(57)【要約】本発明は局所使用のための新規なポリオールグリコシド組成物に関する。本発明は、前記組成物が式(I)（式中、ｎは2，3または4に等しい整数である）または式(II)（式中、ｍは2または3の整数である）のポリオールと還元糖とのアセタール化によって得られた有効量のポリオール−グリコシドを含むことを特徴とする。本発明は、化粧品、皮膚医薬、医薬、繊維工業に適用することができる。【化１】2005532311.tif 000021
2005532311.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005532311.tif 000015
（式中、ｎは２，３または４に等しい整数である）；または
【化２】
2005532311.tif 000016
（式中、ｍは２または３に等しい整数である）
のポリオールと還元糖とのアセタール化によって得られた有効量のポリオール−グリコシド（ポリオール−グリコシドはマンノシルエリスリトールではないものとする）を含むことを特徴とする局所使用のための組成物。
【請求項２】
還元糖が、次の化合物：グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、マルトトリオース、ラクトース、セロビオース、マンノース、リボースおよびキシロースから選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
還元糖が、次の化合物：グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、マルトトリオース、ラクトース、セロビオース、リボースおよびキシロースから選択されることを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
上述した還元糖が、グルコース、キシロースおよびアラビノースから選択されることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
上述した式(I)または(II)のポリオールが、エリスリトール、キシリトールおよびジグリセロールから選択されることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
上述したポリオール−グリコシドがキシリチルグルコシドであることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物であって、それが化粧品組成物、医薬組成物、皮膚医薬組成物またはぬれナプキン用の含浸組成物であることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の組成物であって、それが溶液、油中水型(W/O)もしくは水中油型(O/W)タイプのエマルジョンもしくはマイクロエマルジョン、水中油中水型(W/O/W)もしくは油中水中油型(O/W/O)タイプの複合エマルジョン、ゲル、水性分散体、固形スティック、軟膏またはエアゾールの形態、あるいは粉末といった無水の形態で提供されることを特徴とする組成物。
【請求項９】
式
【化３】
2005532311.tif 000017
（式中、ｎは２，３または４に等しい整数である）；または
【化４】
2005532311.tif 000018
（式中、ｍは２または３に等しい整数である）
のポリオールと還元糖とのアセタール化によって得られたポリオール−グリコシド（ポリオール−グリコシドはマンノシルエリスリトールではないものとする）の、表皮の上層を保湿するための薬剤としての使用方法。
【請求項１０】
式
【化５】
2005532311.tif 000019
（式中、ｎは２，３または４に等しい整数である）；または
【化６】
2005532311.tif 000020
（式中、ｍは２または３に等しい整数である）
のポリオールと還元糖とのアセタール化によって得られたポリオール−グリコシドの、表皮を再構築するための薬剤としての使用方法。
【請求項１１】
還元糖が、次の化合物：グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、マルトトリオース、ラクトース、セロビオース、マンノース、リボースおよびキシロースから選択されることを特徴とする請求項９または１０に記載の使用方法。
【請求項１２】
還元糖が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、マルトトリオース、ラクトース、セロビオース、リボースおよびキシロースから選択されることを特徴とする請求項１１に記載の使用方法。
【請求項１３】
上述した還元糖が、グルコース、キシロースおよびアラビノースから選択されることを特徴とする請求項１２に記載の使用方法。
【請求項１４】
上述した式IまたはIIのポリオールが、エリスリトール、キシリトールおよびジグリセロールから選択されることを特徴とする請求項９ないし１３のいずれか１項に記載の使用方法。
【請求項１５】
上述したポリオール−グリコシドが、キシリチルグルコシドであることを特徴とする請求項１４に記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、局所使用のための新規なポリオール−グリコシド組成物に関する。
【０００２】
本発明は、好ましくは化粧品の分野において有用であるが、それだけではなく皮膚医薬もしくは医薬の分野、繊維工業の分野（例えば織ったり編んだりされた合成もしくは天然紡織繊維の処理）、あるいは製紙工業の分野（例えば衛生用もしくは家庭用の紙の製造）においても有用である。
【０００３】
従って、本明細書の文脈に使用される表現「局所使用のための」は、最も広い意味で、皮膚もしくは粘膜に対する組成物のあらゆる直接塗布（化粧品、皮膚医薬品もしくは医薬品の場合）または間接塗布（紡織繊維もしくは紙の場合）を意味する。
【０００４】
その皮膚への直接塗布において、本発明はより具体的には肌に快適を与えることによって皮膚の完全性を向上するための組成物に向けられている。
【０００５】
「皮膚の完全性」を向上することができる組成物または物質という表現は、グリコサミノグリカンの合成を特に促進して表皮の含水量を補強する能力から生じる保湿性、及び／又は表皮のセラミドの合成を刺激して皮膚の細胞間接着を増強させる能力から生じる再構築性を有する任意の組成物または物質を意味する。
【０００６】
化粧品組成物は一般に、保湿物質例えば特にポリオール、エトキシ化ポリオールまたはタンパク質加水分解物を含む。
【０００７】
ポリオールの中で、グリセロール(３つのヒドロキシル基を含むポリオール)が最高の保湿能力を示す。しかしながら、投与量が多いと皮膚や粘膜に多少の炎症(敏感な人では特に)を引き起こすおそれがあることが特に言及されている。
【０００８】
グリセロールよりも寛容性のある新規な保湿物質を捜し求めていくと、幾つかのその誘導体例えば特に還元糖との縮合から生じるアセタールの利用に行き着く。
【０００９】
グリセロールよりも皮膚寛容性のあるこれらの誘導体は、しかしながら、一般に前記グリセロールよりも低い保湿能力によって特徴づけられている。
【００１０】
グリセロールアセタールの中で、文献EP 0 770 378に記載されたグリセロールとグルコースとのアセタール化による生成物が今までのところ保湿能力と皮膚寛容性との間の最適な歩み寄りを提供しているようである。
【００１１】
少なくとも４(好ましくは４または５)のヒドロキシル官能基を含む特定のポリオールのアセタール化によって得られたグリコシドは、文献EP 0 770 378に記載された製品よりも良好な保湿性を示すと同時に等しい皮膚寛容性を示すことが意外にも発見され、これが本発明の基礎を構成する。
【００１２】
当業者はヒドロキシル官能基の数が増加するとポリオールの保湿能力が減少することを知っているので、この発見は先入観に反するためにいっそう驚くべきものとなっている。
【００１３】
さらに驚くべきことに、上述したグリコシドはグリセロールよりも皮膚の細胞間接着を増強させる能力が優れており、特にその能力から生じる顕著な再構築性を示すことが認められた。
【００１４】
従って、第1の態様によれば、本発明の対象は局所使用のための新規な組成物であって、前記組成物が、式：
【化７】
2005532311.tif 000003
【００１５】
（式中、ｎは２，３または４に等しい整数である）；または
【化８】
2005532311.tif 000004
【００１６】
（式中、ｍは２または３に等しい整数である）
のポリオールと還元糖とのアセタール化によって得られた有効量のポリオール−グリコシド（ポリオール−グリコシドはマンノシルエリスリトールではないものとする）を含むことを特徴とする。
【００１７】
本出願の文脈中で使用される表現「有効量」とは、組成物に表皮の保湿及び／又は再構築活性を与えるのに十分な量を意味する。
【００１８】
本発明の文脈中で目下好ましいポリオール−グリコシドは、例えば：グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、マルトトリオース、ラクトース、セロビオース、マンノース、リボースまたはキシロースといった還元糖から得られるものである。これらの化合物のうち、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、マルトトリオース、ラクトース、セロビオース、リボースおよびキシロースが特に好ましい。後者の化合物のうち、グルコース、キシロースおよびアラビノースが最も好ましい。
【００１９】
有利には、上述した式(I)または(II)のポリオールは、エリスリトール、キシリトールおよびジグリセロールから選択される。
【００２０】
キシリチルグルコシドは、本発明の文脈中で目下好ましい化合物である。
【００２１】
本発明による局所使用のための組成物は、多くの分野において使用することができる。
【００２２】
特別の特性により、これらの組成物は、化粧品組成物、皮膚医薬組成物、医薬組成物、およびぬれナプキン用の含浸組成物から選択されるだろう。
【００２３】
第２の態様によれば、本発明の主題は、表皮の上層を保湿するための薬剤または表皮を再構築するための薬剤としての上記に定義したようなポリオール−グリコシドの使用方法である。
【００２４】
局所使用のための組成物を調製するために使用することが本発明によって推奨されるポリオール−グリコシドは、様々な合成経路によって得ることができる。
【００２５】
「ワンポット合成」と呼ばれる第１の経路は、還元糖と式(I)または(II)のポリオールとを化学量論比に調節して反応器に導入し、所定の温度および部分減圧条件のもと酸触媒系の存在下でこの混合物にアセタール化反応を行うことにある。
【００２６】
この酸触媒系の成分は一般に、硫酸、塩酸、燐酸、硝酸、次亜燐酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、および酸性イオン交換樹脂から選択されるだろう。
【００２７】
アセタール化反応は、通常は70〜130℃の温度で300〜20mbarの減圧下で行われるだろう。
【００２８】
第２の合成経路は、
ａ）酸触媒系の存在下70℃〜130℃の温度で部分減圧のもと式(I)または(II)のポリオールの脱水を行い、ポリオールによってなされる分子内転移の間に形成された水を同時に除去し；次に
ｂ）反応媒質中に還元糖を分散させ、80℃〜130℃の温度で部分減圧下これを維持することによって上記で得られた脱水ポリオールをアセタール化することにある。  
この第２の合成経路で使用される酸触媒系は、第１の経路で言及したものと同一であってもよい。
【００２９】
トランス−アセタール化反応による第３の合成経路は、
ａ）酸触媒系の存在下90℃〜105℃の温度で部分減圧のもとブタノールとグルコースとの反応によってブチルグルコシドを調製し、反応の間に形成された水を同時に除去し；そして
ｂ）式(I)または(II)のポリオールを上記で得られた反応媒質に加え、残留ブタノールと、トランス−アセタール化反応の間に形成されたブタノールと、前記ポリオールの分子内転移の間に生成されたであろう水とを減圧下で蒸留して除去することにある。
【００３０】
本発明の文脈中で有用なポリオール−グリコシドは安定で水溶性の生成物である。
【００３１】
従って、局所使用を目的としたあらゆるタイプの調合物、あるいは皮膚との接触を目的としたあらゆるタイプの支持体(紙、ぬれナプキン、織物、経皮デバイスなど)にこれらを導入することができる。
【００３２】
特にこれらの生成物は、溶液、油中水型(W/O)もしくは水中油型(O/W)タイプのエマルジョンもしくはマイクロエマルジョン、水中油中水型(W/O/W)もしくは油中水中油型(O/W/O)タイプの複合エマルジョン、ゲル、水性分散体、固形スティック、軟膏またはエアゾールの形態、あるいは粉末といった無水の形態で調合され得る。
【００３３】
また、例えばコラーゲンの網目状構造または他の通常の被包物質例えばセルロース被包体の形態、ゼラチン、ワックスマトリックス、もしくはリポソームの中にこれらの生成物を包み込んでもよい。
【００３４】
本発明の文脈中で有用なポリオール−グリコシドは顕著な保湿性を示し、特に表皮の含水量を補強しかつグリコサミノグリカンの合成を促進することができる。
【００３５】
また、本発明の文脈中で有用なポリオール−グリコシドは顕著な再構築性を示し、特に皮膚の細胞間接着を高めることができる。表皮の脂質は乾燥表皮の10〜12重量％を占める。それらは角質の浸透性、落屑現象、肌における水フラックスの調節に関与する。セラミドは角質の主要な脂質成分であり、特にセラミド１、セラミド３、セラミド２、セラミド４、セラミド５およびセラミド６がある。より正確には、セラミドの量および分布の変化が数多くの皮膚の症状、特に、皮膚の角質化および保湿化に関する疾患：乾癬、異型皮膚病、魚鱗癬、シェーグレンラルソン症候群、乾皮症および湿疹において観察される。
【００３６】
本発明の文脈中で有用なポリオール−グリコシドを含む新規な組成物は、表皮セラミド(より正確にはセラミド１およびセラミド２)の新合成を著しく増加させることができる。この増加は同一実験条件のもとグリセロールでは観察されなかったという意味で大変驚かされるものである。
【００３７】
従って、表皮の保湿及び／又は再構築作用を必要とするあらゆるタイプの用途(例えば顔や体のケア)でこれらの生成物を使用してもよい。また、肌や髪の洗浄を目的とした界面活性剤の水溶性の系または組成でこれらを使用してもよい。
【００３８】
本発明の文脈中で有用なポリオール−グリコシドは、一般に単独で使用されるかまたは保湿及び／又は再構築活性を有する化粧用または皮膚医薬の調合物の中で約0.01〜30重量％(好ましくは0.1〜10重量％)の用量で他の有効成分と組み合わせて使用されるだろう。
【００３９】
これらの調合物は、老化防止剤、再構築剤、刺激剤、フリーラジカル捕捉剤、酸化防止剤、頭垢防止剤、抗にきび剤、鎮静剤、抗神経伝達物質、抗Ｐ物質、抗アレルギー剤、鎮痛剤、抗ストレス剤、しわ防止剤、ハリ促進剤(pro-firmness)、弾性促進剤(pro-elasticity)、瘢痕形成剤、調色剤、伸張剤、痩身剤、血管亢進剤(veinotonic)、排膿剤(draining)、赤み防止剤、免疫調節剤、淡色効果もしくは再生効果のある薬剤(formulae)、あるいは肌色の改善、細胞の刺激または肌のタンパク質例えばコラーゲンやケラチンの合成の促進を目的とした薬剤であってもよい。
【００４０】
本発明によるポリオール−グリコシドを組み込み表皮上で保湿及び／又は再構築活性を示すこの調合物を、化粧品分野または皮膚医薬分野における当業者によって従来から使用されている方法によって調製してもよい。
【００４１】
本発明によるポリオール−グリコシドは、細胞の活力と皮膚の機能の維持のために必要な成分を導入するので疲れた肌には特に有用である。さらに、これは細胞の再生を促し肌に明るみと新しさを再び与える。
【００４２】
これらのポリオール−グリコシドはまた、細胞交換もしくは真皮表皮接合の状態を改善することを目的とした薬剤、あるいはサン製品、メークアップ製品例えばリップスティック、ルージュ、パウダー、または髪のトリートメントもしくはカラーリング製品に使用することができる。
【００４３】
これらのポリオール−グリコシドは、局所使用のための調合物特に化粧品もしくは皮膚医薬の調合物に通常使用される全ての種類の補助剤（例えば、脂肪物質、有機溶剤、増粘剤およびゲル化剤、軟化剤、酸化防止剤および乳白剤、安定剤、発泡剤、芳香剤、イオンもしくは非イオン乳化剤、鉱物フィラー、金属イオン封鎖剤、キレート剤、保存剤、化学もしくは鉱物スクリーニング剤、精油、カラーリング材料、色素、親水性もしくは親油性活性剤、脂質小胞など）と組み合わせてもよい。
【００４４】
これらのポリオール−グリコシドと組み合わせてもよい油として、パラフィン、イソパラフィン、白色鉱油、植物油、動物油、合成油、シリコーン油およびフルオロ油が挙げられるだろう。
【００４５】
これらの生成物と組み合わせることができる他の脂肪物質として、脂肪アルコールまたは脂肪酸、ワックスおよびバターが挙げられるだろう。
【００４６】
これらの生成物と組み合わせることができる乳化剤として、アルキルポリグリコシドおよび脂肪アルコールをベースとした組成物(米国特許5958431, 6353034, 5888482, 6268400および5670471に記載)が挙げられるだろう。
【００４７】
これらの生成物と組み合わせることができるゲル化剤または増粘剤として、天然由来のポリマー(例えばキサンタンガム、多糖類)、合成由来のポリマー例えばカルボキシビニルポリマー(Carbomer(商標))、アクリルコポリマー、ポリアクリルアミドまたは逆相エマルジョン中で提供される他のポリマー(米国特許6197287, 6346239, 欧州特許1056805, 1166771, 1152023および1152022)、ポリオキシエチレン化糖誘導体（エトキシ化されたメチルグルコース）、アルミニウム−マグネシウムおよびナトリウム−マグネシウムの混合シリケートが挙げられるだろう。
【００４８】
これらの生成物と組み合わせることができる発泡剤として、ベタイン、スルホベタイン、アルキルポリグルコシド、リポアミノ酸、リポペプチド、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、硫酸アルキル、アルキルエーテル硫酸塩、アルキルエーテルカルボキシレート、リポタンパク質誘導体、タンパク質誘導体、イミダゾリンおよびスルホスクシネートが挙げられるだろう。
【００４９】
本発明の保湿ポリオール−グリコシドと組み合わせてその特性を増強させることができる有効成分として、例えば、保湿特性を示す任意の活性剤、あるいはポリフェノール、グレープ抽出物、パイン抽出物、オリーブ抽出物（例えばManoliva(商標)）、マール抽出物、N-アシル化タンパク質、全てのN-アシル化タンパク質加水分解物、アミノ酸、ポリオール例えばグリセロールまたはブチレングリコール、尿素、ピロリドンカルボン酸もしくはこの酸の誘導体、グリチルレチン酸、α-ビサボロール、糖もしくは糖誘導体、多糖もしくはその誘導体、ヒドロキシ酸、ビタミン、ビタミン誘導体（例えばSepivital(商標)）、酵素、補酵素(例えばCoenzyme Q10(商標))、ホルモンもしくは「ホルモン様」物質(例えばPhytoage(商標))、植物抽出物例えばスイカ抽出物、ミツガシワ抽出物、タンニン(tanins)に富んだ抽出物、水ハッカ抽出物、軟水もしくは海水藻類抽出物、エッセンシャルワックス、バクテリア抽出物、ミネラル例えば混合カリウムおよびマグネシウムアスパルテート、脂質例えばセラミドもしくはリン脂質、ヒドロキノン、アルブチン、コウジ酸、抗菌活性を有する活性剤例えばLipacide(商標)C8G、Lipacide(商標)UG、Octopirox(商標)、Sensiva(商標)SC50もしくはSepicontrol(商標)A5、鎮静剤(米国特許6296859に記載)、賦活もしくは刺激特性をもつ活性剤例えばPhysiogenyl(商標)もしくはSepitonic(商標)M3、パンテノールおよびその誘導体例えばSepicap(商標)MP、またはミネラルGivobio(商標)rangeあるいはSepitonic(商標)M3が挙げられるだろう。
【００５０】
本発明は、次の非限定的な例を読むことを通して例証されるであろう。
【００５１】
例１：キシリチルグルコシドを調製するための方法
熱伝導流体を循環させるジャケットと効果的撹拌装置とを備えたガラス反応器の中に703.0gのキシリトールを導入した。
【００５２】
キシリトールを135℃の温度で溶融し、得られた粘性ペーストを115℃まで冷却した。
【００５３】
その後グルコースを反応媒質にゆっくりと加え、これを均質に分散させた。
【００５４】
1.29gの96％硫酸からなる酸触媒系を上記で得られた混合物に添加した。
【００５５】
90mbar〜45mbarの部分減圧下に反応媒質を置き、形成された水を蒸留装置を使って除去しながら100℃〜105℃の温度で4時間30分にわたって維持した。
【００５６】
その後、反応媒質を95℃〜100℃まで冷却し、5gの30％水酸化ナトリウムを加えて中和し、この混合物の1％含有溶液のpHを5.0の値に至らせた。
【００５７】
こうして得られた混合物の特徴は次のようになる：
外観（目視）：室温でオレンジ色のワックス；
1％溶液のpH：5.0;
残留キシリトール：55.8％；
残留グルコース：＜１％。
【００５８】
例２：エリスリチルグルコシドを調製するための方法
熱伝導流体を循環させるジャケットと効果的撹拌装置とを備えたガラス反応器の中に300gのエリスリトールを導入した。
【００５９】
エリスリトールを145℃の温度で溶融した。
【００６０】
405gの追加のエリスリトールを上記で得られた粘性ペーストの中に分散させ、撹拌しながら145℃に保った。
【００６１】
上記で得られた反応媒質を撹拌しながら135℃〜140℃で30分にわたって維持し、その後、173.4gの無水グルコースをこの反応媒質中に分散させ、液状で均質な媒質を得た。
【００６２】
その後、温度を125℃〜130℃に戻し、さらに1.61gの96％硫酸からなる触媒系を導入した。
【００６３】
45mbar〜65mbarの部分減圧下に反応媒質を置き、形成された水を蒸留装置を使って同時に除去しながら125℃〜130℃の温度で4時間30分にわたって維持した。
【００６４】
その後、反応媒質を約80℃まで冷却し、6gの30％水酸化ナトリウム溶液を加えて中和し、この混合物の1%含有溶液のpHを4.85の値に至らせた。
【００６５】
こうして得られた混合物は次の特徴を有する：
外観(目視)：オレンジがかった粘性の液体；
1%溶液のpH：4.85;
残留水：1.4％；
残留エリスリトール：0.4％；
残留グルコース：＜１%。
【００６６】
比較例：グリセリルグルコシドを調製するための方法
熱伝導流体を循環させるジャケットと効果的撹拌装置とを備えたガラス反応器の中に1650.0gのグリセロールを導入した。
【００６７】
グリセロールを80℃に至らせ、646.0gの無水グルコースをゆっくりと分散させ、液状で均質な媒質を得た。
【００６８】
反応媒質を撹拌しながら85℃で30分にわたって維持し、その後4.65gの98％硫酸を導入した。
【００６９】
その後、反応媒質を100℃に至らせ、60〜30mbarの部分減圧下に置き、反応によってin situで形成された水を同時に除去しながら4時間にわたって維持した。
【００７０】
その後、反応媒質を約80℃まで冷却し、24ｇの30％水酸化ナトリウム溶液を加えて中和し、この混合物の1％含有溶液のpHを6.1の値に至らせた。
【００７１】
こうして得られた組成物は次の特徴を有する：
-外観(目視)：粘性黄色液体；
-1％溶液のpH：6.1
-残留グリセロール：42.4％
-残留グルコース：＜1％。
【００７２】
本発明による有用なポリオールグリコシドの特性の実証
本発明の文脈中で有用なポリオール−グリコシドの保湿特性を以下の測定によって実証した：
-第１に、Hydrascan(登録商標)として知られる装置による一般ボランティアの肌の保湿性のin vivo測定；および
-第２に、ヒアルロン酸（グリコサミノグリカン系統の化合物であってその重量の1000倍まで水を付着することができる）の産生に基づいたポリオール−グリコシドの効果のin vitro測定。
【００７３】
Ａ−  Hydrascan(登録商標)による一般ボランティアの肌の保湿性のin vivo測定
本発明による種々のポリオール−グリコシド、グリセリルグルコシド、および種々のポリオールの肌の保湿の程度への効果をヒトで測定および比較した。
【００７４】
ａ）本方法の原理
Hydrascan(登録商標)という名称で販売されている装置を使用して肌の保湿の程度を測定した。
【００７５】
当業者に周知であるこの装置は、一過性の熱移動(transient thermal transfer)、熱浸透率に類似のパラメータ(接触する他の物体と熱を交換する物体によってもたらされる特性)を測定することができる。
【００７６】
この装置はフレキシブルセンサと接続されたマイクロ浸透計を備え、表皮内に伝播する熱波動(thermal wave)を作り出すことができ、パルスの間の温度の変化を記録することができる。
【００７７】
装置の設定が表皮中の３つの深さのレベルで保湿の程度を測定することを可能にする：
サイクル１：角質層および表皮表面；
サイクル２：表皮表面および表皮中央；
サイクル３：表皮全体。
【００７８】
従って、この装置によって行われる測定は、肌の表層を調査することと表皮全体を通して肌の保湿の程度を測定することを可能にする。
【００７９】
ｂ）試験用生成物
試験用生成物は次の成分を含むクリームゲル形状の調合物とした：
-3％(重量／体積)の試験生成物；
-2％(重量／体積)のSepigel(登録商標)305（ポリアクリルアミド／C13−C14イソパラフィン／ラウレス-7(laureth-7)）；
-5％(重量／体積)のLanol(登録商標)99(イソノニルイソノナノエート)；
-0.5％(重量／体積)のSepicide(登録商標)HB（フェノキシエタノール、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチルパラベン）。
【００８０】
同じ組成をもっているが試験生成物を含まないクリームゲルを偽薬として使用した。
【００８１】
肌の保湿の程度を測定し、次の生成物の間で比較した：
グルコース、キシロース、グリセロール、キシリトール、エリスリトール、例１の生成物、例２の生成物、比較例の生成物。
【００８２】
ｃ）実験手順
６人のボランティアから成る３つのグループにおいて、二重盲式調査、すなわち実験者もボランティアも試験生成物の正体を知らない条件のもとで調査を行った。
【００８３】
各ボランティアの前腕に次の４つの皮膚領域を定めた：
-ポリオール−グルコシドで処理した領域；
-これに対応するポリオールで処理した領域；
-全ての生成物で共通の偽薬で処理した領域；
-未処理の領域。
【００８４】
生成物を20mg/cm2の割合で局所塗布し、塗布後8時間で測定を行った。
【００８５】
測定において望ましくない変動を避けるために、ボランティアの方には温度制御(25℃±2℃)および湿度制御(50％±４℃)がなされた部屋に少なくとも30分間にわたり入ってもらった。
【００８６】
Hydrascan(登録商標)によって上記に定めた各皮膚領域ごとに保湿の程度を測定し、３サイクルの各々に関して得られた値を記録し、偽薬で処理した領域を基準とした肌の保湿の増加分を百分率で表わした。これらの値は６人のボランティアで得られた平均値とした。
【００８７】
ｄ）得られた結果
【表１】
2005532311.tif 000005
【００８８】
ｅ）結果の分析−結論
上記表の中で挙げられた結果は、グリセロールが表皮の表層および中間層およびまた表皮全体の保湿の程度を増加させることを示した。この増加は調査したいずれの表皮の層においても同等であった。
【００８９】
一方、グリセロールをグルコースでエーテル化した場合（比較例の生成物）ではこの増加が実質的に非常に小さい。
【００９０】
グルコースおよびキシロース単独では保湿効果がない。
【００９１】
キシリトール(5つのヒドロキシル基をもつポリオール)は、表皮の各層の保湿の程度において効果がなかった。一方、キシリチルグルコシド(例１の生成物)は表皮の表層および中間層およびまた表皮全体の保湿の程度を著しく増加させた。この増加はグリセロールで得られたものよりも14〜20％のオーダーで大きかった。
【００９２】
エリスリトール(4つのヒドロキシル基をもつポリオール)は、表皮の表層および中間層およびまた表皮全体の保湿の程度を増加させた。しかしながら、その効果はグリセロールで得られたものよりも実質的には少なかった。一方、エリスリトールがエリスリチルグリコシドの形態にある場合(例2の生成物)ではこの増加が増幅した。
【００９３】
結論として、この調査は：
-グリセロールとエリスリトールの保湿能力を明らかにし、ポリオールのヒドロキシル基の数が増加するとこの保湿能力が減少することを確かめた；
-キシリチルグルコシドの非常に強力な保湿能力および、若干程度は低いがエリスリチルグルコシドの強力な保湿能力を実証した。これら２つの保湿能力はグリセロールとグリセリルグルコシドの保湿能力よりも大きかった。
【００９４】
Ｂ−ヒアルロン酸の産生に基づいた本発明によるポリオール−グリコシドの効果のin vitro測定
本発明によるポリオールグリコシドの保湿活性を確認するために、これらの生成物の効果をヒアルロン酸の量に基づいて測定した。ヒアルロン酸は主要な非硫酸化グリコサミノグリカンであって、その重量の1000倍まで水を付着させる能力により肌の保湿に関する主要な役割を果たすことが現実に知られている。
【００９５】
ａ）本方法の原理
ヒアルロン酸の量を正常なヒト皮膚線維芽細胞培養組織において測定した。
【００９６】
培養液中に溶解した試験生成物の存在中で細胞を５日間にわたってインキュベートした。
【００９７】
このインキュベーションの終わりに、ヒアルロン酸が分泌された細胞外培養液を取り出した。
【００９８】
ヒアルロン酸を特定の色素STAINS ALL((1-エチル-2-[3-(1-エチルナフト[1,2-d]チアゾリン-2-イリジン)-2-メチルプロペニル]ナフト[1,2-d]チアゾリウム)ブロミド、Sigma社提供)で染色した。この色素はヒアルロン酸と相互作用し分光光度計によって観察される620〜660nm間の吸収スペクトルの変化を生み出す。ヒアルロン酸の標準範囲を並行して達成する。
【００９９】
ｂ）試験対象の生成物
0.01%および0.1%(w/v)水溶液中のポリオールおよびポリオールグルコシドについて試験を行った。
【０１００】
試験対象のポリオールは、グリセロール、キシリトール、およびエリスリトールである。試験対象のポリオール−グルコシドは、グリセリルグルコシド（比較例の生成物）、キシリチルグルコシド(例１の生成物)およびエリスリチルグルコシド(例２の生成物)である。
【０１０１】
ｃ）実験手順：
これは次のダイアグラムによって概説することができる。
【表２】
2005532311.tif 000006
【０１０２】
（ここでD0, D3およびD8は次の意味をもつ：
D0: 繊維芽細胞の播種（24ウェルの培養プレート、15300細胞／ウェル）；
D3: 繊維芽細胞培養液で希釈された試験生成物のインキュベーション；
D8: 繊維芽細胞培養液の取り出し、ヒアルロン酸の定量）。
【０１０３】
生成物の存在下5日のインキュベーションの終わりに、培養液を取り出してSTAINS ALLの存在下でインキュベートした。比色反応を水を加えることによって視覚化した。
【０１０４】
630nmの波長に関して分光測光法によって定量化を行った。
【０１０５】
ヒアルロン酸の標準範囲(0〜12.5μg/ml)を並行して達成した。
【０１０６】
結果を細胞外ヒアルロン酸のμg/mlで表わした。
【０１０７】
ｄ）得られた結果：
得られた結果を、対照群を基準とした細胞外ヒアルロン酸の量の増加分を百分率で表わし、次の表に挙げた。
【表３】
2005532311.tif 000007
【０１０８】
ｅ）結果の分析−結論
繊維芽細胞の存在下5日のインキュベーション後、試験対象のポリオールはいずれも細胞外ヒアルロン酸の量を増加させなかった。
【０１０９】
グリセリルグルコシド(比較例の生成物)は、細胞外ヒアルロン酸の量を増加させなかった。
【０１１０】
キシリチルグルコシド(例１の生成物)、および幾分程度は低いがエリスリチルグルコシド(例２の生成物)は、細胞外ヒアルロン酸の量を増加させた。
【０１１１】
3つの試験対象のポリオール−グルコシドの中で、キシリチルグルコシド(例１の生成物)が最も有効であった。
【０１１２】
3つの試験対象のポリオールであるグリセロール、キシリトールおよびエリスリトールは、細胞外のヒアルロン酸の量への影響はなかった。
【０１１３】
3つの試験対象のポリオール−グルコシドであるグリセリルグルコシド、キシリチルグルコシドおよびエリスリチルグルコシドの中で、キシリチルグルコシドが細胞外のヒアルロン酸の量を著しく増加させた。実質的程度は低いものの、エリスリチルグルコシドもまたこのパラメータを増加させた。このin vitroモデルは、最も有利な生成物であるキシリチルグルコシドを選択することを可能にする；この分類はin vivo試験で得られたものと類似する。
【０１１４】
本発明の文脈中で有用なポリオール−グリコシドの再構築性を、肌のバリア機能の重要な役割を果たす表皮脂質系統の化合物であるセラミド１およびセラミド２の合成に関するポリオール−グリコシド、特にキシリチルグルコシドの効果のin vitro測定により実証した。
【０１１５】
Ｃ−表皮セラミドの合成に基づいた本発明によるキシリチルグルコシドのin vitro測定
ポリオール−グリコシド、特に本発明によるキシリチル−グルコシドによる皮膚の細胞間接着の増加を明らかにするために、セラミド１およびセラミド２の合成に関するこれらの生成物の効果を測定し、グリセロールおよびこの合成を増加させる当業者に周知の化合物と比較した。
【０１１６】
ａ）本方法の原理
ヒト皮膚外植片モデルにおいて本研究をin vitroで行った。クリームゲル中3％で調合された生成物を、皮膚外植片の表面に24時間塗布した。表皮脂質の新合成を、新合成された脂質の放射性標識(炭素14で標識したアセテート)によって調査し、続いて薄層クロマトグラフィによって様々なタイプの脂質および特にセラミドを分離した。
【０１１７】
ｂ）試験対象の生成物
-2％のSepigel(登録商標)305、5％のLanol 99、必要量(qs)の水を含むクリームゲル中3％で調合された本発明の例１によるキシリチルグルコシド
-同じクリームゲル中3％で調合されたグリセロール
-セラミドの合成を増加させることで知られている上皮成長因子(EGF)（この試験のための参照分子である）。EGFについては皮膚外植片の培養液中10ng/mlで試験を行った。  
-クリームゲルに対応する偽薬。
【０１１８】
-乳酸を含む商業的に入手できる調合物（この試験のための参照例である）。乳酸はセラミドの合成を増加させることが知られている。
【０１１９】
ｃ）実験手順
美容手術（腹部形成術、35歳の白人女性）由来の円形状のヒトの皮膚で調査を行った。穴あけ器を使用して直径8mmの円として取り出し、適切な栄養培地ペニシリン(50IU/ml)、ストレプトマイシン(50μg/ml)、重炭酸ナトリウム(0.2％w/v)、血清(2% v/v)および炭素14で標識されたアセテート(1μCi/ml)を追加したMEM/M199培地(3/4，1/4，v/v)を含む培養ウェル中にある培養インサート上に静置した。
【０１２０】
24時間にわたる局所塗布(EGFを除いて)により生成物の試験を行った。
【０１２１】
24時間のインキュベーションの終わりに、皮膚外植片をリン酸緩衝生理食塩水ですすいだ。各円形状皮膚に対して、制御熱ショック(70℃で1分間)によって真皮を表皮から引き離した。表皮脂質を有機相(メタノール／クロロホルム(1:2))と水相(0.25M 塩化カリウム)の間にある境界線より抽出した。その後、有機相を減圧下で蒸発させ、残留分はクロロホルム／メタノール(2:1)混合物中に回収した。
【０１２２】
その後、薄層クロマトグラフィ(シリカ60)：クロロホルム／アセトン／メタノール(38:2:10); クロロホルム／アセトン／メタノール(40:5:5); クロロホルム／エチルアセテート／ジエチルエーテル／メタノール(36:10:3:1)によって種々の表皮脂質を分離した。分離されたフラクションの放射能を放射能分析器(Storm, Amersham)で測定した。
【０１２３】
結果を対照群を基準とした％変化として表わした。
【０１２４】
ｄ）得られた結果
得られた結果を次の表に挙げた。結果は、対照群を基準としたセラミド１およびセラミド２の量の増加分を百分率として表わした。
【表４】
2005532311.tif 000008
【０１２５】
ｅ）結果の分析−結論
-クリームゲル中のキシリチルグルコシドの使用は、セラミド１および２の新合成を著しく増加させたが、同一調合スキームにおけるグリセロールまたは偽薬の存在下では観察されなかった。
【０１２６】
-EGFおよび乳酸を含む調合物は、セラミド1および2の新合成の増加に関する作用を有するものとして当業者に知られているものの、本発明の例１による組成物と比べて効果が劣っていた。
【０１２７】
セラミドに対するこうした効果は、皮膚保護剤上でのキシリチルグルコシドの再構築効果を反映し、さらに表皮の各層で行われたin vivoでの保湿測定値に一致する。こうした結果はキシロース(xylose)−グルコシドの長期的保湿効果と一致する。
【０１２８】
本発明による有用なポリオール−グリコシドの皮膚寛容性の実証
独立の製薬および化粧品コンサルタント専門会社によって行われる「急性皮膚刺激による皮膚の評価」という調査法によって様々なポリオール−グリコシドの皮膚寛容性を評価した。
【０１２９】
これと同一の手順によって行われた初期皮膚刺激(PCI)の指数測定値を次の表に挙げた：
【表５】
2005532311.tif 000009
【０１３０】
Journal Officiel de la Republique Francaise［Official Journal of the French Republic］1982年2月21日に記載された手順に提示された尺度を参照しながら、選択した実験条件下で得られた結果に照らして調査対象の各化合物を分類した。
【０１３１】
その結果、これらの新規なポリオール−グリコシド組成物（例１および２）は、先行技術状態に関する比較例と比較して皮膚寛容性に関する変化は生じさせなかった。
【０１３２】
本発明による保湿活性を有する組成物のいくつかの例を以下に示す。
【０１３３】
例３：保湿性ボディミルク
処方
【表６】
2005532311.tif 000010
【０１３４】
手順：
-脂肪相および水相(ＢおよびＡ)を75℃〜80℃まで別々に加熱し、
-ロータ−ステータタービンによって撹拌しながらＢをＡ中でエマルジョン化し、
-Ｃを添加し、激しく撹拌しながら数分間にわたって混合物を維持し、
-ゆっくりと撹拌しながら混合物を冷却し、
-30℃でＤを加えた。
【０１３５】
例４：保湿性クリームゲル
処方
【表７】
2005532311.tif 000011
【０１３６】
手順：
-水／グリセロール／保湿活性剤／Sepcide(商標)CI混合物中にMicropearl(商標)M305を室温で分散させ、
-上述した方法に従って調製された相ＡをゆっくりとＢに加え、各追加後にゆるやかに撹拌しながら調合物を均質化し、
-上記調製されたゲルにＣを加えた。
【０１３７】
特徴：外観：鮮やかな白色ゲル；pH＝6.2。
【０１３８】
例５：保湿活性ボディ水
処方：
【表８】
2005532311.tif 000012
【０１３９】
手順：
-フレグランスおよびSepicide(商標)HBを、Oramix(商標)CG110中に溶解させてＡを調製し、
-Ｂの成分を、ゆっくりと撹拌しながら室温で表示した順に加えた。
【０１４０】
特徴：外観：明るく透明感のある無色の液体；pH＝5。
【０１４１】
例６：活性シャワーゲル
処方
【表９】
2005532311.tif 000013
【０１４２】
手順：
-相Ａの成分をゆっくり撹拌しながら室温で混合し、
-相Ｂの成分を同一操作条件のもと表示した順に加えた。
【０１４３】
特徴：外観：透明ゲル；pH=6.5。
【０１４４】
例７：保湿性リップスティック
処方：
【表１０】
2005532311.tif 000014
【０１４５】
手順：
-３シリンダミル中であらかじめ調製された各化合物を溶融状態で添加することによって相Ａを調製し、
-相Ｂを80℃で加え、溶融相で均質な分散が得られるまでゆっくりと撹拌し、
-その後、成形に適切な型に混合物を流し込んだ。
【国際調査報告】
2005532311.tif 000022
2005532311.tif 000023
2005532311.tif 000024
2005532311.tif 000025
2005532311.tif 000026
2005532311.tif 000027