(57)【要約】本発明は、ステントをコーティング材料を含有するコーティング溶液と接触させ、ステントの内腔を通して糸を挿入し、ステントと糸との間に相対運動を生じて実質的に開口部内のコーティング材料を除去することによりステントの表面をコーティングする方法に関する。本方法はプライマー層、ポリマー（治療薬とともにまたはこれを含まない）および／またはトップ層をステント上に適用するのみ用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
直径、内表面、外表面および該外表面から該内表面に延びている開口部を持つ内腔を有するステントの表面を塗布する方法であって、
該ステントの少なくとも一部を、該ステントの表面に堆積すべきコーティング材料を含有するコーティング溶液と接触させる工程、
該ステントの内腔を通して直径を有する糸を挿入する工程、および
該ステントと該糸との間に相対運動を発生する工程
を備え、
該内腔の直径は該糸の直径の少なくとも２倍であり、かつ該相対運動は実質的に該開口部内のコーティング材料を除去することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ステントを前記コーティング溶液と接触させる前に、前記糸を、前記内腔を通して挿入することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ステントを前記コーティング溶液と接触させる前に、前記ステントと前記糸との間に相対運動を発生する工程をさらに備えることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記糸はフィラメントであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記糸は複数のワイヤを有するケーブルであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記糸は金属材料またはポリマー材料製であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ステントは、前記ステントを前記コーティング溶液に浸漬することにより、前記コーティング溶液と接触されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ステントは、前記ステントに前記コーティング溶液を噴霧することにより、前記コーティング溶液と接触されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記コーティング材料は生体適合性ポリマーを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記コーティング材料はさらに製薬的に有効な化合物を含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記相対運動は揺動運動であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記相対運動は振動運動であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記揺動運動を変化させて、前記ステント上の前記コーティング溶液の厚さを変えることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記相対運動はシェーカーテーブルにより発生させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記相対運動は、前記ステントを前記コーティング溶液と接触させた後に、発生させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記相対運動は、前記ステントが前記コーティング溶液と接触している間に、発生させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記糸の第１の端部を第１の高さで第１のスタンドに取り付け、かつ前記糸の第２の端部を第２の高さで第２のスタンドに取り付けることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記相対運動は、前記第１の高さを前記第２の高さと異なるようにして、重力勾配によって発生させることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステントは、前記第１および第２の高さの少なくとも一方を連続的に増減することにより、前記第１および第２のスタンド間を前後に移動することを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ステントを乾燥し、かつ第２のコーティングを適用する工程を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ステントと前記糸との間の相対運動を発生する前記工程は、前記ステントを前記糸の長さに実質的に平行な水平方向に移動し、次いで前記ステントを前記糸の長さに実質的に垂直な垂直方向に移動することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記水平方向の移動を反復することを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
反復の間に休止する工程をさらに備えることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記垂直方向の移動を反復することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記水平移動および前記垂直移動を交互に行うことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記糸は前記相対運動を滑らかにする減衰補償器に接続されていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記減衰補償器は前記糸を振動装置に結合することを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記減衰補償器は前記糸に結合された第１および第２のフィラメントを備えることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は埋め込み体（インプラント）を塗布する方法、特にステントの表面を塗布する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステントは典型的にはステントの外表面から内腔に延びている開口のパターンを持つ開放筒状構造である。生体適合性の金属材料製のステントを作製し、表面にレーザー機械でパターンを刻むのが普通である。ステントは電気研磨して表面の凹凸を最小限にすることができる。これらの凹凸は悪い生物学的反応を引き起こすことがあるからである。しかしながら、ステントは依然として異物反応を刺激して血栓や再狭窄を発生することがある。これらの合併症を防止するために、種々のステントコーティングおよび組成物が先行技術文献に提案されているが、いずれもこれらの合併症や他の合併症の発症を低減し、組織の機能をそれ自体でまたは内腔に治療用化合物を送達することにより回復するものである。ステント、特に電気研磨したステントをコーティングする際の困難としては下記のものが挙げられる。
１．電気研磨したステントの表面は非常に滑らかであり鏡のような表面を有している。材料をこの表面に結合することは非常に難しい。これらの材料としてはポリマー、医薬、医薬を封入したポリマー等が挙げられる。
２．ステントの表面のパターンまたはデザインはそれらの間にいくつかのギャップ（間隙）やリッジ（隆起部）があり、表面を材料でコーティングする際に、これらの材料は通常ステントの支柱または壁の間の孔を充填する。埋め込み後にステントが膨張すると、血管壁の内側でコーティング剤の予測不能の放出を引き起こす。
３．ステント上の材料のコーティングは非常に薄くするのが望ましく、さもないと、ステントの膨張時にこれらの材料が薄層に避けたり、剥離したりして不所望の結果を生じる。
【０００３】
先行技術文献はステントのコーティングに関する上記の困難等を解決することを企図する多数の方法および技法開示している。一般に行われているステントのコーティング方法としてはディップコーティング、スプレイコーティングおよび化学結合法が挙げられる。
【０００４】
ステントはポリマーでまたはポリマーと製薬／治療薬で単にディップコーティングすることにより塗布される。ディップコーティングは通常、低粘度コーティングについてはもっとも成功している。製薬剤がポリマー中に存在するとコーティング溶液がより粘稠になるが、これはポリマーが医薬を封入しているからである。高粘度溶液を用いるディップコーティングは典型的には架橋、すなわち、装置の構造部材間の解放空間にまたがる膜の形成を引き起こす。この架橋はステントの機械的性能、例えば血管内腔内での展開の際の膨張を妨げる。架橋部は膨張の際に薄層に避けたり裂開したりして、隣接する血流環境に流動障害を生じることにより血小板の堆積を活性化する部位を提供し易い。さらに、裂けて薄層化すると、ステントの表面から粒子が追い出されて他の合併症を引き起こす可能性がある。多重ディップコーティングをしても上記の現象を強めるだけであり、そのうえ徐放性が制限されてしまう。
【０００５】
スプレイコーティングの際に、ステントの頂部に微小化された噴霧粒子が堆積される。粒子は霧化工程により失われ、この損失の結果、かなりの量の製薬剤の損失を生じ、コスト高となることがある。ステントに有効成分を放出する最高の医薬プロファイルを負荷するためには、ポリマーマトリックス中の粒子をできるだけ失わないようにすることが望ましい。
【０００６】
いくつかの結合技法、例えば陰イオン結合および陽イオン結合もポリマーおよび封入ポリマーをステントの表面に付着するのに使用することができる。陰イオン結合工程の際は、ポリマーを表面に適用するが、この表面では製薬剤とポリマーの間の結合は強い結合ではなく化学的混合物である。共有結合では、ポリマーと医薬の混合物のステント表面へ付着は化学反応による。例えば、ステントをまず、ヒドロキシル末端基をステントの表面に残すプライマーで洗浄する。このヒドロキシル末端基はポリマー鎖に付着し、このポリマー鎖は化学的に付着した医薬化合物を含有することになる。これらの化学的結合技法では、ステントの支柱間の架橋を防止することが依然として必要である。
【０００７】
これらの欠点に取り組むことを企図した特許が多数発行されている。例えば、ライト等（Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．）に付与された米国特許第６，２７３，９１３号の公報明細書はラパマイシンを、特に血管内ステントから、ステント本体内の微細孔から直接に、またはステント上に適用されたポリマーコーティングと混合またはこれに結合して、局所的に送達して、新内膜組織の増殖を阻止し、それにより再狭窄を防止することを記載している。
【０００８】
ヤング等（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）に付与された米国特許第６，２５８，１２１号の公報明細書は含まれている有効成分を徐放するためのポリマーコーティングを有するステントを記載している。ポリマーコーティングとして、第１のポリマー材料であって、単独では有効成分を第１の高い速度で放出するものと、第２のポリマー材料であって、単独では有効成分を第２の低い速度で長期間にわたって放出するものとの混合物が挙げられる。ステントコーティングの一例は、より速く放出される親水性ポリマー材料と、より遅く放出される疎水性材料とを用いている。
【０００９】
グルワイヤ等（Ｇｕｒｕｗａｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．）に付与された米国特許第６，２５１，１３６号の公報明細書は、ステントの粘着性のベースコーティングのうえに乾燥した微粉末状の形態で適用される薬物を記載している。薬物が拡散により通過することを許容する能力について選択された膜形成性ポリマーをステント全体の上に適用する。さらに詳しくは、ステント、典型的には金属製ステントは、ステントの選択された表面に適用された粘着性材料層を有する。薬物が粘着性材料の上に層状に形成され、膜形成性ポリマーコーティングが薬物状に適用される。この膜は薬物が所定の時間にわたって拡散することを許容するポリマーから形成される。
【００１０】
シャー等（Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ．）に付与された米国特許第６，２４８，１２７号公報明細書は基体にバイオポリマー共有結合で結合することができるコーティングを記載している。かかるバイオポリマーとしては基体に血栓抵抗性および／または生体適合性を付与するものが挙げられ、この基体は医療装置であってもよい。開示されているコーティングは医療装置のコーティングを単一の層にすることができるものが挙げられ、プライマーなしに単一の層を適用することができるコーティングを含む。
【００１１】
ツォング（Ｚｈｏｎｇ）に付与された米国特許第６，２３１，６００号公報明細書はステントのような装置を開示しており、この装置は徐放性の再狭窄を防止するコーティングおよび血栓を生じないコーティングを含むハイブリッドコーティングを備えて装置上に凝固が起きないようにする装置を記載している。第１のコートまたは層はポリマー、架橋剤、およびパキタキセル、その類縁体または誘導体を含む。ステントはポリマーと過剰の架橋剤の水性分散液または乳濁液を含む第１のコートを備えることができる。この第１のコーティングは乾燥させて水不溶性のポリマーコーティングとすることができる。ヘパリンの溶液または分散液を含む第２の水性コーティングを上記第１のコーティングの上に適用することができ、ヘパリンは第１のコーティング表面上の架橋剤に共有結合により結合される。
【００１２】
ウ（Ｗｕ）に付与された米国特許第６，２０３，５５１号公報明細書はユーザーにステントのような埋め込み可能な補綴物に薬物を混入することを可能にするチャンバを記載している。この埋め込み可能な補綴物は治療用物質を固定し、次いでこの治療用物質を局所組織に送達することが可能である。上記チャンバはユーザーが滅菌工程に引き続いて、かつ埋め込み手順の直前に補綴物に薬剤を混入することを可能にする。このチャンバはカテーテル組立体のバルーン上に圧着した補綴物を含む。ユーザーはチャンバ内に治療用物質を供給してこの治療用物質が補綴物に固定されるようにすることができる。上記補綴物を所定の時間治療用物質に浸漬されるようにした後、チャンバを取り外すと、補綴物は埋め込み手順を行う準備ができている。
【００１３】
ホセイニ等（Ｈｏｓｓａｉｎｙ  ｅｔ  ａｌ．）に付与された米国特許第６，１５３，２５２号公報明細書は架橋を防止することを企図した補綴物を記載している。ステントに膜形成性の生体適合性のポリマーを含有する液状コーティング溶液を膜生体適合性ポリマーがステントの少なくとも１つの面をコートするのに適した条件下で接触させるが、流路を通る液体流を十分に維持して膜形成性生体適合性ポリマーが実質的に流路を閉塞することがないようにすることができる。上記特許はこの方法によって塗布されたステントも記載している。
【００１４】
ブラウン等（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．）に付与された米国特許第６，０７１，３０５号公報明細書は、空孔内に生理活性物質を含む空孔を有する細長い、または筒状の部材を含む指向性医薬送達ステントに関する。一実施の形態では、活性物質は貯蔵部から直接体内の内腔、例えば血管の壁部に細長い部材の外表面上に配置された指向性送達用開口部を介して拡散される。このステントの他の変形例は活性物質を貯蔵器から送達するのを制御するための浸透圧エンジン装置を含む。
【００１５】
ジャヤラマン（Ｊａｙａｒａｍａｎ）に付与された米国特許第５，８９１，５０７号公報明細書はステントをコーティング材料の浴中に浸漬する方法を記載している。このステントは外部エネルギーを与えることによって浴中で振動する。超音波エネルギーが通常外部から加えられる。これにより、媒体中に浸漬されている間に、ステントの回転および振動が可能になる。
【００１６】
ディング等（Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）に付与された米国特許第５，８３７，３１３号公報明細書は開放格子状金属製ステント補綴物のコーティング方法であって、未硬化ポリマー状のシリコーン材料と、架橋され微粉砕された生理活性種との溶媒混合物を含むコーティング組成物の比較的薄い複数の外層を順次適用して各ステント表面上にコーティングを形成することを含む方法を記載している。これらのコーティングは現場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で硬化され、塗布され、硬化された補綴物はアルゴンガスプラズマを用いた好適な前処理と、γ線、電子線、酸化エチレン、または蒸気に対する暴露とを含む工程において滅菌される。
【００１７】
米国特許出願公開第ＵＳ２００１／００２７３４０号公報明細書はラパマイシンの局所送達を、特に血管内ステントから、ステント本体内の微小孔から直接に、またはステントに適用されるポリマーコーティングに混合もしくは結合されて送達し、新成組織の増殖を阻害することにより、再狭窄を防止することを記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
上記先行技術があるにもかかわらず、ステントの表面をコーティングするための改善された方法に対する需要が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
ステントは典型的には内腔と、内外表面と、外表面から内表面へ延びている開口部とを有する。本発明はステントの表面をコーティングする方法に関する。ステントの少なくとも一部分を、ステントの表面に堆積するコーティング材料を含有するコーティング溶液と接触させて置く。ステントの内腔を通して糸を挿入し、ステントと糸との間の相対運動を生じて実質的に開口部内のコーティング材料を除去する。
【００２０】
糸は内腔の直径よりも実質的に小さい直径を持つことができる。糸を内腔に挿入するのはステントをコーティング溶液と接触させる前でも後でもよい。ステントと糸との間の相対運動はステントをコーティング溶液と接触させる前に発生させてステントを洗浄することができる。糸はフィラメントでも、複数のワイヤをもつケーブルでもよい。糸は金属材料またはポリマー性材料で作製することができる。
【００２１】
ステントはコーティング溶液中に浸漬してもよく、コーティング溶液を噴霧してもよい。コーティング材料は製薬的に活性な化合物と一緒に、または製薬的に活性な化合物を含まずに生体適合性ポリマーを含むことができる。
【００２２】
一実施の形態では、相対運動は振動装置により発生する振動運動である。この振動を変化させて（振幅および／または周波数）、ステント上のコーティング溶液の厚みを変えることができる。他の実施の形態では、この相対運動はシェーカーテーブルによって発生させる。運動のタイプに関係なく、相対運動はステントをコーティング溶液と接触した後または接触している間に発生させることができる。
【００２３】
ステントと糸との間の相対運動は、最初ステントを水平方向に、糸の長さに実質的に平行に移動し、次いでステントを糸の長さに実質的に垂直な垂直方向に移動することを含む。水平方向の運動は反復することができ、反復の間に休止してもよい。垂直方向の運動も反復することができ、水平運動と垂直運動を交互に行う。
【００２４】
相対運動を円滑にするために、糸を減衰補償器に連結することができる。減衰補償器は糸を振動装置に接続する。一実施の形態では、減衰補償器は糸に接続された第１および第２のフィラメントを含む。
【００２５】
相対運動はステントの糸に沿う運動である。例えば、糸の第１の端部を第１のスタンドに第１の高さで取り付け、糸の第２の端部を第２のスタンドに第２の高さで取り付けることができる。相対運動は重力勾配により生じ、第１の高さは第２の高さとは異なる。さらに、ステントは、第１および第２の高さの少なくとも１つを順次増加させ、または減少させることにより、第１および第２のスタンドの間で往復運動させることが可能である。このようにして、多重コーティングをステントに適用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の好適な特徴は添付図面に開示されており、いくつかの図面を通して同様の符号は同様の部材を示す。
【００２７】
図面に示された本発明の種々の実施の形態中の同一または同等の要素は同じ符号を用いて示した。さらに、以下の説明中では、いずれかの向きまたは方向に言及した場合、これらは説明の便宜のためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。最後に特定の生物学的応用、例えばステントを心臓血管用途の使用に言及している場合は、単に本発明の用途として可能性のある一例として便宜的に使用されているのであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２８】
上述したように、ステントは開口部を備えているが、これはそのような開口部がステントを展開し、体内に配置する適正位置にステントを保持するのに役立つからである。開口部があると組織が開口部を通って成長および／または突出することが可能となり、埋め込まれたステントを確実に固定するのに役立つ。コーティング工程の間ステント開口部をはっきり見えなくしたり覆ったりするとステント埋め込み操作が失敗する危険が大きい。
【００２９】
従って、本発明はステントの開口部を見えなくすることなくステントにコーティング材料を塗布する方法に関する。本方法は任意の形状、例えばスリット、スロット、卵形、円形等の開口部を有するステントに使用することができる。ステントは螺旋状に巻かれた、または蛇行した形のワイヤ構造で、ワイヤ間の間隙が開口部を形成しているものであってもよい。ステントは平坦な有孔構造を巻いて筒状構造または円筒状構造にしたものを、織り、包み、穿孔し、エッチングし、または切削して開口部を形成したものでもよい。
【００３０】
図１は本発明の方法を用いて塗布したステント１０の一例を示す。ステント１０は内腔１４を有する概ね筒状の本体１２を備える。複数の開口部１６が外表面１８から内表面２０に延びている。図２は開口部１６の拡大部分図であり、開口部１６は材料の支柱または橋２２により定義される。
【００３１】
ステント１０は生体安定性かつ生体吸収性の材料を含む任意の生体適合性材料で作製することができる。好適な生体適合性金属材料としては、限定されないが、ステンレス鋼、タンタル、チタン合金（ニチノールを含む）およびコバルト合金（コバルト−クロム−ニッケル合金を含む）が挙げられる。好適な非金属の生体適合性材料としては、限定されないが、ポリアミド、ポリオレフィン（すなわち、ポリプロピレン、ポリエチレン等）、非吸収性ポリエステル（すなわち、ポリエチレンテレフタレート）および生体吸収性脂肪族ポリエステル（すなわち乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、パラジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン等の単独重合体および共重合体、並びにこれらの混合物）が挙げられる。
【００３２】
本発明の方法によれば、ステント１０の表面の少なくとも一部分、すなわち支柱２２の外および／または内表面１８、２０の部分またはすべてを、開口部１６内に顕著な量のコーティング材料が置かれることなく、コーティング材料の膜で塗布することができる。これを実現するために、ステント１０の少なくとも一部分がステント１０の表面の所望の表面に堆積するコーティング材料を含有するコーティング溶液と接触させて置かれる。図３に示すように、ステント１０はコーティング溶液２６を含有する容器２４内でちょっと浸漬するかまたはどっぷりと浸漬する。あるいはまた、ステント１０にコーティング溶液を噴霧してもよい。ステント１０にコーティング溶液を含ませるのに適した他の手段を使用することもできる。
【００３３】
コーティング溶液中のコーティング材料はプライマー、すなわち他のコーティングをその上に適用する材料の層またはフィルム、製薬的に有効な化合物を伴うかまたはこれを伴わないポリマー、または上塗り、すなわち他のコーティングの上に置かれる材料の層またはフィルムであってもよい。コーティング材料の非限定的な例は以下の通りである。
【００３４】
ステント１０をコーティング溶液と接触させる前または後のいずれかに、ステント１０を糸の上に載せる。詳しくは、図４に示すように、糸２８をステント１０の内腔１４内に挿入する。糸２８の直径は内腔１４の直径よりも実質的に小さいので、ステント１０は糸２８に対して自由に移動することができる。糸２８は単一のフィラメントでも複数のフィラメント、例えば多ストランドワイヤを有するケーブルでもよい。種類は問わないが、糸２８は金属材料またはポリマー材料から作製することができる。金属材料としてはステンレス綱製ワイヤが挙げられ、ポリマー材料は縫合糸と同様のものであってもよい。
【００３５】
ステント１０と糸２８の間の相対運動が（手動または自動のいずれかにより）発生すると、開口部１６内にコーティング材料があると実質的に取り除かれる。コーティング溶液と接触する前にステント１０が糸２８上に載置されると、ステント１０をコーティング溶液と接触させる前に、ステント１０と糸２８との間に相対運動を発生させることができる。この方法は、ステント１０上の屑や余分の材料を取り除くことによってステント１０を清掃する。この相対運動は、開口部１６からコーティング溶液または材料を除去または振り落とすものであるならば任意のタイプの運動であることができ、糸２８、ステント１０、またはそれらの双方のいずれであってもよい。例としては、揺動、振動、および単純直線運動が挙げられる。
【００３６】
図４はステントと糸２８との間に相対運動を発生することができる一構成例を示す。糸２８の第１の端部３０が第１のスタンド３２に結合され、または取り付けられ、糸２８の第２の端部３４が第２のスタンド３６に結合され、または取り付けられている。図４に示すように、振動装置３８は第１および第２のスタンドのそれぞれに接続されている。しかしながら、単一の振動発生装置を用いてもよい。さらに、運動を発生する機構であれば任意のタイプのものを使用することができる。例としてはサーボモーター、揺動モーター、回転モーター等が挙げられる。振動装置３８を作動すると、糸２８は、開口部１６内に置かれたコーティング溶液を実質的に均一に振り散らす。
【００３７】
一実施の形態では、上記相対運動は最初は水平方向、すなわち糸２８の長さに実質的に平行な方向に起きる。この水平運動は糸および／またはステントをまっすぐにするのに役立つ。さらに、この運動は、また、糸および／またはステントに粘着することがある余分のコーティング材料を除去するのにも役立つ。水平運動は１回でも複数回でもよい。水平運動が反復される場合は、反復の間に休止をしてもよい。水平運動が完了すると、垂直運動（すなわち糸２８の長さに対して実質的に垂直な方向の運動）を開始することができる。あるいはまた、垂直運動と水平運動とを交互に行ってもよい。
【００３８】
相対運動のタイプにかかわらず、ステント１０と糸２８の間の相対運動はステント１０がコーティング溶液と接触している間または接触後のいずれに起きてもよい。相対運動が接触後に起きる場合は、相対運動はコーティング溶液の乾燥前に起きることが必要である。しかしながら、開口部１６内のコーティング溶液の除去はコーティング溶液が乾燥した後であってもよい。さらに、相対運動の種類、すなわち強さ、器官、および反復周期を変えてステント１０上のコーティング溶液の厚さを変えることが可能である。例えば、揺動運動を使用した場合、ゆっくり揺動すると厚いフィルムが製造される。逆に、揺動を速くすると、薄いフィルムを製造することができる。
【００３９】
図５は他の構成の例を示し、ステント１０がコーティング溶液２６を容れた容器２４内にステントがちょっとまたはどっぷりと浸漬される。装置全体をシェーカーテーブル４０上に置く。シェーカーテーブル４０はステント１０と糸２８との間に相対運動を発生するために使用される。
【００４０】
ステント１０を揺動または振動する変わりに、糸２８を第１および第２の端部３０、３６間に重力勾配が存在するように配置することができる。図６に示すように、糸２８の第１の端部３０は第１の高さに配置されており、糸２８の第２の端部は第２の高さに配置されている。この重力勾配により、ステント１０は糸２８に沿って運動し、それによって開口部１６内にあるコーティング溶液が除去される。ステント２０は第１の高さおよび第２のたかさの少なくとも一方を増加したり減少したりすることによって第１および第２の端部間で前後に運動することが可能である。これを、表面の上に薄膜が形成されるまで、任意の回数反復することができる。相対運動が完了すると、ステント１０を再びコーティング溶液中に浸漬することができ、そして上記工程を反復することができる。
【００４１】
図７はステント１０と糸２８との間に相対運動を発生することが可能な他の構成例を示す。糸２８の第１の端部３０は第１のフィラメント４２に結合され、または取り付けられている。糸２８の第２の端部３４は第２のフィラメント４４に結合され、または取り付けられている。第１および第２のフィラメント４２、４４は上記のように糸でもよいが、他の細長い部材、例えばバネであってもよい。第１および第２のフィラメント４２、４４のそれぞれの一端を第１のスタンド３２に結合し、または取り付け、他端を第２のスタンド３６に結合し、または取り付ける。図７に示すように、振動装置３８第１および第２のスタンドのそれぞれに接続されている。しかしながら、単一の振動生成装置を用いてもよい。さらに、運動を発生する機構であれば任意のタイプのものを使用することができる。例としてはサーボモーター、揺動モーター、回転モーター等が挙げられる。振動装置３８を作動すると、糸２８は、開口部１６内に置かれたコーティング溶液を実質的に均一に振り散らす。
【００４２】
図４〜６に示す実施の形態では、糸２８は運動生成装置に直接接続された。従って、運動は糸２８に直接適用された。これに対して、図７の実施の形態は、第１および第２のフィラメント４２、４４に運動を直接適用し、フィラメント４２、４４が今度は糸２８を運動させることを含む。従って、運動は糸２８に間接的に適用される。いかなる運動でも、予言可能な周期的運動が発生するまでには若干の量の減衰が関与しているものである。間接的に運動を適用する場合（図７）は、減衰効果は最小となるため、糸２８に対する運動、そしてそれによりステント１０に対する運動、はずっと速やかになる。
【００４３】
図８〜１０の顕微鏡写真に示すように、本発明の方法では、開口部内にコーティング材料が架橋することなく実質的に均一のコーティングが得られる。本発明においてコーティングのために使用できる膜形成性ポリマーは吸収性または非吸収性のいずれであってもよいが、フィルムが接触する組織の刺激を最低限にするために生体適合性であることが必要である。このポリマーは、所望の放出速度またはポリマー安定性の所望の程度によって生体安定性または生体吸収性のいずれであってもよいが、ある用途では、生体吸収性ポリマーが好ましい。その理由は、生体安定性ポリマーと異なって、吸収性ポリマーは、埋め込み後に長く存在して悪い慢性的局所応答を引き起こすことがないからである。生分解性または生体吸収性ポリマーも、次のような危険、すなわち、長い時間が経過すると、生物学的環境の種々のストレスのせいでステントとコーティングの間の接着力が失われ、そのためコーティングが除去され、組織がステントを封入した後でさえも、さらなる問題が発生し得るという危険を生じることがない。
【００４４】
使用可能な好適なポリマーとしては、限定されないが、下記のものが挙げられる。脂肪族ポリエステル、ポリアミノ酸、コポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレン、ポリオキサレート、ポリアミド、ポリイミノカーボネート、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、ポリオキサエステル、ポリアンハイドライド、ポリホスファゼン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリパラジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリウレタン、ポリメタクリレート、シリコーン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロゲル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、ポリアクリル、ポリビニルクロライド、ポリビニルメチルエーテル、ポリスチレン、ポリエチレン−メチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル−スチレン、ＡＢＳ樹脂、エチレン−酢酸ビニル、ナイロン６６、ポリカーボネート、エポキシ樹脂、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、およびそれらのポリマー混合物。
【００４５】
上記のポリマーはすべて一般に下記の特性の１つ以上を有する。
適度の粘度
高分子量
硬化時に粘着性の膜を形成しない
良好な接着性
ステントが捲縮されるときに擦り落とされたり、移動したりしない
ステントの膨張時に裂けない
溶媒中に入り易い
相対運動が起きるときに溶媒を室温またはオーブン内で蒸発させることができる。
【００４６】
コーティング工程が完了した後、上記ポリマーの１種以上を用いてステントの頂部にトップコートを生成し、ステント、治療薬を有するポリマー媒体を完全に封入する。
【００４７】
以下はポリマー混合物中に使用することが可能な治療薬の非制限的な例である。すなわち、タキソールおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン等のビンカ・アルカロイド、大環状抗生物質、他の抗生物質、抗増殖剤、抗分裂剤、抗ガン剤、白金配位錯体、抗凝固剤、抗血小板剤、抗遊走剤、抗分泌剤、ＩＬ２阻害剤、コルチコステロイド、抗炎症剤、免疫抑制剤、脈管形成剤、成長阻害剤、およびこれらの混合物。
【００４８】
治療薬の量は要因の数によって決まる。要因としては、限定されないが、特定の使用された医薬、使用された医薬の組み合わせ、および治療している医学的症状、症状の重篤度、症状の部位および送達に利用可能な表面積が挙げられる。
【００４９】
治療薬の送達は多くの要因によって決まる。これらの要因としては、限定されないが、次のものを含む。
ステントの利用可能な全面積−小さな直径の適用か、大きな直径の適用か。ステントの直径が大きいほど、表面積は大きいので、より多量の医薬がステントの表面に補足される。
【００５０】
ポリマーの量とマトリックス中に用いられている医薬の量。決定的要因は所望の医薬の放出プロファイルである医薬の全量を３０日以内に放出すること、または長期放出するように調整することが望ましいことがある。長期放出のためにトップコートを提供して、血液の粒子が最初にトップコートを破壊するようにしてその後血流中に医薬が放出されるのに時間がかかるようにすることができる。医薬は、また、トップコート層の外へ拡散してもよい。トップコート層は医薬をゆっくりと効果的に放出するための拡散バリヤ層を提供している。
【００５１】
以上、本発明の種々相を説明したが、種々の特徴を単独で、または任意の組み合わせで用いることが可能である。従って、本発明はここに記載した特定の好適な実施の形態のみに限定されるべきでない。
【００５２】
さらに、本発明の思想および範囲内で種々の変更および改変をなすことができることは当業者には明らかである。従って、当業者がここに開示された内容から容易に達成しえる臨機応変の変更であって本発明の思想および範囲内のものはすべて本発明のさらなる実施の形態として含まれるものである。本発明の範囲は特許請求の範囲の請求項によって定義されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】ステントの斜視図である。
【図２】図１のステントの一部分の拡大図である。
【図３】コーティング溶液に浸漬されたステントを含む浴を示す。
【図４】２つのスタンドの間に懸かる糸上に載置したステントを示す図であり、糸の両側に運動が発生するように、各スタンドは振動生成装置を有する。
【図５】２つのスタンドの間に懸かる糸上に載置したステントを示す図であり、ステントはコーティング溶液中に浸漬されている。この装置はシェーカーテーブル上に配置され、ステントの糸に沿う運動を与えている。この運動はステントを溶液に浸漬している間または浸漬した後のいずれにか起きるようにしてもよい。
【図６】糸上に載置されたステントを示す図であり、糸の一端から他端への糸に沿うステント運動は重力により発生する。
【図７】糸上に載置されたステントを示す図であり、糸は他の２本の糸により振動生成装置に連結されている。
【図８】本発明により塗布されたステントの一部分の走査電子顕微鏡図である。
【図９】本発明により塗布されたステントの一部分の走査電子顕微鏡図である。
【図１０】図９に示すステントの切片の高拡大率の走査電子顕微鏡図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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