(57)【要約】本発明は口内で急速に分解する錠剤等の急速溶解性薬剤形態物の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
急速溶解性経口投薬物製造法であって、
a)薬効成分と、酸源及び塩基剤を含んで成る発泡混合物とを含んだ混合物をコンプレス処理して錠剤を製造するステップと、
b)該錠剤を湿潤活性化させるステップと、
を含んでいることを特徴とする製造法。
【請求項２】
急速溶解性経口投薬物は錠剤であることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
錠剤は口内で溶解することを特徴とする請求項２記載の製造法。
【請求項４】
錠剤は口内で２０秒以内に溶解することを特徴とする請求項３記載の製造法。
【請求項５】
薬効成分は、制酸剤、非ステロイド系炎症抑制剤、ステロイド系炎症抑制剤、精神安定剤、睡眠剤、抗癇癪剤、抗パーキンソン症剤、ホルモン剤、鎮痛剤、セロトニン５ＨＴリセプタ拮抗剤、利尿剤、Ｈ２リセプタ拮抗剤、不整脈抑制剤、強心剤、心臓薬、カルシウム拮抗剤、抗ヒスタミン剤、抗体、抗腫瘍剤、糖尿病治療薬、痛風治療薬、抗アレルギー剤、高血圧治療薬、中枢神経剤、抗麻痺剤、抗過脂血症剤、気管支拡張剤、α-アドレナリンリセプタブロッカー剤、骨粗しょう症治療薬、抗真菌症剤、抗ウイルス剤、勃起機能不全症治療薬及び抗鬱剤から選択されることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項６】
薬効成分は、オメプラゾール、ロフェコキシブ、ニメスリド、ベータメタゾン、オランザピン、アルプラゾラム、ソジウムバルプロエート、レボドーパ、プロゲスチン、アスピリン、オンダンセトロン、スルファメトキサゾール、ラニチジンヒドロクロリド、ピンドロール、ジギトキシン、ニトログリセリン、ジルチアゼムヒドロクロリド、フェキソフェナジンヒドロクロリド、ドキシサイクリン、アクチノマイシン、メトフォルミン、アロプリノール、ロラタジン、キナプリル、インデロキサジン、ブチルスコポラミン、シムバスタチン、サルブタモール、タムスロシンヒドロクロリド、ソジウムアルデロネート、フルコナゾール、ラミブジン、シルデナフィル及びセルトラリンから選択されることを特徴とする請求項５記載の製造法。
【請求項７】
酸源は酸、無水物または酸塩であることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項８】
酸はクエン酸、酒石酸、林檎酸、フマール酸、アジピン酸、琥珀酸及びアルギン酸から選択されることを特徴とする請求項７記載の製造法。
【請求項９】
酸はクエン酸であることを特徴とする請求項８記載の製造法。
【請求項１０】
酸塩はジヒドロゲン、燐酸塩、燐酸二ナトリウムジヒドロゲン及びクエン酸塩から選択されることを特徴とする請求項７記載の製造法。
【請求項１１】
塩基は固形炭酸塩であることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項１２】
固形炭酸塩は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウムグリシン、炭酸Ｌ-リシン、炭酸アルギニン及び無形炭酸カルシウムから選択されることを特徴とする請求項１１記載の製造法。
【請求項１３】
固形炭酸塩は重炭酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１２記載の製造法。
【請求項１４】
発泡混合物量は全組成物の１重量％から３５重量％であることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項１５】
発泡混合物量は全組成物の１５重量％から２０重量％であることを特徴とする請求項１４記載の製造法。
【請求項１６】
湿潤活性化は錠剤を制御された湿気または温度に曝すことで実施されることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項１７】
湿潤活性化は錠剤を制御された湿気に曝すことで実施されることを特徴とする請求項１６記載の製造法。
【請求項１８】
湿潤活性化は錠剤を制御された温度に曝すことで実施されることを特徴とする請求項１６記載の製造法。
【請求項１９】
錠剤は湿潤容器に錠剤を入れることで湿気に曝されることを特徴とする請求項１７記載の製造法。
【請求項２０】
湿潤容器の湿気は温度２５℃から９０℃にて湿度２０％から１００％であることを特徴とする請求項１９記載の製造法。
【請求項２１】
湿潤容器の湿気は温度３０℃から５０℃にて湿度５０％から７５％であることを特徴とする請求項２０記載の製造法。
【請求項２２】
湿潤容器の湿気は温度４０℃にて湿度７５％であることを特徴とする請求項２１記載の製造法。
【請求項２３】
錠剤は制御された湿気に２週間曝されることを特徴とする請求項１７記載の製造法。
【請求項２４】
錠剤は制御された温度に真空下で曝されることを特徴とする請求項１８記載の製造法。
【請求項２５】
錠剤を真空乾燥して水分を取り除くステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は口内で急速に溶解する錠剤等の急速溶解性投薬形態物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
寿命が延びるに伴い、老人患者のための投薬の重要性が増している。通常、老人は錠剤やカプセル等の投薬形態物の摂取に困難性が伴う。摂取問題は子供にも共通する。摂取に問題を抱えない患者においても投薬物の急速溶解が必要となる場合がある。同様に、筋肉作用の疾患、急性アレルギーあるいは咳症状がある場合には摂取が困難になる。急速溶解性錠剤は口内あるいは水中で急速に溶解することでそれら諸問題に対処する。
【０００３】
急速溶解性錠剤の製造にはいくつかの技術が使用されている。多くの技術は多孔質顆粒剤または錠剤とするものである。例えば、フリーズドライ処理、スプレードライ処理、昇華処理、分解剤添加処理、襞形成処理および錠剤モールド処理等の技術である。
【０００４】
米国特許４３０５５０２、４３７１５１６、５７３８８７５は急速溶解する塊状多孔質構造体のフリーズドライ技術を解説する。しかし、それらは非常にコスト高で複雑な製造技術を必要とする。しかも製造物は取り扱いが困難であり、特殊な包装技術を要する。
【０００５】
米国特許５５８７１８０、５６３５２１０、５５９５７６１、５８０７５７６は多孔質微粒子状固形化物製造のためのスプレードライ技術を解説する。この物質は活性剤と混入され、コンパクト処理されて錠剤が形成される。この技術はコスト高であり、結晶構造が崩れると不安定化する薬剤には利用できない。
【０００６】
米国特許３８８５２０６、４１３４９４３、５７６２９６１が解説する昇華技術は孔部形成剤としてマンニトールと樟脳を使用する。この方法で製造された錠剤は１０秒から２０秒以内に溶解する。
【０００７】
米国特許４１３４９４３と５７２０９７４は孔部形成剤として水を利用する。活性成分と炭水化物とを含んだ混合物は水で湿潤され、固形化されて錠剤となる。その後の脱水処理によって多孔質錠剤が提供される。しかし、この方法は現実的ではない。なぜなら顆粒体内の高水分量はコンパクト処理を困難にするからである。
【０００８】
米国特許６１４９９３８では、口内溶解性で急速溶解性の錠剤が流動床によりポリアルコール内（オプションで他の固形成分との混合体内）の水溶性または水分散性ポリマー水溶液の顆粒化によって製造させる。
【０００９】
分解剤添加処理は急速溶解性錠剤の別製造法である。多孔質顆粒体を製造するための溶解剤として一般的には酸剤とガス発生塩基剤とで成る発泡混合物の使用も知られている。
急速溶解性錠剤の製造に適した発泡性混合物による多孔質顆粒体の製造には他の方法も利用できる。
【００１０】
米国特許３２０７８２４は乾燥粉末を混合して乾燥混合物を準備し、少量の水を加えて発泡反応を開始させて中間塊体とし、その塊体をオーブンあるいは加熱皿内で急速乾燥させて発泡反応を停止させ、乾燥状態の塊体を微小化処理して粉末剤または顆粒剤を製造する発泡性顆粒剤の製造を解説する。
【００１１】
米国特許３４０１２１６はガス流内に粉末形態で酸剤と塩基剤の乾燥混合物を懸垂して攪拌状態の流動床を形成し、この流動床内に化学成分を限定的に反応させる適量の流体を導入する技術を紹介する。
【００１２】
仏国特許７１１２１７５と７１３５０６９は重炭酸ナトリウムを極少量の脱鉱物質水で湿潤化し、クエン酸とオプションでの結合剤とを添加して混合し、クエン酸に対する重炭酸塩の反応を開始させる技術を解説する。この混合物は熱風を吹き付けることで流動床にて予備乾燥されて反応が停止される。最終乾燥は熱風によって流動床で再度実行される。
この技術はミキサーからドライヤへの充填剤の移動を必要とする。その結果、混合物内で開始された発泡反応は完全制御できない。なぜなら、ドライヤ内での反応停止にはドライヤへの充填剤の移動時間が関与するからである。
【００１３】
米国特許５４３７８７３は孔質粒体を有した味付け薬剤組成物の製造方法を解説する。化学量の適当な塩基剤と適当な酸剤が混合され、プレスされて固形化される。固形物は粉化され、塩基剤と酸剤が均質に分散した混合物が得られる。薬理的活性剤が混合物に付加され、湿潤顆粒化される。湿潤顆粒物体は乾燥され、熱と水分によって酸剤と塩基剤は反応し、ガスを発生させて孔質粒体を形成する。孔質粒体は粉化され、コンプレス処理されて錠剤となる。
【００１４】
欧州特許４９４９７２は、水中での発泡を経ない直接的経口投薬に適した発泡性錠剤を解説する。この錠剤は活性成分と、摂取されたときに微小顆粒を放出させ、患者の頬粘膜と接触して発泡感触を与える量の発泡剤を含んだマイクロカプセルで成る。この技術はコンプレス処理対象の混合物の湿潤顆粒化が関与するものより高い崩壊性を有した錠剤を提供する。この技術で製造された錠剤は溶解に至る時間が長い。
【００１５】
以上の全ての従来技術はフリーズドライと昇華技術を除いて孔質粒体または顆粒体の製造を解説する。それらは急速溶解錠剤を形成させるためにコンプレス処理される。しかし、このコンプレス圧力によって孔質粒体または顆粒体の孔質性は低下する。この低下により溶解速度は減速する。よって、コンプレス圧力が利用されると同時に錠剤の急速溶解性は損なわれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は従来技術が抱える以上の弱点や諸問題に対処する。フリーズドライ装置やスプレードライ装置等の高価な装置を使用しない。
本発明は急速溶解性錠剤の製造方法に関する。錠剤の孔質性は発泡混合剤を含有した錠剤の湿潤による発泡で提供される。
【００１７】
本発明は孔質粒体や顆粒体を製造するものではなく、錠剤内に孔質を提供するため、溶解時間が短縮された錠剤が提供される。このような錠剤が口内に入れられると、唾液が孔部に浸透して錠剤の急速な溶解を促す。本発明の方法で製造された錠剤は好適には２０秒以内に溶解する。本発明は従来のものよりも少ない量の発泡混合剤を使用する。そのため、錠剤の風味に悪影響を及ぼさず、舌触りや口当たりも良い。
【００１８】
さらに、本発明の方法は単純で低コストである。また従来工場で対応できる。本発明の方法で得られた錠剤は構造が安定しており、従来方式のパッキングで対処できる。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は経口摂取用の急速溶解性薬剤の製造方法を提供する。この方法は、
a)薬剤活性（効能）を有する成分と、酸源と塩基を含んだ発泡混合物とを含んだ混合物をコンプレス処理して錠剤を製造するステップと、
b)錠剤を湿潤活性化させるステップと、
を含んでいる。
【００２０】
ここで使用する“湿潤活性化”とは湿気を与えることで酸と塩基との反応を活性化させることである。湿気は錠剤中の酸と塩基を発泡させ、発生する気体は錠剤の孔部から抜け出そうとする。湿潤活性化は錠剤を湿気または熱に曝すことで促される。
【００２１】
湿気による湿潤活性化は発泡混合物を含有した錠剤を湿気に触れさせ、塩基と酸との反応を開始させることで提供される。これは、温度に応じて湿気２０％から１００％の湿潤器に錠剤を入れておくことで行うことができる。
湿潤活性化の別方法は加熱である。この方法では発泡混合物を含有した錠剤を加熱し、結晶水を開放させる。開放さらた水分は酸と塩基との反応を開始させ、二酸化炭素を発生させて孔部を発生させる。この方法には少なくとも１つの結晶水を有した成分が必要である。加熱は真空下で行える。加熱温度はその成分によって異なる。
発泡混合物を含有した錠剤は従来方法で製造できる。発泡混合物は酸源と塩基とで成る。
【００２２】
酸源は酸、無水物あるいは酸塩でよい。酸はクエン酸、酒石酸、林檎酸、フマール酸、アジピン酸、琥珀酸、アルギン酸等である。酸塩はジヒドロゲン、燐酸塩、燐酸二ナトリウムジヒドロゲン、クエン酸塩等である。
塩基は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウムグリシン、炭酸Ｌ-リシン、炭酸アルギニン、無形炭酸カルシウム等の塩の固形炭酸塩でよい。
発泡混合物の量は全体の１％から３５％、好適には１５％から２０％である。
【００２３】
本発明の錠剤は湿気の存在下で反応性が高い成分の混合物で成るため、商業的に利用性が高くて安定した錠剤の製造には湿気の制御は非常に重要な要素である。制御されなと湿気は塩基や酸を反応させる。この反応は塩や二酸化炭素を発生させるだけでなく水分をも発生させるため、溶解は進行的となる。よって、好適には酸と塩基の反応は真空を適用することで防止する。真空は全湿気が取り除かれるまで継続される。
【００２４】
薬剤活性成分は薬剤から選択されるが、ビタミン、ミネラル、栄養補助剤等を含有することもできる。薬剤はオメプラゾール等の制酸剤、ロフェコキシブやニメスリド等の非ステロイド系炎症抑制剤、ベータメタゾン等のステロイド系炎症抑制剤、オランザピン等の精神安定剤、アルプラゾラン等の睡眠剤、ソジウムバルプロエート等の抗癇癪剤、レバドーパ等の抗パーキンソン症剤、プロゲスチン等のホルモン剤、アスピリン等の鎮痛剤、オンダンセトロン等のセロトニン５ＨＴリセプタ拮抗剤、スルファメトキサゾール等の利尿剤、ラニチジンヒドロクロリド等のＨ２リセプタ拮抗剤、ピンドロール等の不整脈抑制剤、ジジドキシン等の強心剤、ニトログリセリン等の心臓薬、ジルチアゼムヒドロクロリド等のカルシウム拮抗剤、フェキソフェナジンヒドロクロリド等の抗ヒスタミン剤、ドキシシクリン等の抗体、アクチノミシン等の抗腫瘍剤、メトフォルミン等の糖尿病治療薬、アロプリノール等の痛風治療薬、ロラタジン等の抗アレルギー剤、キナプリル等の高血圧治療薬、インデロキサジン等の中枢神経剤、ブチルスコポラミン等の抗麻痺剤、シムバスタチン等の抗過脂血症剤、サルブタモール等の気管支拡張剤、タムスロシンヒドロクロリド等のα-アドレナリンリセプタブロッカー剤、ソジウムアルデロネート等の骨粗しょう症治療薬、フルコナゾール等の抗真菌症剤、ラミブジン等の抗ウイルス剤、シルデナフィル等の勃起機能不全症治療薬、セルトラリン等の抗鬱剤等を含むことができる。
【発明の最良の実施の態様】
【００２５】
本発明を以下において非限定的実施例を利用して説明する。
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方法
１．ロフェコキシブ（顆粒状）、マンニトール、重炭酸ナトリウム（８０℃で１時間予備加熱）、Ｌ-ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、アスパルターム、コロイド状二酸化ケイ素、マング風味剤、バナナ風味剤を４４（ＢＳＳ）篩で処理する。
２．混合物をダブルコーンブレンダで１０分間ブレンドする。
３．クエン酸（８０℃で１時間予備加熱）を１００（ＢＳＳ）篩で処理して加える。
４．ダブルコーンブレンダでさらに１０分間ブレンドする。
５．ステアリン酸マグネシウムを４４（ＢＳＳ）篩で処理し、５分間ブレンドする。
６．潤滑性ブレンドを１６-ステーション型回転コンプレッサで１１ｍｍフラット丸型パンチにてコンプレス処理する。
７．錠剤を湿気に曝す。
８．錠剤を真空乾燥する。
これら錠剤は口内溶解時間が２０秒以内であった。
【００２６】
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方法
１．シムバスタチン（ＢＨＡ処理）、直接的コンプレス可能ラクトース、Ｌ-ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、パイナップル風味剤、アスパルターム、重炭酸ナトリウム（８０℃で１時間予備加熱）を４４（ＢＢＳ）篩で処理する。
２．ダブルコーンブレンダで１０分間ブレンドする。
３．クエン酸（無水）（８０℃で１時間予備加熱）を１００（ＢＢＳ）篩で処理して加え、ダブルコーンブレンダで１０分間ブレンドする。
４．ステアリン酸マグネシウム（４４（ＢＳＳ）篩で処理）をダブルコーンブレンダでブレンドして潤滑化する。
５．７ｍｍ標準凹型パンチによりコンプレス処理する。
６．湿潤処理する。
７．錠剤を真空乾燥する。
これら錠剤は口内溶解速度が２０秒以内であった。
【００２７】
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方法
１．オランザピン、直接的コンプレス可能ラクトース、クロスカルメロースソジウム、マンニトール、オレンジ風味剤、アスパルターム、重炭酸ナトリウム（８０℃で１時間予備加熱）を４４（ＢＳＳ）篩で処理する。
２．ダブルコーンブレンダで１０分間ブレンドする。
３．クエン酸（無水）（８０℃で１時間予備加熱）を１００（ＢＳＳ）篩で処理して混入し、ダブルコーンブレンダで１０分間ブレンドする。
４．ダブルコーンブレンダで５分間ステアリン酸マグネシウム（４４（ＢＳＳ）篩で処理）をブレンドして潤滑処理する。
５．６.４ｍｍフラット丸型パンチでコンプレス処理する。
６．錠剤を湿潤処理する。
７．錠剤を真空乾燥する。
これら錠剤は口内溶解速度が２０秒以内であった。
【００２８】
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方法
１．ロフェコキシブ（顆粒状）、マンニトール、重炭酸ナトリウム（８０℃で１時間予備加熱）、Ｌ-ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、アスパルターム、コロイド状二酸化ケイ素、マンゴ風味剤、バナナ風味剤を４４（ＢＳＳ）篩で処理する。
２．ダブルコーンブレンダで１０分間ブレンドする。
３．重炭酸クエン酸（８０℃で１時間予備加熱）を１００（ＢＳＳ）篩で処理して加える。
４．混合物をダブルコーンブレンで１０分間再ブレンドする。
５．ステアリン酸マグネシウムを４４（ＢＳＳ）篩で処理し、５分間最終ブレンドする。
６．潤滑された混合物を１６-ステーション回転コンプレッサにより１１ｍｍフラット丸型パンチにてコンプレス処理する。
７．錠剤を８０℃の温度に３０分間曝し、常温に８時間放置する。
８．錠剤を真空乾燥する。
これら錠剤の口内溶解速度は２０秒以内であった。
【００２９】
実施例１で製造されたロフェコキシブ錠剤のスキャン電子顕微鏡図（図１と図２）は湿潤活性化後に錠剤に形成された孔部を示す。
【００３０】
以上、本発明を特定実施例で説明した本発明の範囲で、当業者にとって可能な前記の実施例の変更は本発明の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
2005519865.tif 000008
2005519865.tif 000009
2005519865.tif 000010