(57)【要約】本発明はC-反応性タンパク質レベル(CRP)の減少を要する哺乳類のCRPの減少方法に関する。その方法は有効量の非抗菌性テトラサイクリン製剤を哺乳類に投与することを特徴とする。一実施態様において、非抗菌性テトラサイクリン製剤は非抗菌量の抗菌性テトラサイクリンである。別の実施態様において、非抗菌性テトラサイクリン製剤は非抗菌性テトラサイクリンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
C-反応性タンパク質レベルの減少を要する哺乳類のC-反応性タンパク質レベルの減少方法であって、その方法が有効量の非抗菌性テトラサイクリン製剤を哺乳類に投与することを特徴とするC-反応性タンパク質レベルの減少方法。
【請求項２】
テトラサイクリン製剤が非抗菌量の抗菌性テトラサイクリンを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
抗菌性テトラサイクリンがテラマイシン、オーレオマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ライムサイクリン、又はこれらの医薬上許される塩からなる群から選ばれる、請求項２記載の方法。
【請求項４】
テトラサイクリン製剤が非抗菌性テトラサイクリンを含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
非抗菌性テトラサイクリンがCMT-1、CMT-2、CMT-4、CMT-6、CMT-7もしくはCMT-9、又はこれらの医薬上許される塩からなる群から選ばれる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
テトラサイクリンがCMT-3、もしくはその類似体、又はこれらの医薬上許される塩である、請求項４記載の方法。
【請求項７】
テトラサイクリンがCMT-8、もしくはその類似体、又はこれらの医薬上許される塩である、請求項４記載の方法。
【請求項８】
テトラサイクリンがCMT-10、もしくはその類似体、又はこれらの医薬上許される塩である、請求項４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
C-反応性タンパク質(CRP)は急性期反応体と称される特別な型のタンパク質である。急性期反応体、例えば、CRPは急性の損傷、感染症又はその他の炎症性症状、例えば、アテローム硬化症に応答して生体により放出される。
アテローム硬化症はじゅく状斑が動脈中に形成する症状である。じゅく状斑は動脈の壁の最も内部の層の沈着物、又は変性蓄積物である。このような斑は炎症細胞を含む。じゅく状斑の破裂は急性心筋梗塞（例えば、心臓発作）のメカニズムであると考えられている。
炎症に応答する、CRPの如き急性期反応体の放出は、例えば、アテローム硬化症のための冠状動脈疾患の潜在的なマーカーとして提案されていた。それ故、現在の研究はCRPを抑制し、こうしてこのような疾患の発生率を減少する薬物を開発することに集中している。Taubes, Gary, Does Inflammation Cut to the Heart of the Matter?, Science, 2002年４月12日; 296: 242-245を参照のこと。例えば、最近の研究はHMG-CoAレダクターゼインヒビター（即ち、スタチン）である、プラバスタチンによる治療がCRPの減少されたレベルをもたらすことが明らかであることを示していた。Ridker, P., Nader, R.ら, Long Term Effects of Pravastin on Plasma Concentration of C-Reactive Protein, Circulation, 1999; 100:230-235を参照のこと。
しかしながら、プラバスタチンの如き、HMG-CoAレダクターゼインヒビターは多くの副作用と関連している。これらの副作用として、便秘、胃の痛み、はきけ及び嘔吐が挙げられる。
それ故、CRPレベルを減少するための従来技術の治療は制限され、しかも副作用を生じる。CRPレベルを減少するための新規な、別の、優れた治療についての要望がある。
化合物テトラサイクリンはテトラサイクリン、テトラサイクリン化合物、テトラサイクリン誘導体等と称される抗生物質化合物のクラスの一員である。化合物テトラサイクリンは下記の一般構造を示す。
【０００２】
【化１】
2005533110.tif 000002
【０００３】
テトラサイクリンだけでなく、テラマイシン誘導体及びオーレオマイシン誘導体が、自然に存在し、公知の抗生物質である。天然テトラサイクリンはそれらの抗生物質特性を失わないで修飾し得るが、或る種の元素が保持される必要がある。基本のテトラサイクリン構造についてなされてもよく、またなされなくてもよい修飾がMitscherによりThe Chemistry of Tetracyclines, 6章, Marcel Dekker, Publishers, New York (1978)に総説されていた。Mitscherによれば、テトラサイクリン環系の5-9位にある置換基が抗生物質特性を完全に失わないで修飾し得る。
しかしながら、基本環系への変化又は４位及び10-12a位にある置換基の置換は実質的に小さい抗菌活性を有し、又は有効な抗菌活性を有しない合成テトラサイクリンを一般にもたらす。化学的に修飾された非抗菌性テトラサイクリン（以下、CMT）の幾つかの例は4-デジメチルアミノテトラサイクリン、4-デジメチルアミノサンサイクリン（6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン）、4-デジメチルアミノミノサイクリン（7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン）、及び4-デジメチルアミノドキシサイクリン（5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン）である。
テトラサイクリンは、それらの抗菌性に加えて、幾つかのその他の用途を有すると記載されていた。例えば、テトラサイクリンはまた非抗生物質メカニズムにより哺乳類（ヒトを含む）の細胞及び組織により生じたコラーゲン分解酵素の活性を抑制することが知られている。このような酵素として、コラゲナーゼ（MMP-1、MMP-8及びMMP-13）、ゼラチナーゼ（MMP-2及びMMP-9）、及びその他（例えば、MMP-12、MMP-14）を含む、基質メタロプロテイナーゼ(MMP)が挙げられる。Golubら, J. Periodont. Res. 20:12-23 (1985); Golubら, Crit. Revs. Oral Biol. Med. 2:297-322 (1991); 米国特許第4,666,897号；同第4,704,383号；同第4,935,411号；同第4,935,412号を参照のこと。また、テトラサイクリンは哺乳類の骨格筋中の消耗及びタンパク質分解を抑制し（米国特許第5,045,538号）、誘導NOシンターゼを抑制し（米国特許第6,043,231号及び同第5,523,297号）、またホスホリパーゼA2を抑制し（米国特許第5,789,395号及び同第5,919,775号）、また哺乳類の細胞中でIL-10生成を増進することが知られていた。これらの性質はテトラサイクリンを幾つかの疾患を治療するのに有益にする。
本発明の目的はC-反応性タンパク質レベルの減少を要する哺乳類のC-反応性タンパク質レベルの減少方法を提供することである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この目的及びその他の目的が本発明により達成し得ることが今発見された。本発明はC-反応性タンパク質レベル(CRP)の減少を要する哺乳類のC-反応性タンパク質レベルの減少方法を提供する。その方法は有効量の非抗菌性テトラサイクリン製剤を哺乳類に投与することを特徴とする。
一実施態様において、非抗菌性テトラサイクリン製剤は非抗菌量の抗菌性テトラサイクリンである。別の実施態様において、非抗菌性テトラサイクリン製剤は非抗菌性テトラサイクリンである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明は非抗菌性テトラサイクリン製剤を投与することによりC-反応性タンパク質レベルを減少することに関する。
本発明の一実施態様において、非抗菌性テトラサイクリン製剤は、以下に説明されるように、非抗菌量で投与される抗菌性テトラサイクリン化合物である。この実施態様について、テトラサイクリンは臨床上有意な抗菌活性を有するあらゆるこのようなテトラサイクリンであってもよい。
抗菌性テトラサイクリンの幾つかの例として、テトラサイクリンだけでなく、その5-OH誘導体（オキシテトラサイクリン、例えば、テラマイシン）及び7-Cl誘導体（クロロテトラサイクリン、例えば、オーレオマイシン）が挙げられ、これらは自然に存在する。半合成テトラサイクリン（例えば、ドキシサイクリン、ミノサイクリン及びサンサイクリンが挙げられる）がまたこの実施態様に使用し得る。また、例として、デメクロサイクリン及びライムサイクリンが挙げられる。
本発明の別の実施態様において、非抗菌性テトラサイクリン製剤は非抗菌性テトラサイクリン化合物である。非抗菌性テトラサイクリン化合物は抗生物質テトラサイクリンに構造上関連しているが、それらの抗菌活性を実質的に有しておらず、又は上記のような化学的修飾により完全に排除していた。例えば、非抗菌性テトラサイクリン化合物は、非抗菌性テトラサイクリンの濃度がドキシサイクリンの濃度よりも少なくとも約10倍、好ましくは少なくとも約25倍大きくない限り、ドキシサイクリンの抗菌活性に匹敵する抗菌活性を得ることができない。
化学的に修飾された非抗菌性テトラサイクリン(CMT)の一つのこのようなグループとして、4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体、例えば、4-デジメチルアミノサンサイクリン(CMT-3)、4-デジメチルアミノドキシサイクリン(CMT-8)及び4-デジメチルアミノミノサイクリン(CMT-10)のいずれもが挙げられる。
本発明の方法における使用に適している一般的に、また特別に化学的に修飾された非抗菌性テトラサイクリン化合物の幾つかの追加の例がPCT/US01/16272に見られる。全てのこのような一般的、また特別な化合物が参考として本明細書に含まれる。
好適な4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体の幾つかの好ましい例として、下記の一般式(I)〜(IV)が挙げられる。
一般式(I)
構造Ａは4-デジメチルアミノサンサイクリン(CMT-3)誘導体を表す。
【０００６】
【化２】
2005533110.tif 000003
【０００７】
式中、R7、R8、及びR9は夫々の場合に一緒にされて、下記の意味を有する。
R7                  R8            R9
アジド              水素          水素
ジメチルアミノ      水素          アジド
水素                水素          アジド
ジメチルアミノ      水素          アミノ
アシルアミノ        水素          水素
アミノ              水素          ニトロ
水素                水素          (N,Nジメチル)グリシルアミノ
アミノ              水素          アミノ
水素                水素          エトキシチオカルボニルチオ
ジメチルアミノ      水素          アシルアミノ
ジメチルアミノ      水素          ジアゾニウム
ジメチルアミノ      クロロ        アミノ
水素                クロロ        アミノ
アミノ              クロロ        アミノ
アシルアミノ        クロロ        アシルアミノ
アミノ              クロロ        水素
アシルアミノ        クロロ        水素
モノアルキルアミノ  クロロ        アミノ
ニトロ              クロロ        アミノ
ジメチルアミノ      クロロ        アシルアミノ
ジメチルアミノ      クロロ        ジメチルアミノ
アシルアミノ        水素          水素
水素                水素          アシルアミノ
(CMT-301)   ブロモ              水素          水素
(CMT-302)   ニトロ              水素          水素
(CMT-303)   水素                水素          ニトロ
(CMT-304)   アセトアミド        水素          水素
(CMT-305)   水素                水素          アセトアミド
(CMT-306)   水素                水素          ジメチルアミノ
(CMT-307)   アミノ              水素          水素
(CMT-308)   水素                水素          アミノ
(CMT-309)   水素                水素          ジメチルアミノアセトアミド
(CMT-310)   ジメチルアミノ      水素          水素
(CMT-311)   水素                水素          パルミタミド
【０００８】
R7      R8      R9      R2
(CMT-312)  水素    水素      水素    CONHCH2-ピロリジン-1-イル
(CMT-313)  水素    水素      水素    CONHCH2-ピペリジン-1-イル
(CMT-314)  水素    水素      水素    CONHCH2-モルホリン-1-イル
(CMT-315)  水素    水素      水素    CONHCH2-ピペラジン-1-イル
一般式(II)
構造Ｂ〜Ｅは4-デジメチルアミノドキシサイクリン(CMT-8)誘導体を表す。
【０００９】
【化３】
2005533110.tif 000004
【００１０】
式中、R7、R8、及びR9は夫々の場合に一緒にされて、下記の意味を有する。
R7                        R8            R9
アジド                      水素          水素
ジメチルアミノ              水素          アジド
水素                        水素          アジド
ジメチルアミノ              水素          アミノ
アシルアミノ                水素          水素
水素                        水素          アシルアミノ
アミノ                      水素          ニトロ
水素                        水素          (N,N-ジメチル)グリシルアミノ
アミノ                      水素          アミノ
水素                        水素          エトキシチオカルボニルチオ
ジメチルアミノ              水素          アシルアミノ
水素                        水素          ジアゾニウム
ジアゾニウム                水素          水素
エトキシチオカルボニルチオ  水素          水素
ジメチルアミノ              クロロ        アミノ
アミノ                      クロロ        アミノ
アシルアミノ                クロロ        アシルアミノ
水素                        クロロ        アミノ
アミノ                      クロロ        水素
アシルアミノ                クロロ        水素
モノアルキルアミノ          クロロ        アミノ
ニトロ                      クロロ        アミノ
(CMT-801) 水素                        水素          アセトアミド
(CMT-802) 水素                        水素          ジメチルアミノアセトアミド
(CMT-803) 水素                        水素          パルミタミド
(CMT-804) 水素                        水素          ニトロ
(CMT-805) 水素                        水素          アミノ
(CMT-806) 水素                        水素          ジメチルアミノ
R7      R8      R9      R2
(CMT-807)  水素    水素      水素    CONHCH2-ピロリジン-1-イル
(CMT-808)  水素    水素      水素    CONHCH2-ピペリジン-1-イル
(CMT-809)  水素    水素      水素    CONHCH2-ピペラジン-1-イル
一般式(III)
構造Ｆは4-デジメチルアミノミノサイクリン(CMT-10)誘導体を表す。
【００１１】
【化４】
2005533110.tif 000005
【００１２】
式中、R8は水素又はハロゲンであり、かつR9はニトロ(CMT-1002)、(N,N-ジメチル)グリシルアミノ、エトキシチオカルボニルチオからなる群から選ばれる。構造Ｆに関連する化合物は7-ジメチルアミノ基に代えて7-トリメチルアンモニウム基を有し、即ち、7-トリメチルアンモニウムサンサイクリン(CMT-1001)である。
一般式(IV)
【００１３】
【化５】
2005533110.tif 000006
【００１４】
式中、R7、R8、及びR9は夫々の場合に一緒にされて、下記の意味を有する。
R7                    R8              R9
アミノ                水素            水素
ニトロ                水素            水素
アジド                水素            水素
ジメチルアミノ        水素            アジド
水素                  水素            アミノ
水素                  水素            アジド
水素                  水素            ニトロ
ブロモ                水素            水素
ジメチルアミノ        水素            アミノ
アシルアミノ          水素            水素
水素                  水素            アシルアミノ
アミノ                水素            ニトロ
水素                  水素            (N,N-ジメチル)グリシルアミノ
アミノ                水素            アミノ
ジエチルアミノ        水素            水素
水素                  水素            エトキシチオカルボニルチオ
ジメチルアミノ        水素            メチルアミノ
ジメチルアミノ        水素            アシルアミノ
ジメチルアミノ        クロロ          アミノ
アミノ                クロロ          アミノ
アシルアミノ          クロロ          アシルアミノ
水素                  クロロ          アミノ
アミノ                クロロ          水素
アシルアミノ          クロロ          水素
モノアルキルアミノ    クロロ          アミノ
ニトロ                クロロ          アミノ
【００１５】
本発明の目的のための追加のCMTとして、4-デジメチルアミノテトラサイクリン(CMT-1)、テトラサイクリンニトリル(CMT-2)、4-デジメチルアミノクロロテトラサイクリン(CMT-4)、4-デジメチルアミノ-4-ヒドロキシテトラサイクリン(CMT-6)、2a-デヒドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン(CMT-7)、及び1-デオキシ-12a-デヒドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン(CMT-9)が挙げられる。
化学的に修飾されたテトラサイクリンは当業界で知られている方法により製造し得る。例えば、Mitscher, L.A., The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker, New York (1978), 6章、並びに米国特許第4,704,383号及び同第5,532,227号を参照のこと。
本発明はまた先に開示された化合物の医薬上許される塩を含む。本発明は本明細書に記載された4-デジメチルアミノテトラサイクリン化合物の酸付加塩及び金属塩を含む。このような塩は公知の操作により生成される。“医薬上許される塩”は化合物の毒性に実質的に寄与しない塩を意味する。
好適な塩の幾つかの例として、塩基性テトラサイクリン化合物と鉱酸、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩だけでなく、有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸等の塩が挙げられる。
調製後に、本発明の新規化合物は当業界で知られている通常の方法により都合良く精製し得る。幾つかの好適な例として、好適な溶媒からの結晶化又は分配カラムクロマトグラフィーが挙げられる。
【００１６】
本発明の方法における使用に好ましい医薬組成物は当業者により理解されるように好適な医薬担体（ビヒクル）又は賦形剤中のテトラサイクリン化合物の組み合わせを含む。担体及び賦形剤の例として、澱粉、ミルク、糖、或る型のクレー、ゼラチン、ステアリン酸もしくはその塩、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、タルク、植物の脂肪又は油、ガム及びグリコールが挙げられる。
本発明のテトラサイクリン化合物は当業界で知られている方法により、局所投与、全身投与し得る。全身投与は腸内又は非経口であってもよい。腸内投与がテトラサイクリンの送出の好ましい経路であり、適当な希釈剤、担体等とともにテトラサイクリン化合物を含む組成物が容易に製剤化される。液体又は固体（例えば、錠剤、ゼラチンカプセル）製剤が使用し得る。
投与はまたネブライザー又は液体ミストにより行ない得る。噴霧化は呼吸系が特に感染されている状況でテトラサイクリンの送出の好ましい経路である。ネブライザーを利用することにより、テトラサイクリンが吸気作用により個々の呼吸系に直接吸収される。
本発明のテトラサイクリン化合物の非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下の注射）がまた意図されている。当業界で知られているような通常の希釈剤、担体等を使用する製剤が化合物を送出するのに使用し得る。
テトラサイクリン化合物は、当業界で知られているように、持続放出により哺乳類に投与されてもよい。持続放出投与は時間の特別な期間にわたって或るレベルの薬物を得るための薬物送出の方法である。
テトラサイクリン化合物の投与量はCRPレベルの減少を要する哺乳類のCRPレベルを減少するのに有効なあらゆる量である。特定の場合のテトラサイクリン化合物の実際の好ましい量は製剤化された特別な組成物、適用の様式、及び治療される特別な被験者により変化するであろう。テトラサイクリン化合物の適当な用量は当業者により容易に決められる。
【００１７】
ヒトに投与されるテトラサイクリン化合物の最小量は症状の有効な治療を施すことができる最低量である。有効な治療は哺乳類のCRPレベルの減少である。
哺乳類についての最大量は望ましくなく、又は耐えられない副作用を生じない最高量である。このような用量は当業者により容易に決められる。
抗菌性テトラサイクリンの量は抗菌活性を実質的に有しない量、即ち、細菌の成長を有意に阻止しない量である。例えば、実質的な抗菌活性を有するテトラサイクリン化合物は抗菌量の10-80％である量で投与し得る。更に好ましくは、抗菌性テトラサイクリン化合物は抗菌量の40-70％である量で投与される。
投与されるテトラサイクリンの量は、毎日の用量又は血清レベルにより測定し得る。定常状態薬物速度論に基づく、抗生物質テトラサイクリンの非抗生物質の毎日の用量の幾つかの例は以下のとおりである：ドキシサイクリンについて20mg/１日２回；ミノサイクリンについて、１日１回、２回、３回又は４回で38mg；テトラサイクリンについて、１日１回、２回、３回又は４回で60mg；オキシテトラサイクリンについて、1000mg/日；デメクロサイクリンについて、600mg/日及びライムサイクリンについて600mg/日。
好ましい実施態様において、ドキシサイクリンは約10mg〜約60mg、好ましくは30〜60mgの毎日の量で投与されるが、有意な抗生物質効果についての閾値より下のヒト血漿中の濃度を維持する。
特に好ましい実施態様において、ドキシサイクリンハイクレートは１日２回で20mgの用量で投与される。このような製剤はペリオスタット（登録商標）というトレードマークでペンシルバニア、ニュータウンのコラゲネクス・ファーマシューティカルズ社により歯周病の治療のために販売されている。
抗生物質血清レベルはまた当業界で知られている。例えば、成人に投与される二つの100mgのミノサイクリンHCl錠剤の単一用量は１時間の期間にわたって0.74〜4.45μg/mlの範囲のミノサイクリン血清レベルをもたらす。その平均レベルは2.24μg/mlである。
【００１８】
24時間の期間にわたり６時間毎に投与されるテトラサイクリンHCl 250mgは約３μg/mlのピーク血漿濃度を生じる。24時間の期間にわたり６時間毎に投与されるテトラサイクリンHCl 500mgは４〜５μg/mlの血清濃度レベルを生じる。
一般に、テトラサイクリン化合物は約0.1〜10.0μg/ml、更に好ましくは0.3〜5.0μg/mlの血清濃度をもたらす量で投与される。例えば、非抗菌性製剤中の、ドキシサイクリンは約0.1〜0.8μg/ml、更に好ましくは0.4〜0.7μg/mlの血清濃度をもたらす量で投与される。
非抗菌性テトラサイクリン化合物は細菌の無差別の死滅、及び耐性細菌の出現を回避しつつ、抗菌性テトラサイクリンよりも多い量で使用し得る。例えば、6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン(CMT-3)は約10〜約200mg/日の用量、又は約1.0μg/ml〜約10μg/mlのヒト中の血清レベルをもたらす量で投与し得る。例えば、約10〜約20mg/日の用量は約1.0μg/mlのヒト中の血清レベルを生じる。
例えば、CMTは約0.05mg/kg/日〜約0.3mg/kg/日の最小量、また約18mg/kg/日〜約60mg/kg/日の最大量で哺乳類に全身投与し得る。専門家はその分野におけるスキル及び知識により案内され、本発明は所望の抗菌活性を得るのに有効である用量を含むが、これらに限定されない。
本発明のテトラサイクリンはCRPレベルの減少を要する哺乳類のCRPレベルを減少する。CRPは、先に説明されたように、炎症中に生じる特別な型のタンパク質である。
CRPレベルの減少を要する哺乳類は上昇したCRPレベルを有するあらゆる哺乳類である。例えば、炎症と関連する症状を有する哺乳類は上昇したCRPレベルを有するであろう。炎症と関連する症状として、例えば、心臓の症状、脳血管疾患、関節炎、喘息、歯周炎、癌、及びループスが挙げられる。
心血管症状として、例えば、心筋梗塞、アテローム硬化症、及びアンギーナが挙げられる。脳血管疾患として、卒中及び動脈瘤が挙げられる。
本発明の方法から恩恵を受け得る哺乳類はあらゆる哺乳類であってもよい。哺乳類のカテゴリーは、例えば、ヒト、牧畜、家畜、実験動物等を含む。牧畜の幾つかの例として、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ等が挙げられる。家畜の幾つかの例として、イヌ、ネコ等が挙げられる。実験動物の幾つかの例として、ラット、マウス、ウサギ、モルモット等が挙げられる。
【実施例】
【００１９】
下記の例示データは本発明の更なる理解を与えるのに利用できるが、本発明の有効な範囲を限定することを何ら意味しない。
予定の、ランダム化研究を６ヶ月にわたって行なって初期の急性の冠症候群後に応じた患者におけるその後の斑破裂イベントの阻止における、低用量ドキシサイクリン(LDD)対偽薬の有効性を調べた。
炎症の生化学的マーカーを研究エントリー時及び患者のサブセットの６ヶ月の治療後に評価した。合計30人の患者がその研究を完了し、そのうちの13人を偽薬に、また17人をLDDにランダム化した。LDD治療患者と偽薬治療患者の間に年齢、男性、高血圧、糖尿病、喫煙、従来の心臓履歴、冠疾患の程度、急性心筋梗塞もしくは不安定なアンギーナの提示、又は経皮の冠介入に有意差がなかった。
６ヶ月の臨床フォローアップ時に、偽薬治療患者と較べてLDD治療患者で心血管死亡、心筋梗塞又はトロポニン陽性の不安定なアンギーナの複合終点に差がなかった。表１に実証されるように、C-反応性タンパク質(CRP)レベルがLDDにランダム化された患者の間で4.8μg/mlから2.6μg/mlまで46％減少された(P<0.05)。偽薬治療患者では、CRPが研究エントリー時に5.2μg/mlであり、また６ヶ月で4.9μg/mlであった（Ｐは有意ではない(n.s.)）。
【００２０】
【表１】
2005533110.tif 000007
【００２１】
1夫々の値は平均±S.E.M.を表す。
2６ヶ月後の値を基準線値と較べて有意ではない(n.s.)。
3P<0.05
表２は高い基準線CRPレベルを有する患者のCRPレベルを減少する際のLDDの優先的効力を実証する。低い基準線CRPレベルを有するLDD治療患者は23％の減少を示した（3.0μg/mlから2.3μg/mlに（P=n.s.））。高い基準線CRPレベルを有する患者では、CRPレベルが7.2μg/mlから3.0μg/mlに58％減少された(P<0.001)。高い基準線CRPを有する偽薬治療患者では、CRPレベルが23％減少された（7.1μg/mlから5.5μg/mlに）。
【００２２】
【表２】
2005533110.tif 000008
【００２３】
aP<0.001
bn.s.
【国際調査報告】
2005533110.tif 000009