(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)：【化１】2005526797.tif 000044[式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６は、定義された通りである]の化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、これらの化合物を含む組成物、これらの製造方法、およびケモカイン活性(例えばＣＣＲ５活性)のモジュレーターとしてのこれらの使用を提供する。
2005526797.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005526797.tif 000042
[式中、
Ａは、ＣＨ２ＣＨ２であるか、またはＡは存在せず；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル｛１個もしくは２個のフッ素原子によって置換され、さらに、所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている｝、またはＮ−結合複素環｛１個もしくは２個のフッ素原子によって置換され、さらに、所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている｝であり；
Ｒ２は、Ｃ３−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル、またはフェニル、またはヘテロアリールであり、それぞれは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノ、またはＣＦ３によって、所望により置換されており；
Ｒ２ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３とＲ３ａは、独立して、水素、またはＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＳＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、またはＳ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)によって、所望により置換されている｝、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６は、フェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨ、またはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨであり；
ここで、前述の全てのＲ６のフェニル環およびヘテロアリール環は、別記しない限り、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されており；
Ｒ７とＲ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素または酸素原子と共に５員環もしくは６員環を形成し得、該環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｈ、またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で、所望により置換されており；
ｍ、ｎ、およびｑは、独立して、０、１、または２である]の化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ４は、全て水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４ａは、水素またはメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ３−７シクロアルキル｛１もしくは２個のフッ素原子によって置換され、さらに、所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている｝である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、４,４−ジ−フルオロ−シクロヘキシル、３,３−ジ−フルオロ−シクロペンチル、または３,３−ジ−フルオロ−シクロブチルである、請求項１、２、３、または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、所望によりハロゲンまたはＣＦ３によって置換されている、フェニルまたは６員環のヘテロアリールである、請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がエチルである、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、フェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨ、またはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨ(例えばフェニルまたはフェニルＣＨ２)であり；
ここで、Ｒ６のフェニル環およびヘテロアリール環が、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキルによって置換され、さらに、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、１個以上置換されており；
ここで、ｍ、Ｒ７、およびＲ８は請求項１で定義した通りである、
請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが存在しない式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
式(II)：
【化２】
2005526797.tif 000043
の化合物を、
・塩基の存在下で、適切な溶媒中で、式：Ｒ１Ｃ(Ｏ)Ｃｌ の酸塩化物で処理すること；
または
・適切なカップリング試薬、適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、式：Ｒ１ＣＯ２Ｈ の酸で処理すること；
を含む方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
ケモカイン介在疾患に罹患している もしくはそのリスクがある温血動物において、ケモカイン介在疾患状態を処理する方法であって、該処置が必要な動物に、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、治療上効果的な量で投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬学的活性を有するピペリジン誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、および活性な治療薬としての該誘導体の使用に関する。
薬学的に活性なピペリジン誘導体は、PCT/SE01/01053、EP-A1-1013276、WO 00/08013、WO 01/90106、WO 99/38514、および WO 99/04794 に開示されている。
【０００２】
ケモカインは、広く多様な細胞によって放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を炎症部位に誘引する走化性サイトカインであり、免疫系細胞の成熟に役割を果たしている。ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、および自己免疫性疾病(例えばリウマチ性関節炎やアテローム性硬化症)を含む様々な疾患で、免疫応答や炎症応答において重要な役割を果たしている。これらの分泌性小分子は、保存された４つのシステインモチーフによって特徴付けられる８〜１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)ファミリーおよびＣｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーを示す２つの主要なグループに分類され得る。これらは、ＮＨに隣接するシステイン残基のペアの間への１個のアミノ酸残基の挿入、および配列の類似性に基づいて分類される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、幾つかの強力な化学誘引物質 およびアクチベーター、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)、および好中球活性化ペプチド ２(ＮＡＰ−２)を含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球の、しかし好中球のではない、強力な化学誘引物質、例えばヒトの単球の走化性タンパク １−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)を含む。
【０００４】
研究は、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体のうち、Ｇ−タンパク結合受容体のサブファミリーによって媒介されることを示している。該受容体は、該受容体を調節する薬剤が、上記のような疾患の処置に有用であることから、薬物の開発において良い標的を表す。
【０００５】
ＣＣＲ５受容体は、Ｔ−リンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ミクログリア、および別の細胞タイプで発現される。これらは、幾つかのケモカイン、主に“regulated on activation normal T-cell expressed and secreted”(ＲＡＮＴＥＳ)、マクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ) ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β、および単球化学誘引性タンパク質−２(ＭＣＰ−２)を検出し応答する。
【０００６】
その結果、疾患の部位へ免疫系細胞が集められる。多くの疾患において、ＣＣＲ５を発現する細胞は、組織損傷に、直接的にもしくは間接的に貢献する。その結果、これらの細胞の動員の阻害は、広範囲の疾患に有益である。
【０００７】
ＣＣＲ５はまた、ＨＩＶ−１および他のウイルスへの共同受容体であり、これらのウイルスが細胞に侵入することを可能とする。ＣＣＲ５アンタゴニストによる受容体のブロック、またはＣＣＲ５アゴニストによる受容体の内部移行の誘発は、細胞をウイルス感染から保護する。
【０００８】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2005526797.tif 000003
[式中、
Ａは、ＣＨ２ＣＨ２であるか、またはＡは存在せず；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル｛１個もしくは２個のフッ素原子によって置換され、さらに所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている｝、またはＮ−結合複素環｛１個もしくは２個のフッ素原子によって置換され、さらに所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている｝であり；
Ｒ２は、Ｃ３−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル、またはフェニル、またはヘテロアリールであり、それぞれは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノ、またはＣＦ３によって所望により置換されており；
Ｒ２ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３とＲ３ａは、独立して、水素、またはＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＳＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、またはＳ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)によって、所望により置換されている｝、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６は、フェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨ、またはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨであり；
ここで、Ｒ６のフェニル環およびヘテロアリール環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されており；
Ｒ７とＲ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素または酸素原子と共に５員環もしくは６員環を形成し得、該環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｈ、またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で、所望により置換されており；
ｍ、ｎ、およびｑは、独立して、０、１、または２である]の化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明の特定の化合物は、種々の異性体の形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、または互変異性体)で存在し得る。本発明は、全てのこのような異性体、および全ての割合のそれらの混合物を含む。
【００１０】
適切な塩は、酸付加塩(付加物として知られる)、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。酸付加塩は、例えば塩酸塩である。
【００１１】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在し得る。本発明は、全てのこのような溶媒和物を含む。
【００１２】
アルキル基およびアルキル部分は、特記しない限り、例えば１〜６個の、例えば１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基およびアルキル部分は、直鎖もしくは分枝鎖であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。
【００１３】
アルケニルは、プロパ−２−エン−１−イル、アリル、ブタ−３−エン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、または２−メチルアリルを含む。アルキニルは、プロパルギルまたはブタ−３−イン−１−イルを含む。アルケニル基およびアルキニル基、アルケニル部分およびアルキニル部分は、例えば、アリルまたはプロパルギルである。
【００１４】
シクロアルキルは、特記しない限り、例えば、３〜７個の、例えば３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。
【００１５】
Ａが存在する場合、式(Ｉ)の中央の環は、３−置換−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−８−イル環である。Ａが存在しない場合、式(Ｉ)の中央の環は、４−置換−ピペリジン−１−イル環である。
【００１６】
複素環は、少なくとも１個の窒素を、所望によりさらに１個の、窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択されるヘテロ原子を含む、非芳香族性の単環式の環である。複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、またはピペラジニルを含む。
【００１７】
ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族性の５員環もしくは６員環の環である。ヘテロアリールは、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、またはシンノリニルである。
【００１８】
フェニルアルキルは、例えば、ベンジル、１−(フェニル)エタ−１−イル、または１−(フェニル)エタ−２−イルである。
ヘテロアリールアルキルは、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、または１−(ピリジニル)エタ−２−イルである。
【００１９】
Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７Ｒ８は、例えば、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)Ｈ−ピペラジン−１−イル)、またはＳ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３−ピペラジン−１−イル)である。
【００２０】
フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨは、例えば、ベンジルアミノである。ヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨは、例えば、ピリジニルＣＨ２ＮＨ、ピリミジニルＣＨ２ＮＨ、またはピリジニルＣＨ(ＣＨ３)ＮＨである。
【００２１】
１つの態様において、本発明は、Ｒ１がＣ３−７シクロアルキル｛１もしくは２個のフッ素原子によって置換され、さらに所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている｝である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、２個のフッ素原子によって置換されているＣ３−７シクロアルキルである。
Ｒ１が、シクロアルキル環(例えば、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである)を含む場合、さらに該環は、例えばシクロヘキシルである。
【００２３】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、４,４−ジ−フルオロ−シクロヘキシル、３,３−ジ−フルオロ−シクロペンチル、または３,３−ジ−フルオロ−シクロブチルである。
いっそうさらなる本発明の態様において、Ｒ１は、例えば、４,４−ジフルオロシクロヘキサ−１−イルである。
【００２４】
別の態様において、Ｒ１は、Ｎ−結合複素環｛１もしくは２個のフッ素原子によって置換され、さらに所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている｝である。Ｎ−結合複素環は、例えば、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである。Ｒ１は、例えば、４−フルオロ−ピペリジン−１−イル、または３−フルオロ−ピロリジン−１−イルである。
【００２５】
Ｒ２がＣ３−６アルキルである場合、それは、例えばブチル基(例えばイソブチル)であり、そしてそれがＣ３−６シクロアルキルである場合、それは、例えばシクロプロピルまたはシクロヘキシルである。
【００２６】
さらに別の態様において、Ｒ２は、所望によりオルト位もしくはメタ位で置換されている、フェニルまたは６員環のヘテロアリールである。
【００２７】
さらなる態様において、Ｒ２は、所望により、ハロゲンもしくはＣＦ３によって置換されている(例えば、２位、３位、または３位および５位で)、フェニルまたは６員環のヘテロアリールである。ここで、ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。例えば、Ｒ２は、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ＣＦ３−フェニル、４−フルオロフェニル、または４−ＣＦ３−フェニルである。
【００２８】
いっそうさらなる態様において、Ｒ２は、所望により置換されている(例えば置換されていない、または３位、または３位および５位で置換されている)、フェニル(例えばハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはＣＦ３によって、所望により置換されている)であるか；または
Ｒ２は、さらに、所望により置換されている(例えば置換されていない、またはモノ置換されている)フェニル、ヘテロアリール(例えばハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはＣＦ３によって、所望により置換されている)であり得る。
【００２９】
別の態様において、Ｒ２は、所望により置換されている(例えば置換されていない、または ３位で、または３位および５位で置換されている)、フェニル(例えば、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)によって、所望により置換されている)である。例えば、Ｒ２は、フェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、または３,５−ジフルオロフェニルである。
【００３０】
さらなる態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ４は、全て水素である。
いっそうさらなる態様において、Ｒ４ａは、水素またはメチルである。別の態様において、Ｒ４ａは水素である。さらなる態様において、Ｒ４ａはメチルである。
【００３１】
別の態様において、Ｒ５は、水素、メチル、またはエチルである。さらに本発明の別の態様において、Ｒ５はエチルである。
さらなる態様において、Ｒ５はイソプロピルである。
【００３２】
いっそうさらなる態様において、Ｒ５は、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)である。例えば、Ｒ５は、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、またはシクロプロピルＣＨ２である。別の態様において、Ｒ５は、シクロプロピル、または例えばアリルである。
【００３３】
さらに別の本発明の態様において、Ｒ６は、フェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨ、またはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨであり；
ここで、Ｒ６のフェニル環およびヘテロアリール環は、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＯＣＦ３のうちの１個によって置換され、さらに、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＯＣＦ３のうちの１個以上によって、所望により置換されており；
ここで、ｍ、Ｒ７、およびＲ８は、上記で定義した通りである。
【００３４】
いっそうさらなる本発明の態様において、Ｒ６は、フェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨ、またはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨ(例えばフェニルもしくはフェニルＣＨ２)であり；
ここで、Ｒ６のフェニル環およびヘテロアリール環は、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキルによって置換され、さらに、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＯＣＦ３の１個以上によって、所望により置換されており；
ここで、ｍ、Ｒ７、およびＲ８は、上記で定義した通りである。
【００３５】
本発明の別の態様において、Ｒ６は、フェニル(Ｃ１−２アルキル)(例えばベンジル)であり；
ここで、Ｒ６のフェニル環は、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキルによって置換され、さらに、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＯＣＦ３のうちの１個以上によって、所望により置換されており；
ここで、ｍ、Ｒ７、およびＲ８は、上記で定義した通りである。
【００３６】
さらに別の本発明の態様において、Ｒ６は、所望により置換されているベンジル、例えばＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキル(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、またはＳ(Ｏ)２ＮＲ７Ｒ８｛Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、窒素もしくは酸素原子と共に５員環もしくは６員環を形成し、該環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｈ、またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で、所望により置換されている｝(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(ＣＨ３)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、Ｓ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)Ｈ−ピペラジン−１−イル)、またはＳ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３−ピペラジン−１−イル)によって１置換されているベンジル(例えば４位で)である。５員環もしくは６員環は、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはピロリジンであり；例えばピペラジンである。
【００３７】
本発明の別の態様において、Ｒ６は、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキル(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)によって、１置換されている(例えば４位で)ベンジルである。
本発明のさらなる態様において、Ａは存在しない。
本発明の別の態様において、ＡはＣＨ２ＣＨ２である。
さらに別の態様において、Ｒ７とＲ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
【００３８】
さらなる態様において、本発明の化合物は、遊離塩基の形態である。
いっそうさらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)：
[式中、Ａは存在しないか、またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１は、ハロ(例えばフルオロ)で二置換されているＣ３−６シクロアルキル、ハロ(例えばフルオロ)によってモノ置換されている複素環であり；
複素環は、例えば、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；
Ｒ２は、フェニル、またはハロ一置換フェニル、またはハロ二置換フェニルであって、
ここで、ハロは、例えばフルオロであり(例えばＲ２がフェニル、３−フルオロフェニル、または３,５−ジフルオロフェニルである)；
Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ４は、全て水素であり；
Ｒ４ａは、水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり；
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル(例えばエチル)であり；
Ｒ６は、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキル(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)によって１置換されている(例えば４位で)ベンジルである]の化合物；またはその酸付加塩(例えば塩酸塩)を提供する。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、式(Ia)：
【化２】
2005526797.tif 000004
[式中、Ｒ１とＲ２は、上記で定義した通りであり、かつ示された絶対配置を有する]の化合物を提供する。
【００４０】
さらなる態様において、本発明は、式(Ib)：
【化３】
2005526797.tif 000005
[式中、Ｒ１とＲ２は、上記で定義した通りであり、かつ示された絶対配置を有する]の化合物を提供する。
【００４１】
いっそうさらなる態様において、本発明は、式(Ic)：
【化４】
2005526797.tif 000006
[式中、Ｒ１とＲ２は、上記で定義した通りであり、かつ示された絶対配置を有する]の化合物を提供する。
【００４２】
表Ｉ、II、および III の化合物は、本発明を例示する。
表Ｉは、式(Ia)：
【化５】
2005526797.tif 000007
を有する本発明の化合物を含む。
【表１】
2005526797.tif 000008
【００４３】
表IIは、式(Ib)：
【化６】
2005526797.tif 000009
を有する本発明の化合物を含む。
【表２】
2005526797.tif 000010
【００４４】
表IIIは、式(Ic)：
【化７】
2005526797.tif 000011
を有する本発明の化合物を含む。
【表３】
2005526797.tif 000012
【００４５】
式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、および(Ic)の化合物は、下記のように製造され得るか、当業界で記載された(例えば WO 01/90106)方法を適用することによって製造され得るか、または下記で記載された実施例または方法に従って、もしくはそれを適用することによって、製造され得る。
【００４６】
特に、式(Ｉ)もしくは(Ia)の化合物は、
式(II)：
【化８】
2005526797.tif 000013
の化合物を、
・塩基(例えば第３級アミン(例えばトリエチルアミン)) の存在下で、適切な溶媒(例えば塩素化された炭化水素(例えばジクロロメタン)中で、式：Ｒ１Ｃ(Ｏ)Ｃｌ の酸塩化物で処理すること；
または
・適切なカップリング試薬(例えばＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート[ＨＡＴＵ]、またはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート[ＰｙＢｒｏｐ])の存在下、適切な塩基(例えば第３級アミン(例えばジイソプロピルエチルアミン))の存在下で、適切な溶媒(例えばＮ−メチルピロリジノン)中で、式：Ｒ１ＣＯ２Ｈ の酸で処理すること；
によって、製造され得る。
【００４７】
式(II)の化合物は、式(III)：
【化９】
2005526797.tif 000014
の化合物を、メタノールの存在下で、トリフルオロ酢酸または塩酸で処理し、次に塩基性化して遊離アミンの形態の式(II)を遊離させることによって、製造され得る。
【００４８】
式(III)の化合物は、式(IV)：
【化１０】
2005526797.tif 000015
の化合物を、式(Ｖ)：
【化１１】
2005526797.tif 000016
の化合物で、適切な溶媒(例えば脂肪族アルコール(例えばメタノール))と、適切な有機酸(例えば脂肪族酸(例えば酢酸))と、適切な還元剤(例えば水素化 トリアセトキシホウ素 ナトリウム、または水素化シアノホウ素ナトリウム)の存在下で、還元的にアミノ化することによって製造され得る。
【００４９】
Ｒ２ａが水素である式(II)の化合物は、式(VI):
【化１２】
2005526797.tif 000017
の化合物を、例えば、式(VI)の化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、そして形成された生成物を、適切な金属触媒(例えばパラジウム触媒もしくは白金触媒(例えばパラジウム／炭素))の存在下で、水素で水素化することによって、還元的にアミノ化することによって製造され得る。
【００５０】
Ｒ４ａが水素である式(VI)の化合物は、式(Ｖ)の化合物を、
・式：Ｒ２Ｃ(Ｏ)ＣＲ３Ｒ３ａＣＨＲ４Ｘ
｛ここで、Ｘは、ハロゲン(例えばクロロ、ブロモ、またはヨード)である｝
のハロゲン化アルキルと、適切な塩基(例えば炭酸カリウム)と適切な溶媒(例えばアセトン)の存在下で、反応させること；または
・式：Ｒ２Ｃ(Ｏ)ＣＨＲ３Ｒ３ａ
の化合物、および
式：Ｒ４ＣＨＯ
の化合物と、適切な酸(例えば酢酸)の存在下で反応させること；
によって、製造され得る。
【００５１】
Ｒ３ａが水素である式(VI)の化合物は、式(Ｖ)の化合物を、
式：Ｒ２Ｃ(Ｏ)ＣＲ３＝ＣＲ４Ｒ４ａ
のアルケンと、適切な溶媒(例えば脂肪族アルコール(例えばエタノール))中で、−１０から１００℃の範囲の温度で、反応させることによって製造され得る。
【００５２】
式(Ib)の化合物は、WO 01/90106 および WO 01/87839 を参照することによって製造され得る。
これらの方法における出発物質は市販されているか、文献の方法によって製造され得るか、文献の方法を適用することによって製造され得る。さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、および(Ic)の化合物を製造する方法を提供する。該方法における多くの中間体は新規であり、そしてこれらは本発明のさらなる特徴として提供される。
【００５３】
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５)活性のモジュレーター(例えばアゴニスト、部分アゴニスト、インバース・アゴニスト、またはアンタゴニスト)として、活性を有する。また、自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植された器官もしくは組織の拒絶反応、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に用いられ得る。
【００５４】
これらの状態の例は、
(１)[呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患：
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；
肺線維症；
喘息｛例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)｝；
気管支炎｛例えば好酸球性気管支炎｝；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む)；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連疾患；
鼻腔ポリープ症；
類肺繊維症(fibroid lung)、または
特発性間質性肺炎；
(２)[骨および関節]
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症を含む関節炎 (例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病)、
ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎 紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、
クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の、急性および慢性拒絶反応；または
慢性移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、
標的細胞へのウイルス侵入の阻害、
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、
狼瘡疾患 (例えばエリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、
好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、ハンセン病 (例えばらい腫性らい)、
歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、月経周期異常、
糸球体腎炎、または大脳マラリア；
である。
【００５５】
本発明の化合物はまた、標的細胞へのウイルス(例えばヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ))の侵入を阻害するのに有用であり、従って、ウイルス(例えばＨＩＶ)感染の予防に、ウイルス(例えばＨＩＶ)感染の処置に、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防 および／または 処置に有用である。
【００５６】
本発明のさらなる特徴に従って、治療(予防を含む)による、温血動物(例えばヒト)の処置方法に使用するための、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、または(Ic)の化合物(例えば式(Ｉ)、(Ia)、または(Ib)の化合物)、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５７】
本発明のさらなる特徴に従って、ケモカイン受容体活性を調節する必要がある温血動物(例えばヒト)において、ケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ５受容体活性)を調節するための方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、該動物に投与することを含む方法を提供する。
【００５８】
本発明は、さらに、ケモカイン介在疾患に罹患している、もしくはそのリスクがある温血動物(例えばヒト)において、ケモカイン介在疾患状態(例えばＣＣＲ５介在疾患状態、例えばリウマチ性関節炎)を処置する方法であって、治療上効果的な量の、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、または(Ic)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ia)、または(Ib)の化合物)、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、該処置が必要な動物に投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
本発明はまた、治療(予防を含む)において、温血動物(例えばヒト)において、例えば、ケモカイン介在疾患状態(例えばＣＣＲ５介在疾患状態)の処置において、例えばリウマチ性関節炎の処置において使用するための、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、または(Ic)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ia)、または(Ib)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６０】
本発明はまた、リウマチ性関節炎を処置する医薬として使用するための、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、または(Ic)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ia)、または(Ib)の化合物)、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、治療において(温血動物(例えばヒト)の、例えばケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ５受容体活性)の調節において(例えばリウマチ性関節炎の処置において))使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、または(Ic)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ia)、または(Ib)の化合物)、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６２】
本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)において、
(１)[呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患：
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；
喘息｛例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息 (例えば遅発性喘息、または気道過剰応答)｝；
気管支炎｛例えば好酸球性気管支炎｝；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む)；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連疾患；
鼻腔ポリープ症；
類肺繊維症(fibroid lung)、
または特発性間質性肺炎；
(２)[骨および関節]
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病)を含む関節炎、
ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、
潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー (例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の、急性および慢性拒絶反応；または
慢性移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、
狼瘡疾患 (例えばエリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、
好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、ハンセン病 (例えばらい腫性らい)、
歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、または(Ic)の化合物(例えば式(Ｉ)、(Ia)、または(Ib)の化合物)、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６３】
温血動物(例えばヒト)の治療的処置のために、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５受容体)活性を調節するために、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用するために、該成分は、通常、医薬組成物としての標準的な製薬上の常法に従って製剤化される。
【００６４】
従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、または(Ic)の化合物(例えば式(Ｉ)、(Ia)、または(Ib)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性成分を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と、混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、例えば０.０５から９９重量％(重量による百分率)、例えば０.０５から８０重量％、例えば０.１０から７０重量％、例えば０.１０から５０重量％の活性成分を含む。全ての重量％は、全組成物に基づく。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、処置することが望まれる疾患状態において標準的な方法で投与され得る。適切な本発明の医薬組成物は、０.１mgから１ｇの間の活性成分を含む単位投与形で、例えば錠剤もしくはカプセルで、経口投与に適切な医薬組成物である。
【００６６】
それぞれの患者は、例えば、０.０１mg/kgから１００mg/kgの化合物の、例えば０.１mg/kgから２０mg/kgの範囲の本発明の化合物の、静脈の、皮下の、もしくは筋肉内の投与を受け得る。該組成物は、１日当たり１から４回投与される。静脈の、皮下の、および筋肉内の投与は、ボラス注射によって行われ得る。あるいは、静脈の投与は、一定時間に渡る連続注入によって行われ得る。あるいは、それぞれの患者は、１日の非経腸の投与量とほぼ当量の１日の経口投与を受け得る。該組成物は１から４回投与される。
【００６７】
本発明は、下記の非制限的実施例によって説明される。
別記しない限り、
(i) 温度は摂氏温度(℃)で示す；操作は、室温もしくは環境温度で、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
(ii) 有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、浴の温度が６０℃以下の、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(６００〜４０００Pascals；４.５〜３０mmHg)で行った；
(iii) 別記しない限りは、クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；
薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、シリカゲル・プレート上で行った；
ここで、“Bond Elut” column と記載した場合、これは粒子サイズ４０ミクロンの１０ｇまたは２０ｇのシリカを含むカラムであって、該シリカは６０mlの使い捨て可能なシリンジに入れられ、多孔性のディスクによって保持されており、Varian, Harbor City, California, USA から“Mega Bond Elut SI”という商品名で購入されるカラムを意味する；
ここで、“Isolute(商標) SCX column”と記載した場合、これは、ベンゼンスルホン酸(エンドキャップされていない)を含むカラムであって、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK から購入されるカラムを意味し；
ここで、“Argonaut(商標) PS-tris-amine scavenger resin”と記載した場合は、これは、トリス−(２−アミノエチル)アミン ポリスチレン樹脂であって、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USA から購入される樹脂を意味する；
(iv) 通常、反応の進行は、ＴＬＣによって追い、反応時間は、例示のためにのみ示されている；
【００６８】
(v) 収率は、記載した場合、例示のためにのみ示しており、必ずしも入念なプロセスの開発によって得られたものではない；
製造は、より多くの物質が必要ならば、繰り返して行った；
(vi) 記載した場合は、1H NMR データは、主要な示性プロトンにおけるδ値の形で、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示し；
別記しない限り、３００MHzで、溶媒として重水素化したＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を用いて測定した；
カップリング定数(Ｊ)は、Hzで示す；
(vii) 化学記号は、通常の意味を有する；ＳＩ単位と記号を用いる；
(viii) 溶媒比は、体積％で示す；
(ix) 質量スペクトル(ＭＳ)は、７０ｅＶの電子エネルギーで、化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードで、直接曝露プローブで行った；
ｍ／ｚの値を示した場合、通常親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、マス・イオンは、正側のマス・イオン、すなわち(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(x) ＬＣＭＳ特性決定は、Gilson 306 pumps と Gilson 233 XL sampler のペア、および Waters ZMD4000 mass spectrometer を用いて行った；
ＬＣは、粒子サイズ５ミクロンの water symmetry 4.6x50 column C18 を含む；
溶出液は、Ａ：０.０５％の蟻酸を含む水、およびＢ：０.０５％の蟻酸を含むアセトニトリルであり；濃度勾配は、９５％のＡから９５％のＢまで、６分で行った；
示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ＥＳ)によって行った；
ｍ／ｚの値を示した場合、通常親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、マス・イオンは、正側のマス・イオン、すなわち(Ｍ＋Ｈ)＋である；そして
【００６９】
(xi) 下記の略号を用いる：
【表４】
2005526797.tif 000018
【実施例】
【００７０】
実施例１
本実施例は、(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４,４−ジフルオロシクロヘキシルカルボキシアミノ]プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号１)の製造を説明している。
(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−アミノプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド 二塩酸塩(方法Ａ, ２５０mg)と、４,４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(１００mg)と、Ｎ,Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン(０.７ml)を、ＤＣＭ(５ml)中で室温で撹拌した。この溶液に、ＨＡＴＵ(２００mg)を加え、１６時間撹拌し続けた。２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液(２ml)を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル中０〜３０％メタノール)によって精製し、表題化合物を無色のゴム状物質として得た(１１０mg)。
NMR: 1.0 and 1.1 (t, 3H), 1.7 (m, 7H), 2.2 (m, 6H), 3.0 (m, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (q, 2H), 3.8 and 3.9 (s, 2H), 4.1 and 4.3 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.5 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.85 (m, 1H);
MS: 604 (MH+).
【００７１】
実施例１に記載された手順は、別のカルボン酸(例えば３,３−ジ−フルオロシクロブタンカルボン酸)を、４,４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりに用いて、そして別のアミンまたはアミン二塩酸塩(例えば(Ｓ)−Ｎ−｛１−[３−アミノ−３−(３−フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)アセトアミド(方法Ｆ)、(Ｓ)−Ｎ−｛１−[３−アミノ−３−(３,５−ジ−フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)アセトアミド 二塩酸塩(方法Ｇ)、またはＮ−[１−((４Ｓ)−４−フェニル−４−アミノブタ−２−イル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド 二塩酸塩(方法Ｈ))を、(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−アミノプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド二塩酸塩の代わりに用いて、繰り返され得る。
【００７２】
実施例２
本実施例は、(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−フルオロピペリジン−１−イルカルボキシアミノ]プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号２)の製造を説明している。
ＤＣＭ(１０ml)中の(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−ニトロフェノキシカルボキシアミノ]プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(方法Ｃ, １５０mg)に、４−フルオロピペリジン塩酸塩(１００mg)と、Ｎ,Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン(１ml)を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液(１０ml)を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル中０〜２０％メタノール)によって精製し、表題化合物を無色のゴム状物質として得た(１４０mg)。
MS: 587 (MH+).
【００７３】
実施例２に記載された手順は、別のアミン(例えば(Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン、または(Ｒ)−３−フルオロピロリジン)を、４−フルオロピペリジン塩酸塩の代わりに用いて繰り返され得る。
【００７４】
実施例３
本実施例は、(Ｓ)−４,４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸 [３−(３−｛エチル−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−アミノ｝−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−８−イル−エキソ)−１−フェニル−プロピル]−アミド(表IIの化合物番号１)の製造を説明している。
ＤＣＭ中のＮ−(８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−エキソ)−Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセトアミド(方法Ｄ；９８mg, ０.２８mmol)の溶液に、(Ｓ)−３−フェニル−３−(４,４−ジフルオロシクロヘキシルカルボニルアミノ)プロパナール(方法Ｅ；１６５mg, ０.５６mmol)を加えた。得られた混合物に、水素化 トリアセトキシホウ素 ナトリウム(１１９mg)を加えた。次にこれを室温で１８時間撹拌し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。精製は、BondElut クロマトグラフィーによって行い、ＤＣＭからＤＣＭ中１０％メタノールおよび１％ ０.８８アンモニアの濃度勾配で溶出し、表題化合物を得た(１４３mg)。
NMR (CDCl3): 1.1 and 1.2 (t, 3H), 1.3 (m, 1H), 1.9 (m, 19H), 2.3 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 3.8 (m, 2H), 3.6 and 4.4 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (m, 2H);
MS: 630 (MH+).
【００７５】
下記に、本発明の幾つかの化合物のＮＭＲデータを示す。
(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[(Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イルカルボキシアミノ]プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号３)
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.1 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (dd, 1H), 3.8 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.55 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).
【００７６】
(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[(Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イルカルボキシアミノ]プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号４)
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.1 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (dd, 1H), 3.8 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.55 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).
【００７７】
(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−[３,５−ジフルオロフェニル]−３−[３,３−ジフルオロシクロブチルカルボキシアミノ]プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(表Ｉの化合物番号６)
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.15 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.7-3.0 (m, 9H), 3.15 (s, 3H), 3.35 (q, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.2 (br m, 1H), 5.0 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.45 (br s, 1H).
【００７８】
(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−[３,５−ジフルオロフェニル]−３−[４,４−ジフルオロシクロヘキシルカルボキシアミノ]プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(表Ｉの化合物番号７)
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.1 (t, 3H), 1.7 (m, 8H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.4 (m, 4H), 3.0 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.35 (q, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.2 (br m, 1H), 4.9 (m, 1H), 6.9 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.3 (br s, 1H).  
【００７９】
(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[３,３−ジフルオロシクロブチルカルボキシアミノ]プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(表Ｉの化合物番号８)
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.2 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 3.05 (m, 5H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (q, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.9 (s, 2H), 4.2 (br m, 1H), 5.0 (dd, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.55 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.35 (br s, 1H).
【００８０】
(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−[３−フルオロフェニル]−３−[３,３−ジフルオロシクロブチルカルボキシアミノ]プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(表Ｉの化合物番号９)
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.15 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.7-3.0 (m, 9H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (q, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.9 (s, 2H), 4.2 (br m, 1H), 5.0 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.35 (br s, 1H).
【００８１】
Ｎ−[１−((４Ｓ)−４−フェニル−４−[４,４−ジフルオロシクロヘキシルカルボキシアミノ]ブタ−２−イル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(表IIIの化合物番号１)
NMR: 1.1 & 1.23 (t, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 2.34 - 2.60 (m, 4H), 3.14 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.24 - 3.49 (m, 6H), 3.90 (m, 4H), 4.26 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.91 (dd, 2H), 8.48 (t, 1H).
【００８２】
Ｎ−[１−((４Ｓ)−４−フェニル−４−[３,３−ジフルオロシクロブチルカルボキシアミノ]ブタ−２−イル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(表IIIの化合物番号８)
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.15 (t, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.75 (m, 5H), 3.1-3.2 (m, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.4 (q, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.9 (s, 2H), 4.3 (br m, 1H), 5.0 (dd, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.3 (br s, 1H).
【００８３】
方法Ａ
(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−アミノプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド 二塩酸塩
【化１３】
2005526797.tif 000019
【００８４】
段階１：１−フェニルメチル−４−エチルアミノピペリジン 二塩酸塩の製造
【化１４】
2005526797.tif 000020
ＴＨＦ(２５０ml)中の、１−フェニルメチル−４−ピペリドン(２５.０ｇ, １３２mmol)の溶液に、エチルアミン塩酸塩(１２.０ｇ, １４７mmol)とメタノール(５０ml)を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。水素化 トリアセトキシホウ素 ナトリウム(４０ｇ, １８９mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液(２５０ml)を加え、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥し(Ｋ２ＣＯ３)、蒸発させ、１−フェニルメチル−４−エチルアミノピペリジンを油状物として得た。これをエタノール(５００ml)に溶解し、濃塩酸(２０ml)を加えた。得られた結晶を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、副題化合物を固体として得た(３８ｇ)。
NMR: (CDCl3): 1.10 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 7.2 - 7.4 (m, 5H);
MS: 219 (MH+).
【００８５】
段階２：Ｎ−(１−フェニルメチル−４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドの製造
【化１５】
2005526797.tif 000021
ＤＣＭ(５００ml)中の１−フェニルメチル−４−エチルアミノピペリジン 二塩酸塩(３２.０ｇ, １１０mmol)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６０ml)を、完全に溶解するまで撹拌しながら加えた。４−メタンスルホニルフェニル酢酸(２５.０ｇ, １１７mmol)と、４−ジメチルアミノピリジン(４−ＤＭＡＰ)(２.０ｇ)と、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣＩ)(２５.０ｇ, １２１mmol)を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。沈殿物を濾過によって除き、得られた溶液を、２Ｎ ＨＣｌで、水で、そして１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で、連続的に洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出液：１０％ ＭｅＯＨ／酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(３５ｇ, ７６％)。
NMR: 1.00 and 1.14 (t, 3H), 1.45 and 1.70 (m, 2H), 1.95 (br m, 2H), 2.80 (br m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20 and 3.33 (q, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.80 and 3.87 (s, 2H), 3.70 and 4.10 (m, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 5H), 7.48 (m, 2H), 7.82 (m, 2H);
MS: 415 (MH+).
【００８６】
段階３：Ｎ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドの製造
【化１６】
2005526797.tif 000022
エタノール(６００ml)中の、Ｎ−(１−フェニルメチル−４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニル−アセトアミド(３４ｇ, ８２mmol)の溶液に、蟻酸アンモニウム(４０ｇ)を加えた。混合物にアルゴンを通気し、３０％ Ｐｄ／Ｃ(４.２ｇ)を加えた。得られた混合物を、４時間撹拌しながら還流し、次に冷却し、珪藻土で濾過した。ろ液を蒸発させ、粘稠な油状物を得た。それを放置して固化させ、副題化合物を得た(２４.９ｇ, ９４％)。
NMR: 1.02 and 1.15 (t, 3H), 1.4-1.6 (br m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.93 (br m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20 and 3.32 (q, 2H), 3.72 and 4.18 (m, 1H), 3.80 and 3.87 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.85 (m, 2H);
MS: 325 (MH+).
【００８７】
段階４：表題化合物の製造
エタノール(１００ml)とＤＣＭ(５０ml)中の、(Ｓ)−３−フェニル−３−Ｂｏｃアミノプロパナール(方法Ｂ, １.４ｇ, ５.６mmol)の溶液に、Ｎ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(２.０ｇ, ６.２mmol)と、氷酢酸(０.６ml, １０mmol)と、水素化 トリアセトキシホウ素 ナトリウム(２.０ｇ, ９.４mmol)を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭと、２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(３５ml)の層間に分配し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール(１０ml)に懸濁し、濃塩酸(１０ml)を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に蒸発させた。残渣をエタノールとトルエンで共沸し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、表題化合物を固体として得た(１.３ｇ)。
NMR (d6-DMSO, 373K): 1.1 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.2 (m, 4H), 3.3 (q, 2H), 3.9 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.5 (m, 4H), 7.9 (m, 2H);
MS: 458.
【００８８】
方法Ｂ
(Ｓ)−３−フェニル−３−Ｂｏｃ−アミノプロパナール
【化１７】
2005526797.tif 000023
【００８９】
段階１：(Ｓ)−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−３−フェニル−３−Ｂｏｃアミノプロピオンアミドの製造
【化１８】
2005526797.tif 000024
ＤＣＭ(１００ml)中の、(Ｓ)−３−フェニル−３−Ｂｏｃアミノプロパン酸(PepTech Corp. of Cambridge, Massachusetts, USA; ４.９７ｇ, １８.７mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(１４.８ml, ８４.８mmol)と、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(２.２１ｇ, ２２.７mmol)を加え、次にＨＡＴＵ(８.４４ｇ, ８４.８mmol)を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液と水で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をシリカ・カラムクロマトグラフィー(イソヘキサン〜３：１ 酢酸エチル：イソヘキサンで溶出)によって精製し、副題化合物を無色の油状物として得た(５.５８ｇ, ９７％)。
NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 2.83 (dd, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.28 (m, 5H);
MS: 309.
【００９０】
段階２：表題化合物の製造
トルエン(１８０ml)中の、(Ｓ)−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−３−フェニル−３−Ｂｏｃアミノプロピオンアミド(１７.９mmol)の溶液に、−２０℃で、水素化 ビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウム ナトリウム(６５％トルエン溶液, ３５.８mmol)を滴下した。得られた混合物を−１５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液(２５０ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、表題化合物を得た(５ｇ)。
NMR: 1.4 (s, 9H), 2.8 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 8.6 (m, 1H), 9.6 (t, 1H).
【００９１】
方法Ｃ
(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−ニトロフェノキシカルボキシアミノ]プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド
【化１９】
2005526797.tif 000025
ＤＣＭ(５０ml)中の、(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−アミノプロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド 二塩酸塩(２.０ｇ, ３.８mmol)に、Ｎ,Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン(２ml)と、４−ニトロフェニル クロロ蟻酸エステル(１.０ｇ, ４.９mmol)を加え、得られた混合物を環境温度で１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル中０〜１０％メタノール)によって精製し、表題化合物を薄黄色のゴム状物質として得た(２ｇ)。
【００９２】
方法Ｄ
Ｎ−(８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−エキソ)−Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセトアミド
【化２０】
2005526797.tif 000026
【００９３】
段階１：Ｎ−(８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセトアミドの製造
【化２１】
2005526797.tif 000027
ＤＣＭ(４０ml)中の、８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−エキソ−アミン(John S. Kiely, Marland P. Hutt, Townley P. Culbertson, Ruth A. Bucsh and Donald F. Worth; J. Med. Chem., 1991, 34, 656; ２.８１ｇ, １３mmol)の溶液に、アセトアルデヒド(０.６９ｇ, １６mmol)を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水素化 トリアセトキシホウ素 ナトリウム(３.３ｇ, １６mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この物質を、次にＤＣＭ(５０ml)に溶解し、４−メタンスルホニルフェニル酢酸(３.１ｇ, １４mmol)と、ジイソプロピルカルボジイミド(２.１ｇ, １４mmol)を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾過によって除き、粗製の物質をシリカに吸着させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出液：１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％メタノールおよび１％ ０.８８アンモニア)にかけ、副題化合物を泡沫として得た(０.３７ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.2 and 1.3 (t, 3H), 1.4 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 3.5 (d, 2H), 3.8 (d, 2H), 3.9 and 4.8 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 2H);
MS: 441 (MH+).
【００９４】
段階２：表題化合物の製造
エタノール(２０ml)中の、Ｎ−(８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−エキソ)−Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセトアミド(０.３７ｇ, ０.８５mmol)の溶液に、２０％ 水酸化パラジウム／炭素(０.０４ｇ)を加え、得られた混合物を水素雰囲気下で２日間撹拌した。触媒を濾過によって除き、得られた溶液をシリカに吸着させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出液：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％メタノールおよび１％ ０.８８アンモニア)によって精製し、副題化合物を油状物として得た(０.１ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.1 and 1.2 (t, 3H), 1.3 (m, 1H), 1.4 (m, 2H), 1.7 (m, 5H), 2.1 (br s, 1H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.7 and 3.8 (s, 2H), 3.8 and 4.8 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (m, 2H);
MS: 351 (MH+).
【００９５】
方法Ｅ
(Ｓ)−３−フェニル−３−(４,４−ジフルオロシクロヘキシルカルボニルアミノ)プロパナール
【化２２】
2005526797.tif 000028
【００９６】
段階１：(Ｓ)−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸 メチルエステル塩酸塩の製造
メタノール(５０ml)中の、(Ｓ)−３−Ｂｏｃアミノ−３−フェニル−プロピオン酸(５ｇ, １８.８mmol)の溶液に、塩化チオニル(１.５ml, ２０.７mmol)を滴下した。得られた混合物を、撹拌しながら４時間還流し、次に冷却し、濃縮した。残渣を次の反応に直接用いた。
【００９７】
段階２：(Ｓ)−３−フェニル−３−(４,４−ジフルオロシクロヘキシルカルボニルアミノ)プロパノールの製造
【化２３】
2005526797.tif 000029
ＤＣＭ(５０ml)中の、(Ｓ)−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(３.３１ｇ, １５.３mmol)の溶液に、トリエチルアミン(１.７１ｇ, １７mmol)を加え、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に４,４−ジフルオロシクロヘキサン カルボン酸(２.８ｇ, １７mmol)と、ジイソプロピルカルボジイミド(２.５ｇ, １７mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出液：イソヘキサン〜ジエチルエーテル)にかけ、副題化合物を固体として得た(３.７ｇ)。次にこの物質をＴＨＦに溶解し、アルゴン雰囲気下で、水素化 アルミニウム リチウム(１１ml, ＴＨＦ中１Ｍ)を、０℃で滴下した。１５分間撹拌した後、反応を２Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出液：イソヘキサン〜酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を固体として得た(１.３２ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.8 (m, 8H), 2.2 (m, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.3 (m, 5H);
MS: 297 (M+).
【００９８】
段階３：表題化合物の製造
ＤＣＭ(５ml)中の、(Ｓ)−３−フェニル−３−(４,４−ジフルオロシクロヘキシルカルボニルアミノ)プロパノール(０.１７ｇ, ０.５６mmol)の溶液に、Dess Martin ペルヨージナン(０.２６ｇ, ０.６２mmol)を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。次に混合物を２Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次に、得られた残渣を、実施例３の製造に直接用いた。
【００９９】
方法Ｆ
(Ｓ)−Ｎ−｛１−[３−アミノ−３−(３−フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)アセトアミド
【化２４】
2005526797.tif 000030
【０１００】
段階１：ｔｒａｎｓ−３−フルオロ桂皮酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造
【化２５】
2005526797.tif 000031
トルエン(４０ml)中の、ｔｒａｎｓ−３−フルオロ桂皮酸(４.３４ｇ, ２６.１mmol)の溶液に、撹拌しながら、１１０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール(２５ml, １０４mmol)を、３０分に渡って滴下した。得られた混合物を、さらに４時間撹拌しながら還流した。次に、混合物を室温まで冷却し、水(５０ml)で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２×１００ml)で、そして塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。粗製の生成物を Bond Elut (イソヘキサン、次にイソヘキサン中２％酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を液体として得た(３.７ｇ, ６４％)。
【０１０１】
段階２：(Ｓ)−３−[(Ｒ)−ベンジル−(１−フェニル−エチル)−アミノ]−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造
【化２６】
2005526797.tif 000032
ＴＨＦ(２０ml)中の、(Ｒ)−(＋)−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン(４.０ml, １９mmol)の溶液に、撹拌しながら、−７８℃で、ｎ−ブチル リチウム(ヘキサン中１.６Ｍ, １２.５ml, ２０mmol)を加え、得られた混合物を室温まで１０分に渡って温めた後、−７８℃まで再度冷却した。ＴＨＦ(２０ml)中の、ｔｒａｎｓ−３−フルオロ桂皮酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(３.７４ｇ, １６.８mmol)の溶液を加え、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(２５ml)を添加することによってクエンチした。室温まで温めた後、有機相を、水(２×５０ml)で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。粗製の生成物を、Bond Elut (イソヘキサン、次にイソヘキサン中２％酢酸エチル)によって精製し、表題化合物をゴム状物質として得た(５.８５ｇ, ８０％)。
NMR (400MHz, CDCl3): 1.23 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.97 (q, 1H), 4.40 (dd, 1H), 6.93 (ddd, 1H), 7.1-7.4 (m, 13H).
【０１０２】
段階３：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造
【化２７】
2005526797.tif 000033
エタノール(１００ml)中の、(Ｓ)−３−[(Ｒ)−ベンジル−(１−フェニル−エチル)−アミノ]−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(５.３９ｇ, １２.４mmol)と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート(２.９８ｇ, １３.７mmol)と、２０％水酸化パラジウム／炭素(０.５９ｇ)の混合物を、撹拌しながら、５barで室温で２４時間水素化した。触媒をセライト(登録商標)のパッドで濾過することによって除き、エタノールで洗浄した。ろ液を蒸発させ、油状物を得た。それを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の層間に分配した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。粗製の生成物を Bond Elut (イソヘキサン、次にイソヘキサン中５％酢酸エチルで溶出)によって精製し、表題化合物を油状物として得た(３.６３ｇ, ８６％)。
NMR: 1.33 (s, 18H), 2.63 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 7.06 (ddd, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.50 (br d, 1H).
【０１０３】
段階４：(Ｓ)−[１−(３−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造
【化２８】
2005526797.tif 000034
ＴＨＦ(３５ml)中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(２.４６ｇ, ７.２５mmol)の氷冷した溶液に、撹拌しながら、水素化 アルミニウム リチウム(ＴＨＦ中１Ｍ, ７.５０ml, ７.５０mmol)を、２０分に渡って滴下した。得られた混合物を室温まで温めながら２時間撹拌した。反応を水(０.２７５ml)でクエンチし、次に、１５％ 水酸化ナトリウム水溶液(０.２７５ml)を、さらに水(０.８２５ml)を、撹拌しながら加えた。得られた沈殿物を濾過によって除き、ＴＨＦで洗浄し、ろ液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。粗製の生成物を、Bond Elut (濃度勾配溶出, イソヘキサン〜イソヘキサン中３０％酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を油状物として得た(１.２６ｇ, ６５％)。
NMR: 1.4 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.65 (br m, 1H), 7.1 (m + br s, 3H), 7.35 (m, 2H).
【０１０４】
段階５：(Ｓ)−[１−(３−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−プロピル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造
【化２９】
2005526797.tif 000035
ＤＣＭ(７０ml)中の、(Ｓ)−[１−(３−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(０.８５ｇ, ３.２mmol)の溶液に、アルゴン下で、Dess-Martin ペルヨージナン(１.４８ｇ, ３.５mmol)を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(５０ml)を添加した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を得た(定量的)。
NMR: 1.4 (s, 9H), 2.8 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 7.05 (ddd, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.5 (br d, 1H), 9.6 (s, 1H).
【０１０５】
段階６：(Ｓ)−[３−(４−｛エチル−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−(３−フルオロ−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造
【化３０】
2005526797.tif 000036
ＤＣＭ(７０ml)とＮ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド(方法Ａ, １.１９ｇ, ３.６７mmol)の、(Ｓ)−[１−(３−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−プロピル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(０.８５ｇ, ３.１２mmol)の溶液に、氷酢酸(１滴)を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水素化 トリアセトキシホウ素 ナトリウム(１.４ｇ, ６.４mmol)を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液(飽和水溶液)と水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。粗製の生成物を、Bond Elut (酢酸エチル、次に酢酸エチル中８％メタノール)によって精製し、表題化合物を固体として得た(１.００ｇ, ５５％)。
NMR: 1.0 and 1.1 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (t, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.2 and 3.3 (q, 2H), 3.6 and 4.1 (m, 1H), 3.8 and 3.85 (s, 2H), 4.5 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.5 (br d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.85 (d, 2H);
LCMS: 576 (MH+).
【０１０６】
段階７：表題化合物の製造
ＴＨＦ(３０ml)と水(０.１ml)中の、(Ｓ)−[３−(４−｛エチル−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−(３−フルオロ−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(１.００ｇ, １.７４mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(５.０ml)を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解した。この溶液を２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を得た(０.８４ｇ, 定量的)。
NMR: 1.05 and 1.09 (t, 3H), 1.45 and 1.50 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.25 and 3.30 (q, 2H), 3.67 and 4.08 (m, 1H), 3.82 and 3.89 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.70 (dd, 1H);
MS: 476 (MH+).
【０１０７】
方法Ｇ
(Ｓ)−Ｎ−｛１−[３−アミノ−３−(３,５−ジ−フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)アセトアミド 二塩酸塩
【化３１】
2005526797.tif 000037
これを、ｔｒａｎｓ−３,５−ジ−フルオロ桂皮酸から、最後のＤＣＭと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の層間への分配を省略した以外は、ｔｒａｎｓ−３−フルオロ桂皮酸から(Ｓ)−Ｎ−｛１−[３−アミノ−３−(３−フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)アセトアミドを製造する(方法Ｆ)のに用いた反応の順序と同様の反応の順序を用いて、製造した。
【０１０８】
方法Ｈ
Ｎ−[１−((４Ｓ)−４−フェニル−４−アミノブタ−２−イル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド 二塩酸塩
【化３２】
2005526797.tif 000038
【０１０９】
段階１：(Ｓ)−４−フェニル−４−Ｂｏｃ−アミノブタン−２−オンの製造
【化３３】
2005526797.tif 000039
ＴＨＦ(７０ml)中の、(Ｓ)−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−３−フェニル−３−Ｂｏｃ−アミノプロピオンアミド(方法Ｂの段階１, ２.０２ｇ, ６.５６mmol)の溶液に、−７８℃で、塩化 メチルマグネシウム(ＴＨＦ中３Ｍ, ２１.１mmol)を滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、室温まで３時間に渡って温めた。反応混合物を、勢いよく撹拌しながら、ジエチルエーテル、氷、および１Ｍ リン酸二水素カリウム水溶液の混合物に加えた。水相をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機相を、炭酸水素ナトリウム溶液(飽和水溶液)で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た(１.２７ｇ, ７４％)。
NMR (CDCl3): 1.41 (s, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.03 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.37 (br s, 1H), 7.28 (m, 5H);
MS: 264.
【０１１０】
段階２：Ｎ−[１−((４Ｓ)−４−フェニル−４−Ｂｏｃアミノブタ−２−イル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドの製造
【化３４】
2005526797.tif 000040
ＴＨＦ／１,２−ジクロロエタン(１：１, ４５ml)中の、(Ｓ)−４−フェニル−４−Ｂｏｃ−アミノブタン−２−オン(１.２５ｇ, ４.７５mmol)と、Ｎ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(１.５４ｇ, ４.７５mmol)の溶液に、チタン テトライソプロポキシド(３.１ml, １０.４５mmol)を、室温で加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した後、水素化 トリアセトキシホウ素 ナトリウム(１.５１ｇ, ７.１１mmol)を添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した後、２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(３０ml)を添加した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライト(登録商標)で濾過し、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を BondElut クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル中の１％メタノールおよび０.０５％アンモニアの混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(１.０４ｇ)。
MS: 572.
【０１１１】
段階３：表題化合物の製造
Ｎ−[１−((４Ｓ)−４−フェニル−４−Ｂｏｃアミノブタ−２−イル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(１９４mg, ０.３３９mmol)に、メタノール(５ml)中の５Ｍ ＨＣｌを加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をトルエンと共沸し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、表題化合物を白色の固体として得た(１７８mg, ９８％)。
MS: 472.
【０１１２】
多くの中間体が当業界で既知であり、例えば
３,３−ジ−フルオロ−シクロブタンカルボン酸｛William R. Dolbier and Dheya M. Al-Fekri; J. Org. Chem. 52, 1872-1874 (1987)｝；
(Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジンおよび(Ｒ)−３−フルオロ−ピロリジン｛Giuseppe Giardina, Giulio Dondio and Mario Grugni; SYNLETT (1995), 55-57｝；および
４,４−ジ−フルオロ−シクロヘキサンカルボン酸｛Mackenzie A R; Marchington A P; Middleton D S; Meadows S D; WO 97/27185-A1｝；
が既知である。
【０１１３】
実施例４
化合物がＲＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ−１αの結合を阻害することができるかを、in vitro 放射性リガンド結合アッセイによって評価した。膜は、リコンビナントのヒトのＣＣＲ５受容体を発現させた、チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞から製造した。これらの膜を、０.１ｎＭのヨウ素化したＲＡＮＴＥＳもしくはＭＩＰ−１αと、シンチレーション・プロキシミティー・アッセイ・ビーズ(scintillation proximity assay beads)と、様々な濃度の本発明の化合物と共に、９６ウェル・プレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素化したＲＡＮＴＥＳもしくはＭＩＰ−１αの量は、シンチレーション計数によって決定した。競合曲線を化合物について得、結合したヨウ素化したＲＡＮＴＥＳもしくはＭＩＰ−１αを５０％置換する化合物の濃度を計算した(ＩＣ５０)。式(Ｉ)の特定の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有した。
【０１１４】
本発明の特定の化合物についてのこの試験の結果を、表IVに示す。表IVにおいて、結果をＰｉｃ５０値として示す。Ｐｉｃ５０値は、ＩＣ５０の結果の負の対数(底：１０)であり、すなわち１μＭ(１×１０−６Ｍ)のＩＣ５０は、Ｐｉｃ５０＝６となる。化合物を１回以上試験した場合は、下記のデータは、有効な(probative)試験結果の平均値である。
【表５】
2005526797.tif 000041
【国際調査報告】
2005526797.tif 000045
2005526797.tif 000046
2005526797.tif 000047
2005526797.tif 000048
2005526797.tif 000049
2005526797.tif 000050