(57)【要約】  本明細書において提供されるのは、式（Ｉ）  【化１】2005511568.tif 000169（Ｒ2は、典型的には第三級窒素原子であり、アルキル−置換されているかまたは複素環の構成員のどちらかであり；Ｒ7は、典型的には単環式または二環式芳香環または複素環である）を有する化合物であり、ここで上記化合物は、うつ病、全般性不安、摂食障害、痴呆、パニック障害、および睡眠障害を包含する（これらに限定はされない）精神障害の治療のために有用である。本化合物はまた、胃腸障害、心臓血管調節、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全の治療においても有用である。本化合物は、５ＨＴ1Bおよび５ＨＴ1Dアンタゴニストである。
2005511568.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005511568.tif 000157
［式中、
Ｒ1は、各々の位置で、独立して水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、メトキシ、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールを表し；
Ａは、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルまたは場合により置換されていてもよいアルキニルであり；
Ｒ2は、下記の(ｉ)、(ii)、(iii)、または(iv)：
【化２】
2005511568.tif 000158
を表し；
Ｒ3は、−Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、場合により置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキルまたはＡＯＨであり；
ｎは、２、３または４であり；
Ｐは、複素環であり；
Ｒ4は、−Ｈまたは場合により置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5は、＝Ｏ、＝ＮＲ4または＝Ｓであり；
Ｒ6は、−Ｈまたはメチルであり；
Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ａ)−、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−ピペラジン−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8−、−ＮＡＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ａ)−、−ＣＨ2Ｎ(Ａ)−、−Ｎ(Ａ)ＣＨ2−または５員複素環であり；
Ｒ7は、Ｒ8−Ｒ9およびＲ10から選択される１個またはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい、単環式または二環式芳香環または複素環であり；ここでＲ7は、単結合によるかまたは環縮合によるかのどちらかでＹに結合しており；
Ｒ8は、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、環縮合によってＲ7に結合した５員複素環またはつなぎとしての単結合であり；
Ｒ9は、Ａから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてもよいモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン−Ｒ11、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい複素環、または−Ｃ(＝Ｏ)ＣＡであり；
Ｒ10は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2−、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2、またはＯＡであり；
Ｒ11は、−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ2Ａ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＡ、−ＳＯ2ＮＡ2、−ＳＯ2ＮＨＡＲ9、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−アルキルＲ9、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2、または−Ｃ(＝Ｏ)ＯＡである］
によって表される化合物。
【請求項２】
Ｒ1が、各々の位置で、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、メトキシ、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノ、またはアリール［ここでアルキルおよびシクロアルキルは、場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、（Ｃ1-4アルカノイル)2アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1-4)2カルバモイル、（Ｃ1-4アルキル)Ｓ、（Ｃ1-4アルキル)Ｓ(＝Ｏ)、（Ｃ1-4アルキル)ＳＯ2、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノまたは複素環で置換されていてもよい］を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、（Ｃ1-4アルカノイル)2アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1-4)2カルバモイル、（Ｃ1-4アルキル)Ｓ、（Ｃ1-4アルキル)Ｓ(＝Ｏ)、（Ｃ1-4アルキル)ＳＯ2、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノまたは複素環で置換されていてもよいアルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＡＯＨであり；ここでＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＡは、場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、（Ｃ1-4アルカノイル)2アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1-4)2カルバモイル、（Ｃ1-4アルキル)Ｓ、（Ｃ1-4アルキル)Ｓ(＝Ｏ)、（Ｃ1-4アルキル)ＳＯ2、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノまたは複素環で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ7がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により組み込んでいてもよい単環式または二環式芳香環を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
場合によりヘテロ原子を組み込んでいてもよい芳香環がフェニル、１−および２−ナフチル、２−、３−および４−ピリジル、２−および３−チエニル、２−および３−フリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、１−、２−および３−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはトリアジニルを含む、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ7が式（ｖ）：
【化３】
2005511568.tif 000159
［ここで、Ｒ7は、Ｒ8−Ｒ9およびＲ10から選択される少なくとも１個の置換基によって場合により置換されていてもよく、
式中、Ｒ8は、つなぎとしての単結合、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、または−Ｓ(＝Ｏ)−、または環縮合によってＲ7に結合した５員複素環を表し、そしてＲ9は、Ａから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてもよいモルホリン、チオモルホリン、５員複素環、−Ｃ(＝Ｏ)Ａ、アリールまたは複素環であり；ここでアリールまたは複素環は、場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、ＮＨ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、（Ｃ1-4アルカノイル)2アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1-4)2カルバモイル、（Ｃ1-4アルキル)Ｓ−、（Ｃ1-4アルキル)Ｓ(＝Ｏ)−、（Ｃ1-4アルキル)ＳＯ2−、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノまたは複素環で置換されていてもよい］
を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ10がアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ＯＡまたはハロゲンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ10がシアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはハロゲンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7が式（vi）：
【化４】
2005511568.tif 000160
［式中、Ｒ8は、つなぎとしての単結合であり、Ｒ9は、メトキシ、シアノ、５員複素環または式（vii）：
【化５】
2005511568.tif 000161
によって表される化合物である］
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ11が−Ｈ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＳＯ2−ｎ−Ｃ3Ｈ7、−ＳＯ2−ｉ−Ｃ3Ｈ7、−ＳＯ2−ｎＣ4Ｈ10、−ＳＯ2−ｔ−Ｃ4Ｈ10、−ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−シクロヘキシル、−Ｃ(＝Ｏ)−シクロペンチル、−Ｃ(＝Ｏ)−ピロリジン、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)−モルホリン、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ｎ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ(＝Ｏ)−ｉ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ(＝Ｏ)−ｎ−Ｃ4Ｈ10、−Ｃ(＝Ｏ)−ｉ−Ｃ4Ｈ10、−Ｃ(＝Ｏ)−ｔ−Ｃ4Ｈ10、ＣＨ3ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ3またはＣ(＝Ｏ)ＯＣ4Ｈ10である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＳ、ＮおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員複素環を表す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙがピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾールまたは１,３,４−オキサジアゾールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)−、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−または−Ｃ(＝Ｏ)−ピペラジン−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化６】
2005511568.tif 000162
［式中、
Ｒ1は、各々の位置で、独立して水素、アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、メトキシ、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣＯＡ、アミノカルボニル、−ＣＯＮＨＡ、−ＣＯＮＡ2、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールを表し；
Ａは、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ2は、下記の(ｉ)、(ii)、(iii)、または(iv)：
【化７】
2005511568.tif 000163
を表し；
Ｒ3は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＡＯＨであり；
Ｐは、複素環であり；
ｎは、２または３であり；
Ｒ5は、＝Ｏであり；
Ｒ6は、−Ｈまたはメチルであり；
Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ａ)−、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−ピペラジン−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8−、−ＮＡＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ａ)−、−ＣＨ2Ｎ(Ａ)−、−Ｎ(Ａ)ＣＨ2−または５員複素環であり；
Ｒ7は、Ｒ8−Ｒ9およびＲ10から選択される１個またはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい、単環式または二環式芳香環または複素環であり；ここでＲ7は、単結合によるかまたは環縮合によるかのどちらかでＹに結合しており；
Ｒ8は、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、環縮合によってＲ7に結合した５員複素環またはつなぎとしての単結合であり；
Ｒ9は、Ａから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてもよいモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン−Ｒ11、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい複素環、または−Ｃ(＝Ｏ)ＣＡであり；
Ｒ10は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2−、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2またはＯＡであり；
Ｒ11は、−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ2Ａ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＡ、−ＳＯ2ＮＡ2、−ＳＯ2ＮＨＡＲ9、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−アルキルＲ9、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2または−Ｃ(＝Ｏ)ＯＡである］
によって表される化合物。
【請求項１６】
Ｒ1が、各々の位置で、独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルを表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1が、各々の位置で、独立して３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1が、各々の位置で、独立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1が、各々の位置で、独立してＯＡ（ここでＡは、アルキルを表す）を表す、請求項
１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が、各々の位置で、独立してハロゲンを表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1が、各々の位置で、独立して臭素、塩素またはフッ素を表す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1が、各々の位置で、独立して水素を表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3が−ＨまたはＣ1-6アルキルである、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ7が式（ｖ）：
【化８】
2005511568.tif 000164
［ここでＲ7は、Ｒ8−Ｒ9およびＲ10から選択される少なくとも１個の置換基によって場合により置換されていてもよく、
式中、Ｒ8は、つなぎとしての単結合、または環縮合によってＲ7に結合した５員複素環であり、そしてＲ9は、モルホリン、チオモルホリンまたはＣ(＝Ｏ)Ａである］
を表す、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ10がアルキル、シクロアルキル、ＯＡ、ハロゲン、およびシアノから選択される少なくとも１個の置換基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ10がシアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、塩素、臭素またはフッ素である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ7が式（vi）：
【化９】
2005511568.tif 000165
［式中、Ｒ8は、つなぎとしての単結合であり、Ｒ9は、メトキシ、シアノまたは式（vii）：
【化１０】
2005511568.tif 000166
（ここでＲ11は、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＳＯ2−ｎ−Ｃ3Ｈ7、−ＳＯ2−ｉ−Ｃ3Ｈ7、−ＳＯ2−ｎ−Ｃ4Ｈ10、−ＳＯ2−ｉ−Ｃ4Ｈ10、−ＳＯ2−ｔ−Ｃ4Ｈ10、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＣＨ2ＣＨ3、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−シクロ−Ｃ6Ｈ12、Ｃ(＝Ｏ)−シクロ−Ｃ5Ｈ10、−Ｃ(＝Ｏ)−ピロリドン、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)−モルホリン、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ｎ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ(＝Ｏ)−ｉ−Ｃ3Ｈ7、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)
−ｎ−Ｃ4Ｈ10、−Ｃ(＝Ｏ)−ｉ−Ｃ4Ｈ10、−Ｃ(＝Ｏ)−ｔ−Ｃ4Ｈ10、−ＣＨ3ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ4Ｈ10である）によって表される化合物である］
を表す、請求項１５〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＹがＳ、ＮおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員複素環である、請求項１５〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙがフラン、ジアゾール、オキサジアゾール、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾールまたは１,３,４−オキサジアゾールである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)−、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−または−Ｃ(＝Ｏ)−ピペラジン−である、請求項１５〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
式（Ｉ）：
【化１１】
2005511568.tif 000167
［式中、Ｒ1は、各々の位置で、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡまたはシアノを表し；
Ａは、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ2は：
【化１２】
2005511568.tif 000168
であり；
Ｒ3は、−ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
ｎは、２であり；
Ｒ5は、＝Ｏであり；
Ｒ6は、−Ｈまたはメチルであり；
Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨまたは−Ｃ(＝Ｏ)−ピペラジン−であり；
Ｒ7は、Ｒ8−Ｒ9またはＲ10から選択される１個またはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ8は、環縮合によってＲ7に結合した５員複素環またはつなぎとしての単結合であり；
Ｒ9は、モルホリン、チオモルホリン、−Ｃ(＝Ｏ)Ａまたはピペラジン−Ｒ11であり；
Ｒ10は、アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたはＯＡであり；
Ｒ11は、−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ2Ａ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＡ、−ＳＯ2ＮＡ2、−ＳＯ2ＮＨＡＲ9、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−アルキルＲ9、−Ｃ(＝Ｏ)Ａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2または−Ｃ(＝Ｏ)ＯＡである］
によって表される化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項３２】
Ｒ1が、各々の位置で、独立して−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲンまたはＯＡを表す、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ1が、各々の位置で、独立してフッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシまたはメチルを表す、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ3がメチルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−である、請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ7がＲ8−Ｒ9およびＲ10から選択される１個またはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルであり、ここでＲ8は、環縮合によってＲ7に結合した５員複素環またはつなぎとしての単結合であり、そしてＲ9は、炭素上でＡから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてもよいモルホリン、ピペラジン−Ｒ11およびチオモルホリンである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ9がモルホリンである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ10がシアノ、ＯＡ、ＯＨまたはハロゲンである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ10がシアノ、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素またはヒドロキシルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ9がピペラジン−Ｒ11であり、ここでＲ11は、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＳＯ2−ｎ−Ｃ3Ｈ7、−ＳＯ2−ｉ−Ｃ3Ｈ7、−ＳＯ2−ｎ−Ｃ4Ｈ10、−ＳＯ2−ｉ−Ｃ4Ｈ10、−ＳＯ2−ｔ−Ｃ4Ｈ10、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＣＨ2ＣＨ3、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−シクロ−Ｃ6Ｈ12、−Ｃ(＝Ｏ)−シクロ−Ｃ5Ｈ10、−Ｃ(＝Ｏ)−ピロリドン、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)−モルホリン、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ｎ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ(＝Ｏ)−ｉ−Ｃ3Ｈ7、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)−ｎ−Ｃ4Ｈ10、−Ｃ(＝Ｏ)−ｉ−Ｃ4Ｈ10、−Ｃ(＝Ｏ)−ｔ−Ｃ4Ｈ10、−ＣＨ3ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ4Ｈ10である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
治療の必要な動物のうつ病、全般性不安、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全の治療において使用するための請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
有効量の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、うつ病、全般性不安、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全に罹患しているヒトまたは動物に投与する、該疾患を治療する方法。
【請求項４３】
うつ病、全般性不安、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全の治療用の薬剤の製造における、請求項１〜４０に記載の化合物のいずれかの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な８−アミノ誘導体、その製造方法、それらを含有する医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ＨＴ）は、うつ病、全般性不安、摂食障害、痴呆、パニック障害および睡眠障害を包含するがこれらに限定はされない、多くの精神障害に関係しているとされてきた。さらにセロトニンは、胃腸障害、心臓血管調節、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全に関係しているとされてきた。セロトニン受容体は、少なくとも１４のサブタイプに細別された（参照によって本明細書中に組み込まれるものとするBarnesおよびSharp、Neuropharmacology、1999、38、1083-1152参照）。これらの種々のサブタイプは、多くの病理生理学的状態におけるセロトニンの作用の原因である。５−ＨＴ1ファミリーの受容体は、セロトニンに対して高い親和性を有し、そして５種の関連受容体より成る。このファミリーは、５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D受容体サブタイプを包含する。５−ＨＴ1ファミリーと相互作用する化合物は、上記の障害および疾患において治療潜在力を有することが公知である。特に、５ＨＴ1Bおよび５ＨＴ1Dアンタゴニストである化合物は、抗うつ剤および抗不安剤であることが公知であった。５ＨＴ1Bおよび５ＨＴ1Dアゴニストである化合物は、偏頭痛の治療において使用されてきた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書中に示されているのは、式（Ｉ）：
【化１】
2005511568.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、各々の位置で、独立して水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、メトキシ、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールを表し；
Ａは、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルまたは場合により置換されていてもよいアルキニルであり；
Ｒ2は、下記の(ｉ)、(ii)、(iii)、または(iv)：
【化２】
2005511568.tif 000004
を表し；
Ｒ3は、−Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、場合により置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキルまたはＡＯＨであり；
ｎは、２、３または４であり；
Ｐは、複素環であり；
Ｒ4は、−Ｈまたは場合により置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5は、＝Ｏ、＝ＮＲ4または＝Ｓであり；
Ｒ6は、−Ｈまたはメチルであり；
Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ａ)−、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−ピペラジン−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8−、−ＮＡＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ａ)−、−ＣＨ2Ｎ(Ａ)−、−Ｎ(Ａ)ＣＨ2−または５員複素環であり；
Ｒ7は、Ｒ8−Ｒ9およびＲ10から選択される１個またはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい、単環式または二環式芳香環または複素環であり；ここでＲ7は、単結合によるかまたは環縮合によるかのどちらかでＹに結合しており；
Ｒ8は、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、環縮合によってＲ7に結合した５員複素環またはつなぎとしての単結合であり；
Ｒ9は、Ａから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてもよいモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン−Ｒ11、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい複素環、または−Ｃ(＝Ｏ)ＣＡであり；
Ｒ10は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2−、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2、またはＯＡであり；
Ｒ11は、−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ2Ａ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＡ、−ＳＯ2ＮＡ2、−ＳＯ2ＮＨＡＲ9、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−アルキルＲ9、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2、または−Ｃ(＝Ｏ)ＯＡである］
を有する化合物である。
【０００４】
用語“ヒドロカルビル”は、炭素原子１４個までの炭素および水素原子のみを含むいずれかの構造を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する用語“アルキル”は、１個ないし約１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状ヒドロカルビル基を指す。
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個ないし約１２個までの炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状ヒドロカルビル基を指す。
【０００５】
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくと
も２個ないし約１２個までの炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状ヒドロカルビル基を指す。
用語“シクロアルキル”は、少なくとも３個ないし約１２個までの炭素原子を含む環を含有するヒドロカルビル基を指す。
用語“シクロアルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個ないし約１２個までの炭素原子を含む環を含有するヒドロカルビル基を指す。
用語“シクロアルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして約７個ないし約１２個までの炭素原子を含む環を含有するヒドロカルビル基を指す。
【０００６】
用語“芳香族”は、芳香性（例えば４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１個またはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして６個ないし約１４個までの炭素原子を含むヒドロカルビル基を指す。
用語“アリール”は、６個の炭素原子を含む単環式芳香族基および約１４個までの炭素原子を含む多環式芳香族基の両方を包含する芳香族基を指す。
用語“アルキレン”は、２つの構造を結合するように働く二価アルキル成分を指す。
【０００７】
用語“複素環”、“複素環式” または“複素環基”は、環構造の一部として、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個そして約２０個までの原子を含む環を含有する一価および二価基を指す。複素環基は、飽和であるかまたは、１個またはそれ以上の二重結合を含有して不飽和であることができ、そして複素環基は、１個より多い環を含有することができる。
用語“ヘテロアリール”は、芳香性を有する複素環式一価および二価基を指す。
【０００８】
複素環基は、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン ２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン（thiophane）、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドのような単環式基を包含する。さらに、複素環基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、および１,３,４−オキサジアゾリルのようなヘテロアリール環を包含する。加えて、複素環基は、インドール、インドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、およびキノリジジンのような多環式成分を包含する。
【０００９】
上記の多環式複素環に加えて、複素環基は、２個またはそれ以上の環の間の環縮合が１より多い両環に共通の結合および２より多い両環に共通の原子を含む多環式複素環基を包含する。このような架橋複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタンおよび７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタンがある。
【００１０】
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素基を指す。
用語“アルコキシ”は、一般式−Ｏ−Ｒ（ここでＲは、ヒドロカルビル基から選択される）の基を指す。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、およびプロパルギルオキシがある。
用語アミンまたはアミノは、一般式−ＮＲＲ’（ここでＲおよびＲ’は、独立して水素またはヒドロカルビル基から選択される）の基を指す。
【００１１】
本発明のさらに別の態様においては、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルとしてのＡ、Ｒ1およびＲ3は、場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、（Ｃ1-4アルカノイル)2アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1-4アルキル)2カルバモイル、（Ｃ1-4)Ｓ、（Ｃ1-4アルキル)Ｓ(Ｏ)、（Ｃ1-4アルキル)Ｓ(Ｏ)2、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノおよび複素環で置換されていてもよい。
【００１２】
各々独立して、アルキル、アルケニルまたはアルキニルとしてのＡ、Ｒ1およびＲ3は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状であることができる。Ａ、Ｒ1およびＲ3は、各々が独立して、環状アルキルであるとき、好ましくは３〜６個の原子を有する。各々がアルキルであるときのＡ、Ｒ1およびＲ3に対するその他の好ましい意味としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、ネオペンチルおよびシクロヘキシルがある。Ｒ1がハロゲンであるときのＲ1に対する好ましい意味は、フッ素、塩素および臭素である。Ｒ1が二環式環上の６位にあるときのＲ1に対するその他の好ましい意味は、メチル、エチル、エトキシおよびメトキシである。Ｒ1が二環式環上の５位にあるときのＲ1に対する好ましい意味は、−Ｈ、メチル、エチルおよびメトキシである。Ｒ1が二環式環上の５−位にあるとき、Ｒ1は、より好ましくは−Ｈである。Ｒ1が二環式環上の７−位にあるとき、Ｒ1は、好ましくは−Ｈである。
【００１３】
Ｒ2に対する特定の意味は、式ｉの置換基群である。好ましくは、Ｒ2は、式ｉ（式中ｎは、２に等しい）を表す。最も好ましくは、Ｒ2は、Ｎ−メチルピペラジニルを表す。
Ｒ3に対する特定の意味は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。Ｒ3は、好ましくはメチルである。
Ｒ4に対する特定の意味は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびトリメチルシラニル−エトキシメトキシである。好ましくは、Ｒ4は、メチルである。
Ｒ6は、好ましくはＨを表す。
【００１４】
Ｙは、結合基を表す。Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ａ)−であるとき、Ｙは、好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)−である。Ｙはまた、−Ｃ(＝Ｏ)−ピペラジン−であることもできる。Ｙが５員複素環を表すとき、Ｙは、例えばピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾールまたは１,３,４−オキサジアゾールを表すことがで
きる。
より好ましくは、Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−である。
【００１５】
単環式または二環式芳香環または複素環を表すＲ7の例としては、フェニル；１−および２−ナフチル；２−、３−および４−ピリジル；２−および３−チエニル；２−および３−フリル １−、２−および３−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、キノリル；イソキノリル；インドリル；ベンゾチエニルおよびベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはトリアジニルがあるが、これらに限定はされない。
【００１６】
Ｒ7はまた、式（ｖ）：
【化３】
2005511568.tif 000005
を表すこともできる。
【００１７】
Ｒ7はさらに、式（vi）：
【化４】
2005511568.tif 000006
を表すことができる。
【００１８】
Ｒ7に対する意味が上記のとおりであるとき、Ｒ8は、つなぎとしての単結合、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ2ＮＨ−、または環縮合によってＲ7に結合した５員複素環であることができ；そしてＲ9は、各々独立して場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、ＮＨ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、（Ｃ1-4アルカノイル)2アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1-4)2カルバモイル、（Ｃ1-4)Ｓ、Ｃ1-4Ｓ(Ｏ)、（Ｃ1-4アルキル)Ｓ(＝Ｏ)2、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノまたは複素環で置換されていてもよいアリール、複素環またはヘテロアリールを表すことができる。好ましくは、Ｒ9は、複素環基である。
【００１９】
より好ましくは、Ｒ9は、ピペラジン、チオモルホリンまたは炭素上でＡから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていてもよいモルホリンを表す。Ｒ8は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を組み込んでいる５員複素環であることができ、そしてそれは、好ましくはＲ7がフェニルであるとき、環縮合によってＲ7に結合していることができる。Ｒ8がつなぎとしての単結合であるとき、Ｒ9は、好ましくはメトキシ、シアノ、５員複素環、または式（vii）：
【化５】
2005511568.tif 000007
によって表される化合物である。
【００２０】
Ｒ8がＮを含む５員複素環を表すとき、そしてさらにそれが環縮合によってＲ7に結合しているとき、Ｒ9は、好ましくは窒素原子で結合した−Ｃ(＝Ｏ)Ａである。Ｒ9は、最も好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ3である。
【００２１】
Ｒ7がフェニルまたは６員複素環であるとき、Ｒ9は、Ｒ8をつなぎとしてフェニルまたは６員複素環の２−、３−または４−位に結合している。好ましくは、Ｒ9は、Ｒ8をつなぎとしてフェニルまたは６員複素環の３−または４−位に結合している。より好ましくは、Ｒ9は、Ｒ8をつなぎとしてフェニルまたは６員複素環の４−位に結合している。
【００２２】
Ｒ10は、各々独立して場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、ＮＨ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、(Ｃ1-4アルカノイル)2アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-4)2カルバモイル、（Ｃ1-4)Ｓ、Ｃ1-4Ｓ(Ｏ)、（Ｃ1-4アルキル)Ｓ(Ｏ)2、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノまたは複素環で置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルを表すことができる。Ｒ10は、好ましくはハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素、シアノ、または−ＯＣＨ3である。Ｒ10がハロゲンであるとき、それは、好ましくは塩素またはフッ素である。Ｒ7がフェニルまたは６員複素芳香環であるとき、Ｒ10は、フェニルまたは６員複素環の２−、３−または４−位に結合している。好ましくは、Ｒ10は、Ｒ9がＲ8をつなぎとしてフェニルまたは６員複素環の４−位に結合しているとき、フェニルまたは６員複素環の２−または３−位に結合している。より好ましくは、Ｒ10は、Ｒ9がＲ8をつなぎとしてフェニルまたは６員複素環の４−位に結合しているとき、フェニルまたは６員複素環の３−位に結合している。
【００２３】
Ｒ8がつなぎとしての単結合を表すとき、Ｒ9は、好ましくはピペラジン、チオモルホリンまたは場合により炭素上でＡから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいモルホリンを表す。
【００２４】
また本明細書において提供されるのは、Ｒ8がつなぎとしての単結合でありそしてＲ9がピペラジン−Ｒ11であるときである。Ｒ11がＳＯ2Ａを表すとき、それは、好ましくはアルキルスルホニル、より好ましくは−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＳＯ2−ｎ−Ｃ3Ｈ7、ＳＯ2−ｉ−Ｃ3Ｈ7、ＳＯ2−ｎ−Ｃ4Ｈ10、−ＳＯ2−ｉ−Ｃ4Ｈ10、または−ＳＯ2−ｔ−Ｃ4Ｈ10を表す。Ｒ11がＣ(＝Ｏ)Ａを表すとき、それは、好ましくはアルキルカルボニル、より好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ(＝Ｏ)−ｎ−Ｃ4Ｈ10、−Ｃ(＝Ｏ)−ｉ−Ｃ4Ｈ10、−Ｃ(＝Ｏ)−ｔ−Ｃ4Ｈ10、または−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ3Ｈ7を表す。Ｒ11がＣ(＝Ｏ)ＮＨＡまたはＣ(＝Ｏ)ＮＡ2を表すとき、それは、好ましくはアルキルまたはジアルキルカルバモイル、より好ましくはＣ(＝Ｏ)ＮＣＨ2ＣＨ3、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−シクロＣ6Ｈ12、またはＣ(＝Ｏ)ＮＨ−シクロＣ5Ｈ10である。Ｒ11がＣ(＝Ｏ)Ｒ9を表すとき、それは、好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)−ピロリジン、または−Ｃ(＝Ｏ)−モルホリンである。Ｒ11がＳＯ2ＮＡ2を表すとき、それは、好ましくはＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2である。Ｒ11がＡＯＨを表すとき、それは、好ましくはＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表す。Ｒ11はまた、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ4Ｈ10を表すこともできる。
【００２５】
本明細書において提供される化合物は、遊離塩基としての形で有用であるが、また薬学的に許容できる塩の形で、および／または薬学的に許容できる水和物の形で、提供することもできる。例えば式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩としては、例えば：塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、および亜リン酸、のような鉱酸から誘導される塩がある。薬学的に許容できる塩はまた、脂肪族モノおよびジカルボキシレートおよび芳香族酸を包含する有機酸を用いて生じさせることもできる。本発明の化合物のその他の薬学的に許容できる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、およびリン酸塩がある。
【００２６】
式Ｉの化合物の製造方法は、本発明のさらに別の態様として提供される。本明細書中に記載する化合物の多くは、構造的に類似する化合物の製造を目的とした化学技術分野における公知の方法によって製造することができる。したがって、本発明の化合物は、公知化合物または容易に製造される中間体から出発して、文献中で公知の手順を使用することによって製造することができる。
【００２７】
アミドリンカーとしてのＹを有する本発明の化合物については、この化合物は、好ましくはアミドカップリングのための一般手順によって、すなわちアミンを酸塩酸塩とカップリングさせることによって、製造する。本発明において使用するアミンは、もし市販されていなければ公知技術によって製造することができる。例えば式Ｉの化合物を製造する方法における第一工程として、ニトロ化合物をアミンに還元することができる。ニトロ化合物は、ニトロフェニル化合物であることができる。得られるアミンを酸塩酸塩と反応させることができる。クロモンの合成において有用な酸塩酸塩を製造する方法を次ページのスキーム１に示す。
【００２８】
別法として、下記のスキーム２中に描くように、クロモン−２−カルボン酸を酸塩化物に変換し、そして直接適当なアミンと反応させることができる。付加的な官能基操作には、Ｏ−脱アルキル化およびＮ−脱アルキル化があるが、これらに限定はされない（スキーム３）。
【００２９】
本発明のキノリンおよびキノロン化合物は、上記およびスキーム１〜３に記載するクロモン−２−カルボキサミドの合成のために使用するものと同様の合成経路によって製造および誘導体化する。これらの本発明のキノリンおよびキノロン化合物への合成経路を以下のスキーム４に描く。
【００３０】
【化６】
2005511568.tif 000008
【００３１】
【化７】
2005511568.tif 000009
【００３２】
【化８】
2005511568.tif 000010
【００３３】
特定の本発明の化合物が、例えば不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含有し、したがって光学活性およびラセミ形で存在し、単離されることができることは、当業者によって十分に理解されるであろう。いくつかの化合物は、多形を示すことができ、こうして本発明が、以下に示す障害の治療において有用な特性を有するラセミ形、光学活性形、多形または立体異性形、またはその混合物、を包含することは、理解されるべきである。光学活性形の製法（例えば再結晶技術によるラセミ形の分割、光学的に活性な出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による）および上記の障害の治療のための効力を決定する方法は、当技術分野において周知である。
【００３４】
式Ｉの化合物は、５−ＨＴ1Bおよび５ＨＴ1Dアンタゴニストとして有用であることが本発明者によって発見された。式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩はまた、うつ病、全般性不安、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全の治療において使用することもできる。これらの障害の療法は、このような治療の必要な温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト、に有効量の式Ｉの化合物または上記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む。
【００３５】
さらに本明細書において提供されるのは、治療の必要な温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト、のうつ病、全般性不安、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全の治療において使用するための式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩である。
【００３６】
さらに本明細書において提供されるのは、動物に有効量の式Ｉの化合物またはこの化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、うつ病、全般性不安、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全に罹患している温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト、の治療法である。
【００３７】
さらに提供されるのは、障害に罹患している温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト、におけるうつ病、全般性不安、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全のような障害の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【００３８】
本発明はさらに、上記のような障害を有する温血動物に有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩の医薬組成物を投与することを含む、上記の障害の治療に適当な医薬組成物を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容できるキャリヤーと組み合わせた本明細書中で定義した式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物をも提供する。本発明の組成物に使用するための好ましい式Ｉの化合物は、上記のとおりである。
【００３９】
本明細書中に記載したすべての化合物は、下記検定において約１０μＭ未満の結合親和性（観察されたＫｉ値）を示す。さらに、本発明の化合物は、モルモットにおいて５ＨＴ1Bアゴニストに誘発される低体温を逆転することによって５ＨＴ1Bアンタゴニスト活性を示すだけ、これらの化合物は、経口的に活性であると考えられ、このためこれらは、好ましい化合物である。下記実施例１、１０、１１、３１、３２、３４、４４、５５、５６、５７、７１および７２は、用量範囲０.００６〜５５ｍｇ／ｋｇにおいて５ＨＴ1Bアンタゴニスト活性を示す。さらに、本明細書中に記載した化合物は、抗うつ／抗不安活性に対する学習性無力検定において活性を示す。下記実施例３１、４４、７１および７２は、学習性無力検定において活性を示す。さらに、化合物を最大固有活性（ＩＡ）について試験して、下記のＧＴＰγＳ検定においてマイナス５０％ないしプラス１５０％の測定されたＩＡを有することが見出され、そのことは作動性（低パーセンテージ）から拮抗性（高パーセンテージ）までの範囲の反応を示した。
【００４０】
本明細書中に記載した化合物は、経口使用に適した形で、例えば錠剤、トローチ剤、ハードおよびソフトカプセル剤、水性液剤、油性液剤、エマルジョンおよび懸濁剤で、提供または送達することができる。本化合物はまた、局所投与用に、たとえばクリーム、軟膏、ゲル剤、スプレー剤、または水溶液、油性溶液、エマルジョンまたは懸濁液として、提供することもできる。本明細書中に記載した化合物はまた、鼻腔内投与に適した形で、例えば鼻腔内スプレー剤、鼻腔内滴剤、または乾燥粉末として、提供することもできる。本組成物はまた、坐剤の形で膣または直腸に投与することもできる。本明細書中に記載した化合物はまた、非経口的に、例えば静脈内、小胞内（intravesicular）、皮下、または筋肉内注射または注入によって、投与することもできる。本化合物は、吹送（例えば微粉砕粉末として）によって投与することができる。本化合物はまた、経皮または舌下投与することもできる。
【００４１】
したがって本発明の組成物は、当技術分野において周知の慣用の製剤用添加剤を使用して慣用の手順によって得ることができる。こうして経口使用を目的とする組成物は、例えば、１種またはそれ以上の着色料、甘味料、矯味矯臭剤および／または保存料を含有することができる。
【００４２】
単一剤形を製造するために１種またはそれ以上の添加剤と合わせる活性成分の量は、必然的に、治療対象および特定の投与経路に依存して変動するであろう。治療または予防目的のための式Ｉの化合物の用量サイズは、当然、周知の医学の原則に従って、状態の性質および重篤度、動物または患者の年令および性別、および投与経路に従って変動するであろう。上記の障害における、そして特に５ＨＴ1Bおよび５ＨＴ1Dのアゴニストおよびアンタゴニストとしての、本化合物の有用性を決定するための、種々の検定およびインビボ試験は公知である。
【００４３】
例えばうつ病を治療するための、本化合物の有用性は、モルモットにおける学習性無力試験によって示すことができ、この試験は、広くヒトにおける抗うつ活性に対する相関を有するものとして使用されている。学習性無力試験は下記のようにして実施することができる：各々体重約３５０〜４２５ｇｍの７０匹のオスのハートレイ（Hartley）モルモットに適宜餌を与え、そして１２時間の明／暗サイクル下で収容する。手順は２期：誘導期および回避−訓練期、から成る。誘導期には、被験動物、格子床を取り付けた標準的なシャトルケージ（２０Ｌ×１６Ｗ×２１センチメートルＨ）内に入れる。電気刺激（１.２５ｍＡ、１０秒間）を、１日に１時間の間９０秒毎にケージの床に与える。被験動物は逃避するかまたはショックを避ける機会を持たない。誘導を２日間連続して実施する。
【００４４】
回避−訓練期には、試験をまたシャトルケージ内で実施するが、但し被験動物を、誘導が起こった同一室には戻さない。さらに、すべてのケージにはそのケージの中心にアーチを有する隔壁が取り付けられ、これを通って動物は、そのケージの左半分と右半分の間を通過することができる。使用する手順は、標準的なシャトル回避手順であり、この手順においては、複合した条件刺激（モルモットがいる側のケージでの１０秒の音の提示およびランプの点灯）はケージの床への電流の提示を指示するためのものである。ショックは、この条件刺激の開始の５秒後に５秒間与える。ショック開始の前にアーチを有する隔壁を経てシャトルケージの反対側に入ることが試験の終了となる（回避反応）。もしショックが与えられるならば、ケージの反対側に入ることがショックおよびＣＳの終了となる（逃避）。誘導被験動物における学習性無力の逆転は、その試験化合物の抗うつ活性と相関する。
【００４５】
期間４５分の回避訓練を、最終誘導期間の４８時間後に開始して２日連続して実施する。７０匹の被験動物を１１〜１２匹の動物の６グループの１つに割り当てる。これらの
グループは、以下のとおりである：
１） 誘導なしのグループ。被験動物をシャトルケージ内に入れるが、逃避できないショックを与えず、動物は、その後回避手順で訓練し、そしてビヒクルを投与する；
２） 誘導ビヒクル対照群；
３） イミプラミン１７.８ｍｇ／ｋｇ；
４） ０.３ｍｇ／ｋｇ化合物；
５） １ｍｇ／ｋｇ化合物；および
６） ５ｍｇ／ｋｇ化合物。
【００４６】
グループ２〜６には誘導および回避訓練期間を与える。注射を、誘導期間の直後および回避訓練期間の１時間前に投与する。２回目の注射は、最初の注射の７〜８時間後に投与し、全体として９回の注射を５日かけて投与する。最後の回避訓練期間後には注射を投与しない。
【００４７】
本発明の化合物は、１ｍＬ体積／ｋｇ体重（ｂｗｔ.）で投与することができる。イミプラミンは、ＤＩ水に溶解させる。本化合物は、２、３滴の乳酸を加えたＤＩ水（ｐＨ５.５）に溶解させる。ビヒクル対照は、乳酸を用いて処理−グループと同一ｐＨに調製したＤＩ水である。
【００４８】
主従属変数は、回避訓練中の逃避失敗である。ビヒクル−処理グループを薬剤−処理グループと比較するために使用するダンポスト・ホック（Dunn's post hoc）分析とともに２元分散分析（２−ｗａｙ）ＡＮＯＶＡ）を使用して全治療効果を評価する。誘導なしのグループを、ビヒクル−処理グループと比較することによって学習性無力が確立されるかどうか評価するために使用する。
【００４９】
本発明の化合物の有用性を決定するための別法は、モルモット低体温試験［J. Med. Chem.、 41：1218-1235 （1998）］を使用して化合物のインビボ活性を検査することである。５−ＨＴ1B受容体に結合する化合物は、上記の障害（例えばうつ病、全般性不安、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全）を治療する際に有用であることが公知である。いずれかの理論に結びつけることを望まないが、神経終末上の５−ＨＴ1B受容体がシナプス内へのｓ５−ｈｔの放出量を制御することが考えられる。したがって、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩は、５−ＨＴ1Bアンタゴニストとして作用し、新規化合物が５−ＨＴ1B受容体でのアンタゴニストとして有効であるかどうかを評価するための方法としてのアゴニストに誘発される低体温の効果（５−ＨＴ1Bアゴニストの投与後０.５〜１.５時間内に観察される約２℃の体温の低下）を遮断することができることを示すことができる。
【００５０】
低体温試験は、以下のように実施する：フレキシブルプローブを取り付けた遠隔温度計を使用するであろう。プローブの先端を、使用の間に潤滑剤を含有する試験管中に浸漬する。このプローブを直腸内に挿入することにより、そして温度が安定するのを待つことによって核心温度を測定するが、この温度の安定は、２０〜６０秒以内に起こる。核心温度は、すべての動物の基線温度を確立するためにその試験物質の投与前に一度測定する（プレテスト）。次にモルモットに試験物質（候補５−ｈｔ１ｂアンタゴニスト）を皮下または腹腔内のどちらかに投与する。一般に、アンタゴニスト投与の３０分後にアゴニストを皮下投与する。その後温度を、アゴニストの３０、６０、９０分後に記録する。いくつかの研究においては、アンタゴニスト活性の時間経過を記録するために、アンタゴニストの投与とアゴニストの投与の間に１２時間までの時間を経過させることができる。薬剤は、皮下、腹腔内または経口的（フレキシブルプラスチック強制栄養チューブまたはステンレス鋼強制栄養チューブを使用する）のどれかで注入することができる。さらに、予想外の毒性について監視するために薬剤投与後に毎日動物を観察する。モルモットの体温
は、各試験時点で各モルモットについて別々に記録し、そして被験動物間の１つの因子：用量、および被験動物内の１つの因子：時間、に関してＡＮＯＶＡを行う。有意な２元相関関係（significant two-way interaction）（ｐ＜０.０５）の後、本薬剤処理の効果を生理食塩水または体温降下剤での処理の効果のどちらかと比較するためにダネット（Dunnett's）ｔ−検定を実施する。
【００５１】
１ケージ当たり最大３匹の動物、オスのモルモット［ダンキン−ハートレイ（Dunkin-Hartley）］を使用する。この動物を、試験中５匹一組のグループにすることができる。動物は、研究室にいる期間中、食料または水を奪われないであろう。投与経路は：皮下（Ｓ.Ｃ.）、腹腔内（Ｉ.Ｐ）、経口（Ｐ.Ｏ.）、である。最大用量（体積）は、２ｍｌ／ｋｇ皮下（ｓ.ｃ.）または腹腔内（ｉ.ｐ.）、５ｍｌ／ｋｇ経口（Ｐ.Ｏ.）１日３回、である。
【００５２】
この方法は、アンタゴニスト活性の測定として５−ｈｔ1b受容体に対する親和性を有する化合物に対する一次インビボスクリーニングとして役立ちうる。各実験は、１つの処理水準当たり５匹ずつの被験動物の別々のグループより成ることができる。１つのグループは、アゴニスト投与の前にビヒクルを与えられ、そして対照群として役立つことができる、すなわち低体温は、アンタゴニストの導入によって変わらないであろう。その他のグループは、アゴニスト投与の前に異なる用量のアンタゴニストを投与されるが、５以下のグループを同時に試験する。化合物についての全用量効果の働きを決定するために（薬剤効力を決定するために）、各化合物の４〜６用量を評価する。この結果、１薬剤当たり約２５〜３５匹の動物が評価されることになる。用量−反応曲線を得て、ＥＤ５０値を決定する。本発明の化合物に対するＥＤ５０値は、０.００６〜５.５ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【００５３】
例えば５ＨＴ1Bおよび５ＨＴ1D受容体に対する本発明の化合物の親和性を測定するために使用することができるその他の検定は、J. Med. Chem 41：1218-1235、1228（1998）およびJ. Med. Chem 42：4981-5001、（１999）に記載されており、参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。これらの検定は、いくつかの変更を行って使用することができる：５−ＨＴ1B受容体および５−ＨＴ1D受容体を発現している安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株の凍結した膜調製物を急速融解させ、短く渦巻かせ、そして、５０ｍＭ トリス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣｌ、４ｍＭ ＭｇＣｌ2、４ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する検定緩衝液（ＡＢ）中で希釈して、ＮａＯＨを用いてｐＨ７.４に調整する。最終タンパク質濃度は、−５−ＨＴ1B膜については０.１８５ｍｇ／ｍｌ、そして５−ＨＴ1D膜については０.４ｍｇ／ｍｌである。試験化合物を、［3Ｈ］−ＧＲ１２５７４３（Amersham）を使用する競争検定において評価する。両検定におけるリガンド濃度は、０.２７ｎＭであった。［3Ｈ］−ＧＲ１２５７４３に対するＫｄは、０.１５ｎＭから０.２５ｎＭまで変動することができる。５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D検定は、１つの９６−ウェル検定プレート、１プレート当たり１つの薬剤／化合物、上で同時に実施する。化合物の１０の一連の希釈物（１ｕＭないし４ｐＭ、最終濃度）を、ＤＭＳＯ中で１０ｍＭの原液から調製する。インキュベーション混合物は、９６−ディープウェル検定プレート中で四重反復して調製する［マトリックス（Matrix）１ｍｌ］。１ウェル当たりの最終検定体積は、１０μｌ化合物／非特異；１００μｌ膜；１００μｌ［３Ｈ］−ＧＲ１２５７４３；および７９０μｌ ＡＢ；である。特異結合は、１０ｕＭのメチオテピン（Methiothepine）を使用して限定する。検定プレートを５分間振盪した後、さらに５５分間インキュベートする。その後、検定プレートをパッカード・フィルターメイト（Packard Filtermate）１９６を使用してベックマン（Beckman）ＧＦ／Ｂフィルター（＞２時間ＰＥＩ中に浸漬した）を通して濾過する。フィルターを１ｍｌの氷冷洗浄緩衝液［５ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣｌ−ＮａＯＨを使用してｐＨ７.４）で２回洗浄する。このフィルターを乾燥させた後、３５μｌのマイクロシント（Microscint）２０を各ウェルに加える。次にこのプレートをパッカード・トップカウント（Packard TopCount）上で計数して、１ウェル当たりのＣＰＭを決定する。各試験化合物についてＫｉ値を、グラフおよび分析ソフトウェアー・パッケージ、グラフパッド・プリズム（GraphPad Prism）を使用して決定する。その後、化合物を効力、および５−ＨＴ1D受容体を超える５−ＨＴ1B受容体に対する選択性の順にランク付けする。
【００５４】
化合物の５−ＨＴ1Bおよび５ＨＴ1D受容体に対する親和性を決定するために使用することができる方法は、モルモット皮質試験である。この検定は、Roberts他、Br. J. Pharmacol.、1996、117、384-388により詳細に記載されており、これは、参照により本明細書中に組み込まれるものとする。この試験は、下記のように実施する：モルモットを断頭し、そして皮質を切り裂いて、重量を量り、ウルトラ−ツラックス（Ultra-Turrax）を用いて５０ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣｌ、ｐＨ７.７中でホモジネートし、続いて４８０００×ｇおよび５℃で１０分間遠心分離する。ペレットを再懸濁させ、再度遠心分離する。最終的なペレットを０.３２Ｍスクロース緩衝液中に懸濁させて、１ｍＬ当たり０.５ｇ原湿重量の濃度にして、−７０℃で凍結貯蔵する。放射リガンド結合検定は、以下のように実施する：［3Ｈ］ＧＲ１２５７４３飽和研究は、５ｍＬ緩衝液［ｐＨ７.７の５０ｍＭ トリス（Ｔｒｉｓ）、４ｍＭ ＣａＣｌ２、４ｍＭ ＭｇＣｌ２および１ｍＭ ＥＤＴＡ］中で１チューブ当たり３〜４ｍｇｗ.ｗ.および放射リガンドについての濃度範囲０.０１２〜２ｎＭ（１０〜１２種の濃度）を用いて二重反復して試験する。非特異結合は、１０ｍＭのメチオテピン（methiothepin）の存在において決定する。競争実験においては、１チューブ当たり４〜８ｍｇｗ.ｗ.および放射リガンド濃度０.２ｎＭを、１０〜１２種の濃度の競争薬剤について使用する。検定は、３０℃で２〜４時間実施して、ブランデル（Brandel）セル−ハーベスターを使用してウァットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂフィルター（０.１％ポリエチレンイミンで前処理した）を通す急速濾過によって停止させる。ウシ血清アルブミン（０.１％）を洗浄緩衝液に加えて、非特異結合を減少させる。この実験からのデータは、逐次非線形曲線当て嵌め（iterative non-linear curve-fitting）プログラム・リガンド（ＬＩＧＡＮＤ）を使用して分析することができる。飽和研究から得られるＫd値は、リガンド（ＬＩＧＡＮＤ）プログラムによるＫｉ値の計算において使用される。［3Ｈ］ＧＲ１２５７４３のＫd値は、４６±４ｐＭの測定値になり、そしてＢmaxは、４.９±０.２ｐｍｏｌ／ｇｗ.ｗ.の測定値になることができる。
【００５５】
ＧＴＰγＳ結合検定は、化合物が５ＨＴ1Bまたは５ＨＴ1Dアゴニストまたはアンタゴニストであるかどうかを決定するために使用することができる。利用できる１つの検定は、例えばLazareno S. (1999) Methods in Molecular Biology 106：231-245によって示されたとおりの、アゴニストに刺激されたＧＴＰ結合を測定する。ヒトの５−ＨＴ1B受容体を発現している安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株の膜調製物は、例えばUnisyn、ホプキントン（Hopkinton）、マサチューセッツから購入する。凍結した膜を融解させ、簡単に超音波処理し、そして、ＮａＯＨでｐＨを７.４に調整した、２０ｍＭ ヘペス（ＨＥＰＥＳ）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣＬ2および１μＭ ＧＤＰを含有する検定緩衝液中で１６７μｇ／ｍｌタンパク質に希釈する。希釈した膜をポリトロン（Polytron）を用いて簡単にホモジネートして、使用の前に室温で少なくとも１５分間平衡させる。試験化合物の一連の希釈物（１０μＭないし１ｐＭ、最終濃度）を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から１００ｎＭの５−ＨＴ（最終濃度）を使用および使用しないで緩衝液中で調製する。インキュベーション混合物は、９６−ウェル、ディープ−ウェルプレート中で四重反復して調製され、そして５−ＨＴを含むかまたは含まない１８０μＬの膜（３０μｇのタンパク質）および４０μＬの化合物より成る。室温で１５分のインキュベーション期間の後、２０μＬの［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（ＮＥＮ；１００ｐＭ最終濃度）を加えて、検定を開始する。混合物を２分間振盪し、室温でさらに２８分間インキュベートする。９６−ウェルパッカード（Packard）セル−ハーベスターを使用してベックマン（Beckman）ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通す急速濾過によって反応を停止させる。フィルターを１ｍＬの氷冷水で４回洗浄する。このフィルタープレートをわずかに乾燥させて、３０μＬのシンチレーション・カクテル［マイクロシント（MicroScint）４０、Packard］を各ウェルに加える。各ウェルについてのＣＰＭを、トップカウント・シンチレーション・カウンター（TopCount Scintillation Counter）（Packard）を使用して決定する。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の最大刺激を１００ｎＭの５−ＨＴの存在において定義する。基礎的［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、緩衝液単独中で定義する。ＩＣ５０値は、１００ｎＭの５−ＨＴ反応の５０％が得られた化合物濃度として定義される。化合物の最大固有活性（ＩＡ）は、５−ＨＴの不在下における１０μＭの化合物によるパーセント最大５−ＨＴ誘発刺激として定義される。検定間標準として、化合物の不在下における５−ＨＴ（１μＭないし１ｐＭ最終）の濃度反応曲線が各検定に包含され、そしてＥＣ50を決定した。
好ましい本発明の化合物としては、以下のページの表１に列挙する下記の化合物があるが、これらに限定はされない。
【００５６】
【表１】
2005511568.tif 000011
【００５７】
【表２】
2005511568.tif 000012
【００５８】
【表３】
2005511568.tif 000013
【００５９】
【表４】
2005511568.tif 000014
【００６０】
【表５】
2005511568.tif 000015
【００６１】
【表６】
2005511568.tif 000016
【００６２】
【表７】
2005511568.tif 000017
【００６３】
【表８】
2005511568.tif 000018
【００６４】
【表９】
2005511568.tif 000019
【００６５】
【表１０】
2005511568.tif 000020
【００６６】
【表１１】
2005511568.tif 000021
【００６７】
【表１２】
2005511568.tif 000022
【００６８】
【表１３】
2005511568.tif 000023
【００６９】
【表１４】
2005511568.tif 000024
【００７０】
【表１５】
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【００７１】
【表１６】
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【００７２】
【表１７】
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【００７３】
下記の参考例は、本発明の化合物の合成における中間体の製造を具体的に説明し、本発明をどのようにも限定することを目的とするものではない。
【００７４】
参考例１
参考例１：８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩の製法
参考例１ａ：（Ｅ,Ｚ）−２−（２−ブロモ−フェノキシ）−ブタ−２−エン二酸ジエチルエステル
アセチレンジカルボン酸ジエチル（２０ｍｌ、０.１６２モル）を無水２−プロパノール（６０ｍｌ）中の２−ブロモフェノール（２８ｇ、０.１６２モル）に加え、続いて触
媒量のフッ化テトラブチルアンモニウム（０.５ｍｌ、ＴＨＦ中の１.０Ｍ）を加えた。この溶液を室温で４時間撹拌した後、１時間加熱して還流させた。混合物を室温まで冷却してから、真空下で濃縮して、油状物（５１ｇ＝９１％）を得た。
【００７５】
参考例１ｂ：（Ｅ,Ｚ）−２−（２−ブロモ−フェノキシ）−ブタ−２−エン二酸
参考例１ａで製造した（Ｅ,Ｚ）−２−（２−ブロモ−フェノキシ）−ブタ−２−エン二酸ジエチルエステル（５１ｇ、１４８ミリモル）をエタノール（９５ｍｌ）中に懸濁させ、水（９５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１２.９ｇ、０.３２３モル）の溶液を加えた。この溶液を１時間還流させて、透明な橙色溶液を得た。混合物を室温まで冷却して、６Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で酸性化した。次に混合物を真空下で濃縮して、残留物をエタノールと共沸させた（４×）。固体を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて、（２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸を淡橙色固体（２４.３ｇ、８８％収率）として得た。この粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【００７６】
参考例１ｃ：８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
硫酸（９５ｍＬ）を参考例１ｂで製造した粗製（Ｅ,Ｚ）−２−（２−ブロモ−フェノキシ）−ブタ−２−エン二酸に加えた。ヒートガン（ｈｅａｔ ｇｕｎ）を用いて混合物を４５分間加熱した後に、橙色乳白溶液を得た。この溶液を、還流している無水エタノール（５００ｍＬ）にゆっくり加えた。この添加後に、反応物を３０分間還流させてから、冷却した。２０分後に結晶が形成され始め、この反応物を一晩冷蔵庫内に置いた。固体を濾過して、冷エタノール／水 ９：１で洗浄し、乾燥させて、８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルをオフホワイト固体（１１.７ｇ、２４％収率、融点１２４〜１２６℃）として得た。
【００７７】
参考例１ｄ：８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
参考例１ｃで製造した８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル（Davies，Stephen他、J. Chem. Soc. Perkin Trans I 第2597ページ、1987）（３.０ｇ、１０.１ミリモル）を無水トルエンと共沸させた後、白色固体を無水トルエン１００ｍＬに溶解させ、反応容器に移した。この混合物を真空／アルゴン（×２）に付し、そして下記のものを順番に加えた（正圧のアルゴン）：Ｎ−メチルピペラジン（１.３ｍｌ、１１.１ミリモル）、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（０.７５ｇ、１.２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.４８ｇ、０.５ミリモル）、次に炭酸セシウム（４.６ｇ、１４.１ミリモル）。混合物を再度真空／アルゴンに付し、そして一晩８０℃に加熱した。
【００７８】
冷却した反応混合物を、珪藻土を通して濾過して、トルエン溶液を直接６００ｍｌのフィルター漏斗（酢酸エチル中に詰めたシリカ２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）に施した後、酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄した。生成物を５〜８％メタノール／クロロホルムで溶離して、所望のものを集めて、２.５ｇのわずかに不純な黄橙色固体（融点１２０〜１２３℃）を得た。この不純な生成物を１プレプパック（PrepPak）カートリッジ［ポラシル（Porasil）３７〜５５μｍ １２５Å］を使用するウォータース・デルタ・プレプ（Waters Delta Prep）上のクロマトグラフにかけて３〜５％メタノール／クロロホルムで溶離した。生成物を集めて、乾燥させて、８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルを黄色固体（２.２５ｇ、７０％収率、融点１２４〜１２５℃）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）ｍ／ｚ３１６。
【００７９】
参考例１ｅ：８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩
参考例１ｄで製造した８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−ク
ロメン−２−カルボン酸エチル（１.０１ｇ、３.１９ミリモル）を６Ｍ ＨＣｌ（６０ｍｌ）中に懸濁させて、１.５時間還流させた（２０分後に透明な溶液を得た）。
反応物を冷却した。溶液を真空で濃縮して、無水トルエンを加え（×３）、溶液を再度真空で濃縮して、８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩を黄色粉末（１.０２ｇ、定量的収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ２８９。
【００８０】
参考例２
【化９】
2005511568.tif 000028
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩の製法
参考例２ａ：（２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−ブテン二酸ジエチル
アセチレンジカルボン酸エチル（１７.８ｍｌ、０.１４５モル）を無水２−プロパノール（５５ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メトキシフェノール（Synlett第１２４１ページ、１９９７）（２７.３ｇ、０.１３４モル）に加え、続いて触媒量のフッ化テトラブチルアンモニウム（０.４ｍｌ、ＴＨＦ中の１.０Ｍ）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した後、３０分間加熱して還流させた。冷却すると沈殿が形成された。溶液を冷却し、濾過して、（２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチルを黄色固体（２９.９ｇ、６２％収率）として得た。注意：この固体は、１０％の（２Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチルを含有していた。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）ｍ／ｚ３４４および３４６。
【００８１】
参考例２ｂ：（２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸
参考例２ａで製造した（２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチル（２９.９ｇ、８６.６ミリモル）をエタノール（５５ｍｌ）中に懸濁させ、水（５５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（７.０ｇ、０.１７５モル）の溶液を加えた。この溶液を１時間還流させて、透明な橙色溶液を得た。エタノールの大部分を真空で除去してから、６Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加えた。固体を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて、（２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸を淡橙色固体（２４.３ｇ、８８％収率）として得た。
【００８２】
参考例２ｃ：６−メトキシ−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
硫酸（５０ｍｌ）を（２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸（２４.３ｇ、８６.６ミリモル；上記参考例２ｂで製造したとおり）に加えた。ヒートガンを用いて混合物を５−１０分間加熱した後に、透明な濃褐色溶液を得た。この溶液を、還流している無水エタノール（２５０ｍｌ）にゆっくり加えた。この添加後に、反応物を３０分間還流させてから、冷却した。２０分後に結晶が形成され始め、この反応物を一晩冷蔵庫内に置いた。固体を濾過して、冷エタノール／水 ９：１で洗浄し、乾燥させて、８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチ
ルをオフホワイト固体（１２.３ｇ、５０％収率、融点１５９〜１６１℃）として得た。
【００８３】
参考例２ｄ：６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
上記例２ｃで製造した６−メトキシ−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル（９.２ｇ、２８.１ミリモル）を無水トルエンと共沸させた後、白色固体を５００ｍＬの一口丸底フラスコ中で３００ｍｌの無水トルエンに溶解させた。混合物を、交互のアルゴン散布および真空（３×）によって脱気し、そして下記のものを順番に加えた：Ｎ−メチルピペラジン（４.０ｍｌ、３５.１ミリモル）、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（１.０５ｇ、１.６９ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.５０ｇ、０.５６ミリモル）、次に炭酸セシウム（１２.８ｇ、３９.３ミリモル）。混合物を再度、交互のアルゴン散布および真空によって脱気し、そして１７時間８０℃に加熱した。さらにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.１０ｇ、０.１１ミリモル）および２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（０.２０ｇ、０.３２ミリモル）を加えて、反応物をさらに５５時間８０℃に加熱すると、その時点で変換が本質的に完了した。
【００８４】
冷却した反応混合物を、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を２〜５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、そして所望の分画を集めて、真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレンで摩砕して、７.４ｇ（７６％）の黄色粉末を得た。
【００８５】
参考例２ｅ：６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸
上記参考例２ｄで製造した６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル（１.０ｇ、２.８９ミリモル）を６Ｍ ＨＣｌ（６０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、そして３.０時間温めて還流させた。反応物を冷却した。溶液を真空で濃縮して、無水トルエンを加え（×３）、溶液を再度真空で濃縮した。残留物を真空下で乾燥させて（１７時間）、６−メトキシ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩を黄色粉末（１.０ｇ、定量的収率）として得た。
【００８６】
参考例３
【化１０】
2005511568.tif 000029
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩
参考例３ａ：（ＥＺ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチル
この化合物は、２−ブロモ−４−フルオロフェノールおよびアセチレンジカルボン酸ジエチルから、上記参考例１ａで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用
して合成した。
【００８７】
参考例３ｂ：（ＥＺ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−ブテン二酸
この化合物は、上記参考例３ａで製造した（ＥＺ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチルから、上記参考例１ｂで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【００８８】
参考例３ｃ：６−フルオロ−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物は、上記参考例３ｂで製造した（ＥＺ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−ブテン二酸から、上記参考例１ｃで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【００８９】
参考例３ｄ：６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物は、上記参考例３ｃで製造した６−フルオロ−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから、上記参考例１ｄで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【００９０】
参考例３ｅ：６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩
この化合物は、参考例３ｄで製造した６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから、上記参考例１ｅで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【００９１】
参考例４
【化１１】
2005511568.tif 000030
６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩の製造
参考例４ａ：（Ｅ,Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチル
２−ブロモ−４−メチルフェノール（１０ｍＬ、８３ミリモル）をジエチルエーテル（９０ｍＬ）に溶解させた。これにトリエチルアミン（１３.７ｍＬ、９８ミリモル）、続いてアセチレンジカルボン酸ジメチル（１１.２ｍＬ、９１ミリモル）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えて、得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄することによって処理した。次に有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、赤褐色油状物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
【００９２】
参考例４ｂ：（２Ｅ,Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−ブテン二酸
この化合物は、上記参考例４ａで製造した（Ｅ,Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチルから、上記参考例１ｂで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【００９３】
参考例４ｃ：６−メチル−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物は、上記参考例４ｂで製造した（２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−２−ブテン二酸から、上記参考例１ｃで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【００９４】
参考例４ｄ：６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物は、上記参考例４ｃで製造した６−メチル−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから、上記参考例１ｄで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【００９５】
参考例４ｅ：６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩
この化合物は、参考例４ｄで製造した６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから出発して、上記参考例１ｅで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【００９６】
参考例５
【化１２】
2005511568.tif 000031
６−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩の製造
参考例５ａ：（Ｅ,Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチル
この化合物は、２−ブロモ−４−クロロフェノールおよびアセチレンジカルボン酸ジメチルから、上記参考例４ａに記載した製法と同一の一合成手順により、そして同一の化学量論で製造した。
【００９７】
参考例５ｂ：（２Ｅ,Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２−ブテン二酸
この化合物は、上記参考例５ａで製造した（Ｅ,Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチルから、上記参考例１ｂで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【００９８】
参考例５ｃ：６−クロロ−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物は、上記参考例５ｂで製造した（２Ｅ,Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２−ブテン二酸から、上記例１ｃで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【００９９】
参考例５ｄ：６−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物は、上記参考例５ｃで製造した６−クロロ−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから、上記例１ｄで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【０１００】
参考例５ｅ：６−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩
この化合物は、上記参考例５ｄで製造した６−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから出発して、上記参考例１ｅで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【０１０１】
参考例６
【化１３】
2005511568.tif 000032
５−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩の製造
参考例６ａ：（Ｅ,Ｚ）−２−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチル
この化合物は、２−クロロ−５−メチルフェノールおよびアセチレンジカルボン酸ジメチルから、参考例１ａに記載した製法と同一の合成手順により、そして同一の化学量論で製造した。
【０１０２】
参考例６ｂ：（２Ｅ,Ｚ）−２−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−２−ブテン二酸
この化合物は、上記参考例６ａで製造した（Ｅ,Ｚ）−２−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチルから、上記参考例１ｂで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【０１０３】
参考例６ｃ：５−メチル−８−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物は、参考例６ｂで製造した（２Ｚ）−２−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−２−ブテン二酸から、上記参考例１ｃで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【０１０４】
参考例６ｄ：５−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
上記参考例６ｃで製造した５−メチル−８−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル（１.０ｇ、３.６ミリモル）を無水トルエンと共沸させた後、白色固体を２５０ｍＬの一口丸底フラスコ中で無水トルエン１００ｍｌに溶解させた。混合物を、交互のアルゴン散布および真空（３×）によって脱気し、そして下記のものを順番に加えた：Ｎ−メチルピペラジン（０.６ｍｌ、５.３７ミリモル）、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（ＪＡＣＳ １９９８、１２０、第９７２２ページ）（４０ｍｇ、０.１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(６６ｍｇ、０.０７２ミリモル）、次に炭酸セシウム（１.６ｇ、５.３７ミリモル）。混合物を再度、交互のアルゴン散布および真空によって脱気し、そして１７時間８０℃に加熱した。さらにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(６６ｍｇ、０.０７２ミリモル）および（２’−ジシクロペンチルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（４０ｇ、０.１ミリモル）を加えて、反応物をさらに４日間８０℃で撹拌すると、その時点で変換は、ＨＰＬＣによりまだ約５０％完了しているのみであった。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えて、合わせた混合物を濾過し、真空下で濃縮し、そしてクロロホルム中の２.５％メタノールで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。所望の分画を真空下で濃縮して、黄色粉末（２５０ｍｇ＝２１％）を得た。
【０１０５】
参考例６ｅ：５−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩
この化合物は、参考例６ｄで製造した５−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから出発して、上記例１ｅで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【０１０６】
参考例７
【化１４】
2005511568.tif 000033
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩の製造
参考例７ａ：（Ｅ,Ｚ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチル
この化合物は、２−ブロモ−５−メトキシフェノールおよびアセチレンジカルボン酸ジメチルから、参考例１ａに記載した製法と同一の合成手順により、そして同一の化学量論で製造した。
【０１０７】
参考例７ｂ：（Ｅ,Ｚ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸
この化合物は、参考例７ａで製造した（Ｅ,Ｚ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフ
ェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチルから、上記参考例１ｂで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【０１０８】
参考例７ｃ：５−メトキシ−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物は、上記参考例７ｂで製造した（Ｅ,Ｚ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸から、上記参考例１ｃで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【０１０９】
参考例７ｄ：５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物は、上記参考例７ｃで製造した５−メトキシ−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから、上記参考例１ｄで説明したのと同一の合成手順および同一の化学量論を使用して合成した。
【０１１０】
参考例７ｅ：５−メトキシ−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩
この化合物は、上記参考例７ｄで製造した５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから、１ｅにおける製法と同一の方法を使用して製造した。
【０１１１】
参考例８
【化１５】
2005511568.tif 000034
１−（６−ピペラジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンの製造
参考例８ａ：１−［５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン
１−アセチル−５−ブロモインドリン（３.０ｇ、１２.５ミリモル）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解させた。これにナトリウムｔ−ブトキシド（１.６８ｇ、１７.５ミリモル）、Ｎ−ベンジルピペラジン（２.４ｍＬ、１３.８ミリモル）、Ｓ−ＢＩＮＡＰ（０.９３ｇ、１.５ミリモル）およびＰｄ2（ｄｂａ)3（０.４６ｇ、０.５ミリモル）を加えた。混合物を真空と窒素掃気との３サイクルによって脱気した後、反応が完了したことをＧＣ分析が確認するまで９５℃で撹拌した（１時間）。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、そして２Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を濃水酸化アンモニウムで塩基性化して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、固体（２.７ｇ）を得て、これをクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（１.８１ｇ、４３％）を得た。融点＝１５０.５〜１５２.８℃。
【０１１２】
参考例８ｂ：１−（６−ピペラジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
上記参考例８ａで製造した１−［５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（０.３７ｇ、１.１ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ、１０％）およびギ酸アンモニウム
（０.９ｇ、１４ミリモル）を加えて、得られた混合物を２時間６５℃に加熱した。混合物を濾過し、濾過ケークを熱メタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、所望の生成物（０.２６ｇ、９０％）を得た。
【０１１３】
参考例９
【化１６】
2005511568.tif 000035
２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルの製造
参考例９ａ：３−シアノ−４−クロロアニリン
２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル（２５ｇ、１３７ミリモル）をエタノール（２７５ｍＬ）に溶解させた。塩化第一スズ二水和物（１５４.５ｇ、.６８５Ｍ）を加えて、混合物を７０℃で３０分間撹拌した。次に混合物を室温まで冷却して、砕氷中に注いだ。混合物を固体水酸化ナトリウムで塩基性にした。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残留物を真空下で乾燥させ、そしてエタノールから再結晶させて、淡褐色針状物（１０.６ｇ、５１％）を得た。
【０１１４】
参考例９ｂ：２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルベンゾニトリル
参考例９ａで製造した３−シアノ−４−クロロアニリン（１０.１ｇ、６６ミリモル）をｎ−ブタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、ビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２３.２ｇ、１３０ミリモル）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ、触媒量）を加えた。混合物を３日間還流温度に加熱した後、一晩冷蔵庫内で冷却した。固体沈殿物を濾過によって集めて、冷ｎ−ブタノールで洗浄し、乾燥させた。粗生成物を塩化メチレンと２Ｎ水酸化アンモニウムとの間に分配させた。有機層を分離して、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、淡黄色固体（９.１ｇ、５９％）を得たが、これは、ＧＣおよびＴＬＣ分析によって単一ピークを示した。
【０１１５】
参考例１０
【化１７】
2005511568.tif 000036
４−［１,２,３］チアジアゾール−５−イル−フェニルアミンの製造
ＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ（３.２１ｇ、５当量）を無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−（４−ニトロフェニル）−１,２,３−チアジアゾール（Lancaster Synthesis）（０.５９ｇ、２.８ミリモル）のスラリーに加えて、反応物を２時間７０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却して、飽和ＮａＨＣＯ3および氷中に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空で蒸発乾固して、０.４７ｇの淡黄色固体を得た。融点１２６〜１２８℃。
【０１１６】
参考例１１
【化１８】
2005511568.tif 000037
１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンの製造
参考例１１ａ：４−（４−ニトロフェニル）−１−アセチルピペラジン
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２.５ｇ、１２.１ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（２.０ｍｌ、１４.５ミリモル）を加えて、反応物を０℃に冷却した。無水酢酸（１.２５ｍｌ、１３.３ミリモル）を滴加して、反応物を０℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、反応物をジクロロメタンで抽出し（×３）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、４−（４−ニトロフェニル）−１−アセチルピペラジンを黄色固体（３.０１ｇ）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）ｍ／ｚ＝２４９。
【０１１７】
参考例１１ｂ：１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
上記参考例１１ａで製造した４−（４−ニトロフェニル）−１−アセチルピペラジン（３.０ｇ、１２.０ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）およびメタノール中の２Ｍアンモニア（５０ｍｌ）中で混合し、そして１０％炭素上パラジウム（３００ｍｇ）を加えた。混合物をパー（Ｐａａｒ）装置（５０ｐｓｉ）上で１.５時間水素化した。
反応物を冷却し、触媒を濾過し、そして溶液を真空で濃縮した。粗製固体を酢酸エチルから再結晶させて、４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）ベンゼンアミンを淡紫色固体（１.８６ｇ、７０％収率、融点１４９.５〜１５０.５℃）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）ｍ／ｚ＝２１９。
【０１１８】
参考例１２
【化１９】
2005511568.tif 000038
４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミンの製造
参考例１２ａ：４−（４−ニトロフェニル）−１−メチルスルホニルピペラジン
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２.７９ｇ、１３.５ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（２.２５ｍｌ、１６.２ミリモル）を加えて、反応物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１.１５ｍｌ、１４.９ミリモル）を滴加して、反応物を０℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、反応物をジクロロメタンで抽出し（×３）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、４−（４−ニトロフェニル）−１−メチルスルホニルピペラジンを黄色固体（３.８３ｇ、定量的収率）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）ｍ／ｚ＝２８５。
【０１１９】
参考例１２ｂ：４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
上記参考例１２ａで製造した４−（４−ニトロフェニル）−１−メチルスルホニルピペラジン（３.８３ｇ、１３.４ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）およびメタノール中の２Ｍアンモニア（５０ｍｌ）中で混合し、そして１０％炭素上パラジウム（４００ｍｇ）を加えた。混合物をパー（Ｐａａｒ）装置（５０ｐｓｉ）上で３時間水素化した。
【０１２０】
反応物を冷却し、触媒を濾過し、メタノールで洗浄した後、クロロホルムで洗浄した。クロロホルム部分は、少量の所望であるがより純粋であるように見えるものを含有していた。このクロロホルム部分を真空で濃縮し、酢酸エチルから再結晶させて、４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミンを光沢のある褐色固体（０.９４ｇ、２７％収率、融点１９２〜１９３℃）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）ｍ／ｚ＝２５５。
【０１２１】
参考例１３
【化２０】
2005511568.tif 000039
４−チオモルホリン−４−イル−フェニルアミンの製造
参考例１３ａ：４−（４−ニトロ−フェニル）−１−チオモルホリン
４−フルオロニトロベンゼン（３.０ｇ、２１.３ミリモル）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解させた。チオモルホリン（２.４ｍＬ、２３.４ミリモル）を加えて、混合物を１００℃で一晩撹拌した。１７時間で、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）との間に分配させた。有機層を分離して、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサンで摩砕して、鮮黄色固体を得た。
【０１２２】
参考例１３ｂ：４−チオモルホリン−４−イル−フェニルアミン
上記参考例１３ａで製造した４−（４−ニトロ−フェニル）−１−チオモルホリン（３.０ｇ、１３.４ミリモル）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、１０％炭素上パラジウム（２５０ｍｇ）を加えた。この混合物をパー（Ｐａｒｒ）水素発生機上で３時間振盪した。次に反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサンで摩砕して、灰色固体（２.１ｇ）を得た。
【０１２３】
参考例１４
【化２１】
2005511568.tif 000040
１−（４−アミノ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノンの製造
参考例１４ａ：１−モルホリン−４−イル−１−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゾイル（５ｇ、２７ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のモルホリン（５ｇ、８８ミリモル）およびトリエチルアミン（２.７ｇ、２７ミリモル）の溶液にゆっくり加えて、室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）をこの混合物に加え、合わせた混合物を水（２５ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。混合物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮し、そして残留物をさらに精製することなく使用した。
【０１２４】
参考例１４ｂ：１−（４−アミノ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン
この化合物を参考例１３ｂで製造した１−モルホリン−４−イル−１−（４−ニトロ−フェニル）−メタノンから製造した。
【０１２５】
参考例１５
【化２２】
2005511568.tif 000041
５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリルの製造
参考例１５ａ：２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾニトリル
３−シアノ−４−フルオロニトロベンゼン（３.３ｇ、１９.９ミリモル）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させた。モルホリン（２.２ｍＬ、２５ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（３.５ｍＬ、２０ミリモル）を加えて、混合物を室温で一晩撹拌した。１７時間で、さらに酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて、合わせた混合物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した。
【０１２６】
参考例１５ｂ：５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル
この化合物は、２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾニトリル（上記参考例１５ａで製造したとおり）から参考例１３ｂで製造したようにして製造した。
【０１２７】
参考例１６
【化２３】
2005511568.tif 000042
３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンの製造
参考例１６ａ：４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン
３,４−ジフルオロニトロベンゼン（３.７ｇ、２３.２ミリモル）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させた。モルホリン（２.２ｍＬ、２５ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ、２３ミリモル）を加えて、混合物を室温で一晩撹拌した。１７時間で、さらに酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて、合わせた混合物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した。
【０１２８】
参考例１６ｂ：３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン
この化合物は、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン（上記参考例１６ａで製造したとおり）から参考例１３ｂで製造したようにして製造した。
【０１２９】
参考例１７
【化２４】
2005511568.tif 000043
４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
参考例１７ａ：４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−フルオロニトロベンゼン（４.８ｇ、３４ミリモル）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させた。ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６.７ｇ、３６ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６.３ｍＬ、３６ミリモル）を加えて、混合物を６５℃で５日間撹拌し、そして室温に冷却した。エーテル（１００ｍＬ）を加えて、合わせた混合物を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサンで摩砕して、鮮黄色固体（８ｇ、７７％）を得た。
【０１３０】
参考例１７ｂ：４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルを、４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１７ａで製造したとおり）から参考例１３ｂで製造したようにして製造した。
【０１３１】
参考例１８
【化２５】
2005511568.tif 000044
３−モルホリン−４−イル−フェニルアミンの製造
参考例１８ａ：４−（３−ニトロ−フェニル）−モルホリン
３−フルオロニトロベンゼン（１０ｇ、７１ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた。モルホリン（３０ｍＬ、３５０ミリモル）を加えて、混合物を圧力反応器内で１５０℃／８０ｐｓｉで１８時間反応させた。反応物を室温に冷却して、真空下で濃縮し、全混合物５ｇを、ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物（３.６ｇ）を鮮黄色油状物として単離した。
【０１３２】
参考例１８ｂ：３−モルホリン−４−イル−フェニルアミン
３−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを、４−（３−ニトロ−フェニル）−モルホリン（参考例１８ａで製造したとおり）から参考例１３ｂで製造したようにして製造した。
【０１３３】
参考例１９
【化２６】
2005511568.tif 000045
２−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノールの製造
参考例１９ａ：２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−エタノール
２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−エタノールを市販の４−フルオロニトロベンゼン（Aldrich）および市販のＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（Aldrich）から、上記参考例１３ａに記載したのと同一の手順によって製造した。
【０１３４】
参考例１９ｂ：２−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール
２−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノールを、参考例１３ｂに記載したように２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−エタノール（参考例１９ａにおけるように製造した）の接触水素化によって製造した。
【０１３５】
参考例２０
【化２７】
2005511568.tif 000046
４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンの製造
４−（４−ニトロフェニル）モルホリン（１０.３ｇ、４９.５ミリモル；）（Lancaster Synthesis）をメタノール（１３０ｍｌ）およびメタノール中の２Ｍアンモニア（７０ｍｌ）中に懸濁させ、そして５％炭素上パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。混合物をパ
ー（Ｐａａｒ）装置（５０ｐｓｉ）上で１時間水素化した。反応物を冷却し、触媒を濾過し、溶液を真空で濃縮した。粗製固体を酢酸エチル／へキサンから再結晶させて、４−（４−モルホリニル）アニリンを淡紫色固体（６.２ｇ、７０％収率、融点１３２〜１３３℃）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）ｍ／ｚ＝１７８。
【０１３６】
参考例２１
【化２８】
2005511568.tif 000047
４−アミノ−３−ヒドロキシフェニルモルホリンの製造
４−ニトロ−３−ヒドロキシフェニルモルホリン（Maybridge Chemical）（３.３４ｇ、１４.９ミリモル）を３０℃で５９ｍｌのエタノールに溶解させた。混合物を２５℃で撹拌し、そして撹拌しながら塩化スズ（II）二水和物（１６.８グラム、７４.５ミリモル）で処理した。黄色懸濁液を３０分間にわたって加熱して還流させた。ＴＬＣは、数時間にわたり反応の進行を示した。混合物を１８時間還流させ、室温まで冷却し、濃縮して大部分のエタノールを除去して、黄色スラリーを得た。混合物を、塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、濾過し、有機層を分離した。水性層をさらに２回酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１.０２グラムの紫色固体を得た。プロトンＮＭＲおよびＣＩ質量スペクトル分析は、所望の生成物と一致した（正イオンＣＩによる基準ピークｍ／ｚ＝１９５および負イオンＣＩによる基準ピークｍ／ｚ＝１９３）。
【０１３７】
参考例２２
【化２９】
2005511568.tif 000048
６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の製造
参考例２２ａ：６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル
還流冷却器、窒素入口および磁気攪拌機を備えた２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコ中に、８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル１.５ｇ（４.５９ミリモル、１.０当量）（参考例２ｃ）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム８４ｍｇ（０.０９２ミリモル、０.０２当量）、ラセミ体２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル３４２ｍｇ（０.５５ミリモル、０.１２当量）および２ｇの４Ａ分子ふるいを入れた。この懸濁液に１５０ｍＬの乾燥トルエンを加えた。撹拌した懸濁液に、次に１−メチルホモピペラジン６２８ｍｇ、６８４μＬ、（５.５０ミリモル、１.２当量）を加え、続いて炭酸セシウム２.０５ｇ（６.３ミリモル、１.４当量）を加えた。次に混合物を３日間８０℃に加熱した。この時間の終わりに完了をアリコートのＬＣ／ＭＳ分析によって監視した。反応が完了したことが決定されたとき、これを室温に冷却し、その後トルエン洗浄しながら珪藻土のプラグを通して濾過
して、固体副生物を除去した。溶離剤として塩化メチレン中の５ないし２０％メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１.０ｇ（６０％）の所望の生成物を得た。
質量スペクトル：［Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ5＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝３６１；実測値＝３６１
【０１３８】
参考例２２ｂ：６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸
磁気攪拌機を備えた１２５ｍＬのエルレンマイヤー中に、６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル３１９ｍｇ（０.８９ミリモル、１.０当量）を入れた。この物質を３０ｍＬのＴＨＦに溶解させた後、３０ｍＬのメタノールを加えた。この撹拌溶液に、水酸化リチウム４１ｍｇ（０.９７ミリモル、１.１当量）を含有する水３０ｍＬを加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了をＬＣ／ＭＳによって監視してから、２Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬを加えた。次にこの混合物を濃縮し、乾燥させ、エーテルで摩砕して、塩酸塩としての生成物を定量的収率で得た。
質量スペクトル：［Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ5＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝３３３；実測値＝３３３
【０１３９】
参考例２３
【化３０】
2005511568.tif 000049
塩化６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボニルの製造
参考例２３ａ：８−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル
ヒドロキシ化合物、８−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステルは、８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステルの合成中に副生成物として形成された。これは、塩化メチレン中の２０％酢酸エチルないし２％のメタノールを含有する同じ溶媒の段階勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製メトキシ化合物から分離することができた。最後に溶出するこのヒドロキシ化合物を濃縮して、純粋な化合物を得た。
質量スペクトル：［Ｃ12Ｈ9ＢｒＯ5＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝３１３、３１５；実測値＝３１３、３１５
【０１４０】
参考例２３ｂ：８−ブロモ−６−エトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル
還流冷却器、窒素入口および磁気攪拌機を備えた１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコ中に、８−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル７００ｍｇ（２.２４ミリモル、１.０当量）（参考例２３ａ）を加えた。この物質をトルエン５０ｍＬに溶解させた後、硫酸ジエチル６８９ｍｇ、５８６μＬ（４.４７ミリモル、２.０当量）およびＫ2ＣＯ3  ３０９ｍｇ（２.２４ミリモル、１.０当量）を加えた。次に反応物を２４時間加熱して還流させた。この時間の終わりに、ＬＣ／ＭＳによ
る監視は、反応が＞９５％完了であることを示した。次に反応物を冷却し、酢酸エチル１００ｍＬを加えて、有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフにかけた。精製した分画を濃縮して、無色固体５００ｍｇ（６５％）を得た。
質量スペクトル：［Ｃ14Ｈ13ＢｒＯ5＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝３４１、３４３；実測値＝３４１、３４３
【０１４１】
参考例２３ｃ： ６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル
還流冷却器、磁気攪拌機および窒素入口を備えた１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコ中に、８−ブロモ−６−エトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル３５０ｍｇ（１.０３ミリモル、１.０当量）（参考例２３ｂ）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム１８.９ｍｇ（０.０２ミリモル、０.０２当量）、ラセミ体２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル７７ｍｇ（０.１２３ミリモル、０.１２当量）および４Ａ分子ふるい１ｇおよび乾燥トルエン６０ｍＬを加えた。撹拌した懸濁液に、次に１−メチルピペラジン１１３ｍｇ、１２５５μＬ、（１.１３ミリモル、１.１当量）を加え、続いて炭酸セシウム４７０ｍｇ（１.４４ミリモル、１.４当量）を加えた。次に混合物を３日間８０℃に加熱した。この時間の終わりに完了をアリコートのＬＣ／ＭＳ分析によって監視した。反応が完了したことが決定されたとき、これを室温まで冷却し、その後トルエン洗浄しながら珪藻土のプラグを通して濾過して、固体副生物を除去した。溶離剤として塩化メチレン中の５ないし４０％のメタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物３５０ｍｇ（７５％）を黄色固体として得た。
質量スペクトル：［Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ5＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝３６１；実測値＝３６１
【０１４２】
参考例２３ｄ：６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸
磁気攪拌機を備えた１２５ｍＬのエルレンマイヤー中に、６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇ（１.３９ミリモル、１.０当量）（参考例２３ｃ）を入れた。この物質をＴＨＦ ３０ｍＬに溶解させた後、メタノール３０ｍＬを加えた。この撹拌溶液に、水酸化リチウム６４.２ｍｇ（１.５３ミリモル、１.１当量）を含有する水３０ｍＬを加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了をＬＣ／ＭＳによって監視してから、２Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬを加えた。次にこの混合物を濃縮し、乾燥させ、エーテルで摩砕して、塩酸塩としての生成物を定量的収率で得た。
質量スペクトル：［Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ5＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝３３３；実測値＝３３３
【０１４３】
参考例２３ｅ：６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボニルクロライド
還流冷却器、窒素入口および磁気攪拌機を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩２５０ｍｇ（０.６８ミリモル、１.０当量）（参考例２３ｄ）および塩化メチレン２０ｍＬを入れた。次に、撹拌懸濁液に塩化オキサリル１２９.５ｍｇ、１６４Ｌ（１.０２ミリモル、１.５当量）を加え、続いて５０マイクロリットルのシリンジから１滴のＤＭＦを加えて触媒として作用させた。混合物を２時間撹拌してから、窒素雰囲気下で回転蒸発器上で濃縮乾燥させ、続いて高真空下で乾燥させた。反応の完了を、メチルアミンのＴＨＦ溶液でクェンチしたアリコートのＬＣ／ＭＳによる分析によって確
かめた。粗製物質を得られたままで次のアミド生成反応に使用した。
【０１４４】
参考例２４
【化３１】
2005511568.tif 000050
８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
参考例２４ａ：２−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン二酸ジメチルエステル
無水メタノール１２５ｍＬ中の２−ブロモ−４−メトキシアニリン（６.０２ｇ、２９.８ミリモル）の溶液をアセチレンジカルボン酸ジメチル（３.７０ｍＬ、３０.２ミリモル）で処理して、溶液を窒素下で８時間還流温度に加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、そして熱メタノールに再溶解させた。黄色結晶を濾過によって得た（６.９３ｇ、６８％）。結晶の第二収穫物をエタノールから得た（０.９４２ｇ、９％）。濾液を合わせて、４：１ ヘキサン：酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、さらに１.６３ｇ（１６％）を得て、全収率９３％となった。
1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ9.60 (s, 1H, NH), 7.26 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH3), 6.93 (dd, 1H, Jo=8.7, Jm=2.7 Hz, ArH5), 6.87 (d, 1 H, Jo=8.7 Hz, ArH6), 5.34 (s,1H, C=CH), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, CHCO2CH3), 3.66 (s, 3H, CNCO2CH3); 質量分析: [C13H14BrNO5+H]+について計算 理論値 m/z=344, 346; 実測値 344, 346. 
【０１４５】
参考例２４ｂ：８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
ダウサム（Ｄｏｗ−Ｔｈｅｒｍ）(１７５ｍＬ）を２４４℃に加熱して、２−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン二酸ジメチルエステル（９.５０ｇ、２７.６ミリモル）を、温度２３０〜２４０℃を保持しながら７分かけて固体として数部に分けて加えた。褐色反応混合物を４５分間２４０〜２４５℃に加熱した後、室温まで冷却した。冷却すると黄色沈殿が形成された。ヘキサン約１００ｍＬをこの混合物に加えて、固体を濾過によって単離し、さらにヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物を黄色固体（６.７３ｇ、７８％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ12.01 (s, 1H, NH, 7.86 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 75.2 (s, 1H, C=CH), 7.48 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 3.93 (s, 6H, OCH3およびCO2CH3);
質量分析: [C12H10BrNO4+H]+について計算 理論値 m/z = 312, 314 ; 実測値 312, 314.
【０１４６】
参考例２４ｃ：８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｎ−メチルピロリジノン１００ｍＬ中の８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（６.７３ｇ、２１.６ミリモル）の褐色溶液を水素化ナトリウム（油中の６０％分散物、１.０２８ｇ、２５.７ミリモル）で処理した。ガスの発生および加温が観察された。反応物を窒素下、室温で１０分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（５.００ｍＬ、２８.３ミリモル）を加えると、わずかに曇った淡褐色溶液が得られた。室温で２.５時間後に、反応混合物を水８００ｍＬ中に注ぎ、１５分間撹拌した。得られたクリーム色沈殿を濾過によって単離して、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物をクリーム色固体（９.７０ｇ、定量的収率）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ7.976 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 7.79 (s, 1H, C=CH), 7.53 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 5.70 (s, 2H, OCH2O), 3.99 (s, 6 H, OCH3およびCO2CH3), 3.88 (t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si), 0.97 (t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si),), -0.04 (s, 9H, Si(CH3)3; 質量分析: [C18H24BrNO5Si+H]+について計算 理論値. m/z=442, 444; 実測値 442, 444. 
【０１４７】
参考例２５
【化３２】
2005511568.tif 000051
６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸の製造
参考例２５ａ：６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
無水トルエン３０ｍＬ中の２−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１.０１ｇ、２.２８ミリモル）、Ｎ−メチルホモピペラジン（０.３２ｍＬ、２.５７ミリモル）、および４Åふるいの透明な淡褐色溶液に、Ｐｄ2(ｄｂａ）2（４３.８ｍｇ、０.０４８ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（１６９.８ｍｇ、０.２７ミリモル）を加えた。得られたワイン色の溶液を炭酸セシウム（１.１２４ｇ、３.４５ミリモル）で処理した。反応混合物を窒素下で２１時間還流温度に加熱した。黄緑色の反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗製混合物を９５：５ないし４０：６０ 塩化メチレン：メタノールの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色泡沫（１.００４ｇ、９２％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ7.67 (s, 1 H, ArH3), 6.94 (d, 1H, Jm=2.4 Hz, ArH5), 6.66 (d, 1H, Jm=2.4 Hz, ArH7), 5.60 (s, 2H, OCH2O), 3.94 (s, 3H, CO2CH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.82 (t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si), 3.75 (bs, 4H, ArNCH2CH2CH2NCH3 & ArNCH2CH2N-CH3), 3.45 (bs, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 3.31 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.83 (s, 3H, NCH3), 2.28 (bs, 2H ArNCH2CH2CH2NCH3), 0.92 (t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si), -0.04 (s, 9H, Si(CH3)3; 質量分析: [C24H37N3O5Si+H]+について計算 理論値 m/z = 476; 実測値 476. 
【０１４８】
参考例２５ｂ：６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸
３：１：１ テトラヒドロフラン：メタノール：水１８ｍＬ中の６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１.００ｇ、２.１０ミリモル）の淡褐色溶液に水酸化リチウム一水和物（０.２６７ｇ、６.３５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、さらに２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、橙色泡沫を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ11.06 (s, 1H, NH, 7.53 (s, 1H, C=CH), 7.00 (d, 1H, Jm=2. 4 Hz, ArH5), 6.70 (d, 1H, Jm=2.4 Hz, ArH7), 4.05-3.99 (m, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.68-3.60 (m, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 3.54-3.47 (m, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 3.41-3.26 (m, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.82 (d, 3H, J=4.8 Hz, NCH3), 2.46-2.41 (m, 1H ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.30-2.25 (m, 1H ArNCH2CH2CH2NCH3); 質量分析: [C17H21N3O4+H]+について計算 理論値 m/z = 332; 実測値 332. 
【０１４９】
参考例２６
【化３３】
2005511568.tif 000052
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸の製造
この化合物は、参考例２５の製法について記載したものと同一の手順によって製造した。
【０１５０】
参考例２７
【化３４】
2005511568.tif 000053
６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミドの製造
参考例２７ａ：８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸
３：１：１ テトラヒドロフラン：メタノール：水７５ｍＬ中の８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）(４.９８ｇ、１１.３ミリモル）の淡褐色溶液に水酸化リチウム一水和物（１.３６７ｇ、３２.６ミリモル）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、水中に注いだ。この溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化して、得られた固体を濾過によって単離した。その後この固体をメタノール中に懸濁
させ、濾過して、所望の生成物（２.６７３２ｇ、８０％）を得た。メタノール濾液からさらに生成物０.５７６８ｇ（１７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO, d6, TFA Shake) δ7.86 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 7.55 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 7.32 (s, 1H, C=CH), 3.94 (s, 3H, OCH3); 質量分析: [C11H8BrNO4+H]+について計算 理論値 m/z=298, 300; 実測値=298, 300. 
【０１５１】
参考例２７ｂ：８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（参考例２７ａ）(３.４４６ｇ、１１.５６ミリ
モル）、ＴＢＴＵ（９.０３９ｇ、２８.１５ミリモル）およびＨＯＢｔ（３.７５７ｇ、２７.８ミリモル）の黄色懸濁液に４−モルホリノアニリン（２.７３３ｇ、１５.３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（８.２ｍＬ、５０.２ミリモル）を加えた。得られた栗色溶液を窒素下、室温で１６時間撹拌し、その間に反応物は、緑褐色になり、大量の沈殿を形成した。反応混合物を濾過し、固体をジメチルホルムアミド、水、およびメタノールで洗浄した。高真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色固体（３.０９ｇ、５８％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ12.13 (s, 1H, NH), 10.18 (s, 1H, C(O)NH, 7.90 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 7.68 (d, 2H, Jo=9.0 HZ, ArH2' & H6'), 7.63 (s, 1H, C=CH), 7.51 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 7.00 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz, ArH3' & H5'), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.75 (t, 4H, J=4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.10 (t, 4H, J=4.8 Hz, OCH2CH2N); 質量分析: [C21H20BrN3O4+H]+について計算 理論値 m/z=458, 460; 実測値=458, 460
【０１５２】
参考例２７ｃ：８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
Ｎ−メチルピロリジノン４０ｍＬ中の８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（参考例２７ｂ）（３.０９２ｇ、６.７５ミリモル）の黄色懸濁液を水素化ナトリウム（油中の６０％分散物、０.４１０ｇ、１０.２４ミリモル）で処理した。ガスの発生および加温が観察され、懸濁液は、淡褐色でほとんど透明になった。反応物を窒素下、室温で１０分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（１.６ｍＬ、９.１ミリモル）を加えると、わずかに曇った、より淡い褐色溶液が得られた。室温で４.５時間後に、反応混合物を３００ｍＬの水中に注ぎ、１５分間撹拌してから、０℃で一晩貯蔵した。固体を濾過によって単離して、メタノール中に懸濁し、再濾過し、高真空下で乾燥させて、生成物を黄色固体（３.１９０ｇ、８０％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ10.18 (s, 1H, C(O)NH, 7.95 (d, 1H, Jm=2.4 Hz, ArH7), 7.83 (s, 1H, ArH3), 7.69 (d, 2H, Jo=9.0 Hz, ArH2' & H6'), 7.51 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 7.00 (d, 2H, Jo=9.0 Hz, ArH3' & H5'), 5.69 (s, 2H, OCH2O), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.85 (t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si), 3.75 (t, 4H, J= 4.7 Hz, OCH2CH2N), 3.10 (t, 4H, J=4.7 Hz, OCH2CH2N), 0.94 (t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si), -0.04 (s, 9 H, Si(CH3)3; 質量分析: [C27H34BrN3O5Si+H]+について計算 理論値 m/z=588, 590; 実測値=588, 590. 
【０１５３】
参考例２７ｄ：６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
無水トルエン３０ｍＬ中の８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（参考例２７ｃ）(１.１５５ｇ、１.９６ミリモル）、Ｎ−メチルホモピペラジン（０.３９ｍＬ、３.１４ミリモル）、および４Åふるいの黄緑色懸濁液に、Ｐｄ2(
ｄｂａ)2（９０.０ｍｇ、０.０９８ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（０.３５８ｇ、０.５８ミリモル）を加えた。得られた赤味がかった褐色混合物は、炭酸セシウム（２.５４４ｇ、７.８１ミリモル）で処理すると色がより淡くなった。反応混合物を窒素下で１７時間還流温度に加熱した。透明な褐色溶液を室温まで冷却し、濃縮してから、９５：５ないし５０：５０  塩化メチレン：メタノールの緩い勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０.９８９ｇ、８１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ9.88 (s, 1H, NH, 7.73 (s, 1H, ArH3), 7.68 (d, 2H, Jo=8.9 Hz, ArH2' & H6'), 7.00 (d, 2H, Jo=8.9 Hz, ArH3' & H5'), 6.94 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 6.66 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 5.62 (s, 2H, OCH2O), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.80 (t, 2 H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si), 3.73 (t, 4H, J=4.7Hz, OCH2CH2N), 3.63 (t, 2H, J=5.9 Hz, ArNCH2CH2CH2NCH3), 3.33 (bs, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 3.09 (t, 4H, J=4.7 Hz, OCH2CH2N), 2.97 (bs, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 2.69 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.09 (bs, 2H ArNCH2CH2CH2NCH3), 0.94 (t, 2H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2Si), -0.03 (s, 9H, Si(CH3)3; 質量分析: [C33H47N5O5Si+H]+について計算 理論値. m/z = 622; 実測値=622. 
【０１５４】
参考例２８
【化３５】
2005511568.tif 000054
８−ブロモ−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミドの製造
参考例２８ａ：８−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
塩化メチレン２０ｍＬ中の８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（参考例２７ｂ）（１.７５ミリモル）の懸濁液を塩化オキサリル（１.５ｍＬ、１７.２ミリモル）および触媒量のジメチルホルムアミド（３滴）で処理した。反応混合物は、激しく泡立ち、より透明になった。反応物を２時間還流温度に加熱し、室温に冷却し、濃縮して、淡黄色固体を得た（窒素下に保持した）。
塩化メチレン２０ｍＬ中の酸塩化物の黄色溶液に４−モルホリノアニリン（０.３４７ｇ、１.９４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１.０ｍＬ、６.１ミリモル）を加えた。溶液は、橙色になり、ガスの発生が観察された。３０分以内に、溶液から固体が沈殿し始めた。反応物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって単離して、高真空下で乾燥させて、所望の生成物（０.４０６ｇ、４９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ10.15 (s, 1H, C(O)NH), 8.33 (s, 1H, ArH3), 8.10 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 7.70 (d, 2H, Jo=9.0 Hz, ArH2 & H6), 7.56 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 7.01 (d, 2H, Jo=9.0 Hz, ArH3' & H5'), 4.06 (s, 3H, OCH3), 3.75 (t, 4H,
J=4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.11 (t, 4H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N); 質量分析: [C21H19BrClN3O3+H]+について計算 理論値 m/z = 476, 478; 実測値= 476, 478. 
【０１５５】
参考例２８ｂ：８−ブロモ−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
テトラヒドロフラン中の２.０Ｍジメチルアミン１００ｍＬ中の８−ブロモ−４−クロ
ロ−６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（参考例２８ａ）（０.１５１２ｇ、０.３１７ミリモル）の溶液をパー（Ｐａｒｒ）ボンベ内で１００℃に加熱した。初期圧力は、７５〜８０ｐｓｉであり、そしてその後はほぼ６０ｐｓｉのままであった。１８時間後に、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、乾燥させて、粗生成物を褐色固体として得た。１００：０ないし９５：５ 塩化メチレン：メタノールの勾配を使用してシリカゲル上で精製して、透明な生成物（０.１４２ｇ、９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ10.20 (s, 1H, C(O)NH), 7.90 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 7.69 (d, 2H, Jo=9.0 Hz, ArH2' & H6'), 7.60 (s, 1H, ArH3), 7.41 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 7.01 (d, 2H, Jo=9.0 Hz, ArH3' & H5'), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.75 (t, 4H, J=4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.10 (t, 4H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.08 (s, 6H, N(CH3)2); 質量分析: [C21H19BrClN303+H]+について計算 理論値 m/z=485, 487; 実測値=485, 487
【０１５６】
参考例２９
【化３６】
2005511568.tif 000055
６−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸の製造
参考例２９ａ：８−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
還流冷却器、磁気攪拌機および窒素入口を備えた１５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコ中に、８−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル２.０ｇ（６.７６ミリモル、１.０当量）を入れた。次にこの物質を５０ｍＬのＮＭＰに溶解させた。その後、この溶液に室温で油中の６０％水素化ナトリウム分散物３００ｍｇ（７.４４ミリモル、１.１当量）を数部に分けて注意して加えた。そのとき黄色が現れて、水素の発生とともにアニオンの形成が起こったことを示した。アニオン溶液の撹拌を１時間継続してから、ヨードメタン１.１４ｇ、５００μＬ（８.０４ミリモル、１.２当量）をシリンジによって加えた。混合物をさらに２時間反応させてから、水２０ｍＬで注意してクェンチした。水１Ｌ中で希釈したとき沈殿した固体を濾過によって集めた後、水で洗浄して、純粋なＯメチル化物質を２.１ｇ（９８％）の無色固体として得た。
質量スペクトル：［Ｃ12Ｈ9ＢｒＦＮＯ3＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝３１４、３１６；実測値＝３１４、３１６
【０１５７】
別法として、還流冷却器、窒素入口および磁気攪拌機を備えた１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコ中に、８−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル３５０ｍｇ（１.１７ミリモル、１.０当量）およびＫ2ＣＯ3 ２４２ｍｇ（１.７５ミリモル、１.５当量）を入れた。この物質をＤＭＳＯ ２０ｍＬ中に懸濁させた後、１時間７０℃に加熱した。このアニオンのアニオン形成は、混合物が曇ったとき明らかになった。混合物を３５℃に冷却してから、ヨウ化メチル３３１ｍｇ、１４５μＬ（２.３３ミリモル、２.０当量）を加えて、撹拌を２時間継続した。この時間の終わりに、反応が完了しているかどうかをＬＣ／ＭＳによって決定した。完了したら、混合物を水２００ｍＬ中に注いで、形成された固体を濾過によって集め、水で洗浄して、乾燥後にＯ−メチル化生成物３４０ｍｇ（９３％）を得た。
【０１５８】
参考例２９ｂ： ６−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
還流冷却器、磁気攪拌機および窒素入口を備えた２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコ中に、８−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル２.１ｇ（６.６８ミリモル、１.０当量）（参考例２９ａ）トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（１２２ｍｇ、０.１３４ミリモル、０.０２当量）、ラセミ体２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル４９９ｍｇ（０.８０２ミリモル、０.１２当量）および４Ａ分子ふるい１ｇおよび乾燥トルエン８０ｍＬを加えた。撹拌した懸濁液に、次に１−メチルピペラジン７３６ｍｇ、８１５μＬ、（７.３５ミリモル、１.１当量）を加え、続いて炭酸セシウム３.０５ｇ（９.３５ミリモル、１.４当量）を加えた。次に混合物を３６時間８０℃に加熱した。この時間の終わりに完了をアリコートのＬＣ／ＭＳ分析によって監視した。反応が完了したことが決定されたとき、これを室温に冷却し、その後トルエン洗浄しながらセライトのプラグを通して濾過して、固体副生物を除去した。溶離剤として塩化メチレン中の５ないし２０％のメタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２.０ｇ（９０％）の所望の生成物を得た。
質量スペクトル：［Ｃ17Ｈ20ＦＮ3Ｏ3＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝３３４；実測値＝３３４
【０１５９】
参考例２９ｃ：６−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸
ＴＨＦ ３０ｍＬおよびメタノール３０ｍＬを含有する１２５ｍＬのエルレンマイヤーフラスコ中に、６−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル２.１ｇ（６.３ミリモル）（参考例２９ｂ）を入れた。この溶液に、撹拌しながら、水酸化リチウム一水和物２９１ｍｇ（６.９ミリモル、１.１当量）を溶解させた水３０ｍＬを加えた。この溶液を１時間反応させた後、２Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬ溶液でクェンチした。次に溶液を濾過して、固体を０.５Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬ溶液で洗浄した。次に合わせた濾液を濃縮して、固体黄色生成物２.１５ｇ（９５％）を塩酸塩として得た。
質量スペクトル：［Ｃ16Ｈ18ＦＮ3Ｏ3＋Ｈ]+に対する計算値  理論値ｍ／ｚ＝３２０；実測値＝３２０
【実施例】
【０１６０】
実施例１
【化３７】
2005511568.tif 000056
８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン
酸塩酸塩（参考例１）(４００ｍｇ、１.２３ミリモル）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に懸濁させ、そしてトリエチルアミン（０.６９ｍｌ、４.９２ミリモル）を加えて、透明な溶液を得た。下記のものを順番に加えた：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール［ＨＯＢｔ（２０５ｍｇ、モル）］、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−ペンタメチレン−ウロニウム［ＴＢＴＵ（４３５ｍｇ、３.１ミリモル）］、次に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５ｍｇ）。室温で５分間撹拌した後、４−（４−モルホリニル）アニリン（参考例２１）（２２０ｍｇ、ミリモル）。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物をクロロホルム／飽和重炭酸ナトリウムの間に分配させ、クロロホルムで抽出し（×３）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮して、粗生成物を得た。
シリカ（２３０〜４００メッシュ ＡＳＴＭ）上のクロマトグラフィーおよび酢酸エチル、続いて２.５〜５％メタノール／クロロホルムによる溶離によって、８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾクロメン−２−カルボキサミド１９０ｍｇ（％収率）を黄色固体として得た（融点２１７〜２１８°分解、および２４４〜２４７Ｃ融解）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４４９。
【０１６１】
実施例２
【化３８】
2005511568.tif 000057
２−｛１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロメン−４−オン
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および市販の１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（Aldrich）から実施例１で使用したものと同一の手順によって製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４６３。
【０１６２】
実施例３
【化３９】
2005511568.tif 000058
２−｛１−［４−（１−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
クロメン−４−オン
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および１−（６−ピペラジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（参考例８）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝５１６。
【０１６３】
実施例４
【化４０】
2005511568.tif 000059
２−クロロ−５−（４−｛１−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（参考例９）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４９３。
【０１６４】
実施例５
【化４１】
2005511568.tif 000060
２−｛１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロメン−４−オン
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および市販（Aldrich）の１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジンから実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４６３。
【０１６５】
実施例６
【化４２】
2005511568.tif 000061
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および市販の５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（Maybridge）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４２０。
【０１６６】
実施例７
【化４３】
2005511568.tif 000062
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および市販の４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミン（Aldrich）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４３０。
【０１６７】
実施例８
【化４４】
2005511568.tif 000063
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−［１,２,３］チアジアゾール−５−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および４−［１,２,３］チアジアゾール−５−イル−フェニルアミン（参考例１０）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４４８。
【０１６８】
実施例９
【化４５】
2005511568.tif 000064
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸４−［１,２,３］チアジアゾール−５−イル−ベンジルアミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および市販（Maybridge）の４−［１,２,３］チアジアゾール−５−イル−ベンジルアミンから実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４６２。
【０１６９】
実施例１０
【化４６】
2005511568.tif 000065
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（参考例１１）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４９９。
【０１７０】
実施例１１
【化４７】
2005511568.tif 000066
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロ
メン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（参考例１２）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝５２６。
【０１７１】
実施例１２
【化４８】
2005511568.tif 000067
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）（０.１０ｇ、０.３５ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.１０ｇ、０.７ミリモル）、ＴＢＴＵ（０.２２５ｇ、０.７ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０.０１ｇ、触媒量）、トリエチルアミン（０.１５ｍＬ、１.０４ミリモル）、および市販の２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（ＳＡＬＯＲ）（０.０８ｇ、０.３８ミリモル）をジメチルホルムアミド（２.５ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて、得られた混合物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮し、エーテルで摩砕して、黄色固体（８５ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０.３
【０１７２】
実施例１３
【化４９】
2005511568.tif 000068
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および市販の３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（Maybridge）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（１１０ｍｇ＝７３％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４８３.５
【０１７３】
実施例１４
【化５０】
2005511568.tif 000069
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および４−チオモルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１３）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（５５ｍｇ＝３８％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４６５.５
【０１７４】
実施例１５
【化５１】
2005511568.tif 000070
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（２,５−ジエトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および市販の２,５−ジエトキシ−４−モルホ
リン−４−イル−フェニルアミン（Aldrich）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（８０ｍｇ＝５０％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝５３７.６
【０１７５】
実施例１６
【化５２】
2005511568.tif 000071
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−シアノメチル−フェニル）−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および市販の（４−アミノ−フェニル）−アセトニトリル（Aldrich）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（
６５ｍｇ＝５４％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４０３.５
【０１７６】
実施例１７
【化５３】
2005511568.tif 000072
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および市販の１Ｈ−インドール−５−イルアミン（Aldrich）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（３５ｍｇ＝２９％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４０１.６
【０１７７】
実施例１８
【化５４】
2005511568.tif 000073
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−フェニル］−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および１−（４−アミノ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン（参考例１４）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（２１ｍｇ＝１５％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４７７.６
【０１７８】
実施例１９
【化５５】
2005511568.tif 000074
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および市販の４−（２,６−ジメチル−モルホ
リン−４−イル）−フェニルアミン（Maybridge）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（６０ｍｇ＝４２％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４７７.６
【０１７９】
実施例２０
【化５６】
2005511568.tif 000075
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および市販の４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルアミン（Maybridge）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（１１０ｍｇ＝７７％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４７５.６
【０１８０】
実施例２１
【化５７】
2005511568.tif 000076
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（６−モルホリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−クロメン−４−オン
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）（０.５３２ｇ、１.８５ミリモル）を窒素下で２５ｍＬの三ツ口フラスコ中に入れて、ＰＰＡ（６ｇ）で処理した。次に混合物を、製造した中間体４−アミノ−３−ヒドロキシフェニルモルホリン（〜８５％純度のもの０.４３ｇ、〜２ミリモル）で処理した。混合物を撹拌し、そして油浴中で３時間２０５℃に加熱して、暗色液体を得た。混合物を室温まで冷却して、水１０ｍＬで処理して、暗色溶液を得た。この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ〜７にゆっくり中和すると、固体が形成された。この固体を集めて、水で数回洗浄し、空気乾燥させ、そして室温で真空乾燥させて、黒色固体０.６５ｇを得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ2上、ＣＨＣｌ3中の１０％ＭｅＯＨ）は、Ｒf〜０.５の２つの主成分およびいくつかのより低いＲfの少量成分を示した。固体を室温で飽和重炭酸ナトリウム水溶液で摩砕した。それを濾過して取り、水で数回洗浄し、空気乾燥させて、濃灰色固体０.６５ｇを得た。ＴＬＣは、先に見られたものと同一の成分を示した。質量スペクトル分析は、正イオンＣＩによるｍ／ｅ＝４４７および負イオンＣＩによるｍ／ｅ＝４４６を示した。この固体をクロロホルム中の２％メタノールに溶解させて、それをクロロホルム中の２％メタノールを使用するメガボンド・エリュート（Megabond Elute）シリカゲルカラム（１０ｇのＳｉＯ2）上のクロマトグラフにかけた。わずかに速いＲfの黄色成分を濃縮して、０.０１８８ｇの黄色固体を得た。ＣＩ質量スペクトル分析は、正イオンＣＩによる基本ピークとしてｍ／ｅ＝４４７を示した。この固体をメタノール中で再結晶させて、１５８.１〜１５８.８℃の融点を有する黄色固体０.０１７８ｇを得た。プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）およびＣＩ質量スペクトル分析は、所望の生成物と一致した（正イオンＣＩによる基準ピークｍ／ｚ＝４４７および負イオンＣＩによる基準ピークｍ／ｚ＝４４６）。
【０１８１】
実施例２２
【化５８】
2005511568.tif 000077
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）(０.３７６８ｇ、１.１６ミリモル）を窒素下で１００ｍＬの三ツ口フラスコ中に入れて、それを２０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。溶液をトリエチルアミン（０.４９ｍＬ、３.５ミリモル）で処理し、続いてＨＯＢＴ水和物（０.３６ｇ、２.３ミリモル）で処理し、続いてＴＢＴＵ（０.７４ｇ、２.３ミリモル）で処理した後、ＤＭＡＰ（０.０２０ｇ）で処理した。混合物を１０分間撹拌した後、それを４−アミノ−３−ヒドロキシフェニルモルホリン（参考例２１）（０.２２８ｇ、１.１７ミリモル）で処理した。混合物を１５分間撹拌した後、それをトリエチルアミン（０.１７ｍＬ、１.２ミリモル）で処理した。混合物を室温で４２時間撹拌した後、それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬおよび水５０ｍＬの溶液に加えた。混合物を酢酸エチルで４回抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、紫色油状物０.８３４グラムを得た。油状物をクロロホルム中の２パーセントのメタノールに溶解させて、それをシリカゲルカラム（直径５.５ｃｍ、長さ１０.５ｃｍ）上に置き、クロロホルム中の２パーセントのメタノールで溶離し、続いてクロロホルム中の５パーセントのメタノールで溶離した。黄色の分画を濃縮して、黄橙色固体０.２０３１グラムを得た。固体をメタノールに溶解させて、中燒結ガラス漏斗を通して濾過し、数ｍｌの体積まで濃縮すると、固体が形成された。この固体を濾過して取り、メタノールで洗浄し、そして空気乾燥させて、２４８.４〜２４９.６℃の融点を有する淡褐色固体０.１６１３グラムを得た。プロトンＣＯＳＹ ＮＭＲおよびＣＩ質量スペクトル分析は、所望の生成物と一致した（正イオンＣＩによりｍ／ｚ＝４６５および負イオンＣＩによりｍ／ｚ＝４６３）。
【０１８２】
実施例２３
【化５９】
2005511568.tif 000078
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（５−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および市販の５−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（ＳＡＬＯＲ）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（５５ｍｇ＝３９％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４６５.３
【０１８３】
実施例２４
【化６０】
2005511568.tif 000079
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および市販の４−ブロモ−フェニルアミン（Aldrich）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（１.０ｇ＝７５％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４４２.４
【０１８４】
実施例２５
【化６１】
2005511568.tif 000080
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸メチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）アミド
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（実施例１）（０.１０４６ｇ、０.２３３２ミリモル）を窒素下で１０ｍＬの一口丸底フラスコ中に入れた。固体を無水ＤＭＦ ２.８ｍＬに溶解させた。黄色溶液を室温で撹拌し、水素化ナトリウム（９５％のもの０.０１１ｇ、０.４４ミリモル）を一度に加えて処理した。混合物は、ガスを発生し、赤色溶液になった。これを窒素下で２０分間撹拌した後、それをヨードメタン（０.０１５ｍＬ、０.０３３ｇ、０.２３３ミリモル）で処理した。混合物を密封して、室温で１８時間撹拌した。
【０１８５】
反応混合物を濃縮して大部分のＤＭＦを除去して（０.５ｍｍでの３５Ｃ浴）、暗色半固体を得た。これを数滴の水で処理し、続いて１０ｍＬの酢酸エチルで処理した。混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０.０５６４グラムの黄色ガラス状物を得た。このガラス状物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過して取り、高真空下で乾燥させて、２４５.０〜２４６.８Ｃの融点を有する淡褐色固体０.０３０２ｇを得た。プロトンＮＭＲおよびＣＩ質量スペクトル分析は、所望の生成物と一致した（正イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４６３）。
【０１８６】
実施例２６
【化６２】
2005511568.tif 000081
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および３−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１８）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（１２０ｍｇ＝８６％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４４９.５
【０１８７】
実施例２７
【化６３】
2005511568.tif 000082
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル（参考例１５）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（１２０ｍｇ＝８２％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４７４.５
【０１８８】
実施例２８
【化６４】
2005511568.tif 000083
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１６）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（１２０ｍｇ＝８３％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４６７.６
【０１８９】
実施例２９
【化６５】
2005511568.tif 000084
４−［４−（｛１−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例１）および４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１７）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（２６０ｍｇ＝５３％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝５４８.６
【０１９０】
実施例３０
【化６６】
2005511568.tif 000085
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
４−［４−（｛１−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２９）(１６０ｍｇ、０.３ミリモル）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＨＣｌガスをその中に２分間ゆっくり泡立たせた。固体が沈殿し始めた。メタノール（３〜４ｍＬ）を加えてこの固体を溶解させ、ＨＣｌガスをその中にさらに２分間泡立たせた。混合物を減圧下で濃縮して、エーテルで摩砕し、真空下で乾燥させて、淡褐色固体（１００ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ／ｍ／ｚ＝４４８.６
【０１９１】
実施例３１
【化６７】
2005511568.tif 000086
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例２）(３.０ｇ、８.５ミリモル）、ＴＢＴＵ（５.５ｇ、１７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２.６ｇ、１７ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０.０５ｇ、触媒量）および市販の４−モルホリン−４−イル−アニリン（１.６６ｇ、９.３ミリモル）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（３.５ｍＬ、２５ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をクロロホルム（４００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）との間に分配させた。有機層を分離して、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空−濾過し、真空下で濃縮した。残留物をクロロホルム中の２〜５％のメタノールで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した後、エーテルで摩砕して、黄色粉末を得た。（１.６ｇ＝３９％）ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４７９.５ 融点２３４〜２３６℃。
【０１９２】
実施例３２
【化６８】
2005511568.tif 000087
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例２）および４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（参考例１２）から実施例１で製造した
ように製造して、黄色固体を得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）ｍ／ｚ＝５５６
【０１９３】
実施例３３
【化６９】
2005511568.tif 000088
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例２）および市販の３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（Maybridge）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（４５ｍｇ＝３１％）ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝５１３.５
【０１９４】
実施例３４
【化７０】
2005511568.tif 000089
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例２）および３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１６）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（５５ｍｇ＝６１％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４９７.５
【０１９５】
実施例３５
【化７１】
2005511568.tif 000090
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメ
ン−２−カルボン酸（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例２）および市販の２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（ＳＡＬＯＲ）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（５５ｍｇ＝３８％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝５１０.５
【０１９６】
実施例３６
【化７２】
2005511568.tif 000091
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例２）および４−チオモルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１３）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（９９ｍｇ＝７１％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４９５.５
【０１９７】
実施例３７
【化７３】
2005511568.tif 000092
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例２）および市販の４−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニルアミン（Maybridge）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（７０ｍｇ＝４９％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝５０７.５
【０１９８】
実施例３８
【化７４】
2005511568.tif 000093
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例２）および３−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１８）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（８０ｍｇ＝６０％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４７９.５
【０１９９】
実施例３９
【化７５】
2005511568.tif 000094
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例２）および２−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール（参考例１９）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（８０ｍｇ＝６０％）。融点＝２１１.５〜２１２.２（分解）、ＭＳ−正イオンによりｍ／ｚ＝４９２および負イオンＣＩによりｍ／ｚ＝４９０に基準ピーク
【０２００】
実施例４０
【化７６】
2005511568.tif 000095
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメ
ン−２−カルボン酸［４−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−フェニル］−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例２）および１−（４−アミノ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン（参考例１４）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（１７０ｍｇ＝８０％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝５０７.５
【０２０１】
実施例４１
【化７７】
2005511568.tif 000096
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例２）および５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル（参考例１５）から実施例１２で製造したように製造して、黄色固体を得た。（１２０ｍｇ＝５７％）、ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝５０４.５
【０２０２】
実施例４２
【化７８】
2005511568.tif 000097
４−［４−（｛１−［６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例２）（１.０４ｇ、２.９３ミリモル）を窒素下で２５０ｍｌの三ツ口フラスコ中に入れて、それを５０ｍｌのＤＭＦに溶解させた。溶液をトリエチルアミン（１.２２ｍＬ、８.７９ミリモル）で処理し、続いてＨＯＢＴ水和物（０.９０ｇ、５.９モル）で処理し、続いてＴＢＴＵ（１.８８ｇ、５.９ミリモル）で処理した後、ＤＭＡＰ（０.０５６ｇ、０.４６ミリモル）で処理した。混合物を１０分間撹拌した後、それを４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１７）（０.８１ｇ、２.９ミリモル）で処理した。混合物を１５分間撹拌した後、それをトリエチルアミン（０.４１ｍＬ、２.９ミリモル）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、それを濃縮して（圧力１ｍｍＨｇ、４５℃浴）、暗色液体を得た。この濃縮物を８０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出すると、有機層中に懸濁した黄色固体が形成された。固体を濾過して取り、ジエチルエーテルで洗浄し、水で洗浄し、真空乾燥させて（２５℃で圧力０.１ｍｍＨｇ）、０.３６グラムの黄色固体を得た、融点＝２３２.３〜２３２.８℃。
【０２０３】
プロトンＮＭＲおよびＣＩ質量スペクトル分析は、所望の生成物と一致した（正イオンＣＩによりｍ／ｅ＝５７８および負イオンＣＩによりｍ／ｅ＝５７６）。水性層を酢酸エチルで２回抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１.３５グラムの暗色半固体を得た。これをジエチルエーテルで摩砕し、室温で放置すると固体が形成された。固体を濾去、ジエチルエーテルで洗浄し、室温で真空乾燥させて、０.４８１６グラムの黄色固体を得た。ＣＩ質量スペクトル分析は、所望の生成物と一致した（正イオンＣＩによりＭ／Ｚ＝５７８および負イオンＣＩによりＭ／Ｚ＝５７６）。
【０２０４】
実施例４３
【化７９】
2005511568.tif 000098
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
４−［４−（｛１−［６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４２）（０.７９２グラム、１.３７ミリモル）を窒素下で５０ｍｌの丸底フラスコ中に入れて、それを１５ｍｌの塩化メチレンに溶解させた。溶液を１５ｍｌのトリフルオロ酢酸（１９５ミリモル）で処理して暗色溶液を得て、これを室温で１８時間撹拌した。これを濃縮して、褐色泡沫を得た。泡沫を飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌで処理して、それを室温で撹拌すると、黄色固体が形成された。固体を濾過して取り、水で数回洗浄し、空気乾燥させ、そして高真空（圧力０.１ｍｍＨｇ）下で乾燥させて、０.４９３グラムの黄色固体を得た、融点＝２０３.６〜２０４.７℃。
プロトンＮＭＲおよびＣＩ質量スペクトル分析は、所望の生成物と一致した（正イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４７８および負イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４７６）。
【０２０５】
実施例４４〜５４
以下の実施例は、アルゴノー・クエスト（Argonaut Quest）合成装置中で６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）のアシル化によって並列で製造した。
１１の異なる市販のアシル化およびスルホン化試薬を使用してピペラジン側鎖を並列に誘導体化した。使用した樹脂は、アルゴノー・テク（Argonaut Tech）ポリスチレンアミン樹脂であった。各々５ｍｌのクエスト（Ｑｕｅｓｔ）チューブに出発物質０.０１０グラム（０.０２１ミリモル）のＮ−Ｈピペラジンおよび３ｍｌの塩化メチレンを装入し、続いてＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂４当量（０.０８ミリモル）（ジイソプロピルベンジルアミンＰＳ樹脂）を装入しＨＣｌを掃去した。次に各チューブを塩化アシル、塩化スルホニル、またはイソシアネート（各々２当量）で処理し、続いてこれより少し多い塩化メチレンで処理した。このチューブを窒素下で密封して、室温で３時間撹拌した。次にこの混合物を開封して、約４当量（０.０８ミリモル）のＰＳ−トリスアミン樹脂（第一級アミンＰＳ樹脂）で処理して、ありうる過剰なアシル化剤またはスルホン化試薬をも掃去した。混合物を密封して、１.５時間撹拌した後、直接バイアル中に濾過し、濃縮して、生成物を得た。生成物をＨＰＬＣ質量スペクトル分析によって特性決定して、ＨＰＬＣによって９０％を超える純度であることが見出された。化合物に,５−ＨＴ受容体結合親和性および選択性の決定のための５−ＨＴ１ｂ結合検定を行った。
【０２０６】
実施例４４
【化８０】
2005511568.tif 000099
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキ
ソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販の塩化プロピオニル（Aldrich）から上記の並列合成によって製造した。ＭＳ−正イオンＣＩによりｍ／ｚ＝５３４に基準ピーク
【０２０７】
実施例４５
【化８１】
2005511568.tif 000100
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド。ＭＳ−正イオンＣＩによりｍ／ｚ＝５７０に基準ピーク
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のエタンスルホニルクロライド（Aldrich）から上記の並列合成によって製造した。
【０２０８】
実施例４６
【化８２】
2005511568.tif 000101
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のジメチルスルファモイルクロライド（Aldrich）から上記の並列合成によって製造した。ＭＳ−正イオンＣＩによりｍ／ｚ＝５７０に基準ピーク
【０２０９】
実施例４７
【化８３】
2005511568.tif 000102
４−［４−（｛１−［６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のジメチルカルバミルクロライド（Aldrich）から上記の並列合成によって製造した。ＭＳ−正イオンＣＩによりｍ／ｚ＝５４９に基準ピーク
【０２１０】
実施例４８
【化８４】
2005511568.tif 000103
４−［４−（｛１−［６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のエチルイソシアネート（Aldrich）から上記の並列合成によって製造した。ＭＳ−正イオンＣＩによりｍ／ｚ＝５４９に基準ピーク
【０２１１】
実施例４９
【化８５】
2005511568.tif 000104
４−［４−（｛１−［６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジ
ン−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のシクロヘキシルイソシアネート（Aldrich）から上記の並列合成によって製造した。ＭＳ−正イオンＣＩによりｍ／ｚ＝６０３に基準ピーク
【０２１２】
実施例５０
【化８６】
2005511568.tif 000105
４−［４−（｛１−［６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロペンチルアミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のシクロペンタンカルボニルクロライド（Aldrich）から上記の並列合成によって製造した。ＭＳ−正イオンＣＩによりｍ／ｚ＝５７４に基準ピーク
【０２１３】
実施例５１
【化８７】
2005511568.tif 000106
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛４−［４−（１−ピロリジン−１−イル−メタノイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販の１−ピロリジンカルボニルクロライド（Aldrich）から上記の並列合成によって製造した。ＭＳ−正イオンＣＩによりｍ／ｚ＝５７５に基準ピーク
【０２１４】
実施例５２
【化８８】
2005511568.tif 000107
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛４−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のイソプロピルスルホニルクロライド（Aldrich）から上記の並列合成によって製造した。ＭＳ−正イオンＣＩによりｍ／ｚ＝５８４に基準ピーク。
【０２１５】
実施例５３
【化８９】
2005511568.tif 000108
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛４−［４−（２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のイソブチリルクロライド（Aldrich）から上記の並列合成によって製造した。ＭＳ−正イオンＣＩによりｍ／ｚ＝５４８に基準ピーク。
【０２１６】
実施例５４
【化９０】
2005511568.tif 000109
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛４−［４−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−ピペラジ
ン−１−イル］−フェニル｝−アミド
この化合物は、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のモルホリン−４−カルボニルクロライド（Aldrich）から上記の並列合成によって製造した。ＭＳ−正イオンＣＩによりｍ／ｚ＝５９１に基準ピーク。
【０２１７】
実施例５５
【化９１】
2005511568.tif 000110
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例３）および４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例２０）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４６７
【０２１８】
実施例５６
【化９２】
2005511568.tif 000111
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物は、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例３）および４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（参考例１２）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝５４４
【０２１９】
実施例５７
【化９３】
2005511568.tif 000112
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物は、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例３）および１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（参考例１１）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝５０８
【０２２０】
実施例５８
【化９４】
2005511568.tif 000113
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例３）（１５０ｍｇ、０.４３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４０ｍｇ、０.９ミリモル）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−ペンタメチレン−ウロニウム（２９０ｍｇ、０.９ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ、触媒量）、トリエチルアミン（０.２ｍＬ、１.５ミリモル）および市販の３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（Maybridge）をジメチルホルムアミド（２.５ｍＬ）に溶解し、そして室温で一晩撹拌した。１７時間で、水（２０ｍＬ）を加えて、得られた混合物を１５〜３０分間撹拌した。混合物を真空−濾過して、残留物を水で洗浄し、空気乾燥させて、黄色粉末（２２０ｍｇ＝定量的収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ−ｍ／ｚ＝５０１.５
【０２２１】
実施例５９
【化９５】
2005511568.tif 000114
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例３）および３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１６）から実施例５８で製造したように製造して、黄色固体（２１０ｍｇ＝９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ−ｍ／ｚ＝４８５.５
【０２２２】
実施例６０
【化９６】
2005511568.tif 000115
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例３）および５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル（参考例１５）から実施例５８で製造したように製造して、黄色固体（２１０ｍｇ＝９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ−ｍ／ｚ＝４９２.５
【０２２３】
実施例６１
【化９７】
2005511568.tif 000116
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−フェニル］−アミド
この化合物は、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例３）および１−（４−アミノ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン（参考例１４）から実施例５８で製造した
ように製造して、黄色固体（２２０ｍｇ＝定量的収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ−ｍ／ｚ＝４９５.５
【０２２４】
実施例６２
【化９８】
2005511568.tif 000117
６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例４）および４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例２０）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４６３.６
【０２２５】
実施例６３
【化９９】
2005511568.tif 000118
６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−フェニル］−アミド
この化合物は、６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例４）および１−（４−アミノ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン（参考例１４）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４９１.６
【０２２６】
実施例６４
【化１００】
2005511568.tif 000119
６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例４）および３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１６）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝５０４.５
【０２２７】
実施例６５
【化１０１】
2005511568.tif 000120
６−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、６−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例５）および４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例２０）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４８３.３
【０２２８】
実施例６６
【化１０２】
2005511568.tif 000121
５−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、５−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例６）および４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例２０）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体（１１６ｍｇ＝８４％）を得た。ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４６３.５
【０２２９】
実施例６７
【化１０３】
2005511568.tif 000122
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例７）および４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例２０）から実施例１で製造したように製造して、黄色固体（１４９ｍｇ＝５０％）を得た。ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４７９.４
下記の追加の実施例により、構造が実施例４４〜５４に類似した４−置換ピペラジン−１−イル−フェニルアミドが加えられる。
【０２３０】
実施例６８
【化１０４】
2005511568.tif 000123
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロパノイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）（１.５グラム、２.１２ミリモル）を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を有する１００ｍＬのフラスコ中に入れた。この懸濁液をトリエチルアミン（４当量、１.２ｍＬ、８.５ミリモル）およびβ−プロピオラクトン（０.２ｍＬ、３.２ミリモル）で処理して、反応物を室温で２時間撹拌した後、２時間５０℃に加熱した。その後さらに０.８ｍＬのβ−プロピオラクトンを加えて、反応物をさらに４時間加熱した。反応物を室温に冷却してから、濃縮した（圧力１ｍｍＨｇ）。濃縮物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理して、得られた固体を真空濾過によって集めた。残留物をクロロホルム中の２％メタノールで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した後、濃縮した（圧力１ｍｍＨｇ）。その後、エーテルで摩砕して黄色粉末を得て、これを５０℃で４８時間高真空下で乾燥させた（１００ｍｇ）ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ ５５０、融点＝１９５〜１９７℃。
【０２３１】
実施例６９
【化１０５】
2005511568.tif 000124
４−［４−（｛１−［６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例３）および４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１７）から実施例４２の方法に従って製造して、黄色粉末を得た（１.６５グラム、６４％）ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝５５６；融点＝２１９〜２２０℃。
【０２３２】
実施例７０
【化１０６】
2005511568.tif 000125
４−［４−（｛１−［６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、実施例６９で製造した４−［４−（｛１−［６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例４３の方法を用いて製造して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝４６６。
【０２３３】
実施例７１
【化１０７】
2005511568.tif 000126
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメ
ン−２−カルボン酸［４−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
４−［４−（｛１−［６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド二トリフルオロ酢酸塩（このものの遊離酸は、実施例７０におけるように製造した）（４.０グラム、５.７７ミリモル）を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2およびトリエチルアミン（３.２ｍＬで２３ミリモル）を有するフラスコ中に入れて、エチルスルホニルクロライド（０.６ｍＬ、６.３５ミリモル）を数部に分けて（一度に０.１ｍＬ）１５分かけて加えて、室温で２０時間撹拌した。反応物を濃縮した（圧力１ｍｍＨｇ）後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機分画を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して（圧力１ｍｍＨｇ）、黄色固体を得て、これをメタノールから再結晶させて、生成物１.３３グラムを得た。ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝５５８、融点＝２３３〜２３４℃。
【０２３４】
実施例７２
【化１０８】
2005511568.tif 000127
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
４−［４−（｛１−［６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド二トリフルオロ酢酸塩（このものの遊離酸は、実施例７０におけるように製造した）（０.６９グラム、１.００ミリモル）を２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2およびトリエチルアミン（０.５６ｍＬで４ミリモル）を有するフラスコ中に入れて、プロピオニルクロライド（０.９５ｍＬ、１.１ミリモル）を加えて、反応物を室温で２０時間撹拌した。残留物をクロロホルム中の２％メタノールで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した後、濃縮した（圧力１ｍｍＨｇ）。残留物をエーテルで摩砕した後、ＣＨＣｌ3を用いて温浸し、そしてＣＨＣｌ3を濃縮して、黄色粉末を得て、これを４５℃で４８時間高真空下で乾燥させた（２６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝５２２。
【０２３５】
実施例７３
【化１０９】
2005511568.tif 000128
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロパノイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
この化合物は、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミドおよびβ−プロピオラクトンから実施例６８に上記した方法を用いて製造して、黄色粉末６５ｍｇを得た。ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝５３８、融点＝１９５〜１９９℃。
下記のものは、置換されたクロメン−２−“逆アミド”（または置換されたクロメン−２−イル−ベンズアミド）を例示する。
【０２３６】
実施例７４
【化１１０】
2005511568.tif 000129
Ｎ−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩参考例１（２２７ｍｇ、０.６９ミリモル）、トリエチルアミン（２当量、１.３８９ミリモル、０.１９３ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（０.６９ミリモル、０.１５ｍＬ）をトルエン（１０ｍＬ）中で６５℃で３０分間撹拌した。反応物を２２℃に冷却して、４−モルホリノ安息香酸（０.７ミリモル、１４５ｍｇ）、さらにトリエチルアミン（０.０５１ｍＬ、０.７ミリモル）およびＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）を加え、そして反応物を１時間加熱して還流させた。反応物を濃縮し（圧力１ｍｍＨｇ）、残留物を１Ｎメタンスルホン酸とエーテルとの間に分配させた。次に酸性層を固体Ｋ2ＣＯ3で塩基性化して、生成物をＣＨＣｌ3中に抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮すると、黄色固体が残り、これをさらに、ＣＨＣｌ3ないしＣＨＣｌ3中の４％ＣＨ3ＯＨを使用するシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する分画を濃縮して、生成物１３ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ−ｍ／ｚ＝４４９。
【０２３７】
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミドのエナンチオマー
実施例７５
【化１１１】
2005511568.tif 000130
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸塩酸塩（実施例７５ａ）（１.０４ミリモル）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解させ、下記のものを順番に加えた：ＨＯＢｔ（０.１７ｇ、１.１４ミリモル）、ＴＢＴＵ（０.３７ｇ、１.１４ミリモル）、次にトリエチルアミン（０.６ｍｌ、４.２ミリモル）。室温で５分間撹拌した後、４−（４−モルホリニル）アニリン（参考例２０）（０.１８５ｇ、１.１４ミリモル）を加えて、反応物を室温で一晩撹拌した。
溶液を真空で濃縮し、残留物をクロロホルム／飽和重炭酸ナトリウムの間に分配させ、クロロホルムで抽出し（×３）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮して、粗生成物を得た。
【０２３８】
粗生成物を２.５％メタノール／クロロホルムで溶離する１プレプパック（PrepPak）カートリッジ［ポラシル（Porasil）３７〜５５μｍ １２５Å］を使用するウォーターズ・デルタ・プレプ（Waters Delta Prep）４０００上のクロマトグラフにかけた。生成物を集めて、黄色油状物を得た。酢酸エチルをこの油状物に加えた。溶液を還流させてから、冷却し、黄色固体を濾過して、５５ｍｇ（１２％収率）のラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（融点２１５〜２１６℃）を得た。母液は、７６ｍｇを含有しており、これを下記のキラル分離に使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４３７。
【０２３９】
実施例７５ａ
ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸塩酸塩
８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル（参考例１）（０.７４ｇ、２.３ミリモル）を氷酢酸（５０ｍｌ）に溶解させ、１０％炭素上パラジウム（８０ｍｇ）を加えた。混合物を７０℃で３時間、パー（Ｐａａｒ）装置（５０ｐｓｉ）上で水素化した。次に、濃ＨＣｌおよび１０％炭素上パラジウム（１００ｍｇ）を加えて、混合物を再度７０℃で１時間水素化した（５０ｐｓｉ）。反応物を冷却し、触媒を濾過して、溶液を真空で濃縮した。トルエンを繰り返し加え、溶液を濃縮して、ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸塩酸塩を泡沫として得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝２７７。
【０２４０】
実施例７６
【化１１２】
2005511568.tif 000131
（＋）−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（実施例７５）（０.５２ｇ、１.１９ミリモル）のエナンチオマーをキラルカラム［キラルパック（ChiralPak）ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μ］の使用によって分離した。速い方の（＋）異性体（実施例７６）は、４５％イソプロパノール／へキサンで溶出し、そして遅い方の（−）異性体（実施例７７）は、７５％イソプロパノール／へキサンで溶出した。
速い方の（＋）異性体（実施例７６）を白色固体（２５０ｍｇ、融点２０６−２０７℃、ジクロロメタン中のαD＋９２.６６）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４３７。
【０２４１】
実施例７７
【化１１３】
2005511568.tif 000132
（−）−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（実施例７５）（０.５２ｇ、１.１９ミリモル）のエナンチオマーをキラルカラム［キラルパック（ChiralPak）ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μ］の使用によって分離した。速い方の（＋）異性体（実施例７６）は、４５％イソプロパノール／へキサンで溶出し、そして遅い方の（−）異性体（実施例７７）は、７５％イソプロパノール／へキサンで溶出した。
遅い方の（−）異性体（実施例７７）を淡紫色固体（２６０ｍｇ、融点２０５.５〜２０７℃、ジクロロメタン中のαD−９１.０８）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４３７。
【０２４２】
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミドのエナンチオマー
実施例７８
【化１１４】
2005511568.tif 000133
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸塩酸塩（実施例７８ａ）（１.０４ミリモル）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解させ、下記のものを順番に加えた：ＨＯＢｔ（０.１７ｇ、１.１４ミリモル）、ＴＢＴＵ（０.３７ｇ、１.１４ミリモル）、次にトリエチルアミン（０.６ｍｌ、４.２ミリモル）。室温で５分間撹拌した後、４−（４−モルホリニル）アニリン（参考例２０）（０.１８５ｇ、１.１４ミリモル）を加えて、反応物を室温で一晩撹拌した。
溶液を真空で濃縮し、残留物をクロロホルム／飽和重炭酸ナトリウムの間に分配させ、クロロホルムで抽出し（×３）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮して、粗生成物を得た。
【０２４３】
粗生成物を２.５％メタノール／クロロホルムで溶離する１プレプパック（ＰｒｅｐＰａｋ）カートリッジ［ポラシル（Porasil）３７〜５５μｍ １２５Å］を使用するウォーターズ・デルタ・プレプ（Waters Delta Prep）４０００上のクロマトグラフにかけた。生成物を集めて、黄色油状物を得た。酢酸エチルをこの油状物に加えた。溶液を還流させてから、冷却し、黄色固体を濾過して、５５ｍｇ（１２％収率）のラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（融点２１５〜２１６℃）を得た。母液は、７６ｍｇを含有しており、これを下記のキラル分離に使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４５１。
【０２４４】
実施例７８ａ
ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸塩酸塩
ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸エチル（実施例７８ｂ）（０.３３ｇ、１.０４ミリモル）を６Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解させ、１.５時間１００℃に加熱した。反応物を冷却した。溶液を真空で濃縮し、無水トルエンを加え（×３）、溶液を再度真空濃縮して、ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸塩酸塩を黄色泡沫（０.４４ｇ、定量的収率）として得て、これをそのまま次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝２９１。
【０２４５】
実施例７８ｂ
ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸エチル
ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−クロマン−２−カルボン酸エチル（実施例７８ｃ）（０.４３ｇ、１.３ミリモル）を無水ジクロロメタン（３５ｍｌ）に溶解させ、二酸化マンガン（１.２ｇ、１３ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。
反応物を、珪藻土を通して濾過し、溶媒を真空で除去して、ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸エチルを白色固体（０.３７ｇ、８６％収率）として得て、これをそのまま次の反応に使用した。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）ｍ／ｚ＝３１８。
【０２４６】
実施例７８ｃ
ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−クロマン−２−カルボン酸エチル
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロマン−２−カルボン酸エチル（参考例１）（０.４８ｇ、１.５ミリモル）を氷酢酸（５０ｍｌ）に溶解させ、１０％炭素上パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。混合物を７０℃で３時間、パー（Ｐａａｒ）装置（５０ｐｓｉ）上で水素化した。
反応物を冷却し、触媒を濾過して、溶液を真空で濃縮した。酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウムを残留物に加えて、混合物を酢酸エチルで抽出し（×３）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ストリップさせて、ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−クロマン−２−カルボン酸エチル（０.４３ｇ、９０％収率）を黄色油状物として得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）ｍ／ｚ＝３２０。
【０２４７】
実施例７９
【化１１５】
2005511568.tif 000134
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（より速く流れる異性体）
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（実施例７８）（１００ｍｇ、０.２２ミリモル）のエナンチオマーをキラルカラム［キラルパック（ChiralPak）ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μ］の使用によって分離した。異性体は、３５〜５５％イソプロパノール／へキサンの勾配を用いて溶離した。速い方の異性体を淡黄色固体（４０ｍｇ、融点２１６℃分解）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４５１。
【０２４８】
実施例８０
【化１１６】
2005511568.tif 000135
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（より遅く流れる異性体）
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（１００ｍｇ、０.２２ミリモル）のエナンチオマーをキラルカラム［キラルパック（ChiralPak）ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μ］の使用によって分離した。異性体は、３５〜５５％イソプロパノール／へキサンの勾配を用いて溶離した。遅い方の異性体をオフホワイト固体（３２ｍｇ、融点２１５℃分解）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４５１。
【０２４９】
実施例８１
【化１１７】
2005511568.tif 000136
４−［４−（｛１−［６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジ
ン−１−カルボン酸エチルアミド
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例７１）（１５０ｍｇ、０.２１６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍＬを有する５０ｍＬのフラスコ中に入れた。この懸濁液をトリエチルアミン（０.１ｍＬ、０.６７ミリモル）およびエチルイソシアネート（０.２１ｍＬ、１８.７ｍｇ、０.２６ミリモル）で処理して、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し（圧力１ｍｍＨｇ）、濃縮物をクロロホルム中の１％メタノールで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した後、濃縮した（圧力１ｍｍＨｇ）。その後エーテルで摩砕して、黄色粉末を得て、これを５０℃で４８時間高真空下で乾燥させた（７９ｍｇ）。ＬＣＭＳ−ＡＰ＋５３７.４、融点２３６−２３８℃。
【０２５０】
実施例８２
【化１１８】
2005511568.tif 000137
６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
窒素入口および磁気攪拌機を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中に６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩酸塩３２７ｍｇ（０.８９ミリモル、１.０当量）（参考例２３）を加えた。この物質を２０ｍＬのＤＭＦに溶解させた後、４−モルホリノアミン１８９ｍｇ（１.０６ミリモル、１.２当量）を加えた。撹拌した溶液にＴＢＴＵ ５６８ｍｇ（１.７７ミリモル、２.０当量）およびＨＯＢＴ ２３９ｍｇ（１.７７ミリモル、２.０当量）を同時に迅速に加えた。この時点で４５７ｍｇ、５７７μＬ（２５.２ミリモル、４.０当量）を５分かけてシリンジで加えた。反応物を室温で１８時間撹拌してから、ＤＭＦを除去するために高真空下で回転蒸発器上で濃縮した。残留物をメタノールで摩砕して、粗製固体を濾過によって回収した。次にこれらの残留物を、溶離剤として塩化メチレン中の５−１０％メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製した。クロマトグラフィーから得られた溶離物質を濃縮し、高真空下で乾燥させ、塩化メチレン中に懸濁させ、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥させ、濃縮した後、メタノールから結晶化させて、純粋な生成物の遊離塩基を３４５ｍｇ（７９％）の黄色固体として得た。
質量スペクトル：［Ｃ27Ｈ32ＦＮ4Ｏ5＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝３９３；実測値＝３９３
【０２５１】
実施例８３
【化１１９】
2005511568.tif 000138
６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
窒素入口および磁気攪拌機を備えた１００ｍＬのフラスコ中に４−モルホリノアミン１３３ｍｇ（.７４８ミリモル、１.１当量）を入れた後、これを塩化メチレン２０ｍＬに溶解させた。次にこの混合物にエチルジイソプロピルアミン２９０ｍｇ、３６７μＬ（２.２４ミリモル、３.３当量）を加え、続いて塩化メチレン１０ｍｌに溶解させた６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボニルクロライド２５０ｍｇ（０.６８ミリモル、１.０当量）（参考例２３）の溶液を加えた。反応物を４時間撹拌すると、その後ＬＣ／ＭＳによりそれ以上の生成物の形成は見られなかった。粗製反応物を回転蒸発器上で濃縮した後、メタノール１０ｍＬで摩砕した。粗製固体を濾過によって集めてから、塩化メチレン中の２ないし２０％メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーを行った。塩化メチレンおよびヘキサンからの再結晶により５５ｍｇ（１６％）の純粋な生成物を黄色固体として得た。
質量スペクトル：［Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ5＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝４９３；実測値＝４９３
【０２５２】
実施例８４
【化１２０】
2005511568.tif 000139
６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物は、６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボニルクロライド２５０ｍｇ（０.６８ミリモル、１.０当量）（参考例２３）および１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イ］−プロパン−１−オン１７５ｍｇ（０.７４８ミリモル、１.１当量）から４−モルホリノアニリン誘導体を製造するために使用したものと類似の手順によって製造して、４５ｍｇ（１２％）の所望の生成物を黄色固体として得た。
質量スペクトル：［Ｃ30Ｈ37Ｎ5Ｏ5＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝５４８；実測値＝５４８
【０２５３】
実施例８５
【化１２１】
2005511568.tif 000140
６−メトキシ−４−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
還流冷却機、窒素入口および磁気攪拌機を備えた５０ｍＬの丸底フラスコ中に６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド５０ｍｇ（０.１１５ミリモル、１.０当量）（実施例３１）および１,２−ジクロロエタン１０ｍＬを入れた。次にこの溶液にクロロギ酸１−クロロエチル４９ｍｇ、３７μＬ（０.３４５ミリモル、３.０当量）をシリンジで加えた。沈殿が形成され、中間体の形成を示した。反応物を３日間加熱して還流させ、ここでＬＣ／ＭＳによるアリコートの分析は、痕跡量の生成物のみが形成されたことを示した。この時点でヨウ化ナトリウム５２ｍｇ（０.３４５ミリモル、３.０当量）を、還流している反応物に加えた。その後ＬＣ／ＭＳ分析は、さらに５日間にわたって累進的に脱メチル化生成物の形成を示した。その後反応物を冷却し、回転蒸発器上で濃縮した後、メタノールを含有する塩化メチレン中の懸濁液としてＫ2ＣＯ3上で乾燥させ、濾過によって固体を除去し、続いて塩化メチレン中の５ないし２０％メタノールの勾配を使用する溶液のフラッシュクロマトグラフィーを行って、３４ｍｇ（６４％）の純粋な生成物を赤みがかった固体として得た。
質量スペクトル：［Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ5＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝４６５；実測値＝４６５
【０２５４】
実施例８６
【化１２２】
2005511568.tif 000141
６−ヒドロキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
還流冷却機、窒素入口および磁気攪拌機を備えた５０ｍＬの丸底フラスコ中に６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド５０ｍｇ（０.１１５ミリモル、１.０当量）（実施例３１）および塩化メチレン２０ｍＬを入れた。この溶液に塩化メチレン中の１Ｎ三臭化ホウ素溶液１ｍＬを加えた。反応物を室温で２.５日間撹拌すると、その時点でそれは、ＬＣ／ＭＳにより完了していた。反応物を回転蒸発器上で濃縮した後、メタノールを加えた。ＢＢｒ3がＨＢｒおよびホウ酸トリメチルとして除去されるまでメタノールを５回濃縮し、再添加した。得られた固体臭化水素酸塩残留物は、ＬＣ／ＭＳにより＞８５％の純度の生成物であった。
質量スペクトル：［Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ5＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝４６５；実測値＝４６５
【０２５５】
実施例８７（方法１）
【化１２３】
2005511568.tif 000142
６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
ジメチルホルムアミド３４ｍＬ中の６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（２.１０ミリモル）（参考例２５ｂ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.４ｍＬ、８.６ミリモル）の溶液にＴＢＴＵ（１.４０ｇ、４.３６ミリモル）およびＨＯＢｔ（０.５８８ｇ、４.３５ミリモル）を加え、続いて４−モルホリノアニリン（０.４６３ｇ、２.６０ミリモル）を加えた。得られた濃褐色溶液を窒素下、室温で１９時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、得られた粗生成物を塩化メチレン／メタノール中に取り込ませた。得られた混合物の濾過によっていくらかの生成物を黄色固体として得た。濾液を濃縮して、塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮して、褐色固体を得た。これをメタノール中に懸濁させ、濾過して、所望の生成物を黄色固体（０.７１４ｇ、６９％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ9.97 (bs, 1H, NH), 7.67 (d, 2H, Jo= 8.8 Hz, ArH2' & H6'), 7.47 (bs, 1H, ArH5), 7.00 (s, 1H, C=CH), 6.99 (d, 2H, Jo=8.8 Hz, ArH3' & H5'), 6.71 (bs, 1H, ArH7), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.75 (t, 4 H, J=4.6 Hz, OCH2CH2N), 3.70 (bs, 2 H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 3.55 (bs, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 3.09 (t, 4H, J=4.6 Hz, OCH2CH2N), 2.95 (bs, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 2.73 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.36 (s, 3H, NCH3), 2.07 (bs, 2H ArNCH2CH2CH2NCH3); 質量分析: [C27H33N5O4+H]+について計算 理論値 m/z=492; 実測値 492. 
【０２５６】
実施例８７（方法２）
【化１２４】
2005511568.tif 000143
６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
メタノール２０ｍＬ中の６−メトキシ−８−（４−メチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（参考例２７ｄ）（０.９８９ｇ、１.５９ミリモル）の溶液を０.０５Ｎ塩酸３００ｍＬ中に注いだ。透明な濃黄色溶液が５分以内に曇ってきた。混合物を室温で４５分間撹拌してから、１０％水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整した。得られた黄色沈殿を濾過によって単離し、水で洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色固体（０.６２９ｇ、８０％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ9.97 (bs, 1H, C(O)NH), 7.67 (d, 2H, Jo= 8.8 Hz, ArH2' & H6'), 7.47 (bs, 1H, ArH5), 7.00 (s, 1H, C=CH), 6.99 (d, 2H, Jo=8.8 Hz, ArH3' & H5'), 6.71 (bs, 1H, ArH7), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.75 (t, 4H, J=4.6 Hz, OCH2CH2N), 3.70 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 3.55 (bs, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 3.09 (t, 4H, J=4.6 Hz, OCH2CH2N), 2.95 (bs, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 2.73 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.36 (s, 3H, NCH3), 2.07 (bs, 2H ArNCH2CH2CH2NCH3); 質量分析: [C27H33N5O4+H]+について計算 理論値 m/z=492; 実測値=492. C27H33N5O4.1.0eqHCl.0.3eqH2Oの分析: 計算値 C 60.79 H 6.54 N 13.13. 実測値 C 60.82 H 6.53 N 13.17. 
【０２５７】
実施例８８
【化１２５】
2005511568.tif 000144
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
標題化合物は、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から参考例２５ａおよび実施例８７（方法１）に記載した手順に従って製造した。黄色固体を得た。
質量スペクトル：［Ｃ26Ｈ31Ｎ5Ｏ4＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝４７８；実測値 ４７８。
【０２５８】
実施例８９
【化１２６】
2005511568.tif 000145
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸［４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
標題化合物は、アミドを１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル
］−プロパン−１−オンから形成させることを除き、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から参考例２５ａおよび実施例８７（方法１）に記載した手順に従って製造した。黄色固体を得た。
質量スペクトル：［Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ4＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝５３３；実測値 ５３３。
【０２５９】
実施例９０
【化１２７】
2005511568.tif 000146
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
標題化合物は、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸塩酸塩（参考例２６）から実施例８７（方法１）に記載した手順を使用して製造した。クロマトグラフィーの後、それをメタノールから結晶化させて、純粋な生成物を黄色固体１５０ｍｇ（５５％）として得た。
質量スペクトル：［Ｃ25Ｈ28ＦＮ5Ｏ3＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝４６６；実測値＝４６６。
【０２６０】
実施例９１
【化１２８】
2005511568.tif 000147
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸［４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
標題化合物は、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸塩酸塩（２００ｍｇ、０.５９ミリモル）（参考例２６）から実施例８７（方法１）に記載した手順を使用して製造した。３１％収率。
質量スペクトル：［Ｃ28Ｈ33ＦＮ6Ｏ3＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝５２１；実測値＝５２１。
【０２６１】
実施例９２
【化１２９】
2005511568.tif 000148
８−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
標題化合物は、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、Ｐｄに触媒されたカップリングのためにＮ,Ｎ,Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを使用して、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って製造した。黄色固体を得た。
質量スペクトル：［Ｃ26Ｈ33Ｎ5Ｏ4＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝４８０；実測値＝４８０。
【０２６２】
実施例９３
【化１３０】
2005511568.tif 000149
８−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
標題化合物は、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、Ｐｄに触媒されたカップリングのためにＮ,Ｎ,Ｎ’−トリメチル−１,３−プロパンジアミンを使用して、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って製造した。黄色固体を得た。
質量スペクトル：［Ｃ27Ｈ35Ｎ5Ｏ4＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝４９４；実測値＝４９４。
【０２６３】
実施例９４
【化１３１】
2005511568.tif 000150
８−（（３Ｒ）−（＋）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
標題化合物は、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチル（参考例２４ｃ）から、Ｐｄに触媒されたカップリングのために（３Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを使用して、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って製造した。黄色固体を得た。
質量スペクトル：［Ｃ27Ｈ33Ｎ5Ｏ4＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝４９２；実測値＝４９２。
【０２６４】
実施例９５
【化１３２】
2005511568.tif 000151
８−（（３Ｓ）−（−）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
標題化合物は、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、Ｐｄに触媒されたカップリングのために（３Ｓ）−（−）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを使用して、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って製造した。黄色固体を得た。
質量スペクトル：［Ｃ27Ｈ33Ｎ5Ｏ4＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝４９２；実測値＝４９２。
【０２６５】
実施例９６
【化１３３】
2005511568.tif 000152
６−メトキシ−８−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
標題化合物は、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、Ｐｄに触媒されたカップリングのためにＮ,Ｎ’−ジメチル−３−アミノピロリジンを使用して、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って製造した。黄色固体を得た。質量スペクトル：［Ｃ27Ｈ33Ｎ5Ｏ4＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝４９２；実測値＝４９２。
【０２６６】
実施例９７
【化１３４】
2005511568.tif 000153
８−［エチル−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
標題化合物は、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、Ｐｄに触媒されたカップリングのために３−ジエチルアミノピロリジンを使用して、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って製造した。黄色固体を得た。
質量スペクトル：［Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ4＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝５２０；実測値＝５２０。
【０２６７】
実施例９８
【化１３５】
2005511568.tif 000154
４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
無水トルエン１５ｍＬ中の８−ブロモ−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（参考例２８ｂ）（１３９.９ｍｇ、０.２８８ミリモル）、Ｎ−メチルピペラジン（４８μＬ、０.４３ミリモル）、および４Åふるいの懸濁液に、Ｐｄ2（ｄｂａ)2（１５.３ｍｇ、１６.７マイクロモル）、ＢＩＮＡＰ（６３.０ｍｇ、０.１０１ミリモル）および炭酸セシウム（０.４３６ｇ、１.３４５ミリモル）を加えた。得られたワイン色の混合物を窒素下で２０時間還流温度に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製混合物を、１００：０ないし９５：５ 塩化メチレン：メタノールの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色固体（９６.９ｍｇ、６７％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ10.06 (s, 1H, C(O)NH), 7.69 (d, 2H, Jo=9.0 Hz, ArH2' & H6'), 758 (s, 1H, ArH3), 7.58 (d, 2H, Jo=9.0 Hz, ArH3' & H5'), 6.95(d, 1H, Jm=2.7 Hz, AH5), 6.76 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.75 (t, 4H, J=4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.37 (bs, 4H, ArNCH2CH2N), 3.10 (t, 4H, J=4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.01 (s, 6H, N(CH3)2), 2.71 (bs, 4H, ArNCH2CH2N), 2.35 (s, 3H, R2NCH3); 質量分析: [C28H36N6O3+H]+について計算 理論値 m/z=505; 実測値=505.5. 
【０２６８】
実施例９９
【化１３６】
2005511568.tif 000155
６−メトキシ−４−メチルアミノ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
標題化合物は、８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（参考例２７ｂ）から、８−ブロモ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミドを製造するためにＮ−メチルアミンを使用して、実施例９８について記載した手順に従って製造した。ガラス状橙色固体を得た。
質量スペクトル：［Ｃ27Ｈ34Ｎ6Ｏ3＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝４９１；実測値＝４９１.５。
【０２６９】
実施例１００
【化１３７】
2005511568.tif 000156
６−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
窒素入口および磁気攪拌機を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコ中に６−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸塩酸塩２.０１ｇ（６.３ミリモル、１.０当量）を加えた。この物質をＤＭＦ ２０ｍＬに溶解させた後、４−モルホリノアニリン１.３５ｇ（７.５６ミリモル、１.２当量）を加えた。撹拌した溶液にＴＢＴＵ［テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム］４.０５ｇ（１２.６ミリモル、２.０当量）およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）１.７ｇ（１２.６ミリモル、２.０当量）を同時に迅速に加えた。この時点で３.２５ｇ、４.１１ｍＬ（２５.２ミリモル、４.０当量）を５分かけてシリンジで加えた。反応物を室温で１８時間撹拌してから、ＤＭＦを除去するために高真空下で回転蒸発器上で濃縮した。残留物をメタノールで摩砕して、粗製固体を濾過によって回収した。次にこの物質を塩化メチレンに溶解させ、そして１０％重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させた後、濃縮した。次にこれらの残留物を溶離剤として塩化メチレン中の５〜１０％メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。クロマトグラフィーから得られた物質を、次にメタノールから結晶化させて、純粋な生成物を２.８３ｇ（９３％）の黄色固体として得た。質量スペクトル：［Ｃ26Ｈ30ＦＮ5Ｏ3＋Ｈ]+に対する計算値 理論値ｍ／ｚ＝４８０；実測値＝４８０
【０２７０】
実施例１０１
６−フルオロ−４−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
Howarth他 Tetrahedron、1998、54、10899-10914の一般法に従って製造した。
乾燥６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド（実施例７２）（１ｇ １.９ミリモル）をＮ2雰囲気下で磁気撹拌しているフラスコ中の厳密に乾燥させた１,２−ジクロロエタン１００ｍＬに加えた。混合物を０℃に冷却して、新しく蒸留したクロロギ酸１−クロロエチル（６５０μｌ、８５８ｍｇ、６ミリモル、３当量）を滴加した。次に反応物を５時間加熱して還流させると、この時点でＬＣ／ＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。ＮａＩ（１ｇ、１当量）を加えて、さらに２日間加熱を継続した。その後反応物を冷却し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えて、４時間加熱して還流させ、熱いまま濾過し、蒸発乾固した。生成物を、シリカゲルおよび溶離剤としてのＣＨＣｌ3／５％ＭｅＯＨを使用するクロマトグラフィーによって単離した。これによって７００ｍｇの生成物ＨＣｌ塩を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ＝５０８。
【国際調査報告】
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