(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明の目的は、圧縮による放出プロファイルの変化を伴わずに（特別に圧縮のために調合されていない微粒子）、ＡＰの持続的放出を可能とする活性成分ＡＰ（結晶、顆粒）の力学的に変形不能なコアを含む多（微）粒子錠剤を提案することである。この目的は、ＡＰを持続的に放出するリザーバマイクロカプセルをベースとした本発明の錠剤であって、インビボでのＡＰの持続的放出を制御する少なくとも１つのフィルムコーティングで各々が被覆され、ＡＰを備えた変形不能なコアから構成されており、５０ないし１０００μｍの粒径を有し、４０℃ないし１２０℃の融点を有する少なくとも１つの変形可能な有機成分をベースとした少なくとも１つの外側オーバーコーティングエンベロープ（ポリエチレングリコール）を備えた錠剤によって達成される。本発明は、さらに、圧縮耐性を有するオーバーコートされたマイクロカプセルそれ自体にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インビボで少なくとも１つの医学的及び／又は栄養学的活性成分（ＡＰ）を持続的に放出させることができるリザーバタイプのマイクロカプセルをベースとした、好ましくは経口分散性の錠剤であって、これらの錠剤を形成するマイクロカプセルが、
・インビボでのＡＰの持続的放出を制御する少なくとも１つのフィルムコーティングで各々が被覆されたＡＰを含む変形不能なコアから構成され、
・５０ないし１０００ミクロン、好ましくは、１００ないし７５０ミクロン、特に好ましくは２００ないし５００ミクロンの粒径を有するタイプのものであり、
これらのマイクロカプセルが、４０℃ないし１２０℃、好ましくは４５℃ないし１００℃の融点を有する少なくとも１つの変形可能な有機成分をベースとした少なくとも１つの外側オーバーコーティングエンベロープを備えていることを特徴とする、錠剤。
【請求項２】
前記マイクロカプセルの前記外側オーバーコーティングエンベロープが、少なくとも１０重量％の変形可能な有機成分を含むことを特徴とする、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記マイクロカプセルをオーバーコートするための前記変形可能な有機成分が、ポリアルキレングリコールから選択されることを特徴とし、６０００ないし２０，０００Ｄの分子量を有するポリエチレングリコールが特に好ましい、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
前記マイクロカプセルをオーバーコートするための前記変形可能な有機成分が、脂肪又は脂肪の混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
前記マイクロカプセルをオーバーコートするための前記変形可能な有機成分が、硬化植物油、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸及び／又は脂肪アルコールエステル、ポリオレフィンおよびミネラル、植物、動物又は合成蝋を含む脂肪の群から選択されることを特徴とし、ジグリセリド、トリグリセリド、及びそれらの混合物等の脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセロール、硬化油、硬化ひまし油、大豆油、綿実油、ヤシ油が特に好ましい、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
請求項１ないし５の何れか１項に記載の錠剤であって、前記オーバーコーティングが、
・ミネラル充填剤、例えば、シリカ若しくは二酸化チタン、又は有機充填剤、例えば、微結晶性セルロース、
・及び／又は、少なくとも１つの潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又は安息香酸ナトリウム、
・及び／又は、水溶性セルロース誘導体などの親水性ポリマー、合成ポリマー、好ましくは、ポリビニルピロリドン、アクリル酸及びメタクリル酸誘導体、又はポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、
・及び／又は、少なくとも１つの界面活性剤、
を備えることを特徴とする錠剤。
【請求項７】
請求項１ないし６の何れか１項に記載の錠剤であって、前記外側オーバーコーティングエンベロープが、前記マイクロカプセルの総重量に対して、５ないし５０乾燥重量％、好ましくは１０ないし３０乾燥重量％、特に好ましくは２０％台の乾燥重量％であることを特徴とする錠剤。
【請求項８】
前記マイクロカプセルの前記フィルムコーティングが以下の組成、
１−管腔液の中で不溶性であり、コーティング組成物の総重量に対して、５０ないし９０乾燥重量％、好ましくは５０ないし８０乾燥重量％の量で存在し、少なくとも１つのフィルム形成ポリマー（Ｐ１）、少なくとも１つの水不溶性セルロース誘導体からなり、エチルセルロース及び／又は酢酸セルロースが特に好ましく、
２−コーティング組成物の総重量に対して、２ないし２５乾燥重量％、好ましくは５ないし１５乾燥重量％の量で存在する少なくとも１つの窒素含有ポリマー（Ｐ２）、少なくとも１つのポリアクリルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルラクタムからなり、ポリアクリルアミド及び／又はポリビニルピロリドンが特に好ましく、
３−コーティング組成物の総重量に対して、２ないし２０乾燥重量％、好ましくは４ないし１５乾燥重量％の量で存在し、以下の化合物、グリセロールエステル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、セバシン酸エステル、セチルアルコールエステル、ひまし油、サリチル酸、クチンのうち少なくとも１つからなる少なくとも１つの可塑化剤であって、ひまし油が特に好ましく、
４−コーティング組成物の総重量に対して、２ないし２０乾燥重量％、好ましくは４ないし１５乾燥重量％の量で存在し、陰イオン性界面活性剤、好ましくは、脂肪酸（ステアリン酸及び／又はオレイン酸が好ましい）のアルカリ金属又はアルカリ土類金属から、及び／又は非イオン性界面活性剤（好ましくは、ポリエトキシル化されたソルビタンエステル及び／又はポリエトキシル化されたひまし油誘導体）から、及び／又はステアリン酸塩（好ましくは、ステアリン酸カルシウム、マグネシウム、アルミニウム若しくは亜鉛、又はステアリルフマル酸塩（好ましくは、ステアリルフマル酸ナトリウム）、及び／又はベヘン酸グリセロール）などの潤滑剤から選択される少なくとも１つの界面活性剤及び／又は潤滑剤であり、前記物質は上記産物を１つだけ又はそれらの混合物を含むことが可能である、ことを特徴とする錠剤。
【請求項９】
前記マイクロカプセルのフィルムコーティングの組成物が、６０ないし８０％のエチルセルロース、５ないし１０％ポリビニルピロリドン、５ないし１０％のひまし油、２ないし８％のステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項１ないし８の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項１０】
請求項１ないし９の何れか１項に記載の錠剤であって、前記マイクロカプセルが以下の重量組成（乾燥重量％）、
−ＡＰをベースとする粒子：５０ないし８０、好ましくは５５ないし６５、
−フィルムコーティング：１０ないし３０、好ましくは１５ないし２５、
−オーバーコーティングエンベロープ：１０ないし３０、好ましくは１５ないし２５、
を有することを特徴とする錠剤。
【請求項１１】
前記オーバーコートされるマイクロカプセルが、総重量に対して５０乾燥重量％以上の量でＡＰを含むことを特徴とする、請求項１ないし１０の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項１２】
２０Ｎ以上の硬度Ｄを有することを特徴とする、請求項１ないし１１の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項１３】
使用するＡＰが、以下に記載の活性物質群、抗潰瘍薬、抗糖尿病薬、抗凝固剤、抗血栓薬、脂質低下薬、抗不整脈物質、血管拡張物質、抗狭心症薬、抗高血圧薬、血管保護物質、受胎促進物質(fertility promoter)、陣痛誘導物質と阻害剤、避妊薬、抗生物質、抗真菌物質、抗ウイルス物質、抗癌剤、抗炎症物質、鎮痛薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン薬、神経安定薬、睡眠薬、抗不安薬、精神刺激薬、抗片頭痛薬、抗鬱病、鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー薬のうち少なくとも１つに属することを特徴とする、請求項１ないし１２の何れかに記載の錠剤。
【請求項１４】
前記ＡＰが、ペントキシフィリン、プラゾシン、アシクロビル、ニフェジピン、ジルチアゼム、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、フェンチアザック、吉草酸エストラジオール、メトプロロール、スルピリド、カプトプリル、シメチジン、ジドブジン、ニカルジピン、テルフェナジン、アテノロール、サルブタモール、カルバマゼピン、ラニチジン、エナラプリル、シムバスタチン、フルオキセチン、アルプラゾラム、ファモチジン、ガンシクロビル、ファムシクロビル、スピロノラクトン、５−ａｓａ、キニジン、ペリンドプリル、モルフィン、ペンタゾシン、パラセタモール、アスピリン、メトフォルミン、オメプラゾール、メトクロプラミド、及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１ないし１３の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項１５】
前記ＡＰが、好ましくは、ビタミン、アミノ酸、微量元素、抗酸化物質、及びそれらの混合物から選択される、少なくとも１つの栄養及び／又は食事的補充物質からなることを特徴とする、請求項１ないし１４の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項１６】
請求項１ないし１１及び１３ないし１５の何れか１項に記載のマイクロカプセル。
【請求項１７】
薬学的又は食事的フォーム、好ましくは、有利には口腔内で分散する錠剤を調製するための請求項１６に記載のマイクロカプセルの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、多（微）粒子の分野に関し、好ましくは、活性成分（ＡＰ）を好ましくは大量に投与することを可能とする経口分散性錠剤の分野に関する。
【０００２】
特に、本発明は、インビボで少なくとも１つの医学的及び／又は栄養学的活性成分（ＡＰ、active principle）を長時間放出させることができるリザーバタイプのマイクロカプセルをベースとした、好ましくは経口分散性の錠剤に関し、これらの錠剤を形成するマイクロカプセルには、以下のタイプのものがある。
【０００３】
・インビボでのＡＰの持続的放出を制御する少なくとも１つのフィルムコーティングで各々が被覆されたＡＰの硬いコアから構成され、且つ
・５０ないし１０００ミクロン、好ましくは、１００ないし７５０ミクロン、特に好ましくは２００ないし５００ミクロンの粒径と、特定の保護コーティングを有する。
【０００４】
本発明は、さらに、持続性放出錠剤を形成するこのようなマイクロカプセルであって、前記錠剤が好ましくは迅速に経口分散可能であり、大量の活性成分を含有するマイクロカプセルに関する。
【０００５】
薬物投与のための持続性放出多粒子系は周知である。
【０００６】
特に、フランス特許出願ＦＲ−Ａ−２，７２５，６２３号（FLAMEL TECHNOLOGIES)は、ＡＰを持続的に放出するための多微粒子薬剤系（multimicroparticulate galenical system）に関する。この系は、少なくとも１つの活性成分（アセチルサリチル酸を除く）を持続的に経口投与するためのマイクロカプセルからなる。これらのマイクロカプセルは、例えば、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ひまし油、及びステアリン酸マグネシウムをベースとしたコーティングで被覆された活性成分のコアから構成されている。これらのマイクロカプセルは、インビボでのＡＰの持続的放出に関しては完璧に作用する。
【０００７】
しかし、このコーティングが持続的放出機能を完璧に果たしたとしても、このようなマイクロカプセルの圧縮性に関しては改良の余地がある。事実、ＡＰの持続的放出を制御するためにこのコーティング中で用いられている賦形剤は、圧縮時に加えられる機械的な圧力に対する対抗力が優れていない。その結果、前記コーティングが崩壊してしまい、ＡＰの持続的放出を制御するというその機能を全うすることができなくなる。
【０００８】
同様のことが、異議申立手続で修正された欧州特許ＥＰ−Ｂ−０，５４８，３５６号の主題を形成する発明にも当てはまり、この発明は、素早く崩壊する多粒子錠剤であって、（例えば、味を隠すために）コーティングが施された微結晶又は微顆粒の形態の活性物質と、発泡性物質、有機酸、水と接触したときに粘度が高くなる物質を欠いた賦形剤の混合物とを備え、前記賦形剤の混合物が不溶性の架橋されたポリビニリピロリドン又はカルボキシメチルセルロース等の１以上の崩壊剤と、１以上の膨張剤又は可溶性物質とを備え、前記膨張剤がデンプン、加工デンプン又は微結晶性セルロースなどであり、前記錠剤が口腔内に入ると、噛む動作を行わなくても６０秒未満で崩壊し、唾液と交じり合って、嚥下しやすい懸濁物を生成する、多粒子錠剤に及ぶ。
【０００９】
ＥＰ−Ｂ−０，５４８，３５６号に対応する特許ＵＳ−Ａ−５，４６４，６３２号は、水を用いなくても、口腔内で迅速に崩壊することができる錠剤であって、
−活性物質と非発泡性賦形剤の混合物とを含み、
−消化管内のｐＨに対する影響を減少させるとともに、粘度の影響を軽減し、
前記活性物質はコートされた微結晶又は微顆粒の形態の多粒子であり、前記賦形剤の混合物は口腔中の唾液により前記錠剤を崩壊させて、嚥下が容易な懸濁物を６０秒以内に与えるのに必要な崩壊剤と膨張剤とを含む。
【００１０】
前記特許に係る経口分散性錠剤は、ＡＰの持続的放出機能の保持及び／又は圧縮に際する味のマスキングに関して、望ましい性質を全て与えるとは限らない。
【００１１】
ＡＰのコートされた微粒子における圧縮性という課題は、従来技術においても周知である。特に、「International Journal of Pharmaceutics, no.143,13-23(1996)」やＰＣＴ国際特許出願ＷＯ９９／２６６０８号に詳しく記載されている。これらの文書は、コートされた顆粒を圧縮すると、亀裂（cracking）又は裂け目（rupture）によってフィルムコーティングの構造に変化が生じ、フィルムコーティングの特性が部分的に又は完全に失われることになる。とりわけ、亀裂は、顆粒中に含有される活性成分の放出プロファイルを不可逆的に変化させる。
【００１２】
従来技術である前記特許出願ＷＯ９９／２６６０８号に記載されている発明は、相当な割合の補助物質を加えずに（すなわち、５重量％未満、好ましくは１重量％未満）、そのまま圧縮可能な１以上の活性成分（チアガビンを除く）を含有する圧縮可能な楕円体（ｓｐｈｅｒｏｉｄ）を与えることによって、この問題を克服することを提案している。
【００１３】
これらの楕円体は、コーティング層で覆われたコアを備えている。該コア及び／又はコーティング層は少なくとも１つの活性成分と、２０℃の温度で半固体状の稠度になる粘性および２５℃ないし１００℃の融点を有する少なくとも１つの熱可塑性賦形剤とが含有されている。
【００１４】
活性成分を含有する全体が、３０℃以下のガラス転移温度を有するポリマー性物質をベースとした変形可能な柔軟なフィルムで被覆されており、前記フィルムは、保護を与えるか、または味をマスキングするか、または活性成分の放出を改変若しくは調節する役割を果たす。
【００１５】
ＷＯ−Ａ−９９／２６６０８号の実施例２には、
−糖からできている中性のコア
−ポリエチレングリコールＰＥＧ  ６０００、蝋、界面活性剤ＴＷＥＥＮ（登録商標）  ８０、ｄｌ−α−トコフェロールおよび滑石粉を混合した活性成分（コデイン）の変形可能な層
−ポリアクリル酸塩（ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＮＥ３０Ｄ）とポリエチレングリコールＰＥＧ６０００とをベースとした透過性膨張フィルムをベースとする変形可能なコーティング（ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＮＥ３０Ｄはポリアクリル酸又はポリメタクリル酸の中性エステルである）
−ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）  ＩＩ（ポリマーと多糖の組み合わせ）とポリエチレングリコールＰＥＧ６０００を備えた変形可能な外層
を備えた楕円体の調製が記載されている。
【００１６】
これらの楕円体は、数個の柔らかな層を有するように特別の設計が為されているので、溶液中で分散可能な錠剤（ＥＰ−Ｂ−０，５４８，３５６号に記載されているタイプの経口分散性の錠剤を除く）の製造により適したものとなっている。
【００１７】
さらに、前記外層の目的は、補助物質を加えずに錠剤を製造できるようにすることであり、その役割は、前記楕円体の相互凝集を確保すること、錠剤の硬度を確保すること、及び溶液中に浸したときに分解できるようにすることである。
【００１８】
これらの楕円体には、８．２重量％の活性成分コデインしか含有されておらず、２０Ｎの硬度を有する錠剤に変換することができる。
【００１９】
さらに、ＷＯ−Ａ−９９／２２６０８号に記載の楕円体中に存在する活性成分の割合は極めて限られていることに留意しなければならない。このことは、これらの楕円体から得られる錠剤中にＡＰが大量に存在しなければならない場合に、患者の服薬（用量の遵守）に関して大きなハンデとなる。実際、ＡＰの含有量が少量である錠剤により処方量を実現するためには、高齢者及び／又は体力の弱った患者には特に嚥下が困難である極端に巨大な錠剤を製造しなければならない。このような状態では、治療の成功は極めて不確実である。
【００２０】
最後に、前記楕円体の溶解が全く分解しないか、僅かに分解するだけの錠剤を製造するためには、前記楕円体とそれらのコーティングには特別な調剤が必要とされ、使用するマイクロカプセルが必要な柔軟特性を本来的に備えていなければ、このような錠剤を想定することはできない。
【００２１】
このように技術水準を俯瞰すると、「圧縮されたマイクロカプセル」型と「圧縮されていないマイクロカプセル」型の間でのＡＰの放出プロファイルの安定性と、圧縮性を与えるマイクロカプセルの力学的性質の維持とをともに確保する技術的な調和点を見出すのが困難であることを示している。既に提案されている解決策は、変形可能な数個の層を有するマイクロカプセルを構築することである。この方法では、放出プロファイルを最適化することが困難であり、活性成分が極めて希薄な生成物（すなわち、ＡＰ含量が少ない）が得られる。
【００２２】
さらに、現在の知識とは逆に、この課題に対する望ましいアプローチは、マイクロカプセル系を一体的に設計するより、あらゆるマイクロカプセル又はマイクロスフェアに適用できる単純な技術的解決策を提案することであろう。
【発明の開示】
【００２３】
このような技術水準の下で、本発明の重要な目的の１つは、大量に存在し得る１以上の活性成分を備えた、好ましくは経口分散性の多（微）粒子錠剤であって、前記活性成分をインビボで持続的に放出させることができ、その放出プロファイルが圧縮により顕著に変化せず、活性成分と溶解を制御するコーティング剤とを含有する一部として、前記微粒子なしに、圧縮のために特別に調合されている。
【００２４】
本発明の別の重要な目的は、リザーバタイプのマイクロカプセルをベースとした好ましくは経口分散性の錠剤であって、インビボにおける活性成分の持続的放出を可能とする力学的に変形しない活性成分のコア（結晶、顆粒）を備え、該コアの放出プロファイルが圧縮によって著しく変化しない、錠剤を提供することである。
【００２５】
本発明の別の重大な目的は、リザーバタイプのマイクロカプセルをベースとした好ましくは経口分散性の錠剤であって、力学的に変形しない活性成分の硬いコア（結晶、顆粒）を備え、該コアの放出プロファイルが圧縮によって著しく変化しない、錠剤を提供することである。
【００２６】
本発明の別の重要な目的は、リザーバタイプのマイクロカプセルをベースとした好ましくは経口分散性の錠剤であって、インビボにおける活性成分の持続的放出を可能とする力学的に変形しない活性成分のコア（結晶、顆粒）を備え、該コアの放出プロファイルが圧縮によって著しく変化せず、前記コアが好ましくは２０Ｎを超える適切な硬度を有する、錠剤を提供することである。
【００２７】
本発明の別の重要な目的は、経口投与可能な少なくとも１つのＡＰを含むリザーバタイプのマイクロカプセルであって、インビボにおけるＡＰの持続的放出を可能とし、放出プロファイルを変化させずに、直接圧縮することができる力学的に変形しない活性成分のコアをさらに備えた、マイクロカプセルを提供することである。
【００２８】
本発明の別の重要な目的は、薬学用又は食餌療法用剤形（好ましくは、錠剤、例えば、崩壊性又は経口分散性の錠剤）を調製するための、上記目的において記載された前記マイクロカプセルの使用を提案することである。
【００２９】
これら及びその他の目的は、１つの同じマイクロカプセル内で、徐放機能と圧縮強度機能を切り離すという原理に立脚した本発明によって達成される。換言すれば、本発明は、有利には、専ら治療のための放出プロファイルを与えることを目的として開発されたマイクロカプセルを、そのまま、出発素材として使用し、圧縮操作による力学的圧力を吸収するための保護層でマイクロカプセルをコートすることを提案する。このアプローチによって、以下の諸点が実現される。
【００３０】
−極めて特異的な放出プロファイルが得られる可能性
−マイクロカプセルの安定性とマイクロカプセルを圧縮した後の特性の保持が最適化される
−活性成分を大量投与できる可能性
従って、本発明は、第一に、少なくとも１つの医学及び／又は栄養学的活性成分（ＡＰ）をインビボで持続的に放出させることができるリザーバタイプのマイクロカプセルをベースとした好ましくは経口分散性の錠剤であって、錠剤を形成するこれらのマイクロカプセルは、
・各々が、ＡＰを備えた変形しないコアから構成され且つインビボでのＡＰの持続的放出を制御する少なくとも１つのフィルムコーティングで被覆されており、
・５０ないし１０００ミクロン、好ましくは１００ないし７５０ミクロン、特に好ましくは２００ないし５００ミクロンの粒径を有し、
これらのマイクロカプセルが、４０℃ないし１２０℃、好ましくは４５℃ないし１１０℃の融点を有する少なくとも１つの変形可能な有機成分をベースとした少なくとも１つの外側オーバーコーティングエンベロープを備えていることを特徴とする。
【００３１】
限定を意図するものではないが、この好ましくは経口分散性の錠剤によって形成されたこの新規持続的放出製剤系は、大量投与される活性成分の場合にとりわけ有用である。
【００３２】
本発明の錠剤を形成するマイクロカプセルによって、とりわけ、昼夜単回投与する多数のＡＰが大量に含有された錠剤を得るためのツールが調剤師に与えられることになる。
【００３３】
実際に、本発明の錠剤に用いられるマイクロカプセルにとって不可欠な構造的特徴の１つであるオーバーコーティングによって、圧縮時に力学的な強度が与えられ、前記マイクロカプセルのＡＰのコアのコーティングによって付与される持続的放出特性が影響を受けなくなる。
【００３４】
マイクロカプセルの異なる層内にあるＡＰの放出を保護する機能と制御する機能を分離することは、圧縮時の前記マイクロカプセルの安定性にとって１つの重要なポイントである。
【００３５】
本発明において、
−ＡＰを含む粒子に関して「変形不能な（non-deformable）」又は「硬い（ｈａｒｄ）」という限定語が用いられたときには、特定の圧縮テスト（Ｔｃ）における挙動を表し、圧縮テストを行わなかった同じ粒子に対して観察された場合に比べて、圧縮テストを行った粒子の放出／溶解された重量パーセントが少なくとも２０％を超えることを意味する。
【００３６】
−テストＴｃの定義は、実施例の部の序論に記載されている。
【００３７】
−「経口分散性（orally dispersible）」は、錠剤の特性を表し、唾液の力だけで、口腔内において迅速に崩壊して、容易に嚥下できる懸濁物を形成し得ることを意味する。
【００３８】
−「マイクロカプセル」という用語は、ミリメートル未満のフィルムにコートされたリザーバタイプの粒子を表し、マトリックスタイプのマイクロスフェアに対する語である。これらのマイクロカプセルは、小腸の消化窓内で１以上のＡＰの輸送及び放出を可能とするビヒクルに連結することができる。
【００３９】
硬いコアのフィルムコーティングを行った後に得られたマイクロカプセルは、先験的に、変形不能である（すなわち、圧縮耐性がない）。この硬度と変形不能特性は、これらのマイクロカプセルを圧縮した後に、ある時点で放出されたＡＰの量が実質的に増加しているという事実により、圧縮テストＴｃ中に現れる（実施例の序論参照）。
【００４０】
本発明の１つの好ましい特性によれば、オーバーコーティング中の変形可能な有機成分
の濃度は、１０重量％以上、好ましくは、２０ないし１００重量％である。
【００４１】
本発明の錠剤に用いられるマイクロカプセルに属する外側オーバーコーティングエンベロープは、その起源の一部が、４０ないし１２０℃の融点を有する有機化合物から得られる変形可能な成分を注意深く選択することによって得られ、これらの化合物は、
・アルキレングリコール、とりわけ、ポリエチレングリコール、特に、６，０００ないし２０，０００Ｄの分子量を有するポリエチレングリコールをベースとするポリマーおよびコポリマーから、
・及び／又は、硬化植物油、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸及び／又は脂肪アルコールエステル、ポリオレフィンおよびミネラル、植物、動物又は合成蝋から、本発明において特に好ましい、ジグリセリド、トリグリセリド、及びそれらの混合物等の脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセロール、硬化油、硬化ひまし油、大豆油、綿実油、ヤシ油から、
選択される。
【００４２】
有利には４０ないし１２０℃の融点を有する前記有機オーバーコーティング成分は、有利には単独で使用してもよいし、あるいは互いに混合してもよく、必要に応じて、
・ミネラル充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）、例えば、シリカ若しくは二酸化チタン、又は有機充填剤、例えば、微結晶性セルロース、
・及び／又は少なくとも１つの潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又は安息香酸ナトリウム、
・及び／又は少なくとも１つのヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性セルロース誘導体などの親水性ポリマー、ポリビニルピロリドン若しくはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などの合成ポリマー、又はアクリル酸及びメタクリル酸誘導体、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、
・及び／又は、界面活性剤、例えば、ポリエトキシル化されたソルビタン（登録商標）エステル、
を加えてもよい。
【００４３】
この可塑性のある変形可能なオーバーコーティングは、幾つかの点で優れている。
【００４４】
第一に、これは、好ましくは、慣用的な薬学的賦形剤又はかかる賦形剤の混合物である。
【００４５】
本発明のオーバーコーティングには、粘膜をあらゆる刺激から保護するという利点と、製造が簡単で安価であるという利点もある。
【００４６】
本発明の錠剤に用いられるマイクロカプセルは、生物、特に胃が完全な耐用性を示し、製薬業界で慣用的に用いられている方法によって調製することができるので、より一層大きな価値がある。
【００４７】
本発明の１つの好ましい特徴によれば、前記外側オーバーコーティングエンベロープは、前記マイクロカプセルの総重量に対して、５ないし５０乾燥重量％、好ましくは１０ないし３０乾燥重量％、特に２０％台の乾燥重量％である。
【００４８】
本発明の１つの好ましい特徴によれば、ＡＰの粒子は、力学的に変形不能なＡＰの硬いコアから選択され、これらのコアは、好ましくは、結晶及び顆粒を含む群から選択される。
【００４９】
フィルムコーティングの定性及び定量的な組成は、特に以下のとおりとすることができる。
【００５０】
１−管腔液（tract fluid）の中で不溶性であり、コーティング組成物の総重量に対して、５０ないし９０乾燥重量％、好ましくは５０ないし８０乾燥重量％の量で存在し、少なくとも１つのフィルム形成ポリマー（Ｐ１）、少なくとも１つの水不溶性セルロース誘導体からなり、エチルセルロース及び／又は酢酸セルロースが特に好ましい。
【００５１】
２−コーティング組成物の総重量に対して、２ないし２５乾燥重量％、好ましくは５ないし１５乾燥重量％の量で存在する少なくとも１つの窒素含有ポリマー（Ｐ２）、少なくとも１つのポリアクリルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルラクタムからなり、ポリアクリルアミド及び／又はポリビニルピロリドンが特に好ましい。
【００５２】
３−コーティング組成物の総重量に対して、２ないし２０乾燥重量％、好ましくは４ないし１５乾燥重量％の量で存在する少なくとも１つの可塑化剤、以下の化合物、グリセロールエステル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、セバシン酸エステル、セチルアルコールエステル、ひまし油、サリチル酸、クチンのうち少なくとも１つからなり、ひまし油が特に好ましい。
【００５３】
４−コーティング組成物の総重量に対して、２ないし２０乾燥重量％、好ましくは４ないし１５乾燥重量％の量で存在し、陰イオン性界面活性剤、好ましくは、脂肪酸（ステアリン酸及び／又はオレイン酸が好ましい）のアルカリ金属又はアルカリ土類金属から、及び／又は非イオン性界面活性剤（好ましくは、ポリエトキシル化されたソルビタンエステル及び／又はポリエトキシル化されたひまし油誘導体）から、及び／又はステアリン酸塩（好ましくは、ステアリン酸カルシウム、マグネシウム、アルミニウム又は亜鉛、ステアリルフマル酸塩（好ましくは、ステアリルフマル酸ナトリウム）、及び／又はベヘン酸グリセロール）などの潤滑剤から選択される少なくとも１つの界面活性剤及び／又は潤滑剤であり、前記物質は上記産物を１つだけ又はそれらの混合物を含むことが可能である。
【００５４】
実際には、前記マイクロカプセルのフィルムコーティングの組成物は、例えば、６０ないし８０％のエチルセルロース、５ないし１０％ポリビニルピロリドン、５ないし１０％のひまし油、２ないし８％のステアリン酸マグネシウムを含むことができる。ＡＰの持続的放出を制御するための該コーティングについては、参考文献ＦＲ−Ａ−２，７２５，６２３号に記載されており、その内容は、本開示の一部として援用される。
【００５５】
しかしながら、本発明は、有利には、極めて多様な組成のマイクロカプセル、とりわけ、特別に圧縮を考慮して調合されていないマイクロカプセルを用いて、例えば、経口分散性の錠剤の形態で実施可能であることを指摘しなければならない。
【００５６】
本発明の１つの好ましい実施形態では、前記マイクロカプセルは、以下の重量組成（乾燥重量％）を有する。
【００５７】
−ＡＰをベースとする粒子：５０ないし８０、好ましくは５５ないし６５、
−フィルムコーティング：１０ないし３０、好ましくは１５ないし２５、
−オーバーコーティングエンベロープ：１０ないし３０、好ましくは１５ないし２５
本発明のある有利な変形例では、前記オーバーコートされるマイクロカプセルは、総重量に対して５０乾燥重量％以上の量でＡＰを含むことができる。
【００５８】
活性成分をこのように充填することによって、嚥下が容易な適宜のサイズを有し、患者に必要な大量の一日用量のＡＰを各ユニット中に含んだ錠剤の製造を想定することができる。これにより、患者は規定どおりの服薬を行いやすくなり、治療が成功する可能性も増大する。
【００５９】
本発明の前記オーバーコートされたマイクロカプセルの圧縮特性は、例えば、２０Ｎ以上の硬度Ｄを有する粘着性で脆弱でない錠剤を与えるので、その価値がより一層高くなる。
【００６０】
本発明の錠剤を調製するために用いられるＡＰは、以下に記載の様々な活性物質のうち少なくとも１つから選択できるが、これは限定を加えることを意図したものではない。抗潰瘍薬、抗糖尿病薬、抗凝固剤、抗血栓薬、脂質低下薬、抗不整脈物質、血管拡張物質、抗狭心症薬、抗高血圧薬、血管保護物質、受胎促進物質（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、陣痛誘導物質と阻害剤、避妊薬、抗生物質、抗真菌物質、抗ウイルス物質、抗癌剤、抗炎症物質、鎮痛薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン薬、神経安定薬、睡眠薬、抗不安薬、精神刺激薬、抗片頭痛薬、抗鬱病、鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー薬。
【００６１】
本発明の好ましい医薬ＡＰとしては、ペントキシフィリン、プラゾシン、アシクロビル、ニフェジピン、ジルチアゼム、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、フェンチアザック、吉草酸エストラジオール、メトプロロール、スルピリド、カプトプリル、シメチジン、ジドブジン、ニカルジピン、テルフェナジン、アテノロール、サルブタモール、カルバマゼピン、ラニチジン、エナラプリル、シムバスタチン、フルオキセチン、アルプラゾラム、ファモチジン、ガンシクロビル、ファムシクロビル、スピロノラクトン、５−ａｓａ、キニジン、ペリンドプリル、モルフィン、ペンタゾシン、パラセタモール、オメプラゾール、メトクロプラミド、アスピリン、メトフォルミン、及びこれらの混合物を挙げることができる。
【００６２】
本発明が関する他の活性成分は、栄養及び／又は食事的補充物質及びそれらの混合物、例えば、ビタミン、アミノ酸、抗酸化物質、微量元素、及びそれらの混合物から選択することができる。
【００６３】
一般的には、本発明の錠剤中で使用されるマイクロカプセルを与える力学的に変形可能なオーバーコーティングは、慣用的な技術、例えば、流動化されたエアベッド若しくはフィルムコーティングタービンなどのフィルムコーティング装置中で、溶液中、懸濁液中、エマルジョン中若しくは溶融状態にあるオーバーコーティングの成分を噴霧することによって、又は、例えば、スフェロナイザー（spheronizer）又はニーダー（kneader）などの適切な装置内で、粉体形態で採取されたオーバーコーティングの成分と前記微粒子を加熱混合することによって、又は、例えば、コアセルベーション及び／又は相分離技術によって、製造される。これらの技術のうち幾つかは、Ｃ．ＤＵＶＥＲＮＥＹとＪ．Ｐ．ＢＥＮＯＩＴの文献「L’actualite chimique」、１９８６年１２月に要約されている。
【００６４】
本発明の錠剤を形成するオーバーコートされたマイクロカプセルは、大量のＡＰの場合でも、圧縮後に放出プロファイルが維持されるのを可能とする技術的な特徴を有している。従って、それら自体が本発明の主題を形成する。これらのオーバーコートされたマイクロカプセルは、錠剤の説明に関して上述されている。
【００６５】
実施例の導入部に記載されている硬くて変形不能な微粒子をコーティングした後に得られる、本発明のオーバーコートされたマイクロカプセルは、圧縮に対して完全に耐性がある。この耐性は、この種のオーバーコートされたマイクロカプセルに対して行われた圧縮テストＴｃから明らかであり、このテストによれば、ある時点において放出されるＡＰの量はこれらのマイクロカプセルの圧縮後に変化しないことが明確に示されている。
【００６６】
本発明のさらなる主題は、薬学的又は食事的フォーム（有利には口腔内で分解される錠剤（口腔分散性）、フィルムコートされた錠剤、分散性錠剤又は発泡性錠剤が好ましい）を調製するために、上述のオーバーコートされたマイクロカプセルを使用することである。
【００６７】
有利には、本発明の経口分散性錠剤は、口腔内で錠剤を急速に分解させる機能を果たす賦形剤として、分解剤のみを含み、あらゆる膨張剤が排除されているという特徴を有している。
【００６８】
このような錠剤は、好ましくは、一日に一度服用することによって、経口から投与することができる。
【００６９】
同じ１つの錠剤中に少なくとも２つの異なるタイプのＡＰ（ＡＰのうち少なくとも１つが本発明のオーバーコートされたマイクロカプセルの形態で存在する）を混合することが有益であり得ることを指摘しなければならない。
【００７０】
その差としては、活性成分の性質及び／又はコーティングによって規定される放出プロファイルがあり得る。
【００７１】
単に例示として記載されている以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これにより、本発明とその変形例のほか、様々な利点についての理解が深まるであろう。
【実施例】
【００７２】
以下に掲げる実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明に限定を加えることを意図したものではない。
【００７３】
コントロール錠剤と比較した本発明の錠剤の特性を明らかにするために用いた溶解試験Ｔｃについて以下に述べる。
【００７４】
本発明によるオーバーコーティングが施された、又は施されていない徐放性（ＰＲ）マイクロカプセルを７０％ｗ／ｗの崩壊剤（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標））と混合し、手動プレスを用いて徐々に圧縮力を上げていき、その混合物を錠剤に加工する。金型を通して生成物に伝達される圧力は、圧縮力を正確に調節可能な気圧ジャッキを用いて調節する。用いた金型は、扁平で端が面取りされており、粉末に伝達される圧力に応じて、５−２０ｍｍの直径を有する。このようにして各混合物に６−１５０ＭＰａの範囲の圧力をかける。製造した錠剤の溶解プロファイルを調べて（ヨーロッパ薬局方装置）、溶解から1時間後に、放出される活性成分量の変化を、圧縮の際に加えた圧力の関数として、非オーバーコーティングＰＲマイクロカプセルと本発明によるオーバーコーティングＰＲマイクロカプセルとについて比較する。圧縮中にマイクロカプセル同士がお互いに凝集し、その結果、溶解プロファイルを妨害するような変化が起こり得るが、混合物中にcrospovidone（登録商標）を加えることにより、この凝集を防ぐことができるということを指摘しなければならない。
【００７５】
実施例１及び２により、予め本発明によるオーバーコーティングが施されていない場合には、本発明の中で使用し得るマイクロカプセルが圧縮に耐えられないことを実証することができる。
【００７６】
実施例３から１９では、本来圧縮に耐えることができない徐放性（ＰＲ）マイクロカプセルを調製し、本発明によるオーバーコーティングの非存在又は存在下で、基本的に経口分散可能であり、さらに嚥下可能なタイプの錠剤に加工する。ＳＵＰＡＣ−ＭＲ、ＣＭＣ  ８、１９９７年９月に記載されている比較方法を用いて、溶解プロファイルの類似性又は相違を明らかにする。これは、相似因子ｆ２の式を導く最小２乗計算法であり、これによりｆ２の値が５０より大きい場合は基準プロファイルと試験プロファイルが同一であり、ｆ２因子が５０より小さい場合は異なるという事ができる。
【００７７】
実施例３から１９では、予め本発明によるオーバーコーティングを施すことにより、本来圧縮に耐えられない粒子を錠剤に加工することが可能であること示す。
【００７８】
実施例１：
湿式造粒法により、３％  ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ３０の存在下でアシクロビルの顆粒を調製する。得られた粒を分級し、流動エアベッド中で乾燥させる。アセトン／イソプロピルアルコールの６０／４０混合溶液中にエチルセルロース／ステアリン酸マグネシウム／ひまし油／ＰＶＰを７３．１／９．８６／７．９０／７．９０の割合で含む混合物から成り、活性成分の徐放を可能にするＦＲ−Ａ−２，７２５，６２３に記載の組成物によって、２００−５００μｍの粒子サイズ画分のアシクロビル乾燥顆粒４５００ｇにフィルムコートを施す。
【００７９】
これらの３０％  ｗ／ｗのＰＲマイクロカプセルを、７０％  ｗ／ｗの割合のｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ）と混合する。１５００−４５００Ｎの範囲で力を調節できるジャッキを用いて、直径１０．５ｍｍの金型を備える手動プレスによりこの混合物を圧縮した後、直径６．５ｍｍの金型を備える手動プレスで圧縮する。この過程で、調製錠剤には１８−１５０ＭＰａの圧力がかけられる。金型を変える際に圧力を継続的にかけ続けるために、錠剤の重量を金型の直径の２乗に比例するようにしておく。
【００８０】
様々な圧力で錠剤を製造する。これらの様々な錠剤に対して溶解試験を行い、１時間後の溶解速度の変化を圧縮中にかけた圧力の関数として測定する。（溶解試験：Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．，パドルミキサー、速度：１００ｒｐｍ、ｐＨ６．８の緩衝液１０００ｍｌ中）
記録した結果を下表に示す。
【表１】
2005527522.tif 000002
【００８１】
圧縮力が強まるにつれて溶解速度が上昇することが示され、このようなマイクロカプセルは圧縮に弱いことが分かる。
【００８２】
添付の図１は、得られた溶解プロファイルを示している。
【００８３】
実施例２：
流動エアベッド中で、３００ｇのイソプロピルアルコール溶液中に２５ｇの硬化ひまし油（Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）ＨＲ）及び２５ｇのポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９−３２０）から構成される混合物を用いて、フィルムコートを施すことにより、実施例１で述べたＰＲコーティング粒子２００ｇをオーバーコートする。フィルムコート処理に関する条件は次のとおりである。
【００８４】
装置：Ｎｉｒｏ  Ｃｏｍｂｉ−ＣｏａｔａＲＣＣ１
フィルムコート溶液温度：７０℃
流動空気の流速：１５ｍ３／ｈ
製造温度：３８℃
噴霧圧力：０．７ｂａｒ
噴霧気体温度：７０℃
噴霧溶液の流速：３ｇ／ｍｉｎ
実施例１のように、これらのオーバーコーティングＰＲ粒子を７０％  ｗ／ｗ  のｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）と混合し、次に様々な圧力で圧縮する。
【００８５】
記録した結果を下表に示す。
【表２】
2005527522.tif 000003
【００８６】
添付の図２には、得られた溶解プロファイルが示されている。
【００８７】
圧縮力の増加につれて溶解速度が上昇しないことが明らかになり、このことから、本発明のオーバーコーティングを施した場合には、本来圧縮に耐えられないマイクロカプセル（実施例１参照）が圧縮に耐えられるようになることが示される。
【００８８】
実施例３：
本来十分な圧縮強度を持たないＰＲマイクロカプセルの製造
これらの粒子は、硬くて脆い単結晶の形態のコアを有する。
【００８９】
３７１７ｇのアセトンと２４７６ｇのイソプロピルアルコールとの混合溶液中に３９８．４６ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）  ７  ｐｒｅｍｉｕｍ）、４３．０８ｇのポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）  Ｋ２９−３２）、４３．０８ｇのひまし油、及び５３．８５ｇのステアリン酸マグネシウムを懸濁させた混合物から成り、活性成分の徐放を可能にするＦＲ−Ａ−２，７２５，６２３の特許による組成物により、粒子サイズが２００−５００ミクロンの塩酸メトフォルミン結晶１０００ｇにフィルムコートを施す。
【００９０】
コーティングは流動エアベッド中において、次の条件下で行う。
【００９１】
装置：Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（登録商標）ＭＰ１
フィルムコート溶液温度：室温
流動空気の流速：６５ｍ３／ｈ
製造温度：４０℃
噴霧圧力：２．３ｂａｒ
噴霧気体温度：室温
噴霧溶液の流速：３０ｇ／ｍｉｎ
速度：１００ｒｐｍのパドルミキサー、ｐＨ６．８の緩衝液１０００ｍｌ中でヨーロッパ薬局方の方法により測定した溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表３】
2005527522.tif 000004
【００９２】
添付図３は、得られた溶解プロファイルを示している。
【００９３】
実施例４：
本発明によるオーバーコーティングが存在しない条件下における圧縮が及ぼす溶解プロファイルの変化を示す、否定的結果の実施例
直径１８ｍｍの扁平な金型を備えたKorsch alternating pressを用いて下記で述べる賦形剤と混合して直接圧縮することにより、実施例３のＰＲコーティング粒子を経口分散性錠剤に加工する。
【００９４】
錠剤には５００ｍｇのメトフォルミンＨＣｌが含有される。
【表４】
2005527522.tif 000005
【００９５】
最初の粒子に対して用いた条件と同条件下で測定した、該錠剤の溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表５】
2005527522.tif 000006
【００９６】
図３に、得られた溶解プロファイルを示す。
【００９７】
実施例３のマイクロカプセルと実施例４の錠剤とを比較した溶解類似性検定において得られたｆ２係数が５０未満であるため、溶解プロファイルが変化していると言える。
【００９８】
実施例５：
本発明によるオーバーコーティング及びオーバーコーティングを施したＰＲマイクロカプセルの圧縮の実施例
機械的攪拌器を備えた１リットルの反応装置中で高温（およそ６５−７０℃）にて、実施例３で得たＰＲコーティング粒子２００ｇを粉末状ポリエチレングリコールＰＥＧ６０００、５０ｇと混合してオーバーコーティングする。その混合物を加熱し、ＰＥＧを融解させ、硬い流動性粉末が得られるまで攪拌しながら徐々に冷却する。
【００９９】
オーバーコーティング後のマイクロカプセルの溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表６】
2005527522.tif 000007
【０１００】
次に直径１８ｍｍの扁平な金型を備えたKorsch alternating pressを用いて下記で述べる賦形剤と混合して直接圧縮することにより、これらのオーバーコーティング粒子を経口分散性錠剤に加工する。
【０１０１】
上記錠剤には５００ｍｇのメトフォルミンＨＣｌが含有される。
【表７】
2005527522.tif 000008
【０１０２】
最初の粒子と同条件下で調べた、該錠剤の溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表８】
2005527522.tif 000009
【０１０３】
オーバーコーティングマイクロカプセルの該錠剤から得られた溶解プロファイルを図３に示す。
【０１０４】
実施例３のマイクロカプセルと実施例５の錠剤とを比較した溶解類似性検定において、得られたｆ２係数は５０より大きい。溶解プロファイル変化は有意ではない。
【０１０５】
実施例６：
本来十分な圧縮強度を持たないＰＲマイクロカプセルの製造
これらの粒子は、硬く脆い単結晶の形態のコアを有する。
【０１０６】
９７００ｇのアセトン及び６４６４ｇのイソプロピルアルコールの混合溶液中に懸濁させた１０４０．０ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）  ７  ｐｒｅｍｉｕｍ）、１１２．４ｇのポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）  Ｋ２９−３２）、１１２．４ｇのひまし油、及び１４０．６ｇのステアリン酸マグネシウム混合物から成り、活性成分の徐放を可能にするＦＲ−Ａ−２，７２５，６２３の特許による組成物により、粒子サイズが２００−５００ミクロンの塩酸メトフォルミン結晶４０００ｇにフィルムコートを施す。
【０１０７】
コーティングは流動エアベッド中において、次の条件下で行う。
【０１０８】
装置：ＡｅｒｏｍａｔｉｃＲＭＰ２
フィルムコート溶液温度：室温
流動空気の流速：２５０ｍ３／ｈ
製造温度：４０℃
噴霧圧力：２．５ｂａｒ
噴霧気体温度：室温
噴霧溶液の流速：１５０ｇ／ｍｉｎ
１００ｒｐｍのパドルミキサー、ｐＨ６．８の緩衝液１０００ｍｌ中でヨーロッパ薬局方の方法により測定した溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表９】
2005527522.tif 000010
【０１０９】
得られた溶解プロファイルを図４に示す。
【０１１０】
実施例７：
圧縮の影響による溶解プロファイルの変化を示す、否定的結果の実施例
直径１８ｍｍの扁平な金型を備えたKorsch alternating pressを用いて、以下に記載の賦形剤と混合して直接圧縮することにより、実施例６のＰＲコーティング粒子を経口分散性錠剤に加工する。
【０１１１】
錠剤には５００ｍｇのメトフォルミンＨＣｌが含有される。
【表１０】
2005527522.tif 000011
【０１１２】
最初の粒子と同条件下で測定した、該錠剤の溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表１１】
2005527522.tif 000012
【０１１３】
添付の図４は、得られた溶解プロファイルを示している。
【０１１４】
実施例６のマイクロカプセルと実施例７の錠剤とを比較した溶解類似性検定において、得られたｆ２係数が５０未満である。溶解プロファイルが変化したといえる。
【０１１５】
実施例８：
本発明によるオーバーコーティング及び、オーバーコーティングされたＰＲマイクロカプセルの圧縮の実施例
流動エアベッド中で３００ｇのイソプロピルアルコール溶液中に添加された２５ｇの硬化ひまし油（Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）ＨＲ）及び２５ｇのポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９−３２０）から成る混合物でフィルムコートを施すことにより、実施例６で述べたＰＲコーティング粒子２００ｇをオーバーコーティングする。フィルムコート処理に関する条件は次のとおりである。
【０１１６】
装置：Ｎｉｒｏ  Ｃｏｍｂｉ−ＣｏａｔａＲＣＣ１
フィルムコート溶液温度：７０℃
流動空気の流速：１５ｍ３／ｈ
製造温度：３８℃
噴霧圧力：０．７ｂａｒ
噴霧気体温度：７０℃
噴霧溶液の流速：３ｇ／ｍｉｎ
該オーバーコーティングマイクロカプセルの溶解プロファイルは、次のとおりである。
【表１２】
2005527522.tif 000013
【０１１７】
直径１８ｍｍの扁平な金型を備えたKorsch alternating pressを用いて、以下に記載の賦形剤と混合して直接圧縮することにより、これらのオーバーコーティング粒子を経口分散性錠剤に加工する。
【０１１８】
該錠剤には５００ｍｇのメトフォルミンＨＣｌが含有される。
【表１３】
2005527522.tif 000014
【０１１９】
最初の粒子と同条件下で測定した、該錠剤が有する溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表１４】
2005527522.tif 000015
【０１２０】
添付の図４は、オーバーコーティングマイクロカプセルの該錠剤に対して得た溶解プロファイルを示している。
【０１２１】
実施例６のマイクロカプセルと実施例８の錠剤とを比較した溶解類似性検定において、得られたｆ２係数が５０より大きい。溶解プロファイルの変化は有意ではない。
【０１２２】
実施例９：
本発明によるオーバーコーティング、及びオーバーコーティングされたＰＲマイクロカプセル圧縮の実施例
流動エアベッド中で、３００ｇのイソプロピルアルコール溶液中に含有される２５ｇのトリパルミチン酸グリセロール（Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１６）及び２５ｇのポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９−３２０）から成る混合物でフィルムコートを施すことにより、実施例６で述べたＰＲコーティング粒子２００ｇをオーバーコーティングする。フィルムコート処理条件は実施例８と同様である。
【０１２３】
該オーバーコーティングマイクロカプセルの溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表１５】
2005527522.tif 000016
【０１２４】
これらのオーバーコーティング粒子を、５００ｍｇのメトフォルミンＨＣｌを含有するように、実施例８で述べた方法と組成を用いて、経口分散性錠剤に加工する。
【０１２５】
最初の粒子と同条件下で測定した該錠剤の溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表１６】
2005527522.tif 000017
【０１２６】
添付の図４は、オーバーコーティングマイクロカプセルのこれらの錠剤に対して得られた溶解プロファイルを示している。
【０１２７】
実施例６のマイクロカプセルと実施例９の錠剤とを比較した溶解類似性検定において、得られたｆ２係数が５０より大きい。溶解プロファイル変化は有意ではない。
【０１２８】
実施例１０：
本発明によるオーバーコーティング、及びオーバーコーティングされたＰＲマイクロカプセル圧縮の実施例
流動エアベッド中で、８８％のイソプロピルアルコール、３５ｇのＰＥＧ６０００溶液中に懸濁させた１５ｇのステアリン酸マグネシウムでフィルムコートを施すことにより、実施例６で述べたＰＲコーティング粒子２００ｇをオーバーコーティングする。
【０１２９】
フィルムコート処理条件は実施例８と同様である。
【０１３０】
該オーバーコーティングマイクロカプセルの溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表１７】
2005527522.tif 000018
【０１３１】
これらのオーバーコーティング粒子を、５００ｍｇのメトフォルミンＨＣｌを含有するように、実施例８で述べた方法及と組成により経口分散性錠剤に加工する。
【０１３２】
最初の粒子と同条件下で測定した該錠剤の溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表１８】
2005527522.tif 000019
【０１３３】
添付の図４は、オーバーコーティングマイクロカプセルのこれらの錠剤に対して得られた溶解プロファイルを示している。
【０１３４】
実施例６のマイクロカプセルと実施例１０の錠剤とを比較した溶解類似性検定において、得られたｆ２係数が５０より大きい。溶解プロファイルの変化は有意ではない。
【０１３５】
実施例１１：
本来十分な圧縮強度を持たないＰＲマイクロカプセルの製造
これらの粒子は、硬く脆い単結晶形態のコアを有する。
【０１３６】
１５，７４６ｇのアセトン及び１０，５１９ｇのイソプロピルアルコールの混合液中に懸濁させた１３６５．１ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）  ７  ｐｒｅｍｉｕｍ）、７７ｇのポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）  Ｋ２９−３２）、１１５．２ｇのひまし油、１８７．９ｇの酒石酸及び９７．９ｇのステアリン酸マグネシウム混合物から成り、活性成分の徐放を可能にするＦＲ−Ａ−２．７０４．１４６（出願番号：９３
０４５６０）特許に記載の組成で、粒子サイズが３００−５００ミクロンのアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）結晶１８、０００ｇにフィルムコートを施す。
【０１３７】
フィルムコーティングは次の条件下で行う。
【０１３８】
装置：Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（登録商標）ＭＰ２
フィルムコート溶液温度：室温
流動空気の流速：３５０ｍ３／ｈ
製造温度：４０℃
噴霧圧力：３．５ｂａｒ
噴霧気体温度：室温
噴霧溶液の流速：２５０ｇ／ｍｉｎ
１００ｒｐｍのパドルミキサー、ｐＨ７．４の緩衝液１０００ｍｌ中でヨーロッパ薬局方の方法により測定した溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表１９】
2005527522.tif 000020
【０１３９】
添付の図５は、オーバーコーティングされていないマイクロカプセルのこれらの錠剤に対して得られた溶解プロファイルを示している。
【０１４０】
実施例１２：
圧縮の影響による溶解プロファイルの変化を示す否定的結果の実施例
直径１８ｍｍの扁平な金型を備えたKorsch alternating pressを用いて下記で述べる賦形剤と混合して直接圧縮することにより、実施例１１のＰＲコーティング粒子を経口分散性錠剤に加工する。
【０１４１】
該錠剤には５００ｍｇのＡＳＡが含有される。
【表２０】
2005527522.tif 000021
【０１４２】
最初の粒子と同条件下で測定した、該錠剤の溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表２１】
2005527522.tif 000022
【０１４３】
添付の図５は、オーバーコーティングされていないマイクロカプセルのこれらの錠剤に対して得た溶解プロファイルを示している。
【０１４４】
実施例１１のマイクロカプセルと実施例１２の錠剤とを比較した溶解類似性検定において、得られたｆ２係数が５０未満である。溶解プロファイルが変化したといえる。
【０１４５】
実施例１３：
本発明によるオーバーコーティング、及びオーバーコーティングＰＲマイクロカプセルの圧縮の実施例
流動エアベッド中で３００ｇのイソプロピルアルコール溶液中に添加された３０ｇの硬化ひまし油（Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）ＨＲ）及び２０ｇのポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９−３２０）から成る混合物でフィルムコートを施すことにより、実施例１１で述べたＰＲコーティング粒子２００ｇをオーバーコーティングする。
【０１４６】
フィルムコート処理条件は実施例８と同様である。
【０１４７】
該オーバーコーティングマイクロカプセルが有する溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表２２】
2005527522.tif 000023
【０１４８】
直径１８ｍｍの扁平な金型を備えたKorsch alternating pressを用いて下記で述べる賦形剤と混合して直接圧縮することにより、これらのオーバーコーティング粒子を経口分散性錠剤に加工する。
【０１４９】
該錠剤には５００ｍｇのＡＳＡが含有される。
【表２３】
2005527522.tif 000024
【０１５０】
最初の粒子と同条件下で測定した、該錠剤の溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表２４】
2005527522.tif 000025
【０１５１】
添付の図５は、オーバーコーティングマイクロカプセルのこの錠剤に対して得られた溶解プロファイルを示している。
【０１５２】
実施例１１のマイクロカプセルと実施例１３の錠剤とを比較した溶解類似性検定において、得られたｆ２係数が５０より大きい。溶解プロファイルの変化は有意ではない。
【０１５３】
実施例１４：
嚥下錠剤に対する圧縮の影響による溶解プロファイルの変化が示された否定的結果の実施例
１９ｘ９．５ｍｍの長方形の金型を備えたKorsch alternating pressを用いて下記で述べる賦形剤と混合して直接圧縮することにより、実施例６のＰＲコーティング粒子を嚥下錠剤に加工する。
【０１５４】
該錠剤には５００ｍｇの塩酸メトフォルミンが含有される。
【表２５】
2005527522.tif 000026
【０１５５】
最初の粒子と同条件下で測定した、該錠剤の溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表２６】
2005527522.tif 000027
【０１５６】
オーバーコーティングされていないマイクロカプセルのこれらの錠剤に対して得られた溶解プロファイルを図６に示す。
【０１５７】
実施例６のマイクロカプセルと実施例１４の錠剤とを比較した溶解類似性検定において、得られたｆ２係数が５０未満である。溶解プロファイルが変化したといえる。
【０１５８】
実施例１５：
本発明によるオーバーコーティングを施されたＰＲマイクロカプセル圧縮の実施例
１９ｘ９．５ｍｍの長方形の金型を備えたKorsch alternating pressを用いて下記で述べる賦形剤と混合して直接圧縮することにより、実施例９のオーバーコーティング粒子を嚥下錠剤に加工する。
【０１５９】
該錠剤には５００ｍｇのメトフォルミンＨＣｌが含有される。
【表２７】
2005527522.tif 000028
【０１６０】
最初の粒子と同条件下で測定した、該錠剤の溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表２８】
2005527522.tif 000029
【０１６１】
オーバーコーティングマイクロカプセルの該錠剤に対して得た溶解プロファイルを図６に示す。
【０１６２】
実施例６のマイクロカプセルと実施例１５の錠剤とを比較した溶解類似性検定において、得られたｆ２係数が５０より大きい。溶解プロファイルの変化は有意ではない。
【０１６３】
実施例１６：
本来十分な圧縮強度を持たないＰＲマイクロカプセルの製造
これらの粒子は、ＡＰの硬く脆い単結晶形態のコアを有する。
【０１６４】
Ｆｉｅｌｄｅｒ（登録商標）ＰＭＡ６５顆粒製造機を用いて湿式造粒法によりアシクロビルの顆粒を調製する。これを目的として、微細な粉末にしたアシクロビル１１，６４０ｇを、３６０ｇのポリビニルピロリドンＫ３０と混合し、精製水を加えて顆粒化し造粒する。湿った顆粒を流動エアベッド中で乾燥させ分級する。
【０１６５】
粒子サイズが２００−５００ミクロンの分級したこれらのアシクロビル顆粒４５００ｇに対して、アセトン／イソプロピルアルコールの６０／４０混合溶液中にエチルセルロース／ステアリン酸マグネシウム／ひまし油／ＰＶＰを７３．１／９．８６／７．９０／７．９０の割合で添加した混合物により、流動エアベッド中でフィルムコートを施す。
【０１６６】
フィルムコート処理条件は以下のとおりである。
【０１６７】
装置：ＡｅｒｏｍａｔｉｃＲＭＰ２
フィルムコート溶液温度：室温
流動空気の流速：２００ｍ３／ｈ
製造温度：４０℃
噴霧圧力：２ｂａｒ
噴霧気体温度：室温
噴霧溶液の流速：１００ｇ／ｍｉｎ
溶解プロファイルは次のとおりである。
【表２９】
2005527522.tif 000030
【０１６８】
添付の図７は、このオーバーコーティングされていないマイクロカプセルにより得られた溶解プロファイルを示している。
【０１６９】
実施例１７：
本発明によるオーバーコーティングが施されていない条件下での圧縮の影響により溶解プロファイルが変化を示した否定的結果の実施例
１８ｍｍの扁平な金型を備えたKorsch alternating pressを用いて下記で述べる賦形剤と混合して直接圧縮することにより、実施例１６のＰＲコーティング粒子を経口分散性錠剤に加工する。
【０１７０】
該錠剤には５００ｍｇのアシクロビルが含有される。
【表３０】
2005527522.tif 000031
【０１７１】
最初の粒子と同条件下で測定した、該錠剤の溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表３１】
2005527522.tif 000032
【０１７２】
非オーバーコーティングマイクロカプセルのこれらの錠剤に対して得られた溶解プロファイルを図７に示す。
【０１７３】
実施例１６のマイクロカプセルと実施例１７の錠剤とを比較した溶解類似性検定において、得られたｆ２係数が５０より小さい。溶解プロファイルが変化したといえる。
【０１７４】
実施例１８：
本発明によるオーバーコーティング、及び該オーバーコーティングＰＲマイクロカプセル圧縮の実施例
３００ｇのイソプロピルアルコール溶液中の２５ｇの硬化ひまし油（Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）ＨＲ）及び２５ｇのポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９−３２０）から成る混合物でフィルムコートを施すことにより、実施例１６で述べたＰＲコーティング粒子２００ｇを流動エアベッド中でオーバーコーティングする。フィルムコート処理法は実施例８と同様である。
【０１７５】
該オーバーコーティングマイクロカプセルが有する溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表３２】
2005527522.tif 000033
【０１７６】
直径１８ｍｍの扁平な金型を備えたKorsch alternating pressを用いて下記で述べる賦形剤と混合して直接圧縮することにより、これらのオーバーコーティング粒子を経口分散性錠剤に加工する。
【０１７７】
該錠剤には５００ｍｇのアシクロビルが含有される。
【表３３】
2005527522.tif 000034
【０１７８】
最初の粒子と同条件下で測定した、該錠剤の溶解プロファイルは以下のとおりである。
【表３４】
2005527522.tif 000035
【０１７９】
添付の図７は、該オーバーコーティングマイクロカプセルに対して得られた溶解プロファイルを示している。
【０１８０】
実施例１６のマイクロカプセルと実施例１８の錠剤とを比較した溶解類似性検定において、得られたｆ２係数が５０より大きい。溶解プロファイルの変化は有意ではない。
【図面の簡単な説明】
【０１８１】
【図１】図１は、本発明によるオーバーコーティングを施していないＰＲマイクロカプセルにかけられた圧力の関数として、溶解変化（１時間の溶解後のＡＰの放出速度）を示す（実施例１）。
【図２】図２は、予め本発明によるオーバーコーティングを施したＰＲマイクロカプセルにかけられた圧力の関数として、溶解変化を示す（実施例２）。
【図３】図３ないし７は、ＰＲマイクロカプセル及び、本発明によるオーバーコーティングが施された錠剤及び施されていない錠剤の溶解プロファイルを示す。図３は、「遅い」徐放性を示す塩酸メトフォルミンのマイクロカプセルをベースとした経口分散性の錠剤である。
【０１８２】
−○−  マイクロカプセル（実施例３）
−●−  オーバーコーティングされていないマイクロカプセルの錠剤（実施例４）
---○---  オーバーコーティングされたマイクロカプセルの錠剤（実施例５）
【図４】「速い」徐放性を示す塩酸メトフォルミンのマイクロカプセルをベースとした経口分散性の錠剤  −○−  マイクロカプセル（実施例６）  −●−  オーバーコーティングされていないマイクロカプセルの錠剤（実施例７）  ---○---  オーバーコーティングされたマイクロカプセルの錠剤（実施例８）  ---◇---  オーバーコーティングされたマイクロカプセルの錠剤（実施例９）  ---△---  オーバーコーティングされたマイクロカプセルの錠剤（実施例１０）
【図５】徐放性を示すアスピリンのマイクロカプセルをベースとした経口分散性の錠剤  −○−  マイクロカプセル（実施例１１）  −●−  オーバーコーティングされていないマイクロカプセルの錠剤（実施例１２）  ---○---  オーバーコーティングされたマイクロカプセルの錠剤（実施例１３）
【図６】徐放性を示す塩酸メトフォルミンのマイクロカプセルをベースとした嚥下錠剤  −○−  マイクロカプセル（実施例６）  −●−  オーバーコーティングされていないマイクロカプセルの錠剤（実施例１４）---○---  オーバーコーティングされたマイクロカプセルの錠剤（実施例１５）
【図７】徐放性を示すアシクロビルのマイクロカプセルをベースとした経口分散性の錠剤  −○−  マイクロカプセル（実施例１６）  −●−  オーバーコーティングされていないマイクロカプセルの錠剤（実施例１７）  ---○---  オーバーコーティングされたマイクロカプセルの錠剤（実施例１８）
【図１】
2005527522.tif 000036
【図２】
2005527522.tif 000037
【図３】
2005527522.tif 000038
【図４】
2005527522.tif 000039
【図５】
2005527522.tif 000040
【図６】
2005527522.tif 000041
【図７】
2005527522.tif 000042
【国際調査報告】
2005527522.tif 000043
2005527522.tif 000044
2005527522.tif 000045
2005527522.tif 000046
2005527522.tif 000047
2005527522.tif 000048
2005527522.tif 000049
2005527522.tif 000050