(57)【要約】  ３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸のアミン塩は、インテグリンαｖβ３受容体の強力な拮抗薬であり、骨粗鬆症及び血管再狭窄の予防及び/又は治療、並びに、黄斑変性、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、癌、及び転移性腫瘍増殖などの過度の血管形成に関連する状態の予防及び/又は治療において有用である。本発明は、さらにまた、前記新規塩の調製方法、並びに、当該塩を含有する薬剤組成物、及び当該塩の使用方法に関する。
2005511611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式(I)：
【化１】
2005511611.tif 000011
[式中、
Ｒ１は水素であり、且つ、Ｒ２はＣ(ＣＨ２ＯＨ)３であるか；又は、
Ｒ１は水素であり、且つ、Ｒ２はＣ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨであるか；又は、
Ｒ１及びＲ２は、いずれもシクロヘキシルである]
で表される３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸のアミン塩、又はその製薬上許容される水和物などの溶媒和物。
【請求項２】
＊印のキラル中心に(Ｓ)-配置を有する構造式(II)：
【化２】
2005511611.tif 000012
で表される、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
＊印のキラル中心に(Ｒ)-配置を有する構造式(III)：
【化３】
2005511611.tif 000013
で表される、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり且つＲ２がＣ(ＣＨ２ＯＨ)３である、請求項１に記載の塩。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２がいずれもシクロヘキシルである、請求項１に記載の塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素であり且つＲ２がＣ(ＣＨ２ＯＨ)３であるか、又は、Ｒ１とＲ２がいずれもシクロヘキシルである、請求項２に記載の塩。
【請求項７】
２.５，３.１，３.６，４.１，４.４，４.７，５.３及び１２.２オングストロームのｄ-間隔に対応する回折ピークを示すＸ線粉末回折像によって特徴付けられる、請求項４に記載の結晶質塩。
【請求項８】
図１のＸ線粉末回折像によって特徴付けられる、請求項７に記載の結晶質塩。
【請求項９】
図３の示差走査熱量測定曲線によって特徴付けられる、請求項４に記載の結晶質塩。
【請求項１０】
４.０，４.１，４.３，４.５，４.９，５.１，５.４，５.７，９.６及び１０.７オングストロームのｄ-間隔に対応する回折ピークを示すＸ線粉末回折像によって特徴付けられる、請求項５に記載の結晶質塩。
【請求項１１】
図２のＸ線粉末回折像によって特徴付けられる、請求項１０に記載の結晶質塩。
【請求項１２】
１７６.４，１３３.２，１３０.５，１１４.２，１０９.４，４２.０及び３５.２ｐｐｍにシグナルを示す固体炭素-１３ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる、請求項５に記載の結晶質塩。
【請求項１３】
図６の固体炭素-１３ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる、請求項１２に記載の結晶質塩。
【請求項１４】
図４の示差走査熱量測定曲線によって特徴付けられる、請求項５に記載の結晶質塩。
【請求項１５】
３２４７，２９２６，２８４９，１６８２，１６００，１５５２，１５２０，１４８３，１４６０，１３９６，１２７６，１２５２，１０１４，８４９，７６２及び６５６ｃｍ−１に吸収帯を示すＦＴ-赤外スペクトルによって特徴付けられる、請求項５に記載の結晶質塩。
【請求項１６】
図５のＦＴ-赤外スペクトルによって特徴付けられる、請求項１５に記載の結晶質塩。
【請求項１７】
３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸アニオン及びプロトン化トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンカチオンのイオンを含む塩。
【請求項１８】
３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-l-イル}-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸アニオン及びプロトン化ジシクロヘキシルアミンカチオンのイオンを含む塩。
【請求項１９】
１種以上の製薬上許容される担体と共に、予防又は治療に有効な量の請求項１に記載の塩又はその製薬上許容される溶媒和物を含む薬剤組成物。
【請求項２０】
骨粗鬆症を予防及び/又は治療する方法であって、そのような予防又は治療が必要な患者に予防又は治療に有効な量の請求項１に記載の塩又はその製薬上許容される溶媒和物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２１】
過度の血管形成を特徴とする疾患又は状態を治療する方法であって、そのような治療が必要な患者に治療に有効な量の請求項１に記載の塩又はその製薬上許容される溶媒和物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２２】
前記疾患又は状態が、黄斑変性，血管再狭窄、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、癌及び転移性腫瘍増殖からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１に記載のアミン塩を調製する方法であって、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で、有機溶媒又は有機溶媒と水の混合物中の１モル当量の３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸を約１モル当量のアミンＲ１Ｒ２ＮＨ(ここで、Ｒ１は水素であり且つＲ２はＣ(ＣＨ２ＯＨ)３であるか；又は、Ｒ１は水素であり且つＲ２はＣ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨであるか；又は、Ｒ１及びＲ２はいずれもシクロヘキシルである)と接触させるステップを含んでなる、前記方法。
【請求項２４】
前記有機溶媒がアセトニトリル又はアセトンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
骨粗鬆症の治療及び/又は予防、並びに、血管再狭窄、黄斑変性、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、癌及び転移性腫瘍増殖の治療において使用するための薬剤の調製における活性成分としての、請求項１に記載の塩の使用。
【請求項２６】
静脈内投与に適合させてある、請求項１９に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
請求項２３に記載の調製方法によって調製した、３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３(Ｓ)-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸のアミン塩。
【請求項２８】
無水物であることを特徴とする、請求項４に記載の結晶質塩。
【請求項２９】
無水物であることを特徴とする、請求項５に記載の結晶質塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インテグリン受容体拮抗薬の特定の塩に関する。さらに詳しくは、本発明は、強力なインテグリンαｖβ３受容体拮抗薬である３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸のアミン塩に関する。従って、これらの新規な塩は、インテグリンαｖβ３受容体の拮抗薬が必要とされる疾患及び状態を治療及び予防するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
インテグリンαｖβ３受容体拮抗薬は、骨粗鬆症、血管再狭窄、黄斑変性、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、癌及び転移性腫瘍増殖の予防及び/又は治療に有用であるとして記述されてきた[例えば、M.E. Dugganら，"Ligands to the integrin receptor αvβ3" Exp. Opin. Ther. Patents，10：1367-1383 (2000)； M. Gowenら，"Emerging therapies for osteoporosis" Emerging Drugs，5：1-43 (2000)； J.S. Kerrら，"Small molecule αv integrin antagonists：novel anticancer agents" Exp. Opin. Invest. Drugs，9：1271-1291 (2000)；及び、W.H. Millerら，"Identification and in vivo efficacy of small-molecule antagonists of integrinαvβ3(the vitronectin receptor)" Drug Discovery Today，5：397-408 (2000)などを参照されたい]。
【０００３】
Merck & Co.に譲渡された米国特許第6,017,926号には、強力なインテグリンαｖβ３受容体拮抗薬であり、従って、骨再吸収の抑制、血管再狭窄の抑制、骨粗鬆症の治療及び/又は予防、過度の望ましくない血管形成に関連する疾患及び状態の抑制に有用である一群の２-オキソ-イミダゾリジン-１-イル-プロピオン酸誘導体が記載されている。米国特許第6,017,926号に具体的に開示されているのは、３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸である。この化合物の製薬上許容される塩は、米国特許第6,017,926号の範囲内に包括的に包含される。
【０００４】
しかしながら、上記参照文献には、本発明の下記構造式(I)で表される３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸の新たに見いだされたアミン塩に関しては具体的な開示はなされていない。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、下記構造式(I)：
【化１】
2005511611.tif 000003
[式中、
Ｒ１は水素であり、且つ、Ｒ２はＣ(ＣＨ２ＯＨ)３であるか；又は、
Ｒ１は水素であり、且つ、Ｒ２はＣ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨであるか；又は、
Ｒ１及びＲ２は、いずれもシクロヘキシルである]
で表される３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸の新規アミン塩、又はその製薬上許容される水和物などの溶媒和物を提供する。
【０００６】
本発明のアミン塩は、プロピオン酸鎖のＣ-３位にキラル中心(＊印で示されている)を有しており、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び単一のエナンチオマーとして存在し得、全ての異性体形態は本発明に包含される。実質的にもう一方のエナンチオマーを含まない単独のエナンチオマー及び２つのエナンチオマーの混合物は本発明の範囲内に包含される。
【０００７】
従って、本発明の一実施態様により、構造式(II)：
【０００８】
【化２】
2005511611.tif 000004
[式中、
Ｒ１は水素であり、且つ、Ｒ２はＣ(ＣＨ２ＯＨ)３であるか；又は、
Ｒ１は水素であり、且つ、Ｒ２はＣ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨであるか；又は、
Ｒ１及びＲ２は、いずれもシクロヘキシルである]
で表される３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３(Ｓ)-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸のアミン塩が提供される。
【０００９】
本発明の第二の実施態様により、構造式(III)：
【００１０】
【化３】
2005511611.tif 000005
[式中、
Ｒ１は水素であり、且つ、Ｒ２はＣ(ＣＨ２ＯＨ)３であるか；又は、
Ｒ１は水素であり、且つ、Ｒ２はＣ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨであるか；又は、
Ｒ１及びＲ２は、いずれもシクロヘキシルである]
で表される３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３(Ｒ)-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸のアミン塩が提供される。
【００１１】
より具体的には、本発明のアミン塩は、１モル当量の３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸アニオン、及び、１モル当量の、プロトン化ジシクロヘキシルアミンカチオン[Ｒ１＝Ｒ２＝シクロヘキシル]、又は、プロトン化２-アミノ-２-メチル-１-プロパノールカチオン[Ｒ１＝水素，Ｒ２＝Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ]、又は、プロトン化トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンカチオン[Ｒ１＝水素，Ｒ２＝Ｃ(ＣＨ２ＯＨ)３]から構成されている。
【００１２】
本発明のさらに別の実施態様において、構造式(I)〜構造式(III)のアミン塩は結晶質である。
【００１３】
構造式(I)の結晶質アミン塩は、下記構造式(IV)で表される両性イオン性の親化合物よりも優れた化学的及び物理的安定性を示す。特に注目すべきなのは、本発明のアミン塩が両性イオン性の親化合物に比較して吸湿性が低いということである。従って、本発明のアミン塩は、薬理学的に活性な成分を含有する固形の医薬製剤を調製するのに両性イオン性の親化合物よりも製薬的に有利である。
【００１４】
インテグリンαｖβ３拮抗薬としての強力な活性を示す本発明のアミン塩は、骨再吸収の抑制、骨粗鬆症の治療及び/又は予防、血管再狭窄の抑制、糖尿病性網膜症の抑制、黄斑変性の抑制、アテローム性動脈硬化症の抑制、炎症性関節炎の抑制、癌の抑制及び転移性腫瘍増殖の抑制に特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、１種以上の製薬上許容される担体と共に、上記構造式(I)のアミン塩又はその製薬上許容される溶媒和物を含む薬剤組成物を提供する。
【００１６】
本発明の組成物は、適切には、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、滅菌の溶液剤若しくは懸濁液剤、定量されたエアロゾル剤若しくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル剤、自己注入装置又は坐剤のような単位投与形態である。本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与若しくは直腸内投与、又は、吸入若しくは吹入による投与を対象とする。本発明の組成物は、好都合には、当技術分野で既知の方法、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版(1995)に記載された方法により製剤することができる。
【００１７】
投与計画は、患者のタイプ、種類、年齢、体重、性別及び病状；治療される病状の重症度；投与経路；並びに、患者の腎機能及び肝機能などの様々な因子に従って選択する。一般的に熟練している内科医、獣医又は臨床医は、上記病状の進行を予防、対抗又は阻止するために必要とされる薬物の有効量を、容易に決定及び処方することができる。
【００１８】
本発明の経口投与量は、必要とされる効果を得るために使用される場合、１日あたり体重のｋｇあたり約０.０１ｍｇ(ｍｇ/ｋｇ/日)〜約１００ｍｇ/ｋｇ/日の範囲、好ましくは、０.０１〜１０ｍｇ/ｋｇ/日の範囲、最も好ましくは、０.１〜５.０ｍｇ/ｋｇ/日の範囲である。経口投与において、本発明の組成物は、治療を受ける患者に対して症状に応じて投与量を調整するために、０.０１、０.０５、０.１、０.５、１.０、２.５、５.０、１０.０、１５.０、２５.０、５０.０、１００及び５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で供するのが好ましい。薬剤は、典型的には、約０.０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇの活性成分を含む。静脈内投与において、最も好ましい投与量は、一定速度での注入に際して、約０.１〜約１０ｍｇ/ｋｇ/分の範囲である。有利には、本発明の塩は、１日１回の投与で投与し得るか、又は、１日の総投与量を１日に２回、３回若しくは４回の分割した用量で投与してもよい。さらにまた、本発明の塩は、適切な鼻腔内投与用ビヒクルを局所的に使用することによる鼻腔内投与形態で投与し得るか、又は、当業者によく知られている経皮皮膚パッチの形態を用いて経皮経路で投与し得る。経皮送達系の形態で投与するためには、その投与量の薬剤は、当然のことながら、投与計画の期間中に断続的に投与するよりもむしろ連続的に投与する。
【００１９】
本発明の方法において、本明細書に詳細に記載されている塩は、活性成分を形成することができ、また、典型的には、意図されている投与形態(即ち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤など)に関して、従来の製薬的実務と適合させて、適切に選択された適切な製薬用の希釈剤、賦形剤又は担体(本明細書においては、集合的に「担体」物質と称される)と混合した状態で投与される。
【００２０】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与においては、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール及びソルビトールなどの、経口用の無毒性の製薬上許容される不活性担体と組合せることができる。液体形態での経口投与においては、経口薬物成分は、エタノール、グリセリン及び水などの任意の経口用の無毒性の製薬上許容される不活性担体と組合せることができる。さらに、所望されるか又は必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤をも上記混合物に組み入れることができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のゴム、例えば、アラビアゴム、トラガントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスなどを挙げることができる。上記投与形態において使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガムなどを挙げることができる。
【００２１】
さらに別の態様により、本発明は、式(I)のアミン塩を調製する方法を提供し、当該調製方法は、下記構造式(IV)：
【００２２】
【化４】
2005511611.tif 000006
で表される３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸を、適切な有機溶媒中で、約１モル当量の適切なアミン(Ｒ１Ｒ２ＮＨ)と反応させることを含んでなる。この調製方法は、一般に、約０℃〜約１００℃、好ましくは、約２０℃〜約４０℃の温度で行う。一般に、上記有機溶媒は、直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルカノール、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、酢酸の直鎖又は分枝鎖のＣ１−４アルキルエステル、例えば、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン又はアセトニトリルである。これら有機溶媒と水の混合物を使用することもできる。一実施態様において、有機溶媒はアセトニトリル又はアセトンである。上記混合物を冷却し、場合により、純正品のアミン塩の結晶を播種することにより結晶化させるが、該播種は必須ではない。アミン塩は、次いで、濾過し、乾燥させることにより、単離する。得られたアミン塩は、必要な場合には、再結晶によりさらに精製する。
【００２３】
構造式(IV)の出発化合物は、米国特許第6,017,926号又は国際公開第ＷＯ01/34602号に記載されている方法によって調製した。前記各特許文献の内容は参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
【００２４】
さらに別の態様において、本発明は、インテグリンαｖβ３受容体の拮抗薬が必要とされる臨床状態を治療及び/又は予防する方法を提供し、当該方法は、そのような予防又は治療が必要な患者に、予防又は治療に有効な量の上記で定義されている構造式(I)の塩又はその製薬上許容される溶媒和物を投与することを含んでなる。
【００２５】
本発明は、さらに、インテグリンαｖβ３受容体の拮抗薬が必要とされる臨床状態を予防及び/又は治療するための薬物を調製するための上記で定義されている構造式(I)の塩又はその製薬上許容される溶媒和物の使用も提供する。
【００２６】
以下に示す非限定的な実施例は、本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲及び趣旨を限定するものであると解釈すべきではない。
【００２７】
全てのＸ線像は、ＣｕＫα放射線を用いて、周囲条件下で、ＸＲＧ３１００制御及びＰＷ３７１０ｍｐｄ制御によるＰｈｉｌｉｐ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ線回折計で得た。全てのＤＳＣサーモグラムは、オープンパン内で、窒素雰囲気下、１０℃/分の加熱速度で、ＴＡ２９２０示差走査熱量計で求めた。炭素-１３ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ７ｍｍ二重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＳＸ４００ＷＢ  ＮＭＲ分光計で得たが、その際、全てのサンプルに対して、サンプルは７.０ｋＨｚとし、接触時間は２.０ミリ秒とし、循環遅延を１０秒とした。炭素-１３スペクトルは、テトラメチルシラン(ＴＭＳ)を基準とし、二次基準として、グリシンのカルボニル炭素(１７６.０３ｐｐｍ)を使用する。ＦＴ-赤外線スぺクトルは、Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ  ＡＴＲアクセサリーの付いたＮｉｃｏｌｅｔ  Ｎｅｘｕｓ  ６７０  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて測定した。
【実施例１】
【００２８】
【化５】
2005511611.tif 000007
３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３(Ｒ又はＳ)-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩
アセトニトリル(５０ｍＬ)中の３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３(Ｒ又はＳ)-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸(５.２ｇ，１１.８ｍｍｏｌ)の温溶液に、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(１.４３ｇ，１１.８ｍｍｏｌ)を添加した。得られた溶液を室温まで冷却した。形成された固体を濾過により採集し、アセトニトリル(３ｍＬ)で洗浄し、減圧下に乾燥させた。
【００２９】
【化６】
2005511611.tif 000008
【００３０】
結晶質トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(「トリス」)塩[Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｃ(ＣＨ２ＯＨ)３]のＸ線粉末回折像が図１に示されている。このＸ線粉末回折像は２.５，３.１，３.６，４.１，４.４，４.７，５.３及び１２.２オングストロームのｄ-間隔に対応する特徴的な回折ピークを示した。
【００３１】
結晶質「トリス」塩の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)曲線が図３に示されている。このＤＳＣ曲線は、ピーク温度１４３℃でシャープな吸熱を示し、１４０℃の外挿開始温度を示し、エンタルピーは９７Ｊ/ｇであった。
【００３２】
窒素雰囲気下、１０℃/分の加熱速度で得た熱重量(ＴＧ)分析は、室温から１５５℃までで、０.４％の重量損失を示した。
【実施例２】
【００３３】
３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３(Ｓ又はＲ)-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩
実施例１に関して記載した方法と同様の方法で、３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３(Ｓ又はＲ)-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸からエナンチオマーの「トリス」塩を調製した。
【実施例３】
【００３４】
【化７】
2005511611.tif 000009
３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３(Ｒ又はＳ)-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩
アセトン(１００ｍＬ)中の３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ-[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３(Ｒ又はＳ)-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸(６.０ｇ，１３.６ｍｍｏｌ)の溶液に、５０℃で、アセトン(２０ｍＬ)中のジシクロヘキシルアミン(２.７ｍＬ，１３.６ｍｍｏｌ)の溶液を添加した。得られた溶液を０℃に冷却した。形成された固体を濾過により採集し、減圧下に乾燥させた。
【００３５】
【化８】
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【００３６】
結晶質ジシクロヘキシルアミン塩[Ｒ１＝Ｒ２＝シクロヘキシル]のＸ線粉末回折像が図２に示されている。このＸ線粉末回折像は、４.０，４.１，４.３，４.５，４.９，５.１，５.４，５.７，９.６及び１０.７オングストロームのｄ-間隔に対応する特徴的な回折ピークを示した。
【００３７】
結晶質ジシクロヘキシルアミン塩のＦＴ-赤外スペクトルが図５に示されている。このＦＴ-赤外スペクトルは、３２４７，２９２６，２８４９，１６８２，１６００，１５５２，１４８３，１４６０，１３９６，１２７６，１２５２，１０１４，７６２及び６５６ｃｍ−１において有意な吸収帯を示した。
【００３８】
結晶質ジシクロヘキシルアミン塩は、さらにまた、固体ＮＭＲ分光法によっても特徴付けられる。図６は、当該結晶質塩の炭素-１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを図示しており、これは、１７６.４，１５７.４，１５７.１，１５６.６，１４６.５，１４２.３，１３９.１，１３６.１，１３３.２，１３０.５，１１４.２，１０９.４，５０.５，４９.３，４４.５，４２.０，３９.０，３５.２，２７.９，２７.１，２４.０及び２１.８ｐｐｍの化学シフト値を有する特徴的なシグナルを示す。当該結晶質塩のさらに特徴的なものは、１７６.４，１３３.２，１３０.５，１１４.２，１０９.４，４２.０及び３５.２ｐｐｍの化学シフト値を有するシグナルを示すことである。
【００３９】
結晶質ジシクロヘキシルアミン塩の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)曲線が図４に示されている。このＤＳＣ曲線は、ピーク温度１４８℃でシャープな吸熱を示し、１４４℃の外挿開始温度を示し、エンタルピーは１２５Ｊ/ｇであった。この吸熱は、ジシクロヘキシルアミン塩の分解に帰属された。
【００４０】
窒素雰囲気下、１０℃/分の加熱速度で得た熱重量(ＴＧ)分析は、室温から９４℃までで、０.２％の重量損失を示し、その後、分解に起因して、さらなる重量損失を示した。
【００４１】
カールフィッシャー滴定で得た含水量は０.１重量％であったが、このことは、単離された結晶質ジシクロヘキシルアミン塩が無水和物であることを示している。
【実施例４】
【００４２】
３-{２-オキソ-３-[３-(５,６,７,８-テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン-２-イル)プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３(Ｓ又はＲ)-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩
実施例３に関して記載されているようにして、３-{２-オキソ-３-[３-(５，６,７,８-テトラヒドロ-[１，８]ナフチリジン-２-イル)-プロピル]イミダゾリジン-１-イル}-３(Ｓ又はＲ)-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)プロピオン酸から、エナンチオマーのジシクロヘキシルアミン塩を調製した。
【００４３】
医薬製剤の実施例
式(I)のアミン塩は、直接打錠法により錠剤に製剤することができる。力価１００ｍｇの錠剤は、１００ｍｇの活性成分と、２７６ｍｇのマンニトールと、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、４ｍｇステアリン酸マグネシウムからなる。活性成分と微晶質セルロースとクロスカルメロースを最初に混合し、次いで、得られた混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、圧縮して錠剤とする。
【００４４】
静脈注射用(ｉ.ｖ.)水性製剤は、構造式(I)のアミン塩をエタノール(１０％)/水(９０％)に溶解させることにより調製する。５ｍｇ/ｍＬの濃度の製剤を得るためには、５ｍｇの活性成分を１ｍＬのエタノール(１０％)/水(９０％)溶液に溶解させる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】構造式(I)[式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ(ＣＨ２ＯＨ)３である]で表される結晶質塩の特徴的なＸ線回折像である。
【図２】構造式(I)[式中、Ｒ１及びＲ２は、いずれもシクロヘキシルである]で表される結晶質塩の特徴的なＸ線回折像である。
【図３】構造式(I)[式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ(ＣＨ２ＯＨ)３である]で表される結晶質塩の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)曲線である。
【図４】構造式(I)[式中、Ｒ１及びＲ２は、いずれもシクロヘキシルである]で表される結晶質塩の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)曲線である。
【図５】構造式(I)[式中、Ｒ１及びＲ２は、いずれもシクロヘキシルである]で表される結晶質塩のＦＴ-赤外スペクトル(ＦＴ-ＩＲ)である。
【図６】構造式(I)[式中、Ｒ１及びＲ２は、いずれもシクロヘキシルである]で表される結晶質塩の炭素-１３交差分極−マジック角度回転法(ＣＰＭＡＳ)核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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