(57)【要約】本発明はＰＤの治療、抑制または予防の必要な対象における該治療、予防または抑制の方法である。方法は１種またはそれ以上のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、そのエステル、塩またはプロドラッグを用いて対象を治療することからなり、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、そのエステル、塩またはプロドラッグの量はＣＯＸ２阻害剤のＰＤ治療、抑制または予防有効量を構成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病の治療の必要な患者に治療有効量のＣＯＸ２阻害剤を投与することを含む該疾患の治療方法であって、ＣＯＸ２阻害剤が下記構造式（Ｉ）：
【化１】
2005532293.tif 000134
［式中、
ＧはＯ、ＳまたはＮＲaであり；
Ｒaはアルキルであり；
Ｒ1はＨまたはアリールであり；
Ｒ2はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
Ｒ3はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
これは場合により独立してアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１またはそれ以上の基で置換されており；
ｎは１、２、３または４である整数であり；そして
各Ｒ4は独立してＨ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、モノまたはジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで該アリールおよびヘテロアリール基は場合により独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオである１またはそれ以上の基で置換されているか；
または、Ｒ4は、Ｒ4が結合している原子および環Ｅの残余と一緒になってナフチル基を形成する］
を有するか、またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグである上記方法。
【請求項２】
ＧがＯまたはＳであり；
Ｒ2はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニル
であり；
Ｒ3は低級ハロアルキル、低級シクロアルキルまたはフェニルであり；そして
１またはそれ以上のＲ4のそれぞれは独立してＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低
級アルキルスルホニル、低級アラルキルカルボニル、低級アルキルカルボニル、および場合により独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオよりなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されているフェニルであるか；
または、Ｒ4は、Ｒ4が結合している原子および環Ｅの残余と一緒になってナフチル基を形成する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ2がカルボキシルであり；
Ｒ3が低級ハロアルキルであり；そして
１またはそれ以上のＲ4のそれぞれは独立してＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、場合により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、または、低級アルキルカルボニルであるか；
または、Ｒ4は、Ｒ4が結合している原子および環Ｅの残余と一緒になってナフチル基を形成する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
低級ハロアルキルＲ3がフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；そして
１またはそれ以上のＲ4のそれぞれは独立してＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード
、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２,２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２,２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルまたはフェニルであるか；
または、Ｒ4は、Ｒ4が結合している原子および環Ｅの残余と一緒になってナフチル基を形成する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ3がトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；そして
１またはそれ以上のＲ4のそれぞれは独立してＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード
、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｎ−（２,２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルまたはフェニルであるか；
または、Ｒ4は、Ｒ4が結合している原子および環Ｅの残余と一緒になってナフチル基を形成する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ3がトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
１またはそれ以上のＲ4のそれぞれは独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、モルホリノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノまたはフェニルである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
パーキンソン病の治療の必要な患者に治療有効量のＣＯＸ２阻害剤を投与することを含む該疾患の治療方法であって、ＣＯＸ２阻害剤が下記構造式（II）：
【化２】
2005532293.tif 000135
［式中、
Ｄは不飽和、部分不飽和もしくは飽和の複素環式環、または不飽和、部分不飽和もしくは飽和の炭素環式環であるが、但し、式（II）はセレコキシブ（Ｂ−１８）またはレフェコキシブ（Ｂ−２１）ではなく；
Ｒ13はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり、ここでＲ13は場合によりアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオである１またはそれ以上の基で、置換可能な位置において置換されており；
Ｒ14はメチルまたはアミノであり；そして
Ｒ15はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルまたはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］
を有するか、またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグである上記方法。
【請求項８】
パーキンソン病の治療の必要な患者に治療有効量のＣＯＸ２阻害剤を投与することを含む該疾患の治療方法であって、ＣＯＸ２阻害剤が下記構造式（III）：
【化３】
2005532293.tif 000136
［式中、
Ｒ16はメチルまたはエチルであり；
Ｒ17はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ18は水素またはフルオロであり；
Ｒ19は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ20は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ21はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであるが；
但し、Ｒ16がエチルであり、そしてＲ19がＨである場合は、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ20およびＲ21の全てがフルオロであることはない］
を有するか、またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグである上記方法。
【請求項９】
Ｒ16がエチルであり；Ｒ17およびＲ19がクロロであり；Ｒ18およびＲ20が水素であり；そしてＲ21がメチルである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
パーキンソン病の治療の必要な患者に治療有効量のＣＯＸ２阻害剤を投与することを含む該疾患の治療方法であって、ＣＯＸ２阻害剤が下記構造式（IV）：
【化４】
2005532293.tif 000137
［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｊは炭素環または複素環であり；
Ｒ22はＮＨＳＯ2ＣＨ3またはＦであり；
Ｒ23はＨ、ＮＯ2またはＦであり；そして
Ｒ24はＨ、ＮＨＳＯ2ＣＨ3または（ＳＯ2ＣＨ3）Ｃ6Ｈ4である］
を有するか、またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグである上記方法。
【請求項１１】
ＣＯＸ２阻害剤がニメスリド、フロスリド、ＮＳ−３９８、Ｌ−７４５３３７、ＲＷＪ−６３５５６またはＬ−７８４５１２である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
パーキンソン病の治療の必要な患者に治療有効量のＣＯＸ２阻害剤を投与することを含む該疾患の治療方法であって、ＣＯＸ２阻害剤が下記構造式（Ｖ）：
【化５】
2005532293.tif 000138
［式中、
ＴおよびＭは独立してフェニル、ナフチル、５または６員からなり、ヘテロ原子１〜４個を有する複素環から誘導される基、または、炭素原子３〜７個を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり；
Ｑ1、Ｑ2、Ｌ1またはＬ2は独立して、水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または、炭素原子１〜６個を有する低級メトキシであり；そして
Ｑ1、Ｑ2、Ｌ1またはＬ2の少なくとも１つはパラ位にあって−Ｓ(Ｏ)n−Ｒであり、ここでｎは０、１または２であり、そしてＲは炭素原子１〜６個を有する低級アルキル基、炭素原子１〜６個を有する低級ハロアルキル基、または、−ＳＯ2ＮＨ2であるか；または
Ｑ1およびＱ2はメチレンジオキシであるか；または
Ｌ1およびＬ2はメチレンジオキシであり；そして
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27およびＲ28は独立して水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個を有する低級アルキル基、炭素原子１〜６個を有する低級ハロアルキル基、または、フェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルよりなる群から選択される芳香族基であるか；または
Ｒ25およびＲ26はＯであるか；または
Ｒ27およびＲ28はＯであるか；または
Ｒ25、Ｒ26はそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素原子３〜７個を有する飽和炭化水素環を形成するか；または
Ｒ27、Ｒ28はそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素原子３〜７個を有する飽和炭化水素環を形成する］
を有するか、またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグである上記方法。
【請求項１３】
ＣＯＸ２阻害剤がＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミドまたは（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
パーキンソン病の治療の必要な患者に治療有効量のＣＯＸ２阻害剤を投与することを含む該疾患の治療方法であって、ＣＯＸ２阻害剤が下記：Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２２、Ｂ−２３、Ｂ−２４、Ｂ−２５、Ｂ−２６、Ｂ−２７、Ｂ−２８、Ｂ−２９、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−３２、Ｂ−３３、Ｂ−３４、Ｂ−３５、Ｂ−３６、Ｂ−３７、Ｂ−３８、Ｂ−３９、Ｂ−４０、Ｂ−４１、Ｂ−４２、Ｂ−４３、Ｂ−４４、Ｂ−４５、Ｂ−４６、Ｂ−４７、Ｂ−４８、Ｂ−４９、Ｂ−５０、Ｂ−５１、Ｂ−５２、Ｂ−５３、Ｂ−５４、Ｂ−５５、Ｂ−５６、Ｂ−５７、Ｂ−５８、Ｂ−５９、Ｂ−６０、Ｂ−６１、Ｂ−６２、Ｂ−６３、Ｂ−６４、Ｂ−６５、Ｂ−６６、Ｂ−６７、Ｂ−６８、Ｂ−６９、Ｂ−７０、Ｂ−７１、Ｂ−７２、Ｂ−７３、Ｂ−７４、Ｂ−７５、Ｂ−７６、Ｂ−７７、Ｂ−７８、Ｂ−７９、Ｂ−８０、Ｂ−８１、Ｂ−８２、Ｂ−８３、Ｂ−８４、Ｂ−８５、Ｂ−８６、Ｂ−８７、Ｂ−８８、Ｂ−８９、Ｂ−９０、Ｂ−９１、Ｂ−９２、Ｂ−９３、Ｂ−９４、Ｂ−９５、Ｂ−９６、Ｂ−９７、Ｂ−９８、Ｂ−９９、Ｂ−１００、Ｂ−１０１、Ｂ−１０２、Ｂ−１０３、Ｂ−１０４、Ｂ−１０５、Ｂ−１０６、Ｂ−１０７、Ｂ−１０８、Ｂ−１０９、Ｂ−１１０、Ｂ−１１１、Ｂ−１１２、Ｂ−１１３、Ｂ−１１４、Ｂ−１１５、Ｂ−１１６、Ｂ−１１７、Ｂ−１１８、Ｂ−１１９、Ｂ−１２０、Ｂ−１２１、Ｂ−１２２、Ｂ−１２３、Ｂ−１２４、Ｂ−１２５、Ｂ−１２６、Ｂ−１２７、Ｂ−１２８、Ｂ−１２９、Ｂ−１３０、Ｂ−１３１、Ｂ−１３２、Ｂ−１３３、Ｂ−１３４、Ｂ−１３５、Ｂ−１３６、Ｂ−１３７、Ｂ−１３８、Ｂ−１３９、Ｂ−１４０、Ｂ−１４１、Ｂ−１４２、Ｂ−１４３、Ｂ−１４４、Ｂ−１４５、Ｂ−１４６、Ｂ−１４７、Ｂ−１４８、Ｂ−１４９、Ｂ−１５０、Ｂ−１５１、Ｂ−１５２、Ｂ−１５３、Ｂ−１５４、Ｂ−１５５、Ｂ−１５６、Ｂ−１５７、Ｂ−１５８、Ｂ−１５９、Ｂ−１６０、Ｂ−１６１、Ｂ−１６２、Ｂ−１６３、Ｂ−１６４、Ｂ−１６５、Ｂ−１６６、Ｂ−１６７、Ｂ−１６８、Ｂ−１６９、Ｂ−１７０、Ｂ−１７１、Ｂ−１７２、Ｂ−１７３、Ｂ−１７４、Ｂ−１７５、Ｂ−１７６、Ｂ−１７７、Ｂ−１７８、Ｂ−１７９、Ｂ−１８０、Ｂ−１８１、Ｂ−１８２、Ｂ−１８３、Ｂ−１８４、Ｂ−１８５、Ｂ−１８６、Ｂ−１８７、Ｂ−１８８、Ｂ−１８９、Ｂ−１９０、Ｂ−１９１、Ｂ−１９２、Ｂ−１９３、Ｂ−１９４、Ｂ−１９５、Ｂ−１９６、Ｂ−１９７、Ｂ−１９８、Ｂ−１９９、Ｂ−２００、Ｂ−２０１、Ｂ−２０２、Ｂ−２０３、Ｂ−２０４、Ｂ−２０５、Ｂ−２０６、Ｂ−２０７、Ｂ−２０８、Ｂ−２０９、Ｂ−２１０、Ｂ−２１１、Ｂ−２１２、Ｂ−２１３、Ｂ−２１４、Ｂ−２１５、Ｂ−２１６、Ｂ−２１７、Ｂ−２１８、Ｂ−２１９、Ｂ−２２０、Ｂ−２２１、Ｂ−２２２、Ｂ−２２３、Ｂ−２２４、Ｂ−２２５、Ｂ−２２６、Ｂ−２２７、Ｂ−２２８、Ｂ−２２９、Ｂ−２３０、Ｂ−２３１、Ｂ−２３２で表わされる化合物、またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグである上記方法。
【請求項１５】
ＣＯＸ２阻害剤がバルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ＪＴＥ−５２２、パレコキシブ、ＡＢＴ−９６３またはＢＭＳ−３４７０７０、またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグである請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ＣＯＸ２阻害剤がロフェコキシブ、エトリコキシブ、ＪＴＥ−５２２、パレコキシブ、ＡＢＴ−９６３またはＢＭＳ−３４７０７０である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ＣＯＸ２阻害剤がナトリウムパレコキシブである請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ50を有する請求項１記載の方法。
【請求項１９】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約１０のＣＯＸ２ ＩＣ50に対するＣＯＸ１ ＩＣ50の選択比を有する請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ50および少なくとも約１００のＣＯＸ２ ＩＣ50に対するＣＯＸ１ ＩＣ50の選択比を有する請求項１記載の方法。
【請求項２１】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ50を有する請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ50を有する請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.００１〜約１００ｍｇ／日である請求項１
記載の方法。
【請求項２４】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.０５〜約５０ｍｇ／日である請求項２３記
載の方法。
【請求項２５】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.５〜約５ｍｇ／日である請求項２４記載の
方法。
【請求項２６】
患者が動物である請求項１記載の方法。
【請求項２７】
患者がヒトである請求項１記載の方法。
【請求項２８】
ＣＯＸ２阻害剤が一日当たり１回またはそれ以上の投与回数で経腸的もしくは非経口的に投与される請求項１記載の方法。
【請求項２９】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ50を有する請求項７記載の方法。
【請求項３０】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約１０のＣＯＸ２ ＩＣ50に対するＣＯＸ１ ＩＣ50の選択比を有する請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ50および少なくとも約１００のＣＯＸ２ ＩＣ50に対するＣＯＸ１ ＩＣ50の選択比を有する請求項７記載の方法。
【請求項３２】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ50を有する請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ50を有する請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.００１〜約１００ｍｇ／日である請求項７
記載の方法。
【請求項３５】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.０５〜約５０ｍｇ／日である請求項３４記
載の方法。
【請求項３６】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.５〜約５ｍｇ／日である請求項３５記載の
方法。
【請求項３７】
患者が動物である請求項７記載の方法。
【請求項３８】
患者がヒトである請求項７記載の方法。
【請求項３９】
ＣＯＸ２阻害剤が一日当たり１回またはそれ以上の投与回数で経腸的もしくは非経口的に投与される請求項７記載の方法。
【請求項４０】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ50を有する請求項８記載の方法。
【請求項４１】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約１０のＣＯＸ２ ＩＣ50に対するＣＯＸ１ ＩＣ50の選択比を有する請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ50および少なくとも約１００ののＣＯＸ２ ＩＣ50に対するＣＯＸ１ ＩＣ50の選択比を有する請求項８記載の方法。
【請求項４３】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ50を有する請求項４０記載の方法。
【請求項４４】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ50を有する請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.００１〜約１００ｍｇ／日である請求項８
記載の方法。
【請求項４６】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.０５〜約５０ｍｇ／日である請求項４５記
載の方法。
【請求項４７】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.５〜約５ｍｇ／日である請求項４６記載の
方法。
【請求項４８】
患者が動物である請求項８記載の方法。
【請求項４９】
患者がヒトである請求項８記載の方法。
【請求項５０】
ＣＯＸ２阻害剤が一日当たり１回またはそれ以上の投与回数で経腸的もしくは非経口的に投与される請求項８記載の方法。
【請求項５１】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ50を有する請求項１０記載の方法。
【請求項５２】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約１０のＣＯＸ２ ＩＣ50に対するＣＯＸ１ ＩＣ50の選択比を有する請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ50および少なくとも約１００のＣＯＸ２ ＩＣ50に対するＣＯＸ１ ＩＣ50の選択比を有する請求項１０記載の方法。
【請求項５４】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッ
グが少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ50を有する請求項５１記載の方法。
【請求項５５】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ50を有する請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.００１〜約１００ｍｇ／日である請求項１
０記載の方法。
【請求項５７】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.０５〜約５０ｍｇ／日である請求項５６記
載の方法。
【請求項５８】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.５〜約５ｍｇ／日である請求項５７記載の
方法。
【請求項５９】
患者が動物である請求項１０記載の方法。
【請求項６０】
患者がヒトである請求項１０記載の方法。
【請求項６１】
ＣＯＸ２阻害剤が一日当たり１回またはそれ以上の投与回数で経腸的もしくは非経口的に投与される請求項１０記載の方法。
【請求項６２】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ50を有する請求項１２記載の方法。
【請求項６３】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約１０のＣＯＸ２ ＩＣ50に対するＣＯＸ１ ＩＣ50の選択比を有する請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ50および少なくとも約１００のＣＯＸ２ ＩＣ50に対するＣＯＸ１ ＩＣ50の選択比を有する請求項１２記載の方法。
【請求項６５】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ50を有する請求項６２記載の方法。
【請求項６６】
ＣＯＸ２阻害剤またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ50を有する請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.００１〜約１００ｍｇ／日である請求項１
２記載の方法。
【請求項６８】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.０５〜約５０ｍｇ／日である請求項６７記
載の方法。
【請求項６９】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.５〜約５ｍｇ／日である請求項６８記載の
方法。
【請求項７０】
患者が動物である請求項１２記載の方法。
【請求項７１】
患者がヒトである請求項１２記載の方法。
【請求項７２】
ＣＯＸ２阻害剤が一日当たり１回もしくはそれ以上の投与回数で経腸的または非経口的に投与される請求項１２記載の方法。
【請求項７３】
ＣＯＸ２阻害剤もしくはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ50を有する請求項１４記載の方法。
【請求項７４】
ＣＯＸ２阻害剤もしくはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約１０のＣＯＸ２ ＩＣ50に対するＣＯＸ１ ＩＣ50の選択比を有する請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
ＣＯＸ２阻害剤もしくはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ50および少なくとも約１００のＣＯＸ２ ＩＣ50に対するＣＯＸ１ ＩＣ50の選択比を有する請求項１４記載の方法。
【請求項７６】
ＣＯＸ２阻害剤もしくはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ50を有する請求項７３記載の方法。
【請求項７７】
ＣＯＸ２阻害剤もしくはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ50を有する請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.００１〜約１００ｍｇ／日である請求項１
４記載の方法。
【請求項７９】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.０５〜約５０ｍｇ／日である請求項７８記
載の方法。
【請求項８０】
治療有効量が患者の体重のｋｇ当たり約０.５〜約５ｍｇ／日である請求項７９記載の
方法。
【請求項８１】
患者が動物である請求項１４記載の方法。
【請求項８２】
患者がヒトである請求項１４記載の方法。
【請求項８３】
ＣＯＸ２阻害剤が一日当たり１回もしくはそれ以上の投与回数で経腸的もしくは非経口的に投与される請求項１４記載の方法。
【請求項８４】
パーキンソン病の治療の必要な患者に治療有効量のＣＯＸ２阻害剤を投与することより本質的になる該疾患の治療方法であって、ＣＯＸ２阻害剤が下記構造式（II）：
【化６】
2005532293.tif 000139
［式中、
Ｄは不飽和、部分不飽和もしくは飽和の複素環式環、または不飽和、部分不飽和もしくは飽和の炭素環式環であり；
Ｒ13はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり、ここでＲ13は場合によりアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカル
ボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオである１またはそれ以上の基で、置換可能な位置において置換されており；
Ｒ14はメチルまたはアミノであり；そして
Ｒ15はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルまたはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］
を有するか、またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグである上記方法。
【請求項８５】
パーキンソン病の治療の必要な患者に治療有効量のＣＯＸ２阻害剤を投与することよりなる該疾患の治療方法であって、ＣＯＸ２阻害剤が下記：Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｂ−２２、Ｂ−２３、Ｂ−２４、Ｂ−２５、Ｂ−２６、Ｂ−２７、Ｂ−２８、Ｂ−２９、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−３２、Ｂ−３３、Ｂ−３４、Ｂ−３５、Ｂ−３６、Ｂ−３７、Ｂ−３８、Ｂ−３９、Ｂ−４０、Ｂ−４１、Ｂ−４２、Ｂ−４３、Ｂ−４４、Ｂ−４５、Ｂ−４６、Ｂ−４７、Ｂ−４８、Ｂ−４９、Ｂ−５０、Ｂ−５１、Ｂ−５２、Ｂ−５３、Ｂ−５４、Ｂ−５５、Ｂ−５６、Ｂ−５７、Ｂ−５８、Ｂ−５９、Ｂ−６０、Ｂ−６１、Ｂ−６２、Ｂ−６３、Ｂ−６４、Ｂ−６５、Ｂ−６６、Ｂ−６７、Ｂ−６８、Ｂ−６９、Ｂ−７０、Ｂ−７１、Ｂ−７２、Ｂ−７３、Ｂ−７４、Ｂ−７５、Ｂ−７６、Ｂ−７７、Ｂ−７８、Ｂ−７９、Ｂ−８０、Ｂ−８１、Ｂ−８２、Ｂ−８３、Ｂ−８４、Ｂ−８５、Ｂ−８６、Ｂ−８７、Ｂ−８８、Ｂ−８９、Ｂ−９０、Ｂ−９１、Ｂ−９２、Ｂ−９３、Ｂ−９４、Ｂ−９５、Ｂ−９６、Ｂ−９７、Ｂ−９８、Ｂ−９９、Ｂ−１００、Ｂ−１０１、Ｂ−１０２、Ｂ−１０３、Ｂ−１０４、Ｂ−１０５、Ｂ−１０６、Ｂ−１０７、Ｂ−１０８、Ｂ−１０９、Ｂ−１１０、Ｂ−１１１、Ｂ−１１２、Ｂ−１１３、Ｂ−１１４、Ｂ−１１５、Ｂ−１１６、Ｂ−１１７、Ｂ−１１８、Ｂ−１１９、Ｂ−１２０、Ｂ−１２１、Ｂ−１２２、Ｂ−１２３、Ｂ−１２４、Ｂ−１２５、Ｂ−１２６、Ｂ−１２７、Ｂ−１２８、Ｂ−１２９、Ｂ−１３０、Ｂ−１３１、Ｂ−１３２、Ｂ−１３３、Ｂ−１３４、Ｂ−１３５、Ｂ−１３６、Ｂ−１３７、Ｂ−１３８、Ｂ−１３９、Ｂ−１４０、Ｂ−１４１、Ｂ−１４２、Ｂ−１４３、Ｂ−１４４、Ｂ−１４５、Ｂ−１４６、Ｂ−１４７、Ｂ−１４８、Ｂ−１４９、Ｂ−１５０、Ｂ−１５１、Ｂ−１５２、Ｂ−１５３、Ｂ−１５４、Ｂ−１５５、Ｂ−１５６、Ｂ−１５７、Ｂ−１５８、Ｂ−１５９、Ｂ−１６０、Ｂ−１６１、Ｂ−１６２、Ｂ−１６３、Ｂ−１６４、Ｂ−１６５、Ｂ−１６６、Ｂ−１６７、Ｂ−１６８、Ｂ−１６９、Ｂ−１７０、Ｂ−１７１、Ｂ−１７２、Ｂ−１７３、Ｂ−１７４、Ｂ−１７５、Ｂ−１７６、Ｂ−１７７、Ｂ−１７８、Ｂ−１７９、Ｂ−１８０、Ｂ−１８１、Ｂ−１８２、Ｂ−１８３、Ｂ−１８４、Ｂ−１８５、Ｂ−１８６、Ｂ−１８７、Ｂ−１８８、Ｂ−１８９、Ｂ−１９０、Ｂ−１９１、Ｂ−１９２、Ｂ−１９３、Ｂ−１９４、Ｂ−１９５、Ｂ−１９６、Ｂ−１９７、Ｂ−１９８、Ｂ−１９９、Ｂ−２００、Ｂ−２０１、Ｂ−２０２、Ｂ−２０３、Ｂ−２０４、Ｂ−２０５、Ｂ−２０６、Ｂ−２０７、Ｂ−２０８、Ｂ−２０９、Ｂ−２１０、Ｂ−２１１、Ｂ−２１２、Ｂ−２１３、Ｂ−２１４、Ｂ−２１５、Ｂ−２１６、Ｂ−２１７、Ｂ−２１８、Ｂ−２１９、Ｂ−２２０、Ｂ−２２１、Ｂ−２２２、Ｂ−２２３、Ｂ−２２４、Ｂ−２２５、Ｂ−２２６、Ｂ−２２７、Ｂ−２２８、Ｂ−２２９、Ｂ−２３０、Ｂ−２３１、Ｂ−２３２で表わされる化合物またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグである上記方法。
【請求項８６】
パーキンソン病の治療の必要な患者に治療有効量のＣＯＸ２阻害剤を投与することよりなる該疾患の治療方法であって、ＣＯＸ２阻害剤が下記構造式（II）：
【化７】
2005532293.tif 000140
［式中、
Ｄは不飽和、部分不飽和もしくは飽和の複素環式環、または不飽和、部分不飽和もしくは飽和の炭素環式環であり；
Ｒ13はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり、ここでＲ13は場合によりアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオである１またはそれ以上の基で、置換可能な位置において置換されており；
Ｒ14はメチルまたはアミノであり；そして
Ｒ15はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルまたはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］
を有するか、またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグである上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はパーキンソン病の治療方法に関する。より詳しくは本発明はシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害剤を用いたパーキンソン病の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は２００２年４月１８日に出願された仮出願第６０／３７３,３１７号の利益を
請求する。
パーキンソン病（ＰＤ）は世界中で数百万人が罹患している重篤な神経変性障害である。６５歳を超えた人口の１％超がＰＤに罹患していると考えられる（Standaert et al., Update on the Management of Parkinson's Disease, Contemporary Clinical Neurology, Vol．77, No. １, pp. 169-183（January 1993）。蔓延するＰＤ関連の症状には、休止期の振せん（例えば休止期に最大となり、運動時に低減し、睡眠中は生じない一方の手の振るえまたは４〜８Ｈｚのピルローリング（pill rolling）の振せん；手、腕、足、あごおよび顔面の身体の片側または両側の震え）、強直性（筋肉のこわばり；古典的運動に対する「ラチェット」型の抵抗）、運動緩徐（自発的運動量の低下、正常な運動の消失および／または随意運動の緩徐な開始）、および、姿勢欠陥（歩行を伴う前かがみの体位として観察されることが多い、特に立った状態の、または歩行時の体躯の直立姿勢の維持不能）が包含される。ＰＤの別の兆候には、瞬きの低下、小声症（単調な声で穏やかに話すことを特徴とする低減した声量）、小書症（小さくつぶれて細長く屈曲した手書きとして観察される文字の縦方向の長さの増大を伴った低減した筆記幅）、眼部転換の障害、流涎症（過剰な唾液分泌）および／または脂漏症（額部の異常な顔面の脂性の外観）、顔面の表情の消失および凍え（特に扉通過時）、睡眠困難（睡眠時の姿勢変更の不能／困難）、嚥下困難、便秘、疲労および全身の倦怠感、単語または思考の失念、明確な理由のない苛立ちまたは悲しみ、表情の消失、活発な会話の消失、抑うつ症、幻覚、老衰、感情の変化、排尿問題、皮膚問題等が包含される。
【０００３】
現在、ＰＤの治療はＰＤ関連症状の症候緩解に限定されている。したがってそのような治療はＰＤの持続的神経変性の性質を停止させない。その結果、ＰＤの症状は経時的に悪化する。最終的には、ＰＤの進行段階において、患者は寝たきりとなり、摂食不能となり、吸引（呼吸管への物の吸入）しがちになる。この時点で、患者は常時要介護となる（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, M.H．Beers and R．Berkow, Eds., Seventeenth Edition, Publisher：Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, N.J., pp. 1466-1470（1999)）。
【０００４】
ＰＤに関わる神経変性変化は緻密部黒質におけるドーパミン作用性のニューロンの漸進的消失を含み、その結果、線条におけるドーパミン作用性の末端の持続的消失が起こる。即ち、ドーパミン作用性ニューロンの神経変性の程度が低いＰＤの早期の段階においては、ＰＤは薬剤による対症療法に良好に応答する。しかしながら、ドーパミン作用性のニューロンの消失の増大を伴いながらＰＤが進行するに従い、ＰＤは薬剤療法に対してより抵抗性となり、より大量および／またはより頻繁な薬剤投与を要するようになり、これにより、ますます短い時間に有利な結果は減衰される。多くの場合、より高用量および／またはより高頻度の投与での長期間の治療により、薬剤治療そのものから生じる望ましくない副作用が起こる。
【０００５】
Lang, A.E., and Lozano, A.M., Parkinson's Disease, Review Article, Second of Two Parts, The New England Journal of Medicine, pp．1130-1143（October 15, 1998）によれば、レボドパはＰＤの治療のための基本であるとされている。レボドパがＰＤの対症療法に有効であるためには、まず血管脳関門（ＢＢＢ）を通過して脳に到達しなければならない。そこでレボドパはドーパミンに変換され、ＰＤの症候緩解をもたらす。しかしながら、レボドパ単独を経口投与した場合、脳に到達してドーパミンに変換されるのは僅か１％である。経口投与されたレボドパはデカルボキシラーゼ酵素により代謝され、ＢＢＢを容易に通過できない代謝産物になる。経口投与されたレボドパの９９％までがデカルボキシラーゼにより代謝され、その後はＢＢＢを通過できない。ＢＢＢを通過して脳にいたるレボドパ量を増大するためには、レボドパのデカルボキシラーゼ代謝をカルビドパとして知られるデカルボキシラーゼ阻害剤によりブロックする。即ち、カルビドパと同時投与する場合、実質的に増大した量のレボドパが脳に到達し、そこでレボドパはドーパミンに変換され、これが望ましくないＰＤの症状に対抗して作用する。カルビドパと同時投与されると、ＰＤ症状に有効であるというレボドパの有益な作用はより強力なものとなる。
【０００６】
しかしながら、レボドパの有効性はレボドパ／カルビドパ療法の開始後、典型的には約５年間しか持続しない。その後はレボドパの継続的使用はＰＤ治療において有効ではなく、その継続的使用には多くの副作用が伴う。長期間のレボドパによるＰＤ治療の伴う種々の問題点についてはLang et al., 1135, Table 3を参照できる。これらの問題点は、早期の旨適未満の症状の抑制、治療抵抗性の運動および非運動の症状、運動の不安定さ、ジスキネシア（異常な非随意運動）、精神障害および一過性の「オン」および「オフ」のエピソードを包含する。レボドパの有効性はＰＤの症状への対抗においてはレボドパ／カルビドパ治療の約５年間に限定されているため、ＰＤのより後期の段階におけるより重度のＰＤ関連症状の緩解のためにはレボドパ／カルビドパ療法の開始を遅らせることが望ましい。即ち、ＰＤを治療するための別の薬剤の発見が必要である。
慢性の神経変性の特定の条件下においては神経炎症が観察される場合がある。しかしながら脳における慢性の炎症過程の機能的帰結は十分理解されていない。
【０００７】
近年、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に抑制する化合物が発見された。これらのＣＯＸ２阻害化合物はシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ１）の活性よりもより大きい水準までＣＯＸ２の活性を選択的に阻害する。ＣＯＸ１はプロスタグランジンに関わる非炎症性調節機能の多くに関与している構成的に生産される酵素であることがわかっている。一方ＣＯＸ２は炎症過程への顕著な関与を示す誘導性の酵素である。Needleman, P. et al., J．Rheumatol., 24, Suppl．49：6-8（1997）参照。Fu．J.Y. et al.,J．Biol．Chem., 265（28)：16737-40（1990）参照。新しいＣＯＸ２選択的阻害剤は、ＣＯＸ１の阻害に関わる有害な副作用の回避を含む利点を与えると考えられる。
【０００８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の同定および／または使用に関する情報は、例えば以下の文献、即ち（１）Buttgereit, F. et al., Am. J．Med., 110（3 Suppl．1)：13-9（2001)；（２）Osiri, M．et al., Arthritis Care Res., 12（5)：351-62（1999)
；（３）Buttar, N.S. et al., Mayo Clin. Proc., 75（10)：1027-38（2000)；（４）Wollheim, F.A., Current Opin. Rheumatol., 13：193-201（2001)；（５）米国特許５,４３４,１７８号（１,３,５−トリ置換ピラゾール化合物）；（６）５,４７６,９４４号（環状フェノールチオエーテルの誘導体）；（７）５,６４３,９３３号（置換スルホニルフェニル複素環）；５,８５９,２５７号（イソオキサゾール化合物）；（８）５,９３２,５９８号（ベンゼンスルホンアミドを含むＣＯＸ２阻害剤のプロドラッグ）；（９）６,１５６,７８１号（置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミド）；（１０）６,１１０,９６０号（ジヒドロベンゾピランおよび関連化合物）；（１１）６,１８０,６５１号（ＢＭＳ−３４７０７０の開示を含む）、（１２）Hillson, J.L．et al., Expert Opin．Pharmacother., 1（5)：1053-66（2000）,（ロフェコキシブ、Vioxx(R)、Merck & Co., Incについて）；（１３）Everts, B．et al., Clin．Rheumatol., 19（5)：331-43（2000）,（セレコキシブ、セレブレックス(R)、Pharmacia Corporation, およびロフェコキシブについて）；（１４）Jamali, F., J. Pharm．Pharm．Sci., 4（1）：1-6（2001）、(セレコキシブについて）；（１５）米国特許５,５２１,２０７号および５,７６０,０６８号（置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミドについて）；（１６）Davies, N.M．et al., Clinical Genetics, Abstr. http://www．mmhc．com/cg/articles/CG0006/davies．html（セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブおよびロフェコキシブについて）；（１７）http://www．celebrex．com（セレコキシブについて）；（１８）http://www．docguide．com/dg．nsf/PrintPrint/F1F8DDD2D8B009408525698F00742187, 5/9/2001（エトリコキシブ、ＭＫ−６６３、Merck & Co., Inc．について）；（１９）Saag, K．et al., Arch．Fam．Med., 9（10)：1124-34（2000）,（ロフェコキシブについて）；および（２０）国際特許公開ＷＯ ００／２４７１９（ＡＢＴ９６３、Abbott Laｂoratoriesに関する）に掲載されている。
【０００９】
種々の米国特許および特許出願が多くの神経変性および他の疾患の治療について論じており、これには以下のもの、即ち（２１）米国特許６,００５,０００号、６,２６２,０７３ Ｂ１号および６,１３６,８３２号（下記式：
【化１】
2005532293.tif 000002
の化合物の使用）；（２２）米国特許６,０６３,８０７号（塩ＡＢ、ここで、Ａ＝シクロオキシゲナーゼ阻害剤、Ｂ＝下記式：
【化２】
2005532293.tif 000003
であるものの使用）；（２３）米国特許６,２７７,８７８ Ｂ１号（下記式：
【化３】
2005532293.tif 000004
の化合物の使用）；（２４）米国特許６,３０３,６１３ Ｂ１号（下記式：
【化４】
2005532293.tif 000005
の化合物のセレコキシブまたはＭＫ９６６と組み合わせた使用）；（２５）米国特許６,
３０３,６２８ Ｂ１号（下記式：
【化５】
2005532293.tif 000006
の化合物の使用）；（２６）米国特許６,３０６,８４２号（Ｘ−Ｌ−Ｙの使用、ここでＸ＝非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、Ｌ＝任意のリンカー／スペーサー、および、Ｙ＝選択的ＣＯＸ２阻害剤である）；（２７）米国特許６,１４７,０８０号（下記式：
【化６】
2005532293.tif 000007
の化合物の使用）；（２８）米国特許出願公開２００１／００２５０４４Ａ１（２７に開示されたものと同様の化合物の使用）；（２９）米国特許６,２９４,１７０号（セレコキシブの使用）；および（３０）米国特許６,２６５,４３６号（下記式：
【化７】
2005532293.tif 000008
の化合物の使用）が包含される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１つの実施形態によれば、本発明は置換ベンゾピランまたはクロマンであるクロメンを含むシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の治療有効量をＰＤ（および／またはその症状）の治療、抑制および／または予防の必要な対象に投与することを含む該治療、抑制および／または予防のための新しい方法に関する。
【００１１】
別の実施形態によれば、本発明はＩ、II、III、IV、Ｖ、Ｂ−１、Ｂ−２、・・・Ｂ−
２３１またはＢ−２３２またはこれらの組み合わせ（またはそのエステル、異性体、塩またはプロドラッグ）であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の治療有効量をＰＤの治療、抑制および／または予防の必要な対象に投与することを含む該治療、抑制および／または予防のための新しい方法に関する。本発明の方法とともに使用するのに適するＣＯＸ２阻害剤としては、以下の表１および表１Ａに記載するＣＯＸ２阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
【表１】
2005532293.tif 000009
【００１３】
【表２】
2005532293.tif 000010
【００１４】
【表３】
2005532293.tif 000011
【００１５】
【表４】
2005532293.tif 000012
【００１６】
【表５】
2005532293.tif 000013
【００１７】
【表６】
2005532293.tif 000014
【００１８】
【表７】
2005532293.tif 000015
【００１９】
【表８】
2005532293.tif 000016
【００２０】
【表９】
2005532293.tif 000017
【００２１】
【表１０】
2005532293.tif 000018
【００２２】
【表１１】
2005532293.tif 000019
【００２３】
【表１２】
2005532293.tif 000020
【００２４】
【表１３】
2005532293.tif 000021
【００２５】
【表１４】
2005532293.tif 000022
【００２６】
【表１５】
2005532293.tif 000023
【００２７】
【表１６】
2005532293.tif 000024
【００２８】
【表１７】
2005532293.tif 000025
【００２９】
【表１８】
2005532293.tif 000026
【００３０】
【表１９】
2005532293.tif 000027
【００３１】
【表２０】
2005532293.tif 000028
【００３２】
【表２１】
2005532293.tif 000029
【００３３】
【表２２】
2005532293.tif 000030
【００３４】
【表２３】
2005532293.tif 000031
【００３５】
【表２４】
2005532293.tif 000032
【００３６】
【表２５】
2005532293.tif 000033
【００３７】
【表２６】
2005532293.tif 000034
【００３８】
【表２７】
2005532293.tif 000035
【００３９】
【表２８】
2005532293.tif 000036
【００４０】
【表２９】
2005532293.tif 000037
【００４１】
【表３０】
2005532293.tif 000038
【００４２】
【表３１】
2005532293.tif 000039
【００４３】
【表３２】
2005532293.tif 000040
【００４４】
【表３３】
2005532293.tif 000041
【００４５】
【表３４】
2005532293.tif 000042
【００４６】
【表３５】
2005532293.tif 000043
【００４７】
【表３６】
2005532293.tif 000044
【００４８】
【表３７】
2005532293.tif 000045
【００４９】
【表３８】
2005532293.tif 000046
【００５０】
【表３９】
2005532293.tif 000047
【００５１】
【表４０】
2005532293.tif 000048
【００５２】
【表４１】
2005532293.tif 000049
【００５３】
【表４２】
2005532293.tif 000050
【００５４】
【表４３】
2005532293.tif 000051
【００５５】
【表４４】
2005532293.tif 000052
【００５６】
【表４５】
2005532293.tif 000053
【００５７】
【表４６】
2005532293.tif 000054
【００５８】
【表４７】
2005532293.tif 000055
【００５９】
【表４８】
2005532293.tif 000056
【００６０】
【表４９】
2005532293.tif 000057
【００６１】
【表５０】
2005532293.tif 000058
【００６２】
【表５１】
2005532293.tif 000059
【００６３】
【表５２】
2005532293.tif 000060
【００６４】
【表５３】
2005532293.tif 000061
【００６５】
【表５４】
2005532293.tif 000062
【００６６】
【表５５】
2005532293.tif 000063
【００６７】
【表５６】
2005532293.tif 000064
【００６８】
【表５７】
2005532293.tif 000065
【００６９】
【表５８】
2005532293.tif 000066
【００７０】
【表５９】
2005532293.tif 000067
【００７１】
【表６０】
2005532293.tif 000068
【００７２】
【表６１】
2005532293.tif 000069
【００７３】
【表６２】
2005532293.tif 000070
【００７４】
【表６３】
2005532293.tif 000071
【００７５】
【表６４】
2005532293.tif 000072
【００７６】
【表６５】
2005532293.tif 000073
【００７７】
【表６６】
2005532293.tif 000074
【００７８】
【表６７】
2005532293.tif 000075
【００７９】
【表６８】
2005532293.tif 000076
【００８０】
【表６９】
2005532293.tif 000077
【００８１】
【表７０】
2005532293.tif 000078
【００８２】
【表７１】
2005532293.tif 000079
【００８３】
【表７２】
2005532293.tif 000080
【００８４】
【表７３】
2005532293.tif 000081
【００８５】
【表７４】
2005532293.tif 000082
【００８６】
【表７５】
2005532293.tif 000083
【００８７】
【表７６】
2005532293.tif 000084
【００８８】
【表７７】
2005532293.tif 000085
【００８９】
【表７８】
2005532293.tif 000086
【００９０】
【表７９】
2005532293.tif 000087
【００９１】
【表８０】
2005532293.tif 000088
【００９２】
【表８１】
2005532293.tif 000089
【００９３】
【表８２】
2005532293.tif 000090
【００９４】
【表８３】
2005532293.tif 000091
【００９５】
【表８４】
2005532293.tif 000092
【００９６】
【表８５】
2005532293.tif 000093
【００９７】
【表８６】
2005532293.tif 000094
【００９８】
【表８７】
2005532293.tif 000095
【００９９】
【表８８】
2005532293.tif 000096
【０１００】
【表８９】
2005532293.tif 000097
【０１０１】
【表９０】
2005532293.tif 000098
【０１０２】
【表９１】
2005532293.tif 000099
【０１０３】
【表９２】
2005532293.tif 000100
【０１０４】
【表９３】
2005532293.tif 000101
【０１０５】
【表９４】
2005532293.tif 000102
【０１０６】
【表９５】
2005532293.tif 000103
【０１０７】
【表９６】
2005532293.tif 000104
【０１０８】
【表９７】
2005532293.tif 000105
【０１０９】
【表９８】
2005532293.tif 000106
【０１１０】
【表９９】
2005532293.tif 000107
【０１１１】
【表１００】
2005532293.tif 000108
【０１１２】
【表１０１】
2005532293.tif 000109
【０１１３】
１つの実施形態によれば、本発明は、置換ベンゾピランであるクロメンまたはクロマンを含むシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の治療有効量をＰＤの治療の必要な対象に投与することを含む該治療のための新しい方法に関する。
【０１１４】
別の実施形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化８】
2005532293.tif 000110
［式中、ｎは０、１、２、３または４の整数であり；
式中、ＧはＯ、ＳまたはＮＲaであり；
ここで、Ｒaはアルキルであり；
式中、Ｒ1はＨおよびアリールよりなる群から選択され；
式中、Ｒ2はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
式中、Ｒ3はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、これは場合によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１またはそれ以上の基で置換されており；そして
式中、各Ｒ4は独立してＨ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選択される１またはそれ以上の基よりなる群から選択されるか；
または、Ｒ4はそれが結合している炭素原子および環Ｅの残余と一緒になってナフチル基を形成する］
を有する置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンまたはジヒドロナフタレンまたはその異性体；ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグよりなる群から選択されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の治療有効量をＰＤの治療の必要な対象に投与することを含む該治療のための新しい方法に関する。
【０１１５】
別の実施形態によれば、本発明はまた、一般式（II）：
【化９】
2005532293.tif 000111
［式中、
Ｄは不飽和、部分不飽和および飽和の複素環、並びに不飽和、部分不飽和および飽和の炭素環よりなる群から選択されるが、但し、式（II）はセレコキシブ（Ｂ−１８）またはレフェコキシブ（Ｂ−２１）ではなく；
Ｒ13はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、ここでＲ13は場合によりアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される１またはそれ以上の基で、置換可能な位置において置換されており；
Ｒ14はメチルまたはアミノであり；そして
Ｒ15はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルまたはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］
を有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、そのエステル、異性体、塩またはプロドラッグからなるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の治療有効量をＰＤの治療の必要な対象に投与することを含む該治療のための新しい方法に関する。
【０１１６】
別の実施形態によれば、本発明はまた、一般式（III）：
【化１０】
2005532293.tif 000112
［式中、
Ｒ16はメチルまたはエチルであり；
Ｒ17はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ18は水素またはフルオロであり；
Ｒ19は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ20は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ21はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであるが；
但し、Ｒ16がエチルであり、そしてＲ19がＨである場合は、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ20およびＲ2１の全てがフルオロであることはない］
により示されるフェニル酢酸誘導体、そのエステル、異性体、塩またはプロドラッグからなるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の治療有効量をＰＤの治療の必要な対象に投与することを含む該治療のための新しい方法に関する。
【０１１７】
別の実施形態によれば、本発明はパーキンソン病の治療の必要な患者にシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害剤の治療有効量を投与することを含む該疾患の治療方法であって、ＣＯＸ２阻害剤が下記構造式（IV）：
【化１１】
2005532293.tif 000113
［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｊは炭素環または複素環であり；
Ｒ22はＮＨＳＯ2ＣＨ3またはＦであり；
Ｒ23はＨ、ＮＯ2またはＦであり；そして
Ｒ24はＨ、ＮＨＳＯ2ＣＨ3または（ＳＯ2ＣＨ3)Ｃ6Ｈ4である］
を有するか、またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルまたはプロドラッグである上記方法に関する。
【０１１８】
別の実施形態によれば、本発明はパーキンソン病の治療の必要な患者にシクロオキシゲ
ナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害剤の治療有効量を投与することを含む該疾患の治療方法であって、ＣＯＸ２阻害剤が下記構造式（Ｖ）：
【化１２】
2005532293.tif 000114
［式中、
ＴおよびＭは独立してフェニル、ナフチル、５または６員からなり、ヘテロ原子１〜４個を有する複素環から誘導される基、または、炭素原子３〜７個を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり；
Ｑ1、Ｑ2、Ｌ1またはＬ2は独立して、水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または、炭素原子１〜６個を有する低級メトキシであり；そして
Ｑ1、Ｑ2、Ｌ1またはＬ2の少なくとも１つはパラ位にあって−Ｓ(Ｏ)n−Ｒであり、ここでｎは０、１または２であり、そしてＲは炭素原子１〜６個を有する低級アルキル基、炭素原子１〜６個を有する低級ハロアルキル基、または、−ＳＯ2ＮＨ2であるか；または
Ｑ1およびＱ2はメチレンジオキシであるか；または
Ｌ1およびＬ2はメチレンジオキシであり；そして
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27およびＲ28は独立して水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個を有する低級アルキル基、炭素原子１〜６個を有する低級ハロアルキル基、または、フェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルよりなる群から選択される芳香族基であるか；または
Ｒ25およびＲ26はＯであるか；または
Ｒ27およびＲ28はＯであるか；または
Ｒ25、Ｒ26はそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素原子３〜７個を有する飽和炭化水素環を形成するか；または
Ｒ27、Ｒ28はそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素原子３〜７個を有する飽和炭化水素環を形成する］
を有するか、またはその異性体、製薬上許容しうる塩、エステルまたはプロドラッグである上記方法に関する。
【０１１９】
本発明はまた、対象におけるシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害の治療、改善または予防の新しい方法に関し、該方法は上記したシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の何れか１種を含む医薬組成物の治療有効量を用いて該障害を有するか罹患しやすい対象を治療することを含む。
【０１２０】
〔詳細な説明〕
本発明によれば、ＰＤの治療の必要な対象に上記した表１および１Ａに記載した１種またはそれ以上のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を投与することにより該疾患を治療することができるということが発見された。ＰＤの治療において使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の量は、その量がＰＤの治療、抑制および／または予防のために治療的に有効となるように選択する。
【０１２１】
以下の定義を本発明の詳細な説明の理解において読者の助けとなるように提示する。
「ハイドライド(hydrido）」という用語は単一の水素原子（Ｈ）を指す。このハイドライド基は例えば酸素原子と結合することによりヒドロキシ基を形成するか、または、２個のハイドライド基が炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ2−）基を形成してよい。「アルキル」という用語は、単独で、または「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」および「ヒドロキシアルキル」のような他の用語内において使用する場合、炭素原子１〜約２０個、好ましくは炭素原子１〜約１２個を有する直鎖または分枝鎖の基を包含する。より好ましくはアルキル基は炭素原子１〜約１０個を有する「低級アルキル」である。最も好ましくは炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である。
このような基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等を包含する。
【０１２２】
「アルケニル」という用語は炭素原子２〜約２０個、好ましくは炭素原子２〜約１２個の、炭素−炭素二重結合少なくとも１個を有する直鎖または分枝鎖の基を包含する。より好ましいアルケニル基は炭素原子２〜約６個を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例はエテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルを包含する。
【０１２３】
「アルキニル」という用語は炭素原子２〜約２０個、好ましくは炭素原子２〜約１２個を有する直鎖または分枝鎖の基を意味する。より好ましいアルキニル基は炭素原子２〜約１０個を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましくは炭素原子２〜約６個を有する低級アルキニル基である。このような基の例はプロパルギル、ブチニル等を包含する。
「アルケニル」、「低級アルケニル」という用語は「シス」および「トランス」の配置、または、「Ｅ」および「Ｚ」の配置を有する基を包含する。
【０１２４】
「シクロアルキル」という用語は炭素原子３〜１２個を有する飽和の炭素環基を包含する。より好ましいシクロアルキル基は炭素原子３〜約８個を有する「低級シクロアルキル」基である。このような基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。「シクロアルケニル」という用語は炭素原子３〜１２個を有する部分不飽和の炭素環基を包含する。より好ましいシクロアルケニル基は炭素原子４〜約８個を有する「低級シクロアルケニル」基である。このような基の例はシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルを包含する。
【０１２５】
「ハロ」という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲンを意味する。「ハロアルキル」という用語はいずれか１つまたはそれ以上のアルキル炭素原子が上記したハロで置換されている基を包含する。具体的に包含されるものはモノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は１例としてはヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子の何れか１つを基内に有してよい。ジハロおよびポリハロアルキル基は同じハロ原子２個またはそれ以上または異なるハロ基の組み合わせを有していてよい。「低級ハロアルキル」とは１〜６個を有する基を包含する。ハロアルキル基の例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを包含する。
【０１２６】
「ヒドロキシアルキル」という用語は炭素原子１〜約１０個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を包含し、炭素原子のいずれかは、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてよい。より好ましいヒドロキシアルキル基は炭素原子１〜６個および１またはそれ以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような
基の例はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルを包含する。
【０１２７】
「アルコキシ」および「アルキルオキシ」という用語は、それぞれ炭素原子１〜約１０個のアルキル部分を有する直鎖または分枝鎖のオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は炭素原子１〜６個を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシを包含する。「アルコキシアルキル」という用語はアルキル基に結合した１またはそれ以上のアルコキシ基を有し、即ち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。「アルコキシ」基はフルオロ、クロロまたはブロモのような１個またはそれ以上のハロ原子で更に置換されることによりハロアルコキシ基となっていてもよい。より好ましいハロアルコキシ基は炭素原子１〜６個および１またはそれ以上のハロ基を有する「低級ハロアルコキシ」基である。このような基の例はフルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシを包含する。
【０１２８】
「アリール」という用語は単独または組み合わせにおいて、環１個、２個または３個を含む炭素環芳香族系を意味し、その環は懸垂（pendent）状態でともに結合しているか、または、縮合していてよい。「アリール」という用語はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルのような芳香族基を包含する。アリール部分はまたアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから独立して選択される１またはそれ以上の置換基で、置換可能な位置において置換されていてもよい。
【０１２９】
「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語は飽和、部分不飽和および不飽和のヘテロ原子含有環型基を包含し、ヘテロ原子は窒素、イオウおよび酸素から選択してよい。飽和ヘテロシクロ、ヘテロシクリルおよび複素環基の例は、窒素原子１〜４個を含む飽和の３〜６員の複素単環の基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等）；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む飽和の３〜６員の複素単環基（例えばモルホリニル等）；イオウ原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む飽和の３〜６員の複素単環基（例えばチアゾリジニル等）を包含する。部分不飽和ヘテロシクロ、ヘテロシクリルおよび複素環基の例はジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールを包含する。
【０１３０】
「ヘテロアリール」という用語は不飽和のヘテロシクロ基を包含する。不飽和ヘテロシクロ基、即ち「ヘテロアリール」基の例は、窒素原子１〜４個を含む不飽和の３〜６員の複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等；窒素原子１〜５個を含む不飽和の縮合ヘテロシクロ基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えばテトラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジニル等）等；酸素原子１個を含む不飽和の３〜６員の複素単環基、例えばピラニル、フリル等；イオウ原子１個を含む不飽和の３〜６員の複素単環基、例えばチエニル等；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和の３〜６員の複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル等）等；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和の縮合ヘテロシクロ基（例えばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル等）；イオウ原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和の３〜６員の複素単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル等）等；イオウ原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和の縮合ヘテロシクロ基（例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等）等を包含する。用語にはまたヘテロシクロ基がアリール基と縮合している基も包含する。このような縮合２環基の例はベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン等を包含する。該「ヘテロシクロ基」はアルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノのような置換基１〜３個を有してよい。
【０１３１】
「アルキルチオ」という用語は２価のイオウ原子に結合した、炭素原子１〜約１０個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルチオ基は炭素原子１〜６個のアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。このような低級アルキルチオ基の例はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。「アルキルチオアルキル」という用語は炭素原子１〜約１０個のアルキル基に２価のイオウ原子を介して結合したアルキルチオ基を含む基を包含する。より好ましいアルキルチオアルキル基は炭素原子１〜６個のアルキル基を有する「低級アルキルチオアルキル」基である。このような低級アルキルチオアルキル基の例はメチルチオメチルを包含する。
【０１３２】
「アルキルスルフィニル」という用語は２価の−Ｓ(＝Ｏ)−基に結合した、炭素原子１〜１０個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルスルフィニル基は炭素原子１〜６個のアルキル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。このような低級アルキルスルフィニル基の例はメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルを包含する。
【０１３３】
「スルホニル」という用語は、単独で使用される場合も、またはアルキルスルホニルのような他の用語に連結して使用される場合も、いずれも２価の基−ＳＯ2−を意味する。「アルキルスルホニル」とは、スルホニル基に結合したアルキル基を包含し、その際アルキルは上記のとおり定義される。より好ましいアルキルスルホニル基は炭素原子１〜６個を有する「低級アルキルスルホニル」基である。このような低級アルキルスルホニル基の例はメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルを包含する。「アルキルスルホニル」基は更にフルオロ、クロロまたはブロモのような１個またはそれ以上のハロ原子で置換され、これによりハロアルキルスルホニル基を形成してよい。
【０１３４】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」という用語はＮＨ2Ｏ2Ｓ−を指す。
「アシル」という用語は有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基により与えられる基を指す。このようなアシル基の例はアルカノイルおよびアロイル基を包含する。このような低級アルカノイル基の例はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびトリフルオロアセチルを包含する。
【０１３５】
「カルボニル」という用語は単独でまたは「アルコキシカルボニル」のような他の用語とともに用いられる場合、−(Ｃ＝Ｏ)−を指す。「アロイル」という用語は上記定義したカルボニル基を有するアリール基を包含する。アロイルの例にはベンゾイル、ナフトイル等が包含され、該アロイル内のアリールは更に置換されていてよい。
【０１３６】
「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、単独でまたは「カルボキシアルキル」のような他の用語とともに用いられる場合、−ＣＯ2Ｈを指す。「カルボキシアル
キル」という用語はカルボキシ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいものは上記定義した低級アルキル基を包含する「低級カルボキシアルキル」であり、そして更にハロによりアルキル基上で置換されていてよい。このような低級カルボキシアルキル基の例はカルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルを包含する。「アルコキシカルボニル」という用語はカルボニル基に酸素原子を介して結合した上記定義したアルコキシ基を含む基を意味する。より好ましいものは炭素原子１〜６個を有するアルキル部分を有する「低級アルコキシカルボニル」基である。このような低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例は置換された、または未置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルを包含する。
【０１３７】
「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」および「アラルキルカルボニル」という用語はカルボニル基に結合した上記定義したアルキル、アリールおよびアラルキル基を有する基を包含する。このような基の例は置換された、または未置換のメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルを包含する。
【０１３８】
「アラルキル」という用語はベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルのようなアリール置換アルキル基を包含する。該アラルキル内のアリールは更にハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてよい。ベンジルおよびフェニルメチルという用語は互換可能である。
【０１３９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は飽和および部分不飽和のヘテロシクロ置換アルキル基、例えばピロリジニルメチル、およびヘテロアリール置換アルキル基、例えばピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチルおよびキノリルエチルを包含する。該ヘテロアラルキル内のヘテロアリールは更にハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてよい。
【０１４０】
「アラルコキシ」という用語は他の基に酸素原子を介して結合しているアラルキル基を包含する。「アラルコキシアルキル」という用語はアルキル基に酸素原子を介して結合しているアラルコキシ基を包含する。「アラルキルチオ」という用語はイオウ原子に結合しているアラルキル基を包含する。「アラルキルチオアルキル」という用語はアルキル基にイオウ原子を介して結合しているアラルキルチオ基を包含する。
【０１４１】
「アミノアルキル」という用語は１またはそれ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいものは「低級アミノアルキル」基である。このような基の例はアミノメチル、アミノエチル等である。「アルキルアミノ」という用語はアルキル基１個または２個で置換されているアミノ基を指す。好ましいものは炭素原子１〜６個を有するアルキル部分を有する「低級Ｎ−アルキルアミノ」基である。適当な低級アルキルアミノはＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ等のようなモノまたはジアルキルアミノである。「アリールアミノ」という用語はＮ−フェニルアミノのようなアリール基１個または２個で置換されているアミノ基を指す。「アリールアミノ」基は基のアリール環部分上で更に置換されていてよい。「アラルキルアミノ」という用語は他の基にアミノ窒素原子を介して結合したアラルキル基を包含する。「Ｎ−アリールアミノアルキル」および「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノアルキル」という用語はそれぞれアリール基１個、またはアリール基１個およびアルキル基１個で置換されており、アルキル基に結合したアミノ基を有するアミノ基を指す。このような基の例はＮ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルを包含する。
【０１４２】
「アミノカルボニル」という用語は式−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2のアミド基を指す。「アルキルアミノカルボニル」という用語はアミノ窒素原子上でアルキル基１個または２個で置換されているアミノカルボニル基を指す。好ましいものは「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。より好ましいものは上記定義した低級アルキル部分を有する「低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「低級Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。「アミノカルボニルアルキル」という用語はカルボニル炭素原子上でアミノ基により置換されているカルボニルアルキル基を指す。
【０１４３】
「アルキルアミノアルキル」という用語はアミノアルキル基に結合した１またはそれ以上のアルキル基を有する基を包含する。「アリールオキシアルキル」という用語は２価の酸素原子を介してアルキル基に結合したアリール基を有する基を包含する。「アリールチオアルキル」という用語は２価のイオウ原子を介してアルキル基に結合したアリール基を有する基を包含する。
【０１４４】
本明細書においては、「炭素環」という用語は炭化水素環基を意味する。炭素環式の環は単環式または縮合、架橋もしくはスピロの多環式の環である。特段の記載が無い限り単環式の環は原子３〜約９個、好ましくは原子約４〜約７個、最も好ましくは原子５〜６個を含む。多環式の環は原子約７〜約１７個、好ましくは原子約７〜約１４個、最も好ましくは原子９〜１０個を含む。炭素環式の環（炭素環）は置換されていてもまたは未置換であってもよい。
【０１４５】
本明細書において「精製された」という用語は部分的に精製された、および／または、完全に精製されたことを意味する。従って、「精製された組成物」とは、部分的に精製されていても、完全に精製されていてもよい。ＰＤの治療のための本発明の方法において有用なＣＯＸ２阻害剤は製薬上許容しうる如何なる純度および品質のものであることもできる。
本発明の実施形態においては、以下に記載する基準に合致するあらゆるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その異性体、エステル、塩またはプロドラッグを本発明の方法において使用することができる。
本明細書においては、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」という用語はシクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を包含し、そして更にこれらの化合物の製薬上許容しうる塩も包含する。
【０１４６】
実際には、ＣＯＸ２阻害剤の選択性は試験を実施する条件により、そして、試験する阻害剤によっても異なる。しかしながら、本明細書の目的のためにはＣＯＸ２阻害剤の選択性は、インビトロまたはインビボの、ＣＯＸ２の阻害に関わるＩＣ50値で割ったＣＯＸ１の阻害に関わるＩＣ50値の比（ＣＯＸ１ ＩＣ50／ＣＯＸ２ ＩＣ50）として測定することができる。ＣＯＸ２選択的阻害剤はＣＯＸ２ ＩＣ50に対するＣＯＸ１ ＩＣ50の比が１より大きい、好ましくは１.５より大きい、より好ましくは２より大きい、より好ましくは５より大きい、より好ましくは１０より大きい、更に好ましくは５０より大きい、そしてより更に好ましくは１００より大きい何れかの阻害剤である。
【０１４７】
本明細書においては、「ＩＣ50」という用語はシクロオキシゲナーゼ活性の５０％阻害をもたらすために必要な化合物の濃度である。
本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はシクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ50が約５μＭ未満、より好ましくは約１μＭ未満である。
好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ50が約１μＭ超、より好ましくは約２０μＭ超である。このような好ましい選択性は一般的なＮＳＡＩＤ誘導副作用の発生率を低減する能力を示唆する。
【０１４８】
本発明の範囲に包含されるものは更に、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のプロドラッグとして作用する化合物である。本明細書においては、ＣＯＸ２選択的阻害剤に関わる場合、「プロドラッグ」という用語は、身体内部の代謝過程により活性なＣＯＸ２選択的阻害剤に変換される化学物質を指す。ＣＯＸ２選択的阻害剤のプロドラッグの一例はパレコキシブであり、これは３環式のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブの治療的に有効なプロドラッグである。好ましいＣＯＸ２選択的阻害剤プロドラッグの例はナトリウムパレコキシブである。
【０１４９】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は例えば、下記式Ｂ−１：
【化１３】
2005532293.tif 000115
を有するＣＯＸ２選択的阻害剤［２−（２,４−ジクロロ−６−エチル−３,５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸またはその異性体または製薬上許容しうる塩、エステルまたはプロドラッグである。
【０１５０】
本発明の別の実施形態においては、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はＣＯＸ２選択的阻害剤ＲＳ５７０６７または下記式Ｂ−２：
【化１４】
2005532293.tif 000116
を有する６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１,４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）またはその異性体、製薬上許容しうる塩またはプロドラッグであることができる。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態においては、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類縁体であるクロメン構造クラスのものであり、そして更に好ましくは、後に記載する式（Ｉ）〜（Ｖ）により示される構造を有し、例えば表１に示した構造（一例であって、これらに限定されるものではない）を有する置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンまたはジヒドロナフタレン、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグよりなる群から選択される。
更にまた、本発明の実施において有用なベンゾピランＣＯＸ２選択的阻害剤は米国特許６,０３４,２５６号および６,０７７,８５０号に記載されている。
【０１５２】
式（Ｉ）は下記式：
【化１５】
2005532293.tif 000117
［式中、ｎは０、１、２、３または４の整数であり；
式中、ＧはＯ、ＳまたはＮＲaであり；
ここで、Ｒaはアルキルであり；
式中、Ｒ1はＨおよびアリールよりなる群から選択され；
式中、Ｒ2はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
式中、Ｒ3はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、これは場合によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１またはそれ以上の基で置換されており；そして
式中、各Ｒ4は独立してＨ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選択されるか；
または、Ｒ4はそれが結合している原子および環Ｅの残余と一緒になってナフチル基を形成する］
であるか、または、その異性体または製薬上許容しうる塩であり；そして
そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグである。
【０１５３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた式（Ｉ）：
［式中、
ｎは０、１、２、３または４である整数であり；
ＧはＯ、ＳまたはＮＲbであり；
Ｒ1はＨであり；
Ｒbはアルキルであり；
Ｒ2はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ3はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、ここでハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールは場合により独立してアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルよりなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されており；
各Ｒ4は独立してハイドライド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル
、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選択されるか；または、Ｒ4は環Ｅと一緒になってナフチル基を形成する］
の化合物、またはその異性体または製薬上許容しうる塩であってもよい。
【０１５４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた式（Ｉ）：
［式中、
ｎは０、１、２、３または４である整数であり；
Ｇは酸素またはイオウであり；
Ｒ1はＨであり；
Ｒ2はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルまたは低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ3は低級ハロアルキル、低級シクロアルキルまたはフェニルであり；そして
各Ｒ4はＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、場合により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニルまたは低級アルキルカルボニルであるか；または
Ｒ4はそれが結合している炭素原子および環Ｅの残余と一緒になってナフチル基を形成する］
の化合物、またはその異性体または製薬上許容しうる塩であってもよい。
【０１５５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ2がカルボキシルであり；
Ｒ3が低級ハロアルキルであり；そして
各Ｒ4はＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、場合により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、または、低級アルキルカルボニルであるか；
または、Ｒ4は環Ｅと一緒になってナフチル基を形成する］
の化合物、またはその異性体または製薬上許容しうる塩であってもよい。
【０１５６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた式（Ｉ）：
［式中、
ｎは０、１、２、３または４である整数であり；
Ｒ3がフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；そして
各Ｒ4はＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチル
アミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２,２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２,２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルまたはフェニルであるか；または、Ｒ4はそれが結合している炭素原子および環Ｅの残余と一緒になってナフチル基を形成する］
の化合物、またはその異性体または製薬上許容しうる塩であってもよい。
【０１５７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた式（Ｉ）：
［式中、
ｎは０、１、２、３または４である整数であり；
Ｒ3はトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；そして
各Ｒ4は独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２,２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルまたはフェニルであるか；または、Ｒ4はそれが結合している炭素原子および環Ｅの残余と一緒になってナフチル基を形成する］
の化合物、またはその異性体またはプロドラッグであってもよい。
【０１５８】
本発明の方法とともに使用するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた式（Ｉ）：
［式中、
ｎ＝４であり；
ＧはＯまたはＳであり；
Ｒ1はＨであり；
Ｒ2はＣＯ2Ｈであり；
Ｒ3は低級ハロアルキルであり；
Ｒ9に相当する第１のＲ4はハイドライドまたはハロであり；
Ｒ10に相当する第２のＲ4はＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、または６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり；
Ｒ11に相当する第３のＲ4はＨ、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシまたはアリールであり；そして
Ｒ12に相当する第４のＲ4はＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアリールであり；
ここで式（Ｉ）は下記式（Ｉａ）：
【化１６】
2005532293.tif 000118
により表される］
の構造を有する化合物、またはその異性体またはプロドラッグであることができる。
【０１５９】
本発明の方法とともに使用するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた式（Ｉａ）：
［式中、
Ｒ8がトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
Ｒ9がＨ、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ10がＨ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニルまたはモルホリノスルホニルであり；
Ｒ11がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノまたはフェニルであり；そして
Ｒ12がＨ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシまたはフェニルである］
の構造を有する化合物、またはその異性体またはプロドラッグであることができる。
【０１６０】
本発明はまたＢＭＳ−３４０７０７０（Ｂ−７４）、ＡＢＴ９６３（Ｂ−２５）、ＮＳ−３９８（Ｂ−２６）、Ｌ−７４５３３７（Ｂ−２１４）、ＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）またはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）を含む、治療有効量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤をＰＤの治療の必要な対象に投与することよりなる該治療のための新しい方法に関する。
表１Ａに列挙したＣＯＸ２阻害剤のうち、表１Ｂに列挙するものは以下に記載するクロメンＣＯＸ２阻害剤である。
【０１６１】
【表１０２】
2005532293.tif 000119
【０１６２】
【表１０３】
2005532293.tif 000120
【０１６３】
【表１０４】
2005532293.tif 000121
【０１６４】
【表１０５】
2005532293.tif 000122
【０１６５】
本発明の更に好ましい実施形態において、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は下記式（II）：
【化１７】
2005532293.tif 000123
［式中、
Ｄは不飽和、部分不飽和および飽和の複素環および不飽和、部分不飽和および飽和の炭素環であるが、但し、式（II）はセレコキシブ（Ｂ−１８）またはレフェコキシブ（Ｂ−２１）ではなく；
Ｒ13はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、ここでＲ13は場合によりアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル
、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１またはそれ以上の基で、置換可能な位置において置換されており；
Ｒ14はメチルおよびアミノよりなる群から選択され；そして
Ｒ15はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルよりなる群から選択される］
の一般的構造により示される３環式のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のクラスまたはそのプロドラッグから選択することができる。
【０１６６】
本発明の更になお好ましい実施形態においては本発明の方法とともに使用するための３環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、上記式（II）で表され、そして、セレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）よりなる表２に示した化合物またはそれらのプロドラッグの群から選択される。
【０１６７】
【表１０６】
2005532293.tif 000124
【０１６８】
【表１０７】
2005532293.tif 000125
【０１６９】
本発明の更により好ましい実施形態においては、ＣＯＸ２選択的阻害剤はセレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブよりなる群から選択される。
本発明の別の好ましい実施形態においては、３環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブ（Ｂ−１９）の治療的に有効なプロドラッグであるパレコキシブ（Ｂ−２４）を本発明の方法に関わるシクロオキシゲナーゼ阻害剤の原料として好都合に使用してよい（例えば米国特許５,９３２,５９８号参照）。
【化１８】
2005532293.tif 000126
パレコキシブの好ましい形態はナトリウムパレコキシブである。
【０１７０】
本発明の別の好ましい実施形態においては、国際公開公報第００／２４７１９号において以前に記載されている式（Ｂ−２５）を有する化合物ＡＢＴ−９６３は本発明の方法において好都合に使用してよい別の３環式のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。
【化１９】
2005532293.tif 000127
【０１７１】
本発明の方法において有用である別の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、以下に記載するＢ−２６の構造を有するＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８）である。この化合物の適用は例えばYoshimi, N. et al., Japanese J．Cancer Res., 90（4)：406-412（1999）；Falgueyret, J.-P．et al., Science Spectra, http：//www．gbhap．com/Science Spectra/20-1-article．htm（06/06/2001）；およびIwata, K．et al., Jpn．J．Pharmacol., 75（2)：191-194（1997）に記載されている。
【化２０】
2005532293.tif 000128
【０１７２】
本発明の方法に関わるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として有用な別の化合物は下記の物質を包含するが、これらに限定されない。
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２７）；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２８）；
８−（１−メチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２９）；
６−クロロ−８−（１−メチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３０）；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２,１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３１）；
７−（１,１−ジメチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３２）；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３３）；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ
−３４）；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３５）；
５,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３６）；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３７）；
７,８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３８）；
６,８−ビス（ジメチルエチル) −２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３９）；
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４０）；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４１）；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４２）；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４３）；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４４）；
６,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４５）；
６,８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４７）；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４８）；
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４９）；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５０）；
【０１７３】
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５１）；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５２）；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５３）；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５４）；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５５）；
６−［［(フェニルメチル)アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５６）；
６−［(ジメチルアミノル)スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５７）；
６−［(メチルアミノ)スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５８）；
６−［(４−モルホリノ)スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５９）；
６−［(１,１−ジメチルエチル)アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６０）；
６−［(２−メチルプロピル)アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６１）；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６２）；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６３）；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６４）；
６,８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６５）；
８−クロロ−５,６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６６）；
６,８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６７）；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６８）；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６９）；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７０）；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７１）；
７−（１,１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７２）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７３）；
３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オン即ちＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）；
【０１７４】
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１,２−ａ）ピリジン（Ｂ−７５）；
５,５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−７６）；
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７７）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７８）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−７９）；
４−（３,５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８０）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８１）；
４−（３,５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８２）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８３）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８４）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８５）；
４−（４−クロロ−３,５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８６）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８７）；
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８８）；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８９）；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９０）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９１）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９２）；
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９３）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９４）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９５）;
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９６）;
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９７）;
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９８）;
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９９）;
【０１７５】
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１００）;
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０１）;
４−［５−（４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０２）;
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプタ−５−エン（Ｂ−１０３）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２.４］ヘプタ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０４）;
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３.４］オクタ−６−エン（Ｂ−１０５）;
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプタ−５−エン（Ｂ−１０６）;
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２.４］ヘプタ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０７）;
５−（３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプタ−５−エン（Ｂ−１０８）；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプタ−５−エン（Ｂ−１０９）;
４−［６−（３,４−ジクロロフェニル）スピロ［２.４］ヘプタ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１１０）；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１１）；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール（Ｂ−１１３）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１４）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール（Ｂ−１１５）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール（Ｂ−１１６）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール（Ｂ−１１７）；
２−［（３,５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール（Ｂ−１１８）；
５−（４−（フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１９）；
１−メチルスルホニル−４−［１,１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル］ベンゼン（Ｂ−１２０）；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジメチルシクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２１）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプタ−４,６−ジエン（Ｂ−１２２）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２.４］ヘプタ−４,６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２３）；
【０１７６】
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２４）；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２５）；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２６）；
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２７）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２９）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３０）；
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３１）；
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロ
メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３２）；
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３３）；
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３４）；
２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３５）；
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３６）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３７）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３８）；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３９）；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４０）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４１）；
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４２）；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４３）；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４４）；
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４５）；
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４６）；
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４７）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４８）；
【０１７７】
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４９）；
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５０）；
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５１）；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５２）；
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５３）；
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（Ｂ−１５４）；
エチル［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート（Ｂ−１５５）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５６）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−１５７）；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１５９）；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１６０）；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６１）；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６３）；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６４）；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４,５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６５）；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン（Ｂ−１６６）；
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール（Ｂ−１６７）；
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６８）；
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６９）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７０）；
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７１）；
【０１７８】
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７２）；
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７３）；
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７４）；
１−［２−（２,４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７５）；
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７６）；
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７７）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７８）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７９）；
１−［２−（４−クロロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−
４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８０）；
４−［２−（４−クロロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８１）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８２）；
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８３）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８４）；
１−［２−（２,３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８５）；
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８６）；
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８７）；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８９）；
エチル２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−アセテート（Ｂ−１９０）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸（Ｂ−１９１）；
２−（ｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９２）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール（Ｂ−１９３）；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９４）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１９５）；
６−クロロ−７−（１,１−ジメチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９６）；
【０１７９】
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９７）；
５,５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−１９８）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９９）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２００）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０１）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０２）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０３）；
２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０４）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０５）；
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０６）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０７）；
［２−トリフルオロメチル−５−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０８）；
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０９）；
４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２１０）；
［２−（２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−５−エチル−フェニル］−酢酸、即ちＣＯＸ１８９（Ｂ−２１１）；
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド即ちニメスリド（Ｂ−２１２）；
Ｎ−［６−（２,４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミド、即ちフロスリド（Ｂ−２１３）；
Ｎ−［６−（２,４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミドナトリウム塩、即ちＬ−７４５３３７（Ｂ−２１４）；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド、即ちＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）；
３−（３,４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、即ちＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）；
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロン、即ちダルブフェロン（Ｂ−２１７）；
ＣＳ−５０２（Ｂ−２１８）；
ＬＡＳ−３４４７５（Ｂ−２１９）；
ＬＡＳ−３４５５５（Ｂ−２２０）；
Ｓ−３３５１６（Ｂ−２２１）；
ＳＤ−８３８１（Ｂ−２２２）；
Ｌ−７８３００３（Ｂ−２２３）；
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］メタンスルホンアミド、即ちＴ−６１４（Ｂ−２２４）；
Ｄ−１３６７（Ｂ−２２５）；
Ｌ−７４８７３１（Ｂ−２２６）；
（６ａＲ,１０ａＲ）−３−（１,１−ジメチルヘプチル）−６ａ,７,１０,１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｄ］ピラン−９−カルボン酸、即ちＣＴ３（Ｂ−２２７）；
ＣＧＰ−２８２３８（Ｂ−２２８）；
４−［［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１,２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、即ちＢＦ−３８９（Ｂ−２２９）；
ＧＲ−２５３０３５（Ｂ−２３０）；
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイヒ酸（Ｂ−２３１）；または
Ｓ−２４７４（Ｂ−２３２）
またはそのそれぞれの異性体、製薬上許容しうる塩、エステルまたはプロドラッグ。
【０１８０】
上記したＣＯＸ２阻害剤の特定の部分群はＰＤの治療のために好ましく、それには、Ｂ−１〜Ｂ−５、Ｂ−６〜Ｂ−１０、Ｂ−１１〜Ｂ−１５、Ｂ−１６〜Ｂ−２０、Ｂ−２１〜Ｂ−２５、Ｂ−２６〜Ｂ−３０、Ｂ−３１〜Ｂ−３５、Ｂ−３６〜Ｂ−４０、Ｂ−４１〜Ｂ−４５、Ｂ−４６〜Ｂ−５０、Ｂ−５１〜Ｂ−５５、Ｂ−５６〜Ｂ−６０、Ｂ−６１〜Ｂ−６５、Ｂ−６６〜Ｂ−７０、Ｂ−７１〜Ｂ−７５、Ｂ−７６〜Ｂ−８０、Ｂ−８１〜Ｂ−８５、Ｂ−８６〜Ｂ−９０、Ｂ−９１〜Ｂ−９５、Ｂ−９６〜Ｂ−１００、Ｂ−１０１〜Ｂ−１０５、Ｂ−１０６〜Ｂ−１１０、Ｂ−１１１〜Ｂ−１１５、Ｂ−１１６〜Ｂ−１２０、Ｂ−１２１〜Ｂ−１２５、Ｂ−１２６〜Ｂ−１３０、Ｂ−１３１〜Ｂ−１３５、Ｂ−１３６〜Ｂ−１４０、Ｂ−１４１〜Ｂ−１４５、Ｂ−１４６〜Ｂ−１５０、Ｂ−１５１〜Ｂ−１５５、Ｂ−１５６〜Ｂ−１６０、Ｂ−１６１〜Ｂ−１６５、Ｂ−１６６〜Ｂ−１７０、Ｂ−１７１〜Ｂ−１７５、Ｂ−１７６〜Ｂ−１８０、Ｂ−１８１〜Ｂ−１８５、Ｂ−１８６〜Ｂ−１９０、Ｂ−１９１〜Ｂ−１９５、Ｂ−１９６〜Ｂ−２００、Ｂ−２０１〜Ｂ−２０５、Ｂ−２０６〜Ｂ−２１０、Ｂ−２１１〜Ｂ−２１５、Ｂ−２１６〜Ｂ−２２０、Ｂ−２２１〜Ｂ−２２５、Ｂ−２２６〜Ｂ−２３０、Ｂ−２３１〜Ｂ−２３２またはこれらの組み合わせが包含されるが、これらに限定されない。
【０１８１】
本発明の更に好ましい実施形態においては、本発明の方法とともに使用するシクロオキシゲナーゼ阻害剤は下記式（III）：
【化２１】
2005532293.tif 000129
［式中、
Ｒ16はメチルまたはエチルであり；
Ｒ17はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ18は水素またはフルオロであり；
Ｒ19は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ20は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ21はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであるが；
但し、Ｒ16がエチルであり、そしてＲ19がＨである場合は、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ20およびＲ2１の全てがフルオロであることはない］
の一般的構造により示されるフェニル酢酸誘導体であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のクラスから選択することができる。
【０１８２】
本発明の方法とともに使用する特に好ましいフェニル酢酸誘導体のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はＣＯＸ１８９（Ｂ−２１１）の名称を有し、そして、式（III）において、
Ｒ16はエチルであり；
Ｒ17およびＲ19はクロロであり；
Ｒ18およびＲ20は水素であり；そして
Ｒ21はメチルである構造を有する化合物である。
【０１８３】
上記したシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は本明細書においてはまとめてＣＯＸ２選択的阻害剤、またはシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と称してよい。
本発明において有用なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が製薬上許容しうる限り、如何なる入手元から調達してもよい。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は天然の原料から単離精製することができ、または、合成することができる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は医薬品における使用に関わるトレードにおいて従来どおりの品質および純度のものでなければならない。
【０１８４】
本発明の方法において、ＰＤの治療の必要な対象はある量の、少なくとも１種のＣＯＸ２選択的阻害剤により治療され、ＣＯＸ２選択的阻害剤のその量とは、治療有効量のＰＤ治療有効量を構成するために十分なものである。
【０１８５】
本明細書においては、「有効量」とは、知られた技術を用いることにより、そして、類似の状況下において得られた結果を観察することにより当業者が容易に決定できる、治療効果を得るために十分な、患者に投与するべき用量または有効量、および対象への投与の頻度を意味する。患者に投与される用量または有効量および対象への投与の頻度は、知られた技術を用いることにより、そして、類似の状況下において得られた結果を観察することにより当業者が容易に決定できる。有効量または用量の決定においては、使用する化合物の力価および作用持続時間；治療すべき疾患の性質および重症度並びに治療すべき患者の性別、年齢、体重、全身状態および個体の応答性；および他の関連する状況を含むが、これらに限定されない多くの要因を担当医師が考慮する。
「治療有効」という表現は疾患またはその望ましくない症状を予防するか重症度を改善し、同時に、一般的に代替療法に関わる望ましくない副作用を回避することができる薬剤の能力を意味する。
【０１８６】
当業者の知るとおり、用量はまたGoodman & GoldmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition（1996), Appendix II, pp．1707-1711およびGoodman & GoldmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition（2001), Appendix II, pp．475-493を指針として決定してもよい。
【０１８７】
本方法において使用されるＣＯＸ２選択的阻害剤の量は、ＰＤ治療または予防有効量を構成するのに十分な量であってよい。本発明の方法においては、治療の新しい方法において使用されるＣＯＸ２選択的阻害剤の量は、好ましくは対象の体重のキログラム当たり一日当たり約０.００１〜約１００ミリグラム（ｍｇ／日・ｋｇ）、より好ましくは約０.０５〜約５０ｍｇ／日・ｋｇ、更により好ましくは約１〜約２０ｍｇ／日・ｋｇの範囲である。
【０１８８】
ＣＯＸ２選択的阻害剤がロフェコキシブを含む場合は、使用される量は約０.１５〜約１.０ｍｇ／日・ｋｇ、更に好ましくは約０.１８〜約０.４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であるのが好ましい。
ＣＯＸ２選択的阻害剤がエトリコキシブを含む場合は、使用される量は約０.５〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、更に好ましくは約０.８〜約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であるのが好ましい。
【０１８９】
ＣＯＸ２選択的阻害剤がセレコキシブを含む場合は、使用される量は約１〜約２０ｍｇ／日・ｋｇ、更に好ましくは約１.４〜約８.６ｍｇ／日・ｋｇ、なお好ましくは約２〜約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であるのが好ましい。
ＣＯＸ２選択的阻害剤がバルデコキシブを含む場合は、使用される量は約０.１〜約５
ｍｇ／日・ｋｇ、更に好ましくは約０.８〜約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であるのが好ましい。
ＣＯＸ２選択的阻害剤がパレコキシブを含む場合は、使用される量は約０.１〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、更に好ましくは約１〜約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であるのが好ましい。
【０１９０】
一日当たりの用量の絶対量に関しては、ＣＯＸ２選択的阻害剤がロフェコキシブを含む場合は、使用される量は約１０〜約７５ｍｇ／日、より好ましくは約１２.５〜約５０ｍｇ／日であるのが好ましい。ＣＯＸ２選択的阻害剤がエトリコキシブを含む場合は、使用される量は約５０〜約１００ｍｇ／日、より好ましくは約６０〜約９０ｍｇ／日であるのが好ましい。ＣＯＸ２選択的阻害剤がセレコキシブを含む場合は、使用される量は約１００〜約１０００ｍｇ／日、より好ましくは約２００〜約８００ｍｇ／日であるのが好ましい。ＣＯＸ２選択的阻害剤がバルデコキシブを含む場合は、使用される量は約５〜約１００ｍｇ／日、より好ましくは約１０〜約６０ｍｇ／日であるのが好ましい。ＣＯＸ２選択的阻害剤がパレコキシブを含む場合は、使用される量は約１０〜約１００ｍｇ／日、より好ましくは約２０〜約８０ｍｇ／日であるのが好ましい。
【０１９１】
上記したＣＯＸ２選択的阻害剤はその好ましい量が単回用量、例えば単一のカプセルにより、または、４もしくはそれ以上の単回剤型により供給されるような、治療組成物中において提供することができる。
【０１９２】
「薬理学的有効量」という用語は研究者または医師により検討される組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的な応答を生じさせる薬剤または医薬品の量を意味する。この量は治療有効量であることができる。
【０１９３】
「製薬上許容しうる」という用語は本明細書においては修飾された名詞が医薬品中における使用のために適切であることを意味する。製薬上許容しうるカチオンには金属イオンおよび有機イオンが包含される。より好ましい金属イオンは例えば適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理学的に許容される金属イオンであるが、これらに限定されない。典型的なイオンはアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の通常の原子価のものである。好ましい有機イオンはプロトン化された第３級アミンおよび第４級アンモニウムカチオン、例えばトリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインである。典型的な製薬上許容しうる酸は、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸等であるが、これらに限定されない。
【０１９４】
本発明の方法の使用に関してやはり包含されるものは、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の異性体形態および互変異性体および製薬上許容しうる塩である。例示される製薬上許容しうる塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン(algenic)酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から製造される。
【０１９５】
本発明の方法とともに使用する化合物の製薬上許容しうる適当な塩基付加塩は、金属イオンの塩および有機イオンの塩を包含する。より好ましい金属イオンの塩としては、適切なアルカリ金属（Ｉａ族）の塩、アルカリ土類金属（IIａ族）の塩および他の生理学的に許容される金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。このような塩はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから形成できる。好ましい有機塩は第３級アミンおよび第４級アンモニウムの塩、例えばトリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから形成できる。上記した塩の全ては本発明の相当する化合物から従来の方法により当業者が製造することができる。
【０１９６】
本発明の方法は例えばＰＤの予防、抑制および／または治療のために有用であるが、これらに限定されない。
本明細書においては、「ＰＤ」および「シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害」という用語は例えば本出願において記載した症状または疾患の各々を包含するが、これらに限定されない。
本発明は対象におけるシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害の治療、抑制および／または予防を包含し、方法は本明細書に記載したシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の治療有効量を用いて障害に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を治療することを包含する。本方法はシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害がＰＤである場合に有用である。
【０１９７】
「治療すること」または「治療する」という用語は、症状を緩解すること、一時的または永久に原因を除去すること、または、症状の出現を予防または遅延させることを意味する。「治療」という用語はＰＤに伴う望ましくない症状を緩解、原因除去または予防することを包含する。ヒトの治療に有用であるほか、これらの組み合わせはウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタ等を含む哺乳類の治療にも有用である。
【０１９８】
「対象」という用語は治療の目的のためには、疼痛、炎症および／または知られた炎症関連障害の何れかの予防が必要な、または、それらを有している、任意のヒトまたは動物の対象を包含する。対象は典型的にはヒト対象である。
予防の方法のためには、対象は任意のヒトまたは動物の対象であり、好ましくはＰＤの予防および／または治療の必要な対象である。対象はＰＤの危険性を有するヒト対象であってよい。対象は遺伝的素因、生活習慣、食餌、障害誘発物質への曝露、病原性物質への曝露等によるＰＤの危険性を有して得る。
【０１９９】
本発明の方法に関して、ＣＯＸ２の医薬組成物は経腸および非経口の投与経路により投与してよい。非経口投与には、皮下、筋内、皮内、乳房内、静脈内、および技術的に既知の他の投与方法が包含される。経腸投与には溶液、錠剤、徐放性カプセル、腸溶性コーティングカプセルおよびシロップ剤が包含される。投与に際しては、医薬組成物は体温または体温近傍の温度とする。
【０２００】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の使用を定義する際の「投与」という表現は、薬剤の組み合わせ療法の有利な作用をもたらす用法における各薬剤の投与を包含するものとし、そして、２種またはそれ以上のこれらのＣＯＸ２薬剤を、例えば固定された比でこれらの活性薬剤を有する単一のカプセルまたは投薬デバイスにおいて実質的に同時に、または、複数の、各剤について個々のカプセルまたは投薬デバイスにおいて、共投与することを包含するものとし、ここで、個々のカプセルまたは投薬デバイスは同時に使用しても、または組み合わせの成分であるＣＯＸ２薬剤の有益な作用を受けるために十分な時間内に使用してもよい。
【０２０１】
「治療有効」および「治療、予防または抑制のために有効」という表現はＰＤ関連症状の重症度および発生頻度における改善目標を達成すると同時に代替療法に典型的に関わる有害な副作用を回避するＣＯＸ２療法において使用するための各ＣＯＸ２薬剤の量を明確化することを意図している。
【０２０２】
特に本発明の方法に関わる１種またはそれ以上のＣＯＸ２阻害剤の医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠剤、ドラジェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム、水性または油性の懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、ハードまたはソフトカプセルまたはシロップまたはエリキシル剤として経口投与することができる。経口使用のために意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で知られた何れかの方法に従って製造してよく、そしてそのような組成物は製薬上良好な外観を有し服用しやすい製剤を与えるための甘味料、フレーバー剤、着色料および保存料よりなる群から選択される１種またはそれ以上の物質を含有してよい。錠剤は錠剤の製造に適する非毒性の製薬上許容しうる賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は例えば不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および錠剤崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は非コーティングであるか、または、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させるための知られた方法によりコーティングされていてもよく、これにより長時間にわたり持続性の作用が得られる。例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような遅延剤を使用してよい。
【０２０３】
経口使用のための製剤は、活性成分を不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合するハードゼラチンカプセルとして、または、活性成分がそのまま存在するか、水または油の媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして呈示してよい。
【０２０４】
水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物として活性成分を含有する水性懸濁液を製造することができる。このような賦形剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり；分散剤または水和剤は天然のホスファチド、例えばレシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレートまたはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導した部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。
【０２０５】
水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の保存料、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上のフレーバー剤、または１種またはそれ以上の甘味料、例えばスクロースまたはサッカリンを含有してよい。
【０２０６】
油性の懸濁液は活性成分をオメガ−３脂肪酸、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油中、または、流動パラフィンのような鉱物油中に懸濁することにより製剤してよい。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。
上記したもののような甘味剤、およびフレーバー剤を添加することにより服用しやすい経口製剤を得ることができる。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加
により保存性をもたせてよい。
【０２０７】
水の添加により水性懸濁液を製造するために適する分散性粉末および顆粒は分散剤または水和剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の保存料との混合物として活性成分を与えるものである。適当な分散剤または水和剤および懸濁剤は既に上記したものにより例示される。別の賦形剤、例えば甘味剤、フレーバー剤および着色剤も存在してよい。
新しい組み合わせを含有するシロップおよびエリキシルは甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤してよい。このような製剤はまた粘滑剤、保存料およびフレーバー剤および着色剤も含有してよい。
【０２０８】
本発明の方法に関わる本ＣＯＸ２阻害剤医薬組成物はまた、非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、鼻内に、または注入法により、無菌注射用水性または油性の懸濁液の形態で投与できる。このような懸濁液は、上記した水和剤および懸濁剤、または他の許容される物質を適当に分散させることにより、既知の方法で製剤してよい。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口許容性の希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用してよい許容されるベヒクルまたは溶媒は水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。更にまた、滅菌された固定油も溶媒または懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のためには何れかの無菌性の固定油、例えば合成のモノまたはジグリセリドを使用してよい。更に、ｎ−３多不飽和脂肪酸を注射用製剤に使用してよい。
【０２０９】
本発明の方法に関わる本ＣＯＸ２阻害剤医薬組成物はまた、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態で吸入により、または、常温では固体であるが直腸の温度では液体であるため直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することにより製造される坐剤の形態で直腸投与することができる。このような物質はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０２１０】
本発明の方法に関わるＣＯＸ２阻害剤の医薬組成物はパッチ、クリーム、軟膏、ジェリー、点眼剤、溶液または懸濁液の形態で局所投与することもできる。当然ながら、本発明の組成物は局所投与以外の投与経路で投与することもできる。
一日当たり用量は広範に変動でき、各々の特定の症例における個体の要件に応じて調節する。一般的に成人における投与のためには、適切な一日当たりの用量は上記した通りであるが、好適であるとした限度値を適宜超過してもよい。一日当たり用量は単回投与で、または、分割投与で投与することができる。
【０２１１】
種々のデリバリーシステムには、例えばカプセル、錠剤およびゼラチンカプセルが包含される。
以下の実施例は本発明の実施形態を説明するものである。本実施形態の範囲内に含まれる他の実施形態は明細書を検討することにより、または、記載した本発明を実施することにより、当業者には自明となる。明細書並びに実施例は、実施形態および実施例により示される本発明の範囲および精神により例示されるのみである。実施例においては全ての百分率は特段の記載が無い限り重量に基づくものである。
【０２１２】
本明細書において引用した全ての参考文献、例えば報告書、出版物、特許、特許出願、プレゼンテーション、テキスト、レポート、原稿、パンフレット、本、インターネットポスティング、ジャーナル記事、定期刊行物等はその全体が参照として本明細書に組み入れられる。本明細書中の参考文献の考察はその著者により行われた主張を総括することのみを意図しており、いずれの参考文献も従来技術を構成しているとは認められない。出願人は引用した参考文献の正確性および妥当性を覆す権利を用意している。
【０２１３】
上記に鑑みて本発明の幾つかの利点が達成され、他の有利な結果が得られる。
上記方法および組成物においては本発明の範囲を外れることなく種々の変更が可能であるため、本出願に含まれる全ての事項は代表例であると解釈すべきであり、限定的な意味はない。本発明の例示的な非限定的実施形態を以下に示す。
上記した表１−１Ａの組成物により治療してよい例示的ＰＤ症状を以下の表３に示す。
【０２１４】
【表１０８】
2005532293.tif 000130
【０２１５】
以下の表４および５は本発明の方法に関わる使用のための医薬組成物の種々の剤型を列挙したものである。表５の剤型は経皮的に適用され得る全ての剤型を除外している。一方、表６はこのような経皮適用剤型を包含する。
【０２１６】
【表１０９】
2005532293.tif 000131
【０２１７】
【表１１０】
2005532293.tif 000132
【０２１８】
【表１１１】
2005532293.tif 000133
【０２１９】
表４および５において上記したもの以外のより詳細な剤型のリストは、Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co., Easton, PA, Arthur Osol編、第16版（1980）に記載されている。同書の最新版も参照できる（即ちRemington's Pharmaceutical Scienceの各々の最新版）。また米国薬局方２１版、United States Pharmacopeial Convention, Washington,. D.C.（1985）も参照できる。同書の最新版も参照できる（即ち米国薬局方の各最新版）。
【国際調査報告】
2005532293.tif 000141
2005532293.tif 000142
2005532293.tif 000143
2005532293.tif 000144
2005532293.tif 000145
2005532293.tif 000146