(57)【要約】要約書なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
臓器の癌性又は良性状態の治療を集中エネルギーで臓器組織を選択的に照射することによって行う方法であって、
ａ）Ｅ−フィールドプローブセンサーを臓器組織内の適切な深さに挿入し、
ｂ）臓器に隣接する皮膚表面の温度をモニターし、
ｃ）臓器の周囲に２つ又はそれ以上のエネルギーアプリケータを配置し、
ｄ）個々のエネルギーアプリケータに配布する初期のパワーレベルを設定し、
ｅ）個々のエネルギーアプリケータに配布する初期の相対位相を、臓器組織に配置したＥ−フィールドプローブにそのエネルギーが集中するように設定し、
ｆ）臓器組織に集中エネルギーを選択的に照射するために２つ又はそれ以上のエネルギーアプリケータにエネルギーを配布し、それによって臓器の癌状態と良性状態の少なくとも１つを治療し、
ｇ）治療中個々のエネルギーアプリケータに配布されるべきパワーのレベルをモニターした皮膚の温度をもとに調節し、
ｈ）エネルギーアプリケータに配布したエネルギーをモニターし、
ｉ）エネルギーアプリケータに配布する全エネルギーを決定し、治療中全エネルギーをリアルタイムに表示し、
ｊ）所望の全エネルギー線量がエネルギーアプリケータによって臓器に配布されたときに治療が完了するステップから構成されていることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記集中したエネルギーは電磁気波、超音波、高周波、及びレーザー波のいづれかの少なくとも１つであること特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
エネルギーアプリケータによって臓器に配布された所望の全エネルギー線量は約２５キロジュールから約５００キロジュールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
エネルギーアプリケータによって臓器に配布された所望の全エネルギー線量は約２００キロジュールから約５００キロジュールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
熱のみ治療のためにエネルギーアプリケータは約５５℃までのピーク腫瘍温度を有する約４００分までの当量熱線量を生み出すことを特徴とする請求項１の方法。
【請求項６】
更に化学療法治療とステップａ）からｊ）によって行った熱治療と組合わせた感熱性リポソーム治療の少なくとも１つによって構成され、熱と化学療法治療又は熱と感熱リポソーム治療の組み合わせのためにエネルギーアプリケータは約４６℃までのピーク腫瘍温度を有する約５０から１００分の当量熱線量を生み出すことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
臓器が乳房であり、乳房に配布されるエネルギー線量は約２００から４００キロジュールの間にあることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
乳房の癌治療や良性状態の治療を集中エネルギーでの乳房組織の選択的照射によって行う方法であって、
ａ）２つの圧迫板の間で乳房を圧迫し、
ｂ）乳房組織内の適切な深さか乳房皮膚表面上の適切な深さのどちらか１つにＥ−フィールドプローブセンサーを適用し、
ｃ）乳房皮膚表面の温度をモニターし、
ｄ）２つ又はそれ以上のエネルギーアプリケータを圧迫した乳房の周囲に配置しそれによって乳房を輪のように取り巻き、
ｅ）集中エネルギーを２つ又はそれ以上のエネルギーアプリケータに配布しそれによって集中エネルギーで乳房組織を選択的に照射し乳房の癌性又は良性の状態の少なくとも１つを治療し、
ｆ）治療中個々のエネルギーアプリケータに配布されるべきパワーをモニターした皮膚温度に基づいて調節するステップから構成されていることを特徴とする方法。
【請求項９】
前記集中エネルギーはマイクロ波エネルギーであり、更に乳房皮膚表面の温度を冷却する一方、治療された乳房組織内に加えられた熱線量を蓄積するために、乳房組織へのマイクロ波エネルギーを適用後、乳房を圧迫し続けるステップから構成されていることを特徴とする請求項８に記載の乳房の癌性状態又は良性状態を治療する方法。
【請求項１０】
化学療法、遺伝子をベースにした修正療法を含む遺伝子療法、化学療法を含む感熱リポソーム、及び放射線療法のうちの１つが乳房組織に集中エネルギーの選択照射と共に用いられることを特徴とする請求項８に記載の乳房の癌性状態又は良性状態を治療する方法。
【請求項１１】
更にアドリアミシン（ドクソルビシン）とシトキサン（シクロフォスファミド）を４サイクル行うステップから構成され、ステップａ）からｆ）がアドリアミシン／シトキサンの１サイクルを実施してから約３６時間以内に、３サイクルに至るまで行われることを特徴とする請求項８に記載の乳房の癌性状態又は良性状態を治療する方法。
【請求項１２】
約６０ｍｇ／ｍ２のアドリアミシン（ドクソルビシン）と約６００ｍｇ／ｍ２のシトキサン（シクロフォスファミド）が各サイクルごとに投与され各サイクル間は約２１日経過することを特徴とする請求項１１に記載の乳房の癌性状態又は良性状態を治療する方法。
【請求項１３】
請求項８に記載の乳房の癌性状態又は良性状態を治療する方法であって、約６０ｍｇ／ｍ２のアドリアミシン（ドクソルビシン）と約６００ｍｇ／ｍ２のシトキサン（シクロフォスファミド）が４サイクルに至るまで実施され各サイクルは約２１日ごとに行われるステップを更に含んで構成されていることを特徴とし、
ステップａ）からｆ）が温熱療法治療の１サイクルで少なくとも１温熱療法治療がアドリアミシン／シトキサンの最初のサイクルが完了してから又はアドシラミシン／シトキサンの最初のサイクルが患者の血流に注入して約２１日後に行われることを特徴とする方法。
【請求項１４】
ステップａ）からｆ）は温熱療法治療の１サイクルで、温熱療法は腫瘍塊除去術に続く化学療法、放射線療法、及び遺伝子をベースとした修正療法の少なくとも１つと組合わせて残ったそのままの腺管癌の治療に用いられることを特徴とする請求項８に記載の乳房の癌性状態又は良性状態を治療する方法。
【請求項１５】
ステップａ）からｆ）は温熱療法治療の１サイクルで、温熱療法治療は腫瘍塊除去術に続いて残ったそのままの腺管癌の治療に用いられることを特徴とする請求項８に記載の乳房の癌性状態又は良性状態を治療する方法。
【請求項１６】
ステップａ）からｆ）は温熱療法治療の１サイクルであって、温熱療法の１サイクルは、乳房の癌状態又は良性状態を取除く切開の前に適用されて、外科的に除かれる予定の癌性状態又は良性状態のまわりのマージンを外科手術前に治療して、マージン内の癌細胞、突然変異細胞、及び異常細胞の少なくとも１つの量を減らし、結果として追加切開の割合を減少することを特徴とする請求項８に記載の乳房の癌性状態又は良性状態を治療する方法。
【請求項１７】
感熱性リポソーム治療が温熱療法治療と組み合わせて使われ、マージン内の癌細胞、突然変異細胞及び異常細胞の少なくとも１つの破壊を強化することを特徴とする請求項１６に記載の乳房の癌性状態又は良性状態を治療する方法。
【請求項１８】
請求項８に記載の乳房の癌性状態又は良性状態を治療する方法であって、温熱療法治療の４サイクルまでとの組合わせでドクソルビシン、ドセタキセル、及びＦＡＣ（５−フルオロウラシルFluorouracil、ドクソルビシンとシクロフォスファミド）のうちの１つを実施するステップを更に含んで構成されることを特徴とし、ステップａ）からｆ）が温熱療法治療の１サイクルであることを特徴とする方法。
【請求項１９】
ステップａ）からｆ）が温熱療法治療の１サイクルで温熱療法治療のみが乳癌の初期段階への治療として用いられることを特徴とする請求項８に記載の乳房の癌性状態又は良性状態を治療する方法。
【請求項２０】
請求項８のステップａ）からｆ）によって規定された温熱療法治療と薬物を組合わせてエストロゲンがエストロゲン受容体と結合するのをブロックするようにして乳癌を予防する方法であって、前記温熱療法治療が５年間に約１年の間隔で、エストロゲンが乳癌のエストロゲン受容体と結合するのをエストロゲン受容体をブロックするかエストロゲン受容体を修正するかによってブロックする薬物と組合わせて行われ、乳癌を熱で直接消滅させることを特徴とする方法。
【請求項２１】
エストロゲンをブロックする薬物がタモキシフェンであることを特徴とする請求項２０に記載の乳癌を予防する方法。
【請求項２２】
実施されたタモキシフェンの投与量は５年間に亘って１日あたり約２０ｍｇであることを特徴とする請求項２１に記載の乳癌を予防する方法。
【請求項２３】
臓器の癌性又は良性の状態をエネルギーをその臓器組織に選択的に照射することによって治療する方法であって、
ａ）加熱効果を高める物質を臓器組織の適切な深さに注入し、
ｂ）臓器に隣接する皮膚表面の温度をモニターし、
ｃ）少なくとも１つのエネルギーアプリケータをその臓器のあたりに配置し、
ｄ）夫々少なくとも１つのエネルギーアプリケータに配布される初期パワーレベルを設定し、
ｅ）その少なくとも１つのエネルギーアプリケータにエネルギーを配布して、エネルギーで臓器組織を選択的に照射して臓器の癌性状態と良性状態の少なくとも１つを治療し、
ｆ）治療中モニターした皮膚温度に基づいて夫々少なくとも１つのエネルギーアプリケータに配布されたパワーのレべルを調節し、
ｇ）少なくとも１つのエネルギーアプリケータに配布されたエネルギーをモニターし、
ｈ）少なくとも１つのエネルギーアプリケータに配布する全エネルギーを測定し治療中リアルタイムで全エネルギーを表示し、
ｉ）少なくともその１つのエネルギーアプリケータによってその臓器に所望の全エネルギー線量を配布したときに治療を完了するステップから構成されていることを特徴とする方法。
【請求項２４】
前記物質は金属、又は生理食塩水か金属あるいは他の電気伝導体と混合された水のうちのいずれかであることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記エネルギーは電磁気、超音波、高周波、及びレーザー波のうちの少なくとも1つであることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は概して圧迫した乳房組織における繊維腺腫と嚢腫のような良性の病変と同様腺管癌及び腺癌及び導管内増殖の治療のための適応型マイクロ波フェーズアレイ温熱療法のような集中エネルギー実施のための最小侵襲型での方法に関するものである。更に本発明による方法は癌と前癌又は良性腫瘍、乳房病変の発生、又は再発を防ぐため水分含有量の高い顕微鏡的には検出されないが病理学的には変質している細胞を含む健康な組織の処置に用いることも出来る。
【０００２】
温熱療法で初期乳癌を治療するためには乳房の４分の１乃至はそれ以上の広範囲な組織を加熱する必要がある。全ての乳癌の約９０％が乳液分泌管組織（乳管）内に発生し、残りの癌の多くは腺組織小葉(ミルクサック)に発生することが知られている（ハリスほか Harris et al.,ニュ-イングランド薬学誌 The New England Journal of Medicine、３２７号３９０〜３９８頁、１９９２年）。乳癌はしばしば乳房の広い部分を含み、それに対する現在使われている従来からの治療法は局部的には失敗の可能性がかなり高い（シュニットほかSchnitt et al.,、癌 Cancer、７４（６）号１７４６〜１７５１頁１９９４年）。T1（０〜２ｃｍ）又は T２（２〜５ｃｍ）癌として知れれている早期乳癌では、全乳房が危険な状態に曝されており乳房組織内の（顕微鏡又は乳房造影法の助けなしには肉眼では見えない）微小な癌細胞の疑いのあるものを破壊するため全乳房照射と組合わせた乳房保存手術でしばしば治療される（ウインチェスタほかWinchester et al.,臨床医のためのCA-A癌ジャーナルCA-A Cancer Journal for Clinicians、４２号３巻１３４〜１６２頁１９９２年）。癌が腺管のいたるところに拡がっている広範囲な導管内要因（ＥＩＣ）による侵襲性腺管癌に対して治療を成功させることは乳房の大部分を処置しなければならないので特に困難である。疑わしい病変についての８００，０００件以上の乳房針生検が米国で毎年行われ、約１８０，０００件の癌が検出され、残りは繊維腺腫と嚢腫などの非悪性のものである。
【０００３】
乳癌の治療に熱を使用することは色々な方法で効果を出すことが出来るが、殆どの場合熱治療が乳房の広く離れた領域にまで同時に到達できなくではならない。乳房の広い領域を加熱することは、乳房の微小な癌細胞の多く又はすべてを破壊することが出来、癌の再発を減らすか防止出来る。同じやり方が放射線治療にも用いられ微小な癌細胞のすべてを消滅するために乳房全体がｘ線で照射される。腫瘍塊除去術前に腫瘍を加熱し腫瘍細胞の大部分又は全てを消滅させることは腫瘍塊除去術治療の時に生存可能な癌細胞を気付かずに植え付けてしまう可能性を減らすことが出来、乳房の局所的再発を減らしている。時として冒された乳房はマルチフォーカル癌として知られる２つ又はそれ以上の腫瘍の塊が乳房に分布して含まれることがあり、この場合も加熱は乳房の広く離れた領域に達していなければならない。局所的に進行した乳癌（T３として知られる）は大きさが５ｃｍ又はそれ以上になることがあり、しばしば乳房切除が施される（スマートほかSmart et al., 臨床医のための癌ジャーナルA Cancer Journal for Clinicians、４７号１３４〜１３９頁１９９７年）。局所的に進行した乳癌の手術前の温熱療法治療は腫瘍を十分収縮させて外科的な腫瘍塊除去術処理を可能とさせている。その方法と同様、手術前化学療法が最近用いられている。局所的に進行した乳癌の手術前温熱療法治療は腫瘍を完全に破壊して手術は何ら必要としなくしている。
【０００４】
マイクロ波エネルギーは脂肪の多い乳房組織のような低水分含有組織への加熱に較べ、乳房腫瘍や嚢腫のような高水分含有組織を優先的に加熱することが出来ることは公知のことである。マイクロ波帯域での電磁エネルギー吸収によって誘起されたハイパーサーミア(高温)が人体の悪性腫瘍の治療における放射療法の効果を著しく高めることが多くの臨床学的な研究によって確立されている。（バルダニほかValdagni,et al.,放射腫瘍学生物物理学国際ジャーナルInternational Jounal of Radiation Oncology Biology Physics,２８号１６３〜１６９頁１９９３年；オーベルガールほかOvergaar et al.,温熱療法国際ジャーナルInternational Journal of Hyperthermia、１２号No.1、３〜２０頁１９９６年；ベルノンほかVernon et al.,放射腫瘍学生物物理学国際ジャーナル３５号７３１〜７４４頁１９９６年；ファンデア ジーほかvan der Zee et al.,イタリーのローマでの４月９日から１３日の温熱腫瘍学第７回国際大会議事録II号２１５〜２１７頁１９９６年；フォークとイセルスFalk and Issels腫瘍学における温熱療法、温熱療法国際ジャーナル１７号No.１、１〜１８頁２００１年）。Sフェーズ細胞のような耐放射細胞は高温に昇温することによって直接消滅させられる（ホールHall,放射線学者のための放射生物学、第４版、JBリッピンコット社Lippincottフィラデルフィア、２６２〜２６３頁１９９４年；ペレツとブラディPerez and Brady、放射腫瘍学の原理と実際、第２版、ＪＢリッピンコット社JB Lippincott、フィラデルフィア、３９６〜３９７頁１９９４年）。マイクロ波放射装置での温熱療法治療は通常いくつかの治療期間で実施され、そこで悪性腫瘍は約６０分間約４３℃に加熱される。腫瘍細胞を消滅させる時間量は約４３℃を超えた１度あたりの温度増加に対し２分の１の割合で減少することが知られている。（サパレトほかSapareto et al 放射腫瘍学生物物理学国際ジャーナル International Journal of Radiation Oncology Biology Physics,１０号７８７〜８００頁、１９８４年）。このように、４３℃で６０分の治療は４５℃で僅か約１５分に減らすことが出来る。これはよく等価線量と呼ばれる（ｔ４３℃当量分）。また温熱療法は化学療法の効果を高めることも臨床的に確立されている（フォークとイセルス Falk and Issels、２００１年）。非侵襲性マイクロ波アプリケータで治療するとき、周囲の表面の健康な組織を好ましくないホットスポットによる痛みや損傷から防ぎつつ、やや深めの腫瘍を適切に加熱することは困難であることが判っている。組織内での比吸収率（ＳＡＲ）は組織の加熱を特徴づけるのに用いられる共通のパラメータである。ＳＡＲは与えられた時間の間の温度上昇に比例し、マイクロ波エネルギーの場合、ＳＡＲはまた電場の２乗に組織の電気伝導度を掛けたものに比例する。ＳＡＲの絶対値の単位はキログラムあたりのワット数である。
【０００５】
非干渉性アレイ又は非適応型フェーズアレイの温熱療法治療システムは一般的に表面の腫瘍を加熱出来るが、深い腫瘍又は深い組織の加熱のための使用には制限を受ける。というのは、このシステムは介在する表面組織を過熱する傾向がありそれが痛みや火傷の原因になりうるからである。深い組織用温熱療法のための非適応型フェーズアレイについて記した最初に出版されたレポートは、理論上の研究によるものであった（ホンヒッペルほかvon Hippel et al.著、マサチューセッツ工科大学、断熱研究室Laboratory for Insulation Research、テクニカルレポート１3、AD-７６９８４３、１6〜１９頁１９７３年）。ロドラーRodlerに与えられた米国特許Ｎｏ.３，８９５，６３９には２チャンネル及び４チャンネル非適応型フェーズアレイ温熱療法回路が記載されている。最近の加温療法システムについての発展では、元来はマイクロ波レーダーシステムのために開発された適応型フェーズアレイ技術を使って深い組織に熱を配布することを効果的に目指している。（スコルニックSkolnik著, レーダーシステムへの導入Introduction to Radar System、第２版、マックグローヒル出版、３３２〜３３３頁、１９９８年コンプトンCompton,適応型アンテナ、コンセプトと性能 Adaptive Antennas, Concepts and Performance、プレンティスホールPrentice Hall、ニュージャーシー、１１９８８頁；フェンFenn,アンテナと伝播についての米電気電子学会IEEEの取扱い、IEEE Transactions on Antennas and Propagation、３８号No.２、１７３〜１８５頁、１９９０年；米国特許Ｎｏ. ５,２５１,６４５; ５,４４１,５３２;５,５４０,７３７; ５,８１０,８８８）。
【０００６】
バッセンほかBassen et al.著、ラジオ科学、Radio Science、１２号Ｎｏ.６（５）１９７７年１１月-１２月１５〜２５頁、には電場プローブが組織内の電場パターンを測定するのに用いることが出来ることを示し、特に測定した電場が中央組織に焦点ピークを有する数例を示している。この論文ではまた、生体試料における電場のリアルタイムの測定についての概念を論じている。しかしバッセンらは、適応出来るようにフェーズアレイに焦点をあてるのにリアルタイム電気プローブを用いた電場測定の概念は展開していない。
【０００７】
適応型フェーズアレイ温熱療法システムはE−フィールド フィードバック測定を用いてそのマイクロ波エネルギーを深い組織に焦点をあて、同時に周囲の健康な体組織を過熱するかもしれないエネルギーを無効にする。臨床前研究では、適応型マイクロ波フェーズアレイが深い胴と乳房に対し表面組織を過剰な温度にあてるのを避けつつ深い熱を配布する可能性を有していることを示している（フェンほか著Fenn et al.,温熱療法の国際ジャーナル、International Jounal of Hyperthermia、１０号、No.２、３月−４月１８９〜２０８頁、1９９４年；フェンほか著Fenn et al.,腫瘍学管理ジャーナル、The Journal of Oncology Management、７号、No.２、２２〜２９頁、1９９８年）また乳房の表面組織については次の文献に報告されている：フェン著Fenn、エネルギー源会議の外科的な応用の経過、Proceedings of the Surgical Applications of Energy Sources Conference,１９９６年；フェンほか著Fenn et al.,温熱療法の国際ジャーナル、International Journal of Hyperthermia、１５号、No.１、４５〜６１頁、1９９９年；ガブリロフほか著Gavrilov et al.,温熱療法の国際ジャーナル、International Journal of Hyperthermia、１５号、No.６、４９５〜５０７頁、１９９４年。
【０００８】
マイクロ波エネルギーを用いた深い乳房組織における温熱療法実施の最も困難な面は、皮膚の火傷を防ぎつつ一定の深さで十分な加熱をすることである。侵襲性及び非侵襲性電場プローブ付きの非侵襲性多重アプリケータ適応型マイクロ波フェーズアレイが参考のためにここに組み込まれている米国特許Ｎｏ. ５,２５１,６４５；Ｎｏ. ５,４４１,５３２；５,５４０,７３７とＮｏ．５,８１０,８８８に記載のように健康な組織には適応ゼロを形成して腫瘍位置に適応する焦点ビームを作り出すのに用いられる。理想的には、集中したマイクロ波の放射ビームが、周囲の健康な組織には最小のエネルギーを配布するなかで、腫瘍に集中される。治療中マイクロ波パワーを制御するために、温度検知フィードバックプローブが腫瘍に挿入される（サマラほかSamaras et al.第２回国際シンポジュームの経過、Proceedings of the ２nd International Symposium, エッセン、ドイツ、１９７７年６月２日〜４日、アーバンアンド シュバルツェンベルグ、バルチモア、１３１〜１３３頁、１９７８年）が、プローブを正確に腫瘍の中に位置づけるのは時として困難である。さらに困難なことは、乳房腺管や腺組織全般に拡散した癌に温熱療法を加えるときに起こる。それは温度検知するフィードバックプローブ用によく規定された標的位置の欠如によるものである。その他の場合、プローブが腫瘍領域を通過するときに癌細胞を感染又は拡散する危険を減らすために単に乳房組織にプローブ（温度かＥ−フィールドのいずれか）を挿入するのを避けるだけでも望ましい。
【０００９】
検出された良性嚢腫の治療のための医療の標準はなにもしないことから嚢腫の枯死までと、さまざまである。嚢腫を治療しないことが医学的に許される立場というのが存在するがこれは嚢腫を除くための唯一の既知の方法が侵襲性外科手術ということになるからである。外科的に嚢腫を切って取り除くことの代替案は嚢腫を枯らすことである。嚢腫を枯らすには嚢腫に孔をあけ嚢腫内部の水を除去するのである。この方法は嚢腫に伴う痛みを一時的に和らげることが出来るが、この枯渇治療が全嚢腫を取り除き損なったときは嚢腫はまた成長してくる可能性がある。それ故、これらの良性嚢腫の非侵襲性除去が必要である。
【００１０】
上記欠点は乳房の癌状態を加熱するための本発明の方法の譲受人によって解決されたがその方法は、Ｅ−フィールドプローブセンサーを乳房に挿入し、皮膚表面の温度をモニターし、二つのマイクロ波アプリケータを乳房の向かい合った側に向け、挿入したＥ−フィールドセンサーに場を集中させるために初期マイクロ波パワーとフェーズを夫々のマイクロ波アプリケータに配布し、乳房に配布されるマイクロ波パワーをモニターした皮膚温に基づいて調整し、治療される乳房に配布されるマイクロ波エネルギー線量をモニターし所望の全マイクロ波エネルギー線量がマイクロ波アプリケータによって配布されたときに治療を完了するステップから構成されている。
【００１１】
更に、本発明の譲受人による上記方法は温度フィードバックセンサーを置くのに決まった場所がないとき、又は温度プローブを乳房組織に挿入するのを避けるほうが望ましい場合のような状態にたいして適用される。譲受人によって教示された好ましい方法ではただ単独の最小侵襲性Ｅ−フィールドセンサーが必要である。このように進行した乳癌の場合（即ち５〜８ｃｍの腫瘍）、この方法は乳癌細胞のかなりの部分を破壊することが出来て、腫瘍や病変を収縮させ（例えば２〜３ｃｍに熱縮小）それにより乳房切除の外科手術を腫瘍塊除去手術に置き換えてしまうのである。その他全体が進行した乳癌病変が破壊され手術が不要になることもある。早期の乳癌や小さな乳房病変には譲受人の方法は乳癌細胞又は良性病変のすべてを熱で破壊し(即ち熱腫瘍塊除去術)、それにより腫瘍塊除去外科手術を避けることが出来る。なお、この方法は放射線療法を高めるために用いられ又は米国特許Ｎｏ.５,８１０,８８８に記載のように感熱性リポソームで標的とした薬物配布、及び／又は標的遺伝子療法配布に用いられる。譲受人の方法は最近開発された感熱リポソーム配合と米国特許Ｎｏ．６,２００,５９８「感熱リポソーム配合」ニードハムNeedhamに２００１年３月１３日交付に記載のドキソルビシンのような化学療法剤と共に用いられるが、そこでは薬剤は約３９℃〜４５℃の温度で放出される。
【００１２】
上記の譲受人の方法は乳房の正常な腺、腺管、結合組織や脂肪組織はそのままにして癌細胞を破壊する。このように本発明による温熱腫瘍塊除去術はそのような健康な組織へのダメージを避ける乳房保存技術である。
【００１３】
譲受人の方法は適応型マイクロ波フェーズアレイ技術を用いて達成されるが組織部分を加熱除去するには一般に集中エネルギーが使われる。集中エネルギーには電磁波、超音波、又はラジオ周波数の波を含んでいる。即ち組織部を加熱除去するために集中出来るものは任意のエネルギーである。
【００１４】
上記の譲受人の方法は非侵襲的に乳房組織から嚢胞.を除去するが、外部に集中するマイクロ波と乳房組織を圧迫するために用いられる機械的圧力により他の問題も発生する。このように非侵襲性温熱療法癌治療の安全性の改善が必要とされる。
【発明の開示】
【００１５】
出願人らは臓器の癌又は良性条件の治療のために臓器組織を集中エネルギーで選択的に照射することによる独創的な方法で従来技術の欠点を克服している。本発明による方法は、Ｅ-フィールドプローブセンサーを臓器組織の適切な深さに挿入し、臓器に隣接する皮膚表面の温度をモニターし、２つ又はそれ以上のエネルギーアプリケータを臓器の回りに配置し、夫々のエネルギーアプリケータに配布する初期パワーレベルを設定し、臓器組織に配置したＥ−フィールドプローブにエネルギーを集中させるために個々のエネルギーアプリケータに配布する初期相対フェーズを設定し、臓器組織に集中エネルギーを選択的に照射し少なくとも臓器の癌と良性腫瘍状態を治療するために２つ又はそれ以上のエネルギーアプリケータにエネルギーを配布し、治療中個々のエネルギーアプリケータに配布するパワーレベルをモニターしている皮膚温度をもとに調整し、エネルギーアプリケータに配布するエネルギーをモニターし、エネルギーアプリケータに配布する全エネルギーを決定し治療中にリアルタイムでその全エネルギーを表示し、臓器にエネルギーアプリケータによって所望の全エネルギー線量が配布された時に治療が完了するというステップを含むものである。治療されるべき好ましい臓器は乳房であり、好ましい方法ではエネルギーアプリケータは乳房（又は他の臓器）のまわりにリング状に配置されてもよい。
【００１６】
本発明によれば、臓器組織にエネルギーを選択的に照射して臓器の癌又は良性条件の治療をする好ましい方法は、加熱を効果的にする物質を臓器組織の適切な深さに注入し、臓器に隣接する皮膚表面の温度をモニターし、臓器の周りに少なくとも１つのエネルギーアプリケータを配置し、夫々少なくとも１つのエネルギーアプリケータに配布される初期のパワーレベルを設定し、臓器組織にエネルギーを選択的に照射し少なくとも臓器の癌又は良性の状態の少なくとも１つを治療するために少なくとも１つのエネルギーアプリケータにエネルギーを配布し、治療中に夫々少なくとも１つのエネルギーアプリケータに配布されるパワーのレベルをモニターした皮膚温度に基づいて調整し、少なくとも１つのエネルギーアプリケータに配布されるエネルギーをモニターし、少なくとも１つのエネルギーアプリケータに配布される全エネルギーを決定し治療中にリアルタイムでその全エネルギーを表示し、臓器に少なくとも１つのエネルギーアプリケータによって所望の全エネルギー線量が配布された時に治療が完了するというステップを含むものである。即ち、出願人は本発明による方法はひとつのアプリケータで達成でき、臓器の癌状態又は良性の状態の上に集中出来るどんなエネルギーでもよいことを想定しているものである。
【００１７】
本発明によれば、マイクロ波吸収パッド及び金属製遮蔽がマイクロ波温熱療法アプリケータと乳房圧迫用パドルに付けられている。譲受人の方法に加えられたこれらの安全対策は乳房腫瘍（悪性又は良性）治療のために圧迫された乳房組織への適応フェーズアレイ温熱療法の間、胸もと、胸壁領域、頭部、目の付近の主要なマイクロ波アプリケータの開口範囲の外側の電場の強さと温度を低下させる。
【００１８】
侵襲性皮膚エントリーポイントの量を最低にするために単独のカテーテル内にＥ-フィールドセンサーと温度センサーの組み合わせたものが譲受人の方法と一緒に用いられる。その結果、単独の最低侵襲性の皮膚エントリーポイントのみが要求され、患者の快適さが改善され感染の危険が減少する。
【００１９】
更に、初期段階の乳癌に対して適応型マイクロ波フェーズアレイ温熱療法が熱のみ治療として用いられる。また局部的に進行した乳癌における第一次乳房腫瘍の治療のために適応型マイクロ波フェーズアレイ温熱療法は化学療法処方計画及び／又は遺伝子をベースとした修正方法と組合わせて用いることが出来る。あるいは、乳房温熱療法の熱のみ治療は腫瘍塊除去術の患者に対する第２、第３の切開(追加手術)の割合を減少させる手術前の道具として用いることが出来る。適応型マイクロ波温熱療法を追加使用することは、温熱療法が乳房癌腫がエストロゲン受容体と結びつかないようエストロゲンをブロックするためと熱で直接癌細胞を消滅させるようにタモキシフェン又は他の抗エストロゲン薬物と一緒に用いられる改良した乳癌予防法の一つとされる。
【００２０】
そのほか更なる目的、利点は記述内容と図面を考察することにより明らかになるであろう。
本発明は次の詳細な説明を添付した図面を参照して読むとより理解される。この図面においては全体に亘って同じ参照番号は同じ構成要素を述べているものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
乳房組織の誘電特性
女性の乳房の詳細な側面図が図１に示されている (乳房造影法−ユーザーズガイド、放射線保護と測定についての評議会、A User’s Guide, National Council on Radiation Protection and Measurement NCRP レポートNo.８５、６頁、１９８７年８月１日)。乳房内の腺及び脂肪組織の量は第一に脂肪組織から極めて濃い腺組織まで広い範囲に変わることが出来る。乳癌細胞、これは水分含有量が高いが、図２に描かれるように通常、乳液分泌管及び腺組織小葉内に形成される（スーザンラブ博士の乳房の本、Dr Susan Love’ｓ Breast Book アディソンウェズェイ Addison Wesley,マサチュウセッツ、１９１〜１９６頁、１９９０年より引用）。腺管内での異常細胞の成長の最初の兆候は腺管内増殖と呼ばれるもので、アティピアの腺管内増殖がそれに続く。腺管内がほぼ一杯になると、その状態は原位置癌腫（ＤＣＩＳ）として知られるものである。これら３つの状態が前癌と呼ばれるものである。最後に腺管内癌腫が腺管壁を突き破るとその病変は侵襲性腺管癌と呼ばれる。癌は同様に乳房の腺小葉に形成する。上記細胞の全部が乳房内のきれいな脂肪組織（低水分含量）ときれいな腺／結合組織（低〜中水分含量）は除外して、しばしば高水分含量として言及されている。
【００２２】
工業用、科学用、医療用（ＩＳＭ）周波数帯９０２〜９２８ＭＨｚでのマイクロ波放射が一般に業務用臨床温熱治療システムに用いられ、ここで考察される主要な周波数帯である。女性乳房組織についての詳細なマイクロ波加熱の情報は殆どない。併し、乳房癌腫は周囲の脂肪乳房組織に比べ選択的に加熱されることがよく知られている。４つの主要な論文としては：1）シャウハリーほかChaudhary et al.、生物化学と生物物理のインドジャーナル、Indian Journal of Biochemistry and Biophysics, ２1号、７６〜７９頁、１９８４年；２）ジョインズほかJoines et al.、医療物理、Medical Physics ２１号、Ｎｏ. ４、５４７〜５５０頁、１９９４年； ３）スロビエックほか Suroviec et al.、生物医学エンジニアリングについての米電気電子学会IEEEの取扱い、IEEE Transactions on Biomedical Engineering,３５号、Ｎｏ.４、２５７〜２６３頁、１９８８年； ４）キャンプベルとランドCampbell、Land、医学と生物学における物理、Physics in Medicine and Biology, ３７号、No.１、１９３〜２１０頁、１９９２年がある。その他の論文としてのバーデットBurdette著 AAPM医学物理モノグラフ、AAPM MedicalPhysics Monographs No. ８の１０５及び１３０頁、１９８２年は乳房組織についてのデータが測定されているがこれらのデータは皮膚を通じて測定されており多分乳房組織そのものを代表するものではない。誘電特性は、図３に示されるような正常乳房組織と乳房腫瘍に記述されているように一般に誘導定数と電気伝導度として与えられる。９１５ＭＨｚで、バーデットの研究データを除いて正常乳房の平均誘電定数は１２．５で平均伝導度は０．２１Ｓ／ｍである。それに対し、乳房腫瘍の平均誘電定数は５８．６、平均伝導度は１.０３Ｓ／ｍである。註）シャウハリーほか（C）及びジョインズほか（J）の研究データは室温（２５℃）で測定された。なお温度が上昇すると一般に誘電定数は減少し伝導度は上昇する。正常な乳房と乳房腫瘍の誘電パラメータは夫々低水分含量の脂肪組織と高水分含量筋肉組織と同じである。なおまた、正常な乳房組織は脂肪、腺と連結組織の混合物を含んでいる。皮膚、筋肉、脂肪を含んだ１７組織タイプについての詳細な情報はガブリエルほかGabriel et al.の「物理と医学と生物学」、Phys. Med. Biol., ４１号２２７１〜２２９３頁、１９９６年の論文に提供されている。スロビエックほかによる論文は選択された腺、腺管、脂肪及び癌組織についての詳細な情報が掲載されているが、これらは２０ｋＨｚから１００ＭＨｚの範囲でのパラメータだけを測定したものである。１００ＭＨｚでの測定データから９１５ＭＨｚでの乳房組織の電気特性を推定することは可能である。出願人らは問題の周波数即ち９１５ＭＨｚでのきれいな腺管と腺乳房組織についての誘電パラメータデータは把握していない。
【００２３】
キャンプベルとランドによる論文では３．２ＧＨｚでの誘電パラメータデータと、乳房脂肪、腺、連結組織、良性腫瘍（繊維腺腫を含む）と悪性腫瘍の水分含量パーセントの測定がなされている。水分含量パーセントの測定データは乳房組織の相対的加熱性を見極めるのに用いることが出来る。即ち高水分含量の組織は低水分含量の組織より早く加熱される。測定された水分含量(重量で)の値の範囲は次のようである。乳房脂肪（１１〜３１％）、腺及び結合組織（４１〜７６％）、良性腫瘍（６２〜８４％）ならびに悪性腫瘍（６６〜７９％）で選択された値は図４に描かれている。このように水分含量に基づいて、良性の乳房病変と乳房腫瘍は腺、結合組織及び脂肪乳房組織よりかなり早く加熱されることが予想される。一般的に３．２ＧＨｚでの電気伝導度について測定値として彼らがベストと選択したものは次のようである。即ち乳房脂肪（０．１１〜０．１４Ｓ／ｍ）、腺及び結合組織（０．３５〜１.０５Ｓ／ｍ）、良質腫瘍（１.０〜４．０Ｓ／ｍ）ならびに悪性腫瘍（３．０〜４．０Ｓ／ｍ）。従って、良性と悪性の腫瘍の電気伝導度は腺と結合組織より約４倍高くなる傾向を有し、きれいな脂肪より約３０倍高い。これらのデータは図３に示されたジョインズほかによるものと同様シャウハリーらによる９１５ＭＨｚで測定した電気伝導度のデータと一致する。
【００２４】
さらに、１９８４年のシャウハリーの論文では３ＧＨｚで正常な乳房組織についての電気伝導度を測定した。その伝導度は０．３６Ｓ／ｍで、キャンプベルとランドが３．２ＧＨｚ測定した正常な腺及び結合組織の範囲（０．３５〜１.０５Ｓ／ｍと一致する。このように、もっともよく入手可能なデータから乳房脂肪は低水分含量、腺と結合組織は低から中の水分含量、そして乳房腫瘍は高水分含量である。従って、良性と悪性の腫瘍細胞は周囲の脂肪、腺、腺管及び結合組織細胞よりかなり早く加熱されかなり高い温度にまで加熱されることが予想される。言い換えれば、顕微鏡的及び肉眼で見える腫瘍細胞がこの治療で優先的に加熱され全ての周囲の脂肪、腺、腺管及び結合組織は熱による損傷から逃れられる。
【００２５】
組織の電気伝導度はマイクロ波エネルギーでの組織加熱で主要な制御パラメータである。組織の電気伝導度はまたメートルあたりシーメンスSiemensの単位をもつ組織イオン伝導度とも呼ばれている。電気伝導度は主に水分含量、イオン含量と温度である組織特性についての関数である。（ＦＡ ダック著F.A.Duck組織の物理的特性、アカデミックプレス、１９９０年第６章１６７〜２２３頁）。電気伝導度は組織の水分含量、イオン含量及び温度が増加すれば増加する。例えば、生理食塩水は純水より高いイオン伝導度を有している。暖かい生理食塩水は冷たい生理食塩水よりも高いイオン伝導度を有している。侵襲性又は浸透性乳癌細胞は適度にから僅かに見分けられる、即ち正常な細胞として機能する力が次第になくなっていくことを報告している。癌細胞がその官能性を失っていくに連れ形状が膨潤し、水分を一層吸収しそれにより水分パーセントを増加していく可能性がある。癌細胞の水分中のイオンはイオンの伝導度に重要な役割を果たしている。イオンというのはプラスであろうとマイナスであろうと電気的に荷電した粒子である。組織中での重要なイオンはカリウムイオン（K＋）、カルシウムイオン（Ca２＋）、ナトリウムイオン（Na+）及び塩素イオン（Cl−）を含むものである。カルシウムイオンは陽子より２つ少ない電子を有し、陽に荷電している（２＋）。カルシウムは２つの塩素（Cl-）イオンを引きつけて保持することが出来る。カリウムはたった一つの塩素(Cl−)イオンを引きつけて保持する。塩化カルシウム（CaCl２）中のカルシウムと塩素イオンは水に溶解されたとき分離すなわち分かれて易動性が向上し水溶液のイオン伝導度が増加する。乳房造影に現れる密にしっかり固められたカルシウム沈殿物（ミクロ石灰化として知られている）がしばしば癌腫と関係している（Ｓ.Ｍ.ラブLove著スーザンラブ博士の乳房の本、第３版、ペルサス出版、２０００年、１３０〜１３１頁）。乳管中の小さな石灰化した塊が一般に前癌の原因である。カルシウムの大きな塊は一般に繊維腺腫のような良性の病変と関係している。乳房に現れた石灰化物の一部は骨から流出したカルシウム由来であり血流を通して移動し、乳房内部にランダムに堆積する。
【００２６】
乳房嚢腫液中のプロテインとイオン性成分が測定された（Ｂガイラードほか B. Gairard、et al.、小嚢胞性乳房乳腺炎の内分泌学における「乳房嚢腫液中のプロテインとイオン性成分」、Ａ アンジェリほか編者A.Angeli,et al editors、ラーベンプレス、ニューヨーク、１９８３年１９１〜１９５頁. Ｈ Ｌ ブラッドロウほか H.L.Bradlow et al.、小嚢胞性乳房乳腺炎の内分泌学における「乳房嚢腫液中のカチオン」、Ａ アンジェリほか編者A.Angeli,et al editors、ラーベンプレス、ニューヨーク、１９８３年１９７〜２０１頁）。 乳房嚢腫液はナトリウム（Na＋）、カリウム（K+）、塩素（Cl-）、カルシウム（CA2+）燐酸（PO４-）、マグネシウムイオン（MG2+）を含有している。
ブラドロウは乳房嚢腫液の３つのカテゴリーを挙げている。
タイプI：高水準のカリウム（K+）及び中水準のナトリウム（Na＋）と塩素（Cl-）、
タイプII：高水準のカリウム（K+）とナトリウム（Na+）及び中水準の塩素（Cl-）、
タイプIII：高水準のナトリウム（Na＋）中水準の塩素（Cl-）と低水準の
カリウム（K＋）。乳房嚢腫の高水分含量及び高イオン含量は周囲の正常で健康な乳房組織の加熱に較べてマイクロ波での優先的な加熱が出来るように働いている。
【００２７】
嚢腫にはいくつかのタイプがある：触診可能な腫瘍を形成する大きな嚢腫、濃縮した（濃い）乳-いわゆる「乳瘤」を含む嚢腫、腺管拡張から進展した嚢腫、脂肪壊死から来る嚢腫、いわゆる「乳頭の嚢胞腺腫」といわれる腺管内乳頭腫と関係した嚢腫、エストロゲンの管理から誘起された嚢腫などである。一方、一部は大きさが減少し、ものによっては時間の経過で消えてしまうものもあるが、大きい（非常に大きい）嚢腫が急激に発展して適当な大きさになって何時までもそのままでいるものがある。大きな嚢腫のかなりの部分が月経前又は月経時期に発見され急速に大きくなり痛くて敏感になる。大きな嚢腫は時として深刻な炎症、痛み、敏感さの兆候や、上にある皮膚の赤みと関係している。嚢腫液を針吸引すると炎症の兆候が速やかに静まる。吸引が完了すると繊維性の嚢腫壁のみが残る。併し、周囲の乳房組織に逃げ出した嚢腫液が、するどい痛みを生み出す可能性がある。大きな嚢腫が３０才から５４才の年齢グループに最も普通でありケースの約９５％はこれである。嚢腫状態の手術をする外科医がより広く乳房を診察すればするほどさらに多くの嚢腫がみつかるようである。
【００２８】
繊維腺腫（非常に普通の良性腫れ物、類線維腫とも呼ばれる）は平らで固く寸法は５ｍｍから約５ｃｍまでさまざまである。繊維腺腫は小さなサンプルの測定によれば高い水分含量（平均７８．５％、ｎ＝６）を有し（キャンプベルとランド、女性の人間乳房組織を３．２ＧＨｚで試験管で測定した誘電特性、医学と生物学での物理１９９２年３７（１）号、１９３〜２１０頁）周囲の健康な乳房組織に比べマイクロ波エネルギーによってより容易に加熱される。これらの良性病変は一般に乳房造影法や超音波ではっきりしており、望むなら外科的に取除くことが出来る。ある患者は多数の繊維腺腫を持っていてそのため乳房保存手術は実行不可能となる。下記に述べられたキャンプベルとランドの研究には他の良性腫瘍患者の水分含量の測定データはかぎられたものしかない。
【００２９】
良性の繊維症腫瘍：キャンプベルとランドの研究において一人の患者（２６歳）のメディアン(median)水分含量は６５．５％で高水分含量を示している。繊維症というのは繊維状組織が出来ることをいい、これは修復又は反応過程で起こりうる。繊維状の乳房の病気は繊維症の特別なタイプで乳房の局所にある小葉の細葉と乳房の腺管を圧迫、消去し触診可能な腫瘍を形成する。繊維症は異常に引き締まっていて（癌ほど固くはない）一般に局部切除を必要とする。併し、この病変は嚢腫のように丸くなっていないで不規則な盤状なのでこの病気の境界ははっきり限定されていないことが多い。
【００３０】
良性の繊維腺腫状腫瘍：キャンプベルとランドの研究での一人の患者（２７歳）のメディアン水分含量は高水分含量を示す７３．５％であった。
【００３１】
良性上皮症（乳頭腫症として知られる）腫瘍：キャンプベルとランドの研究での一人の患者（４０歳）のメディアン水分含量は高水分含量を示す６１％であった。乳頭腫症は腺管上皮の乳頭分裂増殖でそれが部分的に小さな腺管に充満し腺管をある程度膨張させる。上皮症は一般に顕微鏡的で嚢腫の病気、腫瘍腺疾患、多点上皮症、又は他の腫瘍形成病変と共に現れるときが多い。
【００３２】
良性腺疾患腫瘍：キャンプベルとランドの研究での一人の患者（４３歳）のメディアン水分含量は低水分含量を示す３８％であった。良性腺疾患は顕微鏡的にもはっきりした腫瘍としても現れる乳房の小葉の細葉の分裂増殖である。これらの腫瘍(両性腺疾患)は周囲の正常な乳房組織と較べて著しく熱くはならないがデータの試料はたった一つしか測定されず、良性腺疾患を代表するものとはいえない。
【００３３】
要するに、嚢腫、繊維線種、繊維症、繊維線種症、及び上皮症（乳頭腫症としても知られている）のような良性病変は高水分含量及び／又は高イオン含量として出現し、マイクロ波エネルギーで容易に加熱されるものである。良性の腺疾患病変は高水分含量及び／又は高イオン含量の嚢腫のように速やかには加熱されないかもしれない。併し、ここでベースとしているデータが１名の患者に限られるのではっきりしない。
【００３４】
進行している乳癌(例えば５〜８ｃｍの腫瘍)の場合、譲受人の進歩的な方法は乳癌細胞のかなりの部分を熱のみで又は熱と化学療法を組合わせて破壊することが出来る。腫瘍又は病変を収縮し(熱により例えば２〜３ｃｍに縮小化)することにより、外科的乳房切除を外科的腫瘍塊除去術に置き換えることを可能とする。理想的にいけば、全ての進行した乳癌の病変を破壊し(即ち熱的乳房切除又は熱化学的乳房切除)外科的なものを必要としないこともあろう。下記に論じるように、早期の乳癌又は小さな乳房病変が譲受人の進歩的な方法で破壊される。即ち、すべての乳癌細胞又は良性病変が熱で破壊され(即ち熱的腫瘍塊除去術)、それにより外科的腫瘍塊除去術をさけることが出来る。
【００３５】
温熱療法は初めの（又は第２又は第３）腫瘍塊除去術の前の熱のみ治療として陽性のマージン（癌性細胞）が腫瘍塊除去術の試料に検出されたとき行われる再除去(追加の手術)の必要性を減らすために用いることが出来る。腫瘍塊除去術の試料の約３０％は第２回目の切除を必要とする陽性のマージンを有する。本発明による方法は組織を外側から内側へと標的領域に向けて加熱するので(内側から外側へ加熱するRF 除去と対照的に)、本発明の方法はマージンに取り組むものである。それゆえ、本発明による温熱療法の治療はマージン内の癌細胞を取除くことを期待して手術前に適用することが出来る。その結果最初の手術（腫瘍塊除去術）後、切除した組織の周囲の領域（マージン）がテストされマージン内の癌の減少が期待されそれによって第２(又は第３の)切開が必要になるのを避けている。本発明による温熱療法治療は理論上熱腫瘍塊除去術として使うことが出来て侵襲性腫瘍塊除去術の外科手術過程を置き換えうる。このように、乳房の癌量は本発明の温熱療法治療によって大幅に減らすこと又はことごとく破壊することが出来るであろう。
【００３６】
本発明による温熱療法治療は遺伝子ベースの修正方法と組み合わせて使用しＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２又は他の遺伝子のような組織の中に異常な(突然変異)遺伝子を有する患者のために用いることが出来ると考えられる。これらの異常な遺伝子が存在するということはその患者が癌に罹る危険が増加していることを示しているのであり、このようにこれらの遺伝子を除去することが患者が癌に罹る危険を減らすことになる。熱のみの温熱療法治療又は化学療法を伴う温熱療法及び／又は遺伝子ベースの修正方法と熱の組み合わせが乳癌の再発をマージンの中の癌性細胞を破壊することで減らし、それにより癌のない組織を提供するか癌や他の病弊の原因となる突然変異の遺伝子を破壊するか修理する。更に、この方法は米国特許Ｎｏ．５,８１０,８８８に記載されているように感熱リポソームと組み合わせ及び／又は放射線治療効果を高める乳房病変を治療するために標的としている遺伝子治療の実施及び／又はマージン中の癌性又は異常細胞の破壊を助けるために標的としている薬剤の引渡しと組合わせて用いることが出来る。乳癌は乳房腺管内に発生し周囲の乳房組織内へと外側に侵襲し、次いでリンパ管系及び血管（血流）系を経由して乳房の外へと拡散する。このように、温熱療法治療単独又は化学療法及び／又は遺伝子ベース修正方法と組合わせたものが乳房のリンパ管系及び血管系内の癌細胞又は突然変異遺伝子を抹消すことによって乳房又は他の臓器内の乳癌の再発を減らすのである。
【００３７】
本発明による熱治療療法は単独又は化学療法及び／又は遺伝子ベース修正方法と組み合わせ異常又は突然変位の遺伝子が癌を高率で発生させる可能性のある前立腺、肝臓、卵巣等の他の内蔵の前治療に用いられる。更に熱のみの熱治療又は化学療法を伴う温熱療法及び／又は遺伝子ベース修正方法との組み合わせが腺管内洗浄又は他の診断技術によって判定されるような内蔵内の異常細胞があるときに効果的である。
早期乳癌のための温熱療法
【００３８】
早期乳癌患者の小グループにおいて、セルジョンコーポレーシオンマイクロフォーカスＡＰＲ1０００乳房温熱療法システムによって行われたフェーズＩＩ臨床温熱療法が１つ又は２つの熱のみ治療を使って７０％から９０％台も腫瘍細胞の生存率を著しく下げた。何人かの患者では、熱のみの温熱療法によってスケジュールが決まっていた腫瘍塊除去術の前に乳癌細胞を完全に破壊し、それにより手術を行わず乳癌の局部再発を防ぐことがありうる。別の患者では、熱のみの温熱療法を行って癌細胞のないマージンを提供することにより２回目又は３回目の腫瘍塊除去術の必要性を減らすことが出来よう。これらの熱のみ治療は４８．３℃のピークの腫瘍温度で２５０キロジュールのマイクロ波エネルギーをもつ凡そ２００分までの当量熱線量（４３℃に相当）を生み出す。追加の温熱療法治療、より高い当量熱線量とより高い腫瘍温度が乳房癌の熱のみ切除を完了するために必要であろう。４９から５０℃の範囲又は５５℃までの腫瘍温度であると４００分の当量熱線量で５００キロジュールまでのマイクロ波エネルギー線量が腫瘍の完全切除のために必要となろう。乳房壁領域のような乳房皮膚及び隣接する健康な組織を熱損傷から保護するための追加の安全手段をこれらのかなりの熱及びマイクロ波エネルギー線量とともに提供する必要があるであろう。
原位置腺管癌のための温熱療法（ＤＣＩＳ）
【００３９】
ＤＣＩＳ即ち原位置腺管内癌としても知られている転移せずに原位置にいる腺管内癌腫は主たる治療上の問題を代表するものである。「癌の事実と様相２００１Cancer Facts and Figures 2001」、アメリカ癌ソサエティインク、アトランタ、ジョージアによれば約４１,０００人の新しい患者が２００１年に診断を受けると思われた。更に、１９２,２００人の新しい侵襲性乳癌の患者が予想された。診断された新しい乳癌の予想された２３８，６００患者のうち８０．６％が侵襲性、１７％がＤＣＩＳで残り（２．４％）がＬＣＩＳ（原位置小葉癌）(癌の事実と２００１年の様相)であった。ＤＣＩＳの針生検診断はサンプリングの誤りにより侵襲性の病気を低く見積もる可能性がある。サンプリングの誤りの結果、その病気の進行の正確な診断が得にくくなる。ある研究の報告によれば針生検でＤＣＩＳと診断された患者の１６％から２０％は外科的切除で侵襲性の病気とその後診断されている。（D.P.ウインチェスターWinchester、J.M.ジェスクJeske、R.A.ゴールドシュミットGoldschmidt 「乳房の上皮内腺管内癌腫の診断と管理」ＣＡ癌ジャーナルクリニックCACancer J Clin２０００；５０：１８４〜２００頁）。このように、適切な治療計画を決定するために外科的切除はDCIS患者にとって最近は必須事項になっている。例えば、初めにＤＣＩＳと診断され続く腫瘍塊除去術と病理学で侵襲性癌と決定された後で、リンパ結節（特に前哨リンパ結節）が生検され治療される必要がでることがありうる。その時、段階的な適切な全身療法も必要となろう。ＤＣＩＳの患者のどのような病理学的評定もその主要な目標は、続く侵襲のリスクレベルを判定し適切な治療を提供し起こりうる治療の過不足を避けることである。
【００４０】
ＤＣＩＳ病の乳房造影法的及び病理学的評定に基づいて、ある場合には乳房保存手術が外観上満足出来る結果で達成出来ることがある。併し、完全な外科的切除と放射療法で治療された長期間追跡したＤＣＩＳ患者の１９％以上もの患者が局部再発を経験しており、その５０％までもが侵襲性である。腫瘍塊除去術だけを受けたＤＣＩＳ患者については再発率は２６％にまで達する可能性がある。
【００４１】
局部再発に関係する生存率についての影響を理解するために、以下のことを考える：手術後に陰性のマージンをもち標準術後放射療法を受けたＤＣＩＳ患者に関しては、少なくとも８０％が長期間の局部コントロールを達成すると思われる。即ち、長期追跡で約２０％の患者は局部再発を経験するであろう。その２０％のうち、１０％は非侵襲性の再発で１０％は侵襲性の再発と思われる。非侵襲性再発の患者は実質的に１００％の局部コントロールを達成し乳房切除で治癒する。侵襲性局部再発の患者は乳房切除で７５％の５年生存率を経験する。即ち２５％は５年生存しないことになる。このように、乳房保存治療を受けたＤＣＩＳで管理された患者について、その患者の１０％は後日非侵襲性の再発となり乳房切除を受けねばならない。侵襲性再発した他の１０％は乳房切除を受けねばならず、これらの患者の２５％は５年以内で死亡するであろう。このように、ＤＣＩＳに対し乳房保存治療（腫瘍塊除去術と放射線療法）を受けた患者の約２．５％は局所再発で５年以内に死亡するであろう。年間４１,０００人のＤＣＩＳ患者に対し２．５％の患者即ち１,０２５人のＤＣＩＳ患者が侵襲性再発によって５年以内に死亡する。これらの百分率を与えられて殆どの患者は乳房保存の方法を選ぶであろうが乳房保存の放射線療法部分からのかなりの副作用を経験するであろう。なお放射線療法はコストと時間のかかる方法（２０から３０の細分化した治療が通常必要）である。
【００４２】
原位置腺管内癌（ＤＣＩＳ）治療の新しい方法は、副作用が殆どなくて、腫瘍塊除去術後の放射線治療の再発率と同等又はそれ以下の再発率である腫瘍塊除去術後に温熱療法(１つか２つの治療)を行う方法である。温熱療法のコストは放射線療法のコストより少ないと思われ、全体の医療コストの節約となる。温熱療法はまた原位置腺管内癌（ＤＣＩＳ）の消滅の効果を増加させるため従来の放射線療法が数回与えられても良い。
手付かずの乳房の局部進行乳癌のための熱化学療法
【００４３】
本発明によれば進行した乳癌のために、第一次乳癌を破壊及び／又は縮小させるために熱と化学療法が一緒に使われても良い。それにより乳房切除候補の患者を何とか乳房を保存する方向である腫瘍塊除去手術へと変える。ある場合には、患者は乳癌治療処方計画の一部として手術前化学療法を必要とする場合がある。このことは必然的にＮＳＡＢＰＢ−１８におけるものとして標準手術前、手術後化学療法実施に従って管理された化学療法の４つのサイクル又はコースを伴うものである（フィッシャーほかFisher et al.,１９９７年、臨床腫瘍学ジャーナル、1５（７）号、２４８３〜２４９３頁；とフィッシャーほか、１９９８年、臨床腫瘍学ジャーナル、1６（８）号、２６７２〜２６８５頁）。６０ｍｇ／ｍ２でのアドリアマイシンAdriamycin（ドキソルビシンDoxorubicin）と６００ｍｇ／ｍ２でのシトキサンCytoxan（シクロフォスファミドCyclophosphamide）の各サイクルが２１日毎に行われる。臨床検査で腫瘍の大きさが測られ化学療法のサイクル毎に初めに超音波撮像が行われる。本発明の一実施形態では、集中マイクロ波フェーズアレイ温熱療法期間は手術前ＡＣ化学療法の第１、第２及び第３コース実施と同じ日又はＡＣ化学療法実施の３６時間以内に実施することが出来る。ＡＣ化学療法の残りの(第４の)サイクルというのはそこで皮膚の温熱療法による副作用 （例えば皮膚の火ぶくれ）を散らすために十分な時間を与えるため、温熱療法なしに実施されることになる。化学療法の第４サイクル完了後に初めて乳房切除をするか或いはより保存の方向の乳房手術がなされるべきかを決めるため乳房についての最後の査定を行う。乳癌のためのドキソルビシン及びドセタキセルDocetaxel又はFAC（５−フルオロウラシルFluorouracil、ドキソルビシン及びシクロフォスファミド）のような他の組み合わせの乳癌のための化学療法治療が乳癌の新しい補助の治療として温熱療法と組合わせることが出来よう。出願人はまた、化学療法を注入する前の乳房腫瘍を収縮するために温熱療法を化学療法前に適用することが可能ではないかと想定するものである。
【００４４】
手術前ＡＣ化学療法は乳癌腫瘍の約８０％にいくらかの収縮を齎すことが知られている。腫瘍収縮は通常ＡＣ化学療法の第１コースが終わってから認められ典型的にはＡＣ化学療法の第１コース完了の約２１日後、超音波撮像で観察される。ＡＣ化学療法そのものによるのと同じだけ温熱療法とＡＣ化学療法の組合わせで腫瘍を収縮させたことを証明する十分なデータはない。このように、別の実施形態では、大きな収縮を観察するために温熱療法を実施する前に少なくとも化学療法の１投与量を実施するのが望ましい。もし３つの温熱療法コースが用いられるなら温熱療法は手術前化学療法の第２、第３及び第４コースと同じ日又は３６時間以内に実施されることになる。もし２つの温熱療法コースが用いられるときは、温熱療法は手術前の化学療法の第２及び第３コースもしくは第３及び第４コース、又は化学療法の第２及び第４コースと同じ日又は３６時間以内に実施される。
【００４５】
化学療法実施後、温熱療法が適用されて腫瘍温度は４３〜４６℃の間となり、腫瘍は1治療あたり約５０から１００分の当量熱線と約１００〜３００キロジュールのマイクロ波エネルギー線量を受ける。第４であり最後の化学療法の最後にその患者が乳房切除を受けるか乳房保存のための部分乳房切除（腫瘍塊除去術）を受けるかの決定が患者がその研究に氏名登録されたときに用いられたものと同じガイドライン（即ち、腫瘍の大きさ及び位置、乳房の大きさ、患者の健康ならびに患者の年齢）に基づいて行われる。手術前の温熱療法養生に続いて、通常の標準治療(投薬及び放射線治療を含む)が全ての患者に与えられる。医師の裁量でエストロゲン受容体が陽性の患者は化学療法の最後の回の翌日から始めて５年間毎日２回１０ｍｇのタモキシフェンTamoxifenを受ける。更に、乳房組織とリンパ結節に対し放射治療が望ましい患者の標準治療の一部として与えられる。
良性の乳房病変の温熱療法
【００４６】
セルジョンコーポレーション マイクロフォーカスＡＰＡ １０００Celsion Corporation Microfocus APA 1000の乳房温熱療法システムによって行われた悪性乳房病変についての最近のフェーズＩＩ臨床温熱療法は乳癌と良性乳房病変（嚢腫）が熱のみの治療からのかなりのダメージを明らかにした。これらの臨床治療に基づけば、約４７〜５０℃の範囲から約５５℃までの腫瘍温度が良性乳房病変の完全除去のために必要となるであろう。上の腫瘍温度に加えて３６０分までの当量熱線量と４００キロジュールまでのマイクロ波エネルギー線量とが良性の乳房病変を除去する。通常、鎮痛剤（ナプロキセンナトリウムNaproxen Sodium 錠 ２２０ｍｇ）が良性乳房病変の痛みを有する患者の苦痛に対し与えられるものであり、本発明による好ましい方法でも１つ又はそれ以上の温熱療法治療が苦痛を和らげるための鎮痛剤とともに与えられる。
初期の乳癌予防のための温熱療法と薬剤療法
【００４７】
乳癌予防のための最近の治療の標準は予防としての乳房切除(乳房の外科的除去)又はタモキシフェン治療である。タモキシフェン(及びラロキシフェンのような他の薬剤)は抗エストロゲン剤であり、エストロゲン受容体に固着性を有しエストロゲンが乳癌と結びつくのを防いでいる。ＮＳＡＢＰＰ−１ 乳癌予防試行において、１３,１７５人の参加者がタモキシフェン（５年間毎日２０ｍｇ）か偽薬のどちらかを受け取った。侵襲性乳癌の危険が全体として４９％減少するのがタモキシフェン（商品名ノルバデックスNolvadex）グループに見られた（フィッシャーBほか、「乳癌予防のためのタモキシフェン：乳房と内臓の全米外科補助薬プロジェクトP-1研究」ナショナル癌研究所ジャーナル、９０号、１３７１〜８８頁、１９９８ねん；モロウM. MorrowとヨルダンJordan V.C.,「高危険度女性の乳癌予防のためのタモキシフェン」腫瘍学外科年報、７（1）号、６７〜７１頁、２０００年。タモキシフェンによる予防治療に温熱療法を加えると乳房癌のエストロゲン受容体にたいしエストロゲンをブロックする量を増加することによって侵襲性乳癌の危険を更に減少させるというのが新しい仮説である。エストロゲンをブロックする程度はエストロゲン受容体を破壊したり変容させたりすること及び／又は熱で直接乳癌を抹消することによって達成される。このような仮説での臨床試行において、温熱療法とタモキシフェンアーム内の患者は標準服用量のタモキシフェン（５年間毎日２０ｍｇ）及び、同じ５年間中に規則的間隔での温熱療法を受ける。このような臨床試行での患者は十分に境界が限定された病変を有していないと予想されるので、領域としては単純に乳首から乳房の上底へと測定したときすべての乳癌の約７０％が発生する乳房の上部を標的とする（乳房造影法−ユーザーズガイド、ＮＣＲＰリポートＮｏ.８５、放射線保護と測定についての全国評議会、ベセズダBethesda、７頁、１９８７年）。乳房の上部を標的とする熱治療には乳房圧迫は頭蓋から尾部（頭部からつま先まで）の位置にあり、Ｅ-フィールド集中プローブは乳房の頭部側に約０．５〜１.５ｃｍのところに位置している(中央乳房深さから測定して)。約１８０キロジュール（３０分で合計１００ワット）のマイクロ波エネルギー線量がタモキシフェン実施中約１年の間隔をあけて複数の治療の各々において乳房に対して実施される。この仮説での臨床試行のための１つのグループにはタモキシフェン治療のみを受ける患者を含んでいる。２チャンネルの夫々に約５０ワットの初期マイクロ波パワーが与えられるが、これはセルジョンコーポレーシオンのフェーズ１とフェーズ２の適応型フェーズアレイ乳房温熱療法臨床研究の約３５人の乳癌患者の治療に基づいて安全なパワーレベルであると立証ずみの値である。皮膚温センサーがモニターされ２チャンネルのマイクロ波パワーは温熱療法治療の間、皮膚温を４１℃より低く保つように調節される。
【００４８】
早期乳癌、局部進行乳癌、良性乳房病変、及び乳癌予防のうちの１つのためのこの発明による温熱療法治療では、皮膚温度は治療中約４０〜４２℃以下に留めるのが望ましい。併し、上で論じたように、腫瘍温度は約４３〜５０℃未満又はそれ以上の範囲になるであろう。
【００４９】
セルジョンマイクロフォーカス１０００外部集中適応型フェーズアレイマイクロ波システムのフェーズ１とフェーズ２の臨床試験の間、いくつかの例では、胸郭壁近くの乳房の基床の近辺での皮膚組織は所望以上に強く熱せられていたのを出願人は認めている。更に、乳房組織を機械的に圧迫すると時として圧力が最も強い圧迫板の端で非熱火傷を起こすことが見出されている。従って、本発明は譲受人の適応型フェーズアレイシステムに対しこれらの副作用を緩和及び／又は減少させる改良を提供するものである。
腺管内癌及び腺癌と周囲乳房組織の加熱方法
【００５０】
図５はＥ-フィールド及び温度フィードバックのある適応型マイクロ波フェーズアレイ温熱療法を用いた手付かずの癌を加熱するための好ましいシステムを示している。マイクロ波周波数に確実に深くにある組織を加熱するためには体(乳房)を適応型フェーズアレイのアリゴリズムによってコントロールされた２つ又はそれ以上の繋げたアプリケータ１００で取り巻く必要がある。焦点１９０として示してある黒い丸は、腫瘍又は治療される健康な組織を示している。好ましい実施形態では、Ｅ−フィールドフィードバックプローブ１７５がマイクロ波放射線の焦点を出すのに用いられ、乳房表面皮膚に付けられた温度フィードバックセンサー４１０が腫瘍を熱するためのマイクロ波のパワーレベルを望ましい温度に調節するために使われる。２チャンネルの適応型フェーズアレイが、Ｘ線乳房造影法に用いられるのと同じ形状に圧迫された乳房内の深い組織を加熱するのに用いられる。Ｅ−フィールドプローブは、フェンに与えられた米国特許No.５,８１０,８８８に開示されているように、マイクロ波放射を腫瘍に目標づけるために適応型フェーズアレイ高速加速勾配探査アルゴリズムとともに用いられることが望ましい。
【００５１】
更に、空冷式導波型アプリケータ開口部が腺管癌及び腺癌を含む乳房組織の大きな部分を過熱出来る加熱パターンを提供するのに用いられる。導波開口部を冷却するための空気は冷蔵温度、空調温度又は室温のいずれでもよい。高水分含量組織と脂肪乳房組織の間の９１５ＭＨｚでの誘電パラメータの差により、高水分量の腺管及び腺癌組織は正常の乳房組織より早く加熱されると思われる。このように、治療領域は高水分含量(癌性又は前癌性の)癌腫組織と繊維腺腫と嚢腫のような良性病変に集中し、一方正常の(健康な)乳房組織はそのようなことはない。
【００５２】
体即ち乳房はマイクロ波を透過するプレキシグラスのような誘電体で出来た２つの圧迫板２００の間で圧迫される。乳房圧迫は傷つけていない乳房温熱療法治療のための潜在的な多くの利点を有している。乳房圧迫を利用すると深いマイクロ波加熱を達成するのに必要な浸透深さが浅くなり血流を減らして組織を加熱する能力を改善する結果を齎す。平面に乳房を圧迫することはマイクロ波アプリケータと乳房組織の間の界面及び電場カップリングを改善し、一対のアプリケータに広い範囲の乳房の治療が出来るようになる。温熱治療の間、空気で乳房圧迫板を冷却すると皮膚表面が火傷する可能性をさけるのに役立つ。２０分から４０分の定位固定の針を用いた乳房生検過程で用いられるような、うつぶせの姿勢を患者がとっているときに胸を圧迫することは（バセットほかBasset et al臨床医のための癌ジャーナル、４７号、１７１〜１９０頁、１９９７年）、圧迫装置内の乳房組織の量を最大にする。中程度の圧迫は乳房組織を固定するので予想される患者の運動による複雑化を取除く。小さな開口部を持つことの出来る圧迫板２００はＸ線と超音波造影技術と共存して正確に中央腺／腺管の場所を示し、侵襲性Ｅ-フィールドプローブセンサーの配置を助ける。圧迫量は２０〜４０分又はより長い温熱治療の間の患者の我慢強さに応じて4〜８ｃｍの範囲にばらつかせることが出来る。乳房造影法での乳房圧迫で患者の苦痛を和らげる研究によると乳房造影法が苦痛である(非常に不快又は我慢できないと定義したときの)のは調査した５６０名の女性のうち僅かに８％であることを示している。この研究では、平均圧迫厚さは1.２８ｃｍの標準偏差（１シグマ）で４．６３ｃｍであった（サリバンほかSullivan et al.、放射線医学、１８１号、３５５〜３５７頁、１９９１年）。このように、中程度の乳房圧迫での２０〜４０分又はそれ以上の長さの温熱治療が実行可能である。
【００５３】
温熱治療前に、乳房は圧迫板２００の間で圧迫され単独の侵襲性Ｅ−フィールドフィードバックセンサー１７５が乳房の中央の腺／腺管／腫瘍組織側(焦点１９０)内、マイクロ波アプリケータ１００の分極に平行に挿入される。Ｅ−フィールドプローブ１７５が移相器が適応型フェーズアレイ勾配探査型アルゴリズムを用いて最大のフィードバックシグナルのために調節されるにしたがって焦点Ｅ−フィールド振幅をモニターするのに用いられる。非侵襲性温度プローブ４１０は皮膚温度をモニターするために乳房皮膚表面にテープ止めされるか又は他の方法で止められている。温度プローブは通常Ｅ−フィールド分極に対し直角に向いておりマイクロ波エネルギーで熱せられないようになっている。本発明のふたつのアプリケータ適応型フェーズアレイはＥ−フィールドフィードバック プローブと一緒になって、移相器を調節し、集中したＥ−フィールドが発生して深いところの組織に加熱を集中出来るようにする。
【００５４】
図６及び図１４から図１７までは乳房腫瘍（悪性及び良性）の治療のための外部集中適応型マイクロ波フェーズアレイ温熱療法に適用した安全手段の実施形態である。
【００５５】
図６に示される好ましい方法では、患者は治療テーブル２１０にある穴を通して乳房を垂れ下がらせてうつ伏せに横たわり、治療される乳房２２０は平らなプラスチックの圧迫板２００で圧迫され、それにより乳房組織が固定され血流が低下し、マイクロ波放射のために必要な透過深さを浅くする。治療テーブル２１０は金属のテーブルで患者が楽なように柔らかい詰物でカバーがしてあるフィッシャーイメージング社(コロラド州デンバー)製造等の定位固定の造影乳房針生検テーブルと同様でよい。乳房造影の目的のために金属ベッドが固い構造支持体として使われる。乳房温熱療法のために、金属テーブル２１０はマイクロ波放射のシールドとしても役立ち、全身とくに患者の頭と目がマイクロ波アプリケータ１００から漏れたマイクロ波放射線から完全に保護される。金属テーブル２１０はアルミニウムもしくは鋼、又は金属箔もしくは金属網被覆したプラスチックから作ることが出来る。テーブルパッド２１２は発泡材であって、アプリケータからの漏れたマイクロ波放射線から更にシールドするためのマイクロ波吸収材を含むものでよい。
【００５６】
乳房圧迫板はマイクロ波透過性プラスチック材からなり、１つ又はそれ以上の矩形又は円形の開口部を有し乳房組織の造影と最小侵襲性のＥ−フィールドフィードバックプローブ１７５を所望の焦点深さに配置出来るようにする。Ｅ−フィールドフィードバックプローブ１７５の挿入は超音波変換器によって行われる。マイクロ波の場からの皮膚障害をさらに保護するために、１つ又はそれ以上の冷風ファン（図示せず）のついた空気流１８０が備えられる。
【００５７】
図５に示されるように、乳房皮膚表面に２つ又はそれ以上温度フィードバックプローブセンサー４１０が付けられ、温度フィードバック信号４００を発生させる。２つのマイクロ波空冷導波アプリケータ１００が圧迫板２００の反対側に配置される。９１５ＭＨｚマイクロ波振動子１０５は結節１０７で分けられ移相器１２０に送られる。フェーズ制御信号１２５はマイクロ波信号のフェーズを０から３６０電気角度に亘って制御する。移相器１２０からのマイクロ波信号はコンピュータ生成制御信号１３５によって制御されるマイクロ波パワー増幅器１３０に送られ、初期マイクロ波パワーレベルを設定する。コヒーレントな９１５ＭＨｚマイクロ波パワーが２つの導波アプリケータ１００に渡され、夫々のチャネル内の移相器１２０は最大になってＥ−フィールドプローブセンサー１７５にマイクロ波エネルギーを集中しマイクロ波パワーは焦点１９０で最大にされるように調節される。そこで治療が始まる。
【００５８】
温熱治療の間、アプリケータ１００の夫々に分配されるマイクロ波パワーレベルがフィードバック信号５００として測定され、パワー制御が手動又は自動で皮膚温度や皮膚センサー４１０によって測定された当量熱線量を皮膚の火傷又は火ぶくれとなるような高温を避けるよう調節される。乳房圧迫量は治療中に患者が楽であるように必要なら圧迫板２００によって調節される。乳房圧迫が調節されたり乳房の位置が再配置されるたびに移相器１２０は再調節／再集中されＥ−フィールドプローブセンサー１７５は最大のパワーを受けるようになる。治療の始めからマイクロ波アプリケータに分配されるマイクロ波エネルギーの総計は治療中コンピュータ２５０内で算定されコンピュータモニター２６０に表示される。総マイクロ波エネルギーの所望量がマイクロ波アプリケータ１００に分配されると治療は完了する。別の実施形態では、Ｅ−フィールドプローブ１７５によって受けたＥ−フィールドフィードバック信号４５０から算出した総マイクロ波エネルギーは治療の長さを制御するのに用いられる。治療の効率を決めるために、乳房組織の針生検からの病理的結果とともに乳房組織がＸ線と磁気共鳴造影を含む乳房造影法でマイクロ波総エネルギー線量が実施される前後で造影される。
【００５９】
別の実施形態のように、単独の侵襲性Ｅ−フィールドプローブ１７５は反対側の皮膚表面に配置された非侵襲性Ｅ−フィールドプローブ１８５と置き換わる。その２つの非侵襲性Ｅ−フィールドプローブによって測定されたトータルのパワーはマイクロ波移相器１２０によって調整され最低にされ(米国特許Ｎｏ．５，８１０、８８８のように)乳房の中央に集中したＥ−フィールドプローブとなる。この実施形態では挿入したプローブによる感染の危険はなく、皮膚に孔を空けプローブを挿入擦る過程で乳房皮膚の傷跡を残す危険もなく、腫瘍床を通過するプローブによって癌細胞を拡大させる危険もない。同様に、この方法の実施形態では温度プローブとＥ−フィールドプローブは乳房皮膚上に配置出来るので決められた単独の地域がない場合でもこの方法はうまくいく。
【００６０】
好ましくはフェーズアレイの夫々のチャンネル（結節１０７の夫々の側）は電気的に可変のマイクロ波パワー増幅器１３０（０〜１００ワット）、電気的に可変の移相器１２０（０〜３６０度）及び空冷の直線偏光矩形導波アプリケータ１００を含んでいる。アプリケータ１００はメリーランド州コロンビアのセルジョン社で製造されているモデルナンバＴＥＭ-２でよい。ＴＥＭ−２金属導波アプリケータの望ましい対の矩形の開口部の大きさは６．５ｃｍ×１３.０ｃｍである。
【００６１】
好ましい実施形態が約９１５ＭＨｚでのマイクロ波エネルギーを開示しているが、そのマイクロ波エネルギーの周波数は１００ＭＨｚから１０ＭＨｚの間である。マイクロ波エネルギーの周波数は９０２ＭＨｚから９２８ＭＨｚの範囲から選ぶことが出来る。実際、より低い周波数のエネルギーを癌組織を除外又は予防するのに使うことが出来る。
【００６２】
好ましい実施形態では、夫々の導波アプリケータに分配される初期のマイクロ波パワーは２０から６０ワットの間とすることが出来る。組織の全治療に亘って、夫々の導波アプリケータに分配されるマイクロ波パワーは所望のマイクロ波エネルギー線量を分配し皮膚を過熱するのを避けるため、０から１５０ワットの範囲に調節することが出来る。
【００６３】
アプリケータ１００の矩形の導波領域の側壁の誘電負荷がＴＥＭアプリケータマイクロ波放射のため良好なインピーダンスマッチング条件を得るのに用いられる。（チェンほかCheung et al.、「誘電的に封入された悪性のマウスの腫瘍の直接接触加熱用双ビームＴＥＭアプリケータ」ラジオ科学、１２号、Ｎｏ.６（Ｓ）付録８１〜８５頁、１９７７年；ゴーセリGautherie（編者）外部温熱療法加熱の方法、スプリング−フェルラーグSpringer−Verlage，ニューヨーク、３３頁、１９９０年）。１９７７年のチェンCheungほかの論文はマウスの腫瘍とＥ−フィールドプローブを続けて加熱する対向する２つのノンコヒーレントなマイクロ波アプリケータの例は彼等の実験に使われなかったことを示している。導波開口部を通る空冷は導波のための入力単極供給用の平行反射接地平面として使われる孔あき伝導スクリーンの後ろに搭載したファン(図示せず)により行われる。導波の側壁と接触している誘電スラブの厚さを考慮にいれると空冷の効果的な断面寸法はＴＥＭ−２アプリケータでは約６．５ｃｍ×９．０ｃｍである。高水分含量腫瘍組織と正常の乳房組織との間の９１５ＭＨｚでの誘電パラメータの差に基づいて、高水分含量腺管癌及び腺癌ならびに良性病変は正常の乳房組織より素早く熱せられると思われる。このように５０％ＳＡＲ領域は正常な組織をそのままにして高水分含量組織（癌性、前癌性、繊維腺腫及び嚢腫を含む良性病変）に集中するであろう。
【００６４】
好ましい実施形態では、中心導体が１ｃｍに延びた０．９ｍｍ外径（ＯＤ）の侵襲性Ｅ−フィールド同軸単極プローブ（半剛性ＲＧ−０３４）が組織に向けられた電場の大きさを測定するのに用いることが出来、治療前に電気移相器のために必要な相対フェーズを決定するのに用いられるフィードバック信号を提供することが出来る。この種の同軸供給単極プローブは圧迫した模擬乳房の直線偏光電場の正確な測定をするのに用いられてきている（フェンほか「電磁適合性についての国際シンポジューム International Symposium on Electromagnetic Compatibility１９９４年５月１７日−１９日、５６６〜５６９頁」、温熱ジャーナル、10号、Ｎｏ．２、３月〜４月１８９〜２０８頁、１９９４年）。この直線偏光Ｅ−フィールドプローブが外径１.５ｍｍのテフロン（登録商標）カテテール内に挿入される。熱電対プローブ（フィジテンプインスツルメント、Physitemp Instrument．Inc，外径０．６ｍｍテフロン（登録商標）カテテールに封入したＴ−タイプ銅コンスタンタン）が治療中腫瘍内の局部温度を測定するのに用いられる。これらの温度プローブは０．1℃の精度で１００ｍｓの応答時間を有している。
圧迫した生体乳房組織の加熱テスト
【００６５】
譲受人セルジョン社によって実施された１９９９年１２月に始まったＦＤＡ承認のフェーズ１臨床研究の一部として最大寸法が３〜６ｃｍの間の乳房腫瘍をもつ何人か志願した患者がＥ−フィールドプローブと温度プローブの両方が乳房裁縫に挿入される適応型マイクロ波フェーズアレイで治療された。患者は４０分の温熱療法を受け約１週間後に乳房切除を受けた。この臨床研究はマイクロ波アプリケータに分配されたパワーの測定を含み、それが分配されたマイクロ波エネルギー線量の算出に用いられるが治療の継続時間を制御するのに用いられるわけではない。このフェーズ１の臨床研究に関するより詳細な情報はガードナーほかGardner et al.、「初期乳癌のための集中マイクロ波フェーズアレイ温熱療法」Forcused Microwave Phased Array Thermotherapy For Primary Breast Cancer 腫瘍学外科年報、Annals Surg Oncol, ９（４）号、３２６〜３３２頁、２００２年５月６日．
【００６６】
Ｅ−フィールドプローブはフェンに与えられた米国特許Ｎｏ．５，８１０，８８８に開示されているように、腫瘍側にマイクロ波放射を標的とするよう適応型フェーズアレイ高速加速勾配探査アルゴリズムとともに用いられた。腫瘍内の侵襲性温度プローブによって検知された温度は治療中リアルタイムフィードバック信号として用いられた。このフィードバック信号は可変パワー増幅器のマイクロ波出力パワーレベルを制御するために用いられたが、腫瘍側の集中温度を４３〜４６℃の範囲に設定維持した。フェーズアレイの２つのチャンネルに分配されたパワーとフェーズはコンピュータ管理のもとに適応するようにディジタルアナログ変換器を用いて調節された。
【００６７】
乳房圧迫板は低損失誘電材でマイクロ波場に対し殆ど透過性を有するアクリル材（プレキシグラス）から出来ている。圧迫板は1辺が約５．５ｃｍの四角の切り抜き(開口部)を含み、最低限に侵襲性のプローブ（Ｅ−フィールド及び温度）の設置を助けるため小さな超音波変換器（公称長さ４ｃｍ）を収容する。切り抜きは皮膚を冷やす空冷も改善する。
【００６８】
適応型マイクロ波フェーズアレイ治療での最近のマイクロ波温熱療法臨床テストからの結果に基づき、４．５〜６．５ｃｍに圧迫された生体乳房組織において、１３８ｋＪ（キロジュール又はｋＷ秒に相当する）と１９２ｋＪの間のマイクロ波エネルギー線量が下の表１に挙げられているように４３℃に対応する２４．５分から６７．１分にわたる当量熱線量を作り出すことを出願人が認めた。
Ｔ４３℃当量熱線量        総マイクロ波 エネルギー線量
腫瘍内測定（分）            （キロジュール）
テスト１      ４１．０                      １９２．０
テスト２      ２４．５                      １６２．０
テスト３      ６７．１                      １８６．０
テスト４      ４７．８                      １３８．０
平均          ４５．１                      １６９．５
表１．  ４つの圧迫生体乳房組織テストに分配された当量熱線量(分)と総マイクロ波エネルギー（キロジュール）。
【００６９】
このように、総マイクロ波エネルギー線量は必要な加熱時間の推定に用いることが出来る。即ち、非侵襲性当量温度検知手段が侵襲性温度プローブの代わりとなるうることと、総マイクロ波エネルギー線量が治療の持続時間を管理するのに確実に用いることが出来ることを出願人は認識した。表１において、平均熱線量は４５.１分であり平均総マイクロ波エネルギーは１６９．５ｋＪである。これら４つのテストで、最大エネルギー値（１９２．０ｋＪ）は平均から１３％だけ変わり、最低エネルギー値（１３８.０ｋＪ）は平均から１４％だけ変わる。前に述べたように、これらのテストで用いられる乳房圧迫は血流を減少させ、治療のために必要とされるマイクロ波エネルギーへの血流の影響を除去するかもしれず、これらのテストで必要とされるエネルギーの小さな変化を説明するのを助けている。これら４つのテストの治療後の造影では一般に腫瘍にかなりのダメージがあるのを示しているが、一方皮膚、乳房脂肪ならびに正常な腺、腺管及び連結部の組織には殆ど又は全くダメージがないのを出願人は認めている。
【００７０】
本方法の好ましい実施形態によれば、治療の完了を決めるために導波アプリケータに分配される総マイクロ波エネルギーは２５キロジュールから２５０キロジュールである。癌又は前癌組織を破壊するマイクロ波エネルギー線量の総量は約１７５キロジュールとなろう。併し、ある条件では必要とされるマイクロ波線量は２５キロジュールと低い。本発明による別の実施形態では、４００キロジュールもの高いマイクロ波エネルギー線量が癌性腫瘍細胞を完全に破壊するのに使われることもある。
【００７１】
下の表２は、４つのテストの乳房組織圧迫厚さを挙げている。なお最小の圧迫厚（４．５ｃｍ）は分配される最小のエネルギー線量(１３８ｋＪ)に相当し、この２つのことはテスト４で起こっている。出願人が認め理論的に下記のように証明されるように、癌性、前癌性、又は良性病変を予防あるいは破壊するのに効果的な治療にとって、圧迫厚さが小さいほど、マイクロ波エネルギー線量の必要量も少なくてよい。
乳房圧迫
厚さ（ｃｍ）
テスト１      ６．５
テスト２      ６．５
テスト６      ６
テスト４      ４．５
表２．  ４つの圧迫した生体乳房組織テストの乳房圧迫厚さ
【００７２】
これらの臨床研究から、治療される場所にエネルギーが集中出来るように２つのアプリケータの間の適切なマイクロ波フェーズと同様、夫々のアプリケータに分配されるマイクロ波パワーレベル（Ｐ1、Ｐ2）として適切な初期レベルを選ぶことが大切であることが明らかになった。圧迫した乳房の実験から表３に挙げたように４つのテストのために次のデータが得られた。
初期マイクロ波              相対マイクロ波
パワーＰ1、Ｐ２（Ｗ）        フェーズ(deg)
テスト１      ３０                        −９０
テスト２      ３０                        −１８０
テスト３      ４０                        −１８０
テスト４      ４０                        −１０
表３．圧迫した生体乳房組織に放射を集中させるための初期マイクロ波パワー及び初期マイクロ波フェーズ 
【００７３】
表１と表３から見られるように、夫々のアプリケータへの３０〜４０ワットの初期マイクロ波パワーがかなりの熱線量を達成するのに十分であった。更に、アプリケータ間の初期相対マイクロ波フェーズは−１０電気角度から−１８０電気角度まで変わり、常にマイクロ波放射線をＥ−フィールドセンサーで捉えていることを除いて特定の方向を追うことはない。
【００７４】
表２と３における夫々同じような圧迫厚さ６．５ｃｍと６．０ｃｍに対し、マイクロ波パワーレベルは治療始めの数分間一定に保たれる。これは腫瘍の中の直線的な温度上昇を測定するためで、このことが実際ＳＡＲの数値を与えている。３０ワットのパワーで腫瘍内で１℃の温度上昇を得るには２．５分かかることが判った。パワーが４０ワットだと１℃温度が上がるのに１.５分かかる。
【００７５】
温熱治療の間、数分以上も４１℃をかなり超える温度にならないように皮膚温度をモニターする必要がある。皮膚のための当量熱線量が算出され（セパレトほかSepareto et al.、インターナショナル ジャーナル オブ ラディエーション オンコロジー バイオロジー フィジックス、International Journal of Radiation Oncology Biology Physics １０号、７８７〜８００頁、１９８４年）フィードバック信号として使用できる。一般に数当量分熱線量以上の分配を避けることが必要である。本発明によって高い皮膚温度を避けることは治療中手動又は自動コンピュータ制御のいずれかでアプリケータに分配される個別のパワー（Ｐ1、Ｐ２）を調節することによって達成される。
【００７６】
治療前及び治療中、マイクロ波エネルギー線量を計画し調整するためにドップラー超音波法が腫瘍及び周囲の乳房組織の血流を測定するのに用い得ることを出願人は認めている。例えば、乳房が圧迫され且つ／又は腫瘍が治療温度に熱せられたときに、腫瘍血流速度が低下するが、そのときエネルギー線量は少なくてよい。一方、乳房腫瘍組織の針生検からの水分及び誘電パラメータが測定され、治療前必要なマイクロ波エネルギー線量を決定するのに用いることが出来る。例えば、腫瘍の中の水分含量と電気伝導度が高ければ高いほど必要なマイクロ波エネルギー線量は低くてよい。上記変数に加えて、腫瘍の大きさはマイクロ波エネルギー線量の必要量に影響を及ぼす。腫瘍が大きければ大きいほどより小さな腫瘍より加熱がさらに困難になり、より大きなマイクロ波エネルギー線量が必要になる。腫瘍の加熱性を評価するための少量のマイクロ波エネルギーを分配した初期治療計画期と続いての必要なマイクロ波エネルギー線量全部を使っての完全治療が行われる。
単純化したマイクロ波放射理論
【００７７】
体の近くの場における温熱治療アプリケータからのマイクロ波エネルギーはアプリケータからの半径距離ｒの逆数として一部が変化する電場の大きさを有する球面波として放射する。更に、その振幅は胴体組織の減衰定数αと胴体内を横切る(即ち深さ)距離ｄの積の指数関数として崩壊する。電場フェーズはフェーズ伝播定数βと距離ｄの積によって距離とともに直線的に変化する。単純化するために、対向する２つのアプリケータをここでアプリケータの放射はおおよそ平面波によるという仮定に基づいて解析する。数学的には組織における深さに対する平面波の電場はＥ（ｄ）＝Ｅ０exp（−αｄ）exp（−iβｄ）で与えられ、ここでＥ０は（一般に振幅とフェーズ角度で表される）表面電場であり、iは虚数である（フィールドとハンド「臨床温熱治療の実際についての紹介」An Introduction to the Practical Aspects of Clinical Hyperthermia, テイラーとフランシスTaylor ＆ Francis、ニューヨーク２６３頁、1９９０年）。
【００７８】
９１５ＭＨｚのマイクロ波周波数での平面波電磁エネルギーは、腺管や腺乳房腫瘍のような高水分含量組織で１ｃｍあたり約３ｄＢの割合で減衰し、正常の乳房組織で約１ｃｍあたり約１ｄＢの減衰である。このように、ひとつの放射線アプリケータは深い組織に放射するエネルギーに較べて介在する表面の体組織に吸収されるマイクロ波エネルギーの重要なフラクションを有しており、表面組織にホットスポットを造るようである。皮膚表面の空気又は水による冷却は最大で０．２５〜０．５ｃｍの深さまでしか皮膚を保護しないので、ホットプレートを避けるためには、最初のアプリケータと同じマイクロ波放射振幅を有する第２のフェーズコヒーレントなアプリケータを導入する必要がある。その第２のフェーズコヒーレントなアプリケータは深い組織に分配するパワー(従ってエネルギー)を理論的には１つのアプリケータと較べて４倍と増加させることが出来る（フィールドとハンド、２９０頁、１９９０年）。
【００７９】
２つ又はそれ以上のアプリケータ（フェーズアレイとして知られる）からの電磁放射のフェーズ特性は異なった組織に分配されるパワーの分布にはっきりした影響を有することがある。均一な組織における相対比吸収率（ＳＡＲ）は電場の大きさの平方に近いものである1/2Ｅ1/2２。ＳＡＲは与えられた時間間隔に亘る温度上昇に比例している。簡単化したケースとして、マイクロ波放射が中央の組織側に集中している均一な乳房組織が下に詳細に描かれている。フェンほか
「電磁適合性についての国際シンポジュームInternational Symbosium on Electromagnetic Compatibility」仙台、日本、１０号、Ｎｏ．２、１９９４年５月１７〜１９日、５６６〜５６９頁、に記載されているように、模擬乳房内の多数のマイクロ波信号の影響は無視することが出来る。
【００８０】
均一な正常の乳房組織(大体の誘電定数１２．５で電気伝導度０．２１Ｓ／ｍ（シャウハリーほかChaudhary et al１９８４とジョアンズほかJoines et al.、１９９４からの平均値）は９１５ＭＨｚで約９．０ｃｍであり、マイクロ波損失は１ｄＢ／ｃｍである。減衰定数αは０．１１ラヂアン／ｃｍであり伝播定数βは０．６９ラヂアン／ｃｍである。（模擬体の厚さが４．５ｃｍであるのに対し、左側に放射する単独アプリケータの電場は表面でＥ０であり、中央位置（深さ２．２５ｃｍ）では−ｉ０．８Ｅ０（ｉは９０度フェーズシフトを表す）であり、そして右表面では−０．６Ｅ０である。２つのフェーズコヒーレントなアプリケータを組合わせると両表面で０．４Ｅ０の電場、中央(深さ２．２５ｃｍ)で−ｉ１.６Ｅ０の電場を与える。このように、中央ＳＡＲに較べて表面が１６倍もとかなり低いＳＡＲの乳房がある。乳房組織の４．５ｃｍを通過したマイクロ波場の経験した１８０度フェーズシフトは、０度フェーズシフトで組織に入ってくる場を一部消去又は無効にする。中央焦点から離れたマイクロ波の破壊的な干渉により、乳房組織の表面がより低い温度になると期待される。対向する皮膚表面のより低いＳＡＲの測定と実施は効果的にマイクロ波エネルギーを乳房深く集中させる。
【００８１】
本発明による適応性フェーズアレイは共通の振動子１０５によって供給され、Ｅ−フィールドフィードバックプローブ１７５にマイクロ波エネルギーを集中させるために２つの電気的に調整可能の移相器１２０を含む２つのマイクロ波チャンネルを用いる。この独創的な適応性フェーズアレイシステムは非適応性フェーズアレイをこえた大きな利点を有している。２チャンネルを有する非適応性フェーズアレイは理論的にその２つの波動が夫々１８０度フェーズ外であるか、完全にフェーズ内であるか、又は一部フェーズ外であるかによってＥ−フィールドが０か、最大か、中間値をとることが出来る。即ち、本発明によれば、マイクロ波アプリケータに分配されるマイクロ波フェーズは、治療前、治療中に−1８０度から1８０度まで調節可能であり乳房に集中した場をつくることが出来る。
【００８２】
本発明による適応性フェーズアレイが組織内の全ての散在する構造の存在のもとに自動的にＥ−フィールドを集中するので、ターナーTurnerの米国特許Ｎｏ．４，５８９，４２３に記載された手動調節の、又は、治療前の計画的に制御されたフェーズアレイに較べて、この種のアレイはより信頼性の深く集中した加熱を提供する。更に、本発明の好ましい実施形態による適応性フェーズアレイは腫瘍の場所でＥ−フィールドを散らすか変えてしまうかもしれない侵襲性の金属製温度プローブを用いていない。
マイクロ波エネルギーの算出
【００８３】
電気エネルギー消費量は普通キロワット時の単位で表される。数学的に、アプリケータから分配されたマイクロ波エネルギーＷは、
Ｗ＝ΔｔΣＰi. (１)
で表される（ビトロ癌Vitrogan、電気と磁気回路の要素 Elements of Electric and Magnetic Circuits, ラインハートプレス、サンフランシスコ、３１〜３４頁、１９７１年）。上記等式において、Δｔはマイクロ波が測定される一定の間隔（秒）を表し、合計ΣはI番目のパワー(ワット)をＰiで表す全治療間隔の総和である。
【００８４】
マイクロ波エネルギーＷはジュールとも呼ばれるワット-秒の単位を有する。例えば、３つの連続する６０秒間隔において、もしマイクロ波パワーが夫々３０ワット、５０ワット、６０ワットであるとき、１８０秒内に分配される全マイクロ波エネルギーはＷ＝６０（３０＋５０＋６０）＝８，４００ワット-秒＝８，４００ジュール＝８．４ｋＪと算出される。
【００８５】
厚さ（Ｄで表される）が変わる均一な乳房組織の中央位置に２つの対向するアプリケータによって集中される単位時間Ｗ‘（’はプライムを表す）あたりのエネルギーをよく理解するために、つぎの計算を考える。Ｐ１とＰ２を夫々２つのアプリケータに分配されるパワーとする。個々のアプリケータによって放射される電場はアプリケータに分配されるパワーの平方根に比例する。左右対称と仮定すると、放射された場は２つのアプリケータから中央の集中位置で同相である。夫々のアプリケータから同量のパワー即ちＰ１＝Ｐ２＝Ｐで平面波照射と仮定すると、中央深さで単位時間あたりの集中エネルギーは
Ｗ（Ｄ）＝|Ｅ|２＝４Ｐｅｘｐ（−αＤ）          （２）
等式（２）は表４と図７に示すように、０．１１ラヂアン／ｃｍに相当する減衰定数を有する厚さが４ｃｍから８ｃｍまで変わる正常の乳房組織の中央深さでの時間あたりの集中した９１５ＭＨｚエネルギーを算出するのに用いられた。
圧迫            集中した
厚さ（ｃｍ）    相対エネルギー
４．００          ０．６４３
４．２５          ０．６２６
４．５０          ０．６０８
４．７５          ０．５９２
５．００          ０．５７６
５．２５          ０．５６０
５．５０          ０．５４５
５．７５          ０．５３０
６．００          ０．５１６
６．２５          ０．５０２
６．５０          ０．４８８
６．７５          ０．４７５
７．００          ０．４６２
７．２５          ０．４４９
７．５０          ０．４３７
７．７５          ０．４２５
８．００          ０．４１３
表４．  対向する２つの９１５ＭＨｚ平面波のためのシミュレートした正常の乳房組織内の中央焦点での相対的マイクロ波エネルギー
【００８６】
与えられたパワーレベルに対して焦点位置が皮膚の方へ移るにつれてより高いエネルギーが発生する。
当量熱線量の算出
【００８７】
４３℃関連累積又は総当量熱線量は、総和として算出される。（サパレトほかSapareto et al 放射腫瘍学生物物理学国際ジャーナル International Journal of Radiation Oncology Biology Physics、１０号７８７〜８００頁、１９８４年）。
ｔ４３℃当量分＝ΔｔΣＲ（４３−Ｔ）、        （３）
ここでΣは治療中一連の温度測定にわたっての総和であり、Ｔはその一連の温度測定値（Ｔ1、Ｔ２、Ｔ３   ）であり、Δｔは測定間の一定の時間間隔（秒単位と分に換算）ＲはＴが４３℃より大きければ０．５に等しく、４３℃より小さければ０．２５に等しい。当量熱線量算出は乳房組織及び皮膚に起こりうる熱による損害を評価するのに有用である。
シミュレートした乳房組織におけるマイクロ波比吸収率算出の詳細
【００８８】
正常な乳房組織とマイクロ波放射に曝された腫瘍を有する正常な乳房組織の加熱パターンを推定するために３次元比吸収率（ＳＡＲ）加熱パターンを定差タイムドメイン理論とコンピュータシミュレーシオンを用いて算出した。（タフラブTaflove,コンピュータによる電気力学、定差タイムドメイン法 Computational Electrodynamics:The finite-difference time-domain method,
アルテックハウス社、マサチューセッツ州ノーウッド、６４２頁、１９９５年）。図７に描かれているように、これらのシミュレーションは９１５ＭＨｚで作動する対向する２つのＴＥＭ−２導波アプリケータ（セルジョン社、メリーランド州コロンビア）をモデルにして行われた。アプリケータはコヒーレントに組合わせて６ｃｍ厚の均一な正常（脂肪と腺の混合）乳房組織の中央位置に放射線を集中させた。アプリケータは適応型フェーズアレイ乳房温熱療法システムでの乳房圧迫に用いられる板を模擬するプレキシグラスの薄板を通って放射すると想定している。
【００８９】
個々の金属製導波が高誘電材の側壁に装填され、導波開口部内の放射線に適合し形成するのに用いられる。導波アプリケータは図８のようにＥ-フィールドをｙ方向に並べて直線的に偏光されている。３ｍｍ厚のプレキシグラスの平らな板が個々のアプリケータに隣接して導波開口部に平行になっている。対向する２つのＴＥＭ−２アプリケータの間に６ｃｍ厚の均一正常乳房組織のファントムがある。残りの容積は空気を模した立方のセルで満たされている。
【００９０】
ＳＡＲ分布は電場の大きさを二乗し組織の電気伝導度を掛けて算出された。ＳＡＲはしばしば１００％という最大ＳＡＲ値に関連したレベル（５０％が普通効果的な加熱ゾーンとされている）で記載されている。ＳＡＲは血流と熱伝導効果を無視して単位時間当たりの温度の初期上昇に比例する。
【００９１】
ＳＡＲパターンは図９から１３までに示すように均一正常な乳房組織に対して３つの主要な平面（ｘｙ、ｘｚ、ｙｚ）において算出される。図９は均一正常乳房組織におけるＳＡＲ側面図（ｚｙ面、ｚ＝０）パターン（７５％と５０％の輪郭）を示す。そのパターンは一般に釣鐘形であり、ＴＥＭ−２アプリケータの間の中心にある。図１０はＳＡＲパターン（７５％と５０％輪郭）上面図（ｘｚ面、ｙ＝０）を示す。そのパターンは３つの葉状楕円形の５０％ＳＡＲ領域に囲まれた小さな楕円形の７５％ＳＡＲ領域を示している。７５％ＳＡＲのサイズの小ささはこの種のアプリケータの放射した電場のモードの形によるものである。図１１はＳＡＲパターン（７５％と５０％の輪郭）の端面図（ｙｚ面、ｘ＝０）を示す。そのパターンはほぼ導波開口部の大きさの３つの葉状楕円形の５０％ＳＡＲ領域に囲まれた小さな円形の７５％ＳＡＲ領域を示している。
【００９２】
図９から１１までに示した結果は深い乳房の組織の大きな容積がＴＥＭ−２導波アプリケータのある適応型フェーズアレイによって加熱でき、一方表面の組織は殆ど加熱されないことを示している。この大きな加熱場に曝されている高水分含量の組織があればその周囲の正常な乳房組織に比べ優先的に熱せられてしまうであろう。選択（優先）加熱というものを示すために、腫瘍を擬した直径１.５ｃｍの２つの球形(誘電定数５８．６、伝導度１．０５Ｓ/ｍ)が５ｃｍの間隔をおいて正常の乳房組織に埋め込まれ、その上面図のＦＤＴＤ計算が図１２に示されている。この結果を図１０と比較すると、ＳＡＲパターンが大きく変化し２つの高水分含量腫瘍領域が選択的に加熱されることが明らかである。選択加熱の鋭さを示すためにｘ＝０ｃｍの所でのｚ軸に沿った算出ＳＡＲパターンを１３図に示す。２つの腫瘍のある場所に鋭いピークがあり、周囲の正常な乳房組織と比較した高水分含量の癌の選択加熱をここでも示している。繊維腺腫及び嚢腫のような良性の乳房病変にも同種の結果が予想される。
【００９３】
図１４は、図５の外部に集中した適応性フェーズアレイ温熱療法システムに導波アプリケータ１００に適用した２つの安全手段が付いたものを示している。好ましい実施形態では、幅１から２ｃｍの薄い金属性遮蔽ストリップ６０５が矩形の導波開口部６００の上部を覆って漏れた放射能が胸郭壁領域に近い乳房の基床に近づくのをブロックしている。薄いマイクロ波吸収パッド６１０（例えば、０．１２５インチ厚カミングマイクロ波社 Cuming Microwave Corporation ＭＴ-３０吸収シート、減衰４０ｄＢ／インチ）が、導波アプリケータ１００の全上部表面を覆う（例えば、セルジョン社ＴＥＭ２導波アプリケータ）。そのマイクロ波吸収パッド６１０は、マイクロ波エネルギーを乳房の基床と胸郭壁領域に向けて放射しうるマイクロ波表面流を減衰又は抑えることが出来る。マイクロ波吸収パッド６１０は、導波アプリケータの上部表面に接着又は他の方法で付けられている。
【００９４】
図１５はマイクロ波加熱実験のための乳房を擬するのに用いる簡単なＴ形状の模擬乳房７００の両側に乳房圧迫板（パドル）２００が付いた外部集中適応型フェーズアレイ温熱療法アプリケータ１００の側面図である。アプリケータ１００はパッド６１０とマイクロ波遮蔽ストリップ６０５を有し、追加の絶縁パッド６２０が圧迫板２００と胸郭壁又は乳房組織を支える筋肉を現す模擬乳房Ｔ７００の間に置かれて付けられている。Ｔ形状の模擬体密閉箱は好ましくはプレキシグラス又は他のプラスチック材から造られ圧迫板２００の一部になっている。好ましい実施形態では、圧迫板２００の上部Ｔセクションは、図１５に示すように、パッド６１０とパッド６２０の間にある距離まで伸びているのが好ましい。Ｔ形状模擬乳房７００の上部は筋肉相当模擬組織を含み（ＭゴースリーM.Gauthrie、編者：外部温熱療法加熱の方法、Methods of External Hyperthermic Heating スプリング−フェルラークＳｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１１頁、（シヤウ 組成 Chou formlation １９９０年）下部は脂肪質ダウ相当模擬組織（J.J.W.ラゲンディックJ.J.W.Lagendijk とＰ．ニルソンP.Nilsson,「温熱療法ダウ：マイクロ波／放射線周波数 温熱療法過熱システムをテストするための脂肪と骨相当模擬体」“Hyperthermia Dough: A Fat and Bone Equivalent Phantom to Test Microwave/Frequency Hyperthermia Heating Systems”薬学と生物学における物理 Physics in Medicine and Biology、３０号、Ｎｏ．７、７０９〜７１２頁、１９８５年）。パッド６２０は楽なように柔らかくなっており漏れたマイクロ波エネルギーを減らすためにマイクロ波吸収材を含んでいる。
【００９５】
アプリケータ１００はギャップ領域６３５がアプリケータと乳房組織の間に設けられるように設計されている。ギャップ領域６３５はギャップに向いている外側の空気管又はファンからの空気流で乳房の夫々の側の基床と胸郭壁領域近くの領域を冷やしている。好ましい実施形態では、ロックウッドプロダクト社、オレゴン州レークオスエゴ、Lockwood Product, Inc., Lake Oswego, ORによって造られているようなフレア又は円錐形のノズルのついたプラスチックの空気管が空気の流れをギャップ領域６３５に導いて乳房領域を冷やすのに用いられる。
【００９６】
好ましい実施形態では光ファイバー温度センサープローブ４１５とＥ−フィールド、マイクロ波集中プローブ１７５は互いに平行であり、１つのカテテール内に共存している。光ファイバー温度センサーの先端は腫瘍の場所又は焦点位置１９０内に位置し、Ｅ-フィールド集中プローブ１７５は圧迫板の間に測定したのと同じ腫瘍の深さに位置している。腫瘍内の光ファイバー温度センサーはフルロロプチック型でよく、非金属のものでマイクロ波エネルギーと干渉しない（ＭゴースリーM.Gauthrie、編者：外部温熱療法加熱の方法、Methods of External Hyperthermic Heating スプリング−フェルラークSpringer−Verlag，１１９頁、１９９０年）。金属 Ｅ−フィールド集中プローブ１７５は非常に細い金属の同軸ケーブル０．０２０インチ径（ＵＴ−２０）から構成されている。Ｅ−フィールド集中プローブ１７５の先端部は、同軸ケーブルの外側ジャケットから約１ｃｍ延びている同軸ケーブルのセンターピンから構成されている。Ｅ−フィールド集中プローブの尖端は光ファイバー温度センサーの尖端から約０．５ｃｍの所に位置している。
【００９７】
図１６は乳房が湾曲していて、より現実的な形の模擬乳房７１０を示す。その乳房は湾曲している。この模擬体のために、湾曲した乳房の部分は、乳房の形に合う圧迫可能な厚い模擬材が充填されたプラスチックの袋（ポリエチレン）を用いて作ることが出来る。圧迫可能な超音波乳房イメージ模擬体がマイクロ波実験にも用いることが出来る。図１６において、ラベル７、８の位置は胸郭壁領域近くの乳房基床に近い皮膚表面上にある。更にこの図が示すように、金属製同軸のＥ−フィールド集中プローブ１７５の一部（皮膚のエントリーポイント下の下部）は乳房組織で遮蔽されず、２つの導波アプリケータ１００によって放射されたマイクロ波エネルギーに直接曝されている。そのマイクロ波エネルギーが露出した金属製同軸ケーブルを過熱しＥ−フィールド集中プローブが皮膚にはいる所の皮膚の火傷を起こすことがある。そのような場合、マイクロ波集中過程が完成したあと乳房を加熱する前にＥ−フィールド集中プローブ１７５を取除くことが望ましい。好ましいＥ−フィールド集中プローブ１７５はセンターピンが伸びてモノポールアンテナを形成するような同軸ケーブルである。併し、集中プローブは、金属材かカーボン材のどちらかの平行な伝送線路に接続された単極又は双極のアンテナを用いて作成することも出来る。代わりに、集中プローブは、皮膚のエントリーポイントでの金属加熱効果を避けるため、光ファイバーケーブルに結んだマイクロ波から光に変換する変換器を有する単極又は双極アンテナとすることが出来る。光学変調器は例えばマッハツェーンダー変調器Mach Zehnder modulatorである。
【００９８】
図１７は圧迫板２００とパッド６２０を有する安全性を改良した方法の詳細な３次元図を示している。圧迫板の端部２１０は板の垂直と水平面で直角を形成することとその端部は胸郭の壁と乳房組織に隣接しているので皮膚を傷つける原因となりうる。従って、マイクロ波吸収パッド６２０は端部２１０と胸郭壁の間に配置される。マイクロ波吸収パッド６２０は２つの目的に役立っている。第１にパッドは柔らかい発泡材を含み、乳房が圧迫板の端部２１０に対して圧迫されるに従って摩擦や圧力から乳房皮膚を守る。第２に、パッドはマイクロ波吸収材を含んでおり、近くの組織を過熱するかもしれないアプリケータ１００からの漏れたマイクロ波放射線を減衰する。圧迫板２００あるいはパドルは１つ又はそれ以上の矩形の開口２０５を有し乳房組織を造影するために皮膚に超音波変換器を接触させ、その間に、Ｅ-フィールド集中プローブと温度プローブが乳房腫瘍領域に挿入される。本発明による他の実施形態によれば、図１８は導波アプリケータ１００と乳房皮膚からそれている圧迫板表面に接着又はその他の方法で付けられた金属製遮蔽ストリップ６１５を有する圧迫板２００の側面図である。
遮蔽実験結果
【００９９】
上に論じたように、図１５は乳房腫瘍治療のための外部から集中した適応型フェーズアレイマイクロ波温熱療法の幾何学的配置を示す。テストにおいては９１５ＭＨｚで放射する２つのセルジョン社ＴＥＭ−２マイクロ波アプリケータが温熱療法を誘発するのに用いられた。単純化のため、患者の組織はシミュレートした乳房組織を下部にシミュレートした筋肉組織を上部に含めたＴ形状のプレキシグラス箱から構成した模擬体で表されている。更に、筋肉模擬組織からなる（約１．５ｃｍ直径）シミュレートした乳房組織が位置１に示されている。７つの温度プローブ（Ｎｏ．1からＮｏ．７）がこれらの実験に用いられた。プローブ１は光ファイバー温度プローブであり、残りのプローブは熱電対プローブで乳房組織のシミュレートした皮膚の外側に静止している。プローブ１はシミュレートした腫瘍位置が占めている所望の焦点位置１９０に配置された。プローブ２と３は第１次マイクロ波場の外の圧迫パドルの上部隅に配置された。プローブ４と５は場の強さが最大のマイクロ波場の中央に配置された。プローブ６と７はプローブ４と５の上に配置されたがその場所は場の強さが低いと思われる。Ｅ−フィールド集中プローブ１７５もまたプローブ１と同じ深さに置かれてマイクロ波エネルギーを集中する。Ｅ−フィールド集中プローブ１７５と光ファイバー温度プローブ１は共通のカテテールの中に挿入された(テフロン（登録商標）、外形１．６５ｍｍ)。
【０１００】
夫々のチャンネルへのマイクロ波が７０ワットでアレイの中の移相器は６ｃｍ厚の模擬乳房内の中央プローブ位置Ｎｏ．１に適応的に集中された２つの実験が行われた。最初の実験では、図５に示すようにマイクロ波吸収器又は金属製遮蔽物は用いられなかった。第２の実験では、図１５に示すように、マイクロ波吸収パッドと開口部の上部（２ｃｍ）を覆う金属製ストリップ遮蔽物が用いられた。夫々の実験において、個々の測定センサーのための初期温度スロープ(１分あたりの度)は加熱の最初の３０秒について算出された。
【表５】
2005532868.tif 000002
【０１０１】
胸郭壁表面位置はシミュレートした腫瘍位置より早く熱くなる。このことは図１９のグラフに示されている。
【表６】
2005532868.tif 000003
【０１０２】
表６の結果に示すように、シミュレートした腫瘍位置は胸郭壁領域の表面を含む表面位置よりかなり急速に熱くなる。このことは図２０のグラフに示している。従って、安全性を改善すると、腫瘍はさらに急速に熱くなり、センサー位置２と３の温度スロープは安全性の改善なしの場合の半分である。これら２つの実験の熱的結果は、明らかにマイクロ波吸収パッド及び導波アプリケータの上部を覆う金属製遮蔽ストリップの胸郭壁近くの表面加熱を緩和する効率を示している。センサー位置４と５での温度スロープは安全性の改善によって増加したが尚腫瘍温度スロープより少なくとも２倍低かった。追加の空気流や冷却空気は表面加熱を更に緩和する。
【０１０３】
上述のマイクロ波実施形態に加えて、電磁気、超音波、高周波、レーザーなど当業者に公知の集中エネルギー源を含むいずれかのタイプの集中エネルギーをほかの実施形態では使用出来るのではないかと出願者は予見するものである。即ち、組織のある範囲を加熱又は除去するよう集中出来るエネルギー又は集中出来る異なったエネルギーの組み合わせが出願人の発明による方法に用いることが出来る。集中したエネルギーは第１次の加熱源で、標的領域（腫瘍）での加熱効果を増進又は高める物質の注入と組合わせてもよい。その物質としては生理食塩水あるいは金属又は他の伝導物質と水を組合わせたものとすることも出来る。伝導物質とは例えば金属製外科用乳房クリップのようなもので標的領域に分配された熱の量を高める物質である。
【０１０４】
注入された物質は標的領域の加熱効果を高めるので、標的領域の選択加熱を得る代替手段である。従って、生理食塩水あるいは金属と水を混ぜたもの注入と組合わせた時の非集中エネルギーは十分に標的領域を加熱して癌性の細胞及び／又は良性細胞を除去するであろうと出願人は予見するものである。このように、本実施形態に用いられたエネルギーアプリケータは非集中エネルギーを分配するアプリケータであってもよいのである。本発明に基づく非集中エネルギーのみを用いるような実施形態において、Ｅ−フィールドプローブは必要ではない。
【０１０５】
この発明は、その好ましい実施形態を参照して詳しく示し記載されているのであるが、当業者にとって形態や詳細における種々の変化は添付された請求の範囲に規定された発明の精神と範囲から逸脱することなく可能であることは理解されるであろう。例えば、ここに記された温温熱療法システムは乳癌や良性乳房病変の治療と関係するものであるが、良性の前立腺肥大(ＢＰＨ)のような良性の病気は勿論、その他前立腺、肝臓、肺、及び卵巣のような型の癌の治療にも本発明は適用可能である。同様に、ここに開示された安全手段は他の付属器官や脚、腕、胴のような人体の部分のマイクロ波又は高周波温熱療法治療に適用出来ることも理解されるであろう。
【０１０６】
またアレイアンテナアプリケータの数が多かろうと少なかろうと一つであろうと同じ結果が得られることも理解されるであろう。更に、ここに開示された手段はノンコヒーレントなシステムにおけるノンーコヒーレントな多重アプリケータ治療システムで用いることが出来て場に集中するプローブは必要としないことも理解されよう。乳房又は他の臓器の圧迫が望ましくない又は適切でない場合には、圧迫ステップは省略することが出来る。圧迫ステップを用いないのであれば、吸収パッドや他の金属製遮蔽機能は用いられなくても良い。ここに記載された方法及び技術のあるものは超音波温熱療法システム特にフィードバックコントロールにエネルギー線量を用いるものに適用可能である。この方法は放射線療法の効果を高め感熱リポソームを用いた標的とした薬物の配布及び／又は標的とした遺伝子配布に用いることが出来る。本発明はまた工業材又は食材の加熱に用いるような非医療温熱療法システムにも適用可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】図１は、女性の乳房の詳細な側面図である。
【図２】図２は、乳房の腺管及び腺組織の腺管癌及び小葉癌の進行例を示す。
【図３】図３は、正常な乳房組織と３つの異なった研究での乳房腫瘍の誘電定数と電気伝導度の測定値を示す。Ｂのラベルをつけた研究（バーデットBurdette）はＣとＪと称する他の研究の間の測定値の差を説明するための乳房皮膚を通しての測定についてのものである。
【図４】図４は、乳房脂肪、腺管組織／結合組織、良性繊維腺腫と乳癌（キャンプベルCampbellとランドLand１９９２年）の水分含有量測定値を示す。
【図５】図５は、圧迫下の乳房を加熱するための本発明によるシステムを示す、
【図６】図６は、患者がうつぶせで乳房が圧迫されていてＥ-フィールドプローブが乳房の所望の焦点深さに挿入されている状態を示す。
【図７】図７は圧迫された乳房組織の厚さの関数として算出した焦点マイクロ波エネルギーを示す。
【図８】図８は乳房加熱に用いられるコンピュータシミュレーションした２つの対向マイクロ波導波管アプリケーターの立体図を示す。
【図９】図９は、均質な正常乳房組織内の９１５ＭＨｚでの比吸収率（ＳＡＲ）加熱パターンの中央焦点での計算で得た図の側面図を示す。
【図１０】図１０は、均質な正常乳房組織内の９１５ＭＨｚのＳＡＲ加熱パターンの中央焦点での計算で得た図の平面図を示す。
【図１１】図１１は均質な正常乳房組織内の９１５ＭＨｚのＳＡＲ加熱パターンの中央焦点での計算で得た図の端面図を示す。
【図１２】図１２は、夫々直径１.５ｃｍでお互いに５ｃｍはなれた２つのシミュレートした乳房腫瘍があるときの９１５ＭＨｚＳＡＲ加熱パターンの計算で得た端面図を示している。５０％ＳＡＲ輪郭が選択的加熱を示す腫瘍と並んでいる。
【図１３】図１３は、夫々直径１.５ｃｍでお互いに５ｃｍはなれた２つのシミュレートした乳房腫瘍があるときの９１５ＭＨｚＳＡＲ加熱パターン（図１2の中心平面を通る）の算出した直線カットを示す。ＳＡＲは選択的加熱を示す腫瘍と並んだ急勾配のピークを有している。
【図１４】図１４は、導波管アプリケータの上のマイクロ波吸収パッド及び導波管開口部の上部を覆う金属シールドをも含む追加安全機能を有する本発明による乳房温熱療法システムを示している。
【図１５】図１５は、マイクロ波吸収パッド、金属シールド、エアーギャップ、とＥ-フィールド集中プローブと温度プローブの組み合わせを有する単純なT型の乳房想像図を示す側面図である。
【図１６】図１６は、マイクロ波吸収パッド、金属シールド、エアーギャップ、とＥ−フィールド集中プローブと温度プローブの組み合わせを有する乳房形状想像図を示す側面図である。
【図１７】図１７は、垂直表面に長方形の窓とパドルの上面に付けられたマイクロ波吸収パッドを有する圧迫用パドルを示す。
【図１８】図１８は、圧迫用パドルの上部、乳房皮膚から離れて向かい合っている表面に追加された金属シールドを有する導波管アプリケータの側面図である。
【図１９】図１９は、適応型フェーズアレイアプリケータによって加熱された遮蔽パッドや吸収パッドのない単純なT型の想像図についての測定温度と時間の関係を示すグラフであり、そして
【図２０】図２０は、適応型フェーズアレイアプリケータによって加熱された遮蔽パッドや吸収パッド付きの単純なT型の想像図についての測定温度と時間の関係を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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