(57)【要約】この発明は肝選択性糖質コルチコイド受容体拮抗物である新規な化合物及び当該化合物の製造方法ならびに代謝制御、特に血清中糖レベル、インシュリンレベル、或いは脂質レベルの低下及び／又は体重の減少のための当該化合物の使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物；
【化１】
2005533807.tif 000076
又はその薬剤学的に許容される塩もしくはそれらのプロドラッグ。
ここにおいて、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＲＡからなる群から選ばれるいずれか１種、ここでＲＡは、水素及びアルキル基からなる群から選ばれるいずれか１種；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素、炭素数１~６（Ｃ１−Ｃ６）のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びハロゲンからなる群から選ばれるいずれか１種；
及び、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及び、−ＮＲＢＲＣから選ばれるいずれか１種であって、ＲＢおよびＲＣは、それぞれ水素およびアルキルからなる群から選ばれるいずれか１種。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素であり、R５は水素及びアルキルからなる群から選ばれたいずれか１種である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素であり、R５は水素及びアルキル基からなる群から選ばれたいずれか１種、R６はOH、R７はアルキンである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素であり、R５は水素及びアルキルからなる群から選ばれたいずれか１種、R６はOH、R７は−C≡C−CH３である請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素であり、R５は水素及びアルキルからなる群から選ばれたいずれか１種、R６はOH、R７は−C≡C−CH３、Aは−NCH３である請求項１の化合物。
【請求項６】
（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−｛２−［｛４−［（１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１−イル］フェニル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝−２４−コラン酸
((3β,5β,7α,12α)-7,12-Dihydroxy-3-{2-[{4-[(11β,17α)-17-hydroxy-3-oxo-17-prop-1-ynylestra-4,9-dien-11-yl]phenyl}(methyl)amino]ethoxy}cholan-24-oic
acid)；
（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−｛２−［｛４−［（１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１−イル］−2−フルオロフェニル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝−２４−コラン酸（(3β,5β,7α,12α)-7,12-Dihydroxy-3-{2-[{4-[(11β,17α)-17-hydroxy-3-oxo-17-prop-1-ynylestra-4,9-dien-11-yl]-2-fluorophenyl}(methyl)amino]ethoxy}cholan-24-oic
acid）;  及び
（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−｛２−［｛４−［（１１β，１６α，１７α）−１７−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１−イル］フェニル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝−２４−コラン酸（(3β,5β,7α,12α)-7,12-Dihydroxy-3-{2-[{4-[(11β,16α,17α)-17-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-prop-1-ynylestra-4,9-dien-11-yl]phenyl}(methyl)amino]ethoxy}cholan-24-oic
acid）
からなる群から選ばれる請求項５の化合物。
【請求項７】
R６はOH、R７は−C≡C−CH３、Aは−Ｏ−である請求項１の化合物。
【請求項８】
（３β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−（２−（４−（（１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１−イル）−２−メチルフェノキシ）エトキシ）２４コラン酸（(3β,7α,12α)-7,12-dihydroxy-3-(2-(4-((11β,17α)-17-hydroxy-3-oxo-17-prop-1-ynylestra-4,9-dien-11-yl)-2-methylphenoxy)
ethoxy)cholan-24-oic acid）である請求項７の化合物。
【請求項９】
式IIの化合物、
【化２】
2005533807.tif 000077
またはその薬剤学的に許容される塩。
ここにおいて、
Ａは−Ｏ−又は−ＮＲＡからなる群から選ばれるいずれか１種、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素、炭素数１~６（Ｃ１−Ｃ６）のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びハロゲンからなる群から選ばれるいずれか１種；及び、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及び、−ＮＲＢＲＣから選ばれるいずれか１種であって、
ＲＡは水素及びアルキルからなる群から選ばれるいずれか１種、
ＲＢおよびＲＣは、それぞれ水素およびアルキルからなる群から選ばれるいずれか１種であって、ＰＤ１及びＰＤ２のうち１又はそれ以上は、消化管において生理的に解離される部分であること。
【請求項１０】
式IIの化合物、
【化３】
2005533807.tif 000078
またはその薬剤学的に許容される塩、
ここにおいて、
Ａは−Ｏ−又は−ＮＲＡからなる群から選ばれるいずれか１種、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、水素、炭素数１~６（Ｃ１−Ｃ６）のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びハロゲンからなる群から選ばれるいずれか１種；
及び、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、及び、−ＮＲＢＲＣから選ばれるいずれか１種であって、
ＲＡは  水素及びアルキル基からなる群から選ばれるいずれか１種、
ＲＢおよびＲＣは、それぞれ水素およびアルキルからなる群から選ばれるいずれか１種であって、ＰＤ１及びＰＤ２のうち１又はそれ以上は、消化管においてインビボで解離される部分であること。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素であり、R５は水素及びアルキルからなる群から選ばれたいずれか１種、R６はOH、R７は−C≡C−CH３である請求項１０の化合物。
【請求項１２】
（３β，５β，７α，１２α）−７−［（２−アンモニオエトキシ）カルボニルオキシ］−１２−ヒドロキシ−３−｛２−［{４−［（１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１−イル］フェニル}（メチル）アミノ］エトキシ｝−２４−コラン酸
（(3β,5β,7α,12α)-7-[(2-ammonioethoxy)carbonyloxy]-12-hydroxy-3-{2-[{4-[(11β,17α)-17-hydroxy-3-oxo-17-prop-1-ynylestra-4,9-dien-11-yl]phenyl}(methyl)amino]ethoxy}cholan-24-oic
acid）;
（３β，５β，７α，１２α）−７−［（３−アンモニオプロポキシ）カルボニルオキシ］−１２−ヒドロキシ−３−｛２−［{４−［（１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−プロプ−１−イニルエストラ４，９−ジエン−１１−イル］フェニル}（メチル）アミノ］エトキシ｝２４コラン酸（(3β,5β,7α,12α)-7-[(3-ammoniopropoxy)carbonyloxy]-12-hydroxy-3-{2-[{4-[(11β,17α)-17-hydroxy-3-oxo-17-prop-1-ynylestra-4,9-dien-11-yl]phenyl}(methyl)amino]ethoxy}cholan-24-oic
acid）;
（３β，５β，７α，１２α）−７−ホスホリルオキシ−１２−ヒドロキシ−３−｛２−［{４−［（１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オクソ−１７−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１−イル］フェニル}（メチル）アミノ］エトキシ｝２４コラン酸（(3β,5β,7α,12α)-7-Phosphoryloxy-12-hydroxy-3-{2-[{4-[(11β,17α)-17-hydroxy-3-oxo-17-prop-1-ynylestra-4,9-dien-11-yl]phenyl}(methyl)amino]ethoxy}cholan-24-oic
acid）;
（３β，５β，７α，１２α）−７−ホスホリルオキシメトキシ−１２−ヒドロキシ−３−｛２−［｛４−［（１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１−イル］フェニル}（メチル）アミノ］エトキシ｝２４コラン酸（(3β,5β,7α,12α)-7-Phosphoryloxymethoxy-12-hydroxy-3-{2-[{4-[(11β,17α)-17-hydroxy-3-oxo-17-prop-1-ynylestra-4,9-dien-11-yl]phenyl}(methyl)amino]ethoxy}cholan-24-oic
acid）;
（３β，５β，７α，１２α）−７−（４−アンモニオブタノイルオキシ）−１２−ヒドロキシ−３−｛２−［{４−［（１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１−イル］フェニル}（メチル）アミノ］エトキシ｝２４コラン酸（(3β,5β,7α,12α)-7-(4-ammoniobutanoyloxy)-12-hydroxy-3-{2-[{4-[(11β,17α)-17-hydroxy-3-oxo-17-prop-1-ynylestra-4,9-dien-11-yl]phenyl}(methyl)amino]ethoxy}cholan-24-oic
acid）;
（３β，５β，７α，１２α）−７−（５−アンモニオペンタノイルオキシ）−１２−ヒドロキシ−３−｛２−［{４−［（１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１−イル］フェニル}（メチル）アミノ］エトキシ｝２４コラン酸（(3β,5β,7α,12α)-7-(5-ammoniopentanoyloxy)-12-hydroxy-3-{2-[{4-[(11β,17α)-17-hydroxy-3-oxo-17-prop-1-ynylestra-4,9-dien-11-yl]phenyl}(methyl)amino]ethoxy}cholan-24-oic
acid）;  及び
（３β，５β，７α，１２α）−７−（４−アンモニオブタノイルオキシメトキシ）−１２−ヒドロキシ−３−｛２−［{４−［（１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１−イル］フェニル}（メチル）アミノ］エトキシ｝２４コラン酸（(3β,5β,7α,12α)-7-(4-ammoniobutanoyloxymethoxy)-12-hydroxy-3-{2-[{4-[(11β,17α)-17-hydroxy-3-oxo-17-prop-1-ynylestra-4,9-dien-11-yl]phenyl}(methyl)amino]ethoxy}cholan-24-oic
acid）、
からなる群から選ばれる請求項１１の化合物。
【請求項１３】
臨床的に有効な量の式Ｉの化合物を投与して、哺乳動物の糖質コルチコイド受容体の作用を選択的に拮抗させる方法。
【請求項１４】
臨床的に有効な量の式IIの化合物を投与して、哺乳動物の糖質コルチコイド受容体の作用を選択的に拮抗させる方法。
【請求項１５】
臨床的に有効な量の式Ｉの化合物を投与して、哺乳動物の肝臓内糖質コルチコイド受容体の作用を選択的に拮抗させる方法。
【請求項１６】
臨床的に有効な量の式IIの化合物を投与して、哺乳動物の肝臓内糖質コルチコイド受容体の作用を選択的に拮抗させる方法。
【請求項１７】
臨床的に有効な量の式Ｉの化合物を投与して、哺乳動物の糖尿病、肥満症もしくはX症候群を治療する方法。
【請求項１８】
臨床的に有効な量の式IIの化合物を投与して、哺乳動物の糖尿病、肥満症もしくはX症候群を治療する方法。
【請求項１９】
臨床的に有効な量の式Ｉの化合物を投与して、哺乳動物の高血糖症、不適切なグルコースクリアランス、高インシュリン血症、高脂血症、肥満性高血圧または肝糖質コルチコイド高レベル症を治療する方法。
【請求項２０】
臨床的に有効な量の式IIの化合物を投与して、高血糖、不適切なグルコースクリアランス、高インシュリン血症、高脂血症、肥満性高血圧または肝糖質コルチコイド高レベル症を治療する方法。
【請求項２１】
薬剤学的に適した賦形剤と共に臨床的に有効な量の式Ｉの化合物からなる医薬組成物。
【請求項２２】
薬剤学的に適した賦形剤と共に臨床的に有効な量の式IIの化合物からなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
この発明は肝選択性糖質コルチコイド受容体拮抗物である新規な化合物及び当該化合物の製造方法ならびに代謝制御、特に血清中糖レベルの低下及び／又は体重の減少のための当該化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２型及び１型糖尿病における重要な問題は、肝臓において過剰かつ不適切なグルコース産生が行われることである。この異常は、空腹時高血糖症の主たる原因であり、インシュリンの放出制御の欠損や抹消におけるインシュリンに対する感受性の低下を共に生じる。従って、肝におけるグルコース産生を低下させる薬剤が２型ならびに１型糖尿病の治療に有益なものとなる。
１型糖尿病の高血糖に対する集中的な治療は、眼、腎臓、神経障害性の合併症を明らかに減少させてきた。また、そのような治療は２型糖尿病にとってもまた有益なものであることが証明されている。入手可能なデータはまた、１型及び２型糖尿病患者の多くが適切な治療を受けられていないということを示している。
この不適切さは、インシュリンの放出増強剤（例えば、スルホニル尿素）、肝糖生産抑制剤（例えば、メトフォルミン）、インシュリン感受性改善薬（例えば、トログリタゾン）及びグリコース吸収抑制剤（例えば、α−グリコシターゼ阻害剤）を含む数多くの他の治療法だけでなく、種々の異なったタイプのインシュリン製剤が利用可能であるにもかかわらず存在している。全体とすれば、２型糖尿病におけるインシュリン使用は１型糖尿病に比べて過剰であり、２型糖尿病や他の肥満関連症の治療にはさらに経口投与可能な薬剤が必要であることは一般的に認められるところである。
副腎の糖質コルチコイド分泌（人間においてはコルチゾールが最強である）と言われるのは、糖代謝制御作用を有するからである。これらのステロイドは肝臓におけるグルコース産生を高めるが、これが糖新生（つまりグリコーゲンからのグルコースではない）である。従って、糖質コルチコイドの不足下では、肝グリコース生産が低下し、低血糖傾向にある。さらに、糖尿病下におけるアジソン病の発症は、概してグルコースレベルを低下させる傾向にある。逆に、糖質コルチコイドの過剰は、それぞれ潜在的な糖尿病の個体において真性糖尿病を誘発し、一般的に顕在化した糖尿病において血糖調節を悪化させる。同様な影響は、様々な動物モデルにおいても観察されることでもある。
糖質コルチコイドに応答して増加した糖生産は、数多くのたんぱく質への影響によるものである。これらの中で重要なことは、アミノ酸をグルコースの前駆体に変換する種々のトランスアミナーゼや、グルコース−６−ホスファターゼやホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）のような重要な糖新生酵素に対する影響である。トランスジェニックマウスに見られるようなＰＥＰＣＫの緩和な増加でさえ、高血糖症へと導く。遺伝性の２型糖尿病マウスモデルはコルチコステロン（当該マウスにおける内因性糖質コルチコイド）のレベルが上昇し、それに伴ってＰＥＰＣＫの供給が増加する。このＰＥＰＣＫの過剰供給は、ＧＲ拮抗剤であるＲＵ−３８４８６の投与により抑えられ、それにより高血糖が低減される。他の肝臓中のタンパク質も同じように糖質コルチコイドによって制御される。例えば、肝酵素であるチロシントランスアミナーゼ（ＴＡＴ）は、ＧＲ作用剤であるプレドニゾロンやデキサメタゾンによる治療によって低減され、この上昇した酵素レベルはＲＵ−３８４８６による治療によって正常化される。
【０００３】
上記の考察は、肝臓におけるグルコース生成に対する糖質コルチコイドの作用が選択性に抑えられるのならば、血糖コントロールが、糖尿病患者に有益になるように改善されえることを示している。しかしながら、今日まで、糖質コルチコイドの作用を抑える全ての手段は、全身性のものであった。これらの手段は、システム的な糖質コルチコイドの信号連鎖を抑制する結果、好ましくない副作用を引き起こす。そして、副腎摘出は、患者を真性の副腎機能不全やアジソン病の問題をもたらす。副腎ステロイド生成の遮断、例えば、メチラポンによる遮断、糖質コルチコイド作用の遮断、例えばＲＵ−３８４８６による遮断は、通常、有効性に持続性はない。そして、それが有効であるならば、副腎の機能不全に陥らせる。長期的に見れば、補償的なＡＣＴＨの分泌過剰と増加したコルチゾールの放出は、結果的に遮断以上のものとなり、これらの処置を意味のないものにする。上昇した末梢性のコルチゾールレベルは、低カリウム血症のような望まない副作用を引き起こすきっかけとなる。それとは対照的に、肝選択性のＧＲ拮抗剤は、このような問題もなく、糖尿病患者において増加した肝グルコース産生に対して反対の作用を示し、２型糖尿病の治療に有用となるであるはずである。
【０００４】
糖尿病や肥満症の治療方法として、従前における糖質コルチコイド作用を遮断しようとする努力は、使用された化合物は、一般的に全ての組織において糖質コルチコイドの作用を阻害し、糖質コルチコイドの機能不全という潜在的問題、低血圧やショック、及びもし個体がかなり強いストレス状態にあれば最終的には死に至るという事実によって阻害されてきた。それに対して、肝臓以外においては最小の作用しか示さない肝選択性ＧＲ拮抗剤はこのような問題はなく、２型糖尿病に対する最前線の治療として使用されうるものであり、現存の治療法と共に共存して使用されうる。
肝選択性ＧＲ拮抗剤は数多くの利点を提供する。第１に、肝臓におけるグルコース産生を低減する。この作用は血糖調節に顕著な効果を奏する。事実、肝臓における過剰なグルコース産生は、２型糖尿病における重要な欠点でありえる。次に、そのような薬剤は、代謝環境の全般的な改善やインシュリン作用や分泌における高血糖により誘発された欠点の改善の結果、インシュリン感受性を高めるはずである。高血糖低下の結果として生じたβセルの分泌に対する要求の減少は、２型糖尿病の特徴である進行性βセル機能不全を阻害する。スルホニル尿素やインシュリン療法に比べ、肝選択性ＧＲ拮抗剤の他の利点は、患者が高血糖という危険な目に合うことが少ないということである。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
本発明は、２型糖尿病、肥満症、X症候群、高血糖症、高血圧症、不適切なグルコースクリアランス、高インシュリン血症、高脂血症、肝性糖質コルチコイド高濃症の治療に有用である式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを示すものである。
【０００６】
【化１】
2005533807.tif 000002
ここにおいて、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＲＡからなる群から選ばれるいずれか１種、ここでＲＡは、水素及びアルキルからなる群から選ばれるいずれか１種；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素、炭素数１~６（Ｃ１−Ｃ６）のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びハロゲンからなる群から選ばれるいずれか１種；
及び、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及び、−ＮＲＢＲＣから選ばれるいずれか１種であって、ＲＢおよびＲＣは、それぞれ水素およびアルキルからなる群から選ばれるいずれか１種である。
【０００７】
また、他の態様として、本発明は、臨床的に有効な量の式Ｉの化合物を投与して、哺乳動物の糖質コルチコイド受容体の効果を選択的に拮抗させる方法に関するものである。
また、他の態様として、本発明は、臨床的に有効な量の式Ｉの化合物を投与して、哺乳動物の肝臓における糖質コルチコイド受容体の効果を選択的に拮抗させる方法に関するものである。
さらに他の態様として、本発明は、臨床的に有効な量の式Ｉの化合物を投与して、糖尿病、肥満症もしくはX症候群を治療する方法に関する。
さらに他の態様として、本発明は、臨床的に有効な量の式Ｉの化合物を投与して、高血糖、不適切なグルコースクリアランス、高インシュリン血症、高脂血症、肥満性高血圧または肝性の糖質コルチコイド高レベル症を治療する方法に関する。
また、本発明は、薬剤学的に適した賦形剤と共に臨床的に有効な量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
そして、本発明は、薬剤学的に許容される式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
用語「アルケニル（alkenyl）」は、少なくとも炭素−炭素二重結合を有する単価水素から誘導された２乃至１２炭素数である一価の直鎖若しくは分岐鎖を意味する。本発明においてアルケニル基は場合によっては、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アジド、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、オキソ、チオアルコキシ、非置換又は置換基を有するアリル、非置換又は置換基を有するヘテロアリル、及び非置換又は置換基を有する複素環基から選ばれる１~５の置換基によって置換されることもある。本発明において、アルキルを置換する置換基を有するアリル、置換基を有するヘテロアリル及び置換基を有する複素環は、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アジド、カルボキシアルデヒド、ハロ、ヒドロキシ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシから選ばれた少なくとも１の置換基によって置換されうる。
用語「アルコキシ（alkoxy）」は、酸素原子が親分子に結合したアルキル基を意味する。
用語「アルコキシアルキル（alkoxyalkyl）」は、アルキレン基が親分子に結合したアルコキシ基を意味する。
用語「アルキル（alkyl）」は、飽和炭化水素から誘導された炭素数が１〜１２である一価の直鎖または分岐鎖の基を意味する。本発明におけるアルキルは場合によっては、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アジド、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、オキソ、チオアルコキシ、非置換又は置換基を有するアリル、非置換又は置換基を有するヘテロアリル、及び非置換又は置換基を有する複素環から選ばれる１~５の置換基によって置換されることもある。本発明において、アルキルを置換する置換基を有するアリル、置換基を有するヘテロアリル及び置換基を有する複素環は、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アジド、カルボキシアルデヒド、ハロ、ヒドロキシ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシから選ばれた少なくとも１の置換基によって置換されうる。
【０００９】
用語「アリル（aryl）」は、１つ又は２つの芳香族環を有する単環式又は双環式の炭素環族を意味する。アリルは、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロペンテン環が一体となっていてもよい。本発明におけるアリル基は場合によって、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルオキシアルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルケニル、アミノ、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニルアルケニル、アジド、カルボキシアルデヒド、（カルボキシアルデヒド）アルキル、（カルボキシアルデヒド）アルケニル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボキシサミドアルケニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、シアノ、シアノアルキル、シアノアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ニトロ、オキソ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルコキシアルキル、パーフルオロアルコキシアルケニルチオアルコキシ、チオアルコキシアルキル、チオアルコキシアルケニル、非置換又は置換基を有するアリル、非置換又は置換基を有するヘテロアリル、及び非置換又は置換基を有する複素環から選ばれる１~５の置換基によって置換されることもある。本発明において、アルキル基を置換する置換基を有するアリル、置換基を有するヘテロアリル及び置換基を有する複素環基は、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アジド、カルボキシアルデヒド、ハロ、ヒドロキシ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシから選ばれた少なくとも１の置換基によって置換されうる。
【００１０】
用語「シアノ（cyano）」は、−ＣＮを意味する。
用語「ハロ（halo）又はハロゲン（halogen）」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
ここで使われる用語「複素環（hetetocycle）」は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選ばれた少なくとも１つの原子を含む環状で、非芳香性の、４、５、６又は７員環を意味する。４員環化合物は二重結合を持たない。５員環化合物は二重結合を持たないか一つの二重結合を有する。そして６員環、７員環化合物は、二重結合を持たないか一つまたは二つの二重結合を有する。本発明における複素環基として、ジヒドロキシピリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニルのようなものが例示される。本発明の複素環基は、アリル基や複素ヘテロアリル基と一体になっていてもよい。また、本発明の複素環基は、環上の置換されうる炭素原子もしくは窒素原子を通じて親分子基と関連づけられる。
複素環化合物は、例えば次の化合物のように、単環の複素環がアルキレン基によって橋かけされた、架橋された双環複素環グループを包むものである。
【００１１】
【化２】
2005533807.tif 000003
【００１２】
本発明における複素環基は、場合によっては、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルオキシアルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルケニル、アミノ、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニルアルケニル、アジド、カルボキシアルデヒド、（カルボキシアルデヒド）アルキル、（カルボキシアルデヒド）アルケニル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボキシサミドアルケニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、シアノ、シアノアルキル、シアノアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ニトロ、オキソ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルコキシアルキル、パーフルオロアルコキシアルケニルチオアルコキシ、チオアルコキシアルキル、チオアルコキシアルケニル、非置換又は置換基を有するアリル基、非置換又は置換基を有するヘテロアリル基、及び非置換又は置換基を有する複素環基から選ばれる１~５の置換基によって置換されることもある。
【００１３】
ここで用いられる用語「ヘテロアリル（heteroaryl）」は、少なくとも一の原子が窒素原子、酸素原子または硫黄原子からなる群から選ばれた１つであって他の原子が炭素原子である環状、芳香性の５員環または６員環化合物である。５員環は２つの二重結合を有し、６員環は３つの二重結合を有する。本発明におけるヘテロアリル基は、環上の置換されうる炭素原子もしくは窒素原子を通じて親分子基と関連づけられる。ヘテロアリル基には、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアヂアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、トリアジニルのようなものが例示される。本発明において、ヘテロアリル基は、アリル基や複素環基さらに他のヘテロアリル基と結合されることもある。本発明におけるヘテロアリルは、場合によっては、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルオキシアルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルケニル、アミノ、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニルアルケニル、アジド、カルボキシアルデヒド、（カルボキシアルデヒド）アルキル、（カルボキシアルデヒド）アルケニル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボキシサミドアルケニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、シアノ、シアノアルキル、シアノアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ニトロ、オキソ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルコキシアルキル、パーフルオロアルコキシアルケニルチオアルコキシ、チオアルコキシアルキル、チオアルコキシアルケニル、非置換又は置換基を有するアリル、非置換又は置換基を有するヘテロアリル、及び非置換又は置換基を有する複素環から選ばれる１~５の置換基によって置換されることもある。本発明においては、ヘテロアリルを置換する置換基を有するアリル、置換基を有するヘテロアリル、及び置換基を有する複素環は、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アジド、カルボキシアルデヒド、ハロ、ヒドロキシ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシから選ばれた少なくとも１の置換基によって置換される。
用語「ヒドロキシ（hydroxy）」は、−ＯＨを意味する。
用語「ヒドロキシアルキル（hydroxyalkyl）」は、アルキル基を介して親分子に結合されるヒドロキシ基を意味する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬剤学的に許容される塩ならびにプロドラッグに関する。
【００１５】
【化３】
2005533807.tif 000004
ここにおいて、Ａは、−Ｏ−又は−ＮＲＡからなる群から選ばれるいずれか１種、ここでＲＡは  水素及びアルキルからなる群から選ばれるいずれか１種；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素、炭素数１~６（Ｃ１−Ｃ６）のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びハロゲンからなる群から選ばれるいずれか１種；  及び、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及び、−ＮＲＢＲＣから選ばれるいずれか１種であって、ＲＢおよびＲＣは、それぞれ水素およびアルキルからなる群から選ばれるいずれか１種である。
【００１６】
本発明の一態様によると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素であり、R５は水素及びアルキルからなる群から選ばれたいずれか１種であって、Ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣは式（Ｉ）で定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
また、本発明の別な態様によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素であり、R５は水素及びアルキルからなる群から選ばれたいずれか１種、R６はOH、R７はアルキンであって、Ａ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣは式（Ｉ）で定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別な態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素であり、R５は水素及びアルキルからなる群から選ばれたいずれか１種、R６はOH、R７は−C≡C−CH３であって、Ａ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣは式（Ｉ）で定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別な態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素であり、R５は水素及びアルキルからなる群から選ばれたいずれか１種、R６はOH、R７は−C≡C−CH３、Aは−NCH３であって、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣは式（Ｉ）で定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別な態様では、R６はOH、R７は−C≡C−CH３、Aは−Ｏ−であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣは式（Ｉ）で定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の他の形態は、薬剤学的に許容される式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを提供する。
そして、その一態様は、消化管において式（Ｉ）の化合物を解離するプロドラッグを提供する。
【００１７】
また、本発明の他の形態では、次の式（II）の化合物または薬剤学的に許容しうる塩が提供される。
【００１８】
【化４】
2005533807.tif 000005
ここにおいて、Ａは−Ｏ−又は−ＮＲＡからなる群から選ばれるいずれか１種、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素、炭素数１~６（Ｃ１−Ｃ６）のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びハロゲンからなる群から選ばれるいずれか１種；  及び、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、及び、−ＮＲＢＲＣから選ばれるいずれか１種であって、
ＲＡは、水素及びアルキルからなる群から選ばれるいずれか１種、
ＲＢおよびＲＣは、それぞれ水素およびアルキルからなる群から選ばれるいずれか１種であって、ＰＤ１及びＰＤ２のうちの１又はそれ以上は、消化管においてインビボで解離される部分である。
【００１９】
そして本発明の別の態様は、式（II）の化合物または薬剤学的に許容しうる塩である。
【００２０】
【化５】
2005533807.tif 000006
ここで、Ａは−Ｏ−又は−ＮＲＡからなる群から選ばれるいずれか１種、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、水素、炭素数１~６（Ｃ１−Ｃ６）のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びハロゲンからなる群から選ばれるいずれか１種；  及び、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及び、−ＮＲＢＲＣから選ばれるいずれか１種であって、
ＲＡは  水素及びアルキルからなる群から選ばれるいずれか１種、
ＲＢおよびＲＣは、それぞれ水素およびアルキルからなる群から選ばれるいずれか１種であって、ＰＤ１及びＰＤ２のうち１又はそれ以上は、消化管においてインビボで解離される部分であるものが提供される。
【００２１】
さらに本発明の別な態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素であり、R５は水素及びアルキルからなる群から選ばれたいずれか１種、R６はOH、R７は−C≡C−CH３である式（II）の化合物が提供される。そして、本発明の一態様では、臨床的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与して、哺乳動物の糖質コルチコイド受容体の効果を選択的に拮抗させる方法が提供される。
【００２２】
また、本発明の一態様では、臨床的に有効な量の式（II）の化合物を投与して、哺乳動物の糖質コルチコイド受容体の作用を選択的に拮抗させる方法が提供される。
本発明の一態様では、臨床的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与して、哺乳動物の肝糖質コルチコイド受容体の作用を選択的に拮抗させる方法が提供される。
本発明の一態様では、臨床的に有効な量の式（II）の化合物を投与して、哺乳動物の肝糖質コルチコイド受容体の作用を選択的に拮抗させる方法が提供される。
本発明の一態様では、臨床的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与して、糖尿病、肥満症もしくはX症候群を治療する方法が提供される。
本発明の一態様では、臨床的に有効な量の式（II）の化合物を投与して、糖尿病、肥満症もしくはX症候群を治療する方法が提供される。
本発明の一態様では、臨床的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与して、高血糖、不適切なグルコースクリアランス、高インシュリン血症、高脂血症、肥満性高血圧または肝糖質コルチコイド高レベル症を治療する方法が提供される。
本発明の一態様では、臨床的に有効な量の式（II）の化合物を投与して、高血糖、不適切なグルコースクリアランス、高インシュリン血症、高脂血症、肥満性高血圧または肝糖質コルチコイド高レベル症を治療する方法が提供される。
本発明の一態様では、薬剤学的に適した賦形剤と共に臨床的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
本発明の一態様では、薬剤学的に適した賦形剤と共に臨床的に有効な量の式（II）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明において、用語「プロドラッグ」なる語は、生体内において、例えば、血中や消化管中における加水分解を受けて式（Ｉ）で示された化合物に変化する化合物を意味する。詳細な記述が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｇｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｙｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４  Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズや、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ著、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｎｇ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｎａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７，によって提供されており、これらは参考としてここに包含されるものである。
【００２４】
用語「薬剤学的に許容されるプロドラッグ」は、本発明における化合物のプロドラッグであって、種々のイオン形態だけでなく、適切な医学的判断の観点において、好ましくない毒性や刺激、アレルギー反応のようなものを生じることなく、人や下等動物の組織と接触して使用に適切であり、適切なリスク／ベネフィット比に合致し、その目的とする使用に有効なものを意味する。例えば、エステル物であるプロドラッグが、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８１、７０，１８１−１８６に記載のあるＡｎｄｅｒｓｏｎ、Ｔａｐｈｏｕｓｅの方法に従って調整されるであろう。リン酸エステル物であるプロドラッグが、Ａｒｚｅｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  １９７2、２２、４０２−４１０に記載のあるＫｉｔａｇａｗａ、Ｍｏｈｒｉ、Ｋｉｔａｇａｗａの方法、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、２５７５−２５７７に記載のあるＴｈａｉｓｒｉｖｏｎｇｓらの方法によって調整されるであろう。ホスホリルオキシ−メチル−カーボネートやカルバメートが、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９３，１０（９）、１３５０−１３５５に記載のあるＳａｆａｄｉ、Ｏｌｉｙａｉ、Ｓｔｅｌｌａによって提案された方法によって調整されるであろう。これらの化合物やアシロキシメチルエステルやホスホリルオキシメチルエステルを含む他のプロドラッグが、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．２００３，１３，１６９５−１６９８に記載のあるＨｅｗａｗａｓａｍらによって概略された戦略によって調整されるであろう。さらに水溶性プロドラッグの例として、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ６９（２０００）、３６９−３７７、Ｙ．Ｈａｔｔｏｒｉ、Ｓ．Ｋａｗａｋａｍｉ、Ｆ．Ｙａｍａｓｈｉｔａ、とＭ．Ｈａｓｈｉｄａや、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４４０−４４８、Ｒ．Ｓａｕｅｒ、Ｊ．Ｍａｕｒｉｎｓｈ、Ｕ．Ｒｅｉｔｈ、Ｆ．Ｆｕｌｌｅ、Ｋ−Ｎ．Ｋｌｏｔｚ、Ｃ．Ｍｕｌｌｅｒによって記載されている。これらはいずれも参考としてここに包含されるものである。
【００２５】
用語「薬剤学的に許容される塩」は、本発明における化合物の塩であって、適切な医学的判断の観点において、好ましくない毒性や刺激、アレルギー反応のようなものを生じることなく、人や下等動物の組織と接触して使用に適切であり、適切なリスク／ベネフィット比に合致し、その目的とする使用に有効なものを意味する。薬剤学的に許容される塩は従来技術としてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）において薬理学的に許容される塩について詳細に述べている。それらの塩は、本発明の化合物が最終的に単離精製される段階において生成されるか、もしくはそれぞれ適当な有機酸とそれらのフリーな塩基部分との反応によって生成される。代表的な酸の添加による塩は、アセテート（酢酸塩）、アジペート（アジピン酸塩）、アルギネート（アルギン酸塩）、アスコルベート（アスコルビン酸塩）、アスパラテート（アスパル酸塩）、ベンゼンスルホネート（ベンゼンスルホン酸塩）、ベンゾエート（安息香酸塩）、ビスルフェート（亜硫酸塩）、ボレート（ホウ酸塩）、ブチレート（ブチル酸塩）、カンホレート（樟脳酸塩）、カンファースルホネート（樟脳硫酸塩）、シトレート（クエン酸塩）、シクロペンタンプロピオネート（シクロペンタンプロピオン酸塩）、ジグルコネート（ジグルコール酸塩）、ドデシルスルホネート（ドデシルスルホン酸塩）、エタンスルホネート（エタンスルホン酸塩）、フマレート（フマル酸塩）、グルコヘプトネート（グルコヘプトニック酸塩）、グリセロホスファート（グリセロリン酸塩）、ヘミスルフェート（ヘミ硫酸塩）、ヘプトネート（ヘプトン酸塩）、ヘキサノエート（ヘキサン酸塩）、ヒドロブロマイド（臭化水素酸塩）、ヒドロクロライド（塩酸塩）、ヒドロアイオダイド（ヨウ化水素酸塩）、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート（２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩）、ラクトバイオネート（ラクトン水素酸塩）、ラクテート（乳酸塩）、ラウレート（ラウリン酸塩）、ラウリルスルフェート（ラウリル硫酸塩）、マラート（リンゴ酸塩）、マレエイト（マレイン酸塩）、マロネート（マロン酸塩）、メタンスルホネート（メタンスルホン酸塩）、２−ナフタレンスルホネート（２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチネート（ニコチン酸塩）、オレエート（オレイン酸塩）、パルミテート（パルミチン酸塩）、パモエート（パモ酸塩）、ペクチネート（ペクチン酸塩）、パースルフェート（過硫酸塩）、３−フェニルスルホネート（３−フェニルスルホン酸塩）、ホスフェート（硫酸塩）、ピクレート（ピクリン酸塩）、ピバレート（トリメチル酢酸塩）、プロピオネート（プロピオン酸塩）、ステアレート（ステアリン酸塩）、サクシネート（コハク酸塩）、スルフェート（スルホン酸塩）、タートレート（酒石酸塩）、チオシアネート（チオシアン酸塩）、トルエンスルホネート（トルエンスルホン酸塩）、ウンデカネート（ウンデカン酸塩）、バレレート塩（吉草酸塩）、などを包含する。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのほか、無毒のアンモニウム、４級アンモニウム���れにアミン陽イオンなども含み、さらにアンモニウムに限られず、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなども包含する。
【００２６】
本発明の化合物は、不整中心または光学中心が存在する立体異性体として存在することもある。これらの化合物には、光学中心炭素周りの置換基の相対的配置に従って「Ｒ」または「Ｓ」の記号が付される。それから、本発明は様々な立体異性体やそれらの混合物をも包含するものである。立体異性体の中には光学対称体やジアステレオマーをも含み、光学対称体の等量混合体は（±）で表される。本発明の化合物の各立体異性体は、商業的に流通している不整炭素または光学活性を有する出発物質から化学合成的に準備されうるか、若しくはラセミ混合物を得たのち、従来技術として汎用されている公知技術を用いて分割することにより準備されうる。こうした分割方法として、例えば（１）エナンチオマーの混合物に光学活性を有する補助物質を結合させ、再結晶やクロマトグラフィーによって立体異性体の混合物を分割し、補助物質から光学的に純品を分離する方法、（２）光学活性を有するクロマトグラフ用カラムを用いてエナンチオマーの混合物から直接分離する方法が挙げられる。
【００２７】
幾何異性体もまた本発明の化合物においては存在する。本発明は炭素炭素二重結合の周りにある置換基の配置や環周りの置換記の配置によって生じる種々の幾何異性体や混合物を含むものである。炭素炭素二重結合の周りにある置換基はＺ又はＥの記載によって定義される。「Ｚ」は炭素炭素二重結合に対して同じ側の置換基であることを示し、「Ｅ」は炭素炭素二重結合に対して反対側の置換基であることを示す。環周りの置換基の配置は、シス、トランスで定義され、用語「シス」は環の面に対して同じ側にあることを示し、用語「トランス」は環の面に対して反対側にあることを示す。環の面に対して同じ側および反対側に置換基が配置された化合物の混合物は、シス／トランスによって定義される。
【００２８】
本発明は医薬組成物をも提供する。当該組成物は、本発明の化学式で示された化合物と１又はそれ以上の無毒である薬剤学的に許容される担持体からなる。医薬組成物は、特に固形物、液体である経口投与用や腸管外性の注射用または座剤適用用に設計される。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、ヒトや他の動物に対して経口的に、直腸適用に、腸管外性的に、大槽内的に、膣内的に、腹膜組織内的に、局所的に（粉末として、軟膏としてあるいは滴剤として）、頬側に、あるいは経口スプレーや鼻腔スプレーとして投与される。用語「腸管外性的な（parenteral）」投与は、静脈内や筋肉内、腹膜組織内、胸骨内、皮下そして腹腔内への注射および注入を意味する。
【００３０】
腸管外性の注射のための本発明の医薬組成物は、薬剤学的に許容される滅菌された水性溶液や非水性の溶液、分散剤、懸濁剤や乳剤だけでなく、使用に先立って滅菌された注射可能な溶液もしくは分散液とされる滅菌された粉体をも含む。許容されうる水性又は非水性の基剤、希釈剤、溶剤、媒体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセリンやプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそれらの適当な混合物、植物油（オリーブ油など）及びオレイン酸エステルのような注射可能な有機物エステルを包含する。例えば、レシチンのようなコーティング用物質の使用によって、また、懸濁剤の場合には要求される粒子径の維持により、そして界面活性剤の使用により、適切な流動性が維持されうる。反対に、小さくされた粒子径は生物学的な活性が維持されうる。
【００３１】
これらの組成物は保存剤や湿潤剤、乳化剤や分散剤などのような補助剤を含む。微生物活動の防止は、種々の抗菌物質や抗カビ物質、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などのような物質の添加によって確実にされる。また、糖や塩化ナトリウムなどのような等張性物質を加えるのが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、アルミニウムモノステアリン酸やゼラチンのような吸収遅延剤の添加によってもたらされる。
場合によっては薬物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射によって薬物の吸収を遅らせるのが好ましい。これは、水への溶解性が低い結晶性のあるいはアモルファスの物質からなる液状の懸濁剤を用いることによって達成されうる。薬物の吸収速度はその拡散速度、つまり、結晶の大きさや結晶形に依存する。あるいは、腸管外性的に投与された投薬形態による吸収遅延は、油性の担体への溶解もしくは懸濁によって達成される。
注射可能なデポー製剤の処方は、ポリ乳酸−ポリグリコライドのような生分解性のポリマー中に薬物のマイクロカプセル化されたマトリックスを形成することによって得られる。薬物とポリマーの比や使用されるポリマーの特性によって、薬物の放出速度が制御される。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）やポリ（アンハイドライド）を包含する。注射可能なデポー製剤の調整は、体細胞と適合性のあるリポソームやマイクロエマルジョンに薬物を取り込ませることによっても行われる。
注射用の処方は、例えば、バクテリア非通過性のフィルターによるろ過や、使用に先立って滅菌水や他の滅菌された注射用の媒体に溶解もしくは縣濁されうる無菌の固形組成物にされた滅菌剤との併用により滅菌される。
【００３２】
経口投与のための固形状の剤型は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤それに顆粒剤を包含する。このような固形状の剤型は、主薬と少なくとも一つの不活性で、薬剤学的に許容される賦形剤や担体、例えばクエン酸カルシウムやリン酸カルシウム及び／又はａ）例えばデンプンや乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールやケイ酸のような充填剤や増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロースやアルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセリンのような保湿剤、ｄ）寒天や炭酸カルシウム、バレイショやタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解制御剤、ｆ）４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールやモノステアリン酸グリセリンエステルのような湿潤剤、ｈ）カオリンやベントナイトなどの吸収剤、ｉ）タルクやステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体状のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル剤や錠剤、丸剤、散剤の場合には、その処方もまた必要成分から構成される。
同様なタイプの固形組成物は、高分子量のポリエチレングリコールなどと乳糖やミルクシュガーなどの賦形剤とともに、充填物として軟カプセルまたは硬カプセルに利用される。
錠剤や糖衣錠、カプセル剤、丸剤、顆粒剤の固形製剤は、腸溶性皮膜や製剤学的に公知である他の皮膜などのコーティングや皮膜が施されうる。それらは、場合によって、混濁化剤を含むかもしれないし、好ましくは腸管のある部位に、任意的に遅らされた状態で、活性ある成分だけを放出するような組成物にもさえうる。使用されうる埋設組成物の例は、重合体やワックスを包含する。
主薬は、また適当であるならば、上記賦形剤の１以上とともにマイクロカプセルにもされうる。
【００３３】
経口投与される液状の剤型は、薬剤学的に許容しうる懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤を包含する。主薬に加えて、液状の剤型は、従来から汎用されている不活性である、例えば、水あるいはエチルアルコールやイソプロピルアルコール、炭酸ジエチル、酢酸エチル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、ゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフラールアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステルおよびこれらの混合物などの他の溶媒、希釈剤、可溶化剤などを含む。
不活性である希釈剤に加えて、経口される組成物は、湿潤剤や懸濁もしくは可溶化剤、甘味剤、矯味剤や着香料などの添加剤を含みうる。
乳化剤は、主薬に加えて、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、メタヒドロキシアルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガントあるいはこれらの混合物などの懸濁化剤を含みうる。
直腸や膣への剤型としての組成物は、好ましくは座剤であり、本発明の化合物と適当な刺激性のない賦形剤や担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、直腸もしくは膣内では解けて主薬が放出されるように室温では固体であるが体温では液状である座剤用ワックスとの混合によって調整される。
【００３４】
本発明の化合物はリポソームの形態としても投与可能なものである。従来技術として知られているように、通常はリポソームや他の脂質から調整される。リポソームは、水溶性の媒体中に分散された単一もしくは複数の層板状の含水脂質結晶から作成される。非毒で、生理学的に許容され、代謝されうるリポソームの形成が可能ないかなる脂質も使用されうる。リポソームの中におけるこれらの組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤のようなものも含む。好ましい脂質は、天然合成を問わず、リン脂質やホスファチジルコリン（レクチン）である。
リポソームの製法は従来技術として知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｏｔの著作による  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ１６、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、ｐ．３３などを参照されたい。
【００３５】
この発明における化合物の局所適用剤は、粉末やスプレー、軟膏、吸入剤を包含する。主薬は、無菌状態において、薬剤学的に許容される担体や必要な保存剤、緩衝剤、必要とされる噴射剤と混合される。点眼剤、眼軟膏剤、粉末や液剤もまた、本発明の範囲に含まれる。
本発明における医薬組成物における実投与量は、個々の患者や組成物、投与形態等に併せて臨床的に薬効が得られるに必要な活性体の量によって異なる。選択される投与量は、個々の化合物の活性や投与方法、治療される状態の深刻度、治療される患者の薬歴に依存する。ところで、望まれる治療効果を達成するに必要な量よりも低い化合物の投与量から始めて、治療効果が見られるまで投与量を増加することは、従来よりよく知られたことである。
一般的な投与量は、経口であれば哺乳動物体重１ｋｇ当たり０．１〜５０ｍｇ、さらに好ましくは約１〜約１０ｍｇである。望ましくは、投与に際して一日の有効量は数回、例えば、一日２〜４回に分与される。
【００３６】
本発明の化合物は以下に示された工程図に示された反応によって得ることができる。これらの合成においては適当な試薬に置き換えて合成され、各工程は種々のスケールで行い得ることは当業者に容易に理解されることである。例えば、以下の工程図におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９やＲ１０は、水素が例示のためには手軽であるのが常である。これらの基が水素以外であれば、実施時の反応条件は指示される。化合物の合成をうまくするために保護基による反応や保護基の脱離反応が行われることも明白である。保護基の詳細な説明が、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に示されている。
工程図や実施例の説明に使われている略語は、次の通りである。ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホオキシド、ＨＦＡ：ヘキサフルオロアセトン三水和物、ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン、ＯｓＯ４：四酸化オスミウム、ＮａＢＨ４：ナトリウムボロハイドライド、（ｉＰｒ）２ＥｔＮ：イソプロピルエチルアミン、ＮａＩＯ４：過ヨウ素酸ナトリウム、ＬｉＯＨ：水酸化リチウム、ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾチアゾール−１−イル）−１，１，２，２−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ素、ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ＴＨＦ：テトラハイドロフラン
【００３７】
工程図１．活性なコール酸中間体の製造工程
【化６】
2005533807.tif 000007
【００３８】
工程図２．糖質コルチコイド拮抗剤中間体の製造工程
【化７】
2005533807.tif 000008
【００３９】
工程図３．断片の導入
【化８】
2005533807.tif 000009
【００４０】
本発明の化合物は、工程図１〜３に記載された方法により製造される。コール酸に結合可能性のある反応基を導入する一方法が工程図１に記載されている。コール酸のメチルエステルは、例えば、スルホン酸ハロゲンなどによって３位が選択的に活性化される。活性化された３位アルコールは、エチレングルコールによって置換され、その結果、生じたアルコールは、例えば、ハロゲン化物や硫酸化物などに変換されて、中間体Ｚの生成のための脱離基として活性化される。
工程図２においては、中間体Ａ及びＢが次に述べるような数工程による公知のケトン−ケタールから得られる。Ｃ１７ケトンに、例えば、臭化プロピニルマグネシウムなどのような有機金属試薬を添加して、大部分が立体異性体である対応したβ−アルコールを誘導する。例えば、ヘキサフルオロアセトンなどの触媒とともに過酸化水素を使用して、Δ（５，１０）の二重結合を選択的にエポキシ化し、有機金属試薬、例えば、４−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）−フェニルマグネシウムとＳＮ２機構に従って反応する不飽和エポキシドにし、対応する１１位に置換基を有するアリルアルコールＡを得る。例えば、ｐ−トルエンスルホン酸水和物や塩酸などの酸触媒によって保護基を脱離させると、５位のアルコールが脱離するとともにＢに示すエノン体が得られる。
工程図３においては、１１位に結合した置換基の自由離脱の後、このフラグメントは、例えばトリメチルアミンなどのようなアルカリによって反応途中で生成する酸を除去しながら、工程図１に示された修飾された胆汁酸Ｚにカップリングする。その結果得られた生成物Ｃからエステル部分を加水分解すると、目的とする化合物が得られる。
【００４１】
工程図４．断片の導入方法の変法
【化９】
2005533807.tif 000010
【００４２】
工程図４は、工程図３に示したカップリング方法の変法を示す。１１位に結合した保護基の自由脱離を行った後、工程図２の中間体Ａに直接工程図１から修飾された胆汁酸Ｚをカップリングさせる方法である。カップリングにより得られた化合物は酸により３位のケタールを脱離させ、３位のアルコール基が除去される。そして得られたエノンエステルＣを前記したように加水分解して目的とする化合物を得る。
【００４３】
工程図５．糖質コルチコイド拮抗剤中間体の製造工程の変法
【化１０】
2005533807.tif 000011
【００４４】
構造−反応関係の試験のために、鍵となる中間体Ｂは、工程図５に示すように幾つかの変法によって製造される。このように、例えば、工程図５Ａに示したように、Δ５，１０オレフィンのエポキシ化は、１７位の置換基の導入に先立って行われる。また、得られたエポキシアルコールの転移は、工程図２において説明されている。あるいは、１７位置換基の導入は、合成の最終にまで遅らせることもできる。この場合において、工程図５Ｂに示されるように、１１位及び１７位の導入順序を入れ替えることもできる。他の転移は工程図２に記載されている。
【００４５】
工程図６
【化１１】
2005533807.tif 000012
【００４６】
本発明における化合物のプロドラッグは、工程図６〜１０に示された概略的に示された方法によって得られる。コール酸誘導体の３位水酸基は、例えば、エステルやトリアルキルシリルエーテルなどとして保護され、７位及び／又は１２の水酸基がインビボで潜在的に開列可能な部分に処理される。このような反応をする基（ＬＰＤ−Ｘ）の例は、ジアルキルホスホクロリデイトや、活性化された酸、クロロ炭酸エステルなどを包含するであろう。３位の保護基は選択的に除去され、そして３位アルコールは工程図１に示されたように結合しうる基に変換され、中間体Ｄが得られる。
【００４７】
工程図７
【化１２】
2005533807.tif 000013
あるいは  工程図７に示したように、工程図１に従って得られた化合物Ｚから、７位及び／又は１２の水酸基がインビボで潜在的に開列可能な部分に処理され、直接的に中間体を得ることができる。
【００４８】
工程図８
【化１３】
2005533807.tif 000014
【００４９】
工程図８においては、工程図６又は工程図７に示された方法に従って得られた化合物Ｙを、工程図３に示されたようにジエノンＢ（保護基の自由脱離後）と反応させて、十分に保護されたカップリング化合物Ｄを得る。Ｄにおけるエステルを加水分解し、保護基を外して最終的なプロドラッグとしての酸を得る。あるいは、中間体Ａ（保護基の自由脱離後）と化合物Ｙとを反応させた後、酸性にしてカップリング化合物Ｄを得る。
【００５０】
工程図９
【化１４】
2005533807.tif 000015
【００５１】
工程図９は、インビボで潜在的に開列可能な部分が反応して、ペナルティメート中間体Ｃから化合物Ｄが直接得られることを示している。この反応基は、例えば、ジアルキルホスホクロリデイトや、活性化された酸、クロロ炭酸エステルなどを包含するであろう。Ｄのエステル部分を加水分解して保護基を離脱させ、最終的なプロドラッグである酸を得る。
【００５２】
工程図１０
【化１５】
2005533807.tif 000016
【００５３】
工程図１０は、本発明の化合物が直接プロドラッグの形として用いられることを示している。この化合物は、生体内で潜在的に開列可能な部分と反応させた後に、保護基を脱離させる。このような反応基は、例えばジアルキルホスホクロリデイトや、活性化された酸、クロロ炭酸エステルなどを包含するであろう。
【００５４】
本発明は以下に各工程図に示された好ましい実施形態に関連して説明されるが、これらは何ら本発明の範囲を制約するものではない。その一方、本発明は全ての変法、修飾、請求の範囲に含まれる全ての等価物を含むものである。そして、以下の実施例は、本発明の特に好ましい実施例を示すが、これらの実施例は、好ましい具体例を示すための目的のものであることが理解され、最も有益で、その方法や考え方がたやすく理解されるものを提供する。
【００５５】
合成方法
工程図及び実施例の説明において用いられる略語としては、次のような、酢酸エチルはＥｔＯＡｃ、ジクロロメタンはＣＨ２Ｃ１２、クロロホルムはＣＨＣ１３、アセトニトリルはＣＨＣＮ、テトラヒドロフランはＴＨＦ、メチルtert−ブチルエーテルはＭＴＢＥが挙げられる。
【実施例】
【００５６】
【化１６】
2005533807.tif 000017
実施例１
(3β,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ  -3-{2-[{4-[(11β,17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル］フェニル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝24−コラン酸
【００５７】
【化１７】
2005533807.tif 000018

実施例１A
メチル(3α,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-（メタンスルフォニルオキシ）コラン−24オエート
【００５８】
ピリジン（７５ｍＬ）中でコラン酸メチルエステル溶液（２５ｇ，５９．２ｍmol）に対し、０℃で撹拌して、メタンスルホニルクロライド（５．０４ｍＬ，６５．１ｍmol）を滴状に３０分にわたり加えた。その反応物を室温まで加温し、６時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、1N ＨＣｌ（２００ｍＬ）および氷の混合物に注入した。層が分離し、有機層を1N ＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濃縮して、淡黄色油分を得た。その粗原料をシリカのプラグに通し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、標記化合物の２４．５ｇ（８３％）が得られた。これを高真空ポンプにかけると白色の、粘着性のある発泡体になった。
【００５９】
【化１８】
2005533807.tif 000019

実施例1B
メチル(3β,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)コラン−24オエート
【００６０】
実施例１Ａの化合物（１０．０ｇ，２０ｍmol）が入っている加圧容器（２５０ｍＬフラスコ）に環境温度（ambient temperature）にてエチレングリコール（２０ｍＬ）とピリジン（４ｍＬ）を充填し、密閉後、１２０℃で４時間加熱した。その反応物質を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、その後1N ＨＣｌ（３０ｍＬ）で急冷した。層が分離し、有機層を1N ＨＣｌ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％＿＞40%アセトン／ヘキサン）による精製で標記化合物の（３．５ｇ，３７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） m/e 484 (M+NH4)+
【００６１】
【化１９】
2005533807.tif 000020
実施例1C
メチル(3β,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-[2-(p-トルエンスルフォニルオキシ)エトキシ  コラン−24オエート
【００６２】
実施例１Ｂの化合物（１．５０ｇ，３．２ｍmol）をクロロホルム１５ｍｌとピリジン１５ｍｌ中で溶解し、ｐ−トルエンスルフォニルクロライド（９２０ｍｇ，４．８３ｍmol）１５ｍｌを加え、この混合物を一晩中撹拌した。クロロホルム（２５０ｍｌ）を加え、その結果として得られた溶液を、５％ＨＣｌ溶液とsat.Ｎａ２ＳＯ４で洗浄した。真空中で溶剤除去後、この粗原料物質をカラム・クロマトグラフィーによりシリカゲル（４０％＿＞６０％エチルアセテート／ヘキサン）上で精製した。該標記化合物の収率は１．４０ｇ（７１％）であった。
【００６３】
【化２０】
2005533807.tif 000021

実施例1D
N-Boc-N-メチル-4-ブロモアニリン
【００６４】
４−ブロモアニリン（０．８６ｇ）５．０ｍmolをＴＨＦ  １０ｍＬ中に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボネート１．０９ｇ（５．０ｍmol）を加え、得られた溶液を５０℃で５時間加温する。反応は水と酢酸エチルとの間で分配して行なわれ、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、白色固体を得た。この粗原料は乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ中で溶解し、氷浴中で冷却する。その後ＮａＨ（６０％オイル分散）２５０ｍｇ（１．２５ｅｑ）を部分状に加える。ガスを排出して１５分後に泡状半固体が残る。さらにＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、該発泡体を粉砕し、続いてヨードメタン０．５ｍＬ（１．６ｅｑ）を加える。得られた混合物を一晩中撹拌し、環境温度まで徐々に加温する。この反応混合物を1N Ｈ３ＰＯ４水溶液（多少ガスを排出する！）に慎重に加え、得られた混合物を酢酸メチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。該粗原料物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０＿＞１０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するとわずかに黄色がかった油分として標記化合物１．０８ｇ（全体で７６％）が得られる。
【００６５】
【化２１】
2005533807.tif 000022

実施例1E
(5´R,10´R,13´S)-13´-メチル-1´,2´,6´,7´,8´,12´,13´,14´,15´,16´-デカヒドロ-17´H-スピロ[1,3-ジオキサン-2,3´-[5,10]エポキシシクロペンタ[a]フェナントレン]-17´-オン
【００６６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中０℃で、ディエン（５．０ｇ，１５．９ｍmol）、ヘキサフルオロアセトン  トリハイドレート（３４９ｍｇ，１．５９ｍmol）およびピリジン（７５ｍｇ，０．９５ｍmol）溶液に対し、３０％Ｈ２Ｏ２溶液（２．７ｇ，２３．８ｍmol）を滴状に加えた。０℃で２時間および環境温度で２日間撹拌して反応させた（ＴＬＣによるモニター）。次に、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬｘ３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、得られた黄色の固体を密閉したフラスコ内で一晩中磁気にて撹拌しながら、ジエチルエーテル３５ｍＬと共に粉砕した。その混合物を粗い孔付焼結ガラス漏斗でろ過し、ジエチルエーテル５ｍＬで３回洗浄し、１時間吸収乾燥させた。得られるろ過ケーキ物は、純度の高い粉末として残り、真空中で乾燥させると、標記化合物（２．０ｇ，３８％収率）が得られた。残りの物質（〜２．６ｇ）は上記手順で再度処理すると、さらにアルファ−エポキサイド０．５ｇを採取できる。
【００６７】
【化２２】
2005533807.tif 000023
実施例1F
(5´R,10´R,13´S,17´S)-13´-メチル-17´-プロプ-1-イニル-1´,2´,7´,8´,12´,13´,14´,15´,16´,17´-デカヒドロ-6´H-スピロ[1,3-ジオキソラン-2,3´-[5,10]エポキシシクロペンタ[a]フェナントレン]-17´-オール
【００６８】
ＴＨＦ（１．２ｍＬ，蒸留）中、０℃で、実施例１Ｅの化合物１００ｍｇ（０．３０ｍmol）溶液に対し、１−プロピニルマグネシウム  ブロマイド溶液（ＴＨＦ中、１．２ｍＬ，０．６０ｍmol，０．５Ｍ）を滴状に加えた。その反応混合物を２時間撹拌した。当該溶剤を真空中で除去し、残渣をＮＨ４ＣＬ飽和水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ  ｘ  ３）で抽出した。該混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で溶剤を除去後、標記化合物１１０ｍｇを得た（収率：〜１００％）。
【００６９】
【化２３】
2005533807.tif 000024

実施例1G
tert-ブチル 4-((5R,11R,13S,17S)-5,17-ジヒドロキシ-13-メチル-17-プロプ-1-イニル-
1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロスピロ[シクロペンタ[a]フェナントレン-3,2´-[1,3]ジオキソラン]-11-イル)フェニル(メチル)カルバメート
【００７０】
Ｍｇパウダー（４４ｍｇ，１．８ｍmol）を入れた５０ｍＬフラスコをＮ２下でヒート・ガンにより乾燥させた。該器具を室温まで冷却後、ＴＨＦ（２ｍＬ）とヨウ素小結晶を加えた。効率的に撹拌した該混合物にＴＨＦ（２ｍＬ）中、実施例１Ｄ（５００ｍｇ，１．７５ｍmol）の化合物溶液０．６ｍＬを加えた。該混合物を約５分間還流加熱後、ヨウ素の色度は瞬時に無色になった。さらにこの混合物を室温まで冷却した。ブロマイド溶液の残りを２０分にわたり滴状に加えた。その混合物を３０分間氷浴にて冷却し、ＣｕＩ（１３２ｍｇ，０．６９ｍmol、パウダー）を一部加えた。その混合物を２分間撹拌後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１Ｆ（２５６ｍｇ，０．６９ｍmol）の化合物の溶液を加えた。すると多量の淡黄色沈殿物を生成した。３０分後、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ，飽和）溶液を徐々に加え、続いてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。その混合物を１０分間撹拌後、水性層が分離され、ＥｔＯＡｃで抽出した。この合成された有機層をブライン（３ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。この粗原料物質をＨＰＬＣ（ノーマル相）で精製して、標記化合物（３５２ｍｇ，収率９０％）を得た。
【００７１】
【化２４】
2005533807.tif 000025

実施例1H
(11β,17α)-17-ヒドロキシ-11-(4-(メチルアミノ)フェニル)-17-プロプ-1-イニルエストラ -4,9-ジエン-3-オン
【００７２】
実施例１Ｇの化合物（３６ｍｇ）を、TsOH.H2O／CH2Cl2／ＴＨＦ（１．９ｇ／３ｍＬ／３．８ｍＬ）溶液３ｍＬ中に溶解した。得られた混合物を３時間室温にて撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ，飽和）に滴状に加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。この混合物有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。この粗原料物質を分取ＴＬＣで精製して、標記化合物（２０ｍｇ，収率７４％）を得た。
【００７３】
【化２５】
2005533807.tif 000026

実施例１Ｉ
メチル(3β,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-{2-[{4-[(11β,17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル]フェニル}(メチル)アミノ]エトキシ}コラン−24オエート
【００７４】
実施例１Ｃの化合物（１５ｇ，２４．２ｍmol）および実施例１Ｈの化合物（１１ｇ，２６．５ｍmol）を、Ｎａｌ（２．７ｇ）と、１リットルの加圧ボトル内にあるアセトニトリル４００ｍＬ中のジイソプロピルエチルアミン（３．１２ｇ）とに混合した。その溶液を１００℃で加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，６０：４０）又はＨＰＬＣの反応の完了を確認した。出発物質は１６時間後には観察されなかった。かかる反応混合物を環境温度まで冷却し、セライトでろ過した。真空中で溶剤を除去した。この粗原料をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。真空中で溶剤を除去後、この粗原料をシリカゲルカラムに入れ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２−１：１−２：３）で溶離した。純度のあるフラクションを集めて濃縮し、標記化合物１４．５ｇ（６３．３％）を得た。
【００７５】
実施例ＩJ
(3β,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-{2-[{4-[(11β,17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル]フェニル}(メチル)アミノ]エトキシ}コラン−24オエート
【００７６】
実施例１Iの化合物（１．４０ｇ，１．６２ｍmol）をＴＨＦ  １５ｍｌ中に溶解した。1N ＬｉＯＨ水溶液１５ｍｌを加え、得られた混合物を環境温度で５時間撹拌した。真空中で有機溶剤を除去し、十分な水を加え、一つの相を形成した。この溶液を酢酸で酸化し、淡黄色固体を沈殿させ、ろ過により集め、水で何度か洗浄した。この物質を凍結乾燥機で一晩中乾燥させた。標記化合物の収量１．３５ｇ（９８％）。
1HNMR(500MHz,MeOH)δ7.07-7.71(m, 4 H), 5.76(s, 1 H), 4.57(d, 1
H), 3.95(s, 1 H), 3.78(d, 1 H), 3.74(t, 1 H), 3.44(m, 1 H), 3.23(m, 3 H), 2.86
(m, 1 H), 2.66(m, 1 H), 2.50(m, 2 H), 2.16-2.41(m, 7 H), 2.15(m, 2 H), 2.08(m,
1 H), 1.95(m, 3 H), 1.85(m, 5 H), 1.75(m, 5 H), 1.57(m, 7 H), 1.40(m, 8 H),
1.31(m, 6 H), 1.01(d, 3 H), 0.92(m, 5H), 0.71(s, 3 H), 0.48(s, 3 H); MS(ESI)
m/e 850(M+H)+, 848(M-H)−；Exact mass
Calcd. for C54H75NO7:
850.5616; found:850.5620.
【００７７】
(3β,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-{2-[{4-[(11β,17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル]フェニル}(メチル)アミノ]エトキシ}24コラン酸の代替合成
【００７８】
【化２６】
2005533807.tif 000027

実施例1K, 実施例1Aの代替物
メチル(3α,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-(p-トルエンスルホニルオキシ) コラン−24オエート
【００７９】
ピリジン（２２５０ｍＬ）中のコール酸メチルエステル（１０００．０ｇ，２．３６６ｍｏｌ）溶液に対し、−１０℃で、ピリジン（６５０ｍＬ）中ｐ−トルエンスルホニル塩化物（６５４．２ｇ，２．４３１ｍｏｌ）溶液を２．５時間にわたり、滴状に加えた。その間は反応温度を−１０℃から−６℃に維持する。この溶液を−１０℃でさらに１２．５時間混合し、冷却を継続しつつ水（６１．８ｇ）で希釈した。この混合物を−７．５℃で４３分間にわたりＭＴＢＥ（５Ｌ）および6N ＨＣｌ（６．２Ｌ）の混合物に加えた。層が分離し、その有機相を７％ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）で洗浄し、続いて２％ＮａＣｌ（２Ｌ）で洗浄し、最後にｐＨ７の燐酸緩衝剤（２Ｌ）で洗浄した。この有機相は、ろ過し、減圧下でＭＴＢＥ（３ｘ２００ｍＬ）で濃縮して、非常に粘りけのある淡黄色をし、次のステップで直接使用されるところのオイル（９５．３％  有効調整収率）１６０８．９３ｇが得られた。
1HNMR(CDCl3,
400 MHz)δ7.79(d, J=8.5
Hz, 2 H), 7.32(d, J=8.6 Hz, 2 H), 4.40-4.31(m, 1 H), 3.97(br s, 1 H),
3.83(br s, 1 H), 3.68(s, 3 H), 2.60-2.50(m, 1H), 2.45(s, 3 H), 2.43-1.34(m, 25
H), 0.99(d, J=6.3Hz, 3 H), 0.88(s, 3 H), 0.69(s, 3 H). MS(ESI) 期待値=576;ベース=594.2(576+NH4+). 
【００８０】
【化２７】
2005533807.tif 000028

実施例1L, 実施例1Bの代替物
メチル(3β,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエトキシ) コラン−24オエート
【００８１】
残りのＭＴＢＥ（３１１．５  ｇ）を含む実施例１Ｋ（１２９７．３ｇ，２．２５ｍｏｌ）からの粗原料の第２トシレート（tosylate）に対し、エチレングリコール（２５１６ｇ，４０．５ｍｏｌ）及びピリジン（４４５ｇ，５．６３ｍｏｌ）が充填され、その混合物を６０℃で１５時間加熱した。さらに８０℃で４時間加熱した。かかる混合物を３０度以下に冷却し、酢酸イソプロピル（５．３Ｌ）を加え、続いてＨＣＬ（３３８７ｍＬ）を１．１５Ｍ加えた。層が分離し、その水性層を酢酸イソプロピル（３Ｌ）で抽出した。この混合有機物を１０％ブライン（５Ｌ）で洗浄し、残渣にまで濃縮した。この残渣をメタノール（１５Ｌ）及び水（７．５Ｌ）に溶解し、かかる混合物をヘプタン（３０Ｌ）を用いて抽出した。さらに水（７．５Ｌ）を加え、メタノール／水の溶液を４５℃にまで加熱し、ヘプタン（２ｘ３０Ｌ）を用いて抽出した。このメタノール／水の相を室温まで冷却し、塩化メチレン（１５Ｌ）及び２０％ブライン（１５Ｌ）を加えて層を分離した。この塩化メチレン溶液を減圧下で除去し、この残渣にトルエンを加え、その生成物をろ過し乾燥させて、実施例１Ｂの白色固形をした（４６２．２ｇ，４４％）化合物を得た。
1HNMR
(CDCl3, 400 MHz)δ3.97(m, 1H),
3.85(m, 1H), 3.70(m, 2H), 3.65(s,3H), 3.58(m, 1H), 3.47(m, 2H), 1.10-2.40(m,
27H), 0.98(d,J=6.3Hz, 3H), 0.91(s, 3H), 0.69(s, 3H). MS(M+NH4)+=484.3.
【００８２】
【化２８】
2005533807.tif 000029

実施例1M, 実施例1Cの代替物
メチル(3β,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-[2-(イオド)エトキシ] コラン−24オエート
【００８３】
−１１℃にて、ピリジン（６７．５ｍＬ）中の実施例１Ｂ（３０．０ｇ，６４．２mol）からの第一級アルコール溶液に対し、ピリジン（２２．５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルフォニル塩化物（１５．５７ｇ，８１．５ｍmol）を３５分間にわたり、滴状に加えた。その間は反応温度を−１１℃から−８℃に維持する。−１２℃でさらに６時間反応混合し、水（１．５ｇ）を加えて急冷した。この急冷反応混合物を−１２．５℃で５分間にわたりｔ−ブチルメチルエステル（１８０ｍＬ）及び3N ＨＣｌ（３６９ｍＬ）の混合物に加えて、層分離させた。有機層を７％ＮａＨＣＯ３（９０ｍＬ）で洗浄し、続いて２％ＮａＣｌ（９０ｍＬ）で洗浄し、最後にｐＨ７の緩衝溶液（９０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を減圧下で濃縮し、ＭＴＢＥ（９０ｍＬ）を加えた。さらにアセトン（９０ｍＬ）を加えて、粘りけのあるオイル５１．２６ｇを得た。アセトン（３８６ｍＬ）を加え、さらにヨウ化ナトリウム（１４．４５ｇ，９６．４ｍmol）を加えた。この反応混合物をトシレートが消費されるまで窒素下で加熱還流した。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を、冷却された当該反応混合物に加え、層分離させた。その有機相をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し濃縮し、その際ＣＨ３ＣＮを追加した。ろ過によりＣＨ３ＣＮから生成物質を単離し、これを乾燥させて、標記化合物２９．５１ｇ（７６．９％）を得た。
【００８４】
【化２９】
2005533807.tif 000030

実施例1N, 実施例1Hの代替物
(11β,17α)-17-ヒドロキシ-11-(4-(メチルアミノ)フェニル)-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-3-オン
【００８５】
実施例１Ｇの化合物（３６ｍｇ）を、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（１．９ｇ／３ｍＬ／３．８ｍＬ）溶液０．３ｍＬに溶解した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した。この反応混合物にＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ，飽和）を滴状に加え、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。この混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。かかる粗原料物質を分取ＴＬＣで精製して、標記化合物（２０ｍｇ，収率７４％）を得た。
【００８６】
実施例1O, 実施例1Hの追加代替物
(11β,17α)-17-ヒドロキシ-11-(4-(メチルアミノ)フェニル)-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-3-オン
【００８７】
（11β,17α)-17-ヒドロキシ-11-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-3-オン（２００ｇ，０．４６６mol）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を、ろ過されたＮＭＯ（２６０ｇ，２．２２mol）のＣＨ２Ｃｌ２（１２５０ｍＬ）溶液に加え、これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、得られた溶液を、Ｎ２下、−１０℃で冷却した。ＴＰＡＰ（１６．１ｇ，０．０４６mol）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を２５分間にわたり滴状に加え、得られた溶液を−１０℃で混合した。かかる反応物に１０％ナトリウム  ビサルファイト（２１００ｍＬ）を加え、２０分間にわたり漏斗に注ぎ、急冷した。該溶液を室温まで温め、さらに１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（２Ｌ）を加え、層分離させた。その水性層をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で逆抽出し、混合された有機物をｐＨ７の燐酸緩衝剤（２ｘ４Ｌ）で洗浄した。この有機層をセライトでろ過し、炭素（Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０，  ４６．１ｇ）で脱色した。この生成溶液を濃縮し沈殿させた。かかる生成物質をろ過し、乾燥させて、１３０．１７ｇのホルムアミド（６３．０％）が得られた。
1HNMR(CDCl3,
400 MHz)δ8.47(s, 1 H),
7.22(d,J=8.1 Hz, 2 H), 7.09(d,J=8.7 Hz, 2 H), 5.80(s, 1 H), 4.44(d,J=7.2 Hz, 1
H), 3.31(s, 3 H), 2.85-2.2(m, 11 H), 1.92(s, 1 H), 2.1-1.3(m, 6H), 0.53(s, 3
H). 試料は約20 mole%のEtOAcを含む。MS(ESI), M+1=444, M−1=442.
【００８８】
ホルムアミド（１３０．１７ｇ，０．２６５mol）の１５−２０℃におけるメタノール（２．６Ｌ）溶液に対し、５℃のＨＣｌ水溶液（６９６ｍＬのconc.ＨＣＬ及び１４４０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。反応は室温まで加温し、４０時間混合して行なわれた。かかる反応混合物は１５℃まで冷却され、１０％のＮａ２ＣＯ３溶液を加えてｐＨを調整した。かかる生成物質はｐＨ３で沈殿し始めた（１２℃での最終ｐＨ＝７．０５）。この物質をろ過により単離し、湿ったケーキをＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）に溶解した。層が分離され、有機層を真空下にて厚みのある残渣にまで濃縮した。ＣＨ３ＣＮに溶剤を交換した後、当該生成物質をろ過し乾燥させて、実施例１Ｈの化合物（１０４．２ｇ，８５．４％）を得た。
1HNMR(CDCl3,
400 MHz)δ6.98(d,J=8.1
Hz, 2 H), 6.56(d,J=8.7 Hz, 2 H), 5.77(s, 1 H), 4.35(d,J=6.9 Hz, 1 H), 2.83(s, 3
H), 2.85-2.1(m, 10 H), 1.91(s, 3 H), 2.1-1.3(m, 6H), 0.53(s, 3 H). 試料は約80 mole%のCH3CNを含む。MS(ESI),
M+1=416, M−1=414
【００８９】
【化３０】
2005533807.tif 000031

実施例1P, 実施例1Iの代替物
メチル(3β,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-{2-[{4-[(11β,17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル]フェニル}(メチル)アミノ]エトキシ}コラン−24オエート
【００９０】
実施例１Ｈ（４．０ｇ，９．６３ｍmol）の化合物、実施例１Ｍ（７．４４ｇ，１２．９ｍmol）の第一ヨウ化物、ジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｇｍ  １２．９ｍmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液を、窒素下、１８時間、８０℃で加熱した。冷却された反応混合物は、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。さらにｐＨ７の燐酸緩衝剤（５０ｍＬ）で洗浄した。真空中で有機層を濃縮し、この粗原料物質をシリカ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（５．９５ｇ，７６．８％）を得た。
【００９１】
実施例1Q、実施例1Iの追加代替物
メチル(3β,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-{2-[{4-[(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル]フェニル}(メチル)アミノ]エトキシ}コラン−24オエート
【００９２】
（11β,17α）-17-ヒドロキシ-11-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-17-プロプ-1-イニルエストラ-4, 9-ジエン-3-オン（４．１４ｇ，９．６３ｍmol）、実施例１Ｌより得た第１ヨウ化物（７．４４ｇ，１２．９ｍmol）、ジシソプロピルエチルアミン（１．６６ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０．７ｍＬ）溶液を、窒素下で１９時間８０℃まで加熱した。冷却されたこの反応混合物は、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄してから、ｐＨ７の燐酸緩衝剤（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を真空中で濃縮させ、かかる粗原料物質をシリカ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜１００％のＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフにかけて標記化合物を得た。（４．９６ｇ，６０．６％）
【００９３】
実施例1R、実施例1Iの追加代替物
メチル(3β,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-{2-[{4-[(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル]フェニル}(メチル)アミノ]エトキシ}コラン−24オエート
【００９４】
実施例１Ｂより得た第１アルコール（８．６９ｇ，１８．６２ｍmol）をＣＨ２Ｃｌ２（８７ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．１４ｇ，４７．５２ｍmol）を加え、その溶液を−４５℃〜−５５℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホニック無水化物（５．３１ｇ，１８．８２ｍmol）を、−５２℃〜−４７℃の状態で２時間半以上の間、加えた。その溶液を約−４８℃の状態で４７分間混合してから、（１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−３−オン（５．００ｇ，１１．６ｍmol）を加え、その混合物を−６℃まで温め、８８時間混合した。その溶液を１０％のＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、その溶剤を真空中で除去した。その残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、その溶剤を真空中で除去した。；アセトニトリルを加え、出発アニリン約１０ｍＬ／ｇの最終アセトニトリルのボリュームを得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２７ｇ，１７．５６ｍmol）及びＮａＩ（５．２４ｇ，３４．９６ｍmol）をその溶液に加え、その混合物を加熱して還流させ、４５時間混合した。その少し濁った溶液を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、その溶液を５％のＮＨ４Ｃｌ溶液で、続けて２０％のＮａＣｌ溶液で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘプタンの勾配溶離）による精製により標記化合物を（８２．７％）得た。
【００９５】
【化３１】
2005533807.tif 000032
実施例１Ｓ、実施例１Ｊの代替物
(3β,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-{2-[{4-[(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル]フェニル}(メチル)アミノ]エトキシ}24コラン酸
【００９６】
実施例II化合物（１７．２８ｇ，２０ｍmol，９１％の化学的ポテンシー故に１５．７２ｇ，１８．２ｍmol）の５℃のＥｔＯＨ（１７３ｍＬ）溶液に、＜７℃の内部温度を維持できる割合で、3N ＫＯＨ（３３．３ｍＬ，１００ｍmol）を充填した。反応物を５℃にて１７時間攪拌した。この反応混合物を、＜１０℃の内部温度を維持しながら、3N ＨＣｌ（３３．３ｍＬ，１００ｍmol）で中和した(０．２ｍＬの3N ＫＯＨを用いて最終ｐＨは４．６３から４．８７)。この反応混合物は、3N ＨＣｌを後添加し数分後、結晶化した。この反応混合物は環境温度まで加温し、結晶種を入れ（種晶２０ｍｇ）、４０℃まで３時間温め、徐々に環境温度に冷却して戻し、さらに１６時間攪拌した。このスラリーをろ過し、洗浄し、乾燥して、標記化合物１４．３０ｇ（９２．４％）を得た。
【００９７】
【化３２】
2005533807.tif 000033

実施例2
(3β, 7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-(2-(4-((11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル)-2-メチルフェノキシ)エトキシ) 24−コラン酸
【００９８】
実施例2A
1-アリルオキシ-4-ブロモ-2-メチル-ベンゼン
【００９９】
４−ブロモ−２−メチル−フェニル（２．０ｇ，１０．７ｍmol）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、固体のＣｓ２ＣＯ３（３．８ｇ，１１．７ｍmol）及び臭化アリル（１．９ｍＬ，２１．４ｍmol）を加えた。この反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。完了次第、その溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。結合した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮させた。そして、カラムクロマトグラフィー（へキサン中の酢酸エチル０〜１００％）により精製し、白色固体１．１ｇ（４５％）を得た。
【０１００】
【化３３】
2005533807.tif 000034

実施例2Ｂ
メチル(3β，7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-(2-((メチルスルフォニル)オキシ)エトキシ)コラン-24-オエイト
【０１０１】
実施例１Ｂ（１．０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の化合物をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この冷却された溶液にメタンスルフォニルクロライド（０．２５ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．４５ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）を滴状に加えた。この反応溶液を室温まで加温し、一晩攪拌した。飽和されたＮＨ４Ｃ１水溶液を加え、当該溶液を酢酸エチルで抽出した。かかる有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：酢酸エチル）で精製した。この生成物の収量は４２９ｍｇ（３７％）であった。
【０１０２】
【化３４】
2005533807.tif 000035
実施例2Ｃ
（１１β，１７α）−１１−（４−（アリルオキシ）−３−メチルフェニル）−１７−ヒドロキシ−１７−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−３−オン
【０１０３】
Ｍｇパウダー（９１６ｍｇ，３８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、火炎乾燥した。室温までの冷却においてヨウ素結晶を添加した。この合わされた固体に３０ｍＬのＴＨＦを加え、この懸濁液を水浴に浸漬した。次に、実施例２Ａ（１０−３０ｍｌのＴＨＦ溶液として６ｇ，３８ｍｍｏｌ）で作られた化合物を敵状に添加した。反応の開始は、ヨウ素の色によって示され、臭化物を添加して１５分以内に発生する。この反応溶液を０℃まで冷却し、ＣｕＩ（３．６ｇ，１９ｍｍｏｌ）を一部添加した。２分後、１０ｍＬのＴＨＦに溶解した実施例１Ｆ（２．８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）から得られるエポキシド溶液をすばやく加えた。０℃で１時間攪拌後、この反応物をＮＨ４Ｃ１水溶液を用いて急冷し、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗原料の残留物はＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、これに２Ｍ  ＨＣ１（７５ｍＬ）を加えた。反応混合物は、室温で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて中和し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物をブラインで抽出し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって抽出した。この反応物の収量は７３７ｍｇ（２１％）であった。
【０１０４】
【化３５】
2005533807.tif 000036

実施例2D
(11β,17α)-17-ヒドロキシ-11-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-17-プロプ-1-イニルエストラ-4, 9-ジエン-3-オン
【０１０５】
実施例２Ｃに記載の化合物（７３７ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解させた。その反応混合物が黒色に変わった時点で、その溶液にフェニルシラン（０．４ｍＬ，３．２ｍmol）及びＰｄ（Ｐｈ３）４（１８６ｍｇ，０．２ｍmol）を加えた。室温で１時間攪拌した後、その溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。結合された有機フラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮させた。そして、カラムクロマトグラフィー（７０：３０  へキサン：酢酸エチル）により精製し、白色の固体生成物３６９ｍｇ（５５％）を得た。
【０１０６】
【化３６】
2005533807.tif 000037
実施例2E
メチル(3β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-(2-(4-((11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル)-2-メチルフェノキシ)エトキシ) コラン−24−オエート
【０１０７】
実施例２Ｄから得られるフェノール（２５２ｍｇ，０．６ｍmol）及び実施例２Ｂで作られたメシラート（３９０ｍｇ，０．７ｍmol）をＴＨＦ（６ｍＬ）中で混合し溶解させた。その溶液にＣｓ２ＣＯ３（６００ｍｇ，１．８ｍmol）及びｎＢｕ４ＮＩ（４５０ｍｇ，１．２ｍmol）を加え、得られた混合物を５５℃まで２４時間温めた。室温まで冷却した上で、その混合物をブラインで希釈させ酢酸エチルで抽出した。その有機フラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮させた。そして、カラムクロマトグラフィー（７０：３０  へキサン：酢酸エチル）を使い精製した。このカップリングの収量は４８０ｍｇ（９３％）であった。
【０１０８】
実施例2F
(3β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-(2-(4-((11β, 17β)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル)-2-メチルフェノキシ)エトキシ)-24-コラン酸
【０１０９】
実施例２Ｅ記載のエステルを、ＴＨＦ（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合物中で溶解させた。その混合物にＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液の１．４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性のフラクションを１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４で酸化し、酢酸エチルで抽出した。結合された有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。オフホワイトの粗原料の固体は更に精製されなかった。
1H NMR(300mHz, CDCl3): δ6.95(d, J=2.03 Hz, 1 H), 6.84(m, 1 H),
6.71(d, J=8.48 Hz, 1 H), 5.76(s, 1 H), 4.34(d, J=6.10 Hz, 1H), 4.06(m, 2H),
3.99(s, 1H), 3.85(d, J=2.37, 1H), 3.72(dd, J=4.58, 6.27 Hz, 2 H), 3.65(d,
J=2.71 Hz, 1 H), 2.75(m, 2H), 2.59(m, 4 H), 2.36(m, 12 H), 2.19(s, 3 H),
1.97(m, 4H), 1.90(m, 3 H), 1.54(m, 19H), 1.01(m, 3H), 0.90(s, 3 H), 0.71(s, 3
H), 0.53(s, 3 H). MS(ESI)m/e 851.6(M+H)+, 849.6(M−H).
【０１１０】
【化３７】
2005533807.tif 000038
実施例3
(3β,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-{2-[{4-[(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル]-2-フルオロフェニル}(メチル)アミノ]エトキシ}-24-コラン酸
【０１１１】
【化３８】
2005533807.tif 000039
実施例3A
N-Boc-N-メチル-2-フルオロ-4-ブロモアニリン
4-ブロモアニリンの代わりに4-ブロモ-2-フルオロアニリンを用いて、実施例1Dの手順に従ってこの化合物を合成した。
【０１１２】
【化３９】
2005533807.tif 000040
実施例3B
tert-ブチル 2-フルオロ-4-((11R, 13S, 17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-17-プロプ-1-イニル-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロスピロ[シクロペンタ[a]フェナントレン-3,2´-[1,3]ジオキソラン]-11-イル)フェニル(メチル)カルバメート
【０１１３】
実施例１Ｄの化合物の代わりに実施例３Ａの化合物を用いて、実施例１Ｇの手順によりこの化合物を合成した。（収率９５％）
1H
NMR(300 MHz, DMSO)δ 7.23(t, J=8.4
Hz, 1 H), 7.06(m, 1 H), 7.02(m, 1H), 5.07(s,1 H), 4.26(d, J=6.3 Hz, 1 H),
4.17(m, 1 H), 3.91-3.70(m, 4 H), 3.08(s, 3 H), 2.33-0.98(m, 16H), 1.83(s, 3 H),
1.29(s, 9 H), 0.32(s,3 H); MS(ESI) m/e 578(M+H)+.
【０１１４】
【化４０】
2005533807.tif 000041
実施例3C
(11β,17α)-11-(3-フルオロ-4-(メチルアミノ)フェニル)-17-ヒドロキシ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4, 9-ジエン-3-オン
【０１１５】
実施例３Ｂの化合物（４９０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２（５０％の溶液６ｍＬ）溶液を滴状に加えた。得られた混合物を０℃で３５分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３溶液（飽和）を滴状に加えてその反応混合物を中和した後、ＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。結合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この粗原料物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物を得た。（２４４ｍｇ，収率６６％）
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6.84-6.76(m, 2 H), 6.64(t, J=8.3 Hz, 1 H),
5.77(s, 1 H), 4.33(d, J=6.9 Hz, 1 H), 2.87(s, 3 H), 2.81-1.30(m,18 H), 1.89(s,
3 H), 0.55(s, 3 H); MS(ESI) m/e 434(M+H)+, 432(M-H)−.
【０１１６】
【化４１】
2005533807.tif 000042
実施例3D
メチル(3β,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-{2-[{4-[(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル]-2-フルオロフェニル}(メチル)アミノ]エトキシ}-24-コラン酸
【０１１７】
実施例１Ｃの化合物（７９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、実施例３Ｃの化合物（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（２５ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ３ＣＮ（１．９ｍＬ）中において、封管内で１１５℃にて４０時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃに入れ、ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この粗原料物質をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／へキサン）にて精製し、標記化合物を得た（６８ｍｇ，収率６１％）。
1H
NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.84-6.74(m, 3 H), 5.77(s, 1 H),4.34(d, J=6.9 Hz, 1 H), 3.98(m, 1
H), 3.83(m, 1H), 3.67(s、3H),
3.53-3.32(m,5 H), 2.91(s, 3 H), 2.80-1.10(m, 44 H), 1.89(s, 3H), 0.98(d, J=6.3
Hz, 3 H), 0.89(s, 3 H), 0.69(s,3 H), 0.55(s, 3 H); MS(ESI) m/e 882(M+H)+,
880(M-H)−.
【０１１８】
【化４２】
2005533807.tif 000043
実施例3E
(3β,5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-{2-[{4-[(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル]-2-フルオロフェニル}(メチル)アミノ]エトキシ}-24-コラン酸
【０１１９】
実施例3Dの化合物（360mg, 0.408mmol）をTHF6ml及びCH3OH(1:1)に溶解させた。その後、LiOH溶液(1M,水溶液)2.5mlを0℃にて加えた。得られた混合物を環境温度で5時間攪拌した。有機溶剤を真空中で除去し、十分な水を加えて、一つの相を作った。その溶液を酢酸で酸化させ、淡黄色の固体を沈殿させた。それをEtOAcで抽出した（3回）。結合された有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。真空中で濃縮し、標記化合物を得た。(350mg,収率98%)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)
δ 6.83-6.74(m, 3 H),
5.78(s, 1 H),4.34(d, J=7.2 Hz, 1 H), 3.98(m, 1 H), 3.84(m, 1H), 3.52-3.33(m,5
H), 2.92(s, 3 H), 2.80-1.10(m, 44 H), 1.89(s, 3H), 0.99(d, J=6.0 Hz, 3 H),
0.89(s, 3 H), 0.69(s,3 H), 0.55(s, 3 H); MS(ESI) m/e 868(M+H)+,
866(M-H)−.
【０１２０】
実施例4
【化４３】
2005533807.tif 000044
(3β, 5β, 7α, 12α)-7, 12-ジヒドロキシ-3-{2-[{4-[{11β, 16α, 17α}-17- ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル]フェニル} (メチル)アミノ]エトキシ}-24-コラン酸
【０１２１】
実施例４Ａ
【化４４】
2005533807.tif 000045
(5´R, 10´R, 13´S, 16’R)-13´, 16’-ジメチル-1´, 2´, 6´, 7´, 8´, 12´, 13´, 14´, 15´-ノナヒドロ-17´H-スピロ[1,3-ジオキソラン-2,3´-[5,10]エポキシシクロペンタ[a]フェナントレン]-17´-オン
【０１２２】
実施例１Ｅの化合物（３．０ｇ，９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍＬに溶解させ、−７８℃まで冷却した。その冷却された溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，９．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＩ（６．０ｍＬ，９１ｍｍｏｌ）をシリンジですばやく加え、その溶液を２０分間以上室温になるまで加温した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてその反応物を急冷させ、酢酸エチルで２回抽出した。その結合された有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して標記物質３．０３ｇ（９７％）を得、更なる精製をせずにそれを使用した。
【０１２３】
実施例４Ｂ
【化４５】
2005533807.tif 000046
(5´R, 10´R, 13´S, 16’R, 17´S)-13´, 16’-ジメチル-17´-プロプ-1イニル-1´, 2´, 7´,
8´, 12´, 13´, 14´,15´,17´-ノナヒドロ-6´H-スピロ[1,3-ジオキソラン-2,3´-[5,10]エポキシシクロペンタ[a]フェナントレン]-17´-オール
【０１２４】
実施例４Ａ記載の化合物（３．０３ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。プロピニルマグネシウム臭化物（ＴＨＦ中の０．５Ｍ，３５ｍＬ）を一部加えた。その反応混合物を０℃で２．５時間攪拌した。完了次第、その反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し酢酸エチルで抽出した。その有機成分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。この粗原料物質の残渣をカラムクロマトグラフィー（７０：３０ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．０ｇ（２９％）を得た。
【０１２５】
実施例４Ｃ
【化４６】
2005533807.tif 000047
(11β, 16α,17α)-17-ヒドロキシ-16-メチル-11-(4-(メチルアミノ)フェニル)-17-プロプ-1-イニルエストラ-4, 9-ジエン-3-オン
【０１２６】
（還流冷却器、ガラス栓及びゴムのセプタムを装着した）火炎乾燥用３首丸底フラスコに、ＴＨＦ２０ｍＬと共に、Ｒｉｅｋｅ  Ｍｇ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，１３ｍＬ）を加えた。次に、実施例１Ｄ記載の化合物（１．８６ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を滴状に加えた。臭化物を少量加えた後、反応し始めるまでフラスコをヒートガンで加熱させた。残りの臭化物を一部加え、反応混合物を還流し、冷却した。添加の完了次第、その反応溶液を室温まで冷却し、氷浴にて冷却した。ＣｕＩ（１．２３，６．５０ｍｍｏｌ）を一部加えた。２分後、実施例４Ｂ記載の化合物（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（ＴＨＦ６ｍＬ）を即座に加えた。０℃で、１時間攪拌後、その反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この粗原料物質の残渣を７．６ｍＬのＴＨＦ及び６ｍＬのＣＨ２Ｃ１２に溶解した。その溶液にＴｓＯＨ（３．８ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）を加え、得られたその溶液を室温で３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、その反応物を中和し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（７０：３０ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。標記化合物を収率３４％にて単離させた。（２５０ｍｇ）
【０１２７】
実施例４Ｄ
【化４７】
2005533807.tif 000048
メチル(3β, 5β,7α,12α)-7,12-ジヒドロキシ-3-{2-[{4-[(11β, 16α, 17α)-17-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル]フェニル}(メチル)アミノ]エトキシ}コラン-24-オエート
【０１２８】
圧力管において、実施例４Ｃ記載のアニリン（２５０ｍｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）を実施例１Ｃのトシレート（３６１ｍｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）と結合し、アセトニトリル８ｍＬに溶解した。その溶液にＮａｌ（１０４ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）及びヒュニッヒ塩基Hunig’s base （０．２ｍＬ，０．８７３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃にて２日間攪拌した。室温になるまで冷却後、その溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機成分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。この粗原料物質の残渣をカラムクロマトグラフィー（３：２  ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標記化合物２１５ｍｇ（４２％）を得た。
【０１２９】
実施例４Ｅ
【化４８】
2005533807.tif 000049
(3β, 5β, 7α, 12α)-7, 12-ジヒドロキシ-3-{2-[{4-[(11β, 16α, 17α)-17- ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル]フェニル} (メチル)アミノ]エトキシ}-24-コラン酸
【０１３０】
実施例４Ｄ記載の化合物（２１５ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＴＨＦ及び３ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。その後、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ，１．０ｍＬ）を加えて、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。そのアルカリ溶液をＥｔ２Ｏで１回抽出し、1N Ｈ３ＰＯ４で酸化させ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルのフラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。その白色固体に更なる精製の必要はなかった。
1H
NMR(500 MHz, MeOH) δ 7.07-7.71(m, 4
H), 5.76(s, 1 H),4.4(d, 1 H), 3.95(S, 1 H),3.78(bs, 1 H), 3.74(t, 1 H), 3.44(m,
4 H), 2.86(m, 1 H), 2.66(m, 1 H), 2.50(m, 2 H), 2.16-2.41(m, 9H), 2.15(m, 2 H),
2.08(m, 1 H), 1.9(m, 3H), 1.85(m, 5 H), 1.75(m, 5 H), 1.57(m, 7 H), 1.40(m, 8
H), 1.31(m, 6 H), 1.05(d, 3H), 1.01(d, 3 H), 0.81(s, 3 H), 0.71(s, 3 H), 0.6(s,
3 H). MS(ESI)m/e 864(M+H)+, 863(M-H)−;Exact
mass Calcd. for C55H78NO7: 864.5769;found
864.5773.
【０１３１】
【化４９】
2005533807.tif 000050
実施例５
(3β, 5β, 7α, 12α)-7-[(2-アンモニオエトキシ)カルボニルオキシ]-12-ヒドロキシ-3-{2-[{4-[(11β, 17α)-17- ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル]フェニル} (メチル)アミノ]エトキシ}-24-コラン酸
【０１３２】
【化５０】
2005533807.tif 000051
実施例５Ａ
メチル(3β, 5β,7α,12α)-7-(4-ニトロフェノキシカルボニルオキシ)-12-ヒドロキシ-3-{2-[{4-[(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル]フェニル}(メチル)アミノ]エトキシ}-24-コラン酸
【０１３３】
よく攪拌した０℃のピリジン（４．１ｍＬ）中の実施例１Ｉの化合物（１．２０ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）溶液に４−ニトロフェニルクロロフォルメイト（６９８ｍｇ，３，４７ｍｍｏｌ）を加え、室温になるまで一晩加温した。その反応混合物をＨ３ＰＯ４（１Ｎ）及びＥｔＯＡｃ間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗原料物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記物質を得た。（０．７０ｇ，収量４９％）
【０１３４】
【化５１】
2005533807.tif 000052

実施例5B
メチル(3β, 5β,7α,12α)-7,[2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エトキシカルボニルオキシ]-12-ヒドロキシ-3-{2-[{4-[(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルlエストラ-4,9-ジエン-11-イル]フェニル}(メチル)アミノ]エトキシ}-24-コラン酸
【０１３５】
実施例５Ａの化合物（８３ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルアミノ）エタノール（２６ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及びヒュニッヒ塩基（Hunig’s base）（０．１ｍＬ）の混合物を、アセトニトリル（１ｍＬ）中、９０℃にて一晩攪拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃ間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し標記物質を得た。（７３ｍｇ，収量８６％）
【０１３６】
実施例５Ｃ．
(3β, 5β,7α,12α)-7-(2-アミノエトキシ)カルボキシ-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4〔(11β, 17β)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１３７】
１，４−ジオキサン（４Ｍ，０．３ｍＬ）中のＨＣｌ溶液を実施例５Ｂの化合物（２０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、室温にて６時間攪拌した。その反応混合物をＨＰＬＣ（逆相）により精製し、標記化合物を与えた。（５ｍｇ，収率２８％）
1HNMR(300 MHz,CD3OD)δ7.33-7.21(m,2 H),7.18-7.07(m,2 H),5.75(s,1 H),4.75(m,1 H), 4.51 (d, J=7.2 Hz,1 H),4.42-4.31(m,1 H),4.30-4.23
(m, 1H), 3.98(m,1 H),3.71-1.07(m,52 H),3.14(s,3 H),1.86(s,3 H),1.02(d, J=6.6
Hz,3 H),0.93(s,3H),0.72(s,3 H),0.51(s,3 H);MS(ESI) m/e 937(M+H)+,935(M-H)−
【０１３８】
【化５２】
2005533807.tif 000053
実施例６．
(3β, 5β,7α,12α)-7-〔(3-アンモニオプロポキシ)カルボニルオキシ〕-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１３９】
【化５３】
2005533807.tif 000054

実施例６Ａ．
メチル(3β, 5β,7α,12α)-7-〔3-(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノプロポキシカルボニルオキシ〕-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１４０】
標記化合物を実施例５Ｂの手順を用いて合成し、３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロパノールの代わりに２−（ｔ−ブチルカルボニルアミノ）エタノール（６５％）を用いた。
【０１４１】
【化５４】
2005533807.tif 000055
実施例６Ｂ．
(3β, 5β,7α,12α)-7-〔(3-(tertブチルオキシカルボニル)アミノプロポキシカルボニルオキシ〕-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１４２】
化合物５（４６ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ及びＣＨ３ＯＨ  ２．５ｍＬ（１：１．５）に溶解させた。次にＬｉＯＨ溶液０．８ｍＬ（１Ｍ，水溶液）を０℃で加えた。得られた混合物を環境温度にて一晩攪拌した。有機溶剤を真空中で除去し、十分な水を加えて１つの相をつくった。その溶液をＨ３ＰＯ４（１Ｍ）で酸化させ、淡黄色の固体を沈殿させ、これをＥｔＯＡｃで抽出した（２度）。その結合された有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮して標記化合物６を得た（４６ｍｇ，収率１００％）。
【０１４３】
実施例６Ｃ．
(3β, 5β,7α,12α)-7-〔(3-アンモニオプロポキシ)カルボニルオキシ〕-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１４４】
１，４−ｄｉｏｘａｎｅ（４Ｍ，０．４ｍＬ）中のＨＣｌ溶液を０℃にて実施例６Ｂの化合物（２４ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、０℃にて０．５時間攪拌した後、室温にて０．５時間攪拌した。その反応混合物をＨＰＬＣ（逆相）により精製し、標記化合物を得た。（５ｍｇ，収率２３％）
1HNMR(300 MHz,CD3OD)δ7.46-7.36 (m,4 H), 5.77 (s, 1 H),4.73 (m, 1 H),4.57 (d, J=6.8 Hz,1
H),4.31-4.21(m,1 H),4.21-4.10(m,1 H), 3.98(m,1 H),3.82-1.06(m,54 H),3.24(s,3H),1.86(s,3H),1.02(d,
J=6.4 Hz,3 H),0.95(s,3 H),0.73(s,3 H),0.49(s,3 H);MS(ESI) m/e 951(M+H)+,949(M-H)−
【０１４５】
【化５５】
2005533807.tif 000056
実施例7.
(3β, 5β,7α,12α)-7-フォスフォリルオキシ-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１４６】
【化５６】
2005533807.tif 000057
実施例７Ａ．
メチル(3β, 5β,7α,12α)-7-ジアリルホスホリルオキシ-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１４７】
実施例１Ｉの化合物をＴＨＦに溶解させ、０℃まで冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液；１．５ｅｑ）を滴状に加える。白色の固体が形成され分散し、その溶液は淡黄色に変色する。ジアリルホスホクロリデート（Ｄｉａｌｌｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（２ｅｑ）を加えると、即座に発色する。その溶液をゆっくりと暖め環境温度にし、一晩攪拌する。その反応物を重炭酸塩水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮する。粗原料をカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１４８】
【化５７】
2005533807.tif 000058
実施例７Ｂ．
(3β, 5β,7α,12α)-7- ジアリルホスホリルオキシ-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１４９】
実施例７Ａの化合物をＴＨＦに溶解させる。ＬｉＯＨの水溶液を加え、得られた混合物を環境温度にて３時間攪拌する。その反応物は、燐酸水溶液（１Ｎ）を加え急冷し、酢酸エチルで抽出する。その結合された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗原料をさらなる精製なしに処理する。
【０１５０】
実施例７Ｃ．
(3β, 5β,7α,12α)-7-ホスホリルオキシ-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１５１】
実施例７Ｂの化合物をＴＨＦに溶解させる。トリフェニルホスフィン（０．５ｅｑ），ギ酸（２ｅｑ），ｎ−ブチルアミン（２ｅｑ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３ｅｑ）を加え、得られた混合物を環境温度にて３時間攪拌する。その溶剤を真空中で除去し、残渣を1N ＮａＯＨ水溶液中で吸収し、ジクロロメタンで抽出する。水性相を燐酸（１Ｎ）水溶液中で酸化し、その物質を逆相のＨＰＬＣで精製する。
【０１５２】
【化５８】
2005533807.tif 000059

実施例８．
(3β, 5β,7α,12α)-7-ホスホリルオキシメトキシ-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１５３】
【化５９】
2005533807.tif 000060
実施例８Ａ．
メチル(3β, 5β,7α,12α)-7-メチルチオメトキシ-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１５４】
実施例１Ｉの化合物をピリジンに溶解させ、氷浴にて冷却する。メチルチオメチル塩化物（１．２ｅｑ）を加え、その混合物を暖めて環境温度とし、その後９０℃まで一晩加熱する。その溶剤を真空中で除去する。その残渣を燐酸水溶液（１Ｎ）及び酢酸エチルの間で分配する。その有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮する。粗原料をカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１５５】
【化６０】
2005533807.tif 000061

実施例8B.
メチル(3β, 5β,7α,12α)-7-クロロメトキシ-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１５６】
実施例８Ａの化合物をジクロロメタン中に溶解し、塩化スルフリル（１．１ｅｑ）を加え、その混合物を出発物質が消費されるまで環境温度下にて攪拌する。その反応物に重炭酸ナトリウム水溶液を追加して急冷し、有機層を除去し、水性相をジクロロメタンで再度抽出する。その結合された有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮する。粗原料をさらなる精製なしに使用する。
【０１５７】
【化６１】
2005533807.tif 000062

実施例８Ｃ．
メチル(3β, 5β,7α,12α)-7-ジアリルホスホスリルオキシメトキシ-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１５８】
実施例８Ｂの化合物をＴＨＦ中に溶解する。銀ジアリルホスフェートを加え、その混合物を還流で一晩加熱する。環境温度へ冷却の後、その生反応混合物をシリカゲルのプラグに通過させて塩を除去する。
【０１５９】
【化６２】
2005533807.tif 000063
実施例８Ｄ
(3β, 5β,7α,12α)-7-ジアリルホスホスリルオキシメトキシ-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１６０】
実施例８Ｃの化合物をＴＨＦ中に溶解する。ＬｉＯＨ水溶液を加え、得られた混合物を環境温度にて３時間攪拌する。その反応物は、燐酸水溶液（１Ｎ）を加え急冷し、酢酸エチルで抽出する。粗原料をさらなる精製なしに処理する。
【０１６１】
実施例８Ｅ
(3β, 5β,7α,12α)-7-ホスホリルオキシメトキシ-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１６２】
実施例８Ｄの化合物をＴＨＦ中に溶解する。トリフェニルホスフィン（０．５ｅｑ），ギ酸（２ｅｑ），ｎ−ブチルアミン（２ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３ｅｑ）を加え、得られた混合物を環境温度にて３時間攪拌する。その溶剤を真空中で除去し、残渣を1N ＮａＯＨ水溶液中で吸収し、ジクロロメタンで抽出する。水性相を燐酸（１Ｎ）水溶液で酸化し、その製品を逆相のＨＰＬＣで精製する。
【０１６３】
【化６３】
2005533807.tif 000064

実施例9
(3β, 5β,7α,12α)-7-(4-アンモニオブタノイルオキシ)-12-ヒドロキシ -3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１６４】
【化６４】
2005533807.tif 000065
実施例９Ａ
メチル(3β, 5β,7α,12α)-7-(4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノブタノロオキシ)-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１６５】
実施例８Ｂの化合物をＤＭＦに溶解させ、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブタン酸（１．３ｅｑ）を加え、Ｃｓ２ＣＯ３の１．２当量とともに加える。その結果得られた混合物を環境温度にて一晩攪拌する。反応混合物を燐酸水溶液（１Ｎ）及び酢酸エチルの間で分配する。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。粗原料をヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲル上で精製し、標記化合物を得る。
【０１６６】
【化６５】
2005533807.tif 000066
実施例９Ｂ
(3β, 5β,7α,12α)-7-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブタノロキシ)-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１６７】
実施例９Ａの化合物をＴＨＦに溶解させる。ＬｉＯＨ水溶液を加え、その結果として得られた混合物を環境温度にて３時間攪拌する。燐酸水溶液（１Ｎ）を加えてその反応物を急冷し酢酸エチルで抽出する。粗原料をさらなる精製なしに処理する。
【０１６８】
実施例９Ｃ
(3β, 5β,7α,12α)-7-(4-アンモニオブタノロキシ)-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１６９】
実施例９Ｂの化合物をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ）溶液で処理する。その結果として得られた混合物を室温にて１時間攪拌する。その反応混合物をＨＰＬＣ（逆相）で精製し、標記化合物を得る。
【０１７０】
【化６６】
2005533807.tif 000067
実施例10
(3β, 5β,7α,12α)-7-(5-アンモニオペンタノイルオキシ)-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１７１】
【化６７】
2005533807.tif 000068

実施例１０Ａ．
メチル(3β, 5β,7α,12α)-7-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタノイルオキシ)-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１７２】
実施例８Ｂの化合物をＤＭＦに溶解させ、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブタン酸（１．３ｅｑ）を加え、Ｃｓ２ＣＯ３の１．２当量とともに加える。その結果として得られた混合物を環境温度で一晩攪拌する。その反応混合物を燐酸水溶液（１Ｎ）及びｅ酢酸エチルの間で分配する。その有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。粗原料をヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲル上で精製し、標記化合物を得る。
【０１７３】
【化６８】
2005533807.tif 000069

実施例１０Ｂ．
(3β, 5β,7α,12α)-7-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタロキシ)-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１７４】
実施例９Ａの化合物をＴＨＦに溶解させる。ＬｉＯＨ水溶液を加え、その結果として得られた混合物を環境温度にて３時間攪拌する。燐酸水溶液（１Ｎ）を加えてその反応物を急冷し酢酸エチルで抽出する。粗原料をさらなる精製なしに処理する。
【０１７５】
実施例１０Ｃ．
(3β, 5β,7α,12α)-7-(5-アンモニオペンタノイルオキシ)-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１７６】
実施例９Ｂの化合物をジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｎ）で処理する。その結果として得られた混合物を室温にて１時間攪拌する。反応混合物をＨＰＬＣ（逆相）で精製し標記化合物を得る。
【０１７７】
【化６９】
2005533807.tif 000070
実施例１１．
(3β, 5β,7α,12α)-7-(4-アンモニオブタノイルオキシメトキシ)-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１７８】
【化７０】
2005533807.tif 000071
実施例１１Ａ．
4-tert-ブトキシカルボニルアミノブタン酸, クロロメチルエステル
【０１７９】
4-N-tert-ブトキシカルボニルアミノブタン酸(5mmol)をDMF 20 mLに溶解し、トリエチルアミン10mmol及びクロロヨードメタン20mmolを加え、得られた溶液を環境温度で24時間攪拌する。その反応混合物を酢酸エチル及び水の間で分配する。得られた溶液を（Na2SO4上で）乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗原料をヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲル上で精製し、標記化合物を得る。
【０１８０】
【化７１】
2005533807.tif 000072
実施例１１Ｂ．
メチル(3β, 5β,7α,12α)-7-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブタノイルオキシメトキシ)-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β, 17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１８１】
実施例１Ｉの化合物（１ｍｍｏｌ）を等モル量の実施例１１Ａの化合物とアセトニトリル１ｍＬ内で化合する。ジイソプロピルエチルアミン（２ｅｑ）及びＮａＩ（２０ｍｇ）を加え、得られた混合物を９０Ｃで２０時間加熱する。その反応混合物を酢酸エチル及び水の間で分配し、その有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮する。粗原料をヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲル上で精製し標記化合物を得る。
【０１８２】
【化７２】
2005533807.tif 000073

実施例１１Ｃ
(3β,
5β,7α,12)-7-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブタノイルオキシメトキシ)-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β,
17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１８３】
実施例１１Ｂの化合物をＴＨＦ（１ｍｍｏｌ）に溶解する。ＬｉＯＨの水溶液を加え、得られた混合物を環境温度で３時間攪拌する。その反応物を燐酸水溶液（１Ｎ）を加えて急冷し、酢酸エチルで抽出する。この粗原料をさらなる精製なしに処理する。  
【０１８４】
実施例１１Ｄ
(3β, 5β,7α,12α)-7-(4-アンモニオブタノイルオキシメトキシ)-12-ヒドロキシ-3-{2-〔{4-〔(11β,
17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17-プロプ-1-イニルエストラ-4,9-ジエン-11-イル〕フェニル}(メチル)アミノ〕エトキシ} -24-コラン酸
【０１８５】
実施例１１Ｃの化合物をジオキサン中、ＨＣＬ溶液（４Ｎ）で処理する。得られた混合物を室温で２０分間攪拌する。その反応混合物をＨＰＬＣ（逆相）で精製し、標記化合物を得る。
【０１８６】
生物学的データ
肝選択性のある化合物であることの確認する一つの戦略は、コール酸のような胆汁酸と結合させることである。この方法は、近時、ＫｒａｍａｒとＷｅｓｓ（Ｋｒａｍｅｒ，Ｗ．；Ｗｅｓｓ，Ｇ。；“Ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｓｙてｍｓ  ａｓ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｓ”；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，２６，７１５−７３２）によって明らかにされた。例えば胆汁酸との結合体は、甲状腺ホルモンＴ３及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤とによって調整される。結合体の各分子は、好ましくない末梢作用を最小にしながら血清中のコレステロールレベルを低減させることが分かっている。これらのことは、胆汁酸結合体は、時として肝選択的であり肝臓に対して臨床的に有効な量の薬物を搬送する可能性があることを示している。胆汁酸結合体について興味あることは、これらは腸管から吸収され、胆汁に排泄され、そして何度も繰り返し再吸収されることである。それ故、胆汁酸は非常に効果的に持続性を示すデリバリーシステムを提供する。しかし、胆汁酸結合体は注意してデザインされなければならない。親薬物と胆汁酸との結合部位は、必要とされる性質を結合される化合物に持ち込まれるように選択されなければならない。好ましい生化学的な活性（例えば、酵素活性や受容体結合親和性）及び選択性が十分に発揮するように、結合部位が選択され、親薬物分子に結合されなければならない。同様に、胆汁酸が肝臓選択的に結合体を誘導するように胆汁酸化合物が選択され、結合部位に結合されなければならない。それに加え、経口的に投与可能な形態を得るためには、得られた結合体全体の性質が、能動的（トランスポーター介在性）および受動的（拡散性）機構の協働を通じて腸管腔から吸収されうる最適なものになされなければならない。
【０１８７】
EP０４１７７２５号公報には、種々の疾病治療のための胆汁酸誘導体が記載されている。問題となる誘導体は、「修飾された胆汁酸ラジカル」が結合部位を通じて、「活性化合物の一部分であるW、これはペプチド、抗体、抗ウイルス作用剤、抗ガン剤、抗肝作用剤、抗高脂血剤、利尿剤、抗高血圧剤、レニン拮抗剤、プロリン水酸化酵素阻害剤」に結合したものである。ＵＳ５７８０４４４号公報には、移植細胞に対する薬物として核酸と結合した一連の胆汁酸が記載されている。そして、「・・・直接若しくは間接に１又はそれ以上の第２の化合物が共有結合した胆汁酸およびその類縁物質からなる結合体」がクレームされている。ＷＯ９９４４６１６号公報には、抗菌性物質として修飾された胆汁酸が記載されている。許容される修飾体は、第２のステロイドに結合された結合基である。これらの例は、ＫｒａｍｅｒとＷｅｓｓの報告にまとめられた文献によったものであり、これらは全て胆汁酸結合体戦略が肝臓において選択的な活性を示す薬物を導くかもしれない。しかしながら、いずれもいかなる戦略が、活性薬物が糖質コルチコイド拮抗剤であるという特殊な事例を導けるのかについては示していない。事実、表１に報告されている具体例がまとめられているが、経口的に投与可能で肝選択的な糖質コルチコイド拮抗剤の発見に寄与するような事実は明らかではない。
【０１８８】
【表１】
2005533807.tif 000074
【０１８９】
生体内における活性及び肝選択性の分析は、ラットに対して投与されたプレドニゾロンチャレンジを包含する一つの薬理学的試験によって行われた。プレドニゾロンは、広範囲に分布する糖質コルチコイド作動薬であって、肝臓及び肝臓外におけるＧＲ−作動効果を示す。正常なラットに対する１０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｐｋ）のプレドニゾロンの投与は、７時間後により、糖質コルチコイドに制御される酵素チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の３倍量の誘導を導く。同時に、その作動薬は、肝グリコーゲンの沈着において６０％の増強を引き起こす。これらの両効果は、肝臓のＧＲを直接的に活性させることを通じて実現されていると信じられている。この実験結果が図１に示される。
糖質コルチコイドの全身性作用は、抗炎症作用、これはＧＲと関連したリンパ球の活動を抑制した結果によるものであるが、を導く。実際には、上記で述べたプレドニゾロンチャレンジ、正常なラットでは循環リンパ球レベルを低下させる（図２にその結果が要約されている）。
【０１９０】
ＲＵ−３８４８６は、ＧＲ拮抗剤のプロトタイプであって、経口投与によって全身に広く分布し、種々の組織においてその効果を発揮する。ラットにおけるプレドニゾロンチャレンジにおいては、ＲＵ−３８４８６は、３０ｍｐｋの経口投与において、ＴＡＴ誘導における作動薬効果を完全に抑える（表１）。この実験において、プレドニゾロンによって誘導される肝グリコーゲンの沈着もまた同様に抑制された。このようにＲＵ−３８４８６は、肝臓における糖質コルチコイド受容体を遮断する経口的に有効な薬物としての好ましい性質を持っている。しかしながら、この薬物は、肝臓外における作用を有している。つまり、同じ実験において示されているが、ブレドニゾロンにより誘導されたリンパ球に対する応答も遮断する能力を有する。これらの肝臓外における効果が、ＲＵ−３８４８３を長期治療に対して好ましからぬ候補としている。
【０１９１】
種々の結合体が、胆汁酸に結合するＧＲ拮抗剤として報告されてきた（代表的な構造については図１を参照）。これらの化合物は、上記した評価方法によって、インビボにおける活性や肝選択性についての評価がなされている。本願でクレームされた化合物は、このラットチャレンジモデルにおいてプレドニゾロンの肝での効果を遮断できるが、全身性作用に対する重要な作用はほとんど示さない。例えば、実施例１に示された化合物は、１００ｍｐｋの経口投与によって、ＴＡＴ活性やグリコーゲンレベルにおいてプレドニゾロンによって引き起こされる増加をほぼ抑えることができる（それぞれ８５％、１１５％）が、循環リンパ球数においてはほとんど変化を生じない（プレドニゾロンによって引き起こされる減少の３５％に過ぎない）。肝選択性拮抗剤のこの性質は、長期の治療、例えば、肥満症のような代謝異常の治療には、有利であると思われる。
経口投与可能であって、糖質コルチコイド受容体に拮抗する肝選択性薬物にするために要求される化合物種の詳細は明らかではない。実施例１の化合物は３つの主たる構造を有する。好ましい生化学的性質を付与する糖質コルチコイドの拮抗剤様の部分、肝組織への結合の目標となるべき胆汁酸様の部分、それぞれの活性を保持しつつ他の２つの部分をまとめるだけでなく、全体として物理化学的に結合するのに寄与しうる結合部分である。これら３つの部分におけるわずかな変更は、予期せずに好ましい薬理的作用を低下させるかもしれない。例えば、実施例１の化合物の胆汁酸部分を、コール酸からタウロコール酸に置換して、化合物Ａを生成することもできる（図１）。予想どおり、化合物Ａは化合物１と同様にＧＲに親和性を保持する（ヒトＧＲに対するＩＣ５０は化合物１では３．６ｎＭであり、化合物Ａでは３．０ｎＭである）。しかし、２つの化合物の薬理作用（表１）は、全く違ったものである。化合物１とは異なり、この類縁物質はＴＡＴ活性の抑制には緩和な作用しか示さず（同じ経口投与量において３９％の阻害）、グリコーゲンの沈着やリンパ球応答には実質的に作用を示さない。事実、肝臓のＧＲか全身性作用かは選択的でなく、事実、インビボにおける活性は最小であった。化合物ＢやＣに示されたように、結合部位におけるわずかな変更は、肝臓における糖質コルチコイ応答を遮断することはできない類縁物質に導く。最も保存的な変更（化合物Ｃのように）であっても、結合部位の変更はＧＲ拮抗部位や胆汁酸部分に対する結合変化を与えないのは確かなことである。これらのわずかな改変は、ＧＲに対する結合体の結合性に対してはほとんど効果を奏しない（ヒトＧＲに対するＩＣ５０は、化合物Ｂでは３．１ｎＭ、化合物Ｃでは４．３ｎＭ）。最後に、この戦略の使用に際し目的される特異的なＧＲ拮抗剤の選択における改変は、結合体分子の性質に大きな影響を与える。ＲＵ−４３０４４は、ＲＵ−３８４８６（ＩＣ５０＝１．１ｎＭ）と非常に近い能力（ヒトＧＲに対してＩＣ５０＝２．２ｎＭ）を有するステロイド的なＧＲ拮抗剤である。ＲＵ−４３０４４は先に述べられたように機能的な類縁物質としてコール酸に結合し、化合物Ｄとなると思われる。化合物Ｄは、化合物１の結合能と同様な能力でＧＲに結合する（化合物１が３．６ｎＭであるのに対し、ＩＣ５０＝５．２ｎＭ）。しかし、それはインビボでは非活性であり、ラットのプレドニゾロンチャレンジングモデルにおいては選択性を示さない。上記に示した実施例のように、望ましい肝選択的薬剤特性をもつ化合物に導く構造的な詳細は、簡単に判別することや予想することはできない。
【０１９２】
例えば、ＲＵ−３８４８６の投与によって生じたＧＲの全身性遮断は、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系を介した補償的反応を減じることが期待されるであろう。抑制された全身性糖質コルチコイドによって引き金となる視床下部の刺激は下垂体による副腎皮質ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌を誘導する。ＡＣＴＨは副腎に作用して内因性の、例えばコルチゾール（男性では）やコルチコステロン（齧歯類では）のようなコルチコイドの生成を促す。実際に、ＲＵ−３８４８６製剤の経口投与は、正常マウスにおいてＡＣＴＨ及びコルチコステロン両者の循環レベルを増加させる（図３）。化合物１の同様な投与は、両者の数値の変化がないことによって示されているように、ＨＰＡ系を刺激することはない。この結果は、化合物１が肝選択的な薬理作用を示しているラットのプレドニゾロンチャレンジング実験の結果からも確認される。また、その結果は、ＨＰＡ系の活性から生じる副作用を生じることなく、化合物１が肝臓におけるＧＲを遮断してグルコースを低下させうるかもしれないことを推測させるのにさらなる証拠となる。化合物１に似た類縁物質は、このように、糖尿病や肥満症のような代謝性疾病の治療にとり、改善された有効かつ安全であるという性質を有しているようである。
【０１９３】
ヒト糖質コルチコイドおよびプロゲステロン受容体サイトソルを用いた放射性リガンドの結合性調査のための方法
３（Ｈ）−デキサメタゾン（ＴＲＫ６４５）、以下、３（Ｈ）−ｄｅｘと参照される、は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕｐｐｓａｌａ，スウェーデンから購入された。デキサメタゾン、以下ｄｅｘと参照される、は、ＳＩＧＭＡから購入された。Ｃｏｓｔａｒ  ９６穴ポリプロピレン製プレート（３７９４又は３３６５）は、Ｌｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＡＢ，Ｔａ（ウムラウト）ｂｙ，スウェーデンから購入された。ＧＦ／Ｂフィルター（１４５０−５２１）、フィルターカセット（１４５０−１０４）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  シンチレーティングワックス（１４５０−４４１）、サンプルバッグ（１４５０−４２）、ＭｉｃｒｏｂｅｔａＴＭ１４５０−ＰＬＵＳおよびＭｉｃｒｏｓｅａｌｅｒ１４９５−０２１はすべて、Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ，Ｔｕｒｋｋｕ，フィンランドから購入された。ヒト糖質コルチコイド受容体は、クローンされたｈＧＲ遺伝子を含む組換えバクロウイルス転写ベクターによって感染されたＳｆ９細胞から抽出された。組み換えバクロウイルスは、提供元の指示に従ってＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ発現システム（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使って得られた。ｈＧＲをコードする配列は、標準的な技術によって、バクロウイルス転写ベクターにクローンされた。ｈＧＰを発現する組換えバクロウイルスは増殖され、Ｓｆ９細胞の感染に用いられた。感染された細胞は、感染後４８時間培養された。受容体はリン酸緩衝液（１ｍＭ  ＥＤＴＡ，２０Ｍ  ＫＰＯ４（ｐＨ８），８．６％グリセリン、１２ｍＭ  ＭＴＧ，２０ｍＭ  Ｎａ２ＭｏＯ４を含む）を用いて培養細胞から抽出された。抽出物中のｈＧＲレベルは、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．５０，Ｎｏ．５／６，３１３−３１８，１９９４に記載のあるＧ２５アッセイによって、選択性に結合した３（Ｈ）−ｄｅｘ結合体として測定され、約２５ｎＭであると推定された。抽出物は分注され−７０℃で保存された。
【０１９４】
フィルターバイディングアッセイ：被験物質及び対照としてのデキサメタゾンの希釈系列は、ＤＭＳＯに予め溶解された１０ｍＭ（１ｍＭ  ｄｅｘ）溶液から作成された。希釈液１０μｌをウェルに同量ずつ入れた。細胞抽出物は、ＥＰＭｏ＋ＭＴＧ緩衝液（１ｍＭＥＤＴＡ，ＨＰＯ４２０ｍＭ（ｐＨ８），６ｍＭ  ＭＴＧ）によって１０倍に希釈された。この希釈された抽出物は、ウェルに添加された（１１０μｌ）。３（Ｈ）−ｄｅｘは、予め調整された溶液から１０−１０．８ｎＭとなるようにＥＰＭｏ＋ＭＴＧ緩衝液で希釈された。１１０μｌの希釈された３（Ｈ）−ｄｅｘ溶液は先のウェルに添加された。実験中におけるｈＧＲの最終レベルは約１ｎＭと見積もられた。これらの調製は、室温（２０−２５℃）環境下の氷上および＋４℃の緩衝液を用いて行われた。プレートは、＋４℃で一昼夜培養された（１５〜２０時間）。
【０１９５】
培養は、Ｔｏｍｔｅｃ  ＣｅｌｌｈａｒｖｅｒｓｔｅｒでのＧＦ／Ｂフィルターによる濾過によって停止された。Ｔｏｍｔｅｃ  Ｃｅｌｌｈａｒｖｅｒｓｔｅｒでの濾過は、次の手順に決められた。１）濾過に先立ち、ＥＰ緩衝液（１ｍＭ  ＥＤＴＡ，２０ｍＭＨＰＯ４（ｐＨ８））による準備、２度の（洗い／吸引０．６秒、吸引０．５秒）；２）ＥＰ＋ＰＥＩ緩衝液（ＥＰ緩衝液，０．３％ポリエチレンイミン）による予湿潤（吸引０．８秒）；３）濾過／９６穴培養プレートからの捕集  ３度の（洗い／吸引０．６秒、吸引０．５秒）。ＧＦ／Ｂフィルターは、６５℃で少なくとも１時間は乾燥された。ＭｅｌｔｉＬｅｘ  シンチレーティングワックスは、Ｍｉｃｒｏｓｅａｌｅｒによってフィルター上で溶かされた。そのフィルターはサンプルバッグ中に置かれ、その後鋏によってトリミングされたのち、フィルターカセット中に納められた。カセットは、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ中に入れられ、１箇所につき１分間測定され、ｃｃｐｍ（１分間のカウント数）に換算された。
【０１９６】
受容体からトリチウムデキサメタゾンを放出させることができる化合物のために、ＩＣ５０値（３（Ｈ）−ｄｅｘの結合を５０％阻害するのに必要なレベルが、非線形４因子理論モデルによって決定された；
ｂ＝（（ｂｍａｘ−ｂｍｉｎ）／（１＋（Ｉ／ＩＣ５０）Ｓ））＋ｂｍｉｎＩ
が結合阻害の濃度に加えられる。ＩＣ５０は最大に結合する場合の１／２を阻害するレベルであり、Ｓは傾斜係数である。１）（１）；Ｈａｇｇｂｌａｄ，Ｊ．，Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｂ．，Ｋｉｖｅｌａ（ウムラウト），Ｐ．，Ｓｉｉｔａｒｉ  Ｈ．，（１９９５）  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １８，１４６−１５１）。溶液中の３（Ｈ）−ｄｅｘ濃度の決定には、常法であるＷａｌｌａｃ  Ｒａｃｋｂｅｔａ  １２１４中でのシンチレーション計測がＳｕｐｅｒｍｉｘＴＭ（Ｗａｌｌａｃ）を用いて行われた。
Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ装置は、平均ｃｐｍ（１分間のカウント）値／分を生成し、検出器間の個々の偏差を補正して補正後のｃｐｍ値を生成する。異なる検出器間における計数効率のバラツキは５％以下である。
同様の実験手法が、プロゲステロン（ＰＧ）受容体に対する本発明における化合物の親和性の測定にも採用された。
本発明の化合物の糖質コルチコイドに対する親和性が示され、ＧＲに対する選択性は、以下に示すようにＰＲを上回った。
【０１９７】
【表２】
2005533807.tif 000075
【０１９８】
本発明の化合物は、以下に述べる実験モデルを用いてインビボにおける活性が評価された。インビボモデルにおけるこれらと同等なことが、ある種の化合物が肝臓において選択的に糖質コルチコイド作用を遮断する能力を示すことにも用いられうる。
肝を標的とする糖質コルチコイド受容体拮抗剤の評価のためのラットプレゾニゾロンチャレンジングモデル
１昼夜絶食された１５０ｇの雌ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットに対して、器具を用いてＲＵ−４８６（３０−１００ｍｇ／ｋｇ）、選択された糖質コルチコイド受容体拮抗剤（３０−１００ｍｇ／ｋｇ）が経口投与された。また、その６０分前にはプレドニゾロンが１０ｍｇ／ｋｇで経口チャレンジが実施された。プレドニゾロンチャレンジング６時間後に、ラットは炭酸ガスによって安楽死させられ、血中リンパ球及び血清中薬物レベルの評価のために、心臓穿刺によって瀉血された。穿刺採取された７ｍｍの肝臓はチロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）、肝グリコーゲンおよびＧＲ拮抗剤の測定のために培養された。さらなる肝臓組織、腹膜後の脂肪、骨格筋、腎、耳穿刺による皮膚が、ｍＲＮＡをそれぞれ分離するために採取された。プレドニゾロンは肝ＴＡＴやグルコーゲンレベルを増加させ、６時間のチャレンジングの間に重篤なリンパ球減少症を誘発する。１００ｍｐｋの投与量では、ＲＵ−４８６はこれらの肝及び末梢における反応を完全に抑える。
本発明の化合物は、表１に示されたように、上記モデルにおいてはインビボにおける有効性及び肝選択性を示す。
【０１９９】
マウスにおける視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系活性モデル
絶食されていないＣＤ−１系雄マウス、体重約２５ｇは、器具によって、ＲＵ−４８６（３０−１００ｍｇ／ｋｇ）またはＧＲ拮抗剤（３０−１００ｍｇ／ｋｇ）が、コルチコステロンのレベルが低くなる午前８時に投与された。２時間後に、マウスは炭酸ガスによって安楽死させられ、マスクロマトグラフィーによるコルチコステロンの測定及びＥＬＩＳＡ法による副腎皮質ホルモン（ＡＣＴＨ）の測定のために血漿が分析された。ＧＲ拮抗剤の濃度測定のために脳及び血漿が採取された。１００ｍｐｋの投与量では、ＲＵ−４８６は、対照に比べて顕著にＡＣＴＨ及びコルチコステロンレベルを増加させた。本発明は、図３に示すようにＨＰＡ系の興奮を低下させうることを示す。
本発明の化合物は、過剰な肝糖質コルチコイド反応に関連した疾患の治療に使用されうる。このような疾患は、次のようなものを包含するが、これらに限られるものではない；糖尿病、肥満症、Ｘ症候群、高血糖、不適切なグルコースクリアランス、高血圧、高インシュリン症、肝糖質コルチコイド高レベル症。
【０２００】
糖尿病、Ｘ症候群、高血糖の治療のために、本発明の化合物は、単独またはいずれかの抗糖尿病剤または抗高血糖剤と併用されて使用されうる。そのような併用療法として用いられる薬剤には、インシュリンに限られず、メカセルミンなどのようなインシュリン類似物質、ナテグリニド、エグゼンジンなどのようなインシュリン分泌促進剤、ピオグリタゾンやロシグリタゾンなどのようなインシュリン感受性向上剤、グリピジド、グリブリドなどのようなスルホニル尿素、メトホルミンやフェンホルミンなどのようなビグアナイド、レパグリニドのようなメチグリニド、及びアカルボース、ミグリトールなどのようなα−グリコシダーゼ阻害剤が包含される。他の同様な薬剤は当業者にはよく知られている。本発明の化合物が糖尿病やＸ症候群、高血糖を治療できることは、単独若しくは他の薬剤との併用にせよ、ここにおいて述べられた実験モデルや方法あるいはＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２（５０），３１４７５−３１４８１に記載されているＦｒｉｅｄｍａｎｎらによる方法に従って論証されうる。本発明の化合物の有効性を試験するための他の方法も当業者にはよく知られている。
【０２０１】
肥満症の治療のために、本発明の化合物は、単独またはいずれかの抗肥満剤と併用されて使用されうる。このような併用療法として用いられる薬剤には、ブロモクリプチンやデキセフェンフルラミンのような食欲不振物質に限られず、シブトラミンなどのようなモノアミン再吸収阻害剤、ペンテルミン、フェンジメトラジンなどのような交感神経興奮剤、オルリスタットなどのような脂質吸収阻害剤、トリヨードチロシンなどのような甲状腺類似物質が包含される。他のそのような高肥満薬は当業者にはよく知られている。本発明の化合物が糖尿病やＸ症候群、高血糖を治療できることは、単独若しくは他の薬剤との併用にせよ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９０，２５９（Ｒｅｇ．Ｉｎｔ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓ．２８）Ｒ５３９−５４４にＬａｎｇｌｅｙとＹｏｒｋによって記載され、あるいはＡｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９２，２６２（Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．２５）Ｅ−１１０−１１７にＷａｌｋｅｒとＲｏｍｓｏｓによって記載された実験モデルおよび方法に従って論証されうる。
【０２０２】
不適切なフルコースクリアランスや肝糖質コルチコイド高レベル症の治療のために、本発明の化合物は、単独またはいずれかのグルコース吸収や肝グルコース生成に作用する薬剤と併用されて使用されうる。このような併用療法として用いられる薬剤には、インシュリンに限られず、メカセルミンなどのようなインシュリン類似物質、ナテグリニド、エグゼンジンなどのようなインシュリン分泌促進剤、ピオグリタゾンやロシグリタゾンなどのようなインシュリン感受性向上剤、グリピジド、グリブリドなどのようなスルホニル尿素、メトホルミンやフェンホルミンなどのようなビグアナイド、レパグリニドのようなメチグリニドが包含される。他のそのような薬剤は当業者にはよく知られている。本発明の化合物が不適切なグルコールクリアランスや肝性の糖質コルチコイド高レベル症を治療できることは、単独若しくは他の薬剤との併用にせよ、ここにおいて述べられた実験モデルや方法あるいはＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９８６，１１８：６７４−６７８に記載されているＴｅｒｒｅｔｔａｚ，Ａｓｓｉｍａｃｏｐｏｕｌｓ−Ｊｅａｎｎｅｔ，及びＪｅａｎｒｅｎａｕｄによる方法に従って論証されうる。本発明の化合物の有効性を試験するための他の方法も当業者にはよく知られている。
糖尿性高血圧の治療のために、本発明の化合物は、単独またはいずれかの抗高血圧剤と併用されて使用されうる。このような併用療法として用いられる薬剤には、カプトプリルやエナンリプリルなどのようなＡＣＥ阻害剤に限られず、フロセミド、ヒドロクロロチアジドなどのような利尿剤、アテノノールやカルベディオールなどのようなβ−ブロッカー、アモロジピンやニフェジピンのようなカルシウムブロッカーが包含される。他のそのような薬剤は当業者にはよく知られている。本発明の化合物が糖尿性高血圧を治療できることは、単独若しくは他の薬剤との併用にせよ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ  １９９７（５），１２３２−１２３７に記載されているＶｅｌａｓｑｕｅｚらによる方法に従って論証されうる。本発明の化合物の有効性を試験するための他の方法も当業者にはよく知られている。
【０２０３】
高インシュリン症の治療のために、本発明の化合物は、単独またはいずれかのインシュリンレベルやインシュリン感受性に効果を奏する薬剤と併用されて使用されうる。このような併用療法として用いられる薬剤には、インシュリンに限られず、メカセルミンなどのようなインシュリン類似物質、ナテグリニド、エグゼンジンなどのようなインシュリン分泌促進剤、ピオグリタゾンやロシグリタゾンなどのようなインシュリン感受性向上剤が包含される。他のそのような薬剤は当業者にはよく知られている。本発明の化合物が糖尿性高血圧を治療できることは、単独若しくは他の薬剤との併用にせよ、ここにおいて述べられた実験モデルや方法あるいはＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １９９１，４０（１０）：１０２５−１０３０に記載されているＳｈｕｌｍａｎによる方法やＤｉａｂｅｔｅｓ  ２０００，４９（１２）：２１５４−２１５９に記載されているＨｅｖｅｎｅｒ，ＲｅｉｃｈａｒｔとＯｌｅｆｓｋｙによる方法に従って論証されうる。本発明の化合物の有効性を試験するための他の方法も当業者にはよく知られている。
高脂血症の治療のために、本発明の化合物は、単独またはいずれかの抗高脂血症剤と併用されて使用されうる。このような併用療法として用いられる薬剤には、ナイアシンに限られず、ロバスタチン、シムバスタチンなどのようなスタチン、フェノフィブレート、ジェムフィブロジルなどのようなフィブレート剤、コレスチラミン、コレスチポールなどのような胆汁酸排泄剤が包含される。他のそのような薬剤は当業者にはよく知られている。本発明の化合物が高脂血症を治療できることは、単独若しくは他の薬剤との併用にせよ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １９８８，７４（１−２），１５−２１にＯｌｉｖｉｅｒらによって記載された実験モデルおよび方法に従って論証されうる。本発明の化合物の有効性を試験するための他の方法も当業者にはよく知られている。
【図面の簡単な説明】
【０２０４】
【図１】図１は実施例１の化合物を含む代表的なＧＲ拮抗剤−胆汁酸結合化合物を示す図である。
【図２】図２は、１０ｍｐｋのプレドニゾロンをラットに投与した場合において、肝臓（ＴＡＴ、グリコーゲン）及び全身性（リンパ球レベル）における糖質コルチコイドにより制御される反応への効果を示す図である。
【図３】図３は、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系における糖質コルチコイド拮抗剤の効果を示す図である。なお、ＲＵ−３８４８６及び化合物１の両者は１００ｍｐｋの投与量で正常マウスに投与された。反応は１時間後に測定された。
【図１】
2005533807.tif 000079
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2005533807.tif 000083
2005533807.tif 000084
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