(57)【要約】エナラプリラット(又は他のエナラプリルの他の薬学的に活性な形)又はACE阻害剤の薬学的に活性な形の治療的に有効な量に対応する量のエナラプリルエチルエステル又はACE阻害剤の薬学的に活性な形に対応する他のプロドラッグを薬学的に許容しうる担体と混合して含む皮膚適用組成物が開示される。好適実施態様においては、担体は1つのポリマー又はポリマーブレンドを含む感圧接着剤マトリックスである。該皮膚適用組成物は、皮膚と接触させて該皮膚適用組成物を維持することによりヒト又は動物の皮膚を通るエナラプリラットの流量をかなり増加させる方法に適用される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の皮膚を通してエナラプリラットの治療的に有効な量を経皮的に投与する方法であって、
a)前記患者の皮膚にエナラプリルエチルエステルの治療的に有効な量を薬学的に許容しうる担体と混合して含む皮膚適用組成物を適用するステップと、
b)エナラプリラットの治療的に有効な量を送達するのに十分な時間前記皮膚と接触させて前記皮膚適用組成物を維持するステップと
を含み、エナラプリルエチルエステルの流量がマレイン酸エナラプリルの流量より多いことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
エナラプリルエチルエステルの流量とマレイン酸エナラプリルの流量が100:1〜3:1の比率である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記比率が70:1〜10:1である、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記担体が感圧接着剤を含んでいる、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記感圧接着剤が1つのポリマー又は複数のポリマーの混合物である、請求項4記載の方法。
【請求項６】
前記担体が、アクリル系ポリマー及びシリコーン系ポリマーの少なくとも1種を含む可撓性有限ポリマーである、請求項1記載の方法。
【請求項７】
前記皮膚適用組成物がエンハンサーを更に含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
前記エンハンサーがジプロピレングリコール及びオレイルアルコールを含んでいる、請求項7記載の方法。
【請求項９】
エナラプリルエチルエステルの治療的に有効な量を薬学的に許容しうる担体と混合して含む皮膚適用組成物。
【請求項１０】
前記担体が感圧接着剤を含んでいる、請求項9記載の皮膚適用組成物。
【請求項１１】
前記感圧接着剤が1つのポリマー又は複数のポリマーの混合物である、請求項10記載の皮膚適用組成物。
【請求項１２】
前記担体が、アクリル系ポリマー及びシリコーン系ポリマーの少なくとも1種を含む可撓性有限ポリマーである、請求項9記載の皮膚適用組成物。
【請求項１３】
前記組成物がエンハンサーを更に含んでいる、請求項9記載の皮膚適用組成物。
【請求項１４】
エンハンサーがジプロピレングリコール及びオレイルアルコールを含んでいる、請求項13記載の皮膚適用組成物。
【請求項１５】
エナラプリルエチルエステルと薬学的に許容しうる担体の混合物を形成するステップを含む、請求項9記載の該皮膚適用組成物の製造方法。
【請求項１６】
ACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤を必要とする症状に罹っているヒト又は動物の治療方法であって、
請求項9記載の該皮膚適用組成物をヒト又は動物の皮膚に適用するステップと、
エナラプリラットの治療的に有効な量を投与するのに十分な時間前記皮膚と接触させて前記皮膚適用組成物を維持するステップと
を含む、前記方法。
【請求項１７】
前記症状が、高血圧症、心不全、心筋梗塞、及び腎症からなる群より選ばれるものである、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
患者の皮膚を通してエラナプリルの薬学的に有効な形の治療的に有効な量を経皮的に投与する方法であって、
a)エナラプリルの薬学的に活性な形の治療的に有効な量に対応する量のエナラプリルエチルエステルを薬学的に許容しうる担体と混合して含む皮膚適用組成物を前記患者の皮膚に適用するステップと、
b)エナラプリルの薬学的に活性な形の治療的に有効な量を送達するのに十分な時間前記皮膚と接触させて前記皮膚適用組成物を維持するステップと
を含み、エナラプリルエチルエステルの流量がマレイン酸エナラプリルの流量より多いことを特徴とする、前記方法。
【請求項１９】
患者の皮膚を通してエナラプリラットの治療的に有効な量を経皮的に投与する方法であって、
a)エナラプリルエステルの治療的に有効な量を薬学的に許容しうる担体と混合して含む皮膚適用組成物を前記患者の皮膚に適用するステップと、
b)エナリプリラットの治療的に有効な量を送達するのに十分な時間前記皮膚と接触させて前記皮膚適用組成物を維持するステップと
を含み、エナラプリルエステルの流量がマレイン酸エナラプリルより多いことを特徴とする、前記方法。
【請求項２０】
該エナラプリルエステルがメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、tert-ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチルエステル、及びオクチルエステルからなる群より選ばれる、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記エナラプリルエステルがメチルエステル及びそのエチルエステルからなる群より選ばれる、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
エナラプリルエステルの流量とマレイン酸エナラプリルの流量が100:1〜3:1の比率である、請求項19記載の方法。
【請求項２３】
前記比率が70:1〜10:1である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記担体が感圧接着剤を含んでいる、請求項19記載の方法。
【請求項２５】
前記感圧接着剤が1つのポリマー又は複数のポリマーの混合物である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記担体が、アクリル系ポリマー及びシリコーン系ポリマーの少なくとも1種を含む可撓性有限ポリマーである、請求項19記載の方法。
【請求項２７】
前記皮膚適用組成物がエンハンサーを更に含んでいる、請求項19記載の方法。
【請求項２８】
前記エンハンサーがジプロピレングリコール及びオレイルアルコールを含んでいる、請求項27記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮ドラッグデリバリーシステムに関する。特に、本発明は、ACE阻害剤、好ましくはエナラプリラットの治療的に有効な量を送達する経皮ドラッグデリバリーシステム、及びその製法及び使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の治療的に有効な量を投与する手段として経皮ドラッグデリバリーシステム、例えば、薬物、即ち、薬剤を含有する感圧接着剤の使用は、周知である。そのような既知のデリバリーシステムは、高分子接着剤及び/又は感圧接着剤の配合剤のような担体又は他の形態の担体へ薬物を配合することを必要とする。感圧接着剤は、皮膚へ効果的に付着させるとともに薬物を担体から皮膚を通って患者の血流へ移動させなければならない。デリバリーシステムは、貼剤を皮膚に適用することにより薬剤を血流に導入する有効な手段である。無傷のヒト皮膚の角質層を通る薬剤分子の主な透過経路は、皮膚細胞の脂質エンベロープを通る薬剤の拡散によるものである。
【０００３】
一部の種類の薬剤の経皮ドラッグデリバリーシステムの使用は、当該技術において開示されている。例えば、エストラジオールやノルエチンドロンのようなステロイド剤は、特に、ホルモン置換治療として、経皮ドラッグデリバリーシステムの使用がよく知られている。米国特許第6,221,383号や同第5,474,783号を参照のこと。いずれもフロリダ州マイアミのNoven Pharmaceuticals, Inc.に譲渡されている。抗喘息クロモリン(Bodor et al, International Journal of Pharmaceutics 7(1980) 63-75)、抗新生物フルオロウラシル(Beall, Dissertation Abstracts International 53(1992) 859-B)、抗乾癬メトトレキセート(Fort, Dissertation Abstracts International 50(1990) 5005-B)、抗ヘルペス剤イドクスウリジン(Narurkar et al. Pharmaceutical Research 5(1988) S-98)のような他の薬学的に活性な薬剤の脂肪親和性プロドラッグが経皮ドラッグデリバリーシステムとして研究されてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
経皮ドラッグデリバリーシステムの開発において典型的に直面する一つの問題は、経皮ドラッグデリバリーシステムから薬剤送達の割合(一般に“流量”又は“透過量”と呼ばれる)を著しく低下し得る上記のような親薬剤の極性である。上で引用した技術に関係するように、この問題の一つの有望な答えは、皮膚の透過が幾分高められる脂肪親和性プロドラッグの投与に集中している。脂肪親和性単純エステルプロドラッグを、例えば、極性及び親水性親カルボキシル含有薬剤へ戻すことは、典型的には、皮膚における酵素反応によって起こる。従って、小さすぎる(例えば、低分子量の)プロドラッグは、皮膚を急速に通過することができるので、親薬剤へ戻すように皮膚に十分長く残らない。これらの問題にもかかわらず、薬剤の治療レベルが経皮投与によってうまく得ることができる環境は、薬剤投与の他の経路よりこの経路の多くの望ましい利点を与える。薬剤の経皮投与は、しばしば患者に便利であり心地よいものである。一回の連続適用による流量を制御すると、十分な治療レベルであるが非毒性レベルの薬剤の送達が可能である。対照的に、多くの薬剤の経口投与は、胃腸管における薬剤の著しい分解、胃腸管からの吸収不足、胃腸のむかつき又は損傷を考えるとしばしば実施しがたい。薬剤の経皮送達は肝代謝の第一相をバイパスし、よって治療レベルを達成させる薬剤の全体の必要最少量を減少させる。
【０００５】
経皮的に投与される薬剤の限られた数を考えると、例えば、経口又は静脈内の代りに経皮的に他の薬剤を投与することが望ましい適用がある。経皮送達に適しないとこれまで考えられた薬剤の一種は、高血圧患者を治療するのに第一選択療法になったアンギオテンシン変換酵素（“ACE”）阻害剤の種類である。たいていのACE阻害剤は、皮膚の脂質層を透過するのに親水性過ぎる二ぺプチドであり、従って、経口、静脈内、又はその両方で投与される。周知のACE阻害剤エナラプリラットは、高血圧や心不全の治療に用いられる有効な薬剤であるので、上記理由から患者のためになるように経皮的に投与されることが有利である。Jackson et al,“Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edit.”pp.733-758,(J.G. Hardman, L.E.Limbird, P.D. Molinoff, R.W. Ruddon, A.G. Gilman, eds.), McGraw Hill, New York(1996), Oates,“Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edit.”pp.780-808,(J.G. Hardman, L.E. Limbird, P.D. Molinoff, R.W. Ruddon, A.G. Gilman, eds.), McGraw Hill, New York(1996)を参照のこと。しかしながら、エナラプリラットはその構造に2つのカルボン酸部分をもつことから極性化合物であるので、皮膚を通る流量は非常に少ない。同様に、エナラプリラットの経口投与形態のマレイン酸エナラプリルも効力のある経皮薬剤送達には極性過ぎる。この欠点にもかかわらず、エナラプリラットの有利なサイズ(即ち、分子量)と達成できる治療用量が経皮ドラッグデリバリーシステムに用いられるのに興味深い候補物質として存在すると考えられる。上記の理由から、これらの構造的かつ化学的特徴をエナラプリルと共有する他のACE阻害剤も経皮ドラッグデリバリーシステムに用いられる。従って、経皮ドラッグデリバリーシステムに用いるのに適した形態でエナラプリラット又はエナラプリル又は他の薬学的に活性な形のACE阻害剤の皮膚適用組成物を患者に投与することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一目的は、エナラプリル、ベナゼプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、又はトランドラプリルからなる群より選ばれるACE阻害剤の薬学的に活性な形（“薬剤”）の治療的に有効な量を送達することができる皮膚適用組成物を提供することである。本発明の他の目的は、薬剤のプロドラッグの皮膚適用組成物を提供することである。また他の目的は、薬剤の更に極性の誘導体を用いる等サイズのシステムと比較して薬剤のプロドラッグの流量がかなり改善された経皮ドラッグデリバリーシステムを提供することである。
【０００７】
上記目的や他の目的を成し遂げるに当たり、薬学的に活性な薬剤エナラプリラット(下にも示される)又はエナラプリルの治療的に有効な量に対応する量でプロドラッグエナラプリルエチルエステル(下に示される)を担体と混合して含む皮膚適用組成物が提供された。本発明の皮膚適用組成物に企図された他のプロドラッグには、ベナゼプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、又はトランドラプリルより選ばれたACE阻害剤の薬学的に活性な形の脂肪親和性プロドラッグが含まれる。脂肪親和性プロドラッグのエステルには、メチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、tert-ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチルエステル、オクチルエステルが含まれる。一好適態様においては、担体は感圧接着剤を含むポリマーである。
【化１】
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【０００８】
本発明の第二態様によれば、薬剤を脂肪親和性の誘導体（“プロドラッグ”）へ変換するステップと、そのように形成されたプロドラッグと担体の混合物を形成するステップとを含む上記皮膚適用組成物を製造する方法が提供される。好ましくは、担体はポリマーであり、該方法は該混合物をポリマーマトリックスへ形成するステップと、該ポリマーマトリックスを乾燥して揮発性溶媒を除去して該皮膚適用組成物を形成するステップとを更に含む。
【０００９】
本発明の第三態様によれば、動物又はヒトの皮膚に上記皮膚適用組成物を適用するステップと、皮膚と接触させて皮膚適用組成物を維持するステップとを含むヒト又は動物の皮膚を通る薬剤の流量をかなり増加させる方法が提供される。
【００１０】
本発明の第四態様によれば、動物又はヒトの皮膚に上記皮膚用組成物を適用するステップと、薬剤の治療的有効量を投与するのに十分な所定の長さの時間皮膚適用組成物を皮膚と接触させて維持するステップとを含む薬剤の治療的に有効な量でアンギオテンシン変換酵素（“ACE”）阻害剤を必要としているヒト又は動物を治療する方法が提供される。従って、本発明のこの態様は、高血圧症、心不全、心筋梗塞、又はネフロパシーのような症状の治療を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、特に、エナラプリラット又はエナラプリルエチルエステルプロドラッグとしてのエナラプリルの治療的に有効な量を投与するための経皮薬剤送達組成物、特にマレイン酸エナラプリルの形よりかなり流量が多いエナラプリルエチルエステルの経皮適用組成物を提供する。
【００１２】
本明細書に用いられ且つ当業者によって理解されるように、“プロドラッグ”という用語は薬学的に活性な薬剤を放出させるためにin vivoでの変換を必要とする薬剤分子の薬学的に活性の低い化学誘導体である。Bundgaard,“Design and Application of Prodrugs”A Textbook of Drug Design and Development, pp.112-191,(P. Krogsgaard-Larsen & H. Bundgaard,eds.), Harwood Academic Publishers, Pennsylvania(1991)を参照のこと。本明細書に用いられる“薬剤”とも呼ばれる“ACE阻害剤の薬学的に活性な形”は、モノエステルの形、又は更に強力な加水分解又は代謝したジカルボン酸の形のACE阻害剤である。
【００１３】
本明細書に用いられる“経皮”送達は、経皮(又は“経皮”又は“皮膚適用”)と経粘膜投与の双方を包含するものである。即ち、薬剤が皮膚又は粘膜組織を通過することにより血流へ送達するものである。
【００１４】
本明細書に用いられる“流量”(“透過量”とも言われる)という用語は、皮膚又は粘膜組織を通る薬剤の吸収として定義され、フィックの第１拡散法則により表される。
J ＝ -D(dCm/dx)
【００１５】
ここで、Jは流量、g/cm2/secであり、Dは皮膚又は粘膜を通る薬剤の拡散係数、cm2/secであり、dCm/dxは皮膚又は粘膜を横切る薬剤の濃度勾配である。
【００１６】
本発明者らは、予想外に、皮膚を通るマレイン酸エナラプリルの形での極性薬剤エナラプリラットの流量は極僅かであるが脂肪親和性エナラプリルエチルエステルプロドラッグの流量は著しく増加することを発見した。本発明の一態様によれば、薬剤の流量より多いプロドラッグの流量の増加が、エナラプリルエチルエステルを含む皮膚適用組成物の流量とマレイン酸エナラプリルの流量の比率を同様の条件下で評価することにより求められる。比率は、好ましくは100:1〜3:1、更に好ましくは70:1〜10:1、なお更に好ましくは30:1〜20:1である。例えば、本発明者らは、エナラプリルエステルの皮膚適用組成物の流量が4.8μg/cm2/secであり、マレイン酸エナラプリルの流量が0.2μg/cm2/secであり、よって24:1の流量比が得られることがわかった。図1を参照のこと。
【００１７】
特定の理論に拘束される意図はないが、本発明者らは、マレイン酸エナラプリルに相対してエナラプリルエチルエステルの高脂肪親和性がこのプロドラッグの患者の無傷皮膚の角質層への侵入に非常に役立ち、最後には薬理学的に活性で更に極性のエナラプリラットへ加水分解されると考える。エナラプリルエチルエステルのエステル基のエナラプリラットのカルボキシル基への加水分解は、また、患者の皮膚を通って血液へエナラプリラットの拡散を促進させる。即ち、エナラプリラットについて1つ以上のカルボキシル基の可逆的なマスキングは、エナラプリラットの簡単なエステル形態を調製し、次にエステルプロドラッグの輸送と代謝双方を与える機序として患者の皮膚を用いて透過過程を高めることにより達成される。
【００１８】
同様に、ACE阻害剤ベナゼプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルの薬理学的に活性な形は、脂肪親和性部分に変換される2つのカルボキシル部分をすべて有する。好ましくは、誘導体はエステル、好ましくはジエステルである。エステルは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、tert-ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチルエステル、オクチルエステル、及びその混合物より選ばれる。従って、これらの脂肪親和性誘導体は、患者の皮膚を通る輸送時に薬理学的に活性な形に加水分解され得ると考えられる。
【００１９】
ジエステルに変換することができるACE阻害剤はすべてジケト不純物をいくらか形成する。ラミプリルに対して分子の立体障害には、典型的には、精製するためにカラム分離法が必要である。しかしながら、精製は、工程が複雑であり不純物の量が比較的少量(約5％)であるので商業上実際的でない。
【化２】
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【００２０】
エナラプリルについて、エナラプリルジケト不純物の量は多い(約15％)。結果として、精製が非常に望ましい。分子はラミプリルより立体障害が少ないが、精製工程は依然として難しい。本発明者らは、化学量論量の加熱したエナラプリルエチルエステル溶液/酢酸エチルと加熱したマレイン酸酢酸エチル溶液を混合することを含む容易な再結晶法を見出した。無色の針晶結晶(エナラプリルエチルエステルマレイン酸塩)が得られ、次にこれを水に溶解し、水酸化ナトリウムで処理、揮発性有機溶媒で抽出することができる。有機溶媒を蒸発させた後、純粋なエナラプリルエチルエステルが得られる。
【００２１】
典型的には、皮膚適用組成物中のプロドラッグの量は、質量で約1％〜約50％に変えることができる。好ましくは5％〜30％、最も好ましくは10％〜20％である。
【００２２】
プロドラッグは担体中に存在する。本明細書に用いられる“担体”という用語は、経皮薬剤投与を容易にするのに適した担体材料を意味し、当該技術において既知の材料、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、溶解剤、ポリマー等を含み、非毒性であり、有害な方法では組成物の他の成分又は皮膚とほとんど相互反応しない。担体は、プロドラッグを担持する機能を達成するのに十分な量で存在する。担体は、好ましくは2〜99wt％、更に好ましくは30〜90wt％、なお更に好ましくは40〜80wt％の範囲にある量で存在する。担体は、ほとんど水を含まず、好ましくは水を全く含まない。
【００２３】
特に好ましい担体は可撓性有限システムである。“可撓性有限システム”という言葉は、接触する表面に適合することができる固体形態を意味するものであり、不利な生理的応答を含まずに局所適用を容易にするような固体形態で接触を維持することができ、患者に投与している間、水の接触によってほとんど分解することがない。特に好ましい可撓性有限システムは、感圧接着剤マトリックス型のようなポリマー担体であり、プロドラッグが感圧接着剤又はレザバー型担体中に直接分散している。
【００２４】
マトリックス型の可撓性有限送達システムとして適した接着剤の具体例としては、いずれもNoven Pharmaceuticals, Inc.,マイアミ、フロリダ州に譲渡された米国特許第5,474,783号や同第5,656,386号に記載されたものである(これらの明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする)。当該技術に既知の他の可撓性有限システムとしては、フィルム、硬膏、包帯、帯具、エナラプリルエチルエステルが1以上の別々の層に可溶化又は含有されている多層送達システム、エナラプリルエチルエステルが皮膚又は粘膜に直接付着する接着剤から離れたレザバー又はデポ内に可溶化又は含有されているレザバー型送達システムが含まれる。
【００２５】
上記のように、特に好ましい担体は感圧接着剤の可撓性有限担体である。これらは、非常にわずかな圧力を加えることによりたいていの基質に瞬間的に付着し且つ永続的に粘着したままである粘弾性材料を含むことができる。ポリマーがそれ自体感圧接着剤の特性をもち、粘着剤、可塑剤又は他の添加剤と混合することにより感圧接着剤としても機能する場合には本明細書に用いられる用語の意味の範囲内の感圧接着剤である。“感圧接着剤”という用語には、種々のポリマーの混合物や種々の分子量を有するポリイソブチレン(PIB)のようなポリマーの混合物も含まれ、それぞれの得られた混合物が感圧接着剤である。他の有効なゴム系感圧接着剤としては、天然ポリイソプレンや合成ポリイソプレン、ポリブチレンやポリイソブチレン、スチレン/ブタジエンポリマー、スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーのような炭化水素ポリマー、ブチルゴムのような炭化水素ポリマー、ポリアクリルニトリル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、又はポリクロロジエンのようなハロゲン含有ポリマー、又はその他のコポリマーが含まれる。
【００２６】
他の有効な感圧接着剤（“PSA”）には、米国特許第5,474,783号や同第5,656,386号に記載されるもののようなアクリル系感圧接着剤やシリコーン系感圧接着剤が含まれ得る。適切な市販のアクリル系ポリマーとしては、市販され、Duro-Tak 87-2194、Duro-Tak 87-2196、Duro-Tak 87-1197、87-4194、87-2510、87-2097、87-2852のようなNational Starch & Chemical Corporation, Bridgewater, N.J.から商標Duro-Takとして販売されているポリアクリレート接着剤が含まれる。他の適切なアクリル系接着剤は、GMS 737、788、1151、3087、7882のような商標Gelva-Multipolymer Solution(GMS)(Monsanto; セントルイス、ミズーリ州)として販売されているものである。
【００２７】
適切なシリコーン系感圧接着剤には、Sobieski et al,“Silicone Pressure Sensitive Adhesives”Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed.,pp.508-517(D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York(1989)に記載されたものが含まれ得る。この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。他の有効なシリコーン系感圧接着剤は、次の米国特許: 米国特許第4,591,622号; 同第4,584,355号; 同第4,585,836号; 同第4,655,767号に記載されている。適切なシリコーン系感圧接着剤は、市販され、Dow Corning Corporation, Medical Products, ミッドランド、ミシガン州から商標BIO-PSA、7-4503、BIO-PSA 7-4603、BIO-PSA 7-4301、7-4202、7-4102、7-4106、BIO-PSA 7-4303として販売されているシリコーン接着剤が含まれる。
【００２８】
ポリマー担体の量は、2〜99wt％、好ましくは30〜90wt％、更に好ましくは40〜80wt％の範囲にあり得る。
【００２９】
感圧接着剤は、上で引用した '783特許に記載されるような担体システムにおけるプロドラッグの溶解度をモジュレートするようにブレンドし得る。本発明の特に好ましい態様においては、複合ポリマー接着剤システムは、アクリル系ポリマーとシリコーン系ポリマーの感圧接着剤ブレンドを含んでいる。アクリル系ポリマーとシリコーン系ポリマーは、好ましくは質量比でそれぞれ約2:98〜約96:4、更に好ましくは約2:98〜約90:10、なお更に好ましくは約2:98〜約86:14である。アクリル系ポリマー(広くポリアクリレートとも言われる)とシリコーン系ポリマー(広くポリシロキサンとも言われる)の量は、二成分ポリマー接着剤系におけるエナラプリルエチルエステル又は他のプロドラッグの飽和濃度を変えて経皮ドラッグデリバリーシステムから皮膚を通るエナラプリルエチルエステルの送達速度に影響するように調整される。他の有効な範囲には、約5〜85wt％のアクリレート系ポリマーと、10〜90wt％のポリイソブチレンと、5〜95wt％のシリコーン系ポリマーとが含まれる。
【００３０】
経皮ドラッグデリバリーシステムは、また、皮膚を通るプロドラッグの送達を促進させることが既知の物質を含むことができる。これらの物質は、皮膚浸透エンハンサー、促進剤、補助剤、収着プロモーターと呼ばれ、集団的にエンハンサーと言われ、米国特許第6,221,383号に記載されている。エナラプリルエチルエステルの溶解度を高めるジプロピレングリコール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールのような多価アルコール; オリーブ油、スクアレン、又はラノリンのような油; セチルエーテル又はオレイルエーテルのような脂肪エーテル; エナラプリルエチルエステル拡散性を高めるミリスチン酸イソプロピルのような脂肪酸エステル; 水分を保持するケラチンの能力に影響するアラントインのような尿素や尿素誘導体; ケラチン透過性に影響するジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、又はジメチルホルムアミドのような極性溶媒; ケラチンを軟化するサリチル酸; 浸透補助剤であるアミノ酸; 毛嚢開口固定剤であるニコチン酸ベンジル; 皮膚の表面状態や投与される薬剤を変えるラウリル硫酸塩のような高分子量脂肪族界面活性剤が含まれ得る。他の物質としては、オレイン酸やリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェノール、トコフェリルアセテート、トコフェリルリノレエート、プロピルオレエート、又はイソプロピルパルミテートが含まれる。グリセリン、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、プロピレングリコールのような多価アルコールと、オレイルアルコールとオレイン酸の1種以上との組合わせが特に好ましい。
【００３１】
ある態様においては、本発明は、可塑剤又は粘着剤を含むことができ、感圧接着剤組成物の接着特性を向上させるために製剤に配合される。そのような可塑剤又は粘着剤としては、(1)脂肪族炭化水素; (2)脂肪族炭化水素と芳香族炭化水素の混合; (3)芳香族炭化水素; (4)置換芳香族炭化水素; (5)水素添加エステル; (6)ポリテルペン; (7)水素添加ウッドロジンが含まれる。
【００３２】
用いられる粘着剤は、ポリマーのブレンドと相溶性であることが好ましい。好適態様においては、粘着剤はシリコーン液(例えば、Dow Corning Corporation,ミッドランド,ミシガン州)又は鉱油である。シリコーン液は、主成分としてポリシロキサンを含むブレンドに有効である。他の態様においては、合成ゴムが、例えば、主成分である場合、鉱油は好ましい粘着剤である。
【００３３】
プロドラッグがポリマー系に溶けにくい場合、プロドラッグとポリマーの共溶媒を添加し得る。レシチン、レチナール誘導体、トコフェロール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、プロピレングリコール、飽和又は不飽和脂肪酸、鉱油、シリコーン液、アルコール、ブチルベンジルフタレート等の共溶媒が本発明の実施に有効であり、複合ポリマー接着剤システムにおけるプロドラッグの溶解度に左右される。
【００３４】
本発明の組成物は、種々の増粘剤、充填剤、経皮ドラッグデリバリーシステムと用いられることが既知の他の添加剤を更に含むことができる。例えば、可溶性PVPはプロドラッグの経皮透過速度を更にモジュレートするために1種以上の他のポリマーとブレンドすることができる。“ポリビニルピロリドン”又は“PVP”という用語は、モノマー単位としてN-ビニルピロリドンを含むポリマー、ホモポリマーか又はコポリマーを意味する。典型的なPVPポリマーは、ホモポリマーのPVPやコポリマーの酢酸ビニルビニルピロリドンである。ホモポリマーのPVPは、ポビドン、ポリビドン、ポリビドナム、ポリビドナムソルビル、又はポリ(1-ビニル-2-ピロリドン)を含む種々の呼称によって製薬工業に知られる。コポリマーの酢酸ビニルビニルピロリドンは、コポリビドン(Copolyvidon)、コポリビドン(Copolyvidone)、コポリビドナム(Copolydonum)として製薬工業に知られる。態様の一種には、ゴム系感熱接着剤と可溶性PVPを含む二成分系組成物が含まれ、ここで、ゴム系感圧接着剤はポリシロキサンである。他の態様には、ゴム系感圧接着剤と、ポリアクリレートポリマーと、可溶性PVPとを含む三成分系組成物が含まれ、ここで、ゴム系感圧接着剤はポリシロキサンである。
【００３５】
本発明の部材、又は個々の投与単位は、当業者に既知の方法で製造し得る。皮膚適用組成物が形成された後、当業者に既知の方法で裏打ち層と接触させることができる。そのような方法には、カレンダーコーティング、ホットメルトコーティング、溶液コーティング等が含まれる。裏打ち材料は当該技術において周知であり、ポリエチレン、酢酸ビニル樹脂、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン等のプラスチック膜、金属ホイル、不織布、布、市販のラミネートを含むことができる。裏打ち材料の厚さは、一般的には2〜1000マイクロメートルの範囲にあり、皮膚適用組成物は、一般的には、約12〜250マイクロメートル厚の範囲にある厚さで裏打ち材料に配置される。
【００３６】
適切な剥離ライナも当該技術において周知であり、Bio-Release(登録商標)ライナやSyl-off(登録商標)7610ライナと呼ばれるDow Corning Corporationの市販製品が含まれる。ポリシロキサンが複合ポリマー接着剤システムの一部である好適態様の場合、剥離ライナはシリコーン接着剤と相溶性でなければならない。適切な市販のライナの一例は、3Mの1022 Scotch Pak(登録商標)である。本発明の経皮送達システムの構造は、必要な又は望ましい任意の形又はサイズであり得る。例示的には、単一投与単位の表面積は1〜200 cm2の範囲にある。好ましいサイズは5〜60 cm2である。
【００３７】
担体が可撓性有限ポリマーである本発明の好適方法の態様においては、1種以上のポリマーをブレンドして、表皮を通る配合プロドラッグの送達を制御する、感圧接着剤組成物、又は経皮ドラッグデリバリーシステム接着剤システム(エナラプリルエチルエステル又は他のプロドラッグが配合された)が得られる。本発明の好適態様においては、経皮ドラッグデリバリーシステムは、ポリアクリレートと、ポリシロキサンと、エナラプリルエチル(又は他のプロドラッグ)エステルと、任意のエンハンサーと、必要な場合には当業者に既知の粘着剤やアルコールのような溶媒等を混合し、次にその混合物を注型し、蒸発により溶媒を除去して膜を形成することにより調製される。
【００３８】
ステップの順序、成分の量、かきまぜ又は混合の量と時間は重要な工程可変部分であり、製剤に用いられる個々のポリマーやエンハンサーに左右される。これらの要因は、均一な製品を与えるという目的に留意しつつ当業者によって調整し得る。ステップの順序の一部を変えることを含む多くの他の方法を行うことができ、望ましい結果が得られることが考えられる。種々の形をもつことのほかに、製造される投与単位は種々のサイズになることができる。1:200平方センチメートルの範囲の表面積が企図され、現在好ましいサイズは5、10、15、20、30、60センチメートルである。
【００３９】
例
次の個々の例は、本発明の企図の範囲内の経皮送達システムの説明として含まれる。これらの例は、決して本発明の範囲を限定するものではない。例におけるwt％は、システムの乾燥質量に対するものである。
エナラプリルエチルエステルの調製と分析
【化３】
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【００４０】
マレイン酸エナラプリル(20 g)を200 mlの無水エタノールに溶解した。その溶液に乾燥HClガスを10分間吹き込んだ。その反応混合液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合液を6時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン(〜50 ml)で3回洗浄した。そのように得られた生成物は、主としてエナラプリルエチルエステルHCl塩を有する。生成物は250 mlの水に溶解し、0.1 N NaOH(水)溶液を滴下することによりpＨ12(pＨ指示紙で検出した)まで中和した。CH2Cl2(150 ml)を用いて遊離塩基を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてCH2Cl2中5％メタノールを用いてシリカゲルカラムにより生成物を精製した。エナラプリルエチルエステルは周囲温度で油状物である。質量分析法によるMH+の分子量(C22H32N2O5、FW: 404.50)は405である。1H NMR(CDCl3): 1.17-1.29(m, 9H); 1.84(m, 4H); 2.14(t, 2H); 2.60(m, 2H); 3.22(t, 1H); 3.47(m, 3H); 4.1(m, 4H); 4.46(t, 1H); 7.10(t, 1H); 7.12(d, 2H); 7.24(t, 2H). 13C NMR(CDCl3): 14.11, 14.29, 18.71, 24.85, 28.85, 32.01, 35.10, 46.47, 53.54, 58.86, 59.88, 60.69, 61.03, 76.83, 77.15, 77.35, 77.47, 125.90, 141.33, 171.99, 173.54, 174.31.
【００４１】
経皮送達組成物の調製
下記例2に用いられる経皮組成物を次のように調製した。5.17 gのポリシロキサン接着剤(BIO-PSA 7-4502)、2.44 gのアクリル系接着剤(GMS 788)、0.25 gのジプロピレングリコール、0.15 gのオレイルアルコール、0.50 gのエナラプリルエチルエステルの混合物を容器の中で共に混合し、ローラミキサに2時間入れて混合物の均一な混合を行わせた。次に各ブレンドをポリエステル剥離ライナ(Scotch Pak 1022; 3M: ミネアポリス、ミシガン州)上に15ミルウエットギャップアプリケータにより注型した。注型物をフード下で周囲温度において5分間、85℃の対流空気乾燥器で更に5分間乾燥して揮発性操作用溶媒を除去した。このステップの完了時に、乾燥した接着剤-薬剤組成物で被覆した剥離ライナをポリエステル/エチレン酢酸ビニル裏打ち材料(Scotch Pak 1012)のポリエステル側に積層した。例2の方法を適量の出発物質とともに用い、例1と例3と下記に示される乾燥量基準(即ち、揮発性溶媒の除去後)による下記濃度を有する組成物を得た。
表I
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【００４２】
“BIO-PSA 7-4502は有機溶液中のポリシロキサン接着剤に対するDOW CORNING CORPORATION, MEDICAL PRODUCTS、ミッドランド、ミシガン州の商標である。”
【００４３】
“Gelva-Multipolymer Solution(GMS)788は有機溶液中のポリアクリル系接着剤に対するSOLUTIA, INC.スプリングフィールド、マサチューセッツ州の商標である。”
【００４４】
流量評価
角質層を通るエナラプリルエチルエステルの有効な浸透を量的に求めるためにヒト死体皮膚浸透実験を行った。加熱分離法(〜55o)により分割厚さの低温保存した死体皮膚から角質層を得た。ラミネートから5/16″の試料を3回繰り返して切断し、角質層の1/2″切片に取り付けた。次にこれらの試料を修飾したフランツ拡散細胞上に載置した。受容体を脱イオン水中7.5 mlの0.9％NaClと0.01％NaN3で充填した。細胞を32℃で一定に維持し、約300 rpmで磁気的に撹拌した。指定した時間に、受容体相の試料を受容体相の完全な置換により用いた。これらの試料をウォーターズHPLC機器を用いて高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)により定量した。C-8(15 cm×4.6 mm)5μm粒径カラム(HYPERSIL、MetaChem Techologies, Inc.製; トランス、カリフォルニア州)を50℃(カラム温度)で用いた。移動相は50％アクリルニトリル:50％バッファー(10 mM KH2PO4、pＨ＝2.7)を有した。検出波長は214 nmであった。HPLC流量は1.5 ml/minである。
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【００４５】
図２は、本発明の経皮接着剤組成物からの種々の濃度におけるエナラプリルエチルエステルのin vitro流量を示す図である。例2の製剤からのエナラプリルエチルエステルのin vitro流量を同じ担体組成物中のマレイン酸エナラプリルに比較してそれぞれ丸（“○”）と四角（“□”）として図1に示す。
【００４６】
エナラプリルエチルエステルのプロリン部分についてのエチルエステル基は皮膚内のエステラーゼ酵素によって選択的に加水分解することがわかった。皮膚を通って浸透した後、50％を超える浸透したエナラプリルエチルエステルがエナラプリラットに加水分解した。
【００４７】
本発明のこれらの好適実施態様を記載してきたが、種々の変更、適応、修正を本発明の真意と添付の特許請求の範囲から逸脱することなく本明細書において行うことができることは当業者に容易に明らかであるに違いない。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】マレイン酸エナラプリルを含む皮膚適用組成物(四角“□”として示されている)とエナラプリルエチルエステルを含む皮膚適用組成物(丸“○”として示されている)の累積流量を示すグラフである。
【図２】本発明の経皮接着剤組成物から種々の濃度におけるエナラプリルエチルエステルの平均流量を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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