(57)【要約】本発明は高血圧の治療、血圧の正常化即ち高血圧の降下、高血圧の予防に好適な医薬組成物の調製のために、シタロプラムまたはその薬理学的に許容し得る塩を使用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シタロプラムまたはその薬理学的に許容し得る塩の、高血圧の治療、血圧の正常化即ち血圧の降下および高血圧の予防に適した医薬組成物の調製のための使用。
【請求項２】
不安定な高血圧の治療および予防に適した医薬組成物の調製のための、請求項１記載の使用。
【請求項３】
パニック異常の患者に起こる高血圧の治療および予防に適した医薬組成物の調製のための、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
真性高血圧の治療および予防に適した医薬組成物の調製のための、請求項１記載の使用。
【請求項５】
脳卒中の予防および治療に適した医薬組成物の調製のための、請求項１記載の使用。
【請求項６】
ラセミシタロプラムを用いる請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
(S)-シタロプラムを用いる請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
シタロプラムまたはその薬理学的に許容し得る塩を、他の降圧剤と共に用いる請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
下記の降圧剤の少なくとも一つを用いる請求項８記載の使用。中枢効果を有する降圧剤、好ましくはメチルドーパ、クロニジン、グアンファシン、グアナベンズ；β遮断薬、好ましくはアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、プロプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ペネブトロール、ピンドロール、チモロール、ブシンドロール、ラベタロール、カルベジロール、ネビボロール；α遮断薬、好ましくはプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、トリマゾシン、フェノキシベンズアミド、フェントールアミン；直接血管拡張剤、好ましくはヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フェノールドパム、；カルシウム拮抗薬、好ましくはベラプラミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニカルピジン、イスラピジン、アムロジピン、ニソルピジン、ラシジピン；ACE阻害剤、好ましくはカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、クアナプリル、ラミピリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、クアナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トラドラプリル；アンギオテンシンII・レセプタ拮抗薬、好ましくはロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ヴァルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン；イミダゾリン・レセプタ・アゴニスト、好ましくはモキソニジン、リルメニジン。
【請求項１０】
少なくとも一つの薬理学的に許容し得る不活性担体または助剤を含む医薬組成物が調製される、請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
高血圧の治療、血圧の正常化、または高血圧の降下および高血圧の予防の方法であって、上記のような治療の必要な患者に薬理学的に有効な量のシタロプラムまたはその薬理学的に許容し得る塩を投与することを特徴とする、高血圧の治療、血圧の正常化即ち高血圧の降下および高血圧の予防の方法。
【請求項１２】
不安定な高血圧にかかっている患者を治療することからなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
パニック異常の患者に生じる、不安定な血圧にかかっている患者を治療する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
真性高血圧患者を治療する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
脳卒中患者を治療する、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はシタロプラムの新規な使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
1-(3-ジメチルアミノ-プロピル-)-1-(4-フルオロ-フェニル）-1,3-ジヒドロ-5-イソベンゾフランセ-カルボニトリル（INNシタロプラム）はよく知られた抗うつ薬理活性剤であることは知られている（特許文献１）。抗うつ効果を有する光学的活性(S)-シタロプラムも知られている（特許文献２）。シタロプラムの調製にはいくつかの合成方法が知られている（特許文献３、４）。シタロプラムを含む製品の情報リーフレットから、シタロプラムでうつ病を治療する過程で、低血圧症が望ましくない副作用として起こることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
しかし、このことは、シタロプラムが高血圧症にかかった患者の血圧を正常化する製品であることを意味するものではない。第１に、上記文献は高血圧患者に関するものではない。第２に、報告された事Celexa（シタロプラムを含む製品の商標名）で行った治療の過程で起きてはいるが、前記副作用はCelexaによって必ずしも引き起こされているわけではない。第３に、高血圧症、即ち低血圧症の反対、もまた望ましくない副作用として起きたとの事実は、上記文献はシタロプラムによって引き起こされる低血圧症に対する明確な教示を含むものではない、との主張を強く支持するものである。第４に、望ましくない低血圧症の誘発は血圧正常化効果ではない、なぜならば低血圧症は異常な血圧そのものであるからである。以上述べた理由により、上記文献はシタロプラムの高血圧症の治療、血圧の正常化、または高血圧の降下のために使用することの教示や、あるいは開示しているものではない。
【０００４】
上述のことはまた「セロプラム（SEROPRAM）製品、活性成分シタロプラム（CITALOPRAM）」の情報リーフレットに関することであり、ここには体位型低血圧症が望ましくない副作用として述べられている。
【特許文献１】ドイツ国特許第2,657,103号
【特許文献２】ヨーロッパ特許第346,066号
【特許文献３】国際公開第WO98/19512号
【特許文献４】国際公開第WO98/19513号
【非特許文献１】Celexa Side Effects Celexa Drug Interactions Citalopram-Rx List Monographs
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的はシタロプラムまたはその薬理学的に許容し得る塩の新規使用の開発である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の目的は本発明による方法により解決される。本発明は高血圧の治療、血圧の正常化、即ち高血圧の降下、高血圧の予防に適した薬剤組成物の調製に、シタロプラムまたはその薬理学的に許容し得る塩の使用に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
この明細書で用いる用語の定義は次のとおりである。
【０００８】
「薬理学的に許容し得る塩」とは、薬理学的に許容し得る無機または有機の酸によって形成される塩に意味する。かかる塩としては、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがある。
【０００９】
「高血圧」とは110〜180 Hgmmの間、及びそれ以上の血圧に関する。「正常血圧」は80 (± 10 Hgmm)〜130 Hgmm(± 10 Hgmm)の血圧に関する。シタロプラムは、ラセミ化合物または光学的に活性な(S)-シタロプラムのいずれでも用いることができる。
【００１０】
シタロプラムは公知の降圧剤に対して多くの優位点を有する。しばしば、血圧の正常化は診療行為で用いられる降圧剤によっては達成することはできないが、それは一部には血圧の変動のためであり、一部には正常値以下への血圧の降下による。公知の降圧剤の欠点とは、不眠、疲れ、特に朝のイライラ、集中力の阻害、記憶および気分の問題、やる気の減退である。一方、シタロプラムは不安や感情的な障害を起こさず、これは少ない程良く、その主として示すところはまさにそのような障害の治療である。
【００１１】
シタロプラムは、有効に血圧を正常化する。一般に用いられている降圧剤で治療する過程で、以前は正常な血圧、あるいは低血圧であった患者や、うつ病または不安障害から回復した患者が数カ月あるいは数年後に高血圧になることがしばしばある。そのような場合、今まで用いられていた降圧剤をシタロプラムに代えると、血圧の正常化に加えて、感情や不安の病気を一掃することができる。
【００１２】
本発明の好適な態様によれば、シタロプラムまたはその薬理学的に許容し得る塩を不安定な高血圧の治療および予防に用いる。本発明のさらなる好適な態様によれば、シタロプラムまたはその薬理学的に許容し得る塩をパニック異常をもつ患者に起こる高血圧の治療および防止に使用する。
【００１３】
不安定な高血圧症は約20代の若い世代だけに特有なものではない。不安定な高血圧症は幼年から老年まであり、しばしばパニック異常の最初の兆候を表していることが診療によって証明されている。しかしながら、このことは単に表面的な観察にすぎない。広範囲の既往症が示すところによれば、感情障害またはパニック病、時にはただ１回または２回の散在性のパニック脳卒中が高齢の患者の医療履歴のなかにしばしば起こっている。上記理由により、シタロプラムは上記タイプの高血圧の治療に特に好適であり、また好ましい。
【００１４】
パニック異常とともに発生する不安定な高血圧症は一定期間で危険な固定高血圧症になり得る。驚くべきことに、シタロプラムは上記病気の治療、すなわちパニック発作、予想される不安、臨場恐怖症、および事例の半分では、うつを伴うパニック異常を含む、パニック病の全ての症状を同時に有する不安定な血圧の正常化に有効であることがわかった。上記病気の場合、シタロプラムの投与の必要性は高血圧症の発生によって示される。
【００１５】
本発明のさらなる好適な態様によれば、シタロプラムまたはその薬理学的に許容し得る塩を、高血圧の真性の治療と予防に用いる。真性の高血圧症は高血圧の患者の８０％に現れる。ここで、「真性」とは、事例（関連する過度緊張のサブグループ）の多くにおいて、シタロプラム（反応剤）への完全な反応を意味する。
【００１６】
本発明のさらなる好適な態様によれば、シタロプラムまたはその薬理学的に許容し得る塩を脳卒中の予防と治療に用いる。脳卒中にかかっている患者の大多数は過度緊張患者に属することは知られている。脳卒中は世界的に、重大な有害要因である。世界中で約5500万の人々が不安定な高血圧症にかかっているが、不安定な高血圧症に起因した固定高血圧症を有する患者の数はその数倍高い。ハンガリーでは、1979年に、170,000人の40歳以下の患者が脳卒中に起こし、死亡している。
【００１７】
シタロプラムは高血圧症の長期の治療に、単独で、若しくは他の降圧剤と組み合わせて使用することができる。
【００１８】
軽度の高血圧の場合、シタロプラムは単独で血圧を改善している。より重いケースでは、シタロプラムとともに、他の降圧剤を著しく低い量で投与して血圧を下げることが可能である。このように、毎日の医療行為において、シタロプラムは血圧を正常化する。
【００１９】
本発明の他の好適な態様によれば、シタロプラムまたはその薬理学的に許容し得る塩と他の降圧剤とを含む医薬組成物を調製する。この目的のために、例えば、次のような降圧剤を用いることができる。中枢効果を有する降圧剤、好ましくはメチルドーパ、クロニジン、グアンファシン、グアナベンズ；β遮断薬、好ましくはアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、プロプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ペネブトロール、ピンドロール、チモロール、ブシンドロール、ラベタロール、カルベジロール、ネビボロール；α遮断薬、好ましくはプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、トリマゾシン、フェノキシベンズアミド、フェントールアミン；直接血管拡張剤、好ましくはヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フェノールドパム、；カルシウム拮抗薬、好ましくはベラプラミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニカルピジン、イスラピジン、アムロジピン、ニソルピジン、ラシジピン；ACE阻害剤、好ましくはカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、クアナプリル、ラミピリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、クアナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トラドラプリル；アンギオテンシンII・レセプタ拮抗薬、好ましくはロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ヴァルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン；イミダゾリン・レセプタ・アゴニスト、好ましくはモキソニジン、リルメニジン。上記例示は説明のためのみのものであり限定するものではない。
【００２０】
本発明の抗高血圧医薬組成物はシタロプラムまたはその薬理学的に許容し得る塩に加えて、少なくとも１つの薬理学的に許容し得る不活性担体または助剤を含むのが好ましい。
【００２１】
本発明に従って調製したシタロプラムを含む抗高血圧医薬組成物は、好ましくは、経口的に、あるいは非経口的に投与することができる。経口投与には、例えば、錠剤、塗被錠剤、硬質または軟質のゼラチンカプセル、糖剤、溶液、懸濁液または乳化液が用いられる。非経口医薬組成物は、例えば、静脈内、筋肉内または腹腔内注射溶液の形態である。
【００２２】
経口投与の固形医薬組成物は活性成分に加えて通常の薬理学的な賦形剤を含んでいる。例えば、バインダ（例えば、ゼラチン、ソルビトール、ポリビニルピロリドン）、担体（例えば、ラクトース、グリコース、デンプン、リン酸カルシウム）、錠剤助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素）および湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いることができる。
【００２３】
非経口投与の医薬組成物は、活性成分を水または等張食塩水に溶解した溶液が好ましい。
【００２４】
シタロプラムの降圧剤としての毎日の服用量は好ましくは約0.01mg/kg体重および約２mg/kg体重の間であり、特に好ましくは約0.07mg/kg体重および約1mg/kg体重の間である。シタロプラムの開始時服用量は好ましくは約5mg／日であり、その後、安定した服用量は数カ月間約20〜60mg／日である。(S)-シタロプラムの服用量はおおよそ上記値の半分である。経口治療の場合、シタロプラムを液状で投与がするとよい。（「過剰」服用量で始める）
【００２５】
本発明のさらなる態様によれば、高血圧の治療、血圧の正常化即ち高血圧の降下および高血圧の予防の方法が提供されるが、この方法はそのような治療の必要な患者に薬理学的に有効量のシタロプラムおよびその薬理学的に許容し得る塩を投与することからなるものである。
【００２６】
本発明の好適な態様によれば、前記治療方法は不安定な高血圧にかかった患者の治療に用いられる。
【００２７】
本発明のさらなる好適な態様によれば、前記治療方法はパニック異常と共に起こる不安定な血圧にかかった患者を治療するのに用いられる。
【００２８】
本発明のさらなる好適な態様によれば、前記治療方法は真性高血圧の患者の治療に用いられる。
【００２９】
本発明のさらなる好適な態様によれば、前記治療方法は脳卒中患者の治療に用いられる。
【００３０】
Ｉ．研究（シタロプラムの降圧効果の証明）
254人の患者が研究に参加した。全ての患者が過度緊張であった。過度緊張症のグループには、パニック異常および臨場恐怖症の患者120人、臨場恐怖症およびうつ病のあるパニック異常の患者70人、および臨場恐怖症および社会恐怖症、および強迫反応異常（OCD）のあるパニック異常の患者64人であった。患者は最
初の週には５mg／日、第２週には10mg／日、また第３および第４の週には20mg／日のシタロプラムを投与した。４週間の治療の後に、170人（67％）が完全に回復した。これらの患者は正常血圧になり、不安や感情異常の症状は全く消えた。残り84人の患者に、シタロプラム20mg／日を一週間、経口投与した。上記84人のうちから、64人の患者が更に３週間２×50mg／日の服用量でメトプロロールで経口治療を受け、また20人の患者が２×12.5mg／日の服用量でカプトプリルの経口治療を受けた。６週間後完全な回復が認められ、患者は正常血圧になり、不安やうつの症状は全く消えた。治療の結果、不安定な血圧の患者は回復した。上記結果は、シタロプラムが不安定な高血圧を治療して、正常血圧状態を回復し、かつ高血圧の患者の不安およびうつ病の種々の症状を治すことを明確に示している。
【００３１】
ＩＩ．研究（前に抗うつ剤で治療した、不安定な高血圧の患者の研究）
この研究では、不安定な高血圧の患者13人を対象としたが、これら患者は異なる不安異常およびうつ病にかかっていた。これらの患者のうち、３人はパニック異常に、１人は強迫反応異常に、また９人はうつ病のパニック異常にかかっていた。次の抗うつ剤による治療の初めは、患者は正常血圧であった。患者を経口的に40mg／日のパロキセチン、または100mg／日のセルトラリン、または20mg／日のフルオキセチン、または150mg／日のフルボキサミンで治療した。６ヶ月後、患者の60％、そして12〜30カ月の後は、患者の40％の精神状態が正常化したが、高血圧となった。その後、上記抗うつ剤をシタロプラムに代えた。シタロプラムの経口服用量は最初の週は5mg／日、第２の週は10mg／日、そして第３の週は20mg／日であった。驚くべきことに、治療の終りには、患者は正常血圧になった。上記の実験結果は抗うつ剤に反して、シタロプラムは不安や感情異常のほかに起きた不安定な高血圧を正常化できることを証明している。上記驚くべき結果から高血圧にかかっている、不安やうつ病の患者をシタロプラムで治療を開始するのが大いに推奨されることは明白である。
【００３２】
ＩＩＩ．研究
（高血圧であるが、不安またはうつの症状のない患者の研究）
このテストには、102人の高血圧の患者が参加したが、患者は次の症状をうったえていた。頭痛のような発作、めまい、ふるえ、身震い、発汗、死の恐怖、温および冷感、および胃腸の病気。患者は、自分の病気はパニック発作の結果であると考えていたが、これは精神病の病歴によって明確に支持されていない。患者はシタロプラムで最初の週は5mg／日、第２週は10mg／日、そして第３週は20mg／日の量で経口治療した。３週間の治療後、47患者（46％）が回復し、正常血圧になった。55人の非応答の患者から、40人（39％）が20mg／日のシタロプラムの投与に加えて、ベタロック（betaloc）を100ｍｇ／日の経口服用量を、また15人（15％）がカプトプリル（captopril）を2×12.5mg／日の服用量を受けた。６週間の治療後、完全回復が認められ、患者は正常血圧になった。上記結果は、シタロプラムが高血圧を正常化し、高血圧によって引き起こされるパニック症状もまた一掃することを示している。また、このようなケースでは、治療をシタロプラムで開始することが大いに推奨される。かくして、シタロプラムは、単独治療でも、あるいは他の降圧剤との組合せによっても、非感情異常と共に起こる高血圧の治療に適している。
【００３３】
ＩＶ．研究
（パニック異常または感情障害にかかっていて、少なくとも１回の高血圧の報告がある患者の研究）
この研究には、パニック異常、感情障害にかかっている患者25人が参加した。これらの患者は医療歴において少なくとも一回は高血圧を示していた。患者には経口でシタロプラムを最初の週は５mg／日、第２週は10mg／日、そして第３週は20mg／日で投与した。患者には完全な治療がなされ、パニックおよび感情異常の症候群は終わり、血圧は正常領域に留まった。上記結果は、パニックまたは感情障害にかかっていて、少なくとも１回の高血圧を含む患者においてはシタロプラムが優れた選択であることを示している。すなわち、過剰緊張はシタロプラム使用の必要性の生化学的マーカーであると考えられる。
【００３４】
Ｖ．研究
（高血圧または脳卒中にかかっている両親をもつ、うつ病患者の研究）
この研究には、不安または感情異常にかかっていて、高血圧であるか、あるいは脳卒中にかかった、少なくとも１人の親をもっている患者を用いた。このような患者を前記経口投与量のシタロプラムで治療すると、血圧は長期にわたって正常であり、さらに不安やうつの症状が消えた。他の降圧剤を用いて行った治療は完全な応答を作り出すことはできなかった。かくして、上記患者グループの治療にシタロプラムの使用は大いに好ましいものである。
【国際調査報告】
2005519945.tif 000002
2005519945.tif 000003
2005519945.tif 000004