(57)【要約】      （修正有）【課題】炎症、虚血性壊死、癌、血栓症、アルツハイマー病、パーキンソン病等を治療するための、コレステロールモビリゼーションに有用な化合物の提供。【解決手段】下記式で例示される化合物又はその薬学上許容可能な塩。更に、有効量の前記化合物又はその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容されるビクヒル又はキャリアと、を含む医薬組成物。2018058874.tif 000179【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩＩ）：
【化１】
2018058874.tif 000177
の化合物又はその薬学上許容可能な塩
（式中：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＨ＝Ｎ（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｘはそれぞれ独立してＣＨＲ１０、Ｓ、Ｏ又はＮＲ９であり、
Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＨ＝Ｎ（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
ｍはそれぞれ独立して０〜３の整数である）。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＶＩＩａ）
【化２】
2018058874.tif 000178
の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
有効量の請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容されるビヒクル又はキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項４】
経口投与用に製剤化される請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
錠剤又はカプセルの形状である請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物又はその塩が１ｍｇ±０．１ｍｇ〜１，０００ｍｇ±１００ｍｇの量で存在する請求項３〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物であって、リポタンパク質代謝の障害を治療又は予防するため、グルコース代謝の障害を治療するため、循環器疾患を治療するため、炎症を治療するため、虚血性壊死を治療するため、結腸癌、肺癌、乳癌若しくは皮膚癌を治療するため、血栓症を治療するため、アルツハイマー病を治療するため、パーキンソン病を治療するため、膵炎を治療するため、又は異常な胆汁産生を治療するための、医薬組成物。
【請求項８】
前記リポタンパク質代謝の障害が、脂質異常症、異常リポタンパク質血症、リポタンパク質の過剰産生又は欠乏、総コレステロールの上昇、低密度リポタンパク質濃度の上昇、トリグリセリド濃度の上昇、胆汁における脂質排出、代謝性疾患、胆汁におけるリン脂質排出、胆汁におけるオキシステロールの排出、又はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連する疾患である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記グルコース代謝の障害が、インスリン耐性、損傷された耐糖能、損傷された空腹時血中グルコースレベル、糖尿病、リポジストロフィ、中枢性肥満、末梢性皮下脂肪萎縮症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、腎疾患、又は敗血症である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記循環器疾患が、高血圧症、冠状動脈疾患、心筋梗塞、不整脈、心房細動、心臓弁疾患、心不全、心筋症、又は心膜炎である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記循環器疾患の少なくとも１つの症状の緩和を提供する請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記症状がインポテンスである請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
リポタンパク質代謝の障害を治療又は予防するため、グルコース代謝の障害を治療するため、循環器疾患を治療するため、炎症を治療するため、虚血性壊死を治療するため、結腸癌、肺癌、乳癌若しくは皮膚癌を治療するため、血栓症を治療するため、アルツハイマー病を治療するため、パーキンソン病を治療するため、膵炎を治療するため、又は異常な胆汁産生を治療するための医薬の製造における、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１４】
前記リポタンパク質代謝の障害が、脂質異常症、異常リポタンパク質血症、リポタンパク質の過剰産生又は欠乏、総コレステロールの上昇、低密度リポタンパク質濃度の上昇、トリグリセリド濃度の上昇、胆汁における脂質排出、代謝性疾患、胆汁におけるリン脂質排出、胆汁におけるオキシステロールの排出、又はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連する疾患である請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記グルコース代謝の障害が、インスリン耐性、損傷された耐糖能、損傷された空腹時血中グルコースレベル、糖尿病、リポジストロフィ、中枢性肥満、末梢性皮下脂肪萎縮症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、腎疾患、又は敗血症である請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記循環器疾患が、高血圧症、冠状動脈疾患、心筋梗塞、不整脈、心房細動、心臓弁疾患、心不全、心筋症、又は心膜炎である請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
前記医薬が前記循環器疾患の少なくとも１つの症状の緩和を提供する、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記症状がインポテンスである請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
対象において循環器疾患の治療の進行を監視するための、有効量の請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物であって、前記進行の監視が：
（ａ）前記対象の血液において高密度リポタンパク質における遊離コレステロールのレベルを測定する工程と；
（ｂ）前記対象に前記医薬組成物を投与後、所定期間、前記対象の血液における遊離コレステロールのレベルを監視する工程と、
（ｃ）前記工程（ａ）及び（ｂ）の結果の比較に基づいて前記対象における改善のレベルを評価する工程と、を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
前記循環器疾患が、動脈から肝臓へのコレステロールの逆輸送又は胆汁酸におけるコレステロールの排出である請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
対象におけるＰ２Ｙ１３活性のレベルを測定するための、有効量の請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物であって、前記測定が：
（ａ）前記対象の血液において高密度リポタンパク質における遊離コレステロールのレベルを測定する工程と、
（ｂ）前記対象に前記医薬組成物を投与後、所定期間、前記対象の血液における遊離コレステロールのレベルを監視する工程と、
（ｃ）前記工程（ａ）及び（ｂ）の結果の比較に基づいて前記対象におけるＰ２Ｙ１３活性のレベルを評価する工程と、を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年１０月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／３９４，１３６号及び２０１１年２月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／４４４，２１２号の利益を主張し、その開示はそれぞれその全体を参照によって本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、対象における異常な状態の治療又は予防のための化合物、組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
人体内を循環するコレステロールは血漿リポタンパク質によって送達されており、この血漿リポタンパク質は、血中で脂質を送達する複合脂質とタンパク質組成物とからなる粒子である。コレステロールを送達する血漿リポタンパク質には、低密度リポタンパク質（「ＬＤＬ」）及び高密度リポタンパク質（「ＨＤＬ」）の2種類がある。ＬＤＬ粒子は、肝臓（ここで食事源からコレステロールが合成又は抽出される）から体内の肝臓外の組織へのコレステロールの送達に関与すると考えられている。一方、ＨＤＬ粒子は、肝臓外の組織から肝臓へのコレステロール輸送を促進し、そこでコレステロールが異化され、除去されると考えられている。このような肝臓外組織から肝臓へのコレステロールの輸送は「コレステロール逆輸送」と呼ばれる。
【０００４】
このコレステロール逆輸送（「ＲＣＴ」）経路は、次の3つの主要段階を有する：（ｉ）コレステロールの流出、すなわち、末梢細胞の種々のプールからのコレステロールの最初の除去、（ｉｉ）レシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（「ＬＣＡＴ」）の作用によるコレステロールのエステル化、それによる流出コレステロールの細胞への再流入阻止、及び（ｉｉｉ）ＨＤＬによるコレステリルエステルの取り込み及びＨＤＬ／コレステリルエステル複合体の肝臓細胞への送達。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＲＣＴ経路にはＨＤＬ粒子が介在する。ＨＤＬ／コレステロールの除去を調節するＦ１-ＡＴＰ加水分解酵素及びＰ２Ｙ１３受容体（Martinez et al. 2003 Nature 421; 75-79）が関与する肝臓における経路については最近発表がなされた。ＡＴＰのＡＤＰへの加水分解を可能にし、そして、結果的に細胞によるＨＤＬの取り込みを生じるＰ２Ｙ１３受容体活性を刺激する、肝細胞表面におけるＦ１-ＡＴＰ加水分解酵素サブユニットのヌクレオチド分解酵素活性の存在が最近発表された（Jacquet et al. 2005 Cell Mol Life Sci 62; 2508-2515）。さらに最近、Ｆａｂｒｅら（Fabre et al. Hepatology 52; 1477-1483）は、マウスにおけるＰ２Ｙ１３受容体とコレステロール逆輸送の関係を確認した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態では、本発明は以下の式（Ｉ）
【化１】
2018058874.tif 000002
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、−アリール、−Ｏ−アリール、−アラルキル、−Ｏ−アラルキル、−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）であり、
Ｚ１は、ＣＨ２、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ヒドロカルビル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリール、又はＮ−ヘテロシクリルであり、
Ｚ２はＣＨ又はＮであり、
ｎは、１〜６の整数である。
【０００７】
別の実施形態では、本発明は以下の式（ＩＩ）
【化２】
2018058874.tif 000003
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、−ヒドロカルビル、−アリール、−アラルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ１０−アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３はそれぞれ独立してＣＲ１０又はＮであり、
Ｘは、ＣＨＲ１０、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ９であり、
ｍはそれぞれ独立して０〜３の整数である。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は以下の式（ＩＩＩ）
【化３】
2018058874.tif 000004
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は−Ｏ−ヘテロシクリルであり、
Ｚ１は、ＣＨ２、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ヒドロカルビル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリール、又はＮ−ヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、１〜６の整数である。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は以下の式（ＩＶ）
【化４】
2018058874.tif 000005
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｚ１は、ＣＨ２、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ヒドロカルビル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリール、又はＮ−ヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、ＣＨ又はＮである。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は以下の式（Ｖ）
【化５】
2018058874.tif 000006
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、  Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、−アリール、−Ｏ−アリール、−アラルキル、−Ｏ−アラルキル、−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）であり、  Ｒ６は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−ヒドロカルビル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）であり、
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、１〜６の整数である。
【００１１】
一実施形態では、本発明は以下の式（ＶＩ）
【化６】
2018058874.tif 000007
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ１はＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル又はハロであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−ヒドロカルビル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）であり、
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、ＣＨ又はＮである。
【００１２】
一実施形態では、本発明は以下の式（ＶＩＩ）
【化７】
2018058874.tif 000008
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｘはそれぞれ独立してＣＨＲ１０、Ｓ、Ｏ又はＮＲ９であり、
Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、ヒドロカルビル、−アリール、−アラルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
ｍは０〜３の整数である。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は以下の式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2018058874.tif 000009
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４はそれぞれ独立してＣＲ１０又はＮであり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２である。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は以下の式（ＩＸ）
【化９】
2018058874.tif 000010
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃはそれぞれ独立してＨ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣＨＲ１０、Ｓ、Ｏ、ＮＲ９又はＮ−アシルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
ｍはそれぞれ独立して１〜３の整数である。
【００１５】
別の実施形態では、本発明はさらに、以下の式（Ｘ）
【化１０】
2018058874.tif 000011
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３はそれぞれ独立してＣＲ１０又はＮであり、
ＸはＣＨＲ１０、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ９であり、
ｍはそれぞれ独立して０〜３の整数である。
【００１６】
別の実施形態では、本発明はさらに、以下の式（ＸＩ）
【化１１】
2018058874.tif 000012
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃはそれぞれ独立してＨ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣＨＲ１０、Ｓ、Ｏ、ＮＲ９、又はＮ−アシルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、  Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
ｍはそれぞれ独立して０〜３の整数である。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は以下の式（ＸＩＩ）
【化１２】
2018058874.tif 000013
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、ヒドロカルビル、−アリール、−アラルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、  Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ１０−アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−複素環、又は−Ｓ−ヒドロカルビルであり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３はそれぞれ独立してＣＲ１０又はＮであり、
ＸはＣＨＲ１０、Ｓ、Ｏ又はＮＲ９であり、
ｍはそれぞれ独立して０〜３の整数である。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は以下の式（ＸＩＩＩ）
【化１３】
2018058874.tif 000014
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、  Ｒ１は独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４はそれぞれ独立してＣＲ１０又はＮであり、
ｎは１〜４の整数であり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２である。
【００１９】
式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）のいずれかの化合物又は当該化合物の薬学上許容可能な塩は「本発明の化合物」である。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物と、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアとを含む組成物を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、リポタンパク質代謝の障害、グルコース代謝の障害、循環器疾患又は関連する血管疾患、Ｃ反応性タンパク質の異常な調節に関与する疾患又は関連する疾患、加齢、アルツハイマー病、パーキンソン病、膵炎、パンクレアティタス、又は異常な胆汁産生（それぞれ「状態」である）を治療する又は予防する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、対象における循環器疾患の治療の進行を監視する方法を含み、該方法は、
（ａ）対象の血中の高密度リポタンパク質における遊離コレステロールのレベルを決定する工程と、
（ｂ）対象に本発明の化合物を投与する工程と、
（ｃ）化合物を投与した後、所定期間、対象の血中における遊離コレステロールのレベルを監視する工程と、
（ｄ）工程（ａ）及び（ｃ）の結果の比較に基づいて対象における改善のレベルを評価する工程とを含む。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、対象におけるＰ２Ｙ１３活性のレベルを決定する方法を含み、該方法は、
（ａ）対象の血中の高密度リポタンパク質における遊離コレステロールのレベルを決定する工程と、
（ｂ）対象に本発明の化合物を投与する工程と、
（ｃ）化合物を投与した後、所定期間、対象の血中における遊離コレステロールのレベルを監視する工程と、
（ｄ）工程（ａ）及び（ｃ）の結果の比較に基づいて対象におけるＰ２Ｙ１３の活性のレベルを評価する工程とを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】Ｐ２Ｙ１３受容体を形質移入した１３２１Ｎ１細胞における化合物Ｖａ（黒三角、上の図）、化合物Ｉｈ（Ｒ異性体）（黒三角、真ん中の図）、化合物Ｉｈ（Ｓ異性体、黒三角、真ん中の図）の活性を示す図である。非形質移入１３２１Ｎ１細胞を陰性対照として用いた（黒丸）。各データ点は三つ組ウェルの平均値である。
【図２】Ｐ２Ｙ１３受容体を形質移入した１３２１Ｎ１細胞における示した本発明の化合物（黒三角）の活性及び陽性参照化合物と比較した活性を示す図である。非形質移入１３２１Ｎ１細胞を陰性対照として用いた（黒丸）。各データ点は三つ組ウェルの平均値である。
【図３】ＨｅｐＧ２細胞によるＨＤＬの内部移行の際における選択した分子の単一用量の効果を示す図である。７５μｇ／ｍｌの３Ｈコレステロールオレイン酸コレステリル［コレステリル−１,２−３Ｈ（Ｎ）］ＨＤＬ、参照化合物（１００μＭ）及び本発明の実例となる化合物（１μＭ）とともに細胞を３７℃にて１０分間インキュベートした。データは対照の値（０と設定）に比べた内部移行した放射活性の比率として表す。*ｐ＜０．００５、**ｐ＜０．００１.
【図４】ＨｅｐＧ２細胞によるＨＤＬの内部移行の際における選択した分子の用量反応を示す図である。７５μｇ／ｍｌの３Ｈコレステロールオレイン酸コレステリル［コレステリル−１,２−３Ｈ（Ｎ）］ＨＤＬ、参照化合物（１００μＭ）及び漸増する濃度の選択した分子とともに細胞を３７℃にて１０分間インキュベートした。Ａ：化合物ＩＩａ及びＩＩｃ（０．１、１、１０、１００及び１０００ｎＭ）。Ｂ：化合物Ｉｈ（Ｓ異性体）及び化合物Ｉｈ（Ｒ異性体）（１、１０、１００及び１０００ｎＭ）。データは対照の値（０と設定）に比べた内部移行した放射活性の比率として表す。
【図５】ＩＶ注射後の胆汁酸分泌に対する本発明の実例となる化合物の単一用量の効果を示す図である。マウスを２時間絶食させ、次いで、選択した化合物（１０ナノモル/ｋｇ）のＰＢＳ溶液（１００μｌ）を尾静脈注射し、４時間後、胆汁含量を分析した。Ａ：データは胆汁酸の濃度で表す。Ｂ：データはマウス当たりの胆汁酸のプールとして表す。（＊ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．００５、***ｐ＜０．０００１）。動物の群：ｎ＝５.
【図６】胆汁酸、胆汁リン脂質及び胆汁コレステロールの分泌に対する化合物ＩＩａの用量反応効果を示す図である。マウスを２時間絶食させ、次いで経口強制投与によって漸増する濃度の化合物ＩＩａ（０．００３、０．０３及び０．３ｍｇ/ｋｇ）で処理し、６時間後胆汁含量を分析した。Ａ：データは胆汁酸の濃度で表す。Ｂ：データはマウスの体重当たりの胆汁酸のプールとして表す。Ｃ：データは胆汁コレステロールの濃度として表す。Ｄ：データはマウスの体重当たりの胆汁コレステロールのプールとして表す。Ｅ：データは胆汁リン脂質の濃度として表す。Ｆ：データはマウスの体重当たりの胆汁リン脂質のプールとして表す。動物の群：ｎ＝１０（*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．００５）。
【図７】胆汁酸、胆汁リン脂質及び胆汁コレステロールの分泌に対する化合物ＸＩａの用量反応効果を示す図である。マウスを２時間絶食させ、次いで経口強制投与によって漸増する濃度の化合物ＸＩａ（０．００３、０．０３及び０．３ｍｇ/ｋｇ）で処理し、６時間後胆汁含量を分析した。Ａ：データは胆汁酸の濃度で表す。Ｂ：データはマウスの体重当たりの胆汁酸のプールとして表す。Ｃ：データは胆汁コレステロールの濃度として表す。Ｄ：データはマウスの体重当たりの胆汁コレステロールのプールとして表す。Ｅ：データは胆汁リン脂質の濃度として表す。Ｆ：データはマウスの体重当たりの胆汁リン脂質のプールとして表す。動物の群：ｎ＝１０（*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．００５、***ｐ＜０．０００５、****ｐ＜０．０００１）。
【図８】胆汁酸、胆汁リン脂質及び胆汁コレステロールの分泌に対する化合物ＶＩＩａの用量反応効果を示す図である。マウスを２時間絶食させ、次いで経口強制投与によって漸増する濃度の化合物ＶＩＩａ（０．００３、０．０３及び０．３ｍｇ/ｋｇ）で処理し、６時間後胆汁含量を分析した。Ａ：データは胆汁酸の濃度で表す。Ｂ：データはマウスの体重当たりの胆汁酸のプールとして表す。Ｃ：データは胆汁コレステロールの濃度として表す。Ｄ：データはマウスの体重当たりの胆汁コレステロールのプールとして表す。Ｅ：データは胆汁リン脂質の濃度として表す。Ｆ：データはマウスの体重当たりの胆汁リン脂質のプールとして表す。動物の群：ｎ＝１０（*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００５）。
【図９】胆汁酸、胆汁リン脂質及び胆汁コレステロールの分泌に対する化合物ＩＩｂの用量反応効果を示す図である。マウスを２時間絶食させ、次いで経口強制投与によって漸増する濃度の化合物ＩＩｂ（０．００３、０．０３及び０．３ｍｇ/ｋｇ）で処理し、６時間後胆汁含量を分析した。Ａ：データは胆汁酸の濃度で表す。Ｂ：データはマウスの体重当たりの胆汁酸のプールとして表す。Ｃ：データは胆汁コレステロールの濃度として表す。Ｄ：データはマウスの体重当たりの胆汁コレステロールのプールとして表す。Ｅ：データは胆汁リン脂質の濃度として表す。Ｆ：データはマウスの体重当たりの胆汁リン脂質のプールとして表す。動物の群：ｎ＝１０（*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．００５、***ｐ＜０．０００５）。
【図１０】胆汁酸、胆汁リン脂質及び胆汁コレステロールの分泌に対する化合物ＶＩＩＩａの用量反応効果を示す図である。マウスを２時間絶食させ、次いで経口強制投与によって漸増する濃度の化合物ＶＩＩＩａ（０．００３、０．０３及び０．３ｍｇ/ｋｇ）で処理し、６時間後胆汁含量を分析した。Ａ：データは胆汁酸の濃度で表す。Ｂ：データはマウスの体重当たりの胆汁酸のプールとして表す。Ｃ：データは胆汁コレステロールの濃度として表す。Ｄ：データはマウスの体重当たりの胆汁コレステロールのプールとして表す。Ｅ：データは胆汁リン脂質の濃度として表す。Ｆ：データはマウスの体重当たりの胆汁リン脂質のプールとして表す。動物の群：ｎ＝１０（*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００５、****ｐ＜０．００１、*****ｐ＜０．０００５）。
【図１１】胆汁酸、胆汁リン脂質及び胆汁コレステロールの分泌に対する化合物ＩＩｃの用量反応効果を示す図である。マウスを２時間絶食させ、次いで経口強制投与によって漸増する濃度の化合物ＩＩｃ（０．００３、０．０３及び０．３ｍｇ/ｋｇ）で処理し、６時間後胆汁含量を分析した。Ａ：データは胆汁酸の濃度で表す。Ｂ：データはマウスの体重当たりの胆汁酸のプールとして表す。Ｃ：データは胆汁コレステロールの濃度として表す。Ｄ：データはマウスの体重当たりの胆汁コレステロールのプールとして表す。Ｅ：データは胆汁リン脂質の濃度として表す。Ｆ：データはマウスの体重当たりの胆汁リン脂質のプールとして表す。動物の群：ｎ＝１０（*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．００５、***ｐ＜０．０００５）。
【図１２】胆汁酸、胆汁リン脂質及び胆汁コレステロールの分泌に対する化合物Ｉｈ（ラセミ体）の用量反応効果を示す図である。マウスを２時間絶食させ、次いで経口強制投与によって漸増する濃度の化合物Ｉｈ（ラセミ体）（３、３０及び１００ｍｇ/ｋｇ）で処理し、６時間後胆汁含量を分析した。Ａ：データは胆汁酸の濃度で表す。Ｂ：データはマウスの体重当たりの胆汁酸のプールとして表す。Ｃ：データは胆汁コレステロールの濃度として表す。Ｄ：データはマウスの体重当たりの胆汁コレステロールのプールとして表す。Ｅ：データは胆汁リン脂質の濃度として表す。Ｆ：データはマウスの体重当たりの胆汁リン脂質のプールとして表す。動物の群：ｎ＝１０（*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．００５、***ｐ＜０．０００１）。
【図１３】１週間処理後の胆汁酸分泌に対する化合物ＩＩａの単一用量の効果を示す図である。経口強制投与によって化合物ＩＩａ（０．０３ｍｇ/ｋｇ）によりマウスを毎日処理した。屠殺の当日、マウスを３時間絶食させ、その後経口強制投与した（同一濃度）。４時間後、胆汁含量を分析した。Ａ：データは胆汁酸の濃度で表す。Ｂ：データはマウスの体重当たりの胆汁酸のプールとして表す。（*ｐ＜０．０５）、動物の群：ｎ＝１０。
【図１４】Ｈｅｐａ１−６細胞におけるＰ２Ｙ１３のノックダウンを示す図である。ドキシサイクリンの添加によって誘導可能なＰ２Ｙ１３のｓｈＲＮＡ（ＭＯＩ４０）をコードするレンチウイルスの粒子でＨｅｐａ１−６細胞に形質導入した。ドキシサイクリン（最終濃度１０μＭ）で７２時間細胞のプールを処理し、又は処理せずに、Ｐ２Ｙ１３のｍＲＮＡの発現をＱＰＣＲによって測定した。*ｐ＜０．０００１.
【図１５】Ｐ２Ｙ１３ノックダウンＨｅｐａ１−６細胞におけるＨＤＬの取り込みを示す図である。Ｐ２Ｙ１３のｓｈＲＮＡをコードするレンチウイルスの粒子で形質導入したＨｅｐａ１−６細胞を７２時間のドキシサイクリンの添加によって誘導した。７５μｇ／ｍｌの３ＨコレステロールエーテルＨＤＬ及び化合物ＩＩａ（１μＭ）とともに３７℃にて細胞を１０分間インキュベートした。データは対照の値（０と設定）に比べた内部移行した放射活性の比率として表す。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．００５.
【図１６】マウスにおけるＰ２Ｙ１３受容体経路の活性化に続く胆汁分泌の上昇を示す図である。Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウス（ｎ＝１０）を２時間絶食させ、次いで、カングレロール（登録商標）又は化合物ＩＩａ（１０ナノモル/ｋｇ）を静脈注射した。４時間後、胆嚢を取り出し、以下について分析した：胆汁酸含量（Ａ）、胆汁コレステロール含量（Ｂ）。Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウス（ｎ＝１０）を２時間絶食させ、その後、３、３０又は３００μｇ/ｋｇのＰ２Ｙ１３アゴニスト、化合物ＩＩａを単回経口投与した。６時間後、ＨＰＬＣ及び胆嚢についての酵素キットを用いて胆汁酸含量（Ｃ）、胆汁コレステロール含量（Ｄ）及び肝臓の胆汁酸含量（Ｅ）を評価した。処理後０時間と６時間に血漿試料を回収し、次いで、ＨＤＬコレステロール（Ｆ）についての酵素キット又はリポプリント（登録商標）のいずれかを用いて測定した総コレステロール（▲）、非エステル化コレステロール（●）、エステル化コレステロール（■）、及びＨＤＬコレステロール（▼）について分析した。［３Ｈ］−コレステロール標識マウスＨＤＬ（Ｇ）、［３Ｈ］−オレイン酸コレステリル標識マウスＨＤＬ（（Ｈ）又は［３Ｈ］−コレステロール標識マウスＬＤＬ（Ｉ）、及びカングレロール（登録商標）又は化合物ＩＩａ（１０ナノモル／ｋｇ）をＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウス（ｎ＝５）に静脈注射した。ＨＤＬについては２時間後、ＬＤＬについては５時間後に肝臓に存在する放射性活性を測定した。処理した動物の糞便におけるコレステロールの含量を荷電化粒子検出法（Ｊ）によって測定した。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１.
【図１７】ＡｐｏＥ−/−マウスにおけるアテローム性硬化プラークの進行に対するＰ２Ｙ１３アゴニストの用量反応効果を示す図である。ＡｐｏＥ−/−マウス（ｎ＝７）を左頸動脈の上部にて結紮した。手術の当日、動物に西洋風食餌を与え、ビヒクル又は漸増用量の化合物ＩＩａを経口強制投与した。結紮した頸動脈を２：１のクロロホルム／メタノールで脂質抽出した。Ａ：非エステル化コレステロール（黒棒）及び総コレステロール（重層した灰色棒）の濃度はＨＰＬＣによって測定した。Ｅ及びＨ：ＡｐｏＥ−/−マウス頸動脈の長手切片のヘマトキシリン・エオシン染色。Ｆ、Ｉ：ＡｐｏＥ−/−マウス頸動脈の縦切片のオイル赤Ｏ染色。Ｇ及びＪ：ＡｐｏＥ−/−マウス頸動脈の縦切片のＣＤ６８抗体染色。Ｂ：内膜／中膜の比の定量（ｎ＝１０）。Ｃ：オイル赤Ｏ陽性染色の定量（ｎ＝１０）。Ｄ：ＣＤ６８抗体染色の定量（ｎ＝１０）。ビヒクル（Ｅ、Ｆ及びＧ）又は化合物ＩＩａ１００μg／ｋｇ（Ｈ、Ｉ、及びＪ）を２週間マウスに投与した。
【図１８】ＡｐｏＥ−/−マウスにおけるアテローム性硬化プラークの進行に対するＰ２Ｙ１３発現抑制の効果を示す図である。左頸動脈結紮の３日前、空のベクター（偽物）又はＰ２Ｙ１３ｒのｓｈＲＮＡをコードするベクターをコードする５×１０９個のアデノウイルスをＡｐｏＥ−/−マウス（ｎ＝７）に感染させた。手術の当日、動物に西洋風食餌を与え、１日１回２週間、ビヒクル又は化合物ＩＩａ１００μｇ/ｋｇを経口強制投与した。Ａ：抗Ｐ２Ｙ１３ｒ抗体又はＰ２Ｙ１ｒ抗体でブロットした肝臓ホモジネートのウエスタンブロット。Ｂ：結紮した頸動脈を２：１のクロロホルム／メタノールで脂質抽出した。非エステル化コレステロール（黒棒）及び総コレステロール（重層した灰色棒）の濃度はＨＰＬＣによって測定した。Ｃ：マウスの血漿におけるエステル化コレステロール（黒棒）及び総コレステロール（重層した灰色棒）の濃度は酵素キットによって測定した。Ｄ、Ｅ及びＦ：血漿のＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール及びＨＤＬコレステロールの含量は、スーパーローズ６カラムとインライン酵素検出を用いたＨＰＬＣによって解決した。黒棒は非エステル化コレステロールを灰色棒はエステル化コレステロールを表す。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．００１.
【図１９】ＡｐｏＥ−/−マウスにおけるアテローム性硬化プラークの進行に対するＰ２Ｙ１３アゴニストの効果を示す図である。ＡｐｏＥ−/−マウス（ｎ＝７）に８週間西洋風食餌を与え、その後、４週間ビヒクル又は化合物ＩＩａ１００μｇ/ｋｇを経口強制投与した。大動脈（ｎ＝１０）を２：１のクロロホルム／メタノールで脂質抽出した。Ａ：ＨＰＬＣ及びＧＣ／ＭＳによって総コレステロールの濃度を測定し、ベースラインとしての正常な平常食餌で並行したＡｐｏＥ−/−マウス（ｎ＝１０）と比較した。Ｂ：内膜／中膜の比の定量（ｎ＝１０）。Ｃ：Ｆ４／８０抗体の染色の定量（ｎ＝１０）。Ｄ：オイル赤Ｏ陽性染色の定量（ｎ＝１０）。Ｅ：シリウス赤染色の定量（ｎ＝１０）。Ｆ：抗ＶＣＡＭ１染色の定量（ｎ＝１０）。定量は、内膜と中膜の面積の合計と比較した染色の比率として表す。*ｐ＜０．０５.Ｇ〜Ｌ：定量に使用した大動脈切片の染色の典型例。Ｇ及びＪ：ＡｐｏＥ−/−マウス大動脈横断面のヘマトキシリン・エオシン染色。Ｈ及びＫ：ＡｐｏＥ−/−マウス大動脈横断面のオイル赤Ｏ染色。Ｉ及びＬ：ＡｐｏＥ−/−マウス大動脈の横断面のＶＣＡＭ１抗体染色。
【図２０】化合物ＩＩａで処理したウサギにおけるプラークの退行を示す図である。高コレステロール食餌の２カ月後に発症したアテローム性硬化プラークを持つニュージーランドウサギ（ｎ＝１５）に３０、１００及び３００μｇ／ｋｇの化合物ＩＩａを１日１回４週間経口強制投与した。Ａ：コレステロール濃度について大動脈から抽出した脂質をＧＣ/ＭＳによって解析した。黒棒：非エステル化コレステロール；重層した灰色棒：総コレステロール。*ｐ＜０．０５.Ｂ、Ｃ及びＤ：血漿ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール及びＨＤＬコレステロールは図２に記載したように解決した。結果は投与前からの比率として表す。Ｅ：血漿中のＡｐｏＢの濃度はウエスタンブロット解析によって割り出した。Ｆ：トリグリセリドはＢｉｏｌａｂｏからのキットを用いて血漿にて測定した。Ｇ：肝臓における胆汁酸の濃度は酵素キットを用いて測定した。パネルＨ及びＫ：ビヒクル（Ｈ）又は３００μｇ／ｋｇの化合物ＩＩａ（Ｋ）を投与したウサギの大動脈のヘマトキシリン・エオシン染色。パネルＩ及びＬ：ビヒクル（Ｉ）又は３００μｇ／ｋｇの化合物ＩＩａ（Ｌ）を投与したウサギの大動脈の平滑筋細胞染色。パネルＪ及びＭ：ビヒクル（Ｊ）又は３００μｇ／ｋｇの化合物ＩＩａ（Ｍ）を投与したウサギの大動脈のマクロファージと単球の染色。
【図２１】高コレステロール食餌を与え、化合物ＩＩａで処理したウサギの血漿の機能性を示す図である。Ａ：ＳＥＬＤＩ-ＴＯＦ解析によってＡｐｏＡ-Ｉの濃度を測定した。ウサギのＡｐｏＡ−Ｉ（ＭＷＳＥＬＤＩ＝２７８３８Ｄａ）の濃度の決定の参照としてヒト由来の精製ＡｐｏＡ−Ｉ（ＭＷＳＥＬＤＩ＝２８０８３Ｄａ）を用いた。結果は投与前からの比率として表す。Ｂ：ＱＰＣＲ法を用いてＡｐｏＡ−ＩのｍＲＮＡレベルを測定した。処理した動物のＨＤＬ粒子サイズにおける全体的な低下に留意のこと。Ｃ：リポプリント（登録商標）システムを用いて異なったＨＤＬ粒子のサイズに従ってウサギ血漿のＨＤＬを分離した。データは、投与前の動物におけるＨＤＬ集団に設定された各ＨＤＬ亜集団についての比率として表した。２つの主なＨＤＬ粒子亜集団を定量した（それぞれ高及び中程度−黒及び灰色の棒）。Ｄ：リポプリント（登録商標）分離法を用いたビヒクル（灰色線）及び化合物ＩＩａ（３００μｇ／ｋｇ、黒線）で処理したウサギのリポタンパク質の特性の例。Ｅ及びＦ：事前に負荷した［３Ｈ］コレステロール-ｏｘＬＤＬマクロファージを用いたそれぞれ血漿及びウサギＨＤＬのコレステロール流出能の測定。結果はコレステロール流出の比率として表す。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．００５.
【発明を実施するための形態】
【００２５】
Ｉ．定義
本明細書で開示される本発明と関連して以下の定義を使用する。
【００２６】
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、アルカンからの水素原子の除去に由来する直鎖、分岐鎖又は環状の飽和基を指す。代表的な直鎖アルキル基には、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル及び−ｎ−ヘプチルが挙げられる。代表的な分岐鎖アルキル基には、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１,１−ジメチルプロピル及び１,２−ジメチルプロピルが挙げられる。代表的な環状アルキル基には、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びシクロプロピルが挙げられる。
【００２７】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基を指す。代表的なアルケニル基には、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン及びイソヘキセンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「アルキニル」は少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。代表的なアルキニル基には、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン及びイソヘキシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、炭化水素分子からの水素原子の除去に由来する置換基を指す。ヒドロカルビルの非限定例には、アルキル、アルケニル、アルキニル；本明細書で記載されるような芳香族基及び非芳香族基の双方を含む本明細書で記載されるようなアリールのような水素と炭素から成る環状基；及び本明細書で記載されるようなアラルキルが挙げられる。
【００３０】
用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、芳香族基を指す。アリールの非限定例には、フェニル、ナフチル、ピリジル、フェナントリル、アントリル、フラニル、アゾリル、イミダゾリル、及びインドリルが挙げられる。一実施形態では、アリール基は、以下の基、すなわち、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ′の基の１つ以上で置換されるが、その際、Ｒ’は独立して−Ｈ、又は非置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルである。別段の特定がない限り、アリールは非置換である。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、芳香族基を指し、その際、芳香族基は炭素ではない少なくとも１つの環原子を含有する。ヘテロアリールの非限定例には、ピリジル、フラニル、アゾリル、イミダゾリル、チオフェニル及びインドリルが挙げられる。一実施形態では、アリール基は、以下の基、すなわち、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ′基の１つ以上で置換されるが、その際、Ｒ’は独立して−Ｈ、又は非置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルである。別段の特定がない限り、ヘテロアリールは非置換である。
【００３２】
用語「アラルキル」は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、アリール基で置換されるアルキル基を指す。アラルキル基の非限定例にはベンジル、ピコリル、ナフチルメチルが挙げられる。
【００３３】
用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、環状基が炭素ではない少なくとも１つの環原子を含有する環状基を指す。テロシクリル基の代表例には、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルフォリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエノモルフォリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アリール基は、以下の基、すなわち、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ′基の１つ以上で置換されるが、その際、Ｒ’は独立して−Ｈ、又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別段の特定がない限り、ヘテロシクリルは非置換である。
【００３４】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、アルキルが上記で定義されるような−Ｏ−（アルキル）を指す。Ｃ１−Ｃ６アルコキシの代表例には、-ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指す。
【００３６】
用語「対象」は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、哺乳類、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又はサル、チンパンジー若しくはヒヒのような非ヒト霊長類である。一実施形態では、対象はヒトである。
【００３７】
用語「薬学上許容可能な塩」は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、本発明の化合物におけるアミノ基のような塩基性の基又はカルボキシル基のような酸性の基の塩である。塩基性の基の実例となる塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１,１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない。酸性基の実例となる塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、クロム塩、鉄塩、銅塩、亜鉛塩、カドミウム塩、アンモニウム塩、グアニジニウム塩、ピリジニウム塩及び有機アンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「水和物」及び「溶媒和物」は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、非共有分子間力によって結合した化学量論的な量又は非化学量論的な量の水又はその他の溶媒をさらに含む、本発明の化合物又はその塩を記載する。
【００３９】
用語「コレステロールの逆輸送」（ＲＣＴ）は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、肝臓外組織から、それが異化され、排除される肝臓へのコレステロールの輸送を記載する。ＨＤＬ粒子が逆輸送過程で主な役割を担い、組織コレステロールのスカベンジャーとして作用する。
【００４０】
用語「変容脂質代謝」は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、血中総脂質含量、血中ＨＤＬコレステロール、血中ＬＤＬコレステロール、血中ＶＬＤＬコレステロール、血中ＴＧ、血中Ｌｐ（ａ）、血中ＡｐｏＡ-Ｉ、血中ＡｐｏＥ及び血中ＮＥＦＡを含むが、これらに限定されない脂質代謝の少なくとも１つの態様における観察可能な（測定可能な）変化を記載する。
【００４１】
用語「変容グルコース代謝」は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、血中総グルコース含量、血中インスリン、血中インスリンと血中グルコースの比、インスリン感受性、及び酸素消費量を含むが、これらに限定されないグルコース代謝の少なくとも１つの態様における観察可能な（測定可能な）変化を記載する。
【００４２】
本発明の化合物との関係で使用される場合の「有効量」は、本明細書で記載されるような状態を治療する又は予防するのに有効である量である。
【００４３】
別の治療剤との関係で使用される場合の「有効量」は、本発明の化合物との併用で状態を治療する又は予防するのに有効である量である。「併用で」には、同一組成物内で及び別々の組成物によって投与されることが含まれ、後者の場合、その他の治療剤は、本発明の化合物がその予防効果又は治療効果を発揮している間、状態を治療する又は予防するのに有効であり、逆もまた同様である。
【００４４】
用語「相当する反対のエナンチオマーを実質的に含まない」は、約１０モル％以下、別の実施形態では約５モル％以下、別の実施形態では約２モル％以下、別の実施形態では約１モル％以下、別の実施形態では約０.５モル％以下、別の実施形態では約０．１モル％以下の相当する反対のエナンチオマーを有することを意味する。
【００４５】
用語「別の立体異性体を実質的に含まない」は、約１０モル％以下、別の実施形態では約５モル％以下、別の実施形態では約２モル％以下、別の実施形態では約１モル％以下、別の実施形態では約０.５モル％以下、別の実施形態では約０．１モル％以下の別の立体異性体を有することを意味する。
【００４６】
用語「約」は、参照される数的指示との関係で使用される場合、参照される数的指示の１０％までのプラス又はマイナスの参照される数的指示を意味する。例えば、言語表現「約５０」は４５〜５５の範囲を網羅する。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、用語「高齢者」は６５歳以上のヒトを指す。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、用語「成人」は１８歳以上のヒトを指す。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、用語「小児」は１歳〜１８歳であるヒトを指す。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、用語「幼児」は１歳〜３歳であるヒトを指す。
【００５１】
本明細書で使用されるとき、用語「乳児」は新生児〜１歳のヒトを指す。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、用語「未熟児」は妊娠３７週未満で生まれた乳児を指す。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、用語「Ａｐｏ（ａ）」はアポリポタンパク質（ａ）を指す。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、用語「ＡｐｏＡ-Ｉ」はアポリポタンパク質Ａ-Ｉを指す。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、用語「ＡｐｏＢ」はアポリポタンパク質Ｂを指す。
【００５６】
本明細書で使用されるとき、用語「ＡｐｏＥ」はアポリポタンパク質Ｅを指す。
【００５７】
本明細書で使用されるとき、用語「ＦＡ」は脂肪酸を指す。
【００５８】
本明細書で使用されるとき、用語「ＨＤＬ」は高密度リポタンパク質を指す。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、用語「ＩＤＬ」は中間密度リポタンパク質を指す。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、用語「ＩＤＤＭ」はインスリン依存性糖尿病を指す。
【００６１】
本明細書で使用されるとき、用語「ＬＤＨ」は乳酸脱水素酵素を指す。
【００６２】
本明細書で使用されるとき、用語「ＬＤＬ」は低密度リポタンパク質を指す。
【００６３】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｌｐ（ａ）」はリポタンパク質（ａ）を指す。
【００６４】
本明細書で使用されるとき、用語「ＮＩＤＤＭ」はインスリン非依存性糖尿病を指す。
【００６５】
本明細書で使用されるとき、用語「ＮＥＦＡ」は非エステル化脂肪酸を指す。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｐ２Ｙ１３」はＧＰＣＲ受容体を指す。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｐ２Ｙ１３ｒ」はＰ２Ｙ１３受容体を指す。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｐ２Ｙ１３ｒ」及び「Ｐ２Ｙ１３受容体」は相互交換的に使用される。
【００６９】
本明細書で使用されるとき、用語「ＲＸＲ」はレチノイドＸ受容体を指す。
【００７０】
本明細書で使用されるとき、用語「ＴＧ」はトリグリセリドを指す。
【００７１】
本明細書で使用されるとき、用語「ＶＬＤＬ」は非常に密度の低いリポタンパク質を指す。
ＩＩ．本発明の化合物
【００７２】
一実施形態では、本発明は、以下の式（Ｉ）
【化１４】
2018058874.tif 000015
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、−アリール、−Ｏ−アリール、−アラルキル、−Ｏ−アラルキル、−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）であり、
Ｚ１は、ＣＨ２、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ヒドロカルビル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリール、又はＮ−ヘテロシクリルであり、
Ｚ２はＣＨ又はＮであり、
ｎは、１〜６の整数である。
【００７３】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｚ２がＮであるものである。他の実施形態ではＺ２はＣＨである。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ１はハロである。他の実施形態では、Ｒ１はクロロである。他の実施形態では、Ｒ１は２−ハロである。他の実施形態では、Ｒ１は２−クロロである。他の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｚ１はＳである。他の実施形態では、Ｚ１はＯである。他の実施形態では、Ｚ１はＮＨである。他の実施形態では、Ｚ１はＮ−アルキルである。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｒ４は−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）又は−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）である。他の実施形態では、Ｒ４はＣＯＯＨである。他の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）又は−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）である。他の実施形態では、Ｒ４は―ＣＯＯＥｔである。他の実施形態では、Ｒ４は―ＣＯＯＭｅである。
【００７８】
一部の実施形態では、ｎは１〜６の整数である。他の実施形態では、ｎは１である。他の実施形態では、ｎは２である。他の実施形態では、ｎは３である。他の実施形態では、ｎは４である。他の実施形態では、ｎは５である。他の実施形態では、ｎは６である。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれアルキルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）である。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）である。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれアルキルであり、Ｒ４は―ＣＯ（Ｏ）Ｅｔである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルであり、Ｒ４は―ＣＯ（Ｏ）Ｅｔである。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）である。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨであり、Ｒ４は―ＣＯ（Ｏ）Ｅｔである。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれアルキルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれアルキルであり、Ｒ４は−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルであり、Ｒ４は−ＯＨである。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨであり、Ｒ４は−ＯＨである。
【００８５】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のＺ１及びＺ２は以下のとおりである。
【表１】
2018058874.tif 000016
【００８６】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の構造
【化１５−１】
2018058874.tif 000017
【化１５−２】
2018058874.tif 000018
、又は前述のいずれかの薬学上許容可能な塩を有する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＩ）
【化１６】
2018058874.tif 000019
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、−ヒドロカルビル、−アリール、−アラルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ１０−アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３はそれぞれ独立してＣＲ１０又はＮであり、
Ｘは、ＣＨＲ１０、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ９であり、
ｍはそれぞれ独立して０〜３の整数である。
【００８８】
一部の実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｒ９がＨ又はヒドロカルビルであるものである。他の実施形態では、Ｒ９はＨである。他の実施形態では、Ｒ９はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ９はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ９はメチルである。他の実施形態では、Ｒ９はエチルである。他の実施形態では、Ｒ９はフェニルである。
【００８９】
一部の実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｒ１０がＨ、−ＯＨ又はヒドロカルビルであるものである。他の実施形態では、Ｒ１０はＨである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＥｔである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＨＭｅである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ１０はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ１０はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１０はエチルである、他の実施形態では、Ｒ１０はフェニルである。
【００９０】
別の実施形態では、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は−ＯＨである。
【００９１】
一部の実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３がそれぞれＮであるものである。他の実施形態では、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３はそれぞれＣＲ１０である。他の実施形態では、Ｑ１、Ｑ２はＮであり、Ｑ３はＣＲ１０である。
【００９２】
一部の実施形態では、式ＩＩの化合物は、ＸがＣＨ２であるものである。他の実施形態では、ＸはＯである。他の実施形態では、ＸはＮＨである。他の実施形態では、ＸはＮＭｅである。他の実施形態では、ＸはＮ−ベンジルである。
【００９３】
一部の実施形態では、式ＩＩの化合物は、ｍがそれぞれ独立して０〜３の整数であるものである。他の実施形態ではｍはそれぞれ独立して１〜３の整数である。他の実施形態ではｍは０である。他の実施形態ではｍは１である。他の実施形態ではｍは２である。他の実施形態ではｍは３である。
【００９４】
他の実施形態では、Ｑ１及びＱ３はＮであり、Ｑ２はＣＲ１０であり、Ｒ１０は−Ｎ（アルキル）（アルキル）である。他の実施形態では、Ｑ１及びＱ３はＮであり、Ｑ２はＣＲ１０であり、Ｒ１０は−Ｎ（Ｈ）（アルキル）である。他の実施形態では、Ｑ１及びＱ３はＮであり、Ｑ２はＣＲ１０であり、Ｒ１０は−Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｑ１及びＱ３はＮであり、Ｑ２はＣＲ１０であり、Ｒ１０は−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）である。
【００９５】
他の実施形態では、各ｍは１であり、ＸはＮＲ９であり、Ｒ９はＨである。他の実施形態では、各ｍは１であり、ＸはＯである。
【００９６】
一部の実施形態では、式ＩＩの化合物のＱ１、Ｑ２、Ｑ３及びＸは以下のとおりである。
【表２】
2018058874.tif 000020
【００９７】
一部の実施形態では、式ＩＩの化合物は単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在する。当業者は、互変異性体形態を持つ構造を認識し、単一の互変異性体の説明が考えられるすべての互変異性体形態の構造を暗示することを理解するであろう。一部の実施形態では、Ｒ１０はＯＨであり、式ＩＩの化合物は、化学反応式Ｉで説明されるように式ＩＩの１、２又は３の互変異性体形態で存在する。
【化１７】
2018058874.tif 000021
化学反応式Ｉ
【００９８】
一部の実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下の構造
【化１８−１】
2018058874.tif 000022
【化１８−２】
2018058874.tif 000023
【化１８−３】
2018058874.tif 000024
【化１８−４】
2018058874.tif 000025
又は前述のいずれかの薬学上許容可能な塩を有する。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）
【化１９】
2018058874.tif 000026
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、  Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は−Ｏ−ヘテロシクリルであり、
Ｚ１は、ＣＨ２、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ヒドロカルビル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリール、又はＮ−ヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、１〜６の整数である。
【０１００】
一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、Ｚ２がＮであるものである。他の実施形態では、Ｚ２はＣＨである。
【０１０１】
一部の実施形態では、Ｒ１はハロである。他の実施形態では、Ｒ１はクロロである。他の実施形態では、Ｒ１は２−ハロである。他の実施形態では、Ｒ１は２−クロロである。他の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０１０２】
一部の実施形態では、Ｚ１はＳである。他の実施形態では、Ｚ１はＯである。他の実施形態では、Ｚ１はＮＨである。他の実施形態では、Ｚ１はＮ−アルキルである。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。
【０１０４】
一部の実施形態では、Ｒ５は−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、又は−Ｏ−アラルキルである。他の実施形態では、Ｒ５は−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ５は−Ｏ−ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ５は−ＯＥｔである。他の実施形態では、Ｒ５は−ＯＭｅである。
【０１０５】
一部の実施形態では、ｎは１〜６の整数である。他の実施形態では、ｎは１である。他の実施形態では、ｎは２である。他の実施形態では、ｎは３である。他の実施形態では、ｎは４である。他の実施形態では、ｎは５である。他の実施形態では、ｎは６である。
【０１０６】
一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物のＺ１及びＺ２は以下のとおりである。
【表３】
2018058874.tif 000027
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＶ）
【化２０】
2018058874.tif 000028
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｚ１は、ＣＨ２、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ヒドロカルビル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリール、又はＮ−ヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、ＣＨ又はＮである。
【０１０８】
一部の実施形態では、式ＩＶの化合物は、Ｚ２がＮであるものである。他の実施形態では、Ｚ２はＣＨである。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｒ１はハロである。他の実施形態では、Ｒ１はクロロである。他の実施形態では、Ｒ１は２−ハロである。他の実施形態では、Ｒ１は２−クロロである。他の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｚ１はＳである。他の実施形態では、Ｚ１はＯである。他の実施形態では、Ｚ１はＮＨである。他の実施形態では、Ｚ１はＮ−アルキルである。
【０１１１】
一部の実施形態では、式ＩＶの化合物のＺ１及びＺ２は以下のとおりである。
【表４】
2018058874.tif 000029
【０１１２】
一部の実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の構造
【化２１】
2018058874.tif 000030
又は薬学上許容可能なその塩を有する。
【０１１３】
一部の実施形態では、本発明は、以下の式（Ｖ）
【化２２】
2018058874.tif 000031
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、−アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）であり、
Ｒ６は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−ヒドロカルビル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）であり、
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、１〜６の整数である。
【０１１４】
一部の実施形態では、式Ｖの化合物はＺ２がＮであるものである。他の実施形態ではＺ２はＣＨである。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｒ１はハロである。他の実施形態では、Ｒ１はクロロである。他の実施形態では、Ｒ１は２−ハロである。他の実施形態では、Ｒ１は２−クロロである。他の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０１１６】
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。
【０１１７】
一部の実施形態では、Ｒ４は−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）又は−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）である。他の実施形態では、Ｒ４は−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ４はＣＯＯＨである。他の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）又は−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）である。他の実施形態では、Ｒ４は―ＣＯＯＥｔである。他の実施形態では、Ｒ４は―ＣＯＯＭｅである。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｒ６は−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル又はアルキルである。他の実施形態ではＲ６は−ＯＨである。他の実施形態ではＲ６は−ＯＭｅである。他の実施形態ではＲ６はＨである。他の実施形態ではＲ６はメチルである。他の実施形態ではＲ６は−ＳＨである。他の実施形態ではＲ６は−ＳＭｅである。
【０１１９】
一部の実施形態では、Ｒ７はＨである。他の実施形態ではＲ７はメチルである。他の実施形態ではＲ７はエチルである。他の実施形態ではＲ７はベンジルである。
【０１２０】
一部の実施形態では、ｎは１〜６の整数である。他の実施形態では、ｎは１である。他の実施形態では、ｎは２である。他の実施形態では、ｎは３である。他の実施形態では、ｎは４である。他の実施形態では、ｎは５である。他の実施形態では、ｎは６である。
【０１２１】
一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、以下の構造
【化２３】
2018058874.tif 000032
又は薬学上許容可能なその塩を有する。
【０１２２】
一実施形態では、本発明は、以下の式（ＶＩ）
【化２４】
2018058874.tif 000033
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒ１はＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル又はハロであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−ヒドロカルビル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）であり、
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、ＣＨ又はＮである。
【０１２３】
一部の実施形態では、式ＶＩの化合物はＺ２がＮであるものである。他の実施形態ではＺ２はＣＨである。
【０１２４】
一部の実施形態では、Ｒ１はハロである。他の実施形態では、Ｒ１はクロロである。他の実施形態では、Ｒ１は２−ハロである。他の実施形態では、Ｒ１は２−クロロである。他の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｒ５はＯＨ、Ｏ−アルキル、又はＯ−アラルキルである。他の実施形態では、Ｒ５はＯＨである。他の実施形態では、Ｒ５はＯ−ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ５はＯＥｔである。他の実施形態では、Ｒ５はＯＭｅである。
【０１２６】
一部の実施形態では、Ｒ６は−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル又はアルキルである。他の実施形態ではＲ６は−ＯＨである。他の実施形態ではＲ６は−ＯＭｅである。他の実施形態ではＲ６は−Ｈである。他の実施形態ではＲ６はメチルである。他の実施形態ではＲ６は−ＳＨである。他の実施形態ではＲ６は−ＳＭｅである。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｒ７はＨである。他の実施形態ではＲ７はメチルである。他の実施形態ではＲ７はエチルである。他の実施形態ではＲ７はベンジルである。
【０１２８】
一部の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の構造
【化２５】
2018058874.tif 000034
又は薬学上許容可能なその塩を有する。
【０１２９】
一実施形態では、本発明は、以下の式（ＶＩＩ）
【化２６】
2018058874.tif 000035
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｘはそれぞれ独立してＣＨＲ１０、Ｓ、Ｏ又はＮＲ９であり、
Ｒ９はそれぞれ独立してＨ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
ｍはそれぞれ独立して０〜３の整数である。
【０１３０】
一部の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つ以上はハロである。他の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つ以上はクロロである。他の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃのそれぞれはＨである。
【０１３１】
一部の実施形態では、ＸはＣＨ２である。他の実施形態では、ＸはＯである。他の実施形態では、ＸはＮＨである。他の実施形態では、ＸはＮＭｅである。他の実施形態では、ＸはＮ−ベンジルである。
【０１３２】
一部の実施形態では、Ｒ９はＨ又はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ９はＨである。他の実施形態では、Ｒ９はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ９はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ９はメチルである。他の実施形態では、Ｒ９はエチルである。他の実施形態では、Ｒ９はフェニルである。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｒ１０はＨ、−ＯＨ又はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ１０はＨである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＥｔである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＨＭｅである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ１０はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ１０はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１０はエチルである、他の実施形態では、Ｒ１０はフェニルである。
【０１３４】
一部の実施形態では、ｍは０〜３の整数である。他の実施形態では、ｍは１〜３の整数である。他の実施形態では、ｍは０である。他の実施形態では、ｍは１である。他の実施形態では、ｍは２である。他の実施形態では、ｍは３である。
【０１３５】
一部の実施形態では、本発明は以下の式ＶＩＩ−１
【化２７】
2018058874.tif 000036
の化合物を包含する。
【０１３６】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、ｍ、Ｒ９及びＲ１０は上記と同義であり、Ｘ１及びＸ２は上記Ｘと同義である。
【０１３７】
一部の実施形態では、式ＶＩＩ−１の化合物のＸ１及びＸ２は以下のとおりである。
【表５】
2018058874.tif 000037
【０１３８】
一部の実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、以下の構造
【化２８】
2018058874.tif 000038
又は薬学上許容可能なその塩を有する。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明は、以下の式（ＶＩＩＩ）
【化２９】
2018058874.tif 000039
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４はそれぞれ独立してＣＲ１０又はＮであり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ１０−アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２である。
【０１４０】
一部の実施形態では、Ｒ１はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は２−アルキルである。
【０１４１】
他の実施形態では、Ｑ１はＨであり、Ｑ２はＣＲ１０であり、Ｒ１０は−ＯＨであり、Ｑ３はＣＲ１０であり、Ｒ１０は−Ｏ−アルキルである。他の実施形態では、Ｑ１はＣＲ１０であり、Ｒ１０は−Ｏ−アルキルであり、Ｑ２はＣＲ１０であり、Ｒ１０は−ＯＨであり、Ｑ３はＨである。
【０１４２】
他の実施形態では、Ｑ４はＮである。他の実施形態では、Ｑ４はＣＲ１０である。他の実施形態では、Ｑ４はＣ（Ｈ）である。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｒ１０はＨ、−ＯＨ又はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ１０はＨである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＥｔである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＨＭｅである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ１０はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ１０はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１０はエチルである、他の実施形態では、Ｒ１０はフェニルである。
【０１４４】
一部の実施形態では、Ｒ１１はＨである。他の実施形態では、Ｒ１１はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１１はエチルである。他の実施形態では、Ｒ１１はベンジルである。
【０１４５】
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物のＱ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は以下のように定義される。
【表６】
2018058874.tif 000040
【０１４６】
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、以下の構造
【化３０】
2018058874.tif 000041
若しくは
【化３１】
2018058874.tif 000042
又は薬学上許容可能なその塩を有する。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＸ）
【化３２】
2018058874.tif 000043
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃはそれぞれ独立してＨ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣＨＲ１０、Ｓ、Ｏ、ＮＲ９又はＮ−アシルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、ヒドロカルビル、−アリール、−アラルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、  Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
ｍはそれぞれ独立して１〜３の整数である。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれＣＨ２である。他の実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれＯである。他の実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれＮＨである。他の実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれＮＭｅである。他の実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれＮ−ベンジルである。
【０１４９】
一部の実施形態では、Ｒ９はＨ又はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ９はＨである。他の実施形態では、Ｒ９はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ９はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ９はメチルである。他の実施形態では、Ｒ９はエチルである。他の実施形態では、Ｒ９はフェニルである。
【０１５０】
一部の実施形態では、Ｒ１０はＨ、−ＯＨ又はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ１０はＨである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＥｔである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＨＭｅである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ１０はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ１０はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１０はエチルである、他の実施形態では、Ｒ１０はフェニルである。
【０１５１】
一部の実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃはそれぞれＨである。他の実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃの１つ以上はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃの１つ以上はエチルである。他の実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃの１つ以上はベンジルである。他の実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃの１つ以上はアセチルである。他の実施形態では、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃの１つ以上はベンゾイルである。
【０１５２】
一部の実施形態では、ｍはそれぞれ独立して１〜３の整数である。他の実施形態では、ｍは１である。他の実施形態では、ｍは２である。他の実施形態では、ｍは３である。
【０１５３】
一部の実施形態では、式ＩＸの化合物のＸ１及びＸ２は以下のとおりである。
【表７】
2018058874.tif 000044
【０１５４】
本明細書で開示される化合物は、１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含むことができるので、例えば、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーのような立体異性体として存在する。本発明の化合物の本明細書での説明は、混合物としての又は精製された形態での考えられる異性体すべてを包含する。精製された形態は、幾何的に濃縮された、エナンチオマーとして濃縮された、ジアステレオマーとして濃縮された、光学的に濃縮された、幾何的に純粋な、エナンチオマーとして純粋な、ジアステレオマーとして純粋な、又は光学的に純粋なものであり得る。混合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ、及び立体異性体の混合物のように異性体の任意の組み合わせを含むことができる。一実施形態では、本発明の化合物は別の立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体として存在する。別の実施形態では、本発明の化合物は相当する反対のエナンチオマーを実質的に含まない単一のエナンチオマーとして存在する。別の実施形態では、本発明の化合物はラセミ体として存在する。
【０１５５】
キラル高速液体クロマトグラフィ、選択的結晶化及びキラル分割剤又はキラル補助剤との反応を含む当業者に既知の方法を用いて、別の立体異性体を実質的に含まない又は相当する反対のエナンチオマーを実質的に含まないラセミ体であるように本発明の化合物を得る、単離する又は精製することができる。
【０１５６】
一実施形態では、本発明の化合物は、以下の式（Ｘ）
【化３３】
2018058874.tif 000045
の化合物及び薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、ヒドロカルビル、−アリール、−アラルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３はそれぞれ独立してＣＲ１０又はＮであり、
ＸはＣＨＲ１０、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ９であり、
ｍはそれぞれ独立して０〜３の整数である。
【０１５７】
一実施形態では、式Ｘの化合物のＱ１、Ｑ２、Ｑ３及びＸは以下のとおりである。
【表８】
2018058874.tif 000046
【０１５８】
一実施形態では、本発明の化合物は、本発明は以下の式（ＸＩ）
【化３４】
2018058874.tif 000047
の化合物及び薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃはそれぞれ独立してＨ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣＨＲ１０、Ｓ、Ｏ、ＮＲ９又はＮ−アシルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
ｍはそれぞれ独立して０〜３の整数である。
【０１５９】
一部の実施形態では、式ＸＩの化合物のＸ１及びＸ２は以下のとおりである。
【表９】
2018058874.tif 000048
【０１６０】
一実施形態では、式ＸＩの化合物は、以下の構造
【化３５】
2018058874.tif 000049
又は薬学上許容可能なその塩を有する。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明は、以下の式（ＸＩＩ）
【化３６】
2018058874.tif 000050
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、  Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、ヒドロカルビル、−アリール、−アラルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ１０のアルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−複素環、又は−Ｓ−ヒドロカルビルであり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３はそれぞれ独立してＣＲ１０又はＮであり、
ＸはＣＨＲ１０、Ｓ、Ｏ又はＮＲ９であり、
ｍはそれぞれ独立して０〜３の整数である。
【０１６２】
一部の実施形態では、式ＸＩＩの化合物はＲ９がＨ又はヒドロカルビルであるものである。他の実施形態では、Ｒ９はＨである。他の実施形態では、Ｒ９はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ９はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ９はメチルである。他の実施形態では、Ｒ９はエチルである。他の実施形態では、Ｒ９はフェニルである。
【０１６３】
一部の実施形態では、式ＸＩＩの化合物はＲ１０がＨ、−ＯＨ又はヒドロカルビルであるものである。他の実施形態では、Ｒ１０はＨである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＥｔである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＨＭｅである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ１０はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ１０はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１０はエチルである、他の実施形態では、Ｒ１０はフェニルである。他の実施形態では、Ｒ１０は−Ｓ−アルキルである。
【０１６４】
別の実施形態では、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は−ＯＨである。
【０１６５】
一部の実施形態では、式ＸＩＩの化合物は、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３がそれぞれＮであるものである。他の実施形態では、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３はそれぞれＣＲ１０である。他の実施形態では、Ｑ１、Ｑ２はＮであり、Ｑ３はＣＲ１０である。
【０１６６】
一部の実施形態では、式ＸＩＩの化合物は、ＸがＣＨ２であるものである。他の実施形態では、ＸはＯである。他の実施形態では、ＸはＮＨである。他の実施形態では、ＸはＮＭｅである。他の実施形態では、ＸはＮ−ベンジルである。
【０１６７】
一部の実施形態では、式ＸＩＩの化合物は、ｍがそれぞれ独立して０〜３の整数であるものである。他の実施形態では、ｍはそれぞれ独立して１〜３の整数である。他の実施形態では、ｍは０である。他の実施形態では、ｍは１である。他の実施形態では、ｍは２である。他の実施形態では、ｍは３である。
【０１６８】
他の実施形態では、Ｑ１及びＱ３はＮであり、Ｑ２はＣＲ１０であり、Ｒ１０はＮ（アルキル）（アルキル）である。他の実施形態では、Ｑ１及びＱ３はＮであり、Ｑ２はＣＲ１０であり、Ｒ１０はＮ（Ｈ）（アルキル）である。他の実施形態では、Ｑ１及びＱ３はＮであり、Ｑ２はＣＲ１０であり、Ｒ１０はＮ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｑ１及びＱ３はＮであり、Ｑ２はＣＲ１０であり、Ｒ１０はＮ（Ｈ）（ＣＨ３）である。
【０１６９】
他の実施形態では、各ｍは１であり、ＸはＮＲ９であり、Ｒ９はＨである。他の実施形態では、各ｍは１であり、ＸはＯである。
【０１７０】
一部の実施形態では、式ＸＩＩの化合物のＱ１、Ｑ２、Ｑ３及びＸは以下のとおりである。
【表１０】
2018058874.tif 000051
【０１７１】
一部の実施形態では、式ＸＩＩの化合物は単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在する。当業者は、互変異性体形態を持つ構造を認識し、単一の互変異性体の説明が考えられるすべての互変異性体形態の構造を暗示することを理解するであろう。一部の実施形態では、Ｒ１０はＯＨであり、式ＸＩＩの化合物は、化学反応式ＩＩで説明されるように式ＸＩＩの１、２又は３の互変異性体形態で存在する。
【化３７】
2018058874.tif 000052
化学反応式ＩＩ
【０１７２】
特定の実施形態では、式ＸＩＩの化合物は式ＩＩの構造を有し、式ＸＩＩの実例となる化合物は、化合物ＩＩａ〜ＩＩｊｊ又は薬学上許容可能なその塩を含む。
【０１７３】
一部の実施形態では、式ＸＩＩの化合物は、以下の構造
【化３８】
2018058874.tif 000053
又は薬学上許容可能なその塩を有する。
【０１７４】
別の実施形態では、本発明は、以下の式（ＸＩＩＩ）
【化３９】
2018058874.tif 000054
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４はそれぞれ独立してＣＲ１０又はＮであり、
ｎは１〜４の整数であり、  Ｒ１０はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリール、−Ｏ−アリール、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＨＮＨ、−ＣＨＮ（アルキル）又は−ＳＯ２ＮＨ２である。
【０１７５】
一部の実施形態では、Ｒ１はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は２−アルキルである。
【０１７６】
他の実施形態では、Ｑ１はＨであり、Ｑ２はＣＲ１０であり、Ｒ１０は−ＯＨであり、Ｑ３はＣＲ１０であり、Ｒ１０はＯ−アルキルである。他の実施形態では、Ｑ１はＣＲ１０であり、Ｒ１０は−Ｏ−アルキルであり、Ｑ２はＣＲ１０であり、Ｒ１０は−ＯＨであり、Ｑ３はＨである。
【０１７７】
他の実施形態では、Ｑ４はＮである。他の実施形態では、Ｑ４はＣＲ１０である。他の実施形態では、Ｑ４はＣ（Ｈ）である。
【０１７８】
一部の実施形態では、Ｒ１０はＨ、−ＯＨ又はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ１０はＨである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＥｔである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＨＭｅである。他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ１０はヒドロカルビルである。他の実施形態では、Ｒ１０はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１０はエチルである、他の実施形態では、Ｒ１０はフェニルである。
【０１７９】
一部の実施形態では、Ｒ１１はＨである。他の実施形態では、Ｒ１１はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１１はエチルである。他の実施形態では、Ｒ１１はベンジルである。
【０１８０】
一部の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、ｎが独立して１〜４の整数であるものである。他の実施形態では、ｎは１である。他の実施形態では、ｎは２である。他の実施形態では、ｎは３である。他の実施形態では、ｎは４である。
【０１８１】
一部の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物のＱ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は以下のように定義される。
【表１１】
2018058874.tif 000055
【０１８２】
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は式ＶＩＩＩの構造を有し、式ＸＩＩＩの実例となる化合物は化合物ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｃ又は薬学上許容可能なその塩を含む。
一部の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、以下の構造
【化４０】
2018058874.tif 000056
又は薬学上許容可能なその塩を有する。
ＩＩＩ．本発明の化合物による状態の治療又は予防
【０１８３】
本発明によれば、本発明の化合物は１つ以上の状態を治療する又は予防するのに有用である。
【０１８４】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む１つ以上の状態を治療する又は予防する方法を提供する。
【０１８５】
別の実施形態では、本発明は、１つ以上の状態を治療する又は予防するのに有用な薬物を製造することにおける本発明の１つ以上の化合物の使用を提供する。
【０１８６】
別の実施形態では、本発明は、１つ以上の状態を治療する又は予防するための本発明の１つ以上の化合物を提供する。
【０１８７】
本発明の１つ以上の化合物を投与することによって治療できる又は予防できる状態の非限定例には、（ｉ）脂質異常症、異常リポタンパク血症、リポタンパク質の過剰産生又は欠乏、総コレステロールの上昇、低密度リポタンパク質濃度の上昇、トリグリセリド濃度の上昇、胆汁における脂質排出、代謝性疾患、胆汁におけるリン脂質排出、胆汁におけるオキシステロール排出、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連する疾患を含むリポタンパク質代謝の障害；（ｉｉ）インスリン耐性、損傷された耐糖能、損傷された空腹時血中グルコースレベル、糖尿病、リポジストロフィ、中枢性肥満、末梢性皮下脂肪萎縮症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、腎疾患、及び敗血症を含むグルコース代謝の障害；（ｉｉｉ）高血圧症、冠状動脈疾患、心筋梗塞、不整脈、心房細動、心臓弁疾患、心不全、心筋症、心膜炎及びインポテンスを含む循環器障害及び関連する血管性疾患；（ｉｖ）炎症、虚血性壊死、結腸癌、及び血栓性疾患を含むＣ反応性タンパク質の異常な調節に関与する障害及び関連する疾患；並びに（ｖ）加齢、アルツハイマー病、パーキンソン病、膵炎、パンクレアティタス、及び異常な胆汁産生が挙げられる。
【０１８８】
本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与し、対象の血中で非エステル化コレステロールのレベルを測定する工程を含む、１つ以上の状態のための生体マーカーを特定する方法を提供する。一実施形態では、状態は循環器関連の障害である。別の実施形態では、生体マーカーは、動脈から肝臓へのコレステロールの逆輸送又は胆汁酸におけるコレステロール排出の存在、又はその双方である。
【０１８９】
本発明はさらに、ＨＤＬの機能化、すなわち、コレステロール逆輸送剤の高い能力の結果として有するＰ２Ｙ１３活性化の生体マーカーとしての遊離のコレステロールの使用を提供する。従って、本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与し、対象の血中で遊離のコレステロールの量を測定する工程を含む、Ｐ２Ｙ１３活性化の程度を判定する方法を提供する。
【０１９０】
本発明の化合物及びその組成物は経口で投与することができる。本発明の化合物及びその組成物はまた、任意のその他の経路、例えば、静脈内注入若しくはボーラス注射によって、上皮層若しくは皮膚粘膜層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸の粘膜等）を介した吸収によって投与することもでき、別の生物活性剤と一緒に投与することができる。投与は全身性又は局所性であることができる。種々の送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル等への内包が知られており、それらを用いて本発明の化合物を投与することができる。特定の実施形態では、本発明の１を超える化合物が対象に投与される。投与の方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、鼻内、脳内、膣内、経皮、直腸内、吸入、又は特に耳、鼻、眼若しくは皮膚への局所が挙げられるが、これらに限定されない。投与の様式は開業医の裁量に委ねられ得るし、部分的には病状の部位に左右され得る。ほとんどの場合、投与は、本発明の化合物の血流への放出を生じる。
【０１９１】
特定の実施形態では、治療は必要な領域に本発明の１つ以上の化合物を局所的に投与することが望ましくてもよい。このことは、例えば、限定の目的ではなく、手術中の局所注入、例えば、手術後の創傷包帯と併せた局所塗布、カテーテルによる、座薬による、又はインプラントによる注入によって達成されてもよく、インプラントは、例えば、シラスティック膜又は繊維のような膜を含む多孔性、非多孔性又はゲル状の素材である。一実施形態では、投与は、アテローム性硬化プラーク組織の部位（又は前者の部位）での直接注入であり得る。
【０１９２】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、脳室内、クモ膜下、及び硬膜外への注入を含む好適な経路によって中枢神経系に導入することができる。脳室内注入は、例えば、Ｏｍｍａｙａリザーバのようなリザーバに連結された脳室内カテーテルによって円滑にすることができる。
【０１９３】
例えば、吸入器若しくはネブライザーの使用及びエアロゾル化剤による製剤によって、又はフッ化炭素若しくは合成肺界面活性剤における潅流を介して肺投与も採用することができる。特定の実施形態では、従来の結合剤及びトリグリセリドのようなビヒクルとともに座薬として本発明の化合物を製剤化することができる。
【０１９４】
別の実施形態では、本発明の化合物及び化合物の組成物は、小胞、特にリポソームにて送達することができる（Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, 上記 pp. 317-327を参照のこと; 一般に上記を参照のこと）。
【０１９５】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物及び化合物の組成物は制御放出系で送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用してもよい（Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507  Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574を参照）。別の実施形態では、高分子素材を使用してもよい（Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61を参照; またLevy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105も参照）。別の実施形態では、制御放出系は治療される標的領域、例えば、肝臓の近傍に置くことができるので、全身性用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)を参照）。Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７−１５３３による概説にて議論された他の制御放出系を使用してもよい。
【０１９６】
本組成物は、対象に投与するための形態を提供するように、好適な量の薬学上許容可能なビヒクルと一緒に、治療上有効な量の本発明の化合物、任意で１を超える本発明の化合物を含む。
【０１９７】
本組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉剤、徐放性製剤、座薬、エマルジョン、エアゾール、スプレー、懸濁液の形態、又は使用に好適なその他の形態を取ることができる。一実施形態では、薬学上許容可能なビヒクルはカプセルである（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照）。好適な医薬ビヒクルのその他の例は、医薬組成物及びその投与方法の教示のためにその全体が参照によって組み入れられるＥ．Ｗ.Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【０１９８】
一部の実施形態では、本発明の化合物及び化合物の組成物は、ヒトへの静脈内投与に適合させた医薬組成物として日常の手順に従って製剤化される。静脈内投与用の本発明の化合物及び化合物の組成物は、無菌の等張水性緩衝液における溶液であることができる。組成物は可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の組成物は任意で、例えば、リグノカインのような局所麻酔剤を含む。成分は、別々に供給することができ、又はアンプルやサシェのような密封容器における乾燥凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として単位投与形態にて一緒に混合することができる。本発明の化合物が静脈内注入によって投与されるべき場合、例えば、無菌の医薬等級の水又は生理食塩水を含有する注入ビンにそれを分配することができる。本発明の化合物が注射によって投与される場合、投与に先立って成分が混合されてもよいように、無菌の注射用水又は生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０１９９】
経口送達用の本発明の化合物及び化合物の組成物は、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性の懸濁剤、顆粒、粉剤、エマルジョン、カプセル、シロップ又はエリキシルの形態であることができる。経口送達用の本発明の化合物及び化合物の組成物はまた、食品又は食品混合物にて製剤化することもできる。経口で投与される組成物は、１つ以上の任意の剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム若しくはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、冬緑油、若しくはサクランボのような風味剤；着色剤；及び保存剤を含んで医薬的に口当たりの良い製剤を提供することができる。組成物を被覆して消化管における崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長い時間にわたって持続する作用を提供することができる。浸透圧活性推進化合物を取り囲む選択的透過性の膜も経口投与される本発明の化合物及び化合物の組成物に好適である。モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロールのような遅延型物質も使用することができる。経口組成物は、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース及び炭酸マグネシウムのような標準的なビヒクルを含むことができる。
【０２００】
本明細書で開示される特定の状態の治療に有効である本発明の化合物の量は、状態の性質に左右され得、標準の臨床法で決定され得る。試験管内又は生体内のアッセイを用いて最適な投与量範囲を特定するのを助けることができる。組成物で採用される正確な用量もまた、投与経路又は状態の重症度に左右され得、開業医の判断及び各対象の状況に従って決定され得る。しかしながら、経口投与用の好適な投与量の範囲は、一般に体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜２０００ｍｇの本発明の化合物である。一部の実施形態では、経口用量は、体重ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、体重ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、又は体重ｋｇ当たり１ｍｇ〜１０ｍｇである。一部の実施形態では、経口用量は、体重ｋｇ当たり５ｍｇの本発明の化合物である。本明細書で記載される投与量は投与される総量を指し；すなわち、本発明の１を超える化合物を投与するのであれば、投与量は投与される本発明の化合物の総量に相当し得る。経口組成物は、１０〜９５質量％の有効成分を含むことができる。
【０２０１】
特定の実施形態では、本発明の化合物及び化合物の組成物は、本明細書に記載されるような状態に対する予防対策又は防止対策として、例えば、ヒトのような対象に投与される。本発明の組成物は、例えば、循環器疾患、脂質異常症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝の障害、アルツハイマー病、症候群Ｘ、Ｐ２Ｙ１３関連の障害、敗血症、血栓性疾患、肥満、膵炎、高血圧症、腎疾患、癌、炎症、又はインポテンスのような状態に対する遺伝的素因を有する対象に予防的対策として投与することができる。そのような遺伝的素因の例には、アルツハイマー病の可能性を高めるアポリポタンパク質Ｅのε４対立遺伝子；リポタンパク質リパーゼ遺伝子のコーディング領域又はプロモータにおける機能の喪失又はヌル変異（例えば、置換Ｄ９Ｎ及びＮ２９１Ｓを生じるコーディング領域における変異；循環器疾患、脂質異常症、異常リポタンパク血症のリスクを高めるリポタンパク質リパーゼ遺伝子における遺伝的変異についての概説については、Hayden and Ma, 1992, Mol. Cell Biochem. 113:171-176を参照のこと）；並びに家族性複合型脂質異常症及び家族性高コレステロール血症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０２】
本発明に記載の化合物又は該化合物の組成物は、例えば、循環器疾患、脂質異常症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝の障害、アルツハイマー病、症候群Ｘ、Ｐ２Ｙ１３関連の障害、敗血症、血栓性疾患、肥満、膵炎、高血圧症、腎疾患、癌、炎症、又はインポテンスのような状態に対する非遺伝的な素因を有する対象に予防的対策として投与することができる。そのような非遺伝的な素因の例には、再狭窄を招き得る心臓バイパス手術及び経皮経管冠状動脈形成術；アテローム性硬化症の加速した形態；多嚢性卵巣疾患を招き得る女性における糖尿病；並びにインポテンスを招き得る循環器疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、本発明の化合物の組成物は、１つの疾患又は障害を予防すると同時に別の疾患を治療するのに使用され得る（例えば、糖尿病を治療する一方で多嚢性卵巣疾患を予防する；循環器疾患を治療する一方でインポテンスを予防する）。
【０２０３】
本発明は、循環器疾患又はその症状を治療する又は予防する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。本明細書で使用されるとき、用語「循環器疾患」は心臓及び循環系の疾患を指す。循環器疾患は、異常リポタンパク質血症又は脂質異常症又はその双方に関連し得る。循環器疾患には、動脈硬化症、アテローム性硬化症、脳卒中、虚血、血管周囲疾患（ＰＶＤ）；一過性虚血発作（ＴＩＡ）、閃光性アテローム性硬化症；臓器移植アテローム性硬化症；内皮機能不全、特に、血管の弾性に影響を及ぼす機能不全；末梢血管疾患；冠状心疾患；心筋梗塞；脳梗塞及び再狭窄が挙げられるが、これらに限定されない。循環器疾患の症状の非限定例には、狭心症、息切れ、眩暈、吐き気、疲労感、不規則な心拍及びインポテンスが挙げられる。一部の実施形態では、循環器疾患の治療は循環器疾患の１つ以上の症状を治療する。一部の実施形態では、循環器疾患の治療はインポテンスを治療する。
【０２０４】
本発明は、脂質異常症を治療する又は予防する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。
【０２０５】
脂質異常症には、高脂血症及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの血中低レベルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、高脂血症は、家族性の高コレステロール血症；家族性複合型高脂血症；リポタンパク質リパーゼの変異の結果生じる低下又は欠乏を含むリポタンパク質リパーゼのレベルの低下又は欠乏；高トリグリセリン血症；高コレステロール血症；ケトン体（例えば、β−ＯＨ酪酸）の血中高レベル；Ｌｐ（ａ）コレステロールの血中高レベル；低密度（ＬＤＬ）コレステロールの血中低レベル；超低密度（ＶＬＤＬ）コレステロールの血中低レベル；及び非エステル化脂肪酸の血中高レベルである。
【０２０６】
本発明はさらに、対象における脂質代謝を変化させる方法、例えば、対象の血中のＬＤＬを減らす方法、対象の血中の遊離トリグリセリドを減らす方法、対象の血中のＨＤＬとＬＤＬの比を高める方法、及び鹸化又は非鹸化の脂肪酸の合成を阻害する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。
【０２０７】
本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、異常リポタンパク血症を治療する又は予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。
【０２０８】
異常リポタンパク血症は、循環するリポタンパク質の異常レベルを招く又はそれによって現れる疾患である。血中のリポタンパク質のレベルが異常に高い範囲で、本発明の化合物を対象に投与して正常レベルを回復する。逆に、血中のリポタンパク質のレベルが異常に低い範囲で、本発明の化合物を対象に投与して正常レベルを回復する。リポタンパク質の正常なレベルは当業者に周知である。
【０２０９】
異常リポタンパク血症には、ＬＤＬの血中高レベル；アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）の血中高レベル；Ｌｐ（ａ）の血中高レベル；Ａｐｏ（ａ）の血中高レベル；ＶＬＤＬの血中高レベル；ＨＤＬの血中低レベル；リポタンパク質リパーゼの変異の結果生じる低下又は欠乏を含むリポタンパク質リパーゼのレベル又は活性の低下又は欠乏；低アルファリポタンパク血症；糖尿病に関連するリポタンパク質の異常；肥満に関連するリポタンパク質の異常；アルツハイマー病に関連するリポタンパク質の異常；家族性複合型高脂血症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
本発明はさらに、対象の血中におけるＡｐｏＣ−ＩＩレベルを下げる方法；対象の血中におけるＡｐｏＣ−ＩＩＩレベルを下げる方法；対象の血中におけるＡｐｏＡ-Ｉ、ＡｐｏＡ−ＩＩ、ＡｐｏＡ-ＩＶ及びＡｐｏＥを含むが、これらに限定されないＨＤＬに関連するタンパク質のレベルを高める方法；対象の血中におけるＡｐｏＥのレベルを高める方法；対象の血中からのトリグリセリドのクリアランスを促進する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。
【０２１１】
本発明は、グルコース代謝障害を治療する又は予防する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。
【０２１２】
グルコース代謝障害には、異常なグルコースの貯蔵及び/又は利用が関与し得る。グルコース代謝（すなわち、血中インスリン、血中グルコース）の１つ以上の指標が異常に高い範囲で、本発明の化合物を対象に投与して正常なレベルを回復する。逆にグルコース代謝の１つ以上の指標が異常に低い範囲で、本発明の化合物を対象に投与して正常なレベルを回復する。グルコース代謝の正常な指標は当業者に周知である。
【０２１３】
グルコース代謝障害には、損傷された耐糖能；糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、インスリン耐性；インスリン耐性に関連する癌、例えば、乳癌、結腸癌又は前立腺癌；インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、妊娠性糖尿病（ＧＤＭ）及び若年の成熟発症性糖尿病（ＭＯＤＹ）を含むが、これらに限定されない糖尿病；膵炎；高血圧症；多嚢性卵巣疾患；及びインスリン又はグルコース又は双方の血中高レベルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１４】
本発明はさらに、例えば、対象のインスリン感受性又は酸素消費量を高めるように対象におけるグルコース代謝を変える方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。
【０２１５】
本発明は、Ｐ２Ｙ１３に関連する障害を治療する又は予防する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。
【０２１６】
Ｐ２Ｙ１３に関連する障害の例には、関節リウマチ；多発性硬化症；乾癬；炎症性大腸疾患；乳癌、結腸癌又は前立腺癌；低レベルの血中ＨＤＬ；低レベルの血中、リンパ中及び／又は脳脊髄液中のＡｐｏＥ；低レベルの血中、リンパ中及び／又は脳脊髄液中のＡｐｏＡ−Ｉ；高レベルの血中ＶＬＤＬ；高レベルの血中ＬＤＬ；高レベルの血中トリグリセリド；高レベルの血中ＡｐｏＢ；高レベルの血中ＡｐｏＣ−ＩＩＩ；及びヘパリン後肝リパーゼとリポタンパク質リパーゼ活性の低下した比が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＤＬはリンパ液又は脳液又は双方で上昇し得る。
【０２１７】
本発明は、アルコール性及び非アルコール性の肝脂肪症を含む肝脂肪症を治療する又は予防する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。
【０２１８】
本発明は、腎疾患を治療する又は予防する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。
【０２１９】
腎疾患には、糸球体疾患（急性及び慢性の糸球体腎炎、進行の早い糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、巣状増殖性の糸球体腎炎、例えば、全身性エリテマトーデスのような全身性疾患に関連する糸球体病変、グッドパスチャー症候群、多発性骨髄腫、糖尿病、腫瘍、鎌形赤血球病、及び慢性炎症性疾患を含むが、これらに限定されない）、尿細管疾患（急性尿細管壊死及び急性腎不全、多嚢性腎髄質海綿腎、髄質嚢胞性疾患、腎性糖尿病、及び腎尿細管アシドーシスを含むが、これらに限定されない）、尿細管間質性疾患（腎盂腎炎、薬物及び毒素が誘導する尿細管間質性腎炎、高カルシウム性腎症、及び低カリウム性腎症を含むが、これらに限定されない）、急性で、進行の早い腎不全、慢性腎不全、腎結石症、又は腫瘍（腎細胞癌及び腎芽細胞腫を含むが、これらに限定されない）が挙げられる。別の実施形態では、腎疾患は、高血圧症、腎硬化症、微小血管症性溶血性貧血、アテローム塞栓性腎疾患、びまん性皮質壊死及び腎梗塞を含むが、これらに限定されない血管性疾患である。
【０２２０】
本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、症候群Ｘ、敗血症、血栓性疾患、肥満、膵炎、高血圧症、炎症又はインポテンスをを治療する又は予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。
【０２２１】
アルツハイマー病の治療及び予防には、アルツハイマー病と関連する１つ以上のリポタンパク質の異常の治療及び予防が含まれ得る。
【０２２２】
症候群Ｘ又はメタボリック症候群の治療又は予防には、損傷された耐糖能、高血圧症、及び脂質異常症又は異常リポタンパク血症を含むが、これらに限定されないその症状の治療及び予防が含まれ得る。
【０２２３】
敗血症の治療又は予防には、敗血症性ショックの治療及び予防が含まれ得る。
【０２２４】
血栓性疾患の治療又は予防には、フィブリノーゲンの血中高レベル又はフィブリン溶解の促進の治療及び予防が含まれ得る。
【０２２５】
本発明の化合物はまた対象の体重減少を促進するのにも有用である。
【０２２６】
本発明の化合物は、循環器疾患、卒中及び末梢性血管疾患；脂質異常症；高コレステロール血症、アテローム性硬化症、血管周囲疾患（ＰＶＤ）、卒中、ＴＩＡ、閃光性アテローム性硬化症、臓器移植アテローム性硬化症；異常リポタンパク血症；グルコース代謝の異常；糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、インスリン耐性、メタボリック症候群障害（例えば、症候群Ｘ）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連する疾患；敗血症；血栓性疾患；肥満；膵炎；高血圧症；腎疾患；炎症；例えば、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、筋疾患、及び結合組織炎のような炎症性筋肉疾患；例えば、喘息、血管炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、カワサキ病、ウエグナーの肉芽腫症、（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び自己免疫性慢性肝炎のような炎症性疾患；例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ及び変形性関節症のような関節炎；骨粗鬆症、例えば、腱炎のような軟組織リウマチ；滑液包炎；例えば、全身性エリテマトーデスのような自己免疫疾患；強皮症；強直性脊椎炎；痛風；偽痛風；インスリン非依存性糖尿病；多嚢性卵巣疾患；例えば、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、家族性複合型高脂血症（ＦＣＨ）のような高脂血症；例えば、高トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク血症及び高コレステロール血症のようなリポタンパク質リパーゼ欠乏症；糖尿病に関連するリポタンパク質の異常；肥満に関連するリポタンパク質の異常のような、しかし、これらに限定されない種々の疾患及び障害を治療する又は予防する医学応用に有用である。本発明の化合物及び組成物は、高レベルの血中トリグリセリド、高レベルの低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルのアポリポタンパク質Ｂ、高レベルのリポタンパク質Ｌｐ（ａ）、高レベルの超低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルのフィブリノーゲン、高レベルのインスリン、高レベルのグルコース、及び低レベルの高密度リポタンパク質コレステロールの治療及び予防に有用である。本発明の化合物及び組成物はまた、体重増加を来すことなくインスリン非依存性（ＮＩＤＤＭ）の糖尿病を治療するのに有用性を有する。本発明の化合物はまた家畜の肉の脂肪含量を減らし、卵のコレステロール含量を減らすのにも使用され得る。
【０２２７】
本発明は、加齢、アルツハイマー病、及びアルツハイマー病に関連するリポタンパク質異常、パーキンソン病、癌、循環器疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、グルコース代謝の異常、脂質異常症、異常リポタンパク血症、胆汁産生の上昇、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン耐性、胆汁における脂質の排出、Ｃ反応性タンパク質の調節、肥満、胆汁におけるオキシステロールの排出、膵炎、パンクレアティタス、インポテンス；消化器疾患；刺激性大腸症候群；炎症性大腸疾患；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連する疾患；胆汁におけるリン脂質の排出；腎疾患、敗血症、メタボリック症候群障害（例えば症候群Ｘ）及び血栓性疾患を含むが、これらに限定されない種々の疾患及び状態を治療する又は予防するのに特に有用である。
【０２２８】
アテローム性硬化症のような循環器疾患は、血管形成術のような外科的処置を必要とし得る。血管形成術は、「ステント」として知られる金属の管状構造物を強化する損傷した冠状動脈への置き換えによって達成することができる。さらに深刻な状態では、冠状バイパス手術のような開胸手術を必要とし得る。これらの外科処置は侵襲性の外科用具又はインプラントを用いることを必要とし、再狭窄及び血栓の高リスクに関連する。従って、本発明の化合物は、循環器疾患の治療に使用される侵襲性の処置に関連する再狭窄及び血栓のリスクを減らすための、外科用具（例えば、カテーテル）又はインプラント（例えば、ステント）におけるコーティングとして有用である。従って、本発明はさらに、本発明の有効量の化合物を含むコーティングを有する外科用具及びインプラントを提供する。
【０２２９】
本発明の化合物は、本明細書で開示される疾患又は障害を治療する又は予防するための獣医の使用のために非ヒト動物に投与することができる。
【０２３０】
特定の実施形態では、非ヒト動物は家庭のペットである。別の特定の実施形態では、非ヒト動物は家畜動物である。別の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットである。別の実施形態では、非ヒト動物は、例えば、ニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウ又はウズラのような家禽種である。
【０２３１】
獣医の使用に加えて、本発明の化合物及び組成物は家畜の脂肪含量を減らして脂肪分の少ない肉を生産するのに有用である。従って、本発明の化合物及び組成物は、化合物をニワトリ、ウズラ又はアヒルの雌鳥に投与することによって卵のコレステロール含量を減らすのに有用である。非ヒト動物への使用については、本発明の化合物及び組成物は、動物の餌を介して、又は水性組成物として経口で投与することができる。従って、本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、家畜の脂肪含量又は卵のコレステロール含量を減らす方法を提供する。
Ａ．癌の治療又は予防
【０２３２】
本発明の化合物は癌を治療する又は予防するのに有用である。従って、本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、癌を治療する又は予防する方法を提供する。一実施形態では、方法はさらに有効量のべつの抗癌剤を投与する工程を含む。本明細書で開示される本発明の化合物が治療し、又は予防するのに有用である癌の例は表１にて以下で開示される癌及びその転移が挙げられるが、これらに限定されない。
【表１２−１】
2018058874.tif 000057
【表１２−２】
2018058874.tif 000058
【０２３３】
一実施形態では、癌は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、又は頭頸部の癌である。
【０２３４】
別の実施形態では、癌は脳腫瘍又は黒色腫である。一実施形態では、脳腫瘍は転移性脳腫瘍又は神経膠腫である。一実施形態では、神経膠腫は、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、又は多形性膠芽腫である。一実施形態では、癌は、相同組換え欠損、例えば、ＢＲＣＡ−１若しくはＢＲＣＡ−２の欠損、又はＦａｎｃｏｎｉファミリーの１つ以上のタンパク質の欠損である。一実施形態では、欠損は、遺伝的変異が原因で生じる。別の実施形態では、欠損の結果生じる表現型は、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２のタンパク質の異常に低い発現が原因で生じる。別の実施形態では、欠損の結果生じる表現型は、Ｆａｎｃｏｎｉファミリーの１つ以上のタンパク質の異常に低い発現が原因で生じる。
【０２３５】
別の実施形態では、癌は、例えば、骨髄芽球性、前骨髄性、骨髄単球性、単球性のような、しかし、これらに限定されない急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び赤白血病性白血病及び骨髄異形成症候群；例えば、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病のような、しかし、これらに限定されない慢性白血病のような、しかし、これらに限定されない白血病；真性赤血球増加症；例えば、ホジキン病及び非ホジキン病のような、しかし、これらに限定されないリンパ腫；例えば、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫及び髄外性形質細胞腫のような、しかし、これらに限定されない多発性骨髄腫；ワルデンシュトレームのマクログロブリン血症；意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症；良性単クローン性高ガンマグロブリン血症；重鎖疾患；形質細胞様樹状細胞癌、ＮＫ芽性リンパ腫（皮膚ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫及び無顆粒性（ＣＤ４＋／ＣＤ５６＋）皮膚腫瘍としても知られる）を含む樹状細胞癌；好塩基球白血病；骨肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、軟骨腫、骨膜肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫（血管肉腫）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫のような、しかし、これらに限定されない骨及び結合組織の肉腫；例えば、神経膠腫、星状細胞腫、脳幹細胞神経膠腫、上衣腫、乏突起膠腫、非グリア腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、原発脳リンパ腫のような、しかし、これらに限定されない脳腫瘍；例えば、管状癌腫、腺癌、小葉性（小細胞性）癌腫、管内癌腫、髄質乳癌、粘液腺乳癌、管状乳癌、乳頭乳癌、パジェット病及び炎症性乳癌を含むが、これらに限定されない乳癌；例えば、褐色細胞腫及び副腎皮質癌のような、しかし、これらに限定されない副腎癌；乳頭性又は濾胞性の甲状腺癌、髄質甲状腺癌及び未分化甲状腺癌のような、しかし、これらに限定されない甲状腺癌；例えば、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍及びカルチノイド又は島細胞の腫瘍ような、しかし、これらに限定されない膵臓癌；例えば、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症及び尿崩症ような、しかし、これらに限定されない下垂体癌；例えば、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫及び毛様体黒色腫のような眼の黒色腫、及び網膜芽腫ような、しかし、これらに限定されない眼の癌；例えば、有棘細胞癌、腺癌及び黒色腫のような膣癌；例えば、有棘細胞癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫及びパジェット病のような外陰の癌；有棘細胞癌及び腺癌ような、しかし、これらに限定されない子宮頸癌；子宮内膜癌及び子宮肉腫ような、しかし、これらに限定されない子宮癌；例えば、卵巣上皮癌、境界型腫瘍、生殖細胞腫瘍及び間質腫瘍ような、しかし、これらに限定されない卵巣癌；扁平上皮癌、腺癌、腺様濾胞癌、粘膜表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌、燕麦細胞（小細胞）癌腫ような、しかし、これらに限定されない食道癌；例えば、腺癌、菌状（ポリープ状）、潰瘍性、表在性拡大型、びまん性拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び癌肉腫ような、しかし、これらに限定されない胃癌；結腸癌；直腸癌；例えば、肝細胞癌及び肝芽腫ような、しかし、これらに限定されない肝臓癌；腺癌のような胆嚢癌；乳頭性、結節性及びびまん性のような胆管癌；例えば、非小細胞肺癌、有棘細胞癌（扁平上皮癌）、腺癌、大細胞癌及び小細胞肺癌のような肺癌；例えば、生殖腫瘍、精上皮腫、未分化、古典的（典型的）、精母細胞、非精上皮腫、胚性癌腫、奇形腫癌、絨毛腫（卵黄嚢腫瘍）ような、しかし、これらに限定されない精巣癌；例えば、前立腺上皮内腫瘍、腺癌、平滑筋肉腫及び横紋筋肉腫ような、しかし、これらに限定されない前立腺癌；陰茎癌；有棘細胞癌のような、しかし、これらに限定されない口腔癌；基底癌；腺癌、粘膜表皮癌及び腺様嚢胞癌のような、しかし、これらに限定されない唾液腺癌；有棘細胞癌及びいぼ状のような、しかし、これらに限定されない咽頭癌；基底細胞癌、有棘細胞癌及び黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、黒子悪性黒色腫、末端性黒子性黒色腫ような、しかし、これらに限定されない皮膚癌；腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行上皮癌（腎盂又は尿管）のような、しかし、これらに限定されない腎臓癌；ウイルム腫瘍；移行上皮癌、有棘細胞癌、腺癌、癌肉腫のような、しかし、これらに限定されない膀胱癌である。加えて、癌には、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌及び乳頭腺癌が含まれる（そのような疾患の概説については、Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United Statesof Americaを参照のこと）。
【０２３６】
この実施形態の具体例では、癌は、白血病、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌又は脳腫瘍を含むが、これらに限定されないγ−セクレターゼによるノッチの切断に関連するものである。
【０２３７】
一部の実施形態では、癌は結腸癌である。一部の実施形態では、癌は、結腸癌、乳癌、肺癌、又は黒色腫である。
【０２３８】
別の実施形態では、治療の必要な対象は癌の治療を以前受けていたか、又は現在受けている。治療には、化学療法、放射線療法、手術、又は癌ワクチンの投与のような免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、本発明の化合物は以前の癌の転移及び侵襲の予防に使用される。
【０２３９】
本発明の化合物はまた、ウイルスが原因で生じる癌を治療する又は予防するのにも有用である。そのようなウイルスには子宮頸癌をもたらし得るヒトのパピローマウイルス（例えば、Hernandez- Avila et al., Archives of Medical Research (1997) 28:265-271を参照）、リンパ腫をもたらし得るエプステイン・バーウイルス（例えば、Herrmann et al., J. Pathol.(2003) 199(2):140-5を参照）、肝癌をもたらし得るＢ型又はＣ型肝炎ウイルス（例えば、El-Serag, J. Clin. Gastroenterol. (2002) 35(5 Suppl. 2):S72-8を参照）、Ｔ細胞白血病をもたらし得るヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）（例えば、Mortreux et al., Leukemia(2003) 17(l):26-38を参照）、カポジ肉腫をもたらし得るヒトのヘルペスウイルス−８の感染（例えば、Kadow et al., Curr. Opin. Investig. Drugs (2002) 3(11): 1574-9を参照）、及び免疫不全の結果として癌をもたらし得るヒトの免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）（例えば、Dal Maso et al., Lancet Oncol (2003) 4(2): 110-9を参照）が挙げられる。これらの参考文献はそれぞれ参照によって本明細書に組み入れられる。
【０２４０】
本発明の化合物は、表１に列記した癌を含むが、これらに限定されない癌を予防する、又は癌の進行を予防するのにも有用である。そのような予防的用途には、例えば、過形成、化生、又は最も具体的には異形成のような非腫瘍性の細胞増殖が生じたものが挙げられる。過形成、化生又は異形成を特徴とする異常な細胞増殖の存在の代わりに又はそれに加えて、対象に由来する細胞試料によって生体内で示される又は試験管内で示される形質転換の表現型又は悪性の表現型の１つ以上の特徴の存在は、本発明の化合物の予防的投与又は治療上の投与の望ましさを示すことができる。形質転換の表現型のそのような特徴には、形態的な変化、さらに緩んだ基底層の結合、接触阻害の喪失、足場依存性の喪失、プロテアーゼの放出、高い糖輸送、低い血清要求性、胎児性抗原の発現、２５０，０００ダルトンの細胞表面のタンパク質の消失等が挙げられる。特定の実施形態では、白板症、上皮の良性に見える過形成若しくは異形成の病変、又はボーエン病、上皮内癌は、本方法に従って治療可能又は予防可能である。
【０２４１】
別の実施形態では、線維嚢胞性疾患（嚢胞性過形成、乳腺異形成、特に腺症（良性の上皮過形成）は、本方法に従って治療可能又は予防可能である。
【０２４２】
他の実施形態では、本発明の有効量の化合物を投与することによって、悪性腫瘍に対して以下の素因の１つ以上を有する対象を治療することができる：悪性腫瘍に関連する染色体の転座（例えば、慢性骨髄性白血病についてのフィラデルフィア染色体；ｔ（１４；ｌ８））；家族性ポリープ症又はガードナー症候群；良性単クローン性ガンマグロブリン血症；メンデル（遺伝）遺伝パターンを示す癌又は癌性疾患（例えば、結腸の家族性ポリープ症、ガードナー症候群、遺伝性外骨腫症、多内分泌腺腫症、アミロイド産生及び褐色細胞腫に関連する髄質甲状腺癌、ピュッツ・ジュガーズ症候群、フォン・レックリングハウゼンの神経線維腫症、網膜芽腫、頸動脈球腫瘍、皮膚悪性黒色腫、眼内悪性黒色腫、色素性乾皮症、毛細血管拡張性運動失調、セディアック・ヒガシ症候群、色素欠乏症、ファンコニー再生不良性貧血、及びブルーム症候群）；並びに発癌物質（例えば、喫煙、副流煙への暴露、及び特定の化学物質の吸入又はそれとの接触）。
【０２４３】
態様１つでは、癌を治療する又は予防する本方法はさらに別の抗癌剤の投与を含むことができる。
【０２４４】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本発明の有効量の化合物と別の抗癌剤を投与する工程を含む癌を治療する又は予防する方法を提供する。本発明の化合物及び別の抗癌剤は同時に投与することができる。この実施形態では、同一の又は異なった投与経路を介して、本発明の化合物及び別の抗癌剤を同一組成物の中で投与することができ、又は異なった組成物から投与することができる。別の実施形態では、他の抗癌剤がその予防効果又は治療効果を発揮している間に本発明の化合物が投与され、又は逆も同様である。
【０２４５】
別の実施形態では、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、そのような剤が癌の治療のための単剤療法で使用されるときに一般に採用される用量で投与される。
【０２４６】
一実施形態では、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、そのような剤が癌の治療のための単剤療法で使用されるときに一般に採用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０２４７】
別の実施形態では、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、相乗的に作用し、そのような剤が癌の治療のための単剤療法で使用されるときに一般に採用される用量よりも少ない用量で投与される。投与される本発明の化合物又は他の抗癌剤の投与量並びに投与スケジュールは、治療される癌、対象の全身状態及び投与する内科医の指示を含むが、これらに限定されない種々のパラメータに左右され得る。本発明の化合物は、他の抗癌剤の投与に先立って（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）、それと同時に、又はその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）、それを必要とする対象に投与することができる。種々の実施形態では、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、１分離して、１０分離して、３０分離して、１時間未満離して、１時間離して、２時間離して、２時間〜３時間離して、３時間〜４時間離して、４時間〜５時間離して、５時間〜６時間離して、６時間〜７時間離して、７時間〜８時間離して、８時間〜９時間離して、９時間〜１０時間離して、１０時間〜１１時間離して、１１時間〜１２時間離して、２４時間以下離して、又は４８時間以下離して投与される。一実施形態では、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、３時間以内に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、１分〜２４時間離して投与される。
【０２４８】
一実施形態では、有効量の本発明の化合物及び有効量の他の抗癌剤が同一組成物に存在する。一実施形態では、この組成物は、経口投与に有用であり、別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に有用である。
【０２４９】
一実施形態では、組成物は、癌を治療する又は予防するのに一緒に有効である量の本発明の化合物及び他の抗癌剤を含む。
【０２５０】
別の実施形態では、組成物は有効量のテモゾロミド、プロカルバジン、デカルバジン、インターロイキン−２、イリノテカン又はドキソルビシン、生理学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤又はビヒクル、及び有効量の本発明の化合物を含む。
【０２５１】
一実施形態では、本発明の化合物及び他の抗癌剤の量は、組成物の組み合わせた併用化学療法剤の少なくとも約０．０１重量％である。経口投与が意図される場合、この量は、組成物の約０．１〜約８０重量％まで変化することができる。一部の経口組成物は、組成物の約４〜約５０重量％の併用量で本発明の化合物及び他の抗癌剤を含むことができる。本発明の他の組成物は非経口投与量単位が組成物の約０．０１〜約２％を含むように調製される。
【０２５２】
発明の化合物及び他の抗癌剤を投与することによって治療する又は予防することができる癌には、表１で上述した癌のリストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５３】
一実施形態では、癌は脳腫瘍である。特定の実施形態では、脳腫瘍は、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫又は転移性脳腫瘍である。
【０２５４】
一実施形態では、癌は黒色腫である。特定の実施形態では、黒色腫は転移性黒色腫である。
【０２５５】
本発明の化合物及び他の抗癌剤は相加的に又は相乗的に作用する。本発明の化合物及び他の抗癌剤の相乗的な併用によってこれらの剤の一方又は両方のさらに低い用量を使用することが可能になり、又は癌のある対象への剤の投与回数を減らすことが可能になり得る。本発明の化合物及び他の抗癌剤の一方又は両方のさらに低い投与量を利用する又は少ない回数で剤を投与する能力によって、癌の治療における剤の有効性を減らすことなく、対象への剤の投与に関連する毒性を減らすことができる。加えて、相乗効果は、癌の治療におけるこれらの剤の有効性の改善及び／又はいずれかの剤の単独での使用に関連する有害な若しくは望ましくない副作用の低減を生じ得る。
【０２５６】
一実施形態では、有効量の本発明の化合物及び有効量の別の抗癌剤の投与によって、他の抗癌剤に対する癌の耐性を抑制する。一実施形態では、癌は腫瘍である。
【０２５７】
本発明の方法及び組成物で有用な好適な他の抗癌剤には、テモゾロミド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、プロカルバジン、デカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メソトレキセート、タキソール、タキソテレ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、サイクロホスファミド、イソスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、マイトマイシン、デカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ピリカマイシン、ミトキサトロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、例えば、ドセタキセル及びパクリタキセルのようなタキサン、リューコボリン、レバミソール、イリノテカン、エストラムチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、例えば、カルムスチン及びロムスチンのようなニトロソウレア、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンのような白金錯体、イマチニブメシレート、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチン及びラベンドスチンＡが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５８】
一実施形態では、他の抗癌剤は、表２に列記された薬剤であるが、これらに限定されない。
【表１３−１】
2018058874.tif 000059
【表１３−２】
2018058874.tif 000060
【表１３−３】
2018058874.tif 000061
【表１３−４】
2018058874.tif 000062
【０２５９】
本発明の組成物及び方法において有用であるその他の追加の抗癌剤には、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスリューキン；アルトレタミン；アムボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレクイナールナトリウム塩；ブロピリミン；ブサルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメール；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；カデフモゴル；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；サイクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デクソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；エフォルミチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エポトシド；リン酸エポトシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェネレチニド；フルオキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム塩；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イフォスファミド；イルモフォシン；インターロイキン−２（組換えインターロイキン−２又はｒＩＬ−２を含む）、インターフェロンα−２α；インターフェロンα−２β；インターフェロンα−ｎｌ；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ-Iα；インターフェロン−γ-Ｉβ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム塩；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイスタンシン；メコレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メソトレキセート；メソトレキセートナトリウム塩；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトコルミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスパー；マイトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパガセ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカミッシ；プロメスタン；プロフィマーナトリウム塩；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；プロマイシン；プロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン���リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン； zinostatin; and zorubicin hydrochloride.スパルフォセートナトリウム塩；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スルフェヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム塩；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモプロフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及びゾルビシン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６０】
本発明の方法及び組成物において有用であるさらなる抗癌剤には、２０−エピ−１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗剤；アルトレタミン；アムバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生阻害剤；拮抗剤Ｄ；拮抗剤Ｇ；アンタレリクス；反背側形態形成タンパク質１（anti-dorsalizing morphogenetic protein-1）；抗アンドロゲン性前立腺がん治療剤（antiandrogen, prostatic carcinoma）；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ-ＣＤＰ-ＤＬ-ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ）１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタート；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレシン；ベタクラマイシンＢ；ベチュリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ウイルスＩＬ-２治療剤；カルボキシアミドトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルルン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト（ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）；ｃｉｓ-ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コムブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメサゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジキノン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-５-アザシチジン；ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール； ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲン拮抗剤；エタニダゾ���ル；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタート；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖類ペプチド；親油性白金錯体；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタート；マソプロコール；マスピン；マトリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモル；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子−１に基づく療法；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素調節因子；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；０６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェ��；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金錯体；白金-トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアゾーム阻害剤；プロテインＡに基づいた免疫調節因子；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤 微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆ拮抗剤；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ-ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ； サルグラモスチム；Ｓｄｉ１ミメティック；セムスチン；セネセンス由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節因子；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；過剰活性血管作用性腸ペプチド拮抗剤；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣体；チマルファシン；サイモポイエチン受容体アゴニスト；サイモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；錫エチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗剤；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ及びジノスタチンスチマラマ���が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６１】
別の実施形態では、他の抗癌剤はインターフェロン−αである。別の実施形態では、他の抗癌剤はインターロイキン−２である。一実施形態では、他の抗癌剤は、例えばナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホネート、トリアゼン又は白金含有剤のようなアルキル化剤である。一実施形態では、他の抗癌剤はトリアゼンアルキル化剤である。一実施形態では、他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンである。別の実施形態では、他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニン及びテモゾロミドである。別の実施形態では、他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニン及びプロカルバジンである。さらに別の実施形態では、他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニン及びダカルバジンである。
【０２６２】
本発明の化合物は、手術、放射線療法、又は例えば、癌ワクチンのような免疫療法を含むが、これらに限定されない１つ以上の追加の抗癌療法を受けていた又は現在受けている対象に投与することができる。
【０２６３】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、有効量の（１）本発明の化合物及び（２）手術、放射線療法、又は例えば、癌ワクチンのような免疫療法を含むが、これらに限定されない別の抗癌療法を投与する工程を含む癌を治療する又は予防する方法を提供する。
【０２６４】
一実施形態では、他の抗癌療法は放射線療法である。別の実施形態では、他の抗癌療法は手術である。さらに別に実施形態では、他の抗癌療法は免疫療法である。
【０２６５】
特定の実施形態では、癌を治療する又は予防する本方法は、有効量の本発明の化合物及び放射線療法を投与する工程を含む。放射線療法は、本発明の化合物と同時に、それに先立って、又はそれに続いて投与することができ、本発明の化合物の投与に、一実施形態では、少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１カ月、別の実施形態では、数カ月（例えば、３カ月まで）先立って又は後に投与することができる。他の抗癌療法が放射線療法である場合、治療される癌の種類に応じて放射線療法のプロトコールを投与することができる。例えば、しかし、限定するものではないが、Ｘ線照射を投与することができ；具体的には、高エネルギー高圧療法（１ＭｅＶのエネルギーを超える放射線）を深部の腫瘍に投与することができ、電子線及び常用電圧の放射線を皮膚癌に投与することができる。例えば、ラジウム、コバルト及び他の元素の放射性同位元素のようなガンマ線放射の放射線同位元素も投与することができる。
【０２６６】
さらに、本発明は、化学療法又は放射線療法が治療される対象にて否定的な副作用を生じる場合、化学療法又は放射線療法の代替として本発明の化合物を投与する工程を含む癌の治療方法を提供する。治療される対象は任意で、例えば、手術、放射線療法又は免疫療法のような別の抗癌療法によって治療することができる。
【０２６７】
本発明の化合物は、白血病及びリンパ腫を含むが、これらに限定されない特定の癌について試験管内又は生体外で投与することができ、そのような治療には幹細胞の自家移植が関与する。これには、対象の自己造血幹細胞を回収し、癌細胞をすべて除去し、次いで、本発明の化合物の投与又は放射線又はその双方を介して対象の残りの骨髄細胞集団を撲滅し、得られた幹細胞を対象に輸注して戻す過程が関与する。骨髄機能が回復し、対象が恢復する間、続いて支援介護を提供することができる。
Ｂ．神経変性疾患の治療又は予防
【０２６８】
本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む神経変性疾患を治療する又は予防する方法を提供する。一実施形態では、化合物は、薬学上許容可能なビヒクルをさらに含む組成物に存在する。
【０２６９】
神経変性疾患の例には、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、牛海綿状脳症、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、ＨＩＶ関連の認知症、ケネディ病、クラブ病、レビー小体認知症、マジャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調３型）、多発性硬化症（「ＭＳ」）、多発性全身性萎縮、発作性睡眠、神経ポレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上麻痺、レフサム病、サンドホッフ病、シドラー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合性変性、脊髄小脳失調、脊髄筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、及び脊髄癆が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。神経変性疾患の他の例には、びまん性レビー小体病、多臓器変性（シャイ・ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症、変性性運動失調、皮質基底変性、グアムのＡＬＳ／パーキンソン認知症複合、亜急性硬化性脳炎、ハンチントン病、錐体外路変性症、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マカド・ジョセフ病／脊髄小脳失調３型、及びオリーブ橋小脳変性を含む運動性ニューロン疾患、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、延髄及び偽球麻痺、脊髄及び脊髄延髄の筋肉萎縮（ケネディ病）、原発側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウェランダー病、テイサックス病、サンドホフ病、家族性痙攣性疾患、ヴォールフアルト・クーゲルベルク・ウェランダー病、痙性対麻痺、進行性多発性白質脳症、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、）クールー及び致死性家族性不眠症、加齢性認知症、及び血管性認知症のような記憶の欠損を伴うその他の状態、びまん性白質疾患（ビンスワンゲル病）、内分泌又は代謝が起源の認知症、頭部外傷及びびまん性脳損傷の認知症、拳闘家認知症及び前頭葉認知症、塞栓症閉塞及び血栓性閉塞並びに任意の型の頭蓋内出血（硬膜外、硬膜下、クモ膜下及び大脳内を含むが、これらに限定されない）を含む脳虚血及び脳梗塞、並びに頭蓋内及び脊椎内の損傷（挫傷、貫通、剪断、圧迫及び裂傷）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７０】
一態様においては、神経変性疾患を治療する又は予防する本方法はさらに、別の抗神経変性疾患剤の投与をさらに含むことができる。
【０２７１】
一実施形態では、本発明は、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする対象に、有効量の本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤を投与する工程を含む、神経変性疾患を治療する又は予防する方法を提供する。本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤は別々に投与することができる。本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤は同時に投与することができる。本実施形態では、本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤は、同一組成物内で投与することができ、又は同一の若しくは異なった投与経路を介して異なった組成物で投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、別の抗神経変性疾患剤がその予防効果又は治療効果を発揮している間に投与され、逆もまた同様である。
【０２７２】
別の実施形態では、本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤は、そのような剤が神経変性疾患の治療で単剤療法として使用される場合に一般に採用される用量で投与される。
【０２７３】
一実施形態では、本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤は、そのような剤が神経変性疾患の治療で単剤療法として使用される場合に一般に採用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０２７４】
別の実施形態では、本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤は、相乗的に作用し、そのような剤が神経変性疾患の治療で単剤療法として使用される場合に一般に採用される用量よりも少ない用量で投与される。投与される本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤の投与量並びに投与スケジュールは、治療される神経変性疾患、対象の全身状態及び投与する内科医の判断に左右され得る。本発明の化合物は、他の抗神経変性疾患剤の投与に先立って（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）、それと同時に、又はその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする対象に投与することができる。種々の実施形態では、本発明の化合物及び他の抗神経変性疾患剤は、１分離して、１０分離して、３０分離して、１時間未満離して、１時間離して、２時間離して、２時間〜３時間離して、３時間〜４時間離して、４時間〜５時間離して、５時間〜６時間離して、６時間〜７時間離して、７時間〜８時間離して、８時間〜９時間離して、９時間〜１０時間離して、１０時間〜１１時間離して、１１時間〜１２時間離して、２４時間以下離して、又は４８時間以下離して投与される。一実施形態では、本発明の化合物及び他の抗神経変性疾患剤は、３時間以内に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物及び他の抗神経変性疾患剤は、１分〜２４時間離して投与される。
【０２７５】
一実施形態では、有効量の本発明の化合物及び有効量の他の抗神経変性疾患剤は同一組成物に存在する。一実施形態では、本組成物は経口投与に有用である。別の実施形態では、本組成物は静脈内投与に有用である。
【０２７６】
一実施形態では、組成物は、神経変性疾患を治療する又は予防するのに一緒に有効である量の本発明の化合物及び他の抗神経変性疾患剤を含む。
【０２７７】
本発明の化合物及び他の抗神経変性疾患剤は相加的又は相乗的に作用することができる。本発明の化合物及び他の抗神経変性疾患剤の相乗的な併用によってこれらの剤の一方又は両方のさらに低い用量を使用することが可能になり、又は神経変性疾患のある対象への剤の投与回数を減らすことが可能になり得る。本発明の化合物及び他の抗神経変性疾患剤の一方又は両方のさらに低い投与量を利用する又は少ない回数で剤を投与する能力によって、神経変性疾患の治療における剤の有効性を減らすことなく、対象への剤の投与に関連する毒性を減らすことができる。加えて、相乗効果は、神経変性疾患の治療におけるこれらの剤の有効性の改善及び／又はいずれかの剤の単独での使用に関連する有害な若しくは望ましくない副作用の低減を生じ得る。
【０２７８】
一実施形態では、有効量の本発明の化合物及び有効量の別の抗神経変性疾患剤の投与は、他の抗神経変性疾患剤に対する神経変性疾患の耐性を抑制する。
【０２７９】
本発明の方法及び組成物において有用な好適な他の抗神経変性疾患剤には、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、塩酸ドネペジル、リバスチグミン又はガランタミン）又はグルタミン酸塩部分拮抗剤（例えば、メマンチン）のような抗アルツハイマー剤；及び例えば、レボドーパ、カルビドーパ、トルカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、パラミペキソール、ロピニロール、セレギリン又はアマンダジンのような抗パーキンソン剤；例えば、リルゾールのような抗ＡＬＳ剤；例えば、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン又はナタリズマブのような抗ＭＳ剤が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ．併用療法
【０２８０】
状態、例えば、γ−セクレターゼの活性に関連する疾患の治療又は予防、又はγ−セクレターゼの活性に関連する疾患の予防のために本発明の化合物との併用で使用することができる追加の薬剤には、小分子、合成薬剤、ペプチド（環状ペプチドを含む）、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、トリプルらせん、ＲＮＡｉ、及び生物学的に活性のあるタンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むが、これらに限定されないＤＮＡ及びＲＮＡ）、抗体、合成の又は天然の無機分子、模倣剤、及び合成の又は天然の有機分子が挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤の具体例には、免疫調節剤（例えば、インターフェロン）、抗炎症剤（例えば、アドレノコルチコイド、コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン）、グルココルチコイド、ステロイド及び非ステロイド性抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、及びＣＯＸ−２阻害剤）、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤（例えば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルルカスト及びジレウトン）、β２アゴニスト（例えば、アルブテロール、ビテロール、フェノテロール、イソエタリー、メタプロテレノール、オイルブテノール、サルブタモール、テルブタリン、フォルモテロール、サルメテロール、及びサルブタモールテルブタリン）抗コリン作動性剤（例えば、臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトロピウム）、サルファサラジン、ペニシラミン、ダポソン、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキン）、抗ウイルス剤（例えば、ヌクレオシド類似体（例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン及びリバビリン）、フォスカルネット、アマンダジン、リマンタジン、サクイナビル、インダナビル、リトナビル、及びＡＺＴ）、及び抗生剤（例えば、ダクチノマイシン（前のアクチノマイシン）、ブレオマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、ミトラマイシン及びアントラマイシン（ＡＭＣ））が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｖ．治療上又は予防上の投与及び本発明の組成物
【０２８１】
その活性のために、本発明の化合物は、獣医学及びヒトの医学にて有利に有用である。
【０２８２】
対象に投与する場合、本発明の化合物は、薬学上許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤又はビヒクルを含む組成物の成分として投与することができる。本発明の化合物を含む本組成物は経口で投与することができる。本発明の化合物はまた、その他の好都合な経路によって、例えば、点滴若しくはボーラス注射によって、上皮層若しくは粘膜層（例えば、口腔、直腸又は腸の粘膜）を介した吸収によって投与することができ、別の生物学的に活性のある剤と一緒に投与することができる。投与は全身性又は局所性であることができる。種々の送達系、例えば、リポソーム、微小粒子、微小カプセル、及びカプセルへの内包が知られている。
【０２８３】
投与の方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸内への投与、吸入による投与、又は特に耳、鼻、眼又は皮膚への局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。一部の例では、投与は本発明の化合物の血流への放出を生じる。
【０２８４】
一実施形態では、本発明の化合物は、経口で投与される。他の実施形態では、本発明の化合物を局所に投与することが望ましいことがある。このことは、例えば、限定するものではないが、手術中の局所注入、局所塗布によって、例えば、手術後の創傷包帯と併せて、注射によって、カテーテルによって、座薬若しくは浣腸剤によって、又は埋め込みによって達成することができ、埋め込みは、シラスティック膜又は繊維のような膜を含む多孔性又は非多孔性のゲル状材である。
【０２８５】
特定の実施形態では、脳室内、クモ膜下及び硬膜外への注入及び浣腸剤を含む好適な経路によって本発明の化合物を中枢神経系又は消化管に導入することが望ましいことがある。脳室内への注入は、例えば、オンマヤリザーバのようなリザーバに連結された脳室内カテーテルによって円滑にすることができる。
【０２８６】
例えば、ネブライザーの吸入器の使用、及びエアロゾル化剤による製剤化によって、又はフッ化炭素オール、合成肺界面活性剤を介して肺への投与も採用することができる。特定の実施形態では、例えば、トリグリセリドのような従来の結合剤及び賦形剤とともに本発明の化合物を座薬として製剤化することができる。
【０２８７】
別の実施形態では、本発明の化合物を小胞、特にリポソームにて送達することができる（Langer, Science249:1527-1533 (1990) and Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989)を参照）
【０２８８】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、制御放出系又は徐放性の系にて送達することができる（例えば、 Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)を参照）。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７−１５３３（１９９０）による概説で議論された他の制御放出又は徐放性の系を使用することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer, Science 249: 1527- 1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al, Surgery 88:507 (1980); and Saudek et al., N. Engl. J Med. 321:574 (1989)）。別の実施形態では、高分子材料を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sd. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al, Science 228:190 (1935); During et al, Ann. Neural. 25:351 (1989); and Howard et al, J. Neurosurg. 71:105 (1989)を参照）。
【０２８９】
さらに別の実施形態では、制御放出又は徐放性の系は、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳、皮膚、肺又は消化管の近傍に置くことができるので、全身性用量の一部しか必要としない。
【０２９０】
本組成物は任意で、対象への適切な投与の形態を提供するように、好適な量の薬学上許容可能な賦形剤を含むことができる。
【０２９１】
そのような医薬賦形剤は、石油、動物、植物又は合成の起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等を含む水及び油のような液体であることができる。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であることができる。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤を使用することができる。一実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は対象に投与さえる際、無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水は有用な賦形剤である。生理食塩水溶液及び水性デキストロース及びグリセロール溶液は、特に注射用溶液のための液体賦形剤としても採用することができる。好適な医薬賦形剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。本組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤又は乳化剤又はｐＨ緩衝剤も含むことができる。
【０２９２】
本組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉剤、徐放性製剤、座薬、エマルジョン、アエロゾール、スプレー、懸濁液の形態、又は使用に好適なその他の形態を取ることができる。一実施形態では、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照）。好適な医薬賦形剤のその他の例は、参照によって本明細書に組み入れられるＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１４４７−１６７６ (Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995）に記載されている。
【０２９３】
一実施形態では、本発明の化合物は、ヒトへの経口投与に適合させた組成物として日常の手順に従って製剤化される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性の懸濁液、顆粒、粉剤、エマルジョン、カプセル、シロップ、又はエリキシルの形態であり得る。経口で投与される組成物は、１つ以上の剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリンのような甘味剤；例えば、ペパーミント、冬緑油、又はサクランボのような風味剤；着色剤；及び保存剤を含んで、薬学上口当たりの良い製剤を提供することができる。さらに、錠剤又は丸薬の形態では、組成物を被覆して消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長い間にわたる持続作用を提供する。本発明の化合物を取り囲み、浸透圧上活性に動作させる選択的に透過性の膜も経口で投与する組成物に好適である。これら後者の基盤では、カプセルを取り囲む環境からの流体は、化合物を作動させることによって吸収され、それは膨潤し、開口部を介して剤又は剤の化合物を置き換える。これらの送達基盤は、中間の放出製剤におけるスパイク型特性に相対する本質的にゼロ次送達の特性を提供することができる。モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロールのような遅延型材料が有用であり得る。経口組成物は、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムのような標準の賦形剤を含むことができる。一実施形態では、賦形剤は医薬等級のものである。
【０２９４】
別の実施形態では、本発明の化合物は静脈内投与用に製剤化することができる。通常、静脈内投与用の組成物は無菌等張の水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の組成物は任意で、例えば、リグノカインのような局所麻酔剤を含んで注射の部位の痛みを少なくすることができる。
【０２９５】
一般に、成分は、例えば、活性剤の量を示すアンプル又はサシェのような密封した容器にて、例えば、乾燥凍結乾燥粉剤又は無水濃縮物として単位投与形態にて別々に又は一緒に混合して供給される。本発明の化合物が点滴にて投与されるべきである場合、それらは、例えば、無菌の医薬等級の水又は生理食塩水を含有する点滴ビンを無しで済ますことができる。本発明の化合物が注射によって投与される場合、成分が投与に先立って混合され得るように注射用無菌水又は生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０２９６】
本発明の組成物は、当業者に周知である制御放出又は徐放性の手段又は送達用具によって投与することができる。例には、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；及び同第５，７３３，５５６号明細書に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような投与形態は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他の高分子マトリクス、ゲル、透過性の膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組み合わせを用いて１つ以上の有効成分の制御放出又は徐放性放出を提供して、種々の比率で所望の放出特性を提供するのに有用であり得る。本明細書に記載されたものを含む、当業者に既知の好適な制御放出又は徐放性放出の製剤は、式Ｉ〜ＸＩの有効成分とともに使用するために容易に選択することができる。従って、本発明は、例えば、制御放出又は徐放性放出に適合させられる錠剤、カプセル、ジェルキャップ及びカプレットのような、しかし、これらに限定されない経口投与に好適な単一単位の投与形態を提供する。
【０２９７】
有効成分の制御放出又は徐放性放出は、ｐＨの変化、温度変化、酵素の濃度若しくは利用性、水の濃度若しくは利用性、又は他の生理的条件若しくは化合物を含むが、これらに限定されない種々の条件によって刺激され得る。神経変性疾患の治療又は予防にて有効である本発明の化合物の量は、通常の臨床技法によって決定され得る。加えて、試験管内又は生体内のアッセイを任意で採用して最適な投与量範囲を特定するのを助け得る。採用される正確な用量は、投与経路及び治療される状態の重症度に左右され、臨床医の判断及び例えば、公開された臨床試験の見地での各対象の状況に従って決定することができる。しかしながら、有効な投与量は、通常、４時間ごとに約５００ｍｇ以下ではあるが、約４時間ごとに約１０マイクログラム〜約５グラムに及ぶ。一実施形態では、有効な投与量は、４時間ごとに、約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇ及び約５．０ｇである。同等の量を、約２時間ごとに、約４時間ごとに、約６時間ごとに、約８時間ごとに、約１２時間ごとに、約２４時間ごとに、約３６時間ごとに、約４８時間ごとに、約７２時間ごとに、約１週間ごとに、約２週間ごとに、約３週間ごとに、約１カ月ごとに、及び約２カ月ごとにを含むが、これらに限定されない種々の期間にわたって投与することができる。本明細書で記載される有効な投与量は投与される全量を指し；すなわち、本発明の１つ以上の化合物が投与されるのであれば、有効な投与量は、投与される全量に相当する。
【０２９８】
それぞれ従来の混合法、造粒法又はコーティング法に従って組成物を調製することができ、本組成物は、一実施形態では重量又は体積で約０．０１〜約９９％、別の実施形態では、約１〜約７０％の本発明の化合物を含むことができる。
【０２９９】
本発明の化合物を利用する投与計画は、対象の種類、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療される状態の重症度；投与経路；対象の腎機能又は肝機能；及び採用される本発明の特定の化合物を含む種々の因子に従って選択することができる。本発明の化合物は単回１日用量で投与することができ、又は１日の全投与量を１日２、３若しくは４回に分けた用量で投与することができる。さらに、本発明の化合物は、好適な鼻内ビヒクルの局所使用を介した鼻内形態で、又は当業者に周知の経皮貼付剤の形態を用いた経皮経路を介して投与することができる。経皮送達系の形態で投与するには、調剤の投与は、投与計画全体にわたって間欠的ではなく、連続的であり得る。他の実例となる局所製剤には、クリーム、軟膏、ローション、エアゾールスプレー及びジェルが挙げられ、その際、本発明の化合物の量は、ｗ／ｗ又はｗ／ｖで約０．１％〜約１５％に及ぶ。本発明の化合物は、ヒトでの使用に先立って、所望の治療活性又は予防活性について試験管内又は生体内でアッセイすることができる。動物モデル系を使用して安全性及び有効性を実証することができる。
【０３００】
特定の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、約０月齢〜約６月齢、約６〜約１２月齢、約６〜約１８月齢、約１８〜約３６月齢、約１〜約５歳、約５〜約１０歳、約１０〜約１５歳、約１５〜約２０歳、約２０〜約２５歳、約２５〜約３０歳、約３０〜約３５歳、約３５〜約４０歳、約４０〜約４５歳、約４５〜約５０歳、約５０〜約５５歳、約５５〜約６０歳、約６０〜約６５歳、約６５〜約７０歳、約７０〜約７５歳、約７５〜約８０歳、約８０〜約８５歳、約８５〜約９０歳、約９０〜約９５歳又は約９５〜約１００歳の範囲の年齢を有するヒトに投与される。
【０３０１】
一部の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物はヒト乳児に投与される。他の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物はヒト幼児に投与される。他の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物はヒト小児に投与される。他の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物はヒト成人に投与される。さらに他の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は高齢のヒトに投与される。
【０３０２】
特定の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、免疫不全状態若しくは免疫抑制状態にある、又は免疫不全若しくは免疫抑制になるリスクにある対象に投与される。特定の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、免疫抑制療法を受けている又はそれから回復している対象に投与される。
【０３０３】
一部の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、従来の抗γ−セクレターゼ療法への有害な反応に感受性である患者に投与される。一部の実施形態では、γ−セクレターゼ阻害剤又はその医薬組成物は、γ−セクレターゼ阻害剤以外の抗γ−セクレターゼ療法に難治性であることが判明し、もはやその治療を行っていない患者に投与される。これらの中で、患者は難治性の患者であり、従来に治療法には若すぎる患者である。
【０３０４】
一部の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物を投与される対象は、本発明の化合物又はその医薬組成物の投与の前に治療を受けていない。
ＩＶ.本発明の化合物を含むキット
【０３０５】
本発明は、本発明の化合物の対象への投与を簡略化することができるキットを提供する。
【０３０６】
本発明の典型的なキットは、例えば、単位投与形態で本発明の化合物を含む。一実施形態では、単位投与形態は、無菌であることができ、有効量の本発明の化合物と薬学上許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤又はビヒクルを含有する容器である。キットはさらに、状態を治療する又は予防するための本発明の化合物の使用を指示するラベル又は印刷された指示書を含むことができる。キットはまたさらに、例えば、有効量の他の予防剤又は治療剤を含有する容器のような、単位投与形態で別の予防剤又は治療剤を含むことができる。一実施形態では、キットは、有効量の本発明の化合物と有効量の別の予防剤又は治療剤を含む。他の予防剤又は治療剤の例には上記で列記したものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０７】
本明細書で引用した各参考文献は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【０３０８】
本発明の化合物の合成
【０３０９】
式Ｉの化合物
スキーム１：
【化４１】
2018058874.tif 000063
【０３１０】
Ｅが好適な脱離基である化合物２をＲ２及びＲ３が式Ｉで定義されたとおりである化合物１と反応させることによってタイプ３のハロ−エステルを調製することができる。好適な脱離基は当該技術で周知であるが、例えば、塩化物、臭化物及びヨウ化物のようなハロゲン化合物；アリール基、又はアルキルスルホニルオキシ基、置換アリールスルホニルオキシ基（例えば、トシルオキシ又はメシルオキシ）；置換アルキルスルホニルオキシ基（例えば、ハロアルキルスルホニルオキシ）；（Ｃ６）アリールオキシ又は置換（Ｃ６）アリールオキシ基；及びアシルオキシ基に限定されない。化合物２は市販されており（例えば、ウィスコンシン州、ミルウォーキー所在のアルドリッチ社）、又は例えば、ブタンジオールのハロゲン化若しくはスルホン化のような周知の方法によって調製することができる。化合物１も市販されており、例えば、（ウィスコンシン州、ミルウォーキー所在のアルドリッチ社）、又は例えば、Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ．１７５４−１７５５及び１７６５に列記されたもののような周知の方法によって調製され得る。タイプ１のエステルのアルキル化の概説は、Ｊ．ＭｕｌｚｅｒによってＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ、１９９５，ｐｐ．１４８−１５１にて示されており、化合物１を化合物２と反応させる例示となる合成手順は、米国特許第５，６４８，３８７号明細書、第６欄及びＡｃｋｅｒｌｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，ｐｐ．１６０８に記載されている。反応は好適な塩基の存在下で進行することができる。特定の実施形態では、好適な塩基は約２５を超えるｐＫａを有するであろうし、さらに別の実施形態では、好適な塩基は約３０を超えるｐＫａを有するであろう。好適な塩基には、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムのようなアルカリ金属塩基；例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドのような金属アミド塩基；ナトリウム水和物及びカリウム水和物のような水和物塩基が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド塩基が特に有用である。本発明の特定の実施形態では、化合物１を化合物２と反応させるために、不活性雰囲気下で、エステル１と好適な有機溶媒を含む撹拌された溶液に約１〜約２当量の好適な塩基を加え、約−９５℃〜ほぼ室温、特定の実施形態では、約−７８℃〜約−２０℃の範囲内の一定の温度で溶液を維持することができる。一部の実施形態では、塩基は添加の前に好適な有機溶媒で希釈することができる。一部の実施形態では、塩基は１時間当たり約１．５モルの速度で添加することができる。化合物１の化合物２との反応に好適な有機溶媒には、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン及びヘプタン）及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。塩基の添加後、反応混合物を約１〜約２時間撹拌し、特定の実施形態では、反応混合物温度が当初の反応混合物温度の１〜２度の範囲内のままであるように、好適な有機溶媒に溶解することができる化合物２を加える。化合物２の添加後、ほぼ室温を含む約−２０℃〜ほぼ室温の温度範囲内に反応混合物温度を調整し、例えば、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）又は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）のような適当な分析方法を用いて決定されるとき、反応が実質的に完了するまで反応混合物を撹拌することができる。次いで反応混合物の反応を止め、後処理によって化合物３を単離することができる。
【０３１１】
さらに、グリニャール反応によって化合物３を置換アルデヒドと反応させてアルコール４を得ることができる。グリニャール反応の例示となる手順については、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２，ｐｐ．９２０−９２９を参照のこと。特定の実施形態では、Ｄｒａｋｅ，Ｎ．Ｌ．；Ｃｏｏｋｅ，Ｇ．Ｂ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩ，１９４３，４０６に記載されたように、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中にて化合物３をＺｎ又はＭｇで処理する。アルコール４から出発する種々の方法によってハロゲン化合物５を合成する。方法の１つには、例えば、トシレート、ブロシレート又はノシレートのような、しかし、これらに限定されないスルホン酸エステルのような脱離基へのアルコールの変換が関与する。次いでこの中間体をＸ−の供給源で処理することができ、Ｘ−は例えば、ＴＨＦ又はエーテルのような溶媒中のＩ−、Ｂｒ−又はＣｌ−である。ビニル及びフェニルアルコールをチオールに変換する一般的な方法には、先ず、アルコールを脱離基（例えば、トシレート）に変換し、次いでハロゲン性求核試薬で処理することが関与する。例示となる手順は、Ｆｏｒｒｅｓｔ，Ｏ．Ａ．；Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｃ．Ｆ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２００５，１２７，１０４８２−１０４８３（ＮＢＳ／ＴＨＦ）及びＰｏｓｓｅｌ，Ｏ．；ｖａｎ  Ｌｅｕｓｅｎ，Ａ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ，１９７７，４８，４２２９−４２３２（ＨＣｌ／ＭｅＯＨ）に記載されている。ハロゲン化合物５を種々の複素環に結合させてエステル６を生成することができる。具体的には、Ａｕｂｅｒｔ，Ｄ．；Ｔｏｕｃｈ，Ｐ．Ｄ．；Ｆｅｒｒａｎｄ，Ｃ．；Ｒａｍｏｎｖｉｌｌｅ，Ｓ．；Ｍａｆｆｒａｎｄ，Ｊ．米国特許第４，５２９，５９６号明細書、１９８５年に記載されたような、炭酸カリウムの存在下でのＺ１がＳである４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン。Ｚ１がＣＨ２である本発明の化合物を製造するには、Ｇｏｄａｒ、Ｅ．Ｍ．，Ｍａｒｉｅｌｌａ、Ｒ．Ｐ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６０，２５，５５７−５５９に記載されたように、ハロゲン化合物５を６,７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−３−カルボン酸と結合させる。Ｚ１がＯであるエステル６を製造するには、Ｋｏｉｋｅ，Ｈ．；Ａｓａｉ，Ｆ．；Ｓｕｇｉｄａｃｈｉ，Ｋｉｍｕｒｅ，Ｔ．；Ｉｎｏｕｅ，Ｔ．；Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｓ．；Ｔｓｕｚａｋｉ，Ｙ．米国特許第５，２８８，７２６号明細書、１９９４年に記載されたように、ハロゲン化合物５を４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させることができる。同様に、Ｋｒｉｃｈｅｖｓｋｉｉ，Ｅ．Ｓ．；Ａｌｅｋｓｅｅｖａ，Ｌ．Ｍ．；；Ｇｒａｎｉｋ，Ｖ．Ｇ．Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．１９９０，１２３５−１２３８に記載されたようにハロゲン化合物５をピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させてＺ１がＮである本発明の化合物を製造することができる。例えば、Ｃａｒｅｙ，Ｆ．；Ｇｉｕｌ���ａｎｏ，Ｒ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ／Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ／Ｍａｔｈ；第８版（２０１０），２０章に記載されたようにエステル６はその後の官能化を受け得る。具体例として、水酸化カリウムの存在下におけるエステル基の加水分解によってタイプ７の酸が得られる（一般的な方法については、Vogel’s Practical Organic Chemistry, 4th  Edition, Longman Inc.: New York 1978, pp 491を参照のこと）。
スキーム２
【化４２】
2018058874.tif 000064
【０３１２】
スキーム２は、本発明の化合物の合成の一般的な方法を概説する。リーケ金属１は市販されており、又はＺｈｕ、Ｌ．，Ｗｅｈｍｅｙｅｒ、Ｒ．Ｍ．，Ｒｉｅｋｅ、Ｒ．Ｄ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，１４４５−１４５３に記載されたように調製され、置換ベンズアルデヒドとの反応に供され得る。ケトン中間体をホウ化水素ナトリウムで還元してアルコール３を形成することができる。スキーム１における誘導体６の合成について上述されたように、その後のカップリングに備えてアルコールを好適な脱離基で処理することができる。好適な脱離基は当該技術で周知であり、例えば、塩化物、臭化物及びヨウ化物のようなハロゲン化合物；アリール基、又はアルキルスルホニルオキシ基、置換アリールスルホニルオキシ基（例えば、トシルオキシ又はメシルオキシ）；置換アルキルスルホニルオキシ基（例えば、ハロアルキルスルホニルオキシ）；（Ｃ６）アリールオキシ又は置換（Ｃ６）アリールオキシ基；及びアシルオキシ基であるが、これらに限定されない。本発明の特定の実施形態では、タイプ４の化合物は、過剰なトリエチルアミンの存在下、例えば、０〜５℃のような低温にて塩化メタンスルホニルで処理されてメシレートを形成する。メシレート４はさらに、ＴＨＦ中にて過剰なトリエチルアミンで加熱することによって適当な複素環と結合して誘導体５を形成する。ニトリル誘導体５は、周知の公定反応によって又はカルボン酸誘導体の相互変換を介して種々の官能性への転換に供される。
【０３１３】
式ＩＩの化合物
スキーム１：
【化４３】
2018058874.tif 000065
スキーム２：
【化４４】
2018058874.tif 000066
スキーム３：
【化４５】
2018058874.tif 000067
スキーム４：
【化４６】
2018058874.tif 000068
【０３１４】
スキーム１は式４のピリミジンの合成を説明する。式２のケトエステルと式３のアミジンの縮合によって合成を達成することができる。縮合反応は、Ｈｕｌｌ、Ｒ．ら、１９４６，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、ｐｐ．３５７−３６２に記載されたように行うことができる。式２のケトエステルは、Ｒａｉｍｕｎｄｏ，Ｂｒｉａｎ、Ｃ．ら、２００４，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４７（１２），ｐｐ．３１１１−３１３１に記載された方法によって市販の式１のエステル（例えば、サウスカロライナ州、コロンビア所在のマトリクスサイエンティフィック）から、又はＢａｓｈｆｏｒｄ、Ｋ．Ｅ．ら、２００３，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４４，ｐｐ．１６２７−１６２９及びＯｉｋａｗａ、Ｙ．ら、１９７８，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４３（１０），ｐｐ．２０８７−２０８８に見られる方法によって相当する酸（ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）から調製することができる。存在するアミンは、これらに限定されないｔ−Ｂｏｃ、ＣＢＺ又はベンジル保護基によって一般に保護することができる。式３のアミジン（ｍが０〜３である）は一般に市販されている（ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）が、これも市販されている硫酸２−メチル−２−チオシュードウレア（ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）との反応によって相当するアミンから調製することもできる。そのような非限定の手順の１つは、Ｂｏｎａｆｏｕｘ、Ｄ．ら、２００９，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９（３），ｐｐ．９１２−９１６に記載されている。
【０３１５】
スキーム２は、ＰＣｌ５、ＰＢｒ５、オキシ塩化リン及びオキシ臭化リンを含むが、これらに限定されないハロゲン化剤の使用による式４のピリミジンの式５の相当するハロゲン化化合物への変換を記載する。この変換の一例は、Ａｌｔｅｎｂａｃｈ、Ｒ．  Ｊら、２００８，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５１（２０），ｐｐ．６５７１−６５８０に記載されている。式５のハロゲン化化合物は、一連の炭素、窒素、酸素又はイオウの求核試薬と反応してハロゲンを置換し、さらに複雑な式６のピリミジン類似体を生成することができる。置換に使用される剤は、市販されており（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）、一般に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されない追加の塩基の存在を必要とする。窒素求核試薬（Ghoneim K. M. et al., 1986, Journal of the Indian Chemical Society, 63(10, pp. 914-917にあるような）、酸素求核試薬（Dubey P. K. et al., 2006, Indian Journal of Hetercyclic Chemistry 15(4), pp. 405-406にあるような）、炭素求核試薬（Gillespie R.J. et al, 2009, Bioorganic & Medicinal Chemistry 17(18), pp. 6590-6605にあるような）及びイオウ求核試薬（Backer H.J. et al, 1942, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique 61, pp. 291-298にあるような）との置換反応のこの種の例は、文献にて周知である。
【０３１６】
スキーム３は、式４のピリミジンの相当する式７のＯ−カルボニルピリミジンへの変換を記載する。式７のＯ−カルボニルピリミジンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されない塩基の存在下で相当する酸塩化物の付加によって式４のピリミジンから調製することができる。酸塩化物は市販されており（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）、又は、塩化チオニル若しくは塩化オキサリルを含むが、これらに限定されない塩素化剤とともに市販の酸を加熱することによって調製することができる。ピリミジンのカルボニル化の一例は、Ｓｈａｂｂｉｒ、Ｓ．ら、２０１０，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６６（３５），ｐｐ．７２０４−７２１２に記載されている。
【０３１７】
スキーム４は、式６と式７のピリミジンの式（ＩＩ）の最終的な構造への変換を説明する。使用した保護基についての標準的な方法（Greene T. W. and Wuts P. G., 1999, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley-Interscience,  New York for removal of common protective groupsを参照）を用いて先ず、保護基を取り外して式８のピリミジンを生成する。次いで、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されない塩基の存在下で市販の剤（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）によってピリミジンをアルキル化することができる。この種のアルキ化には、Ｌｅｖｙ、Ｄ．Ｅ．ら、２００８，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８（７），ｐｐ．２３９５−２３９８に記載された手順を使用することができる。式８のピリミジンを式（ＩＩ）の最終的な構造に変換するのに使用することができる第２の一般的な方法は、還元的アミノ化である。弱酸（酢酸、トリフルオロ酢酸又は塩酸を含むが、これらに限定されない）及び還元剤（ホウ化水素ナトリウム、シアン化ホウ化水素及びトリアセトキシホウ化水素を含むが、これらに限定されない）の存在下にて式８のピリミジンを市販のアルデヒド又はケトン（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）で処理して式（ＩＩ）の所望の最終的な構造を製造することができる。Ｔａｉｂａｋｈｓｈ、Ｍ．ら、２０１１，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．４９０−４９６及びＡｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ、Ａ．Ｆ．ら、１９９６，Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６１，ｐｐ．３８４９−３８６２にて提供された手順は、還元的アミノ化反応で使用される方法を概説している。
【０３１８】
さらに、式ＩＩの化合物は、Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ、Ａ．Ｆ．ら、１９９６，“トリアセトキシホウ化水素ナトリウムによるアルデヒド及びケトンの還元的アミノ化。直接及び間接的な還元的アミノ化手順に関する研究（Ｉ）”，Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６１，ｐｐ．３８４９−３８６２；Ａｌｔｅｎｂａｃｈ、Ｒ．Ｊ．ら、２００８，“２−アミノピリミジン含有のヒスタミンＨ４受容体リガンドのシリーズにおける構造／活性の研究”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５１（２０），ｐｐ．６５７１−６５８０；Ｂａｃｋｅｒ、Ｈ．Ｊ．ら、１９４２，“幾つかのスルファニアミド−４−メチルピリミジン”，Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ｅｔ  ｄｅ  ｌａ  Ｂｅｌｇｉｑｕｅ  ６１，ｐｐ．２９１−２９８；Ｂａｓｈｆｏｒｄ、Ｋ．Ｅ．ら、２００３，“官能化ピリジン足場へのボーマン・ラッツ経路及びライブラリ合成におけるその使用”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ，４４，ｐｐ．１６２７−１６２９；Ｂｏｎａｆｏｕｘ、Ｄ．ら、２００９，“ＴＧＦ−β受容体１の２−アミノイミダゾール阻害剤”，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９（３），ｐｐ．９１２−９１６；Ｄｕｂｅｙ、Ｐ．  Ｋ.ら、２００６，“スレオブロミンを取り込んだピリミジンの合成”，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１５（４），ｐｐ．４０５−４０６；Ｇｈｏｎｅｉｍ、Ｋ．Ｍ．ら、１９８６，“抗菌活性のための一部の２−，４−及び２，４−ジ−置換−６−メチルピリミジン誘導体の合成及び評価”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，６３（１０，ｐｐ．９１４−９１７；Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ、Ｒ．Ｊ．ら、２００９，“プリン受容体、特にアデノシン受容体の拮抗剤としてのピリミジンカルボキサミドの調製”，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１７（１８），ｐｐ．６５９０−６６０５；Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．，１９９９，”有機合成における保護基”，第３版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈｕｌｌ、Ｒ．ら、１９４６，“合成抗マラリア剤、ＩＩＩ．モノ−及びジ−アルキルピリミジンの幾つかの誘導体”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、ｐｐ．３５７−３６２；Ｌｅｖｙ、Ｄ．Ｅ．ら、２００８，“Ａｒｙｌ−ｉｎｄｏｌｙｌ  Ｍａｌｅｉｍｉｄｅｓ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＣａＭＫＩＩ−デルタの阻害剤としてのアリール／インドリルマレイミド．２部：アミンテサーのＳＡＲ”，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８（７），ｐｐ．２３９５−２３９８；Ｏｉｋａｗａ、Ｙ．ら、１９７８，“有機合成におけるＭｅｌｄｒｕｍの酸．２．Ｑ  ベータ−ケトエステルの一般的で万能な合成”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４３（１０），ｐｐ．２０８７−２０８８；Ｒａｉｍｕｎｄｏ，Ｂ���ｉａｎ、Ｃ．ら、２００４，“Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ａｓｓｅｍｂｌｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ＩＬ−２の小分子拮抗剤の化学的進歩における断片集合の統合及び生物物理学的方法：タンパク質／タンパク質相互作用を阻害する試み”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７（１２），ｐｐ．３１１１−３１３０；Ｓｈａｂｂｉｒ、Ｓ．ら、２０１０，“ピリミジンンに基づいたカルボン酸末端の芳香族及び半芳香族の超分岐ポリアミド／エステル：合成及び性状分析”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６６（３５），ｐｐ．７２０４−７２１２；Ｔａｉｂａｋｈｓｈ、Ｍ．ら、２０１１，“１級及び２級アミンの触媒なしでのワンポット還元性アルキル化及び２，２，２−トリフルオロエタノールを用いたアミノ酸のＮ，Ｎ−ジメチル化”，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．４９０−４９６にて開示された方法によって合成することができる。
【０３１９】
式ＩＩＩの化合物
スキーム１：
【化４７】
2018058874.tif 000069
【０３２０】
スキーム１は、式ＩＩＩの化合物の調製についての一般的な合成順を概説する。式１の市販（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）のエステル、アミド又は酸を塩基（リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド又はｔｅｒｔ−ブトキシドのナトリウム又はカリウム塩を含むが、これらに限定されない）で処理し、市販（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）の式２のジハロゲン化アルカンによってアルキル化することができる。Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｒ．ら、２００４，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７（２４），ｐｐ．６０８２−６０９９に記載された手順はアルキル化反応を概説している。Ｐａｒｉｋｋａ、Ｋ．ら、２００９，Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５（２２），ｐｐ．１−５に記載された方法にてトリフェニルホスフィンの存在下で式３のアルキル化生成物を加熱して式４のホスホニウム塩を調製することができる。Ｌｅ  Ｂｉｇｏｔ、Ｙ．ら、１９８８，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４４（４），ｐｐ．１０５７−１０７２に記載された方法にて、式５の市販（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）のアルデヒドの存在下、式４のホスホニウム塩を塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されない）で処理して、シス及びトランスの異性体の混合物として式６のオレフィンを生成することができる。Ｃｒｉｓｐｉ、Ｇ．ら、１９８２，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、９，ｐｐ．７８７−７８８に記載された方法にて、低温の酢酸中で無水ハロゲン化水素ガスと縮合することによって式６のシス及びトランスの異性体の混合物をハロゲン化して、式７のハロゲン化化合物を調製することができる。塩基（水素化ナトリウム又はカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されない）の存在下、市販（例えば、カリフォルニア州、サンディエゴ所在のＡＣＣ社及びサウスカロライナ州、マウントプレザント所在のライアンサイエンティフィック）の式８の環状化合物とともに式７のハロゲン化合物（例えば、7ａの臭化物）を加熱することによって式ＩＩＩの最終生成物を調製することができる。置換生成物は文献（例えば、Cheng D. et al., 2008, Chinese Chemical Letters 19(6), pp. 689-692）にて類似の化合物について記載されたように調製することができる。
【０３２１】
さらに式ＩＩＩの化合物は、Ｃｈｅｎｇ、Ｄ．ら、２００８，“４，５，６，７−テトラヒドロチオノ［３，２−ｃ］−ピリジンの幾つかの新規誘導体の合成及び活性評価”，Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９（６），ｐｐ．６８９−６９２；Ｃｒｉｓｐｉ、Ｇ．ら、１９８２，“エナミン；４２．３，４−ジアミノビフェニルの簡単な合成”，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（９），ｐｐ．７８７−７８８；Ｌｅ  Ｂｉｇｏｔ、Ｙ．ら、１９８８，“やや水和した固体／液体不均質媒体における反応：アルカリ水酸物／非プロトン性有機溶媒系におけるＷｉｔｔｉｇ反応”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４４（４），ｐｐ．１０５７−１０７２；Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｒ．ら、２００４，“生体内で脂質障害を都合よく変える長鎖炭化水素ケトジオール及び二酸”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７（２４），ｐｐ．６０８２−６０９９；Ｐａｒｉｋｋａ、Ｋ．ら、２００９，“５−ｎ−アルキルレゾルシノール及び新規５−ｎ−アルキルレゾルシノールハプテンの適切な合成”，Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５（２２）ｐｐ．１−５；Ｃｈｅｎｇ、Ｄ．ら、２００８，“４，５，６，７−テトラヒドロチオノ［３，２−ｃ］−ピリジンの幾つかの新規誘導体の合成及び活性評価”，Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９（６），ｐｐ．６８９−６９２；Ｃｒｉｓｐｉ、Ｇ．ら、１９８２，“エナミン；４２．３，４−ジアミノビフェニルの簡単な合成”，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（９），ｐｐ．  ７８７−７８８；Ｌｅ  Ｂｉｇｏｔ、Ｙ．ら、１９８８，“やや水和した固体／液体不均質媒体における反応：アルカリ水酸物／非プロトン性有機溶媒系におけるＷｉｔｔｉｇ反応”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４４（４），ｐｐ．１０５７−１０７２；Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｒ．ら、２００４，“生体内で脂質障害を都合よく変える長鎖炭化水素ケトジオール及び二酸”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７（２４），ｐｐ．６０８２−６０９９；Ｐａｒｉｋｋａ、Ｋ．ら、２００９，“５−ｎ−アルキルレゾルシノール及び新規５−ｎ−アルキルレゾルシノールハプテンの適切な合成”，Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５（２２）ｐｐ．１−５にて記載された方法によって合成することができる。
【０３２２】
式ＩＶの化合物
スキーム１：
【化４８】
2018058874.tif 000070
【０３２３】
スキーム１は式ＩＶの化合物の調製についての合成経路を記載する。特定の実施形態では、調製には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びトルエンを含むが、これらに限定されない適当な溶媒中にて、市販（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）の式１のアルデヒド、市販（例えば、カリフォルニア州、サンディエゴ所在のＡＣＣ社及びサウスカロライナ州、マウントプレザント所在のライアンサイエンティフィック）の式２の環状化合物及び無水ベンゾトリアゾールを撹拌することが関与する。反応は、実験系を加熱して、又は加熱せずに実施することができ、乾燥分子篩を用いて反応における水を取り除いてもよい。次いで、粉砕、結晶化、又は適当な支持体（例えば、シリカゲル又はアルミナ）によるカラムクロマトグラフィによって式４の生成物を精製することができる。手順の例は、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ａ．ら、１９８９，“β−アミノエステルの調製のための一般的な方法”，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１０），ｐｐ．７４７−７５１に記載されている。
【０３２４】
式Ｖの化合物
スキーム１：
【化４９】
2018058874.tif 000071
スキーム２：
【化５０】
2018058874.tif 000072
スキーム３：
【化５１】
2018058874.tif 000073
【０３２５】
スキーム１は式Ｖの化合物の調製についての一般的な合成順を概説する。式１の市販（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）のエステル、アミド又は酸を塩基（リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド又はｔｅｒｔ−ブトキシドのナトリウム又はカリウム塩を含むが、これらに限定されない）で処理し、市販（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）の式２のジハロゲン化アルカンによってアルキル化することができる。Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｒ．ら、２００４，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７（２４），ｐｐ．６０８２−６０９９に記載された手順はアルキル化反応を概説している。Ｐａｒｉｋｋａ、Ｋ．ら、２００９，Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５（２２），ｐｐ．１−５に記載された方法にてトリフェニルホスフィンの存在下で式３のアルキル化生成物を加熱して式４のホスホニウム塩を調製することができる。Ｌｅ  Ｂｉｇｏｔ、Ｙ．ら、１９８８，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４４（４），ｐｐ．１０５７−１０７２に記載された方法にて、式５の市販（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）のアルデヒドの存在下、式４のホスホニウム塩を塩基（水素化ナトリウム又はカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されない）で処理して、シス及びトランスの異性体の混合物として式６のオレフィンを生成することができる。
【０３２６】
スキーム２は、式６のエステルの式９のハロゲン化化合物への変換を説明する。式６の化合物におけるエステル基を還元することによって式７のアルコールを調製することができる。そのようなエステルのアルコールへの還元には種々の試薬が利用可能であり、例えば、参照によって明白に本明細書に組み入れられるＨｕｄｌｉｃｋｙ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版、１９９６、ｐｐ．２１２−２１７を参照のこと。特定の実施形態では、還元は、水素化物型の還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウム、リチウムホウ化水素、リチウムトリエチルホウ化水素、水素化トリメトキシアルミニウム、又は水素化ナトリウムビス（２−メトキシ）アルミニウムによって実施することができる。例えば、例示となる、しかし、限定するものではない、エステルをアルコールに還元する手順については、Ｎｙｓｔｒｏｍら、１９４７，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６９：１１９７；及びＭｏｆｆｅｔら、１９６３，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．８３４（４），水素化リチウムアルミニウム；Ｂｒｏｗｎら、１９６５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８７：５６１４，水素化リチウムトリメトキシアルミニウム；Ｃｅｒｎｙら、１９６９，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．３４：１０２５，水素化ナトリウムビス（２−メトキシ）アルミニウム；Ｎｙｓｔｒｏｍら、１９４９，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．７１：２４５，ホウ化水素リチウム；並びにＢｒｏｗｎら、１９８０，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：１，リチウムトリエチルホウ化水素を参照のこと。式７の化合物に存在するアルコールをハロゲン化合物に変換して式８の化合物を調製することができる（アルコールのハロゲン化合物への変換についての種々の方法の実例となる議論については、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第４版，１９９２，ｐｐ．４３１−４３３を参照のこと）。式９の化合物は、エステルの塩基による加水分解、その後の標準的なカップリング法（市販のアルコール、アミン及びチオールとともに、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＨＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを用いた）によってエステル６から直接調製することができる。市販のアルキル化剤及びアシル化剤によるアルキル化又はカルボニル化によって式９の化合物も式７の化合物から調製され得る。式９の化合物はまた、式８の化合物に存在するハロゲン化合物の市販のアルコール、アミン及びチオールによる置換によって調製することもできる。
【０３２７】
スキーム３では、Ｃｒｉｓｐｉ、Ｇ．ら、１９８２，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、９，ｐｐ．７８７−７８８に記載された方法にて、低温の酢酸中で無水ハロゲン化水素ガスと縮合することによって式６のシス及びトランスの異性体の混合物をハロゲン化して式１０のハロゲン化化合物を調製することができる。Ｔａｉｌｌｉｅｒ、Ｃ．ら、２００７，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６３（２１），ｐｐ．３５８９−３５９２に記載されたように式１１（Ｚ２＝Ｎ）の化合物を調製し、塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されない）の存在下で図１０のハロゲン化合物と結合させて式１２の化合物を形成することができる。置換生成物は、文献（例えば、Cheng D. et al., 2008, Chinese Chemical Letters 19(6), pp. 689-692）における類似化合物について記載されたように調製することができる。式１２のケトンを塩基で処理し、一連の市販のアルキル化（又はアシル化）試薬によってアルキル化して式１４の化合物を形成することができる。式１２のケトンは、Ｎｅｗｍａｎ、Ｍ．Ｓ．ら、１９４５，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２５及びＭｅｌｌｅｇａａｒｄ−Ｗａｅｔｚｉｇ、Ｓ．Ｒ．ら、２００６，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，ｐｐ．７１９１−７１９８に記載された方法によってハロゲン化され、式１３の化合物を形成し得る。次いで窒素、酸素又はイオウの求核試薬を含有する市販の化合物によって式１３のハロゲン化化合物を置換して式１４のケトンを調製し得る。式Ｖの目標化合物は、塩基の存在下、市販のホスホネート又はホスホニウム塩による式１４のケトンのオレフィン化によって調製することができる。
さらに、式Ｖの化合物は、Ｃｈｅｎｇ、Ｄ．ら、２００８，“４，５，６，７−テトラヒドロチオノ［３，２−ｃ］−ピリジンの幾つかの新規の誘導体の合成及び活性評価”，Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９（６），ｐｐ．６８９−６９２；Ｃｒｉｓｐｉ、Ｇ．ら、１９８２，“エナミン；４２．３，４−ジアミノビフェニルの簡単な合成”，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（９），ｐｐ．７８７−７８８；Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版，１９９６、ｐｐ．２１２−２１７；Ｌｅ  Ｂｉｇｏｔ、Ｙ．ら、１９８８，“やや水和した固体／液体不均質媒体における反応：アルカリ水酸物／非プロトン性有機溶媒系におけるＷｉｔｔｉｇ反応”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４４（４），ｐｐ．１０５７−１０７２；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第４版，１９９２，ｐｐ．４３１−４３３；Ｍｅｌｌｅｇａａｒｄ−Ｗａｅｔｚｉｇ、Ｓ．Ｒ．ら、２００６，“セレンが触媒する酸化的ハロゲン化”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，ｐｐ．７１９１−７１９８；Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｒ．ら、２００４，“生体内で脂質障害を都合よく変える長鎖炭化水素ケトジオール及び二酸”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７（２４），ｐｐ．６０８２−６０９９；Ｎｅｗｍａｎ、Ｍ．Ｓ．ら、１９４５，“２−クロロシクロヘキサノン”，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２５；Ｐａｒｉｋｋａ、Ｋ．ら、２００９，“５−ｎ−アルキルレゾルシノール及び新規５−ｎ−アルキルレゾルシノールハプテンの適切な合成”，Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５（２２）、ｐｐ．１−５；Ｔａｉｌｌｉｅｒ、Ｃ．ら，２００７，“閉環メタセシスによる３−オキソオキサ及び２−オキソアザシクロアク−４−エンの合成．カテプシンＫの阻害剤の合成への応用”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６３（２１），ｐｐ．３５８９−３５９２にて開示された方法によって合成することができる。
【０３２８】
式ＶＩの化合物
スキーム１：
【化５２】
2018058874.tif 000074
スキーム２：
【化５３】
2018058874.tif 000075
スキーム３：
【化５４】
2018058874.tif 000076
【０３２９】
スキーム１は式ＶＩの化合物の調製についての合成経路を記載する。調製には式２と式４の化合物の縮合が関与する。式１（Ｚ２＝Ｎ）の化合物は、Ｔａｉｌｌｉｅｒ、Ｃ．ら、２００７，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６３（２１），ｐｐ．３５８９−３５９２に記載されたように、Ｂｏｃ保護基とともに調製することができる。トリフルオロ酢酸中で撹拌することによって保護基を取り外し、式２の化合物を調製することができる。式４の化合物は市販されており（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）、又はヒンダード塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下でのアシル化によって市販の式３の化合物から調製することができる。等モル量の式２と式４の化合物を極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はアセトニトリル）中で加熱して式５の置換生成物を形成することができる。類似の、しかし、限定ではない置換反応は、文献（例えば、Cheng D. et al., 2008, Chinese Chemical Letters 19(6), pp. 689-692）に記載されている。
【０３３０】
スキーム２は式５の化合物からの式７の類似体の調製を記載する。式７の類似体は、Ｋａｌｌ、Ａ．ら、２０１０，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、４０（１２），ｐｐ．１７３０−１７３５に記載されたような、イオウ及び窒素の求核試薬を含有する市販の化合物（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）の式５の化合物との直接的な縮合によって調製することができる。さらに、Ｍａｒｘ、Ｊ．ら、１９８３，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３９（９），ｐｐ．１５２９−１５３１に記載された方法によって式５の化合物をハロゲン化し、式６の化合物を形成し得る。イオウ、窒素又は酸素の求核試薬を含有する市販の化合物（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）とともに式６の化合物を加熱して置換によって式７の化合物を形成することができる。
【０３３１】
スキーム３は、オレフィン化による式７の化合物の式ＶＩの目的化合物への変換を記載する。式７の化合物の存在下、市販のアシルホスホニウム塩又はアシルホスホネート（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）を塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されない）で処理して式ＶＩの最終化合物を形成することができる。類似の手順の非限定例は、Ｌｏｍｂａｒｄｏ、Ｌ．ら、１９８７，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、８（７），ｐｐ．４６３−４６８に記載されている。
【０３３２】
さらに、式ＶＩの化合物は、Ｃｈｅｎｇ、Ｄ．ら、２００８，“４，５，６，７−テトラヒドロチオノ［３，２−ｃ］−ピリジンの幾つかの新規誘導体の合成及び活性評価，Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９（６），ｐｐ．６８９−６９２；Ｋａｌｌ、Ａ．ら、２０１０，“水中におけるマイクロ波が誘導するアザ／マイケル反応．きわめて簡単な手順”，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、４０（１２），ｐｐ．１７３０−１７３５；ＬｏｍｂａｒｄｏＬ．ら、１９８７，“α、β−不飽和カルボン酸へのカルボニル化合物の変換の改善された手順”，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、８（７），ｐｐ．４６３−４６８；Ｍａｒｘ、Ｊ．ら、１９８３，“β−ハロケトンの簡単で好都合な合成”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３９（９），ｐｐ．１５２９−１５３１；Ｔａｉｌｌｉｅｒ、Ｃ．ら、２００７，“閉環メタセシスによる３−オキソオキサ及び２−オキソアザシクロアク−４−エンの合成．カテプシンＫの阻害剤の合成への応用”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６３（２１），ｐｐ．３５８９−３５９２にて開示された方法によって合成することができる。
【０３３３】
式ＶＩＩの化合物
スキーム１：
【化５５】
2018058874.tif 000077
【０３３４】
スキーム１は式ＶＩＩの化合物の合成を説明する。Ｒａｉｎｅｓ、Ｓ．ら、１９７６，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３（４），ｐｐ．７１１−７１６に記載された手順に見られるように、加熱しながら触媒量の酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下、式１の市販の（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）類似体を適当に保護した市販の４−ピペリドン（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）と縮合することができる。その後、保護基を取り除き（一般の保護基の取り外しについては、Greene T. W. and Wuts P. G., 1999, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley-Interscience, New Yorkを参照）、式４のアミンを形成することができる。式５の追加の塩（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されない）の存在下、式４のアミンを市販の（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）酸塩化物に結合させて式ＶＩＩの目標アミドを形成することができる。さらに、式ＶＩＩの目標アミドは、式４のアミン及び式５の市販の（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）酸との標準のアミドカップリング（ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＨＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを用いた、しかし、これらには限定されない）を用いて調製することができる。
【０３３５】
さらに、式ＶＩＩの化合物は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．，１９９９，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒａｉｎｅｓ、Ｓ．ら、１９７６，“マンニッヒ反応．４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザピン及び５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンの合成”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３（４），ｐｐ．７１１−７１６にて開示された方法によって合成することができる。
式ＶＩＩＩの化合物
スキーム１：
【化５６】
2018058874.tif 000078
【０３３６】
スキーム１は式ＶＩＩＩのアミドの合成を説明する。式３の中間体を調製するために、過剰の酸（例えば、硫酸）の存在下で加熱することによって市販（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）のアミン及び式１のフェニルヒドラジンを２−クロロアクリロニトリル２とともに縮合することができる。Ｅｇｅ、Ｇ．ら、１９８２，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９（６），ｐｐ．１２６５−１２６６に記載された手順を含めて現在の文献にはこの種の縮合の非限定例が２、３ある。Ｑｕｉｒｏｇａ、Ｊ．ら、１９９８，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３５（２），ｐｐ．４０９−４１２に記載された方法にて、式３の中間体を市販の（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）メルドラム酸及び市販の（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）式５のアルデヒドとともに縮合し、式６のアミンを調製することができる。塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩、リチウムジイソプロピルアミド及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されない）の存在下、一連の市販（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）のアルキル化剤（例えば、アルキルハロゲン化合物、アシル塩化物又はクロロスルホネート）によって式６のアミドをアルキル化し、式ＶＩＩＩの目標化合物を調製することができる。
【０３３７】
さらに、式ＶＩＩＩの化合物は、Ｅｇｅ、Ｇ．ら、１９８２，“アミノピラゾール類．ＩＩＩ．１＝フェニルピラゾール−３−アミンの新規のワンフラスコ調製”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９（６），ｐｐ．１２６５−１２６６．Ｑｕｉｒｏｇａ、Ｊ．ら、１９９８，“メルドラム酸のベンジリデン誘導体との５−アミノ−１−アリール−３−メチルピラゾールの反応：ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノンの合成及び性状分析”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３５（２），ｐｐ．４０９−４１２にて開示された方法によって合成することができる。
式ＩＸの化合物
スキーム１：
【化５７】
2018058874.tif 000079
スキーム２：
【化５８】
2018058874.tif 000080
【０３３８】
スキーム１は式ＩＸのアミドの合成を説明する。図１の市販（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）のアミンをいずれかのアルキル化剤（例えば、アルキルハロゲン化合物、アシル塩化物、クロロカルバメート又はクロロスルホネート）と反応させて図２のアミンを調製することができる。図２のアミンはまた、還元剤（ホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを含むが、これらに限定されない）の存在下、市販のアルデヒド（例えば、アルキルハロゲン化合物、アシル塩化物、クロロスルホネート）とともに図１のアミンを撹拌することによっても調製することができる。Ｌｅｖｙ、Ｄ．Ｅ．ら、２００８，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８（７），  ｐｐ．２３９５−２３９８に記載された還元性アミノ化の手順が一般に使用される。Ｒｅｎｚｉ、Ｌ．ら、１９５６，Ｇａｚｚｅｔｔａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｉｔａｌｉａｎａ、８６，ｐｐ．１３６２−１３６６に記載されたように、ヒンダード塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジフェニルエチルアミン）の存在下、式１又は式２の構造を式３の市販（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）のハロゲン化合物でアシル化することによって式４のアミドを調製することができる。Ｄｅｍｃｈｅｎｋｏ、Ａ．Ｍ．ら、２００３，Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９（７），ｐｐ．１０２５−１０２８に記載された方法にて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、ＤＭＡＰ、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されない塩基の存在下で式４の化合物とともに式５のアミンによる置換によって式ＩＸの目標化合物を調製することができる。図５のアミンは商業的供給源（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）から購入することができ、又はスキーム２で説明するように調製することができる。
【０３３９】
スキーム２は式５のアミンの合成についての一般的な方法を説明する。一般的な文献の手順を用いて、式６の市販（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）のアミノアルコールを窒素上で好適な保護基（Ｂｏｃ、ベンジル又はＣＢＺ）によって選択的に保護することができる。式７の中間体に存在する酸素は、好適な（例えば、アルキルハロゲン化合物、アシル塩化物、クロロカルバメート又はクロロスルホネート）及び市販（例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマ・アルドリッチ社）のアルキル化剤によってアルキル化し、式８の中間体を形成することができる。次いで標準的な方法（Greene T. W. and Wuts P. G., 1999, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley-Interscience, New Yorkを参照）を用いて保護基を取り外し、式９の中間体を調製することができる。以前記載されたような市販の試薬からのアルキル化又は還元性アミノ化によって式９のアミンから式５のアミンを調製することができる。
【０３４０】
さらに、式ＩＸの化合物は、Ｄｅｍｃｈｅｎｋｏ、Ａ．Ｍ．ら、２００３，“スピンアセアミン及び２-アザスピンアセアミンのＮ５−（アリールカルボニル）メチル誘導体の合成”，Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９（７），ｐｐ．１０２５−１０２８；Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．，１９９９，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｌｅｖｙ、Ｄ．Ｅ．ら、２００８，“ＣａＭＫＩＩ−デルタの阻害剤としてのアリール−インドールマレイミド．２部：アミンテザーのＳＡＲ”，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８（７），ｐｐ．２３９５−２３９８；並びにＲｅｎｚｉ、Ｌ．ら、１９５６，“１，４−ベンゾジオキサンシリーズＶ.７−アミノベンゾジオキサンの幾つかの誘導体”，Ｇａｚｚｅｔｔａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｉｔａｌｉａｎａ、８６，ｐｐ．１３６２−１３６６にて開示された方法によって合成することができる。
【０３４１】
以下の実施例を参照して本発明をさらに定義する。
【実施例】
【０３４２】
実施例１.５−（２−クロロフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸，塩酸塩（化合物Ｉａ塩酸塩）
【化５９】
2018058874.tif 000081
工程１：５−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−ペント−４−エン酸エチルエステルの合成
【化６０】
2018058874.tif 000082
【０３４３】
ホスホニウム塩（１５．０ｇ，３０．９ミリモル）及び２−クロロベンズアルデヒド（４．３ｇ，３０．６ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、激しく混合した。水酸化ナトリウム溶液（２４ｇ、５０％）を５分間かけて一滴ずつ加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。クロロメタン分画を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１５０ｇ）のカラムクロマトグラフィによって、残留した橙色の油を精製し、トランス／シス異性体の混合物である無色の油として５−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−ペント−４−エン酸エチルエステル（４．０２ｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝（主な分画；６０：４０のトランス／シス異性体の混合物）７．４６（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ），７．３２−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．５７（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），６．１３（ｄｔ，０．６Ｈ，Ｊ＝１５．５，７．５Ｈｚ），５．７４（ｄｔ，０．４Ｈ，Ｊ＝１１．７，７．５Ｈｚ），４．１１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１５（ｍ，９Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝（主な分画；６０：４０のトランス／シス異性体の混合物）１７７．１６，１７７．１２，１３５．５５，１３３．８２，１３３．６２，１３２．６０，１３０．５５，１２９．５３，１２９．３８，１２９．３１，１２９．２６，１２９．１５，１２８．５９，１２８．１５，１２６．８２，１２６．７５，１２６．２２，６０．５２，４４．１２，４２．７９，４２．４０，３８．６６，２５．１９，２５．０８，１４．４６，１４．３４．ＭＳ（ＧＣ−ＥＩ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｏ２Ｃｌ（ＭＨ）＋について計算値２６７．１１４６，観察値２６７．１１４３
工程２：５−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸エチルエステルの合成
【化６１】
2018058874.tif 000083
【０３４４】
５−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−ペント−４−エン酸エチルエステル（４．０ｇ、１５．０ミリモル）を酢酸（４０ｍＬ）に溶解した。フラスコを氷水槽にて冷却し、フラスコを室温に温めながら、臭化水素ガスを溶液に５時間吹き込んだ。５時間後、臭化水素ガスを停止し、冷凍庫にてフラスコを一晩保存した（０℃）。０℃にて２０時間後、溶液を氷と水の混合物（２００ｇ）に注いだ。生成物をジクロロメタン（７５ｍＬで２回）で抽出した。ジクロロメタン分画を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、残留した油を精製し、無色の油として５−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸エチルエステル（３．３１ｇ、収率６３．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．３４−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，４．５Ｈｚ），１．５２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，４．２Ｈｚ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝１７７．０５，１３９．０６，１３２．６７，１２９．６５，１２９．３１，１２８．７０，１２７．４３，６０．４９，５０．２５，４１．８７，３８．７８，３４．８５，２５．６４，２５．０８，１４．４２．ＨＲＭＳ（ＣＩ−ＴＯＦ）：Ｃ１５Ｈ２０Ｏ２ＢｒＣｌ（ＭＨ＋）について計算値３４７，観察値２６７．１１４６．（ＭＳにて除去）
工程３：５−（２−クロロフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸エチルエステル（化合物Ｉｂ）の合成
【化６２】
2018058874.tif 000084
【０３４５】
ＤＭＡＰの結晶をわずかに含むＴＨＦ（５ｍＬ）とトリエチルアミン（３ｍＬ）に４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（０．６５ｇ，４．６１ミリモル）と５−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸エチルエステル（１．４２ｇ，４．０８ミリモル）を溶解した。油槽を用いて溶液を一晩８５℃に加熱した。２０時間後、溶液を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合した後、生成物をジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせたジクロロメタン分画を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。１００％ヘプタンから１０％酢酸エチルへの２０分間の勾配の後、１００％酢酸エチルへの４０分間の第２の勾配によって溶出するシリカゲル（４０ｇ）を用いたコンパニオンクロマトグラフィにおけるＭＰＬＣによって、残留した黄色の油を精製した。第２の大まかな分画を回収し、濃縮して軽い黄色の油として５−（２−クロロフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸エチルエステル（化合物Ｉｂ、１．１１ｇ、収率６７．２％）を生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０，１．５Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０，１．５Ｈｚ），７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．９０−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ），１．３０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝１７７．５９，１３８，９９，１３４．９５，１３４．２５，１３３．５９，１２９．６４，１２９．１１，１２８．０７，１２６．７３，１２５．４３，１２２．６１，６３．８１，６０．３８，５０．６３，４７．９５，４２．２２，３６．４３，２８．２２，２６．１７，２５．５２，２５．３８，１４．４７．ＭＳ（ＭＭＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２２Ｈ２８ＮＯ２ＣｌＳ（ＭＨ＋）についての計算値４０６．１６０２；観察値４０６．１５７６
工程４：５−（２−クロロフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸，塩酸塩
【化６３】
2018058874.tif 000085
【０３４６】
水酸化カリウム（１ｇ）を含有する水（５ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）に５−（２−クロロフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．４６ミリモル）を溶解した。混合物を６時間加熱還流した。室温に冷却した後、減圧下でエタノールを除いた。水（２５ｍＬ）を加え、濃塩酸によって溶液をｐＨ５〜６に酸性化した。生成物をジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲル（２０ｇ）のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。ジエチルエーテル（６ｍＬ）中の塩酸（２Ｎ）によってジクロロメタン溶液を酸性化した。減圧下で溶媒を除いた。残留する固形物を高真空下、室温で一定の重量まで乾燥させて白っぽい固形物として５−（２−クロロフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸，塩酸塩（化合物Ｉａ、０．７１ｇ、収率６９．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．８３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１１．６１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．４１（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．９０−４．７０（ｍ，１．５Ｈ），４．４２−４．３７（ｍ，０．５Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，０．５Ｈ），３．５１（ｍ，０．５Ｈ），３．２０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ）．（回転異性体の混合物）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１７７．６４，１３４．５０，１３１．２３，１３０．８９，１２９．７２，１２９．３８，１２８．０２，１２７．３３，１２５．０６，１２４．６８，６４．６２，６３．５２，５４．６３，４９．７３，４８．５４，４７．９３，４７．２０，４０．７２，３５．２１，２５．９０（ｄ），２４．７８，２４．３７，２１．７９，２１．３１（ｄ），１４．９９．ＭＳ（ＭＭＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２Ｃｌ２Ｓ  （ＭＨ＋）についての計算値３７８．１２８９，観察値３７８．１２７１．ＣＨＮ解析：計算値；５７．９７  Ｃ，６．０８  Ｈ，３．３８  Ｎ，１７．１１  Ｃｌ，観察値；５６．０７  Ｃ，６．２５  Ｈ，３．１２  Ｎ，１８．５５  Ｃｌ，ＣＨＮデータについての最良の適合：Ｃ２０Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ２Ｓ＋０．６５Ｈ２Ｏ＋０．０５ＨＣｌ
実施例２：６−（２−クロロフェニル）−６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５イル）−２，２−ジメチルヘキサン酸，塩酸塩（化合物Ｉｃ、塩酸塩）
【化６４】
2018058874.tif 000086
工程１：臭化（４−エトキシカルボニル−４−メチル）トリフェニルホスホニウムの合成
【化６５】
2018058874.tif 000087
トルエン
【０３４７】
５−ブロモ−２,２−ジメチルペンタン酸エチルエステル（６ｇ、２５．３ミリモル）のトルエン（５５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（６．６ｇ、２５．３ミリモル）を加えた。溶液を２４時間加熱還流した（１２２℃の油槽）。トルエンを蒸発させ、残留物をヘプタン（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。残りの固形物を高真空下で乾燥させて白っぽい粉末として臭化（４−エトキシカルボニル−４−メチル）トリフェニルホスホニウム（１１ｇ、８７．３％）を得た（融点２４５〜２５０℃）。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．９４−７．６３（ｍ，１５Ｈ），３．９９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，９Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７６．７９，１３４．８１，１３３．２９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１３０．２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１１７．７９（ｄ，Ｊ＝８５Ｈｚ），６０．１４，４１．９４，４０．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２４．９５，２２．９８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１８．３７，１４．０９．ＭＳ（ＦＩＡ−ＥＳＩ−ＴＯＦＭ）：Ｃ２７Ｈ３２ＢｒＯＰ（ＭＨ）＋についての計算値４１９．２１３４；観察値４１９．２１３８
工程２：６−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルヘックス−５−エン酸エチルエステルの合成
【化６６】
2018058874.tif 000088
【０３４８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）中の臭化（４−エトキシカルボニル−４−メチル）トリフェニルホスホニウム（７ｇ、１４ミリモル）と２−クロロベンズアルデヒド（１．９６ｇ、１４ミリモル）をできるだけ激しく撹拌し、５０％のＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）を一滴ずつ加えた。その工程の後、撹拌を１．５時間続けた。混合物をセパレータに移し、ジクロロメタン（７０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）を加えた。混合の後、水性層を取り出し、ジクロロメタンで抽出した（７０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１０〜１／６）によって精製して、黄色の油として６−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルヘックス−５−エン酸エチルエステル（２．８１ｇ、７２．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．３５−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．７６−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．（シス及びトランスの異性体の混合物、主要な／シス異性体を列記する）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７７．３４，１３５．５４，１３３．４９，１３０．３４，１２９．３０，１２８．０３，１２６．４０，１２６．１４，６０．３２，４２．１３，４０．５３，２９．０６，２５．３３，１４．３０．（シス及びトランスの異性体の混合物、主要な／シス異性体を列記する）．ＭＳ（ＧＣ−ＣＩ）：Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＯ２（ＭＨ）＋についての計算値２８１．１３０３；観察値２８２．１３２４
工程３：６−ブロモ−６−（２−クロロフェニル）−２,２−ジメチルヘキサン酸エチルエステルの合成
【化６７】
2018058874.tif 000089
【０３４９】
６−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルヘックス−５−エン酸エチルエステル（１５ｇ、５３．６ミリモル）を氷酢酸（１５０ｍＬ）に溶解した。無水臭化水素を溶液に８時間通す間、溶液を氷槽で（約１５℃）冷却した。反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／２０〜１／１０）によって精製し、黄色の油として６−ブロモ−６−（２−クロロフェニル）−２,２−ジメチルヘキサン酸エチルエステル（１５．５ｇ、８０．１４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７７．４５，１３９．２５，１３２．６４，１２９．６４，１２９．２７，１２８．７５，１２７．４３，６０．３６，４９．９７，４２．１７，３９．８４，３９．５１，２５．４１，２５．２０，２３．６７，１４．４３．ＭＳ（ＧＣ−ＣＩ）：Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＣｌＯ２  （ＭＨ）＋についての計算値３６１．０５６４；観察値３６１．０５４７
工程４：６−（２−クロロフェニル）−６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５イル）−２，２−ジメチルヘキサン酸エチルエステル（化合物Ｉｅ）の合成
【化６８】
2018058874.tif 000090
【０３５０】
４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（２．５ｇ，８．８ミリモル）を水酸化ナトリウム（２．７ｇ）水溶液（８０ｍＬ）と混合した。相当する遊離のアミンをジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬで３回）、それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１．２２ｇ）を得た。ＤＭＦ（９０ｍＬ）中で４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１．２２ｇ、８．８ミリモル）と６−ブロモ−６−（２−クロロフェニル）−２,２−ジメチルヘキサン酸エチルエステル（２．５ｇ、８．８ミリモル）を混合し、炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．２ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で１時間及び６０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。生成物をジエチルエーテルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し（８０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１０）によって精製し、黄色の油として６−（２−クロロフェニル）−６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５イル）−２，２−ジメチルヘキサン酸エチルエステル（化合物Ｉｅ、１．２６ｇ、４２．０４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．８８−２．６６（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１５−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７７．６３，１３９．１６，１３４．９１，１３４．２１，１３３．５５，１２９．５３，１２９．０３，１２８．０３，１２６．８１，１２４．４６，１２２．６５，６３．４７，６０．３３，５０．７３，４８．０４，４２．３１，４１．０４，３３．４８，２６．１４，２５．５８，２５．１２，２１．０７，１４．４４．ＭＳ（ＧＣ−ＣＩ）：Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮＯ２Ｓ（ＭＨ）＋についての計算値４２０．１７５８；観察値４２０．１７２５
工程５：６−（２−クロロフェニル）−６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５イル）−２，２−ジメチルヘキサン酸、塩酸塩の合成
【０３５１】
エタノール（１００ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１．８ｇ、４３．８ミリモル）水溶液（３２ｍＬ）の溶液に６−（２−クロロフェニル）−６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５イル）−２，２−ジメチルヘキサン酸エチルエステル（２．５ｇ、４３．８ミリモル）を加えた。混合物を６．５時間加熱還流した。減圧下で溶液を蒸発させ、残留物に水（１００ｍＬ）を加えた。水溶液を酢酸エチル／ヘプタン（１/１０、１００ｍＬ）で抽出した。有機層を捨て、１０Ｎの塩酸溶液で水溶液をｐＨ＝６に調整した。生成物をジクロロメタン（１００ｍＬで３回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として６−（２−クロロフェニル）−６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５イル）−２，２−ジメチルヘキサン酸（１．６ｇ、６８．７％）を得た。６−（２−クロロフェニル）−６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５イル）−２，２−ジメチルヘキサン酸（３．９７ｇ、１０．２ミリモル）を３６％ＨＣｌ（０．９５ｍＬ）と水（５９ｍＬ）に溶解した。１０分間撹拌した後、水溶液を酢酸エチル／ヘプタン（２０/８０、１１０ｍＬ）で抽出した。有機層を捨て、水性層を凍結乾燥して、１３６〜１３８℃で融解する白色固形物として６−（２−クロロフェニル）−６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５イル）−２，２−ジメチルヘキサン酸、塩酸塩（化合物Ｉｃ塩酸塩、３．４８ｇ、収率７９．８％、ＨＰＬＣによる収率９９．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）．（ＮＭＲにおける回転異性体の混合物）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１８１．１０，１３７．１３，１３２．８０，１３２．７７，１３２．０４，１３１．７９，１３０．４８，１２９．７３，１２８．７３，１２６．６２，１２６．１４，６６．１４，５１．５２，４２．８７，４０．９２，３２．０４，２５．８８，２５．４７，２３．４５，  ２．５０．ＭＳ（ＦＩＡ−ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮＯ２Ｓ（ＭＨ）＋についての計算値３９２．１４４６；観察値３９２．１４５３．ＣＨＮ解析：計算値；５８．８７  Ｃ，６．３５  Ｈ，３．２７  Ｎ，１６．５５  Ｃｌ，７．４８  Ｓ，観察値；５７．８０  Ｃ，６．４４  Ｈ，３．１５  Ｎ，１６．１４  Ｃｌ，７．１５  Ｓ，ＣＨＮのデータについての最良の適合：Ｃ２１Ｈ２７Ｃｌ２ＮＯ２Ｓ＋０．５５Ｈ２Ｏ
実施例３.１  ２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（化合物Ｉｓ）
【化６９】
2018058874.tif 000091
【０３５２】
脱イオン水（３００ｍＬ）中のクロピドグレル硫酸塩（１０ｇ、２３．８ミリモル）の溶液に重炭酸ナトリウム（４ｇ、４７．６ミリモル）を少しずつ加えた。混合した後、ｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。層を分離し、水性層を再びｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残った褐色の油を高真空下で一定の重量まで乾燥させてクロピドグレル遊離塩基（微量のＭＴＢＥを含む、８．２４ｇ、１０６％）を得た。窒素雰囲気下で、無水ジエチルエーテル（４ｍＬ）中のクロピドグレル遊離塩基（３．２２ｇ、１０ミリモル）に、無水ジエチルエーテル（８ｍＬ）中の水素化リチウムナトリウム（０．４６ｇ、１２ミリモル）溶液を一滴ずつ加えた。エーテルの還流を穏やかに保持する速度で水素化リチウムナトリウムを加えた。添加を完了し、混合物を還流温度にてさらに３０分間撹拌した。３０分後、氷／水槽にて溶液を０℃に冷却した。酢酸エチル（２ｍＬ、ゆっくり加えた）その後の６ＮのＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、激しく撹拌しながらゆっくり加えた）によって過剰のＬｉＡｌＨ４を分解した。混合物を分液漏斗に移した。水性分画を分離し、エーテル（３０ｍＬ、捨てた）で抽出した。水性分画を6ＮのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）でｐＨ＝7に調整し、エーテルで抽出した（１５ｍＬで４回）。合わせたエーテル抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、白色固形物として２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（化合物Ｉｓ、２．１２ｇ、収率７５．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４７（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝６．９，５．８Ｈｚ），３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ）２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１３５．３１，１３４．９２，１３３．８１，１３３．２６，１３０．０３，１２９．３５，１２８．８５，１２６．７２，１２５．３４，１２２．８２，６４．５３，６１．５５，５０．２０，４７．６７，２６．１５．ＭＳ（ＨＲ，ＤＩＰ−ＣＩ）：Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮＯＳ  （ＭＨ）＋についての計算値２９４．０７１４，観察値２９４．０７１５
実施例４．４−（２−クロロフェニル）−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）ブタン−１−オール（化合物Ｉｄ）
【化７０】
2018058874.tif 000092
工程１：５−［２−クロロ−１−（２−クロロフェニル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの合成
【化７１】
2018058874.tif 000093
【０３５３】
２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（９．７ｇ，３３．１ミリモル）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（７．９ｇ、６６．２ミリモル）を加えた。溶液を室温で１．５時間撹拌した（ＴＬＣによって監視した）。減圧下で過剰の塩化チオニルを蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の油として５−［２−クロロ−１−（２−クロロフェニル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０．１ｇ、９８．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝６．３，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１３７．７２，１３３．４３，１３２．７９，１２９．５６，１２９．４７，１２９．００，１２７．４３，１２５．３１，１２２．７０，６４．３７，５６．６０，５３．２４，５０．９８，２５．２４．ＭＳ（ＨＲ，ＧＣ−ＣＩ）：Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２ＮＳ（ＭＨ）＋についての計算値３１２．０３７５，観察値３１２．０３４９
工程２：２−［２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］マロン酸ジエチルエステルの合成
【化７２】
2018058874.tif 000094
【０３５４】
窒素雰囲気下のエタノール（３８ｍＬ）にナトリウム（１．０３ｇ、４４．９ミリモル）を少しずつ加えた。得られたナトリウムエトキシド溶液を冷却し、マロン酸ジエチル（７．４ｇ、４６．２ミリモル）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いでエタノール（３０ｍＬ）中の５−［２−クロロ−１−（２−クロロフェニル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１４ｇ、４４．９ミリモル）を一滴ずつ加えた。混合物を２時間加熱還流した。２時間後、減圧下で溶媒を取り除き、水（１００ｍＬ）を加えた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油として２−［２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］マロン酸ジエチルエステル（１７ｇ、８６．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７４（ｍ，５Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１６８．０１，１６７．７７，１３８．０９，１３４．２８，１３３．９２，１３３．３４，１２９．８１，１２７．９８，１２７．７６，１２６．８８，１２５．０５，１２２．３８，６１．５７，６１．５０，６１．２３，５６．５６，５３．２５，５０．７２，４０．０２，２５．２１，１３．８８，１３．８１．ＭＳ（ＨＲ，ＧＣ−ＣＩ）：Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮＯ４Ｓ（ＭＨ）＋についての計算値４３６．１３４４，観察値４３６．１３１８
工程３：４−（２−クロロフェニル）−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−トル）酪酸エチルエステル（化合物Ｉｆ）の合成
【化７３】
2018058874.tif 000095
【０３５５】
ＤＭＳＯ（２３０ｍＬ）と水（３．９ｍＬ）における２−［２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］マロン酸ジエチルエステル（１７．５ｇ、４０．２ミリモル）と塩化リチウム（６．８ｇ、１６１．９ミリモル）の混合物を撹拌しながら４時間加熱還流した（約１９０℃の油槽）。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（８０ｍＬで３回）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。生成物を濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。その手順によって粗生成物（１５．４ｇ）を生成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン１：３）によって精製して淡黄色の油として４−（２−クロロフェニル）−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−トル）酪酸エチルエステル（化合物Ｉｆ、１１．１ｇ、収率７６．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７２．２５，３９．９７，１３４．０９，１３３．９９，１３３．４６，１２９．７７，１２７．７６，１２７．６０，１２７．０１，１２５．２２，１２２．４６，６２．６８，６０．３２，５３．４３，５１．１４，３８．４１，３６．４９，２５．５９，１４．２０．ＭＳ（ＨＲ，ＧＣ−ＣＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮＯ２Ｓ（ＭＨ）についての計算値３６４．１１３３，観察値３６４．１１５２
工程４：４−（２−クロロフェニル）−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）ブタン−１−オールの合成
【化７４】
2018058874.tif 000096
【０３５６】
窒素雰囲気下にて、無水ジエチルエーテル（７ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（０．１３ｇ、３．３１ミリモル）の溶液に、無水ジエチルエーテル（３ｍＬ）中の４−（２−クロロフェニル）−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−トル）酪酸エチルエステル（１．０ｇ、２．７５ミリモル）を一滴ずつ加えた。エーテルを穏やかな還流で保持する速度にて水素化リチウムアルミニウを加えた。添加が完了した際、混合物を還流にてさらに３０分間撹拌した。氷水槽にて反応物を０℃に冷却した。酢酸エチル（１ｍＬ，ゆっくり加えた）によって過剰なＬｉＡｌＨ４を分解した。これに激しく撹拌しながら６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）をゆっくり加えることが続いた。水を分離し、エーテル（３０ｍＬ、後に捨てた）で抽出した。水性部分を６ＮのＮａＯＨ溶液（１５ｍＬでｐＨ＝７に）によって中和し、エーテル（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の粘性の油として４−（２−クロロフェニル）−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）ブタン−１−オール（化合物Ｉｄ、０．７７ｇ、収率８７．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８２−３．５４（ｍ，５Ｈ），３．２−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ２Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１４２．３３，１３３．１４，１３３．０６，１３２．６３，１２９．７０，１２７．７５，１２７．６８，１２７．２８，１２５．１６，１２３．１１，６３．８０，６２．１９，５３．４１，５１．０１，３９．７８，３９．４３，２４．８８．ＭＳ（ＨＲ，ＤＩＰ−ＣＩ）：Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮＯＳ  （ＭＨ）＋についての計算値３２２．１０２７，観察値３２２．１００６
実施例５．１−［（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（化合物ＩＶａ）
【化７５】
2018058874.tif 000097
【０３５７】
４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（０．５ｇ，３．５９ミリモル）とベンゾトリアゾール（４２８ｍｇ，３．５９ミリモル）と２−クロロベンズアルデヒド（５０４ｍｇ，３．５９ミリモル）をジエチルエーテルに溶解し、室温にてアルゴン雰囲気下で分子篩（４Å）の存在下、３日間撹拌した。３日後、エーテルを濾過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上でエーテルを乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った無色の泡状物をヘプタン／ジエチルエーテル（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、一晩冷凍庫（−１０℃）で保存した。−１０℃で２０時間後、ヘプタンを捨て、一定の重量が達成されるまで、残りの油を高真空下、室温にて乾燥し、ＮＭＲによって８０：２０の異性体の混合物であると思われる無色の泡状物として１−［（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（化合物ＩＶａ、０．８４ｇ、収率６１．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．２１−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ）．（主たる異性体）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝１４５．４８，１３３．７８，１３３．４５，１３２．９４，１３２．６５，１３０．１０，１２９．４０，１２７．５０，１２６．９８，１２６．５６，１２４．９７，１２４．００，１２２．７９，１１９．８０，１１０．３９，８４．８５，４９．５９，４７．２８，２５．５０．（主たる異性体）．ＭＳ（ＨＲ，ＤＩＰ−ＣＩ）：（ＭＨ＋）についての計算値３７９．０７７９，観察値３７９．０７５２
実施例６．７−（２−クロロフェニル）−７−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプタン酸、塩酸塩（化合物Ｉｇ、塩酸塩）
【化７６】
2018058874.tif 000098
工程１：臭化（５−エトキシカルボニル−５−メチルヘキシル）−トリフェニルホスホニウムの合成
【化７７】
2018058874.tif 000099
【０３５８】
６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサン酸エチルエーテル（３８．０ｇ，０．１５モル）とトリフェニルホスフィン（４０．０ｇ，０．１５モル）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で２４時間、加熱還流した。加熱の２４時間後、フラスコを室温に冷却し、室温でさらに２４時間撹拌した。４８時間後、減圧下でトルエンを取り除いた。残りの物質をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ｔ−ブチルメチルエーテル（６００ｍＬ）に一滴ずつ加えた。沈殿物からエーテルを除き、沈殿物を高真空下で一定の重量まで乾燥して淡黄色の泡状物として臭化（５−エトキシカルボニル−５−メチルヘキシル）−トリフェニルホスホニウム（７１．５ｇ、収率９３．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝７．８７−７．５７（ｍ，１５Ｈ），４．０５（１，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝１７７．０２，１３４．５６（ｄ，３Ｃ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１３２．９４（ｄ，６Ｃ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１２９．９９（ｄ，６Ｃ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１１７．４４（ｄ，３Ｃ，Ｊ＝８５．４Ｈｚ），５９．７８，４１．４７，３９．１２，２５．４４（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２４．６２，２２．５９（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２１．９６，１３．８３．ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ）：（Ｍ＋）：計算値４３３．２２９１，観察値：４３３．２３３０
工程２：７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルヘプト−６−エン酸エチルエステルの合成
【化７８】
2018058874.tif 000100
【０３５９】
２−クロロベンズアルデヒド（８．７０ｇ、０．０６１９モル）を含有するジクロロメタン（１００ｍＬ）に臭化（５−エトキシカルボニル−５−メチルヘキシル）−トリフェニルホスホニウム（３５．０ｇ、０．０６１９モル）を溶解した。水素化ナトリウム（１０ｇ、０．２５モル）の水溶液（１０ｍＬ）を１０分かけて少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。２時間後、層を分離し、ジクロロメタン分画を水（１５０ｍＬで２回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン（１：９）で溶出するシリカゲル（２００ｇ）を介して残留物の褐色の油（１８．９９ｇ）を濾過した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮した。残った黄色の油（１０．５ｇ）には２−クロロベンズアルデヒド（３０〜４０％）が混入していた。追加のホスホニウム塩（２５ｇ、０．０４８モル）とともに新鮮なジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解することによってその物質を再処理した。水素化ナトリウム（１０ｇ、０．２５モル）の水（１０ｍＬ）溶液を少しずつ加え、混合物を室温で４時間撹拌した。層を分離し、ジクロロメタン分画を水（１００ｍＬで２回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン（１：９）で溶出するシリカゲル（２００ｇ）のカラムクロマトグラフィによって、残った褐色の油を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して軽い、黄色の液体として７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルヘプト−６−エン酸エチルエステル（１２．０ｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝７．４７（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６−７．０７（ｍ，３．６Ｈ），６．７４（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．５０（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．１６（ｄｔ，０．４Ｈ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ），５．７５（ｄｔ，０．６Ｈ，Ｊ＝１１．４，７．２Ｈｚ），４．１０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．（シス／トランス異性体の混合物）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝１７７．５９，１３５．６３（２ピーク），１３３．６７，１３３．４５，１３３．３１，１３２．３８，１３０．３１，１２９．４１，１２９．１９，１２７．８４，１２７．７３，１２６．５７，１２６．４７，１２６．２４，１２６．００，６０．１６，４２．１２，４２．０７，４０．２２，３３．５６，２８．８３，２５．２１，２５．１６，２４．６９，１４．３０．（シス／トランス異性体の混合物）．ＨＲＭＳ（ＭＭＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｃｌ２ＮＯ２Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値４０６．１２０２，観察値４０６．１５９４
工程３：７−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルヘプタン酸エチルエステルの合成
【化７９】
2018058874.tif 000101
【０３６０】
アルゴン雰囲気下で７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルヘプト−６−エン酸エチルエステル（１１．７５ｇ、０．０４０モル）を酢酸（８０ｍＬ）に溶解した。氷水槽にてフラスコを冷却した。溶液をゆっくり室温に温めながら、臭化水素ガスを３時間溶液にゆっくり通した。氷（２５０ｇ）を加え、混合した後、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬで２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬで３回）及び水（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。３：１（その後２：１）のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２５０ｇ）のカラムクロマトグラフィによって残りの油（１４．０６）を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して透明な油として７−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルヘプタン酸エチルエステル（１２．９ｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ），７．３３−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３０−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．１９（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝１７７．７２，１３９．４１，１３２．６９，１２９．６７，１２９．２８，１２８．９２，１２７．４８，６０．３６，５０．１７，４２．２６，４０．５７，３９．１９，２８．５９，２５．３８，２５．３４，２４．４５，１４．５０．ＭＳ（ＨＲ，ＤＩＰ−ＣＩ）：（ＭＨ＋）についての計算値３７５．０７２６，観察値３７５．０７２６
工程４．７−（２−クロロフェニル）−７−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−メチルヘプタン酸エチルエステル（化合物Ｉｈ）の合成
【化８０】
2018058874.tif 000102
【０３６１】
４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンの塩酸塩（３．２ｇ，１８．９ミリモル）を水（１２０ｍＬ）に溶解し、５０％の水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。相当する遊離の塩基をジクロロメタン（２５ｍＬで２回）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った油（２．５８ｇ、１８．９ミリモル）をアルゴン雰囲気下でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（５ｇ）と７−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルヘプタン酸エチルエステル（７．０ｇ、１８．６３ミリモル）を加え、７５℃にて４４時間、混合物を撹拌した。フラスコを室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えた。生成物をジクロロメタン（７５ｍＬで２回）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル（４：１〜２：１）で溶出するシリカゲル（１４０ｇ）のカラムクロマトグラフィによって残った褐色の油（８．９４ｇ）を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、室温にて高真空下で一定の重量まで濃縮し、乾燥させて、透明な油として７−（２−クロロフェニル）−７−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−メチルヘプタン酸エチルエステル（化合物Ｉｈ、３．８５ｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．３１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．９２−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝１７８．００，１３９．４１，１３４．９９，１３４．２６，１３３．６２，１２９．５３，１２８．１３，１２８．０３，１２６．８７，１２５．５１，１２２．６７，６３．６９，６０．３７，５０．７９，４８．１５，４２．３３，４０．８４，３３．１１，２６．１９，２５．４０，１４．５５．ＨＲＭＳ（ＤＩＰ−ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値４３４．１９２１，観察値４３４．１８７１
工程５：７−（２−クロロフェニル）−７−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプタン酸、塩酸塩の合成
【化８１】
2018058874.tif 000103
【０３６２】
エタノール（４０ｍＬ）及び水酸化カリウムを含有する水（２５ｍＬ）に７−（２−クロロフェニル）−７−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−メチルヘプタン酸エチルエステル（２．８０ｇ、７．２３ミリモル）を溶解した。混合物を２４時間加熱還流した。２４時間後、フラスコを室温に冷却し、濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、ヘプタン中１０％の酢酸エチルで抽出した。水性分画を濃塩酸で酸性化（ｐＨ＝６）し、生成物をジクロロメタン（１００ｍＬで２回）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲル（１００ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィによって残った褐色の油（３．０ｇ）を精製し、白色固形物として７−（２−クロロフェニル）−７−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプタン酸（２．１ｇ、収率７１．６％）を得た。塩酸（１％）及びアセトン（２５ｍＬ）を含有する水（ＡＳＴＭ１、２００ｍＬ）に生成物を溶解した。ほとんどのアセトン及び過剰な塩酸を減圧下で取り除いた。残りの水（２００ｍＬ）を凍結乾燥して白色固形物として７−（２−クロロフェニル）−７−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプタン酸、塩酸塩（化合物Ｉｇ、塩酸塩、２．２ｇ、融点９７〜１００℃、ＨＰＬＣによる収率９９．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．２５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１２．１２（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０−７．３８（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．９０−４．６８（ｍ，１．５Ｈ），４．３８（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１４．４，５．４Ｈｚ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１４．４，５．１Ｈｚ），３．６０−３．３０（ｍ，１．５Ｈ），３．２０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．０（ｍ，５Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ）．（回転異性体の混合物）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１７８．４１，１３４．７０，１３４．６０，１３１．８３，１３１．４９，１３１．２３，１３１．０５，１２９．９３，１２９．７５，１２８．３８，１２８．３５，１２８．１０，１２５．４３，１２５．２６，１２４．８７，１２４．８６，６４．３５，６３．１７，４９．８７，４８．７０，４８．００，４７．１３，４１．１６，３０．７８，３０．３０，３０．１２，２５．７７，２５．０２，２４．１４，２１．７８，２１．３７．（回転異性体の混合物）．ＨＲＭＳ（ＭＭＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｃｌ２ＮＯ２Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値４０６．１２０２，観察値４０６．１５９４
実施例７．８−（２−クロロフェニル）−８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルオクタン酸、塩酸塩（化合物Ｉｏ塩酸塩）
【化８２】
2018058874.tif 000104
工程１：２−（２−ニトロビニル）−フランの合成
【化８３】
2018058874.tif 000105
【０３６３】
２−フルアルデヒド（１８．２ｇ、１９０ミリモル）及び酢酸アンモニウム（１３ｇ、１６９ミリモル）をニトロメタン（１６９ｍＬ）に加え、混合物を４５分間加熱還流した。溶液を濃縮し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン溶液を水で洗浄し（２５０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１０〜２／３）による精製によって黄色の粉末として純粋な２−（２−ニトロビニル）−フラン（１４ｇ、５３．０％）（Ｍ．Ｐ．７１〜７４℃）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５８（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１４６．９０，１４６．６７，１３４．９３，１２５．５１，１２０．１２，１１３．４６
工程２：２−フラン−２−イル−エチルアミンの合成
【化８４】
2018058874.tif 000106
【０３６４】
０℃にてアルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１３．４ｇ、３５３ミリモル）の混合物にＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（２−ニトロビニル）−フラン（１４ｇ、１０１ミリモル）を３０分間かけて一滴ずつ加えた。冷却を止め、フラスコをさらに３．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、激しく撹拌しながら、水（１３ｍＬ）をゆっくり加えた。水を加えた後、１５％水酸化ナトリウム溶液（１３ｍＬ）を加え、その後再び水（３６ｍＬ）を加えた。１０分間激しく撹拌した後、固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した（１５０ｍＬで３回）。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の油として２−フラン−２−イル−エチルアミン（１１ｇ、収率８５．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．３１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８４（ｂｒ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１５３．８２，１４１．２１，１１０．１５，１０６．００，４０．７９，３２．３５
工程３：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８５】
2018058874.tif 000107
【０３６５】
ホルマリン（３７％ホルムアルデヒド水溶液、４ｇ、４９．２ミリモル）を一滴ずつ２−フラン−２−イル−エチルアミン（５．５ｇ、４３．３ミリモル、原液）に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。粗精製の中間体１をジエチルエーテルで抽出した（８０ｍＬで３回）。ジエチルエーテル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。塩化水素を１時間溶液に通すことによってＤＭＦ（３５ｍＬ）を塩化水素ガスで飽和した。残った油をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ／ＨＣｌ溶液に加えた。室温で３時間混合した後、高真空下でＤＭＦを取り除いた。メチルｔ−ブチルエーテルを加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝１１に調整した水（１００ｍＬ）による抽出によって微量のＤＭＦを取り除いた。エーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。室温にてジクロロメタン５０ｍＬ）中の残りの粗精製の中間体４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．８７ｇ，７．１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートに一滴ずつ加えた。反応混合物を同じ温度で１．５時間撹拌し、ＴＬＣでモニターした。減圧下で溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／９）によって粗生成物を精製して黄色の油として純粋な６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｇ、３５．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．１９（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，ｍ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１５４．７８，１４６．８５，１４１．２３，１０８．１９，８５．０３，７９．８２，４１．５８，４０．０５，２８．５２，２３．９０
工程４：４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩の合成
【化８６】
2018058874.tif 000108
【０３６６】
濃塩酸溶液（３７％、１．４ｍＬ）をメタノール（５０ｍＬ）中の６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｇ、２．５１ミリモル）に加えた。混合物を室温で５．５時間撹拌し、ＴＬＣでモニターした。減圧下でメタノールを蒸発させて、黄色の粉末として４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（０．５ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．４７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１４７．２３，１４３．８９，１１２．２３，１０９．５０，４３．１０，４２．３７，２１．７０
工程５：８−（２−クロロフェニル）−８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルオクタン酸エチルエーテル（化合物Ｉｐ）
【化８７】
2018058874.tif 000109
【０３６７】
室温にてアルゴン雰囲気下、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．４７ｇ、３．８２ミリモル）とＤＭＦ（３６ｍＬ）中の８−ブロモ−８−（２−クロロフェニル）−２,２−ジエチルオクタン酸エチルエステル（１．４７ｇ、３．７８ミリモル）と炭酸カリウム（０．７７ｇ、５．５８ミリモル）を混ぜ合わせた。アルゴン雰囲気下で混合物を３日間６０℃に加熱し、ＴＬＣでモニターした。減圧下でＤＭＦを蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（１２０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン１／９）によって粗精製の油を精製し、黄色の油として純粋な８−（２−クロロフェニル）−８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルオクタン酸エチルエーテル（化合物Ｉｐ、０．５０ｇ、収率３０．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．８８−２．５８（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．０（ｍ，１５Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７８．０１，１４９．０１，１４０．９４，１３９．５０，１３５．００，１２９．５７，１２９．０４，１２８．０３，１２６．８５，１１５．９２，１０８．９０，６３．４３，６０．３６，４７．６５，４７．５４，４２．３６，４０．９１，３３．２７，３０．５７，２５．６７，２５．４１，２５．０６，２４．７３，１４．５５．ＨＲＭＳ（ＨＲ，ＤＡＲＴ−ＴＯＦ）：（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４３２．２３００，観察値４３２．２３１６
工程６：８−（２−クロロフェニル）−８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルオクタン酸塩酸塩の合成
【化８８】
2018058874.tif 000110
【０３６８】
エタノール（２０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（０．３２ｇ、８．０ミリモル）の水（６．６ｍＬ）溶液の混合物に８−（２−クロロフェニル）−８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルオクタン酸エチルエーテル（０．５ｇ、１．１６ミリモル）を加えた。混合物を６．５時間加熱還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を残留物に加えた。水溶液を酢酸エチル／ヘプタン１／１０（１０ｍＬ）の混合物で抽出し、抽出物を捨てた。濃塩酸で水性分画をｐＨ＝６に酸性化し、生成物をジクロロメタン（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油として８−（２−クロロフェニル）−８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルオクタン酸（０．２５ｇ、４６．９％）を得た。その物質をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、塩酸溶液（ジエチルエーテル中２ＮのＨＣｌ、０．３４ｍＬ）に加えた。水（１２ｍＬ）を加え、混合した後、水性部分を分離し、凍結乾燥して８−（２−クロロフェニル）−８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルオクタン酸、塩酸塩（化合物Ｉｏ塩酸塩、０．１６ｇ、淡黄色粉末、収率５９．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ），１．０８−０．９２（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５  ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１８１．７０，１４７．１１，１４４．５５，１３７．４０，１３２．１５，１３１．８９，１３０．０８，１２８．２１，１２９．８７，１１２．３７，１０９．７１，６６．３４，５２．１０，５０．０５，４３．０７，４１．６０，３５．１０，３１．６７，３０．５６，２６．６４，２５．８５，２２．３１．ＨＲＭＳ（ＨＲ，ＤＩＰ−ＣＩ）：Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４０４．１９８７，観察値４０４．２００９．  ＣＨＮ解析：計算値；６２．７３  Ｃ，７．０９  Ｈ，３．１８  Ｎ，１６．１０  Ｃｌ，観察値；５９．１３  Ｃ，７．０４  Ｈ，３．０３  Ｎ，１３．５８  Ｃｌ
実施例８．８−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−８−（１，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−オクタン酸、塩酸塩（化合物Ｉｑ塩酸塩）
【化８９】
2018058874.tif 000111
工程１：ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化９０】
2018058874.tif 000112
【０３６９】
室温にてアセトニトリル（７０ｍＬ）中の５−アザインドール（２．０ｇ、１６．９ミリモル）にアセトニトリル（２０ｍＬ）中のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２．０８ｇ、１６．９ミリモル）を一滴ずつ加えた。２時間撹拌後、同じ温度でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．６８ｇ、１６．９ミリモル）を一気に加えた。２．５時間後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物（５．４ｇ）をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン１／１０〜１／２）によって精製し、明黄色の油としてピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７２ｇ、収率９２．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１．６８（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１４８．８２，１４３．７５，１４３．５１，１３９．５０，１２６．６９，１０９．８３，１０５．４６，８４．６０，２８．０５
工程２：臭化１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［１−（２−クロロフェニル）−７−メチルオクチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムの合成
【化９１】
2018058874.tif 000113
【０３７０】
ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８１ｇ、３．７３ミリモル）と８−ブロモ−８−（２−クロロフェニル）−２,２−ジメチルオクタン酸エチルエーテル（１．４４ｇ、３．７３ミリモル）とアセトニトリル（２５ｍＬ）の混合物を４５℃で５２時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）で洗浄し、黄色の油として臭化１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［１−（２−クロロフェニル）−７−メチルオクチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム（１．３７ｇ、収率６０．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５４−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６７（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．１９（ｍ，８Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７８．００，１４７．４４，１４０．１７，１３６．６０，１３３．１９，１３１．９７，１３１．４５，１３０．４２，１３０．０３，１２８．６４，１１３．１０，１０８．６１，８８．１５，７１．５５，６０．３４，４２．２３，４０．５４，３４．５４，２９．６９，２８．１３，２６．４２，２５．２８，２４．９２，１４．４６．ＨＲＭＳ（ＨＲ，ＤＩＰ−ＣＩ）：Ｃ３０Ｈ４０ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値は不明（解析の際、壊された）
工程３：５−［１−（２−クロロフェニル）−７−エトキシカルボニル−７−メチルオクチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化９２】
2018058874.tif 000114
【０３７１】
室温にて３０分間かけて、臭化１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［１−（２−クロロフェニル）−７−メチルオクチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム（１．３ｇ、２．１４ミリモル）の７０％ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液にホウ化水素ナトリウム（0.16ｇ，４．２８ミリモル）を分けて加えた。添加が完了した時点で、混合物を０．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（６０ｍＬ）を加えた。生成物をジクロロメタンで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた３級アミンをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン１／１０〜１／３）によって精製し、黄色の油として５−［１−（２−クロロフェニル）−７−エトキシカルボニル−７−メチルオクチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ、４６．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．８５−２．５９（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１４（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７８．００，１４９．４７，１３９．７０，１３４．９０，１２９．４５，１２９．１５，１２７．８９，１２７．６０，１２６．８０，１２０．９４，１１９．７６，１０９．１８，８３．２４，６３．８０，６０．３０，４８．７８，４２．３２，４０．８８，３３．２０，３０．５６，２８．３１，２６．４５，２５．４４，２５．３８，２５．０３，１４．５２．ＨＲＭＳ（ＨＲ）：Ｃ３０Ｈ４３ＣｌＮ２Ｏ２  （Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値５３１．２９９０，観察値５３１．２９３３
工程４：８−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−８−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−オクタン酸エチルエステル（化合物Ｉｒ）の合成
【化９３】
2018058874.tif 000115
【０３７２】
アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、５−［１−（２−クロロフェニル）−７−エトキシカルボニル−７−メチルオクチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．２３ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．４８ｍＬ、４．７５ミリモル）を溶液に加えた。１時間後、ＴＬＣは出発物質がなくなっていることを示した。混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン１／９〜１／３）によって粗生成物を精製して黄色の油として８−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−８−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−オクタン酸エチルエステル（化合物Ｉｒ、６５ｍｇ、収率６５．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．８３−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２４−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７８．１４，１４０．０７，１３４．９５，１２９．４３，１２９．２５，１２７．８２，１２６．７９，１２５．１２，１１６．４３，１１５．９３，１０５．８０，６３．８９，６０．３７，４８．７９，４８．３２，４２．３７，４０．９４，３３．３４，３０．６４，２５．５５，２５．４１，２５．０８，２４．０７，１４．５６．ＨＲＭＳ（ＨＲ，ＤＡＲＴ−ＴＯＦ）：Ｃ２５Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ２  （Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４３１．２４６０，観察値４３１．２４７６
工程５：８−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−８−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−オクタン酸（化合物Ｉｑ）の合成
【化９４】
2018058874.tif 000116
【０３７３】
エタノール（１５ｍＬ）と水（１．３５ｍＬ）と水酸化ナトリウム（０．０７ｇ、１．７５ミリモル）の混合物に８−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−８−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−オクタン酸エチルエステル（０．１１ｇ、０．２５ミリモル）を加えた。混合物を１１時間加熱還流した（９５〜９８℃の油槽にて）。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物に水（１０ｍＬ）を加え、１０Ｎの塩酸でｐＨ＝６に調整した。生成物をジクロロメタン（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、ジクロロメタン溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン３／７）によって粗生成物を精製して黄色の油として８−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−８−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−オクタン酸（化合物Ｉｑ、０．０６ｇ、収率５９．８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．５６−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．９７−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）１８３．０９，１３６．９７，１３６．７７，１３１．０３，１３０．０５，１３０．３１，１２８．８０，１２４．２９，１１８．３５，１１３．２４，１０５．７１，６５．４９，５０．７９，４９．８１，４３．４８，４２．０１，３３．１３，３０．３９，２６．７４，２６．１９，２５．９８，２３．３４
工程６：８−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−８−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−オクタン酸、塩酸塩の合成
【化９５】
2018058874.tif 000117
【０３７４】
８−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−８−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−オクタン酸（０．０９ｇ、０．２２ミリモル）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（ジエチルエーテル中２ＮのＨＣｌ）に加えた。水（５ｍＬ）を加え、混合した後、有機層を捨てた。水溶液を凍結乾燥して黄色の粉末として８−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−８−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−オクタン酸、塩酸塩（化合物Ｉｑ塩酸塩、０．０９ｇ、収率８６．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１０．２８（ｂｒ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．８６−５．７０（２ｓ，１Ｈ），４．７９−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．１９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４５−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２６−０．６５（ｍ，８Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）．（ＮＭＲにおける配座異性体の混合物）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）１８１．６６，１３７．１２，１３２．６４，１３２．３９，１２９．６８，１２２．６２，１１９．７２，１０９．６１，１０５．９５，１０５．７６，６６．０９，５１．７９，５０．７３，４３．０６，４１．５７，３７．９５，３１．８０，３０．５２，２６．５９，２５．７８，２１．６７．ＨＲＭＳ（ＨＲ，ＤＩＰ−ＣＩ）：Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２  （Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４０３．２１４７，観察値４０３．２１５８．ＣＨＮ解析：計算値；６２．８７  Ｃ，７．３４  Ｈ，６．３７  Ｎ，１６．１４  Ｃｌ，観察値；６０．０４  Ｃ，７．０５  Ｈ，５．９２  Ｎ，１５．８８  Ｃｌ
実施例９．（３−カルボキシメチレン−５−メルカプトピペリジン−１−イル）−（２−クロロフェニル）−酢酸メチルエステル、塩酸塩（化合物ＶＩａ塩酸塩）
【化９６】
2018058874.tif 000118
工程１：アリル−（１−ヒドロキシアリル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化９７】
2018058874.tif 000119
【０３７５】
１５℃にて冷却しながら、アリルアミン（２、１６ｍＬ）と水（１ｍＬ）にブタジエンモノオキシド（１、５．０ｇ、７１．３ミリモル）を加えた。混合物を６時間加熱還流した（１００℃）。室温に冷却した後、室温にて減圧下で揮発性物質を取り除いた。アリルアミンを含有する残った油をジオキサン（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶解した。水槽でフラスコを冷却し、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（８０ｍＬ）を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１７．９５ｇ、８２．２ミリモル）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。１８時間後、減圧下でほとんどのジオキサンを取り除いた。残った水／ジオキサン溶液（４０ｍＬ）をジエチルエーテル（１００ｍＬで２回）で抽出した。エーテルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル（４：１〜１：１）で溶出するシリカゲル（２５０ｇ）のカラムクロマトグラフィによって残りの油（１９．０ｇ）を精製し、透明な油としてアリル−（１−ヒドロキシアリル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．５ｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝５．８２−５．６７（ｍ，２Ｈ），５．２８−５．０２（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝１３８．５２，１３５．３８，１３３．８８，１１７．４２，１１６．３４，１１５．５８，８０．３０，７２．５３，６３．４２，６１．０４，５３．４１，５１．７７，２８．５０
工程２：３−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化９８】
2018058874.tif 000120
【０３７６】
ジクロロメタン中のアリル−（１−ヒドロキシアリル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２１．９ミリモル）に５分間アルゴン気体を注入した。フラスコをアルゴン雰囲気下に置き、Ｇｒｕｂｂ触媒（０．４８ｇ）を加えた。室温にてアルゴンンのもとで混合物を一晩撹拌した。１８時間後、溶液を濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル（４：１〜１：１）で溶出するシリカゲル（１５０ｇ）のカラムクロマトグラフィによって残りの油を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、室温にて高真空下で一定の重量まで乾燥させて濃厚な褐色の油として３−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２０ｇ、収率９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝５．８５−５．６５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝１５５．０６，１２８．８１，１２６．７９，８０．１１，６７．５３，６６．８３，６３．６０，４７．３８，４３．３６，２８．５６
工程３：３−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化９９】
2018058874.tif 000121
【０３７７】
アルゴン雰囲気下にて３−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ、１７．３ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（５ｇ、２３ミリモル）を１時間かけて少しずつ加えた。シリカゲル（１００ｇ）を介してジクロロメタン溶液を濾過し、ジクロロメタンで溶出した。１００％のヘプタン、次いで酢酸エチル／ヘプタン（０〜６０％）の勾配によって溶出するシリカカートリッジ（４０ｇ）のＭＰＬＣ（コンパニオン）によって粗精製の褐色固形物を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、室温にて１時間高真空下で乾燥して、低温で放置すると固化する透明な油として３−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝６．９５（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝１９３．１１，１５４．０２，１４７．１７，１２７．４０，８０．８９，５１．９７，４２．６９，２８．４１
工程４：１，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−３−オン、トリフルオロ酢酸塩の合成
【化１００】
2018058874.tif 000122
【０３７８】
アルゴン雰囲気下にて３−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ、２．１３ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下でＴＦＡ／ジクロロメタン溶液を濃縮し、室温にて１時間高真空下にて乾燥させた。１，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−３−オン、トリフルオロ酢酸塩（０．４４ｇ、収率９７％）を含有する残りの褐色の油を直ちに次の工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ＝７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．８（ｂｒ，２Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ＝１８７．８５，１６０．７９（ｑ，Ｊ＝３８Ｈｚ），１３２．６３，１２８．３１，１１５．７１（ｑ，Ｊ＝２８４Ｈｚ），４９．３２，４１．１１
工程５：ブロモ−（２−クロロフェニル）−酢酸メチルエステルの合成
【化１０１】
2018058874.tif 000123
【０３７９】
室温にてアルゴン雰囲気下でメタノール（１ｍＬ）をトルエン（１０ｍＬ）に加えた。フラスコを水槽で冷却し、２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（５ｍＬ、１０ミリモル）を加え、次いで５分間かけてα−ブロモ−２−クロロフェニル酢酸（２．２ｇ、８．８１ミリモル）を少しずつ加えた。さらに１０分後、減圧下でトルエン／メタノールを取り除いた。２０分にわたるヘプタン中酢酸エチルの勾配（１０％〜５０％）によるシリカカートリッジ（４０ｇ）のＭＰＬＣ（コンパニオン）によって粗精製の油を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮し、室温にて１時間、高真空下にて乾燥させて、低温（−１０℃）では固化する透明な液体としてブロモ−（２−クロロフェニル）−酢酸メチルエステル（２．０ｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３９−７．２６（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝１６８．２９，１３３．８２，１３３．３０，１３０．９３，１３０．４７，１２９．８３，１２７．６６，５３，８０，４３．０８
工程６：（２−クロロフェニル）−（３−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【化１０２】
2018058874.tif 000124
【０３８０】
室温にてアルゴン雰囲気下で１，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−３−オン，トリフルオロ酢酸塩（１．２７ｇ，６．０ミリモル）とブロモ−（２−クロロフェニル）−酢酸メチルエステル（１．５０ｇ，６．１５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２ｇ、１４．５ミリモル）を加え、室温にて混合物を３時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、生成物をジクロロメタン（２５ｍＬで２回）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲル（３０ｇ）にて残りの油を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、室温にて２時間、高真空下で乾燥させて、淡黄色の油として（２−クロロフェニル）−（３−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル（０．５０ｇ、収率２９．７％）を得た。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．９４（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝１９４．８１，１７０．４１，１４８．２８，１３４．７４，１３２．１０，１２９．９５，１２９．７３，１２９．６９，１２７．４４，１２６．９９，６６．７０，５７．８９，５２．１４，４９．１６．ＨＲＭＳ（ＧＣ−ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値２８０．０７４０，観察値２８０．０７２７
工程７：（２−クロロフェニル）−（３−メルカプト−５−オキソピペリジン−１−イル）−酢酸メチルエステルの合成
【化１０３】
2018058874.tif 000125
【０３８１】
アルゴン雰囲気下にて（２−クロロフェニル）−（３−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル（０．４５ｇ、１．６ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミンを２、３滴加え、アルゴン気体を溶液に５分間通した。アルゴンを止め、硫化水素を４５分間、溶液に吹き込んだ。硫化水素を止め、さらに３０分間、溶液をアルゴン雰囲気下に置いた。溶液に１０分間アルゴンを吹き込むことによって過剰の硫化水素を除いた。減圧下でメタノールを取り除き、粗精製の（２−クロロフェニル）−（３−メルカプト−５−オキソピペリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル（０．４８ｇ、収率９６％、黄色の硝子）をそのまま次の工程に用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝７．４０−７．２０（ｍ，４Ｈ），４．８８（３×ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．００（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．１５（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝２０３．０４，１７０．７５，１３５．０７，１３２．４９，１３０．３０，１２９．９６，１２９．８５，１２７．０４，６７．０６，６０．３８（４つのピーク），５７．１９（２つのピーク），５２．２９，４５．８８（３つのピーク），３９．０６（４つのピーク）．ＨＲＭＳ（ＧＣ−ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３１４．０６１８，観察値３１４．０５８８
工程８：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン−５−メルカプトピペリジン−１−イル）−（２−クロロフェニル）−酢酸メチルエステル（化合物ＶＩｂ）の合成
【化１０４】
2018058874.tif 000126
【０３８２】
室温にてアルゴン雰囲気下、粗精製の（２−クロロフェニル）−（３−メルカプト−５−オキソピペリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル（０．３６ｇ、１．１４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ、アルゴン注入）に溶解し、ＴＨＦ（４ｍＬ、アルゴン注入）中のｔｅｒｔ−ブチルＰ，Ｐ−ジメチルホスホノアセテート（０．５０ｇ、２．２３ミリモル）と６０％水素化ナトリウム（０．０７５ｇ、１．８７ミリモル）の混合物に加えた。２０分後、ジクロロメタン（２５ｍＬ、アルゴン注入）を加え、混合物を水（２５ｍＬ、アルゴン注入）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル（４：１、アルゴン注入）で溶出するシリカゲル（１５ｇ）のカラムクロマトグラフィによって残りの黄色の油を精製し、低温にてアルゴン雰囲気下でジスルフィドへの酸化を防ぐように保持される透明なゲルとして３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン−５−メルカプトピペリジン−１−イル）−（２−クロロフェニル）−酢酸メチルエステル（０．２８ｇ、収率５９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝７．６０−７．１５（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．００（ｍ，７Ｈ），１．４１（ｍ，９Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝１７０．６３（２×），１６５．２６（２×），１５１．０９（３×），１３４．６４，１３３．１１（４×），１２９．８３（５×），１２７．２１，１１８．３５（２×），８０．３２（２×），６７．５７（５×），５７．２８（６×），５２．２８，４２．４９−４０．１４（８×），３４．５４，２８．３８（２×）．ＨＲＭＳ（ＤＩＰ−ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４１２．１３４９，観察値４１２．１３１２
工程９：（３−カルボキシメチレン−５−メルカプトピペリジン−１−イル）−（２−クロロフェニル）−酢酸メチルエステル、塩酸塩の合成
【化１０５】
2018058874.tif 000127
【０３８３】
アルゴンを注入したジクロロメタンとトリフルオロ酢酸（６ｍＬ、アルゴン注入）の１：１混合物に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン−５−メルカプトピペリジン−１−イル）−（２−クロロフェニル）−酢酸メチルエステル（０．１８ｇ、０．４３ミリモル）を溶解した。室温にてアルゴン雰囲気下で溶液を３時間撹拌した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、次いで５％重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬで２回、アルゴン注入）で洗浄した。硫酸ナトリウム上でジクロロメタンを乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（５ｍＬ，アルゴン注入）を加え、ジエチルエーテル（２ｍＬ、アルゴン注入）中の２Ｎの塩酸を加えることによって塩を形成した。追加のジエチルエーテル（２５ｍＬ、アルゴン注入）を加え、固形の沈殿物を濾過し、室温にて高真空下で３時間乾燥させて、ややピンク色の固形物として（３−カルボキシメチレン−５−メルカプトピペリジン−１−イル）−（２−クロロフェニル）−酢酸メチルエステル、塩酸塩（化合物ＶＩａ塩酸塩、０．１２ｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝７．６５−７．２５（ｍ，４Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４０−２．００（ｍ，７Ｈ）．（８つの異性体の混合物）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝１６９．６０−１６５．９９（６つのピーク），１９４．５２（４つのピーク），１３３．４６−１２７．０１（１３のピーク），１１９．５０−１１７．５０（６つのピーク），６６．９４−６５．４５（７つのピーク），５６．７４−４９．１７（１２のピーク），３３．３１（ｂｒ）．ＨＲＭＳ（ＤＩＰ−ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３５６．０７２３，観察値３５６．０７１２．ＣＨＮ解析：計算値；４８．９９  Ｃ，４．８８  Ｈ，３．５１  Ｎ，観察値；４９．２５  Ｃ，５．００  Ｈ，３．５７  Ｎ
実施例１０．８−（２−クロロフェニル）−８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５イル）−２，２−ジメチルオクタン酸（化合物Ｉｍ）
【化１０６】
2018058874.tif 000128
工程１：臭化６−（エトキシカルボニル−６−メチルヘプチル）トリフェニルホスホニウムの合成
【化１０７】
2018058874.tif 000129
【０３８４】
トルエン（１１０ｍＬ）中の７−ブロモ−２,２−ジメチルヘプタン酸エチルエステル（１５．０ｇ、５６．６ミリモル）の溶液にトリフェニルホスフィン（１４．８ｇ、５６．６ミリモル）を加えた。溶液を２４時間加熱還流した（１２２℃の油槽）。トルエンを取り除き、残留物をヘプタン（６０ｍＬで２回）、ジエチルエーテル（６０ｍＬで２回）で洗浄し、高真空下で一定の重量まで乾燥させて白っぽい粉末として臭化６−（エトキシカルボニル−６−メチルヘプチル）トリフェニルホスホニウム（２４．３９ｇ、収率８１．８％）を得た（融点１６５〜１７０℃）。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．８８−７．８２（ｍ，９Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，６Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，５Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７７．８２，１３４．９９，１３３．６９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１３０．５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１１７．６９（ｄ，Ｊ＝８５Ｈｚ），６０．２９，４２．１２，４０．０９，３０．９４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２５．２６（ｄ，Ｊ＝４１Ｈｚ），２３．１８（ｄ，Ｊ＝４１Ｈｚ），１４．４０．ＨＲＭＳ（ＦＩＡ−ＥＳＩ−ＴＯＦＭ））：Ｃ２９Ｈ３６ＢｒＯ２Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４４７．２４４７，観察値４４７．２４４６
工程２：８−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−オクト−７−エン酸エチルエステルの合成
【化１０８】
2018058874.tif 000130
【０３８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の臭化６−（エトキシカルボニル−６−メチルヘプチル）トリフェニルホスホニウム（２４ｇ、４５．５ミリモル）と２−クロロベンズアルデヒド（６．３８ｇ、４５．５ミリモル）をできるだけ激しく撹拌し、５０％ＮａＯＨ溶液（２４ｍＬ）を一滴ずつ加えた。添加が完了した後、混合物を３時間撹拌し続けた。混合物をセパレータに移し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で洗浄した。水性部分をジクロロメタン（１５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１０〜１／６）によって精製し、黄色の油として８−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−オクト−７−エン酸エチルエステル（１０ｇ、収率７１．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．３６−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．（主たる異性体）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７７．７６，１３５．７８，１３４．００，１３３．６９，１３０．４８，１２９．５２，１２７．９４，１２６．６９，１２６．２７，６０．２５，４２．２６，４０．６８，３３．１４，３０．２７，２８．４６，２５．２８，２４．７３，１４．３２．（主たる異性体）．ＨＲＭＳ（ＦＩＡ−ＥＳＩ−ＴＯＦＭ）：Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＯ２（Ｍ＋Ｎａ）についての計算値３３１．１４３５，観察値３３１．１４４６
工程３：８−ブロモ−８−（２−クロロフェニル）−２,２−ジメチルオクタン酸エチルエステルの合成
【化１０９】
2018058874.tif 000131
【０３８６】
８−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−オクト−７−エン酸エチルエステル（７ｇ、２２．８ミリモル）を氷酢酸（６０ｍＬ）に溶解した。無水臭化水素を８時間溶液に通す間、溶液を氷槽（約１５℃）にて冷却した。反応混合物を氷水（１３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘプタン＝１／２０〜１／１０で溶出する２００ｇシリカゲル）によって粗生成物（１０ｇ）を精製して、黄色の油として８−ブロモ−８−（２−クロロフェニル）−２,２−ジメチルオクタン酸エチルエステル（７．４６ｇ、収率８１．８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２６−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７７．８０，１３９．４３，１３２．６５，１２９．６４，１２９．２４，１２８．８８，１２７．４５，６０．２８，５０．３０，４２．２５，３９．２１，２９．４８，２７．９８，２５．３６，２４．８８，１４．４９．ＨＲＭＳ（ＧＣ−Ｃｌ）：Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＣｌＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３８９．０８８３，観察値３８９．０８６７
工程４：８−（２−クロロフェニル）−８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５イル）−２，２−ジメチルオクタン酸エチルエステル（化合物Ｉｎ）の合成
【化１１０】
2018058874.tif 000132
【０３８７】
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（１．３０ｇ、７．１９ミリモル）を水酸化ナトリウム（１．３８ｇ）水（８６ｍＬ）溶液に加え、ジクロロメタン（２０ｍＬで３回）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して遊離の塩基（１．０ｇ）を調製した。４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン遊離塩（１．０ｇ、７．１９ミリモル）と８−ブロモ−８−（２−クロロフェニル）−２,２−ジメチルオクタン酸エチルエステル（２．８ｇ、７．１９ミリモル）を炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．７９ミリモル）とともにＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解した。混合物を一晩６５〜７０℃に加熱した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えた。生成物をジエチルエーテル（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬで３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン（１／１０）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、黄色の油として８−（２−クロロフェニル）−８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５イル）−２，２−ジメチルオクタン酸エチルエステル（化合物Ｉｎ、１．４ｇ、４３．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．２４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ），７．１６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．２Ｈｚ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．８８−２．６６（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７７．９２，１３４．９２，１３４．２１，１３３．５３，１２９．４８，１２９．０６，１２７．９４，１２６．７７，１２５．４４，１２２．６０，６３．６７，６０．２７，５０．７３，４８．０８，４２．２９，４０．８５，３３．０２，３０．５２，２６．１３，２５．３９，２５．０１，１４．５１．ＨＲＭＳ（ＦＩＡ−ＥＳＩ−ＴＯＦＭ）：Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４４８．２０７２，観察値４４８．２０６７
工程５：８−（２−クロロフェニル）−８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５イル）−２，２−ジメチルオクタン酸（化合物Ｉｍ）の合成
【化１１１】
2018058874.tif 000133
【０３８８】
エタノール（３２ｍＬ）と水酸化ナトリウム（０．５３ｇ、１３．４ミリモル）水（１０．４ｍＬ）溶液の溶液に８−（２−クロロフェニル）−８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５イル）−２，２−ジメチルオクタン酸エチルエステル（０．８６ｇ、１．９２ミリモル）を加えた。混合物を６．５時間加熱還流した。減圧下で溶液を濃縮し、残留物に水（４３ｍＬ）を加えた。出発物質を酢酸エチル／ヘプタン（１／１０、４３ｍＬ）で抽出した。ヘプタン抽出物を捨てた。１０Ｎの塩酸溶液で残りの水溶液をｐＨ＝６に合わせた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬで３回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１０〜１／３）によって精製して黄色の油として８−（２−クロロフェニル）−８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５イル）−２，２−ジメチルオクタン酸（化合物Ｉｍ、０．３５ｇ、収率４３．８％、ＨＰＬＣ純度９９．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１０．４３（ｂｒ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．２８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２４ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，４．２Ｈｚ），３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ），３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ），２．９２−２．７３（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１５−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１８４．０２，１３８．８５，１３５．１６，１３３．８７，１３３．４２，１２９．６０，１２９．１７，１２８．１７，１２６．９２，１２５．５２，１２２．７４，６３．５３，５０．５４，４７．９０，４２．２９，４０．７０，３２．９５，３０．５２，２５．７５，２５．６４，２５．２６，２４．９６．ＨＲＭＳ（ＦＩＡ−ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４２０．１７５９，観察値４２０．１７７９．ＣＨＮ解析：計算値；６５．７７  Ｃ，７．２０  Ｈ，３．３３  Ｎ，観察値；６０．７７  Ｃ，６．６８  Ｈ，３．１１  Ｎ．ＣＨＮについての最良の適合：Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮＯ２Ｓ＋ＨＣｌ
実施例１１．７−（２−クロロフェニル）−７−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプタン酸、塩酸塩（化合物Ｉｉ塩酸塩）
【化１１２】
2018058874.tif 000134
工程１：７−（２−クロロフェニル）−７−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプタン酸エチルエステル（化合物Ｉｊ）の合成
【化１１３】
2018058874.tif 000135
【０３８９】
室温にてアルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．１６ｇ，１．３ミリモル）と７−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルヘプタン酸エチルエステル（０．４９ｇ，１．３ミリモル）及び炭酸カリウム（０．２７ｇ，１．９５ミリモル）を混ぜ合わせた。アルゴン雰囲気下、混合物を６５℃で一晩加熱した。６５℃で４８時間反応を継続した。室温への冷却及び減圧下での濃縮の後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／２０〜１／５）によって精製し、黄色の油として７−（２−クロロフェニル）−７−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプタン酸エチルエステル（化合物Ｉｊ、０．２６ｇ、収率４８．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．７９−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０６（ｍ，７Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７７．９１，１４８．９７，１４０．８９，１３９．３９，１３４．９３，１２９．５０，１２９．００，１２８．０２，１２６．８４，１１５．８２，１０８．８４，６３．３３，６０．５４，４７．６１，４７．５１，４２．２８，４０．７８，３３．２１，２６．２３，２５．３５，２４．６５，１４．５０
工程２：７−（２−クロロフェニル）−７−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプタン酸、塩酸塩の合成
【化１１４】
2018058874.tif 000136
【０３９０】
エタノール（１０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（０．１７ｇ、４．４ミリモル）の水（３．３ｍＬ）溶液の混合溶液に７−（２−クロロフェニル）−７−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプタン酸エチルエステル（０．２６ｇ、０．６２ミリモル）を加え、混合物を６．５時間加熱還流したが、そのとき、ＴＬＣは出発物質がなくなったことを示した。減圧下でエタノールを取り除き、追加の水（１５ｍＬ）を残留物に加えた。水性部分を酢酸エチル／ヘプタン１／１０（１０ｍＬ）の混合物で洗浄し、それを捨てた。濃塩酸で水性分画をｐＨ＝６に合わせた。生成物をジクロロメタン（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色の油として生成物の酸（０．１７ｇ、収率７０．１％、ＨＰＬＣ純度９７．２３％）を得た。その物質の一部（０．１５ｇ、０．３８ミリモル）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、エーテル（０．２１ｍＬ）中２ＮのＨＣｌに加えた。固形沈殿物を水（１０ｍＬ）で抽出し、凍結乾燥して淡黄色の粉末として７−（２−クロロフェニル）−７−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプタン酸、塩酸塩（化合物Ｉｉ塩酸塩、０．１１ｇ、収率６８．８％、ＨＰＬＣ純度９９．０８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｓ，０．５Ｈ），６．２９（ｓ，０．５Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．３０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．２５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４６−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．（回転異性体の混合物）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１８１．４７，１４７．１１，１４１．５２，１３７．１２，１３２．８４，１３２．０９１３１．８６，１３０．５０，１２９．７５，１１２．３５，１０９．６９，６６．２０（ｂｒ），４３．０３，４１．４０，３３．１０，３１．７１，３０．１８，２７．３６，２５．９２，２５．７０，２５．６３，２３．８０，２２．２６，１４．５０．（回転異性体の混合物）．ＨＲＭＳ（ＤＩＰ−ＣＩ）：Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮＯ３  （Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３９０．１８３０，観察値３９０．１７９２．ＣＨＮ解析：Ｃ２２Ｈ２９ＮＣｌ２Ｏ３Ｓについての計算値６１．９７  Ｃ，６．８６  Ｈ，３．２８  Ｎ，１６．６１  Ｃｌ；観察値６０．２８  Ｃ，６．８８  Ｈ，３．１３  Ｎ，１６．２４  Ｃｌ
実施例１２．７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−（１，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ヘプタン酸、塩酸塩（化合物Ｉｋ塩酸塩）
【化１１５】
2018058874.tif 000137
工程１：臭化１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［１−（２−クロロフェニル）−６−メチルヘプチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムの合成
【化１１６】
2018058874.tif 000138
【０３９１】
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．８１ｇ，３．７３ミリモル）と７−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルオクタン酸エチルエステル（１．４０ｇ，３．７３ミリモル）の混合物を撹拌し、４５℃に温めた。５２時間後、反応は完了した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）で洗浄して黄色の油として臭化１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［１−（２−クロロフェニル）−６−メチルヘプチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム（１．４７ｇ、収率６６．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ．９Ｈ），１．５０−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．（粗精製混合物．ＨＲＭＳ（ＤＩＰ−ＣＩ）：失敗、解析時に壊された。
工程２：５−［１−（２−クロロフェニル）−６−エトキシカルボニル−６−メチルヘプチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１１７】
2018058874.tif 000139
【０３９２】
７０％ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の臭化１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［１−（２−クロロフェニル）−６−メチルヘプチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム（２．４ｇ、４．０ミリモル）の溶液にホウ化水素ナトリウム（０．３０グラム，８．０ミリモル）を（室温で激しく撹拌しながら、少しずつ）加えた。ホウ化水素ナトリウムを完全に添加した際、撹拌を停止し、混合物を０．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（６０ｍＬ）を加えた。生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１０〜１／３）によって精製し、黄色の油として５−［１−（２−クロロフェニル）−６−エトキシカルボニル−６−メチルヘプチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４５ｇ、収率６０．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．２７−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．８５−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２８−１．１６（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７７．９８，１４９．４９，１３９．６６，１３４．９０，１２９．４４，１２９．１５，１２７．９３，１２７．６０，１２６．８４，１２０．９２，１１９．７７，１０９．２０，８３．２６，６３．７６，６０．３３，４８．８１，４８．１９，４２．３０，４０．８０，３３．２３，３２．１３，２８．３１，２６．０７，２５．３５，２２．９６，１４．５２．ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ−ＴＯＦ）：Ｃ２９Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値５１７．２８２８，観察値５１７．２８３３
工程３：７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（化合物ＩＩ）の合成
【化１１８】
2018058874.tif 000140
【０３９３】
アルゴン雰囲気下、５−［１−（２−クロロフェニル）−６−エトキシカルボニル−６−メチルヘプチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．９４ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、４０．７ミリモル）を溶液に加えた。２時間後、混合物を氷／水（９０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／９〜１／３）によって精製し、黄色の油として７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（化合物ＩＩ、３３０ｍｇ、収率４１．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，３．９Ｈｚ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．８０−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２６−１．１６（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７８．０１，１３９．８７，１３４．９４，１２９．４０，１２９．２２，１２７．８６，１２６．８１，１２５．０１，１１６．４５，１１５．７０，１０５．６９，６３．８０，６０．３７，４８．７８，４８．２９，４２．３１，４０．８１，３３．２９，２６．１５，２５．３６，２３．９５，１４．５２．ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ−ＴＯＦ）：Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：計算値７１７．２３０３，観察値４１７．２２９５
工程４：７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ヘプタン酸（化合物Ｉｋ）の合成
【化１１９】
2018058874.tif 000141
【０３９４】
エタノール（１０ｍＬ）と水（２．７０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（０．１４ｇ、３．５４ミリモル）の混合物に７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（０．２１ｇ、０．５１ミリモル）を加えた。混合物を１６時間加熱還流した（９５〜９８℃の油槽）。２６時間後、フラスコを室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水（１５ｍＬ）を残留物に加え、生成物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を捨て、水性部分を１０Ｎの塩酸でｐＨ＝６に合わせた。生成物をジクロロメタン（１５ｍＬで３回）で抽出し、合わせたジクロロメタン層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）によって精製し、黄色の油として７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ヘプタン酸（化合物Ｉｋ、０．１１ｇ、収率５７．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１２．１０（ｂｒ，１Ｈ），１０．３０（ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３６−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．０７（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）１７８．４５，１７８．９７，１３３．８３，１２９．０７，１２８．２３，１２６．９３，１２３．９７，１１５．８３，１１３．９９，１０４．１９，６３．１１，４８．２７，４７．６０，４１．１９，４０．０６，３１．５９，２５．８４，２５．０３，２４．９６，２４．５５，２３．３４
工程５：７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−（１，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ヘプタン酸、塩酸塩の合成
【化１２０】
2018058874.tif 000142
【０３９５】
７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ヘプタン酸（０．２６ｇ、０．６７ミリモル）をジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解し、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中２ＮのＨＣｌ）を加えた。エーテル溶液を水（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を捨てた。水溶液を凍結乾燥して淡黄色の粉末として７−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−（１，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ヘプタン酸、塩酸塩（化合物Ｉｋ塩酸塩、０．１９ｇ、収率６１．９％）を得た（ＨＰＬＣ純度９７．３３％、融点１６８〜１７２℃）。１Ｈ−ＮＭＲ（磁場：３００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１０．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，４Ｈ），６．５４−６．５０（２ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，０．５Ｈ），５．６６（ｓ，０．５Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４３−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．３９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）．（配座異性体の混合物）．１３Ｃ−ＮＭＲ（磁場：７５ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）１８１．５２，１３７．１７，１３２．６４，１３２．３２，１３１．７５，１３０．０９，１２９．７９，１２２．８５，１１９．８８，１０９．７０，１０６．００，６５．７９，５１．７９，５１．１０，４２．９８，４１．４３，３１．８４，２７．２８，２５．０９６，２５．７６，２１．７８．ＭＳ（ＨＲ，ＤＩＰ−ＣＩ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３８９．１９９４，観察値３８９．１９９６．ＣＨＮ解析：計算値；６２．１２  Ｃ，７．１１  Ｈ，６．５９  Ｎ，１６．６７Ｃｌ，観察値５９．２３  Ｃ，７．０４  Ｈ，６．２６  Ｎ，１６．９３  Ｃｌ
実施例１３．６−［１−（２−ジメチルアミノピリミジン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−オール（化合物ＩＩａ）
【化１２１】
2018058874.tif 000143
工程１：４−（２−エトキシカルボニルアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１２２】
2018058874.tif 000144
【０３９６】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（０．５０ｇ、１．９４ミリモル）を酢酸エチル（０．３８ｍＬ、３．８８ミリモル）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３３ｇ、２．９２ミリモル）と混合した。混合物を５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン／酢酸エチルによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、４−（２−エトキシカルボニルアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７ｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝２０４．２１，１６７．２０，１５４．６７，７９．９１，６１．７０，４８．９３，４７．５６，４３．４１，２８．７３，２７．５６，１４．４６
工程２：４−（６−ヒドロキシ−２−モルフォリン−４−イルピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１２３】
2018058874.tif 000145
【０３９７】
モルフォリン−４−カルボキサミジン臭化水素酸塩（０．２６７ｇ）及び４−（２−エトキシカルボニルアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ、１．２７ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）中で撹拌し、ジアゾビシクロウンデカン（２８５μＬ）を加えた。室温にて１８時間反応物を撹拌した。減圧下でエタノールを取り除いて水（２５ｍＬ）を加えた。酢酸によって溶液を酸性化（ｐＨ＝４に）した。生成物をジクロロメタン（３０ｍＬで３回）で抽出した。ジクロロメタンを取り除き、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲル（コンビフラッシュ）で粗生成物を２回精製し、白色固形物として４−（６−ヒドロキシ−２−モルフォリン−４−イルピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、収率４０．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝５．６３（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，８Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．００−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝１７３．３５，１６６．８７，１５４．９６，１５４．０６，９８．８８，７９．７０，６６．７２，４５．１３，４４．２４，３０．６４，２８．８２，２７．５８
工程３：２−モルフォリン−４−イル−６−ピペリジン−４−イル−ピリミジン−４−オール、塩酸塩の合成
【化１２４】
2018058874.tif 000146
【０３９８】
ジエチルエーテル中の２Ｎの塩化水素に４−（６−ヒドロキシ−２−モルフォリン−４−イルピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９ｇ、０．５２ミリモル）を加え、室温で１８時間撹拌した。得られた生成物を濾過によって単離し、エーテルで洗浄して、白色固形物として２−モルフォリン−４−イル−６−ピペリジン−４−イル−ピリミジン−４−オール、塩酸塩（０．１６ｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ＝６．１７（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，８Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ＝１７１．６０，１６４．８６，１５５．１０，９７．６３，６６．９３，４５．１３，４６．９２，４４．８１，３８．２９，２８．４１
工程４：６−［１−（２−ジメチルアミノピリミジン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−オールの合成
【化１２５】
2018058874.tif 000147
【０３９９】
室温にて無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で２−モルフォリン−４−イル−６−ピペリジン−４−イル−ピリミジン−４−オール、塩酸塩（０．１６ｇ、０．４７ミリモル）と２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（８６ｍｇ、０．５７ミリモル）と酢酸一滴を３時間混合した。シアノホウ化水素ナトリウム（８８ｍｇ、１．４２ミリモル）を加え、混合物を３日間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬで３回）で抽出した。ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルにてその物質を精製し、白色固形物として６−［１−（２−ジメチルアミノピリミジン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−モルフォリン−４−イル−ピリミジン−４−オール（化合物ＩＩａ、０．１１ｇ、収率６９％）を得た。ＣＨＮ解析：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ７Ｏ２についての計算値６０．１３  Ｃ，７．３２  Ｈ，２４．５４  Ｎ；観察値５７．３１  Ｃ，７．１１  Ｈ，２３．６８  Ｈ．最良の適合はＣ２０Ｈ２９Ｎ７Ｏ２＋１Ｈ２Ｏである；５７．５４  Ｃ，７．４８  Ｈ，２３．４８  Ｎ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ＝８．２６（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．６０（ｍ，８Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，６Ｈ），３．１５−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．６０（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ＝１７３．６６，１６１．６３，１５８．９１，１５３．９０，１１６．６３，９８．７６，６６．５６，５７．６２，５３．１２，４４．９４，４３．６５，３７．４８，３０．２６
実施例１４．Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−アセトアミド、化合物ＸＩａの調製
【化１２６】
2018058874.tif 000148
【０４００】
２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アセトアミド（２ミリモル）と炭酸カリウム（１０ミリモル）と２−メトキシエチルアミン（２ミリモル）の混合物を１００℃にて２時間撹拌した（ＴＬＣでモニターした）。混合物を室温に冷却し、冷水（３０ｍＬ）で処理した。沈殿物を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄してＮ−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−アセトアミド（化合物ＸＩａ、９６ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝９．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．３２−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．１７（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ＝１６９．４８，１４３．１６，１３９．８７，１３１．４３，１１６．８４，１１２．７４，１０８．８９，７１．４１，６４．２８，６４．１２，５８．６８，５２．５７，４９．３５
【０４０１】
実施例１５．６−［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−オール、化合物ＩＩｂの調製
【化１２７】
2018058874.tif 000149
工程１：４−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１２８】
2018058874.tif 000150
【０４０２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（０．５０ｇ、１．９ミリモル）を酢酸エチル（０．３８ｍＬ、３．８８ミリモル）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３３ｇ、２．９２ミリモル）と混合した。混合物を２０時間５０℃に加熱した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、４−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７ｇ、収率４７％）を得た。
工程２：４−（６−ヒドロキシ−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１２９】
2018058874.tif 000151
【０４０３】
無水エタノール（４００ｍＬ）にナトリウム（１モル）を溶解した。得られた溶液にピペリジン−１−カルボキサミジン（０．５モル）を少しずつ慎重に加えた。次いで、４−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５モル）を一滴ずつ加え、混合物を４〜６時間還流撹拌し（ＴＬＣでモニターした）、室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し（３００ｍＬ）、酢酸でｐＨ＝４に酸性化した。形成された沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥させて４−（６−ヒドロキシ−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９ｇ、４９％）を得た。
工程３：６−ピペリジン−４−イル−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−オール、塩酸塩の合成
【化１３０】
2018058874.tif 000152
【０４０４】
ジオキサン（１００ｍＬ）中１５％のＨＣｌにて４−（６−ヒドロキシ−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５モル）の懸濁液を還流にて２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、無水エーテルで洗浄し、乾燥させて６−ピペリジン−４−イル−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−オール、塩酸塩（１２ｇ、８１％）を得た。
工程４：６−［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−オールの合成
【化１３１】
2018058874.tif 000153
【０４０５】
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−ピペリジン−４−イル−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−オール、塩酸塩（２．０ミリモル）と３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（２．６ミリモル）とトリエチルアミン（４．０ミリモル）と酢酸３滴の混合物を室温にて３時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６．０ミリモル）を少しずつ加え、撹拌を４８時間継続した（ＴＬＣでモニターした）。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で混合物の反応を止め、生成物をジクロロメタン（１０ｍＬで２回）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物を生じた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）を介した精製によって６−［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−オール（化合物ＩＩｂ、５４２ｍｇ、６８％）を得た。
実施例１６．６−（１−（４−（メチルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−オール、化合物ＩＩｃの調製
【化１３２】
2018058874.tif 000154
工程１：４−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１３３】
2018058874.tif 000155
【０４０６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（０．５０ｇ、１．９ミリモル）を酢酸エチル（０．３８ｍＬ、３．８８ミリモル）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３３ｇ、２．９２ミリモル）と混合した。混合物を２０時間５０℃に加熱した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、４−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７ｇ、収率４７％）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１３４】
2018058874.tif 000156
【０４０７】
無水エタノール（４００ｍＬ）にナトリウム（１モル）を溶解した。得られた溶液にピペリジン−１−カルボキサミジン（０．５モル）を少しずつ慎重に加えた。次いで、４−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５モル）を一滴ずつ加え、混合物を４〜６時間還流撹拌し（ＴＬＣでモニターした）、室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し（３００ｍＬ）、酢酸でｐＨ＝４に酸性化した。形成された沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥させて４−（６−ヒドロキシ−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８0ｇ、４４％）を得た。
工程３：２−（ピペリジン−１−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−オール塩酸塩の合成
【化１３５】
2018058874.tif 000157
【０４０８】
ジオキサン（１００ｍＬ）中１５％のＨＣｌにて４−（６−ヒドロキシ−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５モル）の懸濁液を還流にて２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、無水エーテルで洗浄し、乾燥させて２−モルフォリン−４−イル−６−ピペリジン−４−イル−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−オール、塩酸塩（１２ｇ、８２％）を得た。
工程４：６−（１−（４−（メチルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−オールの合成
【化１３６】
2018058874.tif 000158
【０４０９】
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−ピペリジン−４−イル−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−オール、塩酸塩（２．０ミリモル）と２−メチルアミノピペリジン−５−カルバルデヒド（２．６ミリモル）とトリエチルアミン（４．０ミリモル）と酢酸３滴の混合物を室温にて３時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６．０ミリモル）を少しずつ加え、撹拌を４８時間継続した（ＴＬＣでモニターした）。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で混合物の反応を止め、生成物をジクロロメタン（１０ｍＬで２回）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物を生じた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）を介した精製によって６−［１−（２−メチルアミノピリミジン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−オール（化合物ＩＩｃ、６３７ｍｇ、８３％）を得た。
実施例１７．イソクロマン−１−イル（５′Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４′−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン］−１−イル）メタノン、化合物ＶＩＩａの調製
【化１３７】
2018058874.tif 000159
工程１：４，５−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−スピロ−４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１３８】
2018058874.tif 000160
【０４１０】
２−ピロール−１−イル−フェニルアミン（０．０５モル）とＮ−Ｂｏｃ−ピペリドン（０．０５モル）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、触媒としてのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、撹拌した反応混合物をアルゴンのもとで２〜３時間加熱還流した。反応はＴＬＣでモニターした。形成された生成物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させて４，５−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−スピロ−４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｇ、４４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−６．０２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１５４．５５，１３３．８７，１３３．０３，１２５．５３，１２４．５９，１１９．４５，１１６．０６，１１４．４９，１１４．２６，１０９．８３，１０２．６２，７９．６９，５１．１０，３９．５８，３５．５０，２８．３８
工程２：遊離アミンの合成
【化１３９】
2018058874.tif 000161
【０４１１】
４，５−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−スピロ−４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１モル）をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解し、加熱還流した。激しく撹拌した混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（１４〜１６％）を３０〜４０ｍＬ一滴ずつ加えた。気体が発生した。生成物の塩酸塩が白色沈殿物として形成された。混合物を３０〜４０分間加熱還流して反応を完了させた。濾過によって４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−スピロ−４−ピペリジン塩酸塩を生じた。４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−スピロ−４−ピペリジン塩酸塩を水（５０ｍＬ）に溶解し、固体の炭酸カリウムでｐＨ７〜８にクエンチした。濾過によって沈殿物を回収し、遊離の塩基として４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリンスピロ−４−ピペリジン（２２ｇ、９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８−６．０４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．０７−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１３４．１３，１３４．０１，１２５．４５，１２４．４９，１１９．１１，１１５．８８，１１４．４１，１１４．０２，１０９．７７，１０２．５３，６６．９６，５１．２６，４２．０７，３６．５４
工程３：イソクロマン−１−イル（５′Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４′−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン］−１−イル）メタノンの合成
【化１４０】
2018058874.tif 000162
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−スピロ−４−ピペリジン（２．０ミリモル）とトリエチルアミン（２ミリモル）とイソクロマン−１−カルボン酸（２ミリモル）とベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２ミリモル）の混合物を室温にて１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で混合物の反応を止め、２時間撹拌し、生成物をジクロロメタン（１０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）による精製によってイソクロマン−１−イル（５′Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４′−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン］−１−イル）メタノンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ７．３１−７．０５（ｍ，６Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．７８（ｍ，２．５Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，０．５Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１６８．３０，１３３．８２，１３２．７５，１３２．６１，１３２．３１，１３２．１８，１２９．０１，１２７．２４，１２６．２９，１２５．６８，１２４．６３，１１９．６４，１１６．３０，１１４．５０，１１４．３６，１０９．９１，１０２．９２，１０２．６１，７９．５９，７９．３９，６４．５５，５１．３６，４１．６３，４１．５０，３８．６７，３６．３０，３５．６９，３５．５２，２８．００
【化１４１】
2018058874.tif 000163
メタノール（６０ｍＬ）中の（２−エチル−フェニル）−ヒドラジン１（３５ミリモル）とエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム（２０ｍｇ）の溶液に２−クロロアクリルニトリル２（１０５ミリモル）を６０℃にて一滴ずつ加え、混合物を還流にて８時間撹拌した。濃硫酸（９４ミリモル）を加え、混合物をさらに６時間加熱した。室温に冷却した後、無水炭酸ナトリウム（１０５ミリモル）で混合物の反応を止め、減圧下で溶媒を取り除いた。残留物を水（１００ｍＬ）で処理し、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を取り除いた。カラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、（２８ミリモル）の２−（２−エチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ７．４４−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１４５．２０，１４２．６０，１３９．６２，１３５．９３，１２９．４７，１２９．４１，１２７．８８，１２６．５５，８８．７０，２４．０４，１４．３４
【化１４２】
2018058874.tif 000164
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−（２−エチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン３（２５．９ミリモル）に３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド５（２８．５ミリモル）を加え、続いてメルドラム酸４（２８．５ミリモル）を加えた。反応混合物を７５℃に加熱し、次いで２時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で処理し、生成物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をカラムクロマトグラフィで精製して（１１ミリモル）の４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（２−エチル−フェニル）−１,４,５,７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−オン６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ７．４４−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１４５．２０，１４２．６０，１３９．６２，１３５．９３，１２９．４７，１２９．４１，１２７．８８，１２６．５５，８８．７０，２４．０４，１４．３４
実施例１７．６−［１−（２−アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−オール、化合物ＩＩｄの調製
【化１４３】
2018058874.tif 000165
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボキシレート（０．５モル）と酢酸エチル（３モル）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．５モル）を０℃にて少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し（ＴＬＣでモニターし）、半分の体積に濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって４−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８ｇ、５２％）を得た。
【化１４４】
2018058874.tif 000166
無水エタノール（４００ｍＬ）にナトリウム（１モル）を溶解した。得られた溶液にピペリジン−１−カルボキサミジン（０．５モル）を少しずつ慎重に加えた。次いで４−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５モル）を一滴ずつ加え、混合物を４〜６時間加熱還流し（ＴＬＣでモニターし）、室温に冷却し、濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸でｐＨ＝４に酸性化した。形成された沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて４−（６−ヒドロキシ−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２ｇ、４５％）を得た。
【化１４５】
2018058874.tif 000167
ジオキサン中１５％のＨＣｌ（１００ｍＬ）における４−（６−ヒドロキシ−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５モル）の懸濁液を２時間還流にて撹拌した。反応が完了した後、混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、無水エーテルで洗浄し、乾燥させて塩酸塩として６−ピペリジン−４−イル−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−オール（１２ｇ、８２％）を得た。
【化１４６】
2018058874.tif 000168
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−ピペリジン−４−イル−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−オール（２．０ミリモル）と２−アミノ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（２．６ミリモル）とトリエチルアミン（４．０ミリモル）と酢酸３滴の混合物を室温で３時間撹拌した。次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６．０ミリモル）を少しずつ加え、撹拌を４８時間継続した（ＴＬＣでモニターした）。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で混合物の反応を止め、生成物をジクロロメタン（１０ｍＬで２回）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって６−［１−（２−アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−オール（６０６ｍｇ、８２％）を得た。
【化１４７】
2018058874.tif 000169
実施例１８．イソクロマン−１−イル（５′Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４′−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン］−１−イル）メタノン、化合物ＶＩＩａの調製
【化１４８】
2018058874.tif 000170
工程１：４，５−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−スピロ−４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１４９】
2018058874.tif 000171
【０４１２】
２−ピロール−イル−フェニルアミン（０．０５モル）とＮ−Ｂｏｃ−ピペリドン（０．０５モル）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒として加え、撹拌した反応混合物をアルゴンのもとで２〜３時間加熱還流した。ＴＬＣによって反応をモニターした。形成された生成物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させて４，５−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−スピロ−４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｇ、４４％）を得た。
工程２：遊離アミンの合成
【化１５０】
2018058874.tif 000172
【０４１３】
４，５−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−スピロ−４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１モル）をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解し、加熱還流した。激しく撹拌した混合物に、３０〜４０ｍＬのジオキサン中ＨＣｌ（１４〜１６％）を一滴ずつ加えた。気体が発生した。生成物の塩酸塩は白色の沈殿物として形成された。混合物を３０〜４０分間加熱還流して反応を完了させた。濾過によって４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−スピロ−４−ピペリジン塩酸塩を得た。４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−スピロ−４−ピペリジン塩酸塩を水（５０ｍＬ）に溶解し、固体の炭酸カリウムでｐＨ７〜８にクエンチした。濾過によって沈殿物を回収し、遊離の塩基として４，５−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−スピロ−４−ピペリジン（２２ｇ、９４％）を得た。
工程３：イソクロマン−１−イル（５′Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４′−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン］−１−イル）メタノンの合成
【化１５１】
2018058874.tif 000173
【０４１４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４，５−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−スピロ−４−ピペリジン（２．０ミリモル）とトリエチルアミン（２ミリモル）とイソクロマン−１−カルボン酸（２ミリモル）とベンゾトリアゾール−イル−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２ミリモル）の混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で混合物の反応を止め、２時間撹拌し、生成物をジクロロメタン（１０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）による精製によってイソクロマン−１−イル（５′Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４′−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン］−１−イル）メタノン（化合物ＶＩＩａ、５２７ｍｇ、６６％）を得た。
生物学的アッセイ
実施例１９．Ｐ２Ｙ１３受容体を形質移入した細胞株を用いた本発明の実例となる化合物のアゴニスト活性
【０４１５】
参照化合物を陽性参照としてＣａ＋＋流動アッセイ（蛍光色素検出を伴う）を用いてＰ２Ｙ１３ＧＰＣＲ形質移入細胞にてそのアゴニスト活性について化合物をアッセイした。このアッセイでは、２つの細胞株、ヒトＰ２Ｙ１３受容体を安定して発現している１３２１Ｎ１-Ｐ２Ｙ１３と対照としてのその親細胞株１３２１Ｎ１を用いた。親細胞株と１３２１Ｎ１−Ｐ２Ｙ１３をそれぞれフラスコ当たり３００万個でＴ２５フラスコに播いた。５％ＣＯ２にて３７℃で細胞を一晩インキュベートした。翌日、Ｆｕｇｅｎｅ形質移入試薬（ロシュのＦｕｇｅｎｅ試薬）を用いてＧｑｉ５タンパク質を細胞に形質移入した。
【０４１６】
形質移入の２４時間後、細胞をフラスコから回収し、ウェル当たり８０００個で３８４穴プレートに播いた。Ｇｑｉ５の形質移入の４８時間後にアッセイを行った。
【０４１７】
方法：製造元のプロトコール（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＩＰＲカルシウム４アッセイキット（Ｒ８１４２）に従ってＣａ＋＋流動アッセイを行った。手短には、ウェルから細胞培養培地を吸引し、２５μＬのハンクス緩衝液又はＰＢＳ緩衝液に置き換えた。各アッセイウェルに２５μＬのＣａ＋＋色素を加えた。５％ＣＯ２にて３７℃でプレートを１時間インキュベートした。インキュベートの後、プレートをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩＩ（ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））に移した。化合物は自動的に各ウェルに注入された。
【０４１８】
結果：本発明の実例となる化合物のＥＣ５０値を得た。結果を図１及び表３に示す。ＥＣ５０値を参照化合物とも比較した。
【０４１９】
Ｐ２Ｙ１３受容体の形質移入細胞にてそのアゴニスト活性について本発明の追加の実例となる化合物をアッセイし、図２に提示し、ＥＣ５０を表４に要約した。
【表１４】
2018058874.tif 000174
【表１５】
2018058874.tif 000175
【０４２０】
参照化合物の化学名は、ジクロロ−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（２−（メチルチオ）エチルアミノ）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）  ホスホリルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−メチルリン酸である。参照化合物はカングレロール（登録商標）としても知られる。その化学構造は以下のとおりである。
【化１５２】
2018058874.tif 000176
ヒト肝細胞（ＨｅｐＧ２）における試験管内でのＨＤＬの内部移行
【０４２１】
ＨｅｐＧ２細胞における試験管内アッセイによってＨＤＬの内部移行に対する本発明の実例となる化合物の効果を測定した（図３）。本発明の実例となる化合物（最終濃度１μＭ）の存在下で３Ｈコレステロールコレステリルオレイン酸塩［コレステリル−１，２−３Ｈ（Ｎ）］標識したＨＤＬ］（パーキンエルマーから入手可能、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ．ｃｏｍ／Ｃａｔａｌｏｇ／Ｐｒｏｄｕｃｔ／ＩＤ／ＮＥＴ７４６Ｌ００１ＭＣ）をＨｅｐＧ２細胞に負荷した。参照化合物は、試験管内でＨｅｐＧ２細胞にてＨＤＬの取り込みを高めることが以前報告され（Jacquet S, Malaval C, Martinez LO, Sak K, Rolland C, Perez C, Nauze M, Champagne E, Terce F, Gachet C, Perret B, Collet X, Boeynaems JM, Barbaras R. The nucleotide receptor P2Y13 is a key regulator of hepatic high-density lipoprotein (HDL) endocytosis. Cell Mol Life Sci. 2005 Nov;62(21):2508-15）、ＨｅｐＧ２細胞によるＨＤＬ取り込みの陽性対照として用いた。化合物ＸＩａ、ＩＩｃ、ＩＩａ及びＩｈ（Ｒ-異性体）は、ＨｅｐＧ２細胞によるＨＤＬ取り込みに対して大きな効果を有し、化合物ＩＩｂ、ＶＩａ及びＶＩＩＩａはＨｅｐＧ２細胞によるＨＤＬ取り込みに対して中程度の効果を有することが判明した。
選択した分子のＩＶ注射後の胆汁酸の生理における結果
【０４２２】
胆汁酸はコレステロールに由来し、その合成はコレステロールの異化についての重要な経路である。肝臓によるＨＤＬの取り込みは、胆汁酸の分泌及び胆汁のコレステロールクリアランスに直接繋がる。胆汁の生理に対する本発明の実例となる化合物の効果を実証するために、Ｃ５７Ｂｌ６マウスの尾に化合物を注射し、４時間後、マウスを屠殺し、胆汁含量を分析した（図５）。胆汁の体積とともに胆汁酸の濃度の上昇が認められた。化合物はすべて対照化合物（参照化合物）と同様に又はさらに良好に応答した。
胆汁の生理における選択した化合物の用量反応
【０４２３】
本発明の実例となる化合物について経口強制投与後の用量反応を測定した。選択した用量は０．００３、０．０３及び０．３ｍｇ／ｋｇだった。本発明の選択した化合物を経口強制投与によって投与し、６時間後マウスを屠殺し、胆汁含量を分析した（図６〜１１）。胆汁酸、胆汁コレステロール及び胆汁リン脂質における用量依存性の上昇が化合物すべての濃度すべてにて認められた。化合物ＩＩａ、ＶＩＩＩａ、ＩＩｃ及びＸＩａは０．００３ｍｇ／ｋｇで効果を示した。化合物ＩＩｂ及びＶＩＩａは０．３ｍｇ／ｋｇで効果を示した。
化合物ＩＩａによる毎日１週間の処理後の胆汁酸の生理における結果
【０４２４】
前の実験において、本発明の実例となる化合物を１回投与し、胆汁の生理における効果は６時間後に測定した。化合物ＩＩａを１週間毎日強制経口投与し、より長い処理の胆汁生理に対する結果の観察を可能にした。屠殺の日、状態は用量反応実験に類似していた。胆汁の分泌に対する正味の効果が認められた。個々の胆汁の体積もビヒクル処理に比べた有意な上昇とともに影響を受けた。
Ｈｅｐａ１−６細胞におけるＰ２Ｙ１３のノックダウン
【０４２５】
特定のＰ２Ｙ１３のＨＤＬの取り込みを本発明の実例となる化合物に関係づけるために、マウスの肝細胞株におけるノックダウンＰ２Ｙ１３（Ｈｅｐａ１−６）を調べた。マウスのＰ２Ｙ１３のｓｈＲＮＡをコードし、デオキシサイクリンの添加によって細胞上で誘導可能なレンチウイルス粒子（Ｏｐｅｎ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍからのｐＴＲＩＰＺベクター）を用いた。デオキシサイクリンの存在下でＰ２Ｙ１３のｍＲＮＡの低下が認められた。化合物ＩＩａとデオキシサイクリンの存在下及び非存在下でこの細胞株におけるＨＤＬの取り込みを測定した（図１２）。細胞をデオキシサイクリンで処理した場合、ＨＤＬ取り込みの有意な低下（８．５％）が認められた（ビヒクル群−ｐ＜０．０５）。この低下は化合物ＩＩａの存在下でも認められ（１７．５％−ｐ＜０．００５）、化合物ＩＩａの標的がＰ２Ｙ１３であることを示した。
材料及び方法
【０４２６】
胆汁酸キットはＤｉａｚｙｍｅから購入し；リン脂質及び総コレステロールのキットはＢｉｏｌａｂｏから購入し；マウスＣ５７Ｂｌ６はＪａｎｖｉｅｒから購入した。マウスｐＧＩＰＺレンチウイルスＰ２Ｙ１３ｓｈＲＮＡｍｉｒ（ＲＭＭ４４３１−９８７２３２２１）はＯｐｅｎｂｉｏｓｙｓｔｅｍから購入し、ｐＴＲＩＺ（デオキシサイクリンで誘導可能なベクター）にサブクローニングした。１．２×１０８形質導入単位／ｍＬでＶｅｃｔａｌｙｓ（フランス）によって１ｍＬのレンチウイルス産生を調製した。リアルタイムＰＣＲアッセイ用のマウスＰ２Ｙ１３プライマー（Ｍｍ００５４６９７８−ｍ１）、ＧＡＰＤＨプライマー（Ｍｍ０３３０２２４９−ｇ１）及びリボソーム１８Ｓプライマー（Ｍｍ０２６０１７７７−ｇ１）はＡｐｐｌｉｅｄから購入した。ＨｅｐＧ２細胞（ＨＢ−８０６５）及びＨｅｐａ１−６（ＣＲＬ−１８３０）はＡＴＣＣから入手した。
リポタンパク質の調製
【０４２７】
ＫＢｒ勾配での逐次超遠心によってマウスの血漿からリポタンパク質を精製した。ＨＤＬは密度ｄ＝１．２１にて得られた。精製したＨＤＬをＰＢＳに対して透析し、取り込み実験に用いた。
ＨＤＬの標識
【０４２８】
３Ｈコレステロールコレステリルオレイン酸塩［コレステリル−１，２−３Ｈ（Ｎ）］（パーキンエルマー）溶液（２５０μＬ）を乾燥させ、アセトン（２５０μＬ）に再懸濁した。その溶液をリポタンパク質除去血清（２０ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ）及びＤＴＮＢ（最終濃度０．４μＭ）と混合した。ＨＤＬを加え、穏やかに回転しながら４℃にて一晩インキュベートした。ＨＤＬは以前記載されたようにＫＢｒ勾配で精製した。
ＨｅｐＧ２及びｓｈＰ２Ｙ１３を形質導入したＨａｐａ１−６のＨＤＬの取り込み
【０４２９】
形質導入したＨｅｐａ１−６細胞を３００，０００個／ウェルで６穴プレートに入れた。これらの細胞を毎日、デオキシサイクリン（１０μＭ）で３日間（Ｐ２Ｙ１３の消滅のために）処理した、又は処理しなかった（プラスミド「漏れ」についての対照）。取り込みの日、細胞をＤＭＥＭで１回洗浄し、ＤＭＥＭにて３７℃で１時間インキュベートした。７５μｇの放射性標識したＨＤＬ（６５００ｄｐｍ／μｇのＨＤＬ３）を培地に加え、３７℃で１０分間インキュベートした。細胞をＤＭＥＭ（２ｍＬ）で１回洗浄し、ＤＭＥＭにて４℃で１．５時間インキュベートしたが、その際、解離が生じた。細胞を冷ＤＭＥＭ（２ｍＬ）でもう１回洗浄し、ヘキサン：イソプロパノール（３：２）溶液（１ｍＬ）の添加によって取り込まれたコレステロールエーテルをＨｅｐＧ２細胞から回収した。
ＨＤＬの取り込み
【０４３０】
３００，０００個／ウェルで肝細胞を６穴プレートに入れた。２日後、細胞をＤＭＥＭで１回洗浄し、ＤＭＥＭにて３７℃で１時間インキュベートした。７５μｇの放射性標識したＨＤＬ（６５００ｄｐｍ／μｇ）を培地に加え、３７℃で１０分間インキュベートした。細胞をＤＭＥＭで１回洗浄し、ＤＭＥＭにて４℃で１．５時間インキュベートしたが、その際、解離が生じた。次いで細胞を冷ＤＭＥＭ（２ｍＬ）でもう１回洗浄し、ヘキサン：イソプロパノール（３：２）溶液（１ｍＬ）の添加によって、取り込まれたコレステロールエーテルをＨｅｐＧ２細胞から回収した。
コレステロールの流出
【０４３１】
０日の用量投与前及び化合物ＩＩａの４週間の投与後、回収したウサギ血漿からの血液試料にて、以前記載された（Wang et al., 2007）ようにコレステロールの流出能を定量した。手短には、［３Ｈ］−コレステロール（２μＣｉ／ｍｌ；パーキンエルマー）で標識した酸化ＬＤＬ（２５μｇ／ｍＬ）を、２．５％血清培地における２４時間の培養でのＪ７７４マクロファージに加えた。２．５％（ｖ／ｖ）ウサギ血漿又はβ−リポタンパク質を含まない血漿（ＰＴＡキット、フランス、Ｂｉｏｌａｂｏ）を６時間インキュベート後、［３Ｈ］−コレステロールの放出を測定した。アッセイはすべて３つ組で行った。ウサギの血漿（校正剤）を各プレートに含め、この校正剤で血漿試料を割ることによって値を標準化し、試料の標準化したコレステロール流出能を割り出した。
動物のプロトコール
【０４３２】
動物の飼育管理は、指令８６／６０９／ＥＥＣの推奨に従い、プロトコールの認可は機関の倫理員会から得た。
【０４３３】
ＡｐｏＥ−／−マウス「流動停止モデル」：ＡｐｏＥ−／−マウスの左頸動脈を結紮し、西洋風食餌を与えた。１００μｇ／ｋｇ（０．５％ＣＭＣ，０．２％ツイーン８０）で１日１回２週間、化合物ＩＩａをこれらのマウスに与えた。
【０４３４】
ＡｐｏＥ−／−マウス「高コレステロール食餌モデル」：マウスに２カ月間西洋風食餌（０．２％コレステロール、２１％バターミルク）を与え、次いで１００μｇ／ｋｇ（０．５％ＣＭＣ，０．２％ツイーン８０）で１日１回４週間、化合物ＩＩａを投与した。マウスを屠殺し、生化学的及び免疫組織学的な性状分析のために大動脈を回収した。大動脈の一方を心臓の基部から外し、３ｍＬのクロロホルム／メタノール２：１（ｖ／ｖ）及び内部標準としてのスチグマステロールとともにガラス管に入れた。次いで上述のように分析した。大動脈の別の一方は、先ずＰＢＳでしっかり洗浄し、次いで４％のパラホルムアルデヒド（５００μＬ）で、最終的に組織テックＯＣＴ（５００μＬ）で洗浄した。次に大動脈をＯＣＴに包埋し、−２０℃で凍結した。互いに分離した１０μｍの３段階凍結切片を加工し、オイルレッドＯ（ＯＲＯ）、シリウス赤及びヘマトキシリン／エオシンで染色した。マクロファージはＦ４／８０ラット一次モノクローナル抗体（Ａｂｃａｍ）を用いて検出し、ＶＣＡＭはラット抗マウスＣＤ１０６（ＡｂＤＳｅｒｏｔｅｃ）を用いて検出した。
【０４３５】
ニュージーランドウサギ：高コレステロール（０．５％コレステロール）食餌の２カ月及び２週間の洗い流し期間の後、３０、１００及び３００μｇ／ｋｇの化合物ＩＩａで１日１回４週間動物を処理した（経口強制投与によって）。０日目の投与前及び４週間の化合物ＩＩａの投与後、血液試料を得た。最後の採血の後、肝臓、胆嚢、心臓、心臓（左心室）から腸骨動脈に至る胸部大動脈及び腹部大動脈を採取した。
【０４３６】
マクロファージ及びマウスＡｐｏＥ−／−頸動脈のオイルレッドＯ染色：互いに分離した５０μｍの４段階凍結切片を加工し、オイルレッドＯ（ＯＲＯ）で染色した。一次ラットモノクローナル抗ＣＤ−６８抗体（Ａｂｃａｍ）を用いてマクロファージを検出した。
【０４３７】
ウサギの大動脈の染色：ウサギの大動脈を中性ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。組織学的分析のために縦３μｍの切片をヘマトキシリン／エオシン／サフロンで染色した。組織切片を脱パラフィン化し、タンパク質を含まないブロックでインキュベートしてウサギの単球及びマクロファージの免疫染色（Ｄａｋｏ社から入手したＲＡＭ１１、１：１００希釈）及び平滑筋特異的アクチンの免疫染色（Ｄａｋｏ社から入手したＨＨＦ３５、１：１００希釈）に使用する一次モノクローナル抗体の非特異的結合を阻害した。ビオチン化抗ヤギ二次抗体を１：３００の希釈（Ｄａｋｏ）で使用した。
Ｈｅｐａ１−６の形質導入
【０４３８】
ＨＥＫ２９３Ｔにおけるレンチウイルスの産生及びレンチウイルス産生の許可はＶｅｃｔａｌｙｓによって得た。形質導入の前日、７５，０００個でＨａｐａ１−６細胞を２４穴プレートに入れた。形質導入の２４時間後、細胞数を数えた。他のウェルの培地を取り除き、８μｇ／ｍＬのポリブレンを含有するＤＭＥＭ１０％血清１ｍＬで置き換えた。細胞当たり４０形質導入単位のウイルスベクター（１．２Ｅ８ＴＵ／ｍＬ）を加えることによって細胞に形質導入した。形質導入の１７時間後、培地を置き換え、形質導入したＨｅｐａ細胞のプールを確立した。
ＱＰＣＲ
【０４３９】
定量的ＰＣＲ実験のために、ＲｉｂｏＰｕｒｅ（商標）キット（ＡＭ１９２４  Ａｍｂｉｏｎ）によって培養細胞からＲＮＡを精製した。高能力ＲＮＡ−ｔｏ−ｃＤＮＡキット（４３８７４０６  Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍ）によってＲＮＡを一本鎖ｃＤＮＡに逆転写した。製造元の手順（Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍ）に従ってＴａｑｍａｎ法を用いてＱＰＣＲを行った。
分析
【０４４０】
胆汁酸：胆汁酸はＰＢＳで希釈し（１：５０００）、やや改変した製造元のプロトコールに従って測定した。検量線の胆汁酸の濃度は５０〜２００ｍＭで変化し、酵素反応は２０分間行った。濃度の決定には１：５０００の胆汁希釈液４μＬを用いた。
【０４４１】
胆汁リン脂質：製造元のプロトコールに従って胆汁のリン脂質を測定した。手短には、検量線は０〜２０μｇ／ｍＬで変化し、４μＬの胆汁をアッセイに用いた。反応は３７℃で５分間行った。
【０４４２】
胆汁コレステロール：製造元のプロトコールに従って胆汁のコレステロールを測定した。手短には、検量線は０〜６０μｇ／ｍＬで変化し、１０μＬの胆汁（１：１０希釈）をアッセイで測定した。反応は３７℃で５分間行った。
実施例２０．Ｐ２Ｙ１３ｒの経路における化合物ＩＩａの効果
【０４４３】
化合物ＩＩａでは、ＨＤＬ−Ｐ２Ｙ１３ｒの経路の刺激を介したマウスにおけるアテローム性硬化症の抑制に劇的な効果が実証された。感染したＡｐｏＥ−／−マウスにおけるＰ２Ｙ１３ｒのｓｈＲＮＡを持つアデノウイルスを用いた生体内でのＰ２Ｙ１３ｒの経路の特異性も示した。さらに、化合物ＩＩａは、コレステロール餌で飼育したウサギの大動脈で確立する前のアテローム性硬化プラークの退行を誘導した。これらの結果はＰ２Ｙ１３ｒがＨＤＬの代謝及びアテローム性硬化症において強い中心的な役割を担い、Ｐ２Ｙ１３ｒがアテローム性硬化症の生物学を研究するのに有用な治療標的であることを実証している。
【０４４４】
経口で活性のあるＰ２Ｙ１３受容体アゴニストとして設計された複素環化合物を用いた。これらの化合物は、Ｐ２Ｙ１３受容体を発現している１３２１Ｎ１細胞における特異的な結合及び活性に基づいて選択された（示さず）（Kim, Y. C. et al. Synthesis of pyridoxal phosphate derivatives with antagonist activity at the P2Y13 receptor. Biochem Pharmacol 70, 266-274 (2005)）。マウスの肝細胞（Ｈａｐａ）及びヒトの肝癌細胞（ＨｅｐＧ２）における試験管内での［３Ｈ］−コレステロール標識ＨＤＬの取り込みを刺激するその傾向についてさらに化合物を調べた。取り込みの特異性もＰ２Ｙ１３ｓｉＲＮＡプローブを用いて裏付けた（示さず）。動物におけるＰ２Ｙ１３ｒアゴニストの投与は、コレステロールの逆輸送、すなわち、肝臓によるＨＤＬの取り込みを高め、その後胆汁酸と胆汁コレステロールの分泌を高めるという仮説が立てられた。先ず、Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスに化合物ＩＩａ（１０ナノモル／ｋｇ）を静脈投与すると、処理の４時間後、胆汁への胆汁酸（ＢＡ）及び遊離のコレステロールの分泌の上昇が認められたが、その効果は、Ｐ２Ｙ１３ｒのアゴニストとして知られるカングレロール（Ｔｈｅ  Ｍｅｃｉｄｉｎｅｓ社）よりもやや高かった（図１６Ａ及びＢ）（acquet, S. et al. The nucleotide receptor P2Y13 is a key regulator of hepatic high-density lipoprotein (HDL) endocytosis. Cell Mol Life Sci 62, 2508-2515 (2005)）。３０μｇ／ｋｇほど低い用量にて経口強制投与でＰ２Ｙ１３ｒのアゴニストを与えた動物の胆汁への胆汁酸とコレステロールの分泌の刺激が確認された（図１６Ｃ及びＤ）。Ｐ２Ｙ１３ｒのアゴニストにより認められた胆汁酸分泌のこの上昇は、肝臓内プールからの胆管へのＢＡの分泌（Schwartz, C. C., Halloran, L. G., Vlahcevic, Z. R., Gregory, D. H. & Swell, L. Preferential utilization of free cholesterol from high-density lipoproteins for biliary cholesterol secretion in man. Science200, 62-64 (1978)）又はＰ２Ｙ１３ｒ経路によるＨＤＬ取り込みの刺激に続く肝臓によるＢＡのデノボ合成の結果であり得る。同様にＢＡ合成を生じる肝臓によるＨＤＬの取り込みの刺激に一致した３０μｇ／ｋｇのＰ２Ｙ１３ｒアゴニストでの肝臓胆汁酸含量の増加が明瞭に示された（図１６Ｅ）。非エステル化コレステロールを除いて処理の４時間後、血漿のコレステロール及びＨＤＬが有意に影響を受けなかったことは注目に値することであり、それは、すでに記載された特定のＨＤＬコレステロールの肝臓での取り込みを表し得る（Schwartz, C. C., Halloran, L. G., Vlahcevic, Z. R., Gregory, D. H. & Swell, L. Preferential utilization of free cholesterol from high-density lipoproteins for biliary cholesterol secretion in man. Science200, 62-64 (1978)）。化合物ＩＩａによるマウスの処理後の胆汁分泌の上昇におけるＨＤＬの意味合いをさらに詳しく説明するために、［３Ｈ］−コレステロール標識のマウスＨＤＬ（図１６Ｇ）、［３Ｈ］−コレステロールエステル標識のマウスＨＤＬ（図１６Ｈ）及び［３Ｈ］−コレステロール標識のマウスＬＤＬ（図１６Ｉ）の生体内での肝臓による取り込みの分析を行った。１０ナノモル／ｋｇのＰ２Ｙ１３ｒアゴニストによる動物の静脈内処理は、ＬＤＬに比べてＨＤＬの取り込みの特異的な刺激を示したが、それはＨＤＬが介在するコレステロールの逆輸送の刺激についての仮説を支持している。
短期間の西洋風食餌（すなわち、高コレステロール）でアテローム性硬化症を発症することに非常に感受性であるＡｐｏＥ−／−マウスにおけるアテローム性硬化プラーク病変に対するアゴニストによるＰ２Ｙ１３ｒ経路の刺激の効果を調べた。ヒトの病理学にさらに近づくために、ＡｐｏＥ−／−マウスにおける「流動停止モデル」として記載された方法を用いてアテローム性硬化病変を発生させた（Godin, D., Ivan, E., Johnson, C., Magid, R. & Galis, Z. S. Remodeling of carotid artery is associated with increased expression of matrix metalloproteinases in mouse blood flow cessation model. Circulation102, 2861-2866 (2000); Ivan, E. et al. Expansive arterial remodeling is associated with increased neointimal macrophage foam cell content: the murine model of macrophage-rich carotid artery lesions. Circulation 105, 2686-2691 (2002); Lessner, S. M., Martinson, D. E. & Galis, Z. S. Compensatory vascular remodeling during atherosclerotic lesion growth depends on matrix metalloproteinase-9 activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24, 2123-2129 (2004)）。手短には、マウスの左頸動脈を結紮し、局所炎症を引き起こし、西洋風食餌での２週間の飼育後、明確に定義されたアテローム性硬化病変を生じた。高コレステロール食餌に付随した２週間のＰ２Ｙ１３ｒアゴニストの投与は、病変のコレステロール含量に基づいて対照動物に比べてアテローム性硬化病変の進行の用量依存性の抑制を示した（(Riedmuller K, Metz S, Bonaterra GA, Kelber O, Weiser D, Metz J, Kinscherf R. Cholesterol diet and effect of long-term withdrawal on plaque development and composition in the thoracic aorta of New Zealand White rabbits. Atherosclerosis 210 407-13(2010)）（図１７Ａ）。ヘマトキシリン／エオシン（図１７Ｂ、Ｅ、Ｈ）、オイルレッドＯ染色（図１７Ｃ、Ｆ、Ｉ）及びＣＤ６８抗体（マクロファージ特異的）（図１７Ｄ、Ｇ、Ｊ）による処理した頸動脈の組織病理的分析によるプラーク成分の定量は、この観察をさらに裏付けた。染色は、処理した動物の頸動脈の脂質含量の低下を明瞭に示した。コレステロール沈着のＰ２Ｙ１３ｒアゴニストによる抑制は、「流動停止モデル」のＡｐｏＥ−／−マウスの非炎症性の右頸動脈でも認められた（例えば、ビヒクル及び１００μｇ／ｋｇの化合物ＩＩａについてそれぞれ組織のｍｇ当たり１８．２±３．６及び７．５±３．４）。
【０４４５】
Ｐ２Ｙ１３ｒの特異性を検証するために、頸動脈結紮と西洋風食餌に先立って、偽物ｓｈＲＮＡ又はＰ２Ｙ１３ｒの強いノックダウンが認められるＰ２Ｙ１３ｒを標的とする特異的ｓｈＲＮＡを持つアデノウイルスをマウスに感染させた（図１８Ａ）。高コレステロール食餌に付随した２週間のＰ２Ｙ１３ｒアゴニスト（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）の投与は、偽物アデノウイルスでの結紮頸動脈でコレステロール含量の顕著な低下を示したということは、対照動物に比べてアテローム性硬化病変の進行の有意な抑制を示している（図１８Ｂ）。この観察は、ヘマトキシリン／エオシン及びオイルレッドＯの染色による処理した頸動脈の組織病理的な分析によってさらに裏付けられた（示さず）。頸動脈におけるコレステロール含量に対するＰ２Ｙ１３ｒアゴニストの効果は、Ｐ２Ｙ１３ｒを標的とするｓｈＲＮＡで処理したマウスで消滅したということは、Ｐ２Ｙ１３ｒの発現がノックダウンされたこのモデルにおけるＰ２Ｙ１３ｒの特異性を裏付けている（図１８Ｂ）。Ｐ２Ｙ１３ｒのこの特異的な役割は、血漿コレステロール含量（図１８Ｃ）及びさらに特異的には、この動物モデルでは主なリポタンパク質の部類であるＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール（それぞれ図１８Ｅ及びＤ）でも認められ、低下は、偽物アデノウイルスＰ２Ｙ１３ｒアゴニストで処理したマウスで認められ、Ｐ２Ｙ１３ｒのｓｈＲＮＡアゴニスト処理マウスで消滅した。これらのデータは、Ｐ２Ｙ１３ｒの刺激がアテローム性硬化症の進行に積極的な影響を有し得る第１の証拠を表している。
【０４４６】
大動脈におけるプラークの進行の防止をコレステロール食餌で飼育したＡｐｏＥ−／−マウスにおいてさらに評価した（図１９）。８週間の食餌、その後の１００μｇ／ｋｇ／日の化合物ＩＩａの４週間の処理の後、処理された動物は、プラーク面積（図４Ｂ、４Ｇ及び４Ｊ）、コレステロール含量（図１９Ａ）、特異抗体ＣＤ１０６を用いたＶＣＡＭ１の発現（図４Ｆ、４Ｉ及び４Ｌ）における有意な低下、大動脈壁及びプラークにおけるマクロファージ含量の低下（Ｆ４／８０抗体、図１９Ｃ）、並びに脂質染色の低下（図１９Ｄ、Ｈ及びＫ）を有した。壁におけるコラーゲン含量が改善した（図１９Ｅ）。
【０４４７】
Ｐ２Ｙ１３ｒ経路の刺激が、高コレステロール食餌で飼育したウサギにおける誘導前のアテローム性硬化症の退行に影響を及ぼし得るかどうかという課題にも対処した。２カ月間の高コレステロール食餌（食餌中０．５％のコレステロール）、その後３週間の洗い流し期間の後のこれらの動物は大動脈にてアテローム性硬化病変を発症した。加えて、それらは、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ、マウスでは発現されない）を発現し、ヒトに似たリポタンパク質のパターンも提示した。病変誘導と洗い流し期間に続いて、０．３ｍｇ／ｋｇまでの用量にて経口で与えた化合物ＩＩａによって４週間、これらの動物を処理した。動脈全体のコレステロール含量によって測定したとき、アゴニスト処理動物の大動脈ではアテローム性硬化プラークの有意な退行（３０％の低下）があった（図２０Ａ）。再び、ヘマトキシリン／エオシン、ＨＨＦ３５抗体（平滑筋細胞に特異的な）及びＲＡＭ１１抗体（マクロファージに特異的な）を用いた大動脈の異なった部分（近位から遠位）の免疫組織学的解析は、プラークの退行を裏付けた（示さず）。ＨＰＬＣによって解析されたリポタンパク質の特性は、ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦによって測定されたときのウサギのＡｐｏＡ-Ｉと同様にＨＤＬコレステロールの上昇傾向を示したが（図２０Ｄ）、ＶＬＤＬ及びＬＤＬはやや低下した（それぞれ図２０Ｂ及びＣ）。ＬＤＬ受容体及びＳＲ−ＢＩのｍＲＮＡの発現（ＱＰＣＲで測定したとき）には、処理したウサギでは変化は認められなかった（示さず）。これらの所見は、Ｐ２Ｙ１３ｒの活性化がβ−リポタンパク質の代謝に直接的な影響を有さないことを示し、血漿のＶＬＤＬ、ＬＤＬＡｐｏＢ及びトリグリセリドの中程度の調節によっても裏付けられた。マウスにて以前認められたように（図１６）、Ｐ２Ｙ１３ｒアゴニストで処理したウサギにて肝臓における胆汁酸の含量が増加し（図２０Ｇ）、ウサギで観察された効果におけるＰ２Ｙ１３ｒ経路の役割を裏付けた。血漿ＨＤＬレベルに対するこの相対的に中程度の効果は、新しいＨＤＬ粒子の新しい合成により得るものであり、化合物ＩＩａの効果により肝臓によって成熟ＨＤＬの取り込みを補う。確認として、肝臓におけるＡｐｏＡ-ＩのｍＲＮＡの発現の上昇（図２１Ｂ）に関連した血漿ＡｐｏＡ-Ｉの観察された上昇は、循環における新しいＨＤＬ粒子の生成に有利になる。
【０４４８】
加えて、Ｐ２Ｙ１３ｒが介在する効率的なＨＤＬの代謝回転及びマクロファージからコレステロールを流出させるその強い能力によって、新生ＨＤＬ粒子はアテローム性硬化プラークの退行を効率的に促進し得る。
【０４４９】
この仮説を評価するために、リポプリント（登録商標）法を用いて、処理した動物におけるＨＤＬ粒子のサイズを分析した。処理した動物のＨＤＬ含量は、対照動物と比べて大型のＨＤＬの特定の上昇及び「中型」のサイズのＨＤＬ粒子の増加と非常に一致したパターンを示した（図２１Ｃ及びＤ）。これら中型のＨＤＬ粒子は、病変に存在するマクロファージからのコレステロールの流出を促進することによってアテローム性硬化プラークからのコレステロールの除去についてさらに強力な粒子としてみなされる（Khera, A. V. et al. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med 364, 127-135 (2011); deGoma, E. M., deGoma, R. L. & Rader, D. J. Beyond high-density lipoprotein cholesterol levels evaluating high-density lipoprotein function as influenced by novel therapeutic approaches. J Am Coll Cardiol 51, 2199-2211 (2008)）。最終的に、処理した動物に由来する血漿（図２１Ｅ）又はＡｐｏＢ粒子を欠損させた血漿（図２１Ｆ）を用いた［３Ｈ］−コレステロールを負荷したＪ７７４マクロファージにおけるコレステロール流出の測定は、Ｐ２Ｙ１３ｒアゴニストによる処理後のコレステロールの用量依存性の流出を示したが、それは、処理した動物の血漿がマクロファージからコレステロールを流出させるのにさらに強力であることを示している（Khera, A. V. et al. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med 364, 127-135 (2011)）。
【０４５０】
結論として、Ｐ２Ｙ１３受容体は、ＨＤＬ代謝にて、すなわち、コレステロールの逆輸送過程及びその最終的な主な生理的機能にて、すなわち、アテローム性硬化症の防止において重要なパートナーであることが初めて生体内で実証された。これらのデータは、Ｐ２Ｙ１３ｒ経路を介した肝臓によるＨＤＬの取り込み又はエンドサイトーシスの刺激が肝臓によるコレステロールの異化及び胆汁における分泌を促進するメカニズムを支持している。肝臓による大型ＨＤＬ粒子の取り込みも新生ＨＤＬ粒子のデノボ合成を刺激するので、血清の流出能を改善すると思われる。言い換えれば、ＨＤＬのレベルのみへの作用の代わりにＨＤＬの機能性に積極的に直接介入することは、アテローム性硬化症の病理に劇的な効果を有し得ることが生体内で実証された。これらのデータはまた、化合物ＩＩａ及び本発明の他の化合物のようなＰ２Ｙ１３ｒアゴニストがアテローム性硬化症又はその合併症の治療に対する医薬治療剤として高度に有用であることを支持している。
【図１】
2018058874.tif 000180
【図２】
2018058874.tif 000181
【図３】
2018058874.tif 000182
【図４】
2018058874.tif 000183
【図５】
2018058874.tif 000184
【図６】
2018058874.tif 000185
【図７】
2018058874.tif 000186
【図８】
2018058874.tif 000187
【図９】
2018058874.tif 000188
【図１０】
2018058874.tif 000189
【図１１】
2018058874.tif 000190
【図１２】
2018058874.tif 000191
【図１３】
2018058874.tif 000192
【図１４】
2018058874.tif 000193
【図１５】
2018058874.tif 000194
【図１６】
2018058874.tif 000195
【図１７】
2018058874.tif 000196
【図１８】
2018058874.tif 000197
【図１９】
2018058874.tif 000198
【図２０】
2018058874.tif 000199
【図２１】
2018058874.tif 000200
【外国語明細書】
2018058874000001.pdf