(57)【要約】本発明は、次の工程ａ）製薬学的作用物質とアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル４０〜７５質量％およびアルキル基中に陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー２５〜６０質量％からなる（メタ）アクリレート−コポリマーとの混合物を溶融し、ｂ）混合物を押出し、ｃ）押出物を顆粒または粉末に微粉砕する工程によって、作用物質含有の顆粒または粉末を製造する方法に関し、この方法は、作用物質が塩基性物質の塩であり、得られた粉末または顆粒について測定可能なｐＨ値がｐＨ７．０またはｐＨ７．０未満であることによって特徴付けられる。更に、本発明は、本発明による方法により製造可能な医薬剤形またはその前駆体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の工程
ａ）製薬学的作用物質とアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル４０〜７５質量％およびアルキル基中に陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー２５〜６０質量％からなる（メタ）アクリレート−コポリマーとの混合物を溶融し、
ｂ）混合物を押出し、
ｃ）押出物を顆粒または粉末に微粉砕する工程によって、作用物質含有の顆粒または粉末を製造する方法において、
作用物質が塩基性物質の塩であり、得られた粉末または顆粒について測定可能なｐＨ値がｐＨ７．０またはｐＨ７．０未満であることを特徴とする、作用物質含有の顆粒または粉末を製造する方法。
【請求項２】
混合物に分離剤を添加しないかまたは分離剤を０．１質量％未満添加する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
混合物に可塑剤を添加しないかまたは分離剤を０．５質量％未満添加する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
作用物質対（メタ）アクリレート−コポリマーの量比が質量部に対して１０対１〜１対１０である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
処理工程ａ）およびｂ）の場合の加工温度が５０〜２００℃である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
塩基性物質の塩である作用物質が鎮痛薬、抗リウマチ剤、向精神薬、抗生物質、ベータ受容体遮断薬、抗糖尿病剤、Ｈ１抗ヒスタミン剤、Ｈ２抗ヒスタミン剤および／またはビタミンに属する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
作用物質塩がベラパミル−ＨＣｌ、レバセチルメタドール塩酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシコドン塩酸塩−３−水、トラマドール塩酸塩、チリジン塩酸塩、プロメタジンエンボネート；プロメタジン塩酸塩、プロメタジンテオクレート、ドネペジル塩酸塩、ネファゾドン塩酸塩、レボキセチンメシレート、セルトラリン塩酸塩、エリトロマイシンアシストレート、エリトロマイシン−エストレート、エリトロマイシン−エチルスクシネート、エリトロマイシン−グルコヘプトネート、エリトロマイシン−ラクトビオネート、エリトロマイシン−プロピオネート、エリトロマイシン−ステアレート、エリトロマイシン−スチノプレート、グレパフロキサチン塩酸塩、シプロフロキサチン塩酸塩−１−水、レボフロキサチン塩酸塩、レボフロキサチンラクテート、トロバフロキサチンメシレート、ネビラピン塩酸塩、クロロヘキシジンアセテート、クロロヘキシジンジアセテート水和物、クロロヘキシジン二塩酸塩、クロロヘキシジンジグルコネート、クロロヘキシジングルコネート、メトロニダゾールベンゾエート、テトラシクリン塩酸塩、テトラシクリンホスフェート、クロロテトラシクリン塩酸塩、オキシテトラシクリン塩酸塩、ドキシシクリンヒクレート、ミノシクリン塩酸塩水和物、ネオミシンスルフェート、トブラマイシンスルフェート、クリンダミシン塩酸塩、モキシフロキサチン塩酸塩、インジナビルスルフェート、サキナビルメシレート、ネルフィナビルメシレート、アマチジン塩酸塩、ストレプトマイシンスルフェート、アミカシン−ビス−硫酸水素塩、パラモマイシンスルフェート、トブラマイシンスルフェート、プロパノロール塩酸塩、メトプロロールタルトレート、メトプロロールフマレート、ビソプロロールフマレート、ネビボロール塩酸塩、ベータキソロール塩酸塩、テルタトロール塩酸塩、ボピンドロールマロネート、エスモロール塩酸塩、オキシプレノロール塩酸塩、メトホルミン塩酸塩、ピオギタゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレエート、ジフェニルヒドラミンアセフィリネート、ジフェニルヒドラミンシトレート、ジフェニルヒドラミン塩酸塩、ジフェニルヒドラミンメシレート、フェキソフェナジン塩酸塩、シメチジン塩酸塩、チクロピジン塩酸塩、ラニチジン塩酸塩、ロキサチジンアセテート、チアミンジスルフィド、チアミンジスルフィド−Ｏ、チアミン−Ｏ−ジニコチネート、チアミン臭化水素酸塩、チアミン塩酸塩、チアミン硝酸塩、チニジングルコネート；硫酸水素塩−４−水；乳酸水素塩、亜硝酸水素塩、ポリガラクツロン酸水素塩、硫酸水素塩、硫酸水素塩−２−水、アミロプリロース、塩酸プソイドエフェドリン、シルデナフィル−シトレート、グラニセトロン塩酸塩、キニンスルフェート−２−水；キニン一塩酸塩−２−水、メトクロプラミド二塩酸塩−１−水、メトクロプラミド塩酸塩、ペントキシベリン−クエン酸二水素塩、ペントキシベリン塩酸塩である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
水性懸濁液中での顆粒または粉末のｐＨは、ｐＨ２．３〜ｐＨ５．０である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項の記載により製造可能な作用物質含有の顆粒または粉末。
【請求項１０】
医薬剤形、医薬剤形の部分または前駆体を製造するための請求項９記載の作用物質含有の顆粒または粉末の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、陰イオン基を有する（メタ）アクリレート−コポリマーと製薬学的作用物質との混合物を溶融し、混合物を押出し、押出物を顆粒または粉末に微粉砕することによって、味覚隔離された、作用物質含有の顆粒または粉末を製造する方法に関する。
【０００２】
背景技術
欧州特許出願公開第０４１７５８８号明細書には、作用物質を相補的イオノゲン粒子状ポリマーと、混合物の湿潤化に十分な水量の存在で反応させることによって、イオノゲン作用物質から複合体化された医薬品を製造する方法が記載されている。作用物質塩の場合には、作用物質の対イオンの中和のために混合物に酸または塩基を添加することが必要とされる。作用物質塩、例えばプロパラノロール−ＨＣｌ、ベラパミル−ＨＣｌまたはメトクロプラミド−ＨＣｌと陰イオン（メタ）アクリレート−コポリマー、例えばEUDRAGIT（登録商標）LまたはEUDRAGIT（登録商標）L100-55との反応の場合には、混合物に例えば炭酸ナトリウムが添加される。作用物質を相補的イオノゲンポリマーと反応させることによって、一般に苦味作用物質の味覚隔離が達成されうる。
【０００３】
ＷＯ  ０１／４３９３５には、アクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル４０〜１００質量％とアルキル基中に陰イオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマー０〜６０質量％とから構成され、分離剤０．１〜３質量％を含有する（メタ）アクリレート−コポリマーからなる混合物を溶融することによって、射出成形により成形体を製造する方法が記載されており、その際場合によっては、乾燥調整剤０〜５０質量％、可塑剤０〜３０質量％、添加剤または助剤０〜１００質量％、製薬学的作用物質０〜１００質量％、他のポリマーまたはコポリマー０〜２０質量％を混合物中に含有していてもよく、この場合この混合物は、溶融前に１２０℃で少なくとも１．９バールの蒸気圧を有する低沸点成分を０．５質量％を超えて含有する。
【０００４】
もう１つの処理工程において、混合物の脱ガスは、熱可塑性状態で少なくとも１２０℃の温度で行なわれ、それによって低沸点成分の含量は、少なくとも１．９バールの蒸気圧で１２０℃で最大０．５質量％に減少される。引続き、溶融されかつ脱ガスされた混合物は、射出成形用金型の金型キャビティ内に噴射され、この場合（メタ）アクリレート−コポリマーのガラス温度よりも少なくとも１０℃低い温度を有し、溶融混合物は、冷却され、得られた成形体は、金型から取り出される。この方法は、一般に多数の作用物質、例えばベラパミルおよびその製薬学的に使用される塩の加工に適している。
【０００５】
欧州特許出願公開第０７０４２０７号明細書Ａ２には、腸液可溶性の医薬被覆のための熱可塑性プラスチックが記載されている。この場合には、アクリル酸またはメタクリル酸１６〜４０質量％とメチルアクリレート３０〜８０質量％とアクリル酸および／またはメタクリル酸の別のアルキルエステル０〜４０質量％とからなるコポリマーが重要である。
【０００６】
最低フィルム形成温度（ＤＩＮ  ５３７７８によるＭＦＴ）は、０〜２５℃の範囲内にあり、したがって加工は、室温で可塑剤の添加なしに可能である。ＤＩＮ  ５３４５５により測定されたフィルムの引裂き時の伸びは、クエン酸トリエチル最大１０質量％の含量の際に一般に５０％またはそれ以上である。コポリマーは、溶融押出により、例えばフィルムに加工することができ、このフィルム中には、後に医薬品核が導入される。押出の間の作用物質の直接の混入の可能性は、検討されていない。
【０００７】
課題および解決
医薬剤形を製造する場合には、一般に使用物質の数を僅かに維持し、ならびに助剤、例えば可塑剤または分離剤の量的な添加を僅かに維持するかまたはできるだけ完全に阻止しようと努力されている。それによって、場合による非認容性の問題、望ましくない成長作用またはその他の測り知れないことを僅かに維持することができるかまたは元より排除することができるであろう。その手がかりとして、欧州特許出願公開第０４１７５８８号明細書に記載の方法は、良い手がかりを提供する。それというのも、医薬剤形は、一般に作用物質および相補的イオノゲンポリマーのみを含有しているからである。
【０００８】
欧州特許出願公開第０４１７５８８号明細書の記載によれば、苦味作用物質の味覚隔離は、作用物質を相補的イオノゲン粒子状ポリマーと、混合物の湿潤化に十分な水量の存在で反応させることによって達成されることができる。引続き、得られた粒状物質は、乾燥によって作用物質含有の粉末またはペーストに変換される。この場合、他の製薬学的助剤の添加は、一般に不要であるが、しかし、混合物の作用物質塩の場合には、酸または塩基は、作用物質の対イオンの中和のために添加することができる。
【０００９】
望ましくない成長作用として、酸の対イオンを有する塩基性作用物質塩、例えばベラパミル−ＨＣｌの場合に塩基との中和によって弱アルカリ性のｐＨ値が生じ、このｐＨ値は、望ましくない石鹸類似の味覚を惹起する。その上、アルカリ性のｐＨ値は、時間とともに作用物質との望ましくない相互作用を生じ、得られた医薬剤形の長時間貯蔵安定性を損なうことをまねきうる。
【００１０】
この問題から出発して、助剤、一般に殊に塩基性作用物質の添加を回避することができる場合に、塩基性作用物質塩のための味覚隔離を提供することは、１つの課題と見なされた。製造は、欧州特許出願公開第０４１７５８８号明細書の記載と比較して簡易化されていた。更に、味覚隔離された作用物質の生じた配合物は、比較的改善された長時間貯蔵安定性を有している。
【００１１】
この場合、ＷＯ  ０１／４３９３５に記載の方法は、不適当である。それというのも、射出成形の加工の場合には、強制的に分離剤の添加が必要であるからである。その上、例えば作用物質の複合体化のために必要と見なされるような、陰イオン基の高い含量を有する（メタ）アクリレート−コポリマーの加工の場合には、可塑剤の添加は、避けることができない。
【００１２】
この課題は、次の工程
ａ）製薬学的作用物質とアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル４０〜７５質量％およびアルキル基中に陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー２５〜６０質量％からなる（メタ）アクリレート−コポリマーとの混合物を溶融し、
ｂ）混合物を押出し、
ｃ）押出物を顆粒または粉末に微粉砕する工程によって、作用物質含有の顆粒または粉末を製造する方法によって解決され、この場合この方法は、作用物質が塩基性物質の塩であり、得られた粉末または顆粒について測定可能なｐＨ値がｐＨ７．０またはｐＨ７．０未満であることによって特徴付けられている。
【００１３】
ところで、塩基性物質の塩は、溶融液の調製の過程で陰イオン基を有する（メタ）アクリレート−コポリマーとの混合物中での押出によって塩基性作用物質の添加なしに味覚隔離された顆粒または粉末に加工されうることが見出された。それによって、得られた粉末または顆粒のｐＨ値は、ｐＨ７．０またはｐＨ７．０未満であることができ、したがって作用物質の長時間の貯蔵安定性に有利な環境を得ることができる。
【００１４】
射出成形の加工に必要であると見なされるような、他の添加剤、例えば可塑剤または分離剤の高い量は、回避されることができる。
【００１５】
発明の実施
本発明は、作用物質が塩基性物質の塩であり、得られた粉末または顆粒について測定可能なｐＨ値がｐＨ７．０またはｐＨ７．０未満であることを特徴とする、次の工程
ａ）製薬学的作用物質とアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル４０〜７５質量％およびアルキル基中に陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー２５〜６０質量％からなる（メタ）アクリレート−コポリマーとの混合物を溶融し、
ｂ）混合物を押出し、
ｃ）押出物を顆粒または粉末に微粉砕する工程によって、作用物質含有の顆粒または粉末を製造する方法に関する。
【００１６】
陰イオン基を有する（メタ）アクリレート−コポリマー
（メタ）アクリレート−コポリマーは、４０〜８０質量％、有利に４５〜７５質量％、殊に５５〜６５質量％がアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルからなり、２０〜６０質量％、有利に２５〜５８質量％、殊に４５〜５５質量％がアルキル基中に陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなる。
【００１７】
一般に、含分は１００質量％になるまで添加される。しかし、付加的に本質的な性質を損なうかまたは変化させることなしに、０〜１０質量％、例えば１〜５質量％の範囲内の微小量の他のビニル共重合可能なモノマーが含有されていてもよい。
【００１８】
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは、殊にメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。
【００１９】
アルキル基中に陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えばアクリル酸であることができるが、しかし、好ましくは、メタクリル酸であってよい。
【００２０】
型EUDRAGIT（登録商標）LまたはEUDRAGIT（登録商標）L100-55
適当なのは、メタクリル酸４０〜６０質量％とメチルメタクリレート６０〜４０質量％またはエチルアクリレート６０〜４０質量％とからなる陰イオン（メタ）アクリレート−コポリマーである（型EUDRAGIT（登録商標）L（メチルメタクリレート５０質量％とメタクリル酸５０質量％）またはEUDRAGIT（登録商標）L100-55（エチルアクリレート５０質量％とメタクリル酸５０質量％））。
【００２１】
型EUDRAGIT（登録商標）S
適当なのは、メタクリル酸２０〜４０質量％とメチルメタクリレート８０〜６０質量％とからなる陰イオン（メタ）アクリレート−コポリマーである（型EUDRAGIT（登録商標）S）。
【００２２】
メタクリル酸の平均含量を有する型EUDRAGIT（登録商標）
適当なのは、メタクリル酸および／またはアクリル酸２０〜３４質量％とメチルアクリレート２０〜６９質量％とエチルアクリレート０〜４０質量％と場合によっては他のビニル共重合可能なモノマー０〜１０質量％とからなる陰イオン（メタ）アクリレート−コポリマーであり、この場合このコポリマーのガラス温度は、ＩＳＯ  １１３５７−２、項目３．３．３によれば、最大で６０℃である。
【００２３】
コポリマーは、殊にラジカル重合された単位と一緒に
メタクリル酸またはアクリル酸、有利にメタクリル酸２０〜３４質量％、有利に２５〜３３質量％、特に有利に２８〜３２質量％と
メチルアクリレート２０〜６９質量％、有利に３５〜６５質量％、特に有利に３５〜５５質量％と場合によっては
エチルアクリレート０〜４０質量％、有利に５〜３５質量％、特に有利に１５〜３５質量％とから形成されており、この場合このコポリマー（可塑剤の添加なし）のガラス温度は、ＩＳＯ  １１３５７−２、項目３．３．３によれば、最大で６０℃、有利に４０〜６０℃、特に有利に４５〜５５℃である。
【００２４】
コポリマーは、有利に本質的に専ら上記の量の割合でモノマーのメタクリル酸とメチルアクリレートとエチルアクリレートとからなる。一般に、記載された含量は、１００質量％になるまで添加される。しかし、付加的に本質的な性質を損なうかまたは変化させることなしに、０〜１０質量％、例えば１〜５質量％の範囲内の微小量の他のビニル共重合可能なモノマー、例えばメチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレートまたはヒドロキシエチルメタクリレートが含有されていてもよい。
【００２５】
（メタ）アクリレート−コポリマーの製造
（メタ）アクリレート−コポリマーは、自体公知の方法でラジカル塊状重合、ラジカル溶液重合、ラジカルパール重合またはラジカル乳化重合によって得ることができる。（メタ）アクリレート−コポリマーは、加工前に適当な粉砕工程、乾燥工程または噴霧工程によって望ましい粒径範囲にもたらされなければならない。これは、押出されかつ冷却された顆粒ストランドの簡単な破砕または熱細断（Heissabschlag）によって行なうことができる。
【００２６】
殊に、他の粉末または液体との混合の場合には、粉末の使用は、好ましい。粉末を製造するのに適した装置類は、当業者に常用されている、例えばエアジェットミル、ピン付きディスクミル、扇形ミル（Faechermuehlen）である。場合によっては、相応するスクリーニング工程を取り入れることができる。工業的大量に適したミルは、例えば約６バールの過圧で運転される対向ジェットミル（Multi No.4200）である。
【００２７】
塩基性の作用物質塩
塩基性の作用物質塩は、例えばベラパミル−ＨＣｌであることができる。好ましくは、生じるベラパミル含有の顆粒または粉末のｐＨ値は、ｐＨ２．３〜ｐＨ４．５である。
【００２８】
溶融押出による加工
作用物質含有の顆粒または粉末の製造は、次の工程
ａ）製薬学的作用物質とアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル４０〜７５質量％およびアルキル基中に陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー２５〜６０質量％からなる（メタ）アクリレート−コポリマーとの混合物を溶融し、
ｂ）混合物を、有利に押出機中、例えば並行または対向スクリューを有する二軸押出機中で押出し、
ｃ）押出物を、例えば押出物の熱細断または顆粒の微粉砕によって顆粒または粉末に微粉砕する工程によって行なわれる。
【００２９】
量比
作用物質と（メタ）アクリレート−コポリマーとの量比は、質量分に対して例えば１０対１〜１対１０、有利に１０対２〜２対１０、特に有利に１０対３〜３対１０であることができる。
【００３０】
助剤
更に、本発明による方法は、常用の製薬学的助剤の数および量分を減少させるかまたは前記製薬学的助剤を完全に不要にすることを可能にする。そもそも添加剤を使用する場合には、この添加剤は、混合物に（処理工程ａ））溶融前または溶融後に添加されてもよいし、押出の間に（処理工程ｂ））押出機中で添加されてもよい。
【００３１】
分離剤（離型剤）
好ましくは、混合物には、分離剤は全く添加されないかまたは分離剤０．１質量％未満が添加される。
【００３２】
分離剤（離型剤）の例は、次の通りである：
脂肪酸または脂肪酸アミドのエステル、脂肪族の長鎖カルボン酸、脂肪アルコールならびにそのエステル、モンタンロウまたはパラフィンロウおよび金属石鹸、殊に例えばグリセリンモノステアレート、ステアリルアルコール、グリセリンベヘン酸エステル、セチルアルコール、パルミチン酸、カナウバロウ、蜜蝋を挙げることができる。
【００３３】
可塑剤
好ましくは、混合物には、可塑剤は添加されないかまたは可塑剤０．５質量未満が添加される。
【００３４】
可塑剤として適当な物質は、一般に１００〜２００００の分子量を有し、分子中に１個以上の親水性基、例えばヒドロキシル基、エステル基またはアミノ基を含有する。適当なのは、シトレート、フタレート、セバケート、ヒマシ油である。可塑剤の例は、クエン酸アルキルエステル、プロピレングリコール、グリセリンエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、スクロースエステル、ソルビタンエステル、ジエチルセバケート、ジブチルセバケートおよびポリエチレングリコール４０００〜２００００である。好ましい可塑剤は、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルセバケートおよびジエチルセバケートである。
【００３５】
乾燥調整剤（付着防止剤）
好ましくは、混合物には、乾燥調整剤（付着防止剤）は添加されないかまたは乾燥調整剤（付着防止剤）０．１質量未満が添加される。
【００３６】
乾燥調整剤は、次の性質を有する：この乾燥調整剤は、大きな比表面積を有し、化学的に不活性であり、良好に細流性を有し、かつ微粒状である。この性質のために、この乾燥調整剤は、有利に溶融液中で均質に分布し、例えば陰イオン基の高い含量のために粘着性の傾向を有するポリマーの粘着性を減少させる。
【００３７】
乾燥調整剤の例は、次の通りである：酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、カオリン、タルク、珪酸（Aerosile）、硫酸バリウム、カーボンブラックおよびセルロース。
【００３８】
他の製薬学的に常用の助剤
好ましくは、混合物には、次に記載された他の製薬学的に常用の助剤、例えば安定剤、染料、酸化防止剤、湿潤剤、顔料および光沢剤は添加されないかまたは次に記載された他の製薬学的に常用の助剤、例えば安定剤、染料、酸化防止剤、湿潤剤、顔料および光沢剤１０質量未満、好ましくは２質量％未満が添加される。
【００３９】
加工温度
処理工程ａ）およびｂ）の場合の加工温度は、５０〜２００℃の範囲内、有利に８０〜１８０℃の範囲内にあることができる。使用されるコポリマーに応じて、加工温度は、このコポリマーのガラス温度Ｔmg（可塑剤の添加なし、ＩＳＯ  １１３５７−２、項目３．３．３による）よりも０〜１００℃、特に有利に１０〜５０℃高くともよい。極めて強く可塑化する作用物質、例えばクロルフェニラミンマレエートの場合には、加工温度は、ガラス温度よりも５０℃まで低くともよい。
【００４０】
顆粒および粉末
本発明方法によれば、塩基性の作用物質を複合体化された形で含有する、作用物質含有の顆粒または粉末を製造することができる。この複合体化の正確な分子的機構または複合体の正確な構造は、公知ではない。
【００４１】
本発明により製造された乾燥生成物において、含有された作用物質は、十分に一般に９０％を超えて、有利に９５％を超えて、殊に９７％を超えてポリマーとの複合体の形で存在する。複合体化されて結合されていない作用物質の含量は、生成物を水中に入れ、濾過し、濾液中の作用物質含量を測定することにより、測定することができる。複合体化されていない含量は、必要に応じて同様の方法で生成物から除去することができる。
【００４２】
作用物質含有の顆粒または粉末は、分離剤を含有しないかまたは分離剤０．１質量％未満を含有する。
【００４３】
作用物質含有の顆粒または粉末は、可塑剤を含有しないかまたは可塑剤０．５質量％未満を含有する。
【００４４】
作用物質含有の顆粒または粉末は、乾燥調整剤（付着防止剤）を含有しないかまたは乾燥調整剤（付着防止剤）０．１質量％未満を含有する。
【００４５】
作用物質含有の顆粒または粉末は、他の製薬学的に常用の助剤、例えば安定剤、染料、酸化防止剤、湿潤剤、顔料および光沢剤を含有しないかまたは他の製薬学的に常用の助剤、例えば安定剤、染料、酸化防止剤、湿潤剤、顔料および光沢剤１０質量％未満を含有する。
【００４６】
顆粒は、例えば押出物ストランドの熱細断によって得ることができる。顆粒の平均粒径は、有利に１〜５ｍｍの範囲内にある。
【００４７】
粉末は、顆粒を、例えばピン付きディスクミル中で微粉砕することによって得ることができる。粉末の平均粒径は、有利に１〜１０００μｍの範囲内にある。
【００４８】
ｐＨ値
得られた粉末または顆粒について測定可能なｐＨ値は、ｐＨ７．０またはｐＨ７．０未満であり、好ましくはｐＨ値は、２．５〜６．０、特に有利に３〜５である。
【００４９】
作用物質塩としてベラパミル−ＨＣｌを使用する場合には、顆粒または粉末のｐＨ値は、有利にｐＨ２．３〜ｐＨ４．５、特に有利にｐＨ２．５〜３．５である。
【００５０】
ｐＨ値は、例えば１％の懸濁液中で精製水中で室温でｐＨ測定棒またはｐＨ測定電極を用いて測定されることができる。
【００５１】
苦味値（Bitterwerte）
苦味値は、ＤＡＢ  １９９９方法２．８．Ｎ８（苦味値の測定）により測定されることができる。粉末および顆粒について測定される苦味値は、１０００〜２０００の範囲内、有利に１０００未満である。
【００５２】
作用物質の不快な、殊に苦い味覚のマスキングは、本方法の本質的な目的の１つである。味覚強さの基準として、ＤＡＢ  １９９９方法２．８．Ｎ８（苦味値の測定）による苦味値を採用することができる。苦い味覚感覚の減少は、結合した含量とともにほぼ比例して進行し；例えば、純粋なベラパミル−ＨＣｌが１０００００を超える苦味値を有する間に、９０％結合した作用物質を有する複合体の値は、５０００未満になり、９７％結合した作用物質を有する複合体の値は、１０００未満になる。１０００の苦味値は、製薬学的実地にとって一般に十分である。そのために必要とされる、複合体化の程度は、純粋な作用物質の苦味値および投与形における純粋な作用物質の濃度に依存する。
【００５３】
作用物質
本発明により使用することができる作用物質は、塩基性物質の塩である。本発明は、有利に塩の形の次の塩基性物質、好ましくは苦い味覚、即ち純粋な作用物質について測定された、少なくとも１００、有利に１０００、殊に５０００の苦味値を有する、記載された作用物質種からの塩基性物質に使用されることができる。
【００５４】
塩基性物質の塩である、本発明により使用可能な使用物質は、例えば鎮痛薬、抗リウマチ剤、向精神薬、抗生物質、ベータ受容体遮断薬、抗糖尿病剤、Ｈ１抗ヒスタミン剤、Ｈ２抗ヒスタミン剤および／またはビタミンの作用物質種に属することができる。
【００５５】
この作用物質種の中で、殊に次の作用物質を挙げることができる：
鎮痛薬および抗リウマチ剤：
レバセチルメタドール（Levacetylmethadol）塩酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシコドン塩酸塩−３−水、トラマドール塩酸塩、チリジン塩酸塩。
【００５６】
向精神薬：
プロメタジンエンボネート；プロメタジン塩酸塩、プロメタジンテオクレート、ドネペジル塩酸塩、ネファゾドン塩酸塩、レボキセチンメシレート、セルトラリン塩酸塩。
【００５７】
抗生物質：
エリトロマイシン−アシストレート、エリトロマイシン−エストレート、エリトロマイシン−エチルスクシネート、エリトロマイシン−グルコヘプトネート、エリトロマイシン−ラクトビオネート、エリトロマイシン−プロピオネート、エリトロマイシン−ステアレート、エリトロマイシン−スチノプレート、グレパフロキサチン塩酸塩、シプロフロキサチン塩酸塩−１−水、レボフロキサチン塩酸塩、レボフロキサチンラクテート、トロバフロキサチンメシレート、ネビラピン塩酸塩、クロルヘキシジンアセテート、クロルヘキシジンジアセテート水和物；クロルヘキシジン二塩酸塩、クロルヘキシジンジグルコネート、クロルヘキシジングルコネート、メトロニダゾールベンゾエート、テトラシクリン塩酸塩、テトラシクリンホスフェート、クロルテトラシクリン塩酸塩、オキシテトラシクリン塩酸塩、ドキシシクリンヒクレート、モノシクリン塩酸塩水和物、ネオマイシンスルフェート、トブラマイシンスルフェート、クリンダマイシン塩酸塩、モキシフロキサチン塩酸塩、インジナビルスルフェート、サキナビルメシレート、ネルフィナビルメシレート、アマチジン塩酸塩、ストレプトマイシンスルフェート、アミカシン−ビス−硫酸水素塩、パロモマイシンスルフェート、トブラマイシンスルフェート。
【００５８】
ベータ受容体遮断薬：
プロパノロール塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、メトプロロールフマル酸塩、ビソプロロールフマル酸塩、ネビボロール塩酸塩、β−キソロール塩酸塩、テルタトロール塩酸塩、ボピンドロールマロン酸塩、エスモロール塩酸塩、オキシプレノロール塩酸塩。
【００５９】
抗糖尿病剤：
メトホルミン塩酸塩、ピオギタゾン（Piogitazon）塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩。
【００６０】
Ｈ１抗ヒスタミン剤：
ジフェンヒドラミンアセフィリネート、ジフェンヒドラミンクエン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンメシレート、フェキソフェナジン塩酸塩。
【００６１】
Ｈ２抗ヒスタミン剤：
シメチジン塩酸塩、チクロピジン塩酸塩、ラニチジン塩酸塩、ロキサチジン酢酸塩。
【００６２】
ビタミン：
チアミンジスルフィド、チアミンジスルフィド−Ｏ，Ｏ−ジニコチネート、チアミン臭化水素酸塩、チアミン塩酸塩、チアミン硝酸塩。
【００６３】
他：
キニジングルコネート；キニジン−硫酸水素塩−４−水、キニジン乳酸塩、キニジン亜硝酸塩、キニジンポリガラクツロン酸塩、キニジン硫酸塩、キニジン硫酸塩−２−水、アミロプリロース、塩酸プソイドエフェドリン、シルデナフィルクエン酸塩、グラニセトロン塩酸塩、キニン硫酸塩−２−水；キニン一塩酸塩−２−水、メトクロプラミド二塩酸塩−１−水；メトクロプラミド塩酸塩、ペントキシベリンクエン酸二水素塩；ペントキシベリン塩酸塩。
【００６４】
塩基性ないし弱塩基性の環境（ｐＨ７を上廻る）内で不安定性を示す苦い味覚の作用物質の例は、次の通りである：
エリトロマイシン−エストレート、クロルテトラマイシン塩酸塩、ラニチジン塩酸塩、ストレプトマイシンスルフェート、アミカシン−ビス（硫酸水素塩）、ネオマイシンスルフェート、パロモマイシンスルフェート、トブラマイシンスルフェート。
【００６５】
使用
本発明方法により製造可能な作用物質含有の顆粒または粉末は、医薬剤形の製造、有利に味覚隔離に使用されることができる。
【００６６】
医薬剤形の例は、次の通りである：制御された作用物質放出を有するかまたは有しないペレット剤、錠剤またはサッシェ、液状の医薬剤形、例えばシロップ剤、点滴剤、懸濁液。これらの医薬剤形は、他の常用の製薬学的助剤を含有することができるが、しかし、この製薬学的助剤は、この製薬学的助剤が苦味値を既に医薬剤形中で、例えば貯蔵の間に上昇させる可能性があるので、本発明による粉末または顆粒との望ましくないイオン性相互作用が排除されている程度に選択されなければならない。
【００６７】
実施例
ホットメルト化合物の製造のために、４０Ｄの構造長さを有する１８ｍｍの並行の二軸押出機を使用する（型Micro18GL-40D Pharma, Leistritz Extrusionstechnik GmbH社, Nuernberg）。粉末状の原料は、個別的に連続的に質量により作業する計量供給装置によって供給される。ノズル直径は、１．５ｍｍである。押出機は、９個の別々に温度調節可能なシリンダーに区分されている。供給シリンダーは、原則的に冷却され、したがって温度は、１０℃未満のままである。４番目のシリンダーには、１個の供給開口が存在し、この供給開口は、液体の場合による添加に利用される。原則的にシリンダーの配置は、自由に選択可能である。得られたストランドは、取出しベルト上で空気で冷却され、ストランドグラニュレーター（型RCP-2.0, Randcastle Extrusions Systems Inc.社, Cedar Grov, NY, USA）により、約１．５ｍｍの直径および２〜３ｍｍの長さを有する円筒形の顆粒粒子に粗砕される。
【００６８】
顆粒は、分析用ミル（型A10, IKA-Labortechnik, Janke & Kunkel GmbH & Co. KG社, Staufen, Deutschland）中で約１分間に亘り微粉砕される。引続き、微細含量は、３１５μｍで分離され、他の試験に使用される。
【００６９】
苦味値は、ＤＡＢ  １９９９、２．８．Ｎ８（苦味値の測定）により個人的な訂正ファクターを加えることなしに測定される。
【００７０】
錠剤の引張強さ：破断強度試験機（Pharmatest社）
錠剤の崩壊：ＤＡＢ２０００
ＨＣｌ中での６０ＲｐｍでＵＳＰ２４ＮＦ１９による作用物質の放出。
【００７１】
例１：ポリマー中の官能基とベラパミルとのモル比１モル対０．３８モルの場合の陽イオン作用物質塩の味覚隔離
ホットメルト化合物をベラパミル−ＨＣｌ  ５０質量部およびEUDRAGIT（登録商標）L100-55  ５０質量部（エチルアクリレート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とからなるコポリマー）から製造する。押出機のシリンダーの温度を１２０℃〜１３０℃の間に維持した。軸の回転数は、３００／分であり、通過量は、約７００ｇ／時間であった。押出機中での材料の平均滞留時間は、約４分間であった。この押出工程から得られた顆粒は、淡黄色に呈色しており、澄明ないし淡い乳白色に混濁した。１０個の顆粒粒子は、口の中で３０秒後に僅かに苦い味覚のみを後に残す。微粉砕された粉末について、１０未満の苦味値を測定する。これは、純粋なベラパミル−ＨＣｌへの苦味値の１０乗の減少に相当する。粉砕された粉末８００ｍｇを完全脱塩水５０ｍｌ中に攪拌混入する場合（水１ｍｌ当たりベラパミル８ｍｇに相当する）には、３のｐＨ値が測定される。
【００７２】
例２：味覚中性のベラパミル錠剤の製造：
例１に記載された微粒状ホットメルト化合物１６０ｇ、ラクトースＤ２０  ２３０ｇ、Avecel PH 102 １８０ｇ、Explotab（登録商標）３０ｇを１５分間、約３０／分の回転数を有するダブルコーンミキサー中で混合し、１ｍｍの目開きを有する篩に通過させた。その後に、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、さらに５分間混合した。
【００７３】
粉末混合物を一軸プランジャー偏心型成形機（型EK0, Korsch, Berlin）上で約１５５ＭＰａの圧力で圧縮し、錠剤に変える（３５個の錠剤／分）。目標質量を６０３ｍｇ（ベラパミル−ＨＣｌ  ８０ｍｇに相当する）に調節する。
錠剤の性質：
直径１１．１ｍｍ
引張強さ：約２．３７Ｎ／ｍｍ２
質量６００ｍｇ（ｓ：３ｍｇ）。
【００７４】
得られた錠剤は、唾液で湿らせた１０秒後に口の中で苦味の味覚を後に残さなかった。作用物質の放出は、３０分後に約２８％であり、６０分後に約５４％であった。
【００７５】
例３：ポリマー中の官能基とベラパミルとのモル比１モル対０．３モルの場合の陽イオン作用物質塩の味覚隔離
ホットメルト化合物をベラパミル−ＨＣｌ  ３０質量部およびメチルアクリレート４０質量％とエチルアクリレート３０質量％とメタクリル酸３０質量％とからなるコポリマー７０質量部から製造する。押出機のシリンダーの温度を１４０℃〜１５０℃の間に維持した。軸の回転数は、１３６／分であり、通過量は、約６００ｇ／時間であった。押出機中での材料の平均滞留時間は、約４．５分間であった。この押出工程から得られた顆粒は、無色ないし淡黄色に呈色しており、澄明である。１０個の顆粒粒子は、口の中で３０秒後に中性の味覚を後に残す。微粉砕された粉末について、０．１未満の苦味値を測定する。これは、純粋なベラパミル−ＨＣｌへの苦味値の３０乗の減少に相当する。
【００７６】
例４：味覚中性のベラパミル−ＨＣｌ錠剤の製造：
例５に記載された微粒状ホットメルト化合物２６６．６６ｇ、ラクトースＤ２０  １２３．３４ｇ、Avecel PH 102 １８０ｇ、Explotab（登録商標）３０ｇを１５分間、約３０／分の回転数を有するダブルコーンミキサー中で混合し、１ｍｍの目開きを有する篩に通過させた。その後に、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、さらに５分間混合した。
【００７７】
粉末混合物を一軸プランジャー偏心型成形機（型EK0, Korsch, Berlin）上で約１５５ＭＰａの圧力で圧縮し、錠剤に変える（３５個の錠剤／分）。目標質量を６０３ｍｇ（ベラパミル−ＨＣｌ  ８０ｍｇに相当する）に調節する。
錠剤の性質：
直径１１．１ｍｍ
引張強さ：約１．１４Ｎ／ｍｍ２
質量５９５ｍｇ（ｓ：５ｍｇ）。
【００７８】
得られた錠剤は、唾液で湿らせた１０秒後に口の中で中性の味覚を後に残す。作用物質の放出は、３０分後に約３６％であり、６０分後に約５５％であった。
【００７９】
例５：ポリマー中の官能基とベラパミルとのモル比１モル対０．４２モルの場合の陽イオン作用物質塩の味覚隔離
ホットメルト化合物をベラパミル−ＨＣｌ  ４０質量部およびメチルアクリレート４０質量％とエチルアクリレート３０質量％とメタクリル酸３０質量％とからなるコポリマー６０質量部から製造する。押出機のシリンダーの温度を１４０℃〜１５０℃の間に維持した。軸の回転数は、１５０／分であり、通過量は、約６００ｇ／時間であった。押出機中での材料の平均滞留時間は、約４．５分間であった。この押出工程から得られた顆粒は、無色ないし淡黄色に呈色しており、澄明である。１０個の顆粒粒子は、口の中で３０秒後に中性の味覚を後に残す。微粉砕された粉末について、１０未満の苦味値を測定する。これは、純粋なベラパミル−ＨＣｌへの苦味値の１０乗の減少に相当する。
【００８０】
微粉砕された粉末の中８００ｍｇを完全脱塩水５０ｍｌ中に攪拌混入した場合（水１ｍｌ当たりベラパミル−ＨＣｌ  ８ｍｇに相当する）には、３．８のｐＨ値が測定される。
【００８１】
例６：味覚中性のベラパミル錠剤の製造：
例７に記載された微粒状ホットメルト化合物２００ｇ、ラクトースＤ２０  １９０ｇ、Avecel PH 102 １８０ｇ、Explotab（登録商標）３０ｇを１５分間、約３０／分の回転数を有するダブルコーンミキサー中で混合し、１ｍｍの目開きを有する篩に通過させた。その後に、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、さらに５分間混合した。
【００８２】
粉末混合物を一軸プランジャー偏心型成形機（型EK0, Korsch, Berlin）上で約１５５ＭＰａの圧力で圧縮し、錠剤に変える（３５個の錠剤／分）。目標質量を６０３ｍｇ（ベラパミル−ＨＣｌ  ８０ｍｇに相当する）に調節する。
錠剤の性質：
直径１１．１ｍｍ
引張強さ：約１．２６Ｎ／ｍｍ２
質量５８６ｍｇ（ｓ：４ｍｇ）。
【００８３】
得られた錠剤は、唾液で湿らせた１０秒後に口の中で中性の味覚を後に残す。作用物質の放出は、３０分後に約３８％であり、６０分後に約５９％であった。
【００８４】
例７：ポリマー中の官能基とベラパミルとのモル比１モル対０．６３モルの場合の陽イオン作用物質塩の味覚隔離
ホットメルト化合物をベラパミル−ＨＣｌ  ５０質量部およびメチルアクリレート４０質量％とエチルアクリレート３０質量％とメタクリル酸３０質量％とからなるコポリマー５０質量部から製造する。押出機のシリンダーの温度を１４０℃〜１５０℃の間に維持した。軸の回転数は、１５０／分であり、通過量は、約６００ｇ／時間であった。押出機中での材料の平均滞留時間は、約４．５分間であった。この押出工程から得られた顆粒は、無色ないし淡黄色に呈色しており、澄明である。１０個の顆粒粒子は、口の中で３０秒後に中性の味覚を後に残す。微粉砕された粉末について、１０未満の苦味値を測定する。これは、純粋なベラパミル−ＨＣｌへの苦味値の１０乗の減少に相当する。
【００８５】
微粉砕された粉末の中８００ｍｇを完全脱塩水５０ｍｌ中に攪拌混入した場合（水１ｍｌ当たりベラパミル−ＨＣｌ  ８ｍｇに相当する）には、４のｐＨ値が測定される。
【００８６】
例８：味覚中性のベラパミル錠剤の製造：
例９に記載された微粒状ホットメルト化合物１６０ｇ、ラクトースＤ２０  ２３０ｇ、Avecel PH 102 １８０ｇ、Explotab（登録商標）３０ｇを１５分間、約３０／分の回転数を有するダブルコーンミキサー中で混合し、１ｍｍの目開きを有する篩に通過させた。その後に、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、さらに５分間混合した。
【００８７】
粉末混合物を一軸プランジャー偏心型成形機（型EK0, Korsch, Berlin）上で約１９０ＭＰａの圧力で圧縮し、錠剤に変える（３５個の錠剤／分）。目標質量を６０３ｍｇ（ベラパミル−ＨＣｌ  ８０ｍｇに相当する）に調節する。
錠剤の性質：
直径１１．１ｍｍ
圧縮圧力：約１９０ＭＰａ
引張強さ：約２．８３Ｎ／ｍｍ２
質量５９０ｍｇ（ｓ：４ｍｇ）。
【００８８】
得られた錠剤は、唾液で湿らせた１０秒後に口の中で中性の味覚を後に残す。作用物質の放出は、３０分後に約３８％であり、６０分後に約５９％であった。
【００８９】
例９：ポリマー中の官能基とベラパミルとのモル比１モル対０．９５モルの場合の陽イオン作用物質塩の味覚隔離
ホットメルト化合物をベラパミル−ＨＣｌ  ６０質量部およびメチルアクリレート４０質量％とエチルアクリレート３０質量％とメタクリル酸３０質量％とからなるコポリマー４０質量部から製造する。押出機のシリンダーの温度を１４０℃〜１５０℃の間に維持した。軸の回転数は、１５０／分であり、通過量は、約６００ｇ／時間であった。押出機中での材料の平均滞留時間は、約４．５分間であった。この押出工程から得られた顆粒は、無色ないし淡黄色に呈色しており、澄明である。１０個の顆粒粒子は、口の中で３０秒後に中性の味覚を後に残す。微粉砕された粉末について、１０未満の苦味値を測定する。これは、純粋なベラパミル−ＨＣｌへの苦味値の１０乗の減少に相当する。
【００９０】
微粉砕された粉末の中８００ｍｇを完全脱塩水５０ｍｌ中に攪拌混入した場合（水１ｍｌ当たりベラパミル  ８ｍｇに相当する）には、４のｐＨ値が測定される。
【００９１】
例１０：味覚中性のベラパミル錠剤の製造：
例１１に記載された微粒状ホットメルト化合物１３３．３２ｇ、ラクトースＤ２０  ２５６．６８ｇ、Avecel PH 102 １８０ｇ、Explotab（登録商標）３０ｇを１５分間、約３０／分の回転数を有するダブルコーンミキサー中で混合し、１ｍｍの目開きを有する篩に通過させた。その後に、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、さらに５分間混合した。
【００９２】
粉末混合物を一軸プランジャー偏心型成形機（型EK0, Korsch, Berlin）上で約１５５ＭＰａの圧力で圧縮し、錠剤に変える（３５個の錠剤／分）。目標質量を６０３ｍｇ（ベラパミル−ＨＣｌ  ８０ｍｇに相当する）に調節する。
錠剤の性質：
直径１１．１ｍｍ
引張強さ：約１．６５Ｎ／ｍｍ２
質量５９５ｍｇ（ｓ：４ｍｇ）。
【００９３】
得られた錠剤は、唾液で湿らせた１０秒後に口の中で中性の味覚を後に残す。作用物質の放出は、３０分後に約５６％であり、６０分後に約７７％であった。
【００９４】
例１１：ポリマー中の官能基とベラパミルとのモル比１モル対１．４７モルの場合の陽イオン作用物質塩の味覚隔離
ホットメルト化合物をベラパミル−ＨＣｌ  ６０質量部およびメチルアクリレート４０質量％とエチルアクリレート３０質量％とメタクリル酸３０質量％とからなるコポリマー３０質量部から製造する。押出機のシリンダーの温度を１４０℃〜１５０℃の間に維持した。軸の回転数は、１４０／分であり、通過量は、約６００ｇ／時間であった。押出機中での材料の平均滞留時間は、約４．５分間であった。この押出工程から得られた顆粒は、無色ないし淡黄色に呈色しており、澄明である。１０個の顆粒粒子は、口の中で３０秒後に僅かな苦味の味覚を後に残す。微粉砕された粉末について、１０未満の苦味値を測定する。これは、純粋なベラパミル−ＨＣｌへの苦味値の１０乗の減少に相当する。
【００９５】
微粉砕された粉末の中８００ｍｇを完全脱塩水５０ｍｌ中に攪拌混入した場合（水１ｍｌ当たりベラパミル  ８ｍｇに相当する）には、４のｐＨ値が測定される。
【００９６】
例１２：味覚中性のベラパミル錠剤の製造：
例１３に記載された微粒状ホットメルト化合物１１４．２８ｇ、ラクトースＤ２０  ２７５．７２ｇ、Avecel PH 102 １８０ｇ、Explotab（登録商標）３０ｇを１５分間、約３０／分の回転数を有するダブルコーンミキサー中で混合し、１ｍｍの目開きを有する篩に通過させた。その後に、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、さらに５分間混合した。
【００９７】
粉末混合物を一軸プランジャー偏心型成形機（型EK0, Korsch, Berlin）上で約１５５ＭＰａの圧力で圧縮し、錠剤に変える（３５個の錠剤／分）。目標質量を６０３ｍｇ（ベラパミル−ＨＣｌ  ８０ｍｇに相当する）に調節する。
錠剤の性質：
直径１１．１ｍｍ
引張強さ：約２．５４Ｎ／ｍｍ２
質量６０２ｍｇ（ｓ：３ｍｇ）。
【００９８】
得られた錠剤は、唾液で湿らせた１０秒後に口の中で明らかに苦味の味覚を後に残す。作用物質の放出は、３０分後に約５２％であり、６０分後に約８４％であった。
【００９９】
例１３：味覚中性のベラパミル−ＨＣｌシロップの製造：
攪拌型釜中でサッカロース１２７９．０ｇを水１１３９．９ｇと一緒に約５０℃に加熱し、完全に溶解するまで徐々に攪拌する。約２０℃への冷却後、例９中で製造された微粒状化合物を添加し、約１０分間均質化する。次に、この懸濁液に攪拌しながら微晶質セルロースとＮａ−カルボキシメチルセルロース（Avicel RC 591（登録商標））とKeltrol F２．８ｇ（Polysaccharid B 1459）とからなる混合物２７．３ｇを添加し、約１５分間均質化する。こうして得られたシロップは、甘い味覚を有する均質の白色液体である。目標の作用物質含量は、８ｍｇ／ｌである。
【国際調査報告】
2005526731.tif 000002
2005526731.tif 000003
2005526731.tif 000004
2005526731.tif 000005
2005526731.tif 000006
2005526731.tif 000007