(57)【要約】本発明は1−オキサ−ジベンゾアズレン誘導体、それらの薬理上許容し得る塩及び溶媒和物に関し、それらの製造方法及び製造用中間体に関し、並びにそれらの抗炎症作用特に腫瘍壊死因子−α（TNF−α）産生の抑制及びインターロイキン（IL−1）産生の抑制並びにそれらの鎮痛作用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（I）
2005532327.tif 000014
〔式中ＸはCH2又は異種原子例えばO、S、S(＝O)、S(＝O)2又はNRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；
Ｙ及びＺは個々に互いに何れかの利用できる炭素原子に結合した１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基を表わし、ハロゲン、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、ハロ−C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルカノイル基、アミノ基、アミノ−C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルアミノ基、N−(C1〜C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ；
R1は水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はC2〜C7アルケニル基、C2〜C7アルキニル基、随意に置換したヘテロアリール基又はヘテロ環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C2〜C7アルケニル基、ヒドロキシ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルコキシ基、チオール基、チオ−C2〜C7アルケニル基、チオ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルキルチオ基、アミノ基、N−(C1〜C7アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)アミノ基、C1〜C7アルキルアミノ基、アミノ−C2〜C7アルケニル基、アミノ−C2〜C7アルキニル基、アミノ−C1〜C7アルコキシ基、C1〜C7アルカノイル基、アロイル基、オキソ−C1〜C7アルキル基、C1〜C7アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、随意に置換したC1〜C7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、N−(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ−C1〜C7アルキル基、スルホニル基、C1〜C7アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C7アルキルスルフィニル基、ニトロ基又は次式（II）
2005532327.tif 000015
（但しR2及びR3は同時に又は別個に互いに水素、C1〜C4アルキル、アリール基であることができ又はNと一緒になって場合によっては置換されたヘテロ環式又はヘテロアリール基を表わし；
ｍ及びｎは０〜３の整数を表わし；
Q1及びQ2は個々に互いに酸素、硫黄又は次式；
2005532327.tif 000016
（式中基y1及びy2は個々に互いに水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C4アルキル又はアリール基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルカノイル基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であるか又は一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成する）の基を表わす）の置換基であることができる〕の1−オキサ−ジベンゾアズレン化合物並びにこれの製薬上許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項２】
ＸはOを表わすことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＹはHを表わし、ＺはH又はClを表わすことを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1はCH3、CHO、CH2OHを表わすことを特徴とする請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R1は式（II）の意義を有することを特徴とする請求項３記載の化合物及び塩。
【請求項６】
記号ｍは１を表わし、Q1は０を表わし、ｎは１又は２を表わし、Q2はCH2を表わし、R2及びR3はH又はCH3を表わすことを特徴とする請求項５記載の化合物及び塩。
【請求項７】
次の化合物；
2−メチル−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン；
11−クロロ−2−メチル−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン；
1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
11−クロロ−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
(1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イル)メタノール；
(11−クロロ−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イル)メタノール
から選んだ請求項４記載の化合物。
【請求項８】
次の化合物；
[3−(1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン；
[2−(11−クロロ−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)エチレン]ジメチルアミン；
[3−(11−クロロ−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン；
3−(11−クロロ−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピルアミン
から選んだ請求項６記載の化合物及び塩。
【請求項９】
次の工程
a）  次式（III）：
2005532327.tif 000017
の化合物を環化することからなり；
b）  式（I）（但しQ1は−O−を表わす）の化合物については、次式(IV)；
2005532327.tif 000018
のアルコールを次式（V）；
2005532327.tif 000019
（式中L1は脱離性基を表わす）の化合物と反応させることからなり；
c）  式（I）（但しQ1は−O−、−NH−、−S−又は−C≡C−を表わす）の化合物については、次式（IVa）；
2005532327.tif 000020
（式中Ｌは脱離性基を表わす）の化合物を次式（Va）；
2005532327.tif 000021
の化合物と反応させることからなり；
d）式（I）（但しQ1は−O−、−NH−又は−S−を表わす）の化合物については、次式（IVb）
2005532327.tif 000022
の化合物を式（V）（但しL1は脱離性基を表わす）の化合物と反応させることからなり；
e）式（I）（但しQ1は−C＝C−を表わす）の化合物については、式（IVb）（但しQ1はカルボニル基を表わす）の化合物をホスホロウス  イリドと反応させることからなることを特徴とする、  次式（I）
2005532327.tif 000023
〔式中ＸはCH2又は異種原子例えばO、S、S(＝O)、S(＝O)2又はNRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；
Ｙ及びＺは個々に互いに何れかの利用できる炭素原子に結合した１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基を表わし、ハロゲン、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、ハロ−C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルカノイル基、アミノ基、アミノ−C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルアミノ基、N−(C1〜C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ；
R1は水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はC2〜C7アルケニル基、C2〜C7アルキニル基、随意に置換したヘテロアリール基又はヘテロ環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C2〜C7アルケニル基、ヒドロキシ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルコキシ基、チオール基、チオ−C2〜C7アルケニル基、チオ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルキルチオ基、アミノ基、N−(C1〜C7アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)アミノ基、C1〜C7アルキルアミノ基、アミノ−C2〜C7アルケニル基、アミノ−C2〜C7アルキニル基、アミノ−C1〜C7アルコキシ基、C1〜C7アルカノイル基、アロイル基、オキソ−C1〜C7アルキル基、C1〜C7アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、随意に置換したC1〜C7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、N−(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ−C1〜C7アルキル基、スルホニル基、C1〜C7アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C7アルキルスルフィニル基、ニトロ基又は次式（II）
2005532327.tif 000024
（但しR2及びR3は同時に又は別個に互いに水素、C1〜C4アルキル、アリール基であることができ又はNと一緒になって場合によっては置換されたヘテロ環式又はヘテロアリール基を表わし；
ｍ及びｎは０〜３の整数を表わし；
Q1及びQ2は個々に互いに酸素、硫黄又は次式；
2005532327.tif 000025
（式中基y1及びy2は個々に互いに水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C4アルキル又はアリール基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルカノイル基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であるか又は一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成する）の基を表わす）の置換基であることができる〕の1−オキサ−ジベンゾアズレン化合物並びにこれの製薬上許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法。
【請求項１０】
抗炎症作用を有する1−オキサ−ジベンゾアズレン種の新規化合物の製造用中間体として請求項４記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項１１】
適当な医薬製剤の無毒投薬量を経口的に、非経口的に又は局所的に投与することにより、サイトカイン又は炎症メジエーターの過剰な調節不能な産生によって誘発される病理状態即ち疾病を治療及び予防するためサイトカイン又は炎症メジエーターの産生阻害剤として請求項５記載の式（I）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は1−オキサ−ジベンゾアズレン誘導体、それらの製薬上許容し得る塩及び溶媒和物に関し、それらの製造方法及び製造用中間体に関し、並びにそれらの抗炎症作用特に腫瘍壊死因子−α（TNF−α）産生の阻害及びインターロイキン−1（IL−1）産生の阻害に関し並びにそれらの鎮痛作用に関する。
【背景技術】
【０００２】
フラン種の種々のジベンゾアズレン及びその製造に関する多数の文献データが存在する。若干の四環式テトラヒドロフラン誘導体が抗精神病作用、心臓血管作用及び胃運動作用を有することは知られていた(WO 97／38991号及びWO 99／19317号)。2−オキサ−ジベンゾアズレン誘導体の製造も記載されており（US 3,894,032号；US 3,974,285号及びUS 4,044,143号）しかも2−オキサ−8−チア−ジベンゾアズレンの製造も記載されている（Tochtermann WのChem. Ber. (1968) 101; 3122〜3137; McHugh KBらのJ. Heterocycl. Chem., (1990), 27: 1839〜42）。
【０００３】
同様に、抗炎症作用を有し且つチオフェン環上にアミノアルキルオキシ置換基を有する1−チア−ジベンゾアズレン誘導体も知られている（WO 01／87890号）。
【０００４】
利用できる文献データによれば２位にフェニル、置換したフェニル基（Becker HDらのテトラヘドロン  レターズ（1985）26：1589〜1592）又はナフチル基（Mori YらのJ. Chem. Soc., Perkin Trans, 2 (1996) 1：113〜119）を有する1−オキサ−ジベンゾアズレン誘導体は知られているが、然るに本発明の1−オキサ−ジベンゾアズレン誘導体、特にフラン環上にアミノアルキルオキシ置換基を有する1−オキサ−ジベンゾアズレン誘導体はこれまで製造も記載もされていなかった。かかる化合物が本発明の目的でもある抗炎症作用（TNF−αの分泌の阻害剤、IL−1分泌の阻害剤）又は鎮痛作用を示すことは知られていなかった。
【０００５】
1975年にTNF−αは、内毒素によって誘発されしかも試験管内且つ生体内で腫瘍壊死を生起する血清因子として定義された（Carswell EA等のProc. Natl. Acad. Sci.米国（1975）72：3666〜3670）。抗腫瘍作用に加えて、TNF−αは生物のホメオスタシスに且つ病態生理学的な病態に重要な多数の別の生物学的作用をも有する。TNF−αの主要な供給源は単球−マクロファージ、T−リンパ球及び肥満細胞である。
【０００６】
抗−TNF−α抗体（cA2）がリウマチ様関節炎（RA）を有する患者を処置する作用を有するという発見（Elliott MらのLancet.（1994）344：1105〜1110）は、RA用の可能な強力な薬物として新規なTNF−α阻害剤を見出すのに興味を増大させた。リウマチ様関節炎は関節部における不可逆性の病理変化によって特徴付けられる自己免疫性の慢性炎症疾病である。RAの治療に加えて、TNF−α拮抗剤は多数の病理的病態及び疾病にまた用いることができ、例えば脊椎炎、骨関節症、痛風及び他の関節炎病態、敗血症、敗血症ショック、中毒ショック症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、強皮症、喘息、悪液質、慢性の閉鎖肺病、うっ血性心停止、インスリン抵抗性、肺線維症、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、ウィルス感染症及びAIDSにも用い得る。
【０００７】
TNF−αの生物学的重要性を示す証拠の若干はマイスでの生体内実験によって得られ、その際TNF−α又はそのレセプターに対するマイスの遺伝子は不活化される。かかる動物はコラーゲンで誘発される関節炎に耐性であり（Mori LらのJ. Immunol.,（1996）157：3178〜3182）しかも内毒素で生起されるショックに耐性である（Pfeffer KらのCell（1993）73：457〜467）。TNF−α値が増大する動物実験では、慢性の炎症性多発関節炎が生起し（Georgopoulos SらのJ. Inflamm.,（1996）46：86〜97；Keffer JらのEMBO J.（1991), 10：4025〜4031）、その病理学的な像はTNF−α産生の阻害剤によって軽減される。かかる炎症性及び病理学的な病態の処置には通常非ステロイドの抗炎症性薬剤の施用があり、より重度の症例では、金塩、D−ペニシリンアミン又はメトトレキセートを投与する。前記の薬剤は症状に応じて作用するが、病理学的な過程を停止しない。リウマチ様関節炎の治療における新規な試みはテニダップ、レフルノミド、シクロスポリン、FK−506の如き薬剤に基づくか、TNF−αの作用を中和する生体分子に基づく。現在では、市販されて入手できるエタナーセプト（Enbrel. Immunex／Wyeth）、可溶性TNF−αレセプターの融合タンパク質及びインフリキシマブ（Remicade, Centocor）、キメラのモノクローナル  ヒトの及びマウスの抗体がある。RA治療に加えて、エタナーセプト及びインフリキシマブはまたクローン病の治療にも記録されている（Exp. Opin. Invest. Drugs（2000）9：103）。
【０００８】
最適なRA治療においては、TNF−α分泌の抑制に加えて、IL−1分泌の抑制もまたきわめて重要である。何故ならば、IL−1は細胞の調節及び免疫調節に並びに炎症の如き病態生理学的な状態では重要なサイトカイン（cytokin）であるからである（Dinarello CAらのRev. Infect. Disease（1984）6：51）。IL−1の周知の生物活性はT−細胞の賦活化、上昇した温度の誘発、プロスタグランジン又はコラゲナーゼの分泌の促進、好中球の化学走性及び血漿中の鉄濃度の低下である（Dinarello CAのJ. Clinical Immunology（1985）5：287）。IL−1が結合し得る2個のレセプターIL−1 RI及びIL−1 RIIは周知である。然るにIL−1 RIは細胞内に信号を伝達するが、IL−1R IIは細胞表面上に位置し、細胞内部に信号を伝達しない。IL−1 RIIはIL−1並びにIL−1 RIに結合するので、IL−1作用の負の調節剤として作用し得る。信号伝達調節のこのメカニズムに加えて、IL−1レセプター（IL−1 ra）の別の天然の拮抗剤は細胞中に存在する。このタンパク質はIL−1 RIに結合するが、その促進を生起しない。然しながら信号伝達を停止させるIL−1 raの能力は高くなく、信号伝達の破断を達成するためにはその濃度はIL−1の濃度よりも500倍高くなくてはならない。組換え体のヒトIL−1 ra（アムゲン）を臨床的に試験し（Bresnihan BらのArthrit. Rheum.,（1996）39：73）、得られた結果は擬薬よりもRA患者に臨床像の改良を示した。これらの結果は、IL−1産生が妨害される場合のRAの如き病気を処置するのにIL−1作用の抑制が重要であることを示している。TNF−αとIL−1との相乗作用が存在するので、TNF−α阻害剤とIL−1阻害剤との２つをTNF−αとIL−1との分泌促進に関連する病態及び病気を処置するのに用い得る。
【特許文献１】WO 97/38991号、
【特許文献２】WO 99/19317号、
【特許文献３】US 3,894,032号、
【特許文献４】US 3,974,285号、
【特許文献５】US 4,044,143号、
【特許文献６】WO 01/87890号、
【非特許文献１】Tochtermann WのChem. Ber. (1968) 101; 3122〜3137
【非特許文献２】McHugh KBらのJ. Heterocycl. Chem., (1990), 27: 1839〜42
【非特許文献３】Becker HDらのTetrahedron Lett.,（1985）26：1589〜1592
【非特許文献４】Mori YらのJ. Chem. Soc., Perkin Trans, 2 (1996) 1：113〜119
【非特許文献５】Carswell EAらのProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.（1975）72：3666〜3670
【非特許文献６】Elliott MらのLancet.（1994）344：1105〜1110
【非特許文献７】Mori LらのJ. Immunol.,（1996）157：3178〜3182
【非特許文献８】Pfeffer KらのCell（1993）73：457〜467
【非特許文献９】Georgopoulos SらのJ. Inflamm.,（1996）46：86〜97
【非特許文献１０】Keffer JらのEMBO J.（1991）10：4025〜4031
【非特許文献１１】Exp. Opin. Invest. Drugs（2000）9：103
【非特許文献１２】Dinarello CAらのRev. Infect. Disease（1984）6：51
【非特許文献１３】Dinarello CAのJ. Clinical Immunology（1985）5：287
【非特許文献１４】Bresnihan BらのArthrit. Rheum.,（1996）39：73
【発明の開示】
【０００９】
本発明は  次式（I）
2005532327.tif 000002
〔式中ＸはCH2又は異種原子例えばO、S、S(＝O)、S(＝O)2又はNRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；
Ｙ及びＺは個々に互いに何れかの利用できる炭素原子に結合した１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基を表わし、ハロゲン、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、ハロ−C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルカノイル基、アミノ基、アミノ−C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルアミノ基、N−(C1〜C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ；
R1は水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はC2〜C7アルケニル基、C2〜C7アルキニル基、随意に置換したヘテロアリール基又はヘテロ環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C2〜C7アルケニル基、ヒドロキシ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルコキシ基、チオール基、チオ−C2〜C7アルケニル基、チオ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルキルチオ基、アミノ基、N−(C1〜C7アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)アミノ基、C1〜C7アルキルアミノ基、アミノ−C2〜C7アルケニル基、アミノ−C2〜C7アルキニル基、アミノ−C1〜C7アルコキシ基、C1〜C7アルカノイル基、アロイル基、オキソ−C1〜C7アルキル基、C1〜C7アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、随意に置換したC1〜C7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、N−(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ−C1〜C7アルキル基、スルホニル基、C1〜C7アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C7アルキルスルフィニル基、ニトロ基又は次式（II）
2005532327.tif 000003
（但しR2及びR3は同時に又は別個に互いに水素、C1〜C4アルキル、アリール基であることができ又はNと一緒になって場合によっては置換されたヘテロ環式又はヘテロアリール基を表わし；
ｍ及びｎは０〜３の整数を表わし；
Q1及びQ2は個々に互いに酸素、硫黄又は次式；
2005532327.tif 000004
（式中基y1及びy2は個々に互いに水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C4アルキル又はアリール基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルカノイル基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であるか又は一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成する）の基を表わす）の置換基であることができる〕の1−オキサ−ジベンゾアズレン化合物並びにこれの製薬上許容し得る塩及び溶媒和物に関する。
【００１０】
用語「ハロ」、「ハル」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり得るハロゲン原子に関する。
【００１１】
用語「アルキル」は複数の基が誘導されるアルカンの意義を有するアルキル基に関し、該基は直鎖、分枝鎖又は環状の基であるか又は直鎖と環状の基との組合せ及び分枝鎖と環状の基との組合せであり得る。好ましい直鎖又は分枝鎖アルキル基は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル基である。好ましい環状アルキル基は例えばシクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００１２】
用語「ハロアルキル」は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されてなければならないアルキル基に関する。最も多いハロアルキル基は例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル又は1,2−ジクロロプロピル基である。
【００１３】
用語「アルケニル」は、直鎖、分枝鎖又は環状の基あるいは直鎖と環状の基との組合せ又は分枝鎖と環状の基との組合せであり得る炭化水素基の意味を有するが、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルケニル基に関する。最も多いアルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニル又はシクロヘキセニル基である。
【００１４】
用語「アルキニル」は直鎖又は分枝鎖の基であって、少なくとも１個の且つ精々２個の炭素−炭素三重結合を含有する炭化水素基の意味を有するアルキニル基に関する。最も多いアルキニル基は例えばエチニル、プロピニル又はブチニル基である。
【００１５】
用語「アルコキシ」は直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基に関する。かかる基の例はメトキシ、プロポキシ、プロプ−2−オキシ、ブトキシ、ブト−2−オキシ又はメチルプロプ−2−オキシ基である。
【００１６】
用語「アリール」は芳香族環例えばフェニル環並びに融合芳香族環の意味を有するアリール基に関する。アリール基は少なくとも６個の炭素原子を有する１個の環又は全部で10個の炭素原子を有する２個の環であって炭素原間で交互になる二重（共鳴）結合を有する環を含有する。最も多く用いるアリール基は例ばフェニル又はナフチル基である。一般に、アリール基は直接結合を介して又はメチレン又はエチレン基の如きC1〜C4アルキレン基を介して何れか利用できる炭素原子によって分子の残基に結合し得る。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は4〜12個の原子を有する単環式環又は二環式環の芳香族基と部分的に芳香族の基との意味を有するヘテロアリール基に関し、該原子の少なくとも１個はO、S又はNの如き異原子であり、利用できる窒素原子又は炭素原子は直接結合を介して又は前述したC1〜C4アルキレン基を介して分子の残基へのヘテロアリール基の結合部位である。この種のヘテロアリール基の例にはチオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル又はトリアジニル基がある。
【００１８】
用語「複素環（ヘテロサイクル）」はO、S又はNの如き異原子の少なくとも１個を含有する５員又は６員の完全に飽和した又は部分的に不飽和の複素環式基に関し、利用できる窒素原子又は炭素原子は直接結合を介して又は前述したC1〜C4アルキレン基を介して分子残基への複素環式基の結合部位である。最も多い例はモルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラジニル又はイミダゾリル基である。
【００１９】
用語「アルカノイル」基はホルミル、アセチル又はプロパノイル基の如き直鎖のアシル基に関する。
【００２０】
用語「アロイル」基はベンゾイル基の如き芳香族アシル基に関する。
【００２１】
用語「随意に置換したアルキル」は１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で随意に追加的に置換し得るアルキル基に関する。かかる置換基は、ハロゲン原子（好ましくはフッ素又は塩素）、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ（好ましくはメトキシ又はエトキシ）、チオール、C1〜C4アルキルチオ（好ましくはメチルチオ又はエチルチオ）、アミノ、N−(C1〜C4アルキル)アミノ（好ましくはN−メチルアミノ又はN−エチルアミノ）、N,N−ジ（C1〜C4アルキル）アミノ（好ましくはジメチルアミノ又はジエチルアミノ）、スルホニル、C1〜C4アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル又はエチルスルホニル）、スルフィニル、C1〜C4アルキルスルフィニル基（好ましくはメチルスルフィニル基）であり得る。
【００２２】
用語「随意に置換したアルケニル」は１個、２個又は３個のハロゲン原子で随意に追加的に置換されたアルケニル基に関する。かかる置換基は例えば2−クロロエテニル、1,2−ジクロロエテニル又は2−ブロモ−プロペン−1−イル基であり得る。
【００２３】
用語「随意に置換したアリール、ヘテロアリール又は複素環」は１個又は２個の置換基で随意に追加的に置換し得るアリール、ヘテロアリール又は複素環式基に関する。該置換基はハロゲン（好ましくは塩素又はフッ素）、C1〜C4アルキル（好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ（好ましくはメトキシ又はエトキシ）、チオール、C1〜C4アルキルチオ（好ましくはメチルチオ又はエチルチオ）、アミノ、N−(C1〜C4アルキル)アミノ（好ましくはN−メチルアミノ又はN−エチルアミノ）、N,N−ジ（C1〜C4アルキル）アミノ（好ましくはN,N−ジメチルアミノ又はN,N−ジエチルアミノ）、スルホニル、C1〜C4アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル又はエチルスルホニル）、スルフイニル、C1〜C4アルキルスルフィニル基（好ましくはメチルスルフィニル基）であり得る。
【００２４】
ＸがNRaの意味を有し、Raが保護基の意味を有する時は、そこでRaはアルキル（好ましくはメチル又はエチル）、アルカノイル（好ましくはアセチル）、アルコキシカルボニル（好ましくはメトキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル（好ましくはベンジルオキシカルボニル）、アロイル（好ましくはベンゾイル）、アリールアルキル（好ましくはベンジル）、アルキルシリル（好ましくはトリメチルシリル）又はアルキルシリルアルコキシアルキル基（好ましくはトリメチルシリルエトキシメチル基）の如き保護基に関する。
【００２５】
R3及びR4がNと一緒になってヘテロアリール又は複素環の意味を有する時、これはかかるテロアリール又は複素環が窒素原子によって置換された少なくとも1個の炭素原子を有することを意味し、該窒素原子を介してヘテロアリール又は複素環が該分子の残基に結合されている。かかる基の例はモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、イミダゾール−１−イル又はピペラジン−1−イルである。
【００２６】
用語「製薬上適当な塩」は式（I）の化合物の塩に関し、これはC1〜C4アルキルハライド（好ましくは臭化メチル、塩化メチル）との塩（第４級アンモニウム塩）、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸又は硫酸）との塩あるいは有機酸（酒石酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸）との塩がある。
【００２７】
式（I）の若干の化合物は有機酸又は無機酸又は塩基と共に塩を形成でき、これらは本発明に包含される。
【００２８】
式（I）の化合物又はその塩で形成し得る溶媒和物（最も多くは水和物）も本発明の目的である。
【００２９】
特定の置換基の性状に応じて、式（I）の化合物は幾何学的な異性体と１個又はそれ以上のキラル中心とを有することができ、こうして鏡像体又は偏左右異性体が存在し得る。本発明はまたラセメートを含めてかかる異性体及びその混合物に関する。
【００３０】
本発明はまた式（I）の特定化合物の全ての可能な互変異形に関する。
【００３１】
本発明の別の目的は、次の工程よりなる方法により式（I）の化合物の製造に関し；即ち  次の工程
a）  次式（III）：
2005532327.tif 000005
の化合物を環化することからなり；
b）  式（I）（但しQ1は−O−を表わす）の化合物については、次式(IV)；
2005532327.tif 000006
のアルコールを次式（V）；
2005532327.tif 000007
（式中L1は脱離性基を表わす）の化合物と反応させることからなり；
c）  式（I）（但しQ1は−O−、−NH−、−S−又は−C≡C−を表わす）の化合物については、次式（IVa）；
2005532327.tif 000008
（式中Ｌは脱離性基を表わす）の化合物を次式（Va）；
2005532327.tif 000009
の化合物と反応させることからなり；
d）式（I）（但しQ1は−O−、−NH−又は−S−を表わす）の化合物については、次式（IVb）
2005532327.tif 000010
の化合物を式（V）（但しL1は脱離性基を表わす）の化合物と反応させることからなり；
e）式（I）（但しQ1は−C＝C−を表わす）の化合物については、式（IVb）（但しQ1はカルボニル基を表わす）の化合物をホスホロウス  イリドと反応させることからなる。
【００３２】
製造方法：
a)  式（III）の化合物を環化することは触媒量のp−トルエンスルホン酸の存在下に沸騰温度で１〜５時間トルエン又はベンゼン中で行なう。
【００３３】
式（III）の化合物を製造する原料反応剤は次式（IIIa）；
2005532327.tif 000011
の化合物及び次式（IIIb）；
2005532327.tif 000012
〔式中L2は脱離性基であり、これはハロゲン原子（最も多くは臭素、ヨウ素又は塩素）であり得る〕の化合物である。式（IIIa）及び（IIIb）の反応剤は既知の反応剤であるか又は類似化合物の調製を開示した方法により調製される。
【００３４】
式（III）の化合物はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフランの如き溶剤中で室温で２〜５時間強塩基例えばアルカリ水素化物（水素化ナトリウム）又はアルカリアミド（ナトリウムアミド）の存在下に製造できる。生成物はカラム上のクロマトグラフィーにより単離且つ精製できあるいは環化により単離することなく対応のフラン誘導体に転化できる。同様な化学系列は既に記載されている〔Iyer RNらのIndian J. Chem., (1973) 11：1260〜1262〕。
【００３５】
b)  本法により式（I）の化合物は式（IV）のアルコールを式（V）〔但しL1は脱離性基であり、これはハロゲン原子（最も多くは臭素、ヨウ素又は塩素）又はスルホニルオキシ基（最も多くはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシ基であり得る）の化合物と反応させることにより製造できる。この縮合反応は類似の化合物の製造について記載された方法により実施できる（Menozzi GらのJ.Heterocyclic Chem.,（1997）、34：963〜968又はWO 01／87890号）。該反応は相転移触媒（好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、セチルトリメチルブロマイド）の存在下に２相系で（好ましくは50％NaOH／トルエンで）1〜24時間20℃〜100℃の温度で行なう。反応混合物の処理後に、形成した生成物は再結晶により又はシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより単離する。
【００３６】
原料化合物の式（IV）のアルコールは式（I）（但しR1は適当な官能基を表わす）の化合物から調製できる。こうして例えば式（IV）のアルコールは金属水素化物例えばリチウム  アルミニウム  ハイドライド又はナトリウム  ボロハイドライドの使用によってアルデヒド、カルボキシル又はアルコキシカルボニル基（例えばメチルオキシカルボニル又はエチレンオキシカルボニル基）の還元によって得られる。更に、式（IV）のアルコールは対応のエステルの加水分解（アルカリ媒質中で又は酸性媒質中で）により調製できる。
【００３７】
式（V）の原料化合物は既知であるか又は類似の化合物の製造に記載した方法により調製できる。
【００３８】
c)  式（I）の化合物は式（IVa）（但しＬはL1について前述した脱離性基である）の化合物を式（Va）（但しQ1は酸素、窒素、硫黄又は−C≡C−の意義を有する）の化合物と反応させることにより本法で製造できる。最も適当な縮合反応は、文献に記載される如く飽和炭素原子上に親核性置換の反応である。
【００３９】
式（IVa）の原料化合物（最も多くはハライド類）は、文献に記載される如き方法により式（IV）の化合物を通常のハロゲン化剤（例えば臭化水素酸、PBr3、SOCl2又はPCl5）でハロゲン化（例えば臭素化又は塩素化）することにより得られる。得られた化合物は単離できあるいは式（I）の化合物の製造用の適当な中間体として単離なしに使用できる。
【００４０】
式（Va）原料化合物は既知であるか又は類似の化合物の製造に記載した方法により調製できる。
【００４１】
d)  式（I）（但しQ1は異原子−O−、−NH−又は−S−の意味を有する）の化合物は式（IVb）の化合物を式（V）（但しL1は前述した脱離性基を表わす）の化合物と縮合することにより製造できる。該反応は方法b）に記載した反応条件で又は文献に開示される親核置換反応の条件で行ない得る。原料のアルコール、アミン及びチオールは文献に開示される方法により水、アンモニア又は硫化水素を式（IVa）の化合物と反応させることにより得られる。
【００４２】
e）式（IV）のアルコールは式（IVb）（但しQ1はカルボニル基を表わす）の対応の化合物に酸化でき、該化合物は更に対応のイリド反応剤との反応により連鎖が延長されしかもHR（クロアチア）特許出願第20000310号に開示される如くカルボニル又はエステル基を有するアルケニル置換基が形成され得る。
【００４３】
前記の反応に加えて、式（I）の化合物は式（I）の別の化合物を変形することにより製造でき、本発明はまたかかる化合物及び方法をも包含することを理解すべきである。官能基を変化させる特別な例は、アルデヒド基と選択したホスホロウス  イリドとの反応であり、これによって連鎖が延長されしかもHR特許出願第20000310号に開示される如くカルボニル又はエステル基を有するアルケニル置換基が形成される。これらの反応は上昇した温度で（最も多くは沸騰温度で）ベンゼン、トルエン又はヘキサンの如き溶剤中で行なう。
【００４４】
式（IVa）の化合物をアルカリ媒質中で（例えばアンモニア中のナトリウムアミド）  1−アルキンと反応させることにより、式（I）（但しQ1は−C≡C−である）の化合物が得られる。この方法の反応条件は文献に開示されている。同様な反応条件（親核性置換）で、種々のエーテル、チオエーテル又はアミン誘導体を製造し得る。
【００４５】
例えばビルスマイヤーアシル化の如き方法又はn−BuLiとn−N,N−ジメチルホルムアミドとの反応により式（I）の化合物をホルミル化することは、別の一般的な変更例である。これらの方法の反応条件は文献で周知である。
【００４６】
ニトリル、アミド又はエステル基を有する式（I）の化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有する化合物を製造でき、該化合物は、例えばエステル、アミド、ハライド、無水物、アルコール又はアミンの如き新規な官能基を有する別の化合物の製造用の適当な中間体である。
【００４７】
酸化又は還元反応は式（I）の化合物中の置換基を変化させる別の可能性である。最も多く用いた酸化剤は過酸化物（過酸化水素、m−クロロ過安息香酸又はベンゾイルパーオキシド）又は過マンガン酸塩、クロム酸塩又は過塩素酸塩イオンである。即ち、例えばピリジニル  ジクロメート又はピリジニル  クロロクロメートによってアルコール基を酸化することにより、アルデヒド基が形成され、これは更なる酸化によりカルボキシル基に転化し得る。式（I）（但しR1はアルキル基を表わす）の化合物を酢酸中で四酢酸鉛であるいは触媒量の過酸化ベンゾイルを用いてN−ブロモサクシンイミドで酸化することにより、対応のカルボニル誘導体が得られる。
【００４８】
アルキルチオ基の選択的な酸化により、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基が調製し得る。
【００４９】
ニトロ基を有する化合物の還元により、アミノ化合物の製造が可能とされる。該反応は接触水添の通常の条件下で又は電気化学的に行なう。炭素上のパラジウムを用いる接触水添により、アルケニル置換基はアルキル基に転化でき又はニトリル基はアミノアルキル基に転化できる。
【００５０】
式（I）の化合物中の芳香族構造の種々の置換基は標準の置換反応によって又は個々の官能基の通常の変化によって導入できる。かかる反応の例は芳香族置換、アルキル化、ハロゲン化、ヒドロキシル化並びに置換基の酸化又は還元である。反応剤及び反応条件は文献から知られている。即ち、例えぼ芳香族置換によりニトロ基は濃硝酸及び硫酸の存在下に導入される。アシルハライド又はアルキルハライドを用いることにより、アシル基又はアルキル基の導入が可能とされる。該反応はフリーデル  クラフト反応の条件でアルミニウム−又は鉄−トリクロライドの如きルイス酸の存在下に行なう。ニトロ基の還元により、アミノ基が得られ、これはジアゾ化反応により適当な原料基に転化され、該原料基は次の基：H、CN、OH、Halの１つで置換し得る。
【００５１】
化学反応において望ましくない相互作用を防止するためには、例えばヒドロキシ、アミノ、チオ又はカルボキシ基の如き或る基を保護するのが必要であることが多い。この目的のため、きわめて多数の保護基を用いることができ〔Green TW, Wuts PGHの有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ社（1999）〕しかもその選択、使用及び除去は化学合成における慣用の方法である。
【００５２】
アミノ基又はアルキルアミノ基用の都合良い保護基は例えばアルカノイル（アセチル）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル）、アロイル（ベンゾイル）又はアルキルシリル（トリメチルシリル又はトリメチルシリルエトキシメチル）基の如き保護基である。保護基を除去する条件はこの基の選択及び特性に応じて決まる。即ち、例えばアルカノイル、アルコキシカルボニル又はアロイル基の如きアシル基は塩基（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で加水分解により除去でき、tert−ブトキシカルボニル又はアルキルシリル（トリメチルシリル）基は適当な酸（塩酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸）での処理により除去でき、然るにアリールメトキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル）基は炭素上のパラジウムの如き触媒を用いて水添により除去できる。
【００５３】
式（I）の化合物の塩は、適当な溶剤又は溶剤混合物中で例えばエーテル（ジエチルエーテル）又はアルコール（エタノール、プロパノール又はイソプロパノール）中で式（I）の化合物を対応の塩基又は酸と反応させることによる如き一般に既知の方法によって製造できる。
【００５４】
本発明の別の目的は炎症性病気及び病態の治療及び特に過度のTNF−α及びIL−1分泌によって誘発される全ての病気及び病態の治療に本発明化合物の使用に関する。
【００５５】
本発明の目的である、サイトカイン又は炎症メジエーターの産生阻害剤又はこれらの薬理学上許容し得る塩は、サイトカイン又は炎症メジエーターの過剰な調節不能産生によって誘発される何れかの病理学的な状態又は病気の処置及び予防用の薬剤の製造に用いることができ、該薬剤は有効投与量の前記阻害剤を含有すべきである。
【００５６】
本発明は特に有効投与量のTNF−α阻害剤に関し、該投与量は常法によって決定し得る。
【００５７】
更には、本発明は有効な無毒投与量の本発明化合物並びに製薬上許容し得る担体又は溶剤を含有する製薬組成物に関する。
【００５８】
製薬組成物を製造するには、諸成分を配合し、造粒化し、錠剤化し且つ溶解することがあり得る。化学的な担体は固体又は液体担体であり得る。固体担体はラクトース、サクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、脂肪酸等であり得る。液体担体はシロップ、油類例えばオリーブ油、ヒマワリ油又は大豆油、水等であり得る。同様に、該担体は例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートの如き活性成分の徐放用成分を含有し得る。種々の形式の製薬組成物を用い得る。即ち、固体担体を用いるならば、これらの形式は錠剤、硬質ゼラチンカプセル、粉末又は願粒であることができ、粉末又は顆粒は経口によりカプセル中に投与できる。固体担体の量は変化し得るが、主として25mg〜1gである。液体担体を用いるならば、製薬組成物はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射液例えばアンプル又は非水性の液体懸濁物の形であるものである。
【００５９】
本発明の化合物は経口的に、非経口的に、局所的に、鼻内に、直腸内に及び膣内に施用できる。ここで非経口方式は静脈内、筋肉内及び皮下施用を意味する。本発明の化合物の適当な組成物はサイトカイン又は炎症メジエーター、主としてTNF−αの過度の調節不能な産生によって誘発される種々の炎症性病気及び病態の予防並びに処置に用い得る。これらの病気及び病態はリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節症及び他の関節炎性の病理学的な病態及び病気、湿疹、疥癬及び他の炎症性の皮膚の病態、炎症性の眼の病気、クローン病、潰瘍性大腸炎及び喘息を包含する。
【００６０】
TNF−α及びIL−1分泌における本発明化合物の阻害作用は次の試験管内及び生体内実験によって測定された：
試験管内でヒトの末梢血管単核細胞におけるTNF−α及びIL−1分泌の測定
フィコール−ペイク（Ficoll−Paque）（商標名）プラス（アメルシャム−ファルマシア社製）上でヒトの末梢血管単核細胞（PBMC）を分離した後にPBMCをヘパリン化した全血から調製した。TNF−α濃度を測定するのに、RPMI 1640培地中で平坦な底部を有する微量滴定板（96個の凹み、ファルコン）上で3.5〜5×104個の細胞を18〜24時間200μlの全容量で培養した。該培地には56℃／30分で前もって不活化した10％FBS（牛の胎児血清、バイオウイッタッカー社）、100単位／mlのペニシリン100mg／mlのストレプトマイシン及び20mMのHEPES（GIBCO社）を添加してある。該細胞を5％のCO2と90％の湿度との雰囲気中で37℃で培養した。負の対照においては細胞を培地中でのみ培養し（NC）、然るに正の対照においてはTNF−α分泌は1ng／mlのリポ多糖類（LPS、E. coli血清型0111：B4、シグマ社）を添加することにより誘発した（PC）。TNF−α分泌に対する供試物質の作用はLPSによって促進された細胞の培養物中に供試物質を添加した後に調査した（TS）。細胞上澄み液中のTNF−α濃度は生産者の示唆によりエリザ法により測定した（P & D System）。供試感度は＜3pg／ml、TNF−αであった。IL−1濃度は同じ条件下の検定でしかも同じ細胞個数及びエリザ法により同じ刺激濃度で測定した（R & D System）。TNF−α又はIL−1生産の阻止率（％）は次の式により算出した：
阻止率（％）＝〔1−（TS−NC）／（PC−NC）〕*100
IC50値はTNF−α生産の50％が抑制される物質濃度として定義される。20μM又はそれより低い濃度を有するIC50を示す化合物は活性である。
【００６１】
試験管内でマウスの腹腔マクロファージにおけるTNF−α及びIL−1分泌の測定
腹腔マクロファージを得るために、8〜12週の週齢の雄のBalb／C種マウスに、0.1ml／マウスの全容量でリン酸塩緩衝剤（PBS）に溶解したザイモサン（シグマ社製）300μgを腹腔内注射した。24時間後に、実験動物福利法によりマィスを安楽死させた。腹腔を無菌の生理溶液（5m1）で洗浄した。得られた腹腔マクロファージを無菌生理溶液で２回洗浄し、最後の遠心（350ｇ／10分）後に、10％のFBS分を添加したRPMI 1640培地に再懸濁した。TNF−α分泌を測定するために、5×104細胞／凹みをRPMI 1640培地中で平坦な底部付きの微量滴定板（96個の凹み、ファルコン社製）上で18〜24時間200μlの全容量で培養した。該培地には熱により不活化した10％FBS（牛の胎児血清、Biowhittaker社）と100単位／mlのペニシリンと100mg／mlのストレプトマィシンと20mMのHEPESと50μMの2−メルカプトエタノール（全GIBCO社製）とを添加してある。細胞は5％CO2と90％湿度とを有する雰囲気中で37℃で培養した。負の対照では細胞は培地中でのみ培養し（NC）、然るに正の対照ではTNF−αは10ng／mlのリポ多糖類（LPS、E. coli血清型0111：B4  シグマ社製）を添加することにより誘発された（PC）。TNF−α分泌における供試物質の作用はLPSで促進された細胞の培養物中に供試物質を添加した後に調査した（TS）。細胞上澄み液中のTNF−α及びIL−1濃度はTNF−α及びIL−1に特定のエリザ法により測定した（R & D System、バイオソース社）。TNF−α又はIL−1産生の阻止率は次式により算出した：
阻止率（％）＝〔1−（TS−NC）／（PC−NC）〕*100
IC50値はTNF−α産生の5％が抑制される物質濃度として定義される。10μM又はそれより低い濃度を有するIC50を示す化合物は活性である。
【００６２】
マイスにおけるLPS−誘発した過度のTNF−α又はIL−1分泌の生体内モデル
マイスにおけるTNF−α又はIL−1分泌は既に記載した方法により誘発した（Badger AMらのJ.Pharmac. Env. Therap., (1996), 279; 1453〜1461）。6〜10匹の動物群に分けて、8〜12週の週齢の押すのBalb／Cマイスを用いた。供試動物は1〜125μg／動物の投与量でLPS（E. coli血清型0111：B4、シグマ社）で腹腔内処置する30分前に、溶剤のみを用いるか（負の対照及び正の対照において）あるいは供試物質の溶液を用いて経口処置する。２時間後に、供試動物は腹腔内のロウムパン（Roumpan）（バイエル社）及びケタネスト（Ketanest）（パーケーディビス社）注射により安楽死させた。各々の動物の血液試料をバキュティナー（Vacutainer）管（ベクトンディッキンソン社製）中に採取し、血漿を生産者の指示により分離した。血漿中のTNF−α濃度は生産者の指示に従ってエリザ法（バイオソース社、R & D System）により測定した。試験感度は＜3pg／ml TNF−αであった。IL−1濃度はエリザ法（R & D System）により測定した。TNF−α又はIL−1産生の阻止率（％）は次式により算出した：
阻止率（％）＝〔1−（TS−NC）／（PC−NC）〕*100
10mg／kgの投与量でTNF−α産生の30％又はそれ以上の阻止を示す化合物は活性である。
【００６３】
鎮痛活性についての苦悶検定
この検定においては、苦痛はマイスの腹腔中に刺激薬、最も多くは酢酸を注射することにより誘発した。供試動物は特徴的な苦悶に反応し、これは該検定の名称を与えた（Collier HOJらのPharac.Chemother.,（1968）, 32：295〜310；フカワKらのJ. Pharmacol. Meth., (1980) 4：251〜259；Schweizer AらのAgents Actions（1988）23；29〜31）。該検定は化合物の鎮痛活性の測定に好都合である。方法；週齢8〜12週の雄のBalb／Cマイス（チャールス  リバー種、イタリー）を用いた。対照群は0.6％の濃度で酢酸を腹腔内投与する30分前にメチルセルロースを経口摂取し、然るに供試群は0.6％の酢酸（容量0.1ml／10g）を腹腔内投与する30分前にメチルセルロースに入れた標準物質（アセチルサリチル酸）又は供試物質を経口摂取した。マイスを個々にガラス漏斗下に配置し、苦悶の回数を各々の動物について20分間記録した。苦悶阻止率（％）は次式により算出した。
【００６４】
阻止率（％）＝（対照群における苦悶の回数の平均値−供試群における苦悶の回数）／対照群における苦悶の回数*100
アセチルサリチル酸と同様な鎮痛活性又はそれより良い活性を示す化合物は活性である。
【００６５】
マイスにおけるLPS誘発ショックの生体内モデル
週齢8〜12週の雄のBalb／Cマイス（チャールス  リバー種、イタリー）を用いた。霊菌（Serratio Marcessans）から単離したLPS（シグマ社、L−6136）を無菌の生理溶液で希釈した。最初のLPS注射液は4μg／マウスの投与量で皮内投与した。18〜24時間後に、LPSは90〜200μg／マウスの投与量で静脈内投与した。対照群は前述の如く２回のLPS注射を摂取した。供試群は各々のLPS施用の30分前に供試物質を経口摂取した。24時間後の生存率を観察した。30mg／kgの投与量での生存率が40％又はそれ以上である物質が活性である。
【００６６】
実施例４〜７からの化合物は少なくとも２回の調査した検定で活性を示すが、これらの結果は化合物の生物学的な活性を単に例示するのみであり、本発明を何ら限定すべきでない。
【００６７】
実施例での製造方法
本発明は次の実施例によって例示されるが、何らこれに限定されるものではない。
【００６８】
実施例１
2−メチル−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン（4）
ベンゼン（20ml）に溶かした化合物１（1.5ミリモル）の溶液に、触媒量のp−トルエンスルホン酸(ｐ-TsOH)を添加し、反応混合物を沸騰温度で２〜３時間加熱した。次いで溶剤を減圧下に蒸発させ、乾燥残渣をジクロロメタンと水との混合物に溶解させ、生成物をジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた後に、溶剤を減圧下に蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製し、油状の黄色生成物を単離した。
【００６９】
前記の方法により、化合物２を原料として11−クロロ−2−メチル−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン（5）を製造した。
【００７０】
実施例２
a)  1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド（6）
テトラクロロメタン（10ml）に溶かした化合物４（0.4ミリモル）の溶液に、N−ブロモサクシンイミド（NBS、0.6ミリモル）と触媒量のベンゾイルパーオキシドとを添加した。反応混合物を沸騰温度で１〜３時間加熱しながら撹拌し、次いで室温に冷却し、生成した沈澱物を濾去し、濾液を減圧下に蒸発させた。乾燥残渣を酢酸エチルと水との混合物に溶解させ、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製すると油状の淡黄色生成物が得られた。
【００７１】
b)  11−クロロ−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド（7）
酢酸（10ml）に溶かした化合物５（3.9ミリモル）の溶液に、四酢酸鉛（14ミリモル）を添加し、反応混合物を沸騰温度で２〜３時間加熱した。次いで溶剤を蒸発させ、乾燥残渣を酢酸エチルと水との混合物に溶解した。有機生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ且つ溶剤を蒸発させた後に、粗製物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製し、油状生成物を単離した。
【００７２】
実施例３
(1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イル)メタノール（8）
ジエチルエーテル（10ml）に入れたLiAlH4（90mg）の懸濁物に、化合物６のエーテル溶液（10ml中の0.34ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１〜２時間攪拌した。ジエチルエーテルと水との混合物の少量を添加することにより過剰分を水添し、生成した白色沈澱物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。無水Na2SO4上で乾燥した後に濾液を蒸発させ、得られた油状生成物を更なる精製なしに別の合成工程で用いた。
【００７３】
前記の方法により化合物７をジエチルエーテル中のLiAlH4と反応させると、アルコール  11−クロロ−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イル）メタノール（9）が製造された。
【００７４】
2005532327.tif 000013
実施例４
[3−(1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン（I：X＝O、Y＝Z＝H、R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2）
50％水酸化ナトリウム（5ml）に溶かした3−ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩（1.6ミリモル）の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（触媒量）及びトルエン（10ml）中のアルコール８（0.16ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を沸騰温度で３〜４時間激しく撹拌しながら加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。蒸発した残渣をカラム上のクロマトグラフィーにより精製した後に、油状生成物を単離した；
1N NMR(ppm, CDCl3): 2.04(m,2H); 2.53(s,6H); 2.76(m,2H); 3.69(m,2H); 4.59(s,2H); 6.75(s,1H); 7.19−7.65(m,8H);
MS(m/z): 350.1[MH] +。
【００７５】
実施例５
[2−(11−クロロ−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン（I：Ｘ＝O、Ｙ＝Ｚ＝11−Cl、R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2）
50％水酸化ナトリウム（10ml）に溶かした3−ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩（1.6ミリモル）の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（触媒量）及びトルエン（10ml）中のアルコール９（0.52ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を沸騰温度で３〜４時間激しく撹拌しながら加熱し、次いでこれを室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、溶剤を減圧下に蒸発させた。蒸発した残渣をカラム上のクロマトグラフィーにより精製した後に、油状生成物を単離した；
MS(m/z): 370.4[MH]+。
【００７６】
実施例６
[3−(11−クロロ−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン
（I：X＝O、Y＝H、Ｚ＝11−Cl、R1＝(CH3)2N(CH2) 3OCH2）
実施例５に記載した方法によりアルコール９（0.52ミリモル）と3−ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩（4.7ミリモル）とを反応させることにより、油状生成物を得た；
MS(m/z): 384.4 [MH]＋。
【００７７】
実施例７
3−(11−クロロ−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピルアミン（I：X＝O、Y＝H、Z＝11−Cl、R1＝H2N(CH2) 3OCH2）
実施例５に記載した方法によりアルコール９（0.52ミリモル）と3−アミノプロピルクロライド塩酸塩（6.5ミリモル）とを反応させることにより油状生成物を得た；
MS(m/z): 356.3 [MH]＋。
【００７８】
原料化合物の調製
11−(2−オキソプロピル)−11H−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−オン（1）
DMSO（15ml）に溶かした11H−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−オン（7.14ミリモル）の溶液に、NaH（鉱油中の60％分散物、0.5ｇ）を添加した。反応混合物を水素の発生が停止するまで（30〜60分）室温で撹拌し、それから塩素−アセトン（25.3ミリモル）を添加した。室温で３時間攪拌した後に、少量の水（過剰の水素化物を分解するため）を反応混合物に添加し、有機生成物をジクロロメタンで抽出した。無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、合した有機抽出液を減圧下に蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製した後に、油状の淡黄色生成物を単離した；
lH NMR(ppm, CDCl3): 2.33(s,3H); 2.84−2.91(dd,1H); 3.64−3.80(m,1H); 4.93(dd,1H); 7.07−7.99(m,8H); 
MS(m/z): 267[MH]＋。
【００７９】
前記した方法により、8−クロロ−11H−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−オンを原料として8−クロロ−11H−(2−オキソプロピル)−11H−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−オン（2）を調製した；
1H NMR(ppm, CDCl3): 2.36(s,3H); 2.85−2.92(dd,1H); 3.67−3.81(m,1H); 4.87−4.92(m,1H); 7.07−7.93(m,7H);
MS(m/z): 301[MH]＋。
【００８０】
前記した方法により、11H−ジベンゾ[b,f]チエピン−1−オンを原料として11−(2−オキソプロピル)−11H−ジベンゾ[b,f]チエピン−10−オン（3）を調製した；
MS[m/z]: 282.9 [MH]＋。
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月23日(2004.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（I）
2005532327.tif 000026
〔式中ＸはCH2又は異原子例えばO、S、S(＝O)、S(＝O)2又はNRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；
Ｙ及びＺは個々に互いに何れかの利用できる炭素原子に結合した１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基を表わし、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、ハロ−C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルカノイル基、アミノ基、アミノ−C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルアミノ基、N−(C1〜C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ；
R1はCHO、随意に置換したC1〜C7アルキル基である〕の1−オキサ−ジベンゾアズレン化合物並びにその製薬上許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項２】
ＸはOを表わすことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＹはHを表わし、ＺはH又はClを表わすことを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1はCH3、CHO、CH2OHを表わすことを特徴とする請求項３記載の化合物。
【請求項５】
次式（I）
2005532327.tif 000027
〔式中ＸはCH2又は異原子例えばO、S、S(＝O)、S(＝O)2又はNRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；
Ｙ及びＺは互いに個々に何れかの利用できる炭素原子に結合した１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基を表わし、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、ハロ−C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルカノイル基、アミノ基、アミノ−C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルアミノ基、N−(C1〜C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ；
R1は次式（II）
2005532327.tif 000028
（但しR3及びR4は同時に又は別個に互いに水素、C1〜C4アルキル基、アリール基であることができ又はNと一緒になって場合によっては随意に置換したヘテロサイクル又はヘテロアリール基の意義を有し；
ｍ及びｎは０〜３の整数を表わし；
Q1及びQ2は個々に互いに酸素、硫黄又は次の基；
2005532327.tif 000029
（但し置換基y1及びy2は個々に互いに水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C4アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルカノイル基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ、又は一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成する）の基を表わす）の置換基を表わす〕の1−オキサ−ジベンゾアズレン化合物並びにその製薬上許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項６】
ＸはOを表わすことを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ＹはHを表わしＺはH又はClを表わすことを特徴とする請求項６記載の化合物。
【請求項８】
記号ｍは１を表わし、Q1は０を表わし、ｎは１又は２を表わし、Q2はCH2を表わし、R2及びR3はH又はCH3を表わすことを特徴とする請求項７記載の化合物及び塩。
【請求項９】
次の化合物；
2−メチル−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン；
11−クロロ−2−メチル−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン；
1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
11−クロロ−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
(1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イル)メタノール；
(11−クロロ−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イル)メタノール
から選んだ請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
次の化合物；
[3−(1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン；
[2−(11−クロロ−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)エチレン]ジメチルアミン；
[3−(11−クロロ−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン；
3−(11−クロロ−1,8−ジオキサ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピルアミン
から選んだ請求項８記載の化合物及び塩。
【請求項１１】
次の工程
a）次式（III）：
2005532327.tif 000030
の化合物を環化するか、
b）式（I）（但しQ1は−O−を表わす）の化合物については次式(IV)；
2005532327.tif 000031
のアルコールを次式（V）；
2005532327.tif 000032
（式中L1は脱離性基を表わす）の化合物と反応させるか、
c）式（I）（但しQ1は−O−、−NH−、−S−又は−C≡C−を表わす）の化合物については、次式（IVa）；
2005532327.tif 000033
（但しＬは脱離性基を表わす）の化合物を次式(Va)
2005532327.tif 000034
の化合物と反応させるか、
d）式（I）（但しQ1は−O−、−NH−又は−S−を表わす）の化合物については、次式（IVb）
2005532327.tif 000035
の化合物を次式（V）（但しL1は脱離性基を表わす）の化合物と反応させるか、
e）式（I）（但しQ1は−C=C−を表わす）の化合物については、
式（IVb）（但しQ1はカルボニルを表わす）の化合物をホスホロウス  イリドと反応させることからなる、
次式（I）
2005532327.tif 000036
〔式中ＸはCH2又は異原子例えばO、S、S(＝O)、S(＝O)2又はNRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；
Ｙ及びＺは互いに個々に何れかの利用できる炭素原子に結合した１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基を表わし、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、ハロ−C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルカノイル基、アミノ基、アミノ−C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルアミノ基、N−(C1〜C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ；
R1はCHO、随意に置換したC1〜C7アルキル基又は
次式（II）
2005532327.tif 000037
（但しR3及びR4は同時に又は別個に互いに水素、C1〜C4アルキル基、アリール基であることができ又はNと一緒になって場合によっては随意に置換されたヘテロサイクル又はヘテロアリール基の意義を有し；
ｍ及びｎは０〜３の整数を表わし；
Q1及びQ2は個々に互いに酸素、硫黄又は次の基
2005532327.tif 000038
（但し置換基y1及びy2は個々に互いに水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C4アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルカノイル基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ、又は一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成する）の基を表わす）の置換基を表わす〕の1−オキサ−ジベンゾアズレン化合物並びにその製薬上許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法。
【請求項１２】
抗炎症作用を有する1−オキサ−ジベンゾアズレン種の新規化合物を製造するための中間体として請求項４記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項１３】
適当な医薬製剤の無毒投薬量を経口的に、非経口的に又は局所的に投与することにより、サイトカイン又は炎症メジエーターの過剰な調節不能な産生によって誘発される病理状態即ち疾病を処置及び予防するためサイトカイン又は炎症メジエーターの産生阻害剤として請求項５記載の式（I）の化合物の使用。
【国際調査報告】
2005532327.tif 000039
2005532327.tif 000040
2005532327.tif 000041