(57)【要約】式（I）【化１】2005533799.tif 000011のカルバミン酸塩、または式（II）【化２】2005533799.tif 000012の第四級アンモニウム塩をはじめとするその医薬上許容される塩、ならびにそれらの製造方法、それらを含む医薬組成物および療法におけるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用が開示される。
2005533799.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2005533799.tif 000009
［式中、
Ｒ１はフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンジル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチルから選択される基を表し；
Ｒ２は任意に置換されていてもよい低級アルキル、任意に置換されていてもよい低級アルケニル、任意に置換されていてもよい低級アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、飽和または不飽和シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、ピリジル、およびピリジルメチルから選択される基を表し；ここで、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチル基の炭素環式部分は別の飽和、不飽和または芳香族炭素環式部分と、あるいは炭素原子および１または２個の酸素原子を含む環式部分と任意に架橋または縮合していてもよく；
Ｒ１およびＲ２に存在する環式基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ（Ｒ'''）Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'''）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立に水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ'およびＲ''はそれらが結合している原子とともに環式基を形成している）から選択される１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
ｐは１または２であり、かつ、このカルバミン酸基はアザ二環式環の２、３または４位で結合している］
のカルバミン酸塩である化合物、ならびに式（II）
【化２】
2005533799.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｐは上記で定義された通りであり；
ｍは０〜８の整数であり；
ｎは０〜４の整数であり；
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ'−、−ＣＲ'＝ＣＨ−、−ＣＲ'Ｒ''−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ'−（ここで、Ｒ'およびＲ''は上記で定義された通りである）から選択される基を表し；
Ｂは水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＯＲ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタネリル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（Ｒ'およびＲ''は上記で定義された通りである）から選択される基を表し；ここで、Ｂで表される環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'（Ｒ'およびＲ''は上記で定義された通りである）から選択される１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
Ｘ−は一価または多価の酸の医薬上許容される陰イオンを表す］
の第四級アンモニウム塩をはじめとするその医薬上許容される塩
［なお、式（I）または（II）の全ての個々の立体異性体およびその混合物を含む。ただし、式（I）の化合物は
ジフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
エチルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
ではない。］
【請求項２】
Ｒ１に存在する環式基が置換されていないか、またはただ１個の置換基を有する場合に、Ｒ２が少なくとも１個の置換基を有する、請求項１に記載の式（I）または式（II）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が置換されていない場合に、Ｒ１に存在する環式基が少なくとも２個の置換基を有する、請求項１に記載の式（I）または式（II）の化合物。
【請求項４】
ｐが２であり；
そのカルバミン酸基がアザ二環式環の３位で結合しており；かつ、
Ｒ１が非置換インダニル基またはフェニル基（これは塩素、フッ素、臭素、メチル、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の置換基で任意に置換されていてもよい）である場合；
Ｒ２が、非置換シクロプロピルメチル；非置換シクロブチルメチル；非置換シクロペンチルメチル；メチルまたはイソプロペニル基で任意に置換されていてもよいシクロヘキシルメチル；非置換シクロヘキセニル；非置換ノルボルネニル；非置換ビシクロ［２,２,１］ヘプタニル；非置換ベンゾ［１,３］ジオキソリル；非置換２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキシニル；非置換ベンジル；フッ素、塩素、臭素、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｔｅｒｔブチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、アミノカルボニル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されているベンジル基；および３個のフッ素原子で置換されているベンジル基の１つではあり得ない、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンジル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチルから選択される基を表し；Ｒ１に存在する環式基が、ハロゲン、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ（Ｒ'''）Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'''）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立に水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ'およびＲ''はそれらが結合している原子とともに環式基を形成している）から選択される１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、飽和もしくは不飽和シクロアルキル、フェニル、フェネチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、ピリジル、およびピリジルメチルから選択される任意に置換されていてもよい基、または少なくとも１個の置換基を有し、置換シクロプロピルメチル、置換シクロブチルメチルおよび置換シクロペンチルメチルから選択される飽和もしくは不飽和シクロアルキルメチル基を表し；Ｒ２に存在するこれらの環式基の置換基が、ハロゲン、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ（Ｒ'''）Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'''）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立に水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ'およびＲ''はそれらが結合している原子とともに環式基を形成している）から選択される１、２または３個の置換基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項７】
ｐが２であり；
そのカルバミン酸基が、（３Ｒ）配置を有するアゾニア二環式環の３位で結合しており；
Ｒ１がフッ素原子またはメチル基で任意に置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ２が非置換シクロヘキシルメチル基、または１もしくは３個のフッ素原子で任意に置換されていてもよいベンジル基であり；かつ、
Ｘ−がヨウ素である場合；
配列Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−がメチル基であり得ない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（II）の化合物。
【請求項８】
（３Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド
（３Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド
（３Ｒ）−３−（ベンジル−ｏ−トリルカルバモイルオキシ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド
（３Ｒ）−１−メチル−３−［ｏ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド
（３Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド
（３Ｒ）−３−［ベンジル−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド
（３Ｒ）−３−［シクロヘキシルメチル−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド
の１つではない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（II）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がフェニル、２−チエニル、３−チエニル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−２−イルメチルまたはフラン−３−イルメチルから選択され、Ｒ１に存在する環式基がフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜３、７または８のいずれか一項に記載の式（II）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニル、５−メチルフラン−２−イルメチル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−メチル−チオフェン−２−イルメチル、４,５−ジメチル−チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、５−メチル−フラン−２−イルメチル、５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イルメチル、および２,５−ジメチル−フラン−３−イルメチルから選択される基を表す、請求項９に記載の式（II）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がペント−４−エニル、ペンチル、ブチル、アリル、ベンジル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェネチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ２に存在する環式基が、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜３または７〜１０のいずれか一項に記載のの式（II）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が３−フルオロベンジル、２,４,５−トリフルオロベンジル、３,４,５−トリフルオロベンジル、５−ブロモチオフェン−２−イルメチル、３,４−ジメトキシフェニルエチル、３−メチルチオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イルメチル、４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、２−フルオロ−４−メトキシベンジル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、ブチル、ペント−４−エニルおよびシクロペンチルから選択される基を表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが−ＣＨ２−であり、ｍおよびｎが双方とも０であり、かつ、Ｂが直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＯＲ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタネリル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（Ｒ'およびＲ''は請求項１で定義された通りである）から選択される基を表し；ここで、Ｂで表される環式基が、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'（Ｒ'およびＲ''は上記で定義された通りである）から選択される１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよい、請求項１〜３または７〜１２のいずれか一項に記載の式（II）の化合物。
【請求項１４】
Ａが−ＣＨ２−であり、Ｂが請求項１で定義された通りであり、かつ、ｍまたはｎの少なくとも一方が０ではない、請求項１〜３または７〜１２のいずれか一項に記載の式（II）の化合物。
【請求項１５】
Ｂがチオフェン−２−イル基またはフェニル基（これは、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＭｅ、もしくは−ＣＦ３基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい）を表す、請求項１〜３または７〜１２のいずれか一項に記載の式（II）の化合物。
【請求項１６】
Ｂがフェニル、４−フルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニルまたはチオフェン−２−イル基を表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎ＝０または１であり；ｍが１〜６の整数であり；かつ、Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を表す、請求項１〜３、７〜１２、１５または１６のいずれか一項に記載の式（II）の化合物。
【請求項１８】
ｍが１、２または３であり、かつ、Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｏ−基を表す、請求項１７に記載の式（II）の化合物。
【請求項１９】
配列Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−が３−フェノキシプロピル、２−フェノキシエチル、３−フェニルアリル、フェネチル、３−フェニルプロピル、３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、３−チオフェン−２−イルプロピル、アリル、ヘプチル、３−シアノプロピルおよびメチル基から選択される基を表す、請求項１〜３または７〜１２のいずれか一項に記載の式（II）の化合物。
【請求項２０】
Ｘ−が塩素、臭素、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸陰イオンを表す、請求項１〜３または７〜１９のいずれか一項に記載の式（II）の化合物。
【請求項２１】
ｐが２である、前記請求項のいずれか一項に記載の式（I）または（II）の化合物。
【請求項２２】
アザ二環式環が３位において置換されている、前記請求項のいずれか一項に記載の式（I）または（II）の化合物。
【請求項２３】
アザ二環式環の３位の炭素がＲ配置を有する、請求項２２に記載の式（I）または（II）の化合物。
【請求項２４】
アザ二環式環の３位の炭素がＳ配置を有する、請求項２２に記載の式（I）または（II）の化合物。
【請求項２５】
単一の異性体である前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−（２,４,５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
チオフェン−３−イルメチル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル）−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
フラン−３−イルメチル−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（２,５−ジメチルフラン−３−イルメチル）−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
ブチル−（２,５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（２,６−ジフルオロフェニル）ペント−４−エニルカルバミン酸（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
シクロペンチル−（４,５−ジメチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
の１つである、請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項２７】
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（２−フェノキシエチル）−３−［ｍ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−［ｍ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−アリル−３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−（２,４,５−トリフルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−フェネチル−３−［チオフェン−３−イルメチル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル）−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−［フラン−３−イルメチル−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（２,５−ジメチルフラン−３−イルメチル）−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−アリル−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［ブチル−（２,５−ジフルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−ヘプチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−（３−シアノプロピル）−３−［（２,６−ジフルオロフェニル）ペント−４−エニルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［シクロペンチル−（４,５−ジメチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−３−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−アリル−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
の１つである、請求項１に記載の式（II）の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を医薬上許容される担体または希釈剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項２９】
ムスカリンＭ３受容体の拮抗作用により改善を受け得る病態または疾病の処置のための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ムスカリンＭ３受容体の拮抗作用により改善を受け得る病態または疾病の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
病態が呼吸器系、泌尿器系または胃腸系の疾病または疾患である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
Ｍ３ムスカリン受容体の拮抗作用により改善を受け得る病態または疾病に罹患した被験体を処置する方法であって、該被験体に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
病態が呼吸器系、泌尿器系または胃腸系の疾病または疾患である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
（i）請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物；および
（ii）呼吸器系、泌尿器系または胃腸系の疾病または疾患の処置に有効な別の化合物
を含む、同時、個別または逐次使用のための組み合わせ製剤。
【請求項３５】
（i）請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物；および
（ii）β２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤および／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）アンタゴニスト
を含む、呼吸器系疾患の処置において同時、個別または逐次使用するための、請求項３４に記載の組み合わせ製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規なる治療上有用なキヌクリジンカルバミン酸誘導体、それらのいくつかの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の構造は強力かつ持続作用性の抗ムスカリン薬である。特に、これれらの化合物はムスカリンＭ３受容体に対してＭ２受容体の場合に優る高い親和性と選択性を示す。このムスカリン受容体のＭ３サブタイプは腺および平滑筋に存在し、腺分泌に対する、また内臓平滑筋の収縮に対する副交感神経系の興奮作用を媒介する(Chapter 6, Cholinergic Transmission, in H.P. Rang et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York, 1995)。
【０００３】
よって、Ｍ３アンタゴニストは副交感神経の高調、過剰な腺分泌、または平滑筋収縮を特徴とする疾病を治療するのに有用であることが知られている(R.M. Eglena and S.S. Hegde, (1997), Drug News Perspect., 10(8)：462-469)。
【０００４】
この種の疾病の例としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気管支過敏性、喘息、咳および鼻炎などの呼吸器系疾患；尿失禁、頻尿、神経性または不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎などの泌尿器疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍などの胃腸疾患；ならびに迷走神経誘発性の洞性徐脈などの心血管疾患がある(Chapter 7, Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, McGraw Hill, New York, 2001)。
【０００５】
本発明の化合物は単独で使用することもできるし、あるいは、これらの疾病の処置に有効であると一般に考えられている他の薬物と併用することもできる。例えば、これらは呼吸器系疾患の処置において同時、個別または逐次使用するためのβ２−アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤および／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
【０００６】
本発明は、式（I）に記載の化学構造にあるか、または式（II）の第四級塩をはじめとするその医薬上許容される塩であり、ムスカリンＭ３受容体において強力なアンタゴニスト活性を有する新規なるキヌクリジンカルバミン酸誘導体を提供する。
【０００７】
式（I）は下記の一般構造のカルバミン酸塩を表す：
【化１】
2005533799.tif 000003
［式中、
Ｒ１はフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンジル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチルから選択される基を表し；
Ｒ２は任意に置換されていてもよい低級アルキル、任意に置換されていてもよい低級アルケニル、任意に置換されていてもよい低級アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、飽和または不飽和シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、ピリジル、およびピリジルメチルから選択される基を表し；ここで、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチル基の炭素環式部分は別の飽和、不飽和または芳香族炭素環式部分と、あるいは炭素原子および１または２個の酸素原子を含む環式部分と任意に架橋または縮合していてもよく；
Ｒ１およびＲ２に存在する環式基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ（Ｒ'''）Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'''）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立に水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ'およびＲ''はそれらが結合している原子とともに環式基を形成している）から選択される１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
ｐは１または２であり、かつ、このカルバミン酸基はアザ二環式環の２、３または４位で結合している］
のカルバミン酸塩である化合物、ならびに式（II）
【化２】
2005533799.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｐは上記で定義された通りであり；
ｍは０〜８の整数であり；
ｎは０〜４の整数であり；
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ'−、−ＣＲ'＝ＣＨ−、−ＣＲ'Ｒ''−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ'−（ここで、Ｒ'およびＲ''は上記で定義された通りである）から選択される基を表し；
Ｂは水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＯＲ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタネリル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（Ｒ'およびＲ''は上記で定義された通りである）から選択される基を表し；ここで、Ｂで表される環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'（ Ｒ'およびＲ''は上記で定義された通りである）から選択される１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
Ｘ−は一価または多価の酸の医薬上許容される陰イオンを表す］
の第四級アンモニウム塩をはじめとするその医薬上許容される塩
［なお、式（I）または（II）の全ての個々の立体異性体およびその混合物を含む。ただし、式（I）の化合物は
ジフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
エチルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
ではない。］
【０００８】
本発明のさらなる目的は該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；Ｍ３ムスカリン受容体の拮抗作用により改善され得る疾病の処置のための薬剤の製造における該化合物の使用；およびＭ３ムスカリン受容体の拮抗作用により改善を受け得る疾病の処置方法であって、処置を必要とする被験体に本発明の化合物を投与することを含む方法を提供することである。
【０００９】
本発明の化合物においては、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方が置換されていることが好ましい。特に好ましい式（I）または（II）の化合物は、Ｒ１に存在する環式基が置換されていないか、またはただ１個の置換基を有する場合に、Ｒ２が少なくとも１個の置換基を有するものである。また、Ｒ２が置換されていない場合に、Ｒ１に存在する環式基が少なくとも２個の置換基を有する化合物も好ましい。
【００１０】
ジフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステルおよびエチルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステルが述べられているものの中でも、J. L. G. Nilsson et al. はActa Pharm. Suecica, 5：71-76 (1968)で、抗マラリア活性を有するキヌクリジンカルバミン酸誘導体群を記載している。
【００１１】
ＷＯ０２／００６５２は、式（I）または（II）の一般構造にある化合物群を開示している。
【００１２】
このように、上記のような式（I）の化合物において、
ｐが２であり；
そのカルバミン酸基がアザ二環式環の３位で結合しており；かつ、
Ｒ１が非置換インダニル基またはフェニル基（これは塩素、フッ素、臭素、メチル、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の置換基で任意に置換されていてもよい）である場合；
Ｒ２は、非置換シクロプロピルメチル；非置換シクロブチルメチル；非置換シクロペンチルメチル；メチルまたはイソプロペニル基で任意に置換されていてもよいシクロヘキシルメチル；非置換シクロヘキセニル；非置換ノルボルネニル；非置換ビシクロ［２,２,１］ヘプタニル；非置換ベンゾ［１,３］ジオキソリル；非置換２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキシニル；非置換ベンジル；フッ素、塩素、臭素、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｔｅｒｔブチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、アミノカルボニル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されているベンジル基；および３個のフッ素原子で置換されているベンジル基の１つではあり得ない。
【００１３】
さらに、上記のような式（II）の化合物において、
ｐが２であり；
そのカルバミン酸基が、（３Ｒ）配置を有するアゾニア二環式環の３位で結合しており；
Ｒ１がフッ素原子またはメチル基で任意に置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ２が非置換シクロヘキシルメチル基、または１もしくは３個のフッ素原子で任意に置換されていてもよいベンジル基であり；かつ、
Ｘ−がヨウ素である場合；
配列Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−はメチル基であり得ない。
【００１４】
より具体的には以下の化合物が本発明の範囲から明確に除外される。
（３Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド
（３Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド
（３Ｒ）−３−（ベンジル−ｏ−トリルカルバモイルオキシ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド
（３Ｒ）−１−メチル−３−［ｏ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド
（３Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド
（３Ｒ）−３−［ベンジル−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド
（３Ｒ）−３−［シクロヘキシルメチル−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンヨージド
【００１５】
本明細書において、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基または部分は直鎖であっても分枝していてもよく、典型的には低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。低級アルキル基は１〜８個、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル（i−プロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルまたは１−エチルブチル基が挙げられる。より好ましくは、低級アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む。低級アルケニルまたはアルキニル基は２〜８個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む。例としては、ビニル、アリル、１−プロペニル、４−ペンテニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルまたは３−ブチニル基が挙げられる。より好ましくは、低級アルケニルまたはアルキニル基は２〜４個の炭素原子を含む。
【００１６】
本明細書に記載の任意に置換されていてもよい低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基としては、上記で定義されたような直鎖もしくは分枝した低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が挙げられ、これは置換されていなくとも、任意の位置で１以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基により置換されていてもよい。２以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。これらの置換基は典型的にはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子(fluoride atoms)、ヒドロキシまたはアルコキシ基である。
【００１７】
本明細書に記載のアルコキシおよびアルキルチオ基は典型的には低級アルコキシおよびアルキルチオ基であり、これは１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む基であり、この炭化水素鎖は分枝または直鎖であり、任意の位置で１以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよい。２以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。これらの置換基は典型的にはハロゲン原子、より好ましくはフッ素原子(fluoride atom)、およびヒドロキシ基である。任意に置換されていてもよい好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、i−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシが挙げられる。任意に置換されていてもよい好ましいアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、i−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオまたは２−ヒドロキシプロピルチオが挙げられる。
【００１８】
本明細書に記載の環式基としては、特に断りのない限り、炭素環式および複素環式基が挙げられる。これらの環式基は１以上の環を含み得る。炭素環式基は芳香族または脂肪族、例えばシクロアルキル基であり得る。複素環式基としてはまたヘテロアリール基が挙げられる。
【００１９】
本明細書に記載のシクロアルキル基および脂環式基は、特に断りのない限り、典型的には３〜７個の炭素原子を含む。３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基および脂環式環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００２０】
本明細書において、芳香族基としては典型的には５〜１４個、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む。芳香族基の例としては、フェニルおよびナフタレニルが挙げられる。
【００２１】
本明細書に記載の複素環式または複素芳香族基は典型的には５〜１０員の基、例えば５、６または７員の基であり、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む。典型的には、１、２、３または４個のヘテロ原子、好ましくは１または２個のヘテロ原子が存在する。複素環式または複素芳香族基は単環であってもよいし、あるいは少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む２以上の縮合環であってもよい。複素環式基の例としては、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チエニルおよびジオキソリルが挙げられる。複素芳香族基の例としては、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。
【００２２】
本明細書において、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素または臭素原子が挙げられる。
【００２３】
本明細書において、医薬上許容される塩とは、医薬上許容される酸または塩基との塩を包含する。医薬上許容される酸としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸）と有機酸（例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、蟻酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）の双方が含まれる。
【００２４】
式（II）で表されるものをはじめとする、本発明の第四級アンモニウム化合物では、１当量の陰イオン（Ｘ−）がＮ原子の正電荷と会合している。Ｘ−は、例えば塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、硝酸、リン酸などの種々の無機酸の陰イオンであってもよいし、あるいは、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、蟻酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の陰イオンであってもよい。Ｘ−は好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、シュウ酸またはコハク酸から選択される陰イオンである。より好ましくは、Ｘ−は塩素、臭素、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸である。
【００２５】
上記で定義されたような本発明の式（I）の好ましい化合物は、Ｒ１が２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンジル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチルから選択される基を表し；Ｒ１に存在する環式基が、ハロゲン、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ（Ｒ'''）Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'''）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立に水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ'およびＲ''はそれらが結合している原子とともに環式基を形成している）から選択される１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよいものである。
【００２６】
また、Ｒ２が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、飽和もしくは不飽和シクロアルキル、フェニル、フェネチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、ピリジル、およびピリジルメチルから選択される任意に置換されていてもよい基、または少なくとも１個の置換基を有し、置換シクロプロピルメチル、置換シクロブチルメチルおよび置換シクロペンチルメチルから選択される飽和もしくは不飽和シクロアルキルメチル基を表し；Ｒ２に存在するこれらの環式基の置換基が、ハロゲン、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ（Ｒ'''）Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'''）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立に水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ'およびＲ''はそれらが結合している原子とともに環式基を形成している）から選択される１、２または３個の置換基である、上記で定義されたような本発明の式（I）の化合物も好ましい。
【００２７】
上記で定義されたような式（II）の好ましい化合物は、Ｒ１がフェニル、２−チエニル、３−チエニル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−２−イルメチルまたはフラン−３−イルメチルから選択され、Ｒ１に存在する環式基がフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいものである。
【００２８】
特に好ましい実施形態では、Ｒ１はフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニル、５−メチルフラン−２−イルメチル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−メチル−チオフェン−２−イルメチル、４,５−ジメチル−チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、５−メチル−フラン−２−イルメチル、５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イルメチル、および２,５−ジメチル−フラン−３−イルメチルから選択される基を表す。
【００２９】
また、Ｒ２がペント−４−エニル、ペンチル、ブチル、アリル、ベンジル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェネチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ２に存在する環式基が、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、上記で定義されたような式（II）の化合物も好ましい。
【００３０】
特に好ましい実施形態では、Ｒ２は３−フルオロベンジル、２,４,５−トリフルオロベンジル、３,４,５−トリフルオロベンジル、５−ブロモチオフェン−２−イルメチル、３,４−ジメトキシフェニルエチル、３−メチルチオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イルメチル、４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、２−フルオロ−４−メトキシベンジル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、ブチル、ペント−４−エニルおよびシクロペンチルから選択される基を表す。
【００３１】
式（II）のさらなる好ましい化合物は、Ａが−ＣＨ２−であり、ｍおよびｎが双方とも０であり、かつ、Ｂが直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＯＲ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタネリル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（Ｒ'およびＲ''は上記で定義された通りである）から選択される基を表し；ここで、Ｂで表される環式基が、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'（Ｒ'およびＲ''は上記で定義された通りである）から選択される１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよいものである。
【００３２】
式（II）の別の実施形態では、Ａは−ＣＨ２−であり、Ｂは上記で定義された通りであり、かつ、ｍまたはｎの少なくとも一方は０でない。
【００３３】
また、Ｂがチオフェン−２−イル基またはフェニル基（これは、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＭｅ、もしくは−ＣＦ３基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい）を表す式（II）の化合物も好ましい。Ｂがフェニル、４−フルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニルまたはチオフェン−２−イル基を表す化合物が最も好ましい。
【００３４】
特に好ましい式（II）の化合物では、ｎ＝０または１であり；ｍは１〜６の整数であり；かつ、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を表す。ｍが１、２または３であり、かつ、Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｏ−基を表す化合物が最も好ましい。
【００３５】
好ましくは、式（II）の化合物では、配列Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−が３−フェノキシプロピル、２−フェノキシエチル、３−フェニルアリル、フェネチル、３−フェニルプロピル、３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、３−チオフェン−２−イルプロピル、アリル、ヘプチル、３−シアノプロピルおよびメチル基から選択される基を表す。
【００３６】
式（II）の好ましい実施形態では、Ｘ−は塩素、臭素、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸陰イオンを表す。
【００３７】
また、ｐが２である、かつ／またはアザ二環式環が３位において置換されている、式（I）または（II）の化合物も好ましい。
【００３８】
式（I）で表される本発明の化合物および式（II）で示されるものなどのその塩は１以上の不斉炭素を有し得る。アザ二環式の３位の炭素がＲまたはＳ配置のいずれかを有する式（I）または（II）の化合物など、存在し得る全ての立体異性体が含まれる。全ての単一の異性体および異性体混合物が本発明の範囲内にある。
【００３９】
一般式（I）の以下の化合物は本発明の一般範囲を示すものとする：
（３−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
ｍ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
シクロヘキシルメチル−（２−フルオロフェニル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−（２,４,５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
チオフェン−３−イルメチル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル）−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
フラン−３−イルメチル−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（２,６−ジフルオロフェニル）ペント−４−エニルカルバミン酸（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（２,５−ジメチルフラン−３−イルメチル）−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
ブチル−（２,５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
シクロペンチル−（４,５−ジメチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
ベンジルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
ベンジル（４−フルオロフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
ベンジル−ｐ−トリルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
ブチルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
フェネチルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
ペンチルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
ペント−４−エニルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
ブチルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
フラン−２−イルメチル−２−チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
アリルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
フラン−２−イルメチルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
ビス−フラン−２−イルメチルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
ベンジルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−４−イルエステル
ベンジルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−４−イルエステル
（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
シクロペンチル−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
およびその医薬上許容される塩。
【００４０】
一般式（II）の以下の塩は本発明の一般範囲を示すものとする：
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（２−フェノキシエチル）−３−［ｍ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−［ｍ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［シクロヘキシルメチル−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［シクロヘキシルメチル−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−アリル−３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−（２,４,５−トリフルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−３−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−フェネチル−３−［チオフェン−３−イルメチル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル）−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−［フラン−３−イルメチル−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（２,５−ジメチルフラン−３−イルメチル）−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−アリル−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−アリル−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［ブチル−（２,５−ジフルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−ヘプチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−（３−シアノプロピル）−３−［（２,６−ジフルオロフェニル）ペント−４−エニルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［シクロペンチル−（４,５−ジメチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
１−アリル−３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イル−プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
１−アリル−３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
１−（２−フェノキシ−エチル）−３−（Ｒ）−（フェニル−チオフェン−２−イルメチル−カルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
１−アリル−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
１−ヘプチル−３−（Ｒ）（ペント−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
１−アリル−３−（Ｒ）−（フェニル−チオフェン−３−イルメチル−カルバモイルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
１−（２−フェノキシエチル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
１−アリル−３−（Ｒ）（アリルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
３−（Ｒ）（シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
３−（Ｒ）（フラン−２−イルメチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
１−アリル−３−（Ｒ）（ビス−フラン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［シクロペンチル−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド。
【００４１】
式（I）の特に好ましい個々の化合物としては以下のものが挙げられる：
［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−（２,４,５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
チオフェン−３−イルメチル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル）−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
フラン−３−イルメチル−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（２,５−ジメチルフラン−３−イルメチル）−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
ブチル−（２,５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（２,６−ジフルオロフェニル）ペント−４−エニルカルバミン酸（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
シクロペンチル−（４,５−ジメチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル。
【００４２】
式（II）の特に好ましい個々の化合物としては以下のものが挙げられる：
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（２−フェノキシエチル）−３−［ｍ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−［ｍ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−アリル−３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−（２,４,５−トリフルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−フェネチル−３−［チオフェン−３−イルメチル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル）−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−［フラン−３−イルメチル−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（２,５−ジメチルフラン−３−イルメチル）−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−アリル−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［ブチル−（２,５−ジフルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−ヘプチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−（３−シアノプロピル）−３−［（２,６−ジフルオロフェニル）ペント−４−エニルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［シクロペンチル−（４,５−ジメチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−３−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−アリル−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド。
【００４３】
本発明はまた、式（I）および（II）の化合物の製造方法を提供する。
【００４４】
一般式（I）の化合物は以下のスキームに示され、実験の節で詳細に示される方法（ａ）により製造することができる。
【化３】
2005533799.tif 000005
【００４５】
式（I）、（III）および（IV）では、Ｒ１、Ｒ２およびｐは上記で定義された通りである。
【００４６】
一般式（III）の化合物は、文献に記載されている標準法（ｂ）に従って対応する第二級アミンから製造することができる。
【化４】
2005533799.tif 000006
【００４７】
市販されてない一般式（V）のアミンは、アニリンのアルキル化または還元的アルキル化などの標準法に従う合成によって製造することができる。例えば、Ｒ１が置換  チオフェン−２−イルメチルまたは置換フラン−２−イルメチルであり、かつ、Ｒ２が上記で定義された通りであるアミンが還元的アルキル化により得られる。対応するアルデヒドを対応する第一級アミンで処理するとイミンが生じ、これをＭｅＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウムで処理すると第二級アミンが得られる。
【００４８】
式（I）のカルバミン酸塩は当技術分野で公知の方法により医薬上許容される塩へと変換することができる。典型的には、式（I）のカルバミン酸塩を、フマル酸、酒石酸、蟻酸、コハク酸もしくは塩酸などの無機または有機酸で処理する。
【００４９】
一般式（II）の第四級アンモニウム誘導体は、以下のスキームに記載されるように、一般式（VI）のアルキル化剤と一般式（I）の化合物を反応させることにより製造することができる。式（I）、（II）および（VI）では、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｘ、ｎ、ｍおよびｐは上記で定義された通りである。
【化５】
2005533799.tif 000007
【００５０】
式（VI）では、Ｗは上記で定義されたようなＸ基のような好適な任意の脱離基を表す。好ましくは、ＷはＸ基を表す。
【００５１】
このアルキル化反応は、以下の実験の節に記載されている２つの異なる実験手順（ｃ）および（ｄ）により行うことができる。特に、方法（ｄ）は、いくつかの化合物の並行製造を可能とする固相抽出法を用いる新規な実験プロセスを提供する。ＷがＸ以外の基である場合、方法（ｄ）または（ｅ）の生成物から、陰イオンＷ−を目的の陰イオンＸ−で置き換える標準法による交換反応を行うことにより、式（II）の第四級アンモニウム塩が生じる。
【００５２】
方法（ｃ）および（ｄ）は実験の節に記載されている。市販されていない一般式（VI）の化合物は標準法に従う合成によって製造した。例えば、ｎ＝０およびＡ＝−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４（ここで、Ｒ４は上記で定義された通りである）の化合物は、対応するアルコール、チオールまたはアミン誘導体またはそのナトリウムもしくはカリウム塩と一般式Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ（ここで、Ｗはハロゲンであってよく、Ｙはハロゲンまたはスルホン酸エステルであってよい）のアルキル化剤との反応により得られた。他の例では、一般式（VI）（ｎ＞＝１）の化合物は、公知の方法により、対応する一般式（VII）のアルコール誘導体から合成された。
【化６】
2005533799.tif 000008
【００５３】
式（IV）の化合物は、以下のものであり得る：
４−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン（ＷＯ９３／１５０８０に記載）
４−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン（Grob, C.A. et.al. Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184-1190に記載）
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンまたは
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン（Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281-283に記載、また、CU Chemie Uetikon GmbHから市販）。
【００５４】
製造された化合物の構造は１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳによって確認した。ＮＭＲはVarian 300MHz装置を用いて記録し、化学シフトは内部標準テトラメチルシランからｐｐｍ（δ）として表した。化合物の純度はWatersの装置にて逆相クロマトグラフィーを用い、ＨＰＬＣにより測定した。Hewlett Packardの装置にてエレクトロスプレーイオン化質量分析法により分子イオンを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ実験はバイナリーポンプ（Gilson piston pump 321）；バキュームデガスタ（Gilson 864）；インジェクタ−フラクションコレクタ（Gilson liquid handler 215）；分析および分取用の２本のインジェクションノズル（Gilson 819）；バルブ（Gilson Valvemate 7000）；１／１０００スプリッタ（Acurate by LC Packings）；メイクアップポンプ（Gilson 307）；ダイオードアレイデテクタ（Gilson 170）およびＭＳデテクタ（ＥＳおよびＡＰＣIイオン化モードを備えた四極質量分析系Thermoquest Finnigan aQa）を備えたGilsonの装置にて行った。ＨＰＬＣ−ＭＳ装置はIBM PCにより制御した。
【実施例】
【００５５】
方法（ａ）
実施例１
ブチルフェニルカルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステルの製造
０.６５ｇ（２８.５０ｍｍｏｌ）のナトリウムを７０ｍｌの乾燥トルエンに加えた。この懸濁液を激しく攪拌しながら還流した。全てのナトリウムが溶けたところで、３.６０ｇ（２８.３０ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンを加え、２時間攪拌を続けたところ、全てのナトリウムが反応してアルコレートとなっていた。次に、３０ｍｌのトルエンに溶解した６.００ｇ（２８.３０ｍｍｏｌ）のフェニルブチルカルバモイルクロリド（中間体I−１）をゆっくり加えた。この混合物を１時間還流した後、反応物を室温で一晩攪拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣にエーテルを加え、１０分間攪拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、７.１８ｇの褐色オイルを得た。この生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／エタノール／アンモニア１４０：８：１）により精製し、１.７８ｇ（５.８９ｍｍｏｌ）（２２％）の純粋な生成物を得、構造を１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
1H-NMR  (300 MHz, CDCl3)：δ0,9 (m, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,5 (m, 4H), 1,9 (s, 1H), 2,7 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H);  MS [M+1] + ： 303.
【００５６】
実施例２
シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステルの製造
０.５７ｇ（２４.５９ｍｍｏｌ）のナトリウムを７０ｍｌの乾燥トルエンに加えた。この懸濁液を激しく攪拌しながら還流した。全てのナトリウムが溶けたところで、３.１１ｇ（２４.４２ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンを加え、２時間攪拌を続けたところ、全てのナトリウムが反応してアルコレートとなっていた。次に、３０ｍｌのトルエンに溶解した４.９６ｇ（２０.３５ｍｍｏｌ）のシクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルクロリド（中間体I−２）をゆっくり加えた。この混合物を５時間還流した後、反応物を室温で一晩攪拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を水で洗浄した。有機層を２０％ＨＣｌで抽出し、水層を８Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、酢酸エチル抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られたオイル（４.５０ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／エタノール／アンモニア  ２２５：８：１）により精製し、２.２５ｇ（６.７３ｍｍｏｌ）（３３％）の純粋な生成物を得、構造を１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6 )：δ1,20-1,40 (m, 1H), 1,45-1,72 (m, 11H), 1,89 (bs, 1H), 2,45-2,62 (m, 5H), 3,03-3,10 (m, 1H), 4,22 (bs, 1H), 4,50-4,63 (m, 3H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,38 (m, 1H).; MS [M+1] + ： 335.
【００５７】
実施例３
ベンジルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−４−イルエステルの製造
窒素下、二つ頚フラスコ中に、３ｍｌのＴＨＦおよび１５０ｍｇ（１.３３ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンを入れた。この懸濁液を−６０℃に冷却し、０.７ｍｌ（１.４６ｍｍｏｌ）のＬＤＡを滴下した。添加の後、温度を０℃まで上げ、２時間維持した。２ｍｌのＴＨＦ中、２９５ｍｇ（１.２０ｍｍｏｌ）のベンジルフェニルカルバモイルクロリドの溶液を３０分で加えた。反応混合物を室温までゆっくり温め、１８時間攪拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌで抽出し、水層を８Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られたオイル（１６２ｍｇ）をＨＰＬＣ−ＭＳで精製し、４.８６ｍｇ（０.０１５ｍｍｏｌ）１.３％の純粋な生成物を蟻酸塩として得、構造を１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
1H-NMR  (300MHz, DMSO-d6) ：δ1,86 (m, 4H), 2.65 (s, 2H), 2.77 (bs, 2H), 3.03 (bs, 2H), 4.84 (s, 2H),  7.14-7.32 (m, 10H). 8,19 (s, 1H); MS [M-HCOO] + ： 323.
【００５８】
実施例４
ｍ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステルの製造
０.６９ｇ（３０ｍｍｏｌ）のナトリウム（少量ずつ）を１４０ｍｌの乾燥トルエンに加え、この懸濁液を激しく攪拌しながら還流した。全てのナトリウムが溶けたところで、３.７８ｇ（２９.７３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンを５回に分けて加え、得られた懸濁液を２時間還流したところ、全てのナトリウムが反応してアルコレートとなっていた。次に、６０ｍｌのトルエン中、８.１１ｇ（２５.８５ｍｍｏｌ）のｍ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルクロリド（中間体I−３）の溶液をゆっくり加えた。この混合物を３時間還流し、室温でさらに６４時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、得られた溶液をＨＣｌ  ２Ｎ（２×１２５ｍｌ）で抽出した。水層を合し、固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られたオイル（６.３０ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／エタノール  ５：１）で精製し、３.０５ｇ（２９.２％）の純粋な生成物をオイルとして得、構造を１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
1H-NMR (CDCl3)： δ1.22-1.40 (m, 1H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.60-2.90 (m, 5H), 3.17-3.26 (m, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.82-7.0 (m, 3H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H).
MS [M+1] +： 405
【００５９】
実施例５
［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステルの製造
７０ｍｌのトルエン中、０.７ｇ（０.０１８ｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）および１.８ｇ（０.０１４ｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンの混合物を２時間還流してアルコレートを生成した。白色固体の懸濁液が得られた。次に、３０ｍｌのトルエン中、４.５ｇ（０.０１４ｍｏｌ）の［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルクロリドの溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を２時間還流し、室温でさらに６４時間攪拌した。その後、反応混合物を０〜５℃まで冷却し、７５ｍｌの水を攪拌下で注意深く加えた。有機相を分離し、ＨＣｌ  ２Ｎ（２×７５ｍｌ）で抽出した。水相を合し、ＮａＯＨ  ２Ｎで塩基性とし、トルエン（２×７５ｍｌ）で抽出した。有機層を合し、溶液を濃縮乾固した。得られたオイル（１.８０ｇ）を先の製造から得られた３０ｇと合し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）により精製し、１.１ｇ（全体の収率１３.７％）の標題生成物をオイルとして得、構造を１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
1H-NMR  (DMSO-d6)：δ1.33 (m, 1H),  1.48 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.89 (m, 1H),  2.18 (s, 3H),  2.35-2.85 (m, 7H),  3.07 (m, 1H),  3.20-3.45 (m, 2H),  4.45-4.65 (m, 3H),  6.84 (m, 1H), 7.05-7.30 (m, 4H),  7.33 (m, 1H).
MS [M+1]+ ： 403
【００６０】
［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルクロリドは対応するアミンから出発し、方法（ｂ）に従って製造した。
【００６１】
方法（ｂ）
一般式（III）の塩化カルバモイルは、文献：M. Saraswati et al. Drug Development Research  (1994), 31, 142-146; G. M. Shutske et al. J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1617；ＧＢ１２４６６０６；ＵＳ２７６２７９６に記載の手順に従って製造した。
【００６２】
製造１
中間体I−１：ブチルフェニルカルバモイルクロリドの製造
１０℃に冷却した５０ｍｌの塩化メチレン中、６.７２ｇ（４５ｍｍｏｌ）のブチルフェニルアミンの溶液に、４０ｍｌの塩化メチレン中、６.６７ｇ（２２.５ｍｍｏｌ）のトリホスゲン攪拌しながらゆっくり加えた。室温で２７時間反応を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をｎ−ヘキサンで２回抽出した。この有機溶液を真空下で濃縮し、９.１１ｇ（４３.０３ｍｍｏｌ）の黄色オイルを得た（９６％）。
1H-NMR (CDCl3) ：δ0,9 (m, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
【００６３】
製造２
中間体I−２：シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルクロリドの製造
１０℃にて、４０ｍｌの塩化メチレン中、５.０ｇ（２７.５８ｍｍｏｌ）のシクロペンチルチオフェン−２−イルメチルアミンの溶液に、３５ｍｌの塩化メチレン中、４.０９ｇ（１３.７９ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを攪拌しながらゆっくり加えた。室温で６４時間、還流下４時間、さらに室温で２５時間反応を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をｎ−ヘキサンで抽出した。この有機溶液を濃縮し、４.９６ｇ（２０.３４ｍｍｏｌ）の褐色オイル（７４％）を得た。
1H-NMR  (CDCl3) ：δ1,4 (m, 8H), 4,2 (bs, 1H), 4,5 (m, 2H), 6,8-7,3 (m, 3H).
【００６４】
製造３
中間体I−３：ｍ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルクロリドの製造
−１０℃に冷却した４５ｍｌの塩化メチレン中、６.５ｇ（２５.８７ｍｍｏｌ）のｍ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）アミン（中間体I−７）の溶液に、２５ｍｌの塩化メチレン中、３.８４ｇ（１２.９４ｍｍｏｌ）のトリホスゲンの溶液を攪拌しながらゆっくり加えた。反応物を室温まで温め、この温度で２時間攪拌した後、１０時間還流した。その後、この過程で生じた固体を溶解させた。溶媒を蒸発させ、残渣を−２５℃にてｎ−ヘキサンで処理した。可溶性画分を分離し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、８.２ｇのオイルを得た。構造を１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
1H-NMR (CDCl3) ：δ2.30 (s, 3H),  4.85 (s, 2H), 6.70-7.10 (m, 3H), 7.10-7.40 (m, 3H).
【００６５】
製造４
中間体I−４：３−フルオロフェニル−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルクロリドの製造
−１０℃に冷却した２５ｍｌの塩化メチレン中、３.４ｇ（１３.３０ｍｍｏｌ）の３−フルオロフェニル−（３,４,５−トリフルオロベンジル）アミン（中間体I−８）の溶液に、１５ｍｌの塩化メチレン中、２.０ｇ（６.７０ｍｍｏｌ）のトリホスゲンの溶液を攪拌しながらゆっくり加えた。反応物を室温まで温め、この温度で１７時間攪拌した。その後、この過程で生じた固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣を−２５℃にてｎ−ヘキサンで処理した。可溶性画分を分離し、濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固し、２.６５ｇ（６２.８％）の標題生成物をオイルとして得た。構造を１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
1H-NMR (CDCl3) ：δ4.80 (s, 2H), 6.70-7.0 (m, 4H), 7.0-7.20 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 1H).
【００６６】
製造５〜１２
本発明において方法（ｂ）に従って製造した式（III）の化合物の他のいくつかの例として次のものがある：
（３−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルクロリド
シクロヘキシルメチル−（２−フルオロフェニル）カルバモイルクロリド
［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルクロリド
（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−（２,４,５−トリフルオロフェニル）カルバモイルクロリド
（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルクロリド
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバモイルクロリド
（４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル）−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルクロリド
［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルクロリド。
【００６７】
製造１３
中間体I−５：［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）アミンの製造
６５ｍｌのＥｔＯＨ中、４.８２ｇ（２６.６ｍｍｏｌ）の２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチルアミンおよび３.０ｇ（２７.２ｍｍｏｌ）の５−メチルフラン−２−カルバルデヒドの溶液に、１８.３ｇのモレキュラー・シーブス（０.３ｎｍ）を加え、この混合物を４時間還流した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。得られた溶液を真空下で濃縮してオイルを得た。このオイルを６５ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、１.０１ｇ（２６.６ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を、反応物の温度を室温に維持しながら少量ずつ加えた。この混合物をこの温度でさらに１６時間攪拌した。その後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を１５０ｍｌの水で処理し、エーテルで２回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、６.０５ｇ（８２.６％）の標題生成物をオイルとして得た。
MS [M+1]+： 276
1H-NMR (CDCl3) ：δ2.25 (s, 3H), 2.70-2.95 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.85 ( two singlets, 6H), 5.85 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.70-6.85 (m, 3H).
【００６８】
製造１４
中間体I−６：（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−（２,４,５−トリフルオロフェニル）アミンの製造
３０ｍｌのＥｔＯＨ中、２ｇ（１３.６ｍｍｏｌ）の２,４,５−トリフルオロフェニルアミンおよび２.６６ｇ（１３.９ｍｍｏｌ）の５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドの溶液に、９.４ｇのモレキュラー・シーブス（０.３ｎｍ）を加え、この混合物を２０時間還流した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られたオイルを３０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、０.５１ｇ（１３.６ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を、反応物の温度を室温に維持しながら少量ずつ加えた。この混合物をこの温度でさらに２０時間攪拌した。その後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を１００ｍｌの水で処理し、エーテルで２回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄す、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、３.２ｇのオイルを得た。この３.２ｇを、続く製造で得られた３.５ｇと合し、得られた全生成物（６.７ｇ）を、溶離剤としてヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物５：１→１：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合し、０.９５ｇの標題生成物をオイルとして得た（全体の収率８.２％）。
MS [M+1]+：  321,323 
1H-NMR (CDCl3) ：δ4.10 (bs, NH, 1H), 4.40 (s, 2H), 6.40-6.65 (m, 1H), 6.75-7.10 (m, 3H).
【００６９】
製造１５
中間体I−７：ｍ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）アミンの製造
６０ｍｌのＥｔＯＨ中、ｍ−トリルアミン（３.２６ｇ、３.２７ｍｌ、３０.５ｍｍｏｌ）および２,４,５−トリフルオロベンズアルデヒド（５.０ｇ、３１.２ｍｍｏｌ）の溶液に、２１ｇのモレキュラー・シーブス（０.３ｎｍ）を加え、この混合物を３時間還流した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。得られた溶液を真空下で濃縮してオイルを得た。このオイルを６０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、１.１５ｇ（３０.５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を、反応物の温度を室温に維持しながら少量ずつ加えた。この混合物をこの温度でさらに１６時間攪拌した。その後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を１００ｍｌの水で処理し、エーテルで２回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固し、６.５ｇ（８４.８％）の標題生成物をオイルとして得た（これは低温で固化した）。構造を１Ｈ−ＲＭＮおよびＭＳにより確認した。
GC/MS：  [M]+： 251
1H-NMR (CDCl3) ：δ2.25 (s, 3H),  4.0 (bs, 1H), 4.35 (s, 2H), 6.35-6.65 (m, 3H),  6.85-7.40 (m, 3H).
【００７０】
製造１６
中間体I−８：（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）アミンの製造
３０ｍｌのトルエン中、３.７ｇ（３.２ｍｌ、３３.３ｍｍｏｌ）の３−フルオロフェニルアミン、２.５ｇ（１１.１ｍｍｏｌ）の５−（ブロモメチル）−１,２,３−トリフルオロベンゼンおよび１.５３ｇ（１１.１ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の混合物を５時間還流し、室温でさらに１６時間攪拌した。その後、この反応混合物を濾過し、得られた固体をトルエンで洗浄した。このトルエン溶液を合し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、５.０ｇの油性残渣を得た。このオイルをジエチルエーテルで処理し、得られた固体を濾過により分離し、廃棄した。この濾液を濃縮乾固し、減圧下でのKugelrohr蒸留により精製した。過剰な３−フルオロフェニルアミンの蒸留（０.１５ｍｍＨｇ、１００℃オーブン）の後、２.４０ｇ（８４.８％）の標題生成物が蒸留された（０.１５ｍｍＨｇ、１７５〜２００℃オーブン）。構造はＭＳおよび１Ｈ−ＲＭＮにより確認した。
GC/MS：  [M]+： 255
1H-NMR (CDCl3) ：δ4.30 (s, 2H),  4.0-4.50 (bs, 1H), 6.20-6.55 (m, 3H), 6.80-7.25 (m, 3H).
【００７１】
３−フルオロフェニル−（３,４,５−トリフルオロベンジル）アミンはまた、３,４,５−トリフルオロｂｅｎｚアルデヒドおよび３−フルオロフェニルアミンから出発し、還元的アルキル化により製造された。
【００７２】
製造１７〜２２
本発明において製造した式（V）の化合物の他のいくつかの例として次のものがある：
（３−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）アミン
シクロヘキシルメチル−（２−フルオロフェニル）アミン
（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）アミン
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イルメチルアミン
（４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル）−（５−メチルフラン−２−イルメチル）アミン
［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）アミン。
【００７３】
方法（ｃ）
実施例６
（３Ｒ）−３−（ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン、ブロミドの製造
０.５４ｇ（１.５ｍｍｏｌ）のビス−チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル、７.５ｍｌのテトラヒドロフランおよび０.４６ｇ（２.２５ｍｍｏｌ）の２−（３−ブロモプロピル）チオフェンを混合した。この溶液を４時間還流し、室温で１１６時間攪拌した。エーテルを加え、この懸濁液を３０分間攪拌した。溶媒を抽出し、さらなるエーテルを加えた。この手順を数回繰り返してアルキル化剤を除去した。最後に、この懸濁液を濾過し、残渣を真空炉で乾燥させた。収量は０.６９ｇ（１.２２ｍｍｏｌ）（８１％）であった。
1H-NMR (DMSO-d6 ) ： 1,78-2,10 (m, 6H), 2,34 (bs, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,21-3,46 (m, 7H), 3,89 (m, 1H), 4,54 (m, 4H), 5,06 (m, 1H), 6,95-7,01 (m, 4H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,38-7,49 (m, 3H); MS  [M-Br]＋ ： 487;  mp ： 143℃.
【００７４】
実施例７
（３Ｒ）−１−（２−フェノキシエチル）−３−［ｍ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミドの製造
０.３００ｇ（０.７４２ｍｍｏｌ）のｍ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル、７.０ｍｌのテトラヒドロフランおよび０.２５３ｇ（１.２５８ｍｍｏｌ）の（２−ブロモエトキシ）ベンゼンを混合した。この溶液を５５時間還流し、室温でさらに１６時間攪拌した。その後、溶媒を真空下で蒸発させた。エーテルを加え、この混合物を攪拌して固体を得た。この固体をエーテルで数回処理して残留するアルキル化剤を除去した。最後に、この懸濁液を濾過し、得られた固体をエーテルで洗浄し、乾燥させた。収量は０.３４ｇ（７５.５％）であった。
m.p.： 137.3-139.1℃
MS [M-Br] +： 525
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.70 (m, 1H), 1.70-2.05 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.40-3.80 (m, 6H), 3.95-4.10 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 6.95-7.30 (m, 7H), 7.30-7.60 (m, 4H).
【００７５】
実施例８
（３Ｒ）−１−アリル−３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミドの製造
０.３００ｇ（０.７ｍｍｏｌ）の［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステルを５ｍｌのＣＨＣｌ３および３.５ｍｌのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、０.３０ｍｌ（０.４２３ｇ、３.５ｍｍｏｌ）の臭化アリルを加え、この混合物をＮ２雰囲気下、室温で２１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルで数回処理してオイルを得、これをＣＨＣｌ３に再溶解し、蒸発乾固させ、０.３６５ｇ（９４.８％）の標題生成物を得た。
MS [M-Br] +： 469
【００７６】
方法（ｄ）
実施例９
（３Ｒ）−１−ヘプチル−３−（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテートの製造
３０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）のフェニルチオフェン−３−イルメチルカルバミン酸（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステルを１ｍｌのＤＭＳＯに溶解した。この溶液に、７５ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）の臭化ヘプチルを加えた。室温で一晩攪拌した後、この混合物を、予め０.１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４バッファーでｐＨ＝７.５にコンディショニングした陽イオン交換Mega Bond Elutカートリッジを用いた固相抽出により精製した。反応混合物をこのカートリッジに適用し、まず２ｍｌのＤＭＳＯで、次に５ｍｌのＣＨ３ＣＮで３回洗浄し、全ての出発物質を洗い流した。このアンモニウム誘導体を、ＣＨ３ＣＮ：ＣＨＣｌ３（２：１）中０.０３ＭのＴＦＡ溶液５ｍｌで溶出させた。この溶液を３００ｍｇのポリ（４−ビニルピリジン）で中和し、濾過し、蒸発乾固させた。収量は１２ｍｇ（３４％）標題化合物であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,60-2,19 (m, 7H), 3,00-3,41 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 5,99 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,21-7,39 (m, 6H), 7,49-7,52 (m, 1H);  MS [M-CF3COO]+ ： 441
【００７７】
また、有効成分として一般式（I）または（II）の少なくとも１種のキヌクリジン誘導体を医薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。この組成物は経口投与に好適な形態で製造するのが好ましい。
【００７８】
有効化合物と混合して本発明の組成物を形成する医薬上許容される担体または希釈剤はそれ自体公知であり、用いる実際の賦形剤はとりわけその組成物の意図する投与方法によって異なる。
【００７９】
本発明の化合物は経口投与に適合させるのが好ましい。この場合、この経口投与用組成物は錠剤、フィルムコート錠剤、液体級乳剤、粉末級乳剤、および吸入エアーゾルの形態をとってもよく（全ての本発明の一種以上の化合物を含有する）、このような調製は当技術分野で公知の方法によりなし得る。
【００８０】
これらの組成物の調製に用い得る希釈剤としては、所望により着色剤または香味剤とともに、有効成分と適合する液体および固体希釈剤が含まれる。錠剤またはフィルムコート錠剤は便宜には０.１ｍｇ〜５００ｍｇの間、好ましくは０.５〜２００ｍｇの有効成分を含み得る。吸入組成物は１μ〜１,０００μｇの間、好ましくは１０〜８００μｇの有効成分を含み得る。ヒトの治療においては、一般式（I）または（II）の化合物の用量は所望の作用および処置期間によって異なり、成人の用量は一般に、錠剤として０.５ｍｇ〜３００ｍｇ／日の間、また、吸入組成物として１０μｇ〜８００μｇ／日の間である。
【００８１】
本発明の化合物、またはそれらを含有する医薬組成物は、呼吸器系疾患の処置において同時、個別または逐次使用するためのβ２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬および／またはホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤とともに用いてもよい。
【００８２】
薬理作用
以下の実施例は本発明の化合物の優れた薬理活性を証明するものである。ヒトムスカリン受容体結合に対する、また、モルモットにおける気管支痙攣に対する試験における結果は下記のように得られた。
【００８３】
ヒトムスカリン受容体試験
［３Ｈ］−ＮＭＳのヒトムスカリン受容体への結合はWaelbroeck et al (1990), Mol. Pharmacol., 38： 267-273に従って行った。アッセイは２５℃で行った。ヒトムスカリンＭ３受容体の遺伝子を発現する安定的にトラスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１細胞（ＣＨＯ）由来の膜調製物を用いた。
【００８４】
ＩＣ５０の決定については、Ｍ３サブタイプに関して終濃度８９μｇ／ｍｌとなるように膜調製物をＤＰＢＳに懸濁させた。この膜懸濁液をトリチウム化した化合物とともに６０分間インキュベートした。インキュベーション後、膜画分を濾過により分離し、結合した放射活性を測定した。非特異的結合は、１０−４Ｍのアトロピンを加えることで測定した。少なくとも６濃度を２回アッセイして個々の置換曲線を作成した。発明者らの結果は、本発明の化合物がムスカリンＭ３受容体に対して高い親和性を有することを示す。本発明の好ましい化合物の、Ｍ３受容体に対するＩＣ５０（ｎＭ）値は３５ｎＭより小さく、最も好ましくは１０ｎｍより小さい。
【００８５】
また、本発明の好ましい化合物は、Ｍ２受容体よりもＭ３受容体に対して高い選択性を示す。よって、ＩＣ５０  Ｍ２／ＩＣ５０  Ｍ３の比は５より大きく、好ましくは１０より大きく、最も好ましくは１５より大きい。
【００８６】
モルモットにおける気管支痙攣に対する試験
これらの試験はH. Konzett and F. Roessler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195： 71-74に従って行った。これら試験薬剤の水溶液を霧状にし、麻酔して人工呼吸器を付けた雄モルモット（Dunkin-Hartley）に吸入させた。静脈内アセチルコリン投与に対する気管支応答を薬物投与の前後で測定し、数時点における肺耐性の変化を気管支痙攣の阻害％として表した。
【００８７】
本発明の化合物は高い効力かつ持続的作用を伴う気管支拡張活性を示した。
【００８８】
上記の結果から、当業者ならば、本発明の化合物が優れた抗ムスカリン活性（Ｍ３）を有し、従って、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、喘息、気管支過敏性および鼻炎などの呼吸器系疾患；尿失禁、頻尿、神経性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎などの泌尿器疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍などの胃腸疾患；ならびに迷走神経誘発性の洞性徐脈などの心血管疾患をはじめとする、ムスカリンＭ３受容体が関連する疾病の処置に有用であることが容易に理解できる。例えば、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息および鼻炎などの呼吸器系疾患；尿失禁、ニューリペニア(neuripenia)における頻尿、頻尿、神経性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎などの泌尿器疾患；ならびに過敏性腸症候群、痙性大腸炎および憩室炎などの胃腸疾患の処置に有用である。
【００８９】
本発明はさらに、特に呼吸器系、泌尿器系または胃腸系疾患の処置のため、療法によってヒトまたは動物の身体を処置する方法において用いる式（I）もしくは（II）の化合物、または式（I）もしくは（II）の化合物を含む医薬上許容される組成物を提供する。
【００９０】
本発明はさらに、呼吸器系、泌尿器系または胃腸系疾患の処置のための薬剤の製造のための、式（I）もしくは（II）の化合物、または式（I）もしくは（II）の化合物を含む医薬上許容される組成物の使用を提供する。
【００９１】
さらに、式（I）または（II）の化合物および式（I）または（II）の化合物を含む医薬組成物は呼吸器系、泌尿器系または胃腸系疾患を処置する方法において使用でき、その方法はそのような処置を必要とするヒトまたは動物被験体に有効量の式（I）もしくは（II）の化合物、または式（I）もしくは（II）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００９２】
さらに、式（I）または（II）の化合物、および式（I）または（II）の化合物を含む医薬組成物はこれらの疾病の処置に有効な他の薬物と組み合わせて使用することもできる。例えば、呼吸器系疾患の処置における同時、個別または逐次使用のためのβ２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤および／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）阻害剤が用いられる。
【００９３】
よって、本発明は
（i）本発明の化合物；および
（ii）呼吸器系、泌尿器系または胃腸系の疾病または疾患の処置に有効な別の化合物
を含む、同時、個別または逐次使用のための組み合わせ製剤を提供する。
【００９４】
呼吸器系、泌尿器系または胃腸系の疾病または疾患の処置に有効な化合物（ii）は、β２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤および／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）アンタゴニストであり得る。好ましくは、この製剤は呼吸器系疾患の治療に同時、個別または逐次使用するためのものである。
【００９５】
以下、実施例により本発明をさらに説明する。これらの実施例は単に例示のために示すものであって、これらに限定されるものではない。
【００９６】
実施例１０
（３−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。収量は３.０ｇ、３９.１％であった。
MS [M+1] +： 373
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.35 (m, 1H), 1.35-1.50 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.55-2.85 (m, 5H), 3.18-3.27 (m, 1H), 4.79-4.90 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 6.85-7.10 (m, 5H), 7.22-7.35 (m, 3H).
【００９７】
実施例１１
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ａおよびｃに従って合成した。最終ステップの収量は０.３２ｇ、６９.２％であった。
m.p.： 142.8-143.6℃
MS [M-Br] +： 493
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.50-1.70 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.40-3.75 (m, 6H), 3.95-4.10 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.90-5.10 (m, 3H), 6.90-7.25 (m, 8H), 7.25-7.45 (m, 5H).
【００９８】
実施例１２
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ａおよびｃに従って合成した。最終ステップの収量は０.２４ｇ、５２.１％であった。
m.p.： 64.5-66.0℃
MS [M-Br]＋： 491
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.50-1.65 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.80-2.10 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.05-3.55 (m, 7H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.90-5.10 (m, 3H), 7.05-7.45 (m, 13H).
【００９９】
実施例１３
（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−［ｍ−トリル−（２,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ａおよびｃに従って合成した。最終ステップの収量は０.３２ｇ、７２.５％であった。
m.p.： 113.1-114.8℃
MS [M-Br]＋： 523
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.60 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 1H), 1.80-2.10 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.05-3.55 (m, 7H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 7.0-7.15 (m, 2H), 7.15-7.40 (m, 7H), 7.40-7.60 (m, 2H).
【０１００】
実施例１４
（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。収量は０.３３ｇ、８.８％であった。
MS [M+1] +： 409
1H-NMR(CDCl3)： δ1.20-1.80 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 2.60-3.05 (m, 5H), 3.25-3.40 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 2H), 4.85-4.90 (m, 1H), 6.80-7.10 (m, 4H), 7.20-7.40 (m, 2H).
【０１０１】
実施例１５
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ａおよびｃに従って合成した。最終ステップの収量は０.１６ｇ、７５％であった。
m.p.： 173.9-175.5℃
MS [M-Br]＋： 529
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.50-2.05 (m, 4H), 2.24 (m, 1H), 3.25-3.85 (m, 7H), 4.03 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.95 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 6.95-7.15 (m, 4H), 7.20-7.45 (m, 7H).
【０１０２】
実施例１６
シクロヘキシルメチル−（２−フルオロフェニル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。収量は３.１５ｇ、４２.３％であった。
MS [M+1] +： 361
1H-NMR(CDCl3)：δ0.80-1.05 (m, 2H), 1.05-1.80 (m, 13H), 2.0 (m, 1H), 2.55-3.05 (m, 5H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.40-3.60 (m, 2H), 4.70-4.85 (m, 1H), 7.05-7.35 (m, 4H).
【０１０３】
実施例１７
（３Ｒ）−３−［シクロヘキシルメチル−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ａおよびｃに従って合成した。最終ステップの収量は０.３８ｇ、８１.４％であった。
m.p.： 73.1-74.5℃
MS [M-Br]＋： 481
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.80-1.0 (m, 2H), 1.0-1.20 (m, 3H), 1.20-1.45 (m, 1H), 1.45-1.80 (m, 6H), 1.80-2.20 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.30-3.85 (m, 8H), 3.90-4.10 (m, 1H), 4.35-4.50 (m, 2H), 4.90-5.10 (m, 1H), 6.95-7.10 (m, 3H), 7.20-7.55 (m, 6H).
【０１０４】
実施例１８
（３Ｒ）−３−［シクロヘキシルメチル−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ａおよびｃに従って合成した。最終ステップの収量は０.３４ｇ、７３％であった。
m.p.： 73.3-74.1℃
MS [M-Br]＋： 479
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.80-1.45 (m, 6H), 1.50-2.20 (m, 12H), 2.57 (m, 2H), 2.90-3.0 (m, 1H), 3.10-3.65 (m, 8H), 3.75-3.95 (m, 1H), 4.90-5.05 (m, 1H), 7.20-7.55 (m, 9H).
【０１０５】
実施例１９
［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。収量は３.５ｇ、６１.２％であった。
MS [M+1] +： 429
1H-NMR(CDCl3)：δ1.34-1.50 (m, 1H), 1.50-1.64 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.27 (two singlets, 3H), 2.64-2.84 (m, 5H), 2.84-2.98 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.35-3.60 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 4.28 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 6.03-6.13 (m, 1H), 6.60-6.82 (m, 3H).
【０１０６】
実施例２０
（３Ｒ）−３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
標題化合物を方法ａおよびｃに従って合成した。方法ｃで用いたアルキル化剤は５−ブロモペンタン酸エチルであった。
得られた生成物の一部２７０ｍｇを分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製し、５３ｍｇの純粋な生成物を蟻酸塩として得た。
MS [M-HCOO-]+： 557
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.16-1.23 (m, 3H),  1.45-1.75 (m, 4H), 1.75-2.10 (m, 4H), 2.14-2.28 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.0-3.90 (m, 10H),  3.71 and 3.73 (two singlets, 6H), 4.03-4.10 (m, 2H), 4.31-4.48 (m, 2H), 4.80-5.0 (m, 1H), 6.03 (m, 1H),  6.27 (m, 1H), 6.64-6.88 (m, 3H),  8.34 (s, 1H).
精製ＨＰＬＣ−ＭＳに用いた条件：
カラム：Symmetry C18, 100A, 5μm 19×100mm, Waters
移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ  ０.１％  ＨＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝３）およびＢ（AcN 0.1% ＨＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝３）、Ｂ：１９％→３４％であった。
【０１０７】
実施例２１
（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−（２,４,５−トリフルオロフェニル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。
得られた生成物の一部１５８ｍｇを分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製し、１６ｍｇの純粋な生成物を蟻酸塩として得た。
MS [M+1]+：  475, 477
精製ＨＰＬＣ−ＭＳに用いた条件：
カラム：Symmetry C18, 100A, ５μｍ 19×100mm, Wters
移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ  ０.１％  ＨＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝３）およびＢ（AcN 0.1% ＨＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝３）、Ｂ：１０％→３５％であった。
【０１０８】
実施例２２
（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は０.８ｇ、１０.８％であった。
MS [M+1] +： 389
1H-NMR (CDCl3)：δ1.10-1.25 (m, 2H),  1.45-1.70 (m, 2H),  1.70-1.85 (m, 1H),  1.87  (s, 3H),  2.0-2.05 (two singlets, 3H),  2.40-3.0 (m, 5H), 3.10-3.40 (m, 1H),  4.65-5.0 (m, 3H),  6.72 (m, 1H), 6.80-6.95 (m, 3H), 7.12 (m, 1H).
【０１０９】
実施例２３
（３Ｒ）−３−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ａおよびｃに従って合成した。最終ステップの収量は０.５ｇ、８４.７％であった。
MS [M-Br] +：  509
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.45 (m, 1H) , 1.60-2.20 (m, 10H),  2.90-3.10 (m, 1H), 3.30-3.85 (m, 6H),  3.90-4.20 (m, 1H), 4.30-4.55 (m, 2H), 4.75-5.15 (m, 3H),  6.78 (m, 1H),  6.90-7.20 (m, 6H), 7.35 (m, 3H).
【０１１０】
実施例２４
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は１.９ｇ、２５.７％であった。
MS [M+1] +：  391
1H-NMR (CDCl3)：δ1.20-1.90 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 2.55-2.90 (m, 5H),  3.22 (m, 1H),  3.88 (s, 3H),  4.70-4.90 (m, 3H),  6.70-6.95 (m, 3H), 6.95- 7.15 (m, 2H), 7.26 (m, 1H).
【０１１１】
実施例２５
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ａおよびｃに従って合成した。最終ステップの収量は１.９ｇ、９７.１％であった。
MS [M-Br] +： 507
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.65 (m, 1H), 1.65-2.05 (m, 3H), 2.10-2.30 (m, 1H),  3.10-3.30 (m, 1H),  3.30-3.60 (m, 4H),  3.78 (s, 3H),  3.80-3.95 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H),  4.80 (m, 2H),  5.0 (m, 1H),  6.42 (m, 1H), 6.85 (m, 1H),  6.90-7.15 (m, 3H),  7.20-7.50 (m, 7H),  7.58 (m, 1H).
【０１１２】
実施例２６
（４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル）−（５−メチルフラン−２−イルメチル）カルバミン酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。得られた生成物２００ｍｇをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ  ５：１）により精製し、３４ｍｇの純粋なサンプルを得た。
MS [M+1] +：  373
1H-NMR (CDCl3)：δ1.20-1.40 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H), 1.90 (s, 3H),  2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H),  2.70-3.05 (m, 5H), 3.25-3.32 (m, 1H), 4.20-4.50 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 5.85-6.15 (m, 3H).
【０１１３】
実施例２７
（３Ｒ）−１−アリル−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ａおよびｃに従って合成した。最終ステップの収量は０.４ｇ、５１.３％であった。
MS [M-Br]+ ： 443
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.80-2.10 (m,  4H),  2.20 (s, 3H),  2.25-2.30 (m, 1H),  2.77 (m, 2H),  3.15-3.70 (m,  7H),  3.82 (m, 1H),  3.90 (m, 2H), 4.45-4.65 (m, 2H), 4.85-5.05 (m, 1H),  5.56-5.66 (m, 2H),  5.90-6.10 (m, 1H),  6.87 (m, 1H), 7.10-7.30 (m,  4H), 7.36 (m, 1H).
【０１１４】
実施例２８
ベンジルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は１０００ｍｇ、１８％であった。
1H- NMR (CDCl3)：δ1,3-1,7 (m, 4H), 1,9 (s, 1H), 2,5-2,8 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H);  MS [M+1]+ ： 337. 
【０１１５】
実施例２９
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン、トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は２０ｍｇ、３４％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,54-1,90 (m, 4H), 2,17 (s, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,22-3,52 (m, 5H), 3,84 (m, 1H), 4,92 ( s, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,12-7,37 (m, 10H);  MS [M-CF3COO]+： 351.
【０１１６】
実施例３０
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−メチルペント−３−エニル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン、トリフルオロアセテート
標題化合物方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１８ｍｇ、２５％であった。
MS [M-CF3COO]+： 419.
【０１１７】
実施例３１
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は２１ｍｇ、２６％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,56-1,91 (m, 4H), 2,11-2,20 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,34-3,51 (m, 6H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 4,93 ( s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,97 (m, 3H),  7,20-7,38 (m, 12H);  MS [M-CF3COO]+： 471. 
【０１１８】
実施例３２
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は２２０ｍｇ、７０％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,55-1,92 (m, 4H), 2,21 (s, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,34-3,50 (m, 5H), 3,90 (m, 1H), 4,1 (m, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 5,05 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,85-6,90 (d, 1H), 7,20-7,59 (m, 12H), 7,59-7,61 (m, 2H); MS [M-Br]＋： 453;  mp ： 129℃.
【０１１９】
実施例３３
１−アリル−３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は２３０ｍｇ、８５％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,58-1,91 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,27-3,41 (m, 4H), 3,79-3,90 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 5,61 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 7,20-7,38 (m, 10H);  MS [M-Br]＋：377; mp ： 70℃.
【０１２０】
実施例３４
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１２ｍｇ、１９％であった。
MS [M-CF3COO]＋：381.
【０１２１】
実施例３５
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−イソプロピル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１７ｍｇ、２６％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,24 (m, 6H), 1,64-1,89 (m, 4H), 2,20 (s,1H), 2,78 (m,1H), 3,23-3,32 (m,4 H), 3,50 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,06 (m, 1H), 7,20-7,38 (m,10H);  MS [M-CF3COO]＋：379. 
【０１２２】
実施例３６
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−プロピル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１６ｍｇ、２５％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ0,88 (m, 3H), 1,57-1,68 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,99-3,14 (m, 3H), 3,26-3,40 (m, 4H), 3,83 (m,1H), 4,92 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 10H);  MS [M-CF3COO]+： 379.
【０１２３】
実施例３７
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−シアノプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１３ｍｇ、１９％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,67-2,07 (m, 6H), 2,19 (s, 1H), 2,60 (m,2H), 3,07 (m, 1H), 3,21-3,48 (m, 6H), 3,85 (m,1H), 4,92 (s, 2H), 5,01 (m,1H), 7,20-7,37 (m, 10); MS [M-CF3COO]+： 404.
【０１２４】
実施例３８
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−シクロプロピルメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は９ｍｇ、１４％であった。
MS [M-CF3COO]+： 391.
【０１２５】
実施例３９
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−エトキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は２２ｍｇ、３２％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,12 (m, 3H), 1,58-1,90 (m, 4H), 2,19 (s, 1H), 3,12-3,15 (m,1H), 3,28-3,53 (m, 8H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (m,1H), 4,91 (s, 2H), 5,02 (m,1H), 7,20-7,37 (m, 10H);  MS [M-CF3COO]+： 409.
【０１２６】
実施例４０
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１４ｍｇ、１８％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,19 (m, 3H), 1,50-1,67 (m, 4H), 1,85-1,88 (m, 2H), 2,18 (s,1H), 2,38 (m, 2H), 3,99 (m,1H), 3,16-3,42 (m, 8H), 3,82 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 10H);  MS [M-CF3COO]+： 465.
【０１２７】
実施例４１
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−フェニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１４ｍｇ、１８％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,57-1,65 (m, 6H), 1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,18-3,42 (m, 6H), 3,79-3,86 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 7,18-7,37 (m, 15H);   MS [M-CF3COO]+： 469.
【０１２８】
実施例４２
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は２１ｍｇ、２５％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,55-1,91 (m, 4H), 2,10-2,20 (m,3H), 3,10 (m, 1H), 3,28-3,50 (m, 6H), 3,88 (m,1H), 4,02 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,95-7,12 (m, 2H), 7,12-7,38 (m,12H);   MS [M-CF3COO]+： 489.
【０１２９】
実施例４３
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１２ｍｇ、１８％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,54-1,88 (m, 6H), 2,18 (s, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,23-3,49 (m, 8H), 3,85 (m, 1H), 4,84 (m,OH), 4,92 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 10H);   MS [M-CF3COO]+： 395.
【０１３０】
実施例４４
１−（４−アセトキシブチル）−３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は９ｍｇ、１２％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,40-1,70 (m,  5H), 1,81-1,91 (m, 3H), 2,02 (m, 3H),  2,19 (s, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,26-3,46 (m, 4H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,01-5,02 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 10H);   MS [M-CF3COO]+： 451.
【０１３１】
実施例４５
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−オキソ−４−チオフェン−２−イルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１６ｍｇ、１９％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,55-1,69 (m, 2H), 1,87-2,05 (m, 4H), 2,19 (s, 1H), 3,09 (m, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,29-3,46 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 11H), 7,98-8,06 (m, 2H);  MS [M-CF3COO]+： 489.
【０１３２】
実施例４６
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１７ｍｇ、２１％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,57-1,68 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,08-2,19 (m, 3H), 3,11 (m, 1H), 3,28-3,50 (m, 6H), 3,88 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,33-6,40 (m, 3H), 7,04 (m,1H), 7,20-7,38 (m, 10H), 9,5 (s, OH);     MS [M-CF3COO]+： 487.
【０１３３】
実施例４７
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−ヘプチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１７ｍｇ、２３％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H),  1,62 (m, 4H), 1,85-1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,26-3,40 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+： 435.
【０１３４】
実施例４８
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は２０ｍｇ、２５％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,54-1,94 (m, 4H), 2,20 (s, 1H),  3,17 (m, 1H), 3,28-3,55  (m, 6H), 3,85 (m, 2H), 9,92-3,99 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,18-7,40 (m, 15H);  MS [M-CF3COO]+： 471.
【０１３５】
実施例４９
ベンジル−（４−フルオロフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は１１１０ｍｇ、１３％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,16-1,52 (m, 4H), 1,81 (s, 1H), 2,42-2,57 (m, 5H), 2,99-3,07 (m, 1H),  4,63 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 7,10-7,32 (m, 9H);  MS [M+1] ： 355.
【０１３６】
実施例５０
１−アリル−３−（Ｒ）［ベンジル−（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１０ｍｇ、２３％であった。
MS [M-CF3COO]+： 395.
【０１３７】
実施例５１
３−（Ｒ）［ベンジル−（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１３ｍｇ、２５％であった。
MS [M-CF3COO]+： 473.
【０１３８】
実施例５２
ベンジル−ｐ−トリルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は１０７０ｍｇ、１１％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,18-1,30 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,83 (s, 1H),  2,25 (s, 3H), 2,43-2,59 (m, 5H), 3,01-3,10 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 7,12-7,34 (m, 9H);  MS [M+1]+ ： 351.
【０１３９】
実施例５３
１−アリル−３−（Ｒ）（ベンジル−ｐ−トリル−カルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は９ｍｇ、１９％であった。
MS [M-CF3COO]+： 391.
【０１４０】
実施例５４
３−（Ｒ）（ベンジル−ｐ−トリルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１３ｍｇ、２５％であった。
MS [M- CF3COO ]+： 469.
【０１４１】
実施例５５
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は３９０ｍｇ、８４％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,55-1,75 (m, 2 H), 1,88 (m, 2H), 2,17 (s, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,29-3,55 (m, 10H), 3,78 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,17-7,35 (m, 10H);  MS [M-Br]+： 439.
【０１４２】
実施例５６
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は２００ｍｇ、６５％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,55-1,75  (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,19 (s, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,31-3,51 (m, 6H), 3,90 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 5,04 (m, 1H), 7,18-7,37 (m, 15H). MS [M-Br]＋： 441; mp 81℃.
【０１４３】
実施例５７
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は９７０ｍｇ、８２％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,55-1,69 (m, 2H), 1,85-2,04 (m, 4H), 2,18 (s, 1H), 2,83 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 3,20-3,44 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 2 H), 7,19-7,40  (m, 11H). MS [M-Br]＋： 461; mp 95℃.
【０１４４】
実施例５８
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は８８０ｍｇ、７９％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,55-1,69 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 4H), 2,18 (s, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 3,23-3,44 (m, 6H), 3,85 (m , 1H), 4,92 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,18-7,36 (m, 15H). ); MS [M-Br]＋：455; mp 101℃.
【０１４５】
実施例５９
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は３６０ｍｇ、６７％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,5-1,73 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,20 (s, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,46-3,72 (m, 6H), 4,02 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,17-7,38 (m, 12H); MS [M-Br]＋：457; mp 117℃.
【０１４６】
実施例６０
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１６ｍｇ、３６％であった。
MS ［M- CF3COO ］＋：496.
【０１４７】
実施例６１
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１０ｍｇ、２１％であった。
MS ［M- CF3COO ］＋：521.
【０１４８】
実施例６２
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１２ｍｇ、２８％であった。
MS ［M- CF3COO ］＋：484.
【０１４９】
実施例６３
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は８ｍｇ、１８％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,45-2,00 (m, 6H), 2,17 (bs, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,28-3,41 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 7,18-7,41 (m, 15H);   MS ［M- CF3COO］＋：487.
【０１５０】
実施例６４
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１０ｍｇ、２３％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,50-2,06 (m, 6H), 2,20 (bs, 1H), 3,13-3,47 (m, 9H), 3,89 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 10H), 7,54-7,70 (m, 3H), 7,98-8,00 (m, 2H);   MS ［M- CF3COO]+： 483.
【０１５１】
実施例６５
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（２,４,６−トリメチルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１４ｍｇ、３０％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,50-2,20 (m, 7H), 2,19 (s, 9H), 3,16-3,52 (m, 7H), 3,73 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 7,19-7,38 (m, 10H); MS ［M- CF3COO]+： 513.
【０１５２】
実施例６６
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（２−クロロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１４ｍｇ、３１％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 506.
【０１５３】
実施例６７
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１４ｍｇ、２９％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,50-2,00 (m, 4H), 2,08-2,20 (m, 3H), 3,12-3,50 (m, 7H), 3,90 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 13H), 7,54-7,59 (m, 1H).  MS ［M- CF3COO]+： 539.
【０１５４】
実施例６８
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１２ｍｇ、２４％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,50-2,20 (m, 7H), 3,14 (bs, 1H), 3,28-3,52 (m, 6 H), 3,91 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,18-7,47 (m,13H), 7,61-7,65 (m, 4H);  MS ［M- CF3COO]+： 547.
【０１５５】
実施例６９
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１０ｍｇ、２２％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,50-2,19 (m, 7H), 3,10 (bs, 1H), 3,28-3,51 (m,6H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 12H);  MS ［M- CF3COO]+： 507.
【０１５６】
実施例７０
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−ｍｅｔｈオキシフェンオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１０ｍｇ、２２％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ： 1,50-2,19 (m, 7H), 3,11 (bs, 1H), 3,28-3,51 (m, 6H), 3,70 (s,3H), 3,89 (m, 1H), 3,94-3,99 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,85-6,92 (m, 4H), 7,19-7,38 (m, 10H); MS ［M- CF3COO]+： 501.
【０１５７】
実施例７１
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１０ｍｇ、２１％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,50-1,71 (m, 6H), 1,87-2,19 (m, 5H), 2,63-2,68 (m, 4H), 3,10 (bs, 1H), 3,28-3,50 (m, 6H), 3,88 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,63-6,70 (m, 2H), 6,95-6,98 (d, 1H), 7,19-7,38 (m, 10H); MS ［M- CF3COO]+： 525.
【０１５８】
実施例７２
１−［３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピル］−３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１２ｍｇ、２６％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 515.
【０１５９】
実施例７３
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（２−カルバモイルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１０ｍｇ、２２％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,50-2,27 (m, 7H), 3,09 (bs, 1H), 3,28-3,48 (m, 6H), 3,88 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,04 (m, 1H),7,02-7,15 (m, 2H), 7,19-7,38 (m, 10H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,55(bs, NH2), 7,69-7,72 (dd,1H);  MS ［M- CF3COO]+： 514.
【０１６０】
実施例７４
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１２ｍｇ、２６％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 514.
【０１６１】
実施例７５
１−［３−（４−アセチルアミノフェノキシ）プロピル］−３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１２ｍｇ、２５％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,50-1,92 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,04-2,20 (m, 3H), 3,12 (bs, 1H), 3,28-3,51 (m, 6H), 3,89 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H), 7,19-7,38 (m, 10H), 7,48-7,53 (m. 2H), 9,85 (s,NH);  MS ［M- CF3COO]+： 528.
【０１６２】
実施例７６
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１２ｍｇ、２５％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,50-2,20 (m, 7H), 3,12 (bs, 1H), 3,29-3,51 (m, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,87-3,93 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03(m, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,19-7,38 (m, 10H), 7,92-7,96 (m, 2H);  MS ［M- CF3COO]+： 529.
【０１６３】
実施例７７
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１２ｍｇ、２６％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,50-2,27 (m, 7H), 3,12 (bs, 1H), 3,29-3,51 (m, 6H), 3,87-3,94 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,14-7,38 (m, 12H), 8,22-8,28 (m, 2H);  MS ［M- CF3COO]+： 516.
【０１６４】
実施例７８
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１０ｍｇ、２２％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 501.
【０１６５】
実施例７９
ベンジルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｓ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は１０００ｍｇ、２３％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,14-1,57 (m, 4H), 1,83 (bs, 1H), 2,43-2,61 (m, 5H), 2,61 -3,01 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 7,16-7,35 (m, 10H). MS ［M+1]+ ： 337.
【０１６６】
実施例８０
３−（Ｓ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は６６０ｍｇ、８３％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)  ：δ1,40-2,00 (m, 6H), 2,18 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,95-3,44 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 7,19-7,36 (m, 15H). MS ［M- Br］＋：455; mp : 64℃.
【０１６７】
実施例８１
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１６ｍｇ、３０％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 317.
【０１６８】
実施例８２
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−メチルペント−３−エニル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１８ｍｇ、２７％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 385.
【０１６９】
実施例８３
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は２１ｍｇ、２８％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 437.
【０１７０】
実施例８４
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は１８２ｍｇ、４８％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ0,84 (m, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,70-1,91 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 3,2-3,4 (m, 6 H), 3,64 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,88-4,07 (d, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,83-6,88 (d, 1H), 7,23-7,45 (m, 7H), 7,60 (m, 2H); MS ［M- Br]＋：419; mp ： 144℃.
【０１７１】
実施例８５
１−アリル−３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は２００ｍｇ、７２％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ0,85 (m, 3H), 1,21-1,34 (m, 3H), 1,40-1,45 (m, 2H), 1,70-2,18 (m, 4H), 3,15-3,40 (m,5H), 3,61-3,67 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,92-3,94 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 5,62 (m, 2H), 5,97-6,01 (m, 1H), 7,26-7,44 (m, 5H); MS ［M- Br］＋：343; mp：141℃.
【０１７２】
実施例８６
３（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１３ｍｇ、１９％であった。
MS ［M- CF3COO ］＋： 347.
【０１７３】
実施例８７
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−イソプロピル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は２０ｍｇ、２９％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 345.
【０１７４】
実施例８８
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−プロピル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１６ｍｇ、２３％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 345.
【０１７５】
実施例８９
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−シアノプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１５ｍｇ、２０％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 370.
【０１７６】
実施例９０
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−シクロプロピルメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は２ｍｇ、３％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 357.
【０１７７】
実施例９１
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−エトキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１９ｍｇ、２５％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 375.
【０１７８】
実施例９２
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１２ｍｇ、１４％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 431.
【０１７９】
実施例９３
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１２ｍｇ、１７％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 361.
【０１８０】
実施例９４
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−ピロール−１−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１９ｍｇ、２３％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 410.
【０１８１】
実施例９５
１−（４−アセトキシブチル）−３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１０ｍｇ、１２％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 417.
【０１８２】
実施例９６
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−オキソ−４−チオフェン−２−イルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１７ｍｇ、１９％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 455.
【０１８３】
実施例９７
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−フェニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１７ｍｇ、２０％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 435.
【０１８４】
実施例９８
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ  ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は２１ｍｇ、２３％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 453.
【０１８５】
実施例９９
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−ヘプチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１７ｍｇ、２１％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 401.
【０１８６】
実施例１００
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は２２ｍｇ、２５％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 437.
【０１８７】
実施例１０１
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は３３０ｍｇ、８２％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ0,83 (m, 3H), 1,27-1,34 (m, 2H), 1,41-1,48 (m, 3H), 1,60-2,23 (m, 4H), 2,96-3,47 (m, 7H), 3,57-3,71 (m, 4H), 3,92 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 10H); MS ［M- Br]+： 407; mp：139℃.
【０１８８】
実施例１０２
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は５２０ｍｇ、８１％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ0,82 (m, 3H), 1,24-1,31 (m, 2H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,70-2,20 (m, 5 H), 3,26 (s, 3H), 3,35-3,70  (m, 13H), 3,82-3,86 (m, 3H), 4,94 (m, 1H), 7,26-7,44 (m, 5 H); MS ［M- Br］＋： 405.
【０１８９】
実施例１０３
ブチル−（４−フルオロフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は１６５０ｍｇ、２４％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ0.82 (m, 3H), 1,20-1,54 (m, 8H), 1,83 (m, 1H), 2,49-2,70) (m, 5H), 3,02-3,09 (m, 1H), 3,36-3,63 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 7,19-7,35 (m, 4H). ; MS ［M+1]+ ： 321.
【０１９０】
実施例１０４
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロリド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は３９０ｍｇ、７５％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ0,82 (m, 3H), 1,26-1,31 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 2H), 1,70-2,17 (m,5H), 3,20-3,7 (m, 11H), 3,86 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,26-7,44 (m, 5H); MS ［M- Cl]＋：455；mp：126℃.
【０１９１】
実施例１０５
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は２６０ｍｇ、５３％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ0,84 (m, 3H), 1,23-1,30 (m, 2H), 1,39-1,48 (m, 2H), 1,70-2,20 (m, 5H), 3,20-3,72 (m, 9H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,24-7,40 (m, 7H); MS ［M- Br］＋：423；mp：153℃.
【０１９２】
実施例１０６
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は１１００ｍｇ、６２％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ0,84 (m, 3H), 1,24-1,31 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,60-2,21 (m, 7H), 2,85 (m, 2H), 3,0-3,50 (m, 7H),  3,60-3,69 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,28-7,43 (m, 6H); MS ［M- Br］＋：427；mp：127℃.
【０１９３】
実施例１０７
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は２８０ｍｇ、５６％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ： δ0,84 (m, 3H), 1,23-1,33  (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,60-2,20 (m, 7H), 2,59 (m, 2H), 3,00-3,78 (m, 9H),  3,84 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,20-7,42 (m, 10H); MS ［M- Br］＋：421；mp：120℃.
【０１９４】
実施例１０８
フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は３１０ｍｇ、１０％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,10-1,60 (m, 4 H), 1,87 (s, 1H), 2,46-2,63 (m, 5H), 3,04-3,33 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,87-6,94 (m, 2H), 7,20-7,43 (m, 6H); MS ［M+1］＋ ： 343.
【０１９５】
実施例１０９
１−メチル−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は１６０ｍｇ、８０％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ： 1,65-2,00 (m, 4H), 2,20 (s, 1 H), 2,98 (s, 3H), 3,32-3,52 (m, 5H), 3,85-3,92 (m, 1H), 4,98-5,04 (m, 3H), 6,94 (m, 2H), 7,24-7,45 (m, 6H).; MS ［M- Br]+： 357.
【０１９６】
実施例１１０
１−（３−フェノキシプロピル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１６ｍｇ、４２％であった。
MS［M- CF3COO ]+：  477.
【０１９７】
実施例１１１
１−（３−フェニルプロピル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１３ｍｇ、３５％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,72-2,3 (m, 7H), 2,58 (m, 2H), 3,00-3,48 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 5,04 (m, 3H), 6,92-6,94 (m, 2H), 7,20-7,43 (m, 11H); MS［M- CF3COO ]+：  461.
【０１９８】
実施例１１２
１−（３−フェニルアリル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は４ｍｇ、１１％であった。
MS［M- CF3COO ]+：  459.
【０１９９】
実施例１１３
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１４ｍｇ、３７％であった。
MS［M- CF3COO ]+：  477.
【０２００】
実施例１１４
１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１１ｍｇ、２８％であった。
MS［M- CF3COO ]+：  493.
【０２０１】
実施例１１５
１−ヘプチル−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１３ｍｇ、３７％であった。
MS［M- CF3COO ]+：  441.
【０２０２】
実施例１１６
３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は１４０ｍｇ、４８％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,40-2,30 (m, 7H), 2,83 (m,  2H), 3,00-3,60 (m, 7H), 3,88 (m, 1H), 5,04 (m, 3H), 6,93-6,99 (m, 4H), 7,28-7,43 (m, 7H); MS ［M- Br]+： 467.
【０２０３】
実施例１１７
１−（２−フェノキシエチル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は５１０ｍｇ、８０％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,40-2,30 (m, 5H), 3,20-3,73 (m, 7H), 4,05 (m, 1H), 4,44  ( bs, 2H), 5,04 (m, 3H), 6,91-7,04 (m, 5H), 7,24-7,41 (m, 8H); MS ［M- Br]＋：463；mp：133℃.
【０２０４】
実施例１１８
１−アリル−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は３６０ｍｇ、６６％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,40-2,30 (m, 5H), 3,00-3,41 (m, 5H), 3,81-3,92 (m, 3H), 5,04 (m, 3H), 5,61 (m, 2H), 5,93-6,05 (m, 1H), 6,93-6,96 (m, 2H), 7,24-7,46 (m, 6H); MS ［M- Br］＋：383；mp：110℃.
【０２０５】
実施例１１９
フェネチルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は１４００ｍｇ、１７％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,10-1,60 (m, 4H), 1,83 (s, 1H), 2,40-2,70 (m, 5H), 2,78 (m, 2H), 3,00-3,08 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 7,16-7,40 (m, 10H); MS ［M+1］＋：351.
【０２０６】
実施例１２０
１−メチル−３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は１４０ｍｇ、７３％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,40-2,30 (m, 5H), 2,80 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,10-3,50 (m, 5H), 3,78-3,95 (m, 3H), 4,89 (m, 1H), 7,16-7,41 (m, 10H); MS ［M- Br]＋：365；mp：203℃.
【０２０７】
実施例１２１
１−アリル−３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１１ｍｇ、３５％であった。
MS［M- CF3COO ］＋： 391.
【０２０８】
実施例１２２
３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１６ｍｇ、４１％であった。
MS［M- CF3COO ]+： 485.
【０２０９】
実施例１２３
３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１５ｍｇ、４０％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,45-2,18 (m, 5H), 2,81 (m, 2H), 3,28-3,70 (m, 7H), 3,80-4,02 (m, 3H), 4,43 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,16-7,40 m, 13H); MS［M- CF3COO ]+：  471.
【０２１０】
実施例１２４
３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１４ｍｇ、３７％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,45-2,20 (m, 7H), 2,59 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,05-3,5 (m, 7H), 3,78-3,89 (m, 3H), 4,91 (m, 1H), 7,17-7,42 (m, 15H); MS［M- CF3COO ]+：  469.
【０２１１】
実施例１２５
３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は４ｍｇ、１１％であった。
MS［M- CF3COO ]+：  467.
【０２１２】
実施例１２６
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１４ｍｇ、３６％であった。
MS［M- CF3COO ]+：  485.
【０２１３】
実施例１２７
１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１４ｍｇ、３５％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ1,45-2,20 (m, 7H), 2,82 (m, 2H), 3,05-3,50 (m, 7H), 3,83-3,99 (m, 5H), 4,94 (m, 1H), 6,33-6,39 (m, 3H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,18-7,44(m, 10H), 9,49 (s, OH);  MS［M- CF3COO ]+： 501.
【０２１４】
実施例１２８
１−ヘプチル−３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１５ｍｇ、４２％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,55-2,20 (m, 7H), 2,82 (m, 2H), 3,00-3,50 (m, 7H), 3,68-3,89 (m, 3H), 4,92 (m, 1H), 7,18-7,43 (m, 10H);  MS［M- CF3COO ]+： 449.
【０２１５】
実施例１２９
３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１５ｍｇ、３９％であった。
MS［M- CF3COO ]+：  475.
【０２１６】
実施例１３０
ペンチルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は６２０ｍｇ、９％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ0,83 (m, 3H), 1,22-1,30 (m, 5H), 1,43-1,56 (m, 5H), 1,83 (s, 1H), 2,42-2,65 (m, 5H), 3,01-3,06 (m, 1H), 3,59-3,65 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 7,22-7,41 (m, 5 H);  MS［M+1]+： 317.
【０２１７】
実施例１３１
１−メチル−３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は１３０ｍｇ、６８％であった。
1H- NMR (DMSO-d6) ：δ0,81 (m, 3H), 1,21 (m, 5H), 1,45-2,20 (m, 6H), 2,93 (s, 3H), 3,10-3,70 (m, 7H), 3,80 (m, 1 H), 4,88 (m, 1H), 7,24-7,41 (m, 5H);  MS［M-Br]+： 331.
【０２１８】
実施例１３２
１−アリル−３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１０ｍｇ、３５％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ0,83 (m, 3H), 1,21-1,28 (m, 4H), 1,46 (m, 3H), 1,54-1,91 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 3,28-3,41 (m, 5H), 3,78-3,92 (m, 5H), 4,94 (m, 1H), 5,54-5,64 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 7,26-7,43 (m, 5H);  MS［M- CF3COO ]+： 357.
【０２１９】
実施例１３３
３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１３ｍｇ、３６％であった。
MS［M- CF3COO ]+： 451.
【０２２０】
実施例１３４
３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１４ｍｇ、４０％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ0,82 (m, 3H), 1,23 (m, 4H), 1,46 (m, 3H), 1,54-1,91 (m, 3H), 2,25 (s, 1H), 3,28-3,70 (m, 9H), 3,98 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 3H), 7,23-7,4 (m, 7H);  MS［M- CF3COO ]+： 437.
【０２２１】
実施例１３５
３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１３ｍｇ、３７％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ0,82 (m, 3H), 1,20-1,25 (m, 5H), 1,44 (m, 3H), 1,68-2,13 (m, 7H), 2,58 (m, 2H), 3,00-3,41 (m, 5H), 3,54-3,69 (m, 2H), 3,79-3,85 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,20-7,42 (m, 10H);  MS［M- CF3COO ]+： 435.
【０２２２】
実施例１３６
３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は４ｍｇ、１２％であった。
MS［M- CF3COO ]+： 433.
【０２２３】
実施例１３７
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１５ｍｇ、４２％であった。
MS［M- CF3COO ]+： 451.
【０２２４】
実施例１３８
１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１２ｍｇ、３２％であった。
MS［M- CF3COO ]+： 467.
【０２２５】
実施例１３９
１−ヘプチル−３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１５ｍｇ、４５％であった。
MS［M- CF3COO ]+： 415.
【０２２６】
実施例１４０
３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１３ｍｇ、３７％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ0,82 (m, 3H), 1,22-1,26 (m, 5H), 1,46 (m, 3H), 1,60-2,14 (m, 7H), 2,82 (m, 2H),3,20-3,41 (m, 5H), 3,50-3,70 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 2 H), 7,25-7,43 (m, 6H);  MS［M- CF3COO ]+： 441.
【０２２７】
実施例１４１
ペント−４−エニルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は６９０ｍｇ、１４％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,10-1,60 (m, 6 H), 1,84 (bs, 1H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,45-2,65 (m, 5H), 3,02-3,10 (m, 1H), 3,29-3,66 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,61-5,00 (m, 2H), 5,70-5,84 (m, 1H), 7,22-7,42 (m, 5H); MS ［M+1]+： 315.
【０２２８】
実施例１４２
１−アリル−３−（Ｒ）（ペント−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１０ｍｇ、３５％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 355.
【０２２９】
実施例１４３
３−（Ｒ）（ペント−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１５ｍｇ、４２％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,50-2,20 (m, 11H), 3,23-3,47 (m, 7H), 3,56-3,73 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,92-4,95 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 5,70-5,82 (m, 1H),  6,93-6,99 (m, 2H), 7,26-7,44 (m, 8H);  MS［M- CF3COO ]+： 449.
【０２３０】
実施例１４４
３−（Ｒ）（ペント−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１３ｍｇ、３７％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,55 (m, 2H), 1,65-2,20 (m, 7H), 3,28-3,75 (m, 9H), 3,98 (m, 1H), 4,43 (bs, 2H), 4,92-4,99 (m, 3H), 5,70-5,83 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 3H), 7,24-7,40 (m, 7H);  MS［M- CF3COO ]+： 435.
【０２３１】
実施例１４５
３−（Ｒ）（ペント−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１３ｍｇ、３７％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,56 (m, 3H), 1,70-2,14 (m, 8H), 2,58 (m, 2H), 3,19-3,41 (m, 7H), 3,56-3,71 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 4,92-4,99 (m, 3H), 5,70-5,83 (m, 1H), 7,20-7,43 (m, 10H);  MS［M- CF3COO ]+： 433.
【０２３２】
実施例１４６
３−（Ｒ）（ペント−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は４ｍｇ、１２％であった。
MS［M- CF3COO ]+： 431.
【０２３３】
実施例１４７
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（Ｒ）（ペント−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１６ｍｇ、４４％であった。
MS［M- CF3COO ]+： 449.
【０２３４】
実施例１４８
１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−３−（Ｒ）（ペント−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１２ｍｇ、３２％であった。
MS［M- CF3COO ]+： 465.
【０２３５】
実施例１４９
１−ヘプチル−３−（Ｒ）（ペント−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は３ｍｇ、９％であった。
MS［M- CF3COO ]+： 413.
【０２３６】
実施例１５０
１−メチル−３−（Ｒ）（ペント−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１３ｍｇ、４９％であった。
MS［M- CF3COO ]+： 429.
【０２３７】
実施例１５１
３−（Ｒ）（ペント−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１５ｍｇ、４３％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,40-2,20 (m, 11H), 2,82 (m,2H), 3,05-3,5 (m, 7H), 3,58-3,86 (m, 3H), 4,92-4,95 (m, 2H) 5,00 (m, 1H), 5,70-5,84 (m, 1H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,26-7,44 (m, 6H);  MS［M- CF3COO ]+： 439.
【０２３８】
実施例１５２
フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は２０００ｍｇ、１５％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,10-1,60 (m, 4H), 1,84 (bs, 1H), 2,46-2,62 (m, 5H), 3,02-3,10 (m, 1H), 4,62-4,67 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,18-7,36 (m, 6H), 7,47-7,50 (m, 1H).;  MS［M+1]+： 343.
【０２３９】
実施例１５３
１−アリル−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は８ｍｇ、２６％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,45-2,00 (m, 4H), 2,21 (bs, 1H), 3,04-3,42 (m, 5H), 3,78-3,91 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 5,54-5,64 (m, 2H), 5,91-6,02 (m, 1H), 7,00-7,02 (m, 1H), 7,22-7,39 (m, 6H), 7,50-7,52 (m, 1H);  MS［M- CF3COO ]+： 383.
【０２４０】
実施例１５４
１−（３−フェノキシプロピル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１２ｍｇ、３１％であった。
MS［M- CF3COO ]+： 477.
【０２４１】
実施例１５５
１−（３−フェニルプロピル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１５ｍｇ、４１％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,45-2,18 (m, 7H), 2,59 (m, 2H), 3,02-3,44 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,21-7,38 (m, 11H), 7,47-7,50 (m, 1H); MS ［M- CF3COO ]+： 461.
【０２４２】
実施例１５６
１−（３−フェニルアリル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は４ｍｇ、１１％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 459.
【０２４３】
実施例１５７
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１６ｍｇ、４２％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 477.
【０２４４】
実施例１５８
１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１３ｍｇ、３３％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 493.
【０２４５】
実施例１５９
１−メチル−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１２ｍｇ、４２％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 357.
【０２４６】
実施例１６０
３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は５００ｍｇ、７８％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,45-2,19 (m, 7H), 2,83 (m, 2H), 3,04-3,13 (m, 1H), 3,19-3,46 (m, 6H), 3,83-3,90 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 7H), 7,49 (m, 1H); MS ［M- Br]＋：467；mp：110℃.
【０２４７】
実施例１６１
３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は３５０ｍｇ、６３％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,45-2,20 (m, 5H), 3,27 (m, 1H), 3,40-3,80 (m, 6H), 4,00-4,06 (m, 1H), 4,44 (bs, 2H), 4,87 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 4H), 7,20-7,38 (m, 8H), 7,48 (m, 1H); MS ［M- Br］＋：463；mp：131℃.
【０２４８】
実施例１６２
ブチルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は１３００ｍｇ、２９％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ0,85 (m, 3H), 1,19-1,68 (m, 8H), 1,92 (m,1H), 2,49-2,64 (m, 5H), 3,05-3,22 (m, 3H), 4,56-4,62 (m, 3H), 6,95-7,04 (m, 2H), 7,42-7,44 (m, 1H);  MS［M+1］＋： 323.
【０２４９】
実施例１６３
１−アリル−３−（Ｒ）（ブチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１０ｍｇ、２３％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ0,86 (m, 3H), 1,20-1,26 (m, 2H), 1,42-1,49 (m, 2H), 1,58-2,05 (m, 4H), 2,32 (bs, 1H), 3,20-3,41 (m, 7H), 3,74-3,94 (m, 3H), 4,51-4,72 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 5,55-5,64 (m, 2H), 5,87-6,10 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,46 (m, 1H); MS ［M- CF3COO ]+： 363.
【０２５０】
実施例１６４
３−（Ｒ）（ブチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１３ｍｇ、２５％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ0,85 (m, 3H), 1,19-1,26 (m, 2H),1,41-1,50 (m, 2H), 1,75-2,10 (m, 6H), 2,30 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,10-3,50 (m, 9H), 3,83 (m, 1 H), 4,50-4,74 (m, 2H),4,97 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,43 (m, 1H); MS ［M- CF3COO ]+： 441.
【０２５１】
実施例１６５
ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は３４０ｍｇ、７％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,28-1,31 (m, 1H), 1,45-1,72 (m, 3H), 1,94-1,97 (m, 1H), 2,49-2,71 (m, 5H), 3,06-3,14 (m, 1H), 4,50-4,57 (m, 4H),4,62-4,69 (m, 1H), 6,96-7,06 (m, 4H), 7,44-7,46 (m, 2H);  MS［M+1]+： 363.
【０２５２】
実施例１６６
１−アリル−３−（Ｒ）（ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は９ｍｇ、１９％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,70-2,06 (m, 4H), 2,35 (bs, 1H), 3,25-3,50 (m, 5H), 3,80-3,94 (m, 3H), 4,54-4,71 (m, 4H), 5,10 (m, 1H), 5,55-5,65 (m, 2H), 5,87-6,10 (m, 1H), 6,98-7,01 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,47-7,48 (m, 2H); MS ［M- CF3COO ]+： 403.
【０２５３】
実施例１６７
３−（Ｒ）（ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。最終ステップの収量は６９０ｍｇ、８２％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,78-2,10 (m, 6H), 2,34 (bs, 1H), 2,53-2,63 (m, 2H), 3,23-3,48 (m, 7H), 3,88 (m, 1H), 4,53-4,74 (m, 4H), 5,05 (m, 1H), 6,98-7,01 (m, 2H), 7,02-7,11 (m, 2H), 7,21-7,37 (m, 5H), 7,44-7,48 (m, 2H); MS ［M-Br]+： 481.
【０２５４】
実施例１６８
フラン−２−イルメチル−２−チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は７００ｍｇ、１０％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,10-1,34 (m, 1H), 1,44-1,67 (m, 3H), 1,93 (bs, 1H), 2,50-2,70 (m, 5H), 3,05-3,12 (m, 1H), 3,37-4,40 (m, 2H), 4,57-4,66 (m, 3H), 6,26-6,42 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,61 (m, 1H);  MS［M+1]+： 347.
【０２５５】
実施例１６９
１−アリル−３−（Ｒ）（フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は７ｍｇ、１５％であった。
MS ［M- CF3COO ]+： 387.
【０２５６】
実施例１７０
３−（Ｒ）（フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１１ｍｇ、２０％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,70-2,10 (m, 6H), 2,31 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,15-3,50 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 4,36-4,56 (m, 4H), 5,03 (m, 1H), 6,32-6,44 (m, 2H), 6,92-7,08 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,59-7,62 m, 1H); MS ［M- CF3COO ]+： 465.
【０２５７】
実施例１７１
アリルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は３２２０ｍｇ、３０％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,20-1,33 (m, 1H), 1,45-1,80 (m, 3H), 1,93 (bs, 1H), 2,49-2,72 (m, 5H), 3,05-3,09 (m, 1H), 3,81-3,83 (m, 2H), 3,83-4,55 (m, 3H), 5,14 (m, 2H), 5,70-5,82 (m, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,44-7,45 (m, 1H);  MS［M+1]+： 307.
【０２５８】
実施例１７２
１−アリル−３−（Ｒ）（アリルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１０ｍｇ、２４％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,80-2,10 (m, 4H), 2,32 (bs, 1H), 3,20-3,50 (m, 5H), 3,75-3,94 (m, 5H), 4,5-4,69 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 5,10-5,23 (m, 2H), 5,51-5,65 (m, 2H), 5,70-5,85 (m, 1H), 5,90-6,08 (m, 1H), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,47 (m, 1H); MS ［M- CF3COO ]+： 347.
【０２５９】
実施例１７３
３−（Ｒ）（アリルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１１ｍｇ、２２％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,74-2,10 m, 6H), 2,31 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,16-3,56 (m, 7H), 3,76-3,90 (m, 3H), 4,48-4,71 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 5,11-5,23 (m, 2H), 5,72-5,83 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,06-7,07(m, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,44 (m, 1H); MS［M- CF3COO ]+： 425.
【０２６０】
実施例１７４
１−アリル−３−（Ｒ）（シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１０ｍｇ、２２％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,40-2,05 (m, 12H), 2,27 (bs, 1H), 3,03,3,42 (m, 5H),3,70-3,95 (m, 3H), 4,15-4,35 (m, 1H), 5,58 (m, 2H), 4,99 (m, 1H),5,54-5,65 (m, 2H), 5,87-6,10 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H); MS ［M- CF3COO ]+： 375.
【０２６１】
実施例１７５
３−（Ｒ）（シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１３ｍｇ、２４％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,40-2,10 (m, 14H), 2,25 (bs, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,95-3,50 (m, 7H), 3,81 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,50-4,70 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 6H); MS ［M- CF3COO ]+： 453.
【０２６２】
実施例１７６
フラン−２−イルメチルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は１４００ｍｇ、１８％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,19-1,60 (m, 4H), 1,84 (bs, 1H), 2,44-2,57 (m, 5H), 3,01-3,09 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,21 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 5H), 7,59 (m, 1H);  MS［M+1]+： 327.
【０２６３】
実施例１７７
１−アリル−３−（Ｒ）（フラン−２−イルメチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は７ｍｇ、１６％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ; MS ［M- CF3COO ]+： 367.
【０２６４】
実施例１７８
３−（Ｒ）（フラン−２−イルメチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１１ｍｇ、２１％であった。1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,65-2,10 (m, 6H), 2,19 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,10-3,50 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,85 (bs, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 7,20-7,39 (m, 10H), 7,59 (m, 1H); MS ［M- CF3COO ]+： 445.
【０２６５】
実施例１７９
ビス−フラン−２−イルメチルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−（Ｒ）イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は２１００ｍｇ、２２％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,20-1,70 (m, 4H), 1,89 (bs, 1H), 2,45-2,71 (m, 5H), 3,00-3,12 (m, 1H), 4,40 (m, 4H), 4,62 (m, 1H), 6,22-6,40 (m, 4H), 7,59 (m, 2H);  MS［M+1]+： 331.
【０２６６】
実施例１８０
１−アリル−３−（Ｒ）（ビス−フラン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は７ｍｇ、１６％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ; MS ［M- CF3COO ]+： 371.
【０２６７】
実施例１８１
３−（Ｒ）（ビス−フラン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；トリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｄに従って合成した。最終ステップの収量は１１ｍｇ、２０％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,70-2,10 (m, 6H), 2,29 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,10-3,50 (m, 7H), 3,82 (m, 1H), 4,32-4,54 (m, 4H), 5,01 (m, 1H), 6,29-6,41 (m, 4H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,57-7,61 (m, 2H); MS ［M- CF3COO ]+： 449.
【０２６８】
実施例１８２
ベンジルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−４−イルエステル
標題化合物を方法ａに従って合成した。最終ステップの収量は蟻酸塩として２.５６ｍｇ、１％であった。
1H- NMR (DMSO-d6)：δ1,81 (m, 6H), 2,83 (m, 6H), 4,81 (s, 2H),  7,14-7,32 (m, 10H), 8,24. (s, 1H); MS ［M-HCOO]+： 337.
【０２６９】
以下の実施例は本発明の医薬組成物それらの製造方法を示す。
【０２７０】
実施例１８３
医薬組成物の調製：錠剤
処方：
本発明の化合物                        ５.０ｍｇ
ラクトース                        １１３.６ｍｇ
微晶質セルロース                    ２８.４ｍｇ
軽質無水ケイ酸                        １.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              １.５ｍｇ
ミキサーを用い、１５ｇの本発明の化合物を３４０.８ｇのラクトースおよび８５.２ｇの微晶質セルロースと混合した。ローラーコンパクターを用いてこの混合物を加圧成形に付し、フレーク状の圧縮物を得た。このフレーク状の圧縮物をハンマーミルを用いて粉砕し、粉砕物を２０メッシュの篩にかけた。ふるった材料に４.５ｇ部の軽質無水ケイ酸および４.５ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、混合した。この混合生成物を直径７.５ｍｍのダイ／パンチ系を備えた打錠機にかけ、それにより各１５０ｍｇ重の錠剤３０００個を得た。
【０２７１】
実施例１８４
医薬組成物の調製：被覆錠剤
処方：
本発明の化合物                        ５.０ｍｇ
ラクトース                          ９５.２ｍｇ
コーンスターチ                      ４０.８ｍｇ
ポリビニルピロリドン                  ７.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              １.５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ２.３ｍｇ
ポリエチレングリコール                ０.４ｍｇ
二酸化チタン                          １.１ｍｇ
精製タルク                            ０.７ｍｇ
流動床造粒装置を用い、１５ｇの本発明の化合物を２８５.６ｇのラクトースおよび１２２.４ｇのコーンスターチと混合した。別に、２２.５ｇのポリビニルピロリドンを１２７.５ｇの水に溶解して結合溶液を作製した。流動床造粒装置を用い、この結合溶液を上記の混合物に噴霧し、顆粒を得た。得られた顆粒に４.５ｇ部のステアリン酸マグネシウムを加え、混合した。得られた混合物を、直径６.５ｍｍのダイ／パンチ両凹系を備えた打錠機にかけ、それにより各１５０ｍｇ重の錠剤３０００個を得た。
【０２７２】
別に、７２.６ｇの水に６.９ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、１.２ｇのポリエチレングリコール６０００、３.３ｇの二酸化チタンおよび２.１ｇの精製タルクを懸濁させることによりコーティング溶液を作製した。High Coatedを用い、上記で作製した３,０００錠をコーティング溶液で被覆し、各１５４.５ｍｇ重のフィルムコート錠を得た。
【０２７３】
実施例１８５
医薬組成物の調製：液体吸入剤
処方：
本発明の化合物                        ４００μｇ
生理食塩水                                １ｍｌ
４０ｍｇ部の本発明の化合物を９０ｍｌの生理食塩水に溶解し、この溶液を同じ生理食塩水で全量１００ｍｌに調整し、１ｍｌ容アンプルに１ｍｌずつ分注した後、１１５℃で３０分間滅菌し、液体吸入剤を得た。
【０２７４】
実施例１８６
医薬組成物の調製：粉末吸入剤
処方：
本発明の化合物                        ２００μｇ
ラクトース                         ４,０００μｇ
２０ｇ部の本発明の化合物を４００ｇのラクトースと均一に混合し、この混合物２００ｍｇ部を粉末吸入剤専用の粉末吸入器に充填した。
【０２７５】
実施例１８７
医薬組成物の調製：吸入エアーゾル
処方：
本発明の化合物                                     ２００μｇ
脱水（無水）エチルアルコールＵＳＰ              ８,４００μｇ
１,１,１,２−テトラフルオロエタン（HFC-134A） ４６,８１０μｇ
２.０１６０ｇのエチルアルコールに０.０４８０ｇの本発明の化合物を溶解することで有効成分濃縮液を作製した。この濃縮液を適当な充填装置に加えた。この有効成分濃縮液をエアゾール容器に分注し、容器の上部空き高を窒素またはHFC-134A vapourでパージし（パージ成分は１ｐｐｍを超える酸をを含んではならない）、栓で密閉した。次に、この密閉容器に１１.２３４４ｇのHFC-134A噴射剤を加圧充填した。
【国際調査報告】
2005533799.tif 000013
2005533799.tif 000014
2005533799.tif 000015
2005533799.tif 000016