(57)【要約】本発明は、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分として含む点眼剤を、特定の浸透圧比に調整することにより、眼圧下降作用が改善された点眼剤を投与することを含む、高眼圧症および緑内障の処置方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高眼圧症および緑内障の処置を必要とする対象に対して、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分として含み、その浸透圧比が０．５以上である点眼剤を投与することを含む高眼圧症および緑内障の処置方法。
【請求項２】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物である、請求項１記載の方法：
【化１】
2005519978.tif 000008
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい）；そして、
Ｒａは、末端がシクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシによって置換されていてもよい）］。
【請求項３】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルである、請求項1記載の方法。
【請求項６】
点眼剤の浸透圧比が約０．５−１．５である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
点眼剤の浸透圧比が約０．７−１．３である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
有効成分としてオメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含み、その浸透圧比が０．５以上である高眼圧症および緑内障の処置のための点眼剤。
【請求項９】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物である、請求項８記載の点眼剤：
【化２】
2005519978.tif 000009
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい）；そして、
Ｒａは、末端がシクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシによって置換されていてもよい）］。
【請求項１０】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項８記載の点眼剤。
【請求項１１】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジン化合物である、請求項８記載の点眼剤。
【請求項１２】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルである、請求項８記載の点眼剤。
【請求項１３】
点眼剤の浸透圧比が約０．５−１．５である、請求項８記載の点眼剤。
【請求項１４】
点眼剤の浸透圧比が約０．７−１．３である、請求項８記載の点眼剤。
【請求項１５】
浸透圧比が０．５以上である高眼圧症および緑内障の処置のための点眼剤を製造するためのオメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用。
【請求項１６】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物である、請求項１５記載の使用：
【化３】
2005519978.tif 000010
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい）；そして、
Ｒａは、末端がシクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシによって置換されていてもよい）］。
【請求項１７】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項1５記載の使用。
【請求項１８】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジン化合物である、請求項1５記載の使用。
【請求項１９】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルである、請求項1５記載の使用。
【請求項２０】
点眼剤の浸透圧比が約０．５−１．５である、請求項1５記載の使用。
【請求項２１】
点眼剤の浸透圧比が約０．７−１．３である、請求項1５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高眼圧症および緑内障の処置方法に関する。より詳細には本発明は、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分として含み、その浸透圧比が特定の範囲に調整されている眼局所投与用点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
人の涙液の浸透圧は、生理的食塩水、即ち０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液とほぼ同じであることが知られており、安全性の点から物理的、化学的性状を眼内の生理的状態に近づけることが必要とされている人工涙液型の点眼剤は、浸透圧比を０．８５〜１．５５（対生理食塩水浸透圧比）の範囲にすることが規定されている（薬審２第６６７号）。
【０００３】
一方、糖尿病性角膜症等の治療に有効であるクロマン誘導体を含有する点眼剤において、浸透圧比を低くすればするほど有効成分の眼内移行性は良くなることが報告されており、点眼剤の浸透圧比を０．１〜０．９、好ましくは０．３〜０．６、特に好ましくは０．４〜０．５に調整することが提案されている（特開平１１−１３０６７５号公報）。
【０００４】
従来、緑内障および高眼圧症の全身投与用処置剤として、マンニトール（静脈内投与製剤）、濃グリセリン、イソソルビド（経口投与製剤）などの高浸透圧剤が用いられている。これらの高浸透圧剤は、全身投与によって血清浸透圧を上昇させ、それにより血液から房水への水分の移行を阻害することで房水産生を抑制し、患者の眼圧（以後、眼圧を「ＩＯＰ」と称する」下降作用を発揮するものである。
【０００５】
これら高浸透圧剤は、主として眼科手術後の急激な眼圧上昇による急性高眼圧発作の処置に用いられている。
【０００６】
しかしながら、緑内障および高眼圧症の処置用点眼剤において、浸透圧比が眼圧下降作用に及ぼす影響については知られていない。
【０００７】
プロスタグランジン類（以後ＰＧ（類）として示す）はヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１】
2005519978.tif 000002
【０００８】
一方天然ＰＧ類の幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３つのタイプに分類される。
下付１：１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
下付２：５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付３：５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
【０００９】
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
【００１０】
ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＥ３は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。また、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２αおよびＰＧＦ３αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮特性を有することが知られている。
【００１１】
幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ）−ＰＧ類および１３，１４−ジヒドロ（すなわち、１３位と１４位の間が単結合である）−１５−ケト−ＰＧ類は、天然ＰＧ類の代謝中に酵素の作用によって自然に産生する物質として知られている。また、幾つかの１５−ケト−ＰＧ化合物が眼圧下降作用を有し、高眼圧症および緑内障の処置に有効であることは知られている（米国特許第５００１１５３号、米国特許５１５１４４４号、米国特許第５１６６１７８号、米国特許第５２１２２００号、これらの文献はいずれも引用により本明細書に含まれる）。
［発明の開示］
【００１２】
本発明者は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の生物活性について鋭意研究の結果、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分として含む眼局所投与用点眼剤の浸透圧比を特定の範囲に調整することによって、眼圧下降作用が増強することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、高眼圧症および緑内障の処置を必要とする対象に対して、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分として含み、その浸透圧比が０．５以上である点眼剤を投与することを含む高眼圧症および緑内障の処置方法に関する。
【００１４】
また、本発明は、有効成分としてオメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含み、その浸透圧比が０．５以上である高眼圧症および緑内障の処置のための点眼剤に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、浸透圧比が０．５以上である高眼圧症および緑内障の処置のための点眼剤を製造するためのオメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用に関する。
【００１６】
本発明において、「１５−ケト−プロスタグランジン化合物（以下１５−ケト−ＰＧ化合物と略称する）」とは、５員環の構造、α鎖・ω鎖上の２重結合の数、その他置換基の存否および鎖上部分の変形にかかわりなく、プロスタン酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有する化合物のあらゆる誘導体またはアナログ（置換体を含む）を包含する。
【００１７】
本発明の１５−ケト−ＰＧ化合物の命名に際しては、前記式（A）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
【００１８】
本発明で使用される好ましい化合物は、下記式(I)によって示されるものである：
【化２】
2005519978.tif 000003
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい）；そして、
Ｒａは、末端がシクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基または；複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素は任意にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシで置換されていてもよい）］。
【００１９】
上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群としては、式（II）で表されるものである：
【化３】
2005519978.tif 000004
[式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい）；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、
Ｒ３は、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］。
【００２０】
上記式中、Ｒ１およびＲａにおける「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
【００２１】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒａの場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。
【００２２】
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００２３】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００２４】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２５】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
【００２６】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【００２７】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００２８】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００２９】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。
【００３０】
「アリール」の語は、非置換でも置換されていてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
【００３１】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
【００３２】
「複素環」としては、置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００３３】
「複素環オキシ」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００３４】
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００３５】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００３６】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００３７】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００３８】
Ａのアミドとしては、式−ＣＯＮＲ'Ｒ”で表される基を意味する。ここで、Ｒ'およびＲ”はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−あるいはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジドのようなアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。
【００３９】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシであり、いわゆるＰＧＦタイプと称される５員環構造を有するものである。
【００４０】
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
【００４１】
好ましいＢの例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
【００４２】
好ましいＸ１およびＸ２は水素およびハロゲンを含み、好ましくは両方が水素であるか、または少なくとも一方がハロゲンである。Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン、特にフッ素である化合物は、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものであり、これもまた好ましい。
【００４３】
好ましいＲ１は炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数６〜１０の炭化水素である。また、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい。
【００４４】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
など。
【００４５】
好ましいＲａは末端がアリール基またはアリールオキシ基で置換された炭素数１〜１０、好ましくは１〜８の炭化水素である。
【００４６】
上記式（I）および（II）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００４７】
本発明の典型的な化合物の例は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジンＦ化合物およびその誘導体あるいはアナログである。
【００４８】
本発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物において、１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００４９】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は分子の他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明においてはこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
【００５０】
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００５１】
本発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第５０７３５６９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５７３９１６１号、米国特許出願第０９０１１２１８号（これらの文献はいずれも引用により本願明細書に含まれる）等に記載の方法によって製造し得る。
【００５２】
本発明にいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
【００５３】
本発明にいう「点眼剤」の語は、眼局所投与用液体組成物をいい、溶液、乳濁液、懸濁液およびゲルが含まれる。
【００５４】
本発明にいう「浸透圧比」とは、生理食塩水（即ち、ＮａＣｌ０．９００ｇ／水１００ｍＬ）の与えるオスモル濃度（osmolarity）に対する試料溶液のオスモル濃度の比を示す。生理食塩水のオスモル濃度は一定（２８６mOsm）であることから、試料溶液のオスモル濃度ＣＴ(mOsm)を測定すれば、次式より試料溶液の浸透圧比を計算することができる。
浸透圧比（オスモル比）＝ＣＴ／Ｃｓ
（式中Ｃｓは０．９％塩化ナトリウム水溶液のオスモル濃度（＝２８６mOsm）であり、ＣＴは、試料溶液のオスモル濃度(mOsm)である）。
【００５５】
試料溶液のオスモル濃度は、例えば、日本薬局方に記載の常套の方法によって測定できる。
【００５６】
本発明の点眼剤は、常套手段に従って製造することができ、例えば、有効成分を無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させるかまたは用時溶解用に粉末組成物を組み合わせて作られる。
【００５７】
本発明の点眼剤の浸透圧比は、０．５（浸透圧１４３mOsm）以上、好ましくは０．５〜１．５（浸透圧１４３〜４２９mOsm）程度、より好ましくは０．７〜１．３（浸透圧２００〜３７２mOsm）程度、さらには０．８〜１．３（浸透圧２２９〜３７２mOsm）程度の範囲に調整するのが好ましい。特に好ましくは、浸透圧比を約１（浸透圧２８６mOsm）に調整することである。
【００５８】
点眼剤の浸透圧を調整するためには、本発明の目的に反しない限り、眼科分野で用いられているあらゆる常套の浸透圧調整剤を用いることができる。浸透圧調整剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、ホウ酸、ホウ砂、水酸化ナトリウム、塩酸、マンニトール、イソソルビトール、プロピレングリコール、ブドウ糖、グリセリンなどが挙げられるが、通常眼科用に用いられるものであれば特に限定されない。
【００５９】
本発明の点眼剤は、所望により、眼科の分野で通常用いられる添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては例えば、緩衝剤（例えばホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど）、増粘剤（例えば乳糖、マンニトール、マルトース糖の糖類、例えばヒアルロル酸ナトリウル、ヒアルロン酸カリウム等のヒアルロン酸もしくはその塩、例えばコンドロイチン硫酸等のムコ多糖類、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリル酸塩など）などが挙げられる。
【００６０】
本発明の点眼剤は、保存剤を含まない無菌の１回使いきり型のユニット・ドーズ・タイプとして製剤化することも可能である。
【００６１】
本発明の点眼剤においては、１種類の有効成分を単独で当該組成物に含めることもできるし、また２種類以上の有効成分を併用して含めることもできる。複数の有効成分を併用する場合には、各々の含有量は、それらの治療効果や安全性等を考慮して適宜増減することができる。
【００６２】
本発明において用いられる点眼剤の有効成分の濃度および投与頻度は、使用する化合物、対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与容量、処置期間等により異なり、適宜適切な濃度を選択しうるが、典型的には有効成分を０．０００１〜１０ｗ／ｖ％の範囲で含む点眼剤が本発明により提供され使用される。典型的な点眼頻度はを少なくとも1日１回である。
【００６３】
更に、本発明の点眼剤においては、本発明の目的に反しない限り、他の薬理活性成分を適宜含有させることもできる。
【００６４】
以下、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【００６５】
以下の実施例において浸透圧はOSMOMETER（モデルOM-801,VOGEL）により室温で測定した。
【実施例１】
【００６６】
オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物である被験物質1（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル）を０.００１ｗ／ｖ％含有し、浸透圧比がそれぞれ０.７（浸透圧２００mOsm）および１.０（浸透圧２８６mOsm）である２種類の被験点眼剤を調製し使用した。一方の被験点眼剤の３０μL／眼を９匹のカニクイザルの一眼に点眼し、１週間の間隔をあけて他方の被験点眼剤の３０μL／眼を同眼に点眼した。それぞれの被験点眼剤の点眼直前、点眼２、４、８、１２および２４時間後に空圧圧平式眼圧計を用い眼圧を測定した。点眼後各測定時間における点眼前（０時間）からの眼圧変化値（ΔＩＯＰ）に基づき、ΔＩＯＰ・ＡＵＣ０−２４ｈ（曲線下面積）を算出した。ΔＩＯＰ・ＡＵＣ０−２４ｈの数字が大きいほど眼圧下降作用が大きいことを表す。
【００６７】
結果を表１に示す。浸透圧比が１.０である被験物質1を含有する点眼剤は、浸透圧比が０.７である被験物質1を含有する点眼剤に比べ有意に大きい眼圧下降作用を示した。
【００６８】
【表１】
2005519978.tif 000005
【実施例２】
【００６９】
被験物質1を０.００１ｗ／ｖ％含有する３種の点眼剤を調製し使用した。点眼剤の浸透圧比はそれぞれ０.８（浸透圧２２９mOsm）、１.０（浸透圧２８６mOsm）および１．３（浸透圧３７２mOsm）に調整した。８匹のカニクイザルを用い、被験点眼剤を実施例１と同様にして点眼した。即ち、点眼剤の３０μL／眼を同眼に１週間の間隔をあけて点眼した。それぞれの被験点眼剤の点眼直前、点眼２、４、８、１２および２４時間後に空圧圧平式眼圧計を用い眼圧を測定した。点眼後各測定時間における点眼前（０時間）からの眼圧変化値（ΔＩＯＰ）に基づき、ΔＩＯＰ・ＡＵＣ０−２４ｈ（曲線下面積）を算出した。ΔＩＯＰ・ＡＵＣ０−２４ｈの数字が大きいほど眼圧下降作用が大きいことを表す。
【００７０】
結果を表２に示す。浸透圧比が１.０である被験物質1を含有する点眼剤は、浸透圧比が０.８および１．３である被験物質1を含有する点眼剤に比べ大きい眼圧下降作用を示した。
【００７１】
【表２】
2005519978.tif 000006
【比較例】
【００７２】
オメガ鎖末端に直鎖構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物である被験物質２（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル）を０.０５ｗ／ｖ％含有し、浸透圧比がそれぞれ０.３（浸透圧８６mOsm）、０.７（浸透圧２００mOsm）および１.０（浸透圧２８６mOsm）である３種類の点眼剤を調製し使用した。それぞれの被験点眼剤の３５μL／眼を１週間の間隔を開けて白色家兎の一眼に投与した。点眼直前、点眼１、２、３、４、５および６時間後に空圧圧平式眼圧計を用い眼圧を測定した。点眼後各測定時間における点眼前（時間０）からの眼圧変化値（ΔＩＯＰ）に基づき、ΔＩＯＰ・ＡＵＣ０−６ｈ（曲線下面積）を算出した。ΔＩＯＰ・ＡＵＣ０−６ｈの数字が大きいほど眼圧下降作用が大きいことを表す。
【００７３】
結果を表３に示す。浸透圧比が０.３、０.７および１.０である被験物質２を含有する各点眼剤の眼圧下降作用はいずれも同等であった。
【００７４】
【表３】
2005519978.tif 000007
【００７５】
これらの結果から、オメガ鎖末端に直鎖構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物が浸透圧比により眼圧下降作用の違いが認められないのに対して、オメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物は、それを含有する点眼剤の浸透圧比の違いにより眼圧下降作用が有意に変化することが明らかである。
【手続補正書】
【提出日】平成15年12月15日(2003.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてオメガ鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含み、その浸透圧比が０．５以上である高眼圧症および緑内障の処置のための点眼剤。
【請求項２】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物である、請求項１記載の点眼剤：
【化１】
2005519978.tif 000011
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい）；そして、
Ｒａは、末端がシクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシによって置換されていてもよい）］。
【請求項３】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の点眼剤。
【請求項４】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の点眼剤。
【請求項５】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルである、請求項１記載の点眼剤。
【請求項６】
点眼剤の浸透圧比が０．５−１．５である、請求項１記載の点眼剤。
【請求項７】
点眼剤の浸透圧比が０．７−１．３である、請求項１記載の点眼剤。
【国際調査報告】
2005519978.tif 000012
2005519978.tif 000013
2005519978.tif 000014
2005519978.tif 000015
2005519978.tif 000016