(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）、すなわち、アザビシクロ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｗの化合物を提供する。これらの化合物は、その薬剤塩または薬剤組成物、ラセミ混合物、または純粋な鏡像異性体とすることができる。式（Ｉ）の化合物は、α７の関与することが知られている医薬品に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
アザビシクロ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｗ
式Ｉ
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ラセミ混合物、もしくは純粋な鏡像異性体。
［式中、ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはアリールであり、
Ｗは、ヘテロ原子が、以下の構造の酸素、硫黄または窒素から選択される１〜２個の原子であり得る複素環式芳香族部分であり、
【化１】
2005511613.tif 000086
（式中、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＵ）−であり、
ＶおよびＹは独立に＝Ｎ−または＝Ｃ（ＲＶＹ）−であり、
Ｚは＝Ｎ−または＝ＣＨ−であるが、但し、ＶとＹの両方が＝Ｃ（ＲＶＹ）−であり、Ｚが＝ＣＨ−であるときには、１つの＝Ｃ（ＲＶＹ）−のみを＝ＣＨ−とすることができ、さらに、Ｕが−Ｏ−、Ｙが＝Ｃ（ＲＶＹ）−、Ｚが＝Ｃ（Ｈ）−であるときには、Ｖは＝Ｎ−であることはできず、さらに、Ｖ、ＹまたはＺの１つ以下がヘテロ原子であり、
ＲＵは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、限定置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは−ＳＯ２Ｒ８であるが、但し、Ｗが（ｂ）、Ｚが＝Ｎ−、かつＵがＮ（ＲＵ）であるときには、ＲＵはフェニルでも置換フェニルであることはできず、
各ＲＶＹは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、限定置換アルキル、限定置換アルケニル、限定置換アルキニル、アリール、−ＯＲ８、−ＯＲ１４、−ＳＲ８、−ＳＲ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ（Ｒ１６）、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−ＮＯ２、Ｒ７、Ｒ９であり、および０〜３個の置換基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１５から独立に選択され、また、０〜３個の置換基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１５から独立に選択される）
アザビシクロは、
【化２】
2005511613.tif 000087
であり、
（Ｒ０は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリールであるが、ｋ２、ｋ５もしくはｋ６が０である場合にはＲ２は存在せず、
ｋ２は０または１であり、
ｋ５およびｋ６は独立に０、１または２であり、
Ｒ２−３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルおよびアリールであり、
Ｒ７は、環内に−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１９）−および−Ｓ−からなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｒ２０から選択される０〜１個の置換基を有し、さらに、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する５員複素環式芳香族単環部分であるか、あるいはＲ７は、５員環に縮合した６員環を有し、以下の式、すなわち、
【化３】
2005511613.tif 000088
（式中、Ａ１はＯ、ＳまたはＮＲ１９である）、
【化４】
2005511613.tif 000089
（式中、Ａは、ＣＲ１８またはＮであり、Ａ２およびＡ３はＣＲ１８、Ｃ（Ｒ１８）２、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９から独立に選択されるが、但し、Ａ２およびＡ３の両方が同時にＯではなく、同時にＳではなく、または同時にＯおよびＳとなることはない）、または
【化５】
2005511613.tif 000090
（式中、ＡはＣＲ１８またはＮであり、Ａ２およびＡ３はＣＲ１８、Ｃ（Ｒ１８）２、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９から独立に選択される）を有する９員縮合環部分であり、各９員縮合環部分は、Ｒ２０から選択される０〜１個の置換基を有し、さらに、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、縮合環部分の６員環または５員環のいずれかの原子価が空いている場合に、コア分子との直接または間接的な結合を有し、
各Ｒ８は、独立にＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ９は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ２０から選択される０〜１個の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有する６員複素環式芳香族単環部分であるか、あるいはＲ９は、キノリニルまたはイソキノリニルを含むが、これらだけに限定されない、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を１つまたは両方の環内に含む１０員複素環式芳香族二環部分であって、各１０員縮合環部分が、Ｒ２０から選択される０〜１個の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有し、原子価が空いている場合、コア分子との直接または間接的結合を有し、
各Ｒ１０は、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｒ７、Ｒ９、あるいはＲ２０から選択される１個の置換基とさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するフェニルであり、
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＦ３または−ＮＯ２であり、
各Ｒ１４は独立にＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、限定置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１５は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ１６は、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７であり、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ１５から独立に選択される１〜４個の置換基を有するフェニル、ナフチル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ１５から独立に選択される１〜４個の置換基を有するナフチルであり、
各Ｒ１８は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるか、あるいは９員縮合環部分内にコア分子との結合が１つしかなく、かつ縮合環部分がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される０〜１個の置換基を有し、かつ縮合環部分がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される０〜３個の置換基を有する場合には、コア分子との直接または間接的結合であり、
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、−ＳＯ２Ｒ８、あるいはＲ２０から選択される１個の置換基とＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するフェニルであり、
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＯ２、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルである］
【請求項２】
Ｘが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、アルキル、またはシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが（ａ）である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
（ａ）が、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、または１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであって、
そのいずれもが、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、限定置換アルキル、限定置換アルケニル、限定置換アルキニル、アリール、−ＯＲ８、−ＯＲ１４、−ＳＲ８、−ＳＲ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ（Ｒ１６）、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−ＮＯ２、Ｒ７、Ｒ９で炭素上が独立に置換されており、および０〜３個の置換基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１５から独立に選択され、および０〜３個の置換基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１５から独立に選択され、かつ
任意に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、限定置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは−ＳＯ２Ｒ８で窒素上が置換されている
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
（ａ）が、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、または１Ｈ−ピロール−２−イルであって、そのいずれもが、任意に、ブロモ、クロロ、メチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−アセチルアミノフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、２−トリフルオロアセトアミドフェニル、３−トリフルオロアセトアミドフェニル、４−トリフルオロアセトアミドフェニルまたはピリジニルである置換基によって最高２個まで置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＨまたは低級アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
アザビシクロがＩＩまたはＶである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が低級アルキルであるか、またはｋ２もしくはｋ５が０の場合にはＲ２が存在しない請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、化合物が、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−フェニル−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニル−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−ｌ−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩であり、但し、化合物はその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物であることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
請求項９に記載の化合物であって、化合物が、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−ｌ−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩であり、但し、化合物はその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物であることを特徴とする化合物。
【請求項１２】
請求項９に記載の化合物であって、化合物が、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−ブロモ−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−クロロ−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−メチル−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、または薬学的に許容されるその塩であり、但し、化合物はその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物であることを特徴とする化合物。
【請求項１３】
請求項９に記載の化合物であって、化合物が、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩であり、但し、化合物はその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物であることを特徴とする化合物。
【請求項１４】
請求項９に記載の化合物であって、化合物が、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−クロロ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−フェニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩であり、但し、化合物はその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物であることを特徴とする化合物。
【請求項１５】
請求項９に記載の化合物であって、化合物が、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２，１］ヘプト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩であり、但し、化合物がその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物であることを特徴とする化合物。
【請求項１６】
請求項９に記載の化合物であって、化合物が、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−ブロモ−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−クロロ−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−メチル−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、または薬学的に許容されるその塩であり、但し、化合物はその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物であることを特徴とする化合物。
【請求項１７】
請求項９に記載の化合物であって、化合物が、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩であり、但し、化合物はその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物であることを特徴とする化合物。
【請求項１８】
請求項９に記載の化合物であって、化合物が、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−ブロモ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−クロロ−ｌ，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩であり、但し、化合物はその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物であることを特徴とする化合物。
【請求項１９】
アザビシクロがＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶＩである、請求項７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２−３がＨまたは低級アルキルであり、Ｒ２が低級アルキルであるか、あるいはｋ６が０である場合にはＲ２が存在しない、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、化合物が、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２，．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−クロロ−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−メチル−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−フェニル−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２）オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−クロロ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−フェニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩であり、但し、化合物はその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物であることを特徴とする化合物。
【請求項２２】
請求項２０に記載の化合物であって、化合物が、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−ブロモ−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−クロロ−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−メチル−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−フェニル−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−２−フルアミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．，１］ヘプト−５−イル］−５−ブロモ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−クロロ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−フェニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩であり、但し、化合物はその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物であることを特徴とする化合物。
【請求項２３】
請求項２０に記載の化合物であって、化合物が、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−ブロモ−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−クロロ−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−メチル−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−フェニル−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−２−フルアミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−ブロモ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−クロロ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−フェニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩であり、但し、化合物はその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物であることを特徴とする化合物。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、抗精神病剤、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
前記化合物および前記薬剤を治療に有効な間隔で独立に直腸、局所、経口、舌下または非経口投与すべき請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物を１日に前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇの量で投与する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物を１日に前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約５０ｍｇの量で投与する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記化合物を治療に有効な間隔で直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物を１日に前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇの量で投与する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記化合物を１日に前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約５０ｍｇの量で投与する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体作用薬の投与によって前記哺乳動物の症状が軽減されうる、疾患または病態を治療する医薬品を調製するための請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
疾患または病態が、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に付随する神経変性、初老期痴呆（軽い認知障害）または老年痴呆である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
疾患または病態が、精神分裂病または精神病である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体作用薬および抗精神病剤を治療に有効な間隔で投与することによって哺乳動物の症状が軽減されうる、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
疾患または病態が、うつ病、不安、一般的な不安障害または心的外傷後ストレス障害である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３７】
疾患または病態が、注意欠陥障害または注意欠陥多動障害である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３８】
疾患または病態が、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、一般的な行動障害および認知障害、脳腫瘍に付随する行動障害および認知障害、ＡＩＤＳ痴呆、ダウン症候群に付随する痴呆、レビ小体に付随する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食失調症、禁煙および依存薬物中止に付随する離脱症状、ジルドゥラトゥーレット症候群、加齢黄斑変性症、緑内障、緑内障に付随する神経変性、または痛みに付随する症状である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３９】
治療が必要な哺乳動物の疾患または病態を治療する方法であって、請求項１から２３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作用薬の投与によって前記哺乳動物の症状が軽減されうる方法。
【請求項４０】
前記疾患または病態が、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に付随する神経変性、初老期痴呆（軽い認知障害）または老年痴呆である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
疾患または病態が、精神分裂病または精神病である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体作用薬および抗精神病剤を治療に有効な間隔で投与することによって前記哺乳動物の症状が軽減されうる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
疾患または病態が、うつ病、または不安および一般的な不安障害、ならびに心的外傷後ストレス障害である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
疾患または病態が、注意欠陥障害または注意欠陥多動障害である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
疾患または病態が、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、一般的な行動障害および認知障害、脳腫瘍に付随する行動障害および認知障害、ＡＩＤＳ痴呆、ダウン症候群に付随する痴呆、レビ小体に付随する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食失調症、禁煙および依存薬物中止に付随する離脱症状、ジルドゥラトゥーレット症候群、加齢黄斑変性症、緑内障、緑内障に付随する神経変性、または痛みに付随する症状である、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）活性に大きな役割を果たす。特に、ニコチン性アセチルコリン受容体は、認知、学習、気分、感情および神経保護に関与していることが知られている。ニコチン性アセチルコリン受容体にはいくつかのタイプがあり、各々がＣＮＳ機能を調節するのに異なる役割を果たしていると考えられる。ニコチンは、そのような受容体のすべてに影響を及ぼし、様々な活性を有する。残念ながら、その活性のすべてが望ましいわけではない。実際、ニコチンの最も望ましくない特性の１つは、習慣性があることであり、効力と安全性の比率が低いことである。本発明は、この大きなリガンド依存性（ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ）受容体ファミリーの他の密接に関係するメンバーよりも、α７  ｎＡＣｈＲに対して大きな効果を有する分子に関する。すなわち、本発明は、副作用の少ない活性な薬物分子である化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第６，４４１，０４９号Ｂ２は、アミロイドベータペプチド結合の阻害による神経変性障害の治療方法を開示している。
【０００３】
米国特許第６，２５５，４９０号Ｂ１は、コリン作動性受容体リガンドとして７−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタンおよび−ヘプテン誘導体を開示している。
【０００４】
米国特許第６，０６０，４７３号は、コリン作動性受容体リガンドとして７−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタンおよび−ヘプテン誘導体を開示している。
【０００５】
米国特許第６，０５４，４６４号は、治療、特に精神異常および知的障害の治療または予防に有用なカルバミン酸のアザビシクロエステル、ならびに中間体および合成における中間体の使用を開示している。
【０００６】
米国特許第５，９７７，１４４号は、ベンジリデン−およびシンナミリデン−アナバシン用組成物、およびニコチンサブタイプの脳受容体の欠陥または機能不全に付随する症状を治療するためのこれらの組成物の使用方法を開示している。これらの組成物は、α４β２がほとんどまたはまったく活性化されていないα７受容体サブタイプ、または他の受容体サブタイプを標的とする。
【０００７】
米国特許第５，７１２，２７０号は、中枢のムスカリン性アセチルコリン受容体に結合し、それを刺激し、認知障害、具体的には神経伝達物質アセチルコリンの減少に付随する記憶障害の症状を治療するのに有用な薬剤である一群の２−アロイルアミノチアゾール誘導体を開示している。この発明の化合物のいくつかは、５ＨＴ１Ａ受容体およびドーパミンＤ２受容体にも結合し、抗精神病薬として有用である。
【０００８】
米国特許第５，６２４，９４１号は、大麻が含まれていることが知られており、医薬品に有用なピラゾール誘導体を開示している。
【０００９】
米国特許第５，５６１，１４９号は、ストレス関連精神障害の治療、眠気覚まし、鼻炎、またはセロトニンによって誘発される障害の治療に適切な医薬品の製造における単環式または二環式炭素環式または複素環式カルボン酸エステルまたはアミド、あるいはイミダゾリルカルバゾイルの使用、および／またはその生物学的利用能を高めるための他の活性薬剤との同時投与、または経鼻投与を開示している。
【００１０】
米国特許第５，５１０，４７８号は、中枢のムスカリン性アセチルコリン受容体に結合し、それを刺激し、認知障害、具体的には神経伝達物質アセチルコリンの減少に付随する記憶障害の症状を治療するのに有用な薬剤である一群の２−アロイルアミノチアゾール誘導体を開示している。この発明の化合物のいくつかは、５ＨＴ１Ａ受容体およびドーパミンＤ２受容体にも結合し、抗精神病薬として有用である。
【００１１】
米国特許第５，３６４，８６３号は、二環式カルボキシルエステルおよびアミド、それらの薬剤処方、ならびに哺乳動物における片頭痛、嘔吐、胃腸障害、精神分裂病または不安の治療にそれらを使用する方法を開示している。
【００１２】
米国特許第５，２１７，９７５号は、痴呆を治療するアザビシクロ化合物を開示している。
【００１３】
米国特許第５，１０６，８４３号は、５−ＨＴ３拮抗薬として有用な複素環式化合物を開示している。
【００１４】
米国特許第５，０５７，５１９号は、アヘン薬耐性を減少させるのに有用な５−ＨＴ３拮抗薬を開示している。
【００１５】
米国特許第５，０３９，６８０号は、中毒を誘発する薬剤に対する依存性を予防または軽減させる５−ＨＴ３拮抗薬を開示している。
【００１６】
米国特許第４，９８８，６９１号は、抗セロトニン活性を示すイソキサゾール含有化合物を開示している。
【００１７】
米国特許第４，９２１，９８２号は、５−ＨＴ３拮抗薬の中間体として有用である５−ハロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−７−カルボン酸を開示している。
【００１８】
米国特許第４，８６３，９１９号は、アリールアミド−（およびアリールチオアミド−）アザビシクルアルカンを用いて記憶機能を強化し、または記憶の脱落を補正する方法を開示している。
【００１９】
米国特許第４，８３５，１６２号は、ニコチンに対する作用薬および拮抗薬を喫煙抑止剤として開示している。
【００２０】
米国特許第４，６０５，６５２号は、アリールアミド（およびアリールチオアミド）−アザビシクロアルカン、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩、水和物およびアルコラートを用いて、記憶機能を強化し、または記憶の脱落を補正する方法を開示している。
【００２１】
米国特許出願第２００２／００１６３３４号は、注意欠陥多動障害の治療用医薬組成物を開示している。
【００２２】
国際公開第０１／６０８２１号は、新規ビアリールカルボキサミドを開示している。
【００２３】
国際公開第０１／３６４１７号Ａ１は、新規Ｎ−アザビシクロ−アミド誘導体、および治療、特に精神異常および知的障害の予防治療への使用を開示している。
【００２４】
国際公開第０１／２９３０４号は、キヌクリジンアクリルアミドを開示している。
【００２５】
国際公開第００／７３４３１号Ａ２は、α７  ｎＡＣｈＲおよび５−ＨＴ３Ｒにおける化合物の親和性および選択性を直接測定する２種類の結合アッセイを開示している。これらの機能アッセイと結合アッセイを併用して、α７  ｎＡＣｈＲの選択的作用薬である化合物を同定することができる。
【００２６】
国際公開第９８／５４１８９号は、スピロ−キヌクリジン誘導体、それらの調製および使用を開示している。
【００２７】
国際公開第９７／３０９９８号は、治療に有用なカルバミン酸のアザビシクロエステルを開示している。
【００２８】
国際公開第９５／０１７９３号は、痛みに関連する末梢障害を治療する局所医薬品として５−ＨＴ３拮抗薬を開示している。
【００２９】
国際公開第９２／１５５７９号は、多環式第三級アミンポリ芳香族スクアレン合成酵素阻害剤、および同化合物を用いて血清コレステロールレベルを低下させる治療方法を開示している。
【００３０】
国際公開第９２／２１３３９号は、認知機能を強化するイソキサゾールおよびイソチアゾール化合物を開示している。
【００３１】
日本国特許第０４−２４７０８１号は、５員複素環式酸アミドを開示している。
【００３２】
Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１（２００１）３１９〜３２１では、５−ＨＴ３拮抗薬トロピセトロン（ＩＣＳ  ２０５−９３０）が強力で選択的なα７ニコチン受容体部分作用薬として考察されている。
【００３３】
Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１１３（２０００）１６９〜１８１では、脳α７ニコチン受容体がＧＴＳ−２１として知られるＤＭＸＢＡを用いたアルツハイマー病の治療に重要な治療標的となり得ることが考察されている。
【００３４】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０（１９９７）、４１６９〜４１９４では、神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体が創薬標的として考察されている。
【００３５】
Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７９（１９９８）、７７〜８１では、広域非オピオイド性鎮痛活性が、神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体の選択的調節によって考察されている。
【００３６】
細胞表面受容体は、一般に、優れた有効な薬物標的である。ｎＡＣｈＲは、神経細胞の活性および脳機能を制御するリガンド依存性イオンチャネルの大きなファミリーを含む。これらの受容体は、五量体構造を有する。哺乳動物においては、この遺伝子ファミリーは、会合して独特な薬理を有する複数の受容体サブタイプを形成する９つのアルファサブユニットおよび４つのベータサブユニットで構成されている。アセチルコリンは、これらのサブタイプすべての内因性制御因子であり、ニコチンはすべてのｎＡＣｈＲを非選択的に活性化させる。
【００３７】
α７  ｎＡＣｈＲは、試験が困難な標的であることが証明されている一受容体システムである。未変性のα７  ｎＡＣｈＲは、ほとんどの哺乳動物細胞系において、常法に従っては安定に発現させることができない。（ＣｏｏｐｅｒおよびＭｉｌｌａｒ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、１９９７、６８（５）：２１４０〜５１）。α７  ｎＡＣｈＲの機能アッセイを困難にしている別の特徴は、この受容体が急速に（１００ミリ秒）失活することである。この急速な失活は、チャネル活性の測定に使用可能な機能アッセイの大きな制約となっている。
【００３８】
最近、Ｅｉｓｅｌｅ等は、α７  ｎＡＣｈＲのＮ−末端リガンド結合ドメインと５−ＨＴ３受容体のポア形成性Ｃ−末端ドメインとの間で形成されるキメラ受容体が、アフリカツメガエル卵母細胞においてニコチン性作用薬感受性を保持しながら十分発現されることを示した（Ｅｉｓｅｌｅ等、Ｎａｔｕｒｅ、３６６（６４５４）、ｐ４７９〜８３、１９９３）。Ｅｉｓｅｌｅ等は、トリ（ニワトリ）型α７  ｎＡＣｈＲ受容体のＮ−末端、およびマウス型５−ＨＴ３遺伝子のＣ−末端を使用した。しかし、生理条件下では、α７  ｎＡＣｈＲはカルシウムチャネルであり、一方、５−ＨＴ３Ｒはナトリウムおよびカリウムチャネルである。実際、Ｅｉｓｅｌｅ等は、ニワトリα７  ｎＡＣｈＲ／マウス５−ＨＴ３Ｒが自然のままのα７  ｎＡＣｈＲとはまったく異なる挙動をし、そのポア要素はカルシウムを通さず、実際にはカルシウムイオンによって遮断されることを教示している。国際公開第００／７３４３１号Ａ２は、５−ＨＴ３Ｒがカルシウムを通せるようになるアッセイ条件について報告している。このアッセイを使用して、この受容体における作用薬活性をスクリーニングすることができる。
【発明の開示】
【００３９】
本発明では、式Ｉ
アザビシクロ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｗ
式Ｉ
の化合物、あるいはその医薬組成物、薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、または純粋な鏡像異性体を開示する。
［式中、ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはアリールであり、
Ｗは、ヘテロ原子が、以下の構造の酸素、硫黄または窒素から選択される１〜２個の原子であり得る複素環式芳香族部分であり、
【００４０】
【化１】
2005511613.tif 000002
（式中、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＵ）−であり、
ＶおよびＹは独立に＝Ｎ−または＝Ｃ（ＲＶＹ）−であり、
Ｚは＝Ｎ−または＝ＣＨ−であるが、但し、ＶとＹの両方が＝Ｃ（ＲＶＹ）−であり、Ｚが＝ＣＨ−であるときには、１つの＝Ｃ（ＲＶＹ）−のみを＝ＣＨ−とすることができ、さらに、Ｕが−Ｏ−、Ｙが＝Ｃ（ＲＶＹ）−、Ｚが＝Ｃ（Ｈ）−であるときには、Ｖは＝Ｎ−であることはできず、さらに、Ｖ、ＹまたはＺの１つ以下がヘテロ原子であり、
ＲＵは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、限定置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは−ＳＯ２Ｒ８であるが、但し、Ｗが（ｂ）、Ｚが＝Ｎ−、かつＵがＮ（ＲＵ）であるときには、ＲＵはフェニルまたは置換フェニルであることはできず、
各ＲＶＹは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、限定置換アルキル、限定置換アルケニル、限定置換アルキニル、アリール、−ＯＲ８、−ＯＲ１４、−ＳＲ８、−ＳＲ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ（Ｒ１６）、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−ＮＯ２、Ｒ７、Ｒ９であり、および０〜３個の置換基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１５から独立に選択され、また、０〜３個の置換基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１５から独立に選択される）
アザビシクロは、
【００４１】
【化２】
2005511613.tif 000003
であり、
（Ｒ０は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリールであるが、ｋ２、ｋ５もしくはｋ６が０である場合にはＲ２は存在せず、
ｋ２は０または１であり、
ｋ５およびｋ６は独立に０、１または２であり、
Ｒ２−３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルおよびアリールであり、
Ｒ７は、環内に−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１９）−および−Ｓ−からなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｒ２０から選択される０〜１個の置換基を有し、さらに、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する５員複素環式芳香族単環部分であるか、あるいはＲ７は、５員環に縮合した６員環を有し、以下の式、すなわち、
【００４２】
【化３】
2005511613.tif 000004
（式中、Ａ１はＯ、ＳまたはＮＲ１９である）、
【００４３】
【化４】
2005511613.tif 000005
（式中、Ａは、ＣＲ１８またはＮであり、Ａ２およびＡ３はＣＲ１８、Ｃ（Ｒ１８）２、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９から独立に選択されるが、但し、Ａ２およびＡ３の両方が同時にＯではなく、同時にＳではなく、または同時にＯおよびＳとなることはない）、または
【００４４】
【化５】
2005511613.tif 000006
（式中、ＡはＣＲ１８またはＮであり、Ａ２およびＡ３はＣＲ１８、Ｃ（Ｒ１８）２、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９から独立に選択される）を有する９員縮合環部分であり、各９員縮合環部分は、Ｒ２０から選択される０〜１個の置換基を有し、さらに、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、縮合環部分の６員環または５員環のいずれかの原子価が空いている場合に、コア分子との直接または間接的な結合を有し、
各Ｒ８は、独立にＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ９は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ２０から選択される０〜１個の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有する６員複素環式芳香族単環部分であるか、あるいはＲ９は、キノリニルまたはイソキノリニルを含むが、これらだけに限定されない＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を１つまたは両方の環内に含む１０員複素環式芳香族二環部分であって、各１０員縮合環部分が、Ｒ２０から選択される０〜１個の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有し、原子価が空いている場合、コア分子との直接または間接的結合を有し、
各Ｒ１０は、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｒ７、Ｒ９、あるいはＲ２０から選択される１個の置換基とさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するフェニルであり、
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＦ３または−ＮＯ２であり、
各Ｒ１４は独立にＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、限定置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１５は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ１６は、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７であり、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ１５から独立に選択される１〜４個の置換基を有するフェニル、ナフチル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ１５から独立に選択される１〜４個の置換基を有するナフチルであり、
各Ｒ１８は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるか、あるいは９員縮合環部分内にコア分子との結合が１つしかなく、かつ縮合環部分がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される０〜１個の置換基を有し、かつ縮合環部分がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される０〜３個の置換基を有する場合には、コア分子との直接または間接的結合であり、
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、−ＳＯ２Ｒ８、あるいはＲ２０から選択される１個の置換基とＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するフェニルであり、
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＯ２、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルである］
【００４５】
本発明の実施形態は、以下の１つまたは複数または組合せを含むことができる。
【００４６】
本発明の実施形態は、疾患または病態を治療するための式Ｉの化合物の使用を提供する。これらの疾患、障害および／または病態は、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に付随する神経変性、初老期痴呆（軽い認知障害）、老年痴呆、精神分裂病、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安、一般的な不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、一般的な行動障害および認知障害、脳腫瘍に付随する行動障害および認知障害、ＡＩＤＳ痴呆、ダウン症候群に付随する痴呆、レビ小体に付随する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食失調症、禁煙および依存薬物中止に付随する離脱症状、ジルドゥラトゥーレット症候群、加齢黄斑変性症、緑内障、緑内障に付随する神経変性、または痛みに付随する症状の任意の１つもしくは複数もしくは組合せである。
【００４７】
別の態様においては、本発明は、式Ｉの化合物を抗精神病薬（抗精神病剤とも呼ばれる）とともに投与することによって、精神分裂病または精神病に罹った哺乳動物を治療することを含む。本発明の化合物および抗精神病薬は、同時に、または異なる間隔で投与することができる。同時に投与するときには、本発明の化合物および抗精神病薬を単一の医薬組成物に混合することができる。あるいは、２つの別個の組成物、すなわち、本発明の化合物を含有する組成物と抗精神病薬を含有する組成物とを同時に投与することができる。
【００４８】
本発明は、本発明の化合物、遊離塩基として活性な化合物を含有する医薬組成物、薬学的に許容される塩として活性な化合物を含有する医薬組成物、および薬学的に許容される担体、および特定された疾患を治療する方法も含む。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物、または前記化合物を含有する医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物も含む。この医薬組成物を、治療に有効な間隔で直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する。この医薬組成物を、前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／日の本発明の化合物を送達させるように投与する。この医薬組成物を、前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約５０ｍｇ／日の本発明の化合物を送達させるようにも投与することができる。
【００５１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、抗精神病剤、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。この医薬組成物は、前記化合物および前記薬剤を、治療に有効な間隔で、直腸、局所、経口、舌下または非経口に別個に投与するように投与される。この医薬組成物を、前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／日の本発明の化合物を送達させるように投与する。この医薬組成物を、前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約５０ｍｇ／日の本発明の化合物を送達させるようにも投与することができる。
【００５２】
本発明は、疾患または病態の治療用医薬品を調製するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も含む。この哺乳動物は、治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体作用薬の投与によって症状が軽減される。
【００５３】
本発明は、疾患もしくは病態の治療用医薬品を調製するための式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用も含む。この哺乳動物は、治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体作用薬の投与によって症状が軽減される。この疾患または病態は、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に付随する神経変性、初老期痴呆（軽い認知障害）、老年痴呆、精神分裂病、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安、一般的な不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、一般的な行動障害および認知障害、脳腫瘍に付随する行動障害および認知障害、ＡＩＤＳ痴呆、ダウン症候群に付随する痴呆、レビ小体に付随する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食失調症、禁煙および依存薬物中止に付随する離脱症状、ジルドゥラトゥーレット症候群、加齢黄斑変性症、緑内障、緑内障に付随する神経変性、または痛みに付随する症状の任意の１つもしくは複数もしくは組合せである。
【００５４】
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、治療が必要な哺乳動物の疾患または病態を治療する方法も含み、この哺乳動物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作用薬の投与によって症状が軽減される。
【００５５】
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、治療が必要な哺乳動物の疾患または病態を治療する方法も含む。この疾患または病態は、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に付随する神経変性、初老期痴呆（軽い認知障害）、老年痴呆，精神分裂病、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安、一般的な不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、一般的な行動障害および認知障害、脳腫瘍に付随する行動障害および認知障害、ＡＩＤＳ痴呆、ダウン症候群に付随する痴呆、レビ小体に付随する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食失調症、禁煙および依存薬物中止に付随する離脱症状、ジルドゥラトゥーレット症候群、加齢黄斑変性症、緑内障、緑内障に付随する神経変性、または痛みに付随する症状の任意の１つもしくは複数もしくは組合せである。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、ＸがＯまたはＳである化合物を含む。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１がＨ、アルキルまたはシクロアルキルである化合物を含む。
【００５８】
本発明の別の実施形態は、アザビシクロがＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの任意の１つもしくは複数である化合物を含む。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２が低級アルキルであり、またはｋ２、ｋ５もしくはｋ６が０である場合にはＲ２は存在せず、Ｒ２−３がＨまたは低級アルキルである化合物を含む。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、Ｗが（ａ）または（ｂ）である化合物を含む。
【００６１】
本発明の別の実施形態は、（ａ）がチオフェン−２−イル、フラン−２−イル、１，３−チアゾール−５−イル、または１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１Ｈ−ピロル−２−イル、または１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである化合物を含み、
任意に炭素が独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、限定置換（ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）アルキル、限定置換アルケニル、限定置換アルキニル、アリール、−ＯＲ８、−ＯＲ１４、−ＳＲ８、−ＳＲ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ（Ｒ１６）、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−ＮＯ２、Ｒ７、Ｒ９、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１５から独立に選択される０〜３個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１５から独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており、さらに、任意に窒素がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、限定置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、または−ＳＯ２Ｒ８で置換されている。当業者は、式Ｉに従って置換基が許容される場合を特定することができる。
【００６２】
本発明の別の実施形態は、（ｂ）が、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、またはイソキサゾール−３−イルであって、
そのいずれもが、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、限定置換アルキル、限定置換アルケニル、限定置換アルキニル、アリール、−ＯＲ８、−ＯＲ１４、−ＳＲ８、−ＳＲ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ（Ｒ１６）、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−ＮＯ２、Ｒ７、Ｒ９で炭素上が独立に置換されており、および０〜３個の置換基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１５から独立に選択され、および０〜３個の置換基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１５から独立に選択され、かつ任意に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、限定置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは−ＳＯ２Ｒ８で窒素上が置換されている化合物を含む。当業者は、式Ｉに従って置換基が許容される場合を特定することができる。
【００６３】
本発明の別の実施形態は、ＲＵが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、限定置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、または−ＳＯ２Ｒ８の任意の１つもしくは複数であって、Ｗが（ｂ）であり、Ｚが＝Ｎ−であり、ＵがＮ（ＲＵ）であるときには、ＲＵがフェニルでも置換フェニルでもない化合物を含む。
【００６４】
本発明の別の実施形態は、各ＲＶＹが独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、限定置換アルキル、限定置換アルケニル、限定置換アルキニル、アリール、−ＯＲ８、−ＯＲ１４、−ＳＲ８、−ＳＲ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ（Ｒ１６）、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−ＮＯ２、Ｒ７、Ｒ９、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１５から独立に選択される０〜３個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１５から独立に選択される０〜３個の置換基の任意の１つもしくは複数である化合物を含む。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、Ｒ６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルおよびアリールの任意の１つまたは複数である化合物を含む。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、各Ｒ８が独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニルまたは置換フェニルの任意の１つもしくは複数である化合物を含む。
【００６７】
本発明の別の実施形態は、各Ｒ１１が独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルの任意の１つもしくは複数である化合物を含む。
【００６８】
本発明の別の実施形態は、各Ｒ１４が独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、限定置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルの任意の１つもしくは複数である化合物を含む。
【００６９】
本発明の別の実施形態は、（ａ）が、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、または１Ｈ−ピロール−２−イルであって、そのいずれもが、任意に、ブロモ、クロロ、メチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−アセチルアミノフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、２−トリフルオロアセトアミドフェニル、３−トリフルオロアセトアミドフェニル、４−トリフルオロアセトアミドフェニルまたはピリジニルの最高２個の置換基で置換されている任意の１種または複数である化合物を含む。当業者は、式Ｉに従って置換基が許容される場合を特定することができる。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、その遊離塩基または薬学的に許容される塩としての、およびその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物としての、任意の１種または複数の
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−フェニル−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニル−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−ｌ−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、または
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミドを含む。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、その遊離塩基または薬学的に許容される塩としての、およびその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物としての、任意の１種または複数の
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−ｌ−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−ブロモ−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−クロロ−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−メチル−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−クロロ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、または
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−フェニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを含む。
【００７２】
本発明の別の実施形態は、その遊離塩基または薬学的に許容される塩としての、およびその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物としての、任意の１種または複数の
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２，１］ヘプト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−ブロモ−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−クロロ−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−メチル−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−ブロモ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−クロロ−ｌ，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、または
Ｎ−［（ｅｘｏ−４（Ｓ））−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを含む。
【００７３】
本発明の別の実施形態は、その遊離塩基または薬学的に許容される塩としての、およびその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物としての、任意の１種または複数の
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２，．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−クロロ−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−メチル−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−フェニル−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２）オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−クロロ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−フェニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、または
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミドを含む。
【００７４】
本発明の別の実施形態は、その遊離塩基または薬学的に許容される塩としての、およびその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物としての、任意の１種または複数の
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−ブロモ−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−クロロ−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−メチル−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−フェニル−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−２−フルアミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．，１］ヘプト−５−イル］−５−ブロモ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−クロロ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、または
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−５−フェニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを含む。
【００７５】
本発明の別の実施形態は、その遊離塩基または薬学的に許容される塩としての、およびその純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物としての、任意の１種または複数の
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−ブロモ−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−クロロ−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−メチル−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−フェニル−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−クロロフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メチルフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フルアミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−２−フルアミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−２−フルアミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−２−フルアミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−２−フルアミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−ブロモ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−クロロ−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
５−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（２−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、または
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−５−フェニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを含む。
【００７６】
式Ｉの化合物（アザビシクロはＩである）は、キヌクリジン環上に不斉中心を有する。本発明の化合物は、立体配置が３Ｒのキヌクリジンを含み、立体化学純度の異なるラセミ混合物および組成物も含む。例えば、限定するものではないが、式Ｉの化合物は、
【００７７】
【化６】
2005511613.tif 000007
を含めて、立体特異性を有する化合物を含む。
【００７８】
式Ｉの化合物（アザビシクロはＩＩである）は、［２．２．１］アザビシクロ環上のＣ３およびＣ４に不斉中心を有する。本発明の範囲には、ｅｎｄｏ−４Ｓ、ｅｎｄｏ−４Ｒ、ｅｘｏ−４Ｓ、ｅｘｏ−４Ｒの式Ｉのラセミ混合物および異なる立体異性体が含まれる。
【００７９】
【化７】
2005511613.tif 000008
【００８０】
ｅｎｄｏ異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ３の非水素置換基が、残りの２つの架橋の大きい方に突出している異性体である。ｅｘｏ異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ３の非水素置換基が、残りの２つの架橋の小さい方に突出している異性体である。したがって、４つの異なる異性体、ｅｘｏ−４（Ｒ）、ｅｘｏ−４（Ｓ）、ｅｎｄｏ−４（Ｒ）およびｅｎｄｏ−４（Ｓ）が存在し得る。
【００８１】
式Ｉの化合物（アザビシクロＩＩＩ）は、［２．２．１］アザビシクロ環上のＣ１、Ｃ４およびＣ５に不斉中心を有する。本発明の範囲には、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）の式Ｉのラセミ混合物および異なる立体異性体が含まれる。
【００８２】
【化８】
2005511613.tif 000009
【００８３】
ｅｎｄｏ異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ５の非水素置換基が、残りの２つの架橋のより大きい方へ突出している異性体である。ｅｘｏ異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ５の非水素置換基が、残りの２つの架橋のより小さい方へ突出している異性体である。したがって、ｅｘｏ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、ｅｘｏ−（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、ｅｎｄｏ−（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）、ｅｎｄｏ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）の４つの異なる異性体が存在し得る。
【００８４】
式Ｉの化合物（アザビシクロＩＶ）は、［２．２．１］アザビシクロ環上のＣ１、Ｃ４およびＣ６に非対称中心を有する。本発明の範囲には、ｅｘｏ−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）、ｅｘｏ−（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）、ｅｎｄｏ−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）およびｅｎｄｏ−（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）の式Ｉのラセミ混合物および異なる立体異性体が含まれる。
【００８５】
【化９】
2005511613.tif 000010
【００８６】
ｅｎｄｏ異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ６の非水素置換基が、残りの２つの架橋のより大きい方へ突出している異性体である。ｅｘｏ異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ６の非水素置換基が、残りの２つの架橋のより小さい方へ突出している異性体である。したがって、ｅｘｏ−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）、ｅｘｏ−（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）、ｅｎｄｏ−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）およびｅｎｄｏ−（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）の４つの異なる異性体が存在し得る。
【００８７】
式Ｉの化合物（アザビシクロはＶである）は、［３．２．１］アザビシクロ環上のＣ３およびＣ５に非対称中心を有する。本発明の範囲には、ｅｎｄｏ−３Ｓ，５Ｒ、ｅｎｄｏ−３Ｒ，５Ｓ、ｅｘｏ−３Ｒ，５Ｒ、ｅｘｏ−３Ｓ，５Ｓの式Ｉのラセミ混合物および異なる立体異性体が含まれる。
【００８８】
【化１０】
2005511613.tif 000011
【００８９】
式Ｉの化合物（アザビシクロはＶＩである）は、［３．２．２］アザビシクロ環上に不斉中心を有し、１つの中心は、Ｒ２が存在しないときにはＣ３にある。本発明の範囲には、３（Ｓ）および３（Ｒ）の式Ｉのラセミ混合物および異なる立体異性体が含まれる。
【００９０】
【化１１】
2005511613.tif 000012
【００９１】
指定した立体化学を有する本発明の化合物は、異なるレベルの活性を有し、可変置換基に対する所与の１組の値に対して、一方の異性体が他方の異性体よりも好ましいことがある。立体化学純度はできるだけ高い方が望ましいが、１００％の純度は必要でない。本発明は、アザビシクロがアミド／チオアミドのみで置換され、またはアミド／チオアミドに加えて、例えば、ｋが１または２である置換基で置換されているとき、立体化学純度の異なるラセミ混合物および組成物を含む。本発明は、立体化学純度の異なるラセミ混合物および組成物を含む。ラセミ混合物および組成物に言及するときは、それは、立体化学純度の異なるラセミ混合物および組成物を意味する。立体選択的合成を実施することが好ましく、かつ／または反応生成物を適切な精製段階に供して鏡像異性的に実質的に純粋な物質を生成させることが好ましい。鏡像異性的に純粋な物質を生成させるのに適切な立体選択的合成手順は当分野で周知であり、ラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な画分に精製する手順も当分野で周知である。特定の異性体を指定することは、本発明の範囲内にあるそのラセミ混合物を含む。したがって、Ｎ−（ｅｘｏ−（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミドを指定することは、Ｎ−（ｅｘｏ−４（ラセミ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（３−ラセミ）−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボキサミドおよびＮ−（（ラセミ）１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミドを含む。
【００９２】
立体選択的合成、および／または反応生成物を適切な精製段階に供することによって、鏡像異性的に実質的に純粋な物質が生成される。鏡像異性的に純粋な物質を生成させるのに適切な立体選択的合成手順は当分野で周知であり、ラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な画分に精製する手順も当分野で周知である。
【００９３】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下の化合物立体配置の任意の１つもしくは複数もしくは組合せを含む。
【００９４】
【化１２】
2005511613.tif 000013
ここで、（ｉ）この化合物はラセミ混合物であり、または、
（ｉｉ）この化合物は、本明細書で考察するようにＣ−３の立体化学がＲであり、Ｃ−６の立体化学が特定されない。
【００９５】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下の化合物の立体配置の任意の１つもしくは複数もしくは組合せを含む。
【００９６】
【化１３】
2005511613.tif 000014
ここで、（ｉ）ｋ２は０（Ｒ２が存在しない）であり、
（ｉｉ）Ｒ２は、本明細書で考察する任意の定義を有し、
（ｉｉｉ）Ｒ２は、本明細書で考察する任意の定義を有し、
（ｉｖ）２．２．１部分は、本明細書で考察するｅｘｏ−４（Ｓ）の立体化学を有する。
【００９７】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下の化合物の立体配置の任意の１つもしくは複数もしくは組合せを含む。
【００９８】
【化１４】
2005511613.tif 000015
ここで、（ｉ）Ｒ２−３はＨであり、
（ｉｉ）Ｒ２−３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり、
（ｉｉｉ）Ｒ２−３は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、または置換フェニルまたは置換ナフチルである。
【００９９】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下の化合物の立体配置の任意の１つもしくは複数もしくは組合せを含む。
【０１００】
【化１５】
2005511613.tif 000016
ここで、（ｉ）Ｒ２−３はＨであり、
（ｉｉ）Ｒ２−３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、または置換アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり、
（ｉｉｉ）Ｒ２−３は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、または置換フェニルまたは置換ナフチルである。
【０１０１】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下の化合物の立体配置の任意の１つもしくは複数もしくは組合せを含む。
【０１０２】
【化１６】
2005511613.tif 000017
ここで（ｉ）ｋ５は０であり（Ｒ２が存在しない）、
（ｉｉ）Ｒ２は存在せず、アザビシクロは３Ｒ，５Ｒの立体化学を有し、
（ｉｉｉ）ｋ５は２であり、Ｒ２はどちらも本明細書で考察するＲ２の任意の定義を有するＲ２−ａおよびＲ２−ｂであり、
（ｉｖ）ｋ５は１であり、Ｒ２は本明細書で考察する任意の定義を有し、
（ｖ）ｋ５は１であり、Ｒ２は本明細書で考察する任意の定義を有する。
【０１０３】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下の化合物の立体配置の任意の１つもしくは複数もしくは組合せを含む。
【０１０４】
【化１７】
2005511613.tif 000018
ここで（ｉ）ｋ６は０であり（Ｒ２は存在しない）、
（ｉｉ）ｋ６は２であり、Ｒ２はどちらも本明細書で考察するＲ２の任意の定義を有するＲ２−ａおよびＲ２−ｂであり、
（ｉｉｉ）ｋ６は１であり、Ｒ２は本明細書で考察する任意の定義を有し、
（ｉｖ）ｋ６は１であり、Ｒ２は本明細書で考察する任意の定義を有する。
【０１０５】
さらに、驚くべきことに、Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル部分を有する本発明の化合物は、一般に、アザビシクロ部分としてキヌクリジニルを含む対応化合物よりも代謝安定性が良好であることが判明した。
【０１０６】
本発明の別の態様および実施形態は、実施例および添付した特許請求の範囲とともに以下の詳細な説明を検討することによって、当業者には明らかになると考えられる。本発明は、様々な形式の実施形態が可能であるが、以下の記述は、本発明の特定の実施形態であり、本開示は説明のためのものであって、本明細書に記載する特定の実施形態に本発明を限定するためのものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０７】
本発明者らは、驚くべきことに、アルツハイマーの認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に付随する神経変性、初老期痴呆（軽い認知障害）、老年痴呆、精神分裂病、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安、一般的な不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、一般的な行動障害および認知障害、脳腫瘍に付随する行動障害および認知障害、ＡＩＤＳ痴呆、ダウン症候群に付随する痴呆、レビ小体に付随する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食失調症、禁煙および依存薬物中止に付随する離脱症状、ジルドゥラトゥーレット症候群、加齢黄斑変性症、緑内障、緑内障に付随する神経変性、または痛みに付随する症状の任意の１つもしくは複数もしくは組合せを治療するのに有用な式Ｉ：
【０１０８】
アザビシクロ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｗ
式Ｉ
の化合物、あるいはその医薬組成物、薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、または純粋な鏡像異性体を見出した。
［式中、ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはアリールであり、
Ｗは、ヘテロ原子が、以下の構造の酸素、硫黄または窒素から選択される１〜２個の原子であり得る環式複素環式芳香族部分であり、
【０１０９】
【化１８】
2005511613.tif 000019
式中、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＵ）−であり、
ＶおよびＹは独立に＝Ｎ−または＝Ｃ（ＲＶＹ）−であり、
Ｚは＝Ｎ−または＝ＣＨ−であって、ＶとＹの両方が＝Ｃ（ＲＶＹ）−であり、Ｚが＝ＣＨ−であるときは、１つの＝Ｃ（ＲＶＹ）−のみを＝ＣＨ−とすることができ、さらに、Ｕが−Ｏ−、Ｙが＝Ｃ（ＲＶＹ）−、Ｚが＝Ｃ（Ｈ）−であるときには、Ｖは＝Ｎ−ではなく、さらに、Ｖ、ＹまたはＺの１つ以下がヘテロ原子であり、
ＲＵは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、限定置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは−ＳＯ２Ｒ８であり、Ｗが（ｂ）、Ｚが＝Ｎ−、かつＵがＮ（ＲＵ）であるときには、ＲＵはフェニルでも置換フェニルでもなく、
各ＲＶＹは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、限定置換アルキル、限定置換アルケニル、限定置換アルキニル、アリール、−ＯＲ８、−ＯＲ１４、−ＳＲ８、−ＳＲ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ（Ｒ１６）、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−ＮＯ２、Ｒ７、Ｒ９、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１５から独立に選択される０〜３個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１５から独立に選択される０〜３個の置換基であり、
アザビシクロは、
【０１１０】
【化１９】
2005511613.tif 000020
であり、
Ｒ０は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリールであるが、ｋ２、ｋ５もしくはｋ６が０である場合はＲ２は存在せず、
ｋ２は０または１であり、
ｋ５およびｋ６は独立に０、１または２であり、
Ｒ２−３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖部分であり、
ハロゲン化アルキルは、１〜６個の炭素原子を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される１〜（２ｎ＋１）（ｎは、アルキル部分中の炭素原子の最大数である）個の置換基を有するアルキル部分であり、
置換アルキルは、１〜６個の炭素原子を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに、Ｒ７、Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、フェニル、あるいはＲ２０から選択される１個の置換基を有しＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルから選択される１個の置換基を有するアルキル部分であり、
限定置換アルキルは、１〜６個の炭素原子を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに、ω炭素上のみの−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択される１個の置換基、あるいは十分な原子価を有するがω炭素ではない任意の炭素上のＲ７、Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、フェニル、またはＲ２０から選択される１個の置換基を有しＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とをさらに有するフェニルから選択される１個の置換基のどちらかを有する置換アルキルであり、
アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖部分であり、
ハロゲン化アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される１から（２ｎ−１）（ｎは、不飽和アルケニル部分中の炭素原子の最大数である）個の置換基を有する不飽和アルケニル部分であり、
置換アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、ＦまたはＣｌから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに、Ｒ７、Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、フェニル、あるいはＲ２０から選択される１個の置換基を有しＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルから選択される１個の置換基を有する不飽和アルケニル部分であり、
限定置換アルケニルは、１〜６個の炭素原子を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに、ω炭素上のみの−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択される１個の置換基、あるいは十分な原子価を有するがω炭素ではない任意の炭素上のＲ７、Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、フェニル、またはＲ２０から選択される１個の置換基を有しＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルから選択される１個の置換基のどちらかを有する置換アルケニルであり、
アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖部分であり、
ハロゲン化アルキニルは、３〜６個の炭素原子を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される１から（２ｎ−３）（ｎは、不飽和アルキニル部分中の炭素原子の最大数である）個の置換基を有する不飽和アルキニル部分であり、
置換アルキニルは、３〜６個の炭素原子を有し、ＦまたはＣｌから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに、Ｒ７、Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、フェニル、あるいはＲ２０から選択される１個の置換基を有しＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルから選択される１個の置換基を有する不飽和アルキニル部分であり、
限定置換アルキニルは、１〜６個の炭素原子を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに、ω炭素上のみの−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択される１個の置換基、あるいは十分な原子価を有するがω炭素ではない任意の炭素上のＲ７、Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、フェニル、またはＲ２０から選択される１個の置換基を有しＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有するフェニルから選択される１個の置換基のどちらかを有する置換アルキニルであり、
シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する環式アルキル部分であり、
ハロゲン化シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有し、ＦまたはＣｌから独立に選択される１〜４個の置換基を有する環式部分であり、
置換シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有し、ＦまたはＣｌから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに、Ｒ７、Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＯ２、フェニル、あるいはＲ２０から選択される１個の置換基を有しＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルから選択される１個の置換基を有する環式部分であり、
ヘテロシクロアルキルは、環内の１〜２個の原子が−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−または−Ｏ−である４〜７個の原子を有する環式部分であり、
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、環内の１〜２個の原子が−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−または−Ｏ−である４〜７個の原子を有し、ＦまたはＣｌから独立に選択される１〜４個の置換基を有する環式部分であり、
置換ヘテロシクロアルキルは、環内の１〜２個の原子が−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−または−Ｏ−である４〜７個の原子を有し、ＦまたはＣｌから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに、Ｒ７、Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、フェニル、あるいはＲ２０から選択される１個の置換基を有しＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有するフェニルから選択される１個の置換基を有する環式部分であり、
ラクタムヘテロシクロアルキルは、４〜７個の原子（その中の１つが唯一窒素原子であり）を有する環式部分であって、前記唯一の窒素原子を介してラクタムヘテロシクロアルキルとの結合を伴い、前記窒素に隣接する炭素上に＝Ｏを有し、酸素、硫黄または窒素である最高１個の追加の環原子を有し、さらに、原子価が空いていれば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１５から選択される０〜２個の置換基を有する環式部分であり、
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり、
置換フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される１〜４個の置換基を有するフェニル、あるいはＲ１２から選択される１個の置換基とＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するフェニルであり、
置換ナフチルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される１〜４個の置換基を有するナフタレン部分、あるいはＲ１２から選択される１個の置換基とＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するナフタレン部分であって、前記置換基が前記ナフタレン部分の同じ環または異なる環の上に独立に存在し得るナフタレン部分であり、
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルおよびアリールであり、
Ｒ７は、環内に−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１９）−および−Ｓ−からなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｒ２０から選択される０〜１個の置換基を有し、さらに、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する５員複素環式芳香族単環部分であるか、あるいは５員環に縮合した６員環を有し、以下の式、すなわち、
【０１１１】
【化２０】
2005511613.tif 000021
（式中、Ａ１はＯ、ＳまたはＮＲ１９である）、
【０１１２】
【化２１】
2005511613.tif 000022
（式中、Ａは、ＣＲ１８またはＮであり、Ａ２およびＡ３はＣＲ１８、Ｃ（Ｒ１８）２、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９から独立に選択され、Ａ２およびＡ３の両方が同時にＯではなく、同時にＳではなく、または同時にＯおよびＳとなることはない）、または
【０１１３】
【化２２】
2005511613.tif 000023
（式中、ＡはＣＲ１８またはＮであり、Ａ２およびＡ３はＣＲ１８、Ｃ（Ｒ１８）２、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９から独立に選択される）を有する９員縮合環部分であり、各９員縮合環部分は、Ｒ２０から選択される０〜１個の置換基を有し、さらに、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、縮合環部分の６員環または５員環の原子価が空いていれば、コア分子との直接または間接的な結合を有し、
各Ｒ８は、独立にＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ９は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ２０から選択される０〜１個の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有する６員複素環式芳香族単環部分であるか、あるいはキノリニルまたはイソキノリニルを含めて、但しこれらだけに限定されない、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を１つまたは両方の環内に含む１０員複素環式芳香族二環式部分であって、Ｒ２０から選択される０〜１個の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有し、原子価が空いている場合、コア分子との直接または間接的結合を有する１０員複素環式芳香族二環式部分であり、
各Ｒ１０は、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｒ７、Ｒ９、あるいはＲ２０から選択される１個の置換基とＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するフェニルであり、
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１２は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、あるいはＲ２０から選択される０〜１個の置換基を有しさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであり、
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＦ３または−ＮＯ２であり、
各Ｒ１４は独立にＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、限定置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１５は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ１６は、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７であり、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ１５から独立に選択される１〜４個の置換基を有するフェニル、ナフチル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ１５から独立に選択される１〜４個の置換基を有するナフチルであり、
各Ｒ１８は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、９員縮合環部分内にコア分子との前記結合が１つしかなく、かつ縮合環部分がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される０〜１個の置換基を有し、かつ縮合環部分がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される０〜３個の置換基を有する場合には、コア分子との直接または間接的結合であり、
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、−ＳＯ２Ｒ８、あるいはＲ２０から選択される１個の置換基を有しＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであり、
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルである。］
【０１１４】
別の態様においては、本発明は、式Ｉの化合物を抗精神病薬とともに投与することによって、精神分裂病または精神病に罹った哺乳動物を治療する方法を含む。式Ｉの化合物と抗精神病薬は同時に投与することができ、あるいは異なる間隔で投与することができる。同時に投与するとき、式Ｉの化合物と抗精神病薬を単一の医薬組成物に混合することができる。あるいは、２つの別々の組成物、すなわち、式Ｉの化合物を含有する１組成物と、抗精神病薬を含有するもう１つの組成物を同時に投与することができる。
【０１１５】
本発明は、本発明の化合物、活性な化合物を含有する医薬組成物、および特定された疾患を治療する方法も含む。
【０１１６】
Ｒ７およびＲ９の定義に該当するヘテロアリール化合物の非制限的な例は、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピドリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）であるが、これらだけに限定されない。
【０１１７】
ヘテロシクロアルキルの非制限的な例は、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルフォリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン、アゼチジノ、アゼチジノノ（ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｏ）、オキシインドロ、ジヒドロイミダゾロ、およびピロリジノノ（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｏ）であるが、これらだけに限定されない。
【０１１８】
本明細書に記載するアミンのいくつかは、所望の窒素を確実に機能させるためにアミン保護基を使用する必要がある。当業者は、合成スキームのどこで前記保護基を使用すべきかがわかるはずである。アミノ保護基としては、カルボベンジルオキシ（ＣＢｚ）、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などがあるが、これらだけに限定されない。他の適切なアミノ保護基の例は、当業者には既知であり、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｗｕｔｓ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版に記載されている。
【０１１９】
当業者に周知の略語を使用することができる（例えば、フェニルに対する「Ｐｈ」、メチルに対する「Ｍｅ」、エチルに対する「Ｅｔ」、時間に対する「ｈ」、分に対する「ｍｉｎ」、および室温に対する「ｒｔ」または「ＲＴ」）。
【０１２０】
すべての温度は℃である。
【０１２１】
室温は、１５〜２５℃の範囲である。
【０１２２】
ＡＣｈＲは、アセチルコリン受容体を意味する。
【０１２３】
初老期痴呆は、軽い認知障害としても知られる。
【０１２４】
ｎＡＣｈＲは、ニコチン性アセチルコリン受容体を意味する。
【０１２５】
５ＨＴ３Ｒは、セロトニン−タイプ３受容体を意味する。
【０１２６】
α−ｂｔｘは、α−ブンガロトキシンを意味する。
【０１２７】
ＦＬＩＰＲは、ハイスループットホールセルアッセイにおいて細胞の蛍光を正確に測定するように設計されたＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．社製の装置である（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ等、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、１（２）、ｐ７５〜８０、１９９６）。
【０１２８】
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０１２９】
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを意味する。
【０１３０】
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する。
【０１３１】
ＥｔＯＨは、エタノールを意味する。
【０１３２】
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールを意味する。
【０１３３】
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
【０１３４】
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。
【０１３５】
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味する。
【０１３６】
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する。
【０１３７】
Ｎａ２ＳＯ４は、無水硫酸ナトリウムを意味する。
【０１３８】
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムを意味する。
【０１３９】
ＭｇＳＯ４は、無水硫酸マグネシウムを意味する。
【０１４０】
ＴＭＳは、テトラメチルシランを意味する。
【０１４１】
ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味する。
【０１４２】
ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【０１４３】
ＭＬＡは、メチルリカコニチンを意味する。
【０１４４】
エーテルは、ジエチルエーテルを意味する。
【０１４５】
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【０１４６】
ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドを意味する。
【０１４７】
５０％飽和１：１  ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ３は、ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ３  １：１飽和溶液を調製し、等体積の水を添加して調製した溶液を意味する。
【０１４８】
ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌは、メタンスルホニルクロリドを意味する。
【０１４９】
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【０１５０】
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含量を、その部分の炭素原子の最小数および最大数を表す前付き記号で示す。すなわち、前付き記号Ｃｉ−ｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」（ｉとｊを含む）の炭素原子の部分を示す。したがって、例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子のアルキルを意味する。
【０１５１】
ω炭素は、アルキルタイプ部分の最長炭素鎖を数えて決定され、Ｃ−１炭素は、コア分子のＷに結合している炭素であり、ω炭素は、前記Ｃ−１炭素から、例えば、鎖中の最大数の炭素原子によって離隔された最も遠い炭素である。
【０１５２】
コア分子は、アザビシクロ−（カルボキサミドタイプ部分）−Ｗである。
【０１５３】
【化２３】
2005511613.tif 000024
したがって、ω炭素を決定するとき、Ｃ−１炭素は、コア分子のＷに結合した炭素であり、ω炭素は、前記Ｃ−１炭素から最も遠い炭素である。
【０１５４】
従来から最も受け容れられている下記化合物の命名法の１つは、５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミドであるが、当業者には、以下の名称、すなわち、Ｎ−［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドも同じ化合物である。
【０１５５】
【化２４】
2005511613.tif 000025
これら２つを、本特許では区別なく使用する。
【０１５６】
哺乳動物は、ヒトおよび他の哺乳動物を指す。
【０１５７】
塩水は、塩化ナトリウム飽和水溶液を意味する。
【０１５８】
Ｅｑｕは、モル等量を意味する。
【０１５９】
ＩＲは、赤外分光法を意味する。
【０１６０】
Ｌｖは、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＥｔまたは混合酸無水物を含めて、分子内の脱離基を意味する。
【０１６１】
Ｐａｒｒは、加圧反応を実施するために使用されるジャーを販売している会社名である。
【０１６２】
ＰＳＩは、ポンド／平方インチである。
【０１６３】
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光法であり、化学シフトを、ＴＭＳから低磁場のｐｐｍ（δ）で記録する。
【０１６４】
ＭＳは、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位で表される質量分析法を意味する。ＨＲＭＳは、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位で表される高分解能質量分析法を意味する。［Ｍ＋Ｈ］＋は、親イオンとプロトンからなるイオンを意味する。［Ｍ−Ｈ］−は、親イオンから１つのプロトンが脱離したイオンを意味する。［Ｍ＋Ｎａ］＋は、親イオンとナトリウムイオンからなるイオンを意味する。［Ｍ＋Ｋ］＋は、親イオンとカリウムイオンからなるイオンを意味する。ＥＩは、電子衝撃を意味する。ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化を意味する。ＣＩは、化学イオン化を意味する。ＦＡＢは、高速原子衝撃を意味する。
【０１６５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形とすることができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含めて薬学的に許容される無毒塩基から調製される塩、ならびに無機酸および有機酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。薬学的に許容される無毒有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどの塩がある。無機酸から誘導される塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸などの塩がある。薬学的に許容される無毒有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸、クエン酸などのＣ１−６アルキルカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸、ならびにトルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸およびアルキルスルホン酸などの塩がある。
【０１６６】
本明細書の「有効量」の化合物という用語は、無毒であるが所望の効果を与えるのに十分な量の化合物を意味する。以下で示すように、正確な必要量は、対象の種、年齢および一般的病態、治療する疾患の重篤度、使用する個々の化合物、投与形式などによって対象ごとに変わる。したがって、正確な「有効量」を特定することは不可能であるが、適切な有効量は、当業者が日常的な実験法のみを用いて決定することができる。
【０１６７】
本発明の化合物および／または組成物で疾患症状を治療するために投与する治療上有効な化合物量および投与計画は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の重篤度、投与経路および投与頻度、ならびに使用する個々の化合物を含めて、様々な要因によって決まり、したがって、大きく変動し得る。これらの組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物に加えて、周知の担体および賦形剤を含有する。これらの医薬組成物は、成人に対して約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の活性成分を含有することができる。１日量約１〜１０００ｍｇの活性成分が成人に対して適切と考えられる。この１日量を、１日に１〜４回に分けて投与することができる。
【０１６８】
式Ｉの化合物に加えて、治療用組成は、１つまたは複数の無毒の薬学的に許容される担体物質または賦形剤を含有することができる。本明細書の「担体」物質または「賦形剤」という用語は、それ自体治療薬ではないが、対象に治療薬を送達させるための担体および／または希釈剤および／またはアジュバントまたはビヒクルとして使用される任意の物質、あるいは取扱いまたは貯蔵特性を改善し、または経口投与に適切なカプセル剤、錠剤などの別個の物に投与単位の組成物を形成させ、または形成を容易にするために医薬組成物に添加される任意の物質を意味する。賦形剤としては、限定的なものではなく例示として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、潤滑剤、流動促進剤、不快な味または臭気を遮断または相殺するために添加される物質、香味料、色素、芳香剤、組成物の外観を向上させるために添加される物質などがある。許容される賦形剤としては、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルキルカルボン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールなどがあり、次いで、錠剤化またはカプセル化されて好都合に投与される。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散された形で提供することができる徐放性製剤、または当業者に既知の他の方法を含むことができる。経口投与の場合、医薬組成物を、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液または液体の形とすることができる。必要であれば、他の活性成分をこの組成物に入れることができる。
【０１６９】
上述の経口投与に加えて、本発明の組成物は、任意の適切な経路で、このような経路に適応した医薬組成物の形で、かつ目的の治療に有効な用量で投与することができる。例えば、これらの組成物を、非経口、例えば、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内投与することができる。非経口投与の場合、食塩水溶液、デキストロース溶液、または水を適切な担体として使用することができる。非経口投与製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形とすることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与製剤に使用する上述の担体または希釈剤の１つまたは複数を含む無菌粉末または顆粒から調製することができる。これらの化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ＥｔＯＨ、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または様々な緩衝液に溶解させることができる。他のアジュバントおよび投与形式が医薬品分野で広く知られている。
【０１７０】
セロトニンタイプ３受容体（５ＨＴ３Ｒ）は、筋肉および神経細胞のｎＡＣｈＲ、グリシン受容体、γ−アミノ酪酸タイプＡ受容体などが含まれるリガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーの一員である。この受容体スーパーファミリーの他のメンバー同様、５ＨＴ３Ｒは、α７  ｎＡＣｈＲとの高い配列相同性を示すが、２つのリガンド依存性イオンチャネルは、機能的に極めて異なる。例えば、α７  ｎＡＣｈＲは、急速に失活し、カルシウム透過性が高く、アセチルコリンおよびニコチンによって活性化される。一方、５ＨＴ３Ｒは、徐々に失活され、カルシウムに対して比較的不透過性であり、セロトニンによって活性化される。これらの実験は、α７  ｎＡＣｈＲと５ＨＴ３Ｒタンパク質がある程度の相同性を有するが、機能は極めて異なることを示唆している。実際、チャネルの薬理は極めて異なる。例えば、選択性の高い５ＨＴ３Ｒ拮抗薬であるオンダンセトロンは、α７  ｎＡＣｈＲにおいてほとんど活性を持たない。その逆も真である。例えば、選択性の高いα７  ｎＡＣｈＲ作用薬であるＧＴＳ−２１は、５ＨＴ３Ｒにおいてほとんど活性を持たない。
【０１７１】
α７  ｎＡＣｈＲは、α７サブユニットのホモ５量体によって形成されるリガンド依存性Ｃａ＋＋チャネルである。これまでの研究から、α−ブンガロトキシン（α−ｂｔｘ）が、このホモ５量体のα７  ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的に結合し、α７  ｎＡＣｈＲがα−ｂｔｘとメチルリカコニチン（ＭＬＡ）の両方に対して高い親和性結合部位を有することが証明された。α７  ｎＡＣｈＲは、海馬、腹側被蓋野、および基底核から視床皮質への上行コリン作動性投射路（ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）において高度に発現される。α７  ｎＡＣｈＲ作用薬は、神経伝達物質の放出を増加させ、認知、眠気覚まし、注意、学習および記憶を増進させる。
【０１７２】
ヒトおよび動物の薬理研究のデータによって、ニコチンコリン作動性神経細胞の経路が、注意、学習および記憶を含めた認知機能の多数の重要な局面を制御していることが確認された（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１０８：４１７〜３１、１９９２；Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．およびＳｉｍｏｎ  Ｂ．Ｂ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３８：２１７〜３０、１９９８）。例えば、ニコチンがヒトにおいて認知および注意を増進させることは良く知られている。α４β２およびα７  ｎＡＣｈＲを活性化させる化合物であるＡＢＴ−４１８は、アルツハイマー病および注意欠陥障害の臨床試験において認知および注意を改善する（Ｐｏｔｔｅｒ，Ａ．等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．、１４２（４）：３３４〜４２、Ｍａｒ．１９９９；Ｗｉｌｅｎｓ，Ｔ．Ｅ．等、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５６（１２）：１９３１〜７、Ｄｅｃ．１９９９）。ニコチン、および選択的であるが弱いα７  ｎＡＣｈＲ作用薬が、げっ歯類および非ヒト霊長類において認知および注意を増進させることも明らかである。
【０１７３】
精神分裂病は、陽性症状と陰性症状のコンステレーションを生じる遺伝的および非遺伝的危険因子によって起こる複雑な多因子性の病気である。陽性症状としては妄想、幻覚などがあり、陰性症状としては情動、注意、認知および情報処理における欠陥などがある。この疾患では、単一の生物学的要素が、主要な発病要因として出現することはない。実際、精神分裂病は、浸透度の低い多数の危険因子が組み合わさって起こる症候群である可能性が高い。薬理研究によって、ドーパミン受容体拮抗薬が、幻覚、妄想などの精神分裂病の明白な精神病性特徴（陽性症状）を治療するのに有効であることが確認された。「非定型」抗精神病薬であるクロザピンは、この疾患の陽性症状といくつかの陰性症状の両方を治療するのに有効であることから新規なものである。クロザピンを薬物として利用することは、連続使用によって無顆粒球症、顆粒球減少症および発作のリスクが高くなるので、極めて限られている。精神分裂病の陰性症状を治療するのに有効な抗精神病薬はほかにない。これは、認知機能の回復が、精神分裂病患者の臨床的、機能的成果を最も良く説明するものなので重要である（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｆ．、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５３：３２１〜３０、１９９６）。さらに、この障害の患者により良好な精神的健康状態を回復させるために、精神分裂病の認知障害を治療する優れた薬物が求められていることは明らかである。
【０１７４】
精神分裂病の認知欠陥の一態様は、知覚ゲーティング（ｓｅｎｓｏｒｙ  ｇａｔｉｎｇ）の聴覚性事象関連電位（Ｐ５０）試験によって測定することができる。この試験では、海馬の神経細胞活性の脳波（ＥＥＧ）記録を用いて、一連の聴覚性「クリック」に対する対象の応答を測定する（Ａｄｌｅｒ，Ｌ．Ｅ．等、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、４６：８〜１８、１９９９）。正常個体は、第２のクリックよりも第１のクリックに大きく反応する。一般に、精神分裂病者および分裂気質の患者は、両方のクリックにほぼ同程度に反応する（Ｃｕｌｌｕｍ，Ｃ．Ｍ．等、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｒｅｓ．、１０：１３１〜４１、１９９３）。これらのデータは、精神分裂病が、重要でない情報を「濾紙」にかけ、または無視することができないことを反映している。知覚ゲーティング欠陥は、この疾患の主要な病理学的特徴の１つであると考えられる（Ｃａｄｅｎｈｅａｄ，Ｋ．Ｓ．等、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５７：５５〜９、２０００）。複数の研究から、ニコチンが精神分裂病の知覚欠陥を正常化させることが示されている（Ａｄｌｅｒ，Ｌ．Ｅ．等、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５０：１８５６〜６１、１９９３）。薬理研究は、知覚ゲーティングに対するニコチンの効果がα７  ｎＡＣｈＲを介することを示している（Ａｄｌｅｒ，Ｌ．Ｅ．等、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．、２４：１８９〜２０２、１９９８）。実際、精神分裂病者は、海馬のα７  ｎＡＣｈＲ受容体が５０％少ないことが生化学データから示されており、したがって、α７  ｎＡＣｈＲ機能が部分的に失われている理論的根拠となっている（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｒ．等、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、３８：２２〜３３、１９９５）。α７  ｎＡＣｈＲ遺伝子のプロモーター領域における多型が、精神分裂病における知覚ゲーティング欠陥と強く関連していることを遺伝データが示していることは興味深い（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｒ．等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９４（２）：５８７〜９２、１９９７；Ｍｙｌｅｓ−Ｗｏｒｓｌｅｙ，Ｍ．等、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ、８８（５）：５４４〜５０、１９９９）。これまで、α７  ｎＡＣｈＲのコード領域における突然変異は確認されていない。したがって、精神分裂病者は、非精神分裂病と同じα７  ｎＡＣｈＲを発現する。
【０１７５】
選択的α７  ｎＡＣｈＲ作用薬は、ＦＬＩＰＲを用いた機能アッセイによって見つけることができる（国際公開第００／７３４３１号Ａ２参照）。ＦＬＩＰＲは、９６または３８４ウェルプレートの各ウェルからの蛍光性シグナルを毎秒２回、最高３０分間読み取るように設計されている。このアッセイを用いて、α７  ｎＡＣｈＲおよび５ＨＴ３Ｒの機能上の薬理を正確に測定することができる。このようなアッセイを実施するために、薬物標的としてα７／５−ＨＴ３チャネルを用いた機能的な型のα７  ｎＡＣｈＲを発現する細胞系、および機能的５ＨＴ３Ｒを発現する細胞系を使用した。両方の例において、リガンド依存性イオンチャネルが、ＳＨ−ＥＰ１細胞中で発現された。どちらのイオンチャネルも、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて強いシグナルを発生することができる。
【０１７６】
本発明の化合物は、α７  ｎＡＣｈＲ作用薬であり、多種多様な疾患を治療するために使用することができる。例えば、それらを、精神分裂病または精神病の治療に使用することができる。
【０１７７】
精神分裂病は、複数の側面を有する疾患である。現在利用可能な薬物は、一般に、妄想などの精神分裂病の陽性面を制御することを目的としている。薬物の１つのクロザピンは、精神分裂病に関連するより広範な症状を対象にしている。この薬物は、様々な副作用があり、したがって、多くの患者にとって適切ではない。したがって、精神分裂病に付随する認知および注意欠陥を治療する薬物が求められている。同様に、分裂感情障害に付随する認知および注意欠陥、または精神分裂病患者の親類に見られる類似の症状を治療する薬物が求められている。
【０１７８】
精神病は、患者の現実認知における著しい障害を特徴とする精神障害である。患者は、妄想および幻覚をわずらい、話に一貫性がない場合がある。患者の挙動は激しく、周囲の人が理解できないことが多い。従来、精神病という用語は、上述のより厳格な定義を満たさない多数の症状に適用されてきた。例えば、気分障害が精神病と称された。
【０１７９】
様々な抗精神病薬があり、従来の抗精神病薬としては、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンなどがある。これらの薬物はすべてドーパミン２受容体に対して親和性がある。
【０１８０】
これら従来の抗精神病薬は、鎮静、体重増加、振戦、プロラクチンレベルの上昇、静坐不能（運動性情動不安）、ジストニアおよび筋肉の凝りを含めて、いくつかの副作用を有する。これらの薬物は、遅発性ジスキネジアも起こし得る。残念なことに、わずか約７０％の精神分裂病患者しか、従来の抗精神病薬に反応しない。これらの患者に対しては、非定型抗精神病薬が利用可能である。
【０１８１】
非定型抗精神病薬は、一般に、精神病の陽性症状を軽減させることができるが、精神病の陰性症状も従来の抗精神病薬より大きく改善させることができる。これらの薬物は、認知神経系欠陥を改善することができる。非定型抗精神病薬では、錐体外路（運動性）の副作用は起こり難く、したがって、遅発性ジスキネジアを起こすリスクはより小さい。最後に、これらの非定型抗精神病薬は、プロラクチンをほとんどまたはまったく上昇させない。残念なことに、これらの薬物は副作用がないわけではない。これらの薬物は各々異なる副作用を生じるが、総じて無顆粒球症、発作のリスク増加、体重増加、傾眠、眩暈、浮動性めまい、頻脈、頻拍、射精量の減少、ＱＴｃ間隔の軽い延長などがある。
【０１８２】
精神分裂病などの疾患の複数の症状を治療する併用療法においては、式Ｉの化合物および抗精神病薬を同時にまたは異なる間隔で投与することができる。同時に投与するときには、式Ｉの化合物と抗精神病薬を単一の医薬組成物、例えば、併用療法医薬組成物に混合することができる。あるいは、２つの別々の組成物、すなわち、式Ｉの化合物を含有する１組成物と、抗精神病薬を含有するもう１つの組成物を同時に投与することができる。抗精神病薬の例としては、上述のものに加えて、トラジン、メラリル、トリラフォン、ナーベン、ステラジン、パーミチル（Ｐｅｒｍｉｔｉｌ）、プロリキシン（Ｐｒｏｌｉｘｉｎ）、リスパダール、ジプレキサ、セロクエル、ＺＥＬＤＯＸ、アセトフェナジン、カルフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、オンダンセトロン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジンなどがあるが、これらだけに限定されない。
【０１８３】
併用療法医薬組成物は、治療有効量の上述した式Ｉの化合物、および治療有効量の抗精神病薬を含むことができる。これらの組成物は、一般的な賦形剤、希釈剤または担体とともに処方することができ、圧縮して錠剤とし、または経口投与に好都合なエリキシル剤または溶液に処方し、あるいは筋肉内静脈内経路で投与することができる。これらの化合物は、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与することができ、徐放性剤形などとして処方することができる。
【０１８４】
別々に投与するときは、式Ｉの化合物と抗精神病薬を含有する治療有効量の組成物を、異なるスケジュールで投与する。２つの投与間隔が治療に有効な間隔であれば、一方をもう一方の前に投与することができる。治療に有効な間隔は、（ａ）式Ｉの化合物、または（ｂ）抗精神病薬のどちらか１つをヒトに投与したときに始まり、精神分裂病または精神病の治療において（ａ）と（ｂ）の組合せの有益効果が得られる限界で終了する期間である。式Ｉの化合物と抗精神病薬の投与方法は変わり得る。すなわち、どちらかの薬剤または両方の薬剤を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与することができる。
【０１８５】
上述したように、本発明の化合物は、α７  ｎＡＣｈＲ作用薬である。したがって、本発明の別の態様として、本発明の化合物を用いて、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に付随する神経変性、初老期痴呆（軽い認知障害としても知られる）および老年痴呆を含めた様々な疾患を治療することができる。
【０１８６】
アルツハイマー病は、認知および注意欠陥を含めて多様な側面を有している。現在、これらの欠陥は、コリンエステラーゼ阻害剤を用いて治療されている。これらの阻害剤は、アセチルコリンの分解を遅らせ、それによってコリン作動性神経系の活性を一般的に非特異的に増加させる。これらの薬物は非特異的であるので、多種多様な副作用を有する。したがって、コリン作動性経路の一部を刺激し、それによって、コリン作動性経路を非特異的に刺激することによって生じる副作用なしに、アルツハイマー病に付随する認知および注意欠陥を改善する薬物が求められている。
【０１８７】
神経変性は、アルツハイマー病などの疾患に関連する一般的な障害である。現行の薬物は、この疾患のいくつかの症状を治療するが、この疾患の基になっている病理を制御するものではない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせることができる薬物を提供することが望ましい。
【０１８８】
初老期痴呆（軽い認知障害）は、注意欠陥障害ではなく記憶障害に関係し、他の点では認知機能を損なわない。軽い認知障害は、患者の年齢に不相応な持続的で厄介な記憶喪失障害を含んでいる点で老年痴呆とは異なる。この疾患が確認されたのが最近であったこともあり、軽い認知障害の治療に特に明確な薬物療法はない。したがって、軽い認知障害に付随する記憶障害を治療する薬物が求められている。
【０１８９】
老年痴呆は、単一の病態ではない。しかし、この名称で分類される症状は、認知および注意欠陥を含むことが多い。一般に、これらの欠陥は、治療されていない。したがって、老年痴呆に付随する認知および注意欠陥を改善する薬物が求められている。
【０１９０】
上述したように、本発明の化合物は、α７  ｎＡＣｈＲ作用薬である。したがって、本発明の化合物を用いて治療されるさらに他の疾患としては、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安、一般的な不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に付随する行動障害および認知障害、ＡＩＤＳ痴呆、ダウン症候群に付随する痴呆、レビ小体に付随する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食失調症、禁煙および依存薬物中止に付随する離脱症状、ジルドゥラトゥーレット症候群、加齢黄斑変性症、緑内障、緑内障に付随する神経変性、または痛みに付随する症状の任意の１つもしくは複数もしくは組合せに付随する認知および注意欠陥ならびに神経変性の治療などがある。
【０１９１】
注意欠陥障害は、一般に、乱用の可能性があるアンフェタミン様分子のメチルフェニデートを用いて治療される。したがって、現行の薬物よりも副作用が少ない注意欠陥障害治療薬物を提供することが望ましい。
【０１９２】
ＡＤＨＤとしても知られる注意欠陥多動障害は、米国の子供全体の３〜５％が罹患している神経行動障害である。ＡＤＨＤは、仕事の持続能力と年齢相応の抑制能力を妨害することによって、認知のみ、または認知作用と行動作用の両方に関係している。ＡＤＨＤには、注意力障害優位型サブタイプ、多動・衝動性優位型サブタイプ、および混合型サブタイプのいくつかのタイプがある。治療には、衝動性および多動性を低下させ、注意を高める作用があるメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、またはペモリンなどの薬物療法などがある。ＡＤＨＤは、現時点では、「治癒」することがない。この障害を持つ子供は、それから脱却することはめったにない。したがって、適切な医薬品が求められている。
【０１９３】
うつ病は、通常数ヶ月から２年以上にわたり、悲嘆、失望および落胆を含めた感情の度合いが揺れ動く気分障害である。複素環式抗うつ薬（ＨＣＡ）が現在最も使用されている抗うつ薬の種類であるが、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）が特定のタイプのうつ病に使用されている。ＨＣＡの一般的な副作用は、鎮静および体重増加である。高齢の器質脳疾患患者においては、ＨＣＡの副作用には、発作および行動性の症状も含まれ得る。ＭＡＯＩの使用による主要な副作用は、食餌と薬物の相互作用から生じる。したがって、副作用の少ない薬剤が有用である。
【０１９４】
不安障害（著しい不安または恐怖症的回避を伴う障害）は、精神病治療において未対処の（ｕｍｅｔ）医学的ニーズのある領域である。不安の様々な疾患形態については、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、ＩＶ（１９９４）、ｐｐ  ３９３〜３９４を参照されたい。
【０１９５】
一般的な不安障害（ＧＡＤ）は、家族、健康、仕事などのことについて悩む理由がないときに悩み、悩まずには済まないときに起こる。年間で米国人口の約３〜４％がＧＡＤである。ＧＡＤは小児期または青年期に襲うことが最も多いが、成人期にも発症し得る。ＧＡＤは男性よりも女性で発症する。現在、治療には、認知行動療法、リラクゼーション療法、筋肉の緊張を制御するためのバイオフィードバック、およびベンゾジアゼピン、イミプラミン、ブスピロンなどの薬物療法などがある。これらの薬物は有効であるがすべて副作用がある。したがって、これらの症状に対処する副作用の少ない医薬品が求められている。
【０１９６】
不安には、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）も含まれる。これは、患者に直接影響を及ぼした、または患者が目撃した心的外傷性の事象の記憶によって引き起こされる不安形態である。この障害は、一般に、性的暴行、身体的暴行、戦争、拷問、自然災害、自動車事故、飛行機事故、人質状態、または死の収容所を含めて、心的外傷性の事象の生存者が発症する。この病気は、飛行機事故または集団射殺現場の救助隊員、惨劇を目撃した人、または愛する人を不意に失った人も発症する。ＰＴＳＤの治療には、認知行動療法、集団精神療法、ならびにクロナゼパム、ロラゼパム、およびフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬などの薬物療法などがある。これらの薬物療法は、不安やうつ病を制御する助けとなる。様々な形式の暴露療法（系統的脱感作、情動洪水法など）のすべてが、ＰＴＳＤ患者に使用されてきた。ＰＴＳＤの暴露治療は、トラウマの処理を容易にする目的で、制御された条件下で、トラウマを繰り返し開放するものである。したがって、心的外傷後ストレス障害を治療するより優れた医薬品が求められている。
【０１９７】
気分および情動障害は、単極性うつ病および双極性気分障害を含めた大きな疾患群に含まれる。これらの疾患は、主要な３クラスの化合物を用いて治療される。第１のグループは、複素環式抗うつ薬（ＨＣＡ）である。このグループには、周知の三環式抗うつ薬が含まれる。気分障害を治療するために使用される第２の化合物グループは、特定のタイプの疾患に使用されるモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯｌ）である。第３の薬物は、リチウムである。ＨＣＡの一般的な副作用は、鎮静および体重増加である。高齢の器質脳疾患患者においては、ＨＣＡの副作用には、発作および行動性の症状も含まれ得る。ＭＡＯＩの使用による主要な副作用は、食餌と薬物の相互作用から生じる。リチウムの使用による良性の副作用は、体重増加、悪心、下痢、多尿、多飲症、多飲、振戦などであるが、これらだけに限定されない。リチウムの毒性副作用は、持続性の頭痛、精神錯乱などであり、発作および心臓不整脈に至ることもある。したがって、副作用、または食品もしくは他の薬物との相互作用が少ない薬剤が有用である。
【０１９８】
境界型人格障害は、双極性障害ほど知られていないが、より一般的である。境界型人格障害患者は、感情制御障害に罹っている。うつ病、思考の歪みなど特定の症状を治療するために医薬品が使用される。
【０１９９】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染により起こる。このウイルスは、特定の細胞を攻撃し、免疫、神経、および他のシステムの適正な機能を損なう。ＨＩＶ感染では、ＡＩＤＳ痴呆としても知られる思考制止など、但しこれだけに限定されない他の障害も生じる恐れがある。したがって、ＡＩＤＳ患者の錯乱や精神衰弱を軽減する薬物が求められている。
【０２００】
筋萎縮性側索硬化症は、ルー・ゲーリッグ病としても知られ、運動ニューロン疾患として知られる障害クラスに属し、脳および脊髄の特定の神経細胞が徐々に変性されて、随意運動の制御に悪影響を及ぼす。現在、筋萎縮性側索硬化症の治療法はないが、患者は、そのいくつかの症状について治療を受けることができ、リルゾールは、患者を延命させることが判明した。したがって、この疾患を治療する医薬品が求められている。
【０２０１】
外傷性脳損傷は、頭部への突然の身体的暴行によって脳が損傷を受けたときに生じる。外傷性脳損傷の症状は、錯乱、他の認知障害などである。したがって、錯乱および他の認知障害の症状に対処することが求められている。
【０２０２】
脳腫瘍は、頭蓋骨内側で起こる組織の異常増殖である。脳腫瘍の症状は、行動障害、認知障害などである。腫瘍は、手術、放射能および化学療法を用いて治療されるが、関連症状に対処するために他の薬剤も必要とされる。したがって、行動障害および認知障害の症状に対処することが求められている。
【０２０３】
ダウン症候群患者は、細胞のすべてまたは少なくともいくつかで２１番染色体の特別かつ重大な部分を有する。ダウン症候群の成人は、アルツハイマー型痴呆のリスクがあることが知られている。現在、ダウン症候群の確実な治療法はない。したがって、ダウン症候群に付随する痴呆に対処することが求められている。
【０２０４】
ハンチントン病は、脳のある領域における遺伝子によってプログラムされたニューロンの変性によって引き起こされる。ハンチントン病の初期の症状は、気分変動、新しい物事の学習障害、記憶障害などである。ハンチントン病の症状を治療するために使用される薬物のほとんどが、疲労、不穏、過剰興奮などの副作用を有する。現在、ハンチントン病の進行を止め、または反転させる治療法はない。したがって、この症状に対処し副作用の少ない医薬品が求められている。
【０２０５】
レビ小体に伴う痴呆は、レビ小体として知られる脳のある領域に発生する異常構造を含む神経変性障害である。レビ小体に伴う痴呆の症状としては、挿間性せん妄（ｅｐｉｓｏｄｉｃ  ｄｅｌｉｒｉｕｍ）を伴う変動性の認知障害などがあるが、これらだけに限定されない。現在、治療は、パーキンソン病および精神医学的症状に対処することに関係している。しかし、振戦または筋肉の動きの喪失を制御する医薬品は、実際には、レビ小体に伴う痴呆の原疾患を悪化させる恐れがある。したがって、レビ小体に伴う痴呆を治療する医薬品が求められている。
【０２０６】
パーキンソン病は、振戦、運動低下、および筋固縮を特徴とする神経障害である。現在、この疾患の進行を止める治療法はない。したがって、パーキンソン病に対処する医薬品が求められている。
【０２０７】
遅発性ジスキネジアは、従来の抗精神病薬の使用に関連している。この疾患は、口唇および舌のしわ、および／または腕もしくは脚のねじれとして現れることが最も多い不随意運動を特徴とする。遅発性ジスキネジアの発生率は、１年間の薬物曝露当たりで、従来の抗精神病薬を服用した患者の約５％である。この疾患の患者の約２％においては、遅発性ジスキネジアは、外観を極度に損なう。現在、遅発性ジスキネジアの一般化した治療法はない。また、原因薬物を除去することは、根源的な障害のために必ずしも選択肢にならない。したがって、遅発性ジスキネジアの症状に対処する医薬品が求められている。
【０２０８】
ピック病は、徐々に進行する社会的技能の低下に起因し、その結果、知力、記憶および言語障害の症状を呈して人格が変わる。一般的な症状としては、記憶喪失、自発性欠乏、思考制止、集中力欠如、言語障害などがある。現在、ピック病の特定の治療法または治癒法はないが、いくつかの症状は、コリン作動性抗うつ薬およびセロトニン増強（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−ｂｏｏｓｔｉｎｇ）抗うつ薬を用いて治療することができる。また、抗精神病薬を投与することによって、妄想または幻覚を体験しているＦＴＤ患者の症状を軽減させることができる。したがって、進行性の社会的技能低下および人格変化を治療し、より少ない副作用でこれらの症状に対処する医薬品が求められている。
【０２０９】
神経性過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食障害に付随する摂食失調症には、神経生理学的経路が関与する。神経性食欲不振症は、患者がプログラムに入らないまたはプログラムに入った後も持続しないために治療が困難である。現在、重症の神経性食欲不振症の患者に有効な治療法はない。認知行動療法は、神経性過食症患者の役に立つが、応答率はわずか約５０％であり、現行の治療法は、感情の制御に十分に対処していない。したがって、摂食失調症の根底にある神経生理学的障害に対処する医薬品が求められている。
【０２１０】
喫煙は、長年、主要な公衆衛生問題として認識されてきた。しかし、健康上有害なものと公に認識されているものの、喫煙習慣は、極めて持続性が高く、やめるのが容易ではない。利用可能な多数の治療方法があるが、それでも人々は喫煙し続けている。ニコチンの経皮投与、またはチューインガムによる施薬が一般的な治療法である。しかし、ニコチンは、体内で多数の作用をし、したがって、多数の副作用を有し得る。喫煙者が喫煙を抑え、または禁煙する助けとなる好都合で比較的容易な方法が長年必要とされ求められてきたことは明らかである。ある種のニコチン受容体のみを選択的に刺激する薬物が、禁煙プログラムには有用である。
【０２１１】
禁煙プログラムでは、最適な薬物を経口投与することができる。この薬物は、錠剤の形とすることができる。しかし、一連の漸増用量を１日中投与することによって、起きている時間にわたり１日量を投与することが好ましい。好ましいこのような投与方法は、薬物が分散され、徐々に溶解する舐剤、トローチ剤、またはチューインガムである。ニコチン中毒を治療する別の薬物はザイバンである。これは、ガムおよびパッチのようなニコチン代替薬ではない。そうではなく、これは、脳の他の領域に作用し、その効果は、禁煙しようとする人のニコチン欲求や喫煙についての思考を抑制するのを助けることである。ザイバンはさほど有効ではなく、喫煙者の禁煙欲求を助けるのに有効な薬物が求められている。これらの薬物は、皮膚パッチを使用して経皮投与することができる。ある例では、特に徐放性製剤を使用できる場合、薬物を皮下注射投与することができる。
【０２１２】
薬物の使用と依存は複雑な現象であり、単一の定義に包含させることはできない。異なる薬物は異なる効果、したがって異なるタイプの依存性を有する。薬物依存には、２つの基本的原因、すなわち、耐容性と身体依存がある。耐容性は、使用者が当初少ない用量で得られた効果を生むのに徐々に多くの用量を服用しなければならないときに見られる。身体依存は、使用者が薬物に生理的に順応した状態を発達させたときに見られ、薬物をもはや服用しないときには離脱（禁断）症候群が現れる。離脱症状は、薬物が中断されたとき、または拮抗薬が細胞受容体の結合部位から薬物を追い出し、それによってその効果が相殺されたときに生じ得る。薬物依存は、必ずしも身体依存を必要としない。
【０２１３】
また、薬物依存は、精神依存、すなわち、薬物を服用したときの快楽または満足の感情が関与することが多い。これらの感情によって、使用者は、薬物体験を繰り返し、薬物が欠乏したときの不快を避けようとする。ニコチン、ヘロイン、アルコールなどの強い身体依存を生じる薬物は、しばしば乱用され、依存パターンから抜け出すことが困難である。依存を生じる薬物はＣＮＳに作用し、一般に、不安および緊張を緩和し、高揚、多幸感、または他の満足な気分変化をもたらし、使用者に知能および身体能力が向上した感情をもたらし、何らかの快適な方法で感覚による認識を変える。一般に乱用される薬物は、エチルアルコール、オピオイド、抗不安薬、催眠薬、大麻（マリファナ）、コカイン、アンフェタミンおよび幻覚薬である。薬物常習者に対する現行の治療法は、行動療法と薬物療法を併用することが多い。メサドン、ＬＡＡＭ（ｌｅｖｏ−アルファ−アセチル−メタドール）などの薬物療法は、麻薬中毒に付随する離脱症状および薬物欲求を抑え、したがって、違法な薬物使用を減らし、患者が治療を続ける機会を増加させるのに有効である。医学的に支援された麻薬中毒の主要な離脱方法は、より穏和な離脱症状を生じる類似薬物に患者を切り替わらせ、次いで、徐々に代用の投薬を減らしていくものである。最も頻繁に使用される薬物はメサドンであり、１日に１回経口摂取される。患者は、離脱のより重篤な徴候を防止する最低用量から開始し、次いで、用量を徐々に減少させる。代用薬は鎮静薬からの離脱にも使用することができる。患者は、ジアゼパム、フェノバルビタールなどの長時間作用性鎮静薬に切り換えられ、次いで、それを徐々に減少させる。
【０２１４】
ジルドゥラトゥーレット症候群は、遺伝性の神経障害である。この障害は、チックと呼ばれる制御不能な音韻および不随意運動を特徴とする。これらの症状は、一般に、１８歳になる前の個人に発現する。運動障害は、単純なチックで始まることがあり、呼吸および音声のものを含む複数の複雑なチックに進行する。音声チックは、ぶつぶつ声または唸り声として始まり、強迫性の発声に発展することがある。汚言（不随意のわいせつな発声）が患者の５０％で起こる。重度のチックおよび汚言は、身体的にも社会的にも障害となり得る。チックは、筋クローヌスよりも複雑になり易いが、舞踏病運動ほど流麗ではなく、そのことからこれらを識別できるはずである。患者は、数秒間または数分間随意的にそれらを抑制することができる。
【０２１５】
現在、単純なチックは、ベンゾジアゼピンを用いて治療されることが多い。単純なチックおよび複雑なチックの場合、クロニジンを使用することができる。クロニジンの長期使用は、遅発性ジスキネジアを引き起こさず、その限定された有害作用は低血圧である。より重度の症例では、ハロペリドールなどの抗精神病薬が必要になり得るが、不快、パーキンソン症、静坐不能、アカシジアおよび遅発性ジスキネジアの副作用が、このような抗精神病薬の使用を制限している。この症候群を治療する安全で有効な方法が求められている。
【０２１６】
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、読書および自動車運転を含めた「単純な」活動に必要な鮮明な中心視覚を生じるのに役立つ網膜内のごく小さい領域である黄斑の一般的な眼疾患である。ＡＭＤ患者は、明瞭な中心視覚を失う。ＡＭＤは２つの形態、すなわちウェット型およびドライ型をとる。ドライ型ＡＭＤでは、黄斑中の光覚細胞（ｌｉｇｈｔ−ｓｅｎｓｉｎｇ  ｃｅｌｌ）が徐々に壊れる。現在、ドライＡＭＤの治療法はない。ウェット型ＡＭＤでは、ドライ型ＡＭＤの悪化につれ新しい脆弱な血管が黄斑の下で成長し、これらの血管からしばしば血液や体液が漏洩して、黄斑に急速にダメージを与え、中心視覚を急速に喪失させる。レーザ手術によって、ウェット型ＡＭＤのいくつかの症例を治療することができる。したがって、ＡＭＤに対処する医薬品が求められている。
【０２１７】
緑内障は、光ディスク内に病理変化を引き起こす眼内圧の上昇から生じる一群の疾患に含まれ、視野に悪影響を及ぼす。緑内障を治療する医薬品は、眼内圧を低下させるために、眼内に入ってくる体液量を減少させるか、眼からの体液流出を増加させる。しかし、現行の薬物は、次第に効かなくなり、副作用を引き起こすなどの欠点があり、眼治療の専門家は他の薬物を処方するか、使用中の薬物の処方せんを修正しなければならない。緑内障として発現する障害を治療する安全で有効な方法が求められている。
【０２１８】
緑内障の虚血期間に、興奮毒性のアミノ酸が放出され、神経変性をもたらす一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）の誘導体が刺激される。アルファ７ニコチン性作用薬は、過剰興奮性を抑制するＧＡＢＡなどの阻害性アミノ酸の放出を刺激することができる。アルファ７ニコチン性作用薬は、神経細胞の細胞体に対する直接的な神経保護薬でもある。したがって、アルファ７ニコチン性作用薬は、緑内障の神経保護薬である可能性がある。
【０２１９】
疼痛に苦しむ患者は、いずれも病人およびその家族には過酷である疼痛、その結果生じる不眠および悲嘆の「悲惨な三主徴」と呼ばれるものを有することが多い。疼痛は、あらゆる重症度の頭痛、背痛、神経性、および関節炎、癌などの他の疾患の存在またはそれを根絶する療法からの疼痛を含めて、但しこれらだけに限定されない様々な形態で発現し得る。疼痛は、慢性（数ヶ月また数年の持続性疼痛）の場合も、急性（負傷の可能性および治療の必要性を人に伝える短期間の即時の疼痛）の場合もある。疼痛に苦しむ患者は、個々の療法に異なる反応を示し、成功度が異なる。疼痛を治療する安全で有効な方法が求められている。
【０２２０】
最後に、本発明の化合物は、定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬（抗精神病剤とも呼ばれる）の併用療法に用いることもできる。本発明の化合物はすべてが有用であり、互いに組み合わせて使用して医薬組成物を調製することもできる。このような併用療法によって、抗精神病薬の有効量が削減され、それによって抗精神病薬の副作用が軽減される。本発明の実施に使用することができる定型抗精神病薬には、ハルドールなどがある。非定型抗精神病薬には、ジプラシドン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピンなどがある。
【０２２１】
式Ｉの化合物は、スキームＩに示すように調製することができる。このクラスの化合物を調製する重要なステップは、活性化試薬の存在下で、アザビシクロ部分を必要な酸塩化物（Ｌｖ＝Ｃｌ）、混合酸無水物（例えば、Ｌｖ＝ジフェニルホスホリル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニル、または一般式Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬｖ（式中、ＲＬｖはフェニル、ｔ−ブチルなどである）のアシルオキシ）、またはカルボン酸（Ｌｖ＝ＯＨ）と結合させることである。適切な活性化試薬は当分野で周知であり、例えば、Ｋｉｓｏ，Ｙ．、Ｙａｊｉｍａ，Ｈ．「Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」  ｐｐ．３９〜９１、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、（１９９５）を参照されたい。これには、カルボジイミド、ホスホニウムおよびウロニウム塩（ＨＡＴＵなど）などが含まれるが、これらだけに限定されない。
【０２２２】
スキーム１
アザビシクロ−ＮＨ２＋Ｗ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌｖ→アザビシクロ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ
【０２２３】
一般に、式Ｉの化合物を得るためには、アザビシクロ部分およびＤＩＥＡのＤＭＦ溶液などの塩基の存在下で、カルボン酸をウロニウム塩、好ましくはＨＡＴＵ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、４３９７（１９９３）参照）で活性化させて、所望のアミドを与える。あるいは、ＤＰＰＡを用いて、カルボン酸をアシルアジドに転化する。適切なアミン前駆体を適切な無水物またはアジドの溶液に添加して所望の最終化合物を得る。還流メタノールまたはエタノール中で、エステル（ＬｖがＯＭｅまたはＯＥｔである）をアミン前駆体と直接反応させて式Ｉの化合物を得る場合もある。
【０２２４】
ある種の６−置換−［２．２．２］−３−アミン（アザビシクロＩ）が当分野で知られている。Ｒ２が存在する化合物の調製がＡｃｔａ  Ｐｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１７９〜８５（１９８１）に記載されている。あるいは、当業者に既知の方法によって、対応する６−置換−３−キヌクリジノンのオキシムまたはイミンを還元して６−置換−［２．２．２］−３−アミンを調製することができる（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、５３〜６０（１９９５）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９８８〜９９５、（１９９８）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８９５〜１９１１（１９９２）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００９〜２０１５（１９９６）参照）。あるいは、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８９５〜１９１１（１９９５）に記載されているように、光延反応とそれに続く脱保護によって、６−置換−３−ヒドロキシキヌクリジンから６−置換−［２．２．２］−３−アミンを調製することができる。あるいは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８７〜５９３（１９７５）に記載されているように、６−置換−３−ヒドロキシキヌクリジンを対応するメシレートまたはトシレートに転化し、続いてナトリウムアジドで置換し、還元することによって６−置換−［２．２．２］−３−アミンを調製することができる。
【０２２５】
【化２５】
2005511613.tif 000026
これらのオキシムは、塩基の存在下で３−キヌクリジノンを塩酸ヒドロキシルアミンで処置して調製することができる。これらのイミンは、脱水条件下で３−キヌクリジノンを第１級アミンで処理して調整することができる。３−ヒドロキシキヌクリジンは、３−キヌクリジノンを還元して調製することができる。６−置換−３−キヌクリジノンは、既知の手順によって調製することができる（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．Ｒｕｓｓｉａ  ３７９１〜３７９５、（１９６３）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ４０９〜４２０（１９９１）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３９８２〜３９９６（２０００）参照）。
【０２２６】
当業者は、非置換３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｒ２＝存在せず）の反応に関して記述した方法を、置換化合物（Ｒ２≠Ｈ）にも等しく適用可能であることを理解されたい。アザビシクロがＩＩである場合、Ｒ２が存在する化合物を、以下に示すＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９７）、５３、ｐ．１１１２１に記載の手順を用いて、適切に置換されたニトロアルコールから調製することができる。ニトロアルコールを合成する方法は当分野で周知である（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９４７）、６９、ｐ２６０８）。以下のスキームは、本明細書に詳細に記載するｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのビス（ヒドロパラ−トルエンスルホン酸）塩の合成を改変したものであり、これらのアミン前駆体を得る方法を示している。この所望の塩は、標準手順によって調製することができる。
【０２２７】
【化２６】
2005511613.tif 000027
【０２２８】
Ｒ２が存在するアザビシクロＩＩ化合物も、本明細書に詳細に記載するｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのビス（ヒドロパラ−トルエンスルホン酸）塩の合成において記述した中間体を改変して調製することができる。例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９９）、５５、ｐ１３８９９に記載された手順を用いて、Ｉｎｔ６を酸化してアルデヒドとし、有機金属試薬で処理してＩｎｔ２０を得ることができる。Ｉｎｔ２０を、ｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのビス（ヒドロパラ−トルエンスルホン酸）塩の合成に関して記述した方法を用いて、アミンに転化させることができる。アミンが得られた後、標準手順を用いて所望の塩を調製することができる。
【０２２９】
使用したスキームは、ｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを調製するためのものである。しかし、記述した改変方法を適用してｅｎｄｏ異性体を調製することもできる。
【０２３０】
【化２７】
2005511613.tif 000028
【０２３１】
アザビシクロＩＩＩおよびアザビシクロＩＶのアミン前駆体を得ることができるいくつかの方法がある。
【０２３２】
【化２８】
2005511613.tif 000029
式中、Ｌｖを、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｐｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたは−ＯＣＨ２Ｐｈとすることができる。
アザビシクロＩＩＩおよびアザビシクロＩＶそれぞれのアミン前駆体を、対応するＮ−２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタノンのオキシムまたはイミンを当業者に既知の方法によって還元して調製することができる（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、５３〜６０（１９９５）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９８８〜９９５、（１９９８）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８９５〜１９１１（１９９２）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００９〜２０１５（１９９６）参照）。これらのオキシムは、塩基の存在下で、Ｎ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノンを塩酸ヒドロキシルアミンで処理して調製することができる。これらのイミンは、脱水条件下で、Ｎ−２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタノンを第１級アミンで処理して調製することができる。Ｎ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノンは、既知の手順によって調製することができる（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１４１９〜１４２２（１９９９）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２１８４〜２１９１（１９９２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７０６〜７２０（２０００）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４６０２〜４６１６（１９９５）参照）。
【０２３３】
ｅｘｏ−およびｅｎｄｏ−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンは、Ｌｅｗｉｎ，Ａ．Ｈ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、９８８〜９９５（１９９８）に記載の一般的手順に従って、１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンから調製される（Ｔｈｉｌｌ，Ｂ．Ｐ．、Ａａｒｏｎ，Ｈ．Ｓ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３７６〜４３８０（１９６８））。
【０２３４】
【化２９】
2005511613.tif 000030
【０２３５】
当業者は、非置換ｌ−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたは１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミン（Ｒ２＝存在せず）の反応に対して記述した方法を、（Ｒ２が存在する）置換化合物に等しく適用できることを理解されたい。当業者に知られているように、Ｒ２置換基は、標準アルキル化反応によって導入することができる。１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたは１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オンを、ＴＨＦ、エーテルなどの溶媒中、０℃〜−７８℃でＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）などのヒンダード塩基に曝し、続いてアルキル化剤（Ｒ２Ｌｖ、Ｌｖ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓなど）を添加し、約０℃〜室温に加温し、続いて水で後処理して、異性体混合物として所望の化合物を得た。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＨＰＬＣまたはキラルＨＰＬＣ）で分割すると所望の精製アルキル化ケトンが得られる。そこから、オキシムを形成させ、その後還元して所望のｅｎｄｏまたはｅｘｏ異性体を得る。
【０２３６】
必要なカルボン酸が市販されており、あるいは文献の手順またはそれをわずかに変更した手順によって合成して得られることは当業者には明白である。
【０２３７】
Ｗがフラン、オキサゾール、ピロール、５−チアゾールまたはチオフェンのとき、アザビシクロ部分およびＤＩＥＡのＤＭＦ溶液などの塩基の存在下で、カルボン酸をウロニウム塩、好ましくはＨＡＴＵで活性化させて、所望のアミドを得る。Ｗが２−チアゾールまたは２−オキサゾールの場合、アルコール溶媒中のアミンおよびエステル（Ｌｖ＝ＯＥｔ）の反応によってアミド結合が形成される（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１２１６〜１２３１（１９８０）参照）。
【０２３８】
実施例３、１６〜１８において必要とされるチオフェンカルボン酸は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９８０）、４５、１１７６に記載されているように、対応するアルデヒドをＮａＣｌＯ２で酸化することによって合成することができる。必要なアルデヒドは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１５８５〜１５９９（１９９７）に記載されているように調製することができる。アリールボロン酸を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）源および塩基、好ましくは、水性炭酸ナトリウムの存在下でブロモチオフェンと反応させる。この反応は、ＴＨＦ／水中で還流温度で２４時間加熱すると最もよく進行する。実施例６〜１０のチオフェンカルボン酸は、実施例３と類似の本明細書に記載するように変更した方法によって調製される。実施例１、２および１１に必要なフランおよびチオフェンカルボン酸は市販されている。
【０２３９】
【化３０】
2005511613.tif 000031
【０２４０】
実施例１２〜１３のチオフェンカルボン酸は、塩基を触媒とする加水分解によって対応するエステルから合成される。一般的な加水分解手順は、当分野で周知である。チオフェンエステルは、ジオキサンなどの溶媒中で水酸化リチウム水溶液で処理することが好ましい。これらのエステルは市販されている。実施例１４のチオフェンカルボン酸は、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２３６０〜２３６３（１９８０）に記載されているように、ブロモチオフェン−カルバルデヒドと適切なチオフェノールまたはフェノールの反応によって始まる２段階で合成される。すなわち、チオフェノールまたはフェノールのナトリウム塩が、水素化ナトリウムのような強塩基で処理して形成される。次いで、このナトリウム塩を、アセトンなどの溶媒中でブロモチオフェンと反応させる。チオフェン−カルバルデヒドを、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８０）４５、１１７６に記載されているように、亜塩素酸ナトリウムで処理して対応するカルボン酸に酸化する。実施例１５のカルボン酸は、同じ一般的手順を、大きな変更をせずに用いて調製される。
【０２４１】
Ｗがチアゾールのとき、実施例１９に必要な酸は、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、２００２〜２０２２（１９９７）に記載された手順に従って、エチル２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートに必要なフェノールまたはチオフェノールを求核付加させて調製される。塩基としてＫ２ＣＯ３を利用し、ＥｔＯＨ中が好ましい（スキーム３）。これらのエステルを当分野で周知の手順によって加水分解して対応するカルボン酸にする。２−ブロモ−１，３−チアゾールは、Ｒｏｃｚｎｉｋｉ  Ｃｈｅｍｉｉ  Ａｎｎ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｐｏｌｏｎｏｒｕｍ、１６４７〜１６５８（１９７２）に記載された方法によって調製される。実施例２０のアリール１，３−チアゾールは、ＨｕｎｔｒｅｓｓおよびＰｆｉｓｔｅｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２１６７〜２１６９（１９４３）の手順に従って調製される。実施例２１に必要な１，３−チアゾール−５−カルボン酸は、当分野で周知の手順に従って塩基で加水分解して対応するエステルから合成することができる。必要なエステルは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４９８５〜９２（１９９５）に記載されているように、鈴木反応によって調製することができる。アリールボロン酸は、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）源および塩基、好ましくは水性炭酸ナトリウムの存在下で、ブロモチアゾールエステルと反応する。
【０２４２】
【化３１】
2005511613.tif 000032
【０２４３】
実施例２３の５−置換−１，３−オキサゾール−２−エステルは、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、３０５〜７（１９５６）に記載の手順に従って、スキーム４に示すように合成される。実施例２４の５−置換−１，３−チアゾール−２−エステルは、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４１９５〜４１９８（１９８２）に記載の手順に従って合成される。
【０２４４】
【化３２】
2005511613.tif 000033
【０２４５】
実施例２５〜２８のフランは市販されており、あるいは実施例３に記載したように対応するアルデヒドを酸化して、または対応するエステルを還元して調製することができる。このフランは、市販されていない場合、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．９６５〜７（１９９９）に記載のＢｕｓｓｏｌａｒｉおよびＲｅｈｂｏｒｎの方法によって調製することができる。実施例２９〜３０のフランは、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．９６５〜７（１９９９）に記載された方法によって、例えば、Ｎ−［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−ブロモ−フラン−２−カルボキサミドと必要なボロン酸とを直接パラジウム触媒の鈴木カップリングによる収束的手段（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  ｍｅａｎｓ）で、所望のアリールアミドを直接得ることによって調製される（スキーム５）。
【０２４６】
【化３３】
2005511613.tif 000034
【０２４７】
当業者は、実施例４および３１が、対応するアリールニトロ化合物を当分野で周知の方法によって還元して、好ましくはＥｔＯＨなどのアルコール溶媒中Ｈ２下でＰｄ／Ｃで還元して調製されることを理解されたい。実施例３２のカルボン酸は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、４４６７〜７０（１９７５）に記載されているように、５−ブロモ−２−フルアルデヒドとフェニルアセチレンのＰｄ（０）触媒薗頭カップリングによって調製される。得られたアルデヒドを、実施例２５に記載した方法によって所望の類似体に転化させる。実施例３３は、フェノールのナトリウム塩をＮ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−ブロモ−フラン−２−カルボキサミドに付加させて調製される。実施例３４に必要な酸は、メチル−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを臭素化し、続いて実施例３に記載したのと類似したＰｄ触媒によるカップリングによって調製される。
【０２４８】
実施例３５に必要な１，３−オキサゾール−２−カルボン酸は、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｊａｐａｎ  ３０５〜７、（１９５６）に記載された方法によって調製される。実施例３６に必要な２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸は、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）、６５４〜６６３、（１９８６）に記載された方法によって調製される。実施例３７に必要な２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸は、ＫｏｒｔｅおよびＳｔｏｅｒｉｋｏによってＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１０３３〜１０４２、（１９６０）に記載されたように調製される。実施例３８の５−フェニルイソキサゾール−３−カルボン酸は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１１６０〜４、（１９６０）に記載されているように、ＶａｕｇｈａｎおよびＳｐｅｎｃｅｒの方法によって調製される。
【０２４９】
実施例３９などのチオアミドは、必要なチオエステルから、チオエステルをアミノアザビシクロ化合物で直接置換することによって調製することができる。チオエステルは、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、９５〜９８（１９８７）に記載されているように調製することができる。当業者は、実施例３９などの化合物を、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ等、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．、２２９（１９７８）参照）またはＰ４Ｓ１０（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、４５（１９６１）参照）などの試薬で直接処理することによって、本特許を通して例示するアミドから直接調製できることも即座に了解できるはずである。あるいは、ジチオカルボン酸エステルを対応するアミノ−アザビシクロ化合物と反応させて同じチオアミドを形成させることができる。
【０２５０】
２．２．１アミンの調製：
ｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのビス（ヒドロパラ−トルエンスルホン酸）塩の合成：
【０２５１】
【化３４】
2005511613.tif 000035
【０２５２】
ステップＡ．  ２−（ベンゾイルオキシ）−１−ニトロエタン（Ｉｎｔ１）の調製
塩化ベンゾイル（１４．９ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）をニトロエタノール（９．２ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１２０ｍＬ）撹拌溶液に添加する。この溶液を２４時間還流させ、次いで減圧濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。へキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出させて白色固体のＩｎｔ１を得る（収率６８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０、７．６、７．４、４．９、４．８。
【０２５３】
ステップＢ．  エチルＥ−４−（ベンジルアミノ）−２−ブテノエート（Ｉｎｔ２）の調製
エチルＥ−４−ブロモ−２−ブテノエート（１０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、ｔｅｃｈ  ｇｒａｄｅ）を、ベンジルアミン（１６ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）貯蔵溶液に室温で添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、エーテル（１Ｌ）で希釈する。この混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ）と水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮する。この残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。へキサン−ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出させて透明オイルのＩｎｔ２を得る（収率６２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．２、７．０、６．０、４．２、３．８、３．４、２．１〜１．８、１．３。
【０２５４】
ステップＣ．  トランス−４−ニトロ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（Ｉｎｔ３）の調製
Ｉｎｔ１（６．８１ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）とＩｎｔ２（７．６５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液を室温で１５時間撹拌し、次いで減圧濃縮する。この残渣をエーテル（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離させて、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮させる。粗製生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。へキサン−ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶出させて、透明オイルのＩｎｔ３を得る（収率７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．３、４．８〜４．７、４．１、３．８〜３．６、３．３〜３．０、２．７〜２．６、２．４〜２．３、１．２。
【０２５５】
ステップＤ．  トランス−４−アミノ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（Ｉｎｔ４）の調製
Ｉｎｔ３（３．２８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とＲａＮｉ（１．５ｇ）の混合物のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液をＰａｒｒボトルに入れ、水素雰囲気（３２０ｋＰａ（４６ｐｓｉ））下で４時間室温で水素化する。この混合物をセライトのパッドを通してろ過し、溶媒を減圧除去して透明オイルＩｎｔ４を得る（収率１００％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３〜７．２、４．１、３．６、３．２、３．０〜２．９、２．８、２．８〜２．６、２．６〜２．４、２．３０〜２．２、１．２。
【０２５６】
ステップＥ．  トランス−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミド）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（Ｉｎｔ５）の調製
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．６７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したＩｎｔ４（２．９４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）撹拌溶液に添加する。この反応物を室温に加温し、終夜撹拌する。この混合物を減圧濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。へキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出させて白色固体Ｉｎｔ５（収率７７％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．２、５．１〜４．９、４．１、４．０〜３．８、３．６、３．２〜３．０、２．８〜２．６、２．５〜２．４、２．３〜２．１、１．４、１．３。
【０２５７】
ステップＦ．  トランス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（Ｎ−フェニルメチル）ピロリジン（Ｉｎｔ６）の調製
ＬｉＡｌＨ４粉末（６２７ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、−５℃の浴中のＩｎｔ５（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）撹拌溶液に分割添加する。この混合物を−５℃の浴中で２０分間撹拌し、次いで水（０．６ｍＬ）、１５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液（０．６ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）を順次添加して失活させる。過剰の無水Ｋ２ＣＯ３を添加し、その混合物を１時間撹拌し、次いでろ過する。ろ液を減圧濃縮する。この残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＥｔＯＡｃで溶出させて白色固体Ｉｎｔ６を得る（収率９４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．３、５．３〜５．２、４．１〜４．０、３．９〜３．７、３．３〜３．２、２．８〜２．７、２．３〜２．１、１．７、１．５。
【０２５８】
Ｉｎｔ６は、ダイアセル（Ｄｉａｃｅｌ）キラルパックＡＤカラムを用いたクロマトグラフィーによって分割可能なラセミ混合物である。このようにして得られる２つの鏡像異性体から、（＋）−鏡像異性体、［α］２５Ｄ＋３５（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）が、対応する鏡像異性的に純粋なｅｘｏ−４−Ｓ最終化合物を生じ、（−）−鏡像異性体、［α］２５Ｄ−３４（ｃ０．９８、ＭｅＯＨ）が、光学的に純粋なｅｘｏ−４−Ｒ最終化合物を生じる。本明細書に記載する方法は、光学的に純粋なｅｘｏ−４−Ｓ最終化合物を得るために、Ｉｎｔ６の（＋）−鏡像異性体を使用する。しかし、使用する方法は、Ｉｎｔ６の（−）−鏡像異性体にも等しく適用可能であり、本明細書が提供する方法に重大な変更を加えることなく光学的に純粋なｅｘｏ−４−Ｒ最終化合物が得られる。
【０２５９】
ステップＧ．  ｅｘｏ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｉｎｔ７）の調製
ＴＥＡ（８．０ｇ、７８．９ｍｍｌ）をＩｎｔ６（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液に添加し、反応物を氷水浴で冷却する。次いで、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（５．５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を氷水浴中で１０分間撹拌する。得られた黄色混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＴＬＣで確認して水層に生成物が残らなくなるまでＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出する。有機層を混合し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮する。この残渣をＥｔＯＨ（８５ｍＬ）に溶解させ、加熱して１６時間還流させる。反応混合物を室温に冷却し、Ｐａｒｒボトルに移し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１．２５ｇ）で処理する。このボトルを、水素雰囲気下に（３７０ｋＰａ（５３ｐｓｉ））１６時間放置する。この混合物をセライトを通してろ過し、新しい触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ、１．２５ｇ）を添加する。水素化分解を終夜続ける。水素化分解が完結するまでこのプロセスをさらに３回繰り返す。最終混合物をセライトを通してろ過し、減圧濃縮する。この残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：９．５：０．５）で溶出させて白色固体のＩｎｔ７を得る（収率４６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．６〜５．５、３．８〜３．７、３．３〜３．２、２．８〜２．７、２．０〜１．８、１．７〜１．５、１．５。
【０２６０】
ステップＨ．  ｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンビス（ヒドロ−パラ−トルエンスルホン酸塩）の調製
パラ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ７（７７０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に添加する。反応混合物を加熱して１０時間還流させ、続いて室温に冷却する。沈殿物を減圧ろ過によって回収し、冷ＥｔＯＨで洗浄して白色固体のｅｘｏ−［２．２．１］−アミンを得る（８４％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７、７．３、３．９〜３．７、３．７〜３．３、３．２、２．４、２．３〜２．２、１．９〜１．８。分割されたＩｎｔ６を用いてｅｘｏ−（４Ｒ）−［２．２．１］−３−アミンおよびｅｘｏ−（４Ｓ）−［２．２．１］−３−アミンを生成させることによって、対応するアミンを得ることができる。
【０２６１】
ｅｎｄｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのビス（ヒドロパラ−トルエンスルホン酸）塩の合成：
【０２６２】
【化３５】
2005511613.tif 000036
【０２６３】
ステップＩ．  エチル５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート（Ｉｎｔ１０）の調製
無水ＥｔＯＨ（９２．０ｍＬ、１．５８ｍｏｌ）を、機械的に撹拌したカリウムエトキシド（３３．２ｇ、３９５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（０．４７０Ｌ）懸濁液に添加する。混合物が均一になったら、２−ピロリジノン（３３．６ｇ、３９５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでシュウ酸ジエチル（５３．１ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）のトルエン（９８ｍＬ）溶液を、漏斗から添加する。添加終了後、トルエン（１１８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７８ｍＬ）を順次添加する。混合物を加熱して１８時間還流させる。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（６．０Ｍ溶液１５０ｍＬ）を添加する。混合物を１５分間機械的に撹拌する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して黄色残渣を得る。この残渣をＥｔＯＡｃから再結晶化させて黄色固体のＩｎｔ１０を得る（収率３８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．４、７．４、４．３、３．４、２．６、１．３。
【０２６４】
ステップＪ．  エチルシス−３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（Ｉｎｔ１１）の調製
Ｉｎｔ１０（１５ｇ、８１ｍｍｏｌ）と５％ロジウム担持炭素（２．０ｇ）の混合物の氷酢酸溶液を水素雰囲気（３６０ｋＰａ（５２ｐｓｉ））下に置く。この混合物を７２時間振とうさせる。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮して白色固体のＩｎｔ１１を得る（収率９８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．３、４．２、４．０〜３．８、３．４、３．３〜３．２、２．２、１．３。
【０２６５】
ステップＫ．  シス−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−オール（Ｉｎｔ１２）の調製
固体のＩｎｔ１１（３．７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、氷水浴中のＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（１．０Ｍ溶液８０ｍＬ）撹拌溶液に分割添加する。この混合物を室温に加温し、次いで反応物を加熱して４８時間還流させる。混合物を氷水浴で冷却し、水（３．０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＮａＯＨ（１５％（ｗ／ｖ）溶液３．０ｍＬ）および水（９．０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を順次添加する。過剰のＫ２ＣＯ３を添加し、混合物を１５分間激しく撹拌する。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して黄色粉末のＩｎｔ１２を得る（収率７０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３、４．１、３．７、３．５〜３．２、２．９〜２．７、２．５〜２．３、１．５、１．３。
【０２６６】
ステップＬ．  ベンジルシス−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１３）の調製
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３．０４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、撹拌したＩｎｔ１２（１．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）飽和水溶液に室温で添加する。この混合物を室温で１８時間撹拌する。有機層と水層を分離させる。水層をエーテル（３Ｘ）で抽出する。混合有機層を無水Ｋ２ＣＯ３で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して黄色オイルのＩｎｔ１３（収率９９％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．３、５．２、４．３、４．１、３．８〜３．７、３．０〜２．８、２．１、１．９〜１．７、１．４。
【０２６７】
ステップＭ．  ベンジルシス−３−ヒドロキシ−４−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１４）の調製
パラ−トルエンスルホニルクロライド（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、−１５℃の浴中でＩｎｔ１３（３．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のピリジン（ｌ０ｍＬ）撹拌溶液に添加する。この混合物を４時間撹拌し、続いてＨＣｌ（６．０Ｍ溶液４．５ｍＬ）を添加する。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加する。有機層と水層を分離させる。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。混合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して無色オイルのＩｎｔ１４を得る（収率７８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８、７．４〜７．２、５．１、４．３〜４．２、４．１、３．９〜３．８、２．９〜２．７、２．４、１．９、１．６〜１．３。
【０２６８】
ステップＮ．  ｅｘｏ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オール（Ｉｎｔ１５）の調製
Ｉｎｔ１４（３．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５００ｍｇ）の混合物のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下に置く。この混合物を１６時間振とうさせる。混合物をセライトを通してろ過する。固体ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）をろ液に添加し、その混合物を油浴中５０℃で５時間加熱する。溶媒を減圧除去する。この残渣をＫ２ＣＯ３飽和水溶液に溶解させる。液−液抽出装置を用いて水層を連続抽出し（１８時間）、続いて無水Ｋ２ＣＯ３で有機層を脱水し、溶媒を減圧除去して白色固体のＩｎｔ１５を得る（収率９１％）：１Ｈ  ＮＭＲ  δ３．８、３．０〜２．８、２．６〜２．５、２．４〜２．３、１．７、１．１。
【０２６９】
ステップＯ．  ｅｎｄｏ−３−アジド−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｉｎｔ１６）の調製
氷水浴のＩｎｔ１５（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン−ＴＨＦ（５０ｍＬ、３：２）溶液に、トリアゾ水素酸のトルエン（約２Ｍ溶液１５ｍＬ）溶液およびジエチルアザジカルボキシレート（１．８ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を順次添加する。この混合物を室温に加温し、１８時間撹拌する。混合物を、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を廃棄する。水層のｐＨを、５０％ＮａＯＨ水溶液で９に調節する。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９２：７：１）で溶出させて無色オイルのＩｎｔ１６を得る（収率４１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１、３．２、２．８、２．７〜２．５、２．２、１．９、１．５。
【０２７０】
ステップＰ．  ｅｎｄｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンビス（ヒドロ−パラ−トルエンスルホン酸塩）の調製
Ｉｎｔ１６（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１２ｍｇ）の混合物のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を水素雰囲気（１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ））下に置く。この混合物を１時間室温で撹拌する。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮する。その残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（６９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、沈殿物をろ過する。沈殿物を冷ＥｔＯＨおよびエーテルで順次洗浄する。沈殿物を減圧乾燥させて、白色固体のｅｎｄｏ−［２．２．１］−アミンを得る（収率８５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７、７．３、４．２、３．９、３．６〜３．４、３．３〜３．２、２．４、２．３、２．１。
【０２７１】
３．２．１−アミンの調製：
ｅｘｏ−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンジハイドロクロライド（ｅｘｏ−［３．２．１］−アミン）：
１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩（２．８０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）、および塩酸ヒドロキシルアミン（１．５６ｇ、２２．４  ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸ナトリウム三水和物（７．０７ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）で処理する。この混合物を３時間撹拌し、減圧蒸発させる。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、チャコールで処理し、ろ過し、蒸発させる。得られた物質を１−プロパノール（４５ｍＬ）中に取り出し、１００℃の油浴で加熱する。その溶液をナトリウム金属（６．４ｇを分割）で処理する。加熱を３時間続け、混合物を室温に冷却する。水を慎重に入れ、有機層を抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（ｇ）で酸性化し、蒸発させる。２−プロパノールを添加し、得られた固体をろ過し、減圧乾燥させてｅｘｏ−［３．２．１］−アミンを収率４９％で得る。Ｃ７Ｈ１４Ｎ２・（ＨＣｌ）２のＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  ｍ／ｚ＝１２７。
【０２７２】
ｅｎｄｏ−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンジハイドロクロライド（ｅｎｄｏ−［３．２．１］−アミン）：
１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩（２．８０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）、および塩酸ヒドロキシルアミン（１．５６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸ナトリウム三水和物（７．０７ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）で処理する。その混合物を３時間撹拌し、減圧蒸発させる。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、チャコールで処理し、ろ過し、蒸発させる。得られたオキシム（３．１ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）で処理し、ＰｔＯ２（５０ｍｇ）を用いて３４０ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で１２時間水素化する。次いで、混合物をろ過し蒸発させる。その残渣を最低限の水（６ｍＬ）に取り、固体ＮａＯＨを用いてｐＨを＞１２に調節する。次いで、混合物を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、蒸発させてｅｎｄｏ−［３．２．１］−アミンを得る。
【０２７３】
１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン：
３Ｒ，５Ｒ−［３．２．１］−アミンの調製：
このアミンは、以下の方法に従って調製することもできる：
【０２７４】
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸：
【０２７５】
【化３６】
2005511613.tif 000037
【０２７６】
文献の手順（Ｎｉｅｌｓｅｎ等  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９９０、７０−７７）に従い、イタコン酸（１２３．１７ｇ、９４６．７ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１２２．０ｍＬ、９４６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃の油浴で（希釈せずに）４時間加熱する。冷却後、ＭｅＯＨ（約２００ｍＬ）を添加し、得られた固体をろ過により回収する。その固体をＥｔＯＨ（約７００ｍＬ）で処理し、溶媒が約４５０ｍＬになるまで水蒸気浴を用いて加熱する。室温に冷却後、固体を回収し、乾燥させて結晶固体８３．２ｇを得る：［α］２５Ｄ＝−８０（ｃ０．９７、ＤＭＳＯ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６、７．２０〜７．４０、５．２３、３．４０〜３．５５、３．１０〜３．２５、２．４０〜２．６５、１．４５；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋）。
【０２７７】
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン：
【０２７８】
【化３７】
2005511613.tif 000038
【０２７９】
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸（８２．３０ｇ、３５２．８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）懸濁液を、ＬｉＡｌＨ４（１７．４１ｇ、４５８．６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（７００ｍＬ）スラリーに分割添加する。その添加中に、この混合物の還流を始める。懸濁液を含む添加用漏斗をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗い流し、混合物を５０℃の油浴でさらに２時間加熱し、室温にまず冷却し、次いで氷浴を用いてさらに冷却する。混合物をＨ２Ｏ（６２ｍＬ）で慎重に処理する。得られた沈殿物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗い流し、廃棄する。そのろ液を濃縮して黄色オイルを得る。そのオイルにＥｔＯＡｃを添加すると、固体が形成され始める。次いで、へキサンを添加し、混合物をろ過し、固体を乾燥させて４３．３ｇを得る。［α］２５Ｄ＝−７１（ｃ０．９４、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０〜７．４５、３．６０〜３．７０、３．４０〜３．６０、３．１９、３．０５〜３．１５、２．３５〜２．５５、２．２５〜２．３５、１．９５〜２．１０、１．７５〜１．９０、１．４２；Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ（ＭＨ＋）のＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値２０６．１５４５、実測値２０６．１５３２。
【０２８０】
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジン：
【０２８１】
【化３８】
2005511613.tif 000039
【０２８２】
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（４２．７５ｇ、２０８．２３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３５０ｍＬ）溶液をＮ２下で加熱して還流させる。その溶液を、塩化チオニル（４１．８ｍＬ、５７３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液を４５分間滴下して処理する。この混合物を、さらに３０分間撹拌し、冷却し、濃縮する。その残渣をＨ２Ｏ（約２００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ約８（ｐＨ紙）まで１Ｎ  ＮａＯＨを添加する。飽和ＮａＨＣＯ３のごく一部（約５０ｍＬ）を添加し、その塩基混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジン  ４６．５１ｇを得る：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２４．２（ＭＨ＋）。この塩化物（４６．３５ｇ、２０８．０ｍｍｏｌ）をフラスコに移し、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）を添加し、その溶液をＮａＣＮ（１７．８４ｇ、３６３．９ｍｍｏｌ）で処理する。その混合物をＮ２下、１００℃の油浴中で終夜加熱し、冷却する。その褐色混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬを分割して）で抽出する。混合有機層を、Ｈ２Ｏ（６×約５０ｍＬ）、塩水（約１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮してオイル４０．６１ｇを得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０〜７．４０、３．２６、２．７０〜２．８５、２．４０〜２．６０、２．２７、２．１０〜２．２０、１．５０〜１．７０、１．４１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８３】
（３Ｒ）−メチル１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−アセテート：
【０２８４】
【化３９】
2005511613.tif 000040
【０２８５】
塩化アセチル（２７０ｍＬ、３．８ｍｏｌ）を、冷（０℃）メタノール（１１００ｍＬ）を含むフラスコに慎重に添加する。添加終了後、その酸性溶液を４５分間（０℃）撹拌し、次いで、（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジン（４０．５０ｇ、１８９．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を添加する。氷浴を取り外し、混合物を１００時間室温で撹拌する。得られた懸濁液を濃縮する。水（約６００ｍＬ）を添加し、その混合物を４５分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液約７００ｍＬを添加してｐＨを調節する（塩基性にする）。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出する。混合有機層を塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、セライトを通してろ過し、濃縮してオイル３６．８６ｇを得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０〜７．４０、３．６９、３．３０〜３．４０、２．８５〜２．９５、２．４０〜２．７０、２．００〜２．２０、１．１０〜１．６５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩：
【０２８７】
【化４０】
2005511613.tif 000041
【０２８８】
（３Ｒ）−メチル１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−アセテート（２５．７２ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６５ｍＬ）溶液をＮ２下、ＣＯ２／アセトン浴で冷却する。次いで、ＩＣＨ２Ｃｌ（２２．７ｍＬ、３１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３０分間撹拌する。２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン、１５６ｍＬ、３１２ｍｍｏｌ）溶液を３０分間徐々に添加する。この添加中に、内温は最高−４０℃に達した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を室温に加温する。有機層を分離させ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮する。得られた泡状物質をクロマトグラフにかける（３００ｇ  ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（８９：１０：１）、続いてＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（３：１）。生成画分をプールし、濃縮して、泡状物質の塩化（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン（１０．１２ｇ）を得る（ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。この泡状物質（１０．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）にとり、１０％Ｐｄ（Ｃ）（３．０ｇ）を添加し、その混合物を終夜水素化（３１０ｋＰａ（４５ｐｓｉ））する。混合物をろ過し、再度還元条件（９．１ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、３４０ｋＰａ（５０ｐｓｉ））に置く。５時間後、塩化（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンが消費されたことがＴＬＣによって示される。混合物をろ過し、濃縮し、（最少量のｉＰｒＯＨで）すりつぶして、固体の２つの収穫物（ｃｒｏｐ）３．７３ｇを得る：［α］２５Ｄ＝３３（ｃ０．９７、ＤＭＳＯ）；Ｃ７Ｈ１１ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値１２６．０９１９、実測値１２６．０９３７。
【０２８９】
（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンジハイドロクロライド：
【０２９０】
【化４１】
2005511613.tif 000042
【０２９１】
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩（３．６４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．０４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１３０ｍＬ）を含むフラスコに、酢酸ナトリウム三水和物（９．２３ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を３時間撹拌し、ろ過し、濃縮する。得られた白色固体をｎ−プロパノール（１００ｍＬ）に取り、ナトリウム（約１３．６ｇ、６１８ｍｍｏｌ）を２０〜２５分割して添加する。反応物は、自然に還流し始め、油浴（１００℃）で加熱される。添加は約２０分で終了し、その混合物は、約４０分後に凝固する。油浴を取り外し、ｎ−プロパノール（２×２５ｍＬ）を添加して残りのナトリウム金属を溶解させる。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を滴下して混合物を慎重に失活させる。ＮａＣｌ（２０ｍＬ）飽和水溶液を添加し、層を分離させる。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、新たに調製したＭｅＯＨ／ＨＣｌで処理し、濃縮する。得られた固体を３０ｍＬのＥｔＯＨですりつぶし、ろ過し、減圧乾燥させて白色固体３．５１ｇを得る：［α］２５Ｄ＝−３（ｃ０．９４、ＤＭＳＯ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６０−３．８０、２．９５〜３．１０、２．６５〜２．７５、１．９０〜２．１５、１．７０〜１．９０；Ｃ７Ｈ１４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値１２７．１２３５、実測値１２７．１２３５。
【０２９２】
３．２．２アミンの調製：
【０２９３】
【化４２】
2005511613.tif 000043
【０２９４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソプロピリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１０１）の調製：
水素化ナトリウム（６０％オイル分散、２．０１ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）をペンタン（３Ｘ）で洗浄し、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁させた。その溶液を０℃に冷却し、ジエチル（２−オキソプロピル）ホスホネート（９．７５ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、溶液を室温に加温し、３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を１０分間分割添加し、続いて室温で２時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、続いてエーテルで希釈した。有機層を水で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して黄色オイルを得る。粗製生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。へキサン−エーテル（６０：４０）で溶出させて白色固体Ｉｎｔ１０１  ４．５ｇ（７５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．２、３．５、３．４、２．９、２．３、２．２、１．５。
【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソプロピル）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（Ｉｎｔ１０２）の調製：
Ｉｎｔ１０１（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム担持活性炭（４５０ｍｇ）の混合物のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を、Ｐａｒｒボトルに入れ、３４０ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で５時間水素化した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮して透明オイルのＩｎｔ１０２  ４．３ｇ（９４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１、２．８、２．４、２．２、２．０、１．７、１．５、１．１。
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ１０３）の調製：
−７８℃の浴中のリチウムヘキサメチルジシリルアミドのＴＨＦ（２０．０ｍＬ、１．０Ｍ）撹拌溶液に、クロロトリメチルシラン（１１．０ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、続いて１０２（３．２１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。添加終了後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を氷水浴で０℃に加温し、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド（５．２５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、続いて水およびエーテルを添加した。水層をエーテルで洗浄し、混合有機層をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して黄色オイルを得た。この粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。へキサン−エーテル（６０：４０）で溶出させて淡黄色オイルのＩｎｔ１０３  ２．２ｇ（５２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２〜４．１、３．９、２．８、２．７、２．６、２．１〜２．０、１．７、１．５、１．２〜１．１．２。
【０２９７】
１−ブロモ−３−ピペリジン−４−イルアセトントリフルオロ酢酸塩（Ｉｎｔ１０４）の調製：
氷水浴中の１０３（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、黄色残渣Ｉｎｔ１０４  ２．０ｇ（８７％）を得た：Ｃ８Ｈ１５ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２２０。
【０２９８】
１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（Ｉｎｔ１０５）の調製：
還流温度のＤＩＥＡ（１３ｍＬ）のアセトニトリル（６８０ｍＬ）撹拌溶液をＩｎｔ１０４（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２５ｍＬ）溶液に４時間にわたりシリンジポンプを用いて添加した。その混合物を、還流温度に終夜維持した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＫ２ＣＯ３飽和水溶液とＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９０：１０）に分配させた。水層をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９０：１０）で抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して褐色オイルを得た。この粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５：４．５：０．５）で溶出させて透明固体のＩｎｔ１０５  ６００ｍｇ（７２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７、３．３〜３．２、３．１〜３．０、２．７、２．３、２．０〜１．８。
【０２９９】
１−アザビシクロ［３：２．２］ノナン−３−アミンビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）（［３．２．２］−アミン）の調製：
Ｉｎｔ１０５（３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム三水和物（６７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物のＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して黄色固体を得た。還流温度の固体（３５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（３０ｍＬ）溶液に、ナトリウム金属（２．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり分割添加した。還流での加熱を２時間続けた。溶液を室温に冷却し、塩水を添加する。混合物をｎ−プロパノールで抽出し、混合有機層を減圧濃縮する。その残渣をＣＨＣｌ３に取り、残留固体をろ過した。ろ液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して透明な固体とした。この固体（３２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８７５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を水浴で４５℃に３０分間加温し、続いてその溶媒を濃縮して白色固体の［３．２．２］−アミン７１０ｍｇ（６２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７、７．３、４．１−３．９、３．６〜３．４、２．６〜２．５、２．４、２．２〜２．１、２．１〜２．０、１．９。
【０３００】
立体異性体の分割：
アミンは結合して、適切なアミドまたはチオアミドをラセミ混合物として形成することができる。次いで、このラセミ混合物を、当分野で周知の技術であるキラルカラムまたはキラルＨＰＬＣを用いたクロマトグラフィーで分割して、前記アミドまたはチオアミドの分割された必要な鏡像異性体３（Ｒ）および３（Ｓ）を得ることができる。
【０３０１】
アミンと必要な酸とのカップリング：
以下の実施例は、例示として提供するものであり、本発明の範囲を、提供した実施例および指定した化合物にのみ限定するものではない。また、実施例において調製した塩は、例示にすぎず、本発明を限定するものではない。薬学的に許容されるあらゆる塩を、当業者は調製することができる。また、特定の立体異性体を指定するのは例示のためであり、本発明の範囲を決して限定するものではない。また、提供する実施例は、１つのアミンを用いて実施されている。しかし、決定的な変化を起こさずに、確認済みでないアミンで始める場合でも任意のアミンを使用することができる。本発明は、以下の実施例を、純粋な立体異性体の形またはラセミ混合物として含む。
【実施例１】
【０３０２】
ｅｎｄｏ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボキサミド・フマレート：
【０３０３】
【化４３】
2005511613.tif 000044
【０３０４】
ステップ１ａ
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（１３６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）撹拌懸濁液に、ＴＥＡ（９２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＰＰＡ（１１８μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加する。別のフラスコ中でアミン２（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）とＤＭＦ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２４５μＬ、１．７６ｍｍｏ１）を添加する。１０分後、そのアミン溶液を素早くカルボン酸溶液に添加し、その混合物を室温で２４時間撹拌する。反応混合物をＫ２ＣＯ３飽和水溶液とＣＨ２Ｃｌ２に分配する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して透明残渣を得る。この粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）で溶出させて、白色固体５９ｍｇ（４５％）を得る：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０５】
ステップ１ｂ
ステップ２６ａの生成物（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）撹拌溶液に、フマル酸（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の熱いＩＰＡ（２ｍＬ）溶液を添加する。この混合物を５０℃の湯浴中で３０分間撹拌する。溶媒を減圧除去し、その残渣をアセトン（５ｍＬ）に溶解させる。この混合物を終夜室温で撹拌する。ろ過して固体沈殿物を回収し、アセトンで洗浄する。その固体を終夜減圧乾燥させて、実施例１の白色固体６０ｍｇ（６２％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６、７．２、６．７、４．５、３．６、３．４〜３．１、２．９、２．１〜１．９。
【実施例２】
【０３０６】
Ｎ−（ｅｘｏ−（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボキサミド・フマレート：
【０３０７】
【化４４】
2005511613.tif 000045
【０３０８】
ステップ２ａ．
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（１３６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）撹拌懸濁液に、ＴＥＡ（９２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＰＰＡ（１１８μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加する。別のフラスコ中でｅｘｏ−（４Ｓ）−［２．２．１］−３−アミン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）とＤＭＦ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２４５μＬ、１．７６ｍｍｏ１）を添加する。１０分後、そのアミン溶液を素早くカルボン酸溶液に添加し、この混合物を室温で２４時間撹拌する。反応混合物をＫ２ＣＯ３飽和水溶液とＣＨ２Ｃｌ２に分配する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して透明残渣を得る。この粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）で溶出させて、白色固体５９ｍｇ（４５％）を得る：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０９】
ステップ２ａの生成物（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）撹拌溶液に、フマル酸（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の熱いＩＰＡ（２ｍＬ）溶液を添加する。この混合物を５０℃の湯浴中で３０分間撹拌する。溶媒を減圧除去して、その残渣をアセトン（５ｍＬ）に溶解させる。この混合物を終夜室温で撹拌する。ろ過して固体沈殿物を回収し、アセトンで洗浄する。その固体を終夜減圧乾燥させて、実施例２の白色固体５０ｍｇ（６１％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６、７．２、６．７、４．２、３．７、３．５〜３．４、３．２、３．０、２．２、１．８。
【実施例３】
【０３１０】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド・フマレート：
【０３１１】
【化４５】
2005511613.tif 000046
【０３１２】
ステップ３ａ
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の脱気ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加する。得られた溶液を５分間撹拌する。フェニルボロン酸（７６０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、続いてＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、５．２ｍＬ）水溶液を添加する。その混合物を還流して２４時間加熱する。反応混合物を冷却し、エーテルに注ぎ、水で２回洗浄する。エーテル層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮する。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  へキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して５−フェニルチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（９００ｍｇ、９１％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．４５、７．６５〜７．６８、７．７３、９．８８。
【０３１３】
ステップ３ｂ
ステップ３ａ（７５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の生成物を、ＴＨＦ、ｔ−ＢｕＯＨおよび水（２：１：１、６０ｍＬ）の混合物に溶解させる。ＫＨ２ＰＯ４（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＣｌＯ２（９００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を室温で５日間撹拌する。ＮａＯＨ（２Ｍ、１０ｍＬ）水溶液を添加し、有機溶媒の大部分を減圧除去し、水性懸濁液を得る。この懸濁液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄する。水層を２５％Ｈ２ＳＯ４でｐＨ＜６に酸性化し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。混合有機洗浄液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（４１７ｍｇ、５１％）を得る。Ｃ１１Ｈ８Ｏ２Ｓ（ＥＳＩ）（Ｍ−Ｈ）−のＭＳ  ｍ／ｚ２０３。
【０３１４】
ステップ３ｃ
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＤＩＥＡ（２６５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｅｘｏ−（４Ｓ）−［２．２．１］−３−アミン（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加する。氷浴を用いてその溶液を冷却した後、ＨＡＴＵ  １９０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を添加する。その溶液を室温に加温し１６時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、その残渣をＫ２ＣＯ３飽和水溶液と９：１  ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨに分配する。水層を９：１  ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨで抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して実施例３の遊離塩基の淡黄色固体（１５０ｍｇ、１００％）を得る：ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８ＯＮ２Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
ステップ３ｄ
ステップ３ｃの生成物（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）撹拌溶液に、フマル酸（５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の熱いＩＰＡ（２ｍＬ）溶液を添加する。その混合物を５０℃の湯浴中で３０分間撹拌する。溶媒を減圧除去し、その残渣をエーテル（５ｍＬ）に溶解させる。この混合物を終夜室温で撹拌する。ろ過して固体沈殿物を回収し、アセトンで洗浄する。その固体を終夜減圧乾燥させて、実施例３の白色固体１８０ｍｇ（８７％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８、７．７、７．５〜７．４、６．７、４．２、３．７〜３．６、３．５〜３．３、３．２、３．０、２．２〜２．１、１．８。
【実施例４】
【０３１６】
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド：
【０３１７】
【化４６】
2005511613.tif 000047
【０３１８】
５−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−チオフェン−２−カルボキサミドを、Ｐｄ／Ｃの存在下で溶媒としてＥｔＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２を用い、加圧Ｈ２を使用してこのアミンに還元し実施例４を得ることができる。
【実施例５】
【０３１９】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルボキサミド：
【０３２０】
【化４７】
2005511613.tif 000048
【０３２１】
ステップ５ａ
３−ピリジンジエチルボラン（０．８１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモチオフェン−５−カルボキシアルデヒド（０．５９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をフラスコに入れる。このフラスコに真空パージと窒素充填を３回行い、続いてトルエン−ＥｔＯＨ  ４：１混合物（８．３ｍＬ）をシリンジで添加する。慎重に真空パージ／窒素充填（３Ｘ）を行った後、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液をシリンジで添加し、フラスコに真空パージと窒素充填（３Ｘ）を行う。反応混合物を９０℃に加熱し、２２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈する。その水性溶液をエーテル（３Ｘ）で抽出する。次いで、混合エーテル層を水（３Ｘ）および塩水（２Ｘ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶解性を上げるためにＥｔＯＡｃで希釈し、次いでろ過し、濃縮する。次いで、粗製生成物を、シリカゲル（１０／３０／５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配）を用いたクロマトグラフィーにかけて、５−（３−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキシアルデヒドの黄色固体（０．３４ｇ、３５％）を得る。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：９．９７、９．０５、８．６８、８．１３、７．８３、７．５９〜７．５４。
【０３２２】
実施例５は、ステップ３ｂおよび３ｃで考察した手順に重要でない変更を加えて用いて、ステップ５ａの生成物から調製することができる。
【実施例６】
【０３２３】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５’−メチル−２，２’−ビチオフェン−５−カルボキサミド：
【０３２４】
【化４８】
2005511613.tif 000049
【０３２５】
ステップ６ａ
２−ブロモチオフェン−５−カルボン酸（１．２０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸（０．９９ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をフラスコに入れる。次いで、このフラスコに真空パージと窒素充填（３Ｘ）を行う。次いで、ＴＨＦ（１２ｍＬ）をシリンジで添加し、真空パージと窒素充填（３Ｘ）を行う。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、５．８ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）溶液を添加し、真空パージと窒素充填（３Ｘ）を行う。この反応混合物を加熱して１９時間還流させ、次いで、室温に冷却し、水で希釈する。この水溶液をエーテル（３Ｘ）で抽出する。次いで、水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出する。混合有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、２−ブロモチオフェン−５−カルボン酸とビチオフェン生成物の分離不可能な３：１混合物を得る。これらの化合物を分離させるために、メチルエステルを生成させる。前述の混合物、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（５滴）をフラスコに入れ、加熱して２４時間還流させる。その溶液を濃縮し、シリカゲル（２％アセトン−ヘプタン）を用いたクロマトグラフィーにかけ、メチル５’−メチル−２，２’−ビチオフェン−５−カルボキシレートの固体（０．３７ｇ、２６％２段階）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６９、７．１０、７．０７、６．７３、３．９１、２．５２。
【０３２６】
ステップ６ｂ
ステップ６ａの生成物（０．３７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１Ｎ、３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）をフラスコに入れる。次いで、ジオキサン（５ｍＬ）を添加して溶解性を高め、室温で２４時間撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌを徐々にｐＨ＜６まで添加すると、沈殿物が形成される。次いで、沈殿物をろ過によって回収し、水で洗い流し、７０℃の真空乾燥器で乾燥させて、５’−メチル−２，２’−ビチオフェン−５−カルボン酸の黄色固体（０．３０ｇ、８６％）を得る。Ｃ１０Ｈ８Ｏ２Ｓ２（ＥＳＩ）（Ｍ−Ｈ）−のＭＳ  ｍ／ｚ２２３。
【０３２７】
実施例６は、出発物質としてステップ６ｂの生成物を用い、ステップ１ａまたはステップ２ａで考察した手順に重要でない変更を加えて調製することができる。
【実施例７】
【０３２８】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５’−クロロ−２，２’−ビチオフェン−５−カルボキサミド：
【０３２９】
【化４９】
2005511613.tif 000050
【０３３０】
ステップ７ａ
２−ブロモ−５−クロロチオフェン（０．５５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、真空パージと窒素充填（３Ｘ）を行う。ＴＨＦ（１０ｍＬ）をシリンジで添加し、１０分間撹拌する。別のフラスコに、５−ホルミル−２−チオフェンボロン酸（０．９４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を入れ、溶解するまで撹拌する。この混合物をシリンジで第１のフラスコに添加し、続いて真空パージと窒素充填（３Ｘ）を行う。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液をシリンジで添加し、次いで、真空パージと窒素充填（３Ｘ）を行う。反応混合物を８５℃で２０時間加熱する。反応物を室温に冷却し、水で希釈する。水性溶液をエーテル（３Ｘ）で抽出する。混合エーテル層を水（３Ｘ）で洗浄し、次いで塩水（２Ｘ）で洗浄する。このエーテルをＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮する。粗製生成物をシリカゲル（５％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製して、５’−クロロ−２，２’−ビチオフェン−５−カルボキシアルデヒドのオレンジ色固体（０．２７ｇ、２４％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８９、７．６９、７．２０、７．１６、６．９３。
【０３３１】
実施例７は、ステップ３ｂおよび３ｃで考察した手順に重要でない変更を加えて用いて、出発物質のステップ７ａの生成物から調製することができる。
【実施例８】
【０３３２】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボキサミド：
【０３３３】
【化５０】
2005511613.tif 000051
【０３３４】
実施例８は、ステップ３ｂおよび３ｃで考察した手順に重要でない変更を加えて用いて、２−ニトロチオフェン−５−カルボキシアルデヒドから調製することができる。
【実施例９】
【０３３５】
５−（アミノメチル）−Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−チオフェン−２−カルボキサミド：
【０３３６】
【化５１】
2005511613.tif 000052
【０３３７】
ステップ９ａ
５００ｍＬ受容フラスコを氷浴に入れ、チオフェン−２−メチルアミン（５．０ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）を添加し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２．７ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を２〜３ｇずつ５分間にわたり添加する。この反応混合物を３時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（３Ｘ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（３Ｘ）および塩水（２Ｘ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して黄色オイルを得る。このオイルを、シリカゲル（２．５〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配）を用いたクロマトグラフィーにかけてｔｅｒｔ−ブチル２−チエニルメチルカーバメイト８．７０ｇ（８４％）の透明オイル８．７０ｇ（８４％）を得る。Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ２Ｓ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ  ｍ／ｚ２１４。
【０３３８】
ステップ９ｂ
ステップ９ａの生成物（３．５０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）をフラスコに入れ、次いでアセトン／固体ＣＯ２浴で冷却させる。リチウムジイソプロピルアミド（１８．０ｍＬ、３６．１ｍｍｏ１、２．０Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液）をシリンジで徐々に添加する。得られたオレンジ色の溶液を１０分間撹拌し、次いで過剰のドライアイスで急冷する。この溶液を１時間加熱し、ＴＨＦを減圧除去する。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３Ｘ）で洗浄する。不溶性のため、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧除去し、ＥｔＯＡｃで置換する。有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して暗橙色オイルを得る。このオイルをシリカゲル（２５〜９０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配）を用いたクロマトグラフィーにかけて、５−（［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル）−２−チオフェンカルボン酸のオフホワイトの泡状物質０．８７３ｇ（２１％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．９６、７．６０、７．５６、６．９７、４．２８、１．４０。
【０３３９】
実施例９は、ステップ１ａまたは２ａで考察した手順に重要でない変更を加えて用い、ステップ９ｂの生成物を出発物質として用いて調製することができる。
【実施例１０】
【０３４０】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−シアノ−チオフェン−２−カルボキサミド：
【０３４１】
【化５２】
2005511613.tif 000053
【０３４２】
ステップ１０ａ
チオフェン−２−カルボニトリル（５．０ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２７０ｍＬ）を５００ｍＬ受容フラスコに入れ、アセトン／固体ＣＯ２浴で冷却する。リチウムジイソプロピルアミド（４０．３ｍＬ、８０．７ｍｍｏｌ、２．０Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液）をシリンジで徐々に添加する。この溶液を１０分間撹拌し、次いで、過剰のドライアイスで急冷する。反応混合物を水浴で加温し、ＴＨＦを減圧除去する。スラリーを１Ｎ  ＮａＯＨに取り、エーテル（３Ｘ）で抽出する。次いで、水層を濃ＨＣｌでｐＨ＜６に酸性化すると、褐色沈殿物が形成される。この沈殿物をろ過除去し、得られた溶離液に１Ｎ  ＨＣｌを添加して、生成物の沈殿を得る。この生成物をろ過によって回収し、次いでＣＨ２Ｃｌ２ですりつぶす。シリカゲル（１：２．５：１００  ギ酸：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、５−シアノ−チオフェン−２−カルボン酸の固体（１．７９ｇ、２２％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４．１０、８．００、７．８０。
【０３４３】
実施例１０は、出発物質としてステップ１０ａの生成物を用い、ステップ１ａまたはステップ２ａで考察した手順に重要でない変更を加えて調製することができる。
【実施例１１】
【０３４４】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボキサミド・フマレート：
【０３４５】
【化５３】
2005511613.tif 000054
【０３４６】
実施例３ステップ３ｃの操作の後、実施例１１の淡黄色固体の遊離塩基を定量収率で得る：Ｃ１６Ｈ１７ＯＮ３ＳのＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例３ステップ３ｄの操作の後、実施例１１の白色固体を収率８４％で得る：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５、７．９、７．８、７．７、７．４、６．７、４．２、３．７、３．４〜３．３、３．２、３．０、２．２〜２．１、１．８。
【実施例１２】
【０３４８】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボキサミド：
【０３４９】
【化５４】
2005511613.tif 000055
【０３５０】
ステップ１２ａ
水性ＬｉＯＨ（１Ｎ、１．５ｍＬ）を、メチル５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏ１）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に添加する。その反応物を室温で２時間撹拌する。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、４ｍＬ）を添加し、得られる沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（５３ｍｇ、６９％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３、７．６９、７．５９、２．７０。
【０３５１】
実施例１２は、出発物質としてステップ１２ａの生成物を使用し、実施例１または実施例２に概説した手順に重要でない変更を加えて調製することができる。
【実施例１３】
【０３５２】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−［２−（３−クロロフェニル）−ビニル］−チオフェン−２−カルボキサミド：
【０３５３】
【化５５】
2005511613.tif 000056
【０３５４】
実施例１３は、メチル５−［２−（３−クロロフェニル）ビニル］−チオフェン−２−カルボキシレートから、実施例１２の化合物を調製するために使用した手順に重要でない変更を加えて、調製することができる。
【実施例１４】
【０３５５】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−クロロフェニルスルファニル）−チオフェン−２−カルボキサミド：
【０３５６】
【化５６】
2005511613.tif 000057
【０３５７】
ステップ１４ａ
水素化ナトリウム（６０％、１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、４−クロロチオフェノール（４．３ｇ、３０ｍｍｏ１）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に添加する。得られた溶液を１０分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧除去する。アセトン（６０ｍＬ）を添加し、続いて５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（３．０ｍＬ、２５１ｎｍｏｌ）を添加する。その混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、得られたスラリーをＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。この溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨで３回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮する。その粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜５％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液勾配）によって精製して、５−（４−クロロフェニルスルファニル）−チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（６．２ｇ、９８％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１３、７．３１〜７．３９、７．６３、９．７８．
【０３５８】
ステップ１４ｂ
ステップ１４ａの生成物（６．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ、ｔ−ＢｕＯＨ、および水の混合物（３：３：１、２５５ｍＬ）に溶解させる。２−メチル−２−ブテン（２０．３ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫＨ２ＰＯ４（９．８ｇ、７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＣｌＯ２（８０％、８．１７ｇ、７２．３ｍｍｏ１）を添加する。この混合物を室温で２時間撹拌する。ＫＨＳＯ４水溶液（０．５Ｍ、２００ｍＬ）を添加し、有機溶媒を減圧除去して、生成物の水性懸濁液を得る。その沈殿物をろ過によって回収し、１Ｎ  ＮａＯＨに溶解させ、エーテルで２回洗浄する。次いで、その水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＜６に酸性化すると、沈殿物が形成される。この沈殿物をろ過によって回収し、０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４で洗浄し、次いで水で洗浄する。その固体を減圧乾燥させて５−（４−クロロフェニルスルファニル）−チオフェン−２−カルボン酸（５．７ｇ、８７％）を得る：Ｃ１１Ｈ７ＣｌＯ２Ｓ２（ＥＳＩ）（Ｍ−Ｈ）−のＭＳ  ｍ／ｚ２６９。
【０３５９】
ステップ１４ｃ
実施例１４は、本明細書で考察するカップリング操作によって得ることができる。その塩を本明細書で考察するように得ることができる。
【実施例１５】
【０３６０】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェノキシ−チオフェン−２−カルボキサミド：
【０３６１】
【化５７】
2005511613.tif 000058
【０３６２】
ステップ１５ａ
フェノール（３．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ（１．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）懸濁液に分割添加する。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、５−ニトロチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、反応混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、エーテル（４×５００ｍＬ）で洗浄する。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾燥させる。得られた物質をＭｅＯＨに溶解させ、Ａｍｂｅｒｊｅｔ  ４４００（ＯＨ−体）カラム（２．５ｃｍｘ２０ｃｍ）に通す。その溶離液を減圧乾燥させ、次いでＣＨ３ＣＮから２回蒸発させる。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ−へキサン（１：１）中カラムクロマトグラフィーで精製して５−フェノキシ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（３０４ｍｇ、５％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．５２、７．２０、７．２７、７．４５、７．５５、９．７５。
【０３６３】
ステップ１５ｂ
５−フェノキシ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（３２５ｍｇ、１．６ｍｍｏ１）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物に溶解させる。ＮａＨ２ＰＯ４（６５０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＣｌＯ２（４３２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を２４時間室温で撹拌する。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を添加し、有機溶媒を減圧除去する。得られた水性懸濁液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄する。その水層を２５％Ｈ２ＳＯ４でｐＨ＜２に酸性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で洗浄する。混合有機洗浄液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮する。熱いアセトン水溶液に粗製生成物を溶解させ、ろ過する。沈殿物が形成されるまで、溶媒を徐々に除去する。その固体をろ過によって回収し、減圧乾燥させて５−フェノキシ−チオフェン−２−カルボン酸（１９２ｍｇ、５５％）を得る。Ｃ１１Ｈ７Ｏ３Ｓ（ＥＳＩ）（Ｍ−Ｈ）＋のＭＳ  ｍ／ｚ２１９。
【０３６４】
実施例１５は、本明細書で考察する手順に重要でない変更を加えて、５−フェノキシ−チオフェン−２−カルボン酸から調製することができる。
【実施例１６】
【０３６５】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−チオフェン−２−カルボキサミド：
【０３６６】
【化５８】
2005511613.tif 000059
ステップ１６ａ
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（８５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の脱気ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加する。得られた溶液を５分間撹拌し、次いで２−（４，４，５，５−テトラメチル）−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、６．９ｍＬ）を添加する。その混合物を終夜加熱還流させる。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄する。その水層を濃ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化する。得られた沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、減圧乾燥させて５−（２−ヒドロキシフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（７６１ｍｇ、８３％）を得る。Ｃ１１Ｈ７Ｏ３Ｓ（ＥＳＩ）（Ｍ−Ｈ）＋のＭＳ  ｍ／ｚ２１９。
【０３６７】
実施例１６は、本明細書で考察するカップリング方法によって得ることができる。
【実施例１７】
【０３６８】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−チオフェン−２−カルボキサミド：
【０３６９】
【化５９】
2005511613.tif 000060
【０３７０】
実施例１７は、実施例１６の手順に重要でない変更を加えて、３−ヒドロキシフェニルボロン酸から調製することができる。
【実施例１８】
【０３７１】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−チオフェン−２−カルボキサミド：
【０３７２】
【化６０】
2005511613.tif 000061
【０３７３】
ステップ１８ａ
実施例１８は、酸として３−ベンジルオキシフェニルボロン酸を用いて実施例３に概説した手順に従って得ることができるＮ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−チオフェン−２−カルボキサミドから得ることができる。次いで、この中間体をＭｅＯＨに溶解させ、Ａｍｂｅｒｊｅｔ  ４４００（ＯＨ−体）の充填物を通して流すことができる。溶媒を減圧除去し、生成物をＥｔＯＨに再溶解させることができる。この溶液を１０％Ｐｄ／ＣのＥｔＯＨ懸濁液に添加することができる。シクロヘキサジエン（３６０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を６０℃で６時間加熱する。次いで、その反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライトを通してろ過する。溶媒を減圧除去して遊離塩基を得る。塩は、本明細書で考察するように形成させることができる。
【実施例１９】
【０３７４】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−（フェニルスルファニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド：
【０３７５】
【化６１】
2005511613.tif 000062
【０３７６】
ステップ１９ａ
エチル２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１．５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、２当量）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）懸濁液を氷浴で冷却し、チオフェノール（０．６３１ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。この反応物を、出発物質が消費されるまでＨＰＬＣでモニターする。反応混合物をろ過し（固体副生物を除去し）、溶媒を減圧除去する。粗製混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｓカラムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって、２％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液を用いて精製してエチル２−フェニルスルファニル−チアゾール−５−カルボキシレートのオイル（０．７８４ｇ、４６％）を得る。Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ２Ｓ２のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
ステップ１９ｂ
水酸化カリウム（１．５８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、１０当量）を、ステップ４５ａの生成物（０．７４８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）と水（１０．５ｍＬ）の溶液に添加する。その反応物を１．５時間撹拌し、水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、白色沈殿物が形成されるまで３Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性化する。この沈殿物をろ過し、水およびＥｔＯＨから再結晶させて精製して白色結晶固体の２−フェニルスルファニル−チアゾール−５−カルボン酸（０．３０７ｇ）を得る。Ｃ１０Ｈ７ＮＯ２Ｓ２のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７８】
実施例１９は、本明細書で考察するカップリング方法によって得ることができる。
【実施例２０】
【０３７９】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド：
【０３８０】
【化６２】
2005511613.tif 000063
【０３８１】
ステップ２０ａ
α−ホルミル−α−クロロアセテート（９．３４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１当量）とチオベンズアミド（６．７９ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（３７．０ｍＬ）溶液を１時間還流させる。溶液は、オレンジ色／褐色から濃い緑に変化する。この溶液を、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機画分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧除去する。生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍカラム（２０％へキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃いオレンジ色のオイルのエチル２−フェニル−チアゾール−５−カルボキシレートを得る（１．８２ｇ、１５％）。Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３ＳのＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
実施例２０は、実施例１９で考察した手順に重要でない変更を加えて調製することができる。
【実施例２１】
【０３８３】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド：
【０３８４】
【化６３】
2005511613.tif 000064
【０３８５】
ステップ２１ａ
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）脱気溶液を、エチル２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１．１８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と２−フルオロフェニルボロン酸（０．７７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）脱気溶液に添加する。得られた懸濁液をアルゴン下８０℃で４時間撹拌する。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで１．０Ｍ  ＮａＯＨで２回洗浄し、次いで、塩水で１回洗浄する。混合有機相を減圧濃縮し、得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィーで精製してエチル２−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを得る。収率３７％。Ｃ１２Ｈ１０ＦＮＯ２Ｓ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値２５２．０４９５、実測値２５２．０４９６。
【０３８６】
実施例２１は、ステップ２１ａの生成物を加水分解し、本明細書で考察する手順でカップリングさせて得ることができる。
【実施例２２】
【０３８７】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド：
【０３８８】
【化６４】
2005511613.tif 000065
【０３８９】
ステップ２２ａ
フラスコに、エチル２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２．６５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を仕込む。ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（３．６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（４．３ｍＬ、３０．８  ２．０当量）を添加し、得られた溶液を室温で９０分間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固させ、粗製生成物をＣＨＣｌ３／へキサンから結晶化させて、淡褐色固体のエチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを得る。収率６８％。Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値２７３．０９０９、実測値２７３．０８９７。
【０３９０】
ステップ２２ｂ
水素化ナトリウム（６０％鉱物油溶液）（０．１０９ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液をフラスコに仕込む。エチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．７３５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨードメタン（１７５μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を加熱して３時間還流させ、次いで、室温に冷却する。水を添加し、続いて１．０Ｎ  ＮａＯＨを添加する。ＥｔＯＡｃで３回塩基相を抽出する。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮し、透明オイルを得る。そのオイルをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを得る。収率４５％。Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値２８７．１０６５、実測値２８７．１０６８。
【０３９１】
ステップ２２ｃ
ステップ２２ｂの生成物を、ステップ１９ｂに重要でない変更を加えて加水分解して、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を得る。収率４９％。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値２５９．０７５２、実測値２５９．０７５０。
【０３９２】
ステップ２２ｄ
ステップ２２ｃの生成物をステップ１９ｃに従って結合させることができる。クロマトグラフィーにかけない粗製反応混合物からクエン酸塩を調製することができる。それを、ｔｅｒｔ−ブチル５−（［１−アザビシクロ［２．２．１］オクト−３−イルアミノ］カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル（メチル）カーバメイトが分析純度になるまで結晶化させる。
【０３９３】
実施例２２は、ステップ２２ｄの生成物を４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液で処理することによって得ることができる。その生成物は、ＩＰＡ／エーテルから結晶化させることができる。
【実施例２３】
【０３９４】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド：
【０３９５】
【化６５】
2005511613.tif 000066
【０３９６】
ステップ２３ａ
３−クロロフェニルアシルブロマイド（５．１８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１当量）、ナトリウムジホルミルイミド（２．１１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＨ３ＣＮ（１２５ｍＬ）の混合物を８０℃の油浴中で加熱する。３．５時間後、混合物をろ過し、蒸発させる。その残渣をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨＣｌ（１０ｍＬ、１２Ｎ）で処理する。次いで、その混合物を５０℃の湯浴で３０分間加熱し、蒸発させた。得られた固体をアセトンですりつぶし、ろ過によって回収して２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノン塩酸塩（２．８６ｇ、６２％）を得る。Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯのＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
ステップ２３ｂ
ステップ２３ａの生成物（２．８３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１当量）、エチルクロロオキソアセテート（１．８７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）の混合物を氷Ｈ２Ｏ浴で冷却する。混合物をＴＥＡ（４．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ、２．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液で処理し、反応物を室温で終夜加温した。水を添加し、有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させる。得られた固体をへキサン／２−プロパノールですりつぶし、減圧乾燥させてエチル［［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］（オキソ）（２．７０ｇ、７２％）を得る。Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮＯ４のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
ステップ２３ｃ
ステップ２３ｂの生成物（１．２８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１当量）、ベンゼン（８ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を還流させながら６５時間加熱し、冷却する。次いで、混合物を蒸発させ、ＣＨＣｌ３と水で抽出する。有機層を分離させて、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させる。この残渣をＥｔＯＨから結晶化させて、エチル５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキシレート（０．６１ｇ、５１％）を得る。Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯ３のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
実施例２３は、本明細書で考察するカップリング操作によって得ることができる。
【実施例２４】
【０４００】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド：
【０４０１】
【化６６】
2005511613.tif 000067
【０４０２】
ステップ２４ａ
２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン（８．９７ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、１当量）をジホルミルイミドナトリウム塩（４．８０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の８０ｍＬ  ＣＨ３ＣＮ懸濁液に添加する。その反応物を６０時間７０〜７５℃で撹拌する。熱い混合物をろ過して塩を除去し、その固体をＣＨ３ＣＮで洗浄する。混合ろ液を減圧濃縮し、６Ｎ  ＨＣｌ４０ｍＬに溶解させ、還流させながら０．７５時間加熱する。溶媒を減圧除去し、生成物をＩＰＡから再結晶化させて２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オン塩酸塩（６．１５ｇ、７９％）を得る。Ｃ９Ｈ１１ＮＯのＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
ステップ２４ｂ
ＴＥＡ（３．２２ｍＬ、０．０２３１ｍｏｌ、２．１当量）を、氷／水浴中のステップ２４ａの生成物（２．０５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１当量）とエチルオキサリルクロライド（１．２４ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ、１当量）の５０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２懸濁液に滴下する。この混合物を室温まで徐々に加温する。終夜撹拌した後、水および１Ｎ  ＨＣｌ２０ｍＬを添加する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。混合有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して黄色オイルのエチル［（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ］（オキソ）アセテート（２．５８ｇ、９４％）を得る。Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ４のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
ステップ２４ｃ
ステップ２４ｂの生成物（２．５８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１当量）およびＰ２Ｓ５（４．８３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＣＨＣｌ３３０ｍＬに懸濁させる。この混合物を加熱還流させる。１２時間後、水および固体Ｋ２ＣＯ３を、すべての物質が溶解するまで慎重に添加する。水層を１Ｎ  ＮａＯＨで十分塩基性にし（１０を超えるｐＨ）、ＥｔＯＡｃで抽出する。混合有機層を１Ｎ  ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して黄色オイルのエチル４−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート（２．５１ｇ、９８％）を得る。Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ２ＳのＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
実施例２４は、本明細書で考察するカップリング方法によって得ることができる。
【実施例２５】
【０４０６】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニル−フラン−２−カルボキサミド・フマレート：
【０４０７】
【化６７】
2005511613.tif 000068
【０４０８】
ステップ２５ａ
５−ブロモ−フラン−２−カルバルデヒド（１．０８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルボロン酸（０．９０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（１．９９ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．０．１２ｍｍｏｌ  ０．０２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．１３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、２．５当量）の水（１０ｍＬ）溶液を窒素下室温で終夜撹拌する。反応物を水４０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、チャコールとともに３０分間撹拌し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過する。溶媒を減圧除去して５−フェニルフラン−２−カルバルデヒドのオイルを得る。生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍカラム（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０４０９】
ステップ２５ｂ
ステップ２５ａの生成物（０．６５０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１当量）の水（５．５ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１８．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１８．０ｍＬ）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（３．２ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ、８当量）、リン酸二水素カリウム（１．５４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３当量）、次いでＮａＣｌＯ２（１．０３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３当量）をこの順に添加する。４時間後に反応が終了したら、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈する。水溶液をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、濃ＨＣｌで酸性化する。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去する。５−フェニル−フラン−２−カルボン酸を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍカラム（１０％ＥｔＯＡｃ／１％ギ酸／ヘプタン）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。溶媒除去後に残留する固体をろ過し、ＥｔＯＨと水から再結晶化させて、白色結晶固体の５−フェニル−フラン−２−カルボン酸（０．４９９ｇ、７０．２％）を得る。Ｃ１１Ｈ８Ｏ３＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値１８９．０４７３、実測値１８９．０４０３。
【０４１０】
ステップ３ｃの操作後、淡黄色固体の実施例２５の遊離塩基を定量収率で得る：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１１】
ステップ３ｄの操作後、白色固体の実施例２５を収率８０％で得る：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３、７．９、７．５、７．４、７．２、７．１、６．５、３．８、３．１、３．０〜２．８、２．７〜２．６、１．８〜１．７、１．３。
【０４１２】
以下の実施例は、重要でない変更を加えた実施例２５の手順に従って、必要なボロン酸、フルアルデヒドまたはフラン−カルボン酸から調製される。
【実施例２６】
【０４１３】
（２−フルオロフェニルボロン酸からの）Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−フラン−２−カルボキサミド−フマレート。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４、８．１、７．５〜７．４、７．３、７．０、６．６、３．８、３．１、３．０〜２．８、２．６、１．８〜１．７、１．３。
【実施例２７】
【０４１４】
（３−フルオロフェニルボロン酸からの）Ｎ−［ｅｘｏ−（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−フラン−２−カルボキサミド。カップリングして塩が得られる収率は６２．５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．９６〜７．９２、７．２６、７．２４〜７．２０、６．９３、６．７１、４．２３、３．６６、３．４５〜３．３５、３．２１〜３．１８、３．０６、２．１６、１．８２。
【実施例２８】
【０４１５】
（４−フルオロフェニルボロン酸からの）Ｎ−［ｅｘｏ−（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−フラン−２−カルボキサミド。カップリングして塩が得られる収率は５０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ。ＣＤ３ＯＤ）：７．７４〜７．７０、７．４８、７．２８、７．１３、７．０４、６．７１、４．２８、３．７２、３．５２〜３．３８、３．２７〜３．２５、３．０８、２．２０、１．８０。
【実施例２９】
【０４１６】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−フラン−２−カルボキサミド：
【０４１７】
【化６８】
2005511613.tif 000069
【０４１８】
実施例２９は、以下のようにして得ることができる：Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−ブロモ−フラン−２−カルボキサミド（１当量）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（１．１当量）、およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（１当量）、酢酸パラジウム（０．０２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．５当量）を、ある量の水の中で撹拌して、約０．６Ｍ濃度のカルボキサミドを得る。反応物をアルゴン下終夜撹拌する。反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０４１９】
実施例３０は、必要なボロン酸およびＮ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−ブロモ−フラン−２−カルボキサミドから、重要でない変更を加えて調製される。
【実施例３０】
【０４２０】
（ｐ−トリルボロン酸からの）Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（４−メチルフェニル）−フラン−２−カルボキサミド・フマレート。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３、７．８、７．３、７．２、７．０、６．６、３．８、３．２〜３．１、３．０〜２．８、２．７、２．３、１．８〜１．７、１．３。
【実施例３１】
【０４２１】
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−フラン−２−カルボキサミド：
【０４２２】
【化６９】
2005511613.tif 000070
【０４２３】
実施例３１は、次のように調製することができる。Ｎ−［１−アザビシクロ［２．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−カルボキサミド溶液をＰｄ／Ｃに添加した（１０ｍｏｌ％）。この混合物を、２８０ｋＰａ（４０ｐｓｉ）水素下で出発物質が消費されるまでＰａｒｒ振とう機に入れておいた。パラジウムをセライトのパッドでろ過して除去し、溶媒を除去する。
【実施例３２】
【０４２４】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−（フェニルエチニル）−フラン−２−カルボキサミド：
【０４２５】
【化７０】
2005511613.tif 000071
【０４２６】
ステップ３２ａ
５−ブロモフルアルデヒド（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６３ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびＴＥＡ（３．９８ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ、５当量）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、フェニルアセチレン（１．２５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ、２当量）を滴下する。反応は４８時間後に終了すると考えられる。反応物をセライトのパッドでろ過し、溶媒を減圧除去する。反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍカラム（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄橙色結晶固体の５−フェニルエチニル−フラン−２−アルデヒド（０．７６５ｇ、６８．３％）を得る。Ｃ１３Ｈ８Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
実施例２５の一般的手順に、重要でない変更を加え、但し、５−フェニルエチルニル−フラン−２−アルデヒドで開始して、実施例３２を合成することができる。
【実施例３３】
【０４２８】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェノキシ−フラン−２−カルボキサミド：
【０４２９】
【化７１】
2005511613.tif 000072
【０４３０】
実施例３３は、次のようにして得ることができる。Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−ブロモ−フラン−２−カルボキサミド（１当量）、ナトリウムフェノキシド（１０．１当量）のＤＭＳＯ溶液（カルボキサミドの約１．０Ｍ溶液の場合）を、窒素下室温で終夜撹拌する。反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して所望の生成物を得る。
【実施例３４】
【０４３１】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：
【０４３２】
【化７２】
2005511613.tif 000073
【０４３３】
ステップ３４ａ
乾燥したフラスコに、メチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１２．０ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍＬを添加し、フラスコを箔で覆い、窒素パージする。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６．２ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）を一括添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌する。反応混合物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮する。分留して、メチル５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの黄色オイル１２．０ｇを得る（収率６４％）。Ｃ７Ｈ８ＮＯ２ＢｒのＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ）＋  ｍ／ｚ２１７．１。
【０４３４】
ステップ３４ｂ
ステップ３４ａの生成物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５３０ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル９０ｍＬ溶液に添加する。得られた溶液を窒素下で５分間撹拌し、次いでフェニルボロン酸（１．３４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａ２ＣＯ３（１９．５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ９０ｍＬ溶液を添加する。混合物を２４時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬを添加し、層分離させる。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮する。その粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）で精製してメチル１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの黄色オイル１．８９ｇ（収率９６％）を得る。Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ２（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ  ｍ／ｚ２１６．１。
【０４３５】
ステップ１５２ｃ
水酸化リチウム（１．３９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を、ステップ３４ｂの生成物（１．４３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の１．２５：１：１Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ混合溶媒９６ｍＬの溶液に添加する。反応物を５０℃で２時間撹拌する。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）を添加し、得られる沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の黄褐色固体０．８５１ｇ（収率６４％）を得る。Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ２（ＥＳＩ）（Ｍ−Ｈ）＋のＭＳ  ｍ／ｚ２００．１。
【０４３６】
実施例３４は、本明細書で考察するカップリング操作によって得ることができる。
【実施例３５】
【０４３７】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド・フマレート：
【０４３８】
【化７３】
2005511613.tif 000074
【０４３９】
ステップ３５ａ
５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボン酸１２０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）（Ｓａｉｔｏ，Ｓ．；Ｔａｎａｋａ，Ｃ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｊａｐａｎ、７６、１９５６、３０５〜７参照）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２．３３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｅｘｏ−４（Ｓ）−［２．２．１］−３−アミン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を氷浴で冷却した後、ＨＡＴＵ１６７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温に加温し、１６時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をＫ２ＣＯ３飽和水溶液と９：１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨに分配する。水層を９：１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨで抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して淡黄色固体の実施例３５の遊離塩基（９１ｍｇ、７３％）を得る：Ｃ１６Ｈ１７Ｏ２Ｎ３のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
ステップ３５ａの生成物（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）撹拌溶液に、フマル酸（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の熱いＩＰＡ（２ｍＬ）溶液を添加する。その混合物を５０℃の湯浴で３０分間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトン（５ｍＬ）に溶解させる。その混合物を終夜室温で撹拌する。固体沈殿物をろ過によって回収し、アセトンで洗浄する。固体を終夜減圧乾燥させて実施例３５の白色固体９６ｍｇ（７５％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１、７．９、７．８、７．５、７．４、６．５、３．８、３．１、３．０〜２．８、２．６、１．７、１．３。
【０４４１】
以下の実施例は、重要でない変更を加えた実施例３５のカップリング操作によって、適切なカルボン酸を使用して調製することができる。
【実施例３６】
【０４４２】
（２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸からの）Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（Ｂｅｌｅｎ’ｋｉｉ，Ｌ．Ｉ．；Ｃｈｅｓｋｉｓ，Ｍ．Ａ．；Ｚｖｏｌｉｎｓｋｉｉ，Ｖ．Ｐ．；Ｏｂｕｋｈｏｖ，Ａ．Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）；２２；１９８６；６５４〜６６３参照）。
【０４４３】
【化７４】
2005511613.tif 000075
【実施例３７】
【０４４４】
（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸からの）Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（Ｋｏｒｔｅ，Ｆ．；Ｓｔｏｅｒｉｋｏ，Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．；９３；１９６０；１０３３〜１０４２参照）。
【０４４５】
【化７５】
2005511613.tif 000076
【実施例３８】
【０４４６】
（５−フェニルイソキサゾール−３−カルボン酸からの）Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニルイソキサゾール−３−カルボキサミド（Ｖａｕｇｈａｎ，Ｗ．Ｒ．；Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｊ．Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；２５；１９６０；１１６０〜１１６４参照）。
【０４４７】
【化７６】
2005511613.tif 000077
【実施例３９】
【０４４８】
Ｎ−［ｅｘｏ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−５−フェニル−チオフェン−２−カルボチオアミド：
【０４４９】
【化７７】
2005511613.tif 000078
【０４５０】
ステップ３９ａ
ｎ−ＢｕＬｉ（２２．７ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）の冷却（−１０〜０℃）ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、２−フェニル−チオフェン（５．４６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下する。得られた緑色溶液を０℃で撹拌する。３０分後、臭化銅（Ｉ）（０．８７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）と臭化リチウム（１．２９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、冷却した反応溶液に数分間にわたり添加する。得られた暗緑色溶液を０℃で１５分間撹拌し、同時に、二硫化炭素（２．０ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり滴下する。得られた暗褐色溶液を３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（２．９ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を反応溶液に５分間にわたって滴下する。得られた暗褐色溶液を室温に温め、１時間撹拌し、次いでシアン化カリウムの水溶液（１００ｍＬ）で失活させる。二相混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して暗橙色固体（８．５ｇ）を得る。この固体を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって（溶離液：ヘプタン〜２％ＴＨＦ／ヘプタン勾配）精製して、メチル５−フェニル−チオフェン−２−カルボジチオエートのオレンジ色固体を得る。収率３４％。Ｃ１２Ｈ１０Ｓ３＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値２５１．００２３、実測値２５１．００２３。
【０４５１】
実施例３９は、本明細書で考察するカップリング操作によって得ることができる。
【実施例４０】
【０４５２】
Ｎ−［（ｅｘｏ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド：
【０４５３】
【化７８】
2005511613.tif 000079
【０４５４】
ｅｘｏ−［３．２．１］−アミン（０．２７０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボン酸（Ｓａｉｔｏ，Ｓ．；Ｔａｎａｋａ，Ｃ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｊａｐａｎ、７６、１９５６、３０５〜７）（０．２５６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を、氷浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（０．５１６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）で処理する。その混合物を室温に加温し、蒸発させる。この残渣をＣＨＣｌ３で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で洗浄する。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、得られたオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：６：９０；濃ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）で精製する。その塩酸塩を形成させ、ＥｔＯＡｃ／へキサンですりつぶして実施例４０（０．２４６ｇ、５４％）を得る。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ（ＥＳＩ）（ＭＨ）＋のＭＳ  ｍ／ｚ２９８。
【実施例４１】
【０４５５】
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩：
【０４５６】
【化７９】
2005511613.tif 000080
【０４５７】
実施例４１の遊離塩基を、実施例４０の手順に従い、アミンとして３Ｒ，５Ｒ−［３．２．１］−アミンを用いて得る。この遊離塩基をＭｅＯＨ／ＨＣｌで処理し、蒸発させ、すりつぶし（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）、減圧乾燥させて、実施例４１の固体をカップリングにより収率８７％で得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  １０．６１、８．７０〜８．８５、７．７１、７．３１、４．３０〜４．５５、３．０５〜３．５５、２．６５〜２．７５、２．００〜２．２０、１．８０〜１．９５、１．６５〜１．８０。
【実施例４２】
【０４５８】
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−フェニル−２−フラン−カルボキサミド塩酸塩：
【０４５９】
【化８０】
2005511613.tif 000081
【０４６０】
実施例４２の遊離塩基を、実施例４０に従い、アミンとして３Ｒ，５Ｒ−［３．２．１］−アミンを用いて得る。その粗製物質をＭｅＯＨ／ＨＣｌで処理し、蒸発させ、すりつぶし（Ｅｔ２Ｏ）、減圧乾燥させて実施例４２の泡状物質をカップリングにより収率６８％で得る；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ８．３５〜８．４５、７．９０、７．４９、７．３９、７．２３、７．１２、４．４０〜４．６５、３．０５〜３．５５、２．６５〜２．７５、２．０５〜２．２０、１．８５〜２．００、１．７５〜１．８５
【実施例４３】
【０４６１】
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−フラン−２−カルボキサミド塩酸塩：
【０４６２】
【化８１】
2005511613.tif 000082
【０４６３】
実施例４３の遊離塩基を、実施例４０に従い、アミンとして３Ｒ，５Ｒ−［３．２．１］−アミンを用いて得る。その粗製物質をＭｅＯＨ／ＨＣｌで処理し、蒸発させ、すりつぶし（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）、減圧乾燥させて実施例４３の固体をカップリングにより収率７２％で得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  １０．７５、８．５０〜８．６５、８．１３、７．３５〜７．５５、７．２９、６．９７、４．４０〜４．６０、３．１０〜３．６０、２．６５〜２．８０、２．０５〜２．２２、１．７５〜２．０５
【実施例４４】
【０４６４】
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド塩酸塩：
【０４６５】
【化８２】
2005511613.tif 000083
【０４６６】
５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルボン酸（０．２４１ｇ）、３Ｒ，５Ｒ−［３．２．１］アミン（０．２２１ｇ）、エタノール（７ｍＬ）およびナトリウムエトキシド（０．１５３ｇ）の混合物を１００℃で加熱する。３６時間後、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配する。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮する。粗製生成物をクロマトグラフィーにかける（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ、（１：９：８９）ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）。生成物画分をプールし、濃縮し、ＥｔＯＨで処理し、再度濃縮する。この残渣をＭｅＯＨ／ＨＣｌで処理し、蒸発させ、すりつぶし（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）、減圧乾燥させて、実施例４４の固体０．１２８ｇ（３５％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  １０．６７、８．９５〜９．０５、７．９５、７．８３、７．５４、７．４６、４．４０〜４．５５、３．０５〜３．６０、２．６５〜２．７５、２．０５〜２．２０、１．７５〜２．００。
【実施例４５】
【０４６７】
５−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド（２Ｅ）−ブト−２−エン二酸：
【０４６８】
【化８３】
2005511613.tif 000084
【０４６９】
３Ｒ，５Ｒ−［３．２．１］−アミン（０．６００ｇ）、エチル５−（４−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキシレート（１．１１ｇ）、エタノール（２０ｍＬ）およびナトリウムエトキシド（０．４２９ｇ）の混合物を、１００℃の油浴で１６時間加熱する。次いで、追加のエチル５−（４−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキシレート（０．１１１ｇ）を添加し、４時間加熱し続ける。その混合物を冷却し、濃縮し、この残渣をＥｔＯＡｃ／１Ｎ  ＮａＯＨに分配する。有機層を分離させ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させる。この残渣をクロマトグラフィーにかけ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ、１：１０：８９−ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）、生成物画分をプールし、濃縮して、中間体Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−５−（４−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミドの固体０．４６３ｇを得る：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３４３。
【０４７０】
ニトロ中間体（０．４４４ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２２３ｇ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物をＨ２（３１０ｋＰａ（４５ＰＳＩ））下で１６時間振とうする。次いで、この混合物を、セライトを通してろ過し、ＨＣｌのメタノール溶液を添加する。混合物を濃縮して実施例１６５の固体０．２８６ｇを得る：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３１３。
【０４７１】
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド（０．２９４ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および塩化アセチル（０．０７ｍＬ）の氷冷懸濁液をＮ２下ＴＥＡ（０．５９ｍｌ）で処理する。追加の塩化アセチル（０．０２ｍＬ）を添加し、その混合物を終夜室温で加温する。１６時間後、混合物を、水（約１０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（約２ｍＬ）で希釈する。有機層を回収し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、クロマトグラフィーにかける（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ、１：９：９０−ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）。生成物画分をプールし、濃縮し、１．０当量のフマル酸およびＥｔＯＨ（約１０ｍｌ）で処理する。その混合物を濃縮し、得られた固体をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏですりつぶす。この固体を回収し、真空乾燥器中５０℃で終夜乾燥させて実施例４５の固体０．０６９ｇを得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  １０．１９、８．７０〜８．８０、７．７０〜７．８５、６．４９、４．２０〜４．３５、３．４４、２．９０〜３．１５、２．７５〜２．９０、２．６０〜２．７０、２．４０〜２．５０、２．０７、１．７０〜１．９０、１．０５。
【実施例４６】
【０４７２】
Ｎ−（１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド４−メチルベンゼンスルホン酸塩：
【０４７３】
【化８４】
2005511613.tif 000085
【０４７４】
０℃氷浴中の［３．２．２］−アミン（３１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）撹拌溶液に、順次、ＤＩＥＡ（３３４μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を０℃氷浴中で１５分間撹拌し、続いて室温に加温して、終夜撹拌する。混合物を減圧濃縮して褐色残渣を得る。この残渣を炭酸カリウム飽和水溶液とＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９０：１０）に分配する。水層をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９０：１０）で抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５：４．５：０．５）で溶出させて固体１１９ｍｇ（５６％）を得る。
【０４７５】
この固体（１１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のアセトン撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を４５℃の湯浴中で３０分間加熱し、続いて溶媒を減圧濃縮する。その残渣にＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）を添加し、固体を沈殿させる。その固体をろ過し、減圧乾燥させて実施例４６の白色固体１６４ｍｇ（８７％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４、７．７、７．５、７．３、７．２、４．６、３．８、３．６、３．５、３．４、３．２、２．４〜２．３、２．２〜２．０、１．９。
【０４７６】
α７  ｎＡＣｈＲ作用薬活性を決定するための材料および方法
α７  ｎＡＣｈＲ作用薬のＥＣ５０を測定する細胞ベースのアッセイ
α７−５ＨＴ３受容体の構築および発現：
Ｅｉｓｅｌｅ  ＪＬ等、Ｃｈｉｍａｅｒｉｃ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ−ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｓ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ、Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）、Ｄｅｃ．２；３６６（６４５４）：４７９〜８３に記載され、Ｇｒｏｐｐｉ等、国際公開第００／７３４３１号によって改変されたように、イオンチャネルのリガンド結合ドメインを含むヒトα７  ｎＡＣｈＲ由来のＮ−末端２０１アミノ酸をコードするｃＤＮＡを、マウス５ＨＴ３受容体のポア構成領域をコードするｃＤＮＡに融合させる。キメラα７−５ＨＴ３イオンチャネルを、それぞれＧ−４１８およびハイグロマイシンＢに対する耐性遺伝子を含むｐＧＳ１７５およびｐＧＳ１７９に挿入する。両方のプラスミドを、ＳＨ−ＥＰ１細胞に同時に形質移入し、Ｇ−４１８とハイグロマイシンＢの両方に耐性がある細胞系を選択した。キメライオンチャネルを発現する細胞系を、その細胞表面の蛍光α−ブンガロトキシンに結合できるかどうかで同定した。蛍光α−ブンガロトキシン結合量の最も多い細胞を、蛍光活性化細胞選別器（ＦＡＣＳ）を用いて単離した。キメラα７−５ＨＴ３を安定して発現する細胞系を、１０％ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン１００単位／ｍｌ、ファンギゾン２５０ｎｇ／ｍｇ、ハイグロマイシンＢ  ４００μｇ／ｍｌ、およびＧ−４１８  ４００μｇ／ｍｌを補充した非必須アミノ酸含有最小必須培地中、標準哺乳動物細胞インキュベーター内の３７℃、６％ＣＯ２で少なくとも４週間連続培養して細胞を増殖させた後、蛍光α−ブンガロトキシン結合を測定して同定した。
【０４７７】
キメラα７−５ＨＴ３受容体活性のアッセイ
α７−５ＨＴ３イオンチャネルの活性を評価するために、そのチャネルを発現する細胞を、９６または３８４ウェルディッシュ（コーニング社  ＃３６１４）の各ウェルに蒔き、コンフルエントになるまで増殖させてからアッセイした。アッセイ当日、無水ＤＭＳＯに溶解した２ｍＭ  カルシウムグリーン１、ＡＭ（モレキュラープローブス社）と２０％プルロニックＦ−１２７（モレキュラープローブス社）の１：１混合物を細胞に添加した。各ウェルの増殖培地にこの溶液を直接添加して、最終濃度を２μＭとした。国際公開第００／７３４３１号に記載されているように、細胞を色素とともに３７℃で６０分間インキュベートし、次いでアールの改良型平衡塩類溶液（ＭＭＥＢＳＳ）で洗浄した。国際公開第００／７３４３１号に記載されているように、キメラα７−５ＨＴ３イオンチャネルを通るカルシウムイオンの流れを最大にするようにＭＭＥＢＳＳのイオン状態を調節する。キメラα７−５ＨＴ３イオンチャネル上の化合物活性を、ＦＬＩＰＲを用いて分析する。この装置を、励起波長４８８ナノメートル、出力５００ミリワットに設定する。最大信号雑音比を維持するように適切なＦストップを用いて、５２５ナノメートルを超える蛍光放射を測定する。各化合物の作用薬活性を、キメラα７−５ＨＴ３イオンチャネルを発現する細胞に化合物を直接添加することによって測定し、作用薬によって誘発されるキメライオンチャネルの活性化に起因する細胞内カルシウムの増加を測定する。このアッセイは定量的であり、細胞内カルシウムの濃度依存性の増加は、カルシウムグリーン蛍光の濃度依存性の変化として測定される。細胞内カルシウムの５０％最大増加を生じるのに必要な化合物有効濃度をＥＣ５０と称する。以下の本発明の実施例、すなわち、実施例１〜３、１１、２５〜２９、３０、３５、４０〜４６では、ＥＣ５０は約３０ｎＭ〜約１６，０００ｎＭである。
【０４７８】
結合定数：
α７  ｎＡＣｈＲ作用薬活性を測定する別の方法は、競合結合アッセイにおいて作用薬候補の結合定数を決定することである。α７  ｎＡＣｈＲ作用薬の場合、薬物標的としてキメラα７−５ＨＴ３イオンチャネルを用いた機能的ＥＣ５０値と、内因性α７  ｎＡＣｈＲに対する化合物の結合親和性との間に良好な相関関係がある。
【０４７９】
メンブレン調製
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜３５０ｇ）を断頭して屠殺し、脳（脳全体から小脳を取り除いたもの）を速やかに解剖し、計量し、セッティング５０（１０上下ストローク）の回転乳棒を用いて、氷冷した０．３２Ｍスクロース湿重量１ｇ当たり９体積でホモジナイズする。ホモジネートを１，０００ｘｇの遠心分離に４℃で１０分間かける。上清を収集し、２０，０００ｘｇの遠心分離に４℃で２０分間かける。得られたペレットをタンパク質濃度１〜８ｍｇ／ｍＬで再懸濁させる。５ｍＬ分量の各ホモジネートをアッセイに必要となるまで−８０℃で凍結させる。アッセイ当日、各分量液を室温で融解し、クレブス液、すなわち４．１６ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、０．４４ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ  ＫＣｌ、１．２６ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．９８ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液ｐＨ７．０（室温）で希釈し、試験管１本当たり２５〜１５０μｇのタンパク質を添加する。タンパク質を、標準としてウシ血清アルブミンを用いて、ブラッドフォード法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｍ．Ｍ．、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、７２、２４８〜２５４、１９７６）により測定する。
【０４８０】
結合アッセイ
飽和試験の場合、ホモジネート０．４ｍＬを、緩衝液および様々な濃度の放射性リガンドを含有する試験管に添加し、最終体積０．５ｍＬで１時間２５℃でインキュベートする。ＭＬＡ０．０５ｍｌの存在下、最終濃度１μＭで並行してインキュベートし、放射性リガンドの前に添加した組織の非特異的結合を決定する。競合試験においては、［３Ｈ］−ＭＬＡ０．０５ｍｌを添加する前に、薬物を濃度を増加させながら試験管に添加し最終濃度３．０〜４．０ｎＭとする。４８ウェルブランデールセルハーベスター上に置いたワットマンＧＦ／Ｂガラス濾紙を通して急速減圧ろ過してインキュベーションを終了させる。濾紙は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．０−０．０５％ポリエチレンイミンにあらかじめ浸漬しておく。濾紙を５ｍＬ分量の０．９％冷食塩水で素早く２回洗浄し、次いで液体シンチレーションスペクトロメトリで放射能をカウントする。
【０４８１】
データ分析
競合結合試験においては、阻害定数（Ｋｉ）を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｃ．およびＰｒｕｓｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２、ｐ．３０９９〜３１０８、１９７３）による非線形回帰フィッティングプログラムから得られた［３Ｈ］−ＭＬＡ結合の濃度依存阻害から計算する。ヒル係数は、非線形回帰により求めた（可変勾配のＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍＳ字状用量−応答）。
【国際調査報告】
2005511613.tif 000091
2005511613.tif 000092
2005511613.tif 000093
2005511613.tif 000094
2005511613.tif 000095