(57)【要約】本発明は、薬理活性を有する、式（Ｉ）で示されるキノリンおよびアザインドール化合物またはその医薬上許容される塩、その製造方法、それを含む組成物およびＣＮＳおよび他の障害の治療におけるその使用に関する。    【化１】2005527542.tif 000025
2005527542.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005527542.tif 000019
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１は、Ｒ２に結合して、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４基を形成し；
ｐは１または２であり；
ｍは、１〜４の整数であり、ｍが１より大きい場合、２つのＲ２基は、むしろ結合して、ＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３基を形成していてもよく；
Ｑは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
【化２】
2005527542.tif 000020
【化３】
2005527542.tif 000021
【化４】
2005527542.tif 000022
【化５】
2005527542.tif 000023
（式中、［Ｎ］および［Ｓ］は、それぞれ、基：
【化６】
2005527542.tif 000024
の結合部位を示し；
ＸおよびＹの一方は、−Ｎ＝であり、他方は−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７基であり；
Ｒ３ａおよびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは縮合して、ＯまたはＳ原子が挿入されていてもよい５〜７員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し；
ｎおよびｑは、独立して、１または２であり；
ｒおよびｓは、独立して、１〜３の整数である）
で示される基であり；
Ａは、−Ａｒ１または−Ａｒ２Ａｒ３基であり；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、アリール基またはヘテロアリール基であり、それらは両方とも、同じであっても異なっていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイルまたはＣＯＮＲ８Ｒ９基またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９基（ここに、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、ＯまたはＳ原子が挿入されていてもよい、５〜７員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック環を形成していてもよい）からなる群から選択される、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３）の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
実施例Ｅ１〜Ｅ１６の化合物である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
治療で用いるための請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
鬱病、不安症、肥満症および認識記憶障害の治療において用いるための、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項５】
請求項１または請求項２記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する、新規キノリンおよびアザインドール化合物、その製造方法、それを含む組成物およびＣＮＳおよび他の障害の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９８／２７０８１は、５−ＨＴ６受容体アゴニストであると考えられ、種々のＣＮＳ障害の治療において有用であると特許請求されている一連のアリールスルホンアミド化合物を開示している。ＧＢ−２３４１５４９、ＷＯ９９／４７５１６およびＷＯ９９／６５９０６は、すべて、５−ＨＴ６受容体アフィニティーを有することが特許請求されている一連のインドール誘導体を開示している。特開平０２２６２６２７（Japan Synthetic Rubber Co）は、波長変換エレメントとして有用な一連の置換キノリン誘導体を記載している。ＷＯ０１／８３４５６（Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd）は、ホスファチジリノシトール３−キナーゼ活性を有する、一連の二環式または三環式縮合ヘテロアリール化合物を記載している。ＷＯ００／４２０２６（Novo Nordisk）は、ＧＬＰ−１アゴニストとして用いるための一連のキノリンおよびキノキサリン化合物を記載している。特開平０８００３１４４（Chugai Pharmaceutical Co. Ltd.）は、カリウムチャンネルオペレーターとしての一連のキナゾリンおよびキノリン誘導体を記載している。ＷＯ９７／０３０６９（Glaxo Group Limited）およびＷＯ９６／０９２９４（The Wellcome Foundation Limited)は、両方とも、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての一連の置換キノリンおよびキナゾリンを開示している。
【０００３】
この度、構造的に新規な群の化合物が、５−ＨＴ６受容体に対して有用なアフィニティーを有することが見出された。したがって、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2005527542.tif 000003
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１はＲ２に結合して、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４基を形成し；
ｐは、１または２であり；
ｍは、１〜４の整数であり、ｍが１より大きい場合、Ｒ２は、むしろ、結合して、ＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３を形成し；
【０００４】
Ｑは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
【化２】
2005527542.tif 000004
【化３】
2005527542.tif 000005
【化４】
2005527542.tif 000006
【化５】
2005527542.tif 000007
（式中、［Ｎ］および［Ｓ］は、それぞれ、基：
【化６】
2005527542.tif 000008
の結合部位を示し；
【０００５】
ＸおよびＹの一方は−Ｎ＝であり、他方は−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７基であり；
Ｒ３ａおよびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを意味するか、あるいは、一緒になって縮合して、ＯまたはＳ原子が挿入されていてもよい、５〜７員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック環を形成してもよく；
ｎおよびｑは、独立して、１または２であり；
ｒおよびｓは、独立して、１〜３の整数である）
で示される基であり；
【０００６】
Ａは、−Ａｒ１または−Ａｒ２Ａｒ３基であり；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらは両方とも、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイルまたはＣＯＮＲ８Ｒ９またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９基からなる群から選択される、同じであっても異なっていてもよい、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよく、ここに、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、ＯまたはＳ原子が挿入されていてもよい、５〜７員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック環を意味する］
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【０００７】
単独または他の基の一部としてのアルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよく、アルコキシおよびアルカノイルも、同様に解釈される。アルキル基は、より好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルまたはエチルである。本明細書で用いられる場合「ハロゲン」なる用語は、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基である。
【０００８】
「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチルを含む。
「ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜７員の単環式芳香族または縮合８〜１０員の二環式芳香族基を意味する。かかる単環式芳香環の適当な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。かかる縮合芳香環の適当な例としては、ベンゼン縮合芳香環、例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。上記したようなヘテロアリール基は、炭素原子または存在する場合、上記したものとは別の適当な窒素原子を介して分子の残りの部位に結合していてもよい。
【０００９】
上記したアリールまたはヘテロアリール基は、１つ以上の置換基を有し、該置換基は、結合して環を形成してもよく、例えばカルボキシおよびアミン基は結合してアミド基を結合してもよいことは明らかだろう。
【００１０】
Ｑが式（ｉ）で示される基である式（Ｉ）で示される化合物に関して：
好ましくは、Ｒ１は、水素またはメチルであり、より好ましくは、水素である。
好ましくは、Ｒ２は、水素またはメチルである。
好ましくは、Ｒ３は、水素、メチルまたはハロゲンであり、より好ましくは、水素である。
好ましくは、Ｒ３ａおよびＲ５は、独立して、水素またはメチルである。
好ましくは、ｍ、ｎおよびｐは、各々独立して、１である。
【００１１】
Ａが−Ａｒ１基である場合、Ａｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、より好ましくは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルである。特に好ましいＡｒ１は、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニル（例えば、２−フッ素）である。
Ａが−Ａｒ２−Ａｒ３基である場合、Ａｒ２およびＡｒ３は、好ましくは、両方とも独立して、上記したフェニルまたはモノサイクリックヘテロアリール基である。
好ましくは、Ａは−Ａｒ１基である。
【００１２】
Ｑが式（ｉｉ）で示される基である式（Ｉ）で示される化合物に関して：
好ましくは、Ｒ１が水素またはメチルであり、より好ましくは、水素である。
好ましくは、Ｒ２は、水素である。
好ましくは、Ｒ３は、水素、メチルまたはハロゲンであり、より好ましくは、水素である。
好ましくは、Ｘは、−Ｎ＝である。
好ましくは、Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−である。
好ましくは、Ｒ３ａおよびＲ５は、独立して、水素またはメチルであり、より好ましくは、水素である。
好ましくは、ｍ、ｎおよびｐは、各々１個である。
【００１３】
Ａが−Ａｒ１基である場合、Ａｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、より好ましくは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルである。特に、好ましいＡｒ１は、ハロゲン（例えば、２−フッ素および３−フッ素）により置換されていてもよいフェニルである。
Ａが−Ａｒ２−Ａｒ３基である場合、Ａｒ２およびＡｒ３は、好ましくは、両方とも独立して、上記したフェニルまたはモノサイクリックヘテロアリール基である。
好ましくは、Ａは−Ａｒ１基である。
【００１４】
Ｑが式（ｉｉｉ）で示される基である式（Ｉ）で示される化合物に関して：
好ましくは、Ｒ１は、水素またはメチルであり、より好ましくは、水素である。
好ましくは、Ｒ２は水素である。
好ましくは、Ｒ３は水素、メチルまたはハロゲンであり、より好ましくは、水素またはメチルである。
好ましくは、Ｒ４は、水素またはハロゲンであり、より好ましくは、水素である。
好ましくは、ｍ、ｎ、ｐおよびｓは、各々１である。
【００１５】
Ａが−Ａｒ１である場合、Ａｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、より好ましくは、フェニルハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルである。特に好ましいＡｒ１は、非置換フェニルである。
Ａが−Ａｒ２−Ａｒ３基である場合、Ａｒ２およびＡｒ３は、好ましくは、両方とも独立して、上記したフェニルまたはモノサイクリックヘテロアリール基である。
好ましくは、Ａは、−Ａｒ１基である。
【００１６】
Ｑが式（ｉｖ）で示される基である式（Ｉ）で示される化合物に関して：
好ましくは、Ｒ１は、水素またはメチルであり、より好ましくは、水素である。
好ましくは、Ｒ２は水素である。
好ましくは、Ｒ３は、水素またはハロゲン原子である。
好ましくは、Ｒ４は、水素またはメチル（特に、２−メチル）である。
好ましくは、ｍ、ｐ、ｑおよびｒは、すべて１である。
【００１７】
Ａが−Ａｒ２Ａｒ３である場合、Ａｒ３は、好ましくは、Ａｒ３の炭素原子を介してＡｒ２に結合し、好ましくは、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、上記フェニルまたはモノサイクリックヘテロアリール基である。
好ましくは、Ａは−Ａｒ１である。
好ましくは、−Ａｒ１は、１個またはそれ以上のハロゲン原子またはシアノ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、より好ましくは、非置換フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルまたは３−クロロフェニルである。
【００１８】
本発明の好ましい化合物は、下記する実施例Ｅ１〜１６またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成する。医薬での使用に関して、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されるべきなのは明らかだろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を含む。本発明は、すべての可能性ある化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００２０】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶または非結晶形態で調製することができ、結晶形態である場合、溶媒和、例えば水和されていてもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに種々の量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００２１】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、立体異性形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）として存在することができ、本発明は、それらの立体異性形態およびラセミ体を含むその混合物を範囲内に含む。異なる立体異性形態は、通常の方法により他から１つを分離することができるか、あるいはいずれの所定の異性体を、立体特異的合成または不斉合成により得ることができる。また、本発明はいずれの互変異性形態およびその混合物を範囲内に含む。
【００２２】
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化７】
2005527542.tif 000009
［式中、Ｒ１ａは、Ｒ１の記載と同意義であるか、あるいはＮ−保護基であり、Ｑ、Ｒ２、ｍ、ｐおよびＡは上記と同意義である］
で示される化合物を酸化し、ついで、要すれば、Ｒ１ａＮ−保護基を除去すること；または
【００２３】
（ｂ）Ｑが式（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示される基である式（Ｉ）で示される化合物の調製であって、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2005527542.tif 000010
［式中、Ｒ１ａはＲ１の記載と同意義であるか、あるいはＮ−保護基であり、Ｒ２、ｍおよびｐは上記と同意義であり、Ｌ１は、適当な脱離基、例えばヨウドまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである］
で示される化合物を、Ａが上記と同意義である、式Ａ−ＳＯ２Ｈで示される化合物と反応させ（またはＡ−ＳＨと反応させ、連続して酸化する工程）、ついで、要すれば、Ｒ１ａＮ−保護基を除去することを含む調製；または
【００２４】
（ｃ）Ｑが式（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示される基である式（Ｉ）で示される化合物の調製であって、式（ＩＶ）：
【化９】
2005527542.tif 000011
［式中、Ａは上記と同意義であり、Ｌ２は脱離基、例えばハロゲン原子である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化１０】
2005527542.tif 000012
［式中、Ｒ１ａは、Ｒ１の記載と同意義であるか、あるいはＮ−保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）であり、Ｒ２、ｍおよびｐは、上記と同意義である］
で示される化合物と反応させ、ついで、要すれば連続して脱保護を行うことを含む調製；または
【００２５】
（ｄ）保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護し、ついで、任意に、
（ｅ）式（Ｉ）で示される他の化合物に変換すること、および／または医薬上許容される塩および／または溶媒和物を形成すること、
を含む方法を提供する。
【００２６】
用いられるＮ−保護基は、いずれの慣用的な基、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニルであってもよい。
【００２７】
工程（ａ）は、典型的には、酸化剤、例えば過酸（例えば、３−クロロ過安息香酸または過酢酸）またはモノ過硫酸カリウムの、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは水性メタノール中での使用を含む。
【００２８】
式（ＩＩＩ）で示される化合物を式Ａ−ＳＯ２Ｈで示される化合物と反応させる工程（ｂ）は、典型的には、塩基条件の使用を含み、最も有利には、化合物Ａ−ＳＯ２Ｈの適当な塩（例えば、ナトリウム塩）を、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、遷移金属塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）の存在下で用いることにより、行うことができる。
【００２９】
式（ＩＩＩ）で示される化合物を式Ａ−ＳＨで示される化合物と反応させる工程（ｂ）は、典型的には、塩基条件の使用、例えば、化合物Ａ−ＳＨの適当な塩（例えば、ナトリウム塩）を、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、遷移金属塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）の存在下で用いること、ついで、適当な酸化剤、例えば３−クロロ過安息香酸、過酢酸またはモノ過硫酸カリウムの使用を含む。
【００３０】
工程（ｃ）は、典型的には、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウムの、適当なリガンド、例えば、ＢＩＮＡＰおよび適当な塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下、適当な溶媒、例えば、ジオキサン中での使用を含む。
【００３１】
工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）において、保護基およびその除去方法の例は、T. W. Greene ’Protective Groups in Organic Synthesis’（J. Wiley and Sons, 1991）に見ることができる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含み、これらは、要すれば、加水分解（例えば、塩酸のような酸を用いて）または還元（例えば、ベンジル基の水素化または２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の、酢酸中の亜鉛を用いる還元除去）により除去することができる。他の適当なアミン保護基は、塩基触媒加水分解により除去することができるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）、または酸触媒加水分解、例えばトリフルオロ酢酸により除去することができる、固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）を含む。さらなるアミン保護基は、Ｎ−脱アルキル化の標準的な方法（例えば、塩基性条件下での１−クロロエチルクロロホルメート、ついで、メタノールでの処理）を用いて除去することができるメチルを含む。
【００３２】
工程（ｅ）は、慣用的な相互変換法、例えば、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または求電子芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合形成を用いて行われる。例えば、Ｒ１がアルキル基である式（Ｉ）で示される化合物のＮ−脱アルキル化により、Ｒ１が水素である式（Ｉ）で示される化合物が得られる。かかる相互変換は、式（Ｉ）で示される保護誘導体の相互変換であってもよく、ついで、相互変換の後、脱保護してもよいことは明らかだろう。また、慣用的なアルキル化法を用いる、任意に保護されたＲ５が水素である式（Ｉ）で示される化合物の、任意に保護されたＲ５がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で示される化合物への変換は、種々の量の対応する位置異性体を含有する混合物を生じさせうることは明らかだろう。かかる混合物は、慣用的な方法、例えばフラッシュクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００３３】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩ）：
【化１１】
2005527542.tif 000013
［式中、Ｒ１ａはＲ１の記載と同意義であるか、あるいはＮ−保護基であり、Ｒ２、ｍおよびｐは上記と同意義である］
で示される化合物を、Ａが上記と同意義であり、Ｌ３が脱離基、例えばハロゲンまたはメチルスルホニルである式Ａ−Ｓ−Ｌ３またはＡ−Ｓ−Ｓ−Ａで示される化合物と反応させることにより調製することができる。Ｑが、式（ｉ）または（ｉｉ）で示される基である場合、この反応は、典型的には、塩基の使用を含み、例えば、Ｘが−Ｎ＝であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５が水素である場合、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の金属ヒドリド（例えば、水素化ナトリウム）を使用し、ついで、式Ａ−Ｓ−Ｌ３またはＡ−Ｓ−Ｓ−Ａで示される化合物と反応させる。
【００３４】
Ｑが式（ｉ）であり、Ｘが−Ｎ＝であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５が水素である式（ＶＩ）で示される化合物は、下記方法に従って調製することができる：
【化１２】
2005527542.tif 000014
［式中、Ｒ１ａはＲ１の記載と同意義であるか、あるいはＮ−保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、ｍ、ｎおよびｐは上記と同意義であり、Ｌ４は、適当な脱離基、例えばハロゲン（例えば、塩素）であり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素または臭素である］
【００３５】
工程（ｉ）は、典型的には、塩基、例えばトリエチルアミンまたは過剰の式（Ｖ）で示される化合物および不活性溶媒、例えばジクロロメタンの使用を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランの、適当な温度（例えば、−４０℃）での使用を含む。
【００３６】
Ｑが式（ｉｉ）で示される基であり、Ｘが−Ｎ＝であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５が水素である、式（ＶＩ）で示される化合物は、上記した方法と類似の方法で調製することができる。
【００３７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、下記工程に従って調製することができる：
【化１３】
2005527542.tif 000015
［式中、Ｒ１ａはＲ１の記載と同意義であるか、あるいはＮ−保護基であり、Ｒ２、ｍおよびｐは上記と同意義であり、Ｑは、式（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示される基であり、Ｌ１は適当な脱離基、例えばヨウドまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、Ｌ５は適当な脱離基であり、例えば塩素である］
【００３８】
工程（ｉ）は、典型的には、キノリン−Ｎ−オキシドを得るために、式（Ｘ）で示される化合物を、不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中、適当な酸化剤、例えば過酸（例えば、３−クロロ過安息香酸または過酢酸）と、ついで、ルイス酸および求核試薬の混合物と反応させることを含み；例えば、この後の工程は、有利には、オキシ塩化リンを用いて行うことができる。
【００３９】
工程（ｉｉ）は、典型的には、式（ＸＩ）および（Ｖ）で示される化合物の混合物を、適当な溶媒中、例えばエタノール中、任意に、付加的な塩基（例えば、トリエチルアミンまたは過剰の式（Ｖ）で示される化合物）の存在下で加熱することを含む。
【００４０】
Ｑが式（ｉｖ）で示される基である式（ＩＶ）で示される化合物は、下記工程に従って調製することができる：
【化１４】
2005527542.tif 000016
［式中、Ｒ３、Ｒ４、ｒ、ｑ、ＡおよびＬ２は上記と同意義であり、Ｌ６は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子である］
【００４１】
工程（ｉ）は、典型的には、塩基性条件下、例えばスルフィン酸化合物のナトリウム塩を、適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの存在下で用いて行うことができる。別法として、この変換は、式Ａ−ＳＨで示される化合物を用いて、ついで、工程（ｂ）の記載の方法と同様の方法で酸化することにより行うことができる。
【００４２】
Ｑが式（ｉｖ）で示される基であり、Ｌ１がハロゲン原子（Ｈａｌ）である式（ＩＩＩ）で示される化合物は、下記方法に従って調製することができる。
【化１５】
2005527542.tif 000017
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｐ、ｒおよびｑは上記と同意義である、Ｌ７は適当な脱離基、例えばアルコキシ基であり、Ｐ１は適当な保護基、例えば、トリフルオロアセチルである］
【００４３】
工程（ｉ）は、典型的には、最初に酸性条件下での縮合、ついで、得られたアミンの、適当な高沸点溶媒、例えば、ジフェニルエーテル存在下での熱環化を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には、適当なハロゲン化リンまたはホスホリルハライドの、高温での使用を含む。
【００４４】
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）で示される化合物は、文献で公知のものであるか、または類似の方法により調製することができる。
【００４５】
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体と反応させることにより調製することができる。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、５−ＨＴ６受容体に対してアフィニティーを有し、ある種のＣＮＳ障害、例えば、不安症、鬱病、癲癇、強迫性障害、片頭痛、認識記憶障害（例えば、アルツハイマー病、年齢と関連する認識能低下および軽度認識障害）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意力欠如障害／過活動性障害）、睡眠障害（日周機リズム障害を含む）、摂食障害、例えば拒食症および過食症、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬剤中毒からの禁断症状、統合失調症（特に、統合失調症の認知障害）、発作および脊髄損傷および／または頭部損傷、例えば水頭に不随する障害の治療において用いることができると考えられる。また、本発明の化合物は、ある種のＧＩ（胃腸）障害、例えば、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）の治療において用いることができると期待される。また、本発明の化合物は、肥満症の治療において用いることができると期待される。
【００４７】
かくして、また、本発明は、特に上記障害の治療または予防において、治療物質として使用される、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、鬱病、不安症、肥満症、認識記憶障害の治療において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００４８】
本発明は、さらに、ヒトを含む哺乳類における上記疾患の治療または予防方法であって、対象に、治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
他の態様において、本発明は、上記障害の治療または予防に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００５０】
５−ＨＴ６アンタゴニストは、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０３／００４６２に記載されているように、脳領域内、例えばラットの側頭葉内側部および関連する海馬の基礎および学習により誘発されるポリシアル酸化ニューロン細胞頻度を増加させることができる能力を有する。かくして、本発明のさらなる態様において、本発明者らは、哺乳類の中枢神経系内のニューロン成長を促進する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【００５１】
治療において式（Ｉ）で示される化合物を用いるために、これらは、通常、標準的な医薬手法に従って医薬組成物に処方されるだろう。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５２】
適当には、外界温度および大気圧で混合することにより調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適しており、例えば、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、注射もしくは吸入溶液または懸濁液あるいは坐剤の形態であってもよい。経口投与組成物が、一般的には好ましい。
【００５３】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、充填剤、打錠滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の医薬手法でよく知られた方法に従ってコートすることができる。
【００５４】
経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥粉末の形態であってもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、要すれば、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００５５】
非経口投与に関して、液体単位剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製される。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物は、ビヒクル中に懸濁させても、または溶解させることができる。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤は、ビヒクル中に溶解する。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後、冷凍し、水を減圧下で除去することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に懸濁させ、滅菌を濾過により行うことができないこと以外は、実質的に同様の方法で調製される。化合物は、エチレンオキシドに暴露することにより滅菌することができ、ついで、滅菌ビヒクル中に懸濁させる。有利には、表面活性剤または湿潤剤が、化合物の均質な分散を促進するために組成物中に含まれる。
【００５６】
組成物は、０．１％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性成分を、投与方法に応じて含有することができる。
【００５７】
上記した障害の治療において用いられる化合物の投与量は、通常は、障害の重症度、対象の体重および他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、一般的なガイドとして、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜２００ｍｇ、例えば２０〜４０ｍｇであってもよく；かかる単位投与量は、好ましくは、１日１回であるが、１日１回以上の投与を必要とすることもでき、かかる治療は、数週間または数ヶ月に及んでもよい。
【００５８】
限定するものではないが、本明細書に記載の特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００５９】
以下の記載および実施例は、本発明の化合物の調製法を説明する。
【００６０】
記載１
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−３−ニトロピリジン（Ｄ１）
ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン［Carceller et al., J. Med. Chem. 1996 39 487］（２３．３７ｇ、０．１４７ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、Ｅｔ３Ｎ（２２．４３ｍｌ）、ついで、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３０．３８ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加えた。反応物を、７２時間室温で撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）間で分配した。ついで、有機層を１０％のクエン酸（２５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を暗黄色固体（Ｄ１）（４５ｇ）として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ１．４２（９Ｈ，ｓ）、３．２４−３．２６（４Ｈ，ｍ）、３．４６−３．４７（４Ｈ，ｍ）、７．１７−７．１８（１Ｈ，ｄ）、８．３８−８．３９（１Ｈ，ｄ）、８．７９（１Ｈ，ｓ）。
【００６１】
記載２
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｄ２）
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−３−ニトロピリジン（Ｄ１）（６．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下−５０℃で、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ；６７．４ｍｌ、６７．４ｍｍｏｌ）を急激に加え、温度を−４０℃以下に保持した。反応物を、−４０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×５００ｍｌ）で抽出した。ついで、合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、褐色固体として生成物（Ｄ２）（２．３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ１．４９（９Ｈ，ｓ）、３．３５−３．３９（４Ｈ，ｍ）、３．６４−３．６８（４Ｈ，ｍ）、６．５９−６．６１（１Ｈ，ｄ）、６．６６−６．６７（１Ｈ，ｄ）、７．３９−７．４１（１Ｈ，ｄ）、８．２５−８．２７（１Ｈ，ｄ）、１１．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）
質量分析：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２計算値３０２；実測値：３０３（ＭＨ＋）
【００６２】
記載３
３−フェニルスルファニル−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｄ３）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３９．７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、ついで、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に注いだ。７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｄ２）（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。ジフェニルジスルフィド（１５９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１６時間撹拌した。ついで、反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、生成物を灰白色固体（Ｄ３）（１１５．３ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ１．４９（９Ｈ，ｓ）、３．３５−３．３９（４Ｈ，ｍ）、３．６４−３．６８（４Ｈ，ｍ）、６．５８−６．６１（１Ｈ，ｄ）、６．９９−７．１２（５Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、８．２２−８．２４（１Ｈ，ｄ）、１２．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
質量分析：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ計算値４１０；実測値：４１１（ＭＨ＋）。
【００６３】
記載４
３−フェニルスルホニル−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｄ４）
メタノール（５ｍｌ）中の３−フェニルスルファニル−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｄ３）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍｌ）中のモノ過硫酸カリウム（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０分間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）間で分配した。水層を、ジクロロメタンで再び抽出し、合した有機抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を白色固体（Ｄ４）（５４．２ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ１．４７（９Ｈ，ｓ）、３．６７−３．７０（４Ｈ，ｍ）、３．９０−４．３０（４Ｈ，ｂｒｍ）、６．４６−６．４８（１Ｈ，ｄ）、７．４４−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．９５−８．００（３Ｈ，ｍ）、１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）
質量分析：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値４４２；実測値：４４１（Ｍ−Ｈ）。
【００６４】
記載５および６
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−４−メチル−３−フェニルスルホニル−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｄ５）および７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−１−メチル−３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｄ６）
エタノール（４ｍｌ）中の３−フェニルスルホニル−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｄ４）（５２．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（８．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、再び、アセトン（２ｍｌ）中に溶解した。ついで、硫酸ジメチル（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン）により精製して、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−４−メチル−３−フェニルスルホニル−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｄ５）（８．８ｍｇ）および７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−１−メチル−３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｄ６）（２６ｍｇ）を褐色油として得た。
【００６５】
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−４−メチル−３−フェニルスルホニル−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｄ５）：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ１．４９（９Ｈ，ｓ）、３．００（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．８２（４Ｈ，ｂｒｓ）、４．１１（３Ｈ，ｓ）、６．２８−６．３０（１Ｈ，ｄ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、７．４４−７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．８７−７．８９（２Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）
質量分析：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値４５６；実測値：４５７（ＭＨ＋）
【００６６】
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−１−メチル−３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｄ６）：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ１．４９（９Ｈ，ｓ）、３．００（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．５０（４Ｈ，ｂｒｓ）、４．１１（３Ｈ，ｓ）、６．８２−６．８３（１Ｈ，ｄ）、７．４４−７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、８．２７−８．２９（２Ｈ，ｍ）、８．４９−８．５１（１Ｈ，ｄ）
質量分析：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値４５６；実測値４５７（ＭＨ＋）
【００６７】
記載７
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−３−ニトロピリジン（Ｄ７）
ジクロロメタン中の２−クロロ−３−ニトロピリジン（６．５ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（８．０ｇ、０．０４３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．２９ｍｌ、０．０４５ｍｏｌ）を加えた。ついで、反応物を、アルゴン雰囲気下室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）間で分配した。水層を、ジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で再び抽出して、合した有機層を１０％のクエン酸（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色油（Ｄ７）（１２．１ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（９Ｈ，ｓ）、３．４０−３．５０（４Ｈ，ｍ）、３．５５−３．５８（４Ｈ，ｍ）、６．７８−６．８１（１Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｍ）
質量分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ４計算値３０８；実測値２０９（（Ｍ−Ｂｏｃ）Ｈ＋）。
【００６８】
記載８
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ８）
ＴＨＦ中の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−３−ニトロピリジン（Ｄ７）（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−５０℃でアルゴン雰囲気下で、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ；１０．６ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を一度で加えた。反応物を−４０〜−４５℃で３０分間撹拌し、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、橙色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ；９８：２−９５：５）により精製し、ついで、再び（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、生成物を橙色固体（Ｄ８）（８６ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ）、３．３５−３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．６２−３．６６（４Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．０Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，３．０Ｈｚ）７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）
質量分析：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２計算値３０２；実測値３０３（ＭＨ＋）。
【００６９】
記載９
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ９）
水素化ナトリウム（油中６０％；２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ついで、アルゴン雰囲気下で乾燥した。ついで、これを、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中にスラリーとして、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ８）（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで、ジフェニルジスルフィド（１０３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌を続けた。この期間の後、反応物を水（４０ｍｌ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させ、赤色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン  ２０：８０）により精製して、生成物を淡赤色固体（Ｄ９）（８５ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ１．５０（９Ｈ，ｓ）、３．３９−３．４３（４Ｈ，ｍ）、３．６５−３．６７（４Ｈ，ｍ）、７．０８−７．１０（３Ｈ，ｍ）、７．１５−７．１８（３Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）
質量分析：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ計算値４１０；実測値４１１（ＭＨ＋）。
【００７０】
記載１０
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ１０）
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ９）（５７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍｌ）中に溶解したモノ過硫酸カリウム（８５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、さらに１等量のモノ過硫酸カリウムを加え、反応物をさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で再び抽出し、合した有機層を、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色固体を得た。ついで、この物質を、トリエチルホスフィン（３ｍｌ）中に溶解し、１３０℃で３時間加熱した。この期間の後、反応混合物を、室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、合した水層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン  ２：９８−２０：８０）により精製して、生成物を白色固体（Ｄ１０）（５５ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ１．４９（９Ｈ，ｓ）、３．３３−３．３６（４Ｈ，ｍ）、３．６１−３．６３（４Ｈ，ｍ）、７．４６−７．５１（４Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、８．０１−８．０５（３Ｈ，ｍ）、８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）
質量分析：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値４４２；実測値４４３（ＭＨ＋）。
【００７１】
記載１１
７−ヨウド−２−メチルキノリン（Ｄ１１）
クロトンアルデヒド（４．９６ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して１時間にわたって、５ＭのＨＣｌ（３０ｍｌ）中の３−ヨウドアニリン（１２．５ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）の溶液に９０℃で滴下した。ついで、反応混合物を１００℃で３時間加熱し、ついで、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ついで、水溶液に、約１等量の塩化亜鉛（ＩＩ）を撹拌しながら加えた。ついで、溶液を、０℃に冷却し、４５分間撹拌した。固体物質を濾過し、冷５ＭのＨＣｌで２回洗浄した。粗生成物を濾紙で乾燥し、ついで、２−プロパノール中の懸濁液として撹拌した。塩化亜鉛塩を濾過し、乾燥し、ついで、水中に再び懸濁させた。撹拌混合物を濃水酸化アンモニウムで塩基性化し、得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、暗緑色油を遊離塩基として得た。ついで、この物質を、ＭｅＯＨ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１．１等量の１ＭのＨＣｌを加えた。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させ、暗緑色固体を得た。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中の塩の懸濁液を撹拌することにより遊離塩基を再び生成して、ジクロロメタンで抽出して標題化合物（Ｄ１１）（３．０５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ２．７４（３Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）
質量分析：Ｃ１０Ｈ８ＩＮ計算値２６９；実測値：２７０（ＭＨ＋）。
【００７２】
記載１２
４−クロロ−７−ヨウド−２−メチルキノリン（Ｄ１２）
クロロホルム（３０ｍｌ）中の７−ヨウド−２−メチルキノリン（Ｄ１１）（１．６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペル安息香酸（約５０％、２．４６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで再び抽出して、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、７−ヨウド−２−メチルキノリン−Ｎ−オキシドを橙色油として得、さらに精製することなく用いた。ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の７−ヨウド−２−メチルキノリン−Ｎ−オキシド（１．７０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０．６１ｍｌ、６．５６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、さらに１等量のＰＯＣｌ３を加えた。ついで、得られた混合物を、５０℃で１．５時間加熱し、さらに１等量のＰＯＣｌ３を加え、反応物を６０℃で２時間加熱した。この期間の後、反応混合物を室温に冷却し、氷／水（３００ｍｌ）に注ぎ、０．８８ＮＨ３で塩基性化し、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体（Ｄ１２）（４８５ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ２．７１（３Ｈ，ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
質量分析：Ｃ１０Ｈ７３５／３７ＣｌＩＮ計算値３０３／３０５；実測値３０４／３０６（ＭＨ＋）。
【００７３】
記載１３
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−７−ヨウド−２−メチルキノリン（Ｄ１３）
エタノール（２ｍｌ）中の４−クロロ−７−ヨウド−２−メチルキノリン（Ｄ１２）（４７５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３４８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で４時間密封容器中で加熱した。ついで、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中で分配した。水層をジクロロメタン（×２）で再び抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、標題化合物を黄色固体（Ｄ１３）（４８５ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ１．５０（９Ｈ，ｓ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）、３．１２−３．１４（４Ｈ，ｍ）、３．６８−３．７１（４Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｓ）、７．６６−７．６８（２Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
質量分析：Ｃ１９Ｈ２４ＩＮ３Ｏ２計算値４５３；実測値４５４（ＭＨ＋）。
【００７４】
記載１４
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−２−メチル−７−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１４）
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−７−ヨウド−２−メチルキノリン（Ｄ１３）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、フェニルスルフィン酸ナトリウム塩（１３２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下２０分間光を遮断して、一緒に撹拌した。ついで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、反応物を１２０℃で２４時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、水（６０ｍｌ）およびジクロロメタン（６０ｍｌ）間で分配した。水層を、ジクロロメタンで抽出し、合した有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、黄色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、標題化合物を灰白色固体（Ｄ１４）（６５ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ１．５０（９Ｈ，ｓ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）、３．１１−３．１４（４Ｈ，ｍ）、３．６８−３．７１（４Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、７．４８−７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．００−８．０７（３Ｈ，ｍ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
質量分析：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ計算値４６７；実測値４６８（ＭＨ＋）。
【００７５】
記載１５
８−ヨウド−４−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１５）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解したフェニルスルフィン酸ナトリウム塩（６２１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−８−ヨウドキノリン（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。ついで、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。ついで、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色固体（３０６ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．３９（１Ｈ，ｔ）、７．４９−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．９６−８．００（２Ｈ，ｍ）、８．２１−８．２３（１Ｈ，ｄ）、８．４０−８．４４（１Ｈ，ｄｄ）、８．６７−８．７１（１Ｈ，ｄｄ）、９．１９−９．２１（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１０ＩＮＳＯ２計算値３９５；実測値３９６（ＭＨ＋）。
【００７６】
記載１６
８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１６）
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で合し、４５分間超音波処理した。１−Ｂｏｃピペラジン（２３６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および８−ヨウド−４−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１５）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中に合し、得られた濃い赤色溶液に加えた。ついで、反応物を１００℃で１６時間加熱した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）間で分配した。有機層を除去し、水層を再びＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、１０％のクエン酸水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題生成物を黄色油（５１．２ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ）、３．２７−３．３１（４Ｈ，ｍ）、３−７１−３．７５（４Ｈ，ｍ）、７．１４−７．１５（１Ｈ，ｄｄ），７．４８−７．５９（４Ｈ，ｍ）、７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ）、８．１７−８．１９（１Ｈ，ｄ）、８．２２−８．２５（１Ｈ，ｄｄ）、９．０７−９．０９（１Ｈ，ｄ）．
ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３ＳＯ４計算値４５３；実測値４５４（ＭＨ＋）
【００７７】
記載１７
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニトロベンゼン（Ｄ１７）
１−フルオロ−ニトロベンゼン（１７．７ｍｌ、０．１６８ｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（１６ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４．３ｇ、０．１７６ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１４０ｍｌ）中に合し、１４０℃で１６時間加熱した。ついで、反応混合物を冷却し、水（３００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）間で分配した。水層を再びＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出し、合した有機物を水（６００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を暗橙色油（３５．３５ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．５６−２．６２（４Ｈ，ｍ）、３．０８−３．１０（４Ｈ，ｍ）、７．０２−７．０５（１Ｈ，ｔ）、７．１４−７．１６（１Ｈ，ｄｄ）、７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．７４−７．７７（１Ｈ，ｄｄ）。
【００７８】
記載１８
２−（４−トリフルオロアセチル−ピペラジン−１−イル）ニトロベンゼン（Ｄ１８）
α−クロロエチルクロロホルムメート（７．７ｍｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニトロベンゼン（Ｄ１７）（１０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、激しく撹拌しながら加えた。ついで、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１２．４ｍｌ）を加え、溶液を１時間還流した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中で１時間還流した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解した。ついで、溶液を、氷浴で冷却し、２，６−ルチジン（１２．２ｍｌ）を加えた。ついで、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の無水トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を滴下し、溶液を１６時間撹拌した。溶液を、１０％のクエン酸溶液（２×２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題生成物を橙色固体（３．４８ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．１１−３．１５（４Ｈ，ｍ）、３．７７−３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．８５−３．８８（２Ｈ，ｍ）、７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．５３−７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．８２−７．８４（１Ｈ，ｄｄ）
ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２計算値３０３；実測値３０４（ＭＨ＋）。
【００７９】
記載１９
２−（４−トリフルオロアセチル−ピペラジン−１−イル）アニリン（Ｄ１９）
２−（４−トリフルオロアセチル−ピペラジン−１−イル）ニトロベンゼン（Ｄ１８）（３．３４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下で溶解し、パラジウム（Ｃ担持１０％のＰｄペースト、３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、１気圧で１６時間水素化した。ついで、溶液をセライトにより濾過し、濃縮して、標題生成物を灰白色固体（２．９９ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．８４−２．８８（４Ｈ，ｂｓ）、３．３４（４Ｈ，ｂｓ）、５．１１（２Ｈ，ｂｓ）、６．５４−６．５８（１Ｈ，ｍ）、６．６９−６．７１（１Ｈ，ｍ）、６．８２−６．９２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ計算値２７３；実測値２７４（ＭＨ＋）。
【００８０】
記載２０
３−｛２−［４−トリフルオロアセチル−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ブト−２−エノン酸エチルエステル（Ｄ２０）
２−（４−トリフルオロアセチル−ピペラジン−１−イル）アニリン（Ｄ１９）（０．７７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、エチルアセトアセテート（０．３６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１７ｍｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中で撹拌し、ついで、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で還流した。溶媒を減圧下蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を無色の油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．３０（３Ｈ，ｔ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）、２．９４−２．９７（４Ｈ，ｍ）、３．８０−３．８２（２Ｈ，ｍ）、３．８９−３．９１（２Ｈ，ｍ）、４．１３−４．１８（２Ｈ，ｑ）、４．７３（１Ｈ，ｓ）、６．９９−７．１４（４Ｈ，ｍ）、１０．７０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３計算値３８５；実測値３８６（ＭＨ＋）。
【００８１】
記載２１
１，４−ジヒドロ−２−メチル−８−（４−トリフルオロアセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（Ｄ２１）
（３−｛２−［４−（トリフルオロアセチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ブト−２−エン酸エチルエステル（Ｄ２０）（１１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１ｍｌ）で３０分間還流した。ついで、溶液をＳｅｐ−Ｐａｋカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ついで、ＭｅＯＨ）により溶出して、標題生成物を褐色油（８４ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．０８（４Ｈ，ｂｓ）、３．２０（１Ｈ，ｂｓ）、３．６５（１Ｈ，ｂｓ）、４．１３（１Ｈ，ｂｓ）、４．６３（１Ｈ，ｂｓ）、６．１３−６．１４（１Ｈ，ｄ）、７．２４−７．３１（１Ｈ，ｍ）、７．４０−７．４３（１Ｈ，ｄｄ）、８．１３−８．１６（１Ｈ，ｄｄ）、９．０８（１Ｈ，ｂｓ）
ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２計算値３３９；実測値３４０（ＭＨ＋）。
【００８２】
記載２２
４−クロロ−２−メチル−８−（４−トリフルオロアセチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ２２）
１，４−ジヒドロ−２−メチル−８−（４−トリフルオロアセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（Ｄ２１）（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（２ｍｌ）中で２時間還流した。ついで、溶液を水（５ｍｌ）で希釈し、２ＭのＮＨ４ＯＨで塩基性化した。反応混合物をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題生成物を褐色油（８８ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７３（３Ｈ，ｓ）、３．４２−３．４９（４Ｈ，ｍ）、３．９３−３．９７（２Ｈ，ｍ）、４．０１−４．０５（２Ｈ，ｍ）、７．１３−７．１６（１Ｈ，ｄ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．４５−７．５２（１Ｈ，ｔ）、７．８７−７．９１（１Ｈ，ｄｄ）
ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ計算値３５７；実測値３５８（ＭＨ＋）。
【００８３】
記載２３
２−メチル−４−フェニルスルホニル−８−（４−トリフルオロアセチル−ピペラジン−１−イル）キノリン（Ｄ２３）
４−クロロ−２−メチル−８−（４−トリフルオロアセチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ２２）（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のフェニルスルフィン酸ナトリウム塩を加え、溶液を１００℃に１６時間加熱した。ついで、反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題生成物を褐色油（１０６．２ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．８６（３Ｈ，ｓ）、３．３９−３．４３（４Ｈ，ｍ）、３．９１−３．９３（２Ｈ，ｍ）、３．９９−４．０１（２Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．４４−７．５９（４Ｈ，ｍ）、７．９５−７．９６（２Ｈ，ｄ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．２０−８．２２（１Ｈ，ｄｄ）
ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ計算値４６３；実測値４６４（ＭＨ＋）。
【００８４】
実施例１
４−（３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン塩酸塩（Ｅ１）
３−フェニルスルホニル−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｄ４）（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）中に溶解し、６０℃で６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を白色固体（Ｅ１）（３９．８ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δＨ３．４８−３．５３（４Ｈ，ｍ）、４．０５−４．０８（４Ｈ，ｍ）、７．１８−７．２０（１Ｈ，ｄ）、７．５８−７．６９（３Ｈ，ｍ）、８．１２−８．１５（２Ｈ，ｍ）、８．２８−８．３０（１Ｈ，ｄ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）
質量分析：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ計算値３４２；実測値：３４３（ＭＨ＋）。
【００８５】
実施例２
４−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニル−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｅ２）
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−４−メチル−３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｄ５）を、４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）中に溶解し、６０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色固体（Ｅ２）（６．９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δＨ３．５３−３．５５（４Ｈ，ｍ）、４．０１−４．０４（４Ｈ，ｍ）、４．２８（３Ｈ，ｓ）、７．１８−７．２０（１Ｈ，ｄ）、７．６０−７．７５（３Ｈ，ｍ）、７．９８−８．００（２Ｈ，ｄ）、８．２７−８．２９（１Ｈ，ｄ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）
質量分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ計算値３５６；実測値３５７（ＭＨ＋）。
【００８６】
実施例３
１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｅ３）
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−１−メチル−３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｄ６）（５８．９ｍｇ）を、４ＭのＨＣｌ（６ｍｌ）中に溶解し、６０℃で６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、橙色油（Ｅ３）（５０．２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δＨ３．５４（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．７６（４Ｈ，ｂｒｓ）、４．２０（３Ｈ，ｓ）、７．４４−７．４６（１Ｈ，ｄ）、７．５６−７．６９（３Ｈ，ｍ）、８．１１−８．１４（２Ｈ，ｄ）、８．４７−８．４９（１Ｈ，ｄ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）
質量分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ計算値３５６；実測値３５７（ＭＨ＋）。
【００８７】
下記実施例（Ｅ４〜Ｅ５）を、実施例Ｅ１〜Ｅ３で用いたものと類似の方法を用いて調製した。
【００８８】
実施例４
１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−（２−フルオロフェニル）スルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｅ４）
質量分析：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２Ｓ計算値３７４；実測値３７５（ＭＨ＋）
【００８９】
実施例５
４−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−（２−フルオロフェニル）スルホニル−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｅ５）
質量分析：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２Ｓ計算値３７４；実測値３７５（ＭＨ＋）
【００９０】
実施例６
７−ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（Ｅ６）
４ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ１０）（５５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１時間加熱した。この期間後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を灰白色固体（Ｅ６）（５４ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ３．２５−３．２９（４Ｈ，ｍ）、３．６４−３．６８（４Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．５７−７．６７（３Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．００−８．０２（２Ｈ，ｍ）、８．４９（１Ｈ，ｍ）９．１７（２Ｈ，ｂｒｓ）
質量分析：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ計算値３４２；実測値３４３（ＭＨ＋）。
【００９１】
以下の実施例Ｅ７−Ｅ８を、実施例６に類似の方法で調製した：
【００９２】
実施例７
３−（２−フルオロフェニル）スルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（Ｅ７）
質量分析：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２Ｓ計算値３６０；実測値３６１（ＭＨ＋）
【００９３】
実施例８
３−（３−フルオロフェニル）スルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（Ｅ８）
質量分析：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２Ｓ計算値３６０；実測値３６１（ＭＨ＋）
【００９４】
実施例９
２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−７−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩（Ｅ９）
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−２−メチル−７−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１４）（６０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴下した。反応混合物を、１時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンおよび飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液間で分配した。水層を、ジクロロメタン（×２）で再び抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、無色の油を得た。この物質をジクロロメタン／ＭｅＯＨ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１．１等量の１ＭのＨＣｌで処理した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体（Ｅ９）（４５ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ２．６７（３Ｈ，ｓ）、３．３０−３．６０（８Ｈ，ｂｒｍ）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、７．６４−７．７５（４Ｈ，ｍ）、７．８９−７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、９．４５（２Ｈ，ｂｒｓ）
質量分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ計算値３５３；実測値３５４（ＭＨ＋）。
【００９５】
実施例１０
４−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｅ１０）
８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１６）（５１．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で１時間、２０％のトリフルオロ酢酸と撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）間で分配した。水層を再び抽出し、合した有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ｓｅｐ−ｐａｋクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＤＣＭ）により精製して、標題生成物を黄色固体（２５．７ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２５−３．２７（４Ｈ，ｍ）、３．３８−３．４０（４Ｈ，ｍ）、７．１８−７．１９（１Ｈ，ｄｄ）、７．５０−７．５９（４Ｈ，ｍ）、７．９７−７．９９（２Ｈ，ｄｄ）、８．１８−８．１９（１Ｈ，ｄ）、８．２１−８．２４（１Ｈ，ｄｄ）、９．０７−９．０８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３ＳＯ４計算値３５３；実測値３５４（ＭＨ＋）。
【００９６】
実施例１１
４−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（Ｅ１１）
４−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｅ１０）（２５．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、エーテル（８０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）中の１ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題生成物を橙色固体（２６．９ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ：δ３．７３（８Ｈ，ｂｓ）、７．５５−７．７５（５Ｈ，ｍ）、８．００−８．０２（２Ｈ，ｄ）、８．３８−８．３９（１Ｈ，ｄ）、８．５０−８．５２（１Ｈ，ｄ）、９．３５−９．３５（１Ｈ，ｄ）、１０．１５（２Ｈ，ｂｓ）。
【００９７】
実施例１２
２−メチル−４−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｅ１２）
２−メチル−４−フェニルスルホニル−８−（４−トリフルオロアセチル−ピペラジン−１−イル）キノリン（Ｄ２３）（１０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３を加え、溶液を９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）間で分配した。水層を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で再び抽出し、合した有機物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題生成物を橙色油（８８ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．８６（３Ｈ，ｓ）、３．１７−３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．３０−３．３４（４Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１４（１Ｈ，ｄｄ）、７．４０−７．５７（４Ｈ，ｍ）、７．９４−７．９７（２Ｈ，ｍ）、８．１０−８．１３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ計算値３６７；実測値３６８（ＭＨ＋）。
【００９８】
実施例１３
２−メチル−４−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン塩酸塩（Ｅ１３）
２−メチル−４−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｅ１２）（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の（０．２７４ｍｌ）１ＭのＨＣｌに加えた。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題生成物を褐色固体（９３ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０６（３Ｈ，ｓ）、３．９２（８Ｈ，ｂｓ）、７．５６−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．６４−７．７３（２Ｈ，ｍ）、８．００−８．０１（２Ｈ，ｄ）、８．２４（１Ｈ，ｂｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．５８−８．６０（１Ｈ，ｄ）、１０．３５（２Ｈ，ｂｓ）
ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ計算値３６７；実測値３６８（ＭＨ＋）。
【００９９】
実施例１４〜１６
実施例１４〜１６を、実施例１２と類似の方法で調製した。
【表１】
2005527542.tif 000018
【０１００】
薬理学的データ
化合物を、ＷＯ９８／２７０８１に概説された方法に従って試験した。
実施例Ｅ１〜Ｅ１６の化合物を試験し、５−ＨＴ６受容体に対する良好なアフィニティーを示し、ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体で、７．０より大きいｐＫｉ値を有していた。特に、実施例Ｅ６〜１６の化合物は、７．５より大きいｐＫｉ値を有し、実施例Ｅ９〜Ｅ１９は、８．５より大きいｐＫｉ値を有していた。
【国際調査報告】
2005527542.tif 000026
2005527542.tif 000027