(57)【要約】本発明は糖質コルチコイド受容体のモジュレーターであり、糖質コルチコイド受容体アゴニスト療法を必要とする動物の治療において有用である式Ｉ(式中、Ａは式(II)、(III)または(IV)であり、そしてＸ、Ｙ、ｎ、R1〜R25は本明細書で定義された通りである)の化合物を提供する。糖質コルチコイド受容体のモジュレーターは特定の炎症性疾患の治療において有用である。    【化１】2005532389.tif 000161
2005532389.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005532389.tif 000158
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
上記式中、Ａは式：
【化２】
2005532389.tif 000159
であり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたは(C1−C6)アルキルであり；
R1は(C2−C6)アルキル、(C3−C6)アルケニルまたは場合により置換されるベンジルであり、ここで該ベンジルは場合により独立してHO−、(C1−C6)アルキル−O−、ハロおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
R2は(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロ
アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロシクリル、(C1−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキル、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C4)アルキルまたは(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルであり、ここで上述の基はそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは−CF3から選択される１〜３個の置換基で置換され；
R3は水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C9)ヘテロシクリル、(C1−C9)ヘテロアリールまたは(C6−C10)アリールであり、ここで上述の基はそれぞれ場合により独立してHO−、(C1−C6)アルキル−O−、ハロおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
R4はHO−またはR14R15N−であり；
R5は水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)複素環−O−、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル−O−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキル−O−、R16R17N−(C=O)−、R16−(C=O)−(R25−N)−、R16R17−N−SO2−、R18−SO2−、R18−SO2−(NR19)−、R18−SO3−、−C≡N、R18−(C=O)−O−、R18−(C=O)−、R16R17N−(C=O)−O−、R16R17N−(C=O)−(R25−N)−、R19−O−(C=O)−(R25−N)−およびR19−O−(C=O)−からなる群より選択される基であり、ここで該(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)複素環−O−、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル−O−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−および(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキル−O−基の(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、(C1−C9)複素環、ハロ、HO−、HO−(C=O)−、R20−O−(C=O)−、R21−(C=O)−、R22−CO2−、N≡C−、R23R24N−、R23R24N−(C1−C6)アルキル−、R23R24N−(C=O)−、R23R24−N−SO2−、R21−SO2−、R21−SO2−(NR21)−、R21−SO3−、R21(C=O)−NH−、R21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−、R21(C=O)−NH−(C1−C6)アルキル−およびR21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−(C1−C6)アルキル−からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、該(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、(C1−C9)複素環置換基は場合により環炭素または窒素上で独立してハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択される環１個あたり１〜３個の基で置換され；
ｎは０〜４の整数であり；
R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して水素、(C1−C6)アルキル、フルオロおよび−OHからなる群より選択され；
R10およびR11はそれぞれ独立して水素および(C1−C6)アルキルからなる群より選択され；
R12およびR13はそれぞれ独立して水素、フルオロおよび(C1−C6)アルキルからなる群より選択され；
R14およびR15はそれぞれ独立して水素または(C1−C4)アルキルから選択され；
R16およびR17はそれぞれ独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、(C1−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C9)複素環(C1−C6)アルキル、HO−(C1−C6)アルキル、アミノ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル−および[(C1−C6)アルキル]2アミノ−(C1−C6)アルキル−から選択され、ここで該(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C9)複素環(C1−C6)アルキルの(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリールおよび(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、あるいはR16およびR17は一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(C1−C6)アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し；
R18は水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールまたは(C1−C9)ヘテロアリールであり、該(C1−C6)アルキルは場合によりHO−、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、[(C1−C6)アルキル]2アミノ、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、(C1−C6)アルコキシ、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、N≡C−、[(C1−C6)アルキル]2N−(C=O)−および(C1−C6)アルキル(C=O)−NH−から選択される置換基で置換され；
R19は水素または(C1−C6)アルキルであり；
R20は水素または(C1−C6)アルキルであり；
R21は水素または(C1−C6)アルキルであり；
R22は水素または(C1−C6)アルキルであり；
R23およびR24はそれぞれ独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、(C1−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C9)複素環(C1−C6)アルキル、HO−(C1−C6)アルキル、N≡C−(C1−C6)アルキル、アミノ−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル−および[(C1−C6)アルキル]2アミノ−(C1−C6)アルキル−から選択され、該(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキルの(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリールおよび(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、あるいはR23およびR24は一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(C1−C6)アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し；
R25は水素または(C1−C6)アルキルである。
【請求項２】
化合物は式：
【化３】
2005532389.tif 000160
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1はエチルまたはアリルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R2は場合により置換される(C6−C10)アリールまたは場合により置換される(C1−C9)ヘテロアリールである請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
【請求項５】
R3は水素または場合により置換される(C1−C6)アルキルである請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。
【請求項６】
R4はHO−である請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。
【請求項７】
R5は−OHである請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。
【請求項８】
R5は(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−または(C1−C9)複素環−O−であり、該(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)複素環−O−基の(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、ハロ、HO−、HO−(C=O)−、R21−(C=O)−、R22−CO2−、N≡C−、R23R24N−、R23R24N−(C=O)−、R21(C=O)−NH−、R21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−から選択される１〜３個の置換基で置換される請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。
【請求項９】
R5は場合により置換される(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルまたは(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキルであり、場合により独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、ハロ、HO−、HO−(C=O)−、R21−(C=O)−、R22−CO2−、N≡C−、R23R24N−、R23R24N−(C=O)−、R21(C=O)−NH−、R21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−から選択される１〜３個の置換基で置換される請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。
【請求項１０】
R5は(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキル−O−であり、該(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−および(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキル−O−の(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、(C1−C9)複素環、ハロ、HO−、HO−(C=O)−、R20−O−(C=O)−、R21−(C=O)−、R22−CO2−、N≡C−、R23R24N−、R23R24N−(C1−C6)アルキル−、R23R24N−(C=O)−、R21(C=O)−NH−、R21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−、R21(C=O)−NH−(C1−C6)アルキル−およびR21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−(C1−C6)アルキル−からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、そして該(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、(C1−C9)複素環置換基は場合により環炭素または窒素上で独立してハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択される環１個あたり１〜３個の基で置換される、請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。
【請求項１１】
R5は−C≡N、R16R17N−(C=O)−、R16R17−N−SO2−、R18−SO2−、R18−SO2−(NR19)−、R18−SO3−、R16−(C=O)−(R25−N)−、R16R17N−(C=O)−(R25−N)−、R19−O−(C=O)−(R25−N)−、R18−(C=O)−O−、R18−(C=O)−、R16R17N−(C=O)−O−またはR19−O−(C=O)−である請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。
【請求項１２】
ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素、フルオロ、クロロまたはブロモから選択される請求項１〜１１の何れかの項記載の化合物。
【請求項１３】
化合物は、
(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−2−プロパ−1−インイル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−プロパ−1−インイル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR,10aR)−7−[5−(2−ジメチルアミノエチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキ
シ)−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3
−ジオール；
(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR,10aS)−4a−エチル−2,3,7−トリヒドロキシ−3−メチル−2−フェニル−2
,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−9−オン；
(2R,3R,4aR,10aS)−4a−エチル−3,9−ジメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR,10aR)−3,4a−ジエチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール；
(4bR,7R,6R,8aR)−4−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシ)−ブチロニトリル；
(4bR,7R,6R,8aR)−5−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシ)−ペンタンニトリル；
(4bR,7R,6R,8aR)−2−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシ)−アセトアミド；
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチルオキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−
ジオール；
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(5−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−
ジオール；
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−プロパ−1−インイル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−p−トリル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；および
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−プロペニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−
オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール
である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる炎症性疾患、内分泌障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼科疾患、呼吸器疾患、血液疾患、腫瘍性疾患、浮腫性疾患および胃腸疾患からなる群より選択される哺乳動物の疾患の治療法。
【請求項１５】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含有し、炎症性疾患、内分泌障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼科疾患、呼吸器疾患、血液疾患、腫瘍性疾患、浮腫性疾患および胃腸疾患からなる群より選択される哺乳動物の疾患を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は糖質コルチコイド受容体のモジュレーターであり、糖質コルチコイド受容体療法を必要とする動物、好ましくはヒトの治療において有用である化合物を提供する。糖質コルチコイド受容体のモジュレーターは特定の炎症性疾患の治療において有用である。本発明の特定の好ましい化合物は糖質コルチコイド受容体の解離したアゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体は典型的にリガンド結合に反応して活性化されるリガンド依存性転写因子ファミリーの一員として定義される(R.M.Evans,240 Science,889(1988年))。このファミリーの構成員には次の受容体がある：糖質コルチコイド、鉱質コルチコイド、アンドロゲン、プロゲステロンおよびエストロゲン。これらの受容体に対する天然に存在するリガンドは健康や多くの疾患で重要な役割を果たす低分子量の分子である。これらのリガンドの過剰または欠乏は深刻な生理学的結果をもたらすことがある。例えば、糖質コルチコイド過剰はクッシング症候群をもたらし、一方、糖質コルチコイド不足はアジソン病をもたらす。
【０００３】
糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）は糖質コルチコイド応答細胞に存在し、アゴニストにより刺激されるまで不活性な状態で細胞質ゾル中に存在する。刺激されると糖質コルチコイド受容体は細胞核に移動し、そこでＤＮＡおよび／またはタンパク質(複数可)と特異的に相互作用し、糖質コルチコイドに応答して転写を調節する。糖質コルチコイド受容体と相互作用するタンパク質の２つの例は転写因子のAPIおよびNFκ−Bである。このような相互作用はAPIおよびNFκ−Bが介在する転写を阻害し、内因的に投与される糖質コルチコイドの抗炎症活性に関与すると考えられる。さらに、糖質コルチコイドは核転写と無関係に生理的作用を示すこともある。生物学的に関連した糖質コルチコイド受容体アゴニストにはコルチゾールおよびコルチコステロンがある。デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニシロンを含む多くの合成糖質コルチコイド受容体アゴニストが存在する。
【０００４】
米国特許第3,683,091号は特定の抗アクネ剤として有用なフェナントレン化合物、詳し
くは特定のジ−7−ヒドロキシまたはメチル−2,3,4,4a,9,10−ヘキサヒドロフェナントレン−2−オンおよびその4a−アルキル誘導体、水素化誘導体、官能性誘導体および光学的
に活性な異性体を開示している。
【０００５】
1970年5月20日に公開された特公昭45−014056は抗アンドロゲン剤および抗アナボリッ
ク剤として有用な1,2,3,4,9,10,11α,12−オクタヒドロ−7−メトキシ−12β−ブチルフ
ェナントレン−2β−オールおよびその特定の誘導体の製造を開示している。
【０００６】
1994年9月20日に公開された特公平6−263688はインターロイキン−1(IL−1)阻害剤である特定のフェナントレン誘導体を開示している。これはそれらの製造および特定の中間体もまた開示している。1995年4月20日に公開された国際特許出願公開番号WO95／10266は一酸化窒素合成阻害剤としての特定のフェナントレン誘導体の製造および製剤化を開示している。
【０００７】
1970年11月20日に公開された特公昭45−36500は抗アンドロゲン剤として有用な特定の
光学的に活性なフェナントレン誘導体の製造法を開示している。
1986年7月23日に公開された欧州特許出願公開番号0 188 396は特定の置換ステロイド化合物、それらを製造するための特定の方法および中間体、それらの使用、並びにそれらを含有する医薬組成物を開示している。これらの化合物は抗糖質コルチコイド活性を有することが開示されており、その幾つかは糖質コルチコイド活性を有する。
【０００８】
C.F. BiggeらのJ. Med. Chem.,36,1977〜1995(1993年)はN−メチル−D−アスパラギン酸受容体複合体の潜在的な非競合的アンタゴニストとして一連のオクタヒドロフェナントレンアミンおよびそれらの特定の複素環式類似体の合成および薬理学的評価を開示している。
P.R. KanjilalらのJ. Org. Chem.,50,857〜863(1985年)は特定のジテルペノイド複合体の製造に関する合成研究を開示している。
【０００９】
G. SinhaらのJ. Chem. Soc., Perkin Trans. I,(10),2519〜2528(1983年)は立体化学的に確定したシス−およびトランス−2,2−エチレンジオキシ−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−4a−イルアセトアルデヒドの高度に位置選択的な分子内アルドール縮合による架橋ジケトン異性体のシス−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1,4a−エタノフェナントレン−2(1H),12−ジオンおよびトランス−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3,4a−エタノフェナントレン−2(1H),12−ジオンの合成を開示している。
【００１０】
U. R. Ghatak、M. SarkarおよびS. K. PatraのTetrahedron Letters No.32,第2929〜2931頁(1978年)は幾つかのジテルペノイド複合体を製造するのに有用な特定の多環式架橋環中間体の簡単な立体特異的合成経路を開示している。
P. N. ChakraborttyらのIndian J. Chem.,12(9),948〜55(1974年)は特定のジテルペノイドおよびジテルペンアルカロイドの合成における中間体である1α−メチル−1β,4aβ−ジカルボキシ−1,2,3,4,4a,9,10,10aβ−オクタヒドロ−フェナントレンの合成、並びに1β,4aβ−ジカルボキシ−1,2,3,4,4a,9,10,10aα−オクタヒドロフェナントレンの合成を開示している。
【００１１】
E. FujitaらのJ. Chem. Soc., Perkin Trans. I,(1),165〜77(1974年)は5−メトキシ−2−テトラロンからエンタ−3−β,2−エポキシ−3−メトキシ−17−ノルカウラン−6α,16α−ジオールを経由したエンメインの製造を開示している。
H. SdassiらのSynthetic Communications,25(17),2569〜2573(1995年)はモルフィナン合成の重要な中間体である(R)−(＋)−4a−シアノメチル−6−メトキシ−3,4,9,10−テトラヒドロフェナントレン−2−オンのエナンチオ選択的合成を開示している。
【００１２】
2000年11月9日に公開された国際特許出願WO 00／66522は他の糖質コルチコイド受容体モジュレーターおよび糖質コルチコイドが関与する疾患の治療法を開示しており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。他の糖質コルチコイド受容体モジュレーターは共に2001年10月26日に出願された「糖質コルチコイド受容体モジュレーター」と称する２つの米国通常出願10／006215および10／012274において言及されている。
【００１３】
T. IbukaらのYakugaku Zasshi,87(8),1014〜17(1967年)はツヅラフジ科植物の特定のアルカロイドを開示している。
1997年2月25日付の日本特許09052899は治療的に使用するために雷公藤(Tripterygium wilfordii)から抽出して得られるロイコトリエンアンタゴニストである特定のジテルペンまたはトリテルペン誘導体を開示している。
【００１４】
米国特許第5,696,127号はステロイド受容体の選択的モジュレーターである5H−クロメノ［3,4−f］キノリンのような特定の非ステロイド系化合物を開示している。
米国特許第5,767,113号は糖質コルチコイドが引き起こす反応を活性化すると同時に多剤耐性を減少させるのに有用な特定の合成ステロイド化合物を開示している。
【００１５】
1995年11月11日に公開された欧州特許出願0 683 172は抗糖質コルチコイド活性を有し、糖質コルチコイドが関与する疾患を治療または予防するために使用することができる特定の11,21−ビスフェニル−19−ノルプレグナン誘導体を開示している。
D. Bonnet−DelponらのTetrahedron, 52(1),59〜70(1996年)はDanishefskyジエンとのディールス・アルダー反応、並びに特定のニトロンおよび非安定化アゾメチンイリドとの1,3−双極付加環化における良好な反応相手として特定のCF3置換アルケンを開示している。
【００１６】
1998年6月25日に公開された国際特許出願WO 98／26783は精神病または嗜癖行動を予防または治療するための医薬の製造における抗糖質コルチコイド活性を有する特定のステロイド化合物(ミフェプリストンを除く)の使用を開示している。
1998年7月2日に公開された国際特許出願WO 98／27986は糖質コルチコイド受容体I型アゴニスト活性および糖質コルチコイド受容体II型アンタゴニスト活性を示す治療剤の組合せを投与することによる非インシュリン依存型糖尿病(NIDDM)、すなわちII型糖尿病の治療法を開示している。糖質コルチコイド受容体I型アゴニスト活性および糖質コルチコイド受容体II型アンタゴニスト活性の両方を有する特定のステロイド化合物のような治療剤もまた開示されている。
【００１７】
1998年7月23日に公開された国際特許出願WO 98／31702は糖質コルチコイドが関与する疾患または症状の治療または予防に有用な特定の16−ヒドロキシ−11−(置換フェニル)−エストラ−4,9−ジエン誘導体を開示している。
1999年3月24日に公開された欧州特許出願0 903 146はステロイド21−ヒドロキシ−6,19−オキシドプロゲステロン(21OH−6OP)が選択的抗糖質コルチコイドであることが見出され、クッシング症候群または鬱病のような体内の糖質コルチコイド過剰に関連した疾患の治療で使用されることを開示している。
【００１８】
J. A. FindlayらのTetrahedron Letters No.19,第869〜872頁(1962年)はジテルペンアルカロイドの合成における特定の中間体を開示している。
上記で引用された特許、公開特許出願および公開文献はすべて全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は式
【化１】
2005532389.tif 000003
［式中、Ａは式
【化２】
2005532389.tif 000004
であり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたは(C1−C6)アルキルであり；
【００２０】
R1は(C2−C6)アルキル、(C3−C6)アルケニルまたは場合により置換されるベンジルであり、ここで前記ベンジルは場合により独立してHO−、(C1−C6)アルキル−O−、ハロおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
R2は(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロシクリル、(C1−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキル、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C4)アルキルまたは(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルであり、ここで前記の基はそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは−CF3から選択される１〜３個の置換基で置換され；
R3は水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C9)ヘテロシクリル、(C1−C9)ヘテロアリールまたは(C6−C10)アリールであり、ここで前記の基はそれぞれ場合により独立してHO−、(C1−C6)アルキル−O−、ハロおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
R4はHO−またはR14R15N−であり；
【００２１】
R5は水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)複素環−O−、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル−O−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキル−O−、R16R17N−(C=O)−、R16−(C=O)−(R25−N)−、R16R17−N−SO2−、R18−SO2−、R18−SO2−(NR19)−、R18−SO3−、−C≡N、R18−(C=O)−O−、R18−(C=O)−、R16R17N−(C=O)−O−、R16R17N−(C=O)−(R25−N)−、R19−O−(C=O)−(R25−N)−およびR19−O−(C=O)−からなる群より選択される基であり、ここで前記(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)複素環−O−、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル−O−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−および(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキル−O−基の(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、(C1−C9)複素環−、ハロ、HO−、HO−(C=O)−、R20−O−(C=O)−、R21−(C=O)−、R22−CO2−、N≡C−、R23R24N−、R23R24N−(C1−C6)アルキル−、R23R24N−(C=O)−、R23R24−N−SO2−、R21−SO2−、R21−SO2−(NR21)−、R21−SO3−、R21(C=O)−NH−、R21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−、R21(C=O)−NH−(C1−C6)アルキル−およびR21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−(C1−C6)アルキル−からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、(C1−C9)複素環置換基は場合により環炭素または窒素上で独立してハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択される環１個あたり１〜３個の基で置換され；
【００２２】
ｎは０〜４の整数であり；
R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して水素、(C1−C6)アルキル、フルオロおよび−OHからなる群より選択され；
R10およびR11はそれぞれ独立して水素および(C1−C6)アルキルからなる群より選択され；
R12およびR13はそれぞれ独立して水素、フルオロおよび(C1−C6)アルキルからなる群より選択され；
R14およびR15はそれぞれ独立して水素または(C1−C4)アルキルから選択され；
R16およびR17はそれぞれ独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、(C1−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C9)複素環(C1−C6)アルキル、HO−(C1−C6)アルキル、アミノ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル−および[(C1−C6)アルキル]2アミノ−(C1−C6)アルキル−から選択され、ここで前記(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C9)複素環(C1−C6)アルキルの(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリールおよび(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、あるいはR16およびR17は一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(C1−C6)アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し；
【００２３】
R18は水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールまたは(C1−C9)ヘテロアリールであり、前記(C1−C6)アルキルは場合によりHO−、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、[(C1−C6)アルキル]2アミノ、(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C1−C6)アルコキシ、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、N≡C−、[(C1−C6)アルキル]2N−(C=O)−および(C1−C6)アルキル(C=O)−NH−から選択される置換基で置換され；
R19は水素または(C1−C6)アルキルであり；
R20は水素または(C1−C6)アルキルであり；
R21は水素または(C1−C6)アルキルであり；
R22は水素または(C1−C6)アルキルであり；
【００２４】
R23およびR24はそれぞれ独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、(C1−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C9)複素環(C1−C6)アルキル、HO−(C1−C6)アルキル、N≡C−(C1−C6)アルキル、アミノ−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル−および[(C1−C6)アルキル]2アミノ−(C1−C6)アルキル−から選択され、前記(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキルの(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリールおよび(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、あるいはR23およびR24は一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(C1−C6)アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し；
R25は水素または(C1−C6)アルキルである］
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグに関する。
【００２５】
本発明の活性化合物はIUPACまたはCAS命名法に従って命名される。
本発明の化合物を命名する方法の１つにおいて、環の炭素原子は次の簡略化した構造式
【化３】
2005532389.tif 000005
に図示したように番号が付けられる。
【００２６】
また、本発明の化合物を命名する他の方法において、環の炭素原子は次の簡略化した構造式
【化４】
2005532389.tif 000006
に図示したように番号が付けられる。
【００２７】
様々な炭化水素を含有する部分の炭素原子含量は当該部分の炭素原子の最小数および最大数を示す接頭語により表され、すなわち接頭語Ci−Cjは整数ｉ〜整数ｊの炭素原子からなる部分を意味する。したがって、例えばC1−C3アルキルは１個〜３個の炭素原子のアルキル、すなわちメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、並びにすべてのその異性形態、直鎖状および分枝鎖状形態を意味する。
【００２８】
本発明の化合物は式Ｉの化合物のすべての立体異性体（例えばシスおよびトランス異性体)およびすべての光学異性体（例えばＲおよびＳ鏡像異性体)、並びにこのような異性体のラセミ体、ジアステレオマーおよび他の混合物を包含する。
【００２９】
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは幾つかの互変異性形態、例えばエノールおよびイミン形態、ケトおよびエナミン形態、並びに幾何異性体およびその混合物として存在することができる。このような互変異性形態はすべて本発明の範囲内に包含される。互変異性体は溶液中で一組の互変異性形態の混合物として存在する。固体形態では、通常、一方の互変異性体が優位を占める。一方の互変異性体が記載されたとしても、本発明は本発明の化合物のすべての互変異性体を包含する。
【００３０】
本発明はまた、式Ｉの化合物のアトロプ異性体を包含する。アトロプ異性体は回転的に
制限された異性体に分離することができる式Ｉの化合物を意味する。
本発明はまた、式Ｉの化合物の多形体を包含する。多形体は式Ｉの化合物、塩またはプロドラッグの異なる結晶性形態である。
【００３１】
本発明の化合物はオレフィン様二重結合を含有することができる。このような結合が存在する場合、本発明の化合物はシスおよびトランス配置で、並びにその混合物として存在する。
１個〜９個の炭素原子のアルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびノニル、並びにすべてのその異性形態、直鎖状および分枝鎖状形態である。
２個〜５個の炭素原子のアルケニルの例はエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、並びにすべてのその異性形態、直鎖状および分枝鎖状形態である。
２個〜５個の炭素原子のアルキニルの例はエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、並びにすべてのその異性形態、直鎖状および分枝鎖状形態である。
【００３２】
「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「シクロアルキニル」なる用語はそれぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルの環状形態を意味する。典型的な(C3−C8)シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
「ハロ」なる用語はクロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロを包含する。
「アリール」なる用語は多芳香環を含む場合により置換される6員の芳香環を意味する。アリールの例はフェニル、ナフチルおよびビフェニルである。
【００３３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」なる用語は通常、環にＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子が存在する芳香族複素環基を意味する。前記ヘテロ原子の他に、芳香族基は場合により環に４個までのＮ原子を有する。例えば、ヘテロアリール基はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば1,3−オキサゾリル、1,2−オキサゾリル)、チアゾリル（例えば1,2−チアゾリル、1,3−チアゾリル)、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、オキサジアゾリル（例えば1,2,3−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば1,3,4−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどであり、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルのような上記で定義された１〜３個の置換基により置換される。特に好ましいヘテロアリール基はオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリルおよびピラゾリルである(これらのヘテロアリールは最も好ましいR2またはR5ヘテロアリールである）。
【００３４】
本明細書で使用される「複素環」なる用語は１〜９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、ＳまたはNR'から選択される１ 〜４個のヘテロ原子を含有する環式基を意味する。このような環の例はアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾキサジニルなどである。飽和または部分的に飽和の前記単環式環系の例はテトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、1、3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン、1,3−チアゾリジン−3−イル、1,2−ピラゾリジン−2−イル、1,3−ピラゾリジン−1−イル、チオモルホリン−イル、1,2−テトラヒドロチア
ジン−2−イル、1,3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロジアジン−1−イル、1,4−オキサジン−2−イル、1,2,5−オキサチアジン−4−イルなどであり、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルのような上記で定義された１〜３個の適当な置換基により置換される。好ましい複素環はテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。
【００３５】
本明細書で使用される「態様」は化合物または使用を個々のサブグループに分類することを意味する。このようなサブグループは特定のR2基のような１個の特定の置換基に従って認識可能である。他のサブグループはR2が場合により置換される(C6−C10)アリールで
あり、R5がヒドロキシであるすべての化合物のように様々な置換基の組合せに従って認識可能である。「前記態様のそれぞれと組合せて」なる表現は識別された態様を本明細書で先に識別された態様のそれぞれと組合せることを意味する。したがって、前記態様のそれぞれと組合せたR5がヒドロキシである化合物の態様は本明細書で先に識別された態様のそれぞれとR5ヒドロキシ態様の組合せからなる追加の態様を意味する。
【００３６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。本発明の前記塩基性化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために使用される酸は非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち1,1'−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)］塩を生成するものである。
【００３７】
本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩に関する。本質的に酸性である式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するために試薬として使用することができる化学塩基はこのような化合物と非毒性塩基塩を生成するものである。このような非毒性塩基塩にはアルカリ金属カチオン(例えばカリウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属カチオン(例えばカルシウムおよびマグネシウム)のような薬理学的に許容しうるカチオンなどから誘導されるもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン(メグルミン)および低級アルカノールアンモニウム、並びに他の薬学的に許容しうる有機アミンの塩基塩があるが、これらに限定されない。
【００３８】
「プロドラッグ」なる表現は投与後に化学的または生理学的過程(例えばプロドラッグは生理学的pHになるか、または酵素作用により所望の薬物形態に変換される)を経て生体内に薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味する。典型的なプロドラッグは分解により相当する遊離酸を放出し、このような式Ｉの化合物の加水分解可能なエステルを生成する基には遊離の水素が(C1−C4)アルキル、(C2−C7)アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、５〜１０個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニルオキシメチル、４７個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、５〜８個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する1−(Ｎ−アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−Ｎ,Ｎ−(C1−C2)アルキルアミノ(C2−C3)アルキル(例えばβ−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(C1−C2)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(C1−C2)アルキルカルバモイル−(C1−C2)アルキルおよびピペリジノ−、ピ
ロリジノ−またはモルホリノ(C2−C3)アルキルに置き換えられるカルボキシル部分を有するものがあるが、これらに限定されない。
【００３９】
さらに詳しくは、本発明は式１ａ
【化５】
2005532389.tif 000007
の立体異性体である式Ｉの化合物に関する。
【００４０】
本発明の他の態様は式１ｂ
【化６】
2005532389.tif 000008
の立体異性体である式Ｉの化合物に関する。
【００４１】
本発明の他の態様は式１ｃ
【化７】
2005532389.tif 000009
の立体異性体である式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
本発明の他の態様は式１ｄ
【化８】
2005532389.tif 000010
の立体異性体である式Ｉの化合物に関する。
【００４３】
本発明の他の態様は式１ｅ
【化９】
2005532389.tif 000011
の立体異性体である式Ｉの化合物に関する。
【００４４】
本発明の他の態様は式１ｆ
【化１０】
2005532389.tif 000012
の立体異性体である式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
本発明の他の態様は式１ｇ
【化１１】
2005532389.tif 000013
の立体異性体である式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
本発明の他の態様は式１ｈ
【化１２】
2005532389.tif 000014
の立体異性体である式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
本発明の他の態様は式１ｉ
【化１３】
2005532389.tif 000015
の立体異性体である式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
本発明の他の態様は式１ｊ
【化１４】
2005532389.tif 000016
の立体異性体である式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
本発明の他の態様は式１ｋ
【化１５】
2005532389.tif 000017
の立体異性体である式Ｉの化合物に関する。
【００５０】
本発明の他の態様は式１ｌ
【化１６】
2005532389.tif 000018
の立体異性体である式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
本発明の他の態様は式１ｍ
【化１７】
2005532389.tif 000019
の立体異性体である式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
本発明の他の態様は式１ｎ
【化１８】
2005532389.tif 000020
の立体異性体である式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
本発明の他の態様は、R1がエチルまたはプロペニルである式Ｉの化合物（並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物）に関する。
【００５４】
本発明の他の態様は、R2が場合により置換される(C6−C10)アリールである式Ｉの化合物（並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物）に関する。本発明の他の態様はR2が場合により置換されるアリールであり、そしてR1がエチルまたはプロペニルである式Ｉの化合物（並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物）である。
【００５５】
本発明の他の態様は、R2が(C1−C9)ヘテロアリール、より好ましくは(C3−C5)ヘテロアリールであり、より好ましくは前記ヘテロアリールはチアゾリル、ピリジルまたはオキサゾリルであり、より好ましくは前記ヘテロアリールはチアゾール−2−イル、ピリド−2−イルまたはオキサゾール−2−イル（場合により独立してハロ、CF3または(C1−C6)アルキルから選択される１〜３個、より好ましくは１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換される）であり、より好ましくは前記ヘテロアリールは未置換のチアゾール−2−イル、ピリド−2−イルまたはオキサゾール−2−イル、より好ましくはチアゾール−2−イルまたはピリド−2−イルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様はR2が場合により置換されるヘテロアリールであり、そしてR1がエチルまたはプロペニルである（より好ましくは前記ヘテロアリールはチアゾリル、ピリジルまたはオキサゾリルであり、より好ましくは前記ヘテロアリールはチアゾール−2−イル、ピリド−2−イルまたはオキサゾール−2−イルであり、より好ましくは前記ヘテロアリールは未置換のチアゾール−2−イル、ピリド−2−イルまたはオキサゾール−2−イルである）式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００５６】
本発明の他の態様は、R2が場合により置換されるフェニル、より好ましくは未置換フェニルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様はR2が場合により置換されるフェニル(より好ましくは未置換フェニル)であり、そしてR1がエチルまたはプロペニルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００５７】
本発明の他の態様は、R2が(C1−C9)ヘテロシクリル、より好ましくは(C3−C5)ヘテロシクリルであり、より好ましくは前記ヘテロシクリルはアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、テトラヒドロピラニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾキサジニルであり、より好ましくは前記ヘテロシクリルは窒素以外の原子を通して結合し、より好ましくはテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニル（場合により独立してハロ、CF3または(C1−C6)アルキルから選択される１〜３個、より好ましくは１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換される）であり、より好ましくは前記ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様はR2が場合により置換されるヘテロシクリルであり、そしてR1がエチルまたはプロペニルである(より好ましくは前記ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルであり、より好ましくは前記ヘテロシクリルはテトラヒドロフラン−2−イル、オキセタン−2−イルおよびテトラヒドロピラン−2−イルであり、より好ましくは前記ヘテロシクリルは未置換のテトラヒドロフラニル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルである）式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００５８】
本発明の他の態様は、R2が(C3−C6)アルキニルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様はR2が場合により置換される(C3−C6)アルキニルであり、そしてR1がエチルまたはプロペニルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００５９】
本発明の他の態様は、R2が(C2−C6)アルケニルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様はR2が場合により置換される(C2−C6)アルケニルであり、そしてR1がエチルまたはプロペニルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００６０】
本発明の他の態様は、R3が水素である式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f
、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様は前記R2およびR1態様のそれぞれと組合せたR3が水素である式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。
【００６１】
本発明の他の態様は、R3が場合により独立してハロまたはヒドロキシから選択される１〜３個の置換基、より好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは１個の置換基で置換される(C1−C6)アルキル、より好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、より好ましくはメチル(最も好ましくは未置換メチル)である式Ｉの化合物（並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物）に関する。
【００６２】
本発明の他の態様は、R3が場合により置換される(C6−C10)アリール、より好ましくはフェニルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロ
ペニル)および／またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)態様のそれぞれと組合せたR3が場合により置換されるアリール、より好ましくはフェニルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００６３】
本発明の他の態様は、R3が(C3−C5)ヘテロアリールであり、より好ましくは前記ヘテロアリールはチアゾリル、ピリジルまたはオキサゾリルであり、より好ましくは前記ヘテロアリールはチアゾール−2−イル、ピリド−2−イルまたはオキサゾール−2−イル(場合により独立してハロ、CF3または(C1−C6)アルキルから選択される１〜３個、より好ましくは１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換される)であり、より好ましくは前記ヘテロアリールは未置換のチアゾール−2−イル、ピリド−2−イルまたはオキサゾール−2−イル、より好ましくはチアゾール−2−イルまたはピリド−2−イルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロペニル)およびR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよび／またはアルキル)態様のそれぞれと組合せたR3が場合により置換されるヘテロアリールである(より好ましくは前記ヘテロアリールはチアゾリル、ピリジルまたはオキサゾリルであり、より好ましくは前記ヘテロアリールはチアゾール−2−イル、ピリド−2−イルまたはオキサゾール−2−イルであり、より好ましくは前記ヘテロアリールは未置換のチアゾール−2−イル、ピリド−2−イルまたはオキサゾール−2−イルである）式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００６４】
本発明の他の態様は、R3が(C1−C9)ヘテロシクリル、より好ましくは(C3−C5)ヘテロシクリルであり、より好ましくは前記ヘテロシクリルはアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、テトラヒドロピラニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾキサジニルであり、より好ましくは前記ヘテロシクリルは窒素以外の原子を通して結合し、より好ましくはテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニル(場合により独立してハロ、CF3または(C1−C6)アルキルから選択される１〜３個、より好ましくは１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換される)であり、より好ましくは前記ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロペニル)およびR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよび／またはアルキル)態様のそれぞれと組合せたR3が場合により置換されるヘテロシクリルである(より好ましくは前記ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルであり、より好ましくは前記ヘテロシクリルはテトラヒドロフラン−2−イル、オキセタン−2−イルおよびテトラヒドロピラン−2−イルであり、より好ましくは前記ヘテロシクリルは未置換のテトラヒドロフラニル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルである）式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００６５】
本発明の他の態様は、R3が場合により置換されるフェニル、より好ましくは未置換フェニルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロペニ
ル)および／またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)態様のそれぞれと組合せたR3が場合により置換されるフェニル(より好ましくは未置換フェニル)である式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００６６】
本発明の他の態様は、R4が−OHである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロペニル)および／またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)および／またはR3(例えばR3水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル)態様のそれぞれと組合せたR4がヒドロキシである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００６７】
本発明の他の態様は、R4がR14R15N−である式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロペニル)および／またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)および／またはR3(例えばR3水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル)態様のそれぞれと組合せたR4がR14R15N−である式Ｉの化合物(並びに式1a、1b
、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００６８】
本発明の他の態様は、R5が−OHである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f
、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロペニル)および／またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)および／またはR3(例えばR3水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル)および／またはR4(ヒドロキシまたはアミノ)態様のそれぞれと組合せたR5がヒドロキシである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００６９】
本発明の他の態様は、R5が(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−または(C1−C9)複素環−O−であり、前記(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)複素環−O−基の(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、ハロ、HO−、HO−(C=O)−、R21−(C=O)−、R22−CO2−、N≡C−、R23R24N−、R23R24N−(C=O)−、R21(C=O)−NH−、R21(C=O)−N[(C1−C6)アルキル]−から選択される１〜３個の置換基(より好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは１個の置換基)で置換される式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロペニル)および／またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)および／またはR3(例えばR3水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル)および／またはR4(ヒドロキシまたはアミノ)態様のそれぞれと組合せたR5が場合により置換される(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−または(C1−C9)複素環−O−である式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００７０】
本発明の他の態様は、R5が場合により置換される(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルまたは(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキルであり、場合により独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、ハロ、HO−、HO−(C=O)−、R21−(C=O)−、R22−CO2−、N≡C−、R23R24N−、R23R24N−(C=O)−、R21(C=O)−NH−、R21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−から選択される１〜３個の置換基で置換される式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロペニル)および／またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)および／またはR3(例えばR3水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル)および／またはR4(ヒドロキシまたはアミノ)態様のそれぞれと組合せたR5が場合により置換される(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルまたは(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００７１】
本発明の他の態様は、R5が(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキル−O−であり、前記(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−および(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキル−O−(より好ましくは(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−)の(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、(C1−C9)複素環、ハロ、HO−、HO−(C=O)−、R20−O−(C=O)−、R21−(C=O)−、R22−CO2−、N≡C−、R23R24N−、R23R24N−(C1−C6)アルキル−、R23R24N−(C=O)−、R21(C=O)−NH−、R21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−、R21(C=O)−NH−(C1−C6)アルキル−およびR21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−(C1−C6)アルキル−からなる群より選択される１〜３個の置換基(より好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは１個の置換基)で置換され、そして前記(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、(C1−C9)複素環置換基は場合により環炭素または窒素上で独立してハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択される環１個あたり１〜３個の基(より好ましくは１〜２個の基、より好ましくは１個の基)で置換される式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロペニル)および／またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)および／またはR3(例えばR3水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル)および／またはR4(ヒドロキシまたはアミノ)態様のそれぞれと組合せたR5が場合により置換される(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキル−O−(より好ましくは(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−)である式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００７２】
本発明のより好ましい態様は、R5が場合により独立して(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、ハロ、HO−、HO−(C=O)−、R20−O−(C=O)−、R21−(C=O)−、R22−CO2−、N≡C−、R23R24N−、R23R24N−(C1−C6)アルキル−、R23R24N−(C=O)−、R21(C=O)−NH−、R21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−、R21(C=O)−NH
−(C1−C6)アルキル−およびR21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−(C1−C6)アルキル−からなる群より選択される１〜２個の置換基で置換される(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−であり、前記(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、(C1−C9)複素環置換基は場合により環炭素または窒素上で独立してハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択される環１個あたり１〜２個の基で置換され；
ｎは０〜２の整数であり；
R23およびR24はそれぞれ独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、(C1−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C9)複素環(C1−C6)アルキル、HO−(C1−C6)アルキル、アミノ−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル−および[(C1−C6)アルキル]2アミノ−(C1−C6)アルキル−から選択され、前記(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキルの(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリールおよび(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換され、あるいはR23およびR24は一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(C1−C6)アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成する式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。
【００７３】
本発明の他の態様は、R5が場合により独立して(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリールおよび(C1−C9)複素環からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換される(C1−C6)アルキル−O−であり、前記(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、(C1−C9)複素環置換基は場合により環炭素または窒素上で独立してハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択される環１個あたり１〜３個の基で置換される式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロペニル)および／またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)および／またはR3(例えばR3水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル)および／またはR4(ヒドロキシまたはアミノ)態様のそれぞれと組合せたR5が場合により置換される(C1−C6)アルキル−O−である式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００７４】
本発明の他の態様は、R5がハロ、HO−、HO−(C=O)−、R20−O−(C=O)−、R21−(C=O)−、R22−CO2−、N≡C−、R23R24N−、R23R24N−(C=O)−、R21(C=O)−NH−およびR21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−からなる群より選択される１個の置換基で置換される(C1−C6)アルキル−O−であり；R23およびR24は独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、(C1−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C9)複素環(C1−C6)アルキル、HO−(C1−C6)アルキル、N≡C−(C1−C6)アルキル、アミノ−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル−および[(C1−C6)アルキル]2アミノ−(C1−C6)アルキル−から選択され、前記(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキルの(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリールおよび(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換され、あるいはR23およびR24は一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成する式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。
【００７５】
本発明の他の態様は、R5が−C≡N、R16R17N−(C=O)−、R16R17−N−SO2−、R18−SO2−、R18−SO2−(NR19)−、R18−SO3−、R16−(C=O)−(R25−N)−、R16R17N−(C=O)−(R25−N)−、R19−O−(C=O)−(R25−N)−、R18−(C=O)−O−、R18−(C=O)−、R16R17N−(C=O)−O−またはR19−O−(C=O)−、より好ましくはR16R17N−(C=O)−である式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。
【００７６】
本発明の他の態様は、前記R1（例えばエチルまたはプロペニル）および／またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)および／またはR3(例えばR3水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル)および／またはR4(ヒドロキシまたはアミノ)態様のそれぞれと組合せたR5がR16R17N−(C=O)−、R16R17−N−SO2−、R18−SO2−、R18−SO2−(NR19)−、R18−SO3−、R16−(C=O)−(R25−N)−、R16R17N−(C=O)−(R25−N)−、R19−O−(C=O)−(R25−N)−、R18−(C=O)−O−、R18−(C=O)−、R16R17N−(C=O)−O−またはR19−O−(C=O)−、より好ましくはR16R17N−(C=O)−である式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００７７】
本発明の他の態様は、ＸおよびＹがそれぞれ水素である式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロペニル)および／またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)および／またはR3(例えばR3水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル)および／またはR4(ヒドロキシまたはアミノ)および／またはR5(例えばオキシ(例えばアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロシクリルオキシ)、シクリル(例えばアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル)、シクリル−アルコキシ(例えばヘテロアリール−アルコキシ)および／またはヘテロ原子結合(例えばR16R17N−(C=O)−、R16R17−N−SO2−、R18−SO2−、R18−SO2−(NR19)−、R18−SO3−、R16−(C=O)−(R25−N)−、R16R17N−(C=O)−(R25−N)−、R19−O−(C=O)−(R25−N)−、R18−(C=O)−O−、R18−(C=O)−、R16R17N−(C=O)−O−またはR19−O−(C=O)−))態様のそれぞれと組合せたＸおよびＹがそれぞれ水素である式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００７８】
本発明の他の態様は、ＸおよびＹの一方がフルオロ、クロロまたはブロモである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロペニル)および／またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)および／またはR3(例えばR3水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル)および／またはR4(ヒドロキシまたはアミノ)および／またはR5(例えばオキシ(例えばアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロシクリルオキシ)、シクリル(例えばアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル)、シクリル−アルコキシ(例えばヘテロアリール−アルコキシ)および／またはヘテロ原子結合(例えばR16R17N−(C=O)−、R16R17−N−SO2−、R18−SO2−、R18−SO2−(NR19)−、R18−SO3−、R16−(C=O)−(R25−N)−、R16R17N−(C=O)−(R25−N)−、R19−O−(C=O)−(R25−N)−、R18−(C=O)−O−、R18−(C=O)−、R16R17N−(C=O)−O−またはR19−O−(C=O)−))態様のそれぞれと組合せたＸおよびＹの一方がフルオロ、クロロまたはブロモである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g
、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００７９】
本発明の他の態様は、ＸおよびＹがそれぞれ独立してフルオロ、クロロおよびブロモから選択される式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロペニル)および／またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)および／またはR3(例えばR3水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル)および／またはR4(ヒドロキシまたはアミノ)および／またはR5(例えばオキシ(例えばアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロシクリルオキシ)、シクリル(例えばアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル)、シクリル−アルコキシ(例えばヘテロアリール−アルコキシ)および／またはヘテロ原子結合(例えばR16R17N−(C=O)−、R16R17−N−SO2−、R18−SO2−、R18−SO2−(NR19)−、R18−SO3−、R16−(C=O)−(R25−N)−、R16R17N−(C=O)−(R25−N)−、R19−O−(C=O)−(R25−N)−、R18−(C=O)−O−、R18−(C=O)−、R16R17N−(C=O)−O−またはR19−O−(C=O)−))態様のそれぞれと組合せたＸおよびＹがそれぞれ独立してフルオロ、クロロおよびブロモから選択される式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００８０】
本発明の他の態様は、ＸおよびＹの一方が(C1−C6)アルキルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロペニル)および／またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)および／またはR3(例えばR3水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル)および／またはR4(ヒドロキシまたはアミノ)および／
またはR5(例えばオキシ(例えばアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロシクリルオキシ)、シクリル(例えばアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル)、シクリル−アルコキシ(例えばヘテロアリール−アルコキシ)および／またはヘテロ原子結合(例えばR16R17N−(C=O)−、R16R17−N−SO2−、R18−SO2−、R18−SO2−(NR19)−、R18−SO3−、R16−(C=O)−(R25−N)−、R16R17N−(C=O)−(R25−N)−、R19−O−(C=O)−(R25−N)−、R18−(C=O)−O−、R18−(C=O)−、R16R17N−(C=O)−O−またはR19−O−(C=O)−))態様のそれぞれと組合せたＸおよびＹの一方が(C1−C6)アルキルである式Ｉの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
【００８１】
本発明の特定の好ましい化合物には、
(2R,3S,4aR10aR)−4a−エチル−2−プロパ−1−イニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3S,4aR10aR)−4a−エチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−プロパ−1−イニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR10aR)−7−[5−(2−ジメチルアミノエチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3
−イルメトキシ]−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3S,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3S,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aS)−4a−エチル−2,3,7−トリヒドロキシ−3−メチル−2−フェニル−2,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−9−オン；
(2R,3R,4aR10aS)−4a−エチル−3,9−ジメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aR)−3,4a−ジエチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−7−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−7−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール；
(4bR7R6R8aR)−4−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシ)−ブチロニトリル；
(4bR7R6R8aR)−5−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシ)−ペンタンニトリル；
(4bR7R6R8aR)−2−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシ)−アセトアミド；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−7−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチルオキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−7−(5−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−プロパ−1−イニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−p−トリル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；および
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−プロペニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール
がある。
【００８２】
他の本発明の化合物には、
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボン酸メチルアミド；
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボン酸メチルアミド；
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)アミド；
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)アミド；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−ピリジン−2−イル−7−(2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−ピリジン−2−イル−7−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−ピリジン−2−イル−7−(ピリジン−4−イルオキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール；
(4bR6R7R8aR)−(2−ピロリジン−1−イルエチル)カルバミン酸4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−イルエステル；
(4bR6R7R8aR)−(2−ジメチルアミノエチル)カルバミン酸4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−イルエステル；
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボン酸(2−ジメチルアミノ
エチル)アミド；
(4bR6R7R8aR)−(2−ジメチルアミノエチル)メチルカルバミン酸4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェ
ナントレン−2−イルエステル；
(4bR6R7R8aR)−メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)カルバミン酸4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−イルエステル；
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボン酸メチルエステル；
(4bR6R7R8aR)−4b−アリル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボン酸メチルエステル；
(4bR6R7R8aR)−4b−アリル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−オキサゾール−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボン酸メチルエステル；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−オキサゾール−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−オキサゾール−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−2−イソキサゾール−5−イル−3−メチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン
−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR10aS)−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aS)−4a−エチル−9−フルオロ−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aS)−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−9−トリフルオロメチル−1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−9−ヒドロキシメチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3,9,9−トリメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3メチル−2−フェニル−9−9−スピロシクロプロパン−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(3R,4R,5aR,9bS)−5a−エチル−4−メチル−3−フェニル−1a,1b,2,3,4,5,5a,9b−オクタヒドロ−1H−シクロプロパ[l]フェナントレン−3,4,8−トリオール；
(3R,4R,5aR,9bS)−5a−エチル−4,9b−ジメチル−3−フェニル−1a,1b,2,3,4,5,5a,9b−オクタヒドロ−1H−シクロプロパ[l]フェナントレン−3,4,8−トリオール；
(2R,3R,4aR10aR)−8−ブロモ−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aR)−6,8−ジブロモ−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aR)−6−クロロ−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aR)−8−ブロモ−6−クロロ−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aR)−8−ブロモ−5,6−ジクロロ−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR,9RS,10aR)−4a−エチル−3,9−ジメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10RS,10aS)−4a−エチル−3,10−ジメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR,9RS,10RS,10aS)−4a−エチル−3,9,10−トリメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,6,7−テトラオール；
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−1,2,3,6,7−ペンタオール；
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−1,2,6,7−テトラオール；
(2R,3R,4aR10RS,10aS)−4a−エチル−2,3,7−トリヒドロキシ−3,10−ジメチル−2−フェニル−2,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−9−オン；
(2R,3R,4aR10aS)−4a−エチル−2,3,7−トリヒドロキシ−3,10,10−トリメチル−2−フェニル−2,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−9−オン；
(2R,3S,4aR10aR)−3−アミノメチル−4a−エチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3S,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチルアミノメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3S,4aR10aR)−3−ジメチルアミノメチル−4a−エチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3S,4aR10aR)−4a−エチル−3−フルオロメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3S,4aR10aR)−4a−エチル−3−ヒドロキシメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール；
(2R,3R,4aR10aR)−3−アミノ−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,7−ジオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3,9,9−トリメチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3,9,9−トリメチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3,9,9−トリメチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−チアゾール−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR,9R10aR)−4a−エチル−3,9−ジメチル−7−(2−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−チアゾール−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR,9S,10aR)−4a−エチル−3,9−ジメチル−7−(2−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−チアゾール−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−2,3−ジヒドロキシ−3,10,10−トリメチル−7−(ピリ
ジン−4−イルメトキシ)−2−チアゾール−2−イル−2,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−9−オン；
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール；および
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール
がある。
【００８３】
本発明の化合物は糖質コルチコイドモジュレーターであり、そのままでGRアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストである。したがって、本発明の化合物は炭水化物、タンパク質および脂質代謝、電解質と水分のバランス、さらに心臓血管、腎臓、中枢神経、免疫、骨格筋および他の器官や組織系の機能を含む生体の基本的な生命を維持するシステムに作用するように使用することができる。これに関して、GRモジュレーターは体内の糖質コルチコイドの過剰または欠乏に関連した疾患の治療に使用される。これらはそのままで次の病気を治療するのに使用することができる：肥満症、糖尿病、胃腸疾患、心血管疾患、高血圧、血液疾患、腫瘍性疾患、Ｘ症候群、鬱病、不安症、緑内障、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)または後天性免疫不全症候群(AIDS)、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病)、認知機能の向上、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱症、浮腫性疾患、炎症性疾患(例えば変形性関節症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊柱炎、喘息および鼻炎)、膠原病、副腎機能の検査、ウィルス感染症、免疫不全、免疫制御、自己免疫疾患、内分泌障害、アレルギー、創傷治癒、皮膚疾患、眼科疾患、強迫行動、多剤耐性、依存症、精神病、拒食症、悪液質、心的外傷後ストレス障害、術後骨折、医学的異化作用および筋肉虚弱の予防。
【００８４】
さらに詳しくは、本発明の特定の化合物、その異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩は体重を減少させる必要または願望がある哺乳動物の体重減少を引き起こすのに有用である。本発明を特定の作用機構に限定するつもりはないが、本発明の化合物、その異性体、プロドラッグおよび塩は様々な機構、例えば食欲抑制、食物摂取の減少、および末梢組織における代謝速度の刺激によるエネルギー消費の増加により体重減少を引き起こすことができる。さらに、本発明の化合物、その異性体、プロドラッグおよび塩は哺乳動物の脂肪から筋肉組織への栄養素のより好ましい分配を誘導するのに有用である。したがって、必ずしも体重減少をもたらさないが、この筋肉量の増加は肥満症および虚弱症のような疾患の予防または治療に有用である。
【００８５】
さらに、本発明の特定の化合物、その異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩は下記で詳しく説明するように脂肪のない肉の蓄積を増加させ、脂肪のない肉と脂肪の比率を改善し、ヒト以外の動物の不要な脂肪を取り除くのに有用である。
【００８６】
本発明の他の特定の態様は内分泌障害を治療するために活性化合物を投与することに関する。内分泌障害には原発性または二次性副腎皮質不全(アジソン病)、原発性または二次性副腎皮質過剰(クッシング症候群)、先天性副腎皮質過形成、副腎腫瘍、非化膿性甲状腺炎およびガンに関連した高カルシウム血症がある。
【００８７】
本発明の好ましい態様は炎症性疾患を治療するために活性化合物を投与することに関する。炎症性疾患には関節炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎および喘息がある。
【００８８】
本発明の他の特定の好ましい態様は変形性関節症、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異的腱鞘炎、急性痛風性関節炎、心的外傷後変形性関節症；変形性関節症および上顆炎の滑膜炎から選択される疾患を治療するために活性化合物を投与することに関する。
【００８９】
本発明の他の態様は膠原病を治療するために活性化合物を投与することに関する。膠原病には全身性紅斑性狼瘡、急性リウマチ性心臓炎および全身性皮膚筋炎(多発性筋炎)における悪化の治療または維持療法がある。
【００９０】
本発明の他の態様は皮膚疾患を治療するために活性化合物を投与することに関する。皮
膚疾患には天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、多形性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、乾癬および脂漏性皮膚炎がある。
【００９１】
本発明の他の態様はアレルギー疾患を治療するために活性化合物を投与することに関する。アレルギー疾患には重症のまたは従来の治療を十分に施しても対応できない難治性のアレルギー症状、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、血清病、食物アレルギーおよび薬物過敏症の抑制がある。
【００９２】
本発明の他の態様は眼科疾患を治療するために活性化合物を投与することに関する。眼科疾患には眼およびその付属器に関連した深刻な急性および慢性のアレルギー性および炎症性過程、例えばアレルギー性結膜炎、角膜炎、アレルギー性角膜辺縁潰瘍、眼部帯状ヘルペス、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、前眼部炎症、びまん性の後部ブドウ膜炎および脈絡膜炎、視神経炎および交感性眼炎の治療がある。
【００９３】
本発明の他の態様は呼吸器疾患を治療するために活性化合物を投与することに関する。呼吸器疾患には慢性の閉塞性肺疾患、喘息、急性呼吸窮迫症候群、症候性サルコイドーシス、レフラー症候群、ベリリウム症、劇症または播種性の肺結核および嚥下性肺炎があり、好ましくは慢性の閉塞性肺疾患および喘息である。
【００９４】
本発明の他の態様は血液疾患を治療するために活性化合物を投与することに関する。血液疾患には特発性血小板減少性紫斑病、続発性血小板減少症、後天性(自己免疫性)溶血性貧血、赤芽球減少症(RBC貧血)および先天性(赤血球)形成不良性貧血がある。
【００９５】
本発明の他の態様は腫瘍性疾患を治療するために活性化合物を投与することに関する。腫瘍性疾患には白血病およびリンパ腫がある。
【００９６】
本発明の他の態様は浮腫性疾患を治療するために活性化合物を投与することに関する。浮腫性疾患には尿毒症を伴わない特発性または紅斑性狼瘡によるネフローゼ症候群におけるタンパク尿の利尿または寛解の誘発がある。
【００９７】
本発明の他の態様は胃腸疾患を治療するために活性化合物を投与することに関する。胃腸疾患には潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病および限局性腸炎がある。
【００９８】
本発明の他の態様は結核、結核性髄膜炎、神経または心筋に関与する旋毛虫病、移植片対宿主移植拒絶反応、多発性硬化症、糖質コルチコイド欠乏症および全身性真菌感染症から選択される疾患を治療するために活性化合物を投与することに関する。
【００９９】
本発明の化合物、その異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩は典型的に選択的アゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストとして使用されるが、混合したステロイド受容体プロフィールを有する化合物が好ましい場合があることは当業者により理解されよう。
【０１００】
さらに、本発明は治療の必要な哺乳動物に
ａ）所定量の第１化合物(前記第１化合物は式Ｉの化合物、その異性体、前記化合物または異性体のプロドラッグ、あるいは前記化合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩である）；および
ｂ）メトトレキセート、鎮痛剤(例えばNSAIDS、CSAIDS COX−2阻害剤)、ペニシラミン、コロイド金、ホスホジエステラーゼ阻害剤、シクロスポリン、FK506、TNFαまたはその受容体またはIL−1またはその受容体の生物学的阻害剤(例えばエンブレルまたはレミケードまたはキネレット)、メタロプロテアーゼ阻害剤、気管支拡張薬、抗ヒスタミン剤、ピリミジン合成阻害剤(レフルノミド)からなる群より選択される第２化合物を投与することからなり、前記第１および第２化合物の量は治療効果をもたらす量である、肥満症、糖尿病、胃腸疾患、心血管疾患、高血圧、血液疾患、腫瘍性疾患、Ｘ症候群、鬱病、不安症、緑内障、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)または後天性免疫不全症候群(AIDS)、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病)、認知機能の向上、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱症、浮腫性疾患、炎症性疾患(例えば変形性関節症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊柱炎、喘息および鼻炎)、膠原病、副腎機能の検査、ウィルス感染症、免疫不全、免疫制御、自己免疫疾患、内分泌障害、アレルギー、創傷治癒、皮膚疾患、眼科疾患、強迫行動、多剤耐性、依存症、精神病、拒食症、悪液質、心的外傷後ストレス障害、術後骨折、医学的異化作用および筋肉虚弱から選択される疾患を治療する方法を提供する。
【０１０１】
さらに詳しくは、本発明は第２化合物がセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、エンブレル、レミケードD2E7またはキネレットである方法を提供する。
【０１０２】
糖質コルチコイド受容体の非解離性アゴニストは種々の炎症性疾患の治療において有効な薬剤であるが、その治療にはしばしば望ましくない副作用が伴う。これらの副作用には次の例があるが、これらに限定されない：代謝効果、体重増加、筋肉疲労、骨格の脱灰、骨粗鬆症、皮膚の菲薄化および骨格の菲薄化。しかしながら、本発明によれば、糖質コルチコイド受容体モジュレーター、好ましくは糖質コルチコイド受容体の解離アゴニストを糖質コルチコイド受容体アゴニストと組合せて使用して治療の有効性を阻害することなくこれらの副作用の幾つかを阻止することができる。したがって、糖質コルチコイド受容体アゴニストは本発明の併用態様において第２化合物として使用することができる。この併用療法には関節炎(変形性関節症およびリウマチ性関節炎)、喘息、鼻炎または免疫制御のような種々の炎症性疾患の治療が含まれる。糖質コルチコイド受容体モジュレーターの例には当該技術分野で知られているもの(その多くは上記に記載されている)や本発明の新規な式Ｉの化合物がある。さらに詳しくは、当該技術分野で知られている糖質コルチコイド受容体モジュレーターの例には米国特許第5,696,127号に開示されている特定の非ステロ
イド系化合物、例えばステロイド受容体の選択的モジュレーターである5H−クロメノ［3,4−f］キノリン；および1986年7月23日に公開された欧州特許出願0 188 396に開示されている抗糖質コルチコイド活性を有し、その幾つかが糖質コルチコイド活性を有する、10位が置換された特定のステロイド化合物があるが、これらに限定されない。糖質コルチコイド受容体アゴニストの例には当該技術分野で知られているもの、例えばプレドニゾン(17,21−ジヒドロキシプレグナン−1,4−ジエン−3,11,21−トリオン)、プレドニリデン((11β)−11,17,21−トリヒドロキシ−16−メチレンプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)、プレドニゾロン((11β)−11,17,21−トリヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)、コルチゾン(17α,21−ジヒドロキシ−4−プレグネン−3,11,20−トリオン)、デキサメタゾン((11β,16α)−9−フルオロ−11,17,21−トリヒドロキシ−16−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)およびヒドロコルチゾン(11β,17α,21−トリヒドロキシプレグナ−4−エン−3,20−ジオン)がある。糖質コルチコイド受容体アゴニストであるこれらの化合物は一般に当該化合物の治療的に有効な量の投与単位形態で投与される。例えば、プレドニゾンまたは同等の薬剤は症状に応じて約5〜約80mg投与され；ヒドロコルチゾンは症状に応じて約100〜約400mg投与され；そしてデキサメタゾンは症状に応じて約4〜約16mg投与される。これらの投与量は典型的には毎日１〜２回、維持目的では１日おきに時々投与される。
【０１０３】
本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含有し、肥満症、糖尿病、胃腸疾患、心血管疾患、高血圧、血液疾患、腫瘍性疾患、Ｘ症候群、鬱病、不安症、緑内障、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)または後天性免疫不全症候群(AIDS)、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病)、認知機能の向上、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱症、浮腫性疾患、炎症性疾患(例えば変形性関節症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊柱炎、喘息および鼻炎)、膠原病、副腎機能の検査、ウィルス感染症、免疫不全、免疫制御、自己免疫疾患、内分泌障害、アレルギー、創傷治癒、皮膚疾患、眼科疾患、強迫行動、多剤耐性、依存症、精神病、拒食症、悪液質、心的外傷後ストレス障害、術後骨折、医学的異化作用および筋肉虚弱から選択される哺乳動物の疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【０１０４】
さらに、本発明は、ａ）所定量の第１化合物(前記第1化合物は式Ｉの化合物、その異性体、前記化合物または異性体のプロドラッグ、あるいは前記化合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩である）；およびｂ）メトトレキセート、鎮痛剤(例えばNSAIDS、CSAIDS COX−2阻害剤)、ペニシラミン、コロイド金、ホスホジエステラーゼ阻害
剤、シクロスポリン、FK506、TNFαまたはその受容体またはIL−1またはその受容体の生
物学的阻害剤(例えばエンブレルまたはレミケードまたはキネレット)、メタロプロテアーゼ阻害剤、気管支拡張薬、抗ヒスタミン剤、ピリミジン合成阻害剤(レフルノミド)からなる群より選択される第２化合物を含有し、前記第１および第２化合物の量は治療効果をもたらす量である、肥満症、糖尿病、胃腸疾患、心血管疾患、高血圧、血液疾患、腫瘍性疾患、Ｘ症候群、鬱病、不安症、緑内障、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)または後天性免疫不
全症候群(AIDS)、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病)、認知機能の向上、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱症、浮腫性疾患、炎症性疾患(例えば変形性関節症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊柱炎、喘息および鼻炎)、膠原病、副腎機能の検査、ウィルス感染症、免疫不全、免疫制御、自己免疫疾患、内分泌障害、アレルギー、創傷治癒、皮膚疾患、眼科疾患、強迫行動、多剤耐性、依存症、精神病、拒食症、悪液質、心的外傷後ストレス障害、術後骨折、医学的異化作用および筋肉虚弱から選択される疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
【０１０５】
さらに詳しくは、本発明は第２化合物がセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、エンブレル、レミケード、D2E7またはキネレットである組成物を提供する。
【０１０６】
本明細書で使用される「治療する」なる用語はこのような用語が適用される疾患または障害、あるいはこのような疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を改善し、緩和し、その進行を阻害し、または予防することを意味する。本明細書で使用される「治療」なる用語は治療する行為を意味し、ここで「治療する」は前記で定義された通りである。
【０１０７】
本明細書で使用される「哺乳動物」なる用語は例えばヒトおよびサルのような霊長類を含むすべての哺乳動物を意味する。他の哺乳動物の例はウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジおよびウマである。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０１０８】
本明細書で使用される「活性化合物」は本明細書で開示したすべての一般的態様および特定の態様を含む上記式Ｉの化合物を意味する。当業者ならば、本発明の化合物が異なる糖質コルチコイド活性を有する(すなわち本化合物はアゴニスト、部分アゴニストまたは
アンタゴニスト、またはその混合物である）ため、疾患の治療における何れかの化合物の使用はその特定の糖質コルチコイドプロフィールに依存することは理解されよう。例えば、アゴニスト活性を有する化合物は特に炎症、原発性または二次性副腎皮質不全、全身性紅斑性狼瘡、皮膚炎(脂漏性皮膚炎を含む)、乾癬、アレルギー疾患、アレルギー性結膜炎、角膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、びまん性後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、視神経炎、呼吸器疾患、腫瘍性疾患および炎症性腸疾患を治療するのに適している。アンタゴニスト活性を有する化合物は特に肥満症、糖尿病および原発性または二次性副腎皮質過剰(クッシング症候群)を治療するのに適している。
【０１０９】
本発明はまた、前記で定義されたような式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と一緒に含有する医薬組成物を提供する。
【０１１０】
さらに、本発明は前記で定義されたような式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合することからなる本発明の医薬組成物の製造法を提供する。
【０１１１】
上記の治療的使用において、その投与量は当然、使用する化合物、投与方法、所望の治療および対象疾患に応じて変動する。式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)の１日の投与量は1mg〜1g、好ましくは1mg〜250mg、より好ましくは10mg〜100mgの範囲である。
【０１１２】
本発明はまた、持続放出組成物を包含する。
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造法およびこのような方法で使用される中間体に関する。
当業者ならば、本発明の化合物が様々な疾患を治療するのに有用であることは理解されよう。当業者ならば、本発明の化合物を特定の疾患の治療において使用する場合に本発明の化合物をその疾患で使用されている種々の既存治療剤と併用することができることも理解されよう。
【０１１３】
リウマチ性関節炎の治療において、本発明の化合物はTNF−α阻害剤、例えば抗TNFモノクローナル抗体(例えばレミケード、CDP−870およびD2E7)およびTNF受容体免疫グロブリン分子(例えばエンブレル(登録商標))、COX−2阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ)、低用量のメトトレキセート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィン、あるいは非経口または経口金剤のような薬剤と併用することができる。
【０１１４】
さらに、本発明は本発明の化合物とロイコトリエン生合成阻害剤、すなわちジロートン；ABT−761；フェンロートン(fenleuton)；テポキサリン；アボット−79175；アボット−85761；N−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド；2,6−ジ−t−ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカZD−2138のようなメトキシテトラヒドロピラン；化合物SB−210661；L−739,010のようなピリジニル−置換2−シアノナフタレン化合物；L−746,530のような2−シアノキノリン化合物；MK−591、MK−886およびBAY×1005のようなインドールおよびキノリン化合物からなる群より選択される5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニストとの併用に関する。
【０１１５】
さらに、本発明は本発明の化合物とL−651,392のようなフェノチアジン−3−オン；CGS−25019cのようなアミジノ化合物；オンタゾラスト(ontazolast)のようなベンゾキサラミン；BIIL284／260のようなベンゼンカルボキシイミダミド；並びにザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ヴェルルカスト(verlukast)(MK−679)、RG−12525、 Ro−245913、イラルカスト(iralukast)(CGP 45715A)およびBAY×7195のような化合物からなる群より選択されるロイコトリエンLTB4、LTC4、LTD4およびLTE4の受容体アンタゴニストとの併用に関する。
【０１１６】
さらに、本発明は本発明の化合物とイソ型PDE4Dの阻害剤を含むPDE4阻害剤との併用に
関する。
さらに、本発明は本発明の化合物とセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンを含む抗ヒスタ
ミンH1受容体アンタゴニストとの併用に関する。
さらに、本発明は本発明の化合物と胃保護H2受容体アンタゴニストとの併用に関する。
【０１１７】
さらに、本発明は本発明の化合物とプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含むα1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経作動薬との併用に関する。
【０１１８】
さらに、本発明は本発明の化合物と臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを含む抗コリン剤との併用に関する。
【０１１９】
さらに、本発明は本発明の化合物とメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレートおよびピルブテロールを含むβ1−〜β4−アドレナリン受容体アゴニスト；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(M1、M2およびM3)アンタゴニストとの併用に関する。
【０１２０】
さらに、本発明は本発明の化合物とＩ型インシュリン様成長因子(IGF−1)類似体との併用に関する。
さらに、本発明は本発明の化合物とプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、ブデゾニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびフランカルボン酸モメタゾンを含む全身性副作用の少ない吸入糖質コルチコイドとの併用に関する。
【０１２１】
さらに、本発明は本発明の化合物と１種またはそれ以上の（ａ）トリプターゼ阻害剤；(ｂ)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト；(ｃ)インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤；(ｄ)IMPDH阻害剤；(ｅ)VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(ｆ)カテプシン；(ｇ)MAPキナーゼ阻害剤；(ｈ)グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ｉ)キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト；(ｊ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(ｋ)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(ｌ)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；(ｍ)成長ホルモン分泌促進剤；(ｎ)形質転換成長因子(TGFβ)；(ｏ)血小板由来成長因子(PDGF)；(ｐ)線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)；(ｑ)顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)；(ｒ)カプサイシンクリーム；(ｓ)NKP−608C、SB−233412(タルネタント(talnetant))およびD−4418からなる群より選択されるタキキニンNK1およびNK3受容体アンタゴニスト；または(ｔ)UT−77およびZD−0892からなる群より選択されるエラスターゼ阻害剤との併用に関する。
【０１２２】
さらに、本発明は本発明の化合物とマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、すなわちストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグレカナーゼ、特にコラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメリシン−1(MMP−3)、ストロメリシン−2(MMP−10)およびストロメリシン−3(MMP−11)との併用に関する。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、変形性関節症の治療において既存治療剤と組合せて使用することができる。併用するのに適した薬剤には標準的な非ステロイド系抗炎症剤(以下NSAIDと呼ぶ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク；プロピオン酸系、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン；フェナム酸系、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン；ピラゾロン系、例えばフェニルブタゾン；サリチル酸系、例えばアスピリン；COX−2阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ；鎮痛剤および関節内注射剤、例えばヒアルガン(hyalgan)およびシンヴィスク(synvisc)のようなコルチコステロイドおよびヒアルロン酸がある。
【０１２４】
本発明の化合物はまた、p38阻害剤、P2X7阻害剤またはα2Δ阻害剤(例えばギャバペンチンまたはプレガバリン)と組合せて使用することができる。
【０１２５】
本発明の化合物はまた、エンドスタチンおよびアンギオスタチンのような抗癌剤または細胞毒性剤、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−白金、エトポシド、タキソール、タキソテールおよびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、VegF阻害剤、COX
−2阻害剤および代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート抗腫瘍剤、特にビンブラスチン
およびビンクリスチンのようなビンカアルカロイドを含む細胞分裂抑制剤と組合せて使用することができる。
【０１２６】
本発明の化合物はまた、ビラセプト、AZT、アシクロビルおよびファムシクロビルのよ
うな抗ウイルス剤、並びにヴァラント(Valant)のような消毒剤と組合せて使用することができる。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、カルシウムチャンネルブロッカーのような心血管作動薬、高脂血症治療剤、例えばスタチン、フィブラート、β−ブロッカー、ACE阻害剤、アンギオテンシン−2受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤と組合せて使用することができる。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、抗鬱剤(例えばアサートラリン(assertraline)またはフルオキセチン)のようなCNS剤；抗パーキンソン病薬(例えばデプレニール、L−ドーパ、レキップ、ミラペックス、ブロモクリプチン、MAOB阻害剤、例えばセレギンおよびラザジリン、comP阻害剤、例えばタスマール(Tasmar)、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよびニューロン性一酸化窒素シンターゼ阻害剤)；抗不安剤、例えばベンゾジアゼピン、バリウム、リブリウムまたはSSRI；抗精神病薬、例えばハロペリドール、クロザピンまたはジプラシドン；並びに抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、タクリン、COX−2阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組合せて使用することができる。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォサマックスのような骨粗鬆症薬；FK−506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザ
チオプリンのような免疫抑制剤およびメトトレキセートと組合せて使用することができる。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、アルドース還元酵素阻害剤と組合せて使用することができる。「アルドース還元酵素阻害剤」なる用語はアルドース還元酵素により触媒されるグルコースからソルビトールへの生物変換を阻害する化合物を意味する。このような阻害は標準アッセイに従って当業者により容易に測定される(J. MaloneのDiabetes,29,861〜864(1980年), "赤血球ソルビトール、糖尿病コントロールの指標")。種々のアルドース還元酵素阻害剤が下記に記載および引用されているが、他のアルドース還元酵素阻害剤もまた当業者に知られている。本発明の組成物および方法において有用なアルドース還元酵素阻害剤には例えばゾポルレスタット、1999年2月5日に出願され、この譲受人に譲渡されたPCT／IB99／00206(その開示は参照により本明細書に組み込まれる)に開示および記載されているような他の化合物がある。
【０１３１】
何れかのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を本発明の併用治療で使用することができる。「グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤」なる用語はグリコーゲンホスホリラーゼの酵素作用を減少させ、遅らせ、または取り除く何れかの物質または薬剤、あるいは何れかの物質および／または薬剤の組合せを意味する。グリコーゲンホスホリラーゼの現在知られている酵素作用はグリコーゲン巨大分子および無機リン酸の可逆反応の触媒作用によるグリコーゲンの分解であり、グルコース−1−リン酸および元のグリコーゲン巨大分子より
１個のグルコシル基が短いグリコーゲン巨大分子を与える(グリコーゲン分解の順方向)。このような反応は(例えば1999年2月5日に出願されたPCT／IB99／00206に記載のような)標準アッセイに従って当業者により容易に測定される。これらの種々の化合物は次の公開された国際特許出願：1996年12月12日に公開されたWO 96／39384および1996年12月12日に公開されたWO 96／39385；並びに次の出願された国際特許出願：1999年2月5日に出願されたPCT／IB99／00206に記載されており、すべてのこれらの出願の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
何れかのソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤を本発明の併用治療で使用することができる。「ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤」なる用語はソルビトールのフルクトースへの酸化を触媒するソルビトールデヒドロゲナーゼ酵素を阻害する化合物を意味する。このような阻害は(米国特許第5,728,704号およびその中で引用された文献に記載のような)標準アッセイに従って当業者により容易に測定される。これらの種々の化合物は下記に記載および引用されているが、他のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤もまた当業者に知られている。米国特許第5,728,704号(その開示は参照により本明細書に組み込まれる)はソルビトールデヒドロゲナーゼ、低いレベルのフルクトースを阻害し、そして／または糖尿病性合併症、例えば糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性細小血管障害および糖尿病性大血管障害を治療または予防する置換ピリミジンを開示している。
【０１３３】
何れかの市販されている既知抗糖尿病薬を本発明の併用治療で使用することができる。これらの種々の化合物は下記に記載および引用されているが、他のこのような化合物もまた当業者に知られている。本発明の組成物および方法において有用なこのような化合物には例えばインシュリン、メトホルミン、トログリタゾン(REZULIN(登録商標))およびスルホニル尿素、例えばグリピジド(GLUCOTROL(登録商標))、グリブリド(GLYNASE(登録商標),MICRONASE(登録商標))およびクロルプロパミド(DIABINASE(登録商標))がある。
【０１３４】
何れかのβ−アドレナリン作用薬を本発明の併用治療で使用することができる。β−アドレナリン作用薬はβ1、β2およびβ3型に分類されている。β−受容体のアゴニストはアデニルシクラーゼの活性化を促進する。β1受容体の活性化は心拍数の増加を引き起こす。β2受容体の活性化は平滑筋組織の弛緩を誘発し、血圧降下および骨格筋の震えを生
じさせる。β3受容体の活性化は脂肪組織トリグリセリドのグリセロールと脂肪酸への分解である脂肪分解を刺激することが知られている。β3受容体の活性化はまた、代謝速度を刺激し、それによりエネルギー消費を増加させる。したがって、β3受容体の活性化は脂肪量の減少を促進する。そのため、β受容体を刺激する化合物は抗肥満剤として有用である。β3−受容体アゴニストである化合物は血糖低下および／または抗糖尿病活性を有する。このような活性は標準アッセイ(国際特許出願公報WO 96／35671)に従って当業者により容易に測定される。幾つかの化合物は下記に記載および引用されているが、他のβ−アドレナリン作用薬もまた当業者に知られている。国際特許出願公報WO 96／35671(その開示は参照により本明細書に組み込まれる)はβ−アドレナリン作用薬である置換アミノピリジンのような化合物を開示している。国際特許出願公報No.93／16189(その開示は参照により本明細書に組み込まれる)は肥満症の治療における摂食行動を改善する化合物と組合せた選択的β3受容体アゴニストの使用を開示している。
【０１３５】
何れかの甲状腺類似抗肥満剤を本発明の併用治療で使用することができる。これらの化合物は組織選択的甲状腺ホルモンアゴニストである。これらの化合物は食欲抑制以外の機構により体重減少をもたらすこともでき、例えば末梢組織の代謝速度の刺激を通して体重を減少させる。このような代謝効果は標準アッセイに従って当業者により容易に測定される。これらの種々の化合物は下記に記載および引用されているが、他の甲状腺類似抗肥満剤もまた当業者に知られている。発熱効果の選択性は例えば肥満症および関連症状の治療における有用な治療剤として重要な要件であることは当業者によく知られている。
【０１３６】
何れかの摂食行動を改善する化合物を本発明の併用治療で使用することができる。摂食行動を改善する化合物には食欲を減退させる化合物である食欲低下剤がある。このようなクラスの食欲低下剤は当業者によく知られている。これらの種々の化合物は下記に記載および引用されているが、他の食欲低下剤もまた当業者に知られている。また、次の抗肥満剤：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、神経ペプチドY(以下“NPY”とも呼ぶ)アンタゴニスト、コレシストキニン−A(以下CCK−Aとも呼ぶ)アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤(例えばシブトラミン)、交感神経作動薬、セロトニン作動薬(例えばデキスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン)、ドーパミンアゴニスト(例えばブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニストまたはミメティック、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、OBタンパク質(以下“レプチン”と呼ぶ)、レプチン類似体、ガラニンアンタゴニストまたはGIリパーゼ阻害剤または減少剤(例えばオルリスタット)もそうである。他の抗肥満剤にはホスファターゼ1B阻害剤、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイド受容体のモジュレーター、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニストまたはグルカゴン様ペプチド−1(インシュリノトロピン)アゴニストがある。特に好ましいモノアミン再取り込み阻害剤はシブトラミンであり、それは米国特許第4,929,629号(その開示は参照により本明細書に組み込まれる)に記載のようにして製造することができる。好ましいセロトニン作動薬にはフェンフルラミンおよびデキスフェンフルラミンがあり、それは米国特許第3,198, 834号(その開示は参照により本明細書に組み込まれる)に記載のようにして製造することができる。特に好ましいドーパミンアゴニストはブロモクリプチンであり、それは米国特許第3,752,814号および第3,752,888号(これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる)に記載のようにして製造することができる。他の好ましい食欲抑制剤はフェンテルミンであり、それは米国特許第2,408,345号(その開示は参照により本明細書に組み込まれる)に記載のようにして製造することができる。
【０１３７】
何れかのNPY受容体アンタゴニストを本発明の併用治療で使用することができる。「NPY受容体アンタゴニスト」なる用語はNPY受容体と相互作用し、それらの受容体で神経ペプチドYの活性を阻害する、すなわち肥満症を含む摂食障害のような神経ペプチドYと関係がある疾患の治療において有用な化合物を意味する。このような阻害は(例えば国際特許出願公報WO 99／07703に記載のような)標準アッセイに従って当業者により容易に測定される。さらに、NPY受容体アンタゴニストである化合物は下記に記載および引用されているが、他のNPY受容体アンタゴニストもまた当業者に知られている。国際特許出願公報WO 99／07703(その開示は参照により本明細書に組み込まれる)は神経ペプチドＹ受容体アンタゴニストとしての特定の4−アミノピロール(3,2−d)ピリミジンを開示している。
【０１３８】
1996年5月17日に公開された国際特許出願公報WO 96／14307；1996年12月19日に公開された国際特許出願公報WO 96／40660；国際特許出願公報WO 98／03492；国際特許出願公報WO 98／03494；国際特許出願公報WO 98／03493；1996年5月17日に公開された国際特許出
願公報WO 96／14307；1996年12月19日に公開された国際特許出願公報WO 96／40660(これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる)はさらに神経ペプチドＹ特異的リガンドとして有用である置換ベンジルアミン誘導体のような化合物を開示している。
【０１３９】
本発明の式Ｉの化合物は下記のスキーム、製造例および実施例に記載のようにして製造され、またはこの開示に照らして当業者に容易に理解される使用可能な類似方法により製造される。特に断りがなければ、次の反応スキームおよび説明において構造式ＩのＡ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびR1〜R25は上記で定義された通りである。しかしながら、式Ｉの化合物の表示された位置における本明細書で開示された他の官能基もまた、スキームの範囲内の構造式において類似の位置で可能な置換基となることは当業者により理解されよう。
【０１４０】
【化１９】
2005532389.tif 000021
【０１４１】
【化２０】
2005532389.tif 000022
【０１４２】
【化２１】
2005532389.tif 000023
【０１４３】
【化２２】
2005532389.tif 000024
【０１４４】
【化２３】
2005532389.tif 000025
【０１４５】
【化２４】
2005532389.tif 000026
【０１４６】
【化２５】
2005532389.tif 000027
【０１４７】
【化２６】
2005532389.tif 000028
【０１４８】
スキーム１は式Ｉの化合物の製造を示す。式Ｉ（式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素であり、R5は水素、OH、ハロ、−CNまたは(C1−C6)アルキル−O−であり、R3またはR4の一方はOHであり、R3またはR4の他方は水素であり、そしてＡは−CH2CH2−である）の化合物は式II（式中、R5は水素、−OH、ハロ、−CNまたは(C1−C6)アルキル−O−であり、R3またはR4はOHであり、そしてＡは−CH2CH2−である）の化合物から式R2−M（式中、Mは金属、好ましくはリチウムまたはマグネシウムである）の求核試薬を加えることにより製造することができる。特定の場合、エノール化を抑制するために(有機金属種に対して)等量の無水塩化セリウムを加えることが有利である。反応は約−78℃〜約23℃の温度においてテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンまたはジエチルエーテルのような溶媒、好ましくはテトラヒドロフランの存在下で約1時間〜約18時間行なわれる。さらに、R5がOHである場合、有機金属種を加える前にこの基を保護し、後で脱保護して式Ｉの化合物を製造することが好ましい場合もある。適当な保護基にはトリアルキルシリル、ベンジル、テトラヒドロピラン−2−イル、メトキシメチル、好ましくはトリアルキルシリルがある。T.W.GreenおよびWutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley & Sons,ニューヨーク(1991年)、特にフェノールの保護基を扱っている3章を参照。好ましくは、前記保護または脱保護反応はテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンまたはジエチルエーテルのような溶媒、好ましくはテトラヒドロフランの存在下で行なわれる。前記反応は約−78℃〜約23℃の温度で約1時間〜約18時間行なわれる。
【０１４９】
式IIの化合物は式IIIの化合物を水性塩基と反応させることにより製造することができ
る。適当な塩基には水性アルカリ金属炭酸塩または水酸化物、好ましくは水性水酸化ナトリウムがある。前記反応に適した共溶媒には水混和性溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)またはアセトンがある。前記反応は約0℃〜約50℃の温度で約1時間〜約24時間行な
われる。
【０１５０】
式IIIの化合物は式IVの化合物を三臭化フェニルトリメチルアンモニウム、N−ブロモスクシンアミド、ピリジニウムブロミドペルブロミド、Br2またはBr2−Ph3Pのような適当な臭素化試薬と反応させることにより製造することができる。臭素化はジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランの存在下で行なわれる。前記反応は約−78℃〜約40℃、好ましくは約−78℃〜約0℃の温度で約1時間〜約16時間行なわれる。
【０１５１】
式IVの化合物はスキーム６または７の方法により、あるいは当業者によく知られている方法により製造することができる。
【０１５２】
式Ｉ（式中、R5は水素、OH、ハロ、−CNまたは(C1−C6)アルキル−O−以外であり、R3またはR4はOH以外であり、そしてＡは−CH2CH2−以外である）の化合物は式Ｉ（式中、R5は水素、OH、ハロ、−CNまたは(C1−C6)アルキル−O−であり、R3またはR4はOHであり、そしてＡは−CH2CH2−である）の化合物から当業者によく知られている方法により製造することができる。
【０１５３】
特に式Ｉ（式中、R5は(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C1−C9)複素環−O−、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル−O−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−および(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキル−O−である）の化合物は当業者によく知られているアルキル化条件により製造することができる。このような方法の例には約10℃〜溶媒の還流温度でアセトン、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような極性溶媒中、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム(K2CO3)のような塩基の存在下で式R5aL（式中、Lは脱離基であり、そしてR5aは(C3−C10)シクロアルキル−、(C1−C9)複素環−、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−および(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキル−である）の化合物と反応させることがある。
【０１５４】
式Ｉ（式中、R5はR18−(C=O)−O−、R16R17N−(C=O)−O−およびR16R17−O−(C=O)−O−である）の化合物は当業者によく知られているアシル化条件により製造することができる。このような方法の例には約０℃〜約22℃の温度、好ましくは約０℃でジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒、好ましくはジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で酸塩化物と約10分間〜約120分間、好ましくは約30分間反応さ
せることがある。別法として、アミドカップリング試薬を使用してカルボン酸を当業者によく知られている方法で反応させることができる。当業者ならば、このような反応が０〜50℃の温度で非プロトン性極性溶媒、好ましくは塩化メチレン中、ヒドロキシトリアゾールまたはピリジンに基づくアシル化触媒、好ましくはHOBTのような触媒の存在下で行なうことができることは理解されよう。別法として、式Ｉ（式中、R5はR16R17N−(C=O)−O−である）の化合物は式Ｉ（式中、R5はヒドロキシである）の化合物をホスゲンおよび塩基と反応させて現場で塩化カルバモイルを生成し、次にアミンと反応させることにより製造することができる。適当な塩基にはDMAPまたはトリエチルアミンがある。適当な溶媒にはトルエン、ベンゼンまたはシクロヘキサンがある。反応は約0℃〜約30℃の温度、好ましくは約22℃で行なわれる。
【０１５５】
式Ｉ（式中、R5は(C6−C10)アリール−または(C1−C9)ヘテロアリール−である）の化合物はまた、式Ｉ（式中、R5はヒドロキシである）の化合物を相当するトリフレートに変換し、次に有機金属カップリング反応を行なうことにより製造することができる。このような方法の１つはアリールパラジウムカップリング反応であり、当業者によく知られている。よく知られているカップリング方法、いわゆるBuchwald−Hartwig法は式ヘテロアリール−H（式中、Hは窒素環原子上の水素である）の化合物をパラジウム(0)触媒および塩基の存在下で式Ｉのトリフレートとカップリングさせることからなる。パラジウム(0)触媒にはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、ジ(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(Pd(dba)2)、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)があり、適当なリガンドは例えばトリアリールホスフィンリガンド、トリ(t−ブチル)ホスフィン、1,1−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン(DPPF)、2,2'−ビス(ジフェニルホスファニル)−1,1'−ビナフチル(BINAP)またはPHANEPHOS、好ましくはトリ(オルト−トリル)ホスフィンである。適当な塩基にはK2CO3、K2PO4、CsCO3、LiN(TMS)2またはアルコキシド塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、好ましくはナトリウムt−ブトキシドがある。適当な溶媒にはトルエンまたはエーテル性溶媒、好ましくはジオキサンがある。前記反応は約40℃〜110℃の温度で約1〜48時間行なわれる。このような条件はAngew. Chem. Int. Ed. Engl.,37,2046〜2067(1998年)に記載されており、当業者によく知られている。好ましいBuchwald条件はパラジウム源として酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)またはパラジウムテトラ−トリフェニルホスフィン(Pd(PPh3)4)を使用する。適当な溶媒にはTHF、トルエンまたはエーテル性溶媒がある。前記反応は約25℃〜110℃の温度で約１〜４時間、好ましくは2時間行なわれる。ニッケル触媒、例えばNi(cod)(ニッケル1,5−シクロオクタジエン)もまたよく知られている。
【０１５６】
別法として、式Ｉ（式中、R5は(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルまたは(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキルである）の化合物はまた、前記式Ｉ（式中、R5はトリフレートである）の化合物とR5−ボロネートまたはボロン酸（式中、R5は(C6−C10)アリール−または(C1−C9)ヘテロアリール−である）、触媒および塩基とのいわゆるSuzukiカップリング反応により製造することができる。適当なホウ酸塩には(HO)2B−、9−BBNおよびアルキルボランがある。適当な触媒には銅またはパラジウム(例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)、パラジウムトリフェニルホスフィンまたはPd(dppf)Cl2)、好ましくは酢酸銅(II)がある。適当な塩基には第3アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジン、Na2CO3、ナトリウムエトキシドおよびK3PO4がある。適当な溶媒には塩化メチレン、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはテトラヒドロフラン(THF)がある。前記反応は典型的に酸素気体雰囲気下、約10℃〜50℃、好ましくは23℃で約6〜72時間行なわれる。パラジウムが触媒するボロン酸カップリングはMiyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A.のSyn.Comm.,11,7,第513頁(1981年)に記載されている。
【０１５７】
別法として、式Ｉ（式中、R5は(C3−C6)アルキニルである）の化合物はいわゆるCastro−Steven反応により製造することができ、式Ｉ（式中、R5はトリフレートである）の化合物を適当な溶媒中、塩基および触媒の存在下で(C3−C6)アルキニルと反応させる。適当な塩基にはアルキルアミン、例えばジエチルアミンがある。適当な触媒にはパラジウム−トリフェニルホスフィン(Pd(PPh3)4)と共に沃化銅(CuI)がある。適当な溶媒にはジメチルホルムアミドがある。前記反応は約0℃〜約30℃、好ましくは約20〜22℃で約１〜約６時間
、好ましくは４時間行なわれる。同様の反応条件の他の例はArcadiらのTetrahedron,50,2,第437〜452頁(1994年)に記載されている。
【０１５８】
式Ｉ（式中、R5は(C6−C10)アリール−O−または(C1−C9)ヘテロアリール−O−である）の化合物はいわゆるUllmann反応に従って式Ｉ（式中、R5は−OHである）の化合物を適当な塩基および適当な触媒の存在下で式R5−X（式中、Ｘはトリフレートまたはハロゲン化物であり、そしてR5は(C6−C10)アリール−または(C1−C9)ヘテロアリール−である）の化合物と反応させることにより製造することができる。適当な塩基にはアルカリ金属炭酸塩または水酸化物塩基、好ましくは炭酸カリウムがある。適当な触媒には銅(0)触媒、好ましくは微粉状の青銅がある。前記反応の適当な溶媒にはニートまたは非プロトン性極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミドまたはN−メチルピロリジノン(NMP)がある。前記反応は約80℃〜180℃の温度で約6〜24時間行なわれる。
【０１５９】
式Ｉ（式中、R5はR16R17N−(C=O)−である）の化合物は式Ｉ（式中、R5は−C≡Nである）の化合物を酸に加水分解し、次に当業者によく知られているアミド化反応を行なうことにより製造することができる。別法として、中間体の酸を使用してエステル化により式Ｉ（式中、R5はR19−O−(C=O)−であり、そしてR19は(C1−C6)アルキルである）の化合物を製造することができる。式Ｉ（式中、R5はR18−(C=O)−である）の化合物は式Ｉ（式中、R5はニトリルである）の化合物を式R18−M（式中、Mは金属、好ましくはリチウムまたはマグネシウムである）の有機金属試薬と反応させることにより製造することができる。
【０１６０】
式Ｉ（式中、ＸおよびＹはフルオロ、クロロまたはブロモである）の化合物は当業者によく知られている方法に従って式Ｉ（式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素である）の化合物を三臭化フェニルトリメチルアンモニウム、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、ピリジニウムブロミドペルブロミド、Br2、Cl2またはBr2−Ph3Pのようなハロゲン化試薬と反応させることにより製造することができる。
【０１６１】
式Ｉ（式中、ＸおよびＹの一方または両方はアルキルである）の化合物は式Ｉ（式中、ＸおよびＹはクロロまたはブロモである）の化合物を触媒の存在下でアルキル−金属と反応させることにより製造することができる。適当な金属および触媒、並びに溶媒および条件は当業者によく知られている。
【０１６２】
式Ｉ（式中、前記(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)複素環−O−、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル−O−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−および(C1−C9)複素環−O−基の(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、ハロ、HO−、HO−(C=O)−、R18−(C=O)−、R18−CO2−、N≡C−、R18R19N−、R18R19N−(C=O)−、R18(C=O)−NH−およびR18(C=O)−N[(C1−C6)アルキル]−からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換される）の化合物は当業者によく知られている方法により製造することができ、または前から存在する官能基として前記反応中に加えることができる。
【０１６３】
スキーム２は式Ｉ（式中、Ａは−CH2CH2−であり、R3またはR4の一方はヒドロキシであり、R3またはR4の他方は水素であり、そしてR1はアルケニル以外である）の化合物の式III（式中、Ａは−CH2CH2−であり、そしてR1はアルケニル以外である）の化合物からの別の製造法を示す。スキーム２に関して、式Ｉ（式中、R3は水素である）の化合物は式Ｖの化合物を約0℃〜約60℃の温度でTHFまたはジオキサンのような非プロトン性溶媒中、ハイドロボレーション試薬、例えばTHF中のBH3と反応させ、次に約0℃〜約60℃の温度で過酸化水素または過ホウ酸ナトリウムのような酸化剤で処理することにより製造することができる。当該技術分野で知られている他の同等の方法はComprehensive Organic Transformations,R.C.Larock,VCH出版社,第497〜498頁(1989年)に例示されている。
式Ｖの化合物は式VIの化合物を式IIの化合物の式Ｉの化合物への変換について上記スキーム１で説明したようなグリニャール試薬または有機リチウム試薬と反応させることにより製造することができる。
式VIの化合物は式IIIの化合物を炭酸カルシウムまたは第３アミン塩基のような塩基と反応させることにより製造することができる。第３有機アミン塩基の具体例はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミノ、ジシクロヘキシルメチル−アミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン("DBU")、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン("TED")および1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エンである。
前記反応の適当な溶媒には非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、トルエン、N,NジメチルアセトアミドまたはN−メチルピロリジノン(NMP)がある。前記反応は約100℃〜約180℃の温度で約１時間〜12時間行なわれる。
式IIIの化合物はスキーム１の方法に従って製造することができ、または当業者によく知られている方法により製造することができる。
【０１６４】
スキーム３は式Ｉ（式中、Ａは−CH2−CH2−であり、R1はアルケニル以外であり、そしてR5は−OH、−CNまたはアルコキシである）の化合物の式IV（式中、Ａは−CH2−CH2−であり、R1はアルケニル以外であり、そしてR5は−OH、−CNまたはアルコキシである）の化合物からの別の製造法を示す。スキーム３に関して、式Ｉの化合物は式VIIの化合物を式IIの化合物の式Ｉの化合物への変換について上記スキーム１で説明したものと類似の方法
に従って有機金属試薬と反応させることにより製造することができる。
式VIIの化合物は式VIIIの化合物を−78℃〜0℃の温度、好ましくは約−78℃でメタノールのような溶媒またはメタノール／塩化メチレン混合物、好ましくはメタノール中、約5
分間〜約2時間、好ましくは約10分間オゾン分解することにより製造することができる。
反応混合物は還元剤、例えばジメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィン、好ましくはジメチルスルフィドでクエンチすることにより後処理される。当業者ならば、R5が−OHである場合、オゾン分解前にフェノールをアシル誘導体として保護し、還元的クエンチ後に鹸化反応によりそれを除去することが好ましいことは理解されよう。
式VIIIの化合物は式IXの化合物を式IIの化合物の式Ｉの化合物への変換について上記スキーム１で説明したものと類似の方法に従ってグリニャール試薬または有機金属試薬と反応させることにより製造することができる。
【０１６５】
式IXの化合物は式IVの化合物からアルドール縮合により製造することができる。例えば、式IVの化合物を塩基の存在下で式Ar−(C=O)−H（式中、Arはアリールである）のアルデヒドと反応させてアルドール中間体を生成し、それは単離することができ、または同じ反応工程で脱水により式IXの化合物に直接変換することができる。このような場合、アルドール中間体は当業者に知られている方法を使用して脱水することにより、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンのような溶媒中におけるアルドール中間体の溶液を触媒量のベンゼン−またはp−トルエン−スルホン酸の存在下で還流温度に加熱し、生成した水を除去することにより式IXの化合物に変換することができる。このような脱水法は溶媒との共沸混合物として生成した水を単離するためにモレキュラーシーブまたはDean−Starkトラップを使用する。アルドール反応は典型的にジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、メタノールまたはエタノールのような極性溶媒中、約−78℃〜約80℃の温度で行なわれる。好ましくは、この反応はTHF中、約25℃で行なわれる。アルドール生成工程で使用するのに適した塩基には水素化ナトリウム(NaH)、ナトリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム−t−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ピロリジンおよびピペリジンがある。ナトリウムエトキシドが好ましい。アルドール縮合は「Modern Synthetic Reactions」,Herbert O.House,第2版,W. A. Benjamin, Menlo Park, California,629〜682(1972年)およびTetrahedron,38(20),3059(1982年)に記載されている。
式IVの化合物はスキーム６および７の方法に従って製造することができ、または当業者によく知られている方法により製造することができる。
【０１６６】
式Ｉ（式中、R1はアルケニル以外であり、そしてＡは−CH2−CH2−である）の化合物は約−78℃〜約0℃の温度、好ましくは約−78℃でジクロロメタン、メタノール、またはジ
クロロメタンおよびメタノールの混合物のような不活性溶媒中、オゾンを使用して酸化することにより式Ｉ（式中、R1はアルケニル以外であり、そしてＡは−(C=O)−CH2−である）の化合物に変換することができる。反応混合物は還元剤、例えばジメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィン、好ましくはジメチルスルフィドでクエンチすることにより後処理される。当業者ならば、R5が−OHである場合、オゾン分解前にフェノールをアシル誘導体として保護し、還元的クエンチ後に鹸化反応によりそれを除去することが好ましいことは理解されよう。さらに、R5基がオゾンに対して反応性である場合、R5基を完全に変化させる前に、すなわちR5が−OH、CNまたはブロモである段階で酸化を行なうことが好ましい。例えばR1がアルケニルである他の場合、ピリジン中の三酸化クロムのような別の酸化条件を使用することができる。
【０１６７】
式Ｉ（式中、Ａは−(C=O)−CH2−である）の化合物は約−78℃〜約0℃の温度、好まし
くは約−78℃でTHFのような不活性溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドのような塩基
および式R10X（式中、Ｘは脱離基、例えばブロモ、ヨードまたはメタンスルホネートである）のアルキル化剤と反応させることにより式Ｉ（式中、Ａは−(C=O)−CHR10−であり、そしてR10はアルキルである）の化合物に変換することができる。
【０１６８】
式Ｉ（式中、Ａは−(C=O)−CHR10−であり、そしてR10は水素またはアルキルである）の化合物は約−78℃〜約0℃の温度、好ましくは約−78℃でTHFのような不活性溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドのような塩基および式R11X（式中、Ｘは脱離基、例えばブロモ、ヨードまたはメタンスルホネートである）のアルキル化剤と反応させることにより式Ｉ（式中、Ａは−(C=O)−CR10R11−であり、R10は水素またはアルキルであり、そしてR11はアルキルである）の化合物に変換することができる。
式Ｉ（式中、Ａは−(C=O)−CR10R11−であり、そしてR10およびR11は独立して水素またはアルキルである）の化合物は約−20℃〜約50℃の温度でTHFまたはジエチルエーテルのような不活性溶媒中、ホウ水素化ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムのような水素化物供与体で処理することにより式Ｉ（式中、Ａは−CH(OH)−CR8R9−であり、そしてR8およびR9は独立して水素またはアルキルである）の化合物に変換することができる。
【０１６９】
式Ｉ（式中、Ａは−(C=O)−CR10R11−であり、そしてR10およびR11は独立して水素またはアルキルである）の化合物は約−78℃〜約25℃の温度でTHFまたはジエチルエーテルのような不活性溶媒中、式R6M（式中、Mは金属、例えばリチウムまたはマグネシウムである）の有機金属種で処理することにより式Ｉ（式中、Ａは−CR6(OH)−CR8R9−であり、R6はアルキルであり、そしてR8およびR9は独立して水素またはアルキルである）の化合物に変換することができる。
式Ｉ（式中、Ａは−CR6(OH)−CHR8−であり、そしてR6およびR8は独立して水素またはアルキルである）の化合物はジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸のような酸で処理することにより式Ｉ（式中、Ａは−CR12=CR13−であり、そしてR12およびR13は独立して水素またはアルキルである）の化合物に変換することができる。別法として、この変換はBurgess試薬( (メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド、分子内塩)を使用して行なうことができる。
【０１７０】
式Ｉ（式中、R1はアルケニル以外であり、Ａは−CR12=CR13−であり、そしてR12およびR13は独立して水素またはアルキルである）の化合物は約0℃〜約60℃の温度でTHFまたはジオキサンのような非プロトン性溶媒中、ジボランのようなヒドロホウ素化試薬で処理し、次にアルキルボラン中間体を約0℃〜約60℃の温度で過酸化水素または過ホウ酸ナト
リウムで酸化することにより式Ｉ（式中、Ａは−CHR6−C(OH)R8−であり、 R6およびR8は独立して水素またはアルキルであり、そしてR1はアルケニル以外である）の化合物に変換することができる。
式Ｉ（式中、 Ａは−CHR6−CH(OH)−であり、そしてR6は水素またはアルキルである）の化合物はジクロロメタンのような不活性溶媒中、Swern条件下で酸化することにより、またはピリジニウムクロロクロメートで処理することにより式Ｉ（式中、Ａは−CHR6−(C=O)−であり、そしてR6は水素またはアルキルである）の化合物に変換することができる。
【０１７１】
式Ｉ（式中、Ａは−CHR6−(C=O)−であり、そしてR6は水素またはアルキルである）の化合物は約−78℃〜約0℃の温度、好ましくは約−78℃でTHFのような不活性溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドのような塩基および式R7X(式中、Ｘは脱離基、例えばブロモ、ヨードまたはメタンスルホネートである）のアルキル化剤と反応させることにより式Ｉ（式中、Ａは−CR6R7−(C=O)−であり、R6は水素またはアルキルであり、そしてR7はアルキルである）の化合物に変換することができる。
式Ｉ（式中、Ａは−CR6R7−(C=O)−であり、そしてR6およびR7は独立して水素またはアルキルである）の化合物は約−78℃〜約25℃の温度でTHFまたはジエチルエーテルのよう
な不活性溶媒中、式R8M(式中、Mは金属、例えばリチウムまたはマグネシウムである）の
有機金属種で処理することにより式Ｉ（式中、Ａは−CR6R7−C(OH)R8−であり、R6およびR7は独立して水素またはアルキルであり、そしてR8はアルキルである）の化合物に変換することができる。
【０１７２】
式Ｉ（式中、Ａは−CR6R7−(C=O)−であり、そしてR6およびR7は独立して水素またはアルキルである）の化合物は約−20℃〜約50℃の温度でTHFまたはジエチルエーテルのよう
な不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウムのような水素化物供与体で処理することにより式Ｉ（式中、Ａは−CR6R7−CH(OH)−であり、そしてR6およびR7は独立して水素また
はアルキルである）の化合物に変換することができる。
式Ｉ（式中、R1はアルケニル以外であり、Ａは−CR12=CR13−であり、そしてR12およびR13は独立して水素またはアルキルである）の化合物は約0℃〜約50℃の温度でアセトニトリル、アセトンおよび水の混合物のような溶媒中、N−メチルモルホリン−N−オキシドおよび触媒量の四酸化オスミウムと反応させることにより式Ｉ（式中、Ａは−C(OH)R6−C(OH)R8−であり、R6およびR8は水素またはアルキルであり、そしてR1はアルケニル以外である）の化合物に変換することができる。
【０１７３】
他の式Ｉ（式中、R4はR14R15Nである）の化合物は式VIIまたはVIIaの化合物を塩化アンモニウムと反応させ、次にホウ水素化ナトリウムのような還元剤の存在下で還元することにより製造することができる。
【０１７４】
当業者ならば、式Ｉの化合物の製造においてR5 が適当に保護されることは理解されよう。さらに、当業者ならば、このようにして生成した式Ｉの化合物を当業者によく知られている方法により他の式Ｉの化合物に誘導化することができることは理解されよう。特に、式Ｉ（式中、Ａは
【化２７】
2005532389.tif 000029
であり、R10またはR11の少なくとも一方は水素である）の化合物は当業者によく知られている方法によりアルキル化することができる。
【０１７５】
スキーム４は式Ｉ（式中、Ａは−CH2−CH2−であり、R1はアルケニル以外であり、そしてR5は−OH、−CNまたはアルコキシである）の化合物の式XIIIの化合物からの別の製造法を示す。スキーム４に関して、式Ｉの化合物は式Ｘの化合物を式IIの化合物の式Ｉの化合物への変換について上記スキーム１で説明したものと類似の方法に従って有機金属試薬と反応させることにより製造することができる。
【０１７６】
式Ｘの化合物は式XIの化合物を水性酸の存在下で加水分解することにより製造するこ
とができる。適当な酸には硫酸または塩酸、好ましくは塩酸がある。反応は約20℃〜約100℃の温度で行なわれ、好ましくは温度は約70℃である。反応は約0.5時間〜約6時間、好ましくは約1時間行なわれる。場合により、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような共溶媒を使用することができる。
【０１７７】
式XIの化合物は式XIIの化合物を式IIの化合物の式Ｉの化合物への変換について上記ス
キーム１で説明したものと類似の方法に従って有機金属試薬と反応させることにより製造することができる。
式XIIの化合物は式VIIIの化合物の式VIIの化合物への変換についてスキーム３で説明したものと類似の方法により式XIIIの化合物から製造することができる。
式XIIIの化合物は式XVIIの化合物の式XVIの化合物への変換についてスキーム６で説明
したものと類似の方法によりスキーム３の式IXの化合物から製造することができる。
【０１７８】
スキーム５は式VII(式中、R2はベンジルまたはアリルであり、Ａは−CH2−CH2−であり、そしてR5は−OH、−CNまたはアルコキシである）の化合物の式III（式中、Ａは−CH2−CH2−であり、そしてR5は−OH、−CNまたはアルコキシである）の化合物からの別の製造法を示す。式VIIの化合物はスキーム３において式Ｉの化合物の製造中間体である。スキーム５に関して、式VIIの化合物は式XIVの化合物からR2−ハロゲン化物、好ましくは沃化物誘導体をカリウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミド、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。反応混合物はTHFまたはジエチルエーテルのような非プロトン性溶媒中、室温で約2時間〜約48時間、好ましくは約18時間撹拌される。
式XIVの化合物は式IIIの化合物を水性塩基と反応させることにより製造することができる。適当な塩基には水性アルカリ金属炭酸塩または水酸化物塩基、好ましくは水酸化ナトリウムがある。前記反応の適当な共溶媒には水混和性溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)またはアセトンがある。前記反応は約0℃〜50℃の温度で約6〜24時間行なわれる。
式IIIの化合物はスキーム１の方法に従って製造することができ、または当業者によく
知られている方法により製造することができる。
【０１７９】
スキーム６はスキーム１および３の中間体である式IV（式中、Ａは−CH2−CH2−であり、そしてR5は−OH、−CNまたはアルコキシである）の化合物の製造を示す。スキーム６に関して、式IVの化合物は式XVIIの化合物から溶解金属還元により製造することができ、式XVIIの化合物は液体アンモニア中、ナトリウムまたはリチウムのような金属、好ましくはリチウムで処理される。好ましくは、テトラヒドロフラン(THF)のような共溶媒が使用される。前記反応は約−78℃〜約−33℃の温度で約30分間〜約16時間行なわれる。
【０１８０】
別法として、式IV（式中、R5はハロ、OH、−CNまたはアルコキシであり、R1はアルケニル以外である）の化合物は式XVの化合物を水性酸および共溶媒、例えばジオキサンの存在下で加水分解することにより製造することができる。適当な酸には塩酸および硫酸があり、好ましくは塩酸である。反応は約0℃〜50℃の温度で行なわれ、好ましくは温度は約20℃〜約25℃(すなわち室温)である。反応は約2時間〜約48時間、好ましくは約16時間行なわれる。
【０１８１】
式XV（式中、R5はOH、−CNまたはアルコキシである）の化合物はPaul Rylanderの「Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis」,Academic Press社,San Diego,31〜63(1979年)に記載のようにして式XVIの化合物を約1〜約100気圧および約10℃〜約150℃の温度でメタノール、エタノール、THF、ジオキサンまたは酢酸エチルのような適当な溶媒中、炭素上のパラジウム(Pd／C)、硫酸バリウム上のパラジウム(Pd／BaSO4)、炭素上の白金(Pt／C)またはトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウムクロライド(Wilkinson触媒)のような触媒を使用して水素気体(H2)と反応させることにより製造することができる。次の条件が好ましい：Pd(OH)／炭素、トルエン、70℃および50psiの水素気体。この方法はまた、上記工程で1H2を2H2または3H2で置換することにより水素同位体(すなわち重水素、トリチウム)を導入する。式XV（式中、R5はハロである）の化合物はジイミドでの還元、または水素化銅(I)トリフェニルホスフィン錯体との反応により製造することができる(Tetrahedron Letters,(31),3237(1990年)を参照)。
【０１８２】
式XVIの化合物は式XVIIの化合物をベンゼンまたはトルエンのような溶媒および触媒量
の酸、例えばp−トルエンスルホン酸の存在下でエチレングリコールと反応させることに
より製造することができる。ケタールを得るために反応は溶媒の沸点付近まで2時間〜24
時間加熱される。
式XVIIの化合物はスキーム８ の方法に従って製造することができ、または当業者によ
く知られている方法により製造することができる。
【０１８３】
スキーム７は式IV（式中、Ａは−CH2−CH2−であり、R1はアルケニル以外であり、そしてR5は−OH、−CNまたはアルコキシである）の化合物の別の製造法を示す。式IVの化合物はスキーム１および３において式Ｉの化合物の製造中間体である。スキーム７に関して、式IVの化合物は式XVIIIの化合物を式XVの化合物の式IVの化合物への変換についてスキー
ム６で説明したものと類似の方法に従って水性酸加水分解することにより製造される。
式XVIIIの化合物は式XIXの化合物を式XVIの化合物の式XVの化合物への変換についてスキーム６で説明したものと類似の方法に従って水素化することにより製造することができる。
【０１８４】
式XIXの化合物は式XVIIの化合物を0℃〜反応混合物の還流温度で反応不活性溶媒中、触媒量の酸の存在下でトリアルキルオルトホルメートと1分間〜120時間反応させることにより製造することができる。適当な溶媒にはアルコール(例えばメタノール、エタノールまたはプロパノール)、トルエンまたはテトラヒドロフランがある。適当な酸にはｐ−トルエンスルホン酸または乾燥鉱酸があり、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸である。
式XVIIの化合物はスキーム８の方法に従って製造することができ、または商業的に入手でき、または当業者によく知られている方法により製造することができる。
【０１８５】
スキーム８はスキーム６および７の中間体である式XVIIの化合物の製造を示す。スキーム８に関して、式XVII（式中、R5はハロゲン、水素、アルコキシまたはベンジルオキシである）の化合物は式XXの化合物をメタノールのような溶媒中でナトリウムメトキシドまたはKOHのような塩基と、あるいはトルエンのような溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな酸と反応させることにより製造することができる。
別法として、式XVIIの化合物は式XXの化合物から他の報告されている環付加法により製造され、そのうち幾つかはM.E.JungのTetrahedron,32,第3〜31頁(1976年)およびPCT公報WO 00／66522に記載されている。
【０１８６】
式XVII（式中、R5はヒドロキシである）の化合物は他の式XVII（式中、R5はメトキシである）の化合物を−78℃〜室温でジクロロメタンまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中、BBr3またはBCl3および沃化テトラブチルアンモニウムまたは臭化ジメチルホウ素と反応させることにより製造することができる。別法として、前記反応は約0℃〜約50℃の温度、好ましくは室温付近でメタンスルホン酸中のメチオニンを使用して行なうことができる。
別法として、式XVII（式中、R5はヒドロキシである）の化合物は式XVII（式中、R5はメトキシである）の化合物をDMF中のナトリウムエタンチオール、またはメタンスルホン酸
中のメチオニンと反応させることにより製造することができる。
式XVII（式中、R5は−CNである）の化合物は他の式XVII（式中、R5はブロモである）の化合物をジメチルホルムアミドまたはN、N−ジメチルアセトアミドのような溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のような触媒の存在下でシアン化亜鉛と
反応させることにより製造することができる。
【０１８７】
また、式XVII（式中、R5はヒドロキシである）の化合物はT.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsの「Protecting Groups in Organic Synthesis」,第2版,JohnWiley＆Sons社(1991年)に開示されているような、またはR.C.LarockのComprehensive Organic Transformation,VCH出版社,第501〜527頁(1989年)に例示されているような他の文献記載の方法により製造することができる。
【０１８８】
式XXの化合物は式XXIの化合物をトルエンのような非プロトン性溶媒中で(S)−(−)−α−ベンジルアミンと反応させて中間体イミンを現場で生成し、次にそれをメチルビニルケトンと反応させることにより製造される(例えばFrancis A. Careyの「Advanced Organic Chemistry」,パートＡ，第5.6章を参照)。式XXの中間体は下記のようにして開環または閉環される。
【化２８】
2005532389.tif 000030
【０１８９】
別法として、式XXのラセミ化合物は式XXIの化合物をメタノールのような溶媒中でメチルビニルケトンおよび塩基、例えばナトリウムメトキシドまたはKOHと反応させることにより製造される。この反応はまた、直接式XVIIの生成物のラセミ混合物を与え、その混合物はキラルHPLCまたは他の文献記載の方法により分割することができる。
【０１９０】
式XXIの化合物は式XXIIIの化合物を還流温度でトルエン、ベンゼン、ジクロロメタンまたはジオキサンのような非プロトン性溶媒中、窒素を含有する塩基(NCB)、例えばピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンと反応させて式XXII（式中、NCBは窒素を含有する塩基である）の中間体を生成することにより製造される。次に、式XXIIの中間体をジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、DMF、DMSOまたはTHF中で式R1−L（式中、R1は上記で定義された通りであるが、R1はLに直接結合した二重結合を持たず、そしてLは脱離基である）のアルキル化剤(例えばFrancis A. Careyの「Advanced Organic Chemistry」,パートＡ,第5.6章を参照)と反応させることができる。典型的なアルキル化剤は第１、第２のハロゲン化ベンジルまたはアリルであり、好ましくは臭化アルキルまたは沃化アルキルである。
【０１９１】
別法として、式XXIの化合物は式XXIIIの化合物をジメチルホルムアミド(DMF)またはテトラヒドロフラン(THF)のような非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムt−ブトキシドなどのような強塩基でそのアニオンに変換することにより式XXIIIの化合物から製造することができる。この反応は使用する塩基の性質に応じて−78℃〜室温で行なわれる。得られるアニオンは前記で定義されたような式R1−Lの適当なアルキル化剤でアルキル化される。
【０１９２】
式XXIIIの化合物は当業者に知られている方法により製造することができる。特に、式XXIII（式中、R5はハロゲン、水素、メチルエーテルまたはベンジルエーテルである）の化合物はOrg.Syn.,51,109〜112(1971年)に記載のようにして製造することができる。
【０１９３】
本明細書で開示した化合物の製造において有用な製造法の幾つかは遠く離れた官能基(例えば式Ｉの前駆体の第１アミン、第２アミン、カルボキシル)の保護を必要とする。このような保護の必要性は遠く離れた官能基の性質および製造法の条件に応じて変わる。このような保護の必要性は当業者により容易に決定される。このような保護／脱保護法の使用もまた当業者に委ねられている。保護基およびそれらの使用についての概要はT.W.Greeneの「Protective Groups in Organic Synthesis」,JohnWiley＆Sons,ニューヨーク(1991年)を参照。
【０１９４】
本発明はまた、１個またはそれ以上の原子が天然に通常存在する原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子に置き換えられたという事実を除けば、式Ｉで挙げられた化合物と同一である同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例はそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体である。前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩は本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば3Hおよび14Cのような放射性同位体が組み込まれた化合物は薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチル化、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14C同位体は製造および検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hのような重い同位体による置換は高い代謝安定性から特定の治療上の利点、例えば生体内半減期の増加または必要な投与量の減少を達成することができ、そのため幾つかの状況下では好ましい。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般にスキームおよび／または下記の実施例で開示された手順を実施し、容易に入手できる同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに使用することにより製造することができる。
【０１９５】
本質的に塩基性である式Ｉの化合物は様々な無機および有機酸と共に多種多様の塩を生
成することができる。このような塩は動物に投与するために薬学的に許容しうるものでなければならないが、実際上、大抵は最初に反応混合物から式Ｉの化合物を薬学的に許容されない塩として単離し、次にそれをアルカリ性試薬で処理してその遊離塩基化合物に変換し、さらにその遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することが望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は当該塩基化合物を水性溶媒または適当な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に製造される。溶媒を注意して蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。
【０１９６】
本発明の塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために使用される酸は非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩[すなわち1,1'−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]を生成するものである。
【０１９７】
本質的に酸性である、例えばR5がCOOHまたはテトラゾール部分である式Ｉの化合物は様々な薬理学的に許容しうるカチオンと塩基塩を生成することができる。このような塩の例にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩がある。これらの塩はすべて慣用の方法により製造される。本発明の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するために試薬として使用される化学塩基は本明細書で開示した式Ｉの酸性化合物と非毒性塩基塩を生成するものである。これらの非毒性塩基塩にはナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような薬理学的に許容しうるカチオンなどから誘導されるものがある。これらの塩は相当する酸性化合物を所望の薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で処理し、次に得られる溶液を好ましくは減圧下で蒸発させて乾固することにより容易に製造することができる。別法として、これらは酸性化合物および所望のアルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液を混合し、次に得られる溶液を前記と同様に蒸発させて乾固することにより製造することもできる。何れの場合も、反応の完了および最大の生成物収率を確実にするために好ましくは化学量論的量の試薬が使用される。
【０１９８】
さらに、活性化合物およびプロドラッグが水和物または溶媒和物を生成する場合、それらもまた本発明の範囲内である。
活性化合物およびプロドラッグはまた、同位体標識および放射性標識化合物を含むこれらの化合物のラセミ体、立体異性体および混合物を包含する。このような異性体は分別結晶法およびキラルカラムクロマトグラフィーを含む標準的な分割法により単離することができる。
【０１９９】
例えば、活性化合物は不斉炭素原子を有し、そのためエナンチオマーまたはジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物はそれらの物理的／化学的相違に基づいて当該技術分野で知られている方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶法により個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーはエナンチオマー混合物を適当な光学的に活性な化合物(例えばアルコール)と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換(例えば加水分解)することにより分離することができる。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびその混合物を含むこのような異性体はすべて本発明の一部とみなされる。
【０２００】
(簡略化した構造式により示される)次の配置の活性化合物が好ましい。最初の配置がよ
り好ましい。
【化２９】
2005532389.tif 000031
【０２０１】
また、活性化合物およびプロドラッグはエノール形態、ケト形態およびその混合物を含む幾つかの互変異性形態として存在することができる。このような互変異性形態はすべて本発明の範囲内に包含される。互変異性体は溶液中で互変異性形態の混合物として存在する。固体形態では、通常、一方の互変異性体が優位を占める。一方の互変異性体が記載されたとしても、本発明は活性化合物のすべての互変異性体を包含する。
【０２０２】
本発明のGRアゴニストは炭水化物、タンパク質および脂質代謝、電解質と水分のバランス、さらに心臓血管、腎臓、中枢神経、免疫、骨格筋および他の器官や組織系の機能を含む生体の基本的な生命を維持するシステムに作用するように使用することができる。これに関して、GRアゴニストは体内の糖質コルチコイドの過剰または欠乏に関連した疾患の治療において有用である。これらはそのままで次の病気を治療するのに使用することができる：肥満症、糖尿病、胃腸疾患、心血管疾患、高血圧、血液疾患、腫瘍性疾患、Ｘ症候群、鬱病、不安症、緑内障、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)または後天性免疫不全症候群(AIDS)、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病)、認知機能の向上、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱症、浮腫性疾患、炎症性疾患(例えば変形性関節症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊柱炎、喘息および鼻炎)、膠原病、副腎機能の検査、ウィルス感染症、免疫不全、免疫制御、自己免疫疾患、内分泌障害、アレルギー、創傷治癒、皮膚疾患、眼科疾患、強迫行動、多剤耐性、依存症、精神病、拒食症、悪液質、心的外傷後ストレス障害、術後骨折、医学的異化作用および筋肉虚弱の予防。
【０２０３】
さらに、活性化合物、異性体、プロドラッグおよびその薬学的に許容しうる塩、例えばこれらの活性化合物、異性体、プロドラッグおよび塩を含有する医薬組成物および製剤は上記の症状および疾患を治療するのに幅広い併用療法で使用することができることは当業者により理解されよう。したがって、本発明の化合物、異性体、プロドラッグおよびその薬学的に許容しうる塩は本明細書に記載した疾患／症状を治療するための他の薬剤と共に使用することができる。
【０２０４】
例えば、糖質コルチコイド受容体のアゴニストは種々の炎症性疾患の治療において有効な薬剤であるが、その治療にはしばしば望ましくない副作用が伴う。これらの副作用には次の例があるが、これらに限定されない：代謝効果、体重増加、筋肉疲労、骨格の脱灰、骨粗鬆症、皮膚の菲薄化および骨格の菲薄化。しかしながら、本発明によれば、糖質コルチコイド受容体のアゴニストは特定の非ステロイド系化合物、例えば米国特許第5,696,127号に開示されているステロイド受容体の選択的モジュレーターである5H−クロメノ［3,4−f］キノリン；および1986年7月23日に公開された欧州特許出願0 188 396に開示されている抗糖質コルチコイド活性を有し、その幾つかが糖質コルチコイド活性を有する、10位が置換された特定のステロイド化合物と組合せて使用することができる。糖質コルチコイド受容体アゴニストの例には当該技術分野で知られているもの、例えばプレドニゾン(17,21−ジヒドロキシプレグナン−1,4−ジエン−3,11,20−トリオン)、プレドニリデン((11β)−11,17,21−トリヒドロキシ−16−メチレンプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)、プレドニゾロン((11β)−11,17,21−トリヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)、コルチゾン(17α,21−ジヒドロキシ−4−プレグネン−3,11,20−トリオン)、デキサメタゾン((11β,16α)−9−フルオロ−11,17,21−トリヒドロキシ−16−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)およびヒドロコルチゾン(11β,17α,21−トリヒドロキシプレグナ−4−エン−3,20−ジオン)がある。糖質コルチコイド受容体アゴニストであるこれらの化合物は一般に当該化合物の治療的に有効な量の投与単位形態で投与される。例えば、プレドニゾンまたは同等の薬剤は症状に応じて約5〜約80mg投与され；ヒドロコルチゾンは症状に応じて約100〜約400mg投与され；そしてデキサメタゾンは症状に応じて約4〜約16mg投与される。これらの投与量は典型的には毎日１〜２回、維持目的では１日おきに時々投与される。
【０２０５】
併用療法において、本発明の化合物および他の薬剤は共に慣用の方法により哺乳動物(例えば男性または女性のヒト)に投与される。当業者により認識されているように、併用療法で患者に投与される本発明の化合物および他の薬剤の治療的に有効な量は所望の生物活性、患者の症状および薬剤耐性を含む幾つかの要因に依存するが、これらに限定されない。
【０２０６】
上記したように、本発明の化合物、異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩は薬学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤と混合して哺乳動物、より好ましくはヒト患者の上記生物学的状態または障害を治療するのに有用な医薬組成物を与えることができる。これらの医薬組成物で使用される特定の担体、ビヒクルまたは希釈剤は所望の投与態様、例えば静脈内、経口、局所、口腔内、坐剤または非経口投与に応じて幅広い形態を取ることができる。また、本発明の化合物、異性体、プロドラッグおよびその塩は何れかの慣用の投与形態、例えば経口、非経口、経腸または経皮投与形態で個別に、または一緒に投与することができる。
【０２０７】
経口投与の場合、医薬組成物は液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末などの形態を取ることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有する錠剤はデンプン、好ましくはバレイショまたはタピオカデンプンおよび特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と一緒に使用される。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は錠剤化において非常に有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤の充填物として使用することができる；これに関して、好ましい物質にはラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールがある。経口投与するのに水性懸濁液および／またはエリキシル剤が望ましい場合、本発明の化合物、プロドラッグおよびその薬学的に許容しうる塩は種々の甘味剤、芳香剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの組合せのような希釈剤と組合せることができる。
それらの投与の容易さにより、錠剤およびカプセル剤は本発明の医薬組成物の最も有利な経口投与形態である。
【０２０８】
本明細書に記載した他の投与経路および相当する投与形態と同様に、経口投与用投与形態は活性成分の制御、持続および／または遅延放出をもたらすように適当に製剤化される。典型的には、これらは遅延放出経口錠剤、カプセル剤および多顆粒剤、並びに患者の胃の中の活性成分の放出および吸着を防ぎ、胃より遠位、すなわち腸内への到達を容易にする腸溶性錠剤およびカプセル剤を包含する。他の典型的な経口投与形態には長時間、例えば24時間にわたって活性成分の全身到達が制御される持続放出経口錠剤、カプセル剤および多顆粒剤がある。活性成分の迅速な到達が要求または所望される場合、制御放出経口投与形態は急速に溶解する錠剤の形態で製造され、好ましくは非常に溶解性の塩形態の活性成分を含有する。
【０２０９】
非経口投与の場合、ゴマ油、落花生油または水性プロピレングリコール中の液剤、および相当する水溶性塩の滅菌水性液剤を使用することができる。このような水性液剤は必要に応じて適当に緩衝化し、また液体希釈剤は最初に十分な塩水またはグルコースで等張性にする。これらの水性液剤は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射に適している。これに関して、使用される滅菌水性溶媒はすべて当業者によく知られている標準法により容易に得られる。
【０２１０】
経皮（例えば局所）投与の場合、他の点では上記非経口液剤と類似した水性または部分的に水性の希釈滅菌液剤（通常は約0.1％〜5％濃度）が好ましい。
局所投与の場合、本発明の化合物は軟膏剤またはクリーム剤のように刺激の無い保湿基剤を使用して製剤化することができる。適当な軟膏基剤の例はワセリン、ワセリン＋揮発性シリコーン、ラノリンおよび油中水型エマルジョンである。
【０２１１】
本発明の化合物はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用の座剤基剤を含有する座剤または保持浣腸剤のような経腸組成物として製剤化することができる。
【０２１２】
鼻腔内投与または吸入投与の場合、本発明の活性化合物は好都合には溶液または懸濁液の形態で患者により絞り出される、または噴出されるポンプスプレー容器から、あるいはエアゾールスプレーとして適当な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用して加圧容器または噴霧器から送り出される。加圧エアゾールの場合、投与単位は計量した量を送り出すバルブを備えることにより定量される。加圧容器または噴霧器の場合、活性化合物の溶液または懸濁液を含有する。本発明の化合物およびラクトースまたはスターチのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含有し、吸入器または注入器において使用される(例えばゼラチン製)カプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。
【０２１３】
エアゾールの場合、平均的な成人の上記症状(例えば喘息)を治療するための製剤は好ましくはエアゾールの計量された各用量または“一吹き”が1mg〜1000mg、好ましくは1〜10mgの本発明の化合物を含有するように設定される。エアゾールの１日の全投与量は10mg〜100mgの範囲内である。投与は１日に数回、例えば２、３、４または８回行なわれ、例えば毎回１、２または３回分の用量が投与される。
【０２１４】
所定量の活性成分を有する種々の医薬組成物を製造する方法は当業者に知られているか、またはこの開示に照らして明白である。医薬組成物を製造する方法の例についてはRemington's Pharmaceutical Sciences,Mack出版社,Easter,Pa.,第15版(1975年)を参照。
【０２１５】
本発明の方法で治療するための活性化合物の医薬組成物および化合物、異性体、プロドラッグおよびその薬学的に許容しうる塩は一般に投与単位(例えば錠剤、カプセル剤など)の形態で約0.1μg／kg体重〜約500mg／kg体重、特に約1μg／kg〜約250mg／kg、とりわけ約2μg／kg〜約100mg／kgの治療的に有効な量のこのような化合物、プロドラッグまたはその塩が投与される。より好ましくは、活性化合物は約0.1mg／kg〜約500mg／kg体重、そして最も好ましくは約0.1mg／kg〜約50mg／kg体重の量で投与される。当業者により認識されているように、患者に投与される医薬組成物の特定の量は所望の生物活性、患者の症状および薬剤耐性を含む幾つかの要因に依存するが、これらに限定されない。
【０２１６】
本発明は別々に投与することができる活性成分を組合せて本明細書に記載した疾患／症状を治療する態様を包含するため、本発明はまた、別々の医薬組成物をキット形態で組合せることに関する。キットは2種の別々の医薬組成物：式Ｉの化合物、その異性体、そのプロドラッグ、あるいはこのような化合物、異性体またはプロドラッグの塩、および上記したような第２化合物を含む。キットは仕切られた瓶または仕切られた箔パケットのような容器を含む。典型的には、キットは別々の成分を投与するための説明書を含む。キット形態は別々の成分が好ましくは異なる投与形態(例えば経口および非経口)で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、または併用薬の個々の成分の滴定が処方する医師により所望される場合、特に有利である。
【０２１７】
このようなキットの一例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業においてよく知られており、単位投与形態の薬剤(錠剤、カプセル剤など)の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般に好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的固い材料のシートからなる。包装工程中に、プラスチック箔に凹部が形成する。凹部は包装される錠剤またはカプセル剤の大きさと形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤は凹部に置かれ、比較的固い材料のシートは凹部が形成された方向の反対側にある箔面でプラスチック箔に対して密封される。結果として、錠剤またはカプセル剤はプラスチック箔とシートの間の凹部に密封される。好ましくは、シートの強度は凹部に手で圧力を加えるとシートの凹部に開口部が形成してブリスターパックから錠剤またはカプセル剤を取り出せるようになる程度である。その後、錠剤またはカプセル剤はこの開口部を通して取り出すことができる。
【０２１８】
例えば、指定された錠剤またはカプセル剤を服用する投薬計画の日とその数が一致する錠剤またはカプセル剤に隣接した数字の形態でキットに記憶補助手段を付与することが望ましい。このような記憶補助手段の他の例は例えば“第１週、月曜日、火曜日、…第２週、月曜日、火曜日、…”などのようにカードに印刷されたカレンダーである。他のタイプの記憶補助手段は容易に明らかであろう。“１日の投与薬”は所定の日に服用する１個の錠剤またはカプセル剤または数個の丸剤またはカプセル剤であってよい。また、式Ｉの化合物(または異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩)の１日の投与薬は１個の錠剤またはカプセル剤であってよく、同時に第２化合物の1日の投与薬は数個の錠剤またはカプセル剤であってよく、あるいはその逆でもよい。記憶補助手段はこれを反映する。
【０２１９】
本発明の他の特定の態様において、所定の使用順で１つずつ１日の投与薬を調剤するように設計された調剤器が提供される。好ましくは、調剤器は投薬計画の順守をさらに容易にするように記憶補助手段を備えている。このような記憶補助手段の一例は調剤された１日の投与薬の数を表示する機械的計数器である。このような記憶補助手段の他の例は例えば最後に1日の投与薬を服用した日を読み出し、そして／または次の投与薬の服用時を確
認させる、液晶読み出し装置または可聴リマインダーシグナルを備えた電池式マイクロチップメモリーである。
【０２２０】
次の段落で非ヒト動物に使用される典型的な製剤、投与量などを説明する。本発明の化合物の投与は経口的または非経口的に、例えば注射により行なうことができる。式Ｉの化合物、異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩は治療的に有効な投与量を服用するように投与され、一般に動物に経口投与される場合、1日の投与量は通常0.01〜500mg／kg体重、好ましくは0.1〜50mg／kg体重である。好都合には、治療的用量の薬剤が
毎日の給水と共に摂取されるように飲料水で投薬することができる。薬剤は好ましくは液状の水溶性濃縮物(例えば水溶性塩の水溶液)の形態で飲料水に直接計り込むことができる。好都合には、活性成分はそのままで、あるいはプレミックスまたは濃縮物とも呼ばれる動物飼料サプリメントの形態で飼料に直接加えることもできる。担体中における治療剤のプレミックスまたは濃縮物は飼料に薬剤を含ませるために広く使用されている。適当な担体は所望により水、種々のミール、例えばアルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、トウモロコシの穂軸ミールおよびコーンミール、糖蜜、尿素、骨粉、並びに一般に養鶏飼料に使用されるようなミネラルミックスのような液体または固体である。特に有効な担体は動物飼料そのもの、すなわち少量のこのような飼料である。担体はプレミックスが混合される最終飼料中における活性物質の均一な分布を容易にする。化合物がプレミックスに、その後飼料に完全に混合されることが重要である。これに関して、薬剤は大豆油、コーン油、綿実油などのような適当な油性ビヒクルまたは揮発性有機溶媒中に分散または溶解させ、次に担体と混合することができる。最終飼料中における薬剤の量は所望のレベルの治療剤が得られるように適当な割合のプレミックスを飼料と混合することにより調整することができるため、濃縮物中における活性物質の割合を広く変えることができることは理解されよう。
【０２２１】
動物に直接与えるのに適した濃縮サプリメントを製造するために、上記のように強力な濃縮物は飼料製造業者により大豆油ミールおよび他のミール類のようなタンパク性担体と混合されてもよい。このような場合、動物は通常の食餌を取ることが許される。別法として、このような濃縮サプリメントを飼料に直接加えて、治療的に有効なレベルの本発明の化合物を含有する栄養的にバランスのとれた最終飼料を得ることができる。混合物は確実に均一にするためにV型ブレンダーのような標準法により完全に混合される。
サプリメントが飼料のトップドレッシングとして使用される場合、それは処理された飼料の表面全体への活性物質の均一な分布を確実にするのにも役立つ。
【０２２２】
本発明は幾つかの有利な獣医学的特徴を有する。ペット動物の引き締まった部分を増やし、不要な脂肪を取り除くことを願うペット所有者または獣医のために、本発明はこれを達成することができる手段を提供する。養鶏および養豚業者は本発明の方法を使用することにより食肉産業において高価格で売れる脂肪の少ない動物を生産する。
【０２２３】
脂肪のない肉の蓄積を増加させ、脂肪のない肉と脂肪の比率を改善するのに有効な飲料水および飼料は一般に飼料または飲料水中の化合物が約10-3〜500ppmとなるように本発明の化合物を十分な量の動物飼料と混合することにより製造される。
【０２２４】
ブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギの好ましい薬剤添加飼料は一般に飼料1トンあたり1〜400グラムの活性成分を含有するが、これらの動物にとって最適な量は通常、飼料１トンあたり約50〜300グラムである。
ネコおよびイヌのような家庭用ペットの好ましい飼料は通常、飼料１トンあたり約１〜400グラム、好ましくは10〜400グラムの活性成分を含有する。
【０２２５】
動物に非経口投与する場合、本発明の化合物はペーストまたはペレットの形態で製造され、通常、脂肪のない肉の蓄積を増加させ、脂肪のない肉と脂肪の比率を改善することが求められる動物の頭部または耳の皮膚にインプラントとして投与される。
一般に、非経口投与は動物に0.01〜500mg／kg体重／日の活性成分を与えるのに十分な量の本発明の化合物の注射を包含する。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよび家庭用ペットに対して好ましい投与量は0.1〜50mg／kg体重／日の活性成分である。
ペースト製剤は落花生油、ゴマ油、コーン油などのような薬学的に許容しうる油中で活性成分を分散させることにより製造することができる。
【０２２６】
有効量の本発明の化合物を含有するペレットは本発明の化合物をカルボワックス、カルナバ蝋などのような希釈剤を混合することにより製造することができ、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのような滑沢剤を加えてペレット化工程を改善することができる。
【０２２７】
本発明の化合物の活性は下記の１つまたはそれ以上のアッセイにより証明される。
以下は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト／アゴニストを同定するためのアッセイの説明である：内因性ヒト糖質コルチコイド受容体を含有するSW1353ヒト軟骨肉腫細胞を標準法により生成した3×GRE−ルシフェラーゼプラスミドおよびネオマイシン耐性を与えるプラスミドでトランスフェクションする。新規な糖質コルチコイド反応性細胞系が生成し、特徴付けられる。SW1353ヒト軟骨肉腫と表される１つのこのような細胞系を糖質コルチコイド受容体における化合物の活性を測定するのに使用する。細胞をチャコール処理した血清中で保持し、96−ウェルのマイクロプレートに移し、その翌日に既知の糖質コルチコイド受容体アゴニスト(すなわちデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン)の不存在下(ア
ゴニストの場合)および存在下(アンタゴニストの場合)、様々な濃度(10-12〜10-5)の試験化合物で最高24時間まで処理する。処理を３回行なう。細胞溶解物を調製し、照度計を使用してルシフェラーゼ活性を測定する。アゴニスト活性は試験化合物で処理した細胞のルシフェラーゼ活性をアゴニストのデキサメタゾンで処理した細胞のそれと比較することにより評価される。アンタゴニスト活性は試験化合物の不在下および存在下でEC50濃度のデキサメタゾンのルシフェラーゼ活性を比較することにより評価される。デキサメタゾンのEC50(最大反応の50％を引き起こす濃度)は用量−反応曲線から計算する。
【０２２８】
以下は、Sf9細胞で発現したヒトII型糖質コルチコイド受容体の競合的阻害結合を定量するためのアッセイの説明である：
結合プロトコル：リガンドとして3H−デキサメタゾンと共にSf9細胞で発現したヒト糖質コルチコイド受容体を使用して結合置換アッセイで本化合物を試験する。ヒト糖質コルチコイド受容体はMol.Endocrinology 4,209(1990年)に記載のようにしてSf9細胞で発現する。1LのバットからのヒトGR受容体を発現するSf9細胞を含有するペレットを50mg／mlのロイペプチンを含有する40μlの20mM AEBSFストック(Calbiochem,LaJolla,CA)で溶解し、そして40mlの均質化緩衝液を加える。アッセイは96−ウェルのポリプロピレンプレートにおいて適当な容量のアッセイ緩衝液中、試験化合物、試験化合物ビヒクル(総カウントのため)または過剰のデキサメタゾン(7μM、非放射性、非特異的結合を検出するため)の存在下、200μgのSf9溶解物タンパク質、6.9nMの3H−デキサメタゾン(Amersham,Arlington Heights,IL)を含有する130μlの最終容量で行なわれる。6種の濃度(濃度範囲0.１〜３0nMまたは3〜1000nM)で全化合物を二重反復試験する。100％DMSO中の25mMストックから試験
化合物を70％EtOHで希釈し、2μlの容量で加える。全添加終了後、プレートを振とうし、シールテープで密封し、4℃で一晩インキュベートする。
【０２２９】
一晩のインキュベーション後、次のようにしてデキストラン被覆木炭で未結合のカウントを取り除く：75μlのデキストラン被覆木炭(5.0gの活性炭、0.5gのデキストラン；アッセイ緩衝液で100mlの容量に調整する)を加え、プレートを振騰し、4℃で5分間インキュベートする。次に、プレートを冷蔵したベンチトップ遠心機において最高速度で15分間遠心する。各ウェルからの上澄み100μlを200μlのシンチレーションカクテルを含む96−ウェルのPETプレートに入れ、ベータカウンター(1450MicroBeta Trilux,Wallac社製,Turku,フィンランド)でカウントする。
【０２３０】
データ分析：非特異的結合を引いた後、結合したカウントを総カウントの％として表す。試験化合物の濃度をS字形曲線に適合させてIC50(結合カウントの50％を置換する化合物濃度)を定量する。
【０２３１】
試薬：アッセイ緩衝液：100ml容量の水中における2.0mlの1Mトリス、0.2mlの0.5mM EDTA、77.1mgのDTT、0.243gのモリブデン酸ナトリウム；均質化緩衝液：100ml容量の水中における2.0mlの0.5M K2HPO4(pH 7.6)、20μlの0.5M EDTA(pH 8.0)、77.1mgのDTT、0.486gのモリブデン酸ナトリウム。
【０２３２】
以下は、受容体の選択性を定量するためのアッセイの説明である：内因性ヒトプロゲス
テロンおよびミネラルコルチコイド受容体を含有するATCCから得られるT47D細胞をリポフェクトアミンプラス(Lipofectamine Plus)(GIBCO−DRL,Gaithersburg,MD)を使用して3×GRE−ルシフェラーゼで一時的にトランスフェクションする。トランスフェクションして24時間後の細胞をチャコール処理した血清中で保持し、96−ウェルのマイクロプレートに移す。翌日、既知のプロゲステロン受容体アゴニスト(プロゲステロン)および既知のミネラルコルチコイド受容体アゴニスト(アルドステロン)の不在下および存在下で細胞を様々な濃度(10-12〜10-5)の試験化合物で最高24時間まで処理する。処理を３回行なう。細胞溶解物を調製し、照度計を使用してルシフェラーゼ活性を測定する。アゴニスト活性は化合物だけで処理した細胞のルシフェラーゼ活性をアゴニストのプロゲステロンまたはアルドステロンで処理した細胞のそれと比較することにより評価される。アンタゴニスト活性は化合物の不在下および存在下でEC50濃度のプロゲステロンまたはアルドステロンのルシフェラーゼ活性を比較することにより評価される。プロゲステロンおよびアルドステロンのEC50(最大反応の50％を引き起こす濃度)は用量−反応曲線から計算する。
以下は、意識のあるラットにおいて糖質コルチコイドアゴニストによる肝チロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)活性の誘発を阻害する化合物の能力を定量するためのアッセ
イの説明である。
【０２３３】
動物：体重90gの雄のSprague Dawleyラット(Charles River社,Wilimington, MA)(副腎
が無傷の、またはスクリーニングの少なくとも１週間前に副腎摘出した)を使用する。ラ
ットをスクリーニングに使用する前に7〜10日間標準条件下で飼育する。
【０２３４】
実験プロトコル：ラット(通常は3匹／処置グループ)に試験化合物、ビヒクルまたは陽
性の対照(Ru486)を腹腔内、経口、皮下または静脈内(尾部静脈)投与する。試験化合物の
投与ビヒクルは典型的に100％PEG 400、水中の0.25％メチルセルロース、70％エタノールまたは0.1NのHClの１つであり、本化合物を10〜125mg／kgの範囲の投与量で試験する。本化合物を1.0ml／100g体重(経口投与)または他の投与経路では0.1ml／100g体重の容量で投与する。試験化合物投与の10分後、ラットにデキサメタゾン(0.1ml／100gの容量で0.03mg／kg、腹腔内)またはビヒクルを注射する。デキサメタゾン(Sigma社,St. Louis,MO)を100％エタノールに溶解し、水で希釈(最終：10％エタノール：90％水、容量：容量)してデキサメタゾン投与溶液を調製する。ビヒクル−ビヒクル、ビヒクル−デキサメタゾンおよびRu486−デキサメタゾンで処置したグループが各スクリーニングに含まれる。本化合物はデキサメタゾンに対してだけ試験される。デキサメタゾン注射の3時間後、ラットを断頭により致死させる。肝臓の試料(0.3g)を切除し、2.7mlの氷冷緩衝液に入れ、ポリトロンで均質化する。細胞質ゾルを得るために、肝ホモジネートを105,000gで60分間遠心し、その上澄みを分析するまで−80℃で保存する。GrannerおよびTomkinsの方法(「Methods in Enzymology」17A：633〜637,1970年)および8〜10分間の反応時間を使用して105,000gの上澄みの1：20希釈液(100μl)でTATをアッセイする。TAT活性を肝臓１ｇあたりのμモル生成物／分として表す。
【０２３５】
解釈：保護最小有意差(PLSD)ポストホック(POST-Hoc)分析と共に分散分析(ANOVA)を使
用することにより処理データを分析する。デキサメタゾン投与前に化合物で前処置したグループのTAT活性がビヒクル−デキサメタゾン処置グループのTAT活性と相対して有意(P＜0.05)に減少していれば、本化合物はこの試験において活性であるとみなす。
【０２３６】
以下は、炎症性反応中にアップレギュレートされる２つの典型的な遺伝子に対する化合物の効果を定量するためのアッセイの説明である。ヒト軟骨肉腫細胞においてIL−1(インターロイキン−1)が誘発するMMP−1(マトリックスメタロプロテイナーゼ−1)およびIL−8(インターロイキン−8)産生の糖質コルチコイド阻害である本アッセイは次のようにして
行なわれる：継代12から継代19のSW1353ヒト軟骨肉腫細胞(ATCCから得られる)を96ウェルフォーマットアッセイに使用する。10％ウシ胎児血清を含むDMEM(ダルベッコの改良イーグル培地)を入れた96ウェルのプレートに細胞をコンフルエンスに達するまで培養し、37
℃、5％CO2でインキュベートする。24時間後、血清含有培地を除去し、1mg／Lのインシュリン、2g／Lのラクトアルブミン加水分解物および0.5mg／Lのアスコルビン酸を含有する200μl／ウェルのDMEMに交換し、再び37℃、5％CO2でインキュベートする。翌朝、無血清培地を除去し、＋／−20ng／mlのIL−1ベータ、＋／−5nMのデキサメタゾン、＋／−化合物を含有する150μl／ウェルの新たな無血清培地に交換する。96ウェルのプレートの内側の60ウェルだけを使用して全条件を３回ずつ行なう。プレートの外側にあるウェルは200
μlの無血清DMEMを含有する。プレートを37℃、5％CO2でインキュベートする。IL−1添加の24時間後、IL−8産生を分析するために各ウェルから25μlの試料を無菌条件下で採取する。分析するまで試料を−20℃で保存する。IL−8産生はRD5P検定希釈液で60倍に希釈し
た試料に対してR&D Systems社のQuantikineヒトIL−8 ELISAキット(D8050)を使用して製造業者のプロトコルに従って評価される。未処理細胞から平均シグナルを引いた後、３回試験した各試料の平均に対する平均IL−1対照の割合(％)を求める。阻害剤の濃度に対する対照の割合(％)の対数直線プロットからIC50が得られる。IL−1添加の72時間後、残存する培地を取り出し、MMP−1産生を分析するまで−20℃で保存する。MMP−1産生は100μlのニート試料に対してAmersham社のBio−Trak MMP−1 ELISAキット(RPN2610)を使用して製造業者のプロトコルに従って評価される。
【０２３７】
未処理細胞から平均シグナルを引いた後、３回試験した各試料の平均に対する平均IL−1対照の割合(％)を求める。阻害剤の濃度に対する対照の割合(％)の対数直線プロットからIC50が得られる。デキサメタゾンはIL−8およびMMP1の両方の発現の良好な陽性対照阻害剤であることが証明された(IC50＝5nM)。
【０２３８】
活性化合物は
１）SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて3μM未満のED50を示す；
２）SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大活性が50％より比較的少ない；
３）IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて3μM未満の平均IC50を示す； または
４）IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大阻害が50％より比較的大きい化合物として定義される。
【０２３９】
より好ましい活性化合物は
１）SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて3μM未満のED50を示す；
２）SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大活性が40％より比較的少ない；
３）IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて3μM未満の平均IC50を示す； または
４） IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大阻害が60％より比較的大きい化合物として定義される。
【０２４０】
さらにより好ましい活性化合物は
１）SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて3μM未満のED50を示す；
２）SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大活性が30％より比較的少ない；
３）IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて3μM未満の平均IC50を示す； または
４）IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大阻害が70％より比較的大きい化合物として定義される。
【０２４１】
さらにより好ましい活性化合物は
１）SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて3μM未満のED50を示す；
２）SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大活性が20％より比較的少ない；
３）IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて3μM未満の平均IC50を示す； または
４）IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大阻害が80％より比較的大きい化合物として定義される。
【０２４２】
本発明の他の態様はSW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大活性が10％より比較的少ない化合物として定義される活性化合物に関する。
本発明の他の態様はSW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大活性が5％より比較的少ない化合物として定義される活性化合物に関す
る。
【０２４３】
他の好ましい活性化合物はIL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大阻害が80％より比較的大きい化合物として定義される。
他の好ましい活性化合物はIL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大阻害が90％より比較的大きい化合物として定義される。
他の好ましい活性化合物はIL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大阻害が100％より比較的大きい化合物として定義される。
【０２４４】
本発明の他の態様はIL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大阻害が110％より比較的大きい化合物として定義される活性化合物に関する。
【実施例】
【０２４５】
次の実施例で本発明の化合物の製造を詳しく説明する。融点は未補正である。NMR データはppm(δ)で表し、試料溶媒(特に断りがなければ重水素化クロロホルム)の重水素ロックシグナルを基準とする。大気圧化学イオン化質量スペクトル(APCI)およびエレクトロスプレーイオン化(ESI)質量スペクトルはマイクロマスZMD分光計(キャリヤーガス：窒素、Micromass社(マンチェスター、英国)から入手できる)から得られた。市販の試薬はさらに
精製することなく使用した。THFはテトラヒドロフランを意味する。DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味する。フラッシュクロマトグラフィーは低圧下、ガラスカラムまたはフラッシュ12および40Biotage(登録商標)カラム(Cyax社,シャーロッツビル,バージニア州)においてBaker(登録商標)シリカゲル(40μm； J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州)またはシリカゲル50(EM Sciences(登録商標),ギブスタウン,ニュージャージー州)を使用して行なった。HPLCによる化合物の精製はWaters Symmetry C−8 19mm×50mmまたは30mm×50mmのカラムにおいて溶離剤としてアセトニトリルおよび水の様々な混合物(それぞれ0.1％ギ酸を含有する)を25mL／分の流量で使用して行なった。室温または周囲温度は20〜25℃を意味する。すべての非水性反応は便宜上、収量を最大にするために窒素雰囲気下で行なった。減圧下または真空下での濃縮は回転エバポレーターを使用した。
【０２４６】
〔製造例1a〕1−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン
【化３０】
2005532389.tif 000032
トルエン(1.7L)中における6−メトキシ−2−テトラロン(120.55g、0.684モル)およびピロリジン(61mL、0.685モル)の溶液をDean−Starkトラップ装置を使用して3時間加熱還流
した。共沸した水を除去した後、反応混合物を室温まで冷却し、固体になるまで濃縮した。この固体にメタノール(1.2L)および沃化エチル(121mL、1.51モル)を加えた。得られた溶液を一晩加熱還流し、真空下で濃縮してメタノールを除去した。水(240mL)中における酢酸(120mL)、酢酸ナトリウム(120g)の溶液を残留物に加え、得られた混合物を2時間加熱還流した。冷却後、混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。合一した有機層を1M HCl水溶液で２回、1M NaOH水溶液で２回、そしてブラインで１回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させて121.8gの表題化合物を油状物として得た。質量スペクトル：m／e 204。
【０２４７】
〔製造例1b〕(1S,9S)−エチル−10−ヒドロキシ−5−メトキシ−10−メチル−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2,4,6−トリエン−13−オン
【化３１】
2005532389.tif 000033
トルエン(600mL)中における製造例1aの表題生成物(121.8g、0.592モル)および新たに蒸留した(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン(72g、0.592モル)の溶液をDean−Starkトラップ装置を使用して一晩加熱還流した。共沸した水を除去した後、幾らかのトルエン(約300mL)を留去した。新たに蒸留したメチルビニルケトン(4.39g、0.626モル)を溶液に滴加した。溶液を室温で2時間攪拌し、油浴中で45℃に一晩加熱した。反応溶液を氷浴で冷却し、10％硫酸水溶液を加えた。室温で2日間攪拌した後、溶液を酢酸エチル(EtOAc)で３回抽出した。合一した有機層を水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させて油状物を得た。この油状物から表題化合物(59.6g)をヘキサン中の15％酢酸エチル、次にヘキサン中の21％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。質量スペクトル：m／e 275(M＋1)。
【０２４８】
〔製造例1c〕(4aR)−4a−エチル−7−メトキシ−4,4a,9,10−テトラヒドロ−3H−フェナ
ントレン−2−オン
【化３２】
2005532389.tif 000034
メタノール(300mL)中における59.6g(0.217モル)の製造例1bの表題生成物の溶液をメタ
ノール(250mL)中の1Mナトリウムメトキシドに滴加した。混合物を3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、酢酸を加えて中性のpHとし、混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させて表題化合物を淡褐色の固体(55g)として得た。質量スペクトル：257(M＋1)。
【０２４９】
〔製造例1d〕(4aR)−4a−エチル−7−ヒドロキシ−4,4a,9,10−テトラヒドロ−3H−フェ
ナントレン−2−オン
【化３３】
2005532389.tif 000035
メタンスルホン酸(890mL)中における製造例1cの表題生成物(55g、0.214モル)のよく攪
拌した溶液にD,L−メチオニン(106.7g、0.715モル)を少しずつ加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、過剰の氷に注ぎ、さらに30分間攪拌した。沈殿した固体をろ過により集め、酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(NaHCO3)およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発させて赤色の半固体を得た。この半固体をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物を黄色の固体(34g)として得、それをろ過により集めた。1H NMR(CDCl3)δ7.14 (d, J = 8.3Hz,1H), 6.76 (dd, J
= 2.6, 8.3Hz,1H), 6.62 (d, J = 2.6Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.00−2.95 (m, 1H), 2.86−2.38 (連続したm,全6H), 2.08−1.90 (m, 3H), 0.84 (t,J = 7.3Hz, 3H)。
【０２５０】
〔製造例1ｅ〕4a−(R)−エチル−7−ヒドロキシ−3,4,4a,9−テトラヒドロ−1H−フェナ
ントレン−2−オンエチレンケタール
【化３４】
2005532389.tif 000036
製造例1dの表題生成物(3.00g、12.38ミリモル)、エチレングリコール(3.45mL、61.90ミリモル)、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.24g、1.24ミリモル)およびトルエン(240mL)の混合物をDean−Stark装置を使用して16時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、250mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。水層を分離し、酢酸エチル(250mL)で抽出した。合一した有機層を100mLのブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、濃縮して表
題化合物を低融点の固体(3.70g)として得た。質量スペクトル：(m／e) 287.4(M+＋1,＋イオン)。
【０２５１】
〔製造例1f〕(4aR,10aR)−4a−エチル−7−ヒドロキシ−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−2−オン
【化３５】
2005532389.tif 000037
Parrボトルに水酸化パラジウム／炭素(20重量％のPd、1.8g)を入れ、それを2部分のア
セトン(各30mL)、次に2部分のトルエン(各30mL)で洗浄した。乾燥触媒にトルエン(220mL)中で懸濁した製造例1eの化合物(3.70g、12.38ミリモル)を加え、混合物を70℃で16時間水素化した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、濃縮して3.93gの白色の泡状物を得た。
泡状物をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、1M塩酸水溶液(30mL)で処理し、室温で4.5時間攪拌した。テトラヒドロフランを回転蒸発により除去した。水性残留物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合一した酢酸エチル抽出物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物を20％酢酸エチル／ヘキサンに部分的に溶解し、ろ過して少量(0.11g)の表題化合物を無色の固体として得た。ろ液を溶離剤としてヘキサン中の20％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して21％のシスジアステレオマーを含む2.55gの表題化合物をさらに得た。別の実験では、382mgのこの物質をトルエンから再結晶して90％を超えるトランスジアステレオマーを含む270mgの表題化合物(融点167.5〜169.5℃)を得た。分析試料を5％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより調製した。融点：169〜171℃。質量スペクトル：(m／e)245.3(M+＋1,＋イオン)。1H NMR (CDCl3)：δ7.11 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.65−6.60 (m, 2H), 2.93−2.90 (m, 2H), 2.71−2.70 (m, 1H), 2.50−1.50 (m, 10H), 0.81 (t, J = 7.8Hz, 3H)。元素分析値：計算値(C16H20O2として)：C, 78.65；H, 8.25。測定値：C, 78.70；H, 8.37。
【０２５２】
〔製造例2a〕(4aR)−4a−アリル−7−ヒドロキシ−4,4a,9,10−テトラヒドロ−3H−フェ
ナントレン−2−オン
【化３６】
2005532389.tif 000038
(4aR)−4a−アリル−7−メトキシ−4,4a,9,10−テトラヒドロ−3H−フェナントレン−2−オンを6−メトキシ−2−テトラロンおよび臭化アリルから製造例1a〜1cの(4aR)−4a−
エチル−7−メトキシ−4,4a,9,10−テトラヒドロ−3H−フェナントレン−2−オンの合成
で記載した方法と同様にして3工程で製造した。
−78℃で塩化メチレン(350mL)中における(4aR)−4a−アリル−7−メトキシ−4,4a,9,10−テトラヒドロ−3H−フェナントレン−2−オン(15.0g、55.9ミリモル)の溶液に三臭化ホウ素(10.6mL、112ミリモル)を滴加した。混合物を5時間にわたって0℃まで加温し、氷お
よび水の混合物に注いだ。重炭酸ナトリウム固体を注意して加えて混合物を中性にし、次にそれを酢酸エチルで抽出した。ブラインで洗浄した後、有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。表題化合物(11.0g、53％)を塩化メチレン中の5〜10％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。1H NMR(CDCl3)：δ7.14 (d, J = 8.5Hz,1H), 6.72 (dd, J = 2.7, 8.5Hz,1H), 6.58 (d, J = 2.7Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.62−5.54 (m,1H), 5.03−4.98 (m, 2H), 4.85 (br s, 1H), 2.95−2.91 (m, 1H), 2.85−2.63 (m, 5H), 2.53−2.40 (m, 3H), 2.08−1.99 (m,1H)。
【０２５３】
〔製造例2b〕(4aR,10aR)−4a−アリル−7−ヒドロキシ−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−2−オン
【化３７】
2005532389.tif 000039
三つ口丸底フラスコにドライアイス還流冷却器および機械攪拌器を取り付けた。アンモニア(400mL)を−78℃においてドライアイス／アセトン浴で冷却しながらフラスコ中で凝
縮した。このフラスコに約0.08g(11.5ミリモル)のリチウムワイヤーを加えて暗青色の溶
液を得た。テトラヒドロフラン(100mL)中における製造例2aの表題生成物(10.5g、41.3ミ
リモル)の溶液を混合物にゆっくりと加えて暗青色を維持した。青色の消失が予想される
直前に、さらにリチウムワイヤー(約0.08g、11.5ミリモル)を混合物に加えて青色を維持
した。全部で0.6g(86.5ミリモル)のリチウムが加えられるまで、これを繰り返した。エノンの添加が完了した後、反応混合物をさらに30分間攪拌した。過剰の塩化アンモニウム水溶液を滴加することにより反応混合物をクエンチし、青色が消えた。混合物を室温まで加温し、アンモニアを蒸発させた。残留物を水に取り、酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物を淡褐色の固体(5.22g、49％)として得、それをろ過により集めた。1H NMR(CDCl3)：δ7.05 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.62−6.58 (m, 2H), 5.72−5.62 (m,1H), 5.08−5.01 (m, 2H), 4.73 (br s, 1H), 2.91−2.88 (m, 2H), 2.63−2.28 (m, 7H), 2.11−2.03 (m, 1H), 1.95−1.84 (m,1H), 1.66−1.56 (m, 2H)。
【０２５４】
〔製造例3a〕(3S,4aR,10aR)−3−ブロモ−4a−エチル−7−ヒドロキシ−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−2−オン
【化３８】
2005532389.tif 000040
−78℃でテトラヒドロフラン(500mL)中における製造例1fの表題化合物(5.4g、22.1ミリモル)の溶液にフェニルトリメチルアンモニウムブロミドトリブロミド(8.31g、22.1ミリモル)を少しずつ加えた。混合物を−78℃で1時間攪拌し、次に1.5時間にわたってゆっくりと0℃に加温した。0℃でさらに3時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合一した抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮してオレンジ色の油状物を得、それ
をシリカゲルのパッドに通して酢酸エチルで洗浄した。濃縮して粗製表題生成物をオレンジ色の泡状物として得た。1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ4.78 (dd, J = 5.7, 13.5 Hz,1H), 3.28 (dd, J = 5.7, 13.0Hz,1H), 2.94−2.91 (m, 2H)。
【０２５５】
〔製造例3b〕(3S,4aR,10aR)−4a−エチル−3,7−ジヒドロキシ−3,4,4a,9,10,10a−ヘキ
サヒドロ−1H−フェナントレン−2−オンおよび(2S,4aR,10aR)−4a−エチル−2,7−ジヒ
ドロキシ−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−オン
【化３９】
2005532389.tif 000041
製造例3aの粗製臭化物(全試料)を冷N,N−ジメチルホルムアミド(250mL)および冷水(50mL)に溶解した。混合物を氷浴で冷却しながら、1N水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えた。混合物を0℃で3時間攪拌し、同時に混合物を冷0.2M塩酸水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルおよびベンゼンの2：1混合物で３回抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、温度が25℃を超えないように注意して真空下で濃縮した。殆んどの残留するN,N−ジメチルホルムアミドを高真空下で除去した。表題化合物の2：1混合物(2.21g、39％、主要な生成物として2−ケト異性体)をヘキサン中の20〜40％酢酸エチルでグラジエント溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。温度を高くし、反応時間を長くすると混合物中の3−ケト異性体の割合が増加した。さらにフラッシュクロマトグラフィーで処理することにより何れかの異性体を濃縮することができる。2−ケト異性体：1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ4.30 (ddd, J = 1.0, 6.7,12.7Hz,1H), 3.10 (dd, J = 6.7, 13.0Hz,1H), 2.93−2.90 (m, 2H)。3−ケト異性体：1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ4.25−4.21 (m,1H), 3.29 (d, J= 13.0Hz, 1H)。
【０２５６】
〔製造例3c〕(2S,4aR,10aR)−7−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4a−エチル−2−ヒドロキシ−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−オン
【化４０】
2005532389.tif 000042
塩化メチレン中における製造例3bの表題生成物混合物(542mg、2.08ミリモル、3：1の比率で3−ケト異性体が多い)の溶液にイミダゾール(235mg、3.5ミリモル)および塩化t−ブ
チルジメチルシリル(420mg、2.78ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。次
に、それを塩化メチレンで希釈し、0.5Mクエン酸水溶液で洗浄し、さらにブラインで洗浄した。乾燥(MgSO4)した後、濃縮して油状物を得、それから表題化合物(465mg、60％)をヘキサン中の10％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。1H
NMR(CDCl3) 選択信号：δ4.25−4.20 (m, 1H), 3.30 (d, J = 13.0Hz,1H), 0.99 (s, 9H), 0.22 (s, 6H)。
【０２５７】
〔製造例3d〕(2R,4aR,10aR)−2−ベンジル−7−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4a−エチル−2−ヒドロキシ−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−
オン
【化４１】
2005532389.tif 000043
テトラヒドロフラン(5mL)中における製造例3cの表題生成物(178mg,0.48ミリモル)の溶
液を0℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中におけるリチウムヘキサメチルジシラジドの1.06M溶液(1mL、1.06ミリモル)を加えた。混合物を0℃で1.5時間攪拌し、臭化ベンジル(0.057mL、0.48ミリモル)を加えた。反応混合物を5.5時間にわたって室温までゆっくりと加温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して油状物を得た。表題化合物(122mg、55％)を塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ3.27(d,J = 13.3Hz, 1H), 3.18 (d, J = 13.7Hz,1H), 3.01 (d, J = 13.7Hz,1H), 2.67 (d, J = 13.3Hz,1H), 2.45−2.38 (m,1H), 2.16 (dd, J = 3.9, 13.7Hz, 1H), 1.88 (明らかなt, J = 13.7Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.73 (t, J = 7.3Hz, 3H), 0.23 (s,6H)。
【０２５８】
〔製造例3e〕(2R,4aR,10aR)−2−ベンジル−2,7−ジヒドロキシ−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−オン
【化４２】
2005532389.tif 000044
室温でテトラヒドロフラン中における製造例3dの表題生成物(83mg、0.18ミリモル)の溶液に、酢酸(0.21mL、37ミリモル)およびテトラヒドロフラン中におけるフッ化テトラブチルアンモニウムの1M溶液(0.7mL、0.7ミリモル)を連続して加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、シリカゲルのプラグを通して酢酸エチルで洗浄した。濃縮して表題化合物(0.63mg、100％)を得た。1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ3.24 (d, J = 13.3Hz, 1H), 3.15 (d, J = 13.7Hz, 1H), 2.98 (d, J = 13.7Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 1.2, 13.3Hz, 1H), 1.86 (明らかなt, J = 13.7Hz, 1H), 0.71 (t, J = 7.3Hz, 3H)。
【０２５９】
〔製造例4a〕(3E,4aR,10aR)−3−ベンジリデン−4a−エチル−7−ヒドロキシ−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−2−オン
【化４３】
2005532389.tif 000045
エタノール(10mL)中における製造例1fの化合物(0.20g、0.82ミリモル)の溶液にエタノ
ール中におけるナトリウムエトキシドの1M溶液(2.1mL、2.1ミリモル)を加えた。30分間攪拌した後、ベンズアルデヒド(0.092mL、0.9ミリモル)を加えた。混合物を一晩攪拌し、水(25mL)で希釈した。pHを1M塩酸水溶液で2に調整し、混合物を塩化メチレン(2×25mL)で抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色の固体を得た。固体をジエチルエーテル(5mL)で摩砕して表題化合物をベージュ色の固体；242mg(89
％)として得た。融点：265〜266℃。質量スペクトル：(m／e)333(M+＋1,＋イオン)および331(M+−1,−イオン)。元素分析値：計算値(C23H24O2として)：C, 83.10；H, 7.28。測定値：C, 82.83；H, 7.52。
【０２６０】
〔製造例4b〕(2S,3E,4aR,10aR)−3−ベンジリデン−4a−エチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,7−ジオール
【化４４】
2005532389.tif 000046
−78℃でテトラヒドロフラン(75mL)中における塩化セリウム(1.11g、4.5ミリモル)の懸濁液にテトラヒドロフラン中における臭化フェニルマグネシウムの1M溶液(4.5mL、4.5ミ
リモル)を加えた。1.5時間攪拌した後、製造例4aの化合物(0.25g、0.75ミリモル)を加え
た。−40℃で2時間攪拌した後、10％酢酸水溶液(20mL)、次に水(60mL)を加えた。混合物
を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合一した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して0.45g(100％超)の表題化合物を透明な油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。質量スペクトル：(m／e)393(M+＋1−H2O,＋イオン)。
【０２６１】
〔製造例4c〕(2S,3E,4aR,10aR)−7O−(4−ニトロベンゾイル)−3−ベンジリデン−4a−エチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2−オール
【化４５】
2005532389.tif 000047
0℃でアセトン(15mL)中における製造例4bの化合物(0.45g、1.1ミリモル)の溶液に、10
％水酸化ナトリウム水溶液(1.31mL、1.31ミリモル)および塩化4−ニトロベンゾイル(0.243g、1.31ミリモル)を加えた。室温で2時間後、さらに塩化4−ニトロベンゾイル(10mg、0.054ミリモル)を加え、攪拌を1時間続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(35mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(2×45mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して油状物(0.58g)を得た。表題化合物の泡状物(0.29g、100％超)をヘキサン中の30％〜50％ジエチルエーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。質量スペクトル：(m／e)542(M+＋1−H2O,＋イオン)。
【０２６２】
〔製造例4d〕(2R,4aR,10aR)−7−(4−ニトロベンゾイルオキシ)−4a−エチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−1−4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−オンおよび(2R,4aR,10aS)−7−(4−ニトロベンゾイルオキシ)−4a−エチル−2−ヒドロキシ−2
−フェニル−1,2,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロフェナントレン−3,9−ジオン
【化４６】
2005532389.tif 000048
−78℃で塩化メチレンおよびメタノールの1：1混合物(50mL)中における製造例4cの化合物(0.29g、0.51ミリモル)の溶液をオゾンで飽和する(暗青色)までパージした。混合物を1時間飽和し、次に窒素でパージした。硫化ジメチル(1mL)を加え、混合物を室温まで加温
した。1時間後、混合物を濃縮して油状物を得、それを水(50mL)およびジエチルエーテル(50mL)に分配した。分離した水層をジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。表題化合物を溶離剤としてヘキサン中の10〜40％ジエチルエーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。このようにして、127mg(49％)のモノケトンおよび34mg(13％)のジケトンを得た；共に油状物である。モノケトン：質量スペクトル：(m／e)468(M+＋1−H2O,＋イオン)および485(M+,−イオン)。ジケトン：質量スペクトル：(m／e)499(M+,−イオン)。
【０２６３】
〔製造例4e〕(2R,4aR,10aR)−4a−エチル−2,7−ジヒドロキシ−2−フェニル−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−オン
【化４７】
2005532389.tif 000049
0℃でエタノールおよびTHFの2：1混合物中における製造例4dのモノケトン生成物(0.30g、0.62ミリモル)の溶液に1M水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液(0.62mL、0.62ミリモル)を加えた。30分後、1M塩酸水溶液(0.5mL)およびブライン(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して油状物(360mg)を得た。表題生成物(159mg、76％)を溶離剤としてヘキサン中の30％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。融点：97〜98℃。元素分析値：計算値(C22H24O3として)：C, 78.54；H, 7.16。測定値：C, 78.50, H 7.46。
【０２６４】
〔製造例4f〕(2R,4aR,10aS)−4a−エチル−2,7−ジヒドロキシ−2−フェニル−1,2,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロフェナントレン−3,9−ジオン
【化４８】
2005532389.tif 000050
製造例4dのモノケトンの代わりに製造例4dのジケトンを使用して製造例4eの手順に従って製造例4fの化合物を製造した。融点：140〜144℃。質量スペクトル：(m／e)349(M+−1,−イオン)。
【０２６５】
〔製造例5a〕(4aS,10aR)−4a−エチル−7−ヒドロキシ−4a,9,10,10a−テトラヒドロ−1H−フェナントレン−2−オン
【化４９】
2005532389.tif 000051
ジメチルアセトアミド(150mL)中における製造例3aの臭化物(4.0g、12.3ミリモル)の溶
液をジメチルアセトアミド(100mL)中における炭酸カルシウムの還流混合物にゆっくりと
加えた。混合物を2時間還流した。冷却後、1M塩酸水溶液を加え、混合物をジエチルエー
テルで２回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。
表題化合物(1.22g、41％)を塩化メチレン中の5％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。1H NMR (CDCl3)：δ7.68 (d, J = 10.4Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.8Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 3.1,8.8Hz, 1H), 6.67 (d,J = 3.1Hz, 1H), 6.10 (d, J = 10.4Hz,1H), 5.90 (br s,1H), 2.99−2.91 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 14.3, 17.9Hz,1H), 2.48−2.39 (m, 2H), 2.01−1.92 (m, 1H), 1.85−1.78 (m,1H), 1.75−1.70 (m, 1H), 1.67−1.60 (m,1H), 0.88 (t,J=7.8Hz, 3H)。
【０２６６】
〔製造例5b〕(4aS,10aR)−7−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4a−エチル−4a,9,10,10a−テトラヒドロ−1H−フェナントレン−2−オン
【化５０】
2005532389.tif 000052
室温で塩化メチレン(20mL)中における製造例5aの表題生成物(245mg、1.01ミリモル)の
溶液に、イミダゾール(85mg、1.25ミリモル)および塩化t−ブチルジメチルシリル(175mg
、1.16ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。塩化メチレンで希釈した後、
溶液を0.5Mクエン酸水溶液、水およびブラインで洗浄した。溶液を乾燥(MgSO4)し、濃縮
して表題化合物を油状物(322mg,89％)として得た。1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ7.67 (d,
J = 10.4Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.3Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.6Hz, 1H), 6.08 (d,J=10.4Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.21 (s, 6H)。
【０２６７】
〔製造例6a〕(4bR)−4b−エチル−7−オキソ−4b,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロ−フェナン
トレン−2−カルボニトリル
【化５１】
2005532389.tif 000053
(4aR)−7−ブロモ−4a−エチル−7−4,4a,9,10−テトラヒドロ−3H−フェナントレン−2−オンを製造例1a〜1cの(4aR)−4a−エチル−7−メトキシ−4,4a,9,10−テトラヒドロ−3H−フェナントレン−2−オンの合成で記載した方法と同様にして6−ブロモ−2−テトラ
ロンから3工程で製造した。
N,N−ジメチルホルムアミド(680mL)中における(4aR)−7−ブロモ−4a−エチル−7−4,4a,9,10−テトラヒドロ−3H−フェナントレン−2−オン(28.6g、93.7ミリモル)の溶液に、シアン化亜鉛(16.5g、141ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12.9g、11.2ミリモル)を加えた。ブリーチトラップを使用して混合物を80〜100℃で一晩加熱してシアン化水素を破壊した。冷却後、混合物をろ過して固体を除去し、ろ液を濃縮して暗色の油状物を得た。油状物を酢酸エチルに取り、10％水酸化アンモニウム水溶液(２回)、水およびブラインで連続して洗浄した。暗色の溶液を乾燥(MgSO4)し、濃縮して固体を得た。表題化合物(18.8g、80％)をヘキサン中の10〜25％アセトンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。1H NMR(CDCl3)：δ7.55 (d, J = 8.3Hz,1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.3Hz, 1H), 6.00 (s,1H), 3.12−3.06 (m,1H), 2.93−2.87 (m,1H), 2.80−2.71 (m, 2H), 2.68−2.64 (m,1H), 2.55−2.50 (m,1H), 2.45−2.41 (m, 1H), 2.12−1.98 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.8Hz, 3H)。
【０２６８】
〔製造例6b〕(4bR)−7−エトキシ−4b−エチル−4b,5,6,10−テトラヒドロフェナントレ
ン−2−カルボニトリル
【化５２】
2005532389.tif 000054
エタノール(230mL)およびトリエチルオルトホルメート(450mL)中における製造例6aの表題生成物(18.8g、74.0ミリモル)の溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(590mg)を加え
た。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮して殆んどのエタノールを除去した。残留する溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで連続して洗浄した。真空下で濃縮して粗製表題化合物を暗色の油状物として得た。1HNMR (CDCl3) 選択信号：δ5.63 (dd, J = 2.6, 5.2Hz,1H), 5.31 (s, 1H)。
【０２６９】
〔製造例6c〕(4bR,8aR)−4b−エチル−7−オキソ−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボニトリル
【化５３】
2005532389.tif 000055
酢酸エチル(750mL)中における製造例6bの表題生成物(計算値74ミリモル)の全試料に炭
酸カリウム(9g、65.1ミリモル)および10％パラジウム／炭素(4g)を加えた。混合物をParr振騰器において3気圧の水素気体で26時間水素化した。セライト(登録商標)を通して混合
物をろ過し、ろ過ケークを酢酸エチルで洗浄し、真空下でほぼ元の容量まで濃縮した。炭酸カリウム(9g、65.1ミリモル)および10％パラジウム／炭素(4g)を再び加え、上記のようにして水素化をさらに16時間続けた。この時点でさらに10％パラジウム／炭素(0.5g)を加え、水素化をさらに6時間続けた。セライト(登録商標)を通して混合物をろ過し、ろ過ケークを酢酸エチルで洗浄し、濃縮してオレンジ色の油状物を得た。これをテトラヒドロフラン(650mL)に溶解し、1M塩酸水溶液(250mL)で処理した。得られた混合物を室温で6時間攪拌し、濃縮して殆んどのテトラヒドロフランを除去した。酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、濃縮してオレンジ色の固体を得た。表題化合物の淡褐色固体(6.92g、37％)を酢酸エチルで摩砕して単離し、ろ過により集めた。1HNMR (CDCl3)：δ7.46−7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.02−2.98 (m, 2H), 2.75−2.71 (m,1H), 2.49−2.45 (m, 3H), 2.39−2.36 (m, 1H), 2.13−1.89 (m, 3H), 1.76−1.70 (m,1H), 1.68−1.62 (m, 1H), 1.58−1.52 (m,1H), 0.84 (t, J = 7.8Hz,3H)。
【０２７０】
〔製造例6d〕(4bR,6S,8aR)−6−ブロモ−4b−エチル−7−オキソ−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボニトリル
【化５４】
2005532389.tif 000056
−78℃でテトラヒドロフラン(80mL)中における製造例6cの表題生成物(1.0g、3.95ミリ
モル)の溶液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(1.56g、4.15ミリモル)を加えた。混合物を5.5時間にわたって0℃までゆっくりと加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、ろ過して少量の表題化合物を白色の固体(98mg、7.5％)として集めた。ろ液を濃縮して油状物を得、それから表題化合物(984mg、75％)をヘキサン中の25％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した(少量の塩化メチレンを使用して粗製試料を溶解した)。 1H NMR (CDCl3) 選択信号：δ4.80 (dd,J = 5.7, 13.8Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 5.7, 13.5Hz, 1H)。
【０２７１】
〔製造例6e〕(4bR,6S,8aR)−4b−エチル−6−ヒドロキシ−7−オキソ−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボニトリル
【化５５】
2005532389.tif 000057
アセトン(270mL)および水(55mL)中における製造例6dの表題生成物(1.08g,3.25ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(0.44g、3.18ミリモル)を加えた。混合物を50℃で2時間、さらに60℃で3.5時間加温した。混合物を氷浴で冷却し、室温で一晩放置し、過剰の0.5M塩酸水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して黄色の固体を得た。表題化合物(564mg、64％)をヘキサン中の30％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ4.33−4.29 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 6.2, 13Hz, 1H), 3.07−2.95 (m,2H)。
【０２７２】
〔製造例7a〕(2S,3E,4aR,10aR)−3−ベンジリデン−2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4a−エチル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,7−ジオール
【化５６】
2005532389.tif 000058
−78℃で5mLのTHF中における2,6−ジフルオロフェニルリチウム(3.0ミリモル；−78℃
で1,3−ジフルオロベンゼン(0.3ml,3.0ミリモル)をn−ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶
液(1.2ml)に加えることにより製造した)および塩化リチウム(127mg、3.0ミリモル)の混合物に5mLのTHF中における製造例4aの化合物(0.20g、0.6ミリモル)の溶液を加えた。混合物を−40℃で3時間攪拌し、希塩酸水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合一した有機層を30mLのブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して0.3g(>100％)の表題化合物を油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用
した。質量スペクトル：(m／e) 429(M+＋1−H2O,＋イオン)。
【０２７３】
〔製造例7b〜d〕
2,6−ジフルオロフェニルリチウムの代わりに2,6−ジメトキシフェニルリチウム、2−
メトキシフェニルリチウムおよびシクロプロピルリチウムを使用して製造例7b〜dの化合
物を製造例7aの手順に従って製造した。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【表１】
2005532389.tif 000059
【０２７４】
〔製造例8a〜d〕
製造例4bの化合物の代わりに製造例7a〜dの化合物を使用して製造例4cの手順に従って
製造例8a〜dの化合物を製造した。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した(当業者ならば、PNBがp−ニトロベンジルを意味することは理解されよう)。
【表２】
2005532389.tif 000060
【０２７５】
〔製造例9〕(2R,4aR,10aR)−2−シクロプロピル−4a−エチル−2,7−ジヒドロキシ−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−オン
【化５７】
2005532389.tif 000061
−78℃で1：1のジクロロメタン／メタノール混合物(75mL)中における製造例8dの化合物(0.38g、0.73ミリモル)の溶液をオゾンで飽和する(暗青色)までパージし、飽和を45分間維持した。混合物を窒素でパージし、硫化ジメチルを加えた。混合物を室温まで一晩加温し、濃縮した。残留物を0℃で50mLのテトラヒドロフラン(THF)に溶解し、水酸化ナトリウム(NaOH)の1N溶液(1.9mL、2.9ミリモル)を加えた。3時間後、50mLの飽和重炭酸ナトリウ
ムを加えた。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗
浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して油状物(156mg)を得た。残留物をエチルエーテルから結晶させて86mg(39％)の表題化合物を白色の粉末として得た。質量スペクトル：(m／e) 299(M+−1,−イオン)。
【０２７６】
〔製造例10〕(2R,3R,4aR,10aR)−7−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール
【化５８】
2005532389.tif 000062
3−クロロメチル−2−メチル−ピリジン塩酸塩の代わりに商業的に入手できる(3−ブロモプロポキシ)−t−ブチルジメチルシランを使用して製造例10の化合物を実施例57の手順に従って製造した。1H NMR(CDCl3)δ0.04 (6H, s), 0.81 (3H, t), 0.88 (9H, s), 1.15(3H, s), 1.19−1.28(1H, m), 1.39−1.42 (1H, m), 1.56 (1H, dd, J=2.5, 12.9), 1.80−1.98 (3H, m), 2.22−2.29 (2H, m), 2.76−2.83 (2H, m), 3.78(2H, t), 4.01 (2H, t), 6.61(1H, d), 6.68(1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.20−7.28 (3H, m), 7.60 (2H, d)。
【０２７７】
〔製造例11a〕(3E,4aR,10aR)−3−ベンジリデン−4a−エチル−7−ヒドロキシ−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−2−オン エチレンケタール
【化５９】
2005532389.tif 000063
700mLのトルエン中における製造例4aの化合物(10.0g、30.1ミリモル)、エチレングリコール(9.3g、150ミリモル)およびp−トルエンスルホン酸(0.57g、3.0ミリモル)の混合物をDean−Stark装置を使用して20時間加熱還流した。冷却した混合物を約500mLまで濃縮し、500mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して13g(>100％)の表題化合物を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。質量スペクトル：(m／e) 377(M+＋1,＋イオン)。
【０２７８】
〔製造例11b〕(4bR,6E,8aR)−4−ニトロ−安息香酸6−ベンジリデン−4b−エチル−7−オキソ−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルエステルエチレン
ケタール
【化６０】
2005532389.tif 000064
製造例4bの化合物の代わりに製造例11aの化合物(0.265g、0.70ミリモル)を使用して製
造例4cの手順に従って製造例11bの化合物をベージュ色の固体(0.39g、>100％)として製造した。質量スペクトル：(m／e)526(M+＋1,＋イオン)。
【０２７９】
〔製造例11c〕(4aR,10aR)−4a−エチル−7−ヒドロキシ−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒド
ロ−フェナントレン−2,3−ジオン2−エチレンケタール
【化６１】
2005532389.tif 000065
製造例4cの化合物の代わりに製造例11bの化合物(0.39g,0.7ミリモル)を使用して製造例4dおよび4eの手順に従って製造例11cの化合物を油状物(0.234g、>100％)として製造した
。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。質量スペクトル：(m／e)526(M+＋1,＋イオン)。
【０２８０】
〔製造例11d〕(3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3,7−ジヒドロキシ−3−メチル−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−2−オン エチレンケタール
【化６２】
2005532389.tif 000066
製造例4eの化合物の代わりに製造例11cの化合物(0.229g、0.70ミリモル)を使用して実
施例42および43の手順に従って製造例11dの化合物を油状物(0.261g、>100％)として製造
した。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。質量スペクトル：(m／e)
301(M+−18＋1,＋イオン)。
【０２８１】
〔製造例11e〕(3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3,7−ジヒドロキシ−3−メチル−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−2−オン
【化６３】
2005532389.tif 000067
製造例11dの化合物(3.87g、12.2ミリモル)、2N塩酸水溶液(125mL)およびテトラヒドロ
フラン(125mL)の混合物を1時間加熱還流した。混合物を100mLの水に注ぎ、水層を分離し
、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合一した有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して泡状物(3.1g)を得、それをヘキサ
ン中の50％〜70％エチルエーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2.54g(76％)の表題化合物をベージュ色の泡状物として得た。質量スペクトル：(m／e)273(M+−1,−イオン)。
【０２８２】
〔製造例11f〕(3R,4aR,10aR)−7−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4a−エチル−3
−ヒドロキシ−3−メチル−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−2−
オン
【化６４】
2005532389.tif 000068
ジクロロメタン(30mL)中における製造例11eの化合物(280mg、1.02ミリモル)の溶液に、イミダゾール(104mg、1.53ミリモル)および塩化t−ブチルジメチルシリル(231mg、1.53ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した後、0.5Nクエン酸水溶液でクエンチした。
水相をジクロロメタンで抽出し、合一した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して表題化合物を油状物として得た。
【０２８３】
〔製造例12a〕(3E,4aR,10aR)−3−ベンジリデン−7−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−4a−エチル−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−2−オン
【化６５】
2005532389.tif 000069
ジクロロメタン(300mL)中における製造例4aの化合物(10.0g、30ミリモル)の溶液に、イミダゾール(3.47g、51ミリモル)および塩化t−ブチルジメチルシリル(7.69g、51ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、さらにイミダゾール(0.68g、10ミリモル)および塩化t−ブチルジメチルシリル(1.5g、10ミリモル)を加えた。反応混合物を全部で2日間攪拌した後、0.5Nクエン酸水溶液を加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、合一した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。表題化合物(6.59g、49％)を100％ヘキサン〜ヘキサン中の30％酢酸エチルでグラジエント溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
【０２８４】
〔製造例12b〕(2S,3E,4aR,10aR)−3−ベンジリデン−4a−エチル−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,7−ジオール
【化６６】
2005532389.tif 000070
テトラヒドロフラン(500mL)中における2−ブロモピリジン(14.2mL、0.148モル)の溶液
を−78℃まで冷却し、ヘキサン中におけるn−ブチルリチウムの2.5M溶液をゆっくりと加
えた。混合物を30分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(150mL)中における製造例12aの表題化合物(6.59g、14.75ミリモル)の溶液を攪拌しながら滴加した。混合物を0℃で4時間攪拌し、水(200mL)を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。
残留物をテトラヒドロフランに溶解し、0℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中にお
けるフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1M溶液(23mL)を加え、得られた混合物を0℃で4時間攪拌した。溶液をシリカゲルのプラグに通して酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。
残留物をヘキサン中の30％〜65％酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理した。適当なフラクションを濃縮し、エーテルで摩砕して表題化合物(3.9g、64％)を得た。
【０２８５】
〔製造例12c〕4−ニトロ安息香酸、(4bR,6E,7S,8aR)−6−ベンジリデン−4b−エチル−7
−ヒドロキシ−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルエステル
【化６７】
2005532389.tif 000071
アセトン(35mL)中における製造例12bの化合物(1.3g、3.16ミリモル)の溶液を0℃まで冷却した。1N NaOH水溶液(3.2mL、3.2ミリモル)、次に塩化p−ニトロベンゾイル(674mg、3.6ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で2.5時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して粗製表題化合物を黄色の泡状物(1.57g,89％)として得た。
【０２８６】
〔製造例12d〕(2R,4aR,10aR)−4a−エチル−2,7−ジヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル
−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−オン
【化６８】
2005532389.tif 000072
メタノール(100mL)およびジクロロメタン(200mL)中における製造例12cの表題化合物(3.7g、6.6ミリモル)の溶液を−78℃まで冷却した。6N HCl水溶液(1.25mL)を加えた。明るい青色が現れるまでオゾンを溶液中で5分間泡立たせた。−78℃で10分間攪拌を続けた後、酸素をさらに5分間溶液中で泡立たせた。次に、硫化ジメチル(4mL、54ミリモル)を加えた。混合物を室温まで加温し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、1N NaOH水溶液(20mL、20ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、過剰の1N塩酸水溶液を加えて酸性にした。酢酸エチルで２回抽出した後、合一した有機フラクションを飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて固体を得、それをエーテルおよびヘキサンで摩砕することにより表題化合物(1.38g、62％)を得た。ろ液を濃縮し、残留物をヘキサン中の10％〜70％酢酸エチルでグラジエント溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより処理して生成物を単離した。
【０２８７】
〔実施例１〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−2−プロパ−1−インイル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化６９】
2005532389.tif 000073
テトラヒドロフラン(10mL)を0℃においてプロピンで飽和させた。−78℃まで冷却した後、ヘキサン中におけるn−ブチルリチウムの2.5M溶液(6mL、15ミリモル)を注意して加えた。−78℃で15分間攪拌した後、得られた混合物を0℃まで加温した。次に、テトラヒドロフラン(10mL)中における製造例3bの生成物混合物(191mg、0.73ミリモル、9：1の比率で2−ケト異性体が多い)の溶液を滴加した。一晩攪拌しながら反応混合物を室温まで加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して油状物を得、それから表題化合物(54mg、25％)を塩化メチレン中の45％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。1H NMR (CDCl3) 選択信号：δ7.04 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.60−6.57 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 4.2, 11.9Hz,1H) 2.89−2.85 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 4.2, 13Hz,1H), 1.88 (s, 3H), 0.78 (t, J = 7.8Hz, 3H)。表題化合物の2Sジアステレオマーもまた単離した。
【０２８８】
〔実施例２〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−プロパ−1−インイル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化７０】
2005532389.tif 000074
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中における実施例１の表題生成物(100mg、0.33ミリモル)の溶液に油中の60％水素化ナトリウム懸濁液(30mg、0.75ミリモル)を加えた。室温で30分間攪拌した後、3−クロロメチル−2−メチルピリジン塩酸塩(70mg、0.39ミリモル)を加え、混合物を室温で一晩放置した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応混合物をクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合一した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して油状物を得た。酢酸エチル中の10％塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより表題生成物(76mg、57％)を単離した。質量スペクトル：m／e 406(M＋1)。
【０２８９】
〔実施例３〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−2−プロパ−1−インイル−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化７１】
2005532389.tif 000075
実施例２の手順に従って実施例１の化合物および塩化2−ピコリル塩酸塩から表題化合物を製造した。酢酸エチル中の10％塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。質量スペクトル：m／e 392(M＋1)。
【０２９０】
〔実施例４〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−2−プロパ−1−インイル−7−(ピリジン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化７２】
2005532389.tif 000076
実施例２の手順に従って実施例１の化合物および塩化4−ピコリル塩酸塩から表題化合物を製造した。酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ8.64 (br s, 2H), 7.40 (d, J = 5Hz, 2H), 7.11 (d,
J = 8.3Hz, 1H), 6.76−6.74 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.62 (dd, J = 4.2, 12.2Hz,1H), 2.96−2.90 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 4.2, 13.0Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.78 (t,J=7.3Hz, 3H)。
【０２９１】
〔実施例５〕(2R,3S,4aR,10aR)−7−(2,4−ジメチルピリジン−3−イルメトキシ)−4a−エチル−2−プロパ−1−インイル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化７３】
2005532389.tif 000077
実施例２の手順に従って実施例１の化合物および3−クロロメチル−2,4−ジメチルピリジン塩酸塩から表題化合物を製造した。酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。質量スペクトル：m／e 420(M＋1)。
【０２９２】
〔実施例６〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−2−プロパ−1−インイル−7−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化７４】
2005532389.tif 000078
実施例２の手順に従って実施例１の化合物および塩化3−ピコリル塩酸塩から表題化合物を製造した。塩化メチレン中の10〜100％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。質量スペクトル：m／e 392(M＋1)。
【０２９３】
〔実施例７〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(6−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−プロパ−1−インイル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化７５】
2005532389.tif 000079
実施例２の手順に従って実施例１の化合物および3−クロロメチル−6−メチルピリジン塩酸塩から表題化合物を製造した。塩化メチレン中の10〜100％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。質量スペクトル：m／e 406(M＋1)。
【０２９４】
〔実施例８〕(2R,3S,4aR,10aR)−7−(5−ジエチルアミノメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ)−4a−エチル−2−プロパ−1−インイル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化７６】
2005532389.tif 000080
実施例２の手順に従って実施例１の化合物および(3−クロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)ジエチルアミンから表題化合物を製造した。クロロホルム中の1％メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。質量スペクトル：m／e 468(M＋1)。
【０２９５】
〔実施例９〕(2−ジメチルアミノエチル)メチルカルバミン酸,(6S,7R,4bR,8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−7−プロパ−1−インイル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−イルエステル
【化７７】
2005532389.tif 000081
テトラヒドロフラン(2mL)中における実施例１の表題生成物(27mg、0.09ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(0.015mL、0.11ミリモル)、次にトルエン中の20％ホスゲン(0.057mL、0.11ミリモル)を加えた。混合物を3時間攪拌した後、N,N,N−トリメチルエチレンジアミン(0.058mL、0.45ミリモル)加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。溶離剤として0.1％ギ酸水溶液およびアセトニトリル(グラジエント：5〜100％アセトニトリル)を使用する分取用逆相HPLCにより表題生成物(4.4mg)を単離した。質量スペクトル：m／e 429(M＋1)。
【０２９６】
〔実施例１０〕(2S,3S,4aR,10aR)−2−ブチル−4a−エチル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化７８】
2005532389.tif 000082
テトラヒドロフラン(2.5mL)中における製造例3bの生成物混合物(105mg、0.40ミリモル、> 9：1の比率で2−ケト異性体が多い)の溶液を−78℃まで冷却した。ヘキサン中におけるn−ブチルリチウムの2.5M溶液(0.7mL、1.75ミリモル)を加えた。得られた混合物を一晩攪拌しながら室温までゆっくりと加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して黄色の油状物を得、それから表題化合物(10mg、8％)をヘキサン中の30％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ3.81−3.78 (m,1H), 2.91−2.88 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 4.1,13.0Hz, 1H)。表題化合物の2Rジアステレオマーもまた単離した(21mg、16％)。
【０２９７】
〔実施例１１〕(2R,3S,4aR,10aR)−2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4a−エチル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化７９】
2005532389.tif 000083
実施例１０の手順に従って製造例3bの化合物および3−クロロ−5−フルオロフェニルマグネシウムブロミドから表題化合物を製造した。クロロホルム中の1.5％メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物を単離した。1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ7.59 (s,1H), 7.46 (d, J = 10.9Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3Hz,1H), 6.99 (dt,
J = 2.1, 8.3Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.6, 8.3Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.6Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 4.2, 13.5Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 4.2, 13.0Hz, 1H)。表題化合物の2Sジアステレオマーもまた単離した。
【０２９８】
〔実施例１２〕(2R,3S,4aR,10aR)−2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4a−エチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化８０】
2005532389.tif 000084
実施例２に記載の手順と同様にして実施例１１の化合物および3−クロロメチル−2メチルピリジン塩酸塩から表題化合物を製造した。塩化メチレン中の30％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ8.48−8.46 (m 1H), 7.74 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.61 (s,1H), 7.47 (d, J = 10.4Hz, 1H), 7.20−7.17 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.99 (d,J = 7.8Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 2.6,8.3Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.6Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)。
【０２９９】
〔実施例１３〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−2−(5−メチルチアゾール−2−イル)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化８１】
2005532389.tif 000085
実施例１０に記載の手順と同様にして製造例3bの表題2−ケト生成物および5−メチルチアゾール−2−イルリチウム(現場で5−メチルチアゾールおよびn−ブチルリチウムから生成した)から表題化合物を製造した。塩化メチレン中の1.5％メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物を単離した。質量スペクトル：m／e 360(M＋1)。表題化合物の2Sジアステレオマーもまた単離した。
【０３００】
〔実施例１４〕(2R,3S,4aR,10aR)−2−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−4a−エチル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化８２】
2005532389.tif 000086
実施例１０に記載の手順と同様にして製造例3bの表題2−ケト生成物および4,5−ジメチ
ルチアゾール−2−イルリチウム(現場で4,5−メチルチアゾールおよびn−ブチルリチウムから生成した)から表題化合物を製造した。ヘキサン中の32％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物を単離した。質量スペクトル：m／e 374(M＋1)。表題化合物の2Sジアステレオマーもまた単離した。
【０３０１】
〔実施例１５〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−2−トリフルオロメチル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化８３】
2005532389.tif 000087
テトラヒドロフラン(2.5mL)中における製造例3bの生成物混合物(116mg、0.45ミリモル、5：1の比率で2−ケト異性体が多い)の溶液を−78℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中におけるトリメチル(トリフルオロメチル)シランの0.5M溶液(4.45mL、2.23ミリモル)、次にフッ化セシウム(18mg、0.12ミリモル)を加えた。混合物を一晩攪拌しながら室温までゆっくりと加温した。次に、過剰の1M塩酸水溶液を加え、二晩目も攪拌を続けた。次に、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。溶離剤として0.1％ギ酸水溶液およびアセトニトリル(グラジエント：5〜80％アセトニトリル)を使用する分取用逆相HPLCにより表題化合物(11mg、7％)を単離した。1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ4.66 (dd, J = 4.7, 11.4Hz, 1H), 2.92−2.88 (m, 2H), 2.59−2.57 (m, 1H)。表題化合物の2Sジアステレオマーもまた単離した。
【０３０２】
〔実施例１６〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化８４】
2005532389.tif 000088
テトラヒドロフランおよびエタノールの1：2混合物(5mL)中における製造例4eの化合物(25mg、0.074ミリモル)の溶液にホウ水素化ナトリウム(6mg、0.15ミリモル)を加えた。3時間後、1M塩酸水溶液を加えてpHを4に調整した。水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して表題化合物(25mg、100％)を白色の固体として得た。融点：191〜192℃。質量スペクトル：m／e 321(M＋1−H2O)。
【０３０３】
〔実施例１７〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−2−フェニル−7−(ピリジン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化８５】
2005532389.tif 000089
実施例２に記載の手順と同様にして実施例１６の表題生成物および塩化4−ピコリル塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。塩化メチレン中の25％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。質量スペクトル：m／e 430(M＋1)。
【０３０４】
〔実施例１８〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−2−フェニル−7−(ピリジン−3−イルメトキシ)1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化８６】
2005532389.tif 000090
実施例２に記載の手順と同様にして実施例１６の表題生成物および塩化3−ピコリル塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。塩化メチレン中の25％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。質量スペクトル：m／e 430(M＋1)。
【０３０５】
〔実施例１９〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化８７】
2005532389.tif 000091
実施例２に記載の手順と同様にして実施例１６の表題生成物および3−クロロメチル−2メチルピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。酢酸エチル中の30％塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。質量スペクトル：m／e 444(M＋1)。
【０３０６】
〔実施例２０〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−アリル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化８８】
2005532389.tif 000092
製造例3a〜3bおよび実施例１０(ブチルリチウムの代わりに臭化フェニルマグネシウムを使用した)に記載の手順と同様にして製造例2bの表題生成物から出発して表題化合物を製造した。ヘキサン中の30％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ4.25(dd, J = 4.2, 13.0Hz, 1H), 2.88−2. 75 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 4.7, 13.0Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 9.3, 13.5Hz,1H)。
【０３０７】
〔実施例２１および２２〕(2R,3R,4aR,10aR)−2−ベンジル−4a−エチル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオールおよび(2R,3S,4aR,10aR)−2−ベンジル−4a−エチル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化８９】
2005532389.tif 000093
０℃でメタノール中における製造例3eの表題化合物(63mg、0.18ミリモル)の溶液にホウ水素化ナトリウム(27mg、0.71ミリモル)を加えた。0℃で2時間攪拌した後、0.5Mクエン酸水溶液を加えて反応混合物をクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物を水に取った。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して油状物を得た。ヘキサン中の30〜70％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物を単離した。実施例２１：低い極性、1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ3.85(br s,1H), 2.13 (dd, J = 7.3, 13.0Hz, 1H)。実施例２２：高い極性、1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ3.97 (dd, J =4.1, 12.4Hz,1H), 2.61 (dd, J = 4.1, 13.0Hz, 1H)。
【０３０８】
〔実施例２３および２４〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−アリル−2−ベンジル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオールおよび(2R,3S,4aR,10aR)−4a−アリル−2−ベンジル−12,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化９０】
2005532389.tif 000094
製造例3a〜3e、実施例２１および２２に記載の手順と同様にして製造例2bの表題生成物から出発して表題化合物を製造した。塩化メチレン中の30％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。実施例２３：低い極性、1H NMR (CDCl3) 選択信号：δ3.83 (br s, 1H), 2.71 (dd, J = 3.0, 15.0Hz,1H)。実施例２４：高い極性、1H NMR (CDCl3) 選択信号：δ4.05 (dd, J = 4.1, 12.4Hz,1H), 2.57 (dd, J = 4.1, 13.0Hz, 1H), 2.45 (dd,J = 9.1, 13.3Hz, 1H)。
【０３０９】
〔実施例２５および２６〕(2R,3R,4aR,10aR)−2,4a−ジアリル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオールおよび(2R,3S,4aR,10aR)−2,4a−ジアリル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化９１】
2005532389.tif 000095
製造例3a〜3e(臭化ベンジルの代わりに臭化アリルでアルキル化した)、実施例２１および２２に記載の手順と同様にして製造例2bの表題生成物から出発して表題化合物を製造した。ヘキサン中の20〜70％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。実施例２５：低い極性、1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ3.80 (br s, 1H)。実施例２６：高い極性、1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ3.95 (dd, J = 4.1, 12.4Hz,1H)。
【０３１０】
〔実施例２７〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−2−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化９２】
2005532389.tif 000096
−78℃でテトラヒドロフラン(10mL)中における3−ブロモピリジン(0.24mL、2.5ミリモル)の溶液にヘキサン中におけるn−ブチルリチウムの2.5M溶液(0.9mL、2.25ミリモル)を加えた。−78℃で30分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(4mL)中における製造例5bの表題生成物(105mg、0.29ミリモル)の溶液を滴加し、−78℃で2時間攪拌を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して(2S,4aS,10aR)−7−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−4a−エチル−2−ピリジン−3−イル−1,2,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロフェナントレン−2−オールを透明な油状物(104mg、81％)として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ8.69 (br s,1H), 8.43 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.22−7.20 (m, 2H), 6.75 (d,J = 10.4Hz, 1H), 6.63 (dd,J = 2.6,8.3Hz, 1H), 6.57 (d,J = 2.6Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.4Hz, 1H), 2.86−2.73 (m, 2H), 2.25 (明らかなt, J = 13.0Hz, 1H), 1.92 (明らかなd, J =13.0Hz, 1H), 1.88−1.69 (m, 3H), 1.55−1.44 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.82 (t,J=7.8Hz, 3H), 0.20 (s,3H)。
【０３１１】
テトラヒドロフラン中における(2S,4aR,10aR)−7−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−4a−エチル−2−ピリジン−3−イル−1,2,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロフェナントレン−2−オール(90mg、0.21ミリモル)の溶液にテトラヒドロフラン中におけるボランの1M溶液(2mL、2.0ミリモル)を加えた。混合物を室温で3日間攪拌し、水および過ホウ酸ナトリウム(923mg、6ミリモル)でクエンチした。約1時間攪拌した後、混合物をろ過し、酢酸エチルで沈殿物を洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して油状物を得、それから(2R,3S,4aR,10aR)−7−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−4a−エチル−2−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール(13mg、14％)を白色の固体として単離した。
【０３１２】
テトラヒドロフラン(2mL)中における(2R,3S,4aR,10aR)−7−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−4a−エチル−2−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール(13mg、0.03ミリモル)および酢酸(0.05mL、0.87ミリモル)の溶液にテトラヒドロフラン中におけるフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0M溶液(0.13mL、0.13ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、シリカゲルのプラグを通してろ過した。溶媒を蒸発させて表題化合物の固体(4.2mg、43％)を得た。1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ9.00 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 5.7, 7.8Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.65 (dd,J = 2.6,8.3Hz, 1H), 6.60 (d,J = 2.6Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 4.7, 13.0Hz, 1H)。MS：m／e 340(M＋1)。
【０３１３】
〔実施例２８〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化９３】
2005532389.tif 000097
最初の工程で3−ピリジルリチウムの代わりに臭化4−フルオロフェニルマグネシウムを使用して実施例２７に記載の手順と同様にして製造例5bの表題化合物から出発して表題化合物を製造した。ヘキサン中の55％ジエチルエーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。1H NMR (CDCl3) 選択信号：δ7.80−7.77 (m, 2H), 7.03−6.98 (m, 3H), 6.58 (dd, J = 2.6, 8.3Hz,1H), 6.55 (d, J = 2.6Hz,1H), 4.16 (dd, J = 4.2, 13.0Hz, 1H), 2.87−2.75 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 4.2, 13.5Hz,1H)。
【０３１４】
〔実施例２９〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化９４】
2005532389.tif 000098
実施例２に記載の手順と同様にして実施例２８の表題生成物および3−クロロメチル−2
−メチルピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。ヘキサン中の35％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。質量スペクトル：m／e 462 (M＋1)。
【０３１５】
〔実施例３０〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−ベンジル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化９５】
2005532389.tif 000099
実施例２７に記載の手順と同様にして(4aS,10aR)−4a−ベンジル−7−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4a,9,10,10a−テトラヒドロ−1H−フェナントレン−2−オンから表題化合物を製造した。製造例3a、5aおよび5bに記載の手順と同様にして(4aS,10aR)−4a−ベンジル−7−ヒドロキシ−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−2−オンから(4aS,10aR)−4a−ベンジル−7−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4a,9,10,10a−テトラヒドロ−1H−フェナントレン−2−オンを製造した。次に、(4aS,10aR)−4a−ベンジル−7−ヒドロキシ−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−2−オンを製造例1a〜1fの手順と同様にして6−メトキシ−2−テトラロンから得た。酢酸エチル中の5％塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。質量スペクトル：m／e 400 (M−1)。
【０３１６】
〔実施例３１〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−ベンジル−2−フェニル−7−(ピリジン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化９６】
2005532389.tif 000100
実施例２に記載の手順と同様にして実施例３０の表題生成物および塩化4−ピコリル塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。粗生成物をヘキサンで洗浄することにより生成物を精製した。質量スペクトル：m／e 492 (M＋1)。
【０３１７】
〔実施例３２〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−ベンジル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化９７】
2005532389.tif 000101
実施例２に記載の手順と同様にして実施例３０の表題生成物および3−クロロメチル−2メチルピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。塩化メチレン中の30％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。質量スペクトル：m／e 506(M＋1)。
【０３１８】
〔実施例３３〕(6S,7R,4bR,8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−7−プロパ−1−インイル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−カルボニトリル
【化９８】
2005532389.tif 000102
実施例１に記載の手順と同様にして製造例6eの表題生成物から表題化合物を製造した。ヘキサン中の40〜50％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した(少量の塩化メチレンを使用して粗試料を溶解した)。1H NMR(CDCl3) 選択信号：δ3.63 (dd, J = 4.2, 12.2Hz, 1H), 2.98−2.95 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 4.2, 13.0Hz, 1H), 1.83 (s, 3H)。
【０３１９】
〔実施例３４〕(6S,7R,4bR,8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−7−プロパ−1−インイル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−カルボン酸(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミド
【化９９】
2005532389.tif 000103
エタノール(40mL)中における実施例３３の表題化合物(394mg、1.27ミリモル)の溶液に6M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を55℃で5時間加温し、室温で4日間放置した。混合物を濃縮して殆んどのエタノールを除去し、残留物を過剰の1M塩酸水溶液に取った。酢酸エチルで２回抽出した後、合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して黄色の固体を得た。粗製固体を温酢酸エチルで摩砕し、ろ過により集めて生成物の(6S,7R,4bR,8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−7−プロパ−1−インイル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−カルボン酸(191mg、46％)を単離した。1H NMR(CD3OD) 選択信号：δ3.61 (dd,J = 3.6,12.2 Hz,1H), 3.03−3.00 (m, 2H), 2.58 (dd,J = 3.6, 13.0Hz, 1H), 1.80 (s,3H)。
【０３２０】
テトラヒドロフラン(2mL)中における(6S,7R,4bR,8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−7−プロパ−1−インイル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−カルボン酸(20mg、0.061ミリモル)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.042mL、0.24ミリモル)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(14mg、0.073ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(9mg、0.064ミリモル)およびC−(2−メチルピリジン−3−イル)−メチルアミン(0.025mL、約0.2ミリモル)を連続して加えた。混合物を室温で1日攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルで２回抽出した後、合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。塩化メチレン中の50％アセトンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物(10mg、38％)を単離した。質量スペクトル：m／e 433(M＋1)。
【０３２１】
〔実施例３５〕(2R,3S,4aR,10aR)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−4a−エチル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化１００】
2005532389.tif 000104
−78℃で1：1のジクロロメタン／メタノール混合物(35mL)中における製造例8aの粗製化合物(410mg、0.69ミリモル)の溶液をオゾンで飽和する(暗青色)までパージし、青色を維持するために時々オゾンでパージしながら3時間攪拌した。混合物を窒素でパージし、硫化ジメチル(2mL)を加えた。混合物を室温まで加温し、16時間攪拌し、濃縮して白色の固体を得た。固体をテトラヒドロフランに溶解し、ホウ水素化リチウム(65mg、2.98ミリモル)を加えた。2時間後、1N塩酸水溶液(5mL)および水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮してペースト状物(375mg)を得た。30％〜50％酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して38mg(17％)の油状物を得た。この油状物をエチルエーテルおよびヘキサン中で結晶させて表題化合物をベージュ色の固体(15mg)として得た。融点198〜200℃。質量スペクトル(m／e) 373(M+−1,−イオン)。
【０３２２】
〔実施例３６〜３８〕
製造例8aの化合物の代わりにそれぞれ製造例8bおよび8cの化合物を使用して実施例３５の手順に従って実施例３６〜３８の化合物を製造した。実施例３８の化合物は実施例３７の化合物の生成中に得られた過剰酸化生成物であった。
【表３】
2005532389.tif 000105
【０３２３】
〔実施例３９〕(2R,3S,4aR,9R,10aR)−4a−エチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7,9−テトラオール
【化１０１】
2005532389.tif 000106
製造例4eの化合物の代わりに製造例4fの化合物を使用して実施例１６の手順に従って実施例３９の化合物を製造した。残留物をエチルエーテルで摩砕して表題化合物を固体として得た。融点：185〜187℃。質量スペクトル：(m／e) 353(M+−1,−イオン)。
【０３２４】
〔実施例４０〕(2R,3S,4aR,10aS)−4a−エチル−2,3,7−トリヒドロキシ−2−フェニル−2,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−9−オン
【化１０２】
2005532389.tif 000107
１：２のアセトン／トルエン(30mL)中における実施例３９の化合物(38mg、0.11ミリモル)および酸化マンガン(IV)(92mg、1.1ミリモル)の混合物をDean−Starkトラップ装置を使用して加熱還流した。アセトンを含有する初期の蒸留物をトラップから取り出し、ポットを48時間加熱還流した。この間に、さらに酸化マンガン(IV)(50mg)を２回で加えた。混合物を温ろ過し、濃縮し、残留物をHPLCにより精製して1.6mgの表題化合物を得た。質量スペクトル：(m／e)353 (M+＋1,＋イオン)。
【０３２５】
〔実施例４１〕(2R,3S,4aR,10aR)−3−アミノ−4a−エチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,7−ジオール
【化１０３】
2005532389.tif 000108
10mLのメタノール中における製造例4eの化合物(0.10g、0.30ミリモル)、塩化アンモニウム(636mg、11.9ミリモル)およびホウ水素化ナトリウム(94mg、1.5ミリモル)の混合物を3Åモレキュラーシーブ上で20日間攪拌し、その間8日目にさらにホウ水素化ナトリウム(94mg、180mg)を加えた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)を加え、混合物を約30mLまで濃縮し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して油状物(98mg)を得、それをHPLCにより精製して固体を得た。その固体をテトラヒドロフランに溶解し、MP−カーボネート樹脂で40分間処理し、ろ過し、濃縮して35mgの表題化合物を白色の固体として得た。融点：209〜210℃。質量スペクトル：(m／e) 337 (M+,−イオン)。
【０３２６】
〔実施例４２および４３〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオールおよび(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール
【化１０４】
2005532389.tif 000109
−78℃で5mLのテトラヒドロフラン中における製造例4eの化合物(0.12g、0.36ミリモル)の溶液にエチルエーテル中における沃化メチルリチウム−リチウムの1.5M溶液(2.2mL、2.16ミリモル)を加えた。混合物を0℃で3時間攪拌し、1N塩酸および30mLの水を加えた。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して油状物(118mg)を得た。この残留物をクロロホルム中で結晶させて60mg(47％)の3−R表題化合物(実施例４２)を固体(融点：197〜199℃)として得た。母液を40％〜60％エチルエーテル／ヘキサン溶離剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して15mg(12％)の3−R表題化合物(実施例４２)および6mg(5％)の3−S表題化合物(実施例４３)を白色の固体(融点：228〜229℃)として得た。実施例４４(3−R)：元素分析値：計算値(C23H28O3として)：C, 78.38；H, 8.01。測定値：C, 78.03, H 7.91。実施例４５(3−S)：元素分析値：計算値(C23H28O3として)：C, 78.38；H, 8.01。測定値：C, 78.17, H 8.29。
【０３２７】
〔実施例４４〜４７〕
製造例4eの化合物の代わりに製造例4fの化合物を使用して実施例４２の手順に従って実施例４４〜４７の化合物を製造した。粗製混合物をHPLCにより精製した。
【表４】
2005532389.tif 000110
【０３２８】
〔実施例４８〜５３〕
メチルリチウムの代わりに臭化エチルマグネシウム、2−プロピルリチウム、シクロプロピルリチウムおよびビニルリチウムを使用して実施例４２および４３の手順に従って実施例４８〜５３の化合物を製造した。臭化エチルマグネシウムの場合、有機金属試薬を加える前に塩化リチウム(10当量)を加えた。臭化エチルマグネシウム(収率18％)およびビニルリチウム(収率28％)の反応において、それぞれ実施例５１および５３の化合物を副生成物として得た。
【表５】
2005532389.tif 000111
【０３２９】
〔実施例５４および５５〕
製造例4eの化合物の代わりに製造例9の化合物を使用し、また実施例５５の化合物の場合にはメチルリチウムの代わりにフェニルリチウムを使用して実施例４２の手順に従って実施例５４および５５の化合物を製造した。
【表６】
2005532389.tif 000112
【０３３０】
〔実施例５６〕(2R,3S,4aR,10aR)−2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4a−エチル−7−(2−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール
【化１０５】
2005532389.tif 000113
3mLのジメチルホルムアミド(DMF)中における実施例３５の化合物(35mg、0.093ミリモル)、60％水素化ナトリウム(20mg、0.5ミリモル)および3−クロロメチル−2−メチル−ピリジン塩酸塩(23mg、0.13ミリモル)の混合物を一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)および水(15mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して油状物(35mg)を得た。50％〜80％酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して20mg(44％)の表題化合物を油状物として得、それをヘキサンから結晶させて白色の固体を得た。融点：80〜83℃。質量スペクトル：(m／e) 461(M+−H2O, ＋イオン)。
【０３３１】
〔実施例５７〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−7−(2−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール
【化１０６】
2005532389.tif 000114
２：１のTHF／DMF混合物中における実施例４２の化合物(0.20g、0.57ミリモル)、炭酸セシウム(2.0g、5.7ミリモル)および3−クロロメチル−2−メチル−ピリジン塩酸塩(0.16g、0.91ミリモル)の混合物を80℃で15時間加熱した。冷却した混合物をろ過し、濃縮し、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して泡状物(0.31g)を得た。30％〜70％酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して122mg(47％)の表題化合物を油状物として得た。質量スペクトル：(m／e) 458 (M+＋1, ＋イオン)。
【０３３２】
〔実施例５８〜６８〕
3−クロロメチル−2−メチル−ピリジン塩酸塩の代わりに商業的に入手できるハロゲン化物を使用して実施例５７の手順に従って実施例５８〜６８の化合物を製造した。これらの化合物は実施例６８の化合物(白色の固体)を除いて非晶質固体として得られた。融点：159〜163℃。
【表７】
2005532389.tif 000115
【０３３３】
〔実施例６９〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール
【化１０７】
2005532389.tif 000116
2mLのジクロロメタン中における51mg(0.097ミリモル)の製造例10の化合物の溶液にテトラヒドロフラン中における0.3mL(0.3ミリモル)のフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0M溶液を加えた。室温で16時間攪拌した後、混合物を25mLの水および25mLの酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を水(2×25mL)およびブライン(25mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。3：1のヘキサン／酢酸エチル溶離剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより油状残留物を精製して16mgの表題化合物を非晶質固体として得た。質量スペクトル：(m／e) 393 (M+＋1−H2O, ＋イオン)。
【０３３４】
〔実施例７０〕(4bR,6R,7R,8aR)−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシ)−酢酸
【化１０８】
2005532389.tif 000117
実施例６２の化合物(23mg、0.052ミリモル)を3mLの2N水酸化リチウム／エタノール／テトラヒドロフランの1：1：2混合物に溶解し、1時間攪拌した。1N塩酸溶液を加え、混合物を約1mLまで濃縮した。残留物を水(3mL)で希釈し、酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して18mg(82％)の表題化合物を固体として得た。融点：190〜191℃。質量スペクトル：(m／e) 409 (M+−1, −イオン)。
【０３３５】
〔実施例７１および７２〕
実施例６２の化合物の代わりに実施例６３および６４の化合物を使用して実施例７０の手順に従って実施例７１および７２の化合物を製造した。
【表８】
2005532389.tif 000118
【０３３６】
〔実施例７３〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール
【化１０９】
2005532389.tif 000119
5mLのテトラヒドロフラン中における実施例６２の化合物(36mg、0.082ミリモル)の溶液にエチルエーテル中における沃化メチルリチウム−リチウムの1.5M溶液(0.55mL、0.82ミリモル)を加えた。混合物を3時間攪拌し、1N塩酸溶液および30mLの水を加えた。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して44mg(100％)の表題化合物を白色の固体として得た。融点：190〜193℃。質量スペクトル：(m／e) 423 (M+−1,−イオン)。
【０３３７】
〔実施例７４および７５〕
実施例６２の化合物の代わりにそれぞれ実施例６３および６４の化合物を使用して実施例７３の手順に従って実施例７４および７５の化合物を製造した。
【表９】
2005532389.tif 000120
【０３３８】
〔実施例７６〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−7−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール
【化１１０】
2005532389.tif 000121
1mLのジメチルホルムアミド(DMF)中における実施例６５の化合物(28mg、0.072ミリモル)の溶液にアジ化ナトリウム(46mg、0.72ミリモル)および塩化アンモニウム(39mg、0.72ミリモル)を加えた。混合物を120℃において密封した管中で一晩加熱し、濃縮して油状物を得た。1N塩酸溶液(3mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して油状物を得た。残留物をHPLCにより精製して6mg(19％)の表題化合物を白色の固体として得た。融点：108〜110℃。質量スペクトル：(m／e) 435 (M+＋1,＋イオン)。
【０３３９】
〔実施例７７および７８〕
実施例６５の化合物の代わりに実施例６６および６７の化合物を使用して実施例７６の手順に従って実施例７７および７８の化合物を製造した。
【表１０】
2005532389.tif 000122
【０３４０】
〔実施例７９〕(4bR,6R,7R,8aR) N−(3−シアノ−プロピル)−2−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシ)−アセトアミド
【化１１１】
2005532389.tif 000123
3−クロロメチル−2−メチル−ピリジン塩酸塩の代わりに3−ブロモプロピオニトリルを使用し、実施例４２の化合物の代わりに実施例６８の化合物を使用して実施例５７の手順に従って実施例７９の化合物を製造した。融点：185〜186℃。質量スペクトル：(m／e)445(M+−18＋1, ＋イオン)。
【０３４１】
〔実施例８０〕
【化１１２】
2005532389.tif 000124
−30℃で10mLのテトラヒドロフラン中における製造例11eの化合物(50mg、0.18ミリモル)の溶液にエチルエーテル中における沃化メチルリチウム−リチウムの1.0M溶液(1.1mL、1.1ミリモル)を加えた。混合物を攪拌し、一晩室温まで加温した。1N塩酸水溶液(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物を溶離剤として20％〜40％酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して21mg(40％)の表題化合物を得た。質量スペクトル：(m／e) 289 (M+−1,−イオン)。
【０３４２】
〔実施例８１〜８９〕
メチルリチウムの代わりに、それぞれ臭化ビニルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化プロピニルマグネシウム、臭化p−トリルマグネシウム、臭化E−プロペニルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化n−プロピルマグネシウム、n−ブチルリチウムおよび臭化アリルマグネシウムを使用して実施例８０の手順に従って実施例８１〜８９の化合物を固体として製造した。実施例８１および８６を除いて化合物を直接HPLCにより精製した。実施例８５の化合物をエーテル中で摩砕し、その融点は213〜214℃であった。実施例８１および８６の化合物は1：1および3：1のジアステレオマー(C2)混合物であった。
【表１１】
2005532389.tif 000125
【０３４３】
〔実施例９０〕(2R,3R,4aR,10aR)−7−(5−ジメチルアミノメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ)−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール
【化１１３】
2005532389.tif 000126
テトラヒドロフラン(25mL)中における実施例６５の化合物(350mg、0.89ミリモル)の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(208mg、3ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.52mL、3.0ミリモル)を加えた。混合物を一晩加熱還流し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の50％酢酸エチル〜100％酢酸エチルでグラジエント溶離するフラッシュクロマトグラフィーによりN−ヒドロキシアミジン生成物(343mg、90％)を単離した。
テトラヒドロフラン(4mL)中におけるN−ヒドロキシアミジン中間体(34mg、0.08ミリモル)の溶液に水素化ナトリウム(6mg、0.25ミリモル)を加えた。混合物を60℃で45分間攪拌した。次に、N,N−ジメチルグリシンエチルエステル(0.03mL、0.2ミリモル)を加え、再び60℃でさらに2時間加熱した。混合物を冷却した後、エーテルを加え、沈殿した固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮して黄色の油状物を得た。5％〜80％アセトニトリル／水(0.1％ギ酸)を使用して溶離する19×50mm逆相カラム上の分取用HPLCにより表題化合物(4mg)を単離した。質量スペクトル(m／e) 492(M+＋1)。
【０３４４】
〔実施例９１〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−7−[5−(2−モルホリン−4−イルエチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化１１４】
2005532389.tif 000127
N−ヒドロキシアミジンとの縮合においてN,N−ジメチルグリシンの代わりにエチル3−(4−モルホリノ)プロピオネートエチルエステルを使用して実施例９０の手順に従って実施例６５の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 548(M+＋1)。
【０３４５】
〔実施例９２〕(2R,3R,4aR,10aR)−7−[5−(2−ジメチルアミノエチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール(CE−122761)
【化１１５】
2005532389.tif 000128
N−ヒドロキシアミジンとの縮合においてN,N−ジメチルグリシンの代わりにエチル3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピオネートエチルエステルを使用して実施例９０の手順に従って実施例６５の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 506 (M+＋1)。
【０３４６】
〔実施例９３〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−7−[5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−[12,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化１１６】
2005532389.tif 000129
N−ヒドロキシアミジンとの縮合においてN,N−ジメチルグリシンの代わりにエチル3−(1−ピペリジル)プロピオネートエチルエステルを使用して実施例９０の手順に従って実施例６５の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 546 (M+＋1)。
【０３４７】
〔実施例９４〕(4bR,6R,7R,8aR)−N−[3−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−アセトアミド
【化１１７】
2005532389.tif 000130
N−ヒドロキシアミジンとの縮合においてN,N−ジメチルグリシンの代わりにエチルアセトアミドアセテートエチルエステルを使用して実施例９０の手順に従って実施例６５の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 488(M+＋1−H2O)。
【０３４８】
〔実施例９５〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−7−[5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化１１８】
2005532389.tif 000131
N−ヒドロキシアミジンとの縮合においてN,N−ジメチルグリシンの代わりにメチル2−(1−メチルピロール−2−イル)アセテートエチルエステルを使用して実施例９０の手順に従って実施例６５の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 528 (M+＋1)。
【０３４９】
〔実施例９６〕(4bR,6R,7R,8aR)−2−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシ)−1−モルホリン−4−イル−エタノン
【化１１９】
2005532389.tif 000132
4−(2−クロロアセチル)モルホリンをアルキル化剤として使用し、反応混合物を室温で一晩攪拌して実施例５７の手順に従って実施例４２の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 480(M+＋1)。
【０３５０】
〔実施例９７〕(4bR,6R,7R,8aR)−2−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a.,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−イルオキシ)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン
【化１２０】
2005532389.tif 000133
ジクロロメタン(3mL)中における実施例７０の化合物(25mg、0.07ミリモル)の溶液にヒドロキシベンズトリアゾール(10mg、0.073ミリモル)、1−メチルピペラジン(0.008mL、0.073ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(0.017mL、0.1ミリモル)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(14mg、0.073ミリモル)を加えた。混合物を室温で4日間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈した後、それをジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。ヘキサン中の30％酢酸エチル〜100％酢酸エチルでグラジエント溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物を単離した。質量スペクトル(m／e) 493(M+＋1)。
【０３５１】
〔実施例９８〕(4bR,6R,7R,8aS)−2−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−イルオキシ)−N−ピリジン−4−イルメチルアセトアミド
【化１２１】
2005532389.tif 000134
1−メチルピペラジンの代わりに4−(アミノメチル)ピリジンを使用して実施例９７の手順に従って実施例７０の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 501(M+＋1)。
【０３５２】
〔実施例９９〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化１２２】
2005532389.tif 000135
4−(2−クロロエチル)モルホリンをアルキル化剤として使用し、反応混合物を室温で14日間攪拌して実施例５７の手順に従って実施例４２の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 466(M+＋1)。
【０３５３】
〔実施例１００〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−7−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2
,3−ジオール
【化１２３】
2005532389.tif 000136
N−(2−クロロエチル)ピペリジンをアルキル化剤として使用し、反応混合物を室温で3日間攪拌して実施例５７の手順に従って実施例４２の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 464 (M+＋1)。
【０３５４】
〔実施例１０１〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−2,3−ジヒドロキシ−3−メチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−フェニル−2,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−9−オン
【化１２４】
2005532389.tif 000137
反応を室温で一晩行ない、実施例５７の手順に従って実施例４４の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 472(M+＋1)。
【０３５５】
〔実施例１０２〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化１２５】
2005532389.tif 000138
1,2−ジメトキシエタン(300mL)中における製造例12dの化合物(1.43g、4.36ミリモル)の溶液を−30℃まで冷却した。ジエチルエーテル中におけるメチルリチウムの1.6M溶液(33mL、52ミリモル)を滴加し、混合物を−30℃〜室温で一晩攪拌した。さらに1.6Mメチルリチウム溶液(10mL、16ミリモル)および1,2−ジメトキシエタン(80mL)を加え、混合物を再び一晩攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水を加えた後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。ヘキサン中の20％〜50％酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより表題化合物(621mg、40％)を単離した。質量スペクトル(m／e) 354 (M+＋1)。
【０３５６】
〔実施例１０３〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−ピリジン−3−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化１２６】
2005532389.tif 000139
製造例12b〜dと同様の反応手順により製造例12aの化合物および3−ブロモピリジンから(2R,4aR,10aR)−4a−エチル−2,7−ジヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−オンを製造した。
テトラヒドロフラン(8mL)中における(2R,4aR,10aR)−4a−エチル−2,7−ジヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−オン(30mg、0.09ミリモル)の溶液を0℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中におけるメチルリチウム／沃化リチウム複合体の1.0M溶液(0.43mL、0.43ミリモル)を加え、混合物を5時間にわたって0℃〜室温で攪拌した。溶液を0℃まで冷却し、さらに1.0Mメチルリチウム／沃化リチウム溶液(0.2mL、0.2ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、それを再び0℃まで冷却し、さらにメチルリチウム／沃化リチウム溶液(0.3mL、0.3ミリモル)を加えた。混合物を室温でさらに4時間攪拌した後、それを水および飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで６回抽出し、合一した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。クロロホルム中の2％〜10％メタノールでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより表題化合物(2mg、6％)を単離した。質量スペクトル(m／e) 354(M+＋1)。
【０３５７】
〔実施例１０４〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−ピリジン−4−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化１２７】
2005532389.tif 000140
製造例12b〜dおよび11fと同様の反応手順により製造例12aの化合物および4−ブロモピリジンから(2R,4aR,10aR)−7−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4a−エチル−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−4−イル−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−オンを製造した。
テトラヒドロフラン(5mL)中における(2R,4aR,10aR)−7−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4a−エチル−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−4−イル−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−オン(32mg、0.65ミリモル)の溶液を−78℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中におけるメチルリチウム／沃化リチウム複合体の1.0M溶液(0.65mL、0.65ミリモル)で処理した。混合物を−78℃〜室温で3日間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液および水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで４回抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して固体を得、それをヘキサンおよびジエチルエーテルで摩砕した。ヘキサン中の50％酢酸エチル〜100％酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより固体から表題化合物(3mg、13％)を単離した。質量スペクトル(m／e) 354(M+＋1)。
【０３５８】
〔実施例１０５〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナ
ントレン−2,3−ジオール
【化１２８】
2005532389.tif 000141
反応を室温で一晩行ない、実施例５７の手順に従って実施例１０２の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 459(M+＋1)。
【０３５９】
〔実施例１０６〕(4bR,6R,7R,8aR)−2−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−イルオキシ)アセトアミド
【化１２９】
2005532389.tif 000142
反応を室温で一晩行ない、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用して実施例５７の手順に従って実施例１０２の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 411(M+＋1)。
【０３６０】
〔実施例１０７〕(4bR,6R,7R,8aR)−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−イルオキシ)アセトニトリル
【化１３０】
2005532389.tif 000143
反応を室温で一晩行ない、クロロアセトニトリルをアルキル化剤として使用して実施例５７の手順に従って実施例１０２の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 393(M+＋1)。
【０３６１】
〔実施例１０８〕(2R,3R,4aR,10aR)−7−[5−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]−4a−エチル−3−メチル−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化１３１】
2005532389.tif 000144
N−ヒドロキシアミジン中間体との縮合においてエチル2−(アゼチジン−1−イル)プロピオネートを使用して実施例９０の手順に従って実施例１０７の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 519(M+＋1)。
【０３６２】
〔実施例１０９〕(4bR,6R,7R,8aR)−N−[3−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]アセトアミド
【化１３２】
2005532389.tif 000145
N−ヒドロキシアミジン中間体との縮合においてエチルアセトアミドアセテートを使用して実施例９０の手順に従って実施例１０７の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 507(M+＋1)。
【０３６３】
〔実施例１１０〕(2R,3R,4aR,10aR)−7−[5−(2−ジメチルアミノエチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]−4a−エチル−3−メチル−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール
【化１３３】
2005532389.tif 000146
N−ヒドロキシアミジン中間体との縮合においてエチル3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピオネートを使用して実施例９０の手順に従って実施例１０７の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 507(M+＋1)。
【０３６４】
〔実施例１１１〕(2R,3R,4aR,10aS)−4a−エチル−2,3,7−トリヒドロキシ−3−メチル−2−ピリジン−2−イル−2,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−9−オン
【化１３４】
2005532389.tif 000147
アセトン(15mL)中における実施例１０２の化合物(80mg、0.23ミリモル)の溶液を0℃まで冷却した。次に、塩化p−ニトロベンゾイル(46mg、0.25ミリモル)および1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を0℃で1.5時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して粗製p−ニトロベンゾイルエステル誘導体を得た。これをジクロロメタン(15mL)に溶解し、6N塩酸水溶液(0.038mL)で処理した。それを−30℃まで冷却した後、オゾンを溶液中で泡立たせ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質の消失を確認した。酸素をさらに5分間泡立たせ、硫化ジメチル(0.5mL)を加えた。混合物を室温まで一晩加温し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(10mL)に取り、1N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)で処理し、室温で2時間攪拌した。過剰の1N塩酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させて残留物を得、それからヘキサン中の40％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより表題化合物を単離した。質量スペクトル(m／e) 368(M+＋1)。
【０３６５】
〔実施例１１２〕(4bR,6R,7R,8aR)−2−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−10−オキソ−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−イルオキシ)アセトアミド
【化１３５】
2005532389.tif 000148
反応を室温で一晩行ない、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用して実施例５７の手順に従って実施例１１１の化合物から表題化合物を製造した。質量スペクトル(m／e) 425(M+＋1)。
【０３６６】
〔実施例１１３および１１４〕(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオールおよび(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化１３６】
2005532389.tif 000149
実施例２１および２２の手順に従って実施例12dの化合物から表題化合物を製造した。これらをヘキサン中の20％〜100％酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィー、次に分取用HPLCにより単離した。質量スペクトル(m／e) 340(M+＋1)。
【０３６７】
〔実施例１１５〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化１３７】
2005532389.tif 000150
テトラヒドロフラン(10mL)中における2−ブロモチアゾール(0.27mL、2.9ミリモル)の溶液を−78℃まで冷却し、ヘキサン中におけるn−ブチルリチウムの2.5M溶液(1.1mL、2.75ミリモル)で処理して暗色の溶液を得た。次に、テトラヒドロフラン中における製造例11fの化合物(75mg、0.193ミリモル)の溶液をカニューレで加えた。混合物を−78℃で3時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を少量の水で希釈し、室温まで加温した後、それを酢酸エチルで５回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(5mL)に取り、テトラヒドロフラン中におけるフッ化テトラブチルアンモニウムの1M溶液(0.39mL、0.39ミリモル)で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、濃縮した。表題化合物を分取用HPLCにより精製した。質量スペクトル(m／e)
360(M+＋1)。
【０３６８】
〔実施例１１６〕(2R,3R,4aR,10aR)−2−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−4a−エチル−3−メチル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化１３８】
2005532389.tif 000151
この場合の求核試薬が0℃でテトラヒドロフラン中、2.5M n−ブチルリチウム(ヘキサン中)を使用して3,4−ジメチルチアゾールを10分間リチウム化することにより現場で生成する2−リチオ−3,4−ジメチルチアゾールであることを除けば、実施例１１５の手順に従っ
て製造例11fの化合物から表題化合物を製造した。それを分取用HPLCにより単離した。質量スペクトル(m／e) 388 (M+＋1)。
【０３６９】
〔実施例１１７〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化１３９】
2005532389.tif 000152
この場合の求核試薬が−78℃〜室温でテトラヒドロフラン中、2.5M n−ブチルリチウム(ヘキサン中)を使用して4−メチルチアゾールをリチウム化することにより現場で生成す
る2−リチオ−4−メチルチアゾールであることを除けば、実施例１１５の手順に従って製造例11fの化合物から表題化合物を製造した。それを分取用HPLCにより単離した。質量スペクトル(m／e) 374(M+＋1)。
【０３７０】
〔実施例１１８〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−(5−メチルチアゾール−2−イル)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化１４０】
2005532389.tif 000153
この場合の求核試薬が−78℃〜室温でテトラヒドロフラン中、2.5M n−ブチルリチウム(ヘキサン中)を使用して3−メチルチアゾールを20分間リチウム化することにより現場で生成する2−リチオ−5−メチルチアゾールであることを除けば、実施例１１５の手順に従って製造例11fの化合物から表題化合物を製造した。それを分取用HPLCに単離した。質量スペクトル(m／e) 374(M+＋1)。
【０３７１】
〔実施例１１９および１２０〕(4bR,6R,7R,8aR)−1−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−イル)−エタノンおよび(4bR,6S,7R,8aR)−1−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−イル)−エタノン
【化１４１】
2005532389.tif 000154
製造例4a、4bおよび4dと同様の反応手順により製造例6cの化合物から(4bR,7S,8aR)−4b−エチル−7−ヒドロキシ−6−オキソ−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒド
ロフェナントレン−2−カルボニトリルを製造した。
(4bR,7S,8aR)−4b−エチル−7−ヒドロキシ−6−オキソ−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボニトリル(104mg、0.30ミリモル)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解し、0℃まで冷却し、ジエチルエーテル中におけるメチルリチウムの1.4M溶液(2mL、2.8ミリモル)で処理した。混合物を0℃で3時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を少量の水で希釈した後、それを酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。ヘキサン中の5％〜50％酢酸エチルでグラジエント溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物(33mgの6R異性体および19mgの6S異性体)を単離した。質量スペクトル(m／e)
379(M+＋1)。
【０３７２】
〔実施例１２１〕(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジ
オール
【化１４２】
2005532389.tif 000155
テトラヒドロフラン(5mL)中における実施例１１９の化合物(61mg、0.16ミリモル)の溶液を0℃まで冷却し、ジエチルエーテル中におけるメチルリチウムの1.4M溶液(1mL、1.4ミリモル)で処理した。混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を少量の水で希釈した後、それを酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。ヘキサン中の5％〜50％酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより表題化合物(17mg、27％)を単離した。質量スペクトル(m／e) 395(M+＋1)。
【０３７３】
〔実施例１２２〕(2R,3R,4aR,10aR)−2−ベンジル−4a−エチル−3−メチル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール
【化１４３】
2005532389.tif 000156
テトラヒドロフラン(10mL)中における製造例3eの化合物(72mg、0.21ミリモル)の溶液を0℃まで冷却し、ジエチルエーテル中におけるメチルリチウム／沃化リチウム複合体の1.5M溶液(1.5mL、2.25ミリモル)で処理した。混合物を0℃〜室温で7時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を少量の水で希釈した後、それを酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。ヘキサン中の10％〜50％酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより表題化合物(56mg、73％)を単離した。質量スペクトル(m／e) 367(M+＋1)。
【０３７４】
〔実施例１２３〕(2R,3S,4aR,10aR)−2−フェニル−4a−プロピル−1,2,3,4,4a,9,10,10a
−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール
【化１４４】
2005532389.tif 000157
製造例3aおよび3bと同様の工程により製造例2bの表題生成物から出発して(3S,4aR,10aR)−4a−アリル−3,7−ジヒドロキシ−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−2−オンを製造した。3気圧の水素および触媒としての10％パラジウム／木炭を使用してこれをメタノール中で1.5時間水素化して(3S,4aR,10aR)−3,7−ジヒドロキシ−4a−プロピル−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−2−オンを得た。求核試薬として臭化フェニルマグネシウムを使用して実施例１０と同様の工程によりこれを表題化合物に変換した。質量スペクトル(m／e) 335(M+＋1−H2O)。
【国際調査報告】
2005532389.tif 000162
2005532389.tif 000163
2005532389.tif 000164
2005532389.tif 000165