(57)【要約】本発明は、近視の処置のための医薬の製造における、ＧＡＢＡ−Ｃ−アンタゴニストの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
近視の処置のための医薬の製造における、ＧＡＢＡ−Ｃレセプターアンタゴニストの使用。
【請求項２】
該ＧＡＢＡ−Ｃアンタゴニストが一般式Ｉおよび一般式ＩＩ
【化１】
2005533082.tif 000006
〔式中、Ｘは水素、所望によりハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、またはヒドロキシアルキル基であり、
Ｙは水素、ハロゲン、または所望によりハロゲン、ニトリルもしくはＮＯ２で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアシル基であり、一般式Ｉにおいて、Ｙはまた所望によりハロゲン、ニトリルまたはＮＯ２で置換されていてもよいアルコキシ基であり得る。〕
で示される化合物から選択される、請求項１記載の使用。
【請求項３】
該ＧＡＢＡ−ＣレセプターアンタゴニストがＧＡＢＡ−Ｂレセプターに実質的に不活性である、請求項１−２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
近視の処置が、特に眼の異常な軸方向増殖の抑制、より特には近視(近眼)の発症の抑制、特に近視の発症の抑制および／または予防を意味する、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
該ＧＡＢＡ−Ｃアンタゴニストをヒトの眼に局所投与する、請求項１−４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
有効量のＧＡＢＡ−Ｃ−アンタゴニストを処置を必要とする患者に投与することを含む、近視を処置する方法。
【請求項７】
該ＧＡＢＡ−Ｃレセプターアンタゴニストを静脈内に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、経腸的に、好ましくは経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または局所的に、例えば、眼に、例えば、点眼、ジェルまたは軟膏の形で投与する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
該ＧＡＢＡ−Ｃアンタゴニストが、一般式ＩまたはＩＩ
【化２】
2005533082.tif 000007
〔式中、Ｘは水素、所望によりハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、またはヒドロキシアルキル基であり、
Ｙは水素、ハロゲン、または所望によりハロゲン、ニトリルもしくはＮＯ２で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアシル基であり、一般式Ｉにおいて、Ｙはまた所望によりハロゲン、ニトリルまたはＮＯ２で置換されていてもよいアルコキシ基であり得る。〕
で示される化合物から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項９】
該ＧＡＢＡ−ＣアンタゴニストがＴＰＭＰＡ
【化３】
2005533082.tif 000008
である、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
該ＧＡＢＡ−Ｃアンタゴニストが化合物１ｄ：
【化４】
2005533082.tif 000009
である、請求項６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、近視の治療のための医薬の製造におけるＧＡＢＡ−Ｃ−アンタゴニストの使用、および有効量のＧＡＢＡ−Ｃ−アンタゴニストを、治療を必要とする患者に投与することを含む、近視を処置する方法に関する。
【０００２】
本明細書での使用において、近視の処置は、特に眼の異常な軸方向増殖(axial growth)の抑制、より特には近視(近眼)の発症の抑制、特に近視の発症の抑制および／または予防を意味する。
【０００３】
ＵＳ５,３８５,９３９(Laties & Stone)は、ＧＡＢＡ−Ｂアンタゴニストである２−ヒドロキシ−サクロフェンを有効量で投与することを含む、動物の眼の軸方向増殖を抑制する方法を記載している。ファクロフェン、５−アミノ吉草酸、３−アミノプロピル(ジエトキシメチル)ホスフィン酸、３−アミノプロピル(ｎ−ヘキシル)ホスフィン酸および３−アミノプロピルホスホン酸のような他のＧＡＢＡ−Ｂ−アンタゴニスが、適当なＧＡＢＡ−Ｂ−アンタゴニストとして特記されている。
【０００４】
ＷＯ９８／５８９３９は、選択的ＧＡＢＡ−ＣアンタゴニストとしてＴＰＭＰＡを記載しており、該化合物は認知能改善活性を示すと考えられている。
【化１】
2005533082.tif 000002
【０００５】
ＵＳ５,６２７,１６９は、視覚過程において重要な役割を担い得る選択的ＧＡＢＡ−ＲＨＯレセプターアンタゴニスト、すなわちＴＰＭＰＡを記載している。
【０００６】
驚くべきことに、本発明により、ＴＰＭＰＡのようなＧＡＢＡ−Ｃレセプターアンタゴニストが、近視の処置に有効な効果を有することが判明した。
【０００７】
したがって、本発明の一つの態様において、有効量のＧＡＢＡ−Ｃレセプターアンタゴニストを個体に投与する段階を含む、処置を必要とする個体における近視を処置する方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた近視の処置のための医薬の製造におけるＧＡＢＡ−Ｃレセプターアンタゴニストの使用に関する。
【０００９】
本発明の好ましい態様において、ＧＡＢＡ−Ｃレセプターアンタゴニストは、好ましくは、ＧＡＢＡ−Ｂから選択されるレセプターに関するいかなる効果も実質的に不活性であるべきである。
【００１０】
他の好ましい態様において、ＧＡＢＡ−Ｃレセプターアンタゴニストは、ＧＡＢＡ−ＡおよびＧＡＢＡ−Ｂから選択されるレセプターに関するいかなる効果も実質的に不活性であるべきである。
【００１１】
本明細書での使用において、実質的に不活性なる用語は、ＩＣ５０値が典型的に５０μモル以上、好ましくは１００μモル以上、より好ましくは２５０μモル以上、特には５００μモル以上であることを意味する。
【００１２】
本明細書での使用において、ＧＡＢＡ−Ｃレセプターアンタゴニストは、典型的に４０μモル未満、好ましくは１０μモル未満、より好ましくは１μモル未満、および、特に１−０.０００１μモル、より特には０.１−０.００１μモルの範囲のＩＣ５０値を有する。
【００１３】
近視の処置に適したＧＡＢＡ−Ｃアンタゴニストは、例えば、一般式Ｉまたは一般式ＩＩ
【化２】
2005533082.tif 000003
〔式中、
Ｘは水素、所望によりハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、またはヒドロキシアルキル基であり、
Ｙは水素、ハロゲン、または所望によりハロゲン、ニトリルもしくはＮＯ２で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアシル基である。〕
で示される。
【００１４】
一般式Ｉにおいて、Ｙはまた所望によりハロゲン、ニトリルまたはＮＯ２で置換されていてもよいアルコキシ基であり得る。
【００１５】
アルキルは２０個までの炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキルは、好ましくは８個までの炭素原子、特に４個までの炭素原子、より特には２個までの炭素原子を含む低級アルキルである。適当な例は、ドデシル、オクチル、ヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチル、メチル、２−プロピル、２−ブチルおよび３−ペンチルを含む。
【００１６】
アルケニルは２個から２０個までの炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得る。アルケニルは、特に、２個から８個の炭素原子、好ましくは２個から６個の炭素原子、より特に２個から４個の炭素原子を含む低級アルケニルである。アルケニルの例は、ビニル、アリル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−２−または−３−または−４−イル、２−ブテン−３−イル、ならびにペンテニル、ヘキセニルおよびオクテニルの異性体である。
【００１７】
アルキニルは２個から２０個までの炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキニルは、特に、２個から８個の炭素原子、好ましくは２個から６個の炭素原子、特には２個から４個の炭素原子を含む低級アルキニルである。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、１−ブチン−１−、−３−または−４−イル、ならびにペンチニル、ヘキシニルおよびオクチニルの異性体である。
【００１８】
ハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、より特にはフッ素または塩素である。
【００１９】
アルコキシは２０個までの炭素原子を含み、好ましくは低級アルコキシである。低級アルコキシは８個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子を含み、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシまたはヘキシルオキシである。
【００２０】
アシルは２０個までの炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得、好ましくは８個までの炭素原子、特に４個まで、より特には２個までの炭素原子を含む低級アシルであり、例えばアセチルである。
【００２１】
したがって、他の態様において、本発明は、特に上記の式Ｉおよび式ＩＩの群から選択されるＧＡＢＡ−Ｃアンタゴニスト活性を有する化合物の、近視の処置に使用する医薬の製造における使用を提供する。
【００２２】
したがって、さらに別の態様において、本発明は、上記の式Ｉおよび式ＩＩの群から選択される化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、近視を処置する方法を提供する。
【００２３】
適当なＧＡＢＡ−Ｃアンタゴニストとそのレセプタープロフィールを、説明の目的のために以下に記載する。
【化３】
2005533082.tif 000004
【００２４】
代表的化合物のレセプタープロフィール：
【表１】
2005533082.tif 000005
【００２５】
上記の適応において、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与の形態および処置すべき状態の重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、約０.１から１０ｍｇ／ｋｇ動物体重の一日投与量で、動物において十分な結果が得られることが示唆される。大型哺乳類、例えば、ヒトにおいて、示唆される一日投与量は、化合物約５から約２００ｍｇ、好ましくは約１０から約１００ｍｇである。投与は、簡便には１日４回までの分割投与で、または徐放性形で投与し得る。
【００２６】
本発明で使用する化合物は、遊離形でまたは、該化合物が塩の形成が可能である場合、薬学的に許容される塩の形で投与し得る。このような塩は、慣用の方法で製造し得、典型的に遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００２７】
本発明の化合物は、任意の慣用の経路で、例えば、静脈内に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、経腸的に、好ましくは経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、局所的に、例えば、眼に、例えば、点眼、ジェルまたは軟膏の形で投与し得る。
【００２８】
したがって、他の態様において、本発明は有効量のＧＡＢＡ−Ｃアンタゴニストおよび担体を含む眼用組成物に関し、該組成物は局所的眼投与に適している。
【００２９】
担体は典型的には局所投与に適するものであり、例えば、水、水と０.５から５重量％のヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチル−セルロース、ポリビニル−ピロリドンを含むＣ１−からＣ７−アルカノール、植物油または鉱油のような水混和性溶媒の混合物、ならびに、例えば、セルロース誘導体(メチルセルロース、カルボキシ−メチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピル−セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのような)などの眼用使用のための他の眼用非毒性水溶性ポリマー、アクリル酸またはポリアクリル酸(ポリアクリル酸の塩またはアクリル酸エチル、ポリアクリルアミドのような)、天然産物(ゼラチン、アルギン酸、ペクチン、トラガカント、カラヤゴム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天およびアカシアのような)、澱粉誘導体(澱粉アセテートおよびヒドロキシプロピル澱粉のような)、他の合成産物(ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシドのような)、好ましくは中性カルボポールのような架橋ポリアクリル酸、またはこれらのポリマーである。
【００３０】
好ましい担体は、水、セルロース誘導体(メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのような)、中性カルボポールまたはこれらの混合物である。非常に好ましい担体は水である。担体の濃度は、例えば、活性成分の濃度の１から１０００００倍である。
【国際調査報告】
2005533082.tif 000010
2005533082.tif 000011
2005533082.tif 000012
2005533082.tif 000013
2005533082.tif 000014