(57)【要約】例えばアルツハイマー病の発症を予防するために、神経伝達物質均衡を調節する手法を記載する。本手法は、潜在記憶を刺激する段階、続いて、精神治療と共にそのような刺激を続ける段階、続いて、上記潜在記憶刺激を続ける段階、および顕在記憶を刺激する段階を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、患者において神経伝達物質均衡を調節するための方法であって、それにより神経伝達物質均衡が調節される方法：
a）潜在記憶を刺激するのに有効な量の少なくとも一種類の薬物を、潜在記憶を刺激するのに十分な期間、被験者に投与する段階；続いて
b）所望の行動を学習または所望の効果を提供するように被験者の顕在記憶に影響するのに十分な期間、精神治療的刺激もしくは支持的精神刺激で被験者を治療する段階または被験者を精神治療的刺激もしくは支持的精神刺激による治療対象にする段階と共に、潜在記憶を刺激する少なくとも一種類の薬物を被験者に投与する段階；続いて
c）被験者の潜在記憶を刺激するのに有効な量の少なくとも一種類の薬物、および被験者の顕在記憶を刺激する少なくとも一種類の薬物を、段階b)から学習された行動または段階b)により達成された効果を顕在記憶から潜在記憶へと移行するのに十分な期間、被験者に投与する段階。
【請求項２】
調節によりアルツハイマー病発症の予防がもたらされる、請求項1記載の方法。
【請求項３】
調節により、癌に対する一定レベルの防御がもたらされる、請求項1記載の方法。
【請求項４】
調節により、喘息、アレルギー、または副鼻腔炎の改善がもたらされる、請求項1記載の方法。
【請求項５】
潜在記憶を刺激するための少なくとも一種類の薬物が、フェンテルミン、フェンフルラミン、およびシタロプラムを含む、請求項1記載の方法。
【請求項６】
顕在記憶を刺激するための薬物が、ドネペジル、酒石酸リバスチグミン、または臭化水素酸ガランタミンを含む、請求項1記載の方法。
【請求項７】
患者が頻脈のリスクを有するかもしくは頻脈を患っており、かつ段階a）が被験者にβ遮断薬を投与する段階をさらに含む、または、被験者が高血圧のリスクを有するかもしくは高血圧を患っており、かつ段階a）が血管拡張薬を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
β遮断薬がアテノロールであるか、または血管拡張薬がベシル酸アムロジピンもしくはニフェジピンである、請求項7記載の方法。
【請求項９】
段階a）の持続期間が約1週間〜3週間であり、段階b）の持続期間が約4ヵ月間〜8ヵ月間であり、かつ段階c）の持続期間が約6ヵ月間〜12ヵ月間である、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
第一段階および/または第二段階および/または第三段階の少なくとも一部の間コルチコステロイドを投与して日周性代謝を調整する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、化学療法的補助および精神的カウンセリングの組合せを用いた、被験者における神経伝達物質均衡の回復または維持に関する。より具体的には、本発明は、この均衡を生じるための三段階の手法に関し、従って、免疫系に対する正の効果を有し、かつ痴呆を予防する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
神経伝達物質均衡に影響する多数の薬理学的薬剤が公知である。肥満治療のための食欲低下効果を発揮するために長年使用されたFen-Phen併用は、おそらく最も公知なものの一つである。フェンタミンとフェンフルラミンのこの併用は、この薬物の心肺への副作用が容認不可能とみなされた近年まで利用可能であった。これらの成分は両方ともアンフェタミン関連性であり、疲労や眠気と戦うのに使用可能なエピネフリン類似体である。アルツハイマー病の症状を治療するための、例えば、ドネペジルの使用もまた既知である。手短に言うと、中枢神経系に影響することが知られている様々な薬剤が、直接的または間接的に行動に関連するいくつかの徴候を治療するための様々な状況において、使用されている。
【０００３】
しかし現在では、適切な神経伝達物質均衡を保証するために一般的に適合可能な確立された治療は存在しないと思われる。本発明は、そのような手法を提供する。
【０００４】
本発明の手法により、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびアセチルコリンに媒介される様々な神経伝達物質の正常な均衡が回復される。これら神経伝達物質の行動が不均衡であるために、癌やアルツハイマー病などの慢性状態が生じる。したがって、均衡回復により、本発明の手法はこれらの状態の予防法として機能する。
【発明の開示】
【０００５】
発明の開示
本発明の手法は、適切な神経伝達物質均衡の回復により、アルツハイマー病および癌等の慢性状態の発症を予防するための方法に関する。癌を予防するための本手法の能力は、免疫系に対する正の効果により媒介されうる。
【０００６】
本発明は三段階の手法に関するが、その長さは治療される被験者の種類により変動しうる。
【０００７】
第一段階には、交感神経系に結合して潜在記憶に影響するアミン神経伝達物質の活性を増大させかつ一般的にこれに影響する、有効量の化合物による急性治療が含まれる。本治療に、被験者の状態に必要な特定の補助を追加してもよい。
【０００８】
第二段階には、アミン神経伝達物質を増大させるこれらの化合物による化学療法を維持する段階が含まれるが、精神/支持療法（psychology/supportive therapy）の要素が追加される。第三段階には、第一段階および第二段階について上述した化合物と共にアセチルコリンエステラーゼ（AChase）阻害剤を投与する段階を含む。第三段階は、急速眼球運動（レム）睡眠の心理状態を模倣したものである。
【０００９】
本手法には、多重（superimposed）治療が追加されうるが、これによって、プレドニソン等のコルチコステロイドの投与が日周性変動を模倣する。
【００１０】
発明の実施の形態
本発明の手法が意図される被験者は、神経伝達物質均衡の調節または管理により恩典を得ると考えられる、ヒト被験者である。
【００１１】
意図される均衡の重要な構成要素には、潜在記憶が含まれる。一般に、習慣的行動は「潜在記憶」に制御されている。「潜在記憶」には、行動に影響する事象または活動の意図的でない想起（unintetional recall）が含まれる。潜在記憶は、全ての潜在皮質機能（implicit cortical function）と高度に重複する。潜在皮質機能の範囲（spectrum）には、全知覚入力、この入力の代謝皮質への移行、および代謝皮質の機能が含まれる。代謝皮質は、以下の全代謝機能を制御する：消化/栄養摂取、免疫機能、神経内分泌機能、全主要器官系、および、変化を開始するための体のホメオスタシスの監視。本明細書における手法は潜在機能（記憶/皮質）の支持に基づいたものであるので、潜在皮質機能の「正常化」を可能にする。潜在記憶は、アミン神経伝達物質により、最も顕著にはセロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミンにより制御される。潜在記憶により、持続的に得られかつ比較的無意識に制御されるような行動が生じる。この種の例示的な行動は、肉体的要素を含むことが多い。自転車、スキー、水泳、アイススケートなどの運動技能は、一旦習ったら、本質的には持続する。これらを想起するのに、意識的な機構は必要ない。
【００１２】
一方、本明細書において定義される「顕在記憶」とは、最近の事象および随意行動の意識的かつ計画的な想起に関する。一般に、この種の記憶は神経伝達物質であるアセチルコリン単独に制御されている。本明細書記載の手法における第三段階において、顕在記憶は潜在記憶と共に刺激され、したがって、レム睡眠において生じるのと類似した、顕在記憶から潜在記憶への移行を模倣する。一般に、この移行により、顕在記憶に植え付けられている良好な結果が潜在記憶の領域へと置換されるのが可能になる。したがって、本手法の第二段階において顕在的に学習された情報および行動パターンは、第三段階において潜在記憶へと移行される。
【００１３】
体が活動するのに必要な適切な代謝変化のための潜在皮質が知覚入力により調製されるため、潜在機能を改善することによって、顕在記憶/皮質機能の神経支配の改善が達成される。それが達成された後にのみ、顕在皮質は潜在側からの適切なシグナルを受け取り、これが次に、適切なシグナルを生じることができる。長期的な顕在皮質機能の改善により、顕在皮質の慢性的分離が予防される。
【００１４】
したがって、本発明の手法を用いて、不均衡が生じた全てのヒトにおいて、適切な神経伝達物質均衡を回復することができる。神経伝達物質の不均衡は免疫系に負の影響を与え、その結果、悪性腫瘍発症に対する個体の耐性を低下させると考えられる。また、この不均衡は同様にアルツハイマー病の発症にも寄与すると考えられる。
【００１５】
成人期発症アレルギーおよび副鼻腔炎の愁訴が同定され治療されており、本明細書における手法は、これらの問題の改善に関連しており、または解決に関連することもある。急性増悪中および治療中だけでなく、慢性的安定状態でも、この安定性を維持するのに必要なよりも少ない薬物の関連により、例外なく慢性喘息は改善される。
【００１６】
顕在皮質機能（認識機能）は、ほぼ全ての場合において改善されると思われている。これは、錯乱の減少、言語発見（word finding）の向上、「ど忘れ（senior moment）」の減少、知識レベルの向上（letter grade）に関連する。
【００１７】
本明細書に記載のように治療された何千もの人々において、癌の割合が低下した。これら手法を用いて18年間治療された患者において、癌の発病率は非常に低い。さらに、ほとんどの癌が十分に分化せず（攻撃性の低い細胞型）、このため、全患者が現時点で「疾患の証拠無し」の状態にある。
【００１８】
上述のように、本発明の方法は三段階の治療を含む手法である。初期治療である第一段階は、潜在記憶を活性化して、これら神経伝達物質を調節用に利用可能にするように設計される。この段階に有用な薬理学的薬剤は、交感神経系のアミン神経伝達物質を刺激する化合物である。これら化合物は一般に、三種の主要な神経伝達物質であるセロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミンに関連するアミンである。これらには、エチルノルエピネフリン、メタラミノール、チラミン、ヒドロキシアンフェタミン、メトキシアミン、アルブテロール、メタンフェタミン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンフルラミン（Pondamin）およびデキスフェンフルラミン(dexfenfluramine)（Redux）、ジエチルプロピオン、フェントリアジン、ならびにフェンジメトリアジンなどのノルエピネフリンに関連する化合物が含まれる。中でも、フェンテルミン（Ionamin、Adipex）およびフェンフルラミン（Pondamin）の併用が好ましい。
【００１９】
シタロプラム（Celexa）、塩酸フルオキセチン（Prozac）、マレイン酸フルボキサミン（Luvox）、塩酸パロキセチン（Paxil）、および塩酸セルトラリン（Zoloft）などの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）の投与も同様に、第一段階において有用である。アポモルフィンおよびその誘導体などの、ドーパミン受容体に作用する薬物もまた有用である。
【００２０】
交感神経系および潜在記憶を刺激するために投与される化合物の用量は、選択された特定の薬理学的薬剤、被験者の状態、および医師の判断に依存すると考えられる。しかし、フェンテルミンおよびフェンフルラミンの併用については、一日一回、フェンフルラミン約10mgおよびフェンテルミン15mg〜30mgが、好ましい用量範囲である。シタロプラムの典型的な用量は一日一回10mg程度である。
【００２１】
上述の種類の一般的な潜在記憶刺激物質に加えて、追加的な投薬も示されうる。被験者が重篤な依存性を示すか、または多種多様な習慣の修正を希望する場合、α2受容体に選択的なアドレナリン性アゴニストもまた、望ましい。これらの化合物は典型的にはイミダゾリン類であり、クロニジンに代表される。クロニジンの効果は低部脳幹領域におけるα2受容体の活性化に起因すると考えられ、クロニジンは現在まで、薬物、アルコール、およびタバコ（これら自体が均衡に悪影響を及ぼす）の中毒である被験者の治療において使用されている。クロニジンは、これら薬剤由来の禁断症状に関連する有害な交感神経活性の改善を助けると考えられている。クロニジンを使用した場合、典型的な用量レベルとは、経口で毎日0.1mg〜0.4mg程度である。これらをパッチとして投与することも可能である。
【００２２】
第一段階で使用されるその他の追加的投薬は、特定の中毒に特異的である。したがって、被験者が喫煙中毒である場合はニコチンパッチが有用であり得る。7mgを供給する低用量ニコチンパッチが典型的であるが、代替的用量レベルを使用することもできる。捨てるべき習慣がアルコール依存症である場合は、追加用量のベンゾジアゼピンもまた役立ちうる。
【００２３】
過食による肥満を治療するためには、被験者は通常、低カロリー治療食または超低カロリー治療食を摂取する。そのような治療食の一つがNutrimedとして市販されているが、これは、高タンパク質、低炭水化物、かつ半飢餓の絶食（fast）である。Nutrimed療法を提供するための標準的手法には、毎日5食の「ミルクセーキ」様組成物が用いられ、420kCが供給される。被験者が食事関連の社会的交流を経験できるように、この療法を修正して、一食または二食の「セーキ」の代わりに少量の料理を含めることも役に立つ。この修正を含めることは、コンプライアンスの確保に役立っている。修正を含むまたは含まないこの療法の使用はまた、肥満でない被験者において役立つこともあり、治療手法にこの療法を含めることは、多くの例において成功することが見出されている。
【００２４】
一般に、超低カロリー治療食は、食欲よりもむしろ習慣によって発動される空腹感を大体遮断することができる。このような習慣発動性空腹は、潜在記憶に制御されるが外部代謝薬剤により支配される行動の一例である。外部習慣を治療するための治療法と併用した超低カロリー治療食により、これら治療法の効果を補完することができる。
【００２５】
さらに、被験者が、潜在記憶刺激剤の考えられる副作用を悪化させるようなその他の心理状態を有する場合、心拍数を低下させ、血圧を下げ、かつ高血圧を改善するβ遮断薬などの相殺（offsetting）薬物を、手法に追加することができる。高血圧改善のために提供されうる典型的なβ遮断薬には、アテノロール（Tenormin）が含まれ、その用量は通常12.5mg〜50mgである。
【００２６】
しかし高血圧に関しては、Norvasc（登録商標）として販売されているベシル酸アムロジピンおよび、Procardia（登録商標）またはAdalat（登録商標）として販売されているニフェジピンなどの血管拡張剤が、好ましい治療に含まれうる。
【００２７】
したがって、第一段階には一般に、必要に応じてさらに追加的薬物が添加された、交感神経系に関連するアミン神経伝達物質を刺激する適切な化合物を用いた潜在記憶の刺激が含まれる。第一段階の期間は、患者毎に異なる。1週間〜3週間くらいの短さであってもよく、またはそれよりも長く延長してもよい。
【００２８】
長期間制御のための基盤を提供する第二段階では、第一段階で実施したのと同様の、潜在記憶刺激剤の投与を継続する。これらの刺激剤投与のための用量および手法は、第一段階の場合と同一であってもよく、または被験者内で認められた応答に応じて調節されてもよい。またさらに、潜在記憶活性の一次エフェクターの副作用を制御するために用いる薬物を用いてもよい。したがって、例えば高血圧に関しては、β遮断薬の投与を継続してもよい。
【００２９】
支持的精神療法（psychological and supportive therapy）の要素が追加されるという点で、第二段階は第一段階と異なる。ほとんどの補助的薬剤は通常、滴下される。従来の支持的精神療法の様式が用いられる。これらの様式は、顕在記憶に影響するように設計され、かつ、神経伝達物質活性をより平衡状態にするために第三段階において用いられる最近の出来事の計画的想起のための基盤を提供する。支持的精神療法は、主治医への相談くらいなもの簡単でもよく、または、精神治療など、より本格的な性格を有してもよい。この支持的精神療法は、グループカウンセリングを通して、または、看護提供者や、日常的に、しばしば、もしくは時々治療患者と話す、一人以上のその他個人に対する関与を通しても同様に達成されうるが、専門家は一般的に、この支持的精神療法を行う。
【００３０】
第二段階の期間も同様に変更可能であるが、典型的には数ヶ月から2年を上回るまでであり、より典型的にはほぼ4ヵ月〜8ヵ月である。この段階は最も外部の影響を受けやすく、支持的精神的構成要素の期間および強度は、ヒト被験者の場合、被験者が自分自身を見つめるその他の状況に応じて変化する。この段階の期間には理論上上限が無く、かつ、第二段階の効果が実現されているならば、第三段階を任意の時点で始めることができる。
【００３１】
第三段階においては、第二段階において顕在記憶中に生じた行動および効果が、潜在記憶中に移行する。第三段階では、必要ならば用量および療法に適切な変更を加えて、第三段階と同様に潜在記憶の刺激を継続する。第三段階には、ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ（AChase）阻害剤の追加投与が含まれる。現在利用可能なAChase阻害剤には、タクリンおよび臭化ピリドスチグミンが含まれる。Exelon（登録商標）として販売されている酒石酸リバスチグミン、およびReminyl（登録商標）として販売されている臭化水素酸ガランタミンも、同様に利用可能である。任意のAChase阻害剤またはその組合せが、本発明の範囲内である。第三段階においては、潜在記憶および顕在記憶両方が刺激され、従ってレム睡眠が模倣される。この段階の際に、第二段階由来の学習行動および効果が、潜在記憶へと置換される。第三段階の期間もまた患者毎に異なるが、典型的には6ヵ月〜12ヵ月程度である。成功の結果が得られるまで、第三段階を継続する。
【００３２】
三つの段階が完了したら、本手法により、適切な神経伝達物質均衡が保証できる。
【００３３】
上記から明らかなように、第一段階、第三段階、および第三段階のタイミングは、必ずしも開業医の制御下にあるとは限らない要素に応じて、非常に変化することができる。複数の依存症の有無ならびに身体的問題および精神的問題の有無などに関わらず、任意の特定段階の期間は、例えば、被験者が得られる社会的支援の量に依存する。したがって、参考期間が上述されているが、このような時間は非常に広範に変化しうることが予想される。各段階に関する適切なタイミングの決定は、開業医の通常の技術範囲内に十分含まれる。
【００３４】
任意で、上述の手法の任意の段階または複数の段階において、コルチコステロイド投与により代謝の日周性変動を模倣するための治療を付加することができる。本治療局面が用いられた最初の一ヶ月間は午前7時および午後3時にプレドニソン5mgを投与し、その後、午前7時に5mgおよび午後3時に2.5mgへと用量投与計画を減少する段階が、典型的な本手法に含まれる。
【００３５】
以下の例は、本発明において有用な典型的手法を例示したものである。さらに、以下の用量は、好ましい態様として典型的なものである：
フェンテルミン（Apidex-P 37.5）については、一日あたり、丸剤を1/2個または1個（この製品は錠剤1個当たり30mgのフェンテルミンを含む）；
フェンフルラミンについては、一日あたり、20mg錠剤の丸剤を1/4個、1/2個、または（まれに）1個；
シタロプラム（Celexa）については、一日あたり、20mg錠剤の丸剤を1/4個または1/2個（被験者がセロトニン取り込み阻害剤の使用を示す場合は、毎日1個が処方される）；
ドネペジル（Aricept）については、一日あたり、5mg錠剤の丸剤を1/4個〜1/2個。
【００３６】
以下の実施例は、本発明を制限するものではなく例示を意図したものである。
【００３７】
実施例1
アルツハイマー病予防のための手法
以下の手法は、標準的体型および体重であり高血圧または心臓病を患っていない被験者に適している。
【００３８】
第一段階：
一日あたりフェンフルラミン10mgおよびフェンテルミン30mgを2週間投与する。これら薬物の投与に付随して、一日あたりシタロプラム10mgおよびクロニジン0.1mg〜0.4mgを投与する。クロニジンは、経皮パッチとして投与される。
【００３９】
第二段階：
一日あたりフェンフルラミン10mg/フェンテルミン30mgおよび一日あたりシタロプラム10mgを6ヵ月間投与する。第二段階も同様に、心理療法士との毎週1時間の面接（session）を行う。第二段階の期間は12ヵ月である。
【００４０】
第三段階：
一日あたりフェンフルラミン10mg/フェンテルミン30mgおよび一日あたりシタロプラム10mgおよび一日あたりドネペジル2.5mgを投与する。本療法は6ヵ月間〜12ヵ月間継続する。
【００４１】
実施例2
免疫機能増大のための手法
以下の手法は、標準的体型および体重であり高血圧または心臓病を患っていない被験者に適している。
【００４２】
第一段階：
一日あたりフェンフルラミン7mgおよびフェンテルミン25mgを3週間投与する。これら薬物の投与に付随して、一日あたりシタロプラム15mgおよびクロニジン0.4mgを投与する。クロニジンは、経皮パッチとして投与される。被験者にはまた、低用量のベンゾジアゼピンも与えられる。
【００４３】
第二段階：
一日あたりフェンフルラミン7mg/フェンテルミン25mgおよび一日あたりシタロプラム15mgを6ヵ月間投与する。第二段階も同様に、心理療法士との毎週1時間の面接を行う。第二段階の期間は4ヵ月である。
【００４４】
第三段階：
一日あたりフェンフルラミン7mg/フェンテルミン25mgおよび一日あたりシタロプラム15mgおよび一日あたりドネペジル3.0mgを投与する。本療法は6ヵ月間〜12ヵ月間継続する。
【国際調査報告】
2005511615.tif 000002