(57)【要約】本発明は、回転するタブレット・プレス１０で所定の圧縮力を使用してミニチュア・タブレット１２を形成する方法とシステムに関する。所定の圧縮力は、約５０〜約２０００ニュートンの範囲、好ましくは、約５００未満ニュートンである。一実施形態では、所定の圧縮力は、下部パンチ２８を上方に動かし、上部パンチ６８を下方へ動かす調整ランプ８６の使用に適用される。前記調整ランプ８６の高さは、正確に制御され、ミニチュア・タブレット１２を形成するための所定の圧縮力を正確に提供する。下部パンチ２８に形成されたパンチステム３８，８０の破損は、ミニチュア・タブレット１２が形成されるダイ４０のボア４４に入るパンチステム３８の細長い部分３６の下に、パンチステムの補強部分を設けることによって、減少できることが判明している。
2005533563.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
直径約３ｍｍ未満のボアが挿通して設けられたダイと、
前記ボアにぴったりと嵌合するように前記ボアよりわずかに小さい直径のパンチステムを有する下部パンチと、
前記下部パンチの直径と同じ直径のパンチステムを有する上部パンチと、
前記下部パンチと上部パンチとの間に所定の圧縮力を提供する手段と、を有し、
前記圧縮力が約５０ニュートンから約２０００ニュートンの範囲であるミニチュア・タブレットを形成する装置：
【請求項２】
前記圧縮力は、約５０ニュートンから約５００ニュートンの範囲である請求項１の装置。
【請求項３】
所定の圧縮力を提供する前記手段は、調整ランプ、および当該ランプの高さを制御する手段を有し、前記下部パンチが前記圧縮力を提供するように前記調整ランプを上昇させる請求項１の装置。
【請求項４】
更に前記装置は、ランプを備えた上部カムを有し、前記圧縮力を提供するように前記上部パンチが前記上部カムの前記ランプと圧接されている請求項３の装置。
【請求項５】
前記下部パンチの前記パンチステムは、前記下部パンチの上端部に補強本体部と、前記ボアの下に配置された座ぐり孔を有する前記ダイとを有し、前記座ぐり孔が前記圧縮力の適用の間、前記下部パンチの前記補強本体部を受け入れる請求項１の装置。
【請求項６】
更に前記装置は、前記下部パンチのパンチステムを前記ボアに保持するように前記下部パンチのパンチステムを所定量下方に引っ張る調節手段を備え、前記ダイの充填中、前記下部パンチを下方に引く充填カムを有する請求項５の装置。
【請求項７】
前記充填カムの調整手段は、前記充填カムの底端部から距離Ｄ１に位置する開口を有する請求項６の装置
【請求項８】
更に前記装置は、前記ボア中に充填後、前記下部パンチを下方に引く引き下げカムを有し、当該引き下げカムは、前記下部パンチのパンチステムが前記ボアに保持されるように、所定量下方へ下部パンチのパンチステムを引く調整手段を有する請求項６の装置。
【請求項９】
直径約３ｍｍ未満のボアが挿通して設けられたダイと、
前記ボアにぴったりと嵌合するように前記ボアよりわずかに小さい直径のパンチステムを有する下部パンチと、
前記下部パンチの直径と同じ直径のパンチステムを有する上部パンチと、
を有するタブレット・プレスによりミニチュア・タブレットを形成する方法であって、
前記下部パンチと上部パンチとの間に所定の圧縮力を提供する工程、を有し、前記圧縮力が約５０ニュートンから約２０００ニュートンの範囲であるミニチュア・タブレット形成方法。
【請求項１０】
前記圧縮力は、約５００ニュートンに約５０ニュートンの範囲である請求項９の方法。
【請求項１１】
前記所定の圧縮力を提供する工程は、調整ランプ、および当該ランプの高さを制御する手段を有し、下部パンチが前記圧縮力を提供するように前記調整ランプを上昇させ、かつ、上部カムがランプを有し、前記圧縮力を提供するように前記上部パンチが前記上部カムの前記ランプと圧接されている請求項９の方法。
【請求項１２】
前記下部パンチのパンチステムは、前記下部パンチの上端部に補強本体部と、前記ボアの下に配置された座ぐり孔を有する前記ダイとを有し、前記座ぐり孔が前記圧縮力の適用の間、前記下部パンチの前記補強本体部を受け入れる工程を更に有する請求項１の方法。
【請求項１３】
更に前記ダイの充填中、前記下部パンチを下に引く充填カムを有し、当該充填カムが前記下部パンチのパンチステムを前記ボアに保持するように前記下部パンチのパンチステムを所定量下方に引っ張る調節手段を有する請求項１２の方法。
【請求項１４】
前記調節工程は、前記充填カムの底端部から距離Ｄ１に位置する開口を備えた前記充填カムの調節手段を有する請求項１２の方法。
【請求項１５】
更に前記ボア中に充填後、前記下部パンチを下に引く引き下げカムを設ける工程を有し、前記引き下げカムは、前記下部パンチのパンチステムが前記ボアに保持されるように、所定量下方へ下部パンチのパンチステムを引く調整手段を有する請求項１３の方法。
【請求項１６】
前記請求項９の方法に従って形成されるミニチュア・タブレット。
【請求項１７】
加圧前に製品材料で充たされる複数の受け入れダイを周辺に有するタレット手段と、
前記受け入れダイ手段の少なくとも一部に位置されたダイと、
対向する複数のパンチ間に位置された前記ダイと、
製品材料をタブレットにまで加圧する前記対向する複数のパンチと、
を有する装置であって、
前記下部パンチと上部パンチとの間に所定の圧縮力を提供する手段、を有し、前記圧縮力が約５０ニュートンから約２０００ニュートンの範囲である、製品材料をタブレットにまで加圧するための改良された装置。
【請求項１８】
約５０ニュートンから約２０００ニュートンの範囲の圧縮力で調製された、大きさが３ｍｍの以下の圧縮成形された本体部分を有するミニチュア・タブレット。
【請求項１９】
大きさが２ｍｍである請求項１８のミニチュア・タブレット。
【請求項２０】
大きさが１．５ｍｍである請求項１８のミニチュア・タブレット。
【請求項２１】
大きさが１ｍｍである請求項１８のミニチュア・タブレット。
【請求項２２】
大きさが０．５ｍｍである請求項１８のミニチュア・タブレット。
【請求項２３】
前記ミニチュア・タブレットは、一つ以上の薬物活性を有する請求項１９のミニチュア・タブレット。
【請求項２４】
直径約３ｍｍ未満のボアが挿通して設けられたダイと、
前記ボアにぴったりと嵌合するように前記ボアよりわずかに小さい直径のパンチステムを有する下部パンチと、
前記下部パンチの直径と同じ直径のパンチステムを有する上部パンチと、
前記下部パンチと上部パンチとの間に所定の圧縮力を提供する手段と、を有し、
前記圧縮力が約５０ニュートンから約２０００ニュートンの範囲で、かつタブレットの複数のサイクルは、充填領域、重量調整領域、下方引張り領域、タブレット圧縮領域、および放出領域を有するミニチュア・タブレットを形成する装置。
【請求項２５】
前記上部パンチと前記下部パンチの直径は、約５ｍｍから約７ｍｍの範囲である請求項２４の装置。
【請求項２６】
前記タブレットを受け入れるための開口を有する基部アームと、前記タブレットと接触する押圧アームと、前記押圧アームにより適用される力をモニターする手段と、を有するミニチュア・タブレットの強度試験装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の説明)
本出願は、２００２年７月１９日に出願された米国仮出願番号第６０／３９７，１２８号に対する優先権を伴う出願であり、この出願の開示は、完全に本願明細書に組み込まれたものである。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
１．技術分野
本発明は、それぞれの大きさが約３ミリメートル（ｍｍ）未満で、重さが約１０ｍｇ未満のミニチュア・タブレットを形成するために、所定圧縮力のタブレット・プレスを使用するミニチュア・タブレットの製造方法と装置に関する。
２．従来技術の説明
従来から、一般に使用されている薬物繰出しシステムは、コーティングされた薬物、有皮ビードの層状薬物（ｄｒｕｇ  ｌａｙｅｒｅｄ  ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ  ｂｅａｄｓ）またはビード装填薬物（ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｅｄ  ｂｅａｄｓ）で満たされたカプセルを有している。押出し成形法は、ビード装填薬物の形成に使われる。この工法は、押出し処理が複雑で時間的影響を受けやすいという不利がある。また、押出し成形法は、重量が不均一なビードを生成することになり、複数の工程では、ＵＳＰガイドライン（各ビードが１２０ｍｇ未満であること）を満たすために、ビード毎の大きさの変動が１０％未満になることを確立しなければならない。ビード毎の大きさの変動は、各ビードに適用される薬物量または装填される薬物量が変動することとなる。したがって、各ビードによって提供される薬物の量は、ほとんど統一性がない。
【０００３】
さらに、薬物が、その母材の一部分になる場合とは対照的な場合である、有皮ビード（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ  ｂｅａｄｓ）の外側に適用される場合、幾分かの薬物は、有皮（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）を剥がす虞が常にある。例えば、薬物がカプセルに充填されるときと、有皮ビード（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ  ｂｅａｄｓ）がカプセルに充填される前にコーティングされるときとの間で有皮（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）の操作を行なうと、これにより、薬物内容としてはビード毎に不一致が生じることになる。湿式粒状化押出し成形法は、一緒に混合され粒状化され、その後ビードを有する薬物を形成するために押し出される粉末タイプのものにとって極めて大きく影響する。複数の親水性ポリマーの使用は、これらポリマーが０．５ｍｍから３ｍｍの小さいビードに球形化する（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅ）ことが不可能となる糊状の押出品を生成することになるので、問題である。
【０００４】
タブレット・プレス機は、固化材料を有する複数のダイに、少なくとも１組の２つの対向するパンチが入り込むときに力を作用させることによって材料を固体状態に固めるものとして知られている。米国特許番号４，３６２，４９３には、従来の回転タブレット製造機が開示されているが、この機械は、クランプされている複数のダイの外周縁部近傍に連続環状形をしたダイキャビティを備えた回転ターンテーブルを有している。ダイ・ターンテーブルの上下には、ターンテーブルと共に回転するように支持された上部と下部のパンチがあり、各ダイキャビティには一つの上部と一つの下部のパンチがある。前記複数のパンチのヘッドは、複数のカム面の昇降によりガイドされ、ダイキャビティに出入りする往復運動が制御されるが、このダイ・ターンテーブルは、単一のターンテーブルの周囲に全て離間して設けられた、充填、重量調整、圧縮、および放出の各ステーションを経るように回転する。
【０００５】
従来のタブレット・プレス機は、製薬用のタブレットやキャプレット（ｃａｐｌｅｔｓ）を形成するために使用される。一般的なタブレット重量は、３５０〜５００ｍｇの範囲である。圧縮力は、上下のパンチを従動させる一組の圧縮ローラによって加えられる。これらローラは、材料を圧縮して所定の大きさのタブレットを形成するように、５０キロニュートン（ｋＮ）から１００ｋＮの範囲の圧縮力を加えるように設計されている。
【０００６】
多数の先端部を有する工具が、先端部毎に小さい力を提供するように使用されている。提供される全体的な力は、１２の先端部では全先端部の合計が２．４ｋＮである。多数の先端部を有する工具は、非常に高価で、タブレット重量制御機構を提供しないという欠点がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、回転するタブレット・プレスにおいて、所定圧縮力でミニチュア・タブレットを形成する方法とシステムに関する。所定圧縮力は、約５０〜約２０００ニュートンの範囲、好ましくは、約５００ニュートン未満である。約５０キロニュートンから１００キロニュートンの範囲の力を適用するように設計された従来のタブレット・プレスを使用すると、ミニチュア・タブレットの製造に使用される工具が破損するという欠点があることが判明した。例えば、ミニチュア・タブレットの形成に使用されたパンチステムは、約３ｍｍ未満であるミニチュア・タブレットの直径よりわずかに小さい直径を有している。細長い前記パンチステムは、従来の圧縮機械に使われると、破損する傾向があり、これにより工具を交換するとき、ミニチュア・タブレットの生産を中断することになる。一実施形態では、所定圧縮力は、下部パンチを上方に動かし、上部パンチを下方へ動かす調整ランプを用いて適用され、ミニチュア・タブレットは、下部パンチと上部パンチを受け入れるダイ内で形成される。前記調整ランプの高さは、正確に制御され、ミニチュア・タブレットを形成する所定圧縮力を正確に提供する。従来の主な複数の圧縮ローラでは、約５０〜約２０００キロニュートンの範囲の力の提供は、非実用的である。これは、圧縮ローラを巧みに反復性を持って制御できず、また、小さな圧縮力を正確に測定できないからである。
【０００８】
また、下部パンチに形成されたパンチステムの破損は、ミニチュア・タブレットが形成されるダイのボアに入るパンチステムの細長い部分の下に、パンチステムの補強部を設けることによって、減少できることが判明している。パンチステムの補強部は、ダイの座ぐり孔に受け入れられる。充填カムは、下部パンチの位置の上昇を調整するが、これは、ダイのボア内にパンチステムを保持するためであり、また、ミニチュア・タブレットを形成するために使用されるあらゆる材料がダイの充填中に、ダイの座ぐり孔に入ることを防止するためである。引き下げカムは、ダイのボア内で下部パンチのパンチステムを維持するように同様に調整される。本発明の一実施形態では、パドルフィーダ速度は、ミニチュア・タブレットの形成に使用される小量のタブレット混合物を供給するために、少なくとも従来のフィーダ速度から少なくとも６倍速度を減じるように正確に制御される。
【０００９】
他の実施形態では、従来のパンチ直径は減少され、ダイ高さは非常に細長いパンチステムの使用による柱効果を減少させるためにより小さくしている。このパンチ直径の低減は、従来の同じ大きさの回転可能なタレットに追加ステーションの設置が可能となる。
【００１０】
また、本発明は、形成されたタブレットの機械的強度を測定する装置を提供する。加えて、本発明は、本発明の方法により形成されるミニチュア・タブレットを提供する。このミニチュア・タブレットは、カプセルから薬物の取り出しを提供するため、押出しビードあるいはコーティングされた有皮（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）の代わりに使用できる。また、本発明は、有皮ビード（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ  ｂｅａｄｓ）により提供されるものより統一性のある薬物含量を提供する。本発明は、複雑な押出しや球状化処理（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）を使用することのない、ミニチュア・タブレットの経済的な製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１１】
（効果）
本発明は、下記する多くの効果を有している。
【００１２】
１）ミニチュア・タブレット１２を提供すること、
２）均一な量と重量を有するミニチュア薬物の繰出し装置を提供すること、
３）有皮（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）薬物に時々見つかる薬物含量統一性に関する問題がない、同じサイズの有皮（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）薬物の繰出し装置を提供すること、
４）親水性のポリマーを有するミニチュア・タブレット１２を提供すること、
５）圧縮力をセットしかつモニターする際に正確に制御できる方法を提供すること、
６）ミニチュア・タブレット１２を製造する効果的、効率的および経済的な方法を提供すること。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（詳細な説明）
本発明は、以下の図面を参照し、より詳細に説明する。
【００１４】
符号は、本発明の好ましい実施形態により詳細に付してあり、その例が添付図面に示されているが、実施形態可能に、同一符号は図面および説明の全体にわたり同じものあるいはその部分を参照するものとして使用されている。
【００１５】
図１は、本発明の教示に従うタブレット・プレス装置の斜視図である。タブレット・プレス装置１０は、図２に示すミニチュア・タブレット１２を形成するために使用されている。ミニチュア・タブレット１２は、所望の選択された大きさと形状を有している。ミニチュア・タブレット１２は、実質的に球面形状を有し、大きさは、直径が約０．５ｍｍ〜約５０ｍｍまでの範囲であるが、好ましくは、直径が約１．０ｍｍ、約１．５ｍｍ、および約２．０ｍｍのものである。重量は、その構成材および大きさによるが、直径２ｍｍのミニチュア・タブレット１２は、一般的には、約３〜約１０ミリグラム（ｍｇ）の重さである。ミニチュア・タブレット１２は、下記のボール形、丸形、楕円形、カプセル形および矩形、例えば浅い、標準および深いなどのあらゆる複雑な異形状のものを有するように形成できる。より大きなタブレットでは、あらゆる幾何学的形状をしたタブレットが伝統的に使用されているが、本発明の教示により製造できる。従来のタブレット１１は、一般的には、直径が約１０ｍｍ以上である。
【００１６】
図１および４において、本発明のタブレット・プレス装置１０は、リヴァ・ピッコラ社（Ｒｉｖａ  Ｐｉｃｃｏｌａ）の１０−ステーション・タブレット・プレスの改良である。タブレット・プレス装置１０は、種々の部材を取り付けるフレーム１３を有している。タレット１６は、支持板１５の下に取り付けられている電源駆動機構１７により回転可能である。本実施形態では、タレット１６は、複数の上部パンチ６８を受け入れるように垂直に伸延する開口を有する上部タレット部１６ａと、複数の下部パンチ２８を受け入れるように垂直に伸延する開口を有する下部タレット部１６ｂと、ダイ４０が取り付けられている中央タレット部１６ｃとを有している。上部タレット部１６ａの開口は、対応する下部タレット部１６ｂと中央タレット部１６ｃの開口と整合されている。タレット１６は、可能な限りの多くのステーションが設けられているが、例えば、１０ステーションと所定数のステーションが使用されている。
【００１７】
図３Ａ，３Ｂおよび４において、タブレット充填領域１４は、ミニチュア・タブレット１２が作られるタブレット混合物の量がダイに充填されるように使用される。ホッパー１８は、タブレット混合物をパドルフィーダ２０に送り、このパドルフィーダは、前記タブレット混合物をダイ４０に一様かつ均一に分配する。パドルフィーダ２２の制御モジュールは、本発明では、図５に示す従来のリヴァ・ピッコラ社のプレスで使用されたパドル速度制御用のものが設けられている。大きさが約１０ｍｍ、重さが３５０ｍｇから５００ｍｇの範囲のタブレットを製造するために、従来のリヴァ・ピッコラ社のプレスで使用された最高６０ｒｐｍのパドル速度は、約１０ｍｇ未満の重さを有するタブレットを製造するために、適当な充填を提供しないことが判明している。パドルフィーダ２２の制御モジュールは、ダイ４０を最適な速度するために、従来のリヴァ・ピッコラ社のプレスで使用されたパドル速度を６倍減少させている。パドルフィーダ２２の制御モジュールは、パドルフィーダ２０と電気的連結している。
【００１８】
図１、３、および６において、各ステーションがタブレット充填領域１４から移動を始めるとき、所定量のタブレット混合物をダイ４０に充填するために充填カム２４が使用されるが、この充填は、ダイ４０のボア４４内でタブレット混合物の充填深さを充分形成するように、充填カム２４を配置することにより行なう。ボア４４は、ミニチュア・タブレット１２の直径に対応する直径を有する大きさとされている。ダイ４０は、一般的には、形成されるミニチュア・タブレット１２が必要とする量より多くの量が充填される。例えば、約５ｍｇという望ましい重量を有するタブレットを形成するためには、約７ｍｇから約８ｍｇがタブレット充填領域１４にあるダイ４０に充填される。
【００１９】
充填カム２４は、下部パンチ２８のパンチ・ヘッド３２を受け入れる開口２６を有している。下部パンチは、パンチステム３８と連結された円筒状本体部を有し、パンチステム３８は、パンチ・ヘッド３２に対し下部パンチ２８の上部３４に位置しているが、このパンチ・ヘッドは、充填カム２４や、タブレット・プレス装置１０の種々の他のカムと係合するため下部３０に位置している。パンチステム３８は、ボア４４にぴったりと嵌合する直径を有する大きさとされている。パンチステム３８は、タブレットの製造中、ボア４４内に入り込むことができる長さを有し、パンチ先端部３９の一部は、ボア４４で形成されたタブレットを排出するために、ダイ４０の外側までボア４４の長さを通って伸延している。例えば、パンチステム３８は、各ミニチュア・タブレット１２の大きさに対するボア４４の大きさよりわずかに小さい直径とすることもでき、例えば、２．０ｍｍのタブレットに対しボア４４の直径が約１．０８７５ｍｍから約２．０１２５ｍｍの範囲にあると、これより約０．０２５ｍｍから約０．０３７５ｍｍ小さくする。本発明の実施形態では、パンチ先端部３９の端部は、ミニチュア・タブレット１２の下側に凸形状を与えるように凹部を有している。
【００２０】
各ステーションがタブレット充填領域１４に入ると、充填カム２４は、タブレット充填領域１４を通って移動する前記ステーションと共働する下部パンチ２８のパンチ・ヘッド３２と係合し、下部パンチ２８がタブレット充填領域１４を通過して下方に向う。この結果、パンチステム３８は、ダイ４０のボア４４内で所定量下方へ引っ張られ、充填カム２４の位置によりボア４４内で十分な充填深さを作るようにセットされる。重力に加えて、ボア４４にぴったりと嵌合するパンチステム３８がボア４４内で下方へ移動するとき、サクション効果が生じるが、これにより、ミニチュア・タブレットを形成する混合物がダイ４０のボア４４に流れる。
【００２１】
直径約２．０ｍｍ未満のパンチステム３８は、図６Ａに示すように、従来のタブレット・プレスを使用すると、圧縮中に破損の傾向が生じることが判明している。本発明の実施形態では、図６Ｂおよび６Ｃに示すように、下部パンチ２８は、その上端部３４に補強本体部３６を有している。補強本体部３６は、径に対する長さの比を減少し、かつパンチステム２８に対し細長い構成とするときの柱効果を減少するため、ダイ４０の座ぐり孔４２に受けられる。
【００２２】
従来のリヴァ・ピッコラ社のタブレット・プレスの充填カム２４は、図６Ａに示す開口２６を有し、この開口は、充填カムを完全に引き下げるように底端部２７に位置し、図６Ｃに示すように、パンチステム３８がボア４４の下部４６に位置している。従来の充填カム２４は、ダイ４０の座ぐり孔と共に使用されるとき、パンチステム３８は、図６Ｂに示すように、ダイ４０のボア４４の下部４６にまで延長しておらず、これによりタブレットを形成する混合物が逃げることになる。本発明の実施形態では、充填カム２４は、底端部２７から距離Ｄ１となるように開口２６の位置が修正され、常に座ぐり孔４２内に補強本体部３６が位置し、かつ図６Ｃ，６Ｅに示すように、少なくともパンチステム３８の一部が常にボア４４の下部４６内に存在している。したがって、本実施形態では、パンチステム３８は、ボア４４の下部４６から完全に引き抜かれないので、ミニチュア・タブレットを形成する混合物は、パンチステム３８によってボア４４内で保持され、ボア４４から座ぐり孔４２に流れ出すことが防止される。
【００２３】
図７において、タブレット充填領域１４では、上部パンチ６８の位置は、ダイ４０の上方かつ外部に上部パンチ６８が配置されるように、上部カム８９により誘導される。
【００２４】
図３において、タブレット充填領域１４を出ると、ステーションは、重量調整領域５０に入るが、この領域では、ダイ４０のボア４４内でタブレットを形成する混合物の量がミニチュア・タブレット１２に要する重量に調整される。図８に示すように、重量調整領域５０は、重量カム５２を有している。重量カム５２は、円筒状本体部５３と、ドーム状頂部５４とを有している。重量カム５２の高さは、調節でき、重量カム５２の高さの選択は、下部パンチ２８のパンチ・ヘッド３２が重量カム５２に当るとき、下部パンチ２８がどの程度の上方へ押されるかで決定する。重量カム５２の高さは、上部パンチがミニチュア・タブレットを形成するために入るところで、過剰な混合物の量をダイ４０から押し出すように、下部パンチ２８のパンチステム３８がダイ４０のボア４４内で上方に移動するように選択される。例えば、５ｍｇのミニチュア・タブレット１６を形成するには、７ｍｇから８ｍｇの充填量の内、２ｍｇから３ｍｇの過充填量が、ダイ４０のボア４４から押し出され、ダイ４０のボア４４内に所望の５ｍｇが残るようにする。必要とされる以上のタブレット混合物がダイ４０に充填されると、ミニチュア・タブレット１２を形成する前に、過剰量を放出し、統一性のあるミニチュア・タブレット１２の重量を提供している。
【００２５】
図９において、かき取りバー５６は、中央タレット部１６ｃの上面と面一に配置され、重量カム５２と係合する下部パンチ２８によってダイ４０から押し出された過剰なタブレット混合物をかき取る。かき取りバー５６によりかき取られた過剰なタブレット混合物は、収集し再利用するためのこて５７の方にかき取りバー５６によって誘導される。
【００２６】
前記ステーションが重量調整領域５０にある間は、上部パンチ６８は、図３に示すように、ダイ４０の上方に離間保持されるように、複数のカムによって誘導される。
【００２７】
図３において、前記ステーションは、重量調整領域５０から出ると、引き下げ領域５８に入る。引き下げ領域５８では、引き下げカム６０が、図１０に示すように、ダイ４０内で下部パンチ２８を下方へ移動させるため、引き下げ領域６２に沿って下部パンチ２８を下方に導く。ミニチュア・タブレットを形成する混合物は、上部パンチがミニチュア・タブレットを形成するために入り込む場合、下部パンチ２８がダイ４０内で下方へ移動することによって生じるサクションにより混合物の吐出を防止してダイ４０のボア４４内に引き入れる。引き下げカム６０の一部６４は、引き下げカム６０の端部６５から距離Ｄ２に位置しているが、これは、ダイ４０のボア４４内でパンチステム３８を保持するように引き下げカム６０の移動量を制限するためであり、これによりミニチュア・タブレットを形成するための混合物がダイ４０の座ぐり孔４２に入ることが防止される。
【００２８】
前記ステーションが引き下げ領域５８にある間は、上部パンチ６８は、図３に示すように、ダイ４０の上方に離間保持されるように、複数のカムによって誘導される。
【００２９】
図３において、引き下げ領域５８を出ると、前記ステーションは、タブレット圧縮領域６６に入り、ここで、ミニチュア・タブレットを形成する混合物がミニチュア・タブレット１２に圧縮される。タブレット圧縮領域６６は、本発明に従って修正された標準のリヴァ・ピッコラ社のプレスの予圧縮領域を有してもよい。圧縮領域６６で使用される力は、約５０〜約２０００ニュートン（Ｎ）の範囲のものがミニチュア・タブレット１２の形成には十分であることが判明している。例えば、直径の２ｍｍミニチュア・タブレット１６を製造するための一般的な圧縮力は、約２００ニュートンである。
【００３０】
タブレット圧縮領域６６では、図１１Ａ−１１Ｂに示すように、下部パンチ２８のパンチ・ヘッド３２がランプと係合するとき、調整ランプ８６が上部パンチを上方へ向かうようにする。調整ランプ８６の高さは、高さ制御機構８８を使用して選択された高さに調節できる。下部パンチにより提供される圧縮量は、調整ランプ８６にセットされた高さにより決定される。調整ランプ８６の高さを高くすると、下部パンチ２８が調整ランプ８６の上に乗っているので、下部パンチ２８はダイ４０に向って上動し、これにより、下部パンチ２８による圧縮量が増大する。調整ランプ８６の高さを低くすると、下部パンチ２８が調整ランプ８６の上に乗っているので、これにより、下部パンチ２８による圧縮量が減少する。高さ制御機構８８による調整ランプ８６の高さ制御は、本発明のミニチュア・タブレット１２を形成するために正確に制御された圧縮力を提供することになる。
【００３１】
タブレット圧縮領域６６では、図１２Ａ−１２Ｃに示すように、上部パンチ６８は、上部カム７０によってダイ４０の方である下方に向い、下部カム２８は、調整ランプ８６によってダイ４０の方に向う。上部パンチ６８は、下端７８にパンチステム８０を有している。パンチステム８０は、下部パンチ２８のパンチステム３８の直径と一致した直径を有している。パンチステム８０の端部のパンチ先端部８２は、ミニチュア・タブレットの上側に凸形状を与えるための円筒状ボディーを有してもよい。上部パンチ６８は、上端部７４にパンチ・ヘッド７６が位置し、下部は、パンチステム８０をパンチ・ヘッド７６に連結する円筒状の本体部を有している。パンチ・ヘッド７６は、上部カム７０や、タブレット・プレス装置１０の種々の他のカムと係合するようにノブ形状としてもよい。
【００３２】
タブレット圧縮領域６６では、図１２Ａ−図１２Ｂに示すように、下部パンチのパンチステム３８と上部パンチのパンチステム８０との間の距離Ｄ３を減らすように、上部パンチ６８のパンチ・ヘッド７６が上部カム７０に沿って下方移動するとき、下部パンチ２８のパンチ・ヘッド３２は、調整ランプ８６に沿って上方移動する。さらに上部パンチ６８のパンチ・ヘッド７６が上部カム７０に沿って下方移動すると、下部パンチ２８が調整ランプに沿って上方移動するが、この状態は、図１２Ｂから図１２Ｃへの進行状態で示すように、下部パンチ２８のパンチステム３８と上部パンチのパンチステム８０との間の距離Ｄ３をさらに減らし、所望の圧縮を提供する。本発明では、図１および１３に示す従来のリヴァ・ピッコラ社のプレスで使用された圧縮ローラ８９は、使用不能で、全ての圧縮は、タブレット圧縮領域６６において行われる。
【００３３】
図１および３において、下部パンチ２８と上部パンチ６８のパンチセットは、ダイ４０で形成されたミニチュア・タブレット１２を放出するために、タブレット放出領域９０に入る。下部パンチ２８は、下部放出カム９４によってダイ４０から、形成されたミニチュア・タブレットを放出するが、下部放出カムは、上部放出カム９６が上部パンチ６８を上昇するとき、パンチステム３８がボア４４の全長を挿通するように伸延している。ミニチュア・タブレット１２は、放出プレート９８によって下部パンチ２８のパンチ先端部３９から離れるが、この放出プレートは、下部パンチが放出プレート９８のもとを通過するとき、下部パンチ２８のパンチ先端部３９からミニチュア・タブレット１２を強制排除するが、タブレット放出領域９０において放出プレート９８で叩打することはない。放出プレート９８は、連続的にステーションが通過するとき、形成されたタブレットを下部パンチの各パンチ先端部３９で強制排除するので、ミニチュア・タブレット１２は、放出シュート１００の始点に徐々に押され、放出シュート１００から収納容器１０４に落下する。
【００３４】
図３において、上部パンチ６８と下部パンチ２８は、他のミニチュア・タブレットを製造するために、タブレット充填領域１４、重量調整領域５０、引き下げ領域５８、タブレット圧縮領域６６、エジェクト領域９２およびタブレット放出領域９０を通過する他の回転の繰り返すために、タブレット充填領域１４に誘導される。
【００３５】
ステーションが引き下げ領域５８を出て、タブレット圧縮領域６６を入ると、図１４に示すように、頭上空間用プレート１０６は、圧縮がミニチュア・タブレット１６の形成に使われるとき、上部カム７０のランプと係合するまで上部パンチ６８のパンチ・ヘッドが下方に誘導されないように空間を提供する。トランスデューサ１０７は、上部パンチ６８の圧縮力を測定し、圧縮力を正確に制御している。
【００３６】
トランスデューサは、種々の位置、例えば、圧縮、放出カム９４および放出プレート９９に設けられ、これらの位置で発揮される力を測定しかつモニターしている。コンピュータ（およびモニタリング・ソフトウェア）は、ミニチュア・タブレット１２を形成するタブレット・プレス装置１２の適切な作用を確実にするため、トランスデューサ１０７に蓄積された力に対応する信号を受けることができる。タブレット・プレス装置１２は、該装置１２を始動や停止およびタレット１６の回転速度のセットを行なうための制御機構が設けられている。トランスデューサは、タレット速度を検出するために、タレット１６に接続された駆動機構１７と接続されている。タブレット・プレス装置１０は、生産やタブレット混合物の必要性を満たすためにある速度で作動することができる。例えば、タブレット・プレス装置は、約１００ｒｐｍでタレット１６を作動できる。
【００３７】
図１５において、タブレットの機械的強度試験装置１３０は、形成されたミニチュア・タブレット１２の機械的強度の試験に使用される。この装置は、ミニチュア・タブレット１２を受け入れるために、基部アーム１３４に開口１３２を有している。
【００３８】
可動押圧アーム１３６は、下方へ押圧するかまたは基部アーム１３４の開口１３２に受け入れられたミニチュア・タブレット１２の上を転動する。ロードセル１３８は、ミニチュア・タブレット１２を破損するために押圧アーム１３６により適用された力をモニターする。
【００３９】
図１６−１８に示された他の実施形態では、タブレット・プレス装置１１０は、下部パンチ２８の本体部と比較し、減少した直径となるように修正した本体部１１２を備えた下部パンチ１１１を有している。例えば、下部パンチ１１１の本体部１１２は、直径が約５ｍｍ〜約７ｍｍであり、約１９ｍｍ〜約２５ｍｍという下部パンチ２８の直径をかなり減少している。ダイ１２１は、ダイ４０と比較して減少した高さを有することもできる。本体部１１２の減少直径やダイ高さは、下部パンチ１１１の上端部１１４に位置するパンチステム１２０に力の柱効果を減少するために使用される。パンチステム１２０は、上述した下部パンチ２８のパンチステム３８と同様の寸法とすることができる。下部パンチ１１１の下端１１８に位置されたパンチ・ヘッド１１６は、下部パンチ２８のパンチ・ヘッド３２と比較すると、減少した直径を有している。例えば、上述したように、パンチ・ヘッド１１６は、下部パンチ１１１の本体部１１２と同様の直径とすることができる。上部パンチの直径と同じ寸法を使うこともできる。例えば、ダイ１２１は、ダイ４０の高さ２２ｍｍと比較して、約１０ｍｍの高さとすることもできる。下部パンチと上部パンチのサイズを減少することは、図１７に示すように、より多くのステーションを許容し、複数のタブレット充填領域１４、重量調整領域５０、引き下げ領域５８、タブレット圧縮領域６６、エジェクト領域９２およびタブレット放出領域９８をタレット１６に設けることができる。例えば、本実施形態では、最高３５のステーションが４面プレスに使用され、１００ｒｐｍで８４０，０００タブレット／分とすることができるが、これと比較して、従来のリヴァ・ピッコラ社のプレスでは、１０のステーションが使用され、６０，０００タブレット／分である。これは、ミニチュア・タブレット１６の圧縮のために減少した力が使用され、フレーム１３は、より軽い重量材料と、タブレット・プレス装置１００の駆動源として、直流モータのようなより小さいモータで形成できるためである。
【００４０】
本発明によれば、従来の医薬品添加物や潤滑剤が、ミニチュア・タブレットに組み込まれる所望の薬物に加えて、タブレット混合物として使用できる。タブレット混合物の一般的または典型的な医薬品添加物や潤滑剤としては、次のものがある：
【００４１】
【表１】
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【００４２】
本発明によれば、親水性のポリマーは、ミニチュア・タブレット１１を形成するタブレット混合物に使用でき、これらポリマーの典型例としては、湿塊の湿式押し出しに干渉するもの、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）やヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をなどのセルロースポリマー、キサンタンゴム、カラヤゴム、グアーゴムおよびローカストゴムなどのゴム材料、カラゲナン、部分的および全体的にゲル化されたデンプン、ゼラチン、ＰＶＡＰ、アクリル酸ベースのポリマー、様々な分子量の中〜高レベルのポリビニルピロリドン、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）（Ｃｅｋｏｌ）がある。
【００４３】
タブレット混合物は、タブレット・ダイにタブレット混合物の流れを容易にするために微粉化することが好ましい。この点は、更に下記詳述する。
【００４４】
本発明のミニチュア・タブレットを形成するためのタブレット混合物に組み込まれる一般的な薬物は、より大きいタブレット、例えば３５０ｍｇのタブレット、５００ｍｇのタブレット、またはより背の高いタブレットに組み込まれる薬物と同様である。さらに、前記薬物は、有皮（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）の層を形成するために考えられるもの、または湿式造粒法／押出し法および球形化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）のために考えられるものも含まれる。
【００４５】
上記の実施形態は、本発明の原理を適用できる多くの実施形態の一部のみを示していると理解されるべきである。多数かつ種々の他の構成は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、当業者によって、これらの原理に従って直ちに考えることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】本発明の教示によるタブレット・プレス装置の斜視図である。
【図２】従来のタブレットと比較した本発明のミニチュア・タブレットの図である。
【図３】タブレット押圧サイクル中の下部パンチと連結して使用されるタブレット・プレスの複数の領域の概略図である。
【図４】タブレット・プレス装置の図である。
【図５】パドル制御機構の図である。
【図６Ａ】下部パンチと連結する充填カムの概略図である。
【図６Ｂ】下部パンチの補強部と前記パンチが内部に位置するダイの座ぐり孔との連結状態の充填カムの概略図である。
【図６Ｃ】下部パンチの補強部と前記パンチがダイのボア内部に位置するダイの座ぐり孔との連結状態の充填カムの概略図である。
【図６Ｄ】底端部に開口が位置する充填カムの斜視図である。
【図６Ｅ】底端部上の所定距離に位置する開口を有する充填カムの斜視図である。
【図７】上部パンチと連結する上部カムの図である。
【図８】重量カムの図である。
【図９】かき取りバーの図である。
【図１０】引き下げカムの斜視図である。
【図１１Ａ】圧縮ランプと制御機構の概略図である。
【図１１Ｂ】圧縮ランプと制御機構の平面図である。
【図１２Ａ】上部ダイと下部ダイと間で圧縮中の調整ランプの概略図である。
【図１２Ｂ】上部ダイと下部ダイと間で圧縮中の調整ランプの概略図である。
【図１２Ｃ】上部ダイと下部ダイと間で圧縮中の調整ランプの概略図である。
【図１３】従来の圧縮ホイールの概略図である。
【図１４】頭上空間用プレートとトランスデューサの図である。
【図１５】機械的強度試験装置の概略図である。
【図１６】本発明の教示による他の実施形態の斜視図である。
【図１７】タブレット押圧サイクル中の下部パンチと連結して使用されるタブレット・プレスの複数の領域の概略図である。
【図１８】請求項１６のプレスで使用される下部パンチの概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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