(57)【要約】本発明は、予め選択された投与期間に亙り制御されたやり方で有益剤を送るための浸透送出システムで有用な浸透機関に関する。少なくとも一種類の浸透剤及び少なくとも一種類の流体ビヒクルを含む流動可能機関を含ませることにより、得られた浸透機関は迅速に零次押出し力又は押出し速度に到達し、有益剤の定常的送出を与える。
2005533782.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有益剤配合物を送出するための浸透装置で有用な浸透機関において、
（ａ）  少なくとも一種類の浸透剤、及び
（ｂ）  限定された浸透力を有する粘稠な流体懸濁物ビヒクル、
を含み、前記浸透剤及び前記ビヒクルが、浸透装置中の半透膜を通って流体環境から流体を吸収すると大きさが増大する流動可能組成物を形成している、
浸透機関。
【請求項２】
懸濁物ビヒクルが、半透膜に対し低い浸潤活性度を有する、請求項１に記載の浸透機関。
【請求項３】
懸濁物ビヒクルが、トゥィーン８０又は大豆油である、請求項１に記載の浸透機関。
【請求項４】
少なくとも一種類の浸透剤が、塩化ナトリウムである、請求項１に記載の浸透機関。
【請求項５】
更に、濃化剤を含む、請求項１に記載の浸透機関。
【請求項６】
濃化剤が重合体である、請求項５に記載の浸透機関。
【請求項７】
重合体が１〜２％ｗ／ｗ存在する、請求項６に記載の浸透機関。
【請求項８】
有益剤配合物を送出するための浸透装置において、
（ａ）  一部に半透膜を含む壁で、流体環境から流体がその膜を通過できる壁、
（ｂ）  有益剤配合物を貯蔵する貯槽で、前記壁の内側にあり、前記貯槽の内部と前記外部流体環境とを連結する通路を有する貯槽、及び
（ｃ）  前記壁の内側にあって、前記半透膜と接触している粘稠浸透機関で、限定された浸透力を有する流体懸濁ビヒクル中に少なくとも一種類の浸透剤を入れた流動可能組成物である機関、
を含み、前記機関が、前記半透膜を通って流体環境から流体を吸収すると大きさが増大し、その大きさの増大が、前記有益剤配合物の入った前記貯槽に圧力を及ぼし、前記有益剤配合物を通路を通って外の流体環境へ押出す、
浸透装置。
【請求項９】
懸濁物ビヒクルが、半透膜に対し低い浸潤活性度を有する、請求項８に記載の浸透装置。
【請求項１０】
懸濁物ビヒクルが、トゥィーン８０又は大豆油である、請求項８に記載の浸透装置。
【請求項１１】
少なくとも一種類の浸透剤が、塩化ナトリウムである、請求項８に記載の浸透装置。
【請求項１２】
粘稠浸透機関が、更に濃化剤を含む、請求項８に記載の浸透装置。
【請求項１３】
濃化剤が重合体である、請求項１２に記載の浸透装置。
【請求項１４】
使用流体環境中へ有益剤配合物を送出する方法において、
（ａ）  流体環境中に浸透装置を配置し、前記浸透装置が、
（１）  少なくとも一部に半透膜を含む壁で、前記流体環境から流体が前記膜を通過できる壁、
（２）  有益剤配合物を貯蔵する貯槽で、前記壁の内側にあり、前記貯槽の内部と前記外部流体環境とを連結する通路を有する貯槽、及び
（３）  少なくとも一種類の浸透剤と、限定された浸透力を有する流体懸濁物ビヒクルとを粘稠な流動可能組成物を形成するように混合して調製され、前記壁の内側の室中にパックされた浸透機関、
を含み、
（ｂ）  前記浸透機関に、前記流体環境から半透膜を通って吸収させ、有益剤配合物の入った前記貯槽に対し圧力を生じさせ、前記通路を通って外の前記流体環境へ前記有益剤配合物を押出させる、
ことを含む有益剤送出方法。
【請求項１５】
懸濁物ビヒクルが、半透膜内に対し低い浸潤活性度を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
懸濁物ビヒクルが、トゥィーン８０又は大豆油である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも一種類の浸透剤が、塩化ナトリウムである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
機関が、更に濃化剤を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
濃化剤が重合体である、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、予め選択された投与期間に亙り制御されたやり方で有益剤(beneficial agent)を送出するための浸透送出システム(osmotic delivery system)で有用な浸透機関(osmotic engine)；浸透機関を含む浸透送出システム；及び浸透機関及び浸透送出システムの両方を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤のような有益剤を制御された速度で長期間送出することにより病気を処置することは、薬剤送出分野での一つの目的になってきている。この目的のために種々の方法が取られてきた。例えば、移植可能な拡散システムが、簡単な拡散により遊離される薬剤を送出するのに用いられてきた。別の方法では、簡単な拡散よりも正確に制御された送出を与えるため、浸透送出システムが用いられてきた。浸透送出システムは、生きた有機体中に移植し、予め選択された投与期間に亙り制御されたやり方で有益剤を放出することができる。
【０００３】
一般に、移植可能な浸透送出システムは、外部環境から流体を吸収し、対応する量の有益剤を放出することにより作動する。移植可能な浸透送出システムは、典型的には外部環境から粒子ではなく、流体を通過させる半透膜をその壁の一部分として有する。半透膜は、水を吸収することができる浸透剤(osmotic agent)の入った室に隣接している。前記システムを流体環境中に入れると、水が環境からシステム内に浸透剤により吸収され、その浸透剤を膨張させる結果になる。膨張した浸透剤は、その浸透剤に直ぐ隣接して位置する有益剤に圧力を与え、又は移動可能な隔壁又はピストンの浸透剤とは反対側に位置する有益剤に圧力を与え、有益剤を開口を通って外部環境へ押出す。種々の浸透送出システムが、例えば、米国特許第６，１３２，４２０号 、第５，９８５，３０５号、第５，９３８，６５４号、第５，７９５，５９１号、第５，７２８，３９６号、第５，５９５，７５９号、第５，４１３，５７２号、第５，３６８，８６３号、第４，７８３，３３７号、及び第４，６０９，３７４号明細書（これは参考のため全体的にここに入れてある）に記載されている。
【０００４】
最近の移植可能な浸透送出システムの殆どは、浸透剤又は機関室（engine compartment）と液体流通している半透膜；前記機関室を有益剤室又は貯槽から分離する移動可能な隔壁又はピストン；及び貯槽中の有益剤及び浸透送出システムの外部の両方と流通した孔又は出口；を含む。
【０００５】
移植可能な浸透送出システムからの有益剤の送出は、種々のやり方で達成することができる。有益剤は、浸透機関の押出し力プロファイルに依存した制御されたやり方で送出することができる。有益剤の送出速度は変化させることもできる。例えば、そのシステムからの有益剤の流れを、出口を覆って弾力性膜又は帯を置くことにより或る程度遅らせることができる（例えば、参考のため全体的にここに入れる米国特許第５，２０９，７４６号）。その弾力性膜又は帯は、システム中の圧力の増大と共に伸び、内部圧力によってその膜が孔から充分離れ、有益剤を逃がすことができるようになる（この型の送出は脈動送出と呼ぶことができる）。
【０００６】
殆どの現在の移植可能な浸透送出システムは、浸透剤を含有する乾燥錠剤を含む機関を有する。機械加工及び錠剤形成許容誤差により、浸透錠剤は、一般にその錠剤を入れる室よりも僅かに小さい。錠剤と室の壁との間の間隙を満たすため、充填剤を用いることができる（例えば、参考のため全体的にここに入れる米国特許第６，１３２，４２０号明細書）。しかし、この種の機関には潜在的欠点が存在する。
【０００７】
例えば、錠剤状にした浸透組成物を含む浸透機関を含む浸透送出システムは、望ましくない程長い始動時間を必要とすることがある。ここで用いる用語「始動時間」とは、浸透システムを使用環境中へ導入してから、目的とする定常状態速度の約７０％以上の速度で活性剤が浸透システムから実際に送出されるようになるまでの時間を指す（例えば、参考のため全体的にここに入れる米国特許第５，９８５，３０５号明細書参照）。目的とする定常状態送出速度のために必要な時間は、数多くの因子に依存する。例えば、半透膜は湿潤していなければならず、流体がその半透膜を通って浸透機関室へ流れなければならない。半透膜を通過した後、流体は浸透錠剤の膨潤を起こすのに充分な程度にそれら錠剤を湿潤しなければならない。浸透錠剤物質の膨潤は、次にその浸透錠剤と有益剤との間の移動可能な隔壁又はピストンを出口又は孔の方へ移動させる。移動可能な隔壁又はピストンのこの出口又は孔の方向への移動は、有益剤を出口又は孔の方へ押し、それを通過させる。錠剤状浸透機関が製造される仕方により、始動が達成されるように移動可能隔壁又はピストンの移動を達成するのに必要な時間が、浸透送出システムの予測された寿命のかなりの部分を占めることがある。
【０００８】
特に、錠剤状浸透機関を製造する間、又は浸透機関錠剤を浸透送出システムの機関室中へ装填する間に、空気が錠剤状組成物内に取り込まれ、充填剤と機関錠剤との間、充填剤と浸透送出システムの壁との間、又は充填剤それ自体の内部、特に乾燥充填剤材料が用いられた場合のその内部に取り込まれるのが典型的である。取り込まれた空気は圧縮されるので、その空気の圧縮性は始動の遅延を与える結果になり、少なくとも始動が達成されるまで、半透膜を通って吸収される水の体積に比例した速度よりも低い速度でしか浸透機関を膨張しない。錠剤状浸透機関の製造中、又は浸透送出システムの組立中に、余りにも多くの空気が取り込まれると、システムの始動時間が希望する用途にとって望ましくないほど大きくなることがある。更に、取り込まれる空気の量はシステム毎に異なり、システム毎に著しく異なる始動性能を与える結果になることがある。
【０００９】
錠剤状浸透組成物を用いて形成された浸透機関を含む浸透送出装置の別の潜在的欠点は、そのような浸透機関が、回避できるかも知れない少なくとも一つの製造工程を必要としていることである。現在入手できるシステム〔デュロス(Duros)（登録商標名）システム、ＡＬＺＡ社(ALZA Corporation)、カリフォルニア州マウンテンビュー〕では、浸透機関は、錠剤状浸透組成物及び充填剤組成物の両方を含み、その充填剤組成物は、機関室内に取り込まれる空気を減少するか、又は最小限にする働きをする。そのような機関を製造するためには、機関充填剤（又は錠剤の回りの間隙内に充填するのに用いられる化合物）を機関室中へ最初に入れる。充填剤を入れた後、同じ室内に一つ以上の浸透錠剤を配置し、充填剤がそれら錠剤の回りに流れるようにする。或る場合には、過剰の充填剤を機関室に溢れさせるようにしてもよい。そのような場合には、各機関内にどの位多くの充填剤が残るかは確かではなく、浸透剤対充填剤の比は機関によって異なることがある。しかし、機関自身中に含まれた浸透物質が、室内に取り込まれた圧縮可能なガスを最小限にするか又は減少するように働くならば、充填剤を機関室中へ入れる工程及びそのような工程が起こすことがある不確実性は除外することができるであろう。従って、容易に製造され、取り込まる空気を減少するか、又は最小限にし、システム毎に一層予測可能な組成物を有する浸透機関を含む浸透送出システムを与えることは、当分野における改良になるであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、使用流体環境中に入れた後、押出し力が比較的早く零次に達する浸透機関に関する。本発明は、零次の押出し力に早く達する浸透機関の製造及びそのような機関を含む浸透送出システムの製造にも関する。本発明は、使用流体環境中に入れると直ぐに零次押出し力に達する浸透機関を有する浸透送出システムにも関する。換言すれば、３カ月送出システムの場合の始動時間が、浸透送出システムの予想される寿命の１０％未満である。この始動時間は、粘稠な流動可能組成物を含む浸透機関をシステム中に入れることにより達成される。浸透剤組成物は、浸透剤と流体ビヒクルとを混合し、粘稠な流動可能組成物を与えることにより製造するのが好ましく、その組成物中、浸透剤は均一に分布している。次にその好ましい浸透剤組成物を１工程法で浸透送出システム中に導入することができる。組成物は乾燥しているのではなく、流動性であるので、取り込まれる空気は一層少ない。更に、流動可能組成物は、システム中へ導入する前に、取り込まれた残留空気を全て除去するため、脱気してもよい。その結果、浸透機関は迅速に始動し、早く零次押出し速度に到達し、機関性能のシステム毎の変動は遥かに小さくなる。
【００１１】
本発明の浸透機関は、幾らかの浸透力を有するビヒクルを有することができるが、機関組成物は零次押出し力を迅速に達成しなければならない。機関組成物のために必要な押出し力の大きさ又は強さは、送出される有益剤組成物に依存する。例えば、もし有益剤組成物が液体であるならば、有益剤組成物が非常に粘稠な組成物である場合よりも、有益剤を送出するのに必要な機関押出し力は小さくなる。従って、浸透機関組成物は、予想される送出時間に対し、有益剤組成物を送出するのに充分な零次押出し力を与えるように選択する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、本発明の一つの態様は、使用流体環境へ有益剤を送出するための移植可能な浸透システムに有用な流動可能浸透機関において、
（ａ）  少なくとも一種類の浸透剤、及び
（ｂ）  限定された（limited）浸透力を有する流体ビヒクル、
を含み、然も、前記浸透剤及び前記ビヒクルが、浸透システム中の半透膜を通って流体環境から流体が吸収されると大きさが増大する粘稠な流動可能組成物を形成している、
機関を与える。
【００１３】
本発明は、更に、使用流体環境へ有益剤を送出するための浸透システムにおいて、
（ａ）  一部が半透膜になっている壁で、流体環境から流体が前記膜を通過できる壁、
（ｂ）  有益剤の入った貯槽で、前記壁の内側にあり、前記貯槽の内部と前記外部流体環境とを連結する出口通路を有する貯槽、及び
（ｃ）  前記壁の内側にあって、前記半透膜と接触している粘稠浸透機関で、限定された浸透力を有する流体ビヒクル中に少なくとも一種類の浸透剤が懸濁された粘稠な流動可能組成物を含む機関、
を含み、然も、前記機関が、前記半透膜を通って前記流体環境から流体を吸収すると大きさが増大し、その大きさの増大が、前記有益剤組成物を前記通路を通って外の前記使用流体環境へ押出す、
浸透システムを与える。
【００１４】
本発明の別の態様では、使用流体環境中へ有益剤を送出する方法において、
（ａ）  前記使用流体環境中に浸透システムを配置し、然も、前記浸透システムが粘稠浸透機関を含み、前記機関が、限定された浸透力を有する流体ビヒクル中に少なくとも一種類の浸透剤を懸濁することにより調製された流動可能組成物であり、そして
（ｂ）  前記浸透機関に、前記流体環境から半透膜を通って流体を吸収させ、膨張させて、前記流体環境中へ前記有益剤を押出させる、
ことを含む有益剤送出法を与える。
【００１５】
図面についての説明
図１は、本発明による浸透システムの一例の模式的図である。
【００１６】
図２は、本発明の一つの態様に従って製造された流動可能機関の性能と、従来の方法により製造された対照機関の性能との比較を示している。流動可能機関は、次のようにして調製された流動可能粘稠ビヒクルを含む。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）と、ＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール）とを混合する。次にそのＰＶＰ：ＰＥＧ４００混合物を、塩化ナトリウムと混合する。対照機関は、二つの塩化ナトリウム錠剤及び充填剤としてＰＥＧ４００を含む。放出速度も、「目標(target)」と印した水平線として示されている。
【００１７】
図３は、図２に記載した二つの機関の変化率％の比較を示す図である。
【００１８】
図４は、対照機関、粘稠ビヒクルとして夫々ＰＥＧを含む流動可能機関、又はビタミンＥ酢酸塩を含む流動可能機関の入った移植可能な浸透システムの放出プロファイルを示している。夫々の型の機関について試験したシステムの数（ｎ）も示されている。
【００１９】
図５は、対照機関、粘稠ビヒクルとして、夫々、グリセロール及びポリビニルピロリドンを含む流動可能機関、又はポリソルベート(polysorbate)８０を含む流動可能機関の入った移植可能浸透システムの放出プロファイルを示している。ポリソルベート８０を含む機関について試験したシステムの数（ｎ）は４であった。グリセロール及びポリビニルピロリドンを含む機関について試験したシステムの数（ｎ）は５であった。
【００２０】
本発明についての詳細な記述
本発明では、浸透剤と流体ビヒクルとを混合して流動可能組成物を形成し、その中で浸透剤は、機関室中へ導入する前に、流体ビヒクル中に均一に懸濁している。この流動可能機関の利点は幾つもある。２工程の組立法は一つになり、錠剤形成工程はなくなっている。更に、流動可能機関組成物は、乾燥錠剤よりも取り込まれる空気が少なく、この流動可能組成物は取り込まれた残留空気を除去するように更に脱気することができる。取り込まれた空気がないため、機関は一層迅速に規則的な速度で膨張することができ、始動時間が減少する。更に、浸透剤が流動可能機関中で均一に分布しているため、機関は一層一定した速度で流体を吸収する。これらの効果は、浸透剤対流体ビヒクルの比率が機関間で現在同じになっている事実と相俟って、機関毎の変動を減少する。
【００２１】
定義
本願で用いられている用語は、別に指示しない限り、次のように定義する。
【００２２】
用語「空気」とは、浸透機関又は浸透送出システムが製造される環境中に存在するどのような圧縮可能なガスでも、単にそれらを指している。
【００２３】
「浸透剤」とは、水を吸収すると大きさが膨張することができる物質である。ここで用いられる浸透剤は、オスマジェント(osmagent)、オスモポリマー(osmopolymer)、又はそれら二種類の混合物にしてもよい。オスマジェントの範疇に入る物質、即ち、水に可溶性で、水の浸透流入を駆動する浸透グラジエント(osmotic gradient)を生ずる不揮発性物質には、多くの種類がある。それらの例は当分野で知られており、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、燐酸ナトリウム、燐酸カリウム、ｄ−マンニトール、ソルビトール、イノシトール、尿素、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、及び種々の単糖類、オリゴ糖類、及び多糖類、例えば、スクロース、グルコース、ラクトース、フラクトース、及びデキストラン、その外これらの種々の物質のいずれかの混合物が含まれる。
【００２４】
オスモポリマーの範疇内に入る物質は、水と接触すると膨潤する親水性重合体である。オスモポリマーは、植物又は動物起源のもの、又は合成物でもよく、オスモポリマーの例は当分野で知られている。それらの例には次のものが含まれる：３０，０００〜５，０００，０００の分子量を有するポリ（ヒドロキシ−アルキルメタクリレート）；３，０００〜２０，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）；陰イオン性及び陽イオン性ヒドロゲル、高分子電解質錯体、酢酸残基が少なく、場合によりグリオキサル、ホルムアルデヒド、又はグルタルアネデヒドで架橋され、２００〜３０，０００の重合度を有するポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロース、架橋アガール(agar)とカルボキシメチルセルロースとの混合物、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物；Ｎ−ビニルラクタムの重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル；ポリオキシブチレン−ポリエチレンブロック共重合体ゲル；カロブガム(carob gum)；ポリアクリルゲル；ポリエステルゲル；ポリ尿素ゲル；ポリエーテルゲル；ポリアミドゲル；ポリペプチドゲル；ポリアミノ酸ゲル；ポリセルロースゲル；２５０，０００〜４，０００，０００の分子量を有するカルボポル(carbopol)酸性カルボキシ重合体；シアナマ(Cyanamer)ポリアクリルアミド、架橋インデン−無水マレイン酸重合体。８０，０００〜２００，０００の分子量を有するグッド・ライト(Good-Rite)（登録商標名）ポリアクリル酸；１００，０００〜５，０００，０００の分子量を有するポリオクス(Polyox)（登録商標名）ポリエチレンオキシド重合体；澱粉グラフト共重合体；及びアクアキープス(Aqua-Keeps)（登録商標名）アクリレート重合体多糖類。
【００２５】
特別な浸透剤の選択は、機関に必要な押出し力又は押出し速度に基づいて行うことができる。本発明で特に有用な浸透剤には、カルボキシメチルセルロース及びナトリウム、マグネシウム、亜鉛、及びカルシウム塩が含まれる。塩には、塩化物、乳酸塩、及び硫酸塩が含まれるが、それらに限定されるものではない。例えば、本発明で有用な塩には、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、乳酸マグネシウム、乳酸亜鉛、乳酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、及び硫酸カルシウムが含まれるが、それらに限定されるものではない。浸透剤は塩化ナトリウムであるのが好ましい。
【００２６】
「浸透機関」とは、浸透剤組成物を含む浸透システムの一部分であり、水の吸収で膨張することができる。
【００２７】
「有益剤」とは、予め定められた目的のために用いることができる物質、特に生理学的、薬理学的、又は環境的に活性な物質のことである。例えば、有益剤は、生きている有機体、特に人間又は動物の体へ送られることが知られている薬剤、例えば、医薬、ビタミン、及び栄養剤であることができる。用語「有益剤」及び「薬剤」は、ここでは互いに交換できるものとして用いられている。
【００２８】
「粘稠」組成物は、約０．０５〜約５／秒の剪断速度で少なくとも約１０ポアズの粘度を有する組成物である。組成物の粘度は、約０．０５〜約５／秒の剪断速度で好ましくは少なくとも約５０ポアズ、一層好ましくは少なくとも約１００ポアズ、及び最も好ましくは少なくとも約２５０ポアズである。
【００２９】
「剪断速度」又は「剪断歪み速度」は、時間の関数として歪みが変化する速度である。この歪みは、物体に力が加えられ、その力でその物体が変形した時（又は応力が加えられた時）に起る。物体の流動抵抗がその粘度である。
【００３０】
「流動可能」組成物は、異なった形の容器に入れると、自動的に形を変化することができる組成物のことである。例えば、流動可能組成物は、液体、溶液、懸濁物、スラリー、又はペーストにすることができる。
【００３１】
「流体ビヒクル」とは、浸透剤と一緒にすると、流動可能組成物を与える結果になる、本発明で用いられる流体のことである。ビヒクルは、浸透剤を均一に懸濁することができるものがよい。ビヒクルの粘度は、有益剤組成物を送るのに必要な機関押出し力のみならず、ピストン迂回路（bypass）又は漏洩を防ぐのに必要な粘度に依存する。
【００３２】
「均一」浸透組成物とは、浸透剤が均一に分布されている組成物のことである。
【００３３】
「限定された浸透力」とは、３７℃で飽和塩化ナトリウム溶液が持つ浸透力よりも低い浸透力を指す。飽和塩化ナトリウムは、１３．８  Ｏｓ／ｋｇの浸透圧値を有する。
【００３４】
「浸潤活性度(infiltration activity)」は、物体の孔又は間隙に入る物質の能力のことである。浸潤活性度は、水を添加して存在させることなく、存在する物質と共に時間に亙って物体の重量変化を測定することにより測定される。
【００３５】
「零次放出速度」又は「定常状態放出速度」とは、時間と共に大きく変わることのない有益剤放出速度を指す。典型的には、浸透送出システムを使用流体環境中へ最初に入れた時、それは、時間と共にかなり変化する速度で有益剤を放出し始める。しかし、或る時間（始動時間）の後、放出速度は安定し、もはや余り変化しなくなる。この点での安定な放出速度が零次放出速度である。
【００３６】
浸透送出システム
本発明は、有益剤を送出するための浸透薬剤送出（delivery）システムに関する。本発明による送出システムは、浸透機関で、その中で浸透剤が粘稠な流動可能組成物に含有されている浸透機関を含む。本発明による浸透機関は、始動時間が短くなっており、早く零次押出し力又は押出し速度に達する。本発明による送出システムは、短くなった始動時間を有し、早く零次放出速度に達する。従って、本発明の浸透薬剤送出システムは、従来の浸透システムよりも一層予測可能な送出性能を与えるように作動する。
【００３７】
図１は、本発明による浸透薬剤送出システム１０の一例を例示している。図１に例示した形態は、薬剤送出システムの一例であり、本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明は、一般に、どのような数の形を有する外部及び内部浸透送出システムにも適用でき、経口、反芻(ruminal)、及び移植可能な浸透送出技術のようなどのような方法でも投与されるそのようなシステム全てに適用することができる。
【００３８】
図１に例示したような浸透薬剤送出システム１０は、第一開口端部１４及び第二閉鎖端部１６を有する長いカプセル１２を有する。閉鎖端部１６は、一つ以上の流体送出孔１８を有する。長いカプセル１２は、浸透剤の膨張に耐えるのに充分な堅さをもち、大きさ又は形を変化させることのない材料から作られている。長いカプセル１２は、使用環境中の流体のみならず、送出システム内に入っている成分に対し殆ど不透過性であり、その不透過性材料を通ってシステム内へ入るか、又はそこから出て行く物質の移動は非常に少なく、浸透送出システムの機能に実質的に悪影響を与えることはない。カプセルに適した材料は当分野で知られており、例えば、米国特許第５，９８５，３０５号明細書（これは参考のため全体的にここに入れてある）に論じられている。
【００３９】
カプセル１２内には、送出すべき有益剤を入れるための第一室２０が存在する。そのような有益剤は、場合により他の有益剤、医薬として許容可能なキャリヤー及び／又は付加的成分、例えば、酸化防止剤又は安定化剤を含んでいてもよい。第一室２０は、流体送出孔（単数又は複数）１８に通じている。
【００４０】
図１に例示した本発明の態様は、移動可能な隔壁又はピストン２２を有する。カプセル１２内の第二室２４は、移動可能ピストン２２により第一室２０から分離されている。第二室２４には浸透機関２６が入っており、それは少なくとも一種類の浸透剤を含む粘稠な流動可能組成物である。
【００４１】
移動可能なピストン２２は、そのピストンがカプセル内の長手方向に沿ってスライド出来るような密封の仕方でカプセル１２内に嵌合するように作られた実質的に円筒状の部材である。ピストン２２は、移動可能な隔壁又は静止しているが延伸可能な隔壁部材の形をしていてもよい。ピストン２２は、不透過性で弾力性の材料から形成されているのが好ましく、カプセルの内面と密封部を形成する環状リング形隆起部３２を有する。
【００４２】
しかし、本発明は、移動可能なピストン又は隔壁２２を有する必要は必ずしもない。そのような態様では、第一室２０と第二室２４とは、浸透機関と有益剤との間の界面により分離されている。従って、その浸透送出システムを使用している時、第一室２０及び第二室２４の体積は、取り巻く環境から流体を浸透剤が吸収するに従って変化し、第二室２４の体積は吸収された流体のため膨張し、第一室２０の体積は、有益剤の一部分が流体送出孔（単数又は複数）を通って放出されるため縮小する。
【００４３】
図１に例示したように、本発明の一つの態様の薬剤送出システム１０は、浸透機関２６をカプセル内に入れた後、そのカプセル１２の開口端部１４中に挿入される膜プラグ２８を有する。膜プラグ２８は、外部流体環境から流体が第二室２４中へ入り、浸透機関２６を膨潤させることができる半透性材料から形成されている。しかし、膜プラグ２８を形成する半透性材料は、カプセル内の物質及び他の使用流体環境内の成分に対しては殆ど不透過性である。半透性プラグに適した材料は当分野で知られており、例えば、米国特許第５，９８５，３０５号明細書（これは参考のため全体的にここに入れてある）に論じられている。
【００４４】
浸透機関
本発明の浸透機関は、少なくとも一種類の浸透剤を含む粘稠な流動可能組成物である。浸透剤により、浸透機関は、流体環境中に入れた時、水の吸収で膨張し、それにより室の開口（送出孔）を通って有益剤を外部環境中へ押出すことができる。浸透剤は、粘稠ビヒクル内に溶解するのではなく、懸濁されていなければならない。粘稠ビヒクル内に溶解された浸透剤は、全放出期間に亙り同じ全機関性能を生じないであろう。浸透剤は液体の吸収により膨張する。もし浸透剤が液体として機関組成物内に溶解されていると、浸透剤は既に膨張してしまっている。
【００４５】
浸透機関として流動可能組成物を用いることにより、錠剤状浸透組成物を含む浸透機関の潜在的欠点を小さくするか、又は無くすことができる。現在図１に示したもののような薬剤送出システムの機関は、室内に塩化ナトリウム錠剤を挿入し、次にＰＥＧ４００のような充填剤を残余空間に満たすことにより作られている。別法として、充填剤は、塩化ナトリウム錠剤を入れる前に、室内に導入する。どちらの場合でも、これは２工程組立を含んでいる。製造中、それら塩錠剤中に空気が取り込まれることがある。更に、塩化ナトリウム錠剤は乾燥固体物質なので、それら乾燥錠剤を機関中に入れた時に空気が機関内に取り込まれることがある。空気は圧縮可能なので、水を吸収すると機関は直ぐに膨張し始めるが、空気が圧縮された後、始めてピストンを押し始めるので始動に望ましくない長い遅延を潜在的に与える結果になる。また、錠剤状浸透組成物を用いたシステム内に含まれる取り込まれた空気は、夫々のシステム中においてその空気の量及び分布が異なることがあるため、それらシステムの性能をシステム毎に著しく変化させることになることがある。
【００４６】
本発明では、浸透剤は流体ビヒクル中に懸濁し、流体環境中で水を吸収することができる粘稠な流動可能浸透機関組成物を形成する。従って、多量のこの浸透機関組成物を、多くのシステムを製造するのに用いるため調製してもよく、その組成物を１工程法でシステムの機関室内に容易に導入することができる。更に、流動可能な浸透機関組成物が取り込む空気は、錠剤状組成物と比較して一層少ないか、又は皆無であり、本発明の流動可能浸透機関組成物は、浸透送出システム中に導入する前に脱気することができ、それにより浸透機関内に取り込まれる空気の量を更に少なくすることができる。その結果、本発明による浸透機関は、錠剤状浸透組成物を用いた浸透機関に伴われる潜在的遅延及び変動の減少又は解消を示す。従って、本発明の浸透送出システムは、送出性能として短い始動時間及びシステム毎の変動の減少を示すのが典型的である。
【００４７】
例１は、本発明による粘稠な流動可能浸透機関組成物の入ったシステムの性能を、機関として塩化ナトリウム錠剤の入った対照システムと比較できるように例示している。粘稠な流動可能機関及び対照機関は、同様な成分（主に塩化ナトリウム及びＴＥＧ４００）を含んでいるが、送出プロファイルは非常に異なっていた。機関は、流動可能浸透機関の送出速度は、対照機関よりも遥かに一層迅速に安定化した（図２）。例えば、流動可能機関を用いたシステムは、３０日システムで４日以内までの始動時間を持っており、それは投与時間の約１０％になっている。それに対し対照機関を用いたシステムは、そのシステムの３０日寿命の中で１０〜１５日まで安定化しなかった。本発明によるシステムは、そのシステムの投与時間の約１０％より短い始動時間を持っているのが好ましい。一層好ましくは始動時間は、全送出期間の約７．５％より短く、最も好ましくは約５％より短い。短い始動時間は、流体ビヒクル及び浸透剤の慎重な選択により達成することができる。
【００４８】
本発明のためのビヒクルは、限定された浸透力を持つべきである。ビヒクルにより示される浸透力の大きさは、有益剤組成物を送出するのに必要な押出し力の大きさに依存するであろう。もし有益剤の送出に大きな機関押出し力を必要とするならば、機関押出し力を増大するため、一層大きな限定浸透力を有するビヒクルを選択することができる。もし有益剤の送出に一層小さな機関押出し力を必要とするならば、機関押出し力が主に浸透剤から得られるように、一層低い限定浸透力を有するビヒクルを選択することができる。
【００４９】
本発明で有用な流体ビヒクルは、システムの目的に合ったどのような流体でもよいが、流体ビヒクルは、浸透機関の浸透力が主に浸透剤から得られ、それによってシステムの性能が一層よく予測可能になるように、限定された浸透力を有するのが好ましい。従って、流体ビヒクルは、３７℃での塩化ナトリウム飽和溶液の浸透力よりも低い浸透力を持つべきである。
【００５０】
用いることができるビヒクルには、ポリエチレングリコール（好ましくは１００〜６００の平均分子量を有するもの）、ポリソルベート８０又はトゥィーン(Tween)（登録商標名）８０のようなポリソルベート、ポリビニルピロリドン、ビタミンＥ酢酸塩、大豆油のような植物油、及びグリセロールが含まれるが、それらに限定されるものではない。流動可能機関組成物のための好ましい流体ビヒクルには、ポリソルベート及び植物油が含まれるが、それらに限定されるものではない。好ましいポリソルベートは、ポリソルベート８０である。好ましい植物油は大豆油である。半透膜を浸潤しない流体ビヒクルを用いることも好ましい。もし流体ビヒクルが膜を浸潤することができるならば、それは、膜を膨潤し、膜の透過性を変化させることがある。例えば、膜を浸潤する流体ビヒクルは、その膜を通過することができる水の速度を減少し、それにより浸透システムの送出速度を減少することがある。
【００５１】
例２は、半透膜に対する流体ビヒクルの浸潤活性度(infiltration activity)の影響を例示している。半透膜の複数のグループを、夫々の流体ビヒクル中に浮かべた。時間が経つにつれて膜をビヒクルから取り出し、秤量して膜の重量増加を決定した。流体ビヒクルとして大豆油を用いたシステムは、短い時間内で定常状態の性能を達成した。流体ビヒクルとしてポリソルベート８０を用いたシステムは、９０日機関で４〜５日以内で定常状態で送出し、それは投与時間の約５％であった。
【００５２】
零次機関押出し力及び零次有益剤送出のためには、半透膜を通って機関室内へ吸収される流体の量は、ほぼ一定に留まっていなければならない。従って、流動可能機関組成物は半透膜を浸潤しないか、又は低い浸潤能力しか持たず、膜の水透過性を変化させないようにするのが好ましい。
【００５３】
多量の浸透剤を懸濁することができる流体ビヒクルを用いることも好ましい。少量の流体ビヒクルでも多量の浸透剤を伴うことができる場合、浸透機関の大きさを小さくすることができ、それにより浸透システムの大きさを減少するか、又はシステムが送ることができる有益剤の量を増大することができる。
【００５４】
更に、生きた有機体内又は培養細胞と接触してシステムが用いられる場合、流体ビヒクルは浸透システムの容器に対し毒性であってはならない。通常の状況下では、流体ビヒクルは半透膜を通過することができず、外部環境とは別に接触しないが、ビヒクルの毒性は依然としてシステムが破壊された場合に問題になるはずである。一方、流体ビヒクルの毒性は、生きている有機体中又は培養細胞と接触しては用いられない浸透システムで流体ビヒクルが用いられる場合には、余り重要ではない。例えば、流体ビヒクルの毒性は、カテーテル、静脈血管、又は生きた有機体内又は培養細胞へ有益剤を、生きた有機体の外部又は培養細胞から遠い所にある場所から送出する他の装置又はシステムに関連して用いられるように設計された外部浸透ポンプに含まれる浸透機関で用いられる流体ビヒクルの選択には影響を与えない。
【００５５】
浸透機関組成物は、浸透剤の懸濁粒子が沈降してしまわないように粘稠であるのが好ましい。もし機関組成物をシステム内に詰め込む前又はその間に浸透剤が沈降すると、各システム内の浸透剤の量が変動することがある。もし浸透剤が有益剤送出中に浸透システム内で沈降すると、機関内の浸透剤の不均一な分布のため、放出速度が変化することがある。従って、機関組成物の粘度は、約０．０５〜約５／秒の剪断速度で少なくとも約１０ポアズであるべきである。機関組成物は、約０．０５〜約５／秒の剪断速度で、好ましくは少なくとも約５０ポアズ、一層好ましくは少なくとも約１００ポアズ、最も好ましくは少なくとも約２５０ポアズの粘度を有する。浸透剤を懸濁状態に維持するのに必要な粘度は、浸透剤粒子の大きさ及び密度と共に変動し、夫々の組成物で経験的に決定することができる。
【００５６】
浸透剤と流体ビヒクルの混合物が充分粘稠ではない場合には、機関組成物に濃化剤を添加してもよい。濃化剤は必要な粘度を有するのみならず、流体ビヒクルに関連して上で論じたのと同じ理由から、半透膜に対する浸潤活性度が低く、限定された浸透力を持つべきである。本発明で有用な濃化剤の例は、ポリビニルピロリドンである。
【００５７】
本発明の浸透機関は、機関組成物の希望のコンシステンシー又は粘度を達成するために濃化剤を更に含んでいてもよい。希望のコンシステンシー又は粘度は、浸透送出システムの機関室内に機関組成物を入れ易くするのに必要なコンシステンシー、機関の迂回又は漏洩を減少するのに必要な粘度、及び有益剤組成物を送るのに必要な押出し力の大きさに依存する。濃化剤は限定された浸透力を持つか、又は浸透力をもたないのが好ましいのみならず、半透膜に対する浸潤活性度が低いか又は無いのがよい。
【００５８】
本発明のシステムを用いて有益剤を投与することができる有機体には、人間及び他の動物が含まれる。本発明は、人間及び家畜、スポーツ及び農業動物、特に哺乳類に適用するのが特に重要である。有益剤を動物に投与するためには、本発明のシステムを、水性体液を浸透機関を活性化するのに利用できる場所である皮下又は腹腔内に移植してもよい。また、本発明のシステムは、反芻動物の第１胃に投与することもでき、その態様では、システムは、１２０日以上までの長い時間に亙って第１胃の中にそのシステムを維持するための稠密物体（a density element）を更に含んでいてもよい。稠密物体は薬剤送出システムの分野でよく知られており、例えば、米国特許第４，８７４，３８８号、第５，０２３，０８８号、第５，９８３，６５４号、及び第５，９９７，９０２号明細書（これらは参考のため全体的にここに入れてある）に論じられている。
【００５９】
本発明は、一般に有益剤の投与に適用され、それらにはどのような生理学的又は薬理学的に活性な物質でも含まれる。有益剤は、人間又は動物の体に送られることが知られているどのような薬剤（一種又は多種）、例えば、医薬、ビタミン、又は栄養剤でもよい。
【００６０】
本発明により送出することができる有益剤には、抹消神経、アドレナリン受容体、コリン受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、色聴部位、神経効果器接合部位、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、食事及び排出系、ヒスタミン系、及び中枢神経系に作用する薬剤が含まれる。適当な薬剤は、例えば、蛋白質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、ヌクレオプロティン、多糖類、グリコプロティン、リポプロティン、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛剤、局部麻酔剤、抗生物質剤、抗炎症性コルチコステロイド、目薬、及びこれらの物質の合成類似体から選択することができる。
【００６１】
本発明によるシステムにより送出することができる薬剤の例には、プロクロルペルジンエディシレート(prochlorperzine edisylate)、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、メカミルアミン(mecamylamine)塩酸塩、プロカインアミド塩酸塩、硫酸アンフェタミン、メタアンフェタミン塩酸塩、ベンズアンフェタミン塩酸塩、硫酸イソプロテレノール、フェムネトラジン(phemnetrazine)塩酸塩、塩化ベタネコール(bethanechol)、塩化メタハコリン(methhacholine)、ピロカルピン塩酸塩、硫酸アトルピン(atorpine)、臭化スコポラミン(scopolamine)、沃化イソプロアミド(isoproamid)、塩化トリジヘキセチル(tridihexethyl)フェンフォルニン(phenfornin)塩酸塩、メチルフェニデート(methylphenidate)塩酸塩、コール酸テオフィリン、セファレキシン(cephalexin)塩酸塩、ジフェニドール(diphenidol)、メクリジン（meclizine)塩酸塩、マレイン酸プロクロルペラジン(prochlorperazine)、フェノキシベンズアミン、マレイン酸チエチルペルジン(thiethylperzine)、アニシンドン(anisindone)、四硝酸エリスリチル(erythrityl)ジフェナジオイン(diphenadioine)、ジゴキシン、イソフルオルフェート(isofluorphate)、アセタゾルアミド(acetazolamide)、メタゾールアミド(methazolamide)、ベンドロフルメチアジド(bendroflumethiazide)、クロロプロマイド(chloropromaide)、トラザミド(tolazamide)、酢酸クロルマジノン(chlormadinone)、フェナグリコドール(phenaglycodol)、アロプリノール(allopurinol)、アルミニウムアスピリン、メトレキサート、アセチルスルフイソキサゾール、エリスロマイシン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、デキサメトアゾン(dexamethoasone)及びその誘導体、例えばβメトアゾン、トリシノロン(tricinolone)、メチルテストステロン、１７−β−エストラジオール、エチニルエストラジオール(ethinyl estradiol)、エチニルエストラジイオール(ethinyl estradiiol)３−メチルエーテル、プレニソロン、酢酸１７−β−ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル(norgestrel)、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン(norethiederone)、プロゲステロン、ノルゲステロン(norgesterone)、ノルエチノドレル(norethynodrel)、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン(naproxen)、フェノプロフェン(fenoprofen)、スリンダク(sulindac)、インドプロフェン(indoprofen)、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド(isosorbide)、プロプラノロール(propranolol)、チモロール(timolol)、アテノロール(atenolol)、アルプレノロール(alprenolol)、シメチジン(cimetidine)、クロニジン、イミプラミン、レボドーパ、クロルプロマジン、メチルドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン(cephalexin)、エリスロミシン、ハロペリドール(haloperidol)、ゾメピラク(zomepirac)、乳酸第一鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンズアミン、ジルチアゼム(diltiazem)、ニルリノン(nilrinone)、カプロプリル(capropril)、マンドール(mandol)、クワンベンズ(quanbenz)、ヒドロクロロチアジド(hydrochlorothiazide)、ラニチジン(ranitidine)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、フェヌフェン(fenufen)、フルプロフェン(fluprofen)、トルメチン(tolmetin)、アルクロフェナク(alclofenc)、メフェナミック、フルフェナミック(flufenamic)、ジフルイナール(difluinal)、ニモジピン(nimodipine)、ニトレンジピン(nitrendipine)、���ソルジピン(nisoldipine)、ニカルジピン(nicardipine)、フェルジピン(feldipine)、リドフラジン(lidoflazine)、チアパミル(tiapamil)、ガロパミル(gallopamil)、アムロジピン(amlodipine)、ミオフラジン(mioflazine)、リシノプリル(lisinopril)、エナリプリル(enalipril)、エナラプリラート(enalaprilat)、カプトプリル(captopril)、ラミプリル(ramipril)、ファモチジン(famotidine)、ミザチジン(mizatidine)、スクラルフェート(sucralfate)、エチンチジン(etintidine)、テトラトロール(tetratolol)、ミオキシジル(mioxidil)、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリン、及びイミプラミンが含まれるが、それらに限定されるものではない。更に別の例は、プロテイン及びペプチドであるが、それらにはインスリン、コルヒチン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺及び下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン(rennin)、プロラクチン、コルチコトロピム、チロトロピックホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性ゴナドプトロピン、ゴナドトロピン放出性ホルモン、うしソマトトロピン、ぶたソマトトロピン、オキシトシン、バソプレシン、ＧＲＦ、プロラクチン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオチミン、横体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨ作動筋及び拮抗筋、ロイプロリド、インターフェロン（α、β、γ、ωが含まれるが、それらに限定されるものではない）、インターロイキン、成長ホルモン、例えば、人間成長ホルモン及びぶた成長ホルモン、妊性抑制剤、例えばプロスタグランジン、出生促進剤、成長因子、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、凝集因子、ひと膵臓ホルモン放出因子、これら化合物の類似物及び誘導体、及びこれら化合物の医薬的に許容可能な塩、又はそれらの類似体、又は誘導体が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【００６２】
有益剤は、本発明では、固体、液体、及びスラリーのような極めて多種類の化学的及び物理的形態で存在させることができる。分子レベルでは、それら種々の形態には、非帯電分子、分子錯体、及び医薬的に許容可能な塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、オレイン酸塩、及びサリチル酸塩が含まれるであろう。酸性化合物としては、金属の塩、アミン、又は有機陽イオンを用いてもよい。エステル、エーテル、及びアミドのような誘導体も用いることができる。活性剤は単独で用いてもよく、或は他の活性剤と混合して用いてもよい。
【００６３】
次の例は、本発明を例示するために与えられており、如何なる意味でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００６４】
下の実施例では、次の省略記号は次の意味を有する。定義されてない省略は、一般的に許容されたそれらの意味を有する。
℃        ＝  摂氏温度
ｈｒ      ＝  時間
ｍｉｎ    ＝  分
μＭ      ＝  マイクロモル
ｍＭ      ＝  ミリモル
Ｍ        ＝  モル
ｍｌ      ＝  ミリリットル
μｌ      ＝  マイクロリットル
ｍｇ      ＝  ミリグラム
μｇ      ＝  マイクログラム
ｒｐｍ    ＝  １分当たり回転数
ＳＤＳ    ＝  ドデシル硫酸ナトリウム
ＰＢＳ    ＝  燐酸塩緩衝塩水
ＤＭＥＭ  ＝  ダルベコの変性イーグル媒体
(Dulbecco's modified Eagle's medium)
ＥＧＦ    ＝  上皮成長因子
ＰＤＧＦ  ＝  血小板由来成長因子
ＬＨＲＨ  ＝  黄体形成ホルモン放出ホルモン
ＰＥＧ    ＝  ポリエチレングリコール
ｐｖｐ    ＝  ポリビニルピロリドン
【００６５】
例１
ポリビニルピロリドン（ｐｖｐ、ＭＷ１２，０００）：ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）（４０：６０）配合物である流体ビヒクルを、ＮａＣｌと混合し、６０日機関を製造した。３０％（ｗ／ｗ）の流体ビヒクルと、７０％（ｗ／ｗ）のＮａＣｌとを真空中で一緒に混合し、均一な懸濁物を形成させた。その懸濁物を注射器中に入れた。浸透送出システムを組立るため、プランジャー型ピストンを円筒状チタン貯槽に入れ、二つの室、浸透機関室及び有益剤室を形成した。懸濁機関組成物を、注射器及び針を用いて全浸透機関室中へ挿入した。次に貯槽の機関端部を半透膜で蓋をした。対照システムは、機関室内に二つのＮａＣｌ錠剤及びＰＥＧ４００充填剤が入っていた。放出速度を測定するため有益剤の代わりに青色染料を用いた。
【００６６】
システムの性能を試験するため、浸透システムを水中に入れ、システムから放出される青色染料の量を周期的に決定した。青色染料放出プロファイルを図２に示す。流動可能機関を有するシステムは、青色染料が目標レベルよりも高く送出された短い初期期間の後、４〜５日後に定常状態の送出に到達した。それに対し対照システムは、約１５日後まで安定化せず、それら１５日以内の送出速度は目標より低かった。
【００６７】
図３は、対照機関及び流動可能機関の変動率％を示している。有益剤を含まない機関準組立体を、流動可能機関及び対照機関夫々について作った。次にそれらの準組立体を水中に入れ、夫々の準組立体の重量増加を周期的に測定した。夫々の型の機関について試験した五つの準組立体から、平均重量増加及び標準偏差を計算した。変動率％は、標準偏差を平均で割った値であり、図３に示す。流動可能機関の変動は、対照機関よりも遥かに小さく、吸収開始後、迅速に安定した。
【００６８】
例２
半透膜中に対し限定された浸透力及び低い浸潤活性度を有する流体ビヒクルを用いて、塩化ナトリウムを含む流動可能機関を作った。流体ビヒクルが浸透力を有する場合、この付加的浸透力が浸透剤の浸透力と重なり、浸透システムの性能を予測されたものから逸脱させることがあるので、限定された浸透力しか持たない流体ビヒクルが有利である。同様に、半透膜を浸潤するビヒクルは、半透膜を膨張させ、その膜を通過する水の速度を増大又は減少することにより吸収速度を変化させることが起きるであろう。その結果、安定化前に長い時間送出速度の変動が観察される。
【００６９】
表１は、本願による流動可能機関に流体ビヒクルとして大豆油、グリセロール、ポリソルベート６０、ビタミンＥ酢酸塩、又はＰＥＧ３００を用いて、３７℃で時間と共に起きる膜の重量増加を示している。対照機関は浸透錠剤及びＰＥＧ４００充填剤を含んでいた。一群の半透膜（５〜１０）を夫々のビヒクル内に浮かべた。夫々の時間点でビヒクルから膜を取り出し、秤量した。表１は、夫々のビヒクルで試験した数の膜について得られた平均重量増加を示している。大豆油は、半透膜内に対し低い浸透力及び低い浸潤活性度を持っている。グリセロールは、半透膜中に対し低い浸透力及び低い浸潤活性度を有する。ポリソルベート６０は、膜に対し大きな浸潤性をもち、低い浸透力を有する。ビタミンＥ酢酸塩は、半透膜に対し低い浸透力及び低い浸潤活性度を有する。ＰＥＧ３００は膜に対し大きな浸潤活性度及び大きな浸透力の両方を有する。表１に示したように、大豆油含有機関を用いたシステムは、最も短い時間内で定常状態の性能に到達した。対照システムは、定常状態性能に到達するまでかなり長くかかっている。
【００７０】
【表１】
2005533782.tif 000003
【００７１】
図４及び５は、ＰＥＧ４００；ビタミンＥ酢酸塩；グリセロール／ポリビニルピロリドン；又はポリソルベート８０；中に懸濁した塩化ナトリウムを用いたシステムからの平均青色染料放出速度を示している。浸透送出システムは、上の例１に記載したやり方と同様なやり方で製造した。両方の図で、対照システムは、二つの塩化ナトリウム錠剤及び機関充填剤としてＰＥＧ４００を含む機関が入っていた。ポリソルベート８０（半透膜に対し低い浸透力及び低い浸潤活性度を示す）は、最も早い定常状態性能を示し、９０日機関で４日後に安定した。
【００７２】
例３
本発明を種々の送出期間を持つ送出システムに適用できるか否かを決定するため、４５−、９０−、又は１８０−日送出期間を有するシステムを試験し、それらの結果を表２に要約する。流動可能機関は、本発明に従って調製された塩化ナトリウム及びポリソルベート８０を含むのに対し、対照機関は、二つの塩化ナトリウム錠剤及びＰＥＧ４００充填剤を含んでいた。
【００７３】
【表２】
2005533782.tif 000004
【００７４】
これらの結果は、流動可能機関が、試験したどの期間についてもシステムの始動時間を著しく減少し、この効果は、送出期間が長い場合に一層顕著であることを示している。
【００７５】
本発明を、その或る好ましい態様に特に関連して詳細に記述してきたが、種々の変更及び修正を本発明の本質及び範囲内で行うことができることは分かるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】図１は、本発明による浸透システムの一例の模式的図である。
【図２】図２は、本発明の一つの態様に従って製造された流動可能機関の性能と、従来の方法により製造された対照機関の性能との比較を示す図である。
【図３】図３は、図２に記載した二つの機関の変動率％の比較を示す図である。
【図４】図４は、対照機関、粘稠ビヒクルとして夫々ＰＥＧを含む流動可能機関、又はビタミンＥ酢酸塩を含む流動可能機関の入った移植可能な浸透システムの放出プロファイルを示す図である。
【図５】図５は、対照機関、粘稠ビヒクルとして、夫々、グリセロール及びポリビニルピロリドンを含む流動可能機関、又はポリソルベート(polysorbate)８０を含む流動可能機関の入った移植可能浸透システムの放出プロファイルを示す図である。
【符号の説明】
【００７７】
１０  送出システム
１２  カプセル
１４  開口端部
１６  閉鎖端部
１８  孔
２０  第一室
２２  隔壁（ピストン）
２４  第二室
２６  浸透機関
２８  膜プラグ
【図１】
2005533782.tif 000005
【図２】
2005533782.tif 000006
【図３】
2005533782.tif 000007
【図４】
2005533782.tif 000008
【図５】
2005533782.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月3日(2004.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有益剤配合物を送出するための浸透装置で有用な浸透機関において、
少なくとも一種類の浸透剤、及び
限定された浸透力を有する粘稠な流体懸濁物ビヒクル、
を含み、前記少なくとも一種類の浸透剤及び前記粘稠な流体懸濁ビヒクルが、浸透装置中の半透膜を通って流体環境から流体を吸収すると大きさが増大する流動可能組成物を形成しており、前記少なくとも一種類の浸透剤が前記粘稠な流体懸濁ビヒクル中に懸濁している、
浸透機関。
【請求項２】
粘稠な流体懸濁物ビヒクルが、半透膜に対し低い浸潤活性度を有する、請求項１に記載の浸透機関。
【請求項３】
粘稠な流体懸濁物ビヒクルが、トゥィーン８０又は大豆油である、請求項１に記載の浸透機関。
【請求項４】
少なくとも一種類の浸透剤が、塩化ナトリウムである、請求項１に記載の浸透機関。
【請求項５】
更に、濃化剤を含む、請求項１に記載の浸透機関。
【請求項６】
濃化剤が重合体である、請求項５に記載の浸透機関。
【請求項７】
重合体が１〜２％ｗ／ｗ存在する、請求項６に記載の浸透機関。
【請求項８】
有益剤配合物を送出するための浸透装置において、
一部に半透膜を含む壁で、流体環境から流体が前記半透膜を通過できる壁、
有益剤配合物を貯蔵する貯槽で、前記壁の内側にあり、前記貯槽の内部と前記流体環境とを連結する通路を有する貯槽、及び
前記壁の内側にあって、前記半透膜と接触している粘稠浸透機関で、限定された浸透力を有する流体懸濁ビヒクル中に少なくとも一種類の浸透剤を含む流動可能組成物である粘稠浸透機関、
を含み、前記少なくとも一種類の浸透剤は前記流体懸濁ビヒクル中に懸濁されており、前記粘稠浸透機関は、前記半透膜を通って前記流体環境から流体を吸収すると大きさが増大し、その大きさの増大によって、前記有益剤配合物の入った前記貯槽に圧力を及ぼし、前記有益剤配合物を通路を通って外の流体環境へ押出す、
浸透装置。
【請求項９】
懸濁物ビヒクルが、半透膜に対し低い浸潤活性度を有する、請求項８に記載の浸透装置。
【請求項１０】
懸濁物ビヒクルが、トゥィーン８０又は大豆油である、請求項８に記載の浸透装置。
【請求項１１】
少なくとも一種類の浸透剤が、塩化ナトリウムである、請求項８に記載の浸透装置。
【請求項１２】
粘稠浸透機関が、更に濃化剤を含む、請求項８に記載の浸透装置。
【請求項１３】
濃化剤が重合体である、請求項１２に記載の浸透装置。
【請求項１４】
使用流体環境中へ有益剤配合物を送出する方法において、
流体環境中に浸透装置を配置し、前記浸透装置が、
少なくとも一部に半透膜を含む壁で、前記流体環境から水が前記半透膜を通過できる壁、
有益剤配合物を貯蔵する貯槽で、前記壁の内側にあり、前記貯槽の内部と前記流体環境とを連結する通路を有する貯槽、及び
浸透機関であってこの浸透機関は、少なくとも一種類の浸透剤と、限定された浸透力を有する流体懸濁物ビヒクルとを粘稠な流動可能な組成物を形成するように混合して調製された粘稠な流動可能組成物であって、前記壁の内側の室中にパックされ、前記少なくとも一種類の浸透剤は、前記流体懸濁ビヒクル中に懸濁しており、
前記浸透機関に、前記流体環境から前記半透膜を通って吸収させ、有益剤配合物の入った前記貯槽に対し圧力を生じさせ、前記通路を通って外の前記流体環境へ前記有益剤配合物を押出させる、
ことを含む有益剤送出方法。
【請求項１５】
流体懸濁物ビヒクルが、半透膜内に対し低い浸潤活性度を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
懸濁物ビヒクルが、トゥィーン８０又は大豆油である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも一種類の浸透剤が、塩化ナトリウムである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
浸透機関が、更に濃化剤を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
濃化剤が重合体である、請求項１８に記載の方法。
【国際調査報告】
2005533782.tif 000010
2005533782.tif 000011