(57)【要約】たとえば米国特許第５  ９１４  ３３２号に記載されているもののようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成に有用な中間体である、（Ｓ）−テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸を調製する方法が記載される。この方法は以下のステップを含んでいる。Ｌ−バリンをアクリロニトリルと反応させる。このようにして得られたＮ−（２−シアノエチル）−Ｌ−バリンを単離し、クロルギ酸アルキルエステルと反応させる。このようにして得られたＮ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（アルコキシカルボニル）−Ｌ−バリンを水素化触媒、好ましくはロジウムの存在下で水素化する。このようにして得られたＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリンを環化して所望の化合物を得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−バリンをアクリロニトリルと反応させるステップと、
このようにして得られたＮ−（２−シアノエチル）−Ｌ−バリンを単離し、次いでクロルギ酸アルキルエステルと反応させるステップと、
このようにして得られたＮ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（アルコキシカルボニル）−Ｌ−バリンを水素化触媒の存在下で水素化するステップと、
このようにして得られたＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリンを環化して（Ｓ）−テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸を得るステップと
を含む（Ｓ）−テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸の調製方法。
【請求項２】
クロルギ酸アルキルエステルがクロルギ酸メチルであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）を水中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）を０〜２５℃、好ましくは０〜５℃の温度で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｌ−バリンをほぼ等モル量のアクリロニトリルと反応させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ａ）で得られた生成物を濾過とそれに続く真空乾燥によって単離することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｂ）を水中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｂ）を８．０〜１２．０、好ましくは９．０〜１０．５のｐＨで行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｂ）を０〜４０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記水素化触媒が、好ましくは木炭に担持した、ロジウムであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｃ）における水素化を４〜７バール、好ましくは６〜７バールの圧力で、３５〜６５℃、好ましくは４０〜６０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｃ）の水素化を、好ましくはアンモニアガス、水酸化アンモニウムまたはナトリウムメトキシドの存在下で塩基性の媒体中で操作することによって行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ｃ）の水素化を好ましくはアンモニアガスの存在下で操作することによって行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（ｃ）の水素化をアルキルアルコール中、好ましくはメタノールまたは水アルコール混合物中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ｄ）の環化を水中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（ｄ）の環化を塩基触媒により行うことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ｄ）の環化を１２〜１３のｐＨで、水の還流温度で行うことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
次式のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
【化１】
2005533037.tif 000008
［上式で、
Ｒ１及びＲ２は独立に低級アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ４はアリールであり、
Ｒ５は
【化２】
2005533037.tif 000009
であり、式中、ｎは１、２または３であり、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表す）、−Ｏ−アルキレニル、−Ｓ−アルキレニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル、−Ｓ（Ｏ）２アルキレニル、−Ｎ（Ｒ７）−アルキレニル（Ｒ７は上で定義した通りのものである）、−アルキレニル−Ｏ−、−アルキレニル−Ｓ−、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ７）−（Ｒ７は上で定義した通りのものである）、アルキレニル、アルケニレニルである］
または製薬上許容される塩、エステルまたはそのプロドラッグを調製するための請求項１から１７に記載の方法を含む方法。
【請求項１９】
請求項１から１７に記載の方法を含む、ロピナビルの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウィルス活性を持つ化合物、特に以下の式のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤または製薬上許容される塩、エステルまたはそのプロドラッグを調製するのに有用な中間体を調製するための新規な方法に関する。
【０００２】
【化３】
2005533037.tif 000002
上式で、
Ｒ１およびＲ２は低級アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルからなるグループから独立に選ばれ、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ４はアリールであり、
Ｒ５は
【０００３】
【化４】
2005533037.tif 000003
であり、式中ｎは１、２または３であり、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−（Ｒ７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）、−Ｏ−アルキレニル、−Ｓ−アルキレニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレニル、−Ｎ（Ｒ７）−アルキレニル（Ｒ７は上で定義した通りのものである）、−アルキレニル−Ｏ−、−アルキレニル−Ｓ
−アルキレニル−Ｎ（Ｒ７）−（Ｒ７は上で定義した通りのものである）、アルキレニル、アルケニレニルである。
【０００４】
この化合物の調製はたとえば米国特許第５  ９１４  ３３２号に記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。それらのうちで最も関連のある化合物はロピナビルとして知られている化合物であり、その構造式を下に示す。
【０００５】
【化５】
2005533037.tif 000004
【背景技術】
【０００６】
問題の中間体は下に示す（Ｓ）−テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸であり、
【０００７】
【化６】
2005533037.tif 000005
その調製はやはり、上述の米国特許に記載されている。
【０００８】
具体的には、米国特許第５  ９１４  ３３２号においては、（Ｓ）−テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸は、以下の反応式に示すように、バリンをアクリロニトリルおよびクロルギ酸メチルと反応させ、次いでこのようにして得られた生成物をラネーニッケルで水素化することによって得られる。
【０００９】
【化７】
2005533037.tif 000006
【００１０】
（Ｓ）−テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上で論じた方法によると（Ｓ）−テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸は全収率２５％で得られる。さらに、収率がどちらかといえばあまりよくない点の他に、今検討している方法には別の無視できない欠点がある。それはラネーニッケルをベースとする触媒を使用するということである。具体的に言うと、よく知られているように、ニッケルは簡単に廃棄できない金属であり、またラネーニッケルはアレルギーを引き起こし、感作現象をもたらす可能性がある。さらに、ラネーニッケルは不可逆的効果を引き起こす薬品に分類されており、従って潜在的に発癌性であると考えられている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
米国特許第５  ９１４  ３３２号に記載された方法の収率よりも驚くほど優れた収率であるばかりでなく、毒性がより少なくニッケルよりも廃棄しやすい触媒を使用することにより、環境の点でも、労働の健康の点でも明らかに有利な好ましい実施形態である（Ｓ）−テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸の調製方法が見出された。
【００１３】
本発明による方法は次のステップを含むことを特徴とする。
Ｌ−バリンをアクリロニトリルと反応させる、
このようにして得られたＮ−（２−シアノエチル）−Ｌ−バリンを単離し、次いでクロルギ酸アルキルエステル、好ましくはクロルギ酸メチルと反応させる、
このようにして得られたＮ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（アルコキシカルボニル）−Ｌ−バリンを水素化触媒、好ましくはロジウムの存在下で水素化する、
このようにして得られたＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリンを環化して所望の化合物を得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の最良の実施形態においては、ステップ（ａ）は０〜２５℃、好ましくは０〜５℃の温度で水中で実施する。具体的には、Ｌ−バリンをほぼ等モル量のアクリロニトリルと反応させる。この反応は好ましくは両方の化合物の濃度を１〜５Ｍとして実施する。
【００１５】
本発明においては、「このようにして得られたＮ−（２−シアノエチル）−Ｌバリンを単離する」という表現は、ステップ（ａ）で得られた生成物を無定型または結晶の形態で少なくとも９５％以上好ましくは９７％以上の純度で反応混合物から単離することを意味する。この単離は生成物を好ましくは沈殿し、濾過し、真空で乾燥するという当業者には明らかな通常の方法によって達成できる。
【００１６】
ステップ（ｂ）は、好ましくは水中で、通常はｐＨを８．０〜１２．０（好ましくは９．０〜１０．５）とし、０〜４０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度で行う。この場合もやはり、Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｌ−バリンを過剰のクロルギ酸アルキルエステル、好ましくはクロルギ酸メチルと反応させる。反応は好ましくは両方の化合物の濃度を０．５〜３Ｍとして行う。
【００１７】
前に述べたごとく、ステップ（ｃ）における水素化触媒は好ましくはロジウム、さらに好ましくは木炭に担持したロジウムである。水素化は、４〜７バール、好ましくは６〜７バールの圧力で、３５〜６５℃、好ましくは４０〜６０℃の温度で、好ましくはアンモニアガス、水酸化アンモニウムまたはナトリウムメトキシド、好ましくはアンモニアガスの存在下で塩基性媒体中で行われる。使用する溶媒は、通常はアルキルアルコール、好ましくはメタノールまたは水−アルコール混合物である。
【００１８】
最後に、環化に関しては、好ましくは水中で、溶媒の還流温度、すなわち１００℃で行う。この反応は塩基性触媒で簡便に行える。この環化は１２〜１３のｐＨで操作することによって促進される。ｐＨはＮａＯＨを用いて調節するのが好ましい。
【００１９】
本発明による方法をより明らかに理解できるようにするために以下に系統的に示す。
【００２０】
【化８】
2005533037.tif 000007
【００２１】
次に（Ｓ）−テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸を当業者には明らかな標準的な方法によって単離する。反応混合物を酸性化した後塩化メチレンで抽出し、真空乾燥することが好ましい。
【００２２】
以下の実施例からわかるように、本発明の方法により、（Ｓ）−テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸が全収率３８％で得られる。これは米国特許第５  ９１４  ３３２号に記載された方法に従って作業して得られる収率よりも５２％高い。さらに前に論じた環境および作業時の健康の点の他に、この方法は米国特許第５  ９１４  ３３２号で採用された温度（１００℃）よりも著しく低く安全な温度（５０℃）でしかも悪影響がなく、むしろ全体収率を改善して行える水素化を含んでいる。
【００２３】
以下の実施例は純粋に説明のためのものであり、本発明を制限するものと理解すべきではない。
【実施例１】
【００２４】
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｌ−バリン
Ｌ−バリン（１００ｇ）を水（１００ｍｌ）に懸濁させ、８５％の苛性カリ（５６ｇ）を水（１００ｍｌ）に溶かした溶液を２０℃で加えた。反応混合物をこの温度でバリンが完全に溶解するまで攪拌した。
【００２５】
溶液を０〜５℃に冷却し、アクリロニトリル（４５ｇ）を０〜５℃で約３０分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を０〜５℃で４〜５時間攪拌した。水（２５０ｍｌ）を加え、溶液を濃塩酸（約７０ｍｌ）でｐＨ５まで酸性化した。懸濁液を０〜５℃で１時間攪拌し、固体を濾過し水（２５ｍｌ）で洗浄した。固体を６０℃で真空乾燥し、１３７ｇのＮ−（２−シアノエチル）−Ｌ−バリン（９１％収率）を得た。ｍ．ｐ．２４５〜２５０℃；
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）□：１７１．７６，１１７．２７，６８．３４，４２．５９，２８．８６，１７．７９，１６．９１，１４．４８；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）□：３．４３（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３４６７，２２６０，１５７７；ＭＳ（ＥＩ）：１７１［Ｍ＋１］，１３０，１２５，８４，８１．
【実施例２】
【００２６】
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリン
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｌ−バリン（１２０ｇ）を粒状苛性ソーダ（２２．６ｇ）の水（３６０ｍｌ）溶液に溶かした。ｐＨを３０％苛性ソーダ（約１２ｍｌ）で９．５〜１０．５に調節し、反応混合物をＮ−（２−シアノエチル）Ｌ−バリンが完全に溶解するまで攪拌した。同時に３０％苛性ソーダ溶液（約１４４ｍｌ）を加えてｐＨを９．０〜１０．５に保ちながら、クロルギ酸メチル（１００ｇ）を２０〜２５℃でゆっくり滴下した。反応混合物を２０〜２５℃で２０〜３０分攪拌した。
【００２７】
さらなるクロルギ酸メチル（３３ｇ）および３０％苛性ソーダ（約８６ｍｌ）を同時に２０〜２５℃でｐＨを９．０〜１０．５に保ちながら滴下した。反応混合物を２０〜２５℃で２０〜３０分攪拌した。
【００２８】
塩化メチレン（２４０ｍｌ）を加え、反応混合物を２０〜２５℃で濃塩酸（約１６８ｍｌ）でｐＨ１．５にゆっくりと酸性化した。相を分離し、水相を塩化メチレン（２４０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて真空で蒸発し、このようにして得られた粗Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリンをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。
【実施例３】
【００２９】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリン
実施例２で得られた粗Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリンをメタノール（２４０ｍｌ）に溶解し、アンモニアガス（７２ｇ）のメタノール（３６０ｍｌ）溶液を加え、次に木炭に担持した湿った５％ロジウム（２．４ｇ固体）を加えた。それから反応混合物を６〜７バール、５０℃で水素化した。反応終了後、触媒を濾別し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。メタノール溶液を真空で蒸発しＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリンを得た。これはさらに精製することなく次の反応に直接使用した。
【実施例４】
【００３０】
（Ｓ）−テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸
実施例３で得られた粗Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリンを水（５８０ｍｌ）および３０％苛性ソーダ水溶液（１３０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を環化が完了するまで還流した。その後、反応混合物を１５〜２０℃に冷却し、食塩（８２ｇ）および塩化メチレン（５００ｍｌ）を加えた。水相を濃塩酸（約１２０ｍｌ）でｐＨ１まで酸性化し、相分離した。水相は塩化メチレン（２□５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機の相を真空で蒸発させ、残留物を熱酢酸エチル（４００ｍｌ）で処理し、０〜５℃に冷却し、濾過して、固体を酢酸エチル（約４８ｍｌ）で洗浄し、乾燥後７５ｇの粗生成物を得た。
【００３１】
粗生成物を熱イソプロパノール（１７５ｍｌ）に溶解し、次いで熱酢酸エチル（６９０ｍｌ）を加えた。懸濁液をゆっくりと０〜５℃まで冷却し、固体を濾別し、酢酸エチル（約５０ｍｌ）で洗浄し、５０−６０℃で真空乾燥して５９ｇの（Ｓ）−テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸（３ステップで４２％収率）を得た。ｍ．ｐ．１７６〜１７７℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）δ：１７３．４７，１５６．２６，６２．６３，４２．５３，２７．４４，２２．６４，２０．６０，１９．８２；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１２．５６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），３．３５−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．１５（１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３０７，１６９５，１６１３；ＭＳ（ＥＩ）：２０２［Ｍ＋２］，２００，１５７，１５５，１４１，１１３．
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月6日(2004.5.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチル酪酸
【化１】
2005533037.tif 000010
の調整方法であって、
ａ）Ｌ−バリンをアクリロニトリルと反応させるステップと、
ｂ）このようにして得られたＮ−（２−シアノエチル）−Ｌ−バリンを単離し、次いでクロルギ酸アルキルエステルと反応させるステップと、
ｃ）このようにして得られたＮ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（アルコキシカルボニル）−Ｌ−バリンを水素化触媒の存在下で水素化するステップと、
ｄ）このようにして得られたＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリンを環化して２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチル酪酸を得るステップと
を含む、前記調製方法。
【請求項２】
クロルギ酸アルキルエステルがクロルギ酸メチルであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）を水中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）を０〜２５℃、好ましくは０〜５℃の温度で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｌ−バリンをほぼ等モル量のアクリロニトリルと反応させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ａ）で得られた生成物を濾過とそれに続く真空乾燥によって単離することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｂ）を水中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｂ）を８．０〜１２．０、好ましくは９．０〜１０．５のｐＨで行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｂ）を０〜４０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記水素化触媒が、好ましくは木炭に担持した、ロジウムであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｃ）における水素化を４〜７バール、好ましくは６〜７バールの圧力で、３５〜６５℃、好ましくは４０〜６０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｃ）の水素化を、好ましくはアンモニアガス、水酸化アンモニウムまたはナトリウムメトキシドの存在下で塩基性の媒体中で操作することによって行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ｃ）の水素化を好ましくはアンモニアガスの存在下で操作することによって行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（ｃ）の水素化をアルキルアルコール中、好ましくはメタノールまたは水アルコール混合物中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ｄ）の環化を水中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（ｄ）の環化を塩基触媒により行うことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ｄ）の環化を１２〜１３のｐＨで、水の還流温度で行うことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
次式のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
【化２】
2005533037.tif 000011
［上式で、
Ｒ１及びＲ２は独立に低級アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ４はアリールであり、
Ｒ５は
【化３】
2005533037.tif 000012
であり、（式中、ｎは１、２または３であり、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルである。）
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−（Ｒ７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表す。）、−Ｏ−アルキレニル、−Ｓ−アルキレニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル、−Ｓ（Ｏ）２アルキレニル、−Ｎ（Ｒ７）−アルキレニル（Ｒ７は上で定義した通りのものである。）、−アルキレニル−Ｏ−、−アルキレニル−Ｓ−、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ７）−（Ｒ７は上で定義した通りのものである。）、アルキレニル、アルケニレニルである。］
または製薬上許容される塩、エステルまたはそのプロドラッグを調製するための、請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法を含む方法。
【請求項１９】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法を含む、ロピナビルの調製方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
溶液を０〜５℃に冷却し、アクリロニトリル（４５ｇ）を０〜５℃で約３０分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を０〜５℃で４〜５時間攪拌した。水（２５０ｍｌ）を加え、溶液を濃塩酸（約７０ｍｌ）でｐＨ５まで酸性化した。懸濁液を０〜５℃で１時間攪拌し、固体を濾過し水（２５ｍｌ）で洗浄した。固体を６０℃で真空乾燥し、１３７ｇのＮ−（２−シアノエチル）−Ｌ−バリン（９１％収率）を得た。ｍ．ｐ．２４５〜２５０℃；
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１７１．７６，１１７．２７，６８．３４，４２．５９，２８．８６，１７．７９，１６．９１，１４．４８；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．４３（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３４６７，２２６０，１５７７；ＭＳ（ＥＩ）：１７１［Ｍ＋１］，１３０，１２５，８４，８１．
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
（Ｓ）−テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸
実施例３で得られた粗Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリンを水（５８０ｍｌ）および３０％苛性ソーダ水溶液（１３０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を環化が完了するまで還流した。その後、反応混合物を１５〜２０℃に冷却し、食塩（８２ｇ）および塩化メチレン（５００ｍｌ）を加えた。水相を濃塩酸（約１２０ｍｌ）でｐＨ１まで酸性化し、相分離した。水相は塩化メチレン（２×５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機の相を真空で蒸発させ、残留物を熱酢酸エチル（４００ｍｌ）で処理し、０〜５℃に冷却し、濾過して、固体を酢酸エチル（約４８ｍｌ）で洗浄し、乾燥後７５ｇの粗生成物を得た。


【国際調査報告】
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