酸オクチルおよびオエノテラオイルを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
さらにトコフェロール、アスコルビン酸またはそのエステルを含む、請求項９〜１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
酢酸トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルもしくはテトラパルミチン酸アスコルビルを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
サリチル酸を含む、請求項９〜１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ヒアルロン酸を含む、請求項９〜１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
α−ビサボロール、亜鉛ピドレート、アラントイン、ピロクトンオラミンから選択される少なくとも１つの化合物をさらに含む、請求項９〜１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該活性成分が以下の濃度で存在する、請求項９〜１７のいずれか１つに記載の医薬組成物：
ａ）リン脂質との錯体形成体であるプロアントシアニジン：０.０１％〜１％；
ｂ）グリチルレチン酸：０.１〜５％；
ｃ）テルメステイン：０.０１％〜１％。
【請求項１９】
グリチルレチン酸が１％から２％の範囲の濃度で存在する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
プロアントシアニジンの有効量を局所投与することからなる、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、放射性皮膚炎、乾燥症、乾癬およびアトピーを発症している患者を治療する方法。
【請求項２１】
さらにテルメステインの局所投与を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
さらにグリチルレチン酸の局所投与を含む、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
さらにサリチル酸、アラントイン、ヒアルロン酸、亜鉛ピドレート、α−ビサボロール、ピロクトンオラミンから選択される１またはそれ以上の薬剤を局所投与することを含む、請求項２０〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【国際調査報告】
2005526822.tif 000010
2005526822.tif 000011
2005526822.tif 000012
2005526822.tif 000013