(57)【要約】下記式によって表わされる化合物：【化１】2005519983.tif 000015ＲはＨ、ＯＨ、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり；Ｒ１はＨ、ＯＨ、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−アルキル、Ｃ６Ｈ１１、ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２はＨ、アルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−アルキル、ＣＨ（ＯＨ）―アルキル、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ハロゲンであり；Ｒ３とＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、アルキルであり；ＺはＯＲ５、ＯＲ６、又は、アミノ酸及びそのエステルであり；ｎは１〜５、ｍは０〜５、ＸはＳ、Ｎ（Ｒ８）、又は、直接結合であり；ＹはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、及び、ＣＨＲ１であり、Ｂはアデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、変性プリン及びピリミジン、並びに、置換ピリジン誘導体からなる群より選択され、該Ｂ環系は、ハロ、アルキル、置換アルキル、ＮＨ２、Ｎ３、アリール、置換アリール、アラルキルで置換されてもよい；並びに、薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグ。
2005519983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式によって表わされる化合物：
【化１】
2005519983.tif 000013
ＲはＨ、ＯＨ、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり；
Ｒ１はＨ、ＯＨ、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−アルキル、Ｃ６Ｈ１１、ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２はＨ、アルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−アルキル、ＣＨ（ＯＨ）―アルキル、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ハロゲンであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、アルキルであり；
ＺはＯＲ５、ＯＲ６、又は、アミノ酸及びそのエステルであって、
Ｒ５とＲ６はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アリール、ピバロイルオキシメチル、Ｃ（Ｒ７）２ＯＣ（Ｏ）Ｘ（Ｒ８）ａ、
【化２】
2005519983.tif 000014
であり、
Ｒ７はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アルケニルアリール、Ｃ７−Ｃ１２アルキニルアリール、又は、Ｃ６−Ｃ１２アルカリールであり、これらは全て非置換であるか、１つ又は２つのハロ、シアノ、アジド、ニトロ又は―ＯＲ９で置換されている；
Ｒ８はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アルケニルアリール、Ｃ７−Ｃ１２アルキニルアリール、又は、Ｃ６−Ｃ１２アルカリールであり、これらは全て非置換であるか、１つ又は２つのハロ、シアノ、アジド、ニトロ、−Ｎ（Ｒ１０）２又は―ＯＲ９で置換されている；
Ｒ９はＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、又は、Ｃ５−Ｃ１２アリールであり；
少なくとも１つのＲ８はＨではなく；また、ＸがＣＨ２又は直接結合である場合、ａは１で、ＸがＮである場合、ａは１又は２、但し、ａが２でＸがＮの場合、（ａ）Ｎに結合した２つのＲ基は、一緒になって炭素環式又は酸素含有複素環を形成してもよい、（ｂ）Ｎに結合した１つのＲ８はさらに―ＯＲ９でもよい、又は、（ｃ）Ｎに結合したＲ８基は共に、−Ｈでもよい；
Ｒ１０はＨ、又は、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシロキシアルキル、及び、ピバロイルオキシアルキルから選択され；
ｎは１〜５、
ｍは０〜５、
ＸはＳ、Ｎ（Ｒ８）、又は、直接結合であり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、及び、ＣＨＲ１であり、
Ｂはアデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、変性プリン及びピリミジン、並びに、置換ピリジン誘導体からなる群より選択され、該Ｂ環系は、ハロ、アルキル、置換アルキル、ＮＨ２、Ｎ３、アリール、置換アリール、アラルキルで置換されてもよい；並びに、薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１記載の化合物からなる薬学的組成物。
【請求項３】
さらに、薬学的担体を含む請求項２記載の組成物。
【請求項４】
患者に請求項１記載の化合物の少なくとも１つを投与することにより、患者のＲＮＡウイルスポリメラーゼを阻害する方法。
【請求項５】
患者に請求項１記載の化合物の少なくとも１つを投与することにより、患者のＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法。
【請求項６】
患者に請求項１記載の化合物の少なくとも１つを投与することにより、患者のＨＢＶポリメラーゼを阻害する方法。
【請求項７】
患者に請求項１記載の化合物の少なくとも１つを投与することにより、患者のライノポリメラーゼを阻害する方法。
【請求項８】
患者に請求項１記載の化合物の少なくとも１つを投与することにより、患者の天然痘ウイルスポリメラーゼを阻害する方法。
【請求項９】
患者に請求項１記載の化合物の少なくとも１つを投与することにより、患者のエボラウイルスポリメラーゼを阻害する方法。
【請求項１０】
患者に請求項１記載の化合物の少なくとも１つを投与することにより、患者のポリオウイルスポリメラーゼを阻害する方法。
【請求項１１】
患者に請求項１記載の化合物の少なくとも１つを投与することにより、患者の西ナイルウイルスポリメラーゼを阻害する方法。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物の少なくとも１つを有効量投与することを特徴とする、ＲＮＡウイルス感染症患者の治療方法。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物の少なくとも１つを有効量投与することを特徴とする、ＨＣＶ患者の治療方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物の少なくとも１つを有効量投与することを特徴とする、ＨＢＶ患者の治療方法。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物の少なくとも１つを有効量投与することを特徴とする、ライノウイルス感染症患者の治療方法。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物の少なくとも１つを有効量投与することを特徴とする、天然痘患者の治療方法。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物の少なくとも１つを有効量投与することを特徴とする、エボラウイルス感染症患者の治療方法。
【請求項１８】
患者に請求項１記載の化合物の少なくとも１つを有効量投与することを特徴とする、ポリオウイルス感染症患者の治療方法。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物の少なくとも１つを有効量投与することを特徴とする、西ナイルウイルス感染症患者の治療方法。
【請求項２０】
該化合物を、インターフェロン（ＩＦＮ）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、コンセンサスインターフェロン（ＣＩＦＮ）、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、インターロイキン−１２、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、グリチルリチン、及び、マリアアザミから選択される少なくとも１つの治療薬と組み合わせて用いることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特定のヌクレオシド、及び、限定はされないが特にＢ型肝炎、Ｃ型肝炎、ポリオ、コックサッキーＡ及びＢ、ライノ、エコー、天然痘、エボラ、及び、西ナイルウイルスポリメラーゼ等のウイルス性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤として有用なヌクレオシドに関する。
【０００２】
本発明はまた、本発明の組成物からなる薬学的組成物、ウイルス性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、種々のＲＮＡウイルスによって引き起こされる疾病を患う患者を治療する際の該化合物の使用方法にも関する。
【０００３】
本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００４】
ＲＮＡウイルスの特定の例であるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中で推定１億７０００万人に感染しており、疾病の結果、重要な健康危機を引き起こしている。実際に、ＨＣＶに関連した肝臓疾病及び肝細胞癌による死者の数は、数年以内にＡＩＤＳによる死者の数を上回る可能性が出てきている。エジプトは世界で最も打撃の大きい国で、人口の２３％がウイルスに感染していると推定される。一方でアメリカでは、慢性の感染症の患者数は約１．８７％（２７０万人）であることが最近分かった。ＨＣＶ感染症は、約５０％の場合慢性であり、このうち約２０％は、肝細胞癌を含む肝臓疾患を引き起こす肝硬変を発症する。
【０００５】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂ領域は、ウイルスのゲノム複製に関与すると考えられる６５ＫＤａのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）をコードする。ＲｄＲｐは、全ての＋鎖ウイルスの複製に必要な、ウイルス複製酵素の触媒サブユニットとして機能する。ＮＳ５Ｂタンパク質はこれまでによく特徴づけられており、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの保存ＧＤＤモチーフを保有することが示され、生体外の分析システムが報告されている。細胞局在性の研究により、ＮＳ５Ａのように、小胞体中では、ＮＳ５Ｂが膜会合型であることが明らかになり、これら２つのタンパク質が、タンパク質分解プロセシング後にも互いに関連し続けている可能性が示唆された。さらに、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ及びＮＳ５Ｂが互いに作用し、ＨＣＶの複製機構の一部として機能する錯体を形成することを示唆する証拠もある。
【０００６】
Ｘ線によるＮＳ５Ｂアポ酵素の結晶構造が測定され、つい最近発表された３つの文献は、分子の独特な形状について記載している。平面球体に似ているポリメラーゼのこの特異な形状は、活性部位が完全に包囲され、直径１５Å、深さ２０Åの空洞を形成するといった、指及び親指サブドメイン（ｆｉｎｇｅｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｕｍｂ  ｓｕｂｄｏｍａｉｎｓ）間の広範囲な相互作用に起因するものである。モデリング研究は、ＮＳ５Ｂアポ酵素がサブドメインを大きく移動させずにテンプレートプライマーを収容でき、この構造が重合反応の間維持することを示した。
【０００７】
ポリメラーゼの弱い阻害剤に関する報告書は、ほんの少数しかない。これらはいくつかのヌクレオチド類似体、グリオトキシン及び天然生成物のセルレニンを含んでいる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤が開発されることは望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
特に、本発明は下記式によって表わされる化合物
【００１０】
【化１】
2005519983.tif 000003
【００１１】
ＲはＨ、ＯＨ、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり；
Ｒ１はＨ、ＯＨ、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−アルキル、Ｃ６Ｈ１１、ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２はＨ、アルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−アルキル、ＣＨ（ＯＨ）−アルキル、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ハロゲンであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、アルキルであり；
ＺはＯＲ５、ＯＲ６、又は、アミノ酸及びそのエステルであって、
Ｒ５とＲ６はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アリール、ピバロイルオキシメチル、Ｃ（Ｒ７）２ＯＣ（Ｏ）Ｘ（Ｒ８）ａ、
【００１２】
【化２】
2005519983.tif 000004
【００１３】
であり、
Ｒ７はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アルケニルアリール、Ｃ７−Ｃ１２アルキニルアリール、又は、Ｃ６−Ｃ１２アルカリールであり、これらは全て非置換であるか、１つ又は２つのハロ、シアノ、アジド、ニトロ又は−ＯＲ９で置換されている；
Ｒ８はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アルケニルアリール、Ｃ７−Ｃ１２アルキニルアリール、又は、Ｃ６−Ｃ１２アルカリールであり、これらは全て非置換であるか、１つ又は２つのハロ、シアノ、アジド、ニトロ、−Ｎ（Ｒ１０）２又は−ＯＲ９で置換されている；
【００１４】
Ｒ９はＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、又は、Ｃ５−Ｃ１２アリールであり；
少なくとも１つのＲ８はＨではなく；また、ＸがＣＨ２又は直接結合である場合、ａは１で、ＸがＮである場合、ａは１又は２、但し、ａが２でＸがＮの場合、（ａ）Ｎに結合した２つのＲ基は、一緒になって炭素環式又は酸素含有複素環を形成してもよい、（ｂ）Ｎに結合した１つのＲ８はさらに−ＯＲ９でもよい、又は、（ｃ）Ｎに結合したＲ８基は共に、−Ｈでもよい；
Ｒ１０はＨ、又は、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシロキシアルキル、及び、ピバロイルオキシアルキルから選択され；
【００１５】
ｎは１〜５、
ｍは０〜５、
ＸはＳ、Ｎ（Ｒ８）、又は、直接結合であり；
【００１６】
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、及び、ＣＨＲ１であり、
Ｂはアデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン；イノシン−９−イル、２−アミノ−プリン−９−イル、２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル、２−６−ジアミノ−プリン−９−イル、３−カルボキサミド−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−デアザ−アデニン−９−イル、３−デアザ−グアニン−９−イル、３−デアザ−イノシン−９−イル、３−デアザ−２−アミノ−プリン−９−イル、３−デアザ−２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル、３−デアザ−２，６−ジアミノ−プリン−９−イル、７−デアザ−アデニン−９−イル、７−デアザ−グアニン−９−イル、７−デアザ−イノシン−９−イル、７−デアザ−２−アミノ−プリン−９−イル、７−デアザ−２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル、７−デアザ−２−６−ジアミノ−プリン−９−イル、７−デアザ−８−アザ−アデニン−９−イル、７−デアザ−８−アザ−グアニン−９−イル、７−デアザ−８−アザ−イノシン−９−イル、７−デアザ−８−アザ−２−アミノ−プリン−９−イル、７−デアザ−８−アザ−２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル、７−デアザ−８−アザ−２−６−ジアミノ−プリン−９−イル、８−アザ−アデニン−９−イル、８−アザ−グアニン−９−イル、８−アザ−イノシン−９−イル、８−アザ−２−アミノ−プリン−９−イル、８−アザ−２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル、８−アザ−２−６−ジアミノ−プリン−９−イル、５−アザ−チミン−１−イル、５−アザ−シトシン−１−イル、５−アザ−ウラシル−１−イル、６−アザ−チミン−１−イル、６−アザ−シトシン−１−イル、６−アザ−ウラシル−１−イル、２−チオウラシル−１−イル、４−チオウラシル−１−イル、２−チオシトシン−１−イル、ウラシル−５−イル、２−チオウラシル−５−イル、４−チオウラシル−５−イル等の変性プリン及びピリミジン；６−アザウラシル、及び、アザシトシン等の置換ピリジン誘導体からなる群より選択される。一般に、結合は窒素又は炭素において環中の異なる位置であってもよい。これらのＢ環系は、ハロ、アルキル、置換アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ）、ＮＨ２、Ｎ３、アリール、置換アリール（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２）、アラルキルで置換されてもよい；並びに、薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグに関する。
【００１７】
本発明はまた、上記開示化合物の少なくとも１つを含有する薬学的組成物にも関する。
【００１８】
本発明はさらに、ＨＣＶ、天然痘、エボラウイルス及び西ナイルウイルス等のウイルス性ＲＮＡポリメラーゼを阻害するために、十分量の上記化合物を少なくとも１つ患者に投与してＲＮＡポリメラーゼを阻害する方法にも関する。
【００１９】
また本発明は、ＨＣＶ、ＨＢＶ及びライノウイルス感染症等のＲＮＡウイルス感染症を患う患者を治療する際に、上記化合物の少なくとも１つを有効量投与することによる、本発明の化合物の使用方法に関する。
【００２０】
本発明のさらなる目的と利点は、本発明の好ましい実施形態を、本発明を実施するに当たり熟慮された最良の方法を、分かりやすく例示することにより示した以下の詳細な記述によって、当業者にとっては容易に明白になるであろう。また当業者は、本発明が他の異なる実施形態においても可能であり、そのいくつかの詳細は、本発明から逸脱しない種々の明らかな側面において、変更が可能であることも認識するであろう。従って本明細書は、事実上例証となるもので，限定するものではない。
【００２１】
特に、本発明は下記式によって表わされる化合物
【００２２】
【化３】
2005519983.tif 000005
【００２３】
ＲはＨ、ＯＨ、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり；
Ｒ１はＨ、ＯＨ、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−アルキル、Ｃ６Ｈ１１、ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２はＨ、アルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−アルキル、ＣＨ（ＯＨ）−アルキル、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ハロゲンであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、アルキルであり；
ＺはＯＲ５、ＯＲ６、又は、アミノ酸及びそのエステルであって、
Ｒ５とＲ６はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アリール、ピバロイルオキシメチル、Ｃ（Ｒ７）２ＯＣ（Ｏ）Ｘ（Ｒ８）ａ、
【００２４】
【化４】
2005519983.tif 000006
【００２５】
であり、
Ｒ７はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アルケニルアリール、Ｃ７−Ｃ１２アルキニルアリール、又は、Ｃ６−Ｃ１２アルカリールであり、これらは全て非置換であるか、１つ又は２つのハロ、シアノ、アジド、ニトロ又は−ＯＲ９で置換されている；
【００２６】
Ｒ８はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アルケニルアリール、Ｃ７−Ｃ１２アルキニルアリール、又は、Ｃ６−Ｃ１２アルカリールであり、これらは全て非置換であるか、１つ又は２つのハロ、シアノ、アジド、ニトロ、−Ｎ（Ｒ１０）２又は−ＯＲ９で置換されている；
【００２７】
Ｒ９はＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、又は、Ｃ５−Ｃ１２アリールであり；
少なくとも１つのＲ８はＨではなく；また、ＸがＣＨ２又は直接結合である場合、ａは１で、ＸがＮである場合、ａは１又は２、但し、ａが２でＸがＮの場合、（ａ）Ｎに結合した２つのＲ基は、一緒になって炭素環式又は酸素含有複素環を形成してもよい、（ｂ）Ｎに結合した１つのＲ８はさらに−ＯＲ９でもよい、又は、（ｃ）Ｎに結合したＲ８基は共に、−Ｈでもよい；
Ｒ１０はＨ、又は、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシロキシアルキル、及び、ピバロイルオキシアルキルから選択され；
【００２８】
ｎは１〜５、
ｍは０〜５、
ＸはＳ、Ｎ（Ｒ８）、又は、直接結合であり；
【００２９】
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、又は、ＣＨＲ１であり、
Ｂはアデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン；イノシン−９−イル、２−アミノ−プリン−９−イル、２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル、２−６−ジアミノ−プリン−９−イル、３−カルボキサミド−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−デアザ−アデニン−９−イル、３−デアザ−グアニン−９−イル、３−デアザ−イノシン−９−イル、３−デアザ−２−アミノ−プリン−９−イル、３−デアザ−２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル、３−デアザ−２，６−ジアミノ−プリン−９−イル、７−デアザ−アデニン−９−イル、７−デアザ−グアニン−９−イル、７−デアザ−イノシン−９−イル、７−デアザ−２−アミノ−プリン−９−イル、７−デアザ−２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル、７−デアザ−２−６−ジアミノ−プリン−９−イル、７−デアザ−８−アザ−アデニン−９−イル、７−デアザ−８−アザ−グアニン−９−イル、７−デアザ−８−アザ−イノシン−９−イル、７−デアザ−８−アザ−２−アミノ−プリン−９−イル、７−デアザ−８−アザ−２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル、７−デアザ−８−アザ−２−６−ジアミノ−プリン−９−イル、８−アザ−アデニン−９−イル、８−アザ−グアニン−９−イル、８−アザ−イノシン−９−イル、８−アザ−２−アミノ−プリン−９−イル、８−アザ−２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル、８−アザ−２−６−ジアミノ−プリン−９−イル、５−アザ−チミン−１−イル、５−アザ−シトシン−１−イル、５−アザ−ウラシル−１−イル、６−アザ−チミン−１−イル、６−アザ−シトシン−１−イル、６−アザ−ウラシル−１−イル、２−チオウラシル−１−イル、４−チオウラシル−１−イル、２−チオシトシン−１−イル、ウラシル−５−イル、２−チオウラシル−５−イル、４−チオウラシル−５−イル等の変性プリン及びピリミジン；６−アザウラシル、及び、アザシトシン等の置換ピリジン誘導体からなる群より選択される。一般に、結合は窒素又は炭素において環中の異なる位置であってもよい。これらのＢ環系は、ハロ、アルキル、置換アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ）、ＮＨ２、Ｎ３、アリール、置換アリール（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２）、アラルキルで置換されてもよい；並びに、薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグに関する。
【００３０】
「用語の定義」
以下に、本発明を記載するために使用される種々の用語の定義を記載する。これらの定義は、特別に限定されるのでなければ、個々に、又は、より大きな分類の一部として、この明細書中で用いられている用語にそのまま適用される。
【００３１】
“アルキル”は直鎖、又は、分岐鎖の炭素数１〜２０、好ましくは１〜８の非置換炭化水素基を意味する。“低級アルキル”は、炭素数１〜４の非置換アルキル基を意味する。アルキル基は、ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ等で置換されてもよい。
【００３２】
“アリール”は、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環又は二環芳香族炭化水素基を意味し、置換されてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル及びジフェニル基がある。
【００３３】
“アシル”は、酸のＯＨ基を含まないカルボン酸基の残基部分で、アルキル及びアシルカルボン酸を含む。アルキル基は一般的には約１〜２０個、より一般的には約１〜８個の炭素原子を含んでいる。アシル基は一般的には６〜１２個の炭素原子を含む。適切なアシル基の例としては、アセチルとベンゾイルがある。
【００３４】
上述の定義においては、特定の実施形態が好まれる。好ましいアルキル基は、１〜約８個、より好ましくは１〜約５個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、直鎖、分岐鎖、又は、環状の飽和脂肪族炭化水素基であってもよい。
【００３５】
好適なアルキル基としては、メチル、エチル及びプロピル基が挙げられる。分岐アルキル基としては、イソプロピル及びｔ−ブチル基が挙げられる。好適なアラルキル基としてはフェネチル基が挙げられる。好適なシクロアルキル基は、一般的に３〜８個の炭素原子を含んでおり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が挙げられる。芳香族基又はアリール基は好ましくは、フェニル基、及び、フェニルＣ１−３アルキル及びベンジル等の、芳香族基で置換されたアルキル（アラルキル）基である。
【００３６】
好適なアミノ酸としては、アラニン、グリシン及びフェナラニンが挙げられる；また、好適なエステルとしては、メチル、エチル、及び、プロピルエステルが挙げられる。
【００３７】
種々の窒素官能基（アミノ、ヒドロキシアミノ、アミド等）を有する化合物のプロドラッグ形態は、各Ｒ基がそれぞれ、前述の定義のように水素、置換又は非置換アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環、アルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、又は、シクロアルケニル基であってもよい以下のタイプの誘導体を含んでいてもよい。
（ａ）カルボキサミド、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
（ｂ）カルバメート、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ
（ｃ）（アシロキシ）アルキルカルバメート、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒ
（ｄ）エナミン、−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯ２Ｒ）又は−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯＮＲ２）
（ｅ）シッフ塩基、−Ｎ＝ＣＲ２
（ｆ）マンニッヒ塩基（カルボキシミド化合物由来）、ＲＣＯＮＨＣＨ２ＮＲ２
【００３８】
このようなプロドラッグ誘導体の調製については、種々の文献に記載されている（例えば：  アレグサンダーら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８年、３１、３１８；Ａｌｉｇａｓ−Ｍａｒｔｉｎら、ＰＣＴ  ＷＯ  ｐｐ／４１５３１、ｐ．３０）。これらの誘導体を調製する時に変換される窒素官能基は、本発明の化合物の窒素原子のうちの１つ（又はそれ以上）である。
【００３９】
本発明のカルボキシルを有する化合物のプロドラッグ形態は、Ｒ基が、酵素、又は、加水分解の工程での体内での遊離が薬学的に許容されるレベルにあるとされる全てのアルコールに相当するエステル（−ＣＯ２Ｒ）を含む。本発明のカルボン酸形態に由来する他のプロドラッグは、Ｂｏｄｏｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０年、２３、４６９に記載された４級塩タイプの構造であってもよい。
【００４０】
【化５】
2005519983.tif 000007
【００４１】
本発明の化合物が、分子内の、可能性のある各種原子における全ての光学的異性体、及び、立体異性体に関連することは、当然理解される。
【００４２】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機又は有機酸に由来するものを含む。好適な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエンｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び、ベンゼンスルホン酸が含まれる。適切な塩基に由来する塩は、ナトリウム及びアンモニア等のアルカリを含む。
【００４３】
本開示を知る当業者は、過度の実験をすることなく本発明の化合物を合成することができる。従って、これらの調製の詳細な記載は必要とは思われない。必要な糖又はヌクレオシドの調製に適した化学文献において、方法を知ることができる。参照できるものとしては、Ｓａｍａｎｏ  ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５６、７１０８（１９９１年）；Ｔ．Ｓ．Ｌｉｎ、Ｊ．Ｔ．Ｚｈｕ、Ｇ．Ｅ．Ｄｕｌｓｃｈｍａｎ、Ｙ．−Ｃ  Ｃｈｅｎｇ、ａｎｄ  Ｗ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、３５３（１９９３年）；Ｄ．Ｙｕ  ａｎｄ  Ｍ．ｄ’Ａｌａｒｅａｏ．Ｊ．Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．５４、３２４０（１９８９年）；Ｍ．Ｊ．Ｂａｍｆｏｒｄ、Ｐ．Ｌ．Ｃｏｅ、ａｎｄ  Ｒ．Ｔ．Ｗａｌｋｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、３３、２４９４（１９９０年）；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｒｉ、Ｂ．Ｒｏｓｓ、Ｒ．Ｂｈａｒａｄｗａｊ、ａｎｄ  Ｊ．−Ｊ．Ｖａｓｓｅｕｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３５、４６９７（１９９４年）；Ｈ．Ｍ．Ｋｉｓｓｍａｎ、Ａ．Ｍ．Ｈｏｆｆｍａｎ、ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｗｅｉｓｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、６、４０７（１９６３年）；Ｌ．Ｇｏｌｄｍａｎ、Ｊ．Ｗ．Ｍａｒｓｉｃｏ、Ｊ．Ｊ．Ｗｅｉｓｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６、４１０（１９６３年）；Ｎ．Ｎ．Ｇｅｒｂｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、７、２０４（１９６４年）；Ｍ．Ｃ．Ｓａｍａｎｏ  ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２、６２９３（１９９１年）；Ｗ．Ｓ．Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ  ａｎｄ  Ｌ．Ｅ．Ｏｒｇｅｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５、１６９９（１９８７年）；２４６９（１９８５年）；Ｍ．Ｍｏｓｓ．Ａｎｎ．、６６６、１９８２年；Ｈ．Ｍｏｒｉｓａｗａ、Ｔ．Ｕｔａｇａｗａ、Ｓ．Ｙａｍａｎｅｋａ  ａｎｄ  Ａ．Ｙａｍａｚａｋｉ．Ｃｈｅｍ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２９、３１９１（１９８１年）；Ｉ．Ｈｅｃｈａｒａ、Ｔ．Ｍｕｒａｙａｍａ、Ｈ．Ｍｉｋｉ、ａｎｄ  Ｙ．Ｔａｋａｔｇｕｋａ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２５、７５４（１９７７年）；Ｍ．Ｕｎａｚａｗａ  ａｎｄ  Ｔ．Ｅｃｋｓｔｅｉｎ．Ｊ．ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４４、２０３９（１９７９年）；Ａ．Ｚｕｒｋ、Ｓ．Ｖａｎ  Ｃａｌｅｎｂｅｒｇｈ、ａｎｄ  Ｐ．Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３９、５１７５（１９９８年）；及び、Ｍ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓ、Ｓ．Ｄ．Ｆｌａｕｌｒｅｌａｋ、Ａ．Ｅ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ、Ｓ．Ｗｎｕｋ．Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１１、８２１（１９９２年）；米国特許６，０６９，２４９  Ａｒｉｍｉｌｌｉら。これらの開示を参照のため、ここに記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
以下、実施例により本発明を更に詳しく記載するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００４５】
２−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−プロポキシメチル］−ホスホン酸：  
【００４６】
【化６】
2005519983.tif 000008
【００４７】
アセトニトリル（１００ｍＬ）及びピリジン（５０ｍＬ）の混合液中の、１−（２−トリチロキシ−１−トリチロキシメチル−エチル）−１Ｈピリミジン−２，４−ジオン溶液（６．４ｍｍｏｌ、４．３ｇ、Ｓ．Ａ．Ｈｉｌｌｅｒらの方法により調製、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．３（３）、１９７６年、７２１−７２７）に、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（１２．８ｍｍｏｌ、３．８８ｇ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１２．８ｍｍｏｌ、１．５６ｇ）、及び、Ｅｔ３Ｎ（１２．８ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後に、ＮＨ４ＯＨを加え、さらに４時間攪拌した。その後、この反応混合物を蒸発させて乾燥させ、ＣＨＣｌ３の１０％ＭｅＯＨ溶液を用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフし、４−アミノ−１−（２−トリチロキシ−１−トリチロキシメチル−エチル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（４．５ｍｍｏｌ、３．０ｇ、７０％）を得た。
【００４８】
後者（４．１ｍｍｏｌ、２．７ｇ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（４．９２ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させて乾燥させ、さらにシリカゲルカラム上で精製し、Ｎ−［２−オキソ−１−（２−トリチロキシ−１−トリチロキシメチル−エチル）−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−ベンズアミドを得た。８０％酢酸（１００ｍＬ）中に後者を懸濁した液を、２時間１００℃に加熱した。その後、得られた溶液を蒸発させて乾燥させ、シリカゲルカラム上で精製し、Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−ベンズアミド（０．４８９ｇ）を得た。
【００４９】
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−ベンズアミドのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液（０．３５ｍｍｏｌ、０．１ｇ）に、ＮａＨ（０．７ｍｍｏｌ、１６．６ｍｇ）及びトルエン−４−スルホン酸ジイソプロポキシ−ホスホリルメチルエステル（０．３５ｍｍｏｌ、０．１２１ｇ、Ｈｏｌｙ  Ａ．らの方法により調製、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９３年、５３、ｐ．６４９）を加えた。この反応混合物を室温で４８時間攪拌し、酢酸を加えて中和し、蒸発させて乾燥させ、アセトニトリルを用いて３回、共蒸発させた。粗反応物に、ブロモトリメチルシラン（３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を用いて抽出した。水層を回収し、蒸発させて乾燥させた。得られた固体を、水（２０ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中に溶解し、混合物を５時間６０℃に加熱した。その後、反応混合物を蒸発させて乾燥させ、水に溶解し、ジエチルアミノジエチル（ＤＥＡＤ）セファロースカラム（２０Ｘ１．５ｃｍ）上に置いた［炭酸水素トリエチルアンモニウム１Ｍ水溶液の直線勾配を用いた溶離］。紫外線活性を有する画分を回収し、蒸発させて乾燥させ、ＨＰＬＣ上で精製し［０．１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウムのアセトニトリル勾配］、所望の生成物をトリエチルアンモニウム塩として得た（水２ｍＬの２３．５２ｍＭ溶液）。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ），４．６（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏにより部分的にマスク），３．６（ｍ，４Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ１６．５４．
ＭＳ（ＥＳ−）：２７８．３９．
【実施例２】
【００５０】
２−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−プロポキシメチル］−Ｏ−ホスホリルホスホン酸：  
【００５１】
【化７】
2005519983.tif 000009
【００５２】
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド（１．３４ｍｍｏｌ、０．３８９ｇ、実施例１で調製）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．４７ｍｍｏｌ、０．２２ｇ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌し、ＭｅＯＨを加えて反応を終結させ、シリカゲルカラム上で精製して、Ｎ−｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド（０．２ｇ、４０％）を得た。
【００５３】
０．１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＮ−｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミドのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）及びトルエン−４−スルホン酸ジイソプロポキシ−ホスホリルメチルエステル（２ｍｍｏｌ、０．２ｇ、Ｈｏｌｙ  Ａ．らの方法により調製、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９３年、５３、ｐ．６４９）を加えた。この反応混合物を、室温で４８時間攪拌した。その後、中性ｐＨになるまで酢酸を加えて反応を終結させ、蒸発させて乾燥させ、アセトニトリルを用いて３回共蒸発させた。粗反応物に、ブロモトリメチルシラン（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌し、蒸発させて乾燥させ、１０％Ｅｔ３Ｎのエタノール溶液を用いて共蒸発させた。
【００５４】
上記で得られた粗生成物に、モルホリン（２．２５ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及び、ｔ−ＢｕＯＨ（１２ｍＬ）のＤＣＣ（２．２５ｍｍｏｌ、０．４６ｇ）溶液を加えた。５時間還流させた後、さらにＤＣＣ（０．４６ｇ）及びモルホリン（０．２ｍＬ）を加え、混合物を一晩還流させた。その後、粗反応物を室温に冷却し、蒸発させて乾燥させ、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解し、トリ−ｎ−ブチルアンモニウムピロリン酸（０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３日間室温で撹拌し、濃ＨＣｌを加えてｐＨ３にし、さらに３時間攪拌した。粗反応物をＤＥＡＤセファロースカラム（２０Ｘ１．５ｃｍ）上に吸着させた［炭酸水素トリエチルアンモニウム１Ｍ水溶液の直線勾配を用いた溶離］。紫外線活性を有する画分を回収し、蒸発させて乾燥させ、水（２０ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）の混合液中に溶解し、５時間６０℃に加熱し、蒸発させて乾燥させ、さらにＨＰＬＣを用いて精製し［０．１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウムのアセトニトリル勾配］、所望の生成物をトリエチルアンモニウム塩として得た（水２ｍＬの１５．４３ｍＭ溶液）。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏによりマスク），３．６−３．４（ｍ，６Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ９．４１，−９．５８，−２２．１８．
ＭＳ（ＥＳ−）：４３８．１２．
【実施例３】
【００５５】
［３−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−ブトキシメチル］−ホスホン酸
【００５６】
【化８】
2005519983.tif 000010
【００５７】
２−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−コハク酸ジエチルエステル（４．７０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、文献記載の方法に基づいて調製：Ｐｅｒｂｏｓｔら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９２年、１１、ｐ１４８９）のＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ／７０ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ４（３．５３ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で７２時間攪拌し、酢酸で中和し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：１：０〜３：１）によって精製し、３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−酪酸エチルエステルを得た（１．０６ｇ、純度〜７０％）。
【００５８】
上記の３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル（９７０ｍｇ、〜２．８ｍｍｏｌ）、及び、トリチルクロライド（７．８３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に入れた混合物を、室温で３１時間攪拌し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１：０〜１：１）により精製し、３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−トリチロキシ−酪酸エチルエステル（１．２６ｇ、２ステップで１６％）を白色固体として得た。
【００５９】
３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−トリチロキシ−酪酸エチルエステル（１．１７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ（２４ｍＬ／１１ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ４（５６１ｍｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、酢酸で中和し、真空下で濃縮し、粗１−（３−ヒドロキシ−１−トリチロキシメチル−プロピル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを得た。
【００６０】
上記粗１−（３−ヒドロキシ−１−トリチロキシメチル−プロピル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンをＤＭＦ（１５ｍＬ）、イミダゾール（２．０３ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３６４ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、及び、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４．３５ｇ、２８．８６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２９時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１２０、５０、５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：０〜１：１）で精製し、１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１−トリチロキシメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１．０５ｇ、２ステップで７８％）を白色固体として得た。
【００６１】
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−トリチロキシメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．９９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（１．１２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４３９ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、及び、アセトニトリル（２５ｍＬ）のトリエチルアミン（０．５０ｍＬ（３．５９ｍｍｏｌ）溶液を、室温で５時間攪拌した。この反応混合物を、水酸化アンモニウム（１８ｍＬ）で処理し、さらに室温で３時間攪拌した。真空下で濃縮させた後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：１：０〜９：１）で精製し、４−アミノ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−トリチロキシメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（６７５ｍｇ、６８％）を無色のゲルとして得た。
【００６２】
４−アミノ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−トリチロキシメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（６４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を塩化ベンゾイル（０．３０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で処理した。分離後、有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：０〜１：１）で精製し、Ｎ−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１−トリチロキシメチル−プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド（６００ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
【００６３】
Ｎ−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−トリチロキシメチル−プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド（５８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．２０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で７時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：１：１：０〜１：１：０．２）で精製し、Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−１−トリチロキシメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−ベンズアミド（２４２ｍｇ、５０％）を薄黄色ゲルとして得た。
【００６４】
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−１−トリチロキシメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−ベンズアミド（２１８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）  のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（３２ｍｇ、鉱油中６０％、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間攪拌し、その後トルエン−４−スルホン酸ジイソプロポキシ−ホスホリルメチルエステル（１６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で６６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、３：１）中に溶解し、酢酸で中和し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：１：１：０〜１：１：０．４）により精製し、［３−（４−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−トリチロキシ−ブトキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（〜１５ｍｇ）、及び、Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−１−トリチロキシメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−ベンズアミドの混合物を得た。上記混合物を分離し、ブロモトリメチルシランで処理し、続いて水酸化アンモニウムで反応させることにより、実施例３の化合物を得た。
【実施例４】
【００６５】
［３−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−ブトキシメチル］−Ｏ−ホスホリルホスホン酸      
【００６６】
【化９】
2005519983.tif 000011
【００６７】
Ｎ−ベンゾイルで保護された実施例３の中間体（０．１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、モルホリン（０．２ｍｍｏｌ、０．０２ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、及び、ＤＣＣ（０．２２ｍｍｏｌ、０．０４６ｇ）のｔ−ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）溶液を加えた。５時間還流させた後、さらにＤＣＣ（０．０４６ｇ）及びモルホリン（０．２ｍＬ）を加え、混合物を一晩還流させた。その後、粗反応物を室温に冷却し、蒸発させて乾燥させ、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解し、トリ−ｎ−ブチルアンモニウムピロリン酸（０．０１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌し、ＤＥＡＤセファロースカラム（２０Ｘ１．５ｃｍ）上に吸着させた［炭酸水素トリエチルアンモニウム１Ｍ水溶液の直線勾配を用いた溶離］。紫外線活性を有する画分を回収し、蒸発させて乾燥させ、水（２０ｍＬ）とＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中に溶解した。該混合物を５時間６０℃に加熱し、蒸発させて乾燥させ、ＨＰＬＣを用いて精製し［０．１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウムのアセトニトリル勾配］、所望の生成物をトリエチルアンモニウム塩として得た（水２ｍＬの１５．４３ｍＭ溶液）。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ７．８５０（ｍ，１Ｈ），６．０（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ、Ｄ２Ｏによって部分的にマスク），４．０−３．２（ｍ，８Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ１０．０８，−９．２２，−２１．７．
ＭＳ（ＥＳ−）：４５２．９１．
【実施例５】
【００６８】
［３−（６−アミノ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−ブトキシメチル］−ホスホン酸
【００６９】
【化１０】
2005519983.tif 000012
【００７０】
２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−コハク酸ジエチルエステル（１０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｂｏｓｔらの方法により調製、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９２年、１１、１４８９−１５０５）のピリジン（５００ｍＬ）溶液を、トリチルクロライド（９７．５ｍｍｏｌ、２６ｇ）で処理した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、蒸発させて乾燥させ、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、ろ過してさらに蒸発させて乾燥させ、シリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけて、２−［６−（トリチル−アミノ）−プリン−９−イル］コハク酸ジエチルエステル（１２．３ｇ、７５％）を得た。
【００７１】
後者（１１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）の混合物溶液に、ＮａＢＨ４（１１２ｍｍｏｌ、４．２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、中性ｐＨになるまで酢酸を加えて反応を終結させた。この反応混合物を蒸発させて乾燥させ、シリカゲルカラム上で精製し、２−［６−（トリチル−アミノ）−プリン−９−イル］−ブタン−１，４−ジオール（４．１ｇ、４４％）を得た。
【００７２】
後者（４．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１ｅｑ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＭｅＯＨを加えて反応を終結させた。その後、蒸発させて乾燥させ、シリカゲルカラム上でクロマトグラフし、１Ｈ  ＮＭＲ（２．３ｇ、５０％）による測定で、酢酸４−ヒドロキシ−２−［６−（トリチル−アミノ）−プリン−９−イル］−ブチルエステル、及び、酢酸４−ヒドロキシ−３−［６−（トリチル−アミノ）−プリン−９−イル］−ブチルエステルを２：１の比率で含む混合物を得た。
【００７３】
後者（２．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）混合物に、トリチルクロライド（２２．６ｍｍｏｌ、６．２ｇ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、蒸発させて乾燥させ、シリカゲルカラム上でクロマトグラフして酢酸３−［６−（トリチル−アミノ）−プリン−９−イル］−４−トリチロキシ−ブチルエステルを得た。
【００７４】
後者のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ（５．４Ｍ溶液、２ｍＬ）溶液を添加した。この反応物を室温で５時間攪拌し、酢酸を加えて反応を終結させ、蒸発させて乾燥させた。さらにシリカゲルカラム上でクロマトグラフすることにより、３−［６−（トリチル−アミノ）−プリン−９−イル］−４−トリチロキシ−ブタン−１−オールを白色泡として得た。
【００７５】
後者（０．７ｍｍｏｌ、０．５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２ｅｑ、鉱油中の６０％懸濁液、６７ｍｇ）、及び、トルエン−４−スルホン酸ジイソプロポキシ−ホスホリルメチルエステル（１．４ｍｍｏｌ、０．３６７ｇ、Ｈｏｌｙ  Ａ．らの方法により調製、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９３年、５３、ｐ．６４９）を加えた。この反応混合物を室温で４８時間攪拌し、酢酸を加えて中和し、蒸発させて乾燥させ、シリカゲルカラム上でクロマトグラフすることにより｛３−［６−（トリチル−アミノ）−プリン−９−イル］−４−トリチロキシ−ブトキシメチル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステルを白色泡として得た。
【００７６】
後者（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ブロモトリメチルシラン（０．３ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で２日間撹拌し、蒸発させて乾燥させ、１０％Ｅｔ３ＮのＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を用いて共蒸発させた。その後、水に溶解し、セミプレップＨＰＬＣ上で精製し［０．１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウムのアセトニトリル勾配］、所望の生成物をトリエチルアンモニウム塩として得た（水１．３ｍＬの２５．７ｍＭ溶液）。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ８．４及び８．３（それぞれ２ｓ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ１６．５９．
ＭＳ（ＥＳ−）：３１６．３４．
【００７７】
本発明に準じ、Ｘ線による結晶学的分析により明確にされたＨＣＶ及び他のＲＮＡポリメラーゼの活性部位に関する研究は、多数のプリン、ピリミジン及びその類似体が、核酸塩基を結合する活性部位の一部において、耐性を示すことを示唆している。さらに本発明により、ヌクレオシド三リン酸のリボフラノース部分を結合する活性部位の一部が、リボフラノース環の２’及び３’−ヒドロキシル基における特定の変化に耐性を示すことも明らかにされた。これらのアミノ基はアルキル及びアラルキル基で置換することができる。したがって、上記の開示化合物は、本発明に準じて、ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤であると確認された。十分な効力を有するこのような阻害剤は、この酵素の機能を阻止し、ウイルスの複製を妨げ、Ｃ型肝炎、天然痘、エボラウイルス、西ナイルウイルス、ポリオ、コックサッキーＡ及びＢ、ライノ、及び、エコーウイルス等のウイルスに起因する疾病を治療する有望な薬剤を供給する。
【００７８】
『Ｃ型肝炎ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの分析方法』
ポリメラーゼ活性分析を、いくつかの変更を加えて文献に記載された方法で行った。簡潔に述べると、ストレプタビジンでコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）に結合したポリＡ／オリゴＴ１６を含有するホモポリマーのテンプレートを用いて、阻害性化合物のスクリーニングを促進した。反応液を様々な濃度の阻害剤、０．１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ含有５０μｌ反応液中の０．５μｇＮＳ５Ｂ酵素（ｐＨ８．０）、ＭｎＣｌ２  １．７５ｍＭ、ジチオトレイール  ４ｍＭ、リファンピシン  ０．２５ｍｇ／ｍｌ、ＲＮａｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ）２０単位、ｌμＣｉ３Ｈ  ＵＴＰを含むＵＴＰ  １０μＭ（４６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて、２時間３０℃で培養した。培養後、０．１２Ｍ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）を１００μｌ加えることにより反応を終結させ、リン酸食塩水緩衝液（ｐＨ７．４）１ｍｌを用いて希釈した。標識ＵＭＰの導入を、シンチレーション集計により測定した。阻害剤のＩＣ５０は、５０％の酵素活性阻害が観察された時点（対照用サンプル−薬剤無添加）の阻害剤の濃度として、測定された。
【００７９】
“処方”
本発明の化合物は、個々の治療薬として、又は、治療薬と併用する形で、医薬品に関連して用いられるいかなる公知の方法によっても投与することができる。これらの治療剤の例としては、インターフェロン（ＩＦＮ）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、コンセンサスインターフェロン（ＣＩＦＮ）、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、インターロイキン−１２、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、グリチルリチン、及び、マリアアザミが挙げられる。これらは単独で投与することもできるが、一般に、選択された投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択された薬学的担体と共に投与することができる。
【００８０】
ここに記載された薬学的に許容される担体、例えば、溶媒、免疫賦活剤、賦形剤及び希釈剤は、当業者には公知である。通常、薬学的に許容される担体は、活性成分に対して化学的に不活性であり、使用状況下において有害な副作用や毒性がない。薬学的に許容される担体は、ポリマー、及び、ポリマーマトリックスを包含し得る。
【００８１】
本発明の化合物は、個々の治療薬として、又は、治療薬と併用する形で、医薬品に関連して用いられるいかなる公知の方法によっても投与することができる。
【００８２】
投薬量は、特定の薬剤の薬理学的特徴、及び、投与の形態及び経路；投与される人の年齢、健康状態及び体重；症状の性質及び程度；併用治療の種類；治療の頻度；及び、所望される効果等の既知の要因によって、当然変化する。１日の活性成分の投薬量は、体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．００１〜１０００ミリグラム（ｍｇ）と予想され、好ましい投薬量としては０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇである。
【００８３】
投薬形態（投与にふさわしい組成物）においては、単位当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。これらの薬学的組成物中、活性成分は、組成物の総重量に基づき、通常約０．５〜９５重量％含まれる。
【００８４】
活性成分は、カプセル、錠剤及び粉末等の固形の投薬形態で、又は、エリキシル剤、シロップ及び懸濁液等の液体の投薬形態で経口投与することができる。さらに、無菌液体中の投薬形態により、非経口的に投与することもできる。活性成分はまた、鼻腔内で（点鼻薬）、又は、薬剤粉末霧の吸入によって投与することもできる。他の投薬形態として、貼付構造や軟膏により、経皮的な投与も潜在的に可能である。
【００８５】
経口投与に適した処方は、（ａ）水、食塩水又はオレンジのジュース等の希釈剤に有効量の化合物を溶解した液体溶液；（ｂ）各々所定量の活性成分を、固体又は顆粒で含有するカプセル、小袋、錠剤、薬用キャンディー及びトローチ；（ｃ）粉末；（ｄ）適切な液体中の懸濁液；及び、（ｅ）適切な乳化剤を含む。液体処方は、水及びアルコール等の希釈剤、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、及び、ポリエチレンアルコール類を含み、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤、又は、乳化剤を添加してもしなくてもよい。カプセル形態は例えば、界面活性剤、潤滑剤、及び、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチ等の不活性充填剤を含む、通常のハード又はソフトシェルゼラチンタイプでよい。錠剤形態には、下記の１つ又はそれ以上が含まれる：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド性二酸化ケイ素、クロスカルメローゼ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝液、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香料添加剤、及び、薬理学的に適合性のある担体。薬用キャンディーの形態では、活性成分を通常スクロース、アカシア又はトラガカント等の香料中に含有することができ、またゼラチン、グリセリン等の不活性塩基中、又は、スクロース及びアカシアの中に活性成分を含有するトローチ、及び、活性成分に加えて、従来技術で公知の担体を含有するゲルがある。
【００８６】
本発明の化合物は、単独、又は、他の適切な成分と組み合わせて、吸入によって投与するエアロゾル処方にすることができる。これらのエアロゾル処方は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン及び窒素等の加圧された許容される噴霧剤に注入することができる。これらはまた、噴霧器又は霧吹き等の中に、非加圧型調製用の治療薬に処方することもできる。
【００８７】
非経口投与用に適した処方には、投与する対象の血液と製剤を等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び溶質を含むことのできる水性及び非水性の等張の無菌注入溶液、及び、溶解剤、増粘剤、安定剤、及び、防腐剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁液を含む。化合物は、水、食塩水、水性デキストロース、及び、関連する糖液を含む無菌液体、又は、液体混合物、エタノール、イソプロパノール、又は、ヘキサデシルアルコール等のアルコール、プロピレングリコール、及び、例えばポリ（エチレングリコール）４００等のポリエチレングリコール等のグリコール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等のグリセリンケタール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、アセチル化脂肪酸グリセリド等の薬学的担体中の生理学的に許容される希釈剤中で投与することができ、石鹸、洗剤等の薬学的に許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又は、カルボキシメチルセルロース等の懸濁剤、乳化剤、又は、他の免疫賦活剤を添加してもしなくてもよい。
【００８８】
非経口処方において用いることのできる油は、石油、動物、植物又は合成油を含む。油の具体例としては、落花生油、大豆油、胡麻油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン及び鉱物油が挙げられる。非経口処方で用いられる好適な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸を含む。好適な脂肪酸エステルの例としては、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。非経口処方で用いられる好適な石鹸は、脂肪族アルカリ金属、アンモニア、及び、トリエタノールアミン塩を含み、好適な洗剤は、（ａ）例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、及び、ハロゲン化アルキルピリジニウム等のカチオン洗剤、（ｂ）例えば、アルキル、アリール及びオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリド硫酸塩、及び、スルホコハク酸塩等のアニオン洗剤、（ｃ）例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及び、ポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー等の非イオン性洗剤、（ｄ）例えば、アルキルβ−アミノプロピオネート、及び、２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩等の両性洗剤、及び、（ｅ）これらの混合物を含む。
【００８９】
非経口処方は一般に、溶液中に約０．５〜約２５重量％の活性成分を含有する。このような処方において、適した防腐剤及び緩衝液を用いることができる。注入部位において刺激を最小限に、又は、除去するため、組成物は親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７の非イオン性洗剤を１つ又はそれ以上含んでいてもよい。このような処方中における界面活性剤の量の範囲は、約５〜約１５重量％である。好適な界面活性剤は、ポリエチレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される、ソルビタンモノオレエート、及び、疎水性塩基を有する高分子量のエチレンオキシド付加物等のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む。
【００９０】
薬学的に許容される賦形剤もまた、当業者には公知である。賦形剤の選択は、部分的には個々の化合物により決定され、また組成物を投与するための個々の方法によっても決定される。従って、本発明の薬学的組成物には、種々の適切な処方がある。下記の方法及び賦形剤は例示に過ぎず、制限するものでは全くない。薬学的に許容される賦形剤は、活性成分の働きを妨げず、有害な副作用を引き起こさないものが好ましい。好適な担体及び賦形剤は、水、アルコール及びプロピレングリコール等の溶剤、固形吸収剤、希釈剤、界面活性剤、懸濁剤、錠剤結合剤、潤滑剤、香料、及び、着色剤を含む。
【００９１】
これらの処方は、単位投薬分、又は、複数回投薬分を、アンプル及びガラス瓶等の密閉容器中で、冷凍乾燥（凍結乾燥）した状態で保存することができ、使用の直前に、注入するために、例えば水等の無菌の液体賦形剤を添加しさえすればよい。即時に使用できる注入溶液及び懸濁液は、無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。注入可能な組成物に有効な薬学的担体の必要条件は、当業者に公知である。“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ”、Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ社、フィラデルフィア、ペンシルベニア、Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ、Ｅｄｓ．、２３８−２５０（１９８２年）、及び、“ＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ”、Ｔｏｉｓｓｅｌ、第４版、６２２−６３０（１９８６年）を参照。
【００９２】
局所投与に適した処方は、活性成分を通常スクロース、アカシア又はトラガカント等の香料中に含有する薬用キャンディー；ゼラチン、グリセリン等の不活性塩基中、又は、スクロース及びアカシア中に活性成分を含有するトローチ；適切な液体担体中に活性成分を含有する口内洗浄液；活性成分に加えて、従来技術で公知の担体を含有するクリーム、乳剤、及び、ゲルを含む。
【００９３】
さらに、直腸投与に適した処方として、乳化塩基や水溶性塩基等の種々の塩基を混合することにより得られる坐薬も含まれる。膣内投与に適した処方としては、活性成分に加えて従来技術で適切とされている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、及び、スプレーを含む。
【００９４】
好適な薬学的担体は、この分野では標準的な参照用テキストであるＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ＣｏｍｐａｎｙのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｓに記載されている。
【００９５】
動物、特に人間への投薬量は、本発明に照らし、理に適った時間枠内で動物内での治療反応が発揮されるのに十分でなければならない。当業者は、投薬量が動物の状態、体重等の種々の要因によって変化することを認識するであろう。
【００９６】
適切な投薬量は、患者の中の活性成分濃度が、所望の反応をもたらすとされる濃度となる量である。投与される薬の大きさもまた、投与の経路、時期、頻度、また化合物の投与に付随して起こる有害な副作用の有無、性質、程度、及び、所望の生理学的効果により決定されるだろう。
【００９７】
本発明の化合物を投与するための有用な薬学的投薬形態を、以下に記載する：  
【００９８】
“ハードシェル・カプセル”
多数のユニット・カプセルを、各々、粉末状活性成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ、及び、ステアリン酸マグネシウム６ｍｇを含有する標準的なツーピースのハードゼラチン・カプセルを充填することにより調製する。
【００９９】
“ソフトゼラチン・カプセル”
大豆油、綿実油又はオリーブ油等の消化性油中の活性成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプにより融解ゼラチン中に注入し、活性成分を１００ｍｇ含有するソフトゼラチン・カプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解して、水混和性薬物混合物を調製することができる。
【０１００】
“錠剤”
多数の錠剤を、投薬単位中活性成分１００ｍｇ、コロイド性二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、澱粉１１ｍｇ及びラクトース９８．８ｍｇとなるように、公知の方法により調製する。味覚を向上させ、外観を良くし、安定性をもたせ、吸収を遅らせるために、適切な水性及び非水性コーティングを塗布してもよい。
【０１０１】
“即時遊離型錠剤／カプセル”
これらは公知及び新規の方法によって作られた固形の経口投薬形態である。これらのユニットは即時に溶解して薬物を運搬するため、水なしで経口摂取される。活性成分は糖、ゼラチン、ペクチン、及び、甘味料等の成分を含んでいる液体中で混合される。これらの液体を、凍結乾燥及び固体抽出技術によって、固形の錠剤又はカプレット状にする。水を必要としない即時遊離型の多孔性マトリックスを製造するため、薬剤化合物を粘弾性及び熱可塑性の糖及びポリマー、又は、発泡性成分で圧縮してもよい。
【０１０２】
さらに本発明の化合物は、点鼻薬、定量噴霧、及び、鼻又は口の定量吸入の形態で投与することができる。薬剤は、細かい霧状の点鼻液やエアロゾルの粉末として運搬される。
【０１０３】
本発明の上述の記載は、本発明を例証し、記載するものである。さらに本開示は、本発明の好ましい実施形態のみを示し記載しているが、当然のことながら、本発明は種々の他の組み合わせ、変更、及び、環境の中で用いることができ、ここで明示されている本発明の発明概念の範囲内において、上記教示、及び／又は、従来技術の技術又は知識に相当する変更、修正を加えることが可能である。上記実施形態はさらに、本発明を実施するに当たっての最良の形態を説明することを目的とし、上記及びその他の、また本発明の特定の用途、及び使用により必要とされる種々の変更を伴う実施形態において、他の当業者が本発明を利用できるようにすることを目的とする。従って本明細書は、ここに開示された形態に本発明を制限するものではない。また追記されたクレームは、他の実施形態を包含することを目的とする。
【国際調査報告】
2005519983.tif 000016