(57)【要約】  本発明は、がんのようなｒａｆキナーゼ仲介病の処置に使用するための細胞毒剤または細胞増殖抑制剤と組合わせたアリール尿素化合物に関する。
2005511658.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリール尿素化合物、および（ａ）細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤、又は（ａ）もしくは（ｂ）の薬学的に許容し得る塩を含む組成物。
【請求項２】
前記アリール尿素化合物はｒａｆキナーゼ阻害剤である請求項１の組成物。
【請求項３】
前記アリール尿素化合物は、置換橋かけアリール尿素化合物、又は遠方リング上に置換基を有する少なくとも１つのアリール尿素構造を有する置換橋かけアリール尿素化合物、又は式Ｉの化合物
Ａ−Ｄ−Ｂ    （Ｉ）
であり：
式Ｉにおいて、Ｄは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ａは式：−Ｌ−（Ｍ−Ｌ1 ）q の４０炭素原子までの置換分であり、ここでＬはＤへ直結した５員もしくは６員の環構造であり、Ｌ1 は少なくとも５員を有する置換環状基であり、Ｍは少なくとも１原子を有する橋かけ基であり、ｑは１ないし３の整数であり、そしてＬ及びＬ1 の各環構造は窒素、酸素及びイオウよりなる群から選ばれた０〜４員を含み；そして
Ｂは窒素、酸素及びイオウよりなる群から選ばれた、０〜４員を含むＤへ直結した少なくとも１の６員環構造を有する置換もしくは未置換の３０炭素原子までの３環までのアリール又はヘテロアリール部分であり；
ここでＬ1 は−ＳＯ2 Ｒx ，−Ｃ（Ｏ）Ｒx 及び−Ｃ（ＮＲy ）Ｒz よりなる群から選ばれた少なくとも１の置換基によって置換されており；
Ｒy は水素、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含み、そしてペルハロまで任意にハロ置換された２４炭素原子までの炭素系置換分であり；
Ｒz は水素、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含み、そしてハロゲン、ヒドロキシ、及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基によって任意に置換された３０炭素原子までの炭素系置換分であり；
Ｒx はＲz 又はＮＲa Ｒb であり、ここでＲa 及びＲb は
ａ）独立して水素，
Ｎ，Ｓ，Ｏよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲン、ヒドロキシ、及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基によって任意に置換された３０炭素原子までの炭素系置換分か、又は
−ＯＳｉ（Ｒf ）3 であり、ここでＲf はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲン、ヒドロキシ及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素性置換基によって任意に置換された３０炭素原子までの炭素系置換分であり；又は
ｂ）Ｒa 及びＲb は、合体してＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子の５−７員複素環構造か、又はハロゲン、ヒドロキシ、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基によって置換された、Ｎ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子の置換５−７員複素環構造を形成し；又は
ｃ）Ｒa 及びＲb の１つは、置換分Ｌへ少なくとも５員の環状構造を形成するように結合したＣ1 −Ｃ5 ２価アルキレン基かもしくは置換Ｃ1 −Ｃ5 ２価アルキレン基であり、ここで置換Ｃ1 −Ｃ5 アルキレン基の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基よりなる群から選ばれ；
Ｂが置換されている場合、Ｌが置換されているか又はＬ’が追加的に置換されており、この場合の置換基はペルハロまでのハロゲン、及びＷｎ（ｎは０−３）よりなる群から選ばれ；
ここで各Ｗは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−Ｑ−Ａｒ，及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそして−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 及びペルハロまでのハロゲンよりなる群から独立に選ばれた１以上の置換基によって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換分よりなる群から独立に選ばれ、ここでＲ7 は水素、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換分から独立に選ばれ；
ここでＱは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ7 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−．−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ（Ｒ7 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −ＣＨＸa −，−ＣＸa 2 −，−Ｓ（ＣＨ2 ）m −，及び−Ｎ（Ｒ7 ）（ＣＨ2 ）m −であり、ここでｍ＝１−３及びＸa はハロゲンであり；そして
ＡｒはＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれた０−２員を含みそしてペルハロまでのハロゲンによって任意に置換され、Ｚn1によって任意に置換された５もしくは６員芳香族構造であり、ここでｎ１は０ないし３、そして各Ｚは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそして−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−ＣＯＲ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 及び−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 よりなる群から選ばれた置換基により任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換分によって独立に置換されており、Ｒ7 は上に定義したとおりである、請求項１の組成物。
【請求項４】
Ｂは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは４−トリアジニル、１−，２−もしくは３−ピロリル、１−，２−，もしくは５−イミダゾリル、１−，３−，４−もしくは５−ピラゾリル、２−，４−，もしくは５−オキサゾリル、３−，４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−，４−もしくは５−チアゾリル、３−，４−もしくは５−イソチアゾリル、２−，３−もしくは４−ピリジル、２−，４−，５−もしくは６−ピリミジル、１，２，３−トリアゾールー１−，−４−もしくはー５−イル、１，２，４−トリアゾールー１−，−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−３−，もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２−，３−，４−，５−もしくは６−２Ｈ−チオピラニル、２−，３−もしくは４−４Ｈ−チオピラニル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾフリル、２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチエニル、１−，２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−インドリル、１−，２−，４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾイソオキサゾリル、１−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンズ−１, ３−オキサジアゾリル、２−，３−，４−，５−，６−, ７−もしくは８−キノリニル、１−，３−，４−，５−，６−, ７−もしくは８−イソキノリニル、１−，２−，３−，４−もしくは９−カルバゾリル、１−，２−，３−，４−，５−，６−, ７−，８−もしくは９−アクリジニル、又は２−，４−，５−，６−，７−もしくは８−キナゾリニル、又は追加的に置換されたフェニル、２−もしくは３−チエニル、１，３，４−チアジアゾリル、３−ピリル、３−ピラゾリル、２−チアゾリルもしくは５−チアゾリル、４−メチルフェニル、５−メチル−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、１−メチル−３−ピリル、１−メチル−３−ピラゾリル、５−メチル−２−チアゾリル、又は５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イルで置換されている基である請求項１の組成物。
【請求項５】
１以上の薬学的に許容し得る担体分子と組合わせた請求項１の組成物。
【請求項６】
前記細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ、ＤＮＡトポイソメラーゼII、ＤＮＡインターカレーター、アルキル化剤、微小管ディスラプター、ホルモン因子受容体アンタゴニスト／アゴニスト、又は成長因子受容体アンタゴニスト／アゴニストである請求項１の組成物。
【請求項７】
前記細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤は、イリノテカン、ビノレルビン、ゲムシタビン、ゲフィニチブ、パクリタクセル、タクソテレ、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ＢＣＮＮ、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ、メルファラン、シクロフォスファミド、ａｒａＡ、ａｒａＣ、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノマイシンＤ、５−フロロウラシル、メトトレキセート、ヘルセプチン、及びマイトマイシンＣである請求項１の組成物。
【請求項８】
前記細胞毒剤はイリノテカンである請求項１の組成物。
【請求項９】
前記細胞毒剤はパクリタクセルである請求項１の組成物。
【請求項１０】
前記細胞毒剤はビノレルビンである請求項１の組成物。
【請求項１１】
前記細胞毒剤はゲムシタビンである請求項１の組成物。
【請求項１２】
前記細胞毒剤はドキソルビシンである請求項１の組成物。
【請求項１３】
前記細胞毒剤はゲフィニチブである請求項１の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ全体重の範囲の経口、筋肉内、静脈内、皮下、又は非経口投与量においてそれを必要とする患者へ投与される請求項１の組成物。
【請求項１５】
前記アリール尿素化合物は、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル−Ｎ’−（４−（２−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素のトシレート塩である請求項１の組成物。
【請求項１６】
アリール尿素化合物の治療的に有効量および（ａ）細胞毒剤又は（ｂ）細胞増殖抑制剤又は（ａ）もしくは（ｂ）の薬学的に許容し得る塩をそれを必要とする患者へ投与することよりなるがんの治療方法。
【請求項１７】
前記がんはｒａｆキナーゼによって仲介される請求項１６の方法。
【請求項１８】
前記アリール尿素化合物は、置換橋かけアリール尿素化合物、又は遠方リング上に置換基を有する少なくとも１つのアリール尿素構造を有する置換橋かけアリール尿素化合物、又は式Ｉの化合物
Ａ−Ｄ−Ｂ    （Ｉ）
であり：
式Ｉにおいて、Ｄは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ａは式：−Ｌ−（Ｍ−Ｌ1 ）q の４０炭素原子までの置換分であり、ここでＬはＤへ直結した５員もしくは６員の環構造であり、Ｌ1 は少なくとも５員を有する置換環状基であり、Ｍは少なくとも１原子を有する橋かけ基であり、ｑは１ないし３の整数であり、そしてＬ及びＬ1 の各環構造は窒素、酸素及びイオウよりなる群から選ばれた０〜４員を含み；そして
Ｂは窒素、酸素及びイオウよりなる群から選ばれた、０〜４員を有するＤへ直結した少なくとも１の６員環構造を有する置換もしくは未置換の３０炭素原子までの３環までのアリール又はヘテロアリール部分であり；
ここでＬ1 は−ＳＯ2 Ｒx ，−Ｃ（Ｏ）Ｒx 及び−Ｃ（ＮＲy ）Ｒz よりなる群から選ばれた少なくとも１の置換基によって置換されており；
Ｒy は水素、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含み、そしてペルハロまで任意にハロ置換された２４炭素原子までの炭素系置換分であり；
Ｒz は水素、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含み、そしてハロゲン、ヒドロキシ、及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基によって任意に置換された３０炭素原子までの炭素系置換分であり；
Ｒx はＲz 又はＮＲa Ｒb であり、ここでＲa 及びＲb は
ａ）独立して水素，
Ｎ，Ｓ，Ｏよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲン、ヒドロキシ、及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基によって任意に置換された３０炭素原子までの炭素系置換分か、又は
−ＯＳｉ（Ｒf ）3 であり、ここでＲf はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲン、ヒドロキシ及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素性置換基によって任意に置換された３０炭素原子までの炭素系置換分であり；又は
ｂ）Ｒa 及びＲb は、合体してＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子の５−７員複素環構造か、又はハロゲン、ヒドロキシ、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基によって置換された、Ｎ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子の置換５−７員複素環構造を形成し；又は
ｃ）Ｒa 及びＲb の１つは、置換分Ｌへ少なくとも５員の環状構造を形成するように結合したＣ1 −Ｃ5 ２価アルキレン基かもしくは置換Ｃ1 −Ｃ5 ２価アルキレン基であり、ここで置換Ｃ1 −Ｃ5 アルキレン基の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基よりなる群から選ばれ；
Ｂが置換されている場合、Ｌが置換されているか又はＬ’が追加的に置換されており、この場合の置換基はペルハロまでのハロゲン、及びＷｎ（ｎは０−３）よりなる群から選ばれ；
ここで各Ｗは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−Ｑ−Ａｒ，及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそして−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 及びペルハロまでのハロゲンよりなる群から独立に選ばれた１以上の置換基によって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換分よりなる群から独立に選ばれ、ここでＲ7 は水素、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換分から独立に選ばれ；
ここでＱは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ7 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−．−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ（Ｒ7 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −ＣＨＸa −，−ＣＸa 2 −，−Ｓ（ＣＨ2 ）m −，及び−Ｎ（Ｒ7 ）（ＣＨ2 ）m −であり、ここでｍ＝１−３及びＸa はハロゲンであり；そして
ＡｒはＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれた０−２員を含みそしてペルハロまでのハロゲンによって任意に置換され、Ｚn1によって任意に置換された５もしくは６員芳香族構造であり、ここでｎ１は０ないし３、そして各Ｚは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそして−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−ＣＯＲ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 及び−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 よりなる群から選ばれた置換基により任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換分によって独立に置換されており、Ｒ7 は上に定義したとおりである、請求項１６の方法。
【請求項１９】
Ｂは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは４−トリアジニル、１−，２−もしくは３−ピロリル、１−，２−，もしくは５−イミダゾリル、１−，３−，４−もしくは５−ピラゾリル、２−，４−，もしくは５−オキサゾリル、３−，４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−，４−もしくは５−チアゾリル、３−，４−もしくは５−イソチアゾリル、２−，３−もしくは４−ピリジル、２−，４−，５−もしくは６−ピリミジル、１，２，３−トリアゾールー１−，−４−もしくはー５−イル、１，２，４−トリアゾールー１−，−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−３−，もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２−，３−，４−，５−もしくは６−２Ｈ−チオピラニル、２−，３−もしくは４−４Ｈ−チオピラニル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾフリル、２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチエニル、１−，２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−インドリル、１−，２−，４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾイソオキサゾリル、１−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンズ−１, ３−オキサジアゾリル、２−，３−，４−，５−，６−, ７−もしくは８−キノリニル、１−，３−，４−，５−，６−, ７−もしくは８−イソキノリニル、１−，２−，３−，４−もしくは９−カルバゾリル、１−，２−，３−，４−，５−，６−, ７−，８−もしくは９−アクリジニル、又は２−，４−，５−，６−，７−もしくは８−キナゾリニル、又は追加的に置換されたフェニル、２−もしくは３−チエニル、１，３，４−チアジアゾリル、３−ピリル、３−ピラゾリル、２−チアゾリルもしくは５−チアゾリル、４−メチルフェニル、５−メチル−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、１−メチル−３−ピリル、１−メチル−３−ピラゾリル、５−メチル−２−チアゾリル、又は５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イルで置換された基である請求項１８の組成物。
【請求項２０】
前記がんは、結腸、胃、肺、膵臓、卵巣、前立腺、白血病、メラノーマ、肝細胞、腎臓、神経膠腫、又は頭部及び頸部がんである請求項１６の方法。
【請求項２１】
前記細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ、ＤＮＡトポイソメラーゼII、ＤＮＡインターカレーター、アルキル化剤、微小管ディスラプター、ホルモン因子受容体アンタゴニスト／アゴニスト、又は成長因子受容体アンタゴニスト／アゴニストである請求項１６の方法。
【請求項２２】
前記細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤は、イリノテカン、ビノレルビン、ゲムシタビン、ゲフィニチブ、パクリタクセル、タクソテレ、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ＢＣＮＮ、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ、メルファラン、シクロフォスファミド、ａｒａＡ、ａｒａＣ、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノマイシンＤ、５−フロロウラシル、メトトレキセート、ヘルセプチン、及びマイトマイシンＣである請求項１６の方法。
【請求項２３】
前記細胞毒剤はイリノテカンである請求項１６の方法。
【請求項２４】
前記細胞毒剤はパクリタクセルである請求項１６の方法。
【請求項２５】
前記細胞毒剤はビノレルビンである請求項１６の方法。
【請求項２６】
前記細胞毒剤はゲムシタビンである請求項１６の方法。
【請求項２７】
前記細胞毒剤はドキソルビシンである請求項１６の方法。
【請求項２８】
前記細胞毒剤はゲフィニチブである請求項１６の方法。
【請求項２９】
前記組成物は、経口放出により又は静脈内注射もしくは注入によりそれを必要とする患者へ治療上有効な量において投与される請求項１６の方法。
【請求項３０】
前記組成物は、錠剤、液剤、局所ゲル、吸入剤の形、又は持続性組成物の形でそれを必要とする患者へ治療上有効な量において投与される請求項１６の方法。
【請求項３１】
前記組成物は、約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ全体重の範囲の経口、筋肉内、静脈内、皮下又は非経口投与量においてそれを必要とする患者へ投与される請求項１６の方法。
【請求項３２】
前記アリール尿素化合物は、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フエフニル−Ｎ’−（４−（２−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル尿素のトシレート塩である請求項１６の方法。
【請求項３３】
患者内のがん細胞の増殖を阻止する方法であって、前記がん細胞を請求項１の組成物からなる製剤と接触させることよりなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤と組合わせたアリール尿素化合物及びがんのようなｒａｆキナーゼ仲介病の処理におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐ２１がん遺伝子ｒａｓは、ヒト固形がんの発達及び進行に対する主要な貢献者であり、すべてのヒトがんの３０％において変異される（Ｂｏｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｅ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２９，１６５−１７４；Ｂｏｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８０，４９，４６８２−９）。その正常な未変異形においては、ｒａｓタンパクは殆んどすべての組織において成長因子レセプターによって指令されるシグナル形質導入カスケードのキー要素である（Ａｖｒｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９４，１９，２７９−８３）。生化学的には、ｒａｓはＧＴＰ結合活性化及びＧＴＰ結合不活性形の間を循環するグアニジンヌクレオチド結合ＧＴＰアーゼタンパクである。その内因性ＧＴＰアーゼ活性は厳密に自己制御され、そしてまた他の制御タンパクによって制御される。変異の内因性ＧＴＰアーゼ活性は減らされる。それ故このタンパクは酵素ｒａｆキナーゼのような下流エフエクターへ構成成長信号を伝達する。このことはこれらの変異体を担持する細胞のがん性成長へ導く（Ｍａｇｎｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．１９９４，５，２４７−５３）。ｒａｆキナーゼに対する不活性化抗体の投与によるｒａｆキナーゼ信号経路を阻止することによる、又は優性ネガティブｒａｆキナーゼもしくはｒａｆキナーゼの基質である優性ネガティブＭＥＫの同時発現による活性ｒａｓの効果の阻害は、形質転換された細胞の正常成長遺伝表現型への逆転へ導く（Ｄａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９４，１９，４７８−８０；Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２６９，３０１０５−８；Ｋｏｃｊ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９１，３４９，４２６−２８）。これらの文献は、アンチセンスＲＮＡによるｒａｆ発現の阻止は膜関連がん遺伝子における細胞増殖をブロックすることをさらに指示した。同様に、ｒａｆキナーゼの阻害（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）はヒトがんタイプの多種類の成長とインビトロ及びインビボにおいて相関づけられた（Ｍｏｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９６，２，６６８−７５）。
【０００３】
それ故、ｒａｆキナーゼ阻害剤として作用することができる化合物は種々の異なるがんタイプの処置に使用するための化学療法剤の重要なグループを代表する。
【発明の概要】
【０００４】
一般的に、本発明の全体的目的はアリール尿素化合物ｒａｆキナーゼ阻害剤と組合わせた細胞毒剤及び／又は細胞増殖抑制剤を提供することであって、このものは（１）どちらかの剤単独の投与に比較して腫瘍成長の減少又は腫瘍の除去においてさえもより良い有効性を得ること、（２）投与される化学療法剤のより少ない量の投与を提供すること、（３）単独剤化学療法および或種の他の併用療法で観察されるよりもより少ない有害な薬理学的合併症をもって患者が良く耐えられる化学療法処置を提供すること、（４）哺乳類、特にヒトにおいて異なるがんタイプのより広いスペクトルの処置を提供すること、（５）処置した患者の中でより高い応答率を提供すること、（６）標準的な化学療法処置に比較して処置した患者の中でより長い生存時間を提供すること、（７）腫瘍進行に対してより長い時間を提供すること、及び／又は（８）他の抗がん剤併用が拮抗効果を生ずる既知の場合に比較して、単独で使用される抗がん剤と少なくとも同程度の有効性および耐薬性結果を得ることに役立つであろう。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、少なくとも１つの他の化学療法用（ａ）細胞毒剤又は（ｂ）細胞増殖抑制剤又はどれかの成分の薬学的に許容し得る塩と、アリール尿素化合物を含む合剤に関する。
【０００６】
他の一面において、本発明は細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤と、そして（１）置換橋かけアリール尿素化合物、又は（２）遠方リングに置換基を有する少なくとも１つのアリール尿素構造を有する置換橋かけアリール尿素化合物、又は（３）γ−カルボキサマイド置換橋かけアリール尿素化合物、又は（４）下記式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩との合剤に関する。
【０００７】
Ａ−Ｄ−Ｂ    （Ｉ）
であり：
式Ｉにおいて、Ｄは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ａは式：−Ｌ−（Ｍ−Ｌ1 ）q の４０炭素原子までの置換分であり、ここでＬはＤへ直結した５員もしくは６員の環構造であり、Ｌ1 は少なくとも５員を有する置換環状基であり、Ｍは少なくとも１原子を有する橋かけ基であり、ｑは１ないし３の整数であり、そしてＬ及びＬ1 の各環構造は窒素、酸素及びイオウよりなる群から選ばれた０〜４員を含み；そして
Ｂは窒素、酸素及びイオウよりなる群から選ばれた、０〜４員を含むＤへ直結した少なくとも１の６員環構造を有する置換もしくは未置換の３０炭素原子までの３環までのアリール又はヘテロアリール部分であり；
ここでＬ1 は−ＳＯ2 Ｒx ，−Ｃ（Ｏ）Ｒx 及び−Ｃ（ＮＲy ）Ｒz よりなる群から選ばれた少なくとも１の置換基によって置換されており；
Ｒy は水素、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含み、そしてペルハロまで任意にハロ置換された２４炭素原子までの炭素系置換分であり；
Ｒz は水素、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含み、そしてハロゲン、ヒドロキシ、及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基によって任意に置換された３０炭素原子までの炭素系置換分であり；
Ｒx はＲz 又はＮＲa Ｒb であり、ここでＲa 及びＲb は
ａ）独立して水素，
Ｎ，Ｓ，Ｏよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲン、ヒドロキシ、及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基によって任意に置換された３０炭素原子までの炭素系置換分か、又は
−ＯＳｉ（Ｒf ）3 であり、ここでＲf はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲン、ヒドロキシ及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素性置換基によって任意に置換された３０炭素原子までの炭素系置換分であり；又は
ｂ）Ｒa 及びＲb は、合体してＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子の５−７員複素環構造か、又はハロゲン、ヒドロキシ、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基によって置換された、Ｎ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子の置換５−７員複素環構造を形成し；又は
ｃ）Ｒa 及びＲb の１つは、置換分Ｌへ少なくとも５員の環状構造を形成するように結合したＣ1 −Ｃ5 ２価アルキレン基かもしくは置換Ｃ1 −Ｃ5 ２価アルキレン基であり、ここで置換Ｃ1 −Ｃ5 アルキレン基の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基よりなる群から選ばれ；
Ｂが置換されている場合、Ｌが置換されているか又はＬ’が追加的に置換されており、この場合の置換基はペルハロまでのハロゲン、及びＷｎ（ｎは０−３）よりなる群から選ばれ；
ここで各Ｗは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−Ｑ−Ａｒ，及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそして−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 及びペルハロまでのハロゲンよりなる群から独立に選ばれた１以上の置換基によって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換分よりなる群から独立に選ばれ、ここでＲ7 は水素、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換分から独立に選ばれ；
ここでＱは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ7 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−．−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ（Ｒ7 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −ＣＨＸa −，−ＣＸa 2 −，−Ｓ（ＣＨ2 ）m −，及び−Ｎ（Ｒ7 ）（ＣＨ2 ）m −であり、ここでｍ＝１−３及びＸa はハロゲンであり；そして
ＡｒはＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれた０−２員を含みそしてペルハロまでのハロゲンによって任意に置換され、Ｚn1によって任意に置換された５もしくは６員芳香族構造であり、ここでｎ１は０ないし３、そして各Ｚは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそして−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−ＣＯＲ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 及び−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 よりなる群から選ばれた置換基により任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換分によって独立に置換されており、Ｒ7 は上に定義したとおりである。
【０００８】
式Ｉにおいて、好適なヘテロアリール基は限定でなく５〜１２炭素芳香環又は１〜３環を含む環系であって、そのうちの少なくとも１つは芳香環であり、該環の１以上例えば１〜４炭素原子は酸素、窒素またはイオウ原子で置換されることができる。各環は典型的には３〜７原子を有する。
【０００９】
例えば、Ｂは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは４−トリアジニル、１−，２−もしくは３−ピロリル、１−，２−，もしくは５−イミダゾリル、１−，３−，４−もしくは５−ピラゾリル、２−，４−，もしくは５−オキサゾリル、３−，４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−，４−もしくは５−チアゾリル、３−，４−もしくは５−イソチアゾリル、２−，３−もしくは４−ピリジル、２−，４−，５−もしくは６−ピリミジル、１，２，３−トリアゾールー１−，−４−もしくはー５−イル、１，２，４−トリアゾールー１−，−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−３−，もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２−，３−，４−，５−もしくは６−２Ｈ−チオピラニル、２−，３−もしくは４−４Ｈ−チオピラニル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾフリル、２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチエニル、１−，２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−インドリル、１−，２−，４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾイソオキサゾリル、１−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンズ−１, ３−オキサジアゾリル、２−，３−，４−，５−，６−, ７−もしくは８−キノリニル、１−，３−，４−，５−，６−, ７−もしくは８−イソキノリニル、１−，２−，３−，４−もしくは９−カルバゾリル、１−，２−，３−，４−，５−，６−, ７−，８−もしくは９−アクリジニル、又は２−，４−，５−，６−，７−もしくは８−キナゾリニル、又は追加的に置換されたフェニル、２−もしくは３−チエニル、１，３，４−チアジアゾリル、３−ピリル、３−ピラゾリル、２−チアゾリルもしくは５−チアゾリル、４−メチルフェニル、５−メチル−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、１−メチル−３−ピリル、１−メチル−３−ピラゾリル、５−メチル−２−チアゾリル、又は５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イルで置換されている基である。
【００１０】
好適なアルキル基及び例えばアルコキシのアルキル部分は、全体を通じすべての直鎖およびイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等のような分枝異性体を含んでいるメチル、エチル、プロピル、ブチル等を含む。
【００１１】
ヘテロ原子を含まない好適なアリール基は、例えばフェニル及び１−及び２−ナフチルを含む。
【００１２】
ここで使用する“シクロアルキル”なる用語は、例えばＣ4 シクロアルキルがメチル置換シクロプロピル基及びシクロブチル基を含むように、アルキル置換基有り無しの環構造をいう。ここで使用する“シクロアルキル”なる用語は、飽和複素環基をも含む。
【００１３】
好適なハロゲン基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ及び／又はＩを含み、アルキル基がハロゲンによって置換されている場合は１からペル置換まで（すなわち基上のすべてのＨ原子がハロゲン原子によって置換された）が可能であり、ハロゲンタイプの混合も与えられた基に対して可能である。
【００１４】
本発明はまた式Ｉの化合物自体にも関する。
【００１５】
本発明はまた、（１）（ａ）アリール尿素化合物、例えば化合物Ａ（後で規定）と、（ｂ）がんの処置に共同して有効な量の少なくとも１つの細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤の量と、（２）１以上の薬学的に許容し得る担体を含む医薬製剤に関する。成分（ａ）または（ｂ）のどれも、もし少なくとも１つの塩形成基が存在したならば薬学的に許容し得る塩の形で存在することもできる。
【００１６】
本発明はまた、ｒａｆキナーゼを標的とするアリール尿素化合物と、そして細胞毒剤もしくは細胞増殖抑制剤である少なくとも１つの他の化学療法剤の投与によって処置することができるがんを処置するための方法に関する。アリール尿素化合物及び細胞毒剤もしくは細胞増殖抑制剤は、限定ではなく結腸、胃、膵臓、卵巣、前立腺、白血病、メラノーマ、肝細胞、腎臓、神経膠腫、頭部又は頸部がんを含む増殖病に対して合同して治療的な有効な量において哺乳類へ投与される。このようにしてアリール尿素化合物はｒａｆキナーゼ仲介がんに対して有効である。しかしながらこれらの化合物はｒａｆキナーゼによって仲介されないがんに対しても有効である。
【００１７】
好ましい具体例においては、本発明の細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤は、限定なしでイリノテカン、ビノレルビン、ゲムシタビン、ゲフィニチブ、パクリタクセル、タクソテレ、ドキソルビシン、シスプラチン、カルポプラチン、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ、メルファラン、シクロフォスファミド、ａｒａＵ、ａｒａＣ、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノアイシンＤ、５−フロロウラシル、メトトレキセート、ヘルセプチン、及びマイトマイシンＣを含む。
【００１８】
好ましい具体例において、本発明は限定なしでＤＮＡトポイソメラーゼII、ＤＮＡインターカレーター、アルキル化剤、微小管ディスラプター、ホルモン及び成長因子レセプターアンタゴニスト／アゴニスト、他のキナーゼ阻害剤及び代謝拮抗物質を含む細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤と組合わせたアリール尿素化合物を投与することを含む、哺乳類、特にヒト患者のがんを処置するための方法を提供する。
【００１９】
もっと好ましい具体例において、本発明はイリノテカンと組合わせたアリール尿素化合物を投与することを含む、哺乳類、特にヒト患者のがんを処置するための方法を提供する。
【００２０】
他の好ましい具体例において、本発明はパクリタクセルと組合わせた尿素化合物を投与することを含む、哺乳類、特にヒト患者のがん処置するための方法を提供する。
【００２１】
他の好ましい具体例において、本発明はビノレルビンと組合わせたアリール尿素化合物を哺乳類、特にヒト患者のがんを処置するための方法を提供する。
【００２２】
他の好ましい具体例において、本発明はゲフィニチブト組合わせたアリール尿素化合物を投与することを含む、哺乳類、特にヒト患者のがんを処置するための方法を提供する。
【００２３】
他の好ましい具体例において、本発明はドキソルビシンと組合わせてたアリール尿素化合物を投与することを含む、哺乳類、特にヒト患者のがんを処置するための方法を提供する。
【００２４】
他の好ましい具体例において、本発明はゲムシタビンと組合わせてたアリール尿素化合物を投与することを含む、哺乳類、特にヒト患者のがんを処置するための方法を提供する。
【００２５】
他の好ましい具体例において、本発明の方法は、限定でなく膵臓、肺、結腸、卵巣、前立腺、白血病、メラノーマ、肝細胞、腎、頭及び頸部、神経膠腫、及び乳房カルチノーマを含む種々のヒトがんを処置するために用いられる。
【００２６】
他の好ましい具体例において、経口投与又は静脈内注射もしくは注入により患者へアリール尿素化合物及び細胞毒剤及び細胞増殖抑制剤を含む化学療法剤を投与するための方法が開示される。
【００２７】
他の好ましい具体例において、アリール尿素化合物又は細胞毒剤もしくは細胞増殖抑制剤を含む組成物は、錠剤、液剤、局所ゲルもしくは吸入剤の形で、又は持続性放出組成物の形で患者へ投与することができる。
【００２８】
他の好ましい具体例において、アリール尿素化合物は細胞毒剤もしくは細胞増殖抑制剤と共に、同じ製剤、又はもっと典型的には別々の製剤において、そしてしばしば異なる投与ルートを使用して、がんを有する患者へ同時に投与することができる。
【００２９】
好ましい具体例において、アリール尿素化合物は細胞毒剤もしくは細胞増殖抑制剤と２本立てで投与することができ、この場合アリール尿素化合物は１日１回以上２８連続日まで、同じ合計時間にわたる細胞毒剤もしくは細胞増殖抑制剤の同時又は間歇投与と共に患者へ投与することができる。
【００３０】
本発明の他の好ましい具体例において、アリール尿素化合物は全体重ｋｇ当り約０．１ないし約３００ｍｇに変化し得る経口、静脈内、筋肉内、皮下又は非経口投与量において患者へ投与することができる。
【００３１】
他の好ましい具体例において、細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤は全体重ｋｇ当り約０．１ないし約３００ｍｇに変化し得る経口、静脈内、筋肉内、皮下又は非経口投与量において患者へ投与することができる。
【００３２】
好ましい具体例において、アリール尿素化合物はＮ−（４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル尿素のトシレート塩である。アリール尿素化合物の拡大できる合成は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００２），Ｖｏｌ．６，＃６，７７７−７８１に、そして２００１年９月１０日出願の米国特許出願Ｎｏ．０９／９４８，９１５に開示されており、これらを参照としてここに取入れる。
【００３３】
さらに本発明は、がん細胞を本発明の医薬製剤もしくは生産物と接触させることを含むがん細胞の増殖を抑止する方法、特にがんを持っている疑いのある対象、対象の細胞、組織又は体液を本発明の医薬製剤もしくは生産物と接触させることを含む増殖病の処置方法に関する。
【００３４】
本発明はまた、本発明の量においてアリール尿素化合物と細胞毒剤もしくは細胞増殖抑制剤の両方を含んでいる組成物に関する。さらに本発明は別々の容器に２つの述べた化学療法剤の別々の投与量を含んでいるキットに関する。本発明の組合わせはインビボ、例えば患者の体内において生成させることができる。
【００３５】
術語“細胞毒剤”は、がん細胞を殺滅もしくはなくすために投与することができる剤をいう。術語“細胞増殖抑制剤”は、患者の生きている全細胞集団からがん細胞の排除を得る細胞毒細胞減少を誘発するのではなく、腫瘍増殖を抑制するために投与することができる剤をいう。ここに記載した化学療法剤、例えばイリノテカン、ビノレルビン、ゲムシタビン、ドキソルビシン及びパクリタクセルは細胞毒剤と考えられる。ゲフィニチブは細胞増殖抑制剤と考えられる。これら細胞毒剤及び細胞増殖抑制剤は種々のがんタイプの処置における化学療法剤として広くひろがった使用を獲得しており、良く知られている。
【００３６】
イリノテカン（ＣＰＴ−１１）は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．，Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩによりＣａｍｐｔｏｓａｒTMの商品名で販売されている。イリノテカンは１種のカムプトセシン又はトポイソメラーゼＩ阻害剤である。理論に制約されるものではないが、細胞内のこの酵素をブロックすることにより、細胞が複製される時損傷が発生し、このためがん成長が制御されるものと信じられる。細胞毒効果は、トポイソメラーゼＩ、ＤＮＡ及びイリノテカン又はＳＮ−３８（その活性代謝物）によって形成された三元複合体とＤＮＡ複製酵素が相互反応するときＤＮＡ合成の間生成した２本鎖ＤＮＡ損傷によるものと信じられる。イリノテカンのＳＮ−３８への転換は肝臓で起こる。イリノテカンは典型的には注射又は静脈内注入によって投与される。
【００３７】
ビノレルビン（酒石酸ビノレルビン）は、Ｃ45Ｈ54Ｎ2 ・２Ｃ4 Ｈ6 Ｏ6 の分子式と、１０７９．１２の分子量を有し、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  ＰａｒｋによりＮａｖｅｌｖｉｎｅTMの商品名で販売されている。ビノレルビンは抗腫瘍活性を有する半合成ビンカアルカロイドである。化学名は、３’−４’−ジヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ−ノルビンカリューコブラスチン〔Ｒ−（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオネート（１：２）（塩）〕である。理論に制約されるものではないが、ビノレルビンの抗腫瘍活性は主にそのツブリンとの相互作用によって中期において有糸分裂の阻害によるものと信じられる。ビノレルビンはまた、１）アミノ酸、サイクリックＡＭＰ、及びグルタチオン代謝、２）カルモジュリン依存性Ｃａ++輸送ＡＴＰアーゼ活性、３）細胞呼吸および４）核酸およびリピッド生合成を妨害し得る。ビノレルビンは典型的には静脈内注射により、又は他の適切な注入技術によって投与される。ビノレルビンは典型的には生理食塩水、Ｄ５Ｗ又は適合性溶液中に調製される。
【００３８】
ゲムシタビンはＧｅｍｚａｒTMの商品名（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ．Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）で販売されている。Ｇｅｍｚａｒはシタラビンに関係する代謝拮抗物質である。Ｇｅｍｚａｒは５−フロロウラシルで以前処理された患者に指示される。Ｇｅｍｚａｒは限定でなく乳房、卵巣、膵臓および肺がんを含む固形腫瘍に対して広い範囲に活性を持っているピリミジン類縁体である。速く成長するがん細胞のＤＮＡへ取り込まれ、複製に影響するものと信じられる。ＧｅｍｚａｒはＳ−フェーズ細胞中のＤＮＡ合成を中断し、そしてＧ１／Ｓフェーズ境界を通して細胞の進化をブロックするピリミジン類縁体である。ゲムシタビンＨＣｌは、それぞれヌクレオシドキナーゼによってリボヌクレオチドレダクターゼを阻害し、そしてＤＮＡへの取込みに競合する活性ジホスフェートおよびトリホスフェート形へ代謝されるものと信じられる。Ｇｅｍｚａｒは静脈内注射により、又は他の適当な注入技術によって投与される。
【００３９】
ゲフィニチブはＩｒｅｓｓａTMの商品名で販売されている（ＺＤ  １８３９，Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｉｃａ）。Ｉｒｅｓｓａは４−アニリノキナゾリンであり、そして表皮成長因子レギュレーター（ＥＧＦＲ）のキナーゼ活性を阻害するものと信じられる。作用メカニズムの研究は、ＩｒｅｓｓａはＥＧＦＲのＡＴＰ−競合阻害剤であり、そしてレセプターの自家ホスフォリル化をレセプターがＥＧＦ又はＴＧＦαと結合することによって刺激される時レセプターの自家ホスフォリール化をブロックすることを指示するように見える。Ｉｒｅｓｓａは経口的にバイオアベイラブルであり、そしてＥＧＦＲ及びそのリガンドの一つを同時発現する腫瘍モデルに対して前臨床有効性を示した。ＩｒｅｓｓａはＥＧＦＲ又はＨｅｒ２を過剰発現する細胞ラインのインビトロ増殖を阻害することを示した。臨床試験において、Ｉｒｅｓｓａは８００ｍｇ／日までの連続日スケジュールで経口的に維持された。
【００４０】
ドキソルビシン（ＤＯＸ）はアドリアマイシンTMの商品名で販売されている。ＤＯＸはＤＮＡ中にインターカレートされ、そして２本鎖ＤＮＡ断裂を誘発するようにＤＮＡトポイソメラーゼIIと相互作用するものと信じられるアンスラサイクリンである。ＤＯＸは抗腫瘍有効性の広いスペクトルを示す。ＤＯＸは間歇的スケジュールで臨床的に静脈内投与される。ＤＯＸの排除の主要ルートは腸肝循環なしで胆汁を経由する。ＤＯＸの投与制限急性毒性は骨髄抑制である。他の普通のしかし通常は投与を制御する毒性は、薬物の血管外遊出による注射部位における胃腸、脱毛、及び局所組織損傷／潰瘍化である。
【００４１】
パクリタクセルは、ＴａｘｏｌTMの商品名でＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙによって販売されている。パクリタクセル（５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロタクス−１１−エン−９−オン−４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステル）は実験式Ｃ47Ｈ51ＮＯ14と、８５３．９の分子量を有する。それは水中において高度に親油性である。パクリタクセルはチューブリンダイマーからの微小管のアセンブリーを促進し、そして解重合を防止することによって微小管を安定化する抗微小管剤である。理論に制約されるものではないが、この安定性は生命のフェーズ間及び有糸分裂細胞機能にとって必須の微小管ネットワークの正常な動的再組織の阻害をもたらすものと信じられる。またパクリタクセルは、細胞サイクルを通じて微小管の不正常なアレイもしくは束と、そして有糸分裂の間微小管の多数星状体を誘発するものと信じられる。パクリタクセルは静脈内注射又は他の適当な注入技術によって投与される。
【００４２】
これら及び他の細胞毒剤／細胞増殖抑制剤は単独で使用するために既知の慣用の製剤及び療法において投与することができる。
【００４３】
アリール尿素化合物は酵素ｒａｆキナーゼを阻害することができる。さらにこれらの化合物は成長因子レセプターの信号を阻害することができる。これらの化合物は１９９９年１０月２６日に出願された米国特許出願Ｎｏ．０９／４２５，２２８に以前記載されており、これを参照としてここに取入れる。
【００４４】
アリール尿素化合物は、投与単位製剤において、経口的、皮膚的、非経口的に、注射により、吸入又はスプレーにより、舌下的に、経直腸的に、又は経膣的に投与することができる。注射による投与の用語は、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、及び非経口注射と、そして注入技術の使用を含む。皮膚投与は局所適用又は経皮投用を含み得る。１以上の化合物が１種以上の非毒性の薬学的に許容し得る担体及びもし望むならば他の活性成分と共に存在し得る。
【００４５】
経口使用を意図する組成物は、薬剤組成物の製造のための任意の適切な既知方法に従って製造することができる。そのような組成物は服用し得る製剤を提供するため、希釈剤、甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤からなる群から選ばれた１以上の剤を含有することができる。錠剤は錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容し得る補助剤と混合された活性成分を含む。これら補助剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸、および結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は未被覆か、または消化管内において崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間に亘って徐放を提供することができる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を使用することができる。これら化合物は固形の速放性形にも調製することができる。
【００４６】
経口使用のための製剤は硬ゼラチンカプセルとしても提供することができ、その場合は活性成分は不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、または活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００４７】
水性懸濁液の製造のために適した補助剤との混合物に活性成分を含んでいる水性懸濁液も使用することができる。そのような補助剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガムであり、分散剤もしくは湿潤剤は天然フォスファチド例えばレシチン、または脂肪酸のアルキレンオキサイド縮合物例えばポリオキシエチレンステアレート、または長鎖脂肪族アルコールとのアルキレンオキサイド縮合物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルのアルキレンオキシド縮合物、または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルのアルキレンオキシド縮合物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁液はまたは１種以上の保存剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロプルエステル、１種以上の着色剤、１種以上の矯味剤、およびショ糖もしくはサッカリンのような１種以上の甘味剤を含むことができる。
【００４８】
水の添加によって水性懸濁液の調製に適した分散性粉末もしくは顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は上で述べたものによって例示されている。追加の補助剤例えば甘味剤、矯味剤および着色剤も存在してよい。
【００４９】
化合物は非水性液状製剤の形、例えば活性成分を植物油例えばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油もしくはピーナッツ油中に、または液状パラフィンのような鉱物油中に懸濁することにより製剤化することができる油性懸濁液でもよい。油性懸濁液は増粘剤例えば蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上で述べたような甘味剤および矯味剤を服用容易な経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００５０】
本発明の薬剤組成物はＯ／Ｗエマルジョンの形でもよい。油相は例えばアラキス油もしくはオリーブ油のような植物油、または鉱油例えば液状パラフィン、またはこれらの混合物でよい。好適な乳化剤は天然ガム例えばアラビアガムもしくはトラガントガム、天然フォスファチジド例えば大豆レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステルもしくは部分エステル例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。エマルジョンは甘味剤および矯味剤を含むことができる。
【００５１】
シロップおよびエリキサーは甘味剤例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖と共に処方することができる。そのような処方は刺激緩和剤、保存剤、矯味剤および着色剤を含むことができる。
【００５２】
化合物は薬物投与のため経直腸もしくは経膣坐剤の形で投与することもできる。これら組成物は常温では固体であるが、しかし直腸内温度もしくは膣内温度では液体であり、そして薬物を放出するように直腸もしくは膣内で溶融する適当な非刺激性補助剤と薬物を混合することによって調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。
【００５３】
本発明の化合物は当業者に既知の方法 (例えば、Ｃｈｉｅｎ；“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ，；１９８７．Ｌｉｐｐ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９４／０４１５７，１９９４年３月３日を見よ。）を使用して経皮的に投与することもできる。例えば、任意に浸透促進剤を含有する適当な揮発性溶媒中のアリール尿素化合物の溶液もしくは懸濁液をマトリックス材料および殺バクテリア剤のような当業者に既知の追加の添加剤と組合わせることができる。滅菌後、生成した混合物は既知の操作に従って投与形に製剤化することができる。加えて、乳化剤および水との処理において、アリール尿素化合物の溶液もしくは懸濁液をローションもしくはザルベに処方することができる。
【００５４】
経皮デリバリシステムへ加工するために適した溶媒は当業者に既知であり、そしてエタノールもしくはプロピルアルコールのような低級アルコール、アセトンのような低級ケトン、酢酸エチルのような低級カルボン酸エステル、テトラヒドロフランのような極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンもしくはベンゼンのような低級炭化水素、またはジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフロロエタンもしくはトリクロロフロロエタンのようなハロゲン化炭化水素を含む。好適な溶媒は低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素およびハロゲン化炭化水素から選ばれた１種以上の材料の混合物を含むことができる。
【００５５】
経皮デリバリシステムのために適した浸透促進剤は当業者に既知であり、そして例えばエタノール、プロピレングリコールもしくはベンジルアルコールのようなモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、ラウリルアルコールもしくはセチルアルコールのような飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪アルコール、ステアリン酸のような飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪酸、酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸もしくはパルミチン酸、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルもしくはモノグリセリンエステルのような２４までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸エステル、またはジイソプロピルアジペート、ジイソブチルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ジイソプロピルマレエートまたはジイソプロピルフマレートのような２４までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸のジエステルを含む。追加の浸透促進剤はレシチンもしくはセファリンのようなフォスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体、およびジメチルイソソルビッドおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなエーテルを含む。好適な浸透促進剤はモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪酸、２４までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸エステル、合計２４までの炭素を有する飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル、フォスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体およびエーテルから選ばれた１種以上の材料の混合物を含むことができる。
【００５６】
経皮デリバリシステムのための好適な結合材料は当業者に既知であり、そしてポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロックコポリマー、スチレンブタジエンコポリマー、天然および合成ゴムを含む。セルロースエーテル、誘導体化ポリエチレンおよびシリケートもマトリックス成分として使用することができる。粘性樹脂もしくはオイルのような追加の添加剤をマトリックスの粘度を上げるために添加することができる。
【００５７】
本発明はまた、ヒトがんを処置するためのキットを包含する。そのようなキットはｒａｆキナーゼ刺激がん及びｒａｆキナーゼにより刺激されないがんを有する患者の処置に使用することができる。キットはアリール尿素化合物と細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤を含んでいる単一の製剤からなる。代ってキットは別々の製剤中のアリール尿素化合物と細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤からなることができる。キットはまた処置を必要とするがん患者へ化合物をどのようにして投与するべきかの指示書を含むことができる。キットは限定でなしに結腸、前立腺、白血病、メラノーマ、肝細胞、腎臓、頭部及び頸部、神経膠腫、肺、膵臓、卵巣、及び乳房を含む異なるがんタイプを処置するために使用することができる。
【００５８】
当業者には、特定の投与方法は、治療剤の投与する時日常的に考慮される種々の要因に依存するであろうことが認識されるであろう。しかしながら、任意の与えられた患者に対する特定の投与量レベルは、採用する特定化合物の活性、患者の年令、患者の体重、患者の一般的健康状態、患者の性別、患者の食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、薬物組合わせ、及び治療を受けている病状の重篤度を含む種々の要因に依存するであろうことも理解されるであろう。当業者にはさらに、処置の最適なコース、すなわち処置のモード、及び規定された日数の間に与えられるアリール尿素化合物又はその薬学的に許容し得る塩の１日の投与回数は慣用の処置テストを使って確かめることができることが認められるであろう。
【００５９】
アリール尿素化合物と細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤の組合わせの有用性は、どちらかの抗がん剤単独を使用する効果の慣用の知識から期待することができたよりも良好である。例えば、アリール尿素化合物と細胞毒剤、イリノテカン、ゲムシタビン、ビノレルビンもしくはパクリタクセルとの併用療法は、単独で投与されたアリール尿素化合物又は細胞毒剤の投与によって得られた効果に比較して少なくとも付加的な抗腫瘍効果を生じた。アリール尿素ｒａｆキナーゼ阻害剤と組合わせた細胞毒剤および細胞増殖抑制剤は、一般に（１）単独の化学療法剤の投与に比較して腫瘍成長の減少又は腫瘍の除去により良い効果が得られること、（２）投与された化学療法剤のより少ない量の投与を提供すること、（３）単独剤化学療法および或種の他の併用療法のより多い投与量で生ずるよりも少ない有害な薬理学的合併症で患者が良く耐えられる化学療法処置を提供すること、（４）哺乳類、特にヒトにおいてことなるがんタイプのより広いスペクトルの処置を提供すること、（６）標準的な化学療法処置に比較して処理した患者により長い生存時間を提供すること、（７）がん増殖のためのより長い時間を提供すること、及び／又は（８）他の抗がん剤併用が拮抗効果を生ずる既知の場合に比較して、単独で使用される抗がん剤と少なくとも同程度の有効性および耐薬性が得られることに役立つ。
【００６０】
アリール尿素化合物は約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ総体重の範囲の投与量において患者へ投与することができる。経口投与のための１日投与量は好ましくは約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ総重量であろう。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射、そして注入技術による投与のための１日投与量は好ましくは約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。１日の経膣投与療法は好ましくは約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。１日の局所投与療法は好ましくは１日１回ないし４回の間で投与される約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。経皮投与濃度は好ましくは１ないし３００ｍｇ／ｋｇの１日当りの投与量の維持するのに要するものであろう。上に述べたすべての投与ルートに対し、好ましい投与量は０．１ないし３００ｍｇ／ｋｇである。１日の吸入投与療法は０．１ないし３００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。
【００６１】
細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤は約０．１ないし３００ｍｇ／ｋｇ総体重の投与量において患者へ投与することができる。剤はまたがん化学療法に使用される慣用的な量で投与することができる。
【００６２】
アリール尿素および細胞毒剤もしくは細胞増殖抑制剤の両方について、化合物の投与される量は本発明について日常的に決定される時に得ることができるすぐれた又は予期されない結果に従って修正することができる。
【００６３】
アリール尿素化合物は経口的、局所的、非経口的、経直腸的に、吸入により、および注射により、そして注入技術によって投与することができる。アリール尿素化合物は１以上の非毒性の薬学的に許容し得る担体、およびもし望むらなば他の活性成分と共に存在することができる。アリール尿素化合物のための好ましい投与ルートは経口投与である。
【００６４】
細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤は経口的、局所的、経直腸的、吸入により、および注射により患者へ投与することができる。注射による投与は静脈内、筋肉内、皮下および非経口と、そして注入技術によることを含む。剤はこれらの化合物のための任意の慣用の投与ルートによって投与することができる。細胞毒剤及び細胞増殖抑制剤のための本発明を使用する好ましい投与ルートは、典型的には剤単独のために使用される投与ルートと同じで注射による。どの細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤もいずれのアリール尿素化合物と組合わせて何れの投与ルートによって投与することができる。
【００６５】
アリール尿素化合物と細胞毒剤／細胞増殖抑制剤をここに論じたいずれかの投与ルートによって投与するため、アリール尿素化合物は細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤と同時に投与することができる。これはアリール尿素化合物と細胞毒剤／細胞増殖抑制剤の両方を含む単一製剤を投与するか、又はアリール尿素化合物と細胞毒剤／細胞増殖抑制剤を独立の製剤において患者へ同時に投与することによって実行することができる。
【００６６】
代ってアリール尿素化合物は細胞毒剤／細胞増殖抑制剤と２頭立てで投与することができる。アリール尿素化合物は細胞毒剤／細胞増殖抑制剤の前に投与することができる。例えば、アリール尿素化合物は２８連続日まで１日１回以上投与することができ、その後に細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤の投与が続く。細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤を先に投与し、その後にアリール尿素化合物の投与が続くことができる。細胞毒剤／細胞増殖抑制剤に対するアリール尿素化合物の投与の順番の選択は異なる剤について変化し得る。細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤はこれらの剤のために慣用的ないずれかの療法を使用して投与することもできる。
【００６７】
他の投与法において、アリール尿素化合物及び細胞毒剤／細胞増殖抑制剤は投与日に１日１回またはそれ以上の回数で投与することができる。
【００６８】
いずれの投与ルートおよび療法も本発明によって日常的に決定される時得ることができるすぐれた又は予期し得ないどんな結果によっても修正することができる。
【００６９】
さらに考究することなく、当業者は以上の記載を用いて本発明をその全範囲において利用することができるものと信じられる。それ故以下の好ましい具体例は単に例示であり、開示の残部の限定ではないと考えるべきである。
【００７０】
以上及び以下の例において、すべての温度は未補正の摂氏で述べられ、そしてすべてのパーセント及び部は特記しない限り重量による。
【００７１】
実施例に記載した実験の目的のため、アリール尿素化合物はＮ−（４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル) 尿素（化合物Ａ）である。
【００７２】
実施例
動物
Ｎｅｒ  ｎｕ／ｎｕ雌マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ，Ｇｅｒｍａｎ  Ｔｏｗｎ，ＮＹ）をＤＬＤ−１およびＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍モデルを含むすべてのインビボ研究に使用した。雌ＣＢ−１７ＳＣＩＤマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ，Ｇｅｒｍａｎ  Ｔｏｗｎ，ＮＹ）をＭｉａ−ＰａＣａ−２腫瘍モデルを含む研究のために使用した。マウスは、バイエルＩＡＣＵＣ，およびヒト処置および研究室動物のケアのための州および連邦ガイドラインに従ってＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ａｔ  Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ内に収容され、維持された。マウスは随意に食物および水を与えられた。
【００７３】
化合物
すべての研究に化合物Ａ（ロット９９１００７１）を用いた。化合物Ａは白色ないしアイボリーもしくは淡黄の範囲の色を有する乾燥粉末である。
ＣａｍｐｔｓａｒTM（ロット番号０９ＦＤＹおよび２７ＦＭＲ）はファルマシア−アップジョンによって製造され、２０ｍｇ／ｍｌ溶液として供給された。それは包装添付文書に指示されたように室温で貯蔵された。
ＧｅｍｚａｒTM（ゲムシタビンＨＣｌ）はＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙによって製造され、乾燥粉末として供給された。それは包装添付文書に指示されたように室温で貯蔵された。
ＮａｖｅｌｂｉｎｅTM（酒石酸ビノレルビン）はＧｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅによって製造され、１０ｍｇ／ｍｌ溶液として供給された。それは包装添付文書に指示されたように４℃で貯蔵された。
ＤＯＸ（ドキソルビシンＨＣｌ）はＢｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ロット１１００３３）によって製造され、凍結乾燥した赤／オレンジ粉末として供給された。それは４℃において貯蔵され、そして光から保護された。
ゲフィニチブ（ＺＤ１８３９）、化学名（４−（３−クロロ−４−フロロアニリノ）−７−メトキシー６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン）はＡｌｂａｎｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓｙｒａｃｕｓｅ，ＮＹ）によって合成された。２Ｄ１８３９は使用まで室温で暗所に貯蔵された。
【００７４】
ビヒクル
Ｃｒｅｍｏｐｈｒ  ＥＬ／エタノール（５０：５０）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ  カタログＮｏ．Ｃ−５１３５；５００ｇ，９５％エチルアルコール）がストック溶液として調製され、アルミ箔で包まれ、そして室温で貯蔵された。化合物ＡはこのＣｒｅｍｏｐｈｒ  ＥＬ／エタノール（５０：５０）溶液中に最大投与量の４倍（４×）において処方された。この４×ストック溶液は３日毎に新しく調製された。最終投与溶液は、使用日にエンドトキシンスクリーニングした蒸留水（ＧＩＢＣＯ，カタログＮｏ．１５２３０−１４７）で１×へ希釈し、そして投与直前渦混合された。低い投与量は１×溶液をＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／エタノール／Ｈ2 Ｏ（１２．５：１２．５：７５）で希釈することによって調製された。ＣａｍｐｔｏｓａｒTMのためのビヒクルは０．９％食塩水であり、ＮａｖｅｌｂｉｎｅTMのためのビヒクルはＤ５Ｗであった。すべてのビヒクルおよび化合物は室温で貯蔵され、そして箔で包まれた。
【００７５】
腫瘍ライン
ＤＬＤ−１ヒト結腸カルチノーマおよびＭｉａＰａ−２ヒト膵臓カルチノーマはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙから得た。ＭＸ−１ヒト乳腫瘍はＮＣＩ  ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙから得た。腫瘍は１２ゲージ套管針を用いてわき腹に移植したＳ．Ｃ．断片（３×３ｍｍ）の段階インビボ通過として継持された。
ＮＣＩ−Ｈ４６０およびＡ５４９ヒト非小細胞肺カルチノーマラインはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙから得た。ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞は、１％熱不活性化ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  カタログＮｏ．１１９５−０６５；５００ｍｌ）、Ｌ−グルタミン２ｍＭ（ＧＩＢＣＯカタログＮｏ．２５０３０−８），１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳドッファー（ＧＩＢＣＯカタログＮｏ．１５６３０−０８０）およびペニシリン−ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯカタログＮｏ．１５１４０ー１２２；５ｍｌ／５０ｍｌ  ＤＭＥＭ）を補給したＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯカタログＮｏ．１１９９５−６５；５００ｍｌ）を用いてインビトロで維持され、通過させられた。Ａ５４９細胞は、１０％熱不活性ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  カタログＮｏ．１２１０６−５００Ｍ）を補給したＲＰＭＩ  １６４０媒地（ＧＩＢＣＯカタログＮｏ．１１８７５；１０００ｍｌ）を用いてインビトロで維持され、通過させられた。すべての細胞は３７℃で、そしてＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ６１０  ＣＯ2 インキュベーター中５％ＣＯ2 において維持された。
【００７６】
腫瘍キセノグラフト実験
雌マウスにインビボ通過からのＭＸ−１又はＭｉａ−ＰａＣａ−２腫瘍断片を移植した。ＮＣＩ−４６０およびＡ５４９についての研究は、トリプシン−ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯカタログＮｏ．２５２００−０５６）を２分間加え、次に細胞をペレットに遠心し、そしてＨＢＳＳ（ＧＩＢＣＯカタログＮｏ．１４０２５−０９２）中最終細胞カウント３〜５×１０7 生存細胞／ｍｌへ再懸濁することによってインビトロ培養物から細胞を収穫することによって開始された。細胞懸濁液の０．１ｍｌを各マウスの右脇腹にＳ．Ｃ．注射した。すべての処置は実験のすべてのマウスが１００ないし１５０ｍｇの範囲のサイズの腫瘍を確立した時に開始された。マウスの一般的健康状態をモニターし、死亡率を毎日記録した。腫瘍寸法および体重を処置１日目からスタートして週２回記録した。動物はバイエルＩＡＣＵＣガイドラインに従って安楽死させた。２０％以上の死亡率および／または２０％正味体重ロスが有毒と考えられた。
腫瘍重量は式（１×Ｗ2 ）／２を用いて計算された。ここで１およびＷ各測定において集められた大きいおよび小さい寸法を意味する。各実験において、評価の終点は対照グループにおける腫瘍のための中間時間が処置の期間中よりも少し大きいサイズに達するように選定された。抗腫瘍有効度は、腫瘍が長さおよび幅において測定限界（３ｍｍ）以下に縮小したと定義される完全退行（ＣＲ）、腫瘍がそれらの初期サイズの５０％以上であるがしかし１００％未満縮小したと定義される部分的退行（ＰＲ）、および腫瘍成長抑制％（％ＴＧＳ）として測定された。ＴＧＳは式〔（Ｔ−Ｃ）／Ｃ〕×１００によって計算される。ここでＴおよびＣは、その評価のための評価サイズに達する処置（Ｔ）および無処置（Ｃ）グループのそれぞれの中間腫瘍のための時間を表わす。
【００７７】
結果
がんの処置のための化合物Ａの臨床開発において予想された最も強力な組合わせ化学療法は、各自が現行の臨床実験を構成する例えばＣａｍｐｔｏｓａｒ，Ｇｅｍｚａｒ，ＮａｖｅｌｂｉｎｅまたはＤＯＸのような細胞毒剤／細胞増殖抑制剤の間歇投与を含んだ全期間を通じて投与される化合物の毎日投与を含むであろう。これらの剤の潜在的相互作用を探求するため、同じ日に出発する各実験における両方の治療について、我々の前臨床モデルにおいてこの予想された臨床スケジュールに個々の剤のスケジュールを（化合物Ａについて１日４回×９およびＣａｍｐｔｏｓａｒ，Ｇｅｍｚａｒ，ＮａｖｅｌｂｉｎｅまたはＤＯＸについて４日４回×３）を重ねることによりモデルとした。組合わせ処置の代替スケジュールは、Ｉｒｅｓｓａのような細胞増殖抑制剤の連続投与を含んだ全期間を通じ化合物Ａの毎日投与であろう。これらの剤の潜在的相互作用を探求するため、前臨床モデルは個々の剤のスケジュール（化合物ＡおよびＩｒｅｓｓａの両方について１日４回×９または１０）を重ねることによって確立された。これらのスケジュールは“併用療法”と名付けられた。各研究は１０〜２０動物の未処置対照グループと、１群１０マウスの処理グループよりなっていた。
【００７８】
〔実施例１〕
第１の研究において、Ｃａｍｐｔｏｓａｒは４０ｍｇ／ｋｇ／投与でｉ．ｐ．投与された。化合物Ａは８０ｍｇ／ｋｇ／投与で１日４回×９スケジュールでｐ．ｏ．投与された。すべての処置は、すべての動物が小さいがしかし１０８ｍｇサイズ平均のＤＬＤ−１ヒト結腸腫瘍キセノグラフトを持った時の移植後７日目に開始された。対照腫瘍は平均倍増時間４．４日ですべての動物において次第に成長した。成長遅延パラメータを計算するために使用された評価終点は塊倍増３例への時間であった。このサイズへ達する未処置対照グループにおける腫瘍のための中間時間は１０．４日であった。
Ｃａｍｐｔｏｓａｒは単独剤として最小体重ロスと死亡なしでよく耐えた。４０ｍｇ／ｋｇ投与レベルは完全または部分的腫瘍退行なしで７１％のＴＧＳを生成した。
化合物Ａは単独剤として８０ｍｇ／ｋｇ／投与において有意な体重ロスおよび死亡なしを生成した。化合物Ａは１００％のＴＧＳを示した。
Ｃａｍｐｔｏｓａｒと化合物Ａの組合わせに関連した体重ロスおよび死亡の増加はなかった。併用療法の抗腫療有効度は少なくともＴＧＳ２２９％を生ずる付加であった。これはＰＲ３例に関連していた。
【００７９】
〔実施例２〕
第２の研究は４日４回×３スケジュールにおいて１２０ｍｇ／ｋｇ／投与におけるｉ．ｐ．投与したＧｅｍｚａｒと、１日４回×９スケジュールにおいて４０ｍｇ／ｋｇ／投与におけるｐ．ｏ．投与された化合物を評価した。すべての処置は、すべての動物が小さいがしかし１０８ｍｇサイズ平均のＭｉａＰａＣａヒト膵臓腫瘍キセノグラフトを確立する時の移植後７日目に開始された。対照腫瘍は平均倍増時間４．１日ですべての動物において次第に成長した。成長遅延パラメータを計算するために使用された評価終点は塊倍増２例までの時間であった。このサイズへ達する未処置対照グループのための中間時間は５．８日であった。
Ｇｅｍｚａｒは単独剤として最小体重ロスと死亡なしでよく耐えた。この投与レベルは完全または部分的腫瘍退行なしで１５４％のＴＧＳを生じた。化合物Ａも８０ｍｇ／ｋｇ投与レベルにおいて有意な体重ロスおよび死亡なしで良く耐えた。化合物Ａは１１２％のＴＧＳを生じた。Ｇｅｍｚａｒと化合物Ａの組合わせに関連した体重ロスおよび死亡の増加はなかった。Ｇｅｍｚａｒ１２０ｍｇ／ｋｇと化合物Ａ４０ｍｇ／ｋｇの併用療法は少なくとも２２２％のＴＧＳを生ずる付加であった。これはＰＲ２例に関連していた。
【００８０】
〔実施例３〕
第３の例は４０ｍｇ／ｋｇ／投与において１日４回×９のスケジュールでのｐ．ｏ．投与された化合物Ａと、６．７ｍｇ／ｋｇ／投与において４日×３スケジュールでｉ．ｖ．投与されたＮａｖｅｌｂｉｎｅの組合わせの効果を証明する。すべての処置は、すべての動物が小さいがしかし１００ｍｇサイズ平均のＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺腫瘍キセノグラフトを確立する時の移植後６日目に開始された。対照腫瘍は平均倍増時間３．１日ですべての動物において次第に成長した。成長遅延パラメータを計算するために使用された評価終点は塊倍増３例までの時間であった。このサイズへ達する未処置対照グループのための中間時間は７．４日であった。
Ｎａｖｅｌｂｉｎｅの６．７ｍｇ／ｋｇ投与レベルは単独剤として処置期間の間の平均１９％の体重ロスを生ずる大よその最大耐薬投与であった。これは３２％のＴＧＳと関連していた。化合物Ａは有意な体重ロスおよび死亡例なしで良く耐え、そして１０４％のＴＧＳを生じた。これらの処置の組合わせは死亡例なしでそして１４％の平均体重ロス（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ単独によって生じたよりも小さい）で良く耐えた。この組合わせの抗腫瘍有効度は１３３％のＴＧＳの大よその付加であった。
【００８１】
〔実施例４〕
第４の例は４０ｍｇ／ｋｇ／投与の１日４回×９スケジュールにおいてｐ．ｏ．投与された化合物Ａと、４ｍｇ／ｋｇ／投与の４日４回×３スケジュールにおいてｉ．ｖ．投与されたＤＯＸの効果を証明する。すべての処置は、すべての動物が小さいがしかし６６ｍｇサイズの平均腫瘍に達した時の移植後７日目から開始された。対照腫瘍は平均倍増時間３．７日ですべての動物において次第に成長した。成長遅延パラメータを計算するために使用された評価終点は塊倍増４例までの時間であった。このサイズへ達する未処置対照グループのための中間時間は１４．５日であった。ＤＯＸの４ｍｇ／ｋｇ投与レベルは良く耐え、単独剤として処置期間の間の平均５％の体重ロスを生じた。これは４３％のＴＧＳに関連していた。化合物Ａは有意な体重ロスなしで良く耐え、そして４６％のＴＧＳを生じた。これら処置の組合わせは死亡なしで１２％の平均体重ロスをもって良く耐えた。この組合わせの抗腫瘍有効度はやはり１３３％のＴＧＳの大よその付加であった。
【００８２】
〔実施例５〕
第５の例は８０ｍｇ／ｋｇ／投与の１日４回×９スケジュールにおいてｐ．ｏ．投与された化合物Ａと、８０ｍｇ／ｋｇ／投与の１日４回×９スケジュールにおいてｐ．ｏ．投与されたゲフィニチブ（Ｉｒｅｓｓａ）の効果を証明する。すべての処置は、すべての動物が小さいがしかし１１０ｍｇサイズの平均腫瘍を持った時の移植後１５日目に開始された。対照腫瘍は平均倍増時間１０．５日ですべての動物において次第に成長した。成長遅延パラメータを計算するために用いた評価終点は塊倍増１例への時間であった。Ｉｒｅｓｓａの１５０ｍｇ／ｋｇ投与レベルは単独剤として処置期間の間体重ロスおよび死亡なしで良く耐えた。この処置は１０１％ＴＳとＰＲ例に関連していた。化合物Ａも単独剤として体重ロスまたは死亡なしで良く耐え、ＣＲ１例およびＰＲ２例をもって２１８％のＴＧＳを生じた。これらの剤の組合わせはマウス１０匹中１例の非特異的死と、平均１０％の体重ロスをもって良く耐えた。この組合わせの抗腫瘍有効度は３１４％のＴＧＳの大よその付加であった。この処置はＣＲ６例およびＰＲ３例を生じた。
【００８３】
以上の実施例は、本発明の一般的または特定的に記載された反応剤および／または作業条件で以上の実施例に使用したものを置き換えることによって同様の成功度をもって繰り返すことができる。
【００８４】
以上の説明から、当業者は本発明の必須の特徴を容易に確かめることができ、そしてその精神および範囲を逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適応させるため種々の変更および修飾をなすことができる。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】化合物ＡおよびＣａｍｐｔｏｓａｒ単独および組合わせに対する、確立されたｓ．ｃ．ＤＬＤ−１ヒト結腸腫瘍キセノグラフトの応答を示す。
【図２】化合物ＡおよびＧｅｍｚａｒ単独および組合わせによる、確立されたｓ．ｃ．ＭｉａＰａＣａ−２ヒト膵臓腫瘍キセノグラフトの応答を示す。
【図３】化合物ＡおよびＮａｖｅｌｂｉｎｅ単独および組合わせに対する確立されたｓ．ｃ．ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒトＮＳＣＬＣ腫瘍の応答を示す。
【図４】化合物ＡおよびＤＯＸ単独および組合わせに対する、確立されたＭＸ−１乳腫瘍キセノグラフトの応答を示す。
【図５】化合物およびゲフィニチブ単独および組合わせに対する確立されたＡ５４９非小細胞肺腫瘍キセノグラフトの応答を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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