(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はベンジルを表し、そしてＲ2は、アミノ官能基を保護する基を表す］の化合物の工業的合成方法に関する。本発明はまた、式（II）のペリンドプリル及びその薬学的に許容しうる塩の工業的合成のための同方法の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005500386.tif 000015
［式中、Ｒ1は、水素原子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はベンジル基を表し、そしてＲ2は、アミノ官能基を保護する基を表す］で示される化合物の工業的合成方法であって、式（Ｖ）：
【化２】
2005500386.tif 000016
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）と同義である］
で示されるエステルを、式（VI）：
【化３】
2005500386.tif 000017
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）と同義である］
で示されるアラニン化合物と、例えば、テトラヒドロフラン又は酢酸エチルのような有機溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの非存在下で、又は使用される式（Ｖ）の化合物１mol当たり０．６mol未満の量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、使用される式（Ｖ）の化合物１mol当たり１〜１．２molの量のジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、そして使用される式（Ｖ）の化合物１mol当たり１〜１．２molの量のトリエチルアミンの存在下で、２０〜５０℃の温度で反応させ、単離及びこれに次ぐ再結晶後、式（VII）：
【化４】
2005500386.tif 000018
［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義である］
で示される化合物を得ること、そして
これを、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｎｉ／Ｃ又はＰｔＯ2のような触媒の存在下で、１〜４０barの水素圧下、３０〜７０℃の温度で水素化することにより、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
水素化工程において使用される触媒が、ロジウム担持炭素であることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【請求項３】
水素化工程において使用される触媒が、二酸化白金であることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【請求項４】
Ｒ1が、メチル基を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、請求項１〜４のいずれか１項記載の合成方法により得られることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物から出発する、ペリンドプリル又は薬学的に許容しうるその塩の合成方法。
【請求項６】
得られるペリンドプリルが、式（III）及び（IV）：
【化５】
2005500386.tif 000019
で示される不純物を含まないことを特徴とする、請求項５記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化６】
2005500386.tif 000002
【０００３】
［式中、Ｒ1は、水素原子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はベンジル基を表し、そしてＲ2は、アミノ官能基を保護する基を表す］
で示される化合物の工業的合成方法、並びに式（II）：
【０００４】
【化７】
2005500386.tif 000003
【０００５】
で示されるペリンドプリル及びその薬剤学的に許容しうる塩の工業的合成におけるこれらの応用に関する。
【０００６】
ペリンドプリル、及び更に薬剤学的に許容しうるその塩、そして特にそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩は、有用な薬理活性を有する。これらの重要な性質は、アンギオテンシンＩ（又はキニナーゼII）を変換する酵素の阻害にあり、これによって一方では、デカペプチドであるアンギオテンシンＩのオクタペプチドであるアンギオテンシンII（血管収縮剤）への変換の防止が可能になり、そして他方ではブラジキニン（血管拡張剤）の不活性ペプチドへの分解の防止が可能になる。これらの２つの作用は、心血管障害、特に動脈高血圧及び心不全におけるペリンドプリルの有益な効果に貢献する。
【０００７】
ペリンドプリル、その製造法及びその治療的使用は、ヨーロッパ特許EP 0,049,658に記載されている。
【０００８】
この化合物の薬剤学的価値を考えると、良好な収率で、かつ特に並はずれた純度でペリンドプリルが生成する、容易に工業的規模に応用できる効果的な工業的合成法によって入手できることが重要である。
【０００９】
特許明細書EP 0,308,341は、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロインドール−２−カルボン酸の接触水素化、これに続く生じた（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルとＮ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］−（Ｓ）−アラニンエチルエステルとのカップリング、そして次の接触水素化による複素環のカルボン酸基の脱保護による、ペリンドプリルの工業的合成法を記述している。
【００１０】
このプロセスは、良好な収率でペリンドプリルが生成するという利点を有する。しかしこのプロセスにより得られるペリンドプリルの純度は充分でなく、そして医薬活性成分としてのこれの使用が可能な品質のペリンドプリルを得るためには精製工程を必要とする。
【００１１】
実際、この特許明細書に記載される条件下では、得られるペリンドプリルには、かなりの量の式（III）及び（IV）：
【００１２】
【化８】
2005500386.tif 000004
【００１３】
で示される不純物が混入している。
【００１４】
本出願人らは、今や、骨の折れる精製の必要なく、医薬活性成分としてのその使用に適合し、かつ例えば、式（III）及び（IV）の不純物を全く含まない純度のペリンドプリルが生成する、新しい工業的合成方法を開発した。
【００１５】
更に、本プロセスは、そのキラリティーの供給源としてアラニンを使用するが、アラニンは、天然の、よって安価な出発物質である。
【００１６】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１７】
【化９】
2005500386.tif 000005
【００１８】
［式中、Ｒ1は、水素原子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はベンジル基を表し、そしてＲ2は、アミノ官能基を保護する基を表す］
で示される化合物の工業的合成方法であって、式（Ｖ）：
【００１９】
【化１０】
2005500386.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）と同義である］
で示されるエステルを、式（VI）：
【００２１】
【化１１】
2005500386.tif 000007
【００２２】
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）と同義である］
で示されるアラニン化合物と、例えば、テトラヒドロフラン又は酢酸エチルのような有機溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの非存在下で、又は使用される式（Ｖ）の化合物１mol当たり０．６mol未満の量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、使用される式（Ｖ）の化合物１mol当たり１〜１．２molの量のジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、そして使用される式（Ｖ）の化合物１mol当たり１〜１．２molの量のトリエチルアミンの存在下で、２０〜５０℃の温度で反応させることにより、単離及びこれに次ぐ再結晶後、式（VII）：
【００２３】
【化１２】
2005500386.tif 000008
【００２４】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義である］
で示される化合物を得ること、そして
これを、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｎｉ／Ｃ又はＰｔＯ2のような触媒の存在下で、１〜４０barの水素圧下、３０〜７０℃の温度で水素化することにより、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法に関する。
【００２５】
こうして得られる式（Ｉ）の化合物は、次に適宜、酸及びアミン官能基の脱保護の反応に付し、続いて還元的アミノ化の条件下での２−オキソ−ペンタン酸エチルとの、又は式（XII）：
【００２６】
【化１３】
2005500386.tif 000009
【００２７】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、下記式：
【００２８】
【化１４】
2005500386.tif 000010
【００２９】
から選択される、脱離基を表す］
で示される化合物とのカップリング反応に付すことにより、光学的に純粋なペリンドプリルが得られ、そして所望であれば、これをｔｅｒｔ−ブチルアミン塩のような薬学的に許容しうる塩に変換する。
【００３０】
本プロセスは、以下の理由で特に重要性が高い：
【００３１】
・アルカリ媒体中での式（VIII）：
【００３２】
【化１５】
2005500386.tif 000011
【００３３】
で示される（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルと、式（IX）の化合物とのカップリングは、特許明細書EP 0,308,341に記載されている。
【００３４】
【化１６】
2005500386.tif 000012
【００３５】
しかし、こうして得られるペリンドプリルベンジルエステルには、若干の副産物が混入している。特に、ジシクロヘキシルカルボジイミドとのカップリング生成物の反応から生じる、かなりの量（５〜１５％）の式（Ｘ）及び（XI）の不純物を含み、これらの不純物から、脱ベンジル化後、式（III）及び（IV）の不純物が生成する。
【００３６】
【化１７】
2005500386.tif 000013
【００３７】
・本出願人らは、式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物とのカップリング反応により式（VII）の化合物が得られるが、これがジシクロヘキシルカルボジイミドとのカップリング生成物の反応から生じる不純物を全く含まないことを見い出した。
【００３８】
・こうして得られる式（VII）の化合物から、はるかに良好な純度のペリンドプリルが得られるが、そしてこれは特に式（III）及び（IV）の不純物を全く含まない。
【００３９】
・更に、本出願人らは、容易に精製可能な結晶形で式（VII）の中間体化合物を入手できることを見い出した。よって本発明のプロセスによりこれを変換すれば、式（Ｉ）の化合物が並はずれた純度で生成する。
【００４０】
以下の実施例により本発明を説明するが、本発明を何ら限定するものではない。
【００４１】
実施例１：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル：
反応器に、撹拌しながら、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロインドール−２−カルボン酸メチル２．１３kg、トリエチルアミン１kg、テトラヒドロフラン３０リットルを導入し、次に室温で１０分間撹拌後、Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル］−（Ｓ）−アラニン１．９kg及びジシクロヘキシルカルボジイミド２kgを導入した。次いでこの不均質混合物を室温で６時間撹拌し、続いて０℃に冷却して濾過した。次に濾液を洗浄して、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）の混合物から再結晶することにより、収率８１％及び化学純度９８％で目的生成物を得た。
融点：１３０〜１３１℃
元素微量分析：
2005500386.tif 000014
【００４２】
実施例２：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル／方法１：
実施例１で得られた残渣（１kg）をメタノールに溶解して、水素化装置に移し、次に５％ロジウム担持炭素０．１０kgを加えた。次いでこの混合物を３０barの圧力下６０℃の温度で、理論量の水素が吸収されるまで水素化した。濾過による触媒の除去後、蒸発により溶媒を除去することによって、収率９０％及び化学純度９８％で目的生成物を得た。
【００４３】
実施例３：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル／方法２：
実施例１で得られた残渣（１kg）を酢酸に溶解して、水素化装置に移し、次に二酸化白金０．１０kgを加えた。次いでこの混合物を１０barの圧力下４０℃の温度で、理論量の水素が吸収されるまで水素化した。濾過による触媒の除去後、蒸発により溶媒を除去することによって、収率９０％及び化学純度９８％で目的生成物を得た。
【国際公開パンフレット】
2005500386.tif 000020
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2005500386.tif 000022
2005500386.tif 000023
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2005500386.tif 000027
2005500386.tif 000028
2005500386.tif 000029
2005500386.tif 000030
2005500386.tif 000031
【国際調査報告】
2005500386.tif 000032
2005500386.tif 000033
2005500386.tif 000034
2005500386.tif 000035
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2005500386.tif 000037
2005500386.tif 000038
2005500386.tif 000039