(57)【要約】金属配位子がデヒドロコール酸とホスフィンである抗腫瘍活性を持った白金錯体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)の化合物。
【化１】
2005533763.tif 000004
【請求項２】
薬剤組成物の調製のための式(１)の化合物の使用。
【請求項３】
式(１)の化合物を適当な賦形剤および/または担体との混合物として含有する薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗腫瘍活性を持った白金(II)錯体、特に金属がホスフィンおよびデヒドロコール酸で配位されている錯体に関する。
【背景技術】
【０００２】
シスプラチンの抗腫瘍性の発見[Ｂ.Ｒosenberg  et  al.,Ｎature  205,698；1965；222,385(1972)]以来、多くの研究が毒性が低く、腫瘍細胞への高い選択性を持った白金錯体の開発に焦点を当ててきた。シスプラチン(cis-platinuｍ)は事実、腎毒性および内耳神経毒性があるにも関わらず、精巣、卵巣、頭部および頸の腫瘍の処置のための多剤併用化学療法において用いると特に有効である。
【０００３】
２つの配位座がアミノ配位子で占められていて、他の２つの配位座がステロイド誘導体の官能基で占められている白金錯体について記載する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は抗腫瘍活性を持った、金属がデヒドロコール酸およびホスフィンで配位されている白金(II)錯体、特に式(１)のシス-[デヒドロコーレートビス(トリフェニルホスフィン)-白金(II)]錯体に関する。
【０００５】
【化１】
2005533763.tif 000002
化合物(１)は、デヒドロコール酸(３)を酸化銀で処理することによって得られるデヒドロコール酸銀(２)を、cis-[ＰtＣl2(ＰＰh3)2]と反応させることにより次のスキームにより得られる。
【０００６】
【化２】
2005533763.tif 000003
典型的には、デヒドロコール酸と酸化銀との反応は水中で、酸化銀の黒いかすが消失するまで加熱還流して行う。
【０００７】
銀塩(２)とcis-[ＰtＣl2(ＰＰh3)2]錯体との反応はcis-[ＰtＣl2(ＰＰh3)2]錯体をメチレンクロライドに溶解し、銀塩を懸濁し、Ａg2Ｏが完全に沈殿するまで行うのが好ましく、その沈殿は反応混合物から遠心分離、濾過および場合により活性炭処理により除去する。別法として、反応を塩(２)もcis-[ＰtＣl2(ＰＰh3)2]錯体も溶解せず化合物(１)を溶解する溶媒、好ましくはアセトンおよび酢酸エチル中で行うこともできる。
【０００８】
cis-[ＰtＣl2(ＰＰh3)2]錯体はＭc  Ｄerｍott  Ｊ.Ｘ.,Ｗhite  Ｊ.Ｆ.,Ｗhitesides  Ｍ.Ｊ.Ａｍ.Ｃheｍ.Ｓoc.1976,98,5621、に記載された方法に従ってcis-[ＰtＣl2(1.5-シクロオクタジエン)]をトリフェニルホスフィンとメチレンクロライド溶液中で反応させるか、またはＢailar  Ｊohn  Ｃ.Ｊr,Ilatani  Ｈ.Inorganic  Ｃheｍistry,vol.4,n.11,1965、に記載された方法に従って、エタノール中でＫ2ＰtＣl4をトリフェニルホスフィンと反応させることにより得られる。
【０００９】
化合物(１)はシスプラチンで処置できる腫瘍、またはシスプラチンに抵抗性を示す腫瘍を持った、ヒトまたは動物に投与すると腫瘍の縮小に導くことができる。
【００１０】
化合物(１)はシスプラチンが用いられるような病理学条件の処置、ことに腫瘍の処置に用いることができる。[Ｄouple  et  al.シスプラチンの現状と開発,Ｅd.Ａ.Ｗ.Ｐrestayk  et  al.,Ａcadeｍic  Ｐress,125(1980)；Ｄouple  et  al.Ｐlatinuｍ  Ｍetals  Ｒes.,29；118(1985)]。
【００１１】
したがって、本発明はまた通常の担体および賦形剤との混合物中に治療的に有効な量の化合物(１)を含有する薬剤組成物に関する。
【００１２】
化合物(１)の有効投与量は専門の医師により通常の方法によって決定される。いろいろな種や大きさの動物に用いられる投与量とヒトに対する投与量(ｍg/ｍ2体表面積あたり)の関係がＦreirechらによって記載されている。マウス、ラット、ハムスター、イヌ、サルおよびヒトの癌における抗癌剤の毒性の定量的比較Ｃheｍother.Ｒep,50,n.4,219-244(1986)。患者は錯体0.1〜200ｍg/kg体重の範囲で、熟練した臨床医によく知られているいくつかの要素によって変えられる投与計画に従った投与量を投与される。また治療計画は処置すべき腫瘍のタイプおよび患者の状況により変わる。
【００１３】
化合物(１)は経口または非経口または局所的または腫瘍内の経路を通して投与することができる。
【００１４】
非経口の投与のための薬剤組成物は無菌の生理食塩水溶液または懸濁液、または溶液あるいは懸濁液の現場調製用の無菌粉剤を含む。非経口投与用の薬剤組成物はまた筋肉内投与または腹膜内投与のための油性調合を含む。
【００１５】
経口投与用の薬剤組成物は、たとえば、錠剤、カプセル等のような固体状のみならずシラップまたは類似の液体状も含む。
【００１６】
本発明による薬剤組成物はＲeｍington's  Ｐharｍaceutical  Ｓciences  Ｈandbook,ＸＶII  Ｅd.,Ｍack  Ｐub.,Ｎ.Ｙ.,Ｕ.Ｓ.Ａ.で報告されているような通常の方法に従って調製する。
【００１７】
化合物(１)は抗腫瘍活性を高める薬剤や白金錯体療法に伴う副作用を緩和する薬剤の１種または複数とともに投与してもよく、たとえばＧＢ 2,174,905およびＵＳ 4,871,528で開示されているように還元型グルタチオンと併用してもよい。
【００１８】
錯体(１)は抗腫瘍活性を持った他の白金錯体とともに投与することも有利である。したがって化合物(１)を抗腫瘍活性を持った白金錯体とともに含有する薬剤組成物も本発明のさらなる目的である。
【００１９】
本発明はさらに化合物(１)を腫瘍に冒されていてシスプラチンで処置できる、あるいはシスプラチンに抵抗性のある、ほ乳類の処置のための薬剤組成物の調合に使用することに関する。
【００２０】
本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明する。
【実施例】
【００２１】
《機材および方法》
1Ｈ-ＮＭＲスペクトルをＶarian  Ｇeｍini  スペクトロメータ300ＭＨzにより、周波数300ＭＨzで記録した。ケミカルシフトをppｍで表した。
【００２２】
３価の酸(triacid)(11a)の13Ｃ-ＮＭＲスペクトルをＶarian  Ｇeｍini  スペクトロメータ300ＭＨzにより、周波数75.1ＭＨzで記録した。ケミカルシフトをppｍで表した。
【００２３】
NICOLET  510Ｐ  フーリエ変換スペクトロメータでＫＢr法で赤外線スペクトルを記録した。
【００２４】
〔調製１〕:cis-[ＰtＣl2(ＰＰh3)]の合成
[方法１]
a)cis-[ＰtＣl2(１,５-シクロオクタジエン)]
５gのＫ2ＰtＣl4(12ｍｍol)を80ｍlの水と80ｍlの氷酢酸に溶解する。得られた赤色の溶液に６ｍl(48ｍol)の１,５-シクロオクタジエンを加え、70〜80分還流する。その間に白色のガム状固体の淡黄色液体中の溶液が形成される。溶液を減圧で濃縮して小容量とし、多孔性のセプタムで濾過した。生成物をフィルター上で水で洗浄し、恒量になるまで乾燥し、再度、残存シクロオクタジエンを除くためにn-ヘキサンで洗浄する。4.1g(10.95ｍｍol)の生成物を白色固体として得る(収率:91％)。
【００２５】
b)cis-[ＰtＣl2(ＰＰh3)2]
2.6g(７ｍｍol)のcis-[ＰtＣl2(１,５-シクロオクタジエン)]のＣＨ2Ｃl2(80ｍl)への溶液に100ｍlのＣＨ2Ｃl2に溶かした3.7g(14ｍｍol)のＰＰh3の溶液をゆっくりと滴下して加える。
【００２６】
添加終了の10分後に、減圧で溶媒を蒸発除去する。残渣をn-ヘキサンで洗浄し、多孔質のセプタムで濾過する。
【００２７】
５g(6.3ｍｍol)の生成物を白色固体として得る(収率:90％)。
【００２８】
[方法２]
５g(19.3ｍｍol)のＰＰh3の熱エタノール(60ｍl)溶液を還流する。４g(9.64ｍｍol)のＫ2ＰtＣl4の水(50ｍl)溶液をその中に滴下し、混合物を60℃で２時間攪拌する。
【００２９】
沈殿した錯体は熱いうちに多孔性のセプタムを通して濾過し、水および熱エタノールで洗浄し、Ｐ2Ｏ5上で乾燥する。
【００３０】
6.85g(8.66ｍｍol)の白色固体が得られる(収率:90％)。
【００３１】
〔調製２〕
遮光した５g(29.4ｍｍol)のＡgＮＯ3の30ｍlの水への溶液に攪拌しながらゆっくりと1.9g(33.8ｍｍol)のＫＯＨの20ｍlの水への溶液を加える。Ａg2Ｏが直ちに黒色のフレーク状の固体として沈殿する。数分攪拌した後、混合物を多孔質のセプタムで真空濾過する。沈殿物を水およびメタノールで繰り返し洗浄し、恒量になるまで乾燥する。
収量:3.2g(13.8ｍｍol)、94％。
【００３２】
〔調製３〕:デヒドロコール酸銀の合成
3.2g(13.8ｍｍol)のＡg2Ｏおよび12.75g(31.7ｍｍol)のデヒドロコール酸(１:2.3の比率)の水(250ｍl)への懸濁液を激しく攪拌しながらＡg2Ｏの黒いカスが消失するまで(効率的に攪拌して５〜６時間)還流する。混合物を氷浴で冷却し、濾過し、沈殿物を繰り返し水およびアセトンで洗浄し、恒量になるまで乾燥し、場合によりＣＨＣl3で洗浄してデヒドロコール酸の過剰分を除去する。
【００３３】
13.8g(27.1ｍｍol)のデヒドロコール酸銀をベージュ色の固体として得る。
収率:86％。
【００３４】
〔調製４〕:cis-[ＰＰh3]2Ｐt(ＲＣＯＯ)2]デヒドロフォスフォ白金
6.4g(12.6ｍｍol)のデヒドロコール酸銀を５g(6.3ｍｍol)のcis-[ＰtＣ１2(ＰＰh3)2]の400ｍlのＣＨ2Ｃl2への溶液に懸濁し、混合物を遮光して一晩攪拌する。
【００３５】
沈殿したＡgＣlを遠心分離により除去し、多孔性のセプタムに載せたセライトを通して清澄な溶液が得られるまで繰り返し濾過する。(もし濾過では清澄な溶液を得るのに不十分であれば、活性炭で脱色する)。減圧で溶媒を蒸発除去し、生成物を白色固体として得る。
収率:50〜70％。
【００３６】
31Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3):6.6(1Ｊppt3813)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3):0.68(６Ｈ、d、21-ＣＨ3)；0.95(６Ｈ、s、ＣＨ3)；1.36(６Ｈ、s、ＣＨ3)；1.43-2.35(48Ｈ、ｍ、脂肪族ＣＨ、ＣＨ2)；2.8(６Ｈ、ｍ、ＣＯに隣接するＣＨ)、７-7.6(60Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ)。
【００３７】
ＦＴ-ＩＲ(cｍ-1)1771(s、νＣＯ)；1629(ｍ)；1435(ｍ)；1332(ｍ)；1098(ｍ)；693(s)；529(s)。
【００３８】
元素分析(Ｃ84Ｈ96Ｏ10Ｐ2Ｐtとして計算)
計算値:Ｃ 66.2％、Ｈ 6.3％
測定値:Ｃ 62.8％、Ｈ 5.9％
【国際調査報告】
2005533763.tif 000005
2005533763.tif 000006