(57)【要約】本発明は尿失禁症状の治療又は予防の必要がある患者にそのような治療又は予防のためシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の単独又は抗ムスカリン剤と組み合わせた使用方法を提供し、この方法は患者にシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤及び、場合により、抗ムスカリン剤の有効量を投与することから成る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
尿失禁症状の治療又は予防の必要のある患者に、シクロオキシゲナーゼ阻害剤又はその医薬的に受け入れられる塩若しくはプロドラッグの治療又は予防上有効な量を投与することから成る、尿失禁症状の治療又は予防方法。
【請求項２】
尿失禁症状は切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、混合性失禁、過活動膀胱、神経性失禁、排尿筋反射亢進症、尿道下憩室炎、及び尿路感染症から成る群より選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
症状は過活動膀胱、神経性失禁、及び排尿筋反射亢進症から成る群より選ばれる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
症状は過活動膀胱である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤は非ステロイド性抗炎症薬である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はメロキシカム、RS-57067、ABT-963, COX-189、NS-398、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ（MK-663）、及び JTE-522、又はそれらの医薬的に受け入れられる塩若しくはプロドラッグから成る群より選ばれる請求項６に記載の方法。
【請求項８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はセレコキシブである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はロフェコキシブである請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
パレコキシブはシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のプロドラッグとして使用される請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は置換されたベンゾピラン又はその医薬的に受け入れられる塩若しくはプロドラッグである請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は置換されたベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、及びジヒドロナフタレンから成る群より選ばれる置換されたベンゾピラン類似体、又はそれらの医薬的に受け入れられる塩若しくはプロドラッグである請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
尿失禁症状は切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、混合性失禁、過活動膀胱、神経性失禁、排尿筋反射亢進症、尿道下憩室炎、及び尿路感染症から成る群より選ばれる請求項５〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
尿失禁症状の治療又は予防の必要がある患者に
ある量の抗ムスカリン剤、及び
ある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤又はその医薬的に受け入れられる塩若しくはプロドラッグ
を投与することから成る、上記症状の治療又は予防の方法であって、該抗ムスカリン剤の
量及び該シクロオキシゲナーゼ阻害剤の量は一緒に、抗ムスカリン剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤の尿失禁症状の治療又は予防上有効な量から成る上記方法。
【請求項１５】
尿失禁症状は切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、混合性失禁、過活動膀胱、神経性失禁、排尿筋反射亢進症、尿道下憩室炎、及び尿路感染症から成る群より選ばれる請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
症状は過活動膀胱、神経性失禁、及び排尿筋反射亢進症から成る群より選ばれる請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
症状は過活動膀胱である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤は非ステロイド性抗炎症薬である請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はメロキシカム、RS-57067、ABT-963、COX-189、NS-398、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ（MK-663）、及び JTE-522、又はそれらの医薬的に受け入れられる塩若しくはプロドラッグから成る群より選ばれる請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はセレコキシブである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はロフェコキシブである請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
パレコキシブはシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のプロドラッグとして使用される請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は置換されたベンゾピラン又はその医薬的に受け入れられる塩若しくはプロドラッグである請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は置換されたベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、及びジヒドロナフタレンから成る群より選ばれる置換されたベンゾピラン類似体、又はそれらの医薬的に受け入れられる塩若しくはプロドラッグである請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
尿失禁症状は切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、混合性失禁、過活動膀胱、神経性失禁、排尿筋反射亢進症、尿道下憩室炎、及び尿路感染症から成る群より選ばれる請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
抗ムスカリン剤は塩化アルバメリン、塩化ベタネコール、塩化ダリフェナシン、塩酸ジシクロミン、エメプロニウム カラゲナート、硫酸ヒヨスチアミン、塩酸イミプラミン 、塩化オキシブチニン、塩化Ｓ−オキシブチニン、臭化プロパンテリン、塩化プロピベリン、塩化レバトロパート、塩化テミベリン、塩化テロジリン、酒石酸トルテリジン、塩化トロスピウム、塩化バミカミド、塩化ザミフェナシン、AH-9700, FK-584, J-104135, KRP-197, YM-905, 及び YM-46303 から成る群より選ばれる請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
抗ムスカリン剤は塩化オキシブチニン、塩化Ｓ−オキシブチニン、臭化プロパンテリン、塩化プロピベリン、酒石酸トルテリジン、及び塩化トロスピウムから成る群より選ばれる請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
抗ムスカリン剤は塩化オキシブチニンである請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
抗ムスカリン剤は塩化Ｓ−オキシブチニンである請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
抗ムスカリン剤は臭化プロパンテリンである請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
抗ムスカリン剤は塩化プロピベリンである請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
抗ムスカリン剤は酒石酸トルテリジンである請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
抗ムスカリン剤は塩化トロスピウムである請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
尿失禁症状は切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、混合性失禁、過活動膀胱、神経性失禁、排尿筋反射亢進症、尿道下憩室炎、及び尿路感染症から成る群より選ばれる請求項２７〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
ある量の抗ムスカリン剤、
ある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤又はそのプロドラッグ、及び
ある量の医薬的に受け入れられる担体
から成る医薬組成物。
【請求項３７】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤は非ステロイド性抗炎症薬である請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はメロキシカム、RS-57067, ABT-963, COX-189, NS-398, セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ（MK-663）、及び JTE-522, 又はそれらの医薬的に受け入れられる塩若しくはプロドラッグから成る群より選ばれる請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はセレコキシブである請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はロフェコキシブである請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
パレコキシブはシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブのプロドラッグ及び原料として使用される請求項３９に記載の組成物。
【請求項４３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は置換されたベンゾピラン又はその医薬的に受け入れられる塩若しくはプロドラッグである請求項３８に記載の組成物。
【請求項４４】
抗ムスカリン剤は塩化オキシブチニン、塩化Ｓ−オキシブチニン、臭化プロパンテリン
、塩化プロピベリン、酒石酸トルテリジン、及び塩化トロスピウムから成る群より選ばれる請求項３６に記載の組成物。
【請求項４５】
尿失禁症状の治療又は予防に使用される医薬組成物の製造における
ある量の抗ムスカリン剤、
ある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤又はそのプロドラッグ、及び
医薬的に受け入れられる担体
の使用。
【請求項４６】
投薬処方物中のある量の抗ムスカリン剤、及び
別の投薬処方物中のある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤又はそのプロドラッグ
から成るキット。
【請求項４７】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤は非ステロイド性抗炎症薬である請求項４６に記載のキット。
【請求項４８】
間質性膀胱炎の治療又は予防の必要がある患者に
ある量の抗ムスカリン剤、及び
ある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤又はそのプロドラッグ
を投与することから成る、上記疾患の治療又は予防の方法であって、該抗ムスカリン剤の量及び該シクロオキシゲナーゼ阻害剤の量は一緒に、抗ムスカリン剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤の間質性膀胱炎症状の治療又は予防上有効な量から成る上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は泌尿管系障害の予防及び治療の分野に関連する。より特定すると、本発明は尿失禁症状、特に切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、混合性失禁、過活動膀胱、神経性失禁、排尿筋反射亢進症、尿道下憩室炎、及び尿路感染症の予防及び治療におけるシクロオキシゲナーゼ阻害剤又はそれらの誘導体の使用に関する。本発明は又化合物の組合わせ、組成物、及び泌尿管系障害の予防及び治療におけるそれらの使用方法にも関し、そしてより特別には、尿失禁症状の治療のため抗ムスカリン剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤を互いに組み合わせた上での使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
過活動膀胱に関連する失禁状態の正確な病因は未知のまま残されているが、薬理学的療法のための第一の標的は歴史的に末梢神経系（PNS）であった。人においてコリン作動性
神経終末部から放出されるアセチルコリンがムスカリン受容体を介して排尿応答の主要なメディエーターとして働くことがしばらく前から知られている。この理由からムスカリン受容体を遮断する抗コリン作動性薬が尿失禁の治療において広い用途が見いだされており、これは Andersson (1) により総説されている。抗コリン作動性療法は膀胱の排尿筋筋肉を安定化する効果を有し、不随意の排尿筋収縮の頻度を減らし、膀胱容量を増大し、そして警告時間に影響しない。しかしながら、抗ムスカリン剤はしばしば受容体選択性を欠き、そしてその結果、口渇、かすみ目、及び便秘を含む副作用がいろいろな程度で生ずる。最近の失禁研究の最重要点は減少した副作用プロフィールを示す新規の抗ムスカリン剤の開発であり、これは Wein (2) に概説されている。そのような薬品の例はトルテリジンであり、このものは失禁の治療を目的とした他の抗ムスカリン剤と比較する臨床試験において好ましい結果が得られており、Nilvebrant et al. (3) and Appell (4) で論じられている。
【０００３】
【表１】
2005526040.tif 000002
【０００４】
抗ムスカリン剤の持続放出処方物はオキシブチニン及びトルテリジンの両者の場合について副作用が軽減されると報告されており、Wein (2) で論じられている。
【０００５】
膀胱機能の制御におけるもう一つの基本的な経路はプロスタグランジン（PGs）の生合
成が関連する。PGs は尿意反射の体内調節における重要な役割を果たすと考えられている。例えば、種々のプロスタノイドは Palea et al. (5) で論じられているように、膀胱排尿筋筋肉を収縮することが示された。慢性膀胱閉鎖は Park et al. (6) で報告されているように、機械的伸張の増加を介して膀胱におけるシクロオキシゲナーゼ−２の濃度上昇を引き起こすことが示された。
【０００６】
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）はヒトアラキドン酸／プロスタグランジン経路における酵素、特に酵素シクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害することによりプロスタグラン
ジンの形成を防ぐことが知られている。この理由から NSAIDs は疼痛感覚及び平滑筋収縮のようなプロスタグランジンが仲介する神経反応を軽減するために有効である。NSAIDs COX 阻害剤のインドメタシンを用いた予備的研究は過活動膀胱の症候の軽減を実現し得る
ことを示唆したが、しかしながら胃腸副作用のため治療を中断する結果となったと Cardozo and Stanton (7) で論じられている。Cardozo et al. (8) 及び Palmer (9) によれば同様の結果が NSAIDs COX 阻害剤のフルルビプロフェン（flurbiprofen）について得られた。又関連する類似体のニトロフルルビプロフェン（nitroflurbiprofen）の実験用ラットにおける過活動性膀胱を抑制する点での有効性も報告されており、これには腸潰瘍の発病率の減少が付随していたとしており、 Somasundaram et al. (10) 及び Mariotto et al. (11) で開示されている。
【０００７】
ＣＯＸ酵素の２つのイソフォームである、COX-1 及び COX-2 が存在するという最近の
発見は NSAID の発見及び利用に関する新しい接近方法を生み出すものであり、何故なら COX-2 は多くの病気に冒された組織に特異的に誘発されるイソフォームであることが示されているからである。COX-2 阻害剤としての活性を有する種々の化合物が確認されており、そして多くの研究がこの分野において継続されている。
【０００８】
この関連技術の説明に引用した文献及び特許参考文献は、上記表１において、括弧内数字で示すように、順番に列挙されておりそしてそれらは参照により本明細書に組み入れる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記参考文献が過活動膀胱の症候を軽減する既知の療法の有用性を指摘しているが、一方では種々の失禁関連疾患の予防及び治療のための安全で、有効な薬剤を見つけだすことへの継続する緊急な要求がある。本発明のシクロオキシゲナーゼ阻害剤、並びにそれらの抗ムスカリン剤との新規な組合わせは刊行された文献に以前開示された失禁治療方法と比較して改善された効能、改良された効力、及び／又は投薬必要量の減少をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
尿失禁症状の治療のための安全且つ有効な薬剤を見つけだすことへの絶えざる要求に応えるため、今回泌尿器障害の予防及び治療におけるシクロオキシゲナーゼ阻害剤の使用、並びにシクロオキシゲナーゼ阻害剤及び抗ムスカリン剤の組合わせ療法の使用を提供するものである。
【００１１】
それらの幾つかの実施態様の中で、本発明は１つ又はより多くのシクロオキシゲナーゼ阻害剤又はそれらのプロドラッグの有効量で尿失禁症状の患者を治療する方法を提供する。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様においては、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は COX-2 選択的
シクロオキシゲナーゼ阻害剤又はそのプロドラッグである。
【００１３】
別の実施態様においては、本発明は尿失禁症状の治療又は予防のための方法を提供しこの場合、前記方法は患者をある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤及びある量の抗ムスカリン剤で治療することから成り、この場合前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤の量及び前記抗ムスカリン剤の量は共同して前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤及び前記抗ムスカリン剤の尿失禁症状の治療又は予防上有効な量を構成する。好ましい実施態様においてはシクロオキシゲナーゼ阻害剤はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。
【００１４】
別の実施態様においては、本発明はある量の抗ムスカリン剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤又はプロドラッグで間質性膀胱炎の治療又は予防を必要とする患者を治療することから成る前記患者における前記治療又は予防の方法を提供し、この場合前記抗ムスカリン剤の量及び前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤の量は共同して前記抗ムスカリン剤及び前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤の間質性膀胱炎の治療又は予防上有効な量を構成する。
【００１５】
別の実施態様においては、本発明はある量の抗ムスカリン剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤又はそれらのプロドラッグ、並びに医薬的に受け入れられる担体から成る治療用組成物を提供し、この場合前記抗ムスカリン剤の量及び前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤の量は共同して前記抗ムスカリン剤及び前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤の尿失禁
症状に有効な量を構成する。例えば、本発明の多くの実施態様の一つは治療投薬量の表２から選んだ抗ムスカリン剤並びに表３及び５から選んだシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤から成る組合わせである。本発明の好ましい実施態様は治療投薬量のトルテリジン及び三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤から成る組合わせである。
【００１６】
更に別の実施態様においては、本発明は投薬処方物中のある量の抗ムスカリン剤及び別の投薬処方物中のある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤又はプロドラッグから成る治療用キットから成り、この場合前記抗ムスカリン剤の量及び前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤の量は共同して前記抗ムスカリン剤及び前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤の尿失禁症状に有効な量を構成する。
【００１７】
本発明の適用性の更に進んだ範囲は下記に提示した詳細な記述から明らかになるであろう。しかしながら、以下に示す詳細な記述及び実施例は本発明の好ましい実施態様を示しているが、それらは例証のためにのみ提示するものと理解すべきであり、何故ならこの技術分野の熟練者にとって本発明の思想及び範囲内において多くの変化及び修正がこの詳細な記述から明らかになるであろうからである。
【００１８】
以下の詳細な記述はこの技術分野の熟練者が本発明の実行を助けるために提示するものである。そうであるにしても、この詳細な記述は本発明を過度に制限するように解釈すべきではなく、何故ならこの技術分野の通常の熟練者により本発明的発見の思想及び範囲から逸脱することなく本明細書で論じた実施態様における修正及び変更を果たし得るからである。
【００１９】
本明細書で引用した参考文献の各々の内容は、これらの最初の参考文献の中で引用された参考文献の内容も含めて、それらの全体を参照により本明細書に組み入れる。
【００２０】
ａ．定義
以下の定義は読者が本発明の詳細な説明を理解するのを助けるために提示する。
本明細書で使用する用語「患者」は治療、観察又は試験の対象となる動物、好ましくは哺乳動物、そして特にヒトを指す。
用語「投薬」及び「治療」は患者、そして特にヒトが、患者の状態を改善する目的で直接又は間接に医療援助を受ける場合の任意の方法、行為、適用、療法などを指す。
【００２１】
「治療用化合物」は切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、混合性失禁、過活動膀胱、神経性失禁、排尿筋反射亢進症、尿道下憩室炎、及び尿路感染症を含む尿失禁症状の治療に有用な化合物を意味する。
【００２２】
「組合わせ療法」は尿失禁症状、例えば過活動膀胱を治療するため２つ又はそれより多くの治療用化合物の投与を意味する。そのような投与は固定した比率の活性成分を有する単一カプセルによる又はそれぞれの化合物の複数の、別々のカプセルによるような実質的に同時方式でのこれらの治療用化合物の共同投与を包含する。更に、そのような投与はそれぞれの種類の治療用化合物の連続方式での使用も包含する。いずれの場合も、この治療方法は失禁症状の治療における薬物組合わせの有益な効果をもたらすものである。
【００２３】
用語「治療用組合わせ」は化合物が実質的に同時に又は連続的に投与されるいずれの場合も、それぞれの治療用化合物の有益な効果が希望する時間に患者により実感されるような投薬形体を作るために使用される投与される治療用化合物自身及び任意の医薬的に受け入れられる担体を指す。
【００２４】
成句「治療上有効な」は組合わせ療法における治療用化合物の組み合わせた量を規定す
ることを意味する。この組み合わせた量は尿失禁症状及び／又は間質性膀胱炎状態を回避し又は軽減し又は除去する目的を達成することができる。
【００２５】
用語「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤」及び「COX-2 選択的阻害剤」は互換性ありいずれも酵素シクロオキシゲナーゼの COX-2 イソフォームを選択的に阻害する治療
用化合物を指す。COX-2 選択性は COX-1 の阻害についての試験管内又は生体内の IC50 
値の COX-2 の阻害についての IC50 値で割った比として測定することができる。COX-2 
選択的阻害剤は COX-2 IC50 に対する COX-1 IC50 の比が１より大きい任意の阻害剤である。
【００２６】
用語「プロドラッグ」は患者の体内で代謝的又は単純な化学的過程により治療用化合物に転化され得る化学的化合物を指す。例えば、COX-2 阻害剤のプロドラッグの１つの種類は米国特許第 5,932,598 号に記載されており、前記特許は参照により本明細書に組み入
れる。
【００２７】
ｂ．組合わせ
本発明の組合わせは幾つかの用途を有する。例えば、投薬量調節及び医療監視により、本発明の組合わせにおいて使用される治療用化合物の個々の投薬量は単一療法に使用する場合の治療用化合物の投薬量の代表的なそれより少なくなり得る。この投薬量減少は単一療法と比較して個々の治療用化合物の副作用の減少を含む利益をもたらし得る。その上、単一療法と比較して組合わせ療法の副作用の減少は治療方法に対する患者のより強いコンプライアンスを得る結果に導かれ得る。
【００２８】
ｃ．抗ムスカリン剤
多数のそして多種類の抗ムスカリン剤が本発明の組合わせ及び方法において有用である。幾つかの好ましい抗ムスカリン剤を表２に示す。
【００２９】
【表２】
2005526040.tif 000003
【００３０】
【表３】
2005526040.tif 000004
【００３１】
ｄ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤
本発明は尿失禁症状又は間質性膀胱炎の有効な治療又は予防が結果として達成される１つ又はより多くのシクロオキシゲナーゼ阻害剤を単独で又は抗ムスカリン剤と組み合わせて使用する患者の治療を提供する。一つの実施態様においては、この方法は尿失禁症状に有効な量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤又はそのプロドラッグで患者を治療することから成る。もう一つの実施態様においてはこの方法は患者をある量の抗ムスカリン剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤又はそのプロドラッグで治療することから成り、この場合前記抗ムスカリン剤の量及び前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤の量は共同して前記抗ムスカリン剤及び前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤の尿失禁症状の治療又は予防上有効な量を構成する。
【００３２】
例えば、本発明の多くの実施態様の一つは治療的量の抗ムスカリン剤及び治療的量のシクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイド抗炎症薬（NSAID）から成る組合わせ療法である
。シクロオキシゲナーゼ阻害性 NSAID はよく知られている化合物であるアスピリン、イ
ンドメタシン、スリンダック（sulindac）、エトドラック（etodolac）、メフェナム酸（mefenamic acid）、トルメチン（tolmetin）、ケトロラック（ketorolac）、ジクロフェナック（diclofenac）、イブプロフェン（ibuprofen）、ナプロキセン(naproxen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、オキサプロジン（oxaprozin）、フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ピロキシカム（piroxicam）、テノキシカム（tenoxicam）、フェニルブタゾン（phenylbutazone）、アパゾン（apazone）、若しくはニメスリド（nimeslide）又は医薬的に受け入れられるそれらの塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである。本発明の好ましい実施態様においては NSAID はインドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン又はニトロフルルビプロフェンから成る群より選ばれる。本発明の別の好ましい実施態様においては NSAID はインドメタシン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、又はニトロフルルビプロフェンから成る群より選ばれる。本発明のなおより一層好ましい実施態様においては NSAID はニトロフルルビプロフェンである。上に挙げた NSAIDs のあるものはそれらがシクロオキシゲナーゼ−１を阻害するより生体内又は試験管内において異なる程度でシクロオキシゲナーゼ−２を阻害し得る。
【００３３】
本発明の別の実施態様においてはシクロオキシゲナーゼ阻害剤はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤であることができる。用語「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤」及び「COX-2 選択的阻害剤」は互換性があり、酵素シクロオキシゲナーゼの COX-2 イソ
型タンパク質を選択的に阻害する治療用化合物を指す。実際には、COX-2 選択性は試験を実行する場合の条件及び試験される阻害剤により変動する。しかしながら、本特許の目的のためには、COX-2 選択性は COX-2 の阻害の IC50で割った COX-1 の阻害の試験管内又
は生体内 IC50 の比として測定することができる。COX-2 選択的阻害剤は COX-1 IC50 の
COX-2 IC50 に対する比が１より大きい、好ましくは５より大きい、より一層好ましくは１０より大きい、更により一層好ましくは５０より大きい、そしてより一層好ましくは更に１００より大きい任意の阻害剤である。
【００３４】
用語「プロドラッグ」は患者の体内で代謝的又は単純な化学的過程により治療用化合物に転化され得る化学的化合物を指す。例えば、COX-2 阻害剤のプロドラッグの１つの種類は米国特許第 5,932,598 号に記載されており、前記特許は参照により本明細書に組み入
れる。
【００３５】
本発明の一つの実施態様においては COX-2 選択的阻害剤はメロキシカム（meloxicam）、式Ａ−１（CAS 登録番号 71125-38-7）又はその医薬的に受け入れられる塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである。
【化１】
2005526040.tif 000005
【００３６】
本発明の別の実施態様においては COX-2 選択的阻害剤は COX-2 選択的阻害剤 RS-57067, ６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１,４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、式Ａ−２（CAS 登録番号 179382-91-3）又はそれらの医薬的に受け入れられる塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである。
【化２】
2005526040.tif 000006
【００３７】
本発明の別の実施態様においては COX-2 選択的阻害剤は COX-2 選択的阻害剤 ABT-963, ２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−（９Ｃｌ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、式Ａ−３（CAS 登録番号 266320-83-6）又はそれらの医薬的に受け入れられる塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである。
【化３】
2005526040.tif 000007
【００３８】
本発明の別の実施態様においては COX-2 選択的阻害剤は COX-2 選択的阻害剤 COX-189, 式Ａ−４（CAS 登録番号 346670-74-4）又はそれらの医薬的に受け入れられる塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである。
【化４】
2005526040.tif 000008
【００３９】
本発明の別の実施態様においては COX-2 選択的阻害剤は COX-2 選択的阻害剤 NS-398,
Ｎ−（２−シクロヘキシル−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド、式Ａ−５（CAS 登録番号 123653-11-2）又はそれらの医薬的に受け入れられる塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである。
【化５】
2005526040.tif 000009
【００４０】
本発明の好ましい実施態様においてはシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はクロメン構造の種類の COX-2 選択的阻害剤であり、これは下記に示す一般式IIを有し、そして
表３に開示する、そしてそれは例として示すのであってそれに限定されるものではない構造式を有する置換されたベンゾピラン又は置換されたベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、若しくはジヒドロナフタレンから成る群より選ばれる置換されたベンゾピラン類似体であり、それらのジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、互変体、塩、エステル、アミド及びプロドラッグを含む。
【化６】
2005526040.tif 000010
【００４１】
【表４】
2005526040.tif 000011
【００４２】
【表５】
2005526040.tif 000012
【００４３】
【表６】
2005526040.tif 000013
【００４４】
【表７】
2005526040.tif 000014
【００４５】
【表８】
2005526040.tif 000015
【００４６】
下記の表４に載せた個々の特許文献は表３の前述の COX-2 阻害剤の製造を記述してお
り、そしてそれぞれの特許文献は個々に参照により本明細書に組み入れる。
【００４７】
【表９】
2005526040.tif 000016
【００４８】
本発明のより好ましい実施態様においてはシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は置換されたベンゾピラン （Ｓ）−６,８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（SD-8381）、式 Ａ−11、又はその医薬的に受け入れられる塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである。
【００４９】
本発明の更に好ましい実施態様においては式IIIの一般構造式
【化７】
2005526040.tif 000017
で表される三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の種類から選ばれ、式中、
Ａは、一部分不飽和又は不飽和の複素環式及び一部分不飽和又は不飽和の炭素環式環であり、
Ｒ1は、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから選ばれる少なく
とも１つの置換基であり、この場合Ｒ1は場合によりアルキル、ハロアルキル、シアノ、
カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選ばれる１つ又はより多くの基により置換可能な位置で置換されており、
Ｒ2はメチル又はアミノであり、そして
【００５０】
Ｒ3はヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボ
キシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル、又はそれらの医薬的に受け入れられる塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグから選ばれる基である。
【００５１】
本発明の更により一層好ましい実施態様においては上の式IIIにより表されるシクロオ
キシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、表５に例示するセレコキシブ（Ａ−２１）、バルデコキシブ（Ａ−２２）、デラコキシブ（Ａ−２３）、ロフェコキシブ（A-24）、エトリコキシブ（MK-663; Ａ−２５）、JTE-522（Ａ−２６）から成る化合物の群、又はそれらの塩
若しくは誘導体若しくはプロドラッグから選ばれる。
【００５２】
本発明のもっとより一層好ましい実施態様においては COX-2 選択的阻害剤はセレコキ
シブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブから成る群より選ばれる。
【００５３】
【表１０】
2005526040.tif 000018
【００５４】
【表１１】
2005526040.tif 000019
【００５５】
表６に参照として載せる個々の特許参照文献は前述のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤 A-21 ないし A-27 の製造を記述しておりそしてそれぞれの特許文献は参照により本明細書に組み入れる。
【００５６】
【表１２】
2005526040.tif 000020
【００５７】
ｅ．投薬量、処方物、及び投与経路
本発明において有用な化合物の多くは少なくとも２つの不斉炭素原子を有しそしてそれ
によりラセミ化合物並びにジアステレオマー及び鏡像異性体のような立体異性体を両者の純粋な形体及び混合物として含むことができる。そのような立体異性体は鏡像異性体の出発物質を反応させるか、又は本発明の化合物の異性体を単離するどちらの慣用的な方法によっても製造することができる。異性体は幾何異性体、例えば二重結合を横断するシス異性体又はトランス異性体を含み得る。すべてのそのような化合物は本発明における有用な化合物の中に包含されるものとする。又本発明における有用な化合物は互変異性体も含む。下記で論ずる本発明における有用な化合物はそれらの塩、溶媒和物及びプロドラッグを含む。
【００５８】
本発明の組合わせ物は尿失禁症状の治療のため、これらの化合物の体内、例えば哺乳動物、例えばヒトの膀胱におけるそれらの作用部位との接触を生ずる任意の手段、好ましくは経口法により投与することができる。上で言及した病気の治療のため、本発明の組合わせ及び方法における有用な化合物はこの化合物それ自身として使用することができる。医薬的に受け入れられる塩はそれらの親化合物に比較してより大きな水溶解度の故に医療適用に特に適している。そのような塩は明らかに医薬的に受け入れられるアニオン又はカチオンを持たなければならない。本発明の化合物の医薬的に受け入れられる酸付加塩は、それが可能であるなら、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸のような無機酸、並びに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、及びトリフルオロ酢酸のような有機酸から誘導されるものを含む。塩化塩がとりわけ医療目的には好ましい。適当な医薬的に受け入れられる塩基塩はアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、並びにマグネシウム及びカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩を含む。
【００５９】
又本発明において有用なアニオンは、勿論、医薬的に受け入れられることが要求されそして上表からも選ばれる。
【００６０】
本発明において有用な化合物は受け入れられる担体ともに医薬組成物の形体で提供することができる。この担体は、勿論、組成物の他の成分とそれぞれの作用に影響を及ぼさないという意味で受け入れられるものでなければならずそして受容者の心身に有害であってはならない。担体は固体若しくは液体、又はその両者であることができ、そして好ましくは化合物と共に単位用量組成物、例えば、活性化合物の重量で０.０５％ないし９５％を
含ませることができる錠剤として処方される。本発明のその他の化合物を含む他の薬理学的に活性の物質を含ませることもできる。本発明の医薬組成物は製薬業でよく知られた技術のいずれかにより製造することができ、これは基本的に成分を混合することから成る。
【００６１】
これらの化合物は、個々の治療用化合物として又は治療用化合物の組合わせとして、医薬に連結する使用に利用可能な任意の慣用的な方法で投与することができる。
【００６２】
所望の生物学的効果を達成するために要する化合物の量は、勿論、選択した特定の化合物、意図する使用目的、投与方法、及び受容者の臨床状態に依るものである。
【００６３】
一般に、抗ムスカリン剤の合計の１日当たり用量は約０.０１ないし約し２０ｍｇ／日
、好ましくは約０.１ないし約１０ｍｇ／日、より好ましくは約０.５ないし約５.０ｍｇ
／日の範囲とすることができる。
【００６４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の合計の１日当たり用量は約０.３ないし約１
００ｍｇ／ｋｇ・体重／日、好ましくは約１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ・体重／日、より好ましくは約３ないし約１０ｍｇ／ｋｇ・体重／日の範囲とすることができる。
【００６５】
種々の治療用化合物についての前節に記述した１日当たり用量は１回投薬で、又は釣り合わせた複数回の小分け投薬で患者に投与することができる。小分け投薬は１日当たり２ないし６回投与することができる。投薬は所望の結果を得るために有効な徐放性形体とすることができる。
【００６６】
医薬的に受け入れられる塩の場合、上に示した重量は塩から得られる治療用化合物の酸当量又は塩基当量の重量を表す。
【００６７】
本発明の個々の治療用化合物及び組合わせの経口供給は幾つかの機構により薬物の胃腸管への延長された又は持続する供給をもたらすためのこの技術分野でよく知られた処方物を含むことができる。これらは浸透性錠剤、ゲル基質錠剤、被覆ビーズなどを含むが、これに限定されない。他の機構は小腸の変化するｐＨに起因する投薬形体からのｐＨ感受性放出、錠剤又はカプセルの徐々な侵食、処方物の物理的性質に基づく胃中での滞留、腸管の粘膜内面への投薬形体の生吸着、又は投薬形体からの活性薬物の酵素的放出を含む。本発明において有用な治療用化合物のあるもの（例えば抗ムスカリン剤）については、意図する効果は投薬形体の取り扱いにより活性薬物分子が所望の作用部位（例えば膀胱）に供給される時間間隔を拡大することであるが、一方で同時に望ましくない作用部位（例えば口腔）への供給を最小にすることでもある。従って、腸溶被覆及び腸溶被覆徐放性組成物は本発明の範囲内である。適当な腸溶被覆はセルロースアセタートフタラート、ポリビニルセルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルのアニオン性ポリマーを含むが、これに限定されない。
【００６８】
本発明の個々の化合物及び組合わせは固体で、半固体で、又は液体形体のいずれによっても経口的に供給することができる。液体又は半固体形体の場合、本発明の化合物及び組合わせは、例えば、液剤、シロップの形体にするか、又はゲルカプセル（例えばゲルカップ）に含ませることができる。
【００６９】
本発明の化合物及び組合わせは副作用を減らしそして改善された患者のコンプライアンスを得るために慣用的な技術を使用する経皮用膏剤を使用して投与することもできる。又本発明の化合物及び組合わせは点滴注入溶液の形体で膀胱内投与により膀胱に供給することもできる。
【００７０】
静脈内に投与する場合、抗ムスカリン剤の用量は、例えば、約０.０１ｍｇないし約２
０ｍｇ／日、好ましくは約０.１ないし約１０ｍｇ／日、より好ましくは約０.５ないし約５.０ｍｇ／日である。
【００７１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤については静脈内に投与される用量は、例えば、約０.００３ないし約１.０ｍｇ／ｋｇ・体重／日、好ましくは約０.０１ないし約０.７５ｍｇ／ｋｇ・体重／日、より好ましくは約０.１ないし約０.６ｍｇ／ｋｇ・体重／日である。
【００７２】
これらの治療用化合物のいずれかの用量は約１０ｎｇ／ｋｇ・体重ないし約１００ｎｇ／ｋｇ・体重／分の注入として都合よく投与することができる。この目的に適当な注入液は、例えば、約０.１ｎｇないし約１０ｍｇ，好ましくは約１ｎｇないし約１０ｍｇ／ミ
リリットルを含ませることができる。単位用量は、例えば、本発明の化合物の約１ｍｇないし約１０ｇを含ませることができる。従って、注射用アンプルは、例えば、約１ｍｇないし約１００ｍｇを含ませることができる。
【００７３】
本発明による医薬組成物は経口、経皮、膀胱内、直腸内、局所、口内（舌下）、及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、経皮、又は静脈内）投与に適当なそれを含むが、任意の与えられた状況下で最も適当な経路は治療する病気の性質及び重さ並びに使用する特定の化合物の性質に依るものである。大部分の場合、好ましい投与の経路は経口である。
【００７４】
経口投与に適当な医薬組成物はそれぞれが本発明において有用な少なくとも１つの治療用化合物の予め決められた量を含むカプセル、カシェー、ロゼンジ、又は錠剤のような個々の単位として、粉末又は顆粒として、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は水中油型又は油中水型乳液として与えることができる。記述のように、そのような組成物は製薬業の任意の適当な方法により製造することができ、この方法は活性化合物（１つ又は複数）及び担体（このものは１つ又はより多くの付帯的成分から構成され得る）を混合状態にする段階を含む。一般に、組成物は活性化合物を液体若しくは微粉砕固体担体、又は両者と均質且つ緊密に混合し、そして次に、必要により、製造物を成型することにより製造される。例えば、錠剤は化合物の粉末又は顆粒を、場合により１つ又はより多くの付帯的成分と共に圧縮又は成型することにより製造することができる。圧縮錠剤は粉末又は顆粒のような易流動性形体の化合物を場合により結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は界面活性／分散剤（１つ又は複数）と混合し、適当な機械で圧縮することにより製造することができる。成型錠剤は粉末化した化合物を不活性液体希釈剤で湿らせ、適当な機械で成型することにより作ることができる。
【００７５】
口内（舌下）投与に適当な医薬組成物は矯味矯臭基材、通常はスクロース、並びにアカシア及びトラガカントゴムの中の本発明の化合物から成るロゼンジ、並びにゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基材中の化合物から成る香錠を含む。
【００７６】
非経口投与に適当な医薬組成物は本発明の化合物の無菌水性製剤から成るのが好都合である。これらの製剤は好ましくは静脈内に投与されるが、皮下、筋肉内、又は経皮注射による投与も実行することができる。そのような製剤は化合物を水と混合しそして得られる溶液を無菌化しそして血液と等張にすることにより都合よく製造することができる。本発明による注射用溶液は一般にここに開示した化合物の０.１ないし５％ ｗ／ｗを含む。
【００７７】
直腸内投与に適当な医薬組成物は好ましくは単位用量座薬として与えられる。これらは本発明の化合物を１つ又はより多くの慣用的な固体担体、例えば、ココアバターと混合しそして次に得られる混合物を成型することにより製造することができる。
【００７８】
皮膚への局所適用に適当な医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、噴霧剤、エーロゾル、又は油剤の形体とする。使用することができる担体は石油ゼリー（例えばワセリン）、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、及びそれらの２つ又はより多くの配合物を含む。活性化合物は一般に組成物の０.１ないし５
０％ ｗ／ｗ、例えば、０.５ないし２％の濃度で存在させる。
【００７９】
経皮投与も勿論可能である。経皮投与に適当な医薬組成物は長い時間間隔に亙って受容者の表皮に密着した状態で留まるように適応させた分離した膏薬として与えることができる。そのような膏薬は本発明の化合物を場合により緩衝液化した水溶液に溶解するか及び／又は粘着剤中に分散させるか、又はポリマー中に分散させて含ませるのが適当である。活性化合物の適当な濃度は約１％ないし３５％、好ましくは約３％ないし１５％である。一つの特別の可能性として、本化合物は膏薬から、例えば、Pharmaceutical Research, 3, 318 (1986) に記述されているように電気移送又はイオン導入により供給されることが
でき、前記文献は参照により本明細書に組み入れる。
【００８０】
いずれの場合も、投与される１回分の投薬形体を作るために担体材料と配合することができる活性成分の量は治療する患者及び特定の投与の方式により変動するものである。
【００８１】
上記のカプセル、錠剤、丸薬、散剤、ゲルカップ及び顆粒を含む経口投与のための固体投薬形体はスクロース、ラクトース、又は澱粉のような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合した本発明において有用な１つ又はより多くの化合物から成る。又そのような投薬形体は、通常の実施段階では不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤又はシクロデキストリンのような可溶化剤も含ませ得る。カプセル、錠剤、散剤、顆粒、ゲルカップ、及び丸薬においては、投薬形体は緩衝化剤も含ませ得る。錠剤及び丸薬は更に腸溶性被覆を施して製造することができる。
【００８２】
経口投与のための液体投薬形体は水のようなこの技術分野で通常使用される不活性希釈剤を含む医薬的に受け入れられる乳液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含むことができる。又そのような組成物は湿潤剤、乳化及び懸濁剤、並びに甘味剤、香味剤、及び芳香剤のような佐剤も含ませ得る。
【００８３】
注射用製剤、例えば、無菌注射用水性又は油性懸濁液は適当な分散又は凝結剤及び懸濁剤を使用して既知の方法により処方し得る。無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液のような無毒の非経口的に受け入れられる希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液でもあり得る。使用し得る条件に合った担体及び溶媒の中には水、リンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の不揮発油は溶媒又は懸濁用媒質として便利にしようされる。この目的には合成のモノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発油を使用し得る。その上、オレイン酸のような脂肪酸が注射用剤の製造に使用されるようになっている。
医薬的に受け入れられる担体は前述のすべてのものなどが包含される。
【００８４】
組合わせ療法においては、本発明において有用な治療用剤の２つ又はより多くの投与は別々の処方物について連続して実行するか、又は単一の処方物又は別々の処方物の同時投与により達成し得る。投与は経口経路により、又は静脈内、筋肉内、又は皮下注射により達成し得る。処方物は丸薬の形体で、又は水性又は非水性の等張性無菌の注射溶液又は懸濁液の形体とし得る。これらの溶液及び懸濁液は１つ又はより多くの医薬的に受け入れられる担体又は希釈剤、又はゼラチン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を加えた無菌の粉末又は顆粒から、１つ又はより多くの滑剤、保存料、界面活性又は分散剤と共に製造し得る。
【００８５】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、又は液剤の形体とし得る。カプセル、錠剤などはこの技術分野でよく知られた慣用的な方法により製造することができる。医薬組成物は好ましくは１つ又はより多くの活性成分の特定の量を含む投薬単位の形体に作られる。投薬単位の例は錠剤又はカプセルである。これらは１つ又はより多くの治療用化合物を上に記述した量で含ませるのが有利であり得る。
【００８６】
又活性成分は組成物として注射により投与することができ、この場合、例えば、塩水、デキストロース、又は水を適当な担体として使用し得る。それぞれの活性治療用化合物の適当な１日当たり用量は上に記述したような経口投与により得られるのと同じ血清中濃度が実現されるそれである。
【００８７】
治療用化合物は更に経口／経口、経口／非経口、又は非経口／非経口経路の内任意の組合わせにより投与し得る。
【００８８】
本発明の治療方法における使用のための医薬組成物は経口形体で又は静脈内投与により
投与し得る。組合わせ療法の経口投与が好ましい。経口投与のための投薬は毎日１回投薬、又は１日置きに１回投薬、又は１日を通じて複数回間隔を置いた投薬を要求する方法で実施し得る。組合わせ療法を構成する治療用化合物は本質的には同時経口投与の目的に向けられる配合投薬形体又は別々の投薬形体のいずれによっても同時に投与し得る。又組合わせ療法を構成する治療用化合物はどちらの化合物も二段階摂取を要求する方法により投与することにより連続的に投与し得る。従って、ある方法においては別々の活性成分の時間間隔を置いた摂取による治療用化合物の連続的投与を要求し得る。複数摂取段階の間の時間間隔は数分から数時間の範囲に亙り、それぞれの治療用化合物の効力、溶解性、生物学的利用能、血漿半減期及び動的プロフィールのような性質に依り、並びに患者の食物摂取の影響及び年齢及び状態に依る。標的分子濃度の概日変動も最適投薬間隔を決定し得る。同時に、実質的同時に、又は連続的にのいずれかにより投与される組合わせ療法の治療用化合物は一つの治療用化合物は経口経路によるそしてもう一つの治療用化合物は静脈内経路による投与を要求する方法を包含し得る。組合わせ療法の治療用化合物が経口又は静脈内経路の、別々に又は一緒に投与されるのいずれにせよ、それぞれのそのような治療用化合物は医薬的により受け入れられる賦形剤、希釈剤又はその他の処方物成分の適当な医薬処方物中に含まれるのである。経口投与のための治療用化合物を含む適当な医薬的に受け入れられる処方物の例は上に示されて居る。
【００８９】
ｇ．治療方法
尿失禁を予防し、苦しみを除き、又は病状を改善するための投薬方法は種々の要因により選択される。これらは患者の型、年齢、体重、性別、食事、及び医療状態、病気の重さ、投与経路、使用する特定の化合物の活性、効力、薬物動態学及び毒物学的プロフィールのような薬理学的考慮、薬物送達系が使用されて居るか否か、そして化合物が薬物組合わせの一部として投与されて居るか否かを含む。従って、実際に使用される投薬方法は広範囲に変動しそしてそれにより上に示した好ましい投薬方法から偏向することがあり得る。
【００９０】
過活動膀胱に罹患した患者の最初の治療は上に示した投薬で開始することができる。治療は一般に必要に応じて数週間から数カ月若しくは数年又は尿失禁が抑制されるか若しくは除かれるまで継続しなければならない。本明細書に開示した化合物又は組合わせによる治療を受ける患者は日々組合わせ療法の有効性を決定するため排尿パターンを観察することにより監視する。このようにして、満足な有効性を共同して発揮する最少量の治療用化合物が投与されるように、そして投与を尿失禁症状を首尾よく治療するために必要である間のみ継続するように、治療方法／投薬予定を治療の経過の間に合理的に修正することができる。本明細書に開示した組合わせ療法の可能な利点は過活動膀胱の治療に有効な任意の個々の治療用化合物、又はすべての治療用化合物の量を減らすことであり得る。
【００９１】
本発明の実施態様は本明細書に記述した又は組み入れた治療用化合物の２つ又はより多くを使用する組合わせ療法を包含することができる。この組合わせ療法は化学的に別の種類からの同様の効果を有する２つ又はより多くの治療用化合物を包含することができ、例えば、ベンゾピランシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と治療的に組み合わせることができる。又治療的組合わせは２つより多くの治療用化合物で構成することもできる。又は、化学的に同じ治療用の種類からの２つ又はより多くの化合物が療法を構成することができ、例えば２つ又はより多くの抗ムスカリン剤又は２つ又はより多くの三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤から成る組合わせ療法である。
【００９２】
ｈ．キット
本発明は更に上に記述した治療及び／又は予防の方法を実行する際の使用に適当であるキットから成る。一つの実施態様において、キットは本発明の方法を達成するために十分な量の表２で確認された１つ又はより多くの抗ムスカリン剤から成る第一の投薬形体及び
シクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）から成る第二の投薬形体
を含む。より一層好ましい実施態様においては、キットは本発明の方法を達成するために十分な量の表２で確認された１つ又はより多くの抗ムスカリン剤から成る第一の投薬形体及び COX-2 選択的阻害剤から成る第二の投薬形体を含む。なおより一層好ましい実施態
様においては、キットは表２で確認された第一の投薬形体阻害剤及び表３で確認された COX-2 選択的クロメン阻害剤から成る第二の投薬形体を含む。更により一層極めて好まし
い実施態様においては、キットは表２で確認された１つ又はより多くの抗ムスカリン剤から成る第一の投薬形体阻害剤及び表５で確認された COX-2 選択的三環式阻害剤から成る
第二の投薬形体を含む。特別に好ましい実施態様においては、キットは抗ムスカリン剤の酒石酸トルテリジンから成る第一の投薬形体及びセレコキシブ（A-21）又はロフェコキシブ（A-24）のいずれかから成る第二の投薬形体を含む。
【００９３】
ｉ．有用性の生物検定
本発明の組合わせの有用性は下記の検定により示すことができる。検定は本発明の有用性を示すためよく理解されている手順を使用して試験管内及び動物モデルを使用して実行される。
【００９４】
組換え COX-1 及び／又は COX-2 活性を阻害する化合物の試験管内検定
ａ．組換えCOX バクロウィルス（Baculoviruses）の調製
組換えCOX-1 及び COX-2 を Gierse et al.（J. Biochem., 305, 479-484 (1995), こ
の文献は参照により本明細書に組み入れる） に記述されたように調製する。ヒト若しく
はネズミの COX-1 又はヒト若しくはネズミの COX-2 のいずれかのコード化領域を含む２.０ｋｂの断片を D.R. O'Reilly et al.（Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992), 前記文献は参照により本明細書に組み入れる）の方法に類似の方式によりバクロウィルス用運搬ベクター pVL1393（Invitrogen）中にクローン化して COX-1 及び COX-2 のためのバクロウィルス用運搬ベクターを生成させる。組換えバクロウィルスをリン酸カルシウム法（M.D. Summers and G.E Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987)）により４ｐｇのバクロウィルス用運搬ベクターＤＮＡを２００ｎｇの
線形化バクロウィルスプラスミド DNA と一緒に SF9 昆虫細胞（２×１０8）中に移入す
ることにより分離する。組換えウィルスを３ラウンドのプラーク精製法により精製しそして高力価（１０7−１０8ｐｆｕ／ｍＬ）のウィルスのストックを調製した。大量生産のため、SF9 昆虫細胞を１０リットル発酵槽（０.５×１０6／ｍＬ）中で組換えバクロウィルスストックで感染多重度が０.１であるように感染させる。７２時間後細胞を遠心分離し
、そして細胞ペレットを１％の３−［（３）−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート（CHAPS）を含むトリス／スクロース（５０ｍＭ：２５％， ｐＨ８.０）中でホモジナイズする。ホモジネートを１０,０００×Ｇで３０分間遠心分離し、そして得られる上清を COX 活性を検定するまで−８０℃で貯蔵する。
【００９５】
ｂ．COX-1 及び COX-2 活性の検定
COX 活性は放出されたプロスタグランジンを検出するため ELISA を使用して形成され
た PGE2／μｇ・タンパク質／時間として検定する。適当な COX 酵素を含む CHAPS で可
溶化した昆虫細胞壁膜をエピネフリン、フェノール及びヘムを含むリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ８.０）中にインキュベートしアラキドン酸（１０μＭ）を添加する。
アラキドン酸を添加する前１０〜２０分間化合物を酵素と共にプレインキュベートする。３７℃／室温で１０分後４０μＬの反応混合物を１６０μＬの ELISA 緩衝液及び２５μＭのインドメタシンの中に移すことによりアラキドン酸と酵素との間のすべての反応を停止させる。形成された PGE2 は標準の ELISA 法（Cayman Chemical）により測定する。
【００９６】
ｃ．COX-1 及び COX-2 活性の迅速検定
COX 活性は放出されたプロスタグランジンを検出するため ELISA を使用して形成され
た PGE2／μｇ・タンパク質／時間として検定する。適当な COX 酵素を含む CHAPS で可
溶化した昆虫細胞壁膜をリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭリン酸カリウム，ｐＨ７.５，
３００μＭエピネフリン、２μＭフェノール、１μＭ ヘム）中にインキュベートし２０
μＬの１００μＭ アラキドン酸（１０μＭ）を添加する。アラキドン酸を添加する前３
７℃で１０分間化合物を酵素と共にプレインキュベートする。３７℃／室温で２分後４０μＬの反応混合物を１６０μＬの ELISA 緩衝液及び２５μＭのインドメタシンの中に移すことによりアラキドン酸と酵素との間のすべての反応を停止させる。形成された PGE2 は標準の ELISA 法（Cayman Chemical）により測定する。
【００９７】
アセチルコリン誘発膀胱収縮に対する作用の生体内検定
体重約３００ｇの雄のスプレーク−ドーリー（Spraque-Dawley）ラットをウレタン及びアルファ−クロラロースを使用する腹腔内麻酔下その背中を固定し、そして各動物の膀胱を正中線腹部切開により露出させる。生理食塩水を満たしたポリエチレン管を膀胱の頂部に挿入し、嚢内圧力を測定する。薬物投与のための静脈カニューレを大腿静脈の中に挿入し、そして１０μｇ／ｋｇのアセチルコリンの溶液を膀胱収縮を誘発させるため１０分間隔で投与する。
【００９８】
胃を正中線切開に当て、そして試験化合物を十二指腸内に注射針を使用して投与する。膀胱収縮を抑制する点での試験化合物の作用を投与後１２０分間観察する。膀胱収縮を各々のアセチルコリン投与の前及び後の嚢内圧力の差として測定する。試験化合物又は化合物の組合わせの投与の前の膀胱収縮を投与前値とし、そして投与後の収縮を投与前値と比較して、各試験試料について５０％抑制用量を算出することができる。
【国際調査報告】
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