(57)【要約】本発明は炎症性および免疫性−関連病態もしくは障害の処置に有用な、化合物（Ｉ）、その医薬組成物を提供する。特に本発明は、炎症、免疫応答調整および細胞増殖に影響を与えるたん白の発現および／または機能を調節する化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005532251.tif 000059
［式中、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
ＹはＣ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ｍ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ(ＮＲ’)、Ｃ(＝ＣＲ３Ｒ４)、ＣＲ３(ＯＲ’)およびＣＲ３(ＮＲ’Ｒ”)（ここで、下付きのｍは１〜２から選ばれる整数）からなる群から選ばれ；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）へテロアルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ’Ｒ”およびＯＲ’からなる群から選ばれるか、またはＺ１とＺ２は共に合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員の、シクロアルカン、ヘテロシクロアルカン、芳香族あるいはヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）へテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ’Ｒ”およびＯＲ’からなる群から選ばれ；
Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；
別法としてＲ’およびＲ”が窒素に結合するとき、Ｒ’とＲ”は共に窒素原子と合して、５、６もしくは７員環を形成し；および
別法としてＹがＣＲ３Ｒ４、Ｃ(ＮＲ’)、Ｃ(＝ＣＲ３Ｒ４)、ＣＲ３(ＯＲ’)またはＣＲ３(ＮＲ’Ｒ”)のとき、Ｒ３、Ｒ４またはＲ’はＲ２と合して、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する、５、６、７もしくは８員環を形成し；但し、ＹがＣ(Ｏ)およびＺ１とＺ２が共に合して、追加の縮合ベンゼン環を形成するとき、Ｒ１は３−（ジアルキルアミノ）プロピルではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がＨ；非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；ＯＲ’、ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；アリール；アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；アリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびアリールからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルまたはアミノ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がシクロヘキシルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がテトラヒドロピラニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルで置換されたフェニルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されたフェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が
【化２】
2005532251.tif 000060
からなる群から選ばれる請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ１とＺ２が共に合して、追加の縮合６員のシクロアルカン、ヘテロ芳香族またはヘテロシクロアルカン環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ１とＺ２が共に合して、追加の縮合ベンゼン環を形成する請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ１とＺ２が共に合して、追加の縮合シクロヘキサン環を形成する請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ１とＺ２が共に合して、追加の縮合ピリジン環を形成する請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ１とＺ２が共に合して、追加の縮合テトラヒドロピラン環を形成する請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化３】
2005532251.tif 000061
［式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧはそれぞれ独立して、ＣＲ'”およびＮからなる群から選ばれ、ここで、各Ｒ'”はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)ＣＯ２Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＲ’およびＮ(Ｒ”)Ｓ(Ｏ)ｍＲ’（ここで、下付きのｍは１〜２の整数）からなる群から選ばれるか、またはＲ'”はＲ１と合して、追加の５、６、７もしくは８員環を形成、あるいは隣接Ｒ'”と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成する］
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化４】
2005532251.tif 000062
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)ＣＯ２Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＲ’およびＮ(Ｒ”)Ｓ(Ｏ)ｍＲ’（ここで、下付きのｍは１〜２の整数）からなる群から選ばれ；
別法としてＲ５、Ｒ６またはＲ７は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選ばれる隣接Ｒ基と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成し；およびＲ８はＲ７と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成し、あるいはＲ１と合して、追加の５、６、７もしくは８員環を形成する］
で示される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ”、ＯＲ’、ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)Ｒ’およびＮ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”からなる群から選ばれる請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が
【化５】
2005532251.tif 000063
【化６】
2005532251.tif 000064
からなる群から選ばれる請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７が
【化７】
2005532251.tif 000065
からなる群から選ばれる請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８がＨまたはＯＨである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
式：
【化８】
2005532251.tif 000066
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ（Ｒ”)ＣＯ２Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＲ’およびＮ(Ｒ”)Ｓ(Ｏ)ｍＲ’（ここで、下付きのｍは１〜２の整数）からなる群から選ばれ；
別法としてＲ６はＲ５と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成し、およびＲ８はＲ１と合して、追加の５、６、７もしくは８員環を形成する］
で示される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
式：
【化９】
2005532251.tif 000067
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ（Ｒ”)ＣＯ２Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＲ’およびＮ(Ｒ”)Ｓ(Ｏ)ｍＲ’（ここで、下付きのｍは１〜２の整数）からなる群から選ばれ；
別法としてＲ６はＲ５またはＲ７と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成する］
で示される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
式：
【化１０】
2005532251.tif 000068
［式中、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭはそれぞれ独立して、ＣＲａＲｂ、ＮＲａおよびＯからなる群から選ばれ、ここで、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ’Ｒ”およびＯＲ’からなる群から選ばれ；
別法としてＪ、ＫまたはＬはＲａおよびＲｂから選ばれる隣接Ｒ基と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成し、およびＭはＲａおよびＲｂから選ばれる隣接Ｒ基と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成するか、あるいはＲ１と合して、追加の５、６、７もしくは８員環を形成する］
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ＹがＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’、Ｓ(Ｏ)ｍおよびＣＲ３Ｒ４からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ＹがＣ(Ｏ)である請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＹがＣ(Ｏ)ＮＨである請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ＹがＳＯ２である請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
ＹがＣＨ２である請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２がフェニルである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ（Ｒ”)ＣＯ２Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＲ’およびＮ(Ｒ”)Ｓ(Ｏ)ｍＲ’（ここで、下付きのｍは１〜２の整数）からなる群から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたフェニルである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２がパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ’Ｒ”およびＳ(Ｏ)ｍＲ’からなる群から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたフェニルである請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２がＣＦ３、ＣＦ２Ｒ’、フェニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ＣＯＮＨＲ’、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨＲ’およびＳＯ２Ｒ’からなる群から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたフェニルである請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２がチオフェニルまたはフリルである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｚ１とＺ２が共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、およびＹがＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’、Ｓ(Ｏ)ｍおよびＣＲ３Ｒ４からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚ１とＺ２が共に合して、追加の縮合ベンゼン環を形成する請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
式：
【化１１】
2005532251.tif 000069
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)ＣＯ２Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＲ’およびＮ(Ｒ”)Ｓ(Ｏ)ｍＲ’（ここで、下付きのｍは１〜２の整数）からなる群から選ばれ；
別法としてＲ５、Ｒ６またはＲ７は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選ばれる隣接Ｒ基と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成し；およびＲ８はＲ７と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成し、あるいはＲ１と合して、追加の５、６、７もしくは８員環を形成する］
で示される請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
式：
【化１２】
2005532251.tif 000070
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)ＣＯ２Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＲ’およびＮ(Ｒ”)Ｓ(Ｏ)ｍＲ’（ここで、下付きのｍは１〜２の整数）からなる群から選ばれ；
別法としてＲ５、Ｒ６またはＲ７は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選ばれる隣接Ｒ基と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成し；およびＲ８はＲ７と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成し、あるいはＲ１と合して、追加の５、６、７もしくは８員環を形成する］
で示される請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
式：
【化１３】
2005532251.tif 000071
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)ＣＯ２Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＲ’およびＮ(Ｒ”)Ｓ(Ｏ)ｍＲ’（ここで、下付きのｍは１〜２の整数）からなる群から選ばれ；
別法としてＲ５、Ｒ６またはＲ７は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選ばれる隣接Ｒ基と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成し；およびＲ８はＲ７と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成し、あるいはＲ１と合して、追加の５、６、７もしくは８員環を形成する］
で示される請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｚ１とＺ２が共に合して、追加の縮合ピリジン環を形成し、およびＹがＣ(Ｏ)である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚ１とＺ２が共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、およびＲ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびアリールからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｚ１とＺ２が共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、およびＲ２がアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびアリールからなる群から選ばれ、およびＹがＣ(Ｏ)またはＣ(Ｏ)ＮＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびアリールからなる群から選ばれ、およびＲ２がアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
ＹがＣ(Ｏ)またはＣ(Ｏ)ＮＨ、およびＲ２がアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｚ１とＺ２が共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、ＹがＣ(Ｏ)またはＣ(Ｏ)ＮＲ’、およびＲ２がアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
式：
【化１４】
2005532251.tif 000072
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)ＣＯ２Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＲ’およびＮ(Ｒ”)Ｓ(Ｏ)ｍＲ’（ここで、下付きのｍは１〜２の整数）からなる群から選ばれ；
別法としてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３からなる群から選ばれる隣接Ｒ基と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成する］
で示される請求項４０に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１つがハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)ＣＯ２Ｒ’、Ｎ(Ｒ”)Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ’Ｒ”、Ｓ(Ｏ)ｍＲ’およびＮ(Ｒ”)Ｓ(Ｏ)ｍＲ’から選ばれる請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１つがパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ’Ｒ”、およびＳ(Ｏ)ｍＲ’から選ばれる請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１０がＮＯ２である請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
式：
【化１５】
2005532251.tif 000073
で示される請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１０がＣＦ３である請求項５０に記載の化合物。
【請求項５６】
式：
【化１６】
2005532251.tif 000074
で示される請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１０がＳ(Ｏ)ｍＮＲ’Ｒ”またはＳ(Ｏ)ｍＲ’である請求項５０に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１０が
【化１７】
2005532251.tif 000075
からなる群から選ばれる請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｚ１とＺ２が共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、ＹがＣ(Ｏ)またはＣ(Ｏ)ＮＲ’であり、およびＲ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびアリールからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｚ１とＺ２が共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびアリールからなる群から選ばれ、およびＲ２がアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
ＹがＣ(Ｏ)またはＣ(Ｏ)ＮＲ’であり、Ｒ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびアリールからなる群から選ばれ、およびＲ２がアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
【化１８】
2005532251.tif 000076
【化１９】
2005532251.tif 000077
からなる群から選ばれる式で示される請求項６０に記載の化合物。
【請求項６３】
式：
【化２０】
2005532251.tif 000078
［式中、下付きのｎは１〜５の整数、および
ＸはＨ、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’およびＮＲ”ＣＯ２からなる群から選ばれる］
で示される請求項５０に記載の化合物。
【請求項６４】
式：
【化２１】
2005532251.tif 000079
［式中、ＸはＨ、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’およびＮＲ”ＣＯ２からなる群から選ばれる］
で示される請求項５０に記載の化合物。
【請求項６５】
医薬的に許容しうる担体または賦形剤および請求項１〜６４のいずれか１つに記載の化合物から成る医薬組成物。
【請求項６６】
炎症性病態、細胞増殖障害または免疫障害を処置する方法であって、該処置を必要とする被険者に対し、治療上有効量の請求項１〜６４のいずれか１つに記載の化合物を投与することから成る処置法。
【請求項６７】
リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、アレルギー疾患、癌、乾癬、ぜん息、多発性硬化症、移植拒絶または敗血症を処置する方法であって、該処置を必要とする被険者に対し、治療上有効量の請求項１〜６４のいずれか１つに記載の化合物を投与することから成る処置法。
【請求項６８】
ＩＲＡＫ−応答病態もしくは障害を処置する方法であって、該処置を必要とする被険者に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る処置法。
【請求項６９】
ＩＲＡＫが仲介する病態もしくは障害を処置する方法であって、該処置を必要とする被険者に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る処置法。
【請求項７０】
ＮＦ−ｋＢが仲介する病態もしくは障害を処置する方法であって、該処置を必要する被険者に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る処置法。
【請求項７１】
該病態もしくは障害が、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、アレルギー疾患、癌、乾癬、ぜん息、多発性硬化症、移植拒絶および敗血症からなる群から選ばれる請求項６８、６９および７０のいずれか１つに記載の処置法。
【請求項７２】
該化合物を経口、非経口または局所投与する請求項６８、６９および７０のいずれか１つに記載の処置法。
【請求項７３】
該化合物をメトトレキサート、スルファサラジン、ＣＯＸ−２インヒビター、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、エタナーセプト、オーラノフィン、金チオグルコース、スルファサラジン、スルファサラジン類縁体、メサラミン、コルチコステロイド、コルチコステロイド類縁体、６−メルカプトプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサートおよびインフリキシマブ、インターフェロンβ−１β、インターフェロンβ−１α、アザチオプリン、酢酸グラチラマー、グルココルチコイドおよびシクロホスファミドからなる群から選ばれる第２の治療剤と組合せて投与する請求項６８、６９および７０のいずれか１つに記載の処置法。
【請求項７４】
細胞を請求項１に記載の化合物と接触させることから成る、ＩＲＡＫの調節法。
【請求項７５】
細胞を請求項１に記載の化合物と接触させることから成る、ＮＦ−ｋＢ活性化の減少法。
【請求項７６】
ＩＲＡＫたん白を請求項１に記載の化合物と接触させることから成る、ＩＲＡＫの調節法。
【請求項７７】
該化合物がＩＲＡＫを抑制する請求項７６に記載の調節法。
【請求項７８】
該化合物がＩＲＡＫを活性化する請求項７６に記載の調節法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
免疫細胞の損傷部位へのレクルートメントは、多数の可溶性メディエイターの協奏的相互作用が関与する。数種のサイトカイン、特にＩＬ−１とＴＮＦはこれらの過程に重要な役割を果しているようである。両サイトカインは、他の細胞型と共に、単核球とマクロファージに由来する。生理学的には、発熱、睡眠および食欲不振、多形核白血球の可動化と活性化、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ酵素の誘発、接着分子発現の増加、Ｂ細胞、Ｔ細胞および天然キラー細胞の活性化、および他のサイトカインの生成促進を含む、多くの同じ炎症誘発応答を起こす。他の作用としては、線維芽細胞増殖の刺激、コラゲナーゼの誘発等の慢性炎症病態に見られる組織変性への寄与が挙げられる。それらはまた骨再吸収過程と脂肪組織調節にも関連している。よって、これらのサイトカインは、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、肥満、癌、敗血症等を含む、多くの病理学的病態で重要な役割を果たしている。
【０００２】
炎症におけるＩＬ−１の重要性は、極めて特異的なＩＬ−１受容体アンタゴニストたん白（ＩＬ−１ＲａまたはＩＲＡＰ）の炎症性病態を和らげる能力によって証明されている（再検討のため、たとえばＤinarelloの「Ｃytokine  Ｇrowth  Ｆactor  Ｒev．」（８：２５３−２６５、１９９７年）参照）。
細胞のＩＬ−１処理は、２つのＩＬ−１受容体鎖，ＩＬ−１Ｒ１およびＩＬ−１ＲＡｃＰからなる複合体の形成を誘発し、そして得られるヘテロダイマーは、ＭｙＤ８８と呼ばれるアダプタ分子をレクルートする（Ｗescheらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７４：１９４０３−１９４１０、１９９９年））。
【０００３】
ＭｙＤ８８は、たん白指定ＩＲＡＫ（ＩＬ−１受容体関連キナーゼ）に結合する（Ｏ'Ｎeillらの「Ｊ．Ｌeuko．Ｂiol．」（６３（６）：６５０−６５７、１９９８年）；Ａuronの「Ｃytokine  Ｇrowth  Ｆactor  Ｒev．」（９（３−４）：２２１−２３７、１９９８年）；およびＯ'Ｎeillの「Ｂiochem．Ｓoc．Ｔrans．」（２８（５）：５５７−５６３、２０００年）参照）。ＩＲＡＫは後にリン酸化され、受容体複合体から放出されて、腫瘍壊死因子受容体−関連因子，ＴＲＡＦ６と相互作用し、シグナルを下流の効果器（effector）分子に形質導入する（Ｃaoらの「Ｎature」（３８３：４４３−４４６、１９９６年））。ＴＲＡＦ６はＮＩＫ／ＩＫＫキナーゼ・カスケードをひき起こして、転写因子ＮＦ−ｋＢを活性化することができる。ＮＦ−ｋＢは幾らかの遺伝子を調整し、次いで該遺伝子は免疫性および炎症性応答を調整する。
【０００４】
以下の４つのＩＲＡＫが同定された：ＩＲＡＫ−１（ＣａＯらの「Ｓcience」（２７１：１１２８−１１３１、１９９６年））、ＩＲＡＫ−２（Ｍuzioらの「Ｓcience」（２７８：１６１２−１６１５、１９９７年））、単骨髄球性細胞−特異的ＩＲＡＫ−Ｍ（ＩＲＡＫ−３としても公知）（Ｗescheらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７４：１９４０３−１９４１０、１９９９年））およびＩＲＡＫ−４（ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ０１／０５１６４１）。ＩＲＡＫたん白は、ＩＬ−１受容体から生じるシグナル以外の、ＩＬ−１８受容体（Ｋanakarajらの「Ｊ．Ｅxp．Ｍed．」（１８９（７）：１１２９−１１３８、１９９９年））およびＬＰＳ受容体（Ｙangらの「Ｊ．Ｉmmunol．」（１６３：６３９−６４３、１９９９年）；Ｗescheらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７４：１９４０３−１９４１０、１９９９年））の活性化によってひき起こるシグナルを含むシグナルの形質導入の役割を果すことが認められている。ＩＲＡＫ−２およびＩＲＡＫ−Ｍの過剰発現は、ＩＲＡＫ欠損細胞系においてＩＬ−１およびＬＰＳへの応答を再構成しうることが認められている。
【０００５】
ＩＲＡＫたん白の機能を調節する化合物の同定は、ＩＲＡＫ−仲介シグナル形質導入に関連する炎症性、細胞増殖性および免疫性−関係病態および疾患、たとえばリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、肥満、アレルギー疾患、乾癬、ぜん息、移植拒絶、癌および敗血症の処置用の治療剤の開発への魅力のあるアプローチを表わす。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体−関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）を調節し、かつ炎症性、細胞増殖性および免疫性−関係病態および疾患の予防または処置に有用な化合物に指向される。また本発明は、これらの化合物から成る医薬組成物並びに該本発明化合物および組成物の、ＩＲＡＫが仲介する病態または疾患の予防または処置での使用にも指向される。
【０００７】
本発明で提供される化合物は、下記一般式（Ｉ）で示される。
【化１】
2005532251.tif 000002
式中、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールまたはヘテロアリール；
【０００８】
ＹはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'、Ｃ（Ｏ）ＮＲ'、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（ＮＲ'）、Ｃ（＝ＣＲ３Ｒ４）、ＣＲ３（ＯＲ'）またはＣＲ３（ＮＲ'Ｒ”）（ここで、下付きのｍは１〜２の整数）；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ'Ｒ”またはＯＲ'；
別法としてＺ１とＺ２は共に合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員の、シクロアルカン、ヘテロシクロアルカン、芳香族あるいはヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ'Ｒ”およびＯＲ'からなる群から選ばれ；
【０００９】
Ｒ'およびＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
別法としてＲ'およびＲ”が窒素に結合するとき、Ｒ'とＲ”は共に窒素原子と合して、５、６もしくは７員環を形成し；および
別法としてＹがＣＲ３Ｒ４、Ｃ（ＮＲ'）、Ｃ（＝ＣＲ３Ｒ４）、ＣＲ３（ＯＲ'）またはＣＲ３（ＮＲ'Ｒ”）のとき、Ｒ３、Ｒ４またはＲ'はＲ２と合して、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する、５、６、７もしくは８員環を形成し；但し、ＹがＣ（Ｏ）およびＺ１とＺ２が共に合して、追加の縮合ベンゼン環を形成するとき、Ｒ１は３−（ジアルキルアミノ）プロピルではない。
【００１０】
他に特別な指示がない限り、上記式で規定される化合物は、その医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグをも包含することが意図される。
また本発明は、式Ｉの化合物と医薬的に許容しうる担体または賦形剤との組合せから成る医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、炎症性病態、細胞増殖障害または免疫性−関連障害を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要とする被険者に対し、治療上有効量の上記化合物または組成物を投与することから成る方法を提供する。
【００１１】
また本発明は、ＩＲＡＫ変調に応答する病態または障害を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要とする被険者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することから成る方法を提供する。
また本発明は、ＩＲＡＫが仲介する病態または障害を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要とする被険者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することから成る方法を提供する。
また本発明は、細胞を式Ｉの化合物と接触させて成る、ＩＲＡＫの調節法も提供する。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
略語と定義
ここで用いる略語は、他に特別な規定がない限り、慣習的なものである。
本明細書で用いる語句“ＩＲＡＫ”とは、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体−関連キナーゼたん白またはその変異体を指称し、インビトロまたはインビボでＩＬ−１への細胞応答を仲介することができる。ＩＲＡＫは、キナーゼ−活性あるいはキナーゼ−不活性であってよい。キナーゼ−活性ＩＲＡＫの具体例としては、ＩＲＡＫ−１およびＩＲＡＫ−４が挙げられる。キナーゼ−不活性ＩＲＡＫの具体例としては、ＩＲＡＫ−２およびＩＲＡＫ−３（またＩＲＡＫ−Ｍとしても公知）が挙げられる。キナーゼ−活性ＩＲＡＫは、他のたん白のトランスリン酸化、あるいは自己リン酸化が可能である。好ましい具体例において、ＩＲＡＫはＩＲＡＫ−１および／またはＩＲＡＫ−４である。
【００１３】
ＩＲＡＫ変異体としては、自然のままのＩＲＡＫに実質的に相同するたん白、すなわち、天然または非自然産出のアミノ酸欠失、挿入または置換の１つ以上を有するたん白（たとえばＩＲＡＫ誘導体、同族体およびフラグメント）が挙げられる。ＩＲＡＫ変異体のアミノ酸配列は好ましくは、自然のままのＩＲＡＫに対して少なくとも約８０％が同一、より好ましくは少なくとも約９０％が同一、最も好ましくは少なくとも約９５％が同一である。
【００１４】
語句“シグナル形質導入”、“シグナルを送る”および関連語句とは、細胞外シグナル（たとえばサイトカイン、ホルモン、神経伝達物質、成長因子の濃度）が、細胞内たん白−たん白相互作用のカスケードを介して、細胞核へ伝達され、そして１つ以上の細胞応答（たとえば遺伝子応答、たん白分泌、有糸分裂、アポプトシス）を起こす過程を指称する。細胞外のシグナルを送る分子（たとえばサイトカイン、ホルモン、神経伝達物質、成長因子）と、細胞表面の膜内外たん白受容体の１つ以上との相互作用は、１つ以上のシグナル形質導入経路を活性化することができる。シグナル形質導入経路のたん白−たん白相互作用は、多価（multivalent）であってよく、かつ共有および／または非共有たん白修飾を包含する。細胞内のシグナルを送る分子、すなわちシグナル形質導入性たん白またはシグナル・トランスデューサは、１つ以上のシグナル形質導入経路に関与しうる。本発明記載のたん白−たん白相互作用としては、直接および関接相互作用が含まれる。
【００１５】
語句“処置する”および“処置”とは、疾患および／またはその付随症状を軽減もしくは排除する方法を指称する。
語句“予防する”および“予防”とは、被険者が疾患を獲得するのを防止する方法を指称する。本発明で用いる“予防する”および“予防”としては、被険者の疾患を獲得する危険の減少も含まれる。
【００１６】
本発明で用いる語句“ＩＲＡＫ−応答性病態または障害”および関連語句とは、ＩＲＡＫ活性の変調に対し順調に応答する病態または障害を指称する。ＩＲＡＫ変調に対する順調な応答としては、疾患および／またはその付随症状の軽減もしくは排除、疾患の抑制、すなわち、疾患またはその臨床症状の進行の阻止もしくは縮小、および疾患またはその臨床症状の後退が挙げられる。ＩＲＡＫ−応答性病態または疾患は、ＩＲＡＫ−変調に対して完全または部分的に応答しうる。ＩＲＡＫ−応答性病態または障害は、不適当な、たとえば標準より低いまたは高いＩＲＡＫ−活性に関連しうる。正常にはＩＲＡＫを発現しない細胞におけるＩＲＡＫ発現、すなわち、ＩＲＡＫ発現の減少（たとえば脂質および代謝障害および疾患に導く）あるいはＩＲＡＫ発現の増加の結果として、不適当なＩＲＡＫ機能的活性が起こりうる。ＩＲＡＫ−応答性病態または疾患は、以下に定義する、ＩＲＡＫ−仲介病態または疾患を包含しうる。
【００１７】
本発明で用いる語句“ＩＲＡＫ−仲介病態または障害”および関連語句とは、不適当な、たとえば標準より低いまたは高いＩＲＡＫ活性が特徴である病態または障害を指称する。正常にはＩＲＡＫを発現しない細胞におけるＩＲＡＫ発現、すなわち、ＩＲＡＫ発現もしくは細胞内活性化程度の増加（たとえば炎症性および自己免疫性障害および疾患に導く）あるいはＩＲＡＫ発現の減少の結果として、不適当なＩＲＡＫ機能的活性が起こりうる。ＩＲＡＫ−仲介病態または障害は、不適当なＩＲＡＫ機能的活性によって、完全または部分的に仲介されうる。しかしながら、ＩＲＡＫ−仲介病態または障害は、ＩＲＡＫの変調が根元的な病態または障害に多少の影響をもたらす（たとえば、ＩＲＡＫインヒビターが少なくとも幾人かの患者中、満足のいく状態の患者に多少の改善をもたらす）ものである。
【００１８】
本発明で用いる語句“ＮＦ−ｋＢ−仲介病態または障害”および関連語句とは、不適当な、たとえば標準より低いまたは高いＮＦ−ｋＢ活性が特徴である病態または障害を指称する。正常にはＮＦ−ｋＢを発現しない細胞におけるＮＦ−ｋＢ発現、すなわち、ＮＦ−ｋＢ発現もしくは細胞内活性化程度の増加（たとえば、炎症性および自己免疫性障害および疾患に導く）あるいはＮＦ−ｋＢ発現の減少の結果として、不適当なＮＦ−ｋＢ機能的活性が起こりうる。ＮＦ−ｋＢ−仲介病態または障害は、不適当なＮＦ−ｋＢ機能的活性によって、完全または部分的に仲介されうる。
【００１９】
しかしながら、ＮＦ−ｋＢ−仲介病態または障害は、ＮＦ−ｋＢ活性化の変調が根元的な病態または障害に多少の影響をもたらす（たとえば、ＮＦ−ｋＢ活性化のインヒビターが少なくとも幾人かの患者中、満足のいく状態の患者に多少の改善をもたらす）ものである。
語句“治療上有効量”とは、組織、器官系、動物またはヒトの、研究員、獣医、医者または他の臨床医が求めている生物学的または医学的応答を引き出す、本発明化合物の量を意味する。
【００２０】
語句“調節する”とは、ＩＲＡＫの機能および／または発現を増加または減少する、化合物の能力を指称し、ここで、ＩＲＡＫ機能としては、キナーゼ活性および／またはたん白−結合が包含される。変調がインビトロまたはインビボで起こりうる。本発明記載の変調としては、直接的または間接的のいずれかで、ＩＲＡＫ機能の抑制もしくは活性化および／またはＩＲＡＫ発現のダウンレギュレーションもしくはアップレギュレーションを包含する。モジュレータは好ましくは、ＩＲＡＫ機能を活性化し、および／またはＩＲＡＫ発現をアップレギュレーションする。より好ましくは、モジュレータはＩＲＡＫ機能を活性化もしくは抑制し、および／またはＩＲＡＫ発現をアップレギュレーションもしくはダウンレギュレーションする。最も好ましくは、モジュレータはＩＲＡＫ機能を抑制し、および／またはＩＲＡＫ発現をダウンレギュレーションする。ＩＲＡＫ機能を抑制する化合物の能力は、酵素アッセイまたは細胞ベースアッセイで証明することができる（たとえばＩＬ−１−刺激ＮＦ−ｋＢ活性化の抑制）。
【００２１】
本発明規定の“被険者”としては、哺乳類などの動物が包含され、たとえば、これらに限定されないが、霊長類（たとえばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等が挙げられる。好ましい具体例において、被険者はヒトである。
それ自体もしくは別の置換基の一部として用いる語句“アルキル”とは、他に特別な言及がない限り、直鎖もしくは分枝鎖の、あるいは環式炭化水素基、またはこれらの組合せを意味し、これらは完全飽和、モノまたはポリ不飽和であってよく、かつ明示した炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ８は１〜８個の炭素を意味する）、二価および多価基を包含することができる。
【００２２】
飽和炭化水素基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルなどの基、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の同族体および異性体が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の具体例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびより大きな同族体および異性体が挙げられる。
【００２３】
それ自体または別の置換基の一部として用いる語句“アルキレン”は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で例示される、アルカンから誘導される二価基を意味し、さらに“ヘテロアルキレン”の如き下記の基も包含する。典型例として、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明にあって炭素数１０またはそれ以下の基が好ましい。“低級アルキル”または“低級アルキレン”は短鎖アルキルまたはアルキレン基であって、一般に８個以下の炭素原子を有する。
【００２４】
語句“アルコキシ”、“アルキルアミノ”および“アルキルチオ”（またはチオアルコキシ）は、その通常の観念で用いられ、かつアルキル基が分子の残部に対し、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して結合したものを指称する。同様に、語句“ジアルキルアミノ”とは、同一または異なってよい２つのアルキル基が結合したアミノ基を指称する。
【００２５】
それ自体または別の語句との組合せで用いる語句“ヘテロアルキル”とは、他に特別な言及がない限り、言及数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、安定な直鎖もしくは分枝鎖の、あるいは環式炭化水素基、またはこれらの組合せを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子は必要に応じ４級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の内部位置のいずれに位置してもよい。ヘテロ原子Ｓｉも、ヘテロアルキル基の内部位置のいずれに位置してよく、たとえばアルキル基が分子の残部に結合する位置が挙げられる。
【００２６】
具体例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。２個までのヘテロ原子を、たとえば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３や−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続させてもよい。（Ｃ２−Ｃ８）などの接頭辞を用いてヘテロアルキル基を引用するとき、炭素の数（この例では２〜８個）は、ヘテロ原子をも包含することを意味する。たとえば、Ｃ２−ヘテロアルキル基は、−ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子と、炭素原子に代わる１個のヘテロ原子）や−ＣＨ２ＳＨなどを包含することを意味する。それ自体または別の置換基の一部として用いる語句“ヘテロアルキレン”とは、ヘテロアルキルから誘導される二価基を意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−や−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−が例示される。またヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子を鎖末端の片方または両方に占有させることもできる（たとえばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミン等）。さらになお、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基の場合、結合基の配向については全く意味がない。
【００２７】
それ自体または他の語句との組合せで用いる語句“シクロアルキル”および“ヘテロシクロアルキル”はそれぞれ、他に特別な言及がない限り、“アルキル”および“ヘテロアルキル”の環式バージョンを表わす。このように語句“シクロアルキル”および“ヘテロシクロアルキル”はそれぞれ、語句“アルキル”および“ヘテロアルキル”に含まれることになる。さらにヘテロシクロアルキルの場合、複素環が分子の残部に結合する位置にヘテロ原子を占有させることができる。シクロアルキルの具体例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの具体例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。
【００２８】
本発明で用いる語句“シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル”および“（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル”とは、３〜８個の炭素原子を有する環式炭化水素基を指称する。（Ｃ３−Ｃ８）などの接頭辞を用いてヘテロシクロアルキル基、たとえば“ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル”または“ヘテロ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル”を引用するとき、炭素の数（この例では３〜８個）は、ヘテロ原子をも包含することを意味する。
【００２９】
それ自体または別の置換基の一部として用いる語句“ハロ”または“ハロゲン”とは、他に特別な言及がない限り、弗素、塩素、臭素または沃素原子を意味する。さらに“ハロアルキル”などの語句は、１〜（２ｍ'＋１）（ここで、ｍ'はアルキル基の炭素原子の総数）に及ぶ数の、同一もしくは異なってよいハロゲン原子で置換されたアルキルを包含することになる。たとえば、語句“ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル”は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を包含することになる。
【００３０】
すなわち、語句“ハロアルキル”は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）およびポリハロアルキル［２〜（２ｍ'＋１）（ここで、ｍ'はアルキル基の炭素原子の総数）に及ぶ数のハロゲン原子で置換されたアルキル］を包含する。語句“パーハロアルキル”とは、他に特別な言及がない限り、（２ｍ'＋１）個（ここで、ｍ'はアルキル基の炭素原子の総数）のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。たとえば、語句“パーハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル”は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチル等を包含することになる。
【００３１】
語句“アリール”とは、他に特別な言及がない限り、単環または共に縮合もしくは共有結合した多環（３つまでの環）であってよい、多価不飽和の、概して芳香族炭化水素置換基を意味する。語句“ヘテロアリール”とは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指称し、ここで、窒素および硫黄原子は必要に応じて酸化され、および窒素原子は必要に応じて４級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合しうる。アリールおよびヘテロアリール基の非制限的具体例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリルおよび８−キノリルが挙げられる。上記アリールおよびヘテロアリール環系それぞれの置換基は、下記の許容しうる置換基の群から選ばれる。
【００３２】
簡潔のため、他の語句と組合せて用いるときの語句“アリール”（たとえばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）としては、上述のアリールおよびヘテロアリール環の両方が包含される。すなわち、語句“アリールアルキル”は、アルキル基がヘテロアルキル基であるアルキル基を含むアルキル基にアリール基が結合した基（たとえばベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）を包含することになる。
上記語句（たとえば“アルキル”、“ヘテロアルキル”、“アリール”および“ヘテロアリール”）のそれぞれは、特に他の特別な指示がない限り、指示された基の置換体および非置換体の両方を包含することになる。各種の基の好ましい置換基を、以下に列挙する。
【００３３】
アルキルおよびヘテロアルキル基（たびたびアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと称せられる基を含む）のための置換基は、０〜（２ｍ'＋１）（ここで、ｍ'はかかる基の炭素原子の総数）に及ぶ数の、−ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−ハロゲン、−ＳｉＲ'Ｒ”Ｒ”'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ'Ｒ”、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選ばれる種々の基であってよい。Ｒ'，Ｒ”およびＲ”'とはそれぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲン、アルコキシまたはチオアルコキシ基で置換されたアリール、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を指称する。
【００３４】
Ｒ'とＲ”が同じ窒素原子に結合するとき、それらは該窒素原子と共に合して、５、６または７員環を形成することができる。たとえば、−ＮＲ'Ｒ”は１−ピロリジニルや４−モルホリニルを包含することになる。上述の置換基から、当業者であれば、語句“アルキル”はその最も広い観念で、ハロアルキル（たとえば−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）やアシル（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）などの基を包含することになることを理解するであろう。好ましくは、アルキル基は他に特別な記載がない限り、０〜３個の置換基、より好ましくは０、１または２個の置換基を有するだろう。
【００３５】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基のための置換基も多様で、かつゼロから芳香族環系上のオープン原子価の総数に及ぶ数の、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”'、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ”、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる。ここで、Ｒ'、Ｒ”およびＲ”'はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる。
【００３６】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基を必要に応じて、式：−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵはそれぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合、および下付きのｑは０〜２の整数である）の置換基に代えてもよい。別法として、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基を必要に応じて、式：−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ'−または単結合、および下付きのｒは１〜３の整数である）の置換基に代えてもよい。
【００３７】
このように形成した新しい環の単結合の１つを必要に応じて、二重結合に代えてもよい。別法として、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基を必要に応じて、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、下付きのｓおよびｔはそれぞれ独立して、０〜３の整数、およびＸは−Ｏ−、−ＮＲ'−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'−である）の置換基に代えてもよい。−ＮＲ'−および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ'−中の置換基Ｒ'は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
本発明で用いる語句“ヘテロ原子”とは、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）および珪素（Ｓｉ）を包含することを意味する。
【００３８】
語句“医薬的に許容しうる塩”とは、本明細書記載の化合物に見られる個々の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて製造される。活性化合物の塩を包含することを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、かかる化合物の中性体を十分量の所定の塩基と、ストレートで、あるいは適当な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容しうる塩基付加塩の具体例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩、または類似塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、かかる化合物の中性体を十分量の所定の酸と、ストレートで、あるいは適当な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。
【００３９】
医薬的に許容しうる酸付加塩の具体例としては、塩酸、臭酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸等のような無機酸から誘導される塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。またアルギネート等などのアミノ酸の塩や、グルクロン酸またはガラクシロン酸等のような有機酸の塩も含まれる［たとえばＢergeらの「Ｊ．Ｐharm．Ｓci．」（６６：１−１９、１９７７年）参照］。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性官能基の両方を含有し、これらの両官能基は該化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換せしめることができる。
【００４０】
本発明化合物の中性体は、上記塩を塩基または酸と接触させ、次いで通常の方法で親（parent）化合物を単離することによって、再生しうる。化合物の親形状は、一定の物理特性、たとえば極性溶媒中の溶解性の点で種々の塩形状と相違するが、他の点では、該塩は本発明の目的の化合物の親形状と同等である。
【００４１】
塩形状に加えて、本発明はプロドラッグ形状の化合物も提供する。本明細書記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化をうけて、本発明の化合物を付与する化合物である。さらに、プロドラッグはｅｘ  vivo環境で化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換しうる。たとえば、プロドラッグを適当な酵素または化学試薬を持つ経皮パッチ貯槽に入れると、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。プロドラッグは幾つかの状況で、親薬物より投与が容易であることから、しばしば有用である。
【００４２】
プロドラッグは、たとえば経口投与によって生物学的利用能があるが、親薬物はない。またプロドラッグは、医薬組成物において親薬物と比較して、溶解性を改善しうる。広範囲の種々のプロドラッグ誘導体、たとえばプロドラッグの加水分解開裂あるいは酸化活性化に依存する誘導体が、当該分野で公知である。プロドラッグの制限のない一例として、本発明の化合物に含まれるが、これはエステル（“プロドラッグ”）で投与され、しかし次に代謝の加水分解によって、活性実体のカルボン酸となる。追加の具体例としては、本発明化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００４３】
本発明のある化合物は、非溶媒和形状並びに水和形状を含む溶媒和形状で存在しうる。一般に、溶媒和形状は非溶媒和形状と同等であり、かつ本発明の技術的範囲に含まれることが意図される。本発明のある化合物は、多結晶または非晶質形状で存在しうる。一般に、全ての物理的形状は、本発明が予期する用途に対して同等であり、かつ本発明の技術的範囲に含まれることが意図される。
【００４４】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を所有し；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何学的異性体および個々の異性体は全て、本発明の技術的範囲に含まれることが意図される。
【００４５】
また本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子の１つ以上において、不自然な割合の原子同位体を含有しうる。たとえば、該化合物は、たとえばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で識別することができる。本発明化合物の全ての同位体バリエーションは、それらが放射性であろうとなかろうと、本発明の技術的範囲に含まれることが意図される。
【００４６】
（具体例の説明）
本発明は、ＩＲＡＫの変調に有用な、化合物、組成物および方法に指向される。従って、本発明化合物は哺乳類ＩＲＡＫポリペプチド、たとえばヒトＩＲＡＫポリペプチドの少なくとも１つの機能または特性を抑制する化合物である。
標準長さのヒトＩＲＡＫ−１たん白（ＧenＢank  受入Ｎｏ．Ｌ７６１９１）が記載されており［たとえばＣaoらの「Ｓcience」（２７１（５２５２）：１１２８−１１３１、１９９６年）参照］、ＩＲＡＫ−１は活性たん白キナーゼで、かつインビトロで自己リン酸化しうる。しかしながら、ＩＬ−１、たとえばＩＬ−１−刺激ＮＦ−ｋＢ活性化に対するＩＲＡＫ−仲介細胞応答の場合に、酵素活性は必要でないことが認められている。ＩＲＡＫ−４（ＧenＢank  受入Ｎｏ．ＡＸ１９６２６０）は、ＰＣＴ出願公開Ｎｏ．ＷＯ０１／０５１６４１に記載されている。
【００４７】
ＩＲＡＫモジュレータ
本発明は、抗炎症および抗免疫調整活性を有する化合物を提供する。本発明化合物は、ＩＲＡＫ機能、たとえばＩＲＡＫ−１および／またはＩＲＡＫ−４機能を明確に調節もしくは抑制することにより、不適当なＩＬ−１誘発シグナル形質導入を干渉すると思われる。ＩＲＡＫはシグナルを送る経路の細胞内成分であって、ＩＬ−１のＩＬ−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）への結合によって活性化される。特に、ＩＲＡＫは活性受容体複合と関連し、かつ細胞内のシグナルを送る分子の１つ以上との相互作用によって、ＩＬ−１シグナルを形質導入する。
【００４８】
ＩＲＡＫ−仲介シグナル形質導入に対する細胞応答としては、炎症性および免疫性応答を調整する遺伝子、たとえばＮＦ−ｋＢの転写増加が挙げられる。従って、ＩＲＡＫ機能の抑制、たとえばＩＲＡＫキナーゼ活性の抑制は、ＩＲＡＫ−仲介細胞応答を抑制し、かつＩＲＡＫ−仲介病態または障害を処置または予防するだろう。
【００４９】
本発明を実施するために、本発明化合物がＩＲＡＫ−仲介応答を抑制するメカニズムについての正確な理解は必要でないが、本発明化合物は、ＩＲＡＫ自体を含む、１つ以上の細胞内たん白のＩＲＡＫにより、リン酸化を干渉すると思われる。
【００５０】
本発明が予期する化合物としては、これらに制限されるものでないが、本明細例示の化合物が挙げられる。
ここで列挙される化合物は、下記一般式（Ｉ）で示される。
【化２】
2005532251.tif 000003
式Ｉ中、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはヘテロアリールである。
【００５１】
Ｒ１基の具体例は、Ｈ、エチル、（３−カルボキシメチル）プロピル、（２−モルホリン−４−イル）エチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、（カルボキシエチル）メチル、１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、（３−ヒドロキシメチル）フェニル、２−（２−ヒドロキシメチル−１−プロピル）エチル、
【化３】
2005532251.tif 000004
である。
【００５２】
理解すべき点は、Ｒ１が１つ以上の不斉炭素原子を含有すると、Ｒ１は個々の立体異性体並びにそれらの混合物を含むことである。たとえば、Ｒ１が上記のａ、ｂ、ｃまたはｄ等であるとき、１，４−シスおよびトランス異性体およびこれらのラセミ化合物は、本発明の技術的範囲に属することが意図される。
【００５３】
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｒ２基の具体例は、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−メタンスルホニル、３−シアノフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メチルスルファモイルフェニル、３−ビフェニル、（２−フルオロ）エチルスルファモイルフェニル、（２−メトキシ）エチルスルファモイルフェニル、（２−ヒドロキシ−２−メチル）エチルスルファモイルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−テトラゾリルフェニル、３−トリアゾリルフェニル、３−ニトロフェニル、（３−ニトロ−４−ヒドロキシメチル）フェニル、チオフエン−２−イルおよびフラン−２−イルである。
【００５４】
ＹはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'、Ｃ（Ｏ）ＮＲ'、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（ＮＲ'）、Ｃ（＝ＣＲ３Ｒ４）、ＣＲ３（ＯＲ'）またはＣＲ３（ＮＲ'Ｒ”）（ここで、下付きのｍは１〜２の整数）である。Ｙ基の具体例は、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨおよびＣＨ２である。
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ'Ｒ”またはＯＲ'である。別法として、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員の、シクロアルカン、ヘテロシクロアルカン、芳香族あるいはヘテロ芳香族環を形成しうる。Ｚ１とＺ２の組合せの具体例は、Ｚ１とＺ２が合して形成される追加の縮合ベンゼン、シクロヘキサン、ピリジンまたはテトラヒドロピラン環である。
【００５５】
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ'Ｒ”またはＯＲ'である。
Ｒ'およびＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別法として、Ｒ'およびＲ”が窒素に結合するとき、Ｒ'とＲ”は共に窒素原子と合して、５、６もしくは７員環を形成しうる。
別法として、ＹがＣＲ３Ｒ４、Ｃ（ＮＲ'）、Ｃ（＝ＣＲ３Ｒ４）、ＣＲ３（ＯＲ'）またはＣＲ３（ＮＲ'Ｒ”）のとき、Ｒ３、Ｒ４またはＲ'はＲ２と合して、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する５、６、７もしくは８員環を形成しうる。
【００５６】
理解すべき点は、式Ｉの化合物は、ＹがＣ（Ｏ）およびＺ１とＺ２が共に合して、追加の縮合ベンゼン環を形成するとき、Ｒ１が３−（ジアルキルアミノ）プロピルである化合物を含まないことである。
また本発明において、Ｒ１がＨ；非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；ＯＲ'ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＮＲ”ＣＯ２Ｒ'、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；アリール；アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；アリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物が列挙される。
【００５７】
これらの具体例の中で、好ましい具体例の幾つかのグループを以下に記載する。
好ましい具体例の１グループにおいて、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはアリールである。
好ましい具体例において、Ｒ１は置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。特に好ましい置換基は、ＯＲ'、ＮＲ'Ｒ”、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＮＲ”ＣＯ２Ｒ'、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。特に好ましい具体例において、Ｒ１はＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【００５８】
他の好ましい具体例において、Ｒ１はシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。特に好ましい具体例において、Ｒ１はシクロヘキシルである。
他の好ましい具体例において、Ｒ１はヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。特に好ましい具体例において、Ｒ１はテトラヒドロピラニルである。
他の好ましい具体例において、Ｒ１はフェニルである。
他の好ましい具体例において、Ｒ１は置換フェニルである。特に好ましい置換基は、ＯＲ'、ＮＲ'Ｒ”、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＮＲ”ＣＯ２Ｒ'、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。特に好ましい具体例において、Ｒ１はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されたフェニルである。
【００５９】
好ましい具体例の他のグループにおいて、Ｒ１は
【化４】
2005532251.tif 000005
である。
好ましい具体例の他のグループにおいて、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合６員のシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルカン、芳香族またはヘテロ芳香族環を形成する。
【００６０】
１つの好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合ベンゼン環を形成する。他の好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合ピリジン環を形成する。他の好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合シクロヘキサン環を形成する。なお他の好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合テトラヒドロピラン環を形成する。
【００６１】
好ましい具体例の１つのグループは、下記式（ＩＩ）で示される。
【化５】
2005532251.tif 000006
式ＩＩにおいて、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧはそれぞれ独立して、ＣＲ”'またはＮであり、ここで、各Ｒ”'はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＮＲ'Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ'、ＳＲ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）ＣＯ２Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ'Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＲ'またはＮ（Ｒ”）Ｓ（Ｏ）ｍＲ'および下付きのｍは１〜２の整数である。
【００６２】
理解すべき点は、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧが共に合して、安定な完全共役成分−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−を形成することである。たとえば、−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−が−Ｎ−Ｎ−Ｎ−Ｎ−等である化合物は、本発明の技術的範囲に属することは意図されていない。別法として、Ｒ”'はＲ１と合して、追加の５、６、７もしくは８員環を形成、あるいは隣接Ｒ”'と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成する。Ｙ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ'およびＲ”は上記の意義を有する。
【００６３】
好ましい具体例は、下記式（ＩＩａ）で示される。
【化６】
2005532251.tif 000007
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＮＲ'Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ'、ＳＲ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）ＣＯ２Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ'Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＲ'またはＮ（Ｒ”）Ｓ（Ｏ）ｍＲ'および下付きのｍは１〜２の整数である。
【００６４】
別法としてＲ５、Ｒ６またはＲ７は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選ばれる隣接Ｒ基と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成し；およびＲ８はＲ７と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成し、あるいはＲ１と合して、追加の５、６、７もしくは８員環を形成しうる。Ｙ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ'およびＲ”は上記の意義を有する。
１つの特に好ましい具体例において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯ２Ｒ'、ＮＲ'Ｒ”、ＯＲ'、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ'またはＮ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”である。
【００６５】
他の特に好ましい具体例において、Ｒ６はＨ、弗素、メチル、ヒドロキシメチル、（ジメチルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、アミノ、カルボメトキシ、メトキシ、
【化７】
2005532251.tif 000008
である。
【００６６】
他の特に好ましい具体例において、Ｒ７はＨ、弗素、メチル、ヒドロキシメチル、
【化８】
2005532251.tif 000009
である。
他の特に好ましい具体例において、Ｒ８はＨまたはＯＨである。
【００６７】
他の好ましい具体例は、下記式（ＩＩｂ）で示される。
【化９】
2005532251.tif 000010
式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＮＲ'Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ'、ＳＲ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）ＣＯ２Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ'Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＲ'またはＮ（Ｒ”）Ｓ（Ｏ）ｍＲ'および下付きのｍは１〜２の整数である。別法としてＲ６はＲ５と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成し、およびＲ８はＲ１と合して、追加の５、６、７もしくは８員環を形成しうる。
【００６８】
他の好ましい具体例は、下記式（ＩＩｃ）で示される。
【化１０】
2005532251.tif 000011
式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＮＲ'Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ'、ＳＲ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）ＣＯ２Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ'Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＲ'またはＮ（Ｒ”）Ｓ（Ｏ）ｍＲ'および下付きのｍは１〜２の整数である。別法としてＲ６はＲ５またはＲ７と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成しうる。
【００６９】
好ましい具体例の他のグループは、下記式（ＩＩＩ）で示される。
【化１１】
2005532251.tif 000012
式中、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭはそれぞれ独立して、ＣＲａＲｂ、ＮＲａまたはＯ、およびＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ'Ｒ”またはＯＲ'である。理解すべき点は、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは共に合して、安定な成分−Ｊ−Ｋ−Ｌ−Ｍ−を形成することである。
【００７０】
たとえば、−Ｊ−Ｋ−Ｌ−Ｍ−が−Ｏ−Ｏ−Ｌ−Ｍ−（ＪおよびＫはＯ）または−Ｊ−Ｏ−Ｏ−Ｍ−（ＫおよびＬはＯ）または−Ｊ−Ｋ−Ｏ−Ｏ−（ＬおよびＭはＯ）等である化合物は、本発明の技術的範囲に属することは意図されていない。
別法としてＪ、ＫまたはＬはＲａおよびＲｂから選ばれる隣接Ｒ基と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成し、およびＭはＲａおよびＲｂから選ばれる隣接Ｒ基と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成するか、あるいはＲ１と合して、追加の５、６、７もしくは８員環を形成しうる。
【００７１】
好ましい具体例の他のグループにおいて、ＹはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ'、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＣＲ３Ｒ４である。好ましい具体例において、ＹはＣ（Ｏ）である。他の好ましい具体例において、ＹはＣ（Ｏ）ＮＲ'である。特に好ましい具体例において、ＹはＣ（Ｏ）ＮＨである。
他の好ましい具体例において、ＹはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、下付きのｍは１〜２の整数）である。特に好ましい具体例において、ＹはＳＯ２である。
他の好ましい具体例において、ＹはＣＲ３Ｒ４である。特に好ましい具体例において、ＹはＣＨ２である。
好ましい具体例の他のグループにおいて、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリールである。１つの好ましい具体例において、Ｒ２はチオフェニルまたはフリルである。
【００７２】
他の好ましい具体例において、Ｒ２はフェニルである。特に好ましい具体例において、Ｒ２はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＮＲ'Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ'、ＳＲ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）ＣＯ２Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ'Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＲ'およびＮ（Ｒ”）Ｓ（Ｏ）ｍＲ'（ここで、下付きのｍは１〜２の整数）から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたフェニルである。さらに好ましい具体例は、Ｒ２がパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ'Ｒ”およびＳ（Ｏ）ｍＲ'から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたフェニルであるものである。なおさらに好ましい具体例は、Ｒ２がＣＦ３、ＣＦ２Ｒ'、フェニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ＣＯＮＨＲ'、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨＲ'およびＳＯ２Ｒ'から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたフェニルであるものである。
【００７３】
また特に好ましい具体例は、これらの好ましいグループの２つ以上をコンバインしたものである。従って、特に好ましい具体例の１つのグループにおいて、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、およびＹはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ'、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＣＲ３Ｒ４である。
特に好ましい具体例の他のグループにおいて、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合ベンゼン環を形成し、およびＹはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ'、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＣＲ３Ｒ４である。
【００７４】
特に好ましい具体例の他のグループは、下記式（ＩＶ）で示される。
【化１２】
2005532251.tif 000013
式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は上記の意義および好ましい基を有する。
【００７５】
特に好ましい具体例の他のグループは、下記式（Ｖ）で示される。
【化１３】
2005532251.tif 000014
式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は上記の意義および好ましい基を有する。
【００７６】
特に好ましい具体例の他のグループは、下記式（ＶＩ）で示される。
【化１４】
2005532251.tif 000015
式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は上記の意義および好ましい基を有する。
【００７７】
特に好ましい具体例の他のグループにおいて、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合ピリジン環を形成し、ＹはＣ（Ｏ）である。
特に好ましい具体例の他のグループにおいて、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはアリールである。１つの特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１は置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１はシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【００７８】
他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１はヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１はフェニルである。他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１は置換フェニルである。  特に好ましい具体例の他のグループにおいて、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ２はアリールである。
【００７９】
特に好ましい具体例の他のグループにおいて、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはアリールおよびＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨである。１つの特に好ましい具体例において、Ｒ１は置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨである。他の特に好ましい具体例において、Ｒ１はシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、およびＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨである。他の特に好ましい具体例において、Ｒ１はヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、およびＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨである。他の特に好ましい具体例において、Ｒ１はフェニルおよびＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨである。他の特に好ましい具体例において、Ｒ１は置換フェニルおよびＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨである。
【００８０】
特に好ましい具体例の他のグループにおいて、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはアリール、およびＲ２はアリールである。１つの特に好ましい具体例において、Ｒ１は置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびＲ２はアリールである。他の特に好ましい具体例において、Ｒ１はシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルおよびＲ２はアリールである。他の特に好ましい具体例において、Ｒ１はヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルおよびＲ２はアリールである。他の特に好ましい具体例において、Ｒ１はフェニルおよびＲ２はアリールである。他の特に好ましい具体例において、Ｒ１は置換フェニルおよびＲ２はアリールである。
特に好ましい具体例の他のグループにおいて、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨおよびＲ２はアリールである。
特に好ましい具体例の他のグループにおいて、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'およびＲ２はアリールである。
【００８１】
なお特に好ましい具体例の他のグループは、下記式（ＶＩＩ）で示される。
【化１５】
2005532251.tif 000016
式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＮＲ'Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ'、ＳＲ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）ＣＯ２Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ'Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＲ'またはＮ（Ｒ”）Ｓ（Ｏ）ｍＲ'および下付きのｍは１〜２の整数である。別法としてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３からなる群から選ばれる隣接Ｒ基と合して、追加の縮合５、６、７もしくは８員環を形成する。Ｒ１，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ'およびＲ”は上記の意義および好ましい基を有する。
【００８２】
１つの特に好ましい具体例において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１つはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＮＲ'Ｒ”、ＮＯ２、ＯＲ'、ＳＲ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）ＣＯ２Ｒ'、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ'Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＲ'およびＮ（Ｒ”）Ｓ（Ｏ）ｍＲ'から選ばれる。さらに好ましい具体例において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１つはパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ'Ｒ”およびＳ（Ｏ）ｍＲ'から選ばれる。なおさらに好ましい具体例において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１つはＣＦ３、ＣＦ２Ｒ'、フェニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ＣＯＮＨＲ'、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨＲ'およびＳＯ２Ｒ'から選ばれる。
【００８３】
１つの特に好ましい具体例において、Ｒ１０はＮＯ２である。さらに好ましい具体例は、下記式（ＶＩＩｃ）で示される。
【化１６】
2005532251.tif 000017
【００８４】
他の特に好ましい具体例において、Ｒ１０はＣＦ３である。さらに好ましい具体例は、下記式で示される。
【化１７】
2005532251.tif 000018
【００８５】
他の特に好ましい具体例において、Ｒ１０はＳ（Ｏ）ｍＮＲ'Ｒ”またはＳ（Ｏ）ｍＲ'である。さらに好ましい具体例において、Ｒ１０は
【化１８】
2005532251.tif 000019
である。
【００８６】
特に好ましい具体例の他のグループにおいて、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'、およびＲ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはアリールである。１つの特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'およびＲ１は置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'、およびＲ１はシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【００８７】
他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'、およびＲ１はヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'、およびＲ１はフェニルである。他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'、およびＲ１は置換フェニルである。
【００８８】
特に好ましい具体例の他のグループにおいて、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはアリール、およびＲ２はアリールである。１つの特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１は置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびＲ２はアリールである。他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１はシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルおよびＲ２はアリールである。
【００８９】
他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１はヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルおよびＲ２はアリールである。他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１はフェニルおよびＲ２はアリールである。他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１は置換フェニルおよびＲ２はアリールである。
【００９０】
特に好ましい具体例の他のグループにおいて、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはアリール、およびＲ２はアリールである。１つの特に好ましい具体例において、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'、Ｒ１は置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびＲ２はアリールである。他の特に好ましい具体例において、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'、Ｒ１はシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルおよびＲ２はアリールである。他の特に好ましい具体例において、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'、Ｒ１はヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルおよびＲ２はアリールである。他の特に好ましい具体例において、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'、Ｒ１はフェニルおよびＲ２はアリールである。他の特に好ましい具体例において、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'、Ｒ１は置換フェニルおよびＲ２はアリールである。
【００９１】
特に好ましい具体例の他のグループにおいて、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはアリール、Ｒ２はアリールおよびＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'である。１つの特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１は置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｒ２はアリールおよびＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'である。他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１はシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｒ２はアリールおよびＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'である。
【００９２】
他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１はヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｒ２はアリールおよびＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'である。他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１はフェニル、Ｒ２はアリールおよびＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'である。他の特に好ましい具体例において、Ｚ１とＺ２は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ１は置換フェニル、Ｒ２はアリールおよびＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ'である。
【００９３】
特に好ましい具体例の他のグループは、下記式（ＶＩＩａ）で示される。
【化１９】
2005532251.tif 000020
式中、下付きのｎは１〜５の整数、ＸはＨ、ＯＲ'、ＮＲ'Ｒ”、ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ”、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'またはＮＲ”ＣＯ２Ｒ'であり、およびＲ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２およびＲ１３は上記の意義および好ましい基を有する。１つの特に好ましい具体例において、ＸはＯＨである。
【００９４】
特に好ましい具体例の他のグループは、下記式（ＶＩＩｂ）で示される。
【化２０】
2005532251.tif 000021
式中、Ｘ，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２およびＲ１３は、上記の意義および好ましい基を有する。１つの特に好ましい具体例において、ＸはＨ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００９５】
本発明化合物の具体例を、図１ａ〜３ｃに示す。
本発明での使用に予期される化合物のほとんど大部分は新規であるが、あるものは商業的出所から入手可能である。本発明は明確に、化合物クレーム（および適切ならば、医薬組成物クレーム）から商業上入手可能な化合物の排除を企図する。
【００９６】
他に特別な指示がない限り、理解すべき点は、本発明が新規である化合物、並びに該新規の本発明化合物と商業上入手可能な化合物の両方を包含する。医薬組成物、各種の方法（たとえば一定のＩＲＡＫ−仲介病態および疾患の処置または予防法）等を包含する。商業上入手可能なベンズイミダゾール化合物の具体例としては、ノコダゾール（nocodazole）、カルベンダジン（carbendazim）、メベンダゾール（mebendazole）、アルベンダゾール（albendazole）、ベノミル（benomyl）、チアベンダゾール（thiabendazole）、フェンベンダゾール（fenbendazole）、オクスフェンダゾール（oxfendazole）およびフルベンダゾール（flubendazole）が挙げられる。
【００９７】
ＩＲＡＫモジュレータの合成
本発明が提供する化合物への合成ルートについては、後記実施例に記載する。当業者であれば、複素環式骨格の製造の前、途中または後に置換基（たとえばＲ'，Ｒ”，Ｒ'”等）を変更できること、および例示的条件（たとえば温度、溶媒等）での適切な調整をなしうることを認識するであろう。さらに当業者であれば、ある化合物の製造に保護基の必要があることを理解し、かつ選択した保護基に適合しうる条件に気づくであろう。
【００９８】
組成物
他の側面において、本発明はＩＲＡＫを調節する医薬組成物を提供する。該組成物は、本発明化合物と医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含有する。
本発明で用いる語句“組成物”とは、特定成分を含有する（指示あれば、特定量で）製品、並びにそれぞれ特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に得られるいずれの製品をも含むものである。“医薬的に許容しうる”とは、上記担体または賦形剤が配合物の他の成分と適合し、かつ受容者に害に及ばさないことを意味する。
【００９９】
１つの具体例において、本発明は本発明化合物を、滅菌食塩水、メチルセルロース溶液、洗剤溶液または他の媒体、水、ゼラチン、オイル等などの医薬的に許容しうる賦形剤とコンバインしたものを提供する。化合物または組成物は、それ単独または適切な担体、希釈剤等のいずれかと組合せて投与されてよく、そしてかかる投与は、１回または多数回用量で行なうことができる。有用な担体としては、水溶性および水不溶性固体、脂肪酸、ミセル、逆ミセル、リポソームおよび水溶液および非毒性有機溶剤を含む半固体または液状媒体が挙げられる。上記配合物の全ては、超音波処理、攪拌、混合、高剪断混合、加熱、粉砕（ground）、微粉砕（milled）、エアゾール化、噴霧化（pulverized）、凍結乾燥等を行って、医薬的に許容しうる組成物を形成しうる。
【０１００】
本発明化合物の投与用の医薬組成物は、便宜上単位投与剤形で提示され、かつ当該分野で周知のいずれの方法によっても製造することができる。全方法は、１種以上の付属成分を構成する担体に、活性成分をいっしょにする工程を包含する。一般に、医薬組成物を液体担体または微細固体担体もしくは両方と均一かつ完全にいっしょにし、次いで要すれば、生成物を所望の製剤に造形することによって製造される。医薬組成物において、活性目的化合物は、疾患の経過または状態に対し所望の効果をもたらすのに十分な量で存在する。
【０１０１】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に好適な剤形、たとえば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル剤、あるいはシロップまたはエリキシルの形状であってよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造分野で公知のいずれの方法に従っても製造することができる。かかる組成物は、医薬的に上品で味のよい製剤を供するために、甘味剤、フレーバー、着色剤および保存剤から選ばれる１種以上の作用物質を含有しうる。
【０１０２】
錠剤は活性成分を、錠剤の製造に好適な他の非毒性の医薬的に許容しうる賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤はたとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸などの粗砕および崩壊剤；スターチ、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であってよい。
【０１０３】
錠剤はコーティングせず、あるいは公知の技法でコーティングして、胃腸管内での崩壊や吸収を遅らせてもよく、これによって長期間にわたって持続作用を付与する。たとえば、グリセリル・モノステアレートあるいはグリセリル・ジステアレートなどの時間遅延物質を使用しうる。また錠剤は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４２５６１０８、４１６６４５２および４２６５８７４に記載の技法でコーティングして、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成してもよい。
【０１０４】
また経口使用の配合物（製剤）は、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水もしくは油性媒体、たとえばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合している軟質ゼラチンカプセル剤として提示されうる。
【０１０５】
水性懸濁液は活性物質を、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して含有する。かかる賦形剤は、沈殿防止剤、たとえばナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであって；分散または湿潤剤は天然産出ホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、たとえばポリオキシエチレン・ステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトール・モノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物、たとえばポリエチレンソルビタン・モノオレエートであってよい。
【０１０６】
また水性懸濁液は、１種以上の保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上のフレーバー、および１種以上の甘味剤、たとえばスクロースまたはサッカリンを含有してもよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、たとえばアラキス（arachis）油、オリーブ油、ゴマ油またはココヤシ油に、または鉱油、たとえば流動パラフィンに懸濁することによって配合しうる。油性懸濁液は、増粘剤、たとえば蜜ロウ、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。上述の如き甘味剤やフレーバーを加えて、味のよい経口製剤を付与してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって、保存しうる。
【０１０７】
水添加による水性懸濁液の調製に好適な分散可能な粉末および顆粒は、活性成分を分散または湿潤剤、沈殿防止剤および１種以上の保存剤と混合して供給する。適当な分散または湿潤剤や沈殿防止剤は、既に上記したものが例示される。追加の賦形剤として、たとえば甘味剤、フレーバーおよび着色剤を存在させてもよい。
【０１０８】
また本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形状であってもよい。油相は植物油、たとえばオリーブ油もしくはアラキス油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然産出ゴム、たとえばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然産出ホスファチド、たとえば大豆、レシチンおよび脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、たとえばソルビタン・モノオレエート、および上記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタン・モノオレエートであってよい。またエマルジョンは、甘味剤やフレーバーを含有してもよい。
【０１０９】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースといっしょに配合しうる。またかかる配合物は、粘滑剤、保存剤、フレーバーおよび着色剤を含有してもよい。
医薬組成物は、無菌で注射可能な水性または油性懸濁液の形状であってよい。この懸濁液は、上述した適当な分散または湿潤剤や沈殿防止剤を用い、公知の技術に従って配合されてよい。
【０１１０】
また無菌で注射可能な製剤は、非毒性の非経口上許容しうる希釈剤または溶剤中の無菌注射可能溶液または懸濁液、たとえば１，３−ブタンジオールの溶液であってよい。許容しうるビヒクルおよび溶剤の中で、使用できるのは水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、溶剤または沈殿防止媒体として、無菌の一定オイルが便宜的に使用される。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含む、いずれかの刺激の少ない一定オイルを使用しうる。加えて、注射可能物の製造に、オレイン酸などの脂肪酸も使用できる。
【０１１１】
また本発明化合物は、薬物の直腸投与用の坐剤の形状で投与されてもよい。これらの組成物は、常温で固体であるが、直腸温度では液体となり、従って、直腸内で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と、薬物を混合することによって製造することができる。かかる物質としては、カカオ脂やポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１２】
局所使用の場合、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が使用される。本発明で用いる局所適用とは、うがい薬や含そう薬の使用をも含むことを意味する。
本発明の医薬組成物および方法はさらに、上記病的状態の処置または予防に通常適用される、本発明言及の他の治療上活性化合物を包含しうる。
【０１１３】
使用の方法
本発明の化合物および組成物は、ＩＬ−１シグナルに関連する病態および障害、たとえば炎症性状態、癌および各種の免疫障害を処置および／または予防するのに使用することができる。これらの病態または障害としては、これらに限定されるものでないが、（１）炎症性またはアレルギー性疾患、たとえば全身アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬物アレルギー、虫刺痛アレルギーおよび食物アレルギー；（２）炎症性腸疾患、たとえばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎；（３）膣炎；（４）乾癬および炎症性皮膚病、たとえば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触アレルギー皮膚炎、じんま疹およびかゆみ症；（５）脈管炎；（６）脊椎関節症；（７）強皮症；（８）ぜん息および呼吸アレルギー疾患、たとえばアレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏症肺疾患等；（９）自己免疫疾患、たとえば関節炎（リウマチ様および乾癬性を含む）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎等；（１０）移植拒絶（同種移植拒絶および対宿主性移植片疾患を含む）；（１１）望ましくない炎症性応答を抑制しなければならない他の疾患、たとえばアテローム硬化症、筋炎、神経変性疾患（たとえばアルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、静脈洞炎、ベーチェット症候群および痛風；および（１２）細胞増殖性または腫瘍性疾患、たとえば乳房、皮膚、前立腺、頸部、子宮、卵巣、睾丸、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸および胃腸管（たとえば食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液およびリンパ系の癌などの癌、および脈管形成や新生血管形成が役割を演じる疾患が挙げられる。
【０１１４】
好ましくは、本発明方法はリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、ぜん息、多発性硬化症、移植拒絶および敗血症から選ばれる疾患または病態の処置に指向される。より好ましくは、本発明方法はリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患および多発性硬化症の処置に指向される。
【０１１５】
好ましい具体例において、本発明はＩＲＡＫ−仲介病態または障害を有する被険者に対し、治療上有効量の本発明化合物または組成物の１種以上を投与することにより、上記病態または障害を処置または予防する方法を提供する。具体例の１つのグループにおいて、ヒトまたは他種の慢性疾患を含む疾患または病態は、ＩＲＡＫ機能のインヒビターで処置することができる。
【０１１６】
本発明化合物は、処置すべき疾患および被険者の病態に基づき、経口、非経口（たとえば筋肉内、腹膜内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射または移植）、吸入、鼻腔投与、膣投与、直腸投与、舌下、または局所ルートで投与することができ、かつそれぞれ単独または合せて、各投与ルートに適する通常の非毒性で医薬的に許容しうる担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適当な単位投与剤形で処方することができる。また本発明は、活性成分を規定の時間にわたって放出させる貯蔵製剤（depot  formulation）での、本発明化合物の投与も企図する。
【０１１７】
炎症性病態および免疫障害あるいはＩＲＡＫが仲介する他の病態または疾患の処置または予防において、適切な用量レベルは一般に、約０．００１〜１００ｍｇ／患者の体重（ｋｇ）／日であって、１日１回または多数回用量で投与することができる。好ましくは、用量レベルは約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。適当な用量レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この範囲内で、該用量は０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５、または０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。
【０１１８】
経口投与の場合の組成物は、処置すべき患者への用量の症状調整のため、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形状で供するのが好ましい。化合物は、たとえば１日当り１〜４回、好ましくは１または２回の生活規制で投与されてよい。
【０１１９】
しかしながら、いずれの個々の患者に対しても特定の用量レベルおよび投与回数は適宜に変えてよく、かつ数多くのファクター、たとえば使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用長さ、患者の年令、体重、健康状態、性別、治療食、投与の方式および時間、排泄速度、薬物組合せ、個々の病態の厳しさ、および宿主経験療法に左右されることが理解されるだろう。
【０１２０】
本発明化合物は、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症および上記言及の病状を含む、炎症性および免疫性−関連病態および疾患を予防および処置するのに関係しまたは補足的な効用を有する他の化合物とコンバインすることができる。幾つかの具体例において、かかる組合せ療法を、ＩＲＡＫが仲介する病態または障害の処置または予防に使用する。
【０１２１】
たとえば、本発明化合物は抗炎症もしくは鎮痛剤（アヘン剤作用薬など）、リポキシゲナーゼ・インヒビター（５−リポキシゲナーゼのインヒビターなど）、シクロオキシゲナーゼ・インヒビター（シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビターなど）、インターロイキン・インヒビター（インターロイキン−１受容体アンタゴニストなど）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素のインヒビターまたは酸化窒素の合成のインヒビター、非ステロイド系抗炎症剤、またはサイトカイン−抑制抗炎症剤と共に、具体的にはアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニール、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク（ketorolac）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、サフェンタニル、スリンダク、テニダプ（tenidap）等と共に使用されてよい。
【０１２２】
同じく本発明化合物は、上記の鎮痛薬；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト（たとえばラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽フェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン（ephinephrine）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デオキシ−エフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬といっしょに投与されてよい。
【０１２３】
同じく本発明の化合物および組成物は、本発明化合物が使用できる病態または疾患の処置、予防、抑制または改善に用いる他の薬物と組合せて使用されてよい。かかる他の薬物は、その普通に用いられるルートおよび量で、本発明化合物と同時にまたは逐次投与することができる。
【０１２４】
本発明化合物を他の薬物の１種以上と同時に使用するとき、本発明化合物に加えてかかる他の薬物を含有する医薬組成物が選ばれる。これに応じて、本発明の医薬組成物としては、本発明化合物に加えて他の活性成分または治療剤の１種以上をも含有する組成物が挙げられる。
【０１２５】
本発明化合物との組合せにおいて、別々に投与あるいは同一の医薬組成物で投与しうる、他の治療剤の具体例としては、これらに限定されるものでないが、（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾン（fluticasone）およびヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド、およびブデゾニド（budesonide）などのコルチコステロイド類縁体；（ｃ）シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓandimmune(登録商標)、Ｎeoral(登録商標)）、タクロリマス（tacrolimus）（ＦＫ−５０６、Ｐrograft(登録商標)）、ラパマイシン（rapamycin）（シロリマス（sirolimus）、Ｒapamune(登録商標)）および他のＦＫ−５０６型免疫抑制薬、およびミコフェノレート（mycophenolate）、たとえばミコフェノレート・モフェチル（mofetil）（ＣellＣept(登録商標)）などの免疫抑制薬；
【０１２６】
（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、ｄ−クロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール（astemizole）、テルフェナジン、ロラタジン（loratadine）、セチリジン（cetirizine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジン等などの抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン・アンタゴニスト）；（ｅ）β２−作用薬（たとえばテルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビオルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン・アンタゴニスト（たとえばザファールカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）およびＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコトリエン生合成インヒビター（ジロイトン（zileuton）、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗ヒスタミン薬；
【０１２７】
（ｆ）プロピオン酸誘導体（たとえばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸（bucloxic  acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸（tiaprofenic  acid）およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（たとえばインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic  acid）、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック（isoxepac）、オクスピナック（oxpinac）、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラック）、フェナミン酸（fenamic  acid）誘導体（たとえばフルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸（niflumic  acid）およびトルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（たとえばジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（oxicam）（たとえばイソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチレート（たとえばアセチルサリチル酸、スルファサラジンおよび類縁体、メサラミン）およびピラゾロン（たとえばアパソン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；
【０１２８】
（ｇ）セレコキシブ（celecoxib）（Ｃelebrex（登録商標））およびロフェコキシブ（rofecoxib）（Ｖioxx（登録商標））などのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）のインヒビター；（ｉ）インターロイキン−１（ＩＬ−１）インヒビター、およびケモキネ受容体アンタゴニストなどのインターロイキン・インヒビター；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ・インヒビター（たとえばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（たとえばコレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸（niacin）、フィブリック酸（fibric  acid）誘導体（たとえばゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、プロブコールおよびニトログリセリンなどのコレステロール低下剤；
【０１２９】
（ｋ）インスリン、スルホニル尿素化合物（たとえばグリブリド、メグリナチド）、ビグアニド、たとえばメトホルミン（Ｇlucophage（登録商標））、α−グルコシダーゼ・インヒビター（アカーボース（acarbose））、チアゾリジノン化合物、たとえばロシグリタゾン（Ａvandia（登録商標））、トログリタゾン（Ｒezulin（登録商標））およびピオグリタゾン（Ａctos（登録商標））などの抗糖尿病剤；（ｌ）インターフェロンベータの製剤（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）；（ｍ）オーラノフィンおよび金チオグルコースなどの金化合物；（ｎ）エタナーセプト（etanercept）（Ｅnbrel（登録商標））；
【０１３０】
（ｏ）オルトクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（daclizumab）（Ｚenapax（登録商標））、バシリキシマブ（basiliximab）（Ｓimulect（登録商標））、インフリキシマブ（infliximab）（Ｒemicade（登録商標））およびＤ２Ｅ６ＴＮＦ抗体などの療法抗体；（ｐ）ワセリンおよびラノリンなどの潤滑剤または皮膚軟化薬；（ｑ）角質溶解剤；（ｒ）ビタミンＤ３誘導体、たとえばカルシポトリエン（calcipotriene）またはカルシポトリオール（calcipotriol）（Ｄovonex（登録商標））；（ｓ）ＰＵＶＡ；（ｔ）アントラリン（Ｄrithrocreme（登録商標））；（ｕ）エトレチナート（Ｔegison（登録商標））およびイソトレチノイン；（ｖ）インターフェロンβ−１β（Ｂetaseron（登録商標））、インターフェロンβ−１α（Ａvonex（登録商標））、アザチオプリン（Ｉmurek（登録商標）、Ｉmuran（登録商標））、酢酸グラチラマー（glatiramer）（Ｃapoxone（登録商標））、グルココルチコイド（たとえばプレドニゾロン）およびシクロホスファミドなどの多発性硬化症治療剤；
【０１３１】
（ｗ）β３アドレナリン作用受容体アゴニスト，レプチンまたはその誘導体、および神経ペプチドＹ（たとえばＮＰＹ５）アンタゴニスト；（ｘ）５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグなどの他の化合物；および（ｙ）ＤＮＡ−アルキル化剤（たとえばシクロホスファミド、イホスファミド（ifosfamide））、代謝拮抗薬（たとえばアザチオプレン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ホレート・アンタゴニスト、５−フルオロウラシル、およびピリミジン・アンタゴニスト）、微小管崩壊剤（たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、コルヒチン、ノコダゾールおよびビノレルビン）、ＤＮＡインターカレーター（たとえばドキソルビシン、ダウノマイシンおよびシスプラチン）、ヒドロキシウレアなどのＤＮＡ合成インヒビター、ＤＮＡ架橋剤、たとえばミトマイシンＣ、および療法ホルモン（たとえばタモキシフェンおよびフルタミド）
が挙げられる。
【０１３２】
本発明化合物と第２活性成分の重量比は、変化させてよく、かつ各成分の有効用量に依存するだろう。一般に、それぞれの有効用量が使用される。すなわち、たとえば、本発明化合物をＮＳＡＩＤとコンバインするとき、本発明化合物とＮＳＡＩＤの重量比の範囲は一般に、約１０００：１〜１：１０００、好ましくは約２００：１〜１：２００である。また本発明化合物を他の活性成分と組合せた場合も一般に、上記範囲となるが、それぞれの場合において各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【０１３３】
なお他の特に好ましい具体例において、本発明の方法はリウマチ性関節炎の処置に指向され、ここで、本発明化合物を単独またはメトトレキサート、スルファサラジン、ＣＯＸ−２インヒビター、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、Ａ，Ｄ−ペニシラミン、インフリキシマブ、エタナーセプト、オーラノフィンおよび金チオグルコースから選ばれる第２治療剤と組合せて投与する。組合せて使用するとき、実務者（医者）は各治療剤の組合せを投与することができ、あるいは投与は逐次服用で行なうことができる。
【０１３４】
さらに他の特に好ましい具体例において、本発明の方法は炎症性腸疾患の処置に指向され、ここで、本発明化合物を単独またはスルファサラジンおよび類縁体（たとえばオルサラジン）、メサラミン、コルチコステロイド（たとえばプレドニゾン、プレドニゾロン）および類縁体（たとえばブデゾニド）、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、インフリキシマブおよびＩＬ−１インヒビターから選ばれる第２治療剤と組合せて使用する。
【０１３５】
他の特に好ましい具体例において、本発明の方法は多発性硬化症の処置に指向され、本発明化合物を単独またはインターフェロンβ−１β、インターフェロンβ−１α、アザチオプリン、酢酸グラチラマー、グルココルチコイド（たとえばプレドニゾロン）およびシクロホスファミドから選ばれる第２治療剤と組合せて使用する。
【０１３６】
推定ＩＲＡＫモジュレータの評価法
なお他の側面において、本発明はＩＲＡＫ機能の推定されている特定作用薬またはアンタゴニストを評価する方法を包含する。従って、本発明はこれらの化合物を、ＩＲＡＫの機能を調節する化合物の製造およびスクリーニング・アッセイの実行に用いることに指向される。たとえば、本発明の化合物は受容体変異体の単離に有用で、効力ある化合物の優れたスクリーニング手段である。さらに本発明化合物は、他の化合物のＩＲＡＫへの結合部位を、たとえば競合的阻害により確立または決定するのに有用である。また本発明化合物は、ＩＲＡＫの推定特定モジュレータの評価にも有用である。
【実施例】
【０１３７】
次に実施例を挙げるが、これは例示であって、限定のものではない。
以下に用いる試薬および溶剤は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（ＵＳＡ、ウイスコンシン州ミルウォーキー）などの商業源から入手することができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂruker  ４００ＭＨz  ＮＭＲスペクトロメーターで記録した。有意ピークは以下の順で表にする：多重度（ｓ：一重、ｄ：二重、ｔ：三重、ｑ：四重、ｍ：多重、br：ブロードシングル）、カップリング定数（単位：ヘルツ（Ｈz））、プロトンの数。電子イオン化（ＥＩ）マススペクトルは、Ｈewlett  Ｐackard  ５９８９Ａマススペクトロメーターで記録した。
【０１３８】
マススペクトロメトリーの結果は、マス・オーバー・チャージの割合、次いで各イオンの相対数度（relative  abundance）（括弧内）で報告する。表中、一重ｍ／ｅ値は、最も普通の原子同位体を含有するＭ＋Ｈ（またはＭ−Ｈ）イオンに対して報告する。同位体パターンは、全てのケースで予測の式に相当する。エレクトロスプレー・イオン化（ＥＳＩ）マススペクトロメトリー分析は、Ｈewlett  Ｐackard  １１００ＭＳＤエレクトロスプレー・マススペクトロメーターにて、サンプル・デリバリー（sample  delivery）のためＨＰ１  １００ＨＰＬＣを用いて行った。分析質は通常、メタノールに０.１mg／mLで溶解し、１ミクロリットル（μL）をデリバリー溶剤といっしょにマススペクトロメーターに注入して、１００〜１５００ダルトンを走査する。全ての化合物は、デリバリー溶剤としてアセトニトリル／水（１：１）および１％酢酸を用い、正のＥＳＩモードで分析することができる。また以下に供する化合物は、デリバリー溶剤としてアセトニトリル／水中の２mＭ−ＮＨ４ＯＡcを用い、負のＥＳＩモードで分析することもできる。
【０１３９】
実施例１
【化２１】
2005532251.tif 000022
３−ニトロ−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（１）の合成：
２００mLフラスコに、３−ニトロ安息香酸２.２５g（１３.４６ミリモル、１.０当量）、２−アミノベンズイミダゾール３.５９g（２６.９２ミリモル、２.０当量）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフエート（ＨＢＴＵ）５.６３g（１４.８１ミリモル、１.１０当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（１４.１３ミリモル、１.０５当量）を入れる。
【０１４０】
次いでフラスコに、ＤＭＦ４０mLを入れ、撹拌を始め（磁気撹拌器）、懸濁液にＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）１７.１mL（１５.４８ミリモル、１.１５当量）を一度に加える。６ｈ後、懸濁液を２００mLの１０％クエン酸溶液で希釈する。さらに３０分の撹拌後、懸濁液を濾過し、得られる固体を洗う（Ｈ２Ｏで２回、次いで飽和ＮaＨＣＯ３で２回）。次いで固体をＥtＯＡc（３０mL）と共にトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥して３.１６gの生成物を黄褐色固体で得る（１１.２ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１２.６０（ブロードｓ、２Ｈ）、８.９６（ｔ、Ｊ＝２.１Ｈz、１Ｈ）、８.５５（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、８.３８（ｍ、１Ｈ）、７.７８（ｔ、Ｊ＝７.９Ｈz、１Ｈ）、７.４３（dd、Ｊ＝３.２、５.９Ｈz、２Ｈ）、７.１８（dd、Ｊ＝３.２、５.９Ｈz、２Ｈ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（−），ｍ／ｚ２８１.１（Ｍ−Ｈ）
【０１４１】
実施例２
【化２２】
2005532251.tif 000023
３−ニトロ−Ｎ−（５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（２）の合成：
実施例１と同じ方法を用い、かつ２−アミノベンズイミダゾールの代わりに２−アミノ−５,６−ジメチルベンズイミダゾールを用いて、３−ニトロ−Ｎ−（５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１２.４０（ブロードｓ、２Ｈ）、８.９６（ｓ、１Ｈ）、８.５４（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、８.３７（dd、Ｊ＝２.３、８.１Ｈz、１Ｈ）、７.７７（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.２１（ｓ、２Ｈ）、２.２８（ｓ、６Ｈ）。
【０１４２】
実施例３
【化２３】
2005532251.tif 000024
３−ニトロ−Ｎ−（１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（３）の合成：
アセトン／ＤＭＦ（５：１）３mL中の上記実施例１で製造した３−ニトロ−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（１５０mg、０.５３２ミリモル、１.０当量）の懸濁液に、１０９mgの４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０.５８５ミリモル、１.１当量）および２２１mgのＫ２ＣＯ３（１.６０ミリモル、３.０当量）を加える。
【０１４３】
得られる懸濁液を撹拌下３ｈ５４℃に加熱する。次いで懸濁液を１０mLの飽和ＮaＨＣＯ３で希釈し、アセトンを減圧除去する。次いで得られる懸濁液を２０mLのＣＨ２Ｃl２で希釈し、固体が残存しなくなるまで振とうし、２０mm（４０mL）の３Ｍ  Ｅmporeオクタデシル（Ｃ１８）カートリッジに通して、水を除去する。次いで集めた有機物を、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ２、２〜４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）で精製して、１２４mgの生成物を黄褐色固体で得る（０.３１４ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１２.８５（ｓ、１Ｈ）、８.９７（ｓ、１Ｈ）、８.６１（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）、８.３８（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ）、７.７９（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.５８（ｔ、Ｊ＝７.６Ｈz、２Ｈ）、７.２６（ｍ、２Ｈ）、４.４２（ｔ、Ｊ＝５.９Ｈz、２Ｈ）、３.４９（ｍ，４Ｈ）、２.７５（ｔ、Ｊ＝５.９Ｈz、２Ｈ）、２.５５（ｍ、４Ｈ）。
【０１４４】
実施例４
【化２４】
2005532251.tif 000025
３−ニトロ−Ｎ−（１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（４）の合成：
【０１４５】
上記実施例１および３に記載の方法を用い、かつ２−アミノベンズイミダゾールの代わりに５,６−ジフルオロ−２−アミノベンズイミダゾールを用いて、３−ニトロ−Ｎ−（１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１２.９０（ｓ、１Ｈ）、８.９３（ｓ、１Ｈ）、８.５９（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、８.３８（ｄｄ、Ｊ＝１.６、８.１Ｈz、１Ｈ）、７.８７（ｄｄ、Ｊ＝７.１、１０.６Ｈz、１Ｈ）、７.７８（ｔ、Ｊ＝７.９Ｈz、１Ｈ）、７.５２（ｄｄ、Ｊ＝７.４、１０.１Ｈz、１Ｈ）、４.３８（ｔ、Ｊ＝６.３Ｈz、２Ｈ）、３.４４（ｍ，４Ｈ）、２.７３（ｍ、２Ｈ）、２.５３（ｍ、４Ｈ）。
【０１４６】
実施例５
【化２５】
2005532251.tif 000026
３−ニトロ−Ｎ−（１−（３−カルボキシメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（５）の合成：
【０１４７】
上記実施例１および３に記載の方法を用い、かつ４−（２−クロロエチル）モルホリン・水和物の代わりにメチル・４−ヨードブチレートを用いて、３−ニトロ−Ｎ−（１−（３−カルボキシメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１２.８５（ｓ、１Ｈ）、８.９３（ｓ、１Ｈ）、８.６７（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）、８.３７（ｄｄ、Ｊ＝２.４、８.１Ｈz、１Ｈ）、７.７８（ｔ、Ｊ＝７.９Ｈz、１Ｈ）、７.５８（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈz、２Ｈ）、７.２７（ｍ、２Ｈ）、４.３５（ｔ、Ｊ＝６.７Ｈz、２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、２.４３（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈz、２Ｈ）、２.１０（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（−）、ｍ／ｚ３８１.１（Ｍ−Ｈ）
【０１４８】
実施例６
【化２６】
2005532251.tif 000027
３−ニトロ−Ｎ−（１−（エチルアセト−２−イル）−５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（６）の合成：
【０１４９】
上記実施例１および３に記載の方法を用い、かつ２−アミノベンズイミダゾールの代わりに５,６−ジフルオロ−２−アミノベンズイミダゾールを、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりにエチル・２−ヨードアセテートを用いて、３−ニトロ−Ｎ−（１−（エチルアセト−２−イル）−５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１３.０（ｓ、１Ｈ）、８.８６（ｔ、Ｊ＝２.１Ｈz、１Ｈ）、８.５６（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、８.３８（ｄｄ、Ｊ＝１.４、８.１Ｈz、１Ｈ）、７.８６（ｄｄ、Ｊ＝７.０、１０.５Ｈz、１Ｈ）、７.７６（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.５１（ｄｄ、Ｊ＝７.３、１０.０Ｈz、１Ｈ）、５.１３（ｓ、２Ｈ）、４.２２（ｍ、２Ｈ）、１.２３（ｔ、Ｊ＝７.１Ｈz、３Ｈ）。
【０１５０】
実施例７
【化２７】
2005532251.tif 000028
３−ニトロ−Ｎ−（１−ヒドロキシエチル−５−カルボキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（７ａ）および３−ニトロ−Ｎ−（１−ヒドロキシエチル−６−カルボキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（７ｂ）の合成：
【０１５１】
上記実施例１および３に記載の方法を用い、かつ２−アミノベンズイミダゾールの代わりに５−カルボキシメチル−２−アミノベンズイミダゾールを、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに２−ヨードエタノールを用いて、３−ニトロ−Ｎ−（１−ヒドロキシエチル−５−カルボキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミドおよび３−ニトロ−Ｎ−（１−ヒドロキシエチル−６−カルボキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミドを２異性体混合物として製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz、異性体混合物）：δ１３.０９（ｓ、０.５Ｈ）、１３.０３（ｓ、０.５Ｈ）、８.９（ｓ、１Ｈ）、８.６４（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）、８.３８（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、８.１３（ｓ、０.５Ｈ）、８.０９（ｓ、０.５Ｈ）、７.８７（ｍ、１Ｈ）、７.７８（ｔ、Ｊ＝１５.８Ｈz、１Ｈ）、７.６４（ｔ、Ｊ＝１５.７Ｈz、１Ｈ）、４.９８（ブロードｓ、１Ｈ）、４.３６（ｄｄ、Ｊ＝６.９、１２.４Ｈz、２Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）、３.８５（ｍ、２Ｈ）。
【０１５２】
実施例８
【化２８】
2005532251.tif 000029
４−メトキシ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（８）の合成：
上記実施例１および３に記載の方法を用い、かつ３−ニトロ安息香酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに２−ヨードエタンを用いて、４−メトキシ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１２.６０（ｓ、１Ｈ）、８.２０（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈz、２Ｈ）、７.４９（ｄｄ、Ｊ＝４.６、６.９Ｈz、２Ｈ）、７.２０（ｍ、２Ｈ）、６.９９（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈz、２Ｈ）、４.２７（ｄｄ、Ｊ＝６.５、１３.５Ｈz、２Ｈ）、３.８４（ｓ、３Ｈ）、１.３３（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈz、３Ｈ）。
【０１５３】
実施例９
【化２９】
2005532251.tif 000030
３−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシエチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（９）の合成：
上記実施例１および３に記載の方法を用い、３−ニトロ安息香酸の代わりに３−クロロ安息香酸を、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに２−ヨードエタノールを用いて、３−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシエチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz、）：δ１２.８０（ｓ、１Ｈ）、８.１８ｍ、２Ｈ）、７.６０−７.４８（ｍ、４Ｈ）、７.２３（ｍ、２Ｈ）、４.９７（ｔ、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ）、４.３２（ｔ、Ｊ＝５.５Ｈz、２Ｈ）、３.８２（ｄｄ、Ｊ＝５.３、１０.７Ｈz、２Ｈ）。
【０１５４】
実施例１０
【化３０】
2005532251.tif 000031
３,４−ジクロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシエチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（１０）の合成：
【０１５５】
上記実施例１および３に記載の方法を用い、かつ３−ニトロ安息香酸の代わりに３,４−ジクロロ安息香酸を、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに２−ヨードエタノールを用いて、３,４−ジクロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシエチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz、）：δ１２.８０（ｓ、１Ｈ）、８.３０（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、８.１７（ｄｄ，Ｊ＝１.９、８.３Ｈz、１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、７.５３（ｍ、２Ｈ）、７.２２（ｍ、２Ｈ）、４.９４（ｔ、Ｊ＝５.６Ｈz、１Ｈ）、４.３１（ｔ、Ｊ＝５.５Ｈz、２Ｈ）、３.８１（ｄｄ、Ｊ＝５.４、１０.９Ｈz、２Ｈ）。
【０１５６】
実施例１１
【化３１】
2005532251.tif 000032
【０１５７】
３−カルボキシメチル−Ｎ−（１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（１１）の合成：
（ａ）２−（４−（２−アミノエチル）モルホリン）ニトロベンゼン：
２−フルオロニトロベンゼン２.０mL（１９.０ミリモル、１.０当量）を含有する２５
mLフラスコに、４−（２−アミノエチル）モルホリン２.４８mL（１９.０ミリモル、１.０当量）を１５分にわたって注意深く加える（用心して、発熱反応）。反応液を１２ｈ撹拌せしめ、このとき、飽和ＮaＨＣＯ３で希釈する。次いで溶液を抽出し（ＣＨ２Ｃl２、３回）、乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ２、０〜５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）で精製して、２−（４−（２−アミノエチル）モルホリン）ニトロベンゼン生成物を黄色油状物で得る（３.６９g、１４.７ミリモル）。
【０１５８】
（ｂ）２−（４−（２−アミノエチル）モルホリン）アニリン：
２００mLフラスコにＮ２下、１.０gのパラジウム／炭素（５重量％）および５mLのＥtＯＨを入れる。３.７gの２−（４−（２−アミノエチル）モルホリン）ニトロベンゼン（１４.７ミリモル、１.０当量）を２０mLのＥtＯＨに溶解し、該溶液を上記触媒懸濁液に加えた後、７mLのシクロヘキセンを加える。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、８３℃に加熱する。１ｈの撹拌後、加熱浴から懸濁液を取出し、ｒｔに冷却せしめる。次いで懸濁液をセライト（celite）パッドで濾過して、触媒を除去し、セライトパッドをＥtＯＨで洗う（６回）。コンバインした有機物を減圧濃縮して、２−（４−（２−アミノエチル）モルホリン）アニリン生成物を黒色粘稠油状物で得、次工程に続けるのに十分純粋であった（３.９６g、定量）。
【０１５９】
（ｃ）１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−アミノベンズイミダゾール：
２５０mLフラスコに４０mLのＨ２Ｏを入れた後、臭化シアン／ＣＨ３ＣＮの５.０Ｍ溶液３.９４mL（１９.７ミリモル、１.１当量）を加える。上記製造した２−（４−（２−アミノエチル）モルホリン）アニリン（３.９６g、〜１７.９２ミリモル、１.０当量）を４０mLのＭeＯＨに溶解し、これを上記臭化シアノ溶液に滴下漏斗で、１ｈにわたって加える。２４ｈの撹拌後、溶液を減圧濃縮して、ＭeＯＨを除去し、得られる酸性水溶液をＥtＯＡcで洗う（２回）。ＥtＯＡc画分をＨ２Ｏで逆抽出し（１回）、コンバインした水溶液を飽和ＮaＨＣＯ３で中和する。次いでやや塩基性の水溶液をＥtＯＡcで抽出する（４回）。次いで塩基性抽出からの有機物を洗い（塩水、１回）、乾燥し（ＭgＳＯ４）、減圧濃縮して、粗生成物１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−アミノベンズイミダゾールを暗褐色固体で得る。
【０１６０】
（ｄ）３−カルボキシメチル−Ｎ−（１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド：
上記で得た生成物１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−アミノベンズイミダゾールの一部（１００mg、０.４０６ミリモル、１.０当量）をフラスコ中、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）１６９mg（０.４４７ミリモル、１.１当量）、３−カルボキシメチル安息香酸７３.２mg（０.４０６ミリモル、１.０当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）５８mg（０.４２６ミリモル、１.０５当量）とコンバインした後、ＤＭＦ２mLおよびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）５１μL（０.４６７ミリモル、１.１５当量）を加える。
【０１６１】
溶液を２４ｈ撹拌せしめた後、３０mLの飽和ＮaＨＣＯ３で希釈する。得られる溶液をＥtＯＡcで抽出し（１回）、乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ２、２〜４％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）で精製して、生成物を黄褐色固体で得る（５３mg、０.１３０ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz、）：δ１２.８（ｓ、１Ｈ）、８.８２（ｓ、１Ｈ）、８.４４（ｍ、１Ｈ）、８.０８（ｍ、１Ｈ）、７.６４（ｍ、１Ｈ）、７.５５（ｍ、２Ｈ）、７.２５（ｍ、２Ｈ）、４.３９（ｍ、２Ｈ）、３.８５（ｓ、３Ｈ）、３.４８（ｍ、４Ｈ）、２.７１（ｍ、２Ｈ）、２.５０（ｍ、４Ｈ）。
【０１６２】
実施例１２
【化３２】
2005532251.tif 000033
３−メタンスルホニル−Ｎ−（１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（１２）の合成：
【０１６３】
上記実施例１１に記載の方法を用い、かつ工程（ｄ）の３−カルボキシメチル安息香酸の代わりに適当なカルボン酸を用いて、１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−アミノベンズイミダゾールおよび３−メタンスルホニル安息香酸から、３−メタンスルホニル−Ｎ−（１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz、）：δ１２.８１（ｓ、１Ｈ）、８.７２（ｓ、１Ｈ）、８.５１（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、８.０９（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.７７（ｔ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.５７（ｍ、２Ｈ）、７.２４（ｍ、２Ｈ）、４.４２（ｔ、Ｊ＝６.４Ｈz、２Ｈ）、３.４７（ｍ、４Ｈ）、３.３３（ｓ、３Ｈ）、２.７０（ｍ、２Ｈ）、２.４９（ｍ、４Ｈ）。
【０１６４】
実施例１３
【化３３】
2005532251.tif 000034
５−ニトロ−Ｎ−（１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フラミド（１３）の合成：
１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−アミノベンズイミダゾールおよび５−ニトロ−２−フロ酸から、５−ニトロ−Ｎ−（１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フラミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz、）：δ１２.７０（ｓ、１Ｈ）、７.７３（ｍ、１Ｈ）、７.５７（ｍ、２Ｈ）、７.３５（ｍ、１Ｈ）、７.２８（ｍ、２Ｈ）、４.３８（ｍ、２Ｈ）、３.４３（ｍ、２Ｈ）、２.７０（ｍ、２Ｈ）、２.５０（ｍ、４Ｈ）。
【０１６５】
実施例１４
【化３４】
2005532251.tif 000035
Ｎ−（１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１４）の合成：
１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−アミノベンズイミダゾールおよびチオフェン−２−カルボン酸から、Ｎ−（１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz、）：δ１２.５５（ｓ、１Ｈ）、７.６９（ｄｄ、Ｊ＝３.４、７.７Ｈz、２Ｈ）、７.５２（ｍ、２Ｈ）、７.２２（ｍ、２Ｈ）、７.１２（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈz、１Ｈ）、４.３３（ｔ、Ｊ＝６.１Ｈz、２Ｈ）、３.４５（ｍ、４Ｈ）、２.７１（ｍ、２Ｈ）、２.４９（ｍ、４Ｈ）。
【０１６６】
実施例１５
【化３５】
2005532251.tif 000036
【０１６７】
３−ニトロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロピル−５−（２',２'−ジメチルプロピオニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（１５ａ）および３−ニトロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロピル−６−（２',２'−ジメチルプロピオニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（１５ｂ）の合成：
この実施例は、３−ニトロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロピル−５−（２',２'−ジメチルプロピオニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミドおよび３−ニトロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロピル−６−（２',２'−ジメチルプロピオニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミドの２異性体混合物での合成を例示する。
（ａ）４−（２',２'−ジメチルプロピオニル）−１,２−ジニトロベンゼン：
１Ｌフラスコに、３,４−ジニトロフェノール１０g（５４.３ミリモル、１.０当量）およびＣＨ２Ｃl２ ３００mLを入れる。得られる溶液を氷浴で０℃に冷却した後、トリエチルアミン９.８９mL（７０.６ミリモル、１.３当量）および塩化ピボイル７.３５mL（５９.７ミリモル、１.１当量）を加える。１５分の撹拌後、溶液を飽和ＮaＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃl２で２回抽出する。次いでＣＨ２Ｃl２溶液を乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）で、減圧濃縮して４−（２',２'−ジメチルプロピオニル）−１,２−ジニトロベンゼン生成物を明金色油状物で得、これを直ちに次工程に用いる。
【０１６８】
（ｂ）４−（２',２'−ジメチルプロピオニル）−１,２−アミノベンゼン：
窒素下でパージした２５０mLフラスコに、２gの５重量％パラジウム／炭素と２０mLのＥtＯＨを入れる。出発物質（上記工程（ａ）で生成した４−（２',２'−ジメチルプロピオニル）−１,２−ジニトロベンゼン、〜５４ミリモル）を１４０mLのＥtＯＨに溶解し、これを上記フラスコに加えた後、４６mLのシクロヘキセンを加える。次いでフラスコに還流コンデンサーを備え付け、８０℃に加熱する。２４ｈの加熱後、温懸濁液をセライトで濾過し、セライトパッドをＥtＯＨで４回洗う。コンバインしたＥtＯＨ溶液を減圧濃縮して、１０.７１gの４−（２',２'−ジメチルプロピオニル）−１,２−アミノベンゼン生成物を得、精製せずに次工程に供する（５１.４ミリモル）。
【０１６９】
（ｃ）２−アミノ−５−（２',２'−ジメチルプロピオニル）−ベンズイミダゾール：
６０mLのＨ２Ｏを含有するフラスコに、臭化シアン／ＣＨ３ＣＮの５.０Ｍ溶液１１.３２mLを加えた後、６０mLのＥtＯＨ中の１０.７１gの４−（２',２'−ジメチルプロピオニル）−１,２−アミノベンゼン（上記工程（ｂ）で製造、５１.５ミリモル、１.０当量）を滴下漏斗で、３０分にわたって加える。２０ｈの撹拌後、溶液を減圧濃縮してＥtＯＨを除く。
【０１７０】
得られる水溶液をＥtＯＡcで２回洗い、ＥtＯＡc画分をＨ２Ｏで２回逆抽出する。コンバインした水性層を飽和ＮaＨＣＯ３で塩基性とし、次いでＥtＯＡcで３回抽出する。次に有機層を塩水で１回洗い、乾燥し（ＭgＳＯ４）、減圧濃縮してベンズイミダゾール生成物を、褐色固体で得る（８.５９g、３６.８ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz、）：δ７.０４（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、６.７９（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈz、１Ｈ）、６.５３（ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.３Ｈz、１Ｈ）、６.３１（ブロードｓ、２Ｈ）、１.２８（ｓ、９Ｈ）。
【０１７１】
（ｄ）３−ニトロ−Ｎ−（５−（２',２'−ジメチルプロピオニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ベンズアミド：
乾燥フラスコに３−ニトロ安息香酸２.５６g（１５.３ミリモル、１.０当量）、２−アミノ−５−（２',２'−ジメチルプロピオニル）ベンズイミダゾール（上記工程（ｃ）で製造）４.６５g（１９.９ミリモル、１.３当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）２.１８g（１６.１ミリモル、１.０５当量）、およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）６.３９g（１６.８ミリモル、１.１０当量）を入れる。次いで４５mLのＤＭＦを加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）１.９４mL（１７.６ミリモル、１.１５当量）を加える。得られるスラリーを２０ｈ撹拌せしめ、次いで１０％クエン酸溶液で希釈し、ＥtＯＡcで３回抽出する。
【０１７２】
有機物を洗い（１０％クエン酸で１回、飽和ＮaＨＣＯ３で２回、塩水で１回）、乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、減圧濃縮する。得られる固体をＭeＯＨからトリチュレートし、濾過し、ＭeＯＨで３回洗い、減圧乾燥して生成物を黄褐色固体で得る（４.８７g、１２.７ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz、）：δ１２.６０（ブロードｓ、２Ｈ）、８.９６（ｔ、Ｊ＝１.９Ｈz、１Ｈ）、８.５５（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、８.４１（ｄｄ、Ｊ＝１.５、８.２Ｈz、１Ｈ）、７.８１（ｔ、Ｊ＝７.９Ｈz、１Ｈ）、７.４５（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈz、１Ｈ）、７.１６（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈz、１Ｈ）、６.９１（ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.５Ｈz、１Ｈ）、１.３０（ｓ、９Ｈ）。
【０１７３】
（ｅ）３−ニトロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロピル−５−（２',２'−ジメチルプロピオニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミドおよび３−ニトロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロピル−５−（２',２'−ジメチルプロピオニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド：
２.２４gの３−ニトロ−Ｎ−（５−（２',２'−ジメチルプロピオニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（上記工程（ｄ）で製造、５.８６ミリモル、１.０当量）をフラスコ中、３−ヨードプロパノール２mL（２０.９ミリモル、３.６当量）、Ｋ２ＣＯ３ ２g（１４.５ミリモル、２.５当量）、およびアセトン／ＤＭＦ（５：１）溶液３０mLとコンバインする。懸濁液を５５℃に２５分間加熱し、次いで飽和ＮaＨＣＯ３溶液に注ぐ。
【０１７４】
アセトンを減圧除去し、次いで水溶液をＣＨ２Ｃl２で４回抽出し、Ｈ２Ｏで２回洗い、乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、減圧濃縮する。得られる固体をＭeＯＨと共にトリチュレートし、濾過し、ＭeＯＨで３回洗い、減圧乾燥して生成物を黄褐色固体で得る（９５３mg、２.１７ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz、異性体混合物）：δ１２.９０（ｓ、１Ｈ）、８.９５（ｓ、１Ｈ）、８.６６（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、８.３９（ｄｄ、Ｊ＝１.５、８.１Ｈz、１Ｈ）、７.７８（ｔ、Ｊ＝７.９Ｈz、１Ｈ）、７.５６（ｄｄ、Ｊ＝８.７、１３.９Ｈz、１Ｈ）、７.４０（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈz、０.５Ｈ）、７.２５（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈz、０.５Ｈ）、７０３（ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.６Ｈz、０.５Ｈ）、６.９８（ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.５Ｈz、０.５Ｈ）、４.６５（ブロードｓ、１Ｈ）、４.３５（ｍ、２Ｈ）、３.５０（ｍ、２Ｈ）、１.９８（ｍ、２Ｈ）、１.３２（ｓ、９Ｈ）。
元素分析（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ６として）
計算値：Ｃ５９.９９、Ｈ５.４９、Ｎ１２.７２
実測値：Ｃ５９.６９、Ｈ５.５９、Ｎ１２.６３
【０１７５】
実施例１６
【化３６】
2005532251.tif 000037
【０１７６】
３−ニトロ−Ｎ−（１−（トランス−４−シクロヘキサノール−１−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（１６）の合成：
（ａ）２−（トランス−４−シクロヘキサノール−１−イル）−４−フルオロニトロベンゼン：
フラスコに２,５−ジフルオロニトロベンゼン２.３５mL（２１.７ミリモル、１.０当量）を入れた後、トランス−１,４−シクロヘキサノールアミン２.５g（２１.７ミリモル、１.０当量）をゆっくり加える。次いでスラリーを３mLのＥt２Ｏで希釈し、撹拌せしめる。１２ｈの撹拌後、鮮オレンジ色スラリーを飽和ＮaＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃl２で３回抽出し、Ｈ２Ｏで１回洗い、乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ２、０〜５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）で精製して、１.９７５gの２−（トランス−４−シクロヘキサノール−１−イル）−４−フルオロニトロベンゼン生成物を黄色固体で得る（７.７７ミリモル）。
【０１７７】
（ｂ）２−（トランス−４−シクロヘキサノール−１−イル）−４−フルオロアニリン：
窒素パージしたフラスコに、１gのパラジウム／炭素（５重量％）を入れ、１０mLのＥtＯＨでカバーする。２−（トランス−４−シクロヘキサノール−１−イル）−４−フルオロニトロベンゼン（上記工程（ａ）で製造、１.９７５g、７.７７ミリモル）を３０mLのＥtＯＨに溶解し、該溶液を上記の触媒懸濁液に加えた後、１２mLのシクロヘキセンを加える。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、次いでこれを８０℃予備加熱浴に入れる。２ｈの撹拌後、溶液をセライトのプラグで温濾過する。セライトプラグをＥtＯＨで３回洗い、コンバインしたＥtＯＨ画分を減圧濃縮して、１.５８gの生成物を黄褐色固体で得る（７.０５ミリモル）。
【０１７８】
（ｃ）２−アミノ−１−（トランス−４−シクロヘキサノール−１−イル）−５−フルオロベンズイミダゾール：
２５０mLフラスコに、３０mLのＨ２Ｏおよび臭化シアノ／ＣＨ３ＣＮの５.０Ｍ溶液１.５５mL（７.７５ミリモル、１.１当量）を入れる。２−（トランス−４−シクロヘキサノール−１−イル）−４−フルオロアニリン（上記工程（ｂ）で製造、１.５８g、７.０５ミリモル、１.０当量）を２０mLのＭeＯＨに溶解し、これを滴下漏斗で上記の臭化シアノ溶液に２０分にわたって加える。１６ｈの撹拌後、溶液を減圧濃縮してＭeＯＨを除く。得られる水溶液をＥtＯＡcで２回洗い、ＥtＯＡc洗液をＨ２Ｏで１回逆抽出する。
【０１７９】
有機物を捨て、水溶液を飽和ＮaＨＣＯ３で塩基性とする。次いでスラリーをＥtＯＡcで４回抽出し、塩水で１回洗い、乾燥し（ＭgＳＯ４）、減圧濃縮して１.３１gの２−アミノ−１−（トランス−４−シクロヘキサノール−１−イル）−５−フルオロベンズイミダゾール生成物を、黄褐色固体で得る（５.２６ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ７.２７（ｄｄ、Ｊ＝４.９、８.７Ｈz、１Ｈ）、６.８６（ｄｄ、Ｊ＝２.５、１０.１Ｈz、１Ｈ）、６.６１（ｍ、１Ｈ）、６.４６（ｓ、２Ｈ）、４.６５（ｓ、１Ｈ）、４.１５（ｍ、１Ｈ）、３.６１（ｍ、１Ｈ）、２.１５（ｍ、２Ｈ）、１.９３（ｍ、２Ｈ）、１.６８（２Ｈ）、１.４０（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋）、ｍ／ｚ２５０.２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８０】
（ｄ）３−ニトロ−Ｎ−（１−（トランス−４−（３−ニトロベンゾイル）シクロヘキサン−１−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド：
２−アミノ−１−（トランス−４−シクロヘキサノール−１−イル）−５−フルオロベンズイミダゾール（上記工程（ｃ）で製造、８７９mg、３.５２５ミリモル、１.０当量）をフラスコ中、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）３.０９g（８.１５ミリモル、２.３１当量）、３−ニトロ安息香酸１.２４g（７.４２ミリモル、２.１当量）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）１.０５g（７.７７ミリモル、２.２当量）とコンバインする。１５mLのＤＭＦを加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）９３５μL（８.５０ミリモル、２.４１当量）を加える。得られるスラリーを２４ｈ撹拌せしめた後、１０％クエン酸溶液を加える。
【０１８１】
得られるスラリーをＥtＯＡcで３回抽出し、洗い（１０％クエン酸で１回、飽和ＮaＨＣＯ３で２回、塩水で１回）、乾燥し（ＭgＳＯ４）、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ２、０〜５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）で精製して、生成物を黄色固体で得る（１.１６g、２.１２ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１２.９５（ｓ、１Ｈ）、８.９５（ｔ、Ｊ＝１.９Ｈz、１Ｈ）、８.６９（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ）、８.６７（ｔ、Ｊ＝１.７Ｈz、１Ｈ）、８.５３（ｄｄ、Ｊ＝２.３、８.２Ｈz、１Ｈ）、８.４３（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、８.３９（ｄｄ、Ｊ＝１.５、８.１Ｈz、１Ｈ）、７.９２−７.７９（ｍ、３Ｈ）、７.４０（ｄｄ、Ｊ＝２.６、８.８Ｈz、１Ｈ）、７.１３（ｄｄｄ、Ｊ＝２.６、９.１、９.５Ｈz、１Ｈ）、５.３０（ｍ、１Ｈ）、５.０（ｍ、１Ｈ）、２.６５（ｍ、２Ｈ），２.２８（ｍ、２Ｈ）、１.９０（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（−）、ｍ／ｚ５４６.２（Ｍ−Ｈ）
【０１８２】
（ｅ）３−ニトロ−Ｎ−（１−（トランス−４−シクロヘキサノール−１−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド：
上記工程（ｄ）で製造したエステル（１００mg、０.１８３ミリモル）を、ＭeＯＨ（１０mL）、Ｈ２Ｏ（３mL）およびＴＨＦ（３mL）とコンバインした後、１００mgのＬiＯＨを加える。懸濁液を５３℃に２ｈ加熱し、時間経過と共に懸濁液がゆっくり溶液となる。２ｈの終りに、溶液を減圧濃縮し、飽和ＮaＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃl２で３回抽出する。
【０１８３】
溶液を飽和ＮaＨＣＯ３で２回洗い、乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、減圧濃縮して生成物を黄色固体で得る（７３mg、０.１８３ミリモル、定量）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１２.９７（ｓ、１Ｈ）、８.９８（ｓ、１Ｈ）、８.６０（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）、８.３８（ｄｄ、Ｊ＝２.０、８.１Ｈz、１Ｈ）、７.７９（ｔ、Ｊ＝７.９Ｈz、１Ｈ）、７.９４（ｄｄ、Ｊ＝４.５、８.８Ｈz、１Ｈ）、７.３５（ｄｄ、Ｊ＝２.４、８.７Ｈz、１Ｈ）、７.１１（ｍ、１Ｈ）、４.７７（ｍ、２Ｈ）、３.７２（ｍ、１Ｈ），２.０１（ｍ、２Ｈ）、１.８０（ｍ、２Ｈ）、１.４９（ｍ、２Ｈ）
元素分析（Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４として）
計算値：Ｃ６０.３０、Ｈ４.８１、Ｎ１４.０６
実測値：Ｃ６０.１１、Ｈ４.８８、Ｎ１３.９７
【０１８４】
実施例１７
【化３７】
2005532251.tif 000038
２−ベンジルアミノベンズイミダゾール（１７）の合成：
１００mLフラスコに、２−アミノベンズイミダゾール１.０g（７.５１ミリモル、１.０当量）、３−ニトロベンズアルデヒド１.１３g（７.５１ミリモル、１.０当量）、およびトルエン２５mLを入れる。フラスコにディーン−スターク（Ｄean−Ｓtark）トラップおよび還流コンデンサーを備え付け、これを１１０℃浴に入れる。溶液を１５.５ｈ還流した後、３mLのＭeＯＨおよび３mLのジイソプロピルエチルアミンを加える。さらに２９ｈ還流後、フラスコを取出し、７０℃で揮発分を減圧除去する。
【０１８５】
残った物質を５０mLのＭeＯＨで希釈し、０℃に冷却した後、４２６mg（１１.２７ミリモル、１.５当量）のＮaＢＨ４を加える。３ｈの撹拌後、溶液を減圧濃縮し、残渣を直ちにＳiＯ２カラム（予め１０％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２でフラッシする）に適用する。カラムを１０％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２で溶離して、生成物をオレンジ色固体で得る（３２０mg、１.１９ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１１.０（ブロードｓ、１Ｈ）、８.２５（ｓ、１Ｈ）、８.１１（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、７.８５（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ）、７.６２（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.３４（ｍ、１Ｈ）、７.１３（ｔ、Ｊ＝３.７Ｈz、２Ｈ）、６.８６（ｓ、２Ｈ）、４.６４（ｄ、Ｊ＝５.８Ｈz、２Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋）、ｍ／ｚ２６９.２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８６】
実施例１８
【化３８】
2005532251.tif 000039
【０１８７】
Ｎ−（１−フェニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド（３６）の合成：
（ａ）（２−ニトロ−４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）フェニル−アミン：
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.３mL（７.５ミリモル、１.５当量）およびアニリン０.５５mL（６.０ミリモル、１.２当量）を含有する１０mLフラスコに、１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペリジン１.１９g（５.０ミリモル、１.０当量）を加える。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、１５０℃に加熱する。
【０１８８】
１５ｈの撹拌後、加熱浴から暗赤色溶液を取出し、ｒｔまで冷却せしめる。反応液をＣＨ２Ｃl２（２０mL）および飽和ＮaＨＣＯ３（５０mL）で希釈する。次いで水溶液をＣＨ２Ｃl２で３回抽出し、乾燥し（ＭgＳＯ４）、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ２、２〜５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）で精製して、Ｎ−（１−フェニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド生成物を、赤味オレンジ色油状物で得る（１.２０g、３.８５ミリモル）。
【０１８９】
（ｂ）Ｎ１−フェニル−４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゼン−１,２−ジアミン：
（２−ニトロ−４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−フェニル−アミン１.２０g（３.８５ミリモル、１.００当量）、１５mLのＥtＯＨおよび１５mLのＥtＯＡcを含有する２００mLフラスコに、ＳnＣl２・２Ｈ２Ｏ ３.４８g（１５.４ミリモル、４.００当量）を加える。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、還流温度に加熱する。４ｈの撹拌後、加熱浴から懸濁液を取出し、ｒｔまで冷却せしめる。反応液を５０mLの飽和ＮaＨＣＯ３および２５mLのＣＨ２Ｃl２で希釈する。次いで水溶液をＣＨ２Ｃl２で３回抽出し、コンバインした有機層を乾燥し（ＭgＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮してＮ１−フェニル−４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゼン−１,２−ジアミン生成物を黄色油状物で得、次工程に続くのに十分純粋であった。
【０１９０】
（ｃ）１−フェニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン：
４mLのＨ２Ｏおよび臭化シアノ／ＣＨ３ＣＮの５.０Ｍ溶液１.１６mL（５.７８ミリモル、１.５０当量）を含有する２５mLフラスコに、４mLのＭeＯＨ中のＮ１−フェニル−４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゼン−１,２−ジアミン（＜３.８５ミリモル、１.００当量）の溶液を滴下漏斗で、約５分にわたり注意して加える。反応液を１６ｈ撹拌せしめ、その後、溶液を減圧濃縮して、ＭeＯＨのほとんどを除き、得られる酸性水溶液を２０mLのＥtＯＡcで希釈し、５０mLの飽和ＮaＨＣＯ３で中和する。次いで水溶液をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機相を塩水で洗い、乾燥し（ＭgＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して粗生成物の、１−フェニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを暗色油状物で得る。
【０１９１】
（ｄ）Ｎ−（１−フェニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド：
ＨＢＴＵ２.２８g（２.３ミリモル、１.２当量）、ＨＯＢＴ（２.３ミリモル、１.２当量）、３−トリフルオロメチル安息香酸０.４３g（２.３ミリモル、１.２当量）、１０mLのＤＭＦ、およびＮ−メチルモルホリン０.３１mL（２.９ミリモル、１.５当量）の溶液を含有する５０mLフラスコに、１−フェニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン（＜３.８５ミリモル、１.０当量）の溶液を加える。溶液を１６ｈ撹拌せしめ、その後、２０mLのＥtＯＡcおよび４０mLの飽和ＮaＨＣＯ３で希釈する。得られる水溶液をｉ−ＰrＯＨ／ＥtＯＡc（１：４）で２回抽出し、コンバインした有機層を乾燥し（ＭgＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮する。
【０１９２】
フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ２、２〜５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）で精製して、生成物を淡黄色固体で得る（１６０mg、０.３４ミリモル、（２−ニトロ−４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−フェニルアミンから１８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１３.００（ｓ、１Ｈ）、８.３１（ｓ、１Ｈ）、８.２８（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.８５（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.６９（ｍ、５Ｈ）、７.５９（ｍ、２Ｈ）、７.１７（ｍ、２Ｈ）、３.３３（ｓ、２Ｈ）、２.３５（ｓ、４Ｈ）、１.５０（ｓ、４Ｈ）、１.４０（ｓ、２Ｈ）
【０１９３】
実施例１９
【化３９】
2005532251.tif 000040
Ｎ−（１−フェニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−ニトロベンズアミド（３５）の合成：
上記実施例１８に記載の方法を用い、かつ工程（ｄ）で３−トリフルオロメチル安息香酸の代わりに３−ニトロ安息香酸を用いて、Ｎ−（１−フェニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−ニトロベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１３.８５（ｓ、１Ｈ）、９.５８（ｓ、１Ｈ）、９.２０（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、９.１３（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈz、１Ｈ）、８.５２（ｍ、５Ｈ）、８.４０（ｍ、２Ｈ）、７.９７（ｍ、２Ｈ）、４.３１（ｓ、２Ｈ）、３.１５（ｓ、４Ｈ）、２.３１（ｓ、４Ｈ）、２.２０（ｓ、２Ｈ）
【０１９４】
実施例２０
【化４０】
2005532251.tif 000041
Ｎ−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド（３７）の合成：
上記実施例１８に記載の方法を用い、かつアニリンの代わりに４−アミノフェネチルアルコールを用いて、Ｎ−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１３.０８（ｓ、１Ｈ）、８.３２（ｓ、１Ｈ）、８.２９（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.８５（ｄ、Ｊ＝７.４Ｈz、１Ｈ）、７.６９（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.６０（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.５０（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈz、３Ｈ）、７.１７（ｍ、２Ｈ）、４.７７（ｔ、Ｊ＝５.０Ｈz、１Ｈ）、３.７１（ｑ、Ｊ＝６.３Ｈz、２Ｈ）、３.５０（ｓ、２Ｈ）、２.８７（ｔ、Ｊ＝６.８Ｈz、２Ｈ）、２.３４（ｓ、４Ｈ）、１.５０（ｓ、４Ｈ）、１.４０（ｓ、２Ｈ）
【０１９５】
実施例２１
【化４１】
2005532251.tif 000042
Ｎ−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３−ニトロベンズアミド（３８）の合成：
実施例１８と同じ方法を用い、かつ３−トリフルオロメチル安息香酸の代わりに３−ニトロ安息香酸を用いて、Ｎ−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３−ニトロベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１３.１０（ｓ、１Ｈ）、８.８０（ｓ、１Ｈ）、８.４２（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、８.３４（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.７５（ｔ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.６７（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈz、２Ｈ）、７.６２（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈz、１Ｈ）、７.５３（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈz、２Ｈ）、７.２０（ｍ、２Ｈ）、４.７９（ｔ、Ｊ＝５.２Ｈz、１Ｈ）、３.７４（ｑ、Ｊ＝６.２Ｈz、２Ｈ）、３.５３（ｓ、２Ｈ）、２.３６（ｓ、４Ｈ）、１.５３（ｓ、４Ｈ）、１.４２（ｓ、２Ｈ）
【０１９６】
実施例２２
【化４２】
2005532251.tif 000043
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシメチル−１−フェニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド（７０）の合成：
実施例１８と同じ方法を用い、かつアニリンの代わりに３−アミノベンジルアルコールを用いて、Ｎ−［１−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３、４００ＭＨz）：δ１２.５０（ｓ、１Ｈ）、８.４７（ｓ、１Ｈ）、８.３５（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.７０（ｓ、１Ｈ）、７.６７（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、７.４３−７.６１（ｍ、４Ｈ）、７.３９（ｓ、１Ｈ）、７.２１（ｍ、２Ｈ）、４.８５（ｓ、２Ｈ）、３.５７（ｓ、２Ｈ）、２.６０（ｓ、１Ｈ）、２.４３（ｓ、４）、１.６３（ｍ、４Ｈ）、１.４５（ｓ、２Ｈ）
【０１９７】
実施例２３
【化４３】
2005532251.tif 000044
【０１９８】
Ｎ−［５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド（７２）の合成：
実施例１８と同じ方法を用い、かつ（２−ニトロ−４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）フェニルアミンの代わりに（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）メタノールを用いて、Ｎ−（５−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチルベンズアミドを製造する。
【０１９９】
工程（ａ），（ｂ），（ｃ）
ＨＢＴＵ５６.５１g（１５１ミリモル、２.４当量）、ＨＯＢＴ２０.４４g（１５１ミリモル、２.４当量）、３−トリフルオロメチル安息香酸２８.７g（１５１ミリモル、２.４当量）、２１０mLのＤＭＦおよびＮ−メチルモルホリン２０.８mL（１８９ミリモル、３.０当量）の撹拌溶液を含有する１０００mLフラスコに、１００mLのＤＭＦ中の１５.１gの２−アミノ−１−フェニル−５−（ヒドロキシメチル）ベンズイミダゾール（６３.０ミリモル、１.０当量）の溶液を加える。溶液を１６ｈ撹拌せしめ、このとき、１０％水性クエン酸１.５Ｌを加える。
【０２００】
得られる混合物をさらに２ｈ撹拌し、次いで混合物を濾過し、次いで洗う（飽和ＮaＨＣＯ３で２回、次にＨ２Ｏで）。藤色生成物を、ＴＨＦ８００mL、ＭeＯＨ１５０mL、Ｈ２Ｏ５０mLおよびＬiＯＨ７.５４g（３１５ミリモル、５.００当量）の溶液に溶解する。得られる褐色混合物を５０℃に１ｈ加熱し、次いでｒｔまで冷却せしめ、このとき、反応混合物を３００mLの飽和ＮaＨＣＯ３および１００mLのＥtＯＡcで希釈する。水溶液をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機層を塩水で洗い、乾燥し（ＭgＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮する。
【０２０１】
得られる褐色固体を、ＴＨＦ３.５Ｌ含有の５Ｌフラスコ中で再溶解する。次いで２５.０gのＤess−Ｍartinパーヨージナン（５９ミリモル、１.１０当量）を加え、反応液を１ｈ撹拌せしめる。溶液を５００mLの飽和ＮaＨＣＯ３および２００mLのＥtＯＡcで希釈する。水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機層を塩水で洗い、乾燥し（ＭgＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ２、１〜２％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）で精製して、８.０gの生成物を黄褐色固体で得る（１９ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１３.２８（ｓ、１Ｈ）、１０.０３（ｓ、１Ｈ）、８.２９（ｍ、２Ｈ）、８.１０（ｓ、１Ｈ）、７.８５（ｍ、２Ｈ）、７.６０−７.７５（ｍ、６Ｈ）、７.３６（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ）
【０２０２】
工程（ｄ）および（ｅ）
ＨＯＡc／ＭeＯＨ（１：９）４０mL中のＮ−（５−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド（上記実施例７で製造、４０９mg、１.００ミリモル、１.００当量）、ＮaＯＡc０.２０５g（２.５０ミリモル、２.５０当量）、およびエチル・４−アミノブチレート塩酸塩０.８４g（５.００ミリモル、５.００当量）の懸濁液に、ＮaＣＮＢＨ３０.１３８g（２.００ミリモル、２.００当量）を加える。ピンク色懸濁液を２０ｈ撹拌せしめ、その後、得られる褐色溶液を５０mLの飽和ＮaＨＣＯ３および５０mLのＥtＯＡcで希釈する。水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機層を塩水で洗い、乾燥し（ＭgＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮する。
【０２０３】
フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ２、１〜２％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２＋１％水性ＮＨ４ＯＨ）で精製して、３００mgの生成物を無色固体で得る（０.５７ミリモル）。この生成物１０５mg（０.２０ミリモル、１.００当量）のトルエン２０mLおよびＨＯＡc２mL溶液を、還流温度に１ｈ加熱する。溶液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ２、２〜５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２＋１％水性ＮＨ４ＯＨ）で精製して、８０mgの生成物を無色固体で得る（０.１７ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３、４００ＭＨz）：δ１３.０３（ｓ、１Ｈ）、８.３１（ｓ、１Ｈ）、８.２８（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.８５（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、７.６５−７.７５（ｍ、５Ｈ）、８.２６（ｔ、Ｊ＝７.１Ｈz、１Ｈ）、７.５３（ｓ、１Ｈ）、７.１６（ｍ、２Ｈ）、４.４７（ｓ、２Ｈ）、３.２６（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈz、２Ｈ）、２.３１（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈz、２Ｈ）、１.９４（ｍ、２Ｈ）
【０２０４】
実施例２４
【化４４】
2005532251.tif 000045
【０２０５】
Ｎ−［５−フルオロ−１−（シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（６５）の合成：
（ａ）シス−４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル：
２５０mLフラスコに、２,５−ジフルオロニトロベンゼン１２.７４g（８０.１ミリモル、１.０当量）、シス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル１３.７０g（８０.１ミリモル、１.０当量）、ジイソプロピルエチルアミン２７.９mL（２.０当量）を入れる。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、次いで８５℃予備加熱浴に入れる。４ｈの撹拌後、赤色溶液を飽和ＮaＨＣＯ３で希釈し、ＥtＯＡcで２回抽出し、塩水で１回洗い、乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ２、１５％ＥtＯＡc／ヘキサン）で精製して、７.５gのシス−４−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル生成物を、赤色固体で得る（２４.０ミリモル）。
【０２０６】
（ｂ）シス−４−（２−アミノ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル：
パラジウム／炭素（５重量％）０.５g、シス−４−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル１.５g（４.８４ミリモル、１.０当量）および２５mLのＥtＯＨを含有する２５０mLフラスコにＮ２下、３.５mLのシクロヘキセンを加える。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、次いで９０℃予備加熱浴に入れる。２４ｈの撹拌後、加熱浴から懸濁液を取出し、次いでセライトパッドで濾過せしめ、触媒を除去する。セライトパッドをＥtＯＨで５回洗う。コンバインした有機物を減圧濃縮して、１.３gの生成物を褐色固体で得、次工程に続けるのに十分純粋であった（４.６４ミリモル）。
【０２０７】
（ｃ）シス−４−（４−アミノ−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル：
２５０mLフラスコに１５mLのＨ２Ｏを入れた後、臭化シアン／ＣＨ３ＣＮの５.０Ｍ溶液０.６３mLを加える。シス−４−（２−アミノ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２.８６ミリモル、１.０当量）を、２５mLのＭeＯＨに溶解し、これを滴下漏斗で３０分にわたり上記の臭化シアン溶液に加える。２４ｈの撹拌後、溶液を減圧濃縮してＭeＯＨを除去し、得られる酸性水溶液を飽和ＮaＨＣＯ３で希釈する。次いでやや塩基性水溶液を抽出し（ＥtＯＡc）、洗い（塩水１回）、乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、減圧濃縮して０.８２gの生成物を褐色固体で得る（２.６９ミリモル）。
【０２０８】
（ｄ）シス−４−（５−フルオロ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル：
シス−４−（２−アミノ−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル３０５mg（１.０ミリモル、１.０当量）をフラスコ中、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）５６９mg（１.５ミリモル、１.５当量）、３−トリフルオロメチル安息香酸２８５mg（１.５ミリモル、１.５当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）２０３mg（１.５ミリモル、１.５当量）とコンバインした後、１２mLのＤＭＦおよびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）１６５μL（１.５ミリモル、１.５当量）を加える。溶液を２４ｈ撹拌せしめ、次いで飽和ＮaＨＣＯ３で希釈する。溶液を抽出し（ＥtＯＡc、２回）、洗い（塩水、１回）、乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ２、２０％ＥtＯＡc／ヘキサン）で精製して、０.３９gの生成物を黄褐色固体で得る（０.８２ミリモル）。
【０２０９】
（ｅ）Ｎ−［５−フルオロ−１−（シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド：
シス−４−（５−フルオロ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル０.１８g（０.４ミリモル、１.０当量）および２０mLのＴＨＦを含有する１００mLフラスコに、２.０mLの１.０Ｍ−ＤＩＢＡＬ−Ｈ／トルエンを注意深く加える。反応液を１ｈ撹拌せしめ、このとき１Ｎ−ＨＣlで希釈する。次いで溶液を抽出し（ＥtＯＡc、２回）、洗い（塩水、１回）、乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ２、６０％ＥtＯＡc／ヘキサン）で精製して、０.１gの生成物を白色固体で得る（０.２３ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３、４００ＭＨz）：δ１２.８０（ｓ、１Ｈ）、８.６２（ｓ、１Ｈ）、８.５０（ｄ、Ｊ＝７.３Ｈz、１Ｈ）、７.７９（ｄ、Ｊ＝７.３Ｈz、１Ｈ）、７.６２（ｔ、Ｊ＝７.３Ｈz、１Ｈ）、７.３５（ｄｄ、Ｊ＝４.３、８.６Ｈz、１Ｈ）、７.１２（ｄｄ、Ｊ＝３.４、８.６Ｈz、１Ｈ）、７.０３（ｄｄｄ、Ｊ＝３.４、３.４、８.６Ｈz、１Ｈ）、４.７０（ｍ、１Ｈ）、３.９９（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈz、２Ｈ）、２.６０（ｍ、２Ｈ）、２.１０（ｍ、３Ｈ）、１.８０（ｍ、４Ｈ）
【０２１０】
実施例２５
【化４５】
2005532251.tif 000046
Ｎ−［５−フルオロ−１−（シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（６６）の合成：
上記実施例２４に記載の方法を用い、かつ工程（ａ）での２,５−ジフルオロニトロベンゼンの代わりに（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−メタノール（実施例２９に準じ製造）を用いて、Ｎ−［５−フルオロ−１−（シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチルベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨz）：δ１２.９０（ｓ、１Ｈ）、８.５０（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）、８.４７（s、１Ｈ）、７.９１（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）、７.７６（ｔ、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）、７.５７（ｓ、１Ｈ）、７.５５（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、７.２３（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、５.２８（ブロードｓ、１Ｈ）、４.６５（ｍ、１Ｈ）、４.５８（ｍ、１Ｈ）、４.５７（ｓ、２Ｈ）、３.５（ｄ、Ｊ＝７.３Ｈz、２Ｈ）、２.５２（ｍ、２Ｈ）、１.９４（ｍ、３Ｈ）、１.６５（ｍ、４Ｈ）
【０２１１】
【化４６】
2005532251.tif 000047
Ｎ−［６−ヒドロキシメチル−１−（シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド（５３）の合成：
上記の方法を用い、かつ工程（ａ）での２，５−ジフルオロニトロベンゼンの代わりに（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−メタノールを用いて、Ｎ−［６−ヒドロキシメチル−１−（シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチルベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）：δ１２．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）
【０２１２】
実施例２７
【化４７】
2005532251.tif 000048
【０２１３】
Ｎ−［１−（シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド（３３）の合成：
（ａ）Ｎ−［５−ホルミル−１−（シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド：
Ｎ−［５−ヒドロキシメチル−１−（シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド５０ｍｇ（０．１１７ミリモル、１．０当量）および２０ｍＬのＴＨＦを含有する１００ｍＬフラスコに、Ｄess−Ｍartin試薬４９．６ｍｇ（０．１１７ミリモル、１．０当量）を加える。３０分の攪拌後、懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、抽出し（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２回）、洗い（塩水、１回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、３０ｍｇの生成物を白色固体で得る（０．０７ミリモル）。
【０２１４】
（ｂ）Ｎ−［１−（シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド：
Ｎ−［５−ホルミル−１−（シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド５０ｍｇ（０．１１８ミリモル、１．０当量）、８ｍＬの１，２−ジクロロエタンおよび０．３ｍＬのＡｃＯＨを含有する１Ｌフラスコに、ピペリジン５０ｍｇ（０．５９モル、５．０当量）およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３５０ｍｇ（０．２３６ミリモル、２．０当量）を加える。１２ｈの攪拌後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、抽出し（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して３５ｍｇの生成物を黄色液体で得る（０．０７ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、９Ｈ）
【０２１５】
実施例２８
【化４８】
2005532251.tif 000049
Ｎ−［１−（シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−ニトロベンズアミド（３４）の合成：
【０２１６】
上記実施例２７に記載の方法を用い、かつ工程（ａ）でのＮ−［５−ヒドロキシメチル−１−（シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダソール−２−イル］−３−トリフルオロベンズアミドの代わりにＮ−［５−ヒドロキシメチル−１−（シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−ニトロベンズアミドを用いて、Ｎ−［１−（シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−ニトロベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ９．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）
【０２１７】
実施例２９
【化４９】
2005532251.tif 000050
【０２１８】
Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド（６８）の合成：
（ａ）（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−メタノール：
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸７５．０ｇ（４０５．４ミリモル、１．０当量）を含有する２Ｌフラスコに、ＴＨＦ１００ｍＬ中の１．０Ｍ−ＢＨ３−ＴＨＦ６６８．２ｍＬを滴下漏斗で２ｈにわたって注意深く加える。反応液を２ｈ攪拌せしめ、このとき、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、抽出する（ＥｔＯＡｃ、２回）。次いでＥｔＯＡｃ溶液を洗い（塩水、１回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して６．２４ｇの生成物を黄色固体で得る（３６４．９ミリモル）。
【０２１９】
（ｂ）４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド：
２Ｌフラスコに、（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−メタノール８．０ｇ（４６．８ミリモル、１．０当量）、４５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および４５０ｍＬのＣＨＣｌ３を入れる。溶液を０℃に冷却し、８０ｍＬの０．５Ｍ臭化カリウム／Ｈ２Ｏおよびテンポ（tempo）９００ｍｇを加えた後、ブリーチ（bleach）７００ｍＬ、Ｈ２Ｏ７００ｍＬおよびＮａＨＣＯ３５８ｇから製造したＮａＯＣｌ溶液を加える。３０分の攪拌後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、抽出する（ＣＨ２Ｃｌ２、２回）。次いでＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して７．２ｇの生成物を褐色固体で得る（４２．６ミリモル）。
【０２２０】
（ｃ）１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−ピペリジン：
４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド２４．０ｇ（１４２．０ミリモル、１．０当量）、４００ｍＬの１，２−ジクロロエタンおよび３０ｍＬのＡｃＯＨ（４２６．０ミリモル、３．０当量）を含有する１Ｌフラスコに、ピペリジン１６．８ｍＬ（１７０．４ミリモル、１．２当量）／１，２−ジクロロエタン１００ｍＬの溶液を０℃にて、滴下漏斗で１ｈにわたって注意深く加え、次いでＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（５８６．０ミリモル、４．０当量）を加える。１２ｈの攪拌後、反応液を酸性化し（１Ｎ−ＨＣｌ）、洗う（ヘキサン、２回）。次に水性層を塩基性化し（ＮａＯＨ固体）、抽出し（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して１９．３６ｇの生成物を黄色液体で得る（８１．３ミリモル）。
【０２２１】
（ｄ）（３−フルオロフェニル）−（２−ニトロ−４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）アミン：
２５０ｍＬフラスコに、１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−ピペリジン２．３８ｇ（１０．０ミリモル、１．０当量）、３−フルオロアニリン２．２２ｇ（２０．０ミリモル、２．０当量）、３．５ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）および５ｍＬのＤＭＦを入れる。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、次いで１４０℃予備加熱浴に入れる。１２ｈの攪拌後、赤色溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、抽出し（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２回）、洗い（塩水、１回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、１．８ｇの（３−フルオロフェニル）−（２−ニトロ−４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）アミン生成物を赤色固体で得る（５．４７ミリモル）。
【０２２２】
（ｅ）Ｎ１−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン；
（３−フルオロフェニル）−（２−ニトロ−４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）アミン１．８ｇ（５．４７ミリモル、１．０当量）、２０ｍＬのＥｔＯＨおよび２０ｍＬのＥｔＯＡｃを含有する２５０ｍＬフラスコに、ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ４．９２ｇ（２１．９ミリモル、４．０当量）を加える。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、次いで９０℃予備加熱浴に入れる。１２ｈの攪拌後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、次いで得られる懸濁液をセライトパッドで濾過して、白色沈殿物を除く。セライトパッドを洗う（３０％（ＣＨ３)２ＣＨＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２回）。溶液を抽出し（３０％（ＣＨ３)２ＣＨＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２回）、洗い（塩水、１回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して１．５７ｇの生成物を褐色固体で得る（５．２５ミリモル）。
【０２２３】
（ｆ）１−（３−フルオロフェニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン：
２５０ｍＬフラスコに１５ｍＬのＨ２Ｏを入れた後、臭化シアノ／ＣＨ３ＣＮの５．０Ｍ溶液１．１５ｍＬを加える。上記工程（ｅ）で製造したＮ１−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(５．２５ミリモル、１．０当量）を、２５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、これを滴下漏斗で３０分にわたり、上記の臭化シアノ溶液に加える。２４ｈの攪拌後、溶液を減圧濃縮してＭｅＯＨを除き、得られる酸性水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈する。次いでやや塩基性水溶液を抽出し（３０％（ＣＨ３)２ＣＨＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２回）、洗い（塩水、１回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して１．４５ｇの生成物を褐色固体で得る（４．４７ミリモル）。
【０２２４】
（ｇ）Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−５−ピペリジノ−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド：
１−（３−フルオロフェニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン５００ｍｇ（１．５４ミリモル、１．０当量）をフラスコ中、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）８７７ｍｇ（２．３２ミリモル、１．５当量）、３−トリフルオロメチル安息香酸４４０ｍｇ（２．３２ミリモル、１．５当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）３１２ｍｇ（２．３２ミリモル、１．５当量）とコンバインした後、１２ｍＬのＤＭＦおよびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）２５４μＬ（２．３２ミリモル、１．５当量）を加える。
【０２２５】
溶液を２４ｈ攪拌せしめ、次いで飽和Ｎａ２ＨＣＯ３で希釈する。溶液を抽出し（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２回）、洗い（塩水、１回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、０．２ｇの生成物を黄褐色固体で得る（０．２ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ブロードｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ブロードｓ、４Ｈ）、１．５（ｍ、６Ｈ）
【０２２６】
実施例３０
【化５０】
2005532251.tif 000051
Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−５−ピペリジノ−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−ニトロベンズアミド（６９）の合成：
上記実施例２９に記載の方法を用い、かつ工程（ｇ）での３−トリフルオロ安息香酸の代わりに３−ニトロ安息香酸を用いて、Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−５−ピペリジノ−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−ニトロ−ベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．０（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ブロードｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ブロードｓ、４Ｈ）、１．５（ｍ、６Ｈ）
【０２２７】
実施例３１
【化５１】
2005532251.tif 000052
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピペリジノ−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド（７１）の合成：
実施例２９に記載の方法を用い、かつ工程（ｄ）での３−フルオロアニリンに代えて２−フルオロアニリンを用いて、Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピペリジノ−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−トリフルオロメチルベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ブロードｓ、１Ｈ）、７．０５（ブロードｓ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ブロードｓ、４Ｈ）、１．５（ｍ、６Ｈ）
【０２２８】
実施例３２
【化５２】
2005532251.tif 000053
【０２２９】
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（１−テトラゾリル）ベンズアミド（６１）の合成：
（ａ）４−フルオロ−３−ニトロベンジルアルコール（実施例２９に準じ製造、１４．２ｇ、８２．９ミリモル）、シクロヘキシルアミン（８．２２ｇ、８２．９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．７ｇ、８２．８ミリモル）の混合物を、激しく攪拌しながら６０℃に４ｈ加熱する。次いで反応混合物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加える。次に溶液を水（１００ｍＬ×２）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して４−シクロヘキシルアミノ−３−ニトロベンジルアルコールをオレンジ色油状物で得る。
【０２３０】
（ｂ）ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４−シクロヘキシルアミノ−３−ニトロベンジルアルコール（２１．０ｇ、８３ミリモル）の溶液に、４Åモレキュラーシーブス粉末（１５ｇ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド・モノ水和物（１０．８ｇ、９２．２ミリモル）を加える。次にテトラ−ｎ−プロピルアンモニウム・パールテネート（ＶＩＩ）（２．９１ｇ、８．２８ミリモル）を一度に加える。氷浴を用いて初期段階の発熱をコントロールし、次いで反応混合物を室温で１８ｈ攪拌する。次いで混合物を蒸発で〜１００ｍＬに縮小し、シリカ（４００ｇ）カラムに装填する。カラムをアセトン／ヘキサン（１：３）で溶離し、０．３０のスポットを集めて、４−シクロヘキシルアミノ−３−ニトロベンズアルデヒドを黄色固体で得る（１１．０ｇ、４４．３ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．１５（ｍ、１０Ｈ）
【０２３１】
（ｃ）ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の４−シクロヘキシルアミノ−３−ニトロベンズアルデヒド（１０．３ｇ、４１．３ミリモル）の溶液に、ピペリジン（４．１０ｇ、４８．２ミリモル）、次いで酢酸（０．２０ｍＬ、触媒）を加える。反応混合物を６０℃に加熱し、１ｈ攪拌し、次いで室温まで冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０．５ｇ、４９．５ミリモル）を一度に加える。室温で１８ｈ攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて、反応を抑え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。次いでコンバインした有機抽出物を蒸発して、粗Ｎ−シクロヘキシル−２−ニトロ−４−（１−ピペリジニルメチル）アニリンを黄色油状物で得る（粗収量１５．４ｇ）。
【０２３２】
（ｄ）上記製造した粗サンプルのＮ−シクロヘキシル−２−ニトロ−４−（１−ピペリジニルメチル）アニリン（１５．４ｇ）／エタノール（２００ｍＬ）に、塩化錫（ＩＩ）・ジ水和物（４０．０ｇ、１７７ミリモル）を加え、反応混合物を５０℃に加熱し、１６ｈ攪拌する。次いで混合物を室温まで冷却し、ｐＨが１３になるまで２Ｎ水性水酸化ナトリウムを加える。次いで塩水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出する。次いでコンバインした抽出物を蒸発して、１１．６ｇの褐色油状物を得る。次いでこの粗生成物をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、これを３０分にわたり、臭化シアノ溶液（アセトニトリル中５Ｎ、６ｍＬ、３０ミリモル）に加える。
【０２３３】
次に反応混合物を室温で１８ｈ攪拌し、蒸発して〜３０ｍＬに縮小する。次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ×２）で抽出する。次いでコンバインした水性抽出物を６Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出する。後者の有機抽出物をコンバインし、蒸発して粗１−シクロヘキシル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（９．０４ｇ）を褐色固体で得る。この粗生成物をさらに精製せずにカップリング反応に使用し、但し、分析目的のため１ｇ部をＨＰＬＣで精製して、純粋な１−シクロヘキシル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンを白色粉末で得る（３２０ｍｇ、１．０２ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ８．７１（ブロードｓ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−１．１６（ｍ、２０Ｈ）
ＭＳ：ＡＰＩｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３４】
（ｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の上記製造の１−シクロヘキシル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）および３−（１−テトラゾリル）安息香酸（７６ｍｇ、０．４０ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７ｍｇ、０．４２ミリモル）、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．４２ミリモル）を加える。次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．７７ミリモル）を加え、溶液を室温で攪拌せしめる。
【０２３５】
１８ｈ後、反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、ワークアップせずに分取スケールのＨＰＬＣで精製する。凍結乾燥を行って、Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（１−テトラゾリル）ベンズアミドをクリーム状固体で得る（２７ｍｇ、０．０５６ミリモル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ブロードｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．２９（ｍ、２Ｈ）、２．９９−１．３３（ｍ、１８Ｈ）
ＭＳ：ＡＰＩｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３６】
実施例３３
【化５３】
2005532251.tif 000054
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニルベンズアミド（６２）の合成：
実施例３２に記載の方法を用い、かつ３−（１−テトラゾリル）安息香酸の代わりに３−フェニル安息香酸を用いて、Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニルベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ９．４９（ブロードｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．５１（ｍ、１０Ｈ）、５．０１−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４２−１．４３（ｍ、１８Ｈ）
ＭＳ：ＡＰＩｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３７】
実施例３４
【化５４】
2005532251.tif 000055
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロ−エチルスルファモイル）ベンズアミド（５９）の合成：
実施例３２に記載の方法を用い、かつ３−（１−テトラゾリル）安息香酸の代わりに（２−フルオロエチルスルファモイル）安息香酸を用いて、Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロ−エチルスルファモイル）ベンズアミドを製造する。
【０２３８】
以下の手順で安息香酸化合物を製造する。すなわち、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−フルオロエチルアミド（９４５ｍｇ、１５ミリモル）の溶液に、３−クロロスルホニル安息香酸（１．２０ｇ、５．４４ミリモル）を加える。室温で１６ｈ攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（５０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした水性抽出物をｐＨ５に酸性化する。次いで混合物を濾過して、（２−フルオロエチルスルファモイル）安息香酸（６４０ｍｇ）を白色粉末で得、これをさらに精製せずに標記化合物の合成に用いた。
【０２３９】
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロ−エチルスルファモイル）ベンズアミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ９．２２（ブロードｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄｔ、Ｊ＝６．０、４２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄｑ、Ｊ＝６．０、２２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４−１．２５（ｍ、１８Ｈ）
ＭＳ：ＡＰＩｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４０】
実施例３５
【化５５】
2005532251.tif 000056
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）ベンズアミド（５７）の合成：
【０２４１】
実施例３２および３４に記載の方法を用い、かつ３−（１−テトラゾリル）安息香酸の代わりに（２−メトキシエチルスルファモイル）安息香酸を用いて、Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）ベンズアミドを製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ９．２４（ブロードｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（１Ｈ、ｓ、ベンズイミダゾールＣ４−Ｈ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、ベンズイミダゾールＣ６−Ｈ）、４．９１−４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．９６−１．４０（ｍ、２０Ｈ）
ＭＳ：ＡＰＩｍ／ｚ５５４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４２】
実施例３６
酵素抑制アッセイ
この実施例は、ＩＲＡＫ−１またはＩＲＡＫ−４キナーゼ活性の抑制のための試験化合物を評価するのに有用な方法を提供する。
プロトコル
９６−ウェル・ポリスチレンミクロタイター平板を、ＩＲＡＫ−１用のニュウトラビジン（neutravidin）またはＩＲＡＫ−４用のストレプタビジン（streptavidin）で被覆する（ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｍＬ、４℃で一夜）。被覆溶液を除去し、８０μＬ／ウェル中キナーゼ反応混合物を加える（ＩＲＡＫ−１の場合：２０ｍＭのＴris−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＮａＦ、０．５ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＤＴＴ、３μＭのＡＴＰ、１ｍＭのビオチニル化基質ペプチド・ビオＡＲＦＳＲＦＡＧＳＳＰＳＱＳＳＭＶＡＲ、ＩＲＡＫ−１由来配列；ＩＲＡＫ−４の場合：２０ｍＭのＴris−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＮａＦ、０．５ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＤＴＴ、１０％グリセロール、１０μＭのＡＴＰ、１ｍＭのビオチニル化基質ペプチド・ビオＲＲＲＶＴＳＰＡＲＲＳ、ＧＦＡＰ由来配列）。
【０２４３】
ＤＭＳＯ中１０μＬ／ウェルで、試験化合物を最終濃度１ｎＭ〜３０ｍＭの範囲で加える。組換え型全長ＩＲＡＫ−１またはＩＲＡＫ−４酵素（バキュロウィルス発現系）を、Ｔris−ＨＣｌ（ｐＨ７．５、２０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（２ｍＭ）、ベンズアミジン（０．５ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）およびグリセール（１０％、ＩＲＡＫ−４のみ）を含有する１０μＬ緩衝剤に加え、キナーゼ反応を開始する。反応混合物を振とう器にて、室温で６０分間培養する。この培養中、基質ペプチドはキナーゼによってリン酸化されつつあり、それぞれニュウトラビジンまたはストレプタビジンによって、ウェルの表面に捕捉される。
【０２４４】
平板を１５０μＬ蒸留水で３回洗って、反応を終わらせ、反応混合物のコンポーネントを除去する。２％ＢＳＡ含有のＰＢＳ中、セイヨウワサビ・パーオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役の抗マウス第二抗体（数種の源から商業上入手可能、１：１００００希釈で使用）と前もって混合した１００μＬ／ウェルの第一抗体（モノクローナル抗体ＹＣ１０、生成により基質ペプチド中のリン酸化エピトープを認める、ＩＲＡＫ−１の場合１：２００００希釈で、ＩＲＡＫ−４の場合１：１００００希釈で使用）を加えることにより、通常の化学ルミネセンスＥＬＩＳＡ検出技法を始める。溶液を振とう器にて、室温で４０分間培養し、次いで１５０μＬの水で３回洗う。１００μＬ／ウェルの１０倍希釈したＳuperＳignal  ＨＲＰ基質（Ｐierceより）を加え、５分の培養後、Ｌabsystems  Ｌumino  Ｓkan ルミノメーターで、化学ルミネセンス・シグナルを捕捉する。
【０２４５】
ＩＲＡＫ−１またはＩＲＡＫ−４酵素活性の５０％抑制のポイントを決定する（下記表１参照）。
表１：本発明の具体的化合物のＩＣ５０値（μＭ）
【表１】
2005532251.tif 000057
【０２４６】
【表２】
2005532251.tif 000058
＋は１０μＭ＜ＩＣ５０＜３０μＭを示す。
＋＋はＩＣ５０＜１０μＭを示す。
ＮＤはＩＣ５０測定せずを示す。
【０２４７】
配列
ＩＲＡＫ−１は、精製のＮ−ターミナルＦlag タグ（tag）を有する。ＩＲＡＫ−４は、Ｎ−ターミナルＨis  Ｔagを有する。アミノ酸スペーサーは、Ｔagとキナーゼの間にある。
本明細書で引用した刊行物や特許出願の全ては、それらのそれぞれがあたかも、言及によって導入されることが明確にかつ個別的に示されているかの如く、言及によって導入されている。上述の本発明について理解を明確にする目的で、実例および実施例に従って、ある程度詳細に説明したが、この発明の教示に照らして、当業者であれば、特許請求の範囲の精神または技術的範囲から逸脱せずに、一定の変更および改変を成しうることが容易に理解されるであろう。
【０２４８】
いずれにせよ、上述に限定されるものでなく、特許請求の範囲に記載の方法の幾つかが、たとえば請求項１の化合物を受け入れたとしても、該方法は他の請求項に記載の化合物や本明細書通じて開示の化合物にも適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０２４９】
【図１ａ】本発明化合物の例１〜３、５、９、１０、１９の構造式を示す。
【図１ｂ】本発明化合物の例８、１１〜１４、２０の構造式を示す。
【図１ｃ】本発明化合物の例４、７ａ、１７、２１〜２３の構造式を示す。
【図１ｄ】本発明化合物の例６、１６、２４〜２７の構造式を示す。
【図１ｅ】本発明化合物の例１５ａ、２８〜３２の構造式を示す。
【図２ａ】本発明化合物の例３３〜３８の構造式を示す。
【図２ｂ】本発明化合物の例３９〜４４の構造式を示す。
【図２ｃ】本発明化合物の例４５〜５０の構造式を示す。
【図２ｄ】本発明化合物の例５１〜５６の構造式を示す。
【図２ｅ】本発明化合物の例５７〜５９の構造式を示す。
【図３ａ】本発明化合物の例６０〜６５の構造式を示す。
【図３ｂ】本発明化合物の例６６〜７１の構造式を示す。
【図３ｃ】本発明化合物の例７２の構造式を示す。
【図１ａ】
2005532251.tif 000080
【図１ｂ】
2005532251.tif 000081
【図１ｃ】
2005532251.tif 000082
【図１ｄ】
2005532251.tif 000083
【図１ｅ】
2005532251.tif 000084
【図２ａ】
2005532251.tif 000085
【図２ｂ】
2005532251.tif 000086
【図２ｃ】
2005532251.tif 000087
【図２ｄ】
2005532251.tif 000088
【図２ｅ】
2005532251.tif 000089
【図３ａ】
2005532251.tif 000090
【図３ｂ】
2005532251.tif 000091
【図３ｃ】
2005532251.tif 000092
【国際調査報告】
2005532251.tif 000093
2005532251.tif 000094
2005532251.tif 000095
2005532251.tif 000096
2005532251.tif 000097