(57)【要約】本発明は、癌および他の増殖性疾患の治療剤として有用である新規ジチオロピロロン（dithiolopyrrolone）化合物およびその塩を提供する。本発明はまた、特に有用なジチオロピロロンのタイプ、その塩を含む治療用組成物、および特に癌のような増殖性疾患の治療における、そのようなタイプの化合物の使用方法を提供する。2005526803.tif 000020
2005526803.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す式：
【化１】
2005526803.tif 000016
［式中、Z = アリール、複素環基、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル基である；XおよびYは同一であっても異なっていてもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたは複素環基であるが、ただし、Z = フェニル、Y = H、X = H、メチル、またはベンジルである化合物およびZ = 4-ピリジン、X = メチル、Y = Hである化合物は除かれる；あるいはX = アリール、複素環基の場合には、YおよびZは同一であっても異なっていてもよく、水素、非置換であるか若しくは2個以下のヒドロキシル基で置換されたアルキル（ただし、カルボン酸基を含有しないもの）、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたは複素環基であるが、ただし、Z = メチル、Y = H、X = フェニル、4-メトキシフェニル、4-メチルフェニルである化合物は除かれる］の化合物。
【請求項２】
Z = 
【化２】
2005526803.tif 000017
であり、Z1が、ピペラジニル、4-メチル-ピペラジニルおよびモルホリニルのような、NまたはOから選ばれる少なくとも2つの親水性原子を有する基であり、XおよびYは同一であっても異なっていてもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたは複素環基である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
増殖性疾患の治療または予防用の医薬の製造における請求項1記載の化合物の使用。
【請求項４】
増殖性疾患の治療または予防用の医薬の製造における、以下に示す式
【化３】
2005526803.tif 000018
［式中、Z = フェニル、Y = H、X = H、メチル、ベンジル；Z = 4-ピリジン、X = メチル、Y = H；またはZ = メチル、Y = H、X = フェニル、4-メトキシフェニルまたは4-メチルフェニルである］の化合物の使用。
【請求項５】
増殖性疾患の治療または予防用の医薬の製造における請求項2記載の化合物の使用。
【請求項６】
Z = アリール、複素環基、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル基であり、XおよびYは同一であっても異なっていてもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたは複素環基である請求項1の構造の化合物またはその医薬上許容される塩と製薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
請求項2記載の構造の化合物またはその医薬上許容される塩と製薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
以下に示す式：
【化４】
2005526803.tif 000019
［式中、Z = メチル；Y = メチル；Xは同一または異なっていてもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたは複素環基であるが、ただし、Xがメチルである場合には、Zはメチル以外である］の化合物。
【請求項９】
増殖性疾患の治療または予防用の医薬の製造における請求項8記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項9記載の構造の化合物またはその医薬上許容される塩と製薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌および他の増殖性疾患の治療剤として有用である新規ジチオロピロロン（dithiolopyrrolone）化合物およびその塩を提供する。本発明はまた、特に有用なジチオロピロロンのタイプ、その塩を含む治療用組成物、および特に癌のような増殖性疾患の治療における、そのようなタイプの化合物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
癌はヒトおよび動物における主要死亡原因の1つである。全世界で毎年何百万人もが癌を有すると診断され、これらの人々の大部分は癌で死亡する。長年にわたる世界的な精力的な努力にもかかわらず、癌は依然として難治性疾患であり、より有効な抗癌薬が緊急に必要とされている。
【０００３】
ジチオロピロロンは、1,2-ジチオロ[4,3-b]ピロール-5(4H)-オン環を有する化合物群である。その環の特に2位および6位に結合した置換基は、種々の構造的特徴および生物活性を有する多様な誘導体亜群を与える。この基本的な構造的特徴を有する化合物は当技術分野で公知である。天然ジチオロピロロンは微生物に対する活性、ならびに化学防御活性（Sharmaら, 1994）および抗癌活性（共にWebsterらの米国特許第6020360号, WO 99/12543）のような他の活性を有することが示されている。ある種の合成ジチオロピロロンとその抗微生物活性も公知である（D. S. Bhate & Y. M. Sambray, 1963. Hindustan, Antibiotic Bulletin 6 (1):17-18; Katsuaki Hagioら Bull. Chem. Soc. JPN 1974,47, 1484-1489; Broomら WO 9505384およびGodfrey & Dell, GB2170498）。
【０００４】
本発明は、ある新規タイプのジチオロピロロンと、癌の治療において特定の用途を有することが判明した特定の具体的なジチオロピロロンに関する。本発明は、新規化合物としてのそのようなタイプおよび特定の化合物に関する。また、本発明は、それらを含有する医薬組成物およびそれらを使用する疾患の治療方法に関する。
【０００５】
さらに、全般的にいえば、そのようなタイプのジチオロピロロンおよび特定の具体的なジチオロピロロンは増殖性疾患全般に対して有用であることが判明している。増殖性疾患は、限定するものではないが、多細胞生物において1以上のサブセットの細胞に望ましくない細胞増殖が生じ、該多細胞生物に害（例えば、不快感または余命の減少）を及ぼす障害である。増殖性疾患は種々のタイプの動物やヒトにおいて生じうる。増殖性疾患には、白血病および血管増殖性障害、ならびに線維性障害、例えば癌、腫瘍、過形成、線維症（特に肺線維症、および他の種類の線維症、例えば腎線維症）、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管における平滑筋細胞増殖、例えば狭窄症または血管形成術後の再発狭窄症が含まれる。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
1つの態様において、本発明は、癌および乾癬のような増殖性疾患を治療するための方法および組成物を提供する。それは、以下に示す構造の1つの化合物の有効量を、そのような治療を要する対象に投与することを含む。もう1つの態様において、本発明は、増殖性疾患、特に癌の治療のための、以下に示す構造の化合物を含有する医薬組成物に関する。もう1つの態様において、本発明は、従前開示されていない以下に示す構造の化合物を新規化合物として含む。本発明の化合物の構造を以下に示す。
【０００７】
（a）以下の式（式I）の化合物
【化１】
2005526803.tif 000003
【０００８】
［式中、Z = アリール、複素環基、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル基である；XおよびYは同一であっても異なっていてもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたは複素環基であるが、ただし、Z = フェニル、Y = H、X = H、メチル、ベンジルである化合物およびZ = 4-ピリジン、X = メチル、Y = Hである化合物は除かれる；あるいはX = アリール、複素環基の場合には、YおよびZは同一であっても異なっていてもよく、水素、非置換であるか若しくは2個以下のヒドロキシル基で置換されたアルキル（ただし、カルボン酸基を含有しないもの）、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたは複素環基であるが、ただし、Z = メチル、Y = H, X = フェニル、4-メトキシフェニル、4-メチルフェニルである化合物は除かれる］。
【０００９】
（b）以下の式（式II）の化合物
【化２】
2005526803.tif 000004
【００１０】
［式中、X、YおよびZは同一であっても異なっていてもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたは複素環基であるが、ただし、X = Y = Z = メチルの場合およびX = H、Y = Z = メチルの場合は除かれる］。
【００１１】
特に、前記（a）の化合物には以下の化合物群が含まれる
【化３】
2005526803.tif 000005
【００１２】
ここで、XおよびYは同一であっても異なっていてもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基である。Z1は、NまたはOから選ばれる少なくとも2つの親水性原子を有する基、例えばピペラジニル、4-メチル-ピペラジニルおよびモルホリニルである。-CH2-Z基の位置はベンゼン環上のオルト、メソまたはパラの位置でありうる。
【００１３】
本明細書中においては、式I、IIおよびIIIに含まれるジチオロピロロンは本発明にかかる「ジチオロピロロンのタイプ」として、あるいはそれと同様の表現で表され、本明細書に開示する個々の化合物は、「具体的なジチオロピロロン」、「具体的な化合物」、「特定の化合物」または「本発明の化合物」という表現、あるいはそれらと同様の表現で表される。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明において、種々の置換が種々のジチオロピロロンの抗癌特性全般に対して著しい予想外の効果を及ぼすことが見出された。カルボキシル基、ポリヒドロキシル基（例えば、糖単位）のような水溶性基の導入は対応非置換化合物の抗癌活性を劇的に減少させることが見出された。一方、別な新規に設計された化合物群は、水溶性基の導入とあいまって、水溶性を有意に改善するだけでなく、驚くべきことに対応非置換化合物の抗癌活性の増強をももたらした。本発明にはこの予想外の知見が記載されており、これにより本発明者らはジチオロピロロンの種々のタイプを発明することができた。
【００１５】
本発明のジチオロピロロンのタイプおよび具体的なジチオロピロロンは、各ジチオロピロロン化合物（その構造情報は記載されており、そのNMRおよびMS分光法により確認されている）の構造と共に以下の方法を用いて製造される。
【００１６】
熟練した化学者であれば、市販の原料物質からジチオピロロンのこれらのタイプおよび具体的なジチオロピロロンを製造するために、本明細書に開示された方法などを用いることが可能であろう。そのような操作を行う際には、任意の適当な濾過、クロマトグラフィーおよび他の精製技術を用いることが当業者において可能であろう。以下の本発明の具体的な実施例および方法により例示されている本発明の好ましい実施形態を参照することにより、本発明を更に完全に理解することができる。これら実施例では、化学会社により市販されている材料や試薬を使用することは当業者に明らかであり、したがって、それらに関し詳細は記載していない。
【００１７】
ジチオロピロロンは塩を形成するため、本発明の化合物および本発明のジチオロピロロンのタイプは、本明細書に開示された化合物の塩および本明細書に開示されたジチオロピロロンのタイプの塩を含む。本明細書で用いる「塩」なる語は、無機および／または有機の酸および塩基と共に形成される酸性および／または塩基性の塩を意味する。適当な酸には、例えば、医薬上許容される塩酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸などが含まれる。本発明の化合物を医薬として使用する場合には特に、医薬上許容される塩が好ましいが、例えば、これらの化合物の製造においては、または非医薬タイプの用途が意図される場合には、他の塩も有用である。
【００１８】
本明細書に開示されたジチオロピロロンのタイプおよび個々の化合物は強力な抗増殖活性を有し、特に、広範なヒト癌細胞株に対して、および特に悪性乳房細胞の治療において、強力な活性を有する。重要なことには、それらは白血病、肺癌、黒色腫、結腸癌、CSN癌、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌および乳癌細胞株の増殖を抑制する。それらは、血管増殖性疾患ならびに線維性障害、例えば癌、腫瘍、過形成、線維症（特に肺線維症、および他の種類の線維症、例えば腎線維症）、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管における平滑筋細胞増殖、例えば狭窄症または血管形成術後の再発狭窄症を含む他の増殖性疾患に対しても有用である。
【００１９】
本発明は、ジチオロピロロンの特定の化合物およびタイプに感受性の癌または他の増殖性疾患に罹患した哺乳動物を治療するための方法であって、その特定の化合物の１つ若しくは開示されたジチオロピロロンのタイプから選ばれる化合物、その塩またはその医薬組成物の治療的有効量を罹患個体に投与することを含んでなる方法を提供する。特に、本発明の化合物およびそれらの塩は、哺乳動物の癌および他の増殖性疾患を治療するために使用することができる。本発明はまた、これらの化合物の有効成分もしくはその医薬上許容される塩または本発明のジチオロピロロンのタイプから選ばれる化合物もしくは医薬上許容される塩を含有する医薬組成物、およびそのような医薬組成物の製造方法に関する。
【００２０】
医薬組成物の具体例には、経口、局所または非経口投与用の適当な組成物としての任意の固体（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など）または液体（水剤、懸濁剤または乳剤）が含まれる。これらの製剤は純粋な化合物を含有したり、あるいは担体または何らかの他の医薬活性化合物と組合わせられうる。これらの組成物は、非経口的に投与される場合には、無菌性でなければならないであろう。
【００２１】
開示された本発明化合物および開示されたジチオロピロロンのタイプならびにそれらの薬理学的に活性で生理的に許容される誘導体の投与は、National Cancer Institute (NCI)の公認プロトコールを用いて、例えば白血病、黒色腫、肺癌、結腸癌、CSN癌、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌などを有する動物またはヒトを治療するのに有用である。投与量は癌または増殖性疾患の種類、年齢、健康状態および体重を含む対象宿主のタイプ、用いられうる併用治療の種類、ならびに治療頻度および治療可能比に左右されるであろう。例えば、投与される有効成分の投与レベルは、静脈内には0.1〜約200mg/kg、筋肉内には1〜約500mg/kg、経口投与には1〜約1000mg/kg、鼻腔内点滴には1〜約1000mg/kg、およびエアゾール投与には1〜約1000mg/kg宿主体重である。濃度で表すと、有効成分は、皮膚周辺、鼻腔内、喉頭咽頭、気管支、細気管支、膣内、直腸または眼内への局所的使用には組成物に対して約0.01〜約50％ w/w、好ましくは、組成物に対して約1〜約20％ w/wの濃度で、非経口的使用には組成物に対して約0.05〜約50％ w/v、好ましくは約5〜約20％ w/vの濃度で本発明の組成物中に存在しうる。抗癌剤および抗増殖剤として使用する有効成分として使用する、開示されたジチオロピロロンの具体的な化合物およびタイプは、それ自体は当技術分野で入手可能であり確立された方法により製造されうる医薬材料を使用して、そのような単位投与形として容易に製造することができる。
【００２２】
本発明のもう1つの態様においては、本発明の化合物は、そのような化合物に感受性の癌の治療において使用することが可能であり、そのような癌には原発性および転移性の両方の固形腫瘍が含まれ、それらには乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、中咽頭癌、下咽頭癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢および胆管癌、小腸癌、尿路（腎臓、膀胱および尿路上皮を含む）癌、女性性器管癌（子宮頚癌、子宮癌および卵巣癌ならびに絨毛癌および妊娠トロホブラスト病を含む）、男性性器管癌（前立腺癌、精嚢癌、精巣癌および生殖細胞腫瘍を含む）、内分泌腺（甲状腺、副腎および下垂体を含む）癌および皮膚癌ならびに血管腫、黒色腫、肉腫（骨および軟組織から生じる肉腫ならびにカポジ肉腫を含む）ならびに脳、神経、眼および髄膜の腫瘍（星状細胞腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、シュワン細胞腫および髄膜腫を含む）が含まれる。
【００２３】
本発明の幾つかの態様においては、本発明のジチオロピロロンのタイプおよび化合物は、白血病のような造血悪性疾患から生じた増殖性疾患（すなわち、緑色腫、形質細胞腫ならびに菌状息肉腫のプラークおよび腫瘍ならびに皮膚T細胞リンパ腫白血病）の治療、およびリンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の両方）の治療に有用である。また、本発明のジチオロピロロンのタイプおよび化合物は、単独で或いは放射線療法および／または化学療法剤と共に使用される場合に、前記の腫瘍からの転移の予防に有用である。
【００２４】
本発明の幾つかの態様においては、本発明のジチオロピロロンのタイプおよび化合物は、他の増殖性疾患、例えば血管増殖性障害、ならびに線維性障害、例えば癌、腫瘍、過形成、線維症（特に肺線維症、および他の種類の線維症、例えば腎線維症）、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管における平滑筋細胞増殖、例えば狭窄症または血管形成術後の再発狭窄症、ならびに皮膚増殖性疾患、例えば乾癬の治療に有用である。
【実施例１】
【００２５】
個々のジチオロピロロンの抗増殖活性は標準的なアッセイにより示すことができる。これらのアッセイは当業者により一般に用いられており、哺乳動物における抗増殖活性を示すものとして受け入れられている。本発明の化合物の抗増殖活性は、US National Cancer Institute (NCI)の標準的な抗増殖試験（Monks, A.ら, J. Natl. Cancer Inst. 83(11):757-766,1991）を用いてヒト卵巣癌の細胞培養において測定した。
【００２６】
本実施例における化合物は、米国特許第6020360号およびWO 99012543に抗増殖活性について開示されているジチオロピロロンXN3と比較して、増殖性卵巣癌Ovcar-3細胞株に対し優れた抗増殖活性を示す式Iの化合物種である（Table 3）。結果は、これらの新規ジチオロピロロンがXN3より遥かに強力な抗増殖活性を有することを示すものであった。この新規化合物は広範な主要な癌の56種類の癌細胞株に対して活性を有していた（Table 1a）。
【表１】
2005526803.tif 000006
2005526803.tif 000007
【実施例２】
【００２７】
実施例1の記載と同様にして、Table 2に示す化合物を癌細胞株H460に対して試験した。結果は、基本ジチオロピロロン構造に種々の修飾を有する誘導体の間で抗増殖活性が大きく異なることを示した。
【表２】
2005526803.tif 000008
【実施例３】
【００２８】
以下の合成スキーム（スキーム1）に従い、本発明の化合物を製造する。
【化４】
2005526803.tif 000009
【００２９】
前記合成スキーム（スキーム1）の方法に従って製造され、その後の合成に使用される中間体を以下の表に列挙する。
【表３】
2005526803.tif 000010
【００３０】
合成の詳細：
化合物1a〜jの合成。乾燥THF (100ml)中の1,3-ビス(t-ブチルチオ)-アセトン (l0mmol)、R1NH2 (10mmol)およびトリエチルアミンEt3N (20mmol)の十分に攪拌された溶液に、15mlの乾燥ヘキサン中のTiCl4 (5.5mmol)の溶液をN2下、0〜5℃で30分間滴下した。添加後、反応混合物を2時間還流した。このようにして得たイミン化合物を、化合物1の精製を行うことなく、次の工程で使用した。
【００３１】
化合物2a〜jの合成。前工程で得た溶液に、オキサリルクロリド (0.84ml, 10mmol)を-10℃で加えた。同じ温度で攪拌下、100mlのTHF中のEt3N (20mmol)を30分間滴下した。ついでこの溶液を室温で10時間攪拌した。沈殿物を濾過し、エーテル (250ml)で洗浄した。有機溶液を水で3回洗浄し、溶媒を蒸発させて濃褐色粉末を得た。それを酢酸エチルおよびヘキサン中で再結晶して化合物2の淡黄色結晶を得た。化合物2a〜jのすべては、これらの2つの工程において記載されているのと同じ方法で製造することができる。化合物のそれぞれに関するこれらの2つの工程の通算収率は約60〜70％であった。
【００３２】
化合物3a〜kの合成。50gの酢酸アンモニウムを含有する250ml 三つ口フラスコを、NH4+OAcが溶融するまで、油浴中、N2下で加熱した。化合物2 (5mmol)をフラスコに加え、得られた溶液を1時間攪拌した。反応温度は、化合物2の特性に応じて140℃〜165℃であった。1時間後、加熱を停止し、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を100mlの水に溶解し、100mlのエーテルで3回抽出した。抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて化合物3を得た。3a〜iの収率は約50〜60％であった。化合物3a〜jの製造においては、副産物として化合物3kが得られ、その収率は反応温度および反応時間の長さに依存した。
【００３３】
化合物3lおよび3mの合成。ベンジルアミンアセテート30gおよび化合物2a (2mmol)を含有する150ml フラスコをN2下で170℃に加熱した。混合物をこの温度で約1時間攪拌した。それを冷却したら、50mlの水を加え、それを50mlのエーテルで2回抽出した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した。2つの化合物31および3mをそれぞれ収率25％および15％で得た。
【００３４】
化合物3nの合成。メチルアミンアセタート20gおよび化合物2a (1mmol)を含有する100ml フラスコをN2下で170℃に加熱した。混合物をこの温度で約1時間攪拌した。それを冷却したら、50mlの水を加え、それを50mlのエーテルで2回抽出した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した。3nを収率40％で得た。
【００３５】
4aの合成。10mlの無水酢酸中の200mg (0.474mmol)の3aの十分に攪拌された溶液に、20mgの濃H2SO4を加えた。半時間後、溶液をシリカゲルカラムに移し、200mlのCH2Cl2、ついでCH2Cl2中の500mlの20％ エーテルで展開させて、4a 190mg (0.41mmol, 86％)を得た。
【００３６】
4bの合成。10mlのTHF中の3a 100mg (0.24mmol)、ニコチノイルクロリド塩酸塩200mg (1.12mmol)およびトリエチルアミン 250mg (2.47mmol)を室温で24時間攪拌した。ついで50mlのエーテルを加え、溶液を水で3回洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで精製して4b 90mg (0.171mmol, 72％)を得た。
【００３７】
4cの合成。5mlのジクロロメタン中の3a 100mg (0.24mmol)の溶液に、300mgのトリフルオロ酢酸無水物を加えた。得られた溶液を半時間攪拌し、ついで溶媒を減圧下で蒸発させて4c 122mg (0.237mmol, 100％)を得た。
【００３８】
4dの合成。5mlのアセトニトリル中、211mgの3a (0.5mmol)、1mlのホルマリンを100mgのNaCNBH3と混合した。攪拌しながら、0.1mlの氷酢酸を30分にわたり滴下した。この反応混合物を4時間攪拌し、その途中の中間時点で更に0.1mlの氷酢酸を加えた。それを50mlのエーテルで希釈し、1N NaOHおよび水で抽出した。それを乾燥させ真空中で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて、150mg (0.33mmol)の4dを収率67％で得た。
【００３９】
4eの合成。5mlの乾燥THF中の3a 100mg (0.24mmol)およびメチルスルホニルクロリド300mgの溶液に、300mgのトリエチルアミンを室温で1分間滴下した。この溶液を半時間攪拌し、50mlのエーテルを加え、溶液を水で3回洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて4e 110mg (0.19mmol, 80％)を得た。
【００４０】
4fの合成。10mlのTHF中の3a 100mg (0.24mmol)、2-チオフェンカルボニルクロリド 200mg (1.37mmol)およびトリメチルアミン 200mg (1.98mmol)の溶液を10時間還流した。ついで50mlのエーテルを加え、溶液を水で3回洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて4f 120mg (0.187mmol, 79％)を得た。
【００４１】
4gの合成。10mlのTHF中の3a 100mg (0.24mmol)、アセトキシアセチルクロリド 118mg (1.0mmol)およびトリエチルアミン 120mg (1.19mmol)の溶液を室温で24時間還流した。ついで50mlのエーテルを加え、溶液を水で3回洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール 10ml中の0.1N 水酸化ナトリウム 1mlの溶液に溶解した。この溶液を1時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて4f 105mg (0.22mmol, 91％)を得た。
【００４２】
4hの合成。10mlのTHF中の3j 100mg (0.35mmol)、ニコチノイルクロリド塩酸塩 250mg (1.40mmol)およびトリエチルアミン 350mg (3.46mmol)の溶液を室温で24時間還流した。ついで50mlのエーテルを加え、溶液を水で3回洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて4h 100mg (0.256mmol, 73％)を得た。
【００４３】
4iの合成。10mlのTHF中の3g 100mg (0.255mmol)、アセチルクロリド 100mg (1.28mmol)およびトリエチルアミン 260mg (2.56mmol)の溶液を50℃で12時間攪拌した。ついで50mlのエーテルを加え、溶液を水で3回洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて4i 110mg (0.231mmol, 90％)を得た。
【００４４】
4jの合成。5mlのジクロロメタン中の3g 100mg (0.255mmol)の溶液に、300mgのトリフルオロ酢酸無水物を加えた。溶液を半時間攪拌し、ついで溶媒を減圧下で蒸発させて4j 125mg (0.255mmol, 100％)を得た。
【００４５】
4kの合成。5mlのジクロロメタン中の3l 50mg (0.104mmol)の溶液に、150mgのトリフルオロ酢酸無水物を加えた。溶液を半時間攪拌し、ついで溶媒を減圧下で蒸発させて4k 60mg (0.104mmol, 100％)を得た。
【００４６】
4lの合成。5mlのジクロロメタン中の3m 50mg (0.107mmol)の溶液に、200mgのトリフルオロ酢酸無水物を加えた。溶液を半時間攪拌し、ついで溶媒を減圧下で蒸発させて4l 60mg (0.107mmol, 100％)を得た。
【００４７】
4mの合成。10mlのTHF中の3c 100mg (0.22mmol)、アセチルクロリド 70mg (0.9mmol)およびトリエチルアミン 100mg (0.99mmol)の溶液を室温で24時間攪拌した。ついで50mlのエーテルを加え、溶液を水で3回洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて4m 80mg (0.162mmol, 73％)を得た。
【００４８】
4nの合成。10mlのTHF中の3f 100mg (0.226mmol)、アセチルクロリド 70mg (0.9mmol)およびトリエチルアミン 100mg (0.99mmol)の溶液を室温で24時間攪拌した。ついで50mlのエーテルを加え、溶液を水で3回洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて4n 90mg (0.215mmol, 81％)を得た。
【００４９】
4oの合成。5mlのジクロロメタン中の3b 80mg (0.210mmol)の溶液に、300mgのトリフルオロ酢酸無水物を加えた。溶液を半時間攪拌し、ついで溶媒を減圧下で蒸発させて4o 100mg (0.210mmol, 100％)を得た。
【００５０】
4pの合成。10mlのTHF中の3g 100mg (0.255mmol)、アセチルクロリド 50mg (0.64mmol)およびトリエチルアミン 1300mg (1.28mmol)の溶液を25℃で24時間攪拌した。ついで50mlのエーテルを加え、溶液を水で3回洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて4p 90mg (0.19mmol, 70％)を得た。
【００５１】
4qの合成。5mlのジクロロメタン中の3h 100mg (0.24mmol)の溶液に、300mgのトリフルオロ酢酸無水物を加えた。溶液を半時間攪拌し、ついで溶媒を減圧下で蒸発させて4q 120mg (0.24mmol, 100％)を得た。
【００５２】
4rの合成。5mlのジクロロメタン中の3i 50mg (0.124mmol)の溶液に、200mgのトリフルオロ酢酸無水物を加えた。溶液を半時間攪拌し、ついで溶媒を減圧下で蒸発させて4r 57mg (0.124mmol, 100％)を得た。
【００５３】
4sの合成。5mlのジクロロメタン中の3j 50mgの溶液に、200mgのトリフルオロ酢酸無水物を加えた。溶液を半時間攪拌し、ついで溶媒を減圧下で蒸発させて4s 66mgを得た。収率: 100％。
【００５４】
4tの合成。5mlのジクロロメタン中の3d 50mgの溶液に、200mgのトリフルオロ酢酸無水物を加えた。溶液を半時間攪拌し、ついで溶媒を減圧下で蒸発させて4s 65mgを得た。収率: 100％。
【００５５】
4uの合成。5mlのジクロロメタン中の3n 50mgの溶液に、200mgのトリフルオロ酢酸無水物を加えた。溶液を半時間攪拌し、ついで溶媒を減圧下で蒸発させて4s 62mgを得た。収率: 100％。
【００５６】
これらの中間体を使用して、Table 3の化合物が製造される。  
【表４】
2005526803.tif 000011
2005526803.tif 000012
2005526803.tif 000013
【００５７】
BLI-017の合成。10mlのTFA中の4p 90mg (0.19mmol)およびHg(OAc)2 6.8mg (0.19mmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。TFAを減圧下で蒸発させた後、残渣を100mlのCH3CNに溶解させた。H2Sを溶液に通気した。1時間後、N2を溶液に通気して微量のH2Sを除去し、ついで10mlのCH2Cl2中の0.20mmolのI2を溶液に加えた。半時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて43mgのBLI-017を得た。収率67％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.2 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.7 (s, 1H), 7.0-7.4 (dd, 4H), 7.8 (s, 1H)。
【００５８】
BLI-020の合成。BLI-017と同じ合成方法により、BLI-020を4iから合成した。収率60％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.5 (s, 6H), 3.9 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.0-7.5 (dd, 4H), MS (CI): 363 (M+1)。
【００５９】
BLI-023の合成。BLI-017と同じ合成方法により、BLI-023を4jから合成した。収率75％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.9 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 7.0-7.4 (dd, 4H), 8.3 (s, 1H)。
【００６０】
BLI-038の合成。BLI-017と同じ合成方法により、BLI-038を4nから合成した。収率70％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.1 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 6.7 (s, 1H), 7.3 (s, 4H), 8.0 (s, 1H)。
【００６１】
BLI-044の合成。BLI-017と同じ合成方法により、BLI-044を4kから合成した。収率72％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.9 (s, 3H), 4.2-5.8 (dd, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.0-7.4 (dd, 4H), 7.4 (s, 5H). MS (CI): 465 (M+1)。
【００６２】
BLI-045の合成。BLI-017と同じ合成方法により、BLI-045を4lから合成した。収率65％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ4.2-5.8 (dd, 2H), 6.6 (s, 1H), 7.1-7.5 (ブロードなピーク, 9H), 7.4 (s, 5H)。
【００６３】
BLI-053の合成。BLI-017と同じ合成方法により、BLI-053を4から合成した。収率65％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.77 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.6 (s, 1H), 6.4-7.3 (multi, 3H), 8.0 (ブロードなピーク, 1H). MS: 350 (M)。
【００６４】
BLI-063の合成。BLI-017と同じ合成方法により、BLI-063を4mから合成した。収率55％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.8 (s, 6H), 3.9 (s, 3H), 6.7 (s, 1H), 7.4 (s, 2H), 7.9 (ブロードなピーク, 1H). MS: 380 (M)。
【００６５】
BLI-065の合成。BLI-017と同じ合成方法により、BLI-065を4bから合成した。収率45％。1H NMR (100 MHz, CD3OD) δ3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.7 (s, 1H), 6.6-9.2 (multi, 7H)。
【００６６】
BLI-066の合成。10mg (0.024mmol)のBLI-065を1mlのCH3Iに溶解し、溶液を室温で10時間放置した。溶液中に赤色結晶が生成し、これを濾過し、9mg (0.016mmol)のBLI-066を67％で得た。1H NMR (100 MHz, CD3OD) δ3.7 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.4 (s, 3H), 6.9 (s, 1H), 6.5-9.4 (multi, 7H)。
【００６７】
BLI-075の合成。BLI-017と同じ合成方法により、BLI-075を4cから合成した。収率83％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.6 (multi, 3H), 7.2 (d, 1H), 8.4 (s, 1H). MS: CI 405 (M+1)。
【００６８】
BLI-079の合成。BLI-017と同じ合成方法により、BLI-079を4oから合成した。収率6.6％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ1.5 (t, 3H), 4.0 (q, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.4 (s, 1H). MS: CI 363 (M+1)。
【００６９】
0024の合成。BLI-017と同じ合成方法により、0024を4dから合成した。19％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.6 (S, 6H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (s, 1H), 6.5 (multi, 2H), 7.2 (d, 1H). MS: 337 (M+1)。
【００７０】
WBL-004の合成。BLI-017と同じ合成方法により、WBL-004を4fから合成した。収率43％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 6.65 (multi, 4H), 7.2 (multi, 2H), 7.7 (multi, 3H). MS: 529 (M+1)。
【００７１】
R1の合成。BLI-017と同じ合成方法により、R1を4gから合成した。収率41％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.65 (multi, 2H), 7.2 (d, 1H), 8.35 (s, 1H). MS: 367 (M+1)。
【００７２】
CSL-25の合成。スキーム1の方法を用いてCSL-25を合成した。CSL-25は以下の特性を有する。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.2 (s, 3H), 6.8 (s, 1H), 7.4-7.6 (multi, 5H), 7.8 (s, 1H)。
【００７３】
CSL-26の合成。スキーム1の方法を用いてCSL-26を合成した。CSL-26は以下の特性を有する。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ5.1 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.2-8.0 (multi, 10H), 8.3 (s, 1H)。
【００７４】
CSL-28の合成。BLI-017と同じ合成方法により、CSL-28を4hから合成した。収率43％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ6.8 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.1-9.2 (multi 4H), MS: CI, 278 (M+1)。
【００７５】
0050の合成。BLI-017と同じ合成方法により、0050を4qから合成した。収率80％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ0.9 (t, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.65 (multi, 2H), 2.7 (multi, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.3 (s, 4H), 8.4 (s, 1H)。
【００７６】
0061の合成。BLI-017と同じ合成方法により、0061を4sから合成した。収率82％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.8 (s, 3H), 6.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H)。
【００７７】
0092の合成。BLI-017と同じ合成方法により、0092を4rから合成した。収率77％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ1.26 (d, 6H), 3.0 (multi, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 8.6 (s, 1H)。
【００７８】
0103の合成。BLI-017と同じ合成方法により、0103を4tから合成した。収率85％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ4.3 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 7.3 (s, 5H), 8.4 (s, 1H)。
【００７９】
0119の合成。BLI-017と同じ合成方法により、0119を4uから合成した。収率85％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.7 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.6 (multi, 2H), 7.2 (d, 1H), 8.4 (s, 1H)。
【実施例４】
【００８０】
実施例1〜3の以下の化合物は以下の合成スキーム（スキーム2）に従い製造される。
【化５】
2005526803.tif 000014
【００８１】
このスキームに従い、以下の中間体が合成される。  
【表５】
2005526803.tif 000015
【００８２】
合成の詳細：
0021の合成。BLI-075を150ml メタノール中の5ml 塩酸溶液に溶解した。溶液を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させた後、0.76gの0021を濃緑色粉末として採取した。
【００８３】
BLI-081の合成。50mg (0.16mmol)の0021を20mlの乾燥THFに溶解した。十分に攪拌しながら、まず、43mg (0.32mmol)の2-フロイルクロリドを加え、ついで50mgのトリエチルアミンを2分間にわたり滴下した。反応は半時間で完了させ、生成物をシリカゲルカラムにより精製して51mg (0.12mmol, 80％)のBLI-081を得た。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 6.6 (s multi, 3H), 7.2 (multi, 2H), 7.6 (d, 1H), 8.4 (s, 1H). MS: 403 (M+1)。
【００８４】
BLI-090の合成。BLI-081と同じ合成方法により、0021と2,4-ジメトキシベンゾイルクロリドとの反応によりBLI-090を合成した。収率89％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.4 (s, 1H), 6.6 (multi, 4H), 7.2 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 10.2 (s, 1H). MS: 473 (M+1)。
【００８５】
BLI-093の合成。BLI-081と同じ合成方法により、0021と4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとの反応によりBLI-093を合成した。収率90％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 6.6 (multi, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (s, 1H). MS: 480 (M)。
【００８６】
WBL-007の合成。BLI-081と同じ合成方法により、0021と2-チオフェンカルボニルクロリドとの反応によりWBL-007を合成した。収率88％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.63 (multi, 2H), 7.2 (multi, 2H), 7.7 (multi, 2H). MS: 418 (M)。
【００８７】
R2の合成。BLI-081と同じ合成方法により、0021とヘプタノイルクロリドとの反応によりR2を合成した。収率74％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ0.9 (t, 3H), 1.4 (multi, 8H), 2.4 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.65 (multi, 2H), 7.2 (d, 1H), 8.4 (s, 1H). MS: 420 (M)。
【００８８】
R3の合成。BLI-081と同じ合成方法により、0021と3,4-ジフルオロベンゾイルクロリドとの反応によりR3を合成した。収率81％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 6.6 (multi, 2H), 7.1 (multi, 2H), 7.5 (multi, 2H), 8.4 (s, 1H). MS: 448 (M)。
【００８９】
R4の合成。BLI-081と同じ合成方法により、0021と2,3,4-トリフルオロベンゾイルクロリドとの反応によりR4を合成した。収率84％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 6.6 (multi, 2H), 7.2 (multi, 2H), 7.9 (multi, 1H), 8.6 (s, 1H). MS: 466 (M)。
【００９０】
WBL-018の合成。BLI-081と同じ合成方法により、0021と4-フルオロベンゾイルクロリドとの反応によりWBL-018を合成した。収率85％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 6.65 (multi, 3H), 7.1 (multi, 2H), 7.5 (multi, 2H), 8.4 (s, 1H). MS: 430 (M)。
【００９１】
0037の合成。BLI-081と同じ合成方法により、0021とチオフェンアセチルクロリドとの反応により0037を合成した。収率81％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 6.42 (S, 1H), 6.55 (multi, 2H), 7.1-7.3 (multi, 4H), 8.2 (s, 1H)。
【００９２】
0038の合成。BLI-081と同じ合成方法により、0021と4-ニトロベンゾイルクロリドとの反応により0038を合成した。収率81％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.8 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.55 (multi, 3H), 7.1-7.3 (dd, 1H), 8.2 (dd, 4H), 8.9 (s, 1H)。
【００９３】
0040の合成。100mg (0.32mmol)の0021、55mg (0.32mmol)の4-(ジメチルアミノ)安息香酸および75mg (0.34mmol)のDCCを20mlの乾燥CH2Cl2に溶解した。この溶液を2時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、生成物をシリカゲルカラムにより精製して65mg (60％)の0040を得た。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.1 (s, 6H), 3.8 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.4 (s, 1H), 6.5 (multi, 2H), 6.8 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.1 (s, 1H)。
【００９４】
0041の合成。100mg (0.32mmol)の0021、80mg (0.32mmol)の4-トリフルオロアセトアミド安息香酸および75mg (0.34mmol)のDCCを20mlの乾燥CH2Cl2に溶解した。この溶液を2時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を40mlのメタノールに溶解した。この溶液に2mlの濃HClを加え、得られた溶液を1時間還流した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて50mg (40％)の0041を得た。1H NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ3.7 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 5.9 (s, 2H), 6.6 (d, 2H), 6.7 (multi, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 9.55 (s, 1H)。
【００９５】
0042の合成。100mg (0.32mmol)の0021、100mg (0.33mmol)の2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸一水和物および80mg (0.35mmol)のDCCを20mlの乾燥CH2Cl2に溶解した。この溶液を2時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて110mg (60％)の0042を得た。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ1.4 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.6 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.1-4.7 (multi, 5H), 6.4 (s, 1H), 6.5-6.6 (multi, 2H), 7.2 (d, 1H), 9.0 (s, 1H)。
【００９６】
0043の合成。1N HClとTHF（1:5）との20mlの混合物中の50mgの0042の溶液を室温で3時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて42mg (85％)の0043を得た。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ1.4 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.1-4.7 (multi, 5H), 6.5 (s, 1H), 6.5-6.6 (multi, 2H), 7.2 (d, 1H), 9.0 (s, 1H)。
【００９７】
0044の合成。酢酸と水と（7:3）の20mlの混合物中の50mgの0042の溶液を4時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて36mg (85％)の0044を得た。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.6-4.5 (幅広, l0H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.5-6. 6 (multi, 3H), 7.2 (d, 1H), 9.0 (s, 1H)。
【００９８】
0047の合成。BLI-081と同じ合成方法により、0021と3-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとの反応により0047の合成が達成された。収率85％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.8 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.6 (multi, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7-8.4 (multi, 4H)。
【００９９】
0051の合成。0021と同じ合成方法により、0050から0051の合成が達成された。収率90％。
【０１００】
0052の合成。100mgの0021を40mlの乾燥THFに溶解した。十分に攪拌しながら、100mgのクロロアセチルクロリドを加え、ついで50mgのトリエチルアミンを2分間にわたり滴下した。反応は半時間で完了させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を10mlのアセトニトリルに溶解した。この溶液に0.5mlのモルホリンを加え、溶液を60℃で4時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて65mgの0052を得た。収率50％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.8 (multi, 4H), 3.8 (multi, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (s< 3H), 6.45 (s, 1H), 6.6 (multi, 2H), 7.25 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)。
【０１０１】
0054の合成。BLI-081と同じ合成方法を用いて、0051と4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとの反応により化合物0054を合成した。収率85％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ0.9 (t, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.65 (multi, 2H), 2.7 (multi, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.3 (s, 4H), 7.8 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (s, 1H)。
【０１０２】
0055の合成。BLI-081と同じ合成方法を用いて、0051と2-フロイルクロリドとの反応により化合物0055を合成した。収率90％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ0.9 (t, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.65 (multi, 2H), 2.7 (multi, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.3 (s, 4H), 7.4 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.4 (s, 1H)。
【０１０３】
0056の合成。BLI-081と同じ合成方法を用いて、0051と2-チオフェンカルボニルクロリドとの反応により化合物0056を合成した。収率90％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ0.9 (t, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.65 (multi, 2H), 2.7 (multi, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.3 (s, 4H), 7.6 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.2 (s, 1H)。
【０１０４】
0057の合成。BLI-081と同じ合成方法を用いて、0051と3-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとの反応により化合物0057を合成した。収率88％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ0.9 (t, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.65 (multi, 2H), 2.7 (multi, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.6-8.3 (multi, 4H), 8.4 (s, 1H)。
【０１０５】
0058の合成。BLI-081と同じ合成方法を用いて、0021と3,5-ジ-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとの反応により化合物0058を合成した。収率88％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ3.8 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), ), 6.55 (s, 1H), 6.6 (multi, 2H), 7.2 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.4 (s, 2H), 8.6 (s, 1H)。
【０１０６】
0059の合成。BLI-081と同じ合成方法を用いて、0051と3,5-ジ-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとの反応により化合物0059を合成した。収率80％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ0.9 (t, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.65 (multi, 2H), 2.7 (multi, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.3 (s, 4H), 8.1 (s, 1H), 8.4 (s, 2H), 8.6 (s, 1H)。
【０１０７】
0062の合成。100mgの0021を40mlの乾燥THFに溶解した。十分に攪拌しながら、100mgのクロロアセチルクロリドを加え、ついで100mgのトリエチルアミンを2分間にわたり滴下した。反応は半時間で完了させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を10mlのDMFに溶解した。この溶液に200mgのピペラジンを加え、溶液を60℃で4時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて70mgの0062を得た。収率53％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.7 (multi, 4H), 3.1 (multi, 4H), 3.2 (s, 2H), 3.4 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (s, 1H), 6.6 (multi, 2H), 7.2 (d, 1H), 9.2 (s, 1H)。
【０１０８】
0066の合成。100mgの0021を40mlの乾燥THFに溶解した。十分に攪拌しながら、120mgの4-クロロメチルベンゾイルクロリドを加え、ついで100mgのトリエチルアミンを2分間にわたり滴下した。反応は半時間で完了させた。。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を2mlのモルホリンに溶解した。この溶液を60℃で2時間攪拌し、水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて110mgの0066を得た。収率68％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.5 (multi, 4H), 3.8 (multi, 4H), 3.6 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 6.6 (multi, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.7 (dd, 4H), 8.3 (s, 1H)。
【０１０９】
0068の合成。100mgの0021を40mlの乾燥THFに溶解した。十分に攪拌しながら、120mgの4-クロロメチルベンゾイルクロリドを加え、ついで100mgのトリエチルアミンを2分間にわたり滴下した。反応は半時間で完了させた。。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を2mlのN-メチルピペラジンに溶解した。この溶液を60℃で2時間攪拌し、水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて120mgの0068を得た。収率70％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.4 (s, 3H), 2.6 (s, 8H), 3.6 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.6 (multi, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.7 (dd, 4H), 8.3 (s, 1H)。
【０１１０】
0069の合成。100mgの0021を40mlの乾燥THFに溶解した。十分に攪拌しながら、120mgの4-クロロメチルベンゾイルクロリドを加え、ついで100mgのトリエチルアミンを2分間にわたり滴下した。反応は半時間で完了させた。。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を10mlのDMFに溶解した。この溶液に200mgのピペラジンを加え、溶液を60℃で4時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて125mgの0069を得た。収率70％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.6 (s, 4H), 3.1 (multi, 4H), 3.6 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 6.6 (multi, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.7 (dd, 4H), 8.4 (s, 1H)。
【０１１１】
0079の合成。0021と同じ合成方法により、化合物0079を0061から合成した。それは濃緑色粉末である。
【０１１２】
0080の合成。80mgの0079を20mlの乾燥THFに溶解した。この溶液に150mgの3-ニコチノイルカルボニルクロリドを加え、100mgのトリエチルアミンを滴下した。得られた溶液を室温で半時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて90mgの0080を得た。収率80％。1H NMR (100 MHz, CD3OD) δ2.8 (s, 3H), 6.7 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 9.2 (s, 1H)。
【０１１３】
0110の合成。80mgの0079を20mlの乾燥THFに溶解した。この溶液に180mgの3,5-ジメトキシ-4-イソプロピルベンゾイルクロリドを加え、攪拌しながら100mgのトリエチルアミンを滴下した。得られた溶液を室温で半時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を5mlのジクロロメタンに溶解し、この溶液に100mgのBBr3を-78℃で加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、ついで100mlの水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて50mgの0110を得た。収率40％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ1.24 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 3.1 (multi, 1H), 2.75 (s, 3H), 6.6 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 8.3 (s, 1H)。
【０１１４】
0093の合成。0021と同じ合成方法により、化合物0093を0092から合成した。それは濃緑色粉末である。
【０１１５】
0096の合成。100mgの0093を20mlの乾燥THFに溶解した。この溶液に180mgの3,5-ジメトキシ-4-イソプロピルベンゾイルクロリドを加え、攪拌しながら100mgのトリエチルアミンを滴下した。得られた溶液を室温で半時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を5mlのジクロロメタンに溶解し、この溶液に100mgのBBr3を-78℃で加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、ついで100mlの水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて60mgの0096を得た。収率43％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ1.24 (d, 6H), 1.26 (d, 6H), 3.05 (multi, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.3 (s, 4H)。
【０１１６】
0102の合成。100mgの0021、80mgの3,5-ジアセトキシ-4-イソプロピル安息香酸および80mgのDCCを10mlの乾燥ジクロロメタンに加えた。この溶液を室温で2時間攪拌した。カラムクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を20mlのメタノールに溶解した。この溶液に、2mlの水中の50mgの炭酸ナトリウムの溶液を加え、得られた溶液を50℃で4時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、カラムにより精製して30mgの0102を得た。収率16％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ1.24 (d, 6H), 1.26 (d, 6H), 3.1 (multi, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.6 (s, 1H), 6.62 (multi, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 8.3 (s, 1H)。
【０１１７】
0104の合成。0021と同じ合成方法により、化合物0104を0103から合成した。それは濃緑色粉末である。
【０１１８】
0107の合成。0096と同じ合成方法により、化合物0107を0104から合成した。収率52％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ1.25 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 3.05 (multi, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.1 (s, 5H), 8.4 (s, 1H)。
【０１１９】
0113の合成。BLI-081と同じ合成方法により、0104と2-チオフェンカルボニルクロリドとの反応により化合物0113を合成した。収率90％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ5.05 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.25 (s, 5H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.3 (s, 1H)。
【０１２０】
0116の合成。0066と同じ合成方法により、化合物0116を0104から合成した。収率50％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.5 (multi, 4H), 3.6 (s, 2H), 3.8 (multi, 4H), 4.9 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.12 (s, 5H), 7.6 (dd, 4H), 8.3 (s, 1H)。
【０１２１】
0120の合成。0021と同じ合成方法により、化合物0120を0119から濃緑色粉末として合成した。
【０１２２】
0122の合成。0066と同じ合成方法により、化合物0122を0120から合成した。収率55％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.5 (multi, 4H), 2.9 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.8 (multi, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.6 (s, 1H), 6.7 (multi, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.7 (dd, 4H), 8.4。
【０１２３】
0125の合成。100mgの0093を40mlの乾燥THFに溶解した。十分に攪拌しながら、120mgの3-クロロメチルベンゾイルクロリドを加え、ついで100mgのトリエチルアミンを2分間にわたり滴下した。反応は半時間で完了させた。。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を2mlのモルホリンに溶解した。この溶液を60℃で2時間攪拌し、水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて100mgの0125を得た。収率60％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ1.27 (d, 6H), 2.6 (multi, 4H), 3 (multi, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.8 (multi, 4H), 6.85 (s, 1H), 7.4 (s, 4H), 7.4-8.0 (multi, 4H), 8.35 (s, 1H)。
【０１２４】
0126の合成。0125と同じ合成方法により、化合物0126を0021から合成した。収率60％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.55 (multi, 4H), 3.6 (s, 2H), 3.8 (multi, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.6 (multi, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.4-8.0 (multi, 4H), 8.25 (s, 1H)。
【０１２５】
0128の合成。0080と同じ合成方法により、化合物0128を0093から合成した。収率80％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ1.26 (d, 6H), 3.0 (multi, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.8 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 9.2 (s, H), 9.4 (s, 1H)。
【０１２６】
0135の合成。0080と同じ合成方法により、化合物0135を0104から合成した。収率82％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ4.1 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.25 (s, 5H), 7.6 (d, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 9.2 (s, 1H)。
【０１２７】
0136の合成。100mgの0104を40mlの乾燥THFに溶解した。十分に攪拌しながら、120mgの3-クロロメチルベンゾイルクロリドを加え、ついで100mgのトリエチルアミンを2分間にわたり滴下した。反応は半時間で完了させた。。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を2mlのN-メチルピペラジンに溶解した。この溶液を60℃で2時間攪拌し、水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて115mgの0136を得た。収率70％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ4.1 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.25 (s, 5H), 7.6 (d, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 9.2 (s, 1H)。
【０１２８】
0137の合成。100mgの0104を40mlの乾燥THFに溶解した。十分に攪拌しながら、120mgの3-クロロメチルベンゾイルクロリドを加え、ついで100mgのトリエチルアミンを2分間にわたり滴下した。反応は半時間で完了させた。。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を2mlのモルホリンに溶解した。この溶液を60℃で2時間攪拌し、水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて130mgの0137を得た。収率75％。1H NMR (100 MHz, CDC13) δ2.4 (s, 3H), 2.6 (s, 8H), 3.6 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.4-8.0 (multi, 4H), 8.2 (s, 1H)。
【実施例５】
【０１２９】
（治療用製剤）
1つの態様において、本発明は、開示されたジチオロピロロンのタイプおよび具体的な化合物の種々の治療用途を提供する。種々の実施形態において、本発明の化合物は、ヒトの増殖性疾患、例えば血管増殖性疾患ならびに線維性障害、例えば癌、腫瘍、過形成、線維症、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管における平滑筋細胞増殖、例えば狭窄症または血管形成術後の再発狭窄症、例えば、本発明の化合物に感受性の癌（例えば、感受性固形腫瘍）を治療するための製剤または医薬中で治療用に使用することができる。本発明は、薬理学的に許容される製剤中の本発明の化合物の治療量を投与する、医薬治療のための対応方法を提供する。したがって、本発明はまた、本発明の化合物と薬理学的に許容される賦形剤または担体とを含んでなる治療用組成物を提供する。治療用組成物は、生理的に許容されるpHで水溶液に可溶性でありうる。
【０１３０】
本発明は、本発明の化合物を含有する（含んでなる）医薬組成物（医薬）を提供する。1つの実施形態においては、そのような組成物は、病的細胞増殖（増殖性疾患）を改変（好ましくは抑制）するのに十分な治療的または予防的に有効な量の本発明の化合物と製薬上許容される担体とを含む。
【０１３１】
本発明の化合物は、疾患の治療のための他の組成物および方法と共に使用することができる。例えば、本発明の化合物を併用して、光線力学療法、手術、放射線または化学療法により腫瘍を従来的に治療し、ついで本発明の化合物を患者に投与することで、微小転移の休眠状態を延長させ残存原発性腫瘍の増殖を安定化し抑制することが可能である。
【０１３２】
「治療的有効量」は、所望の治療効果（例えば、癌の場合には増殖の軽減または増殖性疾患の消失）を得るのに必要な用量及び期間にわたる有効な量を意味する。本発明の化合物の治療的有効量は、個体の病態、年齢、性別および体重、ならびに個体において本発明の化合物が所望の応答を惹起する能力要因に応じて様々となりうる。投与計画は、最適な治療応答が得られるように調節することが可能である。例えば、単一の丸塊を投与してもよいし、いくつかの分割量を間隔をおいて投与してもよいし、あるいは治療状況の要求に応じて用量を比例的に減少または増加させてもよい。投与の容易さ及び投与の均質化のために、非経口組成物を投与単位形態で製剤化することが特に有利である。
【０１３３】
本明細書中で用いる投与単位形態は、単位投与に適した物理的に分離された単位を意味し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物と、必要な医薬担体とを含有する。本発明の投与単位形態の仕様は、（a）活性化合物の特有の特性および達成すべき個々の治療効果、ならびに（b）個体の感受性の治療に関するそのような化合物の配合技術に固有の制約によって決まり、直接左右される。また、治療的有効量は、本発明の化合物のいずれかの毒性効果または有害な効果に、治療的に有益な効果が勝る量である。
【０１３４】
「予防的有効量」は、所望の予防効果（例えば、腫瘍の転移率または血管内膜過形成の予防または抑制）を得るのに必要な用量及び期間にわたる有効な量を意味する。予防的有効量は、治療的有効量に関して前記されているとおりに決定することができる。典型的には、予防量は疾患の前または初期段階で対象において用いられるため、予防的有効量は治療的有効量より少なくなるであろう。
【０１３５】
特定の実施形態においては、本発明の化合物の治療的または予防的有効量の好ましい範囲は0.1nM〜0.1M、0.1nM〜0.05M、0.05nM〜15μMまたは0.01nM〜10μMでありうる。あるいは、合計1日量は患者の体重1kg当たり約0.001〜約1,000mgの範囲でありうる。用量の数値は、改善すべき状態の重症度に応じて様々となりうる。さらに、個体の要求性および組成物を投与する者またはその投与を監督する者の専門的判断に従い、任意の特定の患者に対して特定の投与計画を時間経過に従い調節すべきであると理解されるべきであり、本明細書に記載されている投与範囲は例示に過ぎず、本発明の方法の範囲または実施を限定するものではないと理解されるべきである。
【０１３６】
本明細書中で用いる「製薬上許容される担体」または「希釈剤」または「賦形剤」には、生理的に適合しうる全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張化および吸収遅延剤などが含まれる。1つの実施形態において、担体は非経口投与に適している。あるいは、担体は静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下または経口投与に適しうる。製薬上許容される担体には、無菌水性溶液または分散液、および無菌注射溶液または分散液の即時調合用の無菌粉末が含まれる。医薬上活性な物質のためのそのような媒体および物質の使用は当技術分野においてよく知られている。いずれかの通常の媒体または物質が活性化合物に不適合性である場合を除き、本発明の医薬組成物におけるそれらの使用が意図される。補助的活性化合物も組成物に含有させることが可能である。
【０１３７】
治療用組成物は、典型的には、無菌でなければならず、製造および保存条件下で安定でなければならない。該組成物は、溶液、ミクロエマルション、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の秩序だった構造体として製剤化されうる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）およびそれらの混合物を含む溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用、分散の場合の必要粒径の維持および界面活性剤の使用により維持されうる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムなどを組成物中に含有させることが好ましいであろう。注射組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含有させることによりもたらされうる。さらに、本発明の化合物は、時限放出（time release）製剤、例えば、徐放性高分子を含む組成物中で投与することができる。該活性化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化運搬系を含むコントロールリリース製剤の場合のように、化合物が急速に放出しないようにする担体を伴って製造されうる。生分解性生体適合性高分子、例えばエチレンビニルアセタート、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸・ポリグリコール酸共重合体（PLG）を使用することができる。そのような製剤の製造のための多数の方法が特許されており、あるいは当業者に一般に知られている。
【０１３８】
無菌注射液は、活性化合物の必要量を単独で、または必要に応じて前記成分と共に、適当な溶媒に含有させ、ついで濾過滅菌することにより製造することができる。一般には、分散剤は、基礎分散媒と必要な前記の他の成分とを含有する無菌ビヒクルに活性化合物を含有させることにより製造される。無菌注射液の調合のための無菌粉末の場合には、好ましい製造方法は、予め滅菌濾過されたその溶液から有効成分といずれかの追加的な所望の成分との粉末を与える真空乾燥および凍結乾燥である。
【０１３９】
本発明のもう1つの態様においては、本発明の化合物は、本発明の化合物の溶解度を増加させる1以上の追加的な化合物と共に製剤化することが可能である。
【０１４０】
本発明の別の態様においては、本発明の化合物を含む本発明の治療用組成物は、癌および乾癬を含む増殖性疾患を治療するための本発明の化合物の使用の説明を記載したラベルを有する容器中で提供されうる。
【０１４１】
結論
本明細書には本発明の種々の実施形態が開示されているが、当業者の一般的な知識に従い本発明の範囲内で多数の応用および修飾が施されうる。そのような修飾は、実質的に同じ様態で同じ結果を達成するために本発明の任意の態様を公知均等物で置換することを含む。数値範囲は、その範囲を定める数値を含む。
【国際調査報告】
2005526803.tif 000021
2005526803.tif 000022
2005526803.tif 000023
2005526803.tif 000024
2005526803.tif 000025