(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｘ、Ｑ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、特許請求の範囲で定義した通りである］示される化合物を提供する。式（Ｉ）化合物は、オピオイド受容体アンタゴニストとしての活性を有する。本発明はさらに、式（Ｉ）化合物を含む薬剤組成物及び治療方法を提供する。【化１】2005511545.tif 000139
2005511545.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005511545.tif 000135
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、
上記式において、Ｘは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、１〜３個のハロゲン原子で置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、この場合、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）のＣ１−Ｃ４アルキルは１〜３個のハロゲン原子で任意に置換される；
Ｑは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｈ、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１である；
又はＱは、それが付着する炭素原子に隣接する、どちらかの炭素原子と共に５員若しくは６員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができるので、それが付着するフェニルと共に二環状縮合環系を形成することができる、この場合、前記ヘテロシクロアルキルはＯ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）及びＮから選択される１〜３個のヘテロ部分を含み、前記シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルは任意に１若しくは２個の二重結合を含有する；
Ｒ１及びＲ２は、結合して、それらが付着する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＯ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）及びＮから選択される１〜３個のヘテロ部分を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する、この場合、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは１個又は２個の二重結合を任意に含有し、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルはＣ６−Ｃ１４アリール又は５〜１４員ヘテロアリール基に任意に縮合する；
この場合、Ｒ１及びＲ２によって形成される前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意に、１〜３個のＲ１２基によって置換されることができ、前記任意に縮合したアリール又はヘテロアリールは、それぞれ任意に、独立的に、１〜６個のＲ１２基によって置換されることができ、該Ｒ１２基はＲ１３、Ｒ１６、１個若しくは２個の不飽和結合を含有する−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から選択される；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは任意に１個又は２個の不飽和結合を有する；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、該−Ｃ１−Ｃ４アルキルは任意に１個又は２個の不飽和結合、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１６を含有することができる；
Ｒ５及びＲ８は、それぞれ、独立的にＨ又はメチルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、４−（１−メチルイミダゾール）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される；
各Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ、Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立的に選択される、又はＲ１３及びＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４中に存在する場合に、任意に結合して、４員〜６員ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、前記ヘテロアリール基は、任意に、Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｃ（＝Ｏ）から選択されるヘテロ部分をさらに１〜３個含む；
各Ｒ１６及びＲ１７は、Ｃ６−Ｃ１４アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから独立的に選択される、この場合、前記ヘテロアリールはＯ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）及びＮから選択される１〜３個のヘテロ部分を含み、前記アリール及びヘテロアリールは、１個若しくは２個の不飽和結合を任意に含有するＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される；並びに
ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数である。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2005511545.tif 000136
で示される、請求項１記載の化合物、又はその製薬的に受容される塩、
上記式において、Ｘは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、１〜３個のハロゲン原子で置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、この場合、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）のＣ１−Ｃ４アルキルは１〜３個のハロゲン原子で任意に置換される；
Ｑは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｈ、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１である；
又はＱは、それが付着する炭素原子に隣接する、どちらかの炭素原子と共に５員若しくは６員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、それによって、それが付着するフェニルと共に二環状縮合環系を形成することができる、この場合、前記ヘテロシクロアルキルはＯ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）及びＮから選択される１〜３個のヘテロ部分を含み、前記シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルは任意に１若しくは２個の二重結合を含有する；
Ｒ１及びＲ２は、結合して、それらが付着する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＯ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）及びＮから選択される１〜３個のヘテロ部分を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する、この場合、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは１個又は２個の二重結合を任意に含有し、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルはＣ６−Ｃ１４アリール又は５〜１４員ヘテロアリール基に任意に縮合する；
この場合、Ｒ１及びＲ２によって形成される前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意に、１〜３個のＲ１２基によって置換されることができ、前記任意に縮合したアリール又はヘテロアリールは、それぞれ任意に、独立的に、１〜６個のＲ１２基によって置換されることができ、該Ｒ１２基はＲ１３、Ｒ１６、１個若しくは２個の不飽和結合を含有する−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から選択される；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは任意に１個又は２個の不飽和結合を含有する；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、該−Ｃ１−Ｃ４アルキルは任意に１個又は２個の不飽和結合、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１６を含有することができる；
Ｒ５及びＲ８は、それぞれ、独立的にＨ又はメチルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、４−（１−メチルイミダゾール）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される；
各Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ、Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立的に選択される、又はＲ１３及びＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４中に存在する場合に、任意に結合して、４員〜６員ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、前記ヘテロアリール基は、任意に、Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｃ（＝Ｏ）から選択されるヘテロ部分をさらに１〜３個含む；
各Ｒ１６及びＲ１７は、Ｃ６−Ｃ１４アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから独立的に選択される、この場合、前記ヘテロアリールはＯ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）及びＮから選択される１〜３個のヘテロ部分を含み、前記アリール又はヘテロアリールは、１個若しくは２個の不飽和結合を任意に含有するＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される；並びに
ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数である。
【請求項３】
Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、又は直鎖プロピルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（４−（１−メチルイミダゾール））である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＨ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−ＣＮである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｈ、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が結合して、それらが付着する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル基を形成し、これらの基の各々が１個又は２個のＲ１２基で任意に置換される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が結合して、それらが付着する炭素と共に、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を形成し、該シクロペンチル基又はシクロヘキシル基がベンゼン環に縮合し、前記シクロペンチル基又はシクロヘキシル基及び／又はベンゼン環が、それぞれ任意に、１個又は２個のＲ１２基によって置換される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が結合して、それらが付着する炭素と共に、シクロブチル基を形成し、該シクロブチル基が、Ｆ、−ＣＮ又は任意に置換されるフェニルから選択されるＲ１２によって任意に置換される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１１】
下記：
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド・クエン酸塩；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド・ベシル酸塩；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−ベンズアミド；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−ベンズアミド・トシル酸塩；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド・メシル酸塩；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド・クエン酸塩；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェノール；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェノール・クエン酸塩；
エキソ−２−［６−エチル−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−インダン−２−オール；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−エチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
（＋）−エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
（−）−エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
エキソ−３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛３−［３−（１−シアノ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−３−［６−エチル−３−（シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
エキソ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；及び
エキソ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；並びに
塩形でない上記化合物については、それらの製薬的に受容される塩
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
治療を必要とする哺乳動物における（ａ）オピオイド受容体若しくは受容体類によって媒介される障害若しくは状態、又は下記：過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；アレルギー性皮膚炎を包含する掻痒性皮膚病；食欲不振、食欲異常亢進及び肥満を包含する摂食障害；うつ病、喫煙嗜癖；アルコール中毒、アンフェタミン中毒、コカイン中毒及びオピエート、例えばモルヒネ、アヘン又はヘロインに対する中毒を包含する薬物中毒；オピエート過量；勃起不全及びインポテンスを包含する性的機能不全；発作；頭部外傷；外傷性脳傷害；脊髄損傷；パーキンソン病；アルツハイマー病、加齢性認知力衰退；並びに注意欠如及び活動亢進障害から選択される障害若しくは状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害若しくは状態の治療に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
治療を必要とする哺乳動物におけるオピオイド受容体若しくは受容体類によって媒介される障害若しくは状態を治療するための薬剤組成物であって、前記障害若しくは状態の治療に有効な量の請求項１記載の化合物及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物。
【請求項１４】
式：
【化３】
2005511545.tif 000137
で示される化合物、
上記式において、Ｒ１及びＲ２は結合して、それらが付着する炭素と共に、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル又は、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する；この場合、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは任意に、１個又は２個の二重結合を含有し；前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは任意に、Ｃ６−Ｃ１４アリール又はＣ５−Ｃ１４ヘテロアリール基に縮合する；
Ｒ１及びＲ２によって形成される前記Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル又はＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意に、１〜３個のＲ１２基によって置換されることができ、前記任意に縮合したアリール又はヘテロアリールは、それぞれ任意に、１〜６個のＲ１２基によって独立的に置換されることができ、Ｒ１２基は、Ｒ１３、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から選択される；
各Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立的に、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、各Ｃ１−Ｃ４アルキルは、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される；並びに
Ｒ１８は−Ｏ−又は−ＮＨ−である。
【請求項１５】
式：
【化４】
2005511545.tif 000138
で示される化合物、
上記式において、Ｘは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、１〜３個のハロゲン原子によって置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、この場合、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）のＣ１−Ｃ４アルキルは、任意に、１〜３個のハロゲン原子によって置換される；並びに
Ｑは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｈ、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体、このような誘導体を含む薬剤組成物、及びオピオイド受容体によって媒介される障害及び状態を治療するための、このような誘導体の使用方法に関する。本発明は、さらに、特に、ある一定の障害及び状態、例えば過敏性腸症候群、アルコール中毒又は依存症を含めた薬物中毒又は依存症、うつ病及び摂食障害を治療するためのこのような誘導体の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
本発明の化合物は、オピエート受容体（例えば、μ、κ及びδオピエート受容体）に結合する。このような受容体に結合する化合物は、動物及びヒトにおけるオピエート受容体によって媒介される疾患、例えば過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；及び例えばアレルギー性皮膚炎及びアトピーのような掻痒性皮膚炎の治療に有用であるように思われる。オピエート受容体に結合する化合物は、さらに、摂食障害、オピエート過量(opiate overdoses)、うつ病、喫煙及びアルコール中毒及び依存症、性的機能不全、ショック、発作、脊髄損傷及び頭部外傷の治療にも適応されている。
【０００３】
ある一定の４−アリールピペリジンに基づく化合物は、ヨーロッパ特許出願ＥＰ２８７３３９、ＥＰ５０６４６８及びＥＰ５０６４７８にオピオイド・アンタゴニストとして開示されている。さらに、国際特許出願ＷＯ９５／１５３２７は、神経弛緩薬として有用な、アザビシクロアルカン誘導体を開示している。オピオイド受容体アンタゴニストとして有用な、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体は、ＷＯ００／３９０８９にも開示されている。
【０００４】
その上、酵素ＣＹＰ２Ｄ６の基質ではない薬物、例えば、オピオイド受容体に結合する薬物を得ることは有利である。ヒト集団におけるＣＹＰ２Ｄ６酵素の存在は、可変であるので、薬物がＣＹＰ２Ｄ６によって代謝されないならば、ヒト集団により一般的に適用可能である薬物の投与計画(dosage scheme)を開発することが容易である。
【０００５】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2005511545.tif 000003
【０００７】
で示される化合物、及びその製薬的に受容される塩を提供する、上記式において、Ｘは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、１〜３個のハロゲン原子で置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、この場合、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）のＣ１−Ｃ４アルキルは１〜３個のハロゲン原子によって任意に置換される；
Ｑは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｈ、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１である；
又はＱは、それが付着する炭素原子に隣接する、どちらかの炭素原子と共に５員若しくは６員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができるので、それが付着するフェニルと共に二環状縮合環系を形成することができる、この場合、前記ヘテロシクロアルキルはＯ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）及びＮから選択される１〜３個のヘテロ部分を含み、前記シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルは任意に１若しくは２個の二重結合を含有する；
Ｒ１及びＲ２は、結合して、それらが付着する炭素と共に、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＯ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）及びＮから選択される１〜３個のヘテロ部分を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する、この場合、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは１個又は２個の二重結合を任意に含有し、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、Ｃ６−Ｃ１４アリール又は５〜１４員ヘテロアリール基に任意に縮合する；
この場合、Ｒ１及びＲ２によって形成される前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意に、１〜３個のＲ１２基によって置換されることができ、前記任意に縮合したアリール又はヘテロアリールは、それぞれ任意に、独立的に、１〜６個のＲ１２基によって置換されることができ、該Ｒ１２基はＲ１３、Ｒ１６、１個若しくは２個の不飽和結合を含有する−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から選択される；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは任意に１個又は２個の不飽和結合を含有する；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、該−Ｃ１−Ｃ４アルキルは任意に１個又は２個の不飽和結合、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１６を含有することができる；
Ｒ５及びＲ８は、それぞれ、独立的にＨ又はメチルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、４−（１−メチルイミダゾール）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される；
各Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ、Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立的に選択される、又はＲ１３及びＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４中に存在する場合に、任意に結合して、４員〜６員ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、前記ヘテロアリール基は、任意に、Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｃ（＝Ｏ）から選択されるヘテロ部分をさらに１〜３個含む；
各Ｒ１６及びＲ１７は、Ｃ６−Ｃ１４アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから独立的に選択される、この場合、前記ヘテロアリールはＯ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）及びＮから選択される１〜３個のヘテロ部分を含み、前記アリール及びヘテロアリールは、１個若しくは２個の不飽和結合を任意に含有するＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される；並びに
ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数である。
【０００８】
本発明の１実施態様では、Ｒ３がメチル、エチル、又は直鎖プロピルである式Ｉ化合物を提供する。他の実施態様では、Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル又は直鎖プロピルである。好ましい実施態様では、Ｒ３はエチルである。
【０００９】
本発明の他の実施態様では、Ｒ４が−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である式Ｉ化合物を提供する。
【００１０】
本発明の他の実施態様では、Ｒ４が−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である式Ｉ化合物を提供する。他の実施態様では、Ｒ４が−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である式Ｉ化合物を提供する。好ましい実施態様では、Ｒ４は−ＯＨである。
【００１１】
本発明の他の実施態様では、Ｑがハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｈ又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１である式Ｉ化合物を提供する。
【００１２】
本発明の他の実施態様では、ＱがＦ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（４−（１−メチルイミダゾール））である式Ｉ化合物を提供する。他の実施態様では、ＱがＦ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（４−（１−メチルイミダゾール））である式Ｉ化合物を提供する。
【００１３】
本発明の他の実施態様では、ＸがＨ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２又は−ＣＮである式Ｉ化合物を提供する。他の実施態様では、ＸはＨ、Ｆ、−ＯＨ又は−ＣＮである。
本発明の他の実施態様では、ＱはＦ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（４−（１−メチルイミダゾール））であり、ＸはＨ、Ｆ、−ＯＨ又は−ＣＮである。
【００１４】
本発明の他の実施態様では、ｎが０、１、２又は３から選択される整数である式Ｉ化合物を提供する。好ましくは、ｎは１、２又は３から選択される整数である。
本発明の他の実施態様では、Ｒ１及びＲ２が結合して、それらが付着する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し、これらの基の各々が任意に、１又は２個のＲ１２基で置換される式Ｉ化合物を提供する。
【００１５】
本発明の他の実施態様では、Ｒ１及びＲ２が結合して、それらが付着する炭素と共に、１個又は２個のＲ１２基で任意に置換されるシクロペンチル基を形成する式Ｉ化合物を提供する。１実施態様では、Ｒ１及びＲ２によって形成されるシクロペンチル基は、Ｒ１２基によって置換されない。
【００１６】
本発明の他の実施態様では、Ｒ１及びＲ２が結合して、それらが付着する炭素と共に、１個又は２個のＲ１２基で任意に置換されるシクロヘキシル基を形成する式Ｉ化合物を提供する。１実施態様では、Ｒ１及びＲ２によって形成されるシクロヘキシル基は、Ｒ１２基によって置換されない。
【００１７】
本発明の他の実施態様では、Ｒ１及びＲ２によって形成される環、例えばシクロペンチル又はシクロヘキシル環は、ベンゼン環に縮合する、Ｒ１及びＲ２によって形成される環と、該ベンゼン環とは、上述したように、それぞれ任意に置換される。より具体的な実施態様では、該ベンゼン環及び／又はＲ１及びＲ２によって形成される該環は、それぞれ任意に、１個又は２個のＲ１２基で置換される。１実施態様では、該ベンゼンは、如何なるＲ１２基によっても置換されない。他の、より具体的な実施態様では、Ｒ１及びＲ２はシクロヘキシル基を形成し、該シクロヘキシル基はベンゼン環に縮合する、又はＲ１及びＲ２はシクロペンチル基を形成し、該シクロペンチル基はベンゼン環に縮合する。いずれの場合にも（ベンゼンに縮合したシクロペンチル又はベンゼンに縮合したシクロヘキシル）、前記シクロペンチル若しくはシクロヘキシル及び／又は縮合したベンゼン環は、それぞれ任意に、上述したように、１個又は２個のＲ１２によって置換される。他の実施態様では、ベンゼンに縮合するシクロヘキシル又はシクロペンチル基は、如何なるＲ１２基によっても置換されない。
【００１８】
上記実施態様の各々では、Ｒ１２置換基が存在する場合に、Ｒ１２置換基は１実施態様では−ＣＮ又はハロゲン、例えばフルオロ基である。
本発明の他の実施態様では、Ｒ１及びＲ２がシクロヘキシル又はシクロペンチルを形成する場合に、該シクロヘキシル又はシクロペンチルは任意にベンゼン環に縮合し、Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、又は直鎖プロピルである。他の、このような実施態様では、Ｒ３はメチル、エチル、又は直鎖プロピルである。好ましい実施態様では、Ｒ３はエチルである。
【００１９】
本発明の他の実施態様では、Ｒ１及びＲ２がシクロヘキシル又はシクロペンチルを形成する場合に、該シクロヘキシル又はシクロペンチルは任意にベンゼン環に縮合し、Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。他のこのような実施態様では、Ｒ４は−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。他のこのような実施態様では、Ｒ４は−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。好ましい実施態様では、Ｒ４は−ＯＨである。
【００２０】
本発明の他の実施態様では、Ｒ１及びＲ２がシクロヘキシル又はシクロペンチルを形成する場合に、該シクロヘキシル又はシクロペンチルは任意にベンゼン環に縮合し、ＱはＦ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（４−（１−メチルイミダゾール））である。他のこのような実施態様では、Ｑは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｈ又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１である。他のこのような実施態様では、Ｑは、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（４−（１−メチルイミダゾール））である。
【００２１】
本発明の他の実施態様では、Ｒ１及びＲ２がシクロヘキシル又はシクロペンチルを形成する場合に、該シクロヘキシル又はシクロペンチルは任意にベンゼン環に縮合し、ＸはＨ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−ＣＮである。他のこのような実施態様では、ＸはＨ、Ｆ、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【００２２】
本発明の他の実施態様では、Ｒ１及びＲ２がシクロヘキシル又はシクロペンチルを形成する場合に、該シクロヘキシル又はシクロペンチルは任意にベンゼン環に縮合し、ＱはＦ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（４−（１−メチルイミダゾール））であり、ＸはＨ、Ｆ、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【００２３】
本発明の他の実施態様では、Ｒ１及びＲ２がシクロヘキシル又はシクロペンチルを形成する場合に、該シクロヘキシル又はシクロペンチルは任意にベンゼン環に縮合し、ｎは１、２及び３から選択される整数である。他のこのような実施態様では、ｎは１、２及び３から選択される整数であり、Ｑは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｈ又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１である。
【００２４】
本発明の他の実施態様では、Ｒ５及びＲ８が両方とも水素である式Ｉ化合物を提供する。
式Ｉで示される本発明の化合物の具体的な例を下記に挙げる：
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−１−｛３−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−シクロヘキサノール；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−５−フルオロ−ベンズアミド；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ベンズアミド；
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド；
エキソ−３−（６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−ベンズアミド；
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェノール；
エキソ−２−［６−エチル−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−インダン−２−オール；及び
エキソ−３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェノール；及びこれらの製薬的に受容される塩。
【００２５】
式Ｉで示される本発明の化合物の他の具体的な例を下記に挙げる：
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド・クエン酸塩；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−１−｛３−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−シクロヘキサノール；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド・クエン酸塩；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド・ベシル酸塩；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−ベンズアミド；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−ベンズアミド・トシル酸塩；
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド・クエン酸塩；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェノール；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェノール・クエン酸塩；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−５−フルオロ−ベンズアミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド・メシル酸塩；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド・クエン酸塩；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−２−［６−エチル−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−インダン−２−オール；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド；
エキソ−３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ベンズアミド；
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド；及び
エキソ−３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェノール。
【００２６】
本発明の好ましい式Ｉ化合物を下記に挙げる：
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド・クエン酸塩；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド・ベシル酸塩；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−ベンズアミド；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−ベンズアミド・トシル酸塩；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド・メシル酸塩；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド・クエン酸塩；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェノール；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェノール・クエン酸塩；
エキソ−２−［６−エチル−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−インダン−２−オール；
エキソ−３−｛６−エチル−３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−エチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
（＋）−エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
（−）−エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
エキソ−３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド；
エキソ−Ｎ−（３−｛３−［３−（１−シアノ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エキソ−３−［６−エチル−３−（シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
エキソ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；及び
エキソ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；並びに
塩形でない上記化合物については、それらの製薬的に受容される塩。
【００２７】
本明細書で用いる“アルキル”なる用語は、他に指定しない限り、直鎖又は分枝鎖部分を有する飽和一価炭化水素ラジカルを包含する。アルキル基の例は、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルを包含する。
【００２８】
本明細書で用いる“シクロアルキル”なる用語は、他に指定しない限り、非芳香族飽和環状アルキル部分（この場合、アルキルは上記で定義したとおりである）を包含する。シクロアルキルの例は、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。
【００２９】
本明細書で用いる“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、及びフルオレニルのような、１個の水素の除去によって芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカルを包含する。
【００３０】
本明細書で用いる“ヘテロアリール”は、１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族基を意味する。１個以上のヘテロ原子を含有する多環状基であって、該基の少なくとも１つの環が芳香族である多環状基は、“ヘテロアリール”基である。本発明のヘテロアリール基は、１個以上のオキソ部分で置換された環系をも包含することができる。ヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル及びアザインドリルである。
【００３１】
上記に列挙した化合物に由来する上記基は、可能である場合には、Ｃ−付着又はＮ−付着のいずれでもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロル−１−イル（Ｎ−付着）又はピロル−３−イル（Ｃ−付着）のいずれでもよい。これらの基を意味する用語は、全ての可能な互変異性体をも包含する。
【００３２】
式Ｉ化合物の塩は、式Ｉ化合物に存在する酸性基又は塩基性基で塩を形成することによって得ることができる。式Ｉ化合物の製薬的に受容される塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジーｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸、マンデル酸、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及びリチウムの塩である。
【００３３】
式Ｉ化合物は、光学中心を有することができるので、種々な鏡像異性配置及び他の立体異性配置で生じうる。本発明は、このような式Ｉ化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体、並びにこれらのラセミ混合物及び他の混合物を包含する。
【００３４】
以下の“詳細な説明”の項及び実施例において述べる合成方法は、以下の式ＩＩ化合物で例示される相対立体化学(relative stereochemistry)を有する式Ｉ化合物を主として生成する：
【００３５】
【化２】
2005511545.tif 000004
【００３６】
上記式中、Ｒ１−４、Ｑ、Ｘ及びｎは上記で定義したとおりである。式ＩＩ化合物と、それらの製薬的に受容される塩は、本発明の好ましい実施態様である。式ＩＩ化合物は、縮合したシクロプロパン−ピロリジン環系の第４級炭素に関してエキソ・ジアステレオマーである。換言すると、式ＩＩ化合物のフェニル（これに付着したＱ及びＸを有する）は、［３．１．０］−ビシクロピロリジン部分のエキソ面に存在する。
【００３７】
Ｑが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｈ、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１である式ＩＩ化合物が好ましい。
【００３８】
本発明はさらに、同位体標識化合物も包含する、該同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、通常天然に(in nature)見出される前記原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって交換されているという事実以外は、式Ｉで列挙される化合物に同じである。本発明の化合物に組み込まれることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを包含する。上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物及び該化合物の製薬的に受容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ又は１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれている該化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、即ち、３Ｈ及び炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ及び優れた検出可能性のために特に好ましい。１１Ｃ及び１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）に特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）に特に有用であり、これらの全ては脳画像化(brain imaging)に有用である。さらに、重い同位体、例えばデューテリウム、即ち、２Ｈによる置換は、代謝安定性が大きいことに基づく、ある一定の治療上の利益、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大、又は必要投与量の減少を生じることができ、そのため、状況によっては好ましいと考えられる。本発明の同位体標識式Ｉ化合物は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて、以下のスキーム及び／又は実施例に開示した手段を実施することによって調製することができる。
【００３９】
本発明はまた、式：
【００４０】
【化３】
2005511545.tif 000005
【００４１】
で示される化合物を提供する、上記式中、Ｒ１及びＲ２は結合して、それらが付着する炭素と共に、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル又は、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する；この場合、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは任意に、１個又は２個の二重結合を含有し；前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは任意に、Ｃ６−Ｃ１４アリール又はＣ５−Ｃ１４ヘテロアリール基に縮合する；Ｒ１及びＲ２によって形成される前記Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル又はＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意に、１〜３個のＲ１２基によって置換されることができ、前記任意に縮合したアリール又はヘテロアリールは、それぞれ任意に、１〜６個のＲ１２基によって独立的に置換されることができ、Ｒ１２基は、Ｒ１３、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３から選択される；各Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立的に、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、各Ｃ１−Ｃ４アルキルは、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される、１〜３個の置換基によって置換される；並びにＲ１８は−Ｏ−又は−ＮＨ−である。
【００４２】
式ＸＸＩで示される化合物は、式Ｉ化合物の調製に有用である。
本発明はまた、式：
【００４３】
【化４】
2005511545.tif 000006
【００４４】
で示される化合物を提供する、上記式中、Ｘは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、１〜３個のハロゲン原子によって置換される−Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、この場合、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）のＣ１−Ｃ４アルキルは、任意に、１〜３個のハロゲン原子によって置換される；並びにＱは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｈ、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１である。
【００４５】
式ＩＶ化合物は、式Ｉ化合物の調製に有用である。
本発明の式Ｉ化合物は、動物、特に、ヒトを含めた哺乳動物において薬理学的活性を有するので、有用である。
【００４６】
したがって、本発明はさらに、治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物におけるオピオイド受容体若しくは受容体類によって媒介される障害若しくは状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、オピオイド受容体若しくは受容体類を阻害するのに有効な量の式Ｉ化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
本発明はまた、治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物におけるオピオイド受容体若しくは受容体類によって媒介される障害若しくは状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害又は状態を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
本発明はまた、治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物における、過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；アレルギー性皮膚炎及び接触皮膚炎を包含する掻痒性皮膚病；乾癬；湿疹；昆虫刺傷；食欲不振、食欲異常亢進及び肥満を包含する摂食障害；うつ病、喫煙嗜癖；アルコール中毒、アンフェタミン中毒、コカイン中毒及びオピエート、例えばモルヒネ、アヘン又はヘロインに対する中毒を包含する薬物中毒；オピエート過量(opiate overdose)；勃起不全及びインポテンスを包含する性的機能不全；発作；頭部外傷；外傷性脳傷害；脊髄損傷；パーキンソン病；アルツハイマー病、加齢性認知力衰退；並びに注意欠如及び活動亢進障害から選択される障害若しくは状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、オピオイド受容体又は受容体類を阻害するのに有効な量の式Ｉ化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
本発明はまた、治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物における、過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；アレルギー性皮膚炎及び接触皮膚炎を包含する掻痒性皮膚病；乾癬；湿疹；昆虫刺傷；食欲不振、食欲異常亢進及び肥満を包含する摂食障害；うつ病、喫煙嗜癖；アルコール中毒、アンフェタミン中毒、コカイン中毒及びオピエート、例えばモルヒネ、アヘン又はヘロインに対する中毒を包含する薬物中毒；オピエート過量；勃起不全及びインポテンスを包含する性的機能不全；発作；頭部外傷；外傷性脳傷害；脊髄損傷；パーキンソン病；アルツハイマー病、加齢性認知力衰退；並びに注意欠如及び活動亢進障害から選択される障害若しくは状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害又は状態を治療するのに有効な量の式Ｉ化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明はまた、治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物におけるオピオイド受容体若しくは受容体類によって媒介される障害若しくは状態を治療するための薬剤組成物であって、オピオイド受容体若しくは受容体類を阻害するのに有効な量の式Ｉ化合物及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物を提供する。
【００５１】
本発明はまた、治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物におけるオピオイド受容体若しくは受容体類によって媒介される障害若しくは状態を治療するための薬剤組成物であって、前記障害又は状態を治療するのに有効な量の式Ｉ化合物及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物を提供する。
【００５２】
本発明はまた、治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物における、過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；アレルギー性皮膚炎及び接触皮膚炎を包含する掻痒性皮膚病；乾癬；湿疹；昆虫刺傷；食欲不振、食欲異常亢進及び肥満を包含する摂食障害；うつ病、喫煙嗜癖；アルコール中毒、アンフェタミン中毒、コカイン中毒及びオピエート、例えばモルヒネ、アヘン又はヘロインに対する中毒を包含する薬物中毒；オピエート過量；勃起不全及びインポテンスを包含する性的機能不全；発作；頭部外傷；外傷性脳傷害；脊髄損傷；パーキンソン病；アルツハイマー病、加齢性認知力衰退；並びに注意欠如及び活動亢進障害から選択される障害若しくは状態を治療するための薬剤組成物であって、オピオイド受容体又は受容体類を阻害するのに有効な量の式Ｉ化合物及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物を提供する。
【００５３】
本発明はまた、治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物における、過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；アレルギー性皮膚炎及び接触皮膚炎を包含する掻痒性皮膚病；乾癬；湿疹；昆虫刺傷；食欲不振、食欲異常亢進及び肥満を包含する摂食障害；うつ病、喫煙嗜癖；アルコール中毒、アンフェタミン中毒、コカイン中毒及びオピエート、例えばモルヒネ、アヘン又はヘロインに対する中毒を包含する薬物中毒；オピエート過量；勃起不全及びインポテンスを包含する性的機能不全；発作；頭部外傷；外傷性脳傷害；脊髄損傷；パーキンソン病；アルツハイマー病、加齢性認知力衰退；並びに注意欠如及び活動亢進障害から選択される障害若しくは状態を治療するための薬剤組成物であって、前記障害及び状態を治療するのに有効な量の式Ｉ化合物及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物を提供する。
【００５４】
“治療(treatment)”、“治療する(treating)”等の用語は、このような用語が適用される障害若しくは状態、又はこのような障害若しくは状態の１つ以上の症状の進行の逆転、緩和又は阻害を意味する。本明細書で用いる限り、これらの用語はまた、患者の状態に依存して、障害若しくは状態の重症度、又は該障害若しくは状態に関連した症状の重症度の軽減を含めて、障害若しくは状態に罹患する前に、障害若しくは状態の開始、又は障害若しくは状態に関連した症状の開始の予防をも包含する。したがって、本明細書で用いる限り、“治療”は、投与の時点では該障害又は状態に罹患していない対象に、本発明の化合物を投与することを意味することができる。したがって、“治療する”とは、障害若しくは状態の再発、又は障害若しくは状態に関連した症状の再発を予防することも包含する。
【００５５】
本明細書で用いる“哺乳動物”は、他に指定しない限り、任意の哺乳動物を意味する。“哺乳動物”なる用語は、例えば、非限定的に、イヌ、ネコ及びヒトを包含する。
本明細書における“オピオイド受容体又は受容体類によって媒介される”障害及び状態への言及は、少なくとも部分的に、オピオイド受容体への内因性リガンドの結合によって、例えばμ、κ及び／又はδオピオイド受容体への内因性リガンドの結合によって惹起される障害及び状態を示唆する。オピオイド受容体又は受容体類によって媒介される障害及び状態の例は、非限定的に、過敏性腸症候群、摂食障害、性的機能不全、うつ病、喫煙及び薬物嗜癖、並びに上記に列挙した、他の具体的な障害及び状態を包含する。
【００５６】
発明の詳細な説明
上記式Ｉ化合物と、それらの製薬的に受容される塩は、下記反応スキームＩ〜ＶＩＩＩに従って、記載するように調製することができる。他に指定しない限り、Ｑ、Ｘ、ｎ及びＲ１〜Ｒ１５は、上記で定義したとおりである。Ｌは、脱離基を表す。生成物の単離及び精製は、通常に熟練した化学者に知られた標準方法によって達成される。
【００５７】
本明細書で用いる限り、“反応に不活性な溶媒”なる表現は、その成分が出発物質、試薬又は生成物の中間体と、目的生成物の収率に不利に影響するようなやり方で相互作用しない溶媒系を意味する。
【００５８】
下記合成シーケンスのいずれにおいても、関係する分子のいずれにおける感受性基又は反応性基をも保護することが必要及び／又は望ましいと考えられる。これは、例えばT.W.Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons,1981; 及びT.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons,1991に記載されるような、慣用的な保護基を用いて達成することができる。
【００５９】
スキームＩは、式Ｉの基本構造［式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；Ｑ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＣＨ３；Ｒ３＝エチル；Ｒ５、Ｒ８＝水素；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｃ＝Ｏ；並びにＲ１、Ｒ２及びＲ４は上記のとおりである］を有する化合物の調製方法を説明する。
【００６０】
スキームＩに関して、式（ＩＩ）で示されるケトンを例えばメタノールのようなアルコール溶媒中、室温からほぼ還流温度までの範囲の温度において、好ましくは、ほぼ還流温度において、ヒドラジンで処理して、式（ＩＩＩ）で示される所望のヒドラゾンを生成することができる。例えばジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中での例えばＭｎＯ２のような、適当な酸化剤による、室温における式（ＩＩＩ）ヒドラゾンの酸化は、中間体ジアゾニウム・イオン（図示せず）を生成する。室温からほぼ還流温度までの範囲の温度における、好ましくは、ほぼ還流温度におけるジオキサン中での、例えばＮ−ベンジルマレイミドのような、マレイミド試薬による該中間体の処理は、式（ＩＶ）で示される所望の化合物を生成する。
【００６１】
スキーム１
【００６２】
【化５】
2005511545.tif 000007
【００６３】
下記スキームＩＩ〜ＶＩは、式Ｉの基本構造［式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｂｒ；Ｑ＝ＮＨＳＯ２Ｒ１１、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ３、ＯＨ；Ｒ３＝エチル、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０＝水素、並びにＲ１、Ｒ２及びＲ４は上記で記載した通りである］を有する化合物の調製方法を説明する。
【００６４】
スキームＩＩに関して、室温から６０℃までの範囲の温度における、好ましくは、約６０℃における例えば酢酸エチルのような溶媒中での例えば炭素付きパラジウムのような適当な触媒の存在下での水素ガス（大気圧〜５０ｐｓｉの範囲の圧力における）による式（Ｖ）化合物の処理は、式（ＶＩ）化合物を生成する。０℃から室温までの範囲の温度における、好ましくは、ほぼ室温における例えば酢酸エチルのような溶媒中での例えばピリジン又はトリエチルアミンのような、適当な塩基の存在下での例えば塩化メタンスルホニルのような、適当に置換された塩化スルホニルによる、式（ＶＩ）で示されるアニリンの処理は、式（ＶＩＩ）で示される所望のスルホンアミドを生成する。室温からほぼ還流温度までの範囲の温度における、好ましくは、ほぼ還流温度における、例えばエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテレートの存在下でのホウ水素化ナトリウムのような還元剤による式（ＶＩＩ）化合物の処理は、所望の式（ＶＩＩＩ）化合物を生成する。
【００６５】
スキームＩＩ
【００６６】
【化６】
2005511545.tif 000008
【００６７】
或いは、式（ＶＩＩＩ）化合物はさらに、スキームＩＩＩに述べられた化学に従って調製することもできる。以下のスキームＩＩＩに関して、式（Ｘ）で示される化合物は、式（ＩＸ）化合物を、例えば三フッ化ホウ素・ジエチルエーテレートの存在下で、例えばホウ水素化ナトリウムのような還元剤で処理することによって調製することができる。この
反応は、例えばエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中、室温からほぼ還流温度までの範囲の温度において、好ましくは、ほぼ還流温度において行なわれる。室温からほぼ還流温度までの範囲の温度におけるトルエン中、ベンゾフェノンイミン、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適当な触媒、及び例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基による、式（Ｘ）化合物の処理は、所望の式（ＸＩ）化合物を生成する。０℃〜室温の範囲の温度における、好ましくは、ほぼ室温における例えば酢酸エチルのような溶媒中、例えばピリジン又はトリエチルアミンのような、適当な塩基の存在下、例えば塩化メタンスルホニルのような、適当に置換された塩化スルホニルによる、式（ＸＩ）で示されるアニリンの処理は、所望の式（ＶＩＩＩ）スルホンアミドを生成する。
【００６８】
スキームＩＩＩ
【００６９】
【化７】
2005511545.tif 000009
【００７０】
以下のスキームＩＶに関して、室温からほぼ還流温度までの範囲の温度における、好ましくは、ほぼ８５℃における、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中、例えばテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）のような、適当な触媒の存在下、シアン化亜鉛による、式（Ｘ）で示されるブロミドの処理は、式（ＸＩＩ）で示される対応ニトリルを生成する。０℃〜ほぼ室温の範囲の温度における、好ましくは、ほぼ室温における例えばジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような溶媒中、例えば炭酸ナトリウムのような、適当なアルカリ金属塩基の存在下での希過酸化水素による式（ＸＩＩ）ニトリルの酸化は、式（ＸＩＩＩ）で示される対応アミドを生成する。
【００７１】
スキームＩＶ
【００７２】
【化８】
2005511545.tif 000010
【００７３】
以下のスキームＶに関して、室温からほぼ還流温度までの範囲の温度における、好ましくは、ほぼ還流温度における、例えばエチルエーテル又は酢酸エチルのような溶媒中、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートの存在下での例えばホウ水素化ナトリウムのような還元剤による式（ＸＩＶ）で示される化合物の処理は、所望の式（ＸＶ）化合物を生成する。−７８℃〜ほぼ室温の範囲の温度における、好ましくはほぼ室温における、例えばジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中、例えばヨウ化テトラブチルアンモニウムのような、テトラ−アルキルアンモニウム塩の存在下での三塩化ホウ素による式（ＸＶ）化合物の処理は、式（ＸＶＩ）で示される対応フェノールを生成する。上記変換のための代替反応条件はまた、ほぼ還流温度における臭化水素酸及び酢酸水溶液による処理を包含することができる。
【００７４】
スキームＶ
【００７５】
【化９】
2005511545.tif 000011
【００７６】
以下のスキームＶＩに示すように、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、室温〜ほぼ還流温度の範囲の温度における、好ましくはほぼ還流温度における、例えばメタノール又はエタノールのようなアルコール溶媒中、例えば炭素付きパラジウムのような、適当な触媒の存在下でのギ酸アンモニウムによる、式（ＸＶＩＩ）化合物の処理によって調製することができる。或いは、室温〜６０℃の範囲の温度における、好ましくは約６０℃における、例えばメタノールのようなアルコール溶媒中、例えば炭素付きパラジウムのような、適当な触媒の存在下での水素ガス（大気圧から５０ｐｓｉまでの範囲の圧力における）による式（ＸＶＩＩ）化合物の処理も、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を生成する。
【００７７】
スキームＶＩ
【００７８】
【化１０】
2005511545.tif 000012
【００７９】
スキームＶＩＩに関して、０℃〜ほぼ室温の範囲の温度における、好ましくはほぼ室温における、例えばジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中、酢酸の存在下での適当に置換された式（ＸＩＸ）アルデヒド及び例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような還元剤による、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物の処理は、式（ＸＸＩＩ）で示される対応化合物を生成する。或いは、式（ＸＸＩＩ）化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）化合物を、式（ＸＸ）で示される適当なアルキル化試薬で処理することによっても調製することができる。この反応は、室温からほぼ還流温度までの範囲の温度における、好ましくはほぼ還流温度における、例えばアセトニトリルのような溶媒中、例えば炭酸カリウムのような、適当な塩基の存在下で行なうことができ、この反応は所望の式（ＸＸＩＩ）化合物を生成する。試薬ＸＩＸ及びＸＸは、当業者に知られた方法を用いて調製することができる。
【００８０】
スキームＶＩＩ
【００８１】
【化１１】
2005511545.tif 000013
【００８２】
以下のスキームＶＩＩＩに関して、式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）化合物を式（ＸＸＩ）で示される試薬［式中、Ｒ１８は酸素又は−ＮＨ−である］によって処理することによって調製することができる。所望の式（ＸＸＩＩＩ）化合物を製造するためには、この反応は、室温からほぼ還流温度までの範囲の温度において、好ましくはほぼ還流温度において、例えばエタノールのようなアルコール溶媒中、例えばトリエチルアミンのような、適当な塩基の存在下で行なうべきである。或いは、式（ＸＸＩＩＩ）化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）化合物を、式（ＸＸＩＶ）で示される適当に置換された酸塩化物で処理することによっても調製することができる。この反応は、０℃〜室温の範囲の温度において、好ましくはほぼ室温において、例えばテトラヒドロフラン又は塩化メチレンのような溶媒中、例えばＥｔ３Ｎ又はピリジンのような、適当な塩基の存在下で行なうべきである。次に、この反応（図示せず）からのアミド生成物を、室温からほぼ還流温度までの範囲の温度において、好ましくは、ほぼ還流温度において、例えばエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのような、適当な還元剤で還元すると、所望の式（ＸＸＩＩＩ）生成物が生成する。試薬ＸＸＩ及びＸＸＩＶは、当業者に知られた方法を用いて調製することができる。
【００８３】
スキームＶＩＩＩ
【００８４】
【化１２】
2005511545.tif 000014
【００８５】
本明細書に記載する、他の式Ｉ化合物は、当該技術分野で周知である方法を用いる変換によって調製することができる。
上述した方法に従って合成した式Ｉ化合物の立体化学は、標準分光化学的方法を用いて、測定することができる。エキソ／エンド混合物からの式Ｉ化合物のエキソ・ジアステレオマーの単離は、当業者に知られた標準分離方法、例えば結晶化又はクロマトグラフィー方法を用いて達成することができる。
【００８６】
式Ｉ化合物の製薬的に受容される塩は、慣用的な方法で、対応する遊離塩基又は酸の溶液又は懸濁液を、１化学当量の製薬的に受容される酸又は塩基で処理することによって調製することができる。慣用的な濃縮又は結晶化手法を用いて、該塩を単離することができる。適当な酸の具体例は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸、及び関連する酸である。具体的な塩基は、ナトリウム、カリウム及びカルシウムである。
【００８７】
本発明の化合物は、単回量又は多重回量として、単独で又は製薬的に受容されるキャリヤーと組み合わせて投与することができる。適当な製薬的キャリヤーは不活性な固体の希釈剤若しくは充填剤、無菌の水溶液及び種々な有機溶媒を包含する。式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩を組み合わせることによって形成される薬剤組成物は、その後、例えば錠剤、粉剤、トローチ、シロップ、注射可能な溶液等のような、多様な投与形で容易に投与することができる。これらの薬剤組成物は、必要に応じて、例えばフレーバー剤(flavorings)、結合剤、賦形剤等のような、付加的な成分を含有することができる。したがって、経口投与のためには、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような、種々な賦形剤を含有する錠剤は、例えばデンプン、メチルセルロース、アルギン酸及びある一定の複合シリケートのような、種々な崩壊剤と共に、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような結合剤と一緒にして用いることができる。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤形成のために有用である。同様なタイプの固体組成物は、軟質及び硬質充填剤入りゼラチン・カプセル中の充填剤として用いることもできる。これのための好ましい物質は、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを包含する。経口投与のために水性懸濁液又はエリキシル剤が望ましい場合には、その中の必要な有効成分に、種々な甘味剤若しくはフレーバー剤、着色剤又は染料及び、必要な場合には、乳化剤若しくは懸濁化剤を、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの組み合わせのような希釈剤と一緒に組み合わせることができる。
【００８８】
非経口投与のためには、胡麻油若しくは落花生油、水性プロピレングリコール又は無菌水溶液中に本発明の化合物又はその製薬的に受容される塩を含有する溶液を用いることができる。このような水溶液は、必要に応じて、適当に緩衝化すべきであり、液体希釈剤を最初に充分な生理食塩水又はグルコースによって等張性にすべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適する。用いられる無菌水性媒質は全て、当業者に知られた標準方法によって容易に入手可能である。
【００８９】
式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩は、経口、経皮（例えば、パッチの使用によって）、非経口（例えば、静脈内）、直腸、局所投与することができる、又は吸入によって投与することができる。一般に、式Ｉ化合物を用いて本明細書に記載する障害又は状態を治療するための１日投与量は、ほぼ、治療される動物の体重１ｋｇにつき約０．０１〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇである。例として、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩は、平均体重（約７０ｋｇ）の成人に、１日につき約０．５ｍｇから約１０ｇまで、好ましくは１日につき約１０ｍｇから約１ｇまでの範囲の投与量で、単回で又は分割して（即ち、多重回で）投与することができる。通常の技術を有する医師は、例えば、治療される動物の体重、年齢及び状態、罹患の重症度、並びに選択した特定の投与経路のような、既知の検討すべき事柄を考慮して、上記投与量範囲を基準にした変更を行なうことができる。
【００９０】
本発明の式Ｉ化合物は、オピオイド受容体結合アッセイにおいて、μ、κ及びδオピオイド受容体に対して選択的な活性を果たすことが発見されている。μ、κ及びδオピオイド受容体結合に関するアッセイは、下記手段に従って行なうことができる：
δオピオイド受容体に対する化合物のアフィニティは、Ｌａｗ等（Law,P.Y.,Koehler,J.E. and Loh,H.H., “Comparison of Opiate Inhibition of Adenylate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 and Neuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell Lines”, Molecular Pharmacology,21:483-491(1982)）に記載されたプロトコールの改変に従って、ＮＧ１０８−１５神経芽細胞腫−神経膠腫  細胞に対するδオピオイド受容体リガンド［３Ｈ］−ナルトルインドール([3H]-naltrindole)の結合を用いて、評価することができる。Ｌａｗ等の文献は、その全体で本明細書に援用される。κオピオイド受容体に対する化合物のアフィニティは、Ｒｏｂｓｏｎ，Ｌ．Ｅ．等（Robson,L.E.,et al., “Opioid Binding Sites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum”, Neuroscience(Oxford),12(2):621-627(1984)）に記載されるように、κ受容体に対する［３Ｈ］−ブレマゾシンの結合を用いて評価することができる。Ｒｏｂｓｏｎ等の文献は、その全体で本明細書に援用される。μオピオイド受容体活性に関して化合物を評価するために、μ受容体リガンド［３Ｈ］−ＤＡＭＧＯ(Parkin Elmer Life Science,Boston,Mass.,比活性５５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１．５ｎＭ）をラット前脳組織と共に用いる。簡単に説明すると、この結合は、放射性リガンド［３Ｈ］−ＤＡＭＧＯ及び試験化合物を含有する９６穴ポリプロピレン・プレートにラット前脳組織の粗膜調製物(crude membrane preparation)を添加することによって開始する、これを約２５℃において約９０分間インキュベートする。このアッセイを、Ｗａｌｌａｃ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ  Ｂ上での５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４）による迅速濾過によって終了させ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅリーダー（Ｗａｌｌａｃ）で計測する。
【００９１】
得られたデータは、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ＰｒｉｓｍにＩＣ５０分析ソフトウェアを用いて分析することができる。下記式に従ってＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、Ｋｉ値を算出することができる：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［３Ｈリガンド］／ＫＤ
式中、ＩＣ５０は、３Ｈリガンドの５０％が試験化合物によって置換される濃度であり、ＫＤは受容体部位における３Ｈリガンドの解離定数である。
【００９２】
生物学的活性
例えば上述したような、脳に対するμオピオイド受容体結合アッセイにおいて、以下の実施例７、８及び９の特定の式Ｉ化合物のＫｉ値を測定した。これらの化合物は全て、μ受容体に対して約２００ｎＭ以下のＫｉ値を有することが判明した。
【００９３】
式Ｉ化合物は、ｐ４５０アイソザイムＣＹＰ２Ｄ６によって代謝されないということで、生物学的に有利である。ヒト集団においてはＣＹＰ２Ｄ６の存在の変動性が存在するので、ヒト集団全体にわたる有効投与量がＣＹＰ２Ｄ６の差異に関係ないという理由から、ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝されない薬物を有することが有利である。
【００９４】
化合物がＣＹＰ２Ｄ６によって代謝されるか否かは、例えば、ＰａｎＶｅｒａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ(Madison,Wisconsin)から購入されるような、ＣＹＰ２Ｄ６を用いて判定することができる。ＣＹＰ２Ｄの基質である化合物の同定は、例えば、下記アッセイに従って決定することができる。
【００９５】
化合物をヒト組換えＣＹＰ２Ｄ６  ＢＡＣＵＬＯＳＯＭＥＳＴＭ(PanVera Corporation;Madison,Wisconsin)と共にインキュベートする。さらに詳しくは、化合物（１μＭ）、ｒＣＹＰ２Ｄ６（２．８ｐｍｏｌ／ｍｌ）、緩衝液（１００ｍＭ  リン酸塩、ｐＨ＝７．４）及びＮＡＤＰＨ（１．６７ｍｇ／ｍｌ、Sigma Aldrich #201-210）を３７℃においてインキュベートする。アリコート（５０μｌ）を０、５、１０、２０及び３０分間目に取り出し、氷冷炭酸ナトリウム緩衝液（５０μｌ、２０ｍＭ、ｐＨ＝１０．５、内部基準を用いる）を添加して、反応をクエンチする。得られた溶液を抽出して（１０倍量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエステル）、サンプルをＬＣ／ＭＳによって分析した。親化合物の消失をモニターして、親化合物消失の半減期をＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて算出する。
【００９６】
下記実施例によって、本発明を説明する。本明細書に詳述し、特許請求の範囲に記載した発明が、下記実施例の詳細によって限定されることは意図されないことを理解すべきである。
【００９７】
実施例
調製１
１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピリデン−ヒドラジン
ＣＨ３ＯＨ（５．０ｍｌ）中の１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（５．００ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラゾンの溶液（Ｈ２Ｏ中３５％、４２．００ｍｌ、２９．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を７５℃に１時間加熱し、周囲温度に冷却し、等量のＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏ中に注入した。次に、有機層を回収して、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。その後、該有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ヒドラゾン異性体の８：１混合物（５．５３ｇ、＞９５％）を黄色油状物として得た。（主要異性体）：
【００９８】
【数１】
2005511545.tif 000015
【００９９】
調製１の方法を用いて、下記化合物を調製した。
１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−プロピリデン−ヒドラジン
【０１００】
【数２】
2005511545.tif 000016
【０１０１】
１−（３−メトキシ−フェニル）−プロピリデン−ヒドラジン
【０１０２】
【数３】
2005511545.tif 000017
【０１０３】
１−（３−ニトロ−フェニル）−プロピリデン−ヒドラジン
【０１０４】
【数４】
2005511545.tif 000018
【０１０５】
１−（３−ブロモ−フェニル）−プロピリデン−ヒドラジン
【０１０６】
【数５】
2005511545.tif 000019
【０１０７】
１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−プロピリデン−ヒドラジン
【０１０８】
【数６】
2005511545.tif 000020
【０１０９】
１−（３−ブロモ−フェニル）−ブチリデン−ヒドラジン
【０１１０】
【数７】
2005511545.tif 000021
【０１１１】
１−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピリデン−ヒドラジン
【０１１２】
【数８】
2005511545.tif 000022
【０１１３】
調製２
エキソ−３−ベンジル−６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
室温におけるジオキサン（６０．０ｍｌ）中の１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピリデン−ヒドラジン（調製１に記載したように調製、５．４０ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｎＯ２を加えた。この混合物を４５分間撹拌した、この時点で、形成された黒色懸濁液をセライト・パッド上で濾過し、次に、このセライト・パッドをジオキサン（２０．０ｍｌ）で洗浄した。次に、得られた深赤色溶液を１−ベンジル−ピロール−２，５−ジオンで数回に分けて２０分間にわたって処理した。この混合物を室温において１．７５時間撹拌した。これを次に１００℃に２１時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次に、淡黄色油状物を熱ＣＨ３ＯＨで処理し、白色固体を濾別した。この固体をＣＨ３ＯＨから再結晶して、所望の生成物（６．４６ｇ、６４％）を白色固体として得た。
【０１１４】
【数９】
2005511545.tif 000023
【０１１５】
下記化合物を、調製２の方法を用いて調製した。
エキソ−３−ベンジル−６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０１１６】
【数１０】
2005511545.tif 000024
【０１１７】
エキソ−３−ベンジル−６−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０１１８】
【数１１】
2005511545.tif 000025
【０１１９】
エキソ−３−ベンジル−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０１２０】
【数１２】
2005511545.tif 000026
【０１２１】
エキソ−３−ベンジル−６−エチル−６−（３−ニトロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０１２２】
【数１３】
2005511545.tif 000027
【０１２３】
エキソ−３−ベンジル−６−（３，５−ジブロモ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０１２４】
【数１４】
2005511545.tif 000028
【０１２５】
エキソ−３−ベンジル−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０１２６】
【数１５】
2005511545.tif 000029
【０１２７】
エキソ−３−ベンジル−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０１２８】
【数１６】
2005511545.tif 000030
【０１２９】
調製３
エキソ−６−（３−アミノ−フェニル）−３−ベンジル−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
酢酸エチル（１５０ｍｌ）中のエキソ−３−ベンジル−６−エチル−６−（３−ニトロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（調製２に記載したように調製、１５．２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０ｐｓｉ  Ｈ２及び１０％Ｐｄ（Ｃ）（７５０ｍｇ）で室温において６時間処理した。混合物をセライト・パッドに通して濾過し、濃縮して、所望の生成物（１４ｇ）を得た。
【０１３０】
【数１７】
2005511545.tif 000031
【０１３１】
エキソ−Ｎ−［３−（３−ベンジル−６−エチル−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
酢酸エチル中のエキソ−６−（３−アミノ−フェニル）−３−ベンジル−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（上述したように調製、２５ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（６．３５ｍｌ、８２．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３．１ｍｌ、９３．８ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を室温に加温し、１６時間撹拌した。形成された固体沈殿(ppt)を濾別し、残留する溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、ブライン及び水で処理した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留する粗物質にＥｔ２Ｏを加えて磨砕して、所望の生成物（３０ｇ）を得た。
【０１３２】
【数１８】
2005511545.tif 000032
【０１３３】
実施例１
エキソ−Ｎ−［３−（３−ベンジル−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
−５℃におけるＴＨＦ中のエキソ−Ｎ−［３−（３−ベンジル−６−エチル−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（上述したように調製、３０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）の冷却したスラリーに、ホウ水素化ナトリウム（６．０ｇ、１５８．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテレート（２６．８ｍｌ、２１１．１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この混合物を室温に温度上昇させ、２時間撹拌した。これを次に、１６時間加熱還流させた。次に、混合物を０℃に冷却して、ピペラジン（３０ｇ）をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）中で細心に滴加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出し、一緒にした有機層を乾燥させ、濃縮した。精製して、所望の生成物（１９．２ｇ）を得た。
【０１３４】
【数１９】
2005511545.tif 000033
【０１３５】
実施例２
エキソ−３−ベンジル−６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Ｎ２下の火炎乾燥ガラス器において、エキソ−３−ベンジル−６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（調製２に記載したように調製、２．９５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）及びホウ水素化ナトリウム（６８９ｍｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中で一緒にした。この混合物を−５℃に冷却し、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテレート（２．６７ｍｌ、２４．１９ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温に温度上昇させ、２時間撹拌した。これを次に、３時間加熱還流させた。次に、混合物を０℃に冷却して、ピペラジン（４．４６ｇ、５１．８５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）中で細心に滴加した。次に、この反応を１８時間加熱還流させた。この混合物を次に室温にまで冷却させ、冷却したときに、これをＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした抽出物をＨ２Ｏで２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。次に、この液体を減圧下で濃縮して、所望の生成物（２．６２ｇ、９７％）を無色透明油状物として得た。
【０１３６】
【数２０】
2005511545.tif 000034
【０１３７】
下記化合物を実施例２の方法に従って調製した。
エキソ−３−ベンジル−６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０１３８】
【数２１】
2005511545.tif 000035
【０１３９】
エキソ−３−ベンジル−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０１４０】
【数２２】
2005511545.tif 000036
【０１４１】
エキソ−３−ベンジル−６−（３，５−ジブロモ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０１４２】
【数２３】
2005511545.tif 000037
【０１４３】
エキソ−３−ベンジル−６−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０１４４】
【数２４】
2005511545.tif 000038
【０１４５】
エキソ−３−ベンジル−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０１４６】
【数２５】
2005511545.tif 000039
【０１４７】
エキソ−３−ベンジル−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０１４８】
【数２６】
2005511545.tif 000040
【０１４９】
実施例３
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−ベンジル−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド
室温における無水トルエン（２５ｍｌ）中のエキソ−３−ベンジル−６−（３−フルオロ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（実施例２に述べたように調製、３．２ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンゾフェノンイミン（１．８１ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃に冷却し、真空／Ｎ２パージで脱酸素化した。この混合物を穏やかに還流させながら１６時間加熱し、室温に冷却した。次に、この混合物を濃ＨＣｌ（７ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とによって処理し、４時間加熱還流させた。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを１２に調節した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物（１．８７ｇ）を得た。この粗アニリンを精製せずに次の工程に用いた。
【０１５０】
０℃における無水ピリジン（１０ｍｌ）中の上記で調製したアニリン（１．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化２−メトキシ−エタンスルホニル（８１４ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を室温に加温し、３時間撹拌した。冷飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、純粋生成物（１．１ｇ）を得た。
【０１５１】
【数２７】
2005511545.tif 000041
【０１５２】
下記化合物を、実施例３の方法に従って調製した。
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［３−（３−ベンジル−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド
【０１５３】
【数２８】
2005511545.tif 000042
【０１５４】
エキソ−Ｎ−［３−（３−ベンジル−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−５−フルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド
【０１５５】
【数２９】
2005511545.tif 000043
【０１５６】
エキソ−Ｎ−［３−（３−ベンジル−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【０１５７】
【数３０】
2005511545.tif 000044
【０１５８】
エキソ−Ｎ−［３−（３−ベンジル−６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【０１５９】
【数３１】
2005511545.tif 000045
【０１６０】
エキソ−Ｎ−［３−（３−ベンジル−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−５−シアノ−フェニル］−メタンスルホンアミド
【０１６１】
【数３２】
2005511545.tif 000046
【０１６２】
エキソ−エタンスルホン酸［３−（３−ベンジル−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド
【０１６３】
【数３３】
2005511545.tif 000047
【０１６４】
実施例４
エキソ−３−（３−ベンジル−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ベンズアミド
室温における無水ＤＭＦ（７５ｍｌ）中のエキソ−３−ベンジル−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（実施例２に述べたように調製、５．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（２．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃に冷却して、真空／Ｎ２パージによって脱酸素化した。この混合物を室温にまで加温し、次に、８５℃において３時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチルと水とによって希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、小シリカゲル・プラグに通して濾過した。この溶液を濃縮して、粗ニトリル（３．４ｇ）を得て、これを精製せずに用いた。
【０１６５】
室温におけるＤＭＳＯ（９０ｍｌ）中の上記で調製した該ニトリル（３．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（５．７ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間撹拌した後に、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、生成物（３．１７ｇ）を得た。
【０１６６】
【数３４】
2005511545.tif 000048
【０１６７】
下記化合物を、実施例４の方法に従って調製した。
エキソ−３−（３−ベンジル−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−５−フルオロ−ベンズアミド
【０１６８】
【数３５】
2005511545.tif 000049
【０１６９】
エキソ−３−（３−ベンジル−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ベンズアミド
【０１７０】
【数３６】
2005511545.tif 000050
【０１７１】
実施例５
エキソ−３−（３−ベンジル−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェノール
−７８℃における無水塩化メチレン（４２ｍｌ）中のエキソ−３−ベンジル−６−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（実施例２に述べたように調製、２．６３ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＩ（７．９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  三塩化ホウ素溶液（３８．５ｍｌ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を０℃にまで加温し、３時間撹拌した。冷ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、反応を塩化メチレンで希釈し、層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、所望のフェノールを得た。
【０１７２】
【数３７】
2005511545.tif 000051
【０１７３】
実施例６
エキソ−６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
ＣＨ３ＯＨ（１４．０ｍｌ）中のエキソ−３−ベンジル−６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（実施例２に述べたように調製、４５９ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２７７ｍｇ、４．３９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭素付きパラジウム（１０％Ｐｄ、１８４ｍｇ）を加えた。次に、この混合物を４時間加熱還流させ、室温にまで冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、ＣＨ３ＯＨで洗浄した。次に、濾液を減圧下で濃縮して、油性白色固体（３４３ｍｇ）を得た。次に、この固体をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にし、ＨＣｌ（水溶液）及びＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和した。次に、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。一緒にした抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１０５ｍｇ、３２％）を無色透明な油状物として得た。
【０１７４】
【数３８】
2005511545.tif 000052
【０１７５】
この方法の代替反応条件を以下の実施例のように記載する。
エキソ−３−（６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−５−フルオロ−ベンズアミド
５００ｍｌ  Ｐａｒｒボトルにおいて、エキソ−３−（３−ベンジル−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−５−フルオロ−ベンズアミド（実施例７に述べたように調製、１．４０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を室温においてメタノール（６０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、１０％Ｐｄ（Ｃ）（３５０ｍｇ）を加えた。この混合物を５０ｐｓｉのＨ２下、６０℃で１８時間水素化した。この混合物を室温に冷却し、セライト・プラグに通して濾過して、該パッドをメタノールで数回洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．３ｇ）を得た。
【０１７６】
【数３９】
2005511545.tif 000053
【０１７７】
下記化合物を、実施例６における２方法に従って製造した。
エキソ−Ｎ−［３−（６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−５−フルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド
【０１７８】
【数４０】
2005511545.tif 000054
【０１７９】
エキソ−３−（６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェノール
【０１８０】
【数４１】
2005511545.tif 000055
【０１８１】
エキソ−Ｎ−［３−（６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【０１８２】
【数４２】
2005511545.tif 000056
【０１８３】
エキソ−３−（６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ベンズアミド
【０１８４】
【数４３】
2005511545.tif 000057
【０１８５】
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［３−（６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド
【０１８６】
【数４４】
2005511545.tif 000058
【０１８７】
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド
【０１８８】
【数４５】
2005511545.tif 000059
【０１８９】
エキソ−Ｎ−［３−（６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【０１９０】
【数４６】
2005511545.tif 000060
【０１９１】
エキソ−Ｎ−［３−（６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−エタンスルホンアミド
【０１９２】
【数４７】
2005511545.tif 000061
【０１９３】
エキソ−３−（６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ベンズアミド
【０１９４】
【数４８】
2005511545.tif 000062
【０１９５】
エキソ−エタンスルホン酸［３−（６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド
【０１９６】
【数４９】
2005511545.tif 000063
【０１９７】
実施例７
式（ＸＸＩＩ）化合物の還元アルキル化調製のための一般的方法
室温における塩化メチレン（０．２Ｍ）中の式ＸＶＩＩＩ化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、式ＸＩＸで示されるアルデヒド（２．０当量）、酢酸（２．０当量）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．０当量）を加えた。この反応混合物を室温において２４時間まで撹拌した。次に、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によってクエンチし、塩化メチレンによって抽出した。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、所望の第３級アミンを４０〜９５％収率で得た。
【０１９８】
下記化合物は、実施例７の上記方法を用いて、式（ＸＶＩＩＩ）の適当な出発アミン及び式（ＸＩＸ）の適当なアルデヒド試薬から出発して製造した。
さらに、以下に挙げる化合物の製薬的に受容される塩は、次のように調製することができる。室温における例えばメチルエチルケトン、塩化メチレン／メタノール（１：１）又はメタノールのような、適当な溶媒中の、一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物（実施例７に述べたように調製、１．０当量）の撹拌溶液（０．１Ｍ）に、例えばクエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸のような、適当な酸（１．０当量）を１回で加えた。得られた混合物を室温において１８時間まで撹拌し、この時間中に沈殿が形成された。固体の濾過と、減圧下での乾燥によって所望の塩を得た。
【０１９９】
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２００】
【数５０】
2005511545.tif 000064
【０２０１】
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド・クエン酸塩
ｍ．ｐ．８５〜９０℃
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２０２】
【数５１】
2005511545.tif 000065
【０２０３】
エキソ−１−｛３−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−シクロヘキサノール
【０２０４】
【数５２】
2005511545.tif 000066
【０２０５】
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド
【０２０６】
【数５３】
2005511545.tif 000067
【０２０７】
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド
【０２０８】
【数５４】
2005511545.tif 000068
【０２０９】
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド・クエン酸塩
ｍ．ｐ．１２０〜１２４℃
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２１０】
【数５５】
2005511545.tif 000069
【０２１１】
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド・ベシル酸塩
ｍ．ｐ．８５〜８８℃
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−ベンズアミド
【０２１２】
【数５６】
2005511545.tif 000070
【０２１３】
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−５−フルオロ−ベンズアミド・トシル酸塩
ｍ．ｐ．１１８〜１２３℃
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド
【０２１４】
【数５７】
2005511545.tif 000071
【０２１５】
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド・クエン酸塩
ｍ．ｐ．１４５〜１４８℃
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェノール
【０２１６】
【数５８】
2005511545.tif 000072
【０２１７】
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェノール・クエン酸塩
ｍ．ｐ．１４７〜１５２℃
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ニトロ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２１８】
【数５９】
2005511545.tif 000073
【０２１９】
エキソ−Ｎ−（３−｛３−［３−（１−アミノ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２２０】
【数６０】
2005511545.tif 000074
【０２２１】
エキソ−Ｎ−（１−｛３−［６−エチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０２２２】
【数６１】
2005511545.tif 000075
【０２２３】
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−エチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２２４】
【数６２】
2005511545.tif 000076
【０２２５】
エキソ−３−｛６−エチル−３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−エチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド
【０２２６】
【数６３】
2005511545.tif 000077
【０２２７】
エキソ−３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド
【０２２８】
【数６４】
2005511545.tif 000078
【０２２９】
エキソ−Ｎ−（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２３０】
【数６５】
2005511545.tif 000079
【０２３１】
エキソ−Ｎ−（３−｛３−［３−（１−シアノ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２３２】
【数６６】
2005511545.tif 000080
【０２３３】
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド
【０２３４】
【数６７】
2005511545.tif 000081
【０２３５】
エキソ−３−｛３−［３−（１−シアノ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド
【０２３６】
【数６８】
2005511545.tif 000082
【０２３７】
エキソ−Ｎ−（３−｛３−［３−（１−シアノ−シクロペンチル）−プロピル］−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２３８】
【数６９】
2005511545.tif 000083
【０２３９】
エキソ−３−｛３−［３−（１−シアノ−シクロペンチル）−プロピル］−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド
【０２４０】
【数７０】
2005511545.tif 000084
【０２４１】
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛３−［３−（１−シアノ−シクロペンチル）−プロピル］−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド
【０２４２】
【数７１】
2005511545.tif 000085
【０２４３】
エキソ−Ｎ−（１−｛３−［６−エチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【０２４４】
【数７２】
2005511545.tif 000086
【０２４５】
エキソ−Ｎ−（１−｛３−［６−エチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−シクロヘキシル）−イソブチルアミド
【０２４６】
【数７３】
2005511545.tif 000087
【０２４７】
エキソ−Ｎ−（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２４８】
【数７４】
2005511545.tif 000088
【０２４９】
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド
【０２５０】
【数７５】
2005511545.tif 000089
【０２５１】
エキソ−Ｎ−（３−｛３−［３−シス−（３−ブロモ−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル］−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２５２】
【数７６】
2005511545.tif 000090
【０２５３】
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（シス−３−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【０２５４】
【数７７】
2005511545.tif 000091
【０２５５】
エキソ−３−｛３−［３−シス−（３−ブロモ−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル］−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド
【０２５６】
【数７８】
2005511545.tif 000092
【０２５７】
エキソ−３−［６−エチル−３−（シス−３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド
【０２５８】
【数７９】
2005511545.tif 000093
【０２５９】
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド
【０２６０】
【数８０】
2005511545.tif 000094
【０２６１】
エキソ−Ｎ−（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２６２】
【数８１】
2005511545.tif 000095
【０２６３】
エキソ−１−［６−エチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド
【０２６４】
【数８２】
2005511545.tif 000096
【０２６５】
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【０２６６】
【数８３】
2005511545.tif 000097
【０２６７】
エキソ−３−［６−エチル−３−（シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド
【０２６８】
【数８４】
2005511545.tif 000098
【０２６９】
エキソ−Ｎ−｛３−［３−（シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【０２７０】
【数８５】
2005511545.tif 000099
【０２７１】
エキソ−２−｛２−［６−エチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−エチル｝−インダン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７２】
【数８６】
2005511545.tif 000100
【０２７３】
エキソ−２−｛２−［６−エチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−エチル｝−インダン−２−カルボン酸
【０２７４】
【数８７】
2005511545.tif 000101
【０２７５】
エキソ−２−｛２−［６−エチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−エチル｝−インダン−２−カルボン酸アミド
【０２７６】
【数８８】
2005511545.tif 000102
【０２７７】
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［２−（２−ヒドロキシルメチル−インダン−２−イル）−エチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２７８】
【数８９】
2005511545.tif 000103
【０２７９】
エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（２−ニトロ−インダン−２−イル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２８０】
【数９０】
2005511545.tif 000104
【０２８１】
エキソ−３−｛６−エチル−３−［３−（２−ニトロ−インダン−２−イル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド
【０２８２】
【数９１】
2005511545.tif 000105
【０２８３】
エキソ−Ｎ−（３−｛３−［３−（２−アミノ−インダン−２−イル）−プロピル］−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２８４】
【数９２】
2005511545.tif 000106
【０２８５】
エキソ−３−｛３−［３−（２−アミノ−インダン−２−イル）−プロピル］−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド
【０２８６】
【数９３】
2005511545.tif 000107
【０２８７】
エキソ−３−｛３−［３−（２−アセチルアミノ−インダン−２−イル）−プロピル］−６−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド
【０２８８】
【数９４】
2005511545.tif 000108
【０２８９】
エキソ−Ｎ−（２−｛３−［６−エチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−インダン−２−イル）−アセトアミド
【０２９０】
【数９５】
2005511545.tif 000109
【０２９１】
エキソ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド
【０２９２】
【数９６】
2005511545.tif 000110
【０２９３】
実施例８
式（ＸＸＩＩＩ）化合物を調製するための一般的方法
室温におけるエタノール（０．１Ｍ）中の式（ＸＶＩＩＩ）化合物の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３当量）及び式（ＸＸＩ）の適当な試薬（１．２当量）を加えた。得られた混合物を８０℃に１〜５時間加熱し、次に室温に冷却する。混合物を減圧下で濃縮して、得られた粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、所望の第３級アミンを５０〜９０％収率で得る。
【０２９４】
下記化合物を実施例８の上記方法を用いて、式（ＸＶＩＩＩ）の適当な出発アミン及び式（ＸＸＩ）の適当な試薬から出発して製造した。
さらに、以下に挙げる化合物の製薬的に受容される塩は、次のように調製することができる。室温における例えばメチルエチルケトン、塩化メチレン／メタノール（１：１）又はメタノール（０．１Ｍ）のような、適当な溶媒中の、一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物（実施例８に述べたように調製、１．０当量）の撹拌溶液に、例えばクエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸のような、適当な酸（１．０当量）を１回で加えた。得られた混合物を室温において１８時間まで撹拌し、この時間中に沈殿が形成された。固体の濾過と、減圧下での乾燥によって所望の塩を得た。
【０２９５】
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−５−フルオロ−ベンズアミド
【０２９６】
【数９７】
2005511545.tif 000111
【０２９７】
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【０２９８】
【数９８】
2005511545.tif 000112
【０２９９】
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド・メシル酸塩
ｍ．ｐ．２１０〜２３０℃
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド
【０３００】
【数９９】
2005511545.tif 000113
【０３０１】
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド・クエン酸塩
ｍ．ｐ．１２０〜１２４℃
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド
【０３０２】
【数１００】
2005511545.tif 000114
【０３０３】
エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【０３０４】
【数１０１】
2005511545.tif 000115
【０３０５】
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド
【０３０６】
【数１０２】
2005511545.tif 000116
【０３０７】
エキソ−２−［６−エチル−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−インダン−２−オール
【０３０８】
【数１０３】
2005511545.tif 000117
【０３０９】
（＋／−）−エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【０３１０】
【数１０４】
2005511545.tif 000118
【０３１１】
（＋／−）−エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド
【０３１２】
【数１０５】
2005511545.tif 000119
【０３１３】
（＋／−）−エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド
【０３１４】
【数１０６】
2005511545.tif 000120
【０３１５】
（＋／−）−エキソ−３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド
【０３１６】
【数１０７】
2005511545.tif 000121
【０３１７】
エキソ−Ｎ−｛３−シアノ−５−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【０３１８】
【数１０８】
2005511545.tif 000122
【０３１９】
（＋）−エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
ＭＳ（Ｍ＋１）４４１．３；［α］Ｄ＋３．９１°（ｃ１．０４、ＭｅＯＨ）
（−）−エキソ−Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
ＭＳ（Ｍ＋１）４４１．３；［α］Ｄ−５．０４°（ｃ１．０７、ＭｅＯＨ）
（＋／−）−エキソ−Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０３２０】
【数１０９】
2005511545.tif 000123
【０３２１】
エキソ−３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド
【０３２２】
【数１１０】
2005511545.tif 000124
【０３２３】
エキソ−Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【０３２４】
【数１１１】
2005511545.tif 000125
【０３２５】
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−６−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド
【０３２６】
【数１１２】
2005511545.tif 000126
【０３２７】
エキソ−Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【０３２８】
【数１１３】
2005511545.tif 000127
【０３２９】
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−６−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド
【０３３０】
【数１１４】
2005511545.tif 000128
【０３３１】
エキソ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド
【０３３２】
【数１１５】
2005511545.tif 000129
【０３３３】
実施例９
式（ＸＸＩＩＩ）化合物を調製するための代替一般的方法
室温における無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の式（ＸＶＩＩＩ）化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．０当量）又はピリジン（５．０当量）及び式（ＸＸＩＶ）で示される適当に置換された酸塩化物（２．０当量）を加えた。２４時間まで撹拌した後に、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、反応をクエンチして、塩化メチレンによって希釈した。層を分離して、水層を塩化メチレンによって抽出して、一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を精製せずに次の工程に用いた。
【０３３４】
室温におけるＴＨＦ（０．２Ｍ）中の上記で調製したアミド（１．０当量）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４．０当量）を加えた。得られた混合物を７０℃に５時間まで加熱してから、室温に冷却した。この反応を、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ／Ｃｅｌｉｔｅの１：１混合物を徐々に添加して、細心にクエンチした。得られたスラリーを室温において１６時間まで撹拌した。このスラリーをＴＨＦで希釈し、セライト・パッドに通して濾過して、このパッドを９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶液で数回洗浄した。得られた溶液を濃縮して、粗物質を得て、この粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、式（ＸＸＩＩＩ）で示される所望の第３級アミンを４０〜８０％収率で得た。
【０３３５】
下記化合物を実施例９の上記方法を用いて、式（ＸＶＩＩＩ）の適当な出発アミン及び式（ＸＸＩＶ）の適当な酸塩化物試薬から出発して製造した。
さらに、以下に挙げる化合物の製薬的に受容される塩は、次のように調製することができる。室温における例えばメチルエチルケトン、塩化メチレン／メタノール（１：１）又はメタノールのような、適当な溶媒中の、一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物（実施例９に述べたように調製、１．０当量）の撹拌溶液（０．１Ｍ）に、例えばクエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸のような、適当な酸（１．０当量）を１回で加えた。得られた混合物を室温において１８時間まで撹拌し、この時間中に沈殿が形成された。固体の濾過と、減圧下での乾燥によって所望の塩を得た。
【０３３６】
エキソ−２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド
【０３３７】
【数１１６】
2005511545.tif 000130
【０３３８】
エキソ−３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ベンズアミド
【０３３９】
【数１１７】
2005511545.tif 000131
【０３４０】
エキソ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド
【０３４１】
【数１１８】
2005511545.tif 000132
【０３４２】
エキソ−３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−フェノール
【０３４３】
【数１１９】
2005511545.tif 000133
【０３４４】
エキソ−３−［６−エチル−３−（２−インダン−２−イル−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド
【０３４５】
【数１２０】
2005511545.tif 000134
【国際調査報告】
2005511545.tif 000140
2005511545.tif 000141
2005511545.tif 000142
2005511545.tif 000143
2005511545.tif 000144