(57)【要約】デュロキセチンを製造するための出発化合物として使用することができるＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンを合成するための新規の経路を記載する。Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンはカルバメート基を有する新規のチオフェン誘導体ＩおよびＩＩａを経由して合成される。
2005519077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005519077.tif 000011
［式中、Ｒ１は水素；ヘテロ原子を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよい脂肪族、脂環式および芳香族炭化水素基；ヘテロ原子を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよい混合された脂肪族−脂環式炭化水素基；ヘテロ原子を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよい混合された脂肪族−芳香族炭化水素基；およびヘテロ原子を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよい混合された脂環式−芳香族炭化水素基から選択されている］のチオフェン誘導体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2005519077.tif 000012
［式中、Ｒ１は水素；ヘテロ原子を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよい脂肪族、脂環式および芳香族炭化水素基；ヘテロ原子を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよい混合された脂肪族−脂環式炭化水素基；ヘテロ原子を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよい混合された脂肪族−芳香族炭化水素基；およびヘテロ原子を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよい混合された脂環式−芳香族炭化水素基から選択されており、かつＲ２は水素；ヘテロ原子を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよい分枝鎖状もしくは非分枝鎖状、飽和もしくは不飽和のアシル基；ヘテロ原子を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよい芳香族アシル基；スルホニルアルキル基、スルホニルアルケニル基およびスルホニルアリール基から選択されている］のチオフェン誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項２記載の式ＩＩのチオフェン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１が分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル基；分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルケニル基；分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキニル基；ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシ置換されたアルキル基；ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシ置換されたアルケニル基；ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシ置換されたアルキニル基；ベンジル基；ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシ置換されたベンジル基；フェニル基；ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシ置換されたフェニル基；フルオレニルアルキル基；メンチル、フェンシルまたはコレステリル基；およびヒドロキシボルニル基から選択されている、請求項１記載の式Ｉまたは請求項２または３記載の式ＩＩのチオフェン誘導体。
【請求項５】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェニル、イソブチルおよびメンチル基から選択されている、請求項４記載の式ＩまたはＩＩのチオフェン誘導体。
【請求項６】
請求項１、４または５、特に請求項１記載の式Ｉのチオフェン誘導体の製造方法において、２−アセチルチオフェンをＮ−メチル−ベンジルアミンおよびホルムアルデヒドにより酸の存在下にアミノメチル化して式ＩＩＩ：
【化３】
2005519077.tif 000013
の３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンを形成し、かつ次いで３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンを塩基の存在下にクロロギ酸エステルＣｌＣＯ２Ｒ１［式中、Ｒ１は請求項１、４または５に記載したものを表す］と反応させることを特徴とする、請求項１、４または５、特に請求項１記載の式Ｉのチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項７】
請求項２から５までのいずれか１項、特に請求項２記載の式ＩＩのチオフェン誘導体の製造方法において、請求項１、４または５、特に請求項１記載の式Ｉのチオフェン誘導体を還元することを特徴とする、請求項２から５までのいずれか１項、特に請求項２記載の式ＩＩのチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項８】
使用される還元剤が錯体水素化物またはボランである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
錯体水素化物が水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムおよびこれらの混合物から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
錯体水素化物をキラルな非ラセミ体リガンドの存在下に還元剤として使用し、かつ請求項２から５までのいずれか１項記載の式ＩＩの光学活性チオフェン誘導体を不斉誘導により形成する、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
ボランを以下のオキサザボロリジン：
【化４】
2005519077.tif 000014
のエナンチオマーおよび請求項２から５までのいずれか１項、特に請求項２記載の式ＩＩの光学活性チオフェン誘導体の不足当量の存在下で還元剤として使用して不斉誘導により形成する、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＶ：
【化５】
2005519077.tif 000015
のＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンの製造方法において、請求項２から５までのいずれか１項、特に請求項２記載の式ＩＩのチオフェン誘導体を加水分解することを特徴とする、式ＩＶのＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンの製造方法。
【請求項１３】
請求項２から５までのいずれか１項、特に請求項２記載の、有利には請求項１０または１１記載の方法により得られる式ＩＩの光学活性チオフェン誘導体を加水分解し、かつ光学活性Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）−プロピルアミンを形成する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
加水分解の後に、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンを適切な光学活性酸と反応させることによりラセミ体を分離し、形成されるジアステレオ異性体の塩を分離し、かつＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンを所望のジアステレオ異性体の塩と塩基との反応により遊離して光学活性Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンが得られる、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミンを合成するための請求項１から５までのいずれか１項記載のチオフェン誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デュロキセチンを製造するための出発化合物として使用することができるＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンを合成するための新規の経路を記載する。Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンは中間体としてのカルバメート基を有する新規のチオフェン誘導体を経由して合成される。
【０００２】
デュロキセチン、または（Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミン塩酸塩は、抗うつ薬として、および尿失禁の治療のために使用される薬剤である。該化合物はノルエピネフリンおよびセロトニンの両方の吸収を阻害する。デュロキセチンの合成は、ＥＰ−Ａ−２７３６５８、ＥＰ−Ａ−４５７５５９およびＥＰ−Ａ−６５０９６５に詳細に記載されている。
【０００３】
【化１】
2005519077.tif 000003
【０００４】
２−アセチルチオフェンから出発してジメチルアミンおよびホルムアルデヒドによるアミノメチル化（マンニッヒ反応）を工程Ａで実施する。形成される３−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンを工程Ｂで錯体水素化物により相応するアルコール、１−ヒドロキシ−１−（２−チエニル）−３−ジメチルアミノプロパンへと還元する。次いでアルコールを工程Ｃでアルカリ金属水素化物および１−フルオロ−ナフタレンにより、場合によりカリウム化合物の存在下で（ＥＰ−Ａ６５０９６５を参照のこと）ナフチル誘導体、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミンへと変換する。最終工程Ｄで、次いでアミノ基を、クロロギ酸エステル、有利にはフェニルクロロホルメートまたはトリクロロエチルクロロホルメートと、場合により亜鉛およびギ酸の混合物の存在下で（ＥＰ−Ａ４５７５５９を参照のこと）反応させることによりジメチル化し、引き続きカルバメートをアルカリ性加水分解してＮ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミンが得られる。所望のデュロキセチンは塩酸塩の形の生成物の（Ｓ）−（＋）エナンチオマーである。
【０００５】
Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミンの上記の合成は通常、ラセミ体を生じるので、特に（Ｓ）−（＋）エナンチオマーを製造するためには特別な措置が必要である。従ってＥＰ−Ａ４５７５５９は工程Ｂにおいて水素化リチウムアルミニウムおよびキラルなリガンドの錯体を用いる不斉還元を開示している。
【０００６】
上記の合成経路の１つの特別な欠点は工程Ｄのジメチル化である。この場合、薬剤を合成する最後の段階で強力なかせい作用を有するクロロギ酸エステルを、場合により毒性の亜鉛と組み合わせて使用し、かつ発ガン性の塩化メチルが放出される。従って引き続き高価な分離および精製工程が必須である。従って合成の初期の工程でジメチルアミノ基を所望のモノメチルアミノ基へと変換することが所望される。デュロキセチンのための代替的な合成経路は（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンを最後の工程で（Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミンへと変換することにより行う。
【０００７】
ＥＰ−Ａ−４５７５５９の例２は３−Ｎ−ベンジルメチル−１−（２−チエニル）−１−プロパノンの、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（β−ヒドロキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミンへのエナンチオ選択的な還元を記載している。しかし、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（β−ヒドロキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミンをどのようにして脱ベンジルすることができるかは指示されていない。本特許出願の発明者らにより実施された研究により、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンと水素とを通常のパラジウム触媒の存在下に溶剤、たとえばアルコールおよび酢酸中で反応させることによって所望の脱ベンジル化されたモノメチルアミンであるＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンは得られないことが判明した。
【０００８】
従って本発明の課題は、光学活性のＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンも製造することができる単離可能な中間体を介してＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンを合成するための簡単な経路を提供することである。
【０００９】
本発明は一方では中間体として式ＩおよびＩＩ：
【００１０】
【化２】
2005519077.tif 000004
［式中、Ｒ１は水素；ヘテロ原子を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよい脂肪族、脂環式および芳香族炭化水素基；ヘテロ原子を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよい混合された脂肪族−脂環式炭化水素基；ヘテロ原子を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよい混合された脂肪族−芳香族炭化水素基；およびヘテロ原子を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよい混合された脂環式−芳香族炭化水素基から選択されており、かつ式ＩＩ中のＲ２は、水素；ヘテロ原子、有利にはハロゲンまたは有利に１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよく、有利に１〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状、飽和もしくは不飽和のアシル基；ヘテロ原子、有利にはハロゲンまたは有利に１〜５個の炭素原子を有する１つ以上の置換基により置換されていてもよく、有利に６〜１２個の炭素原子を有する芳香族アシル基；有利に１〜５個の炭素原子を有するスルホニルアルキル基；有利に２〜５個の炭素原子を有するスルホニルアルケニル基；および有利に６〜１４個の炭素原子を有するスルホニルアリール基から選択されている］のカルバメート基を有するチオフェン誘導体を提供することである。
【００１１】
有利な実施態様ではＲ１は有利に１〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル基；有利に２〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルケニル基；有利に２〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキニル基；ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシで置換されたアルキル基、有利にはハロゲン置換された、もしくはＣ１〜Ｃ５−アルコキシ置換されたアルキル基；ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシ置換されたアルケニル基、有利にはハロゲン置換された、もしくはＣ１〜Ｃ５−アルコキシ置換されたアルケニル基；ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシ置換されたアルキニル基、有利にはハロゲン置換された、もしくはＣ１〜Ｃ５−アルコキシ置換されたアルキニル基；ベンジル基；ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシで置換されたベンジル基、有利にはハロゲン置換された、もしくはＣ１〜Ｃ５−アルコキシ置換されたベンジル基、フェニル基；ハロゲン、ニトロもしくはアルコキシで置換されたフェニル基、有利にはハロゲン置換された、もしくはＣ１〜Ｃ５−アルコキシ置換されたフェニル基；フルオレニルアルキル基；メンチル、フェンシルまたはコレステリル基；およびヒドロキシボルニル基から選択されている。
【００１２】
特に有利にはＲ１はメチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェニル、イソブチルおよびメンチル基から選択されている。
【００１３】
本発明の有利な１実施態様では式ＩＩのチオフェン誘導体中のＲ２は水素であり、従って該化合物は以下の式ＩＩａにより記載される：
【００１４】
【化３】
2005519077.tif 000005
［式中、Ｒ１は上記で定義したとおりである］。
【００１５】
式Ｉのチオフェン誘導体の例は次のものである：
３−Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（２−ブロモエチル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（４−ブロモフェニル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（３−ブテニル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（２−ブチニル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（４−クロロブチル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（１−クロロエチル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（２−クロロエチル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（１−クロロメチルプロピル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（２−クロロフェニル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（４−クロロフェニル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（３−クロロフェニル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−ネオペントキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−ドデシルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（２−エチルヘキシル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（９−フルオレニル）メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（９−フルオレニル）エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−ヘキシルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−イソプレニルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−イソプロポキシ−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−メンチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（４−メトキシフェニル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（４−ニトロフェニル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−オクチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（２−プロピニル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−プロポキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブチル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、
３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチル）オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンおよび
３−Ｎ−ビニルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン。
【００１６】
式ＩＩａのチオフェン誘導体の例は、上記の化合物に相応するアルコールである。
【００１７】
本発明はさらに、（ｉ）２−アセチルチオフェンをＮ−メチルベンジルアミンおよびホルムアルデヒドにより酸の存在下でアミノメチル化し、式ＩＩＩ：
【００１８】
【化４】
2005519077.tif 000006
の３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンを形成し、かつ次いで（ｉｉ）３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパンをクロロギ酸エステルＣｌＣＯ２Ｒ１［式中、Ｒ１は上記で定義したものを表す］により塩基の存在下に反応させることからなる式Ｉのチオフェン誘導体の製造方法、および式Ｉのチオフェン誘導体の還元による式ＩＩａのチオフェン誘導体の製造方法に関する。
【００１９】
式ＩＩａのチオフェン誘導体の加水分解による式ＩＶ：
【００２０】
【化５】
2005519077.tif 000007
のＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）−プロピルアミンの製造ならびにＮ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロピルアミンの合成における式ＩおよびＩＩａのチオフェン誘導体の使用もまた請求される。
【００２１】
総体的に、式ＩおよびＩＩａのチオフェン誘導体を介したＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）−プロピルアミンの合成は以下の図式１により記載することができる：
【００２２】
【化６】
2005519077.tif 000008
【００２３】
第一工程で、当業者に公知の方法で式ＩＩＩの３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンを酸、有利には塩酸、硫酸、メタンスルホン酸または酸性イオン交換体の存在下に通例の溶剤、有利には水、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノールまたはこれらの混合物中でＮ−メチルベンジルアミンおよびホルムアルデヒドによるアミノエチル化（マンニッヒ反応）により２−アセチル−チオフェンから製造することができる。Ｎ−メチルベンジルアミンおよびホルムアルデヒドの両方を１０〜５０％の過剰で使用することが有利である。Ｎ−メチルベンジルアミンおよびホルムアルデヒドの両方を約２０％の過剰で使用することが特に有利である。反応温度は有利には５０〜１００℃であり、かつ反応時間は通常、３〜３０時間である。ジメチルアミンまたはＮ−メチルベンジルアミンによる２−アセチルチオフェンのマンニッヒ反応はたとえばＥＰ−Ａ４５７５５９の例１および２に記載されている。
【００２４】
式ＩＩＩの３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンとクロロギ酸エステル、有利にはメチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェニル、イソブチルまたはメンチルクロロギ酸エステルとの、溶剤、たとえばトルエン、キシレン、ベンゼン、ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エステルまたはこれらの混合物中での、適切な塩基、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（Ｒ））、１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはこれらの混合物の存在下での反応により、アミノ基がカルバメート基により保護されている一般式Ｉの相応するチオフェン誘導体が、塩化ベンジルの除去により得られる。３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパン対クロロギ酸エステルのモル比は、有利には１：０．８〜１：５および特に有利には１：１．５〜１：３である。塩基は有利には３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンに対して等モル量で使用する。この反応工程は有利には２０〜１５０℃、特に有利には４０〜１２０℃で、およびとりわけ有利には５０〜９０℃で、および有利に０〜１０バールおよび特に有利には０〜２バールの圧力で実施する。反応時間は有利には０．５〜１０時間、特に有利には０．５〜６時間およびとりわけ有利には０．５〜４時間である。
【００２５】
脱ベンジル化工程は極めて高い選択率で、有利には少なくとも９５％で、つまりメチル基はほぼ攻撃されずに進行する。
【００２６】
式Ｉのチオフェン誘導体のカルボニル基は、次の反応工程で還元される。還元は有利には錯体水素化物、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウム、またはボランまたはこれらの混合物を用いて、この目的のために適切な溶剤、有利には水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリム、塩化メチレン、トルエン、キシレン、ジクロロベンゼン、酢酸ブチル、酢酸エチルまたはこれらの混合物中で、通常−２０〜８０℃および有利には０〜２５℃の温度で実施される。
【００２７】
反応圧力は有利には０〜５０バールおよび特に有利には０〜５バールの範囲である。式Ｉのチオフェン誘導体対錯体水素化物のモル比は通常、１：０．２５〜１：４であり、特に等モル量の使用が有利である。反応時間は有利には０．３〜１０時間である。
【００２８】
しかし、式Ｉのチオフェン誘導体の、式ＩＩａのヒドロキシル基を有するチオフェン誘導体への還元は、水素を用いて適切な均一系触媒または不均一系触媒、有利には金属触媒、たとえばパラジウム、白金、ルテニウム、ロジウム、ニッケルまたはこれらの混合物の存在下に、適切な溶剤、有利にはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、酢酸、水、ＴＨＦ、ジオキサンまたはこれらの混合物中、１〜５０バールおよび有利には１〜２０バールの圧力ならびに１０〜１２０℃および有利には２０〜７０℃の温度で実施することもできる。触媒は場合により適切な担体に担持されていてもよい。
【００２９】
最後の反応工程で式ＩＩａのチオフェン誘導体のカルバメート基を加水分解により分離する。通常、等モル量のアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アンモニアまたはこれらの混合物を用いて適切な溶剤、有利には水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはこれらの混合物中で、３０〜１２０℃および有利には５０〜１１０℃の温度ならびに０〜５０バールおよび有利には０〜５バールの圧力で実施される加水分解により酸性化の後でＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンが得られる。
【００３０】
前記のとおり、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンの（Ｓ）エナンチオマーのみがデュロキセチンの合成のための物質として適切である。
【００３１】
光学活性Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンを得るための１つの可能な方法は、直接的なエナンチオ選択的合成である。従って式Ｉのチオフェン誘導体が式ＩＩａのチオフェン誘導体へと変換される還元工程で、錯体水素化物をモル量または触媒量のキラルな非ラセミ体リガンドの存在下で使用することが可能である。適切なキラルな非ラセミ体リガンドの例はアミン、アミノアルコール、アミノ酸、アルコール、ビナフトール、カルボン酸、酒石酸またはこれらの誘導体、あるいは糖誘導体である。１つの代替法はキラルな非ラセミ体β−クロロジイソピノカンフォリルボランまたはコーレー(Corey)法によるプロリンをベースとするオキサザボロリジンを使用することである。全ての場合において反応は、通例の還元剤を使用する場合に形成されるラセミ体よりもむしろ、チオフェン誘導体ＩＩａのエナンチオマーを生じる不斉誘導に関する。エナンチオ選択的な還元における反応温度は有利には−８０〜５０℃および特に有利には−５０〜３０℃である。
【００３２】
コーレー法によるプロリンをベースとするオキサザボロリジンを使用するエナンチオ選択的還元が有利であり、これはＣＢＳ反応としても知られており、かつ以下に記載するオキサザボロリジンのエナンチオマーの不足当量の存在下にケトンをボランでエナンチオ選択的に還元すること意味する（J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925, J. Org. Chem. 1988, 53, 2861およびTetrahedron Lett. 1989, 30, 5547）。
【００３３】
【化７】
2005519077.tif 000009
【００３４】
このタイプの還元は予測される絶対配置のアルコールを得るためのプロキラルなケトンをエナンチオ選択的に還元するために広く適用される。式ＩのＮ−カルバメート保護されたケトンをＣＢＳ還元することにより有利に８５％を上回るｅｅ値を有する式ＩＩａのＮ−カルバメート保護されたアルコールが得られる。
【００３５】
Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンの所望のエナンチオマーを得るための別の可能性はＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンのラセミ体を分離することである。これはラセミ体のＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンをこの目的のために適切な溶剤、有利には水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルｔ−ブチルエーテルまたはこれらの混合物中、不足当量、もしくは等モル量で適切な光学活性酸、有利にはショウノウスルホン酸、ショウノウ酸、Ｎ−保護されたアミノ酸、マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル酒石酸、グルクロン酸またはアスコルビン酸と、有利には−３０〜１００℃および特に有利には０〜３０℃の温度で反応させることにより実施される。種々の溶解度のジアステレオ異性体の塩が形成される。しばしば１種類のジアステレオ異性体のみが晶出し、かつ容易に分離することができる。Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンはこのジアステレオ異性体から塩基、有利にはアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アンモニアまたはこれらの混合物により分離することができる。分離され、エナンチオマーが富化されたＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンは適切な溶剤、有利にはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、ヘキサンまたはこれらの混合物から、有利には−３０〜７０℃および特に有利には−１０〜３０℃の温度で、有利に少なくとも９５％のエナンチオ過剰で結晶させることができる。
【００３６】
上記のとおりに製造された（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンはデュロキセチンを合成するための出発化合物として使用することができる。本発明によるＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンの製造は高価な試薬を使用することなく高い収率で実施され、したがって極めて経済的に価値がある。
【００３７】
式中でＲ２が水素でない式ＩＩのチオフェン誘導体もまたデュロキセチンの合成のために有利である。これらはアルコール性チオフェン誘導体ＩＩａを適切なカルボニルハロゲン化物、カルボン酸無水物または塩化スルホニルにより適切な溶剤、有利には塩化メチレン、１，２−ジクロロベンゼン、ピリジン、ＴＨＦ、ジグリム、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物中で、適切な補助塩基、有利にはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（Ｒ））、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＵ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはこれらの混合物の存在下にエステル化することにより形成される。式中でＲ２が水素でない式ＩＩのチオフェン誘導体はこの目的のために適切な溶剤中で、アルカリ金属水酸化物と反応させて式ＩＩａの相応する反転したチオフェン誘導体が得られるか、またはナフトレートと直接反応させて式Ｖの相応する反転したカルバメート保護されたＮ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミンを得ることができる。この反応は、ヴァルデンの反転によりＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンの不所望のエナンチオマーを所望の（Ｓ）エナンチオマーへと変換し、かつデュロキセチンの収率を高めるために特に重要である。式ＩＩのチオフェン誘導体の製造およびその後の反応を図式２に記載する。
【００３８】
【化８】
2005519077.tif 000010
【００３９】
式Ｖ中でＲ３はＨ原子を表し、その場合、化合物はふたたび式ＩＩａのチオフェン誘導体であるか、またはナフチル基を表す。
【００４０】
次に本発明をいくつかの例に基づいて詳細に説明する。
【００４１】
例１〜４：式Ｉのチオフェン誘導体の製造
第１工程でＥＰ４５７５５９（例２）により２−アセチルチオフェンからＮ−ベンジルメチルアミンを使用してアミノメチル化することにより３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン塩酸塩を製造する。
【００４２】
例１：３−Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン
３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパン塩酸塩１２５．４ｇ（０．４２モル）および炭酸水素ナトリウム８８．９ｇ（１．０６モル）をトルエン３３０ｍｌ中に懸濁させ、かつクロロギ酸メチル５９．５ｇ（０．６３モル）を添加する。該懸濁液を３時間還流させる。室温に冷却後、沈殿物を吸引濾過し、かつ清澄な濾液を真空下で濃縮して清澄な帯黄色の油状物８１．５ｇ（８５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；３．２５ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ、ＣＯ−ＣＨ２）；３．５５ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２）；３．５８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）；７．２２ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ、芳香族）；７．９６ｐｐｍ（ｄｄ、２Ｈ、芳香族）。
【００４３】
例２：３−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン
３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン塩酸塩４６５．７ｇ（１．５７モル）および炭酸水素ナトリウム３３０．１ｇ（３．９３モル）をトルエン１．３ｌ中に懸濁させ、かつクロロギ酸エチル２５６．１ｇ（２．３６モル）を添加する。該懸濁液を３時間還流させる。室温に冷却後、沈殿物を吸引濾過し、かつ清澄な濾液を真空下で濃縮して清澄な油状物３４６ｇ（９１％）が得られる。生成物は１７０℃／０．０１トルで蒸留される。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ、エステルＣＨ３）；２．８１ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；３．１８ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ、ＣＯ−ＣＨ２）；３．５５ｐｐｍ（幅広、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２）；３．９８ｐｐｍ（幅広、２Ｈ、ＯＣＨ２）；７．２５ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ、芳香族）；７．９８ｐｐｍ（ｄｄ、２Ｈ、芳香族）。
【００４４】
例３：３−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン
３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン塩酸塩２９．６ｇ（０．１モル）および炭酸水素ナトリウム２１ｇ（０．２５モル）をトルエン１００ｍｌ中に懸濁させ、かつクロロギ酸イソブチル２６．５ｇ（０．１５モル）を添加する。該懸濁液を３時間還流させる。室温に冷却後、沈殿物を吸引濾過し、かつ清澄な濾液を真空下で濃縮して清澄な帯黄色の油状物２９．８ｇ（９５％）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ、２×ＣＨ３）；１．８５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、イソプロピルＣＨ）；２．８６ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；３．２５ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ、ＣＯ−ＣＨ２）；３．５５ｐｐｍ（幅広、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ２）；３．７２ｐｐｍ（幅広、２Ｈ、ＯＣＨ３）；７．２１ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ、芳香族）；７．９５ｐｐｍ（ｄｄ、２Ｈ、芳香族）。
【００４５】
例４：３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン
３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン塩酸塩２９．６ｇ（０．１モル）および炭酸水素ナトリウム２１ｇ（０．２５モル）をトルエン１００ｍｌ中に懸濁させ、かつクロロギ酸ベンジル２６．９ｇ（０．１５モル）を添加する。該懸濁液を３時間還流させる。室温に冷却後、沈殿物を吸引濾過する。清澄な濾液を２ＮのＨＣｌ５０ｍｌ、１０％ＮａＯＨ溶液５０ｍｌおよび水５０ｍｌで洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。真空下で溶剤を除去後、残留物が０℃でイソプロピルアルコールから結晶化する。該結晶を吸引濾過して無色の粉末１１ｇが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９３ｐｐｍ（ｄ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；３．１５ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、ＣＯ−ＣＨ２）；３．５５ｐｐｍ（幅広、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２）；５．０８ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＯＣＨ２）；７．２１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、芳香族）；７．３０ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ、芳香族）；７．９５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、芳香族）。
【００４６】
例５〜７：式ＩＩａのチオフェン誘導体の製造
例５：Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）−プロピルアミン
例２からの３−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−Ｎ−プロパノン３１６ｇ（１．３１モル）をイソプロピルアルコール１５０ｍｌおよび水１５０ｍｌ中に導入し、かつ５℃に冷却し、かつ水素化ホウ素ナトリウム２６ｇを２時間にわたって添加する。イソプロピルアルコールを真空下で留去し、かつ水相をトルエン２５０ｍｌ×３回を用いて抽出する。合した有機相を水で２回洗浄し、かつ硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶剤を除去して無色の油状物３３６．１ｇ（９８％）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ、エステルＣＨ３）；１．８５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＯ−ＣＨ２）；２．８５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；３．４２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ２）；３．９８ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ、ＯＣＨ２）；４．８０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）；５．６５ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ、ＯＨ）；６．９０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、芳香族）；７．３６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族）。
【００４７】
例６：（Ｓ）−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン
ＢＨ３・ＴＨＦの１Ｍ溶液２５ｍｌ（２５ミリモル）をＴＨＦ３０ｍｌ中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの１Ｍ溶液１．２５ｍｌ（１．２５ミリモル）と混合し、かつ０℃に冷却し、かつ例２からの３−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン６．０３ｇ（２５ミリモル）をＴＨＦ１０ｍｌ中に溶解して２時間にわたって添加する。反応混合物をさらに３時間、この温度に維持し、溶剤を除去し、かつ２０％の硫酸水素カリウム溶液２０ｍｌを添加する。水相をトルエン２０ｍｌ×３回で抽出し、合した有機抽出物を水２０ｍｌで１回洗浄し、かつ乾燥させ、かつ溶剤を除去する。残留物をシリカゲルにより濾過する。相応するフラクションを合し、溶剤を除去し、かつ残留物をイソプロピルアルコール６ｍｌ／水６ｍｌ中にとり、かつ水酸化カリウム４ｇと共に３時間還流させる。冷却後、該混合物を硫酸水素カリウムによりｐＨ４に酸性化し、イソプロピルアルコールを留去し、かつ水相を２ＮのＮａＯＨ溶液によりｐＨ１１に調節し、かつトルエン２０ｍｌ×３回で抽出する。水による洗浄後、有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を除去して（Ｓ）−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン２．５ｇが＞９６％のｅｅで得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＯ−ＣＨ２）；２．３５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；２．６２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ２）；３．５ｐｐｍ（幅広、１Ｈ、ＯＨ）；４．９１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）；６．９０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、芳香族）；７．３６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族）。
【００４８】
例７：（Ｒ）−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン
例６と同様に（Ｒ）−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンを製造するが、ただし、２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの（Ｓ）エナンチオマーを使用する。
【００４９】
（Ｒ）−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン２．２ｇが〜９６％のｅｅで得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＯ−ＣＨ２）；２．３５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；２．６２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ２）；３．５ｐｐｍ（幅広、１Ｈ、ＯＨ）；４．９１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）；６．９０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、芳香族）；７．３６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族）。
【００５０】
例８：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンの製造
例５からのＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン３２５ｇ（１．３４モル）をイソプロピルアルコール３２５ｍｌ中に溶解し、かつ水３２５ｍｌおよびＫＯＨ３２５ｍｌを添加する。３時間還流後、反応混合物を１０℃に冷却し、１８％の塩酸１１００ｍｌを２時間にわたってゆっくり添加し、かつ該混合物を４５分間撹拌する。ＫＯＨ１２０ｇを添加した後、イソプロピルアルコールを反応混合物から除去する。水相をトルエン１２５ｍｌ×３回で抽出し、かつ有機相を水で２回洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶剤を除去すると帯黄色の油状物２１４ｇ（９３％）が残留し、これは放置して結晶化する。Ｎ−メチル３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンは抽出によらない方法で反応混合物から除去することができるのみでなく、イソプロピルアルコールを蒸留した後に水から結晶化することもできる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＯ−ＣＨ２）；２．３５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；２．６２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ２）；３．５ｐｐｍ（幅広、１Ｈ、ＯＨ）；４．９１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）；６．９０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、芳香族）；７．３６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族）。
【００５１】
例９〜１１：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンのラセミ体分離
例９：（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）−プロピルアミン・（Ｓ）−（＋）−マンデレート
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）−プロピルアミン２１４ｇ（１．２５モル）を酢酸エチル３７５ｍｌ中に溶解し、かつアセトン２３０ｍｌ中のＬ−（＋）−マンデル酸１１０ｇ（０．７２モル）の溶液を添加する。Ｌ−（＋）−マンデル酸塩が５℃で１０時間以内に沈澱する。吸引濾過後、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン・（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩１６９ｇ（８４％）が７４％のｅｅ値で得られる。アセトンからの再結晶後、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン・（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩が無色の粉末の形で得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＯ−ＣＨ２）；２．２５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；２．３０ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、ＯＨ、ＮＨ）；２．６５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ２）；４．３０ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、マンデレートＣＨ）；４．６５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）；６．６９ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ、芳香族）；６．７２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族）；６．９０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族）；６．９９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、芳香族）；７．１５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族）。
【００５２】
例１０：（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）−プロピルアミン・（Ｒ）−（−）−マンデレート
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン２１．４ｇ（０．１２５モル）を酢酸エチル３７５ｍｌ中に溶解し、かつアセトン２３０ｍｌ中のＤ−（−）−マンデル酸１１ｇ（０．０７２モル）の溶液を添加する。Ｒ−（−）−マンデル酸塩が５℃で１０時間以内に沈澱する。吸引濾過後、（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン・（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩１７ｇ（８４％）が７５％のｅｅ値で得られる。アセトンからの再結晶の後、（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン・（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩が無色の粉末の形で得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＯ−ＣＨ２）；２．２０ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；２．３３ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、ＯＨ、ＮＨ）；２．６５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ２）；４．３２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、マンデレートＣＨ）；４．６５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）；６．６９ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ、芳香族）；６．７５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族）；６．９２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族）；６．９９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、芳香族）；７．１０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族）。
【００５３】
例１１：（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン
ＫＯＨ水溶液を（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン・（Ｓ）−（＋）−マンデレート１６７ｇに添加し、かつ該混合物をトルエンで３回抽出する。合した有機抽出物を水で１回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄する。溶剤の除去後に残留物がまず水中のエタノールの１０％溶液から、かつ次いで酢酸エチルから結晶化し、７２〜７３℃の融点および−１２．４の旋光度（ｃ＝４．４、ＥｔＯＨ）を有する無色の粉末７８ｇが得られる。ｅｅはＨＰＬＣおよびキャピラリー電気泳動により９８％である。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＯ−ＣＨ２）；２．２５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；２．６５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ２）；３．５ｐｐｍ（幅広、２Ｈ、ＮＨ、ＯＨ）；４．６５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）；６．６９ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ、芳香族）；６．７２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族）；６．９０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族）；６．９９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、芳香族）；７．１５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族）。
【００５４】
例１２：式中でＲ３≠Ｈである式ＩＩのチオフェン誘導体：Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチル−３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンの製造
Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン６．３２ｇ（２．６２ミリモル）と無水酢酸５０ｍｌとの混合物を１１０℃で２時間加熱する。無水酢酸をオイルポンプ真空下で反応混合物から除去する。残留物をトルエン５０ｍｌ中にとり、ＮａＯＨ溶液２０ｍｌ×２回および水２０ｍｌ×２回で洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を除去して帯黄色の油状物５．９ｇが残留する。
【国際調査報告】
2005519077.tif 000016
2005519077.tif 000017
2005519077.tif 000018