(57)【要約】本発明は、ピリベジル又はその薬剤学的に許容しうる塩の１つと、共乾燥した乳糖とデンプンよりなる顆粒とを含むことを特徴とする、ピリベジルの固体口内分散性薬剤組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピリベジル又は薬剤学的に許容しうるその塩の固体口内分散性薬剤組成物であって、
−  ピリベジル又は薬剤学的に許容しうるその塩、
−  共乾燥した乳糖とデンプンよりなる顆粒
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
組成物の総重量に対して、
−  ５重量％〜５０重量％のピリベジル又は薬剤学的に許容しうるその塩、
−  ５０重量％〜９５重量％の共乾燥した乳糖とデンプンよりなる顆粒
を含むことを特徴とする、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項３】
１０重量％〜２０重量％のピリベジル又は薬剤学的に許容しうるその塩を含むことを特徴とする、請求項２記載の薬剤組成物。
【請求項４】
更に１つ以上の滑沢剤、及び流動剤を含むことを特徴とする、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項５】
更にクエン酸を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の薬剤組成物。
【請求項６】
錠剤の剤形であることを特徴とする、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項７】
直接打錠により得られることを特徴とする、請求項６記載の錠剤。
【請求項８】
硬度が、１５〜５０ニュートンであることを特徴とする、請求項７記載の錠剤。
【請求項９】
硬度が、約２０ニュートンであることを特徴とする、請求項８記載の錠剤。
【請求項１０】
３分未満、好ましくは１分未満で口内で崩壊する、ピリベジル又は薬剤学的に許容しうるその塩の固体口内分散性組成物の製造における、共乾燥した乳糖とデンプンよりなる顆粒の使用。
【請求項１１】
パーキンソン病の長期処置及び同病の急性発作の処置における使用のための、請求項１記載のピリベジルの固体口内分散性薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口経路によるピリベジル又は薬剤学的に許容しうるその塩の投与のための、固体口内分散性薬剤の剤形に関する。
【０００２】
ピリベジルは、ドーパミン受容体、並びに大脳及び末梢ドーパミン作動性経路を刺激する、ドーパミンアゴニストである。
【０００３】
ピリベジルは、従来コップ半分の水と共に嚥下される徐放性錠剤の剤形で経口経路により投与されている。該ピリベジル錠剤は、高齢患者における慢性病的な認知及び感覚神経欠乏の治療において、下肢の慢性閉塞性動脈症における間欠性跛行の補助治療において、並びにパーキンソン病の治療において有用である。
【０００４】
ピリベジルはまた、時に外科的治療に伴う、虚血性発作における動脈症の疼痛を伴う発現を改善するために、注射経路により投与することができる。
【０００５】
ヒトにおける薬物動態試験により、経口経路によるピリベジルの生物学的利用能は、非経口経路に比較して低く、そして同一個体内及び個体間に相当な変動がありがちなことが証明されている。
【０００６】
ピリベジルの現在市販されている剤形は、活性成分の緩やかな吸収と放出が可能な徐放剤形である。ヒトにおける動態試験では、５０mg用量で、治療濃度が２４時間を超える時間にわたって行き渡ることが証明されている。
【０００７】
しかし、特にパーキンソン病の治療では、ピリベジルのこの穏やかな生物学的利用能と、濃度の個体間及び個体内変動のため、このような問題を解決できる新しい処方が探索されている。更に、このようなパーキンソン病患者には、患者の非常に高頻度の急性発作を治療するため、そして無動症の迅速な軽減のため、医療スタッフが速効性剤形を利用できるようになることは特に望まれていた。
【０００８】
本発明の薬剤組成物により、徐放剤形の既知の問題を解決できるだけでなく、特に患者の生活の質を改善できる優れた医療サービスを提供することができる。
【０００９】
ピリベジルの口内分散性薬剤組成物は、活性成分の血漿中濃度上昇が迅速に得られること、そして代謝の観点からは、肝臓の初回通過効果による活性成分の顕著な代謝が回避されること、そして臨床的観点からは、パーキンソン病の急性発作における効力が改善されることという利点を有する。
【００１０】
本発明の口内分散性薬剤組成物は、その投与の過程で水も咀嚼も必要としないという独特の特徴を持つ。これは、口内で非常に迅速に、好ましくは３分未満で、更に好ましくは１分未満で崩壊する。
【００１１】
先行技術には多くの急速溶解剤形が報告されている。一般に、これまでに報告されている技術に共通していることは、これらが、コリドン（Kollidon）（登録商標）ＣＬ（架橋ポリビニルピロリドン）、イクスプロタブ（EXPLOTAB）（登録商標）（カルボキシメチルデンプン）及びアクディソル（ACDISOL）（登録商標）（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）のような崩壊剤を使用していることである。
【００１２】
この崩壊剤は、口内分散性錠剤の処方には不可欠であり、直接打錠の賦形剤と併せて使用しなければならない。このような錠剤の製造において遭遇する困難さは、不変で再現性があり、そして錠剤の通常の取扱い要件に適合する物性を持つ錠剤を得ることが非常に困難であるという事実に存在する。
【００１３】
しかし、通常使用される混合物では、口腔における急速崩壊には全く不適切な、非常に堅固な硬度の錠剤が得られてしまう。
【００１４】
他の口内分散性剤形は、凍結乾燥を用いて製造することができ、「経口凍結乾燥品」と呼ばれる非常に多孔性の固体剤形が得られる。このような剤形は、実施するには冗長な、非常に特殊で複雑な工業プロセスの使用を必要とするため、原価の高い医薬剤形となってしまう。
【００１５】
本発明により、これらの問題を解決することができる。本発明は、急速崩壊を可能にし、かつ中性の香味と心地よい質感を持つ、天然由来の単一賦形剤を含む、ピリベジルの固体口内分散性剤形に関する。該賦形剤は、結合剤及び崩壊剤の両方として作用する。このため、直接打錠に対する優れた適性を持つ、簡素なピリベジル処方を入手することができ、低い脆砕性と、通常の取扱い法に適合する硬度の錠剤が得られる。
【００１６】
更に具体的には、本発明は、ピリベジル又は薬剤学的に許容しうるその塩の固体口内分散性薬剤組成物であって、
−  ピリベジル又は薬剤学的に許容しうるその塩、及び
−  共乾燥した（co-dried）乳糖とデンプンよりなる顆粒
を含むことを特徴とする組成物に関する。
【００１７】
本発明の組成物はまた、製造上の理由で、従来から使用されているような、１つ以上の滑沢剤、及び流動剤、並びに香味料、着色料及び甘味料を含んでいてもよい。
【００１８】
本発明はまた、ピリベジルの固体口内分散性薬剤組成物の製造における、共乾燥した乳糖とデンプンよりなる顆粒の使用に関する。
【００１９】
一部のパーキンソン病患者は、唾液分泌減退（口渇）を患っているため、このような患者の唾液分泌を促進するために、本発明の薬剤組成物にクエン酸のような酸を加えることも可能である。
【００２０】
「口内分散性（orodispersible）」という用語は、３分未満で、好ましくは１分未満で口腔内で崩壊する、固体薬剤組成物を意味すると理解される。
【００２１】
本発明の固体薬剤組成物中に存在する該顆粒は、特許出願EP 00/402159.8に記載されている組成物に相当する。
【００２２】
これらの顆粒は、球形構造及び有利な圧縮性を特徴とし、そしてスターラック（STARLAC）（登録商標）という名称で市販されている。
【００２３】
該顆粒の崩壊性は、大量の撹拌液体中に入れた錠剤については知られている。特に驚くべきことは、口内分散性剤形の製造に使用すると、該顆粒が、２つの理由のため、口内での崩壊に関して、特に満足のいく結果をもたらすであろうことである。
【００２４】
第１の理由は、水溶性の最も低い賦形剤が、口内分散性錠剤の処方には最も適している（溶解は、水の粘度の上昇を引き起こして、錠剤中へのその浸透を遅らせる）が、該顆粒はなお、大量の高度に水溶性の乳糖を含むという知見に基づく。更に、該顆粒に含まれるデンプンは、先行技術の口内分散性剤形において使用及び報告されたような「スーパー崩壊剤」ではない。
【００２５】
第２は、（錠剤中に使用される）賦形剤の崩壊性は、従来法を用いて水中で測定しても、インビボの唾液中での同錠剤の挙動には当てはめることはできないという知見に基づく。水中での崩壊速度は、溶解に関して飽和レベルに達しないように充分に大量の水中で測定される（ヨーロッパ局方（European Pharmacopoeia）による）が、一方インビボでは、少量の唾液によって、賦形剤は飽和レベルにある。更に、通常の試験において錠剤が受ける撹拌は、口内での崩壊を反映しない。よって出願人らは、比較試験の中で、良好な崩壊剤として知られているある種の賦形剤が、口内分散性剤形の調製には適していないことを見い出した。反対に、水中で平均的な崩壊を示すある種の賦形剤は、インビボで有利な性質を示すかもしれない。
【００２６】
そして驚くべきことに出願人らは、該顆粒が、錠剤を口内での崩壊に非常に適したものにすることを見い出したが、これは広範な錠剤の硬度範囲にわたるものであり、そして同時に低レベルの脆砕性を維持していることは、特に注目に値する。口内で急速に崩壊する、先行技術の多くの口内分散性剤形は、高度に脆砕性であるが、このことは、特別な包装を使用する必要があることと、それを取扱ってパックから取り出すと直ぐに錠剤が崩壊するリスクがあることとにより反映されている。
【００２７】
口内分散性と低い脆砕性の上述の基準が、広範な錠剤の硬度範囲（即ち、１５〜３０ニュートンの硬度を有する錠剤）にわたり維持されることは、特に注目に値する。
【００２８】
本発明の薬剤組成物は、好ましくは、錠剤の総重量に対して、
−  ５重量％〜５０重量％のピリベジル又は薬剤学的に許容しうるその塩（更に好ましくは１０％〜２０％）、
−  ５０重量％〜９５重量％のスターラック（登録商標）
を含むことを特徴とする。
【００２９】
これらは、場合により、０．１重量％〜３重量％の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムなど）（好ましくは０．５％〜１．５％）、及び０．１重量％〜３重量％の流動剤（例えば、コロイドシリカなど）（好ましくは０．５％〜１．５％）を含んでいてもよい。
【００３０】
酸を本発明の薬剤組成物に加える場合、その量は、好ましくは０．１〜３重量％であろう。
【００３１】
以下の実施例により本発明を説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない：
【００３２】
口内分散性ピリベジル錠剤
実施例１：
処方：完成錠剤１００mg
【００３３】
【表１】
2005529068.tif 000002
【００３４】
（*）微粉化した主薬の形で
【００３５】
実施例２：
処方：完成錠剤１００mg
【００３６】
【表２】
2005529068.tif 000003
【００３７】
（*）微粉化した主薬の形で
【００３８】
錠剤は、構成成分を混合し、続いて直接打錠することにより調製した。実施例１及び２の錠剤の硬度は、約２０ニュートンである。
【００３９】
口内での崩壊時間を測定するために、実施例１及び２に記載された口内分散性ピリベジル錠剤を、舌下経路によりピリベジルの全身への輸送を促進するため、及び可能な限り肝臓における初回通過効果を回避するため、舌下に入れた。
【００４０】
これらの試験で、試験した処方のそれぞれについて、口内での崩壊時間は、１分未満であることが判った。
【国際調査報告】
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