(57)【要約】  本発明は、抗鬱剤と組み合わせてもよいニコチン・アクティブを含む新規な経口投与処方を提供し、それにより、該有効成分の制御された放出が、喫煙をやめようとする試みの間に人が経験しうるニコチン禁断症状のいくつかを軽減する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）口腔および／または口腔前庭へニコチンの即時放出を送達するための口腔放出成分；および
ｂ）胃および／または腸へのニコチンの持続した送達のための胃腸（ＧＩ）管放出成分
を含む、ニコチン渇望の軽減の迅速な開始、次いで、ニコチン渇望の軽減の持続期間を提供する経口放出制御処方。
【請求項２】
固形の請求項１記載の処方。
【請求項３】
固形が、
ａ）口腔放出成分が、ＧＩ管放出成分を覆う口腔放出層であり；および
ｂ）ＧＩ管放出成分が、口腔放出層のすぐ下にあるＧＩ管放出コアである
丸剤、錠剤またはカプセルを含む請求項２記載の処方。
【請求項４】
ＧＩ管放出成分が胃へのニコチンの即時放出を提供する請求項３記載の処方。
【請求項５】
ＧＩ管放出成分が腸におけるニコチン放出も提供する請求項４記載の処方。
【請求項６】
腸におけるニコチン放出が持続放出性である請求項５記載の処方。
【請求項７】
腸におけるニコチン放出が即時性である請求項５記載の処方。
【請求項８】
ニコチンが胃においてわずかに放出されるか、または放出されず、かつ、ニコチンが腸に放出される請求項３記載の処方。
【請求項９】
カプセル形態の請求項１記載の処方。
【請求項１０】
ａ）口腔および／または口腔前庭へのニコチンの即時放出を提供するカプセル；および
ｂ）ＧＩ管へのニコチンの放出を提供する該カプセル内のビーズ
を含む請求項９記載の処方。
【請求項１１】
ニコチンの即時口腔放出およびニコチンのＧＩ管放出の両方を提供するために、
ａ）カプセル；および
ｂ）該カプセルを有する材料
を含む請求項９記載の処方。
【請求項１２】
口腔および口腔前庭の粘膜を介するニコチンの吸収を増加するために、口腔放出成分がさらに、唾液のｐＨをｐＨ７−ｐＨ１０の範囲に調節するのに十分な緩衝剤を含む請求項３および１１記載の処方。
【請求項１３】
さらに、口腔放出層の上かまたは下にあるバッファー層を含み、ここに、該バッファー層は、口腔および口腔前庭の粘膜を介するニコチンの最適な吸収のために唾液のｐＨを最適化するように、ニコチンの即時口腔放出の間に放出されるべき緩衝剤を含有する請求項３記載の処方。
【請求項１４】
さらに、口腔放出層とバッファー層との間に置かれる物理的バリヤー層を含む請求項１３記載の処方。
【請求項１５】
さらに、口腔および／または口腔前庭における即時ニコチン放出後に、胃においてわずかなニコチン放出があるか、またはニコチン放出がなく、かつ、腸へのニコチンの持続された放出または即時放出が提供されるように、口腔放出層とＧＩ管放出コアとの間に置かれた腸溶性コーティング層を含む請求項３記載の処方。
【請求項１６】
口腔放出層が
ｉ）ニコチンの供給源；
ｉｉ）１以上の水溶性フィルム形成ポリマー；
ｉｉｉ）１以上の可塑剤；および
ｉｖ）該水溶性ポリマーおよび可塑剤のフィルムを形成するのに十分な溶剤
からなるフィルムである請求項３記載の処方。
【請求項１７】
水溶性ポリマーが親水性ポリマーおよび多糖類ならびにアルキルセルロースポリマーからなる群より選択される１種以上である請求項１６記載の処方。
【請求項１８】
親水性ポリマーおよび多糖類ならびにアルキルセルロースがカルボキシメチルセルロースナトリウム、部分的に架橋されたポリアクリル酸、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレンオキシド、ペクチン、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、エチルセルロース、デンプン、ゴムおよびその混合物からなる群より選択される請求項１７記載の処方。
【請求項１９】
水溶性ポリマーが口腔放出層の約３５重量％〜約９５重量％範囲の量で口腔放出層に配合される請求項１７記載の処方。
【請求項２０】
水溶性ポリマーが口腔放出層の約７５重量％〜約９５重量％範囲の量で口腔放出層に配合される請求項１９記載の処方。
【請求項２１】
水溶性ポリマーが口腔放出成分の約８０重量％の量で配合される請求項２０記載の処方。
【請求項２２】
水溶性ポリマーがエチルセルロースおよびＨＰＭＣから選択される請求項１８記載の処方。
【請求項２３】
可塑剤がポリエチレングリコール、プロピレングリコール、鉱物油、植物油、トリエチルアセテート、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ひまし油およびその混合物からなる群より選択される請求項１６記載の処方。
【請求項２４】
可塑剤が水溶性ポリマーの約１重量％〜約１０重量％の量で口腔放出層に配合される請求項２３記載の処方。
【請求項２５】
１以上の可塑剤がプロピレングリコール、トリエチルアセテートおよびクエン酸トリエチルからなる群より選択される請求項２３記載の処方。
【請求項２６】
ニコチンがニコチンの医薬上許容される塩として処方内に配合される請求項１記載の処方。
【請求項２７】
ニコチン塩が０．１〜２．０重量％範囲で口腔放出層に配合される請求項２６記載の処方。
【請求項２８】
医薬上許容される塩がニコチン・一酒石酸塩、ニコチン・重酒石酸塩、ニコチン・塩酸塩、ニコチン・二塩酸塩、ニコチン・硫酸塩、ニコチン・塩化亜鉛一水化物およびニコチン・サリチル酸塩からなる群より選択される請求項２６記載の処方。
【請求項２９】
塩がニコチン・重酒石酸塩である請求項２８記載の処方。
【請求項３０】
ニコチンがニコチン油およびニコチン・イオン交換樹脂複合体からなる群より選択される請求項１記載の処方。
【請求項３１】
樹脂複合体がニコチン・ポラクリレックス（polacrilex）である請求項３０記載の処方。
【請求項３２】
緩衝剤が炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムおよびその混合物からなる群より選択される請求項１２および１３記載の処方。
【請求項３３】
バッファー層が緩衝剤およびフィルム形成ポリマーからなる請求項１３記載の処方。
【請求項３４】
緩衝剤がバッファー層の約０．０１〜０．０６重量％の量で配合される請求項３３記載の処方。
【請求項３５】
緩衝剤が炭酸カルシウムである請求項３２記載の処方。
【請求項３６】
さらに１以上の可塑剤を含む請求項３３記載の処方。
【請求項３７】
腸溶性コーティング層が医薬上許容されるアクリルポリマーのフィルムである請求項１５記載の処方。
【請求項３８】
ｉ）親水性ポリマーおよび多糖類、アルキルセルロースポリマー、アクリルポリマーおよびその混合物からなる群より選択される１種以上からなるポリマーマトリックス中におけるニコチンからなるＧＩ管放出コア；
ｉｉ）１種以上の親水性ポリマーおよび多糖類、アルキルセルロースポリマーおよびその混合物からなるフィルム中のニコチンを含む、該コアを覆う口腔放出層；および
ｉｉｉ）ポリマーフィルム中における１以上の緩衝剤であって、口腔／口腔前庭中において唾液のｐＨをニコチン吸収に最適な範囲に調整するのに十分な量で配合される緩衝剤を含む、該口腔放出層を覆うバッファー層
からなる経口放出制御形態。
【請求項３９】
さらに、バッファー層と口腔放出層との間に置かれた物理的バリヤー層を含み、ここに、該障害が該口腔放出層中のニコチンと該バッファー層中の緩衝剤との相互作用を防ぐポリマーフィルムである請求項３８記載の処方。
【請求項４０】
さらに、コアと口腔放出層との間に置かれた腸溶性コーティング層を含む請求項３８記載の処方。
【請求項４１】
口腔ニコチン放出成分およびＧＩ管ニコチン放出成分を含む経口放出制御処方を用いて、治療の必要のある患者にニコチン置換療法を提供する方法であって：
ａ）口腔放出成分から口腔／口腔前庭へニコチンを送達するのに十分な時間、患者の口腔／口腔前庭に該処方を置き、それにより、ニコチン渇望の最初の軽減を提供する工程；および
ｂ）その後、該処方を嚥下して、ＧＩ管放出成分から患者のＧＩ管へのニコチンの持続した放出を提供し、それにより、ニコチン渇望の持続した軽減を提供する工程
を特徴とする方法。
【請求項４２】
口腔放出成分が、経口投与後約２〜３０分、ニコチン渇望を軽減するのに十分なニコチンの血中レベルを提供する請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
ＧＩ管放出成分が、経口投与後少なくとも約４時間、ニコチン渇望を軽減するのに十分なニコチンの血中レベルを提供する請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
口腔放出成分が約０．２５〜１．０ｍｇのニコチン遊離塩基を含有する請求項４１記載の方法。
【請求項４５】
ＧＩ管放出成分が約１０−６０ｍｇのニコチン遊離塩基を含有する請求項４１記載の方法。
【請求項４６】
処方が治療上有効量の抗鬱剤も含有する請求項４１記載の方法。
【請求項４７】
抗鬱剤が選択的セロトニン再取込阻害剤および三環式抗鬱剤からなる群より選択される請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
選択的セロトニン再取込阻害剤がパロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、シタロプロラム、フルボキサミン、パロキセチンおよびブプロピオンからなる群より選択される請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
三環式抗鬱剤がアミトリプチレンおよびノルトリプチレンからなる群より選択される請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
さらに、治療上有効量の抗鬱剤および不安緩解剤を含む請求項１記載の処方。
【請求項５１】
ａ）ニコチンの腸への即時性または持続性放出のための腸管放出コア；および
ｂ）混合物の胃への即時放出のための胃放出層
からなる２部分ＧＩ管放出成分を含む、胃におけるニコチン・アクティブの即時放出および腸におけるニコチン放出を提供する経口放出制御処方。
【請求項５２】
さらに、腸放出コアと胃放出層との間に置かれた腸溶性コーティング層を含む請求項５１記載の処方。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２００１年１１月２日に出願された米国仮出願番号第６０／３３６，３５３号の利益を主張するものである。
【０００２】
発明の背景
一般に、紙巻きタバコ、葉巻およびパイプタバコなどのタバコ製品の積極的ならびに受動的な喫煙は、深刻な健康上のリスクを愛煙家および間接的な喫煙に曝された人々に与えることが知られている。また、噛みタバコなどの他の形態のタバコの使用も、深刻な健康上のリスクを常用者に与えることが知られている。さらに、公共のエリアでのタバコ製品の使用は益々、制限されたり、社会的に受け入れられなくなったりしている。
【０００３】
また、タバコの使用を減らすこと、またはやめることは、しばしば、タバコを使用することが習慣付けられている人にとって非常に困難であることが認められている。この困難性は主に、ニコチンの耽溺性質から生じるものである。したがって、タバコ常用者の渇望を満足させるが、タバコの使用、特に喫煙に付随する健康上のリスクを回避するためのニコチン代替物を提供しようと努力がされてきた。
【０００４】
近年、喫煙または他の形態のタバコの使用を減らすか、またはやめる手段として、ニコチン置換療法（ＮＲＴ）が首尾よく商品化されてきている。かかる商業的ＮＲＴには、ニコチンガム（例えば、ニコレット（NICORETTE））およびニコチン経皮パッチ（例えば、ニコダーム（NICODERM））がある。
【０００５】
さらに、ニコチンロゼンジ、例えば、STOPPERSおよびNICOTINELLブランドのロゼンジが合衆国の外で市場に出ている。本願発明者が知るかぎりでは、かかるロゼンジは圧縮錠剤の形態である。さらに、米国特許第５，５９３，６８４号、第５，７２１，２５７号および第５，３６２，４９６号（Bakerら）は、一時的な渇望を満足させるためのニコチンの経粘膜投与と組み合わせた、ベースラインニコチン血中レベルを得るための経皮的ニコチン送達を利用する、喫煙休止のための方法および治療システムを開示する。１の好ましい経粘膜送達システムは、吸着または吸収賦形剤中に分散させたニコチンおよび非栄養性甘味料を含み、好ましくは直接的な加圧によって作成された、バッカル送達のためのロゼンジである。
【０００６】
かかる手段は、喫煙を減らすか、またはやめるための助けとして有用であるが、改良されたＮＲＴまたは別法のＮＲＴを提供するという未解決の要望が存在する。例えば、常用者は、チューイングガムまたは経皮パッチ以外の形態を使用するほうを好むかもしれない。ある常用者はガムを噛むことを嫌うか、または噛むことができないこともあり、また、ある常用者は、典型的に経皮パッチによって提供されるよりも迅速な渇望軽減を望むかもしれない。
【０００７】
したがって、当該分野において、ニコチン渇望を減少または予防するために、迅速に効果を発揮し、次いで長期間効果を持続するニコチン含有経口放出制御処方を開発し、当該分野の現状の欠点を克服するという要望が存在する。
【０００８】
発明の概要
本発明は、ニコチン・アクティブ（nicotine active）を含む新規な経口投与可能な投与処方を提供する。該経口投与形態は、口腔および／または口腔前庭においてニコチンの放出を可能にし、それにより、血中ニコチンレベルの迅速な上昇を提供し、次いで、血中ニコチンレベルの長期にわたる維持のためのＧＩ管におけるニコチンの送達を可能にして、ニコチン渇望を減少または予防する。該ニコチン・アクティブは、所望により、喫煙をやめようとする試みの間に人が経験しうるニコチン禁断症状のいくつかを緩和するために抗鬱剤または不安緩解剤と組み合わせてもよい。胃および腸へのニコチンの送達のための新規なニコチン処方もまた、開示される。
【０００９】
詳細な記載
本発明は、抗鬱剤または不安緩解剤と組み合わせてもよい、ニコチン・アクティブを含むペレット、ビーズ等を含有する放出制御型錠剤およびカプセルの形態を取ってもよく、投与時に直接、口腔および／または口腔前庭においてニコチン・アクティブの放出を提供し、次いで、該経口投与形態が胃腸系に到達すればニコチン・アクティブの放出を提供する、口腔およびＧＩ管放出性を有する新規な放出制御型経口投与処方に向けられる。以後、口腔放出とは、口腔および／または口腔前庭へのニコチンの即時放出をいい、即時放出、持続性放出またはその両方でありうるＧＩ管におけるニコチン放出と区別されると理解されるべきである。
【００１０】
本発明の経口投与処方は、固形であってもよく、または顆粒、長球、ビーズ、ペレット、イオン交換樹脂ビーズなどのいずれかの多粒子系、およびニコチン・アクティブの所望の持続性放出を得るための他の多粒子系と共に使用してもよい。本発明にしたがって調製されたビーズ、ペレット、顆粒、長球またはペレット等は、カプセルまたはいずれか他の適当な単位投与形態中において提供されることができる。所望の経時的薬物投与量を提供するのに有効な量の多粒子がカプセル中に置かれてもよく、または錠剤などのいずれか他の適当な経口固体形態中に組み込まれてもよい。すべてのかかる任意の処方に関し、該処方は、該処方が口腔中にある間、ニコチンの最初の即時放出を提供し（該放出は即時放出処方に類似する）、さらに、該処方が胃腸系、好ましくは腸に到達すれば、治療上有効な血中レベルのニコチンを所望の時間送達し、維持するＧＩ管放出成分を提供するように調製されることが望まれる。口腔放出成分は、好ましくは、本発明の処方中に含有されるニコチン・アクティブの全投与量の約０．１〜１５％を示し、ＧＩ管放出成分は、好ましくは、全投与量の約８５〜９９．９％を示す。ある特定の好ましい具体例において、口腔放出成分は、該処方に含有されるニコチン・アクティブの全投与量の約２−４％を示し、ＧＩ管放出成分は、全投与量の約９６−９８％を示す。
【００１１】
好ましい具体例において、新規な放出制御形態は、錠剤または丸剤などの固形処方である。かくして、その幅広い態様において、本発明の錠剤は、胃腸（ＧＩ）管放出コアおよび該コアを覆う口腔放出層を含むであろう。上記のように、口腔放出層は、口腔および／または口腔前庭へのニコチンの即時放出を提供して、使用者のニコチン渇望を迅速に満足させる。ＧＩ管放出コアは、好都合には、ＧＩ管中へニコチンを放出して、長期にわたるニコチンの連続した持続的な供給を提供しうる。かくして、使用において、本発明の固体投与形態は、所望のニコチン投与量を口腔および／または口腔前庭へ送達するのに十分な特定期間の間、口中に維持される必要がある。その後、該固体投与形態を嚥下して、ＧＩ管へのニコチン送達の次段階に続く。
【００１２】
ＧＩ管放出コアは、
ａ）胃における即時放出；または
ｂ）腸における即時放出；または
ｃ）腸における持続性放出；または
ｄ）胃における即時放出、次いで、腸における即時放出または持続性放出のいずれか
を包含するニコチンの送達のためのいくつかの異なるオプションを提供するように設計されてもよい。本発明にしたがって、これらのオプション（ａ）−（ｄ）の各々は、上記のように、口腔および／または口腔前庭へのニコチンの即時放出も提供する単一経口投与形態に設計されるであろう。したがって、上記オプション（ｄ）の場合、新規な処方は、口腔放出成分および２部分からなるＧＩ管放出成分を含みうる。該２部分ＧＩ管放出成分は、腸へのニコチンの持続性または即時放出のための腸放出コア、および胃へのニコチンの即時放出のための該腸放出コアを覆う胃放出層からなるであろう。「腸における持続性または即時放出」なる語は、小腸、大腸またはその両方へのニコチン送達を包含すると理解されるべきである。好ましくは、腸溶性コーティング層が、胃放出層と腸放出コアとの間に置かれる。ＧＩ管成分またはＧＩ管コアに適する材料の下記の記載が該２部分ＧＩ管成分の調製にも同様に応用できることは、当業者に明らかであろう。
【００１３】
さらに、該２部分ＧＩ管放出形態は、それ自体、新規なニコチン送達処方であり、したがって、口腔放出成分がなくても、本発明の一部と考えられる。
【００１４】
所望により、本発明の固体投与形態は、上記の所望の放出性を達成または増強するための他の層または部分を包含しうる。例えば、口腔／頬面粘膜を介するニコチン吸収の増強のために口腔／口腔前庭中の唾液をｐＨ７−１０範囲により近付けるために、該口腔放出層中またはその近くに緩衝剤を含むことが望ましい。したがって、バッファー層が口腔放出層の上かまたは下のいずれかにあってもよい。また、使用される緩衝剤およびニコチン供給源にもよるが、口腔放出層とバッファー層との間に物理的バリヤー層を用いることが有益であるかもしれない。さらに、ＧＩ管放出コアが腸にだけニコチンを送達することが望まれる状況の場合、該コアの上に腸溶性コーティングを用いることができる。
【００１５】
口腔放出層は、１種以上の水溶性ポリマー、１種以上の可塑剤、ニコチンの供給源、およびもちろん、加工に使用される少量の溶剤、例えば、水から形成されるフィルムを含む。本発明において有用な水溶性ポリマーは、親水性ポリマーおよび多糖類、およびアルキルセルロースポリマーである。
【００１６】
口腔放出層における使用に適当な親水性ポリマーおよび多糖類は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分的に架橋したポリアクリル酸、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレンオキシド、ペクチン、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、デンプン、ゴム、例えば、キサンタンガム、イナゴマメガム、グアールガム、アカシアゴム、アラビアゴム、またはその混合物を包含する。もっとも好ましい親水性ポリマーは、分子量３，０００−１００，０００を有するＨＰＭＣ（Dow Chemical Company）である。
【００１７】
アルキルセルロースを包含するセルロース材料およびポリマーは、口腔放出層を形成するのに、または本発明のビーズをコーティングするのに適当な疎水性材料を提供する。単なる一例として、１の好ましいアルキルセルロースポリマーはエチルセルロースであるが、当業者には、本発明の疎水性コーティングの全てまたは一部として、他のセルロースおよび／またはアルキルセルロースポリマーが単独または組み合わせて容易に使用されうることが明らかであろう。
【００１８】
１の商業上入手可能なエチルセルロースの水性分散は、ＡｑｕａｃｏａｔＲ（登録商標）（FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.）である。ＡｑｕａｃｏａｔＲは、エチルセルロースを水と混合できない有機溶媒中に溶解し、次いで、それを界面活性剤および安定化剤の存在下に水中で乳化することによって調製される。ミクロン以下の小滴を生じるようにホモジナイズした後、有機溶媒を真空下で蒸発させて疑似ラテックス（pseudolatex）を形成する。可塑剤は、該製造段階の間、該疑似ラテックス中に配合しない。かくして、コーティングとして使用する前に、ＡｑｕａｃｏａｔＲを使用に適する可塑剤とよく混合する必要がある。
【００１９】
エチルセルロースの別の水性分散は、ＳｕｒｅｌｅａｓｅＲ（登録商標）（Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.）として商業上入手可能である。該製品は、製造過程の間、可塑剤を該分散中に配合することによって調製される。ポリマー、可塑剤（セバシン酸ジブチル）および安定化剤（オレイン酸）の熱溶融物を均一な混合として調製し、次いで、それをアルカリ溶液で希釈して、基体上に塗布できる水性分散を得る。
【００２０】
口腔放出層に適当な可塑剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、鉱物油および植物油、およびトリエチルアセテートを包含する。一般に、含まれる可塑剤の量は、フィルム形成物の濃度に基づき、例えば、もっとも頻繁には、フィルム形成物の約１〜１０重量％である。しかしながら、可塑剤の濃度は、特定の適用溶液および方法を用いる注意深い実験後にだけ、正確に決定できる。
【００２１】
エチレンセルロースベースの口腔放出層に特に適する可塑剤は、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンなどの水不溶性可塑剤を包含するが、他の水不溶性可塑剤（例えば、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ひまし油等）を使用することも可能である。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロースの水性分散のための特に好ましい可塑剤である。
【００２２】
本発明の処方中におけるニコチン・アクティブは、ニコチンの医薬上許容される塩などの幅広く種々のニコチン供給源から選択されうる。かかる塩の限定されない例は、ニコチン・一酒石酸塩（Spectrum Chemical Mfg. Corp. Simex, Seigfriend 2H20 CBC (America) Corp.）および重酒石酸塩、ニコチン・塩酸塩、ニコチン・二塩酸塩、ニコチン・硫酸塩、ニコチン・塩化亜鉛一水化物およびニコチン・サリチル酸塩（FTL International Inc., Seigfriend Interchem Corp.）を包含する。ニコチンオイルおよびニコチン・ポラクリレックス（polacrilex）もまた、可能性のあるニコチン供給源である。ニコチン・ポラクリレックスは、ニコチン−イオン交換樹脂複合体であり、Ｎｉｃｏｂｒａｎｄから商業的に入手可能である。
【００２３】
好ましくは、口腔放出層は、ＧＩ管放出コアを覆うフィルムであり、ＨＰＭＣ５ｃｐｓまたはＨＰＭＣ１５ｃｐｓを口腔放出層の約６−２０重量％の量で含む。好ましい口腔放出層は、さらに、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、鉱物油および植物油およびトリエチルアセテートから選択される約０．０２〜０．０６％の可塑剤を、口腔放出層の０．１〜０．２重量％である即時経口／バッカル投与量に十分なニコチン・アクティブと共に含む。
【００２４】
上記のように、唾液をｐＨ７−１０範囲にするのに十分な緩衝化剤を使用することが望ましい。これは、分離したバッファー層を使用するか、または緩衝化剤を直接、口腔放出層中に配合することによって達成できる。
【００２５】
本発明によって考えられる緩衝化剤は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムならびに上記緩衝化剤の組み合わせを包含する。緩衝化剤を用い、口腔放出層中に配合する場合、唾液の所望のｐＨを提供するように計画されたいずれかの好都合な量でそれらを配合することができる。典型的に、口腔放出層は、口腔放出層中約０．５〜３．０ｍｇ／錠剤のバッファー材料を含みうるが、多少、唾液ｐＨに望まれる終点に依存して用いられることができると理解されるべきである。
【００２６】
ＧＩ管放出コアは、ＧＩ管内での所望の放出性にしたがって選択される１種以上のポリマーと組み合わせた、約１−６０ｍｇ当量のニコチン遊離塩基を提供するのに十分なニコチン供給源、および所望により抗鬱剤または不安緩解剤を含んでなる。例えば、胃内でのニコチンの即時放出が望まれる場合、コアは、上記の親水性ポリマーおよび多糖類ならびにアルキルセルロースポリマーから選択される１種以上のポリマーを含んでいてもよく、さらに可塑剤を含んでいてもよい（全て、口腔放出層に関して上記したとおりである）。
【００２７】
胃および／または腸でのニコチンの持続性放出を提供することが望まれる場合、ＧＩ管放出コアは、ニコチン・アクティブ、所望により抗鬱剤、および親水性ポリマーおよび多糖類、アルキルセルロースポリマーおよびアクリルポリマーから選択される１種以上のポリマーを含んでなる。
【００２８】
ポリマーは、典型的には、ＧＩ管放出コアの約８０％までの範囲、より好ましくは約５〜５０％の範囲で配合される。好ましいポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分的に架橋されたポリアクリル酸、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ペクチン、ゼラチンまたはその混合物を包含する。もっとも好ましい親水性ポリマーは、分子量３，０００−１００，０００を有するＨＰＭＣである。ＧＩ管放出コアは、さらに、増量剤を該コアの約１０−８０％、もっとも好ましくは３０−６０％の量で含んでいてもよい。増量剤は、当該分野で知られたいずれの通常の増量剤であってもよく、限定するものではないが、例えば、リン酸二カルシウム、α化デンプン、ラクトーススプレードライ、ソルビトール、マンニトール、微結晶セルロースの単独または組み合わせを包含する。もっとも好ましい増量剤は、リン酸二カルシウムおよびα化デンプンの単独または組み合わせである。ＧＩ管放出コアは、さらに、滑沢剤を含んでいてもよく、限定するものではないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物油、タルク、デンプン、鉱物油およびＰＲＵＶＲ（登録商標）を包含する。もっとも好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸の単独または組み合わせである。該コア中における滑沢剤の量は、約０．５−１０％、もっとも好ましくは１−４％の範囲である。所望により、該コアは、潤滑剤（glidant）、例えば、二酸化珪素、コーンスターチまたはタルクの単独または組み合わせを該コアの約０．５−１０％、もっとも好ましくは０．５−１．０％の範囲で含んでいてもよい。もっとも好ましい潤滑剤は二酸化珪素である。
【００２９】
腸でのニコチン放出の場合、ＧＩ管放出コアを覆う腸溶性コーティング、すなわち、胃での溶解を実質的に防ぐコーティングを用いることが好ましい。腸溶性コーティングは、好ましくは、１種以上のアクリルポリマーであり、また、１種以上の可塑剤を含んでいてもよい。
【００３０】
本発明のアクリルポリマーに適当な可塑剤の例は、限定するものではないが、クエン酸エステル、例えば、クエン酸トリエチルＮＦ ＸＶＩ、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、およびもしかしたら１，２−プロピレングリコールを包含する。オイドラギット（Eudragit）Ｒ（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液のようなアクリルフィルムから形成されるフィルムの弾力性を増強するのに適当であることが証明された他の可塑剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油およびトリアセチンを包含する。
【００３１】
本発明において、いずれの抗鬱剤または不安緩解剤を単独または組み合わせて用いてもよい。抗鬱剤は、アミトリプチリン（amitriptyline）およびノルトリプチリン（nortriptyline）などの三環式抗鬱剤であってもよく、または好ましくは、フルオキセチン（fluoxetine）、セルトラリン（sertraline）、シタロプロラム（citaloprolam）、フルボキサミン（fluvoxamine）、パラレチン（pararetine）およびブプロピオン（bupropion）などの選択的セロトニン再取込阻害剤である。これらは、既知の治療上有効量で含まれるべきである。
【００３２】
腸溶性コーティングのための疎水性材料は、胃での溶解を妨害するいずれか既知の医薬上許容される材料を含んでいてもよい。好ましくは、腸溶性コーティングポリマーは、医薬上許容されるアクリルポリマーを含んでいてもよく、限定するものではないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリ（メタクリル酸メチル）コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（無水メタクリル酸）、およびメタクリル酸グリシジルコポリマーを包含する。腸溶性コーティングはさらに、増量剤、可塑剤および当該分野で既知の他の材料を含んでいてもよい。
【００３３】
ある特定の好ましい具体例において、アクリルポリマーは、１種以上のメタクリル酸アンモニアコポリマーよりなる。メタクリル酸アンモニアコポリマーは、当該分野でよく知られており、アクリル酸およびメタクリル酸エステルと低含量の第４級アンモニウム基との完全に重合されたコポリマーとしてＮＦ ＸＶＩＩに記載されている。
【００３４】
所望の溶解プロファイルを得るために、異なる物理性を有する、例えば、第４級アンモニウム基の中性（メタ）アクリル酸エステルに対するモル比が異なる２以上のメタクリル酸アンモニアコポリマーを配合する必要がある。
【００３５】
ある特定のメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明にしたがって使用されうるｐＨ依存性コーティングを調製するのに有用である。本発明の目的において、「ｐＨ依存性」なる用語は、周囲のｐＨによって変化する（例えば、イン・ビトロ溶解媒体の変化によって、または投与形態の胃腸管の通過によって）特徴（例えば、溶解）を有すると定義される。
【００３６】
例えば、メタクリル酸ジエチルアミノエチルおよび他の中性メタクリル酸エステルから合成されるコポリマーのファミリー（メタクリル酸コポリマーまたはメタクリレート重合体としても知られ、オイドラギットＲとしてRoehm Tech, Incから市販されている）がある。いくつかの異なる型のオイドラギットＲがある。例えば、オイドラギットＲＥは、酸性媒体中で膨張し、溶解するメタクリル酸コポリマーの一例である。オイドラギットＲＬは、約ｐＨ＜５．７で膨張せず、約ｐＨ＞６で溶性のメタクリル酸コポリマーである。オイドラギットＲＳは、約ｐＨ＜６．５で膨張せず、約ｐＨ＞７で溶性である。オイドラギットＲＲＬおよびオイドラギットＲＲＳは水膨張性であり、これらのポリマーによって吸収される水の量はｐＨ依存性であるが、オイドラギットＲＲＬおよびＲＳで被覆された投与形態はｐＨ独立性である。本発明の目的において、「ｐＨ独立性」なる用語は、ｐＨによって実質的に影響を受けない特徴（例えば、溶解）を有すると定義され、ここに、米国薬局方ＸＸＩＩ（１９９０）のＵＳＰパドル法を用いて、９００ｍｌ水性バッファー中１００ｒｐｍにてイン・ビトロで測定した場合、１のｐＨにて放出されるメチルフェニデートの量といずれか他のｐＨにて放出される量との間の差は、いつでも１０％未満である。
【００３７】
ある特定の好ましい具体例において、アクリルコーティングは、Rohm Pharmaから商品名ＲＬ３０ＤおよびオイドラギットＲＲＳ３０Ｄのもとに市販されている２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。オイドラギットＲＲＬ３０ＤおよびオイドラギットＲＲＳ３０Ｄは、低含量の４級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基の中性（メタ）アクリル酸エステル残部に対するモル比がオイドラギットＲＲＬ３０Ｄにおいて１：２０であり、オイドラギットＲＲＳ３０Ｄにおいて１：４０であるコポリマーである。平均分子量は、約１５０，０００である。コード名称ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）は、これらの剤の透過性を示す。オイドラギットＲＲＬ／ＲＳ混合物は、水および消化液に不溶性である。しかしながら、それらから形成されるコーティングは、水溶液および消化液中で膨張でき、透過性である。
【００３８】
本発明のオイドラギットＲＲＬ／ＲＳ分散は、いずれかの所望の比率で一緒に混合して、最終的に所望の溶解プロファイルを有する持続放出性処方を得られればよい。所望の持続放出性処方は、例えば、１００％オイドラギットＲＲＬ、５０％オイドラギットＲＲＬおよび５０％オイドラギットＲＲＳ、および１０％オイドラギットＲＲＬ：９０％オイドラギットＲＲＳから由来の遅延性コーティングから得てもよい。もちろん、当業者は、例えば、オイドラギットＲＬのような他のアクリルポリマーも使用できることを理解するであろう。
【００３９】
上記のように、ニコチンの供給源と離して緩衝化剤を維持することが好ましい場合、錠剤または丸剤の最外層であることのできるバッファーバリヤー層を用いることが有益であろう。該バッファーバリヤー層は、唾液のｐＨを５．６−７．６から８へ上げるバッファーを含有する材料を含み、それゆえ、ニコチン・アクティブが口腔膜から容易に吸収されるようになる。例えば、唾液のｐＨを８−９に上げることにより、ニコチン塩をニコチン塩基に変換することができる。アルカリ性媒体は、ニコチン塩をより容易な吸収のためのニコチン遊離塩基に変換するのに必要である。好ましくは、バッファー層はｐＨ８−１１を有する。好ましい緩衝剤は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムならびに上記緩衝剤の組み合わせを包含する。もっとも好ましい緩衝剤は炭酸ナトリウムである。好ましくは、緩衝剤は、バッファーバリヤー外層の約０．０１−６％、もっとも好ましくは約０．１−０．３％で配合される。バッファーバリヤー層を構成する他の成分は、バッファーバリヤー外層の約６−２０％を構成するフィルム形成物質、例えば、親水性ポリマーおよび多糖類および／またはアルキルセルロースポリマー、例えば、ＨＰＭＣ ５ｃｐｓ、ＨＰＭＣ １５ｃｐｓ；バッファーバリヤー外層の約０．２−０．０６％を構成する可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、鉱物油、植物油およびトリエチルアセテート；および製造工程の間に材料を溶解するときに使用される水を包含する。
【００４０】
また、さらにニコチン・アクティブをバッファーから隔離するために、バッファー層と口腔放出層との間に介在させる物理的バリヤー層を用いることが有益であるかもしれない。かかる場合、緩衝剤を含有しないことを除き、上記のバッファー層と同様に形成される物理的バリヤー層を用いることができる。
【００４１】
上記のように、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物油、タルク、デンプン、鉱物油、ＰＲＵＲおよびその混合物を包含する。
【００４２】
本発明で使用される潤滑剤は、二酸化珪素、コーンスターチ噴霧乾燥ラクトース、α化デンプンおよびタルクの単独または組み合わせを包含する。
【００４３】
本発明で使用される増量剤は、リン酸二カルシウム、α化デンプン、ラクトーススプレードライ、ソルビトール、マンニトール、微結晶セルロース、アカシアゴム、アラビアゴムおよび医薬処方において一般に使用される他の薬理学上不活性な材料およびその混合物を包含する。
【００４４】
安定性、吸収、風味、味を向上するための他の成分およびマウスフレッシュナー（mouth freshener）を処方に加えてもよい。かかる成分は、抗酸化剤、例えば、ブチル−ヒドロキシトルエンおよびトコフェロールおよびその塩、ビタミンＥ、吸収促進剤、例えば、界面活性剤、アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、ガンマシクロデキストリンならびにシクロデキストリンの他の誘導体；ニコチンの味を遮蔽するためのフレーバーおよびマウスフレッシュナー、例えば、ミント、メントール、胡椒、タバコ、シナモン、ペパーミント、アニスおよびユーカリ；および栄養および非栄養（糖尿病患者に対する健康上の利益のため、またはカロリー摂取量を減らすための）甘味料を包含する。また、歯の漂白剤、抗−虫歯化合物、抗菌化合物および保存料などの他の成分を加えてもよく、それらもまた、本発明によって意図されている。
【００４５】
１の好ましい具体例において、本発明は、バッファーバリヤー層、物理的バリヤー層、口腔放出層および腸溶性コーティングを有するＧＩ管放出コアを包含する異なる特質を有する一連の層を含有する放出制御型固形処方、例えば、錠剤を提供する。所望により、該固形処方は、また、口腔放出層と腸溶性コートとの間にバッファー層を含有していてもよい。該固形処方は、経口投与時に、該固形経口処方がまだ口腔にある間、即時放出形態のニコチン・アクティブの一部を含有する口腔放出層を含む外層の迅速な溶解および吸収を提供し、それにより、該薬物の治療的血中レベルへの迅速な上昇をもたらすように設計される。次いで、固形経口処方が胃を通って移動する間、吸収されない期間があり、その後、固形経口処方のコアが腸に到達するや否や、該処方から該薬物が持続して放出されて所望の血中レベルが達成される。該固形処方は、口腔放出層を包含する外層の溶解および／または吸収のために口腔内または舌下に置かれてもよい。その後、コアは、腸溶性コーティングおよび任意のバッファー層などのその残りの層と共に、水の助けを借りて、または借りずに嚥下されうる。もう１つ別の好ましい具体例において、本発明は、ニコチン・アクティブおよび他のｐＨ改変および／またはフレーバー成分で含浸した、または被覆されたカプセル内に被包されたビーズを提供する。該カプセル内の各ビーズは、ＧＩ管放出コアを含有する。所望により、各ビーズは、ＧＩ管放出コア上に腸溶性コートまたはバッファー層を含有していてもよい。該処方は、経口投与時に、該処方がまだ口腔にある間、ニコチン・アクティブで含浸または被覆されたカプセルからのニコチンの迅速な溶解を提供し、それにより、該薬物の治療的血中レベルへの迅速な上昇をもたらすように設計される。次いで、該処方が胃を通って移動する間、低吸収（腸溶性コートを用いない場合）または吸収されない（腸溶性コートを含む場合）期間があり、その後、それらが腸に到達するや否や、該ビーズから該薬物が持続して放出して血中レベルを維持する。該カプセルは、ニコチンの吸収のために口腔に置かれてもよい。次いで、該カプセルを水の助けを借りて、または借りずに嚥下してもよい。所望により、該ニコチンで含浸または被覆したカプセルは、口腔内で完全に溶解し、使用者はペレットのみを嚥下することができるように設計されていてもよい。かかるカプセルの場合、ビーズが腸に到達するまでそれらを無傷で維持するために、ビーズは腸溶性コートされていてもよい。
【００４６】
本発明の他の具体例において、ビーズの大きさおよび処方からの薬物放出プロファイルは、所望の薬物動力学的プロファイルを得るように調整できる。
【００４７】
もう１つ別の好ましい具体例において、固形処方は、バッファーバリヤー外層、物理的バリヤー層、摂取後１−１０分以内に紙巻きタバコ渇望を抑えるための０．２５ｍｇないし１．０ｍｇのニコチン塩基を含有する即時放出層、および６〜２４時間、ニコチン血中レベルを上げることのできる２０−６０ｍｇのニコチン塩基を含有する内部持続性放出コアを含む。所望により、該固形処方は、即時放出層と内部持続性放出コアとの間に腸溶性コートを含有していてもよい。所望により、該固形処方は、即時放出層および腸溶性コートの前に、または腸溶性コートの不在下で、即時放出層および内部持続性放出コアの前に、バッファー層を含有していてもよい。
【００４８】
本発明は、さらに、速やかな開始と一日中持続した血中濃度を組み合わせ、次いで、睡眠期間の間、ニコチンの血中濃度を最小有効濃度未満に下落させて、ニコチンレベルの上昇に関連するいずれの睡眠障害をも最小限にする経口放出制御処方に向けられる。
【００４９】
ある特定の好ましい具体例において、該処方は、経口投与後、約２分ないし３０分でニコチン・アクティブの血中濃度を最大にする機会を提供し、使用される持続放出性処方にもよるが、投与後少なくとも約４時間の間、有効な血中レベルを提供する。
【００５０】
本発明の処方は、経口吸収後に、外層の迅速な溶解および吸収のために、治療的血中レベルへの迅速な上昇をもたらし、次いで、ＧＩ管放出成分からのニコチンの制御された放出後に吸収減少の期間があって、治療的血中レベルを維持するように設計される。口腔放出成分から放出されたニコチンの吸収後、血中レベルは、薬物の除去動力学にしたがって減少するであろう。
【００５１】
ＧＩ管放出コアの処方で作成された錠剤（長球、ビーズなど）は、適当な大きさのスクリーンによって材料を篩過し、材料を混合し、次いで、得られた混合物を約５〜２０ＳＣＵの硬度に圧縮することによって調製される。当該分野でよく知られた圧縮機、例えば、Ｓｔｏｋｅ Ｆ３を用いて、持続放出性コアを形成することができる。ＧＩ管放出コアの処方で被覆された長球またはビーズは、例えば、治療上の活性剤を水中に溶解し、次いで、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを用いて、該溶液を基体、例えば、Ｎｕ ＰａｒｉｅｌＲ（登録商標）１８／２０ビーズ上に噴霧することによって調製される。所望により、ビーズに対する薬物の結合を助けるために、および／または溶液を着色するなどのために、ビーズを被覆する前に付加的な材料を加える。例えば、着色料（例えば、Colorcon, Inc.から市販されているＯｐａｄｒｙＲ（登録商標））を用いて、または用いずに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する製品を該溶液に加え、該溶液を混合した（例えば、約１時間）後、それをビーズに塗布してもよい。次いで、得られた被覆基体は、ビーズの場合、所望により、治療上の活性剤を腸溶性コーティングから隔離するために、バリヤー剤で上掛けしてもよい。適当なバリヤー剤の一例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかしながら、当該分野で既知のいずれのフィルム形成剤を用いてもよい。バリヤー剤が最終産物の溶解速度に影響を及ぼさないことが好ましい。
【００５２】
ビーズは、次いで、疎水性材料の水性分散で上掛けしてもよい。該疎水性材料の水性分散は、好ましくは、さらに、有効量の可塑剤、例えば、クエン酸トリエチルを含む。予め処方されたエチルセルロースの水性分散、例えば、ＡｑｕａｃｏａｔＲまたはＳｕｒｅｌｅａｓｅＲを用いてもよい。ＳｕｒｅｌｅａｓｅＲを用いる場合、可塑剤を分けて加える必要はない。別法では、予め処方されたアクリルポリマーの水性分散、例えば、オイドラギットＲを用いることができる。
本発明の腸溶性コーティング溶液は、好ましくは、フィルム形成剤、可塑剤および溶媒系（すなわち、水）の他に、上品さを提供し、差別化するための着色料を含有する。その代わりに、または疎水性材料の水性分散の他に、治療上の活性剤の溶液に着色してもよい。例えば、ＡｑｕａｃｏａｔＲは、水ベースの、アルコールまたはプロピレングリコールベースの色分散、粉砕したアルミニウムレーキおよび遮光剤、例えば、二酸化チタンの使用を介して、剪断しながら水溶性ポリマー溶液に、次いで低速で剪断しながら可塑化したＡｑｕａｃｏａｔＲに色を加えることによって、着色されうる。別法では、本発明の処方に色を提供するいずれの適当な方法を用いてもよい。処方に色を提供するための適当な材料は、アクリルポリマーの水性分散を用いる場合、二酸化チタンおよび色顔料、例えば、酸化鉄顔料を包含する。しかしながら、顔料の配合は、コーティングの遅延効果を増加させうる。
【００５３】
アルキルセルロースなどの疎水性ポリマーの水性分散を基体に塗布する処方において、被覆処方が、例えば、高温および／または高湿度の保存条件に暴露されることによって実質的に影響を受けない溶解プロファイルを達成する終点に到達するまで、被覆基体は該可塑化ポリマーのガラス転移温度より高い温度および周囲条件より高い相対湿度にて保存されることが好ましい。一般に、かかる処方において、保存時間は約２４時間以上であり、保存条件は、例えば、約６０℃および８５％相対湿度である。かかる処方の安定化に関する詳細な情報は、米国特許第５，２７３，７６０号、第５，６８１，５８５号および第５，４７２，７１２号（その全ては、出典明示により全体として本明細書の一部とされる）に示される。
【００５４】
本発明の被覆処方の持続性放出プロファイルは、例えば、疎水性材料の水性分散の上掛け量を変えることによって、可塑剤を疎水性材料の水性分散に加える方法を変えることによって、疎水性材料に対する可塑剤の量を変えることによって、付加的な成分または賦形剤を含ませることによって、製造法を変えることによって変えることができる。最終産物の溶解プロファイルは、また、例えば、腸溶性コーティングの厚さを増す、または減らすことによって修飾されうる。
【００５５】
疎水性材料の可塑化水性分散を、当該分野で既知のいずれか適当な噴霧装置を用いて噴霧することによって、治療上の活性剤を含む基体上に塗布してもよい。好ましい方法において、アクリルポリマーコーティングが噴霧されている間、下面から注入されるエアジェットがコア材料を流動化し、乾燥をもたらすＷｕｒｓｔｅｒ流動床システムを用いる。好ましくは、被覆基体が水性溶液、例えば、胃液に暴露されるとき、治療上の活性剤の物理的特徴、可塑剤を配合する方法などを考慮して、治療上の活性剤（すなわち、薬物）の所定の持続性放出を得るのに十分な量の疎水性材料の水性分散が塗布される。疎水性材料で被覆後、所望により、フィルム形成剤、例えば、Ｏｐａｄｒｙのさらなる上掛けをビーズに施してもよい。該上掛けは、あったとしても、ビーズの凝集を実質的に減少させるために提供される。
【００５６】
本発明の持続放出性処方からのニコチンおよび／または抗鬱剤の放出には、さらに影響を及ぼすことができる。すなわち、１以上の放出修飾剤の添加によって、またはコーティングを通過する１以上の通路の提供によって、所望の速度に調整することができる。疎水性材料の水溶性材料に対する比率は、他の因子のなかでもとりわけ、必要な放出速度および選択された材料の可溶性によって決定される。
【００５７】
細孔形成剤として機能する放出修飾剤は、有機であっても無機であってもよく、使用環境においてコーティングから溶解、抽出または浸出できる材料を包含する。細孔形成剤は、１以上の親水性材料、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースを含んでいてもよい。
【００５８】
本発明の持続性放出コアは、また、腐食促進剤、例えば、デンプンｓｒ（Ｐｒｉｍｃｏｎｔｒｏｌ）Ｒおよびゴム類を包含することができる。本発明の持続性放出コアは、また、使用環境においてミクロ細孔層を作成するのに有用な材料、例えば、ポリマー鎖においてカーボネート基が繰り返し生じる炭酸の直鎖状ポリエステルより構成されるポリカーボネートを包含することができる。
【００５９】
放出修飾剤は、また、半浸透性ポリマーを含んでいてもよい。ある特定の好ましい具体例において、放出修飾剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはメタクリレートコポリマーおよび前記のいずれかの混合物から選択される。
【実施例１】
【００６０】
放出制御錠剤（湿式コート）の製造および組成
層の概略図を図１に表す。
実施例１（ａ）−ＧＩ管（持続性）放出コア（層４）
内部コアを形成するために、全原料を適当なスクリーンで篩過し、ＰＫブレンダー中、１０−１５ＲＰＭで１０分間混合した。いったん材料を混合したならば、深い凹状の丸型形５／１６’’パンチおよびＦ３プレスを用いて、材料を４−１０ＳＣＵの硬度を有する２２０−２４０ｍｇ錠剤コアに圧縮した。該実施例の内部持続放出性コアの形成に使用された材料を下記表１に列挙する。
【００６１】
【表１】
2005511588.tif 000002
【００６２】
実施例１（ｂ）−口腔放出層（層３）
約１０−１２％固形（ｗ／ｗ）水性フィルム溶液の１０００ｇの混合物をＨＰＭＣ ５ｃｐｃ、ＨＰＭＣ １５ｃｐｃおよびプロピレングリコールで、表２に示す比率を用いて作成した。次いで、６．５ｇのニコチン重酒石酸塩を２００ｇのフィルム溶液に加えた。コーティングパン（Ａｃｅｌａ Ｃｏｔａ １２’’直径）に１０００ｇ（４３１０錠の相当量）の実施例１（ａ）由来のコアを充填し、フィルム溶液を６−８ｇ／分の速度で噴霧した。内温は８０−９０℃であり、出口温度は３８−４２℃であった。噴霧の間、コーティングパンを１０−１２ｒｐｍで回転させた。フィルム溶液が終わるまで（２０６．５ｇ）噴霧を続けた。コーティング後に得られたおよその重量は約３％ｗ／ｗであった。
【００６３】
【表２】
2005511588.tif 000003
【００６４】
実施例１（ｃ）−物理的バリヤー層（層２）
約１０−１２％固形（ｗ／ｗ）水性フィルム溶液の１０００ｇの混合物をＨＰＭＣ ５ｃｐｃ、ＨＰＭＣ １５ｃｐｃおよびプロピレングリコールで、表３に示す比率を用いて作成した。次いで、該水性フィルム溶液を、実施例１（ｂ）の即時放出層の上部に噴霧した。約１００−２００ｇの該中性溶液を使用した。
【００６５】
【表３】
2005511588.tif 000004
【００６６】
実施例１（ｄ）−バッファーバリヤー層（層１）
約１０−１２％固形（ｗ／ｗ）水性フィルム溶液の１０００ｇの混合物をＨＰＭＣ ５ｃｐｃ、ＨＰＭＣ １５ｃｐｃ、プロピレングリコールおよび炭酸ナトリウムで、表４に示す比率を用いて作成し、高ｐＨ溶液（ｐＨ８−１０）を得た。該水性フィルム溶液を、実施例１（ｃ）の物理的バリヤー層の上部に噴霧した。約１００−２００ｇの該高ｐＨ溶液を該実施例に使用した。
【００６７】
【表４】
2005511588.tif 000005
【００６８】
実施例１（ｅ）
本発明のニコチン投与形態の放出性を証明するために、実施例１の固形投与形態をＵＳＰ装置Ｉ型（バスケット）中に置き、１００ＲＰＭにて、３７℃（±０．５℃）リン酸バッファー溶液ｐＨ７．４中で回転させた。５、１５、３０、４５、６０および９０分ならびに２、３、４、６、８および１２時間にて試料を収集して放出されたニコチンの量を測定した。結果を下記図１に示す。
【００６９】
【化１】
2005511588.tif 000006
2005511588.tif 000007
【実施例２】
【００７０】
放出制御錠剤（乾式コート）の製造および組成
層の概略図を図３に表す。
【００７１】
実施例２（ａ）−ＧＩ管（持続性）放出コア
ＧＩ管持続放出性コアは、実施例１（ａ）にしたがって、または６時間〜１２時間以上の所望の溶解プロファイルにもよるが、表８、９および１０におけるペレットを用いて実施例３にしたがって調製された。
【００７２】
実施例２（ｂ）−口腔における急速な崩壊のための急速溶解技術を用いる口腔放出層
口腔放出層は、下記表５に列挙する材料より構成される。ソルビトール、ペパーミントおよび青色２号を除く原料を＃２０ＵＳスクリーンで篩過し、ソルビトール、ペパーミントおよび青色２号を＃５０ＵＳメッシュで篩過した。全原料をＰＫブレンダー中、１０−１５ＲＰＭで１０分間混合した。Ｆ３シングルパンチプレスを用い、パンチダイに１０００ｍｇの即時放出ブレンドを手で充填した。実施例２（ａ）の持続放出性コアをパンチダイ中の口腔放出部分の中央上部に置き、圧縮して、内部にＧＩ管持続放出性コアおよび外部殻を形成する口腔放出部分を有する２部分からなる錠剤を生じた。外層が完全にＧＩ管持続放出性コアを覆い包むように変更を加えることができた。
【００７３】
【表５】
2005511588.tif 000008
【実施例３】
【００７４】
放出制御カプセルの製造および組成
放出制御カプセルの概略図を図４に表す。
直径６−８ｍｍの丸いペレットが、持続性放出プロファイルを得るために、ニコチン重酒石酸塩をポリマーマトリックス中に混合することによって製造された。該ペレットは、異なる強度よび溶解プロファイルを有し、例えば、１型ペレットは１１ｍｇのニコチン塩基に相当する３３．３３ｍｇのニコチン重酒石酸塩を含有し、２型は６ｍｇのニコチン塩基に相当する１８．２ｍｇのニコチン重酒石酸塩を含有し、３型ペレットは３ｍｇのニコチン塩基に相当する９．２ｍｇのニコチン重酒石酸塩を含有する。
緩衝化混合物、口腔放出混合物、１、２および３型ペレットの組成を表６、７、８、９および１０に列挙する。
【００７５】
【表６】
2005511588.tif 000009
【００７６】
【表７】
2005511588.tif 000010
【００７７】
【表８】
2005511588.tif 000011
【００７８】
【表９】
2005511588.tif 000012
【００７９】
【表１０】
2005511588.tif 000013
【００８０】
サイズ００のハードゼラチンカプセルに、まず、表７の材料を含有する緩衝化混合物を充填し、いったん１、２および３型ペレットが形成されれば（５／１６’’丸く深い凹型パンチ、硬度８−１０ＳＣＵ）、それらをハードゼラチンカプセルの内部、つまり、最終的にニコチンを含有する即時放出の内部に充填した。ハードゼラチンカプセルの本体にキャップをはめた。
【実施例４】
【００８１】
ニコチンビーズを含有する放出制御カプセル
放出制御カプセルの概略図を図５に表す。
該実施例は、ｐＨ改変および／またはフレーバー成分で含浸または被覆されたカプセル内に被包されたニコチンビーズを提供する。カプセル内の各ビーズは、内部放出制御型コアを含有する。カプセルが口腔に置かれ、ゼラチン層が溶解することが想像される。次いで、カプセルは水の助けを借りて、または水の助けを借りずに嚥下され、ここに、カプセルの残部およびビーズが胃を通って移動し、ビーズからの薬物の制御された放出により、血中レベルを維持することができる。
【００８２】
所望により、カプセルは、口腔で完全に溶解し、使用者がペレットのみを嚥下できるように設計されていてもよい。かかるカプセルの場合、ビーズが腸に到達するまで無傷で維持されるように、ビーズは腸溶性コーティングされていてもよい。所望により、各ビーズは、異なる溶解プロファイル、例えば、即時放出および６／１２時間持続性放出を有するように、内部持続放出性コア上に異なる厚さの腸溶性コートまたはバッファー層を含有していても、またはしていなくてもよい。所望により、ビーズは、腸溶性コートと内部持続放出性コアとの間にバッファー層を含有していてもよい。次いで、ニコチン・アクティブで含浸または被覆されたビーズからのニコチンの迅速な溶解が提供され、それにより、該処方がまだ口腔内にある間、薬物の治療的血中レベルへの迅速な上昇がもたらされる。
【実施例５】
【００８３】
該処方の概略図を図６に表す。
実施例５は、片側をｐＨ改変および／またはフレーバー成分で含浸または被覆し、他の側を即時放出性ニコチンで含浸したカプセル内に被包された持続放出性ニコチンコアを提供する。該被包技術は、コアをゼラチン溶液に浸すことによって、またはコアを２枚のソフトゼラチンで包むことによることができた。該カプセルは、即時放出のためのニコチンの吸収のために、口腔内に置いてもよい。次いで、該カプセルを、水の助けを借りて、または借りずに嚥下してもよく、該カプセル外皮は、口腔内で完全に溶解し、使用者に持続放出性コアを嚥下させるように設計されていてもよく；または拒まれる場合、嚥下を容易にするようにより滑り易い表面を提供するために、口腔内での水和後に無傷であるように設計されていてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】図１は、放出制御処方の種々の層を示す概略図である。
【図２】図２は、実施例１にしたがって調製された処方からのリン酸バッファー（ｐＨ７．４）中のニコチンの放出％を示すグラフである。
【図３】図３は、乾式コーティング工程を用いて作成された放出制御処方の横断面を示す概略図である。
【図４】図４は、ビーズを含有するカプセルの横断面を示す概略図である。
【図５】図５は、ビーズを含有する放出制御型カプセルを示す概略図である。
【図６】図６は、ゼラチンでコーティングした放出制御型ニコチンコアを示す概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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