(57)【要約】本発明は、ロックト核酸誘導体（例えば、α−Ｌ−オキシ−ＬＮＡ、アミノ−ＬＮＡ、α−Ｌ−アミノ−ＬＮＡ、チオ−ＬＮＡ、α−Ｌ−チオ−ＬＮＡ、セレノ−ＬＮＡ、およびメチレンＬＮＡ）の製造のための新規な方法に関するものであって、このものは、他のＬＮＡアナログ（例えば、オキシ−ＬＮＡ）を与えることもできる中間体を利用するスケーラブルな高収率の反応を供する。また、式Ｘの化合物は、様々な求核体と反応することができる重要な中間体であり、このものは様々なＬＮＡアナログに導かれる（式Ｉ）。
2005532319.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＶ：
【化１】
2005532319.tif 000014
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれ；
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＮＲＨ−、−Ｓ−および−Ｓｅ−から選ばれ；
Ｂは、核酸塩基であり；
Ｒ３は、−ＲＨ、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ＊、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＨＲＨ＊、−ＯＲＨ、−ＯＣ(Ｏ)ＲＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−ＳＣ(Ｏ)ＲＨ、およびトリ(Ｃ１〜６−アルキル／アリール)シリルオキシから選ばれ；
ＲＨおよびＲＨ＊は各々独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜６−アルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたアリール−Ｃ１〜６−アルキルから選ばれ；
Ａ４およびＡ５は独立して、Ｃ１〜６−アルキレンから選ばれ；そして、
Ｒ５は、ヨード、ブロモ、クロロ、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲンおよびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキルおよび１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれる］
で示されるＬＮＡアナログの製造法であって、
該方法は、
一般式Ｉ：
【化２】
2005532319.tif 000015
［式中、
Ｘ、Ｂ、Ｒ３、Ａ４およびＡ５は、上で定義する通りであり；
Ｒ２は、ヨード、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲンおよびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ２は一緒になって、エポキシドを形成し得て；そして、
Ｒ４およびＲ５は独立して、上記のＲ５について定義する通りであるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、テトラ(Ｃ１〜６−アルキル)ジシロキサニリデン基を構築する］
で示される中間体を、求核体（これは、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＳＲＨ、−−Ｓ、−ＳｅＲＨ、−−Ｓｅ、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ＊、−ＳＣ(Ｏ)ＲＨ、および有機金属ヒドロカルビル基から選ばれる）を用いて処理してＲ２を置換し；そして、
Ｃ２'およびＣ４'位の間での閉環を有効として、式ＩＶのＬＮＡアナログを得る、
工程を含む、該製造法。
【請求項２】
Ｒ２は、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれ；
Ｒ３は、場合により置換されたアリール(Ｃ１〜６−アルキル)オキシであり；そして、
Ｒ４およびＲ５は独立して、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれる、
請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ａ４およびＡ５はメチレンである、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
Ｘは−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
中間体は、式ＩＩ：
【化３】
2005532319.tif 000016
［式中、
Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１〜４のいずれか１つにおいて定義する通りであるか、あるいは、
ＯＲ３およびＲ２は一緒になって、エポキシドを形成する］
を有する、請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
Ｂは、アデニン、グアニン、２,６−ジアミノプリン、チミン、２−チオチミン、シトシン、メチルシトシン、ウラシル、５−フルオロシトシン、キサンチン、６−アミノプリン、２−アミノプリン、６−クロロ−２−アミノ−プリン、および６−クロロプリンから選ばれ；
Ｒ２は、１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシから選ばれ；
Ｒ３は、ベンジルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲンおよびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれる、
請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５は独立して、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、２,２,２−トリフルオロエタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、イソ−プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、シクロペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ、シクロヘキサンスルホニルオキシ、α−トルエンスルホニルオキシ、２−クロロ−α−トルエンスルホニルオキシ、オルト−トルエンスルホニルオキシ、メタ−トルエンスルホニルオキシ、パラ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、オルト−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、パラ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、オルト−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、およびパラ−ニトロベンゼンスルホニルオキシから選ばれる、請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
中間体は、式ＩＩＩ：
【化４】
2005532319.tif 000017
［式中、
Ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１〜７のいずれかにおいて定義する通りである］
を有する、請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
Ｂは、アデニン、グアニン、２,６−ジアミノプリン、チミン、２−チオチミン、シトシン、メチルシトシン、ウラシル、５−フルオロシトシン、キサンチン、６−アミノプリン、２−アミノプリン、６−クロロ−２−アミノ−プリン、および６−クロロプリンから選ばれ；
Ｒ３はベンジルであり；そして、
Ｒ４およびＲ５は共に、メチルスルホニルオキシである、
請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
求核体は、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＳＲＨ、−−Ｓ、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ＊、および−ＳＣ(Ｏ)ＲＨから選ばれる、請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
Ｚは−Ｓ−である、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
求核体はＮａ２Ｓまたはチオ酢酸カリウムである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
閉環は、極性の非プロトン性溶媒中の水酸化リチウムの影響下で有効である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｚは−ＮＨ−である、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
求核体はアジ化ナトリウムである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
閉環は、極性の非プロトン性溶媒中の水酸化ナトリウムおよびトリメチルホスファンの影響下で有効である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
該製造は更に、Ｚが−ＮＨ−であるＬＮＡアナログを、該ＬＮＡアナログ溶液を還元試薬およびＣ１〜６−アルカナールもしくは芳香族アルデヒドと反応させることによって、Ｚが−Ｎ(Ｃ１〜６−アルキル)−またはＮ(アリール)であるＬＮＡアナログに；あるいは、酸クロリドまたは酸無水物と反応させることによって、ＺがＮ(アシル)であるＬＮＡアナログに、変換する工程を含む、請求項１４〜１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】
Ｃ１〜６−アルカナールがホルムアルデヒドであるか、または芳香族アルデヒドがベンズアルデヒド、ピレン−１−カルバルデヒドもしくはフタルイミドアセトアルデヒドであって、そして還元剤はＮａＢＣＮＨ３であるか；あるいは、
酸クロリドは、塩化ベンゾイルまたはピレン−１−イルカルボニルクロリドである、
請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉ；
【化５】
2005532319.tif 000018
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれ；
Ｂは、核酸塩基であり；
Ｒ２は、ヨード、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれ；
Ｒ３は、−ＲＨ、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ＊、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＨＲＨ＊、−ＯＲＨ、−ＯＣ(Ｏ)ＲＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−ＳＣ(Ｏ)ＲＨ、およびトリ(Ｃ１〜６−アルキル／アリール)シリルオキシから選ばれ；
ＲＨおよびＲＨ＊の各々は独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜６−アルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたアリール−Ｃ１〜６−アルキルから選ばれ；
Ａ４およびＡ５は独立して、Ｃ１〜６−アルキレンから選ばれ；そして、
Ｒ４およびＲ５は独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲンおよびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれる］
で示される化合物の製造法であって、
式ＶＩＩ：
【化６】
2005532319.tif 000019
［式中、
Ｒ２＊は、ヨード、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれ；そして、
Ｘ、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ａ４、Ｒ５およびＡ５は上で定義する通りである］
で示される化合物のＣ２'位の置換基の配向の反転を含む、該方法。
【請求項２０】
Ｒ２＊は、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、イソ−プロパンスルオニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、シクロペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ、シクロヘキサンスルホニルオキシ、α−トルエンスルホニルオキシ、２−クロロ−α−トルエンスルホニルオキシ、オルト−トルエンスルホニルオキシ、メタ−トルエンスルホニルオキシ、パラ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、オルト−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、パラ−ブロモ−ベンゼンスルホニルオキシ、オルト−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、およびパラ−ニトロベンゼンスルホニルオキシから選ばれる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ２＊はトリフルオロメチルスルホニルオキシである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ２は、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれ；
Ｒ３は、場合により置換されたアリール(Ｃ１〜６−アルキル)オキシであり；そして、
Ｒ４およびＲ５は独立して、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれる、
請求項１９〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２３】
Ａ４およびＡ５はメチレンである、請求項１９〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
Ｘは−Ｏ−である、請求項１９〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【化７】
2005532319.tif 000020
［式中、
Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１９〜２４のいずれか１つにおいて定義する通りであるか、あるいは、
ＯＲ３およびＲ２は一緒になって、エポキシドを形成する］
を有する、請求項１９〜２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
Ｂは、アデニン、グアニン、２,６−ジアミノプリン、チミン、２−チオチミン、シトシン、メチルシトシン、ウラシル、５−フルオロシトシン、キサンチン、６−アミノプリン、２−アミノプリン、６−クロロ−２−アミノプリン、および６−クロロプリンから選ばれ；
Ｒ２は、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシから選ばれ；
Ｒ３は、ベンジルであり；そして、
Ｒ４およびＲ５は独立して、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれる。
請求項１９〜２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ４およびＲ５は独立して、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、２,２,２−トリフルオロエタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、イソ−プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、シクロペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ、シクロヘキサンスルホニルオキシ、α−トルエンスルホニルオキシ、２−クロロ−α−トルエンスルホニルオキシ、オルト−トルエンスルホニルオキシ、メタ−トルエンスルホニルオキシ、パラ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、オルト−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、オルト−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、パラ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、オルト−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、およびパラ−ニトロベンゼンスルホニルオキシから選ばれる、
請求項１９〜２６のいずれか１つに記載する方法。
【請求項２８】
式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
【化８】
2005532319.tif 000021
［式中、
Ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１９〜２７のいずれか１つにおいて定義する通りである］
を有する、請求項１９〜２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２９】
Ｂは、アデニン、グアニン、２,６−ジアミノプリン、チミン、２−チオチミン、シトシン、メチルシトシン、ウラシル、５−フルオロシトシン、キサンチン、６−アミノプリン、２−アミノプリン、６−クロロ−２−アミノ−プリン、および６−クロロプリンから選ばれ；
Ｒ３は、ベンジルであり；そして、
Ｒ４およびＲ５は共に、メチルスルホニルオキシである、
請求項１９〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３０】
Ｂがピリミジンタイプの塩基であり、そして反転は２,２'−アンヒドロヌクレオシドの形成によって促進される、請求項１９〜２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３１】
Ｂはプリンタイプの塩基であり、そして反転は式ＶＩの化合物を酸素求核体またはハロゲンと反応させることによって有効となる、請求項１９〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３２】
酸素求核体は、アセテート、ベンゾエート、およびアルコシド（例えば、３−ヒドロキシプロピオニトリルアルコキド）から選ばれ、そしてハロゲンはブロミドおよびヨードから選ばれる、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
式Ｉ：
【化９】
2005532319.tif 000022
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選ばれ；
Ｂは、核酸塩基であり；
Ｒ２は、ヨード、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれて；
Ｒ３は、−ＲＨ、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ＊、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＨＲＨ＊、−ＯＲＨ、−ＯＣ(Ｏ)ＲＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−ＳＣ(Ｏ)ＲＨ、およびトリ(Ｃ１〜６−アルキル／アリール)シリルオキシから選ばれるか；あるいは、
Ｒ３およびＲ２は一緒になって、エポキシドを形成し；
ＲＨおよびＲＨ＊の各々は独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜６−アルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたアリール−Ｃ１〜６−アルキルから選ばれ；
Ａ４およびＡ５は独立して、Ｃ１〜６−アルキレンから選ばれ；そして、
Ｒ４およびＲ５は独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールアルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれるか；あるいは、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、テトラ(Ｃ１〜６−アルキル)ジシロキサニリデン基を構築する］
で示される化合物であって、
但し、
１−(３−アジド−３−デオキシ−２,５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−(メタンスルホニルオキシメチル)−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン、
１−(３−Ｏ−ベンジル−２,５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−(メタンスルホニルオキシメチル)−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン、および
１−(３−Ｏ−ベンジル−２,５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−(メタンスルホニルオキシメチル)−α−Ｌ−トレオ−ペントフラノシル)チミンからは選ばれない、該化合物。
【請求項３４】
Ｒ２は、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれ；
Ｒ３は、場合により置換されたアリール(Ｃ１〜６−アルキル)オキシであり；そして、
Ｒ４およびＲ５は独立して、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたアリール、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれる、
請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ａ４およびＡ５はメチレンである、請求項３４または３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘは−Ｏ−である、請求項３３〜３５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３およびＲ２は一緒になってエポキシドを形成する、請求項３３〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３８】
該化合物は、式ＩＩ：
【化１０】
2005532319.tif 000023
［式中、
Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項３３〜３６のいずれか１つにおいて定義する通りであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ２は一緒になって、エポキシドを形成する］
を有する、請求項３５または３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｂは、アデニン、グアニン、２,６−ジアミノプリン、チミン、２−チオチミン、シトシン、メチルシトシン、ウラシル、５−フルオロシトシン、キサンチン、６−アミノプリン、２−アミノプリン、６−クロロ−２−アミノ−プリン、および６−クロロプリンから選ばれ；
Ｒ２は、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシから選ばれ；
Ｒ３は、ベンジルであり；そして、
Ｒ４およびＲ５は独立して、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれる、
請求項３３〜３８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４およびＲ５は独立して、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、２,２,２−トリフルオロエタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、イソ−プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、シクロペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ、シクロヘキサンスルホニルオキシ、α−トルエンスルホニルオキシ、２−クロロ−α−トルエンスルホニルオキシ、オルト−トルエンスルホニルオキシ、メタ−トルエンスルホニルオキシ、パラ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、オルト−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、パラ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、オルト−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、およびパラ−ニトロベンゼンスルホニルオキシからなる群から選ばれる、請求項３３〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４１】
化合物は、式ＩＩＩ：
【化１１】
2005532319.tif 000024
［式中、
Ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項３３〜３９のいずれかにおいて定義する通りである］
を有する、請求項３３〜４０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｂは、アデニン、グアニン、２,６−ジアミノプリン、チミン、２−チオチミン、シトシン、ウラシル、５−フルオロシトシン、キサンチン、６−アミノプリン、２−アミノプリン、６−クロロ−２−アミノ−プリン、および６−クロロプリンから選ばれ；
Ｒ３は、ベンジルであり；そして、
Ｒ４およびＲ５は共に、メチルスルホニルオキシである、
請求項３３〜４１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４３】
図１３中に例示する化合物である、請求項３３記載の化合物。
【請求項４４】
式ＩＶ：
【化１２】
2005532319.tif 000025
のＬＮＡアナログの製造法であって、
請求項１９〜３２のいずれかにおいて定義する通り、式ＶＩＩの化合物からの式Ｉの化合物の製造；および、
請求項１〜１８のいずれかにおいて定義する通り、式ＩＶのＬＮＡアナログへの式Ｉの化合物の変換、
を含む、該方法。
【請求項４５】
一般式ＶＩＩＩ：
【化１３】
2005532319.tif 000026
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選ばれ；
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＮＲＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓｅ−から選ばれ；
Ｂは、核酸塩基であり；
Ｒ３は、−ＲＨ、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ＊、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＨＲＨ＊、-ＯＲＨ、−ＯＣ(Ｏ)ＲＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−ＳＣ(Ｏ)ＲＨ＊、およびトリ(Ｃ１〜６−アルキル／アリール)シリルオキシから選ばれ；
ＲＨおよびＲＨ＊は各々独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜６−アルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたアリール−Ｃ１〜６−アルキルから選ばれ；
Ａ４およびＡ５は独立して、Ｃ１〜６−アルキレンから選ばれ；そして、
Ｒ５は、ヨード、ブロモ、クロロ、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれる］
で示されるＬＮＡアナログの製造法であって、該方法は、
一般式ＩＸ：
【化１４】
2005532319.tif 000027
［式中、
Ｘ、Ｂ、Ｒ３、Ａ４およびＡ５は上で定義する通りであり；
Ｒ２は、ヨード、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれるか；あるいは、
Ｒ３およびＲ２は一緒になって、エポキシドを形成し得て；そして、
Ｒ４およびＲ５は独立して、上記のＲ５について定義する通りであるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、テトラ(Ｃ１〜６−アルキル)ジシロキサニリデン基を構築する］
で示される中間体を、求核体（これは、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＯＲＨ、−ＯＨ、−ＳＲＨ、−−Ｓ、−ＳｅＲＨ、−−Ｓｅ、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ、−ＳＣ(Ｏ)ＲＨ、および有機金属ヒドロカルビル基から選ばれる）を用いて処理してＲ２を置換し；そして、
Ｃ２'およびＣ４'位の間での閉環を有効として、式ＶＩＩＩのＬＮＡアナログを得る、工程を含む、該方法。
【請求項４６】
一般式ＩＸの中間体におけるＲ３およびＲ２は一緒になってエポキシドを形成する、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ２は、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれ；
Ｒ３は、場合により置換されたアリール(Ｃ１〜６−アルキル)オキシであり；そして、
Ｒ４およびＲ５は独立して、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれる、
請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
Ａ４およびＡ５はメチレンである、請求項４５〜４７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４９】
Ｘは−Ｏ−である、請求項４５〜４８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５０】
求核体は、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＳＲＨ、−−Ｓ、−ＯＲＨ、−ＯＨ、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ＊および−ＳＣ(Ｏ)ＲＨから選ばれる、請求項４５〜４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５１】
中間体は、式Ｘ：
【化１５】
2005532319.tif 000028
［式中、
Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項４４〜４７のいずれかにおいて定義する通りである］
を有する、請求項４５、および４７〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５２】
求核体は水酸化物である、請求項４５〜５１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５３】
式Ｘ：
【化１６】
2005532319.tif 000029
［式中、
Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項４５、４７〜５２のいずれかにおいて定義する通りである］
で示される、化合物。
【請求項５４】
Ｂは、アデニン、グアニン、２,６−ジアミノプリン、チミン、２−チオチミン、シトシン、メチルシトシン、ウラシル、５−フルオロシトシン、キサンチン、６−アミノプリン、２−アミノプリン、６−クロロ−２−アミノ−プリン、および６−クロロプリンから選ばれ；
Ｒ３は、ベンジルであり；そして、
Ｒ４およびＲ５は共に、メチルスルホニルオキシである、
請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
式ＸＩ：
【化１７】
2005532319.tif 000030
［式中、
Ｒは、図７中の化合物４５、４６、４７、４８または４９のいずれかである］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(技術分野)
本発明は、ロックト核酸誘導体（例えば、アミノ−ＬＮＡ、チオ−ＬＮＡ、セレノ−ＬＮＡおよびメチレン−ＬＮＡ）の製造のための新規な方法に関し、該方法は、他のＬＮＡアナログ（例えば、オキシ−ＬＮＡ）を与えることもできる中間体を使用するスケーラブル(scalable)な高収率の反応を提供する。本発明は更に、α−Ｌ−ＬＮＡアナログおよび前駆体の製造のための新規な方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
イマニシ(Imanishi)教授（ＷＯ９８／３９３５２）およびウェンゲル教授(Wengel)（ＷＯ９９／１４２２６）は独立して、１９９７年にロックト(Locked)核酸（ＬＮＡ）を発見し、そして該最初のＬＮＡモノマーは、２'−Ｏ−ＣＨ２−４'二環構造（オキシ−ＬＮＡ）をベースとした。それ以来、このＬＮＡアナログは、アンチセンス薬物候補としての有望な結果を示した。他のＬＮＡアナログもまた製造されており、これらは例えば、２'−ＮＨ−ＣＨ２−４',２'−Ｎ(ＣＨ３)−ＣＨ２−４'（アミノ−ＬＮＡ）（Singh, S. K.; Kumar, R.; Wengel, J.による、J. Org. Chem. 1998, 63, 10035-10039; Singh, S. K.; Kumar, R.; Wengel, J.による、J. Org. Chem. 1998, 63, 6078-6079）、および２'−Ｓ−ＣＨ２−４'（チオ−ＬＮＡ）（Singh, S. K.; Kumar, R.; Wengel, J.による、J. Org. Chem. 1998, 63, 6078-6079, Kumar, R.; Singh, S. Kらによる、Biorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2219-2222）に対する同様な高い結合力／特異性を示す。大量のアミノ−ＬＮＡが、アンチセンスにおけるその使用のために非常に重要である。アミノ−ＬＮＡの製造についてこれまでに記載されている方法をスケールアップすることは困難であると思われ、そしていくつかの大きな問題に出くわした。
【０００３】
スケールアップ作業における第１の困難な反応は、３−Ｏ−ベンジル−１,２−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノースの位置選択的なベンジル化であることが分かった（Koshkin, A.; Singh, S. K.; Nielsen, P.; Rajwanshi, V. K.; Kumar, R.; Meldgaard, M.; Olsen, C. E.; Wengel, J.による、Tetrahedron 1998, 54, 3607-3630）（図１、化合物１を参照）。
【０００４】
１００ｇレンジ内で行なうと、該反応は、最適な条件下でさえも、化合物２の生成物−混合物、１'−ベンジル化およびジ−ベンジル化の物質を与えた。所望する化合物２の最大の収率は、小スケールでの７１％と比較して５９％であり、平均４５〜５０％にまで低下した。更に、化合物２は、接近して溶出する生成物の退屈なクロマトグラフィーによってのみ単離することができる。
【０００５】
スケールアップ製造の間に当初の方法における第２の重要な工程が引き起こす問題は、ベンジルアミンを用いるジ−Ｏ−トシルヌクレオシド５の二重求核置換であり、これにより、ヌクレオシド６を与える（Singh, S. K.; Kumar, R.; Wengel, J.による、J. Org. Chem. 1998, 63, 10035-10039）。大スケール（２２ｇ）での反応は、明らかにオキシ−ＬＮＡ誘導体と同定される第２の生成物を与えた。所望するＮ−ベンジル化−アミノ−ＬＮＡ生成物６はわずか１５％得られ、オキシ−ＬＮＡ（副生成物）の１３％を伴う。比較のために、該反応は、８ｇスケールではヌクレオシド６の５２％を与え、副反応は報告されていない（Singh, S. K.; Kumar, R.; Wengel, J.による、J. Org. Chem. 1998, 63, 10035-10039）。
【０００６】
しかしながら、遭遇する別の問題は、ギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ／Ｃをメタノール中で使用するヌクレオシド６の脱ベンジル化であると思われる。質量分析によって確認される通り、それはわずかに一部の脱ベンジル化であると思われ、そして生成物７は該反応混合物から単離するのは困難であることが分かった。
【０００７】
オキシ−ＬＮＡヌクレオシドの最初の製造は、出発物質としてウリジンを用いる一次的な方法によって行なわれたが（Obika, S.; Nanbu, D.; Hari, Y.; Morio, J. A. K.; In, Y.; Ishida, T.; Imanishi, T.による、Tet. Lett. 1997, 38, 8735-8738）、コンバージェントな製造法によってウェンゲル(Wengel)および共同研究者（Koshkin, A.; Singh, S. K.; Nielsen, P.; Rajwanshi, V. K.; Kumar, R.; Meldgaard, M.;Olsen, C. E.; Wengel, J.による、Tetrahedron 1998, 54, 3607-3630; Koshkin, A. A.らによる、J. Org. Chem. 2001, 66, 8504-8512）によって開発された該経路は、ＬＮＡヌクレオシドの製造のための選択肢の１つの方法となった。
【０００８】
アミノ−およびチオ−ＬＮＡは当初全く別個に製造されていたが、本発明により、全合成における最後の段階で、アミノ−ＬＮＡ、チオ−ＬＮＡ、セレノ−ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、並びにメチレン−ＬＮＡのために使用することができる共通の中間体が存在する。
【０００９】
（本発明の概要）
本発明は、ＬＮＡ誘導体（例えば、α−Ｌ−オキシ−ＬＮＡ、アミノ−ＬＮＡ、α−Ｌ−アミノ−ＬＮＡ、チオ−ＬＮＡ、α−Ｌ−チオ−ＬＮＡ、セレノ−ＬＮＡ、およびメチレン−ＬＮＡ）の製造のための新規な方法を提供する。
【００１０】
式Ｉの化合物は、様々な求核体と反応して、様々なＬＮＡアナログ（例えば、アミノ−ＬＮＡ、チオ−ＬＮＡ、セレノ−ＬＮＡおよびメチレン−ＬＮＡ）を導くことができる重要な中間体である。
【００１１】
本発明の１態様は、式Ｉの化合物から出発する式ＩＶのＬＮＡアナログの製造法に関する（請求項１を参照）。
【００１２】
本発明の別の態様は、請求項３３に定義する通り、式Ｉの新規な化合物（中間体）に関する。
【００１３】
本発明の更なる別の態様は、式Ｉの化合物（中間体）の製造法に関する（請求項１９を参照）。
【００１４】
本発明の更なる目的は、一般式ＩＸの中間体からの式ＶＩＩＩのα−Ｌ−ＬＮＡアナログの製造法を提供することである（請求項４５を参照）。
【００１５】
本発明の主な利点は、以下のことを含む：
幾何異性体の退屈な分離を排除する；
ベンジルアミンを用いる、ジ−Ｏ−トシルヌクレオシドの二重求核置換の低収率工程を避ける；
該方法により、公知のオキシ−ＬＮＡ製造にとって一般的である出発中間体の利用が可能となる；
該方法は、適当な求核体と反応する場合に、様々なＬＮＡアナログ（すなわち、アミノ−ＬＮＡ、チオ−ＬＮＡ、セレノ−ＬＮＡ、メチレン−ＬＮＡおよびα−Ｌ−ＬＮＡ）を与えることができる、新規な中間体を含む；
該方法は、Ｎ−メチル化のための別方法を含み、それによって核酸塩基でのメチル化を避ける；
安価で且つ商業的に入手可能な試薬を使用する；
大量のＬＮＡアナログホスホルアミドが入手できるスケーラブルな反応を含む.
【００１６】
（発明の詳細な記載）
ＬＮＡアナログの製造
本発明の主な態様は、一般式ＩＶ：
【化１】
2005532319.tif 000003
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれ；
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＮＲＨ−、−Ｓ−および−Ｓｅ−から選ばれ；
Ｂは、核酸塩基であり；
Ｒ３は、−ＲＨ、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ＊、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＨＲＨ＊、−ＯＲＨ、−ＯＣ(Ｏ)ＲＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−ＳＣ(Ｏ)ＲＨ、およびトリ(Ｃ１〜６−アルキル／アリール)シリルオキシから選ばれ；
ＲＨおよびＲＨ＊は各々独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜６−アルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたアリール−Ｃ１〜６−アルキルから選ばれ；
Ａ４およびＡ５は独立して、Ｃ１〜６−アルキレンから選ばれ；そして、
Ｒ５は、ヨード、ブロモ、クロロ、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲンおよびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキルおよび１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれる］
で示されるＬＮＡアナログの製造法に関する。該方法は、
一般式Ｉ：
【化２】
2005532319.tif 000004
［式中、
Ｘ、Ｂ、Ｒ３、Ａ４およびＡ５は、上で定義する通りであり；
Ｒ２は、ヨード、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲンおよびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ２は一緒になって、エポキシドを形成し得て；そして、
Ｒ４およびＲ５は独立して、上記のＲ５について定義する通りであるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、テトラ(Ｃ１〜６−アルキル)ジシロキサニリデン基を構築する］
で示される中間体を、求核体（これは、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＳＲＨ、−−Ｓ、−ＳｅＲＨ、−−Ｓｅ、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ＊、−ＳＣ(Ｏ)ＲＨ、および有機金属ヒドロカルビル基から選ばれる）を用いて処理してＲ２を置換し；そして、
Ｃ２'およびＣ４'位の間での閉環を有効として、式ＩＶのＬＮＡアナログを得る、
工程を含む。
【００１７】
式Ｉの中間体は、ＬＮＡアナログの製造において重要な役割を果たしていることが分かった。従って、該中間体における置換基の特定の選択は、ＬＮＡアナログの効率的な経路のとって重要であることが分かった。置換基Ｘ、Ｂ、Ｒ３、Ａ４、Ａ５、およびＲ５はほとんど該製造において不変であろうと、すなわち、これらの置換基は式Ｉから式ＩＶへ「キャリーオーバー」されるであろと、理解されるべきである。また、これらの置換基の絶対的な配向はまた保存されるであろう。
【００１８】
このことは、当該分野の当業者によって認められる通り、該核酸塩基を保護することは必要であり得ることを示す（以下の「核酸塩基」の定義および図３を更に参照）。
【００１９】
関心ある態様において、式Ｉの化合物の置換基は、以下の通り選択される。Ｒ２は、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれ；
Ｒ３は、場合により置換されたアリール(Ｃ１〜６−アルキル)オキシであり；そして、
Ｒ４およびＲ５は独立して、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれる。
【００２０】
また、Ａ４およびＡ５が共にメチレンである態様、並びにＸが−Ｏ−である態様もまた興味深い。
【００２１】
中間体（式Ｉ）の立体配置は通常オープンであるが、現在、該中間体についての１関心ある立体配置は式ＩＩ：
【化３】
2005532319.tif 000005
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義する通りである］
によって示されると考えられている。このことは、式ＩＩの鏡像が等しく利用可能であることを意味する。１態様において、ＯＲ３およびＲ２はエポキシドを形成し得る。
【００２２】
特に関心ある態様において、中間体（式Ｉまたは式ＩＩ）の置換基は、以下の通り選択される。Ｂは、アデニン、グアニン、２,６−ジアミノプリン、チミン、２−チオチミン、シトシン、メチルシトシン、ウラシル、５−フルオロシトシン、キサンチン、６−アミノプリン、２−アミノプリン、６−クロロ−２−アミノ−プリン、および６−クロロプリンから選ばれ；
Ｒ２は、１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシから選ばれ；
Ｒ３は、ベンジルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲンおよびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれる。
【００２３】
Ｒ４およびＲ５は、該中間体の製造において利点を与えるものと同一であることが好ましい（更に以下を参照）。
【００２４】
Ｒ４およびＲ５として（独立して）利用可能な基の例として、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、２,２,２−トリフルオロエタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、イソ−プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、シクロペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ、シクロヘキサンスルホニルオキシ、α−トルエンスルホニルオキシ、２−クロロ−α−トルエンスルホニルオキシ、オルト−トルエンスルホニルオキシ、メタ−トルエンスルホニルオキシ、パラ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、オルト−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、パラ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、オルト−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、およびパラ−ニトロベンゼンスルホニルオキシが挙げられる。現在最も有望な基は、メタンスルホニルオキシである。
【００２５】
ある特に関心ある改変において、該中間体は、式ＩＩＩ：
【化４】
2005532319.tif 000006
［式中、
Ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義する通りである］
を有する。
【００２６】
更なる関心ある改変（式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩと組み合わせて）は、置換基が以下の通り選ばれるものである。すなわち、Ｂは、アデニン、グアニン、２,６−ジアミノプリン、チミン、２−チオチミン、シトシン、メチルシトシン、ウラシル、５−フルオロシトシン、キサンチン、６−アミノプリン、２−アミノプリン、６−クロロ−２−アミノ−プリン、および６−クロロプリンから選ばれ；Ｒ３はベンジルであり；そして、Ｒ４およびＲ５は共に、メチルスルホニルオキシである。特に、Ａ４およびＡ５は、共にメチレンであることが好ましい。
【００２７】
式Ｉの中間体を、求核体（これは、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＳＲＨ、−−Ｓ、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ＊、−ＳＣ(Ｏ)ＲＨ、および有機金属ヒドロカルビル基から選ばれる）と反応して、Ｒ２を置換する。
【００２８】
Ｒ２の置換は、Ｃ２'位における置換基の相対的な配向の反転を有するＳＮ２機構によって進行する、と現在では考えられている。
【００２９】
「Ｃ２'位」は、核酸塩基ＢがＣ１'であり、Ｒ２（または、Ｒ２＊）を有する炭素がＣ２'であり、そしてＲ４Ａ４を有する炭素がＣ４'である、ヌクレオシドについての通常の命名を意味する。
【００３０】
有機金属ヒドロカルビル基は典型的に、式ＭＲＨを有する。ここで、Ｍは金属であり、例えばＭｇ（例えば、ハライドおよびマグネシウムから製造されるＲＨＭｇＢｒ（グリニャール）の形態）、Ｃｕ（例えば、２ＲＨＬｉ＋ＣｕＩから製造されるＲＨ２ＣｕＬｉ）、Ｌｉ（例えば、ＢｕＬｉ）などを挙げられる。
【００３１】
有機金属ヒドロカルビル基は、Ｚが−ＣＨ２−であるＬＮＡアナログ（メチレン−ＬＮＡ）の製造に利用可能である。Ｚが−Ｓ−である該硫黄求核体は当然に利用可能であり、そしてＺが−ＮＲＨ−である窒素求核体が利用可能である。
【００３２】
このことは、特に関心ある求核体は、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＳＲＨ、−−Ｓ、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ＊、および−ＳＣ(Ｏ)ＲＨから選ばれるものであると、現在では考えられていることを意味する。
【００３３】
式Ｉの化合物と求核体との反応についての条件は、温度が典型的に０〜１５０℃（例えば、２０〜１００℃）であり、反応時間が典型的に５分〜２４時間（例えば、２〜８時間）であり、そして式Ｉの化合物に対する求核体のモル比が１０：１〜１：１の範囲（例えば、５：１〜１：１の範囲）である。該反応に使用する溶媒は典型的に、極性の非プロトン性溶媒である。
【００３４】
本反応のための有用な極性の非プロトン性溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＡｃＣＮ）、ジエチルエーテルなどである。
【００３５】
基Ｒ２を求核体を用いて置換後に、該Ｃ２'位における（新しい）基（すなわち、Ｃ２'位と結合した求核体）を、Ｃ２'およびＣ４'位の間の閉環反応を有効として式ＩＶのＬＮＡアナログを得る条件を与える。閉環を有効とするための正確な条件は、使用する求核体、またはむしろＣ２'位における（新しい）基に依存するであろう。
【００３６】
閉環反応のための条件は典型的に、温度が０〜１００℃（例えば、２０〜５０℃）であり、そして該反応時間が典型的に５分〜２４時間（例えば、２〜８時間）である。該反応に使用する溶媒は典型的に、極性溶媒である。
【００３７】
該極性溶媒としては例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、Ｃ１〜４アルコール、およびそれらの水性混合物を挙げられる。
【００３８】
該閉環を促進するために有用な試薬は典型的に、塩基（例えば、水酸化物、アルコシド、アミン、脱保護されたアミン）を用いる塩基性条件下とする。
【００３９】
特に、Ｚが−Ｓ−である態様において、Ｎａ２Ｓ（タイプＳ−−の場合）は置換および閉環の両方を促進する有用な求核体である（５４の製造を参照）。温度は典型的に０〜１００℃（例えば、１５〜４０℃）であり、該反応時間は典型的に５分〜１８時間（例えば、１０分〜４時間）であり、そして式Ｉの化合物に対する求核体のモル比は典型的に１０：１〜１：１の範囲（例えば、２：１〜１：１の範囲）である。該極性の非プロトン性溶媒は典型的に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）などである。
【００４０】
他の態様において、チオ酢酸カリウム（−ＳＣ(Ｏ)ＲＨタイプの場合）は有用な求核体である。この場合に、該閉環は、極性の非プロトン性溶媒中の水酸化リチウムの影響下で有効となり得る（６０の製造例を参照）。温度は典型的に０〜１００℃（例えば、１５〜４０℃）であり、該反応時間は典型的に５分〜１８時間（例えば、５分〜２時間）であり、そして式Ｉの化合物に対する求核体のモル比は典型的に１０：１〜１：１の範囲（例えば、３：１〜１：１の範囲）である。該極性の非プロトン性溶媒は典型的に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＰＭＡ）などである。
【００４１】
Ｚが−ＮＨ−である態様において、アジ化ナトリウムは有用な求核体である。この場合に、該閉環は極性の非プロトン性溶媒中の水酸化ナトリウムおよびトリメチルホスホランの影響下で有効である。該温度は典型的に０〜５０℃（例えば、１５〜３０℃）であり、該反応時間は典型的に１〜２４時間（例えば、２〜８時間）であり、そして式Ｉの化合物に対する求核体のモル比は典型的に１０：１〜１：１の範囲（例えば、５：１〜１：１の範囲）である。該極性の非プロトン性溶媒は典型的に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）などである。
【００４２】
得られたＬＮＡアナログが、Ｚが−ＮＨ−であるものである場合には、本発明者は、ＬＮＡアナログを別のＬＮＡアナログ（窒素が、アルカナールとの反応によってアルキル化される）に変換することができる。従って、この場合に（Ｚは−ＮＨ−である）、該方法は更に、Ｚが−ＮＨ−であるＬＮＡアナログを、前者のＬＮＡアナログの溶液を還元剤およびＣ１〜６−アルカナールまたは芳香族アルデヒドと反応させることによって、Ｚが−Ｎ(Ｃ１〜６−アルキル)−またはＮ(アリール)であるＬＮＡアナログに；あるいは、酸クロリドもしくは酸無水物と反応させることによって、ＺがＮ(アシル)であるＬＮＡアナログに、変換する工程を含む。アルデヒドがホルムアルデヒド、ベンズアルデヒド、ピレン−１−カルバルデヒド、またはフタルイミドアセトアルデヒドであって、そして還元剤がＮａＢＣＮＨ３である場合、あるいは、酸クロリドがベンゾイルクロリドまたはピレン−１−イルカルボニルクロリドである場合が好ましい（図７を参照）。本発明の該方法は、式ＩＶの化合物だけでなく、同じく通常のアミノ−ＬＮＡアナログに関する。
【００４３】
アミノ−ＬＮＡアナログは、本発明の特に関心ある化合物である。例えば、新規な改変２'−アミノ−ＬＮＡモノマー４５−４９（図７を参照）を２または３個含有する９−ｍｅｒのオリゴヌクレオチド混合配列は、有効に、および通常、該ＬＮＡまたはＮ−メチル２'−アミノＬＮＡ対照について得られる場合と比較できる非常に高い熱安定性を持って、ハイブリダイズする（δＴｍ／℃（モノマー毎に算出した、相補ＲＮＡ化合物についての熱変性アッセイ）：４５＝＋９．１、４６＝＋７．３、４７＝＋６．５、４８＝＋３および４９＝＋７）。また、(ほとんど）完全に改変したＮ−ベンゾイル２'−アミノ−ＬＮＡ  ９ｍｅｒオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡおよびＲＮＡ補体に対する顕著に有効な結合を示す（Ｔｍ／℃  ７５および７３、δＴｍ／℃  ＋６．３および＋６．１）。
【００４４】
式ＩＩＩのトリフレートは、適当な求核体との反応によって広範囲なＬＮＡアナログのための中間体として特に有用である。例えば、該トリフレート３１（図９を参照）は、ＤＭＦ中の求核体であるチオ酢酸カリウムとの置換反応によって達成されて化合物５９を与える、チオ−ＬＮＡ（２−オキソ−５−チオビシクロ[２.２.１]ヘプタン骨格）の製造において使用される。該チオ−ＬＮＡヌクレオシドの閉環は、ＴＨＦ中でＬｉＯＨ水溶液を用いる該チオアセテートの加水分解によって達成されて、６０を定量で与えた。６０の構造はＮＯＥ実験によって確認し、これは、核酸塩基のＨ６とＨ３'との間の珍しく高いＮＯＥ効果（９．０％）を示す。これは、該ヌクレオシドによって適合される極端なノース(north)立体配座に起因すると予想される。同様に、ＤＭＦ中、該トリフレート３１と求核体であるアジ化ナトリウムとの反応は化合物３２を与え、このものは続いて水酸化ナトリウム水溶液およびトリメチルホスホランのＴＨＦ溶液の影響下で閉環されて、アミノ−ＬＮＡヌクレオシド３３となった。
【００４５】
式Ｉの中間体の特に関心ある１態様において、Ｒ３およびＲ２は一緒になってエポキシドを形成する。該態様において、式Ｉは、Ｒ３およびＲ２は一緒になってエポキシドを形成し、Ａ４およびＡ５は独立して、Ｃ１〜６−アルキレンから選ばれ；そしてＲ５は、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルである）から選ばれる化合物であり、例えば、図１０における化合物６６である。
【００４６】
α−ＬＮＡアナログの製造
本発明はまた、一般式ＶＩＩＩ：
【化５】
2005532319.tif 000007
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選ばれ；
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＮＲＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓｅ−から選ばれ；
Ｂは、核酸塩基であり；
Ｒ３は、−ＲＨ、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ＊、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＨＲＨ＊、-ＯＲＨ、−ＯＣ(Ｏ)ＲＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−ＳＣ(Ｏ)ＲＨ＊、およびトリ(Ｃ１〜６−アルキル／アリール)シリルオキシから選ばれ；
ＲＨおよびＲＨ＊は各々独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜６−アルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたアリール−Ｃ１〜６−アルキルから選ばれ；
Ａ４およびＡ５は独立して、Ｃ１〜６−アルキレンから選ばれ；そして、
Ｒ５は、ヨード、ブロモ、クロロ、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれる］
で示されるα−Ｌ−ＬＮＡアナログ（例えば、α−Ｌ−オキシ−ＬＮＡ、α−Ｌ−チオ−ＬＮＡ、またはα−Ｌ−アミノ−ＬＮＡ）の製造法であり得る。該方法は、
一般式ＩＸ：
【化６】
2005532319.tif 000008
［式中、
Ｘ、Ｂ、Ｒ３、Ａ４およびＡ５は上で定義する通りであり；
Ｒ２は、ヨード、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれるか；あるいは、
Ｒ３およびＲ２は一緒になって、エポキシドを形成し得て；そして、
Ｒ４およびＲ５は独立して、上記のＲ５について定義する通りであるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、テトラ(Ｃ１〜６−アルキル)ジシロキサニリデン基を構築する］
で示される中間体を、求核体（これは、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＯＲＨ、−ＯＨ、−ＳＲＨ、−−Ｓ、−ＳｅＲＨ、−−Ｓｅ、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ、−ＳＣ(Ｏ)ＲＨ、および有機金属ヒドロカルビル基から選ばれる）を用いて処理してＲ２を置換し；そして、
Ｃ２'およびＣ４'位の間での閉環を有効として、式ＶＩＩＩのＬＮＡアナログを得る、工程を含む。
【００４７】
Ｒ２およびＲ３が一緒になってエポキシドを形成する式Ｉの中間体の関心ある態様は、上記の式ＩＸの化合物を用いたα−Ｌ−オキシ−ＬＮＡ、α−Ｌ−チオ−ＬＮＡ、またはα−Ｌ−アミノ−ＬＮＡの製造において特に関心が持たれる。
【００４８】
更に特に関心がある態様において、式ＩＸの中間体は、式Ｘ：
【化７】
2005532319.tif 000009
［式中、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義する通りである］
を有する。
【００４９】
式ＩＸの中間体を、求核体（これは、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＯＲＨ、−ＯＨ、−ＳＲＨ、−−Ｓ、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ＊、−ＳＣ(Ｏ)ＲＨから選ばれる）、および有機金属ヒドロカルビル基と反応させて、Ｒ２を置換する。
【００５０】
求核体として水酸化物またはアルコキシド（例えば、３−ヒドロキシプロピオニトリルアルコキシド）との反応における一般的な中間体Ｘを用いる１利点は、Ｌ−構造がワンポットで製造されることである。従って、水酸化物または３−ヒドロキシプロピオニトリルアルコキシドによる該トリフレートの置換反応によりアルコールを得て、このものを直ぐに環化する。
【００５１】
上記のＬＮＡアナログの製造に関する態様はまた、α−Ｌ−ＬＮＡアナログの製造に利用可能である。
【００５２】
新規な中間体
大部分の中間体（式Ｉの化合物）は新規な化合物であると考えられ、従って本発明はまた、式Ｉ：
【化８】
2005532319.tif 000010
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選ばれ；
Ｂは、核酸塩基であり；
Ｒ２は、ヨード、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれて；
Ｒ３は、−ＲＨ、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ＊、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＨＲＨ＊、−ＯＲＨ、−ＯＣ(Ｏ)ＲＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−ＳＣ(Ｏ)ＲＨ、およびトリ(Ｃ１〜６−アルキル／アリール)シリルオキシから選ばれるか；あるいは、
Ｒ３およびＲ２は一緒になって、エポキシドを形成し；
ＲＨおよびＲＨ＊の各々は独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜６−アルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたアリール−Ｃ１〜６−アルキルから選ばれ；
Ａ４およびＡ５は独立して、Ｃ１〜６−アルキレンから選ばれ；そして、
Ｒ４およびＲ５は独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールアルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれるか；あるいは、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、テトラ(Ｃ１〜６−アルキル)ジシロキサニリデン基を構築する］
で示される化合物をも与える。但し、
１−(３−アジド−３−デオキシ−２,５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−(メタンスルホニルオキシメチル)−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン、
１−(３−Ｏ−ベンジル−２,５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−(メタンスルホニルオキシメチル)−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン、および
１−(３−Ｏ−ベンジル−２,５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−(メタンスルホニルオキシメチル)−α−Ｌ−トレオ−ペントフラノシル)チミンからは選ばれない。
【００５３】
式Ｉの化合物の特に好ましいサブグループは、ＬＮＡアナログの製造において化合物Ｉについて上記の通りである。特に、あるサブクラスの化合物は、特に式ＩＩおよび式ＩＩＩを有する。
【００５４】
特に関心ある特定の化合物の例は、図１３において例示するものである。
【００５５】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)−７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホニルオキシメチル−３−(チミン−１−イル)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２：２：１]ヘプタン（３３）、および(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)−７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホニルオキシメチル−３−(チミン−１−イル)−２−オキサ−５−チアビシクロ[２：２：１]ヘプタン（６０）の製造のために特に有用な特に関心ある化合物は、１−(３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル)チミン（３１）（図９を参照）であると、現在考えている。
【００５６】
式Ｉの化合物の特に好ましいサブグループは、α−Ｌ−ＬＮＡアナログの製造について上記する。特に、あるサブクラスの化合物は式ＩＸ、特に式Ｘを有しており、ここで、Ｒ２およびＲ３は一緒になってエポキシドを形成する。
【００５７】
新規な中間体の製造
式Ｉの化合物（中間体）は、Ｃ２'置換基が脱離基である同様な化合物におけるＣ２'置換基の配向の反転によって製造することができる。従って、本発明はまた、式Ｉ：
【化９】
2005532319.tif 000011
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれ；
Ｂは、核酸塩基であり；
Ｒ２は、ヨード、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれ；
Ｒ３は、−ＲＨ、−Ｎ３、−ＮＲＨＲＨ＊、−ＮＲＨＣ(Ｏ)ＲＨ＊、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＨＲＨ＊、−ＯＲＨ、−ＯＣ(Ｏ)ＲＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−ＳＣ(Ｏ)ＲＨ、およびトリ(Ｃ１〜６−アルキル／アリール)シリルオキシから選ばれ；
ＲＨおよびＲＨ＊の各々は独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜６−アルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたアリール−Ｃ１〜６−アルキルから選ばれ；
Ａ４およびＡ５は独立して、Ｃ１〜６−アルキレンから選ばれ；
Ｒ３およびＲ２は一緒になって、エポキシドを形成し得て；そして、
Ｒ４およびＲ５は独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲンおよびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれる］
で示される化合物の製造法にも関する。該方法は、式ＶＩＩ：
【化１０】
2005532319.tif 000012
［式中、
Ｒ２＊は、ヨード、場合により１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ（該置換基は、ハロゲンから選ばれる）、場合により１つ以上の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、およびＣ１〜６−アルキルから選ばれる）、および場合により１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ（該置換基は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、および１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキルから選ばれる）から選ばれ；そして、
Ｘ、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ａ４、Ｒ５およびＡ５は上で定義する通りである］
で示される化合物のＣ２'位の置換基の配向の反転を含む。
【００５８】
Ｒ２＊の例としては、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、イソ−プロパンスルオニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、シクロペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ、シクロヘキサンスルホニルオキシ、α−トルエンスルホニルオキシ、２−クロロ−α−トルエンスルホニルオキシ、オルト−トルエンスルホニルオキシ、メタ−トルエンスルホニルオキシ、パラ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、オルト−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、パラ−ブロモ−ベンゼンスルホニルオキシ、オルト−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、およびパラ−ニトロベンゼンスルホニルオキシを挙げられ、そのうち、トリフルオロメチルスルホニルオキシが特に好ましい例である。
【００５９】
式ＶＩＩの化合物の特に好ましいサブグループは、必要な変更を加えて(mutatis mutantis)、ＬＮＡアナログの製造において化合物Ｉについて上記するものに対応する。特に、あるサブクラスの化合物は、式ＩＩに対応する立体配置、特に式ＩＩＩに対応する立体配置（Ｃ２'上での置換基の配向についてを除く）を有する。
【００６０】
式Ｉの化合物の特に関心ある態様において、Ｒ３およびＲ２は一緒になってエポキシドを形成する。
【００６１】
式Ｉに例示する新規な化合物は、図２に示す一般的な経路によって製造することができる。
【００６２】
Ｃ２'上での置換基の配向の反転は、様々な方法で有効となり得る。核酸塩基がピリミジン塩基である場合には、該反転は適当な条件（例えば、ＤＢＵなどのプロトンスポンジ(sponge)の使用）下で２,２'−アンヒドロ中間体の形成によって促進され得る。該温度は典型的に０〜１００℃（例えば、１５〜３０℃）であり、該反応時間は典型的に５分〜２４時間（例えば、１〜６時間）であり、そして式ＶＩＩの化合物に対する塩基のモル比は典型的に５：１〜１：１の範囲（例えば、３：１〜１：１の範囲）である。該極性の非プロトン性溶媒は典型的に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、またはＣＨ３ＣＮである。
【００６３】
式Ｉの化合物の製造のための上記の方法は２,２'−アンヒドロヌクレオシド構築物という利点を有しており、従って、該構築物があり得る核酸塩基（例えば、ピリミジン）について利用可能であるだけであるが、他の経路を同様に式ＶＩＩの化合物のＣ２'位における置換基の配向の反転のために利用可能であろうと、理解されるべきである。
【００６４】
例えば、全ての核酸塩基について通常利用可能であって、そして核酸塩基がプリンタイプの核酸塩基である場合には非常に有用であるが、反転は、式ＶＩＩの化合物と酸素求核体との反応によって有効となる。
【００６５】
プリンタイプの核酸塩基を有する中間体の製造のためのコンバージェントな製造法のより具体的な例を、図３に例示する。化合物１３を塩基保護し（１４）、その後に、２'−ＯＡｃを本明細書中の他所で記載する通り選択的に加水分解する（１５）。該遊離した２'−ＰＨをトリフレート化し（１６）、そして適当な酸素求核体（例えば、アセテート、ベンゾエートなど）と反応させて、立体化学を反転する（１７）。次いで、得られたエステルを本明細書中の他所で記載する通り選択的な加水分解を行ない、そして２'−ＯＨをトレオ立体配置（１８）とする。化合物１８は化合物３０と等価であるプリンであり、このものはその後に図６に例示する経路に従って、２'−Ｏ−メシレート、すなわち式Ｉの中間体に変換することができる。
【００６６】
更なる改変法として、反転はまた、例えば図４に概説する通り、式ＶＩＩ（ここで、Ｒ２＊はＯＨである）の化合物の酸化、続く連続的な立体選択的および位置選択的な還元によって有効となり得る。
【００６７】
本発明に記載する方法のための式ＶＩＩの出発物質は、文献（Koshkin, A.; Fensholdt, J.; Pfundheller, H.M.; Lomholt, C. J.Org. Chem. 2001. 66, 8504-8512）中に記載する通り製造することができる。
【００６８】
より具体的な例として、式ＩＩＩに示す好ましい一般的な中間体は、以下に示す通り（図５）製造することができる。従って、(２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−５−Ｏ−メタンスルホニル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)−核酸塩基）（２３）は、２'−ヒドロキシ基の遊離のための穏やかな脱アセチル化によって化合物（２４）に変換され、続く閉環を伴わずに、オキシ−ＬＮＡ骨格を与える。次いで、該２'−ヒドロキシ基をメシル化して、(３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホニル−オキシメチル−２,５−Ｏ−ジメタンスルホニル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)−核酸塩基（２５）を与える。
【００６９】
従って、本発明はまた、α−Ｌ−ＬＮＡアナログの製造について上記の通り式ＩＸおよびＸの化合物の製造法にも関する。
【００７０】
上記の観点で、本発明はまた、式ＩＶ：
【化１１】
2005532319.tif 000013
のＬＮＡアナログの製造法をも提供し、該方法は、上記の方法において定義する通り、式ＶＩＩの化合物からの式Ｉの化合物の製造、および更に上で定義する通り、式Ｉの化合物の式ＩＶのＬＮＡアナログの変換を含む。
【００７１】
（定義）
本明細書中、用語「Ｃ１〜６−アルキル」は、炭素数が１〜６個の直鎖、環状または分枝の炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロへキシルが挙げられ、特にメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチルおよびシクロヘキシルを挙げられる。
【００７２】
用語「Ｃ１〜６−アルキレン」とは、炭素数が１〜６個の直鎖の炭化水素のビラジカルを意味し、例えばメチレン、１,２−エチレン、１,３−プロピレン、１,２−プロピレン、１,４−ブチレンなどを挙げられる。
【００７３】
用語「Ｃ１〜６−アルキル」および「Ｃ１〜６−アルキレン」に関連する用語「場合により置換された」とは、１個または数個（１〜３個が好ましい）の基で置換され得る問題の基を意味する意図し、ここで、該基は、ヒドロキシＣ１〜６−アルコキシ（すなわち、Ｃ１〜６−アルキル−オキシ）、カルボキシ、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルカルボニル、アリール、アリールオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−(Ｃ１〜６−アルキル)アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ−(Ｃ１〜６−アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルバミド、ハロゲンから選ばれ、いずれかのアリールは特に「場合により置換されたアリール」と以下に記載する通り、置換され得る。
【００７４】
本明細書中、用語「アリール」とは、完全にまたは部分的に芳香族性の炭環または環式を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、アントリル、およびフェナントリルを挙げられるが、その中でフェニルが好ましい例である。
【００７５】
用語「アリール」に関連する用語「場合により置換された」とは、問題の基が１回または数回（特に１〜３回）、以下の基で置換され得ることを意味すると意図し、ここで、該基とは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルカルボニル、アリール、アミノ、モノおよびジ−（Ｃ１〜６−アルキル)アミノ、およびハロゲンから選ばれるが、ここで、アリールは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンで１〜３回置換され得る。
【００７６】
用語「トリ(Ｃ１〜６−アルキル／アリール)シリルオキシ」とは、アルキルおよびアリール基の総数が３であるという条件で、０〜３個のＣ１〜６−アルキル基および／または０〜３個のアリール基で置換されたシリル基を意味する。例えば、トリメチルシリルオキシ、アリルジメチルシリルオキシ、ジメチルフェニルシリルオキシ、ジフェニルメチルシリルオキシ、イソプロピルジメチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、トリイソピルシリルオキシ、ジエチルイソプロピルシリルオキシ、ジメチルテキシル(dimethylthexyl)−イソプロピルシリルオキシ、トリベンジルシリルオキシ、トリ−パラ−キシリルシリルオキシ、トリフェニルシリルオキシ、ジフェニルメチルシリルオキシ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリルオキシ、トリス(トリメチルシリルオキシ)シリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリルオキシを挙げられる。
【００７７】
本明細書中、用語「テトラ(Ｃ１〜６−アルキル)ジシロキサニリデン」とは、−Ｏ−Ｓｉ(Ｃ１〜６−アルキル)２−Ｏ−Ｓｉ(Ｃ１〜６−アルキル)２−Ｏ−ビラジカルを意味する。典型的な例は、１,３−(１,１,３,３−テトライソプロピル)−ジシロキサニリデンである。
【００７８】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００７９】
本明細書中、用語「核酸塩基」とは、天然の核酸塩基、並びに非天然の核酸塩基、すなわち、ヘテロ芳香族環状基、例えば、単環基、二環基、三環基などを包含する。当該分野の当業者にとって、従来「非天然」であると考えられてきた様々な核酸塩基がその後に天然において見出されることは、明らかであるべきである。従って、「核酸塩基」とは、公知のプリンおよびピリミジンのヘテロ環だけでなく、そのヘテロ環アナログおよび互異性体を含む。核酸塩基の例としては、アデニン、グアニン、チミン、シトシン、ウラシル、プリン、キサンチン、ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ６−メチルアデニン、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、Ｎ４,Ｎ４−エタノシトシン、Ｎ６,Ｎ６−エタノ−２,６−ジアミノプリン、５−メチルシトシン、５−(Ｃ３〜Ｃ６)−アルキニルシトシン、５−フルオロシトシン、５−ブロモウラシル、シュードイソシトシン、２−ヒドロキシ−５−メチル−４−トリアゾロピリジン、イソシトシン、イソグアニン、イノシン、Ｎ６−アリルプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン性プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ４−アルキルピリミジン、Ｎ４−アシルピリミジン、Ｎ４−ベンジルプリン、Ｎ４−ハロピリミジン、Ｎ４−ビニルピリミジン、Ｎ４−アセレン性ピリミジン、Ｎ４−アセチルピリミジン、Ｎ４−ヒドロキシアルキルピリミジン、Ｎ６−チオアルキルピリミジン、６−アザピリミジン、６−アザシトシン、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン性ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−シチジニル、５−アザウラシリル、トラゾロピリジニル(trazolopyridinyl)、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルを挙げられる。該塩基上の官能性の酸素および窒素基は、必要ならばまたは所望するならば、保護したりおよび脱保護することができる。適当な保護基は当該分野の当業者にとってよく知られており、そして例えば、トリメチルシリル、ジメチルへキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アシル基（例えば、アセチルおよびプロピオニル）、メタンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルを含む。好ましい塩基としては例えば、アデニン、グアニン、２,６−ジアミノプリン、チミン、２−チオチミン、シトシン、メチルシトシン、ウラシル、５−フルオロシトシン、キサンチン、６−アミノプリン、２−アミノプリン、６−クロロ−２−アミノ−プリン、および６−クロロプリンを含む。特に関心ある核酸塩基は、アデニン、グアニン、チミン、シトシンおよびウラシルであり、これらはヒトにおける治療学的なおよび診断学的な利用法に関連して天然の核酸塩基と考える。
【００８０】
（実施例）
無水条件下で行なう反応のために、ガラス製品を１５０℃でオーブン中、終夜乾燥し、そしてこのものをデシケーター中、無水ＫＯＨ上で冷却した。無水反応は、アルゴン雰囲気下で行なった。溶媒はＨＰＬＣグレードとし、その内のＤＭＦ、ピリジン、アセトニトリルおよびジクロロメタンはモレキュラーシーブ（４Å（Grace Davison)社製）を用いて乾燥し、そしてＴＨＦはＮａベンゾフェノンから新たに蒸留して、水含有量を２０ｐｐｍ以下とした。ＴＬＣは、メルク製シリカ６０  Ｆ２５４アルミニウムシート上で行なった。ドライカラムバキュームクロマトグラフィー（ＤＣＶＣ）は、公知の方法に従って行なった。１Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ、および３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００ＭＨｚ、１００ＭＨｚ、３７６ＭＨｚ、および１２１ＭＨｚで記録し、そして内部標準（δＨ：ＣＤＣｌ３  ７．２６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６  ２．５０；δＣ：ＣＤＣｌ３  ７７．０ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６  ３９．４ｐｐｍ）としての溶媒を使用する。３１Ｐ  ＮＭＲは、外部標準である８５％  Ｈ３ＰＯ４を用いて行なった。Ｊ値は、Ｈｚ単位で示す。ＮＭＲスペクトルの帰属は２Ｄスペクトルに基づき、そして二環性のヌクレオシド誘導体の組織学的な化合物名はバイエル(Baeyer)命名法に従って示すが、標準的な炭水化物／ヌクレオシド命名法（４'−Ｃ−置換基の炭素原子はＣ１''と番号を付す）に従う。粗化合物は、それらがＴＬＣおよびＨＰＬＣ−ＭＳ（ＲＰ  Ｃ１８カラム、ＵＶ検出）によって９５％以上である場合には、更に精製することなく使用した。元素分析値は、the University of Copenhagen, Microanalytical Departmentから入手した。
【００８１】
１−(２,５−ジ−Ｏ−アセチル−４−Ｃ−アセチルオキシメチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン
３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１,２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース１（Youssefyeh, R. D.; Verheyden, J. P. H.; Moffatt, J. G.による、J. Org. Chem. 1979, 44, 1301-1309）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の酢酸（３．６９ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．３４μＬ、６．４４μｍｏｌ）を加えた。２５分後に、該反応混合物をｒｔまで昇温させた。撹拌を２時間続け、その後に該混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）中にそそいだ。該溶液をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で蒸発するまで乾固させて、無色液体のアセチル化グリコシド供与体の粗アノマー混合物（２５８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を得た。該液体（２４６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍＬ）中に撹拌しながら溶解した。チミン（１４４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド（０．９９ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を１．５時間加熱還流し、次いで０℃まで冷却した。トリメチルシリルトリフレート（０．２３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、そして該混合物を８０℃まで３．５時間加熱した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、そして氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。抽出をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）を用いて行ない、そして該有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で蒸発させて乾固した。該残渣をＤＣＶＣ（０〜１％容量のＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用）によって精製して、白色固体物質のヌクレオシド（２５９ｍｇ、９１％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値：５０５．０（[ＭＨ]＋、計算値５０５．２）。1H NMR (CDCl3) δ 9.93 (s, 1H, NH), 7.37-7.28 (m, 5H, Ph), 7.09 (d, J = 0.9, 1H, H6), 5.79 (d, J = 3.5, 1H, H1'), 5.53 (dd, J = 6.3, 3.7, 1H, H2'), 4.64-4.08 (m, 7H, CH2Ph, H3', H5'a, H5'b, H1''a, H1''b), 2.11 (s, 3H, CH3C(O)), 2.10 (s, 3H, CH3C(O)), 2.07 (s, 3H, CH3C(O)), 1.91 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3) δ 170.4, 169.9, 163.9, 149.9 (CH3C(O), C2, C4), 137.1, 136.8, 128.3, 128.0, 127.8 (C6, Ph), 111.0 (C5), 90.6 (C1'), 84.2 (C4'), 77.0 (C3'), 74.2 (CH2Ph), 73.7 (C2'), 63.6, 62.2 (C5', C1''), 20.6, 20.5 (CH3C(O)), 12.3 (CH3)。
【００８２】
１−(３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン
ヌクレオシド１−(２,５−ジ−Ｏ−アセチル−４−Ｃ−アセチルオキシメチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン（１４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、飽和ＮＨ３のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液中に溶解した。該混合物を封したフラスコ中、ｒｔで終夜撹拌し、そして減圧下で蒸発させて乾固した。該残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして水洗した（１０ｍＬ）。該水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて、アセトニトリル（２×１０ｍＬ）と一緒に減圧下で共蒸発させて乾固した。該残渣をＤＣＶＣ（１〜４容量％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用）によって精製して、粘性液体のヌクレオシド（９３ｍｇ、８４％）を得た。Ｒｆ＝０．３２（１０容量％のＭｅＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ（実測値３７９．０（[ＭＨ]＋、計算値３７９．１）；1H NMR (DMSO-d6) δ 11.29 (br s, 1H, NH), 7.73 (d, J = 1.3, 1H, H6), 7.40-7.26 (m, 5H, Ph), 5.90 (d, J = 6.2, 1H, H1'), 5.51 (d, J = 7.5, 1H, OH), 5.18 (t, J = 5.0, 1H, OH), 4.86 (t, J = 5.49, 1H, OH), 4.81 (d, J = 11.7, 1H), 4.56 (d, J = 11.7, 1H), 4.36 (q, J = 6.3, 1H, H2'), 4.08 (d, J = 5.5, 1H, H3'), 3.60-3.50 (m, 4H) (H5', H1'', CH2Ph), 1.79 (d, J = 1.1, 3H, CH3); 13C NMR (DMSO-d6) δ 163.6 (C4), 150.7 (C2), 138.6, 136.3, 128.0, 127.2 (C6, Ph), 109.3 (C5), 87.7, 87.5 (C1', C4'), 78.5 (C3'), 73.3 (C2'), 72.7, 62.8, 61.3 (C5', C1'', CH2Ph), 12.2 (CH3)；元素分析（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ７・０．２５Ｈ２Ｏとして計算）計算値：Ｃ  ５６．５；Ｈ  ５．９；Ｎ  ７．３。実測値：Ｃ  ５６．５；Ｈ  ５．９；Ｎ  ７．０。
【００８３】
１−３−(Ｏ−ベンジル−２,５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−(メタンスルホニルオキシメチル)−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン（２８）
ヌクレオシド１−(３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン（０．８３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２０ｍＬ）中に溶解し、そして撹拌しながら０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．８５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下し、そして該反応液を３時間かけて１５℃とした。該反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてブライン（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を有する分液ろうとに移した。相分離し、そして該水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で蒸発して粘性黄色液体を得た。該液体を、ジクロロメタンおよびトルエンの混合物中に溶解し、そして真空下で蒸発して白色発泡体のヌクレオシド２８（１．４８ｇ、９３％）を得た。分析データは、これまでに公開されているものと同一であった（Hakansson, A. E.; Koshkin, A.; Sorensen, M. D.; Wengel, J.による、J. Org. Chem. 2000, 65, 5161-5166.）。
【００８４】
１−(３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン（２７）
ヌクレオシド２６（Koshkinらによる、J. Org. Chem. 2001, 66, 8504-8512）（３０ｇ、５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中に溶解し、そして該溶液を０℃まで冷却した。新たに調製した飽和メタノール性アンモニア（６００ｍＬ）を加え、そして該混合物をｒｔとした。ｒｔで５時間後に、該反応液を氷酢酸（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてこのものをビーカーへと移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和した。ＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）を加え、そして相分離した。該水相をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして該溶媒を真空下で除去して、白色発泡体の２７（２７ｇ、９７％）を得た。Ｒｆ＝０．３３（１００％ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ５５７．０（[ＭＮａ]＋、計算値５５７．１）；1H NMR (CDCl3) δ 10.21 (br s, 1H, NH), 7.33-7.25 (m, 6H, Ph, H6), 5.77 (d, J = 3.9, 1H, H1'), 4.84 (d, J = 11.4, 1H, H3'), 4.59-4.57 (m, 3H), 4.42-4.37 (m, 3H), 4.26-4.19 (m, 2H) (H2', H2", H5", CH2Ph, OH), 2.98 (s, 3H, CH3), 2.76 (s, 3H, CH3), 1.80 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3) δ 162.5 (C4), 151.0 (C2), 136.7 (Ph), 136.2 (C6), 128.5, 128.3, 128.2 (Ph), 111.3 (C5), 92.1 (C1'), 84.0 (C4'), 77.7 (C3'), 74.1, 73.5 (C2', CH2Ph), 68.6, 68.3 (C5', C1''), 37.2, 37.1 (Ms), 12.0 (CH3)；元素分析（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ１１Ｓ２として計算）計算値：Ｃ  ４４．９；Ｈ  ４．９；Ｎ  ５．２。実測値：Ｃ  ４５．０；Ｈ  ４．７；Ｎ  ５．１。
【００８５】
１−(３−Ｏ−ベンジル−２,５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−(メタンスルホニルオキシメチル)−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン（２８）
ヌクレオシド２７（２０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして無水ピリジン（１００ｍＬ）を加えた。該溶液を０℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（４．４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後に、該反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を用いてクエンチし、そして相分離した。該水相をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて、塩酸（１Ｍ、２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物をトルエンと一緒に共蒸発させて、白色発泡体の２８（２２ｇ、９６％）を得た。Ｒｆ＝０．４１（１００％ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ６３５．０（[ＭＮａ]＋、計算値６３５．１）。分析データは、これまでに報告されているものと同一であった（Hakansson, A. E.; Koshkin, A.; Sorensen, M. D.; Wengel, J.による、J. Org. Chem. 2000, 65, 5161-5166）。
【００８６】
２,２'−アンヒドロ−１−(３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−メタスルホニルオキシメチル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル)チミン（２９）
ヌクレオシド２８（１０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＢＵ（２．６９ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。該生成物を該反応混合物からゆっくりと沈降した。２時間後に、該反応を完結させ、そして真空下で濃縮して沈降を促進した。該反応混合物を−２０℃まで冷却し、そして該生成物をろ過によって集めて、白色固体物質のヌクレオシド２９（７．６４ｇ、９１％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ５１７．０（[ＭＨ]＋、計算値５１７．１）；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 1.3, 1H, H6), 7.45-7.32 (m, 5H, Ph), 6.40 (d, J = 6.0, 1H, H1'), 5.60 (dd, J = 6.1, 2.8, 1H, H2'), 4.82 (d, J = 11.5, 1H, CH2Ph), 4.70 (d, J = 11.5, 1H, CH2Ph), 4.51 (d, J = 2.8, 1H, H3'), 4.43 (d, J = 10.6, 1H), 4.36 (d, J = 6.2, 1H), 4.33 (d, J = 5.9, 1H), 4.25 (d, J = 11.0, 1H) (H5', H1''), 3.22 (s, 3H, Ms), 3.16 (s, 3H, Ms), 1.80 (s, J = 1.1, 3H, CH3); 13C NMR (DMSO-d6) δ 171.5 (C4), 159.1 (C2), 136.9, 132.1, 128.5, 128.1, 127.9 (C6, Ph), 117.1 (C5), 89.1 (C1'), 86.1 (C2'), 85.4 (C4'), 83.7 (C3'), 72.4 (CH2Ph), 68.6, 68.0 (C5', C1''), 36.9, 36.8 (Ms), 13.6 (CH3)；元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ１０Ｓ２として計算）計算値：Ｃ  ４６．５；Ｈ  ４．７；Ｎ  ５．４。実測値：Ｃ  ４６．６；Ｈ  ４．８；Ｎ  ５．３。
【００８７】
１−(３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル)チミン（３０）
ヌクレオシド２９（３．７０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を、アセトン（１６０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４水溶液（０．１Ｍ、１６０ｍＬ）混合物中に懸濁した。該混合物を撹拌しながら終夜加熱還流した。ｒｔまで冷却後に、白色固体が沈降した。該容量を真空下で約１／２まで減少させ、そして白色固体をろ過によって単離した。該固体を十分に水洗し、そして真空下で乾燥して、白色固体のヌクレオシド３０（３．７７ｇ、９８％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ５３５．０（[ＭＨ]＋、計算値  ５３５．１）；1H NMR (DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H, NH), 7.41-7.32 (m, 6H, H6, Ph), 6.20 (d, J = 5.0, 1H, H1'), 6.10 (d, J = 4.8, 1H, 2'-OH), 4.77 (d, J = 11.9, 1H, CH2Ph), 4.67 (d, J = 11.9, 1H, CH2Ph), 4.56 (d, J = 10.6, 1H), 4.50-4.41 (m, 3H), 4.32 (d, J = 10.6, 1H), 4.16 (d, J = 3.7, 1H , H3'), 3.25 (s, 3H, Ms), 3.20 (s, 3H, Ms), 1.79 (s, 3H, CH3); 13C NMR (DMSO-d6) δ 163.9 (C4), 150.6 (C2), 137.8, 137.6, 128.4, 127.9, 127.7 (C6, Ph), 108.2 (C5), 84.8 (C1'), 84.3 (C3'), 81.7 (C4'), 73.3 (C2'), 72.3 (CH2Ph), 68.1, 67.6 (C5', C1''), 37.0, 36.8 (Ms), 12.2 (CH3)；元素分析（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ１１Ｓ２として計算）計算値：Ｃ  ４４．９；Ｈ  ４．９；Ｎ  ５．２。実測値：Ｃ  ４４．５；Ｈ  ４．８；Ｎ  ５．１。
【００８８】
１−(３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル)チミン（３１）
ヌクレオシド３０（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２×５ｍＬ）中に溶解し、そして真空下で濃縮して微量の水を除去した。該化合物を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）および無水ピリジン（０．４５ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解し、続いてＤＭＡＰ（２７４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃まで冷却後に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１９ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。該反応混合物を更に１．５時間撹拌し、そしてこのものを氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中にそそいだ。該有機層を分離し、そして塩酸（１Ｍ、２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で蒸発した。該残渣をＤＣＶＣ（０〜１００容量％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを使用）によって精製して、白色発泡体のヌクレオシド３１（３０２ｍｇ、８０％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ６６７．０（[ＭＨ]＋、計算値  ６６７．０）；1H NMR (DMSO-d6) δ 11.62 (br s, 1H, NH), 7.51 (s, 1H, H6), 7.40-7.33 (m, 5H, Ph), 6.45 (br s, 1H, H1'), 5.91 (t, J = 6.0, 1H, H2'), 4.97 (d, J = 5.7, 1H, H3'), 4.82-4.36 (m, 6H, CH2Ph, H5'a, H5'b, H1''a, H1''b), 3.30 (s, 3H, Ms), 3.24 (s, 3H, Ms), 1.81 (s, 3H, CH3); 13C NMR (DMSO-d6) δ 163.3 (C4), 150.0 (C2), 136.5, 128.3, 128.0, 127.8 (C6, Ph), 117.6 (q, J = 320, CF3), 110.1 (C5), 88.0 (C1'), 81.7, 81.0 (C3', C4'), 73.1 (CH2Ph), 68.0, 67.6 (C5', C1''), 36.7, 36.6 (Ms), 11.8 (CH3)；元素分析（Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ１３Ｓ３として計算）計算値：Ｃ  ３７．８；Ｈ  ３．８；Ｎ  ４．２。実測値：Ｃ  ３８．１；Ｈ  ３．８；Ｎ  ４．１。
【００８９】
１−(２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−(メタンスルホニルオキシメチル)−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン（３２）
（方法Ａ）：ヌクレオシド３１（２１５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（６４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いでｒｔまで冷却し、その後に水（２０ｍＬ）を加えた。該溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で蒸発させて乾固した。該残渣をＤＣＶＣ（５０〜１００容量％のＥｔＯＡＣのｎ−ヘキサンを使用）によって精製して、白色発泡体のヌクレオシド３２（１６４ｍｇ、３１から９１％）。分析データは、上で報告したものと同一であった。
【００９０】
（方法Ｂ）：ヌクレオシド３０（５．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。無水ピリジン（８．０８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．８９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間後に、該反応液を、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして該反応混合物を分液ろうとに移した。相分離し、そして該水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、塩酸（１．０Ｍ、２×３００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮して白色固体を得た。該固体を無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中に溶解し、そしてＮａＮ３（１．８６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで４時間撹拌後に、ブライン（３００ｍＬ）を加え、そして該混合物を分液ろうとに移した。該水相をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮して残渣を得て。このものをＤＣＶＣ（φ５ｃｍ、２５〜１００容量％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、５％ずつ増大、１００ｍＬの画分）によって精製して、白色固体のヌクレオシド３２（５．１ｇ、３０から９１％）を得た。分析データは、上で報告したものと同一であった。
【００９１】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)−７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホニルオキシメチル−３−(チミン−１−イル)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２：２：１]ヘプタン（３３）
３２（５．８３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ｒｔでＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、１０４ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）およびＰＭｅ３のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２０．８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。８時間後に、該ＴＨＦを減圧下で一部除去した。ブライン（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、そして相分離した。該水相をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）およびジクロロメタン（２×３００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮して、白色固体のヌクレオシド３３（４．２２ｇ、９３％）を得た。Ｒｆ＝０．１５（１０容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ４３８．０（[ＭＨ]＋、計算値４３８．１）； 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.33 (br s, 1H, NH), 7.46 (s, 1H, H6), 7.36-7.27 (m, 5H, Ph), 5.44 (s, 1H, H1'), 4.67 (d, J = 11.7, 1H), 4.59 (d, J = 11.5, 1H), 4.56 (d, J = 11.9, 1H), 4.52 (d, J = 11.7, 1H) (H5', CH2Ph), 3.84 (s, 1H, H3'), 3.65 (s, 1H, H2'), 3.26 (s, 3H, Ms), 3.06 (d, J = 10.1, 1H, H1''a), 2.78 (d, J = 9.9, 1H, H1''b), 1.77 (s, 3H, CH3); 13C NMR (DMSO-d6) δ 163.9 (C4), 150.1 (C2), 137.9, 134.7, 128.2, 127.7, 127.6 (C6, Ph), 108.3 (C5), 88.4 (C1'), 85.6 (C4'), 76.3 (C3'), 70.9, 66.6 (CH2Ph, C5'), 59.4 (C2'), 50.1 (C1''), 36.9 (Ms), 12.3 (CH3)；元素分析（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ７Ｓとして計算）計算値：Ｃ  ５２．１；Ｈ  ５．３；Ｎ  ９．６。実測値：Ｃ  ５２．０；Ｈ  ５．２；Ｎ  ９．２。
【００９２】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)−７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホニルオキシメチル−５−メチル−３−(チミン−１−イル)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２：２：１]ヘプタン（３４）
３３（４．２２ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）のギ酸（２０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２０ｍＬ）を撹拌しながら加え、そして該反応混合物を８０℃まで加熱した。１時間後に、該反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中に注意深くそそぐことによってクエンチした。相分離し、そして該有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４×１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該水相を合わせて、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＤＣＶＣ（φ６ｃｍ、０〜１５容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１％ずつ増加、１００ｍＬの画分）によって精製することにより、オフホワイト色固体のヌクレオシド３４（３．８９ｇ、９０％）を得た。Ｒｆ＝０．３０（１０％容量のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ４５２．１（[ＭＨ]＋、計算値  ４５２．１）；1H NMR (DMSO-d6) δ 11.34 (br s, 1H, NH), 7.43 (s, 1H, H6), 7.34-7.28 (m, 5H, Ph), 5.58 (s, 1H, H1'), 4.67 (m, 4H, H5', CH2Ph), 3.88 (s, 1H, H3'), 3.58 (s, 1H, H2'), 3.27 (s, 3H, Ms), 2.98 (d, J = 9.7, 1H, H1''a), 2.76 (d, J = 9.7, 1H, H1''b), 2.57 (s, 3H, NCH3), 1.76 (s, 3H, CH3); 13C NMR (DMSO-d6) δ163.9 (C4), 149.9 (C2), 137.6 (Ph), 134.6 (C6), 128.3, 127.7 (Ph), 108.4 (C5), 86.1 (C1'), 85.3 (C4'), 77.3 (C3'), 71.0, 66.3 (CH2Ph, C5'), 64.9 (C2'), 58.7 (C1''), 40.8 (NCH3), 36.9 (Ms), 12.3 (CH3)；元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算）計算値：Ｃ  ５２．７；Ｈ  ５．６；Ｎ  ９．１。実測値：Ｃ  ５２．９；Ｈ  ５．６；Ｎ  ８．９。
【００９３】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)−７−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−(チミン−１−イル)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２：２：１]ヘプタン（３５）
化合物３４（３．００ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして安息香酸ナトリウム（１．９３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１００℃まで７時間加熱し、次いでｒｔまで冷却した。メトキシナトリウム（１．４４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間後に、該反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてブライン（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該水相を合わせて、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして減圧下で濃縮した。該残渣を塩酸（１Ｍ、１５ｍＬ）中に溶解し、そして凍結乾燥して、オフホワイト色固体を得た。ＤＣＶＣ（φ４ｃｍ、０〜１０容量％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン、０．５％ずつ増加、５０ｍＬの画分）によって精製することにより、オフホワイト色固体のヌクレオシド３５の塩酸塩（２．７２ｇ、９８％）を得た。Ｒｆ＝０．１９（７％容量のＭｅＯＨ／ジクロロメタン）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ３７４．１（[ＭＨ]＋、計算値３７４．２）、４０８．１、４１０．１（[ＭＣｌ]−、計算値  ４０８．１、４１０．１）；1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.43 (br s, 1H, NH), 7.63 (s, 1H, H6), 7.45-7.29 (m, 5H, Ph), 5.60 (s, 1H, H1'), 4.80 (t, J = 5.7, 1H, 5'-OH), 4.67-4.50 (m, 2H, CH2Ph), 3.87 (s, 1H, H3'), 3.67 (d, J = 6.0, 2H, H5'), 3.38 (s, 1H, H2'), 2.88 (d, J = 9.2, 1H, H1''a), 2.66 (d, J = 9.5, 1H, H1''b), 2.57 (s, 3H, NCH3), 1.75 (s, 3H, CH3); 13C NMR (DMSO-d6) δ 164.0 (C4), 149.8 (C2), 137.0 (Ph), 134.4 (C6), 128.5, 127.8 (Ph), 108.9 (C5), 88.4 (C1'), 88.0 (C4'), 77.8 (C3'), 71.0, (CH2Ph), 66.0, 65.7 (C2', C5'), 61.4 (C1''), 40.1 (NCH3), 12.6 (CH3)；元素分析（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ５・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして計算）計算値：Ｃ  ５３．３；Ｈ  ６．１；Ｎ  ９．８。実測値：Ｃ  ５３．０；Ｈ  ６．３；Ｎ  ９．６。
【００９４】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−(チミン−１−イル)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２：２：１]ヘプタン（３６）
化合物３５（２．６０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５０ｍＬ）中に溶解し、そして該反応フラスコを除き、そしてアルゴンで数回充填した。Ｐｄ(ＯＨ)２−木炭（２０％湿性、２００ｍｇ）を加え、そして該反応フラスコを除き、そして水素ガスで数回充填した。該反応液を水素ガス雰囲気下で激しく８時間撹拌した。該触媒をセライトのパッドを通してろ過することによって除去した。該セライトを熱メタノール（２００ｍＬ）を用いて十分に洗浄した。該溶媒を真空下で除去した。該残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解し、そして凍結乾燥して、オフホワイト色フレークのヌクレオシド３６（２．１０ｇ、９７％）を得た。Ｒｆ＝０．１１（０．５容量％Ｅｔ３Ｎ、１０容量％ＭｅＯＨ、８９．５容量％ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ２８４．１（[ＭＨ]＋、計算値  ２８４．１）。全ての分析データは、上で報告したものと同一であった。
【００９５】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)−１−(４,４'−ジメトキシトリチルオキシメチル)−７−ヒドロキシ−５−メチル−３−(チミン−１−イル)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２：２：１]ヘプタン（３７）
化合物３６（２．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２×５０ｍＬ）中に溶解し、そして真空下で濃縮した。該ヌクレオシドを無水ピリジン（５０ｍＬ）中に溶解し、そして４,４'−ジメトキシトリチルクロリド（２．９６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで９時間撹拌した。該反応液を真空下で１／２の容量まで濃縮し、そして該残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈した。該有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＤＣＶＣ（φ４ｃｍ、０〜１０容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５容量％のＴＥＡ、０．５％ずつ増加、５０ｍＬ画分）によって精製することにより、オフホワイト色固体のヌクレオシド３７（３．１３ｇ、９２％）を得た。Ｒｆ＝０．３８（０．５容量％Ｅｔ３Ｎ、１０容量％ＭｅＯＨ、８９．５容量％ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ５８６．２（[ＭＨ]＋、計算値  ５８６．２）。全ての分析データは、上で報告されているものと同一であった（Singh, S. K.; Kumar, R.; Wengel, J.による、J. Org. Chem. 1998, 63, 10035-10039）。
【００９６】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)−７−(２−シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノキシ)−１−(４,４'−ジメトキシトリチルメチル)−５−メチル−３−(チミン−１−イル)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン（３８）
化合物３７（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解し、そして４,５−ジシアノイミダゾールのＭｅＣＮ（１．０Ｍ、０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌しながら加えた。２−シアノエチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．２７ｍL、０．８５ｍｍｏｌ）を該反応混合物に滴下した。２時間後に、該反応液をジクロロメタン（１０ｍL)を用いて希釈し、そしてこのものを分液ろうとに移し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を用いて洗浄した。該水相を合わせてジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を保存し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４を使用）。ろ過後に、該有機層を真空下で蒸発させて、わずかに黄色発泡体のヌクレオシド２９（６６０ｍｇ、９８％収率）を得た。Ｒｆ＝０．５６（０．５％容量％Ｅｔ３Ｎ、１０容量％ＭｅＯＨ、８９．５容量％ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ７８６．３（[ＭＨ]＋、計算値  ７８６．４）。19P NMR (CDCl3) δ 149.8, 149.6.（Singh, S. K.; Kumar, R.; Wengel, J.による、J. Org. Chem. 1998, 63, 10035-10039）。
【００９７】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)−１−(４,４'−ジメトキシトリチルオキシメチル)−７−ヒドロキシ−５−Ｎ−メチル−３−(４−Ｎ−ベンゾイル−５−メチル−シトシン−１−イル)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２:２:１]ヘプタン（４３）
化合物３７（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２５ｍＬ）中に溶解した。無水酢酸（２．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を周囲温度で２４時間撹拌した。該反応液を水（２５ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４を使用）。該有機層をろ過し、そして真空下で蒸発して、白色発泡体の化合物３９を得た。残留水を該粗生成物から、無水ＭｅＣＮからの蒸発によって該粗生成物から除去した。次いで、該生成物を無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてＥｔ３Ｎ（３．５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて１,２,４−トリアゾール（１．７５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を氷浴上で冷却し、そしてＰＯＣｌ３（０．４８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下して、白色スラリーを得た。１５分後に、該反応混合物を室温とした。得られた黄色スラリーをアルゴン下、周囲温度で撹拌した。４．５時間後に、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および氷のスラリー中にそそぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４を使用）。ろ過および真空下での蒸発により、桃色発泡体のトリアゾリド４０を得て、このものを直ちに無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。１６時間撹拌後に、固体のＮａＣｌを加えて、相分離した。該水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして蒸発して、オフホワイト色固体のヌクレオシド４１を得た。該生成物を無水ピリジン（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてベンゾイルクロリド（０．８７ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をアルゴン下で３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を用いて抽出した。相分離し、そして該水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、ブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４を使用）。該有機相のろ過および蒸発により、透明油状物４２を得て、このものをＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ水溶液、２５ｍＬ）を加え、そして該反応液を２時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を有する分液ろうとに移し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４を使用）。ろ過および真空下での蒸発により、黄色発泡体を得て、このものをＤＣＶＣ（φ４ｖｍ、５０〜１００容量％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（該カラムは、１容量％のＥｔ３Ｎ／ヘプタンを用いて調製する）、５％ずつ増加、１００ｍＬの画分）により、白色固体のヌクレオシド４３（１．１２ｇ、６５％）を得た。Ｒｆ＝０．５６（ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−��Ｓ  ｍ／ｚ  実測値  689.3（[ＭＨ]＋、計算値  ６８９．３）；1H NMR (DMSO-d6) δ 8.16 (s, 2H, Bz), 7.86 (s, 1H, H6), 7.61-7.44 (m, 5H, Bz, DMT), 7.36-7.24 (m, 7H, Bz, DMT), 6.92 (dd, 4H, J = 9.0, 2.4, DMT), 5.64 (s, 1H, H1'), 5.41 (d, J = 5.3, 1H, H3'), 4.14 (d, J = 5.3, 1H, H2'), 5.64 (s, 1H, H1'), 3.75 (s, 6H, OCH3), 3.39 (d, J = 10.8, 1H, H5'), 3.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H, H5'), 2.89 (d, J = 9.5, 1H, H1''), 2.59 (s, 3H, NCH3), 2.58 (d, J = 9.2, 1H, H1''), 1.73 (s, 3H, CH3); 13C NMR (DMSO-d6) δ 178.2 (PhC(O)), 160.3 (C4), 158.2 (Ph), 147.0 (C2), 144.8 (Ph), 137.4 (C6), 135.4, 135.2, 132.5, 129.9, 129.3, 128.4, 128.0, 127.7, 126.9, 113.3 (Ph), 108.6 (C5), 88.9 (C1'), 85.7 (C4'), 85.0 (Ph), 70.5 (C3'), 67.0 (C5'), 59.6, 58.6 (C2', C1''), 55.1 (OCH3), 40.1 (NCH3), 14.1 (CH3)；元素分析（Ｃ４０Ｈ４０Ｎ４Ｏ７として計算）計算値：Ｃ  ６９．７；Ｈ  ５．９；Ｎ  ８．１。実測値：Ｃ  ６９．５；Ｈ  ５．９；Ｎ  ７．７。
【００９８】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)−１−(４,４'−ジメトキシトリチルオキシメチル)−７−(２−シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノキシ)−５−Ｎ−メチル−３−(４−Ｎ−ベンゾイル−５−メチル−シトシン−１−イル)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２：２：１]ヘプタン（４４）
化合物４３（０．５０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして４,５−ジシアノイミダゾールのＭｅＣＮ（１．０Ｍ、０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌しながら加えた。２−シアノエチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．２３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を該反応混合物に滴下した。２時間後に、該反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いて希釈し、そして分液ろうとに移し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を用いて抽出した。該水相を合わせてジクロロメタン（３０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を保存し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４を使用）。ろ過後に、該有機層を真空下で蒸発させて、黄色発泡体を得た。ＤＣＶＣ（φ４ｃｍ、０〜１００容量％のＥｔＯＡｃ、ｎ−ヘプタン、０．５容量％のＥｔ３Ｎ（該カラムは、１容量％のＥｔ３Ｎ／ヘプタンを用いて調製した）、５％ずつ増加、５０ｍＬ画分）によって精製することにより、白色固体のヌクレオシド４４（０．５８ｇ、９２％）を得た。Ｒｆ＝０．６７（２０容量％ヘプタン、７９．５容量％ＥｔＯＡｃ、０．５容量％Ｅｔ３Ｎ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ８８９．２（[ＭＨ]＋、計算値  ８８９．４）；31P NMR (DMSO-d6) δ 148.4, 147.4。
【００９９】
１−(３−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル)チミン（５２）
無水ヌクレオシド２９（３０．００ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０００ｍＬ）およびアセトン（１０００ｍＬ）の混合物中で７０℃まで加熱して透明溶液を得て、そして該溶液を室温とした。該反応フラスコをアルゴンでフラッシュして、そしてＰｄ／Ｃ（１０重量％のＰｄ−炭素、６．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を水素ガス（バルーン）の雰囲気下で激しく撹拌した。２３時間後に、該スラリーをセライトのパッドを通してろ過した。該触媒をセライトから回収し、そしてＤＭＦ（１０００ｍＬ）中で１時間還流した。該熱ＤＭＦスラリーをセライトのパッドを通してろ過し、該有機層を保存し、そして真空下で蒸発して、黄色粉末の２,２'−アンヒドロ−１−(３−ヒドロキシ−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−β−トレオ−ペントフラノシル)チミン（５０）を得た。残留溶媒を高真空ポンプを用いて終夜除去した。該粗ヌクレオシド５０（２３ｇ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中、７０℃まで加熱して、透明な黄色溶液を得て、このものを室温まで冷却した。ベンゾイルクロリド（８１．７ｇ、５８１ｍｍｏｌ、６７．４ｍＬ）を加え、続いて無水ピリジン（７０ｍＬ）を加えた。１８時間後に、該反応液をメタノール（２００ｍＬ）を用いてクエンチし、そして過剰量のメタノールを真空下で除去した。ヌクレオシド５１（２,２'−アンヒドロ−１−(３−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル)チミンの暗褐色溶液に、Ｈ２ＳＯ４水溶液（０．２５Ｍ、４００ｍＬ）を加えた。該溶液を油浴上で８０℃まで加熱した（約５０℃で、沈降が起こり、該溶液は８０℃で再び透明になる）。８０℃で２２時間後に、該溶液を室温まで冷却した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を有する分液ろうとに移した。該有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０００ｍＬ）を用いて抽出した。該水相を合わせてＥｔＯＡｃ（１０００＋５００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を保存し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍＬ）を用いて１回以上抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で蒸発して、黄色液体を得た。残留溶媒を、高真空ポンプを用いて終夜除去して、黄色シロップを得た。該生成物を、ドライカラムバキューム(Dry Column Vacuum)クロマトグラフィー（φ１０ｃｍ、５０〜１００容量％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、１００ｍＬ画分、１０％ずつ増加、続いて２〜２４容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１００ｍＬ画分、２％ずつ増加）によって精製した。該生成物を含有する画分を合わせて、そして真空下で蒸発させて、白色発泡体のヌクレオシド５２（２５．１ｇ、７９％）を得た。Ｒｆ＝０．５４（５容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ５４９．０（[ＭＨ]＋、計算値  ５４９．１）；1H NMR (DMSO-d6) δ 11.39 (br s, 1H, NH), 8.10-8.08 (m, 2H, Ph), 7.74-7.70 (m, 1H, Ph), 7.60-7.56 (m, 2H, Ph), 7.51 (d, J = 1.1, 1H, H6), 6.35 (d, J = 4.9, 1H, H1'), 6.32 (d, J = 5.3, 1H, 2'-OH), 5.61 (d, J = 4.0, 1H, H3'), 4.69 (d, J = 10.8, 1H), 4.59 (m, 1H, H2'), 4.55 (d, J = 10.8, 1H), 4.52 (d, J = 10.8, 1H), 4.46 (d, J = 10.6, 1H) (H5'およびH1''), 3.28 (s, 3H, Ms), 3.23 (s, 3H, Ms), 1.81 (s, 3H, CH3); 13C NMR (DMSO-d6) δ 164.5, 163.6 (C4, PhC(O)), 150.3 (C2), 137.7 (C6), 133.8, 129.6, 128.7, 128.6 (Ph), 108.1 (C5), 84.8 (C1'), 81.1 (C4'), 78.0 (C3'), 73.2 (C2'), 68.0, 67.1 (C5', C1''), 36.7, 36.6 (Ms), 11.9 (CH3)；元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ１２Ｓ２・０．３３Ｈ２Ｏとして計算）計算値：Ｃ  ４４．３４；Ｈ  ４．６５；Ｎ  ４．８５。実測値：Ｃ  ４４．３２；Ｈ  ４．５８；Ｎ  ４．７７。
【０１００】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)−７−ベンゾイルオキシ−１−メタンスルホニルオキシメチル−３−(チミン−１−イル)−２−オキサ−５−チアビシクロ[２：２：１]ヘプタン（５４）
１−(３−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−メタンスルホニル−オキシメチル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル)チミン（５２）（１０．００ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。ピリジン（１５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（８．９１ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．３０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、６．０ｍＬ）を滴下した。１時間後に、該反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてこのものを分液ろうとに移した。該有機層を１．０Ｍの塩酸（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層をトルエン（１００ｍＬ）と一緒に真空下で蒸発させて、黄色粉末の１−(３−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル)チミン（５３）を得た。該粗ヌクレオシド５３を無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中に溶解し、そしてＮａ２Ｓ（１．５７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えて、該暗緑色スラリーを得た。３時間後に、該反応液を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５００＋２×２５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて、ブライン（５００ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮して、黄色液体を得た。残留溶媒を高真空ポンプを用いて終夜除去して、黄色ガムを得て、このものをドライカラムバキュームクロマトグラフィー（φ６ｃｍ、５０〜１００容量％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、５０ｍＬ画分、１０％ずつ増加、続いて２〜２０容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、５０ｍＬ画分、２％ずつ増加）によって精製して、黄色発泡体のヌクレオシド５４（６．１５ｇ、７２％）を得た。Ｒｆ＝０．２７（２０容量％のｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ４６９．０（[ＭＨ]＋、計算値  ４６９．１）；1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (br s, 1H, NH), 8.01-7.99 (m, 2H, Ph), 7.67 (d, J = 1.1, 1H, H6), 7.65-7.61 (m, 1H, Ph), 7.50-7.46 (m, 2H, Ph), 5.98 (s, 1H, H1'), 5.34 (d, J = 2.4, 1H, H3'), 4.66 (d, J = 11.7, 1H, H5'ａ), 4.53 (d, J = 11.5, 1H, H5'b), 4.12 (m (残留EtOAcと重なり）, 1H, H2'), 3.15-3.13 (m, 4H, H1''aおよびMs), 3.06 (d, J = 10.6, 1H, H1''b), 1.98 (d, J = 1.1, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3) δ 165.2, 163.5 (C4, PhC(O)), 149.9 (C2), 134.1, 133.9, 129.8, 128.7, 128.3 (C6, Ph), 110.7 (C5), 91.1 (C1'), 86.8 (C4'), 72.6 (C3'), 65.8 (C5'), 50.5 (C2'), 37.9 (Ms), 35.1 (C1''), 12.5 (CH3)；元素分析（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ８Ｓ２・０．３３ＥｔＯＡｃとして計算）計算値：Ｃ  ４９．２１；Ｈ  ４．７２；Ｎ  ５．４７。実測値：Ｃ  ４９．２５；Ｈ  ４．６４；Ｎ  ５．４８。
【０１０１】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−ベンゾイルオキシ−１−ベンゾイルオキシメチル−３−(チミン−１−イル)−２−オキサ−５−チアビシクロ[２：２：１]ヘプタン（５５）
ヌクレオシド５４（１．９２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中に溶解した。安息香酸ナトリウム（１．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を１１０℃まで２４時間加熱した。該反応混合物を半飽和ブライン（２００ｍＬ）を有する分液ろうとに移し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で蒸発して褐色液体を得た。該生成物を高真空ポンプの上に置いて、残留溶媒を除去した。該得られた褐色ガムをドライカラムバキュームクロマトグラフィー（φ４ｃｍ、０〜１００容量％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、５０ｍＬ画分、１０％ずつ増加、続いて２〜１０容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、５０ｍＬ画分、２％ずつ増加）によって精製して、わずかに黄色発泡体のヌクレオシド５５（１．６４ｇ、８１％）を得た。Ｒｆ＝０．５７（２０容量％のｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ４９５．１（[ＭＨ]＋、計算値  ４９５．１）；1H NMR (CDCl3) δ 9.02 (br s, 1H, NH), 8.07-7.99 (m, 4H, Ph), 7.62-7.58 (m, 2H, Ph), 7.47-7.42 (m, 5H, PhおよびH6), 5.95 (s, 1H, H1'), 5.46 (d, J = 2.2, 1H, H3'), 4.93 (d, J = 12.8, 1H, H5'a), 4.60 (d, J = 12.8, 1H, H5'b), 4.17 (d, J = 2.2, 1H, H2'), 3.27 (d, J = 10.6, 1H, H1''a), 3.16 (d, J = 10.6, 1H, H1''b), 1.55 (d, J = 1.1, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3) δ 165.8, 165.1, 163.7 (C4, 2×PhC(O)), 150.0 (C2), 133.9, 133.7, 133.6, 129.8, 129.6, 129.0, 128.8, 128.6, 128.5 (C6, 2×Ph), 110.3 (C5), 91.3 (C1'), 87.5 (C4'), 72.9 (C3'), 61.3 (C5'), 50.6 (C2'), 35.6 (C1''), 12.3 (CH3)；元素分析（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｓとして計算）計算値：Ｃ  ６０．７２；Ｈ  ４．４８；Ｎ  ５．６６。実測値：Ｃ  ６０．３４；Ｈ  ４．４９；Ｎ  ５．３５。
【０１０２】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−(チミン−１−イル)−２−オキサ−５−チアビシクロ[２：２：１]ヘプタン（５６）
ヌクレオシド５５（１．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をアンモニアを用いて飽和としたメタノール（５０ｍＬ）中に溶解した。該反応フラスコを封し、そして周囲温度で２０時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して黄色ガムを得て、このものをドライカラムバキュームクロマトグラフィー（φ４ｃｍ、０〜１６容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１％ずつ増加、５０ｍＬ画分）によって精製して、透明結晶のヌクレオシド５６（０．６５ｇ、７６％）を得た。Ｒｆ＝０．３１（１０容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ２８７．１（[ＭＨ]＋、計算値  ２８７．１）；1H NMR (DMSO-d6) δ 11.32 (br s, 1H, NH), 7.96 (d, J = 1.1, 1H, H6), 5.95 (s, 1H, H6), 5.70 (d, J = 4.2, 1H, 3'-OH), 5.62 (s, 1H, H1'), 4.49 (t, J = 5.3, 1H, 5'-OH), 4.20 (dd, J = 4.1および2.1, 1H, H3'), 3.77-3.67 (m, 2H, H5'), 3.42 (d, J = 2.0, 1H, H2'), 2.83 (d, J = 10.1, 1H, H1''a), 2.64 (d, J = 10.1, 1H, H1''b), 1.75 (d, J = 1.1, 3H, CH3); 13C NMR (DMSO-d6) δ 163.8 (C4), 150.0 (C2), 135.3 (C6), 107.5 (C5), 90.2, 89.6 (C1'およびC4'), 69.4 (C3'), 58.0 (C5'), 52.1 (C2'), 34.6 (C1''), 12.4 (CH3)；元素分析（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓとして計算）計算値：Ｃ  ４６．１５；Ｈ  ４．９３；Ｎ  ９．７８。実測値：Ｃ  ４６．３５；Ｈ  ４．９１；Ｎ  ９．５４。
【０１０３】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−１−(４,４'−ジメトキシトリチルオキシメチル)−７−ヒドロキシ−５−メチル−３−(チミン−１−イル)−２−オキサ−５−チアビシクロ[２：２：１]ヘプタン（５７）
ヌクレオシド５６（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１０ｍＬ）中に溶解した。４,４'−ジメトキシトリチルクロリド（０．８８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を周囲温度で３時間撹拌した。該反応混合物を水（１００ｍＬ）を有する分液ろうとに移し、そしてＥｔＯＡｃ（１００＋２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で蒸発させて乾固して粘性黄色液体を得た。該生成物をトルエン（５０ｍＬ）中に再溶解し、そして真空下で濃縮して、黄色発泡体を得た。該発泡体を高真空ポンプ上に置き、そしてこのものをドライカラムバキュームクロマトグラフィー（φ４ｃｍ、１０〜１００容量％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、１０％ずつ増加、５０ｍＬ画分））によって精製して、白色発泡体のヌクレオシド５７（１．０８ｇ、８８％）を得た。Ｒｆ＝０．２４（２０容量％のｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ５８７．１（[Ｍ−Ｈ]＋、計算値  ５８７．１９）；1H NMR (CDCl3) δ 8.96 (br s, 1H, NH), 7.74 (d, J = 1.1, 1H, H6), 7.46-7.44 (m, 2H, Ph), 7.35-7.22 (m, 9H, Ph), 7.19-7.7.15 (m, 2H, Ph), 6.86-6.80 (m, 2H, Ph), 5.82 (s, 1H, H1'), 4.55 (dd, J = 9.3および2.1, 1H, H3'), 3.79 (s, 6H, OCH3), 3.71 (d, J = 2.0, 1H, H2'), 3.50 (s, 2H, H5'), 2.81 (d, J = 10.8, 1H, H1''a), 2.77 (d, J = 10.8, 1H, H1''b), 2.69 (d, J = 9.2, 1H, 3'-OH), 1.42 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3) δ 158.7(C4), 150.1 (C2), 144.1, 135.2, 135.1, 130.1, 129.1, 128.1, 128.0, 127.1, 127.0 (C6, Ph), 113.3 (Ph), 110.0 (C5), 90.2 (C(Ph)3), 89.6 (C1'), 87.0 (C4'), 71.7 (C3'), 60.9 (C5'), 55.2 (C2'), 34.7 (C1''), 12.2 (CH3)；元素分析（Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２Ｏ７Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして計算）計算値：Ｃ  ６４．３１；Ｈ  ５．５７；Ｎ  ４．６９。実測値：Ｃ  ６４．２２；Ｈ  ５．６７；Ｎ  ４．４７。
【０１０４】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−(２−シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノキシ)−１−(４,４'−ジメトキシトリチルオキシメチル)−３−(チミン−１−イル)−２−オキサ−５−チアビシクロ[２.２.１]ヘプタン（５８）
ヌクレオシド５７（０．７８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、そして１．０Ｍ  ４,５−ジシアノイミダゾールのアセトニトリル溶液（０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−シアノエチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．４４ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後に、該反応液をジクロロメタン（４０ｍＬ）を有する分液ろうとに移し、そして飽和なＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で蒸発して、白色発泡体のヌクレオシド５８（１．０４ｇ、９９％）を得た。Ｒｆ＝０．２９および０．３７−２個のジアステレオマー（２０容量％のｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ７８９．３（[ＭＨ]＋、計算値  ７８９．３０）；31P NMR (DMSO-d6) δ 150.39, 150.26。
【０１０５】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)−７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホニルオキシメチル−３−(チミン−１−イル)−２−オキサ−５−チアビシクロ[２：２：１]ヘプタン（６０）
ヌクレオシド３１（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてチオ酢酸カリウム（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を周囲温度で５時間撹拌し、そしてこのものをブライン（１０ｍＬ）を有する分液ろうとに移した。該水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で蒸発して黄色液体を得た。該粗生成物５９をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（水（１ｍＬ）中に３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後に該反応は完結し、そして氷酢酸（０．５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。該ＴＨＦを真空下で除去し、該残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で蒸発して黄色液体を得て、このものをＤＣＶＣ（φ１ｃｍ、０〜８０容量％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、２．５％ずつ増加、１０ｍＬ画分）によって精製した。ヌクレオシド６０を含有する画分を合わせて、そして真空下で蒸発して、白色粉末（３６ｍｇ、３１から４７％）を得た。Ｒｆ＝０．３８（８０容量％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ４５５．０（[ＭＨ]＋、計算値  ４５５．１）；1H NMR (DMSO-d6) δ 11.38 (br s, 1H, NH), 7.50 (d, J = 1.1, 1H, H6), 7.36-7.27 (m, 5H, Ph), 5.77 (s, 1H, H1'), 4.68 (d, J = 11.7, 1H), 4.61 (d, J = 11.7, 1H), 4.60 (d, J = 11.7, 1H), 4.56 (d, J = 11.5, 1H) (H5', CH2Ph), 4.20 (d, J = 1.8, 1H, H3'), 4.00 (d, J = 2.0, 1H, H2'), 3.29 (s, 3H, Ms), 3.02 (d, J = 10.6, 1H, H1''a), 2.90 (d, J = 10.4, 1H, H1''b), 1.78 (s, 3H, CH3); 13C NMR (DMSO-d6) δ 163.9 (C4), 150.1 (C2), 137.5, 134.1, 128.3, 127.7 (C6, Ph), 108.3 (C5), 90.5 (C1'), 86.6 (C4'), 76.9 (C3'), 70.9, 66.8 (C5', CH2Ph), 49.5 (C2'), 36.8 (Ms), 35.1 (C1''), 12.3 (CH3)；元素分析（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｓ２・０．３３ＥｔＯＡｃとして計算）計算値：Ｃ  ５０．５；Ｈ  ５．１；Ｎ  ５．８。実測値：Ｃ  ５０．８；Ｈ  ５．１；Ｎ  ５．８。
【０１０６】
９−(３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−(メタンスルホニル)−４−Ｃ−[[(メタンスルホニル)オキシ]メチル]−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−α−Ｌ−トレオ−ペントフラノシル)−６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（６２）
化合物６１１（９．５８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルから濃縮して、残留水を除去した。該残渣を乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてＡｒ下で撹拌しながら−３０℃まで冷却した。該溶液に乾燥ピリジン（３．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴｆ２Ｏ（３．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を０℃とした。ＴＬＣ（溶出液：ＥｔＯＡｃ）は、生成物（Ｒｆ＝０．６６）への十分な変換を示す。該反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて希釈した。相分離し、そして該有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして該溶媒を真空下で除去して、橙色発泡体を得て、このものをドライカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、トリフレート６２（８．５３ｇ、７４％収率）を得た。Ｒｆ＝０．６０（溶出液：ＥｔＯＡｃ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ７８０．０（[ＭＨ]＋、計算値  ７８０．０）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.05 (1H, s, N-H), 8.80 (1H, s, 塩基), 8.21 (1H, s, 塩基), 8.00 (2H, d, J = 7.3 Hz, Bz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz, Bz), 7.52 (2H, t, J = 7.3 Hz, Bz), 7.41-7.30 (5H, m, Bn), 6.56 (1H, t, J = 5.5 Hz, H-2'), 6.34 (1H, d, J = 5.5 Hz, H-1'), 4.81 (2H, d, J = 10.4 Hz, CH2), 4.73 (1H, d, J = 5.9 Hz, H-3'), 4.65 (1H, d, J = 11.3 Hz, CH2), 4.44 (1H, d, J = 11.3 Hz, CH2), 4.34 (1H, d, J = 11.1 Hz, CH2), 4.14 (1H, d, J = 11.4 Hz, CH2), 3.05 (3H, s, OMs), 2.91 (3H, s, OMs); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 164.34, 152.94, 151.26, 149.88, 141.55, 135.07, 133.24, 132.84, 128.98, 128.83, 128.80, 128.49, 127.70, 86.49, 85.03, 83.62, 80.33, 74.49, 67.51, 67.22, 37.76 (OMs), 37.41 (OMs)；１化合物６１を、JACS, 124, 2164-2176頁 (2002)中に記載する方法に従って製造した。トリフレート６２もまたこの刊行物中に記載されているが、単離生成物としてではない。
【０１０７】
(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)−７−ベンジルオキシ-３−(６−Ｎ−ベンゾイルアデニン−９−イル)−２,５−ジオキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン（５３）
純粋な６２（１００ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、そして１Ｍ  ＬｉＯＨ（１．３ｍＬ、１０当量）を加えた。該反応混合物をゆっくりとｒ.ｔ.とした。ＬＣＭＳにより６２の６３への十分な変換を確認した後に、該反応液を、ＮａＣｌ（１．３ｍＬ）を用いて飽和とした１Ｍ  ＨＣｌを用いて中和し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を用いて希釈した。相分離し、そして水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして溶媒を真空下で除去して、透明油状物（６３）２（定量）を得た。Ｒｆ＝０．４９（溶出液：ＥｔＯＡｃ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ５５２．２（[ＭＨ]＋、計算値  ５５２．１）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.64 (1H, s, N-H), 8.44 (1H, s, Adenin), 7.95 (2H, d, J = 7.1 Hz, Bz), 7.50 (1H, t, J = 7.3 Hz, Bz), 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz, Bz), 7.07-6.79 (5H, m, OBn), 6.11 (1H, s, H-1'), 4.66 (1H, d, J = 11.5 Hz, CH2), 4.61 (1H, d, J = 11.5 Hz, CH2), 4.48 (1H, d, J = 1.8 Hz, H-2'/H-3'), 4.30 (1H, d, J = 11.9 Hz, CH2), 4.12 (1H, d, J = 11.9 Hz, CH2), 4.07 (1H, d, J = 1.8 Hz, H-3'/H-2'), 4.02 (1H, d, J = 8.6 Hz, CH2), 3.94 (1H, d, J = 8.6 Hz, CH2), 3.02 (3H, s, OMs); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 165.31, 152.03, 150.45, 148.54, 141.99, 135.38, 132.90, 132.84, 128.63, 128.37, 128.26, 127.98, 127.88, 121.34, 87.90, 86.16, 79.84, 76.29, 73.45, 72.51, 67.76, 64.47, 37.48 (OMs)。２化合物６３もまたJACS 124, 2164-2176頁 (2002)中に記載されているが、単離生成物としてではない。
【０１０８】
１−(２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−５−Ｏ−メタンスルホニル−２−デオキシ−α−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル)−６−ベンゾイルアデニン−９−イル（６４）
全く純粋でない６２（６．２３ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＮ３（５．２ｇ、１０当量）を加え、そしてこのものをｒ.ｔ.で３日間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そしてＤＣＭ（２００ｍＬ）を用いて希釈した。相分離し、そして該有機層をブライン（２×１２５ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして該溶媒を真空下で除去した。該残渣をドライカラム液体クロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン→ＥｔＯＡｃ）によって精製して。純粋な６４（５．３８ｇ、定量）を得た。Ｒｆ＝０．６０（溶出液：ＥｔＯＡｃ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ６７３．０（[ＭＨ]＋、計算値  ６７３．１）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.14 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.00 (3H, d, J = 7.3 Hz), 7.59-7.50 (3H, 2×t, J = 7.3 Hz), 7.41-7.37 (5H, m), 6.51 (1H, d, J = 4 Hz, H-1), 4.92 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.77 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.75 (1H, d, J = 4.8 Hz, H-3), 4.70 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 4.2 Hz, J = 4.6 Hz, H-2), 4.41 (2H, d, J = 11-12 Hz), 4.27 (1H, d, J = 11 Hz), 3.05 (3H, s, OMs), 3.02 (3H, s, OMs)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 164.4, 162.3, 152.5, 151.1, 149.3, 142.1, 135.5, 133.3, 132.6, 128.9, 128.8, 128.8, 128.7, 128.4, 127.6, 122.3 (ABzおよびOBn), 82.35, 81.79, 79.55, 74.58 (OBn), 68.51, 68.06, 62.59, 37.78 (OMs), 37.57 (OMs)。
【０１０９】
（１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)−７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホニルオキシメチル−３−(６−ベンゾイルアデニン−９−イル)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２：２：１]ヘプタン（６５）
６４（２．２８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｒｔでＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、３４ｍＬ）およびＰＭｅ３のＴＨＦ（１．０Ｍ、７ｍＬ）溶液を撹拌しながら加えた。ｒ.ｔ.で終夜の後に、該ＴＨＦを減圧下で一部除去した。ブライン（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、そして相分離した。該有機層をブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該水相を合わせてジクロロメタン（２００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮して黄色発泡体（１．７３ｇ）を得て、このものをドライカラム液体カラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色発泡体の純粋なヌクレオシド６５（８４８ｍｇ）を得た。Ｒｆ＝０．１（ＥｔＯＡｃ）。＊精製前の同じ反応液からの残渣と合わせる；Ｒｆ＝０．２１（溶出液：ＥｔＯＡｃ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ５５１．１（[ＭＨ]＋、計算値  ５５１．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.18 (1H, br s, NH), 8.77 (1H, s, ABz), 8.73 (1H, s, ABz), 8.06 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.3 Hz, Bz), 7.55 (2H, t, J = 7.3 Hz, Bz), 7.45 (2H, d, J = 7.2 Hz, Bn), 7.38 (2H, t, J = 7.2 Hz, Bn), 7.31 (1H, t, J = 7.2 Hz, Bn), 6.52 (1H, d, J = 1.6 Hz, H-1'), 4.74 (1H, d, J = 11.9 Hz, H-5'a/H-1''a), 4.65 (1H, d, J = 11.9 Hz, H-5'b/H-1''b), 4.59 (1H, d, J = 11.9 Hz, H-1''a/H-5'a), 4.52 (1H, d, J = 11.8 Hz, H-1''b/H-5'b), 4.44 (1H, s, H-3'), 4.04 (1H, d, J = 7.2 Hz, Bn), 4.01 (1H, d, J = 7.2 Hz, Bn), 3.91 (1H, br s, H-2'), 3.22 (3H, s, OMs); 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ 170.34, 165.59, 152.12, 151.47, 150.09, 143.20, 137.89, 133.44, 132.43, 128.48, 128.31, 127.70, 125.19 (BzおよびBn), 87.30, 84.45, 80.47, 71.13 (Bn), 66.99, 59.92, 59.80, 51.27, 36.93 (OMs)。
【０１１０】
２',３'−エポキシド（６６）
６２（５０ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ｒ.ｔ.でＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を滴下した。ｓ.ｍ.の十分な変換がＬＣＭＳによって確認されるまで、反応液をｒ.ｔ.で撹拌した。反応液をＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて希釈し、０℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１．１ｍＬ）を用いて中和し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして溶媒を真空下で除去して透明油状物（６６）（４９ｍｇ、定量）を得た。Ｒｆ＝０．２４（溶出液：ＥｔＯＡｃ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ５４０．２（[ＭＨ]＋、計算値  ５４０．１）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.3 (1H, br s, N-H), 8.67 (1H, s, 塩基), 8.33 (1H, s, 塩基), 7.94 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.61 (1H, s, H-1'), 4.57 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.47 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.44 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.36 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.25 (1H, d, J = 2.7 Hz, H-2'/H-3'), 4.13 (1H, d, J = 2.7 Hz, H-3'/H-2'), 3.11 (3H, s, OMs), 3.01 (3H, s, OMs); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 164.7, 152.6, 151.5, 149.4, 141.3, 133.2, 132.6, 128.6, 128.6, 128.3, 128.3, 127.7, 122.2 (ABz), 81.45, 81.23, 68.64, 66.58, 57.59, 57.27, 37.66 (OMs), 37.50 (OMs);
【０１１１】
１−(２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−５−Ｏ−メタンスルホニル−２−デオキシ−α−Ｌ−トレオ−ペントフラノシル)−６−ベンゾイルアデニン−９−イル（６７）
６６（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（６０ｍｇ、１０当量）を加えた。該混合物を５０℃まで終夜加熱した。ＬＣＭＳにより、６６の６７への十分な変換を確認する。反応混合物を水（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を用いて希釈した。相分離し、そして該有機相をブライン（１５ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして該溶媒を真空下で除去して６７（４３ｍｇ、８０％収率）を得た。Ｒｆ＝０．５１（溶出液：ＥｔＯＡｃ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ５８３．０（[ＭＨ]＋、計算値  ５８３．１）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.27 (1H, s, N-H), 8.79 (1H, s, 塩基), 8.05 (2H, d, J = 7.3 Hz, Bz), 7.95 (1H, s, base), 7.65 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5.5 Hz, H-1'), 6.18 (1H, d, J = 8.6 Hz, 3'-OH), 5.27 (1H, t, J = 8.6 Hz, H-3'), 4.66 (1H, d, J = 10.7 Hz, CH2), 4.57 (1H, dd, J = 5.6 Hz, J = 8.5 Hz, H-2'), 4.47 (1H, d, J = 10.8 Hz, CH2), 4.41 (2H, d, J = 10.8 Hz, CH2), 3.29 (3H, s, OMs), 3.22 (3H, s, OMs); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 165.67, 162.33, 152.33, 152.20, 150.75, 142.63, 133.28, 132.56, 128.57, 128.52, 125.52, 82.34, 81.79, 74.77, 69.00, 68.46, 66.11, 36.87 (OMs), 35.85 (OMs)
【０１１２】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)−７−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルオキシメチル−３−(６−ベンゾイルアデニン−９−イル)−２−オキサ−５−チオビシクロ[２：２：１]ヘプタン（６８）
化合物６６（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ中に溶解し、そしてＮａ２Ｓ（２９０ｍｇ、２当量）を加えた。反応液は緑色に変化した。ｒ.ｔ.で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより、化合物１の十分な変換を確認する。反応混合物をブライン（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を合わせてブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして該溶媒を真空下で除去した。
残渣をＤＣＬＣによって精製して、化合物２（２６８ｍｇ、３０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：実測値  ４７８．０、計算値  ４７８．０（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.5-7.3 (8H, ABz), 6.46 (1H, s, H-1), 4.64 (2H, 2×d, J = 11.4 Hz, H-1''aおよびb), 4.56 (1H, d, J = 1 Hz, H-3'), 3.75 (1H, d, J = 1 Hz, H-2'), 3.04, 5.97 (2H, 2×d, J = 10.8 Hz, H-5'aおよびb), 3.02 (3H, s, OMs)。
【０１１３】
(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,７Ｓ)−１−７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホニルオキシメチル−３−(６−ベンゾイルアデニン−９−イル)−２−オキサ−５−チオビシクロ[２：２：１]ヘプタン（６９）
化合物６２（３．３０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３３ｍＬ）中に溶解し、そしてＮａ２Ｓ（１．６５ｇ、５当量）を加えた。３０分で、反応液の色は緑色から橙色に変化する。ＬＣＭＳにより、化合物２の十分な変換を確認する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該水相をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして該溶媒を真空下で除去して油状残渣（〜３ｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：実測値  ５６８．０、計算値  ５６８．１（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.5 (1H, br s, N-H), 8.65 (1H, s, ABz), 8.36 (1H, s, ABz), 7.99 (2H, 2×d, J = 7.3 Hz, ABz), 7.54 (1H, t, J = 7.3 Hz, ABz), 7.45 (2H, t, J = 7.3 Hz, ABz), 7.30-7.36 (5H, m, OBn), 6.61 (1H, d, J = 2.2 Hz, H-1'), 4.72 (1H, d, J = 11.6 Hz, H-1''a), 4.59 (1H, d, J = 11.3 Hz, H-1''b), 4.59 (1H, d, J = 1.6 Hz, H-3'), 4.91, (2H, s, OBn), 4.05 (1H, t, J = 2.0 Hz, H-2'), 3.17 (1H, d, J = 10.5 Hz, H-5'a), 3.05 (1H, d, J = 11.0 Hz, H-5'b), 3.02 (3H, s, OMs)。13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.1, 150.8, 149.2, 141.3, 136.1, 133.4, 132.5, 128.6, 128.6, 128.5, 128.2, 127.8, 127.7, 123.0, (ABz, OBn), 87.34 (C-4'), 87.25 (C-1'), 80.35 (C-3'), 72.05 (C-1''), 66.48 (OBn), 51.80 (C-2'), 37.67 (OMs), 36.00 (C-5')。
【０１１４】
化合物７０
化合物６９（２．３８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＢｚ（１．２４ｇ、２当量）を加え、そして１００℃まで終夜加熱した。ＬＣＭＳにより、化合物４への十分な変換を確認する。反応混合物を水（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そしてシリカ上で濃縮した。ＤＣＬＣによる精製により、化合物３（９４５ｍｇ、２工程で３８％）を得る。ＬＣＭＳ：実測値  ５９４．２、計算値  ５９４．１（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63-7.18 (17 H, ABz, OBz, OBn), 6.56 (1H, d, J = 2.2 Hz, H-1'), 4.72 (1H, d, J = 11.5 Hz, H-1''a), 4.69 (1H, d, J = 11.0 Hz, H-1''b), 4.57 (1H, d, J = 1.6 Hz, H-3'), 4.53 (1H, d, J = 11.6 Hz, OBn), 4.49 (1H, d, J = 12 Hz, OBn), 4.01 (1H, br s, H-2'), 3.24 (1H, d, J = 10.4 Hz, H-5'a), 2.99 (1H, d, J = 10.4 Hz, H-5'b)。13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 165.5, 152.1, 150.7, 149.2, 141.4, 136.2, 133.5, 133.2, 132.5, 129.5, 129.1, 128.6, 128.4, 128.3, 128.1, 127.7, 127.6 (ABz, OBz, OBn), 87.73 (C-4'), 87.32 (C-1'), 80.47 (C-3'), 71.88 (C-1''), 61.73 (OBn), 51.80 (C-2'), 36.43 (C-5')。
【０１１５】
化合物７１
化合物７０（９６６ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２７ｍＬ）中に溶解し、そしてＭｓＯＨ（９ｍＬ）を加えた。ｒ.ｔ.で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、十分な脱ベンジル化を確認する。＊反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を用いて希釈し、ブライン（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして該溶媒を真空下で除去して化合物６（７３９ｍｇ、９０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：実測値  ５０４．１、計算値  ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）。＊脱プリン化もまた検出され、従って冷却は有利であり得る。
【０１１６】
化合物７３
化合物７１（７３９ｍｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｍ  ＬｉＯＨ（７．５ｍＬ）を加えた。該反応液をｒ.ｔ.で撹拌した。更なる１Ｍ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を９０分後に加えた。更に６０分後に、反応の完結をＴＬＣ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１））によって確認した。該反応液をＮａＣｌ（８．５ｍＬ）を用いて飽和とした１Ｍ  ＨＣｌを用いてクエンチし、そして該混合物をブライン（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。相分離し、そして該水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして該溶媒を真空下で除去して黄色固体（化合物７２）を得て、このものを乾燥ピリジンと一緒に共蒸発した。該残渣を乾燥ピリジン（２５ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１当量）を加え、続いてＤＭＴＣｌ（５９７ｍｇ、１．２当量）を加え、そしてｒ.ｔ.で撹拌した。更なるＤＭＴＣｌ（２００ｍｇ）を加えた。２４時間後にＴＬＣ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１））は、化合物７３への十分な変換を示す。反応液をＤＣＭ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そして水（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて抽出し、そして有機相を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして該溶媒を真空下で除去して残渣を得て、このものをＤＣＬＣによって精製して、化合物６（５１８ｍｇ、２工程で５０％）を得た。ＬＣＭＳ：実測値  ７０２．２、計算値  ７０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
化合物７４
化合物７３（５１８ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ＤＣＩ（５２０μＬ、０．７当量、アセトニトリル中に溶解する）を加え、続いてビスアミダイト試薬（２４４μＬ、１当量）を加え、そしてＮ２雰囲気下、ｒ.ｔ.で撹拌した。更なるビスアミダイト試薬を加え（２×４０μＬ）、そして該フラスコを週末にわたって冷凍庫(frigde)に移した。ＬＣＭＳにより、アミダイトへの十分な変換を確認する。該反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして該溶媒を真空下で除去して化合物７４（６４２ｍｇ、９７％収率）を得た。ＬＣＭＳ：実測値  ９０２．２、計算値  ９０３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
９−(２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−β−Ｌ−トレオ−フラノシル)−２−アミノ−６−クロロプリン（７５）
１,２−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−メタンスルホニルオキシメチル−３−Ｏ−ベンジル−Ｌ−トレオ−ペントフラノース（２０．６ｇ、４０．０ｍｏｌ）を無水１,２−ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中に溶解し、そして２−アミノ−６−クロロプリン（７．５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド（１９．６ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、そのものが透明になるまで（１時間）還流し、そして室温まで冷却した。トリメチルシリルトリフレート（１４．５ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加え、そして該反応混合物を３時間還流した。該反応混合物を室緒まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）中にそそいだ。ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）を加え、そして３０分間激しく撹拌後に、該混合物を分液ろうとに移した。相分離し、そして該水相をＣＨＣｌ３（３×２５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３：ブライン（１：１、５００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で蒸発して赤色発泡体を得た。該生成物をドライカラムバキュームクロマトグラフィー（φ１０ｃｍ、５０〜１００容量％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、１０％ずつ増加、２×１００ｍＬ画分、続いて１〜１０容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１％ずつ増加、１００ｍＬ画分）によって精製した。ヌクレオシド７５を含有する該画分を貯蔵し、そして真空下で蒸発して白色発泡体（１５．６ｇ、６５％）を得た。更に、Ｎ７異性体（２．０ｇ）を単離した。化合物７５：Ｒｆ＝０．５９（１０容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ６２０．１；６２２．０（[ＭＨ]＋、計算値  ６２０．１）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (s, 1H, H8), 7.38-7.29 (m, 5H, Ar-H), 6.14 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H1'), 5.90 (dd (t様), 1H, J = 3.3 Hzおよび3.0 Hz, H2'), 5.29 (s br, 2H, NH2), 4.78 (d, 1 H, J = 10.6 Hz, CH2), 4.70 (d, 1 H, J = 11.3 Hz, CH2), 4.67 (d, 1 H, J = 11.8 Hz, CH2), 4.44 (d, 1 H, J = 11.3 Hz, CH2), 4.37 (d, 1 H, J = 10.6 Hz, CH2), 4.37 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H3'), 3.01 (s, 3H, Ms), 2.96 (s, 3 H, Ms), 2.14 (s, 3H, Ac)。13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 169.4 (CH3C(O)), 159.1, 153.2, 151.7 (C2, C4, C6), 140.4 (C8), 136.5, 128.8, 128.5, 128.4 (Ph), 125.3 (C5), 87.0 (C1'), 85.4 (C4'), 81.2 (C3'), 78.8 (C2'), 73.4 (CH2), 67.5, 65.8 (2×CH2), 37.7, 37.6 (2×Ms), 20.6 (CH3C(O))。元素分析（Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ１０Ｓ２として計算）計算値：Ｃ  ４２．６；Ｈ  ４．２；Ｎ  １１．３。実測値：Ｃ  ４２．５；Ｈ  ４．２；Ｎ  １１．０。
【０１１９】
９−(３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−β−Ｌ−トレオ−フラノシル)−２−アミノ−６−クロロプリン（７６）
化合物７５（５．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、そして飽和メタノール性アンモニア（１００ｍＬ）を加えた。該混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで該反応液を氷酢酸（約３０ｍＬ）を用いて中和することによってクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を加え、そして激しい撹拌の５分後に、該混合物を分液ろうとに移した。相分離し、そして該水相をＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして該溶媒を真空下で除去して白色固体の７６（４．６０ｇ、９９％）を得た。Ｒｆ＝０．６７（ＥｔＯＡｃ)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ５７８．１；５８０．０（[ＭＨ]＋、計算値  ５７８．１）。1H NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 8.03 (s, 1H, H8), 7.41-7.33 (m, 5H, Ar-H), 5.86 (d, 1H, J = 6.2 Hz, H1'), 5.71 (s br, 2H, NH2), 5.90 (“q”, 1H, J = 4.6 Hz, H2'), 4.82 (d, 1 H, J = 11.5 Hz, CH2), 4.72 (d, 1 H, J = 11.5 Hz, CH2), 4.68 (d, 1 H, J = 11.0 Hz, CH2), 4.44-4.32 (m, 5H, CH2(3), H3', OH), 3.10 (s, 3H, Ms), 2.98 (s, 3 H, Ms)。13C NMR (CD3CN, 100 MHz): δ 160.6, 154.7, 151.5, 142.3 (C2, C4, C6, C8), 138.4, 129.3, 129.0, 128.9 (Ph), 125.8 (C5), 88.4 (C1'), 83.8, 83.6 (C2', C4'), 77.5 (C3'), 73.9 (CH2), 69.6, 69.5 (2×CH2), 37.7, 37.5 (2×Ms)。元素分析（Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ１０Ｓ２として計算）計算値：Ｃ  ４２．６；Ｈ  ４．２；Ｎ  １１．３。実測値：Ｃ  ４２．５；Ｈ  ４．２；Ｎ  １１．０。
【０１２０】
９−(３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｌ−トレオ−フラノシル)−２−アミノ−６−クロロプリン（７７）
化合物７５（４．５０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（２×５０ｍＬ）中に溶解し、そして真空下で濃縮して微量の水を除去した。該化合物を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、そして無水ピリジン（６．３０ｍＬ、７７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＡＰ（３．８０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃まで冷却後に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。該反応混合物を更に４０分間撹拌し、そして氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、そして激しい撹拌の５分後に、該混合物を分液ろうとに移した。相分離し、そして該水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて塩酸（０．１Ｍ、２×１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で蒸発した。該残渣をＤＣＶＣ（φ６ｃｍ、０〜１００容量％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、５％ずつ増加、１００ｍＬ画分）によって精製した。Ｒｆ＝０．１８（容量比１:１のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ７１０．０；７１１．９（[ＭＨ]＋、計算値  710.0）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45 (s, 1H, H8), 7.42-7.36 (m, 5H, Ar-H), 7.16 (br. s, 2H NH2), 6.48-6.48 (m, 2H), 5.02 (dd, 1H, J = 6.2, 1.6 Hz), 4.85 (dd, 2H, J = 10.8, 1.1 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.57-4.48 (m, 3H), 3.34 (s, 3H, Ms), 3.18 (s, 3 H, Ms)。13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ 160.0, 153.8, 150.2, 141.2 (C2, C4, C6, C8), 136.4, 128.5, 128.5, 128.4 (Ph), 123.4 (C5), 117.7 (q, J = 319.7 Hz, CF3), 87.0 (C1'), 80.8, 80.2 (C3', C4'), 73.8 (CH2), 68.6, 68.4 (2×CH2), 59.8 (C2'), 36.9, 36.5 (2×Ms)。元素分析（Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ１１Ｓ３・０．２５ＥｔＯＡｃとして計算）計算値：Ｃ  ３６．１；Ｈ  ３．４；Ｎ  ９．６。実測値：Ｃ  ３６．１；Ｈ  ３．２；Ｎ  ９．５。注意：１９Ｆもまた記録し、たった１個のピークを示した。
【０１２１】
(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)−７−ベンジルオキシ−１−(メシルオキシメチル)−３−(グアニン−９−イル)−２,５−ジオキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン（７８）
３−ヒドロキシプロピオニトリル（３．５５ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．５０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、該温度をｒｔまで昇温させ、そして該混合物をｒｔで３０分間撹拌した。該反応混合物を０℃まで再び冷却し、そして無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解した９−(３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｌ−トレオ−フラノシル)−２−アミノ−６−クロロプリン（７７）（７．３４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下し、そして該温度をｒｔまで昇温した。８時間後に、該反応液をＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）：ブライン（１：９、２５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして該混合物を分液ろうとに移した。相分離し、そして該水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で蒸発して赤色油状物を得た。該生成物を最初に短いシリカプラグ（φ６ｃｍ、１０容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、５００ｍＬ）を通してろ過することによって精製し、次いで得られた物質をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）から沈降させて、黄褐色固体の７８（４．６４ｇ、９６％）を得た。Ｒｆ＝０．３１（１０容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ４６４．１（[ＭＨ]＋、計算値  ４６４．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.63 (s br, 1 H, NH), 7.72 (s, 1 H, H8), 7.30-7.24 (m, 3 H, Ar-H), 7.16-7.11 (m, 2 H, Ar-H), 6.65 (s br, 2 H, NH2), 5.86 (s, 1 H, H1'), 4.83 (d, 1 H, J = 11.5 Hz, H1''), 4.71 (d, 1 H, J = 11.4 Hz, H1''), 4.60 (d, 1 H, J = 1.8 Hz, H2'/H3'), 4.52 (d, 1 H, J = 11.9 Hz, PhCH2), 4.34 (d, 1 H, J = 11.9 Hz, PhCH2), 4.27 (d, 1 H, J = 1.8 Hz, H2'/H3'), 4.08 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, H5'), 3.86 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, H5'), 3.27 (s, 3 H, Ms)；13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ = 156.7 (C6), 153.8 (C2), 150.5 (C4), 137.0 (Ph), 135.6 (C8), 128.3, 127.9, 127.9 (Ph), 116.2 (C5), 86.8 (C4'), 85.5 (C1'), 80.2 (C3'), 76.4 (C2'), 72.5, 72.2 (Ph CH2, C5'), 66.4 (C1''), 36.8 (Ms)。元素分析（Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ７Ｓとして計算）計算値：Ｃ  ４９．２；Ｈ  ４．６；Ｎ  １５．１。実測値：Ｃ  ４９．４；Ｈ  ４．５；Ｎ  １５．２。
【０１２２】
(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)−７−ベンジルオキシ−１−(ベンゾイルオキシメチル)−３−(グアニン−９−イル)−２,５−ジオキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン（７９）
化合物７８をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中に溶解し、そしてＢｚＯＮａ（２．２２ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃まで６時間、次いで１２０℃まで３時間加熱した。該反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして水：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１、１００ｍＬ）を用いてクエンチした。相分離し、そして該水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブライン（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該生成物をドライカラムバキュームクロマトグラフィー（φ４ｃｍ、０〜１５容量％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン、１％ずつ増加、１００ｍＬ画分）によって精製した。ヌクレオシド７９を含有する該画分を貯蔵し、そしてこのものを真空下で蒸発して、白色固体（１１９０ｍｇ、９５％）を得た。Ｒｆ＝０．１５（５容量％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ４８８．３（[Ｍ−Ｈ]−、計算値  ４８８．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.63 (s, 1 H, NH), 7.95 (d, 2 H, J = 7.3 Hz, Bz), 7.67 (s, 1 H, H8), 7.64 (t, 1 H, J = 7.3 Hz, Bz), 7.50 (t, 3 H, J = 7.3 Hz, Bz), 7.24-7.18 (m, 3 H, Bn), 7.12-7.06 (m, 2 H, Bn), 6.54 (br s, 2 H. -NH2), 5.86 (s, 1 H, H1'), 4.79 (s, 2 H, H1''), 4.59 (d, 1 H, J = 1.8 Hz, H2'/H3'), 4.49 (d, 1 H, J = 11.9 Hz, PhCH2O), 4.34 (d, 1 H, J = 11.9 Hz, PhCH2O), 4.29 (d, 1 H, J = 1.8 Hz, H2'/H3'), 4.11 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, H5'a), 3.93 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, H5'b)；13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ = 165.3 (C(O)Ph), 156.7, 153.8, 150.1 (C2, C4, C6), 137.0 (Bn), 135.5 (C8), 133.7 (Bz), 129.4, 129.1, 128.9, 128.3, 127.9 (Ph), 116.3 (C5), 86.8, 85.9 (C4', C1'), 80.0, 76.4 (C2', C3'), 72.7, 72.2 (Ph CH2, C5'), 60.6 (C1'')。
【０１２３】
(１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)−３−(グアニン−９−イル)−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２,５−ジオキサビシクロ−[２.２.１]ヘプタン（８０）
化合物７９（２．３３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁し、そしてＰｄ(ＯＨ)２−Ｃ（２０％、２９２ｍｇ、１０％ｍｏｌのＰｄ）およびギ酸(formiat)アンモニウム（５．２４ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を加熱還流した。４時間後に、更なるＰｄ(ＯＨ)２−Ｃ（２０％、２９２ｍｇ、１０％ｍｏｌのＰｄ）を加え、そして更に４時間後に最後のＰｄ(ＯＨ)２−Ｃ（２０％、２９２ｍｇ、１０％ｍｏｌのＰｄ）を加えた。更に１２時間還流した。該触媒をろ紙を通してろ過することによって除去し、触媒を有する該ろ紙をＭｅＯＨ中で３０分間沸騰させ、次いで再びろ過した。該２個のメタノール性溶液を貯蔵し、そしてセライトを通してろ過した。該セライトを熱ＭｅＯＨを用いて十分に洗浄した。全てのメタノール性溶液を貯蔵し、そして濃縮した。Ｈ２Ｏ中に溶かし、そして２回凍結乾燥して、白色固体の７９（１１００ｍｇ、９０％）を得た。Ｒｆ＝０．０１（１０容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ２９６．１（[ＭＨ]＋、計算値  ２９６．１）；1H NMR (D2O, 400 MHz): δ = 7.90 (s, 1 H, H8), 5.91 (s, 1 H, H1'), 4.74 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, H2'/H3'), 4.40 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, H2'/H3'), 4.12 (d, 1 H, J = 8.6 Hz, H5'), 4.02 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, H5'), 4.01 (s, 2 H, H5'); 13C NMR (D2O, 100 MHz): δ = 158.7 (C6), 153.7 (C2), 150.8 (C4), 138.4 (C8), 115.4 (C5), 88.7 (C4'), 86.3 (C1'), 78.1 (C3'), 73.2, 72.4 (C2', C5'), 57.4 (C1'')；元素分析（Ｃ１１Ｈ１３Ｎ５Ｏ５・Ｈ２Ｏとして計算）計算値：Ｃ  ４２．２；Ｈ  ４．８；Ｎ  ２２．４。実測値：Ｃ  ４２．０；Ｈ  ４．５；Ｎ  ２２．２。
【０１２４】
(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)−１−(４,４'−ジメトキシトリチルオキシメチル)−３−(２−Ｎ−((ジメチルアミノ)メチリデン)−７−ヒドロキシ−グアニン−９−イル)−２,５−ジオキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン（８２）
化合物８０（８６０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．７７ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後に該反応は完結し、そしてほとんどのＤＭＦを真空下で除去した。得られたスラリー８１を無水ピリジン（２×２５ｍＬ）から２回共蒸発させ、そして無水ピリジン（１０ｍＬ）中に懸濁した。４,４'−ジメトキシトリチルクロリド（１．４８ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。ほとんどのピリジンを真空下で除去し、そして該残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶かし、そして半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該水相を合わせてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で蒸発して黄色発泡体を得た。該生成物をドライカラムバキュームクロマトグラフィー（φ４ｃｍ、０〜１０容量％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０．５％ずつ増加、１００ｍＬ画分）によって精製した。ヌクレオシド８２を含有する画分を貯蔵し、そして真空下で蒸発して、白色発泡体（１．１０ｇ、５８％）を得た。Ｒｆ＝０．０８（１０容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ６５３．３（[ＭＨ]＋、計算値  ６５３．３）；1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 11.29 (s, 1H, NH), 8.57 (s, 1H, N=CH), 7.87 (s, 1 H, H8), 7.46-7.40 (m, 2H, DMT), 7.35-7.22 (m, 7H, DMT), 6.93-6.88 (m, 4H, DMT), 6.00 (s, 1 H, H1'), 5.92 (d, 1 H, J = 3.8 Hz, H2'), 4.51 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, OH), 4.21 (dd, 1 H, J = 3.5 ,2.2 Hz, H3'), 4.05 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, H1''), 3.98 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, H1''), 3.74 (s, 6H, OCH3), 3.51 (d, 1 H, J = 10.2 Hz, H5'), 3.38 (d, 1 H, J = 10.2 Hz, H5'), 3.33 (s, 3H, NCH3), 3.15 (s, 3H, NCH3)；13C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 158.0 (DMT), 157.8, 157.4, 157.1 (C2, C6, N=CH), 149.2 (C4), 144.5 (DMT), 137.3 (C8), 135.2 (DMT), 129.6, 129.6, 127.7, 127.5, 126.6 (DMT), 118.9 (C5), 113.1 (DMT), 87.3, (C4'), 86.1 (C1'), 85.5 (DMT), 78.1 (C3'), 73.0, 72.7 (C1'', C2'), 60.0 (C5'), 54.9 (OCH3), 40.5, 34.6 (N(CH3)2)；元素分析（Ｃ３５Ｈ３６Ｎ６Ｏ７・Ｈ２Ｏとして計算）計算値：Ｃ  ６２．７；Ｈ  ５．７；Ｎ  １２．５。実測値：Ｃ  ６２．８；Ｈ  ５．４；Ｎ  １２．６。
【０１２５】
(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)−１−(４,４'−ジメトキシトリチルオキシメチル)−７−(２−シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノキシ)−３−[２−Ｎ−((Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ)メチリデン)−グアニン−９−イル]−２,５−ジオキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン（８３）
化合物８２（７５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、そして４,５−ジシアノイミダゾールのＭｅＣＮ（１．０Ｍ、０．８０ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌しながら加えた。２−シアノエチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．４０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を該反応混合物に滴下した。４時間後に、該反応液をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を用いて希釈し、このものを分液ろうとに移し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍ）を用いて抽出した。該水相を合わせてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を貯蔵し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４を使用）。ろ過後に、該有機層を真空下で蒸発させて黄色発泡体を得た。ＤＣＶＣ（φ２ｃｍ、１〜１０容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０．５％ずつ増加、５０ｍＬ画分（該カラムは、１容量％のＥｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃを用いて調製する））による精製により、白色固体のアミダイト８３（４８０ｍｇ、４９％）を得た。Ｒｆ＝０．５０（１容量％のＴＥＡ、１０容量％ＭｅＯＨのＤＣＭ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ８５３．２（[ＭＨ]＋、計算値  ８５３．４）；31P NMR (CDCl3 121 MHz) δ 151.7, 150.3。
【０１２６】
(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)−７−ベンジルオキシ−３−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル)−１−(メタンスルホニルオキシメチル)−２,５−ジオキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン（８４）
化合物７７（７．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解した。０℃まで冷却後に、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１０５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次いでｒｔで更に２時間撹拌した。該反応液を塩酸（１．０Ｍ、飽和ＮａＣｌを用いて飽和、１００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして激しい撹拌の５分後に、該混合物を分液ろうとに移した。相分離し、そして該水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブライン：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１、２００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で蒸発した。該残渣をＤＣＶＣ（φ６ｃｍ、５０〜１００容量％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、５％ずつ増加、２×１００ｍＬ画分）によって精製して、白色粉末のヌクレオシド８４（４．４９ｇｍｇ、８９％）を得た。Ｒｆ＝０．４９（２０容量％のｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ４８２．１；４８４．０([ＭＨ]＋、計算値  ４８２．１）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.09 (s, 1H, H8), 7.26-7.19 (m, 3H, Ar-H), 7.08-7.04 (m, 2H, Ar-H), 7.01 (br. s, 2H, NH2), 5.96 (s, 1H, H1'), 4.86 (d, 1H, J = 11.3 Hz, H5''), 4.76 (d, 1H, J = 11.3 Hz, H5''), 4.65 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H2'), 4.51 (d, 1H, J = 11.9 Hz, CH2), 4.32 (d, 1H, J = 11.7 Hz, CH2), 4.31 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H3'), 4.10 (d, 1H, J = 8.2 Hz, CH2), 3.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz, CH2), 3.28 (s, 3H, Ms)。13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ 159.6, 153.0, 149.0 (C2, C4, C6), 140.8 (C8), 136.7, 128.0, 127.8, 127.7 (Ph), 123.2 (C5), 86.8 (C4'), 85.6 (C1'), 80.0 (C3'), 75.8 (C2'), 72.3, 72.2 (C5', CH2Ph), 66.2 (C5''), 36.6 (Ms)。
【０１２７】
(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)−７−ベンジルオキシ−３−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル)−１−(ベンゾイルオキシメチル)−２,５−ジオキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン（８５）
化合物８４（４．４９ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中に溶解し、そしてＢｚＯＮａ（６．７６ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を１００℃で１６時間撹拌した。該反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびブライン：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１、４００ｍＬ）を加えた。該混合物を分液ろうとに移した。相分離し、そして該水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（半飽和、２×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で蒸発した。該残渣をＤＣＶＣ（φ６ｃｍ、５０〜１００容量％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、５％ずつ増加、２×１００ｍＬ画分；０〜１０容量％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１％ずつ増加、１００ｍＬ画分）によって精製して、白色粉末のヌクレオシド８５（３．３０ｇ、７０％）を得た。Ｒｆ＝０．４０（３５容量％のｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値  ５０８．２；５１０．１（[ＭＨ]＋、計算値  ５０８．１）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.05 (s, 1H, H8), 7.98 (d, 2H, J = 7.3 Hz, Bz), 7.68 (t, 1H, J = 7.3 Hz, Bz), 7.53 (t, 2H, J = 7.7 Hz, Bz), 7.25-7.15 (m, 3H, Bn), 7.05-7.00 (m, 4H, Bn, NH2), 5.98 (s, 1H, H1'), 4.85 (s, 2H, H5''), 4.67 (d, 1H, J = 1.8 Hz, H2'), 4.50 (d, 1H, J = 12.1 Hz, CH2), 4.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H3'), 4.34 (d, 1H, J = 11.7 Hz, CH2), 4.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz, CH2), 3.98 (d, 1H, J = 8.1 Hz, CH2)。13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ 165.1 (PhCO), 159.6, 152.9, 149.0 (C2, C4, C6), 140.6 (C8), 136.7, 133.5, 129.2, 128.9, 128.7, 128.0, 127.9, 127.7,127.6 (Ph), 123.2 (C5), 86.7 (C4'), 85.9 (C1'), 79.9 (C3'), 75.8 (C2'), 72.5, 72.1 (5', CH2Ph), 60.4 (C5'')。
【０１２８】
９−(３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−ヨード−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−(メタンスルホニルオキシメチル)−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル)−６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（８７）
９−(３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−(メタンスルホニルオキシメチル)−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)−６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（５８９ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）中に溶解し、ヨウ化リチウム（２０２ｍｇ、２当量)を加え、そして加熱還流した。２時間後に、ＬＣＭＳは、十分な変換を示す。溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該有機層をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして該溶媒を真空下で除去して橙色発泡体（５１４ｍｇ、９０％収率）を得た。
【０１２９】
９−(２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−５−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−(メタンスルホニルオキシメチル)−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)−６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（８８）
化合物８７（３０ｍｇ）をＤＭＦ／水（１：１）（２ｍＬ）中に溶解し、そして続いてアジ化ナトリウム（２６ｍｇ、１０当量）を加えた。該反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質がアジドで置換された生成物へ変換されたことを確認する。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】図１は、Singh, S. K.; Kumar, R.; Wengel, J.によるJ. Org. Chem. 1998, 63, 10035-10039に記載のアミノ−ＬＮＡの製造に関する公知の方法を例示する図面である。
【図２】図２は、ＬＮＡアナログの製造に関する一般的な方法を例示する図面である。
【図３】図３は、ピリミジン塩基を有しない化合物についてのＣ２'位での反転を例示する図面である。
【図４】図４は、Ｃ２'位での反転についての更なる改変法を例示する図面である。
【図５】図５は、式ＶＩＩの好ましい化合物の製造を例示する図面である。公知の化合物１−(２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−５−Ｏ−メタン−スルホニル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン（２３）は、２'−ヒドロキシ基の遊離のための穏やかな脱アセチル化によって化合物（２４）に変換され、続いて閉環を伴わずに、オキシ−ＬＮＡ骨格を与える。次いで、該２'−ヒドロキシ基はメシル化されて、１−(３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−２,５−Ｏ−ジメタンスルホニル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン（２５）を得る。説明文：ｉ）５０％メタノール性アンモニア；ｉｉ）ＭｓＣｌ、ピリジン。
【図６】図６は、オリゴヌクレオチドの製造に有用な２個のアミノ−ＬＮＡホスホルアミドの製造に関する好ましい例を例示する図面である。説明文：ｉ）半飽和ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液；ｉｉ）ＭｓＣｌ、無水ピリジン、無水ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉｉ）ＤＢＵ、ＤＭＦ；ｉｖ）アセトン、０．１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４；ｖ）Ｔｆ２Ｏ、ＤＭＡＰ、無水ピリジン、無水ＣＨ２Ｃｌ２；ｖｉ）ＮａＮ３、無水ＤＭＦ；ｖｉｉ）ＰＭｅ３、ＮａＯＨ水溶液、ＴＨＦ；ｖｉｉｉ）ＣＨ２Ｏ、ＨＣＯ２Ｈ；ｉｘ）ａ）ＮａＯＢｚ、ＤＭＦ、ｂ）ＮａＯＭｅ；ｘ）２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ、Ｈ２、ＡｃＯＨ；ｘｉ）ＤＭＴ−Ｃｌ、無水ピリジン；ｘｉｉ）ＮＣ(ＣＨ２)２ＯＰ(Ｎ(ｉＰｒ)２)２、ＤＣＩ、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｘｉｉｉ）Ａｃ２Ｏ、ピリジン；ｘｉｖ）Ｅｔ３Ｎ、１,２,４−トリアゾール、ＰＯＣｌ３、ＭｅＣＮ；ｘｖ）１：１のＭｅＣＮ、飽和ＮＨ３水；ｘｖｉ）ＢｚＣｌ、ピリジン；ｘｖｉｉ）ＬｉＯＨ（水性）、ＴＨＦ。
【図７】図７は、アミノ−ＬＮＡの２'−アミノ基の更なるアシル化およびアルキル化を例示する図面である。
【図８】図８は、オリゴヌクレオチドの製造に有用なチオ−ＬＮＡホスホルアミドの製造に関する好ましい例を例示する図面である。説明文：ｉ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、アセトン、ＭｅＯＨ；ｉｉ）ＢｚＣｌ、ピリジン、ＤＭＦ；ｉｉｉ）０．２５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４水溶液、ＤＭＦ、８０℃；ｉｖ）Ｔｆ２Ｏ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；ｖ）Ｎａ２Ｓ、ＤＭＦ；ｖｉ）ＮａＯＢｚ、ＤＭＦ、１００℃；ｖｉｉ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ；ｖｉｉｉ）ＤＭＴ−Ｃｌ、ピリジン；ｉｘ）Ｐ(ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ)(Ｎ(ｉ−Ｐｒ)２)２、４,５−ジシアノイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２。
【図９】図９は、重要な中間体３１（式Ｉの化合物の好ましい例である）からのアミノ−ＬＮＡアナログ３３およびチオ−ＬＮＡアナログ６０の製造を例示する図面である。説明文：ｉ）チオ酢酸カリウム、ＤＭＦ；ｉｉ）ＤＭＦ中のアジ化ナトリウム；ｉｉｉ）ＴＨＦ中のＬｉＯＨ；ｉｖ）ＮａＯＨ水溶液、Ｍｅ３Ｐ、ＴＨＦ。
【図１０】図１０は、重要な中間体６２からの、α−Ｌ−オキシ−ＬＮＡ  Ａ（６３）およびα−Ｌ−アミノ−ＬＮＡ  Ａ（６５）の製造、並びにエポキシド（６６）（このものは、異なる求核体を用いて開環して、アジド（６７）またはチオ−ＬＮＡ（６８）のいずれかを与える）の製造を図示する図面である。説明文：ｉ）Ｔｆ２Ｏ、ピリジン、ＤＣＭ；ｉｉ）ＬｉＯＨ水溶液、ＴＨＦ；ｉｉｉ）ＮａＮ３、ＤＭＦ；ｉｖ）ＮａＯＨ、ＰＭｅ３、ＴＨＦ；ｖ）ＭｓＯＨ、ＤＣＭ；ｖｉ）Ｎａ２Ｓ、ＤＭＦ。
【図１１】図１１は、オリゴヌクレオチドの製造に有用なα−Ｌ−チオ−ＬＮＡホスホルアミドの製造に関する好ましい例を例示する図面である。説明文：ｉ）Ｎａ２Ｓ、ＤＭＦ；ｉｉ）ＮａＯＢｚ、ＤＭＳＯ、１００℃；ｉｉｉ）ＭｓＯＨ、ＤＣＭ；ｉｖ）ＬｉＯＨ水溶液、ＴＨＦ；ｖ）ＤＭＴ−Ｃｌ、ＤＭＡＰ、ピリジン；ｖｉ）Ｐ(ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ)−(Ｎ(ｉ−Ｐｒ)２)２、４,５−ジシアノイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２。
【図１２】図１２は、オリゴヌクレオチドの製造に有用なα−Ｌ−ＬＮＡ−Ｇホスホルアミドの製造に関する好ましい例を例示する図面である。説明文：ｉ）ＢＳＡ、ＴＭＳＯＴｆ、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ；ｉｉ）半飽和メタノール性ＮＨ３；ｉｉｉ）Ｔｆ２Ｏ、ＤＭＡＰ、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｖ）ＮａＯＢｚ、ＤＭＳＯ；ｖｉ）ＮＨ４ＨＣＯ２、Ｐｄ(ＯＨ)２−Ｃ、ＭｅＯＨ；ｖｉｉ）(ＣＨ３Ｏ)２ＣＨＮ(ＣＨ３)２、ＤＭＦ；ｖｉｉｉ）ＤＭＴ−Ｃｌ、ピリジン；ｉｘ）ＮＣ(ＣＨ２)２ＯＰ(Ｎ(ｉＰｒ)２)２、４,５−ジシアノイミダゾール、ＭｅＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｘ）ＬｉＯＨ水溶液、ＴＨＦ。
【図１３】図１３は、本発明に記載する特に興味深い化合物を例示する図面である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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