(57)【要約】【課題】吐き気、目まい、目のかすみ、および嘔吐から選択される状態を治療する。【解決手段】本発明は、吐き気、目まい、目のかすみ、および嘔吐から選択される状態の治療で用いるための、医薬品製品を目的としたネフォパムの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
吐き気、目まい、目のかすみ、および嘔吐から選択される状態の治療で用いるための、医薬品製品を目的としたネフォパムの使用。
【請求項２】
前記状態が、急性の、遅延型の、術後の、晩期の、または予期的な嘔吐である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記状態が、月経困難症、片頭痛、ガン、または他の痛みの状態と関連される、請求項１または２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
前記状態が、放射線、毒素、妊娠、アルコール禁断症状、ニコチン禁断症状、薬物禁断症状、前庭障害、運動、術後疾病、外科手術、胃腸管閉塞、胃腸管運動の低下、内臓の痛み、または頭蓋内圧の増加もしくは減少のうちの少なくとも１つにより誘導される、請求項１または２のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
前記状態が薬物誘導性である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
前記状態が化学療法によって誘導される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記状態がオピオイド鎮痛薬によって誘導される、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
患者がまた、制吐特性を有する別の薬剤を投与される、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記薬剤が、フェノチアジン、５ＨＴ３受容体拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、抗コリン剤、抗ヒスタミン剤、ヒスタミンアナログ、カンナビノイド、コルチコステロド、ＧＡＢＡ受容体拮抗薬、ＮＫ１受容体拮抗薬、ならびにα２およびα３アドレナリン受容体拮抗薬から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記薬剤が、シクリジン、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、ナビロン、スコポレニン（ｓｃｏｐｏｌｅｎｉｎｅ）、シンナリジン（ｃｉｎｎｅｒｉｚｉｎｅ）、プロメタジン、ベタヒスチン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、クロロプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、ドロペリドール、ドンペリドン、およびハロペリドールから選択される、請求項８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、嘔吐および関連される状態の治療における、公知の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ネフォパムは中枢作用性の非麻酔性鎮痛薬であり、他の鎮痛薬とは構造的に関連しない。ネフォパムは痛みについての動物モデルにおいて、およびヒトにおいて痛覚抑制を誘導することが示された（Ｈｅｅｌら。非特許文献１参照）。しかし、ネフォパムはマウスの尾部の鞭打ち試験において、ラットにおけるホットプレート試験、またはＲａｎｄａｌｌ-Ｓｅｌｉｔｔｏ圧試験において活性ではなく（ＣｏｎｗａｙおよびＭｉｔｃｈｅｌｌら。非特許文献２参照）、この鎮痛機構が、麻酔性でも抗炎症性でもないことを示唆している。ネフォパムの痛覚抑制は、ナロキソンによって阻害されず、その鎮痛の作用がアヘン剤受容体を介さないことをさらに示唆する。
【０００３】
ネフォパムの光学異性体でのインビトロおよびインビボ研究によって、(＋)-ネフォパムは、(−)-ネフォパムよりも強力な抗鎮痛特性、ならびにドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン吸収阻害の特性を有することが示され、効能の順序は、(＋)-ネフォパム＞(±)-ネフォパム＞(−)-ネフォパムとされた（Ｆａｓｍｅｒら、非特許文献３；ＲｏｓｌａｎｄおよびＨｏｌｅ、非特許文献４；Ｍａｔｈｅｒら、非特許文献５）。Ｍａｔｈｅｒら（２０００）は、「（ネフォパムの）個々の光学異性体を投与またはモニターすることを正しいと判断するための説得力のある理論的な根拠は現在なにもない」と結論をくだしている。
【０００４】
ネフォパムが患者管理無痛法の試験においてモルヒネとともに投与された場合、アヘン剤寛容性（ｏｐｉａｔｅ−ｓｐａｒｉｎｇ）であることが示された（Ｍｉｍｏｚら、非特許文献６）。
【０００５】
【非特許文献１】Ｄｒｕｇｓ  １９（４）：２４９〜６７、１９８０
【非特許文献２】Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．２２６（１）：１５６〜７１、１９７７
【非特許文献３】Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２(６)：４３７〜８、１９８７
【非特許文献４】Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２(６)：４３７〜８、１９９０
【非特許文献５】Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  １２(３)：１５３〜９、２０００
【非特許文献６】Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ、５６(６)：５２０〜５、２００１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ネフォパムの従来の放出製剤は、中程度から重篤までの痛みの治療に使用するために、何年もの間市販されてきた。しかし、ネフォパムの短い放出半減期（４時間）は、通常の投薬周期（１日３回）では鎮痛効果を維持することが困難であることを意味する。ネフォパムの用量の増加は、鎮痛と関連される有害な薬物反応の頻度の増加をもたらし、ならびに脈拍および血圧に対する有害な影響が、ネフォパムの治療用量の非経口投与後に観察された（Ｈｅｅｌら、１９８０）。ネフォパムが経口的に投与される場合、心臓に対する変時性およびイオン性の影響はみられない（Ｂｈａｔｔら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１(２)：２０９〜１１、１９８１）。
【０００７】
吐き気および嘔吐は、痛みの治療のために投与される薬物を含む多くの薬物の副作用である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
吐き気、目まい、目のかすみ、および嘔吐から選択される状態の治療で用いるための、薬剤製品を目的としたネフォパムの使用。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、嘔吐または関連される状態が、ネフォパムを使用して治療される。ネフォパムの副作用の側面を考慮すると、ラセミ化合物のネフォパムおよびその光学異性体が、オピオイドおよび他の認識される嘔吐促進剤の投与によって引き起こされる嘔吐を予防または軽減できることが判明したことは、驚きであった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本明細書において使用されるように、「ネフォパム」は式Ｉの化合物および塩酸塩のような塩、代謝産物、ならびにそのプロドラッグ、ならびに可能な限り光学的に純粋である（＋）および（−）光学異性体をいう。(＋)-ネフォパムが、相互作用によって引き起こされる副作用が少ないため、好ましい。
【００１１】
【化１】
2005533784.tif 000002
【００１２】
本発明によれば、ネフォパムは吐き気、目まい、目のかすみ、または嘔吐を治療するために使用され、急性の、遅延型の、術後の、晩期の、および予期的な嘔吐を含むが、これらに制限されない。この状態は、例えば、化学療法、放射線、毒素、妊娠、アルコール禁断症状、ニコチン禁断症状、薬物禁断症状、前庭障害、運動、術後疾病、外科手術、胃腸管閉塞、胃腸管運動の低下、月経困難症、内臓の痛み、片頭痛、頭蓋内圧の増加もしくは減少、うつ病、またはオピオイド鎮痛薬により誘導され得る。さらに、ネフォパムは、抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ベンラファクシン、シタロプラム、トラザドン（ｔｒａｚａｄｏｎｅ）、パロキセチン、ネファゾドン、フルオキセチン、および(Ｓ)-シタロプラムを含む）、抗けいれん剤（例えば、ラモトリジン、ガバペンチン、およびカルバメゼピン（ｃａｒｂａｍｅｚｅｐｉｎｅ）を含む）、抗精神病剤（例えば、クロザピン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、およびロキサピンを含む）、抗不安剤（例えば、ブスピロンおよびロラゼパム含む）、抗パーキンソン病（例えば、アポモルフィン、ペルゴリド、レボドパ、ドーパミン、ナキサゴリド（ｎａｘａｇｏｌｉｄｅ）、ブロモクリプチン、およびアマンタジンを含む）、ＣＮＳ刺激剤（例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートを含む）、オピオイド（例えば、モルヒネ、フェンタニル、ブプレノルフィン、コデイン、メタドン、オキシコドン、フェナコジン、およびジアモルヒネを含む）、ならびに抗ガン剤（例えば、シスプラチン、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アルトレタミン、カルボプラチン、カルムスチン、シクロホスファミド、シタルビン（ｃｙｔａｒｂｉｎｅ）、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、フルオロウラシル、イダルビシン、イホスファミド、イロテカン（ｉｒｏｔｅｃａｎ）、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ペントスタチン、プロカルバジン、およびストレプトゾシンを含む）によって引き起こされる嘔吐を治療するために使用され得る。
【００１３】
ネフォパムは、本発明に従って、患者がまた他の抗嘔吐剤を与えられている場合に使用され得る。このような薬剤としては、フェノチアジン、５ＨＴ３受容体拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、抗コリン剤、抗ヒスタミン剤、ヒスタミンアナログ、カンナビノイド、コルチコステロド、ＧＡＢＡ受容体拮抗薬、ＮＫ１受容体拮抗薬、ならびにα２およびα３アドレナリン受容体拮抗薬が挙げられる。これらのタイプの化合物の特定例は、シクリジン、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、ナビロン、スコポレニン（ｓｃｏｐｏｌｅｎｉｎｅ）、シンナリジン（ｃｉｎｎｅｒｉｚｉｎｅ）、プロメタジン、ベタヒスチン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、クロロプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、ドロペリドール、ドンペリドン、およびハロペリドールである。
【００１４】
適切な投与経路であればいずれも使用され得る。例えば、経口、局所、眼、直腸、膣、吸入、および鼻腔内の送達経路のいずれもが、適切であり得る。活性な薬剤の用量は、容態の性質および程度、患者の年齢および容態、ならびに当業者に公知の他の要因に依存する。典型的な投薬量は、１０〜１００ｍｇであり、１日当たり１〜３回与えられる。
【００１５】
本発明が基づく根拠を以下に示す。
【実施例】
【００１６】
研究
Ｌｅｅｄｓ大学から得られた雄のフェレット（０．９〜１．７ｋｇ）を、２２±１℃にて対で飼育し、そして食餌（ＳＤＳ  Ｄｉｅｔ「Ｃ」(Ｅ)、Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｄｉｅｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＵＫ）および水は自由に利用できるようにした。これらは、０７：００から２１：００の間は人工照明をつけて飼育した。実験的な使用のために、フェレットを収容籠から取り出し、そして観察籠に個々に置いた。食餌および水は自由に利用できるようにした。フェレットを１グループ当たり４匹の別個のグループに分けた。
【００１７】
実験の間フェレットの健康状態が良好であることを確認するために、熟練した技術者により頻繁に観察を行った。さらに、フェレットの挙動は、その後の嘔吐の分析のためにビデオ記録された（Ｒｕｄｄら、１９９４を参照のこと）。嘔吐は、胃腸管からの固体または液体物質の経口排出と関連されるか（すなわち、嘔吐）、または物質の通過と関連されない（すなわち、吐き気の行動）のいずれかであった周期的な腹部の収縮によって特徴づけられた。多数の非常に際立った腹部の収縮が計測された。
【００１８】
(＋)-ネフォパムは、生理食塩水中に溶解され、そして１ｍｌ／ｋｇの量が投与された。調整ビヒクル（ｃｏｎｔｒｏｌ ｖｅｈｉｃｌｅ）注入として通常の生理食塩水が使用された。シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｓｔｅｒｉｌｅ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ  ５０ｍｇ／５０ｍｌ；Ｏｎｃｏ-Ｔａｉｎ：Ｆａｕｌｄｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＰＬＣ．Ｑｕｅｅｎｓｗａｙ、Ｒｏｙａｌ  Ｌｅａｍｉｎｇｔｏｎ  Ｓｐａ、Ｗａｒｗｉｃｋｓｈｉｒｅ、ＣＶ３１  ３ＲＷ、ＵＫ）が、腹腔内に５ｍｌ／ｋｇ投与された。
【００１９】
フェレット（ｎ＝４）に、嘔吐用量のモルヒネ（０．１２５ｍｇ／ｋｇ皮下注射）を投与する１時間前に、光学異性体ネフォパム（１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内−図１ａ）、(−)-ネフォパム（１０および３０ｍｇ／ｋｇ−図１ｂ）、または(＋)-ネフォパム（０．３、１、および３ｍｇ/ｋｇ−図１ｃ）のいずれかを、腹腔内に予め投与した。観察は、モルヒネ投与後４時間にわたって記録され、そして吐き気および嘔吐の発生が計測された。結果を図１に示す。
【００２０】
シスプラチン投与（５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）の１日前から、(＋)-ネフォパム（３ｍｇ／ｋｇ）がフェレット（ｎ＝４）に１日３回腹腔内（８時間ごと）に投与された。そしてシスプラチン投与後３日間継続した。観察は、シスプラチン投与後７２時間の期間にわたって記録され、そして吐き気および嘔吐の発生が計測された。結果を図２に示す。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】モルヒネ投与１時間前にネフォパムを予め投与した場合の、モルヒネ投与後の吐き気および嘔吐の発生を計測した結果を示すグラフである。（ａ）は光学異性体ネフォパムを１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ、（ｂ）は(−)-ネフォパムを１０および３０ｍｇ／ｋｇ、（ｃ）は(＋)-ネフォパムを０．３、１、および３ｍｇ/ｋｇ腹腔内投与した場合を示す。
【図２】シスプラチン投与１日前および投与後３日間、(＋)-ネフォパムを投与した場合の、シスプラチン投与後の吐き気および嘔吐の発生を計測した結果を示すグラフである。
【図１】
2005533784.tif 000003
【図２】
2005533784.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月2日(2004.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吐き気、目まい、目のかすみ、および嘔吐から選択される状態の治療で用いるための、医薬品製品を目的としたネフォパムの使用。
【請求項２】
前記状態が、急性の、遅延型の、術後の、晩期の、または予期的な嘔吐である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記状態が、月経困難症、片頭痛、ガン、または他の痛みの状態と関連される、請求項１または２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
前記状態が、放射線、毒素、妊娠、アルコール禁断症状、ニコチン禁断症状、薬物禁断症状、前庭障害、運動、術後疾病、外科手術、胃腸管閉塞、胃腸管運動の低下、内臓の痛み、または頭蓋内圧の増加もしくは減少のうちの少なくとも１つにより誘導される、請求項１または２のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
前記状態が薬物誘導性である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
前記状態が化学療法によって誘導される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記状態がオピオイド鎮痛薬によって誘導される、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
患者がまた、制吐特性を有する別の薬剤を投与される、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記薬剤が、フェノチアジン、５ＨＴ３受容体拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、抗コリン剤、抗ヒスタミン剤、ヒスタミンアナログ、カンナビノイド、コルチコステロド、ＧＡＢＡ受容体拮抗薬、ＮＫ１受容体拮抗薬、ならびにα２およびα３アドレナリン受容体拮抗薬から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記薬剤が、シクリジン、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、ナビロン、スコポレニン（ｓｃｏｐｏｌｅｎｉｎｅ）、シンナリジン（ｃｉｎｎｅｒｉｚｉｎｅ）、プロメタジン、ベタヒスチン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、クロロプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、ドロペリドール、ドンペリドン、およびハロペリドールから選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
前記ネフォパムが(＋)-ネフォパムである、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
前記状態が化学療法によって誘導される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記状態が術後の嘔吐である、請求項１１に記載の使用。
【国際調査報告】
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2005533784.tif 000006