(57)【要約】組合せ薬剤製品の送達に使用するための薬剤ディスペンサ(200)が提供される。このディスペンサ(200)は、第1および第2薬剤活性成分を収容するための第1および第2薬剤容器(201a、201b)、ならびに第1および第2薬剤容器(201a、201b)から第1および第2薬剤活性成分のそれぞれの服用量部分を放出する第1および第2放出手段(216a、216b)を備える。第1薬剤活性成分は、組み合わせて送出するために、その放出時点まで、第2薬剤活性成分から分離状態に保たれる。第1薬剤活性成分は、サルメテロール、ホルモテロール、およびそれらの任意の塩または溶媒和物からなる群から選択される。第2薬剤活性成分は、ベクロメタゾンエステル、フルチカゾンエステル、およびそれらの任意の塩または溶媒和物からなる群から選択される。
2005527260.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組合せ薬剤製品の送達に使用するための薬剤ディスペンサであって、
第1薬剤活性成分を収容するための第1薬剤容器と、
前記第1薬剤容器から前記第1薬剤活性成分の服用量部分を放出する第1放出手段と、
第2薬剤活性成分を収容するための第2薬剤容器と、
前記第2薬剤容器から前記第1薬剤活性成分の服用量部分を放出する第2放出手段と、を備え、
前記第1薬剤活性成分は、組み合わせて送出するために、その放出時点まで、前記第2薬剤活性成分から分離状態に保たれ、前記第1薬剤活性成分は、サルメテロール、ホルモテロール、およびそれらの塩または溶媒和物からなる群から選択され、また前記第2薬剤活性成分は、ベクロメタゾンエステル、フルチカゾンエステル、およびそれらの塩または溶媒和物からなる群から選択される、薬剤ディスペンサ。
【請求項２】
前記第1薬剤活性成分が、キシナホ酸サルメテロールおよびフマル酸ホルモテロールからなる群から選択される、請求項1に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項３】
前記第2薬剤活性成分が、二プロピオン酸ベクロメタゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される、請求項1または2のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項４】
前記第1薬剤活性成分がキシナホ酸サルメテロールであり、前記第2薬剤活性成分がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項1から3のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項５】
前記第1薬剤活性成分がフマル酸ホルモテロールであり、前記第2薬剤活性成分がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項1から3のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項６】
前記第1薬剤活性成分がフマル酸ホルモテロールであり、前記第2薬剤活性成分が二プロピオン酸ベクロメタゾンである、請求項1から3のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項７】
前記第1および第2薬剤容器が、単位用量容器パックの形態にある、請求項1から6のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項８】
前記単位用量容器パックがカプセル形態を有する、請求項7に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項９】
前記単位用量容器パックがブリスターパック形態を有する、請求項7に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項１０】
前記単位用量容器パックがキャリアの形態を有し、そのキャリア上にプリンティング、ペインティング、および真空封入からなる群から選択される工程によって薬剤が付着されている、請求項7に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項１１】
前記第1および第2薬剤容器のそれぞれが、それぞれの活性薬剤成分の多数の服用量部分を収容するためのリザーバー型容器パックの形態にある、請求項1から6のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項１２】
リザーバー容器パックからそれぞれの活性薬剤の服用量部分を送出位置に計量供給する計量手段を含む、請求項11に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項１３】
それぞれの計量手段が計量カップを備え、前記カップが、リザーバー容器パックから当該カップに薬剤が充填される第1位置から、前記カップ内の計量供給された薬剤服用量部分が患者の吸入に供される第2位置まで移動可能である、請求項12に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項１４】
前記第1および第2薬剤容器が、活性薬剤製品の多数の規定服用量部分を収容する多用量容器パックを備える、請求項1から6のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項１５】
前記多用量容器パックが、多カプセル形態を有する、請求項14に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項１６】
前記多用量容器パックが、ブリスターパック形態を有する、請求項14に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項１７】
前記多用量ブリスターパックが、ディスク形態のブリスターパック上に略環状様式で配置された複数のブリスターを備える、請求項16に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項１８】
前記多用量ブリスターパックが、細長い形態のキャリア上に直列様式で配置された複数のブリスターを備える、請求項16に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項１９】
前記多用量容器パックがキャリアの形態を有し、そのキャリア上にプリンティング、ペインティング、および真空封入からなる群から選択される工程によって複数の薬剤服用量部分が付着されている、請求項14に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項２０】
前記第1および第2薬剤活性成分のそれぞれが、純粋な薬物形態にある、請求項7から19のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項２１】
前記第1および第2薬剤活性成分のそれぞれが、乾燥粉末の形態にある、請求項7から19のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項２２】
それぞれの乾燥粉末形態の薬剤活性成分が、多糖類、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、アミノ酸、マルトデキストリン(maltodextrin)、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、およびそれらのいずれかの混合物からなる群から選択される賦形剤と一緒に製剤化される、請求項21に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項２３】
前記第1および第2薬剤容器のそれぞれが、計量弁を有するエアゾル容器の形態にある、請求項1から6のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項２４】
それぞれの前記計量弁が、10〜100μlの計量容積を有する、請求項23に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項２５】
それぞれの薬剤活性成分が、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンの噴射剤を含むエアゾル製剤として製剤化される、請求項23または24のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項２６】
それぞれの前記エアゾル製剤が、CCl3F、CCl2F2およびCF3CCl3のようなクロロフルオロカーボンを実質的に含有しない請求項25に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項２７】
前記噴射剤が、HFA-134a、 HFA-227およびそれらのいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項25または26のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項２８】
それぞれの前記エアゾル製剤が、極性共溶媒をさらに含む、請求項25から27のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項２９】
前記極性共溶媒がエタノールである、請求項28に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項３０】
それぞれの前記エアゾル製剤が、界面活性剤をさらにに含む、請求項25から29のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項３１】
前記第1および第2放出手段が結合されている、請求項1から30のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項３２】
前記第1および第2薬剤容器が、均等の服用量部分を送出するようにサイズ決めされかつ形成されている、請求項1から31のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項３３】
前記第1および第2薬剤容器が、非均等の服用量部分を送出するようにサイズ決めされかつ形成されている、請求項1から31のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項３４】
再装填可能な形態にある、請求項1から33のいずれかに記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項３５】
前記第1および第2薬剤容器が、単一の詰替えカセットとして備えられている、請求項34に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項３６】
前記第1および第2薬剤容器が、別体の詰替え容器として備えられている、請求項34に記載の薬剤ディスペンサ。
【請求項３７】
組合せ薬剤製品を投薬するための、請求項1から36のいずれかに記載の薬剤ディスペンサの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤を投薬するための薬剤ディスペンサに関する。本発明は、特に粉末またはエアゾルの形態にある組合せ薬剤製品を投薬する際に使用するためのディスペンサに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤投与における、例えば、気管支拡張療法における吸入装置の使用がよく知られている。このような装置は、一般に薬剤キャリアが内部に配置されている本体または筺体を備える。既知の吸入装置には、乾燥粉末吸入器(DPI)、例えば薬剤キャリアが散剤の個別服用量をいくつか収容するブリスターパックであるものなどがある。このような装置は、これらの服用量を取り出す機構を備えるのが通常であり、大抵は、ブリスターの穿通手段または剥取り手段を備える。次いで散剤を取り出して吸入することができる。他の知られた装置には、リザーバー乾燥粉末吸入器や、周知の定量吸入器(MDI)送達装置などの薬剤がエアゾルの形態で送達されるものがある。
【０００３】
異なる補完的な活性薬剤の組合せを含む療法が知られている。これらは、それぞれの薬剤成分の規定混合物を含む個別の組合せ(すなわち、複合活性の)薬剤製品として、または組み合せてもしくは順次に服用するように設計されている単一活性の薬剤製品のグループとして処方可能である。組合せ製品は患者に追加的な便宜を供与するが、いくつかの活性薬剤は、個別の組合せ製品として調合することが困難である。例えば、活性薬は、一緒に調合されると、望ましくない様式で互いに化学的に相互作用する恐れがある。
【０００４】
したがって、いくつかの状況では、組合せ製品のそれぞれの活性成分(またはその混合物)を別々に(すなわち、分離方式で)収容するが、患者の最小回数の動作に応答して組合せ服用量の送出が可能な薬剤ディスペンサを有することが望ましい。特に、組合せ服用量のすべての活性成分は、患者の1回の服用動作に応答して、1回分の組合せ服用量として患者に送出されることが望ましい。例えば、組合せ吸入薬剤製品は、このような組合せ製品の活性成分が吸入装置内部で別々に収容されている場合でも、吸入器の1回の動作に応答して送出されることが望ましい。
【０００５】
ここに本出願人は、本明細書に記載するように、別々に位置する活性成分を収容するように配置された組合せ薬剤ディスペンサ装置を発明した。一態様では、本発明は、複合活性成分「組合せ製品」の活性薬剤成分部分の相対的な放出比率を変更することによって、その組成を調整することが可能であり、したがって患者に組合せ製品を投与する融通性をより高めることができる。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の一態様にしたがって、組合せ薬剤製品の送達に使用するための薬剤ディスペンサが提供され、前記ディスペンサは、
第1薬剤活性成分を収容するための第1薬剤容器と、
前記第1薬剤容器から前記第1薬剤活性成分の服用量部分(dose portion)を放出する第1放出手段と、
第2薬剤活性成分を収容するための第2薬剤容器と、
前記第2薬剤容器から前記第1薬剤活性成分の服用量部分を放出する第2放出手段と、を備え、
第1薬剤活性成分は、組み合わせて送達するために、その放出時点まで、第2薬剤活性成分から分離状態に保たれる。
【０００７】
第1薬剤活性成分は、サルメテロール、ホルモテロール、およびそれらの任意の塩または溶媒和物からなる群から選択される。好ましくは、第1薬剤活性成分は、キシナホ酸サルメテロールおよびフマル酸ホルモテロールからなる群から選択される。
【０００８】
第2薬剤活性成分は、ベクロメタゾンエステル、フルチカゾンエステル、およびそれらの任意の塩または溶媒和物からなる群から選択される。好ましくは、第2薬剤活性成分は、二プロピオン酸ベクロメタゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される。
【０００９】
第1の特定の好ましい組合せでは、第1薬剤活性成分はキシナホ酸サルメテロールであり、第2薬剤活性成分はプロピオン酸フルチカゾンである。
【００１０】
第2の特定の好ましい組合せでは、第1薬剤活性成分はフマル酸ホルモテロールであり、第2薬剤活性成分はプロピオン酸フルチカゾンである。
【００１１】
第3の特定の好ましい組合せでは、第1薬剤活性成分はフマル酸ホルモテロールであり、第2薬剤活性成分は二プロピオン酸ベクロメタゾンである。
【００１２】
組合せにおいて、第1および第2薬剤容器から放出可能な前記第1および第2薬剤活性成分の服用量部分は、組合せ製品の規定服用量を含む。すなわち、別個の活性薬剤服用量部分は、相互に組み合わされるとき(例えば、放出時に)、「複合活性」薬剤療法の1回の服用量を構成する。
【００１３】
特定の一態様では、第1および第2薬剤活性成分は、共同調合(co-formulation)不適合性である。ここで「共同調合不適合性」という用語は、化学的または物理的不適合性または調合展開(formulation development)の複雑性を含めて理由の如何を問わず、共同調合に適していないという意味で不適合であることを意味するように使用される。すなわち、展開の単純性を含めて理由の如何を問わず、薬剤活性成分は共同調合されないことが好ましい。
【００１４】
特定の一態様では、ディスペンサ装置は、第1および第2薬剤容器のみ(すなわち、2つの薬剤容器のみ)を収容するように設計されている。
【００１５】
第1および第2薬剤容器は同じタイプであることが適切である。それらのサイズは同一であってもよいし、または他の態様では、例えば、それぞれの活性薬剤の服用体積差を反映するために、それぞれの容器のサイズが異なっていてもよい。
【００１６】
一態様では、第1および第2薬剤容器は、単位用量(unit dose)乾燥粉末吸入器(UDPI)、リザーバー乾燥粉末吸入器(RDPI)、多用量(multi-dose)乾燥粉末吸入器(MDPI)、および定量吸入器(MDI)からなる群から選択される薬剤ディスペンサと一緒に使用するようになされているタイプのものである。
【００１７】
単位用量吸入器(UDPI)とは、乾燥粉末の形態にある薬剤を投薬するのに適切な吸入器を指すが、それぞれの薬剤活性成分は、薬剤活性製品の単一の規定服用量部分を収容する(または別様では保持する)単位用量容器パック(unit dose container pack)の内部に含まれている。好ましい一態様では、キャリアは、カプセル形態を有するが、キャリアには、例えば、ブリスターパック形態またはプリンティング(printing)、ペインティング(painting)、および真空封入といった任意適切な工程によって薬剤が上に付着された(applid)キャリアを含めることもできる。
【００１８】
リザーバー乾燥粉末吸入器(RDPI)とは、乾燥粉末形態にある多くの(計量されていない服用量の)薬剤製品を収容するのに適切なリザーバー形態の容器パックを有し、かつリザーバーから送出位置に薬剤服用量部分を計量供給する手段を備える吸入器を指す。計量手段は、例えば、計量カップを備えることができ、このカップは、リザーバーからそのカップに薬剤を充填できる第1位置から、計量供給された薬剤服用量が患者の吸入に供される第2位置まで移動可能である。
【００１９】
多用量乾燥粉末吸入器(MDPI)とは、乾燥粉末形態にある薬剤を投薬するのに適切な吸入器を指すが、薬剤は、活性薬剤製品の多数の規定服用量部分を収容する(または別様に保持する)多用量容器パック(multi-dose container pack)の内部に含まれている。好ましい一態様では、キャリアはブリスターパック形態を有するが、それは、例えば、多カプセル式パック形態または型押、塗布、または真空封入を含めて任意適切な工程によって薬剤が上に適用されたキャリアを含めることもできる。
【００２０】
一態様では、多用量パックは、乾燥粉末形態にある薬剤製品を収容するための多数のブリスターを含むブリスターパックである。これらのブリスターは、そこから薬剤を放出しやすいように規則的な様式で配置されているのが典型である。
【００２１】
一態様では、多用量ブリスターパックは、ディスク形態のブリスターパックの上に略環状様式で配置された複数のブリスターを備える。別の態様では、多用量ブリスターパックは、細長い形態、例えば、ストリップまたはテープである。
【００２２】
好ましくは、多用量パックは、相互に可剥式に固着された2つの部材の間に画定されている。Glaxo Group Ltd社名義の米国特許第5,860,419号、第5,873,360号、および第5,590,645号が、このような一般的な種類の薬剤パックを説明する。この態様では、装置には通常、それぞれの薬剤服用量を取り出すために、これらの部材を引き剥がす剥取り手段を備える開封ステーションが設けられている。この装置は、可剥式部材が、その長手方向に沿って間隔をおいて配置された複数の薬剤容器を画定する細長いシートである場合に使用するようになされており、装置には、次ぎにそれぞれの容器を割り出す割出し手段が備わる。さらに好ましくは、この装置は、シートの一方がその中に複数のポケットを有する基部シートであり、シートの他方が蓋シートである場合に使用するようになされている。それぞれのポケットと、蓋シートの隣接部分は、容器のそれぞれの1つを画定する。この装置は、開封ステーションで蓋シートと基部シートを引き離す駆動手段を備える。
【００２３】
本発明の一態様にしたがって、複数の細長い形態の薬剤キャリアと一緒に使用するための、MDPI型の薬剤ディスペンサが提供され、それぞれのキャリアは、多数の別個の薬剤服用量部分(medicament dose portions)を保持しており、前記ディスペンサは、前記複数の薬剤キャリアのそれぞれによって保持された別個の薬剤服用量部分を投薬するための投薬機構(dispensing mechanism)を有し、前記投薬機構は、
a)前記複数の薬剤キャリアのそれぞれを収容するための収容ステーションと、
b)前記収容ステーションに収容された際に、前記複数の薬剤キャリアのそれぞれから別個の薬剤服用量部分を放出させる放出装置と、
c)前記放出装置によって放出可能な前記別個の薬剤服用量部分に連通するように位置決めされた出口と、
d)前記複数の薬剤キャリアのそれぞれの前記別個の薬剤服用量部分を個々に割り出すための割出し装置とを備える。
【００２４】
薬剤ディスペンサは、複数の細長い形態の薬剤キャリアを収容するように設計されている。薬剤ディスペンサは、2個のこのようなキャリアを収容するように設計されていることが好ましい。
【００２５】
それぞれの細長い形態の薬剤キャリアは、それによって保持される多数の別個の服用量部分を有する。別個の服用量部分は、それぞれの服用量部分が別々に取り出し可能(accessible)であるように、典型的には、キャリア上に間隔をおいた配置方式で、より好ましくは漸次配置(progressive arrangement)(例えば、直列漸次配置(series progression))で配置される。
【００２６】
本明細書における細長い薬剤キャリアという用語は、任意の適当な形態の薬剤用の細長いキャリアを定義するために使用されている。それぞれの細長い薬剤キャリアは、ストリップまたはテープの形態にあることが適切である。好ましい一態様では、キャリアが、ブリスター包装の形態を有するが、それはまた、例えば、プリンティング、ペインティング、真空封入などの任意の適切な工程によって薬剤が上に付着されたキャリアを含み得る。
【００２７】
一態様では、細長い形態の薬剤キャリアが、積層材の形態にあるブリスター包装を含む。積層材は、金属箔、有機高分子材料、および紙からなる群から選択される材料を含むことが適切である。適切な金属箔は、5〜100μmの、好ましくは10〜50μmの、例えば20〜30μmの厚みを有するアルミニウムまたは錫のホイルを含む。適切な有機高分子材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンテレフタレートを含む。
【００２８】
細長いストリップ形態のキャリアのポケット内部に含まれている薬剤服用量部分の取出しは、当該ポケットを引き裂くか、穿通するか、または引き剥がすことを含めて、任意の適切な取出し手段によって行われる。
【００２９】
1つの適切なブリスター包装形態の薬剤キャリアは、可剥式のブリスターストリップを含む。可剥式ブリスターストリップは、別個の薬剤服用量部分を収容するためのポケットを画定するようにブリスターが形成されている基部シートと、ブリスター領域を除いて基部シートに気密封止されている蓋シートとを備え、蓋シートおよび基部シートは引剥がし可能な様式にあることが適切である。基部シートおよび蓋シートは、それらが典型的に全く相互に封止されていない前端部分を除いて、それらの全幅にわたって相互に封止されているのが典型である。したがって、基部シートと蓋シートの分離された先端部分がストリップの端部に備わる。それぞれの基部シートと蓋シートは、各ポケットの内容物を(例えば、別々に)放出するために、可剥式にお互いから分離可能である。
【００３０】
蓋シートは、少なくとも次のような連続層、すなわち(a)紙と、(a)紙に接着された(b)ポリエステルと、(b)ポリエステルに接着された(c)アルミ箔とからなる連続層を含むことが適切である。このシートは、基部シートに接着するために熱融着ラッカーが塗布されている。各層の厚みは、望ましい特性にしたがって選択されるが、典型的には、5〜200ミクロン程度であり、特に10〜50ミクロンである。
【００３１】
基部シートは、少なくとも次のような連続層、(a)配向ポリアミド(OPA)と、(a)配向ポリアミド(OPA)に接着された(b)アルミ箔と、(b)アルミ箔に接着された高分子材料(例えば、ポリ塩化ビニル)を含む(c)第3層とからなる連続層を含むことが適切である。
【００３２】
様々な知られた技法を用いて、蓋シートと基部シートを接合し、よって可剥式ブリスターストリップのブリスターを封止することができる。このような方法には、接着結合、ホットメタル結合、ホットメタル溶接、高周波溶接、レーザ溶接、超音波溶接、およびホットバーシーリング(hot bar sealing)が含まれる。可剥式ブリスターストリップの蓋シートと基部シートは、通常の熱融着法よりも低温で行われる「冷間成形」封止法によって特に封止可能である。このような「冷間成形」封止法は、ブリスター内部に収容する薬剤または薬剤調合物が熱に敏感である(例えば、熱を加えると劣化または変性する)場合に特に有用である。適切な「冷間成形」封止法は、150〜250℃、より好ましくは、210〜240℃の範囲内の温度で行われる。
【００３３】
複数の細長い形態の薬剤キャリアは、任意適切な構成でディスペンサに提供され得る。好ましい1構成は「並列(side-by-side)」構成であり、その場合、例えば、2つのキャリア(例えば、2つのコイル状ブリスターストリップ)は、ディスペンサの中で相互に横方向の位置合わせで位置するように配置されている。別の好ましい1構成は「2段」構成であり、その場合、例えば、2つのキャリア(例えば、同じ巻取り軸を共有する2つのコイル状ブリスターストリップ)は、ディスペンサの中で一方が他方の上に位置するように配置されている。
【００３４】
複数のキャリアは、別体の独立体としてディスペンサに提供されていることが典型である。しかし、別体の複数の細長いキャリアが幾通りかの適切な方式で相互接合されている別法による実施形態も企図されている。したがって、例えば、2つの別体の細長いストリップ形態のキャリアを備え、各キャリアは、それぞれのストリップに沿って直列に配置された別個の薬剤服用量部分を保持し、且つディスペンサの中で「2段」構成で装着可能である一実施形態の一変形では、あたかも第一実施形態の2つのストリップが、それらの隣接する細長い側部に沿って単に相互接合されたかのように「2段」構成で(すなわち、相互に並列に)配置されている多数の別個の薬剤服用量部分の2つの別体の列を含む、単一のストリップが提供され得る。
【００３５】
1つの特定の「相互接合」構成では、2つの細長いストリップ形態のキャリアが、「背中合せ」構成で配置されている(すなわち、一方のストリップが他方に背中をつけ、それぞれのポケットが外側を向く)。このような実施形態では、「背中合せ」に結合したストリップは、その第1面上に1つ、次いで他方の面上に1つと、交互するように配置されたポケットを有するのが典型である。結合された全体のそれぞれの構成要素ホイルストリップは、効果的に他方のための「蓋ホイル」の役割を果たすことが理解されよう。
【００３６】
一態様では、細長い形態のキャリアが、ストリップの先端を末端に接合することによって実現できるような連続的なループ形態を有するように配置される。このループは線状に形成可能であるし、またはそれはメービウスの帯として形成可能である。
【００３７】
細長い形態のキャリアが可剥式のストリップの形態にある1つの特定の態様では、基部シートが連続ループとして形成される。変形では、基部シートに対して可剥式の封止蓋を形成する蓋シートは、連続ループ形態または非連続ループ形態を有し得る。
【００３８】
ディスペンサは、患者によって1回分の組合せ製品の服用量として服用されるように、前記複数の薬剤キャリアのそれぞれによって保持される別個の薬剤服用量部分を投薬するための投薬機構を有する。
【００３９】
いくつかの態様では、投薬機構のいくつかのまたはすべての構成要素が、薬剤キャリアのそれぞれに共通している。共通の構成要素を有する利点は、ディスペンサ中の別体の部品点数を最小限にできることである。
【００４０】
他の態様では、共通ではない構成要素の動作をいくつかの態様において適切に結合可能である。結合は、機械的な連動装置(例えば、共同ギヤリング(co-gearing)または連結腕部/ロッドの使用による)または電気機械的な結合制御装置を含めて、任意適切な方式によって実現される。結合する利点は、それぞれの薬剤キャリアの割出し/前送りが結合方式で実現可能なことである。
【００４１】
他の態様では、投薬機構の構成要素のほとんどまたはすべてにわたって別個である。1つの特定の態様では、ディスペンサは、複数の薬剤キャリアのそれぞれが別々に割出し/前送り可能であり、それによって、複数のストリップの任意の組合せ、または実際に任意の1つを取り出しできるように配置されている。別々の割出し/前送りが企図されている場合は、ディスペンサを別々に駆動できるように、それに別々の駆動手段(例えば、レバーまたはボタン)を設けることができる。
【００４２】
本機構は、複数の薬剤キャリアのそれぞれを収容するための収容ステーションを備える。複数の薬剤キャリアを収容できる単一の収容ステーションが存在する実施形態ばかりでなく、それぞれの薬剤キャリアが別個の(すなわち、個々の)収容ステーションによって収容される実施形態も企図されている。後者の場合に、個々の収容ステーションが結合されていても、または結合されていなくてもよい。
【００４３】
本機構は、収容ステーションによって別個の薬剤服用量部分を収容するとき、それを複数の薬剤キャリアのそれぞれから放出するための放出装置をさらに備える。この放出装置は任意適切な形態を有し得る。細長いキャリアがブリスターストリップの形態にある場合は、放出装置には、例えば、ブリスターの破裂、穿通、引裂きまたは別様の取出し手段が含まれ得る。1つの特定の好ましい態様では、薬剤キャリアが可剥式ブリスターストリップの形態にある場合は、放出手段がブリスターストリップを引き剥がす手段を含む。本発明における一態様では、それぞれのブリスターストリップが、ディスペンサの画定された嘴部またはくさび形構造の回りで引き剥がされる。
【００４４】
出口は、前記放出装置によって放出可能な別個の薬剤服用量部分に連通して、それを患者に投薬できるように位置決めされている。出口は、任意適切な形態を有することができる。一態様では、それがマウスピースの形態を有する。別の一態様では、それは、患者の鼻腔の中に挿入するためのノズルの形態を有する。
【００４５】
出口は、前記放出装置によって別個の薬剤服用量部分を放出するとき、それらのすべてと連通する単一の出口であることが好ましい。連通は、例えば、共通の空気誘導手段(例えば、空気管または共通のマニホルドとして形成される)を介して行われる。したがって、患者は単一の出口を介して吸入することが可能であり、このような吸い込み作用が共通の空気誘導手段を介して、放出された薬剤服用量部分(のすべて)に伝わり、それによってそれらを組合せ製品として吸入することができる。出口および/または誘導装置は、患者の吸入によって生じる空気流の結果として薬の混合が促進されるように形成可能である。例えば、バッフルまたは他の機械的な混合補助具を組み込むことができる。空気流のベンチュリ管誘導も実施形態で企図されている。螺旋形の流路が企図されている。
【００４６】
本機構は、複数の薬剤キャリアのそれぞれの別個の薬剤服用量部分を割り送る(例えば、個々に)ための割出し装置も備える。前記割出しは、順次の方式で行われるのが典型であり、例えば、細長いキャリアの長さに沿って直列配置されている服用量部分を順次に取り出す。それぞれのキャリアの割出しは、結合方式で行われるように配置可能である。すなわち、それぞれが同時に割り送られる。
【００４７】
好ましい一態様では、薬剤キャリアが、可剥式ブリスターストリップを備える。この態様では、放出装置は、ポケットを開封するために、それぞれの可剥式ストリップの基部シートと蓋シートを引き剥がすための剥取り装置を適切に含む。この剥取り装置は、開封ステーションで受け取られたポケットの基部シートから蓋シートを引き離すための蓋駆動装置を含むことが適切である。
【００４８】
好ましいMDPIディスペンサの態様では、複数のブリスターストリップ形態の薬剤キャリアと一緒に使用するための薬剤ディスペンサであって、それぞれのキャリアは、薬剤服用量部分を収容するための多数の別個のポケットを有し、前記ポケットは、互いに固定された２枚の可剥式のシートの長手方向に沿って間隔を置いて配置され且つそれらのシートの間に画定されており、前記ディスペンサは、前記複数の薬剤キャリアの内部に収容されている薬剤服用量部分を投薬するための投薬機構を有し、前記機構が、
a)前記薬剤キャリアのそれぞれの１つのポケットを受け入れるための開封ステーションと、
b)前記開封ステーションの中に受け入れられたポケットの基部シートと蓋シートに係合してかかる基部シートと蓋シートを引き剥がし、かかるポケットを開封させるように位置決めされている剥取り装置と、
c)使用者が、このような開封済みのポケットから薬剤服用量部分を取り出すことができる、開封済みのポケットに連通するように位置決めされている出口と、
d)前記複数の薬剤キャリアのそれぞれの前記別個のポケットを個々に割り出すための割出し装置と、を備える薬剤ディスペンサが提供される。
【００４９】
一態様では、前記薬剤キャリアのそれぞれのポケットを受け入れるための共通の開封ステーションが設けられている。別の一態様では、それぞれの薬剤キャリアのポケットを受け入れるための別個の開封ステーションが設けられている。これらの別個の開封ステーションは、連通通路または別々に放出された薬剤を一緒にすることができる他の手段によって連結されていることが適切である。
【００５０】
ディスペンサの内部では、それぞれの可剥式ストリップ形態の薬剤キャリアは、剥取り装置(すなわち、引剥がし手段)の作用を受ける。この剥取り装置は、1つまたは複数の開封ステーションに受け入れられたポケットの基部シートと蓋シートに係合し、基部シートと蓋シートを引き剥がしてポケットを開封する。一態様では、それぞれの可剥式ストリップ形態の薬剤キャリアが、共通の剥取り装置の作用を受ける。他の態様では、それぞれの可剥式ストリップが、それ独自の(すなわち、別個の)剥取り装置の作用を受ける。
【００５１】
剥取り装置は、開封ステーションに受け入れられたポケットの蓋シートと基部シートを引き離すための蓋駆動装置を含むことが適切である。
【００５２】
一態様では、この蓋駆動装置は、蓋シートを巻き取る車を備える。前記車は、蓋シート中の張力が増大するとき、有効巻取り表面がほぼ一定のままである。一態様では、これは、蓋シートが車の回りに巻き付くとき、その車にほぼ一定の有効巻取り径(車の直径と、その回りに巻き付けられたストリップによって画定される)を与えるために、車が折り畳まる(すなわち、車自体の直径が減少する)「折畳み式車」の形態で蓋駆動装置を形成することによって実現可能である。前記「折畳み式車」は、複数の弾性的に柔軟な腕部を備え、それぞれが半径に対して一定の角度で車から延びる。蓋シートの先端は、最初に蓋シートを車に固定するために前記弾性的に柔軟な腕部の1本の上に巻き付けられる。
【００５３】
別法として、蓋駆動装置は、蓋シートを巻き取る車を備え、前記蓋シートは有効巻取り表面を有するが、ディスペンサを使用するごとに蓋シートが車の回りに巻き付くにつれて、その有効巻取り表面は増大する。次いで、このような増大を補正するために補正手段が設けられるが、このような増大は、補正されなければ、時間の経過につれて、蓋シートがその長さにわたって受ける張力の変化、したがってその割出しの変化につながる。
【００５４】
一態様では、前記剥取り装置によって剥がされる薬剤キャリアの長さを制御するために、前記蓋駆動装置の動作範囲を制限する手段を備える制御装置が設けられる。したがって、薬剤キャリアは、毎回同じ量だけ割り出される。
【００５５】
別の一態様では、ディスペンサは、前記開封ステーションと前記蓋シート車の間に位置決めされた補正手段を備え、ディスペンサの使用時に、それらの間の前記蓋シート長さを短くして、蓋シート車の有効巻取り表面の直径をいずれも補正する。
【００５６】
補正手段は、柔軟部材の形態を取るのが適切である。この柔軟部材は、蓋シートが回りに送出される柔軟な細長い腕部の形態を取り得る。腕部は、蓋シートの張力が増大するにつれて内向きに撓み、したがって開封ステーションと蓋駆動装置の間の蓋シート長さを短くすることができる。
【００５７】
柔軟部材は、蓋シートから張力が取り除かれると、柔軟部材がその休止位置に復帰するように弾性的であることが適切である。したがって、使用済みキャリアの除去後、内部機構に新たな薬剤キャリアを再装填することができる。
【００５８】
一態様では、補正手段は、開封ステーションと蓋駆動装置の間の蓋シートの張力が増大するにつれて、長さが短くなるばねの形態を取る。典型的には、蓋シートが回りに送出されるばねの一端にピストン・ヘッドが装着されている。ばねの他端は固定可能である。蓋シートの張力が増大するにつれて、ピストンがばねに向かって押し下げられる。補正手段は、ばね押しテンショナの形態を取ることが好ましい。
【００５９】
別の一態様では、補正手段は、蓋駆動装置に装着されたねじりばねの形態を取り、ねじりばねは、蓋シートに加わる張力が、ブリスターストリップの長さにわたってほぼ一定に留まるように、補正ねじり力を蓋駆動装置に加える。
【００６０】
別法として、または追加的に、ディスペンサは、このディスペンサの使用時に、蓋駆動装置の有効巻取り表面直径の増大をいずれも調整するためにクラッチを備える。一態様では、このクラッチは、割出し装置と蓋駆動装置に連結し、且つ複数の歯車係合位置を画定するギヤ表面(gearing surface)と、前記複数の歯車係合位置に係合する複数の歯を備え、複数の歯は、いずれの時点においても、1つの歯のみが1つの歯車係合位置に係合するように配置されている。
【００６１】
使用に際して、このクラッチは、蓋駆動装置の前記有効巻取り表面直径の増大を補正するように作用する。クラッチは、蓋シートの張力が蓋シートと基部シートを引き剥がすのに必要な力よりも大きいときに滑りを許容する。
【００６２】
ディスペンサは、開封ステーションで、別々の経路に沿って蓋シートと基部シートを案内するための案内部を備えることが適切である。蓋シートは、案内部分の回りに送られて蓋駆動装置上に達する。一態様では、案内部がローラ機構を備える。蓋シートは、ローラに沿って蓋駆動装置上に繰り出される。
【００６３】
この機構は、複数の薬剤キャリアのそれぞれの別個のポケットを個々に割り送るための割出し装置を含む。割出し装置は、凹部を中に有する回転自在の割出し車を含み、前記割出し車は、前記凹部が、前記薬剤ディスペンサで使用するブリスターストリップの基部シートのそれぞれのポケットを受け入れるように、前記薬剤ディスペンサで使用する薬剤キャリアに係合可能である。
【００６４】
回転自在の割出し車は、その基部に位置し且つ凹部間に間隔をおいて配置された一連のくぼみを追加的に含む。
【００６５】
割出し装置は、ディスペンサの駆動を割出し車に結合する連動カップリングを追加的に備えることが適切である。この連動カップリングは、割出し車を定位置に可逆的に固定する。好ましくは、前記連動カップリングは、つま先部および踵部を有する足部、ならびに尾部部分を備える。好ましくは、前記連動カップリングは、その足部分をディスペンサに枢着可能である。好ましくは、前記つま先部が回転自在の割出し車上のくぼみの1つに嵌入する。好ましくは、連動カップリングは、それを、つま先がくぼみの1つに嵌入している箇所に向かって偏倚するようにばねが装着される。
【００６６】
別法として、割出し装置は、歯車とスプロケットを含み、歯車上の歯は、薬剤キャリアの一方の縁部または両方の縁部の上に形成された開口または穴に嵌入する。したがって、この機構は、カメラの中を前送りされる写真フィルムのそれに似通う。
【００６７】
別法として、割出し装置が割出しつめ車を備えるが、この割出しつめ車は、前記つめ車が前記薬剤キャリア上のポケットに係合し、それ以上にキャリアを引き剥がすのを防止する固定位置と、前記薬剤キャリアの自由な移動を許容する解除位置の間で可動式である。この実施形態では、前記薬剤ディスペンサの駆動によって、前記蓋駆動装置を駆動し且つ前記割出しつめ車を薬剤キャリアから解除して、それを剥がすことができる。
【００６８】
ディスペンサは、少なくとも1つの薬剤キャリアが最初に中に収容され、且つそこから当該キャリアが送出される第1チャンバーと、割出し車回りに割り送られ且つ蓋シートから分離された後で、基部シートの使用済み部分を受け入れる第2チャンバーとを追加的に備えることが適切である。前記第1チャンバーおよび前記第2チャンバーは、壁によって分離可能であることが適切である。一態様では、前記壁は、前記第1チャンバーと前記第2チャンバーのサイズを調整できるように可動式である。別の一態様では、この壁が枢着可能である。別法では、この壁が滑動自在に装着可能である。
【００６９】
内部機構は、蓋シートの使用済み部分を受け入れるための第3チャンバーと、割出しつめ車を収容する第4チャンバーをさらに備えることが適切である。第4チャンバーはスリットを介して連通可能であり、このスリットは、次ぎにマウスピース内部で上向きに延びて空気口に連通する。
【００７０】
定量吸入器(MDI)とは、エアゾル形態にある薬剤を投薬するのに適切な薬剤ディスペンサを指すが、薬剤は、噴射剤を基本とするエアゾル医薬製剤を収容するのに適切なエアゾル容器の中に含まれている。このエアゾル容器は、患者にエアゾル形態の医薬製剤を放出するための計量弁、例えば、滑動弁が設けてあるのが典型である。エアゾル容器は、この容器を静止状態に保ちながら弁を押下することによって、または弁を静止状態に保ちながら容器を押下することによって開放可能な弁を使って駆動する度に、薬剤の所定服用量部分を送出するように設計されているのが一般である。
【００７１】
薬剤容器がエアゾル容器である場合は、この弁は弁体を備えるが、この弁体は、薬剤エアゾル製剤が通過して前記弁体に進入できる進入口、エアゾルが通過して弁体を退出する退出口、および前記退出口を通過する流量を制御できる開/閉機構を有する。
【００７２】
この弁は滑動弁であり、その開/閉機構は、封止リングと、この封止リングによって受入れ可能な、投薬通路を有する弁棒を備える。この弁棒は、弁閉鎖位置から、弁体の内部が投薬通路を介して弁体の外部に連通する弁開放位置までリング内部を滑動自在に移動可能である。
【００７３】
典型的には、弁は計量弁である。計量容積は、25μl、50μl、または63μlのように、10から100μlまでが典型である。弁体は、医薬製剤の量を計るための計量チャンバーと、進入口を通過して計量チャンバーに達する流量を制御できる開/閉機構を画定することが適切である。好ましくは、弁体は、第2進入口を介して計量チャンバーに連通するサンプリングチャンバーを有し、前記進入口は、開/閉機構によって制御可能であり、それによって計量チャンバーに進入する医薬製剤の流量を調整する。
【００７４】
弁は、小室と、この小室の中に延在しかつ投薬位置と非投薬位置の間で小室に対して移動可能な弁棒を有する「自由流れエアゾル弁」を備えることもできる。この弁棒は一定の構造を有しかつその小室は一定の内部構造を有し、計量容積がそれらの間で画定され、さらに非投薬位置と投薬位置の間の移動時に、弁棒は順次に、(i)エアゾル製剤が小室の中へ自由に流入するのを許容し、(ii)弁棒の外表面と小室の内表面の間で加圧エアゾル製剤の閉じた計量体積を画定し、さらに(iii)この計量体積が退出口通路に連通し、それによって加圧エアゾル製剤の計量体積を投薬できるまで、この閉じた計量体積量を減少させることなく、小室内部で閉じた計量体積と一緒に移動する。この種の弁が米国特許第5,772,085号に説明されている。
【００７５】
本発明の薬剤ディスペンサは、一体型の形態を有し、典型的には、第1および第2薬剤容器を収容しかつそこから活性薬剤を放出できるように形成された筐体を備える。
【００７６】
一態様では、この筐体は、少なくとも一方の薬剤容器から、好ましくは両容器から薬剤を放出する手段を内蔵する。
【００７７】
別の一態様では、この筐体は、放出手段がそれぞれに設けられている薬剤容器をそれぞれ収容するように形成されている。この場合では、典型的に放出手段は筐体によって収容されるようになされている。
【００７８】
それぞれの薬剤容器の放出手段は結合され、それによって患者の1回の駆動操作に応答して、それぞれの容器から薬剤を同時に送出できることが適切である。
【００７９】
一態様では、薬剤容器のそれぞれが、均等の服用量部分を送出するようにサイズ決めされかつ形成されている。すなわち、それぞれの容器は、均等の服用体積または服用重量の服用量部分を放出するように配置されている。特定の一実施例では、それぞれの薬剤容器は、複数の12mg(または25mg)の服用量部分を放出するように配置されている。
【００８０】
別の一態様では、薬剤容器のそれぞれは、非均等の服用量部分を送出するようにサイズ決めされかつ形成されている。すなわち、それぞれの容器は、他方に対して非均等の服用体積または服用重量を放出するように配置されている。特定の一実施例では、第1薬剤容器が複数の12mgの服用量部分を保持し、第2容器が複数の25mgの服用量部分を保持するように配置されている。
【００８１】
本発明のディスペンサのいずれかのまたはすべての構成要素は、電子的または機械的駆動システムもしくはその組合せによって駆動可能である。
【００８２】
電子的駆動手段は、モータ、好ましくは、電動モータを典型的に含むことが適切である。このモータは、直線または回転駆動を行うことが可能であるが、一般には回転モータが最も適切である。モータは、例えば、直流電気モータ、圧電(PZ)モータ、超音波モータ、電磁モータ、または直線運動モータを含み得る。好ましくは、電子的駆動システムは、直流モータ、PZモータ、または超音波モータを備える。
【００８３】
超音波モータの使用は、それらが重量、サイズ、騒音、費用、および発生トルクの点で従来型のモータに勝る利点を与えるので、特に好ましい。超音波モータは、当業ではよく知られており、かつ市販されている(例えば、ロシア連邦、モスクワ市のBMSTU Technological Cooperation Centre Ltd.社;日本、東京都のShinsei Corporation社)。
【００８４】
超音波モータは、コイルまたは磁石を使用せず、結合されたロータを駆動する圧電セラミックのステータを備える。このステータは超音波振動を発生し、この振動が次ぎにロータを回転させる。通常の直流モータは、高速および低トルクを特徴とし、トルクを増大させるために減速歯車装置が必要であるが、超音波モータは、低速および高トルクが得られ、よって減速歯車装置の必要性を排除する。さらには、これらのモータは軽量かつコンパクトであり、コイルおよび磁石がなく、さらに使用する超音波周波数は人間の耳には聞こえないので騒音がない。
【００８５】
薬剤ディスペンサは、手動または電子的駆動システムを起動する起動手段をさらに備えることが適切である。前記起動手段は、スイッチ、押しボタン、またはレバーの形態を取り得る。
【００８６】
一態様では、本発明の薬剤ディスペンサは、再装填できるように構成されている。特に、それぞれの薬剤容器は、詰替え容器の形態で、または別法として詰替えカセットの内部に適切に提供される。それぞれの詰替え容器は、別々に取出し/操作可能であることが適切である。
【００８７】
一態様では、それぞれの薬剤容器は、別体の詰替え容器として提供される。別の一態様では、両方の薬剤容器が2連式(例えば、単一の詰替えカセット内部に)で提供される。
【００８８】
特定の一態様では、本発明の薬剤ディスペンサは、本体と、前記本体の中に嵌合するように形成されかつ前記本体に対して可動式のホルダと、前記ホルダによって収容可能な、第1および第2薬剤容器を収容するカセットとを備えるように構成されている。
【００８９】
任意の駆動システム(例えば、電子的)が、本体またはホルダ部分の中に配置され、カセットは最小点数の構成要素(すなわち、内部機構)部分を備えることが適切である。いくつかの実施形態では、(例えば、電子的)駆動装置を含む本体/ホルダが使用者によって保持可能であり、カセットは、使い捨ての詰替え/再装填用の構成要素として販売される。電子的駆動システムを本体/ホルダの中に配置することによって、使用済みの詰替えカセットと一緒に廃棄される電子的構成要素の量が最小限になり、これは環境面の観点から有利な形態である。
【００９０】
ホルダは、カセットをホルダ内部に案内する案内手段を含むことが適切である。好ましくは、前記案内手段は案内レールを備える。別法として、案内手段は、溝、くぼみ、またはホルダとカセットの間に「ロックとキー」関係を画定する他の形状または表面細部を備える。色案内、矢印、および他の任意の表面標識を用いることもできる。
【００９１】
カセットは、ディスペンサを起動する手段を追加的に備えることが適切である。この起動手段は、スイッチ、押しボタン、またはレバーの形態を取り得る。
【００９２】
本発明の再装填可能な形態の薬剤ディスペンサのカセットは、
a)複数の形態の薬剤キャリアのそれぞれのポケットを受け入れる開封ステーションと、
b)前記開封ステーションの中に受け入れられたポケットの基部シートと蓋シートに係合し、このようなポケットを開封するために、このような基部シートと蓋シートを引き剥がすように位置決めされている剥取り装置と、
c)使用者が、このような開封済みのポケットから薬剤服用量部分を取り出すことができる、開封済みのポケットに連通して位置決めされている出口と、
d)複数の薬剤キャリアのそれぞれの別個のポケットを個々に割り出すための割出し装置とを備えることが適切である。
【００９３】
本発明の薬剤ディスペンサは、散剤の鼻腔吸入用に設計可能であり、したがってマウスピースの代わりにノズルを組み込むことができる。薬剤が固形であれば、ディスペンサは、錠剤放出用の出口経路を組み込むことができる。
【００９４】
再装填可能な形態にある薬剤ディスペンサは、部品キットとして供給可能である。このキットの第1部分は、本体と、前記本体の内部に収まるような形状で且つ前記本体に対して可動式であるホルダと、前記ホルダ内部にあって、カセットを受け入れるための受入れステーションとを備える。キットの第2部分は、複数の薬剤容器と、前記複数の薬剤容器から投薬するための投薬機構とを収容するカセットとを備え、このカセットは受入れステーションによって受け入れ可能であり、ホルダが本体に対して動くことによって、カセットを第1位置と第2位置の間で移動させ、カセットが第2位置にあるとき、カセットは受入れステーションから可逆的に取り出し可能になっている。
【００９５】
一態様では、再装填可能なディスペンサは、次のように組み立てられる。ホルダは本体の中にスナップ嵌めされる。カセットは別個に組み立てられる。カセットの本体は、好ましくは2つの部分で構成され、任意のさらなる構成要素は基部の中に形成されている。次いで、その他の個々の構成要素が基部の中に組み付けられる。最後に、複数の薬剤容器(例えば、MDIキャニスタまたはDPIブリスターパック)がカセットの中に挿入される。別法として、カセットは、薬剤容器を挿入するためにその側部の中に残した穴を別にして、完全に構成可能である。次いで、この穴を封止してカセットを完成することができる。このように薬剤容器を装置内に挿入する第2の方法は、それがはるかに単純であるという利点を有する。
【００９６】
本発明の薬剤ディスペンサは、割出しレバーの駆動回数またはカセットからの服用量の放出回数を数えるための駆動回数または服用回数計数器を備えることが適切である。服用回数計数器は、服用すべき服用量の残りの回数または服用された服用量の回数を数えることができる。一態様では、この服用回数計数器は電子式である。別法として、前記服用回数計数器は機械式である。
【００９７】
好適には前記薬剤ディスペンサはさらに、電子データ管理システムを有する。電子データ管理システムは、入力／出力能力を有し、データ記憶用メモリー；前記データに関する操作を行うためのマイクロプロセッサ；ならびにデータに関係する信号またはデータに関する操作の結果を伝達するための送信機を有する。
【００９８】
好適には前記電子データ管理システムは、ユーザーの音声に応答するかそれによって駆動するように構成されている。そこで例えば、そのシステムを音声コマンドに応答してオン／オフ切り換えすることができる。
【００９９】
電子データ管理システムは、ディスペンサの本体と一体とすることができる。別形態として、電子データ管理システムは、本体と可逆的に関連付けすることができるベースユニットの一部を形成している。
【０１００】
好適には前記薬剤ディスペンサはさらに、電子データ管理システムにユーザーがデータ入力するためのデータ入力システムを有する。好ましくは前記データ入力システムは、好ましくはキーパッド、音声認識インターフェース、グラフィカル・ユーザー・インターフェース（GUI）またはバイオメトリクス・インターフェースから選択されるマン・マシン・インターフェース（MMI）を有する。
【０１０１】
エネルギーを各種手段で保存して、バッテリーなどの所定のエネルギー源でより長期間ディスペンサを動作できるようにすることができる。エネルギー保存または節減方法は、電源（例えば、バッテリー）のサイズ上の必要条件を軽減するという点に関して、従って薬剤ディスペンサの重量および携帯性の点で利点を有するものである。
【０１０２】
各種エネルギー節減方法が利用可能であり、それには通常、電力消費の低減が関与する。そのような方法の一つは、時計またはタイマー回路を用いて、定期的または所定間隔で電源のオン・オフを切り換えるというものである。別の方法では前記システムは、表示装置ユニットまたはセンサーなどの特定の電子機器のオン／オフを選択的に行うことで、それらの装置に、その装置が特定の手順の作業を行う上で必要とされる場合にのみ電力供給するようにすることができる。そこで、そのシステムの制御下に、異なる電子装置を多様な間隔および多様な期間にわたりオン・オフすることができる。電源逐次開閉システムは、装置を使用すると動作する運動センサーまたは呼吸センサーなどのセンサーに応答するものであることもできる。
【０１０３】
可能であれば電子機器内では低電力または「微小電力」部品を用いるべきであり、特定機能に高電力装置が必要な場合には、必要ない時にはそれは低電力スタンバイモードとするか、あるいはスイッチをオフとすべきである。同様の考慮事項が、トランスデューサの選択にも当てはまる。電圧に応じて電力消散が増えるのが一般的であることから、低電圧での動作が望ましい。
【０１０４】
低電力デジタル用途には、一般的には相補型金属酸化膜半導体（CMOS）装置が好ましく、それは低静止電流についてのスクリーニングを行うことで特別に選択することができる。周波数に伴って電力消費が増加することから、プロセッサおよび他の論理回路のクロック速度は、計算スループットに必要な最低値まで低下させるべきである。スイッチ切り換え時の内部コンデンサへの充電における電力消散は電圧の平方に比例することから、供給電圧も、信頼性のある動作が確保される最低値に維持すべきである。可能であれば、供給電圧は回路全体を通じてほぼ同一とすることで、電流が入力保護回路を通って流れるのを防止するべきである。論理入力は、フローティングのまま放置すべきではなく、電力消費がほとんどの通常の論理出力状態で最小となるように回路を配置すべきである。低速論理変換は、それによって比較的大きいＡ級電流流れを生じ得ることから望ましくない。抵抗器を個々の装置に対する電源装置に組み込んで、不首尾時に電流を低減することができる。
【０１０５】
一部の制御用途において、低抵抗オン状態および低電流オフ状態では電力消散が相対的に少ないことから、オン状態とオフ状態の間で切り換えを行う装置は、アナログ（例えば、線形）制御を可能とするものには好ましい。線形部品を用いる場合（例えば、ある種の電圧調整器）、低静止電流を有する種類を選択すべきである。一部の回路構造では、適切な反応型部品（すなわち、インダクタおよびコンデンサ）を用いて、抵抗部品における電力消散を低減することが好ましい。
【０１０６】
好適には前記システムはさらに、電子データ管理システムからユーザーへのデータを表示するための表示装置ユニットを有する。その表示装置は例えば、LEDまたはLCD画面などの画面を有することができる。より好ましくは、表示装置ユニットは薬剤ディスペンサ本体に連動可能である。
【０１０７】
好適には前記薬剤ディスペンサはさらに、ローカルデータストアにリンクして、そのローカルデータストアと電子データ管理システムとの間でデータ通信を可能とするデータリンクを有する。そのデータストアは、データ管理、データ解析およびデータ通信能力を有することもできる。
【０１０８】
前記データストアはそれ自体が、携帯型装置（例えば、手持ち式装置）の一部を形成していることができるか、あるいは患者の自宅内に入るような大きさおよび形状とすることができる。そのデータストアはまた、交換カセットの保管用の物理的保管領域を有することができる。前記データストアはさらに、内部に保管された医薬品の貯留部から薬剤を再充填するためのシステムを有することができる。そのデータストアはさらに、薬剤ディスペンサ上の電気エネルギーストアを再充電するための再充電システム、特にはバッテリー再充電システムを有することができる。
【０１０９】
前記データリンクは例えば、配線接続リンク、赤外線リンクまたは他の好適なワイアレス通信リンクなどのいずれか好適な方法によってドッキングステーション、パーソナルコンピュータ、ネットワークコンピュータシステムまたはセットトップボックスとリンクすることが可能である。
【０１１０】
好適には前記薬剤ディスペンサはさらに、投薬機構の駆動を検出するための駆動検出器を有し、前記駆動検出器は駆動データを電子データ管理システムに送信する。
【０１１１】
前記薬剤ディスペンサはさらに、投薬機構の予定外の複数駆動を防止するための安全機構を有することができる。それによって患者は、患者が短い急速な呼吸を何回も行う状況で不注意で複数用量の薬剤を服用するという事態から保護される。より好ましくは、前記安全機構は、放出装置の連続する駆動間に時間ディレーを設けるものである。その時間ディレーは代表的には、３〜30秒程度である。
【０１１２】
好適には前記薬剤ディスペンサはさらに、薬剤の放出を検出する放出検出器を有し、その放出検出器は放出データを電子データ管理システムに送信する。
【０１１３】
好適には前記薬剤ディスペンサはさらに、薬剤容器の振動を検出する振動検出器を有し（例えば、投薬機構の駆動前）、前記振動検出器は振動データを電子データ管理システムに送信する。
【０１１４】
好適には、駆動検出器、放出検出器または振動検出器は、運動などのいずれか好適なパラメータを検出するセンサーを有する。光学センサーの使用などの好適なセンサーが想到される。放出検出器は、圧力、温度、音、水分、二酸化炭素濃度および酸素濃度などの薬剤放出によって影響されるパラメータを感知することができる。
【０１１５】
好適には前記薬剤ディスペンサはさらに、投薬機構をトリガーするための呼吸トリガーを有し、前記呼吸トリガーは電子データ管理システムからのトリガーシグナルに応答して駆動可能である。好ましくは前記電子データ管理システムには、トリガーシグナルを送信する際における、呼吸データ由来の予測アルゴリズムまたは参照用テーブルなどがある。例えば、患者の呼吸波形のリアルタイム解析を行うことができ、その解析波長を参照してトリガー点を誘導することができる。
【０１１６】
好適には前記電子データ管理システムには、投薬する至適薬剤量を計算するための予測アルゴリズムまたは参照用テーブルなどがある。
【０１１７】
好適には前記電子データ管理システム上のメモリーには、用量データを記憶するための用量メモリーなどがあり、投薬する至適薬剤量の計算において用量メモリーを参照する。
【０１１８】
好適には前記薬剤ディスペンサはさらに、前記投薬機構から投薬する薬剤量を選択するためのセレクターを有する。１態様において前記セレクターは、手動で操作可能である。別の態様において前記セレクターは、電子データ管理システムへの送信機からのシグナルに応答して動作可能である。
【０１１９】
好適には前記薬剤ディスペンサは、その本体または筐体に関連して、データを送受信するための第１の送受信機と、各薬剤容器に関連して、データを送受信するための第２の送受信機を有するものであり、データは第１の送受信機から第２の送受信機へ２方向式に転送可能である。データは好ましくは、デジタル形式であり、電子的または光学的手段による転送に好適なものである。
【０１２０】
この種類の実施形態の一つの利点は、送受信機のメモリー構造の異なる部分での多くの形式の情報を記憶する能力である。その情報はさらに、容易且つ正確に転送可能な形式で記憶される。その情報には例えば、製造または配送プロセスの各種時点でメモリーに書き込まれた製造および配送遵守情報などを含ませることで、ディスペンサの詳細且つ容易にアクセス可能な製品を提供することができると考えられる。そのような製品履歴情報は例えば、製品リコールの場合に参照することができる。例えば遵守情報には、日付および時刻のスタンプなどがあり得ると考えられる。その情報にはさらに、暗号形式または製品を個別に識別することで贋造の検出および防止に役立ち得るメモリーのパスワード保護可能な部分で記憶された固有の製造番号などもあり得ると考えられる。その情報には、薬剤の性質および投与情報などの基本的な製品情報、所期の顧客の氏名などの顧客情報、ならびに所期の製品配送先などの配送情報などもあり得ると考えられる。
【０１２１】
薬剤ディスペンサにカセットを搭載または再搭載すると、例えば第２の送受信機が固有の製造番号、バッチコードおよび薬剤の消費期限ならびに第２の送受信機に関する他の情報を読み取ることができる。このようにして、使用された用量またはカセット内に残っている用量の数とともに薬剤の性質および濃度を確認することができる。この情報は、表示装置ユニットで患者に表示することができる。薬剤ディスペンサをカセットに再搭載した回数などの他の情報も表示することができる。
【０１２２】
同様に、薬剤供給が切れる前にカセットをホルダーから外す場合、第２の送受信機から同じデータを読み取ることができ、残留用量または使用用量の数を確認することができる。薬剤投与の日時などの他の情報またはカセットが曝露された最低／最高温度または湿度レベルなどの環境曝露データも、読み取り、ユーザーに表示することができる。
【０１２３】
各容器内の薬剤の供給が切れた場合、あるいは薬剤の貯蔵期間が切れている場合、あるいは第１の送受信機が第２の送受信機上のバッチコードを認識しない場合、ディスペンサの駆動が防止されて、ユーザーを保護することができる。製造者のガイドライン外の期間にわたり薬剤が極端な環境条件に曝露された場合、駆動を防止することもできる。
【０１２４】
データは、患者による薬剤ディスペンサの使用期間中に送受信機から出し入れすることができる。例えば前記薬剤ディスペンサには、関連する各種センサーを有する電子データ管理システムがあっても良い。センサーが収集するデータまたは時計その他の日付／時刻レコーダーなどの電子データ管理システムに関連するデータ収集システムからのデータを転送可能である。
【０１２５】
データは、患者がディスペンサを使用するごとに転送することができる。あるいは別形態として、データは電子データ管理システムのデータベースメモリーに記憶させることができ、定期的に送受信機にダウンロードすることができる。いずれの場合も、ディスペンサ使用の履歴を送受信機のメモリーに蓄積することができる。
【０１２６】
本明細書の１実施形態において、薬剤ディスペンサの使用履歴を第２の送受信機に転送する。カセット中の薬剤キャリアが消耗した時には、患者がそれを新たな詰め替えカセットに交換する。通常は薬局で行われる交換の時点で、データを、使い切ったカセットから詰め替えカセットに転送することができ、その逆も可能である。さらに、使用履歴データを詰め替え品から読み取って、例えば医療データ管理者の管理下にあるネットワークコンピュータシステムを有する医療データ管理システムに転送することができる。
【０１２７】
本発明においては、詰め替え品を返却し、第２の送受信機内にあるデータを使用可能とすることに関するある種の報酬を患者に与える方法が想到される。本発明においては、第２の送受信機からのデータ受信または商業的目的でのそれ使用について医療データ管理者に課金する方法も想到される。報酬や課金は、電子的に並べることができる。これらの方法は、ネットワーク上のハブを介して収集データにアクセス可能な分散型またはウェブ型コンピュータネットワークシステムによって可能となり得る。そのハブには、各種のセキュリティ機能を組み込むことで、患者の秘密保持を確保し、認証レベルに応じた収集情報への選択的アクセスを可能とすることができる。ユーザー認証のレベルは、基本的に患者の秘密保持を守るために割り当てることができる。それを超えると、ユーザー認証レベルを、商業的条件に割り当てることもでき、例えばデータベースへのより広いアクセスを代わりに、より大きい商業的支払において認証する。
【０１２８】
好適には前記第１および第２の送受信機はそれぞれ、データを送信または受信し、それにメモリーを接続するためのアンテナまたは等価物を有する。メモリーは代表的には、集積回路チップを有する。いずれの送受信機も、大量の情報を記憶できるメモリー構造を有するような構成とすることができる。そのメモリー構造は、メモリーの一部が読取専用であって製造時／製造後にプログラムされ、他の部分が読取／書き込み式であり、さらに一部がパスワード保護可能であるような構成とすることができる。送受信機へのまたは送受信機からの情報の最初の転送（例えば、製造時または１回投薬時）が、薬剤ディスペンサから遠隔である読取装置の使用によって容易に達成されるように構成されていることで、製品を直接取り扱う必要性を低減することができる。さらに別の態様において、複数の薬剤ディスペンサ上の複数の送受信機のメモリーに同時に読取または書き込みを行うように、読取装置を構成することができる。
【０１２９】
バッテリー、ゼンマイ式エネルギー保存、太陽電池、燃料電池または速度論式電池などの好適な電源を、必要に応じて本発明におけるいずれかの電子部品に設ける。電源は、再充電可能または再ロード可能なように構成することができる。
【０１３０】
好適にはデータは、第１の送受信機と第２の送受信機の間で２方向式に転送可能であり、両者間で直接の物理的接触は必要ない。好ましくはデータは、第１および第２の送受信機の間でワイアレスにて転送可能である。
【０１３１】
好適には、前記第１の送受信機が能動送受信機であり、第２の送受信機が受動送受信機である。能動という用語は、直接電力を受けることを意味するのに用いられ、受動という用語は間接的に電力を受けることを意味するのに用いられる。
【０１３２】
好適には前記第２の送受信機は、エネルギーを伝達または受容するためのアンテナを有するラベルまたはタグ；および前記アンテナと接続する集積回路チップを有し、前記第１の送受信機は前記ラベルまたはタグの読取装置を有する。この場合、前記ラベルまたはタグは受動的送受信機であり、読取装置は能動的送受信機である。好ましくは前記読取装置は、タグやラベルを読取可能とするためにそのタグやラベルと直接接触している必要はない。
【０１３３】
タグは、目で見るテキスト、機械読取可能なテキスト、バーコードおよびドットコードなどの他の従来の製品ラベル表示法と組み合わせて使用するか、ないしは一体化させることができる。
【０１３４】
好適には前記集積回路チップは、読取専用メモリー領域、書き込み専用メモリー領域、読取／書き込みメモリー領域またはそれらの組合せを有する。
【０１３５】
好適には前記集積回路チップは、１回プログラム可能メモリー領域を有する。より好ましくは前記１回プログラム可能メモリー領域は固有の製造番号を有する。
【０１３６】
好適には前記集積回路チップは、工場プリセットの非変更可能な固有データ項目を有するプリセットメモリー領域を有する。プリセットメモリー項目は最も好ましくは、暗号形式のものである。
【０１３７】
好適には前記集積回路チップは、そこに複数のメモリー領域を有する。好適にはいずれのメモリー領域もパスワード保護されている。
【０１３８】
好適にはいずれのメモリー領域も、暗号形式でのデータを有する。名称チェック、エラー検出およびデータ転送の電子的方法も使用可能である。
【０１３９】
１態様において前記集積回路は、例えば製造時に埋め込むことができる固有製造番号を有する読取専用メモリー領域；一旦情報を書き込んだら読取専用とすることができる読取／書き込みメモリー領域；およびデータを偽造防止用途のものとすることができる暗号形式でのデータを含むパスワード保護メモリー領域などの複数のメモリー領域を有する。
【０１４０】
好適には前記タグがキャリアにあり、前記キャリアは薬剤ディスペンサの本体もしくはホルダー上あるいはカセット上に取り付けることができる。
【０１４１】
１態様において前記キャリアは、可撓性ラベルである。別の態様において前記キャリアは、剛性ディスクである。さらに別の態様において前記キャリアは、矩形ブロックである。さらに別の態様において前記キャリアは、エアロゾル容器の首部分に取り付ける上で好適なカラーリングである。他の形状のキャリアも想到される。
【０１４２】
好適には前記キャリアは、カセットまたは筐体に成形または溶接可能である。好適には前記キャリアは、タグを収納している。より好ましくは前記キャリアは、タグ用の気密シールを形成している。１態様において前記キャリアは、ガラス材料などの絶縁材料あるいは、紙材料またはポリプロピレンなどの有機ポリマー材料を有する。別形態として前記キャリアは、フェライト材料を含む。
【０１４３】
エネルギーは、超音波、赤外線、無線周波、磁力、光およびレーザの形態などの好適な形態のものであることができる。光ファイバー路などの好適な導路を用いて、エネルギーを通すことができる。
【０１４４】
１態様において前記第２の送受信機は、無線周波エネルギーを送信または受信するためのアンテナ；ならびに前記アンテナと接続されている集積回路チップを有する無線周波識別装置を有し、前記第１の送受信機は前記無線周波識別装置用の読取装置を有する。その場合、前記無線周波識別装置は受動送受信機であり、読取装置は能動送受信機である。無線周波識別装置技術の利点は、その読取装置が読取を行うのに無線周波識別装置タグまたはラベルと直接接触する必要がないという点にある。
【０１４５】
前記無線周波識別装置は、いずれか公知の無線周波識別装置であることができる。そのような識別装置は、無線周波トランスポンダーまたは無線周波識別（RFID）タグもしくはラベルと称される場合がある。好適な無線周波識別装置には、ハイタグ（Hitag）およびアイコード（Icode）の商標名でオランダのフィリップス・セミコンダクターズ（Phillips Semiconductors）によって販売されているもの、 インテリタグ（Intellitag）の商標名で米国のアムテク・システムズ社（Amtech Systems Corporation）によって販売されているもの、ならびにタジット（Tagit）の商標名で米国のテキサス・インスツルーメント（Texas Instruments）によって販売されているものなどがある。
【０１４６】
好適には前記RFIDタグのアンテナは、周波数100kHz〜2.5GHzを有する無線周波エネルギーを送信または受信することができる。好ましい操作周波数は、125kHz、13.56MHzおよび2.4GHzから選択される。
【０１４７】
１態様において前記第２の送受信機は、磁場エネルギーを送信または受信するためのアンテナを有する磁気ラベルもしくはタグ；ならびに前記アンテナと接続された集積回路チップを有し、前記第１の送受信機は、前記磁場ラベルまたはタグ用の読取装置を有する。この場合、磁気ラベルもしくはタグが受動送受信機であり、読取装置が能動送受信機である。
【０１４８】
好適な磁気ラベルまたはタグは、相互に関連する複数の磁気要素を有することで、その磁気要素が問合せ(interrogating)磁場に応答して互いに対して移動する。この種類の磁気ラベルまたはタグは、米国特許第4940966号に記載されている。別の好適な磁気ラベルまたはタグは、各種所定の周波数で磁気ひずみ要素の共鳴を生じる磁気バイアス場存在下で問合せ交流磁場の印加によって読取可能である磁気ひずみ要素を有する。この種類の磁気ラベルが、PCT特許出願WO92／12402に記載されている。線形配列で複数の個別の磁気能動領域を有する別の好適な磁気ラベルまたはタグが、国際特許出願の国際公開第96／31790号に記載されている。好適な磁気ラベルおよびタグには、プログラマブル磁気共鳴（Programmable Magnetic Resonance；PMR）（商標名）技術を使用するものなどがある。
【０１４９】
別の態様において、前記第２の送受信機は微小電子メモリーチップを有し、前記第１の送受信機は前記微小電子メモリーチップ用読取装置を有する。前記微小電子メモリーチップは、電気的消去可能プログラマブル読取専用メモリー（EEPROM）チップまたはSIMカード型メモリーチップを有することができる。この場合、微小電子メモリーチップが受動送受信機であり、読取装置が能動送受信機である。
【０１５０】
本発明におけるあらゆる送受信機、特に受動送受信機は、いずれか好適な不活性キャリア内に搭載または収納することができる。そのキャリアは、可撓性シートを有することができ、そのシートは一部の実施形態においては、その上に印字テキストを受けることができるものとすることができる。
【０１５１】
１態様において、第１の送受信機は、単一ユニットが構成されるように本体と一体となっている。前記第１の送受信機は例えば、本体内に収納されているか、それに成形されていることができる。
【０１５２】
別の態様において前記第１の送受信機は、可逆的に本体と関連し得るベースユニットの一部を形成している。そのベースユニットは例えば、スナップ留めモジュールなどの本体が受け入れ可能なモジュールを形成していることができる。
【０１５３】
好適には前記薬剤ディスペンサはさらに、ネットワークコンピュータシステムと無線通信して、そのネットワークコンピュータシステムと前記電子データ管理システムとの間でのデータ転送を可能とする通信装置を有する。好ましくは前記通信装置は、ネットワークコンピュータシステムと電子データ管理システムとの間のデータの２方向転送を可能とするものである。
【０１５４】
好適には前記データは、暗号形式でネットワークコンピュータシステムと電子データ管理システムとの間で通信可能である。全ての好適な暗号または部分暗号方法が想到される。パスワード保護を用いることもできる。好適には前記通信装置は、無線周波または光シグナルを用いるものである。
【０１５５】
１態様において前記通信装置は、ゲートウェイを介してネットワークコンピュータシステムと通信するものである。別の態様において前記通信装置には、ネットワークと直接通信できるようなネットワークサーバー（例：ウェブサーバー）などがある。
【０１５６】
さらに別の態様において前記通信装置は、第２の通信装置を介してゲートウェイと通信する。好ましくは前記第２の通信装置は電気通信装置、より好ましくは携帯電話またはページャである。好ましくは前記通信装置は、スペクトラム拡散無線周波シグナルを用いて第２の通信装置と通信する。好適なスペクトラム拡散プロトコールは、複数の周波数（例えば、79種類の異なる周波数）間での急速な（例えば、毎秒1600回）ホッピングを用いるブルートゥース（Bluetooth；商標名）規格である。そのプロトコールはさらに、データビットの複数送信（例えば、３重送信）を用いることで干渉を減らすことができる。
【０１５７】
１態様において前記ネットワークコンピュータシステムは、パブリックアクセスネットワークコンピュータシステムを有する。インターネットはパブリックアクセスネットワークコンピュータシステムの一つの好適な例であり、それに対するアクセスポイントはインターネットサービスプロバイダが管理するエントリーポイントなどの好適なエントリーポイントであることができる。パブリックアクセスネットワークコンピュータシステムはまた、従来の銅配線システム、セル式システムまたは光ネットワークのいずれかであることができる電気通信システムの一部を形成していても良い。
【０１５８】
別の態様において前記ネットワークコンピュータシステムは、プライベートアクセスネットワークコンピュータシステムを有する。プライベートアクセスネットワークシステムは例えば、例えば医療サービス提供者または医薬製造者が維持することができるイントラネットまたはエクストラネットを有することができる。ネットワークは例えば、パスワード保護；ファイアウォール；および好適な暗号化手段を有することができる。
【０１５９】
好ましくは前記通信装置は、ネットワークコンピュータシステムにおけるユーザー固有ネットワークアドレスで通信を行うことができる。
【０１６０】
ユーザー固有ネットワークアドレスは、ウェブサイトアドレス、ｅ−メールアドレスおよびファイル転送プロトコールアドレスからなる群から選択することができる。好ましくは前記ユーザー固有ネットワークアドレスは、遠隔情報源からの情報を利用可能なように、その遠隔情報源にアクセスすることができる。より好ましくは、前記ユーザー固有ネットワークアドレスからの情報を、前記遠隔情報源に利用可能とすることができる。
【０１６１】
１態様において前記遠隔情報源は、医薬処方者、例えば医院である。従って医薬処方者から転送される情報は、処方の詳細への変更、自動処方アップデートまたはトレーニング情報を有することができる。医薬処方者に転送される情報は、服用遵守情報、すなわち所定の処方プログラムに対する患者の遵守に関する情報を含むことができる。例えば患者が収集する診断データに関する患者成績情報も、医薬処方者に転送することができる。前記ディスペンサが呼吸器障害の緩和のための薬剤を投薬する吸入器である場合、そのような診断データの例には、呼吸サイクルデータまたはピーク流量データなどがあると考えられる。
【０１６２】
別の態様において前記遠隔情報源は、薬局である。従って、薬局から転送される情報は、医薬品に関する情報を有することができる。従って薬局に送られる情報には、医薬処方者が遠隔で予め認証した処方要請などがあり得る。
【０１６３】
さらに別の態様では、前記遠隔情報源は救急支援提供者であり、例えば病院の事故および救急サービスまたは緊急ヘルプラインもしくはスイッチボードである。そこでその情報は、救急支援を要請する遭難または救急支援シグナルを含むことができる。
【０１６４】
さらに別の態様では前記遠隔情報源は、医薬または医薬投与システムの製造者である。そこでそのシステムに転送される情報は、製品アップデート情報を含むことができる。そのシステムはまた、システム性能に関して製造者に情報をフィードバックするよう構成することができる。
【０１６５】
さらに別の態様では前記遠隔情報源は研究機関である。従って臨床試験の状況では、情報は試験プロトコールに関して転送することができ、患者服用遵守に関する情報を研究機関にフィードバックすることができる。
【０１６６】
さらに別の態様において前記遠隔情報源は、環境モニタリングステーションである。そこで、気候、花粉量および汚染レベルに関する情報を、システムがアクセス可能とすることができる。
【０１６７】
好適には前記薬剤ディスペンサはさらに、全地球測位システムまたは複数の通信シグナルおよび三角測量アルゴリズムの使用に基づくシステムなどの地理測位システムを有する。
【０１６８】
一態様では、本発明の薬剤ディスペンサは、第1および第2薬剤容器からの内容物の放出を制御するための電子制御システムを含まない。一態様では、本発明の薬剤ディスペンサは、第1および第2薬剤容器に付随する駆動インジケータを含まない。
【０１６９】
さらに別の態様において本発明は、組合せ薬剤製品を投薬するための本発明のディスペンサの使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７０】
本明細書の図は、本発明にしたがう適切な薬剤ディスペンサの細部を示す(ただし、適切な薬剤容器を示す図1を除く)。使用に際して、それぞれのディスペンサの第1薬剤容器は、サルメテロール、ホルモテロール、およびそれらの任意の塩または溶媒和物からなる群から選択される第1薬剤活性成分を含み、またそれぞれのディスペンサの第2薬剤容器は、ベクロメタゾンエステル、フルチカゾンエステル、およびそれらの任意の塩または溶媒和物からなる群から選択される第2薬剤活性成分を含む。
【０１７１】
図1は、本発明にしたがうMDPI型のディスペンサで使用するのに適切な薬剤キャリア100を示す図である。この薬剤キャリアは、複数のポケット104、106、108を画定する柔軟なストリップ102を備え、ポケットのそれぞれは吸入に適切な形態および粉末の形態にある活性薬剤の服用量１回分を含む。本発明にしたがって、このような2つのストリップ102、すなわち、一方が第1活性薬剤を収容し、他方が第2活性薬剤を収容するストリップは、単一の薬剤ディスペンサの中で使用され、それぞれのストリップは、組合せ薬剤製品の活性薬剤成分の服用量部分を提供する。それぞれのストリップは、同じサイズであり、かつ/または同じ服用量(例えば、体積または質量)を含むことが可能であるし、あるいは別の実施形態では、異なるサイズであり、および/または異なる服用量を含むストリップを組み合わせて使用することもできる。
【０１７２】
このストリップは、ブリスターがポケット104、106、108を画定するように形成されている基部シート110と、ブリスターの領域以外は基部シートに気密封止されている蓋シート112とを備え、蓋シート112および基部シート110は引剥がし可能な方式になっている。シート110、112は、好ましくは相互に全く封止されていない先端部分114、116を除けば、それらの全幅にわたって相互に封止されている。
【０１７３】
蓋シート112および基部シート110は、それぞれプラスチック/アルミニウムの積層材から形成され、熱融着によって相互に適切に接着されている。蓋シート112は、少なくとも次のような連続層、すなわち(a)紙が、(b)ポリエステルに接着され、(b)ポリエステルが(c)アルミ箔に接着されている連続層を含む。そのシートには、基部シートに接着するために熱融着ラッカが塗布されている。基部シート110は、少なくとも次のような連続層、すなわち(a)配向ポリアミド(OPA)が、(b)アルミ箔に接着され、(b)アルミ箔が高分子材料(例えば、ポリ塩化ビニル)を含む(c)第3層に接着されている連続層を含む。
【０１７４】
ストリップ102は、このストリップ102の長手方向に対して横断する方向に伸びる細長いポケット104、106、108を有するように図示されている。これは、所与のストリップ102の長手方向に沿って直列配置で、このストリップに数多くのポケット104、106、108を設けることができる点で都合がよい。ストリップ102には、例えば、60個または100個のポケットを設けることができるが、ストリップ102は任意の適切な数のポケットを有し得ることが理解される。
【０１７５】
図2aは、本発明にしたがう薬剤ディスペンサの基部ユニット200を例示する図である。使用に際して、蓋(図示せず)が基部ユニット200に設けられる。第1および第2薬剤収容ブリスターストリップ201a、201bは、基部ユニット200の左チャンバーおよび右チャンバー202a、202bのそれぞれの内部に位置決めされる。第1ブリスターストリップ201aは、第1活性薬剤成分の多数の服用量部分を収容する。第2ブリスターストリップ201bは、第2活性薬剤成分の多数の服用量部分を収容する。それぞれのブリスターストリップ201a、201bは、多ポケット割出し車206a、206bのそれぞれに係合し、それによって連続したポケットは、共通に配置された開封ステーション208に向かって案内される。割出し車206a、206bの回転は結合されている。開封ステーション208では、それぞれのストリップ201a、201bの蓋ホイル220a、220b部分と基部ホイル221a、221b部分が、嘴部210a、210b回りで可剥式に分離可能である。得られる空の基部ホイル221a、221bは、それぞれの基部巻取りチャンバー214a、214bの中でぐるぐる巻きになる。使用済みの蓋ホイル220a、220bは、その嘴部210a、210bそれぞれ越しに繰り出され、蓋巻取りチャンバー218a、218bの中で蓋巻取り軸216a、216b回りに巻き付けられる。
【０１７６】
第1ストリップ201aと第2ストリップ201bの両方から放出された粉末形態の薬剤は、共通マニホルド222を介して患者が吸入するための単一の出口224に運ばれる。重要なことに、それによって、ディスペンサは、異なる種類の薬剤をストリップ201a、201bのそれぞれの中に別々に収容可能にするが、それらを組合せ吸入製品として患者に放出しかつ送達することができる。
【０１７７】
図2bは、薬剤の放出をさらに詳細に示す図である。患者は出口224を介して吸い込み、その結果、負圧が、マニホルド222を介して、開封ステーション208におけるストリップ201a、201bの開封されたポケットに伝達される。これによってベンチュリ効果が生じ、その結果、開封済みポケット201a、201bのそれぞれの中に収容されている粉末が、共通マニホルド222を介して出口224まで引き出され、したがって患者に吸入される。したがって、組合せ薬剤製品のそれぞれ別々に送り出された成分の混合が、送出過程の間に、特に、このように生成されるベンチュリ効果の結果として起きる。
【０１７８】
ディスペンサは、それぞれのブリスターストリップ201a、201bごとに、内部機構を薬剤の1ポケットずつ割り出すようにDCモータ226を駆動する、ディスペンサ側部のボタン(図示せず)を押すことによって駆動される。したがって、DCモータ226は、それぞれのストリップ201a、201bを割り出し、かつ使用済みのホイルを巻き取ることになる。
【０１７９】
図3は、本発明にしたがう薬剤ディスペンサの基部ユニット300を例示する断面図である。使用に際して、保護カバー(図示せず)が、基部ユニット300に設けられる。第1および第2薬剤収容ブリスターストリップ301a、301bは、基部ユニット300のそれぞれの左チャンバーおよび右チャンバー302a、302bの中に位置決めされる。第1ブリスターストリップ301aは、第1活性薬剤成分の多数の服用量部分を収容する。第2ブリスターストリップ301bは、第2活性薬剤成分の多数の服用量部分を収容する。それぞれのブリスターストリップ301a、301bは、それぞれの多ポケット割出し車306a、306bに係合し、それによって連続したポケットが、中央開封ステーション308に向かって案内される。割出し車306a、306bの回転は、随意選択で結合可能である。開封ステーション308では、それぞれのストリップ301a、301bの蓋ホイル320a、320b部分と基部ホイル321a、321b部分が、嘴部310a、310b回りで可剥式に分離可能である。得られる空の基部ホイル321a、321bは、それぞれの基部巻取りチャンバー314a、314b中でぐるぐる巻きになる。基部ホイル・アンカ315a、315bは、そのチャンバー314a、314b中の各基部ホイル321a、321bの端部をそれぞれ繋止する。使用済みの蓋ホイル320a、320bは、その嘴部310a、310bのそれぞれ越しに繰り出し、共通の蓋巻取りチャンバー318中の共通の蓋巻取り軸316回りに巻き付く。
【０１８０】
共通の蓋巻取り軸316は、その中心から径方向に広がって、全体的に「折畳み式車」の形態にある複数の腕部317を備えることが注目されよう。使用に際して、蓋ホイル320a、320bが軸316回りに巻き付くにつれて、腕部317は内向きに折り畳まれ、それによって軸316自体の直径を減少させるが、ほぼ一定の有効巻取り径（軸316の直径とその回りに巻き付けられた使用済みの蓋ホイル320a、320bとによって画定される）を維持するように動作する。このように一定の有効巻取り径が維持されると、ストリップの全長にわたってそれぞれのストリップ301a、301bの均一な割出しが確実になる。
【０１８１】
使用に際しては、ディスペンサの側部に位置する駆動レバー326によってディスペンサを始動させ、蓋巻取り軸316を駆動可能に作動させてそれぞれのブリスターストリップ301a、301bを前送りし、それによってその先頭ポケット304a、304bを剥がして開封させる。開封済みのポケット304a、304bの内容物を取り出すために、次ぎに患者は出口324を介して吸い込む。その結果、負圧がマニホルド322を介して、開封ステーション308におけるストリップ301a、301bのそれぞれの開封済み先頭ポケット304a、304bに伝達される。その結果、次には、それぞれの開封済みポケット304a、304bの中に収容されている薬剤の粉末が、吸入される組合せ薬剤服用量として、共通のマニホルド322を介して出口324まで、したがって患者まで吸い出される。組合せ薬剤製品のそれぞれ別々に送り出される成分の混合は、この粉末がそれぞれの開封済みポケット304a、304bから出口324まで運ばれるときに生じることが理解される。
【０１８２】
重要なことに、図3のディスペンサは異なる種類の薬剤をストリップ301a、301bのそれぞれの中に別々に収容可能にするが、それを組合せ吸入製品として単一の出口324を介して患者に放出しかつ送達することができる。
【０１８３】
図4aおよび4bは、本発明にしたがう薬剤ディスペンサの基部ユニット400をそれぞれに例示する断面図および斜視図である。使用に際して、保護カバー(図示せず)が基部ユニット400に設けられる。第1および第2薬剤収容ブリスターストリップ401a、401bは、基部ユニット400の中で、一方が他方の上に(「2段」構成で)位置決めされる。第1ブリスターストリップ401aは、第1活性薬剤成分の多数の服用量部分を収容する。第2ブリスターストリップ401bは、第2活性薬剤成分の多数の服用量部分を収容する。このような構成では、それぞれのブリスターストリップ401a、401bは、基部ユニット400の同じ内部機構要素(例えば、駆動装置、割出し装置、開封装置)を共有する。したがって、それぞれのストリップ401a、401bは、共有の多ポケット割出し車406に係合し、それによって連続したポケットは中央開封ステーション408に向かって案内される。開封ステーション408では、それぞれのストリップ401a、401bの蓋ホイル420a、420b部分と基部ホイル421a、421b部分が、嘴部410回りで可剥式に分離可能である。得られる空の基部ホイル421a、421bは、基部巻取りチャンバー414の中でぐるぐる巻きになる。使用済みの蓋ホイル420a、420bは、嘴部410越しに繰り出され、かつ共通の蓋巻取りチャンバー418の中で共通の「折畳み式車」形態の蓋巻取り軸416回りに巻き付く。
【０１８４】
使用に際しては、蓋巻取り軸416を駆動可能に作動することによってディスペンサを始動させ、それぞれのブリスターストリップ401a、401bを前送りし、それによってその先頭ポケット404a(第2ストリップの上の先頭ポケットは見えていない)を剥がして開封させる。開封済みのポケット404aの内容物を取り出すために、次ぎに患者は出口424を介して吸い込む。その結果、負圧が開封ステーション408における開封済みの先頭ポケット404aに伝達される。その結果、次には、それぞれのストリップ401a、401bの開封済みポケット404a中に収容されている薬剤の粉末が、吸入される組合せ薬剤服用量として、出口424まで引き出され、したがって患者に吸入される。
【０１８５】
図5aおよび5bは、図4のディスペンサの一変形として理解され得る薬剤ディスペンサの基部ユニット500をそれぞれ例示する断面図および斜視図である。図4のディスペンサでは、図4における別体のストリップ501a、501bの「2段」構成の代わりに、基部ユニット400によって収容するために並列方式で配置された2列のポケット404a、404bを備える単一のストリップ401が用いられている。第1列のポケット404aは第1活性薬剤成分の多数の服用量部分を収容する。第2列のポケット404bは、第2活性薬剤成分の多数の服用量部分を収容する。
【０１８６】
図4のディスペンサの場合と同様に、ブリスター・ポケット404a、404bのそれぞれの列は、基部ユニット400の同じ内部機構要素(例えば、駆動装置、割出し装置、開封装置)を共有する。したがって、この2列式のストリップ401は、多ポケット割出し車406に係合し、それによって両方の列の連続ポケットが中央開封ステーション408に向かって案内される。開封ステーション408では、2列式のストリップ401の蓋ホイル420部分と基部ホイル421部分は、嘴部410の回りで可剥式に分離可能である。得られる空の基部ホイル421は、基部巻取りチャンバー414の中でぐるぐる巻きになる。使用済みの蓋ホイル420は、嘴部410越しに繰り出され、かつ共通の蓋巻取りチャンバー418で共通の「折畳み式車」形態の蓋巻取り軸416回りに巻き付く。
【０１８７】
使用に際しては、蓋巻取り軸416を駆動可能に作動することによってディスペンサを始動させ、2列式ブリスターストリップ401を前送りし、それによってその各列の先頭ポケット404a、404bを剥がして開封させる。開封済みポケット404a、404bの内容物を取り出すために、次ぎに患者は出口424を介して吸い込む。その結果、負圧が開封ステーション408における開封済みの先頭ポケット404a、404bに伝達される。その結果、次には、それぞれの開封済みのポケット404a、404bの中に収容されている薬剤の粉末が、吸入される組合せ薬剤服用量として、出口424まで引き出され、したがって患者に吸入される。
【０１８８】
図5に示すように、それぞれの列のポケットは、サイズと形状が等しい。変形では、一方の列のポケットが、もう一方の列のそれとは異なる形状および／またはサイズであってもよいことが理解されよう。
【０１８９】
図6aおよび6bは、非投薬位置にある、本発明のリザーバーDPIディスペンサをそれぞれに示す上面図および下面図である。図6cおよび6dは、投薬位置にあるディスペンサをそれぞれに示す上面図および下面図である。このディスペンサは、マウスピース514(図6cおよび6dのみで見られる)を画定する共通の出口512を画定するように相互に嵌合する2個の半体クラムシェル510a、510bから構成されている略円形の本体500を備える。それぞれの半体クラムシェル510a、510bには投薬オリフィス516a、516bも設けられており、この投薬オリフィスは開封位置において共通の出口512およびマウスピース514に連通し、このオリフィスを介して薬剤が投薬される。乾燥粉末薬剤を収容するための薬剤容器520a、520bが、それぞれの半体クラムシェル510a、510bによって画定されている。第1薬剤容器520aは、第1活性薬剤成分を収容する。第2薬剤容器520bは、第2活性薬剤成分を収容する。それぞれの容器520a、520bには、その乾燥粉末薬剤内容物を送出するための送出オリフィス522a、522bが設けられている。一体式の蓋530も同様に本体500に設けてあり、この蓋は、本体500回りに180°だけ回転可能であるように本体500の半体クラムシェル510a、510bの枢支点532a、532bに枢着されている。蓋530の内側部分には上部および下部計量凹部534a、534bが設けられている。蓋が閉じた位置では、それぞれの計量凹部534a、534bは、その薬剤容器520a、520bのそれぞれの送出オリフィス522a、522bに隣接して位置し、そこから粉末がそれぞれの計量凹部534a、534bに進入し得るようになっている。開いた位置では、それぞれの計量凹部534a、534bは、その投薬オリフィス516a、516bのそれぞれに隣接して位置し、粉末は、そこを通過して共通の出口512とマウスピース514に達し得るようになっている。
【０１９０】
本装置は片手操作によって動作可能であり、蓋530は、使用者の丸めた指(図示せず)の中で保持され、本体500は、この装置を開いた位置から閉じた位置におよびその逆にするために、使用者の親指の動作によって180°にわたって回転されることが理解されよう。蓋530を180°回転すると、マウスピース514を露出させるかまたは覆うように、かつそれぞれの計量凹部534a、534bを装填位置から投薬位置に移動するように作用することも理解されよう。
【０１９１】
図7aおよび7bは、非投薬位置にある、本発明の別のリザーバーDPIディスペンサをそれぞれに示す上面図および下面図である。図7cおよび7dは、投薬位置にあるディスペンサをそれぞれに示す上面図および下面図である。このディスペンサは、マウスピース614を画定する共通の出口612を画定するように相互に嵌合する2個の半体クラムシェル610a、610bから構成されている略円形の本体600を備える。それぞれの半体クラムシェル610a、610bには投薬オリフィス616a、616bも設けられており、開封位置では、このオリフィスは共通の出口612とマウスピース614に連通し、このオリフィスを介して薬剤が投薬される。それぞれの半体クラムシェル610a、610bの内部には、乾燥粉末薬剤を封入するためのコラプシブルチューブ容器620a、620bがそれぞれに備わっている。第1薬剤容器620aは、第1活性薬剤成分を収容する。第2薬剤容器620bは、第2活性薬剤成分を収容する。それぞれの容器620a、620bには、粉末を送出するための送出オリフィス622a、622bが設けられている。蓋(図示せず)が本体600に備わるが、この蓋は、それが本体600回りに180°だけ回転できるように枢着されている。蓋の回転によって共通の駆動車640が回転するように、蓋はこの駆動車140と同軸で装着されかつ回転が結合されている。この共通の駆動車640は、計量凹部652a、652bがそれぞれに設けてある第1および第2計量車650a、650bに係合する。蓋が閉じた位置では、それぞれの計量凹部652a、652bは、その薬剤カートリッジ620a、620bのそれぞれの送出オリフィス622a、622bに隣接して位置し、そこから粉末がそれぞれの計量凹部652a、652bに進入できるようになっている。開いた位置では、それぞれの計量凹部652a、652bは、その投薬オリフィス616a、616bのそれぞれに隣接して位置し、それを通過して共通の出口612とマウスピース614に達し得るようになっている。
【０１９２】
それぞれの粉末容器620a、620bには、その送出オリフィス622a、622bに粉末を一定して確実に送出するためのシステムも設けられていることが分かる。このシステムは、管状容器620a、620bの両側に位置する軌道662a、662bに沿って移動可能なカラー660a、660bを備える。定力ばね664a、664bによって引っ張り力がカラー660a、660bに印加されている。そのばね664a、664bの作用によって、それぞれのカラー660a、660bが、その軌道662a、662bに沿って引っ張られると、チューブ620a、620bが圧潰され、その送出オリフィス622a、622bに向かって粉末が押しやられる。
【０１９３】
図7aから7dのディスペンサは、片手操作によって動作可能であり、蓋(図示せず)は、使用者の丸めた指(図示せず)の中で保持され、本体600は、この装置を開いた位置から閉じた位置におよびその逆にするために、使用者の親指の動作によって180°にわたって回転されることが理解されよう。蓋を180°回転すると、マウスピース614を露出させるかまたは覆うように、かつそれぞれの計量凹部652a、652bを装填位置から投薬位置に移動するように作用することも理解されよう。
【０１９４】
図7aから7dのディスペンサの一変形では、共通の駆動車640の代わりに第1および第2の個別の駆動車を使用し、それぞれが第1および第2計量車650a、650bをそれぞれに駆動する。この変形では、個別の駆動車それぞれの動きは、蓋の動きに対して別々にかつ解除可能に結合できる。1つの使用様式では、個別の駆動車の一方のみが蓋に結合され、蓋が移動すると、粉末が一方の薬剤容器620aのみから計量供給されるように、この駆動車とそれに対応する計量車650aが移動するようになっている。もう1つの使用様式では、個別の駆動車両方が蓋に結合され、蓋が移動すると、粉末が両方の薬剤容器620a、620bから計量供給されるように、両方の駆動車とそれらに対応する計量車650a、650bが移動するようになっている。したがって、この変形では、ディスペンサは一方の薬剤粉末のみを送出するように配置可能であるし、または両方の薬剤粉末を組合せ製品として送出することも可能である。
【０１９５】
図8aから8cは、本発明の第3のリザーバーディスペンサをそれぞれに例示する斜視図、分解組立図、および側断面図である。このディスペンサは、基部711に回転式に装着した上部円柱形筺体710から構成されている略L字形の本体700を備える。基部711は、マウスピース714の形態にある共通出口712を画定するように形成されている。円柱形筺体710は、患者が握りやすいように把持部709を有し、さらに乾燥粉末薬剤をそれぞれ封入するための、半円形断面の2つの薬剤容器720a、720b(両方とも図8bのみで見られる)が設けられている。第1薬剤容器720aは第1活性薬剤成分を収容する。第2薬剤容器720bは第2活性薬剤成分を収容する。それぞれの容器720a、720b自体には、その乾燥粉末薬剤内容物を送出するための円形送出オリフィス722a、722bが設けられている。基部711の上部輪縁713の中に位置しかつそれに固着された円板715が設けてある。この板は、2つの円形計量オリフィス734a、734bを有し、それぞれが計量位置では容器720a、720bのそれぞれの円形送出オリフィス722a、722bと位置が合うようにサイズ決めされかつ形成されている。投薬レバー726は、板715の真下に位置しかつ基部711に対して回転するように装着されている。このレバーは、板715の計量オリフィス734a、734bの間の連通を遮断するように働く非投薬位置から、計量オリフィス734a、734bが基部711の共通出口712とマウスピース714に連通し、それらを介して薬剤が投薬される投薬位置まで回転移動することができる。
【０１９６】
図8aから8cのディスペンサの使用には2の別個の動作、すなわち、計量と投薬が伴う。計量動作では、それぞれの容器720a、720bの円形送出オリフィス722a、722bが、板715の円形計量オリフィス734a、734bに位置合わせされるまで、円柱710が基部711に対して回転される。それによって、それぞれの容器720a、720bの薬剤粉末内容物の計量された量が、重力下でそれぞれの計量オリフィス734a、734bに送出される。次いで、円柱711が逆方向に回転され、それぞれの口722a、722bおよび734a、734bを相互位置合わせから解除するが、それぞれの計量オリフィス734a、734bの中に計量された薬剤量を残す。計量段階では、レバー726は板715に対して非投薬(すなわち、遮断)位置にあることが理解されよう。
【０１９７】
投薬動作では、レバー726は、板715の計量オリフィス734a、734bの間の連通を遮断するように働く非投薬位置から、それぞれの計量オリフィス734a、734bの内部に収容された一定容量の薬剤粉末が基部に放出され、吸入する患者に共通出口712とマウスピース714を介して投薬される投薬位置まで回転される。
【０１９８】
図9aから9cは、本発明の第1のDPIカプセルディスペンサをそれぞれに例示する斜視図、分解組立図、および側断面図である。このディスペンサは、投薬ヘッド811に回転式に装着された円柱筺体810から構成されている略円筒形の本体800を備える。このヘッド811は、マウスピース814の形態にある共通出口812を画定するように形成され、さらにそれを患者が握りやすいように把持部809を有する。筐体810には、乾燥粉末薬剤をそれぞれ封入するために、2つの別個の薬剤容器820a、820bを画定する複ローブ型カプセル本体819を受け入れるように形成された複ローブ型穴818が設けられている。基本的に、複ローブ型カプセル819は、2連式薬剤容器820a、820bを備える簡易型の「詰替えカセット」の役割を果たす。第1薬剤容器820aは、第1活性薬剤成分の単位用量部分(unit dose portion)を収容する。第2薬剤容器820bは、第2活性薬剤成分の単位用量部分を収容する。ヘッド811の嵌合輪縁813に配置されかつそれに固着された張出し内縁部構造815a、815bが相互に180°の回転間隔で設けてある。ヘッド811は、その張出し内縁部815a、815bが複ローブ型カプセル819から離れている第1位置から、これらの縁部815a、815bが、カプセルの各容器部分820a、820bのそれぞれを分断するためにカプセルと破壊的に相互作用する第2位置まで、筺体に対して回転可能である。一旦カプセルが分断されると、それぞれの容器820a、820bの内部に収容されている薬剤粉末は、共通の出口812とマウスピース814を介して患者が吸入するために利用可能になる。
【０１９９】
図9aから9cのディスペンサの使用には、カプセルから取り出し、次いでその内容物を患者に投薬することが伴う。カプセルからの取出し動作では、筺体810は、薬剤容器820a、820bの内容物の取出しを可能にするために張出し縁部815a、815bが複ローブ型カプセル819を分断するまで、ヘッド811に対して回転される。次いで、患者がマウスピース814を介して吸入することで、共通の出口812とマウスピース814を介して組合せ製品として送出するためにカプセル819のそれぞれの容器820a、820bの中に収容されている粉末がエアゾル化される。
【０２００】
図10aから10cは、本発明の第2のDPIカプセルディスペンサをそれぞれに例示する斜視図、分解組立図、および側断面図である。このディスペンサは、図9aから9cに示されている第1のDPIディスペンサの2連カプセルの一変形であることが理解されよう。このディスペンサは、投薬ヘッド911に回転式に装着した円柱筺体910から構成されている略円筒形の本体900を備える。このヘッド911は、マウスピース914の形態にある共通出口912を画定するように形成され、さらにそれを患者が握りやすいように把持部909を有する。筐体910には、乾燥粉末薬剤をそれぞれに封入するためのカプセルの形態にある薬剤容器920a、920bを受け入れるように形成された2つの穴918a、918bが設けられている。第1薬剤容器920aは、第1活性薬剤成分の単位用量部分を収容する。第2薬剤容器920bは、第2活性薬剤成分の単位用量部分を収容する。ヘッド911の嵌合輪縁913に配置されかつそれに固着された2つの張出し内縁部構造915a、915bが相互に180°の回転間隔で設けてある。ヘッド911は、その張出し内縁部915a、915bがそれぞれのカプセル920a、920bから離れている第1位置から、それぞれの縁915a、915bが、カプセル920a、920bを分断して開封するために、そのカプセルと破壊的に相互作用する第2位置まで筺体に対して回転可能である。一旦それぞれのカプセル920a、920bが分断されると、その内部に収容されている薬剤粉末は、共通の出口912とマウスピース914を介して患者が吸入するために利用可能になる。
【０２０１】
図10aから10cのディスペンサの使用には、カプセルから取り出し、次いでその内容物を患者に投薬することが伴う。カプセルからの取出し動作では、筺体910は、カプセル920a、920bの乾燥粉末薬剤内容物の取出しを可能にするために張出し縁部915a、915bがそれらを分断するまで、ヘッド911に対して回転される。次いで、患者がマウスピース914を介して吸入することで、共通の出口912とマウスピース914を介して組合せ製品として送出するためにカプセル920a、920bのそれぞれの中に収容されている粉末がエアゾル化される。
【０２０２】
図11aおよび11bは、本発明の第4のMDPIディスペンサをそれぞれに示す分解組立図および側面図である。このディスペンサは、円形薬剤キャリアディスク1019a、1019bを受け入れるように形成されている上部および下部回転装着式円形カートリッジ1018a、1018bをそれぞれに含む中心本体1000を備える。それぞれのディスク1019a、1019bは、薬剤粉末を収容するために4個の等間隔配置のブリスターパック1020a、1020bを備えている。第1ブリスターパック1019aは、第1活性薬剤成分の多数の服用量部分を収容する。第2ブリスターパック1019bは、第2活性薬剤成分の多数の服用量部分を収容する。例えば、6および8枚のブリスターディスク1019a、1019bを含む変形も企図されている。本体1000には、マウスピース1014を画定する共通出口1012も設けられている。
【０２０３】
このディスペンサの本体1000は、2つの嵌合する半体1010、1011から構成されている細長い筐体内部に収容されている。一方の半体1010は、マウスピース1014の蓋としての役割を果たし、さらに患者がそれを取り外しやすいように指止め1009が設けてある。第2の半体1011には、上部および下部蝶着式翼部1015a、1015bが設けられている。それぞれの翼部1015a、1015bの先端には、関連するディスク1019a、1019bのブリスター1020a、1020bに容易に穿通可能に進入し、それによってブリスターから乾燥粉末薬剤を放出可能にするための穿通要素1016a、1016bが設けられている。乾燥粉末は、一旦そのように放出されると、共通の出口1012とマウスピース1014を介して患者が吸引するために利用可能になる。
【０２０４】
使用に際して、最初に、それぞれのカートリッジ1018a、1018bを回転し、それぞれのディスク1019a、1019bの未開封ブリスター1020a、1020bをその穿通進入され得る位置にする。次いで、上部および下部翼部1015a、1015bを相互に向かって押し付け、それぞれの穿通要素1016a、1016bをブリスター1020a、1020bに接触させ、それによってそれを穿通して開封する。次いで、患者はマウスピース1014を介して吸入し、それぞれの開封済みブリスター1020a、1020bの乾燥粉末薬剤内容物をエアゾル化し、このような内容物を組合せ製品として共通の出口1012とマウスピース1014を介して吸い込む。
【０２０５】
図12aおよび12bは、本発明の第5のMDPIディスペンサをそれぞれに示す斜視図および分解組立図である。このディスペンサは、円形薬剤キャリアディスク(図示せず)を受け入れるようにそれぞれに形成されている第1および第2回転装着式円形カートリッジ1118a、1118bを含む中心本体1100を備える。図11aおよび11bに示したように、それぞれのディスクには、薬剤粉末を収容するために4から8個の等間隔配置のブリスターが備わることになる。第1ブリスターパック1119aは、第1活性薬剤成分の多数の服用量部分を収容する。第2ブリスターパック1119bは、第2活性薬剤成分の多数の服用量部分を収容する。本体1100には、マウスピース1114a、1114bをそれぞれ画定する第1および第2出口1112a、1112bも設けられている。
【０２０６】
このディスペンサの本体1100は、中央主要部1111と、それに設けられた嵌合する端部蓋1110a、1110bから構成されている細長い筐体内部に収容される。それぞれの端部蓋1110a、1110bは、それぞれのマウスピース1114a、1114bの蓋としての役割を果たし、さらに患者がそれを取り外しやすいように指止め1109a、1109bが設けてあることが分かる。中央主要部1111には、第1および第2蝶着式翼部1115a、1115bが設けられている。それぞれの翼部1115a、1115bの先端には、関連するディスクのブリスターに穿通進入し、それによってブリスターから乾燥粉末薬剤を放出可能にするための穿通要素1116a、1116bが設けられている。乾燥粉末は、一旦そのように放出されると、それぞれの出口1112a、1112bとマウスピース1114a、1114bを介して患者が吸引するために利用可能になる。
【０２０７】
使用に際して、最初に、それぞれのカートリッジ1118a、1118bを回転し、それぞれのディスクの未開封ブリスターが穿通進入され得る位置まで移動させる。次いで、第1および第2翼部1115a、1115bを相互に向かって押し付け、それぞれの穿通要素1116a、1116bをブリスターに接触させ、それによってそれを穿通して開封する。次いで、患者は第1マウスピース1114aを介して吸入することで第1ディスクの開封済みブリスターの乾燥粉末薬剤内容物をエアゾル化し、このような内容物を第1出口1112aとマウスピース1114aを介して吸い込む。引き続いて、患者は第2マウスピース1114bを介して吸入することで第2ディスクの開封済みブリスターの乾燥粉末薬剤内容物をエアゾル化し、このような内容物を第1出口1112bとマウスピース1114bを介して吸い込む。したがって、図12aおよび12bのディスペンサは、組合せ投薬に適切な図11aおよび11bの関連するディスペンサとは異なり、組合せ製品の個々の成分を順次に投薬するのに適切であることが理解されよう。
【０２０８】
図13aは、本発明の2連式MDIディスペンサを示す斜視図であり、図13bは、図13aのディスペンサを示す部分破断図である。この2連式MDIディスペンサは、2つのエアゾル容器1220a、1220bを受け入れるように形成されている略L字形の管状筐体1201を備える。第1エアゾル容器1220aは、エアゾル製剤形態にある第1活性薬剤成分を収容する。第2エアゾル容器1220bは、エアゾル製剤形態にある第2活性薬剤成分を収容する。この筐体は、一端(以降では説明の便宜上、本装置の上部と見なす)が開口し、他端が閉じている。共通のマウスピース1214が、筐体1201の閉じた端部から横方向に延びる。変形では、マウスピース1214は、望ましければ、患者の鼻孔に挿入するためのノズルとして設計可能である。
【０２０９】
それぞれのエアゾル容器1220a、1220bは、一端に出口弁棒1222a、1222bを有する。それぞれの弁1222a、1222bは、そのエアゾル容器1220a、1220bのそれぞれから計量服用量を放出するために押下可能である。それぞれのエアゾル容器1220a、1220bは、筐体1201の中に、その開口上部から一端が突出するように位置する。弁支持体1224a、1224bは、筐体1201の下端に設けられ、さらにそれぞれの通路1226a、1226bが備わっている。この通路の中に、それぞれのエアゾル容器1220a、1220bのそれぞれの弁棒1222a、1222bを配置しかつ支持することができる。第2通路1227a、1227bは、それぞれの支持体1224a、1224bから延び、さらに共通の出口通路1212に向かって導かれている。
【０２１０】
使用に際して、それぞれのエアゾル容器1220a、1220bの突出部分が押下され、その弁棒1222a、1222bに対して当該容器1220a、1220bを変位させて弁を開き、さらに薬剤のエアゾル形態の服用量を通路1227a、1227bを介して共通の出口1212に、したがってマウスピース1214に排出するが、それを介して患者はその服用量を吸入することができる。完全に押下される度に、計量分(例えば、部分組合せ服用量)がそれぞれのエアゾル容器1220a、1220bから放出されることになる。
【０２１１】
それぞれのエアゾル容器1220a、1220bに必要な押下は、筐体1201の基部を患者が手の平に収めて保持しながら、患者が2本の指で操作することによって実行できることが理解されよう。変形では、容器1220a、1220bの動きを結合し(例えば、結合要素に使用によって)、それによって確実に両方の容器1220a、1220bを並行して作動することができる。
【０２１２】
特定の第1組の実施例では、図2aから13bに示したそれぞれのディスペンサの第1薬剤活性成分は、キシナホ酸サルメテロールであり、第2薬剤活性成分は、プロピオン酸フルチカゾンである。
【０２１３】
特定の第2組の実施例では、図2aから13bに示したそれぞれのディスペンサの第1薬剤活性成分は、フマル酸ホルモテロールであり、第2薬剤活性成分は、プロピオン酸フルチカゾンである。
【０２１４】
特定の第3組の実施例では、図2aから13bに示したそれぞれのディスペンサの第1薬剤活性成分は、フマル酸ホルモテロールであり、第2薬剤活性成分は、二プロピオン酸ベクロメタゾンである。
【０２１５】
医薬懸濁液と接触するディスペンサ（または詰め替え品／カセット）の部分を、医薬が付着する傾向を低下させるフルオロポリマー材料（例：PTFEまたはFEP）等の材料でコーティングすることができることは明らかである。可動部分には、その所望の運動特性を促進するコーティングを施すこともできる。従って必要に応じて、摩擦コーティングを施して摩擦接触を促進したり、潤滑剤（例：シリコーンオイル）を用いて摩擦接触を低下させることができる。
【０２１６】
本発明の薬剤ディスペンサは、特に喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD）、気管支炎および感染症などの呼吸器疾患の治療用の薬剤の組合せを投薬する上で好適である。
【０２１７】
第1薬剤活性成分は、サルメテロール、ホルモテロールおよびその任意の塩または溶媒和物からなる群から選択される。第2薬剤活性成分は、ベクロメタゾンエスエル、フルチカゾンエステルおよびその任意の塩または溶媒和物からなる群から選択される。
【０２１８】
第1および第2活性薬剤に加えてその他の薬剤も使用可能である。適切なその他の薬剤は、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネなどの鎮痛薬；ジルチアゼムなどの狭心症薬；クロモグリク酸化合物（例：ナトリウム塩）、ケトチフェンまたはネドクロミル（例：ナトリウム塩として）などの抗アレルギー薬；セファロスポリン類、ペニシリン類、ストレプトマイシン類、スルホンアミド類、テトラサイクリン類およびペンタミジンなどの抗感染薬；メタピリレンなどの抗ヒスタミン薬；フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド（rofleponide）、モメタゾン（mometasone）（例：フロ酸エステルとして）、シクレソニド（ciclesonide）、トリアムシノロン（例：アセトニドとして）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルなどの抗炎症薬；ノスカピンなどの鎮咳薬；アルブテロール（例：遊離塩基または硫酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例：臭化水素酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例：酢酸塩として）、レプロテロール（例：塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例：硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロールまたは４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンなどの気管支拡張薬；シロミラスト（cilomilast）またはロフルミラスト（roflumilast）などのPDE4阻害薬；モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）およびザフィルルカスト（zafirlukast）などのロイコトリエン拮抗薬；２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（例：マレイン酸塩として）などのアデノシン２ａ作働薬；（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（例：遊離酸またはカリウム塩として）などのα４インテグリン阻害薬；アミロリドなどの利尿薬；イプラトロピウム（例：臭化物として）、チオトロピウム（tiotropium）、アトロピンまたはオキシトロピウム（oxitropium）などの抗コリン作働薬；コルチゾン、ハイドロコルチゾンまたはプレドニゾロンなどのホルモン類；アミノフィリン、コリン・テオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリンなどのキサンチン類；インシュリンまたはグルカゴンなどの治療タンパク質およびペプチド；ワクチン、診断薬、および遺伝子治療薬から選択することができる。当業者には、適宜に医薬を、塩の形で（例：アルカリ金属塩またはアミン塩あるいは酸付加塩として）、またはエステルとして（例：低級アルキルエステル）、ま���は溶媒和物として（例：水和物）用いて、その医薬の活性および／または安定性を至適化することができることは明らかであろう。
【０２１９】
第1または第2の活性薬剤は、本明細書に記載の好適なディスペンサの一つによる送達のために純粋な薬物形態(drug form)で提供されてもよい。しかし、薬剤は、例えば、乾燥粉末としてまたはエアゾル型製剤として製剤化されているのがより一般的である。
【０２２０】
一般に、肺の気管支領域または肺胞領域への薬剤送達に好適な粉末医薬粒子は、10μｍ未満、好ましくは６μｍ未満の空気力学的直径を有する。鼻腔、口または喉などの呼吸器管の他の部分への送達が望ましい場合には、他の粒径の粒子を用いることができる。医薬は純粋な薬剤として投与することができるが、より適切には、吸入に好適な賦形剤（担体）とともに医薬を投与することが好ましい。好適な賦形剤には、多糖類（すなわち、デンプン、セルロースなど）、乳糖、グルコース、マニトール、アミノ酸類およびマルトデキストリン類などの有機賦形剤、ならびに炭酸カルシウムまたは塩化ナトリウムなどの無機賦形剤などがある。乳糖が好ましい賦形剤である。
【０２２１】
粉末医薬および／または賦形剤の粒子は、従来法によって、例えば微粉化、粉砕または篩かけによって製造することができる。さらに、医薬および／または賦形剤の粉末は、粒子の密度、粒径範囲または特性で操作することができる。粒子は、活性薬剤、界面活性剤、壁形成材料または当業者が望ましいと考える他の成分を含むことができる。
【０２２２】
賦形剤は、混合、共沈などの公知の方法によって医薬に含めることができる。賦形剤と薬剤の混合物は代表的には、その混合物の用量への正確な計量および分散が可能となるように製剤する。標準的な混合物は例えば、薬剤50μｇと混合した乳糖13000μｇを含むことで、賦形剤／薬剤比を260：1とする。賦形剤／薬剤比100:1〜1:1の用量混合物を用いることができる。しかしながら、賦形剤／薬剤比が非常に低い場合、薬剤用量の再現性はより変動しやすくなると考えられる。
【０２２３】
第1および第2活性薬剤のどちらも、RDPI、MDPIまたはUDPI型ディスペンサによる送達のために乾燥粉末形態で提供することができる。
【０２２４】
第1および第2活性薬剤のどちらも、MDI型のディスペンサによる送達のためにエアゾル製剤の形態で提供することができる。好適には、エアゾル製剤は、活性薬剤と、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とを含む。
【０２２５】
好適な噴射剤としては、例えば、C1-4水素含有クロロフルオロカーボン（例：CH2ClF、CClF2CHClF、CF3CHClF、CHF2CClF2、CHClFCHF2、CF3CH2ClおよびCClF2CH3）; C1-4水素含有フルオロカーボン（例：CHF2CHF2、CF3CH2F、CHF2CH3およびCF3CHFCF3）;ならびにパーフルオロカーボン（例： CF3CF3およびCF3CF2CF3）が挙げられる。
【０２２６】
フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンの混合物を使用する場合、かかる混合物は、上記化合物または混合物の混合物であってよく、好ましくは２成分混合物である。その他のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンは、例えば、CHClF2、CH2F2およびCF3CH3である。好ましくは、単一のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンを噴射剤として使用する。噴射剤としては、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(CF3CH2F)および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン(CF3CHFCF3)またはそれらの混合物のようなC1-4水素含有フルオロカーボンが特に好ましい。
【０２２７】
好ましくは、エアゾル製剤は、CCl3F, CCl2F2およびCF3CCl3のようなクロロフルオロカーボンを実質的に含まない。
【０２２８】
噴射剤は、揮発性補助剤、例えば飽和炭化水素（例：プロパン、n-ブタン、イソブタン、ペンタンおよびイソペンタン）またはジアルキルエーテル（例：ジメチルエーテル）をさらに含んでもよい。一般に、噴射剤の最大50% w/wまで揮発性炭化水素を含んでもよく、例えば1〜30% w/wである。しかしながら、揮発性補助剤を含まないか、実質的に含まない製剤が好ましい。特定の場合には、適当な量の水を含むのが好ましい。水は噴射剤の誘電特性を改変するのに都合がよい場合がある。
【０２２９】
好ましくは、エアゾル製剤は、P11、P114および／またはP12よりも吸湿性の噴射剤（噴射剤混合物を含む）、例えばHFA-134aおよびHFA-227を含む。
【０２３０】
エアゾル製剤には、製剤の分散性を改善するために、唯一の賦形剤として、または界面活性剤などのその他の賦形剤に加えて、C2-6脂肪族アルコールおよびポリオール（例：エタノール、イソプロパノールおよびプロピレングリコール）のような極性共溶媒、好ましくはエタノールが所望の量で含まれていてもよい。エアゾル製剤に含まれる極性共溶媒、例えばエタノールの量は、噴射剤に対して0.01〜30% w/wであるのが適切であり、好ましくは0.1〜20% w/w、例えば約0.1〜15% w/wである。この態様において、溶媒は、活性薬剤成分の一部または全部を溶解するのに十分な量で加えられる。このような製剤は、一般に、液剤と呼ばれる。
【０２３１】
エアゾル製剤中で界面活性剤を使用してもよい。一般的な界面活性剤は、欧州特許出願公開第372777号公報に記載されている。用いられる界面活性剤の量は、薬剤に対する重量対重量比で、0.0001%〜50%であるのが望ましく、特に、0.05〜5%である。
【０２３２】
最終的なエアゾル製剤に含まれる薬剤の量は、製剤の総重量に対して0.005〜10% w/wであるのが望ましく、好ましくは0.005〜5% w/w、特に0.01〜1.0% w/wである。
【０２３３】
本開示内容は説明のみを目的としたものであり、本発明はそれに対する修正、変更および改良を網羅するものであることは明らかであろう。
【０２３４】
上記説明および特許請求の範囲が一部を形成する本願は、それ以降の出願に関する優先権の基礎として用いることができる。そのような以降の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の特徴またはその特徴の組合せに関するものであることができる。それは、製造物、方法または用途の特許請求の範囲の形態を取ることができるか、あるいは限定するものではないが例を挙げると、添付の特許請求の範囲の１以上を含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【０２３５】
【図１】本発明のMDPIディスペンサでの使用に適した細長い形態の薬剤キャリアの斜視図である。
【図２ａ】本発明による第1のMDPIディスペンサの断面・平面図である。
【図２ｂ】図2aのMDPIディスペンサの詳細についての斜視図である。
【図３】本発明の第2のMDPIディスペンサの断面・平面図である。
【図４ａ】本発明の第3のMDPIディスペンサの断面・平面図である。
【図４ｂ】図4aのMDPIディスペンサの分解斜視図である。付随の２つの薬剤キャリアストリップはディスペンサから切り離して示してある。
【図５ａ】本発明の第4のMDPIディスペンサの断面・平面図である。
【図５ｂ】図5aのMDPIディスペンサの分解斜視図である。付随のストリップ形態の2連式薬剤キャリアはディスペンサから切り離して示してある。
【図６ａ】本発明のリザーバーDPIディスペンサの上面概略図である。マウスピースは貯蔵位置にある。
【図６ｂ】本発明のリザーバーDPIディスペンサの下面概略図である。マウスピースは貯蔵位置にある。
【図６ｃ】図6aのリザーバーDPIディスペンサの上面概略図である。マウスピースは使用位置にある。
【図６ｄ】図6bのリザーバーDPIディスペンサの下面概略図である。マウスピースは使用位置にある。
【図７ａ】本発明の第2のリザーバーDPIディスペンサの上部断面・側面図である。マウスピースは貯蔵位置にある。
【図７ｂ】本発明の第2のリザーバーDPIディスペンサの下部断面・側面図である。マウスピースは貯蔵位置にある。
【図７ｃ】図7aのリザーバーDPIディスペンサの上部断面・側面図である。マウスピースは使用位置にある。
【図７ｄ】図7bのリザーバーDPIディスペンサの下部断面・側面図である。マウスピースは使用位置にある。
【図８ａ】本発明の第3のリザーバーDPIディスペンサの斜視図である。
【図８ｂ】本発明の第3のリザーバーDPIディスペンサの分解組立図（部分切欠き図）である。
【図８ｃ】本発明の第3のリザーバーDPIディスペンサの断面・側面図である。
【図９ａ】本発明の第1のUDPIカプセルディスペンサの斜視図である。
【図９ｂ】本発明の第1のUDPIカプセルディスペンサの分解組立図である。
【図９ｃ】本発明の第1のUDPIカプセルディスペンサの断面・側面図である。
【図１０ａ】本発明の第2のUDPIカプセルディスペンサの斜視図である。
【図１０ｂ】本発明の第2のUDPIカプセルディスペンサの分解組立図である。
【図１０ｃ】本発明の第2のUDPIカプセルディスペンサの断面・側面図である。
【図１１ａ】本発明の第4のMDPIディスペンサの分解組立斜視図である。
【図１１ｂ】本発明の第4のMDPIディスペンサの側面図である。
【図１２ａ】本発明の第5のMDPIディスペンサの斜視図である。
【図１２ｂ】本発明の第5のMDPIディスペンサの分解組立上面図である。
【図１３ａ】本発明の2連式MDIディスペンサの斜視図である。
【図１３ｂ】図13aのディスペンサの一部切欠き図である。
【図１】
2005527260.tif 000003
【図２ａ】
2005527260.tif 000004
【図２ｂ】
2005527260.tif 000005
【図３】
2005527260.tif 000006
【図４ａ】
2005527260.tif 000007
【図４ｂ】
2005527260.tif 000008
【図５ａ】
2005527260.tif 000009
【図５ｂ】
2005527260.tif 000010
【図６ａ】
2005527260.tif 000011
【図６ｂ】
2005527260.tif 000012
【図６ｃ】
2005527260.tif 000013
【図６ｄ】
2005527260.tif 000014
【図７ａ】
2005527260.tif 000015
【図７ｂ】
2005527260.tif 000016
【図７ｃ】
2005527260.tif 000017
【図７ｄ】
2005527260.tif 000018
【図８ａ】
2005527260.tif 000019
【図８ｂ】
2005527260.tif 000020
【図８ｃ】
2005527260.tif 000021
【図９ａ】
2005527260.tif 000022
【図９ｂ】
2005527260.tif 000023
【図９ｃ】
2005527260.tif 000024
【図１０ａ】
2005527260.tif 000025
【図１０ｂ】
2005527260.tif 000026
【図１０ｃ】
2005527260.tif 000027
【図１１ａ】
2005527260.tif 000028
【図１１ｂ】
2005527260.tif 000029
【図１２ａ】
2005527260.tif 000030
【図１２ｂ】
2005527260.tif 000031
【図１３ａ】
2005527260.tif 000032
【図１３ｂ】
2005527260.tif 000033
【国際調査報告】
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