(57)【要約】本発明はベンゾイソキサゾールメタンスルホン酸クロリド（BOS−Cl）を、ベンゾイソキサゾールメタンスルホネートの塩素化を介しゾニスアミド中間体として調製する方法に関連する。本発明はBOS−Clのアミド化を介してゾニスアミドを調製する方法をも開示する。一層詳細には、本発明はゾニスアミを調製する方法であって：a)BOS、塩及びそれらのエステルをSOCl2により有機溶媒中及び／又は触媒の存在下で塩素化してBOS−Clを形成し；そしてb)二相系におけるアンモニア水、マスクアンモニア及び乾燥アンモニアガスからなる群から選択されたアミド化剤の存在下でBOS−Clをアミド化してゾニスアミドを形成する、段階を含んで成る方法を供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
BOS-Clを調製する方法であって、BOS-H及び塩及びそれらのエステルからなる群から選択された１以上の化合物を、有機溶媒中SOCl2で塩素化する段階を含んで成る方法。
【請求項２】
前記化合物がBOS−Hである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物がBOS−Naである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒がホルムアミドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ホルムアミドが二置換されたホルムアミドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記二置換されたホルムアミドがC1〜C6アルキル置換基を１以上含んで成る、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記二置換されたホルムアミドがDMFである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
SOCl2とDMFの当量比が約０．５：１である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
SOCl2とDMFの当量比が約１：１である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
SOCl2とDMFの当量比が約１．５：１である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
SOCl2とDMFの当量比が約３：１である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
BOS-Clを調製する方法であって、BOS-H及び塩及びそれらのエステルからなる群から選択された１以上の化合物を、不活性有機溶媒中SOCl2でそして触媒の存在下で塩素化する段階を含んで成る方法。
【請求項１３】
前記化合物がBOS−Hである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物がBOS−Naである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記不活性有機溶媒が酢酸エチル、クロロベンゼン、エーテル、THF、MTBE、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン及びそれらの混合物からなる群から選択されている、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記不活性有機溶媒がトルエンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記触媒がホルムアミドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ホルムアミドが低級アルキル置換されたホルムアミドであり、当該アルキルはC1〜C6アルキルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記低級アルキル置換されたホルムアミドが一置換されたホルムアミドである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記一置換されたホルムアミドがN−メチルホルムアミドである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記低級アルキル置換されたホルムアミドが二置換されたホルムアミドである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記二置換されたホルムアミドがC1〜C6アルキル置換基を１以上含んで成る、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記二置換されたホルムアミドがDMF、N,N−ジプロピルホルムアミド、及びN−メチルホルムアニリドからなる群から選択されている、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記二置換されたホルムアミドがDMFである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記SOCl2がBOS−Naに対して約２〜約６当量である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記SOCl2がBOS−Naに対して約３〜約４当量である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記DMFがBOS−Naに対して約３〜約５０％molである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記DMFがBOS−Naに対して約５〜約３０％molである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記DMFがBOS−Naに対して約１０％molである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記塩素化段階を室温〜トルエンの還流温度で行っている、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記塩素化段階を約５０℃〜約６０℃で行っている、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
前記SOCl2を約２〜約６時間に渡り加えている、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
前記SOCl2を約３〜約４時間に渡り加えている、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
ゾニスアミドを調製する方法であって、二相系におけるアンモニア水の存在下でBOS−Clをアミド化する段階を含んで成り、ここで当該二相系は第一水性溶媒相と第二水非混和性溶媒相を含んで成る方法。
【請求項３５】
前記第一水性溶媒相がアンモニア水であり、そして前記第二水非混和性溶媒の溶媒相がトルエンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記アンモニア水が約２０重量％である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記アミド化段階を約２０℃の温度で行っている、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記アミド化段階を約２０時間に渡り行っている、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
ゾニスアミドを調製する方法であって、アセトン、MEK、MIBK及び酢酸エチルからなる群から選択された溶媒中でそしてマスクドアンモニア(masked ammonia)の存在下でBOS−Clをアミド化する段階を含んで成る方法。
【請求項４０】
前記マスクドアンモニアが、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム及びギ酸アンモニウムからなる群から選択されたアンモニウム塩である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記マスクドアンモニアが炭酸アンモニウムである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記炭酸アンモニウムがBOS−Clに対して約３〜約１０当量の量である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記炭酸アンモニウムがBOS−Clに対して約５〜約６当量の量である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記アミド化段階を約−１０℃〜約１００℃の温度で行っている、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記アミド化段階を約５０℃の温度で行っている、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記アミド化段階を約１時間に渡り行っている、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
無水アンモニアの存在下でBOS−Clをアミド化する段階を含んで成る、ゾニスアミドを調製する方法。
【請求項４８】
前記無水アンモニアがガスである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記無水アンモニアガスが水を約２００ppm未満含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記無水アンニアガスが水を約２０ppm未満含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記アミド化段階を約０℃〜約１５℃の温度で行っている、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記アミド化段階を約１０℃〜約１５℃の温度で行っている、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記ゾニスアミドがBOS−NH4を約０．１重量％未満含んで成る、請求項４８に記載の方法により調製したゾニスアミド。
【請求項５４】
前記ゾニスアミドがBOS−NH4を約０．１重量％未満含んで成る、本質的にBOS−NH4を含まないゾニスアミド。
【請求項５５】
無水溶媒中でそして無水アンモニアの存在下でBOS−Clをアミド化する段階を含んで成る、ゾニスアミドを調製する方法。
【請求項５６】
前記溶媒がトルエンであり且つアンモニアがガスである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
トルエンを金属ナトリウムで乾燥させることによって前記無水トルエンを獲得している、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
アンモニアガスをCaCl2、シリカゲル、金属ナトリウム、アルミナ、MgSO4、Na2SO4及びBaOからなる群から選択された乾燥剤で乾燥させることによって前記無水アンモニアガスを獲得している、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記ゾニスアミドがBOS−NH4を約５重量％未満含む、請求項５５に記載の方法により調製したゾニスアミド。
【請求項６０】
前記ゾニスアミドがBOS−NH4を約３重量％未満含む、請求項５５に記載の方法により調製したゾニスアミド。
【請求項６１】
前記ゾニスアミドがBOS−NH4を約２．４重量％未満含む、請求項５５に記載の方法により調製したゾニスアミド。
【請求項６２】
ゾニスアミドを調製する方法であって：
a)BOS-H及び塩及びそれらのエステルから成る群から選択された１以上の化合物をSOCl2で塩素化し；
b)二相系におけるアンモニア水、マスクドアンモニア及び乾燥アンモニアガスからなる群から選択されたアミド化剤の存在下でBOS−Clをアミド化し；そして
c)ゾニスアミドを単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項６３】
段階a)がBOS-H及び塩及びそれらのエステルから成る群から選択された１以上の化合物を不活性溶有機媒中SOCl2で塩素化することを更に含んで成る、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
段階a)がBOS-H及び塩及びそれらのエステルから成る群から選択された１以上の化合物を不活性溶有機媒中SOCl2でそして触媒の存在下で塩素化する段階を更に含んで成る、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
段階b)を無水条件下で行うことを更に含んで成る、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
段階b)を乾燥管が備わったリアクターで行っている、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記化合物がBOS−Hである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
前記化合物がBOS−Naである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６９】
前記不活性有機溶媒が、酢酸エチル、クロロベンゼン、エーテル、THF、MTBE、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン及びこれらの混合物からなる群から選択されている、請求項６２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記不活性有機溶媒がトルエンである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記触媒が二置換されたホルムアミドである、請求項６２に記載の方法。
【請求項７２】
前記二置換されたホルムアミドがC1〜C6アルキル置換基を１以上含んで成る、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記二置換されたホルムアミドがN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジプロピルホルムアミド、DMF及びN−メチルホルムアニリドからなる群から選択されている、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記二置換されたホルムアミドがDMFである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記アミド化剤が二相系におけるアンモニア水であり、ここで当該二相系が第一水性溶媒相と第二水非混和性溶媒相を含む方法。
【請求項７６】
前記第一水性溶媒相がアンモニア水であり、そして前記第二水非混和性溶媒相がトルエンである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記アミド化剤がマスクドアンモニアである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記マスクドアンモニアが、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム及びギ酸アンモニウムからなる群から選択されたアンモニウム塩である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記アミド化剤が無水アンモニアガスである、請求項７４に記載の方法。
【請求項８０】
前記有機溶媒が無水トルエンでありそして前記アミド化剤が無水アンモニアガスである、請求項７４に記載の方法。
【請求項８１】
ゾニスアミドを結晶化する段階を更に含んで成る、請求項６４に記載の方法。
【請求項８２】
前記結晶化段階をエタノール、無水エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール又はそれらの混合物中で行っている、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記エタノールが約９５％以上である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記ゾニスアミドがBOS−NH4を約０．１％未満含む、請求項７９に記載の方法により調製したゾニスアミド。
【請求項８５】
前記ゾニスアミドがBOS−NH4を約０．０２％未満含む、請求項８１に記載の方法により調製したゾニスアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許
本願は、２００２年２月２２日に提出された仮出願の３５U.S.C§１．１１９（e）の下で優先権を主張し、その内容は本明細書中、全体を参照によって組み込まれている。
【０００２】
技術分野
本発明はベンゾイソキサゾールメタンスルホニルクロリド（BOS-Cl）の調製に関連する。本発明は、１，２−ベンゾイソキサゾール−３−メタンスルホンアミド（ゾニスアミド）をBOS−Clのアミド化により調製するための方法にも関連する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ゾニスアミドは現在、抗けいれん及び抗神経毒効果を有する抗てんかん剤として入手可能である。ゾニスアミドは１，２−ベンゾイソキサゾール−３−メタンスルホンアミド又は３−（スルファモイルメチル）−１，２−ベンゾイソキサゾールとしても知られている。それは以下の化学式：
【化１】
2005526049.tif 000002
を有する。
【０００４】
日本国特許第53-77057号及び米国特許第4,172,896号は、ゾニスアミド合成における中間体BOS-Clの調製を記載している。これらの特許によれば、BOS−Clの合成は、ナトリウム１，２−ベンゾイソキサゾール−３−メタンスルホネートをPOPl3中で還流させることによって行われている。
【０００５】
一般に、ハロゲン化アシル及びハロゲン化スルホニルは、対応するカルボン酸又はスルホン酸とPOCl3、PCl5又はSOCl3との反応によって調製されている。スルホン酸ナトリウム塩の場合、塩化チオニルは反応性が低く且つこの反応は触媒を必要とする。一般に、塩化スルホニルの対応するスルホニルアミドへの転換は、水溶液におけるアンモニア又はアンモニアガスにより行われている。
【０００６】
日本国特許第53-77057号及び米国特許第4,172,896号に記載されたように、ゾニスアミド調製の方法は、酢酸エチル中でBOS−Clをアミド化するためにアンモニアガスを使用する。代わりの方法は、アンモニア水を使用することである。このアミド化反応は、芳香族環中にフッ素原子を１つ有するゾニスアミド誘導体の調製において実証されている。
【０００７】
POPl3を塩素化のための試薬として使用することは産業上のいくつかの問題を呈し且つ有意健康上の危険性を有する。例えば、POPl3は神経ガス前駆体であり且つその蒸気への曝露は化学肺臓炎及び肺浮腫をもたらしうる。
【０００８】
従って、BOS−Clの調製及びBOS−Clのゾニスアミドへの転換を向上させるための要請が引き続いてある。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は、BOS−Clを調製するための方法及びBOS−Clからゾニスアミドを調製する方法に関連する。
【００１０】
本発明は、ゾニスアミド合成の方法における次のような段階：
【化２】
2005526049.tif 000003
に関連する。
【００１１】
１つの観点において、本発明はBOS−Clを調製するための方法であって、BOS−H及び塩及びそれらのエステル、好適には酸又はナトリウム塩からなる群から選択された１以上の化合物を、有機溶媒中SOCl2で塩素化する段階を含んで成る方法を供する。
【００１２】
任意に、塩素化反応は触媒、好適には一置換又は二置換されたホルムアミドの存在下で行われている。二置換されたホルムアミドが一層好適である。好適に、二置換されたホルムアミドは、１以上のC1〜C6アルキル基により置換されている。好適に、前記二置換されたホルムアミドは、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N−ジプロピルホルムアミド及びN−メチルホルムアニリドからなる群から選択されている。
【００１３】
本発明は３つの代替塩素化段階を提供する。
【００１４】
第一番目の代替塩素化段階は、BOS−H及び塩及びそれらのエステルからなる群から選択された１以上の化合物と、非常に過剰のDMF及びSOCl2及び殆どない又は追加ではない溶媒を混合することを伴う。
【００１５】
第二番目の代替塩素化段階は、BOS−H及び塩及びそれらのエステルからなる群から選択された１以上の化合物と、溶媒としても機能できる非常に過剰のSOCl2を混合することを伴う。この塩素化段階において、触媒量のDMFが使用されている。
【００１６】
第三番目の代替塩素化段階は、BOS−H及び塩及びそれらのエステルからなる群から選択された１以上の化合物と不活性溶有機媒及びSOCl2を混合することを伴う。この塩素化段階は触媒の存在下で行われうる。前記不活性有機溶媒は、任意の不活性有機溶媒であって良く、例えば、酢酸エチル、クロロベンゼン、エーテル、テトラヒドロフラン（THF）、メチルtert−ブチルエーテル（MTBE）、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン及びそれらの混合物が挙げられるがそれらに限定されない。好適に、前記不活性有機溶媒はトルエンである。好適に、前記SOCl2は、BOS−Naに対して約２〜約６当量の量である。一層好適には、前記SOCl2は、BOS−Naに対して約３〜約４当量の量における。好適に、前記触媒はホルムアミドである。一層好適には、前記ホルムアミドは二置換されたホルムアミドであり、それは最も好適にDMFである。好適に、DMFは、BOS−Naに対して約３〜約５０％molの触媒量において存在する。一層好適に、DMFは、BOS−Naに対して約５％〜約３０％molである。最も好適に、DMFは、BOS−Naに対して約１０％molである。
【００１７】
他の観点において、本発明は、ゾニスアミドを形成するためにBOS−Clをアミド化するための方法に関連する。このアミド化方法はBOS−Clに対してその源に関わらず適用可能である。
【００１８】
１つの実施態様において、本発明は二相系におけるアンモニア水の存在下でBOS−Clをアミド化反応を供する。好適に、前記アンモニア水は約２０％（wt）である。この二相系は第一水性溶媒相と第二水非混和性溶媒相を含む。好適に、前記二相系はトルエンとアンモニア水を含んで成る。好適に、前記アミド化段階は約２０℃の温度で行われている。
【００１９】
他の実施態様において、本発明はアミド化剤として「マスクドアンモニア（masked ammnonia）」を使用する、BOS−Clのアミド化反応を供する。好適な「マスクドアンモニア」はアンモニウム塩、例えば、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、及びギ酸アンモニウムである。一層好適には、前記「マスクドアンモニア」は炭酸アンモニウムである。好適に、前記炭酸アンモニウムはBOS−Clに対して約３当量〜約１０当量の量で存在している。一層好適には、前記炭酸アンモニウムはBOS−Clに対して約５当量〜約６当量の量で存在している。
【００２０】
好適に前記「マスクドアンモニア」アミド化反応は、アセトン、MEK、MIBK及び酢酸エチルからなる群から選択された溶媒の存在下で行われている。
【００２１】
好適に前記「マスクドアンモニア」アミド化反応は、約５０℃超の温度で行われている。好適に、前記アミド化反応は反応溶媒の還流温度で行われている。
【００２２】
他の好適な実施態様において、本発明は無水条件下で行われるBOS−Clのアミド化反応を供する。好適に、前記無水アンモニアガスは約２００ppm未満の水、一層好適には約２０ppm未満の水を含んで成る。
【００２３】
好適に、水は、塩素化及びアミド化両反応の間最小化されており、そしてそのリアクター中それ自身、即ち無水条件である。水は適切な乾燥剤により溶媒から回収できうる。例えば、トルエン溶媒は金属ナトリウムで乾燥できうるかあるいは従来の共沸蒸留技術によって乾燥されて良い。乾燥無水アンモニアガスは、CaCl2、シリカゲル、金属ナトリウム、アルミナ、MgSO4、NaSO4、BaOなどにより調製することができうる。
【００２４】
他の観点において、本発明は、ゾニスアミドを技術等級のエタノールから結晶化し、不純物、特に、加水分解副産物のアンモニウム塩の純度を減らす方法を供する。
【００２５】
反応、例えば、無水条件の間に、存在する水を減らすことは、本質的にBOS−NH4を含まない、好適には結晶化後にBOS−NH4が約０.１％（wt）未満のゾニスアミドを調製する方法を供する。９５％以上のエタノールからゾニスアミドを結晶化することでBOS−NH4を更に約０.０２％未満に減らすことができる。
【００２６】
本発明は更に本明細書中で開示された方法の新規産物を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
定義：
本明細書中で使用した場合、用語「BOS」とは、ベンゾイソキサゾールメタンスルホネートを意味し；「BOS−Na」とは、BOSのナトリウム塩を意味し；「BOS−Cl」とは、ベンゾイソキサゾールメタンスルホニルクロリドを意味し；「SOCl2」とは、チオニルクロリドを意味し；「POCl3」とは、オキシ塩化リンを意味し；「ZNS」とは、１，２−ベンゾイソキサゾール−３−メタンスルホンアミド又は３−（スルファモイルメチル）−１，２−ベンゾイソキサゾールであるゾニスアミドを意味し；「MEK」とはメチルエチルケトンを意味し、「MIBK」とは、メチル−イソ−ブチル−ケトンを意味し；「DMF」とは、ジメチルホルムアミドを意味し；「THF」とは、テトラヒドロフランを意味し；「MTBE」とは、メチルtert−ブチルエーテルを意味し;「eq.」とは、当量を意味し；「ppm」とは、１００万分の１を意味し；「技術等級のエタノール」とは、約９５％以上のエタノールを含有するエタノールを意味し；そして「BOS−NH4を実質的に含まないゾニスアミド」とは、BOS−NH4を約０．１％未満含むゾニスアミドを意味する。
【００２８】
特に断らない限り、％とは重量％（即ち、％（wt/wt））を意味する。％molとは％（mol/mol）を意味する。
【００２９】
塩素化反応段階
第一番目の代替塩素化段階は、BOS−H、その塩及びエステルからなる群から選択された１以上の化合物を、非常に過剰のDMF及びCOCl2の存在下で、殆どないぐらいの、好適には、他の溶媒を伴わず反応させる段階を伴う。好適に、DMFとSOCl2の当量比は、約０.５：１〜約１：１、一層好適には、約１：１．５の範囲である。
【００３０】
第二番目の代替塩素化段階は、BOS−H、その塩及びそれらのエステルからなる群から選択された１以上の化合物を、非常に過剰量のSOCl2と比較的少量だが触媒量のDMFの存在下で反応させることを伴う。ここで前記SOCl2は、塩素化剤及び溶媒の両方として機能する。
【００３１】
第三番目の代替塩素化段階は、BOS−H、その塩及びエステルからなる群から選択された１以上の化合物を、不活性溶媒中でSOCl2と反応させることを伴う。前記不活性有機溶媒は、任意の不活性有機溶媒であって良く、例えば、酢酸エチル、クロロベンゼン、エーテル、THF、MTBE、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン及びそれらの混合物が挙げられるがそれらに限定されない。好適に、前記不活性有機溶媒はトルエンである。この代替方法のために、触媒は好適であるが必須ではない。前記好適な触媒は二置換されたホルムアミドである。最も好適に、前記触媒はDMFである。DMFの好適な量は、BOS−Naに対して約３〜約５０％mol；一層好適に、BOS−Naに対して約５％〜約３０％molであり；そして最も好適に、BOS−Naに対して約１０％molである。SOCl2は過剰量において存在しており；好適には、BOS−Naに対して約２〜６当量で存在している。SOCl2の好適な量は、BOS−Naに対して約３〜４当量である。
【００３２】
触媒の存在は任意である一方で、触媒SOCl2の存在下でBOS−NaをBOS−Clへ円滑に転換することができる。好適な触媒はホルムアミドである。好適に、ホルムアミドは低級アルキルで置換されたホルムアミドである。好適に、低級ホルムアミドはC1〜C6アルキルホルムアミドである。好適に、前記置換されたホルムアミドは一置換ホルムアミド又は二置換ホルムアミドである。一置換ホルムアミドの例は、N−メチルホルムアミドである。二置換ホルムアミドが一層好適な触媒である。最も好適に、二置換されたホルムアミドは１以上のC1〜C6アルキル基を含む。二置換されたホルムアミドの例としては、N,N−ジメチル−ホルムアミド、N,N−ジプロピル−ホルムアミド及びN−メチルホルムアニリドである。
【００３３】
これらの条件下で、塩素化反応は穏和な条件下で進む。好適に、穏和な条件としては、５０〜６０℃の反応温度；不活性有機溶媒を含んで成る溶媒；BOS−Clに対して好適に約１０％molの量におけるSOCl2及びDMFが挙げられる。好適に、前記SOCl2は約２〜約６時間に渡り加えられている。一層好適に、SOCl2は３〜４時間に渡り加えられている。不活性有機溶媒は、上記のような、任意の不活性有機溶媒又は上記不活性有機溶媒の混合物でありうる。これらの条件下で、BOS−Clへの転換はほぼ定量的であり且つ獲得されるゾニスアミド産物は約９５〜約９９重量％（wt）のHPLCによる純度を達成できる。
【００３４】
アミド化反応段階
今開示されているアミド化段階はBOS−Clをゾニスアミドへ、どのようにしてBOS−Clが調製されているかに関わらず、転換する。３つの代替アミド化反応が以下に開示されている。
【００３５】
（a）二相系におけるアンモニア水
BOS−Clのゾニスアミドへのアミド化は二相系において行われて良い。二相系は第一水性溶媒相と第二水非混和性溶媒相を含む。二相系の例としては、トルエン−アンモニア水が挙げられる。BOS−Clは、その加水分解を制限する水非混和性溶媒相に溶かされている。
【００３６】
（b）マスクドアンモニアによるアミド化
アミド化剤として「マスクドアンモニア」を使用し、BOS−Clをゾニスアミドへとアミド化する。このアミド化反応は、有機溶媒中で行われている。好適な有機溶媒としては、メチル−エチル−ケトン（MEK）、アセトン及びメチル−イソ−ブチル−ケトン（MIBK）が挙げられる。
【００３７】
好適に、前記アミド化反応は約５０℃〜約還流温度で行われている。
【００３８】
好適なアミド化剤の炭酸アンモニウムが使用されている場合、反応副産物は二酸化炭素であり、それは反応混合物から放出される。好適な炭酸アンモニウムの量は遊離アンモニアとして計算した場合、約５当量である。市販の炭酸アンモニウムは、カルバミン酸アンモニウムとジカルボン酸アンモニウムの混合物である。反応温度は約−１０℃〜約１００℃であって良く、そして好適には約５０℃である。
【００３９】
無水条件におけるアンモニアガス
BOS−Clのゾニスアミドへのアミド化は、アミド化剤として無水アンモニアガスを使用することで行われうる。反応温度は、約０〜約２５℃、好適には約１０〜約１５℃の範囲でありうる。
【００４０】
無水アンモニアガスをアミド化剤として使用することの利点とは、それにより、BOS−ClのBOS−NH4への加水分解が制限されることであり、何故ならそれはアンモニアの含水率が減らされていることが理由である。結果として、無水アンモニアガスを使用することで獲得されたゾニスアミド産物は実質上BOS−NH4を含まず、好適に結晶化後にBOS−NH4を約０．１％未満含む。
【００４１】
加水分解副反応は、反応を「無水条件」下で行うこと、即ち、反応の間に存在する水を最小化することによって更に制限されうる。
【００４２】
反応溶媒、例えば、トルエンは任意の適切な乾燥剤、例えば、金属ナトリウムを使用することで乾燥されうる。類似して、アンモニアガスはそれを適切な任意の乾燥剤、例えば、CaCl2、シリカゲル、金属ナトリウム、アルミナ、MgSO4、NaSO4、BaOなどに通すことによって乾燥させられて良い。
【００４３】
加えて、アミド化反応は、アミド化剤又は溶媒と空気中に存在する湿気の接触を避けるために乾燥管を備えたリアクター中で行うことができる。アミド化のためのかかる無水条件によりゾニスアミドの収率を向上させることができる。好適に、収率は約８５％である。好適に、ゾニスアミドは約５重量％未満のBOS−NH4；一層好適には、約３重量％未満のBOS−NH4；そして最も好適には、約２．４重量％未満のBOS−NH4を含む。比較として、通常のアンモニアが使用されている場合、BOS−Clの加水分解反応による副産物の量は、約１０〜約１５重量％のBOS−NH4と同じくらいの高い量に到達しうる。
【００４４】
ゾニスアミドの結晶化
本発明は、更に、ゾニスアミドを溶媒、例えば技術等級のエタノール、即ち、約９５％以上のエタノールから結晶化する方法を供し、それは更に加水分解不純率を約０．０２重量％BOS−NH4未満に減らす。好適な溶媒としては、エタノール、無水エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール及びそれらの混合物が挙げられるがそれらに限定されない。
【００４５】
本発明は例を参照にすることにより更に詳細に記載されている。本発明は、これらの特定の例に限定されることはない。本発明は以下のようにまとめられていいる。
【実施例】
【００４６】
実施例
実施例１  DMF触媒を使用することでのトルエン中でのBOS−Clの調製
２５０mLの３首フラスコにトルエン（１００mL）、DMF（０．６g、BOS−Naに対して０．１当量）、及びBOS−Na(２０g；約０.１mol)を充填した。この混合物を室温で撹拌し、そしてSOCl2（３２．５g。BOS−Naに対して３当量）を滴下して加えた。SOCl2の添加後、反応混合物を撹拌しながら約５０℃で約５〜約６時間に渡り加熱した。
【００４７】
反応が完了した後、余剰のSOCl2を、この反応混合物に窒素ガスを流すことによって取り除いた。新鮮なトルエンを加え、そして無機塩をろ過した。産物BOS−Clをトルエン中で溶液として獲得した。代わりに、トルエン溶媒を除去して様々な適切な溶媒でおきかえても良い。
【００４８】
実施例２  代替溶媒/触媒を使用するBOS−Clの調製
以下の表では、実験手順の更なるデータを示している。
【表１】
2005526049.tif 000004
【００４９】
実施例３  アンモニア水によるゾニスアミドの調製
３首フラスコにBOS−Cl（１g）及び２０％アンモニア水（BOS−Clに対して５当量）を充填した。この混合物を室温で約２０時間に渡り撹拌した。産物（１．２g）をろ過によって単離した。ゾニスアミド産物の純度をHPLCにより約９５％であると特定した。
【００５０】
実施例４  トルエン/アンモニア水中でのゾニスアミドの調製
BOS−Cl（３g）をトルエン（３０mL）中に溶かしてこの溶液に対してアンモニア２０％（５．５g）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、ゾニスアミド産物（固体）をろ過した。産物のHPLCは約５３％のゾニスアミドの含量を示した。
【００５１】
実施例５  炭酸アンモニウムによるゾニスアミドの調製
３首フラスコにBOS−Cl（１０g）、炭酸アンモニウム（２０g）及びMEK（１００mL）を充填した。反応混合物を還流（温度）で約１時間に渡り撹拌した。
【００５２】
冷却後、産物をろ過してMEKで洗浄した。乾燥後、ゾニスアミド産物は７．１３g（約７７．８％の収率）と測定されそしてHPLCによる純度は８７％であった。
【００５３】
他の反応溶媒、例えば、アセトン、MIBK、酢酸エチル、酢酸ブチルをMEKの代わりに使用し、そして類似ゾニスアミド産物を獲得したことを確認した。
【００５４】
次いで、粗製のゾニスアミド産物をエタノール（約９５％）から再結晶化し、純粋なゾニスアミドを獲得した。
【００５５】
実施例６  無水アンモニアによるゾニスアミドの調製
a)DMFを触媒として使用するトルエン中でのBOS−Clの調製
１Lの３首フラスコにトルエン（５００mL）、DMF（１５g、BOS−Naに対して０．１当量）、及びBOS−Na（５００g）を充填した。この混合物を撹拌しながら５０〜６０℃に加熱し、そしてSOCl2（９４２．５g。BOS−Naに対して４当量）をおよそ３時間に渡り滴下して加えた。SOCl2の添加後、反応混合物を撹拌しながら温度約５０℃で約４〜約５時間に渡り維持した。
【００５６】
反応が完了した後、余剰のSOCl2を、この反応混合物に窒素ガスを流すことによって取り除いた。新鮮なトルエンを加え、そして無機塩をろ過した。産物BOS−Clをトルエン中での溶液として獲得した。
【００５７】
b）無水アンモニア（水＜２０ppm）によるゾニスアミドの調製
２Lのリアクターに例６（a）で調製したトルエン中BOS−Clの溶液を充填した。この混合物を１０〜１５℃に冷却し、そして無水アンモニアガスをこの混合物じゅうにばっ気した。この混合物の温度を１０〜１５℃に維持しておいた。アミド化反応をHPLCによって観察した。
【００５８】
反応が完了した後、無機塩をろ過した。固体を室温にて水中で再スラリー化し（粉状にした）、ろ過して９５％エタノールで洗浄して、粗製産物ゾニスアミド（湿粗製物：１６６g；収率：９１．２５％；BOS−NH4の含量；２．５％（wt/wt））を提供した。
【００５９】
c)結晶化したゾニスアミドの調製
先の段階（例６（b））によるゾニスアミド湿粗製物を還流温度で９５％エタノール中に溶かした。次いで、この熱溶液を５％（w/w）活性炭で色の改善のために処理し、そして約５時間に渡り５℃に冷却した。結晶化した物質をろ過し、エタノールで洗浄して約６０℃で乾燥させた（収率：９０．８％；BOS−NH4の含量：０．０２％（wt/wt））。
【００６０】
実施例７  無水条件下でのゾニスアミドの調製
a)無水条件
塩素化反応で使用した溶媒並びにアミド化反応中で使用した溶媒及びアンモニアガスを乾燥させることによって無水条件を達成した。塩素化反応溶媒及びアミド化溶媒、例えば、トルエンを金属ナトリウムで乾燥させた。アンモニアガスをCaCl2乾燥剤じゅうに通過させることによって乾燥させた。塩素化及びアミド化反応の両方を、空気中の湿気との接触を避けるために乾燥管を備えたリアクター中で行った。
【００６１】
b)DMFを触媒として使用するトルエン中でのBOS−Clの調製
１Lの３首フラスコにトルエン（５００mL）、乾燥DMF（１５g、BOS−Naに対して０．１当量）、及びBOS−Na（５００g）を充填した。この混合物を室温で撹拌し、そしてSOCl2（９４２．５g。BOS−Naに対して４当量）を滴下して加えた。SOCl2の添加後、反応混合物を撹拌しながら約５０℃で約５〜約６時間に渡り加熱した。
【００６２】
塩素化反応が完了した後、余剰のSOCl2を、温度を３０℃未満に維持し、真空蒸留によって取り除いた。新鮮なトルエンを加え、そして無機塩をろ過した。産物BOS−Clをトルエン中での溶液として獲得した。
【００６３】
c）無水アンモニアによるゾニスアミドの調製
２Lのリアクターに例７（b）で調製したトルエン中BOS−Clの溶液を充填した。この混合物を１０〜１５℃に冷却し、そして無水アンモニアガスをこの混合物じゅうにばっ気した。この混合物の温度を１０〜１５℃で維持していた。アミド化反応をHPLCによって観察した。
【００６４】
アミド化反応が完了した後、無機塩及びゾニスアミドをろ過した。この固体を室温にて水中で再スラリー化し（粉状にした）、ろ過して９５％エタノールで洗浄して、粗製産物ゾニスアミド（収率：８５％；BOS−NH4：２．４％（wt/wt））を提供した。
【００６５】
アンモニアガスを乾燥剤、例えば、シリカゲル、金属ナトリウム、アルミナ、MgSO4、Na2SO4、及びBaOを使用し乾燥させた場合、類似の結果を獲得した。
【００６６】
d)結晶化したゾニスアミドの調製
先の段階（例７（c））によるゾニスアミド湿粗製物を還流温度で９５％エタノール（技術用エタノール）中に溶かした。次いで、この熱溶液を５％（w/w）活性炭で色を改善するために処理し、そして約５℃に徐々に冷却した。結晶化した物質をろ過し、エタノールで洗浄して約６０℃で乾燥させた（収率：９０．８％、BOS−NH4の含量：０．０２％（wt/wt））。
【００６７】
本発明は、好適な実施態様を参照にすることにより記載されている。この記載から当業者は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく本発明において変更がなされることが可能であることを理解するだろう。
【国際調査報告】
2005526049.tif 000005