(57)【要約】化合物７-{[５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル-(フルオロメトキシ-イミノ)アセチル]アミノ}-３-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)メチルヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の結晶質塩酸塩及びその医薬における用途。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶質塩の形態にある、式(I)：
【化１】
2005519070.tif 000011
で表される化合物。
【請求項２】
結晶質塩酸塩の形態にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
結晶質一塩酸塩の形態にある、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
結晶質二塩酸塩の形態にある、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
溶媒和物の形態にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
一塩酸塩三水和物の形態にある、請求項２、３又は５に記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤と一緒に請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項８】
一塩酸塩三水和物の形態にある式(I)の化合物を含有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
細菌感染に関連する疾患を治療するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７若しくは８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１０】
細菌感染に関連する疾患を治療する方法であって、そのような治療が必要な患者に有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セファロスポリン類、例えば、化合物７-{[(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)(フルオロメトキシ-イミノ)アセチル]アミノ}-３-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)-メチルヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸、例えば、式(I)：
【０００２】
【化１】
2005519070.tif 000002
で表される化合物７-{[(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-(フルオロメトキシ-イミノ)アセチル]アミノ}-３(Ｅ)-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)-メチルヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸に関する。
【背景技術】
【０００３】
例えば国際公開第９８/４３９８１号により、式(I)の化合物が医薬活性を有していて、例えば細菌感染に関連した疾患を治療するために、微生物、例えば細菌に起因し得る疾患に対して例えば抗菌薬として使用し得ることは知られている。国際公開第９８/４３９８１号の実施例１によると、式(I)の化合物は、例えば、
・  三塩酸塩の形態にある式(I)の化合物を沈澱させること；
・  クロマトグラフ法を用いて一塩酸塩の形態に変換すること；
及び、
・  凍結乾燥させること；
により、凍結乾燥した一塩酸塩の形態で得ることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、驚くべきことに、式(I)の化合物を結晶質塩の形態で得ることができることを見いだした。結晶質塩の形態にある式(I)の化合物は新規である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、本発明は、結晶質塩の形態にある式(I)の化合物を提供する。
【０００６】
式(I)の化合物は、結晶質形態にある塩酸塩(例えば、式(I)の化合物の一塩酸塩及び二塩酸塩を包含する)の形態で得ることができる。結晶質塩酸塩の形態にある式(I)の化合物は、以下において、「本発明の化合物」又は「本発明の(一又は二)塩酸塩」と称する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、結晶質塩酸塩の形態、例えば、結晶質一塩酸塩又は結晶質二塩酸塩の形態にある式(I)の化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明者らは、本発明の化合物が、溶媒和物、例えば、水和物の形態で存在し得ることを見いだした。
【０００９】
別の態様において、本発明は、
・  溶媒和物、例えば、水和物の形態にある結晶質塩酸塩の形態の式(I)の化合物；
及び、
・  溶媒和物、例えば、三水和物の形態にある一塩酸塩の形態の式(I)の化合物；
を提供する。
【００１０】
本発明の化合物は、場合により接種した後で、ＨＣｌを含有する水溶液から調製し得る。該水溶液は、式(I)の化合物及びＨＣｌを含み、さらに、溶媒として、水の他に場合により有機溶媒が存在していてもよい。場合により、反溶媒を添加する。本明細書で使用する場合、「反溶媒(anti-solvent)」は、本発明化合物の溶解度が該化合物の水溶解度よりも低い溶媒を意味する。好ましくは、反溶媒として、エタノール若しくはイソプロパノールなどのアルコール、又は、アセトンなどのケトンを使用する。さらに好ましくは、反溶媒はアルコールである。水と反溶媒の重量比は重要ではない。アルコールを使用する場合、アルコールに対する水の重量比は、４:１〜１００:７５であるのが有利であることが示された。例えば収率を増大させるために、場合により、さらに、反溶媒(例えば、アルコール)を添加し得る。ＨＣｌを含有する式(I)の化合物の水溶液は、式(I)の化合物を基準にして、(本発明の一塩酸塩を調製するために)少なくとも１当量のＨＣｌを含んでいるか、又は、(本発明の二塩酸塩を調製するために)少なくとも２当量のＨＣｌを含んでおり、好ましくは、さらに多くのＨＣｌ、例えば、２〜１０当量のＨＣｌ(一塩酸塩)又は３〜１０当量のＨＣｌ(二塩酸塩)、例えば、２〜６当量のＨＣｌ(一塩酸塩)又は３〜６当量のＨＣｌ(二塩酸塩)を含んでいる。
【００１１】
本発明の１つの利点は、本発明化合物が、式(I)の化合物を製造するための調製方法から、直接的に、式(I)の化合物を単離することなく得ることができることである。
【００１２】
式(I)の化合物は、慣習的な方法、例えば、先行技術において記述されている方法に従って、例えば、該方法と同様にして、調製することができる。好ましくは、式(I)の化合物は、下記反応図式１に準じて調製する。
【００１３】
【化２】
2005519070.tif 000003
【００１４】
反応図式１による反応は、有機反応溶媒(の混合物)中で、水性ＨＣｌの存在下で行う。
有機反応溶媒と水の混合液中の塩酸塩形態の式(I)の化合物の溶液を得ることができる。本発明化合物を得るために、例えば蒸発又は抽出により、前記溶液から主要な量の有機反応溶媒を除去する。ＨＣｌを含有し、さらに、溶媒として主に水と残留量の有機反応溶媒を含有する水溶液が得られ、この水溶液を、収率を改善するために、場合により水及び/又は場合により反溶媒で処理する。本発明化合物は、場合により接種した後、結晶化し得る。種晶(inoculation crystal)は、例えば、予備試行(pre-trial)において得ることができる。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、式(I)の化合物の結晶質塩酸塩を調製する方法を提供し、該方法は、塩酸の存在下、水、又は、水とアルコールの混合液、又は、水とケトンの混合液、又は、水とアルコールとケトンの混合液から、式(I)の化合物の塩酸塩を結晶化させることを含んでなる。
【００１６】
本発明の一実施形態において、式(I)の化合物の水溶液にＨＣｌを添加した後、適切な塩基を加えてｐＨ値を３〜５.５に調節することにより、本発明の一塩酸塩を調製することができる。適する塩基は、例えば、有機塩基、例えば、アルキルアミン、例えば、(Ｃ１−６)モノアルキルアミン、(Ｃ１−６)ジアルキルアミン及び(Ｃ１−６)トリアルキルアミン、好ましくは、(Ｃ１−６)トリアルキルアミン、例えば、トリブチルアミンなどであるか、又は、無機塩基、例えば、炭酸塩若しくは重炭酸塩、例えば、Ｎａ２ＣＯ３若しくはＮａＨＣＯ３などである。
【００１７】
本発明の別の実施形態において、式(I)の化合物の水溶液に適切な量のＨＣｌを添加して、例えば、３未満のｐＨ、例えば、１以下のｐＨ，例えば、ｐＨ-１〜ｐＨ３、例えば、ｐＨ-１〜ｐＨ１に調節することにより、本発明の二塩酸塩を調製することができる。塩基を添加する必要はない。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態では、反応図式１の次のステップにおいて、反応溶媒を除去し、水を添加し、場合により、反溶媒を添加することにより、本発明の二塩酸塩を単離する。得られた本発明の二塩酸塩は、水溶液又は水/有機溶液中で、例えば、水中、又は、水とケトン(例えば、アセトン)の混液中、又は、水とアルコール(例えば、イソプロパノール)の混液中で、ｐＨ値を上記で記載したように調節することにより、単離して本発明の一塩酸塩に変換することができる。
【００１９】
本発明者らは、本発明の化合物、例えば、本発明の一塩酸塩は、非溶媒和物形態又は溶媒和物(例えば、水和物)形態で得ることができることを見いだした。本発明に従って製造された一塩酸塩は、三水和物の形態で得ることができ、これは、適切に乾燥させた後で、約７％〜１０％、例えば、７.３％〜９.６％(理論値：８.２％)の含水量を有する。三水和物形態にある該一塩酸塩は、例えば、Ｐ２Ｏ５上で、含水量１.５％まで乾燥させることができる。環境湿度の存在下において、例えば、ストレス試験において、該三水和物は、例えば、五水和物に相当する量(約１２.９％〜１５.０％)になるまで水を吸収し得る。三水和物形態にある該一塩酸塩のクロリド含有量は、５％〜６％(理論値：５.５％)である。
【００２０】
三水和物形態にある本発明の一塩酸塩は湿気に対して感受性であり得るが、それは、多くの用途、例えば、医薬投与などに対して適切な形態であることが示された。
【００２１】
さらにまた、例えば本発明の調製方法で得られた本発明の二塩酸塩は、溶媒和物の形態で存在し得ることが見いだされた。例えば本明細書の実施例に示されているようにして調製した本発明の二塩酸塩は、残留量の水、例えば、３〜１５％(ｗ/ｗ)、好ましくは、３〜１２％(ｗ/ｗ)の水を含有し得る。結晶化をアルコール(例えば、エタノール)を含有する溶液中で行わせる場合、本発明の二塩酸塩中に、約０.０５〜３％(ｗ/ｗ)のアルコール、例えば、約３％(ｗ/ｗ)のエタノールが存在し得る。
【００２２】
本発明の一塩酸塩及び二塩酸塩の結晶構造は、Ｘ線粉末回折図形により確認することができる。
【００２３】
本発明の塩酸塩は、高純度で得ることができる。三水和物形態にある式(I)の化合物の結晶質一塩酸塩は、実質的に純粋な形態、例えば、９９.９％を超える純度、例えば、約１００％の純度(式(I)の化合物の遊離塩基を基準にして８５.８％に相当する)で得ることができる。高い精製効果は、本発明に従う塩酸塩の結晶化により式(I)の化合物の調製プロセスにおいて得られるが、それは、驚くべきことに、上記で記載した条件下で達成され得る。従って、クロマトグラフ法などのような複雑な精製方法は避けることができる。
【００２４】
さらに、結晶質塩酸塩の形態にある式(I)の化合物は、固体及び溶液のどちらの形態においても、例えば投与に必要とされるような、高い安定性を有し得るということが見いだされた。例えば、本発明者らは、固体形態にある本発明の一塩酸塩を、例えば５℃で、少なくとも４週間貯蔵することができ、その際、式(I)の化合物は実質的に全く分解しないか又はほんの僅かしか分解しないことを見いだした。
【００２５】
本発明者らは、さらにまた、本発明の一塩酸塩が、５℃で、ｐＨ値３〜５の水溶液中においても、少なくとも１週間安定であることを見いだした。
【００２６】
さらに、本発明者らは、本発明の一塩酸塩が、医薬を投与するための水性媒体中で適切な溶解度を示すことを見いだした。例えば、本発明化合物は、５℃で２％(ｗ/ｖ)以上の水溶解度、及び、室温で約１０％(ｗ/ｖ)の水溶解度を有し得ることを見いだした。遊離塩基形態にある式(I)の化合物の医薬活性、例えば、国際公開第９８/４３９８１号に記載されているような抗生物質としての活性は、本発明化合物の医薬活性に匹敵する。従って、本発明化合物は、医薬として投与するのに適している。
【００２７】
別の態様において、本発明は、医薬、例えば、抗生物質としての本発明化合物の使用を提供する。
【００２８】
さらに別の態様において、本発明は、微生物感染症、例えば、細菌感染症を治療するための医薬を製造する方法を提供し、該方法は、本発明の化合物を用いて該医薬を製造することを特徴とする。
【００２９】
本発明化合物は、医薬活性を示しながら毒性は驚くほど低く、従って、医薬として有用である。特に、本発明化合物は、抗微生物活性、例えば、好気性細菌及び嫌気性細菌に対する抗菌活性、例えば、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌、例えば、Enterobacter、例えば、Enterobacter cloacaeなど；Enterococcus、例えば、Enterococcus faecalisなど；Moraxella、例えば、Moraxella catarrhalisなど；Haemophilus、例えば、Haemophilus influenzaなど；Klebsiella、例えば、Klebsiella edwardsii、Klebsiella pneumoniaeなど；Streptococcus、例えば、Streptococcus pyogenesなど；Staphylococcus、例えば、Staphylococcus aureus MSSA(メシチリン感受性株)、Staphylococcus aureus MRSA(メシチリン耐性株)など；Escherichia coli；Proteus、例えば、Proteus mirabilisなど；Salmonella、例えば、Salmonella typhimuriumなど；Serratia、例えば、Serratia marcescensなど；Pneumococci、例えば、Streptococcus pneumoniae(ペニシリン耐性株及び多剤耐性株)などに対して抗菌活性を示し；インビトロにおいて、National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1993(資料 M7-A3, Vol. 13, No.25: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"- - Third Edition, Approved Standard"; 及び、資料 M11-A3 for anaerobic bacteria)による細菌についての寒天希釈検定法(Agar Dilution Test)及び/又は Micro Dilution Test において、例えば、Staphylococcus aureus (ATCC 29213 及び ATCC 9144)；Enterococcus faecalis (ATCC 29212)；Haemophilus influenza (NTCC.49247 及び NCTC 11931)；Escherichia coli (ATCC 25922 及び ATCC 35218)；Klebsiella pneumoniae (NCTC 11228)；Klebsiella edwardsii (NCTC 10896)などを包含する菌株を用いて、約０.００１〜約５０μｍ/ｍＬの濃度(ＭＩＣ)で抗菌活性を示し；及び、インビボにおいて、解説 Nr. 159 A-5(Austrian Health Authorities により承認されている(MA 58, no. 2968/95 of 12Oct-1995)の方法に従い、敗血症マウスモデルにおいて、例えば、体重１ｋｇ当たり約０.０５〜５０ｍｇの投与量、例えば、体重１ｋｇ当たり０.１〜５０ｍｇ(ＥＤ５０値)の投与量で投与した場合、抗菌活性を示す。例えば、マウスにＥＤ９５％のStaphylococcus aureus(ATCC 4995)、Streptococcus pyogenes(ATCC 29218)、Escherichia coli (Δ 12 NFI culture collection)を感染させ、感染の１.５時間後及び２４時間後に処置する。体重１ｋｇ当たりの約０.２〜５０ｍｇの範囲のＥＤ５０％値は、投与された化合物の量のプロビット解析により計算する。活性は、感染の５日後に、投与単位当たり８匹のマウスの群当たり生存している動物の数により求める。本発明化合物は、驚くほど全般的な活性スペクトルを示す。
【００３０】
例えば、実施例２又は実施例４の化合物のＭＩＣ(μｇ/ｍＬ)は、例えば、Enterococcus faecalisに対しては、約０.１〜０.８であり；Staphylococcus aureus(MSSA)に対しては約０.２〜０.８であり；メシチリン耐性Staphylococcus aureusに対しては０.８〜１２.６であり、多剤耐性Pneumococcusに対しては０.４〜０.８であると決定された。
【００３１】
従って、本発明化合物は、微生物性疾患、例えば、細菌性疾患の治療、例えば、細菌感染に関連する疾患の治療に有用である。治療には、ヒト及び動物の治療及び予防が包含される。
【００３２】
この適応症に関して、適切な投与量は、もちろん、例えば、用いる本発明化合物、宿主、投与方法及び治療しようとする状態の種類と重症度に応じて変化する。しかしながら、一般に、例えばヒトなどの大型哺乳動物において満足すべき結果を得るためには、必要とされる一日の投与量は、約０.０５〜５ｇの範囲、例えば、０.１〜約２.５ｇの範囲の本発明化合物であり、これを、好都合には、例えば、最大１日当たり４回までの分割用量で投与する。
【００３３】
本発明化合物は、慣習的な経路のいずれかにより、例えば、注射可能な溶液若しくは懸濁液の形態で非経口的に、例えば、セフォタキシムと同様の方法で投与し得るか、又は、経口的に、例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で投与し得る。
【００３４】
式(I)で表される化合物の結晶質一塩酸塩、好ましくは、その三水和物の形態にある結晶質一塩酸塩は、抗微生物剤、例えば、抗菌剤としての使用に関して、本発明の好ましい化合物である。
【００３５】
例えば、実施例２又は実施例４の化合物のＭＩＣ(μｇ/ｍＬ)は、例えば、Enterobacter cloacaeに対して約０.０２５〜１２.８であると決定されたが、例えば、セフォタキシムは、約０.１２５から２５６を超えるＭＩＣ(μｇ/ｍＬ)を示す。
【００３６】
従って、微生物性疾患、例えば細菌性疾患、例えば、細菌感染に関連する疾患を治療するために、大型哺乳動物、例えば、ヒトに対して、本発明の好ましい化合物を、セフォタキシムで慣習的に用いられているのと同様の投与量で、同様の投与方法により投与し得ることが示される。
【００３７】
別の態様において、本発明は、例えば担体又は希釈剤などの少なくとも１種の製薬用賦形剤と一緒に本発明化合物を含有する、医薬組成物を提供する。
【００３８】
そのような組成物は、慣習的な方法で製造することができる。
【００３９】
単位投与形態は、例えば、１００ｍｇ〜約２ｇ、例えば、２５０ｍｇ〜約１ｇ、例えば、２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇを含有し得る。
【００４０】
医薬として、活性成分、即ち、本発明化合物は、単独で投与し得るか、又は、１種以上の無機若しくは有機の製薬上許容される賦形剤を用いて形成された適切な医薬形態(医薬組成物)で投与し得る。製薬上許容される賦形剤には、担体及び希釈剤が包含される。例えば、本発明化合物は、注射用調製物又は滴注用調製物に含ませて使用することができるが、そのような調製物は、最適の血中レベルを達成するのに充分な量、即ち、１回の投与当たり約１００ｍｇ〜５００ｍｇの本発明化合物を含有する。この用途に関して、投与量は、用いる化合物や投与のタイプに依存し、さらに、治療のタイプにも依存する。大型哺乳動物では、約０.５〜６ｇの一日用量を投与した場合、満足すべき結果を得ることができる。
【００４１】
別の態様において、本発明は、医薬としての、本発明化合物の使用又は少なくとも１種の製薬用賦形剤と組み合わせて本発明化合物を含有する組成物の使用を提供する。
【００４２】
さらに別の態様において、本発明は、
・  治療が必要な患者、例えば、ヒト又は動物、例えば、動物に、有効量の本発明化合物、例えば、本発明の医薬組成物の形態にある有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる、微生物性疾患の治療方法、例えば、細菌感染に関連する疾患の治療方法、例えば、Enterobacter、Enterococcus、Moraxella、Haemophilus、Klebsiella、Streptococcus、Staphylococcus、Escherichia、Proteus、Salmonella、Serratia又はPneumococciから選択される細菌によって引き起こされる細菌感染に関連する疾患の治療方法；
及び、
・  微生物性疾患を治療するための薬物、例えば、細菌感染に関連する疾患を治療するための薬物、例えば、Enterobacter、Enterococcus、Moraxella、Haemophilus、Klebsiella、Streptococcus、Staphylococcus、Escherichia、Proteus、Salmonella、Serratia又はPneumococciから選択される細菌によって引き起こされる疾患を治療するための薬物の調製において使用するための本発明化合物；
を提供する。
【実施例】
【００４３】
以下の実施例において、温度は全て摂氏温度である。以下の略語を使用する：
ＡｃＣＮ：  アセトニトリル
ＤＩＭＡＣ：  Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ＭＩＣ：  最小阻害濃度。
【００４４】
実施例１
７-{[(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-(フルオロメトキシイミノ)アセチル]アミノ}-３-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)メチルヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸
(ａ)  Ｎ-(１,４,５ａ,６-テトラヒドロ-３-ヒドロキシ-１,７-ジオキソ-３Ｈ,７Ｈ-アセト(２,１-ｂ)フロ(３,４-ｄ)(１,３)-チアジン-６-イル)-２-(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-２-(フルオロメトキシイミノ)-酢酸アミド
(７-{[(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-(フルオロメトキシイミノ)アセチル]アミノ}-３-ホルミル-３-セフェム-４-カルボン酸のヒドロキシラクトン)
２２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と８０ｍＬのＡｃＣＮの混合物中の１０ｇの７-アミノ-３-ホルミル-３-セフェム-４-カルボン酸の懸濁液を４３ｍＬのＮ,Ｏ-ビス(トリメチルシリル)-アセトアミドと一緒に０℃で撹拌する。得られた溶液に、１５.７ｇの塩化(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-２-フルオロメトキシイミノ-酢酸を添加する。得られた混合物を約０℃で約１時間撹拌し、７０ｍＬのＨ２Ｏを含有する１２５０ｍＬのＡｃＣＮで希釈し、１２％の水性アンモニアを添加し、ｐＨ値を３.５に調節する。得られた混合物を２.５ＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機相を脱水し、濃縮し、得られた濃縮物を約２０℃で１００ｍＬのＡｃＣＮと一緒に約１時間撹拌する。得られた混合物から沈澱した結晶質Ｎ-(１,４,５ａ,６-テトラヒドロ-３-ヒドロキシ-１,７-ジオキソ-３Ｈ,７Ｈ-アセト(２,１-ｂ)フロ(３,４-ｄ)(１,３)-チアジン-６-イル)-２-(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-２-(フルオロメトキシイミノ)-酢酸アミドを濾過して乾燥させる。
１Ｈ-ＮＭＲ：３.６５(ｍ，２×ＡＢ  四重線，２Ｈ，ＳＣＨ２)；５.１８(ｄ，Ｊ=５Ｈｚ，１Ｈ，β-ラクタム-Ｈ)；５.８３(ｄ，Ｊ=５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ)；６.０３(ｄｄ，Ｊ=５及び８.３Ｈｚ，１Ｈ，β-ラクタム-Ｈ)；６.２４及び６.３０(ｓ，１Ｈ，ＯＣＨ-Ｏ)；８.２５(幅広一重線，２Ｈ，ＮＨ２)；９.８９及び９.８７(ｄ，Ｊ=８，３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ)。
【００４５】
(ｂ)  ７-{[(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-(フルオロメトキシイミノ)アセチル]アミノ}-３(Ｅ)-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)メチルヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸
３００ｍＬの２Ｎ水性ＨＣｌと５１６ｍＬのＤＩＭＡＣの混合物中の塩酸塩形態の１３２.７ｇの１-(１-メチルヒドラジノ)イミノメチル)ピペラジンの溶液を約３℃で１５４ｇのＮ-(１,４,５ａ,６-テトラヒドロ-３-ヒドロキシ-１,７-ジオキソ-３Ｈ,７Ｈ-アセト(２,１-ｂ)フロ(３,４-ｄ)(１,３)-チアジン-６-イル)-２-(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-２-フルオロメトキシイミノ)酢酸アミドと混合し、得られた混合物を約１日間撹拌する。３００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、得られた混合物からＤＩＭＡＣを除去する。得られた水性混合物は、塩酸塩形態にある７-{[(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-(フルオロメトキシイミノ)アセチル]アミノ}-３(Ｅ)-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)メチル-ヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸を含んでいる。
【００４６】
実施例２
一塩酸塩形態及び三水和物形態にある７-{[(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-(フルオロメトキシイミノ)アセチル]アミノ}-３-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)メチルヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸
１０００ｍＬの水、１８０ｍＬのイソプロパノール及び１９５ｍＬのトリブチルアミンを６００ｍＬのイソプロパノールに溶解させ、これを、強撹拌下、冷却しながら(ｐＨ値３〜４)、実施例１に準じて得られた水性冷混合物に添加し、さらに、２２５ｍＬのイソプロパノールを添加する。得られた混合物から、場合により接種した後、一塩酸塩形態且つ三水和物形態にある７-([(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-(フルオロメトキシイミノ)アセチル]アミノ}-３-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)メチルヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸が結晶化する。これを冷却しながら濾過し、洗浄し、乾燥させる。
含水量(カールフィッシャー)：９.６％；
含水量は６週間にわたり一定(±６％)；
ＨＣｌ(滴定)：５.５％；
イソプロパノール含有量：０.０５％；
式(I)の化合物の含有量(遊離塩基基準)：８４.％；
１％水溶液のｐＨ及び[α]20D：ｐＨ４.３；[α]20589 ＝ −１６７±１°。
【００４７】
実施例３
二塩酸塩形態にある７-{[(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-(フルオロメトキシイミノ)アセチル]アミノ}-３-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)メチルヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸
６００ｍＬの冷エタノールを、撹拌下、実施例１に準じて得られた水性冷混合物に添加する。場合により接種した後、二塩酸塩形態にある７-{[(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-(フルオロメトキシイミノ)アセチル]アミノ}-３-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)メチルヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸が結晶化する。これを、濾過し、洗浄し、乾燥させる。
含水量：４.５％；
ＨＣｌ(滴定)：１０.５％；
エタノール含有量：３％；
式(I)の化合物の含有量(遊離塩基基準)：７６.２％。
【００４８】
実施例４
一塩酸塩形態及び三水和物形態にある７-{[(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-(フルオロメトキシイミノ)アセチル]アミノ}-３-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)メチルヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸
９０ｍＬのＨ２Ｏ中の二塩酸塩形態にある１０ｇの７-{[(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-(フルオロメトキシイミノ)-アセチル]-アミノ}-３-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)メチルヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の冷溶液に、１１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び５０ｍＬのイソプロパノールを添加する。ｐＨ値を３〜４に調節する。場合により接種した後、一塩酸塩形態且つ三水和物形態にある７-{[(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-(フルオロメトキシイミノ)アセチル]アミノ}-３-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)メチル-ヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸が結晶化する。これを、濾過し、洗浄し、乾燥させる。
含水量：９.３％；
ＨＣｌ(滴定)：５.４％；
イソプロパノール：０.０５％；
式(I)の化合物の含有量(遊離塩基基準)：８４.１％。
【００４９】
実施例５
二塩酸塩形態にある７-{[(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-(フルオロメトキシイミノ)アセチル]アミノ}-３-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)メチルヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の一塩酸塩形態への変換
二塩酸塩形態にある１０ｇの７-{[(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-(フルオロメトキシイミノ)アセチル]アミノ}-３-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)メチルヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸を９０ｍＬの冷水に溶解させる。得られた溶液のｐＨを３.０〜４.０に調節し、撹拌下、イソプロパノールを加える。５℃未満の温度で撹拌を一晩継続する。一塩酸塩形態にある結晶質形態の７-{[(５-アミノ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル)-(Ｚ)-(フルオロメトキシ-イミノ)アセチル]アミノ}-３-[(イミノ-１-ピペラジニルメチル)メチルヒドラゾノ]-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸が得られる。
【００５０】
実施例２〜実施例５に従って得られた化合物の結晶構造は、それらのＸ線粉末回折図形により確認する。Ｘ線粉末回折図形は、以下のものを用いて決定する：Ｘ線粉末回折計Ｄ-８(ＡＸＳ-ＢＲＵＫＥＲ)、θ-θゴニオメーター、試料交換器、標的：銅、Ｋα１＋Ｋα２λ＝１.５０４０６オングストローム、平行ビーム光学(レシーヴィングソーラースリット：０.０７ｍｍ)、シンチレーションカウンター、標準試料保持器。
【００５１】
下記表１、表１ａ、表２及び表２ａにおいて、「ｄ」は格子面間隔を表し、「I/I0」は相対強度を表す。
【００５２】
下記表１及び表１ａは、実施例３に従って得られた結晶質二塩酸塩についての「ｄ」及び「I/I0」を示している(表１ａは、表１より詳細なものである)：
【００５３】
【表１】
2005519070.tif 000004
【００５４】
【表２】
2005519070.tif 000005
2005519070.tif 000006
下記表２及び表２ａは、実施例２又は実施例４に従って得られた結晶質一塩酸塩についての「ｄ」及び「I/I0」を示している(表２ａは、表２より詳細なものである)：
【００５５】
【表３】
2005519070.tif 000007
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【００５６】
【表４】
2005519070.tif 000009
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【国際調査報告】
2005519070.tif 000012
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