(57)【要約】医薬品で使用するのに十分純粋な結晶物質を、該溶液の飽和溶液を製造し、該溶液の温度を変化させて過飽和とし、強い強度の超音波で該溶液を短時間照射し、さらに照射することなく該溶液を冷却することによって製造することができる。壁に取り付けた超音波振動子の配列を有する管を使用して超音波を照射することができ、この場合各振動子は３Ｗ／ｃｍ2を越えない照射をし、かつ管内の動力損失が２５〜１５０Ｗ／リットルである。本方法により、準安定領域の幅を１０Ｋより狭く減少させることができる。壁の腐食はなく、従って金属の微小粒子の形成もない。本方法を、例えばアスパルテーム及びアミノ酸に適用することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶物質の製造方法であって、該方法が物質の飽和溶液を製造し、溶液の温度を変化させてそれを過飽和とし、該溶液に強い強度の超音波を照射し、この場合溶液が過飽和であるときにのみ超音波を照射し、かつ結晶が生成されるまで超音波を照射し、次いで照射せずに溶液中で結晶を成長させることを含む方法。
【請求項２】
１０秒を越えない時間溶液に超音波を照射する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
周囲及び長手方向に伸びる配置で管の壁に取り付けられた複数の超音波振動子を使用して管の中で過飽和溶液に超音波を照射し、各振動子は信号発生器に結合して振動子が３Ｗ／ｃｍ2を越えない照射をし、振動子は相互に十分に近接し、かつ振動子の数は管内の動力損失が２５〜１５０Ｗ／リットルとなるように十分に多い、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
超音波の集中が生じないように超音波が照射される、先の請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
隣接する振動子の群に次から次へと動力を供給することによって集中を防止する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
隣接する振動子又は隣接する群の振動子に異なった周波数で動力を供給することによって集中を防止する、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
結晶物質がアスパルテームである、先の請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
結晶物質がアミノ酸である、先の請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品で使用するのに適する成分の晶出方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
強い強度の超音波を使用して過飽和溶液中で核生成を誘発し、晶出を生じさせることは公知であり、この目的のための装置は例えばＧＢ ２ ２７６ ５６７ Ａに記載されている。このような方法で核生成を誘発することの利点は、非常に高純度の結晶生成物を製造する場合に特に該当し、それは溶液の純度及び管の表面の清浄度が高く結晶核が他に存在しないからである。ある種の化合物は、医薬品で使用することが望ましいが、結晶化するのが特に困難であることが分かっている；このことは二糖類、例えばＤ−グルコース又はＤ−キシロースに特に関連している。同様の問題が他の有機化合物、例えばアスパラギン酸、α−Ｌ−アスパラチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）について生じる。晶出が生じる前に飽和温度よりかなり低い温度まで飽和溶液を冷却しなければならないことから、これらの化合物の飽和溶液に結晶変性剤を添加して結晶の形成を促進する必要が多くあること見出されており、ある種の化合物についてこの過冷却は１００Ｋ程度となる可能性がある。すなわち、過飽和溶液は長期間準安定な状態にあり続ける可能性があり、この期間は数ヶ月になる可能性もある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
飽和溶液を超音波処理するために浸漬した超音波プローブ又はホーンを使用することは一般に行われているが、ホーンの表面にキャビテーションが生じ、これによってホーンに腐食が生じ、次いで非常に小さい金属粒子（すなわち直径約０．１mm）が生じることが見出されており、その結果この方法は医薬品成分として使用する結晶物質の生成のためには受け入れられていない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、結晶物質の製造方法であって、該方法が物質の飽和溶液を製造し、溶液の温度を変化させてそれを過飽和とし、該溶液に強い強度の超音波を照射し、この場合溶液が過飽和であるときにのみ超音波を照射し、かつ結晶が生成されるまで超音波を照射し、次いで照射せずに溶液中で結晶を成長させることを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
好ましくは超音波を１０秒を越えない時間、例えば２秒又は３秒照射する。最も好ましくは超音波を短い間隔、例えば５秒より短い間隔で照射し、次いで結晶が生成されたかどうか溶液を検査し、結晶が全く生成していない場合は超音波を短い間隔で再度照射し、再び溶液を検査することができる。これを結晶が出現するまで繰り返し、その後は超音波を照射しないことができる。超音波の照射に引き続いてさらに溶液を徐々に冷却し、超音波の照射（insonation）によって生じた結晶の成長が生じる。従って、本方法によって大きな結晶の成長が可能となる。
【０００６】
複数の超音波振動子を使用して管の中で過飽和溶液に超音波を照射することができ、該振動子は周囲及び長手方向に伸びる配置で管の壁に取り付けられ、各振動子は信号発生器に結合して振動子は３Ｗ／ｃｍ2を越えない照射をし、振動子は相互に十分に近接し、かつ振動子の数は管内の動力損失が２５〜１５０Ｗ／リットルとなるように十分に多い。ここに供給される動力は振動子に供給される電力であり、それはこれを決定することが容易なためである。このような照射管はＷＯ ００／３５５７９に記載されている。驚くべきことに、このような管を使用すると壁の表面でキャビテーションが全く起こらず、壁の腐食がなく、従って金属の小さい粒子の形成がない。本方法で製造した結晶物質は非常に高純度で、添加物は必要ではなく、かつ晶出手順は汚染物を導入せず、その結果本方法は食品及び医薬品の双方で使用するのに適している。
【０００７】
生起する超音波を集中させないようにすることが望ましく、このことは隣接する振動子の群に次から次へと動力を供給することによって達成することができる。管が円筒形である場合、直径の反対側にある振動子に同時に動力を供給することを避けるのが特に好ましい。隣接する振動子又は隣接する一群の振動子に異なった周波数で動力を供給することによって集中させないことも可能であり、特に、各振動子又は一群の振動子に供給する動力の周波数を限定された範囲、例えば１９．５kHz〜２０．５kHzにわたって変化させることによって集中させないことも可能である。
【０００８】
例としてのみ、また、添付の図面を参照して以下に本発明をさらにより特定して説明する。図はバッチ式の晶出照射装置の断面図を示す。
【０００９】
図を参照すると、バッチ式の晶出照射装置１０はステンレス鋼の管１２を含み、該管の内径は０．３１ｍであり、壁の厚さは２mmである。該壁の外側に向けて６０個の振動子モジュール１４が取り付けられ、該モジュールは近接して四角の配置にパックされている。各振動子モジュール１４は５０Ｗの圧電振動子１６を含み、該振動子は２０kHzで共振し、円錐状に広がったチタンのカップリングブロック１８に取り付けられ、これによって壁と結合し、各ブロックの広い方の端部の直径は６３mmである。振動子モジュールはそれぞれ１２個のモジュール１４から成る５個の円周状のリングを形成し、カップリングブロック１８の中心は８２mmの四角いピッチ上にある。照射装置１０はさらに３個の信号発生器２０を含み（１個のみ示してある）、それぞれ隣接する長手方向の一対の列及び第１の列から円周上で１／３離れた他の一対の列をの振動子を駆動する。
【００１０】
照射装置１０を使用する場合、管１２を溶液で満たし、冷却ジャケット２２を使用して管の温度を徐々に低下させ（温度の低下に伴って溶解性が減少するものとする）、管１２の内容物を撹拌する。その結果、溶液が飽和し、次いで過飽和となる。飽和が生じる温度より約１０Ｋ下の温度になったとき、振動子に短期間動力を供給し、各振動子２０に逐次的に動力を０．８秒供給する。各振動子は５０Ｗを直径６３mmの円内に照射し、これは１．６Ｗ／cm2の強度に当たる。超音波エネルギーは約３１リットルの管１２の円筒状容量において消費され、振動子１６の全てが同時に動力を供給された場合には出力密度は約１００Ｗ／リットルとなる。集中を避けるために、１回に唯一の発生器２０のみに動力を供給し、従ってエネルギー沈積は約３３Ｗ／リットルとなる。０．８秒後、別の発生器２０に動力を供給し、以下同様に行う。各振動子に動力を供給した２．４秒後、超音波の照射を停止する。管１２の内容物を次いで検査して結晶が生成しているかどうかを見る。結晶がない場合、この活性化手順を繰り返す。結晶が観察された場合、超音波の照射を停止し、管１２の温度を徐々に低下させる。
【００１１】
変形例において、信号発生器２０は１９．５kHz〜２０．５kHzの間で変化する周波数で信号を発生させ、異なる信号発生器２０からの信号は相互に独立して変化する。
本照射装置１０において、動力の強度は壁の表面でキャビテーションが生じることがなく、従って管１２の腐食が起こらない強度である。にもかかわらず、動力の強度は飽和溶液における核生成を確実に生じるのに十分である。
【００１２】
以下のように、晶出に対する超音波の作用を研究するための実験を行った。水１０ml当たり２５ｇのＤ−キシロースを含むＤ−キシロースの溶液を製造し、これは５０℃で飽和する。これを０．２Ｋ／分での率で２０℃まで冷却し、得られた固形生物を分離し除去した。対照として、一例では振動子１４に動力を供給せず、この場合には温度が３６℃に低下するまで結晶は出現しなかった。振動子１４に２分間動力を供給し、４６℃から始めると、結晶は４３℃で出現した。振動子１４に連続して動力を供給し、５０℃から始めると、得られた結晶は非常に小さく、大きさに関する情報を得ることができなかった。表１は、固形物が最初に出現する温度Ｔ及び異なる累積百分率（質量で）に対する結晶の大きさ（μm）で表した結晶の大きさの分布に対する作用を示す。
表１
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【００１３】
溶液を５０℃で飽和させたので、理論上は温度が５０℃を下回ればすぐに晶出が開始されることになる。超音波を短時間照射すると、準安定領域の幅がわずか約７Ｋ（超音波照射がない場合は約１４Ｋであることと比較して）まで顕著に増大する。さらにこれによって形成される結晶の大きさが顕著に減少する。超音波を連続して照射すると、準安定領域の幅がさらに、約４Ｋまで減少する。
【００１４】
この特定の実験に適用した条件は本発明の方法に正確には対応しないが、得られた結果は短期間溶液に照射する前に溶液を約４３℃に冷却するのが適切であることを示していると理解できる。
【００１５】
本発明を実施する場合、短期間超音波を照射する前に溶液を冷却すべき温度は溶液が異なれば異なり、物質、溶媒及び濃度に依存し、従って実験によって見出さなければならない。これは上記と同様の実験によって確認することができる。まず、溶液を冷却しながら超音波を連続して照射し、結晶が生成する温度（上記の例では約４６℃）を観察する。さらに試験を行い、Ｔよりわずかに上又は下の種々の温度まで溶液を冷却し、超音波の短いパルスを照射した場合に結晶が生成する最高の温度を見出す。典型的にはこれは、超音波の連続照射で見出された温度Ｔの５Ｋ以内である。
【００１６】
アスパルテームは、α−ジペプチドエステルＬ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルであり、重要な合成の低カロリー甘味料である。これは砂糖より２００倍も甘く、苦い後味を残さず、そのため広範囲な製品で使用されている。しかしながら、結晶変性剤を使用せずに晶出させること、特に水溶液から晶出させることは困難である。驚くべきことに、本方法を使用して、水溶液から直接アスパルテームの満足すべき結晶の生成が可能であることが分かった。アスパルテームの純粋な温水の飽和溶液を製造し、管１２に導入する。飽和温度を約１０Ｋ下回るまで溶液の温度を徐々に下げ、上記のように短時間、例えば２．４秒間超音波照射を行う。次いで溶液を検査し、超音波の照射の結果結晶が生成している場合には、数時間の期間をかけて管を徐々に室温まで冷却する。
【００１７】
この方法により、大きさが１００〜２５０μmのアスパルテーム結晶が生じることが見出され、該結晶は残りの液体から容易に分離、例えばろ過により分離される。添加物の必要を回避していることから、生成物の純度は確実である。
【００１８】
超音波照射の結果として結晶が生成しているかどうかの検査は目視による検査であり、溶液に光を照射して輝く小さい結晶を目視する検査であることができる。
【００１９】
本方法は異なる装置を使用して実施可能であり、かつバッチ式より連続式で適用することも可能であることが理解されよう。例えば、徐々に温度が低下する流路であって、溶液が適切な温度になる部位に通り抜け型の超音波照射モジュールを取り付けた流路に飽和溶液を流し、該溶液がモジュールを通り抜けるときに短い照射を受けさせる。この場合、超音波照射モジュールの振動子を連続的に又はパルスモードで活性化することができる。
【００２０】
本方法を多くの異なる化合物に適用することができる。例えば、これをタンパク質及びアミノ酸、及び抗生物質に対して使用することができる。例として、三つのアミノ酸、Ｌ−ロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、及びＬ−ヒスタジンについて以下の測定を行った。
【００２１】
水中の飽和溶液を７５℃で製造し、その濃度はそれぞれ３．３、６．２及び１１．３g／１００g水であった（固形物質と接触した２４時間後）。各溶液から４個の試料を取り、０．２℃／分の固定した率で冷却した。試料の半数に、結晶が観察されるまで５分ごとに１０秒の超音波を突発的に照射した。他方の試料には超音波を照射しなかった。結晶が最初に生じる温度Ｔを表２に示し、Ｔｕは超音波を照射した場合であり、Ｔｘは超音波を照射しない場合である。
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【００２２】
超音波を照射した各場合において準安定の幅が減少して、高い温度で結晶が生じていることが理解されよう。この作用はロイシンの場合に最も劇的であり、準安定な領域は約２２．５Ｋから約９．８Ｋまで減少した。さらに、超音波は結晶の大きさの分布に作用し、結晶は大きくなっている。例えば、表３は、Malvern Mastersizer 2000で測定した得られた結晶の大きさの分布の測定値を示しており、ヒスタジン及びフェニルアラニンについて、異なる累積百分率（質量で）に対する粒子の大きさ（μm）を示している。
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【００２３】
他の適用として、飽和溶液をインソネート（insonate）して結晶を生成し、次いで容量の大きな溶液に添加し、該結晶を全容量に対する種結晶とすることができる。例えば、４０００リットルの飽和溶液を晶出タンクに入れ、これを冷却するか又はそれに逆溶剤を添加する。それが十分に過飽和となったとき、少量（例えば４０リットル）をタンクと同一温度の照射室に移し（例えばパイプを通じて吸い上げて）、超音波を照射して結晶を生じさせ、次いでそれをタンクに戻す。結晶が生じない場合はこの操作を繰り返す。
【図１】
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【国際調査報告】
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