(57)【要約】本発明は、以下の式：【化１】2005527556.tif 000122［式中、Cyは独立してシクリル基であり、Q1 は独立して共有結合またはシクリルリーダー基であり、ピペラジン-1,4-ジイル基は場合により置換されており、J1 は独立して共有結合または-C(=O)-であり、J2 は独立して-C(=O)-または-S(=O)2-であり、Q2 は独立して酸リーダー基であり、そして、式中、Cyは独立してC3-20カーボシクリル、C3-20ヘテロシクリル、またはC5-20アリールであり、場合により置換されており、Q1 は独立して共有結合、C1-7アルキレン、またはC1-7アルキレン-X-C1-7アルキレン、-X-C1-7アルキレン、若しくはC1-7アルキレン-X-であり、ここで X は-O- または -S-であり、場合により置換されており、Q2 は独立してC4-8アルキレンであり、場合により置換されており、少なくとも４原子の長さの骨格を有するか、あるいはQ2 は独立してC5-20アリーレン、C5-20アリーレン-C1-7アルキレン、C1-7アルキレン-C5-20アリーレン、またはC1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり、場合により置換されており、少なくとも４原子の長さの骨格を有する。］のHDAC（ヒストンデアセチラーゼ）活性を阻害するカルバミン酸化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護された形態、またはプロドラッグに関する。本発明はまた、このような化合物を含有する医薬組成物、HDACを阻害するための、及びHDACによって仲介される状態、癌、増殖性状態、乾癬等の治療におけるこのような化合物及び組成物のin vitro及びin vivoにおける使用に関する。
2005527556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2005527556.tif 000118
［式中、
Cyは独立してシクリル基であり、
Q1 は独立して共有結合またはシクリルリーダー基であり、
ピペラジン-1,4-ジイル基は場合により置換されており、
J1 は独立して共有結合または-C(=O)-であり、
J2 は独立して-C(=O)-または-S(=O)2-であり、
Q2 は独立して酸リーダー基であり、
そして、式中、
Cyは独立して
C3-20カーボシクリル、
C3-20ヘテロシクリル、または
C5-20アリールであり、
そして場合により置換されており、
Q1 は独立して
共有結合、
C1-7アルキレン、または
C1-7アルキレン-X-C1-7アルキレン、-X-C1-7アルキレン、若しくはC1-7アルキレン-X-であり、ここで X は-O- または -S-であり、
そして場合により置換されており、
Q2 は独立して
C4-8アルキレンであり、
そして場合により置換されており、
少なくとも４原子の長さの骨格を有するか、あるいは
Q2 は独立して
C5-20アリーレン、
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン、
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン、または
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり、
そして場合により置換されており、
少なくとも４原子の長さの骨格を有する。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護された形態、またはプロドラッグ。
【請求項２】
ピペラジン-1,4-ジイル基が置換されてないか、または2-、3-、5-、及び6-位の１以上がC1-4アルキルで置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
J1が共有結合であり、J2が-C(=O)-であるか、J1が-C(=O)-であり、J2が-C(=O)-であるか、またはJ1が共有結合であり、J2が-S(=O)2-である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
J1が共有結合であり、J2が-C(=O)-である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
J1が-C(=O)-であり、J2が-C(=O)-である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
J1が共有結合であり、J2が-S(=O)2-である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
Q1が独立して共有結合、またはシクリルリーダー基であり、場合により置換されている、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Q1が独立してシクリルリーダー基であり、場合により置換されている、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Q1が独立してC1-7アルキレンであり、場合により置換されている、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Q1が独立してC1-7アルキレンであり、場合により置換されており、J1が独立して共有結合であり、J2が独立して-C(=O)-である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Q1が独立してC1-7アルキレンであり、場合により置換されており、J1が独立して-C(=O)-であり、J2が独立して-C(=O)-である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Q1が独立してC1-7アルキレンであり、場合により置換されており、J1が独立して共有結合であり、J2が独立して-S(=O)2-である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Q1が独立してC1-7アルキレンであり、場合により置換されており、J1が独立して-C(=O)-であり、J2が独立して-S(=O)2-である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Q1が独立してC1-3アルキレンであり、場合により置換されている、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Q1が独立して:
C1-7アルキレン-X-C1-7アルキレン, -X-C1-7アルキレン, またはC1-7アルキレン-X-;（ここでXは -O- 若しくは -S-である。）であり、
場合により置換されている、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Q1が独立して:
C1-3アルキレン-X-C1-3アルキレン, -X-C1-3アルキレン, または C1-3アルキレン-X-;（ここで X は -O- 若しくは -S-である。）であり、
場合により置換されている、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Q1が、共有結合以外の場合には置換されている、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Q1 上の置換基が、存在する場合には独立して: ハロ, ヒドロキシ, エーテル, C5-20アリール, アシル, アミノ, アミド, アシルアミド、またはオキソである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Q1上の置換基が、存在する場合には独立して-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OEt, -OPr, -Ph, -NH2, -CONH2, または =Oである、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
Q1が、共有結合以外の場合に非置換である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Q1が独立して共有結合である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Q1が独立して共有結合であり、J1が独立して共有結合であり、J2が独立して-C(=O)-である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Q1が独立して共有結合であり、J1が独立して-C(=O)-であり、J2が独立して-C(=O)-である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Q1が独立して共有結合であり、J1が独立して共有結合であり、J2が独立して-S(=O)2-である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
Q1が独立して共有結合であり、J1が独立して-C(=O)-であり、J2が独立して-S(=O)2-である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Q2が独立して:
C4-8アルキレンであり、;
場合により置換されており、
少なくとも４原子の長さの骨格を有する、
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
Q2が独立して飽和C4-8アルキレン基である、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
Q2が独立して部分的に不飽和のC4-8アルキレン基である、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
Q2が独立して脂肪族C4-8アルキレン基である、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
Q2が独立して直鎖のC4-8アルキレン基である、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
Q2が独立して飽和脂肪族C4-8アルキレン基である、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
Q2が独立して飽和直鎖C4-8アルキレン基である、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
Q2が独立して部分的に不飽和の脂肪族C4-8アルキレン基である、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
Q2が独立して部分的に不飽和の直鎖C4-8アルキレン基である、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
Q2が独立して
-(CH2)5-; -(CH2)6-; -(CH2)7-; -(CH2)8-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH2CH2CH2CH=CH-; 及び
-CH2CH2CH2CH2CH=CH-
から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３６】
Q2が独立して
-(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, または-(CH2)8-である、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３７】
Q2が独立して:
C5-20アリーレン; 
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン; 
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン; または
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであって、
場合により置換されており、
かつ少なくとも４原子の長さの骨格を有する、
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３８】
Q2が独立して:
C5-20アリーレンであり、
場合により置換されており、
かつ少なくとも４原子の長さの骨格を有する、
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３９】
Q2が独立して:
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン; 
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン; または
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであって、
場合により置換されており、
かつ少なくとも４原子の長さの骨格を有する、
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４０】
Q2が独立して:
C5-6アリーレン-C1-7アルキレン; 
C1-7アルキレン-C5-6アリーレン; または
C1-7アルキレン-C5-6アリーレン-C1-7アルキレンであって、
場合により置換されており、
かつ少なくとも４原子の長さの骨格を有する、
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４１】
Q2が独立して:
フェニレン-C1-7アルキレン
C1-7アルキレン-フェニレン、または
C1-7アルキレン-フェニレン-C1-7アルキレンであって、
場合により置換されており、
かつ少なくとも４原子の長さの骨格を有する、
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４２】
Q2が独立して:
メチレン-フェニレン;
エチレン-フェニレン; 
フェニレン-メチレン;
フェニレン-エチレン;
フェニレン-エテニレン;
メチレン-フェニレン-メチレン;
メチレン-フェニレン-エチレン;
メチレン-フェニレン-エテニレン;
エチレン-フェニレン-メチレン;
エチレン-フェニレン-エチレン;
エチレン-フェニレン-エテニレンであって、
場合により置換されており、
かつ少なくとも４原子の長さの骨格を有する、
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４３】
フェニレン結合がメタまたはパラである、請求項４１または４２記載の化合物。
【請求項４４】
フェニレン結合がメタである、請求項４１または４２記載の化合物。
【請求項４５】
フェニレン結合がパラである、請求項４１または４２記載の化合物。
【請求項４６】
Q2が独立して
【化２】
2005527556.tif 000119
である、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４７】
Q2が独立して
【化３】
2005527556.tif 000120
である、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４８】
Q2が置換されている、請求項１〜２６及び３７〜４１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４９】
Q2上の置換基が独立して:
(1) エステル;
(2) アミド;
(3) アシル;
(4) ハロ;
(5) ヒドロキシ;
(6) エーテル;
(7) 置換C1-7アルキルを含むC1-7アルキル;
(8) 置換C5-20アリールを含むC5-20アリール;
(9) スルホニル;
(10) スルホンアミド;
(11) アミノ;
(12) モルホリノ;
(13) ニトロ;
(14) シアノ.
のいずれかである、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
Q2 上の置換基が独立して
(1) -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(Pr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(nBu),
-C(=O)O(sBu), -C(=O)O(iBu), -C(=O)O(tBu), -C(=O)O(nPe);
-C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OMe, -C(=O)OCH2CH2OEt;
(2) -(C=O)NH2, -(C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, -(C=O)N(CH2CH2OH)2;
(3) -(C=O)Me, -(C=O)Et, -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph;
(4) -F, -Cl, -Br, -I;
(5) -OH;
(6) -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh;
-OCF3, -OCH2CF3;
-OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt;
-OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2;
-OPh, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, O-Ph-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I;
(7) -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe;
-CF3, -CH2CF3;
-CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt;
-CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2N(iPr)2;
-CH2-Ph;
(8) -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I;
(9) -SO2Me, -SO2Et, -SO2Ph;
(10) -SO2NH2, -SO2NMe2, -SO2NEt2;
(11) -NMe2 , -NEt2;
(12) モルホリノ;
(13) -NO2;
(14) -CN
のいずれかである、請求項４８記載の化合物。
【請求項５１】
Q2が非置換である、請求項１〜４７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５２】
Q2が少なくとも５原子の骨格を有する、請求項１〜５１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５３】
Q2が少なくとも６原子の骨格を有する、請求項１〜５１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５４】
Cyが独立してC3-20カーボシクリルであり、場合により置換される、請求項１〜５１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５５】
Cyが独立してシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ノルボルナン、アダマンタン、シクロペンタノン、及びシクロヘキサノンのいずれか由来のC3-20カーボシクリルであり、場合により置換されている、請求項１〜５１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５６】
Cyが独立してC3-20ヘテロシクリルであり、場合により置換されている、請求項１〜５１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５７】
Cyが独立してピペリジン、アゼピン、テトラヒドロピラン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピペラジンジオン、及びオキサゾリノンのいずれか由来のC3-20ヘテロシクリルであり、場合により置換されている、請求項１〜５１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５８】
Cyが独立してC5-20アリールであり、場合により置換されている、請求項１〜５１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５９】
Cyが独立してC5-20カーボアリールまたはC5-20ヘテロアリールであり、場合により置換されている、請求項１〜５１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６０】
Cyが独立してベンゼン、ピリジン、フラン、インドール、ピロール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジジン、ナフタレン、キノリン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフラン、フルオレン、アクリジン、及びカルバゾールのいずれか由来のC5-20アリールであり、場合により置換されている、請求項１〜５１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６１】
Cyが独立して場合により置換されるフェニル基である、請求項１〜５１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６２】
Cyが場合により請求項４９で規定された１以上の置換基で置換される、請求項１〜５１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６３】
Cyが場合により請求項５０で規定された１以上の置換基で置換される、請求項１〜５１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６４】
以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護された形態、若しくはプロドラッグ。
【表１】
2005527556.tif 000121
【請求項６５】
請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物及び薬学上許容される担体を含有する組成物。
【請求項６６】
ヒトまたは動物の体の治療方法において使用するための、請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６７】
ヒトまたは動物の体のHDACによって仲介される状態の治療方法において使用するための、請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６８】
ヒトまたは動物の体の増殖性状態の治療方法において使用するための、請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６９】
ヒトまたは動物の癌の治療方法において使用するための、請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７０】
ヒトまたは動物の乾癬の治療方法において使用するための、請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７１】
HDACによって仲介される状態の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項７２】
増殖性状態の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項７３】
癌の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項７４】
乾癬の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項７５】
細胞を請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物の有効量と接触させることを含む、細胞におけるHDACを阻害する方法。
【請求項７６】
HDACによって仲介される状態にある被験体に治療的有効量の請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物を投与することを含む、HDACによって仲介される状態の治療方法。
【請求項７７】
増殖性状態にある被験体に治療的有効量の請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物を投与することを含む、増殖性状態の治療方法。
【請求項７８】
癌に罹患した被験体に治療的有効量の請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物を投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項７９】
乾癬に罹患した被験体に治療的有効量の請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物を投与することを含む、乾癬の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2002年4月3日に出願された米国特許仮出願第60/369,337号（その内容は、本明細書中に参照により全て組み込まれる）に関連（し、法により許される場合にはこれに基づく優先権を主張）する。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般には生物活性化合物の分野、より詳細にはHDAC（ヒストンデアセチラーゼ）活性を阻害する特定のカルバミン酸化合物に関する。また本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにHDACを阻害するための、及びHDACによって仲介される状態、例えば癌、増殖性症状、乾癬などの治療におけるこのような化合物および組成物のin vitro及びin vivoにおける使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
請求の範囲を含み、本明細書を通して、文脈上他の意味を要するものでない限り、用語「含む」、及び「含有する」、「含んで」等のその変形は、記載された整数若しくは段階、または整数若しくは段階の群を包含することを意味するが、他の整数若しくは段階、または整数若しくは段階の群を排除しないことが理解されるであろう。
【０００４】
本明細書及び添付の請求の範囲において使用する場合、文脈上そうでないことを明らかに示すものでない限り、単数形「a」、「an」及び「the」は、その複数のものを包含することに留意しなければならない。従って、例えば「（「a」のついた）薬学的担体」への言及は、２以上のこうした担体の混合物を含むものである。
【０００５】
範囲は、本明細書においてしばしば、「約」のついた１つの特定の数値から、及び／または「約」のついたもう１つの特定の数値までとして表現される。このような範囲が表現された場合、他の実施形態は、その１つの特定の数値から、及び／またはそのもう１つの特定の数値までを含む。同様に、先行詞「約」を用いて数値が近似で表現される場合、その特定の数値は別の実施形態を形成することが理解されるであろう。
【０００６】
真核生物細胞内のDNAは、タンパク質（ヒストン）と強く結合してクロマチンを形成する。ヒストンは、DNAのリン酸基（生理pHにおいて負の電荷を有する）に接触する塩基性アミノ酸（生理pHにおいて正の電荷を有する）を多く含む、小さな正電荷のタンパク質である。ヒストンには5つの主なクラスH1、H2A、H2B、H3およびH4がある。ヒストンH2A、H2B、H3およびH4のアミノ酸配列は、様々な種間で驚くほど保存されているが、H1はある程度の変異が見られ、他のヒストン（例えばH5等）により置き換えられている場合もある。H2A、H2B、H3及びH4の各々の4つのペアが集まって、ディスク型の8量体タンパク質コアを形成し、その周りにDNA(約140塩基対)が巻き付いてヌクレオソームを形成する。個々のヌクレオソームは、他のヒストン分子（例えばH1又は特定のケースではH5）と会合したリンカーDNAの短いストレッチによって繋がれて数珠状構造を形成し、この構造自体はソレノイドとして知られるように螺旋状に重ねられている。
【０００７】
ヒストンの大部分は、細胞周期のS期の間に合成され、新しく合成されたヒストンは核の中にすばやく入り込んでDNAと会合する。新しいDNAはそれが合成されてから数分以内に、ヌクレオソーム構造の中のヒストンと会合する。
【０００８】
ヒストンの小部分、より詳細にはそのアミノ側鎖は、該側鎖の正電荷を中和するもしくは負電荷に変えるメチル基、アセチル基又はリン酸基の翻訳後付加によって、酵素反応により修飾される。例えば、リジン基およびアルギニン基はメチル化されてもよく、リジン基はアセチル化されてもよく、セリン基はリン酸化されていてもよい。リジンの場合、例えばアセチルトランスフェラーゼ酵素によって-(CH2)4-NH2側鎖がアセチル化されて、アミド-(CH2)4-NHC(=O)CH3となる。ヌクレオソームコアから伸びているヒストンのアミノ末端のメチル化、アセチル化及びリン酸化は、クロマチン構造および遺伝子発現に影響を及ぼす（例えばSpencerおよびDavie, 1999を参照されたい）。
【０００９】
ヒストンのアセチル化および脱アセチル化は、細胞の増殖及び/又は分化を導く転写事象と関係がある。また転写因子の機能の調節は、アセチル化を通して行われる。ヒストンの脱アセチル化についての最近の概説としては、Kouzarides, 1999及びPazinら, 1997が挙げられる。
【００１０】
ヒストンのアセチル化状態と遺伝子の転写との相関関係が知られてから30年以上になる（例えばHoweら, 1999を参照されたい）。特定の酵素、特にヒストンのアセチル化状態を調節するアセチラーゼ（例えばヒストンアセチルトランスフェラーゼ、HAT）及びデアセチラーゼ（例えばヒストンデアセチラーゼ、HDAC）が多くの生物において同定されており、多くの遺伝子の調節に関与することが示唆されてきたが、このことは、アセチル化と転写との関連を立証するものである。例えばDavie, 1998を参照されたい。一般に、ヒストンのアセチル化は転写活性化と関係があり、ヒストンの脱アセチル化は遺伝子の抑制と関係がある。
【００１１】
次第に多くのヒストンデアセチラーゼ（HDACs）が同定されてきた（例えばNgおよびBird, 2000を参照されたい）。1996年に最初のデアセチラーゼHDAC1が同定された（例えばTautonら, 1996を参照されたい）。その後、２つの他の核哺乳動物デアセチラーゼHDAC2およびHDAC3が発見された（例えばYangら, 1996, 1997およびEmilianiら, 1998を参照されたい）。また、Grozingerら, 1999；Kaoら, 2000；およびVan den Wyngaertら, 2000も参照されたい。
【００１２】
これまでに11個のヒトHDACがクローニングされた。
【００１３】
HDAC1（Genbank受託番号NP_004955）
HDAC2（Genbank受託番号NP_001518）
HDAC3（Genbank受託番号O15739）
HDAC4（Genbank受託番号AAD29046）
HDAC5（Genbank受託番号NP_005465）
HDAC6（Genbank受託番号NP_006035）
HDAC7（Genbank受託番号AAF63491）
HDAC8（Genbank受託番号AAF73428）
HDAC9（Genbank受託番号AAK66821）
HDAC10（Genbank受託番号AAK84023）
HDAC11（Genbank受託番号NM_024827）
これら11個のヒトHDACは２つの異なるクラスに該当する。つまりHDAC1、2、3および8はクラスIに、HDAC4、5、6、7、9、10及び11はクラスIIに該当する。
【００１４】
酵母においては、以下に挙げるものを含む多くのヒストンデアセチラーゼがある。  
RPD3（Genbank受託番号NP_014069）
HDA1（Genbank受託番号P53973）
HOS1（Genbank受託番号Q12214）
HOS2（Genbank受託番号P53096）
HOS3（Genbank受託番号Q02959）
また、例えばトウモロコシにおけるHD2等の多くの植物デアセチラーゼがある（Genbank受託番号AF254073_1）。
【００１５】
HDACは、大きな多重タンパク質複合体（multiprotein complex）の一部として機能し、プロモーターに結合して転写を抑制する。Mad（Lahertyら, 1997）、pRb（Brehmら, 1998）、核受容体（Wongら, 1998）およびYY1（Yangら, 1997）等の特徴付けが十分なされた転写抑制因子は、HDAC複合体と会合してその抑制機能を発揮する。
【００１６】
ヒストンデアセチラーゼのインヒビターの研究により、これらの酵素が細胞の増殖および分化において重要な役割を担うことが示されている。インヒビターであるトリコスタチンA（Trichostatin A, TSA）（Yoshidaら, 1990a）は、G1期およびG2期で細胞周期を停止させ（YoshidaおよびBeppu, 1988）、種々の細胞系の形質転換された表現型を元に戻し、フレンド白血病細胞および他の細胞の分化を誘導する（Yoshidaら, 1990b）。TSA（およびSAHA）は、細胞成長を阻害し、終末分化を誘導し、マウスにおいて腫瘍形成を防ぐことが方向されている（Finninら, 1999）。
【化１】
2005527556.tif 000003
【００１７】
TSAによる細胞周期の停止は、悪性乳癌においてダウンレギュレートされるアクチン調節タンパク質であるゲルソリン（Mielnickiら,1999）の発現の増加と関係がある（Hoshikawaら, 1994）。多くのデアセチラーゼインヒビターに関して、細胞周期および細胞分化に対する同様の影響が観察された（Kimら, 1999）。
【００１８】
またトリコスタチンAは、線維症（例えば肝臓線維症および肝硬変等）の治療において有用であると報告されている。例えばGeertsら, 1998を参照されたい。
【００１９】
最近、分化を誘導する特定の化合物がヒストンデアセチラーゼを阻害すると報告された。幾つかの実験的な抗腫瘍化合物、例えばトリコスタチンA（TSA）、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）、および酪酸フェニルは、少なくとも幾分は、ヒストンデアセチラーゼを阻害することによって機能すると報告された（例えばYoshidaら, 1990；Richonら, 1998；キジマら, 1993を参照されたい）。さらに、硫化ジアリルおよび関連分子（例えばLeaら, 1999を参照されたい）、オキサムフラチン（oxamflatin）（例えばKimら, 1999; Sonodaら, 1996を参照されたい）、MS-27-275、合成ベンズアミド誘導体（例えばSaitoら, 1999；Suzukiら, 1999を参照されたい。MS-27-275は後にMS-275と改名されたことに注意）、酪酸誘導体（例えばLeaおよびTulsyan, 1995を参照されたい）、FR901228（例えばNokajimaら, 1998を参照されたい）、デプデシン（depudecin）（例えばKwonら, 1998を参照されたい）、およびm-カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキシアミド（m-carboxycinnamic acid bishydroxamide）（例えばRichonら, 1998を参照されたい）は、ヒストンデアセチラーゼを阻害すると報告されている。In vitroにおいて、これらの化合物の幾つかは、G1期およびG2期において細胞周期の停止を引き起こすことにより線維芽細胞の成長を阻害すると報告されており、これは、終末分化をもたらすとともに、形質転換された種々の細胞系の形質転換素質の喪失（loss of transforming potential）をもたらす可能性がある（例えばRichonら, 1996；Kimら, 1999；Yoshidaら, 1995；Yoshida及びBeppu, 1988を参照されたい）。In vivoにおいて、酪酸フェニルは、レチン酸と組み合わせた急性前骨髄球白血病の治療において効果的であると報告されている（例えばWarrelら, 1998を参照されたい）。SAHAは、ラットにおいて乳腺癌およびマウスにおいて肺腫瘍の形成を防ぐのに効果的であると報告されている（例えばDesaiら, 1999を参照されたい）。
【００２０】
細胞の増殖および分化の制御におけるHDACの明白な関与は、異常HDAC活性が癌において役割を担っている可能性があることを示唆している。デアセチラーゼが癌の発生に貢献していることを最も直接的に示すものは、異なる急性前骨髄球白血病（APL）の分析結果である。多くのAPL患者において、15番染色体および17番染色体の転座（t(15;17)）は、RARα（レチン酸受容体）の大部分に結合したPML遺伝子産物のN末端部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす。幾つかのケースでは、他の転座（t(11;17)）が、ジンクフィンガータンパク質PLZFとRARαとの融合を引き起こす。リガンドの不在下において、野生型RARαは、プロモーターDNAにHDAC抑制因子複合体を結合させることによって、標的遺伝子を抑制する。正常に造血が行われている間は、レチン酸（RA）はRARαに結合して、抑制因子複合体に取って代わり、骨髄の分化に関与する遺伝子を発現させる。APL患者の体内で発生するRARα融合タンパク質は生理的レベルのRAにはもはや反応せず、これらは骨髄の分化を促進するRA誘導可能遺伝子の発現を妨げる。その結果、前骨髄細胞がクローン増殖し、白血病が発生する。in vitro実験により、TSAが融合RARαタンパク質に対するRAの反応性を回復させることができ且つ骨髄を分化させることができることが分かった。これらの結果は、HDACと腫瘍形成との間に関連性があることを立証し、HDACがAPL患者における薬剤介入の標的となり得ることを示唆している（例えばKitamuraら, 2000；Davidら, 1998；Linら, 1998を参照されたい）。
【００２１】
さらに、様々な証拠は、HDACが他のタイプの癌において重要な治療上の標的となり得ることを示唆している。多くの異なる癌（前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、神経癌、肝臓癌）に由来する細胞系は、HDACインヒビターにより分化を誘導される（Yoshidaおよびヒロノウチ, 1999）。癌の動物モデルにおいて多くのHDACインヒビターが研究されてきた。これらのインヒビターは、腫瘍成長を弱め、黒色腫、白血病、大腸癌、肺癌および胃癌等を含む種々のタイプの移植腫瘍を保持するマウスの寿命を長くする（Uedaら, 1994, Kimら, 1999）。
【００２２】
乾癬は、はっきりと区別される赤い硬化した鱗苞斑によって特徴付けられるありふれた慢性の醜い皮膚疾患である。これらには限局性のものまたは広範性のものがある。乾癬の罹患率はおよそ2％である。すなわち、３つの主要地域（アメリカ/ヨーロッパ/日本）において1,250万人が罹患している。この疾患は死に至ることは滅多にないが、患者の生活の質に深刻な悪影響を及ぼすことは明らかである。これはさらに、有効な治療法がないことによっていっそうひどくなっている。現在の治療法は、効果的でないか、美容上受け入れがたいものであるか、または望ましくない副作用がある。したがって、この症状に対して効果的且つ安全な薬物はまだなく、臨床上大きな必要性がある。
【００２３】
乾癬は、病因が複雑な疾患である。明らかに遺伝子的要素があり、関与する遺伝子座は数多くあるが、まだはっきりしていない環境的引金もある。乾癬の根本的な原因にかかわらず、細胞レベルで、乾癬は局所的なT細胞媒介性炎症、ケラチノサイト増殖過多、および限局性新脈管形成によって特徴付けられる。これらはすべて、ヒストンデアセチラーゼの関与が示唆されるプロセスである（例えばSaundersら, 1999；Bernhardら, 1999；Takahashiら, 1996；Kimら, 2001を参照されたい）。したがってHDACインヒビターは、乾癬の治療において有用でありうる。候補薬物は、例えばT細胞および/またはケラチノサイトを用いた増殖アッセイを用いてスクリーニングすることができる。
【００２４】
このように、本発明の１つの目的は、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）の強力なインヒビターである化合物の提供である。特に抗増殖剤（例えば抗癌剤、乾癬治療剤等）として用いるためのこのような化合物が早急に求められている。
【００２５】
このような分子は以下に挙げる特性及び/または効果のうちの１つ以上を有することが望ましい：
（a）容易に腫瘍細胞へアクセスし且つ該細胞に作用する；
（b）HDAC活性をダウンレギュレートする；
（c）HDAC複合体の形成を阻害する；
（d）HDAC複合体の相互作用を阻害する；
（e）腫瘍細胞の増殖を阻害する；
（e）腫瘍細胞のアポトーシスを促進する；
（f）腫瘍成長を阻害する；および
（g）伝統的な化学療法剤の活性を補う。
【００２６】
幾つかのカルバミン酸化合物が記載されている。
【００２７】
HDACを阻害するいくつかのクラスのカルバミン酸化合物は、Watkinsら, 2002a、2002b、及び2002cに記載されている。
【００２８】
ピペラジノアミド類
Alpegianiら, 1999は、以下の型の化合物（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンであり、α-置換されている）を記載しており、これらはマトリクスメタロプロテアーゼ（MMPs）及び／または腫瘍壊死因子α（TNF-α）の関与する疾患の治療に有用であるとされている。
【化２】
2005527556.tif 000004
【００２９】
Alpegianiら, 1999はまた、以下の化合物（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンであり、α-置換されている）を記載している。
【化３】
2005527556.tif 000005
【００３０】
Billedeauら, 2000は、見かけ上プロコラーゲンC-プロテイナーゼを阻害する以下の型の化合物（R1は例えばフェニルである）（Q2は骨格＝３を有し、アルキレンであり、α-置換されている）を記載しており、これらは線維症性疾患の治療における使用が提案されている。
【化４】
2005527556.tif 000006
【００３１】
Broadhurstら, 1993は、見かけ上コラゲナーゼを阻害する以下の化合物（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンであり、α-置換されている）を記載している。
【化５】
2005527556.tif 000007
【００３２】
Broadhurstら, 1995は、見かけ上コラゲナーゼを阻害する以下の化合物（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンであり、α-置換されている）を記載しており、これは癌、動脈硬化及び炎症の治療における使用が提案されている。
【化６】
2005527556.tif 000008
【００３３】
Houら, 2001は、見かけ上プロテイナーゼ ゼラチナーゼ-Aを阻害する以下の化合物（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンであり、α-置換されている）を記載している。
【化７】
2005527556.tif 000009
【００３４】
Owenら, 2001は、見かけ上ある種のMMPsを阻害する以下の化合物（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンである）を記載しており、これは炎症の治療における使用が提案されている。
【化８】
2005527556.tif 000010
【００３５】
Prattら, 2001は、見かけ上抗細菌活性を有する以下の化合物（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンである）を記載している。
【化９】
2005527556.tif 000011
【００３６】
ピペラジノビスアミド類
ピペラジン部分の各窒素原子に隣接してカルボニル基を有するピペラジン部分を有するヒドロキサム酸が数多く知られている。
【００３７】
Chongら, 2002は、抗生物質として使用するためのペプチドデホルミラーゼ阻害剤として、以下の化合物（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンである）を記載している。
【化１０】
2005527556.tif 000012
【００３８】
Billedeauら, 2000は、線維症、硬化症、関節炎及び急性呼吸窮迫症候群の治療において使用するためのプロコラーゲンC-プロテイナーゼ阻害剤として、以下の２種の化合物（Q2は骨格＝３を有し、アルキレンであり、α-置換されている）を記載している。
【化１１】
2005527556.tif 000013
【００３９】
ピペラジノスルホンアミド類
Barlaamら, 2000は、見かけ上MMP-13を阻害する以下の型の化合物（R3は例えばフェニルであり得る）（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンであり、場合によりβ-置換されている）を記載している。
【化１２】
2005527556.tif 000014
【００４０】
このような化合物（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンである）の２つの例として以下が挙げられる。
【化１３】
2005527556.tif 000015
【００４１】
Barlaamら, 2001は、見かけ上MMP-13及びコラゲナーゼ3を阻害する以下の型の化合物（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンである）を記載している。
【化１４】
2005527556.tif 000016
【００４２】
Bartaら, 2000は、見かけ上MMP-2及びMMP-13を阻害する以下の化合物（Q2は骨格＝２を有し、フェニレンである）を記載している。
【化１５】
2005527556.tif 000017
【００４３】
Baxterら, 1999（Darwin Discovery, UK）は、見かけ上ある種のMMPsを阻害する以下の化合物（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンである）を記載している。
【化１６】
2005527556.tif 000018
【００４４】
Baxterら, 2000（Darwin Discovery, UK）は、見かけ上ある種のMMPsを阻害する以下の型の化合物（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンである）を記載している。
【化１７】
2005527556.tif 000019
【００４５】
Bedellら, 2000及びBedellら, 2001は、見かけ上ある種のMMPsを阻害する以下の型の化合物（Q2は骨格＝２を有し、フェニレンである）を記載している。
【化１８】
2005527556.tif 000020
【００４６】
De Crescenzoら, 2000は、見かけ上ある種のMMPsを阻害する以下の型の化合物（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンである）を記載している。
【化１９】
2005527556.tif 000021
【００４７】
Hannahら, 2001（Darwin Discovery, UK）は、見かけ上ある種のMMPsを阻害する以下の型の化合物（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンであり、場合によりα-置換されている）を記載している。
【化２０】
2005527556.tif 000022
【００４８】
Martinら, 2000は、見かけ上ある種のMMPsを阻害する以下の化合物（Q2は骨格＝２を有し、アルキレンである）を記載している。
【化２１】
2005527556.tif 000023
【００４９】
Owenら, 2000（Darwin Discovery, UK）は、見かけ上ある種のMMPsを阻害する以下の型の化合物（Q2は骨格＝２を有し、フェニレンである）を記載している。
【化２２】
2005527556.tif 000024
【００５０】
Owenら, 2000（Darwin Discovery, UK）はまた、以下の化合物（Q2は骨格＝３を有し、フェニレンである）を記載している。
【化２３】
2005527556.tif 000025
【発明の開示】
【００５１】
本発明の一態様は、本明細書に記載の活性カルバミン酸化合物に関する。
【００５２】
本発明の他の態様は、HDAC活性を阻害する、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００５３】
本発明の他の態様は、HDACによって仲介されることが知られる、あるいは（例えばトリコスタチンＡ等の）HDAC阻害剤によって治療されることが知られる状態を治療する、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００５４】
本発明の他の態様は、(a)細胞増殖を調節（例えば阻害）する、(b)細胞周期の進行を阻害する、(c)アポトーシスを促進する、または(d)これらの１以上の組み合わせの作用を有する、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００５５】
本発明の他の態様は、抗-HDAC剤であり、HDACによって仲介される状態を治療する、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００５６】
本発明の他の態様は、抗癌剤であり、癌を治療する、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００５７】
本発明の他の態様は、抗増殖剤（antiproliferative agents）であり、増殖性状態を治療する、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００５８】
本発明の他の態様は、抗乾癬剤であり、乾癬を治療する、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００５９】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の化合物および担体を含む組成物に関する。
【００６０】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。
【００６１】
本発明の他の態様は、細胞内でHDACを阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載の活性化合物とin vitroまたはin vivoで接触させることを含む、上記方法に関する。
【００６２】
本発明の他の態様は、(a)細胞増殖を調節（例えば阻害）する、(b)細胞周期の進行を阻害する、(c)アポトーシスを促進する、または(d)これらの１以上の組み合わせ、の方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載の活性化合物とin vitroまたはin vivoで接触させることを含む、上記方法に関する。
【００６３】
本発明の他の態様は、HDACにより媒介されることが知られている症状またはHDACインヒビター（例えばトリコスタチンA等）により治療できることが知られている症状を治療する方法であって、治療の必要な被験者に治療上有効量の本明細書に記載の活性化合物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００６４】
本発明の他の態様は、癌の治療方法であって、治療の必要な被験者に治療上有効量の本明細書に記載の活性化合物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００６５】
本発明の他の態様は、増殖性症状を治療する方法であって、治療の必要な被験者に治療上有効量の本明細書に記載の活性化合物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００６６】
本発明の他の態様は、乾癬の治療方法であって、治療の必要な被験者に治療上有効量の本明細書に記載の活性化合物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００６７】
本発明の他の態様は、ヒトまたは動物の体の治療方法で使用するための、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００６８】
本発明の他の態様は、HDACにより媒介される症状、HDACインヒビター（例えばトリコスタチンA等）により治療できることが知られている症状、癌、増殖性症状、乾癬、または本明細書に記載の他の症状の治療において使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載の活性化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明の他の態様は、（a）好ましくは医薬組成物として適当な容器に入れられた及び/又は適当にパッケージングされた活性化合物、ならびに（b）例えば該活性化合物の投与方法についての説明書等の使用説明書を含むキットに関する。
【００７０】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の合成方法または本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得ることができる化合物に関する。
【００７１】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の合成方法または本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得られた化合物に関する。
【００７２】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の合成方法で使用するのに適した、本明細書に記載の新規中間体に関する。
【００７３】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の合成方法における、本明細書に記載のこうした新規中間体の使用に関する。
【００７４】
当業者によって理解される通り、本発明の１つの態様の特徴および好適な実施形態は、本発明の他の態様にも関係する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７５】
化合物
一態様において、本発明は下記式のカルバミン酸化合物：
【化２４】
2005527556.tif 000026
【００７６】
［式中、
Cy は独立してシクリル基であり; 
Q1 は独立して共有結合またはシクリルリーダー基であり; 
ピペラジン-1,4-ジイル基は場合により置換されており;
J1 は独立して共有結合または-C(=O)-であり;
J2 は独立して-C(=O)-または-S(=O)2-であり;
Q2 は独立して酸リーダー基であり;
ここで、
Cy は独立して: 
C3-20カーボシクリル, 
C3-20ヘテロシクリル, 若しくは
C5-20アリールであり; 
場合により置換されており；
Q1 は独立して:
共有結合;
C1-7アルキレン; または
C1-7アルキレン-X-C1-7アルキレン, -X-C1-7アルキレン, 若しくは C1-7アルキレン-X-であり,
ここで X は -O- または -S-であり;
場合により置換されており;
Q2 は独立して: 
C4-8アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有するか;
または:
Q2 は独立して: 
C5-20アリーレン; 
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン; 
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン; 若しくは
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり; 
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。］
及びその薬学上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護された形態、及びプロドラッグに関する。
【００７７】
好ましい実施形態において、カルバミン酸基-C(=O)NHOHは修飾されていない（例えばエステルではない）。
【００７８】
基-J1-Q1-Cy及び-J2-Q2-C(=O)NHOH はそれぞれ一価で一座配位の種であり、これらの基がピペラジン-1,4-ジイル基のN-1 及びN-4 原子を介する以外に結合することは意図されていないことに留意すべきである。
【００７９】
ピペラジン-1,4-ジイル基
ピペラジン-1,4-ジイル基は場合により置換されている。すなわち、非置換であるか、または置換されている。
【００８０】
一実施形態において、ピペラジン-1,4-ジイル基は置換されていない (すなわち、2-, 3-, 5-, 及び6-位で置換されていない)。
【００８１】
一実施形態において、ピペラジン-1,4-ジイル基は置換されている (すなわち、2-, 3-, 5-, 及び6-位の１以上で置換されている）。
【００８２】
例えば、一実施形態において、ピペラジン-1,4-ジイル基は、C1-4アルキル、例えば-Meまたは-Etで置換されている (すなわち、2-, 3-, 5-, 及び6-位の１以上で置換されている）。
【００８３】
例えば、一実施形態において、ピペラジン-1,4-ジイル基は:
非置換ピペラジン-1,4-ジイルまたは2-メチル-ピペラジン-1,4-ジイルである。
【００８４】
ピペラジン-1,4-ジイル基は、限定するものではないが、椅子型、ボート型、またはねじれ型を含むいかなる立体配置であっても良い。
【００８５】
リンカー J1 及び J2
一実施形態において、J1 は独立して共有結合である。
【００８６】
一実施形態において、J1 は独立して-C(=O)-である。
【００８７】
一実施形態において、J2 は独立して-C(=O)-である。
【００８８】
一実施形態において、J2 は独立して-S(=O)2-である。
【００８９】
一実施形態において、
J1 が共有結合であり、J2 が-C(=O)-であるか、
J1 が-C(=O)-であり、J2 が-C(=O)-であるか、または
J1 が共有結合であり、J2 が-S(=O)2-である。
【００９０】
一実施形態において、
J1 が共有結合であり、J2 が-C(=O)-であるか、または
J1 が-C(=O)-であり、J2 が-C(=O)-である。
【００９１】
一実施形態において、J1 が共有結合であり、J2 が-C(=O)-である(そしてこの化合物は「ピペラジノ−アミド類」と呼んでも良い)。
【化２５】
2005527556.tif 000027
【００９２】
一実施形態において、J1 が-C(=O)-であり、J2 が-C(=O)-である(そしてこの化合物は「ピペラジノ−ビスアミド類」と呼んでも良い)。
【化２６】
2005527556.tif 000028
【００９３】
一実施形態において、J1 が共有結合であり、J2 が-S(=O)2-である(そしてこの化合物は「ピペラジノ−スルホンアミド類」と呼んでも良い)。
【化２７】
2005527556.tif 000029
【００９４】
一実施形態において、J1 が-C(=O)-であり、J2 が-S(=O)2-である(そしてこの化合物は「ピペラジノ−アミド−スルホンアミド」と呼んでも良い)。
【化２８】
2005527556.tif 000030
【００９５】
疑念を避けるために説明すれば、ピペラジン-1-4-ジイル基のN-1原子に隣接して-C(=O)-基がある場合には、その-C(=O)-基はJ1 とされなければならず(すなわちJ1 は-(C=O)-である)、Q1 の一部(例えばオキソ-置換Q1 基の一部)としてはならないことを意図する。例えば、Cy-Q1-J1-基がPh-CH2-C(=O)-である場合には、CyがPh-、Q1 が-CH2-であり、そしてJ1 が-C(=O)-である。
【００９６】
シクリル基Cyの設定
基 -J1-Q1-Cyの中にCy の定義を満たす複数の候補基(候補Cy 基という)がある場合には、Cy 基ピペラジン-1,4-ジイル基のN-1 原子から最も遠い候補Cy 基をCy (そして「関連Cy 基」)と同定する。
【００９７】
この文脈において、距離（例えばより遠い、最も遠い）は、基（すなわちN-1原子及びCy）をつなぐ最短の連続した鎖における鎖の原子の数として測定する。 
最も遠い候補Cy 基が複数個ある場合には、最も分子量の大きいもの（置換基を含めて）を関連のものとする。
【００９８】
最も遠く最も重い候補Cy 基が複数個ある場合には、最も環状の（most annular）ヘテロ原子を有するもの（置換基を除く）を関連のものとする。
【００９９】
最も環状のヘテロ原子を有する最も遠く最も重い候補Cy 基が複数個ある場合には、アルファベットで他よりも先に来るIUPAC名を有するものを関連のものとする。
【０１００】
例示的実施例のいくつかを以下に示す。
【化２９】
2005527556.tif 000031
【０１０１】
基Q1 がシクリルリーダー基(すなわち共有結合でない)であり、及び／またはJ1 が-C(=O)-である場合、基 -Q1-J1-は、関連のシクリル基Cy、及びピペラジン-1,4-ジイル基のN-1原子をつなぐ原子の最短の連続鎖における鎖の原子の数によって決定される骨格の長さを有する。以下の実施例において、-Q1-J1- は骨格の長さ２を有する。
【化３０】
2005527556.tif 000032
【０１０２】
シクリル基 Cy
Cy は独立して: C3-20カーボシクリル, C3-20ヘテロシクリル, またはC5-20アリールであり、 場合により置換されている。
【０１０３】
一実施形態において、Cy は独立してC3-20カーボシクリルであり、場合により置換されている。
【０１０４】
一実施形態において、Cy は独立して単環式C3-7カーボシクリルであり、場合により置換されている。
【０１０５】
一実施形態において、Cy は独立して単環式C5-6カーボシクリルであり、場合により置換されている。
【０１０６】
一実施形態において、Cy は独立してシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ノルボルナン、アダマンタン、シクロペンタノン、及びシクロヘキサノンのいずれか由来のC3-20カーボシクリルであり、場合により置換されている。
【０１０７】
一実施形態において、Cy は独立してC3-20ヘテロシクリルであり、場合により置換されている。
【０１０８】
一実施形態において、Cy は独立して単環式C3-7ヘテロシクリルであり、場合により置換されている。
【０１０９】
一実施形態において、Cy は独立して単環式C5-6ヘテロシクリルであり、場合により置換されている。
【０１１０】
一実施形態において、Cy は独立してピペリジン、アゼピン、テトラヒドロピラン、モルフォリン、アゼチジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピペラジンジオン、及びオキサゾリノンのいずれか由来のC3-20ヘテロシクリルであり、場合により置換されている。
【０１１１】
一実施形態において、Cy は独立してC5-20アリールであり、場合により置換されている。
【０１１２】
一実施形態において、Cy は独立してC5-20カーボアリールまたはC5-20ヘテロアリールであり、場合により置換されている。
【０１１３】
一実施形態において、Cy は独立してC5-20ヘテロアリールであり、場合により置換されている。一実施形態において、Cy は単環式C5-20ヘテロアリールであり、場合により置換されている。一実施形態において、Cy は単環式C5-6ヘテロアリールであり、場合により置換されている。
【０１１４】
一実施形態において、Cy は独立してC5-20カーボアリールであり、場合により置換されている。一実施形態において、Cy は単環式C5-20カーボアリールであり、場合により置換されている。一実施形態において、Cy は単環式C5-6カーボアリールであり、場合により置換されている。一実施形態において、Cy はフェニルであり、場合により置換されている。
【０１１５】
一実施形態において、Cy は独立してベンゼン、ピリジン、フラン、インドール、ピロール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジジン、ナフタレン、キノリン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフラン、フルオレン、アクリジン、及びカルバゾールのいずれか由来のC5-20アリールであり、場合により置換されている。
【０１１６】
Cy上の置換基の例としては、限定するものではないが、下記の「置換基」の項で記載したものが挙げられる。
【０１１７】
一実施形態において、Cy上の任意の置換基は、「シクリル基 Cy: 場合により置換されるフェニル: 置換基」の項で定義したものである。
【０１１８】
シクリル基 Cy: 場合により置換されるフェニル
一実施形態において、Cy は独立して場合により置換されるフェニル基である。
【０１１９】
一実施形態において、Cy は独立して以下の式の場合により置換されるフェニル基である。
【化３１】
2005527556.tif 000033
【０１２０】
［式中、n は独立して 0 から 5の整数であり、それぞれのRA は独立して本明細書中で定義した置換基である。］
一実施形態において、Cy は場合により置換されるフェニル基であり、Q1 は共有結合またはシクリルリーダー基であり、J1 は共有結合であり、化合物は以下の式を有する:
【化３２】
2005527556.tif 000034
【０１２１】
一実施形態において、Cy は場合により置換されるフェニル基であり、Q1 はシクリルリーダー基であり、J1 は共有結合であり、化合物は以下の式を有する:
【化３３】
2005527556.tif 000035
【０１２２】
一実施形態において、Cy は場合により置換されるフェニル基であり、Q1 は共有結合であり、J1 は共有結合であり、化合物は以下の式を有する：
【化３４】
2005527556.tif 000036
【０１２３】
一実施形態において、n は0 から5 の整数である。
【０１２４】
一実施形態において、n は0 から4 の整数である。
【０１２５】
一実施形態において、n は0 から3 の整数である。
【０１２６】
一実施形態において、n は0 から2 の整数である。
【０１２７】
一実施形態において、n は0 または1 である。
【０１２８】
一実施形態において、n は1 から5 の整数である。
【０１２９】
一実施形態において、n は1 から4 の整数である。
【０１３０】
一実施形態において、n は1 から3 の整数である。
【０１３１】
一実施形態において、n は1 または2 である。
【０１３２】
一実施形態において、n は5 である。
【０１３３】
一実施形態において、n は4 である。
【０１３４】
一実施形態において、n は3 である。
【０１３５】
一実施形態において、n は2 である。
【０１３６】
一実施形態において、n は1 である。
【０１３７】
一実施形態において、n は0 である。
【０１３８】
フェニル基が環置換基RAを完全に埋めるよりも少ない数で有する場合、これらはいかなる組合せの配置であっても良い。例えば、n が1 である場合、RA は2'-, 3'-, 4'-, 5'-, または6'-位にあって良い。同様に、n が2 である場合、２個のRA 基は、例えば2',3'-, 2',4'-, 2',5'-, 2',6'-, 3',4'-, または3',5'-位にあって良い。n が3 である場合、３個のRA 基は、例えば2',3',4'-, 2',3',5'-, 2',3',6'-, または3',4',5'-位にあって良い。
【０１３９】
一実施形態において、n は0 である。
【０１４０】
一実施形態において、n は1 であり、そしてRA 基は4'-位にある。
【０１４１】
一実施形態において、n は2 であり、そして一方のRA 基は4'-位にあり、他方のRA 基は2'-位にある。
【０１４２】
一実施形態において、n は2 であり、そして一方のRA 基は4'-位にあり、他方のRA 基は3'-位にある。
【０１４３】
シクリル基 Cy: 場合により置換されるフェニル: 置換基
Cy上の置換基の例(例えばRA)としては、限定するものではないが、下記「置換基」の項で記載するものが挙げられる。
【０１４４】
Cy上の置換基の更なる例(例えばRA)としては、限定するものではないが、以下に記載するものが挙げられる。
【０１４５】
一実施形態において、Cy 上のそれぞれの置換基(例えばそれぞれのRA)は独立して
(1) エステル;
(2) アミド;
(3) アシル;
(4) ハロ;
(5) ヒドロキシ;
(6) エーテル;
(7) 置換C1-7アルキルを含むC1-7アルキル;
(8) 置換C5-20アリールを含むC5-20アリール;
(9) スルホニル;
(10) スルホンアミド;
(11) アミノ;
(12) モルホリノ;
(13) ニトロ;
(14) シアノ
から選択される。
【０１４６】
一実施形態において、Cy 上のそれぞれの置換基(例えばそれぞれのRA)は独立して:
(1) -C(=O)OR1, ここでR1 は独立して(7)で規定するようなC1-7アルキル;
(2) -C(=O)NR2R3, ここでR2 及びR3 はそれぞれ独立して(7)で規定するような-H またはC1-7アルキル
(3) -C(=O)R4, ここでR4 は独立して(7)で規定するようなC1-7アルキルまたは(8)で規定するようなC5-20アリール;
(4) -F, -Cl, -Br, -I;
(5) -OH;
(6) -OR5, ここでR5 は独立して(7)で規定するようなC1-7アルキルまたは(8)で規定するような C5-20アリール;
(7) 置換C1-7アルキルを含むC1-7アルキル, 例えば、
ハロ-C1-7アルキル;
アミノ-C1-7アルキル (例えば -(CH2)w-アミノ);
カルボキシ-C1-7アルキル (例えば -(CH2)w-COOH);
ヒドロキシ-C1-7アルキル (例えば -(CH2)w-OH);
C1-7アルコキシ-C1-7アルキル (例えば -(CH2)w-O-C1-7アルキル);
C5-20アリール-C1-7アルキル;
ここでw は1, 2, 3, または4 である;
(8) 置換C5-20アリールを含むC5-20アリール; 
(9) -SO2R7, ここでR7 は独立して(7)で規定するようなC1-7アルキルまたは(8)で規定するようなC5-20アリール;
(10) -SO2NR8R9, ここでR8 及びR9 はそれぞれ独立して(7)で規定するような-H またはC1-7アルキル;
(11) -NR10R11, ここでR10 及びR11 はそれぞれ独立して(7)で規定するような-H またはC1-7 アルキル;
(12) モルホリノ;
(13) ニトロ;
(14) シアノ
から選択される。
【０１４７】
一実施形態において、Cy 上のそれぞれの置換基(例えばそれぞれのRA)は独立して
(1) -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(Pr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(nBu), -C(=O)O(sBu), -C(=O)O(iBu), -C(=O)O(tBu), -C(=O)O(nPe);
-C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OMe, -C(=O)OCH2CH2OEt;
(2) -(C=O)NH2, -(C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, -(C=O)N(CH2CH2OH)2;
(3) -(C=O)Me, -(C=O)Et, -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph;
(4) -F, -Cl, -Br, -I;
(5) -OH;
(6) -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh;
-OCF3, -OCH2CF3;
-OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt;
-OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2;
-OPh, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, O-Ph-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I;
(7) -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe;
-CF3, -CH2CF3;
-CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt;
-CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2N(iPr)2;
-CH2-Ph;
(8) -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I;
(9) -SO2Me, -SO2Et, -SO2Ph;
(10) -SO2NH2, -SO2NMe2, -SO2NEt2;
(11) -NMe2 , -NEt2;
(12) モルホリノ;
(13) -NO2;
(14) -CN
から選択される。
【０１４８】
一実施形態において、Cy 上のそれぞれの置換基(例えばそれぞれのRA)は独立して
-C(=O)OMe, -C(=O)O(Pr), -C(=O)NHMe, -C(=O)Et, C(=O)Ph,
-OCH2CH2OH, -OMe, -OPh,
-nPr, iPr, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2,
-Ph, -Ph-F, -Ph-Cl,
-SO2Me, -SO2Me2, -NMe2,
-F, -Cl,  -Me, -Et, -OMe, -OEt, -CH2-Ph, -O-CH2-Ph.
から選択される。
【０１４９】
一実施形態において、Cy 上のそれぞれの置換基(例えばそれぞれのRA)は独立して
-F, -Cl, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -Ph, -OPh, -CH2-Ph, -O-CH2-Phから選択される。
【０１５０】
Cy 上の好ましい置換基(例えばRA)の例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、アミド (非置換、すなわち-CONH2)、アセトアミド、アセチル、ニトロ、スルホンアミド (非置換、すなわち-SO2NH2)、及びフェニル。
【０１５１】
シクリルリーダー基Q1
一実施形態において、Q1 は独立して
共有結合、または
シクリルリーダー基であり; 
場合により置換されている。
【０１５２】
一実施形態において、Q1 は独立して
共有結合である。
【０１５３】
一実施形態において、Q1 は独立して
シクリルリーダー基であり、
場合により置換されている。
【０１５４】
一実施形態において、Q1 は独立して
共有結合、
C1-7アルキレン、または
C1-7アルキレン-X-C1-7アルキレン, -X-C1-7アルキレン, 若しくは C1-7アルキレン-X-であり、
ここでX は-O- または -S-であり、
場合により置換されている。
【０１５５】
一実施形態において、Q1 は独立して
共有結合、または
C1-7アルキレン基であり、
場合により置換されている。
【０１５６】
一実施形態において、Q1 は独立して
C1-7アルキレン基であり、
場合により置換されている。
【０１５７】
一実施形態において、Q1 は独立して
C1-7アルキレン-X-C1-7アルキレン, -X-C1-7アルキレン, または C1-7アルキレン-X-であり、
ここで X は -O- または -S-であり、
場合により置換されている。.
一実施形態において、上記のアルキレン基において、それぞれのアルキレン基は独立して
(a) 飽和C1-7アルキレン基; または
(b) 部分不飽和C2-7アルキレン基; または
(c) 脂肪族C1-7アルキレン基; または
(d) 直鎖C1-7アルキレン基; または
(e) 分岐C2-7アルキレン基; または
(f) 飽和脂肪族C1-7アルキレン基; または
(g) 飽和直鎖C1-7アルキレン基; または
(h) 飽和分岐C2-7アルキレン基; または
(i) 部分不飽和脂肪族C2-7アルキレン基; または
(j) 部分不飽和直鎖C2-7アルキレン基; または
(k) 部分不飽和分岐C2-7アルキレン基であり;
場合により置換されている。
【０１５８】
一実施形態において、上記アルキレン基は最大数4 個の炭素原子、例えばC1-4アルキレン, C2-4アルキレン、を有する。
【０１５９】
一実施形態において、上記アルキレン基は最大数3 個の炭素原子、例えばC1-3アルキレン, C2-3アルキレン、を有する。
【０１６０】
一実施形態において、Q1 は、ピペラジン-1,4-ジイル基のN-1原子が、非芳香族炭素−炭素二重結合(すなわちC=C)を介して別の炭素原子に結合する炭素原子に結合しないように選択される。すなわち、ピペラジン-1,4-ジイル 基のN-1原子は非芳香族炭素−炭素二重結合(すなわちC=C)に隣接しない。このように、-CH=CH-及び-CH2-CH=CH-等の基はQ1から除外されるが、-CH=CH-CH2-等の基は除外されない。更なる実施形態には、Q1 に対するこの制限によって更に限定される本明細書に記載の実施形態（例えば上記のもの）が含まれる。
【０１６１】
シクリルリーダー基Q1: 共有結合
一実施形態において、
Q1 は独立して共有結合であり、
J1 は独立して共有結合であり、
J2 は独立して-C(=O)-である。
【０１６２】
一実施形態において、
Q1 は独立して共有結合であり、
J1 は独立して-C(=O)-であり、
J2 は独立して-C(=O)-である。
【０１６３】
一実施形態において、
Q1 は独立して共有結合であり、
J1 は独立して共有結合であり、
J2 は独立して-S(=O)2-である。
【０１６４】
一実施形態において、
Q1 は独立して共有結合であり、
J1 は独立して-C(=O)-であり、
J2 は独立して-S(=O)2-である。
【０１６５】
シクリルリーダー基Q1: 骨格の長さ
基-J1-Q1-は、関係するCy 基及びピペラジン-1,4-ジイル基のN-1原子をつなぐ原子の最短の連続した鎖における鎖の原子の数によって決定される骨格の長さを有する。
【０１６６】
一実施形態において、基 -J1-Q1- は
1 から 7 個の原子;
1 から 6 個の原子;
1 から 5 個の原子;
1 から 4 個の原子; または
1 から 3 個の原子の骨格を有する。
【０１６７】
一実施形態において、基-J1-Q1-は少なくとも２原子の骨格を有する。ここで、メチレン(-CH2-) 及び置換メチレン(-CR2-及び-CHR-) 等の基は除く。
【０１６８】
一実施形態において、基 -J1-Q1- は少なくとも３原子の骨格を有する。
【０１６９】
一実施形態において、基 -J1-Q1- は少なくとも４原子の骨格を有する。
【０１７０】
一実施形態において、基 -J1-Q1- は少なくとも５原子の骨格を有する。
【０１７１】
一実施形態において、基 -J1-Q1- は
2 から 7 原子、2 から 6 原子、または 2 から 5 原子の骨格を有する。
【０１７２】
一実施形態において、基-J1-Q1-は
3 から 7 個の原子;
3 から 6 個の原子; または
3 から 5 個の原子の骨格を有する。
【０１７３】
一実施形態において、基-J1-Q1-は
4 から 7 個の原子;
4 から 6 個の原子; または
4 から 5 個の原子の骨格を有する。
【０１７４】
一実施形態において、基-J1-Q1-は1 原子の骨格を有する。
【０１７５】
一実施形態において、基-J1-Q1-は2 原子の骨格を有する。
【０１７６】
一実施形態において、基-J1-Q1-は3 原子の骨格を有する。
【０１７７】
一実施形態において、基-J1-Q1-は4 原子の骨格を有する。
【０１７８】
一実施形態において、基-J1-Q1-は5 原子の骨格を有する。
【０１７９】
一実施形態において、「原子」の骨格は「炭素原子」の骨格である。
【０１８０】
骨格の長さの限定によって特徴付けられるか、更に特徴付けられる実施形態において、その実施形態の記載において対応する変化が内在し得ることに留意すべきである。例えば、(a) Q1 が部分不飽和C2-7アルキレン基であり、かつ(b) Q1 が4 個の炭素原子の骨格を有する実施形態においては、用語「C2-7アルキレン」基は必ず、そして暗黙のうちに「C4-7アルキレン」として解釈される。
【０１８１】
シクリルリーダー基Q1: 置換基
一実施形態においてQ1は、共有結合以外の場合、非置換である。
【０１８２】
一実施形態においてQ1は、共有結合以外の場合、場合により置換されている。
【０１８３】
一実施形態においてQ1は、共有結合以外の場合、置換されている。
【０１８４】
Q1 上の置換基の例としては、限定するものではないが、下記の「置換基」の項で記載するものが挙げられる。
【０１８５】
一実施形態において、Q1上の置換基は、存在する場合には、「シクリル基Cy: 場合により置換されるフェニル: 置換基」の項で規定するものである。
【０１８６】
一実施形態において、Q1上の置換基は、存在する場合には、独立して: ハロ, ヒドロキシ, エーテル (例えばC1-7アルコキシ), C5-20アリール, アシル, アミノ, アミド, アシルアミド, またはオキソである。
【０１８７】
一実施形態において、Q1上の置換基は、存在する場合には、独立して-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OEt, -OPr, -Ph, -NH2, -CONH2, または=Oである。
【０１８８】
一実施形態において、Q1上の置換基は、存在する場合には、独立して-OH または-Phである。
【０１８９】
一実施形態において、Q1上の置換基は、存在する場合には、独立して-Phである。
【０１９０】
例えば、一実施形態において、Q1 は非置換のメチレンであり、-CH2-である; 一実施形態において、Q1 はフェニル(-Ph)置換されたメチレンであり、-CH(Ph)-である。
【０１９１】
例えば、一実施形態において、Q1 は非置換のエチレンであり、-CH2-CH2-である; 一実施形態において、Q1 はオキソ(=O)置換されたエチレンであり、-C(=O)-CH2-である; 一実施形態において、Q1 はヒドロキシ(-OH)置換されたエチレンであり、-CH(OH)-CH2-である; 一実施形態において、Q1 はフェニル(-Ph)置換されたエチレンであり、-CH2CH(Ph)-である。
【０１９２】
疑念を避けるために再度説明すれば、ピペラジン-1-4-ジイル基のN-1原子に隣接して-C(=O)- 基が存在する場合には、その-C(=O)-基はJ1 としなければならず(すなわちJ1 は-(C=O)-)、Q1 の一部(例えばオキソ置換 Q1 基の一部)としてはならないことを意図する。例えば、Cy-Q1-J1-基がPh-CH2-C(=O)-である場合、Cy がPh-、Q1 が-CH2-、そしてJ1 が-C(=O)-である。
【０１９３】
シクリルリーダー基Q1: アルキレン: 実施形態
隣接する炭素−炭素二重結合等のないある骨格の長さ、例えば共有結合、を除く実施形態においては、以下に挙げる対応種が下記に詳述する個々の実施形態から同様に除かれることが理解されることに留意されたい。
【０１９４】
一実施形態において、Q1 は独立して以下から選択される：
共有結合;
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-;
-CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-, 
-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-, 
-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-, 
-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH=CH-;
-CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2CH2-, 
-CH2CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-;
-C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH=CH-, -CH2C(CH3)=CH-, -CH2CH=C(CH3)-;
-CH=CHCH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH=CH-, -CH=CHCH2CH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2CH2-, -CH=CHCH2CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2CH=CH-, 
-CH2CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH2CH=CH-, -CH2CH2CH=CHCH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-, -CH=C(CH3)CH=CH-, -CH=CHC(CH3)=CH-, -CH=CHCH=C(CH3)-;
-C≡C-;
-C≡CCH2-, -CH2C≡C-; -C≡CCH(CH3)-, -CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH2CH2-, -CH2C≡CCH2-, -CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)CH2-, -C≡CCH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)C≡CCH2-, -CH2C≡CCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2C≡C-, -CH2CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH=CH-, -CH=CHC≡C-, -C≡CC≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH=CHCH=CH-, -CH=CHC≡C-CH=CH-, -CH=CHCH=CHC≡C-;
-C(CH3)=CHC≡C-, -CH=C(CH3)C≡C-, -C≡CC(CH3)=CH-, -C≡CCH=C(CH3)-。
【０１９５】
一実施形態において、Q1 は: 
共有結合;
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-, 
-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH=CH-;
-CH=CHCH2-, -CH=C(Me)CH2-;
-CH=CH-CH=CH-;
-CH=CH-CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-, -CH=C(CH3)CH=CH-, -CH=CHC(CH3)=CH-, -CH=CHCH=C(CH3)-;
から選択される。
【０１９６】
一実施形態において、Q1 は: 
共有結合;
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-,
-CH=CH-;
-CH=CHCH2-, -CH=C(Me)CH2-;
-CH=CH-CH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-, -CH=C(CH3)CH=CH-, -CH=CHC(CH3)=CH-, -CH=CHCH=C(CH3)-;
-CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH=CH-
から選択される。
【０１９７】
一実施形態において、Q1 は独立して: 
共有結合;
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-;
-CH=CHCH2-; 
-CH=C(Me)CH2-; 及び
-CH=CH-CH=CHCH2-
から選択される。
【０１９８】
一実施形態において、Q1 は独立して: 
共有結合;
-CH2-;
-CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-;
-CH=CHCH2-; 
-CH=C(Me)CH2-; 及び
-CH=CH-CH=CHCH2-
から選択される。
【０１９９】
一実施形態において、Q1 は独立して
共有結合;
-CH2-;
-CH(*Ph)-;
-CH2CH2-;
-CH(*Ph)CH2-;
-CH2CH(*Ph)-;
-CH2CH2CH2-;
-CH=CHCH2-; 
-CH=C(Me)CH2-; 及び
-CH=CH-CH=CHCH2-;
から選択される。
【０２００】
ここで* は、その基(例えばPh)が「シクリル基Cy: 場合により置換されるフェニル: 置換基」の項で先に規定した１以上の置換基で場合により置換されていることを示す。
【０２０１】
シクリルリーダー基Q1: エーテル類及びチオエーテル類: 実施形態
隣接する炭素−炭素二重結合等のないある骨格の長さ、例えば共有結合、を除く実施形態においては、以下に挙げる対応種が下記に詳述する個々の実施形態から同様に除かれることが理解されることに留意されたい。
【０２０２】
一実施形態において、Q1 は独立して
-(CH2)a-X-(CH2)b-から選択され、
ここでX は-O- または-S- であり、
a 及び b はそれぞれ独立して1, 2, 3, 4, 5, 6, または7 であり、
そしてa+b は少なくとも1 である。
【０２０３】
一実施形態において、Q1 は独立して
-O-(CH2)a-
-S-(CH2)a-
-(CH2)a-O-
-(CH2)a-S-
-(CH2)a-O-(CH2)b-
-(CH2)a-S-(CH2)b-
から選択され、ここでa 及びb はそれぞれ独立して1, 2, 3, 4, 5, 6, または7 である。
【０２０４】
一実施形態において、,Q1 は独立して
-O-CH2-; -O-CH2CH2-; -O-CH2CH2CH2-;
-S-CH2-; -S-CH2CH2-; -S-CH2CH2CH2-;
-CH2-O-; -CH2CH2-O-; -CH2CH2CH2-O-;
-CH2-S-; -CH2CH2-S-; -CH2CH2CH2-S-;
-CH2-O-CH2-; -CH2-O-CH2CH2-; -CH2CH2-O-CH2-; 及び
-CH2CH2-O-CH2CH2-.
から選択される。
【０２０５】
基-Q1-J1-: 実施形態
一実施形態において、基-Q1-J1- は
-CH2-;
-CH(*Ph)-;
-CH2CH2-;
-CH2CH(*Ph)-;
-CH(*Ph)CH2-;
-CH2CH2CH2-;
-C(=O)-;
-CH2-C(=O)-;
-CH(*Ph)-C(=O)-;
-CH2CH2-C(=O)-;
-O-CH2-;
-O-CH2CH2-;
-CH2-O-;
-CH2CH2-O-; 及び
-O-CH2-C(=O)-
から選択される式を有する。
【０２０６】
ここで、* はその基 (例えばPh)が「シクリル基Cy: 場合により置換されるフェニル: 置換基」の項で先に規定した１以上の置換基で場合により置換されていることを示す。
【０２０７】
基 Cy-Q1-: 実施形態
一実施形態において、基 Cy-Q1- は以下から選択される式を有する：
*Ph-;
*Ph-CH2-;
(*Ph)2CH-;
*Ph-CH2CH2-;
(*Ph)2-CH2CH2-;
*Ph-CH2CH(*Ph)-;
*Ph-CH2CH2CH2-;
*Ph-CH=CHCH2-;
*Ph-CH=C(Me)CH2-;
*Ph-CH=CHCH=CHCH2-;
(*ピリド-3-イル)-CH=CHCH2-; 及び
(*シクロヘキシル)-CH2CH2-。
【０２０８】
ここで* はその基(例えばPh, ピリド-3-イル, シクロヘキシル) が「シクリル基Cy: 場合により置換されるフェニル: 置換基」の項で規定する１以上の置換基で場合により置換されていることを示す。
【０２０９】
一実施形態において、* は、その基(例えばPh, ピリド-3-イル, シクロヘキシル) が、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OEt, -OPr, -Ph, -NH2, 及び -CONH2の１以上で場合により置換されていることを示す。
【０２１０】
酸リーダー基Q2
酸リーダー基Q2 は独立して:
C4-8アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有するか;
または: 
C5-20アリーレン; 
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン; 
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン; または
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり; 
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
【０２１１】
一実施形態において、酸リーダー基Q2 は独立して:
C4-8アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
【０２１２】
一実施形態において、酸リーダー基Q2 は独立して:
C5-20アリーレン; 
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン; 
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン; 
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり; または
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
【０２１３】
酸リーダー基, Q2: 骨格の長さ
酸リーダー基Q2 は、ピペラジン-1,4-ジイル基のN-4原子及びカルバミン酸基-C(=O)NHOHをつなぐ原子の最短の連続鎖における鎖の原子の数によって決定される骨格の長さを有する。
【０２１４】
Q2 がアルキレンである場合、Q2 は必然的に少なくとも1 原子の骨格を有する。いくつかの実施例を以下に示す。
【化３５】
2005527556.tif 000037
【０２１５】
Q2 がアリーレン, アリーレン-アルキレン, アルキレン-アリーレン, アルキレン-アリーレン-アルキレンである場合、Q2 は必然的に少なくとも2 原子の骨格を有する。いくつかの実施例を以下に示す。
【化３６】
2005527556.tif 000038
【０２１６】
いかなる特定の理論にも拘束されることを意図するものではないが、Q2 基の骨格の長さがより短ければ、カルバミン酸基 (-C(=O)NHOH)とHDAC(またはその複合体)の相互作用が抑制または低減し、それによってHDAC阻害剤としての化合物の活性が低下すると考えられる。
【０２１７】
一実施形態において、Q2 は少なくとも4 原子の骨格を有する。
【０２１８】
一実施形態において、Q2 は少なくとも5 原子の骨格を有する。
【０２１９】
一実施形態において、Q2 は少なくとも6 原子の骨格を有する。
【０２２０】
一実施形態において、Q2 は
4 から8 原子、
4 から7 原子、
4 から6 原子、または
4 から5 原子の骨格を有する。
【０２２１】
一実施形態において、Q2 は
5 から8 原子、
5 から7 原子、または
5 から6 原子、の骨格を有する。
【０２２２】
一実施形態において、Q2 は5 から6 原子の骨格を有する。
【０２２３】
一実施形態において、Q2 は4 原子の骨格を有する。
【０２２４】
一実施形態において、Q2 は5 原子の骨格を有する。
【０２２５】
一実施形態において、Q2 は6 原子の骨格を有する。
【０２２６】
一実施形態において、Q2 は7 原子の骨格を有する。
【０２２７】
一実施形態において、Q2 は8 原子の骨格を有する。
【０２２８】
一実施形態において、「原子」の骨格は「炭素原子」の骨格である。
【０２２９】
骨格の長さの制限によって特徴付けられるか、または更に特徴付けられる実施形態において、その実施形態の記載の対応する変化は黙示的であり得ることに留意されたい。例えば、(a) Q2 が部分不飽和C2-8アルキレン基であり、かつ(b) Q2 が4 個の炭素原子の骨格を有する実施形態において、用語「C2-8アルキレン」基 は必ず、そして暗黙のうちに「C4-8アルキレン」と解釈される。
【０２３０】
酸リーダー基Q2: 置換
一実施形態において、Q2 は置換されていない。
【０２３１】
一実施形態において、Q2 は場合により置換されている。
【０２３２】
一実施形態において、Q2 は置換されている。
【０２３３】
Ｊ及びカルバミン酸基 (-C(=O)NHOH)をつなぐ酸リーダー基Q2 の骨格原子は、カルバミン酸基に隣接する骨格原子から出発してα, β, γ, δ等と示す。いくつかの実施例を以下に示す。
【化３７】
2005527556.tif 000039
【化３８】
2005527556.tif 000040
【０２３４】
いかなる特定の理論にも拘束されることを意図するものではないが、α-位、またはα-及びβ-位のいずれか若しくは双方に基（例えば置換基）、特に嵩高い基（例えば置換基）が存在すると、カルバミン酸基 (-C(=O)NHOH)とHDAC (またはその複合体)との相互作用が抑制または低減され、そのためにHDAC阻害剤としての化合物の活性が低下すると考えられる。
【０２３５】
一実施形態において、Q2 は更に、α位で非置換である。
【０２３６】
一実施形態において、Q2 は更に、α位で非置換であり、かつβ位で非置換である。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、Q2 はカルバミン酸基に隣接して非-直鎖アルキレン基 (例えば分岐アルキレン)を有し得ることに留意すべきである。Q2 がα-位にメチル基を有する分岐飽和C6-アルキレンである例を以下に示す。α-位に基 (すなわちメチル基)があるが、そのα-メチル基そのものは非置換Q2 の一部であると考えられるため、こうした化合物はα-位において非置換である。Q2 がα-位にアミノ基、β-位にメチル基を有する分岐飽和C6-アルキレンである例を以下に示す。こうした化合物はα-置換、β-非置換である。
【化３９】
2005527556.tif 000041
【０２３８】
Q2 がカルバミン酸基に隣接してアルキレン基を有する本明細書で定義する基 (例えばC4-8アルキレン, C5-20アリーレン-C1-7アルキレン, C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレン) である一実施形態において、 Q2 は更にα-位において非置換である。
【０２３９】
Q2 がカルバミン酸基に隣接してアルキレン基を有する本明細書で定義する基 (例えばC4-8アルキレン, C5-20アリーレン-C1-7アルキレン, C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレン) である一実施形態において、その隣接するアルキレン基はカルバミン酸基に隣接して(すなわちα-位において)-CH2-または=CH- 基 を有する。
【０２４０】
Q2 がカルバミン酸基に隣接してアルキレン基を有する本明細書で定義する基(例えば C4-8アルキレン, C5-20アリーレン-C1-7アルキレン, C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレン) である一実施形態において、その隣接アルキレン基はカルバミン酸基に隣接して(すなわちα-位に)-CH2- 基を有する。
【０２４１】
Q2 がカルバミン酸基に隣接してアルキレン基を有する本明細書で定義する基(例えばC4-8アルキレン, C5-20アリーレン-C1-7アルキレン, C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレン)である一実施形態において、その隣接アルキレン基はカルバミン酸基に隣接して(すなわちα-位に) =CH- 基を有する。
【０２４２】
Q2 がカルバミン酸基に隣接してアルキレン基を有する本明細書で定義する基(例えば C4-8アルキレン, C5-20アリーレン-C1-7アルキレン, C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレン) である一実施形態において、基Q2 は更に、α-位において非置換であり、かつβ-位において非置換である。
【０２４３】
Q2 がカルバミン酸基に隣接してアルキレン基を有する本明細書で定義する基(例えば C4-8アルキレン, C5-20アリーレン-C1-7アルキレン, C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレン)である一実施形態において、その隣接アルキレン基はカルバミン酸基に隣接して(すなわちα,β-位に)-CH2CH2-, -CH=CH-, または-C≡C-基を有する。
【０２４４】
Q2 がカルバミン酸基に隣接してアルキレン基を有する本明細書で定義する基(例えばC4-8アルキレン, C5-20アリーレン-C1-7アルキレン, C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレン)である一実施形態において、その隣接アルキレン基はカルバミン酸基に隣接して(すなわちα,β-位に)-CH2CH2-または-CH=CH-基を有する。
【０２４５】
Q2 がカルバミン酸基に隣接してアルキレン基を有する本明細書で定義する基(例えばC4-8アルキレン, C5-20アリーレン-C1-7アルキレン, C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレン) である一実施形態において、その隣接アルキレン基はカルバミン酸基に隣接して(すなわちα,β-位に)-CH2CH2-基を有する。
【０２４６】
Q2 がカルバミン酸基に隣接してアルキレン基を有する本明細書で定義する基(例えばC4-8アルキレン, C5-20アリーレン-C1-7アルキレン, C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレン) である一実施形態において、その隣接アルキレン 基 はカルバミン酸基に隣接して(すなわちα,β-位に)-CH=CH-基を有する。
【０２４７】
Q2 上の置換基の例としては、限定するものではないが、下記の「置換基」の項で記載するものが挙げられる。
【０２４８】
一実施形態において、Q2 上の任意の置換基は、「シクリル基Cy: 場合により置換されるフェニル: 置換基」の項で規定するものである。
【０２４９】
酸リーダー基Q2: アルキレン
一実施形態において、酸リーダー基Q2は C4-8アルキレンであり、場合により置換されており、かつ少なくとも４原子の骨格長を有する。
【０２５０】
一実施形態において、Q2 は独立して飽和C4-8アルキレン基である。
【０２５１】
一実施形態において、Q2 は独立して部分不飽和C4-8アルキレン基である。
【０２５２】
一実施形態において、Q2 は独立して脂肪族C4-8アルキレン基である。
【０２５３】
一実施形態において、Q2 は独立して直鎖C4-8アルキレン基である。
【０２５４】
一実施形態において、Q2 は独立して分岐C4-8アルキレン基である。
【０２５５】
一実施形態において、Q2 は独立して脂環式C4-8アルキレン基である。
【０２５６】
一実施形態において、Q2 は独立して飽和脂肪族C4-8アルキレン基である。
【０２５７】
一実施形態において、Q2 は独立して飽和直鎖C4-8アルキレン基である。
【０２５８】
一実施形態において、Q2 は独立して飽和分岐C4-8アルキレン基である。
【０２５９】
一実施形態において、Q2 は独立して飽和脂環式C4-8アルキレン基である。
【０２６０】
一実施形態において、Q2 は独立して部分不飽和脂肪族C4-8アルキレン基である。
【０２６１】
一実施形態において、Q2 は独立して部分不飽和直鎖C4-8アルキレン基である。
【０２６２】
一実施形態において、Q2 は独立して部分不飽和分岐C4-8アルキレン基である。
【０２６３】
一実施形態において、Q2 は独立して部分的に不飽和の脂環式C4-8アルキレン基である。
【０２６４】
例えば隣接する炭素−炭素二重結合等のないある骨格の長さを除く実施形態において、下記の対応する種が下記に詳述する各実施形態から同様に除外されることが理解されるべきであることに留意されたい。
【０２６５】
一実施形態において、Q2 は独立して
-(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-, 
-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-, 
-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-, 
-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2CH2-, 
-CH2CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH=CH-, -CH=CHCH2CH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2CH2-, -CH=CHCH2CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2CH=CH-, 
-CH2CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH2CH=CH-, -CH2CH2CH=CHCH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-, -CH=C(CH3)CH=CH-, -CH=CHC(CH3)=CH-, -CH=CHCH=C(CH3)-;
-C≡CCH2CH2-, -CH2C≡CCH2-, -CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)CH2-, -C≡CCH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)C≡CCH2-, -CH2C≡CCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2C≡C-, -CH2CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH=CH-, -CH=CHC≡C-, -C≡CC≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH=CHCH=CH-, -CH=CHC≡C-CH=CH-, -CH=CHCH=CHC≡C-;
-C(CH3)=CHC≡C-, -CH=C(CH3)C≡C-, -C≡CC(CH3)=CH-, -C≡CCH=C(CH3)-;
シクロペンチレン、シクロペンテニレン、
シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、シクロヘキサジエニレン、
【化４０】
2005527556.tif 000042
【０２６６】
から選択される。
【０２６７】
好ましい一実施形態において、Q2 は独立して
-(CH2)5-;
-(CH2)6-;
-(CH2)7-;
-(CH2)8-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
【化４１】
2005527556.tif 000043
【０２６８】
から選択される。
【０２６９】
好ましい一実施形態において、Q2 は独立して
-(CH2)5-;
-(CH2)6-;
-(CH2)7-;
-(CH2)8-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH2CH2CH2CH=CH-; 及び
-CH2CH2CH2CH2CH=CH-
から選択される。
【０２７０】
好ましい一実施形態において、Q2 は独立して
-(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, 及び -(CH2)8-から選択される。
【０２７１】
酸リーダー基Q2: アリーレン
一実施形態において、酸リーダー基Q2 は独立して:
C5-20アリーレン (-Ar-と示す)であり、
場合により置換されており、
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
【０２７２】
一実施形態において、Q2 はC5-20アリーレンであり、場合により置換されている。
【０２７３】
一実施形態において、Q2 はC5-6アリーレンであり、場合により置換されている。
【０２７４】
一実施形態において、Q2 はフェニレンであり、場合により置換されている。
【０２７５】
一実施形態において、Q2 は更に「酸リーダー基Q2: 骨格の長さ」の項で記載した骨格の長さを有する。
【０２７６】
酸リーダー基Q2: 
アルキレン-アリーレン, アリーレン-アルキレン, 及びアルキレン-アリーレン-アルキレン
好ましい一実施形態において、酸リーダー基Q2 は独立して
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン; 
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン; または
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
【０２７７】
好ましい一実施形態において、酸リーダー基Q2 は独立して:
C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり; 
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
【０２７８】
好ましい一実施形態において、酸リーダー基Q2 は独立して:
C1-7アルキレン-C5-20アリーレンであり; または
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
【０２７９】
好ましい一実施形態において、酸リーダー基Q2 は独立して:
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
【０２８０】
好ましい一実施形態において、Q2 は独立して:
C5-6アリーレン-C1-7アルキレン; 
C1-7アルキレン-C5-6アリーレン; または
C1-7アルキレン-C5-6アリーレン-C1-7アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
【０２８１】
好ましい一実施形態において、Q2 は独立して:
フェニレン-C1-7アルキレン; 
C1-7アルキレン-フェニレン; または
C1-7アルキレン-フェニレン-C1-7アルキレンであり;
場合により置換されており;
かつ少なくとも4 原子の骨格の長さを有する。
【０２８２】
一実施形態において、Q2 はC1-7アルキレン-C5-20アリーレンであり、場合により置換されている。
【０２８３】
一実施形態において、Q2 はC1-7アルキレン-C5-6アリーレンであり、場合により置換されている。
【０２８４】
一実施形態において、Q2 は独立してC1-7アルキレン-フェニレンであり、場合により置換されている。
【０２８５】
一実施形態において、Q2 はC5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり、場合により置換されている。
【０２８６】
一実施形態において、Q2 はC5-6アリーレン-C1-7アルキレンであり、場合により置換されている。
【０２８７】
一実施形態において、Q2 は独立してフェニレン-C1-7アルキレンであり、場合により置換されている。
【０２８８】
一実施形態において、Q2 はC1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり、場合により置換されている。
【０２８９】
一実施形態において、Q2 はC1-7アルキレン-C5-6アリーレン-C1-7アルキレンであり、場合により置換されている。
【０２９０】
一実施形態において、Q2 は独立してC1-7アルキレン-フェニレン-C1-7アルキレンであり、場合により置換されている。
【０２９１】
上記アリーレン-アルキレン (-Ar-RQ22-と示す), アルキレン-アリーレン (-RQ21-Ar-と示す), 及びアルキレン-アリーレン-アルキレン (-RQ21-Ar-RQ22と示す) 基において, RQ21 及びRQ22 はそれぞれ独立してC1-7アルキレンである。
【０２９２】
一実施形態において、上記アリーレン-アルキレン, アルキレン-アリーレン, 及びアルキレン-アリーレン-アルキレン基において、それぞれのアルキレン基は独立して:
(a) 飽和C1-7アルキレン基; または:
(b) 部分不飽和C2-7アルキレン基; または:
(c) 脂肪族C1-7アルキレン基; または:
(d) 直鎖C1-7アルキレン基; または:
(e) 分岐C2-7アルキレン基; または:
(f) 飽和脂肪族C1-7アルキレン基; または:
(g) 飽和直鎖C1-7アルキレン基; または:
(h) 飽和分岐C2-7アルキレン基; または:
(i) 部分不飽和脂肪族C2-7アルキレン基; または:
(j) 部分不飽和直鎖C2-7アルキレン基; または:
(k) 部分不飽和分岐C2-7アルキレン基であり;
かつ場合により置換されている。
【０２９３】
一実施形態において、Q2 は更に「酸リーダー基Q2：骨格の長さ」の項で記載した骨格の長さを有する。
【０２９４】
アルキレン基 RQ21 及び RQ22: 実施形態
例えば隣接炭素−炭素二重結合がない特定の骨格の長さ等を除く実施形態においては、以下に挙げる対応種が、下記で詳述するそれぞれの実施形態から同様に除外されることが理解されることに留意されたい。
【０２９５】
一実施形態において、RQ21 及びRQ22 はそれぞれ独立して「シクリルリーダー基Q1: アルキレン: 特定の実施形態」の項でQ1について規定したものである。
【０２９６】
一実施形態において、RQ21 は独立して
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-,
-CH2-CH=CH-; 及び
-CH2-CH=CH-CH=CH- から選択される。
【０２９７】
一実施形態において、RQ21 は独立して
-CH2-, -CH2CH2-, 及び -CH2-CH=CH- から選択される。
【０２９８】
一実施形態において、RQ21 は独立して
-CH2- 及び -CH2CH2- から選択される。
【０２９９】
一実施形態において、RQ21 は独立して-CH2-である。
【０３００】
一実施形態において、RQ21 は独立して-CH2CH2-である。
【０３０１】
一実施形態において、RQ21 は独立して-CH2-CH=CH-である。
【０３０２】
一実施形態において、RQ21 は独立してシス-CH2-CH=CH-である。
【０３０３】
一実施形態において、RQ21 は独立してトランス-CH2-CH=CH-である。
【０３０４】
一実施形態において、RQ22 は独立して
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-;
-CH=CH-;
-CH2-CH=CH-;
-CH=CH-CH=CH-; 及び
-CH2-CH=CH-CH=CH- から選択される。
【０３０５】
一実施形態において、RQ22 は独立して
-CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, 及び -CH2-CH=CH- から選択される。
【０３０６】
一実施形態において、RQ22 は独立して
-CH2-, -CH2CH2-, 及び -CH=CH- から選択される。
【０３０７】
酸リーダー基Q2：フェニレンを含有する実施形態
一実施形態において、Q2は独立して
フェニレンであり；
場合により置換されており；
かつ少なくとも４原子の長さの骨格を有する。
【０３０８】
一実施形態において、Q2は独立して
メチレン−フェニレン；
エチレン−フェニレンであり；
場合により置換されており；
かつ少なくとも４原子の長さの骨格を有する。
【０３０９】
一実施形態において、Q2は独立して
フェニレン−メチレン；
フェニレン−エチレン；または
フェニレン−エテニレン（フェニレン−ビニレンとしても知られている）であり；
場合により置換されており；
かつ少なくとも４原子の長さの骨格を有する。
【０３１０】
一実施形態において、Q2は独立して
メチレン−フェニレン−メチレン；
メチレン−フェニレン−エチレン；
メチレン−フェニレン−エテニレン；
エチレン−フェニレン−メチレン；
エチレン−フェニレン−エチレン；
エチレン−フェニレン−エテニレンであり；
場合により置換されており；
かつ少なくとも４原子の長さの骨格を有する。
【０３１１】
上記のフェニレン、フェニレン−アルキレン、アルキレン−フェニレン、及びアルキレン−フェニレン−アルキレン基において、フェニレン結合はオルト（すなわち1,2-）、メタ（すなわち1,3-）またはパラ（すなわち1,4-）であって良く、フェニレン基は場合によって１〜４個の置換基RBで置換される。
【化４２】
2005527556.tif 000044
【０３１２】
一実施形態において、フェニレン結合はメタまたはパラである。
【０３１３】
一実施形態において、フェニレン結合はメタである。
【０３１４】
一実施形態において、フェニレン結合はパラである。
【０３１５】
一実施形態において、mは０〜４の整数である。
【０３１６】
一実施形態において、mは０〜３の整数である。
【０３１７】
一実施形態において、mは０〜２の整数である。
【０３１８】
一実施形態において、mは０または１である。
【０３１９】
一実施形態において、mは１〜４の整数である。
【０３２０】
一実施形態において、mは１〜３の整数である。
【０３２１】
一実施形態において、mは１または２である。
【０３２２】
一実施形態において、mは４である。
【０３２３】
一実施形態において、mは３である。
【０３２４】
一実施形態において、mは２である。
【０３２５】
一実施形態において、mは１である。
【０３２６】
一実施形態において、mは０である。
【０３２７】
一実施形態において、フェニレン基は置換されていない。
【０３２８】
一実施形態において、フェニレン基は場合により置換されている。
【０３２９】
一実施形態において、フェニレン基は置換されている。
【０３３０】
置換基RBの例としては、限定するものではないが、以下の「置換基」の項で記載するものが挙げられる。
【０３３１】
一実施形態において、置換基RBは、「場合によりフェニル置換基で置換されるシクリル基Cy」の項で規定されるものである。
【０３３２】
好ましい置換基RBの例としては、限定するものではないが、以下：フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、アセトアミド、ニトロ、及びフェニルが挙げられる。
【０３３３】
一実施形態において、化合物はQ2がパラ−アリーレンである以下の式を有する。
【化４３】
2005527556.tif 000045
【０３３４】
一実施形態において、化合物はQ2がアルキレン−メタ／パラ−アリーレンである以下の式を有する。
【化４４】
2005527556.tif 000046
【０３３５】
一実施形態において、化合物はQ2がアリーレン−メタ／パラ−アルキレンである以下の式を有する。
【化４５】
2005527556.tif 000047
【０３３６】
一実施形態において、化合物はQ2がアルキレン−アリーレン−メタ／パラ−アルキレンである以下の式を有する。
【化４６】
2005527556.tif 000048
【０３３７】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「パラ−フェニレン」という）。
【化４７】
2005527556.tif 000049
【０３３８】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「メチレン−メタ／パラ−フェニレン」という）。
【化４８】
2005527556.tif 000050
【０３３９】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「メチレン−メタ−フェニレン」という）。
【化４９】
2005527556.tif 000051
【０３４０】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「非置換メチレン−メタ−フェニレン」という）。
【化５０】
2005527556.tif 000052
【０３４１】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「エチレン−メタ／パラ−フェニレン」という）。
【化５１】
2005527556.tif 000053
【０３４２】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「エチレン−メタ−フェニレン」という）。
【化５２】
2005527556.tif 000054
【０３４３】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「非置換エチレン−メタ−フェニレン」という）。
【化５３】
2005527556.tif 000055
【０３４４】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「フェニレン−メタ／パラ−メチレン」という）。
【化５４】
2005527556.tif 000056
【０３４５】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「フェニレン−メタ−メチレン」という）。
【化５５】
2005527556.tif 000057
【０３４６】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「非置換フェニレン−メタ−メチレン」という）。
【化５６】
2005527556.tif 000058
【０３４７】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「メチレン−フェニレン−メタ／パラ−メチレン」という）。
【化５７】
2005527556.tif 000059
【０３４８】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「メチレン−フェニレン−メタ−メチレン」という）。
【化５８】
2005527556.tif 000060
【０３４９】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「非置換メチレン−フェニレン−メタ−メチレン」という）。
【化５９】
2005527556.tif 000061
【０３５０】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「エチレン−フェニレン−メタ／パラ−メチレン」という）。
【化６０】
2005527556.tif 000062
【０３５１】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「エチレン−フェニレン−メタ−メチレン」という）。
【化６１】
2005527556.tif 000063
【０３５２】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「非置換エチレン−フェニレン−メタ−メチレン」という）。
【化６２】
2005527556.tif 000064
【０３５３】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「フェニレン−メタ／パラ−トランス−エテニレン」という）。
【化６３】
2005527556.tif 000065
【０３５４】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「非置換フェニレン−メタ／パラ−トランス−エテニレン」という）。
【化６４】
2005527556.tif 000066
【０３５５】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「フェニレン−メタ−トランス−エテニレン」という）。
【化６５】
2005527556.tif 000067
【０３５６】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「非置換フェニレン−メタ−トランス−エテニレン」という）。
【化６６】
2005527556.tif 000068
【０３５７】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「フェニレン−メタ／パラ−エチレン」という）。
【化６７】
2005527556.tif 000069
【０３５８】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「フェニレン−メタ−エチレン」という）。
【化６８】
2005527556.tif 000070
【０３５９】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「非置換フェニレン−メタ−エチレン」という）。
【化６９】
2005527556.tif 000071
【０３６０】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「メチレン−フェニレン−メタ／パラ−トランス−エテニレン」という）。
【化７０】
2005527556.tif 000072
【０３６１】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「非置換メチレン−フェニレン−メタ／パラ−トランス−エテニレン」という）。
【化７１】
2005527556.tif 000073
【０３６２】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「メチレン−フェニレン−メタ−トランス−エテニレン」という）。
【化７２】
2005527556.tif 000074
【０３６３】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「非置換メチレン−フェニレン−メタ−トランス−エテニレン」という）。
【化７３】
2005527556.tif 000075
【０３６４】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「メチレン−フェニレン−メタ／パラ−エチレン」という）。
【化７４】
2005527556.tif 000076
【０３６５】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「メチレン−フェニレン−メタ−エチレン」という）。
【化７５】
2005527556.tif 000077
【０３６６】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「非置換メチレン−フェニレン−メタ−エチレン」という）。
【化７６】
2005527556.tif 000078
【０３６７】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「エチレン−フェニレン−メタ／パラ−トランス−エテニレン」という）。
【化７７】
2005527556.tif 000079
【０３６８】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「エチレン−フェニレン−メタ−トランス−エテニレン」という）。
【化７８】
2005527556.tif 000080
【０３６９】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「非置換エチレン−フェニレン−メタ−トランス−エテニレン」という）。
【化７９】
2005527556.tif 000081
【０３７０】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「エチレン−フェニレン−メタ／パラ−エチレン」という）。
【化８０】
2005527556.tif 000082
【０３７１】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「エチレン−フェニレン−メタ−エチレン」という）。
【化８１】
2005527556.tif 000083
【０３７２】
一実施形態において、Q2は以下の式を有する（本明細書において「非置換エチレン−フェニレン−メタ−エチレン」という）。
【化８２】
2005527556.tif 000084
【０３７３】
一実施形態において、Q2は更に上記「酸リーダー基Q2：骨格の長さ」の項で記載した骨格の長さを有する。
【０３７４】
特定の実施形態の例
本発明の個々の実施形態の中には以下の化合物が含まれる。
【化８３】
2005527556.tif 000085
2005527556.tif 000086
2005527556.tif 000087
2005527556.tif 000088
2005527556.tif 000089
2005527556.tif 000090
2005527556.tif 000091
2005527556.tif 000092
2005527556.tif 000093
2005527556.tif 000094
2005527556.tif 000095
2005527556.tif 000096
2005527556.tif 000097
2005527556.tif 000098
【０３７５】
上記の実施例が塩である場合には（例えばPX118932、PX118882）、他の類似の塩類を調製しても良いことに留意する。
【０３７６】
化学用語
本明細書で使用される「カーボ」、「カルビル」、「ヒドロカーボ（hydrocarbo）」、および「ヒドロカルビル」という用語は、炭素原子および水素原子のみを有する化合物および/または基に関する（が、下記「カーボサイクリック」を参照のこと）。
【０３７７】
本明細書で用いる「ヘテロ」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する化合物および/または基、例えばホウ素、ケイ素、窒素、リン、酸素、硫黄、およびセレン（より一般的には窒素、酸素、および硫黄）等の多価ヘテロ原子（環ヘテロ原子（ring heteroatom）としても適している）を有する化合物および/または基、ならびに例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素等の一価ヘテロ原子を有する化合物および/または基に関する。
【０３７８】
本明細書で用いる「飽和（である）」という用語は、炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を持たない化合物および/または基に関する。
【０３７９】
本明細書で用いる「不飽和（である）」という用語は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を有する化合物および/または基に関する。
【０３８０】
本明細書で用いる「脂肪族」という用語は、線状または分岐状であって環状ではない化合物および/または基（「非環式」基または「開鎖式」基としても知られる）に関する。
【０３８１】
本明細書で用いる「環」という用語は、３〜１０個の共有結合により結合した原子、より好ましくは３〜８個の共有結合により結合した原子、更に好ましくは５〜６個の共有結合により結合した原子からなる閉鎖環（closed ring）に関する。環は脂環式の環であっても芳香環であっても良い。本明細書で用いる「脂環式の環」という用語は、芳香環でない環に関する。
【０３８２】
本明細書で用いる「カーボサイクリック環」という用語は、環原子の全てが炭素原子である環に関する。
【０３８３】
本明細書で用いる「カーボ芳香環」という用語は、環原子の全てが炭素原子である芳香環に関する。
【０３８４】
本明細書で用いる「ヘテロサイクリック環」という用語は、環原子の少なくとも１つが多価の環へテロ原子、例えば窒素、リン、珪素、酸素、または硫黄、より一般的には窒素、酸素、または硫黄である環に関する。好ましくは、ヘテロサイクリック環は１〜４個のヘテロ原子を有する。
【０３８５】
本明細書で用いる「環状化合物」という用語は、少なくとも１つの環を有する化合物に関する。本明細書で用いる「シクリル」という用語は、環状化合物の環原子から１水素原子を除くことによって得られる１価の部分に関する。
【０３８６】
環状化合物が２個以上の環を有する場合、それらは（例えばナフタレンのように）融合していても、（例えばノルボルナンのように）架橋していても、（例えばスピロ[3.3]ヘプタンのように）スピロであっても、あるいはその組合せであっても良い。１個の環を有する環状化合物は「単環」または「単核」といっても良く、２個以上の環を有する環状化合物は「多環」または「多核」といっても良い。
【０３８７】
本明細書で用いる「カーボサイクリック化合物」という用語は、カーボサイクリック環のみを有する環状化合物に関する。
【０３８８】
本明細書で用いる「ヘテロサイクリック化合物」という用語は、少なくとも１つのヘテロサイクリック環を有する環状化合物に関する。
【０３８９】
本明細書で用いる「芳香族化合物」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する環状化合物に関する。
【０３９０】
本明細書で用いる「カーボ芳香族化合物」という用語は、カーボ芳香環のみを有する環状化合物に関する。
【０３９１】
本明細書で用いる「ヘテロ芳香族化合物」という用語は、少なくとも１つのヘテロ芳香環を有する環状化合物に関する。
【０３９２】
本明細書で用いる「一座置換基」という用語は、１つの共有結合箇所を有する置換基に関する。
【０３９３】
本明細書で用いる「１価の一座置換基」という用語は、単結合を介した１つの共有結合箇所を有する置換基に関する。このような置換基の例として、ハロ、ヒドロキシ、及びアルキルが挙げられる。
【０３９４】
本明細書で用いる「多価の一座置換基」という用語は、１つの共有結合箇所を有するが、二重結合または三重結合を介した置換基に関する。このような置換基の例として、オキソ、イミノ、アルキリデン、及びアルキリジンが挙げられる。
【０３９５】
本明細書で用いる「二座置換基」という用語は、２つの共有結合箇所を有し、他の２つの部分をつなぐ基として作用する置換基に関する。このような置換基の例として、アルキレン及びアリーレンが挙げられる。
【０３９６】
置換基
本明細書で用いる「場合により置換されている」という表現は、置換されていても置換されていなくてもよい親基に関する。
【０３９７】
他に特定しない限り、本明細書で用いる「置換されている」という用語は、１個以上の置換基を有する親基に関する。伝統的な意味において本明細書で用いる「置換基」という用語は、親基に対して共有結合、付加結合、または適切な場合には融合する化学分子をいう。様々な種類の置換基が周知であり、その形成方法及び種々の親基への導入方法も周知である。
【０３９８】
置換基を以下詳細に記載する。
【０３９９】
アルキル：本明細書で用いる用語「アルキル」は、（他に特定しない限り）１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１炭素原子から１水素原子を除くことによって得られる１価の部分であって、この炭化水素化合物は脂肪族であっても脂環式であっても良く、また飽和であっても、部分的に不飽和であっても、あるいは完全に不飽和であっても良い。従って用語「アルキル」には、以下に詳述するサブクラス、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル等が含まれる。
【０４００】
この文脈において、接頭辞（例えばC1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等）は炭素原子の数、あるいは炭素原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で用いる用語「C1-4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基に関する。アルキル基の群の例としては、C1-4アルキル（「低級アルキル」）、C1-7アルキル、及びC1-20アルキルが挙げられる。
【０４０１】
（非置換）飽和アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル（C1）、エチル（C2）、プロピル（C3）、ブチル（C4）、ペンチル（C5）、ヘキシル（C6）、ヘプチル（C7）、オクチル（C8）、ノニル（C9）、デシル（C10）、ウンデシル（C11）、ドデシル（C12）、トリデシル（C13）、テトラデシル（C14）、ペンタデシル（C15）及びエイコデシル（C20）が挙げられる。
【０４０２】
（非置換）飽和直鎖アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル（C1）、エチル（C2）、n-プロピル（C3）、n-ブチル（C4）、n-ペンチル（アミル）（C5）、n-ヘキシル（C6）、及びn-ヘプチル（C7）が挙げられる。
【０４０３】
（非置換）飽和分岐アルキル基の例としては、イソプロピル（C3）、イソブチル（C4）、sec-ブチル（C4）、tert-ブチル（C4）、イソペンチル（C5）、及びネオペンチル（C5）が挙げられる。
【０４０４】
シクロアルキル：本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、シクリル基をも有するアルキル基に関する。すなわち、環状炭化水素（カーボサイクリック）化合物の脂環式環原子から１水素原子を除くことによって得られる１価の部分であって、３〜２０個の環原子を有するものである（他に特定しない限り）。好ましくは、各環は３〜７個の環原子を有する。
【０４０５】
（非置換）飽和シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、以下由来のものが挙げられる：シクロプロパン（C3）、シクロブタン（C4）、シクロペンタン（C5）、シクロヘキサン（C6）、シクロヘプタン（C7）、ノルボルナン（C7）、ノルピナン（C7）、ノルカラン（C7)、アダマンタン（C10）、及びデカリン（デカヒドロナフタレン）（C10）。
【０４０６】
本明細書において「アルキル−シクロアルキル」基ともいう（置換）飽和シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、及びジメチルシクロヘキシル、メンタン、スジャン（thujane）、カラン、ピナン、ボルナン、ノルカラン、及びカンフェンが挙げられる。
【０４０７】
本明細書において「アルキル−シクロアルケニル」基ともいう（置換）不飽和サイクリックアルケニル基の例としては、限定するものではないが、メチルシクロプロペニル、ジメチルシクロプロペニル、メチルシクロブテニル、ジメチルシクロブテニル、メチルシクロペンテニル、ジメチルシクロペンテニル、メチルシクロヘキセニル、及びジメチルシクロヘキセニルが挙げられる。
【０４０８】
親のシクロアルキル基に融合した１以上の他の環を有する（置換）シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、以下由来のものが挙げられる：インデン（C9）、インダン（例えば2,3-ジヒドロ-1H-インデン）（C9）、テトラリン（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン）（C10）、アセナフテン（C12）、フルオレン（C13）、フェナレン（C13）、アセフェナントレン（C15）、アセアントレン（C16）。例えば、2H-インデン-2-イルは、融合した置換基（フェニル）を有するC5シクロアルキル基である。
【０４０９】
アルケニル：本明細書で用いる用語「アルケニル」は、１以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関する。アルケニル基の群の例として、C2-4アルケニル、C2-7アルケニル、C2-20アルケニルが挙げられる。
【０４１０】
（非置換）不飽和アルケニル基の例としては、限定するものではないが、エテニル（ビニル、-CH=CH2）、1-プロペニル（-CH=CH-CH3）、2-プロペニル（アリル、-CH-CH=CH2）、イソプロペニル（-C(CH3)=CH2）、ブテニル（C4）、ペンテニル（C5）、及びヘキセニル（C6）が挙げられる。
【０４１１】
本明細書において「シクロアルケニル」基ともいう（非置換）不飽和サイクリックアルケニル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロペニル（C3）、シクロブテニル（C4）、シクロペンテニル（C5）、及びシクロヘキセニル（C6）が挙げられる。
【０４１２】
アルキニル：本明細書で用いる用語「アルキニル」は、１以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関する。アルキニル基の群の例として、C2-4アルキニル、C2-7アルキニル、C2-20アルキニルが挙げられる。
【０４１３】
（非置換）不飽和アルキニル基の例としては、限定するものではないが、エチニル（ethynyl）（エチニル(ethinyl)、-C≡CH）及び2-プロピニル（プロパルギル、-CH2-C≡CH）が挙げられる。
【０４１４】
アルキリデン：本明細書で用いる用語「アルキリデン」は、（他に特定しない限り）１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１炭素原子から２個の水素原子を除くことによって得られる２価の一座部分に関し、この部分は脂肪族であっても脂環式であっても、若しくはその組合せであっても良く、また飽和であっても、部分不飽和であっても、または完全に不飽和であっても良い。アルキリデン基の群の例としては、C1-4アルキリデン、C1-7アルキリデン、C1-20アルキリデンが挙げられる。
【０４１５】
アルキリデン基の例としては、限定するものではないが、メチリデン（=CH2）、エチリデン（=CH-CH3）、ビニリデン（=C=CH2）、及びイソプロピリデン（=C(CH3)2）が挙げられる。置換されたアルキリデンの一例はベンジリデン（=CH-Ph）である。
【０４１６】
アルキリジン：本明細書において用いる用語「アルキリジン」は、（他に特定しない限り）１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１炭素原子から３個の水素原子を除くことによって得られる３価の一座部分に関し、この部分は脂肪族であっても脂環式であっても、若しくはその組合せであっても良く、また飽和であっても、部分不飽和であっても、または完全に不飽和であっても良い。アルキリジン基の群の例としては、C1-4アルキリジン、C1-7アルキリジン、C1-20アルキリジンが挙げられる。
【０４１７】
アルキリジン基の例としては、限定するものではないが、メチリジン（≡CH）及びエチリジン（≡C-CH3）が挙げられる。
【０４１８】
カーボシクリル：本明細書において用いる用語「カーボシクリル」は、カーボサイクリック化合物の環原子から１水素原子を除くことによって得られる１価の部分であって、３〜２０個の環原子を有するものに関する（他に特定しない限り）。好ましくは、各環は３〜７個の環原子を有する。
【０４１９】
この文脈において、接頭辞（例えばC3-20、C3-7、C5-6等）は、環原子の数、あるいは環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で用いる用語「C5-6カーボシクリル」は、５または６個の環原子を有するカーボシクリル基に関する。カーボシクリル基の群の例としては、C3-20カーボシクリル、C3-10カーボシクリル、C5-10カーボシクリル、C3-7カーボシクリル、及びC5-7カーボシクリルが挙げられる。
【０４２０】
カーボサイクリック基の例としては、限定するものではないが、シクロアルキル基として上記したもの、及びカーボアリール基として以下に記載するものが挙げられる。
【０４２１】
ヘテロシクリル：本明細書で用いる用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロサイクリック化合物の環原子から１水素原子を除くことによって得られる１価の部分であって、３〜２０個の環原子を有するものに関し（他に特定しない限り）、そのうち１〜１０個は環ヘテロ原子である。好ましくは、各環は３〜７個の環原子を有し、そのうち１〜４個が環ヘテロ原子である。
【０４２２】
この文脈において、接頭辞（例えばC3-20、C3-7、C5-6等）は、環原子の数、あるいは環原子の数の範囲を示し、環原子は炭素原子であってもヘテロ原子であっても良い。例えば、本明細書で用いる用語「C5-6ヘテロシクリル」は、５または６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。ヘテロシクリル基の群の例としては、C3-20ヘテロシクリル、C3-7ヘテロシクリル、C5-7ヘテロシクリル、及びC5-6ヘテロシクリルが挙げられる。
【０４２３】
（非−芳香族）単環ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、以下に由来するものが挙げられる：
N1：アジリジン（C3）、アゼチジン（C4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（C5）、ピロリン（例えば3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール）（C5）、2H-ピロールまたは3H-ピロール（イソピロール、イソアゾール）（C5）、ピペリジン（C6）、ジヒドロピリジン（C6）、テトラヒドロピリジン（C6）、アゼピン（C7）；
O1：オキシラン（C3）、オキセタン（C4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（C5）、オキソール（ジヒドロフラン）（C5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（C6）、ジヒドロピラン（C6）、ピラン（C6）、オキセピン（C7）；
S1：チイラン（C3）、チエタン（C4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（C5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（C6）、チエパン（C7）；
O2：ジオキソラン（C5）、ジオキサン（C6）、及びジオキセパン（C7）；
O3：トリオキサン（C6）；
N2：イミダゾリジン（C5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（C5）、イミダゾリン（C5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（C5）、ピペラジン（C6）；
N1O1：テトラヒドロオキサゾール（C5）、ジヒドロオキサゾール（C5）、テトラヒドロイソキサゾール（C5）、ジヒドロイソキサゾール（C5）、モルホリン（C6）、テトラヒドロオキサジン（C6）、ジヒドロオキサジン（C6）、オキサジン（C6）；
N1S1：チアゾリン（C5）、チアゾリジン（C5）、チオモルホリン（C6）；
N2O1：オキサジアジン（C6）；
O1S1：オキサチオール（C5）及びオキサチアン（チオキサン）（C6）；及び
N1O1S1：オキサチアジン（C6）。
【０４２４】
置換された（非−芳香族）単環ヘテロシクリル基の例としては、環状の糖類、例えばフラノース（C5）（アラビノフラノース、リキソフラノース(lyxofuranose)、リボフラノース、及びキシロフラノース等）、及びピラノース（C6）（アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノース等）が挙げられる。
【０４２５】
ヘテロアリール基でもあるヘテロシクリル基の例は、アリール基と共に以下に記載する。
【０４２６】
アリール：本明細書で用いる用語「アリール」は、芳香族化合物の芳香環原子から１水素原子を除くことによって得られる１価の部分であって、３〜２０個の環原子を有する部分に関する（他の意味であることを明記しない限り）。好ましくは、各環は５〜７個の環原子を有する。
【０４２７】
この文脈において、接頭辞（例えばC3-20、C5-7、C5-6等）は環原子の数、あるいは環原子の数の範囲を示し、原子は炭素原子であってもヘテロ原子であっても良い。例えば、本明細書で用いる用語「C5-6アリール」は、５または６個の環原子を有するアリール基に関する。アリール基の例としては、C3-20アリール、C3-12アリール、C5-12アリール、C5-7アリール、及びC5-6アリールが挙げられる。
【０４２８】
環原子は、「カーボアリール基」（例えばC5-20カーボアリール）にあるように、全て炭素原子であり得る。
【０４２９】
カーボアリール基の例としては、限定するものではないが、ベンゼン（すなわちフェニル）（C6）、ナフタレン（C10）、アズレン（C10）、アントラセン（C14）、フェナントレン（C14）、ナフタセン（C18）、及びピレン（C16）由来のものが挙げられる。
【０４３０】
融合環を含み、そのうち少なくとも１つが芳香環であるアリール基の例としては、限定するものではないが、インデン（C9）、イソインデン（C9）、及びフルオレン（C13）由来の基が挙げられる。
【０４３１】
あるいはまた、環原子は、「ヘテロアリール基」（例えばC5-20ヘテロアリール）にあるように１個以上のヘテロ原子を含み得る。
【０４３２】
単環ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、以下に由来するものが挙げられる：
N1：ピロール（アゾール）（C5）、ピリジン（アジン）（C6）；
O1：フラン（オキソール）（C5）；
S1：チオフェン（チオール）（C5）；
N1O1：オキサゾール（C5）、イソキサゾール（C5）、イソキサジン（C6）；
N2O1：オキサジアゾール（フラザン）（C5）；
N3O1：オキサトリアゾール（C5）；
N1S1：チアゾール（C5）、イソチアゾール（C5）；
N2：イミダゾール（1,3-ジアゾール）（C5）、ピラゾール（1,2-ジアゾール）（C5）、ピリダジン（1,2-ジアジン）（C6）、ピリミジン（1,3-ジアジン）（C6）（例えばシトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（1,4-ジアジン）（C6）；
N3：トリアゾール（C5）、トリアジン（C6）；及び
N4：テトラゾール（C5）。
【０４３３】
融合環を含むヘテロサイクリック基（そのいくつかはヘテロアリール基でもある）の例としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：
ベンゾフラン（O1）、イソベンゾフラン（O1）、インドール（N1）、イソインドール（N1）、インドリジン（N1）、インドリン（N1）、イソインドリン（N1）、プリン（N4）（例えばアデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール（N2）、インダゾール（N2）、ベンゾキサゾール（N1O1）、ベンズイソオキサゾール（N1O1）、ベンゾジオキソール（O2）、ベンゾフラザン（N2O1）、ベンゾトリアゾール（N3）、ベンゾチオフラン（S1）、ベンゾチアゾール（N1S1）、ベンゾチアジアゾール（N2S）由来のC9ヘテロサイクリック基（2個の融合環を有する）；
クロメン（O1）、イソクロメン（O1）、クロマン（O1）、イソクロマン（O1）、ベンゾジオキサン（O2）、キノリン（N1）、イソキノリン（N1）、キノリジン（N1）、ベンゾキサジン（N1O1）、ベンゾジアジン（N2）、ピリドピリジン（N2）、キノキサリン（N2）、キナゾリン（N2）、シノリン（N2）、フタラジン（N2）、ナフチリジン（N2）、プテリジン（N4）由来のC10ヘテロサイクリック基（2個の融合環を有する）；
カルバゾール（N1）、ジベンゾフラン（O1）、ジベンゾチオフェン（S1）、カルボリン（N2）、ぺリミジン（N2）、ピリドインドール（N2）由来のC13ヘテロサイクリック基（3個の融合環を有する）；及び
アクリジン（N1）、キサンテン（O1）、チオキサンテン（S1）、オキサントレン（O2）、フェノキサチイン（O1S1）、フェナジン（N2）、フェノキサジン（N1O1）、フェノチアジン（N1S1）、チアントレン（S2）、フェナントリジン（N1）、フェナントロリン（N2）、フェナジン（N2）由来のC14ヘテロサイクリック基（3個の融合環を有する）。
【０４３４】
-NH-基の形で窒素環原子を有するヘテロサイクリック基（ヘテロアリール基を含む）はN-置換され、すなわち-NR-として存在しても良い。例えば、ピロールはN-メチル置換されてN-メチルピロールとなっても良い。N-置換基の例としては、限定するものではないが、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、C5-20アリール、及びアシル基が挙げられる。
【０４３５】
-N=基の形で窒素環原子を有するヘテロサイクリック基（ヘテロアリール基を含む）はN-オキシドの形で置換され、すなわち-N(→O)=（-N+(→O-)=とも示す）として存在しても良い。例えば、キノリンは置換されてキノリンN-オキシドとなり、ピリジンはピリジンN-オキシドとなり、ベンゾフラザンはベンゾフラザンN-オキシド（ベンゾフロキサンとしても知られる）となっても良い。
【０４３６】
サイクリック基は更に、環の炭素原子上に１個以上のオキソ（=O）基を有しても良い。こうした基の単環の例としては、限定するものではないが、以下に由来するものが挙げられる：
C5：シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロペンタジエノン；
C6：シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、シクロヘキサジエノン；
O1：フラノン（C5）、ピロン（C6）；
N1：ピロリドン（ピロリジノン）（C5）、ピペリジノン（ピペリドン）（C6）、ピペリジンジオン（C6）；
N2：イミダゾリドン（イミダゾリジノン）（C5）、ピラゾロン（ピラゾリノン）（C5）、ピペラジノン（C6）、ピペラジンジオン（C6）、ピリダジノン（C6）、ピリミジノン（C6）（例えばシトシン）、ピリミジンジオン（C6）（例えばチミン、ウラシル）、バルビツール酸（C6）；
N1S1：チアゾロン（C5）、イソチアゾロン（C5）；
N1O1：オキサゾリノン（C5）。
【０４３７】
こうした基の多環の例としては、限定するものではないが、以下に由来するものが挙げられる：
C9：インデンジオン；
C10：テトラロン、デカロン；
C14：アントロン、フェナントロン；
N1：オキシインドール（C9）；
O1：ベンゾピロン（例えばクマリン、イソクマリン、クロモン）（C10）；
N1O1：ベンゾキサゾリノン（C9）、ベンゾキサゾリノン（C10）；
N2：キナゾリンジオン（C10）；
N4：プリノン（C9）（例えばグアニン）。
【０４３８】
環の炭素原子上に１個以上のオキソ（=O）基を有するサイクリック基の更に他の例としては、限定するものではないが、以下に由来するものが挙げられる：
無水マレイン酸（C5）、無水コハク酸（C5）、及び無水グルタル酸（C6）を含むがこれらに限定されない環状無水物（環内に-C(=O)-O-C(=O)-）；
エチレンカーボネート（C5）及び1,2-プロピレンカーボネート（C5）等の環状カーボネート（環内に-O-C(=O)-O-）；
スクシンイミド（C5）、マレイミド（C5）、フタルイミド、及びグルタルイミド（C6）を含むがこれらに限定されないイミド（環内に-C(=O)-NR-C(=O)-）；
β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン（2-ピペリドン）、及びε-カプロラクトンを含むがこれらに限定されないラクトン（環内に環状エステル-O-C(=O)-）；
β-プロピオラクタム（C4）、γ-ブチロラクタム（2-ピロリドン）（C5）、δ-バレロラクタム（C6）、及びε-カプロラクタム（C7）を含むがこれらに限定されないラクタム（環内に環状アミド-NR-C(=O)-）；
2-オキサゾリドン（C5）等の環状カルバメート（環内に-O-C(=O)-NR-）；
2-イミダゾリドン（C5）及びピリミジン-2,4-ジオン（例えばチミン、ウラシル）（C6）等の環状ウレア（環内に-NR-C(=O)-NR-）。
【０４３９】
上記アルキル、アルキリデン、アルキリジン、ヘテロシクリル、及びアリール基は、単独であっても他の置換基の一部であっても、これら自身がこれらから選択される１以上の基、及び以下に挙げる更なる置換基で置換されても良い。
【０４４０】
水素：-H。特定の位置における置換基が水素である場合、その化合物はその位置において「非置換である」ということが便宜的であり得る。
【０４４１】
ハロ：-F、-Cl、-Br、及び-I。
【０４４２】
ヒドロキシ：-OH。
【０４４３】
エーテル：Rがエーテル置換基、例えばC1-7アルキル基（C1-7アルコキシ基ともいう、以下で記載）、C3-20ヘテロシクリル基（C3-20ヘテロシクリルオキシ基ともいう）、またはC5-20アリール基（C5-20アリールオキシ基ともいう）、好ましくはC1-7アルキル基である場合の-OR。
【０４４４】
C1-7アルコキシ：RがC1-7アルキル基である場合の-OR。C1-7アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、-OMe（メトキシ）、-OEt（エトキシ）、-O(nPr)（n-プロポキシ）、-O(iPr)（イソプロポキシ）、-O(nBu)（n-ブトキシ）、-O(sBu)（sec-ブトキシ）、-O(iBu)（イソブトキシ）、及び-O(tBu)（tert-ブトキシ）が挙げられる。
【０４４５】
アセタール：-CH(OR1)(OR2)。ここでR1及びR2は独立してアセタール置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基であるか、あるいは「サイクリック」アセタール基の場合には、R1及びR2は、それらが結合する２個の酸素原子、及びそれらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有するヘテロサイクリック環を形成する。アセタール基の例としては、限定するものではないが、-CH(OMe)2、-CH(OEt)2、及び-CH(OMe)(OEt)が挙げられる。
【０４４６】
ヘミアセタール：-CH(OH)(OR1)。ここでR1はヘミアセタール置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、限定するものではないが、-CH(OH)(OMe)及び-CH(OH)(OEt)が挙げられる。
【０４４７】
ケタール：-CR(OR1)(OR2)。ここでR1及びR2はアセタールについて定義したものであり、Rは水素以外のケタール置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。ケタール基の例としては、限定するものではないが、-C(Me)(OMe)2、-C(Me)(OEt)2、-C(Me)(OMe)(OEt)、-C(Et)(OMe)2、-C(Et)(OEt)2、及び-C(Et)(OMe)(OEt)が挙げられる。
【０４４８】
ヘミケタール：-CR(OH)(OR1)。ここでR1はヘミアセタールについて定義したものであり、Rは水素以外のヘミケタール置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、限定するものではないが、-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)、及び-C(Et)(OH)(OEt)が挙げられる。
【０４４９】
オキソ（ケト、-オン）：=O。
【０４５０】
チオン（チオケトン）：=S。
【０４５１】
イミノ（イミン）：=NR。ここでRはイミノ置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、=NH、=NMe、=NEt、及び=NPhが挙げられる。
【０４５２】
ホルミル（カルバルデヒド、カルボキシアルデヒド）：-C(=O)H。
【０４５３】
アシル（ケト）：Rがアシル置換基、例えばC1-7アルキル基（C1-7アルキルアシルまたはC1-7アルカノイルともいう）、C3-20ヘテロシクリル基（C3-20ヘテロシクリルアシルともいう）、またはC5-20アリール基（C5-20アリールアシルともいう）、好ましくはC1-7アルキル基である場合の-C(=O)R。アシル基の例としては、限定するものではないが、-C(=O)CH3（アセチル）、-C(=O)CH2CH3（プロピオニル）、-C(=O)C(CH3)3（t-ブチリル）、及び-C(=O)Ph（ベンゾイル、フェノン）が挙げられる。
【０４５４】
アシルハライド（ハロホルミル、ハロカルボニル）：-C(=O)X、ここでXは-F、-Cl、-Br、または-I、好ましくは-Cl、-Br、または-Iである。
【０４５５】
カルボキシ（カルボン酸）：-C(=O)OH。
【０４５６】
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：-C(=S)SH。
【０４５７】
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：-C(=O)SH。
【０４５８】
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：-C(=S)OH。
【０４５９】
イミド酸：-C(=NH)OH。
【０４６０】
ヒドロキサム酸：-C(=NOH)OH。
【０４６１】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：-C(=O)OR。ここでRはエステル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3、及び-C(=O)OPhが挙げられる。
【０４６２】
アシルオキシ（逆エステル(reverse ester)）：-OC(=O)R。ここでRはアシルオキシ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OC(=O)CH3（アセトキシ）、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph、及び-OC(=O)CH2Phが挙げられる。
【０４６３】
オキシカルボニルオキシ：-OC(=O)OR。ここでRはエステル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、-OC(=O)OCH3、-OC(=O)OCH2CH3、-OC(=O)OC(CH3)3、及び-OC(=O)OPhが挙げられる。
【０４６４】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキシアミド）：-C(=O)NR1R2。ここでR1及びR2は独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミド基の例としては、限定するものではないが、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3、及び-C(=O)N(CH2CH3)2が挙げられ、また、R1及びR2が結合する窒素原子と一緒になってヘテロサイクリック構造を形成するアミド基、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジノカルボニルが挙げられる。
【０４６５】
アシルアミド（アシルアミノ）：-NR1C(=O)R2。ここでR1はアミド置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基であり、R2はアシル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、限定するものではないが、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3、及び-NHC(=O)Phが挙げられる。R1及びR2は共に、例えばスクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジル等のような環構造を形成しても良い。
【化８４】
2005527556.tif 000099
【０４６６】
アミノカルボニルオキシ：-OC(=O)NR1R2。ここでR1及びR2は独立してアミノ基について定義したようなアミノ基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHMe、-OC(=O)NMe2、及び-OC(=O)NEt2が挙げられる。
【０４６７】
チオアミド（チオカルバミル）：-C(=S)NR1R2。ここでR1及びR2は独立してアミノ基について定義したようなアミノ基である。アミド基の例としては、限定するものではないが、-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2、及び-C(=S)NHCH2CH3が挙げられる。
【０４６８】
ウレイド：-N(R1)CONR2R3。ここでR2及びR3は独立してアミノ基について定義したアミノ置換基であり、R1はウレイド置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である。ウレイド基の例としては、限定するものではないが、-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、及び-NMeCONEt2が挙げられる。
【０４６９】
グアニジノ：-NH-C(=NH)NH2。
【０４７０】
テトラゾリル：４個の窒素原子及び１個の炭素原子を有する５員の芳香環。
【化８５】
2005527556.tif 000100
【０４７１】
アミノ：-NR1R2。ここでR1及びR2は独立してアミノ置換基、例えば水素、C1-7アルキル基（C1-7アルキルアミノまたはジ-C1-7アルキルアミノともいう）、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくはHまたはC1-7アルキル基であるか、あるいは「環状」アミノ基の場合には、R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有するヘテロサイクリック環を形成する。アミノ基は一級（-NH2）であっても、二級（-NHR1）であっても、また三級（-NHR1R2）であっても良く、カチオン形態で四級（-+NR1R2R3）であっても良い。アミノ基の例としては、限定するものではないが、-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、及び-NHPhが挙げられる。環状アミノ基の例としては、限定するものではないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられる。
【０４７２】
イミノ：=NR。ここでRはイミノ置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくはHまたはC1-7アルキル基である。イミノ基の例としては、限定するものではないが、=NH、=NMe、及び=NEtが挙げられる。
【０４７３】
アミジン（アミジノ）：-C(=NR)NR2。ここでそれぞれのRはアミジン置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくはHまたはC1-7アルキル基である。アミジン基の例としては、限定するものではないが、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NMe2、及び-C(=NMe)NMe2が挙げられる。
【０４７４】
ニトロ：-NO2。
【０４７５】
シアノ（ニトリル、カーボニトリル）：-CN。
【０４７６】
イソシアノ：-NC。
【０４７７】
シアナト：-OCN。
【０４７８】
イソシアナト：-NCO。
【０４７９】
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：-NCS。
【０４８０】
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：-SH。
【０４８１】
チオエーテル（スルフィド）：-SR。ここでRはチオエーテル置換基、例えばC1-7アルキル基（C1-7アルキルチオ基ともいう）、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。C1-7アルキルチオ基の例としては、限定するものではないが、-SCH3及び-SCH2CH3が挙げられる。
【０４８２】
ジスルフィド：-SS-R。ここでRはジスルフィド置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基（本明細書においてC1-7アルキルジスルフィドともいう）である。C1-7アルキルジスルフィド基の例としては、限定するものではないが、-SSCH3及び-SSCH2CH3が挙げられる。
【０４８３】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：-S(=O)R。ここでRはスルフィン置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィン基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)CH3及び-S(=O)CH2CH3が挙げられる。
【０４８４】
スルホン（スルホニル）：-S(=O)2R。ここでRはスルホン置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくは例えばフルオロ化若しくはパーフルオロ化したC1-7アルキル基を含むC1-7アルキル基である。スルホン基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)2CH3（メタンスルホニル、メシル）、-S(=O)2CF3（トリフリル）、-S(=O)2CH2CH3（エシル）、-S(=O)2C4F9（ノナフリル）、-S(=O)2CH2CF3（トレシル）、-S(=O)2CH2CH2NH2（タウリル）、-S(=O)2Ph（フェニルスルホニル、ベシル）、4-メチルフェニルスルホニル（トシル）、4-クロロフェニルスルホニル（クロシル）、4-ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、4-ニトロフェニル（ノシル）、2-ナフタレンスルホネート（ナプシル）、及び5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-イルスルホネート（ダンシル）が挙げられる。
【０４８５】
スルフィン酸（スルフィノ）：-S(=O)OH、-SO2H。
【０４８６】
スルホン酸（スルホ）：-S(=O)2OH、-SO3H。
【０４８７】
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：-S(=O)OR。ここでRはスルフィネート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィネート基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)OCH3（メトキシスルフィニル；メチルスルフィネート）及び-S(=O)OCH2CH3（エトキシスルフィニル；エチルスルフィネート）が挙げられる。
【０４８８】
スルホネート（スルホン酸エステル）：-S(=O)2OR。ここでRはスルホネート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。スルホネート基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)2OCH3（メトキシスルホニル；メチルスルホネート）及び-S(=O)2OCH2CH3（エトキシスルホニル；エチルスルホネート）が挙げられる。
【０４８９】
スルフィニルオキシ：-OS(=O)R。ここでRはスルフィニルオキシ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OS(=O)CH3及び-OS(=O)CH2CH3が挙げられる。
【０４９０】
スルホニルオキシ：-OS(=O)2R。ここでRはスルホニルオキシ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OS(=O)2CH3（メシレート）及び-OS(=O)2CH2CH3（エシレート）が挙げられる。
【０４９１】
硫酸エステル（スルフェート）：-OS(=O)2OR。ここでRはスルフェート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフェート基の例としては、限定するものではないが、-OS(=O)2OCH3及び-SO(=O)2OCH2CH3が挙げられる。
【０４９２】
スルファミル（スルファモイル、スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：-S(=O)NR1R2。ここでR1及びR2は独立してアミノ基について規定したアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)NH2、-S(=O)NH(CH3)、-S(=O)N(CH3)2、-S(=O)NH(CH2CH3)、-S(=O)N(CH2CH3)2、及び-S(=O)NHPhが挙げられる。
【０４９３】
スルホンアミド（スルフィナモイル、スルホン酸アミド、スルホンアミド）：-S(=O)2NR1R2。ここでR1及びR2は独立してアミノ基について規定したアミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S(=O)2NH(CH2CH3)、-S(=O)2N(CH2CH3)2、及び-S(=O)2NHPhが挙げられる。
【０４９４】
スルファミノ：-NR1S(=O)2OH。ここでR1はアミノ基について規定したアミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS(=O)2OH及び-N(CH3)S(=O)2OHが挙げられる。
【０４９５】
スルホンアミノ：-NR1S(=O)2R。ここでR1はアミノ基について規定したアミノ置換基であり、Rはスルホンアミノ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS(=O)2CH3及び-N(CH3)S(=O)2C6H5が挙げられる。
【０４９６】
スルフィンアミノ：-NR1S(=O)R。ここでR1はアミノ基について規定したアミノ置換基であり、Rはスルフィンアミノ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS(=O)CH3及び-N(CH3)S(=O)C6H5が挙げられる。
【０４９７】
多くの場合、置換基はそれ自身が置換されても良い。例えば、C1-7アルキル基は、例えばヒドロキシ（C1-7ヒドロキシアルキル基ともいう）、C1-7アルコキシ（C1-7アルコキシアルキル基ともいう）、アミノ（C1-7アミノアルキル基ともいう）、ハロ（C1-7ハロアルキル基ともいう）、カルボキシ（C1-7カルボキシアルキル基ともいう）、及びC5-20アリール（C5-20アリール-C1-7アルキル基ともいう）で置換されても良い。
【０４９８】
同様に、C5-20アリール基は、例えばヒドロキシ（C5-20ヒドロキシアリール基ともいう）、ハロ（C5-20ハロアリール基ともいう）、アミノ（例えばアニリン、C5-20アミノアリール基ともいう）、C1-7アルキル（例えばトルエン、C1-7アルキル-C5-20アリール基ともいう）、及びC1-7アルコキシ（例えばアニソール、C1-7アルコキシ-C5-20アリール基ともいう）で置換されても良い。
【０４９９】
こうした置換された置換基のこれら及び他の特定の例を以下に記載する。
【０５００】
C1-7ハロアルキル基：本明細書で用いる用語「C1-7ハロアルキル基」は、少なくとも１個の水素原子（例えば１個、２個、３個）がハロゲン原子（例えばF、Cl、Br、I）で置換されたC1-7アルキル基に関する。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置換された場合、ハロゲン原子は独立して同じであっても異なっていても良い。全ての水素原子がハロゲン原子で置換されても良く、この場合この基は便宜的に「C1-7パーハロアルキル基」と呼んでも良い。C1-7ハロアルキル基の例としては、限定するものではないが、-CF3、-CHF2,-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、及び-CH2CF3が挙げられる。
【０５０１】
C1-7ハロアルコキシ：-OR。ここでRはC1-7ハロアルキル基である。C1-7ハロアルコキシ基の例としては、限定するものではないが、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCBr3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、及び-OCH2CF3が挙げられる。
【０５０２】
C1-7ヒドロキシアルキル：本明細書で用いる用語「C1-7ヒドロキシアルキル基」は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置換されたC1-7アルキル基に関する。C1-7ヒドロキシアルキル基の例としては、限定するものではないが、-CH2OH、-CH2CH2OH、及び-CH(OH)CH2OHが挙げられる。
【０５０３】
C1-7カルボキシアルキル：本明細書で用いる用語「C1-7カルボキシアルキル基」は、少なくとも１個の水素原子がカルボキシ基で置換されたC1-7アルキル基に関する。C1-7カルボキシアルキル基の例としては、限定するものではないが、-CH2COOH及び-CH2CH2COOHが挙げられる。
【０５０４】
C1-7アミノアルキル：本明細書で用いる用語「C1-7アミノアルキル基」は、少なくとも１個の水素原子がアミノ基で置換されたC1-7アルキル基に関する。C1-7アミノアルキル基の例としては、限定するものではないが、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、及び-CH2CH2N(CH3)2が挙げられる。
【０５０５】
C1-7アミノアルキルアミノ：本明細書で用いる用語「C1-7アミノアルキルアミノ」は、アミノ基-NR1R2であって、置換基R1またはR2の一方がそれ自体C1-7アミノアルキル基（-C1-7アルキル-NR1R2）であるものに関する。C1-7アミノアルキルアミノは、例えば、式-NR1-C1-7アルキル-NR1R2で表すことができる。アミノ-C1-7アルキルアミノ基の例としては、限定するものではないが、式-NR1(CH2)nNR1R2（式中ｎは１〜６である）の基、例えば-NHCH2NH2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)3NH2、-NH(CH2)4NH2、-NH(CH2)5NH2、-NH(CH2)6NH2、-NHCH2NH(Me)、-NH(CH2)2NH(Me)、-NH(CH2)3NH(Me)、-NH(CH2)4NH(Me)、-NH(CH2)5NH(Me)、-NH(CH2)6NH(Me)、-NHCH2NH(Et)、-NH(CH2)2NH(Et)、-NH(CH2)3NH(Et)、-NH(CH2)4NH(Et)、-NH(CH2)5NH(Et)、及び-NH(CH2)6NH(Et)が挙げられる。
【０５０６】
C1-7アルキル-C5-20アリール：本明細書で用いる用語「C1-7アルキル-C5-20アリール」は、C1-7アルキル基で置換されたある種のC5-20アリールを記載する。こうした基の例としては、限定するものではないが、トリル（トルエン由来）、キシリル（キシレン由来）、メシチル（メシチレン由来）、及びクメニル（またはクミル、クメン由来）、及びズリル(duryl)（ズレン(durene)由来）が挙げられる。
【０５０７】
C1-7アルキル-C5-20アリールオキシ：本明細書で用いる用語「C1-7アルキル-C5-20アリールオキシ」は、C1-7アルキル基で置換されたある種のC5-20アリールオキシ基を記載する。こうした基の例としては、限定するものではないが、トリルオキシ、キシリルオキシ、メシチルオキシ、クメニルオキシ、及びズリルオキシが挙げられる。
【０５０８】
C5-20アリール-C1-7アルキル：本明細書で用いる用語「C5-20アリール-C1-7アルキル」は、C5-20アリール基で置換されたある種のC1-7アルキル基を記載する。こうした基の例としては、限定するものではないが、ベンジル（フェニルメチル、PhCH2-）、ベンズヒドリル（Ph2CH-）、トリチル（トリフェニルメチル、Ph3C-）、フェネチル（フェニルエチル、Ph-CH2CH2-）、スチリル（Ph-CH=CH-）、シンナミル（Ph-CH=CH-CH2-）が挙げられる。
【０５０９】
C5-20アリール-C1-7アルコキシ：本明細書で使用する用語「C5-20アリール-C1-7アルコキシ」は、C5-20アリール基で置換されたある種のC1-7アルコキシ基を記載する。こうした基の例としては、限定するものではないが、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、フェネトキシ、スチリルオキシ、及びシマミルオキシが挙げられる。
【０５１０】
C5-20ハロアリール：本明細書で使用する用語「C5-20ハロアリール」は、１個以上のハロ基で置換されたある種のC5-20アリール基を記載する。こうした基の例としては、限定するものではないが、ハロフェニル（例えばフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、またはヨードフェニル、オルト-、メタ-、またはパラ-置換のいずれでも良い）、ジハロフェニル、トリハロフェニル、テトラハロフェニル、及びペンタハロフェニルが挙げられる。
【０５１１】
二座（Bidentate）置換基
本明細書で使用する用語「二座置換基」は、共有結合する２つの点を有し、他の２つの部分をつなぐ基として作用する置換基をいう。
【０５１２】
(A)の場合、二座置換基は１つの原子に共有結合する。(B)の場合、二座置換基は２つの異なる原子に共有結合し、それらをつなぐ基として作用する。
【化８６】
2005527556.tif 000101
【０５１３】
(B)のうち、(C)の場合には、二座置換基は、他に（直接に、若しくは中間の基を介して）共有結合していない２つの異なる原子に共有結合する。(D)の場合には、二座置換基は、既に（直接に、若しくは中間の基を介して）共有結合している２つの異なる原子に共有結合する。この場合、結果として環構造が形成する。場合によっては、二座の基は親の基においてビシナルな原子、すなわち隣接する原子に共有結合する。
【化８７】
2005527556.tif 000102
【０５１４】
場合によっては（A及びD）、二座の基は、その結合する原子（及び存在する場合には介在する原子）と一緒になって更なる環構造を形成する。このようにして、二座置換基は、芳香環であり得る単環または多環（例えば融合、架橋、スピロ）構造を生じ得る。
【０５１５】
二座の基の例としては、限定するものではないが、C1-7アルキレン基、C3-20ヘテロシクリレン基、及びC5-20アリーレン基、及びそれらの置換されたものが挙げられる。
【０５１６】
アルキレン
アルキレン：本明細書で用いる用語「アルキレン」は、（他に特定しない限り）１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素化合物の同じ炭素原子から２個の水素原子を、あるいは２個の異なる炭素原子からそれぞれ１個の水素原子を除くことによって得られる二座の部分に関し、脂肪族であっても脂環式であっても良く、また飽和であっても、部分不飽和であっても、または完全に不飽和であっても良い。従って、用語「アルキレン」は、以下に詳述するサブクラス、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等を含む。
【０５１７】
この文脈において、接頭辞（例えばC1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等）は、炭素原子の数、あるいは炭素原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で用いる用語「C1-4アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基に関する。アルキレン基の群の例としては、C1-4アルキレン（「低級アルキレン」）、C1-7アルキレン、及びC1-20アルキレンが挙げられる。
【０５１８】
直鎖飽和C1-7アルキレン基の例としては、限定するものではないが、nが１〜７の整数である-(CH2)n-、例えば-CH2-（メチレン）、-CH2CH2-（エチレン）、-CH2CH2CH2-（プロピレン）、及び-CH2CH2CH2CH2-（ブチレン）が挙げられる。
【０５１９】
分岐飽和C1-7アルキレン基の例としては、限定するものではないが、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH(CH2CH3)CH2-が挙げられる。
【０５２０】
直鎖部分不飽和C1-7アルキレン基の例としては、限定するものではないが、-CH=CH-（ビニレン）、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH=CH-、及び-CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-が挙げられる。
【０５２１】
分岐部分不飽和C1-7アルキレン基の例としては、限定するものではないが、-C(CH3)=CH-、-C(CH3)=CH-CH2-、及び-CH=CH-CH(CH3)-が挙げられる。
【０５２２】
脂環式飽和C1-7アルキレン基の例としては、限定するものではないが、シクロペンチレン（例えばシクロペント-1,3-イレン）、及びシクロヘキシレン（例えばシクロヘキシ-1,4-イレン）が挙げられる。
【０５２３】
脂環式部分不飽和C1-7アルキレン基の例としては、限定するものではないが、シクロペンテニレン（例えば4-シクロペンテン-1,3-イレン）、シクロヘキセニレン（例えば2-シクロヘキセン-1,4-イレン、3-シクロヘキセン-1,2-イレン、2,5-シクロヘキサジエン-1,4-イレン）が挙げられる。
【０５２４】
アリーレン
アリーレン：本明細書で用いる用語「アリーレン」は、芳香族化合物の２つの異なる芳香環原子のそれぞれから１個ずつ２個の水素原子を除くことによって得られる二座の部分であって、３〜２０個の環原子を有するものに関する（他に特定しない限り）。好ましくは、各環は５〜７個の環原子を有する。
【０５２５】
この文脈において、接頭辞（例えばC3-20、C5-7、C5-6等）は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれを問わず、環原子の数、あるいは環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で用いる用語「C5-6アリーレン」は、５または６個の環原子を有するアリーレン基に関する。アリーレン基の群の例としては、C3-20アリーレン、C3-12アリーレン、C5-12アリーレン、C5-7アリーレン、及びC5-6アリーレンが挙げられる。
【０５２６】
環原子は、「カーボアリーレン基」（例えばC5-20カーボアリーレン）のように、全て炭素原子であっても良い。
【０５２７】
あるいはまた、環原子は、「ヘテロアリーレン基」（例えばC5-20ヘテロアリーレン）のように、１個以上のヘテロ原子を含んでいても良い。
【０５２８】
環ヘテロ原子を有さないC5-20アリーレン基（すなわちC5-20カーボアリーレン基）の例としては、限定するものではないが、カーボアリール基に関して上記した化合物由来のものが挙げられる。
【０５２９】
C5-20ヘテロアリーレン基の例としては、限定するものではないが、ヘテロアリール基に関して上記した化合物由来のものが挙げられる。
【０５３０】
他の形態の包含
他に特定しない限り、上記にはこれらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和物、及び保護された形態が含まれる。例えば、カルボン酸（-COOH）への言及は、そのアニオン（カルボキシレート）形態（-COO-）、塩若しくは溶媒和物、並びに伝統的保護形態を包含する。同様に、アミノ基への言及は、アミノ基のプロトン化された形態（-N+HR1R2）、塩若しくは溶媒和物、例えば塩酸塩、並びにアミノ基の伝統的保護形態を包含する。同様に、ヒドロキシル基への言及は、そのアニオン形態（-O-）、塩若しくは溶媒和物、並びに伝統的保護形態を包含する。
【０５３１】
イソ型、塩、溶媒和物、保護された形態、及びプロドラッグ
ある種の化合物は、１以上の特定の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロピー（atropic）、立体異性、互変異性、立体配座、またはアノマー形態で存在し、それらには、限定するものではないが、シス-及びトランス-型；E-及びZ-型；c-、t-、及びr-型；エンド-及びエキソ-型；R-、S-、及びメソ-型；D-及びL-型；d-及びl-型；(+)及び(-)型；ケト-、エノール-、及びエノレート-型；syn-及びanti-型；向斜（synclinal-）及び背斜（anticlinal-）型；α-及びβ-型；アキシアル（axial）及びエクアトリアル（equatorial）型；ボート-、椅子-、ねじれ-、エンベロープ-、及びハーフチェア（halfchair）-型；及びこれらの組合せが挙げられる。これらを以下「異性体」（または「異性体型」）と総称する。
【０５３２】
互変異型について以下に記載するものを除き、本明細書で用いる用語「異性体」から特に除外されるものは、構造（または構成(constitutional)）異性体（すなわち、単に原子の空間的位置によってではなく、原子間の結合が異なる異性体）である。例えば、メトキシ基（-OCH3）への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH2OHについての言及であると解釈されるべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルについての言及は、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルについての言及であると解釈されるべきではない。しかしながら、一群の構造体についての言及は、その群に入る構造異性体を含んでいることがある（例えばC1-7アルキルはn-プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルはn-、iso-、sec-、及びtert-ブチルを含み、メトキシフェニルはオルト-、メタ-、及びパラ-メトキシフェニルを含む）。
【０５３３】
上記の除外は、例えば以下の互変異対：ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、N-ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ-ニトロに見られるような互変異型、例えばケト-、エノール-、及びエノレート-型に関するものではない。
【化８８】
2005527556.tif 000103
【０５３４】
用語「異性体」には、１以上の同位体置換を有する化合物が特に含まれることに留意されたい。例えば、H は、1H、2H（D）、及び3H（T）を含む任意の同位体型であって良く；C は、12C、13C、及び14Cを含む任意の同位体型であって良く；O は、16O及び18Oを含む任意の同位体型であって良く；他も同様である。
【０５３５】
他に特定しない限り、特定の化合物についての言及は、その（完全または部分的）ラセミ体及び他の混合物を含む、こうした異性体の全てを包含する。こうした異性体の調製（例えば不斉合成）及び分離（例えば分別結晶及びクロマトグラフィー手段）の方法は、当分野で公知であるか、または本明細書に教示した方法若しくは公知の方法を公知のやり方で適合させることで容易に得ることができる。
【０５３６】
他に特定しない限り、特定の化合物についての言及は、例えば以下に記載するそのイオン、塩、溶媒和物、及び保護された形態も包含する。
【０５３７】
活性化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製、精製、及び／または操作することが便利であるか、または望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例としては、Bergeら, 1977, 「薬学的に許容される塩（Pharmaceutically Acceptable Salts）」J. Pharm. Sci., 第66巻、pp.1-19 に論じられている。
【０５３８】
例えば、化合物がアニオン性であるか、アニオン性であり得る官能基（例えば-COOHは-COO-であり得る）を有する場合、好適なカチオンと共に塩を形成させることができる。好適な無機カチオンの例としては、限定するものではないが、Na+及びK+等のアルカリ金属イオン、Ca2+及びMg2+等のアルカリ土類カチオン、及びAl+3等の他のカチオンが挙げられる。好適な有機カチオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン（すなわちNH4+）及び置換されたアンモニウムイオン（例えばNH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+）が挙げられる。好適な置換アンモニウムイオンのいくつかの例は、以下由来のものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニン。一般的な四級アンモニウムイオンの一例はN(CH3)4+である。
【０５３９】
化合物がカチオン性であるか、カチオン性であり得る官能基（例えば-NH2は-NH3+であり得る）を有する場合、好適なアニオンと共に塩を形成させることができる。好適な無機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の無機酸由来のものが挙げられる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜流酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、亜リン酸。
【０５４０】
好適な有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の有機酸由来のものが挙げられる：2-アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタン二スルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルケプトン（glucheptonic）酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオ（lactobionic）酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液（mucic）酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸。好適なポリマー性有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下のポリマー性の酸由来のものが挙げられる：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０５４１】
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／または操作することが便利であるか、望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書において伝統的な意味で溶質（例えば活性化合物、活性化合物の塩）及び溶媒の複合体をいうために用いられる。溶媒が水の場合、溶媒和物は便宜的に水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物等ということがある。
【０５４２】
活性化合物を化学的に保護された形態で調製、精製、及び／または操作することが便利であるか、望ましい場合がある。用語「化学的に保護された形態」は、本明細書において伝統的な化学的な意味で用いられ、１以上の反応性官能基が特定の条件（例えばpH、温度、放射線、溶媒等）下で望ましくない化学反応から保護される化合物に関する。実際、他の条件下では反応性であるような官能基を特定の条件下で可逆的に非反応性（unreactive）にするために、周知の化学的方法が用いられる。化学的に保護された形態において、１以上の反応性官能基は保護された基、若しくは保護基（マスクされた、若しくはマスキング基、またはブロックされた、若しくはブロッキング基としても知られている）の形態にある。反応性官能基を保護することによって、保護された基に影響することなく、他の保護されていない反応性官能基が関与する反応を実施することができる。保護基は、通常はその後の段階において、分子の他の部分に実質的に影響することなく除去することができる。例えば、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（T. Green及びP. Wuts; 第３版; John Wiley and Sons, 1999）を参照のこと。
【０５４３】
このような種々の「保護」、「ブロッキング」または「マスキング」方法が広く用いられ、有機合成において周知である。例えば、２つの等しくない反応性官能基を有し、その双方が特定の条件下で反応性であるような化合物を、誘導体にして官能基の一方を「保護された」状態、従ってその特定の条件下で非反応性にすることができる。保護されているため、化合物をただ１つの反応性官能基を効果的に有する反応体として用いることができる。（他方の官能基が関与する）所望の反応が完了した後、保護された基を「脱保護」して本来の機能性を持つように戻すことができる。
【０５４４】
例えば、ヒドロキシ基はエーテル（-OR）またはエステル（-OC(=O)R）として、例えばt-ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、若しくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリル若しくはt-ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（-OC(=O)CH3、-OAc）として保護することができる。
【０５４５】
例えば、アルデヒドまたはケトン基は、それぞれアセタール（R-CH(OR)2）またはケタール（R2C(OR)2）として保護することができ、ここでカルボニル基（>C=O）を、例えば一級アルコールと反応させてジエーテル（>C(OR)2）に変換する。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大過剰量の水を用いて加水分解することで容易に再生させることができる。
【０５４６】
例えば、アミン基は、例えばアミド（-NRCO-R）またはウレタン(-NRCO-OR)として、例えばメチルアミド（-NHCO-CH3）；ベンジルオキシアミド（-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz）として；t-ブトキシアミド（-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc）、2-ビフェニル-2-プロポキシアミド（-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc）として、9-フルオレニルメトキシアミド（-NH-Fmoc）として、6-ニトロベラトリルオキシアミド（-NH-Nvoc）として、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド（-NH-Teoc）として、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド（-NH-Troc）として、アリルオキシアミド（-NH-Alloc）として、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド（-NH-Psec）として、または、適切な場合（例えば環状アミン）には、ニトロキシドラジカル（>N-O・）として保護することができる。
【０５４７】
例えば、カルボン酸基はエステルとして、例えばC1-7アルキルエステル（例えばメチルエステル、t-ブチルエステル）；C1-7ハロアルキルエステル（例えばC1-7トリハロアルキル）；トリC1-7アルキルシリル-C1-7アルキルエステル；またはC5-20アリール-C1-7アルキルエステル（例えばベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）；またはアミドとして、例えばメチルアミドとして、保護することができる。
【０５４８】
例えば、チオール基はチオエーテル（-SR）として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（-S-CH2NHC(=O)CH3）として保護することができる。
【０５４９】
活性化合物をプロドラッグの形態で調製、精製、及び／または操作することは便利であるか、または望ましい場合がある。本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、（例えばin vivoで）代謝されると所望の活性化合物となる化合物に関する。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、あるいは活性化合物よりも活性が低いが、有利な操作特性、投与特性、または代謝特性を提供し得る。
【０５５０】
例えば、プロドラッグのあるものは活性化合物のエステル（例えば生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝される間に、エステル基（-C(=O)OR）が切断されて活性薬剤が生成する。こうしたエステルは、例えば親化合物の任意のカルボン酸基（-C(=O)OH）を、適切な場合には親化合物に存在する他の反応性基を先に保護して、エステル化し、必要であればその後脱保護することによって形成することができる。
【０５５１】
こうした代謝的に不安定なエステルの例としては、式-C(=O)ORのものが挙げられ、ここでRは：
C1-7アルキル（例えば-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu）；
C1-7アミノアルキル（例えばアミノエチル、2-(N,N-ジエチルアミノ）エチル、2-(4-モルホリノ)エチル）；及び
アシルオキシ-C1-7アルキル
（例えばアシルオキシメチル、
アシルオキシエチル、
ピバロイルオキシメチル、
アセトキシメチル、
1-アセトキシエチル、
1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボニルオキシエチル、
1-(ベンゾイルオキシ)エチル、イソプロポキシ-カルボニルオキシメチル、
1-イソプロポキシ-カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル-カルボニルオキシメチル、
1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル、
シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチル、
1-シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシエチル、
(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル、
1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル、
(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル、及び
1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル）である。
【０５５２】
また、プロドラッグのいくつかは酵素的に活性化されて活性化合物を生じるか、または更に化学反応させることで活性化合物となる化合物（例えばADEPT、GDEPT、LIDEPT等におけるように）を生じる。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシドコンジュゲートであっても良く、またはアミノ酸エステル誘導体であっても良い。
【０５５３】
頭字語
便宜のために、多くの化学部分を周知の略語を用いて表す。略語には、限定するものではないが、メチル（Me）、エチル（Et）、n-プロピル（nPr）、イソプロピル（iPr）、n-ブチル（nBu）、sec-ブチル（sBu）、イソブチル（iBu）、tert-ブチル（tBu）、n-ヘキシル（nHex）、シクロヘキシル（cHex）、フェニル（Ph）、ビフェニル（biPh）、ベンジル（Bn）、ナフチル（naph）、メトキシ（MeO）、エトキシ（EtO）、ベンゾイル（Bz）、及びアセチル（Ac）が含まれる。
【０５５４】
便宜のために、多くの化学化合物を周知の略語を用いて表す。略語には、限定するものではないが、メタノール（MeOH）、エタノール（EtOH）、イソプロパノール（i-PrOH）、メチルエチルケトン（MEK）、エーテル若しくはジエチルエーテル（Et2O）、酢酸（AcOH）、ジクロロメタン（塩化メチレン、DCM）、アセトニトリル（ACN）、トリフルオロ酢酸（TFA）、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、及びジメチルスルホキシド（DMSO）が含まれる。
【０５５５】
合成
本発明の化合物の化学合成方法をここに記載する。これらの方法は、本発明の範囲内の更なる化合物の合成を容易にするために公知の方法に改変及び／または適合させても良い。
【０５５６】
本発明の化合物は、例えば本明細書に記載の方法によって、あるいはこれら若しくは他の周知の方法を周知の方法で適合させて調製することができる。
【０５５７】
ある方法において、例えばアルデヒドから、例えばH2SO4及びSO3と反応させ、続いて例えば好適なリン酸塩（例えば(MeO)2P(O)R）と反応させ、次に例えばSO2Cl2と反応させて、好適なクロロスルホネート（保護されたカルボン酸基、例えばエステルも有する）を調製する。このような方法の一例を以下のスキームに示す。
【化８９】
2005527556.tif 000104
【０５５８】
クロロスルホネートを次いで好適なピペラジンと反応させ、対応するピペラジノスルホンアミドを得る。このような方法の一例を以下のスキームに示す（更に下記方法Ａも参照のこと）。
【化９０】
2005527556.tif 000105
【０５５９】
保護されたカルボン酸基（例えばエステル）を次いで、例えばNaOHを用いる脱保護、次に(COCl)2との反応、次にNH2OHとの反応によって、ヒドロキサム酸に変換する。このような方法の一例を以下のスキームに示す（更に下記方法Ｂ、Ｃ、及びＤも参照のこと）。
【化９１】
2005527556.tif 000106
【０５６０】
別の方法において、好適なフェニルアクリル酸を、例えばクロロスルホン酸（HSO3Cl）と反応させて対応するパラ−クロロスルホニルフェニルアクリル酸を形成し、次いでこれをピペラジンと反応させて対応するピペラジノスルホンアミドを形成する。このような方法の一例を以下のスキームに示す。
【化９２】
2005527556.tif 000107
【０５６１】
次いでカルボン酸基（例えばエステル）を、例えば(COCl)2と反応させてクロロアシル基に変換し、次いで、例えばNH2OHとの反応によってヒドロキサム酸に変換する。このような反応の一例を以下のスキームに示す。
【化９３】
2005527556.tif 000108
【０５６２】
別の方法において、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下においてピペラジンを好適なカルボン酸（R-COOH）と反応させて対応するアミドを得ることで、好適なピペラジン化合物を調製する。このような方法の一例を以下のスキームに示す（更に下記の方法Ｅも参照のこと）。
【化９４】
2005527556.tif 000109
【０５６３】
別の方法において、好適に保護された（例えばt-ブトキシカルボニル保護された）ピペラジンを、例えばハロアシル化合物（例えばクロロアシルベンゼン、PhCOCl）または好適なカルボン酸（R-COOH）と反応させて対応するアミドを得、次いで（例えばHCl/MeOH及びNaOHを用いて）脱保護する。このような方法の一例を以下のスキームに示す（更に下記の方法Ｆ及びＧも参照のこと）。
【化９５】
2005527556.tif 000110
【０５６４】
別の方法において、ピペラジンアミドを、例えばLiAlH4/THFとの反応によって水素添加して対応のN-置換ピペラジンを得る。このような方法の一例を以下のスキームに示す（更に下記の方法Ｈも参照のこと）。
【化９６】
2005527556.tif 000111
【０５６５】
多くのN-置換ピペラジン化合物が市販されており、及び／または周知の方法を用いて容易に調製することができる。こうした化合物の例として、以下が挙げられる：
N-フェニルピペラジン（17a）；
1-(ジフェニルメチル)ピペラジン（17b）；
1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩（17c）；
1-(2-クロロフェニル)ピペラジン（17d）；
1-(3-クロロフェニル)ピペラジン（17e）；
1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン（17f）；
1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン（17g）；
1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン（17h）；
1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン（17i）；
1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン（17j）；
1-(4-クロロフェニル)ピペラジン（17k）；
1-(2-ピリジニル)ピペラジン（17l）；
2-(1-ピペラジニル)ピリミジン（17m）；及び
1-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン（17n）。
【０５６６】
別の方法において、好適なカルボン酸（保護されたカルボン酸基も有するもの）を、例えばカルボニルジイミダゾール（CDI）の存在下で好適なピペラジンと反応させる。このような方法の一例を以下のスキームに示す（更に下記の方法Ｊ、Ｋ及びＬも参照のこと）。
【化９７】
2005527556.tif 000112
【０５６７】
次いで保護されたカルボン酸基（例えばエステル）を、例えばメタノール中のNaOMe及びNH2OHと反応させてヒドロキサム酸に変換する。このような方法の一例を以下のスキームに示す（更に下記の方法Ｑ及びＲも参照のこと）。
【化９８】
2005527556.tif 000113
【０５６８】
別の方法において、好適なカルボン酸（保護されたカルボン酸基も有するもの）を(COCl)2及びH2NOBnと反応させて対応するベンジルオキシアミドを得る。次いで保護されたカルボン酸基を、例えばNaOHと反応させて脱保護し、次に好適なピペラジンと反応させて対応するピペラジンアミドを得る。次にベンジルオキシアミドを、例えばPd(C)上のH2と反応させてカルバミン酸に変換する。このような方法の一例を以下のスキームに示す（更に下記の方法Ｍ、Ｎ、Ｐ及びＳも参照のこと）。
【化９９】
2005527556.tif 000114
【０５６９】
使用
本発明は、本明細書に記載の活性化合物、特に活性カルバミン酸を提供する。
【０５７０】
本明細書で用いる「活性（な）」という用語は、固有の活性を有する化合物（薬物）およびこのような化合物のプロドラッグの双方を含む。ここで、プロドラッグ自体は、固有の活性を全くもしくは殆ど示さない。
【０５７１】
本発明はまた、HDAC活性を阻害する活性化合物を提供する。
【０５７２】
本発明はまた、細胞においてHDACを阻害する方法であって、該細胞を有効量の活性化合物と接触させることを含む、上記方法を提供する。このような方法は、in vitroまたはin vivoで実施することができる。一実施形態において、この方法をin vitroで実施する。一実施形態において、この方法をin vivoで実施する。好ましくは、活性化合物は薬学的に許容される組成物の形態で提供される。
【０５７３】
本明細書で用いる用語「HDACを阻害する」は、HDAC活性を阻害する；HDAC複合体の形成を阻害する；及びHDAC複合体の活性を阻害する、を含む。
【０５７４】
当業者であれば、候補化合物がHDAC活性を阻害するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物により提供されるHDAC阻害を評価するために都合よく用いられ得るアッセイを、以下の実施例に記載する。
【０５７５】
本発明はまた、(a)細胞増殖を制御（例えば阻害）する；(b)細胞周期の進行を阻害する；(c)アポトーシスを促進する；または(d)これらの１以上の組合せをする活性化合物を提供する。
【０５７６】
従って本発明はまた、in vitroまたはin vivoにおいて(a)細胞増殖を制御（例えば阻害）する；(b)細胞周期の進行を阻害する；(c)アポトーシスを促進する；または(d)これらの１以上の組合せをする方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載の活性化合物と接触させることを含む、上記方法を提供する。
【０５７７】
当業者であれば、候補化合物が細胞増殖を制御（例えば阻害）するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物により提供される活性を評価するために都合よく用いられ得るアッセイを、以下の実施例に記載する。
【０５７８】
例えば、（例えば腫瘍から得た）細胞のサンプルをin vitroで増殖させ、活性化合物をこの細胞に接触させて、その化合物がこれらの細胞に及ぼす影響を観察する。「影響」の例として、細胞の形態学的状態を測定しても良い（例えば生きているか死んでいるか）。活性化合物が細胞に対して影響を及ぼすと分かった場合、これは、同じ細胞型の細胞を保有する患者の治療方法において、その化合物の効力の予後もしくは診断マーカーとして用いることができる。
【０５７９】
治療方法等
本発明は更に、治療の必要な被験体に治療的有効量の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む、治療方法を提供する。
【０５８０】
本発明は更に、ヒトまたは動物の体の治療方法、例えばHDACによって仲介される状態、HDAC阻害剤（例えばトリコスタチンＡ等）によって治療されることが知られている状態、癌、増殖性状態、または本明細書に記載の他の状態の治療において使用するための活性化合物を提供する。
【０５８１】
本発明は更に、例えばHDACによって仲介される状態、HDAC阻害剤（例えばトリコスタチンＡ等）によって治療されることが知られている状態、癌、増殖性状態、または本明細書に記載の他の状態の治療のための医薬の製造のための活性化合物の使用を提供する。
【０５８２】
治療
本明細書において症状を治療する文脈で使用される「治療」という用語は、一般に、何らかの所望の治療的効果（例えば、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の改善、および症状の治癒等を含む、症状の進行の阻害）が達成されるような、ヒトまたは動物の（例えば獣医学的用途における）治療および療法に関する。予防的処置（例えば予防）などの治療も含まれる。
【０５８３】
本明細書で用いる「治療上有効量」という用語は、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物、もしくは剤形の、ある所望の治療的効果を得るために有効な、程よい損益比に釣り合った量に関する。
【０５８４】
「治療」という用語は、２つ以上の治療または療法を（例えば連続的にもしくは同時に）組み合わせた混合治療および療法を含む。治療および療法の例としては、化学療法［例えば薬物、抗体（例えば免疫治療におけるもの）、プロドラッグ（例えば光感作療法、GDEPT、ADEPT等におけるもの）等を含む有効成分の投与］、外科手術、放射線治療、ならびに遺伝子療法が挙げられるがこれらに限定されない。
【０５８５】
また活性化合物は、上記のように、混合療法で（つまり例えば細胞毒等の他の薬剤と組み合わせて）用いてもよい。
【０５８６】
抗-HDAC用途
本発明はまた、抗-HDAC剤であって、HDACによって仲介される状態を治療する活性化合物を提供する。
【０５８７】
本明細書で用いる用語「HDACによって仲介される状態」は、例えばその状態の開始、進行、発現等のためにHDAC及び／またはHDACの作用が重要または必要である状態、あるいはHDAC阻害剤（例えばトリコスタチンＡ等）によって治療されることが知られている状態に関する。
【０５８８】
このような症状の例としては、以下の症状が挙げられるが、これらに限定されない：
癌(例えばVigushinら, 2001を参照されたい)；
乾癬(例えばIavaroneら, 1999を参照されたい)；
線維増殖性障害（例えば肝線維症）(例えばNikiら, 1999；Corneilら, 1998を参照されたい)；
平滑筋増殖性障害(例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄)(例えばKimuraら, 1994を参照されたい)；
神経変性疾患(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（amyotropic lateral sclerosis）、脊髄小脳変性症)(例えばKuusistoら, 2001を参照されたい)；
炎症性疾患(例えば変形性関節症、慢性関節リウマチ)(例えばDangondら, 1998；Takahashiら, 1996を参照されたい)；
新脈管形成に関係する疾患（例えば癌、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症)(例えばKimら, 2001を参照されたい)；
造血障害(例えば貧血、鎌状赤血球貧血、サラセミア)(例えばMcCaffreyら, 1997を参照されたい)；
真菌類感染(例えばBernsteinら, 2000；Tsujiら, 1976を参照されたい)；
寄生生物感染(例えばマラリア、トリパノソーマ症、蠕虫病、原生動物感染(例えばAndrewsら, 2000を参照されたい)；
細菌感染(例えばOnishiら, 1996を参照されたい)；
ウイルス感染(例えばChangら, 2000を参照されたい)；
免疫調節によって治療できる症状（例えば多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、狼瘡、アトピー性皮膚炎、アレルギー、ぜん息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸管疾患等；ならびに移植片の移植を改善するためのもの）(例えばDangondら, 1998；Takahashiら, 1996を参照されたい)。
【０５８９】
当業者であれば、候補化合物が特定の細胞型についてのHDACによって仲介される状態を治療するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によって提供される活性を評価するために都合よく用い得るアッセイを以下の実施例に記載する。
【０５９０】
抗癌用途
本発明はまた、抗癌剤であり、癌を治療する活性化合物を提供する。
【０５９１】
従って本発明はまた、治療の必要な被験体に治療的有効量の本明細書に記載の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【０５９２】
当業者であれば、候補化合物が任意の特定の細胞型についての癌性状態を治療するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によって提供される活性を評価するために都合よく用い得るアッセイを以下の実施例に記載する。
【０５９３】
本明細書で用いる「抗癌剤」という用語は、癌を治療する化合物（すなわち癌の治療において有用な化合物）に関する。抗癌効果は、細胞増殖の調節、細胞周期の進行の阻害、新脈管形成（新しい血管の形成）の阻害、転移（腫瘍発生元からの腫瘍の拡散）の阻害、浸潤（近くの正常な構造への腫瘍細胞の広がり）の阻害、またはアポトーシス（プログラム細胞死）の促進を含む（ただしこれらに限定されない）１つ以上のメカニズムを介して生じ得る。癌の例を以下に記載する。
【０５９４】
抗増殖用途
本発明はまた、抗増殖剤である活性化合物を提供する。本明細書で用いる「抗増殖剤」という用語は、増殖性症状を治療する化合物（すなわち増殖性症状の治療に有用な化合物）に関する。
【０５９５】
従って本発明はまた、治療の必要な被験体に治療的有効量の本明細書に記載の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む、増殖性状態の治療方法を提供する。
【０５９６】
当業者であれば、候補化合物が特定の細胞型についての増殖性状態を治療するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によって提供される活性を評価するために都合よく用い得るアッセイを以下の実施例に記載する。
【０５９７】
「細胞増殖」、「増殖性症状」、「増殖性障害」、および「増殖性疾患」という用語は、本明細書中において交換可能に用いられ、in vitroまたはin vivoにかかわらず、望ましくない過剰なもしくは異常な細胞の、望まざるもしくは制御されていない細胞増殖（例えば腫瘍性もしくは過形成性増殖等）に関する。
【０５９８】
増殖性症状の例としては、良性細胞、前悪性細胞および悪性細胞の増殖（新生物および腫瘍（例えば組織細胞腫(histocytoma)、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫)、癌（例えば肺癌、小細胞肺癌、消化管の癌、腸の癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳の癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖障害（fibroproliferative disorders）（例えば結合組織の）、およびアテローム性動脈硬化症等が挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５９９】
肺、胃腸（例えば腸、結腸を含む）、胸部（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝性）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳および皮膚などを含む（ただしこれらに限定されない）任意のタイプの細胞を治療することができる。
【０６００】
他の用途
活性化合物はまた、例えばin vitroにおいて細胞増殖を制御（例えば阻害）するためにHDACを阻害する細胞培地添加剤として使用することができる。
【０６０１】
活性化合物はまた、例えば候補宿主にとって問題の化合物による治療が有益であるか否かを決定するために、in vitroアッセイの一部として使用することができる。
【０６０２】
活性化合物はまた、例えば他の活性化合物、他のHDAC阻害剤、他の抗癌剤、他の抗増殖剤等を同定するためのアッセイにおいて、標準として使用することができる。
【０６０３】
本発明の化合物はまた、培養細胞によるタンパク質産生の改良方法において使用することができる（例えばFurukawaら, 1998を参照のこと）。
【０６０４】
投与経路
該活性化合物または該活性化合物を含む医薬組成物は、都合のよい任意の投与経路（全身/末梢または局所、即ち所望の作用部位）から被検体に投与することができる。
【０６０５】
投与経路としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：経口投与(例えば摂食によるもの)；口腔内投与；舌下投与；経皮投与（例えばパッチや硬膏等によるものを含む）；経粘膜投与（例えばパッチや硬膏等によるものを含む）；鼻腔内投与(例えば鼻内噴霧器によるものなど)；眼球投与(例えば点眼によるものなど)；肺投与(例えば、口や鼻等を介するエアロゾル等を用いた吸入もしくは通気療法等によるものなど）；直腸内投与(例えば坐剤または浣腸剤によるものなど)；膣内投与(例えばペッサリーによるものなど)；皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、クモ膜下内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹膜内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、および胸骨内等を含む非経口投与（例えば注射によるものなど）；例えば皮下もしくは筋肉内へのデポーまたはリザーバの体内移植によるもの。
【０６０６】
被検体
被検体は、原核生物（例えば細菌等）または真核生物（例えば原生生物（protoctista）、真菌、植物、動物等）であってもよい。  
被検体は、原生生物、藻類または原生動物であってもよい。  
被検体は、植物、被子植物、双子葉植物、単子葉植物、裸子植物、針葉樹、イチョウ、ソテツ、シダ、トクサ、ヒカゲノカズラ、ゼニゴケ、またはコケであってもよい。  
被検体は、動物であってもよい。
【０６０７】
被検体は、脊索動物、無脊椎動物、棘皮動物、(例えばヒトデ、ウニ、蛇尾類)、節足動物、環形動物(分節虫（segmented worms）)(例えばミミズ、タマシキゴカイ、ヒル)、軟体動物(頭足動物(例えばイカ、タコ)、斧足類(例えばカキ、貽貝、クラム)、腹足類（例えば巻貝、ナメクジ）、線虫(回虫)、扁形動物(扁虫)(例えばプラナリア、吸虫類、条虫類)、刺胞動物(例えばクラゲ、イソギンチャク、珊瑚)、または海綿動物(例えば海綿)であってもよい。
【０６０８】
被検体は、節足動物、昆虫(例えば甲虫、チョウ、ガ)、唇脚類(ムカデ類)、倍脚類(ヤスデ)、甲殻類(例えばエビ、カニ、ロブスター)、くも類(例えばクモ、サソリ、ダニ)であってもよい。
【０６０９】
被検体は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、鳥類、爬虫類(例えばヘビ、トカゲ、クロコダイル)、両生類(例えばカエル、ヒキガエル)、硬骨魚(例えばサケ、カレイ、ウナギ、肺魚)、軟骨魚(例えばサメ、エイ)、または無顎魚 (例えばヤツメウナギ 、メクラウナギ)であってもよい。
【０６１０】
被検体は、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類(例えばカンガルー、ウォムバット)、単孔類(例えばカモノハシ)、げっ歯類(例えばモルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えばマウス)、ウサギ目(例えばウサギ)、鳥類(例えばトリ)、イヌ科(例えばイヌ)、ネコ科(例えばネコ)、ウマ科(例えばウマ)、ブタ科（porcine）(例えばブタ)、羊科（ovine）(例えばヒツジ)、ウシ科（bovine）(例えばウシ)、霊長類、サル科（simian）(例えば尾のあるサル（monkey）、または無尾猿（ape）)、尾のあるサル(例えばマーモセット、ヒヒ)、無尾猿(例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、またはヒトであってもよい。
【０６１１】
さらに被検体は、そのいずれの発生形態、例えば胞子、種子、卵、幼虫、さなぎ、または胎児であってもよい。
【０６１２】
製剤
活性化合物を単独で使用する（例えば投与する）ことが可能であるが、これを製剤として提供することがしばしば好ましい。
【０６１３】
従って、本発明の一態様は、本明細書に記載の化合物及び担体を含有する組成物に関する。
【０６１４】
一実施形態において、組成物は、本明細書に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物（例えば製剤、調製物、医薬）である。
【０６１５】
一実施形態において、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物を、限定するものではないが、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、助剤、増量剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香料、及び甘味料を含む、当業者に周知の１種以上の他の薬学的に許容される成分と共に含有する医薬組成物である。
【０６１６】
一実施形態において、組成物は更に、他の活性薬剤、例えば他の治療的または予防的薬剤を含有する。
【０６１７】
好適な担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な薬学のテキストで見つけることができる。例えば、Handbook to Pharmaceutical Additives, 2nd Edition（M. Ash及びI. Ash編）, 2001（Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA）; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; 及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994を参照のこと。
【０６１８】
本発明の他の態様は、上記で規定する少なくとも１種の活性化合物を、当業者に周知の１種以上の他の薬学的に許容される成分、例えば担体、希釈剤、賦形剤等と共に混合することを含む、医薬組成物の製造方法に関する。個別の単位（例えば錠剤等）として製剤化する場合、各単位は予め決められた量（用量）の活性化合物を含有する。
【０６１９】
本明細書で用いる「薬学的に許容される」という用語は、音声医学判断（sound medical judgement）の範囲内において、対象の被験体（例えばヒト）の組織に接触させて使用するのに適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症をもたらすことがなく、適度な損益比に釣り合った化合物、成分、物質、組成物、投与型等に関する。また、各担体、希釈剤、賦形剤等は、製剤の他の成分と適合する、という意味で「許容され」なければならない。
【０６２０】
製剤は薬学の分野で周知である任意の方法によって調製することができる。このような方法は、１種以上の補助成分を構成する担体と活性化合物を会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性化合物を担体（例えば液体担体、微紛固体状担体等）と均一且つ密接に会合させ、必要であれば製品を成形することによって、調製される。
【０６２１】
製剤は、急速（rapid）若しくは低速（slow）放出；即時（immediate）、遅延（delayed）、時限的（timed）、若しくは持続的（sustained）放出；またはこれらの組み合わせを提供するために調製することができる。
【０６２２】
製剤は、好適に液体、溶液（例えば水性、非-水性）、懸濁液（例えば水性、非-水性）、エマルジョン（例えば水中油型、油中水型）、エリキシル、シロップ、舐剤、洗口剤、滴剤、錠剤（例えば被覆錠剤を含む）、顆粒、粉末、ロゼンジ、トローチ、カプセル（例えば硬及び軟ゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、アンプル、ボーラス、坐剤、ペッサリー、チンキ剤、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、フォーム、スプレー、ミスト、またはエアゾールの形態であってもよい。
【０６２３】
製剤は、１種以上の活性化合物及び任意に１種以上の他の薬学的に許容される成分（例えば浸透、透過、及び吸収促進剤を含む）を含浸させた貼付剤、粘着性プラスター、包帯剤、ドレッシング等として好適に提供され得る。
【０６２４】
活性化合物は１種以上の他の薬学的に許容される成分中に溶解、懸濁、またはこれらと混合することができる。活性化合物は、活性化合物を例えば血液成分または１以上の臓器にターゲッティングさせるために設計されるリポソームまたは他の微粒子中に入れて提供することができる。
【０６２５】
経口投与（例えば摂取によって）に好適な製剤としては、液体、溶液（例えば水性、非-水性）、懸濁液（例えば水性、非-水性）、エマルジョン（例えば水中油型、油中水型）、エリキシル、シロップ、舐剤、錠剤、顆粒、粉末、カプセル、カシェ剤、丸剤、アンプル、ボーラスが挙げられる。
【０６２６】
バッカル投与に好適な製剤としては、洗口剤、ロゼンジ、トローチ、並びに貼付剤、粘着性プラスター、デポ剤、及びレザバーが挙げられる。ロゼンジは典型的には味をつけた基剤、通常スクロース及びアカシアまたはトラガカント中に活性化合物を含有する。トローチは典型的には不活性基質、例えばゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア中に活性化合物を含有する。洗口剤は典型的には好適な液体担体中に活性化合物を含有する。
【０６２７】
舌下投与に好適な製剤としては、錠剤、ロゼンジ、トローチ、カプセル、及び丸剤が挙げられる。
【０６２８】
経口経粘膜投与に好適な製剤としては、液体、溶液（例えば水性、非-水性）、懸濁液（例えば水性、非-水性）、エマルジョン（例えば水中油型、油中水型）、洗口剤、ロゼンジ、トローチ、並びに貼付剤、粘着性プラスター、デポ剤、及びレザバーが挙げられる。
【０６２９】
非経口経粘膜投与に好適な製剤としては、液体、溶液（例えば水性、非-水性）、懸濁液（例えば水性、非-水性）、エマルジョン（例えば水中油型、油中水型）、坐剤、ペッサリー、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、並びに貼付剤、粘着性プラスター、デポ剤、及びレザバーが挙げられる。
【０６３０】
経皮投与に好適な製剤としては、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、及びオイル、並びに貼付剤、粘着性プラスター、包帯剤、ドレッシング、デポ剤、及びレザバーが挙げられる。
【０６３１】
錠剤は、場合によっては１種以上の補助成分と一緒に伝統的手段、例えば圧縮もしくは成形することによって製造することができる。圧縮型錠剤は、適当な装置の中で、粉末や顆粒等の自由流動形態の活性化合物を、場合により１種以上の結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、増量剤若しくは希釈剤（例えばラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）、崩壊剤(例えば澱粉グリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤または分散剤または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）、香料、風味増強剤、及び甘味料と一緒に混合して圧縮することにより、調製することができる。成形型錠剤は、適当な装置の中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより、製造することができる。錠剤は、場合によりコーティングしたり切れ目を入れ（score）たりして、所望の放出プロフィールを提供するために様々な割合で例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、錠剤中の有効成分をゆっくり放出するように、またはその放出を制御するように、製剤化することができる。場合により、胃ではなく腸の一部に放出されるように、錠剤にコーティング（例えば放出に影響する腸溶性コーティング等）を施してもよい。
【０６３２】
軟膏は、典型的には活性化合物及びパラフィン性または水混和性軟膏基剤から調製される。
【０６３３】
クリームは、典型的には活性化合物及び水中油型クリーム基剤から調製される。所望により、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも約30% w/wの多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール等の2個以上のヒドロキシル基を有するアルコールならびにこれらの混合物を含み得る。局所投与用製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部への活性化合物の吸収または浸透を促進する化合物を含みうる。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。
【０６３４】
エマルジョンは、典型的には活性化合物及び油相から調製され、油相は場合により乳化剤（エマルジェント（emulgent）としても知られる）のみを含むものであってもよい。あるいは油性相は、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方と少なくとも１種の乳化剤との混合物を含むものであってもよい。好ましくは、安定化剤として機能する親油性乳化剤と一緒に親水性乳化剤も含まれる。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。併せて、乳化剤（安定化剤と一緒または安定化剤無し）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは油および/または脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０６３５】
好適なエマルジェントおよびエマルジョン安定化剤としては、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。エマルジョン系医薬製剤中で用いられる見込みのある多くの油への活性化合物の可溶度が非常に低い場合があるので、製剤に適した油または脂肪は、達成したい所望の美容上の特性に基づいて選択される。このようにクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを防ぐように適当な粘稠度を有し、油っこくなく（non-greasy）、汚染されていない（non-staining）、洗浄可能な製品でなければならない。線状もしくは分岐鎖状の、一塩基性もしくは二塩基性のアルキルエステル（ジ-イソアジピン酸塩（di-isoadipate）、ステアリン酸イソセチル、ココヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル等）、またはCrodamol CAPとして知られる分岐鎖状エステルのブレンドを用いても良く、最後の３つが好適なエステルである。これらは単独で用いてもよいし、必要とされる特性に応じて組み合せて用いてもよい。あるいは、高融点を有する脂質（例えば白色ソフトパラフィンおよび/またはパラフィン油）または他の鉱油を用いることができる。
【０６３６】
鼻腔内投与に好適な担体が液体である製剤としては、例えば活性化合物の水性若しくは油性の溶液を含有する鼻スプレー、点鼻剤、またはネブライザーによるエアゾール投与によるものが挙げられる。
【０６３７】
鼻腔内投与に好適な担体が固体である製剤としては、例えば、鼻から吸い込む形で（即ち鼻の近くに保持した粉末の容器から鼻腔内経路を通ってすばやく吸入することにより）投与される、粒径が例えば約20〜約500ミクロンの範囲である粗い粉末として提供されるものが挙げられる。
【０６３８】
肺への投与（例えば吸入(inhalation)または吸入(insufflation)療法によるもの）に好適な製剤としては、好適なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ-テトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を用いて加圧したパックからのエアゾールスプレーとして提供されるものが挙げられる。
【０６３９】
眼への投与に好適な製剤としては、活性化合物を好適な担体、特に活性化合物にとっての水性溶媒に溶解または懸濁した点眼剤が挙げられる。
【０６４０】
直腸への投与に好適な製剤は、例えば天然の油若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半液状若しくは液状のポリオール、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含む適当な基剤を用いた坐剤として、あるいは浣腸による治療のための溶液または懸濁液として提供してもよい。
【０６４１】
膣内投与に好適な製剤は、活性化合物以外に当分野において適当と思われる担体等を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供してもよい。
【０６４２】
非経口投与（例えば注射によるもの）に好適な製剤としては、水性若しくは非-水性の等張性で発熱性物質を含まない滅菌液体（例えば溶液、懸濁液）であって、活性化合物が溶解、懸濁、または他の方法で提供されるもの（例えばリポソーム若しくは他の微粒子に入れて）が挙げられる。このような液体は更に他の薬学的に許容される成分、例えば抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定化剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、および意図する受容者の血液（または他の関連する体液）と製剤とを等張にする溶質を含有し得る。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等が挙げられる。このような製剤で用いるのに適した等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンガー溶液、または乳酸リンゲル液が挙げられる。典型的には、液体中の活性化合物の濃度は、約1ng/ml〜約10μg/ml、例えば約10ng/ml〜約1μg/mlである。製剤は、密閉容器（例えばアンプルやバイアル等）の中に１回分または複数回分の用量で提供され、使用直前に例えば注射用の水等の滅菌液体担体を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【０６４３】
投薬量
活性化合物および該活性化合物を含む組成物の適当な投薬量が患者によって異なることは当業者には分かるであろう。最適な投薬量を決定するには、一般に、リスクまたは有害な副作用に対する治療上の利益レベルのバランスが関連するであろう。選択された投薬レベルは、種々の要因（特定の化合物の活性、投与経路、投与回数、化合物の排泄速度、治療期間、組み合わせて用いられる他の薬物、化合物および/または物質、症状の重篤度、ならびに患者の種、性別、年齢、体重、症状、健康状態、および過去の医療経歴を含むがこれらに限定されない）に依存する。一般に投薬量は実質的に有害な若しくは有毒な副作用を起こすことなく作用部位で所望の効果を得る局所濃度を達成するために選択されるものであるが、化合物の量および投与経路は最終的には医師、獣医、または臨床医の裁量に委ねられる。
【０６４４】
投与は、治療過程において１回の投与で、連続的に、または断続的に（例えば適当な間隔を置いて分割した用量で）行うことができる。最も効果的な投与手段および投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に用いられる製剤、治療目的、治療される標的細胞、および治療対象となる被検体によって異なる。治療する医師、獣医、または臨床医により選択された投薬レベルおよび投薬パターンに従って、１回または複数回の投与を行うことができる。
【０６４５】
一般に、活性化合物の好適な用量は、１日あたり被検体の体重１キログラムあたり約0.1〜約250mgである。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合、投与される量は親化合物をベースにして計算されるので、使用される実際の重量は比例して大きくなる。
【０６４６】
キット
本発明の１つの態様は、(a)有効成分（好ましくは適当な容器に入れて提供される）および/または適当なパッケージ、ならびに(b)使用説明書（例えば活性化合物の投与方法についての書面による説明書など）等を含むキットに関する。
【０６４７】
書面による説明書は、その有効成分で治療するのに適した適応症のリストも含み得る。
【実施例】
【０６４８】
以下の実施例は、本発明を単に例示するために提示するものであり、本発明の範囲を本明細書の記載に限定することを意図したものではない。
【０６４９】
全般
1H NMRスペクトルは、周囲温度にて、WH-90/DSまたはMercury 200(Varian)分光計で記録した。HPLC測定は、分光光度計を装備したGilson Model 302系上で行った。Carlo Erba EA 1108機器を用いて元素分析を得た。「ボエティウス(Boetius)」超小型融点装置で融点を測定し、未修正のままとした。シリカゲル(0.035〜0.070 mm)(Acros)をカラムクロマトグラフィーのために採用した。全ての溶媒を、使用前に常套的な技術により精製した。反応生成物を単離するために、真空回転エバポレーターを使用し、40℃以下の水浴温度にて、溶媒を蒸発により除去した。
【０６５０】
様々な試薬は、Sigma-Aldrich(The Old Brickyard, New Road, Gillingham, Dorset, UK)、Acros Organics(Janssens Pharmaceuticalaan 3A, 2440 Geel, Belgium)、Lancaster Synthesis Ltd.(Eastgate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3DY, UK)、およびBapeks Ltd.(Riga, Latvia)から購入した。
【０６５１】
実施例１
3-ホルミルベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩（１）
発煙硫酸（5mL）を反応容器に入れ、ベンズアルデヒド（2.00g、18.84mmol）を、反応混合液の温度が30℃を超えないようにゆっくりと添加した。得られた溶液を40℃で10時間、室温で一晩攪拌した。反応混合液を氷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水性相をCaCO3で、CO2の発生が止まるまで（pH〜6-7）処理し、次いで沈殿したCaSO4を濾過して水で洗浄した。濾液をNa2CO3で反応媒体のpHがpH8に上がるまで処理し、得られたCaCO3を濾過し、減圧下で水溶液を蒸発させた。残渣をメタノールで洗浄し、洗浄液を蒸発させ、残渣をP2O5上のデシケーターで乾燥させて標題の化合物を得た（2.00g、51％）。1H NMR (D2O), δ: 7.56-8.40 (4H, m); 10.04 (1H, s)。
【０６５２】
実施例２
3-(3-スルホフェニル)アクリル酸メチルエステル、ナトリウム塩（２）
3-ホルミルベンゼンスルホン酸(1)（1.00g、4.80mmol）のナトリウム塩、炭酸カリウム（1.32g、9.56mmol）、トリメチルホスホノアセテート（1.05g、5.77mmol）及び水（2mL）を室温で30分間攪拌し、沈殿した固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて標題の化合物を白色固体として得た（0.70g、55%）。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.68 (3H, s); 6.51 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.30-7.88 (5H, m)。
【０６５３】
実施例３
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル（３）
3-(3-スルホフェニル)アクリル酸メチルエステル (2) (0.670 g, 2.53 mmol)のナトリウム塩にベンゼン (2 mL)、塩化チオニル (1.508 g, 0.9 mL, 12.67 mmol) 及び 3 滴のジメチルホルムアミドを添加し、得られた懸濁液を還流しながら１時間攪拌した。反応混合液を蒸発させ、残渣をベンゼン(3 mL)に溶解し、濾過して濾液を蒸発させて標題の化合物を得た(0.640g, 97%)。
【０６５４】
方法Ａ - メチル(E)-3-(3-{[4-置換1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4a-l)の一般的合成
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル (3) (0.40 g, 1.53 mmol)のジオキサン(5.0 mL)溶液を、適当なピペラジン (1.53 mmol)のジオキサン(2.0 mL)溶液及び NaHCO3 (0.26 g, 3.06 mmol)の水(3.0 mL)溶液の混合液(塩酸ピペラジンの場合、NaHCO3 の量を１当量多くする)に添加し、得られた溶液を室温で、最初の化合物が消失するまで(1-2 時間)攪拌した。反応混合液に水を添加した。沈殿が形成した場合はこれを濾過し、水、エーテルで洗浄し、乾燥して対応するメチル(E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4)を得た。それ以外の場合には、反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を除去して対応するメチル(E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4)を得た。
【０６５５】
実施例４
メチル (E)-3-(3-{[4-フェニル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4a)
方法Ａを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-フェニルピペラジンから標題の化合物を得た。収率84%。 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.94-3.39 (8H, m); 3.74 (3H, s); 6.65-7.03 (4H, m); 7.05-7.32 (2H, m); 7.60-7.92 (3H, m); 7.94-8.20 (2H, m)。
【０６５６】
実施例５
メチル(E)-3-(3-{[4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート(4b)
方法Ａを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-ベンズヒドリルピペラジンから標題の化合物を得た。収率96%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.16-2.60 (4H, m); 2.78-3.07 (4H, m); 3.78 (3H, s); 4.32 (1H, s); 6.73 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.12-8.27 ppm (15H, m)。
【０６５７】
実施例６
メチル(E)-3-(3-{[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4c)
方法Ａを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン塩酸塩から標題の化合物を得た。収率87%。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 3.03-3.29 (8H, m); 3.78 (3H, s); 3.83 (3H, s); 6.48 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.76-7.07 (4H, m); 7.42-7.94 (4H, m); 7.72 ppm (1H, d, J=16.0 Hz)。
【０６５８】
実施例７
メチル (E)-3-(3-{[4-(2-クロロフェニル) -1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4d)
方法Ａを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-(2-クロロフェニル)-ピペラジン塩酸塩から標題の化合物を得た。収率81%。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 2.94-3.38 (8H, m); 3.85 (3H, s); 6.54 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.87-7.43 (3H, m); 7.12 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.42-7.94 ppm (5H, m)。
【０６５９】
実施例８
メチル (E)-3-(3-{[4-(3-クロロフェニル) -1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4e)
方法Ａを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-(3-クロロフェニル)-ピペラジン塩酸塩から標題の化合物を得た。収率71%。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 2.94 -3.45 (8H, m); 3.83 (3H, s); 6.56 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.60-6.98 (3H, m);  7.16 (1H, d, J=16.0 Hz).; 7.45-8.05 ppm (5H, m)。
【０６６０】
実施例９
メチル (E)-3-(3-{[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4f)
方法Ａを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-(2-ピリジル)ピペラジンから標題の化合物を得た。収率82%。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 2.94 -3.25 (4H, m); 3.43-3.72 (4H, m); 3.78 (3H, s); 6.49 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.47-6.72 (2H, m); 7.27-7.94 (6H, m); 8.00-8.20 ppm (1H, m)。
【０６６１】
実施例１０
メチル (E)-3-(3-{[4-(4-アセチルフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4g)
方法Ａを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 4'-ピペラジノアセトフェノンから標題の化合物を得た。収率90%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.45 (3H, s); 2.94 -3.25 (4H, m); 3.32-3.65 (4H, m, 水のシグナルと重なる); 3.78 (3H, s); 6.85 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.86-7.16 (2H, m); 7.65-7.96 (5H, m); 8.05-8.27 ppm (2H, m)。
【０６６２】
実施例１１
メチル (E)-3-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノエート (4h)
方法Ａを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-(4-ジメチルアミノフェネチル)ピペラジンから標題の化合物を得た。収率91%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.14-2.63 (8H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.80 (6H, s); 2.81-3.05 (4H, m); 3.78 (3H, s); 6.63 (2H, d, J=9.4 Hz); 6.84 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.00 (2H, d, J=9.4 Hz); 7.61-7.88 (2H, m); 7.83 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.99-8.28 ppm (2H, m)。
【０６６３】
実施例１２
メチル (E)-3-[3-({4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノエート (4i)
方法Ａを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]ピペラジンから標題の化合物を得た。収率78%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.36-2.77 (8H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.78-3.09 (4H, m); 3.72 (3H, s); 6.76 (1H, d, J=15.7 Hz); 7.20-7.53 (3H, m); 7.54-7.94 (7H, m); 7.96-8.20 ppm (2H, m)。
【０６６４】
実施例１３
メチル (E)-3-[3-({4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノエート (4j)
方法Ａを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]ピペラジンから標題の化合物を得た。収率94%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.38 -2.65 (6H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.76 (2H, t, J=5.0 Hz); 2.83-3.05 (2H, m); 3.71 (3H, s); 4.11(2H, t, J=5.3 Hz); 6.76 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.98-7.56 (4H, m); 7.60-7.92 (6H, m); 7.93-8.18 ppm (2H, m)。
【０６６５】
実施例１４
メチル (E)-3-(3-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4k)
方法Ａを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジンから標題の化合物を得た。収率85%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.76-3.12 (4H, m); 3.13-3.38 (4H, m, 水のシグナルと重なる); 3.66 (3H, s); 6.76 (1H, d, J=15.9 Hz); 6.87 (1H, dd, J=2.8 and 8.4 Hz); 7.10 (1H, d, J=2.8 Hz); 7.38 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.78(1H, d, J=15.9 Hz); 7.60-7.93 (2H, m); 7.95-8.27 ppm (2H, m)。
【０６６６】
実施例１５
メチル (E)-3-(3-{[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4l)
方法Ａを用いて3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3) 及び 1-(4-クロロフェニル)-ピペラジンから標題の化合物を得た。収率84%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.76-3.34. (8H, m); 3.72 (3H, s); 6.80 (1H, d, J=15.9 Hz); 6.92 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.23 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.80(1H, d, J=15.9 Hz); 7.56-7.96 (2H, m); 7.98-8.25 ppm (2H, m)。
【０６６７】
方法Ｂ - (E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸(5a-l)の一般的合成
適当なメチル(E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4a-l) (1.29 mmol)のメタノール-テトラヒドロフラン(2:3)混合液 (5.0 mL)中の懸濁液または溶液に、1N NaOH溶液(3.87 mL, 3.87 mmol)を添加し、得られた混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を酢酸エチル及び水間で分配した。水相を1 N KH2PO4 溶液で酸性化した。沈殿が形成する場合には、これを濾過し、水、エーテル(または他の適切な溶媒)で洗浄し、乾燥して対応する (E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5)を得た。それ以外の場合には、反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)て溶媒を除去して対応する (E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5)を得た。
【０６６８】
実施例１６
(E)-3-(3-{[4-フェニル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5a)
方法Ｂを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-フェニル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート(4a)から白色固体として標題の化合物を得た。収率61%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.87-3.65 (8H, m); 6.54-6.98 (4H, m); 7.00-7.36 (2H, m); 7.58-7.92 (3H, m); 7.94-8.23 (2H, m)。
【０６６９】
実施例１７
(E)-3-(3-{[4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5b)
方法Ｂを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート(4b)から白色固体として標題の化合物を得た。収率70%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.20-2.56 (4H, m); 2.80-3.07 (4H, m); 4.27 (1H, s); 6.67 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.05-8.16 ppm (15H, m)。
【０６７０】
実施例１８
(E)-3-(3-{[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5c)
方法Ｂを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4c)から白色固体として標題の化合物を得た。収率 84%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.76-3.25 (8H, m); 3.72 (3H, s); 6.74 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.76-7.14 (4H, m); 7.60-7.94 (2H, m); 7.76 (1H, d, J= 16.0 Hz); 7.94-8.27 ppm (2H, m)。
【０６７１】
実施例１９
(E)-3-(3-{[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5d)
方法Ｂを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4d)から標題の化合物を得た。収率 83%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.72-3.27 (8H, m); 6.72 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.89-7.52 (4H, m); 7.60-7.92 (2H, m); 7.74 (1H, d, J= 16.0 Hz); 7.96-8.25 ppm (2H, m)。
【０６７２】
実施例２０
(E)-3-(3-{[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5e)
方法Ｂを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4e)から標題の化合物を得た。収率 89%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.87 -3.16 (6H, m); 3.17-3.67 (2H, m, DMSOのシグナルと重なる); 6.67 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.68-7.00 (3H, m); 7.02-7.34 (1H, m); 7.56-7.87 (2H, m); 7.72 (1H, d, J= 16.0 Hz); 7.94-8.23 ppm (2H, m)。
【０６７３】
実施例２１
(E)-3-(3-{[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5f)
方法Ｂを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4f)から標題の化合物を得た。収率 91%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.83 -3.14 (4H, m); 3.43-3.69 (4H, m); 6.52-6.89 (2H, m); 6.67 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.36-7.83 (3H, m); 7.69 (1H, d, J= 16.0 Hz); 7.94-8.18 ppm (3H, m)。
【０６７４】
実施例２２
(E)-3-(3-{[4-(4-アセチルフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5g)
方法Ｂを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-(4-アセチルフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4g)から標題の化合物を得た。収率 85%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.38 (3H, s); 2.89 -3.20. (4H, m); 3.21-3.67 (4H, m, 水のシグナルと重なる); 6.69 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.70-7.11 (2H, m); 7.53-7.94 (5H, m); 7.96-8.20 ppm (2H, m)。
【０６７５】
実施例２３
(E)-3-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (5h)
方法Ｂを用いてメチル(E)-3-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノエート (4h)から標題の化合物を得た。収率 80%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.23-2.67 (8H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.80 (6H, s); 2.72-3.09 (4H, m); 6.63 (2H, d, J=8.0 Hz); 6.74 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.99 (2H, d, J=8.0 Hz); 7.51 -7.89 (3H, m); 7.90-8.32 ppm (2H, m)。
【０６７６】
実施例２４
(E)-3-[3-({4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (5i)
方法Ｂを用いてメチル(E)-3-[3-({4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノエート (4i)から標題の化合物を得た。収率 90%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.36-2.76 (6H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.78-3.07 (6H, m); 6.69 (1H, d, J= 15.7 Hz); 7.22-7.56 (3H, m); 7.58-7.92 (7H, m); 7.93-8.16 ppm (2H, m)。
【０６７７】
実施例２５
(E)-3-[3-({4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (5j)
方法Ｂを用いてメチル(E)-3-[3-({4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノエート(4j)から標題の化合物を得た。収率 84%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.36 -2.58 (6H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.76 (2H, t, J=5.0 Hz); 2.82-3.05 (2H, m); 4.11(2H, t, J=5.3 Hz); 6.67(1H, d, J= 16.0 Hz); 6.98-7.52 (4H, m); 7.53-7.87 (6H, m); 7.88-8.16 ppm (2H, m)。
【０６７８】
実施例２６
(E)-3-(3-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5k)
方法Ｂを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート(4k)から標題の化合物を得た。収率 87%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.69 -3.16 (4H, m); 3.17-3.47 (4H, m); 6.69 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.92 (1H, dd, J=2.8 and 8.4 Hz); 7.13 (1H, d, J=2.8 Hz); 7.38 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.54 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.58-7.92 (2H, m); 7.93-8.18 ppm (2H, m)。
【０６７９】
実施例２７
(E)-3-(3-{[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5l)
方法Ｂを用いてメチル(E)-3-(3-{[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノエート (4l)から標題の化合物を得た。収率 75%。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.83-3.49 (8H, m, 水のシグナルと重なる); 6.67 (1H, d, J=15.9 Hz); 6.89 (1H, d, J= 8.9 Hz); 7.18 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.49-7.87 (2H, m); 7.69 (1H, d, J=15.9 Hz); 7.88-8.20 ppm (2H, m)。
【０６８０】
方法Ｃ - (E)-3-(3-{[4-置換1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6a-l)の一般的合成
適当な (E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5a-l) (0.78 mmol)のジクロロメタン(4.0 mL)中の懸濁液に、塩化オキサリル(0.21 mL, 2.37 mmol)及び１滴のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合液を40℃で１時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗(E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド(6)を得た。
【０６８１】
実施例２８
(E)-3-(3-{[4-フェニル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6a)
方法Ｃを用いて(E)-3-(3-{[4-フェニル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5a)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
【０６８２】
実施例２９
(E)-3-(3-{[4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6b)
方法Ｃを用いて(E)-3-(3-{[4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5b)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
【０６８３】
実施例３０
(E)-3-(3-{[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6c)
方法Ｃを用いて(E)-3-(3-{[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5c)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
【０６８４】
実施例３１
(E)-3-(3-{[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイル クロライド (6d)
方法Ｃを用いて(E)-3-(3-{[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5d)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
【０６８５】
実施例３２
(E)-3-(3-{[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6e)
方法Ｃを用いて(E)-3-(3-{[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5e)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
【０６８６】
実施例３３
(E)-3-(3-{[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6f)
方法Ｃを用いて(E)-3-(3-{[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸(5f)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
【０６８７】
実施例３４
(E)-3-[3-({4-[4-(1-クロロビニル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (6g)
方法Ｃを用いて(E)-3-(3-{[4-(4-アセチルフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5g)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
【０６８８】
実施例３５
(E)-3-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (6h)
方法Ｃを用いて(E)-3-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (5h)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
【０６８９】
実施例３６
(E)-3-[3-({4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイル クロライド (6i)
方法Ｃを用いて(E)-3-[3-({4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸(5i)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
【０６９０】
実施例３７
(E)-3-[3-({4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイル クロライド (6j)
方法Ｃを用いて(E)-3-[3-({4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (5j)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
【０６９１】
実施例３８
(E)-3-(3-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6k)
方法Ｃを用いて(E)-3-(3-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5k)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
【０６９２】
実施例３９
(E)-3-(3-{[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6l)
方法Ｃを用いて(E)-3-(3-{[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペン酸 (5l)から粗生成物の形態で標題の化合物を得た。
【０６９３】
方法Ｄ - (E)-N-ヒドロキシ-3-(3-{[4-置換1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミドの一般的合成
塩酸ヒドロキシルアミン(0.27 g, 3.90 mmol)のテトラヒドロフラン(6.0 mL)懸濁液に、 飽和NaHCO3 溶液(6.9 mL)を添加し、得られた混合液を室温で10 分間攪拌した。この反応混合液に適当な(E)-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド(6a-l) (約0.78 mmol)のテトラヒドロフラン(4.0 mL)溶液を添加し、得られた混合液を室温で約１時間攪拌した。有機相を分離し、水相に水(約 5 mL)を補い、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を除去し、粗生成物を適切な溶媒(エーテル, メタノール, 酢酸エチル, アセトニトリル等)で洗浄し、またはエーテル, メタノール, 酢酸エチル若しくはアセトニトリルまたはこれらの混合液から結晶化して対応する標的の(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミドを得た。あるいは、粗反応生成物について溶離液としてクロロホルム-メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行い対応する(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-{[4-置換 1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミドを得た。
【０６９４】
実施例４０
(E)-N-ヒドロキシ-3-{3-[(4-フェニル-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-2-プロペンアミド (PX118490)
方法Ｄを用いて(E)-3-(3-{[4-フェニル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイル クロライド (6a)から白色結晶として標題の化合物を得た。収率 73% (5aに対して). 融点201℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.91-3.39 (8H, m, 水のシグナルと重なる); 6.62 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.74-6.99 (3H, m); 7.06-7.34 (2H, m); 7.57 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.56-8.12 (4H, m); 9.11 (1H, br s); 10.79 (1H, s). Zorbax SB-C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1.3% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1% H3PO4, 勾配 50:50 〜 100:0; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分.; 検出器: UV 254 nm).  C19H21N3O4Sについての理論値,%: C 58.90, H 5.46, N 10.84. 実測値,%: C 58.73, H 5.34, N 10.69。
【０６９５】
実施例４１
(E)-N-ヒドロキシ-3-{3-[(4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-2-プロペンアミド (PX118491)
方法Ｄを用いて(E)-3-(3-{[4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6b)から白色結晶として標題の化合物を得た。収率57% (5bに対して). 融点156℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.18-2.54 (4H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.75-3.11 (4H, m); 4.31 (1H, s); 6.64 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.01-8.11 (15H, m); 9.15 (1H, br s); 10.83 (1H, s). Symmetry C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 7% (カラムサイズ 3.9x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 50:50; サンプル濃度 1 mg/ml; 流速 0.75 mL/分.; 検出器 UV 220 nm). C26H27N3O4S * 0.7 H2Oについての理論値,%: C 63.71, H 5.84, N 8.57. 実測値,%: C 63.81, H 5.77, N 8.34。
【０６９６】
実施例４２
(E)-N-ヒドロキシ-3-{3-[(4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-2-プロペンアミド (PX118810)
方法Ｄを用いて(E)-3-(3-{[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6c)から白色結晶として標題の化合物を得た。収率 59% (5cに対して). 融点190℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.72-3.25 (8H, m); 3.67 (3H, s); 6.65 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.76-7.12 (4H, m); 7.61 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.60-8.07 (4H, m); 9.09 (1H, br s); 10.78 (1H, s). Zorbax SB C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル- 0.1% H3PO4, 50:50 10 分, 100:0 5 分; サンプル濃度 1 mg/ml; 流速 1.5 mL/分.; 検出器 UV 254 nm). C20H23N3O5Sについての理論値,%: C 57.54, H 5.55, N 10.06. 実測値,%: C 57.26, H 5.46, N 9.99。
【０６９７】
実施例４３
(E)-N-ヒドロキシ-3-{3-[(4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-2-プロペンアミド (PX118811)
方法Ｄを用いて(E)-3-(3-{[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6d)から標題の化合物を得た。収率 84% (5dに対して). 融点183℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.76-3.32 (8H, m); 6.63 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.92-7.48 (4H, m); 7.59 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.58-8.12 (4H, m); 9.12 (1H, br s); 10.80 (1H, s). Zorbax SB C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル- 0.1% H3PO4, 50:50 10 分, 100:0 5 分; サンプル濃度  0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器: UV 254 nm). C19H20ClN3O4Sについての理論値,%: C 54.09, H 4.78, N 9.96. 実測値,%: C 53.99, H 4.73, N 9.80。
【０６９８】
実施例４４
(E)-N-ヒドロキシ-3-{3-[(4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-2-プロペンアミド (PX118812)
方法Ｄを用いて(E)-3-(3-{[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6e)から標題の化合物を得た。収率 75% (5eに対して). 融点 201℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.83-3.45 (8H, m); 6.63 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.68-7.02 (3H, m); 7.16 (1H, t, J=7.8 Hz); 7.58 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.60-8.07 (4H, m); 9.16 (1H, br s); 10.72 (1H, s). Symmetry C8 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3.3% (カラムサイズ 3.9x150 mm; 移動相 アセトニトリル- 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 45:55; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.4 mL/分; 検出器 UV 254 nm). 4% 無機不純物を含むC19H20ClN3O4Sについての理論値,%: C 51.93, H 4.59, N 9.56. 実測値,%: C 52.00, H 4.59, N 9.39。
【０６９９】
実施例４５
(E)-N-ヒドロキシ-3-{3-[(4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-2-プロペンアミド (PX118807)
方法Ｄを用いて(E)-3-(3-{[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイルクロライド (6f)から標題の化合物を得た。収率 63% (5fに対して). 融点112℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.78-3.18 (4H, m); 3.41-3.76 (4H, m); 6.45-6.91 (3H, m); 7.38-8.19 (7H, m); 9.13 (1H, br s); 10.78 (1H, br s). Symmetry C8 カラム上でのHPLC分析: 不純物 4% (カラムサイズ 3.9x150 mm; 移動相 アセトニトリル- 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 35:65; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.3 mL/分; 検出器 UV 254 nm). 1.5%の無機不純物を含むC18H20N4O4S * H2Oについての理論値,%: C 52.39, H 5.37, N 13.58. 実測値,%: C 52.45, H 5.23, N 13.39。
【０７００】
実施例４６
(E)-3-[3-({4-[4-(1-クロロビニル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118933)
方法Ｄを用いて(E)-3-[3-({4-[4-(1-クロロビニル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (6g)から標題の化合物を得た。 収率 24% (5gに対して). 融点 203℃ (分解). TLC: Rf 0.3に単一スポット (酢酸エチル-メタノール, 4:1; 検出 - UV-254 nm). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.94-3.20 (4H, m); 3.21-3.63 (4H, m, 水のシグナルと重なる); 5.38 (1H, d, J= 4.0 Hz); 5.83 (1H, d, J= 4.0 Hz); 6.63 (1H, d, J=16.0 Hz); 6.93 (2H, d, J=9,0 Hz); 7.54 (2H, d, J= 9.0 Hz); 7.60 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.43 -8.05 (4H, m); 9.16 (1H, br s); 10.85 ppm (1H, br s). 1.9%の無機物質を含むC21H22ClN3O4Sについての理論値,%: C 55.24, H 4.86, N 9.20. 実測値,%: C 55.22, H 4.78, N 9.45。
【０７０１】
実施例４７
(E)-3-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118951)
方法Ｄを用いて(E)-3-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイル クロライド (6h)から標題の化合物を得た。収率 17% (5hに対して). 融点189℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.36-2.57 (8H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.80 (6H, s); 2.83-2.94 (4H, m); 6.60 (2H, d, J=8.0 Hz); 6.61 (1H, d, J=15.7 Hz); 6.96 (2H, d, J=8.0 Hz); 7.57 (1H, d, J=15.7 Hz); 7.66-7.75 (2H, m); 7.83-7.97 (2H, m); 9.17 (1H, br s); 10.83 (1H, br s). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 15:85; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分; 検出器 UV 220 nm). C23H30N4O4Sについての理論値,%: C 60.24, H 6.59, N 12.22. 実測値,%: C 60.05, H 6.52, N 12.16。
【０７０２】
実施例４８
(E)-N-ヒドロキシ-3-[3-({4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}-スルホニル)フェニル]-2-プロペンアミド (PX118934)
方法Ｄを用いて(E)-3-[3-({4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイル クロライド (6i)から標題の化合物を得た。収率 68% (5iに対して). 融点178℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.41-2.68 (6H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.75-3.00 (6H, m); 6.61 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.34 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.39-7.52 (2H, m); 7.57 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.63-7.97 (8H, m); 9.17 (1H, br s); 10.84 ppm (1H, br s). Omnispher C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2.2% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.2 M 酢酸緩衝液 (pH 5.0), 40:60; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器 UV 230 nm). C25H27N3O5Sについての理論値,%: C 62.35, H 5.65, N 8.73. 実測値,%: C 62.42, H 5.56, N 8.69。
【０７０３】
実施例４９
(E)-N-ヒドロキシ-3-[3-({4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}-スルホニル)フェニル]-2-プロペンアミド (PX118935)
方法Ｄを用いて(E)-3-[3-({4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイル クロライド (6j)から標題の化合物を得た。収率 57% (5jに対して). 融点 130℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.54-2.68 (4H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.76 (2H, t, J=5.0 Hz); 2.82-3.03 (4H, m); 4.12 (2H, t, J=5.3 Hz); 6.60 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.10 (1H, dd, J=8.9 and 2.0 Hz); 7.28 (1H, d, J=2.0 Hz); 7.31 (1H, t, J=7.9 Hz); 7.43 (1H, t, J=7.6 Hz); 7.55 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.62-7.95 (7H, m); 9.19 (1H, br s); 10.82 ppm (1H, br s). Omnispher C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3.3% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.2 M 酢酸緩衝液(pH 5.0), 40:60; サンプル濃度 0.25 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器 UV 230 nm). 6%の無機不純物を含むC25H27N3O5Sについての理論値,%: C 58.61, H 5.31, N 8.20. 実測値,%: C 58.63, H 5.33, N 8.01。
【０７０４】
実施例５０
(E)-3-(3-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118971)
方法Ｄを用いて(E)-3-(3-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイル クロライド (6k)から標題の化合物を得た。収率 71% (5kに対して). 融点193℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.89-3.09 (4H, m); 3.18-3.33 (4H, m, 水のシグナルと重なる); 6.61 (1H, d, J=15.9 Hz); 6.89 (1H, dd, J=2.8 及び 8.4 Hz); 7.11 (1H, d, J=2.8 Hz); 7.38 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.57 (1H, d, J=15.9 Hz); 7.66-7.82 (2H, m); 7.87-8.00 (2H, m); 9.16 (1H, s); 10.82 (1H, s). Omnispher C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3.3% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.2 M 酢酸緩衝液 (pH 5.0), 50:50; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.3 mL/分; 検出器 UV 254 nm). C19H19Cl2N3O4Sについての理論値,%: C 50.01, H 4.20, N 9.21. 実測値,%: C 49.94, H 4.06, N 9.10。
【０７０５】
実施例５１
(E)-3-(3-{[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118972)
方法Ｄを用いて(E)-3-(3-{[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペノイル クロライド (6l)から標題の化合物を得た。収率 79% (5lに対して). 融点 215℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.89-3.12 (4H, m); 3.12-3.27 (4H, m); 6.61 (1H, d, J=15.9 Hz); 6.91 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.21 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.57 (1H, d, J=15.9 Hz); 7.67-7.85 (2H, m); 7.86-8.05 (2H, m); 9.26 (1H, br s); 10.65 (1H, br s). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 <1% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 50:50; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器 UV 254 nm). C19H20ClN3O4Sについての理論値,%: C 54.09, H 4.78, N 9.96. 実測値,%: C 54.08, H 4.62, N 9.90。
【０７０６】
実施例５２
(E)-N-ヒドロキシ-3-[3-({4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]-1-ピペラジニル}-スルホニル)フェニル]-2-プロペンアミド (PX118870)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 178℃. 1H NMR (DMSO-d6, TMS) δ: 2.60-3.49 (8 H, m, 水のシグナルと一部重なる), 3.09 (2H, d, J=6.0 Hz); 6.13 (lH, dt, J= 16.0 及び 6.0 Hz), 6.49 (lH, d, J= 16.0 Hz); 6.60 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.16- 7.56 (5H, m); 7.57-8.00 (5H, m); 9.20 (lH, br s); 10.78 ppm (lH, br s). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析 : 不純物 1.0 % (カラムサイズ: 4.6x150 mm - 移動相: アセトニトリル -0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 25:75; サンプル濃度 0.16 mg/ml; 流速: 1.3 mL/分; 検出器 UV 254 nm). C22H23N3O4Sについての理論値, %: C 61.81, H 5.89, N 9.83. 実測値, % C 61.43, H 5.84, N 9.65。
【０７０７】
実施例５３
(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-{[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミド (PX118871)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 203℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.96-3.12 (8H, m); 3.66 (3H, s); 6.62 (lH, d, J= 15.7 Hz); 6.79 (2H, d, J=9.4 Hz); 6.85 (2H, d, J=9.4 Hz); 7.59 (lH, d, J=15.7 Hz); 7.62-7.70 (2H, m); 7.92-8.05 (2H, m); 9.15 (lH, br s); 10.82 ppm (lH, br s). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1.3%. (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル -0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 40:60; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器  UV 220 nm). C20H23N3O5Sについての理論値, %: C 57.54, H 5.55, N 10.06. 実測値, %: C 57.55, H 5.41, N 9.98。
【０７０８】
実施例５４
(E)-N-ヒドロキシ-3-(3{[4(3-メトキシフェニル)ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミド (PX118872)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 196℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.96-3.10 (4 H, m), 3.13-3.26 (4H, m); 3.68 (3H, s); 6.34- 6.52 (3H, m); 6.61 (lH, d, J=15. 7 Hz); 7.08 (lH, t, J=7.9 Hz); 7.57 (lH, d, J=15.7 Hz); 7.64-7.80 (2H, m); 7.89-7.98 (2H, m); 9.15 (lH, br s); 10.81 ppm (lH, br s). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3.5% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル -0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 50:50; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.4 mL/分; 検出器 UV 220 nm). 1.5%の無機不純物を含むC20H23N3O5Sについての理論値, %: C 56.68, H 5.47, N 9.91. 実測値, %: C 56.79, H 5.31, N 9.81。
【０７０９】
実施例５５
(E)-3-(3-{[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-1-ピペラジニル]スルホニル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118873)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 172℃. 1H NMR (DMSO-d 6, HMDSO) δ: 2.32-2.45 (4 H, m), 2.82-2.97 (4H, m); 3.34 (2H, s, 水のシグナルと重なる); 5.94 (2H, s); 6.60 (lH, d, J=15. 7 Hz); 6.67 (lH, d, J=7.9 Hz); 6.76 (lH, s); 6.78 (lH, d, J=8.3 Hz); 7.56 (lH, d, J=15. 7 Hz); 7.66- 7.74 (2H, m); 7.83-7.96 (2H, m); 9.14 (lH, br s); 10.80 ppm (lH, br s). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析 : 不純物 1.3% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル -0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 35:65; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速: 1.3 mL/分; 検出器 UV 254 nm). C21H23N3O6Sについての理論値, %: C 56.62, H 5.20, N 9.43. 実測値, %: C 56.35, H 5.02, N 9.24。
【０７１０】
実施例５６
(E)-3-{3-[(4-ベンジル-l-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118874)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 185℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.42 (4H, m), 2.91 (4H, m); 3.45 (2H, s); 6.59 (lH, d, J= 15.7 Hz); 7.15-7.31 (5H, m); 7.56 (lH, d, J=15.7 Hz); 7.62-7.76 (2H, m); 7.81-7.98 (2H, m); 9.14 (lH, br s); 10.80 ppm (lH, br s). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2.3% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル-0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 40:60; サンプル濃度 0.33 mg/ml; 流速 1.3 mL/分; 検出器 UV 220 nm). C20H23N3O4Sについての理論値, %: C 59.83, H 5.77, N 10.47. 実測値, %: C 59.67, H 5.62, N 10.34。
【０７１１】
実施例５７
(E)-3-[3-({4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118875)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 泡（foam）. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.18-2.45 (4H, m), 2.78-3.09 (4H, m); 4.36 (lH, s); 6.58 (lH, d,J= 16.0 Hz); 6.89-7.20 (4H, m); 7.22-7.58 (5H, m); 7.60-8.05 (4H, m); 9.98 ppm (2H, br s). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 6.5% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 60:40; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器: UV 220 nm). C26H25F2N3O4Sについての理論値, %: C 60.31, H 5.24, N 7.54. 実測値, %: C 60.13, H 5.17, N 7.51。
【０７１２】
実施例５８
(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-{[3-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミド (PX118876)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 186℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 0.94 (3H, d, J=6.4 Hz); 2.20 (3H, s); 2.56-2.83 (lH, m, 水のシグナルと一部重なる); 2.84-3.67 (5H, m); 3.80-4.16 (lH, m); 6.45-6.78 (4H, m); 6.94-7.20 (lH, m); 7.60 (lH, d, J= 16.0 Hz); 7.69-8.14 (4H, m); 9.98 (2H, br s). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3.0% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 50:50; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分; 検出器 UV 220 nm). C21H25N3O4S * 0.1 EtOHについての理論値, %: C 60.58, H 6.13, N 9.90. 実測値, %: C 60.46, H 6.05, N 9.84。
【０７１３】
実施例５９
(E)-3-(3-{[4-(2-フルオロフェニル)-l-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118877)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 176℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.83-3.15 (8H, m); 6.63 (lH, d, J=16.0 Hz); 6.83- 7.27 (4H, m); 7.60 (lH, d, J= 16.0 Hz); 7.65- 8.05 (4H, m); 9.12 (lH, br s); 10.83 ppm (lH, br s). Ultra JBD上でのHPLC分析: 不純物 1.0% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 60:40; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分; 検出器 UV 230nm). C19H20FN3O4Sについての理論値, %: C 56.29, H 4.97, N 10.36. 実測値, %: C 56.25, H 4.89, N 10.16。
【０７１４】
実施例６０
(E)-N-ヒドロキシ-3-[3-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペンアミド (PX118878)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 173℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.94-3.25 (8H, m); 6.63 (lH, d, J=16.0 Hz); 6.98-7.29 (3H, m); 7.39 (lH, d, J=7.6 Hz); 7.69 (IH, d, J=16.0 Hz); 7.60-8.09 (4H, m); 10.05 ppm (2H, br s).  Alltima C18上でのHPLC分析: 不純物 5.5% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 50:50; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器 UV 220 nm.) C20H20F3N3O4S * 0.1EtOAcについての理論値, %: C 52.78, H 4.52, N 9.05. 実測値, %: C 52.74, H 4.36, N 8.88。
【０７１５】
実施例６１
(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-{[4-(3-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミド (PX118893)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 162℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.94-3.20 (4H, m); 3.45-3.69 (4H, m); 6.65 (lH, d, J=16.0 Hz); 7.02 (2H, d, J=9.0 Hz); 7.58 (lH, d, J= 16.0 Hz); 7.62-7.83 (2H, m); 7.84- 8.20 (4H, m); 10.20 (2H, br s). Omnisphere 5 C18上でのHPLC分析: 不純物 2.0% (カラムサイズ 4.6x150mm;  移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 40:60; サンプル濃度 0.3 mg/m1; 流速 1.5 mL/分; 検出器 UV 220 nm).  Anal. Calcd. for 2.3%の無機物質を含むC19H20N4O6Sについての理論値, %: C 51.56, H 4.55, N 12.66. 実測値, %: C 51.54, H 4.50, N 12.57。
【０７１６】
実施例６２
(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-{[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}-フェニル)-2-プロペンアミド (PX118894)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 200℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.78-3.15 (4H, m); 3.63-3.94 (4H, m); 6.58 (lH, d, J=16.0 Hz); 6.63 (lH, t, J=6.4 Hz); 7.56 (lH, d, J= 16.0 Hz); 7.57-8.12 (4H, m); 8.34 (2H, d, J=6.4 Hz); 9.16 (lH, br s); 10.80 ppm (lH, br s). Alltima C18上でのHPLC分析: 不純物 4.8% (カラムサイズ: 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 30:70; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.15 mL/分; 検出器 UV 254 nm.) C17H19N5O4Sについての理論値, %: C 52.43, H 4.92, N 17.98. 実測値, %: C 52.37, H 4.89, N 17.69。
【０７１７】
実施例６３
(E)-3-(3-{[4-(2,2-ジフェニルエチル)-l-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118913)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 117℃ (分解). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.42-2.62 (4H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.70-2.87 (4H, m); 2.92 (2H, d, J=7.3 Hz); 4.18 (lH t, J= 7.3 Hz); 6.58 (lH, d, J=15.8 Hz); 7.02-7.35 (10H, m); 7.53 (lH, d, J= 15.8 Hz); 7.61-7.70 (2H, m); 7.80-7.92 (2H, m); 9.14 (lH, br s); 10.80 ppm (lH, br s).  Omnisphere C18上でのHPLC分析: 不純物 4.5% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 40:60; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速: 1.2 mL/分; 検出器 UV 220 nm.) 1.8%の無機不純物を含むC27H29N3O4S * 0.2 M Et2Oについての理論値, %: C 64.75, H 6.06, N 8.15. 実測値, %: C 64.76, H 6.07, N 8.19。
【０７１８】
実施例６４
(E)-N-ヒドロキシ-3-[3-({4-[2-(2ナフチル)エチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペンアミド (PX118914)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 184℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.38-3.07 (12H, m, DMSOのシグナルと一部重なる); 6.63 (lH, d, J=16.0 Hz); 7.20-7.54 (4H, m); 7.57-7.98 (8H, m); 9.16 (lH, br s); 10.78 ppm (lH, br s). Alltima C18上でのHPLC分析: 不純物 1.0% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1 M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 35:65; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.2 mL/分; 検出器 UV 220 nm). C25H27N3O4Sについての理論値, %: C 64.50, H 5.85, N 9.03. 実測値, %: C 64.34, H 5.74, N 9.02。
【０７１９】
実施例６５
3-(4-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸 (8)
水の入らない（neat）クロロ硫酸(26.5 mL, 0.4 mol)に、18℃の温度でゆっくりと桂皮酸(7) (7.35 g, 0.05 mol)を添加した。反応が進行するにつれて、塩化水素ガスが発生する。反応混合液を20℃で3 時間、そして42℃で3 時間、順次攪拌した。暗色の粘性のシロップを氷水中に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄した。標題の化合物が白色固体として得られた(6.8 g, 55%)。 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.55 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.58 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.65 (4H, s); 8.15 (1H, br s)。
【０７２０】
実施例６６
(E)-3-[4-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (9a)
1-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)塩酸ピペラジン (0.43 g, 1.62 mmol)のジオキサン(5 mL)懸濁液に、NaHCO3 (0.27 g, 3.24 mmol)の水(4 mL)溶液、及び3-(4-クロロスルホニル-フェニル)-アクリル酸 (8) (0.40 g, 1.62 mmol) の溶液を添加し、得られた混合液を室温で20 時間攪拌した。反応混合液を水(50 mL)中に注ぎ、媒体のpHを2 N HClで約４にした。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して標題の化合物を得た(0.59 g, 82%)。 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.96-3.67 (8H, m, 水のシグナルと重なる); 6.74 (1H, d, J=16.3 Hz); 7.01-7.57 (4H, m); 7.67 (1H, d, J=16.3 Hz); 7.82 (2H, d, J=8.4 Hz); 8.00 (2H, d, J=8.4 Hz); 12.71 (1H, br s)。
【０７２１】
実施例６７
(E)-3-[4-({4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (9b)
1-ビス(4-フルオロフェニル)メチルピペラジン (0.47 g, 1.62 mmol)のジオキサン(5 mL)懸濁液に、NaHCO3 (0.27 g, 3.24 mmol)の水(4 mL)溶液及び3-(4-クロロスルホニル-フェニル)-アクリル酸 (8) (0.40 g, 1.62 mmol)の溶液を添加し、得られた混合液を室温で20 時間攪拌した。反応混合液を水(50 mL)中に注ぎ、媒体のpHを2 N HClで約４にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、食塩水で順次洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、粗生成物をジオキサンから結晶化させて標題の化合物を白色固体として得た。(0.58 g, 63%)。 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.19-2.50 (4H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.80-3.12 (4H, m); 4.42 (1H, s); 6.78 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.11 (4H, t, J=9.0 Hz); 7.41 (4H, dd, J=8.6 及び 5.6 Hz); 7.72 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.78 (2H, d, J=8.2 Hz); 8.00 (2H, d, J=8.2 Hz); 12.68 (1H, br s)。
【０７２２】
実施例６８
(E)-3-[4-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (10a)
(E)-3-[4-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (9a) (0.30 g, 0.69 mmol)のジクロロメタン (7 mL)懸濁液に、塩化オキサリル (0.2 mL, 2.4 mmol)及び１滴のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合液を室温で0.5 時間、及び42℃で1 時間攪拌した。反応混合液を蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥させて粗生成物の形態で(E)-3-[4-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (10a) (0.31 g) を得た。
【０７２３】
実施例６９
(E)-3-[4-({4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (10b)
(E)-3-[4-({4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペン酸 (9b) (0.25 g,0.5 mmol)のジクロロメタン (7 mL) 溶液に、塩化オキサリル (0.15 mL, 1.75 mmol) 及び１滴のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合液を室温で1 時間攪拌し、次いで混合液を蒸発させて残渣を減圧下で乾燥させ、粗生成物の形態で(E)-3-[4-({4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (10b) (0.26 g)を得た。
【０７２４】
実施例７０
(E)-N-ヒドロキシ-3-[4-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}-スルホニル)フェニル]-2-プロペンアミド (PX118937)
塩酸ヒドロキシルアミン(0.24 g, 3.4 mmol)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)懸濁液に、NaHCO3 (0.40 g, 4.8 mmol)の水(6 mL)溶液を添加し、得られた混合液を室温で5 分間攪拌した。反応混合液を(E)-3-[4-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド(10a) (0.31 g)のテトラヒドロフラン(5 mL)懸濁液に添加し、混合液を室温で0.5 時間攪拌した。混合液を水 (25 mL)中に注ぎ、沈殿を濾過し、水、エーテルで洗浄し、乾燥して標題の化合物を得た。(0.23 g, 73%).  融点 178-179℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.95-3.10 (4H, m); 3.23-3.40 (4H, m, 水のシグナルと重なる); 6.62 (1H, d, J=15.9 Hz); 7.09 (1H, d, J=7.7 Hz); 7.16 (1H, s); 7.19 (1H, d, J=8.0 Hz); 7.40 (1H, t, J=7.7 Hz); 7.54 (1H, d, J=15.9 Hz); 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz); 9.35 (1H, br s); 10.72 (1H, br s). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3.5% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M 酢酸緩衝液 (pH 5.0), 50:50; サンプル濃度 1 mg/ml; 流速 1.3 mL/分; 検出器 UV 254 nm).  C20H20F3N3O4Sについての理論値, %: C 52.74, H 4.43, N 9.23, S 7.04. 実測値, %: C 52.04, H 4.29, N 8.86, S 7.20。
【０７２５】
実施例７１
(E)-3-[4-({4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118965)
塩酸ヒドロキシルアミン (0.18 g, 2.5 mmol)のテトラヒドロフラン (5.0 mL)中の懸濁液に、NaHCO3 (0.30 g, 3.5 mmol)の水(5 mL)溶液を添加し、得られる混合液を室温で5 分間攪拌した。反応混合液を(E)-3-[4-({4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル}スルホニル)フェニル]-2-プロペノイルクロライド (10b) (0.26 g)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に添加し、得られる混合液を室温で0.5 時間攪拌した。混合液を水 (25 mL)中に入れ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣を溶離液としてクロロホルム - イソプロパノール (9:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標題の化合物を得た(0.087 g, 34%)。融点 125-126℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.26-2.42 (4H, m); 2.81-3.00 (4H, m); 4.39 (1H, s); 6.64 (1H, d, J=15.8 Hz); 7.07 (4H, t, J=8.6 Hz); 7.37 (4H, dd, J=8.4 and 5.6 Hz); 7.57 (1H, d, J=15.8 Hz); 7.74 (2H, d, J=8.0 Hz); 7.83 (2H, d, J=8.0 Hz); 9.19 (1H, s); 10.93 (1H, s). Alltima C18 カラム上のHPLC分析: 不純物 2% (カラムサイズ 4.6x150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 70:30; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分; 検出器: UV 215 nm).  C26H25F2N3O4S * 0.3 Et2O * 0.2 iso-PrOH * 0.1 CHCl3 (徹底的に乾燥させた物質は示した痕跡量の全ての溶媒を含む(PMR))についての理論値, %: C 59.87, H 5.35, N 7.51, S 5.73. 実測値, %: C 59.85, H 5.36, N 7.29, S 5.60。
【０７２６】
実施例７２
リン酸二水素 1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-({-[(E)-3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソ-1-プロペニル]フェニル}スルホニル)ピペラジン-1-イウム (PX118882)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 210-211℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.30-2.45 (4H, m, DMSOのシグナルと重なる); 2.82-2.96 (4H, m); 3.36 (2H, s); 3.89-4.67 (br s, 交換可能なプロトン); 5.95 (2H, s); 6.62 (lH, d, J=15.8 Hz); 6.68 (lH, d, J=7.8 Hz); 6.77 (lH, s); 6.79 (lH, d, J=7.8 Hz); 7.53 (2H, d, J=15.8 Hz); 7.73 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.0 Hz). Omnispher 5 C18上でのHPLC分析 : 不純物 2.5% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 20:80; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 ml/分; 検出器 UV 220 nm). C21H23N3O6S * H3PO4 * 0.25 NaH2PO4についての理論値, %:  C 43.98, H 4.66, N 7.33, S 5.59. 実測値, %: C 43.59, H 4.75, N 7.50, S 5.70。
【０７２７】
実施例７３
(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-{[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミド (PX118918)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 199-200℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.97-3.09 (4H, m); 3.49-3.62 (4H, m); 6.61 (1H, d, J=15.7 Hz); 6.99 (2H, d, J=9.2 Hz); 7.52 (1H, d, J=15. 7 Hz); 7.78 (2H, d, J=9.0 Hz); 7.81 (2H, d, J=9.0 Hz); 8.02 (2H, d, J=9.2 Hz); 9.17 (1H, s); 10.91 (1H, s). Omnispher 5 C18上でのHPLC分析: 不純物 3.0% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 40:60; サンプル濃度 0.25 mg/ml; 流速 1.5 mL/分; 検出器 UV 270 nm). C19H20N4O6Sについての理論値, %: C 52.77, H 4.66, N 12.96, S 7.41. 実測値, %: C 52.56, H 4.74, N 12.41, S 7.28。
【０７２８】
実施例７４
(E)-3-(4-{[4-(2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド (PX118891)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 196-197℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 3.00-3.14 (8H, m); 6.63 (lH, d, J=15.8 Hz); 6.92- 7.18 (4H, m); 7.55 (lH, d, J=15.8 Hz); 7.80 (2H, d, J=8.6 Hz); 7.84 (2H, d, J=8.6 Hz); 9.16 (lH, s); 10.92 (lH, s). Alltima C18上でのHPLC分析 : 不純物 3.5% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 50:50; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分; 検出器 UV 254 nm.) C19H20FN3O4S * 0.2 EtOAcについての理論値, %: C 56.21, H 5.15, N 9.93, S 7.58. 実測値, %: C 56.07, H 5.10, N 9.97, S 7.60。
【０７２９】
実施例７５
(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-{[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミド (PX118892)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 199-200℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.95-3.06 (4H, m); 3.13-3.25 (4H, m); 3.68 (3H, s); 6.38 (IH, d, J=8.0 Hz); 6.42 (IH, s); 6.47 (IH, d, J=8.2 Hz); 6.61 (IH, d, J=16.0 Hz); 7.09 (IH, t, J=8.0 Hz); 7.54 (IH, d, J=16.0 Hz); 7.78 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz); 9.17 (IH, s); 10.91 (IH, br s). Omnispher 5 C18上でのHPLC分析: 不純物 4.5% (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 45:55; サンプル濃度 0.15 mg/ml; 流速 1.2 mL/分; 検出器 UV 254 nm). C20H23N3O5S * 0.1 EtOAc * 0.2 H20についての理論値, %:  C 57.00, H 5.67, N 9.77, S 7.46. 実測値, %: C 57.04, H 5.52, N 9.64, S 7.38。
【０７３０】
実施例７６
(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-{[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}フェニル)-2-プロペンアミド (PX118905)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 225-226℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.89-3.13 (8H, m); 3.70 (3H, s); 6.63 (lH, d, J=15.8 Hz); 6.83-7.00 (4H, m); 7.56 (lH, d, J=15.8 Hz); 7.80 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.85 (2H, d, J=8.2 Hz); 9.18 (lH, br s); 10.93 (lH, br s).  Omnispher 5 C18上でのHPLC分析: 不純物 4.5%. (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 40:60; サンプル濃度 0.2 mg/ml; 流速 1.2 mL/分; 検出器 UV 254 nm). C20H23N3O5S * 0.2 EtOAc * 0.2 H2Oについての理論値, %:  C 56.95, H 5.74, N 9.58, S 7.31. 実測値, %: C 56.95, H 5.66, N 9.40, S 7.54。
【０７３１】
実施例７７
3-{4-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド (PX118906)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。
【０７３２】
実施例７８
N-ヒドロキシ-3-[4-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-アクリルアミド (PX118907)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。
【０７３３】
実施例７９
3-[4-(4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル-N-ヒドロキシ-アクリルアミド (PX118910)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。
【０７３４】
実施例８０
N-ヒドロキシ-3-[4-(3-メチル-4-m-tolyl-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-アクリルアミド (PX118911)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。
【０７３５】
方法Ｅ - 1-アシルピペラジンの一般的合成
適当なカルボン酸 (1-2 mmol)及びヒドロキシベンゾトリアゾール (1 等量)をクロロホルム (2 mL/1 mmol)に懸濁し、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) (1 等量)を最少量のジメチルホルムアミドに溶かした溶液を添加した。混合液を30 分間室温で攪拌して白色の懸濁液を得た。予め冷却した無水ピペラジン(5 等量)のクロロホルム(1 mL/1 mmol)溶液に混合液をゆっくり移した。反応液を4 時間室温で攪拌し、白色の懸濁液(DCU)を濾過し、濾液を2 M HClで抽出した。HCl 抽出物を2 M NaOHを用いてpH 9に塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物は更に精製することなく使用するか、あるいは溶離液としてメタノール-NH4OH (ca. 95:5 to 90:10)を用いてシリカゲル(20 g)上で精製した。
【０７３６】
実施例８１
2-ナフチル(1-ピペラジニル)メタノン (13a)
方法Ｅを用いてナフタレン 2-カルボン酸 (12a)から標題の化合物を調製した。収率 94%.  1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.92(s, 1H); 2.87(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.63(t, J=5.0 Hz, 4H); 7.43-7.74(m, 3H); 7.89-8.12(m, 4H)。
【０７３７】
実施例８２
2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13b)
方法Ｅを用いて2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)酢酸 (12b)から標題の化合物を調製した。収率 75%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.61(s, 1H); 2.63(t, J=5.0 Hz, 2H); 2.78(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.45(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.65(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.78(s, 2H); 3.83(s, 3H); 6.78(dd, J=8.8 and 3.0 Hz, 1H); 7.06(t, J= 3.0 Hz, 2H); 7.22(d, J=8.8 Hz, 1H); 8.27(s, 1H)。
【０７３８】
実施例８３
2-(2-ナフチルオキシ)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13c)
方法Ｅを用いて2-(2-ナフチルオキシ)酢酸 (2c)から標題の化合物を調製した。収率 97%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.69(s, 1H); 2.83(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.61(t, J=5.0 Hz, 4H); 4.81(s, 2H); 7.12-7.58(m, 4H); 7.69-7.92(m, 3H)。
【０７３９】
実施例８４
2-(1-ナフチルオキシ)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13d)
方法Ｅを用いて2-(1-ナフチルオキシ)酢酸 (2d)から標題の化合物を調製した。収率 82%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.87(s, 1H); 2.63(t, J=5.0 Hz, 2H); 2.83(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.45(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.65(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.89(s, 2H); 7.29-7.61(m, 3H); 7.65-7.96(m, 4H)。
【０７４０】
実施例８５
2-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13e)
方法Ｅを用いて2-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸 (12e)から標題の化合物を調製した。収率 92%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.61(s, 1H); 2.67(t, J=5.0 Hz, 2H); 2.83(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.43(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.67(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.81(s, 2H); 7.21-7.54(m, 3H); 7.69-7.98(m, 2H)。
【０７４１】
実施例８６
3-(1H-インドール-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-プロパノン (13f)
方法Ｅを用いて3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸 (12f)から標題の化合物を調製した。収率 79%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 2.03(s, 1H); 2.54-2.89(m, 6H); 3.03-3.21(m, 2H); 3.34(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.58(t, J=5.0 Hz, 2H); 7.00-7.45(m, 4H); 7.52-7.74(m, 1H); 8.13(bs, 1H)。
【０７４２】
実施例８７
1H-インドール-3-イル(1-ピペラジニル)メタノン(13g)
方法Ｅを用いて1H-インドール-3-カルボン酸 (12g)から標題の化合物を調製した。収率 39%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.67(s, 1H); 2.89(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.69(t, J=5.0 Hz, 4H); 7.09-7.43(m, 4H); 7.63-7.87(m, 1H); 9.27(bs, 1H)。
【０７４３】
実施例８８
Tert-ブチル 4-ベンゾイル-1-ピペラジンカルボキシレート (15h)
N-Boc-ピペラジン (14) (1.00 g, 5.37 mmol)のジオキサン(5 mL)溶液に、NaOH (0.50 g, 12.9 mmol)の水(5 mL)溶液、次いで塩化ベンゾイル(0.75 mL, 6.44 mmol)のジオキサン(2 mL)溶液を激しく攪拌しながら添加した。反応混合液を室温で4 時間攪拌し、食塩水(20 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2 x 25 mL)。有機抽出物を食塩水 (20 mL)、飽和NaHCO3 (20 mL)、飽和KH2PO4 (20 mL)で順次洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させて標題の化合物を得(1.400 g, 90%)、これを更に精製することなく合成の次の段階で使用した。1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.41(s, 9H), 2.86(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.62(t, J=5.0 Hz, 4H); 7.34(s, 5H)。
【０７４４】
方法Ｆ - Tert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシレートの一般的合成
適当な酸12i-k (2.75 mmol)の無水ジメチルホルムアミド (4.5 mL)溶液をアルゴン下、氷浴中で冷却し、カルボニルジイミダゾール(0.490 g, 3.01 mmol)を添加した。混合液を30 分間攪拌し、次いでN-Boc-ピペラジン 14 (2.75 mmol)のジメチルホルムアミド (3 mL)溶液を添加した。混合液を氷浴の温度で1 時間、次に室温で20 時間攪拌し、食塩水 (20 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3 x 25 mL)。有機相を食塩水(20 mL)、飽和KH2PO4 (20 mL)、食塩水(20 mL)で順次洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、更に精製することなく合成の次の段階で使用するか、溶離液として酢酸エチルを用いてシリカゲル(20 g)上で精製した。
【０７４５】
実施例８９
tert-ブチル 4-[4-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]-1-ピペラジンカルボキシレート (15i)
方法Ｆを用いて4-(ジメチルアミノ)安息香酸 (12i)から標題の化合物を調製した。収率 61%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.45(s, 9H); 2.98(s, 6H);  3.29-3.74(m, 8H); 6.69(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.36(d, J=8.8 Hz, 2H)。
【０７４６】
実施例９０
tert-ブチル 4-(4-シアノベンゾイル)-1-ピペラジンカルボキシレート (15j)
方法Ｆを用いて4-シアノ安息香酸 (12j)から標題の化合物を調製した。収率 96%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.40(s, 9H); 2.87(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.63(t, J=5.0 Hz, 4H); 6.70(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H)。
【０７４７】
実施例９１
tert-ブチル 4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセチル}-1-ピペラジンカルボキシレート (15k)
方法Ｆを用いて2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]酢酸 (12k)から標題の化合物を調製した。収率 60%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.43(s, 9H); 2.92(s, 6H);  3.07-3.78(m, 8H); 3.65(s, 2H); 6.72(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.14(d, J=8.8 Hz, 2H)。
【０７４８】
方法Ｇ - 1-アシルピペラジン類の一般的合成
適当なN-Boc-ピペラジン誘導体 15h-k (2.5 mmol)の1 N HCl メタノール (12.5 mL) (AcCl及びMeOHからin situで合成)の溶液を室温で2 時間攪拌し、次いで混合液を蒸発させた。残渣に水(30 mL)を添加し、混合液をジエチルエーテルで洗浄し、水相のpHを2 M NaOHを用いて9とした。反応生成物をクロロホルム(3 x 25 mL)で抽出し、有機抽出物を食塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、更に精製することなく合成の次の段階で使用するか、あるいは溶離液としてメタノール-NH4OH (9:1)を用いたシリカゲル(20 g)上で精製した。
【０７４９】
実施例９２
フェニル(1-ピペラジニル)メタノン (13h)
方法Ｇを用いてtert-ブチル 4-ベンゾイル-1-ピペラジンカルボキシレート (15h)から標題の化合物を調製した。収率 87%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.81(s, 1H); 2.76(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.56(bs, 4H); 7.41(s, 5H)。
【０７５０】
実施例９３
[4-(ジメチルアミノ)フェニル](1-ピペラジニル)メタノン (13i)
方法Ｇを用いてtert-ブチル 4-[4-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]-1-ピペラジンカルボキシレート (15i)から標題の化合物を調製した。収率 82%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.91(s, 1H); 2.87(t, J=5.0 Hz, 4H); 2.98(s, 6H); 3.63(t, J=5.0 Hz, 4H); 6.67(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.34(d, J=8.8 Hz, 2H)。
【０７５１】
実施例９４
4-(1-ピペラジニルカルボニル)ベンゾニトリル (13j)
方法Ｇを用いてtert-ブチル 4-(4-シアノベンゾイル)-1-ピペラジンカルボキシレート (15j)標題の化合物を調製した。収率 62%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.92(s, 1H); 2.69-3.02(m, 4H); 3.14-3.92(m, 4H); 7.49(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.72(d, J=8.8 Hz, 2H)。
【０７５２】
実施例９５
8-(4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセチル}-1-ピペラジニル)-N-ヒドロキシ-8-オキソオクタンアミド (13k)
方法Ｇを用いてtert-ブチル 4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセチル}-1-ピペラジンカルボキシレート (15k)から標題の化合物を調製した。収率 80%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.63(s, 1H); 2.63(t, J=5.0 Hz, 2H); 2.78(t, J=5.0 Hz, 2H); 2.92(s, 6H); 3.41(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.58(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.65(s, 2H); 6.99(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H)。
【０７５３】
方法Ｈ - N-モノ置換ピペラジンの一般的合成
アルゴン雰囲気下にあるLiAlH4 (2.5 当量)の無水テトラヒドロフラン(2-3 mL/1 mmol)懸濁液に、適当なN-アシルピペラジン 13b,c,f,g,k (1 当量)のテトラヒドロフラン (1.5 mL/1 mmol)溶液を添加し、混合液を、還流温度で最初の化合物が消失するまで(平均3-7 時間)攪拌した。反応混合液を室温まで冷却させ、メタノール、水、及び1N NaOHを注意深く添加した。反応混合液を2 時間室温で攪拌し、混合液をセライトパッドを通した。濾液を蒸発させ、残渣を、溶離液としてメタノール-NH4OH (9:1)を用いたシリカゲル(20 g)上で精製して予想されたピペラジン生成物を得た。
【０７５４】
実施例９６
5-メトキシ-3-[2-(1-ピペラジニル)エチル]-1H-インドール (16b)
方法Ｈを用いて2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13b)から標題の化合物を調製した。収率 38%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.61(s, 1H); 2.47-2.81(m, 6H); 2.87-3.09(m, 6H); 3.85(s, 3H); 6.85(dd, J=8.8 及び 3.0 Hz, 1H); 7.05(t, J= 3.0 Hz, 2H); 7.25(d, J=8.8 Hz, 1H); 7.83(s, 1H)。
【０７５５】
実施例９７
1-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]ピペラジン (16c)
方法Ｈを用いて2-(2-ナフチルオキシ)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13c)から標題の化合物を調製した。収率 43%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.48(s, 1H); 2.56(t, J=5.0 Hz, 4H); 2.85(t, J=6.0 Hz, 2H); 2.92(t, J=5.0 Hz, 4H); 4.25(t, J=6.0 Hz, 2H); 7.05-7.58(m, 4H); 7.65-7.89(m, 3H)。
【０７５６】
実施例９８
3-[3-(1-ピペラジニル)プロピル]-1H-インドール (16f)
方法Ｈを用いて3-(1H-インドール-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-プロパノン (13f)から標題の化合物を調製した。収率 74%. 1H NMR (DMSO, HMDS), δ: 1.69(t, J=7.0 Hz, 1H); 1.78(t, J=7.0 Hz, 1H); 2.12-2.34(m, 6H); 2.36-2.47(1H, DMSOシグナルと重なる); 2.49-2.76(m, 6H); 6.67-7.00(m, 3H); 7.05-7.45(m, 2H); 10.49(s, 1H)。
【０７５７】
実施例９９
3-(1-ピペラジニルメチル)-1H-インドール (16g)
方法Ｈを用いて1H-インドール-3-イル(1-ピペラジニル)メタノン (13g)から標題の化合物を調製した。収率 63%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.81(s, 1H); 2.49(t, J=5.0 Hz, 4H); 2.89(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.72(s, 2H); 7.05-7.52(m, 4H); 7.65-7.83(m, 1H); 8.14(bs, 1H)。
【０７５８】
実施例１００
N,N-ジメチル-4-[2-(1-ピペラジニル)エチル]アニリン (16k)
方法Ｈを用いて8-(4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル] アセチル}-1-ピペラジニル)-N-ヒドロキシ-8-オキソオクタンアミド (13k)から標題の化合物を調製した。収率 82%. 1H NMR (CDCl3, HMDS), δ: 1.74(s, 1H); 2.34-2.72(m, 8H); 2.89(s, 6H); 2.81-3.03(m, 4H); 6.72(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.09(d, J=8.8 Hz, 2H)。
【０７５９】
方法Ｊ - アミドエステルの一般的合成
二カルボン酸モノエチル(またはモノメチル)エステル 18a または 18b (2.73 mmol)の無水テトラヒドロフラン(5 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却し、カルボニルジイミダゾール(0.500 g, 3.08 mmol)の溶液に添加した。混合液を氷浴の温度で1 時間攪拌し、次いで適当なピペラジン(2.73 mmol)を添加した。反応混合液を室温で20 時間攪拌し、減圧下で濃縮し、食塩水 (30 mL)及び酢酸エチル (40 mL)間で分配した。有機相を水(25 mL)、5% クエン酸(25 mL)、食塩水(25 mL)で順次洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液として石油エーテル-酢酸エチルを用いたシリカゲル(20 g)クロマトグラフィーにかけて対応する反応生成物を得た。
【０７６０】
実施例１０１
8-オキソ-8-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-オクタン酸 メチル エステル (19a)
方法Ｊを用いてスベリン酸モノメチル エステル (18b) 及び N-フェニルピペラジン (17a) (市販品)から標題の化合物を得た。 収率 88%. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.05-1.72 (m, 8H); 2.02-2.30 (m, 8H); 3.30-3.60 (m, 4H); 3.51 (s, 3H); 7.21-7.51 (m, 5H)。
【０７６１】
実施例１０２
エチル 7-(4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル)-7-オキソヘプタノエート (19b)
方法Ｊを用いてピメリン酸モノエチルエステル (18a) 及び 1-(ジフェニルメチル)ピペラジン (17b) (市販品)から標題の化合物を得た。 収率 80%. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.04-1.62 (m, 9H); 2.12-2.36 (m, 8H); 3.35-3.50 (m, 4H); 4.17 (q, 2H, J=7.3 Hz); 4.31 (s, 1H); 7.02-7.59 (m, 10H)。
【０７６２】
実施例１０３
エチル 7-オキソ-7-(4-フェニル-1-ピペラジニル)ヘプタノエート (19c)
方法Ｊを用いてピメリン酸モノエチルエステル (18a) 及び N-フェニルピペラジン (17a) (市販品) から標題の化合物を得た。 収率 88%. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.12-1.62 (m, 9H); 1.97-2.35 (m, 8H); 3.27-3.59 (m, 4H); 4.17 (q, 2H, J=7.2 Hz); 7.03-7.51 (m, 5H)。
【０７６３】
実施例１０４
メチル 8-(4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタノエート (19d)
方法Ｊを用いてスベリン酸 モノメチルエステル(18b)及び1-(ジフェニルメチル)ピペラジン (17b) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 91%. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.02-1.67 (m, 8H); 2.09-2.38 (m, 8H); 3.33-3.51 (m, 4H); 3.56 (s, 3H); 4.29 (s, 1H); 7.09-7.56 (m, 10H)。
【０７６４】
実施例１０５
メチル 8-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19e)
方法Ｊを用いてスベリン酸 モノメチルエステル(18b) 及び 1-(2-メトキシフェニル)塩酸ピペラジン (17c) (市販品) (塩酸塩 (17c)の添加前にトリエチルアミン (3.0 mmol)を反応混合物に添加した。)から標題の化合物を得た。収率 87%. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.12-1.60 (m, 8H); 1.97-2.82 (m, 8H, DMSOのシグナルと重なる); 3.40-3.62 (m, 7H); 3.75 (s, 3H); 6.92-7.15 (m, 4H)。
【０７６５】
方法Ｋ - アミドエステルの一般的合成
ジカルボン酸モノエチル(またはモノメチル)エステル 18a または 18b (2.75 mmol)の無水ジクロロメタン (10 mL)溶液に、塩化オキサリル (0.84 mL, 9.63 mmol) 及び １滴のジメチルホルムアミドを添加し、得られた混合液を30 分間室温で、次に1 時間40℃で攪拌した。溶液を減圧下で注意深く蒸発させ、残渣を減圧下、40℃で乾燥した。得られた塩化物を無水テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、得られた溶液を、激しく攪拌しながらピペラジン (2.75 mmol)、テトラヒドロフラン (10 mL)、及び飽和NaHCO3 (10 mL)の冷懸濁液（氷浴）中に添加した。攪拌を氷浴の温度で1 時間、室温で20 時間継続した。混合液を食塩水 (30 mL)で希釈し、酢酸エチル (3 x 25 mL)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を溶離液としてベンゼン-酢酸エチルを用いるシリカゲル(20 g)クロマトグラフィーにかけて対応する反応生成物を得た。 
実施例１０６
エチル 8-[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19f)
方法Ｋを用いてスベリン酸モノエチルエステル(18c) 及び 1-(2-クロロフェニル)ピペラジン (17d) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 80%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.13(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.18-1.91(m, 8H); 2.29(t, J=6.0 Hz, 2H); 2.38(t, J=6.0 Hz, 2H); 3.02(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.50-3.90(m, 4H); 4.11(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.85-7.09(m, 2H); 7.14-7.48(m, 2H)。
【０７６６】
実施例１０７
エチル 8-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19g)
方法Ｋを用いてスベリン酸モノエチルエステル (18c) 及び 1-(3-クロロフェニル)ピペラジン (17e) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 88%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.18-1.79(m, 8H); 2.29(t, J=6.0 Hz, 2H); 2.36(t, J=6.0 Hz, 2H); 3.14(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.44-3.87(m, 4H); 4.11(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.66-6.92(m, 2H); 7.05-7.37(m, 2H)。
【０７６７】
実施例１０８
エチル 7-[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19h)
方法Ｋを用いてピメリン酸モノエチルエステル (18a) 及び 1-(2-クロロフェニル)ピペラジン (17d) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 79%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.18-1.89(m, 6H); 2.29(t, J=6.0 Hz, 2H); 2.38(t, J=6.0 Hz, 2H); 3.00(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.49-3.89(m, 4H); 4.12(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.85-7.09(m, 2H); 7.14-7.48(m, 2H)。
【０７６８】
実施例１０９
エチル 7-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19i)
方法Ｋを用いてピメリン酸モノエチルエステル (18a) 及び1-(3-クロロフェニル)ピペラジン (17e) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 78%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.18-1.89(m, 6H); 2.29(t, J=6.0 Hz, 2H); 2.36(t, J=6.0 Hz, 2H); 3.14(t, J=5.0 Hz, 4H); 3.45-3.89(m, 4H); 4.12(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.67-6.94(m, 2H); 7.05-7.38(m, 2H)。
【０７６９】
方法Ｌ - アミドエステルの一般的合成
二カルボン酸モノメチル(またはモノエチル)エステル 18a-c (2.75 mmol)の無水ジメチルホルムアミド (3 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却し、カルボニルジイミダゾール (490 mg, 3.01 mmol)を添加した。混合液を氷浴の温度で30 分間攪拌し、適切なピペラジン (2.75 mmol)のジメチルホルムアミド (3 mL)溶液を添加した(ピペラジンを塩酸塩の形態で用いる場合には、塩酸ピペラジンの前にトリエチルアミン (1.0 mL)を反応混合液に添加する)。混合液を氷浴の温度で1 時間、次に20 時間室温で攪拌した。次いで反応混合液を食塩水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を除去した。残渣を適切な溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけて対応する反応生成物を得た。
【０７７０】
実施例１１０
エチル 8-[4-(2-ナフトイル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19j)
方法Ｌを用いてスベリン酸 モノエチル エステル(18c)及び2-ナフチル(1-ピペラジニル)メタノン (13a)から標題の化合物を得た。収率 79%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.16(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.18-1.65(m, 8H); 2.25(t, J=6.0 Hz, 2H); 2.38(t, J=6.0 Hz, 2H);  3.36-3.65(m, 8H); 4.02(q, J=7.0 Hz, 2H); 7.43-7.74(m, 3H); 7.89-8.12(m, 4H)。
【０７７１】
実施例１１１
エチル 8-(4-ベンゾイル-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタノエート (19k)
方法Ｌを用いてスベリン酸モノエチルエステル(18c)及びフェニル(1-ピペラジニル)メタノン (13h)から標題の化合物を得た。収率 89%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.28(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.14-1.83(m, 8H); 2.16(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.23(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.00-3.25(m, 4H); 3.49-3.83(m, 4H);  3.98(q, J=7.0 Hz, 2H); 7.39(s, 5H)。
【０７７２】
実施例１１２
エチル 8-{4-[4-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19l)
方法Ｌを用いてスベリン酸モノエチルエステル(18c)及び[4-(ジメチルアミノ)フェニル](1-ピペラジニル)メタノン (13i)から標題の化合物を得た。収率 81%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.27(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.15-1.88(m, 8H); 2.34(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.52(t, J=6.0 Hz, 2H);  2.88(s, 6H); 3.00-3.21(m, 4H); 3.49-3.87(m, 4H); 4.11(q, J=7.0 Hz, 2H); 7.08(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.35(s, 5H)。
【０７７３】
実施例１１３
エチル 8-[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19m)
方法Ｌを用いてスベリン酸モノエチルエステル (18c) 及び 1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン (17f) (市販品)から標題の化合物を得た。 収率 76%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.16(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.05-1.76(m, 8H); 2.22(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.29(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.85-3.07(m, 4H); 3.43-3.78(m, 4H); 3.72(s, 3H); 4.05(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.83(s, 4H)。
【０７７４】
実施例１１４
エチル 8-[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19n)
方法Ｌを用いてスベリン酸モノエチルエステル (18c) 及び 1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン (17g) (市販品)から標題の化合物を得た。 収率 62%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.29(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.16-1.85(m, 8H); 2.16(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.22(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.00-3.25(m, 4H); 3.49-3.83(m, 4H); 3.65(s, 3H); 3.98(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.36-6.67(m, 3H); 7.05-7.23(m, 1H)。
【０７７５】
実施例１１５
エチル 8-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19o)
方法Ｌを用いてスベリン酸 モノエチル エステル (18c)及び1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン (17h) (市販品)から標題の化合物を得た。 収率 67%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO),δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.07-1.89(m, 8H); 2.29(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.36(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.25-3.92(m, 8H); 4.12(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.83(d, J=8.8 Hz, 2H); 8.14(d, J=8.8 Hz, 2H)。
【０７７６】
実施例１１６
メチル 8-{4-[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19p)
方法Ｌを用いてスベリン酸モノメチルエステル (18b) 及び 2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13b)から標題の化合物を得た。 収率 76%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.12-1.89(m, 8H); 2.29(t, J=7.0 Hz, 4H); 3.09-3.74(m, 8H); 3.65(s, 3H); 3.83(s, 2H); 3.85(s, 3H); 6.89(dd, J=8.8 及び 3.0 Hz, 1H); 7.07(t, J=3.0 Hz, 2H); 7.16-7.35(m, 1H); 8.31(bs, 1H)。
【０７７７】
実施例１１７
メチル 8-{4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19r)
方法Ｌを用いてスベリン酸モノメチルエステル (18b) 及び 1-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]ピペラジン (16c)から標題の化合物を得た。 収率 56%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.14-1.81(m, 8H); 2.29(t, J=7.0 Hz, 4H); 2.43-2.69(m, 4H); 2.87(t, J=5.0 Hz, 2H); 3.32-3.74(m, 4H); 3.63(s, 3H); 4.23(t, J=5.0 Hz, 2H); 7.03-7.23(m, 2H); 7.29-7.52(m, 2H); 7.61-7.83(m, 2H)。
【０７７８】
実施例１１８
エチル 8-{4-[2-(1-ナフチルオキシ)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19s)
方法Ｌを用いてスベリン酸モノエチルエステル (18c) 及び 2-(1-ナフチルオキシ)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13d)から標題の化合物を得た。 収率 65%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.18-1.85(m, 8H); 2.27(t, J=7.0 Hz, 4H); 3.10-3.81(m, 8H); 3.92(s, 2H); 4.12(q, J=7.0 Hz, 2H); 7.32-7.59(m, 3H); 7.65-7.94(m, 4H)。
【０７７９】
実施例１１９
メチル 8-{4-[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19t)
方法Ｌを用いてスベリン酸モノメチルエステル(18b)及び5-メトキシ-3-[2-(1-ピペラジニル)エチル]-1H-インドール (16b)から標題の化合物を得た。収率 89%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.18-1.78(m, 8H); 2.34(t, J=7.0 Hz, 4H); 2.52(t, J=6.0 Hz, 4H); 2.65-2.89(m, 4H); 3.38-3.74(m, 4H); 3.67(s, 3H); 3.85(s, 3H); 6.87(dd, J=8.8 及び 3.0 Hz, 1H); 7.03(t, J= 3.0 Hz, 2H); 7.25(d, J=8.8 Hz, 1H); 8.01(s, 1H)。
【０７８０】
実施例１２０
エチル 8-{4-[2-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19u)
方法Ｌを用いてスベリン酸モノエチルエステル (18c)及び2-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13e)から標題の化合物を得た。収率 83%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.16-1.87(m, 8H); 2.29(t, J=7.0 Hz, 4H); 3.27-3.83(m, 8H); 3.94(s, 2H); 4.12(q, J=7.0 Hz, 2H); 7.18-7.52(m, 2H); 7.72-7.96(m, 2H)。
【０７８１】
実施例１２１
エチル 7-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19y)
方法Ｌを用いてピメリン酸モノエチルエステル(18a)及び1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン (17i) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 73%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.14-1.87(m, 6H); 2.16-2.49(m, 4H); 2.98-3.23(m, 4H); 3.47-3.83(m, 4H); 4.09(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.74(dd, J=8.8 及び 3.0 Hz, 1H); 6.96(d, J= 3.0 Hz, 1H); 7.32(d, J=8.8 Hz, 1H)。
【０７８２】
実施例１２２
エチル 7-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19v)
方法Ｌを用いてピメリン酸モノエチルエステル (18a)及び1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン (17j) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 74%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.22(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.16-1.89(m, 6H); 2.16-2.49(m, 4H); 2.93-3.18(m, 4H); 3.49-3.87(m, 4H); 4.09(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.77-7.14(m, 4H)。
【０７８３】
実施例１２３
エチル 7-[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19w)
方法Ｌを用いてピメリン酸モノエチルエステル (18a) 及び 1-(4-クロロフェニル)ピペラジン (17k) (市販品)から標題の化合物を得た。 収率 75%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.16-1.87(m, 6H); 2.16-2.49(m, 4H); 3.00-3.21(m, 4H); 3.49-3.87(m, 4H); 4.11(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.85(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.23(d, J=8.8 Hz, 2H)。
【０７８４】
方法Ｍ - O-ベンジルヒドロキサメートエステルの合成
二カルボン酸モノエチル(またはモノメチル)エステル 18a-c (2.75 mmol)の無水ジクロロメタン(10 mL)の溶液に、塩化オキサリル (0.84 mL, 9.63 mmol) 及び１滴のジメチルホルムアミドを添加し、得られた混合液を30 分間室温で、次に1 時間40℃で攪拌した。溶液を減圧下で注意深く蒸発させ、残渣を減圧下、40℃で乾燥した。得られた塩化物を無水テトラヒドロフラン (3 mL)に溶解し、得られた溶液をベンジル塩酸ヒドロキシルアミン (2.75 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)、及び飽和NaHCO3 (10 mL)の冷懸濁液（氷浴）に激しく攪拌しながら添加した。攪拌を1 時間氷浴の温度で、次に20 時間室温で継続した。混合液を食塩水 (30 mL)で希釈し、酢酸エチル (3 x 25 mL)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を溶離液としてクロロホルム - 酢酸エチル (勾配100:0〜50:50)を用いるシリカゲル（20 g）クロマトグラフィーにかけて対応する反応生成物(20a-c)を80-90% の収率で得た。
【０７８５】
実施例１２４
エチル 7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタノエート (20a)
方法Ｍを用いてヘプタン二酸モノエチルエステルから標題の化合物を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.22(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.07-1.88(m, 6H); 1.89-2.26(m, 2H); 2.29(t, J=7.0 Hz, 2H); 4.11(q, J=7.0 Hz, 2H); 4.88(s, 2H); 7.31(s, 5H)。
【０７８６】
実施例１２５
メチル 8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタノエート (20b)
方法Ｍを用いてオクタン二酸モノメチルエステルから標題の化合物を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.09-1.83(m, 8H); 1.87-2.27(m, 2H); 2.27(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.63(s, 3H); 4.87(s, 2H); 7.29(s, 5H)。
【０７８７】
実施例１２６
エチル 8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタノエート (20c)
方法Ｍを用いてオクタン二酸モノエチルエステルから標題の化合物を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.09-1.83(m, 8H); 1.87-2.27(m, 2H); 2.27(t, J=7.0 Hz, 2H); 4.12(q, J=7.0 Hz, 2H); 4.87(s, 2H); 7.29(s, 5H)。
【０７８８】
方法Ｎ - O-ベンジルヒドロキサメートカルボン酸の合成
適当なエステル 20a-c (1,5-2 mmol)のテトラヒドロフラン (5 mL)溶液に、LiOH の飽和水溶液を添加した(5 mL)。混合液を5 時間室温で攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で蒸発させ、混合液に水 (20 mL)を補った。混合液をジエチルエーテルで洗浄し、水相を2 M HClでpH 3に酸性化した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した(3 x 20 mL)。有機相を食塩水で洗浄し(3 x 10 mL)、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して予想した生成物 21a または 21bを60-70%の収率で得た。
【０７８９】
実施例１２７
7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタン酸 (21a)
方法Ｎを用いてエチル7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタノエート (20a)から標題の化合物を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.07-1.88(m, 6H); 1.89-2.26(m, 2H); 2.29(t, J=7.0 Hz, 2H); 4.88(s, 2H); 7.32(s, 5H)。
【０７９０】
実施例１２８
8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタン酸 (21b)
方法Ｎを用いてメチル 8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタノエート (20b)またはエチル 8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタノエート (20c)から標題の化合物を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.09-1.81(m, 8H); 1.88-2.29(m, 2H); 2.27(t, J=7.0 Hz, 2H); 4.86(s, 2H); 7.30(s, 5H)。
【０７９１】
方法Ｐ - O-ベンジルヒドロキサメートの一般的合成
二カルボン酸N-ベンジルオキシモノアミド 21a または 21b (1 等量)の無水ジメチルホルムアミド (2 mL/mmol)溶液をアルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却し、カルボニルジイミダゾール(1.1 等量)を添加した。混合液を氷浴の温度で30 分間攪拌し、適当なピペラジン(1 等量)のジメチルホルムアミド(2 mL/mmol)溶液を添加した(ピペラジンを塩酸塩の形態で用いる場合には、塩酸ピペラジンに先立ってトリエチルアミン (3 等量) を反応混合液に添加した)。混合液を氷浴の温度で1 時間、次に20 時間室温で攪拌した。次いで、反応混合液を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残渣を適当な溶離液(極性のより低い化合物についてはクロロホルム-酢酸エチル、極性のより高い化合物については酢酸エチル-メタノール)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけて対応する反応生成物22a-kを得た。
【０７９２】
実施例１２９
N-(ベンジルオキシ)-8-[4-(4-シアノベンゾイル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタンアミド (22a)
方法Ｐを用いて8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタン酸 (21b)及び4-(1-ピペラジニルカルボニル)ベンゾニトリル (13j)から標題の化合物を得た。収率 79%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.09-1.81(m, 8H); 1.87-2.17(m, 2H); 2.18-2.42(m, 2H); 3.32-3.69(m, 8H); 4.89(s, 2H); 7.38(s, 5H); 7.52(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.76(d, J=8.8 Hz, 2H); 8.03(s, 1H)。
【０７９３】
実施例１３０
N-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-7-[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]ヘプタンアミド (22b)
方法Ｐを用いて7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタン酸 (21a)及び1-(2-ピリジニル)ピペラジン (17l) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 50%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.16-1.81(m, 6H); 2.36(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.21(q, J=6.0 Hz, 2H); 3.36-3.85(m, 8H); 4.76(bs, 1H); 5.09(s, 2H); 6.58-6.74(m, 2H); 7.34(s, 5H); 7.41-7.63(m, 1H); 8.12-8.29(m, 1H)。
【０７９４】
実施例１３１
N-(ベンジルオキシ)-8-(4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセチル}-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタンアミド (22c)
方法Ｐを用いて8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタン酸 (21b)及び2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13k)から標題の化合物を得た。収率 68%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.05-1.81(m, 8H); 1.85-2.32(m, 4H); 2.89(s, 6H); 3.07-3.69(m, 8H); 3.65(s, 2H); 4.87(s, 2H); 6.67(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.07(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.36(s, 5H); 8.00(s, 1H)。
【０７９５】
実施例１３２
N-(ベンジルオキシ)-8-オキソ-8-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]オクタンアミド (22d)
方法Ｐを用いて8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタン酸 (21b)及び2-(1-ピペラジニル)ピリミジン (17m) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 64%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.14-1.81(m, 8H); 1.96-2.25(m, 2H); 2.36(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.43-3.94(m, 8H); 4.89(s, 2H); 6.54(t, J=5.0 Hz, 1H); 7.38(s, 5H); 7.92-8.03(m, 1H); 8.32(d, J=5.0 Hz, 2H)。
【０７９６】
実施例１３３
N-(ベンジルオキシ)-8-(4-{3-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタンアミド (22e)
方法Ｐを用いて8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタン酸 (21b)及びN,N-ジメチル-3-[3-(1-ピペラジニル)プロピル]アニリン (16k)から標題の化合物を得た。収率 63%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.18-1.83(m, 8H); 2.07-2.38(m, 4H); 2.43-2.76(m, 8H); 2.92(s, 6H); 3.38-3.80(m, 4H); 4.92(s, 2H); 6.71(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.41(s, 5H); 8.07-8.36(m, 1H)。
【０７９７】
実施例１３４
N-(ベンジルオキシ)-8-{4-[2-(2-ナフチルオキシ)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタンアミド (22f)
方法Ｐを用いて8-[(ベンジルオキシ)アミノ]-8-オキソオクタン酸 (21b)及び2-(2-ナフチルオキシ)-1-(1-ピペラジニル)-1-エタノン (13c)から標題の化合物を得た。収率 66%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.14-1.76(m, 8H); 1.94-2.40(m, 4H); 3.29-3.74(m, 8H); 4.83(s, 2H); 4.88(s, 2H); 7.07-7.30(m, 3H); 7.36(s, 5H); 7.31-7.58(m, 1H); 7.65-7.92(m, 3H); 8.25(bs, 1H)。
【０７９８】
実施例１３５
N-(ベンジルオキシ)-7-{4-[3-(1H-インドール-3-イル)プロパノイル]-1-ピペラジニル}-7-オキソヘプタンアミド (22g)
方法Ｐを用いて7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタン酸 (21a)及び3-(1H-インドール-3-イル)-1-(1-ピペラジニル)-1-プロパノン (13f)から標題の化合物を得た。収率 63%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.09-1.85(m, 6H); 1.92-2.41(m, 4H); 2.58-3.00(m, 4H); 3.05-3.72(m, 8H); 4.89(s, 2H); 6.91-7.39(m, 5H); 7.38(s, 5H); 7.52-7.74(m, 1H); 8.25-8.76(m, 1H)。
【０７９９】
実施例１３６
N-(ベンジルオキシ)-7-[4-(1H-インドール-3-イルカルボニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (22h)
方法Ｐを用いて7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタン酸 (21a)及び1H-インドール-3-イル(1-ピペラジニル)メタノン (13g)から標題の化合物を得た。収率 69%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.14-1.78(m, 6H); 1.87-2.45(m, 4H); 3.34-3.78(m, 8H); 4.87(s, 2H); 7.14-7.54(m, 5H); 7.41(s, 5H); 7.58-7.83(m, 1H); 9.14-9.38(m, 1H)。
【０８００】
実施例１３７
N-(ベンジルオキシ)-7-{4-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-7-オキソヘプタンアミド (22i)
方法Ｐを用いて7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタン酸 (21a)及び3-[3-(1-ピペラジニル)プロピル]-1H-インドール (16f)から標題の化合物を得た。収率 87%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.14-2.00(m, 8H); 2.12-2.56(m, 8H); 2.67-2.96(m, 4H); 3.32-3.71(m, 4H); 4.89(s, 2H); 6.92-7.36(m, 5H); 7.38(s, 5H); 7.49-7.69(m, 1H); 7.85-8.00(m, 1H)。
【０８０１】
実施例１３８
N-(ベンジルオキシ)-7-[4-(1H-インドール-3-イルメチル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (22j)
方法Ｐを用いて7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタン酸 (21a)及び3-(1-ピペラジニルメチル)-1H-インドール (16g)から標題の化合物を得た。収率 59%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.16-1.87(m, 6H); 2.03-2.60(m, 8H); 3.32-3.69(m, 4H); 3.72(s, 2H); 4.89(s, 2H); 7.05-7.34(m, 5H); 7.38(s, 5H); 7.60-7.85(m, 1H); 8.03-8.41(m, 1H)。
【０８０２】
実施例１３９
N-(ベンジルオキシ)-7-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (22k)
方法Ｐを用いて7-[(ベンジルオキシ)アミノ]-7-オキソヘプタン酸 (21a)及び1-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン (17n) (市販品)から標題の化合物を得た。収率 71%. 1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1.14-1.80(m, 6H); 2.11(s, 3H) 2.16(s, 3H); 2.36-2.49(m, 4H); 3.36-3.85(m, 8H); 4.89(s, 2H); 6.70(dd, J=8.8 及び 3.0 Hz, 1H); 6.86(d, J= 3.0 Hz, 1H); 7.02(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34(s, 5H)。
【０８０３】
方法Ｑ - アミドエステルからのヒドロキサム酸の一般的合成
1 Mの塩酸ヒドロキシルアミンのメタノール (5 mL, 5 mmol)溶液に、ナトリウムメトキシド(1 mL, 5 mmol)の5 M溶液を添加し、沈殿を濾過した。濾液に、適当なアミドエステル (19a-e) (2.47 mmol)のメタノール (3 mL)溶液を添加し、得られた混合液を室温で24 時間攪拌した。混合液を酢酸でpH 5に酸性化し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル (50 mL)で抽出し、抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。抽出物を濾過し、濃縮して約5-10 mLとし、結晶化させた。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して対応するヒドロキサム酸を得た。
【０８０４】
実施例１４０
8-オキソ-8-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-オクタン酸ヒドロキシアミド (PX117402)
方法Ｑによって8-オキソ-8-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-オクタン酸メチルエステル (19a)から標題の化合物を得た。収率 42%. 融点. 134-136℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.16-1.38 (m, 4H); 1.38-1.60 (m, 4H); 1.93 (t, 2H, J=7.4 Hz); 2.33 (t, 2H, J=7.2 Hz); 3.09 (m, 4H); 3.57 (m, 4H); 6.80 (t, 1H, J=7.1 Hz); 6.94 (d, 2H, J=8.0 Hz); 7.22 (t, 2H, J=7.7 Hz); 8.66 (s, 1H); 10.33 (s, 1H). Symmetry C8 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1.3% (カラムサイズ 3.9 x 150 mm; 移動相 アセトニトリル-0.1% H3PO4, 30:70; 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.1 mL/分). C18H27N3O3についての理論値, %: C 64.84, H 8.16, N 12.60. 実測値, %: C 64.71, H 8.20, N 12.52。
【０８０５】
実施例１４１
7-(4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-イル)-7-オキソ-ヘプタン酸ヒドロキシアミド (PX117403)
方法Ｑによってエチル 7-(4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル)-7-オキソヘプタノエート (19b)から標題の化合物を得た。収率 29%. 融点. 157-159℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.08-1.32 (m, 2H); 1.35-1.60 (m, 4H); 1.82-2.02 (m, 2H); 2.03-2.40 (m, 6H); 3.23-3.60 (m, 4H DMSOの水シグナルと重なる); 4.30 (s, 1H); 7.09-7.52 (m, 10 H); 8.68 (s, 1H); 10.34 (s, 1H). Zorbax Rx-C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1.5% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 アセトニトリル-水, 80:20; 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). C24H31N3O3についての理論値, %: C 70.39, H 7.63, N 10.26. 実測値, %: C 70.09, H 7.67, N 10.11。
【０８０６】
実施例１４２
7-オキソ-7-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド (PX117404)
方法Ｑによってエチル7-オキソ-7-(4-フェニル-1-ピペラジニル)ヘプタノエート (19c)から標題の化合物を得た。収率 27%. 融点. 107-109℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.15-1.36 (m, 2H); 1.38-1.60 (m, 4H); 1.93 (t, 2H, J=7.1 Hz); 2.33 (t, 2H, J=7.3 Hz); 3.09 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 6.80 (t, 1H, J=7.3 Hz); 6.95 (d, 2H, J=8.2 Hz); 7.22 (t, 2H, J=7.9 Hz); 8.69 (s, 1H); 10.35 (s, 1H). Zorbax SB-C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 メタノール-0.1% H3PO4, 勾配50:50〜90:10; 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.55 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C17H25N3O3についての理論値, %: C 63.93, H 7.89, N 13.16. 実測値, %: C 63.80, H 7.89, N 13.06。
【０８０７】
実施例１４３
8-(4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-イル)-8-オキソ-ヘプタン酸ヒドロキシアミド (PX117764)
方法Ｑによってメチル 8-(4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタノエート (19d)から標題の化合物を得た。収率 32%. 融点. 126-129℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.14-1.30 (m, 4H); 1.34-1.54 (m, 4H); 1.91 (t, 2H, J=7.3 Hz); 2.15-2.32 (m, 6H); 3.38-3.50 (m, 4H); 4.30 (s, 1H); 7.17-7.50 (m, 10H); 8.66 (s, 1H); 10.32 (s, 1H). Symmetry C8 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3.3% (カラムサイズ 3.9 x 150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 50:50; 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). C25H33N3O3についての理論値, %: C 70.89, H 7.85, N 9.92. 実測値, %: C70.81, H 7.63, N 10.11。
【０８０８】
実施例１４４
8-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソ-オクタン酸ヒドロキシアミド (PX117768)
方法Ｑによってメチル8-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19e)から標題の化合物を得た。収率 34%. 融点. 135-137℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.38 (m, 4H); 1.38-1.60 (m, 4H); 1.93 (t, 2H, J=7.3 Hz); 2.31 (t, 2H, J=7.2 Hz); 2.82-2.98 (m, 4H); 3.50-3.62 (m, 4H); 3.78 (s, 3H); 6.84-7.02 (m, 4H); 8.66 (s, 1H); 10.33 (s, 1H). Symmetry C8 カラム上でのHPLC分析: 不純物 <1.0% (カラムサイズ 3.9 x 150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 30:70; 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.1 mL/分). C19H29N3O4についての理論値, %: C 62.79, H 8.04, N 11.56. 実測値, %: C62.71, H 8.07, N 11.64。
【０８０９】
方法Ｒ - アミドエステルからのヒドロキサム酸の一般的合成
アミドエステル 19f-w (1 mmol)のメタノール (3-5 mL)溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン (0.278 g, 4 mmol)のメタノール (3 mL)溶液、次いでNaOH (0.320 g, 8 mmol)の水(1 mL)溶液を添加した。15-45 分間室温で攪拌した後、反応混合液を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3 x 30 mL)。有機相を食塩水で洗浄し、ベンゼンを添加して減圧下で数回エバポレートして痕跡量の水を除去し、減圧下で乾燥した。粗生成物を結晶化させるかシリカゲルクロマトグラフィーにかけて対応するヒドロキサム酸を得た。
【０８１０】
実施例１４５
8-[4-(2-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118791)
方法Ｒを用いてメチルエチル8-[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19f)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 65%. 融点. 131-132℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.37(m, 4H); 1.40-1.60(m, 4H); 1.93(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.33(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.83-3.20(m, 4H); 3.53-3.66(m, 4H); 7.06(dt, J=1.6 及び 7.8 Hz, 1H); 7.15(dd, J=1.4 及び 8.2 Hz, 1H); 7.30(dt, J=1.4 及び 8.2 Hz, 1H); 7.43(dd, J=1.6 及び 7.8 Hz, 1H); 8.66(s, 1H); 10.33(s, 1H). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 <1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 45% アセトニトリル + 55% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). C18H26ClN3O3 * 0.4H2Oについての理論値, %: C 57.64, H 7.20, N 11.20. 実測値, %: C 57.72, H 7.03, N 11.24。
【０８１１】
実施例１４６
8-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118792)
方法Ｒを用いてエチル 8-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19g)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 56%. 融点. 122-124℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.19-1.38(m, 4H); 1.40-1.61(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.29(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.80-3.20(m, 4H); 3.55-3.66(m, 4H); 6.81(d, J=7.8 Hz, 1H); 6.87-6.99(m, 2H); 7.22(t, J=7.8 Hz, 1H); 8.65(d, J=1.4 Hz, 1H); 10.33(s, 1H). Zorbax SB C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 〜2.5% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 勾配30:70〜100:0; 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C18H26ClN3O3についての理論値, %: C 58.77, H 7.12, N 11.42. 実測値, %: C 58.41, H 7.07, N 11.44。
【０８１２】
実施例１４７
7-[4-(2-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-7-オキソ ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (PX118793)
方法Ｒを用いてエチル 7-[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19h)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 62%. 融点. 128-130℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.17-1.36(m, 2H); 1.41-1.62(m, 4H); 1.94(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.33(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.80-3.20(m, 4H); 3.54-3.67(m, 4H); 7.06(dt, J=1.6 及び 7.8 Hz, 1H); 7.15(dd, J=1.8 及び 8.0 Hz, 1H); 7.30(dt, J=1.8 及び 8.0 Hz, 1H); 7.43(dd, J=1.6 及び 7.8 Hz, 1H); 8.67(d, J=1.8 Hz, 1H); 10.33(s, 1H). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 〜1.8% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 40% アセトニトリル + 60% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C17H24ClN3O3についての理論値, %: C 57.70, H 6.84, N 11.88. 実測値, %: C 57.76, H 6.87, N 11.79。
【０８１３】
実施例１４８
7-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-7-オキソヘプタン酸ヒドロキシアミド (PX118794)
方法Ｒを用いてエチル 7-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19i)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 48%. 融点. 120-122℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.17-1.34(m, 2H); 1.40-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.3 Hz, 2H); 3.07-3.24(m, 4H); 3.47-3.67(m, 4H); 6.80(dd, J=1.5 及び 8.0 Hz, 1H); 6.86-6.98(m, 2H); 7.22(t, J= 7.8 Hz, 1H); 8.65(d, J=1.8 Hz, 1H); 10.33(s, 1H). Zorbax SB C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 〜3% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 勾配 30:70〜100:0; 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C17H24ClN3O3についての理論値, %: C 57.70, H 6.84, N 11.88. 実測値, %: C 57.74, H 6.86, N 11.79。
【０８１４】
実施例１４９
8-[4-(ナフタレン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118830)
方法Ｒを用いてエチル 8-[4-(2-ナフトイル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19j)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 54%. 融点. 133.5-134.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.20-1.60(m, 8H); 1.92(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.20-2.40(m, 2H); 3.28-3.76(m, 8H); 7.50-7.66(m, 3H); 7.94-8.10(m, 4H); 8.66(d, J=1.6 Hz, 1H); 10.32(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 3% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 40% アセトニトリル + 60% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). C23H29N3O4についての理論値, %: C 67.13, H 7.10, N 10.21. 実測値, %: C 66.90, H 7.09, N 10.23。
【０８１５】
実施例１５０
8-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118831)
方法Ｒを用いてエチル 8-(4-ベンゾイル-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタノエート (19k)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 29%. 融点. 100-101℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.36(m, 4H); 1.38-1.58(m, 4H); 1.92(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.30(t, J=6.6 Hz, 2H); 3.49(m, 8H); 7.38-7.50(m, 5H); 8.66(s, 1H); 10.32(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2.5% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.7 mL/分). C19H27N3O4 * 0.35 H2Oについての理論値, %: C 62.06, H 7.59, N 11.43. 実測値, %: C 62.03, H 7.50, N 11.33。
【０８１６】
実施例１５１
8-[4-(4-ジメチルアミノ-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル]-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118832)
方法Ｒを用いてエチル 8-{4-[4-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19l)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 74%. 融点. 90-92℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.30(m, 4H); 1.40-1.60(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.30(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.95(s, 6H); 3.44-3.52(m, 8H); 6.70(d, J=8.6 Hz, 2H); 7.29(d, J=8.6 Hz, 2H); 8.64(s, 1H); 10.32(s, 1H). Zorbax SB C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 〜10% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相勾配 15 分 10% アセトニトリル/90% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5) - 100% 0.1M リン酸緩衝液; 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). C21H32N4O4 * 0.5 H2Oについての理論値, %: C 61.00, H 8.04, N 13.55. 実測値, %: C 60.98, H 7.85, N 13.37。
【０８１７】
実施例１５２
8-[4-(4-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118846)
方法Ｒを用いてエチル 8-[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19m)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 48%. 融点. 149-150℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.33(m, 4H); 1.39-1.58(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.88-3.03(m, 4H); 3.52-3.61(m, 4H); 3.68(s, 3H); 6.83(dt, J=9.6 及び 2.8 Hz, 2H); 6.90(dt, J=9.6 及び 2.8 Hz, 2H); 8.64(s, 1H); 10.32(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1.5% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 25% アセトニトリル + 75% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C19H29N3O4についての理論値, %: C 62.79, H 8.04, N 11.56. 実測値, %: C 62.65, H 8.09, N 11.53。
【０８１８】
実施例１５３
8-[4-(3-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118847)
方法Ｒを用いてエチル 8-[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19n)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 69%. 融点. 122-122.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.36(m, 4H); 1.39-1.58(m, 4H);1.93(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.6 Hz, 2H); 3.03-3.17(m, 4H); 3.50-3.63(m, 4H); 3.71(s, 3H); 6.39(dd, J=8.0 及び 2.0 Hz, 1H); 6.46(t, J=2.0 Hz, 1H); 6.52(dd, J=8.0 及び 2.0 Hz, 1H); 7.12(t, J=8.0 Hz, 1H); 8.63(d, J=1.6 Hz, 1H); 10.31(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 25% アセトニトリル + 75% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C19H29N3O4についての理論値, %: C 62.79, H 8.04, N 11.56. 実測値, %: C 62.65, H 8.06, N 11.43。
【０８１９】
実施例１５４
N-ヒドロキシ-8-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタンアミド (PX118849)
方法Ｒを用いてエチル 8-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタノエート (19o)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 31%. 融点. 125-127℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.20-1.28 (m, 4H); 1.33-1.50(m, 4H); 1.93(t, J=7.6 Hz, 2H); 2.33(t, J=7.2 Hz, 2H); 3.40-3.70(m, 8H); 7.00(d, J=9.0 Hz, 2H); 8.07(d, J=9.0 Hz, 2H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2.5% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 40% アセトニトリル + 60% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C18H26N4O5についての理論値, %: C 57.13, H 6.93, N 14.80. 実測値, %: C 57.06, H 6.94, N 14.72。
【０８２０】
実施例１５５
N-ヒドロキシ-8-{4-[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタンアミド (PX118927)
方法Ｒを用いてメチル 8-{4-[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19p)から標題の化合物を得た。粗生成物をメタノール-0.1% H3PO4 を溶離液として用いる逆相Silasorb CL18上でクロマトグラフィーにかけた。溶出液をエバポレートし、残渣を酢酸エチルに溶解し、抽出物を水で洗浄し、エバポレートして乾燥した。収率 35%. 泡状. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.13-1.32(m, 4H); 1.34-1.55(m, 4H); 1.91(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.17-2.31(m, 2H); 3.24-3.57(m, 8H, 水のシグナルと重なる); 3.73(s, 3H); 3.75(s, 2H); 6.71(dd, J=8.8 及び 2.4 Hz, 1H); 7.05(d, J=2.4 Hz, 1H); 7.16(br s, 1H); 7.22(d, J=8.8 Hz, 1H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, 1H); 10.75(s, 1H). Kromasil C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 5% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.2M 酢酸緩衝液 (pH 5.0); 検出器 UV 230 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). 4%の無機不純物を含むC23H32N4O5 * 0.25 H2Oについての理論値, %: C 59.06, H 7.00, N 11.98. 実測値, %: C 59.01, H 7.02, N 11.97。
【０８２１】
実施例１５６
N-ヒドロキシ-8-{4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタンアミド (PX118930)
方法Ｒを用いてメチル8-{4-[2-(2-ナフチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19r)から標題の化合物を得た。粗生成物をジエチルエーテルから沈殿させた。収率 35%. 泡状. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.16-1.31(m, 4H); 1.37-1.54(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.27(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.41-2.55(m, 4H, DMSOのシグナルと重なる); 2.79(t, J=5.9 Hz, 2H); 3.39-3.49(m, 4H); 4.21(t, J=5.9 Hz, 2H); 7.16(dd, J=8.8 及び 2.4 Hz, 1H); 7.29-7.50(m, 3H); 7.76-7.86(m, 3H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 25% アセトニトリル + 75% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). C24H33N3O4 * 1.25 H2Oについての理論値, %: C 64.05, H 7.95, N 9.34. 実測値, %: C 64.17, H 7.91, N 9.28。
【０８２２】
実施例１５７
N-ヒドロキシ-8-{4-[2-(1-ナフチルオキシ)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタンアミド (PX118931)
方法Ｒを用いてエチル 8-{4-[2-(1-ナフチルオキシ)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19s)から標題の化合物を得た。粗生成物をジエチルエーテルから沈殿させた。収率 34%. 泡状. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.14-1.33(m, 4H); 1.37-1.56(m, 4H); 1.92(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.21-2.36(m, 2H); 3.22-3.61(m, 8H, H2Oのシグナルと重なる); 3.92(s, 2H); 7.34-7.57(m, 3H); 7.80-7.95(m, 4H); 8.66(s, 1H); 10.32(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 50% アセトニトリル + 50% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). C24H31N3O5についての理論値, %: C 65.29, H 7.08, N 9.52. 実測値, %: C 65.15, H 7.45, N 9.40。
【０８２３】
実施例１５８
N-ヒドロキシ-8-{4-[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタンアミドオキサレート (PX118932)
方法Ｒを用いてメチル 8-{4-[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19t)から標題の化合物を得た。粗生成物(約0.33 mmol)を無水エタノール(1.5 mL)に溶解し、シュウ酸二水和物 (0.1 g, 0.79 mmol)の無水エタノール(1 mL)溶液を添加した。反応混合液を2 時間室温で攪拌し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。生成物をエタノールから結晶化させ、乾燥した。収率 70%. 融点. 122-125℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.17-1.35(m, 4H); 1.39-1.57(m, 4H); 1.93(t, J=7.6 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.93-3.17(m, 8H); 3.56-3.72(m, 4H); 3.77(s, 3H); 6.73(dd, J=8.8 及び 2.2 Hz, 1H); 7.03(d, J=2.2 Hz, 1H); 7.16(d, J=2.2 Hz, 1H); 7.23(d, J=8.8 Hz, 2H); 10.35(s, 1H); 10.75(s, 1H). Zorbax SB C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 〜7% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 15 分 勾配: アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 30/70 -100/0; 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C23H34N4O4 * 1.3 (COOH)2についての理論値, %: C 56.15, H 6.74, N 10.23. 実測値, %: C 56.00, H 6.86, N 10.12。
【０８２４】
実施例１５９
8-{4-[2-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセチル]-1-ピペラジニル}-N-ヒドロキシ-8-オキソオクタンアミド (PX118967)
方法Ｒを用いてエチル 8-{4-[2-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタノエート (19u)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 35%. 融点. 140-141℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.15-1.34(m, 4H); 1.37-1.56(m, 4H); 1.92(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.29(t, J=7.3 Hz, 2H); 3.36-3.60(m, 8H); 3.98(s, 2H); 7.34-7.44(m, 2H); 7.51(s, 1H); 7.78-7.85(m, 1H); 7.93-8.05(m, 1H); 8.65(s, 1H); 10.32(s, 1H). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 50% アセトニトリル + 50% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). C22H29N3O4Sについての理論値, %: C 61.23, H 6.77, N 9.74. 実測値, %: C 60.76, H 6.71, N 9.82。
【０８２５】
実施例１６０
7-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]-N-ヒドロキシ-7-オキソヘプタンアミド (PX118989)
方法Ｒを用いてエチル 7-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19y)から標題の化合物を得た。粗生成物を酢酸エチル-メタノール (9:1)から結晶化させた。収率 43%. 融点. 125-126℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.14-1.34(m, 2H); 1.38-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.07-3.26(m, 4H); 3.48-3.63(m, 4H); 6.94(dd, J=8.8 及び 2.9 Hz, 1H); 7.14(d, J=2.9 Hz, 1H); 7.40(d, J=8.8 Hz, 1H); 8.67(d, J=1.5 Hz, 1H); 10.33(s, 1H). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 40% アセトニトリル + 60% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). C17H23Cl2N3O3についての理論値, %: C 52.59, H 5.97, N 10.82. 実測値, %: C 52.50, H 5.90, N 10.75。
【０８２６】
実施例１６１
7-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-N-ヒドロキシ-7-オキソヘプタンアミド (PX118990)
方法Ｒを用いてエチル 7-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19v)から標題の化合物を得た。粗生成物を酢酸エチル-メタノール (9:1)から結晶化させた。収率 29%. 融点. 119-120℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.34(m, 2H); 1.39-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.94-3.11(m, 4H); 3.51-3.62(m, 4H); 6.92-7.13(m, 4H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 35% アセトニトリル + 65% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). C17H24FN3O3についての理論値, %: C 60.52, H 7.17, N 12.45. 実測値, %: C 60.42, H 7.22, N 12.32。
【０８２７】
実施例１６２
7-[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-N-ヒドロキシ-7-オキソヘプタンアミド (PX118991)
方法Ｒを用いてエチル 7-[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタノエート (19w)から標題の化合物を得た。粗生成物を酢酸エチル-メタノール (9:1)から結晶化させた。収率 21%. 融点. 119-121℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.19-1.34(m, 2H); 1.39-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.33(t, J=7.3 Hz, 2H); 3.01-3.18(m, 4H); 3.50-3.64(m, 4H); 6.95(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, 1H). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2.2% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 35% アセトニトリル + 65% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). C17H24ClN3O3についての理論値, %: C 57.70, H 6.84, N 11.88. 実測値, %: C 57.75, H 6.84, N 11.80。
【０８２８】
方法Ｓ - O-ベンジルヒドロキサメートからのヒドロキサム酸の一般的合成
O-ベンジルヒドロキサメート 22a-k (1 mmol)のメタノール (5-10 mL)溶液に、活性化炭素触媒(0.050 g)上 5% パラジウムを添加し、黒い懸濁液を水素雰囲気下で最初の化合物が消失するまで激しく攪拌した。反応混合液を少量のシリカゲル(約1-2 cmの薄層)を通して濾過し、吸着剤をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を結晶化させるかシリカゲルクロマトグラフィーにかけて対応するヒドロキサム酸を得た。
【０８２９】
実施例１６３
8-[4-(4-シアノベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118844)
方法Ｓを用いてN-(ベンジルオキシ)-8-[4-(4-シアノベンゾイル)-1-ピペラジニル]-8-オキソオクタンアミド (22a)から標題の化合物を得た。収率 74%. 融点. 150-150.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.38(m, 4H); 1.40-1.60(m, 4H); 1.92(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.22-2.40(m, 2H); 3.20-3.70(m, H2Oのシグナルと重なる); 7.61(d, J=8.0 Hz, 2H); 7.94(d, J=8.0 Hz, 2H); 8.64(s, 1H); 10.32(s, 1H). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). C20H26N4O4 * 0.5 H2Oについての理論値, %: C 60.74, H 6.88, N 14.17. 実測値, %: C 60.83, H 6.82, N 13.88。
【０８３０】
実施例１６４
7-オキソ-7-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル]-ヘプタン酸ヒドロキシアミド oxalate (PX118845)
方法Ｓを用いてN-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-7-[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]ヘプタンアミド (22b)から標題の化合物を得た。粗生成物(約0.33 mmol)を無水エタノール(1.5 mL)に溶解し、シュウ酸二水和物(0.1 g, 0.79 mmol)の無水エタノール(1 mL)溶液を添加した。反応混合液を2 時間室温で攪拌し、沈殿を濾過してジエチルエーテルで洗浄した。生成物をエタノールから結晶化させて乾燥した。収率 65%. 融点. 118-122℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.20-1.40(m, 2H); 1.42-1.65(m, 4H); 2.35(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.77(t, J=7.2 Hz, 2H); 3.37-3.63(m, 8H); 6.65(dd, J=7.2 及び 5.0 Hz, 1H); 6.83(d, J= 8.2 Hz, 1H); 7.55(ddd, J=8.2, 7.2 及び 1.8 Hz, 1H); 8.11(dd, J= 5.0 及び 1.8 Hz, 1H). Ultra Aqueous C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2.3% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 5% アセトニトリル + 95% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 0.5 mg/mL; 流速 1.5 mL/分). C16H24N4O3 * 0.5 C2H2O4 * 0.5 H2Oについての理論値, %: C 54.53, H 7.00, N 14.96. 実測値, %: C 54.43, H 7.20, N 14.84。
【０８３１】
実施例１６５
8-(4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセチル}-1-ピペラジニル)-N-ヒドロキシ-8-オキソオクタンアミド (PX118848)
方法Ｓを用いてN-(ベンジルオキシ)-8-(4-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセチル}-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタンアミド (22c)から標題の化合物を得た。粗生成物をジエチルエーテルから沈殿させた。収率 63%. 融点. 77-79℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.34(m, 4H); 1.36-1.56(m, 4H); 1.92(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.27(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.85(s 6H); 3.25-3.50(m, 8H, H2Oのシグナルと重なる); 3.58(s, 2H); 6.66(d, J=8.2, 2H); 7.03(d, J=8.2 Hz, 2H); 8.65(s, 1H); 10.32(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 4% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 15% アセトニトリル + 85% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C22H34N4O4 * 0.5H2Oについての理論値, %: C 61.80, H 8.25, N 13.10. 実測値, %: C 61.90, H 8.18, N 13.11。
【０８３２】
実施例１６６
N-ヒドロキシ-8-オキソ-8-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]オクタンアミド (PX118850)
方法Ｓを用いてN-(ベンジルオキシ)-8-オキソ-8-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]オクタンアミド (22d)から標題の化合物を得た。粗生成物をメタノールから結晶化させた。収率 37%. 融点. 132-133.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.36(m, 4H); 1.38-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.33(t, J=7.3 Hz, 2H); 3.46-3.58(m, 4H); 3.62-3.80(m, 4H); 6.65(t, J=4.8 Hz, 1H); 8.37(d, J=4.8 Hz, 2H); 8.65(br s, 1H); 10.29(br s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 230 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C16H25N5O3についての理論値, %: C 57.30, H 7.51, N 20.88. 実測値, %: C 57.23, H 7.58, N 20.80。
【０８３３】
実施例１６７
8-{4-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]-1-ピペラジニル}-N-ヒドロキシ-8-オキソオクタンアミド (PX118928)
方法Ｓを用いてN-(ベンジルオキシ)-8-(4-{3-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-1-ピペラジニル)-8-オキソオクタンアミド (22e)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 45%. 融点. 103-105℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.11-1.33(m, 4H); 1.35-1.54(m, 4H); 1.92(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.26(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.24-2.66(m, 8H, DMSOのシグナルと一部重なる); 2.83(s, 6H); 3.25-3.50(m, 4H, 水のシグナルと一部重なる); 6.64(d, J=8.6 Hz, 2H); 7.00(d, J=8.6 Hz, 2H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 8% アセトニトリル + 92% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). 1%の無機不純物を含むC22H36N4O3についての理論値, %: C 64.66, H 8.88, N 13.71. 実測値, %: C 64.64, H 8.94, N 13.70。
【０８３４】
実施例１６８
N-ヒドロキシ-8-{4-[2-(2-ナフチルオキシ)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタンアミド (PX118929)
方法Ｓを用いてN-(ベンジルオキシ)-8-{4-[2-(2-ナフチルオキシ)アセチル]-1-ピペラジニル}-8-オキソオクタンアミド (22f)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 45%. 融点. 139-140.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.17-1.35(m, 4H); 1.37-1.56(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.39-3.60(m, 8H, H2Oのシグナルと重なる); 4.97(s, 2H); 7.17-7.51(m, 4H); 7.37-7.89(m, 3H); 8.67(s, 1H); 10.34(s, 1H). TLC: Rf 0.3に単一スポット (酢酸エチル-メタノール, 4:1; 検出 - UV-254 nm). 1%の無機不純物を含むC24H31N3O5についての理論値, %: C 64.64, H 7.01, N 9.42. 実測値, %: C 64.64, H 6.96, N 9.45。
【０８３５】
実施例１６９
N-ヒドロキシ-7-{4-[3-(1H-インドール-3-イル)プロパノイル]-1-ピペラジニル}-7-オキソヘプタンアミド (PX118968)
方法Ｓを用いてN-(ベンジルオキシ)-7-{4-[3-(1H-インドール-3-イル)プロパノイル]-1-ピペラジニル}-7-オキソヘプタンアミド (22g)から標題の化合物を得た。粗生成物をメタノール-酢酸エチル (1:2)から結晶化させた。収率 40%. 融点. 152.5-153.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.13-1.33(m, 2H); 1.36-1.57(m, 4H); 1.92(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.27(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.67(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 3.25-3.52(m, 8H, H2Oのシグナルと重なる); 6.96(t, J=7.3 Hz, 1H); 7.05(t, J=7.3 Hz, 1H); 7.14(d, J=2.0 Hz, 1H); 7.33(d, J=7.3 Hz, 1H); 7.51(d, J=7.3 Hz, 1H); 8.67(s, 1H); 10.34(s, 1H); 10.78(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 1% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 0.25 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C22H30N4O4 * 0.5 H2O * 0.1 EtOAcについての理論値, %: C 62.59, H 7.42, N 12.81. 実測値, %: C 62.61, H 7.35, N 12.92。
【０８３６】
実施例１７０
N-ヒドロキシ-7-[4-(1H-インドール-3-イルカルボニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (PX118969)
方法Ｓを用いてN-(ベンジルオキシ)-7-[4-(1H-インドール-3-イルカルボニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (22h)から標題の化合物を得た。粗生成物をメタノール-酢酸エチル (2:3)から結晶化させた。収率 52%. 融点. 86-88℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.16-1.35(m, 2H); 1.39-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.3 Hz, 2H); 3.43-3.70(m, 8H); 7.04-7.21(m, 2H); 7.44(dd, J=7.3 及び 1.5 Hz, 1H); 7.66-7.75(m, 2H); 8.67(s, 1H); 10.34(s, 1H); 11.62(s, 1H). Omnispher 5 C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). 2%の無機不純物を含むC20H26N4O4 * 0.5 H2O * 0.2 CH2Cl2についての理論値, %: C 58.18, H 6.56, N 13.30. 実測値, %: C 58.12, H 6.54, N 13.33。
【０８３７】
実施例１７１
N-ヒドロキシ-7-{4-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-7-オキソヘプタンアミド (PX118970)
方法Ｓを用いてN-(ベンジルオキシ)-7-{4-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-7-オキソヘプタンアミド (22i)から標題の化合物を得た。粗生成物をメタノール-酢酸エチル (2:3)から結晶化させた。収率 23%. 融点. 165-166℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.11-1.32(m, 2H); 1.35-1.57(m, 4H); 1.79(t, J=7.3 Hz, 2H); 1.92(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.18-2.41(m, 10H); 2.68(t, J=7.3 Hz, 2H); 3.42(br s, 4H); 6.90-7.06(m, 2H); 7.10(s, 1H); 7.31(d, J=7.3 Hz, 1H); 7.49(d, J=7.3 Hz, 1H); 8.66(s, 1H); 10.32(s, 1H); 10.74(s, 1H). μ Bondasphere フェニル カラム上でのHPLC分析: 不純物 2.5% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 210 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C22H32N4O3についての理論値, %: C 65.97, H 8.05, N 13.99. 実測値, %: C 65.85, H 8.10, N 13.97。
【０８３８】
実施例１７２
N-ヒドロキシ-7-[4-(1H-インドール-3-イルメチル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (PX118978)
方法Ｓを用いてN-(ベンジルオキシ)-7-[4-(1H-インドール-3-イルメチル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (22j)から標題の化合物を得た。粗生成物をメタノール-酢酸エチル (2:3)から結晶化させた。収率 52%. 融点. 65-67℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.10-1.30(m, 2H); 1.34-1.56(m, 4H); 1.91(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.24(t, J=7.0 Hz, 2H); 2.23-2.50(m, 4H, DMSOのシグナルと重なる); 3.25-3.48(m, 4H, 水のシグナルと重なる); 3.65(s, 2H); 6.97(t, J=7.3 Hz, 1H); 7.07(t, J=7.3 Hz, 1H); 7.23(s, 1H); 7.34(d, J=7.3 Hz, 1H); 7.63(d, J=7.3 Hz, 1H); 8.66(s, 1H); 10.32(s, 1H); 10.96(s, 1H). Omnispher C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 2% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 15% アセトニトリル + 85% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 210 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). 4%の無機物質を含むC20H28N4O3 * 0.4 H2O * 0.25 EtOAcについての理論値, %: C 60.49, H 7.86, N 13.44. 実測値, %: C 60.65, H 7.43, N 13.39。
【０８３９】
実施例１７３
7-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル]-N-ヒドロキシ-7-オキソヘプタンアミド (PX118994)
方法Ｓを用いてN-(ベンジルオキシ)-7-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル]-7-オキソヘプタンアミド (22k)から標題の化合物を得た。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させた。収率 73%. 融点. 119.5-120.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.18-1.34(m, 2H); 1.39-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.11(s, 3H); 2.16(s, 3H); 2.32(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.93-3.09(m, 4H); 3.49-3.61(m, 4H); 6.66(dd, J=8.8 and 2.2 Hz, 1H); 6.76(d, J=2.2 Hz, 1H); 6.97(d, J=8.8 Hz, 1H); 8.67(d, J=1.5 Hz 1H); 10.34(s, 1H). Alltima C18 カラム上でのHPLC分析: 不純物 <2% (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 25% アセトニトリル + 75% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 210 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C19H29N3O3についての理論値, %: C 65.68, H 8.41, N 12.09. 実測値, %: C 65.65, H 8.54, N 12.09。
【０８４０】
実施例１７４
8-[4-(3-フルオロフェニル)-ピペラジン-l-イル]-8-オキソオクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118859)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点. 149-150.5℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.19-1.37(m, 4H); 1.39-1.58(m, 4H); 1.93(t, J=7.5 Hz, 2H); 2.32(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.88-3.04(m, 4H); 3.54-3.65(m, 4H); 6.93- 7.22(m, 4H); 8.65(br s, IH); 10.32(s, IH). Alltima C18上でのHPLC分析: 〜1% 不純物 (カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 35% アセトニトリル + 65% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C18H26FN3O3についての理論値, %: C 61.52, H 7.46, N 11.96. 実測値, %: C 61.45, H 7.48, N 11.88。
【０８４１】
実施例１７５
8-オキソ-8-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン-1-イル]-オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118860)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点. 126-128℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.16-1.37(m, 4H); 1.38.1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.33(t, J=7.0 Hz, 2H); 3.14.3.39(m, 4H, 水のシグナルと重なる); 3.52-3.65(m, 4H); 7.09(d, J=7.6 Hz, IH); 7.18(s, IH); 7.22(d, J=8.4 Hz, IH); 7.43(t, J=8.0 Hz, IH); 8.64(s, IH); 10.32(s, IH). Omnispher 5 C18上でのHPLC分析: <1% 不純物 (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 40% アセトニトリル + 60% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.5 mL/分). C19H26F3N3O3についての理論値, %: C 56.85, H 6.53, N 10.47. 実測値, %: C 56.62, H 6.48, N 10.40。
【０８４２】
実施例１７６
8-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}-8-オキソ オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118898)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点. 泡状. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.16-1.35(m, 4H); 1.38-1.58(m, 4H); 1.91(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.15-2.30(m, 6H); 3.52-3.65(m, 4H, 水のシグナルと重なる); 4,39(s, 1H); 7.13(t, J=8.6 Hz, 4H); 7.44(dd, J=8.6 and 5.6 Hz, 4H); 8.65(br s, 1H); 10.31(br s, IH). Alltima C18上でのHPLC分析: 〜3.5% 不純物. (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 70% アセトニトリル + 30% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.3 mL/分). C25H31F2N3O3 * 0.25 H2Oについての理論値, %:  C 64.71, H 6.84, N 9.06. 実測値, %: C 64.50, H 6.81, N 8.90。
【０８４３】
実施例１７７
8-(3-メチル-4-m-tolyl-ピペラジン-1-イル)-8-オキソ オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118899)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点. 75- 76℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 0.82 及び 0.90(d 及び d, J=6.6 Hz, 3H); 1.14-1.35(m, 4H); 1.39-1.59(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.24(s, 3H); 2. 13-2.42(m, 2H); 2.80-3.53(m, 5H, of H2Oのシグナルと一部重なる); 3.62-4.31(m, 2H); 6.59(d, J=7.8 Hz, 1H); 6.69(d, J=7.8 Hz, IH); 6.72(s, 1H); 7.09(t, J=7.8 Hz, 1H); 8.65(s, 1H); 10.32(s, 1H). Omnispher 5 C18上でのHPLC分析: 〜1.8% 不純物 (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 30% アセトニトリル + 70% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.2 mL/分). C20H31N3O3についての理論値, %: C 66.45, H 8.64, N 11.62. 実測値, %: C 66.43, H 8.67, N 11.52。
【０８４４】
実施例１７８
8-[4-(2-1H-インドール-3-イル-アセチル)-ピペラジン-l-イル]-8-オキソ オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118900)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点. 泡状. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.10-1.31(m, 4H); 1.34-1.56(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.18-2.35(m, 2H); 3.20-3.58(m, 8H, H2Oのシグナルと重なる); 3.79(s, 2H); 6.96(t, J=7.0 Hz, 1H); 7.07(t, J=7.0 Hz, 1H); 7.21(s, 1H); 7.34(d, J=7.8 Hz, 1H); 7.55(d, J=7.8 Hz, 1H); 8.65(s, 1H); 10.32(s, 1H); 10.93(s, 1H). Alltima C18上でのHPLC分析: 〜7.5% 不純物 (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 30% アセトニトリル + 70% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.0 mL/分). 3%の無機不純物を含むC22H30N4O4 * 0.1H2O *0.1EtOAc.についての理論値, %: C 61.39, H 7.13, N 12.78. 実測値, %: C 61.45, H 7.08, N 12.81。
【０８４５】
実施例１７９
8-(4-ジフェニルアセチル-ピペラジン-l-イル)-8-オキソ オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118901)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点. 泡状. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.14-l.30(m, 4H); 1.34-l.54(m, 4H); 1.93(t, J=7.2 Hz, 2H); 2.l7-2.32(m, 2H); 3.09-3.2l(m, 2H); 3.30-3.58(m, 6H, H2Oのシグナルと重なる); 5.55(s, 1H); 7.l5-7.37(m, 10H); 8.66(s, 1H); 0.33(s, lH). Omnispher 5 C18上でのHPLC分析: 〜2.2% 不純物. (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 60% アセトニトリル + 40% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.2 mL/分.) C26H33N3O4 * 0.5 MeOHについての理論値, %: C 68.07, H 7.54, N 8.99. 実測値, %: C 68.04, H 7.23, N 8.99。
【０８４６】
実施例１８０
8-[4-(2-ナフタレン-2-イル-アセチル)-ピペラジン-l-イル]-8-オキソ オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118902)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 泡状. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.12-1.32(m, 4H); 1.35-1.56(m, 4H); 1.92(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.28(t, J=6.8 Hz, 2H); 3.26-3.58(m, 8H, H2Oのシグナルと重なる); 3.91(s, 2H); 7.39(dd, J=8.4 及び 1.8 Hz, 1H); 7.45-7.54(m, 2H); 7.73(s, 1H); 7.79-7.92(m, 3H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, 1H). Alltima C18上でのHPLC分析: 〜5% 不純物 (カラムサイズ 4.6 x 150 mm;移動相 40% アセトニトリル + 60% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.3 mL/分.) C24H31N3O4 * 0.75 H2Oについての理論値, %: C 65.66, H 7.46, N 9.57. 実測値, %: C 65.52, H 7.40, N 9.43。
【０８４７】
実施例１８１
8-{4-[4-(1-ヒドロキシimino-エチル)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-8-オキソオクタン酸ヒドロキシアミド (PX118903)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点147-147.5℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.18-1.35(m, 4H); 1.37-1.57(m, 4H); 1.93(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.09(s, 3H); 2.33(t, J=7.2 Hz, 2H); 3.06-3.25(m, 4H); 3.51-3.65(m, 4H); 6.94(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.51(d, J=8.8 Hz, 2H); 8.65(s, 1H); 10.32(s, lH); 10.86(s, 1H). Zorbax SB 5 C18上でのHPLC分析: 〜5% のアセトフェノン誘導体 (サンプルは約5%の対応メチルケトン 8-[4-(4-アセチルフェニル)-1-ピペラジニル]-N-ヒドロキシ-8-オキソオクタンアミドを含む). (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 アセトニトリル - 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5), 勾配 15 分で 20:80〜100:0; 検出器 UV 254 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.0 mL/分.) 5%のアセトフェノンC20H29N3O4を含むC20H30N4O4 についての理論値, %: C 61.63, H 7.75, N 14.20. 実測値, %: C 61.67, H 7.76, N 13.76。
【０８４８】
実施例１８２
8-オキソ-8[4-(3-フェニルallyl)-ピペラジン-1-イル]-オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118904)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点 泡状。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.14-1.32(m, 4H); 1.36-1.55(m, 4H); 1.93(t, J=7.3 Hz, 2H); 2. 19-2.45(m, 6H); 3.10(d, J=6.6 Hz, 2H); 3.27-3.51(m, 4H, H2Oのシグナルと重なる); 6.29(dt, J=6.60 及び 16.2 Hz, IH); 6.54(d, J=16.2 Hz, IH); 7. 15-7.48(m, 3H); 7.44(d, J=6.6 Hz, 2H); 8.67(br s, H); 10.33(s, IH). Alltima C18上でのHPLC分析: 〜5% 不純物 (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 20% アセトニトリル + 80% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.5 mL/分.) C21H31N3O3 * 0.5 H2Oについての理論値, %:C 65.94, H 8.43, N 10.99. 実測値, %: C 66.05, H 8.28, N 10.94。
【０８４９】
実施例１８３
8-[4-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソ オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118908)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点118-120℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.16-1.34(m, 4H); 1.36-1.56(m, 4H); 1.92(t, J=7.3 Hz, 2H); 2.27(t, J=7.6 Hz, 2H); 2.34-2.55(m, 4H, DMSOのシグナルと重なる); 2.63(t, J=8.4 Hz, 2H); 2.92(t, J=8.4 Hz, 2H); 3.28-3.52 (m, 4H, H2Oのシグナルと重なる); 7.37-7 .53(m, 3H); 7. 73(s, 1H); 7.77-7 .91(m, 3H); 8.67(s, 1H); 10.33(s, IH). Omnispher 5 C18上でのHPLC分析: 〜1.5% 不純物 (カラムサイズ 4.6 x 150 mm; 移動相 25% アセトニトリル + 75% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 220 nm; サンプル濃度 0.5 mg/ml; 流速 1.2 mL/分.) C24H33N3O3についての理論値, %: C 70.04, H 8.08, N 10.21. 実測値, %: C 69.31, H 8.11, N 10.20。
【０８５０】
実施例１８４
8-[4-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-8-オキソ オクタン酸 ヒドロキシアミド (PX118909)
上記と類似の方法を用いて標題の化合物を得た。融点117-118℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.12-1.31(m, 4H); 1.34-1.54(m, 4H); 1.91(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.23(t, J=7.4 Hz, 2H); 2.31-2.48(m, 4H, DMSOのシグナルと重なる); 2.94(d, J=7.6 Hz, 2H); 3.26-3.48 (m, 4H, H2Oのシグナルと重なる); 4.26(t, J=7.6 Hz, 1H); 7.09-7.40(m, 10H); 8.65(s, 1H); 10.31(s, 1H). Alltima C18上でのHPLC分析: <1% 不純物. (カラムサイズ: 4.6 x 150 mm; 移動相 25% アセトニトリル + 75% 0.1M リン酸緩衝液 (pH 2.5); 検出器 UV 215 nm; サンプル濃度 1.0 mg/ml; 流速 1.15 mL/分.) C26H35N3O3についての理論値, %: C 71.37, H 8.06, N 9.60. 実測値, %: C 71.01, H 8.11, N 9.59。
【０８５１】
生物学的活性
候補化合物を、以下に記載のようにして、デアセチラーゼ(脱アセチル化酵素)活性阻害能（生化学的アッセイ）および細胞増殖阻害能（細胞に基づく増殖阻害アッセイ）について評価した。
【０８５２】
一次アッセイ（１）：デアセチラーゼ活性
簡単に説明すると、このアッセイは、HDAC酵素の作用によって放射性標識したヒストン断片から放射性酢酸塩が放出されることに基づく。HDACを阻害する試験化合物は、放射性酢酸塩の産生量を低下させる。試験化合物の存在下および不在下で測定したシグナル（例えばシンチレーションカウント）は、その化合物の、HDAC活性を阻害する能力の指標となる。活性の低下は、試験化合物による阻害の増大を示す。
【０８５３】
このヒストン断片は、ヒストンH4由来のN-末端配列であり、転写コアクチベーターp300のヒストン・アセチルトランスフェラーゼドメインである酵素と共にトリチウム化アセチル補酵素Ａ（coA）を用いて放射性標識アセチル基で標識した。0.33mgのペプチドH4（ヒストンH4のN末端20個アミノ酸、慣用の方法を用いて合成した）を、His6タグ付けp300ヒストンアセチルトランスフェラーゼドメイン［アミノ酸1195〜1673、大腸菌BLR(DE3)pLysS株内で発現させたもの（Novagen, カタログNo. 69451-3）］および3H-アセチルcoA（3.95Ci/mmolを10μL、Amersham）と共に、全容量300μLのHAT培地［50mM TrisCl pH8、5%グリセロール、50mM KCl、0.1mMエチレンジアミン四酢酸（EDTA）、1mM ジチオトレイトール（DTT）および1mM 4-(2-アミノエチル)-ベンゼンスルホニルフルオリド（AEBSF）］中で、インキュベートした。この混合物を30℃で45分間インキュベートした後、ニッケル−トリニトロ酢酸アガロース（Qiagen、カタログNo. 30210）を用いてHis-p300を除去した。次に、アセチル化されたペプチドを、蒸留H2Oを移動相として用いるSephadex G-15（Sigma G-15-120）でのサイズ排除クロマトグラフィーにより、遊離アセチルcoAから分離した。
【０８５４】
放射標識したヒストン断片を精製した後、それをHDACの供給物［例えばHeLa細胞の抽出物（HDACの豊富な供給源）、組換えにより作成されたHDAC1またはHDAC2］と共にインキュベートし、放出された酢酸塩を有機相に抽出し、シンチレーションカウンティングを用いて定量測定した。試験化合物をHDACの供給物と一緒に含めることにより、その化合物のHDAC阻害能が測定された。
【０８５５】
一次アッセイ（２）：デアセチラーゼ活性：蛍光アッセイ
あるいはまた、HDAC阻害剤としての化合物の活性を、市販の蛍光アッセイキット（Fluor de Lys(商標)、BioMol Research Labs, Inc., Plymouth Meeting, USA）を用いて決定した。HeLa抽出物を、試験化合物（HDAC阻害剤）の存在下で15μMのアセチル化基質と共に、アッセイ緩衝液（25mM HEPES, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1mM MgCl2, pH8.0）中で37℃で１時間インキュベートした。デアセチル化の程度は、キットに添付された説明書に従って、500倍希釈の顕色剤50μLを添加し、蛍光を測定（励起355nm、発光460nm）して決定した。
【０８５６】
広範囲の比較研究によって、上記の一次アッセイ（１）及び一次アッセイ（２）で同じ結果が得られることが示された。本明細書で記載する一次アッセイの結果は、(a)もっぱら（１）から、(b)もっぱら（２）から、あるいは(c)（１）及び（２）の双方からのものである。
【０８５７】
HeLa細胞抽出物
HeLa細胞抽出物は、HeLa細胞（ATCC参照No. CCL-2）から、60mM TrisCl pH 8.0、450mM NaCl、30%グリセロール中で3回凍結融解することにより作製した。細胞の2倍容量の抽出用緩衝液を用いて、粒状の物質を遠心分離した（20800g, 4℃、10分間）。デアセチラーゼ活性を有する上清の抽出液を少量ずつ小分けにし、保存のために凍結した。
【０８５８】
組換えにより作製されたHDAC1およびHDAC2
組換えプラスミドは次のようにして調製した。
【０８５９】
完全長ヒトHDAC1を、λgt11 Jurkat cDNAライブラリー（Clontech-HL5012b）を用いてPCRによりクローニングした。増幅した断片をpFlag-CTCベクター（Sigma-E5394）のEcoRI-SalI部位に、Flagタグとイン・フレームに挿入した。Flagタグに融合しているHDAC1配列を含む断片を増幅するために、第2のPCRを行った。
【０８６０】
得られた断片をバキュロウイルス・トランスファーベクターpAcHTL-C（Pharmingen-21466P）のEcoRI-Sac1部位にサブクローニングした。
【０８６１】
完全長マウスHDAC2を、HDAC2-pFlag-CTC構築物からのEcoRI-Sac1断片のPCR増幅により、pAcHLT-Aバキュロウイルス・トランスファーベクター（Pharmingen-21464P）にサブクローニングした。
【０８６２】
組換えタンパク質の発現および精製は次のように行った。
【０８６３】
HDAC1およびHDAC2組換えバキュロウイルスを、BaculoGoldトランスフェクションキット（Pharmingen-554740）を用いて構築した。これらのトランスファーベクターを、SF9昆虫細胞（Pharmingen-21300C）に共トランスフェクトした。組換えウイルスの増幅は、Pharmingen指示マニュアルに従って行った。SF9細胞を無血清SF900培地（Gibco 10902-096）中で維持した。
【０８６４】
タンパク質を産生させるために、2×107個の細胞を適当な組換えウイルスに3日間感染させた。次に、細胞を収集し、3,000rpmで5分間遠心した。次に、それらをPBS中で2回洗浄し、ペレットの2倍容量の溶菌用緩衝液（25 mM HEPES pH 7.9、0.1 mM EDTA、400 mM KCl、10%グリセロール、0.1% NP-40、1mM AEBSF）に再懸濁した。再懸濁した細胞をドライアイスで凍結させて37℃で融解するのを3回行い、14,000rpmで10分間遠心分離した。上清を回収し、300μlの50% Ni-NTAアガロースビーズスラリー（Qiagen-30210）と共にインキュベートした。インキュベーションは、回転ホイール上で4℃にて１時間行った。次に、このスラリーを500gで5分間遠心分離した。ビーズを1mlの洗浄用緩衝液（25 mM HEPES pH 7.9、0.1mM EDTA、150mM KCl、10%グリセロール、0.1% NP-40、1mM AEBSF）で2回洗浄した。タンパク質を、徐々に増大させた濃度（0.2Ｍ、0.5Ｍおよび1Ｍ）のイミダゾールを含有する300μlの溶出用緩衝液（25mM HEPES pH 7.9、0.1mM EDTA、250mM KCl、10%グリセロール、0.1% NP-40、1mM AEBSF）中で3回溶出した。それぞれの溶出は、室温で5分間行った。溶出したタンパク質は、50%グリセロール中で−70℃で保持した。
【０８６５】
アッセイ方法
HDACの供給源（例えば、2μLのHeLa粗抽出物、5μLのHDAC1もしくはHDAC2；上記のように溶出用緩衝液中のもの）を3μLの放射性標識したペプチドならびに候補化合物の適当な希釈物（1.5μL）と共に、全容量150μLの緩衝液（20mM Tris pH 7.4、10%グリセロール）中で、インキュベートした。この反応は37℃で１時間行い、その後20μLの1Ｍ HCl/0.4Ｍ酢酸ナトリウムを添加することにより反応を停止させた。次に、750μLの酢酸エチルを添加し、サンプルをボルテックスにかけ、遠心分離（14000rpm、5分間）した後、上部相から600μLを取り出して、3mLのシンチレーション液（UltimaGold、Packard、カタログNo. 6013329）を含むバイアルに移した。放射能を、Tri-Carb 2100TR液体シンチレーションアナライザー（Packard）を用いて測定した。
【０８６６】
各試験化合物についてのパーセント活性（%活性）は次のように算出した。
【０８６７】
%活性＝｛（Sｃ−B）／（S0−B）｝×100
［式中、Sｃは、酵素および試験しようとする化合物の存在下で測定したシグナルを表わし、S0は、酵素の存在下であるが試験しようとする化合物の不在下で測定したシグナルを表わし、Bは、酵素も試験しようとする化合物も不在下で測定したバックグラウンドシグナルを表わす］。IC50は、50%の活性を達成する濃度に該当する。
【０８６８】
このアッセイを用いて測定した場合の数種の本発明の化合物のIC50のデータもまた、下記の表１に示す。
【０８６９】
異なる時点における、濃度を徐々に増大させた試験化合物の存在下での細胞生存率の測定を用いて、細胞障害性および細胞増殖に及ぼす化合物の影響の両者を評価する。
【０８７０】
二次アッセイ：細胞増殖
一次アッセイを用いて測定した場合にHDAC阻害活性を示した化合物を、続いて、細胞に基づく二次アッセイを用いて評価した。次の細胞系を用いた。
【０８７１】
HeLa − ヒト子宮頚部腺癌細胞系（ATCC参照No. CCL-2）。
【０８７２】
K11 − Pidder Jansen-Duerr（Institut fur Biomedizinische Alternsforschung, Innsbruck, Austria）から恵贈された、HPV E7で形質転換したヒト角化細胞系。
【０８７３】
NHEK-Ad − 一次ヒト成人角化細胞系（Cambrex Corp.、East Rutherford、NJ, USA）。
【０８７４】
JURKAT − ヒトＴ細胞系（ATCC no. TIB-152）。
【０８７５】
アッセイ方法
細胞を培養し、候補化合物に暴露し、しばらくインキュベートし、次にBoehringer Mannheim社製の細胞増殖試薬WST-1（カタログNo. 1 644 807）を使用して、下記のようにして生存細胞の数を評価した。
【０８７６】
細胞を96-ウェルプレート中、100μLの培養培地に3〜10×103個／ウェルで播種した。翌日、各種濃度の候補化合物を添加し、細胞を37℃で48時間インキュベートした。続いて、10μL/ウェルのWST-1試薬を添加し、細胞を１時間再インキュベートした。そのインキュベーション時間の後、吸光度を測定した。
【０８７７】
WST-1は、細胞性酵素により切断されてホルマザン色素となるテトラゾリウム塩である。生存細胞の数が増えれば、サンプル中のミトコンドリアのデヒドロゲナーゼの全体的活性が増大する。この酵素活性の増大により、形成されるホルマザン色素の量が増大し、この量は、培養物中の代謝活性な細胞の数と直接的に相関する。生成するホルマザン色素は、走査型マルチウェル分光光度計により、波長450nmで色素溶液の吸光度を測定すること（参照波長690nm）により定量される。
【０８７８】
生存細胞数の低下におけるパーセント活性（%活性）は、各試験化合物について、次のように算出される。
【０８７９】
%活性＝｛（Sc−B）／（S０−B）｝×100
［式中、Sｃは試験しようとする化合物の存在下で測定したシグナルを表わし、S0は試験しようとする化合物の不在下で測定したシグナルを表わし、Bは培地のみを含むブランクウェル中で測定したバックグラウンドシグナルを表わす］。IC50は、50%の活性を達成する濃度に該当する。IC50は、ソフトウェアパッケージPrism 3.0（GraphPad Software Inc.、San Diego、CA）を用い、最大値を100に最低値を0に設定して算出した。
【０８８０】
このアッセイを用いて測定した場合の数種の本発明の化合物についてのIC50のデータもまた、下記の表2に示す。
【０８８１】
異なる時点における、濃度を徐々に増大させた試験化合物の存在下での細胞生存率の測定を用いて、細胞障害性および細胞増殖に及ぼす化合物の影響の両者を評価する。
【０８８２】
腹腔内P388腫瘍を有するマウスのスクリーニング
体重19-23ｇの雌のB6D2F1ハイブリッドマウスに、腫瘍細胞系P388（0.2mL中106細胞）を腹腔内に接種した（IP）。腫瘍細胞の接種は金曜に行い、64μmol/kg/日の用量の化合物による処理は３日目（月曜）に開始した。化合物は、連続して5日間、１日１回のIP投与として投与した。化合物は、１回の処理あたり50μLの注射量に対応する濃度となるようにDMSOに溶解させた。処理は１日のうちの同じ時間に行った（１時間以内）。各群５匹のマウスを化合物で処理し、各実験シリーズにおいて対照群（処理せず、及びDMSO処理）を含めた。瀕死のマウスは安楽死（euthanise）させ、死亡日を記録した。統計ソフトウェアSAS v8.1（SAS institute, Cary, NC, USA）を用いて生存データのLog-rank解析を行った。
【０８８３】
生物学的データ
上記アッセイを用いて測定した、数種の本発明の化合物のIC50（％活性あたり）データを、以下の表１および表２にまとめる。
【０８８４】
上記の方法を用いて数種の本発明の化合物について行った腹腔内P388腫瘍を有するマウスのin vivo研究の結果を表３にまとめる。
【表１】
2005527556.tif 000115
【表２】
2005527556.tif 000116
【表３】
2005527556.tif 000117
【０８８５】
以上、本発明の原理、好ましい実施形態、及び実施方法について記載した。しかしながら、本発明は、記載した特定の実施形態に限定されるものと解釈されるべきではない。上記の実施形態は、制限的というよりも例示的なものとみなされるべきであり、当業者が、添付した請求の範囲に示す本発明の範囲から逸脱することなく、これらの実施形態において変更を行うことができることが認識されるべきである。
【０８８６】
参考文献
本明細書では、本発明及び本発明が属する技術分野をより十分に記載し開示するために、多くの特許及び刊行物を引用している。これらの参考文献をすべてここに列挙する。これら参考文献のそれぞれは、参照によりその全体が本発明の開示に組み込まれるものとする。
【０８８７】
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