(57)【要約】  微生物耐性医療用具及びこれら医療用具の製造方法が提供される。ベースコートが用具表面の少なくとも一部に塗布される。ベースコートは、ベースコートに含まれる１種以上の抗菌性粒子を含む。ポリマーオーバーコートは少なくとも一部のベースコート上に塗布される。オーバーコートは、医療用具の上にコーティング可能な、有機可溶性ポリマー、水可溶性ポリマー、ヒドロゲル又はその他のポリマーであってよい。オーバーコートのポリマーを、オーバーコートの塗布時にポリマーベースコートを溶解しない溶媒中で溶解する。オーバーコートのコーティング処理時にベースコートを溶解しないことにより、オーバーコートは抗菌性粒子を含まないままである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
基体、少なくとも基体の一部に塗布されるポリマーベースコート（下塗り）、ベースコート中に分散された少なくとも１種類の抗菌性粒子、及び少なくとも一部のベースコート上に塗られるポリマーオーバーコート（上塗り）とを有する微生物耐性医療用具であって、ポリマーオーバーコートが、オーバーコートの塗布時にポリマーベースコートを溶解しない溶剤の中で溶解され、ポリマーオーバーコートが実質的に抗菌性粒子を含んでいないことを特徴とする微生物耐性医療用具。
【請求項２】
基体が、ラテックス、ポリスチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ＡＢＳ（アクリロニトリルブタジエンスチレン）ポリマー、ポリアミド、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリアクリレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、合成ゴム、ステンレス鋼、セラミックス、酸化アルミニウム、ガラスおよびシリコンから成る群から選択される材質であることを特徴とする請求項１に記載の微生物耐性医療用具。
【請求項３】
ポリマーベースコートが、ポリウレタン、ポリウレア、ポリウレタンウレア、アクリルコポリマー、それらを組み合わせたもの、及びそれらから誘導されたブロック共重合体から成る群から選択されるものであることを特徴とする請求項１に記載の微生物耐性医療用具。
【請求項４】
抗菌性粒子が、酢酸銀、安息香酸銀、塩化銀、炭酸銀、ヨウ素酸銀，ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、プロテイン銀、スルファジアジン銀、塩化銀／二酸化チタン複合体、銀ゼオライト、並びにその他の銀塩及び複合体から成る群から選択される銀系化合物であることを特徴とする請求項１に記載の微生物耐性医療用具。
【請求項５】
抗菌性粒子の平均粒径が、約１００μｍまでであることを特徴とする請求項１に記載の微生物耐性医療用具。
【請求項６】
ポリマーオーバーコートが、ポリウレタン、ポリウレタンウレア、ポリビニルピロリドン、酸化ポリエチレン、ポリアクリル酸、ヒドロキシエチルメタクリレート、カーボンメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、デキストラン、多糖類、デンプン、グアー、キサンタン並びにその他のガム及び増粘剤、コラーゲン及びゼラチンから成る群から選択されるものであることを特徴とする請求項１に記載の微生物耐性医療用具。
【請求項７】
ポリマーベースコートが、アルコール不溶性のポリウレタン樹脂であり、ポリマーオーバーコートがアルコール可溶性のポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項１に記載の微生物耐性医療用具。
【請求項８】
コーティングが、分散された抗菌性粒子を有するポリマーベースコート、及び実質的に抗菌性粒子を含まず、ベースコートの少なくとも一部の位置上に塗られるポリマーオーバーコートを含む、医療用具用の微生物耐性ポリマーコーティング。
【請求項９】
ポリマーベースコートが、５０％をこえる変性エタノールを含む溶媒系中で溶解しないポリウレタン樹脂であることを特徴とする請求項８に記載の微生物耐性ポリマーコーティング。
【請求項１０】
抗菌性粒子が、銀ゼオライトであることを特徴とする請求項９に記載の微生物耐性ポリマーコーティング。
【請求項１１】
銀ゼオライトが、ポリマーベースコートと抗菌性粒子を組み合わせた乾燥重量の約４０％の濃度で、ベースコート中に存在することを特徴とする請求項１０に記載の微生物耐性ポリマーコーティング。
【請求項１２】
オーバーコートが、８５％の変性エタノールを含む溶媒系の中で溶解できるポリウレタンであることを特徴とする請求項１１に記載の微生物耐性ポリマーコーティング。
【請求項１３】
表面を有する医療用具を提供すること、第一ポリマー溶液を調製するために第一ポリマーを第一溶媒系中で溶解すること、ベースコート溶液を形成するために少なくとも１種の抗菌性粒子を第一ポリマー溶液中に分散すること、ベースコートを形成するために少なくとも表面の一部にベースコート溶液を塗布すること、第二ポリマー溶液を形成するために第二ポリマーを第二溶媒系中で溶解すること、及びベースコートが、第二ポリマー溶液の塗布中に溶解せず、実質的に抗菌性粒子を含まないオーバーコートを形成するように、第二ポリマー溶液を少なくともベースコートの一部上に塗布することを含む微生物耐性医療用具の調製方法。
【請求項１４】
医療用具が、カニューレ、カテーテル、コンドーム、コンタクトレンズ、気管内及び胃腸用栄養管やその他の管、移植片、ガイドワイヤー、インプラント用具、子宮内避妊具、医療用手袋、酸素供給器、腎臓膜、ペースメーカーリード、蠕動ポンプ室、シャント、ステント及び縫合材から成る群から選択されるものであることを特徴とする請求項１３に記載の微生物耐性医療用具の調製方法。
【請求項１５】
医療用具が尿管カテーテルであることを特徴とする請求項１４に記載の微生物耐性医療用具の調製方法。
【請求項１６】
ベースコートが、浸漬コーティングにより塗布されることを特徴とする請求項１３に記載の微生物耐性医療用具の調製方法。
【請求項１７】
ベースコートが、スプレー（吹付け）コーティングにより塗布されることを特徴とする請求項１３に記載の微生物耐性医療用具の調製方法。
【請求項１８】
少なくとも一部が、少なくとも１種の分散された抗菌性粒子を有するポリマーベースコートによって囲まれている微生物耐性医療用具を提供すること、オーバーコートポリマーをオーバーコートの塗布時にベースコートを溶解しない溶媒系の中で溶解すること、及びベースコートが溶解せず、オーバーコートが実質的に抗菌性粒子を含まないようにベースコートを形成するために、溶解したオーバーコートポリマーを微生物耐性医療用具の少なくとも１部に塗布することを含む微生物耐性医療用具のオーバーコーティング方法。
【請求項１９】
ベースコートを溶解しない溶媒系が、アセトン、アセトニトリル、アニリン、ベンゼン、ブタノール、二硫化炭素、四塩化炭素、クロロフォルム、シクロヘキサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルフォキシド、ジメチルフォルムアミド、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ヘキサン、イソプロピルアルコール、メタノール、臭化メチレン、塩化メチレン、メチルエチルケトン、ニトロエタン、ピリジン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、トリクロロエチレン及び水からなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項１８に記載の微生物耐性医療用具のオーバーコーティング方法。
【請求項２０】
オーバーコートが、ベースコート上に浸漬コーティングによって塗布されることを特徴とする請求項１８に記載の微生物耐性医療用具のオーバーコーティング方法。
【請求項２１】
オーバーコートが、ベースコート上にスプレーコーティングによって塗布されることを特徴とする請求項１８に記載の微生物耐性医療用具のオーバーコーティング方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人間又は動物が内用若しくは外用で使用する、コーティングされた微生物耐性医療用具、及びそれら医療用具の製造方法に関する。
（関連出願の相互参照）
本出願は、本願に引用して援用する、２００１年１２月３日に提出された米国特許出願第６０／３３６，７５５号の出願日の利益に関し、その特許請求をする。
【背景技術】
【０００２】
患者の治療に使用する医療用具は、かかる患者において微生物（バクテリア又は真菌）の感染源になり得る。例えば、患者にカテーテルを挿入又は埋め込むことで微生物が入ってくる恐れがある、及び／又は長時間放置されると、長時間にわたりカテーテルの出口が外部環境にさらされている間に微生物が入ってくる恐れがある。加えて、長時間におけるカテーテルの使用によりカテーテルの表面にバイオフィルムがしばしば生じ、それにより感染の進行が促進されるので、患者が不快になり患者の健康が危険にさらされる。
【０００３】
微生物感染は抗菌剤を医療用具に付着させることにより予防可能である。例えば米国特許第５，４７６，５０９号は、抗菌剤を共有結合又はイオン結合で付着させたポリマーコーティングを有するカテーテルについて記載している。同様に、米国特許第５，７９８，１１５号は、ポリマーのバックボーンに共有結合で付着させた抗生物質を有するポリマーコーティングを有するカテーテルについて記載している。長時間これらのカテーテルと接触したバクテリアは殺菌可能であるかもしれない。しかしながら、これらのカテーテルは、カテーテルの挿入時に体内に入ってくるバクテリアの殺菌には効果がない。抗生物質はカテーテルに付着しているので、バクテリアは抗生物質の効果を避けるためにカテーテルから離れることが可能である。
【０００４】
マトリックスを形成するポリマーを使ってコーティングされている抗菌性カテーテルで、抗生物質がポリマーコーティングに組み込まれたものは、米国特許第５，０１９，０９６号に記載されている。抗生物質はポリマーに共有結合しないので、その周辺で微生物を攻撃するためにカテーテルから抗生物質を拡散できる。
【０００５】
しかしながら、不溶性粒子（即ち医療用具のコーティングに使用される溶剤中で溶解しない粒子）によって抗菌性薬剤を医療用具のコーティングに組み込むことでは、特に医療用具のコーティングに浸漬又はスプレー（吹付け）コーティング技術が使用された場合には、満足のいく結果が得られなかった。例えば、不溶性の抗菌性粒子は、コーティング時に使用される溶液から分離して沈殿しがちである。粒子が溶液から沈殿すると、出来上がるコーティングにおける抗菌性粒子の濃度が製造時に時間とともに減少し、そのために製造者は用具の抗菌性薬剤の濃度のコントロールがしづらくなる。
【０００６】
加えて、抗菌性粒子がコーティング溶液の中で塊になり、より大きな粒子になる可能性がある（４μｍ未満の大きさから１０から１００μｍ又はそれ以上の大きさまで）。これにより、粒子がコーティングされた用具の表面上で感知できる程の大きさまで大きくなることがあり、もし大きすぎると、この塊の粒子により患者は不快に感じる。例えば、約５０μｍより大きい粒子は、フォーレイ・カテーテルを尿道に挿入する際に、通常患者により感知される。
【０００７】
５０μｍより小さい粒子にも問題が発生する場合がある。１０から５０μｍの幅の小さい粒子は患者によってすぐには感知されないが、顕微鏡検査によると、これらの粒子によりコーティングの表面に凹凸のある微細な粗さが生じることがわかる。微細な粗さの表面は、均一にコーティングされた表面より表面積が高く、これによりバクテリアやその他の微生物が付着しやすくなる。カテーテルの表面の粗さにより、微生物付着の表面積が広がり細胞組織の炎症が増すことで、抗菌性コーティングが感染と戦う能力は著しく低下する。従って、不溶性の抗菌性粒子の塊が、コーティングされた医療用具の性能に及ぼす可能性のある悪影響を無くす必要がある。
【０００８】
不溶性の抗菌粒子に関する問題は、カテーテルとりわけフォーレイ・カテーテルに塗布される抗菌性コーティングに特に関連する。
【特許文献１】（米国特許第５，４７６，５０９号）
【特許文献２】（米国特許第５，７９８，１１５号）
【特許文献３】（米国特許第５，０１９，０９６号）
【発明の開示】
【０００９】
１種以上の抗菌性粒子を医療用具のコーティングに組み込むことに関連した問題を解消するために、本発明は、微生物耐性医療用具とそれら医療用具の製造方法を提供する。
【００１０】
最初の態様において、本発明は微生物耐性医療用具を提供する。ベースコートは用具表面の少なくとも一部に塗布される。ベースコートは、医療用具上にコーティング可能なものであればどのようなポリマー材料であってもよい。
【００１１】
ベースコートは、ベースコートに含まれる１種以上の抗菌性粒子を含む。粒子は、コーティングが液体に接触すると、微生物を静止させる又は殺菌効果を示すことができる薬剤を放出可能な不溶性の抗菌性粒子であってもよい。“不溶性”とはこれらの抗菌性粒子が、本発明で用いられる溶媒系の中で溶解できないことを言う。
【００１２】
ポリマーオーバーコートは、少なくとも一部のベースコート上に塗布される。オーバーコートは、医療用具の上にコーティング可能な有機可溶性ポリマー、水可溶性ポリマー、ヒドロゲル、又はその他のポリマーであってもよい。オーバーコートのポリマーは、オーバーコーティング処理中にポリマーベースコートを溶解しない溶媒中で溶解される。結果として、オーバーコートは実質的に抗菌性粒子を含まないままである。抗菌性粒子の塊状化及び凹凸のある又は微細な粗さのコーティング表面に関連する、上述の問題を回避することにより患者の快適性が増す。
【００１３】
第二の態様において、本発明は、微生物耐性ポリマーコーティングを提供する。本コーティングは、１種以上の抗菌性粒子を含むポリマーベースコートを有する。ポリマーオーバーコートは、少なくとも一部のベースコート上に塗布され、オーバーコーティング処理時にベースコートを溶解しないことにより、実質的に抗菌性粒子を含まないままである。
【００１４】
第三の態様において、本発明は微生物耐性医療用具の調製方法を提供する。本方法により医療用具が提供される。第一ポリマーは、第一ポリマー溶液中で溶解する。第一コーティング溶液を形成するため、１種以上の抗菌性粒子を第一ポリマー溶液中に分散する。ベースコートを形成するために、第一コーティング溶液を、医療用具の少なくとも一部に塗布する。この塗布は、スプレーコーティング又は浸漬コーティングのいずれの方法で行ってもよい。その後、第二コーティング溶液を形成するために、第二ポリマーを第二溶媒系中で溶解する。この第二溶媒系は、オーバーコートを医療用具に塗布する時、通常の暴露時間（露出時間）内においてはベースコートを溶解しない。実質的に抗菌性粒子を含まないままの状態のオーバーコート形成するために、第二コーティングをベースコートの少なくとも一部を覆うように塗布する。再び、塗布はスプレーコーティング又は浸漬コーティングのいずれの方法で行ってもよい。
【００１５】
第四の態様において、本発明は、微生物耐性医療用具のオーバーコーティング方法を提供する。本方法によると、微生物耐性医療用具（即ち、ベースコート中に入れられた１種以上の抗菌性粒子を有するポリマーベースコートによって少なくとも一部が囲まれている用具）が提供される。
【００１６】
その後、オーバーコートポリマーは、オーバーコートを医療用具に塗布する時にベースコートを溶解しない溶媒系中で溶解する。オーバーコートポリマーを微生物耐性医療用具の少なくとも一部を覆うように塗布する。オーバーコートは、実質的に抗菌性粒子を含まない。ベースコートは、オーバーコートの塗布時に溶解しない。
【００１７】
上記のように形成される医療用具は、オーバーコートが抗菌性粒子を覆う箇所では抗菌性粒子が露出していないので、微細な粗さが減少している。加えて、オーバーコートにより滑らかさが与えられ患者が快適になる上に、抗菌性薬剤の放出がコントロールされることとなる。
【００１８】
本発明の微生物耐性医療用具は、１種以上の抗菌性粒子を有するベースコート、及びベースコートの少なくとも一部上に設けられるオーバーコートを含む。
【００１９】
医療用具は、患者に触れるもの、又は医療に使用されるもので内用又は外用のいずれかに使用できるものであればどのようなものでもよい。医療用具は、例えば、ラテックス、ポリスチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ＡＢＳ（アクリロニトリルブタジエンスチレン）ポリマー、ポリアミド、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリアクリル酸、ポリエチレン、ポリプロピレン、合成ゴム、ステンレス鋼、酸化アルミニウム、ガラス等のセラミックス、及びシリコン等の各種天然材料又は合成材料から製造可能である。
【００２０】
例証する非限定の例は、カニューレ、カテーテル、コンドーム、コンタクトレンズ、気管内及び胃腸用栄養管やその他の管、移植片、ガイドワイヤー、インプラント用具、子宮内避妊具、医療用手袋、酸素供給器及び腎臓膜、ペースメーカーリード、蠕動ポンプ室、シャント、ステント及び縫合材を含む。
【００２１】
抗菌性粒子は、有効量になると微生物を静止させる、又は殺菌効果を現わすことができる薬剤を放出する物質ならどのようなものでもよい。微生物静止又は殺菌効果の測定方法は、例えば全てのテストに公知の臨床上の病原菌を用いて行なう、コーティングしたカテーテルのエキストラクトの最小阻止濃度の測定、阻止の帯域テスト、細菌付着テストのような、当業者に公知のものを含む。
【００２２】
抗菌性粒子は、アルミニウム、アンチモン、ビスマス、セリウム、銅、金、イリジウム、マグネシウム、水銀、パラジウム、白金、銀、スズ並びに亜鉛及びスズ塩／亜鉛塩、酸化物、複合体及びそれらの混合物等の、金属及び金属塩、微量作用の性質を有する酸化物及び複合体であってよい。抗菌性粒子は、同様の物質（例えば銀ゼオライト）又は異なるもの（例えば銀ゼオライトとヨウ化銀の混合物）であってよい。粒子の平均粒径は約１００μｍまでであってよい。好ましくは、抗菌性粒子の平均粒径は約１０μｍ未満であり、最も好ましくは約４μｍ未満である。
【００２３】
例えば、抗菌性粒子としては、これらに限定されないが、銅及び酢酸銅、塩化銅、臭化銅、塩素酸銅、過塩素酸銅、亜硝酸銅及び硝酸銅、硫酸銅等の銅塩、その他の銅塩並びに複合体；銀及び酢酸銀、安息香酸銀、塩化銀、炭酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、プロテイン銀、スルファジアジン銀、銀ゼオライト等の銀塩、その他の銀塩及び塩化銀／二酸化チタン複合体等の複合体が挙げられる。その他の銅不含抗菌性粒子や銀不含抗菌性粒子も使用できる。
【００２４】
いくつかの実施形態において、抗菌性粒子の平均粒径は５０μｍよりも大きくてもよい。通常は抗菌性粒子の平均粒径は約４μｍ未満であることが好ましいが、そのような大きな抗菌性粒子をベースコートに組み込む方が有利な状況もある。オーバーコートを使うことにより、そのような大きな抗菌性粒子を使用しても患者に快適性が提供される。
【００２５】
ベースコートは、医療用具の表面上にコーティング可能で、また抗菌性粒子を取り込むことができるものであれば、どのようなポリマーであってもよい。ベースコートポリマーは、有機可溶性ポリマー、水可溶性ポリマー及びヒドロゲルを含む。ベースコート用ポリマーの例証する実例として、ポリウレタン、ポリウレア、ポリウレタンウレア、アクリルコポリマー、それらの組み合わせ、及び／又はそれらから誘導されるブロック共重合体が挙げられる。ポリウレタンベースコートの例は、本明細書に組み込まれている、米国特許第３，８２２，２３８号；第３，９７５，３５０号；第４，１５６，０６６号；第４，１５６，０６７号；第４，２５５，５５０号；第４，３５９，５５８号；第４，７２９，９１４号；第４，７８９，７２０号及び第４，８１０，５４３号に記載されている。
【００２６】
ベースコートは、医療用具の上に浸漬コーティングによって塗布することができる。コーティングしにくいポリマー（例えばポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリテトラフルオロエチレン）を本発明に使用してもよい。ポリマーベースコートは、医療用具の表面に前もって形成したポリマーをコーティングしてもよいし、モノマーを重合させることによりコーティングしてもよい。
【００２７】
オーバーコートもポリマーで、少なくとも一部の抗菌性粒子含有ベースコート上に塗布される。オーバーコートは、医療用具上にコーティング可能ないかなる有機可溶性ポリマー、水可溶性ポリマー、ヒドロゲル又はその他のポリマーであってもよい。許容できるポリマーには以下のポリマー材料が含まれる：ポリウレタン、ポリウレタンウレア、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸、ヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、デキストラン及びその他の多糖類、デンプン、グアー、キサンタン並びにその他のガム及び増粘剤、コラーゲン、ゼラチン及びその他の生物学的ポリマー。溶媒中で溶解可能な親水性ポリマーは、殆どどれでもオーバーコートに使用できる。
【００２８】
ヒドロゲルは、好ましくは約２５重量％から約５００％を示し、より好ましくは約５０重量％から約２００％を示し、最も好ましくは約７５重量％から約１５０重量％の水分量を示す。水可溶性ポリマーから誘導されるヒドロゲルは、以下のものに限定されないが、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリビニルピロリドン、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリアミノ酸、プソイドポリアミノ酸及びそれら同士の混合物、又はその他の水可溶性ポリマーを含む。
【００２９】
これらの水可溶性ヒドロゲルポリマーは第二ポリマー、例えばポリウレタン、ポリウレア、ポリウレタンウレア及びそれら同士の混合物や他のポリマーとの混合物に共有結合又は共重合して複合体を形成できる。第二ポリマーは出来あがったポリマーを加えてもよいし、水可溶性ポリマーの存在下でモノマーを重合させたものでもよい。重合反応は基体のコーティングの前後に生じさせることが可能である。
【００３０】
加えて、オーバーコートポリマーは、ベースコートポリマー同様に、抗菌性粒子から放出される薬剤に対して浸透又は半浸透性を有する。微生物への耐性を付与するために、抗菌性粒子は抗菌性薬剤を周囲の体液又は細胞組織の中に放出する。
【００３１】
さらに、コーティングプロセスの間に、通常のコーティング塗布時にベースコートを溶解できない溶媒系の中で、オーバーコーティングポリマーは溶解可能となるようにオーバーコートポリマーが選択される。例えば、ベースコートはアルコール中で溶解しないポリウレタン樹脂であってもよいし、オーバーコートはアルコール可溶性ポリマーのポリビニルピロリドンであってもよい。
【００３２】
ベースコートは、浸漬時にオーバーコート溶媒系中で溶解しないが、ベースコートとオーバーコートの間に相互貫入ネットワークを形成するために、十分に膨脹しなければならない。これによりコーティングが付着する。しかしながら、ベースコートは溶解してはならないし、かなりの量の抗菌性粒子をオーバーコートの中に放出してはならない。もしオーバーコートの中に抗菌性粒子が存在するとしても、用具の表面に凹凸又は微細な粗さが生じることによって患者を不快にしてはならない。抗菌性粒子がオーバーコート溶液中に浸出しないようにする、又は少なくとも浸出を少なくすることで、以下に記載の通り製造も容易になる。
【００３３】
当業者により理解されているように、ベースコート又はオーバーコートと共に使用する溶媒系は、適切な処理条件でポリマーを溶解可能な、有機又は無機溶媒、水性溶媒、又はそれらの組み合わせを含む。かかる溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、アニリン、ベンゼン、ブタノール、二硫化炭素、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ヘキサン、イソプロピルアルコール、メタノール、臭化メチレン、塩化メチレン、メチルエチルケトン、ニトロエタン、ピリジン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、トリクロロエチレン、水等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本発明による医療用具は、抗菌性粒子を含む用具にポリマーベースコートを塗布し、その後、溶液のコーティング処理時にベースコートを溶解しない溶媒中で溶解するように選んだポリマーを用いてオーバーコートを用具に塗布することにより製造される。
【００３５】
ベースコートを、浸漬コーティング及びスプレーコーティングを含む当業者に公知の方法で塗布する。一般的にこれらの方法は、溶媒系中でのポリマーの溶解、抗菌性粒子を出来あがったポリマー溶液の中に分散すること、その後そのポリマー溶液を医療用具の上に浸漬又はスプレーすることを含む。その後、ベースコートをコーティングされた医療用具を、室温又は調節された温度若しくはその両方で乾燥させる。
【００３６】
以前は、かかるベースコートをコーティングされた医療用具上に、オーバーコートを塗布することには問題があった。特に、一連の医療用具を浸漬コーティングする時に、オーバーコーティングされている間に、ベースコートが少しでも溶解すれば、抗菌性粒子がオーバーコートに溜まる恐れがあった。そうすると、抗菌性粒子はオーバーコート溶液中に集まり始め、浸漬される用具の数に応じてオーバーコーティング中の抗菌性粒子の濃度が高くなった。また、オーバーコート溶液の中に出た抗菌性粒子は、オーバーコート中で塊になってより大きな粒子になり、微細な粗さを生じさせる恐れがあった。結果として、ベースコートがオーバーコート溶液中に溶解すると、オーバーコーティング溶液をもっと頻繁に取り替えなければならない。従ってこれらの問題を防ぐことによって、本発明により製造費用が減少し製造しやすくなる。
【００３７】
さらに、浸漬コーティング時にポリマーベースコートが溶解すると（即ちオーバーコート溶液中に入る）、オーバーコートの性質は悪影響を受ける恐れがある。例えば、ベースコートが濡れた時に滑らかでないと、オーバーコート溶液中に浸漬されるベースコートをコーティングされた医療用具の数が多くなるにつれて、オーバーコート中のベースコートの濃度が高くなるので、濡れて滑らかなオーバーコートの滑らかさが減少する恐れがある。
【００３８】
この問題に取り組むために、オーバーコーティングは、ベースコート上に溶液コーティングによって塗布される。そしてオーバーコート用のポリマーは、溶液コーティング処理時にベースコートを溶解しない溶媒中で溶解可能なものを選ぶ。ベースコートと同様に、医療用具にオーバーコートをコーティングしたら、乾燥させてよい。また、上記の通り、オーバーコートは浸漬コーティング又はスプレーコーティングにより塗布することが可能である。ベースコートはコーティング処理時にオーバーコート溶液にさらされることにより溶解しない。
【００３９】
例えば、５０％を超える変性エタノールを含む溶媒系中で溶解しないポリウレタンをベースコートに使用する。オーバーコートは、８５％の変性エタノールを含む溶媒系中で溶解可能な非常に親水性の高いポリウレタンによって形成される。この実施形態においては、オーバーコートは、オーバーコートがコーティングされている時にベースコートを溶解しないようにベースコートのために非溶剤、エタノールを十分に含む溶媒系中で溶解する。
【００４０】
親水性ポリマーをオーバーコートに使用すると、オーバーコートをコーティングされた抗菌性医療用具は、表面の滑らかさが増し、医療用具の表面積が減少する（ベースコートと比較して）。結果として患者の快適性が増し、細胞組織の炎症が減少し、より高い抗菌効果が得られる。加えて、オーバーコートにより、用具の表面が滑らかであることが望ましい箇所に、以前使用できたベースコート材料より、もっと強く親水性の少ないものを使用できるようになる。さらに抗菌性薬剤の放出率は、ベースコート及びオーバーコートの両方に使用するポリマーを選ぶことにより変更または調節可能である。
【００４１】
抗菌性粒子含有ベースコートを有するオーバーコートを使用することにより、ベースコートの表面の粗さの問題が減少する。結果として、いくつかの実施形態においては、高濃度の抗菌性粒子がベースコートの中に存在する。粒子を適所に含むために、ベースコート中に十分なポリマーがある限り、どんな濃度の抗菌性粒子をベースコート内に使用してもよい。例えば、約７５重量％まで、より好ましくは５０重量％まで、並びに最も好ましくは約３０及び約５０重量％の間の濃度の抗菌性粒子を有するベースコートを提供できる。      
【００４２】
いくつかの実施形態において、医療用具上に１層以上のオーバーコート及び１層のベースコートが設けることが可能である。例えば、２層のオーバーコートを有する医療用具を提供することが可能である。かかる実施形態の一つにおいて、カテーテルに、ベースコートからの抗菌性薬剤の放出率をコントロールするように設計されている第一ポリマーオーバーコートを設け、その後、患者に最大の快適さを与えるように設計された第二ポリマーオーバーコートを設けることが可能である。加えて、第一ポリマーオーバーコートは、ベースコートが第二ポリマーオーバーコートと融和するように設計可能である。これはベースコートと第二ポリマーオーバーコートが、中間にある第一ポリマーオーバーコート無しには互いに十分付着できない時に有利である。
【００４３】
他の実施形態において、医療用具上に２層のベースコートを設けることが可能である。これにより、例えば２種の抗菌性粒子が１層のベースコート内で使用できない時、２種の異なる抗菌性粒子を２層のベースコート内で使用することが可能となる。第一ベース層は１種の金属抗菌性粒子を有し、第二ベース層は異なる種類の金属抗菌性粒子を有することができる。これら２種の金属抗菌性粒子が電気伝導流体（例えば各種体液内）の中に入ると、ガルバニ電池が生じる。第一金属抗菌性粒子は、陽極として作用する。第二金属抗菌性粒子は、電気化学的電池を駆動する陰極として作用する。例えば、銅系粒子が一層のベース層に使用され、銀系粒子がもう一層において使用されたとすれば、銅系粒子は陽極として作用し、Ｃｕ＋イオンを電解質の中に放出する。より希少価値の高い金属である銀はイオン化しない陰極として作用する。有利なことには、そのように配置することでＣｕ＋イオンが周辺の環境に、１種の金属抗菌性粒子が使用された時よりも高率で入っていくようになる。従って、これが医療用具からの抗菌性薬剤の放出率を変更又は調節するもう一つの方法である。
【００４４】
各種の治療薬剤を上記の医療用具に適用することが可能である。カテーテルには１種以上の追加の治療薬剤を備えることができる。例えば、液体又は固体の可溶性抗菌性薬剤、抗生物質又は抗凝固剤を、単独又は組み合わせてオーバーコート又はベースコート内に適用することが可能である。加えて、充填剤、増量剤、メルトフロー剤、ドライフロー剤、顔料及びその他の添加剤も医療用具の特定の物理的性質、美しさ、耐久性又はその他の属性を高めるために使用可能である。
【００４５】
以下の実施例は本発明を例証するために提示されるが、決して本発明の範囲を制限するものとみなされない。本発明の精神から逸脱することなく、多くの変更や置き換えが可能であるということを当業者は認識する。従って、本発明はここに開示された実施形態に限定されず、法のもとで許される限り出来るだけ広く解釈される以下のクレームから理解されることとなる。
【実施例１】
【００４６】
ベースコートは、以下のとおり調製される。溶媒系は、５６．２５％のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２５％の臭化メチレン及び１８．７５％の変性エタノールを混合することにより形成される。ポリウレタン樹脂（マサチューセッツ州ウォーバーンのCardio Tech International社からHMBUの商標名で市販されている）を、総溶液重量の３．６％の濃度で溶媒系の中に溶解する。
【００４７】
銀ゼオライト粒子（ケンタッキー、ルイビルのApplied Surface Technology社からAGION（登録商標）の商標名で市販されている）を、乾燥コーティング重量（HMBUとAGION（登録商標）を組み合わせた重量）の４０％の濃度で、ベースコート溶液中に全部で４４分間分散する。
【００４８】
ベースコート溶液を、約２３℃で保ち、１６Ｆｒフォーレイ尿管カテーテル（C.R.Bard社からBARDEXの商標名で市販されている）に、４０インチ／分（ｉｐｍ）の調節されたスピードでコーティング溶液の中に浸漬し、溶液中で１０秒間置き、１７インチ／分の速度で溶液から取り出すことにより塗布する。
【００４９】
二番目のポリウレタン（Cardio Tech社からHydroMed D6/40の商標名で市販されている）を１５％のＴＨＦ及び８５％の変性エタノールの溶媒系中に約４０℃で溶解し、冷却し、HydroMedD6/40（商標）を溶液中に約２５℃で保つ。ベースコートをコーティングされたカテーテルは、その後４０インチ／分の速度で溶液中に浸漬コーティングし、溶液中で置かないでオーバーコートを塗布され、１７インチ／分の速度で取り出される。
【００５０】
オーバーコート溶液により、コーティングの付着に十分なベースコートの膨潤が生じるが、ベースコートを溶解又は攻撃しない。オーバーコートを塗布されたカテーテルは、オーバーコートしていないカテーテルに比べて微細な粗さが減少し、カテーテルの内面と外面の両方に均一で濡れて滑らかなコーティングを有する。
【００５１】
上記のようにコーティングされたカテーテルは、液体に触れることで水分を吸収し、滑らか又はつるつるした手触りになる。コーティングの滑らかさの程度は、摩擦係数（ＣＯＦ）テストにより測定可能である。
【００５２】
実施例１に記載されたように調製されたカテーテルは、ＣＯＦテストがなされた。１対のカテーテルは、水トラフの中で約２インチ離れて互いに平行な位置に置かれ、セルロース膜で包まれた４００ｇのステンレス鋼スレッド（sled）が、ファンネルの端から先端へとカテーテルの長さに平行して、カテーテルのシャフトに引き下げられた。スレッドを引くのに必要な力は、カテーテルの長さにわたり均分され、この力はユニットレスＣＯＦ値を出すためにスレッドの重みにより分割された。
【００５３】
コーティングの滑らかさと耐久性を評価するために、カテーテルはテスト時に約３７℃の脱イオン水中でインキュベートされる。ＣＯＦは１時間後及び１日、７日、１４日、２１日後に測定された。
【００５４】
１時間の培養の後、実施例１のカテーテルは０．０６のＣＯＦを示した。好ましくは１時間後のＣＯＦは、約０．０２と約０．１５の間であり、最も好ましくは約０．０２と約０．０８の間である。
【００５５】
実施例１のカテーテルの耐久性を評価するために、２１日間に渡るＣＯＦの変化が測定された。一般に、２１日のテスト期間中にほとんどＣＯＦ値が上がらなければ、耐久性が実証される。実施例１のカテーテルは、１時間後のＣＯＦの測定値０．０６に比較して、２１日目に０．０８のＣＯＦを示した。これは耐久性があるとみなされた。
【国際調査報告】
2005511144.tif 000002
2005511144.tif 000003