(57)【要約】【課題】インスリンアスパルト及びインスリンデテミアを含む可溶性製剤【解決手段】速効性及び長期間作用性の両方を有する、安定な可溶性インスリン製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリンアスパルト及びインスリンデテミアを含む薬学的な可溶性製剤であって、インスリンアスパルト及びインスリンデテミアの割合が、ユニット対ユニットを基にして、15：85〜85：15の範囲である製剤。
【請求項２】
ｐＨの値が約７〜約８の範囲内である、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項３】
溶液に等張性を与える薬剤、抗菌性保存剤、ｐＨ緩衝剤、及び適切な亜鉛塩をさらに含む、上記請求項の何れか一項に記載の製剤。
【請求項４】
前記インスリンの濃度が、約10 U/ml〜約1500 U/mlの範囲であり、好ましくは約40 U/ml〜約1000 U/mlの範囲であり、さらに好ましくは約100 U/ml〜約500 U/mlの範囲である、上記請求項の何れか一項に記載の製剤。
【請求項５】
前記保存剤はフェノール、m-クレゾール、又はフェノール及びm-クレゾールの混合物である、上記請求項の何れか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記フェノール及びm-クレゾールの総濃度が、約20 mM〜約50 mMの範囲であり、好ましくは約30 mM〜約45 mMの範囲である、上記請求項の何れか一項に記載の製剤。
【請求項７】
インスリンが自由に使える亜鉛イオンを、インスリン六量体当たり約2.3〜約4.5  Ｚｎ2＋の範囲内の割合（インスリン単量体当たり約0.38〜約0.75  Ｚｎ2＋の範囲に相当）で具備する、上記請求項の何れか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記亜鉛塩は塩化亜鉛、酸化亜鉛、又は酢酸亜鉛である、上記請求項の何れか一項に記載の製剤。
【請求項９】
ハロゲン化物イオンを、好ましくは塩化ナトリウムとして、約1〜約100 mM、好ましくは約5〜約40 mMに相当する量で含む、上記請求項の何れか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
等張剤として、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、またはそれらの混合物を、約100〜約250 mMの範囲の濃度で含む、上記請求項の何れか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ｐＨ緩衝剤はリン酸ナトリウム、ＴＲＩＳ（トロメタモル）、Ｎ−グリシルグリシン、又はＬ−アルギニンである、上記請求項の何れか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記ｐＨ緩衝剤は、約3 mM〜約20 mMの範囲の濃度の、好ましくは約5 mM〜約15 mMの範囲の濃度の、生理学的に許容される緩衝剤である、上記請求項の何れか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
ユニット対ユニットに基づいて算出された、インスリン成分の総量の約15％〜約85％の範囲の量のインスリンアスペクトの、速効性及び長時間作用性のインスリン組成物の両方を有する溶液を調製するための使用。
【請求項１４】
薬学的組成物に対する上記従属請求項の何れかに具体的に記載された特徴の何れかによって特徴付けられる、二つの上記請求項の何れか一項に記載の使用。
【請求項１５】
製剤に対する上記請求項の何れか一項に記載の薬学的製剤の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者において糖尿病を治療する方法。
【請求項１６】
薬学的組成物に対する上記従属請求項の何れかに具体的に記載された特徴の何れかによって特徴付けられる、上記請求項に記載の方法。
【請求項１７】
ここに記載された、何れかの新規な特徴又は該特徴の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリンアスパルト（insulin aspart）及びインスリンデテミア（insulin detemir）を含む薬学的製剤に関し、インスリンデテミアは、インスリンアスパルトの非存在下におけるインスリンデテミアの作用プロフィールと同一であるか又は実質的に同一である作用プロフィールを有する。本発明はさらに、請求項に記載したさらなる側面に関する。
【０００２】
本発明の主な目的は、従来技術における少なくとも幾つかの不都合な点を克服するか又は改良することである。以下に述べたより具体的な目的はおおよそ果たされている。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病とは、真性糖尿病及び尿崩症による過剰な尿排出があるヒトの疾患のための一般的な用語である。真性糖尿病は、グルコースを利用するための能力が部分的にまたは完全に欠損した代謝障害である。全住民の約５％が糖尿病を患っている。１９２０年代のインスリンの導入から、真性糖尿病の治療を改良するための継続的な進歩が行われてきた。極度な糖血症の回避を助けるために、糖尿病患者はしばしば、日に複数回の注射治療を行い、これは例えば、速効性インスリンが各食事と共に投与され、また、長時間作用性または中間作用性のインスリンが基礎的な必要をカバーするために日に一回か二回投与されるなどによる。
【０００４】
真性糖尿病の治療において、多くの種類のインスリン製剤、例えば通常のインスリン、イソフェンインスリン（ＮＰＨと呼ばれる）、インスリン亜鉛懸濁液（Semilente(R), Lente(R),及びUltralente(R)など）、及び二相性イソフェンインスリンなどが提案され、使用されてきた。糖尿病患者が数十年間にわたってインスリンによる治療を受ける場合、安全性及び生活の質のためにインスリン製剤の改良が主に要求される。商業的に入手可能なインスリン製剤の中には、作用の急速な開始によって特徴付けられるものもあり、他の製剤には比較的緩除な開始を有するがしかし延長された作用は全く示さないものもある。速効性インスリン製剤は通常はインスリンの溶液であり、一方、遅延された作用のインスリン製剤は、結晶形態及び／又は、亜鉛塩を単独で添加して、又はプロタミンを添加して、又はその両者を組み合わせて沈降させた非結晶形態でのインスリンを含む懸濁液であり得る。さらに、急速に開始する作用とより延長された作用の両方を有する製剤を使用する患者もある。そのような製剤は、プロタミンインスリン結晶が懸濁したインスリン溶液であり得る。速効性インスリン溶液を遅延性のインスリン懸濁液製剤と、当の患者に望ましい割合で混合することによって、患者自身が最終的な製剤を調製する患者もある。
【０００５】
ヒトのインスリンは、それぞれ21と30のアミノ酸残基を有するいわゆるＡ鎖及びＢ鎖の二つのペプチド鎖から成る。このＡ鎖及びＢ鎖は、二つのシステインジスルフィド架橋によって相互接続されている。他種のほとんどのインスリンは、類似した構造を有しているが、しかし同じアミノ酸残基を同じ位置に含んでいるとは限らない。
【０００６】
遺伝子工学として知られる方法の発展は、ヒトインスリンに類似する非常に多様なインスリン化合物を調製することを可能にした。これらのインスリン類縁体では、一以上のアミノ酸が、ヌクレオチド配列によってコードされ得る他のアミノ酸で置換されている。
【０００７】
通常、インスリン製剤は皮下注射によって投与される。患者にとって重要なのは、注射からの時間の関数としての、グルコース代謝におけるインスリンの作用である、インスリン製剤の作用プロフィールである。このプロフィールにおいて、とりわけ、開始の時間、最大値、及び全作用期間が重要である。異なる作用プロフィールを有するインスリン製剤の多様性が、患者によって望まれ、要求されている。ある患者は同じ日に、非常に異なる作用プロフィールのインスリン製剤を使用することもある。要求される作用プロフィールは、例えば、時刻及び患者が食べた食事の量と成分に依存するようなものである。
【０００８】
インスリン放出の異なるプロフィールを有するインスリン製剤が強く要求されている。患者は、１日の間、異なる放出プロフィールのインスリン製剤を使用し得る。例えば、患者は、食事の前に、遅延された作用を持たない速効性のインスリン製剤を使用する。他の患者は、食事の前に、速効性と遅延性の作用の両方を有する製剤を使用する。そのような、速効作用と遅延作用の両方を有する製剤において、速効作用と遅延作用の割合はかなり変動し得る。就寝する前に、患者は長時間作用性インスリン製剤を使用し得る。就寝する前に、速効作用及び遅延作用の両方を有する製剤を使用する患者もいる。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の一つの目的は、都合の良い作用プロフィールを有するインスリン製剤を供給することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、開始の速い作用及び遅延された作用の両者を有する可溶性インスリン製剤を供給することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、非溶解性物質を全く有さないか、又は少量のみ有するインスリン製剤を供給することである。
【００１２】
本発明の他の目的は、それらが製剤中に存在する唯一のインスリン成分である場合にそれらが作用するように作用する、又はそのような場合にそれらが作用するように実質的に作用する、二つのインスリン製剤を供給することである。
【００１３】
本発明の他の目的は、時間により、また患者により、非常に予測可能である放出プロフィールを有するインスリン製剤を供給することである。
【００１４】
[定義]
インスリンアスパルト（insulin aspart）及びインスリンデテミア（insulin detemir）の系統的化学名は、それぞれAspB28ヒトインスリン及びLysB29 (Nε-テトラデカノイル)des(B30)ヒトインスリンである。ここでは集合的にそれらをインスリン成分として表す。
【００１５】
「Ｕ」という用語は、ここで用いる場合、インスリンユニットのことをさす。インスリンアスパルトには、一ユニットは6 nmol（約40μｇ）と等しく、インスリンデテミアには、一ユニットは24 nmol（約160μｇ）と等しい。
【００１６】
亜鉛の含有量は、理論値として六量体インスリン当たりで表される、即ち、全てのインスリンが実際に六量体インスリンとして存在しているかどうかに関わらず、６分子の単量体インスリンあたりの亜鉛原子の数として表される。
【００１７】
[本発明の詳細な説明]
驚くべきことに、約15〜85％（モル対モルを基にして）のインスリンアスパルト、及び、残りの部分にインスリンデテミア由来のインスリン活性を含む水性インスリン製剤が、異なる患者群に都合の良い放出活性を与えることが発見された。さらに、該製剤は非溶解性物質を全く含まないか、又は少量しか含まない。本発明の製剤中において、二つのインスリン成分は、それらが存在する唯一のインスリン成分である場合にそれらが作用するように作用する、又はそのような場合に作用するように実質的に作用する。本発明の製剤は、時間により、また患者により非常に予測可能である放出プロフィールを有する。
【００１８】
本発明の薬学的製剤は、適切な成分を溶解し混合して適切に所望の最終産物を与えることを含む薬学工業の従来の技術を用いて調製され得る。
【００１９】
従って、一つの方法に従って、一方ではインスリンアスパルトが、また、他方ではインスリンデテミアが、その総量が調製されるべき製剤の最終量よりも少ないような量の水に溶解される。等張剤、保存剤、及び、任意に緩衝剤が、必要とされるだけ添加され、溶液のｐＨ値は、もし必要であれば、例えば塩化水素のような酸、又は、例えば水酸化ナトリウム水溶液のような塩基を用いて、必要なように調整される。最後に、所望の成分濃度になるように溶液の容積が水で調節される。
【００２０】
本発明の好ましい態様において、製剤は、溶液に等張性を与える薬剤、抗菌性保存剤、ｐＨ緩衝剤、及び適切な亜鉛塩を含む。
【００２１】
本発明の好ましい態様において、製剤は、総量が約10 U/ml〜約1500 U/mlの範囲であり、好ましくは約40 U/ml〜約1000 U/mlの範囲であり、さらに好ましくは約100 U/ml〜約500 U/mlの範囲、例えば100、200、400、又は500 U/mlのインスリンを有する。
【００２２】
本発明の好ましい態様において、保存剤はフェノール、m-クレゾール、又はフェノール及びm-クレゾールの混合物である。本発明のさらに好ましい態様において、前記フェノール及び／又はm-クレゾールの総濃度は、約20 mM〜約50 mMの範囲であり、好ましくは約30 mM〜約45 mMの範囲である。フェノール及び／又はm-クレゾールの濃度は、とりわけ、インスリン濃度に依存する。
【００２３】
本発明の好ましい態様において、製剤は、インスリン六量体当たり約2.3〜約4.5  Ｚｎ2＋の範囲内の割合（インスリン単量体当たり約0.38〜約0.75  Ｚｎ2＋の範囲に相当）のインスリンが自由に使える亜鉛イオンでの亜鉛イオンを有する。本発明の製剤の調製に用いられる亜鉛塩は、例えば、塩化亜鉛、酸化亜鉛、又は酢酸亜鉛である。
【００２４】
本発明の好ましい態様において、等張剤は、約100〜約250 mMの範囲のグリセロール、マンニトール、ソルビトール、またはそれらの混合物である。
【００２５】
本発明の他の好ましい態様において、製剤は、ハロゲン化物イオンを、好ましくは塩化ナトリウムとして、約1 mM〜約100 mM、好ましくは約5 mM〜約40 mMに相当する量で含む。
【００２６】
本発明の好ましい態様において、ｐＨ緩衝剤はリン酸ナトリウム、ＴＲＩＳ（トロメタモル）、Ｎ−グリシルグリシン、又はＬ−アルギニンである。好ましくは、該ｐＨ緩衝剤は、約3 mM〜約20 mMの範囲の濃度の、好ましくは約5 mM〜約15 mMの範囲の濃度の、生理学的に許容される緩衝剤である。本発明の好ましい態様において、本発明の製剤は、約7.0〜約8.0の範囲のｐＨ値を有する。
【００２７】
本発明の好ましい態様において、本発明の製剤は、約0.1％より低い、好ましくは0.01％（重量／重量）より低い非溶解性物質の含有量を有する。
【００２８】
本発明の製剤の投与は、医師の通常の技術によって効果的であることが知られている任意の経路を経由することができる。非経口的及び好ましくは皮下の投与が好ましい。
【００２９】
本発明の製剤の糖尿病を治療するために投与される量は、多くの要因に依存しており、中でも、患者の性別、体重、身体的な活性、及び年齢、患者の食餌、治療されるべき状況または疾患の根底にある原因、投与の経路及び生体利用効率、投与されたインスリン又はインスリンアナログの体の中での持続性、使用された製剤の特性、使用されたインスリン又はインスリンアナログの作用強度、他の薬剤との可能な組合せ、糖尿病の場合の重篤度、及び、何れかの間隔がある場合の投与間の間隔を含む要因に依存する。用量及び望ましい結果を達成するために本発明の製剤の投与の頻度を滴定（titrate）するのは、通常の医師の技術の範囲内である。本発明の製剤に用いられるインスリン成分の１日の用量は、当該分野の技術者によって、既知のインスリン成分のための方法と類似した方法で個々の患者のために決定されることが推奨される。
【００３０】
ここにおける参考の記載は、それらが従来技術を構成するということを認めるものではない。
【００３１】
ここで、「含む（comprise）」という語は、「含む（include）」、「含む（contain）」又は「含む（comprehend）」（例えばＥＰＯガイドラインＣ4.13参照）の意味に幅広く解釈されるべきである。
【００３２】
本発明は、以下の実施例によってさらに詳細に説明されるが、しかしながら、その保護範囲を限定するように解釈されるべきではない。先の詳細な説明、及び続く実施例に開示された特徴は、個々に、またそれらを任意に組合せての両方で、本発明のそれら多様な形態を理解する資料である。
【実施例】
【００３３】
[実施例１]
50％（U/U）のインスリンアスパルト及び50％（U/U）のインスリンデテミアを含有する1 ml当たり67Ｕのインスリン
次の組成の溶液を調製した：インスリンアスパルト33.3 U/ml（200 nmol/ml）、インスリンデテミア33.3 U/ml（800 nmol/ml）、フェノール1.50 mg/ml（16 mM）、m-クレゾール1.72 mg/ml（16 mM）、マンニトール30 mg/ml（165 mM）、第二リン酸ナトリウム二水和物1.25 mg/ml（7 mM）、塩化ナトリウム1.75 mg/ml（30 mM）、塩化亜鉛及び酢酸亜鉛を総濃度が32.7μg  Ｚｎ2+/ml（３Ｚｎ2+/六量体）まで。塩化水素及び水酸化ナトリウムはインスリンの溶解及びｐＨを7.40に調整するために用いた。最後に、溶液を濾過滅菌し、無菌技術を用いて滅菌Penfill(R)カートリッジ1.5 mlに詰めた。
【００３４】
皮下注射後の製剤の血中グルコースプロフィールを、絶食させたブタにおいて、交差研究（cross over study）で試験し、インスリンアスパルト（実施例８）及びインスリンデテミア（実施例９）を同じ用量で同時に注射した、分離後のプロフィールと比較した。
【表１】
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【００３５】
[実施例２]
85％（U/U）のインスリンアスパルト及び15％（U/U）のインスリンデテミアを含有する1 ml当たり100Ｕのインスリン
次の組成を有する溶液を調製した：インスリンアスパルト85 U/ml（510 nmol/ml）、インスリンデテミア15 U/ml（360 nmol/ml）、フェノール1.80 mg/ml（19 mM）、m-クレゾール2.06 mg/ml（19 mM）、グリセロール16 mg/ml（174 mM）、第二リン酸ナトリウム二水和物0.9 mg/ml（5 mM）、塩化ナトリウム1.2 mg/ml（20 mM）、塩化亜鉛及び酢酸亜鉛を総濃度が28.4μg  Ｚｎ2+/ml（3.0Ｚｎ2+/六量体）まで。塩化水素及び水酸化ナトリウムはインスリンの溶解及びｐＨを7.40に調整するために用いた。最後に、溶液を濾過滅菌し、無菌技術を用いて滅菌Penfill(R)カートリッジ1.5 mlに詰めた。
【００３６】
[実施例３]
70％（U/U）のインスリンアスパルト及び30％（U/U）のインスリンデテミアを含有する1 ml当たり100Ｕのインスリン
次の組成を有する溶液を調製した：インスリンアスパルト70 U/ml（420 nmol/ml）、インスリンデテミア30 U/ml（720 nmol/ml）、フェノール1.80 mg/ml（19 mM）、m-クレゾール2.06 mg/ml（19 mM）、グリセロール16 mg/ml（174 mM）、第二リン酸ナトリウム二水和物0.9 mg/ml（5 mM）、塩化ナトリウム1.2 mg/ml（20 mM）、塩化亜鉛及び酢酸亜鉛を総濃度が31.1μg  Ｚｎ2+/ml（2.5Ｚｎ2+/六量体）まで。塩化水素及び水酸化ナトリウムはインスリンの溶解及びｐＨを7.20に調整するために用いた。最後に、溶液を濾過滅菌し、無菌技術を用いて滅菌Penfill(R)カートリッジ1.5 ml又は3 mlと同様にバイアル2 mlに詰めた。
【００３７】
[実施例４]
50％（U/U）のインスリンアスパルト及び50％（U/U）のインスリンデテミアを含有する1 ml当たり100Ｕのインスリン
次の組成の溶液を調製した：インスリンアスパルト50 U/ml（300 nmol/ml）、インスリンデテミア50 U/ml（1200 nmol/ml）、フェノール1.80 mg/ml（19 mM）、m-クレゾール2.06 mg/ml（19 mM）、グリセロール16 mg/ml（174 mM）、第二リン酸ナトリウム二水和物0.9 mg/ml（5 mM）、塩化ナトリウム1.2 mg/ml（20 mM）、塩化亜鉛及び酢酸亜鉛を総濃度が49μg  Ｚｎ2+/ml（3.0Ｚｎ2+/六量体）まで。塩化水素及び水酸化ナトリウムはインスリンの溶解及びｐＨを7.40に調整するために用いた。最後に、溶液を濾過滅菌し、無菌技術を用いて滅菌Penfill(R)カートリッジ1.5 ml又は3 mlと同様にバイアル2 mlに詰めた。
【００３８】
[実施例５]
30％（U/U）のインスリンアスパルト及び70％（U/U）のインスリンデテミアを含有する1 ml当たり100Ｕのインスリン
次の組成の溶液を調製した：インスリンアスパルト30 U/ml（180 nmol/ml）、インスリンデテミア70 U/ml（1680 nmol/ml）、フェノール1.80 mg/ml（19 mM）、m-クレゾール2.06 mg/ml（19 mM）、グリセロール16 mg/ml（174 mM）、第二リン酸ナトリウム二水和物0.9 mg/ml（5 mM）、塩化ナトリウム1.2 mg/ml（20 mM）、塩化亜鉛及び酢酸亜鉛を総濃度が60.8μg  Ｚｎ2+/ml（3.0Ｚｎ2+/六量体）まで。塩化水素及び水酸化ナトリウムはインスリンの溶解及びｐＨを7.60に調整するために用いた。最後に、溶液を濾過滅菌し、無菌技術を用いて滅菌Penfill(R)カートリッジ1.5 ml又は3 mlと同様にバイアル2 mlに詰めた。
【００３９】
[実施例６]
15％（U/U）のインスリンアスパルト及び85％（U/U）のインスリンデテミアを含有する1 ml当たり100Ｕのインスリン
次の組成の溶液を調製した：インスリンアスパルト15 U/ml（90 nmol/ml）、インスリンデテミア85 U/ml（2040 nmol/ml）、フェノール1.80 mg/ml（19 mM）、m-クレゾール2.06 mg/ml（19 mM）、グリセロール16 mg/ml（174 mM）、第二リン酸ナトリウム二水和物0.9 mg/ml（5 mM）、塩化ナトリウム1.2 mg/ml（20 mM）、塩化亜鉛及び酢酸亜鉛を総濃度が69.6μg  Ｚｎ2+/ml（3.0Ｚｎ2+/六量体）まで。塩化水素及び水酸化ナトリウムはインスリンの溶解及びｐＨを7.40に調整するために用いた。最後に、溶液を濾過滅菌し、無菌技術を用いて滅菌Penfill(R)カートリッジ1.5 mlに詰めた。
【００４０】
[実施例７]
50％（U/U）のインスリンアスパルト及び50％（U/U）のインスリンデテミアを含有する1 ml当たり100Ｕのインスリン
次の組成の溶液を調製した：インスリンアスパルト50 U/ml（300 nmol/ml）、インスリンデテミア50 U/ml（1200 nmol/ml）、フェノール1.80 mg/ml（19 mM）、m-クレゾール2.06 mg/ml（19 mM）、マンニトール30 mg/ml（165 mM）、第二リン酸ナトリウム二水和物0.9 mg/ml（5 mM）、塩化ナトリウム1.2 mg/ml（20 mM）、塩化亜鉛及び酢酸亜鉛を総濃度が49μg  Ｚｎ2+/ml（3.0Ｚｎ2+/六量体）まで。塩化水素及び水酸化ナトリウムはインスリンの溶解及びｐＨを7.40に調整するために用いた。最後に、溶液を濾過滅菌し、無菌技術を用いて滅菌Penfill(R)カートリッジ1.5 ml又は3 mlと同様にバイアル2 mlに詰めた。
【００４１】
[実施例８]
インスリンアスパルト600 nmol/ml（参照）
次の組成の溶液を調製した：インスリンアスパルト100 U/ml（600 nmol/ml）、フェノール1.50 mg/ml（16 mM）、m-クレゾール1.72 mg/ml（16 mM）、グリセロール16 mg/ml（174 mM）、第二リン酸ナトリウム二水和物1.25 mg/ml（7 mM）、塩化ナトリウム1.75 mg/ml（30 mM）、塩化亜鉛を総濃度が19.6μg  Ｚｎ2+/ml（3.0Ｚｎ2+/六量体）まで。塩化水素及び水酸化ナトリウムはインスリンの溶解及びｐＨを7.40に調整するために用いた。最後に、溶液を濾過滅菌し、無菌技術を用いて滅菌Penfill(R)カートリッジ1.5 mlに詰めた。
【００４２】
[実施例９]
インスリンデテミア1200 nmol/ml（参照）
次の組成の溶液を調製した：インスリンデテミア50 U/ml（1200 nmol/ml）、フェノール1.50 mg/ml（16 mM）、m-クレゾール1.72 mg/ml（16 mM）、グリセロール16 mg/ml（174 mM）、第二リン酸ナトリウム二水和物1.25 mg/ml（7 mM）、塩化ナトリウム1.75 mg/ml（30 mM）、塩化亜鉛を総濃度が39.2μg  Ｚｎ2+/ml（3.0Ｚｎ2+/六量体）まで。塩化水素及び水酸化ナトリウムはインスリンの溶解及びｐＨを7.40に調整するために用いた。最後に、溶液を濾過滅菌し、無菌技術を用いて滅菌Penfill(R)カートリッジ1.5 mlに詰めた。
【国際調査報告】
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2005526126.tif 000005
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