(57)【要約】  本発明は化学構造Ｉのセフポドキシム酸とその薬学的に利用可能なエステルの改良された効率的な産業スケールでの製造方法を提供する。構造式１2005511480.tif 000019
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造Ｉのセフポドキシム酸およびその薬学的に利用できるエステルの製造方法であって、
【化１】
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化学構造Ｉ
（i）化学構造ＶＩの化合物（Ｒは水素またはシリル基、Ｒ’はシリル基、ＣＯＯＲ’はカルボキシル酸塩）を化学構造ＩＶ（Ｘはハロゲン）の化合物またはその反応性酸誘導体と反応させて化学構造ＶＩＩ（Ｘはハロゲン、Ｒ’はシリル基）の化合物を得るステップと、
【化２】
2005511480.tif 000014
化学構造ＶＩ
【化３】
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化学構造ＩＶ
【化４】
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化学構造ＶＩＩ
（ii）化学構造ＶＩＩの化合物を脱シリル化または酸化させて化学構造Ｖの化合物を単離させるステップと、
【化５】
2005511480.tif 000017
化学構造Ｖ
（iii）化学構造Ｖの化合物を弱塩基の存在下でチオウレアと水性媒質内で反応させて化学構造Ｉのセフポドキシム酸を得るステップと、
を含んでいることを特徴とする方法。
【請求項２】
ＲとＲ’は両方とも化学構造ＶＩの化合物でトリメチルシリル基であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｘは化学構造ＩＶでクロール基またはブロム基であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
化学構造ＩＶの反応性誘導体は酸塩化物であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
水性媒質内でのステップ（iii）の反応は水と水混性有機溶媒中での反応であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
水混性有機溶媒はエタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
ステップ（iii）の反応は水中で実行されることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項８】
ステップ（iii）の弱塩基は酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
ステップ（iii）において、化学構造Ｖの化合物は０℃から５℃で酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムの水溶液に加えられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（iii）において、チオウレアは０℃から１０℃で加えられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（iii）の反応は１０℃から２０℃で実行されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】
セフポドキシム酸はｐＨ２.５からｐＨ３.０で得られることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１３】
化学構造Ｉのセフポドキシム酸はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド内にて１,８-ジアザビシクロ［５,４,０］undec-７-ene（ＤＢＵ）の存在下で１-炭酸ヨードエチルイソプロピルと反応され、化学構造ＩＩのセフポドキシムプロキセチルが提供されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【化６】
2005511480.tif 000018
化学構造ＩＩ
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化学構造Ｉのセフポドキシム(cefpodoxime)酸およびその薬学的に利用できるエステルの改良した高効率製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
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化学構造Ｉ
【背景技術】
【０００３】
化学的にセフポドキシム酸は化学構造Ｉの［（６Ｒ-［６α,７β（Ｚ）］］-７-［２-（２-アミノチアゾール-４-ｙｌ）-２-メトキシイミノ）アセトアミド］-３-セフェム-４-カルボキシル酸であり、米国特許４４０９２１５で紹介されている。セフポドキシム酸は経口投薬用としては不向きであるが、そのエステル誘導体である１-（イシプロキシカルボニルオキシル）エステル、すなわち化学構造ＩＩのセフポドキシムプロキセチルは有用な経口投薬用抗生物質であり、グラム陽性およびグラム陰性微生物に対抗する広範な活性を特徴とする。
【０００４】
【化２】
2005511480.tif 000004
化学構造ＩＩ
【０００５】
セフォロスポリン抗生物質の製造法は米国特許４４０９２１５、５１０９１３１、英国特許２０１２２７６およびＷＯ００/６３２１４で紹介されている。しかし、産業規模でのセフポドキシム酸の製造に関しては充分な生産量と品質を提供するものではなかった。特に、化学構造Ｖの化合物を得るための化学構造ＩＶ（Ｘはクロール基、ブロム基またはヨード基）の開鎖化合物の反応性誘導体との化学構造ＩＩＩの化合物の反応性酸誘導体の結合と、引き続く化学構造Ｉのセフポドキシム酸を得るためのチオウレアとの環化による合成法は商業スケールでは満足すべき結果を提供しないことが発見された。
【０００６】
【化３】
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化学構造ＩＩＩ
【０００７】
【化４】
2005511480.tif 000006
化学構造ＩＶ
【０００８】
【化５】
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化学構造Ｖ
【０００９】
米国特許４４０９２１５と英国特許２０１２２７６で解説された方法は、セフポドキシム酸を得るために化学構造ＩＩＩの化合物のカルボキシル基位置での保護と、引き続く結合、環化および加水分解処理を必要とする。追加の保護処理と脱保護処理によって生産量は落ち、製造コスト高となる。国際出願ＷＯ００/６３２１４と米国特許５１０９１３１で解説されている方法はセフポドキシム酸を得るために化学構造Ｖの化合物の生成と、有機溶媒と水の混合物内での引き続くチオウレアとの環化処理を必要とする。従って得られるセフポドキシム酸は品質が劣り、主たる不純物としてセフポドキシム酸の抗異性体を含有している。
【００１０】
従って、以上の方法はいずれも満足させるものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の１目的は高生産性で高純度（９９％：ＨＰＬＣ）のセフポドキシム酸とその薬学的に利用できるエステルの製造方法を提供することである。この方法は単純であり、経済性に優れ、商業スケールでの製造に向いている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、本発明は化学構造Ｉのセフポドキシム酸とその薬学的に利用できるエステルの製造方法を提供する。
【００１３】
【化６】
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化学構造Ｉ
【００１４】
この方法は、
（i）化学構造ＶＩＩ（Ｘはハロゲン、Ｒ’はシリル基）の化合物を得るために化学構造ＶＩ（Ｒは水素またはシリル基、Ｒ’はシリル基、ＣＯＯＲ’はカルボキシル酸塩）の化合物を化学構造ＩＶ（Ｘはハロゲン）の化合物またはその反応性酸誘導体と反応させるステップと、
【００１５】
【化７】
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化学構造ＶＩ
【００１６】
【化８】
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化学構造ＩＶ
【００１７】
【化９】
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化学構造ＶＩＩ
【００１８】
（ii）化学構造ＶＩＩの化合物を脱シリル化または酸化して化学構造Ｖの化合物を単離するステップと、
【００１９】
【化１０】
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化学構造Ｖ
【００２０】
（iii）化学構造Ｖの化合物を弱塩基の存在下で水性媒質内にてチオウレアと反応させ、化学構造Ｉのセフポドキシム酸を得るステップと、
を含んでいる。
【００２１】
得られたセフポドキシム酸は従来技術によってセフポドキシムプロキセチルのごときそのエステルに変換できる。
【００２２】
化学構造ＶＩのカルボキシル酸塩はナトリウムまたはカリウム等の金属塩またはトリエチルアミン、ピリジン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ,Ｎ-ジメチルアニリンのごとき有機酸塩を含んでいる。
【００２３】
化学構造ＶＩの化合物のＲとＲ’は同一または異なるシリル基でよい。適したシリル基はトリアルキルシリル基であり、そのアルキル置換基は同一または異なるものでよい。好適なアルキル置換基はメチル基、エチル基、イソプロピル基およびタート-ブチル基である。好適なシリル基はトリメチルシリル基とタート-ブチルジメチルシリル基である。
【００２４】
化学構造ＩＶ、ＶおよびＶＩＩＩの化合物のＸはクロール基、ブロム基およびヨード基から選択される。好適にはＸはブロム基である。
【００２５】
化学構造ＩＶの反応性酸誘導体は酸ハロゲン化物、酸無水物、混成酸無水物、反応性エステル、反応性アミドおよび酸アジド等である。好適な混成酸無水物はピバリン酸、トリクロロ酢酸およびモノメチル炭酸塩等のカルボン酸の無水物等である。好適な反応性エステルはｐ-ニトロフェニルエステル、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ-ヒドロキシフタルイミドエステル、２-メルカプトベンゾチアゾリルエステル、および２-メルカプト-５-メチル-１,３,４-チアジアゾリルエステル等である。化学構造ＩＶの反応性酸誘導体のなかでは酸ハロゲン化物が好適である。
【００２６】
化学構造ＩＶの化合物は遊離酸の形態で採用され、反応ステップ（i）はジシロヘキシルカルボジイミドのごとき濃縮剤、またはオキシ塩化燐のごときハロゲン化合物とのジメチルホルムアミドのごときアミド化合物の反応で生成される“ビルスマイア試薬”の存在下で実行される。
【００２７】
化学構造ＩＶの反応性酸誘導体が使用される場合にはそのような濃縮剤の使用は不要であるが、塩基の存在下でその反応を実施することが望ましい。適当な塩基の例には重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムのごときアルカリ金属化合物やトリエチルアミン、ルチジンまたはピリジンのごとき有機アミンが含まれる。
【００２８】
反応ステップ（i）は通常は適当な溶媒中で実施される。化学構造ＶＩの化合物のＲまたはＲ’またはそれら両方がシリル基であるとき、反応のための適当な溶媒は、塩化メチレンのごときハロゲン化炭化水素、トルエンのごとき炭化水素、テトラヒドロフランのごときエーテル、ジメチルホルムアミドのごとき極性溶媒、またはそれらの混合物等である。化学構造ＶＩの化合物のＲが水素でありＣＯＯＲ’がカルボキシル酸塩の場合、反応のための適当な溶媒とはメタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水またはそれらの混合物等である。
【００２９】
化学構造ＶＩ（ＲあるいはＲ’または両方がシリル基）の開始化合物は、化学構造ＩＩＩの対応する７-アミノ-３-メトキシメチル３-セフェム-４-カルボキシル酸を適当なシリル化剤でシリル化処理して入手できる。適当なシリル化剤は塩化トリメチルシリル（ＴＭＣＳ）、ジメチルジクロロシラン（ＤＭＤＣＳ）のごときハロシラン類、Ｎ,０-ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）のごときシリル化アミド類、１,１,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）のごときシラザン類、Ｎ,Ｎ’-bis-（トリメチルシリル）ウレア（ＢＳＵ）のごときシリレート化尿素類、またはそれらの混合物等である。
【００３０】
ＣＯＯＲ’が化学構造ＶＩの化合物のカルボキシル酸塩である場合、例えば、化学構造ＩＩＩの化合物を重炭酸ナトリウムやトリエチルアミン等の塩基で処理することで得られよう。
【００３１】
化学構造ＩＩＩとＩＶの化合物は従来技術で得られよう。
【００３２】
化学構造ＶＩＩ（Ｒ’はシリル基）の化合物の脱シリル化（ステップ(ii)）は化学構造Ｖの化合物を単離させるためにメタノール/水での処理のごとき従来方法で実行できよう。
【００３３】
化学構造Ｖの化合物の単離は化学構造Ｉの化合物を高品質並びに高生産量で得るために重要な役割を果たすと信じられる。ステップ（i）と（ii）の反応は望む製品と共に不純物をも生成させるが、不純物は化学構造Ｖの化合物の単離で自動的に取り除かれる。
【００３４】
化学構造Ｖの化合物のチオウレアとの反応は、水と、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドラフラン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物等の水混性有機溶媒との水性媒質内で酢酸ナトリウムや重炭酸ナトリウム等の弱塩基の存在下にて実行される。化学構造Ｖの化合物は約０℃から５℃で弱塩基の水溶液に加えられる。その後に、チオウレアの水溶液が約０℃から１０℃で前述の混合液に加えられる。反応は約０℃から６０℃、好適には約０℃から２５℃、さらに好適には１０℃から２０℃で実行されよう。９９％純度のセフポドキシム酸は反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、約ｐＨ２.５からｐＨ３に水性層を酸性化することで得られる。
【００３５】
しかし、化学構造Ｖの化合物のチオウレアとの反応は水中で実行されるのが最良である。なぜなら、溶媒と水の混合物は水性層へ不純物を運び込む可能性があり、望まれる製品と共に析出される可能性があるからである。また、生産性が低減する。なぜなら、セフポドキシム酸は前述の水混性溶媒に対して溶解性だからである。
【００３６】
そのように得られたセフポドキシム酸は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド内にて１,８-ジアザビシクロ［５,４,０］undec-７-ene（ＤＢＵ）の存在下で１-炭酸ヨードエチルイソプロピルとの反応のごとき従来反応技術によってセフポドキシムプロキセチルに変換できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下では好適実施例を説明する。それら実施例は本発明を制限しない。
実施例
セフポドキシム酸の製造
（i）７-［４-ブロモ-３-oxo-（Ｚ）-２-メトキシイミノブチリルアミノ］-３-メトキシメチル-３-セフェム-４-カルボキシル酸
溶液Ａ
ヘキサメチルジシラザン（７３.９g）とアセトアミド（５４.２g）が触媒量イミダゾールの存在下でジクロロメタン（５６０ml）内で還流された。７-アミノ-３-メトキシメチル-３-セフェム-４-カルボキシル酸（８０.０g）が得られた溶液に加えられ、１時間還流されてほとんど透明な溶液が得られた。
【００３８】
溶液Ｂ
五塩化燐（６６.２g）がジクロロメタン内で４-ブロモ-２-メトキシイミノ-３-オキソブチル酸（６９.８g）に−２０℃から−１０℃で加えられ、約１時間攪拌された。
【００３９】
溶液Ａが約−７０℃から−５０℃で溶液Ｂに加えられ、−３０℃から−１０℃で約２時間攪拌された。反応混合液は水とメタノールの混合液に注がれた。有機層は分離され、約２４０mlに濃縮されてトルエン（８００ml）が加えられ、濾過処理と３０℃での乾燥処理後に目的の化合物（１１０g）が得られた。
（ii）７-［２-（アミノチアゾール-４-yl）-２-（Ｚ）-メトキシイミノアセトアミド］-３-メトキシメチル-３-セフェム-４-カルボキシル酸
ステップ（i）で得られた７-［４-ブロモ-３-oxo-（Ｚ）-メトキシイミノブチリルアミノ］-３-メトキシメチル-３-セフェム-４-カルボキシル酸（９０g）が水（７２０ml）中の酢酸ナトリウム溶液（１６３.２g）の冷溶液（２℃から５℃）に加えられた。その後に、水中のチオウレア溶液（１８.３g）が０℃から１０℃で加えられた。混合液は１５℃から２０℃で約２時間攪拌された。反応混合物は酢酸エチルで洗浄され、水性層のｐＨは約２.５から３に調整され、濾過処理と４５℃から５０℃での乾燥処理後にセフポドキシム酸（７０g、純度ＨＰＬＣ＝９９％）が得られた。
【００４０】
セフポドキシムプロキセチルの製造
１-イソプロポキシカルボニルオキシエチル-７-［２-（２-アミノチアゾール-４-yl）-２-（Ｚ）-メトキシイミノアセトアミド］-３-メトキシメチル-３-セフェム-４-カルボキシル酸塩
７-［２-（２-アミノチアゾール-４-yl）-２-（Ｚ）-メトキシイミノアセトアミド］-３-メトキシメチル-３-セフェム-４-カルボキシル酸（５０g）がＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（３００ml）に溶解され、１,８-ジアザビシクロ［５,４,０］undec-７-ene（ＤＢＵ）（１７.１１g）が−１０℃から０℃で加えられた。その後に炭酸ヨードエチルイソプロピル（３０.１９g）が同一温度で加えられた。反応は−１０℃から−５℃で２時間攪拌後に酢酸エチルと水を加えて促された。有機層は分離され、０.２％の硫酸水溶液、１％の重炭酸ナトリウム水溶液、および最後に１％のチオスルフェートナトリウム水溶液で洗浄された。
【００４１】
有機層は約２００mlに濃縮され、生成品はシクロヘキサン（１５００ml）で析出された。得られた生成品はメタノール/水で析出され、純粋なセフポドキシムプロキセチル（４８g、純度ＨＰＬＣ＝９８％）が得られた。
【００４２】
本発明は特定の実施例を利用して解説されているが、それら実施例は本発明の説明に供するものであり、その変更や改良も本発明の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
2005511480.tif 000020