(57)【要約】円錐テーパ形状を有するマイクロニードル（３０）を備えたマイクロニードルデバイス（１０）が開示されている。マイクロニードルデバイスのマイクロニードルはまた制御されたアスペクト比を有していてもよい。送達部位での痛みの感覚を制限しつつ、角質層の穿孔を高める速度でマイクロニードルを送達するよう設計された駆動部を含むマイクロニードル送達装置が開示されている。
2005533625.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の主面を含む基材と、
前記基材の前記第１の主面から突出している少なくとも１つのマイクロニードルとを含み、前記少なくとも１つのマイクロニードルは前記基材の前記第１の主面近傍に基部を含み、前記少なくとも１つのマイクロニードルは前記基部から前記基部から遠位の平坦先端までテーパ加工されていて、前記少なくとも１つのマイクロニードルは円錐テーパ形を有しており、
前記基部と位置合せした平面で測定された前記平坦先端の表面積が、２０平方マイクロメートル以上かつ２５０平方マイクロメートル以下である、マイクロニードルデバイス。
【請求項２】
前記少なくとも１つのマイクロニードルが、前記基部から前記平坦先端まで測定した際に前記第１の主面を超える高さ（ｈ）を有しており、前記基部と位置合せされ、前記基部から０．９８ｈの距離に位置する平面で測定した際の前記少なくとも１つのマイクロニードルの断面積が２０平方マイクロメートル以上かつ前記少なくとも１つのマイクロニードルの基部面積より少ない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記断面積が前記基部面積の２５％以下である、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記少なくとも１つのマイクロニードルが複数のマイクロニードルを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５】
前記平坦先端が１００平方マイクロメートル以下の表面積を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項６】
前記平坦先端が５０平方マイクロメートル以下の表面積を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７】
前記少なくとも１つのマイクロニードルが前記第１の主面および最大基部寸法を超える高さを有しており、前記高さと前記最大基部寸法比はアスペクト比を定義しており、前記アスペクト比が２：１以上である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８】
前記少なくとも１つのマイクロニードルが１種またはそれ以上のポリマーから形成されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項９】
前記１〜８のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイスを提供することと、
患者の皮膚に前記少なくとも１つのマイクロニードルを接触することと、
前記マイクロニードルデバイスを前記皮膚に押し付けることとを含む、
マイクロニードルデバイスの使用方法。
【請求項１０】
マイクロニードルデバイスを皮膚の送達部位近傍に配置し、
前記皮膚に対する面を有するピストンを加速する方法であって、
マイクロニードルアレイは表面から突出している複数のマイクロニードルを含み、
前記ピストンは、前記加速中、１秒当たり４メートル以上の最低速度と、１秒当たり１０メートル以下の最大速度を有する、マイクロニードルデバイスを送達する方法。
【請求項１１】
前記マイクロニードルデバイスが請求項１〜８のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイスを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
圧力カラーを前記マイクロニードルデバイス周囲の前記皮膚に押し付けることをさらに含む、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記圧力カラーが、同じく前記ピストンと前記ピストンに操作可能に接続された駆動部とを有する筐体に配置され、前記駆動部が前記ピストンを加速させる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記最低速度が６メートル／秒以上である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記最大速度が８メートル／秒以下である、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ピストンが４グラム以下の質量を有している、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ピストンが２グラム以下の質量を有している、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記送達部位をマーキング組成物でマーキングすることをさらに含む、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記マイクロニードルデバイスを有するマイクロニードル送達装置を提供することをさらに含み、前記マイクロニードルデバイスがピストンの面に取り付けられており、駆動部は前記ピストンに操作可能に接続されており、
マイクロニードルデバイスを加速することが、前記駆動部を用いて前記送達部位に向かって前記ピストンおよび前記取り付けられたマイクロニードルデバイスを加速することを含む、請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記マイクロニードル送達装置が、前記マイクロニードル送達装置の外部に配置される圧力カラーを有し、前記方法が、前記圧力カラーを送達部位周囲の皮膚に接触させることをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記圧力カラーが前記ピストンと前記駆動部とを含む筐体に配置される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ピストンおよび前記取り付けられたマイクロニードルデバイスが４グラム以下の合算質量を有している、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ピストンおよび前記取り付けられたマイクロニードルデバイスが２グラム以下の合算質量を有している、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記マイクロニードルデバイスを前記送達部位から除去し、前記送達部位に薬剤を適用することをさらに含む、請求項１０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
認可済みの化学的強化剤を用いても、皮膚を通して運ばれる薬効を示す分子は少ない。皮膚を通して分子が運ばれるのを妨げる主なものは、角質層（皮膚の最外層）である。
【０００２】
マイクロニードルまたはマイクロピンと呼ばれることのある比較的小さな構造のアレイを含むデバイスを、治療薬およびその他物質を皮膚またはその他表面を通して送達するのに用いることが開示されている。デバイスは、一般的に、角質層を貫通するべく皮膚に押し付けられて、治療剤およびその他物質がその層を通過して、下にある組織へと入る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
マイクロニードルデバイスに関連した問題としては、角質層を有効に貫通する能力が挙げられる。その能力は、角質層の下にある神経を刺激するのを避けるためにマイクロニードル構造の高さを制限しようとすると、損なわれる可能性がある。構造の高さが制限される結果、治療剤を患者に有効に送達するのに十分な場所で角質層を信頼性よく貫通するのが難しくなる。
【０００４】
公知のマイクロニードルデバイスに関連する他の問題は、マイクロニードル構造そのものの構造上の完全性である。強固でない構造だと、角質層へ進んだときに、破損またはその他破壊される恐れがある。その結果、構造の一部が皮膚に埋め込まれて残ってしまう。これらの構造は、一般的に、生物学的に不活性な材料で製造されているが、構造の一部が使用後に皮膚に残らない方が好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、マイクロニードルデバイス、マイクロニードル送達デバイスおよびマイクロニードルデバイスの使用方法を提供するものである。マイクロニードルデバイス、マイクロニードル送達装置、およびマイクロニードルの使用方法は全て併せて用いてもよいし、所望であれば、別個に用いてもよい。
【０００６】
本発明によるマイクロニードルデバイスには、基材から突出しているマイクロニードルが含まれ、マイクロニードルは角質層を有効に穿孔しつつも、先端破損を好ましくは減じる円錐テーパ形状を有している。本発明によるマイクロニードルデバイスのマイクロニードルはまた、角質層の有効な穿孔を促進するために、制御されたアスペクト比を有していてもよい。
【０００７】
本発明によるマイクロニードル送達装置は、送達部位での痛みの感覚を制限しつつ、角質層の穿孔を高める速度でマイクロニードルを送達するよう設計された駆動部を含んでいる。これらの目標を達成するために、送達装置は制限された質量の成分を用いて、マイクロニードル送達の送達中に神経を刺激する装置の傾向を減じている。送達装置は、マイクロニードルを皮膚に運ぶように設計したり、既に皮膚と接触配置されたマイクロニードルデバイスの裏面を打つ質量を持つように設計してよい。さらに、送達装置は、マイクロニードルデバイスが皮膚を移動する際に皮膚の緊縮性を改善するために、マイクロニードルデバイス周囲の皮膚に押し付けられる圧力カラーを有しているのが好ましい。
【０００８】
一態様において、本発明は、第１の主面を備えた基材と、基材の第１の主面から突出している少なくとも１つのマイクロニードルとを含み、少なくとも１つのマイクロニードルは基材の第１の主面近傍に基部を含み、少なくとも１つのマイクロニードルは基部から基部から遠位の平坦先端までテーパ加工されていて、少なくとも１つのマイクロニードルは円錐テーパ形を有しており、基部と位置合せした平面で測定された平坦先端の表面積が、２０平方マイクロメートル以上かつ２５０平方マイクロメートル以下である、マイクロニードルデバイスを提供する。
【０００９】
他の態様において、本発明には、本発明のマイクロニードルデバイスを用いて患者の皮膚に接触させて、マイクロニードルデバイスを皮膚に押し付けることが含まれる。
【００１０】
他の態様において、本発明は、第１の主面を備えた基材と、基材の第１の主面から突出している複数のマイクロニードルとを含み、複数のマイクロニードルの各マイクロニードルは基材の第１の主面近傍に基部を含み、複数のマイクロニードルの各マイクロニードルは１種またはそれ以上のポリマーで形成されており、基部から、基部から遠位の平坦先端までテーパ加工されていて、複数のマイクロニードルの各マイクロニードルは円錐テーパ形を有しており、基部と位置合せした平面で測定された平坦先端の表面積が、２０平方マイクロメートル以上かつ１００平方マイクロメートル以下であり、複数のマイクロニードルの各マイクロニードルの基部の基部面積が９００平方マイクロメートル以上であり、複数のマイクロニードルの各マイクロニードルが第１の主面および最大基部寸法を超える高さを有しており、高さと最大基部寸法比はアスペクト比を定義しており、アスペクト比が３：１以上である、マイクロニードルデバイスを提供する。
【００１１】
他の態様において、本発明は、第１の主面を備えた基材と、基材の第１の主面から突出している少なくとも１つのマイクロニードルとを含み、少なくとも１つのマイクロニードルは基材の第１の主面近傍に基部を含み、少なくとも１つのマイクロニードルは基部から、基部から遠位の平坦先端までテーパ加工されていて、少なくとも１つのマイクロニードルは基部から先端まで測定した際に第１の主面を超える高さ（ｈ）を有する円錐テーパ形状を有しており、基部と位置合せされ、基部から０．９８ｈの距離に位置する平面で測定した際の少なくとも１つのマイクロニードルの断面積が２０平方マイクロメートル以上かつ少なくとも１つのマイクロニードルの基部面積より少ない、マイクロニードルデバイスを提供する。
【００１２】
他の態様において、本発明は、第１の主面を備えた基材と、基材の第１の主面から突出している複数のマイクロニードルとを含み、複数のマイクロニードルの各マイクロニードルは基材の第１の主面近傍に基部を含み、複数のマイクロニードルの各マイクロニードルは１種またはそれ以上のポリマーで形成されており、基部から、基部から遠位の平坦先端までテーパ加工されていて、複数のマイクロニードルの各マイクロニードルは円錐テーパ形を有しており、基部と位置合せされ、基部から０．９８ｈの距離に位置する平面で測定した際の複数のマイクロニードルの各マイクロニードルの断面積が２０平方マイクロメートル以上かつ複数のマイクロニードルの各マイクロニードルの基部面積の２５％以下であり、複数のマイクロニードルの各マイクロニードルの基部の基部面積が９００平方マイクロメートル以上であり、複数のマイクロニードルの各マイクロニードルが最大基部寸法を有しており、高さと最大基部寸法比はアスペクト比を定義しており、アスペクト比が３：１以上である、マイクロニードルデバイスを提供する。
【００１３】
他の態様において、本発明は、マイクロニードルデバイスを皮膚の送達部位近傍に配置し、皮膚に対する面を有するピストンを加速する方法であって、マイクロニードルアレイは表面から突出している複数のマイクロニードルを含み、ピストンは、加速中、１秒当たり４メートル以上の最低速度と、１秒当たり１０メートル以下の最大速度を有する、マイクロニードルデバイスを送達する方法を提供する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、マイクロニードルデバイスを皮膚の送達部位近傍に配置し、マイクロニードルデバイスに対する面を有するピストンを加速する方法であって、マイクロニードルアレイは表面から突出している複数のマイクロニードルを含み、ピストンの面がマイクロニードルデバイスと接触しているとき、ピストンは、１秒当たり４メートル以上の最低速度と、１秒当たり１０メートル以下の最大速度を有する、マイクロニードルデバイスを送達する方法を提供する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、表面から突出している複数のマイクロニードルデバイスを備え、ピストンの面に取り付けられたマイクロニードルデバイスと、ピストンに操作可能に接続された駆動部とを含むマイクロニードル送達装置を提供し、駆動部を用いてピストンと送達部位に向かって取り付けられているマイクロニードルデバイスとを加速する方法であって、マイクロニードルデバイスが送達部位と接触しているとき、ピストンは、１秒当たり４メートル以上の最低速度と、１秒当たり１０メートル以下の最大速度を有する、マイクロニードルデバイスを送達する方法を提供する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、筐体と、筐体内に配置されたピストンと、ピストンに操作可能に接続された駆動部と、ピストンが加速される送達部位の皮膚に印をつける手段とを含み、駆動部が蓄積されたエネルギーを有し、蓄積されたエネルギーの放出の結果、ピストンが送達部位に向かって加速される、マイクロニードル送達装置を提供する。
【００１７】
他の態様において、本発明は、筐体と、筐体内に配置されたピストンと、ピストンに操作可能に接続された駆動部とを含み、駆動部が蓄積されたエネルギーを有し、蓄積されたエネルギーの放出の結果、ピストンの面が送達部位に達したときに、ピストンが送達部位に向かって１秒当たり４メートル以上の最低速度および１秒当たり１０メートル以下の最大速度で加速される、マイクロニードル送達装置を提供する。
【００１８】
他の態様において、本発明は、筐体と、筐体内に配置されたピストンと、ピストンに操作可能に接続された駆動部と、筐体の外部の圧力カラーとを含み、駆動部が蓄積されたエネルギーを有し、蓄積されたエネルギーの放出の結果、ピストンが送達部位に向かって加速される、マイクロニードル送達装置を提供する。
【００１９】
本発明のこれらおよびその他の特徴および利点を、本発明の様々な例証の実施形態により以下に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、様々な目的に有用なマイクロニードルデバイスを提供する。例えば、マイクロニードルデバイスを用いて、患者の皮膚の送達部位で角質層を貫通することができる。例えば、マイクロニードルデバイスを用いて、様々な経皮送達において、皮膚を通して薬剤（薬理学剤を含む）を送達してもよい。マイクロニードルデバイスを経皮薬剤送達の準備のために角質層を貫通するのに用いる場合には、マイクロニードルの高さは、角質層を通過するのに十分なものとするのが好ましい。しかしながら、マイクロニードルの高さは、送達部位で挿入するときに著しい痛みを生じるほど大きくないことが好ましい。
【００２１】
ある実施形態において、マイクロニードルデバイスは、薬剤投与中適所に配置されて、薬剤がマイクロニードル中またはその周囲を移動して、角質層中の貫通部位を通過する。あるいは、マイクロニードルデバイスは、角質層を貫通した後皮膚から除去して、薬剤を処置部位（例えば、経皮薬剤送達パッチ、局所ローションの形態等）に適用し、薬剤が貫通した角質層を通過できるようにしてもよい。
【００２２】
本発明で用いる「マイクロニードル」（およびその変形例）という用語は、表面より高い高さを有していて、約５００マイクロメートル以下突出している構造のことを指す。場合によっては、本発明のマイクロニードルは約２５０マイクロメートル以下の高さを有している。
【００２３】
本明細書に記載した例証のマイクロニードルデバイスには複数のマイクロニードルが含まれているが、本発明のマイクロニードルデバイスは、各基材に１つのみのマイクロニードルが含まれていてもよいものと考えられる。さらに、マイクロニードルデバイスは全て１つの基材のみで示されているが、各デバイスは、複数の基材を含むことができ、各基材はそこから突出している１つ以上のマイクロニードルを含むことができる。
【００２４】
ここで図１および図２を参照すると、マイクロニードル基材２０の表面２２から突出しているマイクロニードル３０を備えた１つのマイクロニードルデバイス１０の一部が示されている。マイクロニードル３０は、任意の所望のパターンで配列したり、表面２２に不規則に分配してもよい。
【００２５】
マイクロニードル３０はそれぞれ、基材表面２２に近接した基部３４と、基部３４から遠位の上部表面３２とを有している。マイクロニードル３０の一般形状は好ましくはテーパ加工されている。例えば、マイクロニードル３０は、基材表面２２ではより大きな基部３４を有しており、基材表面２２から離れて延び、上部表面３２に向かってテーパ加工されている。
【００２６】
図１および図２のマイクロニードル３０は、四方隅部の四角錐であるが、マイクロニードル３０は、任意の好適な形状、例えば、三角錐等を有してもよいことが理解されよう。さらに、角錐形状のマイクロニードルは正角錐であってもなくてもよい。マイクロニードル３０は完全な角錐でないことにも注意されたい。上部表面３２が好ましくは平らな角錐台である。上部表面３２は、マイクロニードル３０の基部３４に平行な面に位置していてもよい（この場合は、マイクロニードル３０は角錐の切頭体と認識される）。あるいは、上部表面３２は基部３４に平行でない面に位置していてもよい。
【００２７】
正角錐（角錐の全側部が接触する先端を有する）とは異なり、鈍または平坦上部表面３２を備えたマイクロニードル３０を与えることによって、正角錐の形態にあるマイクロニードルの構造上の完全性に比して、マイクロニードル３０の構造上の完全性が改善される。上述した通り、正角錐の形態にあるマイクロニードルは、マイクロニードルを角質層に挿入している間等、圧力がかかると破損する恐れがある。破損したマイクロニードルは、例えば、角質層中に残骸を残す恐れがある。
【００２８】
構造上の完全性の問題は、金属またはシリコンマイクロニードル構造に対し、マイクロニードルがポリマー材料から製造されていると最も顕著である。ポリマー材料を用いてマイクロニードルを形成する場合には、ポリマー材料は、成形性（例えば、射出成形、圧縮成形等）、高い弾性率および高い破断時伸びのうち１つ以上の特性を有しているのが好ましい。
【００２９】
ポリマー材料の中でも、マイクロニードルは熱可塑性ポリマー材料から製造されているのが好ましい。本発明のマイクロニードルの好適なポリマー材料としては、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン、ポリフェニル硫化物、ポリカーボネート、ポリプロピレン、アセタール、アクリル、ポリエーテルイミド、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート等が挙げられるがこれらに限られるものではない。ポリマーマイクロニードルは、単一ポリマーまたは２種以上のポリマーの混合物／ブレンドから製造してもよい。
【００３０】
図１および図２のマイクロニードル３０は、平坦な上部表面３２を有するように示したが、上部表面３２は完全に平らである必要はないものと考えられる。むしろ、上部表面３２は、全く平らな表面とは違うものであってもよく、それでも本明細書で用いる「平坦な」という用語の範囲に含まれるものとする。例えば、上部表面３２は、平らな表面を丸めたり、ドーム形としたり、その他これとは異なるものとしてもよい。
【００３１】
本発明によるマイクロニードルデバイスの角錐テーパマイクロニードルの特徴を表す他のやり方として、基部から選択したセットバック距離でマイクロニードルの断面表面積で表してもよい。図２のマイクロニードル３０は、基部３４から上部の間で測定された高さｈを有するものとして示されている。マイクロニードル３０の場合には、上部は上部表面３２であり、マイクロニードル３０の高さｈは中心軸１２に沿って測定される。本発明の角錐テーパマイクロニードルの特徴を表すこのやり方だと、マイクロニードル３０の断面積は、基部３４と位置合せされ、０．９８ｈのセットバック距離、すなわちマイクロニードル３０の上部から０．０２ｈに位置する平面１４（図２においては端部で示されている）で測定してもよい。平面１４が基部３４と位置合せされているという記載は、平面が基部に概して平行であることを意味している。ただし、完全に平行な関係からやや外れているのも許される。
【００３２】
平面１４が中心軸１２に沿って配置されているセットバック距離で、マイクロニードル３０は、例えば、２０平方マイクロメートル以上の好ましい断面積を有している。この範囲のもう一方の限界では、マイクロニードル３０は、後述するマイクロニードルの基部面積より少ないセットバック距離で平面１４内の断面積を有している。場合によっては、セットバック距離の断面積はマイクロニードルの基部面積の２５％未満であるのが好ましい。他の場合には、マイクロニードルは１００平方マイクロメートル以下の断面積を有しているのが好ましい。さらに他の場合には、セットバック距離の断面積は５０平方マイクロメートル以下であるのが好ましい。
【００３３】
上述したセットバック距離でのマイクロニードル３０の断面積に関連して、基材２０の第１の主面２２のマイクロニードル３０の基部３４が占める面積でも特徴を表すことができる。例えば、基部面積（すなわち、基部３４が占める面積）は、９００平方マイクロメートル以上、場合によっては１２００平方マイクロメートル以上であるのが好ましい。上述した平坦先端のセットバック距離または表面積で断面積と組み合わせると、基部面積は、本発明のマイクロニードルの円錐テーパ形状の特徴を表す他の方法として有用である。
【００３４】
上述したように、本発明によるマイクロニードルデバイスのマイクロニードルは広い基部から狭い上部表面に向かってテーパ加工されている。図３および図４に、テーパ加工されたマイクロニードルが角錐形態である必要のないことを示すために、マイクロニードルデバイス１１０の円錐マイクロニードル１３０を示す。
【００３５】
円錐マイクロニードル１３０には円形基部１３４が含まれている。ただし、基部のその他の形状、例えば、楕円、卵形、三日月形等も可能である。マイクロニードル１３０は直円錐として示されているが、本発明の円錐マイクロニードルは直円錐の形態である必要はない。
【００３６】
上述した角錐台と同様に、マイクロニードル１３０もまた、基材１２０の表面１２２近傍の基部１３４の逆の平坦上部表面１３２が末端となっている円錐台である。上部表面１３２は、マイクロニードル１３０の基部１３４に平行な面に位置していてもよい（この場合は、マイクロニードル１３０は角錐の切頭体と認識される）。あるいは、上部表面１３２は基部１３４に平行でない面に位置していてもよい。
【００３７】
正円錐（円錐が基部から離れた点が先端となっている）とは異なり、鈍または平坦上部表面１３２のマイクロニードル１３０を与えることによって、正円錐の形態にあるマイクロニードルの構造上の完全性に比して、円錐状マイクロニードル１３０の構造上の完全性が改善される。上述した通り、正円錐の形態にあるマイクロニードルは、マイクロニードルを角質層に挿入している間等、圧力がかかると破損する恐れがある。破損したマイクロニードルは、例えば、角質層中に残骸を残す恐れがある。
【００３８】
図３および図４のマイクロニードル１３０は、平坦な上部表面１３２を有するように示したが、上部表面１３２は完全に平らである必要はないものと考えられる。むしろ、上部表面１３２は、全く平らな表面とは違うものであってもよく、それでも本明細書で用いる「平坦な」という用語の範囲に含まれるものとする。
【００３９】
本発明のマイクロニードルデバイスのマイクロニードルは、数多くの異なるやり方で特徴を表してもよい。一例を挙げると、マイクロニードルの円錐テーパ形状に関連した平坦上部の表面積によるものである。平坦上部、すなわち、図１および図２の上部表面３２、または図３および図４の上部表面１３２の表面積は、例えば、１００平方マイクロメートル以下の好ましい表面積を有している。他の場合には、上部は５０平方マイクロメートル以下の表面積を有しているのが好ましい。さらに他の場合には、上部は３０平方マイクロメートル以下の表面積を有しているのが好ましい。
【００４０】
円錐テーパマイクロニードルを提供することによって、本発明のマイクロニードルデバイスは、痛みの感覚となる下にある神経組織を刺激することなく、例えば、角質層を有効に貫通する。本明細書で用いる「有効な貫通」とは、大きな上部を備えたマイクロニードルにより角質層を通る開かれた経路によって角質層を通して材料の運搬が向上する経路が与えられることを意味する。さらに、マイクロニードルのテーパ形状によって、テーパのない柱状の形状のマイクロニードルに比べて、角質層の貫通が促進される。
【００４１】
本発明のマイクロニードルデバイスのマイクロニードルの特徴を表す他のやり方は、マイクロニードルのアスペクト比に基づくものである。本明細書において「アスペクト比」とは、マイクロニードルの高さ（マイクロニードルの基部を囲む表面より上）対最大基部寸法、すなわち、基部が占める最大直線寸法（マイクロニードルの基部が占める表面の）の比率である。例えば、図１および図２の四角錐形のマイクロニードルの場合には、最大基部寸法はマイクロニードルの対向隅部間で測定する（例えば、図１の線３７を参照）。図３および図４にあるような円形基部１３４を備えた円錐マイクロニードルの場合には、最大基部寸法は、基部１３４の直径となる。本発明に関して、マイクロニードルのアスペクト比は２：１以上、場合によっては３：１以上であるのが好ましい。
【００４２】
さらに、図示した実施形態のマイクロニードルおよび基材表面は比較的平滑な表面として示してあるが、マイクロニードルデバイスの様々な特徴部分としては、平滑でない表面を有する場合もあり、例えば、表面は、表面を覆う流体の流れを促すために粗面化、構造化等されている。
【００４３】
マイクロニードルは、基材と一体製造されるのが好ましい。すなわち、様々な特徴部分は、ワンピースの、完全な一体単位として形成されるのが好ましい。あるいは、マイクロニードルは基材とは別個に提供されてもよい。
【００４４】
マイクロニードル基材は、様々な材料から製造してよい。材料の選択は、材料が所望のパターンを正確に再生できる能力、マイクロニードルに形成したときの材料の強度および靭性、材料の、例えば、ヒトまたは動物の皮膚との適合性、マイクロニードルデバイスと接触することが予測される任意の流体との材料の適合性等をはじめとする様々な因子に基づくものである。
【００４５】
構造上の完全性（すなわち、円錐テーパ形状）を高めるモルホロジーを備えたマイクロニードルを含めることに加えて、マイクロニードル送達装置と組み合わせたマイクロニードルアレイを提供するのが好ましく、マイクロニードル送達装置は、マイクロニードルデバイスのマイクロニードルにより角質層が有効に貫通できるようなやり方でマイクロニードルアレイを皮膚の送達部位に送達することができる。
【００４６】
本発明の方法によるマイクロニードルデバイスの送達には、所望の速度までマイクロニードルデバイスそのものを加速することが含まれる。あるいは、本方法には、マイクロニードルデバイスを当接する所望の速度までピストンを加速することが含まれる（既に皮膚に配置されている場合）。
【００４７】
角質層を貫通するために、所望の速度までマイクロニードルデバイスに当接するのに用いられるマイクロニードルデバイスそのものまたはピストンの加速に加えて、送達部位内の皮膚の緊縮性を増大するために、送達部位周囲の皮膚と接触させて圧力カラーを任意で与えるのも有用である。
【００４８】
本発明によるマイクロニードルデバイスが角質層を貫通した後、マイクロニードルを角質層に押し付けるために用いられるマイクロニードルデバイスおよびマイクロニードル送達装置を、送達部位から除去して、例えば、経皮薬剤送達デバイスを送達部位に適用できるようにするのが好ましい。あるいは、角質層を通過するのが望ましい材料を、例えば、塗布等のその他の任意の好適なやり方で送達部位に適用してもよい。
【００４９】
図５は、本発明によるマイクロニードル送達装置の一例のブロック図である。装置４０には、駆動部５０、ピストン６０、任意の圧力カラー７０および任意のマイクロニードルデバイス８０が含まれる。
【００５０】
駆動部５０は、本明細書に記載した所望の速度に達するのに十分な加速を与えることのできる任意の機構により提供される。例えば、駆動部５０は、機械式スプリング（例えば、コイルスプリング、リーフスプリング等）、圧縮弾性部材（例えば、ゴム等）、圧縮流体（例えば、空気、液体等）、圧電構造、電磁構造、ハンマーデバイス等の形態であってもよい。駆動部５０の正確な形状には関らず、ピストン６０および（任意の）取り付けられたマイクロニードルデバイス８０の塊を加速するのに十分なエネルギーを蓄積できるものでなければならない。
【００５１】
装置４０において、圧力カラー７０を任意で用いると送達部位での皮膚の緊縮性が改善される。圧力カラーの例については、ニードル送達装置の２つの例証の実施形態に関して後述してある。
【００５２】
マイクロニードルデバイス８０は、装置４０の一部である。場合によっては、マイクロニードルデバイス８０は送達部位内の皮膚に別個に配置してもよいからである。当接する前にマイクロニードルデバイス８０を皮膚に配置しておくシステムまたは方法においては、マイクロニードルデバイス８０を当接する前にピストン６０を所望の速度まで加速しておくのが好ましい。しかしながら、図示した装置においては、マイクロニードルデバイス８０はピストン６０が加速される前にピストン６０に取り付けられている。その結果、ピストン６０とマイクロニードルデバイス８０の両方が一緒に加速される。
【００５３】
上述した通り、マイクロニードルデバイス送達方法には、マイクロニードルを皮膚の角質層へ有効に押し付ける所望の速度に到達させることが含まれる。しかしながら、痛みの感覚となる下にある神経組織の刺激を和らげる、または防ぐために、所望の速度は制御されるのが好ましい。本発明に関して、ピストンにより得られる最大速度は、好ましくは１秒当たり２０メートル（ｍ／ｓ）以下、場合によっては１５ｍ／ｓ以下、さらに場合により１０ｍ／ｓ以下である。場合によっては、最大速度は８ｍ／ｓ以下であるのがより好ましい。所望の速度範囲の下端では、ピストンにより得られる所望の最低速度は２ｍ／ｓ以上、場合によっては４ｍ／ｓ以上、さらには６ｍ／ｓ以上がより好ましい。
【００５４】
図６によれば、本発明の方法の他の潜在的な利点は、十分な変位距離にわたって所望の速度が維持されて、角質層を有効に穿孔することである。図６に示されるように、約８ｍ／ｓの最大速度が広い変位距離にわたって維持される。
【００５５】
図６に関して説明できるその他の特徴としては、ピストン（および取り付けられたマイクロニードルデバイス）は、送達部位から十分に離れた距離で配置されて、当接がなされる前に所望の最大速度に到達させることができるということである。その当接は、ピストンと、皮膚に既に接触しているマイクロニードルデバイス、またはマイクロニードルデバイスと皮膚（マイクロニードルデバイスがピストンに取り付けられている場合）によるものである。例えば、図６に関して、その距離は約７ミリメートル以上である。
【００５６】
図６に関して述べた本発明によるマイクロニードル送達装置の他の潜在的な特徴としては、マイクロニードルデバイスが角質層を有効に貫通するのに必要な最低速度またはこれを超える速度でピストンが動く距離である。最低速度またはそれを超える速度でピストンが動く距離は、送達部位での皮膚表面の位置の変位を吸収するのに十分なものであることが好ましい。マイクロ送達装置に対する皮膚表面の位置は、様々な因子によってやや異なる。例えば、皮膚表面の位置は、装置を皮膚の送達部位に対して押し付けるのに用いる力の大きさ、送達部位での皮膚の緊縮性（すなわち、手の皮膚は、腹部の皮膚より張っている）に基づいて異なる。その結果、例えば、手や腹部に用いるときは、皮膚は装置に対して異なる位置に配置される。
【００５７】
皮膚の位置が変わるため、マイクロニードル送達装置に対して皮膚位置の変化を吸収するのに十分な距離にわたってピストンが所望の最低速度またはそれを超える速度で動くように装置は設計されているのが好ましい。例えば、マイクロニードル送達装置のピストンは、１センチメートル以上の距離にわたって最低速度またはそれを超える速度で動くのが好ましい。ある実施形態においては、ピストンは５ミリメートル以上の距離にわたって最低速度またはそれを超える速度で動けば十分である。
【００５８】
所望の速度に達するのに必要な力は、ピストン６０の質量（および取り付けられた任意のマイクロニードルデバイス８０）に基づいて異なる。その質量もまた、送達部位の下にある神経組織が刺激されて痛みの感覚となる可能性を減じるために、制御または選択可能である。例えば、ピストンの質量は４グラム以下が好ましく、２グラム以下がより好ましい。
【００５９】
これらの質量もまた、角質層を穿孔するのに用いるマイクロニードルデバイスのサイズに影響される可能性がある。例えば、上述した質量は、４平方センチメートル以下、より好ましくは約２平方センチメートル以下の皮膚の表面積を占めるマイクロニードルデバイスで潜在的に有利に用いられる。力が送達部位で広い表面積にわたって効率的に分配されるため、高速送達装置では大きなマイクロニードルデバイスを用いてもよい。
【００６０】
様々な装置を用いて本発明によるマイクロニードルデバイスを送達してよい。一例として、マイクロニードル送達装置１４０を図７〜図１０に示す。装置１４０は、表面１６２が下部筐体１４４の開口部１４２に向かっている、ピストン１６０を加速する駆動部としてコイル圧縮スプリング１５０を用いたプランジャ型デバイスの形態にある。開口部１４２は、一般的に、皮膚の送達部位の上に配置される。
【００６１】
図８を参照すると、装置１４０には、上部に引っ張られる、すなわち、開口部１４２から離れて、プランジャ１６０を開口部１４２から離れるように引っ張り、スプリング１５０を圧縮する、上部筐体１４６が含まれている。図８に示された最上位置のときは、ピストン１６０のロックレバー１６４は、下部筐体１４４のショルダ１４３と係合していて、プランジャ１６０を図８に示す位置に保持している。
【００６２】
図９になると、上部筐体１４６が開口部１４２に向かって下方へ動き、上部筐体１４６の解放位置１４７によってロックレバー１６４がショルダ１４３から解放される。ロックレバー１６４が解放されると、図１０に示すように、スプリング１５０がピストン１６０を開口部１４２に向かって押し付けられる。
【００６３】
マイクロニードル送達装置１４０に関連して示されている他の特徴部分は、開口部１４２を囲む圧力カラー１７０である。圧力カラー１７０は、装置１４０の使用中、送達部位周囲の皮膚と接触配置されているのが好ましい。圧力カラーを皮膚に押し付けることによって、送達部位内の皮膚の緊縮性が増し、角質層を穿孔するのに有利な結果が得られる。
【００６４】
図示した圧力カラー１７０は円形であり、送達部位周囲で切れ目なく接触しているが、本発明のマイクロニードル送達装置に関連して用いる圧力カラーは様々な形状および構成で提供できるものと考えられる。例えば、圧力カラーは途切れていてもよい、すなわち、送達部位周囲にギャップを有していてもよい。
【００６５】
図８および図９に見られるその他の特徴としては、装置１４０は、開口部１４２から十分な距離にピストン表面１６２を配置して、ピストンの所望の最大速度がピストンが開口部１４２に達するときに得られるよう設計されているのが好ましいことである。
【００６６】
他の例示のマイクロニードル送達装置２４０を図１１〜図１５に示す。装置２４０は、ピストン２６０の加速を行うのにリーフスプリング２５０を用いている。リーフスプリング２５０は、ロータ２５２により撓む。ロータ２５２がリーフスプリング２５０と接触する撓みの最初の段階は図１３に示してある。ロータ２５２がピン２５３を通して延在する軸周囲を回転すると、リーフスプリング２５０は図１４に示す位置まで撓む。その位置でロータ２５２は定位置にロックされるのが好ましい。ピン２５３はノブ２５１に接続されており、図１３および図１４に示すように、ノブ２５１を回転すると、ピン２５３およびロータ２５２が回転する。
【００６７】
アクチュエータボタン２５４を図１５に示すように内側に押して、ロータ２５２からリーフスプリング２５０が解放されて、リーフスプリング２５０がプランジャ２６０を駆動して、その表面２６２が筐体２４４内の開口部２４２に向く。
【００６８】
筐体２４４において、上述した通り、圧力カラー２７０を用いると送達部位での皮膚の緊縮性が改善される。図１３〜図１５に示すように、圧力カラー２７０は、実際は平面であるのが好ましい。
【００６９】
本明細書に記載した例証のマイクロニードル送達装置は、最初の使用後に廃棄される、１回の使用のために設計されている。この代わりに、装置を異なるマイクロニードルデバイスで繰り返し用いるように設計してもよい。
【００７０】
マイクロニードル送達装置に関して与えられるその他の特徴は、インクのようなマーキング組成物により患者の送達部位に印を付けられることである。マーキングは、マイクロニードルデバイスのマイクロニードルが貫通した角質層の場所を示すのに有用である。マイクロニードル送達装置２４０においては、マーキングは、例えば、マーキング組成物を圧力カラー２７０の表面２７２に与えることによりなされる。その他のマーキング技術を、圧力カラー２７０の表面２７２のマーキング組成物の代わりに用いてもよい。マーキング組成物を送達するその他の手段、例えば、１つ以上のスプレーデバイスを用いて、送達部位の位置を示すようなやり方でマーキング組成物を送達してもよい。マーキングのその他の潜在的な手段はマイクロ送達装置と一体化されていないマーキングデバイス（例えば、ペン、インクスタンプ等）であってもよく、マイクロニードル送達装置を用いてマイクロニードルデバイスを送達する前に送達部位の位置をマークしてもよい。本明細書に記載したマイクロニードルデバイスおよびマイクロニードル送達装置の送達は、図１〜４に関して上述した円錐テーパ形状のマイクロニードルを含むマイクロニードルデバイスと共に用いることに必ずしも限定されないものと考えられる。
【００７１】
本発明のマイクロニードルデバイスは、様々な目的に用いることができる。例えば、マイクロニードルを用いて、様々な経皮送達において、皮膚を通して薬剤またはその他薬理学剤を送達できる。経皮薬剤送達に用いるときは、マイクロニードルデバイスは、適所に配置されて、薬剤送達を促してもよいし、皮膚への薬剤の適用の前に除去してもよい。
【００７２】
一態様において、マイクロニードルデバイスは、皮膚に適用された後、前処置工程として除去される。その後、薬剤は、マイクロニードルデバイスで処置された皮膚表面に適用される。薬剤は、任意の簡便なやり方で適用してよく、ビヒクルの種類および適用期間は、所望の特定の治療成果に応じて異なる。１回の適用において、薬剤は、処置された皮膚表面に綿棒でつける溶液の形態であってもよいし、処置した皮膚表面に擦りこむ軟膏であってもよい。あるいは、薬剤は、長い時間にわたって皮膚と接触したままとなるような形態で表面に適用してもよい。長い接触は、経皮パッチまたは皮膚に固定されたリザーバチャンバの形態で薬剤を適用することによりなされる。場合によっては、薬剤は、溶液、軟膏または接着マトリックスのような送達ビヒクルとして処方してもよい。
【００７３】
本発明のマイクロニードルデバイスは、数多くの薬剤および治療項目に有用である。一態様において、分子量の大きな薬剤を経皮送達することができる。分子量が大きくなると、自力での経皮送達が減少することが一般に認められている。本発明のマイクロニードルデバイスは、受動経皮送達による送達が通常困難または不可能な大きな分子の送達に有用である。かかる大きな分子としては、タンパク質、ペプチド、ヘパリンのような多糖類、およびセフトリアキソンのような抗生物質が例示される。
【００７４】
他の態様において、本発明のマイクロニードルデバイスは、受動経皮送達による送達が通常困難または不可能な小さな分子の経皮送達を促進または可能とするのに有用である。かかる分子としては、塩形態、ビスホスフェート、好ましくは、アレンドロン酸またはパメドロン酸ナトリウムのようなイオン分子、および受動経皮送達に伝導性のない物理化学的特性を備えた分子が例示される。
【００７５】
他の態様において、本発明のマイクロニードルデバイスは、ニトログリセリンやエストラジオールのような受動経皮送達により送達される分子の経皮送達を促進したり、変更するのに有用である。かかる場合は、マイクロニードルデバイスを用いると、自力の受動送達に比べて、送達開始がより迅速になったり、フラックスが増大する。
【００７６】
他の態様において、本発明のマイクロニードルデバイスは、皮膚治療における皮膚への分子の送達の促進や、ワクチン助剤の免疫応答を促進するのに有用である。
【実施例】
【００７７】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するためのものであり、これに限定されるものではない。
【００７８】
実施例１
米国特許公開第２００３／０４５８３７号、表題「マイクロニードルアレイおよびその製造方法（ＭＩＣＲＯＮＥＥＤＬＥ  ＡＲＲＡＹＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ）」（２００１年９月５日出願）に記載された概略の方法を用いてマイクロニードルアレイを作成した。２層のポリイミド（カプトン（ＫＡＰＴＯＮ）Ｈ、デラウェア州ウィルミントンのデュポン（ＤｕＰｏｎｔ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ））を併せてラミネートして、厚さ２５０μｍの鋳造基材を形成した。鋳造基材をレーザーアブレートして、後述するマイクロニードルの形状でキャビティを備えた構造化表面を形成した。構造化表面を、銀の蒸気コーテイングによりシード層で処理した後、ニッケルで電鋳して、金属マイクロニードルアレイを形成した。ニッケルバックプレートの厚さは約２３０μｍであった。アレイを鋳型から外し、使用前、保管した。
【００７９】
マイクロニードルアレイは、基部は楕円形状で、表面積約２０μｍ2の平坦先端までテーパ加工されていた。基部の長軸の長さは約１００μｍ、基部の短軸の長さは約６５μｍであった。基部の面積は約５１０５μｍ2であった。マイクロニードルのアスペクト比は約３：１であった。マイクロニードルの高さは２５０μｍであった。基部と位置合せされ、基部から０．９８ｈの距離に位置する表面の断面積は約３４μｍであった。アレイの表面積は１ｃｍ2であり、マイクロニードルの先端から先端までの距離は４００μｍであった。マイクロニードルは、シャフトの片側に沿って基部から延び、ニードルの先端の前で終わっているチャネルを有していた。
【００８０】
密閉され、温度制御された箱の中で単独のスターラーに配置するために５ｃｍ2のフランツ（Ｆｒａｎｚ）セルに合わせるサイズに切断する前に、ヒトの皮膚（ｈｕｍａｎ  ｃａｄａｖｅｒ  ｓｋｉｎ）を約１時間、０．０２５Ｍのリン酸緩衝液溶液（ＰＢＳ）に浸した。浸透実験中温度は３２℃に維持した。レシーバセル溶液は０．０２５Ｍ  ＰＢＳであった。マイクロニードル適用前後にインピーダンス測定を行った。１０，０００Ω・ｃｍ2未満の固有抵抗の皮膚試料は廃棄した。
【００８１】
マイクロニードルを図７〜１０に示す全体設計のインパクタのピストンに取り付け、ヒトの皮膚に適用した。ピストン速度は８ｍ／秒であり、ピストン質量は７ｇｍであった。ニードルを除去し、０．０６８ｇｍ／ｍＬのアレンドロン酸ナトリウム（カナダ、オンタリオ州、リッチモンドヒルのオンビオ社（Ｏｎｂｉｏ  Ｉｎｃ，  Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  Ｈｉｌｌ，  Ｏｎｔａｒｉｏ，  Ｃａｎａｄａ））の水溶液をフランツ（Ｆｒａｎｚ）セルのドナー側に適用した。
【００８２】
試験中、セルは全て３２℃に保った。２時間〜１６８時間経ってから、試料のアレンドロネート濃度をＨＰＬＣにより分析した。５回繰り返した。累加平均フラックスを表１に記してある。未処理のヒトの皮膚に適用したアレンドロネート溶液からなる対照試料も試験した。
【００８３】
【表１】
2005533625.tif 000003
【００８４】
実施例２
実施例１の方法に従って、０．０１３５ｇｍのニトログリセリン（ミネソタ州メープルウッド（Ｍａｐｌｅｗｏｏｄ、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）の３Ｍ）を含有するミニトラン（ＭＩＮＩＴＲＡＮ）経皮パッチを実施例１のマイクロニードルで処理したヒトの皮膚に適用した。ヒトの皮膚を０．０２５Ｍのリン酸緩衝液塩水（ＰＢＳ）に浸した。用いたレセプタ溶液もＰＢＳであった。５回繰り返した。累加平均フラックスを表２に記してある。未処理のヒトの皮膚に適用した経皮パッチからなる対照試料も試験した。
【００８５】
【表２】
2005533625.tif 000004
【００８６】
実施例３
実施例２の方法に従って、０．１７４ｇｍ／ｍＬのセフトリアキソンナトリウム（ニュージャージー州ロッシェラブのロセフィン（ＲＯＣＥＰＨＩＮ，Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ））の水溶液を実施例１のマイクロニードルで処理したヒトの皮膚に適用した。溶液適用後２時間で累加平均フラックスを求めた。この後、赤みの増加によって示されるように、ドナー溶液は分解し始めたため、この時点でのサンプリングはもう行わなかった。処理済皮膚に適用された溶液の２時間での累加平均フラックスは４６．６μｇ／ｃｍ2であった。未処理の皮膚に適用された溶液の２時間での累加平均フラックスは０μｇ／ｃｍ2であった。
【００８７】
実施例４
実施例１の方法に従って、マイクロニードルアレイを作成した。マイクロニードルアレイは円錐形で、表面積約２０μｍ2の平坦先端までテーパ加工されていた。基部の直径は約４２μｍであった。基部の面積は約１，３８５μｍ2であった。マイクロニードルのアスペクト比は約３：１であった。マイクロニードルの高さは１２５μｍであった。基部と位置合せされ、基部から０．９８ｈの距離に位置する平面の断面積は約２６μｍであった。アレイの表面積は１ｃｍ2であり、マイクロニードルの先端から先端までの距離は３００μｍであった。
【００８８】
実施例２の方法に従って、０．１００ｇｍ／ｍＬのラブノックス（ミネソタ州セントポールのムードライアポテカリーショップ（Ｍｏｕｄｒｙ  Ａｐｏｔｈｅｃａｒｙ  Ｓｈｏｐ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ））の水溶液をヒトの皮膚に適用した。５回繰り返した。累加平均フラックスを表３に記してある。未処理のヒトの皮膚に適用したラブノックス溶液からなる対照試料も試験した。
【００８９】
【表３】
2005533625.tif 000005
【００９０】
実施例５
実施例４の方法に従って、０．１００ｇｍ／ｍＬのフルオレシンイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）−デキストラン（ミズーリ州セントルイスのシグマケミ社（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））の水溶液を実施例４のマイクロニードルで処理したヒトの皮膚に適用した。溶液適用後２時間で累加平均フラックスを求めた。３回繰り返した。累加平均フラックスを表４に記してある。未処理のヒトの皮膚に適用したＦＩＴＣ−デキストラン溶液からなる対照試料も試験した。
【００９１】
【表４】
2005533625.tif 000006
【００９２】
本発明の様々な修正および変更は、本発明の範囲および目的から逸脱することなしに当業者には明白であり、本発明はここに規定した説明のための実施形態に不当に限定されないものと理解されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】本発明によるマイクロニードルデバイスの一部の拡大平面図である。
【図２】図１の線２−２に沿った図１のマイクロニードルデバイスの１つのマイクロニードルの断面図である。
【図３】本発明によるマイクロニードルデバイスの他のマイクロニードルの平面図である。
【図４】図３の線４−４に沿った断面図である。
【図５】本発明によるマイクロニードル送達装置のブロック図である。
【図６】本発明によるマイクロニードル送達装置の速度（縦軸）対変位（横軸）のグラフである。
【図７】本発明によるマイクロニードル送達装置の斜視図である。
【図８】図７のマイクロニードル送達装置を閉めた位置の断面図である。
【図９】図８のマイクロニードル送達装置を緩めた位置の断面図である。
【図１０】図８のマイクロニードル送達装置の発射位置の断面図である。
【図１１】本発明による他のマイクロニードル送達装置の斜視図である。
【図１２】装置の外側筐体内の構成要素を示した図１１のマイクロニードル送達装置の透明画像である。
【図１３】スプリングの充填中、装置の内側を露出するために筐体を除去した図１１のマイクロニードル送達装置の図である。
【図１４】スプリングを完全に充填した図１３のマイクロニードル送達装置の図である。
【図１５】図１３のマイクロニードル送達装置を緩めた位置の図である。
【図１】
2005533625.tif 000007
【図２】
2005533625.tif 000008
【図３】
2005533625.tif 000009
【図４】
2005533625.tif 000010
【図５】
2005533625.tif 000011
【図６】
2005533625.tif 000012
【図７】
2005533625.tif 000013
【図８】
2005533625.tif 000014
【図９】
2005533625.tif 000015
【図１０】
2005533625.tif 000016
【図１１】
2005533625.tif 000017
【図１２】
2005533625.tif 000018
【図１３】
2005533625.tif 000019
【図１４】
2005533625.tif 000020
【図１５】
2005533625.tif 000021
【国際調査報告】
2005533625.tif 000022
2005533625.tif 000023
2005533625.tif 000024
2005533625.tif 000025