(57)【要約】シクロオキシゲナーゼ−２依存性障害または病状の処置方法であって、有効量の５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を、かかる障害または病状の処置を約２４時間処置するために投与することを含み、かかる処置を必要とするヒトに５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む１またはそれ以上の即時放出医薬組成物を１日１回投与することを含む方法、およびかかる方法における使用に適した組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロオキシゲナーゼ−２依存性障害または病状を処置するための、約２００〜約４００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、組成物の残存水分レベルが約１.５％〜約５％である、固体医薬組成物。
【請求項２】
約２００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、当該組成物の残存水分レベルが約２％〜約５％である、請求項１に記載の固体医薬組成物。
【請求項３】
組成物の残存水分レベルが約２.１％〜約４.５％である、請求項２に記載の固体医薬組成物。
【請求項４】
組成物の残存水分レベルが約３.５％である、請求項３に記載の固体医薬組成物。
【請求項５】
約４００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、当該組成物の残存水分レベルが約１.５％〜約４％である、請求項１に記載の固体医薬組成物。
【請求項６】
約４００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、当該組成物の残存水分レベルが約１.７％〜約３.５％である、請求項５に記載の固体医薬組成物。
【請求項７】
組成物の残存水分レベルが約２.５％である、請求項６に記載の固体医薬組成物。
【請求項８】
組成物が錠剤である、請求項３に記載の固体医薬組成物。
【請求項９】
組成物が錠剤である、請求項４に記載の固体医薬組成物。
【請求項１０】
組成物が錠剤である、請求項６に記載の固体医薬組成物。
【請求項１１】
組成物が錠剤である、請求項７に記載の固体医薬組成物。
【請求項１２】
固体医薬組成物中の５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を安定化する方法であって、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、約１.５％〜約５％の残存水分レベルを有する固体医薬組成物を製造することを含んでなる方法。
【請求項１３】
固体医薬組成物が約２００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、そして当該組成物の残存水分レベルが約２％〜約５％である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
固体医薬組成物が約２００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、そして当該組成物の残存水分レベルが約２.１％〜約４.５％である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
固体医薬組成物が約２００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、そして当該組成物の残存水分レベルが約３％〜約４％である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
固体医薬組成物が約２００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、そして当該組成物の残存水分レベルが約３.５％である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
固体医薬組成物が約４００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、そして当該組成物の残存水分レベルが約１.５％〜約４％である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
固体医薬組成物が約４００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、そして当該組成物の残存水分レベルが約１.７％〜約３.５％である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
固体医薬組成物が約４００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、そして当該組成物の残存水分レベルが約２％〜約３％である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
固体医薬組成物が約４００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、そして当該組成物の残存水分レベルが約２.５％である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、微晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウムを含んでなる乾燥顆粒であって、当該顆粒の残存水分レベルが約２.５％〜約４.５％である乾燥顆粒。
【請求項２２】
顆粒の残存水分レベルが約３％〜約３.７５％である、請求項２１に記載の乾燥顆粒。
【請求項２３】
顆粒の残存水分レベルが約３.５％である、請求項２２に記載の乾燥顆粒。
【請求項２４】
５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、クロスカルメロースナトリウム、ポビドンを含んでなる乾燥顆粒であって、当該顆粒の残存水分レベルが約１.５％〜約４％である乾燥顆粒。
【請求項２５】
顆粒の残存水分レベルが約１.７％〜約３.５％である、請求項２４に記載の乾燥顆粒。
【請求項２６】
顆粒の残存水分レベルが約２％〜約３％である、請求項２５に記載の乾燥顆粒。
【請求項２７】
顆粒の残存水分レベルが約２.５％である、請求項２６に記載の乾燥顆粒。
【請求項２８】
請求項２１に記載の乾燥顆粒を含んでなる固体医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２２に記載の乾燥顆粒を含んでなる固体医薬組成物。
【請求項３０】
請求項２５に記載の乾燥顆粒を含んでなる固体医薬組成物。
【請求項３１】
請求項２６に記載の乾燥顆粒を含んでなる固体医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２介在性疾患の処置用組成物およびシクロオキシゲナーゼ−２介在性疾患の処置に有用な医薬組成物を安定化する方法に関する。
【０００２】
特に、本発明は、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含んでなる医薬組成物に関する。
【０００３】
驚くべきことに、医薬物質５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸が固体の形態、たとえば錠剤の形態に製剤化された場合、当該医薬物質の安定性は、比較的狭い範囲の錠剤の水分量の増加により増大し、この範囲の外では安定性が減少することを見いだした。すなわち、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の一定の分解生成物は、より乾燥した錠剤においてより大きな速度で形成される。これは、医薬物質の典型的な挙動とは逆である。一般に、水の形態の水分（moisture）は、医薬の安定性に有害であり、そして医薬製剤のためのパッケージングは、水分レベルを最小にするために何らかの形態の乾燥剤を含むことが多い。
【０００４】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２依存性障害または病状を処置するための、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む組成物を提供する。当該組成物は、約２００〜約４００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、そして約１.５％〜約５％の残存水分レベル（"ＬＯＤ"）を有する。一定の実施態様において、約２００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含んでなる組成物は、約２％〜５％、または約２.１％〜約４.５％のＬＯＤを有する。他の実施態様において、約４００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含んでなる組成物は、約１.５％〜約４％、または約１.７％〜約３.５％のＬＯＤを有する。一定の実施態様において、組成物は錠剤であり、そして他の実施態様において、フィルムコート錠である。
【０００５】
別の態様において、本発明は、医薬組成物を製造するのに有用な乾燥顆粒を提供する。該乾燥顆粒は、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、微晶性セルロース、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムを含んでいてもよく、該顆粒の残存水分レベルは約２.５％〜約４.５％である。該顆粒の残存水分レベルは、また、約３％〜約３.７５％、たとえば約３.５％であってもよい。別の態様において、本発明は、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、クロスカルメロースナトリウム、およびポビドンを含んでなる乾燥顆粒であって、該顆粒の残存水分レベルが約１.５％〜約４％、たとえば約１.７％〜約３.５％、たとえば約２％〜約３％、たとえば約２.５％である、乾燥顆粒を提供する。前述の顆粒は、たとえば１００、２００、または４００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含有する錠剤の製造において有用である。当該錠剤は、錠剤を製造するために使用された乾燥顆粒における残存水分レベルに対応するレベルを有する。
【０００６】
別の態様において、本発明は、医薬組成物中の５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を安定化する方法を提供する。該方法は、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む固体医薬組成物を製造することを含む。該製法により、約１.５％〜約５％の残存水分レベル（"ＬＯＤ"）を有する組成物が製造される。一定の実施態様において、該方法は、約２００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、約２％〜５％、または約２.１％〜約４.５％のＬＯＤを有する組成物をもたらす。他の実施態様において、該方法は、約４００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、約１.５％〜約４％、または約１.７％〜約３.５％のＬＯＤを有する組成物をもたらす。一定の実施態様において、製造された組成物は錠剤であり、そして他の実施態様において、フィルムコート錠である。
【０００７】
本発明の実施において有用な医薬組成物は経口投与用であり、そして「即時放出」用量形態である。すなわち、本発明の実施において有用な医薬組成物は、長時間放出型医薬用量形態の薬物動態的特性も、物理的特性も有していない。かくして、本発明の実施において有用な医薬組成物は、固体形態である場合には、急速に、好ましくは投与の１時間以内に崩壊または溶解し、そして本発明の実施において有用な医薬組成物の投与は、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の血漿中濃度の急速な上昇をもたらす。好ましくは、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の血漿中濃度は、経口投与後２〜６時間以内に最大値に到達し、そして５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の比較的短い半減期（３〜６時間）のために急速に下がる。
【０００８】
非即時放出医薬製剤（これらは本発明の範囲内ではなく、あるいは本発明では使用されない。）には、とりわけ、遅延放出（delayed release）および持続放出製剤が含まれる。持続性放出製剤は、さらに、長時間放出（prolonged release）および制御放出製剤に細分され得る。遅延放出システムは、単一用量形態に組み込まれた１またはそれ以上の即時放出ユニットからの、薬物の反復、間欠投与（intermittent dosing）を用いるものである。遅延放出製剤の例としては、復効錠およびカプセル、および持続放出が遮蔽コーティング（barrier coating）により達成される腸溶性被覆錠が挙げられる。遅延放出製剤は、薬物の均一な血漿中濃度をもたらさないかまたは維持せず、むしろ、薬物の血漿中濃度の間欠的なピークおよびトラフをもたらす。これらはともに、望ましくは、その薬物について治療範囲の範囲内である。
【０００９】
持続放出医薬製剤は、長時間にわたって薬物のゆっくりとした放出を達成する医薬製剤を含む。持続放出製剤が血漿において一定の薬物濃度を維持できる場合、それは、本明細書において「制御放出（controlled release）」製剤と呼ばれる。それが、血漿において一定の薬物濃度を維持しないが、即時放出製剤で達成されるよりもより長時間治療範囲内に該薬物の濃度を維持する場合、それは、本明細書において「長時間放出」製剤と呼ばれる。したがって、制御放出製剤は、長時間、典型的には１２〜２４時間にわたって比較的一定の、薬物のピーク血漿中濃度を維持し；本発明の組成物は維持しない。
【００１０】
典型的には、持続放出経口投与製剤は、拡散システム、溶解システム、および浸透システム、またはイオン交換システムを基づく。
【００１１】
拡散システムにおいて、薬物の放出速度は、水不溶性ポリマーを通過する拡散により測定される。２種類の拡散デバイスが存在する：リザーバーデバイス（ここで、薬物のコアは高分子の膜に囲まれている。）、およびマトリックスデバイス（ここで、溶解または分散した薬物は不活性な高分子マトリックス中を不均一に分配される。）。リザーバー型のデバイスを作るのに使用される典型的な方法には、薬物粒子のマイクロカプセル化、および錠剤または粒子全体のプレスコーティング（press-coating）が含まれる。一般に、マイクロカプセル化により被覆された粒子は、薬物がコーティングフィルムならびにマイクロカプセルのコアに含まれるシステムを形成する。水不溶性コーティングとして典型的に使用される物質のいくつかは、単独または組み合わせられた、硬化ゼラチン、メチルまたはエチルセルロース、ポリヒドロキシメタクリレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアセテート、およびワックスである。
【００１２】
マトリックスデバイスは、典型的には、薬物をマトリックス物質と混合し、次いで、該混合物を錠剤へと圧縮することにより製造される。ワックスマトリックスを用いる場合、一般に、薬物を溶融ワックス（molten wax）に分散させ、次いでこれを凝固させ、造粒し、そしてコアへと圧縮する。マトリックスシステムは、典型的には、薬物−マトリックスコアを被覆する薬物の汎用量（priming dose）を有する。マトリックスデバイスの製造において使用される主要な種類の物質は、不溶性プラスチック、親水性ポリマーおよび脂肪族化合物である。プラスチックマトリックスとしては、メチルアクリレート−メチル メタクリレート、ポリ塩化ビニルおよびポリエチレンが挙げられる。親水性ポリマーとしては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。脂肪族化合物としては、カルナウバロウのようなワックスおよびトリステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【００１３】
たいていの溶解タイプの持続放出製剤は、被覆化溶解システム（encapsulated dissolution system）またはマトリックス溶解システムのいずれかである。被覆化溶解製剤は、さまざまな厚さのゆっくりと溶けるポリマーを有する薬物の粒子または顆粒を被覆することにより、あるいはマイクロカプセル化により製造される。マイクロカプセル化の共通の方法は、コアセルベーションであり、これは、コロイド分散への親水性物質の添加を含む。この親水性物質（これは持続性粒子を被覆する）は、シェラック、ワックス、スターチ、セルロースアセテートフタレート（もしくはブチレート）またはポリビニルピロリドンを含む広範な天然および合成ポリマーから選択され得る。コーティング材料が溶けた後に、マイクロカプセル内のすべての薬物が即座に、溶解および吸収に利用可能となり、被覆の厚さおよび溶解速度を調節することにより薬物放出を制御することが可能となる。３または４重のコーティングが、製剤を含むマイクロカプセルにおいて使用される場合、薬物は、異なる、予め決められた時間に放出されて、遅延放出、パルス的効果（pulsatile effect）を与える。広い範囲の厚さが使用される場合、より一定の血中薬物濃度が達成され得る。被覆化された粒子は、錠剤へと圧縮されるか、またはカプセルに入れられる。
【００１４】
マトリックス溶解持続放出製剤は、薬物およびゆっくりと溶けるポリマー粒子を含む粒子を製造することにより製造される。かかる粒子は、薬物をポリマーまたはワックスで凝固させ、そして該粒子をスプレー凝固することにより、または薬物コーティング混合物を冷却しそしてそれをふるいにかけることにより製造され得る。あるいは、薬物ポリマー混合物が水中でスプレーされるかまたは入れられ、そして得られた粒子が回収される水性分散法が使用され得る。次いで、薬物ポリマー粒子は、錠剤へと圧縮される。
【００１５】
浸透勾配に依存する製剤は、また、薬物の持続放出を提供するために使用されてきた。典型的には、かかる製剤は、水透過性であるが薬物透過性でない膜を含み、これが薬物のコアを囲んでいる。膜は、小さい送達孔（delivery aperture）を有する。半透膜を通る水流が薬物を溶かし、次いでこれが送達隙間を通って製剤の外に押し出される。半透膜として使用され得る物質は、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、セルロースアセテート、エチルセルロース、およびポリ塩化ビニルである。
【００１６】
本発明の実施において有用な即時放出製剤は、経口使用を意図し、そして即時放出型医薬組成物の製造について当分野で既知の任意の方法にしたがって製造され得る。かかる組成物は、製薬的に見かけがよく、そして味の悪くない製剤を提供するために、甘味料、着香料、着色剤および保存剤からなる群から選択される１またはそれ以上の剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、たとえばスターチ、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。これらの賦形剤は、水溶性、水不溶性または水浸透性ポリマーまたはワックスであり得ず、ここで、かかる水溶性、水不溶性または水浸透性ポリマーまたはワックスは、製剤に持続放出特性を与えるのに充分な量で存在する。非常に好適な実施態様において、即時放出医薬製剤は錠剤である。
【００１７】
驚くべきことに、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸は、固体投与形態、たとえば錠剤として製剤化された場合に、さまざまな分解プロセスを受けることが見いだされた。約２００ｍｇの活性剤を有する錠剤は、好ましくは、３.５％のＬＯＤを有し、約２.１％〜約４.５％の望ましい範囲を有する。約４００ｍｇの活性剤を有する６５％薬物充填錠剤は、好ましくは、約２.５％のＬＯＤを有し、約１.７％〜約３.５％の望ましい範囲を有する。予期せぬことに、錠剤のＬＯＤが上記のパラメーターの範囲内に維持された場合、活性剤、すなわち５−メチル−２−（２'−クロロ−６−フルオロ−アニリノ）フェニル酢酸は、より化学的に安定であることが見いだされた。
【００１８】
驚くべきことに、上で示した範囲は、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸が分解する２つの異なる経路、すなわち酸化的経路および循環経路（cyclic pathway）の間の最適なＬＯＤ範囲であることが見いだされた。本発明の組成物および方法は、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む経口投与用固体医薬組成物に最小レベルの総分解生成物を提供する。
【００１９】
５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の経口用量レベルは、約２００〜約１２００ｍｇ／患者／日のオーダーである。好適な実施態様において、有効量は、約２００〜約８００ｍｇである。さらに好適な実施態様において、有効量は、約２００〜約６００ｍｇである。いっそうさらに好適な実施態様において、有効量は、約２００〜約４００ｍｇである。最も好適な実施態様において、有効量は、約４００ｍｇである。
【００２０】
単回用量形態を製造するための担体物質と組み合わせられ得る医薬の量は、レシピエントの大きさおよび体重、レシピエントの身体組成、および投与の特定の様式に依存して変動する。たとえば、ヒトレシピエントによる経口投与が意図される製剤は、総組成物の約５〜約９５パーセントを変動し得る適当かつ簡便な量の担体物質と混合された約５０〜約１２００ｍｇの剤を含み得る。単位用量形態は、典型的には、５０、１００、２００、３００、４００、６００または８００ｍｇの量の薬物を含有し得る。１つの実施態様において、即時放出型医薬組成物は、約５０〜約１２００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む。好適な実施態様において、即時放出型医薬組成物は約５０〜約６００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む。さらに好適な実施態様において、即時放出型医薬組成物は、約５０〜約４００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む。最も好適な実施態様において、即時放出型医薬組成物は、約４００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む。特定の実施態様において、即時放出型組成物は、カプセルまたは錠剤を含む。別の実施態様において、即時放出型医薬製剤は、フィルムコート錠を含む。
【００２１】
典型的には、本発明の組成物は、組成物の重量に基づいて５０％〜９０重量％の薬物充填レベルで５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む。
【００２２】
特定の態様において、本発明は、約４００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む即時放出型錠剤を提供し、該錠剤は、約６０％〜約７０重量％の５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む。即時放出型錠剤は、約６５重量％の５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み得る。別の態様において、本発明は、約２００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む即時放出型錠剤を提供し、該錠剤は、約５０重量％の５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む。
【００２３】
しかしながら、任意のある患者のための特定の投与レベルは、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の時間、排泄率、薬物の組合せ、ならびに治療を受けている特定の疾患の種類および重度を含むさまざまな因子に依存する。多くの患者にとって、約２００〜約１２００ｍｇ／日、または約２００〜約４００ｍｇ／日の範囲の単回用量が適用される。
【００２４】
本発明は、さらなる態様において、高薬物含量の高度圧縮錠を提供する。錠剤は、たとえば直径１０〜２０ｍｍ、好ましくは１５〜２０ｍｍ、最も好ましくは１７〜１８ｍｍ；幅５〜１０ｍｍ、好ましくは６.５〜７.５ｍｍの小ささであり得る。錠剤の厚みは、４〜８ｍｍ、好ましくは４.５〜６.５ｍｍ、最も好ましくは５.８ｍｍである。圧縮錠を製造するために、１０〜２０キロニュートンの圧縮力が使用される。この高薬物含量の利点としては、バイオアベイラビリティー、放出特性およびコンプライアンスの改善が挙げられる。
【００２５】
以下は、本発明の組成物の単なる例示による説明である。
【００２６】
実施例１：製剤の製造
【表１】
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** 医薬物質の重量は、アッセイ値に基づき、乾燥した物質（１００パーセント）として記載される（計算値）。重量の相違は、使用される微晶性セルロースの量で調節される。
*** 製造中に除去される。
**** コーティング工程中のロスのため、５０％の過剰量を含む。
【００２７】
上の表１は、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の約２５０,０００個の即時放出型フィルムコート錠のバッチのための組成を示す。錠剤を製造するために、二酸化チタンを水に分散させ、続いてポビドンを添加し、そして２０分間混合してポビドン／二酸化チタン懸濁液を製造する。医薬物質、ラクトース、微晶性セルロース、およびクロスカルメロースを高度剪断ミキサー（たとえば、コレットグラル（Collette Gral））中で５分間混合して薬物混合物を形成させる。薬物混合物を、ポビドン／二酸化チタン懸濁液を用いて高度剪断ミキサー中で造粒する。懸濁液を、医薬混合物中に３ｋｇ／分の速度で注入する。すべての懸濁液を添加した後、得られる混合物をさらに９０秒間混合する。湿った顆粒を、５０℃の吸気温度を用いて流動床乾燥機中で乾燥して、乾燥した顆粒を形成させる。乾燥した顆粒の残存水分目標値は３.５％（２.１〜４.５％の許容範囲を有する）である。乾燥した顆粒を、製粉機（オシレータ）および３０メッシュのふるいを用いてふるいがけする。前の工程を繰り返して、第２の乾燥顆粒を製造する。
【００２８】
顆粒外層の二酸化チタンを、６０メッシュのハンドスクリーンでふるいがけする。乾燥顆粒を顆粒外層の微晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化チタンと、ツインシェルミキサー中で３００回転混合し、最終生成物の１つ前の混合物を形成させる。ステアリン酸マグネシウムを、６０メッシュのハンドスクリーンでふるいがけし、そして最終生成物の１つ前の混合物をツインシェルミキサー中で５０回転混合して打錠用混合物を形成させる。打錠用混合物を、打錠機および楕円形穿孔機を用いて錠剤へと圧縮する。
【００２９】
コーティング用粉末（オパドライ（Opadry））を、精製水と混合して、１５％ｗ／ｗのコーティング懸濁液を製造する。錠剤を、６０℃〜７５℃の吸気温度を用いて、コーティングパン中で、コーティング懸濁液でフィルムコートする。表２は、２００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸のフィルムコート錠の内容を示す。
【表２】
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* 製造中に除去される。
【００３０】
４００ｍｇの医薬物質を有する錠剤が以下のように製剤化され得る：
【表３】
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*  最終生成物中には見られない。造粒のために添加された水の割合は、医薬物質およびクロスカルメロースナトリウムの乾燥重量に基づく。
【００３１】
錠剤を、最初にポリビニルピロリドン結合剤を水と混合し、続いて当該ポビドン溶液に医薬物質およびクロスカルメロースナトリウムを添加することにより製剤化する。この混合物を、グラル（Gral）ミキサー中で造粒する。得られる顆粒を流動床乾燥機で乾燥すると、約２.５％（１.７％〜３.５％の許容範囲を有する）のＬＯＤを有する乾燥顆粒を得、そして１８メッシュの振動ふるいでふるいにかける。微晶性セルロース（アビセル（Avicel）ＰＨ−１０２、ＮＦ）をクロスカルメロースナトリウムと混合し、そして得られる混合物を１８メッシュのふるいでふるいにかける。ふるいがけされた混合物を、ポリビニルピロリドン、医薬物質およびクロスカルメロースナトリウムのふるいがけされた乾燥顆粒と混和する。次いで、得られた混合物を、１８メッシュのふるいを通してふるいがけされたステアリン酸マグネシウムと混和する。次いで、得られた混合物を打錠機で圧縮する。
【００３２】
本明細書で引用されたすべての特許、特許出願、および他の刊行物を、出典明示によりそれらの全体を明示的に本明細書の一部とする。本明細書と引用により組み込まれた内容との間に矛盾がある場合には、本明細書が優先する。
【国際調査報告】
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