(57)【要約】髄液の流れの閉塞緩和方法は、閉塞性水頭症の前提条件又は兆候を有する患者への血塊-減少剤の治療量の投与を含む。本投与量は、髄液の流れの閉塞を緩和するのに十分な時間、前記患者内に維持される。血塊-減少剤は、プラスミノゲンアクチベーター、脱フィブリン剤、抗凝集剤、血小板阻害剤及びその組み合わせを含む。血塊-減少剤、投与器具及びキットの使用説明書を含む市販用キットが提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
髄液の流れの閉塞緩和方法であって、
（１）閉塞性水頭症の前提条件又は兆候を有する被験者へ治療量の血塊-減少剤を投与する工程、及び
（２）髄液の流れの閉塞を緩和するのに十分な時間、前記被験者内に前記治療量の血塊-減少剤を持続させる工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記投与が、カテーテルによってなされる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記投与が、くも膜下腔内のカテーテル、脳室内のカテーテル及び注射からなる群から選択される器具によってなされる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記血塊-減少剤が、プラスミノゲンアクチベーター、脱フィブリン剤、抗凝集剤、血小板阻害剤及びその組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記プラスミノゲンアクチベーターが、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、サルプラーゼ、テネクテプラーゼ、ラノテプラーゼ、バット-PA、その組み合わせ、その官能フラグメント、その薬理学的に許容される塩、エステル、アミド、又はそのプロドラッグからなる群から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記プラスミノゲンアクチベーターが、組織プラスミノゲンアクチベーター、その官能フラグメント、その薬理学的に許容される塩、エステル、アミド、又はプロドラッグである請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記プラスミノゲンアクチベーターが、ストレプトキナーゼ、スタフィロキナーゼ、その組み合わせ、ストレプトキナーゼ又はスタフィロキナーゼのいずれかの官能フラグメント、ストレプトキナーゼ又はスタフィロキナーゼのいずれかの薬理学的に許容される塩、ストレプトキナーゼ又はスタフィロキナーゼのいずれかのエステル、ストレプトキナーゼ又はスタフィロキナーゼのいずれかのアミド、又はストレプトキナーゼ又はスタフィロキナーゼのいずれかのプロドラッグからなる群から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記プラスミノゲンアクチベーターが、ウロキナーゼ及びプロウロキナーゼ、その組み合わせ、ウロキナーゼ又はプロウロキナーゼいずれかの官能フラグメント、ウロキナーゼ又はプロウロキナーゼいずれかの薬理学的に許容される塩、ウロキナーゼ又はプロウロキナーゼいずれかのエステル、ウロキナーゼ又はプロウロキナーゼいずれかのアミド、又はウロキナーゼ又はプロウロキナーゼいずれかのプロドラッグからなる群から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記脱フィブリン剤が、天然又は合成爬虫類ペプチド、その組み合わせ、その官能フラグメント、その薬理学的に許容される塩、エステル、アミド、又はプロドラッグである請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記爬虫類ペプチドが、ヘビ毒酵素、その官能フラグメント、その薬理学的に許容される塩、エステル、アミド、又はプロドラッグである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ヘビ毒酵素が、カロビンI、カロビンII、グロクシン、アクチン、ベンザイム、アスペラーゼ、レプチラーゼ、ボトロパーゼ、デフィブラーゼ、クロタラーゼ、フラボキソビン、ガボナーゼ、ハンナフペプ、その組み合わせ、その官能フラグメント、その薬理学的に許容される塩、エステル、アミド、又はプロドラッグである請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記脱フィブリン剤が、アンクロド、その官能フラグメント、その薬理学的に許容される塩、エステル、アミド、又はプロドラッグである請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記脱フィブリン剤が、バトロキソビン、その官能フラグメント、その薬理学的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグである請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
前記脱フィブリン剤が、アルガトロバン、その官能フラグメント、その薬理学的に許容される塩、エステル、アミド、又はプロドラッグである請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗凝集剤が、ヘパリン、トロンビン阻害剤及びその組み合わせからなる群から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項１６】
前記トロンビン阻害剤が、クマリン誘導体、トロンベート、レピルディン、ヒルディン、ビバリルダン、メラガトラン及びH376/95からなる群から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗凝集剤が、低分子量ヘパリンである請求項４に記載の方法。
【請求項１８】
前記血小板阻害剤が、GpIIb/IIIaアンタゴニストである請求項４に記載の方法。
【請求項１９】
前記血小板阻害剤が、トロンボキサンA2合成を阻害する請求項４に記載の方法。
【請求項２０】
前記血小板阻害剤が、アスピリン、その薬理学的に許容される塩、エステル、アミド、又はプロドラッグである請求項４に記載の方法。
【請求項２１】
前記血小板阻害剤が、チクロピジン及びクロピドグレルからなる群から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項２２】
前記血小板阻害剤が、チロフィバン及びエプチフィバチドからなる群から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項２３】
前記血小板阻害剤が、ジピリダモールである請求項４に記載の方法。
【請求項２４】
髄液の流れの閉塞緩和方法であって、
（１）閉塞性水頭症を有する被験者へ治療量のアンクロドを含む血塊-減少剤を投与する工程、及び
（２）髄液の流れの閉塞を緩和するのに十分な時間、前記被験者内に治療量のアンクロドを含む血塊-減少剤を持続させる工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２５】
髄液の流れの閉塞緩和方法であって、
（１）閉塞性水頭症の前提条件又は兆候を有する被験者へ治療量のバトロキソビンを含む血塊-減少剤を投与する工程、及び
（２）髄液の流れの閉塞を緩和するのに十分な時間、前記被験者内に治療量のバトロキソビンを含む血塊-減少剤を持続させる工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
閉塞性水頭症を緩和する市販用キットであって、
（１）血塊-減少剤、及び
（２）閉塞性水頭症を緩和させるための使用説明書、
を含むことを特徴とするキット。
【請求項２７】
被験者の髄液に血塊-減少剤を送達するためのカテーテルをさらに含む請求項２６に記載の市販用キット。
【請求項２８】
前記血塊-減少剤が、プラスミノゲンアクチベーター、脱フィブリン剤、抗凝集剤、血小板阻害剤及びその組み合わせからなる群から選択される請求項２６に記載の市販用キット。
【請求項２９】
前記プラスミノゲンアクチベーターが、組織プラスミノゲンアクチベーター、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、サルプラーゼ、テネクテプラーゼ、ラノテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、スタフィロキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ及びバット-PAからなる群から選択される請求項２６に記載の市販用キット。
【請求項３０】
前記抗凝集剤が、ヘパリン、トロンビン阻害剤及び血小板阻害剤からなる群から選択される請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記血塊-減少剤が、アンクロドである請求項２６に記載の市販用キット。
【請求項３２】
前記血塊-減少剤が、バトロキソビンである請求項２６に記載の市販用キット。
【請求項３３】
前記血塊-減少剤が、アルガトロバンである請求項２６に記載の市販用キット。
【請求項３４】
前記血塊-減少剤が、ストレプトキナーゼである請求項２６に記載の市販用キット。
【請求項３５】
前記血塊-減少剤が、ウロキナーゼである請求項２６に記載の市販用キット。
【請求項３６】
実質的にここに記載される髄液の流れの閉塞緩和方法。
【請求項３７】
実質的にここに記載される閉塞性水頭症の緩和のための市販用キット。
【請求項３８】
実質的にここに記載される血塊-減少剤の送達方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、２００２年６月３日に出願された米国仮特許出願番号60/384,973の優先権を主張し、ここに参考として取り込まれる。
（本発明の分野）
本発明は、髄液(CSF)流れ閉塞の緩和における薬剤の使用に関する。特に、本発明は、閉塞性水頭症の緩和のための血塊-減少剤(clot-reducing agent)の使用に関する。
（本発明の背景）
閉塞性水頭症は、CSFの流れの閉塞から起因する病理として定義される。そのような閉塞の影響は、脳室又はCSF導管により占められる空間に増加し得、脳組織に影響を及ぼす。水頭症の一つの原因は、出血である。出血の後、血塊が形成され、CSF導管を閉鎖し、閉塞性水頭症を導く。治療しなければ、この閉鎖による過度の頭蓋内圧からすぐに死に導びかれ得る。
閉塞性水頭症は、脳室又は脊柱管から体液を排出することによって一般に治療される。閉塞性水頭症の現在の対応において、いくつかの問題がある。まず、最近の脳室フィステル形成術カテーテルを利用する一時的な外部脳室ドレナージが、血塊溶解を加速するという証拠は何もない。実際、外部脳室ドレナージが、脳室内出血又は他の閉鎖事象のため、閉塞解決を遅延させることにいくつかの証拠がある。CSF導管を閉塞する血塊が分解されるまで、外部脳室ドレナージが維持されるに違いないことは明らかである。さらに、外部脳室ドレナージが単独では閉塞性水頭症に対して不十分な治療である。
従って、閉塞性水頭症、特に脳室内出血現象に続く閉塞効果的治療のための継続的必要性がある。
【０００２】
（本発明の概要）
髄液の流れの閉塞を緩和する方法は、閉塞性水頭症の前提条件又は兆候を有する被験者へ治療量の血塊-減少剤を投与する工程を含む。上記投与量は、髄液の流れの閉塞を緩和するのに十分な時間、前記被験者内に持続する。
キットの使用説明書とともに、血塊-減少剤、投与器具を含む市販用キットが提供される。投与器具は、任意に血塊-減少剤を被験者のCSFに送達するためのカテーテルである。さらなる選択として、投与器具は、注射器である。
本発明に係るキットは、プラスミノゲンアクチベーター、脱フィブリン剤、抗凝集剤、血小板阻害剤及びその組み合わせを含む群から選択される血塊-減少剤を含む。
（発明の詳細な説明）
CSFは、脈絡膜(choroid)神経叢によって、産生され、ラテラル脳室、モンロー孔、第三脳室、シルビウスのアキダクト、第四脳室、くも膜下空間を通って上矢状洞のくも膜絨毛に流れる。上矢状洞のくも膜絨毛は、静脈血流へCSF吸収の主要な部位である。CSFが流れる上述のすべての空間が、例えば脳室への出血の後、血塊によって閉塞される場合、CSF再吸収は、阻害され、結果として水頭症となる。
凝血カスケードが、出血に応じて活性化されると、血塊が形成され得る。血塊の主要な成分は、フィブリン及び血小板を含む。凝血カスケードの第一段階において、フィブリノゲンが、活性化されてフィブリンを形成する。不活性フィブリノゲンは、ジスルフィド結合を介して連結されたα、β、及びγで表されるポリペプチド対から成る。フィブリノゲンのトロンビン媒介加水分解は、凝集してフィブリン血塊を形成し得るフィブリンモノマーを生成する。上記血塊が、XIIIa因子、トランスグルタミナーゼ、及び血小板の凝集によってさらに架橋され、他の因子が血塊集団の一部分を形成する。血小板凝集は、糖タンパク質(GP)IIb/IIIa受容体における立体配座変化を通して典型的に媒介される。
【０００３】
血管閉塞も血栓として知られる障害物によって生じ得る。血栓は、例えばプラーク破裂に対応して血管破裂を欠くときに通常形成される。ここで使用されるように、「血塊」(clot)は、典型的に血塊を意味する凝血と、血栓の両方を意味する。
ここで用いられる「血塊-減少剤」は、タンパク質又は炭水化物、又はそれらの組み合わせ、例えばグリコシル化タンパク質であって閉塞性水頭症を減少させるものを企図する。例えば、血塊-減少剤は、血塊溶解の直接的又は間接的刺激を介して、存在する血塊を減少させることによって閉塞を減少させ得る。血塊-減少剤は、血塊形成を嫌うことにより閉塞をさらに減少させ得る。
血塊は、体内で内因性線維素溶解性の血塊-減少剤の作用を含むプロセスによって減少される。典型的に、セリンプロテアーゼ、プラスミンの不活性型であるプラスミノゲンから転換されるべきプラスミンが、フィブリンの消化を担い、よって血塊を減少させる。天然及び合成の外因性線維素溶解性の血塊-減少剤は、個人に投与され、血塊分解を刺激する。例えば、プラスミノゲンアクチベーターは、血塊-減少剤として投与され得る。プラスミノゲンアクチベーターは、説明的に例えば、組織プラスミノゲンアクチベーター(tPA)及び当業界で公知のその組換え変異体、例えばアルテプラーゼ、レテプラーゼ、サルプラーゼ、テネクテプラーゼ(TNK-se)及びラノテプラーゼを含み、Ross, Clinical Cardiology, 1999, 22:165に開示される。プラスミノゲンアクチベーターは、ストレプトキナーゼ、スタフィロキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ及びバット-PA(bat-PA)も含む。プラスミノゲンアクチベーターは、プラスミノゲンへの作用メカニズムが異なる。例えば、Tsikouris and Tsikourisに開示されるようにアルテプラーゼ、レテプラーゼ及びテネクテプラーゼは、プラスミノゲンを直接切断してプラスミンにする。しかし、ストレプトキナーゼは、プラスミノゲンに配座的変化を誘導し、結果として切断せずにプラスミン様活性を有する。(Tsikouris, JP, Tsikouris, AP, A review of available fibrin-specific thrombolytic agents used in acute myocardial infarction. Pharmacotherapy 2001: 21(2):207-217.)
【０００４】
プラスミノゲンは、酵素切断によって活性化され、プラスミンを生じ、軽鎖にジスルフィド結合することによって連結した重鎖を含む。プラスミノゲン及びプラスミンは、切断され、触媒活性な小さめの大きさの酵素を生じ得、例えば、米国特許第4,774,087号明細書; 米国特許出願第20030096247号;及びMoroz, LA, Blood, 58:97-104 (1981)を参照されたい。そのような小さめの酵素及びプロ酵素は、血塊-減少剤として進歩的な方法に含まれる。さらに、酵素-基質複合体、例えばプラスミノゲン/プラスミノゲンアクチベーター複合体は、血塊-減少剤としての活性を有し、よってこれらの複合体は、「血塊-減少剤」の企図された範囲内にある。
血塊-減少剤は、血塊形成を嫌う分子、例えば抗凝集剤及び血小板阻害剤も含む。伝統的な抗凝集剤は、トロンビン阻害剤である。トロンビンは通常フィブリノゲンを切断し、フィブリンを産生し、フィブリンは、次いで血塊中に取り込まれ得る。トロンビンは、血塊形成に関する種々の因子、例えば因子VからVaへ、因子VIIIからVIIIaへ、因子XIIIからXIIIaへの転換及び血小板の活性化を活性化する。従って、トロンビンの直接又は間接の阻害は、血塊形成を阻害する。トロンビン阻害剤の例は、クマリン誘導体であるビスヒドロキシクマリン(ジクマロール（登録商標）)及びワルファリン（クマジン（登録商標））、トロンベート(thrombate)及びレピルジン(lepirudin)を含む。阻害剤はさらにヒルジン、ビバリルジン(bivalirudin)、メラガトラン(melagatran)及びH376/95を含む。直接的なトロンビン阻害剤として作用する合成アルギニン誘導体であってテキサスバイオテクノロジー社の、ノバスタン（登録商標）としても知られるアルガトロバンは、本発明の方法において特に好適な血塊-減少剤である。アルガトロバン及び関連薬剤、例えばエフェガトラン(efegatran)、イノガトラン(inogatran)及びナプサガトラン(napsagatran)におけるさらなる情報は、Swan, SK and Hursting, MJ, The Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Argatroban: Effects of Age, Gender, and Hepatic or Renal Dysfunction, Pharmacotherapy, 20(3):318-329, 2000; Hauptmann J, Pharmacokinetics of an Emerging New Class of Anticoagulant/Antithrombotic Drugs. A Review of Small-Molecule Thrombin Inhibitors, Eur J Clin Pharmacol, 57(11):751-8, 2002に見出される。
【０００５】
血塊-減少剤のさらなる例は、Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 3rd ed. Philadelphia, PA: JB Lippincott Co.; 1994:1638-1660; Hirsh, J. New Anticoagulants, Am Heart J 2001: 142(2):s3-s8 and Tsikouris, JP, Tsikouris, AP, A review of available fibrin-specific thrombolytic agents used in acute myocardial infarction. Pharmacotherapy 2001: 21(2):207-217に見出される。
爬虫類によって産生される多くの毒は、ヒト及び他の哺乳類の凝血に効果を有することが分かる。これらのサブセットは、凝血を緩和し、よって血塊-減少剤である。
血塊の減少は、血塊形成成分の生成を阻害することによって血塊形成を阻害する薬剤の投与によってさらに達成される。例えば、フィブリノゲンは、血漿中に有効に減少され得、フィブリン源として利用できなくする。そのような血塊-減少剤は、脱フィブリン性として参照される。そのような脱フィブリン性血塊-減少剤の例は、脱フィブリン剤である血塊-減少剤を含む爬虫類毒のサブセットに含まれる。これらは、カロビン(calobin)I、カロビンII、バトロキソビン、ギロキシン(gyroxin)、アクチン(acutin)、ベンザイム、アスペラーゼ、レプチターゼ、ボトロパーゼ(botropase)、デフィブラーゼ(defibrase)、クロタラーゼ(crotalase)、フラボキソビン(flavoxobin)及びガボナーゼ(gabonase)を含む。さらに血塊-減少剤である爬虫類毒の例は、以下の参考文献に見出される。Pirkle, H and I Theodor: Thrombin-like enzymes, in “Snake Venom Enzymes,” GS Bailey (ed.), Alaken, Inc., Fort Collins, CO, 1998; Snake Venom Fibrinogenolytic and Fibrinolytic Enzymes: An Updated Inventory, FS Markland, Jr., Thrombosis, March 1998; Thrombin-like Enzymes from Snake Venoms: An Updated Inventory, H Pirkle, Thrombosis, March 1998, 及び in H Pirkle, K Stocker, Thrombin-like enzymes from snake venoms: an inventory.  For the Subcommittee on Nomenclature of Exogenous Hemostatic Factors of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thrombosis and Haemostasis, 65(4):444-450, 1991 and H Pirkle, Thrombin-like venom enzymes: structure and function. Adv Exp Med Biol 281:165-175, 1990。
【０００６】
血塊-減少剤は、以下、マムシ(Agkistrodon acutus)、アグキストロドン・コンタートリック・コンタートリック(Agkistrodon contortrix contortrix) 、マムシヘイズパラス(Agkistrodon halys pallas) 、アメリカハブ属アスパー(Bothrops asper) 、アメリカハブ属インシュラリス(Bothrops insularis) 、アメリカハブ属ハララカハブ(Bothrops jararaca) 、ラケシスムタムタ(Lachesis muta muta) 、ガラガラヘビアダマンテウス(Crotalus adamanteus) 、アメリカハブ属アトロックス(Bothrops atrox) 、アメリカハブ属ムージェニ(Bothrops moojeni) 、アメリカハブ属マラジョエンシス(Bothrops marajoensis) 、アメリカハブ属マランハオ(Bothrops maranhao) 、アメリカハブ属アスパー(Bothrops asper) 、アメリカハブ属プラドイ(Bothrops pradoi) 、クロタラス・アトロックス(Crotalus atrox) 、クロタラスドュリサステリフィカス(Crotalus durissus terrificus) 、(Trimeresurus flavoviridis) 、ハブグラミネウス(Trimeresurus gramineus) 、バイパー・アスピス(Viper aspis) 、バイパーベラス(Viper berus) 、デニソニア・スペルバ(Denisonia superba) 、 ノテチススクタタス(Notechis scutatus) 、バイパー属ガボニカ(Bitis gabonica)及びシューデチスポルフィリアカス(Pseudechis porphyriacus) を含む多種のヘビにおいて産生される。さらに、合成毒の血塊-減少剤、例えば、それらの組換え種及び突然変異体が、本発明の方法において好適である。他の爬虫類からの毒は、血塊-減少剤として有用であり凝血への作用が当業者に既知の標準的な凝血アッセイを使用して示される。そのようなアッセイの例は、米国特許第4,154,656号明細書に詳述される。
【０００７】
特に好適な脱フィブリン化したヘビ毒血塊-減少剤は、アンクロド(ancrod)である。アンクロドは、マレーマムシ(Malayan pit viper)、カロセアズマロドストーマ(Calloselasma rhodostoma) 又はマムシロドストーマ(Agkistrodon rhodostoma)の毒から単離される。このタンパク質は、Wright JG and Geroulakos G, Seminars in Vascular Surg 1996; 9: 315-328 and in Soutar RL, Ginsberg JS, Crit Rev Oncol Hematol, 1993, 15: 23-33に記載されるようにフィブリノゲンを切断するグリコシル化されたセリンプロテアーゼである。上記のWright and Geroulakosに詳述されるようにアンクロドは、フィブリノゲン経路の分子への作用をさらに有し、血塊-減少剤の特性に寄与する。アンクロドは、Knoll GmbH, Germanyから市場において入手可能である。理論的な考察によって束縛されることを望まないが、アンクロドは、切断によって循環中のフィブリノゲンを減少させるように作用し、フィブリンモノマーを得、該フィブリンモノマーは、他のフィブリンモノマーとの結合が不能なため通常のフィブリン血塊を形成しない。これに関連して、アンクロドは、フィブリノゲンからB-フィブリノペプチドでなくA-フィブリノペプチドを好ましく切断すると信じられている。
爬虫類毒からの脱フィブリン剤(defibrinogenic agent)は、フィブリノゲンに作用するそれらの酵素と異なる。例えば、ガラガラヘビアトロックス (Crotalus atrox)から単離されるプロテアーゼである、アトロキサーゼは、フィブリノゲンからG鎖でなく、A及びB鎖を切断する。(Willis and Tu, Biochemistry, 1988, 27:4769-77.)。対照的に、コブラニグリコリス(Naja nigricollis)の毒は、フィブリノゲンのA鎖を好適に切断する酵素を含む。(Evans, HJ, Biochem Biophys Acta, 1984, 802:49-54.)。従って、毒から得られる異なる群の脱フィブリン剤は、それらのタンパク質分解作用によって定義される。毒酵素のこの分類の更なる例は、H Pirkle, K Stocker, Thrombin-like enzymes from snake venoms: an inventory. For the Subcommittee on Nomenclature of Exogenous Hemostatic Factors of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thrombosis and Haemostasis, 65(4):444-450, 1991 and H Pirkle, Thrombin-like venom enzymes: structure and function. Adv Exp Med Biol 281:165-175, 1990にさらに見出される。
【０００８】
本発明の方法の別の態様において、特にアメリカハブ属アトロックス(Bothrops atrox)、アメリカハブ属ムージェニ(Bothrops moojeni)、アメリカハブ属マランハオ(Bothrops maranhao)から得られるバトロキソビンは、血塊-減少剤である。
毒からの血塊-減少剤は、ほんの少量の容積しか投与に要求されないので、特に好適である。典型的に、１ミリリットル未満が脳髄液に投与される。
血塊を分解する血塊-減少剤の作用に加え、血塊-減少剤のサブセットは、凝固を阻止し、又はさらなる凝固を阻止することによって血塊を減少させるように作用する。対照的に、抗凝集剤の投与は、任意に閉塞性水頭症の緩和方法に含まれる。抗凝集剤は、当業者にとって既知のように、低分子量ヘパリン、例えばアルデパリン(ardeparin), ダルテパリン(dalteparin)、及びエノキサパリン(enoxaparin) 及び高分子量を有する異質ヘパリンを含み、Lane DA, Lindahl U, eds. Heparin: Chemical and Biological Properties, Clinical Applications. London, England: Edward Arnold; 1989に知られ、かつ記載される。低分子量ヘパリンの取引名は、フラグミン (ダルテパリンナトリウム  MW 約2000-9000 ダルトン), Lovenox (エノキサパリンナトリウム  MW 約2000-8000 ダルトン), Normiflo (アルデパリンナトリウム MW 約5650-6350 ダルトン)を含む。Orgaran (ダナパロイドナトリウム)は、代表的な非ヘパリン抗血栓性血塊-減少剤であり、低分子量硫酸化グリコサミノグリクロナンの組成物である。血塊-減少剤の群は、血小板阻害剤も含む。血小板阻害剤は、血塊形成方法において、いかなる多数の段階で、血小板集合体を対抗し得、血小板活性の阻害及び血小板補充を含む。血小板阻害剤は、トロンビンの作用のために通常生じるGPIIb/IIIa受容体の立体配座の変化を阻害する。アンタゴニストは、トロンボキサンA2合成閉鎖剤、例えばアスピリン、ADP結合阻害剤、例えばチクロピジン及びクロピドグレル、及びGPIIb/IIIa受容体結合阻害剤、例えばチロフィバン及びエプチフィバチドを含む。いくつかの血小板凝集阻害剤、例えばジピリダモールの作用機構は、不完全を特徴とするが、これは、本発明の方法における使用を制限する。
血塊-減少剤が作用するメカニズムも、それが影響を及ぼす凝集カスケードにおける段階も、血塊-減少剤が作用し閉塞性水頭症を減少させる限り、本発明の方法において制限的ではないことは、理解される。
トロンビン阻害剤の投与は、炎症を阻害し、また血塊-減少及び閉塞性阻害剤の減少についてここに開示されるように有益な抗炎症効果も有するだろう(米国特許第6,232,315号明細書)。
【０００９】
（治療の方法）
血塊-減少剤は、例示として、脳室内及びくも膜下腔内を含むルートによってCSFに導入され得る。この薬剤も例えば、静脈内に全身に投与され、ここでは、薬剤は、CSFに入り込む。任意に、薬剤又は薬剤の組み合わせが、CSF及び血管両方に投与され、閉塞性水頭症の治療において相乗効果を達成する。
血管の出血は、閉塞性水頭症への素因である。特に、CSF導管への出血は、閉塞性水頭症の危険を生じ、その結果、CSF導管の血塊及び障害物となる。個人は、CSF流れを閉塞する凝固を生じる出血の後、典型的に治療される。さらに、個人は、CSF流れの閉塞を生じさせ得る凝固を阻止するために、本発明の方法に従って、治療され得る。例えば、個人が脳出血した場合、CSFへの血塊凝集剤の送達は、CSF流れ閉塞の阻止に好適である。
治療量として要求される血塊-減少剤の正確な量及び、CSF流れを緩和するために患者に維持される治療量は、患者の年齢や、体重及び患者の一般的条件、治療される状態の重大性、血塊の場所及び大きさ、特に血塊-減少剤又は使用される薬剤の組み合わせ、投与様式などによって決まる。妥当な治療量及び被験者に維持される治療量は、当業者によって、ここでの教示が与えられれば、単なる通常の実験を使用することによって決定され得る。例えば、血塊-減少剤は投与され、CSFにおける上記薬剤のレベルは、CSFの定期的な取り出し及び上記薬剤のアッセイによってモニターされる。これは、脳室内の、又はくも膜下腔内のカテーテルを通って、又は腰椎穿刺によって例示的にCSFの取り出しを含む方法によって達成される。CSF流れ閉塞/閉塞性水頭症を緩和するのに十分な妥当な時間を決定するために、患者を当業者に既知の技術で観測した。例えば、MRIによって塞がれた領域の図が得られ、治療時間を通して観測された。さらに血塊分解の指標のレベルをアッセイし、血塊-減少剤の作用程度を決定した。閉塞の程度を決定する他の技術及びその緩和は当業界に既知であり、例えば、Sanders, RC, Clinical Sonography: A Practical Guide 3rd Edition, Lippincott and Squire, LF, Novelline, RA; Squire's Fundamentals of Radiology, 1997, Fifth Editionに詳述される。一般的に、治療量は、全身的に与えられる与えられる血塊-減少剤の投与量の1/2〜1/1000である。好ましくは、治療量は、全身投与量の1/4〜1/500である。さらに好ましくは、治療量は、全身投与量の1/6〜1/250である。
【００１０】
模範的な投与量及び投与様式は、アンクロド：2〜5IU（国際単位）ボーラスを48時間、カテーテルを通してミクロ細孔フィルター経由で、q(毎)12時間ごとに投与し、上記カテーテルを１時間閉じた状態にし、ICPが> 20 mm Hg に到達しない場合は、CSFドレナージを許容しなかった。ウロキナーゼ：5000〜25000IUボーラスをq（毎）12時間毎に48時間の間、ミクロ細孔フィルター経由でカテーテルを通して投与し、カテーテルを１時間閉じた状態にし、ICPが> 20 mm Hg に到達しない場合は、CSFドレナージを許容しなかった。Naffらの例を参照されたい。ストレプトキナーゼ：1〜2cc中、100000〜250000IUである。防腐剤なしの生理食塩水ボーラスをq（毎）12時間毎に48時間の間、ミクロ細孔フィルター経由でカテーテルを通して投与し、カテーテルを１時間閉じた状態にし、ICPが> 20 mm Hg に到達しない場合は、CSFドレナージを許容しなかった。アルガトロバン：175〜259μg（マイクログラム）ボーラス投与q（毎）12時間毎に48時間の間、ミクロ細孔フィルター経由でカテーテルを通して投与し、カテーテルを１時間閉じた状態にし、ICPが> 20 mm Hg に到達しない場合は、CSFドレナージを許容しなかった。
血塊-減少剤の組み合わせは、本発明の方法で使用され、また互いに相溶性であるいかなる血塊-減少剤の組み合わせも、閉塞性水頭症の緩和のために処理できる。いくつかの態様において、血塊への相補的な作用を有する血塊-減少剤の共投与は好ましい。例えば、脱フィブリン剤及びプラスミノゲンアクチベーターの共投与は好適である。共投与は、個々の患者への投与及び選択された血塊-減少剤の送達が同時又は連続的であってよいことを示す。
企図された投与様式に従い、血塊-減少剤は、固体、半固体、又は液体投与形態、例えば液体又は懸濁液等の医薬組成物であってよい。投与量が正確な投与量の単一投与に好適な単位投与で提供され得る。
【００１１】
好ましくは、脳室内の又はくも膜下腔内のカテーテルで提供される。このルートを経由する投与は、低容量の治療剤の所望の作用の付近への送達を可能にし、他の組織の薬物への暴露を減少させる。好適なCNSカテーテルアセンブリは、ブランチと、本体を含み、本体は、そこを通る１以上のルーメンで形成する。上記ブランチ及び主要なカテーテル体は、好適にはチューブ状である。ブランチは、ルーメンに接近できる、近接して配置された開口部又はポートを含む。上記ブランチは、これを通して薬物が導入又は送達されるように好適にデザインされる。さらにブランチは、近接した開口部又はポートに近隣し又は回りに直接配置されたコネクター又はアダプターも含み、注射器等の液体送達器具を、治療剤及び/又は薬物の送達のためのブランチとの連結又は装着を可能にし得る。参考としてここに取り込まれる国際出願PCT/US00/05740に記載されたカテーテルによる投与が特に好ましい。カテーテルは、脳脊髄液(CSF)を除去し、頭蓋内圧を観測し、及び/又は治療剤及び/又は薬物をくも膜下腔内に及び/又は脳室内経由で直接髄液に送達するために、脊柱管又は脳室に挿入される。
治療量が、例えば脳室内又はくも膜下腔内カテーテルによる連続投与によって被験者内に維持される。血塊-減少剤が、医薬的に許容される担体と組み合わされて投与され、さらに他の薬剤、製薬薬剤、担体、又は希釈剤を含み得る。「医薬的に許容され得る」という語は、生物学的に、又はその他の望ましくない物質を意味し、選択された血塊-減少剤と共に、有意な望ましくない生物的効果を起こさずに、又はそれが含まれている医薬組成物の他のすべての成分に対して有害な様式で相互作用せずに、個人に投与され得る。
【００１２】
CSFへの血塊-減少剤の投与に好適な組成物は、殺菌許容性溶液又は分散液への再構成のために、生理的に許容される殺菌水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、及び殺菌粉末を含んでよい。好適な水溶性及び非水溶性担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その好適な混合物、植物油（オリーブ油など）及び注射用有機エステル例えばエチルオレエートを含む。適当な流動性が、例えばレシチンなどの被覆の使用により、分散剤の場合は所望の粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。
これらの組成物は補助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤及び予製剤も含んでよい。微生物の作用の予防は、種々の抗生物質及び抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確保できる。等張剤、例えば砂糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい。
液体投与形態は、医薬的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体投与形態は、通常当業界で使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚油(corn germ oil)、オリーブ油、カスター油及びごま油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル又はそれらの物質の混合物などを含み得る。
【００１３】
活性化合物に加え、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム(aluminum metahydroxide)、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物などを含んでよい。
ここで使用されるように「医薬的に許容される塩、エステル、アミド、及びプロドラッグ」は、これらのカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド、及び血塊-減少剤のプロドラッグを意味し、これらは、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等がなく患者の組織に接触した使用に好適な診断医薬基準の範囲内で、適当な利益/危険比率に比例して、企図された使用に有効に、本発明の化合物のあり得る双性イオン型である。「塩」の語は、相対的に本発明の化合物の非毒性、無機及び有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間、又はフリー塩基形態の精製された化合物と好適な有機又は無機酸を別々に反応させ、及びそのように形成された塩を単離することによって現場で調製され得る。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、サルフェート、ビサルフェート、ニトレート、アセテート、オキサレート、バレレート、オレエート、パルミテート、ステアレート、ラウレート、ボレート、ベンゾエート、ラクテート、ホスフェート、トシレート、シトレート、マレエート、フマレート、スクシネート、タルトレート、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、メタンスルホネート、及びラウリルスルホネート塩等が挙げられる。これらは、アルカリ及びアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどに基づくカチオン、及び非毒性アンモニウム、４級アンモニウム及びアミンカチオンを含んでよく、これらは限定的でないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む。（参考としてここに取り込まれるSM Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J Pharm Sci, 1977; 66:1-19を参照されたい。）
【００１４】
「プロドラッグ」の語は、in vivoで、例えば血中加水分解によって迅速に変形し上記式の親化合物を得る化合物を意味する。十分な議論は、ここに参考として両方取り込まれているT Higuchi and V Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 及びin Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供される。
血塊-減少剤が、閉塞性水頭症のためのCSF流れ閉塞の緩和に対して適切な投与レベルで患者に投与される。投与量は、患者の要件、治療状態の重症度、及び使用される化合物の薬理学的活性を含む因子の数によって決まる。一般的に、CSF流れ閉塞の緩和への投与量は、血管中の急性凝固の緩和に対する静脈又は動脈系に導入される投与量の1/8を下回るだろう。特別な患者に対する至適投与量の決定は、当業者であれば周知である。
本発明は、血塊-減少剤を含有し、いかなる試薬及び化合物の投与に必要な化合物、及びキットの使用説明書を含むキットを提供する。本発明のキットは、血塊-減少剤の送達用の投与器具を含む。上記キットは任意に被験者のCSFへの血塊-減少剤の送達のためのカテーテルを含む。キットに封入される好適なカテーテルは、ここに及び国際出願PCT/US00/05740に開示される。更なる選択として、投与器具は、注射器である。
【００１５】
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この明細書に記載されているいかなる特許又は刊行物は、本発明が属する当業者のレベルを示す。これらの特許及び刊行物は、個々の刊行物それぞれが具体的に及び個別に表示されるように参考として取り込まれるように、いくらか参考としてここに取り込まれる。
当業者であれば、本発明がうまく適合され、目的を達成し、記載された目的、利点及び本来備わるものを得ることが容易に理解するだろう。ここに記載される本発明の方法、手順、治療、分子、器具及び特別な化合物は、いまや好適な態様の代表であり、また模範的であり、本発明の範囲の制限として企図されない。ここでの変化及び他の使用は、当業者であれば思い浮かび、これらは本特許請求の範囲によって定義された本発明の意図の中に包囲されている。
【国際調査報告】
2005533033.tif 000002
2005533033.tif 000003
2005533033.tif 000004