(57)【要約】イソインドロン誘導体、製造方法およびその方法の中間体、医薬としてのその使用およびそれを含む医薬組成物。本発明はＲ１〜Ｒ６が請求項に記載した意味を有する式（Ｉ）の新しいイソインドロン誘導体に関する。本発明の化合物は梗塞の予防および梗塞の治療のため、および、狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈剤として適している。それらはまた、特に、虚血誘導性の不整脈および心不全の惹起において、虚血誘導損傷の発生に関わる病理生理学的過程を予防的態様において抑制する。  【化１】2005533034.tif 000075
2005533034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005533034.tif 000071
［式中、
Ｒ１およびＲ２は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、炭素原子２、３、４、５または６個を有するアルケニル、炭素原子２、３、４、５または６個を有するアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルアミノ、ＮＲａＲｂ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルカルボニルアミノ、ＯＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、Ｓ（Ｏ）nＲ7、ＣＯ2Ｈ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシカルボニル、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルカルボニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＮ、炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキル、炭素原子１、２または３個を有するポリフルオロアルコキシ、または、ＳＯ3Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はそれら自体が場合により炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換されており；
ｎはゼロ、１または２であり、
Ｒ３は水素、アリール、ヘテロアリール、Ａｌｋ−Ｒ８型の基、または、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルであり、
ここでシクロアルキルは場合により基Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される置換基１個またはそれ以上で置換されており、
Ａｌｋは直鎖または分枝鎖内に炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり、
Ｒ８は水素、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨ2、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルアミノまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｒ７は炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは相互に独立してＲ７と同様に定義されるか、または、ＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、ＳまたはＮから選択される別のヘテロ原子を含む５または６員の複素環を形成する］である化合物およびそのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物、その互変異性体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ2、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルアミ
ノ、ＮＲａＲｂ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルカルボニルアミノ、Ｏ
Ｈ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、ＣＯ2Ｈ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシカルボニル、炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキル、炭素原子１、２または３個を有するポリフルオロアルコキシ、または、ＳＯ3Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はそれら自体が場合により炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基により置換されており；
Ｒ３はＡｌｋ−Ｒ８型の基、または、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルであり、
ここでシクロアルキルは場合により基Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択される置換基１個またはそれ以上で置換されており、
Ａｌｋは直鎖または分枝鎖内に炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり、
Ｒ８は水素、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは相互に独立して炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであるかまたは、ＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、ＳまたはＮから選択される別のヘテロ原子を含む５または６員の複素環を形成する
請求項１記載の式Ｉの化合物およびそのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物、その互変異性体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキルまたは炭素原子１、２または３個を有するポリフルオロアルコキシであり、
Ｒ１およびＲ２はそれら自体が場合により炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換されており；
Ｒ３はＡｌｋ−Ｒ８型の基、または、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルであり、
ここでシクロアルキルは場合により基ＦまたはＣｌから選択される置換基１個またはそれ以上で置換されており、
Ａｌｋは直鎖または分枝鎖内に炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり、
Ｒ８は水素、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルまたは炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキルであり：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルである
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびそのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物、その互変異性体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項４】
下記化合物：
Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メチルプロピオニル］グアニジン、
Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メチルプロピオニル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４−アミノ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−アミノ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−アミノ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（７−アミノ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（７−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４，７−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４，５−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６，７−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４−カルボキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−カルボキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−カルボキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（７−カルボキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物およびそのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物、その互変異性体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項５】
下記化合物：
Ｎ−［（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［２−（３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［２−（２−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン、
Ｎ−［（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−５−イソプロポキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−クロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−クロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５，６−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（７−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４，７−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
［１−（２−グアニジノ−１−メチル−２−オキソエチル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル］酢酸、
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオニル｝−グアニジン、
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン、
Ｎ−｛２−［６−メタンスルホニル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−６−メタンスルホニル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジニウム、
Ｎ−｛２−［５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジ
ン、
Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
Ｎ−｛２−［５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物およびそのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物、その互変異性体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項６】
下記化合物：
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［６−メタンスルホニル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［６−メタンスルホニル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオ
ロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［６−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［６−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセチル］−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセチル］−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬として使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩。
【請求項８】
製薬上許容しうる媒体と共に請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の有効量を含むヒト、家畜および／または植物保護の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
他の薬理学的活性成分または医薬と組み合わせて製薬上許容しうる媒体と共に請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の有効量を含むヒト、家畜および／または植物保護の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
虚血性または再灌流性の事象により誘発される臓器および組織の急性または慢性の損傷、障害または間接的な続発症の治療および予防のため、不整脈、致命的心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療および予防のため、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、発作または末梢臓器および組織の虚血状態の治療および予防のため、ショック状態、例えばアレルギー性ショック、心原性ショック、循環血液量減少性のショックまたは細菌性のショック、細胞の増殖が一次的または二次的な原因となる疾患、癌、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症または脂質代謝撹乱、高血圧、特に本態性高血圧、中枢神経系の障害、特にＣＮＳの過剰興奮に起因する障害、例えば癲癇または中枢誘導性の痙攣、中枢神経系の障害、特に不安状態、抑鬱または精神病の治療または予防のため、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）または糖尿病の後期損傷、血栓症、内皮機能不全に起因する障害、間欠性跛行の治療または予防のため、内部臓器の腺維性障害、肝臓の腺維性障害、腎臓の腺維性障害、血管の腺維性障害、肺の腺維性障害および心臓の腺維性障害の治療または予防のため、心疾患または鬱血性心疾患、急性または慢性の炎症性障害、原虫により誘発される障害、マラリアおよび家禽類におけるコクシジウム症の治療または予防のため、手術および臓器移植のための使用のため、手術用の臓器を保蔵および保存するため、加齢関連組織変化を予防するための医薬の製造のため、加齢に対抗するためまたは寿命延長の為の医薬の製造のため、甲状腺中毒における心臓毒性作用を治療および低減するため、または、診断薬の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項１１】
虚血性または再灌流性の事象により誘発される臓器および組織の急性または慢性の損傷、障害または間接的な続発症の治療および予防のため、不整脈、致命的心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療および予防のため、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、発作または末梢臓器および組織の虚血状態の治療および予防のため、ショック状態、例えばアレルギー性ショック、心原性ショック、循環血液量減少性のショックまたは細菌性のショック、細胞の増殖が一次的または二次的な原因となる疾患、癌、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症または脂質代謝撹乱、高血圧、特に本態性高血圧、中枢神経系の障害、特にＣＮＳの過剰興奮に起因する障害、例えば癲癇または中枢誘導性の痙攣、中枢神経系の障害、特に不安状態、抑鬱または精神病の治療または予防のため、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）または糖尿病の後期損傷、血栓症、内皮機能不全に起因する障害、間欠性跛行の治療または予防のため、内部臓器の腺維性障害、肝臓の腺維性障害、腎臓の腺維性障害、血管の腺維性障害、肺の腺維性障害および心臓の腺維性障害の治療または予防のため、心疾患または鬱血性心疾患、急性または慢性の炎症性障害、原虫により誘発される障害、マラリアおよび家禽類におけるコクシジウム症の治療または予防のため、手術および臓器移植のための使用のため、手術用の臓器を保蔵および保存するため、加齢関連組織変化を予防するための医薬の製造のため、加齢に対抗するためまたは寿命延長の為の医薬の製造のため、甲状腺中毒における心臓毒性作用を治療および低減するため、または、診断薬の製造のための、他の医薬または活性成分と組み合わせた請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項１２】
低減された心臓毒性および細胞毒性の特性を有する医薬の製造のための、心臓毒性細胞毒性の医薬または活性成分と組み合わせた請求項１０記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項１３】
虚血性または再灌流性の事象により誘発される臓器および組織の急性または慢性の損傷、障害または間接的な続発症の治療および予防用医薬の製造のための、請求項１０または１１記載の、式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の単独または他の医薬または活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１４】
致命的心室細動の治療用医薬の製造のための、請求項１０または１１記載の、式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の単独または他の医薬または活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１５】
転移の治療または予防用医薬の製造のための、請求項１０または１１記載の、式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の単独または他の医薬または活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１６】
心臓の腺維性障害、心不善または鬱血性心不全の治療または予防用医薬の製造のための、請求項１０または１１記載の、式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の単独または他の医薬または活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１７】
ＮＨＥに関連する疾患の治療または予防用医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の単独または他の医薬または活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１８】
ＮＨＥ１に関連する疾患の治療または予防用医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の単独または他の医薬または活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１９】
下記工程：
ａ）複合体水素化物を下記式ＩＩ：
【化２】
2005533034.tif 000072
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１〜６と同様に定義される］のフタルイミドと反応させ、
ｂ）得られた生成物を次に、トルエン中のアルコキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランと、または、トリアルキルホスホノアセテートおよび塩基と反応させ、
ｃ）得られた生成物を塩化グアニジニウムおよび塩基と、またはグアニジンと、例えば炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール中で反応させる、
を特徴とするＲ４およびＲ６が水素である請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２０】
下記工程：
ａ）下記式ＩＩＩ：
【化３】
2005533034.tif 000073
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１〜６と同様に定義される］の化合物をトルエン中のアルコキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランと、または、トリアルキルホスホノアセテートおよび塩基と反応させ、
ｂ）得られた生成物を式Ｒ３ＮＨ2（Ｒ３は請求項１〜６と同様に定義される）のアミンおよびカルボジイミドと反応させ、
ｃ）得られた生成物を塩化グアニジニウムおよび塩基と、またはグアニジンと、例えば炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール中で反応させる、
を特徴とするＲ４およびＲ６が水素である請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２１】
下記工程：
ａ）請求項１９と同様に定義される式ＩＩのフタルイミドをアルキルマグネシウムハライドまたはアルキルリチウム試薬とエーテル中で反応させ、
ｂ）得られた生成物を次にトルエン中のアルコキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランと、または、１−エトキシ−１−トリメチルシロキシエチレンおよびルイス酸と反応させ、
ｃ）得られた生成物を塩化グアニジニウムおよび塩基と、またはグアニジンと、例えば炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール中で反応させる、
を特徴とするＲ４がアルキルそしてＲ６が水素である請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２２】
下記工程：
ａ）下記式ＩＶ：
【化４】
2005533034.tif 000074
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は請求項１〜６と同様に定義される］の化合物をリチウムジイソプロピルアミドの存在下、ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるＲ６−Ｈａｌと反応させ、
ｂ）得られた生成物を塩化グアニジニウムおよび塩基と、またはグアニジンと、例えば炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール中で反応させる、
を特徴とするＲ６がアルキルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は下記式Ｉ：
【化１】
2005533034.tif 000003
の新しいイソインドロン化合物に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の化合物は梗塞の予防および梗塞の治療のため、および、狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈剤として適している。それらはまた、特に、虚血誘導性の不整脈および心不全の惹起において、虚血誘導損傷の発生に関わる病理生理学的過程を予防的態様において抑制する。
【０００３】
本発明は、Ｒ１およびＲ２は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、炭素原子２、３、４、５または６個を有するアルケニル、炭素原子２、３、４、５または６個を有するアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルアミノ、ＮＲａＲｂ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルカルボニルアミノ、ＯＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、Ｓ（Ｏ）nＲ7、ＣＯ2Ｈ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシカルボニル、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルカルボニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＮ、炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキル、炭素原子１、２または３個を有するポリフルオロアルコキシ、または、ＳＯ3Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はそれら自体が場合により炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換されており；
ｎはゼロ、１または２であり、
Ｒ３は水素、アリール、ヘテロアリール、Ａｌｋ−Ｒ８型の基、または、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルであり、
ここでシクロアルキルは場合により基Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される置換基１個またはそれ以上で置換されており、
Ａｌｋは直鎖または分枝鎖内に炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり、
Ｒ８は水素、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨ2、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルアミノまたはＮＲａＲ
ｂであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｒ７は炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは相互に独立して、炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであるか、または、ＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、ＳまたはＮから選択される別のヘテロ原子を含む５または６員の複素環を形成する式Ｉの化合物およびそのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物、その互変異性体および製薬上許容しうるその塩に関する。
【０００４】
好ましいものは、Ｒ１およびＲ２が相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ2、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルアミノ、ＮＲａＲｂ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルカルボニルアミノ、ＯＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、ＣＯ2Ｈ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシカルボニル、炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキル、炭素原子１、２または３個を有するポリフルオロアルコキシ、または、ＳＯ3Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はそれら自体が場合により炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換されており；
Ｒ３はＡｌｋ−Ｒ８型の基、または、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルであり、
ここでシクロアルキルは場合により基Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択される置換基１個またはそれ以上で置換されており、
Ａｌｋは直鎖または分枝鎖内に炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり、
Ｒ８は水素、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは相互に独立して炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであるかまたは、ＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、ＳまたはＮから選択される別のヘテロ原子を含む５または６員の複素環を形成する式Ｉの化合物およびそのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物、その互変異性体および製薬上許容しうるその塩である。
【０００５】
特に好ましいものは、Ｒ１およびＲ２が相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキルまたは炭素原子１、２または３個を有するポリフルオロアルコキシであり、
Ｒ１およびＲ２はそれら自体が場合により炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換されており；
Ｒ３はＡｌｋ−Ｒ８型の基、または、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルであり、
ここでシクロアルキルは場合により基ＦまたはＣｌから選択される置換基１個またはそれ以上で置換されており、
Ａｌｋは直鎖または分枝鎖内に炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり、
Ｒ８は水素、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルまたは炭
素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキルであり：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルである式Ｉの化合物およびそのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物、その互変異性体および製薬上許容しうるその塩である。
【０００６】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は上記の通り定義され、そしてＲ３は水素原子、アリールまたはヘテロアリールであるかＡｌｋ−Ｒ８型の鎖であり、ここでＡｌｋは直鎖または分枝鎖内に炭素原子１〜５個を有する鎖を示し、そしてＲ８は水素原子、シクロアルキル基（Ｃ３−Ｃ８）、ポリフルオロアルキル基（Ｃ１−Ｃ４）、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基（Ｃ１−Ｃ４）、カルボキシル基、カルボキサミド基、アミノ基、アルキルアミノ基（Ｃ１−Ｃ４）または基ＮＲａＲｂを示す。
【０００７】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は上記の通り定義され、そしてＲ４は水素原子を示す。別の実施形態においては、Ｒ５は水素原子を示す。
【０００８】
特に好ましいものは、下記化合物：
Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メチルプロピオニル］グアニジン、
Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メチルプロピオニル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４−アミノ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−アミノ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−アミノ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（７−アミノ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
【０００９】
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（７−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４，７−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４，５−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６，７−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４−カルボキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−カルボキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−カルボキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（７−カルボキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
から選択されることを特徴とする式Ｉの化合物およびそのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物、その互変異性体および製薬上許容しうるその塩である。
【００１０】
別の好ましいものは、下記化合物：
Ｎ−［（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［２−（３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［２−（２−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン、
Ｎ−［（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
【００１１】
Ｎ−［（５−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−５−イソプロポキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−クロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−クロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
【００１２】
Ｎ−［（５−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５，６−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（７−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４，７−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
【００１３】
Ｎ−［（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
［１−（２−グアニジノ−１−メチル−２−オキソエチル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル］酢酸、
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオニル｝−グアニジン、
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン、
Ｎ−｛２−［６−メタンスルホニル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−６−メタンスルホニル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジニウム、
【００１４】
Ｎ−｛２−［５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
Ｎ−｛２−［５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
から選択されることを特徴とする式Ｉの化合物およびそのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物、その互変異性体および製薬上許容しうるその塩である。
【００１５】
更に別の好ましいものは、下記化合物：
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［６−メタンスルホニル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［６−メタンスルホニル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
【００１６】
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
【００１７】
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロ
ピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
【００１８】
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［６−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［６−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセチル］−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセチル］−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
から選択されることを特徴とする式Ｉの化合物および製薬上許容しうるその塩およびその互変異性体である。
【００１９】
本発明の化合物が不斉中心１個または１個より多くを含む場合、それらは相互に独立してＳ配置およびＲ配置であってよい。化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または何れかの比率のこれ等の混合物の形態であってよい。
【００２０】
本発明は式Ｉの化合物の全ての互変異性体も包含する。
【００２１】
アルキル基は直鎖または分枝鎖であってよい。このことはそれらファミリー置換基を有する場合または他の基の置換基として存在する場合、例えばアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ポリフルオ
ロアルキルまたはポリフルオロアルコキシ基の場合にも適用される。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｓ−ブチル（＝１−メチルプロピル）、ｔ−ブチル（＝１，１−ジメチルエチル）またはペンチルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびイソブチルである。アルキル基内では、１個または１個より多い、例えば１、２、３、４、５、６、７、８または９個の水素原子がフッ素原子により置換され、ポリフルオロアルキル基を形成してよい。このような基の例はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル；３，３，３−トリフルオロプロピル；３，３，３−トリフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルである。パーフルオロアルコキシ基は１、２、３、４、５、６または７個のフッ素原子により置換されている炭素原子１〜３個のアルコキシ基、特にトリフルオロメトキシである。
【００２２】
シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。シクロアルキル基内の１個またはそれ以上、例えば１または２個の水素原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子により、特にフッ素原子により、置き換えられていてよい。置換されたシクロアルキル基は何れかの位置において置換されていてよい。
【００２３】
アルケニル基は直鎖または分枝鎖内に炭素原子２、３、４、５または６個および共役または非共役二重結合１、２または３個を含む。アルキニル基は直鎖または分枝鎖内に炭素原子２、３、４、５または６個および共役または非共役三重結合１、２または３個を含む。
【００２４】
アリール基はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインデニルから選択される。置換されたアリール基は何れかの位置において置換されていてよい。
【００２５】
ヘテロアリール基は単環または２環の３，４，５，６，７，８，９または１０員の環化合物であり、そのうち、環原子１、２、３または４個は酸素原子、イオウ原子または窒素原子であり、例えば、窒素原子１、２または３個、酸素原子１または２個、イオウ原子１または２個または種々のヘテロ原子の組み合わせである。ヘテロアリール基は全ての位置において、例えば１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位において結合していてよい。ヘテロアリールの例はフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニル、特にチアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、テトラゾリルおよびトリアゾリルである。置換されたヘテロアリール基はは何れかの位置において置換されていてよい。
【００２６】
式Ｉの化合物は細胞内ナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ+／Ｈ+交換輸送体、ＮＨＥ）を抑制し、特にこれ等はサブタイプＮＨＥ１を抑制する。ＮＨＥ抑制特性のため、式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩はＮＨＥの活性化または活性化されたＮＨＥにより誘発される疾患およびＮＨＥ関連損傷により二次的に誘発される疾患の予防および治療のために適している。
【００２７】
ＮＨＥ抑制剤は細胞のｐＨ調節に影響することにより主に作用するため、それらはやはり細胞内ｐＨを調節する他の化合物と好ましい態様で組み合わせることができ、適当な組み合わせの相手は炭酸デヒドラターゼの酵素群の阻害剤、重炭酸塩イオン輸送系の抑制剤
、例えば重炭酸ナトリウム共役輸送体（ＮＢＣ）またはナトリウム依存性の塩化物−重炭酸塩交換輸送体（ＮＣＢＥ）および他のＮＨＥサブタイプに対する抑制作用を有するＮＨＥ抑制剤であり、その理由はそれらが本明細書に気合したＮＨＥ抑制剤の薬理学的に関連するｐＨ調節作用を増強またはモジュレートできるためである。
【００２８】
本発明の化合物の使用は家畜およびヒトの医療、特にヒトの医療における急性および慢性の疾患の予防および治療に関する。
【００２９】
即ち、本発明のＮＨＥ抑制剤は虚血および再灌流により生じた疾患の治療に適している。
【００３０】
本明細書に記載した化合物は、その薬理特性により抗不整脈剤として適している。
【００３１】
心臓保護要素のため、式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩のＮＨＥ抑制剤は梗塞の予防および梗塞の治療および狭心症の治療に非常に適しており、その場合それらは、特に、虚血誘導性の不整脈の惹起において、虚血誘導損傷の発生に関わる病理生理学的過程を予防的に抑制するか、または顕著に低減する。病理学的低酸素および虚血の状況に対抗するその保護的作用により、本発明で使用する式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は細胞内Ｎａ+／Ｈ+交換機序の抑制剤であることから、虚血により誘発される全ての急性または慢性の損傷またはこれにより一次的または二次的に誘導される疾患の治療のための医薬として使用できる。
【００３２】
このことは外科的介入のための医薬としてのそれらの用途に関わる。即ち、化合物は臓器移植の間に使用でき、その際、化合物は摘出の前および最中にドナーの臓器を保護するため、および、摘出された臓器を例えば生理学的バス液中で処理または保存する間、および、レシピエント生物への移送の間に臓器を保護するための両方において使用できる。
【００３３】
化合物はまた例えば心臓並びに末梢の臓器または血管に対して血管形成による外科的介入を行う間において保護作用を有する価値ある薬剤である。
【００３４】
本発明の化合物は致命的な不整脈に対する例外的に有効な医薬であることがわかった。心室細動は収束し、心臓の生理学的洞調律が回復する。
【００３５】
ヒトの組織および臓器、特に心臓のＮＨＥ１抑制剤は虚血および再灌流により誘発された損傷に対してのみならず、特に癌治療および自己免疫疾患の治療において使用される薬剤の細胞毒性作用に対しても効果的な保護を示すため、式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の複合投与は細胞毒性作用、特に化合物の心臓毒性副作用を抑制するのに適している。ＮＨＥ１抑制剤との同時投与により細胞毒性作用、特に心臓毒性を低減することにより、細胞毒性治療薬の用量の増大および／またはそのような医薬の投与期間の延長が更に可能となる。このような細胞毒性療法の治療の利点はＮＨＥ抑制剤との組み合わせにより大きく拡大できる。
【００３６】
更にまた、式Ｉの本発明のＮＨＥ１抑制剤および／または製薬上許容しうるその塩は、心臓に損傷を与える甲状腺ホルモンの過剰生産、甲状腺中毒症または甲状腺ホルモンの外部供給がある場合に使用できる。即ち式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は心臓毒性医薬を用いた治療を改善するのに適している。
【００３７】
虚血誘導性の損傷に対するその保護作用により、本発明の化合物は神経系、特に中枢神経系の虚血の治療のための医薬として適しており、発作または脳浮腫の治療に適している。
【００３８】
式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は中枢神経系の過剰興奮により誘導される疾患および障害の治療および予防、特に痙攣障害、中枢誘導性の間代性および緊張性の痙攣、心理的抑鬱の状態、不安性障害および精神病の治療のためにも適している。このような場合、本明細書にに記載するＮＨＥ抑制剤はそれ自体で、または、抗癲癇作用を有する別の物質と、または、抗精神病活性成分、または、炭酸デヒドラターゼ阻害剤、例えばアセタゾールアミドと、および他のＮＨＥまたはナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換輸送体（ＮＣＢＥ）の抑制剤と組み合わせて使用できる。
【００３９】
更にまた、式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩はショックの形態、例えばアレルギー性、心原性、循環血液量減少性および細菌性のショックの治療のためにも適している。
【００４０】
式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩はまた、ＮＨＥ抑制剤としてそれら自身が血小板凝集を抑制することができることから、血栓性障害の予防および治療のためにも使用できる。更にまた、それらは、虚血および再灌流の後に起こる、炎症および血液凝固のメディエーター、特にＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子および血栓形成性のセレクチン蛋白の過剰な放出を予防することができる。即ち、重要な血栓形成性の因子の病原性作用を低減および排除できる。従って、本発明のＮＨＥ抑制剤は、他の抗凝固活性および／または血栓溶解活性の成分、例えば組み換えまたは天然の組織プラスミノーゲン活性化物質、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビン拮抗剤、第Ｘａ因子拮抗剤、フィブリン溶解作用を有する医薬、トロンボキサン受容体拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、第ＶＩＩａ因子拮抗剤、クロピドグレル、チクロピジン等と組み合わせることができる。本発明のＮＨＥ抑制剤とＮＣＢＥ抑制剤および／または炭酸デヒドラターゼの抑制剤、例えばアセタゾールアミドとの組み合わせによる使用が特に有利である。
【００４１】
本発明に従って使用される式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は更にまた、細胞の増殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管平滑筋の増殖に対する強力な抑制作用を特徴としている。従って式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は細胞の増殖が一次的または二次的な原因となる疾患に対する価値ある治療薬として適しており、従って、抗アテローム性動脈硬化症剤、慢性腎不全、癌に対する薬剤として使用できる。
【００４２】
細胞の遊走はＮＨＥ抑制剤により抑制されることが明らかにされている。従って式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は細胞の遊走が一次的または二次的な原因となる疾患、例えば転移の傾向が顕著な癌に対する価値ある治療薬として適している。
【００４３】
式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は更に腺維性障害の遅延または予防を特徴としている。即ちこれ等は心臓線維症、肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症および他の腺維性の障害の治療のための優れた薬剤として適している。即ちそれらは例えば心臓および前立腺の臓器の肥大および過形成の治療のために使用できる。従って、これ等は心不全（うっ血性心不全＝ＣＨＦ）の予防および治療のため、および、前立腺の過形成または前立腺の肥大の治療および予防のために適している。
【００４４】
本態性高血圧においてはＮＨＥの大きな上昇があるため、式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は高血圧および心臓血管障害の予防および治療のために適している。この場合、それらは高血圧および心臓血管障害の治療のために、それ自体で、または適当な複合処方の相手と共に使用できる。即ち、例えばチアジド様作用を有する利尿剤、ループ利尿剤、アルドステロンおよび擬似アルドステロンの拮抗剤、例えばヒドロクロロ
チアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトンまたはエプレロンの１種または１種より多くと組み合わせることができる。更にまた、本発明のＮＨＥ抑制剤はカルシウムチャンネルブロッカー、例えばベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピンまたはニフェジピン、および、ＡＣＥ阻害剤、例えばラミプリル、エナラプリル、リジノプリル、ホシノプリルまたはカプトプリルと組み合わせて使用することもできる。更に好ましい組み合わせの相手は、ベータブロッカー、例えばメトプロロール、アルブテロール等、アンジオテンシン受容体およびその受容体サブタイプの拮抗剤、例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、オマパトリラット、ゲモパトリラット、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、アデノシン受容体アゴニスト、カリウムチャンネルの抑制剤および活性化剤、例えばグリベンクラミド、グリメプリド、ジアゾキシド、クロマカリム、ミノキシジルおよびその誘導体、ミトコンドリアＡＴＰ感受性カリウムチャンネル（ｍｉｔｏＫ（ＡＴＰ）チャンネル）の活性化剤、Ｋｖ１．５等の抑制剤を包含する。
【００４５】
式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩のＮＨＥ１抑制剤は顕著な抗炎症作用を有し、このため、抗炎症剤として使用できることがわかった。この点に関し炎症のメディエーターの放出の抑制が重要である。即ち化合物は単独で、または、慢性および急性の炎症性障害の予防または治療のための抗炎症剤と組み合わせて使用できる。好都合に使用される組み合わせの相手はステロイド性および非ステロイド性の抗炎症剤である。本発明の化合物はまた、原虫により誘発される障害、マラリアおよび家禽類におけるコクシジウム症の治療のためにも有用である。
【００４６】
更にまた、式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は血清中リポ蛋白に対して有益な影響を示すことがわかっている。高すぎる血中脂肪濃度は高リポ蛋白血症と呼ばれており、アテローム性動脈硬化性の血管の病変、特に冠動脈心臓病の本質的な危険因子となる。従って上昇した血清中リポ蛋白を低減することは、アテローム性動脈硬化性の病変の予防および後退のための例外的な重要性を有している。血清中総コレステロールの低下のほかに、この総コレステロール中の特定のアテローム形成性の脂質画分、特に低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）および超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）は、これ等の脂質画分はアテローム形成の危険因子となるため、その比率を低減することが重要である。一方、冠動脈疾患に対する保護機能は高密度リポ蛋白に起因するとされる。従って、血中脂質低下剤は総コレステロールのみならず、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬの血清中コレステロール画分も低下できなければならない。今回、ＮＨＥ１抑制剤は血清中脂質濃度に影響することと関連して価値ある治療上の利用特性を示すことがわかった。即ち、これ等はコレステロールおよび脂質に富む食餌の取りすぎにより、または、病的な代謝変化、例えば遺伝的な高脂血症の場合に観察されるＬＤＬおよびＶＬＤＬの上昇した血清中の濃度を顕著に低減する。従ってこれ等は原因となる危険因子を排除することによりアテローム性動脈硬化性の病変の予防および後退のために使用できる。これには一次的高脂血症のみならず、例えば糖尿病でみられるような特定の二次的な高止血症が包含される。更にまた式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は代謝異常により誘導される梗塞をかなり低減し、そして特に、誘導された梗塞の大きさおよび重症度を大きく低減する。従って、上記した化合物は、高コレステロール血症の治療のための医薬の製造のため、アテローム形成の予防のための医薬の製造のため、アテローム性動脈硬化症の予防および治療のための医薬の製造のため、上昇したコレステロール濃度により誘導される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため、内皮の機能不全により誘導される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため、アテローム性動脈硬化症により誘導される高血圧の予防および治療のための医薬の製造のため、アテローム性動脈硬化症により誘導される血栓症の予防および治療のための医薬の製造のため、高コレステロール血症および内皮機能不全により誘導される虚血性損傷および虚血後再灌流性損傷の予防および治療のための医薬の製造のため、心臓肥大および心筋症およびうっ血性心不全（ＣＨＦ）の予防および治療のための医薬の製造のため、高コレステロール血症および内皮機能不全により誘導される冠動脈血管痙攣および心筋梗塞の予防および治療のための医薬の製造のため、降圧物質と組み合わせた、好ましくはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシン受容体拮抗剤と組み合わせた上記した障害の治療のための医薬の製造のために好都合に使用される。式Ｉの化合物のＮＨＥ阻害剤および／または製薬上許容しうるその塩と血中の脂質濃度を低下させる活性化合物、好ましくはＮＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えばロバスタチンまたはプラバスタチン）との組み合わせは、後者が脂質低下作用をもたらすことにより式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩のＮＨＥ抑制剤の脂質低下作用を増強するため、活性化合物の作用を増大させ使用量を低減する好ましい組み合わせであることがわかっている。
【００４７】
即ち式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は種々の起源による内皮の損傷に対して効果的な保護作用をもたらす。内皮機能不全の症候群に対するこのような血管保護作用は、式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩が冠動脈血管痙攣、末梢血管疾患、特に間欠性跛行、アテローム形成およびアテローム性動脈硬化症、左心室肥大および拡張性心筋症および血栓性障害の予防および治療のための価値ある医薬であることを意味している。
【００４８】
更にまた式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩のＮＨＥ抑制剤は、インスリン耐性が限定される非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療において適している。この点に関し、本発明の化合物の抗糖尿病性の活性および作用の品質を増強し、これ等の化合物をビグアニド類、例えばメトホルミンと、抗糖尿病性のスルホニル尿素、例えばグリブリド、グリメピリド、トルブタミド等、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、例えばリシグリタゾン、ピオグリタゾン等と、種々の投与形態のインスリン製剤と、ＤＢ４抑制剤と、インスリン感作剤と、または、メグリチニドと組み合わせることが好ましい場合がある。
【００４９】
急性の抗糖尿病作用のほかに、式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は糖尿病の後期合併症の発症に対抗し、従ってこれ等は糖尿病性後期損傷、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症および糖尿病の結果として生じる他の障害の予防および治療のための医薬として使用できる。この点に関連して、それらはＮＩＤＤＭ治療のもとに上記した抗糖尿病医薬と好都合に組み合わせることができる。インスリンの好ましい投与形態との組み合わせが特に重要である。
【００５０】
式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩のＮＨＥ抑制剤は  急性の虚血事象およびその後の等しく急性の困難な再灌流事象に対抗した保護作用のほかに、慢性的に進行する加齢の過程の顕在化にかかわり、そして急性の低灌流性の状況とは無関係に正常な非虚血状態においても起こりえる全哺乳類生物の疾患および障害に対して直接の治療上有用な作用を有している。現在ではＮＨＥ抑制剤により治療が可能となった加齢の長期間に渡り誘導されるこれ等の病理学的加齢関連の顕在化、例えば疾患、病弱および死亡は、生体臓器およびその機能における加齢関連の変化により本質的に誘発され、加齢する生物においてますます重要となっている疾患および障害である。
【００５１】
加齢関連の機能不全に関わる障害および臓器の磨耗の加齢関連の顕在化は、例えば収縮および弛緩反応に対する血管の不十分な応答性および反応性である。心臓血管系の、即ち生命と健康の本質的な過程である収縮および弛緩の刺激に対する血管反応性におけるこの加齢関連の衰退は、ＮＨＥ抑制剤により顕著に低減または根絶することができる。血管の反応性の維持の重要な機能および手段はＮＨＥ抑制剤により高度に有意に根絶できる内皮機能不全の加齢関連の進行をブロックするか遅延させることである。即ち式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は内皮機能不全、特に間欠性跛行の加齢関連進行の
治療および予防のために非常に適している。
【００５２】
加齢の過程を特徴付ける別の変数の例は心臓の収縮性の低下、および、必要な心臓駆出量への心臓の適合性の低下である。加齢過程の結果としての心臓のこのような衰退した効率は大部分の場合、心筋組織中の結合組織の付着によりとりわけ誘発される心臓の機能不全に関わっている。この結合組織の付着は、心臓重量の増加、心臓肥大および限定された心機能を特徴とする。心臓のこのような加齢をほぼ完全に抑制できるということは極めて意外であった。従って、式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は、心不全、うっ血性心不全（ＣＨＦ）の治療および予防のため、癌の加齢関連型の治療およびとりわけ予防のために非常に適している。
【００５３】
先行する特許および特許出願は既に存在している癌の種々の形態の治療を特許請求しているが、今回、極めて意外にも、増殖の抑制を介して既に存在する癌を治療することが可能であるのみならず、ＮＨＥ抑制剤による癌の加齢関連発生の予防および顕著な遅延が可能であることがわかった。特に注目すべき発見は全ての臓器で加齢の結果として生じる疾患および特定の型ではない癌が抑制できるか、顕著に遅延されて起こるという点である。即ち式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は加齢関連型の癌の治療および特に予防のために非常に適している。
【００５４】
心臓、血管等を含む検討した全ての臓器の加齢関連の疾患の発生率が時期において、そして正常な統計値の範囲を超えて高度に有意に変化した遅延のみならず高齢者の癌の高度に有意な遅延が可能であることが今回わかった。一方、医薬の他のグループまたは如何なる天然物でも今日まで達成できなかった範囲までの驚くべき寿命の延長が可能である。ＮＨＥ抑制剤のこの独特の作用はまたヒトおよび動物に対して活性成分を単独で使用するほかに、これ等のＮＨＥ抑制剤を、老年医学で用いられており異なる作用機序に基く他の活性原体、手段、物質および天然物と組み合わせることが可能である。老年医学療法において使用される活性成分のこのようなクラスは特にビタミンおよび抗酸化活性を有する物質である。カロリー負荷または摂食量と加齢の過程との間には相関があるため、食餌手段の組み合わせは例えば食欲抑制剤を用いて行うことができる。降圧剤、例えばＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、利尿剤、Ｃａ2+拮抗剤等との、または、代謝正常化剤、例えばコレステロール低下剤との組み合わせに関しても同様の検討が行える。即ち式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩は加齢関連の組織の変化の予防のため、および高いクオリティーオブライフを維持しながらの寿命延長のためにも非常に適している。
【００５５】
本発明の化合物は多くの障害（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等）において測定が容易な細胞、例えば赤血球、血小板または白血球中でも上昇している細胞内ナトリウム／プロトン対向輸送体（Ｎａ／Ｈ交換輸送体）の効果的な抑制剤である。従って本発明において使用する化合物は例えば種々の型の高血圧、並びにアテローム性動脈硬化症、糖尿病および糖尿病の後期合併症、増殖性障害等の判定および識別のための診断手段としてのその使用において優れた簡素な科学的道具として適している。
【００５６】
本発明はまた式Ｉのイソインドロン誘導体の合成方法に関する。
【化２】
2005533034.tif 000004
【００５７】
更にまた式Ｉの化合物は互変異性体、ラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で使用してよい。
【００５８】
Ｒ４およびＲ６が水素である式Ｉの化合物は以下に示す一般的な合成スキームに従って式（ＩＩ）のフタルイミドから製造できる。
【化３】
2005533034.tif 000005
【００５９】
一般的合成スキームは以下に記載するとおりである。
ａ）複合体水素化物を脂肪族アルコール中で（式ＩＩの）フタルイミドと反応させ、
ｂ）得られた生成物を次に、トルエン中のアルコキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランと、または、トリアルキルホスホノアセテートおよび塩基と反応させ、
ｃ）得られた生成物を塩化グアニジニウムおよび塩基と、またはグアニジンと、例えば炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール中で反応させる。
還元反応ａは好ましくは水素化物、例えばカリウムボロハイドライドまたはナトリウムボロハイドライドを用いて、炭素原子１、２、３または４個を有する脂肪族アルコール、好ましくはメタノール中、またはテトラヒドロフラン中、０℃〜反応混合物沸点の温度で行う。
反応ｂは一般的に、適当なアルコキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランの存在下、トルエンのような溶媒中、２０℃〜反応混合物沸点の温度で、または、適当なトリアルキルホスホノアセテートおよび塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、０℃〜反応混合物沸点の温度で行う。
反応ｃは一般的に塩酸グアニジニウムおよび塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、２０℃〜反応混合物沸点の温度で、または、グアニジンの存在下、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール、好ましくはイソプロパノールのような溶媒中、２０℃〜反応混合物沸点の温度で行う。
【００６０】
或いは、Ｒ４およびＲ６が水素である式Ｉの特定の化合物は、以下の一般的合成スキームに従って式（ＩＩＩ）のアルデヒドから製造できる。
【化４】
2005533034.tif 000006
【００６１】
一般的合成スキームは以下に記載するとおりである。
ａ）式ＩＩＩの化合物をトルエン中のアルコキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランと、または、トリアルキルホスホノアセテートおよび塩基と反応させ、
ｂ）得られた生成物を式Ｒ３ＮＨ2（Ｒ３は式Ｉと同様に定義される）のアミンおよびカルボジイミドと反応させ、
ｃ）得られた生成物を塩化グアニジニウムおよび塩基と、またはグアニジンと、例えば炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール中で反応させる。
反応ａは一般的に、適当なアルコキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランの存在下、トルエンのような溶媒中、２０℃〜反応混合物沸点の温度で、または、適当なトリアルキルホスホノアセテートおよび塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、０℃〜反応混合物沸点の温度で行う。
反応ｂは適切なアミンＲ３ＮＨ２の存在下に行う。方法は一般的にはペプチド化学で使用するカップリング剤、例えばカルボジイミド（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下、不活性溶媒、例えばエーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン）、アミド（例えばジメチルホルムアミド）または塩素化不活性溶媒（例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム）中、０℃〜反応混合物の沸点の温度で行う。
反応ｃは一般的に塩酸グアニジニウムおよび塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、２０℃〜反応混合物沸点の温度で、または、グアニジンの存在下、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール、好ましくはイソプロパノールのような溶媒中、２０℃〜反応混合物沸点の温度で行う。
【００６２】
Ｒ４がアルキル基でありＲ６が水素である式Ｉの化合物は以下の一般的スキームに従って式（ＩＩ）のフタルイミドから製造できる。
【化５】
2005533034.tif 000007
【００６３】
一般的合成スキームは以下に記載するとおりである。
ａ）フタルイミド（式ＩＩ）をアルキルマグネシウムハライドまたはアルキルリチウム試薬と例えばエーテル中で反応させ、
ｂ）得られた生成物を次にトルエン中のアルコキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランと、または、１−エトキシ−１−トリメチルシロキシエチレンおよびルイス酸と反応させ、
ｃ）得られた生成物を塩化グアニジニウムおよび塩基と、またはグアニジンと、例えば炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール中で反応させる。
【００６４】
反応は好ましくはアルキルマグネシウムはライドまたはアルキルリチウム試薬を用いて、エーテル、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃〜反応混合物の沸点の温度で行う。
【００６５】
反応ｂは、適当なアルコキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランの存在下、トルエンのような溶媒中、２０℃〜反応混合物沸点の温度で、または、１−エトキシ−１−トリメチルシロキシエテンおよびルイス酸、例えば塩化チタン（ＩＶ）またはトリメチリルシリルトリフレートの存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、−７８℃〜２０℃の温度で行うことができる。１−エトキシ−１−トリメチルシロキシエテンのような誘導体製造はＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８７，１７，１に記載されている。
【００６６】
反応ｃは一般的に塩酸グアニジニウムおよび塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、２０℃〜反応混合物沸点の温度で、または、グアニジンの存在下、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール、好ましくはイソプロパノールのような溶媒中、２０℃〜反応混合物沸点の温度で行う。
【００６７】
Ｒ６がアルキル基である式Ｉの化合物は以下の一般的合成スキームに従って式（ＩＶ）のエステルから製造できる。
【化６】
2005533034.tif 000008
【００６８】
一般的合成スキームは以下に記載するとおりである。
ａ）ＩＶの化合物をリチウムジイソプロピルアミドの存在下、ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるＲ６−Ｈａｌと反応させ、
ｂ）得られた生成物を塩化グアニジニウムおよび塩基と、またはグアニジンと、例えば炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール中で反応させる。
反応ａはリチウムジイソプロピルアミドの存在下、エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン）のような溶媒中、適当なアルキルハライドＲ６−Ｈａｌの存在下、−７８℃〜０℃の温度で実施できる。
反応ｂは一般的に塩酸グアニジニウムおよび塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、２０℃〜反応混合物沸点の温度で、または、グアニジンの存在下、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール、好ましくはイソプロパノールのような溶媒中、２０℃〜反応混合物沸点の温度で行う。
【００６９】
式（ＩＩ）の化合物が市販されていない場合は、それらは例えば（経路ａ）相当する式（Ｖ）の無水物から、適切なアミンＲ３ＮＨ2および酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下、トルエンのような溶媒中、２０℃〜反応混合物の沸点の温度で；または、（経路ｂ）Ｇａｂｒｉｅｌ法により、相当する式（ＶＩ）のカリウムフタルイミドを原料として、式Ｒ３Ｈａｌの適切なアルキルハライドの存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、０℃〜反応混合物の沸点の温度で、Tetrahedron 1998, 54, 14437に記載の方法の適用または応用により製造できる。
【化７】
2005533034.tif 000009
【００７０】
式（Ｖ）の化合物が市販されていない場合は、それらは例えば相当するフタル酸から、無水酢酸中、２０℃〜反応混合物の沸点の温度で製造できる。
【００７１】
必要に応じて、アミン、アルコールまたは酸の官能基の保護基、および脱保護の方法、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  （１９９１）に記載のものを使用する。
【００７２】
式Ｉの化合物は場合により、無機または有機の酸を用いて、これ等の酸を溶媒中、例えばアルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶媒のような有機溶媒中、反応させることにより付加塩に変換できる。これ等の塩はまた本発明の部分を形成する。製薬上許容しうる塩の例としては、以下の塩、即ち、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、マレイン酸塩、イセチオン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチレンビス（β−オキシナフトエ酸塩）、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、および、ｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられれる。
【００７３】
化合物が酸性の基を含む場合、それらは塩基との塩、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩、またはアンモニウム塩、例えばアンモニアまたは有機アミンまたはアミノ酸の塩を形成できる。それらはまた両性イオンとしても存在できる。
【００７４】
略記法：
ＡＣＮ        アセトニトリル
ＣＤＩ        ジイミダゾール−１−イル−メタノン
ＤＣＩ        脱着化学イオン化
ＤＥＡ        ジエチルアミン
ＤＩＰ        ２−イソプロポキシ−プロパン
ＤＭＥ        １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ          酢酸エチル
ＥＩ          電子衝撃
ＥＳ          電子スプレーイオン化
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＥＰ        ｎ−ヘプタン
ＨＯＡｃ      酢酸
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＫＯｔＢｕ    カリウムｔ−ブチレート
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍ．ｐ．      融点
ＭＴＢ        ２−メトキシ−２−メチル−プロパン
ＮＭＰ        １−メチル−ピロリジン−２−オン
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロパノール
ＲＴ          保持時間
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
【００７５】
以下の実施例は本発明を説明するものである。
【実施例１】
【００７６】
ａ）Ｎ−［２−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニン
【化８】
2005533034.tif 000010
塩化グアニジニウム４．３ｇをジメチルホルムアミド１００ｃｍ3中のカリウムｔ−ブトキシド５．２ｇの懸濁液に添加した。反応混合物を１時間２０℃程度の温度で不活性雰囲気下に攪拌し、その後ジメチルホルムアミド２０ｃｍ3中のエチル（２−メチル−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート２ｇの溶液を添加した。反応混合物を１６時間２０℃程度の温度で攪拌し、その後水１００ｃｍ3を添加した。１Ｎ塩酸５０ｃｍ3を添加することによりｐＨを８に調節し、混合物を３０℃程度の温度で減圧下（０．６ｋＰａ）に濃縮した。蒸発残留物を水に溶解し、濾過した。このようにしてＮ−［（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．３５ｇを融点２１４℃のオフホワイトの固体の形態で得た。質量スペクトルＥＩ：ｍ／ｅ２４６（Ｍ+）、ｍ／ｅ１５９（ベースピーク）、ｍ／ｅ１４６。
【００７７】
ｂ）エチル（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
トルエン１１０ｃｍ3中の３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン４．５ｇの懸濁液にエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン１１．５ｇを添加した。反応混合物を１６時間還流下に加熱し、次に２０℃程度の温度に冷却した。次に混合物を４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテル５０ｃｍ3に溶解した。形成した沈殿を濾過し、次にジエチルエーテル１０ｃｍ3で２回洗浄した。濾液を４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固し、得られたオレンジ色の油状物をシリカゲル（粒径２０〜４５μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（６０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチルの一連の混合物（７０／３０、６５／３５、６０／４０容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、３０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにしてエチル（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート４．１ｇを黄色油状物の形態で得た。（Ｒｆ＝０．２５、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。
【００７８】
ｃ）３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
カリウムボロハイドライド３．４ｇを不活性雰囲気下メタノール２３０ｃｍ3中のＮ−メチルフタルイミド１０ｇの懸濁液にゆっくり添加した。反応混合物を２０時間２０℃程度の温度で攪拌し、その後、蒸留水２００ｃｍ3を滴加した。次に溶媒を３５℃程度の温度で減圧下（２０ｋＰａ）部分的に蒸発除去（約１２０ｃｍ3）し、残留物を蒸留水４００ｃｍ3で希釈した。混合物を酢酸エチル４００ｃｍ3で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に３０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして融点１３０℃の白色粉末の形態で３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン４．５ｇを得た。
【実施例２】
【００７９】
ａ）Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化９】
2005533034.tif 000011
Ｎ−［（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンを実施例１に記載の通り、原料としてカリウムｔ−ブトキシド５ｇ、塩化グアニジニウム５．２ｇおよびエチル（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート２．５ｇを用いて製造した。反応混合物を２４時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に濾過した。濾液を水１５０ｃｍ3および酢酸エチル２００ｃｍ3に溶解した。放置により層分離させ、有機層を分離し、水層を酢酸エチル２００ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、４５℃程度の温度で減圧下（０．６ｋＰａ）に濃縮乾固した。蒸発残留物をジエチルエーテルに溶解し、形成した沈殿を濾過し、数回ジエチルエーテルで洗浄した。固体を４５℃程度の温度で減圧下（１０Ｐａ）乾燥した。このようにして融点２５０℃の白色固体の形態でＮ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン１．５ｇを得た。質量スペクトルＥＩ：ｍ／ｅ２８８（Ｍ+）、ｍ／ｅ２０１（ベースピーク）。
【００８０】
ｂ）エチル（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
トリエチルホスホノアセテート７．７ｃｍ3を１０℃未満の温度を維持しながら、不活性雰囲気下１，２−ジメトキシエタン６０ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム１．６ｇの懸濁液に滴加し、攪拌しながら０℃に維持した。反応混合物を２０℃程度の温度に戻し、次に４５分間攪拌した。次に３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン５．３ｇを添加し、混合物を３．５時間還流し、次に２０℃程度の温度に冷却した。反応混合物を蒸留水４０ｃｍ3次いでジエチルエーテル１００ｃｍ3で処理し
た。放置により層分離させた後、水層をジエチルエーテル１００ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、１８℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固し、得られた淡黄色の油状物をシリカゲル（粒径１５〜４５μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（６０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチルの一連の混合物（６０／４０次いで５０／５０容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、３０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにしてエチル（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート６．３ｇを淡黄色油状物の形態で得た。（Ｒｆ＝０．５６、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。
【００８１】
ｃ）３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは実施例１に記載の通り、原料としてメタノール６０ｃｍ3中のＮ−イソブチルフタルイミド６．５ｇおよびカリウムボロハイドライド１．７ｇを用いて製造した。反応混合物を２０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に０℃程度の温度に冷却し、その後蒸留水５０ｃｍ3を滴加した。次に溶媒を３５℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）部分的に蒸発除去し、残留物をジクロロメタン６０ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に２５℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固し、得られた淡黄色の油状物をシリカゲル（粒径４０〜６３μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（６０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６０／４０容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン５．８ｇを融点８２℃の白色固体の形態で得た。
【００８２】
ｄ）Ｎ−イソブチルフタルイミド
トルエン３ｃｍ3中のイソブチルアミン３．２ｃｍ3の溶液を攪拌視ながらトルエン５０ｃｍ3中の無水フタル酸５．２ｇの懸濁液に添加した。反応混合物を１時間６０℃程度の温度で加熱し、次に２時間１００℃程度の温度で加熱した。次にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を反応器上に組み立て、反応混合物を２時間１３０℃程度の温度で加熱し、その後２０℃程度の温度に冷却した。反応混合物を４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｃｍ3中に溶解し、ジクロロメタン７５ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして融点９２℃の白色固体の形態でＮ−イソブチルフタルイミド６．５ｇを得た。
【実施例３】
【００８３】
ａ）（−）−Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化１０】
2005533034.tif 000012
（−）−Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例１に記載の通り、原料としてカリウムｔ−ブトキシド２．６ｇ、塩化グアニジニウム２．６ｇおよび（−）−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．２５ｇを用いて製造した。反応混合物を４０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に濾過した。濾液を水８０ｃｍ3および酢酸エチル１２０ｃｍ3に溶解した。放置により層分離させ、有機層を分離し、水層を酢酸エチル１２０ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、４０℃程度の温度で減圧下（０．６ｋＰａ）に濃縮乾固した。蒸発残留物をジエチルエーテル３０ｃｍ3に溶解し、形成した沈殿を濾過し、ジエチルエーテル５ｃｍ3で洗浄した。固体を４５℃程度の温度で減圧下（１０Ｐａ）に乾燥した。このようにして融点２６４℃のオフホワイトの固体の形態で（−）−Ｎ−［（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．７５ｇを得た。（αD20＝−１０．２°±０．６、メタノール中０．５％）。質量スペクトルＥＩ：ｍ／ｅ２８８（Ｍ+）、ｍ／ｅ２４５、ｍ／ｅ２０１、ｍ／ｅ１３２．
【００８４】
ｂ）エチル（−）−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートおよびエチル（＋）−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（−）−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートおよびエチル（＋）−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは溶離剤として順次ヘプタン／イソプロパノール（９０／１０容積）次にヘプタン／エタノール（９０／１０、次いで５０／５０容積）を用いた１０μｍＷＨＥＬＫ−０１ＳＳキラルカラム上のＨＰＬＣクロマトグラフィーによりエチル（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート３．０ｇの分割により得た。第１位のエナンチオマーを含む画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（１ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を４０℃程度の温度で減圧下（３ｋＰａ）に乾燥した。粘稠な淡黄土色油状物の形態でエチル（−）−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．３ｇを得た（αD20＝−１６．２°±０．６、ＤＭＳＯ中０．５％）。第２のエナンチオマーを含む画分を合わせ４０℃程度の温度で減圧下（１ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を４０℃程度の温度で減圧下（３ｋＰａ）に乾燥した。粘稠な淡黄色油状物の形態でエチル（＋）−（２−イソブチル−３）エチル（−）−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．０ｇを得た（αD20＝−１５．１°±０．７、ＤＭＳＯ中０．５％）。エチル（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載するとおりである。
【実施例４】
【００８５】
（＋）−Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化１１】
2005533034.tif 000013
（＋）−Ｎ−［（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例１に記載するとおり、原料としてカリウムｔ−ブトキシド１．０ｇ、塩化グアニジニウム２．１ｇおよびエチル（＋）−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．０ｇを用いて製造した。反応混合物を４０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に濾過した。濾液を水７０ｃｍ3および酢酸エチル１００ｃｍ3に溶解した。放置により層分離させ、有機層を分離し、水層を酢酸エチル１００ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、４０℃程度の温度で減圧下（０．６ｋＰａ）に濃縮乾固した。蒸発残留物をジエチルエーテル３０ｃｍ3に溶解し、形成した沈殿を濾過し、ジエチルエーテル５ｃｍ3で洗浄した。固体を４５℃程度の温度で減圧下（１０Ｐａ）乾燥した。このようにして融点２６４℃の橙黄色の固体の形態で（＋）−Ｎ−［（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．５６ｇを得た。（αD20＝−１３．９°±０．６、メタノール中０．５％）。エチル（＋）−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例３に記載するとおりである。質量スペクトルＤＣＩ：ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例５】
【００８６】
ａ）Ｎ−［２−（３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化１２】
2005533034.tif 000014
Ｎ−［２−（３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例１に記載の通り、原料としてカリウムｔ−ブトキシド３．９ｇ、塩化グアニジニウム３．３ｇおよびエチル（３−オキソ−−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．８ｇを用いて製造した。反応混合物を１時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に水６０ｃｍ3を添加した
。水層を酢酸エチル５０ｃｍ3で３回抽出し、次に４５℃程度の温度で減圧下（０．６ｋ
Ｐａ）に濃縮乾固した。蒸発残留物をメタノールに溶解し、次に溶媒を４５℃程度の温度で減圧下（０．６ｋＰａ）に蒸発乾固した。このようにして融点２２９℃の淡黄色の綿花状固体の形態でＮ−［（３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．６ｇを得た。質量スペクトルＥＩ：ｍ／ｅ２７４（Ｍ+）、ｍ／ｅ１８７、ｍ／ｅ８６（ベースピーク）。
【００８７】
ｂ）エチル（３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン２０ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム０．８ｇ、トリエチルホスホノアセテート４．０ｃｍ3および３−ヒドロキシ−２−プロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン１．９ｇを用いて製造した。粗生成物をシリカゲル（粒径１５〜４０μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（６０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０／５０容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、３０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして黄色油状物の形態でエチル（３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．９ｇを得た。（Ｒｆ＝０．７、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（３０／７０容積））。
【００８８】
ｃ）３−ヒドロキシ−２−プロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
３−ヒドロキシ−２−プロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは実施例１に記載の通り、原料としてメタノール２５ｃｍ3中のＮ−プロピルフタルイミド１．５ｇおよびカリウムボロハイドライド０．４８ｇを用いて製造した。反応混合物を２０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に０℃程度の温度に冷却し、蒸留水を滴加した。次にメタノールを３５℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）部分的に蒸発除去し、残留物を０℃に冷却した。得られた沈殿を濾過し、冷水で洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、次に溶媒を３５℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に蒸発乾固した。このようにしてベージュ色の粉末の形態で３−ヒドロキシ−２−プロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン１．０ｇを得た。（Ｒｆ＝０．６、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（３０／７０容積））。
【実施例６】
【００８９】
ａ）Ｎ−［２−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化１３】
2005533034.tif 000015
Ｎ−［２−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例１に記載の通り、原料としてカリウムｔ−ブトキシド４．３ｇ、塩化グアニジニウム３．７ｇおよびエチル（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．９ｇを用いて製造した。反応混合物を２０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に水６０ｃｍ3を添加した。水層を酢酸エチル５０ｃｍ3で３回抽出し、次に４５℃程度の温度で減圧下（０．６ｋＰａ）に濃縮乾固した。蒸発残留物を水に溶解し、磨砕し、濾過した。固体をメタノールに溶解し、次に溶媒を４５℃程度の温度で減圧下（０．６ｋＰａ）に蒸発乾固した。このようにして融点２２３℃のオフホワイトの固体の形態でＮ−［（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．５６ｇを得た。質量スペクトルＥＩ：ｍ／ｅ２６０（Ｍ+）、ｍ／ｅ１７３、ｍ／ｅ１６０、ｍ／ｅ１３２。
【００９０】
ｂ）エチル（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン２０ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム０．６ｇ、トリエチルホスホノアセテート３．２ｃｍ3および３−ヒドロキシ−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン１．８ｇを用いて製造した。粗生成物をシリカゲル（粒径１５〜４０μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（６０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０／５０容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、３０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして淡黄色油状物の形態でエチル（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート２．０ｇを得た。（Ｒｆ＝０．７、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（９０／１０容積））。
【００９１】
ｃ）３−ヒドロキシ−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
３−ヒドロキシ−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは実施例１に記載の通り、原料としてメタノール２０ｃｍ3中のＮ−エチルフタルイミド４．０ｇおよびカリウムボロハイドライド１．２ｇを用いて製造した。反応混合物を２０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に０℃程度の温度に冷却し、蒸留水を滴加した。得られた沈殿を濾過し、冷水で洗浄した。次にメタノールを３５℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）部分的に蒸発除去し、残留物を０℃に冷却した。このようにして得られた第２の沈殿を濾過し、冷水で洗浄した。固体の２つの画分を３５℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に乾燥した。このようにしてフレーク状の白色粉末の形態で３−ヒドロキシ−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン１．９ｇを得た。（Ｒｆ＝０．５、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（３０／７０容積））。
【実施例７】
【００９２】
Ｎ−［２−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化１４】
2005533034.tif 000016
Ｎ−［２−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例１に記載の通り、原料としてカリウムｔ−ブトキシド１．５ｇ、塩化グアニジニウム１．３ｇおよびエチル（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート０．７ｇを用いて製造した。反応混合物を２０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に水３０ｃｍ3を添加した。水層を酢酸エチル５０ｃｍ3で３回抽出し、次に４５℃程度の温度で減圧下（０．６ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を水に溶解し、磨砕し、濾過した。固体をジクロロメタン／メタノールの混合物（９０／１０容積）に溶解し、濾過し、濾液をシリカゲル（粒径１５〜４０μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（６０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物（９０／１０容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして白色固体の形態でＮ−［（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．０５ｇを得た。質量スペクトルＥＩ：ｍ／ｅ２７４（Ｍ+）、ｍ／ｅ１８７、ｍ／ｅ１３２。赤外スペクトル（Ｋｂｒ）：３４１２；１９７４；１６６７；１６０３；１５３１；１３６７および６９８ｃｍ-1。
【００９３】
ｂ）エチル（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン２０ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム０．６３ｇ、トリエチルホスホノアセテート３．１ｃｍ3および３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン２．０ｇを用いて製造した。粗生成物をシリカゲル（粒径１５〜４０μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（６０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６０／４０容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、３０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして淡黄色油状物の形態でエチル（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート０．８４ｇを得た。（Ｒｆ＝０．７、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０容積））。
【００９４】
ｃ）３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは実施例１に記載の通り、原料としてメタノール２０ｃｍ3中のＮ−イソプロピルフタルイミド４．０ｇおよびカリウムボロハイドライド１．１ｇを用いて製造した。反応混合物を２０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に０℃程度の温度に冷却し、蒸留水を滴加した。次に溶媒を３５℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に蒸発乾固した。このようにして白色ワックス状物の形態で３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン６．１ｇを得た。（Ｒｆ＝０．６５、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（３０／７０容積））。
【実施例８】
【００９５】
ａ）Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化１５】
2005533034.tif 000017
Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例１に記載の通り、原料としてカリウムｔ−ブトキシド２．９ｇ、塩化グアニジニウム２．５ｇおよびエチル（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．５ｇを用いて製造した。反応混合物を２０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に水２０ｃｍ3を添加した。水層を酢酸エチル２００ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、次に３５℃程度の温度で減圧下（０．６ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を水に溶解し、磨砕し、濾過し、デシケーター中で乾燥した。このようにして融点２２９℃のオフホワイトの粉末の形態でＮ−［（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン１．２ｇを得た。質量スペクトルＤＣＩ：ｍ／ｅ２８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９６】
ｂ）エチル（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン２０ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム０．６１ｇ、トリエチルホスホノアセテート３．０ｃｍ3および３−ヒドロキシ−２−シクロプロピルメチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン１．５５ｇを用いて製造した。粗生成物をシリカゲル（粒径１５〜４０μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（６０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、３０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして無色油状物の形態でエチル（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．４５ｇを得た。（Ｒｆ＝０．５２、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。
【００９７】
ｃ）３−ヒドロキシ−２−シクロプロピルメチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
３−ヒドロキシ−２−シクロプロピルメチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは実施例１に記載の通り、原料としてメタノール４０ｃｍ3中のＮ−シクロプロピルメチルフタルイミド４．３ｇおよびカリウムボロハイドライド１．２ｇを用いて製造した。反応混合物を２０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に０℃程度の温度に冷却し、蒸留水を滴加した。得られた沈殿を濾過し、得られた固体をジクロロメタンに溶解し、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして白色粉末の形態で３−ヒドロキシ−２−シクロプロピルメチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン４．１ｇを得た。（Ｒｆ＝０．３８、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。
【００９８】
ｄ）Ｎ−シクロプロピルメチルフタルイミド
Ｎ−シクロプロピルメチルフタルイミドは実施例２に記載の通り、原料として
無水フタル酸４ｇ、シクロプロピルメチルアミン２．３ｃｍ3およびトルエン４０ｃｍ3中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸から製造した。反応混合物を２時間１４０℃程度の温度で加熱し、２０℃程度の温度に冷却し、１６時間攪拌した。反応混合物を４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、層が安定化した後、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして綿花状の白色固体の形態でＮ−シクロプロピルメチルフタルイミド４．３ｇを得た。（Ｒｆ＝０．４６、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（４０／６０容積））。
【実施例９】
【００９９】
ａ）Ｎ−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化１６】
2005533034.tif 000018
ナトリウム０．２２ｇを不活性雰囲気下無水エタノール２０ｃｍ3に添加した。ナトリウムが完全に消失した後、塩化グアニジニウム０．９４ｇを添加した。反応混合物を１時間２０℃程度の温度で不活性雰囲気下攪拌し、その後無水エタノール５ｃｍ3中のエチル（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート２ｇの溶液を添加した。反応混合物を１８時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を水１０ｃｍ3およびジエチルエーテル３０ｃｍ3の混合物中に溶解し、１５分間０℃程度の温度で攪拌した。得られた沈殿を濾過し、氷冷水１０ｃｍ3で２回洗浄し、次に２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして融点２２２〜２２５℃の白色粉末の形態でＮ−［（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン１．２ｇを得た。赤外スペクトル（Ｋｂｒ）：３４８８；３４１０；３３４４；１６６２；１６２１；１５２１；１３８２および７０４ｃｍ-1。
【０１００】
ｂ）エチル（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン２００ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム３．２ｇ、トリエチルホスホノアセテート１６．４ｃｍ3および３−ヒドロキシ−２−ベンジル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン９．５ｇを用いて製造した。混合物を１８時間還流し、次に２０℃程度の温度に冷却した。反応混合物を水１００ｃｍ3次いで酢酸エチル１００ｃｍ3で処理した。放置により層を分離させた後、水層を酢酸エチル１００ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水５０ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をシリカゲル（粒径１５〜４０μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（６０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチルの一連の混合物（７５／２５対で６７／３３容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして粘稠な黄色油状物の形態でエチル（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート８．７ｇを得た。（Ｒｆ＝０．３５、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容積））。
【０１０１】
ｃ）３−ヒドロキシ−２−ベンジル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
３−ヒドロキシ−２−ベンジル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは実施例１に記載の通り、原料としてメタノール１００ｃｍ3中のＮ−ベンジルフタルイミド１０．２ｇおよびカリウムボロハイドライド２．６ｇを用いて製造した。反応混合物を２０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に０℃程度の温度に冷却し、蒸留水５０ｃｍ3を滴加した。次にメタノールを４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に部分的に蒸発除去し、その後更に蒸留水５０ｃｍ3を添加した。水層を酢酸エチル５０ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水５０ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして白色粉末の形態で３−ヒドロキシ−２−ベンジル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン９．５ｇを得た。（Ｒｆ＝０．２０、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容積））。
【０１０２】
ｄ）Ｎ−ベンジルフタルイミド
Ｎ−ベンジルフタルイミドは実施例２に記載の通り、原料として無水フタル酸１０ｇ、ベンジルアミン７．３ｃｍ3およびトルエン１００ｃｍ3中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸から製造した。反応混合物を３時間１４０℃程度の温度で加熱し、２０℃程度の温度に冷却した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液１００ｃｍ3に溶解し、水層を酢酸エチル１００ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水５０ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして白色粉末の形態でＮ−ベンジルフタルイミド１０．３ｇを得た。（Ｒｆ＝０．４４、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容積））。
【実施例１０】
【０１０３】
ａ）Ｎ−［２−（６−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化１７】
2005533034.tif 000019
Ｎ−［（６−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例９に記載の通り、無水エタノール２０ｃｍ3、ナトリウム０．３７ｇ、塩化グアニジニウム１．５６ｇ、および、無水エタノール１０ｃｍ3中のエチル（６−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート３．５３ｇから製造した。反応混合物を１６時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を水１５ｃｍ3およびジエチルエーテル４５ｃｍ3の混合物中に溶解し、２時間０℃程度の温度で攪拌した。得られた沈殿を濾過し、氷冷水１０ｃｍ3で２回洗浄し、次に２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして融点２１４〜２１５℃の茶色粉末の形態でＮ−［（６−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン２．５ｇを得た。質量スペクトルＤＣＩ：ｍ／ｅ３４５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０４】
ｂ）エチル（５−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートおよびエチル（６−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（５−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートおよびエチル（６−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン２００ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム２．９ｇ、トリエチルホスホノアセテート１５．２ｃｍ3および５−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンの混合物９．６ｇを用いて製造した。混合物を１８時間還流し、次に２０℃程度の温度に冷却した。反応混合物を水１１０ｃｍ3次いで酢酸エチル１１０ｃｍ3で処理した。放置により層を分離させた後、水層を酢酸エチル１００ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水１００ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を溶離剤として順次ヘプタン／イソプロパノール混合物（９０／１０、次いで５０／５０容積）を用いた１０μｍＷＨＥＬＫ−０１ＳＳキラルカラム上のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した。第１の位置異性体を含む画分を合わせ４０℃程度の温度で減圧下（１ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を４０℃程度の温度で減圧下（３ｋＰａ）に乾燥した。このようにして粘稠な灰色の油状物の形態でエチル（５−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．８１ｇを得た。（Ｒｆ＝０．４３、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容積））。第２の位置異性体を含む画分を合わせ４０℃程度の温度で減圧下（１ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を４０℃程度の温度で減圧下（３ｋＰａ）に乾燥した。このようにして粘稠な灰色の油状物の形態でエチル（６−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート３．５３ｇを得た。（Ｒｆ＝０．３８、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容積））。
【０１０５】
ｃ）５−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
５−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは実施例１に記載の通り、原料としてメタノール６０ｃｍ3中の４−ｔ−ブチル−Ｎ−イソブチルフタルイミド１０．４ｇおよびカリウムボロハイドライド２．３ｇを用いて製造した。反応混合物を１９時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に０℃程度の温度に冷却し、蒸留水５０ｃｍ3を滴加した。次にメタノールを４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に部分的に蒸発除去し、その後更に蒸留水５０ｃｍ3を添加し
た。水層を酢酸エチル１００ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水５０ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋ
Ｐａ）に濃縮乾固した。残留物を２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして黄色泡状物の形態で５−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンの混合物９．９ｇを得た。（Ｒｆ＝０．２６および０．３０、非帰属、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容積））。
【０１０６】
ｄ）４−ｔ−ブチル−Ｎ−イソブチルフタルイミド
４−ｔ−ブチル−Ｎ−イソブチルフタルイミドは実施例２に記載の通り、原料として無水４−ｔ−ブチルフタル酸１０ｇおよびトルエン１００ｃｍ3中のイソブチルアミン４．９ｃｍ3から製造した。反応混合物を１０分間７５℃程度の温度で加熱し、その後、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、混合物を３時間１４０℃℃程度の温度に加熱した。６０℃程度に冷却した後、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を水５０ｃｍ3と重炭酸ナトリウム飽和水溶液３０ｃｍ3の混合物に溶解し、水層をジクロロメタン２００ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水５０ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして粘稠な黄色油状物の形態で４−ｔ−ブチル−Ｎ−イソブチルフタルイミド１０．４ｇを得た。（Ｒｆ＝０．７５、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容積））。
【実施例１１】
【０１０７】
Ｎ−［２−（５−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化１８】
2005533034.tif 000020
Ｎ−［（５−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例９に記載の通り、無水エタノール１０ｃｍ3、ナトリウム０．１９ｇ、塩化グアニジニウム０．８０ｇ、および、無水エタノール１０ｃｍ3中のエチル（５−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．８１ｇから製造した。反応混合物を１８時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を水１０ｃｍ3およびジエチルエーテル３０ｃｍ3の混合物中に溶解し、１時間０℃程度の温度で攪拌した。得られた沈殿を濾過し、氷冷水１０ｃｍ3
で２回洗浄し、次に２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして融点２６２〜２６３℃の白色粉末の形態でＮ−［（５−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン１．１ｇを得た。エチル（５−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例１０に記載するとおりである。（元素分析値：Ｃ１９Ｈ２８ＮＯ２：％計算値Ｃ：６６．２５，Ｈ：８．１９、Ｎ：１６．２７、Ｏ：９．２９、％測定値Ｃ：６６．３，Ｈ：８．５０、Ｎ：１６．１２）。
【実施例１２】
【０１０８】
ａ）Ｎ−［２−（５−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［（６−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化１９】
2005533034.tif 000021
Ｎ−［（５−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［（６−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例９に記載の通り、無水エタノール２０ｃｍ3、ナトリウム０．３５ｇ、塩化グアニジニウム１．４６ｇ、および、無水エタノール１５ｃｍ3中のエチル（５−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートおよびエチル（６−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートの混合物３．１ｇから製造した。反応混合物を１８時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を水１５ｃｍ3およびジエチルエーテル４５ｃｍ3の混合物中に溶解し、４時間０℃程度の温度で攪拌した。得られた沈殿を濾過し、氷冷水２０ｃｍ3で２回洗浄し、次に２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして白色粉末の形態でＮ−［（５−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［（６−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン１ｇを得た。（元素分析値：Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２：％計算値Ｃ：５５．８１，Ｈ：５．９３、Ｃｌ：１０．９８、Ｎ：１７．３６、Ｏ：９．９１、％測定値Ｃ：５５．６７，Ｈ：６．１８、Ｃｌ：１１．３２、Ｎ：１７．０５）。質量スペクトルＤＣＩ：ｍ／ｅ３２３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０９】
ｂ）エチル（５−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートおよびエチル（６−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（５−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートおよびエチル（６−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン２００ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム４ｇ、トリエチルホスホノアセテート２０．３ｃｍ3および５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン１２ｇを用いて製造した。混合物を１８時間還流し、次に２０℃程度の温度に冷却した。反応混合物を水２００ｃｍ3次いで酢酸エチル１００ｃｍ3で処理した。放置により層を分離させた後、水層を酢酸エチル２００ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水１００ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ
）に濃縮乾固した。残留物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルの一連の混合物（９０／１０、次いで８０／２０容積）を用いたシリカゲル（粒径３２〜６３μｍ）のカートリッジ上のアルゴン圧力下（６０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして粘稠な黄色の油状物の形態でエチル（５−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートおよびエチル（６−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート３．１ｇを得た。（Ｒｆ＝０．３４、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容積））。
【０１１０】
ｃ）５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは実施例１に記載の通り、原料としてメタノール１００ｃｍ3中の４−クロロ−Ｎ−イソブチルフタルイミド１２ｇおよびカリウムボロハイドライド３ｇを用いて製造した。反応混合物を２０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に０℃程度の温度に冷却し、蒸留水１００ｃｍ3を滴加した。次にメタノールを４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に部分的に蒸発除去した。水層を酢酸エチル１５０ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水５０ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして白色粉末の形態で５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン１２ｇを得た。（Ｒｆ＝０．１５、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容積））。
【０１１１】
ｄ）４−クロロ−Ｎ−イソブチルフタルイミド
４−クロロ−Ｎ−イソブチルフタルイミドは実施例２に記載の通り、原料として無水４−クロロフタル酸１０ｇ、イソブチルアミン５．４ｃｍ3およびトルエン１００ｃｍ3中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸から製造した。反応混合物を１６時間１４０℃程度の温度で加熱し、その後、２０℃程度に冷却した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液１００ｃｍ3に溶解し、水層を酢酸エチル１００ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水５０ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして白色粉末の形態で４−クロロ−Ｎ−イソブチルフタルイミド１２ｇを得た。（Ｒｆ＝０．８５、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容積））。
【実施例１３】
【０１１２】
ａ）Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［（６−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化２０】
2005533034.tif 000022
Ｎ−［（５−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［（６−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例９に記載の通り、無水エタノール３０ｃｍ3、ナトリウム０．３６ｇ、塩化グアニジニウム１．５ｇ、および、無水エタノール２０ｃｍ3中のエチル（５−ブロモ−
２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートおよびエチル（６−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート３．７ｇから製造した。反応混合物を１６時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を水１００ｃｍ3および酢酸エチル２００ｃｍ3の混合物中に溶解した有機層を水１００ｃｍ３次いで塩化ナトリウム飽和溶液１５０ｃｍ３で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。得られた白色固体を再度溶解し、水１５ｃｍ３および酢酸エチル３０ｃｍ３の混合物中で２０℃程度の温度で１．５時間攪拌した。このようにして得られた白色固体を濾過し、ジエチルエーテル５０ｃｍ３で２回洗浄し、３５℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして白色粉末の形態でＮ−［（５−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［（６−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．９２ｇを得た。（元素分析値：Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２：％計算値Ｃ：４９．０６，Ｈ：５．２１、Ｂｒ：２１．７６、Ｎ：１５．２６、Ｏ：８．７１、％測定値Ｃ：４８．９７，Ｈ：５．３４、Ｃｌ：１４．７２、Ｎ：２１．５２）。質量スペクトルＥＩ：ｍ／ｅ３６６（Ｍ+）、ｍ／ｅ２７９、ｍ／ｅ８６（ベースピーク）。
【０１１３】
ｂ）エチル（５−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートおよびエチル（６−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（５−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートおよびエチル（６−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン２５０ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム５．０ｇ、トリエチルホスホノアセテート２４．８ｃｍ3および５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン２３．７ｇを用いて製造した。混合物を４時間還流し、次に２０℃程度の温度に冷却した。反応混合物を水３００ｃｍ3で処理し、次に混合物をジエチルエーテル２５０ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和塩水３００ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（９５／５容積）、シクロヘキサン／メタノール（９０／１０容積）およびシクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０容積）の一連の混合物を用いたシリカゲル（粒径３２〜６３μｍ）のカラム上のアルゴン圧力下（８０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして無色の油状物の形態でエチル（５−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートおよびエチル（６−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート３．７２ｇを得た。（Ｒｆ＝０．７０、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。
【０１１４】
ｃ）５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは実施例１に記載の通り、原料としてメタノール２００ｃｍ3中の４−
ブロモ−Ｎ−イソブチルフタルイミド２３．６ｇおよびカリウムボロハイドライド４．５ｇを用いて製造した。反応混合物を１６時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に０℃程度の温度に冷却し、蒸留水１７５ｃｍ3を滴加した。次にメタノールを４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に部分的に蒸発除去した。水層を酢酸エチル２００ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして白色粉末の形態で５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン２３．７ｇを得た。（Ｒｆ＝０．７９、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。
【０１１５】
ｄ）４−ブロモ−Ｎ−イソブチルフタルイミド
４−ブロモ−Ｎ−イソブチルフタルイミドは実施例２に記載の通り、原料として無水４−ブロモフタル酸２０ｇ、イソブチルアミン９．２ｃｍ3およびトルエン２００ｃｍ3中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸から製造した。反応混合物を６時間１４０℃程度の温度で加熱し、その後、２０℃程度に冷却した。反応混合物を４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固し、次に残留物を酢酸エチル３５０ｍ3および炭酸水素ナトリウム飽和溶液３００ｃｍ3に溶解した。水層を放置により分離させ、次に酢酸エチル３５０ｃｍ3で２回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩水３００ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして白色粉末の形態で４−ブロモ−Ｎ−イソブチルフタルイミド２３．６ｇを得た。（Ｒｆ＝０．９１、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。
【実施例１４】
【０１１６】
Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化２１】
2005533034.tif 000023
Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例９に記載の通り、無水エタノール１０ｃｍ3、ナトリウム０．１９ｇ、塩化グアニジニウム０．７８ｇ、および、無水エタノール１０ｃｍ3中のエチル（５−トリフルオロメチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．８６ｇから製造した。反応混合物を１６時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を水５ｃｍ3およびジエチルエーテル１５ｃｍ3の混合物中に溶解し、同じ条件下に濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル１００ｃｍ3に溶解し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６０ｃｍ3で２回、次に４Ｎ塩酸溶液６０ｃｍ3で２回洗浄した。酸性の水性抽出液を合わせ、水酸化ナトリウム３０％水溶液で処理してｐＨ１４とし、次に酢酸エチル５０ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液１００ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして得られた黄色固体をジエチルエーテル２０ｃｍ3に溶解し、１時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に濾過した。固体をジエチルエーテル２０ｃｍ3で２回洗浄し、次に３５℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして融点２２４℃の黄色粉末の形態でＮ−［（５−トリフルオロメチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．３４ｇを得た。（元素分析値：Ｃ１６Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２：％計算値Ｃ：５３．９３，Ｈ：５．３７、Ｆ：１５．９９、Ｎ：１５．７２．３６、Ｏ：８．９８、％測定値Ｃ：５３．９３，Ｈ：５．１５、Ｆ：１５．００、Ｎ：１５．５９）。
【実施例１５】
【０１１７】
Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化２２】
2005533034.tif 000024
Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例９に記載の通り、無水エタノール１０ｃｍ3、ナトリウム０．１３ｇ、塩化グアニジニウム０．５２ｇ、および、無水エタノール１０ｃｍ3中のエチル（６−トリフルオロメチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．２５ｇから製造した。反応混合物を１６時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を水５ｃｍ3およびジエチルエーテル１５ｃｍ3の混合物中に溶解し、同じ条件下に濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル１００ｃｍ3に溶解し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｃｍ3で２回、次に４Ｎ塩酸溶液３０ｃｍ3で洗浄した。酸性の水層を水酸化ナトリウム３０％水溶液で処理してｐＨ１４とし、次に酢酸エチル５０ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして得られた白色固体をジエチルエーテル２０ｃｍ3に溶解し、２０℃程度の温度で攪拌し、次に濾過した。固体を２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして融点１５４℃の淡黄色固体の形態でＮ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．０９９ｇを得た。質量スペクトルＥＩ：ｍ／ｅ２５６（Ｍ+）、ｍ／ｅ２６９、ｍ／ｅ２００、ｍ／ｅ８６（ベースピーク）。
【０１１８】
ｂ）エチル（５−トリフルオロメチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートおよびエチル（６−トリフルオロメチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（５−トリフルオロメチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートおよびエチル（６−トリフルオロメチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン１２０ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム１．３２ｇ、トリエチルホスホノアセテート６．５７ｃｍ3および５−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン１２．０７ｇを用いて製造した。混合物を２４時間還流し、次に２０℃程度の温度に冷却した。反応混合物を水１５０ｃｍ3で処理し、次に混合物をジエチルエーテル２５０ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和塩水１５０ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物２．３ｇの混合物をＷｈｅｌｋ  ＯＩ，ＳＳキラル固定相１．２ｋｇの入った直径８ｃｍのカラムに注入した。溶離は１４．５／０．５／８５ｖ／ｖの比率のジクロロメタン、エタノールおよびヘプタンよりなる移動層で行った。２．７ｇと３ｇの更に２回の注入を同じ条件下で行った。第１の位置異性体を含む画分をあわせ４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして白色固体の形態でエチル（５−トリフルオロメチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．８６ｇが得られた。（Ｒｆ＝０．６４、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。第２の位置異性体を含む画分をあわせ４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固し、白色固体２．７９ｇを得た。この生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（９０／１０容積）の混合物を溶離剤とするシリカゲル（粒径３２〜６３μｍ）のカートリッジ上のアルゴン圧力下（８０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより再精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして無色の粘稠な油状物の形態でエチル（６−トリフルオロメチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．２５ｇが得られた。（Ｒｆ＝０．４６、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容積））。
【０１１９】
ｃ）５−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
５−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは実施例１に記載の通り、原料としてメタノール３００ｃｍ3中の４−トリフルオロメチル−Ｎ−イソブチルフタルイミド１４．９ｇおよびカリウムボロハイドライド２．９６ｇを用いて製造した。反応混合物を１６時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に０℃程度の温度に冷却し、蒸留水１００ｃｍ3を滴加した。次にメタノールを４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に部分的に蒸発除去した。水層を酢酸エチル２００ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液３００ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして白色粉末の形態で５−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび６−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン１２．０７ｇを得た。（Ｒｆ＝０．６４、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。
【０１２０】
ｄ）４−トリフルオロメチル−Ｎ−イソブチルフタルイミド
４−トリフルオロメチル−Ｎ−イソブチルフタルイミドは実施例２に記載の通り、原料として無水４−トリフルオロメチルフタル酸１４．８ｇ、イソブチルアミン７．２ｃｍ3およびトルエン１００ｃｍ3中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸から製造した。反応混合物を５時間１４０℃程度の温度で加熱し、その後、２０℃程度に冷却した。反応混合物を４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固し、そして残留物を酢酸エチル２５０ｍ3および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２００ｃｍ3に溶解した。水層を放置により分離させ、次に酢酸エチル２５０ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして黄色粉末の形態で４−トリフルオロメチル−Ｎ−イソブチルフタルイミド１４．９ｇを得た。（Ｒｆ＝０．５９、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容積））。
無水４−トリフルオロメチルフタル酸はＣａｖａｌｌｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３（１），１４８−１４９（１９７０）に記載の方法の適用または応用により製造した。
【実施例１６】
【０１２１】
ａ）Ｎ−［２−（２−イソブチル−５−イソプロポキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化２３】
2005533034.tif 000025
Ｎ−［２−（２−イソブチル−５−イソプロポキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例９に記載の通り、無水エタノール２０ｃｍ3、ナトリウム０．３６ｇ、塩化グアニジニウム０．３６ｇ、および、エチル（５−イソプロポキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート０．４２ｇから製造した。反応混合物を１８時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。次に残留物を酢酸エチル５０ｃｍ3に溶解し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ｃｍ3で２回、次に１Ｎ塩酸水溶液５０ｃｍ3で２回洗浄した。酸性の水層を水酸化ナトリウム３０％水溶液で処理してｐＨ１４とし、次に酢酸エチル３０ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和塩水５０ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、次に濾過し、２時間４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中乾燥した。このようにして融点２０８℃の白色粉末の形態でＮ−［２−（２−イソブチル−５−イソプロポキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．０１７５ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, d6-(CD3)2SO, ppm中δ): 0.75 (d, J = 6.5 Hz: 3H); 0.90 (d, J =
6.5 Hz: 3H); 1.30 (mt：6H); 2.01 (mt：1H) ; 2.40 (dd, J = 15 および 6.5 Hz：1H)
; 2.65 (dd, J = 15 および 6. 5 Hz：1H) ; 3.00 (dd, J = 13.5 および 5.5 Hz：1H) ; 3.53 (dd, J = 13.5 および 10 Hz：1H) 4.68 (mt：1H) ; 4.96 (ブロード t, J = 6.5
Hz：1H) ; 6.40〜7.10 (ブロードマルチプレット：2H); 6.98 (dd, J = 8.5 および 2 Hz：1H) ; 7.09 (d, J = 2 Hz：1H) ; 7.54(d, J = 8.5 Hz：1H) ; 7.60〜8.20 (ブロードマルチプレット：2H)。
【０１２２】
ｂ）エチル（５−イソプロピルオキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（５−イソプロピルオキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン２０ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム０．１４９ｇ、トリエチルホスホノアセテート１．２３ｃｍ3および５−イソプロピルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン１．２３ｃｍ3を用いて製造した。混合物を５時間還流し、次に２０℃程度の温度に冷却した。反応混合物を水１００ｃｍ3で処理し、次に混合物をジエチルエーテル１００ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和塩水１００ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物（９０／１０容積）、次いでシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物（８０／２０容積）を用いたシリカゲル（粒径３２〜６３μｍ）のカートリッジ上のアルゴン圧力下（８０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして無色の油状物の形態でエチル（５−イソプロピルオキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート０．４２ｇが得られた。（Ｒｆ＝０．５７、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。
【０１２３】
ｃ）５−イソプロピルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
５−イソプロピルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは実施例１に記載の通り、原料としてメタノール２０ｃｍ3中のＮ−イソブチル−４−イソプロピルオキシフタルイミド１．１６ｇおよびカリウムボロハイドライド０．２４ｇを用いて製造した。反応混合物を１７時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に０℃程度の温度に冷却し、蒸留水３０ｃｍ3を滴加した。次にメタノールを４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に部分的に蒸発除去し、そして水５０ｃｍ3を添加した。水層を酢酸エチル７０ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液１００ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして粘稠な無色の油状物として５−イソプロピルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン１．０８ｇが得られた。（Ｒｆ＝０．５０、シリカゲル上の薄層クロマトグ
ラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。
【０１２４】
ｄ）Ｎ−イソブチル−４−イソプロピルオキシフタルイミド
４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルフタルイミド１ｇ、２−ブロモプロパン０．８５ｃｍ3、および、ジメチルホルムアミド５ｃｍ３中の炭酸カリウム１．３８ｇの混合物を１７時間６０℃程度の温度で攪拌した。次に反応混合物を２０℃程度の温度に冷却し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を水７０ｃｍ3中に溶解し、次に酢酸エチル７５ｃｍ3で３回抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして白色固体の形態でＮ−イソブチル−４−イソプロピルオキシフタルイミド１．１６ｇを得た。（Ｒｆ＝０．５０、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容積））。
【０１２５】
ｅ）４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルフタルイミド
４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルフタルイミドは実施例２に記載の通り、原料として無水４−アセトキシフタル酸７．２６ｇ、イソブチルアミン７．３５ｃｍ3およびトルエン７５ｃｍ3中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸から製造した。反応混合物を４時間１４０℃程度の温度で加熱し、その後、４０℃程度に冷却し、そして、減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル１７５ｃｍ３および炭酸水素ナトリウム飽和溶液１５０ｃｍ3に溶解した。水層を放置により分離し、酢酸エチル１０５ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和塩水２００ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を溶解し、１．５時間２０℃程度の温度でシクロヘキサン１００ｃｍ３中で攪拌し、次に濾過した。固体を２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして白色固体の形態で４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルフタルイミド４．０ｇを得た。（Ｒｆ＝０．２５、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容積））。
無水４−アセトキシフタル酸はＪ．Ｓａｈ，  Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２（１６），３０１４−３０１７，（１９９９）およびＮ．Ｊ．Ｈｉｎｄｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  ２，５，１２４９−１２５（１９９８）に記載の方法の適用または応用により製造できる。
【実施例１７】
【０１２６】
ａ）Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化２４】
2005533034.tif 000026
Ｎ−［（７−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例１に記載の通り、原料としてカリウムｔ−ブトキシド１．２９ｇ、塩化グアニジニウム１．３２ｇおよびエチル（７−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イ
ル）アセテート０．６７ｇを用いて製造した。反応混合物を２０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に濾過した。濾液を水１４０ｃｍ3および酢酸エチル６０ｃｍ3に溶解した。放置により層分離させ、有機層を分離し、水層を酢酸エチル６０ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、５５℃程度の温度で減圧下（０．６ｋＰａ）に濃縮乾固した。蒸発残留物をジエチルエーテルに溶解し、同じ条件下に再度濃縮乾固し、次に水に溶解し、同じ条件下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲル（粒径１５〜４０μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（５０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物（９０／１０容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をジイソプロピルエーテルに溶解し、磨砕し、濾過し、次に乾燥した。このようにして融点２０５℃の淡黄色固体の形態でＮ−［（７−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．１５ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, d6-(CD3)2SO, ppm中δ): 0.74 (d, J = 6.5 Hz : 3H); 0.89 (d, J = 6.5 Hz: 3H); 2.06 (mt: 1H) ; 2.38 (dd, J = 15 および 7.5 Hz：1H) ; 2.90 (dd, J
= 15 および 4.5 Hz：1H) ; 3.04 (dd, J = 13.5 および 4.5 Hz：1H) ; 3.56 (dd, J =
13.5 および 10 Hz：1H) ; 5.23 (dd, J = 7.5 および 4.5 Hz：1H) ; 6.20〜7.00
(ブロードマルチプレット: 2H); 7.35〜7.60 (mt: 3H); 7.50〜8.20 (ブロードマルチプレット: 2H)。 
【０１２７】
ｂ）エチル（７−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（７−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン１５ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム０．２ｇ、トリエチルホスホノアセテート１．１ｃｍ3および４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン０．８ｇを用いて製造した。粗生成物をシリカゲル（粒径４０〜６３μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（５０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにしてエチル（７−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート０．４４ｇを黄色油状物の形態で得た。（Ｒｆ＝０．５９、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。
【０１２８】
ｃ）７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは実施例１に記載の通り、原料としてメタノール２０ｃｍ3中の３−フルオロ−Ｎ−イソブチルフタルイミド３．９ｇおよびカリウムボロハイドライド０．９５ｇを用いて製造した。反応混合物を１９時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に０℃程度の温度に冷却し、蒸留水を滴加した。得られた沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、次に２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に乾燥した。このようにして４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン３．５ｇを粘着性の白色粉末の形態で得た。（Ｒｆ＝０．３６、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（６０／４０容積））。
【０１２９】
ｄ）３−フルオロ−Ｎ−イソブチルフタルイミド
３−フルオロ−Ｎ−イソブチルフタルイミドは実施例２に記載の通り、原料として無水３−フルオロフタル酸３．４ｇ、イソブチルアミン２．０ｃｍ3およびトルエン２０ｃｍ3
中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸から製造した。反応混合物を３時間１４０℃程度の温度で加熱した。２０℃程度に冷却した後、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を放置により分離し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにしてオフホワイトの粉末の形態で３−フルオロ−Ｎ−イソブチルフタルイミド４．０ｇを得た。（Ｒｆ＝０．７３、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：ジクロロメタン）。
【実施例１８】
【０１３０】
ａ）Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化２５】
2005533034.tif 000027
ナトリウム０．０４ｇを不活性雰囲気下無水エタノール４．０ｃｍ3に添加した。ナトリウムが完全に消失した後、塩化グアニジニウム０．１６ｇを添加した。反応混合物を４５分間２０℃程度の温度で不活性雰囲気下攪拌し、次に濾過した。濾液を４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をテトラヒドロフラン１０ｃｍ3中に希釈し、その後テトラヒドロフラン５ｃｍ3中の以下の通り調製した（５，６−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチルクロリドの溶液を添加した。反応混合物を１６時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル５０ｃｍ3に溶解し、次に１Ｎ塩酸溶液５０ｃｍ３で２回洗浄した。水性抽出液を合わせ、３０％水酸化ナトリウム溶液を添加することによりｐＨを１４とし、混合物を酢酸エチル５０ｃｍ３で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和塩水１００ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、次に同じ条件下に再度濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテル２０ｃｍ３に溶解し、磨砕し、次に濾過した。固体を３５℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして融点１５４℃のオフホワイトの粉末の形態でＮ−［５，６−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．０４ｇを得た。質量スペクトルＤＣＩ：ｍ／ｅ３５７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３１】
ｂ）５，６−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチルクロリド
オキサリルクロリド０．７２ｇを不活性雰囲気下ジクロロメタン１０ｃｍ３中の（５，６−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸０．３６ｇの溶液に滴加した。反応混合物を３時間２０℃程度の温度で不活性雰囲気下に攪拌し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして得られた粘稠な緑色油状物の形態の粗製の５，６−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチルクロ
リドは上記において直接使用した。
【０１３２】
ｃ）５，６−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸
ナトリウム０．０９ｇを不活性雰囲気下無水エタノール５ｃｍ3に添加した。ナトリウムが完全に溶解した後、塩化グアニジニウム０．０４ｇを添加した。利身を１．５時間２０℃程度の温度で不活性雰囲気下に攪拌し、その後、無水エタノール１０ｃｍ3中のエチル（５，６−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート０．９３ｇの溶液を添加した。反応混合物を１８時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を水５ｃｍ3およびジエチルエーテル１５ｃｍ3の混合物に溶解し、次に１時間２０℃程度の温度で攪拌した。混合物を４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物に溶解し、濾過した。濾液をジクロロメタン／メタノールの混合物（９５／５容積）を溶離剤とするシリカゲル（粒径３２〜６３μｍ）のカートリッジ上のアルゴン圧力下（８０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、磨砕し、濾過した。固体を３５℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥し、次に酢酸エチル７０ｃｍ3に再溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｃｍ3で処理した。放置により層を分離させた後、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｃｍ3で洗浄した。水性抽出液を合わせ、次に５Ｎ塩酸水溶液で処理してｐＨ１とした。酢酸エチル５０ｃｍ3で３回抽出した後、有機抽出液を合わせ、飽和塩水１００ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして黄色固体の形態で（５，６−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸０．３６ｇを得た。（Ｒｆ＝０．３３、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０容積））。
【０１３３】
ｄ）エチル（５，６−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（５，６−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン４５ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム０．７５ｇ、トリエチルホスホノアセテート３．７１ｃｍ3および５，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン３．４２ｇを用いて製造した。混合物を５．５時間還流し、次に２０℃程度の温度に冷却した。反応混合物を水７５ｃｍ3、次いでジエチルエーテル１００ｃｍ3で処理した。放置により層を分離させた後、水相をジエチルエーテル１００ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和塩水１００ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物（９０／１０、次いで８０／２０容積）を用いたシリカゲル（粒径３２〜６３μｍ）のカートリッジ上のアルゴン圧力下（８０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして白色固体の形態でエチル（５，６−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート０．９３ｇを得た。（Ｒｆ＝０．７４、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。
【０１３４】
ｅ）５，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
５，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンは実施例１に記載のとおり、原料としてメタノール７５ｃｍ3中の４，５−ジクロロ−Ｎ−イソブチルフタルイミド３．７８ｇおよびカリウムボロハイドライド０．７５ｇを用いて製造した。反応混合物を１６時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に０℃程度の温度に冷却し、蒸留水を滴加した。次にメタノールを４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に部分的に蒸発除去し、そして酢酸エチル１００ｃｍ3を添加した。放置により層を分離させた後、水層を酢酸エチル７５ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水１５０ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにしてオープンフィールドホワイトの固体の形態で５，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン３．４２ｇを得た。（Ｒｆ＝０．６９、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））
【０１３５】
ｆ）４，５−ジクロロ−Ｎ−イソブチルフタルイミド
４，５−ジクロロ−Ｎ−イソブチルフタルイミドは実施例２に記載の通り、原料として無水４，５−ジクロロフタル酸１０ｇおよびトルエン１００ｃｍ3中イソブチルアミン４．６ｃｍ3から製造した。反応混合物を１０分間１４０℃程度の温度で加熱し、その後、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、混合物を４時間１４０℃程度の温度で加熱した。４０℃程度に冷却した後、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液２５０ｃｍ3に溶解し、混合物を酢酸エチル２００ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和塩水２００ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにしてベージュ色固体の形態で４，５−ジクロロ−Ｎ−イソブチルフタルイミド２．８ｇを得た。（Ｒｆ＝０．８０、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。
【実施例１９】
【０１３６】
ａ）Ｎ−［２−（４，７−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化２６】
2005533034.tif 000028
Ｎ−［（４，７−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例１に記載の通り、原料としてカリウムｔ−ブトキシド２．６８ｇ、塩化グアニジニウム２．７４ｇおよびエチル（４，７−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．４９ｇを用いて製造した。反応混合物を２０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に濾過した。濾液を水８０ｃｍ3および酢酸エチル１２０ｃｍ3に溶解した。放置により層分離させ、有機層を分離し、水層を酢酸エチル１２０ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、４０℃程度の温度で減圧下（０．６ｋＰａ）に濃縮乾固した。蒸発残留物をシリカゲル（粒径１５〜４０μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（５０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノールの一連の混合物（９５／５次に９０／１０容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、３５℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、磨砕し、濾過し、次に２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして融点２１２℃の淡黄色固体の形態でＮ−［（４，７−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．１６ｇを得た。質量スペクトルＤＣＩ：ｍ／ｅ３２５（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｅ２６３（ベースピーク）。
【０１３７】
ｂ）エチル（４，７−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（４，７−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン３５ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム０．６ｇ、トリエチルホスホノアセテート３．１ｃｍ3および４，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン２．５ｇを用いて製造した。粗生成物をシリカゲル（粒径４０〜６３μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（６０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、一連のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０次に７０／３０容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして暗黄色油状物の形態で得られたエチル（４，７−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．４９ｇを直接次の工程で使用した。（Ｒｆ＝０．２７、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０容積））。
【０１３８】
ｃ）４，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
４，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは実施例１に記載の通り、原料としてメタノール７０ｃｍ3中の３，６−ジフルオロ−Ｎ−イソブチルフタルイミド６．４１ｇおよびカリウムボロハイドライド１．４４ｇを用いて製造した。反応混合物を３時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に０℃程度の温度に冷却し、蒸留水４５ｃｍ3を滴加した。次にメタノールを３０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に部分的に蒸発させ、その後、ジクロロメタン８０ｃｍ3を添加した。放置により層を分離させた後、水層をジクロロメタン８０ｃｍ3で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、３０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を２０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）にデシケーター中で乾燥した。このようにして４，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン５．６８ｇを融点１２９．５℃の黄色固体の形態で得た。（Ｒｆ＝０．４８、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。
【０１３９】
ｄ）３，６−ジフルオロ−Ｎ−イソブチルフタルイミド
３，６−ジフルオロ−Ｎ−イソブチルフタルイミドは実施例２に記載の通り、原料として無水３，６−ジフルオロフタル酸５．０ｇ、イソブチルアミン２．７ｃｍ3およびトルエン５０ｃｍ3中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸から製造した。反応混合物を３時間還流した。２０℃程度に冷却した後、反応混合物を濾過し、次に減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液５０ｃｍ3に溶解し、ジクロロメタン８０ｃｍ3で３回洗浄した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして淡黄色の固体の形態で３，６−ジフルオロ−Ｎ−イソブチルフタルイミド６．４１ｇを得た。（Ｒｆ＝０．７４、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０））。
【実施例２０】
【０１４０】
ａ）Ｎ−［２−（２−イソブチル−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化２７】
2005533034.tif 000029
Ｎ−［２−（２−イソブチル−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例１に記載の通り、原料としてカリウムｔ−ブトキシド０．６８ｇ、塩化グアニジニウム０．５８ｇおよびエチル（４−メチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート０．３６ｇを用いて製造した。反応混合物を２０時間２０℃程度の温度で攪拌し、その後水２０ｃｍ3を添加した。水層を酢酸エチル１００ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、次に４０℃程度の温度で減圧下（０．５ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、次に同じ条件下で再度濃縮した。残留物を水に溶解し、磨砕し、濾過し、ジクロロメタンに溶解し、磨砕し、濾過した。次に固体をデシケーター中で乾燥した。このようにして融点２７０〜７２℃（分解）の白色粉末の形態でＮ−［２−（２−イソブチル−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．２１ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, d6-(CD3)2SO,  ppm中δ): 0.76 (d, J = 7 Hz: 3H); 0.91 (d, J = 7
Hz: 3H); 2.03 (mt: 1H) ; 2.42 (dd, J = 15.5 および 6.5 Hz: 1H) ; 2.60 (dd, J = 15.5 および 6.5 Hz: 1H) ; 2.62 (s: 3H); 3.00 (dd, J = 14 および 5.5 Hz: 1H) ; 3.56 (dd, J = 14 および 10 Hz: 1H) ; 4.98 (t, J = 6.5 Hz: 1H) ; 6.40〜7.10 (ブロードマルチプレット : 2H); 7.21 (ブロード d, J = 7.5 Hz: 1H) ; 7.36 (ブロード d, J = 7.5 Hz: 1H) ; 7.42 (t, J = 7.5 Hz: 1 H); 7.50〜8.30 (ブロードマルチプレット: 2H)。 
【０１４１】
ｂ）エチル（４−メチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（４−メチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン１５ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム０．２３ｇ、トリエチルホスホノアセテート１．１ｃｍ3および７−メチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン０．６３ｇを用いて製造した。粗生成物をシリカゲル（粒径１５〜４０μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（５０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにしてエチル（４−メチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート０．３６ｇを無色油状物の形態で得た。
【０１４２】
ｃ）４−メチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび７−メチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
４−メチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび７−メチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは実施例１に記載のとおり、原料としてメタノール２０ｃｍ3中のＮ−イソブチル−３−メチルフタルイミド５．４ｇおよびカリウムボロハイドライド１．４ｇを用いて製造した。反応混合物を６５時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に０℃程度の温度に冷却し、蒸留水１０ｃｍ3を滴加した。混合物を４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固し、残留物を順次ジエチルエーテルおよびジクロロメタンに溶解した。得られた沈殿を濾過し、濾液を４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をシリカゲル（粒径１５〜４０μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（５０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０容積）で溶離した。各々の期待される生成物を含む画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。２種の期待される生成物の混合物を含有する画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を再度、シリカゲル（粒径１５〜４０μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（５０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０容積）で溶離した。各々の期待される生成物を含む画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして白色粉末の形態の７−メチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン０．７４ｇ（Ｒｆ＝０．５４、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））および綿花状の白書子固体の形態の４−メチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン０．８９ｇ（Ｒｆ＝０．４０、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））を得た。
【０１４３】
ｄ）Ｎ−イソブチル−３−メチルフタルイミド
Ｎ−イソブチル−３−メチルフタルイミドは実施例２に記載の通り、原料として無水３−メチルフタル酸５．０ｇ、イソブチルアミン３．０ｃｍ3およびトルエン５０ｃｍ3中のｐ−トルエンスルホン酸から製造した。反応混合物を２．５時間１４０℃程度の温度で加熱し、次に１６時間２０℃程度の温度で攪拌した。反応混合物を４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。放置して有機層を分離させ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにしてカラメル色の油状物の形態でＮ−イソブチル−３−メチルフタルイミド６．０ｇを得た。Ｒｆ＝０．７６（シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：ジクロロメタン）。
【実施例２１】
【０１４４】
ａ）Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］アセチル｝−グアニジン
【化２８】
2005533034.tif 000030
塩酸グアニジニウム１．２４ｇおよびＫＯｔＢｕ１．２１ｇをＤＭＦ（無水）３０ｍｌ中に懸濁し、周囲温度で３０分間攪拌した。次にＤＭＦ（無水）５ｍｌ中の［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］酢酸エチルエステル０．８ｇの溶液を添加し、混合物を周囲温度で１７時間攪拌した。次に混合物を水１００ｍｌ中に注ぎ込み、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ８とした。水層を各々１００ｍｌのＥＡで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去した。ＥＡ／ＭｅＯＨ３：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無定形固体０．５６ｇを得た（Ｒｆ（ＥＡ／ＭｅＯＨ３：１）＝０．４５、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３（Ｍ＋１）+）。
【０１４５】
ｂ）［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］酢酸エチルエステル
ＮａＨ０．８４ｇをＤＭＥ（無水）６０ｍｌを用いて懸濁し、（ジエトキシ−ホスホリル）酢酸エチルエステル４．５ｍｌを１０℃〜２５℃の温度で添加した。混合物を３０分間周囲温度で攪拌し、その後ＤＭＦ（無水）２０ｍｌ中の３−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン４．２ｇの溶液を添加した。反応混合物を１時間還流し、次に周囲温度に冷却した。次にＥＡ１００ｍｌを添加し、混合物をＮａＨＣＯ3の半飽和水溶液２００ｍｌで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去した。Ｍｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ１８，１０μｍ、５０＊２５０ｍｍ上でクロマトグラフィーを行った。条件は以下のとおりである。
流量：１５０ｍｌ／分
溶離剤Ａ：水＋２％ＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル
分００：９０％Ａ、１０％Ｂ
分０４：９０％Ａ、１０％Ｂ
分２４：２５％Ａ、７５％Ｂ
分２５：５％Ａ、９５％Ｂ
分３０：５％Ａ、９５％Ｂ
分３１：９０％Ａ、１０％Ｂ
分３５：９０％Ａ、１０％Ｂ
【０１４６】
収量は位置異性体［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］酢酸エチルエステルおよび［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］酢酸エチルエステルの混合物３．３ｇであった。ＤＩＰを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、無色油状物として［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］酢酸エチルエステル０．８ｇ（Ｒｆ（ＤＩＰ）＝０．３７、ＭＳ（ＥＳ＋）：３７０（Ｍ＋１）+）および［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］酢酸エチルエステル０．６３ｇ（Ｒｆ（ＤＩＰ）＝０．３０、ＭＳ（ＥＳ＋）：３７０（Ｍ＋１）+）が得られた。
【０１４７】
ｃ）３−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン５．５ｇをＭｅＯＨ（無水）１５０ｍｌを用いて溶解し、ＫＢＨ4１．０ｇを周囲温度で添加した。混合物を１６時間周囲温度で放置し、０℃に冷却し、０℃の水１００ｍｌに注ぎ込んだ。メタノールを真空下に除去した。水層を各々１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去し、粘稠な油状物４．２ｇを得た（Ｒf（ＤＩＰ）＝０．３７、ＭＳ（ＤＣＩ）：３００（Ｍ＋１）+）。
【０１４８】
ｄ）２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
５−トリフルオロメチル−イソベンゾフラン−１，３−ジオン５．０をトルエン（無水）５０ｍｌを用いて溶解し、２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン４．６ｇを添加した。混合物を１６時間周囲温度で放置した。次にトルエン−４−スルホン酸５０ｍｇを添加し、混合物を５時間還流した。ＥＡ２００ｍｌを添加し、混合物を２０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液５０ｍｌを用いて２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去して粘稠な油状物５．５gを得た（Ｒf（ＤＩＰ）＝０．５７、ＭＳ（ＥＩ）：２９８（Ｍ＋１）+）。
【０１４９】
ｅ）５−トリフルオロメチル−イソベンゾフラン−１，３−ジオン
４−トリフルオロメチル−フタル酸２５．０ｇをＨＯＡｃ５０ｍｌに溶解し、無水酢酸１５．１ｍｌを添加した。混合物を６時間攪拌した。次に溶媒を真空下に除去した。残留物を各々５０ｍｌのトルエンで３回処理し、その後溶媒を真空下に除去した。無色油状物２３．１ｇを得た（Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2）＝０．６０）。
【実施例２２】
【０１５０】
Ｎ−［２−（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化２９】
2005533034.tif 000031
Ｎ−［（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例２１に記載のとおり製造した。このようにして無定形の白色粉末が得られた。Ｒｆ＝１０（シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：酢酸エチル／メタノール（５：１容積））。質量スペクトルＥＳ+：ｍ／ｅ３１５。
【実施例２３】
【０１５１】
Ｎ−［２−（５−クロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化３０】
2005533034.tif 000032
Ｎ−［（５−クロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［（６−クロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例２１に記載のとおり、２種の位置異性体の混合物の形態で製造した。このようにして無定形の白色の粉末が得られた。Ｒｆ＝２０（シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：酢酸エチル／メタノール（５：１容積））。質量スペクトルＥＳ+：ｍ／ｅ３４９。
【実施例２４】
【０１５２】
Ｎ−［２−（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセチル］グアニジンおよびＮ−［２−（５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセチル］グアニジン
【化３１】
2005533034.tif 000033
Ｎ−［（５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例８に記載のとおり２種の位置異性体の混合物の形態で製造した。Ｒｆ＝０．０９（シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：酢酸エチル／メタノール（５：１容積））。質量スペクトルＥＳ+：ｍ／ｅ３２１。
【実施例２５】
【０１５３】
Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化３２】
2005533034.tif 000034
Ｎ−［（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例８に記載のとおり２種の位置異性体の混合物の形態で製造した。Ｒｆ＝０．１１（シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：酢酸エチル／メタノール（５：１容積））。質量スペクトルＥＳ+：ｍ／ｅ３５５。
【実施例２６】
【０１５４】
Ｎ−［２−（５−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化３３】
2005533034.tif 000035
Ｎ−［（５−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［（６−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例１に記載のとおり２種の位置異性体の混合物の形態で、原料として４−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フタルイミドを用いて製造した。Ｒｆ＝０．１２（シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：酢酸エチル／メタノール（５：１容積））。質量スペクトルＥＳ+：ｍ／ｅ３６３。
【０１５５】
ｂ）４−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フタルイミド
トルエン１００ｃｍ3中の４−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フタルラミン酸５．０ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸３０ｍｇの混合物を７時間攪拌しながら還流した。次に反応混合物を減圧下に濃縮乾固した。このようにして４−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フタルイミド４．２ｇを得た。Ｒｆ＝０．５（シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：ジイソプロピルエーテル、質量スペクトル：ＤＣＩ：ｍ／ｅ２７８。
【０１５６】
ｃ）４−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フタルラミン酸
１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン３．６ｇを攪拌しながら１１０℃程度の温度でジメチルホルムアミド４０ｃｍ3中の４−クロロフタルイミド７．５ｇおよび炭酸カリウム４．６ｇの混合物に滴加した。１２０℃程度の温度で１１時間攪拌した後、反応混合物を２０℃程度の温度まで冷却し、水２００ｃｍ3に注ぎ込んだ。混合物を塩酸の希薄水溶液で酸性化して約ｐＨ３とし、次に酢酸エチル１００ｃｍ3で３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、次に蒸発乾固させた。このようにして４−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フタルラミン酸５．０ｇを得た。Ｒｆ＝０．１２（シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：酢酸エチル）。
【０１５７】
ｄ）４−クロロフタルイミド
ホルムアミド２４．６ｇ中の無水４−クロロフタル酸１０．０ｇの溶液を３時間攪拌しながら１２０℃程度の温度で加熱し、次に２０℃程度の温度に冷却し、水１００ｃｍ3中に注ぎ込んだ。３０分間攪拌した後、混合物を濾過し、沈殿を６０℃程度の温度で真空下に乾燥した。このようにして融点１７１℃の固体の形態で４−クロロフタルイミド１０．４ｇを得た。Ｒｆ＝０．０７（シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：ジクロロメタン）。
【実施例２７】
【０１５８】
Ｎ−［２−（３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［２−（３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化３４】
2005533034.tif 000036
Ｎ−［（３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［（３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは、実施例１に記載のとおり、原料として４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フタルイミドを用いて製造した。Ｒｆ＝０．１２（シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：酢酸エチル／メタノール（５：１容積））。質量スペクトルＥＳ+：ｍ／ｅ３９７。
【０１５９】
ｂ）４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フタルイミドは実施例２６に記載の４−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フタルイミド同様の方法で、原料として無水４−トリフルオロメチルフタル酸を用いて製造した。Ｒｆ＝０．１２（シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：酢酸エチル）。
無水４−トリフルオロメチルフタル酸はＣａｖａｌｌｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３（１），１４８−１４９（１９７０）に記載の方法の適用または応用により製造した。
【実施例２８】
【０１６０】
Ｎ−［２−（５−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化３５】
2005533034.tif 000037
Ｎ−［（５−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［（６−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例８に記載のとおり２種の位置異性体の混合物の形態で製造した。Ｒｆ＝０．１１（シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：酢酸エチル／メタノール（５：１容積））。質量スペクトルＥＳ+：ｍ／ｅ３７７。
【実施例２９】
【０１６１】
Ｎ−［２−（３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［２−（３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化３６】
2005533034.tif 000038
Ｎ−［（３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンおよびＮ−［（３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例２７に記載のとおり２種の位置異性体の混合物の形態で、原料として４−トリフルオロメチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）フタルイミドを用いて製造した。Ｒｆ＝０．１２（シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：酢酸エチル／メタノール（５：１容積））。質量スペクトルＥＳ+：ｍ／ｅ４１１。
【実施例３０】
【０１６２】
ａ）Ｎ−［２−（３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン
【化３７】
2005533034.tif 000039
塩化グアニジニウム３．７５ｇ（３９．２ミリモル）をジメチルホルムアミド２０ｃｍ3中に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド３．９６ｇ（３５．３ミリモル）を添加した。混合物を２０℃程度の温度で４５分間攪拌し、その後ジメチルホルムアミド１５ｃｍ3中のエチル２−メチル−３−（２−プロピルカルバモイルフェニル）アクリレート１．０８ｇ（３．９２ミリモル）の溶液を滴加した。約１６時間２０℃程度の温度で攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を２Ｎ塩酸水溶液に溶解した。ジクロロメタンで１回抽出した後、水層を水酸化カリウムでｐＨ１２まで塩基性化し、得られた沈殿を濾過した*。この沈殿を２Ｎ塩酸水溶液に溶解し、濾過し、凍結乾燥し；このようにして、形成した２種のジアステレオマーのうちの１つ（ジアステレオマーＡ）約４００ｍｇを約６：１の比で多量化された塩酸塩の形態で得た（ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋Ｈ：２８９．１）。
* 得られた最初の濾液をジクロロメタンで二回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮した。残留物を２Ｎ塩酸水溶液に溶解し、濾過し、凍結乾燥した。このようにして第２のジアステレオマー（ジアステレオマーＢ）７７ｍｇを１０：１の比で多量化された塩酸塩の形態で単離した（ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋Ｈ：２８９．１）。
【０１６３】
ジアステレオマーＡは０．３％ジエチルアミンを含有するアセトニトリル／イソプロパノール／ｎ−ヘプタン混合物（５０／３／４容積）を溶離剤とする流量１ｍｌ／分のキラルカラム（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０×４．６）上のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより２種のエナンチオマーに分割した。このようにしてエナンチオマーＡ１：３．１０６分およびエナンチオマーＡ２：３．５２２分を得た。
【０１６４】
両エナンチオマーは、遊離の塩基をトリフルオロ酢酸の希薄水溶液に溶解し、その後凍結乾燥することにより相当するトリフルオロ酢酸塩に変換した。トリフルオロ酢酸塩形態のエナンチオマーＡ１（αD20＝−７３°メタノール中、０．１％）、トリフルオロ酢酸塩形態のエナンチオマーＡ２（αD20＝＋５６°メタノール中、０．１％）。
【０１６５】
ｂ）エチル２−メチル−３−（２−プロピルカルバモイルフェニル）アクリレート
ジメチルホルムアミド６ｃｍ3中のトリエチルアミン０．６９ｃｍ3（５．０ミリモル）およびＯ−［（シアノ−（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）１．６４ｇ（５，０ミリモル）の溶液をジメチルホルムアミド１０ｃｍ3中の２−（２−エトキシカルボニルプロペン−１−イル）安息香酸１．１７ｇ（５．０ミリモル）の溶液に添加した。０℃で３０分間、次いで２０℃程度の温度で３０分間攪拌した後、この溶液をジメチルホルムアミド１０ｃｍ3中のｎ−プロピルアミン２９６ｍｇ（５．０ミリモル）およびトリエチルアミン０．６９ｃｍ3（５．０ミリモル）よりなる第２の溶液に滴加導入し、混合物をさらに６時間２０℃程度の温度で攪拌した。溶液を一夜放置した後、溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。重炭酸ナトリウム溶液で２回および塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、次に濃縮した。このようにして黄色味を帯びた油状物の形態で得られたエチル２−メチル−３−（２−プロピルカルバモイルフェニル）アクリレート１．１０ｇはさらに精製することなく次の工程で反応させた。
【０１６６】
ｃ）２−（２−エトキシカルボニルプロペン−１−イル）安息香酸
ジメチルホルムアミド１００ｃｍ3中の２−ホルミル安息香酸５．０ｇ（３３．３ミリモル）およびエチル２−（トリフェニルホスファニリデン）プロピオネート１４．５ｇ（４０．０ミリモル）の混合物を１時間２０℃程度の温度で攪拌した。溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタンに溶解し、次に重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出した。水層を合わせ、ジクロロメタンで洗浄し、次に６Ｎ塩酸水溶液でｐＨ１〜２の酸性とした。ジクロロメタンで２回抽出した後、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。このようにして黄色油状物の形態で得られた２−（２−エトキシカルボニルプロペン−１−イル）安息香酸はさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【実施例３１】
【０１６７】
ａ）Ｎ−［２−（２−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン
【化３８】
2005533034.tif 000040
Ｎ−［２−（２−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジンは実施例３０に記載のとおり、原料としてジメチルホルムアミド２０ｃｍ3中の塩化グアニジニウム３．６３ｇ（３８．０ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド３．８４ｇ（３４．２ミリモル）を用いて製造した。混合物を２０℃程度の温度で４５分間攪拌し、その後ジメチルホルムアミド１５ｃｍ3中のエチル３−（２−ブチル−カルバモイルフェニル）−２−メチルアクリレート１．１０ｇ（３．８０ミリモル）の溶液を滴加し、混合物を３時間２０℃程度の温度で攪拌した。溶液を一夜放置した後、溶媒を蒸発させ、残留物を２Ｎ塩酸水溶液に溶解した。ジクロロメタンで１回抽出した後、有機層を濃縮し残留物を２Ｎ塩酸水溶液に溶解し、濾過し、凍結乾燥した。このようにしてジアステレオマーの混合物の形態でＮ−［２−（２−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン１．０７ｇを得た。水層のｐＨを水酸化カリウムで１２とし、これにより形成した沈殿を濾過した*。このようにして得られた固体を２Ｎ塩酸水溶液に溶解し、濾過し、凍結乾燥した後、形成した２種のジアステレオマーのうちの１つ（ジアステレオマーＡ）約１０６ｍｇを約５：１の比で多量化された塩酸塩の形態で得た（ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋Ｈ：３０３．１）。
*  得られた最初の濾液をジクロロメタンで二回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮した。残留物を２Ｎ塩酸水溶液に溶解し、濾過し、凍結乾燥し；このようにして第２のジアステレオマー（ジアステレオマーＢ）３８ｍｇを１０：１の比で多量化された塩酸塩の形態で単離した（ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋Ｈ：３０３．１）。
【０１６８】
ジアステレオマーＡは０．３％ジエチルアミンを含有するアセトニトリル／イソプロパノール／ｎ−ヘプタン混合物（５０／３／４容積）を溶離剤とする流量１ｍｌ／分のキラルカラム（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０×４．６）上のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより２種のエナンチオマーに分割した。このようにしてエナンチオマーＡ１：３．１９５分およびエナンチオマーＡ２：３．７１４分を得た。
両エナンチオマーは、遊離の塩基をトリフルオロ酢酸の希薄水溶液に溶解し、その後凍
結乾燥することにより相当するトリフルオロ酢酸塩に変換した。トリフルオロ酢酸塩形態のエナンチオマーＡ１（αD20＝−３２°メタノール中、０．２％）、トリフルオロ酢酸塩形態のエナンチオマーＡ２（αD20＝＋４２°メタノール中、０．２％）。
【０１６９】
ｂ）エチル３−（２−ブチルカルバモイルフェニル）−２−メチルアクリレート
エチル３−（２−ブチルカルバモイルフェニル）−２−メチルアクリレートは実施例３０に記載のとおり、原料として、ジメチルホルムアミド１０ｃｍ3中の２−（２−エトキシカルボニルプロペン−２−イル）安息香酸１．１７ｇ（５．０ミリモル）、ジメチルホルムアミド５ｃｍ3中のトリエチルアミン０．６９ｃｍ3（５．０ミリモル）およびＯ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）１．６４ｇ（５，０ミリモル）の溶液、および、ジメチルホルムアミド１０ｃｍ3中のｎ−ブチルアミン３６６ｍｇ（５．０ミリモル）およびトリエチルアミン０．６９ｃｍ3（５．０ミリモル）よりなる第２の溶液を用いて製造した。このようにして黄色油状物の形態で得られたエチル３−（２−ブチルカルバモイルフェニル）−２−メチルアクリレート１．１３ｇははさらに精製することなく次の工程で反応させた。
【実施例３２】
【０１７０】
ａ）Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン
【化３９】
2005533034.tif 000041
Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジンは実施例３０に記載のとおり、原料としてジメチルホルムアミド２０ｃｍ3中の塩化グアニジニウム３．７３ｇ（３９．０ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド３．９４ｇ（３５．１ミリモル）を用いて製造した。混合物を２０℃程度の温度で４５分間攪拌し、その後ジメチルホルムアミド１５ｃｍ3中のエチル３−（２−イソブチル−カルバモイルフェニル）−２−メチルアクリレート１．１３ｇ（３．９０ミリモル）の溶液を滴加し、混合物を３時間２０℃程度の温度で攪拌した。溶液を一夜放置した後、溶媒を蒸発させ、残留物を２Ｎ塩酸水溶液に溶解した。ジクロロメタンで１回抽出した後、有機層を濃縮し残留物を２Ｎ塩酸水溶液に溶解し、濾過し、凍結乾燥した。このようにしてジアステレオマーの混合物の形態でＮ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン８６２ｍｇを得た。水層のｐＨを水酸化カリウムで１２とし、これにより形成した沈殿を濾過した*。このようにして得られた固体を２Ｎ塩酸水溶液に溶解し、濾過し、凍結乾燥した後、形成した２種のジアステレオマーのうちの１つ（ジアステレオマーＡ）約２５５ｍｇを約９：１の比で多量化された塩酸塩の形態で得た（ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋Ｈ：３０３．１）。
*  得られた最初の濾液をジクロロメタンで二回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮した。残留物を２Ｎ塩酸水溶液に溶解し、濾過し、凍結乾燥し；このようにして第２のジアステレオマー（ジアステレオマーＢ）７８ｍｇを１０：１の比で多量化された塩酸塩の形態で単離した（ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋Ｈ：３０３．１）。
【０１７１】
ジアステレオマーＡは０．３％ジエチルアミンを含有するアセトニトリル／イソプロパノール／ｎ−ヘプタン混合物（５０／３／４容積）を溶離剤とする流量１ｍｌ／分のキラルカラム（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０×４．６）上のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより２種のエナンチオマーに分割した。このようにしてエナンチオマーＡ１：３．８９５分およびエナンチオマーＡ２：４．４３７分を得た。
両エナンチオマーは、遊離の塩基をトリフルオロ酢酸の希薄水溶液に溶解し、その後凍結乾燥することにより相当するトリフルオロ酢酸塩に変換した。トリフルオロ酢酸塩形態のエナンチオマーＡ１（αD20＝−４３°メタノール中、０．２％）、トリフルオロ酢酸塩形態のエナンチオマーＡ２（αD20＝＋５７°メタノール中、０．２％）。
【０１７２】
ｂ）エチル３−（２−イソブチルカルバモイルフェニル）−２−メチルアクリレート
エチル３−（２−イソブチルカルバモイルフェニル）−２−メチルアクリレートは実施例３０に記載のとおり、原料として、ジメチルホルムアミド１０ｃｍ3中の２−（２−エトキシカルボニルプロペン−２−イル）安息香酸１．１７ｇ（５．０ミリモル）、ジメチルホルムアミド５ｃｍ3中のトリエチルアミン０．６９ｃｍ3（５．０ミリモル）およびＯ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）１．６４ｇ（５，０ミリモル）の溶液、および、ジメチルホルムアミド１０ｃｍ3中のｎ−イソブチルアミン３６６ｍｇ（５．０ミリモル）およびトリエチルアミン０．６９ｃｍ3（５．０ミリモル）よりなる第２の溶液を用いて製造した。このようにして黄色油状物の形態で得られたエチル３−（２−イソブチルカルバモイルフェニル）−２−メチルアクリレート１．１５ｇはさらに精製することなく次の工程で反応させた。
【実施例３３】
【０１７３】
ａ）Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン
【化４０】
2005533034.tif 000042
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジンは実施例３０に記載のとおり、原料としてジメチルホルムアミド２０ｃｍ3中の塩化グアニジニウム３．７５ｇ（３９．２ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド３．９６ｇ（３５．３ミリモル）を用いて製造した。混合物を２０℃程度の温度で４５分間攪拌し、その後ジメチルホルムアミド１５ｃｍ3中のエチル３−［２−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル］−２−メチルアクリレート１．０９ｇ（３．９２ミリモル）の溶液を滴加し、混合物を３時間２０℃程度の温度で攪拌した。溶液を一夜放置した後、溶媒を蒸発させ、残留物を２Ｎ塩酸水溶液に溶解した。ジクロロメタンで１回抽出した後、水層のｐＨを水酸化カリウムで１２とし、これにより形成した沈殿を濾過した*。このようにして得られた固体を２Ｎ塩酸水溶液に溶解し、濾過し、凍結乾燥した後、形成した２種のジアステレオマーのうちの１つ（ジアステレオマーＡ）約２０７ｍｇを約１０：１の比で多量化された塩酸塩の形態で得た（ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋Ｈ：２９１．１）。
*  得られた最初の濾液をジクロロメタンで二回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮した。残留物を２Ｎ塩酸水溶液に溶解し、濾過し、凍結乾燥し；
このようにし２種のジアステレオマー（ジアステレオマーＡおよびＢ）の混合物５０ｍｇを１：１の比で塩酸塩の形態で単離した（ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋Ｈ：２９１．１）。
【０１７４】
ｂ）エチル３−［２−（２−ヒドロキシエチルカルバモイルフェニル）−２−メチルアクリレート
エチル３−［２−（２−ヒドロキシエチルカルバモイルフェニル）−２−メチルアクリレートは実施例３０に記載のとおり、原料として、ジメチルホルムアミド１０ｃｍ3中の２−（２−エトキシカルボニルプロペン−２−イル）安息香酸１．１７ｇ（５．０ミリモル）、ジメチルホルムアミド５ｃｍ3中のトリエチルアミン０．６９ｃｍ3（５．０ミリモル）およびＯ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）１．６４ｇ（５，０ミリモル）の溶液、および、ジメチルホルムアミド１０ｃｍ3中のエタノールアミン３０６ｍｇ（５．０ミリモル）およびトリエチルアミン０．６９ｃｍ3（５．０ミリモル）よりなる第２の溶液を用いて製造した。このようにして黄色油状物の形態で得られたエチル３−［２−（２−ヒドロキシエチルカルバモイルフェニル）−２−メチルアクリレート１．１４ｇははさらに精製することなく次の工程で反応させた。
【実施例３４】
【０１７５】
ａ）Ｎ−［２−（２−イソブチル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化４１】
2005533034.tif 000043
Ｎ−［（２−イソブチル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例１に記載の通り、原料としてカリウムｔ−ブトキシド１．７５ｇ、塩化グアニジニウム１．７８ｇおよびエチル（２−イソブチル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート０．９ｇを用いて製造した。反応混合物を４０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に水１５０ｃｍ3に注ぎ込み、そして、酢酸エチル１５０ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、水５０ｃｍ3で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、次に濾過し、融点２６６℃の白色固体の形態でＮ−［（２−イソブチル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．６６ｇを得た。（元素分析値：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２：％計算値Ｃ：６３．５６，Ｈ：７．３３、Ｎ：１８．５３、Ｏ：１０．５８、％測定値Ｃ：６３．５７，Ｈ：７．４８、Ｎ：１８．５０）。
【０１７６】
ｂ）エチル（２−イソブチル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（２−イソブチル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン２５ｃｍ3中７５％水素化ナトリウム０．１９ｇ、トリエチルホスホノアセテート１．２ｃｍ3および３−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−メチル−２，３−ジヒドロ
イソインドール−１−オン０．８５ｇを用いて製造した。粗生成物をシリカゲル（粒径１５〜４０μｍ）カラム上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物（９９／１容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして無色油状物の形態で得られたエチル（２−イソブチル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１ｇを直接次の工程に使用した。
【実施例３５】
【０１７７】
ａ）Ｎ−［（２−イソブチル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン
【化４２】
2005533034.tif 000044
Ｎ−［（２−イソブチル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジンは実施例１に記載の通り、原料としてカリウムｔ−ブトキシド２．５２ｇ、塩化グアニジニウム２．５８ｇおよびエチル（２−イソブチル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．３ｇを用いて製造した。反応混合物を４０時間２０℃程度の温度で攪拌し、次に水１５０ｃｍ3に注ぎ込み、そして、酢酸エチル１５０ｃｍ3で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、水５０ｃｍ3で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、次に濾過し、融点２６０℃の白色固体の形態でＮ−［（２−イソブチル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン０．８１ｇを得た。（Ｒｆ＝０．２８、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０容積））。（元素分析値：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２：％計算値Ｃ：６３．５６，Ｈ：７．３３、Ｎ：１８．５３、Ｏ：１０．５８、％測定値Ｃ：６３．４０，Ｈ：７．３３、Ｎ：１８．３７）。
【０１７８】
ｂ）エチル（２−イソブチル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート
エチル（２−イソブチル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテートは実施例２に記載の通り、原料として１，２−ジメトキシエタン３０ｃｍ3中７５％水素化ナトリウム０．２４ｇ、トリエチルホスホノアセテート１．５ｃｍ3および３−ヒドロキシ−２−イソブチル−５−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン１．１ｇを用いて製造した。粗生成物をシリカゲル（粒径１５〜４０μｍ）カラム上のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０／５０容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして無色油状物の形態で得られたエチル（２−イソブチル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセテート１．４ｇを直接次の工程に使用した。
【０１７９】
ｃ）３−ヒドロキシ−２−イソブチル−５−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび３−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−メチル−２，３−ジヒドロイソイ
ンドール−１−オン
３−ヒドロキシ−２−イソブチル−５−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび３−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは実施例１に記載のとおり、原料としてメタノール６５ｃｍ3中のＮ−イソブチル−４−メチルフタルイミド６．７ｇおよびカリウムボロハイドライド１．７ｇを用いて製造した。反応混合物を１６時間２０℃程度の温度で攪拌し、次にカリウムボロハイドライド０．３ｇを添加し、反応混合物を２時間２０℃程度の温度で攪拌した。次に混合物を０℃程度の温度に冷却し、その後蒸留水４０ｃｍ3を滴加した。得られた沈殿を濾過し、濾液を２５℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物をシリカゲル（粒径４０〜６３μｍ）カラム上のアルゴン圧力下（５０ｋＰａ）のクロマトグラフィーにより精製し、一連のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０；６０／４０容積）で溶離した。期待される生成物を含む画分を合わせ、２５℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。このようにして白色固体の形態で３−ヒドロキシ−２−イソブチル−５−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび３−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンの混合物２．２７ｇを得た（Ｒｆ＝０．５４、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０容積））。同様にしてＮ−イソブチル−４−メチルフタルイミドを原料とした第２のバッチにより白色固体の形態で３−ヒドロキシ−２−イソブチル−５−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび３−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンの混合物２．２ｇを得た。２バッチを合わせ、次に粒径２０μｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳキラル固定相７００ｇおよび４５０ｇをそれぞれ含有する一連の直径６０ｍｍの２本のカラムを含む系の上のＨＰＬＣクロマトグラフィーで分離し、流量９０ｍｌ／分でヘプタン／イソプロパノール混合物（９０／１０容積）で溶離した。溶出した第１および第２の異性体は位置異性体の第１の対に相当した。溶出した第３および第４の異性体は位置異性体の第２の対に相当した。それぞれ１ｇ、１．６ｇおよび１．７ｇの３回の注入をこれらの条件下に行った。４０℃程度の温度で減圧下（１ｋＰａ）に画分を濃縮し、以下の物質、即ち、白色固体の形態の（＋）−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−５−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（αD20＝＋１７．３°±０．８°、メタノール中、濃度０．５％）０．７７ｇ；白色固体の形態の（＋）−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（αD20＝＋２３．２°±０．７°、メタノール中、濃度０．５％）１．０９ｇ；白色固体の形態の（−）−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（αD20＝−２０．１°±０．８°、メタノール中、濃度０．５％）１．１７ｇ；および白色固体の形態の（−）−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−５−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（αD20��−１５．６°±０．６°、メタノール中、濃度０．５％）０．８５ｇを得た。
【０１８０】
ｄ）Ｎ−イソブチル−４−メチルフタルイミド
Ｎ−イソブチル−４−メチルフタルイミドは実施例２に記載の通り、原料として無水４−メチルフタル酸６．０ｇ、イソブチルアミン３．７ｃｍ3およびトルエン６０ｃｍ3中のｐ−トルエンスルホン酸から製造した。反応混合物を３時間１４０℃程度の温度で加熱し、次に２０℃程度の温度に冷却した。反応混合物を４０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液５０ｃｍ3に溶解し、次に混合物をジクロロメタン７５ｃｍ3で２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に３０℃程度の温度で減圧下（２ｋＰａ）に濃縮乾固し、融点１０２℃の白色固体の形態でＮ−イソブチル−４−メチルフタルイミド６．７ｇを得た。
【実施例３６】
【０１８１】
ａ）（Ｒ）−Ｎ−｛２−［６−メタンスルホニル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリ
フルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジンおよび（Ｓ）−Ｎ−｛２−［６−メタンスルホニル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
【化４３】
2005533034.tif 000045
ＫＯｔＢｕ１．６ｇをＤＭＦ（無水）２２ｍｌを用いて溶解した。この溶液をＤＭＦ（無水）１５ｍｌを用いて調製した塩酸グアニジン１．５ｇの溶液に添加した。混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。次にＤＭＦ（無水）１５ｍｌを用いて調製した［６−メタンスルホニル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］酢酸エチルエステル１．１ｇの溶液を添加した。反応混合物を２２時間周囲温度で攪拌した。その後、混合物をＮａＨＣＯ3の半飽和水溶液５００ｍｌに溶解し、各々２００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。ＥＡ層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去した。ＥＡ／ＭｅＯＨ３：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無定形固体０．２８ｇを得た（Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ３：１）＝０．１５、ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３（Ｍ＋１）+）。
【０１８２】
ｂ）［６−メタンスルホニル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］酢酸エチルエステル
鉱物油中のＮａＨの６０％懸濁液０．５６ｇをＤＭＥ２０ｍｌ中に懸濁した。その後、（ジエトキシ−ホスホリル）酢酸エチルエステル２．８ｍｌを周囲温度で滴加し、そして混合物をその温度で１時間攪拌した。次にＤＭＥ３０ｍｌを用いて調製した３−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンの溶液を添加し、混合物を還流下に加熱した。混合物を４時間還流し、周囲温度に冷却した。ＥＡ３００ｍｌを添加し、混合物を各々１００ｍｌのＮａＨＣＯ3飽和水溶液を用いて３回洗浄した。次に水層を各々１００ｍｌのＥＡを用いて２回抽出した。合わせたＥＡ層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、溶媒を真空下に除去した。ＭＴＢを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色油状物１．１ｇを得た（Ｒf（ＭＴＢ）＝０．４０；ＭＳ（ＤＣＩ）：３８０（Ｍ＋１）+）。
【０１８３】
ｂ）３−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン３．４ｇをＭｅＯＨ２４０ｍｌを用いて溶解した。反応混合物を周囲温度で２０分間攪拌し、その後０℃で水１Ｌに注ぎ込んだ。次に水層をＣＨ2Ｃｌ2各々３００ｍｌを用いて３回抽出した。次に水層をＥＡ各々３００ｍｌを用いて４回抽出した。各有機層を別々にＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を真空下に除去した。ＥＡ層からは淡黄色の油状物として純粋な生成物１．４ｇを得た。ＣＨ2Ｃｌ2層はＥＡ／ＨＥＰ２：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、さらに１．５ｇの生成物を得た（Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ１：２）＝０．０３５；ＭＳ（ＤＣＩ）：３１０（Ｍ＋１）+）。
【０１８４】
ｃ）５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
５−メタンスルファニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン４．０ｇをＣＨ2Ｃｌ2１００ｍｌを用いて溶解し、３−クロロ−ベンゼンカーボパーオキソ酸７．２ｇを周囲温度で少しずつ添加した。混合物を１２時間周囲温度で攪拌し、その温度でさらに６０時間放置した。その後、ＣＨ2Ｃｌ2４００ｍｌを添加し、Ｎａ2ＳＯ3飽和水溶液１５０ｍｌを用いて２回洗浄し、最後にＮａ2ＣＯ3の半飽和水溶液を用いて３回洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を真空下に除去して、無定形の固体３．４ｇを得た（Ｒf（ＥＡ）＝０．１３；ＭＳ（ＤＣＩ）：３０８（Ｍ＋１）+）。
【０１８５】
ｄ）５−メタンスルファニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（実施例２３参照）４．０ｇ、Ｋ2ＣＯ3４．１ｇおよびナトリウムメタンチオレート１．１ｇをＤＭＦ（無水）５０ｍｌを用いて懸濁した。混合物を９時間８０℃で攪拌し、冷却後、ＮａＨＣＯ3半飽和水溶液４００ｍｌで希釈し、酢酸エチル各々２００ｍｌで４回抽出した。有機層をＮＡ２ＳＯ４上に乾燥した。溶媒を真空下に除去し、無定形の固体４．１ｇを得た（Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ１：２）＝０．４３；ＭＳ（ＤＣＩ）：２７６（Ｍ＋１）+）。
【０１８６】
実施例３６ａおよび３６ｂの標題化合物は流量６ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：６：３を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、１０μｍ上の実施例３６の２７０ｍｇのクロマトグラフィーにより製造した。
【０１８７】
実施例３６ａ
収量１２ｍｇ、無定形固体
流量１ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：６：３を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ／３３、２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３．７７２分
実施例３６ｂ
収量１１ｍｇ、無定形固体
流量１ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：６：３を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ／３３、２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．６０１分
【実施例３７】
【０１８８】
酢酸Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−６−メタンスルホニル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジニウム
【０１８９】
【化４４】
2005533034.tif 000046
実施例３７の標題化合物は原料として５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−イソインドール−１，３−ジオン（実施例２４）を用いて実施例３６と同様に合成した。
（Ｒf（ＥＡ／５％ＨＯＡｃ）＝０．０４７；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６５（Ｍ＋１）+）。
【実施例３８】
【０１９０】
ａ）（Ｒ）−Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジンおよび（Ｓ）−Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン
【化４５】
2005533034.tif 000047
（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸０．３ｇをＮＭＰ（無水）５ｍｌを用いて溶解した。ＣＤＩ０．３ｇを添加し、混合物を周囲温度で１７時間攪拌し、２−シクロプロピルメチル−３−（２−イミダゾール−１−イル−２−オキソ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを得た。その間、塩酸グアニジン０．５５ｇおよびＫＯｔＢｕ０．５４ｇをＮＭＰ（無水）１０ｍｌを用いて懸濁し、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。その後、この溶液を上記イミダゾールに添加し、反応混合物を周囲温度で１５時間放置した。ＥＡ１００ｍｌを添加しＮａＨＣＯ3の半飽和水溶液各々１００ｍｌを用いて３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去した。ＥＡ／ＭｅＯＨ３：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無定形の固体０．２１ｇを得た（Ｒｆ（ＥＡ／ＭｅＯＨ５：１）＝０．２５；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５５（Ｍ＋１）+）。
【０１９１】
ｂ）（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸
（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルエステルをエタノール１０ｍｌを用いて溶解し、そしてＮａＯＨの１Ｎ水溶液３．５ｍｌを添加した。混合物を周囲温度で３時間攪拌し、次に溶媒を真空下に除去した。その後、水３０ｍｌを添加し、溶液のｐＨをＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２とした。次に溶液をＥＡ各々５０ｍｌで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去して無定形の固体０．３５ｇを得た（Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ５：１）＝０．４３；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１４（Ｍ＋１）+）。
【０１９２】
ｃ）（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルエステルおよび（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルエステルの混合物を実施例８と同様にして合成した。
【０１９３】
位置異性体を分離するために、混合物１０．５ｇのクロマトグラフィーを９回Ｍｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ１８，１０μｍ、５０*２５０ｍｍ上で行った。条件は以下のとおりである。
流量：１５０ｍｌ／分
溶離剤Ａ：水＋０．２％ＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル
分００：６５％Ａ、３５％Ｂ
分３８：６５％Ａ、３５％Ｂ
分４０：１０％Ａ、９０％Ｂ
分４５：１０％Ａ、９０％Ｂ
分４６：６５％Ａ、３５％Ｂ
分５０：６５％Ａ、３５％Ｂ
収量：
（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルエステル０．８４ｇ
Ｒf（ＤＩＰ）＝０．２４
および
（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルエステル１．０ｇ
Ｒf（ＤＩＰ）＝０．３０
【０１９４】
実施例３８ａおよび３８ｂの標題化合物は流量１００ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ２５：１：１＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、２５０×５０ｍｍ、２０μｍ上の実施例３８の２０７ｍｇのクロマトグラフィーにより製造した。
【０１９５】
実施例３８ａ
収量３０ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ２５：１：１＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ／１６、２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８．７６３分
実施例３８ｂ
収量２５ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：５：２＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ／１６、２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．５９８分
【実施例３９】
【０１９６】
Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン
【化４６】
2005533034.tif 000048
実施例３９の標題化合物は（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルエステルを原料として用いながら実施例３８と同様にして合成した。
（Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ３：１）＝０．２１；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５５（Ｍ＋１）+）。
【実施例４０】
【０１９７】
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、および、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオ
ロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
【化４７】
2005533034.tif 000049
実施例４０の標題化合物は実施例２７と同様にして合成した。
（Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ３：１）＝０．３３；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６５（Ｍ＋１）+）。
【０１９８】
実施例４０ａおよび４０ｂの標題化合物は流量１９ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：３：６＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、１０μｍ上の実施例４０の２０７ｍｇのクロマトグラフィーにより製造した。
【０１９９】
実施例４０ａ
収量３０ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：３：６＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／３３、２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．７０８分
実施例４０ｂ
収量３０ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：３：６＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／３３、２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．７１９分
【実施例４１】
【０２００】
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、および、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
【化４８】
2005533034.tif 000050
実施例４１の標題化合物は実施例２７と同様にして合成した。遊離の塩基はＥＡ／５％ＨＯＡｃを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーの間に酢酸塩に変換した。
【０２０１】
実施例４１ａ
酢酸Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
【化４９】
2005533034.tif 000051
（Ｒｆ（ＥＡ／５％ＨＯＡｃ）＝０．１６；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９７（Ｍ＋１）+）。
【０２０２】
実施例４１ｂおよび４１ｃの標題化合物は流量１００ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ１０：１：１＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、２５０×５０ｍｍ、２０μｍ上の実施例４１ａ５３０ｍｇのクロマトグラフィーにより製造した。
【０２０３】
実施例４１ｂ
収量１６５ｍｇ、無定形遊離塩基
流量１．０ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ２０：１：１＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ／３７、２５０×４．６ｍｍ上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．８３８分
実施例４１ｃ
収量１２２ｍｇ、無定形遊離塩基
流量１．０ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ２０：１：１＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ／３７、２５０×４．６ｍｍ上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１６．０２９分
【０２０４】
実施例４２〜４５の標題化合物は実施例８と同様にして合成した。
【実施例４２】
【０２０５】
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、および、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン
【化５０】
2005533034.tif 000052
（Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ５：１）＝０．０８２；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５５（Ｍ＋１）+）。
【０２０６】
実施例４２ａおよび４２ｂの標題化合物は流量１００ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ２５：１：１＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、２５０×５０ｍｍ、２０μｍ上の実施例４２の８３０ｍｇのクロマトグラフィーにより製造した。
【０２０７】
実施例４２ａ
収量１３３ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ２５：１：１＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ／１６、２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．６９１分
実施例４２ｂ
収量１９９ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ２５：１：１＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ／１６、２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１４．０３２分
【実施例４３】
【０２０８】
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、および、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン
【化５１】
2005533034.tif 000053
（Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ２：１）＝０．１３；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１（Ｍ＋１）+）。
【０２０９】
実施例４３ａおよび４３ｂの標題化合物は流量１０〜１５ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ１：１：１＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、１０μｍ上の実施例４３の１１０ｍｇのクロマトグラフィーにより製造した。
【０２１０】
実施例４３ａ
収量６０ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ１：１：１＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／３１、２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．４２０分
実施例４３ｂ
収量４１ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ１：１：１＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／３１、２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１５．４０１分
【実施例４４】
【０２１１】
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、および、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
【化５２】
2005533034.tif 000054
遊離の塩基はＥＡ／５％ＨＯＡｃを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーの間に酢酸塩に変換した。
【０２１２】
実施例４４ａ
酢酸Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
【化５３】
2005533034.tif 000055
（Ｒf（ＥＡ／５％ＨＯＡｃ）＝０．２７；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８８（Ｍ＋１）+）。
【０２１３】
実施例４４ｂおよび４４ｃの標題化合物は流量１４ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ２：１：１＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、１０μｍ上の実施例４４ａ１００ｍｇのクロマトグラフィーにより製造した。
【０２１４】
実施例４４ｂ
収量２５ｍｇ、無定形遊離塩基
流量１．０ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ２０：１：１＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／３１、２５０×４．６ｍｍ上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．０２７分
実施例４４ｃ
収量２６ｍｇ、無定形遊離塩基
流量１．０ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ２０：１：１＋０．１％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／３１、２５０×４．６ｍｍ上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．０１２分
【実施例４５】
【０２１５】
Ｎ−｛２−［５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
【化５４】
2005533034.tif 000056
（Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ３：１）＝０．２１；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１（Ｍ＋１）+）。
【実施例４６】
【０２１６】
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、および、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
【化５５】
2005533034.tif 000057
実施例４６ａおよび４６ｂの標題化合物は流量１００ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ５０：５：２を用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、２５０×５０ｍｍ、２０μｍ上の実施例２１の０．５６ｇのクロマトグラフィーにより二種のエナンチオマーに分離して製造した。
【０２１７】
実施例４６ａ
収量１２０ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ５０：５：２を用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ／２０、２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．６２０分
実施例４６ｂ
収量１９０ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ５０：５：２を用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ／２０、２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．８９９分
【実施例４７】
【０２１８】
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、および、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝
−グアニジン
【化５６】
2005533034.tif 000058
標題化合物は実施例２１と同様にして原料として［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］酢酸エチルエステル（実施例２１）を用いて合成した（Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ３：１）＝０．４０；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３（Ｍ＋１）+）。
流量６ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：５：２＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、１０μｍ上のクロマトグラフィーによりエナンチオマーを分離した。
【０２１９】
実施例４７ａ
収量２４ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：５：２＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ／２０、２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．２３６分
実施例４７ｂ
収量３１ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：５：２＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ／２０、２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．２９６分
【実施例４８】
【０２２０】
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
実施例４６ｂの標題化合物１．５ｇおよびフマル酸０．４５ｇをアセトン／ＡＣＮ１：１＋水１ｍｌを用いてともに溶解し、周囲温度で１５分間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2５０ｍｌを用いて懸濁し、生成物を濾過した。生成物を真空下に乾燥し、融点２０２℃の白色結晶１．６５ｇを得た。
【０２２１】
実施例４９および５０の標題化合物は流量１００ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：４：３＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×５０ｍｍ、２０μｍ上で実施例２６の６００ｍｇをクロマトグラフィーに付すことにより製造した。
【実施例４９】
【０２２２】
（Ｒ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、および、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
【化５７】
2005533034.tif 000059
【０２２３】
実施例４９ａ
収量９０ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：３：４＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．０９２分
実施例４９ｂ
収量１１０ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：３：４＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．８７６分
【実施例５０】
【０２２４】
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、および、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
【化５８】
2005533034.tif 000060
【０２２５】
実施例５０ａ
収量３５ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：３：４＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．６６３分
実施例５０ｂ
収量５１ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：３：４＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２３
．６７３分
実施例５１および５２の標題化合物は流量５０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：４：３＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０×５０ｍｍ、２０μｍ上で実施例２７の２８０ｍｇをクロマトグラフィーに付すことにより製造した。
【実施例５１】
【０２２６】
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、および、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
【化５９】
2005533034.tif 000061
【０２２７】
実施例５１ａ
収量２９ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：５：２＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．０３７分
実施例５１ｂ
収量２７ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：５：２＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．０８３分
【実施例５２】
【０２２８】
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、および、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
【化６０】
2005533034.tif 000062
【０２２９】
実施例５２ａ
収量１５ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：５：２＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．４９７分
実施例５２ｂ
収量６８ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：５：２＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８．２２８分
【０２３０】
実施例５３および５４の標題化合物は流量１００ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：５：２＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０×５０ｍｍ、２０μｍ上で実施例２８の３００ｍｇをクロマトグラフィーに付すことにより製造した。
【実施例５３】
【０２３１】
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［６−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、および、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［６−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
【化６１】
2005533034.tif 000063
【０２３２】
実施例５３ａ
収量７６ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：４：３＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．７６１分
実施例５３ｂ
収量３４ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：４：３＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝７．０７９分
【実施例５４】
【０２３３】
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、および、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
【化６２】
2005533034.tif 000064
【０２３４】
実施例５４ａ
収量３４ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：４：３＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．４２１分
実施例５４ｂ
収量７２ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：４：３＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．８６５分
【０２３５】
実施例５５および５６の標題化合物は流量１００ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：５：２＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０×５０ｍｍ、２０μｍ上で実施例２４の３３０ｍｇをクロマトグラフィーに付すことにより製造した。
【実施例５５】
【０２３６】
（Ｒ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセチル］−グアニジン、および、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセチル］−グアニジン
【化６３】
2005533034.tif 000065
【０２３７】
実施例５５ａ
収量１６ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：５：２＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝７．３３０分
実施例５５ｂ
収量４６ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：５：２＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．９０８分
【実施例５６】
【０２３８】
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセチル］−グアニジン、および、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセチル］−グアニジン
【化６４】
2005533034.tif 000066
【０２３９】
実施例５６ａ
収量３２ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：５：２＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．
８２１分
実施例５６ｂ
収量４７ｍｇ、無定形固体
流量１．０ｍｌ／分のＡＣＮ／ＨＥＰ／ｉ−ＰｒＯＨ５０：５：２＋０．３％ＤＥＡを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ／Ｈ  ２５０×４．６上の分析用ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２７．７３８分
【０２４０】
ＮＨＥ抑制方法
本発明の化合物のＮＨＥ抑制活性（ＩＣ50値）をＦＬＩＰＲ試験により測定した。
【０２４１】
試験は透明底板黒色壁面の９６穴マイクロプレートを装着したＦＬＩＰＲ（蛍光画像化プレートリーダー）中で行った。種々のＮＨＥサブタイプを発現するトランスフェクトした細胞系統（親細胞系統ＬＡＰ−１は突然変異およびその後の選択の結果として内因性ＮＨＥ活性を示さない）を前日に約２５０００個／ウェルの密度で播種した。
【０２４２】
トランスフェクト細胞のための生育培地（Ｉｓｃｏｖｅ＋１０％ウシ胎児血清）はトランスフェクト配列の存在を確保するための選択用抗生物質としてＧ４１８も含有させた。
【０２４３】
実際の試験の開始に当たっては、生育培地を排除し、ウェル当たり負荷緩衝液（５０μＭのＢＣＥＣＦ−ＡＭ［２’，７’−ビス（２−カルボキシエチル）−５−（６）−カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル］を添加した２０ｍＭＮＨ4Ｃｌ、１１５ｍＭ塩化コリン、１ｍＭＣａＣｌ2、５ｍＭＫＣｌ、２０ｍＭＨＥＰＥＳおよび５ｍＭグルコース；ｐＨ７．４（ＫＯＨで調節））１００μｌを添加した。次に細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。このインキュベーションにより、細胞への蛍光染料の負荷が行われ、そのフルオレセイン強度はｐＨｉおよびＮＨ4Ｃｌに依存しており、これにより細胞のわずかな塩基性化が起こった。
【０２４４】
前駆体ＢＣＥＣＦ−ＡＭ、即ち非蛍光染料は膜貫通可能なエステルである。実際の染料は膜を貫通できず、エステラーゼにより細胞内に放出される。
【０２４５】
この２０分間のインキュベーションの後、ＮＨ4Ｃｌおよび遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭを含有する負荷緩衝液を細胞洗浄装置（Ｔｅｃａｎ  Ｃｏｌｕｍｂｕｓ）を用いて３回洗浄することにより除去し、その際の洗浄は洗浄緩衝液（１３３．８ｍＭ塩化コリン、４．７ｍＭＫＣｌ、１．２５ｍＭＭｇＣｌ2、１．２５ｍＭＣａＣｌ2、０．９７ｍＭＫ2ＰＨＯ4、０．２３ｍＭＫＨ2ＰＯ4、５ｍＭＨＥＰＥＳおよび５ｍＭグルコース；ｐＨ７．４（ＫＯＨで調節））４００μｌを用いて各々実施した。ウェル中に残存する容量は９０μｌとした（５０〜１２５μｌが可能）。この洗浄工程により遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭは除去され、外部アンモニウムイオンの除去に起因する細胞内酸性化（ｐＨｉ６．３〜６．４）が起こった。
【０２４６】
細胞外アンモニウムの除去およびその直後の細胞膜を貫通するアンモニア水の通過により、アンモニア水およびプロトンとの細胞内アンモニウムの平衡が破壊されるため、洗浄工程により細胞内プロトン残存が起こり、これにより細胞内酸性化が起こった。この酸性化により、それが十分長時間持続すれば最終的には死滅する。ここでは洗浄緩衝液がナトリウム非含有（＜１ｍＭ）であることが重要であり、そうでない場合、細胞外ナトリウムイオンがクローニングされたＮＨＥアイソフォームの活性のためにｐＨｉを急速に上昇させる。使用する全ての緩衝液（負荷緩衝液、洗浄緩衝液および再生緩衝液）について重要な点はＨＣＯ3-イオンを含まないことであり、そうでない場合、重炭酸イオンの存在により、ＬＡＰ−１親細胞系統に含まれる系であるｐＨｉの調節を破壊する重炭酸イオン依存性系の活性化が起こる。
【０２４７】
次に酸性化された細胞の入ったマイクロプレートをＦＬＩＰＲに移した（酸性化の後２０分以内）。ＦＬＩＰＲにおいては、細胞内蛍光染料がアルゴンレーザーより発せられる４８８ｎｍの波長の光で活性化され、測定パラメーター（レーザー出力、照射時間およびＦＬＩＰＲに一体化されたＣＤＤカメラのダイアフラム）はウェル当たりの蛍光シグナルの平均値が３０,０００〜３５,０００の相対蛍光単位となるように選択される。
【０２４８】
実際のＦＬＩＰＲ測定の開始はソフトウエア条件下において二秒ごとにＣＣＤカメラにより写真撮影することにより行った。１０秒後、ＦＬＩＰＲに組み込まれた９６穴ピペットデバイスを用いて再生緩衝液（１３３．８ｍＭＮａＣｌ、４．７ｍＭＫＣｌ、１．２５ｍＭＭｇＣｌ2、１．２５ｍＭＣａＣｌ2、０．９７ｍＭＫ2ＰＨＯ4、０．２３ｍＭＫＨ2ＰＯ4、５ｍＭＨＥＰＥＳおよび５ｍＭグルコース；ｐＨ７．４（ＫＯＨで調節））９０μｌを添加することにより細胞内ｐＨの上昇を開始した。純粋な再生緩衝液を添加した一部のウェルは陽性対照として使用した（１００％ＮＨＥ活性）。陰性対照（０％ＮＨＥ活性）には洗浄緩衝液を用いた。被験物質２倍濃度を含有する再生緩衝液をその他全てのウェルに添加した。ＦＬＩＰＲによる測定は６０測定（２分）の後に終了した。
【０２４９】
実験データによれば、被験物質の各濃度についてＮＨＥ活性が計算でき、これらより物質のＩＣ50値を計算した。ＮＨＥ−１サブタイプについて、以下の結果が得られた。
【表１】
2005533034.tif 000067
【０２５０】
【表２】
2005533034.tif 000068
【０２５１】
【表３】
2005533034.tif 000069
【０２５２】
【表４】
2005533034.tif 000070
【０２５３】
本発明はまた、ＮＨＥ阻害剤としての医薬および医薬組成物の製造のための式Ｉのイソインドール誘導体および／または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。特許請求の対象は、単独または他の活性な薬剤成分または医薬と組み合わせて、薬学的に許容される担体および添加剤と共に式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩の有効量を含有する、ヒト、家畜または植物の保護用途のための医薬である。
【０２５４】
本発明の医薬組成物は、純粋な形態、または、不活性であるかまたは生理学的に活性ないずれかの他の薬学的に適合性のある物質と組み合わせた組成物の形態の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩よりなる。本発明の医薬は例えば経口、非経口、静脈内、直腸内、経皮、局所または吸入により投与できる。医薬は一般的に投与単位当たり、式Ｉの活性成分および／または薬学的に許容されるその塩を０．００１ｍｇ〜１ｇの量で含有する。
【０２５５】
所望の医薬品製剤に適する賦形剤は当業者の知るとおりである。溶媒、ゲル化剤、座剤基剤、錠剤賦形剤および他の活性成分担体のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存料、可溶化剤または着色料を使用できる。
【０２５６】
経口剤型のためには、活性化合物をこの目的に適する添加剤、例えば単体、安定化剤または不活性希釈剤と混合し、そして従来の方法で適当な剤型、例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性の溶液に変換する。使用できる不活性単体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉特にコーンスターチである。調製は更に乾式および湿式造粒により行うことができる。適当な油性の担体または溶媒の例は植物油または動物油、例えばひまわり油または魚肝油である。
【０２５７】
錠剤、丸薬、粉末（ゼラチンカプセルまたはカシェ剤）または顆粒は経口投与に適する固体組成物として使用できる。これらの組成物においては、本発明の活性原体は１種またはそれ以上の不活性希釈剤、例えばでんぷん、セルロース、スクロース、乳糖またはシリ
カとアルゴン気流下に混合する。これらの組成物はまた希釈剤以外の物質、例えば１種またはそれ以上の潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルク、着色料、コーティング剤（糖衣剤）またはワニスを含有してよい。
【０２５８】
不活性希釈剤、例えば水、エタノール、グリセロール、植物性油脂または流動パラフィンを含有する薬学的に許容される溶液、懸濁液、乳液、シロップ剤およびエリキシル剤は経口投与用の液体組成物として使用できる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば水和剤、甘味料、濃厚化剤、矯味矯臭剤または安定化剤を含有してよい。
【０２５９】
非経口投与用の滅菌組成物は好ましくは水性または非水性の溶液、懸濁液または乳液であることができる。使用できる溶媒またはベヒクルは、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルまたは他の適当な有機溶媒を包含する。これらの組成物はまた、添加剤、特に湿潤剤、浸透圧調節剤、乳化剤、分散剤および安定化剤も含有してよい。安定化は数種類の方法、例えば滅菌濾過、滅菌剤の組成物への配合、放射線照射または加熱により行うことができる。これらはまた滅菌水または他のいずれかの注射用滅菌媒体中に使用時に溶解してよい滅菌固体組成物の形態に調製できる。
【０２６０】
直腸投与用の組成物は座剤または直腸用カプセルであり、これらは、活性生成物以外に、賦形剤、例えばカカオ脂、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールを含有する。
【０２６１】
局所投与用の組成物は、例えば、クリーム、ローション、点眼剤、口内洗浄剤、点鼻剤またはエアロゾルであることができる。
【０２６２】
皮下、筋肉内または静脈内投与のためには、使用する活性化合物を所望によりこの目的のための慣用的な物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の賦形剤と共に溶液、懸濁液または乳液に変換する。適当な溶媒の例は水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールおよび糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトールの溶液、または上記した種々の溶媒の混合物である。
【０２６３】
エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するために適する医薬品製剤は例えば製薬上許容しうる溶媒、例えば特にエタノールまたは水、またはこのような溶媒の混合物中の式Ｉの活性成分および／または薬学的に許容されるその塩の溶液、懸濁液または乳液である。製剤は必要に応じて他の製薬用賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定化剤、および、高圧ガスを含有してよい。このような製剤は活性化合物を約０．１〜１０、特に約０．３〜３重量％の濃度で含有する。
【０２６４】
投与すべき式Ｉの活性化合物の用量および投与頻度は、所望の作用、使用する活性化合物の力価および作用の持続時間により異なり；更にまた治療すべき疾患の性質および重症度により、そして、治療すべき哺乳類の性別、齢、体重および個体の応答性により異なる。一般的に医師は治療すべき個体の年齢および体重および他のすべての特定の要因の関数として適切な用量を決定する。
【０２６５】
平均して、体重約７５ｋｇの患者に対する式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩の一日当たり用量は少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜最大１０００ｍｇ／ｋｇ好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ体重である。障害の急性のエピソードの場合、例えば心筋梗塞に罹患した直後においては、より高用量、特により高頻度、例えば一日当たり４単回投与を必要とする場合がある。特に例えば集中治療装置内の心筋梗塞患者に対する静脈内投与の場合は、一日当たり２０００ｍｇ／ｋｇまでが必要
とされる場合があり、本発明の化合物は静注により投与できる。
【０２６６】
以下の実施例は本発明の組成物を説明するものである。
【０２６７】
実施例Ａ
以下の組成を有する活性生成物５０ｍｇを含有するゲルカプセルを通常の方法により製造した。
−  式Ｉの化合物                                 ５０ｍｇ
−  セルロース                                   １８ｍｇ
−  乳糖                                         ５５ｍｇ
−  コロイド状シリカ                               １ｍｇ
−  ナトリウムカルボキシメチル澱粉               １０ｍｇ
−  タルク                                       １０ｍｇ
−  ステアリン酸マグネシウム                       １ｍｇ
【０２６８】
実施例Ｂ
以下の組成を有する活性生成物５０ｍｇを含有する錠剤を通常の方法により製造した。
−  式Ｉの化合物                                 ５０ｍｇ
−  乳糖                                       １０４ｍｇ
−  セルロース                                   ４０ｍｇ
−  ポリビドン                                   １０ｍｇ
−  ナトリウムカルボキシメチル澱粉               ２２ｍｇ
−  タルク                                       １０ｍｇ
−  ステアリン酸マグネシウム                       ２ｍｇ
−  コロイド状シリカ                               ２ｍｇ
−  ２４５ｍｇの最終フィルムコーティング錠剤１錠とするための適量のヒドロキシメチルセルロース、グリセロールおよび酸化チタンの混合物（７２／３．５／２４．５）
【０２６９】
実施例Ｃ
以下の組成を有する活性生成物１０ｍｇを含有する注射溶液を製造した。
−  式Ｉの化合物                                １０ｍｇ
−  安息香酸                                    ８０ｍｇ
−  ベンジルアルコール                      ０．０６ｍｌ
−  安息香酸ナトリウム                          ８０ｍｇ
−  ９５％エタノール                          ０．４ｍｌ
−  水酸化ナトリウム                            ２４ｍｇ
−  プロピレングリコール                      １．６ｍｌ
−  水                                            ４ｍｌとする適量
【国際調査報告】
2005533034.tif 000076
2005533034.tif 000077
2005533034.tif 000078