(57)【要約】  本発明は、ベンラファキシンをチオラートアニオンで脱メチルすることによるＯ−デスメチルベンラファキシンの効率のよい製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシル溶媒もしくはエーテル溶媒またはその混合物中にて高分子量のアルカン、アリールアルキルまたはアレーンチオラートアニオンでベンラファキシンを脱メチルすることを含むＯ−デスメチルベンラファキシンの製造方法。
【請求項２】
アルコール、エチレングリコール、エチレングリコールのエーテル、またはそれらの混合物中にて行う、請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶媒がエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコール、ジメチルエーテルまたはポリエチレングリコールである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
溶媒がポリエチレングリコール４００である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
該反応が約１５０℃〜約２２０℃で行われる、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
該反応が約１７０℃〜約２２０℃で行われる、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
該反応が約１８０℃〜約２００℃で行われる、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
該反応が約２時間〜約５時間行われる、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
チオラートアニオンが炭素原子８〜２０個を有する直鎖状または分枝鎖状アルカンチオラートアニオンである、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
アルカンチオラートアニオンがドデカンチオラートである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
チオールが炭素原子６〜１０個を有するアレーンチオラートアニオンである、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
アレーンチオラートアニオンがベンゼンチオラートである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
チオラートアニオンがアルコキシドの存在下にて生じる、請求項１〜１２いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
アルコキシドがメトキシドである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
約３.０：１までの化学量論的に過剰なチオラート：ベンラファキシン中にて行われる、請求項１〜１４いずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
チオラート：ベンラファキシンのモル比が約１.１５：１〜約２.５〜１である、請求項１〜１４いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
さらに、炭素原子１〜６個の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を含むアルコールの存在下にて該生成物を等電点に中和することを含む、請求項１〜１６いずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
アルコールがイソプロパノールである、請求項１８記載の方法。
【請求項１９】
アルコールを添加する前に該反応混合物を約６５℃〜約７５℃に冷却する、請求項１８または請求項１９記載の方法。
【請求項２０】
等電点が約ｐＨ９.５〜約ｐＨ１０である、請求項１８〜２０いずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
約１８０℃〜約２２０℃で約２時間〜約５時間、メタノール中のナトリウムメチラートの存在下にてベンラファキシンをドデシルチオラートおよびポリエチレングリコール４００で脱メチルする工程、および該生成物をイソプロパノールの存在下にて約ｐＨ９.５に中和する工程を含むＯ−デスメチルベンラファキシンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はＯ−デスメチルベンラファキシンの製造方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
Ｏ−デスメチルベンラファキシンはベンラファキシンの主要代謝産物である。Ｏ−デスメチルベンラファキシンの製造方法は米国特許第4,535,186号に記載されている。この方法はベンジルブロッキング基を使用しており、処理量が比較的に低くなる。
【０００３】
Ｏ−デスメチルベンラファキシンの製造方法は、また、WO00/59851にも記載されており、この方法では、還流下にて一夜、ベンラファキシンをＴＨＦ中のジフェニルホスフィド（０℃以下でＴＨＦ中のジフェニルホスフィンにＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムを添加することにより生じる）と反応させている。この収率は７３.８％であることが開示されている。さらにまた、この方法は多量の溶媒を含む抽出工程を含んだ。
【０００４】
本発明は、時間効率および材料効率が共に良いＯ−デスメチルベンラファキシンの製造方法を提供する。
【０００５】
（発明の記載）
本発明は、スキームＩに示されるように式Ｉで示される化合物を脱メチルして式ＩＩで示される化合物を得る工程を含むＯ−デスメチルベンラファキシンの製造方法を提供する。
【０００６】
【化１】
2005511681.tif 000002
【０００７】
スキームＩに示すように、出発物質であるベンラファキシン（式Ｉ）を脱メチルする。ベンラファキシンは、米国特許第4,535,186号に記載されるような当該技術分野で公知の方法に従って製造され得る。
【０００８】
本発明によれば、脱メチルは、プロトン性または非プロトン性溶媒中にて、炭素原子８〜２０個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルカンチオラートアニオン、炭素原子６〜１０個を有する単環もしくは二環式アレーンチオラートアニオン、または炭素原子７〜１２個を有する単環もしくは二環式アリールアルキルチオラートアニオンのような高分子量のアルカン、アレーンまたはアリールアルキルチオラートアニオンを使用して行われる。所望により、チオラートアニオンを生じさせるために炭素原子１〜６個の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を含むアルコキシドのような塩基が存在してもよい。
【０００９】
好ましくは、脂肪族チオールは、炭素原子１０〜２０個を有するものであり、最も好ましくは、脂肪族チオールはドデカンチオールである。芳香族チオールは、好ましくは、ベンゼンチオールである。アリールアルキルチオラートアニオンは、好ましくは、α−トルエンチオールまたはナフチルメタンチオールである。
【００１０】
存在する場合、アルコキシドは、好ましくは、低級アルコキシド、例えば、炭素原子１〜６個のアルコキシド（例えば、メトキシドおよびエトキシドなど）、例えば、ナトリウムメトキシド（ナトリウムメチラート、ナトリウムメタノラート）である。
【００１１】
溶媒は、好ましくは、ヒドロキシル溶媒もしくはエーテル溶媒またはそれらの混合物であり、より好ましくは、アルコール、エチレングリコールまたはエチレングリコールのエーテルである。エチレングリコールのエーテルとしては、エチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、それらに限定されるものではない。好ましくは、溶媒は、不活性で極性で高沸点の、エチレングリコールのエーテルであり、例えば、ポリエチレングリコール、最も好ましくは、ＰＥＧ４００（約３８０〜４２０の分子量範囲を有するポリエチレングリコール）である。
【００１２】
該反応は、約１５０℃〜約２２０℃、より好ましくは、約１７０℃〜約２２０℃、最も好ましくは、約１８０℃〜約２００℃の温度で行われる。該反応は、一般に、理想的にはベンラファキシンの残存量が１％以下になるまで進行させる。本発明のいくつかの態様において、該反応は、約２時間〜約５時間の間に、より好ましくは、約２時間〜約３.５時間の間に完了する。
【００１３】
チオラートアニオンは、別々にまたはインサイツにて製造することができる。本発明のいくつかの実施態様において、温度を１８０℃〜２００℃に上昇させながら、約２時間〜約３.５時間撹拌しながら、ドデカンチオールおよびメタノール中溶液としてのナトリウムメチラートを含有するポリエチレングリコール４００にベンラファキシン塩基を溶解する。本発明の他の好ましい実施態様において、ドデカンチオラートを含有するポリエチレングリコールにベンラファキシン塩基を溶解し、撹拌しながら約１８０℃〜約２００℃で約２時間〜約３.５時間撹拌する。
【００１４】
好都合には、該プロセスは、過剰モルのチオラート中にて行うことができ、好ましくは、チオラートとベンラファキシンのモル比は約３.０：１まで、例えば、約１.０５：１〜約２.８：１の範囲、好ましくは、約１.１５：１〜約２.５：１の範囲である。
【００１５】
その後、該反応混合物を約６５℃〜約７５℃に冷却してよく、塩酸のような適当な中和剤で等電点（約ｐＨ９.５〜約ｐＨ１０.０）に中和する前に希釈剤としてアルコールを添加してよい。該アルコール媒体はまた、中和が開始された場合に該生成物の結晶化を助け得る。
【００１６】
好ましくは、該アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールなどのような炭素原子１〜６個の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を含むもの、ならびにそれらの混合物である。本発明のいくつかの好ましい実施態様において、該アルコールはイソプロパノールである。
【００１７】
本発明の収率は約７５％を超え、一般に、約８５％から９０％を超えるまでである。
【００１８】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、限定するものではない。
【００１９】
実施例１
ドデカンチオール（１２２ｇ）、ベンラファキシン（１１１ｇ）、およびナトリウムメタノラートのメタノール溶液（３０％、９０ｇ）およびＰＥＧ ４００を１９０℃に加熱する。メタノールを留去し、該溶液を１９０℃で２時間撹拌する。次いで、温度を下げ、２−プロパノール（４５０ｇ）を添加し、ｐＨをＨＣｌ水溶液で９.５に調整する。沈殿物を吸引濾過により回収し、該ケークを２−プロパノール、トルエン、２−プロパノールおよび水で洗浄する。湿ったＯ−デスメチルベンラファキシンを真空乾燥させる。
収量８７ｇ。
1Ｈ ＮＭＲ：（Ｇｅｍｉｎｉ ２００，Ｖａｒｉａｎ，２００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９.１１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ；ＯＨ）、６.９８（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８.４，２Ｈ；arom.）、６.６５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８.４，２Ｈ；arom.）、５.３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ；ＯＨ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.３および８.５，１Ｈ）、２.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.５および６.３，１Ｈ）、２.３６（ｄｄ，Ｊ＝１２.３および６.３，１Ｈ）、２.１５（ｓ，６Ｈ，２×Ｍｅ）、１.７−０.８（ｍ，１０Ｈ，c-hex）。
【００２０】
実施例２
ベンラファキシン（５.６ｇ）およびベンゼンチオールのナトリウム塩（６.９ｇ）をＰＥＧ ４００（２５ｇ）に加える。該反応混合物を１６０℃で５時間加熱する。次いで、該温度を下げ、水（６０ｇ）を添加する。ｐＨをＨ3ＰＯ4で３.５に調整する。有機副生物をヘプタン（２５ｇ）での抽出により除去する。次いで、水性層のｐＨをアンモニア水で９.５に調整する。沈殿物を吸引濾過により回収し、水（１００ｇ）中にて再スラリー化し、吸引濾過により単離し、真空乾燥させる。
収量１ｇ。
1Ｈ ＮＭＲ：（Ｇｅｍｉｎｉ ２００，Ｖａｒｉａｎ，２００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９.１１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ；ＯＨ）、６.９８（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８.４，２Ｈ；arom.）、６.６５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８.４、２Ｈ；arom.）、５.３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ；ＯＨ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.３および８.５，１Ｈ）、２.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.５および６.３，１Ｈ）、２.３６（ｄｄ，Ｊ＝１２.３および６.３，１Ｈ）、２.１５（ｓ，６Ｈ，２×Ｍｅ）、１.７−０.８（ｍ，１０Ｈ，c-hex）。
【００２１】
実施例３
圧力容器にドデカンチオール（６９ｇ）、ベンラファキシン（５５ｇ）およびナトリウムエタノラートのエタノール溶液（２１％、８２ｇ）を入れる。温度を１５０℃に上昇させ、該反応混合物を２日間撹拌する。次いで、温度を下げ、溶液を濾過する。濾液のｐＨを塩化水素水溶液で９.５に調整する。結晶を吸引濾過により回収する。該ケークをエタノールで洗浄し、真空乾燥させる。
収量：４２ｇ
1Ｈ ＮＭＲ：（Ｇｅｍｉｎｉ ２００，Ｖａｒｉａｎ，２００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９.１１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ；ＯＨ）、６.９８（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８.４，２Ｈ；arom.）、６.６５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８.４，２Ｈ；arom.）、５.３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ；ＯＨ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.３および８.５，１Ｈ）、２.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.５および６.３，１Ｈ）、２.３６（ｄｄ，Ｊ＝１２.３および６.３，１Ｈ）、２.１５（ｓ，６Ｈ，２×Ｍｅ）、１.７−０.８（ｍ，１０Ｈ，c-hex）。
【００２２】
実施例４
工程ａ − ナトリウム＝ドデカンチオーラート試薬の形成
ドデカンチオール（２４６ｇ）およびメタノール中のナトリウムメチラート（３０％、２１６ｇ）をロータリーエバポレーターに入れる。真空にし、９０℃までの浴温を使用して溶媒を完全に取り除く。残留するナトリウム＝ドデカンチオラート（２７２ｇ）をそれ以上は精製せずに次工程で使用する。
工程ｂ − 脱メチル
ナトリウム＝ドデカンチオラート（２７２ｇ）、ベンラファキシン（２５６ｇ）およびＰＥＧ ４００（１８５ｇ）の混合物を１９０℃で３時間撹拌する。次いで、温度を下げ、２−プロパノール（９１５ｇ）を添加し、ｐＨをＨＣｌ水溶液で９.５に調整する。沈殿物を吸引濾過により回収し、ケークを２−プロパノールおよび水で洗浄する。湿ったＯ−デスメチルベンラファキシンを真空乾燥させる。
収量：２００ｇ。
1Ｈ ＮＭＲ：（Ｇｅｍｉｎｉ ２００，Ｖａｒｉａｎ，２００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９.１１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ；ＯＨ）、６.９８（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８.４，２Ｈ；arom.）、６.６５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８.４，２Ｈ；arom.）、５.３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ；ＯＨ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.３および８.５，１Ｈ）、２.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.５および６.３，１Ｈ）、２.３６（ｄｄ，Ｊ＝１２.３および６.３，１Ｈ）、２.１５（ｓ，６Ｈ，２×Ｍｅ）、１.７−０.８（ｍ，１０Ｈ，c-hex）。
【国際調査報告】
2005511681.tif 000003
2005511681.tif 000004