(57)【要約】本発明は、メラニン凝縮ホルモン-1（MCH1）受容体のための選択的アンタゴニストである化合物に向けられている。本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物を提供する。本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を組合わせることによって製造された、薬学的組成物を提供する。本発明は更に、治療的に有効な量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を組合わせることを含んでなる、薬学的組成物を製造する方法を提供する。本発明また、患者の体重を減少させる方法であって、前記患者に対して、該患者の体重を減少させるのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は更に、抑鬱症および／または不安症に罹患した患者を治療する方法であって、前記患者に対して、該患者の抑鬱症および／または不安症を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は更に、泌尿器障害に罹患した患者を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2005532399.tif 000093
ここで、
各Aは、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OR3 または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；
各Bは、独立に、NまたはCHであり；
Zは、COまたはSO2であり；
各Rは、独立に、-H、-F、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキルであり；
R4は、独立に、-OR3、-NHR3、-SR3、-COR3、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-OR2、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；
各R3は、独立に、-H；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR2、または-NHR2で置換されるアリールもしくはヘテロアリールであり；
各R2は、独立に、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CNで置換され；
ｎは、1〜6の整数（両端を含む）である。
【請求項２】
下記の構造を有する請求項1に記載の化合物：
【化２】
2005532399.tif 000094
ここで、A、B、Z、nおよびR4は、請求項１で定義した通りである。。
【請求項３】
下記の構造を有する請求項２に記載の化合物：
【化３】
2005532399.tif 000095
ここで、
AおよびZは、請求項で定義した通りであり；
R4は、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-OR3、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルで置換され；
各R3は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、または-OR2で置換され；
各R2は、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CNで置換され；
ｎは、請求項１において定義した通りである。
【請求項４】
下記の構造を有する請求項３に記載の化合物：
【化４】
2005532399.tif 000096
ここで、
Aは、請求項1で定義した通りであり；
R2は、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、またはアリールであり、ここでのアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、または-CNで置換されてもよく；
ｎは、請求項1で定義した通りである。
【請求項５】
下記の構造を有する請求項４に記載の化合物：
【化５】
2005532399.tif 000097
ここで、
Aは、請求項１で定義した通りであり；
R2は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；
ｎは、3〜6の整数（両端を含む）である。
【請求項６】
下記の構造を有する請求項５に記載の化合物：
【化６】
2005532399.tif 000098
ここで、
各Aは、独立に、-H、-F、-Cl、-Br または-Iであり；
R2は、請求項５で定義した通りである。
【請求項７】
下記の構造を有する請求項６に記載の化合物：
【化７】
2005532399.tif 000099
ここで、
各Aは、独立に、-H、-Fまたは-Clであり；
R2は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C3アルキルである。
【請求項８】
下記の構造を有する請求項７に記載の化合物：
【化８】
2005532399.tif 000100
【請求項９】
下記の構造を有する請求項７に記載の化合物：
【化９】
2005532399.tif 000101
【請求項１０】
下記の構造を有する請求項２に記載の化合物：
【化１０】
2005532399.tif 000102
ここで、
Aは、請求項１で定義した通りであり；
R2は、アリールであり、ここでのアリールは任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、または-CNで置換され；
ｎは、1〜6の整数（両端を含む）である。
【請求項１１】
下記の構造を有する請求項１０に記載の化合物：
【化１１】
2005532399.tif 000103
ここで、
各Aは、独立に、-H、-F、-Cl、-Brまたは-Iであり；
R2は、請求項１０で定義した通りである。
【請求項１２】
下記の構造を有する請求項１１に記載の化合物：
【化１２】
2005532399.tif 000104
ここで、
各Aは、独立に、-H、-Fまたは-Clであり；
R2は、任意に１以上の-F、-Cl、または-Brで置換されたアリールである。
【請求項１３】
下記の構造を有する請求項１２に記載の化合物：
【化１３】
2005532399.tif 000105
ここで、
各Aは、独立に、-H、-Fまたは-Clであり；
R2は、任意に１以上の-Fで置換されたアリールである。
【請求項１４】
下記の構造を有する請求項１３に記載の化合物：
【化１４】
2005532399.tif 000106
【請求項１５】
下記の構造を有する請求項２に記載の化合物：
【化１５】
2005532399.tif 000107
ここで、
A、Z、ｎ、およびR4は、請求項１で定義した通りである。
【請求項１６】
下記の構造を有する請求項15の化合物：
【化１６】
2005532399.tif 000108
ここで、
Aは、請求項１で定義した通りであり；
R4は、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-OR3、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルで置換されたアリールであり；
各R3は、独立に、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、または-OR2で置換され；
各R2は、独立に、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；
ｎは、請求項で定義した通りである。
【請求項１７】
下記の構造を有する請求項２に記載の化合物：
【化１７】
2005532399.tif 000109
ここで、
Aは、請求項1で定義した通りであり；
Zは、請求項１で定義した通りであり；
R4は、独立に、-OR3、-NHR3、-COR3または-SR3であり；
各R3は、独立に、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、OR2または-NHR2で置換され；
R2は、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、またはアリールであり、ここでのアリールは任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CNで置換され；
ｎは、1〜6の整数（両端を含む）である。
【請求項１８】
下記の構造を有する請求項１７に記載の化合物：
【化１８】
2005532399.tif 000110
ここで、
Zは、請求項１で定義した通りであり；
各Aは、独立に、-H、-F、-Cl、-Brまたは-Iであり；
R4は、独立に、-OR3、-NHR3,、または-COR3であり；
R3は、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR2または-NHR2で置換されたアリールであり；
各R2は、独立に、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、または任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CNで置換されたアリールであり；
ｎは、1〜6の整数（両端を含む）である。
【請求項１９】
下記の構造を有する請求項１８に記載の化合物：
【化１９】
2005532399.tif 000111
ここで、
各Aは、独立に、-Hまたは-Fであり；
R3は、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR2または-NHR2で置換されたアリールであり；
R2は、独立に、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、または任意に１以上の-F、-Cl、-Br もしくは-Iで置換されたアリールであり；
ｎは、1〜6の整数（両端を含む）である。
【請求項２０】
下記の構造を有する請求項１７に記載の化合物：
【化２０】
2005532399.tif 000112
ここで、
Aは、-H、-F、-Cl、-Brまたは-Iであり；
R3は、任意にNHR2で置換されたアリールであり；
R2は、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-Iで置換されたアリールである。
【請求項２１】
下記の構造を有する請求項２０に記載の化合物：
【化２１】
2005532399.tif 000113
【請求項２２】
下記の構造を有する請求項１８に記載の化合物：
【化２２】
2005532399.tif 000114
【請求項２３】
下記の構造を有する請求項１８に記載の化合物：
【化２３】
2005532399.tif 000115
ここで、
Aは、-H、-F、-Cl、-Brまたは-Iであり；
R3は、任意に１以上の-F、-Cl、-Brまたは-Iで置換されたアリールである。
【請求項２４】
下記の構造を有する請求項２３に記載の化合物：
【化２４】
2005532399.tif 000116
【請求項２５】
下記の構造を有する請求項２３に記載の化合物：
【化２５】
2005532399.tif 000117
【請求項２６】
請求項１の化合物および薬学的に許容可能な担体を含有してなる薬学的組成物。
【請求項２７】
請求項１の化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することにより製造された薬学的組成物。
【請求項２８】
請求項１の化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる、薬学的組成物の製造方法。
【請求項２９】
MCH1受容体に媒介される障害に罹患した患者を治療する方法であって、該患者に対して、治療的に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項３０】
前記治療的に有効な量が約0.03〜約300 mgである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記障害が抑鬱症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記障害が不安症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記障害が肥満症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記障害が切迫尿失禁症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
抑鬱症、不安症、尿失禁症、または肥満症に罹患した患者を治療する方法であって、前記患者に対して、治療的に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項３６】
前記治療的に有効な量が約0.03〜約300mgである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者が抑鬱症に罹患している、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者が不安症に罹患している、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者が肥満症に罹患している、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記患者が切迫尿失禁症に罹患している、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の表示】
【０００１】
この出願は、2002年7月3日に出願された米国特許出願10/189,145の優先権を主張するものであり、その内容を本明細書の一部として本願に援用する。
【０００２】
この出願の全体を通して、種々の刊行物がカッコ内の著者および年によって参照される。これら参照文献の完全な引用は、明細書の末尾に掲載されている。
【０００３】
これら刊行物の開示は、本発明が属する技術の状態をより完全に記述するために、その全体を本明細書の一部として本願に援用する。
【発明の背景】
【０００４】
メラニン凝集ホルモン（MCH）は、最初はサケ科の魚（硬骨魚）の下垂体から単離された環状ペプチドである（Kawauchi et al. , 1983）。魚類においては、17アミノ酸のペプチドが、メラニン保有細胞内でメラニンの凝集を生じてACTHの放出を阻害し、MSHの機能的アンタゴニストとして作用する。哺乳類のMCH（19アミノ酸）は、ラット、マウスおよびヒトの間で高度に保存されており、100％のアミノ酸同一性を示すが、その生理学的役割はそれほど明確ではない。MCHは、摂食、水平衡、エネルギー代謝、一般的な覚醒／注意状態、記憶および認識機能、および精神障害を含む種々のプロセスに関与することが報告されてきた（概説として、Baker, 1991 ; Baker, 1994 ; Nahon, 1994 ; Knigge et al.,1996を参照されたい）。摂食または体重調節におけるその役割は、最近のネーチャー誌（Qu et al., 1996）によって裏付けられており、これはMCHがob/+マウスに比較してob/obマウスの下垂体で過剰発現されること、並びに、絶食の際には、肥満マウスおよび正常マウスの両者においてMCH mRNAが更に増大することを示している。MCHはまた、側脳室に注射されたときに正常ラットにおける摂食をも刺激する（Rossi et al., 1997）。
【０００５】
また、MCHはa-MSHの挙動効果を機能的に中和することが報告されており（Miller et al., 1993; Gonzalez et al, 1996; Sanchez et al., 1997）；加えて、ストレスはPOMC mRNAレベルを増大する一方、MCHの前駆体であるプレプロMCH（ppMCH）のmRNAレベルを低下させることが示されている（Presse et al., 1992）。従って、MCHは、ストレスに対する反応に関与し、並びに摂食および性的活動の調節に関与する組込み型の神経ペプチド（integrative neuropeptide）として作用する可能性がある（Baker, 1991； Knigge et al., 1996）。
【０００６】
MCHの生物学的効果は、特定の受容体によって媒介されると考えられている。トリチウム化されたリガンド（［3H]-MCH）は脳膜への特異的結合を示すが、飽和分析には使用できないため、親和性およびBmaxは何れも測定できないことが報告された（Drozdz and Eberle, 1995）。チロシンの13位における放射性ヨウ素化は、生物学的活性が劇的に低下したリガンドを生じた（Drozdz and Eberle, 1995参照）。これとは対照的に、MCH類縁体である［Phe13,Tyrl9］-MCH の放射性ヨウ素化は成功した（Drozdz et al., 1995）；このリガンドは生物学的活性を維持し、マウスメラノーマ細胞（B16-F1、G4F、およびG4F-7）、PC12細胞、およびCOS細胞を含む種々の細胞株に対する特異的結合を示した。
【０００７】
G4F-7細胞においては、KD＝0.118 nMであり、Bmax≒1100部位/細胞であった。重要なことに、この結合はα-MSHによっては阻害されなかったが、ラットANFによって弱く阻害された（Ki＝116 nM vs. 本来のMCHで12 nM）（Drozdz et al., 1995）。更に最近になって、形質転換ケラチン細胞（Burgaud et al., 1997）およびメラノーマ細胞（Drozdz et al., 1998）において、特異的なMCH結合が報告された。ここでは、光架橋研究によって、受容体は45〜50 kダルトンの見かけの分子量を有する膜蛋白質であることが示唆され、これはGPCRスーパーファミリーの受容体の分子量範囲に匹敵するものである。このリガンドを使用したMCH受容体局在化の放射オートラジオグラフィー研究は、未だ報告されていない。
【０００８】
MCHペプチドの局在化および生物学的活性は、多くの治療的応用において、MCH受容体の活性調節が有用であり得ることを示唆している。摂食におけるMCHの役割は、その潜在的な臨床的用途のうちの最も特徴づけされた用途である。MCHは、視床下部外側野、即ち、渇きおよび空腹の調節に関与する脳領域において発現される（Grillon et al., 1997）；最近になって、強力な食欲不振改善剤であるオーレキシンAおよびBが、視床下部外側野において、MCHに非常に類似した局在を有することが示された（Sakurai et al., 1998）。この脳領域におけるMCH mRNAレベルは、ラットにおいて、食物剥奪の24時間後に増大し（Herve and Fellman, 1997）；インスリン注射後には、MCH mRNAのレベルの顕著な増加と同時に、MCH免疫反応性の神経細胞形質（perikarya）および線維の量および染色強度における顕著な増加が観察された（Bahjaoui-Bouhaddi et al., 1994）。
【０００９】
MCHがラットの摂食を刺激する能力（Rossi et al., 1997）に一致して、MCH mRNAレベルは肥満ob/obマウスの視床下部においてアップレギュレートされ（Qu et al., 1996）、また食物摂取および体重増加が減少したレプチン処置ラットの視床下部において減少する（Sahu, 1998）ことが観察された。MCHは、その食物摂取およびHPA（視床下部・下垂体・副腎軸）内でのホルモン分泌に対する効果において、メラノコルチン系の機能的アンタゴニストとして作用するように思える（Ludwig et al., 1998）。これらのデータを総合すると、エネルギーバランスの調節およびストレスに対する応答における内因性MCHの役割が示唆され、また肥満およびストレス関連疾患の治療に使用するための、MCH受容体において作用する特定の化合物を開発するための理論が提供される。
【００１０】
今日までに研究された全ての種において、MCH細胞群のニューロンの主要部分は、それらが存在する視床下部外側野および視床腹部の領域において一定の位置を占めており、また幾つかの所謂「錐体外路」運動回路の一部である可能性がある。該回路には、視床および大脳皮質を含む実質的な線条体経路および淡蒼球遠心性（pallidofugal）経路、視床下部領域、視床下核への相反性結合（reciprocal connections to subthalamic nucleus）、黒質、および中脳中心が含まれる（Bittencourt et al. , 1992）。それらの部位において、MCH細胞群は、適切な協調運動活動を備えた視床下部内臓活性を発現するための、ブリッジまたは機構を提供する可能性がある。臨床的には、パーキンソン氏病およびハンチントン舞踏病のような、錐体外路が関与することが知られている運動障害において、このMCH系の関与を考慮することには幾らかの価値がある可能性がある。
【００１１】
ヒト遺伝子連鎖の研究によって、第12染色体上の真性hMCH遺伝子座（12q23-24）、および第5染色体上の変異体hMCH遺伝子座（5ql2-13）が突き止められた（Pedeutour et al., 1994）。遺伝子座12q23-24は、常染色体優性のII型小脳性運動失調（SCA2）がマップされている遺伝子座と一致している（Auburger et al. , 1992；Twells et al., 1992）。この疾患は、オリーブ橋小脳萎縮を含む神経変性障害を含んでいる。更に、ダリエ病の遺伝子が、遺伝子座12q23-24にマップされた（Craddock et al., 1993）。ダリエ病は、異常性I型ケラチン細胞付着および幾つかの家族では精神病を特徴とする。ラットおよびヒトの脳におけるMCH神経系の機能的および神経解剖学的パターンを考慮すると、MCH遺伝子は、SCA2またはダリエ病のための良好な候補を提示する可能性がある。興味深いことに、社会的衝撃の高い病気がこの遺伝子座にマップされてきた。実際に、慢性形態または急性形態の棘筋萎縮は、遺伝子連鎖分析を使用して染色体5ql2-13にマップされている（Melki et al., 1990；Westbrook et al., 1992）。更に、独立した一連の証拠が、主な統合失調症遺伝子座の染色体5qll.2-13.3への割り当てを裏付けている（Sherrington et al., 1988；Bassett et al., 1988；Gilliam et al., 1989）。上記の研究は、神経変性疾患および情緒障害において、MCHが一定の役割を果たし得ることを示唆している。
【００１２】
MCH関連化合物の更なる治療的応用が、他の生物学的系において観察されたMCHの効果によって示唆される。例えば、MCHは雄ラットおよび雌ラットにおける生殖機能を調節する可能性がある。MCH転写物およびMCHペプチドが成体ラットの精巣において見出され、MCHは幹細胞の再生および／または初期精母細胞の分化に関与し得ることが示唆された（Hervieu et al., 1996）。内側視索前野（medial preoptic area; MPOA）または腹内側核（ventromedial nucleus; VMN）に直接注入されたMCHは、雌ラットにおいて性行動を刺激した（Gonzalez et al. , 1996）。エストラジオールでプライミングされた卵巣切除ラットにおいて、MCHは、黄体形成ホルモン（LH）放出を刺激する一方、抗MCH抗血清はLH放出を阻害した（Gonzalez et al. , 1997）。MCHは、ACTHおよびオキシトシンを含む下垂体ホルモンの放出に影響を与えると報告されてきた。MCHアナログはまた、癲癇の治療にも有用である可能性がある。PTZ癲癇発作モデルにおいて、癲癇発作誘発に先立つMCHの注射は、ラットおよびモルモットの両方において癲癇発作活性を防止し、MCHを含むニューロンが、PTZで誘発された癲癇発作の基礎にある神経回路に関与する可能性があることを示唆した（Knigge and Wagner, 1997）。またMCHは、認識機能の行動相関（behavioral correlates）に影響することが観察された。MCHでの処置は、ラットにおける受動的回避応答の消滅を促進し（McBride et al. , 1994）、これにより、MCH受容体アンタゴニストが、記憶の保存および／または維持に有益であり得る可能性が提示された。痛みの調節または知覚におけるMCHの可能な役割が、MCH陽性線維による中脳水道周囲灰白質（PAG）の高密度神経支配によって裏付けられる。最後に、MCHは、液体摂取の調節に関与する可能性がある。意識のあるヒツジにおけるMCHのICV注入は、血漿容積の増大に応答して、利尿、ナトリウム利尿、およびカリウム利尿の変化を生じた（Parkes, 1996）。この結果は、脳の体液調節領域におけるMCHの存在を報告する解剖学的データと共
に、MCHが、哺乳類における体液ホメオスタシスの集中制御に関与する重要なペプチドであり得ることを示している。
【００１３】
MCHについてのＧタンパク質結合受容体の同定が、最近になって公表された（Chambers et al. , 1999；Saito et al. , 1999）。これらのグループは、ヒトのオーファンGタンパク質結合受容体SLC-1についての内因性リガンドとして、MCHを同定した（Lakaye et al.,1998）。この受容体のラット相同体（今はMCH-1と称される）は、摂食行動に関連したラット脳の領域（例えば、視床下部背内側および視床下部腹内側）に局在することが報告された。MCH-1ノックアウトマウスのフェノタイプに関する最近の報告によって、MCH-1と、摂食に対するMCHの効果との間の関係が強調された。二つのグループが独立に（Marsh et al, 2002；Chen etal, 2002）、マウスにおけるMCH-1受容体遺伝子のターゲッティングされた破壊（MCH1ノックアウト）は、野生型の同腹仔と比較して、過食性であるが細身で且つ体重の減少した動物をもたらすことを示した。体重の減少は、代謝の増大に起因するものである。各グループは、このMCH-1ノックアウトマウスが食餌に誘導された肥満に対して抵抗性であり、一般的に、正規の食餌で維持された同腹仔と同じ体重を示すことを立証した。
【００１４】
最後に、MCH-1受容体についての合成アンタゴニスト分子が文献中に記載されている。Bednarek et al.(2002)は、MCH-1の高親和性ペプチドアンタゴニストの合成を報告した。加えて、Takekawa et al.によってMCH-1の小分子アンタゴニストが記載された（Takekawa et al. , 2002）。この化合物、即ちT-226296は、MCH-1受容体に対して高い親和性を示し（ラットおよびヒトのMCH-1に対して〜5-7 nM）、またMCHの脳室内投与によって誘導された食物摂取を阻害することが示された。これらのデータは、肥満を治療するためにMCH-1受容体アンタゴニストを使用するストラテジーを確認するものである。
【００１５】
更に、我々自身の研究において、我々は、ヒトにおける化合物の効能を予測するものとして周知の幾つかの動物モデル（Borowsky, etal., Nature Medicine2003）において、MCH1アンタゴニストを試験した。これらの実験は、MCH1アンタゴニストが肥満、抑鬱症、不安症、並びに泌尿器障害を治療するために有用であることを示している。
【００１６】
我々はここに、クローン化されたヒトメラニン凝集ホルモン-1（MCH1）受容体に結合する、二級アミノアニリンピペリジン類の合成を報告する。加えて、これらの化合物は、他のクローン化されたGタンパク質結合受容体とは対照的に、MCH-1受容体に選択的に結合する。インビトロアッセイで測定されたときの、クローン化された受容体の活性化を阻害する能力が開示される。
【００１７】
更に、本発明の化合物はまた、摂食障害のようなMCH-1の不活性化によって媒介される異常症状、性的／生殖障害、抑鬱症、不安症、癲癇発作、高血圧症、大脳出血、鬱血性心不全、睡眠障害、またはMCH-1受容体の拮抗作用が有益である何等かの症状を治療するために使用してもよい。
【００１８】
加えて、本発明の化合物は、患者の体重を減少させるために使用してもよい。更に、本発明の化合物は泌尿器障害を治療するために使用してもよい。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、下記構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化２６】
2005532399.tif 000002
【００２０】
ここで、
各Aは、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OR3 または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；
各Bは、独立に、NまたはCHであり；
各Zは、COまたはSO2であり；
各Rは、独立に、-H、-F、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキルであり；
R4は、独立に、-OR3、-NHR3、-SR3、-COR3、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-OR2、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；
各R3は、独立に、-H；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR2、または-NHR2で置換されるアリールもしくはヘテロアリールであり；
各R2は、独立に、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CNで置換され；
ｎは、1〜6の整数（両端を含む）である。
【００２１】
上記本発明の更なる実施形態において、当該化合物はエナンチオマー的およびジアステレオマー的に純粋である。もう一つの実施態様において、当該化合物はエナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋である。一つの実施形態において、当該化合物は(+)エナンチオマーである。一つの実施形態において、当該化合物は(-)エナンチオマーである。
【００２２】
本発明を例示すれば、薬学的に許容可能な担体、および治療的有効量の本発明の化合物何れか一つを含有する薬学的組成物である。
【００２３】
本発明の一例は、上記化合物の何れか一つおよび薬学的に許容可能な担体を混合することによって製造された薬学的組成物である。
【００２４】
本発明の一例は、薬学的組成物を製造する方法であって、本発明の化合物の何れか一つおよび薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる方法である。
【００２５】
本発明の一例は、本発明の化合物の何れか一つを製造するための合成方法である。
【００２６】
本発明を例示すれば、それを必要としている患者において、MCH1受容体に媒介された障害を治療する方法であって、該患者に対して、治療的に有効な量の本発明の化合物の何れか一つまたは本発明の薬学的組成物、および薬学的に許容可能な担体を投与することを含んでなる方法である。
【００２７】
一つの実施形態において、前記治療的に有効な量は約0.03〜約300 mgである。
【００２８】
一つの実施形態において、前記障害は抑鬱症である。一つの実施形態において、前記障害は不安症である。一つの実施形態において、前記障害は肥満症である。一つの実施形態において、前記障害は切迫失禁症である。
【００２９】
一つの実施形態は、それを必要としている患者において、抑鬱症、不安症、肥満症または切迫失禁症に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法である。
【００３０】
一つの実施形態において、前記治療的に有効な量は約0.03〜約300 mgである。
【００３１】
もう一つの実施形態において、前記障害は抑鬱症である。一つの実施形態において、前記障害は不安症である。一つの実施形態において、前記障害は肥満症である。一つの実施形態において、前記障害は切迫失禁症である。
【発明の詳細な説明】
【００３２】
本発明は、下記構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化２７】
2005532399.tif 000003
【００３３】
ここで、
各Aは、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OR3 または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；
各Bは、独立に、NまたはCHであり；
Zは、COまたはSO2であり；
各Rは、独立に、-H、-F、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキルであり；
R4は、独立に、-OR3、-NHR3、-SR3、-COR3、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-OR2、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；
各R3は、独立に、-H；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR2、または-NHR2で置換されるアリールもしくはヘテロアリールであり；
各R2は、独立に、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CNで置換され；
ｎは、1〜6の整数（両端を含む）である。
【００３４】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化２８】
2005532399.tif 000004
【００３５】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化２９】
2005532399.tif 000005
【００３６】
ここで、
R4は、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでのアリールもしくはヘテロアリールは任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-OR3、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルで置換され；
各R3は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、または-OR2で置換され；
各R2は、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CNで置換される。
【００３７】
本発明の一形態様において、当該化合物は以下の構造を有する。：
【化３０】
2005532399.tif 000006
【００３８】
ここで、
R2は、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、またはアリールであり、ここでのアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、または-CNで置換されてもよい。
【００３９】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化３１】
2005532399.tif 000007
【００４０】
ここで、
R2は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；
ｎは、3〜6の整数（両端を含む）である。
【００４１】
当該化合物が下記の構造を有する本発明の化合物：
【化３２】
2005532399.tif 000008
【００４２】
ここで、
各Aは、独立に、-H、-F、-Cl、-Br または-Iである。
【００４３】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化３３】
2005532399.tif 000009
【００４４】
ここで、
各Aは、独立に、-H、-Fまたは-Clであり；
R2は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C3アルキルである。
【００４５】
下記の構造を有する化合物
【化３４】
2005532399.tif 000010
【００４６】
下記の構造を有する化合物
【化３５】
2005532399.tif 000011
【００４７】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化３６】
2005532399.tif 000012
【００４８】
ここで、
R2は、アリールであり、ここでのアリールは任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、または-CNで置換され；
ｎは、1〜6の整数（両端を含む）である。
【００４９】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化３７】
2005532399.tif 000013
【００５０】
ここで、各Aは、独立に、-H、-F、-Cl、-Brまたは-Iであある。
【００５１】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化３８】
2005532399.tif 000014
【００５２】
ここで、
各Aは、独立に、-H、-Fまたは-Clであり；
R2は、任意に１以上の-F、-Cl、または-Brで置換されたアリールである。
【００５３】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化３９】
2005532399.tif 000015
【００５４】
ここで、
各Aは、独立に、-H、-Fまたは-Clであり；
R2は、任意に１以上の-Fで置換されたアリールである。
【００５５】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化４０】
2005532399.tif 000016
【００５６】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化４１】
2005532399.tif 000017
【００５７】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化４２】
2005532399.tif 000018
【００５８】
ここで、
R4は、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-OR3、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルで置換されたアリールであり；
各R3は、独立に、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、または-OR2で置換され；
各R2は、独立に、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルである。
【００５９】
本発明は更に、下記構造を有する化合物を提供する：
【化４３】
2005532399.tif 000019
【００６０】
ここで、
R4は、独立に、-OR3、-NHR3、-COR3または-SR3であり；
各R3は、独立に、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、OR2または-NHR2で置換され；
R2は、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、またはアリールであり、ここでのアリールは任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CNで置換され；
ｎは、1〜6の整数（両端を含む）である。
【００６１】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化４４】
2005532399.tif 000020
【００６２】
ここで、
各Aは、独立に、-H、-F、-Cl、-Brまたは-Iであり；
R4は、独立に、-OR3、-NHR3、または-COR3であり；
R3は、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR2または-NHR2で置換されたアリールであり；
各R2は、独立に、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、または任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CNで置換されたアリールであり；
ｎは、1〜6の整数（両端を含む）である。
【００６３】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化４５】
2005532399.tif 000021
【００６４】
ここで、
各Aは、独立に、-Hまたは-Fであり；
R3は、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR2または-NHR2で置換されたアリールであり；
R2は、独立に、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、または任意に１以上の-F、-Cl、-Br もしくは-Iで置換されたアリールであり；
ｎは、1〜6の整数（両端を含む）である。
【００６５】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化４６】
2005532399.tif 000022
【００６６】
ここで、
Aは、-H、-F、-Cl、-Brまたは-Iであり；
アリールは、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-Iで置換される。
【００６７】
下記構造を有する化合物：
【化４７】
2005532399.tif 000023
【００６８】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化４８】
2005532399.tif 000024
【００６９】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化４９】
2005532399.tif 000025
【００７０】
ここで、
Aは、-H、-F、-Cl、-Brまたは-Iであり；
R3は、任意に１以上の-F、-Cl、-Brまたは-Iで置換されたアリールである。
【００７１】
下記構造を有する化合物：
【化５０】
2005532399.tif 000026
【００７２】
下記構造を有する化合物：
【化５１】
2005532399.tif 000027
【００７３】
本発明はまた、下記構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化５２】
2005532399.tif 000028
【００７４】
ここで、
各Qは、独立に水素；
【化５３】
2005532399.tif 000029
【００７５】
であり、
Xは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3, N(R3)ZN(R3)2、-CN、-NO2、-SR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3, アリール、フェノキシ or ヘテロアリール、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニルまたはC3-C7 シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルで置換され；
各Zは、独立に、CO；CS；SO2；または無しであり；
各Rは、独立に、-H：-F；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル；-N(R3)2；-NO2；-CN；-CO2R3；-OCOR3；-OR3；N(R3)COR3もしくは-CON(R3)2であり；
各R2は、独立に、-H；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、または直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7 アルケニルもしくはアルキニルで置換され；
各R3は、独立に、-H；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7 アルケニルもしくはアルキニル；C3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-N(R2)2、-NO2、-CN、-COR2 -CO2R2、-OCOR2、-OR2、-N(R2)COR2 -N(R2)CON(R2)2、-CON(R2)2、アリール、ヘテロアリール、フェノキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル、C3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換され；
各R4は、独立に、-H；-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、アリール、ベンジルまたはヘテロアリールであり、ここでのアリール、ベンジルまたはヘテロアリールは、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、-CN、-NO2、-SR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルで置換されてもよく；
各kは、独立に、1〜3の整数（両端を含む）であり；
各mは、独立に、0〜1の整数（両端を含む）であり；
nは、0〜6の整数（両端を含む）であり；
qは、1〜3の整数（両端を含む）である。
【００７６】
本発明はまた、下記構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化５４】
2005532399.tif 000030
【００７７】
ここで、
各Qは、独立に、水素；
【化５５】
2005532399.tif 000031
【００７８】
であり；
Xは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、-CN、-NO2、-SR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3、アリール、フェノキシもしくはヘテロアリール、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルで置換され；
各Zは、独立に、CO；CS；SO2；または無しであり；
各Rは、独立に、-H；-F；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル；-N(R3)2；-NO2；-CN；-CO2R3；-OCOR3；-OR3；-N(R3)COR3または-CON(R3)2であり；
各R2は、独立に、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、または直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7 アルケニルもしくはアルキニルで置換され；
各R3は、独立に、-H；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル；C3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-N(R2)2、-NO2、-CN、-COR2、-CO2R2、-OCOR2、-OR2、-N(R2)COR2、-N(R2)CON(R2)2、-CON(R2)2、アリール、ヘテロアリール、フェノキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル、C3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換され；
各R4は、独立に、-H；-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、アリール、ベンジル、またはヘテロアリールであり、ここでのアリール、ベンジルまたはヘテロアリールは、任意に、１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、-CN、-NO2、-SR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキル、もしくはシクロアルケニルで置換され；
各kは、独立に、1〜3の整数（両端を含む）であり；
nは、0〜6の整数（両端を含む）であり；
qは、1〜3の整数（両端を含む）である。
【００７９】
本発明の一例は、薬学的に許容可能な担体と、薬学的且つ治療的に有効な量の上記化合物の何れか一つとを含有する薬学的組成物である。
【００８０】
本発明の一例は、上記の何れか一つの化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することにより製造された薬学的組成物である。
【００８１】
本発明の一例は、薬学的組成物を製造する方法であって、本発明の化合物の何れか一つおよび薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる方法である。
【００８２】
本発明の一例は、上記化合物の何れか一つを製造するための合成方法である。
【００８３】
本発明を例示すれば、それを必要としている患者において、MCH1受容体に媒介された症状を治療する方法であって、該患者に対して、治療的に有効な量の上記化合物または薬学的組成物の何れか一つ、および薬学的に許容可能な担体を投与することを含んでなる方法である。
【００８４】
本発明はまた、下記構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化５６】
2005532399.tif 000032
【００８５】
ここで、
各Qは、独立に、水素；
【化５７】
2005532399.tif 000033
【００８６】
であり；
Xは、フェニル、または窒素含有へテロ環であり、ここでのフェニルまたは窒素含有へテロ環は、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、-CN、-NO2、-SR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3、アリール、フェノキシもしくはヘテロアリール、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキル、もしくはシクロアルケニルで置換され；
各Zは、独立に、CO；CS；SO2；または無しであり；
各Rは、独立に、-H；-F；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル；-N(R3)2；-NO2；-CN；-C02R3；-OCOR3；-OR3；-N(R3)COR3もしくは-CON(R3)2であり；
各R2は、独立に、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、または直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニルで置換され；
各R3は、独立に、-H；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7 アルケニルもしくはアルキニル；C3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-N(R2)2、-NO2、-CN、-COR2、-CO2R2、-OCOR2、-OR2、-N(R2)COR2 -N(R2)CON(R2)2、-CON(R2)2、アリール、ヘテロアリール、フェノキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル、C3-C7 シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換され；
各R4は、独立に、-H；-ZR3、-ZOR3、-OZR3、ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、アリール、ベンジルまたはヘテロアリールであり、ここでのアリール、ベンジルまたはヘテロアリールは、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、N(R3)ZN(R3)2、-CN、-NO2、-SR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルで置換され；
各kは、独立に、1〜3の整数（両端を含む）であり；
nは、0〜6の整数（両端を含む）であり；
qは、1〜3の整数（両端を含む）である。
【００８７】
本発明は、下記構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化５８】
2005532399.tif 000034
【００８８】
ここで、
各Qは、独立に、水素；
【化５９】
2005532399.tif 000035
【００８９】
であり、
各Aは、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)z、-CN、-NO2、N(R3)2、-OR3、-SR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル、C3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキル、またはシクロアルケニルであり；
各Bは、独立に、NまたはCHであり；
各Zは、独立に、CO；CS；SO2；または無しであり；
各Rは、独立に、-H、-F、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル、-N(R3)2、-NO2、-CN、-CO2R3、-OCOR3、-OR3、-N(R3)COR3または-CON(R3)2であり；
各R2は、独立に、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、または直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニルで置換され；
各R3は、独立に、-H；直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル；C3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-N(R2)2、-NO2、-CN、-COR2-CO2R2、-OCOR2、-OR2、-N(R2)COR2-N(R2)CON(R2)2、-CON(R2)2、アリール、ヘテロアリール、フェノキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル、C3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルで置換され；
各R4は、独立に、-H；-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、アリール、ベンジルまたはヘテロアリールであり、ここでのアリール、ベンジルまたはヘテロアリールは、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、-CN、-NO2、-SR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7 シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルで置換され；
各kは、独立に、1〜3の整数（両端を含む）であり；
nは、0〜6の整数（両端を含む）であり；
qは、1〜3の整数（両端を含む）である。
【００９０】
一つの実施形態において、各Aは、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、-N(R3)2、-OR3、-SR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキルであり；
各Zは、独立に、CO；CSまたは無しであり；
各Rは、独立に、-H、-F、または直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルであり；
各R2は、独立に、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、または直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニルでちかんされ；
各R3は、独立に、-H、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-N(R2)2、-NO2、-CN、-COR2、-CO2R2、-OCOR2、-OR2、-N(R2)COR2、-N(R2)CON(R2)2、-CON(R2)2、アリール、ヘテロアリール、フェノキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル、C3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルで置換される。
【００９１】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化６０】
2005532399.tif 000036
【００９２】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化６１】
2005532399.tif 000037
【００９３】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化６２】
2005532399.tif 000038
【００９４】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化６３】
2005532399.tif 000039
【００９５】
ここで、
R4はアリールであり、ここでのアリールは、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキル、もしくはシクロアルケニルである。
【００９６】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化６４】
2005532399.tif 000040
【００９７】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化６５】
2005532399.tif 000041
【００９８】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化６６】
2005532399.tif 000042
【００９９】
ここで、
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、任意に１以上の-F、-Cl、-Br、-I、-N(R2)2、-NO2、-CN、-COR2、-C02R2、-OCOR2、-OR2、-N(R2)COR2、-N(R2)CON(R2)2、-CON(R2)2、アリール、ヘテロアリール、フェノキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキルで置換される。
【０１００】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化６７】
2005532399.tif 000043
【０１０１】
一つの実施形態において、当該化合物は下記の構造を有する：
【化６８】
2005532399.tif 000044
【０１０２】
上記の本発明において使用されるとき、「ヘテロアリール」の用語は、１以上の酸素、硫黄、または窒素原子を含み得る5員および6員の不飽和環を含めるように使用される。ヘテロアリール基の例には、カルバゾール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
加えて、「ヘテロアリール」の用語は、酸素、硫黄および窒素のような１以上のヘテロ原子を含みえる融合二環系を含むように使用される。このようなヘテロアリール基の例には、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、バンゾイミダゾリル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタルイミジル、および2,1,3-ベンゾチアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
「ヘテロアリール」の用語にはまた、下記の１以上の基で置換された上記の化学的部分も含まれるものである：-F、-Cl、-Br、-I,CN、-NO2、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C7、ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖のC2-C7アルキニル；C3-C7シクロアルキル、C3-C7モノフルオロシクロアルキル、C3-C7ポリフルオロシクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル。
【０１０５】
「ヘテロアリール」の用語には、更に、少なくとも一つの窒素原子を含む上記で記載した化学部分のN-オキシドも含まれる。本発明において、「アリール」の用語はフェニルまたはナフチルである。
【０１０６】
上記で述べた本発明の更なる実施形態において、当該化合物は、エナンチオマー的およびジアステレオマー的に純粋である。もう一つの実施形態において、当該化合物は、エナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋である。
【０１０７】
一つの実施形態において、当該化合物は (+)エナンチオマーである。一つの実施形態において、当該化合物は (-)エナンチオマーである。
【０１０８】
本発明は、ここに記載した化合物の何れかの夫々の純粋な立体異性体を提供する。このような立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、EもしくはZのアルケン異性体またはイミン異性体を含み得る。本発明はまた、ラセミ体混合物、ジアステレオマー混合物、またはE/Z 異性体混合物を含む立体異性体混合物を提供する。立体異性体は、純粋な形態で合成することができ（Nogradi, M.；Stereoselective Synthesis, (1987) VCH Editor Ebel, H. and Asymmetric Synthesis, Volumes 3 B 5, (1983) Academic Press, Editor Morrison, J.)、或いは、それらは結晶化およびクロマトグラフィー技術のような種々の方法によって分割することができる（Jaques, J.；Collet, A.；Wilen, S.；Enantiomer, Racemates, and Resolutions, 1981, John Wiley and Sons and Asymmetric Synthesis, Vol. 2,1983, Academic Press, Editor Morrison, J）。
【０１０９】
加えて、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、異性体として存在してもよく、或いは、ラセミ体混合物もしくはジアステレオマー混合物を形成するように二以上の化合物が存在してもよい。
【０１１０】
本発明の化合物は、好ましくは80％純粋、より好ましくは90％純粋、最も好ましくは95％純粋である。本発明には、ここに記載した全ての化合物の薬学的に許容可能な塩および複合体が含まれる。これらの塩を調製するための酸および塩基には、以下に列記する酸および塩基が含まれるが、これらに限定されない。酸には、以下の無機酸が含まれるが、これらに限定されない：塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、およびホウ酸。当該酸には下記の有機酸が含まれるが、これらに限定されない：酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルフィン酸、安息香酸、グリコール酸、乳酸およびマンデル酸。前記塩基には、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、モルホリン、ピペラジン、およびグアニジンが含まれるが、これらに限定されない。本発明は更に、ここに記載した全ての化合物の水和物および多型体を提供する。
【０１１１】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含むものである。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の官能基誘導体であろう。従って、本発明において、「投与する」の用語は、特に開示した化合物、または詳細には記載されていないが、患者に投与した後にインビボで特定の化合物に変換される化合物を用いて、種々の記載された症状を治療することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の方法は、例えば、Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
【０１１２】
本発明は更に、本発明の化合物の代謝物をも含む。代謝物には，本発明の化合物を生物学的環境の中に導入したときに生成される活性種が含まれる。
【０１１３】
本発明の一例は、薬学的に許容可能な担体、および治療的に有効な量の本発明の化合物の何れか一つを含有する薬学的組成物である。
【０１１４】
本発明の一例は、上記で述べた何れか一つの化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することによって製造された薬学的組成物である。
【０１１５】
本発明を例示すれば、薬学的組成物を製造する方法であって、本発明の何れかの化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる方法である。
【０１１６】
固相担体は、内因性担体（例えば栄養素またはミクロ栄養素キャリア）、香料、潤滑材、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、バインダまたは錠剤崩壊剤としても作用し得る一以上の物質を含むことができる：それはまた、封入材料であることもできる。粉末剤においては、該担体は、微細に分割された活性成分と混合されている微細に分割された固体である。錠剤においては、活性成分は、適切な比率で、必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。粉末および錠剤は、好ましくは99％以下の活性成分を含有する。適切な固相担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が含まれる。
【０１１７】
液相担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシール、および圧縮組成物の調製に使用される。活性成分は、水、有機溶媒、両者の混合物、または薬学的に許容可能な油もしくは脂肪のような、薬学的に許容可能な液相担体中に溶解または懸濁させることができる。この液相担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、香料、懸濁剤、濃化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤のような、他の適切な薬学的添加物を含むことができる。経口および非経腸的投与のための液相担体の適切な例には、水（一部は上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含む）、アルコール（モノ水和アルコール、およびポリ水和アルコール、例えばグリコール）およびその誘導体、並びに油（例えば分画されたココナッツ油およびピーナッツ油）が含まれる。また、非経腸的投与については、担体はオレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであることもできる。滅菌液相担体は、非経腸的投与のための滅菌液形態の組成物において有用である。圧縮組成物のための液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素、または薬学的に許容可能な噴霧剤であることができる。
【０１１８】
滅菌された溶液または懸濁液である液状の薬学的組成物は、例えば筋肉内注射、蜘蛛膜下腔内注射、硬膜外注射、腹腔内注射、または皮下注射によって利用することができる。また、滅菌溶液は静脈内に投与することもできる。当該化合物は、投与時に、滅菌された水、塩水または他の適切な滅菌注射媒体を使用して溶解または懸濁し得る滅菌固体組成物として調製してもよい。担体には、必要な不活性バインダ、懸濁剤、潤滑剤、香料、甘味剤、保存剤、色素、およびコーティング剤が含まれることが意図されている。当該化合物は、他の溶質または懸濁剤（例えば、溶液を等張にするために十分な塩またはグルコース）、胆汁酸塩、アカシア、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート80（エチレンオキシドと共重合されたソルビトールのオレイン酸エステルおよびその無水物）等を含有する滅菌溶液または懸濁液の形態で、経口的に投与することができる。
【０１１９】
当該化合物はまた、液体または固体の組成物の何れかの形態で経口投与することができる。経口投与に適した組成物には、ピル、カプセル、顆粒、錠剤、および粉末のような固体形態、溶液、シロップ、エリキシールおよび懸濁液のような液体形態が含まれる。投与されるべき最適投与量は当業者によって決定されればよく、使用する特定の化合物、製剤の強さ、投与モード、および疾患状態の進行に応じて変化するであろう。患者の年齢、体重、性別、食事および投与の回数を含む、治療される患者に依存した追加の因子によって、投与量を調節する必要性が生じるであろう。
【０１２０】
本発明の一例は、本発明の化合物の何れかを製造するための合成方法である。
【０１２１】
本発明の一例は、MCH1受容体に媒介される障害に罹患した患者を治療する方法であって、該患者に対して、治療的に有効な量の本発明の化合物または薬学的組成物および薬学的に許容可能な担体を投与することを含んでなる方法である。
【０１２２】
一つの実施形態において、前記治療的に有効な量は、約0.03〜約300 mgである。
【０１２３】
一つの実施形態において、前記障害は抑鬱症である。一つの実施形態において、前記障害は不安症である。一つの実施形態において、前記障害は肥満症である。一つの実施形態において、前記障害は切迫失禁症である。
【０１２４】
一つの実施形態は、抑鬱症、不安症、尿失禁症、または肥満症に罹患した患者を治療する方法であって、前記患者に対して、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法である。
【０１２５】
一つの実施形態において、前記治療的に有効な量は約0.03〜約300 mgである。もう一つの実施形態において、前記障害は抑鬱症である。一つの実施形態において、前記障害は不安症である。一つの実施形態において、前記障害は肥満症である。一つの実施形態において、前記障害は切迫失禁症である。
【０１２６】
本件出願において、「治療的に有効な量」とは、当該化合物が有効である疾患に罹患している患者に対して投与したときに、当該疾患の整復、緩解、または寛解を生じるような、当該化合物の何れかの量である。本件出願において、「患者」は、脊椎動物、哺乳類またはヒトである。
【０１２７】
本発明は、MCH1受容体の活性低下によって緩和される異常に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者の異常を治療するのに有効な量の、MCH1受容体アンタゴニストである本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１２８】
別の実施形態において、前記異常は、ステロイドもしくは下垂体ホルモンの調節異常、エピネフィリン放出障害、胃腸管障害、心血管系障害、電解質バランス障害、高血圧、糖尿病、呼吸器障害、喘息、生殖機能障害、免疫障害、内分泌障害、筋骨格障害、神経内分泌障害、認識障害、アルツハイマー病のような記憶障害、感覚調節および伝達障害、運動調整障害、感覚統合障害、運動等が負う障害、パーキンソン病のようなドパミン性機能障害、感覚伝達障害、嗅覚障害、交感神経感応障害、抑鬱症および不安症のような情動性障害、ストレス関連障害、体液バランス障害、発作性障害、痛み、統合失調症、モルヒネ耐性、麻薬中毒のような精神病的挙動、偏頭痛、尿失禁症のような泌尿器障害である。
【０１２９】
好ましい実施形態において、本発明は、以下の適応症のための治療方法を提供する：抑鬱症、不安症、摂食／体重障害、および泌尿器障害。摂食／体重障害の例は、肥満、過食症、または神経性大食症である。泌尿器障害の例には、尿失禁症、過活動膀胱、切迫性失禁症、頻尿、尿意逼迫、夜尿症、遺尿症が含まれるが、これらに限定されない。過活動膀胱および尿意逼迫は、良性前立腺肥厚を伴っても伴わなくてもよい。
【０１３０】
本発明は、患者の摂食行動を改変する方法であって、前記患者に対して、前記患者による食物消費を減少させるために有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１３１】
本発明はまた、患者における摂食障害を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者による食物消費を減少させるために有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明の一つの実施形態において、摂食障害は過食症、肥満、または神経性大食症である。本発明の一つの実施形態において、前記患者は脊椎動物、哺乳類、ヒト、またはイヌである。更なる実施形態において、当該化合物は食物と組合わせて投与される。
【０１３２】
本発明は更に、患者の体重を減少させる方法であって、前記患者に対して、前記患者の体重を減少させるために有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１３３】
本発明はまた、抑鬱症に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者の抑鬱症を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、不安症に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者の不安症を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、抑鬱症および不安症に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者の抑鬱症および不安症を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１３４】
本発明はまた、大鬱病、気分変調性障害、双極性I型およびII型障害、統合失調性情動障害、抑鬱気分を伴う認識障害、パーソナリティー障害、不眠症、過眠症、睡眠発作、概日リズム睡眠障害、悪夢障害、睡眠恐怖障害、夜驚症、夢遊病、強迫性障害、広場恐怖症を伴うかまたは伴わない恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、社会不安障害、社会恐怖症、および一般化された不安障害を治療する方法を提供する。
【０１３５】
本発明はまた、泌尿器障害に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者の泌尿器障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記泌尿器障害は、尿失禁症、過活動膀胱、切迫性失禁症、頻尿、尿意逼迫、夜尿症、遺尿症である。
【０１３６】
本発明は、以下の実験の詳細から更に良く理解されるであろう。しかし、当業者は、ここで述べる特定の方法および結果が、特許請求の範囲に更に完全に記載された本発明の単なる例示に過ぎないことを容易に承認するであろう。
【実験の部】
【０１３７】
Ｉ．化合物の合成
一般的方法：  全ての反応をアルゴン雰囲気下で実施し、ニートの又は適切な溶媒中の試薬はシリンジおよびカニューレ技術により移送した。平行する一連の合成反応(parallel synthesis reaction arrays)は、J-KEM加熱振盪機(Saint Louis, MO)を使用してガラス瓶（不活性雰囲気なし）の中で行った。無水溶媒はAldrich Chemical Company(Milwaukee, WI)から購入し、入荷した状態のまま用いた。
【０１３８】
特に記載のない限り、1H スペクトルは、テトラメチルシランを内部標準として用い、400 MHz(Bruker, Model：Avance)で記録された。s＝一重線；d＝二重線；t＝三重線；q＝四重線；p＝五重線；六重線；七重線；br＝broad；m＝多重線。
【０１３９】
元素分析はRobertson Microlit Laboratories, Incにより行った。特に記載のない限り、質量スペクトルはVG Patform II 機器上で電子スプレー(ESI-MS)を用いて得られ、MH+が報告される。薄膜クロマトグラフィ(TLC)は、シリカゲル 60 F254でプレコートされたガラス板上で行った(0.25mm，EM Separations Tech.)。調製用薄膜クロマトグラフィは、シリカゲルGFでプレコートされたガラス板(2mm, Analtech)上で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィは、Merck シリカゲル60(230-400メッシュ)で行った。融点(mp)は、Mel-Temp装置上において開放キャピラリー中で測定したものであり、修正されていない。
【０１４０】
以下のスキームは、本発明の化合物を合成する方法を図示したものである。
【０１４１】
スキームＩ
【化６９】
2005532399.tif 000045
【０１４２】
(a)LDA／PhNTf2／THF／−78℃次いで０℃で一晩。
【０１４３】
(b)アミノフェニルボロン酸／Pd(PPh)4／LiCl／Na2CO3／DME-H2O／還流で3時間。
【０１４４】
(c)10％Pd／C／H2／EtOH／室温で24〜48時間。
【０１４５】
(d)酸塩化物／トリエチルアミン／THF／０℃次いで室温で2〜3時間又はカルボン酸／EDC／DMAP／CH2Cl2／DMF／室温で12時間。
【０１４６】
(e)1,4-ジオキサン中の4M HCl／室温で1時間又はTFA／CH2Cl2／室温で10分。
【０１４７】
スキームII
【化７０】
2005532399.tif 000046
【０１４８】
(a)Bis(ピナコラト)ジボロン／KOAc／PdCl2dppf／dppf／80℃で一晩。
【０１４９】
(b)K2CO3／PdCl2dppf／DMF／80℃で一晩。
【０１５０】
(c)10％Pd／C／H2／EtOH／室温で24〜72時間。
【０１５１】
(d)1,4-ジオキサン中の4M HCl／室温で1時間又はTFA／CH2Cl2／室温で10分。
【０１５２】
(e)カルボン酸／EDC／DMAP／CH2Cl2／DMF／室温で12時間。
【０１５３】
(f)H2SO4／HNO3，０℃，10分。
【０１５４】
(g)Fe／NH4Cl／THF／H2O／EtOH／95℃，1.5時間。
【０１５５】
(h)Cbz-Cl／NaHCO3／CH3CN／室温で12時間。
【０１５６】
スキームIII
【化７１】
2005532399.tif 000047
【０１５７】
(b)K2CO3／PdCl2dppf／DMF／85℃で24時間。
【０１５８】
(c)10％Pd／C／H2(200psi)／EtOAc／MeOH／室温で24〜72時間。
【０１５９】
(d)1,4-ジオキサン中の4M HCl／室温で1時間又はTFA／CH2Cl2／室温で0.2時間。
【０１６０】
(e)カルボン酸／EDC／DMAP／CH2Cl2／DMF／室温で12時間。
【０１６１】
ピペリジン合成のための一般手順（スキーム１）
【化７２】
2005532399.tif 000048
【０１６２】
4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル：
n-ブチルリチウム(17.6mL，44.2mmol，2.5Mヘキサン中に)を、無水THF(40.0mL)中のジイソプロピルアミン(96.2mL，44.2mmol)の溶液に０℃で添加し、得られた混合物を20分撹拌した。この反応混合物を−78℃にまで冷却し、反応混合物にTHF(40.0mL)中の4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(Aldrich Chemical Company，7.97g，40.0mmol)を滴下添加し、次いで30分撹拌した。THF(40.0mL)中のTf2NPh(42.0mmol，15.0g)を反応混合物に滴下添加し、反応混合物を０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、ヘキサン：EtOAc(9：1)中に再び溶解させ、アルミナのプラグを通過させ、このアルミナプラグをヘキサン：EtOAc(9：1)を用いて洗浄した。合体した抽出物を真空下で濃縮して、いくらかの出発物質Tf2NPhの混じった所望の生成物(16.5g)を得た：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.77(s, 1H)，4.05(dm, 2H, J＝3.0Hz)，3.63(t, 2H, J＝5.7Hz)，2.45(m, 2H)，1.47(s, 9H)。
【化７３】
2005532399.tif 000049
【０１６３】
4-(3-アミノフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル：
ジメトキシエタン(5.00mL)中の2.0M Na2CO3水溶液(4.20mL)、4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(0.500g，1.51mmol)、3-アミノフェニルボロン酸ヘミサルフェート(0.393g，2.11mmol)、塩化リチウム(0.191g，4.50mmol)およびテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム(0.080g，0.075mmol)の脱気した混合物を、還流温度で３時間アルゴン下において加熱した。冷却された反応混合物の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した(3×50mL)。合体した有機溶液を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製の生成物をクロマトグラフィにかけ（シリカ，ヘキサン：EtOAc：ジクロロメタン 6：1：1に1％イソプロピルアミンを加えた）、所望の生成物を得た(0.330g，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(t,1H, J＝7.60Hz)，6.78(d, 1H, J＝8.4Hz)，6.69(t, 1H, J＝2.0Hz)，6.59(dd, 1H, J＝2.2, 8.0Hz)，6.01(br, 1H)，4.10-4.01(d, 2H, J＝2.4Hz)，3.61(t, 2H, J＝5.6Hz)，2.52-2.46(m, 2H)，1.49(s, 9H)；ESMS m/e：275.2(M+H)+。C16H24N2O2についての計算値：C, 70.04；H, 8.08；N, 10.21。実測値：C, 69.78；H, 7.80；N, 9.92。
【化７４】
2005532399.tif 000050
【０１６４】
4-[3-(アミノ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：
エタノール(100mL)中の4-(3-アミノフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(3.10g，11.3mmol)及び10％Pd/C(1.00g)の混合物を、室温にてバルーン法を用いて２日間水素化した。この反応混合物をセライトを介して濾過し、エタノールを用いて洗浄した。合体したエタノール抽出物を真空下で濃縮し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィ(ジクロロメタン：メタノール：イソプロピルアミン  95：5：1)にかけ、所望の生成物(2.63g，84％)を得た。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(t, 1H, J＝7.6Hz)，6.62(d, 1H, J＝8.4Hz)，6.60-6.59(m, 2H)，4.27-4.18(m, 2H)，3.62-3.58(m, 2H)，2.80-2.72(m, 2H)，2.62-2.59(m, 1H)，1.89-1.52(m, 4H)，1.49(s, 9H)；ESMS m/e：277.2(M+H)+。
【化７５】
2005532399.tif 000051
【０１６５】
4-{3-[(6-ブロモヘキサノイル)アミノ]フェニル}-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル
25mL丸底フラスコに-4-[3-(アミノ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(2.00mmol，0.553g)、塩化6-ブロモヘキサノイル(0.427g，2.00mmol，1.0当量)、トリエチルアミン(0.404g，4.00mmol)およびTHF(8.00mL)を充填し、室温で４時間撹拌した。この反応混合物をクロロホルム(50mL)を用いて希釈し、水(100mL)、塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィにより精製して(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc 10：1)、所望の生成物(0.921g，95.8％)を得た。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s, 1H)，7.28-7.22(m, 2H)，7.11(s, 1H)，6.5(d, 1H, J＝7.0Hz)，3.45-3.39(m, 2H)，2.85-2.70(m, 2H)，2.68-2.58(m, 1H)，2.37(t, 2H, J＝7.4Hz)，1.96-1.71(m, 7H)，1.68-1.50(m, 5H)，1.48(s, 9H)；ESMS m/e：355.4，476.6。
【化７６】
2005532399.tif 000052
【０１６６】
4-(3-{[6-(3,4-ジフルオロアニリノ)ヘキサノイル]アミノ}フェニル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル
5mL丸底フラスコに4-{3-[(6-ブロモヘキサノイル)アミノ]フェニル}-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(40.9mg，0.100mmol)、3,4-ジフルオロアニリン(0.100mmol，12.9mg)、K2CO3(0.100mmol，13.8mg)、NaI(22.5mg，0.150mmol)およびDMF(1.00mL)を充填させ、120℃で12時間加熱した。混合物を水(10mL)を用いて希釈した。水層をクロロホルムを用いて抽出し(3×10mL)、合体した抽出物を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィにより精製し(ヘキサン／EtOAc 10:1)、所望の生成物を薄黄色の油状物で得た(7.14mg，14.3％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.47(s, 1H)，7.31-7.18(m, 1H)，6.98-6.90(m, 3H)，6.50-6.43(m, 1H)，6.40-6.30(m, 2H)，6.26-6.20(m, 1H)，4.28-4.18(m, 2H)，3.06(t, 2H, J＝7.2Hz)，2.97-2.87(m, 1H)，2.84-2.72(m, 2H)，2.68-2.58(m, 2H)，2.38(t, 2H, J＝7.4Hz)，1.85-1.73(m, 4H)，1.7-1.54(m, 4H)，1.48(s, 9H)；ESMS m/e：502.2(M+H)+。
【化７７】
2005532399.tif 000053
【０１６７】
例６：6-(3,4-ジフルオロアニリノ)-N-[3-(4-ピペリジニル)フェニル]ヘキサンアミド
ジクロロメタン(0.500mL)中の4-(3-{[6-(3,4-ジフルオロアニリノ)ヘキサノイル]アミノ}フェニル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(11.2mg，0.0224mmol)の溶液中に、０℃でトリフルオロ酢酸(25.5mg，2.24mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で10分撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をi-PrOH/CHCl3(1：3，10mL)中に溶解させ、10％KOHを用いてpH 11にまで塩基性にし、H2O、続いて塩水を用いて洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して所望の生成物(8.98mg，99％)を得た：1H NMR(400.MHz, CDCl3)δ7.39-7.08(m, 5H)，7.06-6.94(m, 2H)，6.91-6.81(m, 1H)，6.77-6.67(m, 1H)，3.54-3.42(m, 2H)，3.25-3.04(m, 3H)，2.91-2.80(m, 1H)，2.45-2.32(m, 2H)，2.11-1.99(m, 2H)，1.98-1.83(m, 2H)，1.80-1.62(m, 4H)，1.55-1.40(m, 2H)，1.34-1.23(m, 1H)；ESMS m/e：402.2(M+H)+。以下の化合物をスキームＩにしたがい調製した。
【０１６８】
［例１］5-(2-メトキシフェニル)-N-[3-(4-ピペリジニル)フェニル]ペンタンアミド：
4-(3-{[5-(2-メトキシフェニル)ペンタノイル]アミノ}フェニル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルをスキームＩに供して生成物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.52-6.68(m, 8H)，3.74(s, 3H)，3.61-3.35(m, 2H)，3.14-2.90(m, 2H)，2.88-2.56(m, 3H)，2.52-2.27(m, 2H)，2.10-1.51(m, 8H)；ESIMS m/e：367.2[M+H]+。
【０１６９】
［例２］5-フェニル-N-[3-(4-ピペリジニル)フェニル]ペンタンアミド：
4-{3-[(5-フェニルペンタノイル)アミノ]フェニル}-1-ピペリジンカルボン酸tertブチルをスキームＩに供して生成物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.51-6.83(m, 9H)，3.66-3.40(m, 2H)，3.08-2.80(m, 2H)，2.78-2.45(m, 3H)，2.43-2.28(m, 2H)，2.08-1.60(m, 8H)；ESIMS m/e：337.2 [M+H]+。
【０１７０】
［例３］6-オキソ-6-フェニル-N-[3-(4-ピペリジニル)フェニル]ヘキサンアミド：
4-{3-[(6-オキソ-6-フェニルヘキサノイル)アミノ]フェニル}-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルをスキームIに供して生成物を得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ7.98-7.83(m, 2H)，7.60-7.31(m, 4H)，7.28-7.12(m, 2H)，6.97-6.87(m, 1H)，3.48-3.31(m, 2H)，3.10-2.68(m, 5H)，2.40-2.26(m, 2H)，2.05-1.63(m, 8H)；ESIMSm/e：365.2 [M+H]+。
【０１７１】
［例４］2-フェノキシ-N-[3-(4-ピペリジニル)フェニル]ニコチンアミド：
3mLの溶媒(CH2Cl2：THF，1：3)中の4-[3-(アミノ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(0.15mmol)、塩化2-フェノキシニコチノイル(0.23mmol)およびトリエチルアミン(0.30mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。この反応混合物を分取用TLC(シリカ，EtOAc：ヘキサン 1：1)により精製して、所望の生成物，4-(3-{[(2-フェノキシ-3-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルを得た。トリフルオロ酢酸(1.0mL)を、1.0mLのCH2Cl2中に溶解させた精製済みの生成物に添加し、溶液を１分室温で撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮して、所望の生成物のTFA塩を得た。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(s, 1H)，8.76-8.64(br, 1H)，8.30-8.14(br, 1H)，7.67(s, 1H)，7.49(t, 2H, J＝7.8Hz)，7.42-7.29(m, 3H)，7.24(t, 3H, J＝5.2Hz)，7.03(d, 1H, J＝7.2Hz)，3.59(bd, 2H, J＝11.5), 3.16-3.02(m, 2H)，2.9-2.79(m, 1H)，2.14-2.01(m, 4H)；ESIMS m/e：374.1[M+H]+。
【０１７２】
［例５］5-(4-メトキシフェニル)-N-[3-(4-ピペリジニル)フェニル]ペンタンアミド：
スキームＩに記載の手順に従い調製された。
【化７８】
2005532399.tif 000054
【０１７３】
(2Z)-2-アセチル-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペン酸メチル
無水ベンゼン(250mL)中の4-フルオロベンズアルデヒド(25.5g，0.220mol)、3-オキソブタン酸メチル(21.80g，0.220mol)、およびピペリジン(1.0mL)の混合物を10分室温で撹拌し、その後Dean-Stark装置で一晩還流させた。次いでこの反応混合物を室温にまで冷却し、溶媒を真空下で除去して(2Z)-2-アセチル-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペン酸メチルを黒色の固体で得(48.6g，99％)、これを精製せずに次の工程で用いた。
【化７９】
2005532399.tif 000055
【０１７４】
6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-4-メチル-1, 6-ジヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチル
エタノール(1.2L)中の(2Z)-2-アセチル-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペン酸メチル(0.220モル，48.8g)、硫酸水素O-メチルイソ尿素(53.40g，0.310mol，1.5当量)、NaHCO3(61.74g，0.74モル，3.5当量)の混合物を24時間還流させ、室温にまで冷却し、濾過した。固体をエタノール(200mL)を用いて洗浄し、合体した濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc/Et3N  50：50：0.1)により精製して、互変体の混合物(4：1，33.0g，53.9％)を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.24(m, 2H)，7.04-6.95(m, 2H)，5.81(s, 1H)，5.38(d, 1H, J＝2.9Hz)，4.00(s, 3H)，3.63(s, 3H)，2.34(s,3H)。
【化８０】
2005532399.tif 000056
【０１７５】
1-(4-ニトロフェニル)6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-4-メチル-1,5(6H)-ピリミジンジカルボン酸5-メチル
無水CH2Cl2(20.0mL)中の6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-4-メチル-1, 6-ジヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチル(1.76g，6.34mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(12.7mmol，1.55g)の溶液に、CH2Cl2(20.0mL)中のクロロ蟻酸4-ニトロフェニル(4.47g，22.2mmol)を23℃で添加した。この反応混合物を2時間室温で撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(50mL)を用いて希釈し、水、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル 4:1)により精製した。黄色のシロップ状で得た生成物をヘキサンとともに摩砕すると白色の粉末になった(2.40g，84.3％)。粗製の生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。
【化８１】
2005532399.tif 000057
【０１７６】
1-{[(4-tert-ブトキシ-4-オキソブチル)アミノ]カルボニル}-6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-4-メチル-1,6-ジヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチル
CH3OH/CH2Cl2(0.1/2.0mL)中の1-(4-ニトロフェニル)6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-4-メチル-1,5(6H)-ピリミジンジカルボン酸5-メチル(88.7mg，0.200mmol)およびK2CO3(41.5mg，0.300mmol)の溶液に4-アミノブタン酸tert-ブチル(31.8mg，0.200mmol)を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を飽和Na2CO3および塩水を用いて洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィ(50％EtOAc/ヘキサン中に5％〜10％2M NH3/MeOH)により精製し、生成物(92.2g，99％)を得た。mp135-138℃；1H NMR(CD3OD)δ7.29-7.23(m, 2H)，6.97-6.88(m, 2H)，6.65(s,1H)，3.98(s, 3H)，3.66(s, 3H)，3.38-3.30(m, 2H)，2.43(s, 3H)，2.28(t, 2H, J＝7.2Hz)，1.89-1.78(m, 2H)，1.43(s, 9H)；ESMS m/e：464.1(M+H)+。
【化８２】
2005532399.tif 000058
【０１７７】
4-{[(6-(4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリミジニル)カルボニル]アミノ}ブタン酸
ジクロロメタン(2.00mL)中の1-{[(4-tert-ブトキシ-4-オキソブチル)アミノ]カルボニル}-6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-4-メチル-1,6-ジヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチル(77.3mg，0.166mmol)の溶液中に、０℃でトリフルオロ酢酸(189mg，1.66mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で10分撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をイソ-PrOH/CHCl3(1：3，10mL)中に溶解させ、10％KOH溶液を用いてpH 11にまで塩基性にし、H2O、続いて塩水を用いて洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して所望の生成物を得た(58.1mg，88.9％)。ESMS m/e：394.1(M+H)+。
【化８３】
2005532399.tif 000059
【０１７８】
3-{[(4-{3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]アニリノ}-4-オキソブチル)アミノ]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチル
10mL丸底フラスコに、DMF：DCM(0.2：2.0mL)中の4-{[(6-(4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリミジニル)カルボニル]アミノ}ブタン酸(77.0mg，0.189mmol)、tert-ブチル-4-[3-(アミノ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸塩(52.2mg，0.189mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.567mmol，87.8mg)、4-ジメチルアミノピリジン(11.5mg，0.0945mmol)を室温で充填した。この反応混合物を12時間撹拌し、反応混合物に水(10.0mL)を添加した。有機層を分離し、水層をCHCl3を用いて抽出し(3×10mL)。合体した有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィにかけ(シリカ，ヘキサン：EtOAc 9：1)、所望の生成物を得た(40.9mg，33.2％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(m, 3H)，7.57(s, 1H)，7.36-7.28(m, 3H)，7.27-7.22(m, 1H)，6.97-6.89(m, 3H)，6.72(s, 1H)，3.72(s, 3H)，3.47-3.37(m, 2H)，2.42(s,3H)，2.37-2.29(m, 2H)，1.98-1.91(m,2H)，1.86-1.75(m, 2H)，1.72-1.54(m, 7H)，1.48(s, 9H)；ESMS m/e：652.2(M+H)+。
【化８４】
2005532399.tif 000060
【０１７９】
例７：4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3-[({4-オキソ-4-[3-(4-ピペリジニル)アニリノ]ブチル}アミノ)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチル
ジクロロメタン(2.00mL)中の3-{[(4-{3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]アニリノ}-4-オキソブチル)アミノ]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチル(40.9mg，0.0628mmol)の溶液中に、０℃でトリフルオロ酢酸(71.6mg，0.628mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で10分撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をイソ-PrOH/CHCl3(1：3，10mL)中に溶解させ、10％ KOH溶液を用いてpH 11にまで塩基性にし、H2O、続いて塩水を用いて洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た(34.6mg，99％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(m, 3H)，7.67(s, 1H)，7.35-7.27(m, 4H)，7.04-6.98(m, 3H)，6.65(s, 1H)，3.72(s, 3H)，3.5-3.48(m, 2H)，3.20-3.11(m, 3H)，2.42(t, 2H, J＝7.5Hz)，2.36(s, 3H)，2.13-2.06(m, 2H)，1.97-1.88(m, 4H)；ESMS m/e：552.3(M+H)+。
【化８５】
2005532399.tif 000061
【０１８０】
tert-ブチル-4-{3-[(4-{[(5-メトキシルカルボニル-6-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリミジニル)カルボニル]アミノ}ブタノイル)アミノ]フェニル}-1-ピペリジンカルボン酸塩
50mL丸底フラスコに、4-{[(5-アセチル-6-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリミジニル)カルボニル]アミノ}ブタン酸(313mg，0.854mmol)、tert-ブチル-4-[3-(アミノ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸塩(235mg，0.857mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(7.71mmol，265mg)、DMF：DCM(0.8：8.0mL)中の4-ジメチルアミノピリジン(10.4mg，0.0854mmol)を室温にて充填した。この反応混合物を12時間撹拌し、反応混合物に水(20.0mL)を添加した。有機層を分離し、水層をCHCl3を用いて抽出した(3×10mL)。合体した有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィにかけ(シリカ，ヘキサン：EtOAc 9：1)、所望の生成物を得た(378mg，67.8％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(m, 2H)，7.57(s, 1H)，7.36-7.28(m, 3H)，7.27-7.22(m, 1H)，6.97-6.89(m, 3H)，6.72(s, 1H)，3.72(s, 3H)，3.47-3.37(m, 2H)，2.42(s, 3H)，2.37-2.29 2H)，1.98-1.91(m, 2H)，1.86-1.75(m, 2H)，1.72-1.54(m, 7H)，1.48(s, 9H)；ESMS m/e：554.3(M-100)。
【化８６】
2005532399.tif 000062
【０１８１】
例８：5-メトキシルカルボニル-6-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2-オキソ-N-{4-オキソ-4-[3-(4-ピペリジニル)アニリノ]ブチル}-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリミジンカルボキシアミド
ジクロロメタン(5.00mL)中の4-{3-[(4-{[(5-メトキシルカルボニル-6-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリミジニル)カルボニル]アミノ}ブタノイル)アミノ]フェニル}-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(378mg，0.579mmol)の溶液中に、０℃でトリフルオロ酢酸(659mg，5.79mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で10分撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をイソ-PrOH/CHCl3(1:3，10mL)中に溶解させ、10％KOH溶液を用いてpH 11にまで塩基性にし、H2O、続いて塩水を用いて洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン：メタノール 5：1)により精製し、所望の生成物を得た(93.8mg，29.3％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.43(m, 3H)，7.35-7.29(m, 2H)，7.12-7.06(m, 3H)，6.63-6.60(m, 1H)，6.56-6.52(m, 2H)，3.26(s, 3H)，3.22(s, 3H)，2.72(dt, 6H, J＝2.3, 12.3Hz)，2.66(tt, 2H, J＝3.6, 11.9Hz)，2.55(tt, 1H, J＝3.8, 11.9Hz)，1.88-1.82(m, 1H)，1.75-1.63(m, 6H)；ESMS m/e：554.3(M+H)+。
【０１８２】
ピペリジン合成のための一般手順（スキーム２）
【化８７】
2005532399.tif 000063
【０１８３】
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル：
bis(ピナコラート)ジボロン(422mg，1.66mmol)、KOAc(444mg，4.53mmol)、PdCl2dppf(37.0mg，3.00mol％)およびdppf(25.0mg；3.00mol％)を充填した50mL丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(10.0mL)中の4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(500mg，1.51mmol)溶液を室温でアルゴン下にて添加した。混合物を80℃で一晩加熱した。室温にまで冷却した後、混合物をセライトを介して濾過し、セライトをEtOAcを用いて洗浄した(3×20mL)。合体した濾液をH2Oおよび塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc：ヘキサン 1:9)により精製して、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(355mg，76％)を得た：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-6.34(br,1H)，4.06-3.86(br, 2H)，3.55-3.34(br, 2H)，2.35-2.09(br, 2H)，1.46(s, 9H)，1.26(s, 12H)；ESMS m/e：310.4(M+H)+。
【化８８】
2005532399.tif 000064
【０１８４】
5-ブロモ-2,4-ジフルオロニトロベンゼン
濃縮したH2SO4(38.5mL)中の1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン(53.0mmol，6.00mL)の０℃の懸濁液に、濃縮したHNO3(34.0mL)を内部温度を20℃未満に維持しながら滴下添加した。得られた混合物を10分０℃で撹拌し、次いで勢いよく撹拌しながら氷／水中に注いだ。混合物をEt2Oを用いて抽出した(3×100mL)。合体した有機抽出物をNaHCO3溶液を用いて洗浄し(3×100mL)、塩水、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc：ヘキサン 1：9)により精製して5-ブロモ-2,4-ジフルオロニトロベンゼンを黄色の油状物で得た(12.2g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(t, 1H, J＝7.5Hz)，7.16(dd, 1H, J＝11.0, 8.6Hz)；ESMS m/e：240, 238, 223, 221, 112。
【化８９】
2005532399.tif 000065
【０１８５】
5-ブロモ-2,4-ジフルオロアニリン
5-ブロモ-2,4-ジフルオロニトロベンゼン(5.04g，21.3mmol)、飽和NH4Cl(25.0mL)、鉄粉末(5.00g，89.5mmol)、エタノール(100mL)、THF(50.0mL)および水(25.0mL)を充填した250mL丸底フラスコを95℃で1.5時間還流させた。室温にまで冷却した後、飽和NaHCO3(100mL)を添加し、混合物をセライトを介して濾過し、セライトをEtOAcを用いて洗浄した(3×50mL)。合体した濾液をH2Oおよび塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc：ヘキサン 1：9)により精製して5-ブロモ-2,4-ジフルオロアニリン(2.61g，59.1％)を得た。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(dd, 1H, J＝7.2, 6.7Hz)，6.85(t, 1H, J＝8.2Hz)，3.63(br, 2H)。
【化９０】
2005532399.tif 000066
【０１８６】
5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル
250mL丸底フラスコ中に、5-ブロモ-2,4-ジフルオロアニリン(5.00g，24.2mmol)、蟻酸クロロベンジル(4.10mol，29.0mmol)、NaHCO3(6.10g，72.6mmol)およびアセトニトリル(100mL)を添加した。この反応混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで粗く焼結されたフリットガラス製漏斗を介して濾過し、EtOAcを用いて洗浄し(3×20mL)、真空下で濃縮した。濾液をH2O、塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc：ヘキサン 1：9)により精製して5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル5.05g，61.0％)を得た：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s, 1H)，7.49-7.31(m, 5H)，6.94-6.89(m, 1H)，6.81-6.77(m, 1H)，5.22(s, 2H)；ESMS m/e：340.1(M-H+)。
【化９１】
2005532399.tif 000067
【０１８７】
4-(5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2,4-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(4.58g，14.8mmol)、K2CO3(6.14g，44.4mmol)およびPdCl2dppf(1.48mmol，1.21g)を含んだ250mL丸底フラスコに、DMF(150mL)中の5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル(5.05, 14.8mmol)の溶液を室温でアルゴン下で添加した。混合物を80℃にまでアルゴン下で一晩加熱した。室温にまで冷却した後、混合物をセライトを介して濾過し、セライトをEtOAcを用いて洗浄した(3×100mL)。濾液をHaO(3×200mL)、塩水(100mL)を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン 1：9)により精製して4-(5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2,4-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(1.60g，24.5％)を得た：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s, 1H)，7.45-7.35(m, 5H)，6.85-6.70(m, 1H)，5.95-5.85(m, 1H)，5.20(s, 2H)，4.05(m, 2H)，3.6-3.5(m, 2H)，2.5-2.4(m, 2H)，1.50(s, 9H)；ESMS m/e：443.3(M-H+)。
【化９２】
2005532399.tif 000068
【０１８８】
4-(5-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル
酢酸エチル(25.0mL)およびメタノール(25.0mL)中の4-(5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2,4-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(1.60g，3.60mmol)および５％Pd/C(320mg，0.100mmol)の混合物を、室温で72時間水素ボンベ(200psi)を用いて水素化した。この反応混合物をセライトを介して濾過し、EtOAc/MeOHを用いて洗浄した(1：1，3×50mL)。濾液を真空下で濃縮して4-(5-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(1.39g，100％)を得た。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.73(t, 1H, J＝10.6Hz)，6.60-6.54(dd, 1H, J＝7.6, 6.57Hz)，4.20(br, 2H)，3.55(s, 2H)，2.96-2.72(m, 3H)，1.79-1.71(m, 2H)，1.58-1.52(m, 2H)，1.47(s, 9H)；ESMS m/e：257.3(M-56)。
【化９３】
2005532399.tif 000069
【０１８９】
(4E)-5-(2-メトキシフェニル)-4-ペンタン酸エチル
200mL丸底フラスコに、2-ヨードアニソール(5.00g，21.4mmol)、4-ペンタン酸エチル(3.30g，25.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(0.740g，0.600mmol)、トリエチルアミン(6.00mL，42.7mmol)、およびCH3CN(45.0mL)とTHF(15.0mL)との混合物を添加した。この反応混合物を一晩還流させ、次いで室温にまで冷却した。溶媒を真空下で除去した後、得られた濃茶色の残渣を5％HCl(aq)中に溶解させ、CH2Cl2を用いて３回抽出した。合体した抽出物をNaHCO3飽和溶液により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。濃い茶色の油状物をクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン 1：10)により精製し、生成物を薄黄色の油状物で得た(3.40g，68％)。
【化９４】
2005532399.tif 000070
【０１９０】
5-(2-メトキシフェニル)ペンタン酸エチル
EtOAcとMeOHとの混合物(40.0/10.0mL)中の(4E)-5-(2-メトキシフェニル)-4-ペンタン酸エチル(3.40g，14.5mmol)の溶液に、Pd/C(炭素上のパラジウム 10％，0.700g)を、発火を避けるために少量ずつ添加した。次いで、この反応混合物を一晩、室温において300psiの水素下で撹拌した。圧力を解除したのち、混合物をセライトを介して濾過し、セライトをEtOAcで洗浄した(3×50mL)。濾液を真空下で濃縮して、粗成物を薄黄色の油状物で得(3.40g  100％)、これをさらに精製せずに用いた。
【化９５】
2005532399.tif 000071
【０１９１】
5-(2-メトキシフェニル)ペンタン酸
250mL丸底フラスコ中に、5-(2-メトキシフェニル)ペンタン酸エチル(3.40g，14.5mmol)、NaOH(1.74g，42.8mmol)、THF(25.0mL)および水(25.0mL)を充填した。この反応混合物を２時間還流させ、室温にまで冷却した。この反応混合物を真空下で濃縮し、得られた水溶液を6M HClを用いてpH＜5にまで酸性にした。この酸性混合物を、クロロホルム／イソプロピルアルコールを用いて抽出し(3：1，3×50mL)、合体した有機相を塩水を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して生成物を白色の固体(2.68g，90％)で得、これをさらに生成せずに用いた。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.23-7.03(m, 2H)，6.95-6.76(m, 2H)，3.81(s, 3H)，2.63(t, 2H, J＝7.2Hz)，2.38(t, 2H, J＝7.2Hz)，1.77-1.53(m, 4H)。
【化９６】
2005532399.tif 000072
【０１９２】
4-(2,4-ジフルオロ-5-{[5-(2-メトキシフェニル)ペンタノイル]アミノ}フェニル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル
15mL丸底フラスコに、DMF：DCM(0.2：5.0mL)中の5-(2-メトキシフェニル)ペンタン酸(69.0mg，0.810mmol)、4-(5-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(229mg，0.740mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.22mmol，426mg)、4-ジメチルアミノピリジン(9mg，0.07mmol)を室温で充填した。この反応混合物を12時間撹拌し、反応混合物に水(10.0mL)を添加した。有機層を分離し、水層をCHCl3を用いて抽出した(3×10mL)。合体した有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、4-(2,4-ジフルオロ-5-{[5-(2-メトキシフェニル)ペンタノイル]アミノ}フェニル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(310mg，83.2％)を得た：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36-8.13(m, 1H)，7.39(s, 1H)，7.26-7.06(m, 1H)，7.06-6.92(m, 1H)，6.92-6.75(m, 3H)，4.41-4.02(m, 2H)，3.80(s, 3H)，2.90-2.70(m, 2H)，2.70-2.63(m, 2H)，2.63-2.51(m, 1H)，2.49-2.32(m, 2H)，1.87-1.72(m, 4H)，1.72-1.63(m, 2H)，1.63-1.52(m, 2H)，1.48(s, 9H)。
【化９７】
2005532399.tif 000073
【０１９３】
例11：N-[2,4-ジフルオロ-5-(4-ピペリジニル)フェニル]-5-(2-メトキシフェニル)ペンタンアミド：
ジクロロメタン(5.00mL)中の4-(2,4-ジフルオロ-5-{[5-(2-メトキシフェニル)ペンタノイル]アミノ}フェニル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(310mg，0.620mmol)の溶液中に、０℃でトリフルオロ酢酸(707mg，6.20mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で10分撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をi-PrOH/CHCl3(1:3，10mL)中に溶解させ、10％KOH溶液を用いてpH 11にまで塩基性にし、H2O、続いて塩水を用いて洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して所望の生成物(108mg，43.3％)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.59(t,1H, J＝8.2Hz)，7.10-6.96(m, 2H)，6.90-6.68(m, 3H)，3.67(s, 3H)，3.09(d, 2H, J＝12.4Hz)，2.89(tt, 1H, J＝11.8Hz)，2.69(dt, 2H, J＝2.6, 12.4Hz)，2.54(t, 2H, J＝7.2Hz)，2.33(t, 2H, J＝7.2Hz)，1.76-1.48(m, 8H)；ESMS m/e：403.3(M+H)+。
【０１９４】
ピペリジン合成のための一般手順（スキーム３）
【化９８】
2005532399.tif 000074
【０１９５】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(5.58g，16.5mmol)、K2CO3(5.60g，40.5mmol)およびPdCl2dppf(1.48mmol，1.21g)を含んだ150mL丸底フラスコに、DMF(50.0mL)中の4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(3.30g，15.0mmol)の溶液を室温でアルゴン下にて添加した。混合物を80℃にまでアルゴン下で12時間加熱した。室温にまで冷却した後、混合物をセライトを介して濾過し、セライトをEtOAcを用いて洗浄した(3×100mL)。濾液をH2O(3×200mL)、塩水(100mL)を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン 1：9)により精製して4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(3.13g，65.1％)を得た：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-7.89(m, 1H)，7.66-7.49(m, 1H)，7.30-7.10(m, 1H)，6.19-5.95(br, 1H)，4.10-3.95(m, 2H)，3.58(t, 2H, J＝5.6Hz)，2.49-2.34(m, 2H)，1.42(s, 9H)。
【化９９】
2005532399.tif 000075
【０１９６】
tert-ブチル-4-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸塩
酢酸エチル(40.0mL)およびメタノール(10.0mL)中の4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチル(2.35g，8.85mmol)および10％Pd/C(400mg)の混合物を、水素ボンベ(200psi)を用いて室温で72時間水素化した。この反応混合物をセライトを介して濾過し、セライトをEtOAc/MeOHを用いて洗浄した(1：1，3×50mL)。濾液を真空下で濃縮して、tert-ブチル-4-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸塩(2.10g，98.0％)を得た：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96-6.76(m, 1H)，6.67-6.54(m, 1H)，6.54-6.40(m, 1H)，4.38-4.09(br, 2H)，4.09-3.58(br, 2H)，2.87-2.62(m, 2H)，2.60-2.39(m, 1H)，1.85-1.65(m, 2H)，1.64-1.40(m, 2H)，1.48(s, 9H)。
【化１００】
2005532399.tif 000076
【０１９７】
4-(4-フルオロ-3-{[5-(2-メトキシフェニル)ペンタノイル]アミノ}フェニル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：
25mL丸底フラスコに、DMF：DCM(0.2：2.0mL)中の5-(2-メトキシフェニル)ペンタン酸(53.0mg，0.250mmol)、tert-ブチル-4-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸塩(59.0mg，0.200mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.400mmol，62.0mg)、4-ジメチルアミノピリジン(10mg)を室温で充填した。この反応混合物を12時間撹拌し、反応混合物に水(10.0mL)を添加した。有機層を分離し、水層をCHCl3を用いて抽出した(3×10mL)。合体した有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：EtOAc 6：1）に供して4-(4-フルオロ-3-{[5-(2-メトキシフェニル)ペンタノイル]アミノ}フェニル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルを得た(48.4mg，50.0％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36-8.13(m, 1H)，7.39(s, 1H)，7.26-7.06(m, 2H)，7.06-6.92(m, 1H)，6.92-6.75(m, 3H)，4.41-4.02(m, 2H)，3.80(s, 3H)，2.90-2.70(m, 2H)，2.70-2.63(m, 2H)，2.63-2.51(m, 1H)，2.49-2.32(m, 2H)，1.87-1.72(m, 4H)，1.72-1.63(m, 2H)，1.63-1.52(m, 2H)，1.48(s, 9H)。
【化１０１】
2005532399.tif 000077
【０１９８】
例10：N-[2-フルオロ-5-(4-ピペリジニル)フェニル]-5-(2-メトキシフェニル)ペンタンアミド：
CH2Cl2(2.0mL)中の4-(4-フルオロ-3-{[5-(2-メトキシフェニル)ペンタノイル]アミノ}フェニル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(48.4mg，0.100mmol)の溶液中に、トリフルオロ酢酸(114mg，1.0mmol)を室温で添加した。この反応混合物を30分撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をCHCl3/i-PrOH(3：1，10mL)中に溶解させ、5％KOH溶液を用いてpH 11 にまで塩基性にした。有機層を分離し、水層をCHCl3/i-PrOHを用いて抽出した(3：1，3×10mL)。合体した有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、N-[2-フルオロ-5-(4-ピペリジニル)フェニル]-5-(2-メトキシフェニル)ペンタンアミド(38.0mg，95％)を得た:1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.30-8.12(m, 1H)，7.64-7.41(m, 1H)，7.24-7.07(m, 2H)，7.06-6.92(m, 1H)，6.92-6.74(m, 3H)，3.80(s, 3H)，3.25-3.06(m, 2H)，2.80-2.49(m, 5H)，2.48-2.24(m, 3H)，1.89-1.71(m, 4H)，1.71-1.46(m, 4H)；ESMS m/e：385.2(M+H)+。
【化１０２】
2005532399.tif 000078
【０１９９】
3-[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]プロパン酸：
50mL丸底フラスコに、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(1.66g，10.0mmol)、3,4-ジフルオロヨードベンゼン(2.40g，10.0mmol)、臭化銅(I)(0.100g)、炭酸カリウム(2.76g，20.0mmol)、および溶媒としてn-メチル-2-ピロリドン(20mL)を添加した。混合物を５分室温で撹拌し、次いで140℃にまで加熱した（油浴）。12時間140℃で撹拌した後、反応混合物を室温にまで冷却し、EtOAC(100mL)を用いて希釈した。希釈した混合物をクエン酸(aq, 30mL)、水(3×50mL)、塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して粗成物を得、これをクロマトグラフィにより精製した(0.901g，32％)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ11.44-11.06(br, 1H)，7.24-7.14(m, 2H)，7.14-7.00(m, 1H)，7.00-6.86(m, 2H)，6.86-6.75(m, 1H)，6.75-6.61(m, lH)，2.94(t, 2H, J＝7.6Hz)，2.68(t, 2H, J＝7.6Hz）；ESMS m/e：277.2(M-H+)。
【化１０３】
2005532399.tif 000079
【０２００】
tert-ブチル-4-[3-({3-[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]プロパノイル}アミノ)-4-フルオロフェニル]-1-ピペリジンカルボン酸塩
25mL丸底フラスコに、DMF：DCM(0.4:4.0mL)中の3-[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]プロパン酸(180mg，0.650mmol)、tert-ブチル-4-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸塩(180mg，0.610mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.22mmol，190mg)、4-ジメチルアミノピリジン(20mg)を室温で充填した。反応混合物を12時間撹拌し、反応混合物に水(10.0mL)を添加した。有機層を分離し、水層をCHCl3を用いて抽出した(3×10mL)。合体した有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサン：EtOAc 6:1)により精製して、4-[3-({3-[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]プロパノイル}アミノ)-4-フルオロフェニル]-1-ピペリジンカルボン酸塩(85.0mg，25.0％)を得た。1H NNR(400MHz, CDCl3)δ8.32-8.15(m, 1H)，7.47-6.45(m, 10H)，4.41-4.07(br, 2H)，3.17-2.96(m, 2H)，2.90-2.67(m, 4H)，2.67-2.56(m, 1H)，1.91-1.69(m, 2H)，1.68-1.48(m, 2H)，1.47(s, 9H); ESMS m/e 553.3(M-H+)。
【化１０４】
2005532399.tif 000080
【０２０１】
例12：3-[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-N-[2-フルオロ-5-(4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド
CH2Cl2(2.0mL)中のtert-ブチル-4-[3-({3-[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]プロパノイル}アミノ)-4-フルオロフェニル]-1-ピペリジンカルボン酸塩(85.0mg，0.150mmol)の溶液中に、トリフルオロ酢酸(170mg，1.50mmol)を室温で添加した。この反応混合物を10分撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をCHCl3/i-PrOH(3：1，10mL)中に溶解させ、5％KOH溶液を用いてpH 11にまで塩基性にした。有機層を抽出し、水層をCHCl3li-PrOHを用いて抽出した(3：1，3×10mL)。合体した有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、3-[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-N-[2-フルオロ-5-(4-ピペリジニル)フェニル]プロパンアミド(65.0mg，92％)を得た：1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.27-8.12(m, 1H)，7.39(s, 1H)，7.33-7.17(m, 2H)，7.17-7.06(m, 1H)，7.06-6.97(m, 1H)，6.97-6.87(m, 3H)，6.86-6.74(m, 1H)，6.74-6.62(m, 1H)，6.15-5.63(br, 1H)，3.55-3.31(m, 2H)，3.15-2.97(m, 2H)，2.97-2.79(m, 2H)，2.79-2.59(m, 3H)，2.05-1.79(m, 4H)；ESMS m/e：455.2(M+H)+。
【化１０５】
2005532399.tif 000081
【０２０２】
4-{4-フルオロ-3-[(6-オキソ-6-フェニルヘキサノイル)アミノ]フェニル}-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル
25mL丸底フラスコに、DMF：DCM(0.2：2.0mL)中の6-オキソ-6-フェニルヘキサン酸(51.0mg，0.250mmol)、tert-ブチル-4-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸塩(59.0mg，0.200mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.400mmol，62.0mg)、4-ジメチルアミノピリジン(10mg)を室温で充填した。この反応混合物を12時間撹拌し、反応混合物に水(10.0mL)を添加した。有機層を分離し、水層をCHCl3を用いて抽出した(3×10mL)。合体した有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィ(シリカゲル，ヘキサン：EtOAc 6：1)により精製して、4-{4-フルオロ-3-[(6-オキソ-6-フェニルヘキサノイル)アミノ]フェニル}-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(49.0mg，51.0％)を得た。：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.30-814(m, 1H)，8.04-7.89(m, 2H)，7.62-7.50(m, 1H)，7.50-7.37(m, 3H)，7.09-6.93(m, 1H)，6.93-6.76(m, 1H)，4.38-4.01(br, 2H)，3.13-2.95(m, 2H)，2.89-2.69(m, 2H)，2.65-2.54(m, 1H)，2.54-2.35(m, 2H)，1.95-1.74(m, 6H)，1.69-1.48(m, 2H)，1.47(s, 9H)。
【化１０６】
2005532399.tif 000082
【０２０３】
例９：N-[2-フルオロ-5-(4-ピペリジニル)フェニル]-6-オキソ-6-フェニルヘキサンアミド
CH2Cl2(3.0mL)中の4-{4-フルオロ-3-[(6-オキソ-6-フェニルヘキサノイル)アミノ]フェニル}-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(49.0mg，0.101mmol)の溶液中に、トリフルオロ酢酸(114mg，1.01mmol)を室温で添加した。この反応混合物を30分撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をCHCl3/i-PrOH(3：1，10mL)中に溶解させ、5％KOH溶液を用いてpH 11にまで塩基性にした。有機層を分離し、水層をCHCl3/i-PrOH(3：1，3×10mL)を用いて抽出した。合体した有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、N-[2-フルオロ-5-(4-ピペリジニル)フェニル]-6-オキソ-6-フェニルヘキサンアミドを得た(35.5mg，86.0％)。HCl塩：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14-8.01(br, 1H)，8.01-7.89(m, 2H)，7.65-7.52(m, 1H)，7.52-7.43(m, 2H)，7.43-7.26(br, 1H)，7.13-7.00(m, 1H)，7.00-6.88(br, 1H)，3.68-3.43(m, 2H)，3.19-2.92(br, 4H)，2.89-2.67(m, 1H)，2.61-2.36(br, 2H)，2.26-2.06(m, 2H)，2.06-1.93(m, 2H)，1.93-1.71(br, 4H)；ESMS m/e：383.2(M+H)+。
【０２０４】
ＩＩ．一般構造のための合成方法
セクションＩで述べた例は、MCH1アンタゴニストを合成するために使用される方法の単なる例示である。これら例を合成するために使用された合成意方法に基づく一般化された方法を利用して、更なる誘導体を得ることができる。
【０２０５】
更なる誘導体を形成するためには、アミノ基、アミド基、カルボン酸基、およびヒドロキシ基のような置換基のための保護および脱保護のストラテジーを、一般化された合成方法に組み込むことが必要であるかもしれない。このような基の保護および脱保護のための方法は、当該技術において周知であり、例えば、Green, T. W. and Wuts, P. G. M.(1991)Protection Groups inOrganic Synthesis, 2nd Edition John Wiley & Sons, New Yorkに見ることができる。
【０２０６】
ＩＩＩ．経口用組成物
本発明化合物の経口用組成物の具体的な実施例として、ここに記載する一つの化合物の100 mgを、微細に粉砕された十分な乳糖と共に処方して、サイズ-Ｏの硬質ゲルカプセルを満たすように合計で580〜590 mgとする。
【０２０７】
ＩＶ．クローニングされたラットMCH1受容体の薬理学的評価
本発明の化合物の薬理学的性質は、以下で述べるプロトコールを使用して、クローニングされたラットMCH1受容体において評価された。
【０２０８】
＜ホスト細胞＞：
異種発現されたタンパク質を研究するために、広範なホスト細胞を使用することができる。これらの細胞には、Cos-7、CHO、LM(tk-)、HEK293、Peak rapid293等のような分類された哺乳類細胞株；Sf9、Sf21等のような昆虫細胞株；アフリカツメガエル卵母細胞のような両生類細胞；および他の細胞が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０９】
COS 7細胞を、栄養素が補充されたDMEM（10％の子ウシ血清、4 nMのグルタミン、100単位／mLペニシリン／100 Fg／mLストレプトマイシンを含むダルベッコーの改変イーグル培地）中の150 mmプレート上で、37℃、5％CO2において増殖させる。COS-7細胞のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日ごとに1：6に分割する。
【０２１０】
ヒト胎児腎臓293細胞を、栄養素が補充された（10％の子ウシ血清、4 nMのグルタミン、100単位／mLペニシリン／100 Fg／mLストレプトマイシン）DMEM中の150 mmプレート上で、37℃、5％CO2において増殖させる。293細胞のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日毎に1：6分割する。
【０２１１】
ヒト胎児腎臓ピークラピッド293（Peakr293）細胞を、栄養素が補充された（10％ウシ胎児血清、10％L-グルタミン、50 Fg/mLゲンタマイシン）DMEM中の150 mmプレート上で、37℃、5％CO2において増殖させる。ピークラピッド298細胞のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日ごとに1：12に分割する。
【０２１２】
マウス線維芽細胞LM（tk-）細胞を、栄養素が補充されたDMEM（10％子ウシ血清、4 mMのグルタミン、100単位／mLペニシリン／100 Fg／mLストレプトマイシンを含むダルベッコーの改変イーグル培地）中の150 mmプレート上で、37℃、5％CO2において増殖させる。LM（tk-）細胞のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日毎に1：10に分割する。
【０２１３】
チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞を、栄養素（10％子ウシ血清、4 mMのL-グルタミンおよび100単位／mLペニシリン／100 Fg／mLストレプトマイシン）が補充されたMAMのF-12培地中において、150 mmプレート上で37℃、5％CO2で増殖させる。CHO細胞のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日毎に1：8に分割する。
【０２１４】
マウス胎児線維芽細胞NIH-3T3細胞を、栄養素（10％子ウシ血清、4 mMのグルタミンおよび100単位／mLペニシリン／100 Fg／mLストレプトマイシン）が補充されたダルベッコーの改変イーグル培地（DMEM）中において、150 mmプレート上で37℃、5％CO2で増殖させる。NIH-3T3のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日毎に1：8に分割する。
【０２１５】
Sf9およびSf21細胞を、10％ウシ胎児血清を補充したTMN-FH培地中の150 mm組織培養皿上において、27℃、CO2で単層に増殖させる。高い五つの昆虫細胞（High Five insect cells）を、L-グルタミンを補充したEx-細胞400TM培地中の150 mm組織培養皿上で増殖させる。
【０２１６】
幾つかの場合において、付着性の単層として増殖した細胞株は、細胞収率を増大させてルーチンの受容体スクリーニング計画のための大バッチの均一なアッセイ材料を与えるために、懸濁培養に変換される。
【０２１７】
＜一過性発現＞：
研究すべきタンパク質をコードするDNAは、幾つかの方法によって、種々の哺乳類、昆虫、両生類および他の細胞株内で一過性に発現させることができ、これらの方法にはリン酸カルシウム媒介性、DEAE-デキストラン媒介性、リポソーム媒介性、ウイルス媒介性、電子穿孔媒介性、およびマイクロインジェクションによるデリバリーが含まれるが、これらに限定されない。これら方法のそれぞれは、DNA、細胞株、および引続き用いられるアッセイの種類に応じた多彩な実験パラメータの最適化を必要とする可能性がある。ピークラッピッド293細胞に適用されるリン酸カルシウム法のための典型的なプロトコールは、次の通りである。
【０２１８】
付着性細胞を、トランスフェクションの約24時間前に回収し、150 mm組織培養皿の中に3.5×106細胞／皿の密度で再度播種し、37℃且つ5％ CO2において一晩インキュベートする。CaCl2 およびDNAの混合物（250 mMのCaCl2中の15 FgのDNA）の250 FLを、5 mLのプラスチック管に添加し、500 FLの2×HBS（280 mM NaCl、10 mM KCl、1.5 mM Na2HPO4、12 mMデキストロース、50 mM HEPES）を穏やかに混合しながら徐々に添加する。この混合物を室温で20分間インキュベートして、DNAの沈殿を形成させる。次いで、該DNA沈殿の混合物を各プレート中の培養培地に添加し、37℃、5％ CO2において5時間インキュベートする。このインキュベーションの後、5 mLの培養培地（DMEM、10％FBS、10％L-グルタミン、および50 ug/mLのゲンタマシン）を各プレートに添加する。次いで、37℃、5％ CO2において、細胞を24〜48時間インキュベートする。
【０２１９】
Cos-7 細胞に適用されるDEAE-デキストラン法を以下に説明する。トランスフェクション時に70〜80％集密であるフラスコを提供するために、トランスフェクションに使用すべき細胞を、トランスフェクションの24時間前に分離する。簡単に言えば、8 Fgの受容体DNA＋8 Fgの必要な何れかの追加DNA（例えばGαタンパク質発現ベクター、レポータ構築物、抗生物質耐性マーカー、mockベクターなど）を、9 mLの完全DMEM＋DEAEデキストランの混合物（PBS中の10 mg/mL）に添加する。T225フラスコに播種されたCos-7細胞をPBSで１回洗浄し、各フラスコに前記DNA混合物を加える。37℃、5％ CO2において、細胞を30分インキュベートする。インキュベーションの後、80 FM のクロロキノンと共に36 mLの完全DMEM を各フラスコに加え、更に3時間だけインキュベートする。次いで培地を吸引し、10％DMSOを含む24 mLの完全培地で正確に2分間インキュベートし、次いで吸引する。次に、細胞をPBSで2回洗浄し、30 mLの完全DMEMを各フラスコに添加する。次いで、細胞を一晩インキュベートする。次の日にトリプシン処理によって回収し、実施するアッセイの種類に応じて、必要により細胞を再度播種する。
【０２２０】
CHO細胞に適用されるリポソーム媒介性トランスフェクションのための典型的なプロトコールは、次に述べる通りである。トランスフェクションに使用される細胞をトランスフェクションの24時間前に分離し、トランスフェクション時に70〜80％集密であるフラスコを提供する。合計10 Fgの種々の比率の受容体DNA＋必要な何れかの追加DNA（例えばGαタンパク質発現ベクター、レポータ構築物、抗生物質耐性マーカー、mockベクターなど）を使用して、各75 cm2フラスコの細胞をトランスフェクトする。リポソーム媒介性トランスフェクションは、製造業者（LipofectAMINE、GibcoBRL、Bethesda, MD）の推奨に従って行う。トランスフェクトされた細胞は、トランスフェクションの24時間後に回収して使用され、または用いられるアッセイの要件に応じて再度播種される。
【０２２１】
Cos-7細胞に適用される電子穿孔法のための典型的なプロトコールは、次に説明する通りである。トランスフェクションのために使用される細胞を、トランスフェクション時に集密未満であるフラスコを与えるように、トランスフェクションの24時間前に分離する。この細胞をトリプシン処理により回収し、その増殖培地に再懸濁させてカウントする。4×106 の細胞を300 FLのDMEMの中に懸濁させて、電気穿孔キュベットの中に配置する。この細胞懸濁液に、8 Fgの受容体DNA＋必要とされる8 Fgの何れかのDNA（例えば、Gαタンパク質発現ベクター、レポータ構築物、抗生物質耐性マーカー、mockベクター等）を添加し、キュベットをBioRad遺伝子パルサーの中に配置して、電気パルスを受けさせる（遺伝子パルサーの設定：0.25 kV、950 FFキャパシタンス）。パルスに続いて、800 FLの完全DMEMを各キュベットに加え、この懸濁液を滅菌チューブに移す。完全培地は、最終細胞濃度が1×105細胞／100 FLになるように、各チューブに加える。次いで、細胞は実行されるアッセイの種類に依存して、必要に応じて播種される。
【０２２２】
異種タンパク質のウイルス媒介性発現のための典型的なプロトコールは、昆虫Sf9細胞のバキュロウイルス感染について次に説明する通りである。ここに開示した受容体をコードするDNAのコード領域を、pBlueBacIII中に存在する、当該ポリペプチドのコーディング領域に対応した5'および3'の配列に加工された制限部位の中にサブクローニングする。バキュロウイルスを発生させるためには、0.5 FgのウイルスDNA（BaculoGold）および3 FgのポリペプチドをコードするDNA構築物を、Pharmingen（「バキュロウイルス発現ベクターシステム：Procedures and Methods Manual」）によって概説されたリン酸カルシウム共沈法によって、2×106のSpodoptera frugiperda昆虫Sf9細胞の中に共トランスフェクトすればよい。次いで、該細胞を27℃で5日間インキュベートする。該共トランスフェクションプレートの上清を、遠心分離によって回収し、組換えウイルスプラークを精製する。細胞をウイルスで感染させ、ウイルスのストックを調製し、該ウイルスストックの力価を測定する方法は、Pharmingenのマニュアルに記載されている通りである。同様の原理が、レトロウイルス、Simliki forestウイルス、並びにアデノウイルス、ヘルペスウイルスおよびワクシニアウイルス等のような二本鎖DNAウイルスを介して、哺乳類細胞に一般に適用されるであろう。
【０２２３】
＜安定な発現＞
異種DNAを宿主細胞の中に安定に組み込んで、該細胞が外来タンパク質を永久的に発現するようにすることができる。DNAを細胞の中に導入する方法は、一過性発現について上記で説明したのと同様であるが、標的宿主細胞に対して薬物耐性を付与する補助的遺伝子の共トランスフェクションを必要とする。薬物耐性を確実にすることは、当該異種DNAを取り込んだ細胞を選別および維持するために活用することができる。ネオマイシン、カナマイシンおよびヒグロマイシンを含む各種の耐性遺伝子が利用可能であるが、これらに限定されない。受容体研究のために、異種受容体タンパク質の安定発現は、CHO細胞、HEK293細胞、LM（tk-）細胞などを含む哺乳類細胞において実施されるが、必ずしもこれらに限定されない。
【０２２４】
＜細胞膜の調製＞
結合アッセイのために、トランスフェクトされた細胞のペレットを氷冷緩衝液（20 mM Tris. HCl、5 mM EDTA、pH 7.4）の中に懸濁させ、7秒間の超音波破砕によってホモジナイズする。この細胞溶解物を、4℃において200×gで4分間遠心分離する。得られたペレットを、ホモジナイゼーション緩衝液中で１回洗浄し、結合アッセイ緩衝液（放射性リガンド結合のための方法参照）の中に懸濁させる。ウシ血清アルブミンを標準に用いたBradfordの方法（1976）により、タンパク質濃度を測定する。通常は直ちに結合アッセイを行うが、膜をバッチで調製し、将来の使用のために液体窒素中で凍結して保存することも可能である。
【０２２５】
＜放射性リガンド結合アッセイ＞
ラットMCH1受容体についての放射性リガンド結合アッセイは、プラスミドpcDNA3.1-rMCH1-f（ATCC特許寄託番号PTA-3505）を使用して行った。プラスミドpcDNA3.1-rMCH1-fは、ラットMCH1受容体をコードするDNAに動作可能にリンクされてその発現を可能にするように、哺乳類細胞中でのDNAの発現に必要な調節要素を含んでいる。プラスミドpcDNA3.1-rMCH1-f は、2001年7月5日に、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約に基づく規則に従って、アメリカ合衆国20852メリーランド州ロックビルパークローンドライブ12301のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ATCC）に寄託され、ATCC特許寄託番号PAT-3505が付与された。
【０２２６】
また、結合アッセイは、後述するように、プラスミドpEXJ.HR-TL231（ATCC 受付け番号203197）を使用して実施することもできる。プラスミドpEXJ.HR-TL231は、ヒトMCH1受容体をコードするものであり、1998年9月17日に、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約に基づく規則に従って、アメリカ合衆国20852メリーランド州ロックビルパークローンドライブ12301のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ATCC）に寄託され、ATCC特許寄託番号203197が付与された。
【０２２７】
ヒト胎児腎臓ピークラピッド293細胞（Peakr293細胞）に、リン酸カルシウム法を利用して、MCH1受容体をコードするDNAを一過性にトランスフェクトし、上記で説明したようにして細胞膜を調製した。ラットMCH1受容体をトランスフェクトしたPeakr293細胞由来の膜を用いた結合実験を、0.08 nMの［3H］化合物Ａ（アマーシャムによってカスタムラベルされた）（化合物Ａの合成似ついては以下で詳細に述べる）を用い、50 mM Tris pH7.4、10 mM MgCl2、0.16 mM PMSF、1 mM 1,10-フェナントロリンおよび0.2％BSAからなるインキュベーション緩衝液を使用して行った。結合は25℃で90分間行った。インキュベーションは、洗浄緩衝液として50 nM Tris pH 7.4を使用し、予め5％PEI中に浸漬したにGF/Cガラス繊維フィルタ上で迅速真空濾過することによって終了させた。全ての実験において、非特異的結合は10 FMの化合物Ａを使用して測定した。
【０２２８】
＜機能的アッセイ＞
機能的アッセイを使用することにより、内因性哺乳類受容体の存在について細胞をスクリーニングすることができる。内因性受容体が存在せず、またはそのレベルが低い細胞には、機能的アッセイに使用するための外因性受容体をトランスフェクトすればよい。
【０２２９】
広範囲のアッセイを用いて、受容体の活性化についてスクリーニングすることができる。これらは、例えばホスファチジルイノシトール、cAMP、Ca++、およびK+の従来の測定から、これと同じではあるが、よりスループットが高く、より包括的で且つより高感度であるように改変または適合された第二メッセンジャー測定システム；例えば代謝変化、分化、および細胞分裂／増殖のような、受容体の活性化から生じるより一般的は細胞事象をレポートする細胞ベースのプラットホーム；例えば心臓血管系の効果、鎮痛効果、食欲促進効果、抗不安効果、および鎮静効果を含む、受容体活性化に関与すると考えられる複雑な生理学的または行動的変化をモニターする更に高レベルの生物的アッセイにまで亘っている。
【０２３０】
＜放射性リガンド結合アッセイの結果＞
上記で述べた化合物を、クローニングされたラットMCH1を使用してアッセイした。化合物の結合親和性は表Ｉに示されている。
【０２３１】
Ｖ．化合物Ａの合成
化合物Ａの合成を以下に記述する。
【０２３２】
化合物Ａは、先述した放射リガンド結合アッセイで用いられた放射能標識された化合物である。
【０２３３】
N-[3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル)フェニル]アセタミド：
Na2CO3飽和水溶液（25 mL）、4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジン-カルボン酸tert-ブチル（20 mmol）、3-アセトアミドフェニルボロン酸（30 mmol）およびテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム(0)（1.15 g）を、ジメトキシエタン（40 mL）中において還流温度で一晩反応させ、4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸tert-ブチルを得た。ジオキサン中のHClのBOC基の脱保護に続き塩基性化（pH11〜12）により所望の生成物を得た。
【０２３４】
N-(3-ブロモプロピル)カルバミン酸tert-ブチル：
は、3-ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩およびBOC2Oから、ジクロロメタン中の塩基の存在中で調製された。
【０２３５】
N-{3-[1-(3-アミノプロピル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル]フェニル}アセタミド：
還流しているジオキサン中のN-(3-ブロモプロピル)カルバミン酸tert-ブチルをN-[3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル)フェニル]アセタミドを、触媒のBu4NIおよびスキームＡに記載されたような塩基と反応させ、3-(4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル)プロピルカルバミン酸tert-ブチルを得た。ジオキサン中のHClを用いたBOC基の脱保護に続き塩基性化（pH 11〜12）により所望の生成物を得た。
【０２３６】
(4S)-3-({[3-(4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチル：
1-(4-ニトロフェニル)(6S)-6-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(メトキシメチル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-1,5(2H)-ピリミジンジカルボン酸5-メチル（PCT公報番号WO 00/37026，2000年６月29日公開に記載）およびN-{3-[1-(3-アミノプロピル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル]フェニル}アセタミドの反応から調製：
1H NMRδ8.90(t, 1H, J＝3.6Hz)，7.75(s, 1H)，7.50-7.00(m, 8H)，6.68(s, 1H)，6.03(br s, 1H)，4.67(s, 2H)，3.71(s, 3H)，3.47(s, 3H)，3.38(ABm, 2H)，3.16(m, 2H)，2.71(t, 2 H, J＝5.4Hz)，2.56(m, 4H)，2.35-1.90(br, 2H)，2.17(s, 3H)，1.82(p, 2 H, J＝7.2Hz)；ESMS, 612.25(M+H)+。
【０２３７】
トリチウム化された(4S)-3-{[(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)アミノ]カルボニル}-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチル：
(4S)-3-({[3-(4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチルを、先述の低温法(cold method)（H2、バルーン法、メタノール、Pd/C、一晩）を用いてトリチウム化し（アマーシャム）、トリチウム化された(4S)-3-[(3-14-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)アミノ]カルボニル}-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチル((+)-異性体)を得、MCH薬理学的アッセイにおいて放射性リガンド(radioligand)として用いた。
【表１】
2005532399.tif 000083
【０２３８】
2005532399.tif 000084
【０２３９】
ＶＩ．インビボ法
肥満（3日体重および甘味剤添加の濃縮ミルク）、抑鬱症（強制水泳試験）、不安症（社会的相互作用試験）および泌尿器障害（DIRCおよびCSTI）の治療について、MCH1アンタゴニストの効果を予測するために、以下のインビボ法を実施する。
【０２４０】
＜MCH1アンタゴニストの体重に対する影響（3日）＞
体重180〜200グラムの雄のLong Evansラット（Charles River）を、食物および水への接近を自由にして、4匹のグループで12時間の明暗サイクル上に収容した。試験化合物を、アンサイクルの1時間前および点灯の2時間後の1日に2回、3日間に亘って腹腔注射により投与する。全てのラットについて、各朝の注射の後に毎日計量する。全体の結果を、1日当たりの体重増加（グラム；平均±SEM）として表し、二方向ANOVAによって分析する。各時点でのデータを、一方向ANOVAにより分析した後、post hoc Newman-Keuls試験によって分析する。これらのデータを、GraphPadプリズム（v2.01）（GraphPad Software, Inc, San Diego, CA）を使用して分析する。全てのデータは、平均±SEMとして表示される。
【０２４１】
＜甘味剤添加濃縮ミルクの消費に対するMCH1アンタゴニストの効果＞
実験開始時の体重が17〜19グラムの雄のC57BL/6マウス（Charles River）を、4匹または5匹のグループにして、食物および水を自由に与えながら、12時間の明暗サイクルの中に収容する。7日間、マウスの体重を計量し、個別の檻の中に配置し、甘味剤添加の濃縮ミルク（Nestle、水で1：3に希釈）を1時間飲ませ、2〜4時間だけ明サイクルに置く。各回の飲み時間の前後でミルク瓶を秤量することによって、消費されたミルクの量を測定する。試験日には、ミルクに露出される30分前に、マウスは被検化合物（0.01％乳酸中の3、10 または 30 mg/kg）、d-フェンフルラミン（0.01乳酸中の10 mg/kg）の担体（0.01 ％乳酸）の腹腔内注射を受ける。試験日のミルク消費量（ミルクのmL／kg体重）を、その前の2日間で測定された各マウスのベースライン消費と比較する。各時点でのデータを、一方向ANOVAによって分析する。
【０２４２】
＜ラットにおける強制水泳試験（FST）＞
動物：
全ての実験において、雄のSprague-Dawleyラット（Taconic Farms、NY）を使用した。一つの檻当たりラットを5匹収容し、12：12時間の明暗サイクルに維持する。ラットは、行動試験の前4日間、毎日1分だけ取扱われる。
【０２４３】
薬物投与：
動物は、5分の試験期間の開始60分前に、担体（2.5％EtOH／2.5％Tween-80）、イミプラミン（ポジティブ対照：60 mg/kg）、または被検化合物の腹腔内投与を受けるように、ランダムに割り振られる。全ての注射は、26・3/8ゲージ針を備えた1 ccのツベルクリンシリンジ（Becton-Dickinson, VWR Scientific, Bridgeport, NJ）を使用して与えられる。注射の容積は、1 ml/kgである
実験設計：
この研究において使用された方法は、水の深さが31 cmであることを除き、以前に記載されたもの（Porsolt, et al., 1978）と同様である。この試験におけて深さが大きいことは、ラットが彼等の足でシリンダの底に触れることによって自分自身を支えるのを妨げる。水泳セッションは、ラットを、深さ31 cmまで23〜25℃の水を含む個別のプレキシガラスシリンダ（高さ46 cm×直径20 cm）の中に置くことによって行われる。水泳試験は、常に900〜1700時間だけ行われ、最初の15分間の馴らし試験と、それに続く24時間後の5分試験からなっている。薬物治療は、5分試験期間の60分前に投与される。全ての水泳セッションの後にラットをシリンダから取出し、ペーパータオルで乾燥し、加熱された檻の中に15分間置いて自分の檻へと戻す。カラービデオカメラを使用して全ての試験セッションをビデオテープに収め、後のスコアリングのために記録する。
【０２４４】
行動スコアリング：
ラットの行動を一匹ずつ個別に、治療条件については知らされることなく、5分試験の間、5秒間隔で評価する。スコアリングされる行動は次の通りである：
１．不動：  ラットは、もがくことなく水に浮いたままであり、その頭を水の上に維持するために必要な運動しかしない。
【０２４５】
２．よじ登り：  ラットは、通常は壁に向って、その前足を水から出したり入れたりして活発な動きをする。
【０２４６】
３．水泳：  ラットは、単にその頭を水の上に維持するために必要とされるよりも活発な水泳動作を行い、例えばシリンダの中を動き回る。
【０２４７】
４．ダイビング：  ラットの前身が水没する。
【０２４８】
データ分析：
強制水泳試験データ（不動、水泳、よじ登り、ダイビング）を、Newman-Keuls 試験を使用して行われるランダム化された一方向性ANOVA試験およびpost hoc試験にかける。データを、GprahPadプリズム（v2.01；GraphPad Software, Inc. , San Diego, CA）を使用して分析する。全てのデータは、平均±S.E.Mとして提示される。
【０２４９】
＜マウスにおける強制水泳試験（FST）＞
動物：
全ての実験において、DBA/2マウス（Taconic Farms, NY）を使用する。動物は、12：12時間の明：暗のサイクル下に制御された状態で、１つの檻あたり5匹づつ収容される。動物は、実験の前の4日の間、毎日1分だけ取扱われる。この方法は、1.5インチの給餌チューブを用いた模擬胃腸管栄養を含んでいる。
【０２５０】
薬物投与：
動物は、水泳試験の1時間前に、経口胃腸管栄養法によって、担体（5％EtOH／5％Tween-80）、被検化合物またはイミプラミン（60 mg/kg）の単回投与を受ける。
【０２５１】
実験設計：
マウスにおける強制水泳試験の手順は、幾つかの変更を伴うが、ラットについて上記で述べたものと同じである。試験に使用されるシリンダは、23〜25℃の水を800 mL（深さ10 cm）まで満たすための1リットルビーカ（直径10.5 cm×高さ15 cm）である。1300〜1700時間の間、各マウスについて5分間の水泳試験を１回だけ実施する。薬物治療は、5分試験期間の30〜60分前に投与される。全ての水泳セッションの後にラットをシリンダから取出し、ペーパータオルで乾燥し、加熱された檻の中に15分間置く。ソニーのカラービデオカメラを使用して、全ての試験セッションをビデオテープに収め、後のスコアリングのために記録する。
【０２５２】
行動スコアリング：
2〜5分の試験の間の挙動をテレビモニター上で再生し、研究者がスコアリングする。不動のまま（最小限の運動で浮遊し、浮いたままの動物）で過ぎた合計時間、および活動（水泳および浮いたままでいるのに必要な運動を超えた運動）の合計時間を記録する。
【０２５３】
データ分析：
強制水泳試験データ（不動性、可動性を示す時間；秒数）を、Newman-Keuls 試験を使用して行われるランダム化された一方向性ANOVA試験およびpost hoc試験にかける。データは、GprahPadプリズム（v2.01；GraphPad Software, Inc. , San Diego, CA）を使用して分析される。全てのデータは、平均±S.E.Mとして提示される。
【０２５４】
＜社会的相互作用試験（SIT）＞
ラットを、動物ケア施設に5日間順化させ、試験前の5日間だけ単独で収容する。1日当たり5分間だけ動物を取扱う。この社会的相互作用試験の設計および手順は、Kennett, et al.(1997)が以前に記述したようにして実施する。試験日に、体重の合致した（±5％）相互に見慣れない対をなすマウスに同じ処置を行い、夫々のホーム檻に戻す。動物をランダムに五つの処理群（1群当たり5組の対）に分割し、以下の腹腔内処理の一つを施す：被検化合物（10、30または100 mg/kg）、担体（1 mL/kg）またはクロルジアゼポキシド（5 mg/kg）。投与は、試験の1時間前である。ラットはその後、床が24の等しい正方形に分割された白色のパースペクス（透明アクリル板）の試験ボックスまたはアリーナ（54×37×26 cm）の中に15分間配置する。バックグラウンドノイズを発生させ且つ部屋を約74°Fに維持するために、空調機を使用する。TDK（HG ultimate brand）またはソニーの30分ビデオカセットを用いたJVCカムコーダ（モデルGR-SZ1, Elmwood Park, NJ）を使用して、全てのセッションをビデオテープに収録する。全セッションは、1300〜1630時間行われる。毛づくろい、臭い嗅ぎ、噛み付き、ボクシング、レスリング、上または下になった追随および這い回りとして定義される能動的な社会的相互作用を、ストップウオッチ（Sportsline model no.226、1/100 sec、識別能力）を使用してスコアリングする。立ち上がり動作（動物はその後足で身体を完全に持上げる）、毛ずくろい（身体を舐め、噛み、掻く）、および顔洗い（即ち、顔面で手を繰り返し動かす）の回数、および横切った方形広場の数をスコアリングする。受動的な社会的相互作用（動物が相互の横または上に横たわる）はスコアリングしない。全ての行動を、それぞれの対に関する治療を知らされていない観察者が確認する。各試験の終了時に、湿らせたペーパータオルでボックスを完全に拭き掃除する。
【０２５５】
動物：
雄のalbino Sprague-Dawleyラット（Taconic Farms、NY）を、食物および水に自由にアクセスさせて、12時間の明暗サイクル（0700時間で照明）の下で、対の組にして収容する。
【０２５６】
薬物投与：
試験化合物を、100％（v/v）DMSOまたは5％乳酸（Sigma Chemical Co., St.Louis, MO）の中に溶解する。クロロジアゼポキシド（Sigma Chemical Co., St.Louis, MO）を、二倍の蒸留水の中に溶解する。担体は、50％DMSO（v/v）または100％ジメチルアセタミド（DMA）からなる。全ての薬物溶液は注射の10分前に作製し、また該溶液はその試験日の最後に廃棄する。投与される薬物溶液の容積は、1 mL/kgである。
【０２５７】
データ分析：
社会的相互作用データ（相互作用する時間、立ち上がり、および横切る方形広場）を、Student-Newman-Keuls検定を使用して行われるランダム化された一方向ANOVA試験およびpost hoc試験にかける。これらのデータを、正規性試験（Shapiro-Wilk試験）にかける。これらのデータを、GBSTATプログラム第6.5版（Dynamics Microsystems, Inc., Silver Spring，MD, 1997）を使用して分析する。全てのデータを、平均±S.E.M.として提示する。
【０２５８】
＜排尿反射のインビボモデル＞
排尿反射に対する化合物の影響を、ラットにおいて、以前の刊行物（例えば、Maggi et al, 1987；Morikawa et al, 1992）に記載された「膨満に誘導された律動性収縮」（DIRC）、および連続的な低速経小胞体注入（Continuous Slow Transvesicular Infusion (CSTI)）モデルにおいて評価する。
【０２５９】
DIRモデル：
体重約300ｇの雌のSprague Dawley rats を、ウレタンの皮下注射（1.2 g/kg）により麻酔する。気管にPE240管をカニューレ挿管して、実験の全期間を通して障害のない気道を提供する。腹部正中切開を行い、左右の尿管を単離する。これらの尿管を遠位部分で結紮し（膀胱からの流体の漏れを防止するため）、近位部分にPE10管をカニューレ挿管する。4-0の絹糸を用いて切開部を閉じ、尿を除去するために前記PE10ラインを外部に導出させる。膀胱は、尿管開口部を越えて2.5 cm挿入されたPE50管を使用して、経尿管ルートを介してカニューレ挿管される。このカニューレは、テープを使用して尾部に固定され、圧力トランスジューサに接続される。膀胱からの漏れを防止するために、該カニューレを、4-0絹糸を使用して外部尿道開口部に緊密に縛り付ける。
【０２６０】
排尿反射を開始するために、先ず、下腹部に圧力を加えることによって膀胱を空にし、次いで、2〜3分ごとに1回の収縮の頻度で自然な膀胱収縮が起きるまで（典型的には20〜40 mmHg）、100増分（最大＝2 mL）の正常な塩水を充填する。規則的な律動が樹立されたら、担体（塩水）または被検化合物を静脈内または腹腔内に投与して、膀胱の活性に対するそれらの効果を調査する。陽性対象として、5-HT1AアンタゴニストであるWAY-100635が与えられる。データは、薬物適用の前（ベース）、または担体もしくは被検製品の適用の後の収縮間隔として表される。
連続的な低速経小胞体注入（CSTI）ラットモデル：
体重が約300ｇの雄のSprague Dawleyラットを研究に使用する。ラットを、ペントバルビトンナトリウム（50 mg/kg，i.p）で麻酔する。腹部正中切開により膀胱を露出させ、膀胱ドーム上の小さい切開部を通してポリエチレンカニューレ（PE 50）を導入し、該カニューレを巾着糸縫合で固定する。カニューレの他端を、背面頚部領域において皮下的に体外に出す。同様に、もう一つのカニューレ（PE 50）を、腹部傍正中切開部を通して胃の中に導入し、自由端を皮下的に頚部領域へと体外に出す。これらの外科的創傷を4-0絹糸で閉鎖し、適切な術後ケアで動物を回復させる。次の日に、動物をラット拘束器の中に配置する。膀胱-カニューレの開放端を、三方ストップコックを介して圧力トランスジューサ、並びに注入ポンプに接続する。正常塩水を100μL／分の速度で連続的に注入することにより、膀胱排尿サイクルを開始する。反復排尿収縮は、Power Labオンラインデータ取得ソフトウエア上で記録される。基礎排尿パターンを1時間記録した後に、胃内カテーテルを通して被検薬物または担体を胃の中に直接投与し、5時間に渡って排尿サイクルをモニターする。各動物について、治療の前後（30分間隔毎に）で排尿の圧力および頻度を計算する。膀胱の容量は、100μL／分排尿の一定の注入に基づいて頻度から計算される。被検薬物の効果は、基本の投薬前の膀胱容量のパーセンテージとして表される。WAY 100635は、比較のための陽性対照として使用される。
【参考文献】
【０２６１】
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【国際調査報告】
2005532399.tif 000118