(57)【要約】本発明は、炎症、痛み、および心血管疾患の治療において使用可能な方法および組成物を対象とする。トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ−２に特異的な阻害剤の組み合わせを伴う方法および組成を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＣＯＸ−２阻害剤と、
（ｂ）トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストと
を含み、
前記ＣＯＸ−２阻害剤および前記トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストが治療上有効量で存在することを特徴とする単位用量形態の医薬組成物。
【請求項２】
前記ＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７、ＮＳ３９８、およびそれらの医薬上許容される塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブまたはその医薬上許容される塩であることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記セレコキシブは、５ｍｇから５００ｍｇの間の量で存在することを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＣＯＸ−２阻害剤は、ロフェコキシブまたはその医薬上許容される塩であることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＣＯＸ−２阻害剤は、メロキシカムまたはその医薬上許容される塩であることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＣＯＸ−２阻害剤は、ＪＴＥ−５２２またはその医薬上許容される塩であることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストは、７−オキサビシクロヘプタン置換されたプロスタグランジン類似体、ベンゼンアルコン酸、またはベンゼンスルホンアミド誘導体であることを特徴とする請求項１または請求項２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記トロンボキサンＡ２受容体阻害剤は、７−オキサビシクロヘプタン置換されたプロスタグランジン類似体であることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記７−オキサビシクロヘプタン置換されたプロスタグランジン類似体は、イフェトロバンであることを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記イフェトロバンは、５ｍｇから５００ｍｇの間の量で存在することを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
患者に投薬するための治療用パッケージであって、
（ａ）各単位用量が、
（ｉ）ＣＯＸ−２阻害剤と、
（ｉｉ）トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストと
を含み、
前記ＣＯＸ−２阻害剤および前記トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストが治療上有効量で存在する１単位用量または複数単位用量と、
（ｂ）前記の１単位用量または複数単位用量のための完成薬剤容器と
を含み、
前記容器が前記の１単位用量または複数単位用量を封入し、ＣＯＸ−２阻害剤またはトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストに応答する任意の症状の治療での前記パッケージの使用を指示する表示をさらに含むことを特徴とする治療用パッケージ。
【請求項１３】
前記表示は、炎症、痛み、または心血管症状の治療での前記パッケージの使用を指示することを特徴とする請求項１２に記載の治療用パッケージ。
【請求項１４】
前記表示は、動脈もしくは静脈の血栓症、狭心症、一過性虚血発作、および高血圧症からなる群から選択される心血管症状の治療での前記パッケージの使用を指示することを特徴とする請求項１３に記載の治療用パッケージ。
【請求項１５】
前記表示は、頭痛、筋肉痛、または術後痛に関連する痛みの治療での前記パッケージの使用を指示することを特徴とする請求項１３に記載の治療用パッケージ。
【請求項１６】
前記表示は、関節炎に関連する炎症の治療での前記パッケージの使用を指示することを特徴とする請求項１３に記載の治療用パッケージ。
【請求項１７】
前記ＣＯＸ−２阻害剤および前記トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストは、それぞれ、５ｍｇから５００ｍｇの間の量で存在することを特徴とする請求項１３に記載の治療用パッケージ。
【請求項１８】
患者のＣＯＸ−２阻害剤またはトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストに応答する任意の症状を治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
前記患者の痛み、炎症、または心血管症状を治療することを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者の動脈もしくは静脈の血栓症、狭心症、一過性虚血発作、および高血圧症からなる群から選択される心血管症状を治療することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者の頭痛、筋肉痛、または術後痛に関連する痛みを治療することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者の関節炎に関連する炎症を治療することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストはイフェトロバンであり、前記ＣＯＸ−２阻害剤および前記イフェトロバンはそれぞれ、５ｍｇから５００ｍｇの間の量で存在することを特徴とする請求項１８から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
患者のＣＯＸ−２阻害剤またはトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストに応答する任意の症状を治療する方法であって、
前記患者に
（ａ）ＣＯＸ−２阻害剤と、
（ｂ）トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストと
を相互適時に投与することを含み、
前記ＣＯＸ−２阻害剤および前記トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストを治療上有効量で投与することを特徴とする方法。
【請求項２５】
前記患者の痛み、炎症、または心血管症状を治療することを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者の動脈もしくは静脈の血栓症、狭心症、一過性虚血発作、および高血圧症からなる群から選択される心血管症状を治療することを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者の頭痛、筋肉痛、または術後痛に関連する痛みを治療することを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者の関節炎に関連する炎症を治療することを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストはイフェトロバンであり、前記ＣＯＸ−２阻害剤および前記イフェトロバンはそれぞれ、５ｍｇから５００ｍｇの間の量で存在することを特徴とする請求項２４から２８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤およびトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストの両方を含有する組成物を対象とする。この組成物は、患者の痛みまたは炎症を治療するために使用してもよく、およびＣＯＸ−２阻害剤を単独で投与するよりも、心血管への有害な作用を引き起こすリスクが小さい。本発明は、このような組成物だけでなく、患者を治療する方法も含む。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる、２００２年７月９日出願の米国仮出願第６０／３９４，２６８号の優先権を主張する。
【０００３】
ＣＯＸ−２特異的阻害剤
１５００万人以上の米国人が、痛みまたは炎症の治療として非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を毎日服用している。残念ながら、このような薬物の多くには、胃炎、消化不良、胃十二指腸潰瘍、穿孔、および出血を含む消化管合併症の高い発生率が伴う。そのため、米国で毎年１５，０００人もがＮＳＡＩＤの服用により死亡していると推定されている（非特許文献１参照）。
【０００４】
大抵のＮＳＡＩＤは、２つの酵素、すなわちシクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）を非選択的にブロックすることによりその作用を発揮する。ＣＯＸ−２の阻害が主として痛みおよび炎症の緩和に関与する一方、ＣＯＸ−１の阻害は、主として消化管の損傷に関与するように見える（非特許文献２参照）。そのため、ＣＯＸ−２に特異的な阻害剤が開発されており、現在いくつかが市販されている。このような薬物は、痛みを緩和する能力を保ちながらも、消化管への有害な作用についてはより安全である（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５参照）。
【０００５】
より最近の調査は、多くの者に、一方のシクロオキシゲナーゼ酵素をブロックするが他方をブロックしないという知識を再検討させてきている（非特許文献６、非特許文献７参照）。ＣＯＸ−１は、血管を収縮させおよび血小板を粘着性にするトロンボキサンを生成する。このような活性は、心臓麻痺または発作の一因となり得る。対照的に、ＣＯＸ−２は、血管を拡張させおよび血小板が凝集することを防止するプロスタサイクリンの産生を促進する。健常者では、この２つの酵素が互いに均衡を保っているようである。ＣＯＸ−２特異的阻害剤は、トロンボキサンの産生は抑制されないままにしておきながら、プロスタサイクリンの産生のみをブロックすることによって、この均衡を乱す。そのため、ＣＯＸ−２阻害剤は、有害な心血管の事象のリスクを増大させる。
【０００６】
トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト
トロンボキサンＡ２／プロスタグランジンＨ２受容体アンタゴニストは、とりわけ、動脈もしくは静脈の血栓症、不安定狭心症、一過性虚血発作、および高血圧症の治療に有効であることが報告されている（特許文献１参照）。それらは、７−オキサビシクロヘプタン置換されたプロスタグランジン類似体（特許文献１、非特許文献８参照）、ベンゼンアルコン酸（ｂｅｎｚｅｎｅａｌｋｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（特許文献２参照）、およびベンゼンスルホンアミド誘導体（特許文献３参照）を含む。一般に、これらの化合物がシクロオキシゲナーゼ１またはシクロオキシゲナーゼ２のどちらかに直接に作用することは報告されていない。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，１００，８８９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６１８，９４１号明細書
【特許文献３】米国特許第５，５９７，８４８号明細書
【非特許文献１】www.emedmag.com/stories/storyReadpr$118
【非特許文献２】Vaneら、Am.J.Med.第104巻:2S〜8S (1998年)
【非特許文献３】Griswoldら、Med.Res.Rev.第16巻(2):181〜206ページ (1996年)
【非特許文献４】Lane、J.Rheumatol第24巻(増刊49):20〜4ページ (1997年)
【非特許文献５】Lipskyら、J.Rheumatol.第24巻(増刊49):9〜14 (1997年)
【非特許文献６】Mukherjeeら、JAMA第286巻:954〜959ページ (2001年)
【非特許文献７】Science第296巻:539〜541ページ (2002年)
【非特許文献８】Rosenfeldら、Cardiovascular Drug Rev第19巻:97〜115ページ (2001年)
【非特許文献９】「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第16版、A.Oslo.編、ペンシルヴェニア州イーストン (1980）
【非特許文献１０】Bolten,J.、Rheumatolog.Suppl、第51巻:2〜7ページ (1998年5月)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＣＯＸ−２特異的阻害剤の投与に随伴する心血管へのリスクを、トロンボキサンＡ２受容体のリガンドによる活性化をブロックする薬剤を共に投与することによって回避できるという構想に基づく。本発明は、組成物、治療用パッケージ、および治療方法を含む。
【０００９】
第１の態様では、本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤とトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストとを含有する単位用量形態の医薬組成物を対象とする。これら薬物は両方とも、患者に対する１単位用量または複数単位用量の組成物の投与によって治療上有効である量で存在する。用語「単位用量」または「単位用量形態」とは、単一の薬物投与の実体を指す。たとえば、ＣＯＸ−２阻害剤およびトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストの両方を組み合わせる単独の錠剤、カプセル剤、糖衣錠、注射用バイアル、またはシリンジが、単位用量形態となるであろう。本明細書で使われる、用語「ＣＯＸ−２阻害剤」とは、ＣＯＸ−２を特異的に阻害する薬剤で、ＣＯＸ−１に対する作用をほとんどまたは全くもたないものを指す。たとえば、ＣＯＸ−２の５０％の阻害を引き起こす投与量において、ＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ−１を１０％未満しか阻害しないであろう。用語「治療上有効」とは、その薬物を投与する目的の治療作用を生じさせるのに十分な薬物が存在することを意味する。たとえば、患者の痛みを治療する場合、ＣＯＸ−２の「治療上有効」量は、痛みの激しさまたは持続時間を低減するのに十分な投与量となるであろう。患者の炎症を治療する場合は、随伴する痛みまたは腫れを軽減するために十分な薬物が存在する必要があるであろう。トロンボキサンＡ２受容体阻害剤の場合、トロンボキサンＡ２に関連する心血管障害を治療または予防するに足りるだけの量が存在すべきである。これは、一般に、０．１ｍｇと５００ｍｇとの間（および好ましくは１ｍｇと１００ｍｇとの間）で存在することを意味する。
【００１０】
この組成物中での使用に好ましいＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７、ＮＳ３９８である。トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストは、特許文献１に記載されるもののような７−オキサビシクロヘプタン置換されたプロスタグランジン類似体、ベンゼンアルコン酸、およびベンゼンスルホンアミド誘導体を含む。最も好ましい薬物は、イフェトロバン（ifetroban）、およびセレコキシブもしくはロフェコキシブのいずれかである。別段の指示がない限り、ＣＯＸ−２阻害剤またはトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストへの言及は、当業界で知られているその薬物の医薬上許容されるすべての形態を含むことを理解されたい。たとえば、薬物の医薬上許容される任意の塩を組成物中で使用してもよい。一般に、ＣＯＸ−２阻害剤は、１ｍｇから５００ｍｇの間で存在する。
【００１１】
前述の治療薬剤、すなわちＣＯＸ−２阻害剤およびトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストを、治療用パッケージの形で供給してもよい。各パッケージは、治療薬剤を単位用量形態で備える１つまたは複数の完成薬剤容器を有し、ＣＯＸ−２阻害剤またはトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストに応答する任意の症状の治療における使用を指示する表示を含む。このような症状は、炎症（たとえば、関節炎に関連するもの）、痛み（たとえば、頭痛、筋肉痛、または術後痛に関連するもの）、および心血管の症状（たとえば、動脈もしくは静脈の血栓症、狭心症、または高血圧症）を含む。
【００１２】
本発明は、前述の医薬組成物を投与するか、または２つの薬物を相互適時（co-timely)に順次投与すること、すなわち第１の薬物が依然として治療上有効量で存在する間に第２の薬物を投与することによって、ＣＯＸ−２阻害剤またはトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストに応答する任意の症状について患者を治療する方法も含む。任意の前述の特定の症状を、この方式で治療してもよい。好ましい薬剤は、イフェトロバン、およびセレコキシブもしくはロフェコキシブのいずれかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
Ａ．ＣＯＸ−２阻害剤およびトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト
多くのＮＳＡＩＤに随伴する消化管毒性は、ＣＯＸ−１の阻害によると思われるが、一方抗炎症作用は、主としてＣＯＸ−２の阻害による。ＣＯＸ−２アイソザイムを選択的に阻害する薬物、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、ＪＴＥ−５２２、およびＬ−７４５，３３７は、消化管を損傷することなく、無痛状態をもたらし、炎症を軽減する。
【００１４】
上で論じたように、ＣＯＸ−２に特異的な阻害剤は、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方を阻害するＮＳＡＩＤと比べて消化管合併症のリスクを低減する。しかしながら、正常レベルのプロスタサイクリンが存在しない場合、それらＣＯＸ−２に特異的な阻害剤は、継続するトロンボキサンの産生による深刻な心血管障害のリスクを増大させる。本発明は、治療組成物および治療方法にトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストを含めることによってこの問題に対処する。
【００１５】
ＣＯＸ−２阻害剤は、当業界において十分に記載されており、いくつか（たとえば、セレコキシブおよびロフェコキシブ）が治療薬として現在市販されている。同様に、様々なトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストが開示されており、ビシクロヘプタン置換されたプロスタグランジン類似体（特許文献１、非特許文献８参照）、ベンゼンアルコン酸（特許文献２参照）、およびベンゼンスルホンアミド誘導体（特許文献３参照）に関して、これら化合物の合成方法が記載されている。これら従来の方法のうち任意のものを使用して、本発明での使用に適する薬剤を得てもよい。
【００１６】
Ｂ．投与経路
上で論じた方法および組成物は、いかなる剤形または投与経路とも適合性がある。すなわち、薬剤を、経口、鼻腔内、経直腸、舌下、頬側、非経口、もしくは経皮で投与してもよい。剤形は、錠剤、トローチ、カプセル剤、キャプレット、糖衣錠、薬用キャンデー、非経口剤（parenteral）、液体、粉末、ならびに皮膚表面に対する移植または投与向けに設計される製剤を含んでもよい。一般に、経口剤形が最も便利であろうと思われる。全ての剤形は、当業界で標準的である方法を使用して調製してもよい（たとえば、非特許文献９を参照のこと）。
【００１７】
活性成分を、医薬組成物中に一般に用いられるビヒクルおよび賦形剤、たとえば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性もしくは非水性溶媒、油類、パラフィン誘導体、グリコールなどのいずれと共に使用してもよい。また、着色剤および着香剤を、経口投与向けに設計される製剤に加えてもよい。水、またはエタノール、１−２プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪族アルコール、トリグリセリド、グリセリンの部分エステルなどのような生理学的に適合性のある有機溶媒を使用して、溶液を調製できる。活性成分を含有する非経口組成物は、従来の技術を使用して調製してもよく、および無菌の等張食塩水、水、１，３−ブタンジオール、エタノール、１，２−プロピレングリコール、水と混合したポリグリコール、リンゲル液などを含んでもよい。
【００１８】
ＣＯＸ−２阻害剤は、痛み、たとえば偏頭痛による痛み、および炎症の治療に特に有用である。したがって、本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤と併せてトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストを投与することによる、このような症状の治療方法を含む。これら薬剤は、相互適時に投与すべきであり、また痛みまたは炎症を軽減するのに十分な量で供給されるべきである。一般に、それら薬物を互いに２４時間以内に投与することが期待される。
【００１９】
Ｃ．投与量
治療薬剤については、当業者ならば、臨床医学で十分に確立された方法を使用して、ケースバイケースで投与量を調節することが期待される。とはいえ、２つの好ましいＣＯＸ−２阻害剤、および最も好ましいトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストに関する以下の全般的な指針が役立つこともあろう。
【００２０】
セレコキシブ（セレブレクス（登録商標））は、約１００ｍｇから２００ｍｇまでを有する錠剤中に含有される場合に特に有用である。推奨投与量は、典型的には１００ｍｇを１日２回、または２００ｍｇを１日１回である（非特許文献１０を参照のこと）。セレコキシブは、本発明の組成物および方法において好ましいＣＯＸ−２阻害剤であり、典型的には、単位用量あたり５０〜５００ｍｇで存在すべきである。特に好ましいものは、１０ｍｇから１００ｍｇのイフェトロバンと１００ｍｇから４００ｍｇのセレコキシブとを利用する方法および組成物である。
【００２１】
経口投与用のロフェコキシブ（ビオックス（登録商標））は、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇの錠剤、ならびに５ｍｌあたり１２．５ｍｇもしくは２５ｍｇのいずれかのロフェコキシブを含有する経口懸濁液として入手可能である。急性疼痛管理のための推奨初期１日投与量は５０ｍｇである。ロフェコキシブの最高血漿中濃度は、典型的には経口投与後約２〜３時間に生じ、および薬物の半減期は、約１７時間である。
【００２２】
トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストは、前掲の種々の公開特許に提示されているように、心血管疾患を治療するのに十分なレベルで存在すべきである。イフェトロバンの場合では、１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の間を典型的には投与すべきである。所望であれば、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストによる治療に感受性がある（amenable）と開示されている任意の心血管障害を治療するために、それら薬剤を投与することもできる。
【００２３】
１日投与量を、単回投与法または複数回投与法のどちらかで与えてもよいが、後者が一般に好ましい。実際の用量は、各患者に固有の臨床的な要因に基づき、担当医が慎重に選択し、バランスを調整（titrate）しなければならないので、これらは単に指針に過ぎない。最適な１日投与量は、当業界で知られている方法によって決定され、また患者の年齢、疾患の状態、投与される特定の薬剤に随伴する副作用のような要因、ならびに臨床的に関連性のある他の要因に左右されるであろう。場合によっては、本発明の組み合わせによる治療を開始する時点で患者がすでに薬物療法を受けているかもしれない。そのような他の薬物療法は、許容できない有害な副作用が患者によって報告されない限り継続してよい。
【国際調査報告】
2005533830.tif 000002
2005533830.tif 000003