(57)【要約】式Ｉ    【化１】2005529082.tif 000018（式中、Ｓは水と少なくとも部分的に混和し得る有機溶媒であり、ｘは１、１．２５、１．５或いは２であり、ｙは０、０．５或いは１である）で表わされる実質的に純粋な９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形であって、単斜晶空間群Ｐ２1と、次の平均格子定数：結晶軸長さ：ａ＝１５．５〜１７．０Å、ｂ＝１５．５〜１７．０Å及びｃ＝１７．５〜１９．５Å、及び結晶軸間角度：α＝γ＝９０°及びβ＝１０６°〜１１２°とによって特徴付けられる擬似多形。更に、式Ｉで表わされる実質的に純粋な等構造擬似多形を調製する方法；式Ｉで表わされる実質的に純粋な等構造擬似多形を含む医薬組成物；及び式Ｉで表わされる実質的に純粋な等構造擬似多形を含む医薬組成物を投与することを含む細菌感染症、原虫感染症又は炎症関連疾患を治療する方法を開示する。
2005529082.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ
【化１】
2005529082.tif 000015
（式中、Ｓは水と少なくとも部分的に混和し得る有機溶媒であり、ｘは１、１．２５、１．５或いは２であり、ｙは０、０．５或いは１である）で表わされる実質的に純粋な９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形を調製する方法であって、該擬似多形は、単斜晶空間群Ｐ２1と、結晶軸長さがａ＝１５．５〜１７．０Å、ｂ＝１５．５〜１７．０Å及びｃ＝１７．５〜１９．５Å、且つ結晶軸間角度がα＝γ＝９０°及びβ＝１０６°〜１１２°であることを含む平均格子定数とによって特徴付けられ、該方法は、
（ａ）９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ原料を、（１）水と少なくとも部分的に混和し得る有機溶媒、（２）このような有機溶媒の混合物、（３）このような有機溶媒と水との混合物、或いは（４）水と少なくとも一種の鉱酸或いは有機酸との混合物に溶解することと、
（ｂ）得られた溶液から等構造擬似多形を結晶化することと、
（ｃ）等構造擬似多形を単離することと、
（ｄ）式Ｉの等構造擬似多形を式Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）の安定な等構造擬似多形へ転化させることとを含む方法。
【請求項２】
工程(a)で溶解させる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ原料は、（ｉ）未精製或いは精製された結晶質９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、（ｉｉ）未精製或いは精製された非晶質９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、（ｉｉｉ）未精製或いは精製された９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ溶媒和物或いは水和物、或いは（ｉｖ）９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡをその最終中間体のいずれかから合成する最終工程時に形成される９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ未操作溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程(a)で溶解させる、新規な擬似多形を調製するために用いる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ原料は、薬学的に許容し得る純度よりも低い純度の未精製９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの既知の形態のいずれかである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程(a)で溶解させる、新規な擬似多形を調製するために用いる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ未操作溶液は、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡをその最終中間体のいずれかから合成する最終工程時に未操作溶液として形成される９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの溶液である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
工程(a)で溶解させる、新規な擬似多形を調製するために用いる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ未操作溶液は、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡをその最終中間体としての９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡから合成する最終工程時に未操作溶液として形成される９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの溶液である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
工程(a)で溶解させる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは、未精製９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成の最終段階で用いる未操作溶液としての９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ中間体と９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡとの分散液である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
未操作溶液に用いる溶媒は、１個或いは２個の炭素原子を有するハロアルカン類の一種以上、Ｃ２〜Ｃ４低級アルキル基を有する酢酸エステル類、一価のＣ２〜Ｃ４アルカノール類、Ｃ１〜Ｃ４ケトン類、芳香族或いは置換芳香族化合物、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
工程(a)で溶解させる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは、非晶質９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、結晶質９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの無水物、一水和物、二水和物或いは溶媒和物、或いは式Ｉの９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
工程(a)で溶解させる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは薬学的に許容し得る純度を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ａ）は約２０℃〜約１００℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）で９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを溶解する有機溶媒は、低級脂肪族直鎖或いは分岐鎖アルカノール類、シクロアルカノール類、アリールアルカノール類、ジオール類、トリオール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、尿素類、ニトリル類、スルホキシド類或いはスルホン類の一種以上、複素環アミン類或いはラクタム類の一種以上、或いはそれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）における９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形の結晶化は、約８０℃〜約−１０℃の温度で９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ含有溶液を制御冷却することによって行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）における９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形の結晶化は、約２５℃〜約６０℃のある一定温度で、工程（ａ）で得た溶液を、水と少なくとも部分的に混和し得る有機溶媒中に前記一定温度下で静置或いは混合することによって行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）における９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形の結晶化は、約２５℃〜約６０℃のある一定温度で、水と少なくとも部分的に混和し得る有機溶媒中で、工程（ａ）で得た溶液を該溶液が若干濁るまで水で飽和させることによって行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｂ）における９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形の結晶化は、工程（ａ）で得た９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの酸性水溶液を約８０℃〜約−１０℃の温度で中和することによって行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｂ）において、前記溶液に式Ｉの９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形を、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ出発原料の量に対し約０．０１〜約５．０重量％添加して、溶液内で該等構造擬似多形の結晶化を行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｃ）における式Ｉの９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形の単離は、
（ｉ）工程（ａ）で得た溶液から擬似多形を分離し、
（ｉｉ）約−１０℃〜約４０℃の温度で、得られた生成物を工程（ａ）で用いた溶媒（１）、（２）或いは（３）で洗浄し、そして
（ｉｉｉ）洗浄した生成物を、大気圧下、約２０℃〜約１２０℃の温度で、或いは約２ｋＰａ〜約８０ｋＰａの減圧下で乾燥することによって行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｄ）における式Ｉの擬似多形から式Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）の安定な等構造擬似多形への転化は、式Ｉの擬似多形を凍結乾燥することによって、或いは、大気圧下或いは約０．０１〜約８０ｋＰａの減圧下、約−１００℃〜約１２０℃の温度で更に乾燥することによって行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｄ）で得た式Ｉ（Ｉａ：ｘ＝１、ｙ＝０）の擬似多形は、単斜晶空間群Ｐ２1と、２２℃の温度において、
ａ＝１６．３６８（５）Å
ｂ＝１６．３０１（３）Å
ｃ＝１８．４０８（５）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１１０．０４（２）°
である格子定数を有することとによって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の方法によって調製される、式Ｉで表わされる実質的に純粋な等構造擬似多形。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法によって調製される、式Ｉａで表わされる実質的に純粋な等構造擬似多形であって、単斜晶空間群Ｐ２1と、２２℃の温度において、
ａ＝１６．３６８（５）Å
ｂ＝１６．３０１（３）Å
ｃ＝１８．４０８（５）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１１０．０４（２）°
である平均格子定数を有することとによって特徴付けられる擬似多形。
【請求項２２】
下記式Ｉ
【化２】
2005529082.tif 000016
（式中、Ｓは水と少なくとも部分的に混和し得る有機溶媒であり、ｘは１、１．２５、１．５或いは２であり、ｙは０、０．５或いは１である）で表わされる実質的に純粋な９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形であって、単斜晶空間群Ｐ２1と、結晶軸長さがａ＝１５．５〜１７．０Å、ｂ＝１５．５〜１７．０Å及びｃ＝１７．５〜１９．５Å、且つ結晶軸間角度がα＝γ＝９０°及びβ＝１０６°〜１１２°であることを含む平均格子定数とによって特徴付けられる擬似多形。
【請求項２３】
式Ｉ中のｘ、ｙ及びＳと、結晶構造の平均格子定数、即ち、結晶軸長さａ、ｂ及びｃ及び結晶軸間角度α、β及びγとがそれぞれ異なる次に示す擬似多形群（Ｉａ）〜（Ｉｍ）
（Ｉａ）ｘ＝１及びｙ＝０、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．３６８（５）Å
ｂ＝１６．３０１（３）Å
ｃ＝１８．４０８（５）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１１０．０４（２）°
（Ｉｂ）ｘ＝１．２５及びｙ＝１（Ｓ＝ＭｅＯＨ）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．５４６（３）Å
ｂ＝１６．１８５（６）Å
ｃ＝１８．５１１（７）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１１０．５３（３）°
（Ｉｃ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝ＥｔＯＨ）、−１７３℃における平均格子定数：
ａ＝１６．１４００（１０）Å
ｂ＝１６．１５３０（１０）Å
ｃ＝１８．２６４０（１０）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０９．５９０（１０）°
（Ｉｄ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝ｎ−ＰｒＯＨ）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．３２（２）Å
ｂ＝１６．３４４（１６）Å
ｃ＝１８．６１０（１８）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０８．８８（９）°
（Ｉｅ）ｘ＝１．５及びｙ＝０．５（Ｓ＝ｉ−ＰｒＯＨ）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．２９４１０（１０）Å
ｂ＝１６．２４４４０（１０）Å
ｃ＝１８．８０６００（１０）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０８．５７０１（３）°
（Ｉｆ）ｘ＝１．５及びｙ＝０．５（Ｓ＝ｎ−ＢｕＯＨ）、−１７３℃における平均格子定数：
ａ＝１６．１５８０（１０）Å
ｂ＝１６．０１９０（１０）Å
ｃ＝１８．４５７０（１０）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０８．８６６（１０）°
（Ｉｇ）ｘ＝１．２５及びｙ＝０．５（Ｓ＝ｉ−ＢｕＯＨ）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．１６６（８）Å
ｂ＝１６．１２３（４）Å
ｃ＝１８．５９１（１４）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０７．６８（１４）°
（Ｉｈ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝１，２−エタンジオール）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．２３２（１５）Å
ｂ＝１６．２１３（１０）Å
ｃ＝１８．５３１（９）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０９．６３（３）°
（Ｉｉ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝１，３−プロパンジオール）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．００１（６）Å
ｂ＝１６．２１（２）Å
ｃ＝１８．４９７（１１）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０９．２０（６）°
（Ｉｊ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝グリセロール）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．２０（４）Å
ｂ＝１６．２５３（１３）Å
ｃ＝１８．６１３（１０）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０９．３０（５）°
（Ｉｋ）ｘ＝１．５及びｙ＝０．５（Ｓ＝グリセロール）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．３０３（６）Å
ｂ＝１６．３０４（４）Å
ｃ＝１８．７２５（１３）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０８．９６８（１５）°
（Ｉｌ）ｘ＝１．５及びｙ＝０．５（Ｓ＝アセトン）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．３７０（６）Å
ｂ＝１６．２３５（７）Å
ｃ＝１８．５３８（７）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０９．０９（３）°
（Ｉｍ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝ＤＭＳＯ）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．３４９（３）Å
ｂ＝１６．３０４（３）Å
ｃ＝１８．４０１（３）
α＝γ＝９０°及び
β＝１０８．９４８（１２）°
から選択される、請求項２２に記載の実質的に純粋な等構造擬似多形。
【請求項２４】
構造パラメータｘ＝１、ｙ＝０を有し、単斜晶空間群Ｐ２1と、２２℃の温度における次の格子定数、即ち、次の結晶軸長さａ、ｂ及びｃ及び結晶軸間角度α、β及びγ
ａ＝１６．３６８（５）Å
ｂ＝１６．３０１（３）Å
ｃ＝１８．４０８（５）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１１０．０４（２）°
とによって特徴付けられる、請求項２２に記載の実質的に純粋な等構造擬似多形。
【請求項２５】
下記式Ｉ
【化３】
2005529082.tif 000017
（式中、Ｓは水と少なくとも部分的に混和し得る有機溶媒であり、ｘは１、１．２５、１．５或いは２であり、ｙは０、０．５或いは１である）で表わされる実質的に純粋な９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形であって、単斜晶空間群Ｐ２1と、結晶軸長さがａ＝１５．５〜１７．０Å、ｂ＝１５．５〜１７．０Å及びｃ＝１７．５〜１９．５Å、且つ結晶軸間角度がα＝γ＝９０°及びβ＝１０６°〜１１２°であることを含む平均格子定数とによって特徴付けられる擬似多形と、これと組み合わせて薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
式Ｉで表わされる実質的に純粋な等構造擬似多形は、式Ｉ中のｘ、ｙ及びＳと、結晶構造の平均格子定数、即ち、結晶軸長さａ、ｂ及びｃ及び結晶軸間角度α、β及びγとがそれぞれ異なる次に示す擬似多形群（Ｉａ）〜（Ｉｍ）
（Ｉａ）ｘ＝１及びｙ＝０、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．３６８（５）Å
ｂ＝１６．３０１（３）Å
ｃ＝１８．４０８（５）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１１０．０４（２）°
（Ｉｂ）ｘ＝１．２５及びｙ＝１（Ｓ＝ＭｅＯＨ）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．５４６（３）Å
ｂ＝１６．１８５（６）Å
ｃ＝１８．５１１（７）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１１０．５３（３）°
（Ｉｃ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝ＥｔＯＨ）、−１７３℃における平均格子定数：
ａ＝１６．１４００（１０）Å
ｂ＝１６．１５３０（１０）Å
ｃ＝１８．２６４０（１０）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０９．５９０（１０）°
（Ｉｄ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝ｎ−ＰｒＯＨ）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．３２（２）Å
ｂ＝１６．３４４（１６）Å
ｃ＝１８．６１０（１８）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０８．８８（９）°
（Ｉｅ）ｘ＝１．５及びｙ＝０．５（Ｓ＝ｉ−ＰｒＯＨ）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．２９４１０（１０）Å
ｂ＝１６．２４４４０（１０）Å
ｃ＝１８．８０６００（１０）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０８．５７０１（３）°
（Ｉｆ）ｘ＝１．５及びｙ＝０．５（Ｓ＝ｎ−ＢｕＯＨ）、−１７３℃における平均格子定数：
ａ＝１６．１５８０（１０）Å
ｂ＝１６．０１９０（１０）Å
ｃ＝１８．４５７０（１０）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０８．８６６（１０）°
（Ｉｇ）ｘ＝１．２５及びｙ＝０．５（Ｓ＝ｉ−ＢｕＯＨ）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．１６６（８）Å
ｂ＝１６．１２３（４）Å
ｃ＝１８．５９１（１４）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０７．６８（１４）°
（Ｉｈ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝１，２−エタンジオール）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．２３２（１５）Å
ｂ＝１６．２１３（１０）Å
ｃ＝１８．５３１（９）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０９．６３（３）°
（Ｉｉ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝１，３−プロパンジオール）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．００１（６）Å
ｂ＝１６．２１（２）Å
ｃ＝１８．４９７（１１）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０９．２０（６）°
（Ｉｊ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝グリセロール）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．２０（４）Å
ｂ＝１６．２５３（１３）Å
ｃ＝１８．６１３（１０）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０９．３０（５）°
（Ｉｋ）ｘ＝１．５及びｙ＝０．５（Ｓ＝グリセロール）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．３０３（６）Å
ｂ＝１６．３０４（４）Å
ｃ＝１８．７２５（１３）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０８．９６８（１５）°
（Ｉｌ）ｘ＝１．５及びｙ＝０．５（Ｓ＝アセトン）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．３７０（６）Å
ｂ＝１６．２３５（７）Å
ｃ＝１８．５３８（７）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０９．０９（３）°
（Ｉｍ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝ＤＭＳＯ）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．３４９（３）Å
ｂ＝１６．３０４（３）Å
ｃ＝１８．４０１（３）
α＝γ＝９０°及び
β＝１０８．９４８（１２）°
から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
実質的に純粋な等構造擬似多形は、構造パラメータｘ＝１、ｙ＝０を有し、単斜晶空間群Ｐ２1と、２２℃の温度における次の格子定数、即ち、次の結晶軸長さａ、ｂ及びｃ及び結晶軸間角度α、β及びγ
ａ＝１６．３６８（５）Å
ｂ＝１６．３０１（３）Å
ｃ＝１８．４０８（５）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１１０．０４（２）°
とによって特徴付けられる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
細菌感染症、原虫感染症又は炎症関連疾患に罹患しているヒト或いは動物における該感染症又は疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とするヒト或いは動物に、請求項２５に記載の式Ｉで表わされる実質的に純粋な９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
式Ｉで表わされる実質的に純粋な等構造擬似多形は、式Ｉ中のｘ、ｙ及びＳと、結晶構造の平均格子定数、即ち、結晶軸長さａ、ｂ及びｃ及び結晶軸間角度α、β及びγとがそれぞれ異なる次に示す擬似多形群（Ｉａ）〜（Ｉｍ）
（Ｉａ）ｘ＝１及びｙ＝０、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．３６８（５）Å
ｂ＝１６．３０１（３）Å
ｃ＝１８．４０８（５）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１１０．０４（２）°
（Ｉｂ）ｘ＝１．２５及びｙ＝１（Ｓ＝ＭｅＯＨ）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．５４６（３）Å
ｂ＝１６．１８５（６）Å
ｃ＝１８．５１１（７）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１１０．５３（３）°
（Ｉｃ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝ＥｔＯＨ）、−１７３℃における平均格子定数：
ａ＝１６．１４００（１０）Å
ｂ＝１６．１５３０（１０）Å
ｃ＝１８．２６４０（１０）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０９．５９０（１０）°
（Ｉｄ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝ｎ−ＰｒＯＨ）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．３２（２）Å
ｂ＝１６．３４４（１６）Å
ｃ＝１８．６１０（１８）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０８．８８（９）°
（Ｉｅ）ｘ＝１．５及びｙ＝０．５（Ｓ＝ｉ−ＰｒＯＨ）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．２９４１０（１０）Å
ｂ＝１６．２４４４０（１０）Å
ｃ＝１８．８０６００（１０）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０８．５７０１（３）°
（Ｉｆ）ｘ＝１．５及びｙ＝０．５（Ｓ＝ｎ−ＢｕＯＨ）、−１７３℃における平均格子定数：
ａ＝１６．１５８０（１０）Å
ｂ＝１６．０１９０（１０）Å
ｃ＝１８．４５７０（１０）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０８．８６６（１０）°
（Ｉｇ）ｘ＝１．２５及びｙ＝０．５（Ｓ＝ｉ−ＢｕＯＨ）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．１６６（８）Å
ｂ＝１６．１２３（４）Å
ｃ＝１８．５９１（１４）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０７．６８（１４）°
（Ｉｈ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝１，２−エタンジオール）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．２３２（１５）Å
ｂ＝１６．２１３（１０）Å
ｃ＝１８．５３１（９）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０９．６３（３）°
（Ｉｉ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝１，３−プロパンジオール）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．００１（６）Å
ｂ＝１６．２１（２）Å
ｃ＝１８．４９７（１１）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０９．２０（６）°
（Ｉｊ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝グリセロール）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．２０（４）Å
ｂ＝１６．２５３（１３）Å
ｃ＝１８．６１３（１０）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０９．３０（５）°
（Ｉｋ）ｘ＝１．５及びｙ＝０．５（Ｓ＝グリセロール）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．３０３（６）Å
ｂ＝１６．３０４（４）Å
ｃ＝１８．７２５（１３）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０８．９６８（１５）°
（Ｉｌ）ｘ＝１．５及びｙ＝０．５（Ｓ＝アセトン）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．３７０（６）Å
ｂ＝１６．２３５（７）Å
ｃ＝１８．５３８（７）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１０９．０９（３）°
（Ｉｍ）ｘ＝１及びｙ＝０．５（Ｓ＝ＤＭＳＯ）、２２℃における平均格子定数：
ａ＝１６．３４９（３）Å
ｂ＝１６．３０４（３）Å
ｃ＝１８．４０１（３）
α＝γ＝９０°及び
β＝１０８．９４８（１２）°
から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
実質的に純粋な等構造擬似多形は、構造パラメータｘ＝１、ｙ＝０を有し、単斜晶空間群Ｐ２1と、２２℃の温度における次の格子定数、即ち、次の結晶軸長さａ、ｂ及びｃ及び結晶軸間角度α、β及びγ
ａ＝１６．３６８（５）Å
ｂ＝１６．３０１（３）Å
ｃ＝１８．４０８（５）Å
α＝γ＝９０°及び
β＝１１０．０４（２）°
とによって特徴付けられる、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の規定に基づき、２００２年７月８日出願の米国仮出願第６０／３９４，７０５号及び２００２年７月３日出願の米国仮出願第６０／３９３，６１２号の利益を主張するものであり、該仮出願の記載内容全てを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
本出願は、米国特許法第１１９条の規定に基づき、２００２年３月１８日出願のクロアチア特許出願公開第Ｐ２００２０２３１Ａ号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、新規な９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形と、この擬似多形の調製方法と、この擬似多形を含む医薬製剤と、細菌感染症、原虫感染症及び炎症関連疾患の治療にこの医薬製剤を使用する方法とに関する。
【背景技術】
【０００３】
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは、最初に且つ唯一市販された、アザライド群からの１５員環半合成マクロライド抗生物質である［メルクインデックス第１２版（１９９６年）、１５７頁（９４６）］。９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは次式で表わされる。
【０００４】
【化１】
2005529082.tif 000003
【０００５】
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成については米国特許第４，５１７，３５９号に記載されている。この化合物の抗菌スペクトル（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９８７年、１９、２７５）、作用機序（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９８７年、３１、１９３９）、及び薬理（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９３年、３１、Ｓｕｐｐｌ．Ｅ、１−１９８）についてはよく知られている。
【０００６】
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは非晶体として、或いは、結晶構造内の原子の配列の違いによって特徴付けられる種々の異なる結晶体として存在する。結晶体として存在する場合が多く、その結晶単位格子は、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡに加えて、様々な数の水分子及び／又は溶媒分子を含む（擬似多形）。
【０００７】
融点が１１３〜１１５℃の非晶質無水９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡについては米国特許第４，５１７，３５９号に記載されている。この化合物は、未精製９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのクロロホルム溶液から溶媒を蒸発させることによって得られる。この化合物は、結晶体ではなく非晶体であり、固形発泡体（solid foaming mass）と類似している。実験室規模の純粋な生成物は、未精製の最終生成物をクロマトグラフィーに付すことによって、或いは純粋な結晶質９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ一水和物或いは二水和物を有機溶媒に溶解した後、溶媒を蒸発させることによって得られる。こうして、純粋な非晶質無水９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡが得られる。しかし、この方法は大規模な製造には適していない。
【０００８】
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの様々な非晶体や結晶溶媒和物、結晶水和物の調製については種々の特許文献に記載されている（例えば、米国特許第４，４７４，７６８号、米国特許第６，２４５，９０３号、欧州特許第１１０３５５８号、中国特許第１０９３３７０号、中国特許第１１６１９７１号、及び国際公開ＷＯ９９／５８５４１号、ＷＯ００／３２２０３号、ＷＯ０１／００６４０号、ＷＯ０２／０９６４０号、ＷＯ０２／１０１４４号、ＷＯ０２／１５８４２号、ＷＯ０２／１０１８１号及びＷＯ０２／４２３１５号参照）。しかし、こうして生成した物質の場合、純度の低下や不安定性、吸湿性等の様々な問題が避けられない。
【０００９】
非吸湿性９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物は、早くも１９８０年代半ばには、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの酸性溶液をアセトン−水混合物中で中和することによって得られた。この二水和物の結晶構造（単結晶）はエーテルから再結晶化する際に検討され、斜方晶空間群Ｐ２1２1２1に属するものとして特徴付けられた。格子定数、即ち、結晶軸（ａ＝１７．８６０Å、ｂ＝１６．８８９Å、ｃ＝１４．７５２Å）及びこれら結晶軸間の角度（α＝β＝γ＝９０°）については、１９８７年のクロアチア化学者会議で公表された（１９８７年２月１９〜２０日、クロアチア化学者会議、要旨集、２９頁）。その後、この二水和物の結晶構造及び調製法について詳細に示された（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ）、１９８８年、１５２、同文献ミニプリント、１９８８年、１２３９；１９８７年６月４日受領；ケンブリッジ結晶学データベース：ＧＥＧＪＡＤ）。
【００１０】
次いで、米国特許第６，２６８，４８９号において、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物が示された。この特許には、水を添加しながらテトラヒドロフラン及びヘキサンから結晶化することによって該二水和物を調製することが開示されている。こうして得られた生成物は結晶質であり、純粋なものを商業的規模で得ることができる。しかし、この調製の場合、水と混和しない有害な有機溶媒を用いることやその乾燥に注意深い管理が必要なことに伴う種々の問題が避けられない。
【００１１】
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物を調製するための他の技法については、米国特許第５，８６９，６２９号や欧州特許第０９４１９９９号、欧州特許第１１０３５５８号、クロアチア特許第９２１４９１号、国際公開ＷＯ０１／４９６９７号、国際公開ＷＯ０１／８７９１２号等の特許文献に記載されている。これらに記載された様々な方法は、水を添加して水混和性溶媒から再結晶化することによって該二水和物を析出することを伴う。しかし、上記特許文献に記載されたこの方法や他の方法によって得られた生成物の場合、薬学的に純粋な９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ原料を扱う必要性から生成物自身の収率や純度、均質性にまで及ぶ多数の様々な問題が避けられない。実際、上記先行技術の様々な技法によって得られる生成物の場合、その中に含まれる結合或いは吸着した溶媒や水の量が生成物毎に異なるため、こうした生成物を医薬製剤に配合した場合、安定性や純度、放出性、有効性が一定でなくなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の種々の目的の中でも、所定の結晶構造を有する、多数の新規な９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形を提供することが目的である。この擬似多形は所定の結晶構造を有するため、医薬製剤においてより安定した予測可能な特性を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、下記式Ｉ
【００１４】
【化２】
2005529082.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｓは水と少なくとも部分的に混和し得る有機溶媒であり、ｘは１、１．２５、１．５或いは２であり、ｙは０、０．５或いは１である）で表わされる新規な９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形に関する。この擬似多形は、単斜晶空間群Ｐ２1と、結晶軸長さがａ＝１５．５〜１７．０Å、ｂ＝１５．５〜１７．０Å及びｃ＝１７．５〜１９．５Å、且つ結晶軸間角度がα＝γ＝９０°及びβ＝１０６〜１１２°である格子定数範囲とによって特徴付けられている。
【００１６】
本発明の等構造擬似多形は、後述の表１に示す化合物Ｉａ〜Ｉｍとして同定された個々の結晶体を含む。この擬似多形の結晶パッキングを添付図面の図２〜１４に示す。図示のように、この擬似多形は、単位格子内に別個のチャネルが形成された特有の結晶パッキングを有する化合物である（図１５参照）。このチャネル形成の結果、水分子及び／又は溶媒分子がその空洞に入りこみ、乾燥時には除去され、等構造固体、即ち、単斜晶空間群Ｐ２1と、各単位格子における結晶軸長さ及び結晶軸間角度とによって特徴付けられる特有の結晶構造を有する本発明の擬似多形を得ることができる。
【００１７】
教科書の知識によると、一般に、化合物の水和物及び／又は溶媒和物とは、化合物の核部分に加え結晶単位格子の非対称部分にも結晶水分子及び／又は結晶溶媒分子を有する固体として定義される。更に、これらの水和分子及び／又は溶媒和分子は化合物の核部分に対して化学量論比をなすため、吸着した水分子及び／又は溶媒分子とは明確に区別できる。
【００１８】
Ｘ線結晶学的技法（X-ray crystallography）は、このような水和物及び／又は溶媒和物の分析上明確且つ妥当な特徴付けに用いられるべき唯一の方法である。水及び／又は溶媒の含量測定（例えば、カールフィッシャー水分量測定或いはＧＣ）と共に、各種熱的方法（例えば、ＴＧＡ或いはＤＳＣ）はＸ線結晶学データを補足するためにのみ用いることができるが、不正確で推測的な結果が得られる場合がある。また、各種文献データによって、特定の水和物及び／又は溶媒和物は結晶化した際に様々な異なる結晶物（即ち、異なる擬似多形）になり得ることが実証されている。例えば、既知の抗生物質であるニトロフラントインは結晶化した際に、含水量は全く同じである（Ｃ8Ｈ6Ｎ4Ｏ5・Ｈ2Ｏ）が結晶学データが明らかに異なる、２種類の一水和物固体となる。即ち、一水和物Ｉは結晶化して単斜晶空間群Ｐ２1／ｎに属するようになるが、一水和物ＩＩは結晶化して斜方晶空間群Ｐｂｃａに属するようになる（Ｅ．Ｗ．ピエナール（Pienaar）、Ｍ．カイラ（Caira）、Ａ．Ｐ．ロッター（Lotter）、Ｊ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃ．Ｒｅｓ  ２３（１９９３年）７３９〜７４４；ＣＳＤＢコードＨＡＸＢＵＤ及びＨＡＸＢＵＤ０１）。
【００１９】
等構造固体（即ち、擬似多形）は、非常に類似した或いは全く同一の粉末回折パターンを有する。従って、等構造固体（即ち、擬似多形）の確実で明確な同定は、単一結晶Ｘ線回折によって行うことができ、また、行われるべきである。
【００２０】
本発明によると、安定な９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形群の特定の結晶構造が決定された。これら擬似多形の内の少なくとも一種は、上述の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態と比べて、数多くの優れた特性を有する。特に、本発明の擬似多形の一種である、一般式Ｉにおいてｘ＝１、ｙ＝０の等構造９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形は、現在市販されている９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態（即ち、上述の二水和物）と比べて、数多くの優れた特性を有する。従って、この擬似多形は、上記二水和物とは異なり、幅広い調製条件の下で再現性良く調製することができる。第二に、この擬似多形は、精製した９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ原料からではなく、未精製９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの未操作溶液、或いは未精製９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ自身から直接調製することができる。第三に、この新規な擬似多形は高純度且つ薬学的に許容し得る品質に調製することができる。
【００２１】
第四に、この新規な擬似多形は、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの空気中で安定な高流動性を有する形態である（この特性は擬似多形の微細結晶の粒化傾向によるものである（図１６参照））。第五に、この新規な擬似多形は、上記二水和物と比べて、酸及び中性媒体のいずれに対してもかなり高い溶出速度を示す。第六に、この擬似多形の固有溶出速度似多形は、即効性、放出制御性或いは徐放性製剤用の様々な医薬製剤の調製に用いる（ＩＤＲ）は上記二水和物の溶出速度よりもかなり高い。第七に、この新規な擬ことができる。最後に、この新規な擬似多形は、その優れた溶出特性のため、上記二水和物や他の従来既知の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態とは異なり、即効性の経口及び局所（特に局所）医薬製剤の調製にうまく利用することができる。
【００２２】
更に、本発明は、式Ｉの新規な等構造９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形を調製する方法であって、
（ａ）９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ原料を、（１）水と少なくとも部分的に混和し得る有機溶媒、（２）このような有機溶媒の混合物、（３）このような有機溶媒と水との混合物、或いは（４）水と少なくとも一種の鉱酸或いは有機酸との混合物に溶解することと、
（ｂ）得られた溶液から等構造擬似多形を結晶化することと、
（ｃ）等構造擬似多形を単離することと、
（ｄ）等構造擬似多形を、式Ｉにおいてｘ＝１、ｙ＝０の安定な等構造擬似多形へ転化させることとを含む方法に関する。
【００２３】
最後に、本発明は、新規な９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形を含み、これと組み合わせて一種以上の薬学的に許容し得る担体と他の賦形剤とを含む医薬製剤にも関し、また、本発明は、細菌感染症、原虫感染症又は炎症関連疾患に罹患しているヒト或いは動物における該感染症又は疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする被験体にこの医薬製剤を投与することを含む方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形に関して本明細書で用いられている「実質的に純粋な」とは、単斜晶空間群Ｐ２1と上記特定した平均格子定数とによって特徴付けられる式Ｉの擬似多形の純度が少なくとも９０％であることを意味する。より具体的には「純度が少なくとも９０％」とは、本発明の擬似多形に含まれている他の化合物の量が１０％以下であること、特に、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの他の結晶体或いは非晶体の量が１０％以下であることを意味する。「実質的に純粋な」本発明の擬似多形が「本質的に純粋」であること、即ち、この擬似多形に含まれている他の化合物や９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの他の結晶体或いは非晶体の量が５％以下であることが好ましい。
【００２５】
更に、本明細書において、本発明の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形を調製する方法における工程（ａ）で用いる「９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ原料」とは、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのいずれの形態をも意味し、例えば、未精製或いは精製された９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡやその溶媒和物或いは水和物、その結晶体或いは非晶体、或いは、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡをその最終中間体の一種（例えば、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（９ａ−ＤｅＭｅｔ））から合成する最終工程時に形成される９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの「未操作溶液」が挙げられる。
【００２６】
本明細書において、「未精製９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ」とは、薬学的に許容し得る純度より低い純度の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを意味し、例えば、最終精製を行う前に得られた９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡが挙げられる。
【００２７】
本明細書において、「９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ未操作溶液」とは、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡが水或いは任意の有機溶媒、或いはその混和物に溶解した溶液を意味し、この未操作溶液は、未精製９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを単離する前に、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡをその最終中間体（例えば、９ａ−ＤｅＭｅｔ）から調製する最終工程で用いられる。
【００２８】
本願の請求に係る各方法において出発原料として用いる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（９ａ−ＤｅＭｅｔ）は、当該技術分野では１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ（１０−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−アザエリスロマイシンＡ）とも称される（米国特許第４，３２８，３３４号及びＪ．Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．（Ｍ）１９８８年、１２３９）。この化合物は既知であり、例えば、従来法によって得ることができる（米国特許第４，３２８，３３４号及びＪ．Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９８６年、１８８１参照）。
【００２９】
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ未操作溶液に用いる溶媒としては、例えば、水や塩素化溶媒（例えば、クロロホルムやジクロロメタン等の１個或いは２個の炭素原子を有するハロアルカン類）、酢酸エチルや酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル等のＣ２〜Ｃ４低級アルキル基を有する酢酸エステル類、イソプロパノールや２−ブタノール等の一価Ｃ２〜Ｃ４アルカノール類、アセトンやイソブチルケトン等のＣ１〜Ｃ４ケトン類、トルエン等の芳香族或いは置換芳香族溶媒を挙げることができる。
【００３０】
１．本発明の擬似多形の調製
工程（ａ）：９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ原料の溶解
上述のように、本発明の等構造擬似多形を調製する方法の工程（ａ）においては、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ原料を、（１）水と少なくとも部分的に混和し得る有機溶媒、（２）このような有機溶媒の混合物、（３）このような有機溶媒と水との混合物、或いは（４）水と少なくとも一種の鉱酸或いは有機酸との混合物に溶解する。有用な有機溶媒としては、メタノールやエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アリルアルコール等の低級脂肪族直鎖或いは分岐鎖アルカノール類、シクロペンタノールやシクロヘキサノール等のシクロアルカノール類、ベンジルアルコール等のアリールアルカノール類、１，２−エタンジオールや１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、２−ブテン−１，４−ジオール等のジオール類、グリセロール等のトリオール類、ジエチルエーテルやモノグライム、ジグライム、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトンや２−ブタノン等のケトン類、ギ酸メチルやギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル等のエステル類、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミド等のアミド類、２−ピロリドンやＮ−メチルピロリドン等のラクタム類、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素等の尿素類、アセトニトリルやプロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、及びスルホラン等のスルホン類が挙げられる。
【００３１】
本発明の擬似多形を形成する方法における工程（ａ）で酸性化のために用いることのできる鉱酸或いは有機酸としては、一般の鉱酸や有機酸が挙げられる。適切な例としては、塩酸や硫酸、亜硫酸、リン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、シュウ酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
工程（ａ）における９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ原料の溶解は、約０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約０℃〜約８０℃、最も好ましくは約５℃〜約６０℃の温度で行う。
【００３３】
工程（ｂ）：擬似多形の結晶化
本発明の方法の工程（ｂ）における９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ溶液からの本発明の新規な等構造擬似多形の結晶化は、制御冷却、該溶液がやや濁るまで行う水を用いた該溶液の等温飽和、或いは一般の無機塩基や有機塩基を用いた該酸性溶液の中和によって行う。
【００３４】
用いることのできる無機塩基としては、元素周期律表のＩ族或いはＩＩ族の水酸化物や酸化物、炭酸塩等の一般の無機塩基、例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩基及びアルカリ土類金属塩基、及びアンモニア溶液が挙げられる。有用な有機塩基としては、トリメチルアミンやトリエチルアミン、ピペリジン、３−メチルピリジン、ピペラジン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン等の有機アミン類、水酸化テトラメチルアンモニウムや水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム等の四級有機水酸化物等が挙げられる。
【００３５】
結晶化の際には、種結晶添加（crystal seeding）を行っても行わなくてもよい。即ち、本発明の擬似多形の一種を少量（最初に処理した９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ原料の量に対し約０．１〜約５．０％）添加してもよい。
【００３６】
結晶化は、制御冷却、等温飽和或いは塩基による酸性溶液の中和のいずれで行う場合でも、約−１０℃〜約８０℃の温度、好ましくは約０℃〜約４０℃、最も好ましくは約５℃〜約２５℃の温度で行う。結晶化は約３０分間〜約７日間で終了する。
【００３７】
工程（ｃ）：等構造擬似多形の単離
本発明の等構造擬似多形の単離を工程（ｃ）において従来の方法（例えば、遠沈やろ過）により減圧、大気圧或いは加圧下で行う。次に、単離された擬似多形を、水と混和し得る有機溶媒（例えば、上述の有機溶媒）或いはこのような有機溶媒と水との混和物で洗浄する。次に、得られた中間生成物を従来の方法（例えば、流動床乾燥法）により大気圧下、約２０℃〜約１２０℃の温度で、或いは約２〜約８０ｋＰａの減圧下、約３０℃〜約１２０℃の温度で乾燥する。
【００３８】
工程（ｄ）：得られた等構造擬似多形から安定な９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（式Ｉ：ｘ＝１、ｙ＝０）への転化
最後に、工程（ｂ）で得られた式Ｉの結晶質乾燥（或いは未乾燥）等構造擬似多形から擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）への転化は、凍結乾燥により、或いは約０．０１〜約８０ｋＰａの減圧下或いは大気圧下、約−１００℃〜約１２０℃の温度で乾燥することにより、溶媒及び過剰の水を除去することによって行う。
【００３９】
本発明の方法によってかなりの純度で製造された、一般式Ｉにおいてｘ＝１、ｙ＝０の新規な９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形は、良好な流動性と多孔質結晶構造（図１６参照）を有し、様々な湿度条件下で優れた安定性を示す（図１９参照）。市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物に対するこの擬似多形の優れた特性については、後述の実施例２５〜２７でより詳細に示す。
【００４０】
２．本発明の擬似多形の製剤
本発明の新規な等構造９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形は、経口投与、直腸投与、腸管外投与、経皮投与、口腔内投与、経鼻投与、舌下投与、皮下投与或いは静脈内投与に適した、即効性、放出制御性或いは徐放性医薬製剤の調製に用いることができる。このような製剤は、ヒトや動物における細菌感染症や原虫感染症の治療、また、炎症性疾患等の他の病態の治療に有用であり得る。
【００４１】
この製剤は、即効性錠剤や放出制御性錠剤、細粒剤、小型錠剤、カプセル剤、経口液剤、経口懸濁剤、或いはそれらを調製するための粉剤の形態で、経口投与することが好ましい。経口製剤には、有効成分としての本発明の新規な等構造９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形に加えて、結合剤やフィラー、緩衝剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、着臭剤、甘味剤、界面活性剤、コーティング剤等の各種標準的な薬学的担体や賦形剤を任意に配合することができる。賦形剤の一部は、製剤において複数の役割を果たし得る（例えば、結合剤及び崩壊剤のいずれとしても作用する）。
【００４２】
本発明において有用な、経口製剤のための薬学的に許容し得る崩壊剤の例としては、澱粉やゼラチン化済澱粉、グリコール酸ナトリウム澱粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微晶質セルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水性ケイ酸アルミニウム、架橋ポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明において有用な、経口製剤のための薬学的に許容し得る結合剤の例としては、アカシア、メチルセルロースやカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、ゼラチン、ブドウ糖、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、澱粉、ゼラチン化済澱粉、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリエチレングリコール、ベントナイトが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
経口製剤のための薬学的に許容し得るフィラーの例としては、乳糖や無水乳糖、乳糖一水和物、ショ糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、澱粉、セルロース（特に微晶質セルロース）、ジヒドロリン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明の製剤に有用な、薬学的に許容し得る滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムやタルク、ポリエチレングリコール、酸化エチレンの重合体、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイド二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
経口製剤のための適切な薬学的に許容し得る着臭剤の例としては、合成香料や、油、花、果物及びその組合せのエキス等の天然芳香油が挙げられるが、これらに限定されない。バニラ香料や果物香料が好ましく、例えば、バナナ香料やリンゴ香料、スミノミザクラ香料、モモ香料等が挙げられる。これら着臭剤の使用は多くの因子に依存するが、最も重要な因子は、医薬製剤を服用するであろう人々の感覚的な許容性である。
【００４７】
経口製剤のための適切な薬学的に許容し得る染料の例としては、二酸化チタンやβ−カロテン、グレープフルーツの皮のエキス等の合成染料や天然染料が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
経口製剤のための有用な薬学的に許容し得るコーティング剤（通常、嚥下を容易にし、放出性を改善し、外観を良くし、及び／又は製剤の味をマスクするために用いる）としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロース、アクリレート−メタクリレート共重合体等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
経口製剤のための薬学的に許容し得る甘味剤の適切な例としては、アスパルテームやサッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
薬学的に許容し得る緩衝剤の適切な例としては、クエン酸やクエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
薬学的に許容し得る界面活性剤の適切な例としては、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明の等構造９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形の製剤は、注入或いは注射によって静脈内或いは腹腔内投与することもできる。グリセリンや液状ポリエチレングリコール、トリアセチン油、それらの混合物等の液状担体や液状媒体を用いて分散剤を調製することもできる。貯蔵安定性を高めるため、これらの製剤に防腐剤を配合して微生物の増殖を抑制することもできる。
【００５３】
注射や注入に適した医薬製剤は、有効成分を含有する、滅菌水溶液剤、分散剤或いは滅菌粉剤の形態を取り得るが、滅菌粉剤の場合、注射や注入に適したこのような滅菌液剤や分散剤を調製するために必要に応じて調節する（adjusted）。この製剤を任意的にリポソーム内に封入してもよい。いかなる場合でも、最終製剤は、製造及び貯蔵条件下では滅菌されており、液状であって、且つ安定でなければならない。
【００５４】
液状担体或いは液状媒体は、例えば、水やエタノール、ポリオール（グリセロールやプロピレングリコール等）、植物油、無毒性グリセリンエステル、それらの適切な混合物を含む液状分散性媒体或いは溶媒であり得る。適切な流動性は、リポソームの生成、適切な粒子径の管理（分散剤の場合）、或いは界面活性剤の添加によって維持することができる。微生物の作用は、各種抗菌剤や抗真菌剤（パラベンやクロロブタノール、ソルビン酸等）を添加することによって防止することができる。体液（特に血液）の浸透圧と同等の浸透圧を確保するには、糖類や緩衝剤、塩化ナトリウム等の等張物質が推奨される場合が多い。このような注射用混合物の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチン等の吸収遅延剤を導入することによって引き延ばすことができる。
【００５５】
滅菌注射液剤は、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形を適切な溶媒及び上記賦形剤の一種以上と混合した後、滅菌ろ過を行うことによって調製することができる。滅菌注射液剤の調製に用いるのに適した滅菌粉剤の場合、好ましい調製方法としては真空乾燥や凍結乾燥等が挙げられ、これによって等構造擬似多形の粉剤が得られ、これと所望の賦形剤とを混合して得た混合粉剤を次の滅菌液剤調製のために用いる。
【００５６】
本発明の化合物は、局所的に作用する局所製剤の調製に用いることもできる。このような製剤には、重合体や油、液状担体、界面活性剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、保湿剤、緩和剤、着色剤、着臭剤等の他の薬学的に許容し得る賦形剤を配合することもできる。
【００５７】
この局所製剤に適した薬学的に許容し得る重合体の例としては、アクリル系重合体、カルボキシメチルセルロースナトリウムやメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、アルギン酸塩やトラガカント、ペクチン、キサンタン、キトサン（cytosan）等の天然高分子が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
有用で適切な薬学的に許容し得る油の例としては、鉱物油やシリコーン油、脂肪酸、アルコール、グリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
適切な薬学的に許容し得る液状担体の例としては、擬似多形を溶解或いは分散する液状担体、例えば、水、エタノールやイソプロパノール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール等のアルコールやグリコール類、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、任意的には無毒性の陰イオン、陽イオン或いは非イオン性界面活性剤や無機或いは有機緩衝剤を添加してもよい。
【００６０】
薬学的に許容し得る防腐剤の適切な例としては、エタノールやプロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール等の溶媒、四級アンモニウム塩、パラベン（メチルパラベンやエチルパラベン、プロピルパラベン等）等の各種抗菌剤や抗真菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
薬学的に許容し得る安定剤や酸化防止剤の適切な例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）やチオ尿素、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
薬学的に許容し得る保湿剤の適切な例として、グリセリンやソルビトール、尿素、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
薬学的に許容し得る緩和剤の適切な例として、鉱物油やミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
本発明の局所製剤における染料や着臭剤の使用は多くの因子に依存するが、最も重要な因子は、この製剤を用いるであろう人々の感覚的な許容性である。
【００６５】
本発明の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形の治療上許容し得る投与量は、選択した化合物や投与形態、治療条件、患者或いは動物種の年齢及び状態に応じて変わるが、この投与量は、治療の経緯をモニターする内科医、臨床医或いは獣医の最終判断に任される。
【００６６】
適切な経口或いは非経口投与量は、約１〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内で変わり得るが、好ましくは約５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。本発明の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形は単回投与形態で製剤化することができ、その際、単位投与量当りの擬似多形（有効成分）含有量は、約１〜約３０００ｍｇ、好ましくは約１００〜約２００ｍｇ、より好ましくは約１５０〜約６００ｍｇである。
【実施例】
【００６７】
本発明の等構造擬似多形を後述の実施例１〜２２にて調製した。様々な純度の結晶質９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（無水物、水和物及び溶媒和物を含む）を実施例では最初に基材として用いた。各種９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ原料としては、市販されているもの、或いは先行技術で開示された方法で調製されたものを条件が確認できる範囲内で用いた。実施例に記載の実験において、各９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ生成物の含量はＨＰＬＣで分析し、残存溶媒含量はＧＣで測定した。粒子径及び粒子径分布はＭａｌｖｅｒｎ法によって得た。ＴＧＡ及びＤＳＣ測定はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ機器を用いて行い、ＳＥＭスキャンはＪｅｏｌ  ＪＦＭ−５８００を用いて行い、回折実験はＢｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ  ＦＲ５９１／κＣＣＤ単結晶Ｘ線回折計及びＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ粉末Ｘ線回折計（特殊な（non-ambient）データ収集に用いるＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＴＴＫ−１００湿度カメラ（humidity camera）搭載）を用いて行った。こうして生成した種々の擬似多形の結晶構造については後述の表１に示す。擬似多形調製に用いた条件については表２及び３に示す。
【００６８】
実施例１１及び１４〜２１の新規な等構造擬似多形（一般式Ｉにおいてｘ＝１、ｙ＝０）を含有する製剤については実施例２３及び２４に記載する。潜在的で一定な（potential consistent）生物学的利用率を示す比較データ、及び市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物に対する新規な擬似多形の優れた溶出性及び安定性については実施例２５及び２６に記載する。
【００６９】
擬似多形の調製
実施例１
アセトン／水からの析出による式Ｉｌ（Ｓ＝アセトン、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の擬似多形の調製（方法Ａ）
米国特許第４，３２８，３３４号の方法Ａによって得た中間体、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン（９ａ−ＤｅＭｅｔ）をアセトン（９ａ−ＤｅＭｅｔ（原料）１ｋｇに対し４〜８Ｌ）中でギ酸（９ａ−ＤｅＭｅｔ１モルに対し１．８〜２．５モル）及びホルマリン（９ａ−ＤｅＭｅｔ１モルに対しホルムアルデヒドとして１〜１．５モル）と反応させた。得られた混合物をその沸点（約５６℃）まで加熱し、その温度で４時間攪拌した。
【００７０】
その後、得られた反応混合物を冷却し、そこへ活性炭を添加した。攪拌後、得られた混合物をろ過し、フィルター上に残った活性炭をアセトン（９ａ−ＤｅＭｅｔ（基材）１ｋｇに対し０．５〜２．０Ｌ）で洗浄した。次いで、得られたアセトン混合溶液（ろ液と洗浄液から成る）を水（９ａ−ＤｅＭｅｔ１ｋｇに対し１０〜２０Ｌ）に添加した。こうして結晶物を一部析出させた。
【００７１】
得られた混合物を１０％水酸化ナトリウムで段階的にアルカリ化してｐＨを９．８とした後、室温で２時間攪拌した。得られた析出物は式Ｉ（Ｉｌ：Ｓ＝アセトン、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の結晶質等構造擬似多形であった。この析出物をろ過し、アセトン水溶液（１０％Ｖ／Ｖ）で洗浄し、大気圧下、室温にて重量が一定になるまで乾燥した。こうして最低０．７モルの等構造擬似多形を調製した。単結晶Ｘ線回折分析によって、この等構造擬似多形を特徴付け、後述の表１に示す化合物Ｉｌとして同定した。この等構造擬似多形の調製に用いた具体的条件を表２にまとめる。
【００７２】
実施例２
イソプロパノール／水からの析出による式Ｉｅ（Ｓ＝イソプロパノール、ｘ＝１．５、ｙ＝０．５）の擬似多形の調製（方法Ａ）
実施例１に記載のように９ａ−ＤｅＭｅｔ（１モル）から得た９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの未操作溶液、ギ酸（９ａ−ＤｅＭｅｔ１モルに対し１．８〜２．５モル）、及びホルマリン（９ａ−ＤｅＭｅｔ１モルに対しホルムアルデヒドとして１〜１．５モル）をイソプロパノール（９ａ−ＤｅＭｅｔ（原料）１ｋｇに対し４〜８Ｌ）に添加した。得られた混合物を実施例１に記載の方法と同様に処理した。即ち、混合物をその沸点まで加熱し、その温度で４時間攪拌した。次いで、得られた反応混合物を冷却し、そこへ活性炭を添加した。攪拌後、得られた混合物をろ過し、フィルター上に残った活性炭をイソプロパノール（９ａ−ＤｅＭｅｔ（基材）１ｋｇに対し０．５〜２．０Ｌ）で洗浄した。次いで、得られたイソプロパノール混合溶液（ろ液と洗浄液から成る）を水（９ａ−ＤｅＭｅｔ１ｋｇに対し１０〜２０Ｌ）に添加した。こうして結晶物を析出させた。
【００７３】
得られた混合物を１０％水酸化ナトリウムで段階的にアルカリ化してｐＨを９．８とした後、室温で更に２時間攪拌した。得られた析出物は式Ｉｅの結晶質等構造擬似多形イソプロパノール溶媒和物（Ｓ＝イソプロパノール、ｘ＝１．５、ｙ＝０．５）であった。この析出物をろ過し、イソプロパノール水溶液（１０％Ｖ／Ｖ）で洗浄し、３〜５ｋＰａの減圧下、７０℃〜８０℃の温度にて重量が一定になるまで乾燥した。こうして最低０．７モルの等構造擬似多形Ｉｅを調製した。単結晶Ｘ線回折分析によって、この等構造擬似多形を特徴付け、表１に示すものとして同定した。上記調製に用いた具体的条件を表２に示す。
【００７４】
実施例３：
ｎ−プロパノール／水からの析出による式Ｉｄ（Ｓ＝ｎ−プロパノール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の擬似多形の調製（方法Ｂ）
含水量５．７モル％の未精製９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（５ｇ）をｎ−プロパノール２０ｍＬに攪拌下で溶解し、４０℃〜５０℃の温度まで加熱した。得られた溶液を活性炭で処理、ろ過し、２時間かけて３５℃の温度まで冷却した。得られた混合物に、式Ｉｅ（Ｓ＝ｎ−プロパノール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形０．２５ｇを添加し、２４時間かけて０℃まで冷却した。こうして得られた析出物は結晶質等構造擬似多形ｎ−プロパノール溶媒和物であった。この析出物をろ過し、冷ｎ−プロパノールで洗浄し、６〜８ｋＰａの減圧下、４０℃の温度にて重量が一定になるまで乾燥した。こうして、表１に示すものとして同定された等構造擬似多形Ｉｄを２．６ｇ生成した。上記調製に用いた条件を表２に示す。
【００７５】
実施例４：
イソブタノール／水からの析出による式Ｉｇ（Ｓ＝イソブタノール、ｘ＝１．２５、ｙ＝０．５）の擬似多形の調製（方法Ｃ）
含水量３．８モル％の非晶質９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（５ｇ）をイソブタノール１５ｍＬに溶解し、４０℃の温度まで加熱した。この温度にて、得られた溶液に溶液が若干濁るまで水を攪拌下で徐々に添加した。次いで、得られた溶液を５時間かけて室温まで徐々に冷却し、更に１８時間、室温で攪拌せずに放置した。得られた析出物は式Ｉｇの結晶質等構造擬似多形イソブタノール溶媒和物（Ｓ＝イソブタノール、ｘ＝１．２５、ｙ＝０．５）であった。この析出物をろ過し、冷イソブタノール水溶液（１０％Ｖ／Ｖ）で洗浄し、大気圧下、室温にて重量が一定になるまで乾燥した。こうして２．２ｇの擬似多形Ｉｇを調製した。単結晶Ｘ線回折分析によって、表１に特性を示す結晶構造であると同定した。上記調製方法の条件を表２に示す。
【００７６】
実施例５：
エタノール／水からの析出による式Ｉｃ（Ｓ＝エタノール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の擬似多形の調製（方法Ｄ）
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物（５ｇ、純度：ＵＳＰ２５）を９６％エタノール３５ｍＬに溶解した。得られた攪拌溶液を３０℃〜４０℃の温度まで加熱し、次いで、４０℃で２時間かけて水７０ｍＬに徐々に添加しながら、式Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）の等構造擬似多形５０ｍｇを添加した。次いで、得られた混合物を２４時間かけて５℃まで徐々に冷却し、析出物を得た。この析出物をろ過し、冷９６％エタノールで洗浄し、大気圧下、０℃〜１０℃の温度で重量が一定になるまで乾燥した。２．０ｇの擬似多形Ｉｃを得た。単結晶Ｘ線回折分析によって、表１に示す特性の等構造擬似多形Ｉｃであると同定した。上記調製方法の条件を表２に示す。
【００７７】
実施例６〜９：
式Ｉｊ（Ｓ＝グリセロール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）、式Ｉｋ（Ｓ＝グリセロール、ｘ＝１．５、ｙ＝０．５）、式Ｉｂ（Ｓ＝メタノール、ｘ＝１．２５、ｙ＝１）及び式Ｉｍ（Ｓ＝ＤＭＳＯ、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の擬似多形の調製
実施例３〜５に記載の方法と同様にして、式Ｉの結晶質等構造擬似多形のグリセロール溶媒和物Ｉｊ（Ｓ＝グリセロール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）、グリセロール溶媒和物Ｉｋ（Ｓ＝グリセロール、ｘ＝１．５、ｙ＝０．５）、メタノール溶媒和物Ｉｂ（Ｓ＝メタノール、ｘ＝１．２５、ｙ＝１）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒和物Ｉｍ（Ｓ＝ＤＭＳＯ、ｘ＝１、ｙ＝０．５）を調製した。単結晶Ｘ線回折分析によって、各擬似多形Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｂ及びＩｍを特徴付け、表１に示すものとして同定した。調製条件を表２に示す。
【００７８】
実施例１０：
１，２−エタンジオールからの析出による式Ｉｈ（Ｓ＝１，２−エタンジオール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の擬似多形の調製（方法Ｅ）
国際公開ＷＯ０１／００６４０号に記載されているように調製した、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの酢酸エチル未操作溶液６０ｍＬを更に酢酸エチル４０ｍＬで希釈した。得られた混合物を１０％ＮａＯＨ溶液で段階的にアルカリ化してｐＨを９．８にし、得られた層を分離した。酢酸エチル層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、活性炭で処理した。次いで、得られた混合物をろ過し、フィルター上に残った活性炭を酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。得られた酢酸エチル混合溶液（ろ液と洗浄液から成る）に１，２−エタンジオール３０ｍＬを添加した。次いで、酢酸エチルを大気圧下で留去した。蒸留後の残留物を３０時間かけて９０℃から０℃まで徐々に冷却した。
【００７９】
得られた析出物は式Ｉｈの結晶質等構造擬似多形１，２−エタンジオール溶媒和物（Ｓ＝１，２−エタンジオール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）であった。この析出物をろ過し、冷１，２−エタンジオール水溶液（１０％Ｖ／Ｖ）で洗浄し、大気圧下、０℃〜１０℃の温度にて重量が一定になるまで乾燥した。こうして３．４ｇの擬似多形Ｉｈを調製した。単結晶Ｘ線回折分析によって、この等構造擬似多形Ｉｈを表１に示すように特徴付けた。調製条件を表２にまとめる。
【００８０】
実施例１１：
擬似多形Ｉｌ（Ｓ＝アセトン、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）への転化
米国特許第４，４７４，７６８号に記載の方法で調製した、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの未操作ジクロロメタン溶液を、上述の実施例１０及び５の方法（即ち、方法Ｅ＋方法Ｄ）によって式Ｉｌ（Ｓ＝アセトン、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の結晶質等構造擬似多形へ転化した。こうして得られた析出物をろ過し、アセトン水溶液（１０％Ｖ／Ｖ）で洗浄した。２〜５ｋＰａの減圧下、７０℃〜８０℃の温度にて乾燥することによって、０．６モルの擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）を得た（純度：ＵＳＰ２５）。擬似多形Ｉａの結晶構造を特徴付け、表１に示すものとして同定した。用いた条件を表２にまとめる。
【００８１】
実施例１２〜１３：
式Ｉｆ（Ｓ＝ｎ−ブタノール、ｘ＝１．５、ｙ＝０．５）及び式Ｉｉ（Ｓ＝１，３−プロパンジオール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の擬似多形の調製
米国特許第４，５１７，３５９号に記載の方法によって調製した、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの未操作クロロホルム溶液を擬似多形Ｉｆ（Ｓ＝ｎ−ブタノール、ｘ＝１．５、ｙ＝０．５）へ転化した。国際公開ＷＯ９９／５８５４１号に開示された方法によって調製した、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの未操作酢酸ブチル溶液を擬似多形Ｉｉ（Ｓ＝１，３−プロパンジオール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）へ転化した。
【００８２】
これらの擬似多形は、実施例３、５、１０及び１１に記載の方法と同様にして（即ち、方法Ｅ＋方法Ｂ及び方法Ｅ＋方法Ｄによって）調製した。単結晶Ｘ線回折分析によって、これらの擬似多形Ｉｆ及びＩｉを表１に示すように特徴付けた。用いた条件を表２にまとめる。
【００８３】
実施例１４：
擬似多形Ｉｌ（Ｓ＝アセトン、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）への転化
実施例１によって得た擬似多形Ｉｌ（Ｓ＝アセトン、ｘ＝１、ｙ＝０．５）を０．１ｋＰａの減圧下、５０℃の温度にて重量が一定になるまで乾燥した。得られた擬似多形を式Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０、表１）の擬似多形として特徴付けた。収率は定量的であった（純度：ＵＳＰ２５による）。
【００８４】
実施例１５：
擬似多形Ｉｃ（Ｓ＝エタノール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）への転化
実施例５に記載のように調製した擬似多形Ｉｃ（Ｓ＝エタノール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）を２ｋＰａの減圧下、８０℃の温度にて重量が一定になるまで乾燥した。得られた擬似多形Ｉａは、形態及び収率において実施例１４で調製した擬似多形Ｉａと同一であった。
【００８５】
実施例１６：
擬似多形Ｉｂ（Ｓ＝メタノール、ｘ＝１．２５、ｙ＝１）の擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）への転化
実施例８によって得た結晶質擬似多形Ｉｂ（Ｓ＝メタノール、ｘ＝１．２５、ｙ＝１）を２ｋＰａの減圧下、８０℃の温度にて重量が一定になるまで乾燥した。得られた擬似多形Ｉａ（特性を表１に示す）は、形態及び収率において実施例１４で得た擬似多形Ｉａと同一であった。
【００８６】
実施例１７：
擬似多形Ｉｄ（Ｓ＝ｎ−プロパノール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）への転化
実施例３によって得た結晶質擬似多形Ｉｄ（Ｓ＝ｎ−プロパノール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）を１３Ｐａの減圧下、８０℃の温度にて重量が一定になるまで乾燥した。こうして得られた擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）の収率及び純度は実施例１４の擬似多形Ｉａと同一であった。
【００８７】
実施例１８：
擬似多形Ｉｅ（Ｓ＝イソプロパノール、ｘ＝１．５、ｙ＝０．５）の擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）への転化
実施例２によって得た結晶質擬似多形Ｉｅ（Ｓ＝イソプロパノール、ｘ＝１．５、ｙ＝０．５）を１Ｐａの減圧下、−９５℃の温度にて重量が一定になるまで昇華させた。得られた擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）の収率及び純度は実施例１４の擬似多形Ｉａと同一であった。
【００８８】
実施例１９：
未精製９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）への転化
市販の未精製９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１００ｇ）を水５００ｍＬに懸濁し、１０％塩酸を用いて室温で１０５分間段階的に酸性化してｐＨを５．２とした。次いで、得られた溶液を約３％アセトン１３６０ｍＬ（アセトン４０ｍＬに水１３２０ｍＬを添加して調製）に室温で約３５分間滴下した。この溶液に１０％水酸化ナトリウム溶液をｐＨが９．８になるまで室温で５５分間滴下した。次いで、得られた混合物を４０℃まで加熱し、その温度で１２０分間攪拌した後、３０℃まで冷却した。得られた析出物は結晶質等構造擬似多形Ｉｌ（Ｓ＝アセトン、ｘ＝１、ｙ＝０．５）であった。この析出物をろ過し、１０％アセトン溶液３０ｍＬで２回洗浄した。こうして２３４．１ｇの未乾燥擬似多形Ｉｌ（Ｓ＝アセトン、ｘ＝１、ｙ＝０．５）を得た。この擬似多形Ｉｌを２．０ｋＰａの真空下、５５℃で重量が一定になるまで乾燥し、ＵＳＰ２５純度の等構造擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）を９３．５ｇ得た（バッチ１）。
【００８９】
上記手順を２回繰り返し（バッチ２＆３）、擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）を収量９２．５ｇ（バッチ２）及び収量９３．８ｇ（バッチ３）で得た（純度：ＵＳＰ２５）。
【００９０】
実施例２０：
未精製９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）への転化
市販の未精製９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４０ｇ）を水２００ｍＬに懸濁し、室温で約６０分間段階的に酸性化してｐＨを５．５とした。得られた溶液を１０％アセトン溶液６００ｍＬ（水５４０ｍＬにアセトン６０ｍＬを添加して調製）に室温で３０分間滴下した。この溶液に１０％炭酸カリウム溶液をｐＨが９．８になるまで室温で８０分間滴下しながら、擬似多形Ｉｌ（Ｓ＝アセトン、ｘ＝１、ｙ＝０．５）０．８ｇを添加した。次いで、得られた混合物を室温で更に１５分間攪拌した。得られた結晶をろ過し、１０％アセトン溶液２０ｍＬで２回洗浄し、２．０ｋＰａの真空下、７５℃の温度にて重量が一定になるまで乾燥した。こうして３７．５ｇの等構造擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）を得た。
【００９１】
実施例２１：
擬似多形Ｉｌ（Ｓ＝アセトン、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）への転化
等構造擬似多形Ｉｌ（Ｓ＝アセトン、ｘ＝１、ｙ＝０．５）４０ｇを水２００ｍＬに懸濁し、擬似多形Ｉｌが溶解するまで１０％酢酸を用いて室温で約６０分間酸性化しｐＨを５．５とした。得られた溶液を１０％アセトン溶液６００ｍＬ（水５４０ｍＬにアセトン６０ｍＬを添加して調製）に室温で３０分間滴下した。この溶液に１０％水酸化ナトリウム溶液をｐＨが９．８になるまで室温で８０分間滴下しながら、擬似多形Ｉｌ（Ｓ＝アセトン、ｘ＝１、ｙ＝０．５）０．４ｇを添加した。次いで、得られた混合物を室温で更に１５分間攪拌した。得られた結晶をろ過し、１０％アセトン溶液２０ｍＬで２回洗浄し、２．０ｋＰａの真空下、５５℃にて重量が一定になるまで乾燥した。こうして３５．５ｇの等構造擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）を得た。
【００９２】
実施例２２：
擬似多形Ｉｍ（Ｓ＝ＤＭＳＯ、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の再析出
実施例９に記載のようにして得た等構造擬似多形Ｉｍ（Ｓ＝ＤＭＳＯ、ｘ＝１、ｙ＝０．５）２．０ｇを５０℃の温度で１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。この温度で、得られた溶液に水を溶液が若干濁るまで滴下した。次いで、得られた混合物を２時間かけて室温まで冷却し、室温で更に７２時間保持した。析出した結晶質等構造擬似多形Ｉｍ（Ｓ＝ＤＭＳＯ、ｘ＝１、ｙ＝０．５）をろ過し、冷水で洗浄し、大気圧下、２５℃の温度で重量が一定になるまで乾燥した。こうして１．１ｇの再結晶化擬似多形Ｉｍ（Ｓ＝ＤＭＳＯ、ｘ＝１、ｙ＝０．５）を得た。
【００９３】
【表１−１】
2005529082.tif 000005
【００９４】
【表１−２】
2005529082.tif 000006
【００９５】
【表２】
2005529082.tif 000007
【００９６】
【表３】
2005529082.tif 000008
【００９７】
擬似多形の製剤
実施例２３：
錠剤
実施例１１及び１４〜２１の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（ｘ＝１、ｙ＝０）（９７％）を澱粉、微晶質セルロース及びクロスカルメロースナトリウムと共に標準的な造粒技法によって造粒し、該擬似多形の製剤を調製した。乾燥した造粒物をステアリン酸マグネシウムで均質化し、標準的な打錠機を用いて打錠した。錠剤の核をヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）コーティング剤でコートした。成分量が１５０、２００、２５０、３００、５００及び６００ｍｇの錠剤を表４に示す。
【００９８】
【表４】
2005529082.tif 000009
【００９９】
実施例２４：
局所製剤
水、共溶媒（グリセロール、ポリエチレングリコール）、防腐剤（メチルパラベン、プロピルパラベン）、安定剤及びゲル化重合体を標準的な技法によって均質化し、水相を得た。
【０１００】
この水相に等構造擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）を添加し、分散／溶解させた。油状成分（流動パラフィンやセチルアルコール等）に乳化剤を添加して溶解し、冷却した後、上記調製の水相と混合した。最終的な均質化は減圧下で行った。得られた最終相（即ち、均質ゲル）に着臭剤を添加してもよく、また、任意的にｐＨを調整してもよい。こうして調製した典型的な擬似多形含有製剤を表５に示す。
【０１０１】
【表５】
2005529082.tif 000010
【０１０２】
このような混合物において、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形は広い濃度範囲で用いることができ、また、投与形態（即ち、複数回投与或いは単回投与）に応じて防腐剤を局所製剤に配合することもできる。
【０１０３】
本発明の等構造擬似多形の優れた特性
実施例２５：
市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物に対する本発明の新規な擬似多形の溶出プロファイル
インビトロでの挙動について本発明の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形Ｉａと市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物とを比較するため、３７℃、ｐＨ３及びｐＨ６で溶出プロファイルを確認した。比較のため、上記実施例１９で得た９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形Ｉａの３バッチを用いた。溶出プロファイルの比較は、ＵＳＰ方法２（ＰｈａｒｍａＴｅｓｔ溶出試験機、ＰＴＷ  ＳＩＩ）によって行った。９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの溶出量はＨＰＬＣで測定した。こうして得たデータを後述の表６に示し、このデータをプロットしたものを図１７及び１８に示す。
【０１０４】
【表６】
2005529082.tif 000011
【０１０５】
上記データに加え、本発明の新規な擬似多形及び市販の二水和物について、３７℃、ｐＨ３及びｐＨ６における固有溶出速度（ＩＤＲ）を固有溶出試験機（Ｖａｎ  Ｋｅｌ型）で測定した。新規な擬似多形のＩＤＲは約２．５〜２．８ｍｇ／分／ｃｍ2であり、従来の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物のＩＤＲ（約１．８ｍｇ／分／ｃｍ2）よりも約４０〜５０％高かった。
【０１０６】
実施例２６：
本発明の新規な擬似多形３バッチと市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物との溶出プロファイルの比較
表６に示すデータを更に評価するため、次の２種（本発明の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形Ｉａ及び市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物）の溶出プロファイルについて、生物学的利用率及び生物学的同等性の審査に関するガイダンスノート（Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence）（ＥＭＥＡ、１９９８年１２月、ロンドン）に記載された方法によって類似性因子（similarity factor）（ｆ２）を算出した。
【０１０７】
類似性因子（ｆ２）が５０から１００の間であれば、比較した２種の溶出プロファイルが類似しており、この２種が同様の生物学的利用率を有することを示唆する。一方、ｆ２値が５０よりも低ければ、この２種の溶出プロファイル、即ち２種の相対的生物学的利用率がかなり異なっていることを示す。実施例１９で調製した９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）の３バッチの各組についてｆ２算出値を比較したものを表７に示す。また、実施例１９の擬似多形の各バッチと市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物についてｆ２値を比較したものも表７に示す。
【０１０８】
【表７】
2005529082.tif 000012
【０１０９】
表７に示すように、実施例１９の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）のバッチ１、２及び３は同様の溶出プロファイル（即ち、同様の生物学的利用率）を有するが、本発明の新規な擬似多形の各バッチと市販の二水和物とでは溶出プロファイルが異なっている（従って、生物学的利用率もかなり異なるであろう）。上記特性からすると、本発明の擬似多形は、特に即効性或いは放出制御性製剤において、安定な優れた放出性を示すであろう。
【０１１０】
実施例２７：
本発明の新規な擬似多形Ｉａの固体安定性
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）の固体安定性については、この擬似多形の固体粉末Ｘ線回折パターンを４種類の相対湿度（％ＲＨ）（５％ＲＨ〜７５％ＲＨの範囲）及び５種類の温度（３０℃〜７５℃の範囲）でＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ粉末Ｘ線回折計（特殊な（non-ambient）データ収集に用いるＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＴＴＫ−１００湿度カメラ（humidity camera）搭載）を用いて測定することによって確認した。結果を図１９に示す。図示のように、温度或いは相対湿度のいずれが上昇した場合でも、相転移、即ち、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形Ｉａ（ｘ＝１、ｙ＝０）と他の形態との相互転化は生じていない。
【０１１１】
実施例２８：
市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物に対する本発明の新規な擬似多形Ｉａのインビボ薬物動態学的プロファイル
インビボでの挙動について本発明の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形Ｉａと市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物とを比較するため、５０ｍｇ／ｋｇ体重の濃度でラットに経口投与した後、血漿及び全血の濃度−時間曲線を求めた。交叉実験計画法による試験によって３２匹のラットについて検討した。非区画分析（non-compartmental analysis）を用い、全血及び血漿中の上記各化合物の濃度を時間の関数として求めた。こうして得たデータを図２０及び２１に示す。
【０１１２】
５０ｍｇ／ｋｇ体重で経口投与後のラットの全血及び血漿における本発明の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形Ｉａ及び市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物の薬物動態学的パラメータについては後述の表８に示す。
【０１１３】
【表８】
2005529082.tif 000013
【０１１４】
表８に示すように、経口投与後のラットの全血及び血漿のいずれにおいても、本発明の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形Ｉａの濃度が市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物に比べて高い。これら２種の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの濃度差は投与２時間後（Ｔmax）で最大になることが分かる。
【０１１５】
特に、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形Ｉａの場合、投与後最初の１２時間でＡＵＣ値が高くなることが分かった。驚くべきことに、最初の０〜１２時間でのＡＵＣ算出値（ＡＵＣ(0〜12)）については、全血及び血漿のいずれにおいても、市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物に比べて９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形Ｉａの方が約２０％高い。
【０１１６】
これらの結果から、市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物に比べて９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形Ｉａの方が細胞及び／又は組織内で急速に吸収され、高い生物学的利用率を示し、急速に分布することが示唆される。
【０１１７】
実施例２９：
市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物に対する本発明の新規な擬似多形Ｉｋ（Ｓ＝グリセロール、ｘ＝１．５、ｙ＝０．５）の溶出プロファイル
インビトロでの挙動について本発明の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形Ｉｋと市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物とを比較するため、３７℃、ｐＨ６で溶出プロファイルを確認した。比較のため、上記実施例６で得た９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形Ｉｋを用いた。溶出プロファイルの比較は、ＵＳＰ方法２（ＰｈａｒｍａＴｅｓｔ溶出試験機、ＰＴＷ  ＳＩＩ）によって行った。９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの溶出量はＨＰＬＣで測定した。こうして得たデータを後述の表９に示し、このデータをプロットしたものを図２２に示す。
【０１１８】
【表９】
2005529082.tif 000014
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】現在市販の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物（構造コード：ＧＥＧＪＡＤ、ケンブリッジ結晶学データベースに記載）の結晶パッキング図である。
【図２】式Ｉの９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（化合物Ｉａ：ｘ＝１、ｙ＝０）の結晶パッキング図である。
【図３】本発明の更なる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（化合物Ｉｂ：Ｓ＝メタノール、ｘ＝１．２５、ｙ＝１）の結晶パッキング図である。
【図４】本発明の更なる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（化合物Ｉｃ：Ｓ＝エタノール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の結晶パッキング図である。
【図５】本発明の更なる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（化合物Ｉｄ：Ｓ＝ｎ−プロパノール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の結晶パッキング図である。
【図６】本発明の更なる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（化合物Ｉｅ：Ｓ＝イソプロパノール、ｘ＝１．５、ｙ＝０．５）の結晶パッキング図である。
【図７】本発明の更なる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（化合物Ｉｆ：Ｓ＝ｎ−ブタノール、ｘ＝１．５、ｙ＝０．５）の結晶パッキング図である。
【図８】本発明の更なる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（化合物Ｉｇ：Ｓ＝イソブタノール、ｘ＝１．２５、ｙ＝０．５）の結晶パッキング図である。
【図９】本発明の更なる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（化合物Ｉｈ：Ｓ＝１，２−エタンジオール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の結晶パッキング図である。
【図１０】本発明の更なる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（化合物Ｉｉ：Ｓ＝１，３−プロパンジオール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の結晶パッキング図である。
【図１１】本発明の更なる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（化合物Ｉｊ：Ｓ＝グリセロール、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の結晶パッキング図である。
【図１２】本発明の更なる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（化合物Ｉｋ：Ｓ＝グリセロール、ｘ＝１．５、ｙ＝０．５）の結晶パッキング図である。
【図１３】本発明の更なる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（化合物Ｉｌ：Ｓ＝アセトン、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の結晶パッキング図である。
【図１４】本発明の更なる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（化合物Ｉｍ：Ｓ＝ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｘ＝１、ｙ＝０．５）の結晶パッキング図である。
【図１５】一般式Ｉの９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形の単位格子内でのチャネル形成を示す図である。
【図１６】式Ｉの９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（化合物Ｉａ：ｘ＝１、ｙ＝０）の表面のＳＥＭ写真である。
【図１７】ｐＨ３、３７℃における本発明の擬似多形と既知の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物との溶出率を比較したグラフである。
【図１８】ｐＨ６、３７℃における本発明の擬似多形と既知の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物との溶出率を比較したグラフである。
【図１９】式Ｉの９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形（化合物Ｉａ：ｘ＝１、ｙ＝０）の様々な負荷条件下（温度：３０℃〜７０℃、湿度：５〜７５％ＲＨ）での固体安定性を示すグラフである。
【図２０】経口投与（５０ｍｇ／ｋｇ体重）後のラットにおける式Ｉの９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形（化合物Ｉａ：ｘ＝１、ｙ＝０）及び９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシン二水和物の血漿中プロファイルを示すグラフである。
【図２１】経口投与（５０ｍｇ／ｋｇ体重）後のラットにおける式Ｉの９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ擬似多形（化合物Ｉａ：ｘ＝１、ｙ＝０）及び９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシン二水和物の全血中プロファイルを示すグラフである。
【図２２】ｐＨ６、３７℃における本発明の擬似多形Ｉｋと既知の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二水和物との溶出率を比較したグラフである。
【図１】
2005529082.tif 000019
【図２】
2005529082.tif 000020
【図３】
2005529082.tif 000021
【図４】
2005529082.tif 000022
【図５】
2005529082.tif 000023
【図６】
2005529082.tif 000024
【図７】
2005529082.tif 000025
【図８】
2005529082.tif 000026
【図９】
2005529082.tif 000027
【図１０】
2005529082.tif 000028
【図１１】
2005529082.tif 000029
【図１２】
2005529082.tif 000030
【図１３】
2005529082.tif 000031
【図１４】
2005529082.tif 000032
【図１５】
2005529082.tif 000033
【図１６】
2005529082.tif 000034
【図１７】
2005529082.tif 000035
【図１８】
2005529082.tif 000036
【図１９】
2005529082.tif 000037
【図２０】
2005529082.tif 000038
【図２１】
2005529082.tif 000039
【図２２】
2005529082.tif 000040
【国際調査報告】
2005529082.tif 000041
2005529082.tif 000042
2005529082.tif 000043
2005529082.tif 000044
2005529082.tif 000045
2005529082.tif 000046