(57)【要約】本発明は、抗腫瘍活性を有する阻害剤である１，７二置換グアニン、及び同調製方法に関する。さらにこれらの化合物は、癌治療において、他の化学療法剤の有効性を高めることが期待される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2005500998.tif 000027
｛式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立して：
ａ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、フェニル、及びフェノキシから選ばれる１から３の置換基によって置換されているフェニル；
ｂ）１−ナフチル及び２−ナフチルから選ばれる縮合二環式炭素環残基；
ｃ）ハロゲンで置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；
ｄ）アントラキノニル、フェノチアジニル、アクリジニル、及びフルオレニルから選ばれる縮合三環式残基；
ｅ）ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、及びキナゾリニルから選ばれる縮合ベンゾヘテロ環残基；又は
ｆ）フェニルイミダゾリル、フェニルピラゾリル、フェニルオキサジアゾリル、フェニルピロリル、フェニルフラニル、フェニルチアジアゾリル、フェニルオキサゾリル、フェニルチアゾリル、及びフェニルテトラゾリルから選ばれるフェニルへテロ環残基｝
である１，７二置換プリン及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、フェニル、及びフェノキシから選択される１から３の置換基により置換されているフェニル；２−ナフチル；塩素で置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；アントラキノニル；ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、及びキノリニルから選ばれる縮合ベンゾへテロ環残基；又は、フェニルイミダゾリルである前記化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
２−アミノ−１，７−ビス（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物１）；
２−アミノ−１−（３，４−ジクロロベンジル）−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物２）；
２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−１−（３−フェノキシベンジル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物３）；
２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−１−（２−キノリニルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物４）；
２−アミノ−１−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−５−イルメチル）−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物５）；
２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物６）；
２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−１−（４−ニトロベンジル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物７）；
２−アミノ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物８）；
４−｛［２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル（化合物９）；
２−アミノ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物１０）；
２−｛［２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］メチル｝アントラ−９，１０−キノン（化合物１１）；
メチル  ４−｛［２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］メチル｝ベンゾエート（化合物１２）；
メチル  ４−（｛２−アミノ−７−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝メチル）ベンゾエート（化合物１３）；
メチル  ３−｛［２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］メチル｝ベンゾエート（化合物１４）；
メチル  ２−｛［２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］メチル｝ベンゾエート（化合物１５）；
メチル  ４−｛［２−アミノ−１−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル］メチル｝ベンゾエート（化合物１６）；
２−アミノ−１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物１７）；
及び薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選ばれる化合物。
【請求項４】
テロメラーゼ酵素を阻害する方法であって、該酵素を、有効量の請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩と接触させることを含む前記方法。
【請求項５】
治療上有効な量の請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与することを含む、テロメラーゼ調節性疾患を治療する方法。
【請求項６】
治療上有効な量の請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できその塩を哺乳動物に投与することを含む、テロメラーゼ酵素活性により媒介される異常な癌細胞の増殖に関連した癌疾患を治療する方法。
【請求項７】
治療上有効な量の請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項８】
薬学的に許容できる担体及び／又は希釈剤、及び、活性主成分として、前に定義される式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
下記式（ＩＩ）
【化２】
2005500998.tif 000028
の化合物と、下記式（ＩＩＩ）
【化３】
2005500998.tif 000029
（式中、Ｘは適当な離脱基であり、Ｒ２は前に定義されたものである。）の化合物を反応させて、下記式（ＩＶ）
【化４】
2005500998.tif 000030
（式中、Ｒ２は前に定義されるものである。）の化合物を得る反応；及び、
式（ＩＶ）の化合物と下記式（Ｖ）
【化５】
2005500998.tif 000031
（式中、Ｘは適当な離脱基であり、及び、Ｒ１＝Ｒ２であるか又は、より好ましくは、式中、Ｒ１は前に定義されるとおりでありＲ２と異なる。）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物を得、場合によって、前に定義される式（Ｉ）の化合物を塩化して、薬学的に許容できる塩の形態での式（Ｉ）の化合物を得る反応を含む方法。
【請求項１０】
治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩、及び少なくとももう１つの抗癌剤を投与することを含む、癌治療の治療効果を高める方法。
【請求項１１】
抗癌治療において、同時に、別個に、又は順次に使用するための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩及び、１又は２以上の抗癌剤を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テロメラーゼ活性を阻害する化合物、それらの調製方法、それらの医薬としての使用、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧米において、癌は、疾患の主な原因であり、２番目に主要な死亡の原因である。ほとんどの癌患者は、いまだに転移性の疾患が原因で死亡している。悪性腫瘍の発現に関する調節機序についての知識及び理解が大きく高められたにもかかわらず、現在、利用可能な治療（単独で又は組み合わせて使用される外科処置、放射線療法、及び多様な細胞減少及びホルモン系薬剤を含む。）は、吐き気、嘔吐、脱毛、下痢、疲労、及び潰瘍形成を含む深刻な副作用を引き起こし、いまだに患者に対して有効性が低く極めて有毒である。これらの問題は、新規の、及びより有効な抗癌治療の必要性を明示している。
【０００３】
最近の研究で、正常細胞が、複製の老化状態、すなわち細胞の老化過程において細胞が通常受ける増殖能力の喪失に達する機序についての理解が明らかになり始めており、この点において、テロメラーゼが中心的役割を持つことが明らかになってきた。
【０００４】
テロメラーゼは、ほとんどの真核生物において、繰り返しＤＮＡ配列から構成される染色体末端、即ちテロメア（特にヒトテロメアは、５’−ＴＴＡＧＧＧの繰り返しにより形成される。）の完全な複製及び維持を担う、リボ核タンパク質酵素である。テロメラーゼは、短い配列の繰り返しを染色体３’末端に加えるために必要な酵素のＲＮＡ成分に含まれる配列を鋳型として用いて、テロメアのＤＮＡと結合する（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ  １９９２，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６１，１１３−１２９を参照。）。ほとんどのヒト体細胞において、テロメラーゼ活性を検出することはできず、テロメアは連続的な細胞分裂により短縮化され、実際は、正常細胞の活発な分裂は、細胞分裂の各周期の後に５０〜２００塩基対を喪失する能力を有し、その結果テロメアを短縮化する。最近の研究で、繰り返される細胞分裂にわたって蓄積されたテロメアのＤＮＡの喪失が、細胞の老化及びエージングの引き金として作用し得るという仮説、及び、テロメラーゼの調節が、重要な生物学的影響を有し得るという仮説が立てられている（Ｈａｒｌｅｙ  １９９１，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅｒｃｈ，２５６，２７１−２８２を参照。）。実際は、テロメラーゼの不在下で、テロメアの短縮化は、最終的に多様な機序による細胞の老化を引き起こすであろう。細胞のエージングを引き起こすと考えられているこの現象は、「細胞分裂時計」と称される（Ｈｏｌｔ等，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９６，１５，１７３４−１７４１を参照。）。
【０００５】
テロメラーゼ活性は、不死化細胞系及び８５％より多くのヒト腫瘍において復元されて、それによりテロメアの長さを安定に維持している（Ｓｈａｙ，Ｊ．Ｗ．及びＢａｃｃｈｅｔｔｉ，Ｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９７，３３，７８７−７９１を参照。）。従って、テロメラーゼ活性を有し、悪性表現型の原因が細胞周期もしくは増殖制御の喪失又はその他の遺伝子の損傷である癌細胞において、テロメアのＤＮＡは細胞分裂の間に喪失せず、テロメアは維持され、それにより癌細胞が不死になることを可能にし、結果として、患者に末期的予後をもたらす。
【０００６】
テロメラーゼを阻害することによって、腫瘍におけるテロメアの短縮化、及びそれに続いて老化した表現型を導き得る（Ｆｅｎｇ等．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２６９，１２３６−１２４１を参照。）。さらに、最近の研究（Ｈａｈｎ等．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１９９９，５，１１６４−１１７０）で、ヒトＴＥＲＴ（テロメラーゼ逆転写酵素、酵素の触媒サブユニット）の触媒不活性型を腫瘍細胞において発現することによる、テロメラーゼ活性の阻害が、テロメアの短縮化、細胞増殖の停止、及びアポトーシスを引き起こし得ることが明らかになっている。さらに、酵素のＲＮＡ成分の鋳型領域を補完するペプチド−核酸及び２’−Ｏ−ＭｅＲＮＡオリゴマーが、いくつかの腫瘍細胞系において、テロメラーゼ活性の阻害、テロメアの短縮化、及び細胞死を引き起こすことが報告されている（Ｈｅｒｂｅｒｔ等．ＰＮＡＳ，１９９９，９６，１４２７６−１４２８１；Ｓｈａｍｍａｓ等．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，６１９１−６２００を参照。）。これらのデータは、テロメラーゼ活性の阻害が、新規抗癌剤の開発のための革新的、選択的、及び有用な方法であることを裏付けるものである。
【０００７】
従って、テロメラーゼ活性を阻害する化合物は、通常、正常なヒト体細胞が生物学的に相当なレベルで（すなわち、多くの細胞分裂の間にわたってテロメアの長さを維持するために十分なレベルで）テロメラーゼ活性を発現しない一方で、癌細胞がテロメラーゼ活性を発現するような癌の治療に用いることができる。
【０００８】
腫瘍におけるテロメアの長さは、また、治療方法の可能性を与える非形質転換細胞と比較して短縮される（中村等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １５８，２０００，１７９−１８４を参照）。従って、テロメラーゼ活性を阻害し、及び多くの型の癌の増殖を妨害する分子を見出すことが求められている。
【０００９】
本発明は、テロメラーゼ活性を有する多種腫瘍細胞系及び腫瘍によって示されるような、大部分とはいかないまでも多くの悪性腫瘍を治療するための、極めて一般的な方法を与えることにより、そのような必要性を満たすものである。本発明の化合物は、分裂細胞を無差別に殺す薬剤に頼る現在用いられている大多数の化学療法に伴う、多くの有害な副作用を避けて、悪性細胞と正常細胞を高度に区別する治療をもたらすために有効であることから、それらはまた、従来の化学療法の抗癌剤と比較して、より高度な安定性、及び有毒な作用の欠如を示すことが期待される。
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、テロメラーゼ阻害剤として作用する新規プリン誘導体、特に抗腫瘍剤である治療剤としてのそれらの使用、それらの調製方法、及び、それらを含む医薬組成物に関する。本発明のこれらの及びその他の形態は、より詳細に以下に記載される。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明の目的は、下記式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2005500998.tif 000002
｛式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立して：
ａ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、フェニル、及びフェノキシから選ばれる１から３の置換基によって置換されているフェニル；
ｂ）１−ナフチル及び２−ナフチルから選ばれる縮合二環式炭素環残基；
ｃ）ハロゲンで置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；
ｄ）アントラキノニル、フェノチアジニル、アクリジニル、及びフルオレニルから選ばれる縮合三環式残基；
ｅ）ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、及びキナゾリニルから選ばれる縮合ベンゾヘテロ環残基；又は
ｆ）フェニルイミダゾリル、フェニルピラゾリル、フェニルオキサジアゾリル、フェニルピロリル、フェニルフラニル、フェニルチアジアゾリル、フェニルオキサゾリル、フェニルチアゾリル、及びフェニルテトラゾリルから選ばれるフェニルへテロ環残基｝
の１，７二置換プリン及び薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００１３】
本明細書に記載の化合物は、ヘテロ環系の一部としてケトンカルボニル基を有する。該カルボニル基は、一部もしくは主に「ケト」型で、及び一部もしくは主に「エノール」型のケトン基として存在してもよい。本発明の化合物は、「ケト」及び「エノール」互変異性型の両方を含む。
【００１４】
本明細書に記載の化合物は、「イミン」又は「エナミン」基を含む。これらの基は、一部もしくは主に「イミン」型で、及び、一部もしくは主に「エナミン」型で存在してもよい。該「イミン」又は「エナミン」基を有する本発明の化合物は、「イミン」及び「エナミン」互変異性型の両方を含むことを意味する。従って、本発明は、その範囲内に、下記式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：
【００１５】
【化２】
2005500998.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は前に定義される。）の互変異性構造式によって表される、式（Ｉ）の化合物の可能な互変異性型を含むことが理解される。従って、本発明の化合物は、本発明の詳細な説明の全体を通して、当業者によって立証される構造的証拠に基づいて、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物に対して適用される化学命名法に従って命名される。式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、本明細書において「本発明の化合物」、「本発明の化合物」及び／又は「本発明の医薬組成物の活性主成分」として定義される。
【００１６】
本発明はまた、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる生物前駆体（別名プロドラッグ）、すなわち、前記の式（Ｉ）と異なる構造を有するが、ヒトへの投与時に直接もしくは間接的に生体内で式（Ｉ）の化合物に変換する化合物を含む。
【００１７】
ハロゲン原子は、塩素、臭素、ヨウ素、又はフッ素であり、好ましくは塩素又はフッ素である。
【００１８】
（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基は、好ましくは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、又はブトキシカルボニルといった（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基である。
【００１９】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば硝酸、塩酸、臭素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸のような無機酸の、又は例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸及びサリチル酸のような有機酸の酸添加塩、及び、例えば、特にナトリウムもしくはカリウムであるアルカリ金属塩基、又は特にカルシウムもしくはマグネシウムであるアルカリ土類金属塩基のような無機塩基の、又は、例えば、好ましくはトリエチルアミンであるアルキルアミンのような有機塩基の塩を含む。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、前に定義される式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、フェニル、及びフェノキシから選ばれる１から３の置換基により置換されているフェニル；２−ナフチル；塩素で置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；アントラキノニル；ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、及びキノリニルから選ばれる縮合ベンゾヘテロ環残基；又はフェニルイミダゾリルである。）及びそれらの薬学的に許容できる塩である。
【００２１】
本発明の好ましい化合物の例は：
２−アミノ−１，７−ビス（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物１）；
２−アミノ−１−（３，４−ジクロロベンジル）−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物２）；
２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−１−（３−フェノキシベンジル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物３）；
２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−１−（２−キノリニルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物４）；
２−アミノ−１−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−５−イルメチル）−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物５）；
２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物６）；
２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−１−（４−ニトロベンジル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物７）；
２−アミノ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物８）；
４−｛［２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル（化合物９）；
２−アミノ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物１０）；
２−｛［２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］メチル｝アントラ−９，１０−キノン（化合物１１）；
メチル  ４−｛［２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］メチル｝ベンゾエート（化合物１２）；
メチル  ４−（｛２−アミノ−７−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝メチル）ベンゾエート（化合物１３）；
メチル  ３−｛［２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］メチル｝ベンゾエート（化合物１４）；
メチル  ２−｛［２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］メチル｝ベンゾエート（化合物１５）；
メチル  ４−｛［２−アミノ−１−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル］メチル｝ベンゾエート（化合物１６）；
２−アミノ−１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物１７）；及び薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００２２】
本発明の他の目的は、テロメラーゼ酵素を有効量の前記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩と接触させることを含む、テロメラーゼ酵素を阻害するための方法である。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、治療学的に有効量の前記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を哺乳動物に投与することを含む、テロメラーゼ調節性の疾患を治療するための方法である。
【００２４】
本発明のまたさらなる目的は、治療学的に有効量の前記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を哺乳動物に投与することを含む、テロメラーゼ酵素活性により媒介される異常な癌細胞の増殖に関連した癌疾患を治療するための方法である。
【００２５】
本発明のさらに他の目的は、治療学的に有効量の前記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を哺乳動物に投与することを含む、癌を治療するための方法である。
【００２６】
本発明のさらに他の目的に従って、医薬の調製における前記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩の使用を含む方法が提供される。具体的な実施態様において、医薬は、増殖性の疾患（例えば癌）の治療に用いるものである。従って、本発明はまた、抗癌活性を有する医薬の調製における使用のために、前記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を提供するものである。
【００２７】
本発明のまたさらなる目的は、薬学的に許容できる担体及び／又は希釈剤、及び、活性主成分として、前に定義される式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を含む、医薬組成物を提供することである。
【００２８】
本発明はまた、抗癌剤として用いるための医薬の調製における、前に定義される式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩の使用を提供するものである。
【００２９】
本発明に従って、前に定義される式（Ｉ）の１，７二置換グアニン又は薬学的に許容できるそれらの塩は、下記：
下記式（ＩＩ）
【００３０】
【化３】
2005500998.tif 000004
の化合物と、下記式（ＩＩＩ）
【００３１】
【化４】
2005500998.tif 000005
（式中、Ｘは適当な離脱基であり、Ｒ２は前に定義されるものである。）
の化合物を反応させて、下記式（ＩＶ）
【００３２】
【化５】
2005500998.tif 000006
（式中、Ｒ２は前に定義されるものである。）の化合物を得る反応；及び、
式（ＩＶ）の化合物と下記式（Ｖ）
【００３３】
【化６】
2005500998.tif 000007
（式中、Ｘは適当な離脱基であり、及び、Ｒ１＝Ｒ２であるか又は、より好ましくは、式中、Ｒ１は前に定義されるとおりでありＲ２と異なる。）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、及び、場合によって、前に定義される式（Ｉ）の化合物を塩化して、薬学的に許容できる塩の形態での式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法により調製することができる。
【００３４】
前に定義される式（Ｉ）の化合物は、また、以下の互変異性構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）及び（Ｖｄ）：
【００３５】
【化７】
2005500998.tif 000008
（式中、Ｒ２は前に定義される。）によって表されてもよい。
【００３６】
適当な離脱基は、例えば、好ましくは塩素、臭素、又はヨウ素であるハロゲン、トシル酸塩、メシル酸塩、トリフルオロ酢酸、及びトリフレートである。
【００３７】
前に定義される式（ＩＩ）の化合物と、前に定義される式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，４１８０又はＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９０，２４５９に記載されているように、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＤＭＦ中で、約２０℃から約６０℃の間の温度で、約１時間から約６時間行われても良い。
【００３８】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）の化合物と、式（Ｖ）の化合物との反応は、例えばＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９０，２４５９に報告されているような文献の方法に従って、場合により例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような無機塩基、又は、例えばテルブトキシドカリウム、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、リチウム、ヘキサメチルジシルアジドナトリウムもしくはヘキサメチルジシルアジドカリウムのような有機塩基の両方の存在下であってもよい、例えばＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジメトキシエタンのような適当な有機溶媒中で、室温から約１２０℃の間の温度で、約１時間から約１５時間行われても良い。
【００３９】
本発明の手順に従って調製される化合物の例は、化合物１〜１７である。
【００４０】
式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか又は、既知の方法により調製され得る。例えば、天然物のグアノシンである式（ＩＩ）の化合物、及び、式（ＩＩＩ）の化合物は、当該技術分野において良く知られた以下の方法により調製され得る。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかあるいは例えば相応する市販のエステルから標準的な方法で調製され得る相応するアルコールから開始する、当業者に既知の多くの方法によるハロゲン化反応によって調製され得る。
【００４１】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、液剤もしくは懸濁液剤の形態で経口的に、坐剤の形態で経直腸的に、筋肉内投与、静脈投与、経皮投与もしくは皮下投与のような非経口的に、又は局所的にといった多様な投与形により投与され得る。
【００４２】
投与は、例えば、使用される本発明の化合物、年齢、体重、患者の病状、及び投与経路に依存し、具体的な投与計画は、個々の必要性に基づく任意の個々の対象、及び、前記化合物を投与するかもしくは投与の管理をする者の専門的な判断に適応したものである。
【００４３】
ヒトにおいて、本明細書に開示される化合物を用いる治療は、約０．００１から約１００ｍｇ／Ｋｇの１又は２以上の本発明の化合物を含む製剤の投与を含む。好ましくは、投与量は、約０．１から約１０ｍｇ／Ｋｇである。投与量は、例えば患者の病状及び治療される疾患の型によって変化するであろう。投与量は、１回で投与され得るか、又は少量ずつに分けて多様な時間の間隔ごとに数回に分けて投与され得る。
【００４４】
薬学的に許容できる担体及び／又は希釈剤と共に、活性成分として式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を含む医薬組成物もまた、本発明の範囲内である。
【００４５】
これらの医薬組成物は、抗白血病及び／又は抗腫瘍活性を示すために治療学的に有効量の活性成分を含む。これらはまた、本発明の医薬組成物の一部として、薬学的に許容できる結合剤及び／又は補助物質を含む。活性成分はまた、所望の活性を損なわない、及び／又は所望の活性を補助する他の活性主成分と混合されても良い。
【００４６】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、通常、以下の従来法に従って調製され、薬学的に適切な形態で投与され得る。
【００４７】
例えば、固形の経口の形態は、活性成分と共に、例えば乳糖、デキストロース、ショ糖、セルロース、トウモロコシデンプン又はバレイショデンプンのような希釈剤；例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールのような滑沢剤；例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルピロリドンのような結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギネート、又はデンプングリコール酸ナトリウムのような凝集防止剤；発泡混合物；着色剤；例えばショ糖又はサッカリンのような甘味剤；例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香料のような着香剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩のような湿潤剤；及び、一般的に製剤に用いられる非毒性及び薬学的に不活性の物質を含んでいてもよい。単位投与形がカプセル剤である場合、前記の型の物質に加えて、例えば脂肪酸のような液状の担体をさらに含んでいても良い。
【００４８】
該製剤は、既知の方法、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティングの工程によって製造されてもよい。経口投与用の液状の分散剤は、例えばシロップ剤、乳剤、及び分散剤であってもよい。
【００４９】
シロップ剤は、例えばショ糖又はグリセリンを含むショ糖、及び／又はマンニトール、及び／又はソルビトールを担体として含んでいても良く、具体的には、糖尿病患者に投与されるシロップ剤は、グルコースに分解されないか又は非常に少量のグルコースに分解される物質のみを、例えばソルビトールを担体として含んでいてもよい。
【００５０】
懸濁剤及び乳剤は、例えば天然のガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを担体として含んでいても良い。
【００５１】
筋肉内注射用の懸濁剤又は溶液剤は、活性化合物と共に、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコールのようなグリコールといった薬学的に許容できる担体を、及び、所望ならば適当量の塩酸リドカインを含んでいても良い。静脈注射もしくは注入用の溶液剤は、例えば滅菌水を担体として含んでいても良く、又は、好ましくは、それらは滅菌の生理食塩水溶液の形態であってもよい。非経口の治療学的投与用の溶液剤又は懸濁液剤は、また、ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤；酢酸、クエン酸又はリン酸のような緩衝剤、及び、塩化ナトリウム又はデキストリンのような等張性を調節するための薬剤を含んでいても良い。非経口用製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回投与用バイアルに充填されていてもよい。
【００５２】
坐剤は、活性化合物と共に、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤、又はレシチンのような薬学的に許容できる担体を含んでいても良い。
【００５３】
例えばクリーム剤、ローション剤、又はパスタ剤のような局所投与用の組成物は、例えば、活性成分を従来の油性又は乳化性の賦形剤と混合させることにより調製されてもよい。
【００５４】
（生物学的活性）
本発明の化合物のテロメラーゼ活性を、フラッシュプレートに基づくアッセイを用いて評価した。本方法は、用量依存的な方法でテロメラーゼ活性を阻害する化合物を、高感度に、精密に、及び再生可能に同定できることを示す。テロメラーゼに対する本発明の化合物の阻害濃度を決定するための他の方法は、本明細書の開示から当業者に明らかであるように使用され得る。
【００５５】
つまり、アッセイ混合物は、下記：
−その組成物がアッセイの継続中に酵素活性を安定に維持するために選択される、緩衝液中に希釈されたテロメラーゼ酵素。
−ｄＮＴＰ、デオキシヌクレオチド５’−三リン酸。
−プライマーとしてのビオチン化オリゴ
−次第に増加する濃度の試験化合物／正の対照
によって構成される。
【００５６】
３７℃で２時間のインキュベーション後、追加されたテロメアの繰り返しは、溶液中における３’−標識された短いオリゴヌクレオチドプローブとのハイブリダイゼーションにより評価される。
【００５７】
その後、ハイブリダイゼーションの程度は、反応混合物をストレプトアビジンで被覆されたフラッシュプレート中に移し、そこでビオチンとストレプトアビジンの結合が起こることにより測定される。
【００５８】
テロメラーゼ活性は、測定される放射能に比例し、及び化合物の阻害活性は、シグマプロットに適したプログラムによりＩＣ５０として評価される。
【００５９】
前記の方法を用いて、本発明の化合物のＩＣ５０値が決定された。
【００６０】
本発明の代表的な化合物に関する結果を以下の表１に示す。
【００６１】
【表１】
2005500998.tif 000009
【００６２】
表１に記載のデータは、本発明の代表的な化合物のテロメラーゼ阻害剤としての活性を明らかに示している。
【００６３】
従って、ヒト又は動物体は、これらに薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩を投与することを含む方法により治療され得る。ヒト又は動物の病状は、それにより好転し得る。
【００６４】
本発明の化合物は、単独の薬剤であるかあるいは、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質、抗微小管剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル形質導入経路阻害剤、細胞周期阻害剤、チューブリン結合剤、及び抗血管新生剤のような１又は２以上の抗癌剤との併用のいずれかで投与され得る。
【００６５】
薬剤の併用は、例えば癌腫、黒色腫、肉腫、リンパ腫、及び白血病のような大部分の癌における相乗効果を得る、及び／又は、薬剤耐性細胞の出現を低減もしくは除去する、及び／又は、それぞれの薬剤の副作用を低減する試みで投与される。
【００６６】
従って、本発明のまたさらなる形態は、本発明の化合物を少なくとも１つの他の抗癌剤と共に投与することを含む、併用での抗癌治療である。活性物質の併用は、単独での薬剤の使用と比較して高められた治療効果をもたらす。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの他の抗癌剤と適当な製剤中で組み合わされていてもよく、又は、少なくとも１つの抗癌剤と共に任意の所望される順序で投与されてもよい。
【００６８】
従って、本発明のさらなる目的は、抗癌治療において同時に、別個に、又は順次に使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩、及び１又は２以上の抗癌剤を含む、生成物又はキットである。
【００６９】
本発明の化合物との併用に適当な抗癌剤は、
−例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン；カンプトテシン及び、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、９−アミノ−カンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、及び９−ニトロ−カンプトテシン（ルビテカン）を含むカンプトテシン誘導体を含むトポイソメラーゼＩ阻害剤；
−メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ウラシルマスタード、及びエストラムスチンのようなニトロジェンマスタード；ブスルファン  インプロスルファン、及びピポスルファンのようなアルキルスルホネート；イフォスファミド、シクロホスファミド、ペルホスファミド、及びトロフォスファミドのようなオキサザホスホリン；オキサリプラチン、カルボプラチン、及びシスプラチンのような白金誘導体；カルムスチン、ロムスチン、及びストレプトゾシンのようなニトロソウレアを含むアルキル化剤
−パクリタキセル及びドセタキセルのようなタキサン；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、及びビンデシンのようなビンカアルカロイド；及び、エポチロン類縁体、ディスコデルモライド類縁体、及びエレウテロビン類縁体のような新規抗微小管剤を含む細胞分裂抑制剤
−６−メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アロプリノール、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、及び２−クロロアデノシンのようなプリン；５−ＦＵ、フルオロデオキシウリジン、フトラフル、５’−デオキシフルオロウリジン、ＵＦＴ、Ｓ−１、及びカペシタビンのようなフルオロピリミジン；及び、デオキシシチジン、シトシンアラビノシド、５−アザシトシン、ゲンシタビン、及び５−アザシトシン−アラビノシドのようなピリミジンヌクレオシド；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートのような抗葉酸剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリン及びアデノシン類縁体、シトシンアラビノシド）を含む代謝拮抗剤
−抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びイオドキシフェン）、プロゲストゲン（例えばマゲストロール及びアセテート）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、及びエクセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば酢酸ゴセレリン、及びリュープロリン）、及びテストステロン５ａ−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）を含むホルモン、ホルモン類縁体、及びホルモンアンタゴニスト
−ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びミトキサントロンのようなアントラサイクリン及びアントラセニジオンを含む抗腫瘍抗生物質
−例えばＳＣＨ  ４４３４２、ＲＰＲ  １１３２２８、ＢＺＡ  ５Ｂ、及びＰＤ  １６１９５６を含むファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤
−抗侵入剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベター受容体機能阻害剤）
−成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含む成長因子（例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板誘導成長因子、及び肝細胞成長因子）機能阻害剤
−リノミド、インテグリンａｖβ３機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキシン、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、ＡＧＭ  １４７０（ＴＮＰ-４７０）、アスペルギルスフミゲートフレセニウス真菌の天然の分泌物であるフマギリンの合成類縁体、血小板因子４（エンドスタチン）、サリドマイド、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、及びバチマスタット（ＢＢ−９４）のような抗血管新生剤
−好ましくは、例えばセレコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バレコキシブ、及びＪＴＥ  ５２２２のようなＣＯＸ−２阻害剤である、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、及び、
−フラボピリドールのような細胞周期阻害剤を含むがこれらに限定されない。
【００７０】
本発明のさらなる形態は、治療学的に有効量の前に定義される式（Ｉ）の化合物及び治療学的に有効量の少なくとももう１つの抗癌剤を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌の治療のための方法を提供するものである。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様において、前に定義される式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの抗血管新生剤との併用が意図される。
【００７２】
「悪性新生物」、「癌」、「腫瘍」、及び「固形腫瘍癌」という用語は、本明細書において同じ意味で使用され、一般的に単に「癌」と言われる、生死に関わる疾患として当業者に良く知られている病状を指す。本明細書で使用される「癌」という用語は、他の組織に侵入して破壊する、極度の制御不能な異常細胞の増殖により特徴づけられる疾患を意味し、及び、癌腫、肉腫、リンパ腫、及び白血病といった全てのヒトの癌を含む。例えば、「癌」という用語は、前立腺、乳房、肺、結腸直腸、膀胱、子宮、皮膚、腎臓、膵臓、卵巣、肝臓、及び胃の癌を含む。
【００７３】
本明細書で使用される「化学療法剤」という用語は、疾患を治療するために使用される化学物質又は薬物を意味し、本用語は、癌の治療に主として使用される物質又は薬物に対して、最も頻繁に適用される。本明細書で使用される「治療する」という用語は、該用語が適用される疾患もしくは病状、又は該疾患もしくは病状の１又は２以上の症状を、逆転させる、軽減する、改善する、制限する、その進行を抑制する、又は予防することを意味する。本明細書で使用される「治療」という用語は、治療することの行為を指し、「治療する」という用語は直前に定義されるものである。
【００７４】
本明細書で使用される「方法」という用語は、与えられた課題を達成するための様式、手段、技術、及び手順を意味し、既知であるか又は化学、薬理学、生物学、生化学、及び医学の技術分野の当業者によって既知の様式、手段、技術、及び手順から容易に開発されるかであるいずれかの様式、手段、技術、及び手順を含むがこれらに限定されない。
【００７５】
本明細書で使用される「投与される」又は「投与する」という用語は、例えば、持続性輸注、静脈注射、筋肉内注射、及び皮下注射を含む非経口投与、及び経口投与のような標準的な送達方法を意味する。
【００７６】
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、乳腺から分泌される乳で子供を育て、皮膚が多少の毛で覆われ、ヒトを含む、温血の高等脊椎動物の部類を意味する。
【００７７】
本明細書で使用される「薬学的に許容できる担体」という用語は、生物に著しい刺激を引き起こさない、及び、投与される化合物の生物学的活性及び特性を妨げない担体又は希釈剤を意味する。
【００７８】
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性の物質を意味する。
【００７９】
本明細書で使用される「疾患」という用語は、正常な生体機能を妨げる生物の障害の事例の一種を意味する。
【００８０】
以下の実施例は、単に例証する目的として提供されるものであって、広く前に記載された本発明の視野を限定して意図されるものではない。
【実施例１】
【００８１】
化合物１
アルゴン存在下の、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のグアノシン水和物（５７０ｍｇ；２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ナフチルメチルブロマイド（１．０７５ｇ；４．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で４時間攪拌した。濃塩酸水溶液（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を０．５時間攪拌して、その後メタノール（２０ｍＬ）中に注いだ。溶液を濃縮して、ジクロロメタン／メタノール  ２：１（５ｍＬ）を添加した。白色沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。この方法により、７−（２−ナフチルメチル）グアニン塩酸塩（９０％収量）が得られ、及びこれを第２のステップに使用した。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７−（２−ナフチルメチル）グアニン塩酸塩（０．１６５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６０％ＮａＨ（０．０５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で３時間攪拌した。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ナフチルメチルブロマイド（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加して、及び反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、未精製の反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール  ２０：１）により分画して、２−アミノ−１，７−ビス（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３１％）を白色固体として得た。
【００８２】
【化８】
2005500998.tif 000010
類似の手順により、以下の化合物を調製した：
【００８３】
２−アミノ−１−（３，４−ジクロロベンジル）−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物２）
【００８４】
【化９】
2005500998.tif 000011
【００８５】
２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−１−（３−フェノキシベンジル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物３）
【００８６】
【化１０】
2005500998.tif 000012
【００８７】
２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−１−（２−キノリニルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物４）
【００８８】
【化１１】
2005500998.tif 000013
【００８９】
２−アミノ−１−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−５−イルメチル）−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物５）
【００９０】
【化１２】
2005500998.tif 000014
【００９１】
２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物６）
【００９２】
【化１３】
2005500998.tif 000015
【００９３】
２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−１−（４−ニトロベンジル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物７）
【００９４】
【化１４】
2005500998.tif 000016
【００９５】
２−アミノ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物８）
【００９６】
【化１５】
2005500998.tif 000017
【００９７】
４−｛［２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル（化合物９）
【００９８】
【化１６】
2005500998.tif 000018
【００９９】
２−アミノ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物１０）
【０１００】
【化１７】
2005500998.tif 000019
【０１０１】
２−｛［２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］メチル｝アントラ−９，１０−キノン（化合物１１）
【０１０２】
【化１８】
2005500998.tif 000020
【０１０３】
メチル  ４−｛［２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］メチル｝ベンゾエート（化合物１２）
【０１０４】
【化１９】
2005500998.tif 000021
【０１０５】
メチル  ４−（｛２−アミノ−７−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝メチル）ベンゾエート（化合物１３）
【０１０６】
【化２０】
2005500998.tif 000022
【０１０７】
メチル  ３−｛［２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］メチル｝ベンゾエート（化合物１４）
【０１０８】
【化２１】
2005500998.tif 000023
【０１０９】
メチル  ２−｛［２−アミノ−７−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］メチル｝ベンゾエート（化合物１５）
【０１１０】
【化２２】
2005500998.tif 000024
【０１１１】
メチル  ４−｛［２−アミノ−１−（２−ナフチルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル］メチル｝ベンゾエート（化合物１６）
【０１１２】
【化２３】
2005500998.tif 000025
【０１１３】
２−アミノ−１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−７−（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物１７）
【０１１４】
【化２４】
2005500998.tif 000026
【実施例２】
【０１１５】
５０ｍｇ／ｍｌの筋肉内注射
注射用医薬組成物を、５０ｇの２−アミノ−１，７−ビス（２−ナフチルメチル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物１）を、滅菌したポリエチレングリコールに溶解させることにより製造し、１〜５ｍｌアンプルに密封してもよい。
【国際公開パンフレット】
2005500998.tif 000032
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【国際調査報告】
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