(57)【要約】本発明は、β-ケトエステルをエナンチオ選択的に接触水素添加するための連続法であって、接触水素添加域を用意し、それをβ-ケトエステルの接触水素添加のために有効な温度および圧力条件下に維持し；接触水素添加域に、水素添加すべきβ-ケトエステルと、β-ケトエステルおよび水素のエナンチオ選択的水素添加のために有効な触媒とを含む基質を連続的に供給し；β-ケトエステルの少なくとも一部エナンチオ選択的な接触水素添加のために有効な滞留時間、水素添加域で、基質、触媒および水素を接触させ；(d)  水素添加域から、エナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステル、未反応β-ケトエステル、触媒および水素を含む反応生成物混合物を連続的に取り出し；(e)  分離域に反応生成物混合物を供給し、反応生成物混合物からエナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステルの少なくとも幾分かを分離し；(f)  生成物として分離されたエナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステルを取り出し；(g)  場合によっては、分離域からの残留物質の少なくとも一部を水素添加域に供給してもよい；各工程を含む方法に係る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
β-ケトエステルをエナンチオ選択的に接触水素添加するための連続法であって、
(a)  接触水素添加域を用意し、それをβ-ケトエステルの接触水素添加のために有効な温度および圧力の条件下に維持し；
(b)  接触水素添加域に、水素添加すべきβ-ケトエステルと、β-ケトエステルおよび水素のエナンチオ選択的水素添加のために有効な触媒とを含む基質を連続的に供給し；
(c)  β-ケトエステルの少なくとも一部エナンチオ選択的な接触水素添加のために有効な滞留時間、水素添加域で、基質、触媒および水素を接触させ；
(d)  水素添加域から、エナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステル、未反応β-ケトエステル、触媒および水素を含む反応生成物混合物を連続的に取り出し；
(e)  分離域に反応生成物混合物を供給し、反応生成物混合物からエナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステルの少なくとも幾分かを分離し；
(f)  生成物として分離されたエナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステルを取り出し；
(g)  場合によっては、残留物質の少なくとも一部を分離域から水素添加域に供給してもよい；
各工程を含む方法。
【請求項２】
水素添加域が、少なくとも約75バールの圧力に維持される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
水素添加域が、約100〜約150バールの圧力条件下に維持される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
水素添加域での滞留時間が、約30分未満である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
水素添加域での滞留時間が、約15分未満である、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
水素添加域が、少なくとも約75℃の温度に維持される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
水素添加域が、約100〜約150℃の温度に維持される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
水素添加域での基質/触媒モル比が、少なくとも約15,000：1である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
生成物におけるエナンチオマー過剰が、約95%より大である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
β-ケトエステルが、好ましくは、式(2)：
【化１】
2005526132.tif 000004
〔式中、R、R’およびXは、水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキルもしくはアルカリール基または置換されていてもよいシクロアルキル基から独立に選択され；Xは、あるいは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート、スルホネートエステル、テトラアルキルアンモニウムおよびその他の適当な脱離基から選択されてもよく；または、X=Rであり；
nは、1〜4である。〕
を有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
触媒が、BINAPまたはその他のビスアリールビスホスフィン基体のリガンド触媒である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、β-ケトエステルの接触不斉水素添加のための方法に関する。
有用な医薬中間体は、β-ケトエステルのエナンチオ選択的な水素添加によって形成することができる。水素添加は、ハロゲン含有BINAP-Ru(II)錯体によって触媒される(Tetrahedron Letters, Vol. 32 No.33, pp4163-4166, 1991)。BINAPリガンド(2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチルは、式(1)：
【０００２】
【化１】
2005526132.tif 000002
【０００３】
を有する。
U.S.特許No.6162951は、不斉水素添加反応を触媒するのに使用するのに適したBINAP触媒の製造方法を開示している。エチル4-クロロアセトアセテートのエナンチオ選択的な水素添加におけるRu（OCOCH3）2〔{S}-BINAP〕の使用は、Kitamura et alによりTetrahedron Letters, Vol. 29 No13, pp1555-1556，1988にて報告されている。Kitamura et alは、反応(スキームA)が5分以内に進行し、エナンチオマー過剰97%で(R)-アルコールを与えることを報告している。
【０００４】
同反応は、Pavlov et alによりRussian Chemical Bulletin, Vo.49，No.4，April，2000，pp728-731にても研究されている。Pavlov et alは、溶剤の性質、反応温度、圧力、酸の添加、収率に及ぼす試薬の比率および反応生成物のエナンチオマー濃縮（enrichment）の度合いの効果を研究している。
【０００５】
1,3-ジカルボニル系のルテニウム-ビアリ−ルビスホスフィン触媒による還元についての実質的な報告は、AgerおよびLanemanにより、Tetrahedron，Asymmetry，Vol.8，No.20，pp3327-3355，1997に報告されている。
【０００６】
EP-A-0295109は、触媒としてルテニウム光学活性ホスフィン錯体の存在でのβ-ケト酸誘導体を対称的に水素添加する工程を含む光学活性アルコールを製造するための方法を教示している。生ずるアルコールは、高い光学純度を有すると言われている。対称水素添加反応およびそのための触媒のその他の例は、米国特許Nos.5198561、4739085、4962242、5198562，4691037、4954644および4994590にて開示されている。
【０００７】
β-ケトエステルのエナンチオ選択的な水素添加は、広く研究されているものの、満足する商業的な開発は、これまでに、存在しない。特に、これらの従来技術の研究は、高圧および高温を必要とする実験室規模でのバッチ処理技術に大部分焦点が当てられ、商業的な規模で実施不能なものである。また、従来技術の方法は、良好なエナンチオ選択性を達成するためには、低い基質対触媒比(典型的には、2,000〜10,000：1)を必要とする。BINAPまたはその他のビスアリールビスホスフィン基体のリガンド触媒は、高価であり、これらの方法にては極めてコストが高いことが多い。低い基質対触媒の比では、方法は、経済的でないことが多い。このような方法の1つは、WO-A-00/29370に記載されている。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、β-ケトエステルのエナンチオ選択的な水素添加のための商業的に満足する方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、連続的に運転することのできるこのような方法を提供することである。
【０００９】
本発明に従えば、β-ケトエステルをエナンチオ選択的に接触水素添加するための連続法であって、
(a)  接触水素添加域を用意し、それをβ-ケトエステルの接触水素添加のために有効な温度および圧力の条件下に維持し；
(b)  接触水素添加域に、水素添加すべきβ-ケトエステルと、β-ケトエステルおよび水素のエナンチオ選択的水素添加のために有効な触媒とを含む基質を連続的に供給し；
(c)  β-ケトエステルの少なくとも一部エナンチオ選択的な接触水素添加のために有効な滞留時間、水素添加域で、基質、触媒および水素を接触させ；
(d)  水素添加域から、エナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステル、未反応β-ケトエステル、触媒および水素を含む反応生成物混合物を連続的に取り出し；
(e)  分離域に反応生成物混合物を供給し、反応生成物混合物からエナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステルの少なくとも幾分かを分離し；
(f)  生成物として分離されたエナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステルを取り出し；
(g)  場合によっては、残留物質の少なくとも一部を分離域から水素添加域に供給してもよい；
各工程を含む方法が提供される。
【００１０】
好ましくは、水素添加域は、少なくとも約75バール、さらに好ましくは、少なくとも約90バール、なおさらに好ましくは、約100バールの圧力に維持される。本発明に従う1つの好ましい方法にて、水素添加域は、約100〜約150バールの条件下に維持される。
【００１１】
接触水素添加域は、好ましくは、少なくとも約75℃、さらに好ましくは、少なくとも約90℃、なおさらに好ましくは、少なくとも約100℃の温度に維持される。本発明に従う1つの好ましい方法にて、接触水素添加域は、約100〜約150℃の温度に維持される。
【００１２】
本発明の方法は、溶剤なしでも操作することができる。しかし、本発明に従うある方法にては、溶剤を使用してもよい。例えば、溶剤は、メタノール、エタノール/ジクロロメタンまたはこのような溶剤の混合物、例えば、メタノール/ジクロロメタンから選択してもよい。好ましい溶剤は、エタノールである。β-ケトエステルは、好ましくは、4-クロロアセトアセテートであるが、式(2)：
【００１３】
【化２】
2005526132.tif 000003
【００１４】
〔式中、X、RおよびRは、水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキルもしくはアルカリール基または置換されていてもよいシクロアルキル基から独立に選択され；Xは、あるいは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート、スルホネートエステル、テトラアルキルアンモニウムおよびその他の適当な脱離基から選択されてもよく；
nは、1〜4である。〕
を有するのが適している。
【００１５】
β-ケトエステルは、1〜4個のケト基を有してもよく、例えば、β,δ-ジケトエステルであってもよい。
触媒は、β-ケトエステルのエンチオ選択的な水素添加のために有効ないずれの触媒であってもよいが、好ましくは、BINAP；または、その他のビスアリールビスホスフィン基体のリガンド触媒、例えば、〔NH2Et2〕+〔RuCl{p-MeO-BINAP}2{μ-Cl}3〕-、〔NH2Et2〕+RuCl(p-MeO-BINAP)2(μ-Cl)3〕、〔RuI(p-シメン)(p-MeO-BINAP〕、〔RuI(p-シメン)(p-Tol-BINAP)〕I、〔RuI(p-シメン)(m-Tol-BINAP〕I、〔RuI(p-シメン)(3,5-（ｔ-Bu）2-BINAP〕I、〔RuI(p-シメン)(p-Cl-BINAP)〕I、〔RuI(p-シメン)(p-F-BINAP)〕I、〔RuI(p-シメン)(3,5-(Me)2-BINAP〕I、〔RuI(p-シメン)(H8-BINAP)〕I、〔RuI(p-シメン)(BIMOP)〕I、〔RuI(p-シメン)(FUMOP)〕I、〔RuI(p-シメン)(BIFUP)〕I、〔RuI(p-シメン)(BIPHEM)〕I、〔RuI(p-シメン)(MeOI-BIPHEP〕I、〔RuCl2(テトラMe-BITIANP)(DMF)ｎ〕、〔RuCl2(BITIANP)(DMF)n〕、〔RuBr2(BIPHEMP）〕、〔RuBr2(MeO-BIPHEMP)〕、〔RuCl2(BINAP)〕2(MeCN)、〔RuCl2(p-TolBINAP)〕2(MeCN)、〔RuCl2(MeO-BIPHEP)〕2(MeCN)、〔RuCl2(BIPHEP)〕2(MeCN)、〔RuCl2(BIPHEMP)〕2もしくは〔Ru（η3-2-Ｍｅ−アリル）2〕（MeO-BIPHEP）〕またはそれらの2つ以上の組み合わせである。
【００１６】
本発明の方法は、スタチン薬(Statin drugs)、例えば、アトルバスタチン(Lipitor)、フラバスタチン(Lescol)およびロスバスタチン(Crestor)を製造するために使用することのできる中間体化合物を製造するために特に有用である。このような薬剤にて不斉ユニットを製造するための既存の方法は、例えば、WO-A-98/04543、US529239およびUS6114566に記載されている。
【００１７】
好ましくは、水素添加域での滞留時間は、約30分未満、さらに好ましくは、約15分未満、なおさらに好ましくは、約10分未満、最も好ましくは、約5分未満である。
本発明者らは、反応速度がβ-ケトエステルの選択的な接触水素添加にて基本的な役割を演ずることを発見した。長い反応時間は、触媒の性能に悪影響を及ぼしかねない基質の酸不純物への分解をもたらし、エナンチオ選択性を乏しくし、基質対触媒比を低下させ、その化学反応にて所望されない不純物の形成をもたらす。過剰の水素および/または反応時間の遅延もまた触媒をTu0へと分解し、これは、さらに、アキラルな還元を促進し、低いエンチオ選択性および低い基質対触媒比を生ずる。
【００１８】
不斉還元の化学は、水素が反応へ供される速度によって制限される。水素の反応への迅速な供与は、生成物の質の改善、エナンチオ選択性の改善および有意に高い基質対触媒比を生ずる。したがって、高圧/高温で操作することが望まれることが多い。
【００１９】
本発明に従う連続法の採用を通じて、反応条件および試薬の化学量論量は、従来技術のバッチ法に優り有意な利点を提供するように注意深く制御することができる。
これは、少なくとも商業的な規模での処理にてこれまで実施可能であったよりも、よりエナンチオマー過剰で、より高い基質対触媒比とともに、より高い収率でより高い質の生成物を提供することができる(本発明に従う)方法をもたらす。
【００２０】
不斉水素添加されるβ-ケトエステルの製造にて鍵となる要件は、所望されるエナンチオマーの生成が所望されないエナンチオマーよりも多い、いわゆる“エナンチオマー過剰”である。本発明の方法にて、生成物におけるエナンチオマー過剰は、好ましくは、約95%より大、さらに好ましくは、約96%より大、なおさらに好ましくは、約97%より大、最も好ましくは、約98%より大、例えば、約99%以上である。
【００２１】
本発明の方法にて、水素添加域での基質/触媒モル比は、好ましくは、少なくとも約15,000：1、さらに好ましくは、少なくとも約20,000：1、なおさらに好ましくは、少なくとも約30,000：1、最も好ましくは、少なくとも約40,000：1、例えば、50,000：1以上である。約65,000：1までの基質/触媒モル比またはそれより高くてさせ、本発明の方法にては考えに入れてもよい。
【００２２】
さて、本発明の方法を、添付の図面を参考としながら、さらに詳しく説明しよう。
図1を参照すると、接触水素添加反応器1があり、反応器1は、この配置にて、ハスタロイ構造を有す。反応器1は、β-ケトエステルのエナンチオ選択的な接触水素添加に有効な温度に反応器を維持するために加熱コイル2で取り囲まれている。
【００２３】
本発明の方法にて、基質は、導管3、流量制御器4および反応器1への導管5および6を介して供給される。導管6の流は、導管7、流量制御器8および導管9および10を介して来る触媒流により；および、導管11、流量制御器12および導管13および14を介して来る水素含有流により合流される。
【００２４】
この例にて、基質は、エチル4-クロロアセトアセテートであり、触媒は、R-〔RuCl2{BINAP}〕nであり、導管11、13、14、10および6に供給される水素含有流は、100バールで反応器1内の水素の分圧を維持するのに十分な分圧で供給される。反応器1は、100℃の温度に維持される。
【００２５】
出発物質は、反応器1へ連続的に供給され、反応器1内の滞留時間は、エチル4-クロロアセトアセテートの(S)-エチル4-クロロ-3-ヒドロキシブチレートへの水素添加を達成するのに十分である。反応生成物混合物は、反応器1から導管15に連続的に取り出され、導管16を通して分離タンク17へと到る。水素圧は、導管18に放出され、圧力制御バルブ19を通って、所望されないガス状の廃棄生成物とともに放出される。反応生成物混合物は、導管20に行き、反応器が差し込みフロー反応器(plugged flow reactor)として操作される時、バルブ21aがこの配置で閉じられるであろうから、導管20aに回収される。反応器を連続ループ反応器として操作する時、反応生成物混合物は、導管21を通過し、開放バルブ21aおよびリサイクルポンプ22を通り、導管23、24および25内の導管14へとリサイクルされる。生成物は、導管26にて抽出される。
【００２６】
プラント、配管、制御バルブ、ポンプ、放出バルブ、流量制御器および示したその他の標準設備単位の配置は、単なる例として示したと理解されるべきであり、本発明の方法は、図1に示したプラントのスキーム配置に限定されるものではない。
【００２７】
図1に示したプラントは、以下の実施例にて記載する連続水素添加法で使用した。
実施例1  (比較例)
600mlのステンレススチール製のパール反応器に、エタノール(340ml)とエチル-4-クロロアセトアセテート(53g)を装填した。反応器攪拌機を始動させ、速度を600rpmに設定した。窒素を使用して反応器を7バールに加圧し、攪拌を5分間継続した。5分後、反応器を周囲圧力まで緩やかにガス抜きし、加圧/脱圧サイクリルを合計5回繰返して、溶解された酸素を完全に除去した。最後のサイクリルの終了時に、反応器設定点温度を95℃に調整した。(R)-〔RuCl2（BINAP）〕n触媒を正確に(23mg)触媒移動容器に秤取し、その容器を、ついで、窒素を使用して5分間パージした。脱酸素化(deoxygenated)溶剤を使用して、触媒を移動容器からパール反応器に取り付けた100mlのステンレススチール注入ボンベにフラッシュした。パール反応器温度が95℃と100℃との間にある時、水素を使用して注入ボンベを100バールまで加圧した。ついで、適当なバルブを開いて、触媒混合物と水素とを反応器へと移した。反応器の内容物は、600rpmで30分間攪拌してから、30℃未満まで冷却した。反応器は、ついで、緩やかに、周囲圧力までガス抜きした。反応器内容物を1リットルのロータリーフィルムエバポレータフラスコへと移し、減圧を印加し、加熱水浴を使用することにより、混合物を蒸発させて恒量とした。残渣を減圧下ポット蒸留に賦すと、>98％収率、>98％純度および94%エナンチオマー過剰でエチル(S)-(−)-４-クロロ3-ヒドロキシブチレートの透明無色のオイル状液体生成物を与えた。
【００２８】
実施例2
供給タンクに3.6リットルのエタノール溶剤を装填した。溶剤を、窒素で7バールに加圧し、ついで、ニードルバルブを介して制御された速度で脱圧しつつ、噴霧ノズルを介してそれをポンプ輸送することにより、溶剤を脱酸素化した。加圧/脱圧サイクルを3回繰返し、PLC基体制御系を使用して、全プロセスを自動化した。同様に、第2の供給タンクにエチル-４-クロロアセトアセテート(3.6L)を装填し、上記したそれと同じプロトコルを使用して脱酸素化した。触媒(R)-〔RuCl2（BINAP）〕n(149mg)を移動容器に装填し、窒素を使用してその容器をパージしてから、触媒を溶剤供給タンクに移した。触媒溶液は、濃度52.2mg/Kgを有した。
【００２９】
2つの供給系を2つの高圧ポンプを介して連続水素添加反応器系に結合した。連続水素添加反応器系は、ハスタロイ276で構築し、多数のインライン静電ミキサーにより構成され、滞留時間30〜35秒を生じた。静電ミキサーは、また、プロセス流の良好な混合および水素の迅速な吸収を確実にした。反応器系は、プラグフロー反応器(PFR，バルブ閉鎖した)または連続ループ反応器(CLR，バルブ開放)のいずれかのように操作可能なリサイクルポンプおよびインラインバルブを備えていた。系は、ガス/液体分離機を備え、分離機内の液体レベルは、示差圧力センサを使用して制御され、これは、順に、出口流量制御バルブを作動した。反応器系は、PLC基体の制御系を使用して制御した。水素添加反応器は、水素を使用して加圧され、その圧力は、2.7g/時の速度でマス流量制御器を介して水素を継続的に供給することによって90〜100バールに維持した。プロセス温度が102℃〜105℃に維持されるように、ポンプを使用して、熱交換機に反応液を通した。
【００３０】
上記系は、プラグフロー反応器として操作した。エチル-４-クロロアセトアセテートの流速は、2.6ml/分に設定し、触媒溶液の流速は、8.9ml/分に設定した。これらの流は、プロセス濃度30%w/wおよび基質対触媒比20,000：1を生じた。
【００３１】
一連の連続試験を通して、各々は、4〜8時間で異なっていたが、反応器は、一貫して、>99％エチル-４-クロロアセトアセテートを（Ｓ）-エチル-４-ヒドロキシブチレートへと変換させ、これは、蒸発による溶剤の除去後単離され、化学的な収率>98％およびエナンチオマー過剰98〜99%を生じた。
【００３２】
実施例3
反応器を連続ループ反応器として操作した以外は、反応器は、実施例2におけるように設定した。エチル-４-クロロアセトアセテートの流速は、2.55ml/分に設定し、エタノール触媒溶液の流速は、触媒濃度45.8mg/kgで6.60ml/分に設定した。これらの流は、プロセス濃度37%w/wおよび基質対触媒比65,000：1を生じた。
【００３３】
一連の連続試験を通して、各々は、4〜8時間変化させ、反応器は、一貫して、>99％エチル-４-クロロアセトアセテートを（Ｓ）-エチル-４-ヒドロキシブチレートへと変換させ、これは、蒸発による溶剤の除去後単離され、化学的な収率>98％およびエナンチオマー過剰98〜99%を生じた。
【００３４】
実施例4  (比較例)
600mlのステンレススチール製のパール反応器に、エタノール(340ml)と6-クロロ-3,5-ジオキソ-ヘキサン酸t-ブチルエステル(76g)を装填した。反応器攪拌機を始動させ、速度を600rpmに設定した。窒素を使用して反応器を7バールに加圧し、攪拌を5分間継続した。5分後、反応器を周囲圧力まで緩やかにガス抜きし、加圧/脱圧サイクルを合計5回繰返して、溶解された酸素を完全に除去させた。最後のサイクルの終了時に、反応器設定点温度を95℃に調整した。(R)-〔RuCl2（BINAP）〕n触媒を正確に(23mg)触媒移動容器に秤取し、その容器を、ついで、窒素を使用して5分間パージした。脱酸素化(deoxygenated)溶剤を使用して、触媒を移動容器からパール反応器に取り付けた100mlのステンレススチール注入ボンベにフラッシュした。パール反応器温度が95℃と100℃との間にある時、水素を使用して注入ボンブを100バールまで加圧した。ついで、適当なバルブを開いて、触媒混合物と水素とを反応器へと移した。反応器の内容物は、600rpmで40〜45分間攪拌してから、30℃未満まで冷却した。反応器は、ついで、緩やかに、周囲圧力までガス抜きした。反応器内容物を1リットルのロータリーフィルムエバポレータフラスコへと移し、減圧を印加し、加熱水浴を使用することにより、混合物を蒸発させて恒量とした。残渣を減圧下ポット蒸留に賦すと、>95％収率、>90％純度および93%エナンチオマー過剰で３R,5S-６-クロロ3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸ｔ−ブチルエステルの透明無色のオイル状液体生成物を与えた。
【００３５】
実施例5
供給タンクに3.6リットルのエタノール溶剤を装填した。溶剤を、窒素で7バールに加圧し、ついで、ニードルバルブを介して制御された速度で脱圧しつつ、噴霧ノズルを介してそれをポンプ輸送することにより、溶剤を脱酸素化した。加圧/脱圧サイクルを3回繰返し、PLC基体制御系を使用して、全プロセスを自動化した。同様に、第2の供給タンクに6-クロロ-3,5-ジオキソ-ヘキサン酸t-ブチルエステル(3.6L)を装填し、上記したそれと同じプロトコルを使用して脱酸素化した。触媒(R)-〔RuCl2（BINAP）〕n(150mg)を移動容器に装填し、窒素を使用して容器をパージしてから、触媒を溶剤供給タンクに移した。触媒溶液は、濃度52.6mg/Kgを有した。
【００３６】
2つの供給系を2つの高圧ポンプを介して連続水素添加反応器系に結合した。連続水素添加反応器系は、ハスタロイ276で構築し、多数のインライン静電ミキサーにより構成され、滞留時間30〜35秒を生じた。静電ミキサーは、また、プロセス流の良好な混合および水素の迅速な吸収を確実にした。反応器系は、プラグフロー反応器(PFR，バルブ閉鎖した)または連続ループ反応器(CLR，バルブ開放)のいずれかのように操作可能なリサイクルポンプおよびインラインバルブを備えていた。系は、ガス/液体分離機を備え、分離機内の液体レベルは、示差圧力センサを使用して制御され、これは、順に、出口流量制御バルブを作動した。反応器系は、PLC基体の制御系を使用して制御した。水素添加反応器は、水素を使用して加圧され、その圧力は、2.7g/時の速度でマス流量制御器を介して水素を継続的に供給することによって90〜100バールに維持した。プロセス温度が102℃〜105℃に維持されるように、ポンプを使用して、熱交換機に反応液を通した。
【００３７】
上記系は、プラグフロー反応器として操作した。6-クロロ-3,5-ジオキソ-ヘキサン酸t-ブチルエステルの流速は、3.7ml/分に設定し、触媒溶液の流速は、9.0ml/分に設定した。これらの流は、プロセス濃度30%w/wおよび基質対触媒比20,000：1を生じた。
【００３８】
一連の連続試験を通して、各々は、4〜8時間で異なっていたが、反応器は、一貫して、>90％6-クロロ-3,5-ジオキソ-ヘキサン酸t-ブチルエステルを3R,5S-6-クロロ-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸t-ブチルエステルへと変換させ、これは、蒸発による溶剤の除去後単離され、化学的な収率>95％およびエナンチオマー過剰97〜98%を生じた。
【００３９】
実施例6
反応器を連続ループ反応器として操作した以外は、反応器は、実施例5のように設定した。6-クロロ-3,5-ジオキソ-ヘキサン酸t-ブチルエステルの流速は、3.7ml/分に設定し、エタノール触媒溶液の流速は、触媒濃度46.7mg/kgで6.73ml/分に設定した。これらの流は、プロセス濃度37%w/wおよび基質対触媒比65,000：1を生じた。
【００４０】
一連の連続試験を通して、各々は、4〜8時間で異なっていたが、反応器は、一貫して、>95％６−クロロ−3,5−ジオキソ−ヘキサン酸t-ブチルエステルを3R,5S-6-クロロ-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸t-ブチルエステルへと変換させ、これは、蒸発による溶剤の除去後単離され、化学的な収率>95％およびエナンチオマー過剰97〜98%を生じた。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、本発明の方法に従い操作するために構築および配列した簡略化したプラントの略図を表す。
【図１】
2005526132.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成16年2月16日(2004.2.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
β-ケトエステルをエナンチオ選択的に接触水素添加するための連続法であって、
(a)  接触水素添加域を用意し、それをβ-ケトエステルの接触水素添加のために有効な温度および圧力の条件下に維持し；
(b)  接触水素添加域に、水素添加すべきβ-ケトエステルと、β-ケトエステルおよび水素のエナンチオ選択的水素添加のために有効な触媒とを含む基質を連続的に供給し；
(c)  β-ケトエステルの少なくとも一部エナンチオ選択的な接触水素添加のために有効な滞留時間、水素添加域で、基質、触媒および水素を接触させ、水素添加域での基質/触媒モル比が、少なくとも約15,000：1であり；
(d)  水素添加域から、エナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステル、未反応β-ケトエステル、触媒および水素を含む反応生成物混合物を連続的に取り出し；
(e)  分離域に反応生成物混合物を供給し、反応生成物混合物からエナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステルの少なくとも幾分かを分離し；
(f)  生成物として分離されたエナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステルを取り出し；
(g)  場合によっては、残留物質の少なくとも一部を分離域から水素添加域に供給してもよい；
各工程を含む方法。
【請求項２】
水素添加域が、少なくとも約75バールの圧力に維持される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
水素添加域が、約100〜約150バールの圧力条件下に維持される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
水素添加域での滞留時間が、約30分未満である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
水素添加域での滞留時間が、約15分未満である、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
水素添加域が、少なくとも約75℃の温度に維持される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
水素添加域が、約100〜約150℃の温度に維持される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
β-ケトエステルが、好ましくは、式(2)：
【化１】
2005526132.tif 000006
〔式中、R、R’およびXは、水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキルもしくはアルカリール基または置換されていてもよいシクロアルキル基から独立に選択され；Xは、あるいは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート、スルホネートエステル、テトラアルキルアンモニウムおよびその他の適当な脱離基から選択されてもよく；または、X=Rであり；
nは、1〜4である。〕
を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
触媒が、BINAPまたはその他のビスアリールビスホスフィン基体のリガンド触媒である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【国際調査報告】
2005526132.tif 000007
2005526132.tif 000008
2005526132.tif 000009