(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ６レセプター親和性を一般的に有する、式（Ｉ）〔式中、Ａｒ、Ｒ1およびＲ2は明細書で定義されているとおりである〕で表される化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒化合物に関する。本発明は、さらにそのような化合物を含有する医薬組成物、治療薬としてのそれらの使用、およびその製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005502649.tif 000027
（式中、
Ａｒは、場合によりハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換された、ナフチルまたはフェニルであり；
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ2は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒化合物。
【請求項２】
Ａｒが置換されていないナフチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が
１−〔２−メトキシ−５−（ナフタレン−１−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン、または
１−〔２−メトキシ−５−（ナフタレン−２−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン
である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、フルオロまたはメトキシにより置換されたナフチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
化合物が
１−〔５−（４−フルオロ−ナフタレン−１−スルホニル）−２−メトキシフェニル〕−ピペラジン、または
１−〔２−メトキシ−５−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン
である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが置換されていないフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
化合物が
１−（５−ベンゼンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、メトキシ、フルオロまたはクロロにより置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
化合物が
１−〔５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン、
１−〔２−メトキシ−５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル〕−ピペラジン、
１−〔５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン、
１−〔５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン、
１−〔５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−４−メチル−ピペラジン、
１−〔５−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン、
１−〔５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン、または
４−〔５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−４−メチル−ピペリジン
である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の少なくとも１種の化合物の治療的に有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体との混合物で含む医薬。
【請求項１１】
５−ＨＴ６レセプターに関連する病気の処置のための、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ai）式（b）
【化２】
2005502649.tif 000028
（式中、Ｐは保護基であり、Ｒ1は請求項１に定義したとおりである）
の化合物を、一般式
【化３】
2005502649.tif 000029
（式中、Ａｒは請求項１に定義したアリールである）
の化合物と反応させること、
aii）脱保護すること、および
aiii）場合によりアルキル化して、式（I）
【化４】
2005502649.tif 000030
（式中、Ａｒ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義したとおりである）
の化合物を得ること、または
bi）式（b）
【化５】
2005502649.tif 000031
（式中、Ｐは保護基であり、Ｒ1は請求項１に定義したとおりである）
の化合物を、式
【化６】
2005502649.tif 000032
の化合物と反応させること、
bii）さらに、式
【化７】
2005502649.tif 000033
（式中、Ａｒは請求項１に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン化物である）
のグリニャール試薬と反応させること、
biii）脱保護すること、および
biv）場合によりアルキル化して、式（I）
【化８】
2005502649.tif 000034
（式中、Ａｒ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義したとおりである）
の化合物を得ること、ならびに所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法または等価な方法により製造される、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
病気の処置のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
５−ＨＴ６レセプターに関連する病気の処置用医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【０００２】
【化９】
2005502649.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ａｒは、場合によりハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換された、ナフチルまたはフェニルであり；
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ2は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）
で示される（アリールスルホニル−フェニル）−ピペラジン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒化合物に関する。
【０００４】
これらの化合物は、５−ＨＴ６レセプターに対する非常に優れた親和性を有することが分かっている。したがって、これらの化合物は、このレセプタに関連する病気の処置に好適である。
【０００５】
神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の、脳における主要モジュレーター神経伝達物質としての作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７と名付けられる多くのレセプターファミリーにより仲介される。脳における高レベルの５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡに基づき、５−ＨＴ６レセプターは、中枢神経系障害の病理および処置において役割を果たすことができる、と云われている。特に、５−ＨＴ６選択性リガンドは、ある種のＣＮＳ障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認識記憶の増強）、睡眠障害、食欲不振症および過食症などの栄養障害、パニック攻撃、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン等の薬物乱用による禁断症、精神分裂病、ならびにまた脊髄外傷および／または頭部損傷に関連する障害、例えば水頭症の処置に潜在的に有用であることが確認されている。そのような化合物はまた、ある種の胃腸（GI）障害、例えば機能性腸障害の治療への使用も期待されている。（例えばB.L.Rothら、J.Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1403-14120頁、D.R.Sibleyら、Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327、A.J.Sleightら、Neurotransmission 1995, 11, 1-5、およびA.J. Sleightら、Serotonin ID Research Alert, 1997, 2（3）, 115-8を参照）。さらに、５−ＨＴ６アンタゴニストおよび５−ＨＴ６アンチセンスアリゴヌクレオチドのラットにおける飼料摂取を下げる効果が報告されている（Br J Pharmac. 1999 Suppl 126, 66頁およびJ Psychopharmacol Suppl A64 1997, 255頁）。
【０００６】
５−ＨＴ６親和性を有する幾つかのアリールスルホニル化合物が、例えばＥＰ０９３０３０２またはＷＯ０１／９８２７９に記載されているが、驚くべきことに、式Ｉの新規な化合物は、親和性がより大きく、したがって、本明細書中に記載する中枢神経障害の処置または予防に好適であるか、または非常に望ましいことがわかった。
【０００７】
本発明の目的は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒化合物それ自体、および薬学的に活性な物質としてのそれら化合物、それらの製造、本発明の化合物に基づいた医薬およびその製造、ならびにアルツハイマー病、中枢神経障害、例えば、精神病、精神分裂病、躁うつ病、神経学的障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症およびハンチントン病、機能性腸障害もしくは食餌摂取の減少を必要とする障害を含む胃腸病を含む、５−ＨＴ６系のモジュレーションに基づく病気のコントロールまたは予防における式Ｉの化合物の使用である。
【０００８】
本発明は、総ての薬学的に許容され得るプロドラッグも開示する。
【０００９】
他に指示がない限り、明細書および請求項を含む本願において使用する下記の用語は、下記の定義を有する。本明細書および付随する請求項で使用するように、単数形は、本文が明確に指定していない限り、複数形を含むものとする。
【００１０】
「アルキル」は、他に指示がない限り、炭素および水素原子のみからなる、１〜１２個の炭素原子を有する、１価の直鎖状または分岐した飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を含むが、これらに限定するものではない。
【００１１】
「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、他に指示がない限り、炭素および水素原子のみからなる、１〜６個の炭素原子を有する、１価の直鎖状または分岐した飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含むが、これらに限定するものではない。
【００１２】
「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ基を意味し、ここでＲは本明細書中に定義する低級アルキル基である。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むが、これらに限定するものではない。
【００１３】
「アリールスルホニル」は、−ＳＯ2Ｒ基を意味し、ここでＲは本明細書中に定義するアリール基である。アリールスルホニル基の例は、ベンゼンスルホニル、３−クロロベンゼンスルホニル、ナフタレン−２−スルホニル、ナフタレン−１−スルホニル等を含むが、これらに限定するものではない。
【００１４】
「アリール」は、フェニル、ナフタ−２−イル、ナフタ−１−イル、フルオロフェニル、ジクロロフェニル等を意味する。
【００１５】
「保護基」または「保護する基」は、合成化学でそれに通常関連する意味で、多官能性化合物における反応性箇所の一つを選択的にブロックし、化学反応が別の保護されていない反応性箇所で選択的に起こり得るようにする基を意味する。本発明の特定の工程は、反応物中に存在する反応性窒素原子をブロックする保護基に依存している。
【００１６】
「アミノ保護基」は、合成工程の際に好ましくない反応物に対して窒素原子を保護するための有機基を指し示す保護基を意味し、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を含むが、これらに限定するものではない。当業者は、除去しやすく、そして後に続く反応に耐えられ得る基をどのように選択するかを理解するであろう。
【００１７】
「任意の」または「場合により」は、その後に続いて記載される出来事または状況が起こり得るが、起こる必要はないこと、およびその記載が、その出来事または状況が起こる場合と、起こらない場合とを含むことを意味する。
【００１８】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それに関連して説明される反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。異なることを指示しない限り、本発明の反応で使用する溶媒は不活性溶媒である。
【００１９】
「薬学的に許容され得る」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもまたは他の意味でも好ましくないことはない、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、獣医学的ならびにヒト用医薬用途に使用できることを含む。
【００２０】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に定義されるとおりの薬学的に許容され得る、親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、
−無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等で形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等で形成される酸付加塩、あるいは
−親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか、または有機もしくは無機塩基と配位する場合に形成される塩。使用可能な有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン（tromethamine）等を含む。使用可能な無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。
【００２１】
薬学的に許容され得る塩への言及は、すべて、同じ酸付加塩の、本明細書中に定義する溶媒付加形態（溶媒化合物）または結晶形態（多形）を含むものとする。
【００２２】
「溶媒化合物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態において一定モル比の溶媒分子をトラップし、それによって溶媒化合物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒化合物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒化合物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と物質の一つとの組合せにより形成され、そこでは、水がＨ2Ｏとしてのその分子状態を維持しており、そのような組合せは一種以上の水和物を形成することができる。
【００２３】
「プロドラッグ」は、所望の薬理学的な効果を発揮させるために、投与の後、患者の生体内で、例えば生物学的液体または酵素により、化合物の薬理学的に活性な形態に代謝される必要がある、化合物の薬学的に不活性な形態を意味する。プロドラッグは、吸収の前、吸収の間、吸収の後に、あるいは特定の部位で代謝されることができる。代謝は多くの化合物で主として肝臓で起こるが、他のほとんどすべての組織および器官、特に肺が様々な程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態は、例えば生物利用性を向上させるため、不快な特徴、例えば苦味または胃腸刺激性を隠蔽するかまたは低減させることなどにより被検者の受容性を改善するため、静脈内使用などのために溶解度を変化させるため、長期間または持続的に放出または送達するため、処方しやすさを改良するため、あるいはその化合物を部位特異的に送達するために利用できる。本明細書中では、ある化合物への言及は、化合物のプロドラッグ形態を含む。
【００２４】
「被検者」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；非ヒト霊長目、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ；家庭動物、例えばウサギ、イヌおよびネコ；実験室動物、例えばラット、マウスおよびモルモットを含む、齧歯類などを含む、哺乳綱区分のすべてのメンバーを意味するが、これらに限定するものではない。非哺乳動物の例は、鳥類などを含むが、これらに限定するものではない。用語「被検者」は、特定の年齢または性を指定しない。
【００２５】
「治療的有効量」は、病気の状態を処置するために被検者に投与した時に、その病気の状態を処置するのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、処置している病気の状態、処置する病気の重度、被検者の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、担当する医師または獣医師の判断、その他のファクターにより異なる。
【００２６】
「病気の状態」は、すべての病気、状態、症状、または徴候を意味する。
【００２７】
本願全体にわたって、下記の略号を下記の意味で使用する。
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
Ｈａｌ      ハロゲンまたはハロゲン化物
opt.        任意に
Ｐ          保護基
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ    トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【００２８】
一般的に、本願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の生成のためのBilestein Instituteコンピュータ化方式ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）Ｖ．４．０に基づく。
【００２９】
例えば、Ａｒが３−クロロフェニルであり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2が水素である式（I）の化合物は、１−〔５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジンと命名される。
【００３０】
本発明の化合物の中で、式（I）の特定の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒化合物が好ましい。
【００３１】
特に好ましい化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒化合物は、Ｒ1がメチルである化合物を含む。特に好ましい化合物は、アリール基が置換されていないナフチルである化合物、例えば下記の化合物である。
１−〔２−メトキシ−５−（ナフタレン−１−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン、または
１−〔２−メトキシ−５−（ナフタレン−２−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン。
【００３２】
さらに好ましい化合物は、アリール基が、フルオロまたはメトキシにより置換されたナフチルである化合物、例えば下記の化合物である。
１−〔５−（４−フルオロ−ナフタレン−１−スルホニル）−２−メトキシフェニル〕−ピペラジン、または
１−〔２−メトキシ−５−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン。
【００３３】
好ましい化合物はさらに、アリール基が置換されていないフェニルである化合物、例えば下記の化合物である。
１−（５−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン。
【００３４】
さらに好ましい化合物は、アリール基が、クロロ、メトキシ、フルオロまたはジ−クロロにより置換されたフェニルである化合物、例えば下記の化合物である。
１−〔５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン、
１−〔２−メトキシ−５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル〕−ピペラジン、
１−〔５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン、
１−〔５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン、
１−〔５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−４−メチル−ピペラジン、
１−〔５−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン、
１−〔５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン、または
４−〔５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−４−メチル−ピペリジン。
【００３５】
本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造してもよい。
ai）式（b）
【００３６】
【化１０】
2005502649.tif 000003
【００３７】
（式中、Ｐは保護基であり、Ｒ1は上に定義したとおりである）
の化合物を、式
【００３８】
【化１１】
2005502649.tif 000004
【００３９】
（式中、Ａｒは上に定義したアリールである）
の化合物と反応させること、
aii）脱保護すること、および
aiii）場合によりアルキル化して、式（I）
【００４０】
【化１２】
2005502649.tif 000005
【００４１】
（式中、Ａｒ、Ｒ1およびＲ2は、上に定義したとおりである）
の化合物を得ることか、または
bi）式（b）
【００４２】
【化１３】
2005502649.tif 000006
【００４３】
（式中、Ｐは保護基であり、Ｒ1は上に定義したとおりである）
の化合物を、式
【００４４】
【化１４】
2005502649.tif 000007
【００４５】
の化合物と反応させること、
bii）さらに、式
【００４６】
【化１５】
2005502649.tif 000008
【００４７】
（式中、Ａｒは上に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン化物である）
のグリニャール試薬と反応させること、
biii）脱保護すること、および
biv）場合によりアルキル化して、式（I）
【００４８】
【化１６】
2005502649.tif 000009
【００４９】
（式中、Ａｒ、Ｒ1およびＲ2は、上に定義したとおりである）
の化合物を得ること、ならびに所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することにより製造してもよい。
【００５０】
これらの化合物の製造に使用する出発原料および試薬は、一般的に、商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co.から入手できるか、または当業者には公知の方法により、文献、例えば Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals、および Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 に記載されている手順に従って製造される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できる幾つかの方法を単に例示しているだけであり、様々な変形がこれらの合成反応スキームには可能であり、本明細書に含まれる開示を参照する当業者に示唆されるだろう。
【００５１】
合成反応スキームの出発原料および中間体は、所望の場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない慣用の技術を使用して単離および精製してもよい。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む通常の手段を使用して分析することができる。
【００５２】
そうでない場合を指示しない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、大気圧で、約−７８〜約１５０℃、より好ましくは約０〜約１２５℃の範囲の温度で、最も好ましくかつ便利にはほぼ室温（または周囲温度）、例えば約２０℃で行う。
【００５３】
【化１７】
2005502649.tif 000010
【００５４】
一般式（a）で示される１−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジンを、耐酸性保護基、例えばトリフルオロアセチルで保護し、一般式（b）で示される保護されたピペラジンまたはピペリジン誘導体を得ることができる。Ｒ2がアルキルである式（I）の化合物が所望である場合、窒素のアルキル化をこの時点で、またはこのスキームの工程５で行うことができる。工程２で、一般式（b）の化合物のクロロスルホン化により、式（c）で示されるクロロスルホンを得ることができ、この化合物を、工程３に示すように、一般式ＡｒＭｇＨａｌ（式中、ハロゲン化物（Ｈａｌ）は好ましくはブロミドである）のグリニャール試薬で処理した後、式（d）で示される保護された化合物を得ることができる。工程４で、強塩基、例えば水酸化ナトリウムで脱保護することにより、Ｒ2が水素である一般式（I）で示されるピペラジンまたはピペリジン化合物を得ることができる。工程３および４は、式（d）で示される保護された化合物を単離することなく、連続的に行うことができる。工程５で、アルキル化されたピペラジンまたはピペリジン化合物が所望である場合、この時点で、当業者に周知の方法、例えばEschweiler-Clark法、すなわちホルムアルデヒドおよびギ酸による第二級アミンの処理により、または塩基の存在下で適切なアルキルハロゲン化物との反応により、アルキル化を行うことができる。
【００５５】
あるいは、式（b）の化合物を、この分野で周知の手順により、一般式ＡｒＳＯ2Ｃｌの化合物と反応させ、式（d）で示される保護された化合物を得ることができ、この化合物を脱保護した後、Ｒ2が水素である式（I）の化合物を得ることができる。アルキル化された化合物が所望である場合、本明細書に記載されたとおりにアルキル化を行うことができる。
【００５６】
本発明の化合物は、選択的５−ＨＴ６レセプター親和性を有し、それ自体で、ある種のＣＮＳ障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認識記憶の増強）、睡眠障害、栄養障害、例えば食欲不振症および過食症、パニック攻撃、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン等の薬物乱用による禁断症、精神分裂病、ならびにまた脊髄外傷および／または頭部損傷に関連する障害、例えば水頭症の処置に有用であることが期待される。そのような化合物は、ある種のＧＩ（胃腸）障害、例えば、機能性腸障害の処置におけるまたは食餌摂取の減少のための使用に期待されている。
【００５７】
本発明の化合物の薬理学は、この分野で認められている手順により確認した。供試化合物の５−ＨＴ６レセプターにおける親和性を、ラジオリガンド結合および機能性アッセイで測定するためのインビトロ技術は、例１２に記載されている。
【００５８】
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物あるいはその個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、ならびに場合により他の治療的および／または予防的成分と共に含む、医薬組成物を包含する。
【００５９】
一般的に、本発明の化合物は、治療的に有効な量で、類似の用途に使用できる薬剤を投与する妥当な様式のいずれかで投与される。好適な投与量は、多くのファクター、例えば処置すべき病気の重度、患者の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与の経路および形態、投与の目的、関与する医師の選択および経験に応じて、典型的には１日１〜５００mg、好ましくは１日１〜１００mg、最も好ましくは１日１〜３０mgである。そのような病気を処置する分野の通常の当業者なら、過度の実験をせずに、個人の知識および本願の開示により、特定の病気に対する本発明の化合物の治療的に有効な量を確定することができる。
【００６０】
一般的に、本発明の化合物は、経口（口腔および舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所的、経肺、膣内、または非経口的（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下および静脈内を含む）投与に適切なものを包含する薬学的製剤として、または吸入または通気による投与に適した形態で投与する。好ましい投与様式は、苦痛の度合いに応じて調節できる、都合のよい一日投薬管理を使用する経口投与である。
【００６１】
本発明の化合物は、１種以上の慣用の補助剤、担体または希釈剤と共に、医薬組成物の形態および単位剤形に配合することができる。医薬組成物および単位剤形は、慣用の成分を慣用の比率で、他の活性化合物または成分と共にまたは無しで含んでもよく、単位剤形は、採用された意図する１日当りの投薬量範囲に応じた適切な有効量の活性成分を含んでもよい。医薬組成物は、固体、例えば、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、または液体、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤、あるいは直腸または膣内投与用の坐剤の形態で、または非経口的に使用するための無菌の注入可能な溶液の形態で使用できる。したがって、錠剤１個あたり、約１ミリグラム、またはより広く、約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含む製剤が適切な典型的単位剤形である。
【００６２】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形で製剤化することができる。医薬組成物および剤形は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を活性成分として含んでもよい。薬学的に許容され得る担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用し得る１種以上の物質であってよい。粉末では、担体は一般的に細かく分割した固体であって、細かく分割した活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは約１〜約７０％の活性成分を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含むが、これらに限定されない。用語「製剤」は、活性化合物と担体としてのカプセル封入材料との配合物を包含するものであり、活性成分が、担体を伴うかまたは伴わずに、それに関連する担体により取り囲まれているカプセル剤を与える。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、固体形態として経口投与に適切である。
【００６３】
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体形態製剤、または使用の直前に液体形態製剤に変換する固体形態製剤を含む。乳剤は、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、また乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシアを含んでもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、香料、安定化剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、細かく分割した活性成分を水中に、粘性物質、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、その他の周知の懸濁化剤と共に分散させることにより調製することができる。固体形態製剤は、液剤、懸濁剤および乳剤を包含し、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人造または天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでもよい。
【００６４】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射または連続注射による）用に製剤化してもよく、アンプル剤、予め充填した注射器、小容量注入剤、または保存剤を加えた繰り返し投薬用容器の単位剤形で存在してもよい。組成物は、油性または水性媒体中の、懸濁剤、液剤または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形態を取ってもよい。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）および注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を包含し、処方用助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を包含してもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適切な媒体、例えば無菌で発熱物質を含まない水により構成されるために、無菌固体の無菌単離によりまたは溶液から凍結乾燥により得た粉末形態であってもよい。
【００６５】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として製剤化してもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤で製剤化してもよい。ローション剤は、水性または油性基剤で製剤化してもよく、一般的に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含む。口中の局所投与に適切な製剤は、風味を付けた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むトローチ剤；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュ剤を含む。
【００６６】
本発明の化合物は、坐剤として投与されるように製剤化してもよい。低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物を先ず融解させ、活性成分を、例えば攪拌により均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を適当な大きさの型に流し込み、冷却させ、固化させる。
【００６７】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してもよい。活性成分に加えて、そのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム剤またはスプレー剤がこの分野で適切であることが知られている。
【００６８】
本発明の化合物は、鼻噴投与用に製剤化することができる。慣用の手段、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーにより、溶液または懸濁液を鼻腔に直接塗布する。製剤は、単回または複数回投薬形態で提供されてもよい。後者のドロッパーまたはピペットの場合、これは、患者が適切な予め決められた量の溶液または懸濁液を投与することにより達成される。スプレーの場合、これは、例えば計量供給する噴霧ポンプにより達成することができる。
【００６９】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、エーロゾル投与用、特に呼吸管への投与用に製剤化してもよい。化合物は一般的に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒子径を有する。そのような粒子径は、この分野で公知の手段、例えば微粒化により得てもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、あるいは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含む加圧容器で提供される。エーロゾルは、レシチンなどの界面活性剤も含むのが都合がよい。投薬量は、計量供給バルブにより制御してもよい。あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で与えられてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位剤形、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジまたはブリスターパックで存在してもよく、そこから粉末を吸入器により投与してもよい。
【００７０】
所望の場合、製剤は、活性成分を、持続的または制御的に放出投与するために適合された腸溶コーティングで製造することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬剤送達装置中に配合することができる。これらの送達システムは、化合物の持続的放出が必要な場合および患者のコンプライアンスが重要な場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、皮膚に接着する固体支持体に取り付けることが多い。問題とする化合物は、浸透増進剤、例えばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達システムは、手術または注入により皮下層中に挿入される。皮下植込剤は、本化合物を、脂溶性膜、例えばシリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に封入する。
【００７１】
医薬製剤は、単位剤形であるのが好ましい。そのような形態では、製剤は、適量の活性成分を含む単位投薬量に再分割されている。単位剤形は、包装された製剤であることができ、包装は個別量の製剤、例えば包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤自体であることができ、あるいは適当な数のこれらの包装形態であることができる。
【００７２】
他の適切な薬学的担体およびそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995、E.W. Martin編、Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania に記載されている。本発明の化合物を含む代表的な薬学的製剤は、例６〜１１に記載される。
【００７３】
例
当業者が本発明をより深く理解し、実行できるようにするために、下記の製造および例を記載する。これらの例は、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明を例示するだけである。
【００７４】
例１
１−〔２−メトキシ−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン
【００７５】
【化１８】
2005502649.tif 000011
【００７６】
工程１
２，２，２−トリフルオロ−１−〔４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−エタノン
【００７７】
【化１９】
2005502649.tif 000012
【００７８】
トリフルオロ酢酸無水物（２３．０７ｇ、０．１１モル）を、氷冷している１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（１９．２ｇ、０．１モル）およびピリジン（８．８５ｇ、０．１１モル）のジクロロメタン（３００ml）溶液に窒素雰囲気中で滴下しながら加えた。常温で１時間後、１０％ ＨＣｌ水溶液を加えた。各層を分離し、有機相を水（２ｘ１００ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して２，２，２−トリフルオロ−１−〔４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−エタノンを明赤色の油状物（２８g）を得たが、これを精製せずに工程２で使用した。
【００７９】
工程２
４−メトキシ−３−〔４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル〕−ベンゼンスルホニルクロリド
【００８０】
【化２０】
2005502649.tif 000013
【００８１】
２，２，２−トリフルオロ−１−〔４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−エタノン（１４ｇ、０．４８モル）のジクロロメタン（２０ml）溶液をクロロスルホン酸（７５ml）に、内部温度が−５℃を超えないような速度で加えた。この温度で１０分後、溶液を氷水（５００g）上に徐々に注ぎ、沈殿物を濾過し、冷水（２×１００ml）および冷ジエチルエーテル（２００ml）で洗浄した。得られた固体をジエチルエーテルから再結晶させ、４−メトキシ−３−〔４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル〕−ベンゼンスルホニルクロリドを白色粉末として得た（７．７ｇ、４１％）、ＭＳ、ＭＨ+３８７、融点１２５〜１２７．３℃。
【００８２】
工程３
２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−〔２−メトキシ−５−（ナフタレン−１−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
【００８３】
【化２１】
2005502649.tif 000014
【００８４】
４−メトキシ−３−〔４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル〕−ベンゼンスルホニルクロリド（０．１９ｇ、０．５ミリモル）のＴＨＦ（０．５ml）溶液に、アルゴン雰囲気中、０℃で、１−ナフチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、２ml、１ミリモル）を滴下して加えた。この温度で１時間攪拌した後、塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチル（２０ml）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル（７：３、v/v）で溶離）により精製し、２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−〔２−メトキシ−５−（ナフタレン−１−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（１）を白色固体として得た（０．１１０g、４７％）、ＭＳ、ＭＨ+４７９。
【００８５】
同様に工程３に従うが、ただしナフチルマグネシウムブロミドを適切なアリールマグネシウムブロミドで置き換え、下記の化合物を製造した。
２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−〔２−メトキシ−５−（ナフタレン−２−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（２）、白色の固体として、ＭＳ，ＭＨ+ ４７９；
１−｛４−〔５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３）、白色の固体として、ＭＳ，ＭＨ+ ４６３；
１−｛４−〔５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−４−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３ａ）；
１−｛４−〔５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４）、白色の固体として、ＭＳ，ＭＨ+ ４６３；
１−｛４−〔５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５）、白色の固体として、ＭＳ，ＭＨ+ ４９７，４９８；
１−｛４−〔５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６）、白色の固体として、ＭＳ，ＭＨ+ ４５９；または
１−｛４−〔５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル〕ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（７）、白色の固体として、ＭＳ，ＭＨ+ ４４７。
１−｛４−〔５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−４−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（８）；
【００８６】
工程４
１−〔２−メトキシ−５−（ナフタレン−１−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン
【００８７】
【化２２】
2005502649.tif 000015
【００８８】
６Ｎ  ＮａＯＨの溶液（０．５ml）を、２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−〔２−メトキシ−５−（ナフタレン−１−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（１）（０．１１０g、０．２３ミリモル）のメタノール懸濁液に加えた。８０℃で１０分間攪拌した後、水（１０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ml）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮し、１−〔２−メトキシ−５−（ナフタレン−１−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン（１０１）を白色固体として得た（０．０６０g、６８％）、ＭＳ、ＭＨ+３８３。塩化水素塩をエタノール−塩化水素から製造した、融点１５４〜１５８℃。
【００８９】
同様に、２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−〔２−メトキシ−５−（ナフタレン−１−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（１）を工程３の適切なトリフルオロエタノン化合物で置き換え、下記の化合物を製造した。
２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−〔２−メトキシ−５−（ナフタレン−２−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝エタノン（２）から１−〔２−メトキシ−５−（ナフタレン−２−スルホニル）−フェニル〕−ピペラジン（１０２）を得た、ＭＳ，ＭＨ+ ３８３、融点２７９．９〜２８３．３℃。
１−｛４−〔５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−４−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３ａ）から１−〔５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−４−メチル−ピペラジン（１０３ａ）を得た、ＭＳ，ＭＨ+ ３６７、融点２６３．４〜２７２．１℃。
１−｛４−〔５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３）から１−〔５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン（１０３）を得た、ＭＳ，ＭＨ+ ３６７、融点２６３．４〜２７２．１℃。
１−｛４−〔５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４）から１−〔５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン（１０４）を得た、ＭＳ，ＭＨ+ ３６７、融点２６５〜２６６．３℃。
１−｛４−〔５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５）から１−〔５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕ピペラジン（１０５）を得た、ＭＳ，ＭＨ+ ４０２、融点２４５．９〜２４６．２℃。
１−｛４−〔５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６）から１−〔５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン（１０６）を得た、ＭＳ，ＭＨ+ ３６３、融点２６０．１〜２６０．６℃。
１−｛４−〔５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）２−メトキシフェニル〕ピペラジン−１−イル｝２，２，２−トリフルオロ−エタノン（７）から１−〔５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン（１０７）を得た、ＭＳ，ＭＨ+ ３５１、融点２４６．０〜２５０．１℃。
１−｛４−〔５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−４−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（８）から１−〔５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−４−メチル−ピペラジン（１０８）を得た。
【００９０】
例２
１−〔５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）２−メトキシフェニル〕−ピペラジン
【００９１】
【化２３】
2005502649.tif 000016
【００９２】
中間体を単離しない別の製造：
【００９３】
例１の工程２のとおりに製造した４−メトキシ−３−〔４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル〕−ベンゼンスルホニルクロリド（０．１９g）のＴＨＦ（０．５ml）溶液に、アルゴン雰囲気中、０℃で、４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、２ml、１ミリモル）を滴下して加えた。この温度で１時間攪拌した後、６Ｎ  ＮａＯＨの溶液（０．５ml）を加え、反応混合物を常温で２０時間攪拌した。水（１０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ml）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮し、１−〔５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）２−メトキシフェニル〕−ピペラジンを白色固体として得た（０．６５g、３６％）、ＭＳ、ＭＨ+３６３。
【００９４】
同様に、ただしフェニル−マグネシウムブロミドをメトキシフェニル−マグネシウムブロミドと置き換え、１−（５−ベンゼンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（２０１）、ＭＳ、ＭＨ+３３３、融点２７０．０〜２７３．０℃、を製造した。
【００９５】
例３
１−〔５−（４−フルオロ−ナフタレン−１−スルホニル）２−メトキシフェニル〕−ピペラジン
【００９６】
【化２４】
2005502649.tif 000017
【００９７】
例１の工程２におけるようにして製造した４−メトキシ−３−〔４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル〕−ベンゼンスルホニルクロリド（０．１９g）のＴＨＦ（０．５ml）溶液に、アルゴン雰囲気中、周囲温度で、４−フルオロ−１−ナフチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．２５Ｍ、４ml、１ミリモル）を滴下して加えた。この温度で１時間攪拌した後、塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチル（２０ml）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留物をジオキサン（２ml）に溶解させ、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．５ml）を加えた。周囲温度で１時間攪拌した後、水（１０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ml）で抽出した。有機相を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で抽出した。水層を６Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮し、１−〔５−（４−フルオロ−ナフタレン−１−スルホニル）−２−メトキシフェニル〕−ピペラジン（３０１）を白色固体として得た（０．０６０g、３０％）。塩化水素塩をエタノール−塩化水素から製造した、融点１５５．０〜１５９．０℃。
【００９８】
同様に、４−フルオロ−１−ナフチルマグネシウムブロミドを３，４−ジクロロ−１−フェニルマグネシウムブロミドで置き換え、１−〔５−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル〕−ピペラジン（３０２）を製造した、ＭＳ、ＭＨ+４０１、融点２６０．０〜２６３．０℃。
【００９９】
例４
１−〔２−メトキシ−５−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）フェニル〕ピペラジン
【０１００】
【化２５】
2005502649.tif 000018
【０１０１】
例４で製造した１−〔５−（４−フルオロ−ナフタレン−１−スルホニル）−２−メトキシフェニル〕−ピペラジン（０．０５０g、０．１２ミリモル）のメタノール（２ml）溶液に、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．５ml）を加えた。８０℃で３０分間攪拌した後、水（１０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ml）で抽出した。有機相を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で抽出した。水層を６Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮し、１−〔２−メトキシ−５−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）フェニル〕ピペラジン（４０１）を白色固体として得た（０．０４３g、８８％）。塩化水素塩をエタノール−塩化水素から製造した、融点２４０〜２４３．０℃。
【０１０２】
例５
経口投与用組成物
【０１０３】
【表１】
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【０１０４】
成分を混合し、カプセル中にそれぞれ約１００mgを含むように計量供給し、１カプセルが１日の総投薬量を含むようにした。
【０１０５】
例６
経口投与用組成物
【０１０６】
【表２】
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【０１０７】
成分を組合せ、メタノールなどの溶媒を使用して造粒した。次いで、製剤を乾燥させ、適切な錠剤成形機で錠剤（活性化合物約２０mgを含む）に成形した。
【０１０８】
例７
経口投与用組成物
【０１０９】
【表３】
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【０１１０】
成分を混合し、経口投与用の懸濁液を形成した。
【０１１１】
例８
非経口製剤（IV）
【０１１２】
【表４】
2005502649.tif 000022
【０１１３】
活性成分を注射用水の一部に溶解させた。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを攪拌しながら加え、溶液を等張にした。注射用水の残りで溶液を所定の重量に合わせ、０．２ミクロンメンブランフィルターを通して濾過し、無菌状態で包装した。
【０１１４】
例９
坐剤
【０１１５】
【表５】
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【０１１６】
蒸気浴上で成分を一緒に融解させ、混合し、総重量２．５gを含むように型に注ぎ込んだ。
【０１１７】
例１０
局所製剤
【０１１８】
【表６】
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【０１１９】
水を除いたすべての成分を混合し、約６０℃に攪拌しながら加熱した。次いで、強く攪拌しながら約６０℃の十分な量の水を加え、これらの成分を乳化させ、次いで十分な量の水を加えて約１００gにした。
【０１２０】
例１１
鼻噴用スプレー製剤
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含む幾つかの水性懸濁液を鼻噴用スプレー製剤として製造した。これらの製剤は、場合により、不活性成分、例えば結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等を含有した。塩酸を加えてｐＨを調節してもよい。鼻噴用スプレー製剤は、１回操作する毎に典型的には約５０〜１００マイクロリットルの製剤を送達する鼻噴用スプレー計量供給ポンプにより送達することができる。典型的な投薬スケジュールは４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０１２１】
例１２
ラジオリガンド結合研究
本発明の化合物のインビトロ結合活性を下記のようにして測定した。
【０１２２】
リガンド親和性の二回測定は、組換えヒト５−ＨＴ６レセプターを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜中で〔３Ｈ〕ＬＳＤの結合を競合させることにより行った。
【０１２３】
測定はすべて、５０mM Tris-ＨＣｌ、１０mM ＭｇＳＯ4、０．５mM ＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸を含むアッセイ緩衝剤中、ｐＨ７．４、３７℃で、２５０マイクロリットル反応容量で行った。〔３Ｈ〕ＬＳＤ（５nM）、競合するリガンドおよび膜を含むアッセイ管を振とう水浴中、３７℃で６０分間インキュベートし、Packard ９６穴細胞ハーベスターを使用し、Packard GF-Bプレート（０．３％ＰＥＩ中に予備浸漬した）上に濾過し、氷冷した５０ml Tris-ＨＣｌ中で３回洗浄した。結合した〔３Ｈ〕ＬＳＤを、Packard TopCountを使用して１分当りの放射能カウントとして測定した。
【０１２４】
結合部位からの〔３Ｈ〕ＬＳＤの置換は、濃度−結合データを下記の４−パラメータ計算式に当てはめて定量した。
【０１２５】
【数１】
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【０１２６】
式中、Hillは、ヒルの勾配であり、〔ligand〕は競合しているラジオリガンドの濃度であり、ＩＣ５０は、ラジオリガンドの最大特異的結合の半分を生じるラジオリガンドの濃度である。特異的結合ウインドウはBmaxと基底パラメータとの差である。
【０１２７】
例１２におけるように進行し、式（I）の化合物を試験し、活性のある５−ＨＴ６アンタゴニストであることがわかった。pKiとして与えられる５−ＨＴ６レセプターに対する親和性は、好ましい化合物に関して８．１〜９．９の範囲である。
【０１２８】
最も好ましい化合物に対して、下記のデータが得られた。
【０１２９】
【表７】
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【０１３０】
本発明をその特別な実施態様に関連して説明したが、当業者には明らかなように、本発明の真の精神および範囲から離れることなく、様々な変形を行うことができ、等価の事項を置き換えることができる。さらに、多くの修正を行い、特定の状況、材料、物質の組成、製法、処理工程を、本発明の客観的な精神および範囲に適合させることができる。そのような修正はすべて添付する請求項の範囲内に入る。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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