(57)【要約】不整脈またはその凝血制御合併症の処置に使用される、(1)WO02/44145の請求項1の化合物もしくはWO02/44145の請求項20に記載の化合物(またはその誘導体)またはその薬学的に許容可能な誘導体；および、(1)  WO01/28992の請求項1で定義した化合物もしくは(2)  WO01/28992の請求項34の化合物または(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD(またはその薬学的に許容可能な塩)を含む組み合わせ製品が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)  WO02/44145の請求項1の化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体；および、
(b)  (1)  WO01/28992の請求項1で定義した化合物、または(2)  WO01/28992の請求項34の化合物、または(3)  化合物AもしくはBもしくはCもしくはD、(またはその薬学的に許容可能な塩)を含み；
成分(a)および(b)の各々が、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体に添加配合されている組み合わせ製品。
【請求項２】
WO02/44145の請求項1の化合物、またはWO02/44145の請求項20の化合物、または請求項20の化合物のサブセット1、2もしくは3、またはその薬学的に許容可能な誘導体；および、(1)  WO01/28992の請求項1で定義した化合物、または(2)  WO01/28992の請求項34の化合物、または(3)  化合物AもしくはBもしくはCもしくはD、(またはその薬学的に許容可能な塩)、またはその薬学的に許容可能な誘導体を含む医薬配合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体に添加されて含む、請求項1に記載の組み合わせ製品。
【請求項３】
成分：
(a)  WO02/44145の請求項1の化合物、またはWO02/44145の請求項20の化合物、または請求項20の化合物のサブセット1、2もしくは3、またはその薬学的に許容可能な誘導体を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体に添加されて含む医薬配合物；および、
(b)  (1)  WO01/28992の請求項1で定義した化合物、または(2)  WO01/28992の請求項34の化合物、または(3)  化合物AもしくはBもしくはCもしくはD、(またはその薬学的に許容可能な塩)；
を含む医薬配合物を含むキット部品を含み；
その成分(a)および(b)の各々が、その他の成分と同時に投与するのに適した形で提供される、請求項1に記載の組み合わせ製品。
【請求項４】
成分(a)および(b)が、抗凝血剤療法が適用される状態の治療において、逐次、別個および／または同時使用するのに適している、請求項3に記載のキット部品。
【請求項５】
化合物AもしくはBもしくはCもしくはD、(またはその薬学的に許容可能な塩)を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組み合わせ製品。
【請求項６】
WO02/44145の化合物が、
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-アミジノ)-5-ピリジニル)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-アミジノ)-2-ピリミジニル)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(COOcペンチル)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-(5-Me-イソオキサゾール))；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-ピリジン)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiBu)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Ocヘキシル)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2CH2OPh(3-CF3))；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl))；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO))；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-Br))；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me))；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-4-ヘプチル)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl，5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)；
Ph(3-Cl，5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-メトキシ-アミジノ)-5-ピリジニル)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-メトキシ-アミジノ)-2-ピリミジニル)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe)；または、
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(OMe)；および、これらの薬学的に許容可能な誘導体；
から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組み合わせ製品。
【請求項７】
請求項3〜6のいずれか1項に記載のキット部品を製造する方法であって、請求項3〜6のいずれか1項に記載の成分(a)と、請求項3〜6のいずれか1項に記載の成分(b)とを合わせ、2つの成分を、各々を同時に投与するのに適合させる工程を含む方法。
【請求項８】
(I)  請求項3〜6のいずれか1項に記載の成分(a)および(b)の1つと；
(II)  その成分を2つの成分の他方と合わせて使用するための説明書と；
を含むキット部品。
【請求項９】
不整脈を治療する方法であって、このような状態に苦しむかまたはかかりやすい患者に、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組み合わせ製品を投与することを含む方法。
【請求項１０】
抗凝血剤療法が適用される状態を治療または予防するための医薬品を製造するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の組み合わせ製品の使用。
【請求項１１】
WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物(もしくはその誘導体)、またはその薬学的に許容可能な誘導体；および、(1)  WO01/28992の請求項1で定義した化合物、または(2)  WO01/28992の請求項34の化合物、または(3)  化合物AもしくはBもしくはCもしくはD、(またはその薬学的に許容可能な塩)の抗凝血剤療法が適用される状態を治療または予防するための医薬品を製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬学的に活性な化合物の新しい組み合わせに関する。特に、本発明は、特定の類のトロンビン阻害剤またはその薬学的に許容可能な誘導体とある種の抗不整脈性オキサスピジン類またはそれらの薬学的に許容可能な塩類との組み合わせに関する。
【０００２】
発明の背景
心房細動(AF)は、速度およびリズムの両点で不規則な著しく混乱した心房の電気的活性を特徴とする。AFに罹患した患者は、表面のECGによるか、または、カテーテル電極によって記録される電位図によって測定する時に、心房の電気的な活性における目視識別可能なタイミングパターンを有しない。
【０００３】
AFの間、心房の規則的なポンプ輸送作用は、心房組織の不規則な混乱かつ震動痙攣によってとって代わられる。これらの痙攣は、不規則な心拍、動悸、不快感、めまいおよび/または狭心症として体験されうる。さらに、心臓の不十分なポンプ輸送作用は、低血圧流と比較して顕著な罹患率をもたらしやすい。さらに重大なことに、心臓の出力の低下は、左心房での血液のプールおよび血餅の形成をもたらしかねない。血餅は、大部分、左心房で発生し、追い出され、血流を通して、器官、例えば、脳、脾臓、腎臓等に移動しうる。血餅が脳に移動する場合、これは、脳卒中を生ずるかもしれず、死に至るかもしれない。
【０００４】
USだけでも、AFは、推定、2,000,000人が感染し、毎年、160,000人の新しいケースが診断されている。AFは、USで毎年70,000人を越える卒中の原因であり、これらの患者を治療する費用は、年間US36億ドルよりも多いと推定される。AFだけについての薬剤処置の費用は、毎年、世界中でUS4億ドルを上回ると推定される。
【０００５】
AFは、2つの広範に定義された群に分類することができる：“弁膜性”AFおよび“非弁膜性”AF(NVAF)。弁膜性のAFにて、不整脈は、1つ以上の心臓の弁膜の障害(例えば、弁膜症)または機械的(補綴)心臓弁膜の存在に帰因して体験される。反対に、NVAFは、有意な弁膜症または人口舗装具がない場合に体験される。
【０００６】
国際特許出願WO01/28992のオキサビスピジン化合物は、心臓の不整脈の治療にて有用であると示されている。WO01/28992は、参考とすることによって本明細書に組み込む。WO01/28992の請求項1は：
化合物I：
【０００７】
【化１】
2005532345.tif 000002
【０００８】
〔式中、R1は、C1-12アルキル(このアルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5dまたは-S(O)2R9から選択される1つ以上の基によって置換されていてもよいか、および/または、終了してもよい)を表すか、または、R1は、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5dまたは-S(O)2R9を表し；
R5a〜R5dは、各発生時に、H、C1-6アルキル(このアルキル基は、-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリールおよびHet2から選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよいか、および/または、終了してもよい)、アリールもしくはHet3またはR5dを独立に表し、R8と一緒に、C3-6アルキレン(このアルキレン基は、O原子が介在してもよいか、および/または、1つ以上のC1-3アルキル基で置換されていてもよい)を表し；
R6は、H、（-OH、ハロ、シアノ、ニトロおよびアリールから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよいか、および/または、終了してもよい）C1-6アルキル、アリール、-C(O)R10a、-C(O)OR10bまたは-C(O)N(H)R10cを表し；
R10a、R10bおよびR10cは、(-OH、ハロ、シアノ、ニトロおよびアリールから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよいか、および/または、終了してもよい）C1-6アルキル、アリールを独立に表すか、または、R10aは、Hを表し；
R7は、(-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、C1-6アルコキシおよびHet4から選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよいか、および/または、終了してもよい）C1-12アルキルを表し；
R8は、H、C1-12アルキル、C1-6アルコキシ(この後者2つの基は、-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく、および/または、終了してもよい)、-Ｄ-アリール、D-アリールオキシ、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-S(O)2R12a、-D-C(O)R11b、-D-C(O)OR12b、-D-C(O)N(R11c)R11dまたはR8を表わすか、R5dと一緒になって、C3-6アルキレン(このアルキレン基は、O原子が介在してもよいか、および/または、1つ以上のC1-3アルキル基で置換されていてもよい)を表し；
R11a〜R11dは、H、(-OH、ハロ、シアノ、ニトロおよびアリールから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよいか、および/または、終了してもよい）C1-6アルキルまたはアリールを独立に表すか、または、R11cおよびR11dは、一緒になって、C3-6アルキレンを表し；
R9、R12aおよびR12bは、(-OH、ハロ、シアノ、ニトロおよびアリールから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよいか、および/または、終了してもよい）C1-6アルキルまたはアリールを独立に表し；
Dは、直接結合またはC1-6アルキレンを表し；
Xは、OまたはSを表し；
R2は、H、ハロ、C1-6アルキル、-OR13、-E-(NR14)R15を表すか、または、R3と一緒になって、=Oを表し；
R3は、H、C1-6アルキルを表すか、または、R2と一緒になって、=Oを表し；
R13は、H、C1-6アルキル、-E-アリール、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16bまたは-C(O)N(R17a)R17bを表し；
R14は、H、C1-6アルキル、-E-アリール、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、S(O)2R16c、-〔C(O)〕pN(R17a)R17bまたは-C(O)N(H)NH2を表し；
R15は、H、C1-6アルキル、-E-アリールまたは-C(O)R16dを表し；
R16a〜R16dは、各発生時に、本明細書で使用する時、(ハロ、アリールおよびHet7から選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよいか、および/または、終了してもよい)C1-6アルキル、アリール、Het8を独立に表すか、または、R16aおよびR16dは、Hを独立に表し；
R17aおよびR17bは、各発生時に、本明細書で使用する時、Hまたは(ハロ、アリールおよびHet9から選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよいか、および/または、終了してもよい)C1-6アルキル、アリール、Het10を独立に表すか、または、一緒に、O原子が介在してもよいC3-6アルキレンを表し；
Eは、各発生時に、本明細書で使用する時、直接結合またはC1-4アルキレンを表し；
小文字pは、1または2を表し；
Het1〜Het10は、酸素、窒素および/または硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5-〜12-員ヘテロ環式基を独立に表し、その基は、-OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-N(R18a）R18b、-C(O)R18c、-C(O)OR18d、-C(O)N(R18e)R18f、-N(R18g)C(O)R18hおよび-N(R18i)S(O)2R18jから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R18a〜R18jは、C1-6アルキル、アリールを独立に表すか、または、R18a〜R18iは、Hを独立に表し；
Aは、直接結合、-J-、-J-N(R19)-または-J-O-(ここで、後の2つの基、N(R19)-または-O-は、R2およびR3を有する炭素原子に結合される)を表し；
Bは、-Z-、-Z-N(R20)-、-N(R20)-Z-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(ここで、後の2つの基、Zは、 R2およびR3を有する炭素原子に結合される)、-N(R20)C(O)O-Z-(ここで、後の基、-N(R20)は、R2およびR3を有する炭素原子に結合される)、または、-C(O)N(R20)-(ここで、後の基、-C(O) は、R2およびR3を有する炭素原子に結合される)を表し；
Jは、-OH、ハロおよびアミノから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキレンを表し；
Zは、直接結合またはC1-4アルキレンを表し；
小文字nは、0、1または2を表し；
R19およびR20は、独立に、HまたはC1-6アルキルを表し；
Gは、CHまたはNを表し；
R4は、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル(-N(H)C(O)OR21aによって終了してもよい)、C1-6アルコキシ、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-CO(O)R22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、-N(R22ｍ)S(O)2R21b、-S(O)2R21c、および/または、-OS(O)2R21dから選択される1つ以上の任意の置換基を表し；
R21a〜R21dは、独立に、C1-6アルキルを表し；
R22a〜R22bは、独立に、H、C1-6アルキルを表すか、一緒になって、C3-6アルキレンを表し、4-〜7-員窒素含有環を生じ；
R22c〜R22mは、独立に、HまたはC1-6アルキルを表し；
R41〜R46は、独立に、HまたはC1-3アルキルを表し；
各アリールおよびアリールオキシ基は、特に断らない限り、任意に置換されていてもよいが、
ただし、
(a)  その化合物は、
3,7-ジベンゾイル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノナンではなく；
(b)  Aが-J-N(R19)-または-J-O-を表す時、
(i)  Jは、C1アルキレンを表さず；
(ii)  Bは、R2およびR3が一緒になって=Oを表さない時に、-N(R20)-、-N(R20)-Z-(ここで、後の基N(R20)は、R2およびR3を有する炭素原子に結合される)、-S(O)n-、-O-または-N（R20）C(O)O-Z-を表さず；
(c)  R2が-OR13または-N(R14)(R15)を表す時、
(i)  Aは、-J-N(R19)または-J-O-を表さず；
(ii)  Bは、-N(R20)-、-N(R20)-Z-(ここで、後の基N(R20)は、R2およびR3を有する炭素原子に結合される)、-S(O)n-、-O-または-N(R20）C(O)O-Z-を表さない。〕
で表される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な誘導体と解される。
【０００９】
この定義は、以降、WO01/28992の請求項1に定義した化合物と称す。“その薬学的に許容可能な誘導体”の定義は、さて繰り返すように、WO01/28992にて使用した定義である。薬学的に許容可能な誘導体としては、塩類および溶媒和物が挙げられる。ここでいう塩類としては、酸付加塩類が挙げられる。ここでいう具体的な塩類としては、アリールスルホネート、例えば、トルエンスルホネートおよび、特に、ベンゼンスルホネート塩が挙げられる。ここでいう溶媒和物としては、水和物、例えば、本発明の化合物の1水和物が挙げられる。
【００１０】
薬学的に許容可能な誘導体としては、また、オキサビスピジンまたは(GがNを表す時)ピリジル窒素、C1-4アルキル第4級アンモニウム塩類およびN-オキシド類(ただし、N-オキシドが存在する時)が挙げられる。いずれのHet(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9およびHet10)基も、未酸化のS-原子を含有し；および/または、nは、Bが-Z-S(O)n-を表す時、0を表さない。
【００１１】
本発明の化合物は、互変異性を示してもよい。すべての互変異性形およびそれらの混合物も、本発明の範囲内に含まれる。
WO01/28992の請求項34は、以下のような化合物の列挙を提供する：
4-{2-〔7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕エチル}ベンゾニトリル；
7-〔4-(4-シアノフェニル)-4-(3,4-ジメトキシフェノキシ)ブチル〕-N-エチル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノナン-3-カルボキサミド；
4-({3-〔7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-{3-〔7-(4-フルオロベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕ヒドロキシプロポキシ}ベンゾニトリル；
4-(2-{7-〔2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル〕9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エトキシ)ベンゾニトリル；
4-〔((2S)-2-アミノ-3-{7-(2-(1H−ピロリール-1-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル)オキシ〕ベンゾニトリル；
t-ブチル2-{7-〔3-(4-シアノアニリノ)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕エチルカルバメート；
t-ブチル2-{7-〔4-(4-シアノフェニル)ブチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エチルカルバメート；
t-ブチル2-{7-〔(2S)-3-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エチルカルバメート；
4-(2-{7-〔4-(4-ピリジニル)ブチル〕9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エトキシ)ベンゾニトリル；
t-ブチル2-{7-〔4-(4-ピリジニル)ブチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エチルカルバメート；
4-{3-〔7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕2-ヒドロキシプロポキシ}ベンゾニトリル；
4-{3-〔7-(3,4-ジメトキシフェネチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕2-ヒドロキシプロポキシ}ベンゾニトリル；
4-{2-〔7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕-エトキシ}ベンゾニトリル；
4-(3-〔7-(ブチルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-{(3-〔7-(3,4-ジメトキシフェネチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-〔4-〔7-(ブチルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕-1-(3,4-ジメトキシフェノキシ)ブチル〕ベンゾニトリル；
4-{1-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-4-〔7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕ブチル}ベンゾニトリル；
4-〔4-〔7-(3,4-ジメトキシフェネチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕-1-(3,4-ジメトキシフェノキシ)ブチル〕ベンゾニトリル；
2-(4-アセチル-1-ピペリジニル)エチル7-〔3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノナン-3-カルボキシレート；
7-〔3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル〕-N-エチル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノナン-3-カルボキミド；
4-{3-〔7-(ブチルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕-2-ヒドロキシプロポキシ}ベンゾニトリル；
2-(4-アセチル-1-ピペラジニル)エチル7-〔2-(4-シアノフェノキシ)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノナン-3-カルボキシレート；
7-〔2-(4-シアノフェノキシ)-エチル〕-N-エチル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノナン-3-カルボキミド；
4-{2-〔7-(ブチルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕エトキシ}ベンゾニトリル；
4-{2-〔7-(3,4-ジメトキシフェネチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕エトキシ}ベンゾニトリル；
2-(4-アセチル-1-ピペラジニル)エチル7-〔2-(4-シアノアニリノ)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノナン-3-カルボキシレート；
7-〔3-(4-シアノアニリノ)プロピル〕-N-エチル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノナン-3-カルボキミド；
2-(4-アセチル-1-ピペラジニル)エチル7-〔4-(4-シアノフェニル)-4-(3,4-ジメトキシ-フェノキシ)ブチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノナン-3-カルボキシレート；
4-{3-〔7-(シクロプロピルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕-2-ヒドロキシプロポキシ}ベンゾニトリル；
4-(3-{7-〔2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキシエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}2-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(3-{7-〔3-(4-アセチル-1-ピペラジニル)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル；
2-{7-〔3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロプロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}-N-イソプロピルアセトアミド；
4-(3-{7-〔3-(エチルスルホニル)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕-2-ヒドロキシプロポキシ}ベンゾニトリル；
4-(2-ヒドロキシ-3-{7-〔2-(2-メトキシエトキシ)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロポキシ）ベンゾニトリル；
4-(2-ヒドロキシ-3-{7-〔2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロポキシ）ベンゾニトリル；
4-(3-〔7-(シクロプロピルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}アミノ）ベンゾニトリル；
4-〔（3-{7-〔2-(2,３-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン−６−イル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル）アミノ〕ベンゾニトリル；
4-〔（3-{7-〔2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル）}アミノ〕ベンゾニトリル；
4-〔（3-{7-〔3-(4-アセチル-1-ピペラジニル)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル）}アミノ〕ベンゾニトリル；
42{7-〔3-(4-シアノアニリノ)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕-Ｎ-イソプロピルアセトアミド；
4-〔（3-{7-〔3-(エチルスルホニル)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル）}アミノ〕ベンゾニトリル；
4-〔（3-{7-〔2-(2-メトキシエトキシ)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル）}アミノ〕ベンゾニトリル；
4-（{3-{7-(4-フロロベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}アミノ）ベンゾニトリル；
4-〔（3-{7-{2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル）}プロピル)}アミノ〕ベンゾニトリル；
4-{2-〔7-(シクロプロピルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕-エトキシ}ベンゾニトリル；
4-（2-{7-〔2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エトキシ）ベンゾニトリル；
4-(2-{7-〔2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エトキシ)ベンゾニトリル；
4-（2-{7-〔3-(4-アセチル-1-ピペラジニル)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エトキシ）ベンゾニトリル；
2-{7-〔2-(4-シアノフェノキシ)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}-Ｎ-イソプロピルアセトアミド；
4-(2-{7-〔3-(エチルスルホニル)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}-エトキシ）ベンゾニトリル；
4-(2-{7-〔2-(2-メトキシエトキシ)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}-エトキシ）ベンゾニトリル；
4-{2-〔7-(4-フルオロベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕-エトキシ}ベンゾニトリル；
4-(3-〔7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}スルホニル）ベンゾニトリル；
4-({3-〔7-(シクロプロピルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}スルホニル）ベンゾニトリル；
4-〔（3-{7-〔2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル)スルホニル〕ベンゾニトリル；
4-〔（3-{7-〔2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル）スルホニル〕ベンゾニトリル；
4-〔（3-{7-〔3-(4-アセチル-1-ピペラジニル)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル）スルホニル〕ベンゾニトリル；
2-(7-{3-〔(4-シアノフェニル)スルホニル〕プロピル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕-Ｎ-イソプロピルアセトアミド；
4-〔（3-{7-〔3-(エチルスルホニル)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル）スルホニル〕ベンゾニトリル；
4-〔（3-{7-〔2-(2-メトキシエトキシ)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル）スルホニル〕ベンゾニトリル；
4-({3-〔7-(4-フルオロベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}スルホニル）ベンゾニトリル；
4-〔(3-{7-〔2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル)スルホニル〕ベンゾニトリル；
4-〔(3-{7-〔2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル)アミノ〕ベンゾニトリル；
4-(2-{7-〔2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}-エトキシ）ベンゾニトリル；
4-{2-〔7-(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕-エトキシ}ベンゾニトリル；
4-(3-{7-〔2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}-2-ヒドロキシプロピル)ベンゾニトリル；
4-{2-ヒドロキシ-3-〔7-(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}ベンゾニトリル；
4-({3-〔7-(2-フルオロ-3,3-ジメチルブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-({3-〔7-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-({3-〔7-(3,3-ジメチルブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-({3-〔7-(2-オキソプロピル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-(2-{7-〔3-(4-シアノアニリノ)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エトキシ）ベンゾニトリル；
4-(2-{7-〔2-(4-シアノフェノキシ)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エトキシ）ベンゾニトリル；
4-(2-{7-〔2-(4-シアノフェノキシ)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エチル）ベンゾニトリル；
4-{4-〔7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕ブチル}ベンゾニトリル；
4-{2-〔7-(2-フェノキシエチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕エトキシ}ベンゾニトリル；
2-{7-〔2-(4-シアノフェノキシ)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}-Ｎ,Ｎ-ジエチルアセトアミド；
4-〔（3-{7-〔4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル）アミノ〕ベンゾニトリル；
4-(3-{7-〔3-(4-シアノアニリノ)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}メチル）ベンゾニトリル；
4-{2-〔7-(2,4-ジフルオロベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕エトキシ}ベンゾニトリル；
4-〔（3-{7-〔4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル）アミノ〕ベンゾニトリル；
4-〔（3-{7-〔2-(1H-ピロール-1-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル）アミノ〕ベンゾニトリル；
4-〔（3-{7-〔3-(4-ブロモフェニル)-3-オキソプロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル）アミノ〕ベンゾニトリル；
4-{2-〔7-(2,2-ジフルオロエチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕エトキシ}-ベンゾニトリル；
4-({3-〔7-(2-フェノキシエチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}-アミノ)ベンゾニトリル；
4-(2-{7-〔2-(1H-ピロール-１-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エトキシ）ベンゾニトリル；
4-〔((2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}-2-ヒドロキシプロピル）オキシ〕ベンゾニトリル；
4-〔((2S)-2-ヒドロキシ-3-{7-〔2-(1H-ピロール-1-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル）オキシ〕ベンゾニトリル；
4-{2-〔7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕エトキシ}イソフタロニトリル；
4-(7-〔2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エトキシ)イソフタロニトリル；
4-(2-{7-〔2-(1H-ピロール-1-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}-エトキシ)イソフタロニトリル；
t-ブチル2-{7-〔2-(2,4-ジシアノフェノキシ)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エチルカルバメート；
4-({(2S)-2-アミノ-3-〔7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}オキシ)ベンゾニトリル；
4-〔((2S)-2-アミノ-3-{7-〔2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル)オキシ〕ベンゾニトリル；
4-{3-〔7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロポキシ}ベンゾニトリル；
4-(3-{7-〔2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(3-{7-〔2-(1H-ピロール-1-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}-プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(4-{7-〔2-(1H-ピロール-1-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}-ブチル)ベンゾニトリル；
4-{〔(2S)-3-(7-{2-〔4-(t-ブトキシ)フェノキシ〕エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕-2-ヒドロキシプロピル〕オキシ}ベンゾニトリル；
4-〔((2S)-3{7-〔2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}-2-ヒドロキシプロピル）オキシ〕ベンゾニトリル；
4-{3-〔7-(イミダゾ〔1,2-a〕ピリジン-2-イルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロポキシ}ベンゾニトリル；
4-{3-〔7-(2-フェノキシエチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロポキシ}-ベンゾニトリル；
4-(3-{7-〔2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-({3-〔7-(イミダゾ〔1,2-a〕ピリジン-2-イルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-({3-〔7-(2,4-ジフルオロベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-{(3-{7-(2-〔4-(t-ブトキシ)フェノキシ〕エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル)プロピル〕アミノ}ベンゾニトリル；
4-(2-〔7-(イミダゾ〔1,2-a〕ピリジン-2-イルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕エトキシ}ベンゾニトリル；
t-ブチル2-{7-〔2-(4-シアノフェノキシ)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エチルカルバメート；
4-{〔(3-(7-〔2-〔4-t-ブトキシ)フェノキシ〕エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル)プロピル〕スルホニル}ベンゾニトリル；
4-〔3-{7-〔2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル）スルホニル〕ベンゾニトリル；
4-({3-〔7-(2,4-ジフルオロベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピルスルホニル)ベンゾニトリル；
4-{(2-〔7-(イミダゾ〔1,2-a〕ピリジン-2-イルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕エトキシ}イソフタロニトリル；
4-〔2-(7-{〔2-〔(4-(t-ブトキシ)フェノキシ〕エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル)エトキシ〕イソフタロニトリル；
4-(2-{7-〔2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エトキシ)イソフタロニトリル；
4-(4-{7-〔2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}ブチル)ベンゾニトリル；
4-{4-〔7-(イミダゾ〔1,2-a〕ピリジン-2-イルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕ブチル}ベンゾニトリル；
4-{4-〔7-(2-フェノキシエチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕ブチル}ベンゾニトリル；
4-(4-{7-〔2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}ブチル)ベンゾニトリル；
4-〔3-(7-{2-オキソ-2-〔4-(1-ピロリジニル)フェニル〕エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル)プロポキシ〕ベンゾニトリル；
4-(3-{7-〔2-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(3-{7-〔2-(4-メチルフェニル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(3-{7-〔2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(3-{7-〔2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-６-イル)-2-オキソエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(2-{7-〔2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-1-メチルエチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エトキシ)ベンゾニトリル；
4-(3-{7-〔2-オキソ-2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキシン-６-イル)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
t-ブチル2-{7-〔3-(4-シアノフェノキシ)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エチルカルバメート；
N-(t-ブチル)-N’-2-{7-〔3-(4-シアノフェノキシ)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エチル）尿素；
t-ブチル2-({7-〔2-(4-シアノフェノキシ)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}メチル)-1-ピロリジンカルボキシレート；
4-{〔3-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピルアミノ}ベンゾニトリル；
4-〔(3-{7-〔3-(4-シアノアニリノ)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}プロピル)アミノ〕ベンゾニトリル；
t-ブチル2-{7-〔2-(4-ニトロフェノキシ)エチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕エチルカルバメート(m/z=437)；
t-ブチル2-〔7-(2-{4-{4-〔(メチルスルホニル)アミノ〕フェノキシ}エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕エチルカルバメート;
4-({3-〔7-(フェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}-アミノ)ベンゾニトリル；または、
4-({3-〔7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}-アミノ)ベンズアミド；
である化合物。
【００１２】
WO01/28992にて定義した化合物の薬学的に許容可能な誘導体を含め化合物のこの列挙は、以降、WO01/28992の請求項34の化合物と称す。
PCT/SE02/00724は、WO01/28992にて記載した以下の化合物の改質した放出配合物を開示している：
(a)  4-({3-〔7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル〕プロピル}アミノ)ベンゾニトリル：
【００１３】
【化２】
2005532345.tif 000003
【００１４】
この化合物は、以降、化合物Aと称す。化合物Aは、遊離塩基形のおよびベンゼンスルホネート塩形の両方についてWO01/28992に詳しく開示されている。
(b)  t-ブチル2-{7-〔3-(4-シアノアニリノ)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エチルカルバメート：
【００１５】
【化３】
2005532345.tif 000004
【００１６】
遊離塩基の形で、この化合物は、以降、化合物Bと称す；
(c)  t-ブチル2-{7-〔4-(4-シアノフェニル)ブチル〕-9-オキサ-3,7-ジアビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エチルカルバメート；
【００１７】
【化４】
2005532345.tif 000005
【００１８】
遊離塩基の形で、この化合物は、以降、化合物Cと称す；
(d)  t-ブチル2-{7-〔(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアビシクロ〔3.3.1〕ノニ-3-イル}エチルカルバメート；
【００１９】
【化５】
2005532345.tif 000006
【００２０】
遊離塩基の形で、この化合物は、以降、化合物Dと称す；
AFに対しての現在の薬剤療法としては、正常な心拍を回復および維持するかまたは心拍数を制御するために投与される抗不整脈剤；および、血栓塞栓症および/または脳卒中を予防するために投与される抗凝血剤および/または血栓崩壊剤が挙げられる。
【００２１】
凝血は、複雑な一連の酵素反応の結果である。この一連の反応の最終工程の1つは、酵素前駆体プロトロンビンの活性酵素トロンビンへの変換である。
トロンビンは、凝血にて中心的な役割を演ずることが知られている。それは、血小板を活性化し、血小板凝集をもたらし、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーへと変換し、フィブリンモノマーは、自然に、フィブリンポリマーへと重合し、因子XIIIを活性化し、これは、ひいては、ポリマーを架橋して不溶性フィブリンを形成する。さらに、トロンビンは、因子Vおよび因子VIIIを活性化して、プロトロンビンからのトロンビンの“ポジティブフィードバック”発生をもたらす。
【００２２】
国際特許出願WO02/44145は、式：
【００２３】
【化６】
2005532345.tif 000007
【００２４】
〔式中、Raは、-OHまたは-CH2OHを表し；
R1は、少なくとも1つの任意のハロ置換基を表し；
R2は、1つ以上のC1-3アルコキシ置換基を表し、その置換基のアルキル部分は、それら自体、1つ以上のフルオロ置換基で置換され(すなわち、R2は、1つまたは2つのフルオロアルコキシ(C1-3)基を表す)；
Yは、-CH2-または-(CH2)2-を表し；
R3は、式I(i)またはI(ii)：
【００２５】
【化７】
2005532345.tif 000008
【００２６】
{式中、R4は、Hまたは1つ以上のフルオロ置換基を表し；
X1、X2、X3およびX4の1つまたは2つは、-N-を表し、その他は、-CH-を表す}
の構造フラグメント表す。〕
を有するトロンビン阻害化合物；または、請求項1のその薬学的に許容可能な誘導体を開示している。このような化合物は、以降、WO02/44145の請求項1の化合物と称す。
【００２７】
WO02/44145の請求項20は、以下の化合物：
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-アミジノ)-5-ピリジニル)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-アミジノ)-2-ピリミジニル)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(COOcペンチル)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-(5-Me-イソオキサゾール))；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-ピリジン)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiBu)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Ocヘキシル)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2CH2OPh(3-CF3))；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl))；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO))；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-Br))；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me))；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-4-ヘプチル)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl，5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)；
Ph(3-Cl，5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-メトキシ-アミジノ)-5-ピリジニル)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-メトキシ-アミジノ)-2-ピリミジニル)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe)；または、
Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(OMe)；
を開示している。このような化合物およびこれら化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、以降、WO02/44145の請求項20の化合物と称す。
【００２８】
以下の化合物は、WO02/44145の請求項20の化合物のサブセット1を表す：
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-ジF)；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab；または、
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH)。
【００２９】
以下の化合物は、WO02/44145の請求項20の化合物のサブセット2を表す：
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe)；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)；または、
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab。
【００３０】
以下の化合物は、WO02/44145の請求項20の化合物のサブセット3を表す：
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe)。
サブセット1、2および3のいずれか1つからの化合物と化合物A、B、CまたはDとの組み合わせは、本発明の具体的な組み合わせである。
【００３１】
WO02/44145の“薬学的に許容可能な誘導体”という用語は、薬学的に許容可能な塩類(例えば、酸付加塩類)が挙げられる。WO02/44145にて、式Iで表される化合物の薬学的に許容可能な誘導体としては、また、式Iで表される化合物の“保護された”誘導体、および/または、プロドラッグとして作用する化合物が挙げられる。
【００３２】
ここでいう式Iで表される化合物のプロドラッグとして作用しうる化合物としては、式Ia：
【００３３】
【化８】
2005532345.tif 000009
【００３４】
〔式中、R3aは、式I(iii)またはI(iv)：
【００３５】
【化９】
2005532345.tif 000010
【００３６】
{式中、R5は、OR6またはC(O)OR7を表し；
R6は、H、C1-10アルキル、C1-3アルキルアリールまたはC1-3アルキルオキシアリール(この後の2つの基のアルキル部分は、1つ以上の酸素原子が介在してもよく、この後の2つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチルまたはメトキシから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく、この後の3つの基は、また、1つ以上のハロ置換基によって置換されていてもよい)を表し；
R7は、C1-10アルキル(この後の基は、1つ以上の酸素原子が介在してもよい)またはC1-3アルキルアリールもしくはC1-3アルキルオキシアリール(この後の2つの基のアルキル部分は、1つ以上の酸素原子が介在してもよく、この後の2つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチルまたはメトキシから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく、この後の3つの基は、また、1つ以上のハロ置換基によって置換されていてもよい)を表す}
構造フラグメントを表し；
Ra、R1、R2、Y、R4、X1、X2、X3およびX4は、前に定義した通りである。〕
で表される化合物およびその薬学的に許容可能な誘導体が挙げられる。
【００３７】
式Iaで表される化合物の“薬学的に許容可能な誘導体”という用語は、薬学的に許容可能な塩類(例えば、酸付加塩類)を含む。
式I(iii)およびI(iv)のフラグメントにおける結合上の波線は、フラグメントの結合位置を示す。
【００３８】
特に、本発明の化合物は、このようなおよび/または(例えば、プロドラッグの場合)トロンビンの強力な阻害剤であり、例えば、本テキストにて以降に記載する試験で立証されるように、投与に続いて代謝され、トロンビンの強力な阻害剤を形成する。
【００３９】
“トロンビン阻害剤のプロドラッグ”には、実験的に検出可能な量、かつ、予め決められた時間(例えば、約1時間)、経口または非経口投与に従うか、または、肝臓ミクロソームの存在でインキュベーションに従い、トロンビン阻害剤を形成する化合物が含まれる(例えば、以降の試験E参照)。
【００４０】
しかし、AF罹患患者の40%のみが既存の治療が付随する危険度により抗凝血剤療法の恩恵を受けるに過ぎないと推定される。これには、また、抗凝血剤療法が(電気的または化学的)カルジオバージョンとの組み合わされる患者も含める。特に、最近使用可能な経口抗凝血剤のうち、ワルファリン(ビタミンKアンタゴニスト)は、出血の危険性を帯び、頻度の高い実験室制御を必要とする。ビタミンKアンタゴニストは、また、他の薬剤および食物、例えば、ビタミンKの豊富な薬剤および食物との相互作用の著しい危険性が立証され、それらの使用は、患者の凝血状態のモニターを必要とする。アセチルサリチル酸(抗血小板剤)を含有する医薬品も、また、出血の危険性を帯びる。出血凝血が、止血(損傷した血管からの血液損失の防止)および血栓症(すなわち、血管内での血餅の形成、場合によっては血管障害をもたらす)の両方に関係するキープロセスである。
【００４１】
既存の療法よりも副作用の少ない抗不整脈剤および抗凝血剤の組み合わせについて必要性が残されており、高パーセンテージのAF患者にこのような組み合わせの使用を勧め、かくして、この患者群での罹患率および死亡率を低下させることができるであろう。
【００４２】
上記した特許のいずれもWO02/44145の請求項1の化合物とWO01/28992の請求項1に定義した化合物との組み合わせ投与をいささかも開示または示唆していない。しかし、驚くべきことに、まさしくこのような組み合わせ投与は、予想だにしえなかった有益な効果を生ずる。
【００４３】
発明の開示
本発明の第1の態様に従えば、
(1)  WO02/44145の請求項1に記載の化合物；および、
(2)  WO01/28992の請求項1に記載の化合物；
を含む組み合わせ製品が提供される。
【００４４】
本発明の第2の態様に従えば、
(1)  WO02/44145の請求項20に記載の化合物；および
(2)  WO01/28992の請求項34に記載の化合物；
を含む組み合わせ製品が提供される。
【００４５】
本発明の第3の態様に従えば、
(1)  WO02/44145の請求項20に記載の化合物；および、
(2)    (a)  4-({3-〔7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ3-イル〕}プロピル}アミノ〕ベンゾニトリル
【００４６】
【化１０】
2005532345.tif 000011
【００４７】
であり、この化合物は、以降、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩と称す；もしくは、
(b)  t-ブチル2-{7-〔3-(4-シアノアニリノ)プロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ3-イル〕エチルカルバメート；
【００４８】
【化１１】
2005532345.tif 000012
【００４９】
であり、遊離の塩基形で、この化合物は、以降、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩と称す；または、
(c)  t-ブチル2-{7-〔4-(4-シアノフェニル)ブチル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ3-イル〕エチルカルバメート；
【００５０】
【化１２】
2005532345.tif 000013
【００５１】
であり、遊離の塩基形で、この化合物は、以降、化合物Cまたはその薬学的に許容可能な塩と称す；あるいは、
(d)  t-ブチル2-{7-〔(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル〕-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノニ3-イル〕エチルカルバメート；
【００５２】
【化１３】
2005532345.tif 000014
【００５３】
であり、遊離の塩基形で、この化合物は、以降、化合物Dまたはその薬学的に許容可能な塩と称す；
を含み；
成分(1)および(2)の各々は、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体に添加配合された組み合わせ製品が提供される。
【００５４】
本発明に従う組み合わせ製品は、WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物；関連して、(1)  WO01/28992の請求項1で定義した化合物もしくは(2)  WO01/28992の請求項34の化合物または(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD(またはその薬学的に許容可能な塩)の投与を提供し、かくして、別個の配合物として提供してもよく、これら配合物の少なくとも1つは、WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物を含み、少なくとも1つは、(1)  WO01/28992の請求項1で定義した化合物もしくは(2)  WO01/28992の請求項34の化合物または化合物AもしくはBまたはCあるいはD(またはその薬学的に許容可能な塩)を含んでもよいか、または、(すなわち、WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物；および、(1)  WO01/28992の請求項1で定義した化合物もしくは(2)  WO01/28992の請求項34の化合物または(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD(またはその薬学的に許容可能な塩)を含む単一配合物として提供される) 組み合わせ調剤として提供(すなわち、配合)されてもよい。
【００５５】
かくして、
(1)  WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物あるいはその薬学的に許容可能な誘導体；および、(1)  WO01/28992の請求項1で定義した化合物もしくは(2)  WO01/28992の請求項34の化合物または(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD(またはその薬学的に許容可能な塩)を含む医薬配合物；および、
(2)  成分：
(a)  WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物あるいはその薬学的に許容可能な誘導体を薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体に添加されて含む医薬配合物；および、
(b)  (1)  WO01/28992の請求項1で定義した化合物もしくは(2)  WO01/28992の請求項34の化合物または(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD(またはその薬学的に許容可能な塩)を含む医薬配合物を薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体に添加して含むキット部品を含み；
その成分(a)および(b)の各々が、その他の成分と関連して投与するのに適した形で提供される。
【００５６】
本発明のさらなる態様に従えば、上記定義したキット部品を製造する方法であって、該方法が、上記定義した成分(a)と、上記定義した成分(b)とを合わせ、かくして、2つの成分を互いに関連させて投与するのに適合させる工程を含む方法が提供される。
【００５７】
2つの成分を互いに“合わせる”ということによって、キット部品の成分(a)および(b)は：
(i)  (すなわち、相互に独立に)別個の配合物として用意し、これら成分は、組み合わせ療法にて相互に関連させて逐次一緒にするか；または、
(ii)  組み合わせ療法にて相互に関連させて使用するために“組み合わせパック”の別個の成分として一緒に包装および提供するのがよい。
【００５８】
かくして、さらに、
(I)  本明細書にて定義する成分(a)および(b)の1つと；
(II)  ２つの成分の他方と関連するその成分を使用するための説明書と；
を含むキット部品が提供される。
【００５９】
本明細書で記載するキット部品は、繰返し投与用に提供するために、WO02/44145の請求項1の化合物もしくはWO02/44145の請求項20の化合物またはその誘導体の適当な量/用量を含む2つ以上の配合物；および/または、(1)  WO01/28992の請求項1に定義した化合物もしくは (2)  WO01/28992の請求項34の化合物あるいは(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD(または、その薬学的に許容可能な塩類)の適当な量/用量を含む2つ以上の配合物を含むのがよい。(いずれかの活性な化合物を含む)2つ以上の配合物を提供する場合、このような配合物は、同一であってもよく、または、WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物(または誘導体)もしくは(1)  WO01/28992の請求項1に定義した化合物または(2)  WO01/28992の請求項34の化合物あるいは(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD(またはその薬学的に許容可能な塩類)の用量、化学的組成および/または物理形に関して異なっていてもよい。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、抗凝血剤療法が適用される状態を処置する方法であって、WO02/44145の請求項1の化合物もしくはWO02/44145の請求項20の化合物(またはその薬学的に許容可能な誘導体);および(1)  WO01/28992の請求項1に定義した化合物もしくは(2)  WO01/28992の請求項34の化合物または(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD(または、その薬学的に許容可能な塩類)を含む医薬配合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体に添加して投与することを含む方法を提供する。
【００６１】
本発明のさらなる態様は、抗凝血剤療法が適用される(これによって、抗凝血剤が必要とされる)場合を処置する方法であって、それが、
(a)  WO02/44145の請求項1の化合物もしくはWO02/44145の請求項20の化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体を薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体に添加して含む医薬配合物と；それに関連して、
(b)  (1)  WO01/28992の請求項1で定義した化合物もしくは(2)  WO01/28992の請求項34の化合物または(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD(またはその薬学的に許容可能な塩類)を薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体に添加して含む医薬配合物を、このような状態に苦しむかかかりやすい患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
疑念を回避するために、本明細書で使用する場合、“処置”という用語は、治療および/または予防処置を含む。
本明細書に記載するキット部品に関して、“関連して投与する”という用語は、WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物(またはその誘導体)および(1)  WO01/28992の請求項1に定義した化合物(2)  WO01/28992の請求項34の化合物または(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD（またはその薬学的に許容可能な塩類）を含むそれぞれの配合物が、関連状態の処置過程にわたって、逐次、別個および/または同時に投与されると考え、この状態は、急性または慢性のいずれであってもよい。
【００６３】
かくして、本発明に従う組み合わせ製品に関して、“関連する投与”という用語は、組み合わせ製品の2つの成分(WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物および(1)  WO01/28992の請求項1に定義した化合物もしくは(2)  WO01/28992の請求項34の化合物または(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD（またはその薬学的に許容可能な塩類））が、(組み合わせた調剤の場合)一緒に、または、(キット部品の場合)十分に時間的に近接して、(任意に繰り返して)投与されて、患者に有益な効果を奏し、それは、関連条件の処置過程にわたって、WO02/44145の請求項1の化合物かまたはWO02/44145の請求項20の化合物を含む配合物；または、(1)  WO01/28992の請求項1に定義した化合物または(2)  WO01/28992の請求項34の化合物；あるいは、(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD（またはその薬学的に許容可能な塩類）を含む配合物のいずれかが、処置の同じ過程にわたって他の成分の存在なしで単独で任意に繰り返して投与される。組み合わせが、処置の特定な条件の過程に関しおよびわたってより大きく有益な効果を奏するか否かを決定するには、治療または予防されるべき状態に依存するであろうが、当業者であれば、ルーチン的に達成することができうる。
【００６４】
さらに、本発明に従うキット部品のコンテキストにて、“関連する”という用語は、2つの配合物の1つまたはその他が、他の成分を投与される前、後、および/または同時に投与することができうることを含む。このコンテキストにて使用する時、“同時に投与される”および“と同時間に投与される”という用語は、WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物（またはその誘導体）および(1)  WO01/28992の請求項1に定義した化合物もしくは(2)  WO01/28992の請求項34の化合物または(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD（またはその薬学的に許容可能な塩類））の個々の用量が、相互に、48時間(例えば、24時間)以内に投与されることを含む。
【００６５】
ヒトの治療処置におけるWO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物(またはその誘導体)の配合物の適当な日用量は、経口投与で約0.001〜100mg/kg体重であり、非経口投与で0.001〜50mg/kg体重である。
【００６６】
(1)  WO01/28992の請求項1に定義した化合物もしくは(2)  WO01/28992の請求項34の化合物または(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD(または、その薬学的に許容可能な塩類)の哺乳動物、特に、ヒト、患者の治療処置および/または予防処置の適当な用量は、開業医またはその他の当業者によってルーチン的に決定することができ、WO01/28992で考察したそれぞれの用量が挙げられ、この文献は、参考とすることによって、ここで、組み込む。
【００６７】
抗不整脈剤オキサビスピジン類の場合、(1)WO01/28992の請求項1に定義した化合物もしくは(2)   WO01/28992の請求項34の化合物または(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD(または、その薬学的に許容可能な塩類)の典型的な日用量は、10〜2000mgの範囲、例えば、25、例えば、30〜1200mgの遊離の塩基(すなわち、塩の場合、対イオンの存在によって生ずる重量は除外する)であり、その日の過程の間に投与される組成物(例えば、錠剤)の数は、考慮しない。好ましい日用量は、50〜1000mgの範囲、例えば、100mg〜500mgの範囲であり、具体的には、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mgまたは450mgである。本発明の個々の組成物(例えば、錠剤)の典型的な用量は、かくして、15〜500mgの範囲、例えば、40〜400mg、具体的には、150mg、200mg、250mg、300mg、350mgまたは400mgである。
【００６８】
WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物(またはその誘導体)について記載したいずれかの用量が、記載した範囲について限界として記載した用量を含め、抗不整脈剤オキサビスピジンについて記載したいずれかの用量と組み合わされる具体的な固定用量組み合わせを本明細書で特に特許請求した。
【００６９】
いずれにしろ、医師または当業者は、個々の患者について最も適するであろう実際の投薬量を決定することができ、投薬量は、処置すべき状態；ならびに、年齢、体重、性別処置される個々の患者の応答に従い変化させうる。上記した投薬量は、平均的な場合の例であり；当然のことながら、より高いかまたはより低い投薬量範囲がメリットのある個々の事例が存在し、このようなものも本発明の範囲に入る。
【００７０】
別個の配合物が投与される時、WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物(またはその誘導体)および抗不整脈剤オキサビスピジン(またはその誘導体)を含む配合物を投与することのできる順序(すなわち、逐次、別個および/または同時投与が行なわれるかまたはどの時点で行なわれるか)は、医師または当業者によって決定されるのがよい。例えば、順序は、当業者には明らかであろう多くの因子、例えば、処置の過程または期間のいずれの時点で行なうかに依存し、配合物の一方または他方は、実際的な理由により患者に投与することができない(例えば、患者が、自覚を持たず、かくして、WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物(またはその誘導体)あるいは抗不整脈剤オキサビスピジンのいずれかを含む経口配合物を摂取することができない)。
【００７１】
本明細書に記載する方法は、抗凝血剤療法が適用される状態の処置にて、このような状態の処置に対して、従来技術公知の類似法に優り、それが、医師および/または患者に対して、より便利であり、より効能があり、より毒性が少なく、より広範な活性を有し、より強力であり、より少ない副作用を生じるか、または、それが、その他の有用な薬理学的特性を有するという長所を有しうる。
【００７２】
WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物(またはその誘導体)およびその誘導体は、当業者公知の適当な投与手段を使用し、全身供給投与するのがよい。
【００７３】
かくして、本発明に従えば、WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物(またはその誘導体)およびその誘導体は、経口、静脈内、皮下、頬、直腸、皮膚、鼻腔、頚部、気管支、局所、その他のいずれかの非経口ルートまたは吸入により、活性成分を薬学的に許容可能な剤形中に含む医薬製剤の形で投与することができる。疾患および処置すべき患者ならびに投与ルートに応じて、組成物は、可変用量で投与することができる。
【００７４】
好ましい供給モードは、全身系である。WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物(またはその誘導体)については、好ましい投与モードは、経口、非経口、さらに好ましくは、静脈内、とりわけ、皮下である。好ましい投与モードは、経口である。
【００７５】
哺乳動物、特に、ヒトの治療処置にて、WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物(またはその誘導体)は、単独であってもよいが、概して、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体に添加して医薬配合物として投与され、投与は、投与の意図するルートおよび標準的な薬学実施に基づき選択するのがよい。
【００７６】
適した配合物の調剤は、ルーチン技術を使用して当業者により工夫することなく達成される。
本発明の組み合わせは、心臓不整脈の予防および治療の両方に、特に、心房および血管不整脈(例えば、心房細動(例えば、心房粗動)およびNVAFの予防および治療に有用である。
【００７７】
本発明の組み合わせは、かくして、心臓病の治療または予防に、または、心臓病に関連する徴候、例えば、虚血性心臓疾患、突然心臓発作、心筋梗塞、心不全、心臓手術および血栓塞栓症に適用され、これらにて、不整脈が、主要な役割を演ずると考えられる。
【００７８】
“虚血性疾患”という用語は、当業者であれば、その結果、体の一部にて血流の制限を伴ういずれの状態をも含むと理解されるであろう。このコンテキストにて、この用語は、また、血液および/または器官、組織等における血栓症および高凝血性を含むことが理解されるであろう。
【００７９】
“血栓症”という用語は、当業者であれば、ヒトを含め動物にて血栓の形成、発現または存在を含み、それは、塞栓症および/または虚血を生ずるかもしれないことが理解されるであろう。かくして、この用語は、血液渋滞性血栓症、動脈内血栓症、心臓血栓症、冠状動脈血栓症、移行性血栓症、感染性血栓症、腸間膜血栓症、胎盤血栓症、繁殖性血栓症、外傷性血栓症および静脈血栓症のような状態を含みうる。
【００８０】
“高凝血性”という用語は、血液が通常よりもより容易に凝血するいずれの状態をも包含する。
“NVAF”という用語は、当業者であれば、著しく崩壊した心房電気活性を意味し、これは、速度およびリズムの両方に関して不規則であり、左心室、特に、左心房から発生する高凝血性の状態および血栓症の危険性の増大をもたらすと理解されうる。この用語は、かくして、また、心臓血管病(大部分は、リウマチ性心臓血管病、例えば、憎帽弁狭窄症)または人口器官の存在なしで、AF(慢性、残存性、永久性および/または間欠性(発作性)を含み、リウマチ性憎帽弁狭窄症の患者を除外することも理解されうる。
【００８１】
ここでいう個々の病気の状態は、NVAFにかかるかまたはその危険性のある患者にての、虚血性心臓病；心筋梗塞；例えば、腎臓、脾臓等における全身性塞栓症の予防/治療；さらに詳しくは、例えば、脳血栓、脳塞栓、および/または、非脳血栓または塞栓症を伴わない脳虚血を含め脳虚血の予防/治療(換言すれば、血栓、虚血および一時的な虚血発作(TIA)の治療/予防)が挙げられる。当業者であれば、発作の危険性のあるNVAFにかかった患者が、概して、高齢者患者(例えば、75歳より高齢を有する患者)；複雑な健康因子、例えば、高血圧症、左心室機能不全(例えば、40％未満の左心室エジェクションフラクション(LVEF))、症候性うっ血性心不全、(特に65歳以上の患者における)真性糖尿病および/または(特に65歳以上の患者における)冠状心臓または動脈症；および/または、発作、TIAおよび/または全身性塞栓症の病歴を有する患者を含むことが理解されるであろうし、これらの因子の全ては、このような患者の発作および/または血栓塞栓症の素因となるかもしれない。
【００８２】
本発明のさらなる態様に従えば、不整脈を処置する方法であって、該方法が、このような状態に苦しむかまたはかかりやすいヒトに本発明の組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
本発明のさらなる態様に従えば、心房細動を処置する方法であって、該方法が、このような状態に苦しむかまたはかかりやすいヒトに本発明の組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
本発明のさらなる態様に従えば、心房粗動を処置する方法であって、該方法が、このような状態に苦しむかまたはかかりやすいヒトに本発明の組み合わせを投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
誤解しないように、“処置(treatment)”としては、状態の治療処置および予防処置が挙げられる。
本発明の組み合わせが、以下の長所の1つ以上を生じうることが予想される。
-応答速度；
-患者の生存率；
-病気進行時間；
-同様の効能を有し用量の低下をもたらす用量/応答効果に関する成分間の相乗作用。
【００８６】
あるいは、本発明の組み合わせが、以下の長所の1つ以上を提供するかもしれない：
-同様/改良された効能を有し、より低毒性/低副作用；
-改良された物理的特性、例えば、貯蔵安定性、流動性等；
-配合容易性、例えば、低薬剤/薬剤不適合問題；
-投与の際の低薬剤/薬剤相互作用、例えば、他の薬剤の効果によって生ずる1つの薬剤の代謝における可能な変化；
-改良された患者のコンプライアンス；
-改良された生活の質；
-便利な投与処方；または、
-他の薬剤の存在によって生ずる1つの薬剤の逓減降下の欠如。
【００８７】
本発明の組み合わせは、心房細動の治療および予防による発作にかかりやすい患者における発作の発生率の低下をもたらすであろう。
患者のコンプライアンスの改良は、当業者公知の方法によって、例えば、ブリスターパックからの薬剤の取り出しの日時が記録される本発明の組み合わせを含有するブリスターパックを患者に供給することによって立証される。
【００８８】
さらなる態様にて、本発明は、先に記載した組み合わせ製品の製造方法であって、(1)  WO02/44145の請求項1の化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物(またはその誘導体)を薬学的に許容可能な希釈剤または担体に配合し；(1)WO02/44145の請求項1の化合物の請求項1に定義した化合物またはWO02/44145の請求項20の化合物(またはその誘導体)もしくは(2)  WO01/28992の請求項34の化合物または(3)  化合物AもしくはBまたはCあるいはD(またはその薬学的に許容可能な塩類)を薬学的に許容可能な希釈剤または担体と本明細書に先に記載した用量で配合し、ついで、これら配合物を合わせて、本明細書の先に記載した組み合わせ製品を製造する方法を提供する。
【００８９】
本発明の組み合わせ製品は、AFの正常なシヌソイドリズムへの転化および前記シヌソイドリズムの維持の両方にて使用することができる。
本発明の組み合わせ製品は、症候性および無症候性心房細動の両方を処置するために使用することができる。
【００９０】
本発明の組み合わせ製品は、発作性AF、持続性AFおよび永久性AFを処置するために使用することができる。
本発明の組み合わせ製品における活性化合物の比は、100：1、50：1、20：1、10：1、5：1、2：1、1：1、1：2、1：5、1：10、1：50または1：100であるのがよい。
【００９１】
したがって、本発明は、個々の患者の個体群のニーズに応じて特別の処置が可能であるというさらなる長所を提供する。このような個々の患者の個体群の例は、1)  高齢者、特に60歳を上回る患者、好ましくは、70歳を上回る患者、さらに好ましくは、80歳を上回る患者；2)  女性の患者；3)  以下の状態：高血圧、心不全および糖尿病にいずれかに苦しむ患者である。
【００９２】
本発明の組み合わせ製品は、個々の患者個体群のAF、とりわけ、発作性AF、持続性AFおよび永久性AFの処置にて付加的または相乗的効果がある。このような患者個体群の例は、1)  高齢者、特に60歳を上回る患者、好ましくは、70歳を上回る患者、さらに好ましくは、80歳を上回る患者；2)  女性の患者；3)  以下の状態：高血圧、心不全および糖尿病にいずれかに苦しむ患者である。
【００９３】
WO01/28992の化合物は、そこに記載されているようにして製造することができる。
WO02/44145の化合物は、以下に記載するように、また、その類似する方法に従い製造することができる。
【００９４】
概括的な実験詳細
シリカゲル上でTLCを行なった。5cmのガードカラムを有する46mm × 250mm Chiralcel ODカラムを使用して、キラルHPLC分析を行なった。カラム温度は、35℃に維持した。流速1.0mL/分を使用した。228nmでGilson 115 UV検出器を使用した。移動相は、ヘキサン、エタノールおよびトリフルオロ酢酸からなり、その適した比率は、各化合物について列挙する。典型的には、生成物を最小量のエタノールに溶解させ、これを移動相で希釈した。
【００９５】
CTC-PALインジェクターと5μm，4×100mm ThermoQuest，Hypersil BDS-C-18カラムを装備したHP-1100機器を使用して、LC-MS/MSを行なった。API-3000(Sciex) MS検出器を使用した。流速は、1.2mL/分であり、移動相(勾配)は、90〜10%の4mM酢酸アンモニウム水溶液を含む10〜90%のアセトニトリルからなり、両方とも、0.2%の蟻酸を含んでいた。
【００９６】
内部標準としてテトラメチルシランを使用し、1H NMRスペクトルを記録した。列挙するジュテリオ化した溶剤を内部標準として使用し、13C NMRスペクトルを記録した。
【００９７】
実施例1
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)
(i)  3-クロロ-5-メトキシベンズアルデヒド
THF(200mL)中の3,5-ジクロロアニソール(74.0ｇ，419mmol)を25℃でTHF(100mL)中マグネシウム金属(14.2ｇ，0.5N HClで予備洗浄した)に滴下した。添加後、1,2-ジブロモエタン(3.9g，20.8mmol)を滴下した。生ずる暗褐色の混合物を3時間加熱還流させた。混合物を0℃まで冷却し、N,N-ジメチルホルムアミド(60mL)を一度に加えた。混合物をジエチルエーテル(3×400mL)と6N HCl(500ｍL)との間でで分配した。合わせた有機抽出物を塩水(300ｍL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、オイルを与えた。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(2×)に掛け、Hex：EtOAc(4：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(38.9g，54％)を黄色オイルとして与えた。
【００９８】
【化１４】
2005532345.tif 000015
【００９９】
(ii)  3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド
CH2Cl2(250mL)中3-クロロ-5-メトキシベンズアルデヒド(22.8ｇ，134mmol；上記工程(i)参照)の溶液を0℃まで冷却した。ボロントリブロマイド(15.8mL，167mmol)を15分かけて滴下した。反応混合物を2時間攪拌後、H2O(50mL)を緩やかに加えた。ついで、溶液をEt2O(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、Hex：EtOAc(4：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(5.2g，25％)を与えた。
【０１００】
【化１５】
2005532345.tif 000016
【０１０１】
(iii)  3-クロロ-5-フルオロメトキシベンズアルデヒド
2-プロパノール(250mL)および30%KOH(100mL)中3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(7.5g，48mmol；上記工程(ii)参照)の溶液を加熱還流させた。攪拌しつつ、CHClF2を反応混合物に2時間バブルさせた。反応混合物を冷却し、1N HClで酸性とし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機物を塩水(100mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、Hex：EtOAc(4：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(4.6g，46％)を与えた。
【０１０２】
【化１６】
2005532345.tif 000017
【０１０３】
(iv)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN
CH2Cl2(200mL)中3-クロロ-5-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(4.6g，22.3mmol；上記工程(iii)参照)の溶液を0℃まで冷却した。ZnI2(1.8g，5.6mmol)とトリメチルシリルシアニド(2.8g，27.9mmol)とを加え、反応混合物を室温まで温め、15時間攪拌した。混合物を一部減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物を液体として生成し、これは、さらに精製または特性決定することなく、直接、工程(v)に使用した。
【０１０４】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN(6.82g，22.3mmolと推定；上記工程(iｖ)参照)をHCl/EtOH(500mL)に滴下した。反応混合物を15時間攪拌し、ついで、一部減圧で濃縮し、サブタイトルの化合物を液体として生成させ、これは、さらに精製または特性決定することなく、工程(vi)で使用した。
【０１０５】
(vi)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt(6.24ｇ，22.3mmolと推定；上記工程(v)参照)をTHF(250ｍL)に溶解させ、0.5M H2SO4(400mL)を加え、反応物を40℃で65時間攪拌し、冷却し、ついで、一部減圧で濃縮し、大部分のTHFを除去した。ついで、反応混合物をEt2O(3×100mL)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物を固体として与え、これは、さらに精製または特性決定することなく、直接、工程(vii)で使用した。
【０１０６】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
2-プロパノール(175mL)および20% KOH(350mL)中Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(O)OEt(6.25g，22.3mmolと推定；上記工程(vi)参照)の溶液を室温で15時間攪拌した。ついで、反応物を一部減圧で濃縮すると、大部分の2-プロパノールが除去された。残る混合物を1M H2SO4で酸性とし、Et2O(3×100mL)で抽出し、(Na2SO4)で乾燥させ、減圧で濃縮すると、固体を与えた。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに掛け、CHCl3：MeOH：濃NH4OH(6:3:1)で溶離すると、サブタイトル化合物のアンモニウム塩を与えた。ついで、アンモニウム塩は、EtOAc(75mL)とH2O(75mL)との混合物に溶解させ、2N HClで酸性とした。有機層を分離し、塩水(50ｍL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(3.2g，工程(iｖ)〜(vii)まで)を与えた。
【０１０７】
【化１７】
2005532345.tif 000018
【０１０８】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH  (a)およびPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(OAc)C(O)OH  (b)
酢酸ビニル(125mL)およびMTBE(125mL)中Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(3.2g，12.7mmol；上記工程(vii)参照)およびリパーゼ(Lipase) PS“アマノ(Amano)”(〜2.0g)の混合物を48時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、CeliteR(上付きRは、登録商標を意味する)を介して濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに賦し、CHCl3：MeOH：濃NH4OH(6：3：1)で溶離すると、サブタイトル化合物(a)および(b)のアンモニウム塩を生成した。塩としての化合物(a)をH2Oに溶解させ、2N HClで酸性とし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(a)(1.2g，37％)を与えた。
【０１０９】
サブタイトル化合物(a)について：
【０１１０】
【化１８】
2005532345.tif 000019
【０１１１】
(ix)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
DMF(50mL)中Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(1.1g，4.4mmol；上記工程(viii)参照)およびH-Aze-Pab(Teoc）(国際特許出願WO00/42059参照，2.6g，5.7mmol)の溶液に、0℃で、PyBOP(2.8g，5.3mmol)およびコリジン(1.3g，10.6mmol)を加えた。反応物を0℃で2時間、ついで、室温でさらに15時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(3×)に掛け、最初に、CHCl3：EtOH(9：1)で、ついで、EtOAc：EtOH(20：1)で溶離し、最後に、CH2Cl2：CH3OH(95：5)で溶離すると、サブタイトルの化合物(1.0g，37％)を白色固体として与えた。
【０１１２】
【化１９】
2005532345.tif 000020
【０１１３】
(x)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu，Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.051g，0.08mmol；上記工程(ix)参照)を3mLのアセトニトリルに溶解させ、O-シクロブチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.062g(0.5mmol)を加えた。混合物を70℃に4.5時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、蒸発させた。収率：0.054g(95％)。
【０１１４】
【化２０】
2005532345.tif 000021
【０１１５】
(xi)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu，Teoc)(0.054g，0.08mmol；上記工程(x)参照)を0.5mLのCH2Cl2および3mLのTFAに溶解させた。反応を60分間進行させた。TFAを蒸発させ、分取用HPLCを使用して、残渣を精製した。当該画分をプールし、(2×)凍結乾燥させると、23mg(54%)の標題化合物を生成した。
【０１１６】
【化２１】
2005532345.tif 000022
【０１１７】
実施例2
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH，Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.148g，0.24mmol；上記実施例1(ix)参照)を9mLのアセトニトリルに溶解させ、0.101g(1.45mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。混合物を70℃に2.5時間加熱し、CeliteRを介して濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(0.145g；75%純粋)は、さらに精製することなく、直接、次の工程に使用した。
【０１１８】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH，Teoc)(0.145g，0.23mmol；上記工程(i)参照)を0.5mLのCH2Cl2および9mLのTFAに溶解させた。反応を60分間進行させた。TFAを蒸発させ、分取用HPLCを使用して、残渣を精製した。当該画分をプールし、(2×)凍結乾燥させると、72mg(2工程にわたる収率62%)の標題化合物を生成した。
【０１１９】
【化２２】
2005532345.tif 000023
【０１２０】
実施例3
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.045g，0.074mmol；上記実施例1(ix)参照)を3mLのTFAに溶解させ、1時間反応させた。TFAを蒸発させ、残渣を水/アセトニトリルから凍結乾燥すると、0.043g(100％)のサブタイトル化合物をそのTFA塩として生成した。
【０１２１】
【化２３】
2005532345.tif 000024
【０１２２】
実施例4
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(COOcペンチル)
塩化メチレン(5mL)中Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(74mg，0.13mmol；上記実施例3参照)およびシクロペンチルクロロホルメート(44mg，0.30mmol)の溶液に、NaOH(0.5mL，2M，1mmol)の水溶液を加えた。混合物を室温で攪拌し、反応物をHPLCでモニターした。2.5時間後、水を加え、液相を分離した。塩化メチレンで水相を2回抽出した。合わせた有機相を(MgSO4で)乾燥させ、シリカゲル上(最初、塩化メチレン、ついで、EtOAc)で精製した。減圧で溶剤除去後、固体の残渣を水/アセトニトリルに溶解させ、凍結乾燥すると、標題化合物を白色固体として与えた。収率：33mg(44％)。
【０１２３】
【化２４】
2005532345.tif 000025
【０１２４】
実施例5
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(73mg，0.13mmol；上記実施例3参照)およびベンジルクロロホルメート(35mg，0.21mmol)から出発して、上記実施例4に記載した処理法に従い、標題化合物を製造した。逆相HPLC(0.1M酢酸アンモニウム/MeCN  40/60)によるさらなる精製が必要とされた。適当な画分を減圧で濃縮し、EtOAcで抽出した。収率：24mg(32％)。
【０１２５】
【化２５】
2005532345.tif 000026
【０１２６】
実施例6
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  2-ニトロ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸
0℃未満(氷-MeOH浴)の硫酸(500mL)中3-トリフルオロメトキシ安息香酸(49.0g，0.24mol)の溶液に、硫酸(200mL)中硝酸カリウム(31.3g，0.31mol)の溶液を20分間かけて加えた。生成する溶液を0℃で2時間、ついで、室温まで温め、18時間攪拌した。反応物を氷に注ぎ、生ずる酸性溶液をEtOAc(5×)で抽出した。合わせた有機物をH2O(1×)、塩水(2×)、H2O(1×)および塩水(1×)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、粗製のサブタイトル化合物(65.7g)をHOAcを狭雑する固体として与えた。粗製のサブタイトル化合物をEtOAcおよびトルエンに溶解させ、減圧で濃縮すると、HOAc遊離固体(58.4g，97％)を与え、これは、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１２７】
【化２６】
2005532345.tif 000027
【０１２８】
(ii)  2-アミノ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸
EtOH(1000mL)中2-ニトロ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸(56.8g，0.23mol；上記工程(i)参照)に、10%Pd/C(5.7g)を加えた。生成する溶液をH2で5時間フラッシュし、CeliteRを介して濾過し、減圧で濃縮すると、粗製のサブタイトル化合物を固体として与え(49.7g，98％)、これは、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１２９】
【化２７】
2005532345.tif 000028
【０１３０】
(iii)  2-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸
HOAc(1200mL)中2-アミノ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸(49.0g，0.22mol；上記工程(ii)参照)の溶液に、スルフリルクロライド(41.8g，0.31mmol)を緩やかに加えた。ガスの発生が観測された。生ずる不均質な混合物は、室温で1時間攪拌した。攪拌を助けるために、さらにHOAc(300mL)を加え、続いて、TLC分析に基づき、出発物質が消費し尽くされるまでスルフリルクロライドを5mLずつ加えた。反応物を減圧で濃縮すると、固体を与え、これは、EtOAc(2×)で、続いて、Et2O(1×)でローターリーエバポレータによりフラッシュして、HOAcを除去した。生ずる固体をさらに乾燥させると、粗製のサブタイトル化合物のHCl塩を与え、これは、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３１】
【化２８】
2005532345.tif 000029
【０１３２】
(iv)  3-クロロ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸
1,4-ジオキサン(1000mL)中2-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸(60.5g，推定0.22mmol；上記工程(iii)参照)の溶液に、6N HCl(750mL)を加えた。若干の有機物が溶液から抜け出した。ジオキサン溶液を0℃未満(氷-MeOH浴)まで冷却した。H2O(250mL)中ナトリウムナイトライト(18.2g，0.26mmol)の溶液を滴下ロートにより15分間かけて加えた。生ずる溶液を45分間攪拌した。次亜リン酸(221.5mLの50重量%H2O，291.2g，2.20mol)を滴下ロートにより緩やかに加えた。溶液を0℃で1.5時間攪拌し、ついで、室温まで温め(ガス発生が観測された)、18時間攪拌した。粗製の溶液を分液ロートに移し、Et2O(4×)で抽出した。合わせた有機物をNaHCO3水溶液で抽出した。塩基性水層を6N HCl(3×)で注意深く酸性とし、CH2Cl2(3×)で抽出した。CH2Cl2抽出物は、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、粗製のサブタイトル化合物(26.5g 3-トリフルオロメトキシ安息香酸から46%)を固体として与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０１３３】
【化２９】
2005532345.tif 000030
【０１３４】
(v)  3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンジルアルコール
無水THF(1200mL)中3-クロロ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸(22.5g，93.5mmol；上記工程(iv)参照)の溶液に、N2雰囲気下、室温で、BH3・THF錯体(THF中1Mの140mL；140.3mmol)の溶液を加えた。溶液を2時間還流し、室温まで冷却し、18時間攪拌し、H2Oで注意深くクエンチし、減圧で濃縮すると、大部分のTHFが除去された。残渣をEtOAcで希釈し、有機物を塩水(3×)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、粗製のサブタイトル化合物(21.2g，100%)をオイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０１３５】
【化３０】
2005532345.tif 000031
【０１３６】
(vi)  3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンズアルデヒド
無水CH2Cl2(300mL)中DMSO(16.1g，205.9mmol)の溶液を-78℃まで冷却した。シリンジを介して、オキサリルクロライド(13.1g，103.0mmol)を緩やかに加えた(ガス発生が観測された)。生ずる溶液を-78℃で15分間攪拌した。CH2Cl2(200ml)中3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンジルアルコール(21.2g，93.6mmol，上記工程(v)を参照)を滴下ロートを介して15分間かけて加えた。曇った溶液を-78℃で40分間攪拌し、DIPEA(60.5g，468.0mmol)を滴下ロートを介して10分間かけて加えた。生成する均質な溶液を-78℃で1.5時間攪拌し、ついで、室温まで温め、18時間攪拌した。粗製の溶液を減圧で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、H2O(1×)、2N HCl(1×)、塩水(1×)、NaHCO3水溶液(1×)および塩水(1×)で洗浄した。有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、粗製のサブタイトル化合物(19.9g，95%)を与え、これは、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３７】
【化３１】
2005532345.tif 000032
【０１３８】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(OTMS)CN
CH2Cl2(600mL)中3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(19.9g，88.6mmol；上記工程(vi)参照)の溶液に、0℃で、ZnI2(1.4g，4.4mmol)とトリメチルシリルシアニド(9.7g，97.5mmol)とを加えた。0℃で1.5時間、室温で2時間攪拌後、TLC分析は、出発物質のみを示した。ZnI2を小分けして加え、反応を(合計で30.0gを上回るZnI2を加えて)進行させた。室温で18時間攪拌後、反応を水でクエンチし、有機物を分離した。有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、粗製のサブタイトル化合物(27.7g，96%)を液体として与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０１３９】
【化３２】
2005532345.tif 000033
【０１４０】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
濃HCl(300mL)中Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(OTMS)CN(27.7g，85.6mmol；上記工程(vii)参照)の懸濁液を3時間還流した。生ずる褐色の不均質な混合物を室温まで冷却し、Et2O(2×)で抽出した。最初の有機物を2N NaOH(2×)で抽出し、ついで、塩基性層を2N HClで酸性とし、Et2Oで抽出した。Et2Oを(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、粗製のサブタイトル化合物(4.9g，21%)を与えた。最初の有機物のTLC分析は、サブタイトルの化合物がなお存在することを示し、かくして、6N NaOHを使用し、塩基性抽出/酸性化を繰り返すと、さらなる粗製のサブタイトル化合物(2.8g，12％)を与えた。最初の有機物のTLC分析は、サブタイトル化合物がなお存在することを示し、かくして、有機物は、(Na2SO4で)乾燥させ、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物のナトリウム塩(18.3ｇ)をオイルとして与えた。塩は、ついで、Et2Oに溶解させ、有機物を2N HClで酸性とし、塩水で洗浄した。生ずる有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、活性炭で処理し、CeliteRを介して濾過し、減圧で濃縮すると、粗製のサブタイトル化合物(14.3g，62％)を固体として与え、これは、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１４１】
【化３３】
2005532345.tif 000034
【０１４２】
(ix)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)OH  (a)およびPh(3-Cl)(5-OCF3)-
(S)CH(OAc)C(O)OH  (b)
MTBE(100mL)および酢酸ビニル(50mL)中Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(7.7g，28.5mmol；上記工程(viii)参照)およびリパーゼ PS“アマノ”(3.8g)の混合物を60℃で26時間攪拌した。反応物を冷却し、CeliteRを介して濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。合わせた有機物を減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、CHCl3：MeOH：濃NH4OH(6：3：1)で溶離すると、サブタイトル化合物(a)およびサブタイトル化合物(b)のアンモニウム塩混合物(6.7g)およびサブタイトル化合物(a)のアンモニウム塩の純粋な試料(1.2g)を95%e.e.未満で与えた。それぞれの画分をEt2Oに溶解させ、2N HCl(1×)および塩水(1×)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、濃縮すると、対応するカルボン酸(それぞれ、6.7gおよび1.1g)を与えた。ついで、これら画分は、別個に、再分割条件に賦し、必要とする場合、シリカゲル上クロマトグラフィーに掛け、CHCl3：MeOH：濃NH4OH(6：3：1もしくは75：20：5または145：45：10)で溶離して再精製した。精製したサブタイトル化合物(a)は、さらに使用する前に、HCl水溶液またはクエン酸水溶液で酸性とした。サブタイトル化合物(b)のアンモニウム塩は、特性決定することなく使用した。
【０１４３】
サブタイトル化合物(a)について：
【０１４４】
【化３４】
2005532345.tif 000035
【０１４５】
(x)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
窒素雰囲気下DMF(40mL)中Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.73g，2.70mmol；上記工程(ix)参照)の溶液を0℃まで冷却した。この溶液に、H-Aze-Pab(Teoc)(1.46g，3.24mmol)、コリジン(0.82g，6.75mmol)およびPyBOP (1.83g，3.51mmol)を加えた。溶液を0℃で2時間、ついで、室温まで温め、18時間攪拌し、水でクエンチし、減圧で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、H2O(1×)、NaHCO3水溶液(1×)、クエン酸水溶液(1×)および塩水(1×)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、粗製のサブタイトル化合物を与えた。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(2×)に掛け、EtOAc：MeOH(30：1)で、ついで、CH2Cl2：MeOH(93：7)で溶離すると、サブタイトルの化合物(0.73g，43％)を粉砕可能な発泡体として与えた。
【０１４６】
【化３５】
2005532345.tif 000036
【０１４７】
(xi)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab
塩化メチレン(10mL)中Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(101mg；160μmol；上記工程(x)参照)の攪拌氷/水冷却溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。1時間後、冷却浴を除いた。室温で1.5時間後、アセトニトリル(30mL)を加え、溶剤を減圧下注意深く除去した。残渣を水に溶解させ、凍結乾燥すると、90mg(92％)の標題化合物をそのTFA塩として与えた。
【０１４８】
【化３６】
2005532345.tif 000037
【０１４９】
実施例7
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
HATU(71mg；0.19mmol)をDMF(3mL)中Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)OH(39mg；0.14mmol；上記実施例6(ix)参照)の攪拌氷/水冷却溶液に加えた。30分後、DMF(1.5mL)中H-Aze-Pab(OMe)×2HCl(69mg；0.21mmol；国際特許出願WO00/42059参照)および2,4,6-コリジン(0.080ｍL；0.58mmol)の溶液を加えた。反応混合物を一晩放置し、温度を周囲温度まで緩やかに上昇させた。溶剤を減圧で除去し、逆相HPLC(アセトニトリル：0.1M酢酸アンモニウム水溶液)を使用して、粗製の生成物を精製すると、適当な画分を乾燥後、標題化合物(61mg，97%)を無色の固体として与えた。
【０１５０】
【化３７】
2005532345.tif 000038
【０１５１】
実施例8
アルコキシアミジン類の並発合成
この合成は、96穴Robbinsブロックで行なった。O-置換されたヒドロキシルアミン(以降に特記する；これらは、全て、市販入手可能かまたは周知文献の処理法を使用して製造した)の適当な量を入れた穴に、アセトニトリル(1.0mL)中Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(10mg，17μmol；上記実施例6(x)参照)の溶液を加えた。ブロックをシールし、反応混合物をオーブン内60℃で一晩回転させた。冷却および濾過後、固体をアセトニトリル(3×0.3mL)で洗浄した。合わせた液体画分を減圧遠心分離で濃縮した。残渣を水(0.4mL)と酢酸エチル(0.4mL)との間で分配した。液-液抽出が終了した後、HydromatrixTMのカラムを介して全て濾過した。酢酸エチルで3回洗浄した後、合わせた濾液を減圧遠心分離で濃縮した。脱保護は、塩化メチレン(0.1ｍL)およびトリフルオロ酢酸(0.3mL)の添加によって行なった。室温で3時間攪拌後、溶剤を減圧で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.5mL)と酢酸エチル(0.5mL)との間で分配した。抽出、HydromatrixTMを介しての濾過および濃縮(以下を見よ)後、残渣をイソプロパノール/水(7/3)(1mL)に溶解させた。この溶液の約2%を取り出し、LC-MS分析用にイソプロパノール/水(7/3)(1mL)で希釈した。溶剤を減圧で除去後、アセトニトリルと酢酸エチルとを使用して、固形残渣を96穴板に移し、化合物を溶解させた。溶剤を減圧遠心分離で蒸発させると、以下の標題化合物を与えた：
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-(5-Me-イソオキサゾール))
(3-〔(アミノキシ)メチル〕-5-メチルイソオキサゾール×HCl(18mg，0.11mmolから)。収率：3.64mg(35%)(MS(m/z)596(M+1)＋)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-ピリジン)
(3-〔(アミノオキシ)メチル〕ピリジン×2HCl(19mg，96μmol)から)。収率：5.14mg(50%)(MS(m/z)592(M+1)＋)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiBu)
(O-イソブチルヒドロキシルアミン×HCl(17mg；140μmol)から。収率：4.4mg(45%)。MS(m/z)557(M+1)＋)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)
（O-エチルヒドロキシルアミン×HCl(14mg，140μmol)から）。収率：4.04mg(42%)。MS(m/z)529(M+1)＋)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn)
(O-ベンジルヒドロキシルアミン×HCl(17mg；110μmol)から)。収率：3.22mg(29％)。MS(m/z)591(M+I)+)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Ocヘキシル)
(O-シクロヘキシルヒドロキシルアミン×HCl(15mg，99μmol)から)。収率：2.9mg(26％)。MS(m/z)583(M+1)＋)
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)
(O-シクロブチルヒドロキシルアミン×HCl(17mg；140μmol)から)。収率：3.3mg(30％)。MS(m/z)555(M+1)＋)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2CH2OPｈ(3-CF3))
(O-〔2-〔3-(トリフルオロメチル)フェノキシ〕エチル〕ヒドロキシルアミン×HCl(24mg，93μmol)から)。収率：6.52mg(46%)。MS(m/z)689(M+1)+）
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl))
(O-(4-クロロベンジル)ヒドロキシルアミン×HCl(16mg，82μmol)から)。収率：3.47mg(29%)。MS(m/z)625(M+1)＋）；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO)
(O-(3-メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン×HCl(18mg，94μmol)から)。収率：4.33mg(36％)。MS(m/z)621(M+1)＋）；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-Br))
(O-(2-ブロモベンジル)ヒドロキシルアミン×HCl(23mg，96μmol)から)。収率：3.87mg(30%)。MS(m/z)671(M+1)＋）；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me))
(O-(4-メチルベンジル)ヒドロキシルアミン×HCl(14mg，81μmol)から)。収率：2.91mg(25%)。MS(m/z)605(M＋1)+)；および、
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-4-ヘプチル)
(O-(4-ヘプチル)ヒドロキシルアミン×HCl(15mg，89μmol)から)。収率：17mg(100％)。MS(m/z)599(M+1)＋）。
【０１５２】
実施例9
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab×HOAc
(i)  3-クロロ-5-メトキシ安息香酸
マグネシウム削り屑(Fluka purum for Grignard反応)を次のようにして前処理した：削り屑をガラス焼結ロートに入れ、0.1Mの塩酸をそれらの上に注いだ。削り屑をガラスロッドで数秒間攪拌し、ついで、酸を水で3回洗浄した。最後に、削り屑アセトンで2回洗浄し、ビンに入れた。RedAl(1g，トルエン中70重量%)を加えることによって、テトラヒドロフラン(100mL，99.95％)を乾燥した。前処理したマグネシウム削り屑(5g，200mmol)を丸底フラスコにいれ、窒素で3回フラッシュした。ジクロロアニソール(26g，146mmol)をTHF(100mL，RedAl-乾燥した)に溶解させ、ジブロモエタン(1.8g，10mmol)を加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、ついで、2時間還流した。加熱を中断し、ドライアイス(10g)を小分けしつつ2分間かけて加えた。ドライアイス全てが溶解したら、反応混合物を塩酸(400mL,M)を含む氷に注いだ。(エーテル，300mLで)抽出ワークアップすると、11.2g，60.2mmol(収率：41%)のサブタイトル化合物を与えた。。
【０１５３】
【化３８】
2005532345.tif 000039
【０１５４】
(ii)  3-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸
アルミナ(1.65g，60mmol)およびヨウ素(21g，82mmol)をトルエン(200mL)中で2時間還流した。ついで、トルエン(50mL)に溶解させた3-クロロ-5-メトキシ安息香酸(11.2g，60.2mmol；上記工程(i)参照)をテトラブチルアンモニウムヨーダイド(1.5g，4mmol)とともに加え、混合物をもう2時間還流した。周囲温度まで冷却後、抽出ワークアップすると、8.7ｇ，50mmol(収率83%)のサブタイトル化合物を与えた。
【０１５５】
【化３９】
2005532345.tif 000040
【０１５６】
(iii)  3-クロロ-5-ジフルオロメトキシ安息香酸
クロロホルム(200mL)に溶解させた3-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸(6.4g，37.2mmol；上記工程(ii)参照)を、ドライアイス凝縮器とガラス導入チューブとを固定した500mLの3径丸底フラスコに移した。水酸化ナトリウム(100mL，5M)を加え、激しく攪拌した。クロロジフルオロメタン(Freon 22；25ｇ，290mmol)を周囲温度でガス導入チューブを介して小分けして加えた。2時間後、反応は、完了した。抽出ワークアップすると、6.2g，28mmol(収率：75%)のサブタイトル化合物を与えた。
【０１５７】
【化４０】
2005532345.tif 000041
【０１５８】
(iv)  3-クロロ-5-ジフルオロメトキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
3-クロロ-5-ジフルオロメトキシ安息香酸(1.8g，8mmol；上記工程(iii)参照)およびオキサリールクロライド(1.5g，11.8mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶解させた。DMF(2滴)を加え、反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した。ついで、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(1g，10.2mmol)およびトリエチルアミン(3g、30mmol)を加え、周囲温度でもう10分攪拌後、反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をエーテル(100mL)および水(50mL)に採取した。分離後、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣をシリカ上でクロマトグラフィーに掛けると(ヘキサン/酢酸エチル2：1)、これは、2g，7.5mmol(93%)のサブタイトル化合物を与えた。
【０１５９】
【化４１】
2005532345.tif 000042
【０１６０】
(v)  3-クロロ-5-ジフルオロメトキシアセトフェノン
3-クロロ-5-ジフルオロメトキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(2g，7.5mmol；上記工程(iv)参照)をエーテル(100mL)に溶解させ、窒素下-70℃まで冷却した。メチルリチウム(7mL，11mmol，エーテル中1.6M)をシリンジで攪拌反応混合物に1分間かけて滴下した。ドライアイス浴を除去し、混合物を周囲温度まで到達させてから、反応を塩化アンモニウム溶液(50mL，水中5%NH4Cl)でクエンチした。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をシリカ上クロマトグラフィーに掛けると(ヘキサン：酢酸エチル2：1)、これは、1.5g，6.8mmol(収率：90%)のサブタイトル化合物を与えた。
【０１６１】
【化４２】
2005532345.tif 000043
【０１６２】
(vi)  3-クロロ-5-ジフルオロメトキシフェニル酢酸メチルエステル
3-クロロ-5-ジフルオロメトキシアセトフェノン(1.5g，6.8mmol；上記工程(v)参照)を塩化メチレン(200mL)に溶解させた。K-10モントモリナイト上硝酸タリウム(III)×3MeOH(6g，10mmol(約0.6mmol/g；J. Am. Chem. Soc.，98，6750(1976)参照)を加え、混合物を周囲温度で20時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム(100mL，0.5M)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をシリカ上クロマトグラフィーに掛けると(ヘキサン/酢酸エチル2：1)、これは、1g，4mmol(収率：56%)のサブタイトル化合物を与えた。
【０１６３】
【化４３】
2005532345.tif 000044
【０１６４】
(vii)  I-ホルミル(3-クロロ-5-ジフルオロメトキシフェニル)酢酸メチルエステル
3-クロロ-5-ジフルオロメトキシフェニル酢酸メチルエステル(1g，4mmol；上記工程(vi)参照)および蟻酸メチル(1g，16mmol)をエーテル(100mL)に溶解させ、氷浴(約2℃)に冷却した。ついで、微細にカットしたナトリウム(180mg，7.8mmol)およびメタノール(1ｍL)を加え、混合物を氷浴内に置き、一晩攪拌した。水(100mL)を注意深く加え、相を分離させた。水含有相を塩酸(2M)でpH1まで酸性とし、エーテル(2×100mL)で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をシリカ上クロマトグラフィーに掛けると(ヘキサン/酢酸エチル(1：1))、これは、400mg，1.4mmol(収率：36%)のサブタイトル化合物を与えた。
【０１６５】
【化４４】
2005532345.tif 000045
【０１６６】
(viii)  3-クロロ-5-ジフルオロメトキシトロープ酸
I-ホルミル(3-クロロ-5-ジフルオロメトキシフェニル)酢酸メチルエステル(400mg，1.4mmol；上記工程(vii)参照)をTHF：メタノール(50mL，9:1)に溶解させた。ナトリウムボロハイドライドを加え、混合物を周囲温度で30分間攪拌した。水を加え、混合物を濃縮すると、水性懸濁液を与え、これは、酢酸エチルおよび水に採取した。相を分離し、有機相を塩化ナトリウム(水中15％)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をメタノール(30mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(1mL，10M)と周囲温度で10分間加水分解した。抽出ワークアップすると、180mg，0.68mmol(収率：48%)のサブタイトル化合物を与えた。
【０１６７】
【化４５】
2005532345.tif 000046
【０１６８】
(ix)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab×HOAc
3-クロロ-5-ジフルオロメトキシトロープ酸(180mg，0.7mmol；上記工程(viii)参照)、H-Aze-Pab-(Teoc)×HCl(450mg，1mmol)およびPyBOP(530mg，1mmol)をDMF(10mL)に溶解させ、その後、DIPEA(550mg，3.9mmol)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌してから、それを塩水(20mL，15％NaCl)で希釈し、酢酸エチル(40ｍL)で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を塩化メチレン(5mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。周囲温度で1時間後、ジアステレオマーの混合物を蒸発乾固させ、残渣を逆相カラム上でクロマトグラフィーに掛けた(アセトニトリル：水(30：70)、緩衝液：酢酸アンモニウム0.1M)。凍結乾燥すると、36mg，0.067mmol(収率：10.4%)の標題化合物を与えた。
【０１６９】
【化４６】
2005532345.tif 000047
【０１７０】
実施例10
Ph(3-Cl)(5-OCF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンジルメシレート
CH2Cl2(250mL)中3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンジルアルコール(6.1g，26.9mmol；上記実施例6(v)参照)の溶液に、窒素下、0℃で、DIPEA(4.2g，32.3mmol)およびメタンスルホニルクロライド(3.4g，29.6mmol)を加えた。溶液を0℃で1.5時間攪拌し、H2Oでクエンチした。有機物を分離し、ついで、H2O(1×)、1N HCl(1×)、H2O(1×)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1×)で洗浄し、ついで、(Na2SO4で)乾燥し、濾過し、濃縮すると、サブタイトルの化合物(8.2g，99％)をオイルとして与えた。
【０１７１】
【化４７】
2005532345.tif 000048
【０１７２】
(ii)  3-クロロ-5-フルオロメトキシベンジルシアニド
DMSO(50mL)中3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンジルメシレート(8.2g，26.8mmol；上記工程(i)参照)の溶液に、ナトリウムシアニド(2.6g，53.6mmol)を加えた。生成した不均質な溶液を50℃まで温め、1時間超音波処理した。反応物を冷却し、Et2OとH2Oとの間で分配させた。有機物をH2O(2×)および塩水(2×)で洗浄した。合わせた水相は、Et2O(1×)で抽出した。合わせた有機物は、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、低温および一部減圧下で濃縮すると、サブタイトルの化合物(6.3g，100％)を赤っぽい揮発性のオイルとして与え、これは、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１７３】
【化４８】
2005532345.tif 000049
【０１７４】
(iii)  3-クロロ-5-トリフルオロメトキシフェニル酢酸
2-プロパノール(200ｍL)中3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンジルシアニド(6.3g，26.7mmol；上記工程(ii)参照)の溶液に、水(200ｍL)および水酸化カリウム(7.5g，133.5mmol)を加えた。溶液を18時間還流し、室温まで冷却し、2-プロパノールを減圧で除去した。水相をCH2Cl2(2×)で洗浄し、洗浄物を廃棄した。塩基性水相を2N HClで酸性とし、CH2Cl2(3×)で抽出した。CH2Cl2抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(5.2g，76％)をオイルとして与え、これは、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１７５】
【化４９】
2005532345.tif 000050
【０１７６】
(iv)  エチル3-クロロ-5-トリフルオロメトキシフェニルアセテート
EtOH(600mL)中3-クロロ-5-トリフルオロメトキシフェニル酢酸(5.2g，20.4mmol；上記工程(iii)参照)の溶液に、硫酸(数滴)を加えた。溶液を18時間還流し、室温まで冷却し、固形のNaHCO3で中和し、EtOHを減圧で除去した。残渣をEtOAcで希釈し、ついで、H2O(1×)、NaHCO3水溶液(1×)および塩水(1×)で洗浄した。有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(5.5g，96％)をオイルとして与え、これは、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１７７】
【化５０】
2005532345.tif 000051
【０１７８】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(CHO)C(O)OEt
無水THF(400mL)中エチル3-クロロ-5-トリフルオロメトキシフェニルアセテート(4.5g，15.9mmol；上記工程(iv)参照)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃未満(氷-MeOH浴)でナトリウムエトキシド(4.5g，63.6mmol)を加えた。冷溶液を40分間攪拌し、蟻酸エチル(8.1g，111.3mmol)を加えた。溶液を0℃で30分間攪拌し、室温まで温め、2時間攪拌した。ついで、THFを減圧で除去した。残渣をEt2Oで希釈し、H2O(1×)および0.5M NaOH(3×)で抽出した。水性抽出物を2N HClで酸性とし、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、粗製のサブタイトル化合物(3.9g)を与えた。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、Hex：EtOAc(4：1)で溶離すると、サブタイトル化合物(3.0g，61％)をオイルとして与えた。
【０１７９】
【化５１】
2005532345.tif 000052
【０１８０】
(vi)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(CH2OH)C(O)OEt
MeOH(200mL)中Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(CHO)C(O)OEt(3.0g，9.66mmol；上記工程(v)参照)の溶液に、-10℃(氷-MeOH浴)で、ナトリウムボロハイドライド(0.7g，19.32mmol)を小分けしつつ5分かけて加えた。溶液を-10℃で45分間攪拌し、さらなるナトリウムボロハイドライド(0.4g)を加えた。もう15分後、反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、2N HClで弱酸性とし、MeOHを減圧で除去した。残渣をEtOAcで希釈し、H2O(1×)、NaHCO3水溶液(1×)および塩水(1×)で洗浄した。有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、粗製のサブタイトル化合物を与えた。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、Hex：EtOAc(5：1)で溶離すると、サブタイトル化合物(2.0g，66％)をオイルとして与えた。
【０１８１】
【化５２】
2005532345.tif 000053
【０１８２】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(CH2OH)C(O)OH
THF(50mL)およびH2O(25mL)中Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(CH2OH)C(O)OEt(2.0g，6.24mmol；上記工程(vi)参照)の溶液に、水酸化リチウム1水和物(0.5g，12.48mmol)を加えた。溶液を室温で1時間攪拌し、THFを減圧で除去した。残渣をH2Oで希釈し、ついで、CHCl3(2×)で洗浄し、洗浄液を廃棄した。塩基性水層を2N HClで酸性とし、CHCl3(4×)で抽出した。CHCl3抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、粗製のサブタイトル化合物(1.5g)をオイルとして与えた。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、CHCl3：MeOH：濃NH4OH(勾配7.0：2.5：0.5〜6：3：1)で溶離すると、サブタイトル化合物のアンモニウム塩(1.1g)を与えた。アンモニウム塩を1N HClとCHCl3との間で分配した。有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトル化合物(3-クロロ-5-トリフルオロメトキシトロープ酸としても公知)をオイル1.1g，62%)として与えた。
【０１８３】
【化５３】
2005532345.tif 000054
【０１８４】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)  (a)およびPh(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)  (b)
DMF中Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(CH2OH)C(O)OH(0.65g，2.28mmol；上記工程(vii)参照)の溶液に、0℃未満(氷-MeOH浴)で、H-Aze-Pab(Teoc)(0.90g，2.39mmol)、コリジン(0.71g，5.70mmol)およびPyBOP(1.31g，2.51mmol)を加えた。生ずる溶液を0℃未満で1時間攪拌し、室温まで温め、1時間攪拌した。ついで、DMFを減圧で除去した。残渣をEtOAcで希釈し、HCl希釈水溶液(1×)、塩水(1×)、NaHCO3水溶液(1×)および塩水(1×)で洗浄した。有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、粗製のサブタイトル化合物(2.1g)をジアステレオマー混合物として与えた。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、最初に、EtOAc：MeOH(95：5)、ついで、CH2Cl2：MeOH(97：3)で、最後に、CH2Cl2：MeOH(95：5)で溶離すると、サブタイトルの化合物ジアスレオマー(a)(0.51g，35％)およびジアスレオマー(b)(0.45g，31％)を粉砕可能な発泡体として与えた。
【０１８５】
サブタイトル化合物ジアステレオマー(a)について：
【０１８６】
【化５４】
2005532345.tif 000055
【０１８７】
(ix)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(78mg，0.121mmol；上記工程(viii)の-ジアステレオマー(a)参照)を5mLのトリフルオロ酢酸に溶解した。10分後、反応は、終わり、溶剤を蒸発させた。残渣を水およびアセトニトリルから凍結乾燥させると、所望される生成物を与えた。収率：70mg(94％)。
【０１８８】
【化５５】
2005532345.tif 000056
【０１８９】
実施例11
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe，Teoc )
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc )(100mg，0.155mmol；上記実施例10(viii)参照)を12mLのテトラヒドロフランに溶解させた。O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(44mg，0.53mmol)を加え、反応物を50℃に一晩加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を分取用HPLC(CH3CN/0.1M NH4OAc(70/30))により精製した。当該画分を蒸発させ、残渣を少量のアセトニトリルおよび水に溶解させ、凍結乾燥させた。凍結乾燥を1回繰り返した。収率：80mg(76％)の純粋な物質。
【０１９０】
【化５６】
2005532345.tif 000057
【０１９１】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe，Teoc )(80mg，0.12mmol；上記工程(i)参照)を1mLの塩化メチレンに溶解させ、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸3mLを加え、反応フラスコを氷浴中で2時間保持した。混合物を蒸発させ、酢酸エチルに溶解させ、NaHCO3(aq)で3回、ついで、水および塩水で洗浄した。有機相を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を少量のアセトニトリルおよび水から凍結乾燥させた。収率：60mg(95％)の純粋な標題生成物。
【０１９２】
【化５７】
2005532345.tif 000058
【０１９３】
実施例12
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(CHOH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OHCF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe，Teoc )
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc )(0.40g，0.65mmol；実施例1(ix)参照)を20mLのアセトニトリルに溶解させ、0.50ｇ(6.0mmol)のO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。混合物を70℃に2時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相をさらに2回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、蒸発させた。収率：0.41g(91％)。
【０１９４】
【化５８】
2005532345.tif 000059
【０１９５】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe，Teoc )(0.40g，.62mmol；上記工程(i)参照)を5mLのTFAに溶解させ、30分間反応させた。TFAを蒸発させ、残渣を酢酸エチルとNaHCO3(aq)との間で分配した。水相をさらに2回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を水/アセトニトリルから凍結乾燥させた。精製は、必要なかった。収率：0.28g(85％)。
【０１９６】
【化５９】
2005532345.tif 000060
【０１９７】
実施例13
Ph(3-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×HOAc
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)(13mg，0.026mmol；上記実施例12参照)を絶対エタノール(5mL)に溶解し、30mgの10%Pd/Cを加えた。最後に、酢酸(5μL)を加え、混合物を大気圧で20時間水素添加した。CeliteRを介して混合物を濾過し、蒸発させ、逆相HPLC(0.1M aq．酢酸アンモニウム/MeCN)により精製した。適当な画分を凍結乾燥すると、標題化合物を白色固体として与えた：8.5mg(66％)。
【０１９８】
【化６０】
2005532345.tif 000061
【０１９９】
実施例14
Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(34mg，0.057mmol，実施例6から)を5mLのエタノールに溶解させ、20mgの10%Pd/Cを加えた。混合物を大気圧で一晩水素添加した。CeliteRを介して混合物を蒸発させ、水/アセトニトリルから凍結乾燥した。
【０２００】
【化６１】
2005532345.tif 000062
【０２０１】
実施例15
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  3-クロロ-5-トリフルオロエトキシベンズアルデヒド
DMF(35mL)中の3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.0g，12.8mmol；上記実施例1(ii)参照)および炭酸カリウム(2.3g，16.6mmol)の磁気攪拌溶液に、窒素下、2,2,2-トリフルオロエチルp-トルエンスルホネート(4.2g，16.6mmol)を室温で加えた。混合物を110℃まで7時間加熱し、ついで、室温で一晩攪拌した。反応物を0℃まで冷却し、氷冷2N HCl(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を0.5N HCl(2×50mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。褐色のオイルをシリカゲル上クロマトグラフィーに掛け、Hex：EtOAc(6：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(1.9g，61％)を黄色オイルとして与えた。
【０２０２】
【化６２】
2005532345.tif 000063
【０２０３】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R,S)CH(OTMS)CN
CH2Cl2(200mL)中3-クロロ-5-トリフルオロエトキシベンズアルデヒド(5.2g，21.7mmol；上記工程(i)参照)およびヨウ化亜鉛(1.7g，5.4mmol)溶液に、窒素下、トリメチルシリルシアニド(4.3g，43.3mmol)をシリンジを介して0℃で滴下した。混合物を0℃で3時間攪拌し、ついで、H2O(150mL)で希釈した。有機層を分離し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(6.9g，95％)を黄色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２０４】
【化６３】
2005532345.tif 000064
【０２０５】
(iii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R,S)CH(OTMS)CN(6.9g，20.4mmol；上記工程(ii)参照)に、濃塩酸(170mL)を加え、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応物を0℃までさらに冷却し、3N NaOH(300mL)で緩やかに塩基性とした。この混合物をEt2O(2×100mL)で洗浄し、水層を2N HCl(50mL)で酸性とした。水層を、ついで、EtOAc(2×100mL)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(5.3g，92％)を淡黄色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２０６】
【化６４】
2005532345.tif 000065
【０２０７】
(iv)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)OH  (a)およびPh(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(S)CH(OAc)C(O)OH  (b)
酢酸ビニル(250mL)およびMTBE(250mL )中Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(7.06g，24.8mmol；上記工程(iii)参照)およびリパーゼPS“アマノ”の溶液を、窒素下、70℃に40時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、EtOAcで濾過洗浄により酵素を除去し、濾液を減圧で濃縮した。シリカゲル上クロマトグラフィーに掛け、CHCl3：MeOH：Et3N(92：6：2)で溶離すると、サブタイトル化合物(a)のトリエチルアミン塩(3.02g)を黄色オイルとして与えた。サブタイトル化合物(a)の塩をH2O(150mL)に溶解させ、2N HClで酸性とし、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトル化合物(a)(2.18ｇ)をオフホワイトの固体として与えた。また、サブタイトル化合物(b)のトリエチルアミン塩(4.73g)が、上記したカラムクロマトグラフィーから得られた。
【０２０８】
サブタイトル化合物(a)についてのデータ：
【０２０９】
【化６５】
2005532345.tif 000066
【０２１０】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc）
DMF(20mL)中Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.50g，1.8mmol；上記工程(iv)(化合物(a)参照)の溶液に、窒素下、H-Aze-Pab(Teoc)×HCl(1.03g，2.3mmol)、PyBOP(1.01g，1.9mmol)およびDIPEA(0.57g，4.4mmol)を0℃で加えた。反応物を0℃で2時間、ついで、室温で20時間攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル上で2回クロマトグラフィーに掛け、最初に、CHCl3：EtOH(10：1)で、ついで、EtOAc：EtOH(10：1)で溶離すると、サブタイトル化合物(0.55g，48％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０２１１】
【化６６】
2005532345.tif 000067
【０２１２】
(vi)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.066g，0.103mmol；上記工程(v)参照)を3mLのTFAに溶解し、30分間反応させた。TFAを蒸発させ、残渣を水/アセトニトリルから凍結乾燥させると、0.060g(94％)の標題化合物をそのTFA塩として与えた。
【０２１３】
【化６７】
2005532345.tif 000068
【０２１４】
実施例16
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
DMF(20ml)中Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.48g，1.7mmol；上記実施例15(iv)(化合物(a)参照)の溶液に、窒素下、H-Aze-Pab(OMe)×2HCl(0.74g，2.2mmol)、PyBOP(0.97g，1.9mmol)およびDIPEA(0.55g，4.2mmol)を0℃で加えた。反応物を0℃で2時間、ついで、室温で20時間攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル上で2回クロマトグラフィーに掛け、最初に、CHCl3：EtOH(10：1)で、2回目に、EtOAc：EtOH(10：1)で溶離すると、標題化合物(0.62g，69％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０２１５】
【化６８】
2005532345.tif 000069
【０２１６】
実施例17
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  2,2-ジフルオロエチルエステルメタンスルホン酸
CH2Cl2(20mL)中2,2-ジフルオロエタノール(1.52g，18.5mmol)の磁気攪拌溶液に、窒素下、トリエチルアミン(5.61g，55.5mmol)およびメタンスルホニルクロライド(2.54g，22.2mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1.5時間攪拌し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、2N HCl(50mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(30mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(2.52g，85％)を黄色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２１７】
【化６９】
2005532345.tif 000070
【０２１８】
(ii)  3-クロロ-5-ジフルオロエトキシベンズアルデヒド
DMF(10mL)中3-クロロ-5-ジヒドロキシベンズアルデヒド(1.50g，9.6mmol；上記実施例1(ii)参照)および炭酸カリウム(1.72g，12.5mmol)の溶液に、窒素下、DMF(10mL)中2,2-ジフルオロエチルエステルメタンスルホン酸(2.0g，12.5mmol；上記工程(i)参照)の溶液を室温で滴下した。混合物を100℃まで6時間加熱し、ついで、室温で一晩攪拌した。反応物を0℃まで冷却し、氷冷2N HCl(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を0.5N HCl(2×50mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。褐色のオイルをシリカゲル上クロマトグラフィーに掛け、Hex：EtOAc(5：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(1.35g，64％)を黄色のオイルとして与えた。
【０２１９】
【化７０】
2005532345.tif 000071
【０２２０】
(iii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN
CH2Cl2(50mL)中3-クロロ-5-ジフルオロエトキシベンズアルデヒド(1.35g，6.1mol；上記工程(ii)参照)およびヨウ化亜鉛(0.48g，1.5mmol)の溶液に、窒素下、トリメチルシリルシアニド(1.21g，12.2mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で3時間攪拌し、ついで、H2O(50mL)で希釈した。有機層を分離し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(1.85g，95％)を褐色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２２１】
【化７１】
2005532345.tif 000072
【０２２２】
(iv)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN(1.85g，5.8mmol；上記工程(iii)参照)に、濃塩酸(60mL)を加え、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応物を0℃までさらに冷却し、3N NaOH(〜180mL)で緩やかに塩基性とし、Et2O(2×75mL)で洗浄した。水層を2N HCl(20mL)で酸性とし、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(1.50g，97％)を淡黄色固体として与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２２３】
【化７２】
2005532345.tif 000073
【０２２４】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(S)CH(OAc)C(O)OH  (a)およびPh(3-Cl)(5-OCH2CHF2)(R)CH(OH)C(O)OH(b)
酢酸ビニル(140mL)およびMTBE（140ｍL）中のPh(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(3.90g，14.6mmol；上記工程(iv)参照)およびリパーゼPS“アマノ”(2.50g)の溶液を、窒素下、70℃に40時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、EtOAcで濾過洗浄により酵素を除去し、濾液を減圧で濃縮した。シリカゲル上クロマトグラフィーに掛け、CHCl3：MeOH：Et3N(92：6：2)で溶離すると、サブタイトル化合物(a)のトリエチルアミン塩を黄色オイルとして与えた。また、サブタイトル化合物(b)のトリエチルアミン塩(1.47g)が得られ、この塩をH2O(100mL)に溶解させ、2N HClで酸性とし、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(b)(1.00ｇ)をオフホワイトの固体として精製させた。
【０２２５】
サブタイトル化合物(b)についてのデータ：
【０２２６】
【化７３】
2005532345.tif 000074
【０２２７】
(vi)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc）
DMF(18mL)中Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.35g，1.3mmol；上記工程(v)の(化合物(b))参照)の溶液に、窒素下、H-Aze-Pab(Teoc)×HCl(0.76g，1.7mmol)、PyBOP(0.75g，1.4mmol)およびDIPEA(0.43g，3.3mmol)を0℃で加えた。反応物を0℃で2時間、ついで、室温で20時間攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル上で2回クロマトグラフィーに掛け、最初に、CHCl3：EtOH(10：1)、ついで、EtOAc：EtOH(10：1)で溶離すると、サブタイトル化合物(0.69g，84％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０２２８】
【化７４】
2005532345.tif 000075
【０２２９】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.086g，0.138mmol；上記工程(vi)参照)を3mLのTFAに溶解し、1時間反応させた。TFAを蒸発させ、残渣を水/アセトニトリルから凍結乾燥させると、0.080g(98％)の標題化合物をそのTFA塩として生成した。
【０２３０】
【化７５】
2005532345.tif 000076
【０２３１】
実施例18
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
DMF(15ml)中Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.30g，1.7mmol；上記実施例17(v)化合物(b)参照)の溶液に、窒素下、H-Aze-Pab(OMe)×2HCl(0.49g，1.5mmol)、PyBOP(0.65g，1.2mmol)およびDIPEA(0.36g，2.8mmol)を0℃で加えた。反応物を0℃で2時間、ついで、室温で20時間攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル上で3回クロマトグラフィーに掛け、最初に、CHCl3：EtOH(10：1)で、ついで、EtOAc：EtOH(10：1)で、最後に、CHCl3：MeOH(20：1)で溶離すると、標題化合物(0.47g，81％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０２３２】
【化７６】
2005532345.tif 000077
【０２３３】
実施例19
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  Ph(3-Cl)(5-TMSO)-(R,S)CH(OTMS)CN
無水CH2Cl2(500mL)中3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(9.8g，62.6mmol；上記実施例1(ii)参照)およびZnI2(5.0g，15.7mmol)溶液に、トリメチルシリルシアニド(13.7g，138mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。水(250mL)を加え、層を分離した。水層をCH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(16.9g，83％)を黄色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２３４】
【化７７】
2005532345.tif 000078
【０２３５】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
濃HCl(200mL)中Ph(3-Cl)(5-OTMS)-(R,S)CH(OTMS)CN(22.6g，68.8mmol；上記工程(i)参照)の溶液を窒素下で3時間還流した。反応物を0℃まで冷却し、2N NaOHで緩やかに塩基性とした。混合物をEt2O(3×100mL)で洗浄して、有機不純物を除去した。水層を2N HClで酸性とし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(9.3g，67％)を褐色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２３６】
【化７８】
2005532345.tif 000079
【０２３７】
(iii)  Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
絶対EtOH(200mL)中Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(9.3g，46.0mmol；上記工程(ii)参照)の溶液に、濃硫酸(0.25mL)を加え、反応物を窒素下で4時間還流した。反応物を0℃まで冷却し、固形のNaHCO3(0.2g)を加えた。反応物を減圧で濃縮し、NaHCO3飽和溶液(100mL)とEt2O(3×50mL)との間で分配した。合わせた有機抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(6.9g，65％)を黄色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２３８】
【化７９】
2005532345.tif 000080
【０２３９】
(iv)  Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
密閉したフラスコ内DMF(100mL)中Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt(6.1g，26.8mmol；上記工程(iii)参照)の溶液に、窒素下、0℃で、炭酸セシウム(13.1g，40.2mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、続いて、ヨウ化カリウム(0.5g，2.7mmol)を加えた。反応物を-78℃まで冷却し、クロロフルオロメタン(18.4g，268mmol)を容器内にバブルさせた。密閉したフラスコを、ついで、室温まで温め、18時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、注意深く排気して、過剰のクロロフルオロメタンを除き、H2O(20mL)とEt2O(3×50mL)との間で分配した。合わせた有機物を塩水(2×50mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、Hex：EtOAc(勾配9：1〜3：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(2.4g，35％)を明るい黄色オイルとして与えた。注意：この化合物は、TLC上、かすかにUV目視可能である。それは、TLCをブロモクレゾールグリーンで染色することによって目に見えるようにすることができる。
【０２４０】
【化８０】
2005532345.tif 000081
【０２４１】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
H2O：THF(30mL，1：2)中Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt(1.8g，6.8mmol；上記工程(iv)参照)の溶液に、窒素下、0℃で、水酸化リチウム1水和物(0.40g，10.3mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、H2O(5mL)とEt2O(2×20mL)との間で分配した。水層を0.2N HClで0℃にて注意深く酸性とし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(1.4g，87％)を無色のオイルとして与え、これは、放置すると、白色固体に凝固した。
【０２４２】
【化８１】
2005532345.tif 000082
【０２４３】
(vi)  Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH  (a)およびPh(3-Cl)(5-OCH2F)-(S)CH(OAc)C(O)OH  (b)
酢酸ビニル(150mL)およびMTBE（150mL）中のPh(3-Cl)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(3.2g，13.9mmol；上記工程(v)参照)およびリパーゼPS“アマノ”(1.9g)の混合物を、窒素雰囲気下、70℃に3d加熱した。反応物を冷却し、CeliteRを介して濾過し、濾過ケーキは、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧で濃縮し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、CHCl3：MeOH：Et3N(15：1：0.5)で溶離すると、サブタイトル化合物(a)のトリエチルアミン塩(0.50g，21％)を与え、これは、中和することなく使用した。また、サブタイトル化合物(b)のトリエチルアミン塩(0.46g，20%)が得られた。
【０２４４】
サブタイトル化合物(a)についてのデータ：
【０２４５】
【化８２】
2005532345.tif 000083
【０２４６】
サブタイトル化合物(b)についてのデータ：
【０２４７】
【化８３】
2005532345.tif 000084
【０２４８】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc）
乾燥DMF(15mL)中Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)OHのトリメチルアミン塩(0.50g，1.50mmol；上記工程(vi)参照)およびH-Aze-Pab(Teoc)・HCl(0.87g，1.90mmol)の溶液に、窒素下、PyBOP(0.85g，2.60mmol)およびDIPEA(0.48g，3.70mmol)を0℃で加えた。反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、シリカゲル上で2回フラッシュクロマトグラフィーに掛け、最初に、CHCl3：EtOH(9：1)、2回目に、EtOAc：EtOH(20：1)で溶離すると、サブタイトル化合物(0.23g，26％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０２４９】
【化８４】
2005532345.tif 000085
【０２５０】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.051g，0.086mmol；上記工程(vii)参照)を3mLのTFAに溶解させ、20分間反応させた。TFAを蒸発させ、残渣を水/アセトニトリルから凍結乾燥させた。生成物は、95%純粋であり、5%は、脱フルオロメチル化された物質であった。分取用RHPLCによりCH3CN：0.1M NH4OAcでのそれを精製する試みは、失敗したが、物質は、一部、アセテートとして、5mLのTFAに溶解され、蒸発、凍結乾燥させると、26mg(51%)の標題化合物をそのTFA塩として生成した。純度：95%。
【０２５１】
【化８５】
2005532345.tif 000086
【０２５２】
実施例20
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
DMF(15ml)中Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)OHのトリエチルアミン塩(0.60g，1.80mmol；実施例19(vi)参照)およびH-Aze-Pab(OMe)・2HCl(0.79g，2.30mmol)の溶液に、窒素下、PyBOP(1.04g，1.90mmol)およびDIPEA(0.58g，4.50mmol)を0℃で加えた。反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、シリカゲル上で3回フラッシュクロマトグラフィーに掛け、最初に、CHCl3：EtOH(9：1)で、ついで、EtOAc：EtOH(20：1)で2回溶離すると、標題化合物(0.22g，26％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０２５３】
【化８６】
2005532345.tif 000087
【０２５４】
実施例21
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  (2-モノフルオロエチル)メタンスルホネート
CH2Cl2(90mL)中2-フルオロエタノール(5.0g，78.0mmol)の磁気攪拌溶液に、窒素下、0℃で、トリエチルアミン(23.7g，234mmol)およびメタンスルホニルクロライド(10.7g，93.7mmol)を加えた。混合物を0℃にて1.5時間攪拌し、CH2Cl2(100mL)で希釈し、2N HCl(100mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(75mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(9.7g，88％)を黄色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２５５】
【化８７】
2005532345.tif 000088
【０２５６】
(ii)  3-クロロ-5-モノフルオロエトキシベンズアルデヒド
DMF(10mL)中3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(8.2g，52.5mmol；上記実施例1(ii)参照)および炭酸カリウム(9.4g，68.2mmol)の溶液に、窒素下、DMF(120mL)中(2-モノフルオロエチル)メタンスルホン酸(9.7g，68.2mmol；上記工程(i)参照)の溶液を室温で滴下した。混合物を100℃まで5時間加熱し、ついで、室温で一晩攪拌した。反応物を0℃まで冷却し、氷冷2N HClに注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。褐色のオイルをシリカゲル上クロマトグラフィーに掛け、Hex：EtOAc(4：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(7.6g，71％)を黄色のオイルとして与えた。
【０２５７】
【化８８】
2005532345.tif 000089
【０２５８】
(iii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R,S)CH(OTMS)CN
CH2Cl2(310mL)中3-クロロ-5-モノフルオロエトキシベンズアルデヒド(7.6g，37.5mmol；上記工程(ii)参照)およびヨウ化亜鉛(3.0g，9.38mmol)の溶液に、窒素下、トリメチルシリルシアニド(7.4g，75.0mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で3時間、室温で一晩攪拌した。反応物をH2O(300mL)で希釈し、有機層を分離し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(10.6g，94％)を褐色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２５９】
(iv)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R,S)CH(OTMS)CN(10.6g，5.8mmol；上記工程(iii)参照)に、濃塩酸(100mL)を加え、溶液を100℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、反応物を0℃までさらに冷却し、3N NaOH(〜300mL)で緩やかに塩基性とし、Et2O(3×200mL)で洗浄した。水層を2N HCl(80mL)で酸性とし、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(8.6g，98％)を淡黄色固体として与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２６０】
【化８９】
2005532345.tif 000090
【０２６１】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(S)CH(OH)C(O)OH  (a)およびPh(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH  (b)
酢酸ビニル(250mL)およびMTBE（250mL）中のPh(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(8.6g，34.5mmol；上記工程(iv)参照)およびリパーゼPS“アマノ”(4.0g)の溶液を、窒素下、70℃に3d加熱した。反応物を室温まで冷却し、CeliteRを介して濾過することによって酵素を除去した。濾過ケーキは、EtOAcで洗浄し、濾液を減圧で濃縮した。シリカゲル上クロマトグラフィーに掛け、CHCl3：MeOH：Et3N(90：8：2)で溶離すると、サブタイトル化合物(a)のトリエチルアミン塩を黄色のオイルとして与えた。また、サブタイトル化合物(b)のトリエチルアミン塩(4.0g)が得られた。サブタイトル化合物(b)の塩をH2O(250mL)に溶解し、2N HClで酸性とし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(b)(2.8g，32％)を淡黄色オイルとして生成した。
【０２６２】
サブタイトル化合物(b)についてのデータ：
【０２６３】
【化９０】
2005532345.tif 000091
【０２６４】
(vi)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
DMF(30ml)中Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH（940mg，3.78mmol；上記工程(v)参照)の溶液に、窒素下、H-Aze-Pab(Teoc)・HCl(2.21g，4.91mmol)、PyBOP(2.16g，4.15mmol)およびDIPEA(1.22g，9.45mmol)を0℃で加えた。反応物を0℃で2時間、ついで、室温で4時間攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル上で2回クロマトグラフィーに掛け、最初に、CHCl3：EtOH(15：1)で、2回目に、EtOAc：EtOH(20：1)で2回溶離すると、サブタイトル化合物(450mg，20％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０２６５】
【化９１】
2005532345.tif 000092
【０２６６】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.357g，0.589mmol；上記工程(vi)参照)を10mLのTFAに溶解させ、40分間反応させた。TFAを蒸発させ、残渣を水/アセトニトリルから凍結乾燥させると、0.33g(93％)の標題化合物をそのTFA塩として生成した。
【０２６７】
【化９２】
2005532345.tif 000093
【０２６８】
実施例22
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
DMF(30mL)中Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH(818mg，3.29mmol；上記実施例21(v)参照)の溶液に、窒素下、H-Aze-Pab(OMe)・2HCl(1.43g，4.27mmol)、PyBOP(1.89g，3.68mmol)およびDIPEA(1.06g，8.23mmol)を0℃で加えた。反応物を0℃で2時間、ついで、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル上で2回クロマトグラフィーに掛け、最初に、CHCl3：EtOH(15：1)で、2回目に、EtOAc：EtOH(20：1)で溶離すると、標題化合物(880mg，54％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０２６９】
【化９３】
2005532345.tif 000094
【０２７０】
実施例23
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  1,3-ジフルオロイソプロピルメタンスルホネート
CH2Cl2(100mL)中1,3-ジフルオロ-2-プロパノール(7.0g，72.8mmol)の磁気攪拌溶液に、窒素下、トリエチルアミン(22.1g，219mmol)およびメタンスルホニルクロライド(10.0g，87.4mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で3時間攪拌した。混合物を2N HCl(150mL)で洗浄し、層を分離した。水層をCH2Cl2(200mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(11.5g，91％)を黄色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２７１】
【化９４】
2005532345.tif 000095
【０２７２】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)CHO
DMF(75mL)中3-クロロ-5-ヒドロキシルベンズアルデヒド(8.0g，50.7mmol；上記実施例1(ii)参照)および炭酸カリウム(9.1g，66.0mmol)の溶液に、窒素下、DMF(75mL)中1,3-ジフルオロイソプロピルメタンスルホネート(11.5g，66.0mmol；上記工程(i)参照)を室温で滴下した。混合物を110℃まで18時間加熱した。反応物を0℃まで冷却し、氷冷2N HCl(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。褐色のオイルをシリカゲル上でクロマトグラフィーに掛け、Hex：EtOAc(4：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(4.4g，37％)を黄色オイルとして与えた。
【０２７３】
【化９５】
2005532345.tif 000096
【０２７４】
(iii)  Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R,S)CH(OTMS)CN
CH2Cl2(200mL)中Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)CHO (4.4g，18.7mol；上記工程(ii)参照)およびヨウ化亜鉛(1.5g，4.67mmol)の溶液に、窒素下、トリメチルシリルシアニド(3.7g，4.67mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で3時間攪拌し、室温で一晩攪拌し、ついで、H2O(200mL)で希釈した。有機層を分離し、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(5.5g，87％)を褐色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２７５】
【化９６】
2005532345.tif 000097
【０２７６】
(iv)  Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R,S)CH(OTMS)CN(5.5g，16.3mmol；上記工程(iii)参照)に、濃塩酸(50mL)を加え、溶液を100℃で1.5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応物を0℃までさらに冷却し、3N NaOH(〜200mL)で緩やかに塩基性とし、Et2O(3×200mL)で洗浄した。水層を2N HCl(75mL)で酸性とし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(4.6g，100％)を褐色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２７７】
【化９７】
2005532345.tif 000098
【０２７８】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(S)CH(OAc)C(O)OH  (a)およびPh(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH )C(O)OH(b)
酢酸ビニル(150mL)およびMTBE（150mL）中のPh(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(4.6g，16.4mmol；上記工程(iv)参照) およびリパーゼPS“アマノ”(3.0g)の溶液を、窒素下、70℃に2.5d加熱した。反応物を室温まで冷却し、CeliteRを介して濾過することによって酵素を除去した。濾過ケーキは、EtOAcで洗浄し、濾液を減圧で濃縮した。シリカゲル上クロマトグラフィーに掛け、CHCl3：MeOH：Et3N(90：8：2)で溶離すると、サブタイトル化合物(a)のトリエチルアミン塩を黄色のオイルとして与えた。また、サブタイトル化合物(b)のトリエチルアミン塩(2.2g)が得られ、その塩をH2O(100mL)に溶解させ、2N HClで酸性とし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(b)(1.4g，29％)を黄色オイルとして生成した。
【０２７９】
サブタイトル化合物(b)についてのデータ：
【０２８０】
【化９８】
2005532345.tif 000099
【０２８１】
(vi)  Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(Teoc)
DMF(30mL)中Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH )C(O)OH(824mg，2.94mmol；上記工程(v)参照)の溶液に、窒素下、H-Aze-Pab(OMe)・2HCl(1.71g，3.81mmol)、PyBOP(1.68g，3.23mmol)およびDIPEA(949mg，7.34mmol)を0℃で加えた。反応物を0℃で2時間、ついで、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル上で2回クロマトグラフィーに掛け、最初に、CHCl3：EtOH(15：1)で、2回目に、EtOAc：EtOH(20：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(720mg，38％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０２８２】
【化９９】
2005532345.tif 000100
【０２８３】
(vii）  Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.129g，0.202mmol；上記工程(vi)参照)を3mLのTFAに溶解させ、20分間反応させた。TFAを蒸発させ、残渣を水/アセトニトリルから凍結乾燥させると、0.123g(100％)の標題化合物をそのTFA塩として生成した。
【０２８４】
【化１００】
2005532345.tif 000101
【０２８５】
実施例24
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OMe)
DMF(30mL)中Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH )C(O)OH(513mg，1.83mmol；上記実施例23(v)参照)の溶液に、窒素下、H-Aze-Pab(OMe)・2HCl(797mg，2.38mmol)、PyBOP(1.04g，2.01mmol)およびDIPEA(591mg，4.57mmol)を0℃で加えた。反応物を0℃で2時間、ついで、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル上で2回クロマトグラフィーに掛け、最初に、CHCl3：EtOH(15：1)で、2回目に、EtOAc：EtOH(20：1)で溶離すると、標題化合物(370mg，39％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０２８６】
【化１０１】
2005532345.tif 000102
【０２８７】
実施例25
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  1-ブロモ-3-フルオロ-5-ベンジルオキシベンゼン
THF(1.0L)中無水ベンジルアルコール(64.5g，0.60mol)の攪拌溶液に、ナトリウムヒドリド(60％オイル分散液，24.0ｇ，0.48mol)を小分けして加えた。混合物を1時間攪拌後、THF(100mL)中1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン(76.8g，0.40mmol)溶液を1時間かけて滴下した。反応物を室温で2d攪拌した。水(400mL)を加え、THFを減圧で除去した。水層をヘキサン(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を2N NaOH(2×100mL)で洗浄し、ついで、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(110.7g，98％)を明るい黄色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２８８】
【化１０２】
2005532345.tif 000103
【０２８９】
(ii)  3-ブロモ-5-フルオロフェノール
無水CH2Cl2(1.0L)中1-ブロモ-3-フルオロ-5-ベンジルオキシベンゼン(110.0g，0.39mol；上記工程(i)参照)およびN,N-ジメチルアニリン(474.0g，3.92mol)の溶液に、0℃で、アルミニウムクロライド(156.0g，1.17mol)を加えた。10分後、氷浴を除去し、攪拌を2時間継続した。3N HCl(600mL)を注意深く加えることにより、反応をクエンチした。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を2N HCl(250mL)およびH2O(3×250mL)で洗浄した。有機層に、15%KOH(500mL)を加え、層を分離させた。有機層を2N KOH(2×70mL)でさらに抽出した。水層をCH2Cl2(5×100mL)で洗浄し、ついで、4N HClで酸性とした。水層をEt2O(3×125mL)で抽出し、ついで、合わせたEt2O抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(69.0g，92％)を褐色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２９０】
【化１０３】
2005532345.tif 000104
【０２９１】
(iii)  1-ブロモ-3-フルオロ-5-ジフルオロメトキシベンゼン
i-PrOH(100mL)および30% KOH(80mL)中3-ブロモ-5-フルオロフェノール(6.1g，31.0mmol；上記工程(ii)参照)およびクロロジフルオロメタン(13.0g，150.0mmol)の混合物を密閉したフラスコ内で80〜85℃に18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、層を分離した。有機層を減圧で濃縮すると、無色のオイルを与えた。水層をEt2O(3×30ｍL)で抽出した。粗製のオイルと合わせた有機抽出物とを2N NaOH(3×30ｍL)およびH2O(3×30mL)で洗浄した。ついで、有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、小さなシリカゲルプラグを介して濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(6.1g，79％)を無色のオイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０２９２】
【化１０４】
2005532345.tif 000105
【０２９３】
(iv)  1-フルオロ-3-ジフルオロメトキシ-5-ビニルベンゼン
THF(40ｍL)中1-ブロモ-3-フルオロ-5-ジフルオロメトキシベンゼン(4.9g，20.2mmol；上記工程(iii)参照)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.42g，2.02mmol)および無水塩化リチウム(0.90g，20.2mmol)の懸濁液に、窒素下、65℃にて、トリ(ブチル)ビニルスタナン(7.0g，22.2mmol)を加え、混合物を5時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、1N NaOH(90mL)を加えた。二相混合物を1時間激しく攪拌し、ついで、層を分離させた。水層をEt2O(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を2N NaOH(2×40mL)およびH2O(40mL)で洗浄し、ついで、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに掛け、ヘキサンで溶離すると、サブタイトルの化合物(2.2g，57％)を無色のオイルとして与えた。
【０２９４】
【化１０５】
2005532345.tif 000106
【０２９５】
(v)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )CH2OH
2-メチル-2-プロパノール(140mL)、H2O(140mL)およびＡＤ-ミックス-β(39.2g)を一緒に合わせ、0℃まで冷却した。少量の2-メチル-2-プロパノールに溶解させた1-フルオロ-3-ジフルオロメトキシ-5-ビニルベンゼン(5.0g，26.4mmol；上記工程(iv)参照)を一度に加え、不均質なスラリーを0℃で激しく攪拌し、TLCで出発物質が存在しないことを確認した。ナトリウムサルファイト(42.0g)を加えることによって、反応を0℃でクエンチし、ついで、室温まで温め、60分間攪拌した。反応混合物をEt2O(3×120ｍL)で抽出した。合わせた有機抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに掛け、CHCl3：EtOAc(3：2)で溶離すると、サブタイトルの化合物(5.8g，98％)を無色のオイルとして与えた。
【０２９６】
【化１０６】
2005532345.tif 000107
【０２９７】
(vi)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )CH2OTBS
無水CH2Cl2(100mL)中Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )CH2OH(5.5g，24.7mmol；上記工程(v)参照)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(121mg，1.0mmol)およびトリエチルアミン(3.0g，29.6mmol)の溶液を0℃まで冷却した。CH2Cl2(26.0mL，26.0mmol)中t-ブチルジメチルシリルクロライドの1.0M溶液を滴下し、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液(60ｍL)を加え、層を分離した。有機層を塩化アンモニウム飽和溶液(60mL)およびH2O(2×35mL)で洗浄し、ついで、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに掛け、CHCl3：Hex(3：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(7.9g，85％)を黄色オイルとして与えた。
【０２９８】
【化１０７】
2005532345.tif 000108
【０２９９】
(vii)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )CH2OTBS
無水CH2Cl2(50ｍL)中Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)CH2OTBS(7.9g，0.51mmol；上記工程(vi)参照)およびDIPEA(4.9g，48.1mmol)の溶液に、窒素下、0℃で、2-メトキシエトキシメチルクロライド(6.6g，48.1mmol)を滴下した。混合物を24時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液(70mL)を加え、層を分離させた。有機層を塩化アンモニウム飽和溶液(70mL)およびH2O(3×60mL)で洗浄し、ついで、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(8.8g，99％)を黄色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０３００】
【化１０８】
2005532345.tif 000109
【０３０１】
(viii)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )CH2OH
THF(60mL)中Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OTBS(9.3g，21.9mmol；上記工程(vii)参照)の溶液に、室温で、THF中1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液(70.0mL，70.0mmol)を加え、混合物を一晩窒素下で攪拌した。反応物を減圧で濃縮した。黄色残渣をEt2O(100mL)およびヘキサン(100mL)に溶解させ、塩化アンモニウム飽和溶液(2×150mL)およびH2O(3×70mL)で連続して洗浄した。有機層を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、Hex：EtOAc(1：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(4.2g，62％)を黄色オイルとして与えた。
【０３０２】
【化１０９】
2005532345.tif 000110
【０３０３】
(ix)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )C(O)OH
アセトン(100mL)中Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OH(4.2g，13.4mmol；上記工程(viii)参照)の溶液を5%NaHCO3水溶液(35mL)に加えた。この磁気的に攪拌した不均質な混合物を0℃まで冷却し、臭化カリウム(159mg，1.3mmol)および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ，フリーラジカル(2.2g，14.1mmol)を加えた。次亜塩素酸ナトリウム(5.25％，30mL)を、ついで、20分間かけて滴下し、その間、混合物は、激しく攪拌し、0℃に維持した。1時間後、さらなる次亜塩素酸ナトリウム(30mL)および5%NaHCO3溶液(35mL)を加え、攪拌を0℃で2時間継続した。アセトンを減圧で除去した。水層をEt2O(4×40mL)で洗浄した。水層を10%クエン酸でｐH3.5まで酸性とし、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をH2O(4×30mL)および塩水(60mL)で逐次洗浄し、ついで、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(4.3g，98％)を無色のオイルとして与え、これは、精製することなく使用した。
【０３０４】
【化１１０】
2005532345.tif 000111
【０３０５】
(x)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )C(O)-Aze-Pab-(Teoc)
DMF(20mL)中Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )C(O)OH(1.1g，3.4mmol；上記工程(ix)参照)の溶液に、窒素下、0℃で、HAze-Pab(Teoc)・HCl(2.0g，4.4mmol)、PyBOP(1.9g，3.7mmol)およびDIPEA(1.1g，8.4mmol)を加えた。反応物を0℃で2時間攪拌し、ついで、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル上2回クロマトグラフィーに掛け、最初に、CHCl3：EtOH(15：1)で、2回目に、EtOAc：EtOH(20：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(1.3g，56％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０３０６】
【化１１１】
2005532345.tif 000112
【０３０７】
(xi)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab-(Teoc)
2-プロパノール(20mL)中Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )C(O)-Aze-Pab-(Teoc)(590mg，0.87mmol；上記工程(x)参照)およびカーボンテトラブロマイド(287mg，0.87mmol)の混合物を1.5時間還流した。混合物を減圧で濃縮し、ついで、H2O(50mL)とEtOAc(3×50mL)との間で分配した。水層をさらなるEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(30mL)で洗浄し、ついで、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、CHCl3：EtOH(15：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(60mg，12％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０３０８】
【化１１２】
2005532345.tif 000113
【０３０９】
(xii)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab-(Teoc)(0.053g，0.089mmol；上記工程(xi)参照)を3mLのTFAに溶解させ、80分間反応させ、その間、氷浴上で冷却した。TFA蒸発させ、残渣を水/アセトニトリルから凍結乾燥させると、0.042g(80％)の標題化合物をそのTFA塩として生成した。
【０３１０】
【化１１３】
2005532345.tif 000114
【０３１１】
実施例26
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OMe)
(i)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )C(O)-Aze-Pab(OMe)
DMF(30mL)中Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )C(O)OH(1.0g，3.1mmol；上記実施例25(ix)参照)の溶液に、窒素下、HAze-Pab(OMe）・2HCl(1.4g，4.1mmol)、PyBOP(1.8g，3.4mmol)およびDIPEA(1.0g，7.8mmol)を0℃で加えた。反応物を0℃で2時間攪拌し、ついで、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル上2回クロマトグラフィーに掛け、最初に、CHCl3：EtOH(15：1)で、2回目に、EtOAcで溶離すると、サブタイトルの化合物(1.5g，79％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０３１２】
【化１１４】
2005532345.tif 000115
【０３１３】
(ii)  Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OMe)
2-プロパノール(20mL)中Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)(828mg，2.33mmol；上記工程(i)参照)およびカーボンテトラブロマイド(525mg，2.33mmol)の混合物を8時間還流し、ついで、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、残渣をH2O(70mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(35mL)で洗浄し、ついで、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、CHCl3：EtOH(15：1)で溶離すると、標題化合物(520mg，74％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０３１４】
【化１１５】
2005532345.tif 000116
【０３１５】
実施例27
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  1,3-ジブロモ-5-ベンジルオキシベンゼン
ナトリウムヒドリド(9.9g，0.414mol；95%乾燥)を小分けしてTHF(1L)中のベンジルアルコール(41.0g，0.394mol)の攪拌溶液に窒素雰囲気下室温で加え、1時間攪拌した。この溶液に、1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼン(100.0g，0.394mol)を滴下した。一晩攪拌後、混合物をH2O(600mL)とEtOAc(4×600mL)との間で分配した。合わせた有機抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、ヘキサンで溶離すると、サブタイトルの化合物(101.3g，75％)を黄色オイルとして与えた。 
【０３１６】
【化１１６】
2005532345.tif 000117
【０３１７】
(ii)  3,5-ジブロモフェノール
アルミニウムクロライド(11.7g，87.6mmol)を小分けしてCH2Cl2(100mL)中1,3-ジブロモ-5-ベンジルオキシベンゼン(10.0g，29.2mmol；上記工程(i)参照)およびN,N-ジメチルアニリン(35.4g，292mmol)の溶液に窒素雰囲気下室温で加えた。30分後、混合物を1N HCl(300mL)とEtOAc(5×150ｍL)との間で分配した。合わせた有機抽出物をNaHCO3飽和溶液(150mL)と塩水(150mL)とで洗浄し、ついで、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、Hex：EtOAc(9：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(6.1g，82％)を白色固体として与えた。
【０３１８】
【化１１７】
2005532345.tif 000118
【０３１９】
(iii)  1,3-ジブロモ-5-モノフルオロメトキシベンゼン
DMF(150mL)中3,5-ジブロモフェノール(10.0g，39.7mmol；上記工程(ii)参照)およびCs2CO3(20.7g，63.5mmol)の溶液を入れた風袋の密閉した350mL丸底圧力フラスコに、-78℃で、隔壁を介して5分間バブルさせることによってクロロフルオロメタンを加えた。隔壁をTefronストッパーに代え、ついで、フラスコを密閉し、室温まで温め、そこで、フラスコを秤量し、9.0g(131mmol)のクロロフルオロメタンが含まれることを測定した。溶液を油浴セット内で70℃に一晩加熱した。フラスコを室温まで冷却し、注意深く圧力をリリースし、内容物を水(100mL)で希釈した。水層をEt2O(3×200mL)で抽出し、ついで、合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、ヘキサンで溶離すると、サブタイトルの化合物(7.9g，71％)を白色固体として与えた。
【０３２０】
【化１１８】
2005532345.tif 000119
【０３２１】
(iv)  1-ブロモ-3-モノフルオロメトキシ-5-ビニルベンゼン
トリ(ブチル)ビニル錫(10.0g，31.4mmol)をトルエン(100mL)中1,3-ジブロモ-5-モノフルオロメトキシベンゼン(8.5g，29.9mmol；上記工程(iii)参照)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(690mg，0.599mmol)および2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノール(スパチュラ先端)の溶液に、窒素下で、滴下した。混合物を70℃で8時間攪拌した。混合物を0℃まで冷却し、1N NaOH(70mL)を加えた。1時間後、混合物をCH2Cl2(3×300mL)で抽出し、ついで、合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、ヘキサンで溶離すると、サブタイトルの化合物(4.3g，57％)を無色のオイルとして与えた。
【０３２２】
【化１１９】
2005532345.tif 000120
【０３２３】
(v)  Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH )CH2OH
2-メチル-2-プロパノール(100mL)、H2O(100mL)およびＡＤ-ミックス-β(27.5g)を一緒に合わせ、0℃まで冷却した。1-ブロモ-3-モノフルオロメトキシ-5-ビニルベンゼン(4.3g，17.3mmol；上記工程(iv)参照)を一度に加え、不均質なスラリーを0℃で激しく攪拌し、TLCで出発物質が存在しないことを確認した。ナトリウムサルファイト飽和溶液(200mL)を加えることによって、反応を0℃でクエンチし、ついで、室温まで温め、60分間攪拌した。反応混合物をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(4.9g，100％)を無色のオイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０３２４】
【化１２０】
2005532345.tif 000121
【０３２５】
(vi)  Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM )CH2OTBS
無水CH2Cl2(200mL)中Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH )CH2OH(4.9g，18.6mmol；上記工程(v)参照)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(453mg，3.71mmol)およびDIPEA(8.9g，93.0mmol)の溶液に、CH2Cl2中t-ブチルジメチルシリルクロライド1.0M溶液(22.3mL，22.3mmol)を滴下した。反応混合物を室温で10時間攪拌した。混合物に、DIPEA（8.9g，93.0mmol）および2-メトキシエトキシメチルクロライド(13.9g，111mmol)を滴下した。16時間後、さらなる2-メトキシエトキシメチルクロライド(2.2g)を加え、反応物を一晩攪拌した。混合物をH2O(100mL)で希釈し、層を分離させた。水層をCH2Cl2(3×200mL)で抽出し、ついで、合わせた有機層を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、Hex：EtOAc(5：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(4.8g，55％)を無色のオイルとして与えた。
【０３２６】
【化１２１】
2005532345.tif 000122
【０３２７】
(vii)  Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM )CH2OH
THF(100mL)中Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)CH2OTBS(4.7g，10.1mmol；上記工程(vi)参照)の溶液に、THF中1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液(13.1mL，13.1mmol)を室温で加え、混合物を1時間攪拌した。混合物をH2O(100mL)とEtOAc(3×100mL)との間で分配させ、ついで、合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(3.3g，92％)を無色のオイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０３２８】
【化１２２】
2005532345.tif 000123
【０３２９】
(viii)  Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM )C(O)OH
アセトン(40mL)中Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM )CH2OH(2.1g，6.0mmol；上記工程(vii)参照)を5%NaHCO3水溶液(15mL)に加えた。この磁気的に攪拌された不均質な混合物を0℃まで冷却し、臭化カリウム(70mg，0.60mmol)および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ，フリーラジカル(976mg，5.8mmol)を加えた。次亜塩素酸ナトリウム(5.25％，15ｍL)を、ついで、10分間かけて滴下し、その間、混合物は、激しく攪拌し、0℃に維持した。1時間後、さらなる次亜塩素酸ナトリウム(10mL)およびNaHCO3溶液(20mL)を加え、攪拌を0℃でさらに4時間継続した。アセトンをロータリーエバポレータで除去した。水層を10%NaHCO3溶液(30mL)で希釈し、Et2O(3×20ｍL)で洗浄した。水層を10%クエン酸でpH3.5まで酸性とし、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をH2O(3×50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、ついで、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(1.7g，78％)を無色のオイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０３３０】
【化１２３】
2005532345.tif 000124
【０３３１】
(ix)  Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM )C(O)-Aze-Pab(Teoc)
DMF(20mL)中Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM )C(O)OH(1.0g，2.72mmol；上記工程(viii)参照)の溶液に、窒素下、0℃で、HAze-Pab(Teoc)・HCl(1.6g，3.5mmol)、PyBOP(1.6g，3.0mmol)およびDIPEA(880mg，6.81mmol)を加えた。反応物を0℃で2時間攪拌し、ついで、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル上2回クロマトグラフィーに掛け、最初に、CHCl3：EtOH(15：1)で、2回目に、EtOAc：EtOH(20：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(1.2g，62％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０３３２】
【化１２４】
2005532345.tif 000125
【０３３３】
(x)  Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
2-プロパノール(10mL)中Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM )C(O)-Aze-Pab(Teoc)(347mg，0.478mmol；上記工程(ix)参照)およびカーボンテトラブロマイド(159mg，0.478mmol)の混合物を1.5時間還流した。混合物を減圧で濃縮し、ついで、H2O(20mL)とEtOAc(3×30mL)との間で分配した。合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、CHCl3：EtOH(15：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(59mg，19％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０３３４】
【化１２５】
2005532345.tif 000126
【０３３５】
(xi)  Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.073g，0.11mmol；上記工程(x)参照)を5mLのTFAに溶解させ、90分間反応させ、その間、氷浴で冷却した。TFAを蒸発させ、分取用RPLCによりCH3CN：0.1M NH4OAc(30：70)で残渣を精製した。当該画分を蒸発させ、水/アセトニトリルから凍結乾燥させると、49mg(77％)の標題化合物をその酢酸塩として生成した。
【０３３６】
【化１２６】
2005532345.tif 000127
【０３３７】
実施例28
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)  1,3-ジブロモ-5-ジフルオロメトキシベンゼン
2-プロパノール(100mL)および30%KOH(80mL)中3,5-ジブロモフェノール(10.0g，39.7mmol；上記工程27(ii)参照)の溶液を入れた風袋の密閉した350mL丸底圧力フラスコに、-78℃で、隔壁を介して15分間バブルさせることによってクロロジフルオロメタンを加えた。隔壁をTefronストッパーに代え、ついで、フラスコを密閉し、室温まで温め、そこで、フラスコを秤量し、12.0g(138mmol)のクロロジフルオロメタンが含まれることを測定した。溶液を油浴セット内で80℃に一晩加熱した。フラスコを室温まで冷却し、注意深く圧力をリリースし、内容物をH2O(200mL)で希釈した。水層をCHCl3(2×150mL)で抽出し、ついで、合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。この残渣をKugelrohr蒸留によって80℃、0.2mmHgで精製すると、サブタイトルの化合物(9.6g，80％)を透明な液体として与えた。
【０３３８】
【化１２７】
2005532345.tif 000128
【０３３９】
(ii)  1-ブロモ-3-ジフルオロメトキシ-5-ビニルベンゼン
トリ(ブチル)ビニル錫(10.5g，33.1mmol)をトルエン(125mL)中1,3-ジブロモ-5-ジフルオロメトキシベンゼン(9.1g，30.1mmol；上記工程(i)参照)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(700mg，0.60mmol)および2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノール(スパチュラ先端)の溶液に、窒素下で、滴下した。混合物を50℃で一晩攪拌した。混合物を0℃まで冷却し、1N NaOH(70mL)を加えた。1時間後、混合物をCH2Cl2(3×300mL)で抽出し、ついで、合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、ヘキサンで溶離すると、サブタイトルの化合物(5.1g，68％)を無色のオイルとして与えた。
【０３４０】
【化１２８】
2005532345.tif 000129
【０３４１】
(iii)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )CH2OH
2-メチル-2-プロパノール(150mL)、H2O(150mL)およびＡＤ-ミックス-β(27.8g)を一緒に合わせ、0℃まで冷却した。1-ブロモ-3-ジフルオロメトキシ-5-ビニルベンゼン(4.6g，18.6mmol；上記工程(ii)参照)を一度に加え、TLCで出発物質が存在しないことを示すまで不均質なスラリーを0℃で激しく攪拌し、ついで、溶液を室温まで温め、一晩攪拌した。ナトリウムサルファイト飽和液(300mL)を加えることによって、反応を0℃でクエンチし、ついで、室温まで温め、60分間攪拌した。反応混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(5.0g，95％)を無色のオイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０３４２】
【化１２９】
2005532345.tif 000130
【０３４３】
(iv)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )CH2OTBS
無水CH2Cl2(250mL)中Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )CH2OH(4.9g，17.3mmol；上記工程(iii)参照)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(420mg，3.5mmol)およびDIPEA(11.2g，86.3mmol)の溶液に、CH2Cl2中t-ブチルジメチルシリルクロライド1.0M(20.7mL，20.7mmol)溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に、DIPEA（11.2g，86.3mmol）および2-メトキシエトキシメチルクロライド(12.9g，104mmol)を滴下した。3d後、さらなる2-メトキシエトキシメチルクロライド(3.3g)を加え、反応物を一晩攪拌した。混合物を水(250mL)で希釈し、層を分離させた。水層をCH2Cl2(2×250mL)で抽出し、ついで、合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、Hex：EtOAc(4：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(4.3g，51％)を無色のオイルとして与えた。
【０３４４】
【化１３０】
2005532345.tif 000131
【０３４５】
(v)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )CH2OH
THF(60mL)中Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )CH2OTBS(3.3g，6.9mmol；上記工程(iv)参照)の溶液に、THF中1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液(9.0ｍL，9.0mmol)を室温で加えた。反応物を45分間攪拌し、ついで、混合物を水(150mL)とEtOAc(2×120mL)との間で分配させた。合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(2.5g，98％)を黄色オイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０３４６】
【化１３１】
2005532345.tif 000132
【０３４７】
(vi)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )C(O)OH
アセトン(60mL)中Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )CH2OH(3.0g，8.1mmol；上記工程(v)参照)の溶液を5%NaHCO3水溶液(25mL)に加えた。この磁気的に攪拌された不均質な混合物を0℃まで冷却し、ついで、臭化カリウム(100mg，0.81mmol)および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ，フリーラジカル(1.3g，8.5mmol)を加えた。次亜塩素酸ナトリウム(5.25％，19ｍL)を、ついで、10分間かけて滴下し、その間、混合物は、激しく攪拌し、0℃に維持した。1時間後、さらなる次亜塩素酸ナトリウム(17mL)およびNaHCO3溶液(34mL)を加え、攪拌を0℃でさらに4時間継続した。アセトンをロータリーエバポレータで除去した。水層を10%NaHCO3溶液(30mL)で希釈し、Et2O(3×20ｍL)で洗浄した。水層を10%クエン酸でpH3.5まで酸性とし、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせたEtOAc層をH2O(3×50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、ついで、(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、サブタイトルの化合物(2.1g，66％)を無色のオイルとして与え、これは、さらに精製することなく使用した。
【０３４８】
【化１３２】
2005532345.tif 000133
【０３４９】
(vii)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )C(O)-Aze-Pab(Teoc)
DMF(50mL)中Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )C(O)OH(1.0g，2.62mmol；上記工程(vi)参照)の溶液に、窒素下、0℃で、HAze-Pab(Teoc)・HCl(1.5g，3.38mmol)、PyBOP(1.5g，2.9mmol)およびDIPEA(840mg，6.50mmol)を加えた。反応物を0℃で2時間攪拌し、ついで、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに掛け、CHCl3：EtOH(15：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(1.1g，59％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０３５０】
【化１３３】
2005532345.tif 000134
【０３５１】
(viii)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
2-プロパノール(10mL)中Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )C(O)-Aze-Pab(Teoc)(369mg，0.496mmol；上記工程(vii)参照)およびカーボンテトラブロマイド(165mg，0.496mmol)の混合物を12時間還流した。混合物を減圧で濃縮し、ついで、H2O(15mL)とEtOAc(5×20mL)との間で分配した。合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、CHCl3：EtOH(15：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(134mg，41％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０３５２】
【化１３４】
2005532345.tif 000135
【０３５３】
(ix)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.081g，0.124mmol；上記工程(viii)参照)を5mLのTFAに溶解させ、80分間反応させ、その間、氷浴で冷却した。TFAを蒸発させ、分取用RPLCによりCH3CN：0.1M NH4OAc(30：70)で残渣を精製した。当該画分を蒸発させ、水/アセトニトリルから凍結乾燥させると、59mg(83％)の標題化合物をその酢酸塩として生成した。
【０３５４】
【化１３５】
2005532345.tif 000136
【０３５５】
実施例29
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
(i)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM )C(O)-Aze-Pab(OMe)
DMF(30mL)中Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)OH(957mg，2.48mmol；上記実施例28(vi)参照)の溶液に、窒素下、HAze-Pab(OMe）・2HCl(1.1g，3.2mmol)、PyBOP(1.4g，2.7mmol)およびDIPEA(804mg，6.2mmol)を0℃で加えた。反応物を0℃で2時間攪拌し、ついで、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル上2回クロマトグラフィーに掛け、最初に、CHCl3：EtOH(9：1)で、2回目に、EtOAc：EtOH(15：1)で溶離すると、サブタイトルの化合物(1.1g，72％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０３５６】
【化１３６】
2005532345.tif 000137
【０３５７】
(ii)  Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
2-プロパノール(30mL)中Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(OMe)(1.1g，1.8mmol；上記工程(i)参照)およびカーボンテトラブロマイド(583mg，1.8mmol)の混合物を2.5d還流した。この間に、さらなるカーボンテトラクロライド(50mgずつ5回に小分けしてさらに0.90mmol)を加えて、反応を確実に完了させた。混合物を減圧で濃縮し、ついで、H2O(50mL)とEtOAc(5×25mL)との間で分配した。合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、CHCl3：EtOH(15：1)で溶離すると、標題化合物(460mg，50％)を粉砕可能な白色発泡体として与えた。
【０３５８】
【化１３７】
2005532345.tif 000138
【０３５９】
実施例30
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OH)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(Z)
Boc-Aze-Pab(Z)(国際特許出願WO97/02284，92mg，0.197mmol)をHCl (g)で飽和した10ｍLのEtOAcに溶解させ、10分間反応させた。溶剤を蒸発させ、残渣をDMF2mL中Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(50mg，0.188mmol；上記実施例17(v)参照)、PyBOP(109mg，0.209mmol)および最後にジイソプロピルエチルアミン(96mg，0.75mmol)と混合した。混合物を2時間攪拌し、ついで、50mLの水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、EtOAc：MeOH(9：1)で溶離した。収率：100mg(87％)。
【０３６０】
【化１３８】
2005532345.tif 000139
【０３６１】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OH)
ヒドロキシルアミン塩酸塩(65mg，0.94mmol)およびトリエチルアミン(0.319g，3.16mmol)を8mLのTHFに混合し、40℃で1時間超音波処理した。Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)(96mg，0.156mmol；上記工程(i)参照)をさらに8mLのTHFとともに加えた。混合物を40℃で4.5日攪拌した。溶剤を蒸発させ、分取用のRPLCによりCH3CN：0.1M NH4OAc(40：60)で粗製の生成物を精製した。収率：30mg(38％)。純度：99%。
【０３６２】
【化１３９】
2005532345.tif 000140
【０３６３】
実施例31
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OH)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(Z)
Boc-Aze-Pab(Z)(130mg，0.279mmol)をHCl (g)で飽和した15ｍLのEtOAcに溶解させ、10分間反応させた。溶剤を蒸発させ、残渣をDMF3mL中Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH )C(O)OH(63mg，0.188mmol；上記実施例21(v)参照)、PyBOP(147mg，0.279mmol)および最後にジイソプロピルエチルアミン(134mg，1.03mmol)と混合した。混合物を130分間攪拌し、ついで、75mLの水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、EtOAc/MeOH＝95/5で溶離した。収率：119mg(79％)。
【０３６４】
【化１４０】
2005532345.tif 000141
【０３６５】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OH)
ヒドロキシルアミン塩酸塩(80mg，1.16mmol)およびトリエチルアミン(0.392g，3.87mmol)を9mLのTHFに混合し、40℃で1時間超音波処理した。Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)(96mg，0.156mmol；上記工程(i)参照)をさらに9mLのTHFとともに加えた。混合物を40℃で48時間、室温で3日間攪拌した。溶剤を蒸発させ、分取用のRPLCによりCH3CN：0.1M NH4OAc(30：70)で粗製の生成物を精製した。収率：72mg(78％)。純度：100%。
【０３６６】
【化１４１】
2005532345.tif 000142
【０３６７】
実施例32
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Pro-Pab
(i)  Boc-Pro-Pab(Teoc)
Boc-Pro-Pab(Z)(国際特許出願WO97/02284参照，15.0g，0.0321mol)を150mLのエタノールに溶解させ、200mgの10%Pd/C(50％水分)を加えた。混合物を攪拌し、大気圧で2時間水素添加し、Hyfloを介して濾過し、濃縮した。生成物は、さらに精製することなく使用した。この生成物のうち10g(0.029mol)を採り、これを300mLのTHFに溶解させた。Teoc-p-ニトロフェニルカーボネート(10g，0.035mol)を加えた。水50mL中炭酸カリウム(5.2g，0.038mol)の溶液を3分間かけて加え、生ずる溶液を3日間攪拌し、濃縮し、残りをEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。塩化メチレン：アセトン(4：1)を使用して、粗製の生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛けた。収率：9.8g(69％)。
【０３６８】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Pro-Pab(Teoc)
Boc-Pro-Pab(Teoc)(107mg，0.218mmol；上記工程(i)参照) をHCl (g)で飽和した10ｍLのEtOAcに溶解させ、10分間反応させた。溶剤を蒸発させ、残渣をDMF3mL中Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(50mg，0.198mmol；上記実施例1(viii)参照)、PyBOP(115mg，0.218mmol)および最後にジイソプロピルエチルアミン(104mg，0.80mmol)と混合した。混合物を2時間攪拌し、ついで、75mLの水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、EtOAc：MeOH(95：5)で溶離した。収率：89mg(72％)。
【０３６９】
【化１４２】
2005532345.tif 000143
【０３７０】
(iii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Pro-Pab(Teoc)(85mg，0.136mmol；上記工程(ii)参照) を1mLの塩化メチレンに溶解させ、氷浴で冷却した。TFA(4mL)を加え、反応物を90分間攪拌した。TFAを蒸発させ、残渣を水および/アセトニトリルから凍結乾燥させた。収率：79mg(92％)。純度：94%。
【０３７１】
【化１４３】
2005532345.tif 000144
【０３７２】
実施例33
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe)
(i)  4-アジドメチル-N-メトキシ-ベンズアミジン
4-アジドメチルベンゾニトリル(17.3g，0.109mmol；Nishiyama et al； Chem. Lett.(1982)1477)を500mLのトルエンと200mLの絶対エタノールに溶解させた。溶液を-10℃まで冷却し、HCl(g)を飽和するまでバブルさせた。混合物を冷蔵庫に2日間保ち、その時、溶剤の大部分は、蒸発した。ジエチルエーテルを加え、デカンテーションした。生成物をメタノール200mL中O-メチルヒドロキシルアミン(10.5g，0.125mol)およびトリエチルアミン(56mL)の溶液に再度溶解させた。混合物を3日間放置し、それから、EtOAcを加えて、メタノールを蒸発させた。有機相を水で洗浄し、HOAcおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、(Na2SO4で)乾燥させ、さらにEtOAcで希釈して、合計体積500mLとした。25mLの試料を蒸発乾固させた。残りは、932mgであった。合計収率：18.6g(83％)。
【０３７３】
(ii)  4-アミノメチル-N-メトキシ-ベンズアミジン
200mLのエタノール中4-アジドメチル-N-メトキシ-ベンズアミジン(11.3g，0.055mol；上記工程(i)参照)の溶液に、200mgのPtO2を加えた。水素を4時間一定でバブルして、混合物を水素添加し、続いて、CeliteRを介して濾過し、蒸発させた。収率：7.34g(74％)。
【０３７４】
(iii)  Boc-Pro-Pab(OMe）
300mLのアセトニトリル中Boc-Pro-OH(9.7g，0.045mol)、4-アミノメチル-N-メトキシ-ベンズアミジン(7.34g，0.041mol；上記工程(ii)参照)およびジメチルアミノピリジン(7.8g，0.064mol)の懸濁液に、EDC塩基(11.7mL，0.068mol)を加えた。混合物を18時間攪拌し、濃縮し、水とEtOAcとの間で分配した。有機層を水、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、(MgSO4で)乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにEtOAcで掛けた。収率：9.73g(63％)。
【０３７５】
(iv)  H-Pro-Pab(OMe)×2HCl
Boc-Pro-Pab(OMe)(9.7g，0.026mol；上記工程(iii)参照)を250mLのEtOAcに溶解させた。HCl(g)を5分間バブルさせることによって、氷冷溶液を飽和させた。生成物が直ちに沈殿し、125mLの絶対エタノールを加えた。物質の大部分が凝固するまで混合物を超音波処理した。ジエチルエーテル(200mL)を加え、懸濁液を濾過した。凝固しなかった数個の塊を再度絶対エタノールおよびジエチルエーテルで処理した。固体を乾燥させた。収率：7.57g(86％)。
【０３７６】
【化１４４】
2005532345.tif 000145
【０３７７】
(v)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Pro-Pab(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(50mg，0.198mmol；上記実施例1(viii)参照)、H-Pro-Pab(OMe)(76mg，0.218mmol；上記工程(iv)参照)およびPyBOP(115mg，0.218mmol)を2mLのDMFに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(104mg，0.80mmol)を加え、混合物を2.5時間攪拌した。混合物を50mLの水に注ぎ、EtOAcで3回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、EtOAc：MeOH(95：5)で溶離した。収率：37mg(36％)。純度：98%
【０３７８】
【化１４５】
2005532345.tif 000146
【０３７９】
実施例34
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-NH-CH2-(2-アミジノ)-5-ピリジニル）
【０３８０】
【化１４６】
2005532345.tif 000147
【０３８１】
(i)  6-シアノニコチン酸
1.2LのDMF中ニコチン酸N-オキシド(51g，0.37mol)の溶液に、NaCN(54g，1.1mol)を加え、続いて、トリエチルアミン(255mL)およびTMSCl(185mL)を加えた。反応混合物を110℃で10時間攪拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を2N HCl100mLに溶解させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、水から再結晶すると、12g(22％)の生成物を生成した。
【０３８２】
(ii)  5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
THF中6-シアノニコチン酸(12g，0.081mol；上記工程(i)参照)の溶液に、0℃で、Et3N(12.4mL，0.0892mol)を加え、続いて、エチルクロロホルメート(8.53mL，0.0892mol)を加えた。反応混合物を15分間攪拌し、NaBH4(6.14g，0.162mol)を加えた。ついで、混合物を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、4g(20％)のアルコールを生成した。
【０３８３】
(iii)  5-(アジドメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(4g，0.03mol；上記工程(ii)参照)を25mLの塩化メチレンに溶解させ、氷浴で冷却した。メシルクロライド(2.32mL，0.0300mol)および、ついで、トリエチルアミン(4.6mL，0.033mol)を滴下した。反応混合物を攪拌し、ワークアップ後、粗製のメシレートを20mLのDMF中NaN3(7.35g，0.113mol)で処理した。反応混合物を40℃で2時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮すると、3.95g(83％)の粗製のアジドを生成した。
【０３８４】
(iv)  5-(t-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
30mLのTHFおよび10mLの水中5-(アジドメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(3.95g，0.0248mol；上記工程(iii)参照)の溶液に、トリフェニルホスフィン(7.8g，0.0298mol)を加え、生成物を24時間攪拌した。ついで、トリエチルアミン(3.8mL，0.02mol)を加え、続いて、無水Boc(5.4g，0.025mol)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.1g(36％)のサブタイトル化合物を生成した。
【０３８５】
【化１４７】
2005532345.tif 000148
【０３８６】
(v)  5-(アミノメチル)ピリジン-2-カルボニトリル×2HCl
5-(t-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(0.200g，0.86mmol；上記工程(iv)参照)をHCl(g)で飽和した10mLのEtOAcに溶解させ、30分間攪拌した。溶剤を蒸発させると、0.175g(99％)のサブタイトル化合物がその2塩酸塩として得られた。
【０３８７】
【化１４８】
2005532345.tif 000149
【０３８８】
(vi)  Boc-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN)
5mLのDMF中5-(アミノメチル)ピリジン-2-カルボニトリル×2HCl(0.175g，0.85mmol；上記工程(v)参照)、Boc-Aze-OH(0.201g，1.00mmol)およびTBU(0.321g，1.00mmol)の混合物に、ジメチルアミノピリジン(0.367g，3.00mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し、続いて、水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発した。粗製の生成物が晶析し始め、そのまま、次の工程で使用した。収率：0.23g(73％)。
【０３８９】
【化１４９】
2005532345.tif 000150
【０３９０】
(vii)  H-Aze-NH-CH2-5-Py-(2-CN)×2HCl
Boc-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN)(0.23g，0.73mmol；上記工程(vi)参照)をHCl(g)で飽和した10mLのEtOAcに溶解させ、30分間攪拌した。溶剤を蒸発させ、0.21g(100％)のサブタイトルの化合物をその2塩酸塩として得た。
【０３９１】
【化１５０】
2005532345.tif 000151
【０３９２】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN)
5mLのDMF中H-Aze-NH-CH2-5-Py-(2-CN)×2HCl(0.206g，0.713mmol；上記工程(viii)参照)、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )CO(OH)(0.180g，0.713mmol；上記実施例1(viii)参照)およびPyBOP(0.408g，0.784mmol)の混合物に、ジメチルアミノピリジン(0.367g，3.00mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し、続いて、水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物をEtOAcでシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛けると、純粋な生成物を与えた。収率：0.197g(61％)。
【０３９３】
【化１５１】
2005532345.tif 000152
【０３９４】
(ix)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH))C(O)-Aze-NH-CH2-(2-アミジノ)-5-ピリジニル）×HOAc
10mLのメタノール中Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN)(0.200g，0.444mmol；上記工程(viii)参照)、酢酸アンモニウム(1.00g，0.0130mol)およびN-アセチルシステイン(2.00g，0.0122mol)を50℃に2日間加熱した。CH3CN：0.1M MH4OAc(30：79)で、続いて、適当な画分をCH3CN：0.1M NH4OAc(5：95〜40：60)で分取用RPLCにより、水およびアセトニトリルから凍結乾燥後に60mg(26％)の純粋な標題化合物をその酢酸塩として与えた。純度：100%。
【０３９５】
【化１５２】
2005532345.tif 000153
【０３９６】
実施例35
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-(2-メトキシアミジノ)-5-ピリジニル）
【０３９７】
【化１５３】
2005532345.tif 000154
【０３９８】
(i)  Boc-NH-CH2-〔2-(アミノ(ヒドロキシルイミノ)メチル)-5-ピリジニル〕
5-(t-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(1.00g，4.29mmol;上記実施例34(iv)参照)を10mLのエタノールに溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.894g，0.0129mol)およびトリエチルアミン(1.30g，0.0129mol)を加えた。混合物を室温で6日間攪拌した。混合物を水と塩化メチレンとの間で分配した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。収率：0.96g(84％)。
【０３９９】
【化１５４】
2005532345.tif 000155
【０４００】
(ii)  Boc-Aze-NH-CH2-(2-(アミジノ)-5-ピリジニル)×HOAc
Judkins et al，Synth. Comm.(1998)4351に記載の方法に従い、この反応を行なった。100mL酢酸中Boc-NH-CH2-〔2-(アミノ(ヒドロキシルイミノ)メチル)-5-ピリジニル〕(0.910g，3.42mmol；上記工程(i)参照)、無水酢酸(0.35mL，3.7mmol)および0.35gの10%Pd/C(50％水分)を5気圧で5時間水素添加した。Celiteを介して混合物を濾過し、濃縮した。残渣を水とアセトニトルとから凍結乾燥させると、0.97g(92％)のサブタイトル化合物を与えた。
【０４０１】
【化１５５】
2005532345.tif 000156
【０４０２】
(iii)  Boc-NH-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)
75mLのTHF中Boc-NH-CH2-(2-(アミジノ)-5-ピリジニル)×HOAc(0.96g，3.1mmol；上記工程(ii)参照)の懸濁液に、15mLの水中炭酸カリウム(1.07g，7.7mmol)およびTeoc-p-ニトロフェニルカーボネート(1.14g，4.02mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌した。過剰のグリシンおよび炭酸カリウムを加え、反応を2時間継続した。THFを蒸発させ、残りをEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。生成物は、さらに精製することなく使用することができた。
【０４０３】
【化１５６】
2005532345.tif 000157
【０４０４】
(iv)  H2N-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)×２HCl
Boc-NH-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)〕-5-ピリジニル)0.23g，0.58mmol；上記工程（iii）参照)をHCl (g)で飽和した25mLのEtOAcに溶解させ、30分間攪拌した。溶剤を蒸発させ、生成物は、さらに精製することなく使用した収率：0.21g(98％)。
【０４０５】
【化１５７】
2005532345.tif 000158
【０４０６】
(v)  Boc-Aze-NH-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)
5mLのDMF中H2N-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル〕×２HCl(0.21g，0.57mmol；上記工程(iv)参照)、Boc-Aze-OH(0.127g，0.631mmol)およびTBTU(233mg，0.726mmol)の溶液に、ジメチルアミノピリジン(269g，2.20mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し、100mLの水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物をEtOAcでシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛けると、170mg(56％)の所望される生成物を与えた。
【０４０７】
【化１５８】
2005532345.tif 000159
【０４０８】
(vi)  H-Aze-NH-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)〕-5-ピリジニル)×2HCl
Boc-Aze-NH-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)〕-5-ピリジニル)(170mg，0.356mmol；上記工程(v)参照)をHCl(g)で飽和した25mLのEtOAcに溶解させ、30分間攪拌した。溶剤を蒸発させ、生成物は、さらに精製することなく使用した。収率：160mg(100％)。
【０４０９】
【化１５９】
2005532345.tif 000160
【０４１０】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)
5mLのDMF中H-Aze-NH-CH2-(2-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)〕-5-ピリジニル)×2HCl(160mg，0.462mmol;上記工程(vi)参照)、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)OH(131mg，0.462mmol；上記実施例1(viii)参照)およびPyBOP(263mg，0.505mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL，1.71mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し、100mLの水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、EtOAc：MeOH(95：5)で溶離すると、148mg(52％)の所望される生成物を与えた。
【０４１１】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-(2-(メトキシアミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)
10mLのアセトニトリル中Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-NH-CH2-(2-(メトキシアミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)(148mg，0.242mmol；上記工程(vii)参照)およびO-メチルヒドロキシルアミン(202mg，2.42mmol)の懸濁液を70℃に3時間加熱した。混合物を水とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。粗製の物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、EtOAc：MeOH(95：5)で溶離すると、44mg(28％)の純粋な物質を与えた。
【０４１２】
【化１６０】
2005532345.tif 000161
【０４１３】
(ix)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-(2-メトキシ-アミジノ)-5-ピリジニル)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-(2-(メトキシアミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-5-ピリジニル)(44mg，0.069mmol；上記工程(viii)参照)を2mLのTFAに溶解させ、1時間反応させた。TFAを蒸発させ、残渣をEtOAcと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。収率：30mg(88％)。純度：＞95%。
【０４１４】
【化１６１】
2005532345.tif 000162
【０４１５】
実施例36
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-NH-CH2-((5-アミジノ)-2-ピリミジニル)
【０４１６】
【化１６２】
2005532345.tif 000163
【０４１７】
(i)  2-アミノ-2-イミノエチルカルバメート・AcOH
N-Boc-アミノアセトニトリル(40.2g，257.4mmol)およびN-アセチルシステイン(42.0g，257.4mmol)をメタノール(300mL)に60℃で溶解させ、アンモニアを18時間通した。溶剤を減圧で除去した。イオン交換クロマトグラフィー(Amberlite IRA−400(AcOH)およびアセトンから再結晶後、28.4g(53％)のサブタイトル化合物を白色固体として得た。
【０４１８】
【化１６３】
2005532345.tif 000164
【０４１９】
(ii)  1,3-ビス(ジメチルアミノ)-2-シアノトリメチニウムパークロレート
クロロホルム(75mL)中3-ジメチルアミノアクリロニトリル(25.0g，260.0mmol)の溶液をクロロホルム(175mL)中(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロライド(50.0g，390.1mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに2時間攪拌し、ついで、一晩室温まで温め、ついで、8時間加熱還流した。溶剤を減圧で除去した。残渣を水(150mL)およびエタノール(300mL)中ナトリウムパークロレート(110g，0.898mmol)の混合物に加えた。混合物を15分間加熱還流させ、ついで、冷却し、冷蔵庫内に一晩放置した。沈殿を収集し、エタノールから再結晶すると、23.8g(52％)のサブタイトル化合物を無色の針状結晶として生成した。
【０４２０】
【化１６４】
2005532345.tif 000165
【０４２１】
(iii)  Boc-NH-CH2-(5-シアノ)-2-ピリミジン
ピリジン(300mL)中t-ブチル2-アミノ-2-イミノエチルカルバメート・AcOH(5.0g，23.8mmol；上記工程(i)参照)および1,3-ビス(ジメチルアミノ)-2-シアノトリメチニウムパークロレート(6.0g，23.8mmol；上記工程(ii)参照)の混合物を窒素下70〜75℃で16時間攪拌し、ついで、6時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、溶剤を減圧で除去した。残渣を酢酸エチルとクロロホルムとの高温混合物(1：1)で抽出し、小さなシリカパッドを介して濾過し、濃縮すると、粗製の生成物を与えた。シリカ上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、クロロホルムで溶離すると、4.0g(71％)の標題化合物を無色のオイルとして与え、これは、放置すると、凝固した。
【０４２２】
【化１６５】
2005532345.tif 000166
【０４２３】
(iv)  Boc-NH-CH2-((5-シアノ)-2-ピリミジニル)
Boc-NH-CH2-(5-シアノ)-2-ピリミジン(1.14g，4.87mmol；上記工程(iii)参照)をHCl(g)で飽和した50mLのEtOAcに溶解させ、1時間反応させ、濃縮した。残渣を20mLのDMFに溶解させ、氷浴で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(3.5mL，0.020mol)、Boc-Aze-OH(1.08g，5.37mmol)およびHATU(2.80g，5.38mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、CH3CN：0.1M NH4OAc(40：60)を使用して、分取用RPLCにより、生成物を精製した。アセトニトリルを蒸発させ、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を(MgSO4で)乾燥させ、蒸発させた。収率：1.12g(72％)。
【０４２４】
【化１６６】
2005532345.tif 000167
【０４２５】
(v)  Boc-Aze-NH-CH2-((5-アミジノ)-2-ピリミジニル)×HOAc
10mLのメタノール中Boc-Aze-NH-CH2-((5-シアノ)-2-ピリミジニル)(0.83g，2.6mmol；上記工程(iv)参照)、N-アセチルシステイン(0.43g，2.6mmol)および酢酸アンモニウム(0.60g，7.8mmol)の溶液を窒素下60℃で2日間加熱した。溶剤を蒸発させ、CH3CN：0.1M NH4OAc(5：95〜100：0)の勾配を使用して、粗製の物質を分取用RPLCにより精製した。当該画分を凍結乾燥すると、1.0g(93％)の所望される物質を与えた。
【０４２６】
【化１６７】
2005532345.tif 000168
【０４２７】
(vi)  Boc-Aze-NH-CH2-〔5-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-2-ピリミジニル〕
50mLのTHF中Boc-Aze-NH-CH2-((5-アミジノ)-2-ピリミジニル)×HOAc(0.95g，2.41mmol；上記工程(v)参照)の懸濁液に、10mLの水中Teoc-p-ニトロフェニルカーボネート(0.85g，3.0mmol)および炭酸カリウム(1.0g，7.2mmol)の溶液を加えた。混合物を24時間攪拌し、濃縮し、水と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、ヘプタン：EtOAc(1：1)で溶離させた。収率：1.04g(90％)。
【０４２８】
【化１６８】
2005532345.tif 000169
【０４２９】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-NH-CH2-〔(5-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル))-5-ピリミジニル〕
Boc-Aze-NH-CH2-〔5-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル)-2-ピリミジニル〕(0.209g，0.437mmol；上記工程(vi)参照)をHCl(g)で飽和した25mLのEtOAcに溶解させ、15分間反応させた。溶剤を蒸発させ、残りを4mLのDMFに溶解させた。Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.100g，0.396mmol；上記実施例1(viii)参照)、PyBOP(0.231g，0.444mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.208g，1.61mmol)を加え、混合物を80分間攪拌した。反応混合物を100mLの水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。CH3CN：0.1M NH4OAc(1：1)を使用して、分取用RPLCにより粗製の生成物を精製した。収率：63mg(26％)。
【０４３０】
【化１６９】
2005532345.tif 000170
【０４３１】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-アミジノ)-2-ピリミジニル)×TFA
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-〔(5-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル))-2-ピリミジニル〕(21mg，0.034mmol；上記工程(vii)参照)を0.5mLの塩化メチレンに溶解させ、氷浴で冷却した。TFA(2mL)を加え、混合物を60分間攪拌し、ついで、濃縮した。生成物を水およびアセトニトリルから凍結乾燥させた。収率：20mg(100％)。純度：100%。
【０４３２】
【化１７０】
2005532345.tif 000171
【０４３３】
実施例37
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-メトキシアミジノ)-2-ピリミジニル)
【０４３４】
【化１７１】
2005532345.tif 000172
【０４３５】
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-〔(5-(メトキシアミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル))-2-ピリミジニル〕
3mLのアセトニトリル中Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-〔(5-(アミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル))-2-ピリミジニル〕(40mg，0.065mmol；上記実施例36(vii)参照)およびO-メチルヒドロキシルアミン(33mg，0.40mmol)の懸濁液を70℃に3時間加熱した。混合物を水とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。収率：33mg(79％)。
【０４３６】
【化１７２】
2005532345.tif 000173
【０４３７】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-NH-CH2-((5-メトキシアミジノ)-2-ピリミジニル)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-〔(5-(メトキシアミノ(トリメチルシリルエチルイミノ)メチル))-2-ピリミジニル〕(33mg，0.052mmol；上記工程(i)参照)を0.5mLの塩化メチレンに溶解させ、氷浴で冷却した。TFA(2mL)を加え、混合物を2時間攪拌し、ついで、濃縮した。生成物を水およびアセトニトリルから凍結乾燥させた。収率：31mg(81％)。純度：100%。
【０４３８】
【化１７３】
2005532345.tif 000174
【０４３９】
実施例38
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH))C(O)-Aze-Pab(3-F)
【０４４０】
【化１７４】
2005532345.tif 000175
【０４４１】
(i)  2-フルオロ-4-ビニルベンゾニトリル
250mLのトルエン中4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(4.92g，0.0246mol)、ビニルトリブチル錫(0.78g，0.246mol)およびテトラキストリフェニルホスフィン(0.67g，0.58mmol)を窒素下一晩還流した。溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、ヘプタン：CH2Cl2(1：1)〜純粋なCH2Cl2で溶離した。無色のオイルが得られ、結晶化した。収率：3.0g(82％)。
【０４４２】
【化１７５】
2005532345.tif 000176
【０４４３】
(ii)  2-フルオロ-4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル
40mLのCH2Cl2および5mLのメタノール中2-フルオロ-4-ビニルベンゾニトリル(1.3g，8.8mmol；上記工程(i)参照)の(-78℃)冷却溶液に、オゾン(50L/時，29g/m3)を30分間バブルさせた。続いて、アルゴンを通して、過剰のオゾンを除去した。ナトリウムボロハイドライド(0.67g，0.018mol)を加え、冷却浴を除いた。混合物を攪拌し、1時間反応させた。混合物を蒸発させ、2M HClを加えた。混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、合わせたエーテル画分を(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物を晶析した。収率：1.1g(81％)。
【０４４４】
【化１７６】
2005532345.tif 000177
【０４４５】
(iii)  4-シアノ-3-フルオロベンジルメタンスルホネート
2-フルオロ-4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル(1.3g，8.6mmol；上記工程(ii)参照)を50mLのCH2Cl2に溶解させ、氷浴で冷却した。トリエチルアミン(0.87g，8.6mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.99g，8.7mmol)を加えた。1.5時間攪拌後、反応混合物を1M HClで洗浄した。有機相を(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。生成物は、さらに精製することなく使用することができた。無色のオイルの収率：1.8g(92％)。
【０４４６】
【化１７７】
2005532345.tif 000178
【０４４７】
(iv)  4-アジドメチル-2-フルオロベンゾニトリル
4-シアノ-3-フルオロベンジルメタンスルホネート(1.8g，7.9mmol；上記工程(iii)参照)の氷冷溶液に、ナトリウムアジド(0.80g，0.012mol)を加えた。混合物を一晩攪拌し、ついで、200mLの水に注ぎ、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせたエーテル相を水で5回洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。粗製の無色のオイルは、さらに精製することなく使用することができた。収率：1.2g(87％)。
【０４４８】
【化１７８】
2005532345.tif 000179
【０４４９】
(v)  4-アミノメチル-2-フルオロベンゾニトリル
20mLのアセトニトリル中塩化第1錫2水和物(0.45g，2.4mmol)の懸濁液に、攪拌下、チオフェノール(1.07g，9.7mmol)およびトリエチルアミン(0.726g，7.17mmol)を加えた。しかる後、数mLのアセトニトリル中4-アジドメチル-2-フルオロベンゾニトリル(0.279g，1.58mmol；上記工程(iv)参照)の溶液を加えた。1.5時間後、アジドは、消費尽くされ、溶剤を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解させ、2M NaOHで3回洗浄した。有機相を1M HClで2回抽出した。合わせた酸性水相を塩化メチレンで洗浄し、ついで、2M NaOHでアルカリ性とし、塩化メチレンで3回抽出した。有機相を(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させると、0.172g(72％)の所望されるサブタイトル化合物を与え、これは、精製することなく使用することができた。
【０４５０】
【化１７９】
2005532345.tif 000180
【０４５１】
(vi)  Boc-Aze-NHCH2-Ph(3F，4-CN)
5mLのDMF中Boc-Aze-OH(0.194g，0.96mmol)の氷冷溶液に、TBTU(0.50g，9.6mmol)を加えた。30分後、7mLのDMF中に4-アミノメチル-2-フルオロベンゾニトリル(0.17g，0.81mmol；上記工程(v)参照)およびジイソプロピルエチルアミン(0.326g，2.53mmol)を含むもう1つの溶液を加えた。生ずる溶液を室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、CH3CN：0.1M NH4OAc(50：50)を使用して、分取用RPLCにより生成物を精製した。凍結乾燥すると、0.237g(74％)の所望されるサブタイトル化合物を与えた。
【０４５２】
【化１８０】
2005532345.tif 000181
【０４５３】
(vii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-NHCH2-Ph(3-F，4-CN)
Boc-Aze-NHCH2-Ph(3F，4-CN)(0.118g，0.354mmol；上記工程(vi)から)をHCl(g)で飽和した30mLのEtOAcに溶解させた。反応物を20分間攪拌し、蒸発させた。生ずる2塩酸塩およびHATU(0.152g，0.400mmol)を5mLのDMFに溶解させた。この溶液を5mLのDMF中Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)OH(0.101g，0.400mmol；上記実施例1(viii)参照)の氷冷溶液に加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、CH3CN：0.1M NH4OAc(50：50)を使用して、分取用RPLCにより生成物を精製した。凍結乾燥すると、0.130g(77％)の所望されるサブタイトル化合物を与えた。
【０４５４】
【化１８１】
2005532345.tif 000182
【０４５５】
(viii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(3-F)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-NHCH2-Ph(3-F，4-CN)(0.130g，0.278mmol；上記工程(vii)参照)をHCl(g)で飽和した80mLのエタノールに溶解させた。混合物を一晩室温で反応させた。溶剤を蒸発させ、残渣をNH3(g)で飽和した100mLのエタノールに再溶解させた。反応を2日間室温で緩やかに進行させた。温度を50℃まで上昇させ、反応をもう3日間継続させた。出発物質を消費し尽し、溶剤を蒸発させた。分取用RPLCにより、生成物を精製し、凍結乾燥させると、17mg(13％)の標題化合物をそのHOAc塩として与えた。
【０４５６】
【化１８２】
2005532345.tif 000183
【０４５７】
実施例39
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)
【０４５８】
【化１８３】
2005532345.tif 000184
【０４５９】
(i)  2,6-ジフルオロ-4-(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メチル〕ベンゾニトリル
(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メタン(7.26g，0.0584mmol)をアルゴン下100mLの乾燥THFに溶解させ、-78℃まで冷却した。ヘキサン中ブチルリチウム(16mL 1.6M，0.0256mol)を攪拌しつつ滴下した。混合物を15分間攪拌した。その間、アルゴン下100mLの乾燥THF中3,4,5-トリフルオロベンゾニトリル(4.0g，0.025mmol)の溶液を-78℃まで冷却し、カニューレを介して前者の溶液を後者の溶液に35分間かけて加えた。30分後、冷却浴を除き、反応物が室温まで到達した時、それを400mLの水に注いだ。THFを蒸発させ、残りの水層をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせたエーテル相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。収率：2.0g(30％)。
【０４６０】
【化１８４】
2005532345.tif 000185
【０４６１】
(ii)  2,6-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル
2,6-ジフルオロ-4-〔(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メチル〕ベンゾニトリル(2.17g，8.32mmol；上記工程(i)参照)を90mLのTHFに溶解させ、3.5mLの濃硫酸を加えた。混合物を室温で3日間放置し、続いて、450mLの水に注いだ。EtOAcで3回抽出し、合わせたエーテル相を炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、塩水で1回洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。収率：1.36g(98％)。ホルミル基の部分を13C NMRによって確認した。162.7ppmのフッ素化された炭素からのシグナルは、2つのカップリング定数が、それぞれ、フッ素原子からのipsoおよびmetaカップリングに対応する260Hzと6.3Hzのオーダーを有すると予想されるカップリングパターンを示した。
【０４６２】
【化１８５】
2005532345.tif 000186
【０４６３】
(iii)  2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル
2,6-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル(1.36g，8.13mmol；上記工程(ii)参照)を25mLのメタノールに溶解させ、氷浴で冷却した。ナトリウムボロハイドライド(0.307g，8.12mmol)を、攪拌しつつ、小分けして加え、反応物を65分間放置した。溶剤を蒸発させ、ジエチルエーテルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で残渣を分配させた。エーテル層をさらなる炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。直ちに、粗製の生成物が晶析し、さらに精製することなく使用することができた。収率：1.24g(90％)。
【０４６４】
【化１８６】
2005532345.tif 000187
【０４６５】
(iv)  4-シアノ-2,6-ジフルオロベンジルメタンスルホネート
60mLの塩化メチレン中2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル(1.24g，7.32mmol；上記工程(iii)参照)およびメタンスルホニルクロライド(0.93g，8.1mmol.)の氷冷溶液に、攪拌しつつ、トリエチルアミン(0.81g，8.1mmol)を加えた。0℃で3時間後、混合物を1M HClで2回、水で1回洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。生成物は、さらに精製することなく使用することができた。収率：1.61g(89％)。
【０４６６】
【化１８７】
2005532345.tif 000188
【０４６７】
(v)  ４-アジドメチル-2,6-ジフルオロベンゾニトリル
10mLの水および20mLのDMF中4-シアノ-2,6-ジフルオロベンジルメタンスルホネート(1.61g，6.51mmol；上記工程(iv)参照)およびナトリウムアジド(0.72g，0.0111mol)の混合物を室温で一晩攪拌した。生成するものを200mLの水に注ぎ、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせたエーテル相を水で5回洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。NMR測定用に少量の試料を蒸発させ、生成物を晶析した。残りを注意深く蒸発させたが、完全に乾固させることはできなかった。NMRおよび分析用のHPLCに基づき、収率(理論量1.26g)は、ほとんど定量的であることが推定された。
【０４６８】
【化１８８】
2005532345.tif 000189
【０４６９】
(vi)  4-アミノメチル-2,6-ジフルオロベンゾニトリル
J. Chem. Res.(M)(1992)3128に記載の処理法に従い、この反応を行なった。20mLの水中520mgの10%Pd/C(50％水分)の懸濁液に、20mLの水中ナトリウムボロハイドライド(0.834g，0.0221mmol)の溶液を加えた。若干のガス発生が生じた。４−アジドメチル-2,6-ジフルオロベンゾニトリル(1.26g，6.49mmol；上記工程(v)参照)を50mLのTHFに溶解させ、氷浴上15分かけて水性混合物に加えた。混合物を4時間攪拌し、その後、20mLの2M HClを加え、Celiteを介して混合物を濾過した。Celiteをさらなる水で濯ぎ、合わせた水相をEtOAcで洗浄し、続いて、2M NaOHでアルカリ性とした。塩化メチレンで3回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。収率：0.87g(80％)。
【０４７０】
【化１８９】
2005532345.tif 000190
【０４７１】
(vii)  2,6-ジフルオロ-4-t-ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル
4-アミノメチル-2,6-ジフルオロベンゾニトリル(0.876g，5.21mmol；上記工程(vi)参照)の溶液を50mLのTHFに溶解し、10mLのTHF中ジ-t-ブチルジカーボネート(1.14g，5.22mmol)を加えた。混合物を3.5時間攪拌した。THFを蒸発させ、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を0.5M HClおよび水で3回洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。生成物は、さらに精製することなく使用することができた。収率：1.38g(99％)。
【０４７２】
【化１９０】
2005532345.tif 000191
【０４７３】
(viii)  Boc-Pab(2,6-ジF)(OH)
20mLのエタノール中2,6-ジフルオロ-4-t-ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル(1.38g．5.16mmol；上記工程(vii)参照)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.08g，0.0155mol)およびトリエチルアミン(1.57g，0.0155mmol)を室温で36時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を水と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。生成物は、さらに精製することなく使用することできた。収率：1.43g(92％)。
【０４７４】
【化１９１】
2005532345.tif 000192
【０４７５】
(ix)  Boc-Pab(2,6-ジF)×HOAc
Judkins et al.，Synth. Comm.(1998) 4351によって記載の処理法に従い、この反応を行なった。100mLの酢酸中Boc-Pab(2,6-ジF)(OH)(1.32g，4.37mmol；上記工程(viii)参照)、無水酢酸(0.477g，4.68mmol)および442mgの10%Pd/C(50％水分)を5気圧で3.5時間水素添加した。Celiteを介して混合物を濾過し、エタノールで濯ぎ、蒸発させた。残渣をアセトニトリルおよび水ならびに数滴のエタノールから凍結乾燥した。サブタイトルの生成物は、さらに精製することなく使用することができた。収率：0.149g(99％)。
【０４７６】
【化１９２】
2005532345.tif 000193
【０４７７】
(x)  Boc-Pab(2,6-ジF)(Teoc)
100mLのTHFおよび1mLの水中Boc-Pab(2,6-ジF)×HOAc(1.56g，5.49mmol；上記工程(ix)参照)の溶液に、2-(トリメチルシリル)エチルp-ニトロフェニルカーボネート(1.67g，5.89mmol)を加えた。20mLの水中炭酸カリウム(1.57g，0.0114mol)の溶液を5分間かけて滴下した。混合物を一晩攪拌した。THFを蒸発させ、残渣を水と塩化メチレンとの間で分配した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上ヘプタン/EtOAc=2/1でフラッシュクロマトグラフィーに掛けると、1.71g(73％)の純粋な化合物を与えた。
【０４７８】
【化１９３】
2005532345.tif 000194
【０４７９】
(xi)  Boc-Aze-Pab(2,6-ジF)(Teoc)
Boc-Pab(2,6-ジF)(Teoc)(1.009g，2.35mmol；上記工程(x)参照)をHCl(g)で飽和した50mLのEtOAcに溶解させた。混合物を10分間放置し、蒸発させ、18mLのDMFに溶解させ、ついで、氷浴で冷却した。Boc-Aze-OH(0.450g，2.24mmol)、PyBOP(1.24g，2.35mmol)および、最後に、ジイソプロピルエチルアミン(1.158g，8.96mmol)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、ついで、350mLの水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上ヘプタン：EtOAc(1：3)でフラッシュクロマトグラフィーに掛けると、1.097g(96％)の所望される化合物を与えた。
【０４８０】
【化１９４】
2005532345.tif 000195
【０４８１】
(xii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(Teoc)
Boc-Aze-Pab(2,6-ジF)(Teoc)(0.256g，0.500mmol；上記工程(xi)参照)をHCl(g)で飽和した20mLのEtOAcに溶解させた。混合物を10分間放置し、蒸発させ、5mLのDMFに溶解させた。Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.120g，0.475mmol；上記実施例(viii)参照)、PyBOP(0.263g，0.498mmol)および、最後に、ジイソプロピルエチルアミン(0.245g，1.89mmol)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、ついで、350mLの水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。EtOAcでシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛けると、0.184g(60％)の所望されるサブタイトル化合物を与えた。
【０４８２】
【化１９５】
2005532345.tif 000196
【０４８３】
(xiii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(Teoc)(81mg，0.127mmol；上記工程(xii)参照)を0.5mLの塩化メチレンに溶解させ、氷浴で冷却した。TFA(3mL)を加え、反応物を75分間放置した。TFAを蒸発させ、残渣を水およびアセトニトリルから凍結乾燥させた。CH3CN：0.1M NH4OAc(35：65)で分取用RPLCにより粗製の生成物を精製すると、39mg(55％)の標題化合物をそのHOAc塩として生成した。純度：99%。
【０４８４】
【化１９６】
2005532345.tif 000197
【０４８５】
実施例40
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe)
【０４８６】
【化１９７】
2005532345.tif 000198
【０４８７】
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe，Teoc)
4mLのアセトニトリル中Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(Teoc)(64mg，0.099mmol；上記実施例39(xii)参照)およびO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(50mg，0.60mmol)の混合物を70℃に3時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣を水とEtOAcとの間で分配させた。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。生成物は、さらに精製することなく使用することができた。収率：58mg(87％)。
【０４８８】
【化１９８】
2005532345.tif 000199
【０４８９】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-ジF)(OMe，Teoc)(58mg，0.086mmol；上記工程(i)参照)を3mLのTFAに溶解させ、氷浴で冷却し、2時間反応させた。TFAを蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させた。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で2回洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。残渣を水およびアセトニトリルから凍結乾燥させると、42mg(92％)の標題化合物を与えた。純度：94%。
【０４９０】
【化１９９】
2005532345.tif 000200
【０４９１】
実施例41
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)
【０４９２】
【化２００】
2005532345.tif 000201
【０４９３】
(i)  2,5-ジフルオロ-4〔(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メチル〕ベンゾニトリル
(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メタン(3.16g，0.0255mmol)をアルゴン下50mLの乾燥THFに溶解させ、ついで、-78℃まで冷却した。ヘキサン中ブチルリチウム(16mL 1.6M，0.0256mol)を攪拌しつつ滴下した。混合物を15分間攪拌した。その間、アルゴン下50mLの乾燥THF中2,4,5-トリフルオロベンゾニトリル(2.0g；0.013mmol)の溶液を-78℃まで冷却し、カニューレを介して前者の溶液を後者の溶液に3〜5分間かけて加えた。30分後、冷却浴を除き、反応物が室温まで到達した時、それを200mLの水に注いだ。THFを蒸発させ、残りの水層をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせたエーテル相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物が晶析し始め、このまま次の工程に使用することができた。収率：2.8g(84％)。
【０４９４】
【化２０１】
2005532345.tif 000202
【０４９５】
(ii)  2,5-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル
2,5-ジフルオロ-4-〔(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メチル〕ベンゾニトリル(2.8g，0.0107mol；上記工程(i)参照)を100mLのTHFに溶解させ、6.5gの濃硫酸を加えた。混合物を室温で6日間放置し、続いて、500mLの水に注いだ。ジエチルエーテルで3回抽出し、合わせたエーテル相を水で数回洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン：EtOAc(8：2)を使用して、粗製の生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛けた。収率：1.2g(67％)。ホルミル基の位置を13C NMRの使用によって確認した。それぞれ160.1および158.4のフッ素化された炭素からの炭素シグナルは、ダブレットであり、カルテットではなく、このことは、それらが2-位にホルミル基があった場合である。
【０４９６】
【化２０２】
2005532345.tif 000203
【０４９７】
(iii)  2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル
2,5-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル(3.60g，0.0215mol；上記工程(ii)参照)を50mLのメタノールに溶解させ、氷浴で冷却した。ナトリウムボロハイドライド(0.815g，0.0215mol)を、攪拌しつつ、小分けして加え、反応物を45分間放置した。水(300mL)を加え、その後、2M HClを注意深く加えると、酸性のpHが得られた。混合物をジエチルエーテルで3回抽出し、合わせたエーテル層を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物が直ちに晶析し、さらに精製することなく使用することができた。収率：3.1g(85％)。
【０４９８】
【化２０３】
2005532345.tif 000204
【０４９９】
(iv)  4-シアノ-2,5-ジフルオロベンジルメタンスルホネート
60mLの塩化メチレン中2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル(3.10g，0.0183mol；上記工程(iii)参照)およびメタンスルホニルクロライド(2.21g，0.0192mol)の氷冷溶液に、攪拌しつつ、トリエチルアミン(1.95g，0.0192mol)を加えた。0℃で1.5時間後、混合物を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。生成物は、さらに精製することなく使用することができた。収率：4.5g(99％)。
【０５００】
【化２０４】
2005532345.tif 000205
【０５０１】
(v)  4-アジドメチル-2,5-ジフルオロベンゾニトリル
20mLの水および40mLのDMF中4-シアノ-2,5-ジフルオロ-ベンジルメタンスルホネート(4.5g，0.0182mol；上記工程(iv)参照)およびナトリウムアジド(2.0g，0.031mol)の混合物を室温で2時間攪拌した。それを300mLの水に注ぎ、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせたエーテル相を水で数回洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。NMR測定用に少量の試料を蒸発させ、生成物を晶析した。残りを注意深く蒸発させたが、完全に乾固させることはできなかった。NMRおよび分析用のHPLCに基づき、収率(理論量3.5g)は、ほとんど定量的であることが推定される。
【０５０２】
【化２０５】
2005532345.tif 000206
【０５０３】
(vi)  4-アミノメチル-2,5-ジフルオロベンゾニトリル
J. Chem. Res.(M)(1992)3128に記載の処理法に従い、この反応を行なった。20mLの水中300mgの10%Pd/C(50％水分)の懸濁液に、20mLの水中ナトリウムボロハイドライド(0.779g，0.0206mol)の溶液を加えた。若干のガス発生が生じた。４−アジドメチル-2,5-ジフルオロベンゾニトリル(1.00g，5.15mmol；上記工程(v)参照)を60mLのTHFに溶解させ、氷浴上水性混合物に加えた。混合物を1.5時間攪拌し、その後、10mLの2M HClを加え、Celiteを介して混合物を濾過した。Celiteをさらなる水で濯ぎ、合わせた水相をEtOAcで洗浄し、続いて、2M NaOHでアルカリ性とした。塩化メチレンで3回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。収率：0.47g(54％)。
【０５０４】
【化２０６】
2005532345.tif 000207
【０５０５】
(vii)  2,5-ジフルオロ-4-t-ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル
10mLのTHF 中4-アミノメチル-2,5-ジフルオロベンゾニトリル(0.46g，2.7mmol；上記工程(vi)参照)およびジ-t-ブチルジカーボネート(0.60g，2.7mmol)の溶液を一晩攪拌した。THFを蒸発させ、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。生成物は、さらに精製することなく使用することができた。収率：0.71g(97％)。
【０５０６】
【化２０７】
2005532345.tif 000208
【０５０７】
(viii)  Boc-Pab(2,5-ジF)(OH)
10mLのエタノール中2,5-ジフルオロ-4-t-ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル(0.70g，2.6mmol；上記工程(vii)参照)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.54g，7.8mmol)およびトリエチルアミン(0.79g，7.8mmol)を室温で6日間攪拌した。それを、ついで、水と塩化メチレンとの間で分配した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。生成物は、さらに精製することなく使用することできた。収率：0.72g(92％)。
【０５０８】
【化２０８】
2005532345.tif 000209
【０５０９】
(ix)  Boc-Pab(2,5-ジF)×HOAc
Judkins et al.，Synth. Comm.(1998) 4351によって記載の処理法に従い、この反応を行なった。70mLの酢酸中Boc-Pab(2,5-ジF)(OH)(0.70g，2.3mmol；上記工程(viii)参照)、無水酢酸(0.25g，2.4mmol)および230mgの10%Pd/C(50％水分)を5気圧で2.5時間水素添加した。Celiteを介して混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をアセトニトリルおよび水から凍結乾燥した。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用することができた。収率：0.80g(100％)。
【０５１０】
【化２０９】
2005532345.tif 000210
【０５１１】
(x)  Boc-Pab(2,5-ジF)(Teoc)
50mLのTHF中Boc-Pab(2,5-ジF)×HOAc(0.80g，2.3mmol；上記工程(ix)参照)の溶液に、2-(トリメチルシリル)エチルp-ニトロフェニルカーボネート(0.85g，3.0mmol)を加えた。10mLの水中炭酸カリウム(0.80g，5.8mmol)の溶液を滴下した。混合物を一晩攪拌した。グリシン(0.100g)および炭酸カリウム(0.75g)を溶液に加えることによって、過剰のTeoc試薬を分解させ、それをさらに2時間反応させた。THFを蒸発させ、残渣を水と塩化メチレンとの間で分配した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上ヘプタン：EtOAc(2：1)でフラッシュクロマトグラフィーに掛けると、0.72g(72％)の純粋な化合物を与えた。
【０５１２】
【化２１０】
2005532345.tif 000211
【０５１３】
(xi)  H-Pab(2,-ジF)×2HCl
Boc-Pab(2,5-ジF)(0.38ｇ，0.88mmol；上記工程(x)参照)をHCl(g)で飽和した50mLのEtOHに溶解させた。混合物を30分間放置し、蒸発させた。
【０５１４】
【化２１１】
2005532345.tif 000212
【０５１５】
(xii)  Boc-Aze-Pab(2,5-ジF)(Teoc)
5mLのDMF中Boc-Aze-OH(0.189g，0.94mmol)、H-Pab(2,5-ジF)(Teoc)×2HCl(0.36g，0.89mmol；上記工程(xi)参照)およびPyBOP(0.54g，1.03mmol)の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.49g，3.8mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。生じたものを、ついで、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上ヘプタン：EtOAc(3：7)でフラッシュクロマトグラフィーに掛けると、十分に純粋な化合物を与えた。収率：0.25g(48％)。
【０５１６】
【化２１２】
2005532345.tif 000213
【０５１７】
(xiii)  H-Aze-Pab(2,5-ジF)(Teoc)×2HCl
Boc-Aze-Pab(2,5-ジF)(Teoc)(0.25g，0.49mmol；上記工程(xii)参照)をHCl(g)で飽和した50mLのEtOAcに溶解させた。混合物を30分間放置し、蒸発させた。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率：0.23g(97％)。
【０５１８】
【化２１３】
2005532345.tif 000214
【０５１９】
(xiv)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(Teoc)
10mLのDMF中Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)OH(0.12g，0.47mmol；上記実施例1(viii)参照)、H-Aze-Pab(2,5-ジF)(Teoc)×2HCl(0.23g，0.47mmol；上記工程(xiii)参照)およびPyBOP(0.27g，0.52mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.245g，1.90mmol))を加え、混合物を一晩攪拌した。生じたものを水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。EtOAcでシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛けると、100mgの純粋な画分と30mgの90%純粋な画分とを与えた。合計収率：0.13g(41％)。
【０５２０】
【化２１４】
2005532345.tif 000215
【０５２１】
(xv)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(Teoc)((上記工程(xiv)からの純粋な画分60mg(0.073mmol))を3mLのTFAに溶解させ、室温で1時間放置した。TFAを蒸発させ、残渣を水およびアセトニトリルから凍結乾燥させると、55mg(96％)の標題化合物をそのTFA塩として生成した。純度：＞99%。
【０５２２】
【化２１５】
2005532345.tif 000216
【０５２３】
実施例42
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(OMe)
【０５２４】
【化２１６】
2005532345.tif 000217
【０５２５】
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(OMe，Teoc)
5mLのアセトニトリル中Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(Teoc)(40mg，0.062mmol；上記実施例41(xiv参照)およびO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(58mg，0.70mmol)を70℃に2時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させた。生成物は、さらに精製することなく使用することができた。収率：35mg(84％)。
【０５２６】
【化２１７】
2005532345.tif 000218
【０５２７】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-ジF)(OMe，Teoc)(35mg，0.052mmol；上記工程(i)参照)を3mLのTFAに溶解させ、30分間反応させた。TFAを蒸発させ、残渣を水およびアセトニトリルから凍結乾燥させると、29mg(99％)の標題化合物を与えた。純度：97%。
【０５２８】
【化２１８】
2005532345.tif 000219
【０５２９】
実施例43
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OEt)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OEt，Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(55mg、0.090mmol；上記実施例1(ix)参照)およびO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(53mg、0.54mmol)を4mLのTHFに溶解させた。混合物を60℃で5時間攪拌した。溶剤を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに掛け、塩化メチレン：メタノール(95：5)で溶離すると、55mg(93％)のサブタイトル化合物を与えた。
【０５３０】
【化２１９】
2005532345.tif 000220
【０５３１】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OEt)
0.5mLの塩化メチレン中Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt，Teoc)(55mg，0.084mmol；上記工程(i)参照)の氷冷溶液に、3mLのTFAを加えた。混合物を160分間(氷浴で)攪拌した。分取用HPLCを使用して、物質を精製した。当該画分をプールし、凍結乾燥（2×）すると、20mg(47％)の標題化合物を生成した。
【０５３２】
【化２２０】
2005532345.tif 000221
【０５３３】
実施例44
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OnPr)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OnPr，Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(53mg，0.087mmol；上記実施例1(ix)参照)およびO-n-プロピルヒドロキシルアミン塩酸塩58mg(0.52mmol)を4mLのTHFに溶解させた。混合物を60℃で5時間攪拌した。溶剤を蒸発させた。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに掛け、塩化メチレン：メタノール(95：5)で溶離すると、51mg(88％)のサブタイトル化合物を与えた。
【０５３４】
【化２２１】
2005532345.tif 000222
【０５３５】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OnPr)
0.5mLの塩化メチレン中Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr，Teoc)(51mg，0.078mmol；上記工程(i)参照)の氷冷溶液に、3mLのTFAを加えた。混合物を110分間(氷浴で)攪拌した。分取用HPLCを使用して、物質を精製した。当該画分を蒸発させ、凍結乾燥すると、20mg(47％)の標題化合物を生成した。
【０５３６】
【化２２２】
2005532345.tif 000223
【０５３７】
実施例45
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OiPr)
(i)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OiPr，Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(50mg，0.082mmol；上記実施例1(ix)参照)およびO-i-プロピルヒドロキシルアミン塩酸塩55mg(0.49mmol)を4mLのTHFに溶解させた。混合物を60℃で5時間攪拌した。溶剤を蒸発させた。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに掛け、塩化メチレン：メタノール(95：5)で溶離すると、46mg(84％)のサブタイトル化合物を与えた。
【０５３８】
【化２２３】
2005532345.tif 000224
【０５３９】
(ii)  Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH )C(O)-Aze-Pab(OiPr)
0.5mLの塩化メチレン中Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr，Teoc)(46mg，0.069mmol；上記工程(i)参照)の氷冷溶液に、3mLのTFAを加えた。混合物を150分間(氷浴で)攪拌した。分取用HPLCを使用して、物質を精製した。当該画分を蒸発させ、凍結乾燥(2×)すると、22mg(58％)の標題化合物を生成した。
【０５４０】
【化２２４】
2005532345.tif 000225
【０５４１】
実施例46
実施例3、6、9、10、13〜15、17、19、21、23、25、27、28、32、34、36、38、39および41の標題化合物を上記試験Aにて試験し、IC50TT値3.5μM未満を示すことを見出した。実施例3、6、9、10、13、15、17、19、21、23、27、32、34および39のこれらは、値0.02μM未満の値を示すことが見出され、実施例25および28のこれらは、0.03μM未満の値を示すことが見出され、実施例14のこれは、0.04μM未満の値を示すことが見出され、実施例38および41のこれらは、0.15μM未満の値を示すことが見出された。
【０５４２】
実施例47
実施例3、6、13、15、17、19、21、23、25、27、28、32および34の標題化合物は、上記試験Dにて試験し、IC50APTT値1TM未満を示すことが見出された。
【０５４３】
実施例48
実施例1、2、4、5、7、12、16、18、20、22、24、26、29、30、33および43〜45はの標題の化合物、上記試験Eにて試験し、活性な阻害剤(遊離のアミジン)に対応させてラットにて経口および/または非経口生物利用能を示すことが見出された。
【０５４４】
実施例49
実施例1、2、7、8、11、12、16、18、20、22、24、26、29、33、37、40、43および45の標題化合物は、上記試験Gにて試験し、ヒトからおよびラットから肝臓のミクロソームにて対応する活性な阻害剤(遊離のアミジン)に変換されることが見出された。
【０５４５】
略号
Ac＝アセチル
AcOH＝酢酸
APCI＝(MSに関して)大気圧化学イオン化
API=(MSに関して)大気圧イオン化
Aq=水性
AUC＝曲線下の面積
Aze＝(特に断らない限り) (S)-アゼチジン-2-カルボキシレート
AzeOH=アゼチジン-2-カルボン酸
Bn＝ベンジル
Boc＝t-ブチルオキシカルボニル
BSA=ウシの血清アルブミン
Bu=ブチル
Bzl＝ベンジル
CI=(MSに関して)化学的イオン化
ｄ=日
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIBAL-H=ジ-イソブチルアルミニウムヒドリド
DIPEA＝ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DVT=深静脈血栓症
EDC=1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
e.e.＝エンアンチオマー過剰
Et＝エチル
エーテル=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
EtOH＝エタノール
Et2O=ジエチルエーテル
h=時間
HATU=O-(アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU=〔N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート〕
HCl＝(コンテキストに応じて)塩酸、塩化水素ガスまたは塩酸塩
Hex＝ヘキサン
HOAc＝酢酸
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
LC=液体クロマトグラフィー
Me＝メチル
MEM=メトキシエトキシメチル
MeOH=メタノール
min.＝分
MS=質量スペクトル
MTBE=メチルt-ブチルエーテル
NADH=ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド，還元された形
NADPH=ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート，還元された形
NIH=ナショナルインスチチュートオブヘルス(US)
NIHU=ナチョナルインスチチュートオブヘルスユニット
NMR=核磁気共鳴
OAc=アセテート
Pab＝パラ-アミジノベンジルアミノ
H-Pab=パラ-アミジノベンジルアミン
Ph＝フェニル
Pr=プロピル
Pro＝(S)-プロリニル
PyBOP＝(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
QF=テトラブチルアンモニウムフルオライド
RedAl＝ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド
RPLC=逆相高性能液体クロマトグラフィー
rt/RT＝室温
SOPs＝標準操作処理法
TBTU=〔N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボレート〕
TEA=トリエチルアミン
Teoc＝2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル
TEMPO=2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
THP=テトラヒドロピラニル
TLC=薄層クロマトグラフィー
TMSCl＝トリメチルシリルクロライド
TMSCN=トリメチルシリルシアニド
UV=紫外線
Z=ベンジルオキシカルボニル
接頭語n、s、iおよびtは、それらの通常の意味を有する：ノルマル、セカンダリー、イソおよびターシャリー。接頭語cは、シクロを意味する。
【国際調査報告】
2005532345.tif 000226
2005532345.tif 000227
2005532345.tif 000228