(57)【要約】式Ｉ：【化１】2005527533.tif 000030［式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ’およびＹ’は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル（直鎖状、分岐状または環状）、アリール、アルキルオキシおよびハロアルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、置換または非置換アルキル基（直鎖状、分岐状または環状）、アリール、ヘテロアリール基またはアラルキル基、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（すなわち、Ｎ、Ｓ、Ｏ）を含むヘテロ環、炭素２〜６の置換または非置換アルケニルまたはアルキニル基から選択され；ここに、ピペラジニル部分における置換基Ｒ１およびＲ２は互いにｓｙｎ体またはａｎｔｉ体であり、かつＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒になって、３〜６環サイズを有する、単環式飽和環またはアリールあるいは置換アリール、あるいはＮ、ＳおよびＯから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成してよい；ただし、Ｒ３およびＲ４が共に環の一部を形成しない場合、それらはＥまたはＺ配置のいずれで存在してもよく；  Ｒ５は、(CH2)n−O−CH2−CO−Zであり、ここでｎは１〜６であり；ＺはＯＨ、ＯＲ、ＮＲＲ’、Ｎ（ＯＲ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）Ｒ’および【化２】2005527533.tif 000031から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は水素、置換または非置換アルキル基（直鎖状、分岐状または環状）、アリール、ヘテロアリール基またはアラルキル基、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（すなわち、Ｎ、Ｓ、Ｏ）を含むヘテロ環、炭素２〜６の置換または非置換アルケニルまたはアルキニル基から選択され；そしてＢは、−（CH2）n−(nは1〜6）および-(CH2)x-D-(CH2)y（ここでＤはＯ、ＮＲ、ＳまたはＳＯ２であり、ｘおよびｙはそれぞれ独立して１〜６である）から選択され；そして、ｍは１〜６から選択される]で示される化合物、およびその製薬的に許容される塩。
2005527533.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005527533.tif 000028
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ’およびＹ’は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル（直鎖状、分岐状または環状）、アリール、アルキルオキシおよびハロアルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、置換または非置換アルキル基（直鎖状、分岐状または環状）、アリール、ヘテロアリール基またはアラルキル基、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（すなわち、Ｎ、Ｓ、Ｏ）を含むヘテロ環、炭素２〜６の置換または非置換アルケニルまたはアルキニル基から選択され；ここに、ピペラジニル部分における置換基Ｒ１およびＲ２は互いにｓｙｎ体またはａｎｔｉ体であり、かつＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒になって、３〜６環サイズを有する、単環式飽和環またはアリールあるいは置換アリール、あるいはＮ、ＳおよびＯから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成してよい；ただし、Ｒ３およびＲ４が共に環の一部を形成しない場合、それらはＥまたはＺ配置のいずれで存在してもよく；
Ｒ５は、(CH2)n−O−CH2−CO−Zであり、ここでｎは１〜６であり；ＺはＯＨ、ＯＲ、ＮＲＲ’、Ｎ（ＯＲ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）Ｒ’および
【化２】
2005527533.tif 000029
から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は水素、置換または非置換アルキル基（直鎖状、分岐状または環状）、アリール、ヘテロアリール基またはアラルキル基、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（すなわち、Ｎ、Ｓ、Ｏ）を含むヘテロ環、炭素２〜６の置換または非置換アルケニルまたはアルキニル基から選択され；そしてＢは、−（CH2）n−(nは1〜6）および-(CH2)x-D-(CH2)y（ここでＤはＯ、ＮＲ、ＳまたはＳＯ２であり、ｘおよびｙはそれぞれ独立して１〜６である）から選択され；そして、ｍは１〜６から選択される]
で示される化合物、およびその製薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ、Ｙ、Ｘ’およびＹ’が水素、クロロおよびフルオロから選択され；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３およびＲ４がＥまたはＺ配置の水素であり、またはそれらがＺ配置である場合、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒になって、ベンゼン環を形成してもよく；
Ｒ５がCH2-O-CH2-CO-Zであり、ここでＺはＯＨおよびＯＲ（ここでＲはメチル、エチルおよびイソプロピルから選択されてもよい）から選択され；
そして、ｍが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
{4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項４】
{4-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項５】
[4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ酢酸]酢酸、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項６】
{4-{4-[ビス-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項７】
{4-[4-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項８】
{4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸メチルエステル、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項９】
{4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸エチルエステル、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１０】
{4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]- ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸イソプロピルエステル、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１１】
{4-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸イソプロピルエステル、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１２】
{4-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸メチルエステル、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１３】
{4-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸エチルエステル、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１４】
{2-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イルメチル}ベンジルオキシ}酢酸、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１５】
{2-{4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イルメチル}ベンジルオキシ}酢酸、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１６】
{4-[4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-(E)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１７】
{4-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(E)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１８】
{4-[4-[(4-フルオロフェニル) フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(E)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および製薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、以下の式Ｉの化合物、すなわちピペラジン単位の１位にアルケニル基が置換されている４−（ジアリールメチル）−１−ピペラジニル誘導体に関する。
【化１】
2005527533.tif 000003
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ’およびＹ’は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル（直鎖状、分岐状または環状）、アリール、アルキルオキシおよびハロアルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、置換または非置換アルキル基（直鎖状、分岐状または環状）、アリール、ヘテロアリール基またはアラルキル基、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（すなわち、Ｎ、Ｓ、Ｏ）を含むヘテロ環、炭素２〜６の置換または非置換アルケニルまたはアルキニル基から選択され；ここに、ピペラジニル部分における置換基Ｒ１およびＲ２は互いにｓｙｎ体またはａｎｔｉ体であり、かつＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒になって、３〜６環サイズを有する、単環式飽和環またはアリールあるいは置換アリール、あるいはＮ、ＳおよびＯから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成してよい；ただし、Ｒ３およびＲ４が共に環の一部を形成しない場合、それらはＥまたはＺ配置のいずれで存在してもよく；
Ｒ５は、(CH2)n−O−CH2−CO−Zであり、ここでｎは１〜６であり；ＺはＯＨ、ＯＲ、ＮＲＲ’、Ｎ（ＯＲ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）Ｒ’および
【化２】
2005527533.tif 000004
から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は水素、置換または非置換アルキル基（直鎖状、分岐状または環状）、アリール、ヘテロアリール基またはアラルキル基、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（すなわち、Ｎ、Ｓ、Ｏ）を含むヘテロ環、炭素２〜６の置換または非置換アルケニルまたはアルキニル基から選択され；そしてＢは、−（CH2）n−(nは1〜6）および-(CH2)x-D-(CH2)y（ここでＤはＯ、ＮＲ、ＳまたはＳＯ２であり、ｘおよびｙはそれぞれ独立して１〜６である）から選択され；そして、ｍは１〜６から選択される]
で示される化合物、およびその製薬的に許容される塩。
【０００２】
式ＩのＲ５基は、アルキルオキシ酢酸およびその誘導体、例えばエステル、アミド、ヒドロキサム酸またはヒドラジドである。これらの化合物は、それらの毒性のない製薬的に許容される酸付加塩類、およびアルカリ金属、アルカリ土類金属、またはヒドロキシアルキルおよびポリヒドロキシアルキルアミン・アミンを包含するアミン類から誘導される化合物を含む。
【０００３】
本発明の化合物は、ヒスタミンを介する疾患の処置に有用な抗ヒスタミン化合物である。
【０００４】
（従来技術）
米国特許番号４，５２５，３５８（インド引用文献は利用不可）は、
【化３】
2005527533.tif 000005
で示される抗ヒスタミン化合物であるセチリジンを開示し、それは抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤または鎮痙剤として用いられる。セチリジンは、上述の効果を必要とする兆候に罹患している患者に有用である。しかし、セチリジンは、ピペラジン環にオレフィン側鎖を有していない。
【０００５】
ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／７９１８８は、式：
【化４】
2005527533.tif 000006
[式中、Ｙは置換または非置換の炭素環、ヘテロ環、多環式ヒドロカルボニル、ヘテロ多環、炭素環式アレニル、ヘテロ多環式アレニルまたはテオフィリン基である] 
で示される、セチリジンよりも天然にてより疎水性の新規化合物を開示する。
【０００６】
ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／５８２９５は、式：
【化５】
2005527533.tif 000007
[式中、Ｗまたはフェニル環における置換基がヒドロキシルアミンである]
で示される、ぜんそく、アレルギーおよび炎症性障害を処置するための新規化合物を開示する。
【０００７】
ヨーロッパ特許番号５９８１２３は、式：
【化６】
2005527533.tif 000008
で示されるピペラジン誘導体を開示するが、この化合物は、ピペラジン環にオレフィン側鎖を含まないため、式Ｉの化合物と異なる。
我々は今回、新規な抗ヒスタミン化合物を発見した。
【０００８】
（発明の目的）
本発明の目的は、式Ｉで示される抗ヒスタミン化合物およびその製薬的に許容される塩を提供することである。
【０００９】
（発明の概要）
式Ｉ：
【化７】
2005527533.tif 000009
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ’およびＹ’は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル（直鎖状、分岐状または環状）、アリール、アルキルオキシおよびハロアルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、置換または非置換アルキル基（直鎖状、分岐状または環状）、アリール、ヘテロアリール基またはアラルキル基、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（すなわち、Ｎ、Ｓ、Ｏ）を含むヘテロ環、炭素２〜６の置換または非置換アルケニルまたはアルキニル基から選択され；ここに、ピペラジニル部分における置換基Ｒ１およびＲ２は互いにｓｙｎ体またはａｎｔｉ体であり、かつＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒になって、３〜６環サイズを有する、単環式飽和環またはアリールあるいは置換アリール、あるいはＮ、ＳおよびＯから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成してよい；ただし、Ｒ３およびＲ４が共に環の一部を形成しない場合、それらはＥまたはＺ配置のいずれで存在してもよく；
Ｒ５は、(CH2)n−O−CH2−CO−Zであり、ここでｎは１〜６であり；ＺはＯＨ、ＯＲ、ＮＲＲ’、Ｎ（ＯＲ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）Ｒ’および
【化８】
2005527533.tif 000010
から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は水素、置換または非置換アルキル基（直鎖状、分岐状または環状）、アリール、ヘテロアリール基またはアラルキル基、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（すなわち、Ｎ、Ｓ、Ｏ）を含むヘテロ環、炭素２〜６の置換または非置換アルケニルまたはアルキニル基から選択され；そしてＢは、−（CH2）n−(nは1〜6）および-(CH2)x-D-(CH2)y（ここでＤはＯ、ＮＲ、ＳまたはＳＯ２であり、ｘおよびｙはそれぞれ独立して１〜６である）から選択され；そして、ｍは１〜６から選択される]
で示される化合物、およびその製薬的に許容される塩である。
【００１０】
（発明の詳しい説明）
従って、本発明は、式Ｉ：
【化９】
2005527533.tif 000011
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ’およびＹ’は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル（直鎖状、分岐状または環状）、アリール、アルキルオキシおよびハロアルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、置換または非置換アルキル基（直鎖状、分岐状または環状）、アリール、ヘテロアリール基またはアラルキル基、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（すなわち、Ｎ、Ｓ、Ｏ）を含むヘテロ環、炭素２〜６の置換または非置換アルケニルまたはアルキニル基から選択され；ここに、ピペラジニル部分における置換基Ｒ１およびＲ２は互いにｓｙｎ体またはａｎｔｉ体であり、かつＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒になって、３〜６環サイズを有する、単環式飽和環またはアリールあるいは置換アリール、あるいはＮ、ＳおよびＯから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成してよい；ただし、Ｒ３およびＲ４が共に環の一部を形成しない場合、それらはＥまたはＺ配置のいずれで存在してもよく；
Ｒ５は、(CH2)n−O−CH2−CO−Zであり、ここでｎは１〜６であり；ＺはＯＨ、ＯＲ、ＮＲＲ’、Ｎ（ＯＲ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）Ｒ’および
【化１０】
2005527533.tif 000012
から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は水素、置換または非置換アルキル基（直鎖状、分岐状または環状）、アリール、ヘテロアリール基またはアラルキル基、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（すなわち、Ｎ、Ｓ、Ｏ）を含むヘテロ環、炭素２〜６の置換または非置換アルケニルまたはアルキニル基から選択され；そしてＢは、−（CH2）n−(nは1〜6）および-(CH2)x-D-(CH2)y（ここでＤはＯ、ＮＲ、ＳまたはＳＯ２であり、ｘおよびｙはそれぞれ独立して１〜６である）から選択され；そして、ｍは１〜６から選択される]
で示される化合物、およびその製薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜６環サイズを有する、単環式飽和環またはアリールあるいは置換アリール、あるいはＮ、ＳおよびＯから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成する、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【化１１】
2005527533.tif 000013
の化合物と本明細書では呼称する。
好ましい式ＩＩの化合物は、式中、環がベンゼン環である、
【化１２】
2005527533.tif 000014
で示される。
Ｒ３およびＲ４がＥ配置に存在する本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【化１３】
2005527533.tif 000015
の化合物と本明細書では呼称する。
好ましくは、式Ｉの化合物は、
Ｘ、Ｙ、Ｘ’およびＹ’が水素、クロロおよびフルオロから選択され；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３およびＲ４がＥまたはＺ配置の水素であり、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒になってベンゼン環を形成してもよく；そして、
Ｒ５がCH2-O-CH2-CO-Zであり、ここでＺはＯＨまたはＯＲ（ここでＲはメチル、エチルおよびイソプロピルから選択されてもよい）から選択され、；
そして、ｍが１である。
【００１２】
本発明の化合物は種々の経路を用いて製造できる。例えば、反応式１〜４に図示したような経路を用いて製造される。
反応式１：
【数１】
2005527533.tif 000016
に示す反応では、式ＩＶ：
【化１４】
2005527533.tif 000017
[式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ１およびＲ２は上記と同様である]
で示される化合物を、式Ｖの化合物（ここでＬはハロまたはアルキルあるいはアリールスルホネート基、例えばメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートなどから選択される脱離基である）でＮ−アルキル化し、式ＶＩ：
【化１５】
2005527533.tif 000018
で示される化合物とし、次にそれをＸ１ＣＨ２ＣＯＺ（ここでＸ１はハロ基、例えばクロロである）と反応させ、式Ｉの化合物を製造する。
出発物質である式ＩＶの化合物は、従来技術、例えばBaltzly, R. et al,  J. Org. Chem., 14, 775, 1949; Yung, D.K et al J. Pharm. Sci., 67(7), 1978に記載のような手法により製造できる。
【００１３】
反応式２：
【数２】
2005527533.tif 000019
に示す反応では、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、３〜６環サイズを有する、環状、アリールまたは置換アリール、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（すなわち、Ｎ、Ｓ、Ｏ）を含むヘテロ環式アリール基あるいは置換ヘテロ環式アリール基から選択される環を形成する式Ｉの化合物（本明細書では式ＩＩの化合物と呼称する）は、上述と同様の方法で製造することができ、すなわち式ＩＶの化合物を、式ＶＩＩの化合物（ここで、Ｌはハロまたはアルキルあるいはアリールスルホネート基、例えばメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートなどから選択される脱離基である）でＮ−アルキル化し、式ＶＩＩＩ：
【化１６】
2005527533.tif 000020
で示される化合物とし、次にそれをＸ１ＣＨ２ＣＯＺ（ここで、Ｘ１はハロ基、例えばクロロである）と反応させ、式Ｉの化合物を製造する
【００１４】
反応式３：
【数３】
2005527533.tif 000021
に示す反応では、Ｒ３およびＲ４が水素であり、かつＥまたはＺ配置に存在する式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物を式ＩＸの化合物でＮ−アルキル化し、式Ｘ：
【化１７】
2005527533.tif 000022
[式中、ＰはＨまたは保護基、例えば酢酸である]
で示される化合物とし、それを還元し、式ＸＩの化合物とする。
【化１８】
2005527533.tif 000023
次に、必要であれば保護基を取り除いた後、式ＸＩの化合物をＸ１ＣＨ２ＣＯＺ（ここで、Ｘ１はハロ基、例えばクロロである）と反応させ、式Ｉの化合物を製造する。
【００１５】
反応式４：
【数４】
2005527533.tif 000024
に示す反応では、Ｒ３およびＲ４がＥ配置に存在する式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物を式ＸＩＩの化合物でＮ−アルキル化し、式ＸＩＩＩ：
【化１９】
2005527533.tif 000025
で示される化合物とし、次にそれを還元し、式ＸＩＶの化合物を製造する。
【化２０】
2005527533.tif 000026
式ＸＩＶの化合物を、Ｘ１ＣＨ２ＣＯＺ（ここにＸ１はハロ基、例えばクロロである）と反応させ、式Ｉの化合物を製造する。
【００１６】
本発明の別の態様は、患者に対して投与することができる適当な形態にある式Ｉの化合物の製剤に関する。
【００１７】
本発明の化合物は、ヒスタミンを介する疾患の処置に用いられる医薬組成物として提供することができる。この組成物は、式Ｉの化合物および製薬的に許容される成分を含む。
【００１８】
そのような組成物は、式Ｉの化合物と製薬的に許容される成分とを混合することにより製造することができる。通常、前記組成物は経口投与に適している。しかし、前記組成物は、他の投与モデル、例えば腸内投与、舌下投与、経皮投与または点眼投与に適合することが可能である。
【００１９】
組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、鼻腔用スプレー、エアゾル、トローチ、軟膏、クリーム、経皮的パッチ、再構成可能粉末または液体調製液、例えば経口または殺菌溶液あるいは懸濁液などの製剤形であり得る。
【００２０】
投与の一貫性を得るために、発明の組成物は単一投与形態であることが好ましい。
経口投与のための単一投与表示形態としては、錠剤およびカプセルであってよく、かつ従来の賦形剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤；ラクトース、砂糖、トウモロコシ・スターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンなどの充填剤；マグネシウム・ステアリン酸などの錠剤化した潤滑剤；デンプン、ポリビニルピロリドン、ナトリウム・スターチ・グリコール酸塩、微晶質セルロースなどの分解剤；または、ナトリウムラウリル硫酸塩のような製薬的に許容される湿潤剤）を含みうる。
【００２１】
組成物は好ましくは、単一投与形態内に適切な日用量を有する。
【００２２】
固形の経口組成物は、当業者に既知の混合、充填、錠剤化の従来方法によって製造できる。混合操作の繰り返しが、大量の充填剤を用いた組成物全体へ活性物質を分配するために用いられ得る。そのような操作はもちろん、従来技術である。前記錠剤は、通常の製薬業にて周知の方法によってコートされ得る。
【００２３】
経口液体調製液は、例えば乳剤、シロップまたはエリキシル剤形であってよく、あるいは使用前に水または他の適した賦形剤と再構成するための乾燥製品であってよい。そのような液体調製液は、懸濁化剤のような従来の添加物として、例えばソルビトール、シロップ、メチル・セルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウム・ステアリン酸ゲル、硬化食用脂など；乳化剤として、例えばレシチン、ソルビタン・モノオレイン酸塩またはアカシアなど；非水溶性賦形剤（食用脂を含みうる）として、例えばアーモンド油、分留したココナッツ油、グリセリン、プロピレングリコールあるいはエチルアルコールのエステルのような油性エステルなど；防腐剤として、例えばメチルまたはプロピル p−ヒドロキシ安息香酸あるいはソルビン酸など；そして、所望であれば従来的な香味料または着色料を含み得る。
【００２４】
非経口投与のための流動性の単一投与剤形は、化合物および滅菌賦形剤を用いて製造され、そして用いた濃度に依存して、賦形剤中に懸濁または溶解され得る。溶液の製造にて化合物は、適切なバイアルまたはアンプルへ充填し密閉する前に、注入のため水に溶解され、滅菌ろ過され得る。有利なことに、局部麻酔薬、予防薬および緩衝剤のような添加剤は、賦形剤中に溶解され得る。安定性を増すため、組成物は、バイアルへ充填され水を真空下で除去後に冷凍され得る。
【００２５】
点眼投与のための滅菌溶液または懸濁液を製造できる。点眼剤は、好適な防腐剤、キレート剤、浸透剤、粘性増強剤、酸化防止剤および緩衝剤と共に注入するために水に化合物を溶解することにより製造できる。溶液は、無菌的にろ過され、好適なバイアルまたは適した材質のボトルに充填される。同様に懸濁液は、好適な防腐剤、キレート剤、浸透剤、懸濁化剤、抗酸化剤および緩衝剤を含む滅菌水溶性賦形剤中の滅菌化合物を無菌的に分散させることにより製造できる。防腐剤なしの単一投与量もまた、懸濁液と同様の方法で溶液を製造し、かつ無菌的に単一投与容器に充填され得る。
【００２６】
組成物は、投与方法に依存して重量の０．１％〜９９．０％の活性物質、好ましくは１０〜６０％の活性物質を含むことができる。
【００２７】
組成物は、所望であれば、使用のための記載または印刷のされた取り扱い説明書を添付した包装形であってよい。
【００２８】
製剤における式Ｉの化合物は、多様なヒスタミンを介する疾患に有用である。IC50を、本発明によって製造された化合物について決定した。
【００２９】
（実施例）
（実施例１）
4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エン-1-オール (VIa、X=X'=4-F；Y=Y'=R1=R2=R3=R4=H；m=n=1)：
1-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン(140g、0.485mol)、トルエン(700ml)、4-クロロ-2-ブタン-1-オール(67.25g、0.631)、およびジイソプロピルエチルアミン(125.8g、0.971mol)を含む溶液を、47〜49℃で５時間撹拌する。水(350ml)をこの反応混合液に加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×200ml)で抽出する。有機層をまとめ、水(200ml)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これを、移動相としてジクロロメタン−メタノール(9．6：0．4)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H−NMR(CDCl3、δppm)：2．15−2．80(m、8H)、3．01(d、J＝4.90Hz、2H)、4.13(d、J＝3.96Hz、2H)、4.20(s、1H)、5.55−5.75(m、1H)、5.75−6.00(m、1H)、6.96(t、J=8.14Hz、4H)、7.20−7.40(m、4H)。
【００３０】
（実施例２）
(R，S)−4−{4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エン-1-オール（VIb(R,S)、X=Cl；X'=Y=Y'=R1=R2=R3=R4=H；m=n=1）：
(R,S)-1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン8.0g(mol)を、実施例１と同様の方法にて(R,S)-4-{4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エン-1-オールに変換する。粗生成物をシロップ塊として得、これを、移動相としてトルエン−メタノール(9：1)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：2.10−2.90(m、8H)、3.01(d、J＝5.75Hz、2H)、4.13(d、J＝-5.25Hz、2H)、4.19(s、1H)、5.50−5.75(m、1H)、5.75−6.00 (m、1H)、7.00−7.40(m、9H)。
【００３１】
（実施例３）
4-{4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エン-1-オール (VIc、X=X'=Y=Y'=H；R1=R2=R3=R4=H；m=n=1)：
1-ベンズヒドリルピペラジン(3g、0.0119mol）、トルエン(20ml)、4-クロロ-2-ブタン-1-オール(1.65g、0.0155mol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.81g、0.0295mol)およびDMF(3ml)を包含する溶液を、５５〜６０℃で５時間撹拌する。反応物を、水(20ml)でクエンチし、有機層を分離し水層をジクロロメタン(2×20ml)で抽出する。有機層を水(10ml)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これを、移動相としてジクロロメタン−メタノール(9．3：0．7)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：2.10−2.80(m、8H)、3.01(d、J＝5.52Hz、2H)、4.13(dd、J1＝5.19Hz、J2＝0.68Hz、2H)、4.21(s、1H)、5.50−5.75(m、1H)、5.75−6.00(m、1H)、7.00−7.50(m、10H)。
【００３２】
（実施例４）
4-{4-[ビス-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エン-1-オール(VId、X=X'=Y=Y'=F；R1=R2=R3=R4=H；m=n=1)：
1-[ビス-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン(20.0g、0.0617mol)を、実施例１と同様の方法にて4-{4-[ビス-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エン-1-オールに変換する。粗生成物をシロップ塊として得、これを、移動相としてトルエン−メタノール(9：1)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3,δppm)：2.20−2.85(m、8H)、3.02(dd、J1＝6.00Hz、J2＝0.74Hz,2H)、4.14(dd、J1＝5.31Hz、J2＝0.98Hz、2H)、4.94(s、1H)、5.50−5.75(m、1H)、5.75−6.00(m、1H)、6.55−7.00(m、4H)、7.30−7.60(m、2H)。
【００３３】
（実施例５）
4-{4-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エン-1-オール (VIe、X=X'=Cl；Y=Y'=R1=R2=R3=R4=H；m=n=1)：
1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]ピペラジン(5.044g、mol)を、実施例１と同様の方法にて4-{4-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エン-1-オールに変換する。粗生成物を得、これを、移動相としてトルエン−メタノール(9：1)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：2.10-2.80(m、8H)、3.01(d、J=5.87Hz, 2H)、4.13(dd、J1=5.26Hz、J2=0.88, 2H)、4.18(s、1H)、5.50−5.75(m、1H)、5.75−6.00(m、1H)、7.00−7.40(m、8H)。 
【００３４】
（実施例６）
{2-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル-メチル}フェニル}メタノール (VIIIa、X=X'=F；Y=Y'=R1=R2=H；m=n=1、A=ベンゼン環）：
1-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン(5.0g、0.0173mol )を、実施例１と同様の方法にて２−（クロロメチル）ベンジルアルコールを用いて{2-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル-メチル}フェニル}メタノールに変換する。黄褐色シロップとして粗生成物を得、これを、移動相としてトルエン−メタノール(9.2：0.8)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：2.00-2.80(m、8H)、3.6(s、2H)、4.18(s、1H)、4.57(s、2H)、6.70-7.03(m、4H)、7.05-7.40(m、8H)。 
【００３５】
（実施例７）
{2-{4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル-メチル}フェニル}メタノール (VIIIb、X=Cl；X'=Y=Y'=R1=R2=H；m=n=1、A=ベンゼン環)：
1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]ピペラジン(4.0g, 0.0140mol)を、実施例１と同様の方法にて{2-{4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル-メチル}フェニル}メタノールに変換する。粗生成物を得、これを、移動相としてトルエン−メタノール(9.2：0.8)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3,δppm)：2.00−2.80(m、8H)、3.60(s、2H)、4.16(s、1H)、4.56(s、2H)、6.86(br、D2Oと交換可能)、6.95−7.40(m、13H)。
【００３６】
（実施例８）
4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}ブタン-2-エン-1-オール(Xa、X=X'=4-F；Y=Y'=R1=R2=H；m=1)：
方法Ａ：4-クロロ-2-ブタン-1-オールの使用
1-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン(300g、1.040mol)、テトラヒドロフラン(1800ml)およびジイソプロピルエチルアミン(242.1g、1.873mol)を含む溶液に対し、4-クロロ-2-ブタン-1-オール(130.5g、1.248mol)を１０〜１５℃で一時間滴下付加する。１０〜１５℃で１．５時間撹拌後、温度を徐々に２５℃〜３０℃に上昇し、そしてさらに７時間撹拌した。その後、水(500ml)中にクエン酸(437.3g、2.08mol)の溶液を付加し、そして混合液を６０℃以下にて減圧下で濃縮し、ほとんどの溶媒を除く。生じた水性物質をトルエン(2×400ml)で洗浄し、pH=9〜10に塩基化し、そして生成物をジクロロメタン(2×400ml)へ抽出した。ジクロロメタン層を水(300ml)で洗浄し、脱気して粗生成物を得、これを、移動相としてトルエンメタノール(9：1)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：1.84(br、1H、D2Oと交換可能)、2.20−2.80(m、8H)、3.31(t、J=1.84Hz、2H)、4.21(s、1H)、4.29(t、J=1.80Hz、2H)、6.80−7.05(m、4H)、7.10−7.50(m、4H)。
【００３７】
方法Ｂ：2-ブタン-1,4-ジオールの使用
塩化メタンスルホニル(48.69g、0.425mol)およびテトロヒドロフラン(100ml)の溶液を、テトロヒドロフラン(400ml)中にて０〜５℃で２時間撹拌した、2-ブタン-1,4-ジオール(100g、1.162mol)およびジイソプロピルエチルアミン(62.45g、0.483mol)の溶液に滴下付加する。０〜５℃で１時間撹拌後、温度を２５〜３０℃に上昇し、そしてさらに１時間撹拌する。その後反応混合液を１０〜１５℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(99.34g、0.769mol)を付加し、次に1-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン(110.81g、0.384mol)を３０分間に数回付加した。反応塊を１０〜１５℃で１時間撹拌し、その後２５〜３０℃でさらに８時間撹拌する。そこへトルエン(500ml)を付加し、内容物を水(2×400ml)で洗浄した。その後、水(500ml)にクエン酸(161.52g, 0.769mol)の溶液を付加し、混合液を６０℃以下にて減圧下で濃縮し、ほとんどの溶媒を除く。生じた水性物質をヘキサン(2×250ml)で洗浄し、pH=9〜10に塩基性化し、そして生成物を酢酸エチル(2×300ml)へ抽出した。酢酸エチル層を水(200ml)で洗浄し、脱気して粗生成物を得、これを、移動相としてトルエンメタノール(9.3：0.7)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。
【００３８】
（実施例９）
(R,S)-4-{4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル}ブタン-2-エン-1-オール (実施例１０における方法Ａによる) (Xb、X=Cl; X'=Y=Y'=R1=R2=H; m=1)：
(R,S)-1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン(10g、0.0349mol)、トルエン(50ml)、4-クロロ-2-ブタン-1-オール(4.74g、0.0453mol)およびジイソプロピルエチルアミン(9.02g、0.0698mol)を含む溶液を、４５〜５０℃で６時間撹拌する。反応混合液を水(20ml)でクエンチする。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×30ml)で抽出する。有機層を水(20ml)で洗浄し、濃縮して粗生成物をシロップ塊として得、これを、移動相としてトルエン−メタノール(9.6：0.4)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：1.88(br、1H)、2.20−2.75(m、8H)、3.31(t、J=1.72Hz、2H)、4.20(s、1H)、4.29(t、J=1.63Hz、2H)、7.05−7.50(m、9H)。
【００３９】
（実施例１０）
(R,S)-4-{4-[(4-フルオロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル}ブタン-2-エン-1-オール (実施例１０の方法Ｂによる) (Xc、X=F；X'=Y=Y'=R1=R2=H；m=1)：
塩化メタンスルホニル(1.86g、16.27mmol)およびテトラヒドロフラン(5ml)の溶液を、０〜５℃で３０分間撹拌したテトラヒドロフラン(20ml)中の2-ブタン-1,4-ジオール(3.82g、44.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.30g、48.8mmol)の溶液に滴下付加する。１時間撹拌後、温度を２５〜３０℃に上昇し、さらに１時間撹拌する。2-ブタン-1,4-ジオールのメシル酸を含む生じた混合液を、５〜１０℃で１時間撹拌したテトラヒドロフラン(25ml)中の(R,S)-1-[(4-4-フルオロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン(4.0g、14.79mol)の溶液に滴下付加する。反応塊を５〜１０℃で１時間撹拌し、さらに２５〜３０℃で５時間撹拌する。その後、クエン酸(3.2g、0.01523mol)を付加し、そして混合液を６０℃以下にて減圧下で濃縮し、ほとんどの溶媒を除く。水(50ml)を残った物質に飽和し、生じた水性層をヘキサン(2×30ml)で洗浄し、pH=9〜10に塩基化し、そして生成物をジクロロメタン(3×30ml)へ抽出した。ジクロロメタン層を水(25ml)で洗浄し、脱気して粗生成物を粘性溶液として得、これを、移動相としてトルエンメタノール(9.2：0.8)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、濃いシロップとして純粋な生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：1.87(b)、2.25-2.70(m、8H)、3.30(t、J=1.83Hz、2H)、4.21(s、1H)、4.29(t、J=1.78Hz、2H)、6.85-7.02(m、2H)、7.13-7.42(m、7H)。
【００４０】
（実施例１１）
4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-(E)-ブタン-2-エン-1-オール (XIVa、X=X'=4-F；Y=Y'=R1=R2=R3=R4=H；m=n=1)：
テトラヒドロフラン(1900ml)中にて−１０〜０℃で撹拌したメチル4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-(E)-ブタン-2-エン酸(380g、0.984mol)の溶液に対して、DIBALH(560g、3.938mol、トルエン中に２０％溶液)を２〜３時間滴下付加する。付加後に、反応塊を０〜１０℃にてさらに１．０時間撹拌し、次に、酢酸エチル(400ml)および水(800ml)を連続して付加しクエンチした。２時間激しく撹拌後、溶液をろ過する。有機層をろ過液から分離し、水(1500ml)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。
粗生成物をトルエン(2000ml)に入れ、１０％酢酸(2000ml)に抽出し、水性抽出物を20％の水酸化ナトリウム水溶液でpH=9〜10に塩基化し、そして生成物をジクロロメタン(3×1500ml）に抽出した。ジクロロメタン層を水(800ml)で洗浄し、濃縮してシロップ溶液を得、これを、移動相としてトルエンメタノール(9：1)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：1.70(br、D2Oと交換可能)、2.20−2.70(m、8H)、3.00(d、J=5.38Hz、2H)、4.12(d、J=4.40Hz、2H)、4.21(s、1H)、5.65−5.90(m、2H)、6.85−7.05(m、4H)、7.28−7.40(m、4H)。
【００４１】
（実施例１２）
4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-(E)-ブタン-2-エン-1-オール (XIa、X=X'=4-F；Y=Y'=R1=R2=H；m=1)：
テトラヒドロフラン(4300ml)中にて５〜１０℃撹拌した4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}ブタン-2-エン-1-オール(135g、0.379mol)の溶液に、水素化リチウム・アルミニウム(43.1g、1.136mol)を３〜４時間に数回付加する。反応混合液をさらに５〜６時間撹拌し、その後、酢酸エチル(135ml)を付加してクエンチし、次に水(100ml)を５〜１０℃で付加する。生じた混合液をろ過し、有機層をろ過物から分離し、そして濃縮して粗生成物を得、これを、移動相としてトルエンメタノール(9：1)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H−NMR(CDCl3、δppm)：1.77(br、D2Oと交換可能)、2.20−2.70(m、8H)、3.00(d、J=4.91Hz、2H)、4.11(d、J=3.71Hz、2H)、4.21(s、1H)、5.55−5.90(m、2H)、6.80-7.05(m、4H)、7.10−7.50(m、4H)。
【００４２】
（実施例１３）
(R,S)-4-{4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル}-(E)-ブタン-2-エン-1-オール (XIb、X=Cl；X'=Y=Y'=R1=R2=H；m=1)：
(R,S)-4-{4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル}ブタン-2-エン-1-オール(3.5g、mol)を、実施例１４と同様の方法にて(R,S)-4-{4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル}-(E)-ブタン-2-エン-1-オールに変換する。粗生成物をシロップ溶液として得、これを、移動相としてトルエン−メタノール(9：1)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純製品を得た。
1H-NMR(CDCl3,δppm)：2.20−2.65(m、8H)、3.00(d、J＝4.83Hz、2H)、4.11(d、J=3.52Hz、2H)、4.20(s、1H)、5.60−5.90(m、2H)、7.00−7.50(m、9H)。
【００４３】
（実施例１４）
(R,S)-4-{4-[(4-フルオロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル}-(E)-ブタン-2-エン-1-オール (XIc、X=F；X'=Y=Y'=R1=R2=H；m=1)：
(R,S)-4-{4-[(4-フルオロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル}ブタン-2-エン-1-オール(2.13g、0.0063mol)を、実施例１４と同様の方法にて(R,S)-4-{4-[(4-フルオロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル}-(E)-ブタン-2-エン-1-オールに変換する。粗生成物をシロップ溶液として得、これを、移動相としてトルエン−メタノール(9.3：0.7)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H−NMR(CDCl3、δppm)：1.71(br、D2Oと交換可能)、2.10−2.70(m、8H)、3.00(d、J=5.23Hz、2H)、4.11(d、J=4.20Hz、2H)、4.22(s、2H)、5.65−5.90(m、2H)、6.85−7.02(m、2H)、7.10−7.45(m、7H)。
【００４４】
（実施例１５）
メチル4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-(E)-ブタン-2-エン酸 (XIIIa、X=X'=4-F；R=CH3；Y=Y'=R1=R2=R3=R4=H；m=n=1)：
トルエン(50ml)中のメチル-4-ブロモクロトン酸(46.56g、0.260mol)の溶液を、２５〜３０℃で３０分間混合したトルエン(250ml)中の1-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン(50g、0.173mol)、ジイソプロピルエチルアミン(49.30g、0.381mol)を含む溶液に滴下付加する。８時間撹拌後、反応液を水(2×150ml)、0.2N 塩酸(3×150ml)および水(150ml)で完全に洗浄する。５〜１０℃で有機層に3N 塩酸(200ml)を付加して撹拌し、そして生成物を含む水層を分離する。その後、トルエン(200ml)で洗浄し、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH=9〜10に塩基化し、そして生成物を酢酸エチル(2×150ml)へ抽出する。有機層を水(100ml)で一度洗浄し、濃縮および脱気する。残渣をヘキサン(150ml)で粉末にし、固体をろ過する。生成物をさらにシクロヘキサンから再結晶化することにより精製する。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：1.63(br、1H、D2Oと交換可能)、2.20−2.65(m、8H)、3.13(d、J=5.00Hz、2H)、3.72(s、3H)、4.22(s、1H)、5.88−6.03(m、1H)、6.80−7.05(m、5H)、7.20−7.40(m、4H)。
【００４５】
（実施例１６）
メチル4-{4-[(4-4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル}-(E)-ブタン-2-エン酸 (XIIIb、X=Cl；X'=Y=Y'=R1=R2=R3=R4=H；m=n=1)：
(R,S)-1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン(5g、0.0174mol)、DMF(30ml)、メチル-4-ブロモクロトン酸(4.7g、0.0263mol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.75g、0.0522mol)を含む溶液を、２７〜３０℃で６時間撹拌する。反応液を水(40ml)でクエンチし、そして生成物をジクロロメタン(3×30ml)へ抽出する。有機層を水(2×30ml)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これを、移動相として酢酸エチル−ヘキサン(6.5：3.5)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H−NMR(CDCl3、δppm)：2.20−2.65(m、8H)、3.14(dd、J1＝6.20Hz、J2＝1.39Hz、2H)、3.72(s、3H)、4.20(s、1H)、5.85−6.05(m、1H)、6.8−7.05(m、1H)、7.05−7.50(m、9H)。
【００４６】
（実施例１７）
{4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸 二塩酸塩 (Ia)：
窒素大気下で６０〜６５℃に１時間予め温めた無水tert-ブタノール(776ml)中の4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エン-1-オール（97.0g、0.271mol）およびtert-ブトキシド・カリウム(54.7g、0.487mol)の撹拌溶液に、乾燥したクロロ酢酸ナトリウム（63g、0.541mol）を加える。その後反応液を、さらに５時間還流する。次に、混合液をtert-ブタノールが完全に削除されるまで、６０℃以下にて減圧下で濃縮する。残渣を水（800ml）に溶解し、酢酸エチル（2×500ml）で洗浄する。その後、水溶液をpH5〜6まで酸性化し、ジクロロメタン（3×500ml）へ抽出し、水(300ml)でジクロロメタン層を洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これを、移動相としてトルエン―メタノール(4：1)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：2.40-2.80(m、4H)、2.80−3.20(m、4H)、3.65(d、J＝7.51Hz、2H)、3.96(s、2H)、4.19(d、J＝4.51Hz、2H)、4.32(s、1H)、5.00-5.30(m、1H)、5.30-6.10(m、1H)、6.80-7.05(m、4H)、7.00−7.50(m、4H)。
【００４７】
{4-[4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸(83.8g、0.201mol)および水(335ml)を、撹拌しながら２５〜３０℃で６Ｎ 塩化水素でｐＨ１〜２まで酸性化する。溶液をろ過し、５０℃以下にて減圧下で濃縮し（溶液の容量が約１７０ｍｌとなるまで）、そして凍結乾燥して塩酸塩を得た。
【００４８】
（実施例１８）
(R,S)-{4-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸二塩酸塩 [Ib (R,S)]：
(R,S)-4-{4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エン-1-オール(100.0g、0.28mol)を、実施例１９と同様の方法にて(R,S)-{4-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸に変換する。粗生成物を泡状固体として得、これを、移動相としてトルエン―メタノール(4：1)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：2.40-2.75(m、4H)、2.75-3.20(m、4H)、3.62(d、J=7.43Hz、2H)、3.95(s、2H)、4.17(d、J＝4.9Hz、2H)、4.28(s、1H)、5.50-5.80(m、1H)、5.80-6.1(m、1H)、6.95-7.40(m、9H)、8.98(br、D2Oと交換可能)
前記生成物を、実施例１７のように二塩酸塩に変換した。
【００４９】
（実施例１９）
[4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ]酢酸二塩酸塩 (Ic)：
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-(Z)-ブタン-2-エン-1-オール(2.1g、0.0065mol)を、実施例１７と同様の方法にて[4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ]酢酸に変換する。泡状固体として粗生成物を得、これを、移動相としてトルエン−メタノール (8.5:1.5)を用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：2.40−2.85(m、4H)、2.85−3.20(m、4H)、3.68(d、J=7.53Hz、2H)、3.96(s、2H)、4.18(d、J=4.60Hz、2H)、4.33(s、1H)、5.50−5.80(m、1H)、5.90−6.10(m、1H)、7.00−7.50(m、10H)。
前記生成物を、実施例１９のように二塩酸塩に変換した。
【００５０】
（実施例２０）
{4-{4-[ビス-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸二塩酸塩 (Id)：
4-{4-[ビス-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エン-1-オール(6.2g、0.0157mol)を、実施例１７と同様の方法にて{4-{4-[ビス-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸に変換する。粗生成物を泡状固体として得、これを、移動相としてトルエン−メタノール (4:1)を用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：2.20-2.75(m、4H)、2.75-3.20(m、4H)、3.57(d、J=6.07Hz、2H)、3.96(s、2H)、4.17(d、J=3.90Hz、2H)、4.99(s、1H)、5.50-6.10(m、2H)、6.45-7.0(m、4H)、7.20-7.65(m、2H)、9.87 (br)
前記生成物を酢酸エチル(12ml)に溶解し、酢酸エチル中の無水ＨＣｌの溶液でｐＨ１．０〜２．０に酸性化し、濃縮し脱気して二塩酸塩を得た。
【００５１】
（実施例２１）
{4-[4-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸二塩酸塩(Ie)：
4-{4-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エン-1-オール(2.26g、  mol)を、実施例１７と同様の方法にて{4-[4-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸に変換する。粗生成物を得、これを、移動相としてトルエン−メタノール(4:1)を用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：2.50-2.80(m、4H)、2.80-3.20(m、4H)、3.60(d、J=7.38Hz、2H)、3.94(s、2H)、4.20(d、J=4.08Hz、2H)、4.31(s、1H)、5.23(br、D2Oと交換可能)、5.50-5.80(m、1H)、5.80-6.10(m、1H)、7.10-7.40(m、8H)。
前記生成物を、実施例１７のように二塩酸塩に変換した。
【００５２】
（実施例２２）
{4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸メチルエステル二塩酸塩 (If):
メタノール(560ml)中にて撹拌した{4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸(35g、0.084mol)の溶液に、ｐＨが１〜２になるまで酢酸エチル中の無水ＨＣｌ溶液を付加する。溶液を２時間還元し、２５〜３０℃に冷却し、そして４時間撹拌する。結晶化した固体をろ過し、酢酸エチル(2×5ml)で洗浄し、そして６０〜６５℃のオーブンで乾燥し、生成物を得た。
1H-NMR(D2O、δppm)：3.20-3.60(m、8H)、3.64(s、3H)、3.94(d、J=7.66Hz、2H)、4.00-4.20(m、4H)、5.31(s、1H)、5.50-5.78(m、1H)、5.90-6.20(m、1H)、6.85-7.15(m、4H)、7.30-7.60(m、4H)。
【００５３】
（実施例２３）
{4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸エチルエステル二塩酸塩 (Ig):
エタノール中(20ml)にて撹拌した{4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸(1.0g、0.0024mol)の溶液に、ｐＨが１〜２になるまで無水エタノール・ＨＣｌ溶液を付加する。溶液を約２時間還元し、２５〜３０℃に冷却し、そして４時間撹拌する。結晶化した固体をろ過し、エタノール(2×5ml)で洗浄し、６０〜６５℃のオーブンで乾燥して生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3＋DMSO-d6、δppm)：1.28(t、J=7.10Hz、3H)、2.70-4.30(m、17H)5.70-6.20(m、2H)、7.10(t、J=8.62Hz、4H)、7.40-7.80(m、4H)。
【００５４】
（実施例２４）
{4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸イソプロピルエステル二塩酸塩 (Ih):
イソプロピルアルコール(20ml)中にて撹拌した{4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸(1.0g、0.0024mol)の溶液に、溶液のｐＨが１〜２になるまでイソプロピルアルコール中の無水ＨＣｌ溶液を付加する。溶液を約２時間還元し、２５〜３０℃に冷却し、そして４時間撹拌する。結晶化した固体をろ過し、イソプロピルアルコール(2×5ml)で洗浄し、６０〜６５℃のオーブンで乾燥して生成物を0.968g得た(収率75.85％)。
1H-NMR(CDCl3＋DMSO-d6、δppm)：1.23(d、J=6.25Hz、6H)、2.60-3.70(m、8H)、3.70-4.40(m、7H)、4.80-5.20(m、1H)、5.60-5.90(m、1H)、5.90-6.10(m、1H)、7.16(t、J=8.56Hz、4H)、7.40-7.90(m、4H)。
【００５５】
（実施例２５）
(R,S)-{4-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸イソプロピルエステル二塩酸塩 (Ii):
製造は、実施例２４と同様の方法にて(R,S)-{4-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸を用いて行った。
1H-NMR(CDCl3＋DMSO-d6、δppm)：1.26(d、J=6.26Hz、6H)、2.80-3.70(m、8H)、3.80-4.15(m、3H)、4.21(d、J=5.57Hz、4H)、4.90-5.15(m、1H)、5.70-5.95(m、1H)、5.95-6.15(m、1H)、7.10-7.90(m、9H)。
【００５６】
（実施例２６）
(R,S)-{4-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸メチルエステル二塩酸塩 (Ij)：
メタノール(20ml)中にて撹拌した(R,S)-{4-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸(1g、0.0024mol)の溶液に、溶液のｐＨが１〜２になるまで酢酸エチル中の無水ＨＣｌ溶液を付加する。溶液を２時間還元し、２５〜３０℃に冷却し、わずかに濁るまでジエチルエーテルを付加し、そして４時間撹拌する。結晶化した固体をろ過し、ジエチルエーテル(2×5ml)で洗浄し、６０〜６５℃のオーブンで乾燥して生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3＋DMSO-d6、δppm)：3.10-3.90(m、8H)、3.73(s、3H)、3.90-4.30(m、7H)、5.70-6.00(m、1H)、6.00-6.20(m、1H)、7.10-7.50(m、5H)、7.50-8.00(m、4H)。
【００５７】
（実施例２７）
(R,S)-{4-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸エチルエステル二塩酸塩 (Ik):
製造を、実施例２５と同様の方法にて(R,S)-{4-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(Z)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸を用いて行い、生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3＋DMSO-d6、δppm)：1.27(t、J=7.12Hz、3H)、3.10-3.90(m、8H)、3.90-4.30(m、9H)、5.75-5.95(m、1H)、5.95-6.15(m、1H)、7.10-7.50(m、5H)、7.50-8.00(m、4H)。
【００５８】
（実施例２８）
{2-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イルメチル}ベンジルオキシ}酢酸二塩酸塩(IIa)：
{2-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イルメチル}フェニル}メタノール(5.0g、0.0122mol)を、実施例１７と同様の方法にて{2-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イルメチル}ベンジルオキシ}酢酸に変換する。粗生成物を得、これを、移動相としてトルエン−メタノール(8.5：1.5)を用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、白色泡状固体として純粋な生成物を得た。
1H-NMR（CDCl3、δppm)：2.40-2.75(m、4H)、2.75-3.20(m、4H)、4.06(s、2H)、4.10(s、2H)、4.28(s、1H)、4.58(s、2H)、6.70-7.10(m、4H)、7.10-7.50(m、8H)。
前記生成物を酢酸エチル(12ml)に溶解し、酢酸エチル中の無水ＨＣｌ溶液を付加してｐＨが１．０〜２．０まで酸性化し、濃縮し脱気して白色固体として二塩酸塩を得た。
【００５９】
（実施例２９）
(R,S){2-{4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イルメチル}ベンジルオキシ}酢酸二塩酸塩 (IIb):
{2-{4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イルメチル}フェニル}メタノール(4.0g、9.83mmol)を、実施例１７と同様の方法にて{2-{4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イルメチル}ベンジルオキシ}酢酸に変換する。オフホワイトの泡状固体として粗生成物を得、これを、移動相としてトルエン−メタノール(8.5:1.5)を用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、白色泡状固体として純粋な生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：2.40-2.80(m、4H)、2.80-3.20(m、4H)、4.06(s、2H)、4.14(s、2H)、4.28(s、1H)、4.58(s、2H)、7.00-7.50(m、13H)。
前記生成物を、実施例２８のように酢酸エチル中の無水ＨＣｌ溶液を用いて二塩酸塩に変換する。
【００６０】
（実施例３０）
{4-[4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-(E)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸二塩酸塩 (IIIa):
窒大気下にて６０〜６５℃に１時間予熱した無水tert-ブタノール(2000ml)中における4-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-(E)-ブタン-2-エン-1-オール(247.0g、0.689mol)およびtert-ブタンキシド・カリウム(139.2g、1.240mol)の撹拌した溶液に、乾燥クロロ酢酸ナトリウム(160.5g、1.378mol)を付加する。その後反応液を、さらに５時間還元する。次に、混合液をtert-ブタノールが完全に取り除かれるまで、６０℃以下にて減圧下で濃縮する。残渣を水(1500ml)に溶解し、そして酢酸エチル(2×1500ml)で洗浄する。その後水溶液を、ｐＨ５〜６まで酸性化し、ジクロロメタン(2×750ml)へ抽出し、ジクロロメタン層を水(300ml)で洗浄し、濃縮して泡状固体として生成物を得る。粗生成物を、移動相としてトルエン−メタノール(4：1)を用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する。前記生成物を、実施例１７のようにその二塩酸塩に変換した。
1H-NMR(D2O、δppm)：3.20-3.70(m、8H)、3.82(d、J=6.79Hz、2H)、3.93-4.05(m、4H)、5.35(s、1H)、5.65-5.80(m、1H)、5.97-6.12(m、1H)、6.80-7.00(m、4H)、7.36-7.50(m、4H)。
【００６１】
（実施例３１）
(R,S)-{4-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(E)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸二塩酸塩（IIIb):
(R,S)-4-{4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル}-(E)-ブタン-2-エン-1-オール(1.9g、0.0053mol)を、実施例３０のように(R,S)-{4-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(E)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸に変換する。粗生成物を泡状固体として得、これを、移動相としてトルエン―メタノール(8:2)を用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物得た。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：2.40-2.75(m、4H)、2.75-3.20(m、4H)、3.30-3.50(m、2H)、3.93 (s、2H)、4.00-4.15(m、2H)、4.26(s、1H)、5.70-6.00(m、2H)、6.82(br)、7.00-7.50(m、9H)。
前記生成物を、実施例１７のように二塩酸塩に変換した。
【００６２】
（実施例３２）
(R,S)-{4-[4-[(4-フルオロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(E)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸二塩酸塩 (IIIc):
(R,S)-4-{4-[(4-フルオロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル}-(E)-ブタン-2-エン-1-オール(0.7g、2.06mmol)を、実施例３０のように(R,S)-{4-[4-[(4-フルオロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]-(E)-ブタン-2-エニルオキシ}酢酸に変換する。得られた粗生成物(0.77g)を、移動相としてトルエン−メタノール(3:2)を用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な生成物を得た。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：2.40-3.20(m、8H)、3.20-3.50(m、2H)、3.92(s、2H)、4.00-4.15(m、2H)、4.26(s、1H)、5.65-5.95(m、2H)、6.80-7.03(m、2H)、7.07-7.50(m、7H), 10.70(br、交換可能)。
前記生成物を、実施例１７のようにその二塩酸塩に変換した。
【００６３】
単離したモルモット回腸機能分析を用いたIC50測定
回盲部から約10cmの、腸間膜付着物から分離されたDunken Hartleyモルモットの回腸接合部の末端分節を直ちに取り除き、３５℃に維持したNaCl 137.0mM、KCl 2.7mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1.05mM、NaHCO3 11.9mM、NaH2PO4 0.42mMおよびグルコース5.6mMを組成とするタイロード溶液に置換した。
回腸のルーメン（内腔）を、組織の粘膜層に影響することなく粒子を除去するためにタイロード溶液で穏やかに洗浄した。1.5−2.0cm長の小塊に切断し、そして細い綿糸によって一方の端は組織の末端、他の端は変換器に結合している20ml容量の臓器浴に入れた。システムを、それぞれの実験開始前に事前に標準化した。組織は、0.5〜0.75gの静止張力下で保持した。浴溶液を、95％O2および5％のCO2で連続的に泡立たせ、温度を３５℃に維持した。平衡化の開始30分後に基線を記録し、ヒスタミン(7.2×10-7M)のサブ最大投与量での非累積応答を、応答が再現可能になるまで、初期に記録した。少なくとも3つの異なる濃度での試験化合物の存在および不存在(賦形剤のみ)におけるヒスタミンの一般的投与量への濃縮を、一定のインキュベーション時間である15分後に記録した。試験化合物の異なる濃度による阻害率を、IC50決定のための試験化合物のモル濃度の対数に対して表した。
【００６４】
（表１）
式Ｉの化合物を、その塩酸塩型の活性について試験した。
【表１】
2005527533.tif 000027
【国際調査報告】
2005527533.tif 000032
2005527533.tif 000033