(57)【要約】【課題】キノノキの心材の水抽出物から糖尿病治療に効果の或る新規な化学成分を得る。【解決手段】（ａ）植物、キノノキ（Pterocarpus marsupium）の心材を粉末にする、（ｂ）プロトン性溶媒を用いて前記粉末化植物から抽出する、（ｃ）抽出物を最小容量に濃縮し、異なる有機溶媒により分離して非極成分を除去し、（ｄ）残留物からクロマトグラフィにより８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンの分子構造を有する新規物質を分離する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンなる分子構成を有する物質。
【請求項２】
前記物質はキノノキ（Pterocarpus marsupium）から分離されたことを特徴とする請求項１記載の物質。
【請求項３】
８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンなる分子構成を有する物質の分離方法であって、
（ａ）植物キノノキの心材を粉末化し、
（ｂ）粉末化した植物原料の抽出物をプロトン性溶媒を用いて調製し、
（ｃ）前記抽出物を最小容積まで濃縮し、無極性成分を除去し極性を増加する異なる有機溶媒を用いて分離し、極性溶媒により水性層に抽出し、溶媒を除去して残留物を得る、
（ｄ）前記残留物から８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンを分離する、以上のステップからなる分離方法。
【請求項４】
前記ステップ（ｂ）で使用するプロトン性溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール及びこれらの混合溶液から選択されることを特徴とする請求項３記載の分離方法。
【請求項５】
前記ステップ（ｃ）で無極性成分を除去するために使用する有機溶媒は、ヘキサン、石油エーテル及びクロロフォルムから選択することを特徴とする請求項３記載の分離方法。
【請求項６】
前記水性層に抽出するために使用される極性溶媒は、エチルアセテート、プロパノール及びブタノールから選択することを特徴とする請求項３記載の分離方法。
【請求項７】
前記８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンを分離するために用いる方法は、中圧液体クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）及びフラッシュクロマトグラフィから選択するクロマトグラフィ方法であることを特徴とする請求項３記載の分離方法。
【請求項８】
薬学的に有効な量の８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンと薬学的に許容できるキャリアとからなることを特徴とする薬物組成。
【請求項９】
前記薬物組成に含む８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンの量は、患者の体重１ｋｇ当たり０．５〜１０ｍｇの範囲であることを特徴とする請求項８記載の薬物組成。
【請求項１０】
薬学的に有効な量の８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンを患者に投与することを特徴とする糖尿病の治療方法。
【請求項１１】
前記薬学的に有効な８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンの量は、患者の体重１ｋｇ当たり０．５〜１０ｍｇの範囲であることを特徴とする請求項１０記載の糖尿病の治療方法。
【請求項１２】
糖尿病治療のための薬物組成の調製に用いることを特徴とする８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンの使用方法。
【請求項１３】
前記薬物組成の調製に用いる８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンの量は患者の体重１ｋｇ当たり０．５〜１０ｍｇの範囲であることを特徴とする請求項１２記載の８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンの使用方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規な化合物、８‐（ｃ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンに関する。また、本発明はキノノキ（Pterocarpus marsupium）から新規化合物８‐（ｃ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンを分離する方法に関する。更に、本発明は８‐（ｃ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンを含む薬物組成及び該化合物を用いる糖尿病の治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インド・キノノキ（Kino Tree）またはビジャサール（Ｂｉｊａｓａｒ）として知られるPterocarpus marsupium Roxb （マメ科）はインドの中央部の丘陵地域やインド半島でよく知られている（資料１）。この木の葉や花及び樹脂の抽出物は、下痢、歯痛、高熱、尿路感染症や皮膚感染症の治療に使用されてきた（資料２）。樹皮の抽出物は長い間糖尿病の治療に有効であるとみなされてきた（資料３）。チャクラヴァルティの報告によれば低血糖活性要素は（‐）‐エピカテキンであり、その効果は膵臓のベータ細胞の再生によるとされている（資料４）。しかしながら、この主張はコルブ等（資料５）及びシーハン等（資料６）により疑問とされてきた。現在では、人間の臨床研究に見込みのある坑糖尿病剤として（‐）‐エピカテキンを考慮する以前に、更なる研究が必要であると考えられている。
【０００３】
インド・システム・オブ・メディシンの医者達は、キノノキの樹皮よりもむしろ心材の方が糖尿病患者の治療に有用であるという見解を持っている。心材のみが明瞭に赤色で、水に浸すと水を青緑色の蛍光を有する赤色に着色する。これが坑糖尿病薬として使用するのに適していると言う主張でもある。キノノキ心材からの水またはアルコール抽出物の低血糖効果は実験的に証明されており（資料７、８）、臨床研究においても証明されている（資料９，１０）。キノノキの心材は多くのフェノール類を含んでいる。キノノキ心材の化学的研究は１９４６年に遡るが、この薬品に関する初期の研究は断片的なものであった（資料１１）。
【０００４】
以前に報告されているこの植物に関する研究には以下の化学的成分が開示されている。
【０００５】
１．キノノキ心材のエーテル抽出物からは、マルスポール(Marusupol)と名づけられているイソフラヴォノイド・グリコール４，４'‐ジヒドロキシ‐α‐メチルヒドロベンゾイン（資料１２）、ベンゾフラノンの誘導体でカルプシン(Carpusin)と命名されている２，４'，６‐トリヒドロキシ‐４‐メトキシベンゾ（ｂ）フラン３（２H）‐１（資料１３）、２‐プロパノール誘導体でプロプテロールと命名されている１，３‐ビス（４‐ヒドロキシフェニル）プロパン‐２‐オール（資料１４）、プロプテロールBと命名されている１‐（２，４‐ジヒドロキシフェニル）‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）プロパン‐２‐オール（資料１５）、６‐ヒドロキシ‐７‐O‐メチル‐３‐（３‐ヒドロキシ‐４‐O‐メチル  ベンジル）クロマン‐４‐１（資料１６）が得られている。
【０００６】
２．心材のアルコール抽出物のエチルアセテート溶解成分からは、ペトロスピンβ、２'，４，４'，‐テトラヒドロキシ‐３'（ｃ‐β‐D‐グルコピラノシド）ジヒドロカルコン（資料１７）、マルスピノール（Marsupinol）（資料１８）、５，４'‐ジメトキシ‐８‐メチルイソフラヴォン‐７‐O‐α‐Ｌ‐ラムノピラノシド、retusin‐O‐β‐D‐グルコピラノシド及びイリソリディン‐７‐Ｏ‐α‐Ｌ‐ラムノピラノシド（資料１９）、５，７'‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７‐O‐α‐Ｌ‐ラムノピラノシド（資料２０）を得ている。
【０００７】
３．脱脂した心材のエチルアセテート抽出物からは、ベンゾフラノン誘導体、２，６‐ジヒドロキシ‐２‐（ｐ‐ヒドロキシルベンジル）‐４‐メトキシ‐３（２Ｈ）‐ベンゾフラノン（マルスピンと命名）（資料２１）、プテロスチルビン、（２Ｓ）‐ヒドロキシフラヴォン、イソリキリチゲニン、リキリチゲニン、７，４'‐ジヒドロキシフラヴォン、５‐デオキシカンフェロール  及び３，７，４'‐トリヒドロキシフラヴォン（資料２２）、２つのグリコシド、８‐Ｃ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル‐３，７，４'‐トリヒドロキシと、３，７，３'，４'‐テトラヒドロキシフラヴォンと、３'‐Ｃ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル‐α‐ヒドロキシ・ジヒドロカルコン（資料２３）を得ている。
【０００８】
４．キノノキの根のガソリン抽出物からは、セリン‐４（１５）‐ene‐１β、１１‐ジオール、β‐オイデスモール、エリスロジオール‐３‐モノアセテート及びプテロスチルベン（資料２４）を得ることができる。キノノキの花のエタノール抽出物からは、４，６，４'‐トリヒドロキシアウロン６‐Ｏ‐ラムノピラノシド及び４，６，４'‐トリヒドロキシ‐７‐メチルアウロン‐４‐Ｏ‐ラムノピラノシド（資料２５）をえている。キノノキの樹皮のエタノール抽出物からは、（‐）‐エピカテキン（資料２６）を得ている。
【０００９】
しかしながら、これら先行技術はかかる化学成分に関連する生物学的活性について詳細を提供していない。また、これら先行技術はエーテル抽出物、エチルアセテート抽出物及びアルコール抽出物のエチルアセテート溶解成分の調製についてのみを開示し、キノノキ心材の水による抽出物の調製法及び当該抽出物から如何なる化学成分の分離の試みも開示していない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の主たる目的は、キノノキの心材の水抽出物を調製することであり、その抽出物から化学成分を得ることである。本発明の他の目的はキノノキの心材の水抽出物を研究して糖尿病の治療に有用な生物学的活性のある成分を得ることにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明の上記及びその他の目的は、キノノキの心材の水抽出物のｎ‐ブタノール溶解成分を調製することによって、更に、それより新規な生物学的活性成分を分離することにより達成される。したがって、本発明は新規な化合物、８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォン｛8-(C-β-D-glucopyranosyl)-7,3',4'-trihydroxyflavone｝を提供する。
【００１２】
また、本発明は、８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンを分離するための下記のステップからなる方法を提供する。（ａ）植物、キノノキ（Pterocarpus marsupium）の心材を粉末にする、（ｂ）プロトン性溶媒を用いて前記粉末化植物から抽出する、（ｃ）抽出物を最小容量に濃縮し、異なる有機溶媒により分離して非極成分を除去し、（ｄ）残留物から８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンを分離する。
【００１３】
本発明の一実施形態においては、ステップ（b）で抽出物の調製に使用するプロトン性溶媒は水、メタノール、エタノール，プロパノール，ブタノール及びそれらの混合物からなる群から選択される。更に，本発明の実施形態においては、水の層に抽出するのに使用する極性溶媒はエチルアセテート、プロパノール、ブタノールから選択される。本発明の他の実施形態においては、ステップ（ｃ）において非極性成分の除去に使用する有機溶媒はへキサン、石油エーテル及びクロロフォルムからなる群から選択される。本発明の他の実施形態においては、８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンの分離に使用するクロマトグラフィー法は中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、フラッシュクロマトグラフィーから選択される。
【００１４】
本発明はまた薬物として許容できるキャリア中に薬物として有効な量の８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンを含有する薬物組成に関する。本発明の一実施形態においては、前記薬物組成中の８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンの量は，患者の体重１ｋｇ当たり０．５から１０ｍｇの範囲である。
【００１５】
本発明はまた患者に薬物としての有効量の８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンを投与する糖尿病の治療方法に関する。本発明の一実施形態においては、前記薬物組成中の８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンの量は，患者の体重１ｋｇ当たり０．５から１０ｍｇの範囲である。本発明はまた糖尿病の治療のための薬物組成の調製に８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンを用いることに関する。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明は、８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンを分離する方法を提供し、その方法は下記ステップよりなる。
（ａ）キノノキ（Pterocarpus marsupium）の心材を粉末にする、
（ｂ）粉末化した植物原料をプロトン性溶媒を用いて抽出する、
（ｃ）水性抽出物を最小容積まで濃縮し、無極性成分を除去するため極性を増加する有機溶媒で分離し、極性溶媒により水層に抽出する、溶媒を除去し残留物を得る、
（ｄ）残留物から８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンを分離する。
【００１７】
抽出物を調製するため使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、またはそれらの混合物である。無極性成分を除去するためにステップ（ｃ）で使用する有機溶媒は，へキサン，石油エーテル及びクロロフォルムからなる群より選択される。水性層に抽出するために使用する極性溶媒は，エチルアセテート、プロパノールまたはブタノールから選択される。８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンの分離に使用するクロマトグラフィは中圧液体クロマトグラフィ、フラッシュクロマトグラフィ等であってよい。中圧液体クロマトグラフィにおいて必要な溶離溶媒はカラムを通じてポンプにより圧送され、フラッシュクロマトグラフィにおいては溶媒は空気圧により圧送される。前記化合物は分子式Ｃ21Ｈ20Ｏ10（ＦＡＢ質量分析法により、ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋１］）である。この結果は13Ｃ核磁気共鳴及びＤＥＰＴスペクトルによって支持された。
【００１８】
化合物８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンはキノノキの心材からの水による浸出液のｎ‐ブタノール溶解成分から分離され、人間及び動物において坑糖尿病活性を示す。当該技術分野でなされてきた研究は、エチルアセテート抽出物やアルコール抽出物のエチルアセテート溶解成分についてであり、前記化合物に付いては先行技術に開示がない。
【００１９】
キノノキから活性要素を分離する方法は、粉末化した心材の水による抽出物から分子中に炭素数１〜６を含む種々の有機溶媒を用いて分離することからなる。８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンは、極性成分から中圧液体クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）またはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いたフラッシュクロマトグラフィ等の近代的なクロマトグラフィ技術を適用して分離され、低血糖活性を示す。
【００２０】
化合物８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンは、１８時間断食させたウイスター鼠（Ｗｉｓｔｅｒｒａｔ）で低糖尿活性が評価されている。１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の処方量で、全ての鼠に低血糖効果が記録されている。投与前の平均９２ｍｇ／血液１００ｍｌから平均６８ｍｇ／血液１００ｍｌまで、平均降下量は２４ｍｇ／血液１００ｍｌを記録している。これに比して、研究において対照テストに採用された低血糖剤の平均降下量は２３ｍｇ／血液１００ｍｌであった。
【００２１】
前記化合物は，リンモリブデン酸テスト（青色）や塩化第二鉄反応（緑色）によりフェノールであることが証明されている。Ｓｈｉｎｏｄａテストの反応からフラヴォンであることも認められている。ヒドロキシル基、カルボニル基及びフェニル核の存在が、３２２８、１６１５，１５５４、１４４８、１４２２ｃｍ‐1の赤外線吸収により示されている。この化合物の紫外線吸収スペクトルは、λmaxMeOH２１９、２３８、２６０、３２０、３５８ｎｍに最大吸収を示し、ＮａＯＡｃの存在で２１９、２３８、２６７、３２０，３６７ｎｍに深色移動する。この観察はＣ−７に位置するフリーのヒドロキシル基が存在することを示唆する。
【００２２】
1Ｈ核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ、ジメチルスルフォキシド‐ｄ6）は、グルコシルとＢ環による立体的高密度の故と想定されるが、芳香族領域において信号が広がりを示す。スペクトル検査によりフラボンのＣ−３位置のプロトンの特徴であるδ６．９８（１Ｈ）の一重信号が現れる。δ８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）の二重プロトン信号は、Ｃ＝Ｏの近傍効果により低磁場シフトしているが、δ６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）の二重信号とオルソ結合している。このオルソ結合はＣ−５及びＣ−６のプロトンによるものであり、これら２つのプロトンのみがＡ環に帰属し、Ｃ−８はグリコシル基に含まれていることを示している。δ７．８４（１Ｈ、ｂｒ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｂｒｄｄ、Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ）、及び６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）のプロトンの信号はＢ環のプロトンによる。更に、1Ｈ及び13Ｃ核磁気共鳴スペクトルはグルコース構成成分によるものである。Ｃ−Ｃ結合はδ５．１６のアノマープロトンとグルコシド置換Ｃ−の特性領域におけるδ７９．３の二重炭素との1Ｈ及び13Ｃ異核分子相関作用により実証された。更に、グルコピラノシドのアノマープロトンに帰結する信号の結合定数（Ｊ＝９．５Ｈｚ）はグルコシドリンクがβ配置であることを示した。かくして，上記解析により構造が８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンである結論に達した。
【００２３】
本発明の詳細について以下に実施例を参照して記載するが、実施例は本発明における技術範囲の限定を構成するものではない。
【００２４】
実施例１
キノノキの心材を粉末にしたもの（１ｋｇ）を８０％のエタノール水（３×３ｌ）を用いて４８時間抽出した。抽出後濃縮したものをヘキサン，クロロフォルム、プロパノール、ブタノールで順番に分離した。極性抽出物はヘキサン、クロロフォルム、メタノール，エタノールを順次使用し、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）による中圧液体クロマトグラフィを行った。活性化合物は中圧液体クロマトグラフィと、トリクロロメチル‐メタノール（１９：１）を溶媒としシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）によるフラッシュクロマトグラフィとを繰り返し行い精製して、８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォン（収率０．０４６％）、融点２０２〜２０４℃、［α］D19＋２５．６°（メタノール，ｃ，０．５）を得た。
【００２５】
実施例２
キノノキの心材を温水で４×４時間抽出した。抽出濃縮物をヘキサン、クロロフォルム、プロパノール及びブタノールで順次溶解分離した。得られた極性抽出物からヘキサン、クロロフォルム、エチルアセテート，メタノールを溶媒システムとしてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）によるフラッシュクロマトグラフィにより８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンに富む成分を得た。該成分をＥｔＯＡｃ‐ＭｅＯＨ（１９．５：０．５）を溶媒としシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）によるクロマトグラフィを繰り返して、分子式８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォン（収率０．０４９％）、融点２０２〜２０４℃、［α］D19＋２５．６°（メタノール，ｃ，０．５）を得た。
【００２６】
実施例３
キノノキ心材を水の容積が１／４になるまで水と共に煮沸した（１６回）。濾過し濃縮してヘキサン、クロロフォルム、エチルアセテート，プロパノール及びｎ‐ブタノールを用いて順次分離した。得られた極性抽出物からヘキサン、クロロフォルム、エチルアセテート及びメタノールを溶媒システムに用いてシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィにより８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンに富む成分を得た。当該８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンに富む成分をエチルアセテート‐アセトン（８：２）の混合溶媒を用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィを繰り返し８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォン（収率０．０５１％）、融点２０２〜２０４℃、［α］D19＋２５．６°（メタノール，ｃ，０．５）を得た。
【００２７】
【発明の効果】
１．得られた化合物８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンは坑糖尿病活性を有する新しい分子構造の化合物である。
２．８‐（Ｃ‐β‐グルコピラノシル）‐７，３'，４'‐トリヒドロキシフラヴォンの分離方法は比較的簡単である。
【００２８】
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