(57)【要約】口腔内で崩壊可能な核、およびそれに接着する賦形剤コーティングからなり、コーティングはゲランガムからなる医薬錠剤が提供される。その錠剤は、口腔内投与、たとえば錠剤の核に含有される薬物の対象への送達に適当であり、少なくともその一部は対象の口腔粘膜を経由して吸収される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内で崩壊可能な核およびそれに接着する賦形剤のコーティングからなり、このコーティングはゲランガムからなる医薬錠剤。
【請求項２】
錠剤は口腔内で崩壊可能な核、およびそれに接着するコーティングからなり、このコーティングはゲランガムからなり、実質的にすべての薬物は核中にゲランガムと混じり合うことなく存在する、治療的および／または予防的に有効量の薬物からなる医薬錠剤。
【請求項３】
薬物は、ＡＣＥ阻害剤、α−アドレナリン性アゴニスト、β−アドレナリン性アゴニスト、α−アドレナリン性遮断剤、β−アドレナリン性遮断剤、アルコール抑制剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アミノ酸、蛋白同化薬、鎮痛薬（麻薬性および非麻薬性の両者）、麻酔薬、食欲抑制薬、制酸薬、駆虫薬、抗ざ瘡薬、抗アレルギー薬、抗アンドロジェン薬、抗狭心症薬、抗不安薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗細菌剤および抗生物質、抗脱毛薬および抗禿頭病薬、抗アメーバ薬、抗体、抗コリン薬、抗凝固薬および血液希釈薬、抗結腸炎薬、抗けいれん薬、抗細菌性包嚢炎薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗下痢薬、抗利尿薬、解毒薬、制吐薬、抗エストロジェン薬、抗肥満薬、抗真菌薬、抗原、抗緑内障薬、抗ヒスタミン薬、抗過動症薬、抗高リポ蛋白血症薬、抗高血圧症薬、抗甲状腺亢進薬、抗低血圧症薬、抗甲状腺機能低下症薬、抗感染症薬、抗炎症薬（ステロイド性および非ステロイド性の両者）、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、抗新生物薬、抗肥満薬、抗パーキンソン病薬および抗ジスキネージア薬、抗肺炎薬、抗原生動物薬、抗掻痒薬、抗乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リウマチ薬、抗分泌薬、抗ショック薬、抗痙縮薬、抗血栓薬、抗腫瘍薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、バクテリシジン、骨密度上昇薬、気管支拡張薬、カルシウムチャンネル遮断薬、カルボニックアンヒドラーゼ阻害薬、強心薬および心臓刺激薬、化学療法薬、胆汁分泌促進薬、コリン作動薬、慢性疲労症候群治療薬、ＣＮＳ刺激薬、凝固薬、避妊薬、嚢包性線維症治療薬、うっ血除去薬、利尿薬、ドーパミン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、酵素、エストロジェン、去痰薬、胃腸管活動亢進用薬、グルココルチコイド、止血薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ホルモン、睡眠薬、免疫修飾薬、免疫抑制薬、緩下剤、口内疾患および歯周病治療薬、縮瞳薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、粘膜溶解薬、多発性硬化症薬、筋弛緩薬、散瞳薬、麻薬拮抗薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、オリゴヌクレオチド、眼科用薬、分娩促進薬、ペプチド、ポリペプチドおよび蛋白質、ポリサッカライド、プロゲストゲン、プロスタグランジン、プロテアーゼ阻害薬、呼吸刺激薬、鎮静薬、セロトニン取り込み阻害薬、アンドロジェンを含む性ホルモン、喫煙停止薬、平滑筋弛緩薬、平滑筋刺激薬、血栓溶解薬、トランキライザー、尿酸性化用薬、尿失禁用薬物、血管拡張薬、血管保護薬ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される請求項２記載の錠剤。
【請求項４】
薬物は喫煙停止剤である請求項２記載の錠剤。
【請求項５】
喫煙停止剤は、ブプロピオン、イボゲイン、ニコチンおよびその代謝物からなる群より選択される請求項４記載の錠剤。
【請求項６】
薬物は抗細菌薬である請求項２記載の錠剤。
【請求項７】
抗細菌薬はオキサゾリジノンである請求項６記載の錠剤。
【請求項８】
オキサゾリジノンは、エペレゾリド、リネゾリド、N−[(5S)−3−[3−フルオロ−4−[4−(2−フルオロエチル)−3−オキソ−1−ピペラジニル]フェニル]−2−オキソ−5−オキ
サゾリジニル]メチル]アセトアミド、(S)−N−[[3−[5−(3−ピリジル)チオフェン−2−
イル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドおよび (S)−N−[[3−[5
−(4−ピリジル)ピリド−2−イル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトア
ミド塩酸塩からなる群より選択される請求項７記載の錠剤。
【請求項９】
薬物は抗偏頭痛薬である請求項２記載の錠剤。
【請求項１０】
抗偏頭痛薬は５−HT受容体アゴニストである請求項９記載の錠剤。
【請求項１１】
５−ＨＴ受容体アゴニストは、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンまたはゾルミトリプタンからなる群より選択される請求項１０記載の錠剤。
【請求項１２】
薬物は眼科疾患の処置または予防に有用である請求項２記載の錠剤。
【請求項１３】
薬物は抗緑内障薬または眼内圧低下薬である請求項１２記載の錠剤。
【請求項１４】
抗緑内障薬または眼内圧低下薬は、アドレノロン、アプラクロニジン、ブリモニジン、ジピベフリン、アセブトロール、アダプロロール、アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブノロール、ブプラノロール、カルテオロール、カルベジロール、セタモロール、デキシプロパノロール、ラベタロール、レボブノロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ニフェナロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、トラモロール、トリプロロール、バニノロール、アセタゾールアミド、ドルゾールアミド、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストンイソプロピルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される請求項１３記載の錠剤。
【請求項１５】
薬物は鎮痛薬、解熱薬または抗炎症薬である請求項２記載の錠剤。
【請求項１６】
鎮痛薬、解熱薬または抗炎症薬は、アセクロフェナック、アセメタシン、e−アセトア
ミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルコフェナック、アルクロメタゾン、アルフェンタニール、アルゲストン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシピリン、アルファプロジン、アルミニウムビス（アセチルサリチル酸）、アムシノニド、アムフェナック、アミノクロルテノキサジン、3−アミノ−4−ヒドロキシ酪酸、2−アミノ−4−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメサゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジルダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメサゾン、ベジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナック、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、セレコキシブ、クロロブタノール、クロロプレドニソン、クロロテノキサジン、サルチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナック、クロベタゾ−ル、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラック、クロプレドノール、クローブ、コデイン、コデインメチルブロミド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテサミド、デフラザコート、デスモルフィン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメサゾン、デキソキサドロール、デキシトロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジクロフェナック、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコートロン、ジフルニサール、ジフルプレドネート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルフィン、アセチルサルチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジメノキサドール、ジメプヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルフラゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトドラック、エトフェナメート、エトニタゼン、エトリコキシブ、オイゲノール、フェルビナック、フェンブフェン、フェンクロザ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザック、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコート、フルクロロニド、フルフェナム酸、フルメサゾン、フルニゾリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコーチンブチル、フルオコートロン、フルオレゾン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フォルモコータル、フォスフォサール、ゲンチス酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グルコール、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドノン、ハイドロコドン、ハイドロコータメート、ハイドロコーチゾン、ハイドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメサシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソラドール、イソメサドン、イソニキシン、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、p−ラクトフェネチド、レフェタミン、レボルファノール、ロフェンタニール、ロナゾラック、ロルキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リジン、マジプレドン、メクロフェナム酸、メドリゾン、メフェナム酸、メペリジン、メプレドニゾン、メプタニジノール、メサラミン、メタゾシン、メサドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニソロン、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モラゾン、モルフィン、塩酸モルフィン、硫酸モルフィン、サルチル酸モルフィン、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、１−ナフチルサリチル酸、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５'−アミノ−2'−プロポキシアセトアニリド、ノルレボールファノール、ノルメサドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オルサラジン、オピウム、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベルツム、パラメサゾン、パラニリン、パレコキシブ、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペプゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソン、プレドニバール、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、ロヘコキシブ、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドo−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダック、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダップ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トロペシン、バルデコキシブ、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラックからなる群より選択される請求項１５記載の錠剤。
【請求項１７】
鎮痛薬、解熱薬または抗炎症薬は選択性ＣＯＸ−２阻害薬である請求項１５記載の錠剤。
【請求項１８】
選択性ＣＯＸ−２阻害薬は、式
【化１】
2005519924.tif 000008
［式中、R15はメチル、アミノまたはイミド基であり、R16は水素またはC1-4アルキルもしくはアルコキシ基であり、ＸはＮまたはCR17（ここでR17は水素またはハロゲンである）
であり、ＹおよびＺは独立して炭素または窒素原子であって、非置換または１もしくは２以上の位置でオキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基によって置換された５〜６員環の隣接原子を表わす］
を有する請求項１７記載の錠剤。
【請求項１９】
選択性ＣＯＸ−２阻害薬は、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、2−(3,5−ジフルオロメチル)−3−[4(メチルスルホニル)フェニル]−2−シクロペンテン−1−オン、(S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチオキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]
−3−(2H)−ピリダジノンおよびその塩からなる群より選択される請求項１７記載の錠剤
。
【請求項２０】
薬剤は性的機能不全の処置および／または予防に有用な薬剤である請求項２記載の錠剤。
【請求項２１】
薬剤は、ＰＤＥ５阻害薬、サイクリックＡＭＰアクティベーター、α−アドレナリン性アンタゴニストおよびドーパミン作動性アゴニストからなる群より選択される請求項２０記載の錠剤。
【請求項２２】
薬剤は、式
【化２】
2005519924.tif 000009
［式中、
R1、R2およびR3は互いに同一または異なり、Ｈ、C1-6アルキル（場合によってフェニルで置換されている）、C3-5アルケニルもしくはアルキニルまたはC3-10シクロアルキルで
あるか、またはR3は上述の通りでR1およびR2は結合した窒素原子とともに環化してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルまたはイミダゾリル基を形成し；
ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、C1-6アルキルもしくはアルコキシ、CN、カルボキシアミド、カルボキシルまたは (C1-6アルキル)カルボニルであり；
ＡはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2またはＮであり；
ＢはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、Ｎ、NHまたはNCH3であり、ｎは０または
１であり；そして
ＤはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、Ｏ、Ｎ、NHまたはNCH3である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項２０記載の錠剤。
【請求項２３】
薬剤は、式
【化３】
2005519924.tif 000010
（式中、ＸはＯまたはＳである）の化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項２０記載の錠剤。
【請求項２４】
舌下投与に適当な請求項１記載の錠剤。
【請求項２５】
頬内投与に適当な請求項１記載の錠剤。
【請求項２６】
コーティングは約０.１％〜約５％の重量増加を示す量で存在する請求項１記載の錠剤
。
【請求項２７】
ゲランガムはコーティングの約２５％〜１００重量％を構成する請求項１記載の錠剤。
【請求項２８】
ゲランガムはコーティングの約５０％〜１００重量％を構成する請求項１記載の錠剤。
【請求項２９】
コーティングはさらに、緩衝剤、可塑剤および分散剤または乳化剤からなる群より選択される少なくとも１種の追加的賦形剤からなる請求項１記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口内粘膜を経由する薬物の送達を提供するための口腔投与に適した医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
投薬対象の口内、たとえば口内の舌下または頬内空間（buccal space）に配置するために適当な医薬剤形は、投薬対象の口内粘膜を経由する薬物の投薬対象血流内への吸収を可能にすることは周知である（たとえば、Rathbone編（1996）Oral Mucosal Drug Delivery, Marcel Dekker中のとくにKellaway & Warrenによる論文,“Mucoadhesive Hydrogels for buccal delivery", 221-239頁および Rathboneら, Systemic oral Mucosal drug delivery and delivery systems, 241-284頁参照）。
【０００３】
このような投与剤形とくに舌下投与が意図される剤形では、多くの場合、薬物は速やかに放出され、投与後できる限り迅速に治療利益の発現が提供されることが望ましい。この理由から、口内投与用の剤形は「ソフト」錠剤、すなわち、製造時に低度の圧縮にしか付されていない錠剤および／または比較的低量の結合剤しか添加しない錠剤に製剤化し、口腔内での速やかな崩壊、それによる迅速な薬物の放出を可能にするように適切に処方される。普通に用いられるフィルムコーティングは錠剤の崩壊を遅延させ、所望の薬物放出を遅らせるので、通常、このような錠剤はコーティングされない。
【０００４】
典型的な口内投与用錠剤、とくに舌下錠の低い圧縮ならびにその表面への保護コーティングの欠如は、脆く、したがって、包装、輸送および配剤時に破壊および摩損を受けやすい錠剤を生じることになる。
【０００５】
参照により本明細書に加入されるＵＳ特許第6,326,028（Nivaggioliら）には、ゲラン
ガムからなるコーティング錠が開示されている。このようなコーティングは経口的に摂取される錠剤に有用であり、外観、識別、口の感触、粉塵の減少、安定性、色調および／または嚥下性の利点を付与する。
【０００６】
国際特許公開WO 00／40226には、男性および女性における性機能不全の処置に有用な化合物が開示されている。これらの化合物は、式（Ｉ）
【化１】
2005519924.tif 000002
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であり、式中：
R1、R2およびR3は、互いに同一または異なり、Ｈ、C1-6アルキル（場合によってフェニルで置換されている）、C3-5アルケニルもしくはアルキニルまたはC3-10シクロアルキル
であるか、またはR3は上述の通りでR1およびR2は結合した窒素原子とともに環化してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4−メチルピペラジニルまたはイミダゾリル基
を形成し；
ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、C1-6アルキルもしくはアルコキシ、CN、カルボキシアミド、カルボキシルまたは (C1-6アルキル)カルボニルであり；
ＡはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2またはＮであり；
ＢはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、Ｎ、NHまたはNCH3であり、ｎは０または
１であり；
ＤはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、Ｏ、Ｎ、NHまたはNCH3であり；
またそれに指示される様々な条件に従う。WO 00／40226にはさらに、薬物 (R)−5,6−ジ
ヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ [4,5-ij]−キノリン−2(1H)−オン(Z)−2−
ブテンジオエート（１：１）を男性および女性対象に１〜３mgの用量で処方し、性的活動に従事する０.５〜１時間前に服用させることを意図し、このような用量および薬物の投
与タイミングが治療的に有効であることが指示されている。投与経路または剤形の性質に関しては何の情報も提供されていない。
【０００７】
WO 00／40226に性的機能不全の処置のために提案されているクラスの化合物は以前ＵＳ特許5,273,975（Moonら）により、中枢神経系において治療的に有用な活性を有すること
が記載されていた。上に引用した国際特許公開WO 00／40226およびＵＳ特許5,273,975は
参照によって本明細書に加入される。上記クラスの化合物の一部は Heierら(1997), “Synthesis and biological activities of (R)-5,6- dihydro-N,N-dimethyl-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-5-amine and its metaboli- tes", J. Med. Chem. 40, 639-646 の論文の主題となっている。
【０００８】
参照により本明細書に加入される国際特許WO 99／16442には、パーキンソン病の治療のための(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ [4,5-ij]−キノリン−2(1H)−オン(Z)−2−ブテンジオエート（１：１）の、持続放出錠製剤が開示されている。
【０００９】
参照により本明細書に加入される欧州特許出願 0 992 240には男性の勃起機能不全の処置に有用といわれるcGMP-PDE阻害化合物が開示され、このような化合物のたとえば舌下製剤の形態での経粘膜投与が提案されている。
【００１０】
Heston（1996）は“Buccal apomorphine", Journal of Urology 155, 49に男性の非器
質性勃起機能不全の処置におけるアポモルフィン舌下製剤の有効性を報告している。
【００１１】
参照により本明細書に加入されるＵＳ特許5,985,889（El-Rashidyら）には、男性の精
神的勃起機能不全の処置におけるアポモルフィンの舌下投与が提案されている。ここには、アポモルフィン塩酸塩の様々な舌下錠製剤が開示されている。
【００１２】
参照により本明細書に加入される国際特許WO 00／35457には、男性の器質的、たとえば血管性勃起機能不全の処置のために、アポモルフィンの使用が提案され、アポモルフィン塩酸塩舌下錠製剤の使用が例示されている。WO 00／35457には、さらに、悪心、アポモルフィンの通常の副作用は製剤中におけるニコチンのような制吐剤の含有によって制御されることが示唆されている。
【００１３】
参照により本明細書に加入されるＵＳ特許6,121,276（El-Rashidy & Ronsen）には、アポモルフィン塩酸塩およびニコチンを含有する賦香舌下錠が開示されている。
【００１４】
参照により本明細書に加入されるＵＳ特許5,994,363（El-Rashidy & Ronsen）には、悪心、嘔吐、あくびおよび心脈環系作用のような副作用を減弱するといわれる、アポモルフィンの投与基準が開示されている。
【００１５】
参照により本明細書に加入されるＵＳ特許5,624,667および5,888,534（いずれもEl-Rashidy ら）には長期放出型のアポモルフィン舌下製剤が開示されている。
【００１６】
参照により本明細書に加入される国際特許公開WO 01／49292には、パーキンソン病の処置に有用といわれる、アポモルフィンの舌下錠が開示され、その薬物の長期放出型が提供されている。
【００１７】
参照により本明細書に加入される国際特許公開WO 00／42992には、口腔粘膜への適用に適するといわれる粘膜接着性フィルム中の、水可溶性ハイドロコロイドとクエン酸シルデナフィルからなる単位剤形が開示されている。WO 00／42992に示された薬物動態学的データには、同じ投与量におけるクエン酸シルデナフィルの市販錠剤製剤（Viagra−登録商標）よりも早いという表示はない。
【００１８】
参照により本明細書に加入される国際特許公開WO 01／10406には、バッカルおよび舌下経路を含む広範囲の経路でのクエン酸シルデナフィル投与に適当といわれる組成物が開示されている。開示された好ましい組成物は、溶液、ゲル、半固体、懸濁液、投与用量測定装置、経皮投与パッチまたはフィルムからなるといわれている。このような組成物にはゲルシステムたとえばゲランガム０.５％〜１０％を包含させることができると指示されて
いる。
【００１９】
参照により本明細書に加入される国際特許公開WO 02／05820には、クエン酸シルデナフィルからなるフィルム剤形が開示されている。これらの剤形はクエン酸シルデナフィルと水溶性糖との固体分散体をハイドロコロイドおよび他の任意成分と混合することによって調製され、粘膜表面に置かれるとコーティングを形成し、ついで崩壊し、溶解して、シルデナフィルを放出する。ゲランナトリウム塩は、このようなフィルム剤形にとくに有用であるハイドロコロイドとして掲げられている。
【００２０】
参照により本明細書に加入されるＵＳ特許6,291,506（Levin）には眼科用薬物であるカルベジロールを角膜と薬物との接触時間を増大させるゲランガムのような試剤中に懸濁して眼内投与用に製剤化できることが開示されている。この薬剤の可能性ある他の送達様式もそこに意図されている。請求の範囲には薬剤の投与に選択できる経路として舌下投与が包含されている。
【００２１】
参照により本明細書に加入されるＵＳ特許6,297,240（Embleton）には、たとえば眼内
圧力を低下させるのに有用な眼科用薬剤からなる、眼内に送達可能な組成物が開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は口腔内で崩壊可能な核とそれに接着する賦形剤コーティングからなり、この場合、コーティングはゲランガムからなる医薬錠剤を提供するものである。
【００２３】
この錠剤は、その核に含有される薬物を投薬対象たとえばヒトに送達され、この場合、薬物の吸収の少なくとも一部は投薬対象の粘膜を介するものであり、口腔内投与に適当したものである。「口腔内」の語はここでは、投薬対象の口の内部に錠剤が置かれる投与を意味し、ここで錠剤は崩壊および溶解する。この口腔内投与は、したがって、錠剤の慣用の経口投与とは錠剤ではその崩壊または溶解の前に嚥下される点で区別される。口腔内投与では、錠剤は口内の任意の位置に置くことができるが、錠剤を置く位置は舌下または頬内空間とすることが好ましい。
【００２４】
「口腔内で崩壊可能」な核の語は、ここでは、コーティングなしでは口内で容易に崩壊する核を意味する。核が薬物からなる場合は、薬物は放出され、核が崩壊するにつれて、粘膜吸収に利用できるようになる。通常、口腔内で崩壊可能な核は硬度が低い（たとえば約４SCU未満）。
【００２５】
「賦形剤コーティング」の語は、ここでは、少なくとも核にコーティングを適用する時点では賦形剤材料のみからなるもの、すなわち、それには薬物は実質的に存在しない意味である。本発明の錠剤の製造時および保存時に、核からコーティングへ薬剤物質の移動が起こる可能性はあるが、それは一般に最小量で、本発明の範囲からこのような錠剤が除かれるものではないことを理解すべきである。本発明によれば、薬剤物質が錠剤中に存在するとしても、大部分は核内に閉じ込められ、ゲランガムとは混じり合わないことが重要である。
【００２６】
したがって、本発明の更なる実施態様は、治療的および／または予防的に有効な量の薬物、口腔内で崩壊可能な核およびそれに接着するコーティングからなり、この場合、コーティングはゲランガムからなり、実質的にすべての薬物たとえば少なくとも約９０％は核内の存在し、ゲランガムとは混じり合わない医薬錠剤である。
【００２７】
本発明は、口腔内投与に適当な軟質錠剤において、本技術分野の長年の懸案となっていた問題に解決を提供するものである。すなわち、通常はきわめて脆く、したがって、製造時、包装時、輸送時および配剤時に破壊および摩耗を受けやすい軟質錠剤を、口内での崩壊速度を有意に低下させることなく強度を上昇させることができる。この場合に意図されるゲランガムはこのような強固さを付与し、錠剤の投与前における破壊および／または摩耗を眼に見えて減少させるが、口内に錠剤を置いたときの明らかな崩壊の遅延は生じない。嚥下用の錠剤に広く使用されているコーティング、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはエチルセルロースのようなセルロース性ポリマーからなるフィルムコーティングは一般に、口腔内投与を意図した錠剤では、口腔内での崩壊および／またはこのような錠剤に含まれる薬物の粘膜吸収を阻害する傾向があるので不適当である。セルロース性ポリマーからなるフィルムコーティングにおける他の問題は、このようなコーティングは下層の錠剤の核から口内でフィルムの薄片として脱着しやすい。これは口内に不快な感覚を招き、服用者は錠剤を口内に維持するよりもむしろ嚥下してしまう。
【００２８】
さらに、口腔内への薬物送達に一般に使用されるきわめて脆い錠剤は、セルロース性ポリマーでのコーティングが本技術分野で知られている方法によっては困難である。これに対し、本発明において意図されるようなゲランガムからなるコーティングは、本明細書に開示されたコーティング方法によればコーティング過程における許容し難い破壊または摩耗は無く極めて脆い核に適用することができる。
【００２９】
本発明の錠剤は、従来語術の口腔内投与用錠剤に比して１または２以上の付加的な利点を有する。たとえば本発明の錠剤は光沢および／または色調の増強した外観、フレーバーおよび／または口の感触のような感覚受容性の改良、ならびに粘膜接着性の改良による配置部位における錠剤の維持または「収容」の改善および／または錠剤中に含まれる薬物の粘膜吸収の増大を示す。
【００３０】
ここで提供されるコーティング錠は一般に、他のハイドロコロイド含有剤形たとえばフィルムおよびゲルより安価でありおよび／または調製、包装および配剤が便利である。
本発明の他の特徴、利点および便利さは以下の記述から明らかであろう。
【００３１】
本発明の錠剤はプラセボ錠、すなわち、その核に薬物もしくは他の活性剤を含まない錠剤とすることができる。好ましくは、本発明の錠剤はその核に治療的および／または予防
的に有用な量の薬物、さらに好ましくは口腔内投与により有利に送達される薬物を含有する。原理的には任意の薬物が口腔内投与によって送達できるが、実際にはある種のクラスの薬物および薬剤産物が口腔内投与によって有利に送達される。
【００３２】
ある種の薬物には、たとえば
（ａ）胃腸管を介してよりも口内を経て急速または容易に吸収される薬物；
（ｂ）肝臓において第一通過代謝（first-pass metabolism）に付される薬物；
（ｃ）喫煙停止製品、たとえばニコチンを含む薬剤；
（ｄ）抗細菌剤；
（ｅ）眼科疾患の処置用薬物；
（ｆ）鎮痛剤、解熱剤および抗炎症剤、たとえば選択性シクロオキシゲナーゼ−２（COX-2）阻害薬を含むＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤）；
（ｇ）性機能不全の処置用薬物たとえばドーパミン作動性アゴニスト
等である。
【００３３】
上述の「第一通過代謝」は胃腸管から送達される一部の薬物における問題点であり、胃腸管から血流中への薬物の吸収は、薬物を、循環システムの最初の通過時に肝臓での代謝に曝すことになる。これに反して、口内粘膜における毛細管床からの血液は直接、循環システム中に排出され、第一通過代謝は回避される（Rathboneら, 前出）。
【００３４】
さらに一般的に、本発明の錠剤の核中に存在させる薬物は以下の例示的クラスから選択することができる。すなわち、ＡＣＥ阻害剤；α−アドレナリン性アゴニスト；β−アドレナリン性アゴニスト；α−アドレナリン性遮断剤；β−アドレナリン性遮断剤（β−ブロッカー）；アルコール抑制剤；アルドースレダクターゼ阻害剤；アルドステロンアンタゴニスト；アミノ酸；蛋白同化剤；鎮痛剤（麻薬性および非麻薬性の両者）；麻酔剤；食欲抑制薬；制酸薬；駆虫薬；抗ざ瘡薬；抗アレルギー薬；抗アンドロジェン薬；抗狭心症薬；抗不安薬；抗不整脈薬；抗喘息薬；抗細菌剤および抗生物質；抗脱毛薬および抗禿頭病薬；抗アメーバ薬；抗体；抗コリン薬；抗凝固薬および血液希釈薬；抗結腸炎薬；抗けいれん薬；抗細菌性包嚢炎薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；抗下痢薬；抗利尿薬；解毒薬；制吐薬；抗エストロジェン薬；抗肥満薬；抗真菌薬；抗原；抗緑内障薬；抗ヒスタミン薬；抗過動症薬；抗高リポ蛋白血症薬；抗高血圧症薬；抗甲状腺亢進薬；抗低血圧症薬；抗甲状腺機能低下症薬；抗感染症薬；抗炎症薬（ステロイド性および非ステロイド性の両者）；抗マラリア薬；抗偏頭痛薬；抗新生物薬；抗肥満薬；抗パーキンソン病薬および抗ジスキネージア薬；抗肺炎薬；抗原生動物薬；抗掻痒薬；抗乾癬薬；抗精神病薬；解熱薬；抗リウマチ薬；抗分泌薬；抗ショック薬；抗痙縮薬；抗血栓薬；抗腫瘍薬；鎮咳薬；抗潰瘍薬；抗ウイルス薬；抗不安薬；バクテリシジン；骨密度上昇薬；気管支拡張薬；カルシウムチャンネル遮断薬；カルボニックアンヒドラーゼ阻害薬；強心薬および心臓刺激薬；化学療法薬；胆汁分泌促進薬；コリン作動薬；慢性疲労症候群治療薬；CNS刺激薬；凝固薬；避妊薬；嚢包性線維症治療薬；うっ血除去薬；利尿薬；ドーパミン受容体アゴニスト；ドーパミン受容体アンタゴニスト；酵素；エストロジェン；去痰薬；胃腸管活動亢進用薬；グルココルチコイド；止血薬；HMG CoAレダクターゼ阻害薬；ホルモン；睡眠薬；免疫修飾薬；免疫抑制薬；緩下剤；口内疾患および歯周病用薬；縮瞳薬；モノアミンオキシダーゼ阻害薬；粘膜溶解薬；多発性硬化症薬；筋弛緩薬；散瞳薬；麻薬拮抗薬；NMDA受容体アンタゴニスト；オリゴヌクレオチド；眼科用薬；分娩促進薬；ペプチド；ポリペプチドおよび蛋白質；ポリサッカライド；プロゲストゲン；プロスタグランジン；プロテアーゼ阻害薬；呼吸刺激薬；鎮静薬；セロトニン取り込み阻害薬；アンドロジェンを含む性ホルモン；喫煙停止薬；平滑筋弛緩薬；平滑筋刺激薬；血栓溶解薬；トランキライザー；尿酸性化薬；尿失禁用薬物；血管拡張薬；血管保護薬；ならびにそれらの組み合わせである。
【００３５】
ここに掲げた特定の薬物化合物には、その化合物の互変異性体、立体異性体、エナンチ
オマー、塩およびプロドラッグを包含し、その薬物の固体状態のある一つに特定されるものではないことを理解すべきである。
【００３６】
一実施態様においては、本発明の錠剤の核に含まれる薬物は喫煙停止薬、たとえばニコチン、ニコチン代謝物または喫煙を停止するための非ニコチン性エイドたとえばブプロピオンまたはイボガインである。
【００３７】
例を示せば喫煙停止剤は、ニコチンおよびその代謝物（たとえば、コチニン、ノルコチニン、ノルニコチン、ニコチンN−オキシド、コチニンN−オキシド、3−ヒドロキシコチ
ニンおよび5−ヒドロキシコチニン）、イボガイン、ブプロピオンおよびそれらの代謝物
（たとえば、ブプロピオンのエリスロ− および−スレオアミノアルコール、ブプロピオ
ンおよびヒドロキシブプロピオンのエリスロアミノジオール）、ロベリン、セレギリン、リスペリドンおよびその9−ヒドロキシ代謝物、デスメチルセレギリン、置換ピリジン誘
導体（たとえば1−[(6−クロロ−3−ピリジニル)メチル]−2−イミダゾリジン、）1−[(6−クロロ−3−ピリジニル)メチル]−2−イミダゾチアゾールおよびその類縁体）、メトカミルアミン、デシプラミン、フルオキセチン、ロピニロール、トリメタファン、トリメタファンカムシレート、ドキセピン、2−(3−クロロフェニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルフォリノール、抗不安薬（たとえばイソバレラミド）、γ−ビニルGABA（GVG）、エピ
バチジンおよびその誘導体、7−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタンおよびヘプテン化合物、ナルトレキソン、ナルメフェン、ケタミン、ヘキサメトニウム、ペントリニウム、ジヒドロ−β−エリスロイジン、エリソジン、d−ツボクラリン、ペムピジン、クロルイソンダ
ミン、アマンタジン、ヘテロ−オキシアルカナミン、ベンジリデン− およびシンナミリ
デン−アナバシン、アザインドール−エチルアミン誘導体、N−(ピリジニルメチル)−ヘ
テロシクリデンアミンならびにNK−1受容体アンタゴニスト（たとえば、9−ブロモ1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン−8−オン）から選択することができる。
【００３８】
他の実施態様においては、錠剤の核に含まれる薬物は抗細菌薬である。このような薬物の例としては、抗生物質たとえばアミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、ペニシリン、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチドまたはテトラサイクリン；または合成抗細菌薬、たとえば2,4−ジアミノピリミジン、ニトロフラン、オキサゾリジノン、キノロンもしくはそれらの類縁体、スルホンアミドまたはスルホンを挙げることができる。現時点で好ましい抗細菌薬には、以下の例示的な薬物、すなわち、アミカシン、アジトロマイシン、セフィキシム、セファペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、ドメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、リンコマイシン、リネゾリド、マフェナイド、メタサイクリン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ピルリマイシン、ポリミキシンＢ、ピリメタミン、銀スルファダイアジン、スルファアセトアミド、スルフイソキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシン、トリメトプリムおよびそれらの組み合わせがある。一実施態様において、錠剤の核中に存在する抗細菌薬は、オキサゾリジノン、たとえば(S)−N−[[3−[3−フルオロ−4−[4−(ヒドロキシアセチル)−1−ピペラジニル]フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（エペレゾリド）、(S)−N−[[3−[3−フルオロ−4−[4−(モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（リネゾリド）、N−[(5S)−3− [3−フルオロ−4−[4−(2−フルオロエチル)−3−オキソ1−ピペラジニル]フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、(S)− N−[[3−[5−(3−ピリジル)チオフェン−2−イル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドおよび (S)−N−[[3−[5−(4−ピリジル)ピリド−2−イル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド塩酸塩から選択される。
【００３９】
他の実施態様においては、錠剤の核に含有される薬物は抗偏頭痛薬である。このような薬物の例は、アルキルキサンチン、たとえばカフェイン、ドーパミンD2受容体アゴニストたとえばアルピロプライドもしくはリスライド、GABAA受容体モジュレーター、たとえば
ガナキソロン；５−ヒドロキシトリプタミン（5−HT）受容体アゴニスト、たとえばアル
モトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンもしくはゾルミトリプタン、エルゴットまたはその誘導体、たとえばエルゴタミンもしくはジヒドロエルゴタミン、または血管モジュレーター、たとえばドタリジン、フォナジンもしくはロメリジンである。
【００４０】
他の実施態様においては、錠剤の核に含有される薬物は眼科疾患の処置または予防に有用である。
【００４１】
このような眼科用薬物は抗細菌薬で、たとえば上掲のクラスから選択される。
このような眼科用薬物としては、別にまたはそれらに付加して、抗緑内障薬または眼内圧低下薬、たとえば（ａ）α−アドレナリン作動性アゴニストまたは交感神経模倣薬、たとえばアドレノロン、アプラクロニジン、ブリモニジンまたはジピベフリン；（ｂ）β−アドレナリン遮断薬、たとえばアセブトロール、アダプロロール、アルプレノール、アテノロール、ベタキソロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブノロール、ブプラノロール、カルテオロール、カルベジロール、セタモロール、デキシプロパノロール、ラベタロール、レボブノロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ニフェナロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、トラモロール、トリプロロールまたはバニノロール；（ｃ）カルボニックアンヒドラーゼ阻害薬、たとえばアセタゾールアミドまたはドルゾールアミド；または（ｄ）プロスタグランジンもしくはその類縁体、たとえばPGF2α類縁体、たとえばビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロストおよびウノプロストンイソプロピルを使用することができる。
【００４２】
このような眼科用薬物としては、別にまたはそれらに付加して、散瞳薬たとえばカルバコール、フィゾスチグミンまたはピロカルピンを使用することができる。
【００４３】
このような眼科用薬物としては、別にまたはそれらに付加して、抗炎症薬たとえばNSAID、さらに好ましくは選択性COX-2阻害薬、たとえば下に掲げる薬物から選択することができる。
【００４４】
他の実施態様においては、錠剤の核に含有される薬物は鎮痛薬、解熱薬または抗炎症薬であり、たとえばアセクロフェナック、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルコフェナック、アルクロメタゾン、アルフェンタニール、アルゲストン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシピリン、アルファプロジン、アルミニウムビス（アセチルサリチル酸）、アムシノニド、アムフェナック、アミノクロルテノキサジン、3−アミノ−4−ヒドロキシ酪酸、2−アミノ−4−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメサゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメサゾン、ベジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナック、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、セレコキシブ、クロロブタノール、クロロプレドニソン、クロロテノキサジン、サルチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナック、クロベタゾ−ル、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラック、クロプレドノール、クローブ、コデイン、コデインメチルブロミド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテサミド、デフラザコート、デスモルフィン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメサゾン、デキソキサドロール、デキシトロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジクロフェナック、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコートロン、ジフルニサール、ジフルプレドネート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルフィン、アセチルサルチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジメノキサドール、ジメプヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルフラゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトドラック、エトフェナメート、エトニタゼン、エトリコキシブ、オイゲノール、フェルビナック、フェンブフェン、フェノクロザ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザック、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコート、フルクロロニド、フルフェナム酸、フルメサゾン、フルニゾリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコーチンブチル、フルオコートロン、フルオレゾン、フルオロメソロン、フルペロロン、フルピチチン、フルプレドニデン、フルオプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フォルモコータル、フォスフォサール、ゲンチス酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グルコール、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドノン、ハイドロコドン、ハイドロコータメート、ハイドロコーチゾン、ハイドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメサシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソラドール、イソメサドン、イソニキシン、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、p−ラクトフェネチド、レフェタミン、レボルファノール、ロフェンタニール、ロナゾラック、ロモキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リジン、マジプレドン、メクロフェナム酸、メドリゾン、メフェナム酸、メペリジン、メプレドニゾン、メプタニゾール、メサラミン、メタゾシン、メサドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニソロン、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モラゾン、モルフィン、塩酸モルフィン、硫酸モルフィン、サルチル酸モルフィン、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、サルチル酸、1−ナフチルサリチル酸、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、5'−アミノ−2'−プロポキシアセトアニリド、ノルレボールファノール、ノルメサドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オルサラジン、オピウム、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベルツム、パラメサゾン、パラニリン、パレコキシブ、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペプゾン、ピペリルロン、ピプロフェン、ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、ロヘコキシブ、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダック、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダップ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トロペシン、バルデコキシブ、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンまたはゾメピラックである。
【００４５】
特定の実施態様においては、そのような薬物は選択性ＣＯＸ−２阻害薬、たとえば式（II）：
【化２】
2005519924.tif 000003
の化合物またはそのプロドラッグもしくはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ａは、部分不飽和もしくは不飽和ヘテロサイクルおよび部分不飽和もしくは不飽和炭素環から選択される置換基であり、ヘテロサイクル基は、好ましくはピラゾリル、フラノニル、イソキサゾリル、ピリジニル、シクロペンテノニルおよびピリダジノニル基から選ばれ；
ＸはＯ、ＳまたはCH2であり；
ｎは０または１であり；
R11は、ヘテロサイクル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択
される少なくとも１個の置換基であり、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１または２個以上のラジカルにより場合によって置換され；
R12はメチル、アミノ、またはアミノカルボニルアルキルであり；
R13は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カル
ボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラールキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラールキルカルボニル、アラールケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラールキルチオアルキル、アラールコキシアルキル、アルコキシアラールコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキ
ル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラールキルアミノ、N−アルキル−N−アラールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラールキルアミノアルキル、N−アルキル
−N−アラールキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリー
ルオキシ、アラールコキシ、アルキルチオ、アラールキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミ
ノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルか
ら選択される１または２以上のラジカルであり、R13は置換可能な位置において、アルキ
ル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される1または2個以上のラジカルにより場合によって置換され；
R14はヒドリドおよびハロから選択される。
【００４６】
本実施態様による好ましい組成物においては、選択性ＣＯＸ−２阻害薬は式III：
【化３】
2005519924.tif 000004
（式中、R15はメチル、アミノまたはイミド基であり、R16は水素またはC1-4アルキルもしくはアルコキシ基であり、ＸはＮまたはCR17（ここでR17は水素またはハロゲンである）
であり、ＹおよびＺは独立に炭素または窒素原子であって、非置換または１もしくは２以上の位置でオキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基によって置換された５〜６員環の隣接原子を形成する）である。このような5〜6員環は、好ましくは、１つの位置で置換されたシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソキサゾールおよびピリジン環である。
【００４７】
本実施態様による好ましい他の組成物においては、選択性ＣＯＸ−２阻害薬は式IV：
【化４】
2005519924.tif 000005
を有する化合物またはそのプロドラッグもしくはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｘ"はＯ、ＳまたはＮ−低級アルキルであり；R18は低級ハロアルキルであり；R19は水
素またはハロゲンであり；R20は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシもしく
はハロアルコキシ、低級アラールキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラールキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラールキルアミノスルホニル、または５もしくは６員の窒素含有ヘテロシクロスルホミルであり；R21およびR22は独立に水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはアリールである。
【００４８】
式（IV）のとくに有用な化合物は、(S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)− 2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸である。
【００４９】
本実施態様のさらに他の好ましい組成物においては、選択性ＣＯＸ−２阻害薬物は、5
−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢酸またはその誘導体である。とくに有用なこ
のクラスの化合物は、5−メチル−2−(2'−クロロ−6'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸およびその医薬的に許容される塩である。
【００５０】
たとえば、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)
フェニル]−2−シクロペンテン−1−オン、(S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチ
ル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチオキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(2H)−ピリダジノンおよびその塩は、本実施態様の組成物において有用である。
【００５１】
たとえば、選択性ＣＯＸ−２阻害薬またはそのプロドラッグは、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、 (S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸およびその塩から選択することができる。
【００５２】
他の実施態様においては錠剤の核に含まれる薬物は、男性および／または女性対象の性機能不全の処置および／または予防に有用である。このような薬物の例としては、（ａ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害薬、たとえばシルデナフィル、タダラフィルまたはバルデナフィル、（ｂ）サイクリックＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害薬、（ｃ）サイクリックＡＭＰアクティベーター、（ｄ）α−アドレナリン性アンタゴニスト、たとえばフェントラミンもしくはヨヒンビン、または（ｅ）ドーパミン性アゴニスト、たとえばアポモルフィンを挙げることができる。このような薬物は以下の式（Ｉ）の化合物でありうる。別法としてまた、錠剤の核に含有される薬物は、性機能不全の処置および／または予防に有用な薬物以外とすることもできる。他の別法として、錠剤の核に含有される薬物は、性機能不全の処置および／または予防に使用することができるが、以下の式（Ｉ）化合物以外のものである。
【００５３】
例示的組成物においては、性機能不全の処置および／または予防に有用な薬物を、錠剤あたり約０.０５mg〜約１０mg量で錠剤の核中に存在させるが、これは式（Ｉ）
【化５】
2005519924.tif 000006
の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
R1、R2およびR3は互いに同一または異なり、Ｈ、C1-6アルキル（場合よりフェニルで置換されている）、C3-5アルケニルもしくはアルキニルまたはC3-10シクロアルキルである
か、またはR3は上述の通りでR1およびR2は結合した窒素原子とともに環化してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルまたはイミダゾリル基を形成し；
ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、C1-6アルキルもしくはアルコキシ、CN、カルボキシアミド、カルボキシルまたは (C1-6アルキル)カルボニルであり；
ＡはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2またはＮであり；
ＢはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、Ｎ、NHまたはNCH3であり、ｎは０または
１であり；
ＤはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、Ｏ、Ｎ、NHまたはNCH3である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は水溶性であることが好ましい。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩には、限定されるものではないが、以下の酸、すなわち塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマール酸およびマレイン酸、式CH3−(CH2)n−COOHおよびHOOC-(CH2)n-COOH（式中、ｎは０〜４である）であるものまたはジカルボン酸の塩、たとえばマロン酸
の塩である。
【００５５】
とくに好ましい塩は塩酸塩およびマレイン酸、すなわち (Z)−2−ブテンジオエート塩
である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、本明細書に引用した特許文献の記載を含めた、それ自体、周知の方法により製造することができる。しかしながら本発明は、治療薬の製造に使用される方法によって限定されるものではない。
【００５７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、総称的にまたは特定して、上記ＵＳ特許5,273,975に開
示された化合物である。とくに好ましい化合物は、式（Ｖ）：
【化６】
2005519924.tif 000007
（式中、ＸはＯまたはＳである）の化合物およびその医薬的に許容される塩である。
【００５８】
ここで式（Ｉ）の化合物の「治療的有効量」とは、性的機能不全状態を有する投薬対象における性的願望、興味または実行を改善するのに十分な量である。ここで「性的刺激有効量」とは、投薬対象が性的機能不全状態を有するまたは有しないに拘わらず、投薬対象における性的願望、興味または実行を改善するのに十分な量である。式（I）の化合物ま
たはその塩の量は有意な副作用を生じる量より低用量であることが好ましく、一般に約５mgとくに約３mgより低い投与量ではこのような副作用は比較的起こらないことが見出されている。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物、とくに式（Ｖ）の化合物およびその塩は、本明細書に記載のように製剤化した場合、驚くべき低用量で効果を発揮することができる。このような低用量では、式（Ｖ）の化合物、とくにその塩は、その高い水溶性にもかかわらず、その治療薬は一般に、著しい味覚を伴うことはない。味覚が検知される場合でも、それは比較的容易に遮蔽されるか、または賦形剤によって平衡化され、通常カプセルへの封入は必要ない。
【００６０】
式（Ｉ）の薬物を含有する本発明の錠剤は、直接的な自己投与により適用される。ここえ用いられる「直接的自己投与」の語は性的活動の直前に、性的パートナーの注意を惹かないような方法、または性的実行の高揚のために治療の必要性またはそのための必要もしくは願望を強調しない方法で、自己投与することを意味する。本発明によって可能になる
この目立たないことと、迅速は発生の組み合わせは自発性の利益を提供する。性的機能不全の処置のために使用される従来技術の組成物はこれに反して、それらの自己投与が前の投薬を要求し、および／または目立たないように実施できず、それによりこの投与が自発的に実施できない場合には、その有効性は著しく弱体化されることになる。とくに本発明は、自己注射を包含せず、嚥下の補助のための水または他の飲料を必要としない。
【００６１】
治療薬がスマニロール、（R）−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5-ij]−キノリン−2(1H)−オンである場合には、本発明の錠剤は、好ましくは約０.０５〜約５mg, さらに好ましくは約０.１〜約５mg, なおさらに好ましくは約０.２〜約５mg, なおさらに好ましくは約０.５〜約５mgのスマニロール遊離塩基当量を遊離塩基または塩として含有する。一実施態様においては、錠剤は約０.２５〜約３mg,たとえば約１〜約３mgのスマニロール遊離塩基当量を遊離塩基または塩として含有する。所望により、スマニロールは一部のみを中和して、錠剤中に遊離塩基が塩を共存させることができる。
【００６２】
治療薬が（R）−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5-ij]−キノリ
ン−2(1H)−チオンである場合には、本発明の錠剤は約０.０５〜約５mg, さらに好ましくは約０.１〜約３mg, 最も好ましくは約０.２５〜約２mgの（R）−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5-ij]−キノリン−2(1H)−チオンの遊離塩基当量を遊離塩基または塩として含有する。一実施態様においては、錠剤は約０.１〜約３mg, たとえば
約０.２５〜約１mgの（R）−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5-ij]−キノリン−2(1H)−チオンの遊離塩基当量を遊離塩基または塩として含有する。所望に
より、（R）−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5-ij]−キノリン−2(1H)−チオンは、一部のみを中和して、錠剤中に遊離塩基が塩を共存させることができる。
【００６３】
一実施態様においては、本発明の錠剤中には１mg未満たとえば約０.０５mg〜約０.７５mgの治療的または性的刺激有効量を存在させる。驚くべきことに、このような低用量の活性薬物を有する本発明の錠剤は所望の程度の効力を示し、さらに錠剤による口腔内相互作用から生じる不快な味覚は最小限に抑えられるかまたは存在しない。
【００６４】
本発明に有用な錠剤の核は、本技術において周知の任意の適当な方法によって製造することができる。このような核をついで、以下にさらに詳細に記述するように、ゲランガムからなるコーティング組成物でコーティングする。コーティングは通常、約０.１〜約０.５％の重量増加を生じるような量で存在させるが、所望により、それ以上またはそれ未満の量を使用してもよい。好ましくは、ゲランガムはコーティングの約２５％〜１００重量％、さらに好ましくは約５０％〜１００重量％を構成する。
【００６５】
コーティング組成物中には任意のゲランガムを使用できるが、商品名ケルコゲル（登録商標）で市販されているような脱アシル化ゲランガムの使用が好ましい。所望により、付加的なガムおよび／またはバイオポリマーたとえばアルギネートをコーティング組成物中に存在させることもできる。
【００６６】
コーティング組成物はスプレー可能なビヒクル、好ましくは水からなり、それにゲランガムおよび１または２以上の付加的賦形剤を溶解または分散させる。好ましくは、コーティング組成物は約1%〜約10重量％の総固型物濃度を有し、ゲランガムの濃度は約１％〜約５重量％とする。
【００６７】
コーティング組成物中に存在させる付加的賦形剤には、１または２種以上の、通常約０.０３〜約３重量％の緩衝剤、１または２種以上の、通常約０.０３〜約３重量％の可塑剤、および／または１または２種以上の、通常約０.０３〜約３重量％の分散剤および／または乳化剤を包含させることができる。適当な緩衝剤の例はクエン酸ナトリウムである。適当な可塑剤の例はプロピレングリコールである。適当な分散剤または乳化剤の例はレシチンである。賦香剤および着色剤も、所望によりコーティング組成物中に包含させることができる。
【００６８】
コーティング組成物は任意の適当な方法により、たとえばゲランガムおよび他の任意の賦形剤をビヒクル、好ましくは水に溶解することによって製造することができる。添加の順序は重要ではない。水を好ましくは予め、たとえば約５５℃〜約８５℃に加熱する。ゲランガムおよび、使用する場合は、他の賦形剤を混合しながら添加し、すべての成分が均一に分散するまで攪拌する。得られたコーティング液は好ましくは、攪拌しながら高められた温度に維持し、ついでスプレー操作を行う。
【００６９】
コーティングすべき錠剤の核を適当なコーティング装置たとえばコーティングパン上に配置し、好ましくは床温度を約５０〜７０℃に予め加熱する。コーティング液を、本技術分野の熟練者には容易に至適化できる条件下、錠剤上にスプレーする。スプレーは約０.
１〜約５％の重量増加に相当するコーティング液量が適用されるまで続ける。コーティングパンから取り出す前に得られたコーティング錠を、好ましくは室温または約２０〜３５℃に冷却する。。
【００７０】
活性薬物としてスマニロールすなわち（R）−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H
−イミダゾ[4,5-ij]−キノリン−2(1H)−チオンの塩、例えばマレイン酸塩を含有する本
発明の舌下錠の例は以下の組成を有する。すなわち、
活性薬物                            ０.１〜３％の遊離塩基当量
マンニトール                        ５０〜９０％
粉末ソルビトール                    １０〜４０％
ヒドロキシプロピルセルロース        ０〜１０％
キサンタンガム                      ０〜５％
賦香剤                              ０〜０.５％
着色剤                              ０〜０.５％
コロイド状二酸化珪素                ０〜１％
ステアリン酸マグネシウム            ０.５〜５％
百分率はすべて重量％。
【００７１】
活性薬物としてスマニロールすなわち（R）−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H
−イミダゾ[4,5-ij]−キノリン−2(1H)−チオンの塩、例えばマレイン酸塩を含有する本
発明のもう１つの舌下錠の例は以下の組成を有する。すなわち、
活性薬物                            ０.１〜３％の遊離塩基当量
ラクトース一水和物                  ５０〜８５％
プレゼラチン化デンプン              １０〜４５％
キサンタンガム                      ０〜５％
賦香剤                              ０〜０.５％
着色剤                              ０〜０.５％
コロイド状二酸化珪素                ０〜１％
ステアリン酸マグネシウム            ０.５〜５％
百分率はすべて重量％。
【００７２】
さらに、活性薬物としてスマニロールすなわち（R）−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5-ij]−キノリン−2(1H)−チオンの塩、例えばマレイン酸塩を含有する本発明のもう１つの舌下錠の例は以下の組成を有する。すなわち、
活性薬物                            ０.１〜３％の遊離塩基当量
微結晶セルロース                    ３０〜７０％
プレゼラチン化デンプン              ２５〜６５％
クロスカーメロース                  ０〜１０％
キサンタンガム                      ０〜５％
賦香剤                              ０〜０.５％
着色剤                              ０〜０.５％
コロイド状二酸化珪素                ０〜１％
ステアリン酸マグネシウム            ０.５〜５％
百分率はすべて重量％。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例は本発明の態様を例示するものであるが、限定を構成するものではない。これらの実施例では、「化合物Ｚ」は（R）−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−
イミダゾ[4,5-ij]−キノリン−2(1H)−チオンのマレイン酸塩を意味する。とくに他の指
示がない限り、百分率はすべて重量％である。
【００７４】
実施例１
以下の組成を有する舌下錠処方物を調製した：
化合物Ｚ                                               １.１１％
アビセル（登録商標）PH101（微結晶セルロース）          ４６.７１％
Colorconのデンプン1500（プレゼラチン化デンプン）       ４４.００％
クロスカーメロースナトリウムNF                         ５.００％
コロイド状二酸化珪素NF                                 ０.５０％
シナモン賦香剤                                         ０.１４％
ミント賦香剤                                           ０.０４％
着色剤（チェリーシェイド）#1632（Crompton & Knowles）  ０.５０％
ステアリン酸マグネシウム                               ２.００％
【００７５】
プレゼラチン化デンプンおよび着色剤を高剪断力ミキサー中において、２分間または均一に混合されるまで混和した。ついで得られた混合物上に、以下の成分：化合物Ｚ、微結晶セルロース、コロイド状二酸化珪素、クロスカーメロースナトリウムを、高剪断力ミキサー中で個々に積み重ねた。高剪断力ミキサー中での混合をさらに２分間続けた。得られた混合物中に着色剤が適当に分散しなかった場合には、混合を、１分間ずつ増して良好な分散が観察されるまで続けた。混合物の一部を少量とって、ステアリン酸マグネシウムと手作業で混合して、ステアリン酸マグネシウムのプレミックスを形成させた。このプレミックスを賦香剤とともに高剪断力ミキサーに加え、1分間混合して滑沢化した錠剤ストックを形成させた。
【００７６】
滑沢化した錠剤ストックを高剪断力ミキサーから排出させ、密閉シールした乾燥器中に錠剤化の準備ができるまで保存した。錠剤は１２／３２インチ（約９mm）のわずかに彎曲したPlain/Plainツーリングを用いて圧縮して、以下のスペックの錠剤を得た。
錠剤重量                                    １８０mg
硬度                                        ３〜４SCU
脆さ                                        ＜０.５％
【００７７】
実施例２
実施例１のように調製した舌下錠を以下の操作に従ってゲランガムによりコーティングした。以下の組成を有するコーティング液を調製した。
ゲランガム（ケルコゲルKelcogel−登録商標）          ２.００％
クエン酸ナトリウム                                  ０.１３％          
プロピレングリコール                                ０.４０％
レシチン                                            ０.２０％
脱イオン水                                          ９７.２７％
脱イオン水を７０℃に加熱した。他の成分を攪拌しながら添加し、すべての成分を均一に分散させた。得られた固体含量２.７３％のコーティング液を攪拌および次のスプレー
操作の間７０℃の温度に維持した。
【００７８】
実施例１の錠剤７００ｇ量を１２インチ（約３００mm）のコーティングパンに取って、床温度６０℃に予め加熱した。コーティング液を以下の条件下、錠剤にスプレーした。
出口空気温度                        ５０〜６０℃
パンスピード                        １６rpm
空気流量                            ３０〜３５cfm(０.８４〜０.９８m3／分)
噴霧空気圧                          １０psi（６９kPa）
蠕動ポンプセッティング              １５〜２０ｇ／分
スプレーは１.２％の重量増加に相当するコーティング液が適用されるまで続ける。得
られたコーティング錠を３０℃に冷却したのち、コーティングパンから排出させる。
【００７９】
実施例３
以下の組成を有する舌下錠処方物を調製した：
化合物Ｚ                                                 １.０５％
マニトール、顆粒                                         ７０.００％
ソルビトール                                             １６.５７％
ヒドロキシプロピルセルロース LH−11型                    ７.００％
キサンタンガム                                           ２.５０％
コロイド状二酸化珪素NF                                   ０.５０％
シナモン賦香剤                                           ０.１４％
ミント賦香剤                                             ０.０４％
着色剤（チェリーシェイド）#1632（Crompton & Knowles）    ０.２０％
ステアリン酸マグネシウム                                 ２.００％
【００８０】
マニトールおよび着色剤を高剪断力ミキサー中において、２分間または均一に混合されるまで混和した。次いで得られた混合物上に、以下の成分：化合物Ｚ、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム、コロイド状二酸化珪素を、高剪断力ミキサー中で個々に積み重ねた。高剪断力ミキサー中での混合をさらに２分間続けた。得られた混合物中に着色剤が適当に分散しなかった場合には、混合を１分間ずつ増して良好な分散が観察されるまで続けた。混合物の一部を、少量とって、ステアリン酸マグネシウムと手作業で混合して、ステアリン酸マグネシウムのプレミックスを形成させた。このプレミックスを賦香剤とともに高剪断力ミキサーに加え、１分間混合して滑沢化した錠剤ストックを形成させた。
【００８１】
滑沢化した錠剤ストックを高剪断力ミキサーから排出させ、密閉シールした乾燥器中に錠剤化の準備ができるまで保存した。錠剤は１２／３２インチ（約９mm）のわずかに彎曲したPlain／Plainツーリングを用いて圧縮して、以下のスペックの錠剤を得た。
錠剤重量                                    １９０mg
硬度                                        ３〜４SCU
脆さ                                        ＜０.５％
【００８２】
実施例４
実施例３のように調製した舌下錠を以下の操作に従ってゲランガムによりコーティングした。以下の組成を有するコーティング液を調製した。
ゲランガム（ケルコゲルKelcogel−登録商標）            ２.００％
クエン酸ナトリウム                                    ０.１３％
プロピレングリコール                                   ０.４０％
レシチン（Lipoid−登録商標）                          ０.２０％
賦香剤                                                ０.３０％
脱イオン水                                            ９６.９７％
脱イオン水を７０℃に加熱した。他の成分を攪拌しながら添加し、すべての成分を均一に分散させた。得られた固体含量３.０３％のコーティング液を攪拌および次のスプレー
操作の間に７０℃の温度に維持した。。
【００８３】
実施例１の錠剤７００ｇ量を１２インチ（約３００mm）のコーティングパンに取って、床温度６０℃に予め加熱した。コーティング液を以下の条件下、錠剤にスプレーした。
出口空気温度                      ５０〜６０℃
パンスピード                      １６rpm
空気流量                          ３０〜３５cfm（０.８４〜０.９８m3／分）
噴霧空気圧                        １０psi（６９kPa） 
蠕動ポンプセッティング            １５〜２０ｇ／分
スプレーは１.３６％の重量増加に相当するコーティング液が適用されるまで続けた。
得られたコーティング錠を３０℃に冷却したのち、コーティングパンから排出させる。
【００８４】
実施例５
以下の組成を有する舌下錠処方物を調製した：
化合物Ｚ                                               ０.４３％
アビセル−登録商標PH−101（微結晶セルロース）          ４７.３９％
Colorconのデンプン1500（プレゼラチン化デンプン）       ４４.００％
クロスカーメロースナトリウムＮＦ                       ５.００％
コロイド状二酸化珪素ＮＦ                               ０.５０％
シナモン賦香剤                                         ０.１４％
ミント賦香剤                                           ０.０４％
着色剤（チェリーシェイド）#1632（Crompton & Knowles）  ０.５０％
ステアリン酸マグネシウム                               ２.００％
プレゼラチン化デンプンおよび着色剤を高剪断力ミキサー中において、２分間または均一に混合されるまで混和した。ついで得られた混合物上に、以下の成分：化合物Ｚ、微結晶セルロース、コロイド状二酸化珪素、クロスカーメロースナトリウムを、高剪断力ミキサー中で個々に積み重ねた。高剪断力ミキサー中での混合をさらに２分間続けた。得られた混合物中に着色剤が適当に分散しなかった場合には、混合を、１分間ずつ増して良好な分散が観察されるまで続けた。混合物の一部を少量とって、ステアリン酸マグネシウムと手作業で混合して、ステアリン酸マグネシウムのプレミックスを形成させた。このプレミックスを賦香剤とともに高剪断力ミキサーに加え、１分間混合して滑沢化した錠剤ストックを形成させた。
【００８５】
滑沢化した錠剤ストックを高剪断力ミキサーから排出させ、密閉シールした乾燥器中に錠剤化の準備ができるまで保存した。錠剤は１２／３２インチ（約９mm）のわずかに彎曲したPlain／Plainツーリングを用いて圧縮して、以下のスペックの錠剤を得た。
錠剤重量                                    １８０mg
硬度                                        ３.５〜４SCU
脆さ                                        ＜０.８％
【００８６】
実施例６
実施例５のように調製した舌下錠を以下の操作に従ってゲランガムによりコーティング
した。以下の組成を有するコーティング液を調製した。
ゲランガム（ケルコゲルKelcogel−登録商標）            ２.００％
クエン酸ナトリウム                                    ０.１３％          
プロピレングリコール                                  ０.４０％
レシチン（Lipoid−登録商標−LS-100                    ０.２０％
熱シナモン賦香剤                                      ０.３０％
脱イオン水                                            ９６.９７％
脱イオン水を７０℃に加熱した。他の成分を攪拌しながら添加し、すべての成分を均一に分散させた。得られた固体含量３.０３％のコーティング液を攪拌および次のスプレー
操作の間に７０℃の温度に維持した。
【００８７】
実施例５の錠剤約７０００ｇ量を２４インチ（約６００mm）のコーティングパンに取って、床温度60℃に予め加熱した。コーティング液を以下の条件下、錠剤にスプレーした。
出口空気温度                48〜55℃
パンスピード                10〜14rpm, 好ましくは14rpm
空気流量                    300〜400cfm(8.5〜11.3m3／分)
噴霧空気圧                  20〜35psi(138〜242kPa),  好ましくは約20psi
蠕動ポンプセッティング      15〜40ｇ／分／gun(2gunスプレーシステム) 
好ましくは30〜40ｇ／分／gun
錠剤床温度                  37〜50℃, 好ましくは約40℃
スプレーは２.０４％の重量増加に相当するコーティング液が適用されるまで続け、得
られたコーティング錠を３０℃に冷却後、コーティングパンから排出させる。
【国際調査報告】
2005519924.tif 000011
2005519924.tif 000012