(57)【要約】本発明は哺乳動物にCNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニスト（例えば物質Ｐ受容体アンタゴニスト）をNK−3アンタゴニストと組合せて投与することによるヒトを含む哺乳動物の鬱病または不安症を治療する方法に関する。本発明はまた、薬学的に許容しうる担体、CNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニストを含有する医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ) NK−3アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩；(ｂ) CNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩；および（Ｃ) 薬学的に許容しうる担体を含有し、上記活性物質“ａ”および“ｂ”はそれぞれ不安症または鬱病の治療に有効な組成物とする量で存在する哺乳動物の不安症または鬱病を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
NK−1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩は式Ｉ
【化１】
2005533080.tif 000019
［式中、X1は水素、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキルであり；
X2およびX3は独立して水素、ハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)Hおよび−NHC(=O)−(C1−C6)アルキルから選択され；そしてＱは式
【化２】
2005533080.tif 000020
（式中、R1は場合により独立してハロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニルおよび(C1−C3)アルコキシ−カルボニルから選択される１または２個の置換基で置換されるフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニルおよびフェニルから選択される基であり；
R13は分枝状(C3−C4)アルキル、分枝状(C5−C6)アルケニル、(C5−C7)シクロアルキルおよびR1の定義で挙げられた基から選択され；
R2は水素または(C1−C6)アルキルであり；
R3はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニルまたはフリルであり、さらにR3は場合により独立してハロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｙは(CH2)Iであり、ここでＩは１〜３の整数であり、またはＹは式
【化３】
2005533080.tif 000021
の基であり；
Ｚは酸素、硫黄、アミノ、(C1−C3)アルキルアミノまたは(CH2)nであり、ここでｎは０、１または２であり；
ｏは２または３であり；
ｐは０または１であり；
R4はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、または場合により独立してハロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、カルボキシ、(C1−C3)アルコキシ−カルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから選択される１または２個の置換基で置換されるフェニルであり；
R5は場合により独立してハロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されるチエニル、ビフェニル、またはフェニルであり；
Ｘは(CH2)qであり、ここでｑは１〜６の整数であり、この(CH2)qの炭素−炭素単結合の何れかは場合により炭素−炭素二重結合に置き換えられてよく、(CH2)qの炭素原子の何れかは場合によりR8で置換されてよく、さらに(CH2)qの炭素原子の何れかは場合によりR9で置換されてよく；
ｍは０〜８の整数であり、(CH2)mの炭素−炭素単結合の何れかは場合により炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合に置き換えられてよく、さらにこの(CH2)mの炭素原子の何れかは場合によりR11で置換されてよく；
R6は水素、直鎖状または分枝状(C1−C6)アルキル、炭素原子の１個が場合により窒素、酸素または硫黄に置き換えられてよい(C3−C7)シクロアルキル；ビフェニル、フェニル、インダニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル(C2−C6)アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択される基であり、ここで該アリールおよびヘテロアリール基、さらに上記ベンジル、フェニル(C2−C6)アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分はそれぞれ場合により独立してハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)−アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)Hおよび−NHC(=O)−(C1−C6)アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてよく；また該ベンズヒドリルのフェニル部分の１個は場合によりナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルに置き換えられてよく；
R7は水素、フェニルまたは(C1−C6)アルキルであり；あるいは
R6およびR7はそれらが結合している炭素と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を形成し、ここで該炭素原子の１個は場合により酸素、窒素または硫黄に置き換えられてよく；
R8およびR9はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ(=O)、ニトリル、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−およびR6の定義で挙げられた基から選択され；
R10はNHCR12、NHCH2R12、NHSO2R12、またはR6、R8およびR9の定義の何れかで挙げられた基の１つであり；
R11はオキシイミノ(=NOH)、またはR6、R8およびR9の定義の何れかで挙げられた基の１つであり；そして
R12は(C1−C6)アルキル、水素、フェニル(C1−C6)アルキル、または場合により(C1−C6)アルキルで置換されるフェニルであるが、但し
(ａ) ｍが０である場合、R11は存在せず、(ｂ) R8、R9、R10およびR11は何れもそれが結合している炭素と一緒になってR7と共に環を形成することができず、(ｃ) Ｑが式VIIIの基である場合、R8およびR9は同一の炭素原子に結合することができず、そして(ｄ) R8およびR9が同一の炭素原子に結合している場合、R8およびR9はそれぞれ独立して水素、フルオロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキルから選択され、またはR8およびR9はそれらが結合している炭素と一緒になって(C3−C6)飽和炭素環式環を形成して、それらが結合している窒素含有環と共にスピロ化合物を形成する）の基である］
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される請求項１記載の医薬組成物
。
【請求項３】
NK−1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩は、式IXaまたはIXb
【化４】
2005533080.tif 000022
［式中、Ａはフェニル、ナフチル、チエニル、キノリニルおよびインドリニルから選択される環系であり、またNR2R3を含有する側鎖は環系Ａの炭素原子に結合しており；
Ｗは水素、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、−S(O)v−(C1−C6)アルキル（ここでｖは０、１または２である）、ハロ、ベンジルオキシまたは
場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシであり；
R1は酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４、５または６員の複素環式環（例えばチアゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはチオフェニル）であり、ここで該複素環式環は０〜３個の二重結合を含有してよく、また場合により、独立して場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは1または2個の置換基で置換されてよく；
式Ibの点線はX'−Y'および Y'−Z'結合の一方が場合により二重結合であってよいことを示し；
X'は=CH−、−CH2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R4)−、−NH−、=N−、−CH[(C1−C6)アルキル]−、=C[(C1−C6)アルキル]−、−CH(C6H5)−および=C(C6H5)−から選択され；
Y'はC=O、C=NR4、C=S、=CH−、−CH2−、=C[(C1−C6)アルキル]−、−CH[(C1−C6)アルキル]−、=C(C6H5)−、−CH(C6H5)−、=N−、−NH−、−N(R4)−、=C(ハロ)−、=C(OR4)−、=C(SR4)−、=C(NR4)−、−O−、=C(CF3)−、=C(CH2C6H5)−、−S−およびSO2から選択され、ここで上記=C(C6H5)−および−CH(C6H5)−のフェニル部分は場合により独立してトリフルオロメチルおよびハロから選択される１〜３個の置換基で置換されてよく、また上記=[(C1−C6)アルキル]−および−CH[(C1−C6)アルキル]−のアルキル部分は場合により１〜３個のフッ素原子で置換されてよく；
Z'は=CH−、−CH2−、=N−、−NH−、−S−、−N(R4)−、=C(C6H5)−、−CH(C6H5)−、=C[(C1−C6)アルキル]−および−CH[(C1−C6)アルキル]−から選択され；あるいは
X'、Y'およびZ'はベンゾ環およびX'Y'Z'環で共有する２個の炭素原子と一緒になって縮合ピリジンまたはピリミジン環を形成し；
R2は水素または−CO2(C1−C10)アルキルであり；
R3は
【化５】
2005533080.tif 000023
から選択され、ここでR6およびR10は独立してフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニルおよびフェニルから選択され、該フェニルは場合により独立してハロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニルおよび(C1−C3)アルコキシ−カルボニルから選択される１または２個の置換基で置換されてよく；
R4は(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり；
R7は分枝状(C3−C4)アルキル、分枝状(C5−C6)アルケニル、(C5−C7)シクロアルキルおよびR6の定義で挙げられた基から選択され；
R8は水素または(C1−C6)アルキルであり；
R9およびR19は独立してフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニルおよびフリルから選択され、またR9およびR19は場合により独立してハロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されてよく；
Ｙは(CH2)Iであり、ここでＩは１〜３の整数であり、またはＹは式
【化６】
2005533080.tif 000024
の基であり；
Ｚは酸素、硫黄、アミノ、(C1−C3)アルキルアミノまたは(CH2)nであり、ここでｎは０、１または２であり；
ｘは０、１または２であり；
ｙは０、１または２であり；
ｚは３、４または５であり；
ｏは２または３であり；
ｐは０または１であり；
ｒは１、２または３であり；
(CH2)zを含有する環は０〜３個の二重結合を含有することができ、(CH2)zの炭素原子の１個は場合により酸素、硫黄または窒素に置き換えられてよく；
R11は場合により独立してハロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されるチエニル、ビフェニルまたはフェニルであり；
Ｘは(CH2)qであり、ここでｑは１〜６の整数であり、この(CH2)qの炭素−炭素単結合の何れかは場合により炭素−炭素二重結合に置き換えられてよく、(CH2)qの炭素原子の何れかは場合によりR14で置換されてよく、さらに(CH2)qの炭素原子の何れかは場合によりR15で置換されてよく；
ｍは０〜８の整数であり、炭素−炭素単結合の両方の炭素原子が相互にかつ(CH2)m鎖の他の炭素原子と結合している(CH2)mの該結合の何れかは場合により炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合に置き換えられてよく、さらに該(CH2)mの炭素原子の何れかは場合によりR17で置換されてよく；
R12は水素、直鎖状または分枝状(C1−C6)アルキル、炭素原子の１個が場合により窒素、酸素または硫黄に置き換えられてよい(C3−C7)シクロアルキル；ビフェニル、フェニル、インダニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル−(C2−C6)アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択される基であり、ここでR12が水素でなければR12の結合点は炭素原子であり、該アリールおよびヘテロアリール基、さらに該ベンジル、フェニル−(C2−C6)アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分はそれぞれ場合により独立してハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)−アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)Hおよび−NHC(=O)−(C1−C6)アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてよく；また該ベンズヒドリルのフェニル部分の１個は場合によりナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルに置き換えられてよく；
R13は水素、フェニルまたは(C1−C6)アルキルであり；あるいは
R12およびR13はそれらが結合している炭素と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を形成し、ここでスピロ環の結合点でもなく、このような結合点に隣接もしていない該炭素原子の１個は場合により酸素、窒素または硫黄に置き換えられてよく；
R14およびR15はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ(=O)、シアノ、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ、−C(=O)−OH、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−およびR12の定義で挙げられた基から選択され；
R16はNHC(=O)R18、NHCH2R18、SO2R18、CO2H、またはR12、R14およびR15の定義の何れかで挙げられた基の１つであり；
R17はオキシイミノ(=NOH)、またはR12、R14およびR15の定義の何れかで挙げられた基の１つであり；そして
R18は(C1−C6)アルキル、水素、フェニルまたはフェニル(C1−C6)アルキルであるが、但し
(ａ) ｍが０である場合、R16およびR17の一方は存在せず、他方は水素であり、(ｂ) R3が式XVIの基である場合、R14およびR15は同一の炭素原子に結合することはできず、（ｃ)
R14およびR15が同一の炭素原子に結合している場合、R14およびR15はそれぞれ独立して水素、フルオロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキルから選択され、またはR14およびR15はそれらが結合している炭素と一緒になって(C3−C6)飽和炭素環式環を形成して、それらが結合している窒素含有環と共にスピロ化合物を形成し、(ｄ) R12およびR13は共に水素ではなく、そして(ｅ) R14またはR15がＸの炭素原子または環窒素に隣接する(CH2)yに結合している場合、R14またはR15はそれぞれ結合点が炭素原子である置換基でなければならない］
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
NK−1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩は式XVIII
【化７】
2005533080.tif 000025
［式中、Ｒはハロ(C1−C8)アルキル、ハロ(C2−C8)アルケニル、ハロ(C2−C8)アルキニル、あるいはヒドロキシまたは(C1−C8)アルコキシにより置換されるハロ(C1−C8)アルキルであり；
R1は水素、ハロまたは(C1−C6)アルコキシであり；あるいは
ＲおよびR1はベンゼン環とRおよびR1で共有する２個の炭素原子と一緒になって縮合(C4−C6)シクロアルキルを形成し、ここで１個の炭素原子は場合により酸素に置き換えられ
、さらに１または２個の炭素原子は場合によりハロ、(C1−C6)アルキルおよびハロ(C1−C6)アルキルから選択される５個までの置換基により置換され；
Ｘは(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、フェノキシまたはハロであり；そして
Arは場合によりハロで置換されるフェニルである］
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
NK−1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩は、障害または症状を治療するのに有効である式XIX
【化８】
2005533080.tif 000026
［式中、Wはメチレン、エチレン、プロピレン、ビニレン、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−または−S−CH2−であり；
R1、R2およびR3は独立して水素、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ−C1−C3アルキル−またはハロ−C1−C3アルキルであるが、但しＷがメチレンである場合、R2もR3も水素ではなく；あるいはR2またはR3の一方はヒドロキシであることができ；
Ｘはハロ、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、ハロC1−C3アルコキシまたはC1−C3アルケニルであり；
Ｙは−NH−または−O−であり；
Ｑは酸素または硫黄であって、それが結合している炭素に二重結合しており、またはＱはメチルであって、それが結合している炭素に単結合しており；
Ｔは(2S,3S)−2−ジフェニルメチルキヌクリジン−3−イル、(2S,3S)−2−ジフェニルメチル−1−アザノルボルナン−3−イルまたは(2S,3S)−2−フェニルピペリジン−3−イルであり、ここで該(2S,3S)−2−フェニルピペリジン−3−イルのフェニル基は場合により独立してハロ、場合により１〜７個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、場合により１〜７個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキルアミノおよびジ[(C1−C6)アルキル]アミノから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜３個の置換基で置換されてよく；そして
破線は任意の二重結合を示すが、但し
R1はC1−C3アルコキシ−CH2−またはハロ−CH2−ではない］
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択され、薬学的に許容しうる担体を含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｙは−NH−であり；Ｔは(2S,3S)−2−フェニルピペリジン−3−イルであり、ここでこの(2S,3S)−2−フェニルピペリジン−3−イルのフェニル基は場合によりフルオロで置換され；Ｑは酸素であって、それが結合している炭素原子に二重結合しており、Ｘはメトキシまたはエトキシであり、R1は水素、メチルまたはハロ−C1−C2アルキルであり、Ｗはメチレン、エチレンまたはビニレンであり；R2およびR3は独立して水素またはメチルであり、あるいはＷがエチレンである場合、R2またはR3の一方はヒドロキシであることができ、Ｗがメチレンである場合、R2およびR3は共にメチルであり、そしてＷがビニレンである場合、R2およびR3は共に水素である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
式(XIX)は
【化９】
2005533080.tif 000027
【化１０】
2005533080.tif 000028
である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
NK−1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩は式XX
【化１１】
2005533080.tif 000029
［式中、R1は場合により独立して水素、ハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル、−S(O)v−(C1−C10)−アルキル（ここでｖは0、１または２である）、−S(O)v−アリール（ここでｖは０、１または２である）、−O−アリール、−SO2NR4R5（ここでR4およびR5はそれぞれ独立して(C1−C6)アルキルであり、またはR4およびR5はそれらが結合している窒素と一緒になって１個の窒素および３〜６個の炭素を含有する飽和環を形成する)、(SO2−(C1−C10)アルキル)((C1−C10)アルキル)N（ここで一方または両方のアルキル部分は場合により１〜３個のフッ素原子で置換されてよい)、−N(SO2−(C1−C10)アルキル)2および(SO2−アリール)((C1−C10)アルキル)Nから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されるフェニルであり、上記−S(O)v−アリール、−O−アリールおよび(SO2−アリール)((C1−C10)アルキル)Nのアリール部分は独立してフェニルおよびベンジルから選択され、また場合により独立して(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびハロから選択される１〜３個の置換基で置換されてよく；あるいは
R1は式
【化１２】
2005533080.tif 000030
（式中、ａは０、１または２であり、星印はR1の結合点に対してメタ位を示す）を有する基で置換されるフェニルであり；
R2は直鎖状または分枝状(C1−C6)アルキル、炭素原子の１個が場合により窒素、酸素または硫黄に置き換えられてよい(C3−C7)シクロアルキル；ビフェニル、フェニル、インダニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル(C2−C6)アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択され、ここで該アリールおよびヘテロアリール基、さらに該ベンジル、フェニル(C2−C6)アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分はそれぞれ場合により独立してハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−C−(C1−C6)アルキル−、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)−アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)Hおよび−NHC(=O)−(C1−C6)アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換され；また該ベンズヒドリルのフェニル部分の１個は場合によりナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルに置き換えられてよく；
ｍは０〜８の整数であり、炭素−炭素単結合の両方の炭素原子が相互にかつ(CH2)m鎖の他の炭素原子と結合している(CH2)mの該結合の何れかは場合により炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合に置き換えられてよく、さらに該(CH2)mの炭素原子の何れかは場合によりR4で置換されてよく；
R3はNHC(=O)R8、NHCH2R8、SO2R8、AR5、CO2H、並びにR2、R6およびR7の定義で挙げられた基から選択され；
ＡはCH2、窒素、酸素、硫黄またはカルボニルであり；
R8は(C1−C6)アルキル、水素、フェニルまたはフェニル(C1−C6)アルキルであり；
R4はオキシイミノ(=NOH)、並びにR2、R6およびR7の定義で挙げられた基から選択され；
R5はピリミジニル、ベンゾキサゾリル、2,3−ジヒドロ−3−オキソベンズイソスルホナゾール−2−イル、モルホリン−1−イル、チオモルホリン−1−イル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、フリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、チアゾリル、チエニルおよび式
【化１３】
2005533080.tif 000031
（式中、ＢおよびＤは炭素、酸素および窒素から選択され、ＢおよびＤの少なくとも一方は炭素ではなく、Ｅは炭素または窒素であり、ｎは１〜５の整数である）の基からなる群より選択される単環式または二環式複素環であり；上記(CH2)nおよび(CH2)n+1の炭素原子の何れか１つは場合により(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)スピロアルキルで置換されてよく；さらに該(CH2)nおよび(CH2)n+1の炭素原子の何れか一組は１または２個の炭素原子結合により架橋することができ、または該(CH2)nおよび(CH2)n+1の隣接する炭素原子の何れか一組はカルボニルを含有する環の構成員でない１〜３個の炭素原子と一緒になって縮合(C3−C5)炭素環式環を形成することができ；
Ｘは(CH2)qであり、ここでｑは２または３であり、該(CH2)qの炭素−炭素単結合の１個は場合により炭素−炭素二重結合に置き換えられてよく、該(CH2)qの炭素原子の何れか１つは場合によりR6で置換されてよく、さらに該(CH2)qの炭素原子の何れか１つは場合によりR7で置換されてよく；
R6およびR7は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ(=O)、シアノ、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ、−C(=O)−OH、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−およびR2の定義で挙げられた基から
選択され；そして
Ｙは(CH2)zであり、ここでｚは０または１であるが、但し
(ａ) Ａが−(CH2)−またはカルボニルである場合、R5はフリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、チアゾリルまたはチエニルではなく；(ｂ) ｍが０である場合、R3およびR4の一方は存在せず、他方は水素であり；そして(ｃ) R6またはR7が環窒素に隣接するＸの炭素原子に結合している場合、R6またはR7はそれぞれ結合点が炭素原子である置換基でなければならない］
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
NK−1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩は式XXI
【化１４】
2005533080.tif 000032
［式中、R1は水素、直鎖状または分枝状(C1−C6)アルキル、炭素原子の１個が場合により窒素、酸素または硫黄に置き換えられる(C3−C7)シクロアルキル；フェニル、ビフェニル、インダニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル(C2−C6)アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択され、ここで該アリールおよびヘテロアリール基、さらに該ベンジル、フェニル(C2−C6)アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分はそれぞれ場合により独立してハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、トリハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C−、(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル−、−NHC(=O)Hおよび−NHC(=O)−(C1−C6)アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてよく；また該ベンズヒドリルのフェニル部分の１個は場合によりナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルに置き換えられてよく；
R3はフェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；および３〜７個の炭素原子を有し、該炭素原子の１個は場合により窒素、酸素または硫黄に置き換えられてよいシクロアルキルであり；該アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ場合により１個またはそれ以上の置換基で置換されてよく、また上記(C3−C7)シクロアルキルは場合により１または２個の置換基で置換されてよく、該置換基はそれぞれ独立してハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、フェニル、トリハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、−C−O−(C1−C6)アルキル、−C(=O)H、−CH2OR13、NH(C1−C6)アルキル−、−NHC(=O)H、−NR24C−(C1−C6)アルキルおよび−NHC(=O)−(C1−C6)アルキルから選択され；
R5およびR6の一方は水素であり、他方はヒドロキシメチル、水素、(C1−C3)アルキル、
(C1−C8)アシルオキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C8)アルコキシメチルおよびベンジルオキシメチルから選択され；
R7およびR8は独立して水素、(C1−C3)アルキルおよびフェニルから選択され；
R9はメチル、ヒドロキシメチル、HC(=O)−、R14R15NCO2CH2−、R16OCO2CH2−、(C1−C4)アルキル−CO2CH2−、−CONR17R18、R17R18NCO2−、R19OCO2−、C6H5CH2CO2CH2−、C6H5CO2CH2−、(C1−C4)アルキル−CH(OH)−、C6H5CH(OH)−、C6H5CH2CH(OH)−、−CH2ハロ、R20SO2OCH2、−CO2R16およびR21CO2−から選択され；
R10およびR11は独立して水素、(C1−C3)アルキルおよびフェニルから選択され；
R12は水素、ベンジルまたは式
【化１５】
2005533080.tif 000033
（式中、ｍは０〜12の整数である）の基であり、ここで(CH2)mの炭素−炭素単結合の何れか１つは場合により炭素−炭素二重結合または三重結合に置き換えられてよく、さらに(CH2)mの炭素原子の何れか１つは場合によりR23で置換されてよく（上記式で(CH2)mの横線と交差するR23への斜線により示される)；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR24は独立して水素、(C1−C3)アルキルおよびフェニルから選択され；
R22およびR23は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)−アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C−、(C1−C6)−アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル、直鎖状または分枝状(C1−C6)アルキル、炭素原子の１個が場合により窒素、酸素または硫黄に置き換えられてよい(C3−C7)シクロアルキルから選択され；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル−(C2−C6)アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択され、ここで該アリールおよびヘテロアリール基、さらに該ベンジル、フェニル−(C2−C6)アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分はそれぞれ場合により独立してハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−C−(C1−C6)アルキル−、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)−アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)Hおよび−NHC(=O)−(C1−C6)アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されてよく；また該ベンズヒドリルのフェニル部分の１個は場合によりナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルに置き換えられてよく；あるいは
R9はそれが結合している炭素、ピロリジン環の窒素、R7が結合している炭素、並びにR5およびR6が結合している炭素と一緒になって第二ピロリジン環を形成するが、但しR9がそれが結合している炭素、ピロリジン環の窒素、R7が結合している炭素、並びにR5およびR6が結合している炭素と一緒になって第二ピロリジン環を形成する（すなわち橋頭窒素を含有する二環式構造を形成する）場合、R12は存在しないか、またはR12は存在し、また第二ピロリジン環の窒素は正に帯電している］
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
NK−1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩は式XXII
【化１６】
2005533080.tif 000034
［式中、ＱはC=NH、C=CH2、C=S、C=O、SOまたはSO2であり；
ＡはCH、CH2、C(C1−C6)アルキル、CH(C1−C6)アルキル、C(CF3)またはCH(CF3)であるが、但しＢが存在する場合、ＡはCH、C(C1−C6)アルキルまたはC(CF3)でなければならず；
Ｂは存在しないか、メチレンまたはエチレンであり；
ＹおよびＺの一方はＮまたはCHであるが、但しＹおよびＺは共にＮであることはできず；
ＧはNH(CH2)q、S(CH2)qまたはO(CH2)qであり、ここでｑは０または１であり；
Ｗは１個の炭素結合基(すなわちメチレン)、あるいは２または３個の飽和または不飽和炭素結合基であり、ここでこのＷ基はそれぞれ場合により１個の置換基R7または２個の置換基R7およびR6で置換されることができ、あるいはＷは２、３、４または５個の炭素鎖と一緒になって、それぞれ３、４、５または６員のスピロ環を形成する１個の炭素結合基であり；あるいは
Ｗは別の１、２または３個の炭素鎖と一緒になって、それぞれ３、４または５員の縮合環を形成する２個の飽和炭素鎖結合基であり；あるいは
Ｗは２個の飽和炭素鎖結合基であり、ここで炭素鎖の２個の炭素のうち１個は別の２、３、４または５個の炭素鎖と一緒になって、それぞれ３、４、５または６員のスピロ環を形成し；
ｐは０、１または２であり；
R3は水素、COR9、CO2R9、場合により置換されるフェニル、場合により置換される複素環式環、および場合により置換される(C1−C8)アルキルから選択され、ここでこの(C1−C8)アルキルのCH2基の１個は場合により硫黄、酸素またはカルボニル基に置き換えられてよく、また該(C1−C8)アルキルは場合により独立してヒドロキシ、オキソ、フェニル−(C1−C3)アルコキシ、フェニル、シアノ、ハロ、場合により置換される複素環式環、NR9COR10、NR9CO2R10、CONR9R10、COR9、CO2R9、NR9R10、および場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシから選択される１〜３個の置換基、好ましくは０個の置換基または1個の置換基で置換されてよく；
R3の複素環式環およびR3のアルキル基の複素環式環置換基は独立して１〜４個の環ヘテロ原子を含有する３〜７員の飽和または不飽和単環式環、および１〜４個の環ヘテロ原子を含有する８〜12員の飽和または不飽和二環式環から選択され、ここで該ヘテロ原子は独立して酸素、窒素および硫黄から選択されるが、但し単環式または二環式の複素環式環に２個の隣接する環酸素原子または２個の隣接する環硫黄原子は存在することはできず、さらにNR9R10またはCONR9R10から形成される複素環式環は少なくとも１個の窒素原子を含有しなければならず；
R3の複素環式環およびR3のアルキル基の複素環式環置換基は場合により独立してオキソ、ヒドロキシ、チオキソ、ハロ、シアノ、フェニル、(CH2)mNR9R10、NR9COR10、(CH2)mOR9（ここでｍは０、１または２である)、および場合により独立してハロ、CF3、メトキシおよびフェニルから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換される(C1−C6)アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０、１または２個の置換基で置換されることができ；
R3のフェニル基およびR3のアルキル基のフェニル置換基は場合により独立してハロ、シ
アノ、ニトロ、CF3、(CH2)mNR9R10（ここでｍは０、１または２である)、NR9COR10、NR9CO2R10、CONR9R10、CO2NR9R10、COR9、CO2R9、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、および場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C2−C6)アルケニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換されることができ；
R1、R2、R11、R12およびR13はそれぞれ独立して水素および場合により独立してヒドロキシ、オキソ、(C1−C6)アルコキシおよびシアノから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０、１または２個の置換基で置換される(C1−C6)アルキルから選択され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、またはR2およびR3はそれらが結合している炭素および窒素と一緒になって、それぞれ独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員の飽和複素環式環を形成するが、但し該環は２個の隣接する酸素原子または２個の隣接する硫黄原子を含有することはできず；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素と一緒になって５または６員の飽和または不飽和炭素環式環を形成し、ここでR1およびR2またはR2およびR3により形成される該複素環式環および炭素環式環は独立してハロ、オキソ、NR9R10、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、および場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０個の置換基または１個の置換基で置換されることができ；あるいは
R12およびR13はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員の飽和複素環式環を形成するが、但し該環は２個の隣接する酸素原子または２個の隣接する硫黄原子を含有することはできず；あるいは
R12およびR13はそれらが結合している炭素と一緒になって５または６員の飽和または不飽和炭素環式環を形成し、ここでR12およびR13により形成される該複素環式環および炭素環式環は独立してNR9R10、ハロ、フェニル−S−、フェニル−SO−、フェニル−SO2−、オキソ、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、および場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０個の置換基または１個の置換基で置換されることができるか、但しR1およびR2、R2およびR3、並びにR12およびR13のうち１つより多くは環を形成することができず；
R4はフェニル、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−チエニル、およびピリミジルから選択され、ここでR4は場合により独立してハロ、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、および場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C2−C6)アルケニルから選択され１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０または１個の置換基で置換されることができ；
R5およびR8は独立して水素、−SO(C1−C6)アルキル、−SO2−(C1−C6)アルキル、−SO−アリール、−SO2−アリール、CF3、ハロ、フェニル、フェニル−(C1−C2)アルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ピリジル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、および独立してヒドロキシ、オキソ、(C1−C6)アルコキシ、フェニル−(C1−C3)アルコキシ、フェニル、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、NR9R10、NR9COR10、NR9CO2R10、CONR9R10、COR9およびCO2R9から選択される１
個またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換される(C1−C6)アルキルから選択され；
R6およびR7は独立して−SO(C1−C6)アルキル、−SO2−(C1−C6)アルキル、−SO−アリール、−SO2−アリール、CF3、ハロ、フェニル、フェニル−(C1−C2)アルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ピリジル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、および独立してヒドロキシ、オキソ、(C1−C6)アルコキシ、フェニル−(C1−C3)アルコキシ、フェニル、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、NR9R10、NR9COR10、NR9CO2R10、CONR9R10、COR9およびCO2R9から選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換される(C1−C6)アルキルから選択され；
各R9および各R10は独立して水素、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、フェニルおよびCF3から選択され；あるいは
R3がNR9R10またはCONR9R10である場合、R9およびR10はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含有し、場合により置換される複素環式環を形成することができ；そして
R5、R6、R7およびR8の定義におけるフェニル基、並びにR5、R6、R7およびR8の定義におけるフェニル(C1−C2)アルキルのフェニル部分は場合により独立してハロ、ヒドロキシ、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、および場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換されることができるが、但し
(ａ) R8はハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換または未置換(C1−C6)アルコキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されるメチルであることはできず；そして(ｂ) ＱがC=OまたはC=Sであり、ＹおよびＺが共に炭素であり、Ｗが場合により(C1−C6)アルキルまたはフルオロ置換(C1−C6)アルキルで置換されるメチレン、エチレンまたはプロピレン基であり、R1、R2、R11、R12およびR13がすべて水素であり、またR5、R6、R7およびR8が水素、ハロ、場合により１〜７個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、場合により１〜７個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシから選択される場合、R3は水素であることはできない］
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
(ａ) NK−3アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩；および(ｂ) CNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩を哺乳動物に投与することからなり、上記活性物質“ａ”および“ｂ”はそれぞれ不安症または鬱病の治療に有効な２種の物質を組み合わせた量で存在する該哺乳動物の不安症または鬱病を治療する方法。
【請求項１２】
組成物で使用されるNK−3アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩は
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N,N−ジメチルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−メチル−N−(2−フェニルエチル)カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[2−(N,N−ジエチルアミノエチル)]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[2−(4−ニトロフェニルエチル)]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−(2−フェニルエチル)カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)エチル]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[(メトキシカルボニル)フェニルメチル]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[(ヒドロキシカルボニル)フェニルメチル]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−エチルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−2−メチルプロピルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−フェニルメチルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−フェニルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−(2−フェニル)カルボキサミド；
(1a,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−ピペラジニルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[(メトキシカルボニル)フェニルエチル]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N,N−ジメチルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−カルボン酸2,2−ジメチルヒドラジド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−メチルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1,3−ビス(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−メチルカルボキサミド；および
(1α,2β,3α)−(＋/−)−5,6−メチレンジオキシ−1,3−ビス(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−メチルカルボキサミド
からなるインダンアミド誘導体群より選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
組成物で使用されるNK−3アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩は
(R,S)−N−(α−メチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(S)−N−(α−メチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−(α−メチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カル
ボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−7−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(カルボキシ)ベンジル]−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(R,S)−N−[α−(メチルアミノカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−チエニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−フリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−ピリジル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)−2−チエニルメチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−(α−(メトキシカルボニル)−1,4−シクロヘキサジエニルメチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(1−ヒドロキシエチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド(単独ジアステレオマー)；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−n−ブチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]ベンゾ−1,3−シクロヘプタジエノ[1,2−b]キノリン−8−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヘキシル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(R)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル−2−(2−メトキシフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−フェニル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−フルオロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(エチル)−3,4−ジクロロベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−6−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−6−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−3−エチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−n−プロピルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−エチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−フタルイミド−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−n−プロピル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−6−ブロモ−3−メチル−2−(4−ブロモフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−6−ブロモ−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−(メトキシカルボニル)ベンジル)−6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−ベンゾフリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[(1,2−ジフェニル)エチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−トリフルオロメチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−エチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−(エチル)−4−クロロベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−N−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3−チエニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−5,6−ジヒドロベンゾ[a]アクリジン−7−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−ピリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−チアゾリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(1−インダニル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−n−ブチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−メチルフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−ヘプチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−メチルフェニル)キノリン−
4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−メトキシフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
N−(1−フェニルシクロペンチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
N−(α,α−ジメチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(エチル)−4−メチルベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3−ピリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(アミノメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−アミノ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ブロモ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−イソ−プロピルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(R)−N−(α−エチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−6−フルオロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−シクロヘキシルキノリン−4−カルボキシサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3−クロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−(メトキシカルボニル)ベンジル)−2−(2−クロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−8−アセチルオキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−8−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2,4−ジクロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)−4−ヒドロキシベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
N−ジフェニルメチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(R)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(ジメチルアミノメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(ジメチルアミノカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(アミノカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(カルボキシ)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−クロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)−4−メトキシベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)−α−(メチル)ベンジル]−N−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(R,S)−N−[α−(メチルカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(2−ヒドロキシエチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボ
キサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−アセチルアミノ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(3−ジメチリノプロポキシ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[2−(1−フタロイル)エトキシル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(2−アミノエトキシ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(＋)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[2−(1−ピロリジニル)エトキシル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(ジメチルアミノアセチルアミノ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−(α,α−ジメチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−(α,α−ジメチルベンジル)−3−アミノ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−5−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(1−ヒドロキシエチル)ベンジル]−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メチルカルボニル)ベンジル]−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(エチル)−4−ピリジルメチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(エチル)−2−チエニルメチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ジメチルアミノメチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−アミノ−5−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メトキシ−5−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
N−(2−メトキシカルボニルフェニル)−2−フェニル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[(1−メトキシカルボニル−2−フェニル)エチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
4−[(N−ベンジル)アミノメチル]−7−メトキシ−2−フェニルキノリン,二塩酸塩；
N−ベンジル−7−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−(2−ピリジルメチル)−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−ベンジル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−フェニル−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−(2−メトキシベンジル)−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミ  ド；
N−フェネチル−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−ベンジル−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(±)−(R)−N−[(1−メトキシカルボニル−2−メチル)−プロピル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−ベンジル−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−メチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(S)−N−(α−メチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−(α−メチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−7−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(カルボキシ)ベンジル]−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(R,S)−N−[α−(メチルアミノカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−チエニル)キノリン−4−カ
ルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−フリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−ピリジル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)−2−チエニルメチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)−1,4−シクロヘキサジエニルメチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−(1−ヒドロキシエチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド(単独ジアステレオマー)；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−n−ブチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]ベンゾ−1,3−シクロヘプタジエノ[1,2−b]キノリン−8−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヘキシル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(R)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−メトキシフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−フェニル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル−2−(2−フルオロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(エチル)−3,4−ジクロロベンジル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−6−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−6−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−3−エチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−n−プロピルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−エチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−フタルイミド−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−n−プロピル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−6−ブロモ−3−メチル−2−(4−ブロモフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−6−ブロモ−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−ベンゾフリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[(1,2−ジフェニル)エチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−トリフルオロメチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−エチル−2−フェニルキノリン−4−カルボ
キサミド；
(R,S)−N−[α−(エチル)−4−クロロベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−N−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3−チエニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−5,6−ジヒドロベンゾ[a]アクリジン−7−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−ピリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−チアゾリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(1−インダニル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−n−ブチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−メチルフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−ヘプチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−メチルフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−メトキシフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
N−(1−フェニルシクロペンチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
N−(α,α−ジメチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(エチル)−4−メチルベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキ
サミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3−ピリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(アミノメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−アミノ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ブロモ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−イソ−プロピルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(R)−N−(α−エチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−6−フルオロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−シクロヘキシルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3−クロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−クロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−8−アセチルオキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2,4−ジクロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)−4−ヒドロキシベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
N−ジフェニルメチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(R)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(ジメチルアミノメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(ジメチルアミノカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(アミノカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(カルボキシ)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−クロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)−4−メトキシベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)−α−(メチル)ベンジル]−N−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(R,S)−N−[α−(メチルカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(2−ヒドロキシエチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[2−(1−フタロイル)エトキシ]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(2−アミノエトキシ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(＋)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(2−(1−ピロリジニル)エトキシ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(ジメチルアミノアセチルアミノ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−(α,α−ジメチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−(α,α−ジメチルベンジル)−3−アミノ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−S−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(1−ヒドロキシエチル)ベンジル]−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メチルカルボニル)ベンジル]−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(エチル−4−ピリジルメチル)]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミン；
(R,S)−N−[α−(エチル)−2−チエニルメチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ジメチルアミノメチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−アミノ−5−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メトキシ−5−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[(S)−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[(S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[(S)−2−カルボキシピロリジン−1−イル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[(4−オキソピペリジン−1−イル)メチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；および
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[(3−オキソ)ピロリジン−1−イルメチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド
からなるキノリン誘導体群より選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
組成物で使用されるNK−3アンタゴニストまたは薬学的に許容しうる塩は
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−(ピロリジン−1−イル)カルボニル]ピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−ピペリジノピペリド−1−イル)プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−カルバモイル−4−ピペリジノピペリド−1−イル)プロピル]ピペリジン；
3−[3−[4−(アクリロイル−N−メチルアミノ)−4−フェニルピペリド−1−イル]プロピル]−1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
3−[3−(4−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−フェニルピペリド−1−イル)プロピル]−1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
3−[3−(4−アセチル−4−ベンジルピペリド−1−イル)プロピル]−1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
3−[3−[4−(アセチルアミノ)−4−ベンジルピペリド−1−イル]プロピル]−1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−[3−[4−ベンジル−4−(プロピオニルアミノメチル)ピペリド−1−イル]プロピル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−[3−[4−ベンジル−4−(エトキシカルボニルアミノ)ピペリド−1−イル]プロピル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−[3−[4−ベンジル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリド−1−イル]プロピル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−(ジメチルアミノカルボニル)−4−フェニルピペリド−1−イル]プロピル]ペルヒドロアゼピン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−フェニルピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
3−[3−[4−(2−アセチルオキシエトキシ)−4−フェニルピペリド−1−イル]プロピル]−1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−(2−フロイルアミノ)−4−フェニルピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−(2−テノイルアミノ)−4−フェニルピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−イソニコチノイル−3−[3−[4−フェニル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−スピロ(インドリン−3,4'−ピペリド−1−イル)プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−1−アセチル−スピロ(インドリン−3,4'−ピペリド−1'−イル)プロピル]ピペリジン；
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−フェニル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリド−1−イル]プロピル]−1−(2−テノイル)ピペリジン；
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−フェニル−4−(ピロリジン−1−イルカルボ
ニル)ピペリド−1−イル]−プロピル]−1−(3−テノイル)ピペリジン；
3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−フロイル)−3−[3−[4−フェニル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3−フロイル)−3−[3−[4−フェニル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
3−[3−[4−(2−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−フェニルピペリド−1−イル]プロピル]−1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−(エトキサリルアミノ)−4−フェニルピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−カルバモイル−4−モルホリノピペリド−1−イル)プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[1−(メトキシカルボニル)−スピロ(インドリン−3,4'−ピペリド−1'イル)]プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[1−(N,N−ジメチルカルバモイル)−スピロ(インドリン−3,4'−ピペリド−1'−イル)]プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[1−(メタンスルホニル)−スピロ(インドリン−3,4'−ピペリド−1'−イル)]プロピル]ピペリジン；
(R)−｛3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル｝−フェニル−メタノン,一塩酸塩；
(S)−｛3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル｝−フェニル−メタノン,一塩酸塩；
(S)−[3−[3−(4−ベンゼンスルホニルメチル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル−メタノン,一塩酸塩；
(R)−｛3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル｝−ナフタレン−2−イル−メタノン；
(R)−｛3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル｝−ピリジン−4−イル−メタノン；
N−(1−｛3−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(1H−イミダゾール−2−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−プロピル｝−4−フェニル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド；
(R)−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル｝−フェニル−メタノン；
(R)−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノン；
(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−プロピル]−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノン；
[3−[3−(4−ベンゼンスルホニルメチル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)プロピル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル−メタノン；
(3−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノン；
(3−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノン；
(3−(3,4−ジメチルフェニル)−3−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノン；
(3−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3−(3,4,5−トリクロロフェニル)−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノン；
(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[4−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−ブチル]−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノン；および
｛3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[6−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−ヘキシル]−ピペリジン−1−イル｝−フェニル−メタノン
からなるピペリジン誘導体群より選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
組成物で使用されるNK−3アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩は
4−フェニル−4−ウレイドピペリジンのベンゼンスルホン酸塩；
4−(N',N'−ジエチルウレイド)−4−フェニルピペリジンのp−トルエンスルホン酸塩；
4−(N',N'−ジエチルウレイド)−4−フェニルピペリジンのp−トルエンスルホン酸塩；
N−メチル−N−(4−フェニルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド
からなるウレイドピペリジン群より選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
組成物で使用されるNK−3アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩は
2−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−(フェニルメチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
N−[2−[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アセトアミド；
(±)−1,1−ジメチルエチル−4−[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート；
(−)−1,1−ジメチルエチル−4−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート；
(±)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[(4−ピペリジニルアミノ)アセチル]ピペラジン,二塩酸塩；
(−)−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[(4−ピペリジニルアミノ)アセチル]ピペラジン,二塩酸塩；
5−[1−(シアノイミノ)−1−メチルチオ]−2−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
5−[1−(シアノイミノ)−1−フェニルアミノメチル]−2−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
5−[1−(シアノイミノ)−1−フェニルメチルアミノメチル]−2−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[6−(フェニルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−6−イル]メチルアミノ]アセチル]ピペラジン；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[6−(フェニルメチル)−6−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
メチル[1(R)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル−2−フェニル]カルバメート；
N−[1(R)−[(5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)カルボニル−2−フェニルエチル]−N'−メチル尿素；
5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−[2(R)−[[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ]−1−オ
キソ−3−(2−チエニル)プロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
2−[3−[2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−5−[2−[[イミノ(メチルアミノ)メチル]アミノ]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアゾビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−(2(R)−ヒドロキシ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン；
5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−(2(S)−ヒドロキシ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン；
2−[2(S)−(シアノメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]；
2−[2(R)−(シアノメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン；
2−[2(R)−2−(アミノヒドロキシイミノ)エトイル]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
[1(R)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプ
タン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]メチルカルバメート；
[1(S)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]メチルカルバメート；
2−[2(S)−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン；
(1R,4R)−1,1−ジメチルエチル−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート；
(1S,4S)−1,1−ジメチルエチル−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート；
(エキソ)−1,1−ジメチルエチル−5−[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエトキシ]−1−(R),4(R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エキソ−1  (R),4(R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エキソ−2−(3−チエニルメチル)−1(S),4(S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン；
(エキソ)−1,1−ジメチルエチル−3−[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエトキシ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(エナンチオマー)；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エキソ−8−アザ−[3.2.1]オクタン−3−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマーB),塩酸塩；
(エンド)−1,1−ジメチルエチル−3−[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエトキシ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(エナンチオマー)；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エンド−8−
アザ−[3.2.1]オクタン−3−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマー),塩酸塩；
N−1(R)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]メチルスルホンアミド(エナンチオマー)；
2−[2(R)−(シアノメチルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
2−[2(R)−[[2−(アミノヒドロキシイミノ)エチル]アミノ]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
(±)−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エンド−2−[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]−アセチル]ピペラジン；
1,1−ジメチルエチル[1(R)−[[エンド−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]カルバメート；
エンド−2−(2(R)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザ[2.2.1]ヘプタン,二塩酸塩；
2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン−3−イル]エンド−アミノ]アセチル]ピペラジン,塩酸塩；
2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン−3−イル]エキソ−アミノ]アセチル]ピペラジン,塩酸塩；
1,1−ジメチルエチル[1(S)−[[エキソ−3−[[2−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]カルバメート(エナンチオマー)；
エキソ−8(2(S)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−3−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
1,1−ジメチルエチル[1(S)−[[エンド−3−[[2−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]カルバメート(エナンチオマー)；
エンド−8−(2(S)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−3−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
1,1−ジメチルエチル[1(R)−[[エキソ−3−[[2−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]カルバメート(エナンチオマー)；
エキソ−8−(2(R)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−3−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
(±)−N−[4−[[エンド−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル]−フェニル]アセトアミド；
(±)−N−[3−[[エンド−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル]−フェニル]アセトアミド；
(±)−1,1−ジメチルエチルトランス−2−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル]−3−フェニル−1−アゼチジンカルボキシレート(エナンチオマー)；
(±)−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−[(トランス−3−フェニル−2−アゼチジニル)カルボニル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,二塩酸塩；
(±)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(±)ブロモアセチル−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン；
(±)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(±)−ブロモアセチル−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン；
(±)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(1−オキソ−2−フェニル)エチル]−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(±)−1,1−ジメチルエチル−4−[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート；
(±)−1,1−ジメチルエチル−4−[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート；
(±)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[(4−ピペリジニル−アミノ)アセチル]ピペラジン,二塩酸塩；
(±)−1−ベンゾイル−4−[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]ピペリジン；
(±)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(±)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(3−フェニルプロピル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(±)−N−[4−[[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジニル]メチル]−2−チアゾイル]アセトアミド；
(±)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[[[3−メチル−1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[[[1−(フェニルメチル)−3−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,ジアステレオマー；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[8−(フェニルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[8−メチル−8−アザビシクロ]3.2.1]オクタ−3−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[[[1,3−ビス(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,ジアステレオマー；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[[[3−メチル−1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[[[1−(フェニルメチル)−3−(2−プロペニル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
トリクロロエチル−4−[[[(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)
−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−フェニル−1−ピペリジンカルボキシレート；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−[[5−(フェニルメチル)−(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−1−オキソプロピル]ピペラジン；
(−)−フェニル−4−[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート,半水和物；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−[(1H−ピロール−2−イル)メチル]−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,半水和物；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−[(1H−ピロール−2−イル)カルボニル]−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,半水和物；
(−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−[(1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,二水和物；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[1−オキソ−3−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]プロピル]ピペラジン；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[1−オキソ−3−N−メチル−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]プロピル]ピペラジン；
(−)−1,2−ジメチルエチル−5−[3−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−(1S,4S)−2,5−ジアザビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート；
(−)−1−[3−(1S,4S)−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−1−オキソプロピル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン,二塩酸塩；
(−)−N−[4−[[5−[3−[2−(3,4−ジクロロフェニル−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル)−3−オキソプロピル]−(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル−2−チアゾリル]アセトアミド；
(−)−N−[4−[[5−[3−[2−(3,4−ジクロロフェニル−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル)−3−オキソプロピル]−(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル]フェニル]アセトアミド；
2−(3,4−ジクロロフェニル−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−[5−(1H−ピロール−2−イル)メチル]−(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−1−オキソプロピル)ピペラジン；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(4−フルオロ−1−ナフタレニル)カルボニル]−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋/−)−1−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−フェニル−ピペラジン,二塩酸塩,1/4水和物；
(＋,−)−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−フェニル−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,三塩酸塩,二水和物；
(＋,−)−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−フェニル−N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−1−ピペラジンエタンアミン,四塩酸塩,一水和物；
2−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(＋,−)−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]−ピペラジン；
(＋,−)−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−2−フェニル−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−4−[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−フェニル−N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−1−ピペラジンエタンアミン,四塩酸塩,半水和物；
(＋,−)−2−フェニル−1−[[[(1−フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]−4−[(3,4,5−トリメトキシルフェニル)アセチル]ピペラジン,半水和物；
(＋/−)−4−[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−フェニル−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,三塩酸塩；
(＋,−)−2−フェニル−1−[[[(1−フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]−4−[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]ピペラジン；
(＋,−)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(＋,−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,二塩酸塩,二水和物；
(−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,二塩酸塩,二水和物；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジン；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3−(1−メチルエトキシ)ベンゾイル]−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,半水和物；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−メトキシベンゾイル]−1−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニルアミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[5−(フェニルメチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−2−フェニル−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−2−フェニル−1−[[[(1−[フェニルメチル]−4−ピペリジニル)アミノ]アセチル]−4−[(3,4,5−トリメトキシルフェニル)アセチル]ピペラジン,半水和物；
(＋,−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−フェニル−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(2−フラニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−1−[[[1−[[[1,1'−ビフェニル]−4−イル]メチル]−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(4−フルオロ−1−5−ナフタレニル)カルボニル]−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン,1.2水和物；
(＋,−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,二マレイン酸塩,半水和物；
(＋,−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,二マレイン酸塩,半水和物；
2−(R,S)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−ヒドロキシ−1−オキソ−2(S)−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]プロピル]ピペラジン,半水和物；
2−(R,S)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[4−メチル−1−オキソ−2(R,S)−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]ペンチル]ピペラジン；
(＋,−)−N−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−(ピペラジニル)−2−オキソ−エチル]−N−[1−フェニルメチル]−4−ピペリジニル]アセトアミド,半水和物；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−ヒドロキシエチル][1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,半水和物；
(＋,−)−N−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−N,N−ジメチルアミノ−1−(フェニルメチル)−4−ピペリジンアミニウムブロミド,ジメタノラート；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[メチル[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−2−メチル−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,0.6メタノ
ール；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−フルオロ−1−ナフタレニルカルボニル)−2−メチル−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,二マレイン酸塩,一水和物；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(1−オキソ−2−フェニル)エチル]−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−1−ジメチルエチル−4−[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[(4−ピペリジニルアミノ)アセチル]ピペラジン,二塩酸塩；
(−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[(4−ピペリジニル−アミノ)アセチル]ピペラジン,二塩酸塩；
(＋,−)−1−ベンゾイル−4−[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]ピペリジン；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(3−フェニルプロピル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[[[3−メチル−1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,ジアステレオマー；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[[[1−(フェニルメチル)−3−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(＋,−)−ブロモアセチル−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン；
(＋)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−[1,2−ジヒドロ−1−(メタンスルホニル)スピロ[3H−インドール−3,4'−ピペリジン]−1'−イル]−1−オキソプロピル]−ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[3−[3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−メトキシ−スピロ[2H−1−ベンゾピラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル]−1−オキソプロピル]−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−(1−フェニル−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1−オキソプロピル]ピペラジン(エナンチオマー)；
(＋,−)−1−[2−[4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]エチル]−4−フェニル−4−ピペリジノール；
(＋,−)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(＋,−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジニル)]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(2−メトキシベンゾイル)−1−[[(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジニル)]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−フェニル−1−[[(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジニル)]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(＋)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[1,2−ジオキソ−2−[4−(フェニルメチル)−1−ピペラジニル]エチル]ピペラジン；
1−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[(4−カルベトシクロヘキシル)アミノ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[(3−メチルシクロヘキシル)アミノ]アセチル]ピペラジン(ジアステレオマー)；
1−[(シクロヘキシルアミノ)アセチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン(エナンチオマー)；
1−[(シクロヘプチルアミノ)アセチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン(エナンチオマー)；
1−[[(4−シアノ−4−フェニルシクロヘキシル)アミノ]アセチル−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン(エナンチオマー)；
(＋/−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[(4−フェニルシクロヘキシル)アミノ]アセチル]−ピペラジン；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−[4−(2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジニル]−1−オキソプロピル]ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−[4−(フェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソプロピル]ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[1−オキソ−3−[4−(フェニルメチル)−1−ピペリジニル]プロピル]ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−[4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジニル]−1−オキソプロピル]ピペラジン(エナンチオマー)；
(＋,−)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(＋,−)−ブロモアセチル−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン；
(＋)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3(R)−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(−)−ブロモアセチル−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン(エナンチオマー)；
1,1−ジメチルエチル−5−[[2(R)−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチルアミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート,ジアステレオマー；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン,ジアステレオマー；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−(フェニルメチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン,ジアステレオマー；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−(フェニルメチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン,ジアステレオマー；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−(フェニルメチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン,エナンチオマー；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−(フェニルメチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン,エナ
ンチオマー；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−(4−アセチルアミノ−フェニルメチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
N−[4−[[5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル−2−チアゾリル]アセトアミド(ジアステレオマー)；
(−)−1,1−ジメチルエチル−2−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシレート；
(−)−1−[3−[(1S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−1−オキソプロピル]−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン；
1,1−ジメチルエチル−[2−[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−2−オキソ−1(R)−フェニルエチル]カルバメート；
2−[(R)−アミノ(フェニル)アセチル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
(−)−1,1−ジメチルエチル−4−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート(エナンチオマー)；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[(4−ピペリジニルアミノ)アセチル]ピペラジン,二塩酸塩；
(−)−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[(4−ピペリジニル−アミノ)アセチル]ピペラジン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[1−オキソ−3−[(5−フェニルスルホニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]プロピル]ピペラジン；
5−[1−(シアノイミノ)−1−メチルチオ]−2−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
5−[1−(シアノイミノ)−1−フェニルアミノメチル]−2−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
5−[1−(シアノイミノ)−1−フェニルメチルアミノメチル]−2−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[6−(フェニルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−6−イル]メチルアミノ]アセチル]ピペラジン；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[6−(フェニルメチル)−6−アザビシクロ[3.2.2.]ノナン−3−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
メチル[1(R)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル−2−フェニル]カルバメート(エナンチオマー)；
N−[1(R)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル−2−フェニルエチル]−N'−メチル尿素(エナンチオマー)；
5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−[2(R)−[[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ]−1−オキソ−3−(2−チエニル)プロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマー)；
2−[3−[2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−5−[2−[[イミノ(メチルアミノ)メチル]アミノ]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアゾビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−(2(R)−ヒドロキシ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマー)；
5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−(2(S)−ヒドロキシ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマー)；
2−[2(S)−(シアノメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマー)；
2−[2(R)−(シアノメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマー)；
2−[2(R)−2−(アミノヒドロキシイミノ)エチル]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
[1(R)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]メチルカルバメート(エナンチオマー)；
[1(S)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]メチルカルバメート(エナンチオマー)；
2−[2(S)−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマー)；
(1R,4R)−1,1−ジメチルエチル5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート；
(1S,4S)−1,1−ジメチルエチル5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(7)；
(エキソ)−1,1−ジメチルエチル5−[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエトキシ]−1(R),4(R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(エナンチオマー)；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エキソ−1(R),4(R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマーB),塩酸塩；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エキソ−2−(3−チエニルメチル)−1(S),4(S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマー)；
1,1−ジメチルエチル3−エキソ−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(3)および1,1−ジメチルエチル3−エンド−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(4)；
(エキソ)−1,1−ジメチルエチル−3−[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエトキシ]−8−アザ[3.2.1]オク
タン−8−カルボキシレート(エナンチオマー)；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エキソ−8−アザ−3.2.1]1]オクタン−3−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマー),塩酸塩；
(エンド)−1,1−ジメチルエチル−3−[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエトキシ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(エナンチオマーB)；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エンド−8−アザ−3.2.1]オクタン−3−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマー),塩酸塩；
N−1(R)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]メチルスルホンアミド(エナンチオマー)；
2−[2(R)−(シアノメチルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
1,1−ジメチルエチル[1(R)−[[エンド−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]カルバメートラセミ混合物(エナンチオマー)；
エンド−2−(2(R)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザ[2.2.1]ヘプタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
1,1−ジメチルエチル−3−[(フェニルメチル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(エキソおよびエンド生成物)；
1,1−ジメチルエチル−3−[[2−[2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソエチル]エンド−アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート；
2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[8−アザビ
シクロ−[3.2.1]オクタン−3−イル]エンド−アミノ]アセチル]ピペラジン塩酸塩；
1,1−ジメチルエチル−3−[[2−[2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソエチル]エキソ−アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート；
2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン−3−イル]エキソ−アミノ]アセチル]ピペラジン塩酸塩；
エキソ−8−(2(S)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−3−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
1,1−ジメチルエチル[1(S)−[[エンド−3−[[2−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]カルバメート(エナンチオマー)；
エンド−8−(2(S)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−3−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
1,1−ジメチルエチル−[1−(R)−[[エキソ−3−[[2−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]カルバメート(エナンチオマー)；
エキソ−8−(2(R)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−3−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
(＋,−)−N−[4−[[エンド−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル]−フェニル]アセトアミド；
(＋,−)−N−[3−[[エンド−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル]−フェニル]アセトアミド；
(＋,−)−1,1−ジメチルエチルトランス−2−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザ−ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル]−3−フェニル−1−アゼチジンカルボキシレート(エナンチオマー)；および
(＋,−)−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−[(トランス−3−フェニル−2−アゼチジニル)カルボニル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,二塩酸塩(エナンチオマー)
からなるピペラジン誘導体群より選択される請求項１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は哺乳動物にCNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニスト（例えば物質Ｐ受容体アンタゴニスト）をNK−3アンタゴニストと組合せて投与することによるヒトを含む哺乳動物の不安症または鬱病を治療する方法に関する。本発明はまた、薬学的に許容しうる担体、CNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニストを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
主要な鬱病は強い悲しみおよび失望の感情、精神的減退、集中力の喪失、悲観的な心配、動揺および自己非難を特徴とする。特に重度または“憂鬱質”の鬱病では身体的な変化もまた生じる。これらには不眠または過眠症、食欲不振および体重減少（または時には過食）、活動力および性欲の減退、並びに活動、体温および多くの内分泌機能の正常な日周期の失調がある。
【０００３】
治療法は一般に三環系抗鬱剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ある種の向精神薬、炭酸リチウムおよび電気ショック療法(ECT)の使用を含む(R.J.Baldessarini in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版, 第19章, McGraw−Hill,
1996を参照)。最近、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、モノアミン再取り込み阻害剤、並びに5−HTIA受容体アゴニスト、アンタゴニストおよび部分的アゴニストを含む新しい種類の抗鬱剤が開発された。
【０００４】
不安症は身体的症状、例えば頻脈、呼吸数増加、発汗および震えを伴う不安および恐れのような感情を特徴とする感情状態である。それは正常な感情であるが、それが深刻で日常生活に支障を来す場合は病的状態となる。
【０００５】
不安障害は一般にベンゾジアゼピン鎮痛−抗不安剤を使用して治療される。強力なベンゾジアゼピンはパニック障害および全般性不安障害において有効であるが、薬物依存に伴うリスクがそれらの長期使用を制限する。5−HTIA受容体部分的アゴニストもまた、有用な抗不安作用および他の向精神活性を有し、鎮痛作用および依存性はより低い(R.J.Baldessarini in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版, 第18章, McGraw−Hill, 1996 を参照)。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は(ａ) NK−3アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩；(ｂ) CNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩；および（ｃ) 薬学的に許容しうる担体を含有し、上記活性物質“ａ”および“ｂ”はそれぞれ不安症または鬱病の治療に有効な組成物とする量で存在する不安症または鬱病を治療するための医薬組成物に関する。
【０００７】
本発明はまた、(ａ) NK−3アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩；(ｂ) CNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩；および（ｃ) 薬学的に許容しうる担体を含有し、上記活性物質“ａ”および“ｂ”はそれぞれ不安症または鬱病の治療に有効な組成物とする量で存在する医薬組成物を哺乳動物に抗不安または抗鬱的に有効な量投与することからなる哺乳動物の不安症または鬱病を治療する方法に関する。
【０００８】
本発明はまた、(ａ) NK−3アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩；(ｂ) CNS
−浸透性NK−1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩；および（ｃ) 薬学的に許容しうる担体を哺乳動物に投与することからなり、上記活性物質“ａ”および“ｂ”はそれぞれ不安症または鬱病の治療に有効な2種の物質の併用とする量で投与される哺乳動物の不安症または鬱病を治療する方法に関する。
【０００９】
ここで言及した本発明の併用法を使用する場合、CNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニストは共に適当な期間内で患者に投与されることは理解されよう。これらの化合物は同一の薬学的に許容しうる担体中に存在してもよいため同時に投与することができる。これらは同時に服用される慣用の経口投与形態のような別々の薬用担体中で存在してもよい。上記で使用された「併用」なる用語はこれらの化合物が別々の投与形態で提供され、連続して投与される場合も包含する。したがって、例えばNK−3アンタゴニストを錠剤として投与することができ、その後適当な期間内でCNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニストを錠剤のような経口投与形態または速崩壊型経口投与形態として投与することができる。「速崩壊型経口製剤」とは患者の舌の上に置かれるとほぼ数秒以内に溶解する経口デリバリー形態を意味する。
【００１０】
NK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニストを含有する本発明の組成物は鬱病の治療において有用である。本明細書で使用される「鬱病」なる用語は鬱病性障害、例えば単一エピソードまたは再発性の大鬱病性障害、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病；食欲不振、体重減少、不眠症、早朝歩行および精神運動遅延を含む憂鬱質鬱病；食欲増加、過眠症、精神運動性激越または興奮性、不安および恐怖症、季節性感情障害、あるいは双極性障害または躁鬱病、例えば双極Ｉ型障害、双極II型障害および気分循環性障害を含む非定型鬱病(または反応性鬱病)を包含する。
【００１１】
「鬱病」なる用語に含まれる他の気分障害には早期または晩期発症型で場合により非定型的な特徴を有する気分変調性障害；早期または晩期発症型で鬱気分を伴うアルツハイマー型痴呆；鬱気分を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンサイクリジン、鎮静剤、睡眠薬、不安緩解剤および他の物質により引き起こされる障害；鬱病型統合失調性感情障害；および鬱気分を伴う適応障害がある。
【００１２】
NK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニストを含有する本発明の組成物は不安症の治療において有用である。本明細書で使用される「不安症」なる用語は不安障害、例えば場合により広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴がない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、並びに全般性不安障害を包含する。
【００１３】
「全般性不安」は典型的にその期間の殆どの日に症状が現れる長期間（例えば少なくとも６ヶ月）の過度の不安または心配として定義される。この不安および心配は抑制するのが難しく、また落ち着きのなさ、疲れやすさ、集中力の欠如、興奮性、筋肉の緊張および睡眠障害を伴うことがある。
【００１４】
「パニック障害」は後で他のパニック発作が生じることに対する懸念が少なくとも１ヶ月は持続する再発性パニック発作が存在すると定義される。「パニック発作」は不連続的に強い不安、危惧または恐怖が突然発生する。パニック発作の間、患者は動悸、発汗、震え、息切れ、胸の痛み、吐き気や目眩などの様々な症状を示す。パニック障害は場合により広場恐怖症を伴って生じることがある。
【００１５】
「恐怖症」は広場恐怖症、特定の恐怖症および社会恐怖症を包含する。「広場恐怖症」はそこから逃避することが困難または厄介な、あるいはパニック発作を起こした時に助け
を求めることができない場所または状況にいることに対する不安を特徴とする。広場恐怖症はパニック発作の病歴がなくても生じることがある。「特定の恐怖症」は恐れの対象または状況により引き起こされる臨床的に有意な不安を特徴とする。特定の恐怖症には次のサブタイプ：動物または昆虫がきっかけで起こる動物型；自然環境での対象、例えば嵐、高度または水がきっかけで起こる自然環境型；血液または外傷を見ることにより、あるいは注射または他の侵襲的な医療処置を見たり、受けたりすることがきっかけで起こる血液−注射−外傷型；公共交通機関、トンネル、橋、エレベーター、飛行機、運転または閉ざされた空間のような特定の状況がきっかけで起こる状況型；さらに他の刺激がきっかけで恐れが起こるような他の型がある。特定の恐怖症は単純恐怖症ともいわれる。「社会恐怖症」は特定のタイプの社会的または行動的環境にさらされることにより生じる臨床的に有意な不安を特徴とする。社会恐怖症は社会不安障害ともいわれる。
【００１６】
「不安症」なる用語に含まれる他の不安障害にはアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、フェンサイクリジン、鎮静剤、催眠薬、不安緩解剤および他物質により引き起こされる不安障害、並びに不安を伴う、または不安と鬱が入り混じった適応障害がある。
【００１７】
不安症は場合により他の症状、例えば不安と鬱病性障害が入り混じった鬱病を伴って存在することがある。そのため、本発明の組成物は場合により鬱病を伴う不安症の治療において有用である。
【００１８】
本発明の組成物は特に鬱病または不安症の治療において有用である。本発明に従ってCNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニストの組合せを使用することにより、慣用の抗鬱剤または抗不安剤による治療では完全に上手くいかないと思われる、あるいは抗鬱剤または抗不安剤による治療への依存が見られる患者の鬱病および／または不安症を治療することができる。
【００１９】
PCT/US95/13058で開示された適当な部類のNK−3アンタゴニストを本法で使用することができ、また本発明の医薬組成物は
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N,N−ジメチルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−メチル−N−(2−フェニルエチル)カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[2−(N,N−ジエチルアミノエチル)]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[2−(4−ニトロフェニルエチル)]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−(2−フェニルエチル)カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)エチル]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[(メトキシカルボニル)フェニルメチル]カルボキサミド；
【００２０】
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[(ヒドロキシカルボニル)フェニルメチル]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−エチルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−2−メチルプロピルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−フェニルメチルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−フェニルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−(2−フェニル)カルボキサミド；
(1a,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−ピペラジニルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−[(メトキシカルボニル)フェニルエチル]カルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N,N−ジメチルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−カルボン酸2,2−ジメチルヒドラジド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−メチルカルボキサミド；
(1α,2β,3α)−(＋/−)−1,3−ビス(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−メチルカルボキサミド；および
(1α,2β,3α)−(＋/−)−5,6−メチレンジオキシ−1,3−ビス(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−N−メチルカルボキサミド
からなる群より選択されるインダンアミド誘導体である。
【００２１】
本発明において使用することができる米国特許第5,811,553号で開示された適当な部類のNK−3アンタゴニストは
(R,S)−N−(α−メチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(S)−N−(α−メチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−(α−メチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−7−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(カルボキシ)ベンジル]−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(R,S)−N−[α−(メチルアミノカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−チエニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−フリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−ピリジル)キノリン−4−カルボキサミド；
【００２２】
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)−2−チエニルメチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−(α−(メトキシカルボニル)−1,4−シクロヘキサジエニルメチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(1−ヒドロキシエチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド(単独ジアステレオマー)；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−n−ブチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]ベンゾ−1,3−シクロヘプタジエノ[1,2−b]キノリン−8−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヘキシル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(R)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル−2−(2−メトキシフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−フェニル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
【００２３】
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−フルオロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(エチル)−3,4−ジクロロベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−6−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−6−クロロ−2−フェニルキノリン−
4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−3−エチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−n−プロピルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−エチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
【００２４】
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−フタルイミド−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−n−プロピル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−6−ブロモ−3−メチル−2−(4−ブロモフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−6−ブロモ−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−(メトキシカルボニル)ベンジル)−6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−ベンゾフリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[(1,2−ジフェニル)エチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−トリフルオロメチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−エチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−(エチル)−4−クロロベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−N−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
【００２５】
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3−チエニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−5,6−ジヒドロベンゾ[a]アクリジン−7−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−ピリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−チアゾリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(1−インダニル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−n−ブチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−メチルフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−ヘプチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−メチルフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−メトキシフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
N−(1−フェニルシクロペンチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)キノリ
ン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
N−(α,α−ジメチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
【００２６】
(R,S)−N−[α−(エチル)−4−メチルベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3−ピリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(アミノメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−アミノ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ブロモ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−イソ−プロピルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(R)−N−(α−エチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−6−フルオロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−シクロヘキシルキノリン−4−カルボキシサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3−クロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
【００２７】
(R,S)−N−(α−(メトキシカルボニル)ベンジル)−2−(2−クロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−8−アセチルオキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−8−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2,4−ジクロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)−4−ヒドロキシベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
N−ジフェニルメチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(R)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(ジメチルアミノメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カ
ルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(ジメチルアミノカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
【００２８】
(R,S)−N−[α−(アミノカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(カルボキシ)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−クロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)−4−メトキシベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)−α−(メチル)ベンジル]−N−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(R,S)−N−[α−(メチルカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(2−ヒドロキシエチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−アセチルアミノ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(3−ジメチリノプロポキシ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[2−(1−フタロイル)エトキシル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
【００２９】
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(2−アミノエトキシ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(＋)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[2−(1−ピロリジニル)エトキシル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(ジメチルアミノアセチルアミノ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−(α,α−ジメチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−(α,α−ジメチルベンジル)−3−アミノ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−5−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(1−ヒドロキシエチル)ベンジル]−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メチルカルボニル)ベンジル]−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(エチル)−4−ピリジルメチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(エチル)−2−チエニルメチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ジメチルアミノメチル−2−フェニルキノリ
ン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
【００３０】
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−アミノ−5−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メトキシ−5−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
N−(2−メトキシカルボニルフェニル)−2−フェニル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[(1−メトキシカルボニル−2−フェニル)エチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
4−[(N−ベンジル)アミノメチル]−7−メトキシ−2−フェニルキノリン,二塩酸塩；
N−ベンジル−7−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−(2−ピリジルメチル)−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−ベンジル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−フェニル−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−(2−メトキシベンジル)−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−フェネチル−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
【００３１】
N−ベンジル−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(±)−(R)−N−[(1−メトキシカルボニル−2−メチル)−プロピル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−ベンジル−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−メチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(S)−N−(α−メチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−(α−メチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−7−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(カルボキシ)ベンジル]−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(R,S)−N−[α−(メチルアミノカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−チエニル)キノリン−4−カルボキサミド；
【００３２】
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−フリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−ピリジル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)−2−チエニルメチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)−1,4−シクロヘキサジエニルメチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−(1−ヒドロキシエチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド(単独ジアステレオマー)；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−n−ブチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]ベンゾ−1,3−シクロヘプタジエノ[1,2−b]キノリン−8−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヘキシル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(R)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
【００３３】
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−メトキシフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−フェニル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル−2−(2−フルオロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(エチル)−3,4−ジクロロベンジル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−6−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−6−クロロ−2−フェニルキノリン−
4−カルボキサミド；
【００３４】
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−3−エチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−n−プロピルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−エチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−フタルイミド−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−n−プロピル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−6−ブロモ−3−メチル−2−(4−ブロモフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−6−ブロモ−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−ベンゾフリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[(1,2−ジフェニル)エチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−トリフルオロメチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−エチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
【００３５】
(R,S)−N−[α−(エチル)−4−クロロベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−N−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3−チエニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−5,6−ジヒドロベンゾ[a]アクリジン−7−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−ピリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−チアゾリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(1−インダニル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−n−ブチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−メチルフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−ヘプチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−メチルフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−メトキシフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
N−(1−フェニルシクロペンチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)キノリ
ン−4−カルボキサミド；
【００３６】
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
N−(α,α−ジメチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(エチル)−4−メチルベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3−ピリル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(アミノメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−アミノ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ブロモ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−イソ−プロピルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(R)−N−(α−エチルベンジル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−6−フルオロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
【００３７】
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−シクロヘキシルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(3−クロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2−クロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−8−アセチルオキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(2,4−ジクロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)−4−ヒドロキシベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
N−ジフェニルメチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(R)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
【００３８】
(−)−(R)−N−[α−(ジメチルアミノメチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(ジメチルアミノカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(アミノカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(R)−N−[α−(カルボキシ)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−(4−クロロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド；
(R)−N−[α−(メトキシカルボニル)−4−メトキシベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メトキシカルボニル)−α−(メチル)ベンジル]−N−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(R,S)−N−[α−(メチルカルボニル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(2−ヒドロキシエチル)ベンジル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[2−(1−フタロイル)エトキシ]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
【００３９】
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(2−アミノエトキシ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(＋)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(2−(1−ピロリジニル)エトキシ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−(ジメチルアミノアセチルアミノ)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−(α,α−ジメチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
N−(α,α−ジメチルベンジル)−3−アミノ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−S−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(1−ヒドロキシエチル)ベンジル]−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(メチルカルボニル)ベンジル]−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(R,S)−N−[α−(エチル−4−ピリジルメチル)]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミン；
(R,S)−N−[α−(エチル)−2−チエニルメチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(＋)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ジメチルアミノメチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
【００４０】
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メチル−7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−アミノ−5−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−メトキシ−5−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[(S)−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド,塩酸塩；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[(S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[(S)−2−カルボキシピロリジン−1−イル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[(4−オキソピペリジン−1−イル)メチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド；および
(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−[(3−オキソ)ピロリジン−1−イルメチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド
からなる群より選択されるキノリン誘導体である。
【００４１】
本発明において使用することができるPCT/FR96/01416で開示された他の適当なNK−3アンタゴニストには
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−(ピロリジン−1−イル)カルボニル]ピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−ピペリジノピペリド−1−イル)プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−カルバモイル−4−ピペリジノピペリド−1−イル)プロピル]ピペリジン；
3−[3−[4−(アクリロイル−N−メチルアミノ)−4−フェニルピペリド−1−イル]プロピル]−1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
3−[3−(4−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−フェニルピペリド−1−イル)プロピル]−1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
3−[3−(4−アセチル−4−ベンジルピペリド−1−イル)プロピル]−1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
3−[3−[4−(アセチルアミノ)−4−ベンジルピペリド−1−イル]プロピル]−1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−[3−[4−ベンジル−4−(プロピオニルアミノメチル)ピペリド−1−イル]プロピル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−[3−[4−ベンジル−4−(エトキシカルボニルアミノ)ピペリド−1−イル]プロピル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−[3−[4−ベンジル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリド−1−イル]プロピル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−(ジメチルアミノカルボニル)−4−フェニルピペリド−1−イル]プロピル]ペルヒドロアゼピン；
【００４２】
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−フェニルピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
3−[3−[4−(2−アセチルオキシエトキシ)−4−フェニルピペリド−1−イル]プロピル]−1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−(2−フロイルアミノ)−4−
フェニルピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−(2−テノイルアミノ)−4−フェニルピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−イソニコチノイル−3−[3−[4−フェニル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−スピロ(インドリン−3,4'−ピペリド−1−イル)プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−1−アセチル−スピロ(インドリン−3,4'−ピペリド−1'−イル)プロピル]ピペリジン；
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−フェニル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリド−1−イル]プロピル]−1−(2−テノイル)ピペリジン；
【００４３】
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−フェニル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリド−1−イル]−プロピル]−1−(3−テノイル)ピペリジン；
3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−フロイル)−3−[3−[4−フェニル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3−フロイル)−3−[3−[4−フェニル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
3−[3−[4−(2−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−フェニルピペリド−1−イル]プロピル]−1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−(エトキサリルアミノ)−4−フェニルピペリド−1−イル]プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−カルバモイル−4−モルホリノピペリド−1−イル)プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[1−(メトキシカルボニル)−スピロ(インドリン−3,4'−ピペリド−1'イル)]プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[1−(N,N−ジメチルカルバモイル)−スピロ(インドリン−3,4'−ピペリド−1'−イル)]プロピル]ピペリジン；
1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[1−(メタンスルホニル)−スピロ(インドリン−3,4'−ピペリド−1'−イル)]プロピル]ピペリジン
からなる群より選択されるピペリジン誘導体がある。
【００４４】
本発明において使用することができるPCT/US97/15443で開示された他のNK−3アンタゴニストは
(R)−｛3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル｝−フェニル−メタノン,一塩酸塩；
(S)−｛3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル｝−フェニル−メタノン,一塩酸塩；
(S)−[3−[3−(4−ベンゼンスルホニルメチル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル−メタノン,一塩酸塩；
(R)−｛3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル｝−ナフタレン−2−イル−メタノン；
(R)−｛3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル｝−ピリジン−4−イル−メタノン；
N−(1−｛3−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(1H−イミダゾール−2−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−プロピル｝−4−フェニル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド；
(R)−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジ
ン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル｝−フェニル−メタノン；
(R)−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノン；
【００４５】
(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−[4−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−プロピル]−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノン；
[3−[3−(4−ベンゼンスルホニルメチル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)プロピル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル−メタノン；
(3−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノン；
(3−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノン；
(3−(3,4−ジメチルフェニル)−3−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノン；
(3−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3−(3,4,5−トリクロロフェニル)−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノン；
(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[4−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−ブチル]−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノン；および
｛3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[6−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−ヘキシル]−ピペリジン−1−イル｝−フェニル−メタノン
からなる群より選択される3アルキル−3フェニルピペリジン誘導体である。
【００４６】
さらに、本発明において使用することができるPCT/FR99/02355で開示された他の適当な選択的NK−3アンタゴニストには
4−フェニル−4−ウレイドピペリジンのベンゼンスルホン酸塩；
4−(N1,N1−ジエチルウレイド)−4−フェニルピペリジンのp−トルエンスルホン酸塩；
4−(N1,N1−ジエチルウレイド)−4−フェニルピペリジンのp−トルエンスルホン酸塩；および
4−(N',N'−ジエチルウレイド)−4'−フェニル−1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジンからなる群より選択されるウレイドピペリジンがある。
【００４７】
本発明において使用することができる米国特許第5,968,929号で開示された他の適当な選択的NK−3アンタゴニストには
2−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−(フェニルメチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
N−[2−[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アセトアミド；
(±)−1,1−ジメチルエチル−4−[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート；
(−)−1,1−ジメチルエチル−4−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート；
(±)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[(4−ピペリジニルアミノ)アセチル]ピペラジン,二塩酸塩；
(−)−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[(4−ピペリジニルアミノ)アセチル]ピペラジン,二塩酸塩；
5−[1−(シアノイミノ)−1−メチルチオ]−2−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−
4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
5−[1−(シアノイミノ)−1−フェニルアミノメチル]−2−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
【００４８】
5−[1−(シアノイミノ)−1−フェニルメチルアミノメチル]−2−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[6−(フェニルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−6−イル]メチルアミノ]アセチル]ピペラジン；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[6−(フェニルメチル)−6−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
メチル[1(R)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル−2−フェニル]カルバメート；
N−[1(R)−[(5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)カルボニル−2−フェニルエチル]−N'−メチル尿素；
5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−[2(R)−[[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ]−1−オキソ−3−(2−チエニル)プロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
2−[3−[2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−5−[2−[[イミノ(メチルアミノ)メチル]アミノ]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアゾビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−(2(R)−ヒドロキシ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン；
【００４９】
5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−(2(S)−ヒドロキシ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン；
2−[2(S)−(シアノメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]；
2−[2(R)−(シアノメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン；
2−[2(R)−2−(アミノヒドロキシイミノ)エトイル]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
[1(R)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]メチルカルバメート；
[1(S)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]メチルカルバメート；
2−[2(S)−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル
]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン；
(1R,4R)−1,1−ジメチルエチル−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート；
【００５０】
(1S,4S)−1,1−ジメチルエチル−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート；
(エキソ)−1,1−ジメチルエチル−5−[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエトキシ]−1−(R),4(R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エキソ−1(R),4(R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エキソ−2−(3−チエニルメチル)−1(S),4(S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン；
(エキソ)−1,1−ジメチルエチル−3−[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエトキシ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(エナンチオマー)；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エキソ−8−アザ−[3.2.1]オクタン−3−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマー),塩酸塩；
(エンド)−1,1−ジメチルエチル−3−[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエトキシ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(エナンチオマー)；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エンド−8−アザ−[3.2.1]オクタン−3−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマー),塩酸塩；
【００５１】
N−1(R)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]メチルスルホンアミド(エナンチオマー)；
2−[2(R)−(シアノメチルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
2−[2(R)−[[2−(アミノヒドロキシイミノ)エチル]アミノ]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
(±)−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エンド−2−[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]−アセチル]ピペラジン；
1,1−ジメチルエチル[1(R)−[[エンド−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]カルバメート；
エンド−2−(2(R)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザ[2.2.1]ヘプタン,二塩酸塩；
2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン−3−イル]エンド−アミノ]アセチル]ピペラジン,塩酸塩；
2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[8−アザビ
シクロ−[3.2.1]オクタン−3−イル]エキソ−アミノ]アセチル]ピペラジン,塩酸塩；
【００５２】
1,1−ジメチルエチル[1(S)−[[エキソ−3−[[2−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]カルバメート(エナンチオマー)；
エキソ−8(2(S)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−3−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
1,1−ジメチルエチル[1(S)−[[エンド−3−[[2−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]カルバメート(エナンチオマー)；
エンド−8−(2(S)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−3−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
1,1−ジメチルエチル[1(R)−[[エキソ−3−[[2−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]カルバメート(エナンチオマー)；
エキソ−8−(2(R)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−3−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
【００５３】
(±)−N−[4−[[エンド−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル]−フェニル]アセトアミド；
(±)−N−[3−[[エンド−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル]−フェニル]アセトアミド；
(±)−1,1−ジメチルエチルトランス−2−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル]−3−フェニル−1−アゼチジンカルボキシレート；
(±)−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−[(トランス−3−フェニル−2−アゼチジニル)カルボニル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,二塩酸塩；
(±)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(±)ブロモアセチル−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン；
(±)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(±)−ブロモアセチル−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン；
(±)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(1−オキソ−2−フェニル)エチル]−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
【００５４】
(±)−1,1−ジメチルエチル−4−[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート；
(±)−1,1−ジメチルエチル−4−[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3,5−ジメ
チルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート；
(±)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[(4−ピペリジニル−アミノ)アセチル]ピペラジン,二塩酸塩；
(±)−1−ベンゾイル−4−[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]ピペリジン；
(±)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(±)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(3−フェニルプロピル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(±)−N−[4−[[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジニル]メチル]−2−チアゾイル]アセトアミド；
(±)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[[[3−メチル−1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[[[1−(フェニルメチル)−3−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,ジアステレオマー；
【００５５】
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[8−(フェニルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[8−メチル−8−アザビシクロ]3.2.1]オクタ−3−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[[[1,3−ビス(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,ジアステレオマー；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[[[3−メチル−1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[[[1−(フェニルメチル)−3−(2−プロペニル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
トリクロロエチル−4−[[[(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−フェニル−1−ピペリジンカルボキシレート；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−[[5−(フェニルメチル)−(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−1−オキソプロピル]ピペラジン；
(−)−フェニル−4−[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート,半水和物；
【００５６】
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−[(1H−ピロール−2−イル)メチル]−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,半水和物；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−[(1H−ピロール−2−イル)カルボニル]−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,半水和物；
(−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−[(1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,二水和物；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[1−オキソ−3−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]プロピル]ピペラジン；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[1−オキソ−3−N−メチル−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]プロピル]ピペラジン；
(−)−1,2−ジメチルエチル−5−[3−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチ
ルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート；
(−)−1−[3−(1S,4S)−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−1−オキソプロピル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン,二塩酸塩；
(−)−N−[4−[[5−[3−[2−(3,4−ジクロロフェニル−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル)−3−オキソプロピル]−(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル−2−チアゾリル]アセトアミド；
【００５７】
(−)−N−[4−[[5−[3−[2−(3,4−ジクロロフェニル−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル)−3−オキソプロピル]−(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル]フェニル]アセトアミド；
2−(3,4−ジクロロフェニル−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−[5−(1H−ピロール−2−イル)メチル]−(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−1−オキソプロピル)ピペラジン；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(4−フルオロ−1−ナフタレニル)カルボニル]−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋/−)−1−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−フェニル−ピペラジン,二塩酸塩,1/4水和物；
(＋,−)−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−フェニル−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,三塩酸塩,二水和物；
(＋,−)−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−フェニル−N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−1−ピペラジンエタンアミン,四塩酸塩,一水和物；
2−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(＋,−)−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]−ピペラジン；
(＋,−)−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−2−フェニル−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
【００５８】
(＋,−)−4−[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−フェニル−N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−1−ピペラジンエタンアミン,四塩酸塩,半水和物；
(＋,−)−2−フェニル−1−[[[(1−フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]−4−[(3,4,5−トリメトキシルフェニル)アセチル]ピペラジン,半水和物；
(＋/−)−4−[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−フェニル−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,三塩酸塩；
(＋,−)−2−フェニル−1−[[[(1−フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]−4−[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]ピペラジン；
(＋,−)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(＋,−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,二塩酸塩,二水和物；
(−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,二塩酸塩
,二水和物；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジン；
【００５９】
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3−(1−メチルエトキシ)ベンゾイル]−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,半水和物；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−メトキシベンゾイル]−1−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニルアミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[5−(フェニルメチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−2−フェニル−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−2−フェニル−1−[[[(1−[フェニルメチル]−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]−4−[(3,4,5−トリメトキシルフェニル)アセチル]ピペラジン,半水和物；
(＋,−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−フェニル−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(2−フラニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−1−[[[1−[[[1,1'−ビフェニル]−4−イル]メチル]−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(4−フルオロ−1−5−ナフタレニル)カルボニル]−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
【００６０】
(＋,−)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン,1.2水和物；
(＋,−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,二マレイン酸塩,半水和物；
(＋,−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,二マレイン酸塩,半水和物；
2−(R,S)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−ヒドロキシ−1−オキソ−2(S)−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]プロピル]ピペラジン,半水和物；
2−(R,S)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[4−メチル−1−オキソ−2(R,S)−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]ペンチル]ピペラジン；
(＋,−)−N−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−(ピペラジニル)−2−オキソ−エチル]−N−[1−フェニルメチル]−4−ピペリジニル]アセトアミド,半水和物；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−ヒドロキシエチル][1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,半水和物；
(＋,−)−N−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−N,N−ジメチルアミノ−1−(フェニルメチル)−4−ピ
ペリジンアミニウムブロミド,ジメタノラート；
【００６１】
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[メチル[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−2−メチル−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,0.6メタノール；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−フルオロ−1−ナフタレニルカルボニル)−2−メチル−1−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,二マレイン酸塩,一水和物；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(1−オキソ−2−フェニル)エチル]−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−1−ジメチルエチル−4−[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[(4−ピペリジニルアミノ)アセチル]ピペラジン,二塩酸塩；
(−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[(4−ピペリジニル−アミノ)アセチル]ピペラジン,二塩酸塩；
(＋,−)−1−ベンゾイル−4−[[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]ピペリジン；
【００６２】
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[1−(3−フェニルプロピル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[[[3−メチル−1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン,ジアステレオマー；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[[[1−(フェニルメチル)−3−ピペリジニル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(＋,−)−ブロモアセチル−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン；
(＋)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−[1,2−ジヒドロ−1−(メタンスルホニル)スピロ[3H−インドール−3,4'−ピペリジン]−1'−イル]−1−オキソプロピル]−ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[3−[3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−メトキシ−スピロ[2H−1−ベンゾピラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル]−1−オキソプロピル]−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−(1−フェニル−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1−オキソプロピル]ピペラジン(エナンチオマー)；
(＋,−)−1−[2−[4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]エチル]−4−フェニル−4−ピペリジノール；
【００６３】
(＋,−)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(＋,−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジニル)]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(2−メトキシベンゾイル)−1−[[(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジニル)]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−フェニル−1−[[(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジニル)]アセチル]ピペラジン；
(＋,−)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(＋)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[1,2−ジオキソ−2−[4−(フェニルメチル)−1−ピペラジニル]エチル]ピペラジン；
1−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[(4−カルベトシクロヘキシル)アミノ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[(3−メチルシクロヘキシル)アミノ]アセチル]ピペラジン(ジアステレオマー)；
1−[(シクロヘキシルアミノ)アセチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン(エナンチオマー)；
1−[(シクロヘプチルアミノ)アセチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン(エナンチオマー)；
1−[[(4−シアノ−4−フェニルシクロヘキシル)アミノ]アセチル−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン(エナンチオマー)；
【００６４】
(＋/−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[(4−フェニルシクロヘキシル)アミノ]アセチル]−ピペラジン；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−[4−(2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジニル]−1−オキソプロピル]ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−[4−(フェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソプロピル]ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[1−オキソ−3−[4−(フェニルメチル)−1−ピペリジニル]プロピル]ピペラジン(エナンチオマー)；
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[3−[4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジニル]−1−オキソプロピル]ピペラジン(エナンチオマー)；
(＋,−)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(＋,−)−ブロモアセチル−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン；
(＋)−[3,5−ジメチルベンゾイル]−3(R)−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン；
(−)−ブロモアセチル−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン(エナンチオマー)；
1,1−ジメチルエチル−5−[[2(R)−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチルアミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート,ジアステレオマー；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン,ジアステレオマー；
【００６５】
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−(フェニ
ルメチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン,ジアステレオマー；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−(フェニルメチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン,ジアステレオマー；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−(フェニルメチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン,エナンチオマー；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−(フェニルメチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン,エナンチオマー；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[2−(4−アセチルアミノ−フェニルメチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
N−[4−[[5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル−2−チアゾリル]アセトアミド(ジアステレオマー)；
(−)−1,1−ジメチルエチル−2−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシレート；
(−)−1−[3−[(1S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−1−オキソプロピル]−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン；
【００６６】
1,1−ジメチルエチル−[2−[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−2−オキソ−1(R)−フェニルエチル]カルバメート；
2−[(R)−アミノ(フェニル)アセチル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
(−)−1,1−ジメチルエチル−4−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−1−ピペリジンカルボキシレート(エナンチオマー)；
(＋,−)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[(4−ピペリジニルアミノ)アセチル]ピペラジン,二塩酸塩；
(−)−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[3,5−ジメチルベンゾイル]−1−[(4−ピペリジニル−アミノ)アセチル]ピペラジン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[1−オキソ−3−[(5−フェニルスルホニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]プロピル]ピペラジン；
5−[1−(シアノイミノ)−1−メチルチオ]−2−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
5−[1−(シアノイミノ)−1−フェニルアミノメチル]−2−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
【００６７】
5−[1−(シアノイミノ)−1−フェニルメチルアミノメチル]−2−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[6−(フェニルメチル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−6−イル]メチルアミノ]アセチル]ピペラジン；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[6−(フェニルメチル)−6−アザビシクロ[3.2.2.]ノナン−3−イル]アミノ]アセチル]ピペラジン；
メチル[1(R)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル−2−フェニル]カルバメート(エナンチオマー)；
N−[1(R)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル−2−フェニルエチル]−N'−メチル尿素(エナンチオマー)；
5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−[2(R)−[[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ]−1−オキソ−3−(2−チエニル)プロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマー)；
2−[3−[2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−5−[2−[[イミノ(メチルアミノ)メチル]アミノ]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアゾビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
【００６８】
5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−(2(R)−ヒドロキシ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマー)；
5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−(2(S)−ヒドロキシ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[22.1]ヘプタン(エナンチオマー)；
2−[2(S)−(シアノメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマー)；
2−[2(R)−(シアノメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマー)；
2−[2(R)−2−(アミノヒドロキシイミノ)エチル]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
[1(R)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]メチルカルバメート(エナンチオマー)；
[1(S)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]メチルカルバメート(エナンチオマー)；
【００６９】
2−[2(S)−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマー)；
(1R,4R)−1,1−ジメチルエチル5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート；
(1S,4S)−1,1−ジメチルエチル5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート；
(エキソ)−1,1−ジメチルエチル5−[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエトキシ]−1(R),4(R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(エナンチオマー)；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エキソ−1(R),4(R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマー),塩酸塩；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エキソ−2−(3−チエニルメチル)−1(S),4(S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマー)；
1,1−ジメチルエチル3−エキソ−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレートおよび
1,1−ジメチルエチル3−エンド−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート；
(エキソ)−1,1−ジメチルエチル−3−[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエトキシ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(エナンチオマー)；
【００７０】
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エキソ−8−アザ−3.2.1]1]オクタン−3−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマー),塩酸塩；
(エンド)−1,1−ジメチルエチル−3−[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエトキシ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(エナンチオマー)；
2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[エンド−8−アザ−3.2.1]オクタン−3−イル]オキシ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマー),塩酸塩；
N−1(R)−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]メチルスルホンアミド(エナンチオマー)；
2−[2(R)−(シアノメチルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−5−[3−[2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
1,1−ジメチルエチル[1(R)−[[エンド−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン−2−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]カルバメートラセミ混合物；
エンド−2−(2(R)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザ[2.2.1]ヘプタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
【００７１】
1,1−ジメチルエチル−3−[(フェニルメチル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(エキソおよびエンド生成物)；
1,1−ジメチルエチル−3−[[2−[2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソエチル]エンド−アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート；
2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン−3−イル]エンド−アミノ]アセチル]ピペラジン塩酸塩；
1,1−ジメチルエチル−3−[[2−[2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソエチル]エキソ−アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート；
2−(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−[[[8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン−3−イル]エキソ−アミノ]アセチル]ピペラジン塩酸塩；
エキソ−8−(2(S)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−3−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
1,1−ジメチルエチル[1(S)−[[エンド−3−[[2−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]カルバメート(エナンチオマー)；
エンド−8−(2(S)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−3−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
【００７２】
1,1−ジメチルエチル−[1−(R)−[[エキソ−3−[[2−2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルボニル]−2−フェニルエチル]カルバメート(エナンチオマー)；
エキソ−8−(2(R)−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロピル)−3−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−8−アザ[3.2.1]オクタン,二塩酸塩(エナンチオマー)；
(＋,−)−N−[4−[[エンド−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル]−フェニル]アセトアミド；
(＋,−)−N−[3−[[エンド−5−[[2−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル]−フェニル]アセトアミド；
(＋,−)−1,1−ジメチルエチルトランス−2−[[5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザ−ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン−2−イル]カルボニル]−3−フェニル−1−アゼチジンカルボキシレート(エナンチオマー)；および
(＋,−)−5−[3−[2(R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,5−ジメチルベンゾイル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピル]−2−[(トランス−3−フェニル−2−アゼチジニル)カルボニル]−1(S),4(S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,二塩酸塩(エナンチオマー)からなる群より選択されるピペラジン誘導体がある。
【００７３】
本発明の方法および医薬組成物で使用することができるNK−1受容体アンタゴニストの例は式Ｉ
【化１】
2005533080.tif 000002
［式中、X1は水素、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキルであり；
X2およびX3は独立して水素、ハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)Hおよび−NHC(=O)−(C1−C6)アルキルから選択され；
そしてＱは式
【００７４】
【化２】
2005533080.tif 000003
（式中、R1はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニルおよび場合により独立してハロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合に
より１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニルおよび(C1−C3)アルコキシ−カルボニルから選択される１または２個の置
換基で置換されるフェニルから選択される基であり；
R13は分枝状(C3−C4)アルキル、分枝状(C5−C6)アルケニル、(C5−C7)シクロアルキルおよびR1の定義で挙げられた基から選択され；
R2は水素または(C1−C6)アルキルであり；
R3はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニルまたはフリルであり、さらにR3は場合により独立してハロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；
【００７５】
Ｙは(CH2)Iであり、ここでＩは１〜３の整数であり、またはＹは式
【化３】
2005533080.tif 000004
の基であり；
【００７６】
Ｚは酸素、硫黄、アミノ、(C1−C3)アルキルアミノまたは(CH2)nであり、ここでｎは０、１または２であり；
ｏは２または３であり；
ｐは０または１であり；
R4はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、または場合により独立してハロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、カルボキシ、(C1−C3)アルコキシ−カルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから選択される１または２個の置換基で置換されるフェニルであり；
R5はチエニル、ビフェニル、または場合により独立してハロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されるフェニルであり；
Ｘは(CH2)qであり、ここでｑは１〜６の整数であり、前記(CH2)qの炭素−炭素単結合の何れかは場合により炭素−炭素二重結合に置き換えられ、前記(CH2)qの炭素原子の何れかは場合によりR8で置換され、さらに前記(CH2)qの炭素原子の何れかは場合によりR9で置換され；
【００７７】
ｍは０〜８の整数であり、(CH2)mの炭素−炭素単結合の何れかは場合により炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合に置き換えられ、さらに前記(CH2)mの炭素原子の何れかは場合によりR11で置換され；
R6は水素、直鎖状または分枝状(C1−C6)アルキル、炭素原子の1個が場合により窒素、酸素または硫黄に置き換えられる(C3−C7)シクロアルキル；ビフェニル、フェニル、インダニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル(C2−C6)アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択される基であり、ここで前記アリールおよびヘテロアリール基、さらに前記ベンジル、フェニル(C2−C6)アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分はそれぞれ場合により独立してハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、
(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)−アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)Hおよび−NHC(=O)−(C1−C6)アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され；また前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１個は場合によりナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルに置き換えられ；
【００７８】
R7は水素、フェニルまたは(C1−C6)アルキルであり；あるいは
R6およびR7はそれらが結合している炭素と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を形成し、ここで前記炭素原子の１個は場合により酸素、窒素または硫黄に置き換えられ；
R8およびR9はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ(=O)、ニトリル、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−およびR6の定義で挙げられた基から選択され；
R10はNHCR12、NHCH2R12、NHSO2R12、またはR6、R8およびR9の定義の何れかで挙げられた基の１つであり；
R11はオキシイミノ(=NOH)、またはR6、R8およびR9の定義の何れかで挙げられた基の１つであり；そして
R12は(C1−C6)アルキル、水素、フェニル(C1−C6)アルキル、または場合により(C1−C6)アルキルで置換されるフェニルであるが、但し
(ａ) ｍが０である場合、R11は存在せず、(ｂ) R8、R9、R10およびR11は何れもそれが結合している炭素と一緒になってR7と共に環を形成することができず、(ｃ) Ｑが式VIIIの基である場合、R8およびR9は同一の炭素原子に結合することができず、そして(ｄ) R8およびR9が同一の炭素原子に結合している場合、R8およびR9はそれぞれ独立して水素、フルオロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキルから選択され、またはR8およびR9はそれらが結合している炭素と一緒になって(C3−C6)飽和炭素環式環を形成して、それらが結合している窒素含有環と共にスピロ化合物を形成する)の基である］
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００７９】
本発明の方法および医薬組成物で使用することができるNK−1受容体アンタゴニストの他の例はX1、X2またはX3が何れもフッ素化アルコキシ基ではない場合、R1、R3、R4、R5、R6、R7およびR13のうち少なくとも１個はフッ素化アルコキシ基で置換されたアリール基である上記で定義されたような式Ｉの化合物である。以後、このような化合物を「式Iaの化合物」と呼ぶ。
【００８０】
本発明の方法および医薬組成物で使用することができるNK−1受容体アンタゴニストの他の例は式IXaまたはIXb
【化４】
2005533080.tif 000005
［式中、Ａはフェニル、ナフチル、チエニル、キノリニルおよびインドリニルから選択される環系であり、またNR2R3を含有する側鎖は環系Ａの炭素原子に結合しており；
【００８１】
Ｗは水素、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、−S(O)v−(C1−C6)アルキル（ここでｖは０、１または２である)、ハロ、ベンジルオキシまたは場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシであり；
R1は酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４、５または６員の複素環式環（例えばチアゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリ
ル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはチオフェニル）であり、ここで前記複素環式環は０〜３個の二重結合を含有し、また場合により、独立して場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１または２個の置換基で置換され；
式IXbの点線はX'−Y'および Y'−Z'結合の一方が場合により二重結合であることを示し；
X'は=CH−、−CH2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R4)−、−NH−、=N−、−CH[(C1−C6)アルキル]−、=C[(C1−C6)アルキル]−、−CH(C6H5)−および=C(C6H5)−から選択され；
Y'はC=O、C=NR4、C=S、=CH−、−CH2−、=C[(C1−C6)アルキル]−、−CH[(C1−C6)アルキル]−、=C(C6H5)−、−CH(C6H5)−、=N−、−NH−、−N(R4)−、=C(ハロ)−、=C(OR4)−、=C(SR4)−、=C(NR4)−、−O−、=C(CF3)−、=C(CH2C6H5)−、−S−およびSO2から選択され、ここで前記=C(C6H5)−および−CH(C6H5)−のフェニル部分は場合により独立してトリフルオロメチルおよびハロから選択される１〜３個の置換基で置換され、また前記=[(C1−C6)アルキル]−および−CH[(C1−C6)アルキル]−のアルキル部分は場合により１〜３個のフッ素原子で置換され；
Z'は=CH−、−CH2−、=N−、−NH−、−S−、−N(R4)−、=C(C6H5)−、−CH(C6H5)−、=C[(C1−C6)アルキル]−および−CH[(C1−C6)アルキル]−から選択され；あるいは
X'、Y'およびZ'はベンゾ環およびX'Y'Z'環で共有する２個の炭素原子と一緒になって縮合ピリジンまたはピリミジン環を形成し；
R2は水素または−CO2(C1−C10)アルキルであり；
【００８２】
R3は
【化５】
2005533080.tif 000006
から選択され、ここでR6およびR10は独立してフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニルおよびフェニルから選択され、前記フェニルは場合により独立してハロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニルおよび(C1−C3)アルコキシ−カルボニルから選択される１または２個の置換基で置換され；
R4は(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり；
R7は分枝状(C3−C4)アルキル、分枝状(C5−C6)アルケニル、(C5−C7)シクロアルキルお
よびR6の定義で挙げられた基から選択され；
R8は水素または(C1−C6)アルキルであり；
R9およびR19は独立してフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニルおよびフリルから選択され、またR9およびR19は場合により独立してハロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；
【００８３】
Ｙは(CH2)Iであり、ここでＩは１〜３の整数であり、またはＹは式
【化６】
2005533080.tif 000007
の基であり；
Ｚは酸素、硫黄、アミノ、(C1−C3)アルキルアミノまたは(CH2)nであり、ここでｎは０、１または２であり；
ｘは０、１または２であり；
ｙは０、１または２であり；
ｚは３、４または５であり；
ｏは２または３であり；
ｐは０または１であり；
ｒは１、２または３であり；
(CH2)zを含有する環は０〜３個の二重結合を含有し、(CH2)zの炭素原子の１個は場合により酸素、硫黄または窒素に置き換えられ；
【００８４】
R11は場合により独立してハロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されるチエニル、ビフェニルまたはフェニルであり；
Ｘは(CH2)qであり、ここでｑは１〜６の整数であり、前記(CH2)qの炭素−炭素単結合の何れかは場合により炭素−炭素二重結合に置き換えられ、前記(CH2)qの炭素原子の何れかは場合によりR14で置換され、さらに前記(CH2)qの炭素原子の何れかは場合によりR15で置換され；
ｍは０〜８の整数であり、当該結合の両方の炭素原子が相互にかつ(CH2)m鎖の他の炭素原子と結合している(CH2)mの炭素−炭素単結合の何れかは場合により炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合に置き換えられ、さらに前記(CH2)mの炭素原子の何れかは場合によりR17で置換され；
【００８５】
R12は水素、直鎖状または分枝状(C1−C6)アルキル、炭素原子の１個が場合により窒素、酸素または硫黄に置き換えられる(C3−C7)シクロアルキル；ビフェニル、フェニル、インダニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル−(C2−C6)アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択される基であり、ここでR12が水素でなければR12の結合点は炭素原子であり、前記アリールおよびヘテロアリール基、さらに前記ベンジル、フェニル−(C2−C6)アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分はそれぞれ場合により独立してハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−(
C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)−アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)Hおよび−NHC(=O)−(C1−C6)アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され；また前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１個は場合によりナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルに置き換えられ；
【００８６】
R13は水素、フェニルまたは(C1−C6)アルキルであり；あるいは
R12およびR13はそれらが結合している炭素と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を形成し、ここでスピロ環の結合点でもなく、このような結合点に隣接もしていない前記炭素原子の１個は場合により酸素、窒素または硫黄に置き換えられ；
R14およびR15はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ(=O)、シアノ、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ、−C(=O)−OH、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−およびR12の定義で挙げられた基から選択され；
R16はNHC(=O)R18、NHCH2R18、SO2R18、CO2H、またはR12、R14およびR15の定義の何れかで挙げられた基の１つであり；
R17はオキシイミノ(=NOH)、またはR12、R14およびR15の定義の何れかで挙げられた基の１つであり；そして
【００８７】
R18は(C1−C6)アルキル、水素、フェニルまたはフェニル(C1−C6)アルキルであるが、但し
(ａ) ｍが０である場合、R16およびR17の一方は存在せず、他方は水素であり、(ｂ) R3が式XVIの基である場合、R14およびR15は同一の炭素原子に結合することはできず、（ｃ)
R14およびR15が同一の炭素原子に結合している場合、R14およびR15はそれぞれ独立して水素、フルオロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキルから選択され、またはR14およびR15はそれらが結合している炭素と一緒になって(C3−C6)飽和炭素環式環を形成して、それらが結合している窒素含有環と共にスピロ化合物を形成し、(ｄ) R12およびR13は共に水素ではなく、そして(ｅ) R14またはR15がＸの炭素原子または環窒素に隣接する(CH2)yに結合している場合、R14またはR15はそれぞれ結合点が炭素原子である置換基でなければならない］
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００８８】
Ｗおよび−CH2NR2R3側鎖が結合している式(IXb)の化合物の縮合二環核は次の基：ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリノニル、ベンズチアゾリノニル、ベンズイミダゾリノニル、ベンズイミダゾリニミニル、ジヒドロベンゾチエニル−S,S−ジオキシド、ベンズトリアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリルおよびキナゾリニルの何れかであってよいが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明で使用される抗鬱または抗不安作用を示す塩基性NK−1アンタゴニストおよび塩基性化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために使用することができる酸の例は非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち1,1−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)］塩を生成するものである。本発明で使用される抗鬱または抗不安作用を示す酸性NK−1アンタゴニストおよび酸性化合物の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するために試薬として使用することができる化学塩基はこのような化合物と非毒性塩基塩を生成するものである。このような非毒性塩基塩にはナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような薬理学的に許容しうるカチオンなどから誘導されるものがある。
【００９０】
本発明の方法および医薬組成物で使用することができるNK−1受容体アンタゴニストの他の例は式XVIII
【化７】
2005533080.tif 000008
［式中、Rはハロ(C1−C8)アルキル、ハロ(C2−C8)アルケニル、ハロ(C2−C8)アルキニル、あるいはヒドロキシまたは(C1−C8)アルコキシにより置換されるハロ(C1−C8)アルキルであり；
R1は水素、ハロまたは(C1−C6)アルコキシであり；あるいは
ＲおよびR1は、ベンゼン環とRおよびR1で共有する２個の炭素原子と一緒になって縮合(C4−C6)シクロアルキルを形成し、ここで１個の炭素原子は場合により酸素に置き換えられ、さらに１または２個の炭素原子は場合によりハロ、(C1−C6)アルキルおよびハロ(C1−C6)アルキルから選択される５個までの置換基により置換され；
Ｘは(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、フェノキシまたはハロであり；そして
Arは場合によりハロで置換されるフェニルである］
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００９１】
本発明の方法および医薬組成物で使用することができるNK−1受容体アンタゴニストの他の例は前記障害または症状を治療するのに有効である式XIX
【化８】
2005533080.tif 000009
［式中、Ｗはメチレン、エチレン、プロピレン、ビニレン、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−または−S−CH2−であり；
R1、R2およびR3は独立して水素、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ−C1−C3アルキル−またはハロ−C1−C3アルキルであるが、但しWがメチレンである場合、R2もR3も水素ではなく；あるいはR2またはR3の一方はヒドロキシであり；
Ｘはハロ、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、ハロC1−C3アルコキシまたはC1−C3アルケニルであり；
Ｙは−NH−または−O−であり；
Ｑは酸素または硫黄であって、それが結合している炭素に二重結合しており、またはＱはメチルであって、それが結合している炭素に単結合しており；
Ｔは(2S,3S)−2−ジフェニルメチルキヌクリジン−3−イル、(2S,3S)−2−ジフェニルメチル−1−アザノルボルナン−3−イルまたは(2S,3S)−2−フェニルピペリジン−3−イルであり、ここで前記(2S,3S)−2−フェニルピペリジン−3−イルのフェニル基は場合により独立してハロ、場合により１〜７個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、場合により１〜７個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキルアミノおよびジ[(C1−C6)アルキル]アミノから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜３個の置換基で置換され；そして
点線は任意の二重結合を示すが、但し
R1はC1−C3アルコキシ−CH2−またはハロ−CH2−ではない］
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００９２】
好ましくは、Ｙは−NH−であり；Tは(2S,3S)−2−フェニルピペリジン−3−イルであり、ここで前記(2S,3S)−2−フェニルピペリジン−3−イルのフェニル基は場合によりフルオロで置換され；Ｑは酸素であって、それが結合している炭素原子に二重結合しており、Ｘはメトキシまたはエトキシであり、R1は水素、メチルまたはハロ−C1−C2アルキルであり、Ｗはメチレン、エチレンまたはビニレンであり；R2およびR3は独立して水素またはメチルであり、あるいはＷがエチレンである場合、R2またはR3の一方はヒドロキシであることができ、Ｗがメチレンである場合、R2およびR3は共にメチルであり、そしてＷがビニレンである場合、R2およびR3は共に水素である式(XIX)の化合物である。
【００９３】
より好ましくは、式(XIX)
【化９】
2005533080.tif 000010
【化１０】
2005533080.tif 000011
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００９４】
本発明の医薬組成物および方法で使用することができるNK−1アンタゴニストの他の例は次の式XX
【化１１】
2005533080.tif 000012
［式中、R1は場合により独立して水素、ハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル、−S(O)v−(C1−C10)−アルキル（ここでｖは０、１または２である)、−S(O)v−アリール(ここでｖは０、１または２である)、−O−アリール、−SO2NR4R5（ここでR4およびR5はそれぞれ独立して(C1−C6)アルキルであり、またはR4およびR5はそれらが結合している窒素と一緒になって１個の窒素および３〜６個の炭素を含有する飽和環を形成する)、(SO2−(C1−C10)アルキル)((C1−C10)アルキル)N（ここで一方または両方のアルキル部分は場合により１〜３個のフッ素原子で置換される)、−N(SO2−(C1−C10)アルキル)2および(SO2−アリール)((C1−C10)アルキル)Nから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されるフェニルであり、前記−S(O)v−アリール、−O−アリールおよび(SO2−アリール)((C1−C10)アルキル)Nのアリール部分は独立してフェニルおよびベンジルから選択され、また場合により独立して(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびハロから選択される１〜３個の置換基で置換され；あるいは
【００９５】
R1は式
【化１２】
2005533080.tif 000013
（式中、ａは０、１または２であり、星印はR1の結合点に対してメタ位を示す）を有する基で置換されるフェニルであり；
【００９６】
R2は直鎖状または分枝状(C1−C6)アルキル、炭素原子の１個が場合により窒素、酸素または硫黄に置き換えられる(C3−C7)シクロアルキル；ビフェニル、フェニル、インダニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル(C2−C6)アルキル、ベンズヒドリルおよび
ベンジルから選択され、ここで前記アリールおよびヘテロアリール基、さらに前記ベンジル、フェニル(C2−C6)アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分はそれぞれ場合により独立してハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C10)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−C−(C1−C6)アルキル−、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)−アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)Hおよび−NHC(=O)−(C1−C6)アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換され；また前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１個は場合によりナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルに置き換えられ；
ｍは０〜８の整数であり、当該結合の両方の炭素原子が相互にかつ(CH2)m鎖の他の炭素原子と結合している(CH2)mの炭素−炭素単結合の何れかは場合により炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合に置き換えられ、さらに前記(CH2)mの炭素原子の何れかは場合によりR4で置換され；
R3はNHC(=O)R8、NHCH2R8、SO2R8、AR5、CO2H、並びにR2、R6およびR7の定義で挙げられた基から選択され；
ＡはCH2、窒素、酸素、硫黄またはカルボニルであり；
R8は(C1−C6)アルキル、水素、フェニルまたはフェニル(C1−C6)アルキルであり；
R4はオキシイミノ(=NOH)、並びにR2、R6およびR7の定義で挙げられた基から選択され；
【００９７】
R5はピリミジニル、ベンゾキサゾリル、2,3−ジヒドロ−3−オキソベンズイソスルホナゾール−2−イル、モルホリン−1−イル、チオモルホリン−1−イル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、フリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、チアゾリル、チエニルおよび式
【化１３】
2005533080.tif 000014
（式中、ＢおよびＤは炭素、酸素および窒素から選択され、ＢおよびＤの少なくとも一方は炭素ではなく、Ｅは炭素または窒素であり、ｎは１〜５の整数である）の基からなる群より選択される単環式または二環式複素環であり；前記(CH2)nおよび(CH2)n+1の炭素原子の何れかは場合により(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)スピロアルキルで置換され；さらに前記(CH2)nおよび(CH2)n+1の炭素原子の何れか一組は１または２個の炭素原子結合により架橋することができ、または前記(CH2)nおよび(CH2)n+1の隣接する炭素原子の何れか一組はカルボニルを含有する環の構成員でない１〜３個の炭素原子と一緒になって縮合(C3−C5)炭素環式環を形成することができ；
【００９８】
Ｘは(CH2)qであり、ここでｑは２または３であり、前記(CH2)qの炭素−炭素単結合の１個は場合により炭素−炭素二重結合に置き換えられ、前記(CH2)qの炭素原子の何れかは場合によりR6で置換され、さらに前記(CH2)qの炭素原子の何れかは場合によりR7で置換され；
R6およびR7は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ(=O)、シアノ、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルア
ミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ、−C(=O)−OH、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−およびR2の定義で挙げられた基から選択され；そして
Ｙは(CH2)zであり、ここでｚは０または１であるが、但し
(ａ) Ａが−(CH2)−またはカルボニルである場合、R5はフリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、チアゾリルまたはチエニルではなく；(ｂ) ｍが０である場合、R3およびR4の一方は存在せず、他方は水素であり；そして(ｃ) R6またはR7が環窒素に隣接するＸの炭素原子に結合している場合、R6またはR7はそれぞれ結合点が炭素原子である置換基でなければならない］
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００９９】
本発明の方法および医薬組成物で使用することができるNK−1受容体アンタゴニストの他の例は次の式XXI
【化１４】
2005533080.tif 000015
［式中、R1は水素、直鎖状または分枝状(C1−C6)アルキル、炭素原子の１個が場合により窒素、酸素または硫黄に置き換えられる(C3−C7)シクロアルキル；フェニル、ビフェニル、インダニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル(C2−C6)アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択され、前記アリールおよびヘテロアリール基、さらに前記ベンジル、フェニル(C2−C6)アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分はそれぞれ場合により独立してハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、トリハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ)、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C−、(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル−、−NHC(=O)Hおよび−NHC(=O)−(C1−C6)アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され；また前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１個は場合によりナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルに置き換えられ；
【０１００】
R3はフェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；および３〜７個の炭素原子を有し、前記炭素原子の１個は場合により窒素、酸素または硫黄に置き換えられるシクロアルキルであり；前記アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ場合により１個またはそれ以上の置換基で置換され、また前記(C3−C7)シクロアルキルは場合により１または２個の置換基で置換され、前記置換基はそれぞれ独立してハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、フェニル、トリハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、−C−O−(C1−C6)アルキル、−C(=O)H、−CH2OR13、NH(C1−C6)アルキル−、−NHC(=O)H、−NR24C−(C1−C6)アルキルおよび−NHC(=O)−(C1−C6)アルキルから選択され；
R5およびR6の一方は水素であり、他方はヒドロキシメチル、水素、(C1−C3)アルキル、(C1−C8)アシルオキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C8)アルコキシメチルおよびベンジルオキシメチルから選択され；
R7およびR8は独立して水素、(C1−C3)アルキルおよびフェニルから選択され；
R9はメチル、ヒドロキシメチル、HC(=O)−、R14R15NCO2CH2−、R16OCO2CH2−、(C1−C4)アルキル−CO2CH2−、−CONR17R18、R17R18NCO2−、R19OCO2−、C6H5CH2CO2CH2−、C6H5CO2CH2−、(C1−C4)アルキル−CH(OH)−、C6H5CH(OH)−、C6H5CH2CH(OH)−、−CH2ハロ、R20SO2OCH2、−CO2R16およびR21CO2−から選択され；
R10およびR11は独立して水素、(C1−C3)アルキルおよびフェニルから選択され；
【０１０１】
R12は水素、ベンジルまたは式
【化１５】
2005533080.tif 000016
（式中、ｍは０〜12の整数である）の基であり、ここで(CH2)mの炭素−炭素単結合の何れかは場合により炭素−炭素二重結合または三重結合に置き換えられ、さらに(CH2)mの炭素原子の何れかは場合によりR23で置換され（上記式で(CH2)mの横線と交差するR23への斜線により示される)；
【０１０２】
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR24は独立して水素、(C1−C3)アルキルおよびフェニルから選択され；
R22およびR23は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)−アルキル−O−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C−、(C1−C6)−アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル、直鎖状または分枝状(C1−C6)アルキル、炭素原子の１個が場合により窒素、酸素または硫黄に置き換えられる(C3−C7)シクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル−(C2−C6)アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択され、前記アリールおよびヘテロアリール基、さらに前記ベンジル、フェニル−(C2−C6)アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分はそれぞれ場合により独立してハロ、ニトロ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−C(=O)−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(=O)−、(C1−C6)アルキル−C−(C1−C6)アルキル−、ジ−(C1−C6)アルキルアミノ、−C(=O)NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)−アルキル−C(=O)−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(=O)Hおよび−NHC(=O)−(C1−C6)アルキルから選択される１または２個の置換基で置換され；また前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１個は場合によりナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルに置き換えられ；あるいは
R9はそれが結合している炭素、ピロリジン環の窒素、R7が結合している炭素、並びにR5およびR6が結合している炭素と一緒になって第二ピロリジン環を形成するが、但し
R9がそれが結合している炭素、ピロリジン環の窒素、R7が結合している炭素、並びにR5およびR6が結合している炭素と一緒になって第二ピロリジン環を形成する（すなわち橋頭窒素を含有する二環式構造を形成する）場合、R12は存在しないか、またはR12は存在し、また第二ピロリジン環の窒素は正に帯電している］
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【０１０３】
本発明の方法および医薬組成物で使用することができるNK−1受容体アンタゴニストの他の例は次の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である：
(2S,3S)−3−[2−メトキシ−5−(2−チアゾリル)ベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−[5−(2−イミダゾリル)−2−メトキシベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−[2−メトキシ−5−(2−オキソピロリジニル)ベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−2−チアゾリル)ベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−[2−メトキシ−5−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(5−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−2−メトキシベンジル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−3−[2−メトキシ−5−(5−オキサゾリル)ベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−(6−メトキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(6−メトキシ−2−シクロプロピル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(6−メトキシ−2−t−ブチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
【０１０４】
(2S,3S)−(6−イソプロポキシオキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(6−イソプロポキシオキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(6−トリフルオロメトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾキサゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(1SR−2SR,3SR,4RS)−3−(6−メトキシ−3−メチルベンズイソキサゾール−5−イル)メチルアミノ−2−ベンズヒドリルアザノルボルナン；
(2S,3S)−(2−メトキシ−5−ピリジン−2−イルベンジル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(2−メトキシ−5−ピリミジン−2−イルベンジル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(2−メトキシ−5−ピリジン−3−イルベンジル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−[2−メトキシ−5−(6−メチルピリジン−2−イル)ベンジル]−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−[5−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−メトキシベンジル]−(2−フ
ェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−[2−メトキシ−5−(3,4,5−トリメチルピラゾール−1−イル)ベンジル]−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
【０１０５】
(2S,3S)−(2−イソプロポキシ−5−(3,4,5−トリメチルピラゾール−1−イル)ベンジル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−[5−(3,5−ジイソプロピルピラゾール−1−イル)−2−メトキシベンジル]−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−[5−(3,5−ジメチルチオフェン−2−イル)−2−メトキシベンジル]−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(6−メトキシ−2,3−ジメチル−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(6−メトキシ−3−メチル−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)−アミン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル)−6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−アミン；
(2S,3S)−(6−メトキシ−ベンゾキサゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(2S,3S)−(6−メトキシ−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(2S,3S)−5−メトキシ−1−メチル−6−(2−フェニルピペリジン−3−イルアミノメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
(2S,3S)−6−メトキシ−3−メチル−5−(2−フェニルピペリジン−3−イルアミノメチル)−3H−ベンゾキサゾール−2−オン；
(2S,3S)−6−メトキシ−3−メチル−5−(2−フェニルピペリジン−3−イルアミノメチル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン；
【０１０６】
(2S,3S)−5−メトキシ−1,3−ジメチル−6−(2−フェニルピペリジン−3−イルアミノメチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン；
(2S,3S)−(6−メトキシ−3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(2−メトキシ−5−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−(2−フェニル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(2−メトキシ−5−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ−[2.2.2]オクタ−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−1−アザビシクロ−[2.2.2]オクタ−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ−[2.2.2]オクタ−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(2−メトキシ−5−チアゾール−2−イル−ベンジル)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ(2.2.2)オクタ−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−1−アザビシクロ−[2.2.1]ヘプタ−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ−[2.2.1]ヘプタ−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(2−メトキシ−5−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ベンジル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(2−メトキシ−5−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ベンジル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
【０１０７】
(2S,3S)−(2−メトキシ−5−チアゾール−2−イルベンジル)−(2−フェニル−デカヒドロキノリン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(2−メトキシ−5−チアゾール−2−イルベンジル)−(2−フェニル−オクタヒドロ−インドール−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(2−メトキシ−5−オキサゾール−4−イルベンジル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン；
(2S,3S)−(6−メトキシ−2−(2−プロピル)−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)−アミン；
(2S,3S)−N−[(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,5−ジトリフルオロメチル)ベンジルオキシモルホリン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル)−(6−メトキシ−2−フェニルベンゾチアゾール−5−イルメチル)アミン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル)−(6−メトキシ−2−シクロプロピルベンゾチアゾール−5−イルメチル)アミン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル)−(6−メトキシ−2−t−ブチルベンゾチアゾール−5−イルメチル)アミン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル)−(6−メトキシ−2−(2−プロピル)ベンゾチアゾール−5−イルメチル)アミン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル)−(6−イソプロポキシオキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)アミン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル)−(6−イソプロポキシオキシ−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)アミン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−(2−ベンズヒドリル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル)−(6−トリフルオロメトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)アミン；
(6−メトキシ−1−オキサ−2,3−ジアザインデン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)アミン；および
(6−メトキシ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチル)−(2−フェニルピペリジン−3−イル)アミン。
【０１０８】
(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−フェニル−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン；
(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(2−メトキシフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン；
(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ−[5.5]ウンデカン；
(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ−[5.5]ウンデカン；
(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]−ウンデカン；
(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(5−t−ブチル−2−メトキシフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]−ウンデカン；
(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(2−メトキシ−5−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]−ウンデカン；
(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(2−ヨードフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザス
ピロ[5.5]ウンデカン；
(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]−ウンデカン；
【０１０９】
(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(2−イソプロポキシフェニル)−7−フェニル−1,8−
ジアザスピロ[5.5]−ウンデカン；
(±)−[3R−[3α,6α(R*)]]−3−(2−ジフルオロメトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−7−フェニル−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン；
(±)−[3R−[3α,5α(R*)]]−3−(2−メトキシフェニル)−6−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン；
(±)−[3R−[3α,5α(R*)]]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−6−フェニル−1,7−ジアザスピロ−[4.5]デカン；
(±)−[3R−[3α,5α(R*)]]−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン；
(±)−[3R−[3α,5α(R*)]]−3−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−6−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン；
(±)−[3R−[3α,5α(R*)]]−3−(5−t−ブチル−2−メトキシフェニル)−6−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン；
(2S,3S)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペニルピペリジン；
(2S,3S)−3−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−(2−フェノキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−(5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン；
【０１１０】
(2S,3S)−3−(5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−メトキシベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−(2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−(2−メトキシ−5−(1−(トリフルオロメチル)エチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,,3S)−3−[5−(1,1−ジメチル−4,4,4−トリフルオロ−2−ブチニル)−2−メトキシベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−[5−(1,1−ジメチル−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−メトキシベンジルアミノ]−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−(2,4−ジメトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−[5−[(1−クロロ−1−(トリフルオロメチル)エチル)−2−メトキシベンジルアミノ]−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−2−フェニル−3−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル)−2−メトキシベンジル)アミノピペリジン；
(2S,3S)−2−フェニル−3−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル)−2−メトキシベンジル)アミノピペリジン；
(2S,3S)−2−フェニル−3−(5−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル)−2−メトキシベンジル)アミノピペリジン；
(2S,3S)−3−(2−メトキシ−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ベンジル)アミノ
−2−フェニルピペリジン；
【０１１１】
(2S,3S)−2−フェニル−3−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−(トリフルオロメチル)エチル)−2−メトキシ−ベンジル)アミノピペリジン；
(2S,3S)−3−[5−[2,2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エテニル]−2−メトキ
シベンジル]アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−(2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル)ベンジル)−アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−[5−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)インダン−6−イル)メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−((6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−7−イル)メチル)アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−((2,2−ジフルオロ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−7−イル)メチル)アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−(6−メトキシ−1,3,3−トリメチルオキシインドール−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−(6−イソプロポキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−3−(1−イソプロピル−6−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン；
【０１１２】
(2S,3S)−3−[(6−メトキシ−1−メチル−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチル]アミノ−2−フェニルピペリジン二塩酸塩；
(2S,3S)−3−[(7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)メチル]アミノ−2−フェニルピペリジン二塩酸塩；
(2S,3S)−3−[(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−4H−3,1−ベンゾチアジン−7−イル)メチル]アミノ−2−フェニルピペリジン二塩酸塩；
(2S,3S)−3−[(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−4H−3,1−ベンゾチアジン−7−イル)メチル]アミノ−2−フェニルピペリジン二塩酸塩；
(2S,3S,4R)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(メチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(カルボメトキシメチル)−ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(メチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(カルボキシメチル)−ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(メチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ジメチルアミノ−カルバモイルエチル)ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−トリフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン；
(2S,3S,4R)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−メトキシエチル)−ピロリジン；
【０１１３】
(2S,3S,4R)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−メチルエチル)フェニル]メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−メチルエチル)フェニル]メチルアミノ]−4−(2−メトキシエチル)−ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メチル−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−4,5−ジメチ
ルフェニル)メチルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]−ヘプタン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシフェニル)メチルアミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)メチルアミノ]ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−ジフェニルエチル−3−[(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ]ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1−メチルエチル)フェニル)メチルアミノ]ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−プロピルフェニル)メチルアミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1−メチルプロピル)フェニル)メチルアミノ]ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン；
(1SR,2SR,3SR,4RS)−1−アザ−2−フェニル−3−[(2−メトキシフェニル)メチルアミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
【０１１４】
(1SR,2SR,3RS,4RS)−1−アザ−2−フェニル−3−[(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
(2SR,3SR,4RS)−N−1−フェニルメチル−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1−メチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−プロピルフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−(1−メチル−1−プロピル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシ−エチル)ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−トリフルオロメトキシ−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−ジフェニルメチル−3−[(2−メトキシ−5−クロロフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−フェニル−3−[(2−メトキシフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン；
(2SR,3SR,4RS)−2−フェニル−3−[(2−メトキシ−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシ−エチル)ピロリジン；
【０１１５】
(2SR,3SR,4RS)−2−フェニル−3−[(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ]−4−(2−ヒドロキシ−エチル)ピロリジン；
6−メトキシ−1,3,3−トリメチル−5−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン；
6−メトキシ−1,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
6−イソプロポキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メ
チル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
7−メトキシ−1−メチル−6−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−オン；
6−メトキシ−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−イソプロポキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−チオン；および
6−メトキシ−1,3−ジメチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,3−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン。
【０１１６】
本発明の好ましい態様はNK−1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩が次の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される不安症または鬱病を治療するための上記医薬組成物、および不安症または鬱病を治療する上記方法に関する：
(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−1−プロピル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−7−｛[1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル｝−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6−フェニル−1,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカン；
6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
[2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(2S,3S)−N−[(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,5−ジトリフルオロメチル)ベンジルオキシモルホリン；
[5−(1,1−ジメチル−プロパ−2−イニル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
7−メトキシ−1−メチル−6−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
[2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
【０１１７】
(7−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
[2−メトキシ−5−(1−メチル−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
2−｛3−[(2−ベンズヒドリル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルアミノ)−メチル]−4−.メトキシ−フェニル｝−2−メチル−プロパン−1−オール；
3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−ピペリジン；
5−[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−フェニル−モルホリン−4−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン；
(2S,3S)−3−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン；
(2S,3S)−N−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)メチル−2−ジフェニルメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン；
(2S,3S)−N−[(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,5−ジトリフルオロメチル)ベンジルオキシモルホリン；
(2S,3S)−N−(5−t−ブチル−2−メトキシフェニル)メチル−2−ジフェニルメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン；
(2S,3S)−N−(5−エチル−2−メトキシフェニル)メチル−2−ジフェニルメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン；および
(2S,3S)−N−(5−n−プロピル−2−メトキシフェニル)メチル−2−ジフェニルメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン。
【０１１８】
本発明の方法および医薬組成物で使用することができるNK−1受容体アンタゴニストの他の例は式XXII
【化１６】
2005533080.tif 000017
［式中、QはC=NH、C=CH2、C=S、C=O、SOまたはSO2であり；
ＡはCH、CH2、C(C1−C6)アルキル、CH(C1−C6)アルキル、C(CF3)またはCH(CF3)であるが、但しＢが存在する場合、ＡはCH、C(C1−C6)アルキルまたはC(CF3)であり；
Ｂは存在しないか、メチレンまたはエチレンであり；
ＹおよびＺの一方はＮまたはCHであるが、但しＹおよびＺは共にＮではなく；
ＧはNH(CH2)q、S(CH2)qまたはO(CH2)qであり、ここでｑは０または１であり；
【０１１９】
Ｗは１個の炭素結合基（すなわちメチレン）、あるいは２または３個の飽和または不飽和炭素結合基であり、ここで前記Ｗ基はそれぞれ場合により１個の置換基R7または２個の置換基R7およびR6で置換され、あるいはＷは２、３、４または５個の炭素鎖と一緒になって、それぞれ３、４、５または６員のスピロ環を形成する１個の炭素結合基であり；あるいは
Ｗは別の１、２または３個の炭素鎖と一緒になって、それぞれ３、４または５員の縮合環を形成する２個の飽和炭素鎖結合基であり；あるいは
Ｗは２個の飽和炭素鎖結合基であり、ここで炭素鎖の２個の炭素のうち１個は別の２、３、４または５個の炭素鎖と一緒になって、それぞれ３、４、５または６員のスピロ環を形成し；
ｐは０、１または２であり；
R3は水素、COR9、CO2R9、場合により置換されるフェニル、場合により置換される複素環式環、および場合により置換される(C1−C8)アルキルから選択され、ここで前記(C1−C8)アルキルのCH2基の１個は場合により硫黄、酸素またはカルボニル基に置き換えられ、また前記(C1−C8)アルキルは場合により独立してヒドロキシ、オキソ、フェニル−(C1−C3)アルコキシ、フェニル、シアノ、ハロ、場合により置換される複素環式環、NR9COR10、NR9CO2R10、CONR9R10、COR9、CO2R9、NR9R10、および場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシから選択される１〜３
個の置換基、好ましくは０個の置換基または１個の置換基で置換され；
R3の複素環式環およびR3のアルキル基の複素環式環置換基は独立して１〜４個の環ヘテロ原子を含有する３〜７員の飽和または不飽和単環式環、および１〜４個の環ヘテロ原子を含有する８〜12員の飽和または不飽和二環式環から選択され、ここで前記ヘテロ原子は独立して酸素、窒素および硫黄から選択されるが、但し単環式または二環式の複素環式環に２個の隣接する環酸素原子または２個の隣接する環硫黄原子は存在せず、さらにNR9R10またはCONR9R10から形成される複素環式環は少なくとも１個の窒素原子を含有し；
【０１２０】
R3の複素環式環およびR3のアルキル基の複素環式環置換基は場合により独立してオキソ、ヒドロキシ、チオキソ、ハロ、シアノ、フェニル、(CH2)mNR9R10、NR9COR10、(CH2)mOR9（ここでｍは０、１または２である）、および場合により独立してハロ、CF3、メトキシおよびフェニルから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換される(C1−C6)アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０、１または２個の置換基で置換され；
R3のフェニル基およびR3のアルキル基のフェニル置換基は場合により独立してハロ、シアノ、ニトロ、CF3、(CH2)mNR9R10（ここでｍは０、１または２である）、NR9COR10、NR9CO2R10、CONR9R10、CO2NR9R10、COR9、CO2R9、場合により1〜7個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、および場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C2−C6)アルケニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換され；
R1、R2、R11、R12およびR13はそれぞれ独立して水素および場合により独立してヒドロキシ、オキソ、(C1−C6)アルコキシおよびシアノから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０、１または２個の置換基で置換される(C1−C6)アルキルから選択され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、またはR2およびR3はそれらが結合している炭素および窒素と一緒になって、それぞれ独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員の飽和複素環式環を形成するが、但し前記環は２個の隣接する酸素原子または２個の隣接する硫黄原子を含有せず；あるいは
【０１２１】
R1およびR2はそれらが結合している炭素と一緒になって５または６員の飽和または不飽和炭素環式環を形成し、ここでR1およびR2またはR2およびR3により形成される前記複素環式および炭素環式環は独立してハロ、オキソ、NR9R10、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、および場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０個の置換基または１個の置換基で置換され；あるいは
R12およびR13はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員の飽和複素環式環を形成するが、但し前記環は２個の隣接する酸素原子または２個の隣接する硫黄原子を含有せず；あるいは
R12およびR13はそれらが結合している炭素と一緒になって５または６員の飽和または不飽和炭素環式環を形成し、ここでR12およびR13により形成される前記複素環式および炭素環式環は独立してNR9R10、ハロ、フェニル−S−、フェニル−SO−、フェニル−SO2−、オキソ、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、および場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０個の置換基または１個の置換基で置換されるが、但しR1およびR2、R2およびR3、並びにR12およびR13のうち1つだけが環を形成することができ；
R4はフェニル、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−チエニル、およびピリミジルから選択され、ここでR4は場合により独立してハロ、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、および場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C2−C6)アルケニルから選択され１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０または１個の置換基で置換され；
【０１２２】
R5およびR8は独立して水素、−SO(C1−C6)アルキル、−SO2−(C1−C6)アルキル、−SO−アリール、−SO2−アリール、CF3、ハロ、フェニル、フェニル−(C1−C2)アルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ピリジル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、および独立してヒドロキシ、オキソ、(C1−C6)アルコキシ、フェニル−(C1−C3)アルコキシ、フェニル、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、NR9R10、NR9COR10、NR9CO2R10、CONR9R10、COR9およびCO2R9から選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換される(C1−C6)アルキルから選択され；
R6およびR7は独立して−SO(C1−C6)アルキル、−SO2−(C1−C6)アルキル、−SO−アリール、−SO2−アリール、CF3、ハロ、フェニル、フェニル−(C1−C2)アルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ピリジル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、および独立してヒドロキシ、オキソ、(C1−C6)アルコキシ、フェニル−(C1−C3)アルコキシ、フェニル、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、NR9R10、NR9COR10、NR9CO2R10、CONR9R10、COR9およびCO2R9から選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換される(C1−C6)アルキルから選択され；
【０１２３】
各R9および各R10は独立して水素、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、フェニルおよびCF3から選択され；あるいは
R3がNR9R10またはCONR9R10である場合、R9およびR10はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含有し、場合により置換される複素環式環を形成し；そして
R5、R6、R7およびR8の定義におけるフェニル基、並びにR5、R6、R7およびR8の定義におけるフェニル(C1−C2)アルキルのフェニル部分は場合により独立してハロ、ヒドロキシ、場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシ、および場合により１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換されるが、但し
(ａ）R8はハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換または未置換(C1−C6)アルコキシまたは１〜３個のフッ素原子で置換されるメチルではなく；そして(ｂ) ＱがC=OまたはC=Sであり、ＹおよびＺが共に炭素であり、Ｗが場合により(C1−C6)アルキルまたはフルオロ置換(C1−C6)アルキルで置換されるメチレン、エチレンまたはプロピレン基であり、R1、R2、R11、R12およびR13がすべて水素であり、またR5、R6、R7およびR8が水素、ハロ、場合により１〜７個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルキル、場合により１〜７個のフッ素原子で置換される(C1−C6)アルコキシから選択される場合、R3は水素ではない］
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【０１２４】
R3の場合により置換される複素環式環およびR3のアルキル基の場合により置換される複素環式環置換基は例えばピリミジニル、ベンズオキサゾリル、2,3−ジヒドロ−3−オキソベンズイソスルホナゾール−2−イル、モルホリン−1−イル、チオモルホリン−1−イル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、フリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、チアゾリルおよびチエニル、並びに式
【化１７】
2005533080.tif 000018
（式中、B2およびＤは炭素、酸素および窒素から選択され、B2およびＤの少なくとも一方は炭素ではなく、Ｅは炭素または窒素であり、ｑは１〜５の整数であり；前記(CH2)qおよび(CH2)q+1の炭素原子の何れかは場合により(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)スピロアルキルで置換され；さらに前記(CH2)qおよび(CH2)q+1の炭素原子の何れか一組は１または２個の炭素原子結合により架橋することができ、または前記(CH2)qおよび(CH2)q+1の隣接する炭素原子の何れか一組はカルボニルを含有する環の構成員でない１〜３個の炭素原子と一緒になって縮合(C3−C5)炭素環式環を形成することができる）の基である。
【０１２５】
式XXIIの化合物はキラル中心を含有することができ、そのため異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー形態で存在可能である。本発明は式XXIIの化合物のラセミ混合物、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとしての当該化合物のすべての光学異性体およびすべての立体異性体、その混合物、並びにこれらを含有または使用する上記で定義されたすべての医薬組成物および治療法に関する。
【０１２６】
本発明の式XXIIの化合物は少なくとも２個の不斉中心を有するため、様々な立体異性体または立体配置で存在することができる。したがって、本化合物は分離した(＋)−および(−)−光学活性体、並びにその混合物として存在することができる。このような形態はすべて本発明の範囲内に包含される。個々の異性体は知られている方法、例えば光学分割、光学的に選択的な反応、あるいは最終生成物またはその中間体の製造におけるクロマトグラフィー分離により得られる。
【０１２７】
本発明の式XXIIの化合物が塩基性化合物である場合、これらはすべて様々な無機および有機酸と共に多種多様の塩を生成することができる。このような塩は動物に投与するために薬学的に許容しうるものでなければならないが、実際上、最初に反応混合物から塩基化合物を薬学的に許容されない塩として単離し、次にアルカリ性試薬で処理してその遊離塩基化合物に変換し、さらにその遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は当該塩基化合物を水性溶媒または適当な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に製造される。溶媒を注意して蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。本発明の上記塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために使用される酸は非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩[すなわち1,1'−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]塩を生成するものである。
【０１２８】
式XXIIの化合物の個々のエナンチオマーはこれらの化合物のラセミ混合物と比較して、様々な障害または症状の治療において利点を有する。例えば、2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミノテンプレートから製造される化合物が好ましい。
【０１２９】
本発明はまた、１個またはそれ以上の原子が天然に通常存在する原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子に置き換えられたという事実を除けば、式XXIIで挙げられた化合物と同一である同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例はそれぞれ2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体である。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩は本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば3Hおよび14Cのような放射性同位体が組み込まれた化合物は薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチル化、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14C同位体は製造および検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hのような重い同位体による置換は高い代謝安定性から特定の治療上の利点、例えば生体内半減期の増加または必要な投与量の減少を達成することができ、そのため幾つかの状況下では好ましい。本発明の式XXIIの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に下記のスキームおよび／または実施例および製造例で開示された手順を実施し、容易に入手できる同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに使用することにより製造することができる。
【０１３０】
本発明の好ましい化合物の例は構造式Iで示された立体化学を有する次の化合物の異性体である：
7−[(1−ジメチルアミノアセチル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−7−｛[2−フェニル−1−(ピリジン−2−イル−アセチル)−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル｝−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−7−｛[2−フェニル−1−(ピリジン−3−イル−アセチル)−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル｝−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−7−｛[2−フェニル−1−(ピリジン−4−イル−アセチル)−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル｝−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−シクロプロポキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ[b]ピロール−3−イル)−アミン；
6−メトキシ−1−メチル−7−[(1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
7−｛[1−(イミダゾール−1−イル−アセチル)−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル｝−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
1−[3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−2−フェニル−ピペリジン−1−イル]−2−ピリジン−2−イル−エタノン；
【０１３１】
1−[3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−2−フェニル−ピペリジン−1−イル]−2−ピリジン−3−イル−エタノン；
1−[3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−2−フェニル−ピペリジン−1−イル]−2−ピリジン−4−イル−エタノン；
2−イミダゾール−1−イル−1−[3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジ
ルアミノ)−2−フェニル−ピペリジン−1−イル]−エタノン；
2−ジメチルアミノ−1−[3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−2−フェニル−ピペリジン−1−イル]−エタノン；
3−(2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6−フェニル−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカン；
1−[3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−2−フェニル−ピペリジン−1−イル]−2−ピロリジン−1−イル−エタノン；
(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(1−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル−2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
7−｛[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル｝−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
[1−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−2−フェニル−ピペリジン−3−イル]−(2
−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン；
7−｛[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル｝−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
【０１３２】
ジベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
[3−(インダン−2−イルオキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
6−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−クロマン−4−オン；
(5−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(2,2−ジメチル−クロマン−6−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
1−｛2−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェニル｝−ピロリジン−2−オン；
(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−[3−(ピリジン−2−イルオキシ)−ベンジル]−アミン；
[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(4−フェノキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメチル−アミン；
フラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−チオフェン−3−イルメチル−アミン；
【０１３３】
(3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
ベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(5−エチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(5−クロロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
6−メトキシ−7−｛[1−(2−メトキシ−エチル)−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル｝−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(3−フェノキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
フラン−3−イルメチル−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(5,7−ジメトキシ−1H−インドール−4−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(5−メトキシ−1H−インドール−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(4−オキシ−キノキサリン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イルメチル−アミン；
7−｛[1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル｝−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−[2−フェニル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−3−イル]−アミン；
【０１３４】
6−エトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−フェニル−ピペリジン−3−イル]−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン；
3−(2−シクロプロポキシ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6−フェニル−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカン；
[1−(2−メトキシ−エチル)−2−フェニル−ピペリジン−3−イル]−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン；
6−ヒドロキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ[b]ピロール−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
7−｛[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル｝−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−7−(6−フェニル−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1,3,3−トリメチル−5−[(2−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ[b]ピロール−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
[3−クロロ−2−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イルメチル]−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
6−エトキシ−1,3,3−トリメチル−5−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
6−エトキシ−1,3,3−トリメチル−5−[(2−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ[b]ピロール−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
【０１３５】
6−イソプロポキシ−1,3,3−トリメチル−5−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
6−イソプロポキシ−1,3,3−トリメチル−5−[(2−フェニル−オクタヒドロ−シクロペ
ンタ[b]ピロール−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
6−エトキシ−1,3,3−トリメチル−5−[(2−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ[b]ピロール−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
6−イソプロポキシ−1,3,3−トリメチル−5−[(2−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ[b]ピロール−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
7−イソプロポキシ−1−メチル−6−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−7−[(6−メチル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1,3,3−トリメチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1,3−ジメチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1,3−ジメチル−5−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−5−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
5−[(1−イソプロピル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−6−メトキシ−1,3,3−トリメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−1−プロピル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
【０１３６】
6−メトキシ−1−メチル−7−｛[1−(5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル｝−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
7−｛[1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル｝−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
7−[(1−イソプロピル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1,3−ジメチル−7−[(1−メチル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
5−[(1−イソプロピル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−6−メトキシ−1,3,3−トリメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−7−｛[1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル｝−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
1−エチル−6−メトキシ−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
1−メタンスルホニル−6−メトキシ−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1,4,4−トリメチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
8−フルオロ−6−メトキシ−1,4,4−トリメチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
【０１３７】
6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1,4−ジメチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチ
ル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−2−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン；
6−メトキシ−3−メチル−5−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−3,3−シクロプロピル−5−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
5−メトキシ−1−メチル−3,3−シクロプロピル−6−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−(6−フェニル−1,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−7−フェニル−1,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−3−メチル−5−[(1−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン；
(6−メトキシ−1−メチル−2,2−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−チオベンゾ[c][1,2]チアジン−7−イル−メチル]−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
6−メトキシ−3−メチル−5−[(6−メチル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン；
【０１３８】
6−メトキシ−1−メチル−7−(6−フェニル−1,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
6−メトキシ−1,3,3−トリメチル−5−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン；
5−メトキシ−1,3,3−トリメチル−6−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−[1,5]ナフチリジン−2−オン；
7−[(6−エチル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
5−[(6−エチル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−6−メトキシ−1,3,3−トリメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
6−メトキシ−1,3,3−トリメチル−5−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン；
5−メトキシ−1,3,3−トリメチル−6−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−[1,5]ナフチリジン−2−オン；
6−メトキシ−3−メチル−5−[(6−メチル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン；および
6−メトキシ−1−メチル−7−(6−フェニル−1,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン。
【０１３９】
6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−6−プロピル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
7−[(6−イソプロピル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
7−[(6−t−ブチル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
7−[(6−イソブチル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
7−[(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−[2,3']ビピリジニル−3−イルアミノ)−メチル]−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
7−[(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−[2,4']ビピリジニル−3−イルアミノ)−メチル]−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；
(6−メトキシ−1−メチル−2,2−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−チオベンゾ[c][1,2]チアジン−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン；
6−メトキシ−3−メチル−5−[(6−メチル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−3,3−シクロプロピル−5−[(6−メチル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
【０１４０】
5−メトキシ−1−メチル−3,3−シクロプロピル−6−[(1−フェニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−3,3−シクロヘキサン−5−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−3,3−シクロペンチル−5−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−3,3−シクロプロピル−5−[(2−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
6−メトキシ−1−メチル−3,3−シクロブチル−5−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
5−メトキシ−1−メチル−3,3−シクロブチル−6−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
5−メトキシ−1−メチル−3,3−シクロプロピル−6−[(6−メチル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン；
6−メトキシ−1,3−ジメチル−5−[(2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン；
7−[(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−[2,2']ビピリジニル−3−イルアミノ)−メチル]−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン；および
6−[(6−エチル−2−フェニル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−5−メトキシ−1,1−ジメチル−インダン−2−オン。
【０１４１】
本明細書で使用される「アルキル」なる用語は直鎖状、分枝状または環状部分またはこれらの組合せを有する一価の飽和炭化水素基を意味する。
本明細書で使用される「アルコキシ」なる用語はO−アルキル基(ここで「アルキル」は上記で定義された通りである)を意味する。
本明細書で使用される［１個またはそれ以上の置換基」なる用語は利用可能な結合部位の数に基づいて可能な１個〜最大数の置換基を意味する。
本明細書で使用される「メチレン」なる用語は−CH2−を意味する。
本明細書で使用される「エチレン」なる用語は−CH2CH2−を意味する。
本明細書で使用される「プロピレン」なる用語は−CH2CH2CH2−を意味する。
本明細書で使用される「不安緩解有効量」および「抗不安有効量」なる用語は不安症の治療において有効な量をいう。
本明細書で使用される「抗鬱有効量」なる用語は鬱病の治療において有効な量をいう。
本明細書で使用される「治療する」なる用語は疾患、障害または健康状態、あるいは１種またはそれ以上のこれらの症状の進行を改善、軽減、阻害または予防することを意味し；さらに「処置」および「治療的に」は上記で定義されたような治療の行為を意味する。
【０１４２】
本発明の医薬組成物および方法は、キラル中心を有し、そのため異なるエナンチオマー形態で存在しうる式Ｉ〜XXのNK−1受容体アンタゴニストを含有するか、または投与することからなる。本発明は使用されるNK−1受容体アンタゴニストが上記で定義されたような式Ｉ〜XXの化合物の光学異性体、互変異性体、立体異性体、またはこれらの混合物である上記方法および医薬組成物を包含する。
【０１４３】
本発明はまた、NK−1受容体アンタゴニストや抗鬱剤および抗不安剤の薬学的に許容しうる酸付加塩を含有するか、または投与することからなる医薬組成物および方法に関する。本発明の方法および医薬組成物において使用される塩基性活性物質の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために使用することができる酸は非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩[すなわち1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]塩を生成するものである。
【０１４４】
本発明はまた、NK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニストの薬学的に許容しうる塩基付加塩を含有するか、または投与することからなる医薬組成物および方法に関する。本発明の方法において使用される酸性活性物質の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するために試薬として使用することができる化学塩基はこのような化合物と非毒性塩基塩を生成するものである。このような非毒性塩基塩にはアルカリ金属カチオン（例えばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウムおよびマグネシウム）のような薬理学的に許容しうるカチオンなどから誘導されるもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン(メグルミン)および低級アルカノールアンモニウム、並びに他の薬学的に許容しうる有機アミンの塩基塩があるが、これらに限定されない。
【０１４５】
本発明はまた、１個またはそれ以上の原子が天然に通常存在する原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子に置き換えられたという事実を除けば、式Ｉ〜XXIで挙げられた化合物または他のNK−1受容体アンタゴニストと同一である同位体標識化合物を使用する医薬組成物および治療法を包含する。本発明の医薬組成物および方法において使用されるNK−1受容体アンタゴニストに組み込むことができる同位体の例はそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clのような水素、炭素、
窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体である。上記同位体および／または他の同位体を含有する本発明の医薬組成物および方法において使用されるNK−1受容体アンタゴニスト、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩は本発明の範囲内である。特定の同位体標識NK−1受容体アンタゴニスト、例えば3Hおよび14Cのような放射性同位体が組み込まれたものは薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチル化、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14C同位体は製造および検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hのような重い同位体による置換は高い代謝安定性から特定の治療上の利点、例えば生体内半減期の増加または必要な投与量の減少を達成することができ、そのため幾つかの状況下では好ましい。
【０１４６】
下記の文献は総合的に本発明の医薬組成物および方法においてNK−1受容体アンタゴニ
ストとしての活性を示し、エレトリパン(eletripan)と組合せて使用することができるキヌクリジン、ピペリジン、エチレンジアミン、ピロリジンおよびアザノルボルナン誘導体、並びに関連化合物、さらにこれらの製造法に言及している：1992年11月11日発行の米国特許第5,162,339号；1993年8月3日発行の米国特許第5,232,929号；1992年11月26日公開の国際特許出願WO92/20676；1993年1月7日公開の国際特許出願WO93/00331；1992年12月10日公開の国際特許出願WO92/21677；1993年1月7日公開の国際特許出願WO93/00330；1993年4月1日公開の国際特許出願WO93/06099；1993年5月27日公開の国際特許出願WO93/10073；1992年4月16日公開の国際特許出願WO92/06079；1992年7月23日公開の国際特許出願WO92/12151；1992年9月17日公開の国際特許出願WO92/15585；1993年5月27日公開の国際特許出願WO93/10073；1993年9月30日公開の国際特許出願WO93/19064；1994年4月28日公開の国際特許出願WO94/08997；1994年3月3日公開の国際特許出願WO94/04496；1995年3月3日公開の国際特許出願WO95/07908；1994年9月15日公開の国際特許出願WO94/20500；1994年6月23日公開の国際特許出願WO94/13663；1995年6月22日公開の国際特許出願WO95/16679；1997年3月6日公開の国際特許出願WO97/08144；1997年1月30日公開の国際特許出願WO97/03066；1999年5月27日公開の国際特許出願WO99/25714；1992年12月10日出願の米国特許出願第988,653号；1993年3月4日出願の米国特許出願第026,382号；1993年9月17日出願の米国特許出願第123,306号；および1993年6月4日出願の米国特許出願第072,629号。前記国際特許出願はすべて米国を指定している。前記特許および特許出願は全体として参照により本明細書に加入される。
【０１４７】
式ＩのNK−1受容体アンタゴニストは次の特許および特許出願：WO93/00331、WO92/21677、WO92/15585、WO92/01688、WO93/06099、WO91/18899、米国特許第5,162,339号および米国特許第5,232,929号（これらはすべて上記に言及しており、全体として参照により本明細書に加入される）に記載のようにして製造することができる。式IaのNK−1受容体アンタゴニスト（すなわち式Ｉの化合物と同様に定義されるが、X1、X2またはX3が何れもフッ素化アルコキシ基でない場合、R1、R3、R4、R5、R6、R7およびR13のうち少なくとも１個はフッ素化アルコキシ基で置換されたアリール基である化合物）はWO93/00331に記載のようにして製造することができる。
【０１４８】
式IXaおよび式IXbのNK−1受容体アンタゴニストは1994年6月23日に公開された国際特許出願WO94/13663に記載のようにして製造することができる。
【０１４９】
式XVIIIのNK−1受容体アンタゴニストは1997年3月6日に公開された国際特許出願WO97/08144に記載のようにして製造することができる。
【０１５０】
式XIXのNK−1受容体アンタゴニストは1997年1月30日に公開された国際特許出願WO97/03066、1999年5月27日に公開された国際特許出願WO99/25714および2000年11月16日に公開されたWO00/68224に記載のようにして製造することができる。
【０１５１】
式XXのNK−1受容体アンタゴニストは1994年9月15日に公開された国際特許出願WO94/20500に記載のようにして製造することができる。
【０１５２】
式XXIのNK−1受容体アンタゴニストは1993年1月7日に公開された国際特許出願WO93/00330に記載のようにして製造することができる。
【０１５３】
式XXIIのNK−1受容体アンタゴニストは2001年10月18日に公開された国際特許出願WO01/77100に記載のようにして製造することができる。
【０１５４】
本発明の医薬組成物および方法において抗不安剤または抗鬱剤と一緒に使用することができる他のNK−1受容体アンタゴニストは次の文献に記載されている化合物および薬学的
に許容しうる塩である：1992年8月19日公開の欧州特許出願EP499,313；1992年12月30日公開の欧州特許出願EP520,555；1993年1月13日公開の欧州特許出願EP522,808；1993年2月24日公開の欧州特許出願EP528,495；1993年7月22日公開のPCT特許出願WO93/14084；1993年1月21日公開のPCT特許出願WO93/01169；1993年1月21日公開のPCT特許出願WO93/01165；1993年1月2日公開のPCT特許出願WO93/01159；1992年11月26日公開のPCT特許出願WO92/20661；1992年12月12日公開の欧州特許出願EP517,589；1991年5月22日公開の欧州特許出願EP428,434；および1990年3月28日公開の欧州特許出願EP360,390。前記国際特許出願はすべて米国を指定している。前記特許および特許出願は全体として参照により本明細書に加入される。
【０１５５】
本発明はNK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニスト、またはこれらの薬学的に許容しうる塩がその医薬組成物の一部として投与される不安症または鬱病の治療法、並びにこれらの２種の活性物質が併用療法の利益を得るように設計された適当な投薬法の一部として別々に投与される方法に関する。適当な投薬法、投与される各投与量、および各活性物質の投与間隔は治療する患者、催吐性（emetogen）および症状の重症度に依存する。一般に、本発明の方法を実施する場合、NK−1受容体アンタゴニストは成人に対して単回または分割投与により約0.05〜約1500mg／日、好ましくは約５〜約200mg／日の範囲の量で投与される。本化合物は１日あたり６回まで、好ましくは1日あたり１〜４回、特に１日あたり２回、とりわけ１日に１回の投薬により投与することができる。NK−3アンタゴニストの適当な投与量は約0.005〜1500mg／日、好ましくは約0.5〜500mg／日である。本化合物は1日あたり６回まで、好ましくは１日あたり１〜４回、特に１日あたり２回、とりわけ１日に１回の投薬により投与することができる。NK−3アンタゴニストの適当な投与量は約0.005〜1500mg／日、好ましくは約0.5〜500mg／日である。本化合物は１日あたり６回まで、好ましくは１日あたり１〜４回、特に１日あたり２回、とりわけ１日に１回の投薬により投与することができる。しかしながら、治療する動物の種類およびその個体の前記薬物に対する反応性、並びに選択された医薬製剤のタイプ、このような投与が行なわれる期間および間隔に応じて変動する。上記範囲の下限より低い投与量で十分な場合もあり、また一方では有害な副作用を引き起こすことなくさらに高い投与量を使用することができる場合もある。但し、このような高い投与量は先ず１日を通して数回の少量投与に分割される。
【０１５６】
鬱病または不安症の治療で使用するのに必要なNK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニストの量は選択された特定の化合物または組成物だけでなく、その投与経路、治療する症状の性質、患者の年齢および症状にも応じて変動し、また最終的には患者の主治医または薬剤師の判断に委ねられることは理解されよう。
【０１５７】
本発明の医薬組成物および方法において使用されるNK−1受容体アンタゴニスト、それらの薬学的に許容しうる塩、並びに抗鬱剤、抗不安剤およびそれらの薬学的に許容しうる
塩を下記で「治療剤」とも呼ぶ。治療剤は経口または非経口経路により投与することができる。一般に、NK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニストの両方、あるいは一方または両方の治療剤の薬学的に許容しうる塩を含有する組成物は投与される各活性物質の全量が上記ガイドラインの範囲内であるように単回または分割投与により経口的または非経口的に毎日投与される。
【０１５８】
治療剤は前記経路の何れかにより単独で、あるいは薬学的に許容しうる担体または希釈剤と共に投与することができ、このような投与は１回または多数回投与により行なうことができる。特に、本発明の治療剤は多種多様の投与形態で投与することができ、すなわち種々の薬学的に許容しうる不活性担体と組合せて錠剤、カプセル剤、薬用ドロップ、トローチ剤、ハードキャンデー、坐剤、水性懸濁液、注射剤、エリキシル剤、シロップ剤などの形態にすることができる。このような担体には固体希釈剤または充填剤、無菌の水性媒質、および種々の非毒性有機溶剤などがある。さらに、経口医薬組成物は適当に甘くしたり、風味を付けたりすることができる。一般に、本発明の治療剤は別々に投与される(すなわち同一医薬組成物中に存在しない）場合、約5.0重量％〜約70重量％の範囲の濃度で上記投与形態中に存在する。
【０１５９】
経口投与の場合、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような賦形剤を含有する錠剤をスタ−チ（好ましくはコーン、ポテトまたはタピオカスターチ）、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような造粒結合剤と一緒に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤は錠剤化において非常に有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物はまた、ゼラチンカプセル剤の充填物として使用することができる；これに関して、好ましい物質にはラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールがある。経口投与するのに水性懸濁液および／またはエリキシル剤が望ましい場合、活性成分は水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの組合せのような希釈剤と一緒に種々の甘味剤または芳香剤、着色剤または染料、所望により乳化剤および／または懸濁化剤と組合せることができる。
【０１６０】
非経口投与の場合、ゴマ油、落花生油または水性プロピレングリコール中における治療剤の溶液を使用することができる。必要に応じて水性溶液は適当に緩衝化し、また液体希釈剤は最初に等張性にする。これらの水性溶液は静脈内注射に適している。油性溶液は関節内、筋肉内および皮下注射に適している。これらすべての溶液の調製は無菌条件下で当業者によく知られている標準的な製薬法により容易に達成される。
【０１６１】
上記で述べたように、本発明に従ってNK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニストは単一の医薬組成物、あるいは同時、別々または順番に使用される個別の医薬組成物として製剤化することができる。
【０１６２】
好ましくは、NK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニストの両方を含有する本発明の組成物、並びにこれらの活性物質のうち一方だけを送り込むために使用される医薬組成物は、経口、非経口または直腸投与、吸入または吸気による投与、あるいは経皮パッチまたは口腔吸収ウエハによる投与のために、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末、顆粒剤、溶液、懸濁液または坐剤のような単位投与形態である。
【０１６３】
錠剤のような固体組成物を製造する場合、主要な活性成分を薬用担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムのような慣用の錠剤化成分や他の薬用希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物または非毒性のその薬学的に許容しうる塩の均
質混合物を含有する予備配合固体組成物を生成する。これらの予備配合組成物を均質という場合、それは活性成分が組成物全体に均一に分散され、結果として組成物は錠剤、丸剤およびカプセル剤のような一様に有効な単位投与形態に容易に細分されることを意味する。次に、この予備配合固体組成物は組成物中に含まれる各治療剤を典型的に0.05〜約500mg含有する上記タイプの単位投与形態に細分される。本組成物の錠剤または丸剤を被覆または複合化して持続性作用の利点を有する投与形態を得ることができる。例えば、錠剤または丸剤は内部投与成分および外部投与成分からなり、後者は前者の全体を包む外皮形態である。２つの成分は胃の中での崩壊に対して抵抗し、内部成分がそのまま通過して十二指腸内に入るのを可能にする、または放出を遅らせることができる腸溶層により隔てることができる。様々な材料をこのような腸溶層またはコーティングとして使用することができ、このような材料には多数のポリマー酸やポリマー酸とシェラックアセチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料の混合物がある。
【０１６４】
経口的にまたは注射により投与するために本発明の新規組成物を混和することができる液体形態には水性溶液、適当に風味を付けたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、落花生油または大豆油のような食用油で風味を付けた乳濁液、並びにエリキシルおよび同様の薬用ビヒクルがある。水性懸濁液に適した分散剤または懸濁化剤にはトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンのような合成および天然ゴムがある。
【０１６５】
NK−1受容体アンタゴニストまたは他の治療剤を注射により投与するための好ましい組成物には治療剤を表面活性剤（または湿潤剤または界面活性剤）と共にまたは（油中水型または水中油型エマルジョンのような）エマルジョンの形態で含有するものがある。
【０１６６】
適当な表面活性剤は特に非イオン性物質、例えばポリオキシエチレンソルビタン（例えばTween(登録商標)20、40、60、80または85）および他のソルビタン（例えばSpan(登録商標)20、40、60、80または85）である。表面活性剤を含有する組成物は好都合には0.05〜５％、好ましくは0.1〜2.5％の表面活性剤を含有する。必要に応じて他の成分、例えばマンニトールまたは他の薬学的に許容しうるビヒクルが加えられることは理解されよう。
【０１６７】
適当なエマルジョンは商業的に入手可能な脂肪エマルジョン、例えばIntralipid(登録商標)、Liposyn(登録商標)、Infonutrol(登録商標)、Lipofundin(登録商標)およびLipiphysan(登録商標)を使用して製造することができる。治療剤は予備混合されたエマルジョン組成物中に溶解することができ、または油（例えば大豆油、サフラワー油、綿実油、ゴマ油、コム油(com oil)またはアーモンド油）、およびリン脂質（例えば卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）と水を混合して生成したエマルジョンに溶解することができる。他の成分、例えばグリセロールまたはグルコースを加えてエマルジョンの張度を調整することができることは理解されよう。適当なエマルジョンは典型的に20％まで、例えば５〜20％の油を含有する。脂肪エマルジョンは好ましくは0.1〜1.0μｍ、特に0.1〜0.5μｍの脂肪滴からなり、5.5〜8.0の範囲のpHを有する。
【０１６８】
吸入または吸気用組成物には薬学的に許容しうる水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、および粉末がある。液体または固体組成物は上記のような適当な薬学的に許容しうる賦形剤を含有してもよい。好ましくは、本組成物は局所または全身に作用させるために経口または鼻腔内吸入経路により投与される。好ましくは無菌の薬学的に許容しうる溶媒中の組成物を不活性ガスの使用により噴霧することができる。噴霧された溶液は噴霧装置から直接吸い込ませることができ、あるいは噴霧装置をフェースマスク、テントまたは断続的な正圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉末組成物は適当な方法で製剤を送り込む装置から、好ましくは経口的または鼻内的に
投与することができる。
【０１６９】
本発明の組成物はまた、慣用の方法を使用して経皮パッチの形態で投与することができる。本組成物は例えば吸収ウエハを使用して口腔投与することもできる。
【０１７０】
本発明はさらに、NK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニストまたはこれらの治療剤の一方または両方の薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体または賦形剤と混合することからなる、NK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニストまたはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物の製造法を提供する。
【０１７１】
P物質アンタゴニストとしての本発明の化合物の活性は放射性リガンドを使用してNK−1受容体またはIM−9細胞を示すCHO−細胞内のその受容体部位で物質Pの結合を阻害する能
力により定量される。本明細書で開示したピペリジン化合物の物質Pアンタゴニスト活性はM.A.CascieriらによりThe Journal of Immunology, 133, 3260(1984年)で報告されたような標準アッセイ法を使用して評価される。この方法は本質的に単離したウシ組織またはIM−9細胞内のそれらの受容体部位で放射性標識した物質Pリガンドの量を50％減少させるのに必要な各化合物の濃度を測定し、それにより各試験化合物の特性値IC50を得ることからなる。さらに詳しくは、化合物によるヒトIM−9細胞との[3Ｈ]SP結合の阻害はアッセイ緩衝液（50mMのトリス−HCl(pH7.4)、１mMのMnCl2、0.02％ウシ血清アルブミン、バシトラシン(40μg／ml）、ロイペプチン(４μg／ml）、キモスタチン(２μg／ml）およびホスホラミドン(30μg／ml)）中で測定される。0.56nMの[3Ｈ]SPおよび様々な濃度の化合物を含有するアッセイ緩衝液（全容量：0.5ml）に細胞を加えることにより反応を開始し、４℃で120分間インキュベートする。インキュベーションは（予め0.1％ポリエチレンイミン中に２時間浸漬した）GF／Bフィルター上で濾過することにより停止する。非特異的結合は１μMのSPの存在下で残存する放射能として定義される。フィルターを試験管に入れ、液体シンチレーションカウンターを使用して計数する。
【０１７２】
単一または別々の医薬組成物(複数可)として併用投与される場合、CNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニストは所望の効果が発現するような比で存在する。特に、CNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニストおよびNK−3アンタゴニストの重量比は好適には0.001対１〜1000対１、とりわけ0.01対１〜100対１である。
【０１７３】
本明細書で使用される「患者」なる用語は経済的に重要な動物、例えばウシ、ヒツジおよびブタ、特に肉を産出する動物、並びに家庭動物（例えばネコおよびイヌ）、競技用動物(例えばウマ)、動物園動物、さらにヒトを包含し、後者が好ましい。
【０１７４】
本明細書で使用される「CNS−浸透性」なる用語は下記で説明されるようにアレチネズミにおいてNK−1受容体アゴニストが引き起こすフットタッピングを阻害することができるNK−1受容体アンタゴニストを意味する。
【０１７５】
基本的に、麻酔下で脳室内にNK−1受容体アゴニストGR73632（d Ala[L−Pro9, Me−Leu10]−物質P(7−1 1)）を直接注入することにより引き起こされるアレチネズミの後足タッピングはGR73632チャレンジの直前にCNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニストが静脈内投与されると阻害され、麻酔からの回復後５分間にわたり後足タッピングはID50≦３mg／kg、好ましくはID50≦１mg／kgで阻害される。
【０１７６】
別法として、NK−1受容体アンタゴニストはGR73632チャレンジの１時間前に経口投与され、麻酔からの回復後５分間にわたり後足タッピングはID50≦30mg／kg、好ましくはID50≦10mg／kgで阻害される。
【０１７７】
本発明において使用されるCNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニストは下記で説明されるように子モルモットによる分離が引き起こす発声の弱化においても有効である。
【０１７８】
基本的に、子モルモットの発声反応はそれらの母親および同腹子からの隔離により引き起こされ、その反応はCNS−浸透性NK−1受容体アンタゴニストが隔離の30分前に皮下投与されると弱化され、隔離から最初の15分間の発声はID50≦20mg／kg、好ましくはID50≦10mg／kg、とりわけID50≦５mg／kgで弱化される。
【０１７９】
別法として、NK−1受容体アンタゴニストは隔離の４時間前に経口投与され、隔離から最初の15分間の発声はID50≦20mg／kg、好ましくはID50≦10mg／kg、とりわけID50≦５mg／kgで弱化される。
【国際調査報告】
2005533080.tif 000035
2005533080.tif 000036
2005533080.tif 000037
2005533080.tif 000038