(57)【要約】本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、ｍおよびＸが明細書中に定義された値のいずれかを有する式（Ｉ）の化合物、ならびに該化合物を含む医薬組成物生物を提供する。また、本発明は、治療方法ならびに式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な製法および中間体を提供する。該化合物は５−ＨＴリガンドであり、５−ＨＴ活性の変調が望まれる病気を治療するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005527477.tif 000017
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、置換されたＣ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレン、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレンまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
Ｒ５および各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレンまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
Ｒ７の各々は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘは、ＣＲｄＲｅ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−またはＮＲ１であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｃの各々は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレンまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
ＲｄおよびＲｅは、各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
−−−によって表される結合は単結合または二重結合であり；
Ｒ８は、−−−によって表される結合が二重結合の場合存在せず；あるいは、−−−によって表される結合が単結合の場合、Ｒ８は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール（Ｃ１−８）アルキレン、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキレンまたはヘテロアリールオキシ（Ｃ１−８）アルキレンであり；
ここに、Ｒ１ないしＲ８およびＲａないしＲｅのいずれのアリールまたはヘテロアリールも、所望により、１以上（例えば、１、２、３または４）のハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣ（＝Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣ（ＮＣＮ）ＮＲｆＲｇ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく；
ここに、ＲｆおよびＲｇは、各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；あるいは、ＲｆおよびＲｇは、それらに結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｈの各々は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレンまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
ここに、いずれのアルキレンも、所望により、部分的に不飽和であってよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−８アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣ１−８アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−８アルキル、またはアリール（Ｃ１−８）アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＣ１−８アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素、Ｃ１−８アルキル、またはアリール（Ｃ１−８）アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がＣ１−８アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、水素、フルオロ、Ｃ１−８アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−８）アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、水素またはＣ１−８アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６の各々が、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−８アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−８）アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６の各々が、独立して、水素またはＣ１−８アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６の各々が、独立して、水素である請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６の各々が、独立して、フルオロである請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７が、アリールまたはヘテロアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂである請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７が、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂである請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７が、テトラゾイルまたはトリアゾイルである請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８が存在せず、−−−によって表される結合が二重結合である請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８が、水素またはＣ１−８アルキルであり、−−−によって表される結合が単結合である請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘが、ＣＨ２、−Ｏ−またはＮＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘが、−Ｏ−またはＮＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘが−Ｏ−である請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−である請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−である請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
ｎが１または２である請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが０である請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
ｍが０、１または２である請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
ｍが０または１である請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１またはＲ２が、独立して、置換されたＣ１−８アルキル、シクロアルキルまたは置換されたシクロアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
該化合物が、［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，５−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ−［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−イル］メタンアミン；またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
式IV：
【化２】
2005527477.tif 000018
［式中、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレンまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
Ｒ５および各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレンまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
Ｒ７の各々は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘは、ＣＲｄＲｅ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−またはＮＲ１であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｃの各々は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレンまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
ＲｄおよびＲｅは、各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
−−−によって表される結合は単結合または二重結合であり；
Ｒ８は、−−−によって表される結合が二重結合の場合存在せず；あるいは、−−−によって表される結合が単結合の場合、Ｒ８は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール（Ｃ１−８）アルキレン、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキレンまたはヘテロアリールオキシ（Ｃ１−８）アルキレンであり；
ここに、Ｒ１ないしＲ８およびＲａないしＲｅのいずれのアリールまたはヘテロアリールも、所望により、１以上（例えば、１、２、３または４）のハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣ（＝Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣ（ＮＣＮ）ＮＲｆＲｇ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく；
ここに、ＲｆおよびＲｇは、各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；あるいは、ＲｆおよびＲｇは、それらに結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｈの各々は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレンまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
ここに、いずれのアルキレンも、所望により、部分的に不飽和であってよい］
の化合物。
【請求項４０】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４１】
医療的診断または治療で用いるための請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
該治療が中枢神経系の病気または障害の治療である請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
該治療が、不安、鬱病、統合失調症、癲癇、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、肥満、ストレス関連病または禁断症状の治療である請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
中枢神経系の病気または障害の治療のための医薬を調製するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項４５】
該中枢神経系の病気または障害が、不安、鬱病、統合失調症、癲癇、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、肥満、ストレス関連病または禁断症状の治療である請求項４４記載の使用。
【請求項４６】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、５−ＨＴ受容体が関与し、５−ＨＴ機能の変調が望まれるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
【請求項４７】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とするそれを必要とする哺乳動物において中枢神経系の病気または疾患を治療する方法。
【請求項４８】
該病気が、不安、鬱病、統合失調症、癲癇、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、肥満、ストレス関連病または禁断症状である請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
１以上の放射性同位体またはその塩を含む請求項１記載の式（Ｉ)の化合物である放射性標識化合物。
【請求項５０】
１以上の炭素−１１、フッ素−１８、フッ素−１９、ヨウ素−１２３またはヨウ素−１２５を含む請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
組織を請求項４８記載の放射性標識化合物と接触させ、次いで、該組織に結合した該化合物を検出することを特徴とする５−ＨＴ受容体を含む組織をイメージする方法。
【請求項５２】
組織を請求項４９記載の放射性標識化合物と接触させ、次いで、該組織に結合した該化合物を検出することを特徴とする５−ＨＴ受容体を含む組織をイメージする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願はここに出典明示してその全体を本明細書の一部とみなす、米国特許法第１１９条（ｅ）（ｉ）下で２００１年９月２１日に出願された米国仮出願シリアル番号６０／３２３，６６６の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、三環インドールおよびインドリン誘導体、さらに詳しくは後記する式（Ｉ）の化合物を提供する。これらの化合物は５−ＨＴリガンドであり、５−ＨＴ活性の変調が望まれる病気を治療するのに有用である。
【０００３】
発明の背景
セロトニンは、中枢神経系に由来する多数の病気および疾患と関連付けられてきた。これらは、睡眠、摂食、苦痛の感知、体温の制御、血圧の制御、鬱病、不安、統合失調症および他の身体の状態に関する病気および疾患を含む。R. W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, ed. Neville V. Osborne, John Wiley and Sons (1982), p 221; D. J. Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1, John Wiley and Sons (1978), p. 316; J. Barchasら, Serotonin and Behavior, Academic Press, New York, New York (1973); N.M. Barnes; T. Sharp, A review of central 5-HT receptors and their function, Neuropharmacology, 1999, 38, 1083-1152。また、セロトニンは、種々の収縮、分泌および電気生理学的効果を媒介することが判明している胃腸系のごとき末梢系において重要な役割を演じる。
【０００４】
体内でのセロトニンの広い分布の結果、セロトニン作動性系に影響する薬物において多大の関心が存在する。特に、受容体−特異的アゴニストおよびアンタゴニストは、不安、鬱病、高血圧、偏頭痛、肥満、強迫性障害、統合失調症、自閉症、神経変性障害（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病）および化学療法で誘導された嘔吐を含めた広い範囲の障害の治療について関心が持たれている。M. D. Gershonら, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); P. R. Saxenaら, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15: Supplement 7 (1990) 参照。
【０００５】
セロトニン受容体の主なクラス（５−ＨＴ１−７）は公式に分類されている１４ないし１８の別々の受容体を含む。Glennonら, Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35; and D. Hoyerら, Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203 参照。サブタイプの同一性、分布、構造および機能に関する最近発見された情報は、改良された治療プロフィール、例えば、少ない副作用を有する新規なサブタイプ特異的剤を同定するのが可能であることを示唆する。
【０００６】
例えば、受容体の５−ＨＴ２ファミリーは５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃのサブタイプよりなる。これらは一次的構造、二次メッセンジャー系および作動プロフィールに基づいて一緒にグループ分けされている。すべての３つのタイプはＧ−プロテインにカップリングしており、主な伝達メカニズムとしてホスホリパーゼＣを活性化し、７回膜貫通ドメイン構造を含む。３つの５−ＨＴ２サブタイプの分布には区別される差異がある。５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ａ受容体は末梢に広く分布しており、他方、５−ＨＴ２Ｃ受容体は中枢神経系のみで見出されており、ヒトの脳の多くの領域で高度に発現されている。Baxterら, Trends in Pharmacol. Sci. 1995, 16, 105-110 参照。
【０００７】
サブタイプ５−ＨＴ２Ａは血管収縮、血小板凝集および気管支収縮を含めた効果に関連づけられており、他方５−ＨＴ２Ｃは鬱病、不安、強迫性障害、恐慌障害、恐怖症、精神病症候群および肥満を含む病気と関連づけられている。５−ＨＴ２Ｂ受容体の薬理学的役割についてはほとんど知られていない。F. Jenckら, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; F. Jenckら, J. Med. Chem., 1997, 40, 2762-2769; J.R. Martinら, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S.M. Bromidgeら, J. Med. Chem., 1998, 41 1598-1612; G.A. Kennett, IDrugs, 1998, 1, 4, 456-470; and A. Dekeyneら, Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423; M. Isaac, Drugs of the Future, 2001, 26, 383-393 参照。
【０００８】
現在、５−ＨＴ受容体に関連する病気および疾患を治療するのに有用な医薬剤に対する要望が存在する。
【０００９】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2005527477.tif 000002
【００１１】
[式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、置換されたＣ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレン、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレンまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
Ｒ５および各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレンまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
Ｒ７の各々は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘは、ＣＲｄＲｅ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−またはＮＲ１であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｃの各々は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレンまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
ＲｄおよびＲｅは、各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
−−−によって表される結合は単結合または二重結合であり；
Ｒ８は、−−−によって表される結合が二重結合の場合存在せず；あるいは、−−−によって表される結合が単結合の場合、Ｒ８は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール（Ｃ１−８）アルキレン、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキレンまたはヘテロアリールオキシ（Ｃ１−８）アルキレンであり；
ここに、Ｒ１ないしＲ８およびＲａないしＲｅのいずれのアリールまたはヘテロアリールも、所望により、１以上（例えば、１、２、３または４）のハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣ（＝Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣ（ＮＣＮ）ＮＲｆＲｇ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく；
ここに、ＲｆおよびＲｇは、各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；あるいは、ＲｆおよびＲｇは、それらに結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｈの各々は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレンまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
ここに、いずれのアルキレンも、所望により、部分的に不飽和であってよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
また、もう１つの態様において本発明は：
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物（該組成物は、好ましくは治療上有効量の該化合物または塩を含む）；
治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、５−ＨＴ受容体が関連し、５−ＨＴ機能の変調が望まれる、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトにおける病気または疾患を治療する方法；
治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、それを必要とする哺乳動物において中枢神経系の病気または疾患を治療または予防する方法；
医療的診断または治療、例えば、不安、肥満、鬱病またはストレス関連病のごとき５−ＨＴ関連病の治療で用いられる式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩：
それを必要とする哺乳動物において中枢神経系の病気または障害を治療または予防するのに有用な医薬を調製するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用：および
有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与されることを特徴とする５−ＨＴ受容体機能を変調する方法を提供する。
また、本発明は、式Ｉの化合物を調製するのに有用な新規な中間体およびここに開示する製法を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は５−ＨＴリガンドである。かくして、式（Ｉ）の放射性標識化合物は、医学療法および診断のためのイメージング剤およびバイオマーカーとして有用である。そのような放射性標識化合物は、５−ＨＴ機能および活性を検討するための薬理学的ツールとしても有用である。従って、本発明は、式（Ｉ）の放射性標識化合物、またはその塩も提供する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、当該分野でよく知られた技術を用いて標識することができる。例えば、当該分野でよく知られた技術を用い、放射性同位体を化合物に取り込ませるか、または式（Ｉ）の化合物に付属させることができる。例えば  Arthur Murry III, D. Lloyd Williams; Organic Synthesis with Isotopes, vol. I and II, Interscience Publishers Inc., N.Y. (1958) and Melvin Calvinら Isotopic Carbon John Wiley and Sons Inc., N.Y. (1949)  参照。検出することができるいずれの放射性同位体も標識として使用することができる。例えば、適当な放射性同位体は炭素−１１、フッ素−１８、フッ素−１９、ヨウ素−１２３およびヨウ素−１２５を含む。好ましくは、ハロゲン（例えば、ヨウ素−１２３）の１以上の放射性同位体を芳香族環に付属させることによって、または放射性同位体を担うフェニル基を含む基で式（Ｉ）の化合物の窒素をアルキル化することによって、式（Ｉ）の化合物を標識することができる。
【００１５】
また、本発明は、医療的診断または治療で用いるための式（Ｉ）の放射性標識化合物、ならびに医療的診断または治療で有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の放射性標識化合物の使用を提供する。
また、本発明は、本発明の放射性標識化合物を組織と接触させ、次いで、該組織に結合した化合物を検出することを特徴とする５−ＨＴ受容体を含む組織をイメージする方法を提供する。
【００１６】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、中枢神経系の病気または障害を治療または予防するのに有用である。式Ｉの化合物が活性を有し得る中枢神経系の特定の疾患または障害には、限定されるものではないが、以下のもの：肥満、鬱病、癲癇、不安、アルツハイマー病、禁断症状、統合失調症、統合失調症型障害、分裂情動障害、妄想障害、ストレス関連疾患（例えば、一般的不安障害）、恐慌障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス症候群、免疫系機能低下、泌尿器系、胃腸系または心血管系でのストレス誘導問題（例えば、緊張性尿失禁）、神経変性障害、自閉症、化学療法誘導の嘔吐、高血圧症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛、哺乳動物（例えば、ヒト）における性的機能不全、適応障害、加齢関連の学習および精神障害、神経性無食欲症、感情鈍麻、一般的な医学的疾患のための注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、（認識低下（例えば、痴呆、精神薄弱または妄想）と関連した疾患における激昴（agitation）を含めた）行動障害、双極性異常、神経性食欲昂進症、慢性疲労症候群、行為異常症、循環気質障害、気分変調障害、線維筋肉痛および他の身体性障害、全般性不安障害、吸入性障害、中毒障害、運動障害（例えば、ハンチントン病または遅発性ジスキネジア）、反対反抗障害、末梢性神経障害、外傷後ストレス障害、月経前不快障害、神経異常障害（短期間および長期間の障害、医学的疾患のための精神障害、精神障害  ＮＯＳ）、気分障害（精神的特徴を持つ重度の抑欝性または双極性異常） 周期的情動障害、睡眠障害、特異性発達障害、激昴障害、選択的セロトニン再取込阻害（ＳＳＲＩ）「プープアウト（poop out）」症候群またはチック障害（例えば、トゥーレット症候群）が含まれる。
【００１７】
特に断りのない限り以下の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は直鎖および分岐鎖の基を共に示し；しかしながら、「プロピル」のごとき個々の基への言及は直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のごとき分岐鎖異性体は特別に言及する。アルキレンが部分的に不飽和であり得る場合、該アルキル鎖は該鎖中に１以上の（例えば、１、２、３または４）二重結合または三重結合を含むことができる。
【００１８】
アリールは、フェニル基、あるいは少なくとも１つの環が芳香族である約８ないし１４の環原子を有するオルト−縮合二環炭素環基を示す。ヘテロアリールは、炭素、および各々、非−ペルオキシド酸素、硫黄およびＲｎが存在しないか、あるいはＨ、Ｃ１−８アルキル、フェニルまたはベンジルであるＮ（Ｒｎ）よりなる群から選択される１、２、３または４のヘテロ原子よりなる５つまたは６つの環原子を含む単環芳香族環の基、ならびにそれに由来する約８ないし１０の環原子のオルト−縮合二環複素環の基、特にベンズ−誘導体あるいはそれに対してプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンのジ基を縮合することによって誘導されたものを示す。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、３ないし８個の炭素原子を持つ環状アルキル基を示す。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。用語「置換されたシクロアルキル」は、Ｃ１−８アルキルまたはアリールで置換されたシクロアルキルを示す。
【００２０】
用語「Ｈｅｔ」は、一般に、酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２または３）を含む、飽和または部分的に不飽和であり得る、非−芳香族複素環基を表す。具体的な「Ｈｅｔ」基は、酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む単環、二環または三環基を含む。また、「Ｈｅｔ」基は、環原子に結合した１以上のオキソ基（＝Ｏ）を含むことができる。Ｈｅｔ基の非限定的例は１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、２Ｈ−ピラン、２−ピラゾリン、４Ｈ−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、チオモルホリン等を含む。
【００２１】
用語「アルキレン」は二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素環（例えば、エチレン  −ＣＨ２ＣＨ２−）を示す。
用語「アリールＣ１−３アルキレン」は、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等を含む。
用語「ｒａｃ」はラセミを示す。
用語「処理」は、予防用処理を含む。
用語「−Ｓ（Ｏ）−」はスルフォキシドを示す（Ｓ価＝４）。
用語「−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−」はスルフォンを示す（Ｓ価＝６）。
【００２２】
キラル中心を有する本発明の化合物が存在することができ、光学的に活性な形態およびラセミ形態で単離することができるのは当業者に認識されるであろう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は本明細書中に記載する有用な特性を保有する本発明の化合物のいずれのラセミ、光学的活性、多形、互変異性または立体異性体形態またはその混合物も含み、例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学的な活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって光学的に活性な形態を調製する方法、および当該分野でよく知られた標準的なテストを用いて５−ＨＴ活性を測定する方法は当該分野でよく知られている。
【００２３】
種々の炭化水素−含有基の炭素原子含有量は、当該基における炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ１−８アルキルは、包括的に、１ないし８個の炭素原子のアルキルをいう。
【００２４】
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名される。当業者によく知られた略語を用いることができ、例えば、フェニルに対する「Ｐｈ」、メチルに対する「Ｍｅ」、エチルに対する「Ｅｔ」、時間に対する「ｈ」および室温に対する「ｒｔ」。
基、置換基および範囲についての以下のリストする具体的なおよび好ましい値は例示のためだけであり；それらは、他の定義された値または基および置換基についての定義された範囲内にある他の値を排除しない。
【００２５】
具体的には、Ｃ１−８アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルであり得；Ｃ１−８アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルヘキシルオキシまたはヘプチルオキシであり得；アリールはフェニル、インデニルまたはナフチルであり得；およびヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、ピリダジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）またはキノリニル（またはそのＮ−オキシド）であり得る。
【００２６】
Ｒ１およびＲ２についての具体的な値は、水素、Ｃ１−８アルキル、置換されたＣ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレン、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンである。
Ｒ３およびＲ４についての具体的な値は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキルまたはアリール（Ｃ１−８）アルキレンである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４についての具体的な値は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４についての具体的な値は、独立して、水素である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４についての具体的な値は、独立して、Ｃ１−８アルキルである。
Ｒ５についての具体的な値は、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレンまたはアリールである。
Ｒ５についての具体的な値は、水素またはＣ１−８アルキルである。
Ｒ５についての具体的な値は、水素である。
Ｒ５についての具体的な値は、Ｃ１−８アルキルである。
【００２７】
Ｒ６の各々についての具体的な値は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキレンまたはアリールである。
Ｒ６の各々についての具体的な値は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルである。
Ｒ６の各々についての具体的な値は、独立して、水素である。
Ｒ６の各々についての具体的な値は、独立して、Ｃ１−８アルキルである。
Ｒ７についての具体的な値は、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ７についての具体的な値は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂである。
Ｒ７についての具体的な値は、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂである。
Ｒ７についての具体的な値は、テトラゾイルまたはトリアゾイルである。
【００２８】
Ｒ８についての具体的な値は、−−−によって表される結合が二重結合の場合存在しない。
Ｒ８についての具体的な値は、−−−によって表される結合が単結合の場合、水素またはＣ１−８アルキルである。
Ｘについての具体的な値は、ＣＨ２、ＯまたはＮＲ１である。
Ｘについての具体的な値は、ＯまたはＮＲ１である。
Ｘについての具体的な値は、−Ｏ−である。
Ｘについての具体的な値は、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−である。
Ｘについての具体的な値は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｓ）−である。
ｎについての具体的な値は、１または２である。
ｎについての具体的な値は、１である。
ｎについての具体的な値は、０である。
ｍについての具体的な値は、０である。
ｍについての具体的な値は、１または２である。
ｍについての具体的な値は、１である。
ｍについての具体的な値は、３または４である。
【００２９】
式（Ｉ）の具体的な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、ｍおよびＸがここに記載されたいずれの値、具体的な値、より具体的な値または好ましい値を有する式（II）：
【００３０】
【化２】
2005527477.tif 000003
【００３１】
の化合物である、
式（Ｉ）の具体的な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、ｍおよびＸがここに記載されたいずれの値、具体的な値、より具体的な値または好ましい値を有する式（III）：
【００３２】
【化３】
2005527477.tif 000004
【００３３】
の化合物である。
【００３４】
具体的には、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物、例えばヒトにおいて、肥満、偏頭痛、鬱病、癲癇、不安、アルツハイマー病、禁断症状、統合失調症、一般的不安障害のごときストレス関連病、恐慌障害、睡眠障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス症候群、免疫系低下、胃腸または心血管系に伴うストレス誘導問題、または性的機能不全を治療または予防する方法を提供する。
【００３５】
具体的には、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を治療を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトに投与することを特徴とする癲癇、不安、アルツハイマー病、禁断症状、肥満、鬱病、またはストレス関連病を治療または予防する方法を提供する。
【００３６】
具体的には、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおいて肥満、鬱病、癲癇、不安、アルツハイマー病、禁断症状、統合失調症、一般的不安障害のごときストレス関連病、恐慌障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス症候群、免疫系低下、胃腸または心血管系でのストレス誘導問題、または性的機能不全を治療または予防する医薬を調製するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３７】
具体的には、本発明は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける癲癇、不安、アルツハイマー病、禁断症状、肥満、鬱病またはストレス関連病の治療または予防用の医薬を調製するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３８】
また、本発明は、Ｒ１および／またはＲ２が適当な窒素保護基である式（Ｉ）の対応する化合物を脱保護することを特徴とする、Ｒ１またはＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物の製法を提供する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに特に有用な中間体は式（IV）：
【００４０】
【化４】
2005527477.tif 000005
【００４１】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、ｍ、およびＸは本明細書中に記載した該値、具体的な値、より具体的な値、または好ましい値のいずれかを有する］
の化合物である。
【００４２】
本発明の化合物は、一般に、反応図式１に示したごとく調製することができる。
【００４３】
【化５】
2005527477.tif 000006
【００４４】
出発物質１および２は商業的に入手することができるか、あるいは有機化学における当業者によく知られた手法によって調製することができる。反応図式１で用いる変数は後記定義の通りであるか、または特許請求の範囲の通りである。１の調製のためには、反応図式４ａ、４ｂおよび反応図式５を参照されたし。カルボニル化合物２は、当該分野でよく知られた方法によって対応するアルコールを酸化することによって調製することができる。対応するアルコールは商業的に入手することができるか、あるいは当該分野でよく知られた方法によって調製することができる。工程１において、フィッシャー（Fischer）インドール合成を還流水性メタノール中で行って、インドール；３が得られる（「Indoles, Best Synthetic Methods」, Academic Press, 1999, San Diego, CA参照）。工程２において、トリフルオロ酢酸または酢酸のごとき酸性媒体中で化合物３をシアノホウ水素化ナトリウムで還元して、インドリン化合物４を得ることができる。工程３において、４のハロゲン化によりハロゲン化された化合物５が得られ：ＤＭＦ中のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いてＲ７＝Ｂｒが得られ、あるいはＩ２／ＣＨＣｌ３／ＣＦ３ＣＯ２Ａｇを用いて、Ｒ7＝Ｉが得られる。工程４において（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等のごとき）パラジウム触媒下にて（Miyaura, N.ら，Chem Rev. 1995, 95, 2457 参照）、化合物５を、特に、アリールボロン酸のごとき種々の金属化（Ｂ、Ｓｎ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｍｇ等）芳香族試薬と反応させて、（Ａｒがアリールまたはヘテロアリールである）アリール化インドール６が形成される。工程５において、アリール化インドール６のフタルイミド基を、ヒドラジンとの反応によって切断して第一級アミン７が得られる（「Protective Groups in Organic Synthesis, 第３版」、GreeneおよびWuts, 1999, John Wiley and Sons, Inc. New York参照）。
【００４５】
工程６および７において、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下で、例えば、アルデヒドでの処理を含めた標準的な還元的アルキル化条件にて、第一級アミン７を誘導体化して（例えば、Lane, C.F., 「Sodium Cyanoborohydride-A Highly Selective Reducing Agent for Organic Functional Groups」, Synthesis, 1975, 135参照）、式（Ｉ）のインドリン化合物（すなわち、Ｒ１およびＲ２が置換された生成物８および／または９）が得られる。工程８において、ＭｎＯ２、２，３−ジクロロ−５、６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）またはトリクロロイソシアヌル酸のごとき酸化剤を用い、インドリン化合物９を酸化してインドール化合物１０を得ることができる（例えば、U. Tilstamら, Tet. Lett., 2001, 42, 5385参照）。
【００４６】
Ｒ８がＨ以外である化合物、化合物１１は反応図式２に示した手法に従って調製することができる。
【００４７】
【化６】
2005527477.tif 000007
【００４８】
反応図式２で用いる変数は明細書中に定義した通りである。工程１においては、化合物６を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびアルキル化試薬、例えば、ＭｅＩまたはＥｔＩのごとき強塩基でアルキル化して、Ｒ８にアルキル基を導入することができる。工程１においては、ハロゲン化剤（例えば、ＣＣｌ４中のＮＢＳおよび触媒量の過酸化ベンゾイル）で化合物６をハロゲン化して、Ｒ８にハロゲン原子を導入することができる。工程３および４を利用し、当該分野でよく知られ、本明細書中に記載する手法を用い、第一級アミン１１をインドリン化合物の第二級および第三級アミン化合物１３および１４に変換することができる。
【００４９】
Ｒ８がＨ以外である（例えば、Ｒ８がアルキルである）化合物は、反応図式３に記載する手法に従って調製することもできる。
【００５０】
【化７】
2005527477.tif 000008
【００５１】
反応図式３で用いる変数は本明細書中に定義した通りである。工程１においては、ヒドラジン化合物１とカルボニル化合物１５との反応、続いての、ホウ水素化ナトリウムのごとき還元剤での還元により、インドリン化合物１６が得られる。工程２および３において、当該分野でよく知られた手法を用いて、化合物１６を中間体１７および１１に変換することができる。カルボニル化合物１５は、当該分野でよく知られて方法によって調製することができる。例えば、反応図式１に記載したカルボニル化合物を調製するための方法の利用。
【００５２】
フィッシャーのインドール合成の前駆体１は、例えば、反応図式４ａおよびお４ｂに概略を示したごとく調製することができる。
【００５３】
【化８】
2005527477.tif 000009
【００５４】
工程１ａにおいて、アミノフェノール１８（Ｘ＝Ｏ）またはアミノチオフェノール（Ｘ＝Ｓ）の、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下でのハロゲン置換エステルでの処理により、二環化合物１９が得られる。工程２ａにおいて、水素化アルミニウムリチウムまたはボランのごとき還元剤での１９の還元により、ラクタムが環状アミン２０に変換される。工程３ａにおいては、例えば、亜硝酸イソアミルでの２０の処理、続いての、生じたニトロ層中間体の還元によりヒドラジン中間体１が得られ、これは、フィッシャーインドール合成で用いられる。
【００５５】
反応図式４ｂにおいて、中間体１９はニトロフェノール２１（Ｘ＝Ｏ）またはニトロチオフェノール（Ｘ＝Ｓ）から調製することができる。工程１ｂにおいて、水素化ナトリウムのごとき塩基の存在下におけるハロゲン置換エステルと２１との反応によりアルキル化中間体２２が得られる。工程２ｂにおいては、水素化分解に際し、ニトロ基がアミノ基まで還元され、環化され、中間体１９が形成される。
【００５６】
ヒドラジン中間体１の調製のためのさらにもう１つの方法を反応図式５に示す。工程１においては、化合物２１をハロゲン置換アルデヒドと反応させて化合物２３が形成され、これは、工程２において、水素化分解下で中間体２０に変換することができる。
【００５７】
【化９】
2005527477.tif 000010
【００５８】
化合物が安定な非毒性酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与は適切であろう。医薬上許容される塩の例は、生理学上許容されるアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレートおよびα−グリセロホスフェートを形成する酸とで形成された有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含めた適当な無機塩も形成することができる。
【００５９】
医薬上許容される塩は、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物を適当な酸と反応させて、生理学上許容されるアニオンを得ることによって、当該分野でよく知られた標準的な手法を用いて得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩も作成することができる。
【００６０】
本発明の化合物は、便宜には、適当な賦形剤と組み合わせて当該化合物を含有する医薬組成物にて投与することができる。そのような医薬組成物は、当該分野でよく知られた方法によって調製することができ、当該分野でよく知られた賦形剤を含むことができる。そのような方法および成分の一般的に認められたリストはRemington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975）である。本発明の化合物および組成物は非経口（例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射による）、局所、経口または直腸投与することができる。
【００６１】
経口治療投与では、活性な化合物は１以上の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー等の形態で用いることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセンテイジは、もちろん、変化させることができ、便宜には、与えられた単位投与形態の重量の約２ないし約６０％の間とすることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与量レベルは得られるようなものである。
【００６２】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は以下のものを含有することもできる：トラガカントガム、アカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンのごとき結合剤；リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等のごとき崩壊剤；ステアリン酸のごとき滑沢剤；スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのごとき甘味剤、またはペパーミント、冬緑油またはチェリーフレーバーのごときフレーバー剤を添加することもできる。単位投与形態がカプセル剤である場合、それは、前記したタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含有させることができる。種々の他の物質をコーティングとして存在させることができるか、あるいは、固体単位投与形態の物理的形態を修飾することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤はゼラチン、ワックス、シャラックまたは糖等でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのごときフレーバー剤を含むこともできる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのに用いるいずれの物質も医薬上許容されるべきであり、かつ使用する量において実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は徐放性およびデバイスに一体化させることができる。
【００６３】
また、当該化合物または組成物は注入または注射によって静脈内または腹腔内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は水中で、所望により非毒性界面活性剤と混合された水中で、調製することができる。また、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物、および油中にて、分散液を調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有する。
【００６４】
注射または注入に適した医薬投与形態は、所望により、リポソームにカプセル化されていてもよい、滅菌注射または注入溶液または分散液の即席製剤に適した有効成分を含む滅菌水性溶液または分散液または滅菌粉末を含むことができる。全ての場合、最終的な投与形態は、製造および貯蔵の条件下で、滅菌状態であり、流動的であって、安定であるべきである。液体担体または賦形剤は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、および適当な混合物を含む溶媒または液状分散媒体とすることができる。適当な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合における必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロザール等によって実現することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むのが好ましいであろう。注射組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの当該組成物における使用によって実現することができる。
【００６５】
滅菌注射溶液は、必要な量の有効成分を種々の他の前記成分と共に適当な溶媒に配合し、続いて、濾過滅菌することによって調製することができる。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは、既に滅菌濾過された溶液に存在する、有効成分の粉末、そしていずれかのさらなる所望の成分を生じる。
【００６６】
局所投与では、本発明の化合物は、それらが液体である場合には、純粋な形態で適用することができる。しかしながら、一般的には、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または処方物として皮膚にそれを投与するのが望ましいであろう。
【００６７】
有用な固体担体はタルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等のごとき微粉砕された固体を含む。有用な液体担体は、所望により、非毒性界面活性剤の助けを借りて、本発明の化合物を効果的なレベルにて溶解または分散させることができる水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドを含む。フラグランスのごとき補助的手段およびさらなる抗微生物剤を添加して、与えられた使用に対する特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、吸収剤パッドから適用し、包帯および他の手当用品に含浸させるのに用い、またはポンプ−タイプまたはエアロゾルスプレイヤーを用いて患部にスプレイすることができる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾されたミネラル物質のごとき増粘剤を液体担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接適用するために、展ばすことができるペースト、ゲル、軟膏、ソープ等を形成することもできる。
【００６８】
式Ｉの有用な投与量は、動物モデルにおいてそれらのイン・ビトロ活性、およびイン・ビボ活性を比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は当該分野で知られている；例えば、米国特許第4,938,949号参照。
【００６９】
当該化合物は、便宜には、例えば、単位投与形態当たり約０．０５ｍｇないし約５００ｍｇ、便宜には約０．１ｍｇないし約２５０ｍｇ、最も便宜には約１ｍｇないし約１５０ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態で投与される。所望の用量は、便宜には、単一用量にて、または適当な間隔で、例えば、１日当たり２、３、４またはそれ以上のサブ−用量で投与される分割用量として供することができる。該サブ−用量自体は、さらに、例えば、多数の区別される緩く間隔を設けた投与に分割することができる。
【００７０】
当該組成物は、便宜には、哺乳動物体重１ｋｇ当たり約０．０１ないし約５０ｍｇ、好ましくは約０．１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．１ないし約１０ｍｇの用量レベルにて経口、舌下、経皮、または非経口投与することができる。
非経口投与では、当該化合物は、約０．１ないし約１０％、より好ましくは約０．１ないし約７％の濃度にて水性溶液中に存在させる。該溶液は乳化剤、抗酸化剤または緩衝液のごとき他の成分を含有することができる。
【００７１】
本明細書中に開示した化合物および組成物の投与の正確な方法は、必然的に、治療すべき個々の対象の必要性、治療のタイプおよび、もちろん、世話をする実行者の判断に依存するであろう。
【００７２】
５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、当該分野で知られたイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイを用いて決定することもできる。本発明は、１以上の５−ＨＴ受容体サブタイプのアゴニストまたはアンタゴニストいずれかとして作用する式Ｉの化合物を提供する。本発明の化合物は、１マイクロモラー（μＭ）の濃度において１以上の５−ＨＴ受容体サブタイプから放射性標識テストリガンドを置き換える５−ＨＴリガンドである。そのような置き換えをテストするのに用いる手法はよく知られており、当業者に容易に入手できるであろう。例えば、L.W. Fitzgeraldら, Mol. Pharmacol, 2000, 57, 1, 75-81; and D.B. Wainscottら, J. Pharmacol Exp Ther, 1996, 276, 2, 720-727参照。
【００７３】
以下の実施例および調製例は、本発明を説明するために掲げるが、本発明の範囲を限定する意図のものではない。
【００７４】
２−（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
【００７５】
【化１０】
2005527477.tif 000011
【００７６】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９／１）中の２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−アミン塩酸塩（０．１８７ｇ，１．０ミリモル）および３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）（０．２２４ｇ，１．１ミリモル）の混合物を還流下にて１４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ．，１／２）に付して、０．０９７ｇ（３０％）の淡黄色固体として標記化合物を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 2 H), 7.71-7.69 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.51-4.49 (m, 2 H), 4.26-4.24 (m, 2 H); MS (EI) m/z 319 (M++H).
【００７７】
（ｒａｃ）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製；
【００７８】
【化１１】
2005527477.tif 000012
【００７９】
ＣＨ３ＯＨ（０．３ｍＬ）中のシアノホウ水素化ナトリウム（０．０９３ｇ，１．４８ミリモル）の新たに調製した溶液を、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）中の２−（２，３−ジヒドロ［１，４−オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０９４ｇ，０．２９ミリモル）の０℃溶液に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、水（１０．０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮａＯＨの添加によって塩基性とした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固し、残渣を分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ．，１／２）に付して標記化合物を０．０３１ｇ（３３％）の淡黄色油として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.88 (m, 2 H), 7.80-7.75 (m, 2 H), 6.79-6.77 (m, 1 H), 6.75-6.65 (m, 2 H), 4.46-4.43 (m, 2 H), 4.10-4.05 (m, 1 H), 4.00-3.94 (m, 1 H), 3.77-3.73 (m, 1 H), 3.34-3.33 (m, 1 H), 3.30-3.26 (m, 1 H), 3.17-3.15 (m, 1 H), 3.10-3.08 (m, 1 H); MS (EI) m/z 321 (M++H).
【００８０】
（ｒａｃ）−２−［（８−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ−［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製；
【００８１】
【化１２】
2005527477.tif 000013
【００８２】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（ｒａｃ）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（０．０３０ｇ，０．０９４ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０１８ｇ，０．０９８ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１０．０ｍＬ）を添加した。水性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、合わせたＥｔＡＯｃ溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固して、所望の生成物を０．０３５ｇ（９４％）の淡黄色油として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.79 (m, 2 H), 7.70-7.63 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.34-4.29 (m, 2 H), 3.93-3.81 (m, 2 H), 3.63-3.59 (m, 1 H), 3.27-3.23 (m, 1 H), 3.19-3.15 (m, 1 H), 3.05-3.00 (m, 1 H), 2.98-2.89 (m, 1 H); MS (EI) m/z 399 (M++H), 401 (M++H).
【００８３】
（ｒａｃ）−２−［（８−ヨード−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製；
【００８４】
【化１３】
2005527477.tif 000014
【００８５】
ＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）中の（ｒａｃ）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０８１ｇ，０．２５３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸銀（０．０５９ｇ，０．２６６ミリモル）の懸濁液に、ＣＨＣｌ３（８．０ｍＬ）中のヨウ素（０．０６７ｇ，０．２６６ミリモル）の溶液を室温にて滴下した。混合物を６８時間撹拌した。トリフルオロ酢酸銀（０．０３ｇ，０．１３６ミリモル）およびＣＨＣｌ３（６．０ｍＬ）中のヨウ素（０．０３５ｇ，０．１３６ミリモル）の溶液を添加した。混合物を室温にて４時間撹拌し、再度、トリフルオロ酢酸銀（０．０２ｇ，０．０９ミリモル）およびＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中のヨウ素（０．０２５ｇ，０．１０ミリモル）の溶液を添加した。さらに２時間撹拌した後、混合物をセライドのパッドを通して濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液を亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過の後、濾液を真空中で濃縮乾固し、残渣を分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，１：２）に付して、標記化合物を０．０４６ｇ（４１％）の淡黄色油として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.78 (m, 2 H), 7.69-7.65 (m, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.34-4.29 (m, 2 H), 3.91-3.80 (m, 2 H), 3.62-3.58 (m, 1 H), 3.24-3.14 (m, 2 H), 3.04-3.00 (m, 1 H), 2.97-2.92 (m, 1 H); MS (EI) m/z 447 (M++H).
【００８６】
（ｒａｃ）−２−｛［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製；
【００８７】
【化１４】
2005527477.tif 000015
【００８８】
ＴＨＦ−ＤＭＡ（１：１，２．０ｍＬ）中の（ｒａｃ）−２−［（８−ヨード−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０４４ｇ，０．０９８ミリモル）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（０．０２８ｇ，０．１４７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１１ｇ，０．０１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．０５４ｇ，０．３９ミリモル）の混合物を６６℃にて２時間加熱した。２，４−ジクロロフェニルボロン酸（０．０２ｇ，０．１０５ミリモル）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．００７ｇ，０．００６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．０２ｇ，０．１４５ミリモル）を添加し、加熱を２４時間継続した。２，４ジクロロフェニルボロン酸（０．０２ｇ，０．１０５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００７ｇ，０．００６ミリモル）を再度添加し、加熱をさらに３時間継続した。室温まで冷却した後、水（１０．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）を添加し、分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：２）に付して、標記化合物を０．０１５ｇ（３２％）の無色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.90 (m, 2 H), 7.81-7.78 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.27-7.18 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 4.51-4.47 (m, 2 H), 4.13-4.09 (m, 1 H), 4.03-3.97 (m, 1 H), 3.83-3.79 (m, 1 H), 3.46-3.42 (m, 1 H), 3.38-3.35 (m, 1 H), 3.23-3.19 (m, 1 H), 3.16-3.14 (m, 1 H).
【００８９】
実施例１：（ｒａｃ）［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，５，テトラヒドロ［１，４］オキサジノ−［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−イル］メタンアミン
【００９０】
【化１５】
2005527477.tif 000016
【００９１】
ＣＨ３ＯＨ（２．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の２−｛［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ−［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０３６ｇ，０．０７８ミリモル）およびヒドラジン一水和物（０．０５ｍＬ，０．０５１ｇ，１．０３ミリモル）の混合物を室温にて１４時間撹拌し、濾過した。真空中での濃縮乾固の後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３および１％ＮＨ４ＯＨ）に付して、標記化合物を得た：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.48 (m, 1 H), 7.31-7.26 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.50-4.48 (m, 2 H), 3.57-3.53 (m, 1 H), 3.42-3.37 (m, 1 H), 3.30-3.27 (m, 1 H), 3.19-3.10 (m, 3 H), 3.04-3.01 (m, 1 H); MS (EI) m/z 335 (M++H), 337 (M++H).
【００９２】
本発明を、種々の具体的かつ好ましい具体例および技術を引用して記載してきた。しかしながら、本発明の精神および範囲内にありつつ、多くの変形および修飾をなすことができるのは理解されるべきである。
【国際調査報告】
2005527477.tif 000019
2005527477.tif 000020
2005527477.tif 000021
2005527477.tif 000022