(57)【要約】本発明は、ＰＰＡＲ活性を調節する構造（１）および（２）の化合物を開示する。本発明は、また、化合物の薬学的に許容することのできる塩、化合物又はそれらの塩を含む薬学的に許容することのできる組成物、ならびに哺乳類における高脂質血症および高コレステロール血症を治療または予防するための治療薬としてそれらを用いる方法も開示する。本発明は、また、開示される化合物の製法も開示する。    【化１７３】2005527509.tif 000180
2005527509.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１を有する化合物：
【化１】
2005527509.tif 000167
または薬学的に許容することのできるその塩
［ここで、
Ｖ１は、３から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、１の位置の炭素原子は、２の位置の炭素原子に結合して５から８員環を形成し、ここで、
【化２】
2005527509.tif 000168
は、当該環の置換的に利用可能な位置に結合し；
Ｘ０およびＸ１は、独立にＯまたはＳであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ａｒ１は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−ＮＲ５Ｒ６であるか、またはＲ１およびＲ２は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルもしくはＳＯ２アリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；そして
ｐは、０から２である］。
【請求項２】
Ｖ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−、ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＮＲ４−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ４−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ４−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２＝ＣＨ２−、または−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式１ａ、式１ｂ、式１ｃ、式１ｄ、式１ｅ、式１ｆ、式１ｇ、または式１ｈを有する請求項１に記載の化合物：
【化３】
2005527509.tif 000169
【化４】
2005527509.tif 000170
または薬学的に許容することのできるその塩
［ここで、
Ｘ０およびＸ１は、独立にＯまたはＳであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ａｒ１は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−ＮＲ５Ｒ６であるか、またはＲ１およびＲ２は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルもしくはＳＯ２アリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；そして
ｐは、０から２であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ４、またはＮであり；そして
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、十分な数の水素原子または置換基に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、全て同時にはへテロ原子にはならず、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の中で多くて２個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｆ、および１ｇにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、全て同時には炭素原子にはならない］。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立に、水素、アルキル、またはアルコキシである、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ３が、水素であり；そして
Ｒ２が、アルキルまたはアルコキシである、請求項１、または３に記載の化合物。
【請求項６】
式２を有する化合物：
【化５】
2005527509.tif 000171
または薬学的に許容することのできるその塩
［ここで、
Ｖ１は、３から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、１の位置の炭素原子は、２の位置の炭素原子に結合して５から８員環を形成し、ここで、
【化６】
2005527509.tif 000172
は、当該環の置換的に利用可能な位置に結合し；
Ｘ０およびＸ１は、独立にＯまたはＳであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ａｒ１は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、または−ＮＲ５Ｒ６であるか、またはＲ１およびＲ２は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルもしくはＳＯ２アリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；
ｐは、０から２であり；そして
Ｔは、２から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、３の位置の炭素原子は、４の位置の炭素原子に結合して４から８員環を形成する］。
【請求項７】
式２ａ、式２ｂ、式２ｃ、式２ｄ、式２ｅ、式２ｆ、式２ｇ、または式２ｈを有する請求項６に記載の化合物：
【化７】
2005527509.tif 000173
【化８】
2005527509.tif 000174
【化９】
2005527509.tif 000175
または薬学的に許容することのできるその塩
［ここで、
Ｘ０およびＸ１は、独立にＯまたはＳであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ａｒ１は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、または−ＮＲ５Ｒ６であるか、またはＲ１およびＲ２は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルもしくはＳＯ２アリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；
ｐは、０から２であり；
Ｔは、２から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、３の位置の炭素原子は、４の位置の炭素原子に結合して４から８員環を形成し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ４、またはＮであり；そして
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、十分な数の水素原子または置換基に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、全て同時にはへテロ原子にはならず、、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の中で多くて２個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｇおよび２ｈにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、全て同時には炭素原子にはならない］。
【請求項８】
Ｔが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＮＲ４ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−ＣＯ−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ４−である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物および１種以上の担体、希釈剤または医薬品添加物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳類におけるインスリン非依存型糖尿病を治療、予防または制御する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上効果的な量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
哺乳類における高脂質血症を治療、予防または制御する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上効果的な量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
哺乳類における高コレステロール血症を治療、予防または制御する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上効果的な量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
哺乳類におけるアテローム動脈硬化症を治療、予防または制御する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上効果的な量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
式１を有する化合物：
【化１０】
2005527509.tif 000176
または薬学的に許容することのできるその塩を製造する方法であって、
塩基の存在下で溶媒中
【化１１】
2005527509.tif 000177
を
【化１２】
2005527509.tif 000178
と反応させることを含む方法
［ここで、
Ｒ１０は、低級アルキルであり；
Ｖ１は、３から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、１の位置の炭素原子は、２の位置の炭素原子に結合して５から８員環を形成し、ここで、
【化１３】
2005527509.tif 000179
は、当該環の置換的に利用可能な位置に結合し；
Ｘ０およびＸ１は、独立にＯまたはＳであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ｘは、ハロゲンであり；
Ａｒ１は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−ＮＲ５Ｒ６であるか、あるいはＮＲ５Ｒ６またはＲ１およびＲ２は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルもしくはＳＯ２アリールであるか、または共に結合して１から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；そして
ｐは、０から２である］。
【請求項１５】
５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−２−カルボン酸；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−２−イル｝−酢酸；
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル｝−酢酸；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−ベンゾピラン−２−イル｝−酢酸；
５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛２−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸；
｛２，８−ジメチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−イル｝−酢酸；
７−メトキシ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
７−メトキシ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル−酢酸；
７−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル−酢酸；
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−３−カルボン酸；
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−３−イル−酢酸；
｛６−メトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−１−イル｝−酢酸；
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−オキソ−クロマン−３−イリデン−酢酸；
３−｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
６−メトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−２−イル−酢酸；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸，（２Ｓ）；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸，（２Ｒ）；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル｝−酢酸，（２Ｒ）；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル｝−酢酸，（２Ｓ）；
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−カルボン酸，（２Ｓ）；
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−カルボン酸，（２Ｒ）；
２−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−カルボン酸，（２Ｒ）；
２−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−カルボン酸，（２Ｓ）；
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−２−イル｝−酢酸，（２Ｓ）；
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−２−イル｝−酢酸，（２Ｒ）；
｛４−メチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛２−メチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−メチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−メトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
１−カルボキシメチル−２−メチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛１−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛５−メトキシ−１−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛５−メトキシ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；および
薬学的に許容することのできるその塩から選ばれる化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核内受容体により仲介される症状を治療するのに用いることができる化合物および医薬処方物、更に詳しくは、ＰＰＡＲ活性を調節する化合物および医薬処方物に関する。
【背景技術】
【０００２】
高コレステロール血症、高脂質血症、および糖尿病は、アテローム動脈硬化症および冠状動脈性心疾患の発症における十分認められた危険因子である。高コレステロール血症および高脂質血症は、過剰に高い水準の血中コレステロールおよび脂質により特徴付けられる。血中コレステロールのプールは、通常、腸からのコレステロールの食物による取り込み、および体の至るところ、特に肝臓でのコレステロールの生合成に依存する。血漿中の大部分のコレステロールは、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）および超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）のようなアポリポ蛋白質Ｂを含有するリポ蛋白質により運ばれる。ヒトにおける冠状動脈疾患の危険は、ＬＤＬおよびＶＬＤＬ水準が上昇する場合に増加する。逆に、高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）により運ばれる高水準のコレステロールは、冠状動脈疾患から保護する（Am. J. Med. 1977; 62:707-714)。
【０００３】
スタチン類は、おそらく脂質低下薬の最も重要なクラスを代表する。これらの化合物は、細胞のコレステロール生合成における律速段階に関係しているＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。代表的スタチン類としては、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンが挙げられる。これらの化合物の効果は、ＬＤＬ受容体制御に依存する。他の重要な抗脂質血症薬としては、ゲムフィブリルおよびクロフィブレートのようなフィブレート類、コレスチラミンおよびコレスチポールのような胆汁酸封鎖剤、ブロブコールならびにニコチン酸類似体が挙げられる。
【０００４】
現在まで、多数の経口抗糖尿病薬が開発されてきた。最も普通に用いられる血糖降下薬は、スルホニル尿素類である。スルホニル尿素類は、一般に、インスリンを刺激するのに用いられる。ビグアニド・メトホルミンは、一般に、インスリン感受性を改善し肝グルコース生成を減少させるのに用いられる。アカルボースは、食後の高血糖を制限するのに用いられる。チアゾリジン２，４ジオン類は、インスリンの分泌を増加させることなくインスリンの作用を増強するのに用いられる。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）は、多数の生物学的過程ならびに高コレステロール血症、高脂質血症および糖尿病を含む疾患状態に関係している。ＰＰＡＲｓは、ステロイドホルモン、甲状腺ホルモン、およびビタミンＤ受容体を含む転写因子の核内受容体スーパーファミリーの構成員である。それらは、脂質代謝を制御する蛋白質の発現を調節するのに役割を演じる。更に、ＰＰＡＲｓは、脂肪酸および脂肪酸代謝物により活性化される。３種のＰＰＡＲサブタイプ、即ちＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδとも呼ばれる）、およびＰＰＡＲγがある。各受容体は、異なるパターンの組織発現、および構造的に多様な化合物による活性化の差異を示す。例えばＰＰＡＲγは、脂肪組織において最も豊富に、そして骨格筋、心臓、肝臓、腸、腎臓、血管内皮および平滑筋細胞ならびにマクロファージにおいてより低水準で発現する。ＰＰＡＲ受容体は、インスリン感受性および血中グルコース水準の制御、マクロファージ分化、炎症応答、および細胞分化と関係している。よって、ＰＰＡＲｓは、肥満、糖尿病、発癌、過形成、アテローム動脈硬化症、高脂質血症および高コレステロール血症と関係してきた。
【０００６】
加えて、ＰＰＡＲαアゴニストは、血漿トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロールを低下させ、従って、高トリグリセリド血症、高脂質血症および肥満の治療に有用である。ＰＰＡＲγは、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血圧、冠状動脈疾患、高脂質血症および特定の悪性疾患の発症と関係している。最後に、ＰＰＡＲβの活性化は、ＨＤＬ水準を上昇させることが示されてきた。（レイボウィッツ(Leibowitz)、ＷＯ９７／２８１４９、１９９７年８月。）より最近では、ＰＰＡＲβ選択的アゴニストは、インスリン抵抗性の中年の赤毛猿において用量に関連した血清ＨＤＬ−Ｃの増加ならびにＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−ＴＧの減少を示したことが報告された（Ｗ．Ｒ．オリバー(W.
R. Oliver)等, PNAS, v.98, pp. 5306-5311, 2001)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
抗脂質血症および抗糖尿病薬は、未だ、不均一な効果を有すると考えられる。抗糖尿病および抗脂質血症療法の効果は、部分的には受け入れることのできない副作用による患者の乏しい服薬遵守のため制限される。これらの副作用としては、下痢および胃腸の不快感、そして抗糖尿病薬の場合、水腫、低血糖および肝毒性が挙げられる。更に、それぞれの型の薬物が、全ての患者に等しく十分に効くわけではない。
【０００８】
上記で示した理由により、単独で又は組み合わせて用いることのできる新規な抗脂質血症および抗糖尿病薬に対する要求が存する。更に、ＰＰＡＲβ単独での又はＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγの同時活性化と組み合わせた活性化は、ＨＤＬが増加しそしてＬＤＬが低下する、高脂質血症の治療を処方するのに望ましいかもしれない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ＰＰＡＲ活性を調節することのできる化合物を提供する。本発明の化合物は、式１：
【化１４】
2005527509.tif 000003
または薬学的に許容することのできるその塩により表される
［ここで、
Ｖ１は、３から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、１の位置の炭素原子は、２の位置の炭素原子に結合して５から８員環を形成し、ここで、
【化１５】
2005527509.tif 000004
は、この環の置換的に利用可能な位置に結合し；
Ｘ０およびＸ１は、独立にＯまたはＳであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ａｒ１は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−ＮＲ５Ｒ６であるか、またはＲ１およびＲ２は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルもしくはＳＯ２アリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；そして
ｐは、０から２である］。
【００１０】
本発明の別の態様において、式２の化合物：
【化１６】
2005527509.tif 000005
または薬学的に許容することのできるその塩が提供される
［ここで、
Ｖ１は、３から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、１の位置の炭素原子は、２の位置の炭素原子に結合して５から８員環を形成し、ここで、
【化１７】
2005527509.tif 000006
は、この環の置換的に利用可能な位置に結合し；
Ｘ０およびＸ１は、独立にＯまたはＳであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ａｒ１は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−ＮＲ５Ｒ６であるか、またはＲ１およびＲ２は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルもしくはＳＯ２アリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；
ｐは、０から２であり；そして
Ｔは、２から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、３の位置の炭素原子は、４の位置の炭素原子に結合して４から８員環を形成する］。
【００１１】
本発明の別の態様において、式１の化合物および１種以上の薬学的に許容することのできる担体、希釈剤または医薬品添加物を含む医薬組成物が提供される。
【００１２】
本発明の一態様において、哺乳類における高コレステロール血症を治療、予防または制御する方法が提供される。その方法は、それを必要とする哺乳類に治療上効果的な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００１３】
本発明の別の態様において、肥満を治療、予防または制御する方法が提供される。
【００１４】
本発明の別の態様において、高血糖を治療、予防または制御する方法が提供される。
【００１５】
本発明の別の態様において、高脂質血症を治療、予防または制御する方法が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様において、アテローム動脈硬化症を治療、予防または制御する方法が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様において、高トリグリセリド血症を治療、予防または制御する方法が提供される。
【００１８】
本発明の別の態様において、高インスリン血症を治療、予防または制御する方法が提供される。
【００１９】
本発明の別の態様において、インスリン非依存型糖尿病を治療、予防または制御する方法が提供される。
【００２０】
本発明の別の態様において、循環グルココルチコイド、成長ホルモン、カテコールアミン、グルカゴン、または副甲状腺ホルモンと関係したグルコース障害を示す患者を治療する方法が提供される。
【００２１】
本発明の方法により治療可能、予防可能、または制御可能な各疾患状態には、治療上効果的な量の本発明の化合物が、それを必要とする哺乳類に投与される。
【００２２】
本発明の更に別の態様において、本発明の化合物を調製する方法が提供される。
【００２３】
特に断らない限り、以下の定義が用いられる：アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は、直鎖および分枝鎖の両方の基を表すが、゛プロピル゛のような個々の基に関しては、直鎖基のみを含み、゛イソプロピル゛のような分枝鎖異性体は具体的に言及する。
【００２４】
本明細書で用いられる用語゛アルキル゛は、１から１１個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれる。アルキル基は、また、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選ばれる１個以上の置換基で置換することができ、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して４から７員の環を形成する。有用なアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ６アルキル）。
【００２５】
本明細書で用いられる用語゛低級アルキル゛は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味するアルキルのサブセットを指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれる。任意に、低級アルキルは、゛Ｃ１−Ｃ６アルキル゛と称される。
【００２６】
用語゛アルケニル゛は、２から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル等が含まれる。
【００２７】
用語゛アルキニル゛は、少なくとも１個の三重結合を有する２から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えば、３−プロピニル、１−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−３−ブチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニル等が含まれる。
【００２８】
本明細書で用いられる用語゛アルキレン゛は、２個の水素原子の除去により１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される２価の基、例えば、メチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２，２−ジメチルプロピレン等を指す。本発明のアルキレン基は、任意に置換することができる。アルキレン基は、また、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選ばれる１個以上の置換基で置換することができ、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して４から７員の環を形成する。有用なアルキレン基は、１から６個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）。
【００２９】
用語゛ハロゲン゛には、塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【００３０】
本明細書で用いられる用語゛ヘテロ原子゛は、特に示さない限り、酸素、窒素、または硫黄（Ｏ、Ｎ、またはＳ）ならびにスルホキシルまたはスルホニル（ＳＯまたはＳＯ２）を表す。
【００３１】
本明細書で用いられる用語゛炭化水素鎖゛は、２から６個の炭素原子の直鎖炭化水素を指す。炭化水素鎖は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して４から７員の環を形成する。
【００３２】
本明細書で用いられる用語゛炭化水素−ヘテロ原子鎖゛は、１個以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されている炭化水素鎖を指す。炭化水素−ヘテロ原子鎖は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して４から７員の環を形成する。
【００３３】
本明細書で用いられる用語゛ヘテロアルキレン゛は、炭素鎖内の又は炭素鎖を終わらせる酸素、硫黄、または窒素（水素または酸素により原子価が完全なものにされた）のような１個以上のヘテロ原子を含む、上記で定義されたようなアルキレン基を指す。
【００３４】
本明細書で用いられる用語゛低級アルコキシ゛および゛低級チオアルコキシ゛は、゛低級アルキル゛のために上記で定義したような１から６個の炭素原子のＯ−アルキルまたはＳ−アルキルを指す。
【００３５】
本明細書で用いられる用語゛アリール゛は、置換されていないか、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２｛ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して４から７員の環を形成する｝から選ばれる１から４個の置換基により任意に置換されてもよい芳香族環を指す。例としては、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００３６】
用語゛ヘテロアリール゛は、１個以上のヘテロ原子を有する芳香族環を意味する。ヘテロアリールは、アリールのために列挙した１個以上の基で任意に置換されても良い。ヘテロアリールの例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびキナゾリニル等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００３７】
用語゛ヘテロ環゛は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１個以上（即ち、１−４）のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単−または多環式（即ち、二環式）環を意味する。ヘテロ環は、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、ＳＨ、Ｓ（アルキル）、アミン、ハロゲン、酸、エステル、アミド、アミジン、アルキルケトン、アルデヒド、ニトリル、フルオロアルキル、ニトロ、スルホン、スルホキシドまたはＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換しても良いことが分かる。適切な単環式ヘテロ環の例としては、置換または未置換のチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタリルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。単環式ジヘテロ環の例としては、１−、２−、４−、または５−イミダゾリル、１−、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、１，３−、または５−トリアゾリル、１−、２−、または３−テトラゾリル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニル、１−または２−ピペラジニル、２−、３−、または４−モルホリニルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。適切な二環式ヘテロ環の例としては、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、および１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００３８】
用語゛ヘテロシクルアルキル゛は、４個までのヘテロ原子例えばＮ、Ｏ、およびＳを有する４から８員の非芳香族環を意味する。ヘテロシクロアルキルの例としては、２−もしくは３−テトラヒドロチエノ、２−もしくは３−テトラヒドロフラノ、２−もしくは３−ピロリジノ、２−、４−、もしくは５−チアゾリジノ、２−、４−、もしくは５−オキサゾリジノ、２−、３−、もしくは４−ピペリジノ、Ｎ−モリホリニルもしくはＮ−チアモルホリニルまたはテトラヒドロピラノが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００３９】
用語゛シクロアルキル゛は、飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、アリールのために上述した置換基の群の１から３個の置換基で置換されても良い。好ましくは、シクロアルキルは、３から８個の炭素原子を有する。
【００４０】
用語゛患者゛は、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが挙げられる。
【００４１】
゛治療上効果的な量゛は、患者に投与した場合、異常脂質血症、インスリン非依存型糖尿病、肥満、高血糖、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、または高インスリン血症の症候を改善する本発明の化合物の量である。
【００４２】
用語゛薬学的に許容することのできる塩゛は、本発明の化合物の相対的に無毒の無機および有機酸または塩基付加塩を指す。これらの塩は、本化合物の最終的単離および精製中にその場で、またはその遊離形態の本精製化合物と適切な有機もしくは無機酸または塩基を独立して反応させ、そしてこのように形成した塩を単離することにより調製することができる。代表的塩としては、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチラート(naphthylate)メシラート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。これらには、また、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びにそれらに限定される訳ではないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含む無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。（例えば、参照により本明細書に含めるものとするバージＳ．Ｍ．(Berge
S. M.)等,"製薬塩(Pharmaceutical Salts)", J. Pharm. Sci., 1977; 66:
1-19参照。）遊離塩基形態は、塩形態と塩基を接触することにより再生することができる。遊離塩基は、溶解度のような物理的性質の点で塩形態と異なるかもしれないが、塩は、本発明の目的にとってそれらのそれぞれの遊離塩基と同等である。
【００４３】
本発明は、式１：
【化１８】
2005527509.tif 000007
を有するＰＰＡＲ活性を調節することのできる化合物または薬学的に許容することのできるその塩を提供する［ここで、
Ｖ１は、３から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、１の位置の炭素原子は、２の位置の炭素原子に結合して５から８員環を形成し、ここで、
【化１９】
2005527509.tif 000008
は、この環の置換的に利用可能な位置に結合し；
Ｘ０およびＸ１は、独立にＯまたはＳであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ａｒ１は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−ＮＲ５Ｒ６であるか、またはＲ１およびＲ２は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルもしくはＳＯ２アリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；そして
ｐは、０から２である］。
【００４４】
式１の化合物の更なる例としては、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立に、水素、アルキル、またはアルコキシであるものが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立に、アルキルである式１の化合物の例としては、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立に、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、またはイソブチルであるものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立に、アルコキシである式１の化合物の例としては、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、またはイソブトキシであるものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００４５】
式１の化合物の更なる例としては、Ｒ１およびＲ２が、水素であり、そしてＲ２が、アルキル、またはアルコキシであるものが挙げられる。Ｒ１およびＲ３が、水素であり、そしてＲ２が、アルキルまたはアルコキシである式１の化合物の例としては、Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、またはイソブチルであるものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００４６】
式１の化合物の例としては、Ｖ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−、ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＮＲ４−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ４−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ４−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２＝ＣＨ２−、または−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−であるものが挙げられる。これらの基の最も左の原子は、式１の゛１゛が付いている原子に結合し、そして、これらの基の最も右の原子は、式１の゛１゛が付いている原子に結合していることが分かる。
【００４７】
更に、式１の化合物の例としては、Ｖ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’
｛ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して４から７員の環を形成する｝、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよいものが挙げられる。
【００４８】
式１の化合物の更なる例としては、式１ａ−１ｈ：
【化２０】
2005527509.tif 000009
【化２１】
2005527509.tif 000010
【化２２】
2005527509.tif 000011
の化合物または薬学的に許容することのできるその塩［ここで、
Ｘ０およびＸ１は、独立にＯまたはＳであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ａｒ１は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−ＮＲ５Ｒ６であるか、またはＲ１およびＲ２は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルもしくはＳＯ２アリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；そして
ｐは、０から２であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ４、またはＮであり；そして
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、十分な数の水素原子または置換基に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、全て同時にはへテロ原子にはならず、、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の中で多くて２個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｆ、および１ｇにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、全て同時には炭素原子にはならない］が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００４９】
式１の化合物の更なる例としては、式２の化合物：
【化２３】
2005527509.tif 000012
または薬学的に許容することのできるその塩
［ここで、
Ｖ１は、３から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、１の位置の炭素原子は、２の位置の炭素原子に結合して５から８員環を形成し、ここで、
【化２４】
2005527509.tif 000013
は、この環の置換的に利用可能な位置に結合し；
Ｘ０およびＸ１は、独立にＯまたはＳであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ａｒ１は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−ＮＲ５Ｒ６であるか、またはＲ１およびＲ２は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルもしくはＳＯ２アリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；
ｐは、０から２であり；そして
Ｔは、２から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、３の位置の炭素原子は、４の位置の炭素原子に結合して４から８員環を形成する］が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００５０】
式１の化合物の例としては、Ｔが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＮＲ４ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−ＣＯ−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ４−であるものが挙げられる。これらの基の最も左の原子は、式２の゛４゛が付いている原子に結合し、そして、これらの基の最も右の原子は、式２の゛３゛が付いている原子に結合していることが分かる。
【００５１】
更に、式１の化合物の例としては、Ｔが、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２｛ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して４から７員の環を形成する｝から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよいものが挙げられる。
【００５２】
式２の化合物の他の例としては、Ｖ１が
【化２５】
2005527509.tif 000014
［ここで、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ４、またはＮであり；そして
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、十分な数の水素原子または置換基（Ｖ１のために上記で規定したような）に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、全て同時にはへテロ原子にはならず、、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の中で多くて２個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｇおよび２ｈにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、全て同時には炭素原子にはならない］であるものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。よって、このような例としては、式２ａ−２ｈの化合物：
【化２６】
2005527509.tif 000015
【化２７】
2005527509.tif 000016
または薬学的に許容することのできるその塩が挙げられる［ここで、
Ｘ０およびＸ１は、独立にＯまたはＳであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ａｒ１は、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−ＮＲ５Ｒ６であるか、またはＲ１およびＲ２は、共に結合して置換または未置換の、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルもしくはＳＯ２アリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；
ｐは、０から２であり；
Ｔは、２から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換または未置換の炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、３の位置の炭素原子は、４の位置の炭素原子に結合して４から８員環を形成し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ４、またはＮであり；そして
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、十分な数の水素原子または置換基（Ｖ１のために上記で規定したような）に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、全て同時にはへテロ原子にはならず、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の中で多くて２個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｇおよび２ｈにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、全て同時には炭素原子にはならない］。
【００５３】
式１および２の化合物の更なる例としては、炭化水素−ヘテロ原子鎖のヘテロ原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳであるものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００５４】
更に、式２の化合物の例としては、Ｔが、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２｛ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して４から７員の環を形成する｝から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよいものが挙げられる。
【００５５】
式１の化合物の例としては、
５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−２−カルボン酸；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−２−イル｝−酢酸；
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル｝−酢酸；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−ベンゾピラン−２−イル｝−酢酸；
５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛２−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸；
｛２，８−ジメチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−イル｝−酢酸；
７−メトキシ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
７−メトキシ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル−酢酸；
７−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル−酢酸；
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−３−カルボン酸；
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−３−イル−酢酸；
｛６−メトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−１−イル｝−酢酸；
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−オキソ−クロマン−３−イリデン−酢酸；
３−｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
６−メトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−２−イル−酢酸；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インドール−１−イル｝−酢酸；および
薬学的に許容することのできるその塩が挙げられる。
【００５６】
式１の化合物の更なる例としては、
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸，（２Ｓ）；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸，（２Ｒ）；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル｝−酢酸，（２Ｒ）；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル｝−酢酸，（２Ｓ）；
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−カルボン酸，（２Ｓ）；
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−カルボン酸，（２Ｒ）；
２−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−カルボン酸，（２Ｒ）；
２−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−カルボン酸，（２Ｓ）；
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−２−イル｝−酢酸，（２Ｓ）；
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−２−イル｝−酢酸，（２Ｒ）；および
薬学的に許容することのできるその塩が挙げられる。
【００５７】
式１の化合物の尚も更なる例としては、
｛４−メチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛２−メチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−メチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−メトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
１−カルボキシメチル−２−メチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛１−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛５−メトキシ−１−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛５−メトキシ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；および
薬学的に許容することのできるその塩が挙げられる。
【００５８】
式１の化合物の尚も更なる例としては、
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；および
薬学的に許容することのできるその塩が挙げられる。
【００５９】
本発明の特定の化合物は、１個以上のキラル中心を有し、各中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在することができる。本発明は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体、およびエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む。立体異性体は、所望であれば、当業界で公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフカラムによる立体異性体の分離により得ることができる。更に、本発明の化合物は、幾何異性体として存在することができる。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(entgegen)（Ｅ）、およびツザンメン(zusammen)（Ｚ）異性体ならびに適切なその混合物を含む。
【００６０】
ある状況において、化合物は、互変異性体として存在することができる。全ての互変異性体が、式Ｉ内に含まれ、本発明により提供される。
【００６１】
加えて、本発明の化合物は、溶媒和していない形態、ならびに水、エタノール等のような薬学的に許容することのできる溶媒と溶媒和した形態で存在することができる。通常、溶媒和した形態は、本発明の目的にとって溶媒和していない形態と同等であると考えられる。
【００６２】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての薬学的に許容することのできる無毒のエステルを含む。このようなエステルは、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるＣ１−Ｃ６アルキルエステルを含む。許容することのできるエステルとしては、また、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステルならびにアリールアルキルエステル例えば限定される訳ではないがベンジルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来法により調製することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、インスリン非依存型糖尿病、高コレステロール血症、高脂質血症、肥満、高血糖、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、および高インスリン血症の治療、制御、または予防のため患者に投与するのに適している。よって、本発明の化合物は、単独で、又はそれらの全てが当業界で周知である医薬品添加物、希釈剤、および担体のような他の成分を含有する組成物の一部として患者に投与することができる。組成物は、経口的に、経直腸的に、非経口的に（静脈内、筋肉内、または皮下的に）槽内的に、膣内的に、腹腔内的に、膀胱内的に、局所的に（散剤、軟膏剤、または点滴剤）、または口腔もしくは鼻腔内噴霧剤としてのいずれかでヒトおよび動物に投与することができる。
【００６４】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容することのできる滅菌水性または非水性液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌注射用液剤または分散剤への再構成用滅菌散剤を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、適切なその混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル類が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用により、分散剤の場合は必要とする粒子サイズの維持により、および表面活性剤の使用により維持することができる。
【００６５】
これらの組成物は、また、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散化剤のようなアジュバントも含有することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により保障することができる。また、等張化剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム等を含むことが望ましいかもしれない。注射用製薬形態の持続吸収は、吸収を遅らせる物質、例えば、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。
【００６６】
経口投与用固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形では、クエン酸ナトリウムもしくは燐酸二カルシウムのような少なくとも１種の不活性な慣習的医薬品添加物（もしくは担体）または（ａ）例えば、デンプン類、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、および珪酸のような賦形剤もしくは増量剤；（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴムのような結合剤；（ｃ）例えば、グリセロールのような湿潤剤(humectant)；（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合珪酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｅ）例えば、パラフィンのような溶液凝固遅延剤；（ｆ）例えば、四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）例えば、セチルアルコールおよび一ステアリン酸グリセロールのような湿潤剤(wetting
agent)；（ｈ）例えば、カオリンおよびベントナイトのような吸着剤；ならびに（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、又はその混合物のような滑沢剤と本活性化合物を混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【００６７】
同様の型の固形組成物は、ラクトース即ち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール類等のような医薬品添加物を用いる軟および硬ゼラチンカプセルに充填する賦形剤として用いることもできる。
【００６８】
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のような固形剤形は、当業界で周知の腸溶被覆剤及びその他のような被覆剤および外殻剤(shells)と共に調製することができる。それらは、乳白剤を含有することもでき、また、遅延した様式で腸管の特定の部分で活性化合物を放出するような組成物であってもよい。用いることのできる包埋組成物の例は、重合物質およびワックス類である。また、本活性化合物は、適切であれば、１種以上の上述の医薬品添加物を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。
【００６９】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容することのできる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。本活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類ならびにソルビタンの脂肪酸エステル類、又はこれらの物質の混合物等のような、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤のような当業界で普通に用いられる不活性な希釈剤を含有することができる。
【００７０】
このような不活性な希釈剤の他に、本組成物は、また、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、および香料のようなアジュバントを含有することもできる。
【００７１】
懸濁剤は、本活性化合物に加え、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント又はこれらの物質の混合物等のような懸濁化剤を含有することができる。
【００７２】
直腸投与用組成物は、本発明の化合物と、普通の温度では固形であるが体温では液体であり、従って、直腸または膣腔で溶解し活性成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスのような適切な無刺激の医薬品添加物または担体とを混合することにより調製することのできる好ましい坐剤である。
【００７３】
本発明の化合物の局所投与用剤形としては、軟膏、散剤、噴霧剤および吸入剤が挙げられる。本有効成分を、滅菌条件下、生理学的に許容することのできる担体、および必要とされる場合保存料、緩衝剤、または噴射剤と混合する。眼用処方物、眼用軟膏、散剤、および液剤も、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００７４】
本発明の化合物は、１日当たり約０．１から約２，０００ｍｇの範囲の用量水準で患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する普通の成人には、１日当たり体重キログラム当たり約０．０１から約１００ｍｇの範囲の用量が好ましい。用いられる特定の用量は、しかしながら、変えることができる。例えば、用量は、患者の必要量、治療される症状の重篤度、および用いられる化合物の薬理学的活性を含む多数の因子に依存することができる。特定の患者にとっての最適用量の決定は、当業者等に周知である。
【００７５】
本発明の化合物の調製
本発明は、有機合成の熟練者によく知られた多数の方法で合成することのできる化合物を含む。本明細書で概説した化合物は、合成化学者により典型的に用いられる方法および合成化学業界の熟練者に一般に知られているこれらの方法の組み合わせまたは変法と共に、下記で説明する方法に従って合成することができる。本発明の化合物の合成経路は、下記で概説する方法に限定される訳ではない。当業者は、下記で概説した模式図を用いて、本発明の特許請求した化合物を合成することができると当然考えられる。個々の化合物は、種々の官能基を適合させるために条件の操作を必要とするかもしれない。当業者に一般に知られている種々の保護基を、必要とするかもしれない。必要であれば、精製は、適切な有機溶媒システムで溶出するシリカゲルカラムにより達成することができる。また、逆相ＨＰＬＣまたは再結晶を、必要に応じて、用いることができる。
【００７６】
本発明の尚も別の態様において、本発明の化合物を調製する方法が提供される。本発明の方法は、炭酸セシウムのような塩基の存在下で溶媒中、式：
【化２８】
2005527509.tif 000017
を有する化合物と
【化２９】
2005527509.tif 000018
［ここで、Ｖ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒ１、ｍ、ｎ、およびｐは、上述したのと同じであり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキルである］との反応を含む。
【００７７】
その結果できたエステルは、次いで、例えば加水分解によるようなエステルの酸への変換のための当業界で知られる種々の方法により式１および２の化合物に変換される。有用なハロゲン化アリールは、例えば、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールである。ＴおよびＶ１が、上記で示される通りに定義される場合、化合物１、１ａ−ｅ、２、２ａ−ｅ、および３−５３が得られる。
【００７８】
本発明の化合物は、模式図１で概説される合成経路を用いて調製することができる。模式図１に言及すると、化合物Ａは、エステルＢに変換される。エステル化のためのいずれの両立し得る方法も用いることができるが、有用な方法は、塩酸のような酸の存在下の化合物Ａとメタノールのようなアルコールの反応である。エステルＢは、次いで、クロロスルホン酸と反応して化合物Ｃを形成する。化合物Ｃは、次いで、還元されて化合物Ｄを形成する。化合物Ｄは、次いで、ハロゲン化物化合物Ｅでアルキル化されて化合物Ｆを形成する。有用なハロゲン化物化合物Ｅは、例えば、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールである。化合物Ｆは、次いで、ＴＨＦ中の水性ＬｉＯＨでけん化されて最終化合物Ｇを生じる。Ａｒ１、Ｘ０、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記式１−２のために上記で定義したのと同じであり；Ｘは、ハロゲンである。化合物Ｇは、Ｘ０がＳである場合の上記式１−２により表される化合物に相当する。詳しくは、化合物Ｇは、Ｒ１およびＲ２が共に結合して環を形成する場合の式２に相当する。
【化３０】
2005527509.tif 000019
【００７９】
あるいは、本発明の化合物は、模式図２で概説される合成経路を用いて調製することができる。模式図２に言及すると、化合物Ｈは、ジバル(Dibal)のような還元剤と反応して式Ｉを有する化合物を形成する。化合物Ｉは、次いで、マロン酸ジメチルと反応して式Ｊを有する化合物を形成する。式Ｊを有する化合物は、次いで、クロロスルホン酸と反応し、続いて還元されて化合物Ｋを形成する。化合物Ｋは、次いで、ハロゲン化物化合物Ｅでアルキル化される。その結果できた化合物は、次いで、酸と反応して化合物Ｌを形成する。有用なハロゲン化物化合物Ｅは、例えば、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールである。化合物Ｌは、Ｖ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−Ｏ−であり、Ｘ０がＳであり、そしてｎが１である場合の上記式１−２により表される化合物に相当する。詳しくは、化合物Ｌは、Ｒ１およびＲ２が共に結合して環を形成し、Ｖ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−Ｏ−であり、そしてｎが１である場合の式２に相当する。
【化３１】
2005527509.tif 000020
【００８０】
模式図３は、本発明の化合物への尚も別の合成経路を提供する。化合物Ｈは、クロロスルホン酸と反応し、続いて還元されて化合物Ｍを形成する。化合物Ｍは、次いで、ハロゲン化物化合物Ｅでアルキル化されて化合物Ｎを形成する。有用なハロゲン化物化合物Ｅは、例えば、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールである。化合物Ｎは、ジバルのような還元剤と反応して式Ｏを有する化合物を形成する。化合物Ｏは、ウィッティッヒ試薬Ｐと反応して化合物Ｑを形成する。化合物Ｑは、次いで、水性ＬｉＯＨでけん化されて化合物Ｌを形成する。Ｗ、Ｙ、Ａｒ１、Ｘ０、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記式１−２のために上記で定義したのと同じであり；Ｘは、ハロゲンである。化合物Ｌは、Ｘ０がＳである場合の上記式１−２により表される化合物に相当する。詳しくは、化合物Ｌは、Ｒ１およびＲ２が共に結合して環を形成する場合の式２に相当する。
【化３２】
2005527509.tif 000021
【００８１】
本発明の化合物への別の代替合成経路が、模式図４に提供される。化合物Ｒは、相当するメチルエーテルの三臭化硼素での脱メチル化により調製することができる。化合物Ｓは、化合物Ｒのチオカルバモイル化により調製される。化合物Ｔは、次いで、還流ジフェニルエーテル中の化合物Ｓのニューマン−カーネス(Newman-Karnes)転位により調製される。化合物Ｓのけん化および再エステル化は、次いで、化合物Ｄを生成する。化合物Ｄは、次いで、ハロゲン化物化合物Ｅでアルキル化されて化合物Ｆを形成する。有用なハロゲン化物化合物Ｅは、例えば、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールである。化合物Ｆは、次いで、ＴＨＦ中の水性ＬｉＯＨでけん化されて最終化合物Ｇを生成する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記式Ｉ−ＩＶのために上記で定義したのと同じであり；Ｘは、ハロゲンである。化合物Ｇは、上記式１−２により表される化合物に相当する。詳しくは、化合物Ｇは、Ｒ１およびＲ２が共に結合して環を形成する場合の式２に相当する。
【化３３】
2005527509.tif 000022
【実施例】
【００８２】
以下の非制限的説明は、やはり、式Ｉの化合物の合成方法を示す。
【００８３】
実施例１
５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−２−カルボン酸（化合物１）の合成
【化３４】
2005527509.tif 000023
インダン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１Ａ）の調製
【化３５】
2005527509.tif 000024
インダン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１２．３４ミリモル）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を、一晩還流した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残分を水およびエーテルで希釈した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。合せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して生成物（２．０１ｇ、９５％）を白色結晶として得た。ＭＳ：１７７（Ｍ＋１）＋
【００８４】
５−メチル−インダン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１Ｂ）の調製
【化３６】
2005527509.tif 000025
クロロスルホン酸（５ｍＬ）を、０℃に冷却した。次いで、化合物１Ａ（１．０ｇ、５．６８ミリモル）を３０分にわたって加えた。混合物を、室温で３時間攪拌し、氷（１００ｇ）に注ぎ入れた。濁った溶液を、エーテルで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して褐色油状物質を得、シリカゲルの短いパッドを通過させて所望の生成物（１．１７ｇ、７５％）を白色板条晶として得た。ＭＳ：２５９（Ｍ−Ｍｅ）＋
【００８５】
５−メルカプト−インダン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１Ｃ）の調製
【化３７】
2005527509.tif 000026
上記生成物（１．０ｇ、３．６４ミリモル）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の錫粉末（２．２ｇ、１８．５ミリモル）と共に還流した。３時間後、反応混合物を、氷とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の中に注ぎ入れた。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗製チオール化合物を黄色油状物質（全量：８３０ｍｇ）として得た。それを、更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ：２０７（Ｍ−１）＋
【００８６】
５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１Ｄ）の調製
【化３８】
2005527509.tif 000027
化合物１Ｃ（上記の粗製混合物、８３０ｍｇ）を、クロリド５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（０．５０ｇ、１．７１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３７ｇ、７．２７ミリモル）と共にアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。エーテル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏを加え、攪拌をもう５分間継続した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、油状物質へと濃縮した。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン類で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を濃厚な黄色油状物質（０．４８ｇ、２工程で２８％）として得た。ＭＳ：４６４（Ｍ＋１）＋
【００８７】
５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−２−カルボン酸（化合物１）の調製
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）中の上記メチルエステル（０．４６ｇ、０．９９ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８３ｍｇ、１．９８ミリモル）を加えた。一晩還流後、溶液を室温に冷まし、溶媒をロタバップ(rotavap)により除去した。残分を水に溶解し、１ＮのＨＣｌで中和した。濁った溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製して黄色固形物を得、エーテルで更に洗浄して所望の生成物を黄色がかった結晶（２１３ｍｇ、４８％）として得た。ＭＳ：４５０（Ｍ＋１）＋
ＣＨＮ：理論値：Ｃ５８．７８、Ｈ４．０４、Ｎ３．１２．
測定値：Ｃ５８．４５、Ｈ３．９６、Ｎ２．９６．
【００８８】
実施例２
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−２−イル｝−酢酸（化合物２）の合成
【化３９】
2005527509.tif 000028
インダン−２−イル−酢酸メチルエステル（化合物２Ａ）の調製
【化４０】
2005527509.tif 000029
インダン−２−カルボン酸をインダン−２−イル−酢酸で置き換えることにより、実施例１の手法に従い化合物２Ａを製造した。化合物２Ａを、９４％収率で調製した。ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（５Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｄ，ｊ＝１．９７ｈｚ）：
【００８９】
（５−クロロスルホニル−インダン−２−イル）−酢酸メチルエステル（化合物２Ｂ）の調製
【化４１】
2005527509.tif 000030
化合物２Ｂを、化合物２Ａを用い実施例１の方法により調製した。化合物２Ｂを、６３％収率で調製した。ＭＳ：２５３（Ｍ−Ｃｌ）＋．
【００９０】
（５−メルカプト−インダン−２−イル）−酢酸メチルエステル（化合物２Ｃ）の調製
【化４２】
2005527509.tif 000031
化合物２Ｃを、化合物２Ｂを用い実施例１の方法により調製した。粗製生成物を、直接用いた。
【００９１】
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物２Ｄ）の調製
【化４３】
2005527509.tif 000032
化合物２Ｄを、化合物２Ｃを用い実施例１の方法により調製した。化合物２Ｄを、２７％収率で調製した。ＭＳ：４７８（Ｍ＋１）＋．
【００９２】
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−２−イル｝−酢酸（化合物２）の調製
化合物２を、化合物２Ｄを用い実施例１の方法により調製した。化合物２を、４８％収率で調製した。ＭＳ：４６２（Ｍ−１）＋．
【００９３】
実施例３
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（化合物３）の合成
【化４４】
2005527509.tif 000033
クロマン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３Ａ）の調製
【化４５】
2005527509.tif 000034
化合物３Ａを、１０％Ｐｄ／Ｃにより触媒される４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸メチルの水素化により、９３％収率で調製した。ＭＳ：１９３（Ｍ＋１）＋．
【００９４】
６−クロロスルホニル−クロマン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３Ｂ）の調製
【化４６】
2005527509.tif 000035
化合物３Ｂを、化合物３Ａを用い実施例１の方法により調製した。粗製生成物を、直接用いた。
【００９５】
６−メルカプト−クロマン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３Ｃ）の調製
【化４７】
2005527509.tif 000036
化合物３Ｃを、化合物３Ｂを用い実施例１の方法により調製した。化合物３Ｃを、６７％収率で調製した。ＭＳ：２２３（Ｍ−１）＋．
【００９６】
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３Ｄ）の調製
【化４８】
2005527509.tif 000037
化合物３Ｄを、化合物３Ｃを用い実施例１の方法により調製した。化合物３Ｄを、４９％収率で調製した。ＭＳ：４８０（Ｍ＋１）＋．
【００９７】
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（化合物３）の調製
化合物３を、化合物３Ｄを用い実施例１の方法により調製した。化合物３を、５８％収率で調製した。ＭＳ：４６６（Ｍ＋１）＋．
【００９８】
実施例４
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル｝−酢酸（化合物４）の合成
【化４９】
2005527509.tif 000038
（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物４Ｂ）の調製
【化５０】
2005527509.tif 000039
化合物４Ｂを、１０％Ｐｄ／Ｃにより触媒される相当するテトラヒドロフラン誘導体の水素化により、９９％収率で調製した。ＭＳ：１９３（Ｍ＋１）＋．
【００９９】
（５−クロロスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−酢酸メチルエステル（化合物４Ｃ）の調製
【化５１】
2005527509.tif 000040
化合物４Ｃを、化合物４Ｂを用い実施例１の方法により調製した。粗製生成物を、直接用いた。
【０１００】
（５−メルカプト−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−酢酸メチルエステル（化合物４Ｄ）の調製
【化５２】
2005527509.tif 000041
化合物４Ｄを、化合物４Ｃを用い実施例１の方法により調製した。化合物４Ｄを、２工程で４４％収率で調製した。ＭＳ：２２３（Ｍ−１）＋．
【０１０１】
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物４Ｅ）の調製
【化５３】
2005527509.tif 000042
化合物４Ｅを、化合物４Ｄを用い実施例１の方法により、１０％収率で調製した。ＭＳ：４８０（Ｍ＋１）＋．
【０１０２】
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物４）の調製
化合物４を、化合物４Ｄを用い実施例１の方法により、３２％収率で調製した。ＭＳ：４６６（Ｍ＋１）＋．
【０１０３】
実施例５
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−ベンゾピラン−２−イル｝−酢酸（化合物５）の合成
【化５４】
2005527509.tif 000043
クロマン−２−オール（化合物５Ａ）の調製
【化５５】
2005527509.tif 000044
ジヒドロクマリン（５ｇ、３３．７４ミリモル）を５０ｍＬのトルエンに溶解し、−７８℃に冷却した。ジバル（トルエン中の１Ｍ溶液、３８ｍＬ、３８ミリモル）を、反応フラスコに４５分にわたって加えた。反応混合物を、この温度で２時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を、反応混合物の円滑な攪拌を保障するためにいくらかのトルエンと共に徐々に加えた。スラリーを室温に温め、攪拌を一晩続けた。有機層をデカントし、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去して化合物５Ａを透明な油状物質（４．５ｇ、８９％）として得た。ＭＳ：１４９（Ｍ−１）＋
【０１０４】
２−クロマン−２−イル−マロン酸ジメチルエステル（化合物５Ｂ）の調製
【化５６】
2005527509.tif 000045
５Ａ（６．７７ｇ、４５ミリモル）、マロン酸メチル（１６．８ｇ、１２７ミリモル）、およびピペリジン（０．８ｇ、９．４ミリモル）の混合物を、５０℃で３時間攪拌した。反応を、水（１５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、およびエーテル（２５０ｍＬ）を加えることにより仕上げた。層を分離し、エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して化合物５Ｂ（５．６ｇ、４７％）を透明な油状物質として得た。ＭＳ：２６５（Ｍ＋１）＋
【０１０５】
２−（６−メルカプト−クロマン−２−イル）−マロン酸ジメチルエステル（化合物５Ｃ）の調製
【化５７】
2005527509.tif 000046
１）．  クロロスルホン酸（１５ｍＬ）を、０℃に冷却した。次いで、化合物５Ｂ（５．５ｇ、２０．８ミリモル）を３０分にわたって加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、氷（１００ｇ）に注ぎ入れた。濁った溶液を、エーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物（４．０ｇ、５３％）を黄色油状物質として得た。粗製生成物を、精製することなく次の工程に直接用いた。
２）．  上記生成物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中の錫粉末（１０ｇ、８４ミリモル）と共に還流した。３時間後、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と氷に注ぎ入れた。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてチオール化合物５Ｃを黄色油状物質（２．３ｇ、３７％、２工程）として得た。ＭＳ：２９７（Ｍ＋１）＋
【０１０６】
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−ベンゾピラン−２−イル｝−酢酸（化合物５）の調製
１）．  化合物５Ｃ（２００ｍｇ、０．６７ミリモル）を、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（２００ｍｇ、０．６８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４２５ｍｇ、１．３ミリモル）と共にアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。エーテル（１０ｍＬ）を加え、攪拌をもう５分間続けた。混合物を濾過し、更なるエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残分を、エーテルおよびヘキサン類で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を粘稠な油状物質（８５ｍｇ、２３％）として得た。ＭＳ：５５２（Ｍ＋１）＋
２）．  上記メチルエステルを、ＨＢｒ（４８％、１０ｍＬ）と共に３０分間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、ロータリーエバポレーターによりＨＢｒを除去した。残分を、エーテル（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、１０滴の飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで、シリカゲルのパッドを通じて濾過した。生成物即ち化合物５を、エーテル／ヘキサン類（１：１）で結晶化して１２ｍｇの白色固形物を得た。ＭＳ：４８０（Ｍ＋１）＋
【０１０７】
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−ベンゾピラン−２−イル｝−酢酸（化合物５）の別の合成
６−メルカプト−クロマン−２−オン（化合物５Ｄ）の調製：
【化５８】
2005527509.tif 000047
１．  ０℃に冷却したクロロスルホン酸（１５ｇ、０．１３ミリモル）に、ジヒドロクマリン（４．５ｇ、３０ミリモル）を滴下した。氷浴を取り除き、反応を更に２時間続けた。混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）に注ぎいれることにより、反応をクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて塩化スルホニル誘導体をオフホワイトの固形物（４．６ｇ、６１％）として得た。
２．  上記の生成物（３．９ｇ、１５．８ミリモル）を、錫粉末（１２ｇ、１０１ミリモル）と共にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）中で２時間還流した。反応混合物を、氷−ＣＨ２Ｃｌ２浴に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。乾燥後、溶媒を除去してチオ生成物５Ｄを白色固形物（１．５６ｇ、５５％）として得た。ＭＳ：１７９（Ｍ−１）＋
【０１０８】
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−オン（化合物５Ｅ）の調製：
【化５９】
2005527509.tif 000048
化合物５Ｄ（１．０５ｇ、５．８ミリモル）を、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（１．４０ｇ、５．０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０ｇ、９．２ミリモル）と共にＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。エーテル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏを加え、攪拌を更に５分間続けた。層を分離し、水層をエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、油状物質へと濃縮した。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン類で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物５Ｅをオフホワイトの固形物（１．１ｇ、５３％）として得た。ＭＳ：４３６（Ｍ＋１）＋
【０１０９】
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−オール（化合物５Ｆ）の調製：
【化６０】
2005527509.tif 000049
上記化合物５Ｅ（２００ｍｇ、０．４６ミリモル）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ジバル−Ｈ（１ｍＬ、トルエン中の１Ｍ溶液）を滴下し、反応混合物をこの温度で２時間攪拌した。反応を、水（０．５ｍＬ）のゆっくりした添加によりクエンチし、更に３０分間攪拌を続けた。それを室温に温めた後、混合物を、ＭｇＳＯ４の短いパッドを通過させた。溶媒を除去して生成物５Ｆ（１２５ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ：４３８（Ｍ＋１）＋
【０１１０】
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−ベンゾピラン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物５Ｇ）の調製
【化６１】
2005527509.tif 000050
ＣＤＣｌ３（１５ｍＬ）中の化合物５Ｆ（１３０ｍｇ、０．３ミリモル）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１１０ｍｇ、０．３３ミリモル）の混合物を、２時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷ました後、エーテル（１００ｍＬ）を加え、そして混合物を、エーテルで溶出する短いシリカゲルカラムを通過させた。溶媒を除去して化合物５Ｇをオフホワイトの固形物（９５ｍｇ、６５％）として得た。ＭＳ：４９４（Ｍ＋１）＋
【０１１１】
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−ベンゾピラン−２−イル｝−酢酸（化合物５）の調製
上記エステル５Ｇ（１．６ｇ、３．２ミリモル）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、および水（５ｍＬ）に溶解した。それをＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．９ミリモル）で処理し、続いて３０分間還流した。溶媒を除去し、残分をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、続いて濃ＨＣｌを加えた。攪拌を３０分間継続し、溶液を、ＭｇＳＯ４の短いパッドを通過させた。溶媒を除去し、生成物をエーテルで再結晶して生成物の化合物５を白色固形物（１．２ｇ、７７％）として得た。ＭＳ：４９４（Ｍ＋１）＋．ＣＨＮ：理論値：Ｃ５７．６、Ｈ４．２０、Ｎ２．９０．  測定値：Ｃ５７．６、Ｈ３．９２、Ｎ２．８５．
【０１１２】
実施例６
５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（化合物６）の合成
【化６２】
2005527509.tif 000051
５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物６Ａ）の調製
【化６３】
2005527509.tif 000052
０℃で５０ｍＬのＤＣＭ中の５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、２４ミリモル）の溶液を、三臭化硼素（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液の４．４ｍＬ）で少しずつ処理した。３時間後、反応混合物を５０％ＮＨ４ＯＨで慎重にクエンチした。有機層を分離し、１ｘ５０ｍＬの食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して次の用途にとって十分純粋な２ｇ（４３％）の標記化合物を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
【０１１３】
５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物６Ｂ）の調製
【化６４】
2005527509.tif 000053
５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、１０ミリモル）の溶液を、ＮａＨ（鉱油中の９５％分散液の２５２ｍｇ、１０ミリモル）で少しずつ処理した。３０分後、塩化ジメチルチオカルバモイル（１．９ｇ、１５ミリモル）を加え、反応物を４０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、残分をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を、次いで、１ｘ水、１ｘ食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去して３．５ｇの粗製標記化合物を得た。ＣＨＣｌ３／ヘキサン類からの再結晶により、１．３ｇ（４５％）の標記化合物を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０１１４】
５−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物６Ｃ）の調製
【化６５】
2005527509.tif 000054
２５ｍＬのジフェニルエーテル中の５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（１．３ｇ、４．７ミリモル）の溶液を、２．５時間加熱還流した。反応混合物を、次いで、冷却し、その結果できた沈殿物を集めた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ヘキサン類から４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）による精製により、標記化合物（０．５８ｇ、４５％）を褐色固形物として得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ（ｂｒ），６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋１）．
【０１１５】
５−メルカプト−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物６Ｄ）の調製
【化６６】
2005527509.tif 000055
２５ｍｌの２：１エタノール／水中の５−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、１．８ミリモル）および水酸化カリウム（．５ｇ、１２．５ミリモル）の溶液を、１８時間加熱還流した。反応物を、次いで、冷まし、２ＭのＨＣｌで酸性にし、２ｘ２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去して３５０ｍｇの粗製生成物を得た。粗製混合物を、次いで、２５ｍＬのＭｅＯＨおよび触媒のＨ２ＳＯ４中で一晩還流した。反応物を、次いで、冷まし、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、そして食塩水で洗浄した。有機層を、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して次の用途にとって十分純粋な３３０ｍｇ（９５％）の標記化合物を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．４９（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０１１６】
５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物６Ｅ）の調製
【化６７】
2005527509.tif 000056
５−メルカプト−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．４ミリモル）および５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（５５０ｍｇ、１．９ミリモル）の混合物を、５ｍｌの無水アセトニトリルに溶解し、続いて炭酸セシウム（７００ｍｇ、２．１ミリモル）を加えた。反応物を、次いで、６０℃で２時間攪拌し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類から４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）による精製により、標記化合物（４１０ｍｇ、６１％）を淡黄色固形物として得た。融点１３２−１３３℃；ＩＲ（薄膜）ｃｍ−１：１７３１；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋１）；Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ１Ｏ３Ｓ２から算定した理論値：Ｃ，５７．０１；Ｈ，３．４８；Ｎ，３．０２；測定値：Ｃ，５６．９４；Ｈ，３．４４；Ｎ，２．８４．
【０１１７】
５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（化合物６）の調製
５ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌの水に溶解した実施例６Ｅの生成物（３５０ｍｇ、０．７５ミルモル）を、水酸化リチウム一水和物（１５９ｍｇ、３．７５ミリモル）で処理し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、次いで、２ＮのＨＣｌで約ｐＨ３へと酸性にした。反応物を、次いで、酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出液を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして濃縮した。ＣＨＣｌ３／ヘキサン類からの再結晶により、２３２ｍｇ（６８％）の標記化合物を得た。融点２０７−２０９℃；ＩＲ（薄膜）ｃｍ−１：１６８４；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５（ｓ，Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ４４８（Ｍ−１）；Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３Ｎ１Ｏ３Ｓ２から算定した理論値：Ｃ，５６．１２；Ｈ，３．１４；Ｎ，３．１２；測定値：Ｃ，５５．６８；Ｈ，３．１６；Ｎ，２．９８．
【０１１８】
実施例７
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（化合物７）の合成
【化６８】
2005527509.tif 000057
ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エステル（化合物７Ａ）の調製
【化６９】
2005527509.tif 000058
窒素雰囲気下のジオキサン（７５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−１−テトラロン（６．５ｇ、４０ミリモル）の溶液に、塩化ジメチルチオカルボニル（４．９ｇ、４０ミリモル）、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．４８ｇ、３．９ミリモル）を連続して加えた。その結果できた混合物を、還流に温め、１６時間還流し、次いで、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた抽出液を水および食塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロトバップ(roto-vap.)により濃縮した。残分を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中の再結晶により精製して５．０８ｇ（５１％）の褐色固形物を得た。（融点１２６−１２７℃）Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２から算定した理論値：Ｃ，６２．６２％；Ｈ，６．０６％；Ｎ，５．６２％；測定値：Ｃ，６２．３８％；Ｈ，６．０２％；Ｎ，５．６５％．
冷却した氷酢酸（３ｍＬ）中の｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イルデン｝酢酸（０．５ｇ、１．０ミリモル）の溶液に、亜鉛粉末（０．３０ｇ、４．５ミリモル）を加えた。その結果できた混合物を１時間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた抽出液を水および食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残分を、メタノール中の再結晶により精製して０．２７３ｇ（５４％）の白色結晶を得た。（１５８−１５９℃）Ｃ２４Ｈ２２ＮＯ３Ｓ２から算定した理論値：５８．６４％；Ｈ，４．１０％；Ｎ，２．８５％；測定値：Ｃ，５８．９４％；Ｈ，３．９７％；Ｎ，２．６９％．
【０１１９】
６−メルカプト−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（化合物７Ｂ）の調製
【化７０】
2005527509.tif 000059
ニートのジメチルチオカルバミン酸Ｏ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エステル（５．７ｇ、２３ミリモル）を、窒素雰囲気下で１時間２３０−２４０℃に加熱し、次いで、室温に冷ました。残分をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下に置き、水（２０ｍＬ）中の５０％水性水酸化ナトリウム溶液を加えた。その結果できた混合物を、１６時間還流し、室温に冷まし、２ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた抽出液を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残分を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３．５９ｇ（８９％）の黄色油状物質を得た。ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０８−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：（ｍ＋１）１７９．
【０１２０】
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（化合物７Ｃ）の調製
【化７１】
2005527509.tif 000060
窒素雰囲気下のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の６−メルカプト−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（３．５ｇ、２０ミリモル）の溶液に、％−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール（５．７ｇ、２０ミリモル）、続いて炭酸セシウム（６．４ｇ、２０ミリモル）を加えた。その結果できた混合物を１６時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過により集め、乾燥し、ＥｔＯＡｃに溶解し、そしてシリカゲルのプラグを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残分を、イソ−プロパノール中の再結晶により精製して５．２１ｇ（６１％）のクリーム色の結晶を得た。（融点１２３−１２４℃）Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３ＮＯＳ２から算定した理論値：Ｃ，６０．９５％；Ｈ，４．１９％；Ｎ，３．２３％；測定値：Ｃ，６０．７９％；Ｈ，４．０９％；Ｎ，３．０９％．
【０１２１】
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イリデン｝酢酸（化合物７Ｄ）の調製
【化７２】
2005527509.tif 000061
窒素雰囲気下、グリオキシル酸一水和物（２．０ｇ、２２ミリモル）中の６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（２．０ｇ、４．６ミリモル）のスラリーを、１６０℃に温め、１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして濾過した。濾液を、水（５０ｍＬｘ３）および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、エタノール中の再結晶により精製して１．０２ｇ（４５％）の黄色固形物を得た。Ｃ２４Ｈ１８ＮＯ３Ｓ２から算定した理論値：Ｃ，５８．８９％；Ｈ，３．７１％；Ｎ，２．８６％；測定値：Ｃ，５８．７１５；Ｈ，３．５６％；Ｎ，２．７７．
【０１２２】
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イル｝酢酸（化合物７）の調製
冷却した氷酢酸（３ｍＬ）中の｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イルデン｝酢酸（０．５０ｇ、１．０ミリモル）の溶液に、亜鉛粉末（０．３０ｇ、４．５ミリモル）を加えた。その結果できた混合物を１時間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた抽出液を水および食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残分を、メタノール中の再結晶により精製して０．２７３ｇ（５４％）の白色結晶を得た。（１５８−１５９℃）Ｃ２４Ｈ２２ＮＯ３Ｓ２から算定した理論値：５８．６４％；Ｈ，４．１０％；Ｎ，２．８５％；測定値：Ｃ，５８．９４％；Ｈ，３．９７％；Ｎ，２．６９％．
【０１２３】
実施例８
｛２−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸（化合物８）の合成
【化７３】
2005527509.tif 000062
（２−メチル−２Ｈ−クロメン−２−イル）−酢酸エチルエステル（化合物８Ａ）の調製
【化７４】
2005527509.tif 000063
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−メチルベンジルアルデヒド（５．０ｇ、４０．９ミリモル）およびイソプロピリデンマロン酸ジエチル（８．２ｇ、４０．９ミリモル）の懸濁液を、一晩１３５℃に加熱した。ＤＭＦをロトバップにより除去し、残分を、水およびＥｔＯＡｃで処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。溶媒を除去し、粗製生成物を、シリカゲルカラムを介して精製して所望の生成物を白色固形物（５．９８ｇ、６３％）として得た。ＭＳ２３３（Ｍ＋１）＋
【０１２４】
（２−メチル−クロマン−２−イル）−酢酸エチルエステル（化合物８Ｂ）の調製
【化７５】
2005527509.tif 000064
化合物８Ａを、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを用いＭｅＯＨ中で水素化した。混合物を、次いで、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を乾燥して生成物を粘稠な油状物質（３．７ｇ、１００％）として得た。ＭＳ２３５（Ｍ＋１）＋
【０１２５】
（６−クロロスルホニル−２−メチル−クロマン−２−イル）−酢酸エチルエステル（化合物８Ｃ）の調製
【化７６】
2005527509.tif 000065
化合物８Ｂ（４．９４ｇ、２１ミリモル）をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。クロロスルホン酸（４．９２ｇ、４２ミリモル）を滴下した。反応混合物を、０℃で３０分間、続いて室温で３時間攪拌した。反応を氷でクエンチした。抽出仕上げに続くカラムクロマトグラフィーにより、生成物を黄色がかった油状物質（３００ｍｇ、４％）として得た。ＭＳ３３１（Ｍ−１）＋
【０１２６】
（６−メルカプト−２−メチル−クロマン−２−イル）−酢酸エチルエステル（化合物８Ｄ）の調製
【化７７】
2005527509.tif 000066
化合物８Ｄを、１Ｃと同じ方法により９２％収率でメチルエステル（大部分）およびエチルエステル（少量）の混合物として製造した。ＭＳ２６５（Ｍ＋１、Ｅｔエステル）＋、ＭＳ２５１（Ｍ＋１、Ｍｅエステル）＋
【０１２７】
｛２−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸メチル／エチルエステル（化合物８Ｅ）の調製
【化７８】
2005527509.tif 000067
化合物８Ｅを、１Ｄと同じ方法により４１％収率で製造した。混合物は、主としてメチルエステルであり、痕跡のエチルエステルを有した。ＭＳ５０８（Ｍ＋１、Ｍｅエステル）＋、ＭＳ５２２１（Ｍ＋１、Ｅｔエステル）＋
【０１２８】
｛２−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸（化合物８）の調製
化合物８を、１Ｅと同じ方法により化合物８Ｅから５８％収率で製造した。ＭＳ４９４（Ｍ＋１）＋
【０１２９】
実施例９
｛２，８−ジメチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸（化合物９）の合成
【化７９】
2005527509.tif 000068
（２，８−ジメチル−クロメン−２−イル）−酢酸エチルエステル（化合物９Ａ）の調製
【化８０】
2005527509.tif 000069
化合物９Ａを、７３％収率で１Ａと同様に製造した。ＭＳ２４７（Ｍ＋１）＋
【０１３０】
（２，８−ジメチル−クロマン−２−イル）−酢酸エチルエステル（化合物９Ｂ）の調製
【化８１】
2005527509.tif 000070
化合物９Ｂを、８３％収率で１Ｂと同様に製造した。ＭＳ２４９（Ｍ＋１）＋
【０１３１】
（６−クロロスルホニル−２，８−ジメチル−クロマン−２−イル）−酢酸エチルエステル（化合物９Ｃ）の調製
【化８２】
2005527509.tif 000071
化合物９Ｃを、９６％収率で１Ｃと同様に製造した。ＭＳ３１１（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０１３２】
（６−メルカプト−２，８−ジメチル−クロマン−２−イル）−酢酸メチルエステル（化合物９Ｄ）の調製
【化８３】
2005527509.tif 000072
化合物９Ｄを、溶媒としてＭｅＯＨを用い１Ｃと同じ方法により９０％収率で製造した。エチルエステルは、完全にメチルエステルにエステル交換反応をした。ＭＳ２６６、Ｍ＋
【０１３３】
｛２，８−ジメチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物９Ｅ）の調製
【化８４】
2005527509.tif 000073
化合物９Ｅを、１Ｄと同じ方法により７５％収率で製造した。ＭＳ５２２（Ｍ＋１）＋
【０１３４】
｛２，８−ジメチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸（化合物９）の調製
化合物９を、１Ｅと同じ方法により５０％収率で製造した。ＭＳ５０８（Ｍ＋１）＋
【０１３５】
実施例１０
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸（化合物１０）の合成
【化８５】
2005527509.tif 000074
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１０Ａ）の調製
【化８６】
2005527509.tif 000075
ブロモ酢酸メチル（６．３２ｇ、４１．３ミリモル）を、水素化ナトリウム（１．６５ｇ、４１．３ミリモル）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５．０ｇ、３７．５ミリモル）の攪拌溶液に徐々に加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去した後、残分を水およびエーテルで希釈した。層を分離し、水層をエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して所望の生成物１０Ａ（５．２９ｇ、６９％）を黄色油状物質として得た。ＭＳ：２０６（Ｍ＋１）＋．
【０１３６】
（６−クロロスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１０Ｂ）の調製
【化８７】
2005527509.tif 000076
１０Ｂを、化合物１Ｂと同様に調製した。２４％収率。ＭＳ：３０４（Ｍ＋１）＋．
【０１３７】
（６−メルカプト−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１０Ｃ）の調製
【化８８】
2005527509.tif 000077
１０Ｃを、化合物１Ｃと同様に調製した。７４％収率。ＭＳ：２３８（Ｍ＋１）＋．
【０１３８】
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物１０Ｄ）の調製
【化８９】
2005527509.tif 000078
化合物１０Ｄを、化合物１Ｄと同様に調製した。収率は、フラッシュカラム精製後６％であった。ＭＳ：４９３（Ｍ＋１）＋．
【０１３９】
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸（化合物１０）の調製
化合物１０を、化合物１と同様に調製した。化合物１０を、４％収率で調製した。ＭＳ：４７９（Ｍ＋１）＋．
【０１４０】
実施例１１
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸（化合物１１）の合成
【化９０】
2005527509.tif 000079
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１１Ａ）の調製
【化９１】
2005527509.tif 000080
１１Ａを、化合物１Ａと同様に調製した。９９％収率。ＭＳ：２０６（Ｍ＋１）＋．
【０１４１】
（６−クロロスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１１Ｂ）の調製
【化９２】
2005527509.tif 000081
１１Ｂを、化合物１Ｂと同様に調製した。１２％収率。ＭＳ：３０４（Ｍ＋１）＋．
【０１４２】
（６−メルカプト−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１１Ｃ）の調製
【化９３】
2005527509.tif 000082
１１Ｃを、化合物１Ｃと同様に調製した。未精製油状物質として用いた。ＭＳ：２３８（Ｍ＋１）＋．
【０１４３】
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物１１Ｄ）の調製
【化９４】
2005527509.tif 000083
化合物１１Ｄを、化合物１Ｄと同様に調製した。収率は、フラッシュカラム精製後４０％であった。ＭＳ：４９３（Ｍ＋１）＋．
【０１４４】
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−イル｝−酢酸（化合物１１）の調製
化合物１１を、化合物１と同様に調製した。化合物１１を、４％収率で調製した。ＭＳ：４７９（Ｍ＋１）＋．
【０１４５】
実施例１２
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−イル｝−酢酸（化合物１２）の合成
【化９５】
2005527509.tif 000084
（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１２Ａ）の調製
【化９６】
2005527509.tif 000085
１２Ａを、化合物１Ａと同様に調製した。９５％収率。ＭＳ：２２０（Ｍ＋１）＋．
【０１４６】
（６−クロロスルホニル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１２Ｂ）の調製
【化９７】
2005527509.tif 000086
１２Ｂを、化合物１Ｂと同様に調製した。１１％収率。ＭＳ：３１８（Ｍ＋１）＋．
【０１４７】
（６−メルカプト−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１２Ｃ）の調製
【化９８】
2005527509.tif 000087
１２Ｃを、化合物１Ｃと同様に調製した。９２％収率。ＭＳ：２５２（Ｍ＋１）＋．
【０１４８】
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物１２Ｄ）の調製
【化９９】
2005527509.tif 000088
化合物１２Ｄを、化合物１Ｄと同様に調製した。収率は、３６％であった。ＭＳ：５０７（Ｍ＋１）＋．
【０１４９】
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−イル｝−酢酸（化合物１２）の調製
化合物１２を、化合物１と同様に調製した。化合物１２を、７０％収率で調製した。ＭＳ：４９３（Ｍ＋１）＋．
【０１５０】
実施例１３
｛７−メトキシ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（化合物１３）の合成
【化１００】
2005527509.tif 000089
（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸エチルエステル（化合物１３Ａ）の調製
【化１０１】
2005527509.tif 000090
２５ｍｌのＴＨＦ中の７−メトキシ−２−テトラロン（４．５ｇ、２５．５ミリモル）を、１００ｍｌのＴＨＦ中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（２４ｍｌ）およびホスホノ酢酸トリエチル（８．５９ｇ、３８．３ミリモル）の攪拌溶液に加えた。混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、水（１００ｍｌ）を加え、層を分離した。水層を、エーテルで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。合せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて暗色油状物質を得た。それを、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を黄色油状物質（５．５ｇ、８８％）として得た。化合物１３Ａを、次いで、Ｐｄ／Ｃ（２０％）により触媒される不飽和油状物質の水素化により９０％収率で調製した。ＭＳ：２４９（Ｍ＋１）＋．
【０１５１】
（６−クロロスルホニル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸エチルエステル（化合物１３Ｂ）の調製
【化１０２】
2005527509.tif 000091
１３Ｂを、化合物１Ｂと同様に調製した。５９％収率。ＭＳ：３１１（Ｍ−Ｃｌ）＋．
【０１５２】
（６−メルカプト−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１３Ｃ）の調製
【化１０３】
2005527509.tif 000092
１３Ｃを、化合物１Ｃと同様に調製した。収率は、フラッシュカラム精製後３４％であった。ＭＳ：２６５（Ｍ−１）＋．
【０１５３】
｛７−メトキシ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物１３Ｄ）の調製
【化１０４】
2005527509.tif 000093
化合物１３Ｄを、化合物１Ｄと同様に調製した。収率は、フラッシュカラム精製後２３％であった。ＭＳ：５２２（Ｍ＋１）＋．
【０１５４】
｛７−メトキシ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（化合物１３）の調製
化合物１３を、化合物１と同様に調製した。化合物１３を、８１％収率で調製した。ＭＳ：５０８（Ｍ＋１）＋．
【０１５５】
実施例１４
７−メトキシ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル−酢酸（化合物１４）の合成
【化１０５】
2005527509.tif 000094
７−メトキシ−クロマン−２−オン（化合物１４Ａ）の調製
【化１０６】
2005527509.tif 000095
化合物１４Ａを、１０％Ｐｄ／Ｃにより触媒される７−メトキシ−クロメン−２−オンの水素化により９６％収率で調製した。ＭＳ：１７９（Ｍ＋１）＋．
【０１５６】
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−チオシアナト−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（化合物１４Ｂ）の調製
【化１０７】
2005527509.tif 000096
化合物１４Ａ（３ｇ）、ＫＳＣＮ（４．９ｇ）を、０℃でＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）に溶解し、Ｂｒ２（３ｇ）を加え、次いで、２時間攪拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチルを分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して化合物１４Ｂ（３．５ｇ）を得た。融点１０５−１０６℃；ＭＳ：２６８（Ｍ＋１）＋．
【０１５７】
６−メルカプト−７−メトキシ−クロマン−２−オール（化合物１４Ｃ）の調製
【化１０８】
2005527509.tif 000097
化合物１４Ｂ（３．５ｇ）を、５００ｍＬのトルエンに溶解し、−７８℃に冷却した。ジバル（トルエン中の１Ｍ溶液、４０ｍＬ）を、３０分にわたって反応物に加えた。反応混合物を、この温度で２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を徐々に加え、スラリーを室温に温め、攪拌を一晩続けた。有機層をデカントし、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去して化合物１４Ｃを油状物質（２．２ｇ）として得た。ＭＳ：２１１（Ｍ−１）＋．
【０１５８】
６−メルカプト−７−メトキシ−クロマン−２−イル−酢酸メチルエステル（化合物１４Ｄ）の調製
【化１０９】
2005527509.tif 000098
ＣＤＣｌ３（２５ｍＬ）中の化合物１４Ｃ（２．２ｇ）およびトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル（２．２ｇ）の混合物を、３時間６０℃に加熱した。室温に冷ました後、エーテルを加え、そして混合物を、エーテルで溶出する短いシリカゲルカラムを通過させた。溶媒を除去して化合物１４Ｄを油状物質（１５０ｍｇ）として得た。ＭＳ：２６７（Ｍ−１）＋．
【０１５９】
７−メトキシ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル−酢酸メチルエステル（化合物１４Ｅ）の調製
【化１１０】
2005527509.tif 000099
化合物１４Ｅを、化合物１４Ｄを用い実施例１Ｄの方法により調製した。化合物１４Ｅを、２０％収率で調製した。ＭＳ：５２４（Ｍ＋１）＋．
【０１６０】
７−メトキシ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル−酢酸（化合物１４）の調製
化合物１４を、化合物１４Ｅを用い実施例１の方法により調製した。ＭＳ：５１０（Ｍ＋１）＋．
【０１６１】
実施例１５
７−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル−酢酸（化合物１５）の合成
【化１１１】
2005527509.tif 000100
７−メチル−クロマン−２−オン（化合物１５Ａ）の調製
【化１１２】
2005527509.tif 000101
化合物１５Ａを、化合物７−メチル−クロメン−２−オンを用い実施例１Ａの方法により調製した。ＭＳ：１６３（Ｍ＋１）＋．
【０１６２】
３−（２−ヒドロキシ−４−メチル−５−チオシアナト−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（化合物１５Ｂ）の調製
【化１１３】
2005527509.tif 000102
化合物１５Ｂを、化合物１５Ａを用い実施例１Ｂの方法により調製した。ＭＳ：２５２（Ｍ＋１）＋．
【０１６３】
６−メルカプト−７−メチル−クロマン−２−オール（化合物１５Ｃ）の調製
【化１１４】
2005527509.tif 000103
化合物１５Ｃを、化合物１５Ｂを用い実施例１Ｃの方法により調製した。ＭＳ：１９５（Ｍ−１）＋．
【０１６４】
６−メルカプト−７−メチル−クロマン−２−イル−酢酸メチルエステル（化合物１５Ｄ）の調製
【化１１５】
2005527509.tif 000104
化合物１５Ｄを、化合物１５Ｃを用い実施例１Ｄの方法により調製した。ＭＳ：２５１（Ｍ−１）＋．
【０１６５】
７−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル−酢酸メチルエステル（化合物１５Ｅ）の調製
【化１１６】
2005527509.tif 000105
化合物１５Ｅを、化合物１５Ｄを用い実施例１Ｄの方法により調製した。化合物１５Ｅを、４５％収率で調製した。ＭＳ：５０８（Ｍ＋１）＋．
【０１６６】
７−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル−酢酸（化合物１５Ａ）の調製
化合物１５を、化合物１５Ｅを用い実施例１の方法により調製した。化合物１５を、３０％収率で調製した。ＭＳ：４９４（Ｍ＋１）＋．
【０１６７】
実施例１６
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（化合物１６）の合成
【化１１７】
2005527509.tif 000106
２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル（化合物１６Ａ）の調製
【化１１８】
2005527509.tif 000107
２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１４ｇ）、アクリル酸ニトリル（３０．５ｇ）およびＤＡＢＣＯ（５．１ｇ）を、２４時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、濃縮した。粗製油状物質を、エーテル（３００ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）と混合し、３０分間攪拌した。エーテル層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状化合物１６Ａ（１６．８ｇ）を得た。ＭＳ：１５８（Ｍ＋１）＋．
【０１６８】
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（化合物１６Ｂ）の調製
【化１１９】
2005527509.tif 000108
化合物１６Ａ（１６．８ｇ）、１０％ＮａＯＨ（５００ｍＬ）を、１２時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした。生成物を析出し、濾過し、減圧下で乾燥してオフホワイトの固形物（１３．３ｇ）の化合物１６Ｂを得た。ＭＳ：１７７（Ｍ＋１）＋．
【０１６９】
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物１６Ｃ）の調製
【化１２０】
2005527509.tif 000109
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物１６Ｂ（５ｇ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を、３０時間加熱還流した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）およびエーテル（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してオフホワイト固形物の化合物１６Ｃ（４．２ｇ）を得た。融点５６−５７℃；ＭＳ：１９１（Ｍ＋１）＋．
【０１７０】
６−クロロスルホニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物１６Ｄ）の調製
【化１２１】
2005527509.tif 000110
化合物１６Ｄを、化合物１６Ｃを用い実施例１Ｂの方法により調製した。粗製生成物を、直接用いた。
【０１７１】
６−メルカプト−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物１６Ｅ）の調製
【化１２２】
2005527509.tif 000111
化合物１６Ｅを、化合物１６Ｄを用い実施例１Ｃの方法により調製した。化合物１６Ｅを、２０％収率で調製した。ＭＳ：２２１（Ｍ−１）＋．
【０１７２】
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物１６Ｆ）の調製
【化１２３】
2005527509.tif 000112
化合物１６Ｆを、化合物１６Ｅを用い実施例１Ｄの方法により調製した。化合物１６Ｆを、４５％収率で調製した。ＭＳ：４７８（Ｍ＋１）＋．
【０１７３】
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（化合物１６）の調製
化合物１６を、化合物１６Ｆを用い実施例１の方法により調製した。化合物１６を、３０％収率で調製した。ＭＳ：４６４（Ｍ＋１）＋．
【０１７４】
実施例１７
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−３−カルボン酸（化合物１７）の合成
【化１２４】
2005527509.tif 000113
クロマン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物１７Ａ）の調製
【化１２５】
2005527509.tif 000114
化合物１７Ａを、化合物１６Ｃを用い実施例３Ａの方法により調製した。化合物１７Ａを、９５％収率で調製した。ＭＳ：１９３（Ｍ−１）＋．
【０１７５】
６−クロロスルホニル−クロマン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物１７Ｂ）の調製
【化１２６】
2005527509.tif 000115
化合物１７Ｂを、化合物１７Ａを用い実施例１Ｂの方法により調製した。粗製生成物を、直接用いた。
【０１７６】
６−メルカプト−クロマン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物１７Ｃ）の調製
【化１２７】
2005527509.tif 000116
化合物１７Ｃを、化合物１７Ｂを用い実施例１Ｃの方法により調製した。化合物ＰＰＣを、８５％収率で調製した。融点８３−８４℃；ＭＳ：２２３（Ｍ−１）＋．
【０１７７】
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物１７Ｄ）の調製
【化１２８】
2005527509.tif 000117
化合物１７Ｄを、化合物１７Ｃを用い実施例１Ｄの方法により調製した。化合物１７Ｄを、４５％収率で調製した。ＭＳ：４８０（Ｍ＋１）＋．
【０１７８】
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−３−カルボン酸（化合物１７）の調製
化合物１７を、化合物１７Ｄを用い実施例１の方法により調製した。化合物１７を、６５％収率で調製した。融点１３９−１４０℃；ＭＳ：４６６（Ｍ＋１）＋．
【０１７９】
実施例１８
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−３−イル−酢酸（化合物１８）の合成
【化１２９】
2005527509.tif 000118
クロマン−３−イル−メタノール（化合物１８Ａ）の調製
【化１３０】
2005527509.tif 000119
化合物１７Ａ（３ｇ）を、−７８℃で３００ｍＬのトルエンに溶解した。ジバルＨ（トルエン中の１Ｍ溶液、３２ｍＬ）を、３０分にわたって反応物に加えた。反応混合物を、この温度で２時間攪拌した。２ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を徐々に加え、スラリーを室温に温め、そして攪拌を一晩続けた。有機層をデカントし、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去してオフホワイト固形物の化合物１８Ａ（２．５ｇ）を得た。ＭＳ：１６５（Ｍ＋１）＋．
【０１８０】
トルエン−４−スルホン酸クロマン−３−イルメチルエステル（化合物１８Ｂ）の調製
【化１３１】
2005527509.tif 000120
化合物１８Ａ（３．６ｇ）を、室温でピリジン（１１ｍＬ）に溶解した。塩化トルエンスルホニル（４．５ｇ）を加え、６時間攪拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、エーテルで抽出した（２Ｘ２００ｍＬ）。合せたエーテルを、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してオレンジ色の固形物の化合物１８Ｂ（４．２ｇ）を得た。融点８３−８４℃；ＭＳ：３１９（Ｍ＋１）＋。
【０１８１】
クロマン−３−イル−アセトニトリル（化合物１８Ｃ）の調製
【化１３２】
2005527509.tif 000121
２５ｍＬのＤＭＦ中の化合物１８Ｂ（１．２５ｇ）、ＮａＣＮ（０．１５ｇ）を、１２時間６０℃に加熱した。溶媒を除去し、反応混合物を、水（１２５ｍＬ）およびエーテル（１２５ｍＬ）と混合した。エーテル層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して化合物１８Ｃ（０．６７ｇ）を得た。融点５４−５５．５℃；ＭＳ：１７４（Ｍ＋１）＋．
【０１８２】
塩化３−シアノメチル−クロマン−６−スルホニル（化合物１８Ｄ）の調製
【化１３３】
2005527509.tif 000122
化合物１８Ｄを、化合物１８Ｃを用い実施例１Ｂの方法により調製した。粗製生成物を、直接用いた。
【０１８３】
６−メルカプト−クロマン−３−イル−アセトニトリル（化合物１８Ｅ）の調製
【化１３４】
2005527509.tif 000123
化合物１８Ｅを、化合物１８Ｄを用い実施例１Ｃの方法により調製した。化合物１８Ｅを、３５％収率で調製した。ＭＳ：２０４（Ｍ−１）＋．
【０１８４】
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−３−イル−アセトニトリル（化合物１８Ｆ）の調製
【化１３５】
2005527509.tif 000124
化合物１８Ｆを、化合物１８Ｅを用い実施例１Ｄの方法により調製した。化合物１８Ｆを、８０％収率で調製した。ＭＳ：４６１（Ｍ＋１）＋．
【０１８５】
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−３−イル−酢酸（化合物１８）の調製
化合物１８Ｆ（１．５ｇ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、５０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を、一晩加熱還流した。溶媒を除去した。粗製残分を、水（２００ｍＬ）およびエーテル（２００ｍＬ）と混合した。混合物を、２ＮのＨＣｌでｐＨ２へと酸性にした。エーテル層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状生成物を得た。油状物質を２０ｍＬのＭｅＯＨと混合し、白色沈殿物を形成するまで室温で攪拌した。固形物を濾過して化合物１８（０．７５ｇ）を得た。融点１４９−１４９．５℃；ＭＳ：４８０（Ｍ＋１）＋．
【０１８６】
実施例１９
｛６−メトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−１−イル｝−酢酸（化合物１９）の合成
【化１３６】
2005527509.tif 000125
（６−メトキシ−インダン−１−イル）−酢酸エチルエステル（化合物１９Ａ）の調製
【化１３７】
2005527509.tif 000126
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−メトキシ−１−インダノン（５．０ｇ、３０．８ミリモル）およびホスホノ酢酸トリエチル（１３．８２ｇ、６１．６ミリモル）を、水素化ナトリウム（２．４６ｇ、６１．６ミリモル）およびエタノール（１．０６ｇ、２３．１ミリモル）の攪拌溶液に加えた。混合物を、一晩８０℃で加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、残分を水（５０ｍｌ）で希釈し、エーテル（５０ｍｌ）で層にした。層を分離し、水層を、エーテルで抽出した（２ｘ２５ｍｌ）。合せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗製暗色油状物質を得た。それを、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して黄色固形物を３９％収率で得た。化合物１９Ａを、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０％）により触媒される不飽和固形物の水素化により定量的収率で調製した。ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）＋．
【０１８７】
（５−クロロスルホニル−６−メトキシ−インダン−１−イル）−酢酸エチルエステル（化合物１９Ｂ）の調製
【化１３８】
2005527509.tif 000127
１９Ｂを、化合物１Ｂと同様に調製した。３９％収率。ＭＳ：３３３（Ｍ＋１）＋．
【０１８８】
（５−メルカプト−６−メトキシ−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１９Ｃ）の調製
【化１３９】
2005527509.tif 000128
１９Ｃを、化合物１Ｃと同様に調製した。未精製の油状物質として用いた。ＭＳ：２６７（Ｍ＋１）＋．
【０１８９】
｛６−メトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−１−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物１９Ｄ）の調製
【化１４０】
2005527509.tif 000129
化合物１９Ｄを、化合物１Ｄと同様に調製した。収率は、フラッシュカラム精製後５１％であった。ＭＳ：５２２（Ｍ＋１）＋．
【０１９０】
｛６−メトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−１−イル｝−酢酸（化合物１９）の調製
化合物１９を、化合物１と同様に調製した。化合物１９を、１４％収率で調製した。ＭＳ：４９４（Ｍ＋１）＋．
【０１９１】
実施例２０
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−オキソ−クロマン−３−イリデン−酢酸（化合物２０）の合成
【化１４１】
2005527509.tif 000130
４−オキソ−クロマン−３−イリデン−酢酸（化合物２０Ａ）の調製
【化１４２】
2005527509.tif 000131
５ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬの水中の４−クロマノン（１．２ｇ）、グリオキシル酸一水和物（３ｇ）、ＮａＯＨ（１．６ｇ）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、２５ｍＬの水と混合し、ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした。生成物を析出し、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥してオフホワイト固形物の化合物２０Ａ（０．３８ｇ）を得た。融点１３４−１３６℃；ＭＳ：２０５（Ｍ＋１）＋．
【０１９２】
４−オキソ−クロマン−３−イル−酢酸メチルエステル（化合物２０Ｂ）の調製
【化１４３】
2005527509.tif 000132
ジオキサン中の化合物２０Ａ（０．３８ｇ）、錫粉末（０．５ｇ）、１ｍＬのＭｅＯＨ、５ｍＬの４ＮのＨＣｌの溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、固形物を濾過した。濾液を、５０ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍｌの水と混合した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮して化合物２０Ｂ（０．４ｇ）を得た。ＭＳ：２２１（Ｍ＋１）＋。
【０１９３】
６−クロロスルホニル−４−オキソ−クロマン−３−イル−酢酸メチルエステル（化合物２０Ｃ）の調製
【化１４４】
2005527509.tif 000133
化合物２０Ｃを、化合物２０Ｂを用い実施例１Ｂの方法により調製した。粗製生成物を、直接用いた。
【０１９４】
６−メルカプト−４−オキソ−クロマン−３−イル−酢酸メチルエステル（化合物２０Ｄ）の調製
【化１４５】
2005527509.tif 000134
化合物２０Ｄを、化合物２０Ｃを用い実施例１Ｃの方法により調製した。化合物２０Ｄを、７５％収率で調製した。ＭＳ：２５１（Ｍ−１）＋．
【０１９５】
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−オキソ−クロマン−３−イリデン−酢酸メチルエステル（化合物２０Ｅ）の調製
【化１４６】
2005527509.tif 000135
化合物２０Ｅを、化合物２０Ｄを用い実施例１Ｄの方法により調製した。化合物２０Ｅを、６５％収率で調製した。融点９３−９４℃；ＭＳ：５０８（Ｍ＋１）＋．
【０１９６】
６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−オキソ−クロマン−３−イリデン−酢酸（化合物２０）の調製
化合物２０を、化合物２０Ｅを用い実施例１の方法により調製した。化合物２０を、１０％収率で調製した。ＭＳ：４９４（Ｍ＋１）＋．
【０１９７】
実施例２１
３−｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−プロピオン酸（化合物２１）の合成
【化１４７】
2005527509.tif 000136
３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（化合物２１Ａ）の調製
【化１４８】
2005527509.tif 000137
１５０ｍＬのアセトニトリル中のインドリン（６．１５ｇ）、３−ブロモプロピオン酸メチル（１３ｇ）、炭酸カリウム（２１ｇ）の溶液を、１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、３００ｍＬのエーテルと混合した。混合した反応溶液を濾過し、濃縮して化合物ＵＵＡ（８ｇ）を得た。ＭＳ：２０６（Ｍ＋１）＋．
【０１９８】
３−（５−チオシアナト−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（化合物２１Ｂ）の調製
【化１４９】
2005527509.tif 000138
化合物２１Ｂを、化合物２１Ａを用い実施例１４Ｂの方法により調製した。化合物２１Ｂを、８０％収率で調製した。ＭＳ：２６３（Ｍ−１）＋．
【０１９９】
３−（５−メルカプト−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（化合物２１Ｃ）の調製
【化１５０】
2005527509.tif 000139
水素化硼素ナトリウム（０．６ｇ）を、０℃で２０ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物２１Ｂ（０．６５ｇ）の溶液に１５分の間少しずつ加えた。混合物を、室温で更に３０分間攪拌し、５０ｍＬの水および５０ｍＬのエーテルでクエンチした。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して化合物２１Ｃ（０．４２ｇ）を得た。ＭＳ：２３６（Ｍ−１）＋．
【０２００】
３−｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（化合物２１Ｄ）の調製
【化１５１】
2005527509.tif 000140
化合物２１Ｄを、化合物２１Ｃを用い実施例１Ｄの方法により調製した。化合物２１Ｄを、２０％収率で調製した。ＭＳ：４９３（Ｍ＋１）＋．
【０２０１】
３−｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−プロピオン酸（化合物２１）の調製
化合物２１を、化合物２１Ｄを用い実施例１の方法により調製した。化合物２１を、６０％収率で調製した。融点７８−８０℃；ＭＳ：４７９（Ｍ＋１）＋．
【０２０２】
実施例２２
６−メトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−２−イル−酢酸（化合物２２）の合成
【化１５２】
2005527509.tif 000141
２，Ｎ−ジヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアミド（化合物２２Ａ）の調製
【化１５３】
2005527509.tif 000142
５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（２８ｍＬ）を、水（６５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ塩酸塩（１３．９ｇ、０．２モル）の溶液に室温で少しずつ加えた。ジオキサン（５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１８．２ｇ、０．１モル）を滴下し、室温で更に６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、３００ｍＬの水と混合し、濃ＨＣｌでｐＨ５まで酸性にした。生成物を析出し、濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥してオフホワイト固形物の化合物２２Ａ（１７．３ｇ）を得た。ＭＳ：１８４（Ｍ＋１）＋．
【０２０３】
６−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オン（化合物２２Ｂ）の調製
【化１５４】
2005527509.tif 000143
２００ｍＬのＴＨＦ中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３０．５ｇ）を、３００ｍＬのＴＨＦ中のＲＲＡ（１７．３ｇ）の還流溶液に滴下し、更に１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、４００ｍＬの水と混合し、濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした。生成物を析出し、濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥してオフホワイト固形物の化合物ＲＲＢ（６．１ｇ）を得た。ＭＳ：１６６（Ｍ＋１）＋．
【０２０４】
６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−２−イル−酢酸メチルエステル（化合物２２Ｃ）の調製
【化１５５】
2005527509.tif 000144
ＫＮ（ＴＭＳ）２（７．２ｇ）を、１５０ｍＬのＴＨＦ中の化合物２２Ｂ（４ｇ）の溶液に０℃で少しずつ加え、０℃で更に１時間攪拌した。ブロモ酢酸メチル（７ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、１５０ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの２ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してオフホワイト固形物の化合物２２Ｃ（２．５ｇ）を得た。融点１８５−１８８℃；ＭＳ：２３８（Ｍ＋１）＋．
【０２０５】
５−クロロスルホニル−６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−２−イル−酢酸メチルエステル（化合物２２Ｄ）の調製
【化１５６】
2005527509.tif 000145
化合物２２Ｄを、化合物２２Ｃを用い実施例１Ｂの方法により調製した。粗製生成物を、直接用いた。
【０２０６】
５−メルカプト−６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−２−イル−酢酸メチルエステル（化合物２２Ｅ）の調製
【化１５７】
2005527509.tif 000146
化合物２２Ｅを、化合物２２Ｄを用い実施例１Ｃの方法により調製した。化合物２２Ｅを、１０％収率で調製した。ＭＳ：２６８（Ｍ−１）＋．
【０２０７】
６−メトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−２−イル−酢酸メチルエステル（化合物２２Ｆ）の調製
【化１５８】
2005527509.tif 000147
化合物２２Ｆを、化合物２２Ｅを用い実施例１Ｄの方法により調製した。化合物２２Ｆを、１０％収率で調製した。ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）＋．
【０２０８】
６−メトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−２−イル−酢酸（化合物２２）の調製
化合物２２を、化合物２２Ｆを用い実施例１の方法により調製した。化合物２２を、５０％収率で調製した。融点２４５−２４７℃；ＭＳ：５１１（Ｍ＋１）＋．
【０２０９】
実施例２３
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物２３）の合成
【化１５９】
2005527509.tif 000148
４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−オキソ−酪酸メチルエステル（化合物２３Ａ）の調製
【化１６０】
2005527509.tif 000149
２０ｍｌのアセトニトリル中の２−クロロアセト酢酸メチル（１５．０ｇ、０．１０モル）の溶液を、４００ｍｌのアセトニトリル中の３−メトキシチオフェノール（１４．０ｇ、０．１０モル）および炭酸セシウム（６５．２ｇ、０．２０モル）の混合物に３０分にわたり滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、セライト(Celite)（登録商標）を通じて濾過した。濾液を濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて精製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄｔ，１Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳ（Ｍ−１）＝２５３）．
【０２１０】
（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸メチルエステル（化合物２３Ｂ）の調製
【化１６１】
2005527509.tif 000150
実施例２３Ａの生成物（２．５４ｇ、０．０１モル）を、室温で２５ｍｌのメタンスルホン酸に滴下し、溶液を同じ温度で１５分間攪拌し、次いで、反応混合物を２５０ｍｌの氷−水に加えた。水性混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、食塩水、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して２３Ｂをかなりの純度で得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳ（Ｍ＋１）＝２３６）．
【０２１１】
（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸メチルエステル（化合物２３Ｃ）の調製
【化１６２】
2005527509.tif 000151
−７８℃で５０ｍｌのジクロロメタン中の実施例２３Ｂの生成物（２．２０ｇ、９．３２ミリモル）の攪拌溶液に、５０ｍｌのジクロロメタン中の三臭化硼素（１１．６８ｇ、４６．６ミリモル）の溶液を滴下した。三臭化硼素の添加終了後、反応混合物を−７８℃で１時間維持し、次いで、室温に到達させ、同じ温度で一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、１００ｍｌの水で慎重にクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして順相クロマトグラフィーを用いて精製して標記生成物を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳ（Ｍ＋１）＝２２３）．
【０２１２】
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物２３Ｄ）の調製
【化１６３】
2005527509.tif 000152
標記化合物を、化合物６Ｅと同様の方法で化合物２３Ｃから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋１）．
【０２１３】
｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物２３）の調製
標記化合物を、化合物６と同様の方法で化合物２３Ｄから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋１）．
【０２１４】
実施例２４
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸（化合物２４）の合成
【化１６４】
2005527509.tif 000153
５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール（化合物２４Ａ）の調製
【化１６５】
2005527509.tif 000154
５−ヒドロキシインドール（２００ｍｇ、１．５ミリモル）を、クロリド５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（０．５０ｇ、１．７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３７ｇ、７．２７ミリモル）と共にアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。エーテル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏを加え、攪拌を更に５分間続けた。層を分離し、水層をエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン類で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を白色固形物（０．３ｇ、５１％収率）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋１）＋．
【０２１５】
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物２４Ｂ）の調製
【化１６６】
2005527509.tif 000155
化合物２４Ｂを、１０Ａと同じ方法で化合物２４Ａから５６％収率で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋１）＋．
【０２１６】
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸（化合物２４）の調製
化合物２４を、化合物２４Ｂを用い実施例１の方法により調製した。化合物Ｘを、７２％収率で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ４４７（Ｍ−１）＋．
【０２１７】
実施例２５
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インドール−１−イル｝−酢酸（化合物２５）の合成
【化１６７】
2005527509.tif 000156
（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物２５Ａ）の調製
【化１６８】
2005527509.tif 000157
化合物２５Ａを、６６％収率で化合物１０Ａと同様に調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋１）＋．
【０２１８】
（５−チオシアナト−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物２５Ｂ）の調製
【化１６９】
2005527509.tif 000158
化合物２５Ｂを、４０％収率で化合物１４Ｂと同様に調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋１）＋．
【０２１９】
（５−メルカプト−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物２５Ｃ）の調製
【化１７０】
2005527509.tif 000159
化合物２５Ｂ（１．０５ｇ、４．２ミリモル）を、水（２ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）およびメルカプト酢酸（１．２ｇ、１３ミリモル）の溶液中で３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を、短いシリカゲルを通すクロマトグラフィーにかけて２５Ｃを９５％収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋１）＋．
【０２２０】
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物２５Ｄ）の調製
【化１７１】
2005527509.tif 000160
化合物２５Ｄを、１Ｄと同じ方法で化合物２５Ｃから３１％収率で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋１）＋．
【０２２１】
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物２５Ｅ）の調製
【化１７２】
2005527509.tif 000161
化合物２５Ｄ（６００ｍｇ、１．３ミリモル）、およびテトラクロロ−１，２−ベンゾキノン（３００ｍｇ、１．３ミリモル）を、室温で１０ｍｌの無水エーテル中で１時間攪拌した。化合物２５Ｅを、順相クロマトグラフィーを用い１５％収率で精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ４４７（Ｍ−１）＋．
【０２２２】
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インドール−１−イル｝−酢酸（化合物２５）の調製
化合物２５を、化合物２５Ｅを用い実施例１の方法により調製した。化合物２５を、９７％収率で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ４６３（Ｍ−１）＋．
【０２２３】
生物学的測定
本発明の化合物は、当業者等により普通に用いられる標準測定法においてＰＰＡＲ調節活性を示した。よって、このような化合物及びこのような化合物を含む処方物は、哺乳類における異常脂質血症を治療、予防または制御するのに有用である。
【０２２４】
Ａ．選択性測定
１．  試験Ａ．ＨｅｐＧ２肝細胞癌細胞系を用いる一過性トランスフェクション測定
ＨｅｐＧ２細胞を、ｈＰＰＡＲα、ｈＰＰＡＲβまたはｍＰＰＡＲγキメラ受容体およびルシフェラーゼレポーター遺伝子を制御するウィルスのＥ１Ｂプロモーターの上流に酵母上流活性化配列（ＵＡＳ）を有するレポーターをコードする発現プラスミドで一過的にトランスフェクションする。加えて、プラスミドｐＲＳＶβ−ｇａｌを用いてトランスフェクション効率を制御する。ＨｅｐＧ２細胞を、１０％ＦＢＳおよび１μＭの非必須アミノ酸を追加したＤＭＥＭ中で生育させる。第一日目に、細胞を、２．５ｘ１０６／皿で１００ｍｍの皿に分け入れ、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。二日目に、キメラ受容体、ルシフェラーゼレポーター遺伝子、およびβ−ｇａｌをコードするプラスミドＤＮＡで細胞を一過的にトランスフェクションする。各１００ｍｍ皿の、１５μｇのルシフェラーゼレポーター（ＰＧ５Ｅ１ｂ）ＤＮＡ、１５μｇのＧａｌ４−ＰＰＡＲキメラ受容体ＤＮＡ、および１．５μｇのβ−ｇａｌプラスミドＤＮＡを、チューブ内の１．４ｍｌのｏｐｔｉ−ＭＥＭと混合する。２８μｌのリポフェクタミン(LipoFectamine)−２０００試薬を、チューブ内の１．４ｍｌのｏｐｔｉ−ＭＥＭに加え、室温で５分間インキュベートする。希釈したリポフェクタミン−２０００試薬をＤＮＡ混合物と合わせ、室温で２０分間インキュベートする。新たな培地を各１００ｍｍ皿の細胞に加えた後、１４ｍｌの培地が入っている１００ｍｍ皿に２．８ｍｌのリポフェクタミン２０００−ＤＮＡ混合物を滴下し、３７℃で一晩インキュベートする。３日目に、細胞をトリプシン処理して１００ｍｍ皿から離し、９６ウェルのプレートに再プレーティングする。１５０μｌの培地中の細胞をウェル当たり２．５ｘ１０４細胞でプレーティングし、培地により希釈した５０μｌの化合物を加える。加えた比較物質および試験化合物の濃度は、５０μＭから５０ｐＭの範囲にある。化合物の添加後、プレートを、３７℃で２４時間インキュベートする。次に、細胞を１００μｌのＰＢＳで１回洗浄し、溶解し、ＥＧ＆Ｇベソールドマイクロルーマット(Bethold
MicroLumat)ＬＢ９６Ｐ発光計により、製造元の推奨に従いトロピックス（Tropix)（登録商標）の２光ルシフェラーゼキットを用いルシフェラーゼおよびβ−ｇａｌ活性を測定するために処理する。グラフパッドプリズム(GraphPad
Prism)（商標）プログラムを用いてＥＣ５０値を得る。驚くべきことには、本発明の化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβの両方に活性を示す。よって、本発明の化合物は、高コレステロール血症および高脂質血症に対するかなりの治療上の適用を提供するはずである。本発明の化合物のＨｅｐ  Ｇ２−ｈベータＥＣ５０（゛ＥＣ５０β゛）データおよびＨｅｐ  Ｇ２−ｈアルファＥＣ５０（゛ＥＣ５０α゛）データを、下記の表１に示す。
【表１】
2005527509.tif 000162
【０２２５】
処方物
本発明の化合物は、単独で又は１種以上の治療薬と組み合わせて投与することができる。これらには、例えば、異常脂質血症、インスリン非依存型糖尿病、肥満、高血糖、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、または高インスリン血症を治療、予防または制御するための他の物質が含まれる。
【０２２６】
本化合物は、従って、このような疾患の予防および治療のための哺乳類への都合の良い投与用処方物に十分適合する。
【０２２７】
以下の例は、本発明により提供される代表的処方物を更に具体的に説明する。
【表２】
2005527509.tif 000163
上記成分は、患者への静脈投与のため混合され生理的食塩水に溶解される。
【表３】
2005527509.tif 000164
成分は、均一に混合され、患者への経口投与に十分適合する錠剤へと圧縮される。
【表４】
2005527509.tif 000165
成分は、混合され、粉砕されて患者へ投与される硬ゼラチンカプセル剤に充填するのに適した材料を得る。
【表５】
2005527509.tif 000166
成分を、溶融により混合し、次いで、合計重量２．５ｇが入る型の中に注ぎいれる。
【０２２８】
本発明の態様が具体的に説明され、記述されてきたが、これらの態様は、本発明の全ての可能な形態を具体的に説明し、表すことが意図される訳ではない。むしろ、本明細書で用いられる言葉は、制限というよりむしろ説明の言葉であり、本発明の精神および範囲から離れることなく種々の変化を為すことができることが分かる。
【国際調査報告】
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2005527509.tif 000183
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