(57)【要約】  感染患者のB型肝炎ウィルス感染症を治療するための経口投与用の2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリン(LY582563)を含む薬学的に許容される組成物が提供される。この組成物は、単位投与当り前記プリンを約2.5〜約20mg含む単位投与形態である。この組成物は、経口投与するように適合され、好ましくは錠剤またはカプセル剤の形態であり、1回または複数回投与量で投与できる。ただし、前記プリンの合計1日投与量は、1日当り患者1人当り約2.5mg〜約20mgである。これらの組成物は、慢性HBV感染症のヒト患者の血漿HBV・DNA量を下げ、またはB型肝炎ウィルスによって引き起こされた症状、状態、もしくは障害を回復させるのに特に有利である。
2005511749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
投与単位当り約2.5mg〜約20mgの2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリン、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、投与単位形態の経口投与用の医薬組成物
【請求項２】
錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリンが、投与単位当り約2.5mg、約5mg、約10mg、約15mg、または約20mgの量で存在する、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
B型肝炎ウィルス感染症に罹患しているヒト患者を治療する医薬を調製するための2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリンの使用であって、前記医薬が経口投与用に調製され、また前記医薬が投与単位形態であって、投与単位当り約2.5mg〜約20mgの前記プリンを含む使用。
【請求項５】
前記医薬が、錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項4に記載の使用。
【請求項６】
前記2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリンが、投与単位当り約2.5mg、約5mg、約10mg、約15mg、または約20mgの量で存在する、請求項4または5に記載の使用。
【請求項７】
B型肝炎ウィルス感染症に罹患しているヒト患者を治療する方法であって、前記患者に2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリンを1日当り前記プリン約2.5mg〜約20mgの合計量で投与することを含む方法。
【請求項８】
前記2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリンが、前記プリンを投与する前の前記患者の血漿HBV・DNA量と比べて前記患者の血漿HBV・DNA量を下げるのに十分な期間、前記患者に投与される、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記患者の前記血漿HBV・DNA量が、前記プリンを投与する前の患者の血漿HBV・DNA量と比べて少なくとも約104コピー/mLまで下げられる、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリンが、前記患者の前記B型肝炎ウィルスによって引き起こされた徴候、症状、状態、または障害を回復させるのに十分な期間、前記患者に投与される、請求項7に記載の方法。
【請求項１１】
前記徴候、症状、状態、または障害が、肝線維症、肝硬変、炎症性肝疾患、および肝癌からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
前記2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリンが、薬学的に許容される経口組成物の形態で前記患者に投与される、請求項7から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬学的に許容される経口組成物が、錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記期間が、数日、数週間、数カ月、または数年である、請求項8から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリンが、前記患者に1日当り約2.5mg、約5mg、約10mg、約15mg、または約20mgの合計量で投与される、請求項7から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリンの前記合計量が、1回投与量、または合計で1日当りの前記合計量になる分割投与量で投与される、請求項7から15のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト患者のB型肝炎ウィルス(HBV)感染症を治療するための2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリン(LY582563)の投与に対する新規な投与量および投薬計画に関する。本発明は、HBVに感染した患者の血漿HBV・DNA量を下げ、ヒトのHBV感染症に関連する症状、状態、または障害を回復させるのに特に有利である。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、2001年12月7日に出願した米国特許仮出願第60/338,242号、2002年4月11日に出願した第60/372,013号、および2002年5月16日に出願した第60/381,123号の優先権の恩典を主張するものであり、これらの各内容は全て参照により本明細書中に引用されるものとする。
【０００３】
B型肝炎は、ヘパドナウィルス科の部分的二本鎖DNAウィルスであるB型肝炎ウィルスに感染することによって引き起こされ、場合により致死的な肝疾患である。世界中でおよそ3億5千万人がHBVに慢性感染しており、HBV誘発性の肝硬変または肝臓癌の直接の結果として毎年約100万人が死亡していると推定されている。
【０００４】
HBVは、肝臓中で複製され、肝線維症、肝硬変、炎症性肝疾患および肝癌を含む急性および慢性肝疾患をもたらす肝親和性ウィルスであり、これらの一部の患者では死に至る可能性がある(W.K.Joklik、Virology、第3版、Appleton & Lange、Norwalk、Conneticut、1988年)。このウィルスは血液由来の病原体であり、感染性体液にさらされることによってヒト免疫不全症(HIV)と同様の形式で伝染する。しかし、HBVは、HIVよりはるかに感染しやすい。有効なワクチンが入手可能であるが、ウィルスの既感染者には治療価値がない。慢性感染者の15〜20％が、HBV感染から肝硬変または別の慢性障害を発症すると推測されている。代償性肝硬変の患者の場合、生存率は5年後84％で、10年後68％である。非代償性肝硬変のキャリヤでは、5年生存率はわずか14％である(Lokら(2001年)Hepatology  34:1225〜1241頁)。
【０００５】
α-インターフェロン療法は、当面の間、慢性B型肝炎の治療に利用可能である。しかし、これが有効な患者は40％未満であり、インフルエンザ様症状、体重減少、うつ病、および血球減少などの、投与量を制限させる副作用がある。ラミブジンおよびアデフォビルは、HBV治療のために使用される現在開発中の新規化合物である。不運なことに、4年後に最大70％の患者で発生するラミブジン耐性ウィルスの出現が認められている。従って、改良された有効な抗HBV抗肝炎療法の開発が必要かつ最優先課題である(Locarniniら(1996年)Antiviral Chemistry & Chemotherapy  7(2):53〜64頁)。
【０００６】
LY582563(2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリン)は、最近発見されたホスホネートヌクレオチド類似体であり、抗HBV薬として現在開発中である(米国特許第5,840,716号を参照)。LY582563は、改良された経口吸収および抗ウィルス活性を有する9-[2-(ホスホニルメトキシ)エチル]アデニン(PMEA;アデフォビル)の誘導体である。In vitroにおいて、LY582563は、HBVに対してラミブジンまたはPMEAよりも高い活性を示す。HBV感染症の治療におけるLY582563の薬効の一部は既知であるが、この薬剤を用いた治療の最適化は、かなりの治療価値を有している。
【０００７】
【特許文献１】米国特許仮出願第60/338,242号
【特許文献２】米国特許仮出願第60/372,013号
【特許文献３】米国特許仮出願第60/381,123号
【特許文献４】米国特許第5,840,716号
【非特許文献１】W.K.Joklik、Virology、第3版、Appleton & Lange、Norwalk、Conneticut、1988年
【非特許文献２】Lokら(2001年)Hepatology  34:1225〜1241頁
【非特許文献３】Locarniniら(1996年)Antiviral Chemistry & Chemotherapy  7(2):53〜64頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
即ち、本発明は、LY582563を含む新規な医薬組成物、ならびにHBV感染患者を治療するためのLY582563の投与に対する最適な投薬計画を含めた、ヒトのHBV感染症を治療する新規な方法を対象とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
即ち、第1の態様では、本発明は、投与単位当り約2.5mg〜約20mgの2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリン、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、投与単位形態の経口投与用の医薬組成物を提供する。
【００１０】
本組成物は、前記プリンを投与単位当り約2.5mg、約5mg、約10mg、約15mg、または約20mgの量で、あるいは投与単位当り約5mg〜約10mg、または約7.5mg〜約10mgの量で含有する錠剤またはカプセル剤の形態とすることができる。各場合において、これらの範囲の上限は、投与単位当り約12または約12.5mgに広げてもよい。
【００１１】
別の態様では、本発明は、B型肝炎ウィルス感染症に罹患しているヒト患者を治療する医薬を調製するための2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリンの使用であって、前記医薬が経口投与用に調製され、また前記医薬が投与単位形態であって、投与単位当り約2.5mg〜約20mgの前記プリンを含む、使用を提供する。
【００１２】
本医薬は、前記プリンを投与単位当り約2.5mg、約5mg、約10mg、約15mg、または約20mgの量で、あるいは投与単位当り約5mg〜約10mg、または約7.5mg〜約10mgの量で含有する錠剤またはカプセル剤の形態とすることができる。各場合において、これらの範囲の上限は、投与単位当り約12または約12.5mgに広げてもよい。
【００１３】
別の態様では、本発明は、B型肝炎ウィルス感染症に罹患しているヒト患者を治療するための、前記患者に2-アミノ-9-[2-[ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホニルメトキシ]エチル]-6-(4-メトキシフェニルチオ)プリンを1日当り前記プリン約2.5mg〜約20mgの合計量で投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
この方法では、前記プリンを投与する前の患者の血漿HBV・DNA量と比べて、患者の血漿HBV・DNA量を下げるのに十分な期間、前記プリンを患者に投与することができる。好ましくは、前記プリンを投与する前の患者の血漿HBV・DNA量と比べて、前記患者の血漿HBV・DNA量が少なくとも約104コピー/mLまで下げられる。あるいは、患者のB型肝炎ウィルスによって引き起こされた症状、状態、または障害、例えば肝線維症、肝硬変、炎症性肝疾患、または肝癌を治療あるいは回復させるのに十分な期間、前記プリンを患者に投与することができる。
【００１５】
前述の方法のどの場合においても、前記プリンは、錠剤またはカプセル剤でもよい薬学的に許容される経口組成物の形態で患者に投与することができる。さらに、前記プリンを投与する期間は、数日、数週間、数カ月、または数年であってよく、前記プリンを1日当り約2.5mg、約5mg、約10mg、約15mg、または約20mgの合計量で、あるいは1日当り約5mg〜約10mg、または1日当り約7.5mg〜約10mgの量で患者に投与することができる。各場合において、これらの範囲の上限は、1日当り約12または約12.5mgに広げてもよい。これらの前記プリンの量は、1回投与量で、または合計で1日当りの合計量になる分割投与量で投与することができる。
【００１６】
本発明のさらなる適用範囲は、以下に提供する詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、この詳細な説明から本発明の精神および範囲内の様々な修正形態および変更形態が当業者に明らかになるので、この詳細な説明および具体例は、本発明の好ましい実施形態を示しているものの、例示に過ぎないことを理解するべきである。
【００１７】
本発明の上記および他の態様、特徴および利点は、例示に過ぎず本発明を限定するものではない添付する図面と併せて、以下の詳細な説明からより良く理解されるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下の本発明の詳細な説明は、当業者が本発明を実施するのを助けるために提供される。たとえそうであっても、本書で論じる実施形態の変更形態および変形形態は、本発明の発見の精神または範囲から逸脱することなく当業者によって作ることができるので、以下の詳細な説明を本発明を過度に限定するものと見なすべきではない。
【００１９】
本明細書において引用される参考文献の各内容は全て参照によって本明細書に引用される。
【００２０】
現在の慢性HBV感染症に対する治療の選択は、忍容性および耐性ウィルス変異体の出現の問題により、数および臨床的な有用性に限りがある。以下に構造を示すLY582563は、前臨床試験でHBVに対して強力な活性を示した新しいプリンヌクレオチド類似体プロドラッグである(Ono-Nitaら(2002)Antimicrob.Agents Chemother.46(8):2602〜5頁;Wiseら(2002)J.Gastroenterol.Hepatol.17(suppl):A46)。
【００２１】
【化１】
2005511749.tif 000003
【００２２】
LY582563の経口投与に関して、米国特許第5,840,716号では、成人に対する臨床投与量は、1日当り化合物0.1mg〜500mg/kg、好ましくは1日当り1mg〜50mg/kgでよいことが教示されている。体重が68kg(約150ポンド)の成人では、これらの範囲が1日当り約6.8mg〜約34g、好ましくは1日当り約68mg〜約3.4gである。この'716号特許では、これらの投与量を年齢、状態もしくは症状、または同時投与する薬物の有無に応じて適切に増減させてもよいことが指摘されている。さらに、米国特許第5,840,716号では、上記の毎日の投与量を1日1回、あるいは適切な間隔をおいて1日2回または複数回に分割して投与してもよいことが教示されている。最後に、数日の間隔をおいて連続的な投与を実施することもできる。
【００２３】
任意の新しい薬剤の安全で有効な投与量、および薬物を使用する適切な治療計画の決定は、経験的なプロセスである。このプロセスは一般に、病気の患者を様々に異なる期間にわたって、毎日1回または複数回、様々に異なる投与量の薬剤で治療すること、および一般に認められた診断法によって有効性をモニターすることを必要とする。HBVの場合、こうした方法には、HBV・DNAもしくはウィルスの一部を含む様々な抗原の血漿または組織における量、あるいは抗体形成(例えばHBe抗体)などの患者応答あるいはアラニン・アミノトランスフェラーゼ(ALT)量の低下などの生化学的改善の測定を含めることができる。さらに、ウィルスによって引き起こされた症状、状態、または障害の回復をモニターすることによって、治療の有効性を測定することもできる。HBVの場合、これらには、疲労、摂食障害、黄疸、肝線維症および炎症、肝硬変、ならびに肝癌(肝細胞癌)が含まれる。しかし、有効性の実証の他に、許容できる毒性を含む許容できる安全性も実証しなければならない。他のHBV抗ウィルス薬に見られる毒性には、ミトコンドリア毒性、腎毒性、および骨髄毒性などが挙げられる。新薬物の投与量と治療計画、ならびに有効性と安全性の関係は、ヒトでの臨床試験によってのみ決定することができる。従って、投与量および治療計画のパラメーターの決定は、予測も推論もできず、その結果は必然的に新規で非自明である。ある疾患の治療に有効であると同時に、患者に対して他の害を及ぼさないように、治療パラメーターの選択には特に注意を払うべきである。これらの問題があるので、本明細書において開示されている、ヒト患者のHBV感染症の治療におけるLY582563の使用に関する知見は、驚くべきものであり、本研究を行う前には予測することができなかったはずである。これらの結果は、HBVの治療にLY582563を使用する、安全で有効な投薬および治療計画の理論的根拠をもたらす。
【００２４】
本明細書において開示した研究は、LY582563を用いてHBV感染患者を治療するための最適な投与量および投薬計画を決定し、それによってこの抗ウィルス薬剤を用いて得られる安全性および治療利益を最大化するために始められた。簡単に言えば、無作為化プラセボ対照投与量増加試験で慢性HBV感染患者にLY582563を28日間投与した。LY582563の投与量には、2.5mg、5mg、および10mgQD またはBID、ならびに20mgQD が含まれていた。プラセボも使用した。投薬中および最長12週間の経過観察期間に、治療患者におけるHBV・DNAを測定した。安全性データ、例えば、臨床徴候(例えば、血圧、脈拍、呼吸数、および一般身体所見)、有害事象(例えば、心窩部痛、下痢、悪心、頭痛、疲労、および脱毛症)、ECG、血液検査、血液化学測定値(例えば、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニン・アミノトランスフェラーゼ(ALT)、乳酸、血中尿素窒素(BUN)、クレアチニン、およびビリルビン)、ならびに腎尿細管毒性の高感度尿マーカー(乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、尿クレアチニン、および尿β-N-アセチルグルコサミニダーゼ(β-NAG))も測定した。得られたデータから、LY582563が、慢性感染患者で良好な安全性プロファイルおよび有効なHBV抗ウィルス活性を示すことが実証され、この新しいHBV抗ウィルス薬の長期間の安全で有効な使用のための最適な投与量レベルおよび投薬計画を示唆している。この結果によれば、LY582563の安全性と有効性のどちらもバランスがとれた適切な投与量は、1日当り患者1人当り約2.5mg〜約20mgである。HBV感染症の好ましくない病原的な結果を回復または制御するために、これらの投与量を、数日、数週間、または数カ月もしくは数年の計画にわたって患者に投与しなければならないかもしれない。
【００２５】
LY582563を用いたHBVの治療のための投薬計画
LY582563を用いてHBVに罹患している患者を治療する経口投薬計画は、一般に患者の年齢、体重、性別、食事制限および病状、感染ウィルスの遺伝子型、感染症の重症度、ならびにLY582563の活性、有効性、薬物動態および毒性プロファイルなどの薬理学的問題を含む、種々の要因に基づいて選択する。LY582563の投与は一般に、ウィルス力価が許容できる量に達するまで、あるいはB型肝炎ウィルス感染症によって患者に存在する1種もしくは複数の徴候、症状、状態、または障害が回復し、または完全に除去され、感染症が制御もしくは根絶されたことが示されるまで、数時間、数日間、または数週間から数カ月間もしくは数年間にわたって続けるべきである。
【００２６】
血漿HBV・DNA量の低下に関して、長期目標は現在議論の問題であり、この分野の研究者の一部は、望ましい量は104コピー/mL未満であることを提案している。このHBV・DNA量の持続時間は、まだ定義されていない。
【００２７】
血漿HBV・DNA量以外のHBV感染症の代表的徴候には、肝線維症、肝硬変、炎症性肝疾患、および肝癌が含まれるが、これらに限定されない。Hollingerら(2001)のFields Virology、第4版、第2巻、David M.Knipeら、編、「Hepatitis B Virus」第87章、2971〜3036頁、Lippincott、Williams、& Wilkins、米国ペンシルバニア州Philadelphiaに概説がある。世界の大部分では、肝線維症などは肝生検によって診断され、多くのアジア諸国では、肝生検は通常行われず、医師はたいてい臨床的な測定値を利用して推測的な診断を行う。
【００２８】
LY582563を用いた治療を受けている患者は、治療の有効性を測定するために、例えば、スロット-ブロット、ドット-ブロット、またはPCR法により血清中のHBV・DNA量を測定するか、あるいは血清および組織中のHBV表面抗原(HBsAg)やHBVe抗原(HBeAg)などのHBV抗原を測定することによって常法に従ってモニターできる。そのための方法は、Hoofnagleら(1997)New Engl.Jour.Med.336(5):347〜356頁;F.D.Hollinger(1996)のFields Virology、第3版、第2巻、Bernard N.Fieldsら、編、「Hepatitis B Virus」、第86章、2738〜2807頁、Lippincott-Raven、米国ペンシルバニア州Philadelphia;およびHollingerら(2001)のFields Virology、第4版、第2巻、David M.Knipeら、編、「Hepatitis B Virus」第87章、2971〜3036頁、特に2989〜2991頁、Lippincott、Williams、& Wilkins、米国ペンシルバニア州Philadelphiaならびにその中に引用されている参考文献で論じられている。慢性B型肝炎では、緩解は、HBVウィルスDNAの消失、すなわち、例えば、血清1ml当り≧105ゲノムの量が検出可能、またはHBsAgが継続して存在するにもかかわらず血清からHBeAgが検出可能なハイブリダイゼーション試験によって測定した場合に検出不能な量に低下することを特徴とする。これらの血清学的事象に続いて、疾患の生化学的および組織学的特徴が改善される。抗ウィルス療法のほとんどの試験における成功した治療のエンド・ポイントは、血清からのHBeAgおよびウィルスDNAの消失である。e抗原が消失した患者では、緩解が通常持続し、不活性HBsAgキャリヤ状態がもたらされる。大半が成人期に疾患にかかり、インターフェロン療法を受けている多くの白人患者は、最終的にHBsAg陰性になる(Hoofnagleら(1997)New Engl.Jour.Med.336(5):347〜356頁に概説がある)。しかし、これは、世界のHBV人口の約90％を代表するものではない。こうした方法によって得られたデータの継続的な分析により、治療中に治療計画の修正が可能になり、それによって最適な量のLY582563を投与し、治療の持続期間も決定できるようになる。従って、治療計画/投薬スケジュールを、治療の経過にわたって合理的に修正し、それによって満足できる抗ウィルス有効性を示す最低量のLY582563を投与し、投与を必要な間だけ継続して首尾よく感染症を治療することができる。
【００２９】
本発明において、本明細書では「回復させる」、「治療する」、「治療」、「治療的使用」、または「治療計画」という用語は、LY582563の投与の予防的、待期的および治療的様式を包含するものであり、B型肝炎ウィルスによって引き起こされた徴候、疾患状況、状態、症状、または障害を改善する、あるいはHBV感染症に関連する徴候、症状、状態、もしくは障害の進行を防止、妨げ、遅らせ、または逆転させるこのプリンの任意の全ての使用を包含する。従って、HBV感染症に関連する望ましくない徴候、疾患状況、症状、状態、または障害の任意の予防、改善、軽減、逆転、または完全な除去が、本発明によって包含されている。本明細書では、「投与単位」という用語は、ある投与量の活性LY582563プリンを投与するための個々の送達担体、例えば、錠剤またはカプセル剤を意味するが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
以下の実施例は、本発明の様々な態様を例示するために提供されるものであり、いかなる意味においても本発明を限定するものとして解釈するべきではない。
【実施例】
【００３１】
実施例１
健常被験者および慢性B型肝炎感染患者における複数投与量増加試験
LY582563の無作為化、単一期間、複数回投与量増加、単盲検試験を2つのパートで行った。パート1は健常被験者で実施し、パート2は代償性慢性HBV感染患者(以下「患者」)で実施した。この試験は、LY582563の複数投与量の安全性および薬力学を評価するために設計した。これは、ヒトで初めて行った複数投与量試験であった。
【００３２】
BIDレジメンを2週間投与した健常被験者において、少なめの増加量で投与量増加を行った。それぞれの投与量増大の前に、安全性データを再検討した。
【００３３】
パート1(健常被験者)
パート1では4つのグループがあり、各グループに8人の被験者が含まれていた(試験薬に対して被験者6人、プラセボに対して被験者2人)。表1にこの試験における被験者の特徴を示す。LY582563の投与量は、2.5mgBID、5mgBID、10mgBIDおよび15mgBIDであった。QD投与した投薬最終日を除き、LY582563を1回投与した約24時間後に、LY582563の複数回BID投薬を約14日間行った。被験者のそれぞれ連続したグループで投与量増大を行った。それぞれの投与量増大ステップの前に、安全性および他のデータを適宜再検討した。有効LC/MS/MS法(Advion BioSciences、Inc.、米国ニューヨーク州Ithaca)によって、LY582563の1回投与後および最終投与後に、LY582563およびその代謝産物(602074、602075および602076)の血漿濃度を最長24時間測定した。LY582563の最終投与後に約4週間の定期的な間隔で被験者を経過観察した。
【００３４】
【表１】
2005511749.tif 000004
【００３５】
パート2(患者)
パート2では7つのグループがあり、各グループに8〜12人の患者が含まれていた。表2にこの試験における被験者の特徴を示す。LY582563の投与量は、2.5mgBID(n=8)、5mgBID(n=8)、10mgBID(n=8)、2.5mgQD(n=8)、5mgQD(n=11)、10mgQD(n=12)および20mgQD(n=11)であった。QDであった投薬最終日(29日目)を除き、LY582563を1回投与(1日目)した約24時間後に、LY582563の複数回BID投薬を約28日間(すなわち2日目〜29日目)行った。パート1での同じ投与量の健常被験者から得た安全性データを再検討した後にのみ患者で試験を行った。LY582563の最終投与後に、約12週間の定期的な間隔で患者を経過観察した。LY582563の単回投与後および最終投与後に、LY582563およびその代謝産物(602074、602075および602076)の血漿濃度を最長24時間サンプリングした。LY582563の最終投与後に約12週間の定期的な間隔で被験者を追跡観察した。
【００３６】
【表２】
2005511749.tif 000005
【００３７】
治療
LY582563とそれに対応するプラセボを、2.5mg、10mg、または20mgの錠剤の何れかとして供給した。LY582563とそれに対応するプラセボ錠剤は、三菱ウェルファーマ株式会社、東京、日本から供給された。
経口投与用のLY582563およびプラセボ製剤は以下の通りである。
【００３８】
【表３】
2005511749.tif 000006
【００３９】
【表４】
2005511749.tif 000007
【００４０】
【表５】
2005511749.tif 000008
【００４１】
【表６】
2005511749.tif 000009
【００４２】
製造方法
LY582563、D-マンニトールおよびコーンスターチを混合する。精製水に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロースを加えて、流動層造粒機によって造粒する。乾燥後、顆粒をトルネードミルによってスクリーニングする。V型混合機によって、スクリーニングした顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと混合する。混合した顆粒を圧縮して錠剤にする。慣用法によって、錠剤をヒドロキシプロピルメチル-セルロース2910、プロピレングリコール、二酸化チタン、およびタルクで膜コーティングする。最後に、錠剤を少量の硬化油でコーティングする。
【００４３】
投薬
2.5mg投与量を、2.5mgLY582563（1錠）または対応するプラセボ（1錠）として投与した。5mg投与量は、2.5mgLY582563（2錠）または対応するプラセボ（2錠）として投与した。10mg投与量は、10mgLY582563（1錠）または対応するプラセボ（1錠）として投与した。15mg投与量は、2.5mgLY582563（2錠）と10mgLY582563（1錠）または対応する2.5および10mgLY582563錠に相当するプラセボとして投与した。20mg投与量は、20mgLY582563（1錠）または対応するプラセボ（1錠）として投与した。
【００４４】
各参加者を、無作為にそれぞれの投与量グループに割り当て、LY582563またはプラセボのどちらかを摂取するように割り当てた。パート1の健常被験者およびパート2の患者を、4つの無作為化ブロック(試験薬3に対してプラセボ1)に応じて割り振った。試験薬をパート1の健常被験者にBID投与し(表7)、パート2の患者にBIDまたはQD投与した(表8)。
【００４５】
【表７】
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【００４６】
*それぞれの連続したグループで投与量増大を行った。それぞれの投与量増大ステップの前に、安全性および他のデータを適宜再検討した。
【００４７】
【表８】
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【００４８】
*グループ化の順番は、そのグループが試験薬療法を開始した時間に基づいていた。パート1で同じまたは相当する投与量レベルであった健常被験者から得た安全性データを再検討した後にのみ、患者で試験を行った。この試験では、患者に対するQD投薬は2.5mg(3Aおよび3B)で開始し、続いて10mg(3Bおよび4B)および20mg(4A)を投与した。15mgBID投与量の健常被験者の安全性データを再検討した後、20mgよりも高いQD投与量について試験しないことを決定した。したがって、5mgQD投与量を5Aグループで試験した。
**LY582563投与に無作為に割りつけた5A投与量グループの被験者1人では、試験薬投与1日前に試験を中止した。
【００４９】
薬力学試験
B型肝炎感染患者から血液サンプルを採取して、試験のパート2のHBV・DNA量の血漿濃度を測定した。血漿HBV・DNAの量は、有効HBVポリメラーゼ連鎖反応(PCR)検定(NGI HBV SuperQuant(商標)定量PCR検定;National Genetics Institute、米国カリフォルニア州Los Angeles)を用いて測定した。すべてのHBV・DNA量を、log10尺度に変換した。投与前測定値は、投薬前に得られた非対数変換データの幾何平均と定義した。治療期間中の被験者内のHBV・DNA値の投与前値からの最大対数変化は、投与前値から治療期間中の最小HBV・DNA値を引き算することによって導いた。治療中のHBV・DNA値がすべて投与前値よりも大きい患者2人(2108および3308、どちらもプラセボ治療に対する)の場合、最大対数変化にはゼロの値を割り当てた。
【００５０】
試験期間中のHBV・DNA値の低下速度および回復速度を考慮に入れるために、それぞれのHBV・DNA時間曲線と投与前のスコアを通る横線の間の対数変化に対する曲線下面積(AUC)を計算した。投与前のスコアよりも高い場合、HBV・DNA値をまず投与前のスコアに変換し、台形法を用いて曲線と投与前スコアの水平線の間の面積を計算して、測定値の間の時間間隔の差を調節した。
【００５１】
分析では、任意の希釈検定を実施しないで指定した検定範囲(5×109ゲノム・コピー/mL)より高い3つのHBV・DNA値には、5×109コピー/mLの値を割り当て、指定した検定範囲(100ゲノム・コピー/mL)未満の1つのHBV・DNA値には、100コピー/mLの値を割り当てた。
【００５２】
HBV・DNA用の血漿サンプルは、National Genetics Institute(米国カリフォルニア州Los Angeles)で、認可されたNGI HBV SuperQuant(商標)定量PCR検定を用いて、100ゲノム・コピー/mL〜5×109ゲノム・コピー/mLの指定した検定範囲で定量化した。血液サンプル約5mLを、投薬の約4および2週間前、ならびに投薬直前にスクリーニングで回収し、次いで投薬期間(最初の投薬から約3日、次いで1、2、3、および4週間後)および経過観察期間(最初の投薬から5、6、8、12および16週間後)中に測定を行った。投薬から8週間後のB型肝炎ウィルス抑制のレベルに応じて、最初の投薬から約10および14週間後に被験者から追加サンプルを採取することになる。
【００５３】
投薬日には、血液サンプルを採取してから早朝投与を行う。サンプル採取時間は、実際の問題、臨床上の必要性、または追加の薬力学データ上の必要性に基づいて調節、追加、あるいは削除した。
【００５４】
HBV・DNA値の平均および標準偏差は、各投薬グループに対してそれぞれの予定時点で得られた。
【００５５】
29日目における対数低下、最大対数変化および対数変化に対するAUCに関して、回帰モデルを使用して投薬グループの平均パラメーター値を比較した。投与計画内に組み込んだ投与量レベルは、固定効果として使用し、投与前値は共変量として使用した。平均値の差は、95％信頼区間で得た。探索的Emaxモデル(J.GabrielssonおよびD.Weiner(1998)、Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis:Concepts and Applications、第2版、Swedish Pharmaceutical Press)も上記パラメーターに適用し、合計1日投与量を説明変数として含む、よく一致した回帰曲線を得た。
【００５６】
薬力学評価
HBV・DNAの平均対数変化の特徴を図1および2に示す。プラセボ・グループは、各測定日に一貫して平均値ゼロを示した(すなわち、投与前値と有意差がない)。BID投薬の場合、LY582563の2.5、5、および10mg投与量では、治療期間中にHBV・DNAの対数目盛が直線的に低下した(図1)。QD投薬グループでも同様に観察されたが、2.5mg投与量グループでは、低下速度がより遅いように思われ、5mgグループは、7日目の後により遅い低下速度を示した(図2)。一般に、HBV・DNA値は、LY582563の最終投与後徐々に投与前値まで回復し、投与前値までの回復時間または投与前値の1/2対数変化は、より高い投与量で増大するように思われる。10mgBID、10mgQD、および20mgQDグループの平均HBV・DNAは、112日目における投与前値と比較して低く(図1および2)、3カ月の期間後にウィルス量が投与前値まで回復しないことを示唆している。
【００５７】
HBV・DNAの投与前値からの対数変化の分布図を図3に示す。各投薬計画内の29日目における平均対数変化の対比較を表9に記載する。多重性調整することなく5％水準の有意性で対間の差を検定した。
【００５８】
【表９】
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【００５９】
注記:ゼロを含まない信頼区間(括弧内に示す)は、5％水準での2種類の治療の間の統計的有意差を示す。
*1人の被験者には、29日目のHBV・DNAデータがなかった。
【００６０】
BID投薬の場合、29日目における平均対数変化は、2.5、5、および10mg投与量グループに対して、それぞれ2.02、1.98、および2.53であるように見られた。すべての平均対数変化は、プラセボ・グループのものと比較すると統計的に有意であった。3種類のBID投与量レベルの間で統計的有意差は認められなかった。QD投薬の場合、29日目における認められた平均対数変化は、2.5、5、10、および20mg投与量グループに対して、それぞれ1.52、1.96、2.49、および2.50であった。すべての平均対数変化は、プラセボ・グループのものと比較すると統計的に有意であった。10および20mg投与量グループにおける平均対数変化は同様であり、2.5mgグループのそれと有意差があった。
【００６１】
合計1日投与量を説明変数として含むEmaxモデルを対数変化に当てはめ(図4)、薬力学効果と合計1日投与量の関係の理解を容易にした。一致した回帰曲線は、約10mgの合計1日投与量でHBV・DNA低下に対してプラトーが得られたことを示唆している。
【００６２】
各投薬計画内の治療期間中におけるHBV・DNA値の平均最大対数変化の対比較を表10に記載する。任意の多重調整なしに5％水準の有意性で対差を試験した。
【００６３】
【表１０】
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【００６４】
注記:ゼロを含まない信頼区間(括弧内に示す)は、5％水準での2種類の治療の間の統計的有意差を示す。
【００６５】
BID投薬の場合、治療期間中の平均最大対数変化は、2.5、5、および10mg投与量グループに対して、それぞれ2.39、1.82、および2.93であるように見られた。すべての平均最大対数変化は、プラセボ・グループのそれと比較すると統計的に有意であった。10mgと5mg投与量グループの間に平均対数変化の有意差があるように思われたが、10mgと2.5mg投与量グループの間に有意差はなかった。QD投薬の場合、治療期間中に認められた平均最大対数変化は、2.5、5、10、および20mg投与量グループに対して、それぞれ1.53、2.19、2.58、および2.68であった。すべての平均対数低下は、プラセボ・グループのそれと比較すると統計的に有意であった。5、10、および20mg投与量グループにおける平均対数変化は同様のように思われ、2.5mgグループと有意差があった。
【００６６】
10mgBID、10mgQD、および20mgQDにおいて、すべての患者は、治療期間中に1.5よりも大きいHBV・DNAの最大対数変化を示した。
【００６７】
説明変数として合計1日投与量を含むEmaxモデルを最大対数変化に当てはめた(図5)。一致した回帰曲線は、約10mgの合計1日投与量で治療期間中の最大HBV・DNA低下に対してプラトーが得られたことを示唆している。
【００６８】
さらに明らかにするために、図4は、29日目において、合計1日投与量(TDD)に基づく一致したEmaxモデルと一緒にHBV・DNAの対数変化を示し、図5は、TDDに基づく一致したEmaxモデルと一緒に、治療期間にわたるHBV・DNAの最大対数変化を示す。患者によっては最大対数変化が29日目以外の期間に起こったので、両図とも考慮に入れる必要がある。これらの図を一緒に考えると、投与量に対する薬力学効果、すなわちHBV・DNA変化の特徴がより良く理解できるようになる。
【００６９】
各投薬計画内において、最初に投与してから試験期間の終わり(112日目)までのAUCの平均変化の対比較を表11に記載する。任意の多重調整なしに5％水準の有意性で対差を試験した。
【００７０】
【表１１】
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【００７１】
注記:ゼロを含まない信頼区間(括弧内に示す)は、5％水準での2種類の治療の間の統計的有意差を示す。
【００７２】
BID投薬の場合、2.5、5、および10mg投与量グループの最初の投与後の対数変化に対する平均AUCは、プラセボ・グループのそれと比較すると統計的に有意であるように見られた。10mgと2.5mg投与量グループの間の対数変化に対する平均AUCの有意差も認められた。QD投薬の場合、2.5、5、10、および20mg投与量グループにおける対数変化に対する認められた平均AUCは、プラセボ・グループのそれと比較すると統計的に有意であった。10および20mg投与量グループにおける対数変化に対する平均AUCは同様のように思われ、2.5mgグループのそれと有意差があった。10mgと5mg投与量の間の有意差の傾向も認められた。
【００７３】
合計1日投与量を説明変数として含むEmaxモデルを対数変化に対するAUCに当てはめ、これはHBV・DNAの対数変化に関するEmaxモデルに類似していた(図6)。一致した回帰曲線は、10mgの合計1日投与量で、20mgの合計1日投与量のHBV・DNAのAUC対数変化に対する効果の80％が得られることを示唆している。
【００７４】
LY582563の有効性に関する結論
上記に示したデータによって実証されるように、この試験で試験したLY582563のすべての投与量は、治療期間中の血漿HBV・DNAの低下を伴い、この低下は用量依存性であると思われた。10mgQD、10mgBID、および20mgQD投与量グループは、29日目におけるHBV・DNAの平均低下(図3)、平均最大対数ウィルス低下(表10)、および最初の投薬後の対数ウィルス低下における平均AUC変化(表11)で見られるように、最大のウィルス抑制を示した。インターフェロンα、ラミブジン、およびアデフォビルなどの薬剤で得られたこの低下レベルにより、さらにHBV・DNAの抑制の進行が継続されることが示されており、治療を持続することによって血清変換が累積増加する。このデータは、10mgの合計1日投与量の前に効果のプラトーを示唆する。1日当り約5mg〜1日当り約10mg、または1日当り約7.5mg〜1日当り約10mgの投与量が最適であるかもしれない。各場合において、これらの範囲の上限は、1日当り約12または約12.5mgに広げてもよい。これらの投与量は、錠剤またはカブセル剤の形態で投与することができる。
【００７５】
ウィルス量は、LY582563治療の休止後に徐々に投与前値まで戻り、より高い投与量グループではウィルス量の回復はより遅かった(図1および2)。より高い投与量グループでウィルス複製の回復がより遅かったのは、治療中により大幅にウィルスが抑制され、感染した肝細胞の残余部分が小さくなったことによる可能性がある。ウィルス量がより高い、より低い投与量グループと比較して、より高い投与量グループのウィルス量がより低いことから(図1および2)、29日目における各投与量グループのウィルス量が異なっていたので、LY582563治療の休止後は投与前値に対するウィルス量の回復を決定するための分析を行わなかった。この試験は、29日目におけるHBV・DNA値の投与前値から投与量グループ間の平均対数変化を検出することは設計されていなかった。
【００７６】
LY582563の安全性
健常被験者で最もよく報告された副作用は、眠気、心窩部痛、および下痢であった。慢性B型肝炎感染患者では、最もよく報告された副作用は、眠気、頭痛、および静脈内カニューレ関連事象であった。最も高い投与量レベル(10mgBID、20mgQD)での副作用発生率がプラセボと同等、またはそれより低いことから、副作用に対して投与量が関係するように思われなかった。副作用のために試験を中止した被験者はいなかった。
【００７７】
健常被験者(約30％)と代償性慢性HBV感染患者(約50〜70％)の両方で、より高い投与量グループで投与前値からのALT上昇の発現率が最も高いことから、ALT上昇には投与量が関係しているように思われた。LY582563によるALT上昇の最大範囲は、標準の上限の約3倍であった。
【００７８】
健常被験者と患者の両方における臨床的生化学マーカー(血清リン、尿素、およびクレアチニン)ならびに臨床的な尿マーカー(LDH/クレアチニンおよびβ-NAG/クレアチニン比)の評価から、投与量に関連した腎尿細管毒性は明らかにならなかった。血漿乳酸および血清クレアチンキナーゼの臨床検査結果から、試験したLY582563投与量で繰り返し投薬した後、投与量に関連したミトコンドリア毒性も筋骨格毒性もないことも示唆された。LY582563を投与した健常被験者または患者のいずれかで、バイタル・サイン、心電図(ECG)の臨床的に重要な異常、および30ミリ秒より長いQTcの延長はなかった。
【００７９】
上記に示した結果は、毎日2.5mg〜30mgの複数回投与量で最大14日間健常被験者に投与した場合、また毎日2.5mg〜20mgの複数回投与量で最大28日間、代償性慢性HBV感染患者に投与した場合、LY582563が安全でよく許容されること示している。健常被験者と代償性慢性HBV感染患者の両方で、より高い投与量グループの投与前値からのALT上昇の発現率が最も高いことから、ALT上昇に対する投与量の関係があるように思われた。LY582563に帰するALT上昇の最大範囲は、標準の上限の約3倍であった。他の生化学マーカーは、投与量に対する関係を示さなかった。健常被験者および代償性慢性HBV感染患者で、生存徴候またはECG(QTc延長の評価を含む)の重要な異常はなかった。LY582563のすべての投与量は、治療期間中の投与量関連と思われるウィルス量の低下(血漿 HBV・DNA)に関連していた。最も大きい低下は、10mgQD、10mgBID、および20mgQD投与量グループで認められ、4週間の治療の後で約2.5平均log10低下をもたらした。ウィルス量は、LY582563治療の休止後に投与前値まで徐々に回復した。これは、より高い投与量では遅れるように思われた。これらの結果に基づき、安全性と有効性のバランスを保つ適切なLY582563投与量は、1日当り患者1人当り約2.5mg〜約20mgである。HBV感染の好ましくない病状の結果を回復または制御するために、これらの投与量を、数日、数週間、または数カ月もしくは数年の計画にわたって患者に投与しなければならないかもしれない。
【００８０】
本発明は上記の通り説明してきたが、本発明を様々に変え得ることは明らかである。このような変形形態は、本発明の精神および範囲から逸脱するものとして見なすべきではなく、当業者に明らかである全ての変更形態は、以下の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】図１は、HBV・DNAの平均対数変化の特徴を標準偏差バーと一緒に示す（BIDグループ）。
【図２】図２は、HBV・DNAの平均対数変化の特徴を標準偏差バーと一緒に示す(QDグループ)。
【図３】図３は、29日目におけるHBV・DNAの対数変化を平均値および標準偏差バーと一緒に示す分布図である。個々の白抜きの記号、すなわち、四角、三角などは、個々の患者データ・ポイントを表す。これらは、異なる1日投与量におけるデータの列の間の若干の差を示すために異なっているが、列が明らかに区別されているので、これは実際には必ずしも必要ではない。各列の塗りつぶした記号は平均値を表す。バーの外側の境界は、その平均値からの標準偏差を表す。
【図４】図４は、29日目におけるHBV・DNAの対数変化を、合計1日投与量(TDD)に基づく一致Emaxモデルと一緒に示す。
【図５】図５は、治療期間中のHBV・DNAの最大対数変化を、合計1日投与量(TDD)に基づく一致Emaxモデルと一緒に示す。
【図６】図６は、最初の投与後のHBV・DNAの対数変化に対する曲線下面積(AUC)を、合計1日投与量(TDD)に基づく一致Emaxモデルと一緒に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2005511749.tif 000022
2005511749.tif 000023
2005511749.tif 000024