(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。一般式（Ｉ）の化合物は、アデノシン受容体リガンドであることが見出された。特に、本発明の化合物は、Ａ2A受容体に対する良好な親和性を有しており、従って、この受容体に関連した疾患の処置において有用である。
2005526706.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2005526706.tif 000015
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立に、水素、低級アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、テトラヒドロピラン−２、３もしくは４−イル、ピペリジン−４−イル（低級アルキルで場合により置換されていてもよい）、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3-6−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−フェニル（低級アルキル、低級アルコキシもしくはＮＲＲ″で場合により置換されていてもよい）であるか、又は−（ＣＨ2）n−ピリジニル（低級アルキル、低級アルコキシもしくはＮＲＲ″で場合により置換されていてもよい）であるか、又は−（ＣＨ2）n−モルホリニル、−（ＣＨ2）n−テトラヒドロピラン−２、３もしくは４−イル、−（ＣＨ2）n−ピペリジン−１もしくは４−イル（低級アルキルで場合により置換されていてもよい）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ5,6−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−２、３もしくは４−イル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−１−イルもしくは−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン−１−イルであるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、環２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル又はアゼチジニル環（低級アルキルもしくは低級アルコキシで場合により置換されていてもよい）を形成しており；
Ｒ3は、低級アルコキシ、フェニル（ハロゲン、−（ＣＨ2）n−ハロゲンもしくは−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ′）−（ＣＨ2）n+1−Ｏ−低級アルキルで場合により置換されていてもよい）であるか、又はピリジニル（低級アルキル、ハロゲンもしくはモルホリニルで場合により置換されていてもよい）であるか、又はモルホリニル、ピペリジン−１−イル（低級アルキル及び−（ＣＨ2）n−ＯＨで４位が二置換されている）であるか、又は２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタンであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ′／Ｒ″は、互いに独立に、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＮ原子と一緒に、アゼチジニル基、ピロリジニル基もしくはピペリジニル基を形成していてもよい〕の化合物；及び医薬的に許容されるそれらの酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ1／Ｒ2のうちの一方が低級アルキルであり、かつ他方が−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであり、かつＲ3がフェニル（ハロゲン又は−（ＣＨ2）n−ハロゲンで場合により置換されてもよい）である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、又は
４−クロロメチル−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミドである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1／Ｒ2のうちの一方が低級アルキルであり、かつ他方が−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであるか、又はＲ1及びＲ2がＮ原子と一緒に基２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イルであり、かつＲ3がモルホリンで置換されたピリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド、又は
Ｎ−〔４−メトキシ−７−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミドである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1／Ｒ2のうちの一方が−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり、かつ他方が低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又はベンジル（低級アルキルで場合により置換されていてもよい）であり、かつＲ3がフェニル又はピリジニル（これらの環は、ハロゲン又は低級アルキルで場合により置換されていてもよい）である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−｛７−〔アセチル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（アセチル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（アセチル−エチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（アセチル−ベンジル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（アセチル−ベンジル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−ブロモ−イソニコチンアミド、又は
Ｎ−｛７−〔アセチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−４−フルオロ−ベンズアミドである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1／Ｒ2のうちの一方が低級アルキルであり、かつ他方が低級アルキル又はベンジル（低級アルコキシで場合により置換されていてもよい）であり、かつＲ3がフェニル又はピリジニル（これらの環は、モルホリニル、ハロゲン又は低級アルキルで場合により置換されていてもよい）である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−（７−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−ブロモ−イソニコチンアミド、又は
Ｎ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミドである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1／Ｒ2のうちの一方が低級アルキルであり、かつ他方が−（ＣＨ2）−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2又はテトラヒドロピランであり、かつＲ3がフェニル又はピリジニル（これらの環は、モルホリニル、ハロゲン又は低級アルキルで場合により置換されていてもよい）である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−〔７−（ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（ジメチルカルバモイルメチル−エチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、又は
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミドである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
ａ）式
【化２】
2005526706.tif 000016
の化合物を、式
【化３】
2005526706.tif 000017
の化合物と反応させ、
式
【化４】
2005526706.tif 000018
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義である〕の化合物とし、そして
所望により、得られた化合物を医薬的に許容される酸付加塩へと変換すること、を含む方法。
【請求項１３】
請求項８に記載の方法又は等価な方法により調製された、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物１個以上と医薬的に許容される賦形剤とを含有する医薬。
【請求項１５】
アデノシン受容体に関連した疾患の処置用の、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
疾患の処置用の、請求項１〜１１のいずれかの化合物の使用。
【請求項１７】
アデノシンＡ2A受容体に関連した疾患の処置用の対応する医薬品の製造のための、請求項１〜１１のいずれかの化合物の使用。
【請求項１８】
前記のような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式
【化５】
2005526706.tif 000003
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立に、水素、低級アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、テトラヒドロピラン−２、３もしくは４−イル、ピペリジン−４−イル（低級アルキルで場合により置換されていてもよい）、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3-6−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−フェニル（低級アルキル、低級アルコキシもしくはＮＲＲ″で場合により置換されていてもよい）であるか、又は−（ＣＨ2）n−ピリジニル（低級アルキル、低級アルコキシもしくはＮＲＲ″で場合により置換されていてもよい）であるか、又は−（ＣＨ2）n−モルホリニル、−（ＣＨ2）n−テトラヒドロピラン−２、３もしくは４−イル、−（ＣＨ2）n−ピペリジン−１もしくは４−イル（低級アルキルで場合により置換されていてもよい）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ5,6−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−２、３もしくは４−イル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−１−イルもしくは−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン−１−イルであるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、環２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル又はアゼチジニル環（低級アルキルもしくは低級アルコキシで場合により置換されていてもよい）を形成しており；
Ｒ3は、低級アルコキシ、フェニル（ハロゲン、−（ＣＨ2）n−ハロゲンもしくは−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ′）−（ＣＨ2）n+1−Ｏ−低級アルキルで場合により置換されていてもよい）であるか、又はピリジニル（低級アルキル、ハロゲンもしくはモルホリニルで場合により置換されていてもよい）であるか、又はモルホリニル、ピペリジン−１−イル（低級アルキル及び−（ＣＨ2）n−ＯＨで４位が二置換されている）であるか、又は２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタンであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ′／Ｒ″は、互いに独立に、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＮ原子と一緒に、アゼチジニル基、ピロリジニル基もしくはピペリジニル基を形成していてもよい〕の化合物；及び医薬的に許容されるそれらの酸付加塩に関するものである。
【０００２】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物はアデノシン受容体リガンドであることが見出された。特に、本発明の化合物は、Ａ2A受容体に対する良好な親和性、並びにＡ1及びＡ3受容体に対する高い選択性を有している。
【０００３】
アデノシンは、特異的な細胞表面受容体と相互作用することによって広範な生理学的機能を調節する。薬物標的としてのアデノシン受容体の可能性は、１９８２年に最初に概説された。アデノシンは、生理活性ヌクレオチドであるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）及び環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）；生化学的メチル化剤であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）に構造的にも代謝的にも関連しており；そして、補酵素であるＮＡＤ、ＦＡＤ及び補酵素Ａ；並びにＲＮＡに構造的に関連している。アデノシン及びこれら関連化合物は、共に、細胞代謝の多くの面の制御、及び異なる中枢神経系活動の調節において重要である。
【０００４】
アデノシンの受容体は、Ａ1、Ａ2A、Ａ2B及びＡ3受容体に分類されており、Ｇタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、シグナル伝達メカニズムを開始させる。これらのメカニズムは、受容体と会合したＧタンパク質に依存する。各アデノシン受容体サブタイプは、古典的には、セカンドメッセンジャーとしてｃＡＭＰを利用するアデニル酸シクラーゼエフェクター系により特徴付けられている。Ａ1及びＡ3受容体は、Ｇｉタンパク質と共役して、アデニル酸シクラーゼを阻害し、細胞ｃＡＭＰレベルの低下をもたらし、Ａ2A及びＡ2B受容体は、Ｇｓタンパク質と共役して、アデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞ｃＡＭＰレベルの上昇をもたらす。Ａ1受容体系は、ホスホリパーゼＣの活性化、並びにカリウムイオンチャネル及びカルシウムイオンチャネルの両方の調節を含むことが知られている。Ａ3サブタイプも、アデニル酸シクラーゼとの会合に加え、ホスホリパーゼＣを刺激し、従ってカルシウムイオンチャネルを活性化する。
【０００５】
Ａ1受容体（３２６〜３２８アミノ酸）は、様々な種（イヌ科動物（ｃａｎｉｎｅ）、ヒト、ラット、イヌ（ｄｏｇ）、ニワトリ、ウシ、モルモット）からクローニングされており、哺乳動物種間の配列同一性は９０〜９５％である。Ａ2A受容体（４０９〜４１２アミノ酸）は、イヌ科動物、ラット、ヒト、モルモット及びマウスからクローニングされた。Ａ2B受容体（３３２アミノ酸）は、ヒト及びマウスからクローニングされ、ヒトＡ2BのヒトＡ1及びＡ2A受容体との相同性は４５％であった。Ａ3受容体（３１７〜３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ及びヒツジからクローニングされた。
【０００６】
Ａ1及びＡ2A受容体サブタイプは、アデノシンによるエネルギー供給の制御において相補的役割を果たすと提唱されている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から拡散し、アデノシン受容体を活性化するよう局所的に作用して、酸素需要を減少させるか（Ａ1）又は酸素供給を増加させ（Ａ2A）、従って組織内のエネルギーの供給需要のバランスを回復させる。両サブタイプの作用は、組織に利用可能な酸素の量を増加させ、短期的な酸素の不均衡によって引き起こされる傷害から細胞を保護することである。内因性アデノシンの重要な機能のうちの一つは、低酸素、虚血、低血圧及び発作活動のような外傷の際の傷害の予防である。
【０００７】
さらに、アデノシン受容体アゴニストの、ラットＡ3受容体を発現している肥満細胞との結合が、イノシトール三リン酸及び細胞内カルシウム濃度を増加させ、それが、抗原により誘導される炎症メディエーターの分泌を強化したことが知られている。従って、Ａ3受容体は、喘息発作及びその他のアレルギー応答の媒介において役割を果たしている。
【０００８】
アデノシンは、生理学的脳機能の多くの面を調節することができる神経調節物質である。エネルギー代謝とニューロン活動との中心的なリンクである内因性アデノシンは、行動学的状態及び（病態）生理学的条件によって変動する。（低酸素、低血糖及び／又は過度のニューロン活動のような）エネルギーの需要が増加し利用可能性が減少している条件の下では、アデノシンは、強力な保護的フィードバックメカニズムを提供する。アデノシン受容体との相互作用は、てんかん、睡眠障害、運動障害（パーキンソン病又はハンチントン病）、アルツハイマー病、抑うつ、統合失調症又は中毒のような多数の神経学的及び心理学的な疾患における治療的介入のための有望な標的となっている。神経伝達物質放出の増加は、低酸素、虚血及び発作のような外傷の後に起こる。これらの神経伝達物質は、最終的には、脳傷害又は個体の死を引き起こす神経変性及び神経死の原因となる。従って、アデノシンの中枢阻害効果を模倣するアデノシンＡ1アゴニストは、神経保護剤として有用であり得る。アデノシンは、興奮性ニューロンからのグルタミン酸放出を阻害し、ニューロンの発火を阻害する内因性抗痙攣剤として提唱されている。従って、アデノシンアゴニストは、抗てんかん剤として使用され得る。アデノシンアンタゴニストは、ＣＮＳの活動を刺激し、認知増強剤として有効であることが立証されている。選択的Ａ2ａアンタゴニストは、様々な型の痴呆、例えばアルツハイマー病及び神経変性障害、例えば脳卒中の治療における治療的可能性を有している。アデノシンＡ2ａ受容体アンタゴニストは、線条体のＧＡＢＡ作動性ニューロンの活動を調節し、滑らかな協調的な運動を制御し、従って、パーキンソン症状のための可能性のある療法を提供する。アデノシンは、鎮静、催眠、統合失調症、不安、疼痛、呼吸、抑うつ及び薬物中毒（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）に関与している多数の生理学的過程にも関係している。従って、アデノシン受容体に作用する薬物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸刺激薬及び抗うつ薬としての、そして薬物乱用を治療するための治療的可能性を有する。それらは、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）の治療においても使用され得る。
【０００９】
心臓血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心保護剤としての役割である。内因性アデノシンの濃度は、虚血及び低酸素に応答して増加し、外傷の途中及び後に心組織を保護する（プレコンディショニング）。従って、Ａ1受容体に作用することにより、アデノシンＡ1アゴニストは、心筋虚血及び再灌流により引き起こされる損傷から保護することができる。Ａ2ａ受容体のアドレナリン作動性機能に対する調節力は、冠状動脈疾患及び心不全のような多様な障害にとっての意義を有している。Ａ2ａアンタゴニストは、急性心筋虚血のような、増強された抗アドレナリン作動性応答が望ましい情況において治療的な利益を有し得る。Ａ2ａ受容体に対する選択的アンタゴニストは、上室性不整脈を終結させるアデノシンの有効性も増強し得る。
【００１０】
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過速度及び腎血流を含む腎機能の多くの面を調節する。アデノシンの腎臓への影響に拮抗する化合物は、腎保護剤としての可能性を有する。さらに、アデノシンＡ3及び／又はＡ2Bアンタゴニストは、喘息及びその他のアレルギー応答の治療において、又は、かつ、糖尿病及び肥満の治療において有用であり得る。
【００１１】
多数の文献、例えば以下の出版物が、アデノシン受容体に関する現在の知識を記載している。
【００１２】
【表１】
2005526706.tif 000004
【００１３】
本発明の目的は、式ＩＡ及びＩＢの化合物自体、アデノシンＡ2A受容体に関連した障害の治療用の医薬品の製造のための式ＩＡ及びＩＢの化合物並びにそれらの医薬的に許容される塩の使用、その製造、本発明に係る化合物に基づく医薬品、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠損、抑うつ、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドのような薬物中毒、喘息、アレルギー応答、低酸素、虚血、発作及び物質乱用のようなアデノシン系の調節に基づく疾病の抑制又は予防における式ＩＡ及びＩＢの化合物の使用である。さらに、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬並びに冠状動脈疾患及び心不全のような障害のための心保護剤として有用であり得る。本発明に係る最も好ましい適応症は、Ａ2A受容体拮抗活性に基づく、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、アルツハイマー病、ある種の抑うつ性障害、薬物中毒、神経保護及びパーキンソン病並びにＡＤＨＤの治療又は予防である。
【００１４】
本明細書において使用されるように、「低級アルキル」という用語は、炭素原子１〜６個を含有している飽和の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましい低級アルキル基は、炭素原子１〜４個を有する基である。
【００１５】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１６】
「低級アルコキシ」という用語は、アルキル基が前記定義のようなものであり、酸素原子を介して付着している基をさす。
【００１７】
「医薬的に許容される酸付加塩」という用語には、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機及び有機の酸との塩が包含される。
【００１８】
好ましい本願の化合物は、Ｒ1／Ｒ2のうちの一方が低級アルキルであり、かつ他方が−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであり、かつＲ3がフェニル（ハロゲン又は−（ＣＨ2）n−ハロゲンで場合により置換されてもよい）である化合物、例えば以下の化合物：
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、又は
４−クロロメチル−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
である。
【００１９】
さらに好ましいのは、Ｒ1／Ｒ2のうちの一方が低級アルキルであり、かつ他方が−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであるか、又はＲ1及びＲ2がＮ原子と一緒に基２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イルであり、かつＲ3がモルホリンで置換されたピリジニルである化合物、例えば以下の化合物：
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド、又は
Ｎ−〔４−メトキシ−７−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド
である。
【００２０】
さらに好ましい化合物の群は、Ｒ1／Ｒ2のうちの一方が−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり、かつ他方が低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又はベンジル（低級アルキルで場合により置換されていてもよい）であり、かつＲ3がフェニル又はピリジニル（これらの環は、ハロゲン又は低級アルキルで場合により置換されていてもよい）であるもの、例えば以下の化合物：
Ｎ−｛７−〔アセチル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（アセチル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（アセチル−エチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（アセチル−ベンジル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（アセチル−ベンジル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−ブロモ−イソニコチンアミド、又は
Ｎ−｛７−〔アセチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−４−フルオロ−ベンズアミド
である。
【００２１】
さらに好ましいのは、Ｒ1／Ｒ2のうちの一方が低級アルキルであり、かつ他方が低級アルキル又はベンジル（低級アルコキシで場合により置換されていてもよい）であり、かつＲ3がフェニル又はピリジニル（これらの環は、モルホリニル、ハロゲン又は低級アルキルで場合により置換されていてもよい）である化合物、例えば以下の化合物：
Ｎ−（７−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−ブロモ−イソニコチンアミド、又は
Ｎ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
である。
【００２２】
さらに好ましいのは、Ｒ1／Ｒ2のうちの一方が低級アルキルであり、かつ他方が−（ＣＨ2）−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2又はテトラヒドロピランであり、かつＲ3がフェニル又はピリジニル（これらの環は、モルホリニル、ハロゲン又は低級アルキルで場合により置換されていてもよい）である化合物、例えば以下の化合物：
Ｎ−〔７−（ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（ジメチルカルバモイルメチル−エチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、又は
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
である。
【００２３】
本発明の式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、当分野において既知の方法、例えば下記の方法、
ａ）式
【００２４】
【化６】
2005526706.tif 000005
【００２５】
の化合物を、式
【００２６】
【化７】
2005526706.tif 000006
【００２７】
の化合物と反応させ、
式
【００２８】
【化８】
2005526706.tif 000007
【００２９】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と同義である〕の化合物とし、そして
所望により、得られた化合物を医薬的に許容される酸付加塩へと変換すること、を含む方法により調製され得る。式Ｉの化合物は、変法ａ）及び以下のスキーム１〜４に従い調製され得る。
【００３０】
式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物の一つの調製法は、式（７）の化合物（その調製は、以下の反応スキームＩに示される）からである。
【００３１】
【化９】
2005526706.tif 000008
【００３２】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と同義である。ＨＡＴＵとは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。〕
【００３３】
式（３）の化合物の調製
出発物質である式（１）のブロモアレーン化合物は、商業的に、例えばアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）より得られてもよいし、又は当分野において周知の方法に従い調製されてもよい。同様に、式（２）のアミン化合物は、商業的に、例えばフルカ（Ｆｌｕｋａ）より得られてもよいし、又は当分野において周知の方法に従い調製されてもよい。
【００３４】
式（１）のブロモアレーン化合物は、Ｂｕｃｈｗａｌｄら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，９７２２）の手順に従い、パラジウム触媒、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）及び触媒量のホスフィン配位子、好ましくは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを含有している有機溶媒、好ましくはジオキサンの中で、過剰の式（２）のアミン化合物又は対応するアミン塩酸塩もしくは臭化水素酸塩と反応させられる。その反応は、炭酸セシウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン又はこれらの組み合わせのような塩基の存在下で実施される。反応は、高温、好ましくは約８０〜１００℃で、約２〜２４時間、好ましくは約１６時間、実施される。式（３）の生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００３５】
式（４）の化合物の調製
式（４）の化合物は、水素化触媒、好ましくは１０％パラジウム担持炭素の存在下での式（３）の化合物の水素化により調製され得る。これらの反応は、メタノール、エタノール、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン、好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合物のような多様な有機溶媒の中で、室温で、１気圧以上の圧力、好ましくは１気圧で、約２〜２４時間、好ましくは約１６時間、実施され得る。式（４）の生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００３６】
式（５）の化合物の調製
式（５）の化合物の一つの調製法は、室温〜還流の温度、好ましくは室温での、３０〜６０分間、好ましくは約３０分間の、アセトン中での、わずかに過剰のイソチオシアン酸ベンゾイルによる式（４）の化合物の処理を含む。式（５）の生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００３７】
式（６）の化合物の調製
式（５）の化合物が、不足当量の、対応するアルコール溶媒中のアルカリ金属アルコラート、好ましくはメタノール中のナトリウムメチラートで処理される。その反応は、室温で、約０．５〜２時間、好ましくは約１時間、実施される。式（６）の生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００３８】
式（７）の化合物の調製
式（７）の化合物の一つの調製法は、ハロゲン化有機溶媒、好ましくはクロロホルムの中での、化学量論的当量の臭素による式（６）の化合物の処理による。その反応は、高温、好ましくは溶媒の還流温度で、約１２〜１８時間、好ましくは約１６時間、実施される。式（７）の生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００３９】
式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物の一つの調製法は、商業的に入手されてもよいし又は当分野において周知の方法に従い調製されてもよい、わずかに過剰の適切な式（８）の塩化アシルによる式（７）の化合物の処理による。その反応は、塩基、好ましくはＮ−エチルジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンを含有している非プロトン性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンとテトラヒドロフランとの混合物の中で、室温で、２〜２４時間、好ましくは約２４時間、実施される。式Ｉの生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００４０】
式Ｉの化合物の代替的な調製
式Ｉの化合物の代替的な調製法は、塩基、好ましくはＮ−エチルジイソプロピルアミンを含有しているエーテル性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランの中での、室温での、３０〜９０分間、好ましくは１時間の、化学量論的当量のペプチドカップリング試薬、好ましくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）による適切な式（９）のカルボン酸の処理を含む。次いで、この混合物が、溶媒混合物、好ましくはテトラヒドロフランとジオキサンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物の中で、室温で、１６〜２４時間、好ましくは約１６時間、式（７）の化合物により処理される。式Ｉの生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００４１】
式（３）の化合物の代替的な調製
式（３）の化合物の代替的な調製法は、式（１４）の中間体（その調製は、以下の反応スキーム２に示される）からである。
【００４２】
【化１０】
2005526706.tif 000009
【００４３】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義であり、かつＸは、Ｂｒ又はＩである〕
【００４４】
式（１２）の化合物の調製
出発物質である式（１０）のアリールアミンは、商業的に、例えばフルカより得られてもよいし、又は当分野において周知の方法に従い調製されてもよい。同様に、出発物質である式（１１）のヨウ化アルキル又は臭化アルキル化合物は、商業的に、例えばフルカより得られてもよいし、又は当分野において周知の方法に従い調製されてもよい。
【００４５】
式（１０）のアリールアミン化合物は、塩基、好ましくは炭酸カリウム又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含有している有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルの中で、化学量論的当量の式（１１）のヨウ化アルキル又は臭化アルキル化合物と反応させられる。その反応は、室温〜溶媒の還流温度の温度で、約１〜４８時間、好ましくは約１６時間、実施される。式（１２）の生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００４６】
式（１４）の化合物の調製
出発物質である式（１３）のヨウ化アルキル又は臭化アルキル化合物は、商業的に、例えばフルカより得られてもよいし、又は当分野において周知の方法に従い調製されてもよい。
【００４７】
式（１２）のアリールアミン化合物は、塩基、好ましくは炭酸カリウム又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含有している有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルの中で、化学量論的当量の式（１３）のヨウ化アルキル又は臭化アルキル化合物と反応させられる。その反応は、室温〜溶媒の還流温度の温度で、約１〜４８時間、好ましくは約１６時間、実施される。式（１４）の生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００４８】
式（３）の化合物の調製
式（１４）の化合物は、酢酸又は９８％硫酸のような酸性溶媒の中で、９８％硫酸中の６５％硝酸又は硝酸カリウムのようなニトロ化剤と反応させられる。その反応は、２０〜８０℃の温度で、約２〜１６時間、実施される。式（３）の生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００４９】
式（７）の化合物の代替的な調製
式（７）の化合物の代替的な調製法は、式（２０）の中間体（その調製は、以下の反応スキーム３に示される）からである。
【００５０】
【化１１】
2005526706.tif 000010
【００５１】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義である〕
【００５２】
式（１６）の化合物の調製
出発物質である式（１５）の２−アミノ−ベンゾチアゾール化合物は、商業的に、例えばアルドリッチより得られてもよいし、又は当分野において周知の方法に従い調製されてもよい。
【００５３】
式（１５）の２−アミノ−ベンゾチアゾール化合物は、塩基、好ましくはピリジンを含有している有機溶媒、好ましくはジクロロメタンの中で、化学量論的当量のクロロギ酸メチルと反応させられる。その反応は、０℃〜室温の温度、好ましくは０℃で、約１〜２時間、好ましくは約１時間、実施される。式（１６）の生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００５４】
式（１７）の化合物の調製
式（１６）の化合物は、酸性溶媒、好ましくは酢酸の中で、ニトロ化剤、好ましくは６５％硝酸と反応させられる。その反応は、高温、好ましくは７０℃で、約２〜１６時間、好ましくは４時間、実施される。式（１７）の生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００５５】
式（１８）の化合物の調製
式（１８）の化合物は、水素化触媒、好ましくは酸化白金（ＩＶ）の存在下での式（１７）の化合物の水素化により調製され得る。これらの反応は、メタノール、エタノール、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン、好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合物のような多様な有機溶媒の中で、室温で、１気圧以上の圧力、好ましくは１気圧で、約２〜２４時間、好ましくは約１６時間、実施され得る。式（１８）の生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００５６】
式（１９）の化合物の調製
式（１９）の化合物の一つの調製法は、水性溶媒、好ましくは水性エチレングリコールの中での、過剰の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによる式（１８）の処理による。その反応は、高温、好ましくは約１００℃で、約１〜１６時間、好ましくは約６時間、実施される。式（１９）の生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００５７】
式（２０）の化合物の調製
出発物質である式（１１）のヨウ化アルキル化合物は、商業的に、例えばフルカより得られてもよいし、又は当分野において周知の方法に従い調製されてもよい。
【００５８】
式（１９）の化合物は、塩基、好ましくは炭酸カリウムを含有している有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、化学量論的当量の式（１１）のヨウ化アルキル化合物と反応させられる。その反応は、室温〜溶媒の還流温度の温度で、約１〜４８時間、好ましくは約１６時間、実施される。式（２０）の生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００５９】
式（７）の化合物の調製
出発物質である式（１３）のヨウ化アルキルは、商業的に、例えばフルカより得られてもよいし、又は当分野において周知の方法に従い調製されてもよい。
【００６０】
式（２０）の化合物が、塩基、好ましくは炭酸カリウムを含有している有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、化学量論的当量の式（１３）のヨウ化アルキル化合物と反応させられる。その反応は、室温〜溶媒の還流温度の温度で、約１〜４８時間、好ましくは約１６時間、実施される。式（７）の生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００６１】
Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５，６−シクロアルキル又は−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−２、３もしくは４−イルである式（７）の化合物の代替的な調製
Ｒ2がアシル基を含有している、即ちＲ2が−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ5,6−シクロアルキル又は−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−２、３もしくは４−イルである場合の式（２０）の中間体からの式（７）の化合物の代替的な調製法が、以下の反応スキーム４に示される。
【００６２】
【化１２】
2005526706.tif 000011
【００６３】
〔式中、Ｒ1は前記と同義であり、かつＲ2は−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ5,6−シクロアルキル又は−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−２、３もしくは４−イルである〕
【００６４】
出発物質である式（２１）の塩化アシルは、商業的に、例えばフルカより得られてもよいし、又は当分野において周知の方法に従い調製されてもよい。
【００６５】
式（２０）の化合物が、塩基、好ましくはピリジンを含有している有機溶媒、好ましくはジクロロメタンとテトラヒドロフランとの混合物の中で、化学量論的当量の式（２１）の塩化アシル化合物と反応させられる。その反応は、０℃〜室温の温度、好ましくは０℃で、約１〜１６時間、好ましくは約３時間、実施される。式（７）の生成物は、従来の手段により単離され、好ましくは、クロマトグラフィ又は再結晶により精製される。
【００６６】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載された化合物及び中間体の単離及び精製は、所望により、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、厚層（ｔｈｉｃｋ−ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィ、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィ又はこれらの手順の組み合わせのような任意の適当な分離又は精製の手順により実行され得る。適当な分離及び単離の手順の具体例は、本明細書中の下記の調製例及び実施例を参照することにより得られる。しかしながら、他の等価な分離又は単離の手順も、当然、使用され得る。
【００６７】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、例えば、基Ｒが脂肪族又は芳香族のアミン部分のような塩基性の基を含有している場合、塩基性であり得る。そのような場合、式Ｉの化合物は、対応する酸付加塩へと変換され得る。
【００６８】
変換は、少なくとも化学量論的な量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等のような有機酸による処理により達成される。典型的には、遊離塩基が、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等のような不活性有機溶媒に溶解させられ、酸が類似の溶媒に添加される。温度は０〜５０℃に維持される。得られた塩は、自発的に沈殿し、又はより低極性の溶媒を用いて溶液から析出させてもよい。
【００６９】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的当量の適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等による処理により、対応する遊離塩基へと変換され得る。
【００７０】
式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を保有している。特に、本発明の化合物はアデノシン受容体リガンドであり、アデノシンＡ２Ａ受容体に対する高い親和性を保有していることが見出された。
【００７１】
化合物は、下記のテストに従い調査された。
【００７２】
ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体
ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体を、セムリキ森林ウイルス発現系を使用してチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において組み換え発現させた。細胞を採集し、遠心分離によって２回洗浄し、ホモジナイズし、再び遠心分離によって洗浄した。最終の洗浄された膜ペレットを、１２０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＫＣｌ、２mM  ＣａＣｌ2及び１０mM  ＭｇＣｌ2を含有しているトリス（５０mM）バッファー（ｐＨ７．４）（バッファーＡ）に懸濁させた。〔３Ｈ〕−ＳＣＨ−５８２６１（Ｄｉｏｎｉｓｏｔｔｉら、１９９７，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２１，３５３；１nM）結合アッセイを、最終容量２００μlのバッファーＡ中で、膜タンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズ０．５mg及び０．１Uアデノシンデアミナーゼの存在下で、９６穴プレートにおいて実施した。非特異的結合は、キサンチンアミン同属種（ＸＡＣ；２μM）を使用して定義した。化合物は、１０μM〜０．３nMの１０種の濃度でテストされた。全てのアッセイが、デュプリケートで実行され、少なくとも２回繰り返された。アッセイプレートを室温で１時間インキュベートした後、遠心分離を行い、次いでパッカードトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）シンチレーションカウンターを使用して結合したリガンドを決定した。非線形曲線フィッティングプログラムを使用してＩＣ５０値を計算し、チェング・プルッソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ）の方程式を使用してＫｉ値を計算した。
【００７３】
好ましい化合物は、７．２より大きいｐＫｉを示すものである。
【００７４】
【表２】
2005526706.tif 000012
【００７５】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、医薬品として、例えば医薬の形態で使用され得る。医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で投与され得る。しかしながら、投与は、直腸を介して、例えば坐剤の形態でなされてもよいし、非経口的に、例えば注射液の形態でなされてもよい。
【００７６】
式Ｉの化合物は、医薬製剤の作製のための医薬的に不活性の無機又は有機の担体を用いて加工され得る。乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤に適している担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液状のポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に依るが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、通常、担体が必要とされない。液剤及びシロップ剤の作製に適している担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適している担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液状又は液状のポリオール等である。
【００７７】
医薬製剤は、さらに、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、矯味剤又は抗酸化剤を含有していてもよい。それらは、他の治療的に有益な物質をさらに含有していてもよい。
【００７８】
式Ｉの化合物又はそれらの医薬的に許容される塩と治療的に不活性の担体とを含有している医薬品も、本発明の目的であり、式Ｉの化合物及び／又は医薬的に許容される酸付加塩１個以上、及び、所望により、他の治療的に有益な物質１個以上を、１個以上の治療的に不活性の担体と共に投与剤形にすることを含むそれらの作製の方法も、本発明の目的である。
【００７９】
本発明によると、式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠損、抑うつ、喘息、アレルギー応答、低酸素、虚血、発作及び物質乱用のようなアデノシン受容体拮抗活性に基づく疾病の抑制又は予防において有用である。さらに、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心保護剤として、そして対応する医薬品の作製のため、有用であり得る。
【００８０】
本発明に係る最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、ある種の抑うつ性障害、神経保護及びパーキンソン病の治療又は予防である。
【００８１】
投薬量は、広い範囲内で変動させることができ、当然、個々の各症例において個々の要件に調整されなければならないであろう。経口投与の場合、成人のための投薬量は、１日当たり約０．０１〜１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量のそれらの医薬的に許容される塩の範囲であり得る。１日投薬量は、単回投与されてもよいし、又は分割された用量で投与されてもよく、さらに、その必要性が見いだされた場合には、上限を超過してもよい。
【００８２】
【表３】
2005526706.tif 000013
【００８３】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適当な粉砕装置に通す。
４．品目５を添加し、３分間混合し；適当な圧縮装置で圧縮する。
【００８４】
【表４】
2005526706.tif 000014
【００８５】
製造手順
１．品目１、２及び３を適当な混合装置で３０分間混合する。
２．品目４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適当なカプセルに充填する。
【００８６】
実施例１
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
ａ）（２−メトキシ−エチル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
０℃のＮ−メチル−ｐ−アニシジン１．００g（７．２９mmol）を含むアセトニトリル１５mlの攪拌された溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．３６ml（８．０２mmol）及び２−ブロモエチルメチルエーテル１．０１g（７．２９mmol）を滴下にて添加した。その混合物を８０℃で２日間加熱し、次いで真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１／９  酢酸エチル／ヘキサン）により、（２−メトキシ−エチル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン１．２０g（８４％）を橙色の油状物質として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１９６（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【００８７】
ｂ）（２−メトキシ−エチル）−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン
室温の（２−メトキシ−エチル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン６００mg（３．０７mmol）を含む濃硫酸１．３mlの攪拌された溶液に、尿素２２２mg（３．６９mmol）を添加した。室温で１時間攪拌した後、硝酸カリウム３４２mg（３．３８mmol）を含む濃硫酸０．６mlの溶液を滴下にて添加し、攪拌をさらに１６時間続行した。次いで、その混合物を水に注入し、ジクロロメタンで５回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１／９  酢酸エチル／ヘキサン）により、（２−メトキシ−エチル）−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン２６０mg（３５％）を橙色の油状物質として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２４１（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【００８８】
ｃ）４−メトキシ−Ｎ１−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン
（２−メトキシ−エチル）−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン２．５０g（１０．４mmol）を含むメタノール１００mlの攪拌された溶液に、スパーテル先端分の１０％パラジウム担持炭素を添加し、次いで、その混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。次いで、その混合物を濾過し、その濾液を真空下で濃縮し、４−メトキシ−Ｎ１−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン１．９０g（８７％）をオフホワイト色の結晶状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２１１（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【００８９】
ｄ）１−ベンゾイル−３−｛２−メトキシ−５−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素
４−メトキシ−Ｎ１−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン１．８９g（８．９９mmol）を含むアセトン６０mlの攪拌された溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル１．３８ml（１０．３mmol）を含むアセトン３０mlの溶液を滴下にて添加し、攪拌を室温で３０分間続行した。次いで、その混合物を真空下で濃縮した。エーテル中での粉砕により、１−ベンゾイル−３−｛２−メトキシ−５−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素２．０５g（６１％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７４（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【００９０】
ｅ）Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド
１−ベンゾイル−３−｛２−メトキシ−５−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素４３０mg（１．１５mmol）を含むクロロホルム８mlの攪拌された溶液に、臭素０．０５９ml（１．１５mmol）を滴下にて添加し、その反応混合物を１８時間加熱還流した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、徐々に水へ注入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１／４  酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド１２０mg（２８％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９４（Ｍ＋Ｎａ+，１４），３７２（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【００９１】
実施例２
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
ａ）｛２−メトキシ−５−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素
１−ベンゾイル−３−｛２−メトキシ−５−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素２．００g（５．３６mmol）を含むメタノール１３mlの攪拌された懸濁液に、５．４Mナトリウムメチラート溶液０．１５ml（０．８０mmol）を滴下にて添加し、攪拌を室温で１時間続行した。次いで、その混合物を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）により、｛２−メトキシ−５−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素１．４０g（９７％）を琥珀色の油状物質として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２７０（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【００９２】
ｂ）４−メトキシ−Ｎ７−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン
｛２−メトキシ−５−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素１．４０g（５．２０mmol）を含むクロロホルム３５mlの攪拌された溶液に、臭素０．２７ml（５．２７mmol）を滴下にて添加し、その反応混合物を１８時間加熱還流した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、徐々に重炭酸ナトリウム溶液に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）により、４−メトキシ−Ｎ７−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン９８４mg（７１％）を橙色の結晶状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２６８（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【００９３】
ｃ）４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
４−フルオロ−安息香酸７９mg（０．５６mmol）を含むＴＨＦ１０mlの攪拌された溶液に、ＨＡＴＵ２３５mg（０．６２mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．１１ml（０．６２mmol）を添加し、攪拌を室温で１時間続行した。次いで、４−メトキシ−Ｎ７−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン１５０mg（０．５６mmol）を含むジオキサン５ml及びＤＭＦ１mlの溶液を添加し、攪拌を室温で１６時間続行した。次いで、その反応混合物を１M塩酸１００mlに注入し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１／４−１／１  酢酸エチル／ヘキサン）の後のヘキサン中での粉砕により、４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド５５mg（２５％）をオフホワイト色の結晶状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９０（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【００９４】
実施例３
４−クロロメチル−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
室温の４−メトキシ−Ｎ７−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール２，７−ジアミン３００mg（１．１２mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン１．１２ml（６．５６mmol）を含むＴＨＦ１０mlの攪拌された溶液に、塩化４−（クロロメチル）−ベンゾイル２５７mg（１．３６mmol）を含むジクロロメタン３mlの溶液を滴下にて添加し、攪拌を室温で１６時間続行した。次いで、その反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１／１  酢酸エチル／ヘキサン）後のエーテル及びヘキサンの中での粉砕により、４−クロロメチル−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド２００mg（４２％）を淡黄色の結晶状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ｛37Ｃｌ｝＋Ｈ+，３２），４２０（Ｍ｛35Ｃｌ｝＋Ｈ+，１００）。
【００９５】
実施例２と同様にして、以下のものを得た。
【００９６】
実施例４
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−メチル−イソニコチンアミド
２−メチル−イソニコチン酸塩酸塩、ＨＡＴＵ及びＮ−ジエチルイソプロピルアミンを含むＴＨＦより、次いで４−メトキシ−Ｎ７−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むジオキサン及びＤＭＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８７（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【００９７】
実施例５
２−ブロモ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−イソニコチンアミド
２−ブロモ−イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−ジエチルイソプロピルアミンを含むＴＨＦより、次いで４−メトキシ−Ｎ７−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むジオキサン及びＤＭＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４５３（Ｍ｛81Ｂｒ｝＋Ｈ+，１００），４５１（Ｍ｛79Ｂｒ｝＋Ｈ+，７１）。
【００９８】
実施例６
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
テフロン（登録商標）キャップが取り付けられた厚壁ガラスプレッシャーチューブ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｔｕｂｅ）内の、２−ブロモ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−イソニコチンアミド２００mg（０．４４mmol）、モルホリン０．３８ml（４．４３mmol）及び炭酸セシウム２８９mg（０．８９mmol）を含むＮ−メチルピロリジン５mlの攪拌された懸濁液を、１４０℃で２４時間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、水に注入した。その混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）後のエーテル中での粉砕により、Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド１００mg（４９％）を淡黄色の結晶状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４５８（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【００９９】
実施例７
Ｎ−〔４−メトキシ−７−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド
ａ）（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
４−ブロモ−２−ニトロ−アニソール７．３４g（３１．０mmol）を含むジオキサン１２５mlの攪拌された溶液に、（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２−アザ−５−オキサビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン塩酸塩５．２５g（３７．２mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル１．１０９g（３．１０mmol）、炭酸セシウム１４．２g（４３．４mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）６９６mg（３．１０mmol）及びトリエチルアミン５．６５ml（４０．３mmol）を添加した。その反応混合物を２４時間加熱還流し、次いで水に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１／９９  メタノール／ジクロロメタン）により、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン５．１０g（６６％）を橙色の油状物質として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２５１（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１００】
ｂ）２−メトキシ−５−〔（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−フェニルアミン
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン５．０１g（２０．０mmol）を含むメタノール３７５ml及びジクロロメタン６２．５mlの攪拌された溶液に、１０％パラジウム担持炭素５００mgを添加し、次いで、その混合物を水素雰囲気下、室温で３．５時間攪拌した。次いで、その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−メトキシ−５−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキソ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−フェニルアミン４．３０g（９８％）を茶色の結晶状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２２１（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１０１】
ｃ）１−ベンゾイル−３−〔２−メトキシ−５−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−フェニル｝−チオ尿素
２−メトキシ−５−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−フェニルアミン４．２０g（１９．１mmol）を含むアセトン２００mlの攪拌された溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル２．８８ml（２１．０mmol）を滴下にて添加し、攪拌を室温で１時間続行した。次いで、その混合物を真空下で濃縮して、１−ベンゾイル−３−〔２−メトキシ−５−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−フェニル〕−チオ尿素７．３０g（１００％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０６（Ｍ＋Ｎａ+，１３），３８４（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１０２】
ｄ）〔２−メトキシ−５−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−フェニル〕−チオ尿素
１−ベンゾイル−３−〔２−メトキシ−５−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−フェニル〕−チオ尿素７．２５g（１８．９mmol）を含むメタノール３５０mlの攪拌された懸濁液に、５．４Mナトリウムメチラート溶液７．０２ml（３７．８mmol）を滴下にて添加し、攪拌を室温で１時間続行した。生じた結晶を濾過により収集して、〔２−メトキシ−５−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−フェニル〕−チオ尿素３．４２g（６５％）をベージュ色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３０２（Ｍ＋Ｎａ+，２０），２８１（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１０３】
ｅ）４−メトキシ−７−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
室温の〔２−メトキシ−５−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝フェニル〕−チオ尿素２７９mg（１．００mmol）を含むクロロホルム８mlの攪拌された溶液に、臭素０．０５１ml（１．００mmol）を滴下にて添加し、その混合物を２４時間加熱還流した。次いで、その混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に懸濁させた。ｐＨが１０になるまで重炭酸ナトリウムを添加し、結晶を濾過により収集した。フラッシュクロマトグラフィ（５／９５  メタノール／ジクロロメタン）により、４−メトキシ−７−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−ベンゾチアゾール−２−イルアミン９１．５mg（３３％）をオフホワイト色の結晶状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２７８（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１０４】
ｆ）Ｎ−〔４−メトキシ−７−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド
室温の４−メトキシ−７−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−ベンゾチアゾール−２−イルアミン１１１mg（０．４０mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．２６ml（１．５０mmol）を含むＴＨＦ２０mlの攪拌された溶液に、塩化２−メチル−イソニコチノイル塩酸塩１２７mg（０．６６mmol）を含むジクロロメタン２０mlの溶液を滴下にて添加し、攪拌を室温で２４時間続行した。次いで、その反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（３／９７  メタノール／酢酸エチル）後のエーテル中での粉砕により、Ｎ−〔４−メトキシ−７−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド１４２mg（９０％）を黄色の結晶状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４１９（Ｍ＋Ｎａ+，１７），３９７（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１０５】
実施例８
｛４−メトキシ−７−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
ａ）（４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル
０℃の２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール２３．６g（１３１mmol）及びピリジン１２．６ml（１５７mmol）を含むジクロロメタン２３０mlの攪拌された溶液に、クロロギ酸メチル１０．６ml（１３７mmol）を滴下にて添加し、攪拌を１時間続行した。次いで、その混合物を１M塩酸に注入し、有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル３１．０g（９９％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２３９（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１０６】
ｂ）（４−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル
室温の（４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル１３．６g（５７．１mmol）を含む酢酸３００mlの攪拌された溶液に、６５％硝酸２００mlを添加し、その混合物を７０℃で４時間加熱した。次いで、その混合物を攪拌された氷水に注入し、生じたスラリーを濾過した。フィルターケーキをＴＨＦに溶解させ、ｐＨが８になるまで５N水酸化ナトリウム溶液を添加した。次いで、その混合物を１時間攪拌し、濾過し、フィルターケーキを真空乾燥させて、（４−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル７．６１g（４７％）を黄色の結晶状固体として得た。一方、濾液を水相と有機相とに分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣をＴＨＦ２００ml及びメタノール２００mlに再懸濁させ、７０℃で一夜加熱した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、生じた結晶を濾過により収集し、ＴＨＦで洗浄し、真空乾燥させて、さらに１．５０g（９％）の生成物を黄色の結晶状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３０６（Ｍ＋Ｎａ+，２８），２８４（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１０７】
ｃ）（７−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル
（４−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル５．００g（１７．７mmol）を含むメタノール１４０ml及びジクロロメタン１４０mlの攪拌された溶液に、酸化白金（ＩＶ）１．５gを添加し、次いで、その混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。次いで、その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、（７−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル４．０３g（９０％）を灰色の結晶状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２７６（Ｍ＋Ｎａ+，２８），２５４（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１０８】
ｄ）｛４−メトキシ−７−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
室温の（７−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル４０mg（０．１６mmol）を含むＤＭＦ２mlの攪拌された溶液に、炭酸カリウム６６mg（０．４７mmol）及び２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩４０mg（０．１６mmol）を添加し、その混合物を７０℃で１６時間加熱した。次いで、その混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２／１  酢酸エチル／ヘキサン）により、｛４−メトキシ−７−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−カルバミン酸メチルエステル２０mg（３７％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６７（Ｍ＋Ｎａ+，５４），３４５（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１０９】
実施例９
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド
及び
実施例１０
Ｎ−｛７−〔アセチル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
ａ）４−メトキシ−３−ニトロ−フェニルアミン
０℃のｐ−アニシジン３０．０g（２４４mmol）を含む濃硫酸１０５mlの攪拌された溶液に、尿素１７．６g（２９２mmol）を添加した。次いで、１時間攪拌した後、反応混合物を５〜１０℃に維持しながら、硝酸カリウム２７．１g（２６８mmol）を含む濃硫酸４７mlの溶液を１時間かけて滴下にて添加した。次いで、その反応混合物を氷に注入し、ｐＨが１４になるまで攪拌しながら水酸化ナトリウムペレットを少量ずつ添加した。次いで、酢酸エチルを添加し、相を分離した。有機相を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４−メトキシ−３−ニトロ−フェニルアミン３１．４g（７７％）を橙色の固体として得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１６９（Ｍ+，１００），１５３（〔Ｍ−ＣＨ3〕+，１０），９２（２１）。
【０１１０】
ｂ）（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビス−（４−メチル−ベンジル）−アミン
０℃の４−メトキシ−３−ニトロ−フェニルアミン５．００g（２９．７mmol）を含むアセトニトリル６０mlの攪拌された溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１０．２ml（５９．５mmol）及び臭化４−メチルベンジル１１．６g（６２．４mmol）を添加した。攪拌を室温で１６時間続行し、次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５N塩酸、次いで塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビス−（４−メチル−ベンジル）−アミン１０．４g（９３％）を橙色の油状物質として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９９（Ｍ＋Ｎａ＋，１８），３７７（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１１１】
ｃ）４−メトキシ−Ｎ１，Ｎ１−ビス−（４−メチル−ベンジル）−ベンゼン−１，３−ジアミン
室温の（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビス−（４−メチル−ベンジル）−アミン５００mg（１．３３mmol）を含むエタノール２０mlの攪拌された溶液に、亜鉛粉１．９１g（２９．２mmol）及び塩化カルシウム１４７mg（１．３３mmol）を添加し、次いで、その混合物を９０℃で１６時間加熱した。次いで、その混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、０．５N水酸化ナトリウム溶液、次いで塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４−メトキシ−Ｎ１，Ｎ１−ビス−（４−メチル−ベンジル）−ベンゼン−１，３−ジアミン４２０mg（９１％）を暗茶色の油状物質として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４７（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１１２】
ｄ）１−ベンゾイル−３−｛５−〔ビス−（４−メチル−ベンジル）−アミノ〕−２−メトキシ−フェニル｝−チオ尿素
４−メトキシ−Ｎ１，Ｎ１−ビス−（４−メチル−ベンジル）−ベンゼン−１，３−ジアミン４００mg（１．１５mmol）を含むアセトン８mlの攪拌された溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル０．１８ml（１．３４mmol）を含むアセトン４mlの溶液を滴下にて添加し、攪拌を室温で３０分間続行した。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１／９  酢酸エチル／ヘキサン）により、１−ベンゾイル−３−｛５−〔ビス−（４−メチル−ベンジル）−アミノ〕−２−メトキシ−フェニル｝−チオ尿素３２０mg（８０％）を黄色の油状物質として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５１０（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１１３】
ｅ）Ｎ−｛７−〔ビス−（４−メチル−ベンジル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
１−ベンゾイル−３−｛５−〔ビス−（４−メチル−ベンジル）−アミノ〕−２−メトキシ−フェニル｝−チオ尿素５００mg（０．９８mmol）を含むクロロホルム７mlの攪拌された溶液に、臭素０．０５０ml（０．９８mmol）を滴下にて添加し、その反応混合物を１８時間加熱還流した。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｎ−｛７−〔ビス−（４−メチル−ベンジル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド２９０mg（５８％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９４（Ｍ＋Ｎａ+，１４），５０８（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１１４】
ｆ）（２−ベンゾイルアミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
Ｎ−｛７−〔ビス−（４−メチル−ベンジル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド３００mg（０．５９mmol）を含むアセトニトリル１０mlの攪拌された溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル０．６０ml（４．４６mmol）を滴下にて添加し、その反応混合物を８０℃で７２時間加熱した。次いで、その混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により、（２−ベンゾイルアミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル１３８mg（４０％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５８４（Ｍ｛37Ｃｌ，37Ｃｌ，37Ｃｌ｝＋Ｈ+，５），５８２（Ｍ｛37Ｃｌ，37Ｃｌ，35Ｃｌ｝＋Ｈ+，３２），５８０（Ｍ｛37Ｃｌ，35Ｃｌ，35Ｃｌ｝＋Ｈ+，１００），５７８（Ｍ｛35Ｃｌ，35Ｃｌ，35Ｃｌ｝＋Ｈ+，９２）。
【０１１５】
ｇ）Ｎ−〔４−メトキシ−７−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド及びＮ−｛７−〔アセチル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
室温の（２−ベンゾイルアミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル１００mg（０．１７mmol）を含む酢酸３mlの攪拌された溶液に、活性化亜鉛粉末９０mg（１．３４mmol）を添加し、その混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｎ−〔４−メトキシ−７−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド１５mg（２１％）を黄色の結晶状固体〔ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２６（Ｍ＋Ｎａ+，２７），４０４（Ｍ＋Ｈ+，１００）〕として、Ｎ−｛７−〔アセチル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド１０mg（１３％）を黄色の結晶状固体〔ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４６８（Ｍ＋Ｎａ+，１２），４４６（Ｍ＋Ｈ+，１００）〕として得た。
【０１１６】
実施例１１
４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド二塩酸塩
４−クロロメチル−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド１００mg（０．２４mmol）及びＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン２１２mg（２．３８mmol）の混合物を、室温で３０分間超音波処理した。次いで、その反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）により精製した。生成物含有画分を真空下で濃縮し、残渣を、ＨＣｌを含むエーテル及び酢酸エチルと共に攪拌した。生じた結晶を濾過により収集し、エーテルで洗浄して、４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド二塩酸塩１１０mg（９１％）を白色の結晶状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４７３（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１１７】
実施例１２
Ｎ−（７−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド
ａ）４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン
（７−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル４．２８g（１６．９mmol）を含むジオキサン１００ml及びエチレングリコール５０mlの懸濁液に、５N  ＮａＯＨ１００mlを添加し、１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、その残渣をテトラヒドロフラン３００mlで希釈し、１０分間攪拌した。その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残さをエーテル中で粉砕して、４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン２．７３g（８３％）を茶色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１９６（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１１８】
ｂ）４−メトキシ−Ｎ７，Ｎ７−ジメチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン
室温の４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン２．００g（１．０２mmol）を含むＤＭＦ３０mlの攪拌された溶液に、炭酸カリウム４．２５g（３．０７mmol）を添加し、その混合物を５０℃で加熱した。次いで、ヨードメタン０．６４ml（１．０２mmol）を含むＤＭＦ１０mlの溶液を３時間かけて滴下にて添加し、攪拌を５０℃でさらに１時間続行した。次いで、その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０／１  ジクロロメタン／メタノール）により、４−メトキシ−Ｎ７，Ｎ７−ジメチルベンゾチアゾール−２，７−ジアミン６００mg（２６％）を黄色の固体〔ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２２４（Ｍ＋Ｈ+，１００）〕として；４−メトキシ−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン５４０mg（２５％）を黄色の固体〔ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２１０（Ｍ＋Ｈ+，１００）〕として得、出発材料３４０mg（１７％）を回収した。
【０１１９】
ｃ）Ｎ−（７−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド
４−フルオロ−安息香酸４１mg（０．２９mmol）を含むＴＨＦ１mlの攪拌された溶液に、ＨＡＴＵ１２８mg（０．３４mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．１０ml（０．５６mmol）を添加し、攪拌を室温で２．５時間続行した。次いで、４−メトキシ−Ｎ７，Ｎ７−ジメチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン５０mg（０．２２mmol）を添加し、攪拌を室温で１６時間続行した。次いで、その反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｎ−（７−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド６４mg（８３％）を白色の結晶状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４６（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１２０】
同様にして、以下のものを得た。
【０１２１】
実施例１３
Ｎ−（７−ジエチルアミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド
炭酸カリウム及びヨードエタンと共に４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むＤＭＦより、次いで４−フルオロ−安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７４（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１２２】
実施例１４
Ｎ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド
炭酸カリウム及び臭化ベンジルと共に４−メトキシ−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むＤＭＦより、次いで４−フルオロ−安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１２３】
実施例１５
４−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド
炭酸カリウム及び２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩と共に４−メトキシ−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むＤＭＦより、次いで４−フルオロ−安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２３（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１２４】
実施例１６
Ｎ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド
炭酸カリウム及び臭化ベンジルと共に４−メトキシ−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むＤＭＦより、次いで２−メチル−イソニコチン酸塩酸塩、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４１９（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１２５】
実施例１７
Ｎ−〔７−（ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド
炭酸カリウム及び２−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドと共に４−メトキシ−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むＤＭＦより、次いで４−フルオロ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４１７（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１２６】
実施例１８
Ｎ−（７−ジエチルアミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
炭酸カリウム及びヨードエタンと共に４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むＤＭＦより、次いで２−メチル−イソニコチン酸塩酸塩、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７１（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１２７】
実施例１９
Ｎ−〔７−（アセチル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド
ａ）Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
０℃の４−メトキシ−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン１２０mg（０．５７mmol）を含むジクロロメタン１ml及びテトラヒドロフラン１mlの攪拌された溶液に、ピリジン０．０９ml（１．１５mmol）を添加した。次いで、塩化アセチル０．０４ml（０．５７mmol）を含むジクロロメタン１mlの溶液を滴下にて添加し、攪拌を０℃で３時間続行した。次いで、その混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（３０／１  ジクロロメタン／メタノール）により、Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド６０mg（４２％）を淡茶色の結晶状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ  （％）：２５２（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１２８】
ｂ）Ｎ−〔７−（アセチル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド
４−フルオロ−安息香酸３１mg（０．２２mmol）を含むＴＨＦ２mlの攪拌された溶液に、ＨＡＴＵ８９mg（０．２３mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．０７ml（０．４４mmol）を添加し、攪拌を室温で２時間続行した。次いで、Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド２８mg（０．１１mmol）を添加し、攪拌を５０℃で１６時間続行した。次いで、その反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール  ５０／１）後のエーテル中での粉砕により、Ｎ−〔７−（アセチル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド１０mg（２４％）を白色の結晶状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７４（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１２９】
実施例１２と同様にして、以下のものを得た。
【０１３０】
実施例２０
Ｎ−〔７−（ジメチルカルバモイルメチル−エチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド
炭酸カリウム及び２−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドと共にＮ７−エチル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むＤＭＦより、次いで４−フルオロ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３１（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１３１】
実施例１９と同様にして、以下のものを得た。
【０１３２】
実施例２１
Ｎ−〔７−（アセチル−エチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド
ピリジン及び塩化アセチルと共にＮ７−エチル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むジクロロメタン及びＴＨＦより、次いで４−フルオロ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８８（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１３３】
実施例２２
Ｎ−〔７−（アセチル−エチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド
ピリジン及び塩化アセチルと共にＮ７−エチル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むジクロロメタン及びＴＨＦより、次いで２−メチル−イソニコチン酸塩酸塩、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８５（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１３４】
実施例１２と同様にして、以下のものを得た。
【０１３５】
実施例２３
Ｎ−〔７−（ベンジル−エチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド
炭酸カリウム及び臭化ベンジルと共にＮ７−エチル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むＤＭＦより、次いで４−フルオロ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３６（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１３６】
実施例１９と同様にして、以下のものを得た。
【０１３７】
実施例２４
Ｎ−〔７−（アセチル−ベンジル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド
ピリジン及び塩化アセチルと共にＮ７−ベンジル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むジクロロメタン及びＴＨＦより、次いで４−フルオロ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４５０（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１３８】
実施例２５
Ｎ−〔７−（アセチル−ベンジル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−ブロモ−イソニコチンアミド
ピリジン及び塩化アセチルと共にＮ７−ベンジル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むジクロロメタン及びＴＨＦより、次いで２−ブロモ−イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５１３（Ｍ｛81Ｂｒ｝＋Ｈ+，９０），５１１（Ｍ｛79Ｂｒ｝＋Ｈ+，１００）。
【０１３９】
実施例２６
Ｎ−｛７−〔アセチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−４−フルオロ−ベンズアミド
ピリジン及び塩化アセチルと共に４−メトキシ−Ｎ７−（２−メトキシ−エチル）−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むジクロロメタン及びＴＨＦより、次いで４−フルオロ−安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４１８（Ｍ＋Ｈ+，９０），１００）。
【０１４０】
実施例２７
Ｎ−｛７−〔アセチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−ブロモ−イソニコチンアミド
ピリジン及び塩化アセチルと共に４−メトキシ−Ｎ７−（２−メトキシ−エチル）−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むジクロロメタン及びＴＨＦより、次いで２−ブロモ−イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−メチルモルホリンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４８１（Ｍ｛81Ｂｒ｝＋Ｈ+，１００），４７９（Ｍ｛79Ｂｒ｝＋Ｈ+，９９）。
【０１４１】
実施例２８
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−｛（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
炭酸カリウム及び塩化４−メトキシベンジルと共に４−メトキシ−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むＤＭＦより、次いで４−フルオロ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４５２（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１４２】
実施例２９
２−ブロモ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−イソニコチンアミド
炭酸カリウム及び塩化４−メトキシベンジルと共に４−メトキシ−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むＤＭＦより、次いで２−ブロモ−イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５１５（Ｍ｛81Ｂｒ｝＋Ｈ+，１００），５１３（Ｍ｛79Ｂｒ｝＋Ｈ+，８１）。
【０１４３】
実施例３０
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−メチル−イソニコチンアミド
炭酸カリウム及び塩化４−メトキシベンジルと共に４−メトキシ−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むＤＭＦより、次いで２−メチル−イソニコチン酸塩酸塩、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４４９（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１４４】
実施例３１
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
炭酸カリウム及び２−ヨード−１−モルホリン−４−イル−エタノンと共に４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むＤＭＦより、次いで炭酸カリウム及びヨードメタンを含むＤＭＦによる処理、次いで４−フルオロ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４５７（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１４５】
実施例３２
Ｎ−（７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−ブロモ−イソニコチンアミド
炭酸カリウム及び臭化ベンジルと共に４−メトキシ−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むＤＭＦより、次いで２−ブロモ−イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを含むＴＨＦによる処理。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４８５（Ｍ｛81Ｂｒ｝＋Ｈ+，９８），４８３（Ｍ｛79Ｂｒ｝＋Ｈ+，１００）。
【０１４６】
実施例３３
２−ブロモ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−イソニコチンアミド
ａ）（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メチル−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミン
４−ブロモ−２−ニトロ−アニソール４．７０g（２０．０mmol）を含むジオキサン１００mlの攪拌された溶液に、メチル−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミン塩酸塩（１：１）４．０３g（２４．３mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル０．７１０g（２０．０mmol）、炭酸セシウム１６．５g（５０．６５mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）２２７mg（１．０mmol）を添加した。その混合物を２４時間加熱還流し、次いで水に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メチル−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミン３．５g（６２％）を赤色の油状物質として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２８１（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１４７】
ｂ）４−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンゼン−１，３−ジアミン
（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン３．５g（１２．５mmol）を含むメタノール２３０mlの攪拌された溶液に、１０％パラジウム担持炭素７０mgを添加し、次いで、その混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。次いで、その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、４−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ベンゼン−１，３−ジアミン２．２０g（７０％）を暗茶色の油状物質として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２５１（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１４８】
ｃ）１−ベンゾイル−３−｛２−メトキシ−５−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素
４−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ベンゼン−１，３−ジアミン１．７０g（６．８mmol）を含むアセトン３０mlの攪拌された溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル１．０ml（７．５０mmol）を滴下にて添加し、攪拌を室温で１時間続行した。次いで、その混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（１／１  ヘキサン／酢酸エチル）に供して、１−ベンゾイル−３−｛２−メトキシ−５−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素２．０g（７１％）を黄色の油状物質として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３６（Ｍ＋Ｎａ+，１３），４１４（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１４９】
ｄ）｛２−メトキシ−５−〔メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ〕−フェニル〕−チオ尿素
１−ベンゾイル−３−｛２−メトキシ−５−〔メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素２．０g（４．８mmol）を含むメタノール１５mlの攪拌された懸濁液に、５．４Mナトリウムメチラート溶液０．４ml（７．２５mmol）を滴下にて添加し、攪拌を室温で１８時間続行した。次いで、その混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（１／１  ヘキサン／酢酸エチル）に供して、｛２−メトキシ−５−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素１．５g（１００％）をベージュ色の油状物質として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３１０（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１５０】
ｅ）４−メトキシ−Ｎ７−メチル−Ｎ７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン
｛２−メトキシ−５−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素１．５g（０．５３mmol）をクロロホルム１５mlに溶解させ、室温でＢｒ2０．０２５ml（０．５mmol）を徐々に添加した。２４時間の還流後、その混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に懸濁させた。ｐＨが１０になるまで重炭酸ナトリウム溶液を添加し、結晶を濾過により収集した。これらをカラムクロマトグラフィ（１／１  ヘキサン／酢酸エチル）に供して、４−メトキシ−Ｎ７−メチル−Ｎ７−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン０．１６g（１０％）を茶色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３０８（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１５１】
ｆ）２−ブロモ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−イソニコチンアミド
２−ブロモ−イソニコチン酸９９mg（０．４９mmol）を含むＴＨＦ３mlの攪拌された溶液に、ＨＡＴＵ１９５mg（０．５１mmol）及びＮ−メチルモルホリン０．１１ml（０．９８mmol）を添加し、攪拌を３０℃で５時間続行した。次いで、４−メトキシ−Ｎ７−メチル−Ｎ７−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン７５mg（０．２４mmol）を添加し、攪拌を４０℃で１６時間続行した。次いで、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で順に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン）後のエーテル／ヘキサン中での粉砕により、２−ブロモ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−イソニコチンアミド１７mg（１４％）を白色の結晶状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４９３（Ｍ｛81Ｂｒ｝＋Ｈ+，１００），４９１（Ｍ｛79Ｂｒ｝＋Ｈ+，９５）。
【０１５２】
同様にして、以下のものを得た。
【０１５３】
実施例３４
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
４−フルオロ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと共に４−メトキシ−Ｎ７−メチル−Ｎ７−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むＴＨＦより。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３０（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１５４】
実施例６と同様にして、以下のものを得た。
【０１５５】
実施例３５
Ｎ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
モルホリン及び炭酸セシウムと共にＮ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ブロモ−イソニコチンアミドより。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４９０（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１５６】
実施例３６
２−ブロモ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−イソニコチンアミド
ａ）（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
４−ブロモ−２−ニトロ−アニソール７．５０g（３２．０mmol）を含むジオキサン２００mlの攪拌された溶液に、メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン塩酸塩（１：１）６．８６g（４５．０mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル１．１３g（３．０mmol）、炭酸セシウム１４．７５g（４５．０mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）３６０mg（２．０mmol）を添加した。その混合物を７２時間加熱還流し、次いで水に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１／２  ヘキサン／酢酸エチル）により、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン１．５９g（１８．５％）を赤色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２６７（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１５７】
ｂ）４−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン
（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン０．７３g（２．７４mmol）を含むメタノール５０mlの攪拌された溶液に、１０％パラジウム担持炭素１５mgを添加し、その混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。次いで、その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、４−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ベンゼン−１，３−ジアミン０．３５２０g（５４％）をオフホワイト色の固体として得た。融点：９７〜９９℃。
【０１５８】
ｃ）１−ベンゾイル−３−｛２−メトキシ−５−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−フェニル−チオ尿素
４−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ベンゼン−１，３−ジアミン０．３３０g（１．４mmol）を含むアセトン５mlの攪拌された溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル０．２ml（１．５０mmol）を滴下にて添加し、攪拌を室温で１６時間続行した。次いで、その混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（１／１  ヘキサン／酢酸エチル）に供して、１−ベンゾイル−３−〔２−メトキシ−５−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素０．３１g（５６％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｎａ+，１３），４００（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１５９】
ｄ）｛２−メトキシ−５−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素
１−ベンゾイル−３−｛２−メトキシ−５−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素１．７g（４．２mmol）を含むメタノール１３mlの攪拌された溶液に、５．４Mナトリウムメチラート溶液０．７８ml（６．３５mmol）を滴下にて添加し、攪拌を室温で１８時間続行した。次いで、その混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（１／１  ヘキサン／酢酸エチル）に供して、｛２−メトキシ−５−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素０．６g（５１％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２９６（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１６０】
ｅ）４−メトキシ−Ｎ７−メチル−Ｎ７−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン
｛２−メトキシ−５−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−フェニル｝−チオ尿素０．２８g（０．９５mmol）をクロロホルム１５mlに溶解させ、Ｂｒ2０．０５ml（１．０mmol）を室温で徐々に添加した。２４時間の還流後、その混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に懸濁させた。ｐＨが１０になるまで重炭酸ナトリウム溶液を添加し、結晶を濾過により収集した。これらをカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）に供して、４−メトキシ−Ｎ７−メチル−Ｎ７−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン０．１１g（４１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２９４（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１６１】
ｆ）２−ブロモ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−イソニコチンアミド
２−ブロモ−イソニコチン酸１０３mg（０．５１mmol）を含むＴＨＦ３mlの攪拌された溶液に、ＨＡＴＵ２０４mg（０．５３mmol）及びＮ−メチルモルホリン０．１１ml（１．０２mmol）を添加し、攪拌を３０℃で７時間続行した。次いで、４−メトキシ−Ｎ７−メチル−Ｎ７−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン７５mg（０．２６mmol）を添加し、攪拌を４０℃で１６時間続行した。次いで、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で順に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン）の後のエーテル／ペンタン中での粉砕により、２−ブロモ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−イソニコチンアミド７７mg（６３％）を白色の結晶として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４７９（Ｍ｛81Ｂｒ｝＋Ｈ+，１００），４７７（Ｍ｛79Ｂｒ｝＋Ｈ+，９５）。
【０１６２】
同様にして、以下のものを得た。
【０１６３】
実施例３７
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
４−フルオロ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと共に４−メトキシ−Ｎ７−メチル−Ｎ７−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミンを含むＴＨＦより。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４１６（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【０１６４】
実施例６と同様にして、以下のものを得た。
【０１６５】
実施例３８
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−イソニコチンアミドとモルホリン及び炭酸セシウムとより。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４８４（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月11日(2004.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2005526706.tif 000019
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立に、水素、低級アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、テトラヒドロピラン−２、３もしくは４−イル、ピペリジン−４−イル（低級アルキルで場合により置換されていてもよい）、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3-6−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−フェニル（低級アルキル、低級アルコキシもしくはＮＲＲ″で場合により置換されていてもよい）であるか、又は−（ＣＨ2）n−ピリジニル（低級アルキル、低級アルコキシもしくはＮＲＲ″で場合により置換されていてもよい）であるか、又は−（ＣＨ2）n−モルホリニル、−（ＣＨ2）n−テトラヒドロピラン−２、３もしくは４−イル、−（ＣＨ2）n−ピペリジン−１もしくは４−イル（低級アルキルで場合により置換されていてもよい）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ5,6−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−２、３もしくは４−イル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−１−イルもしくは−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン−１−イルであるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、環２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル又はアゼチジニル環（低級アルキルもしくは低級アルコキシで場合により置換されていてもよい）を形成しており；
Ｒ3は、低級アルコキシ、フェニル（ハロゲン、−（ＣＨ2）n−ハロゲンもしくは−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ′）−（ＣＨ2）n+1−Ｏ−低級アルキルで場合により置換されていてもよい）であるか、又はピリジニル（低級アルキル、ハロゲンもしくはモルホリニルで場合により置換されていてもよい）であるか、又はモルホリニル、ピペリジン−１−イル（低級アルキル及び−（ＣＨ2）n−ＯＨで４位が二置換されている）であるか、又は２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタンであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ′／Ｒ″は、互いに独立に、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＮ原子と一緒に、アゼチジニル基、ピロリジニル基もしくはピペリジニル基を形成していてもよい〕の化合物；及び医薬的に許容されるそれらの酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ1／Ｒ2のうちの一方が低級アルキルであり、かつ他方が−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであり、かつＲ3がフェニル（ハロゲン又は−（ＣＨ2）n−ハロゲンで場合により置換されてもよい）である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、又は
４−クロロメチル−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミドである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1／Ｒ2のうちの一方が低級アルキルであり、かつ他方が−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであるか、又はＲ1及びＲ2がＮ原子と一緒に基２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イルであり、かつＲ3がモルホリンで置換されたピリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド、又は
Ｎ−〔４−メトキシ−７−｛（１Ｓ，４Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル）｝−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミドである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1／Ｒ2のうちの一方が−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり、かつ他方が低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又はベンジル（低級アルキルで場合により置換されていてもよい）であり、かつＲ3がフェニル又はピリジニル（これらの環は、ハロゲン又は低級アルキルで場合により置換されていてもよい）である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−｛７−〔アセチル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（アセチル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（アセチル−エチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（アセチル−ベンジル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（アセチル−ベンジル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−ブロモ−イソニコチンアミド、又は
Ｎ−｛７−〔アセチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−４−フルオロ−ベンズアミドである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1／Ｒ2のうちの一方が低級アルキルであり、かつ他方が低級アルキル又はベンジル（低級アルコキシで場合により置換されていてもよい）であり、かつＲ3がフェニル又はピリジニル（これらの環は、モルホリニル、ハロゲン又は低級アルキルで場合により置換されていてもよい）である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−（７−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−ブロモ−イソニコチンアミド、又は
Ｎ−〔７−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミドである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1／Ｒ2のうちの一方が低級アルキルであり、かつ他方が−（ＣＨ2）−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2又はテトラヒドロピランであり、かつＲ3がフェニル又はピリジニル（これらの環は、モルホリニル、ハロゲン又は低級アルキルで場合により置換されていてもよい）である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−〔７−（ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（ジメチルカルバモイルメチル−エチル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、又は
Ｎ−｛４−メトキシ−７−〔メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミドである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
ａ）式
【化２】
2005526706.tif 000020
の化合物を、式
【化３】
2005526706.tif 000021
の化合物と反応させ、
式
【化４】
2005526706.tif 000022
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義である〕の化合物とし、そして
所望により、得られた化合物を医薬的に許容される酸付加塩へと変換すること、を含む方法。
【請求項１３】
請求項８に記載の方法又は等価な方法により調製された、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物１個以上と医薬的に許容される賦形剤とを含有する医薬。
【請求項１５】
アデノシン受容体に関連した疾患の処置用の、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
疾患の処置用の、請求項１〜１１のいずれかの化合物の使用。
【請求項１７】
アデノシンＡ2A受容体に関連した疾患の処置用の対応する医薬品の製造のための、請求項１〜１１のいずれかの化合物の使用。
【国際調査報告】
2005526706.tif 000023
2005526706.tif 000024
2005526706.tif 000025