(57)【要約】(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸(式I)と、薬学上許容される増量剤と、1種以上の抗酸化剤またはキレート化剤とを含む医薬組成物が記載されている。【化１】2005533075.tif 000014
2005533075.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸と、薬学上許容される増量剤と、1種以上の抗酸化剤またはキレート化剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸が、リン酸との(1:1)化合物またはその溶媒和物の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記溶媒和物が水和物である、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記水和物が一水和物である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記水和物が三水和物である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
乾燥重量を基準にして、前記(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸を約0.1〜約5重量%含み、前記薬学上許容される増量剤を約80〜約99.5重量%含み、かつ前記抗酸化剤、前記キレート化剤、またはそれらの混合物を約0.005〜約5重量%含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗酸化剤または前記キレート化剤が、EDTA、リンゴ酸、アスコルビン酸、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記薬学上許容される増量剤が、微結晶性セルロース、デンプン、またはそれらの混合物を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ヒトなどの哺乳動物において一酸化窒素シンターゼの阻害剤が必要とされる臨床症状を治療または予防する方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
前記臨床症状が、関節炎、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、腸閉塞、片頭痛、疼痛、および過敏性腸症候群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
薬物療法に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ヒトなどの哺乳動物において一酸化窒素シンターゼの阻害剤が必要とされる臨床症状の治療または予防に使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記臨床症状が、関節炎、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、腸閉塞、片頭痛、疼痛、および過敏性腸症候群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
一酸化窒素シンターゼの阻害剤が必要とされる臨床症状を予防または治療するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
前記臨床症状が、関節炎、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、腸閉塞、片頭痛、疼痛、および過敏性腸症候群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸の新規な医薬製剤、その製造方法、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一酸化窒素は、可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素の内因性刺激物質であり、いくつかの生物学的作用に関与する。また、過剰の一酸化窒素産生は、いくつかの症状(たとえば、敗血症性ショック)および多くの炎症性疾患に関与すると考えられている。L-アルギニンからの一酸化窒素の生化学合成は、酵素NOシンターゼにより触媒される。NOシンターゼの多くの阻害剤が報告され、治療に使用することが提案されている。
【０００３】
つい最近では、内皮型NOシンターゼ(eNOS)に対するよりも誘導型NOシンターゼ(iNOS)または神経型NOシンターゼ(nNOS)のいずれかに対して選択性を示すNOシンターゼ阻害剤を提供することが、この分野の目標になってきている。
【０００４】
かくして、WO98/30537には、式
【化１】
2005533075.tif 000003
【０００５】
で示される選択的NOシンターゼ阻害剤、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体が記載されている。
【０００６】
同時係属特許出願PCT/GB01/05596号(WO02/50021として公開されている)には、(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸のリン酸塩およびその溶媒和物が記載されている。この化合物は、とくに、たとえばWO98/30537に例示されている塩酸塩よりもかなり吸湿性が低いという有利な性質を有する。
【発明の開示】
【０００７】
我々は、(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸が、たとえば、リン酸との化合物の形態で、錠剤などの固形経口製剤の調製で慣用される標準的な医薬賦形剤に対して不相溶性を示すことを見いだした。この不相溶性の結果として、(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸の分解が増大し、製剤の安定性が低下する。我々は、(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸と従来の医薬賦形剤とを含む固形経口製剤に抗酸化剤および/またはキレート化剤を添加することにより、これらの問題を解決できることをさらに見いだした。
【０００８】
本発明によれば、(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸と、薬学上許容される増量剤と、1種以上の抗酸化剤またはキレート化剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
本発明に従って使用する場合、(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸は、好ましくは、リン酸との化合物の形態、好ましくは水和された形態をとる。より好ましくは、(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸の各分子は、少なくとも1分子の水、たとえば1、2、または3個の水分子、とくに1または3個の水分子、好ましくは1個の水分子と会合している。好適には、(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸は、製剤の乾燥重量を基準にして、約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.25〜約2.5%、より好ましくは約0.5〜約1%、たとえば約0.6%含まれる。
【００１０】
当業者には当然のことながら、リン酸は2つ以上の形態で存在する。本発明に関連して使用される好ましい形態は、オルトリン酸(H3PO4)である。
【００１１】
薬学上許容される増量剤とは、嵩高さを提供し、本発明の組成物で使用したときに活性成分を希釈する不活性物質である。好適な薬学上許容される増量剤は、当業者には周知であろう。その例としては、微結晶性セルロース(たとえば、AvicelTMとして入手可能)、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ化微結晶性セルロース、酸化マグネシウム、トラガカント、第二リン酸カルシウム二水和物、無水第二リン酸カルシウム(たとえば、EmcompressTMとして入手可能)、第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、セルロースアセテート、粉末セルロース、カオリン、ポリメタクリレート、およびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬学上許容される増量剤は、単独で使用しても互いに組み合わせて使用してもよい。好ましいのは、AvicelTM(たとえば、AvicelTM PH101、AvicelTM PH102、AvicelTM PH112、AvicelTM PH113、AvicelTM PH200など)、デンプン、およびそれらの混合物である。本発明で使用するのにとくに好ましい薬学上許容される増量剤は、AvicelTM PH101、starch 1500、およびそれらの混合物である。
【００１２】
好適には、薬学上許容される増量剤は、製剤の乾燥重量を基準にして、約80〜約99.5重量%、好ましくは約90〜約99%、より好ましくは約95〜約98.3%含まれる。
【００１３】
本発明の組成物に使用するのに好適な抗酸化剤およびキレート化剤は、薬学上許容されるものである。それらの例としては、有機酸(たとえば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、アスコルビン酸、リンゴ酸、クエン酸、およびフマル酸)、ならびにそれらの塩およびエステル(たとえば、アスコルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピルなど)、無機酸の塩(たとえば、メタ重亜硫酸ナトリウムなど)、アルコール(たとえば、マルトール、アルファトコフェロールなど)、さらには芳香族化合物(たとえば、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなど)が挙げられる。好ましいのは、EDTA、リンゴ酸、およびアスコルビン酸、ならびにそれらの混合物、とくに、EDTA、リンゴ酸、およびそれらの混合物である。好適には、抗酸化剤、キレート化剤、またはそれらの混合物は、製剤の乾燥重量を基準にして、約0.005〜約5重量%、好ましくは約0.01〜約2.5%、より好ましくは約0.05〜約2%、たとえば約0.1%含まれる。
【００１４】
かくして、本発明のさらなる実施形態では、製剤の乾燥重量を基準にして、(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸が、約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.25〜約2.5%、より好ましくは約0.5〜1%、とくに約0.6%含まれ、薬学上許容される増量剤が、約80〜約99.5重量%、好ましくは約90〜約99%、より好ましくは約95〜約98.3%含まれ、かつ抗酸化剤、キレート化剤、またはそれらの混合物が、約0.005〜約5重量%、好ましくは約0.01〜約2.5%、より好ましくは約0.05〜約2%、とくに約0.1%含まれる先に記載の医薬組成物が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる実施形態では、(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸が、リン酸との化合物の形態で、好ましくは水和された形態で、より好ましくは一水和物または三水和物として存在し、薬学上許容される増量剤が、AvicelTM(好ましくはAvicelTM PH101、AvicelTM PH102、AvicelTM PH112、AvicelTM PH113、もしくはAvicelTM PH200)、またはデンプン、より好ましくはAvicelTMとデンプンとの混合物を含み、抗酸化剤、キレート化剤、またはそれらの混合物が、EDTA、リンゴ酸、もしくはアスコルビン酸、またはEDTAとリンゴ酸との混合物、またはEDTAとアスコルビン酸との混合物を含む先に記載の医薬組成物が提供される。とくに好ましいのは、(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸とリン酸との1:1化合物一水和物、AvicelTM PH101、場合により、starch 1500と、EDTA、リンゴ酸、またはEDTAとリンゴ酸との混合物と、を含む組成物である。
【００１６】
以上に記載の成分に加えて、本発明の医薬組成物はさらに、薬学上許容される賦形剤、たとえば、結合剤(具体的には、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、および滑沢剤(具体的には、ステアリン酸、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、タルク、安息香酸ナトリウム、および水素化植物油)を含みうる。
【００１７】
多くの薬剤物質は、固有の苦味を有する。(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸を含む組成物の経口投与に伴って生じることのある不快な味は、固体コアー上でフィルムコートを用いることにより実質的に取り除くことが可能である。固体コアーは、(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸を含む。
【００１８】
したがって、一実施形態では、本発明は、フィルムコーティングの施された錠剤の形態で先に記載の医薬組成物を提供する。
【００１９】
フィルムコーティングは、好適にはポリマーを含みうる。好適なポリマーは、当業者には周知であろう。その非限定的例としては、セルロースエーテル(たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはメチルセルロース)、およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーが挙げられる。
【００２０】
一般的には、全フィルムコーティング固形分が、製剤の乾燥重量を基準にして、約0.5〜10重量%、好ましくは約1〜約4%、より好ましくは約2〜約3%の量で、固形製剤(たとえば、錠剤コアー)に適用される。
【００２１】
フィルムコーティングは、このほかに、任意の薬学上許容される着色剤または乳白剤、たとえば、水溶性染料、水溶性染料のアルミニウムレーキ、および無機顔料(二酸化チタンや酸化鉄など)を含みうる。
【００２２】
フィルムコーティングはまた、高分子フィルムコーティングで慣用される1種以上の可塑化剤、たとえば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル(dibutyl sebecate)、鉱油、ゴマ油、フタル酸ジエチル、およびトリアセチンを含有しうる。OpasprayやOpadry(Colorcon Ltd., UKから入手可能)などの専売フィルムコーティング材料を使用することが可能である。
【００２３】
香味剤および/または甘味剤を用いて、経口組成物の味を改良することも可能である。好適な香味剤は、当業者には周知であろう。その非限定的例としては、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、バニラ、カラメル、バタースコッチ、ヘーゼルナッツ、またはミントの香味剤が挙げられる。本発明の組成物で使用するのに好適な甘味剤は、当業者には周知であろう。その非限定的例としては、スクロース、サッカリン、シクラミン酸およびそのアルカリまたはアルカリ土類金属塩、マンニトール、アセスルファーム-K、ステビオシド、タウマチン、およびアスパルテームが挙げられる。香味剤および/または甘味剤は、単独で使用しても互いに組み合わせて使用してもよい。
【００２４】
先に述べたように、式(I)で示される化合物は、NOシンターゼの阻害剤である。
【００２５】
さらなる態様において、本発明は、NOシンターゼの阻害剤(とくに、iNOSの阻害剤)が必要とされる臨床症状の治療に使用するための経口投与用の先に記載の医薬組成物を提供する。そのような症状としては、炎症性症状、ショック状態、免疫障害、胃腸運動の障害、中枢神経系の疾患(たとえば、片頭痛)、および代謝障害(たとえば、異脂肪血症)が挙げられる。
【００２６】
ショック状態とは、NOの過剰産生の結果として生じる状態、たとえば、敗血症性ショック、出血性ショック、外傷性ショック、あるいは劇症肝不全によりまたはサイトカイン(たとえば、TNF、IL-1、およびIL-2)を用いた治療もしくはサイトカイン誘導剤(たとえば、5,6-ジメチルキサンテノン酢酸)を用いた治療により引き起こされるショックを意味する。
【００２７】
炎症性症状および免疫障害の例としては、関節で起こるもの、とくに、関節炎(たとえば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、人工関節障害)、胃腸管で起こるもの(たとえば、潰瘍性大腸炎、クローン病、および他の炎症性腸疾患、胃炎および感染により生じる粘膜炎症、非ステロイド系抗炎症薬により引き起こされる腸疾患)、気道で起こるもの(たとえば、成人呼吸促迫症候群、喘息、嚢胞性繊維症、上気道炎症性疾患(たとえば、アレルギー性鼻炎などの鼻炎)、または慢性閉塞性肺疾患)、心臓で起こるもの(たとえば、心筋炎)、神経組織で起こるもの(たとえば、多発性硬化症)、膵臓で起こるもの(たとえば、糖尿病およびその合併症)、腎臓で起こるもの(たとえば、糸球体腎炎)、皮膚で起こるもの(たとえば、皮膚炎、乾癬、湿疹、蕁麻疹)、眼で起こるもの(たとえば、緑内障)、ならびに移植臓器で起こるもの(たとえば、拒絶反応)、さらには多臓器疾患(たとえば、全身性紅斑性狼瘡)およびウイルス感染または細菌感染の炎症後遺症が挙げられる。
【００２８】
さらに、アテローム性動脈硬化症において、低酸素性または虚血性傷害(再灌流を伴う場合または伴わない場合)に続いて、たとえば、脳疾患または虚血性心疾患で、iNOSによるNOの過剰産生が起こることを示す証拠が存在する。
【００２９】
胃腸運動の障害としては、腸閉塞、たとえば、術後の腸閉塞および敗血症時の腸閉塞が挙げられる。
【００３０】
中枢神経系の疾患とは、NOの過剰産生が関与する疾患、たとえば、片頭痛、精神病、不安、統合失調症、睡眠障害、脳虚血、CNS外傷、癲癇、多発性硬化症、エイズ痴呆症、慢性、神経変性疾患(たとえば、レヴィー小体痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病)、ならびに急性および慢性疼痛、さらには非アドレナリン作動性非コリン作動性神経が関与する疾患(たとえば、持続勃起症、肥満症、および過食症)を意味する。
【００３１】
急性疼痛の例としては、筋骨格痛、術後疼痛、および外科的疼痛が挙げられる。慢性疼痛の例としては、慢性炎症性疼痛(たとえば、慢性関節リウマチおよび変形性関節症)、神経障害性疼痛(たとえば、帯状疱疹後神経痛、糖尿病に伴う糖尿病性神経障害、三叉神経痛、機能性腸疾患に伴う疼痛、たとえば、過敏性腸症候群、非心臓性胸痛、および交感神経依存性疼痛)、ならびに癌および繊維筋痛症に伴う疼痛が挙げられる。
【００３２】
NOの過剰産生は、リポタンパク質リパーゼ活性に影響を及ぼすことにより代謝障害に関与し、高トリグリセリド血症を引き起こす。iNOSの選択的阻害剤は、NO過剰産生が関与する代謝症状、たとえば、異脂肪血症に有用である。
【００３３】
さらに、NOシンターゼの阻害は、HIV感染に伴うリンパ球喪失を防止したり、放射線療法時の腫瘍の放射線感受性を増大させたり、腫瘍増殖、腫瘍進行、血管新生、および転移を低減させたりするのに有利である。
【００３４】
治療について言及されている場合、定着した症候の軽減だけでなく予防をも包含することが意図されていることは理解されよう。
【００３５】
したがって、本発明は、ヒトなどの哺乳動物において一酸化窒素シンターゼの阻害剤(たとえば、iNOS阻害剤)が必要とされる臨床症状を治療する方法を提供する。この方法には、先に記載の医薬組成物を経口投与することが含まれる。とくに、本発明は、炎症性障害および/または免疫障害(たとえば、関節炎、アレルギー性鼻炎、COPD、または喘息)を治療する方法を提供する。さらなる好ましい態様において、本発明は、疼痛、片頭痛、腸閉塞、および過敏性腸症候群から選択される臨床症状を予防または治療する方法を提供する。
【００３６】
本発明のさらなる態様によれば、一酸化窒素シンターゼの阻害剤(たとえば、iNOS阻害剤)が必要とされる症状を治療するための医薬の製造における、経口投与用の先に記載の医薬組成物の使用が提供される。とくに、本発明は、炎症性障害および/または免疫障害(たとえば、関節炎、アレルギー性鼻炎、COPD、もしくは喘息)、疼痛、片頭痛、腸閉塞、または過敏性腸症候群を治療するための医薬の製造における、経口投与用の先に記載の医薬組成物の使用を提供する。
【００３７】
他の選択肢として、薬物療法に使用するための、とくに、ヒドなどの哺乳動物における一酸化窒素シンターゼの阻害剤(たとえば、iNOS阻害剤)が必要とされる臨床症状の予防または治療に使用するための、経口投与用の先に記載の医薬組成物が提供される。とくに、炎症性障害および/または免疫障害(たとえば、関節炎、アレルギー性鼻炎、COPD、もしくは喘息)、疼痛、片頭痛、腸閉塞、または過敏性腸症候群を治療するための経口投与用の先に記載の医薬組成物が提供される。
【００３８】
治療効果を達成するのに必要な(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸の量は、もちろん、投与経路、治療対象被験者、および治療される特定の障害または疾患により異なる。典型的には、1日あたり0.001〜200mg/kg、好ましくは1日あたり0.01〜20mg/kgの量が、利用される。成人したヒトに対する用量範囲は、一般的には0.1mg〜10g/日、好ましくは1mg〜1g/日である。
【００３９】
本発明に係る組成物を調製する場合、活性成分、抗酸化剤、および/またはキレート化剤、ならびに場合により存在していてもよいこのほかの賦形剤、たとえば、滑沢剤などを、薬学上許容される増量剤とブレンドしうる。所望であれば、この粉末ブレンドの1つ以上の成分を造粒してもよい。場合により、たとえば、乾式造粒法、湿式造粒法、または溶媒造粒法を使用しうる。一般的には、乾式造粒法が好ましい。錠剤は、たとえば、粉末ブレンドを圧縮することにより調製しうる。カプセル剤は、たとえば、好適なカプセルシェル中に粉末ブレンドを充填することにより調製しうる。
【００４０】
固形製剤は、好適な溶媒中に好適なポリマーを含む懸濁液を用いてフィルムコーティングしうる。フィルムコーティング成分に好ましい溶媒は、精製水であるが、この技術分野で一般に使用される種々の有機溶媒類、たとえば、アルコール類、ケトン類、エーテル類、および塩素化炭化水素類(たとえば、エタノール、アセトン、ジクロロメタンなど)を使用することも可能である。溶媒は、最終生成物中には現われない。
【００４１】
本明細書中では、「活性成分」という用語は、(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸ならびにその薬学上許容される塩および溶媒和物を意味する。
【００４２】
以下の実施例により本発明について具体的に説明するが、これらの実施例に限定されるものではない。ここで、化合物Aは、(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸とリン酸との化合物の一水和物である。
【実施例】
【００４３】
実施例1
(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸とリン酸との化合物の一水和物(化合物A)の直接圧縮製剤
【表１】
2005533075.tif 000004
【００４４】
乾式造粒法
ステアリン酸マグネシウム以外の成分をバルク容器から秤取し、手持ち式スクリーンまたはYtron-Quadro Comil 197ASのいずれかを用いて篩い分け、ステンレス鋼ブレンディング容器中に堆積させる。Apex MPX, Fordertechnik FTまたはGlatt GPCGなどの好適なブレンダーを用いて、30分間まで成分をブレンディングする。次に、ステアリン酸マグネシウムを混合物に添加し、ブレンディングを約2分間継続させる。次に、Unipress B/Dなどの好適な回転式タブレットプレスを用いて、滑沢化ブレンドを圧縮する。Accelacota 10またはGlatt GC500などのフィルムコーターを用いて、錠剤にコーティングを施す。
【００４５】
湿式造粒法
化合物AおよびEDTA(および/または必要に応じて抗酸化剤)を所定体積の水(約2.5〜3.0リットル)に溶解させ、バルク賦形剤粒子(すなわち、Avicel)上にスプレーし、PMA10などのミキサー造粒機を用いて造粒し乾燥させる。Apex MPXまたはFordertechnik FTなどの好適なブレンダーを用いて、乾燥顆粒を、さらなるAvicel、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムとブレンディングする。次に、好適な回転式プレス、典型的には、Unipress B/Dプレスを用いて、滑沢化ブレンドを圧縮する。Accelacota 10またはGlatt GC500などのフィルムコーターを用いて、錠剤にコーティングを施す。
【００４６】
同様にして、以下の実施例に係る製剤を調製した：
実施例2
【表２】
2005533075.tif 000005
【００４７】
実施例3
【表３】
2005533075.tif 000006
【００４８】
実施例4
【表４】
2005533075.tif 000007
【００４９】
実施例5
【表５】
2005533075.tif 000008
【００５０】
実施例6
【表６】
2005533075.tif 000009
【００５１】
実施例7
【表７】
2005533075.tif 000010
【００５２】
実施例8
【表８】
2005533075.tif 000011
【００５３】
実施例9
【表９】
2005533075.tif 000012
【００５４】
安定性の結果
実施例1〜8に対応する1mg錠剤製剤(各錠剤は、1mgの(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸を含有する)を、本質的に実施例1に記載されているように乾式造粒法により調製したが、ただし、乳棒および乳鉢を用いて手で混合した。こうして調製された製剤の不純物含有量を高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した(初期時間点)。40℃、相対湿度75%、および50℃、周囲湿度で、製剤のサンプルを3ヶ月間貯蔵した。14日間、1ヶ月間、および3ヶ月間の時間点で、不純物含有量(最大不純物および合計不純物)を測定した。使用したHPLCシステムは、Aglient 1100 HPLCシステムであった。典型的なクロマトグラフィー条件は次のとおりであった：
分析カラム：Prodigy ODS 3 5μm 150×4.6mm
移動相：87:13水性成分(0.02Mオルトリン酸二水素カリウム/0.01M)
流量：1.5ml/分
温度：40℃
検出：UV @ 205nm
注入体積：10μL 
およその所要時間：25分
化合物Aの含水量は、Mitsubushi VA06 Vaporiserに接続されたMitsubushi CA06 Moisture meterを用いて測定した。
【００５５】
N2流動：200ml/分
攪拌機速度：5
遅延時間：30秒
感度：0.1μg秒-1
温度：135℃
蒸発器サイクル：1-1-1
バックレンジ時間：1分
サンプルボート取出時間：1分
サンプルボート冷却時間：1分
試薬  アノード：Aquamicron AKXまたはAX (150ml)
カソード：Aquamicron CXU (2アンプル)
結果を表1に示す。最大の化学的安定性は、実施例3、5、および7に対応する製剤でみられた。
【表１０】
2005533075.tif 000013
【００５６】
この説明および特許請求の範囲で構成される本出願は、任意の後続出願に関して、優先権の基礎をなすものとして使用しうる。そのような後続出願の特許請求の範囲は、任意の新規な特徴または本明細書に記載の特徴の組合せに関連しうる。これは、製品、組成物、方法、または使用のクレームの形態をとることが可能であり、たとえば、限定されるものではないが、1つ以上の次の請求項を包含しうる。
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月14日(2004.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
(2S)-2-アミノ-4-[2-(エタンイミドイルアミノ)エチル]チオブタン酸と、薬学上許容される増量剤と、1種以上の抗酸化剤またはキレート化剤とを含む、経口投与用の固形医薬組成物。
【国際調査報告】
2005533075.tif 000015
2005533075.tif 000016