(57)【要約】本発明は、放射線治療または細胞毒性治療とヒート・ショックの組合せを含み、有効量のマトリックス・メタロプロテイナーゼを患者に投与することをさらに含む、このような処置を必要とする患者の癌を処置する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線治療または
細胞毒性治療
とヒート・ショックの組合せを含み、有効量のマトリックス・メタロプロテイナーゼを患者に投与することをさらに含む、このような処置を必要とする患者の癌を処置する方法。
【請求項２】
放射線治療または
細胞毒性治療
とヒート・ショックの組合せを含み、
式Ｉ
【化１】
2005526760.tif 000016
｛（ｉ）
［式中、Ａは、式ＩＩまたはＩＩＩの置換基を示し、
【化２】
2005526760.tif 000017
式ＩＩ
式ＩＩ中、
Ｒは、水素、低級アルキル、アリール-低級アルキル、アリール、モノまたはポリ-ハロ-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、(オキサまたはチア)-シクロアルキル、[(オキサまたはチア)-シクロアルキル]-低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-低級アルキル、(アミノ、モノまたはジ-低級アルキルアミノ)-低級アルキル、アシルアミノ-低級アルキル、(Ｎ−低級アルキルピペラジノまたはＮ−アリール-低級アルキルピペラジノ)-低級アルキル、または(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキルを示し、
Ｒ３は、Ｒ4およびＲ5によって置換されていてもよいアリールを示し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシ-低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノ、オキシ-Ｃ２-Ｃ３-アルキレン、１−または２−ナフチルを示すか、または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、隣接する炭素原子上で、低級アルキレンジオキシを示し、
ｎは、１〜５の整数を示し、
【化３】
2005526760.tif 000018
式ＩＩＩ
式ＩＩＩ中、
Ｒ６は、Ｃ3-12アルキル、Ｃ3-12アルケニル、Ｃ3-7（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-またはＣ1-6アルキルアミノ-置換された)シクロアルキル、Ｃ5-14アリールまたはＣ5-14アリール（Ｃ1-6アルキル)（ここで、アリール基は、所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルキル-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-、ハロ-またはシアノ-によって置換されている）であり、
Ｒ７は、Ｃ1-10（所望により、ヒドロキシ-またはＣ1-6アルコキシ-アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、チオール-、Ｃ1-6アルキルメルカプト-または保護されたヒドロキシ-、アミノ-またはチオール-置換された）アルキル、Ｃ6-14（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ6-14アリールオキシ-、またはＣ1-6アルコキシ-、アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、ハロ-、またはシアノ-置換された）アリール、またはインドリルメチルであり、
Ｒ８は、メチル、ピリジルまたは、式Ｘ−Ｙ−の置換基（ここで、Ｘはモルホリノ、ピリジルまたはアリールであり、ＹはＣ1-12アルキレンであり、そのなかの４つまでのメチレン（-ＣＨ2-）ユニットは、所望により-ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＳＯ2−または−Ｏ−で置換される）であり、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、モノまたはポリ-ハロ-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-シクロアルキル、アリール-低級アルキル低級シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ-低級アルキルシクロアルキル、アリール-シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル-シクロアルキル、ハロ-低級アルキルシクロアルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、アリール-低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-低級アルキル、(アミノ、モノまたはジ-低級アルキルアミノ)-低級アルキル、(Ｎ−低級アルキルピペラジノまたはＮ−アリール-低級アルキルピペラジノ)-低級アルキル、(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキル、アシルアミノ-低級アルキル、ピペリジル、Ｎ−低級アルキルピペリジルまたは式ＩＶの置換基であり、
式ＩＶ；          Ｄ−(Ｏ−(ＣＲ9Ｈ)Ｚ)ｍ−Ｏ−ＣＨ２-  
式ＩＶ中、
ｚは、１、２、３または４であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ1-10（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-
、アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、チオール-、Ｃ1-6アルキルメルカプト-また
は保護されたヒドロキシ、アミノまたはチオール置換された）アルキル、Ｃ2-6アル
ケニル、Ｃ6-14（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-、Ｃ１-６
アルキルアミノ-、ハロ-またはシアノ置換された）アリール、またはＣ6-14(アリ
ール)Ｃ1-6アルキルであり、
Ｄは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アリール(Ｃ1-6アルキル)
、(Ｃ6-14アリール)カルボニル、または（Ｃ1-10アルキル）カルボニルである、
Ｒ２は水素または低級アルキルである］または
（ｉｉ）
［式中、
Ｒ（（ａ）の下での式ＩＩの）およびＲ１は、一体となってそれらが結合している鎖と共に、低級アルキルによって各々置換されていてもよい１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジンまたはピロリジン環を形成し、
Ｒ３およびＲ２は、（ｉ）において定義された意味を有する］または
（ｉｉｉ）
［式中、
Ｒ１およびＲ2は、一体となってそれらが結合している炭素原子と共に低級シクロアルカンから選択される環系を形成し、該低級シクロアルカンは、
低級アルキルのオキサ-シクロヘキサン、チア-シクロヘキサン、インダン、テトラリン、ピペリジンまたはアシル、低級アルキル、アリール-低級アルキル、（カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ)-低級アルキルによって窒素で置換されるピペリジン
または、低級アルキルスルホニルによって置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲは、(ｉ）において定義された意味を有する］｝
で表されるマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤もしくは医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体または医薬的に許容されるそれらの塩の有効量を患者に投与することをさらに含む、このような処置を必要とする患者の癌を処置する方法。
【請求項３】
腫瘍の処置のために、
ａ）放射線治療または
ｂ）ヒート・ショックおよび細胞毒性治療、
と組合せて使用する医薬を製造するための、マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤（または医薬的に許容し得る塩またはそれらのプロドラッグエステル）の使用。
【請求項４】
腫瘍の処置のための、
ａ）放射線治療または
ｂ）ヒート・ショックおよび細胞毒性治療
との組合せにおけるマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤（または医薬的に許容される塩またはそれらのプロドラッグエステル)の使用。
【請求項５】
腫瘍の処置の際に、
ａ）放射線治療または
ｂ）ヒート・ショックおよび細胞毒性治療
と組合せて使用するためのマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤（または医薬的に許容し得る塩またはそれらのプロドラッグエステル)を説明書と共に含むパッケージ。
【請求項６】
該マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤が、請求項２で定義された式Ｉの化合物、または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体、または医薬的に許容されるそれらの塩である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
該マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤が、国際公開番号ＷＯ９８／１４４２４、ＷＯ９７／２２５８７およびＥＰ６０６０４６に開示された化合物の１つ、医薬的に許容し得るそのプロドラッグ誘導体、または医薬的に許容し得るそれらの塩である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
該マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤が、Ｎ−ヒドロキシ-２(Ｒ)-[[４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)アミノ]-３-メチルブタンアミド塩酸塩)・一水和物、医薬的に許容し得るそのプロドラッグ誘導体、または医薬的に許容し得るそれらの塩である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
該マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグエステルが、腸溶性組成物の形態である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
放射線治療をヒート・ショック治療と組合せて含み、さらに有効量のマトリックス・メタロプロテイナーゼを患者に投与することを含む、このような処置を必要とする患者の癌を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物、特に腫瘍の処置のために、細胞毒性治療およびヒート・ショックとの組合せにおいて使用するための医薬組成物に関する。
【０００２】
癌腫（Carcinoma）は、最も一般的な癌（Cancer）の形態である。癌腫は、癌の全症例の約８０％と見積もられている。癌腫の重症度は、５年の生存率が著しく低い最も攻撃的かつ致命的な腫瘍の１つである膵臓癌で広く変化し得る［Landis, S. et al (CA Cancer J. Clin., 49: 8-31, 1999) and Niederhuber, J. E. et al (Cancer, 76:1671-1677, 1995)］。膵臓癌を患うほとんどの患者は、診断時に完全な外科的切除の機会がないため、放射線治療が、腫瘍進行をコントロールするための物理療法の主要な構成要素として残っている。膵臓癌の悪性進行は、腫瘍細胞の急激な増殖だけによるのではなく、能動性、侵襲性および転移の可能性を包含する生物学的挙動にもよる。より一般的には放射線治療は、様々なタイプの進行した癌に罹った患者にとって、大きな治療の選択として残っている。放射線治療は、所望の効果を示す以外に悪性の生物学的挙動にも効果も示し、例えば、照射は、細胞増殖および移動を顕著に阻害する一方、膵臓癌細胞における侵襲可能性を強め得ることが現在明らかである。
【０００３】
癌に対する現行の処置は、ある程度有効であるが、全ては、ある望ましくない効果を示し、特定の処置を選択する場合に考慮を必要とするリスクがもたらされる。いくつかの処置の副作用には、癌の増進も含まれる。癌の展開を増進するリスクがないか、もしくは低減された現行の処置に関する全ての利益を有する処置は、非常に有利であろう。
【０００４】
我々は、ここに、腫瘍の処置のために、特に脳腫瘍、乳癌、喉頭癌、膵臓癌、皮膚癌、舌癌、子宮頸癌、また白血病およびリンパ腫の処置のために、放射線治療を組合せて使用すると、ある種のマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤が有効であるということを見いだした。さらに、我々は、このようなマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤が、上記腫瘍の処置のために、ヒート・ショックを組合せて使用し得、さらに細胞毒性治療を組合せて使用し得るということを見いだした。
【０００５】
本発明の第１の態様によれば、本発明は、有効量のマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤を患者に投与することと、放射線治療の組合せを含む、このような処置を必要とする患者の癌を処置する方法を提供する。
【０００６】
本発明の第２の態様によれば、本発明は、有効量のマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤を患者に投与することと、ヒート・ショックと細胞毒性治療の組合せを含む、このような処置を必要とする患者の腫瘍を処置する方法を提供する。
【０００７】
好ましくは、本発明は、有効量のヒドロキサム酸誘導体マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤（式Ｉ)を患者に投与すること、放射線治療またはヒート・ショックと細胞毒性治療の組合せを含む、このような処置を必要とする患者の腫瘍を処置する方法を提供する。
【０００８】
ヒドロキサム酸誘導体メタロプロテイナーゼ阻害剤は、当業者に既知である。本発明の方法の使用に適切なメタロプロテイナーゼ阻害剤は、例えば、
式Ｉ
【化１】
2005526760.tif 000002
｛（ｉ）
［式中、Ａは、式ＩＩまたはＩＩＩの置換基を示し、
【化２】
2005526760.tif 000003
式ＩＩ
式ＩＩ中、
Ｒは、水素、低級アルキル、アリール-低級アルキル、アリール、モノまたはポリ-ハロ-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、(オキサまたはチア)-シクロアルキル、[(オキサまたはチア)-シクロアルキル]-低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-低級アルキル、(アミノ、モノまたはジ-低級アルキルアミノ)-低級アルキル、アシルアミノ-低級アルキル、(Ｎ−低級アルキルピペラジノまたはＮ−アリール-低級アルキルピペラジノ)-低級アルキル、または(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキルを示し、
Ｒ３は、Ｒ4およびＲ5によって置換されていてもよいアリールを示し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシ-低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノ、オキシ-Ｃ２-Ｃ３-アルキレン、１−または２−ナフチルを示すか、または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって隣接する炭素原子上で、低級アルキレンジオキシを示し、
ｎは、１〜５の整数を示し、
【化３】
2005526760.tif 000004
式ＩＩＩ
式ＩＩＩ中、
Ｒ６は、Ｃ3-12アルキル、Ｃ3-12アルケニル、Ｃ3-7（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-またはＣ1-6アルキルアミノ-置換された)シクロアルキル、Ｃ5-14アリールまたはＣ5-14アリール（Ｃ1-6アルキル)（ここで、アリール基は、所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルキル-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-、ハロ-またはシアノ-によって置換されている）であり、
Ｒ７は、Ｃ1-10（所望により、ヒドロキシ-またはＣ1-6アルコキシ-アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、チオール-、Ｃ1-6アルキルメルカプト-または保護されたヒドロキシ-、アミノ-またはチオール-置換された）アルキル、Ｃ6-14（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ6-14アリールオキシ-、またはＣ1-6アルコキシ-、アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、ハロ-、またはシアノ-置換された）アリール、またはインドリルメチルであり、
Ｒ８は、メチル、ピリジルまたは、式Ｘ−Ｙ−の置換基（ここで、Ｘはモルホリノ、ピリジルまたはアリールであり、ＹはＣ1-12アルキレンであり、そのなかの４つまでのメチレン（-ＣＨ2-）ユニットは、所望により-ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＳＯ2−または−Ｏ−で置換される）であり、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、モノまたはポリ-ハロ-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-シクロアルキル、アリール-低級アルキル低級シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ-低級アルキルシクロアルキル、アリール-シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル-シクロアルキル、ハロ-低級アルキルシクロアルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、アリール-低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-低級アルキル、(アミノ、モノまたはジ-低級アルキルアミノ)-低級アルキル、(Ｎ−低級アルキルピペラジノまたはＮ−アリール-低級アルキルピペラジノ)-低級アルキル、(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキル、アシルアミノ-低級アルキル、ピペリジル、Ｎ−低級アルキルピペリジルまたは式ＩＶの置換基であり、
式ＩＶ；          Ｄ−(Ｏ−(ＣＲ9Ｈ)Ｚ)ｍ−Ｏ−ＣＨ２-  
式ＩＶ中、
ｚは、１、２、３または４であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ1-10（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-
、アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、チオール-、Ｃ1-6アルキルメルカプト-また
は保護されたヒドロキシ、アミノまたはチオール置換された）アルキル、Ｃ2-6アル
ケニル、Ｃ6-14（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-、Ｃ１-６
アルキルアミノ-、ハロ-またはシアノ置換された）アリール、またはＣ6-14(アリ
ール)Ｃ1-6アルキルであり、
Ｄは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アリール(Ｃ1-6アルキル)
、(Ｃ6-14アリール)カルボニル、または（Ｃ1-10アルキル）カルボニルである、
Ｒ２は水素または低級アルキルである］または
（ｉｉ）
［式中、
Ｒ（（ａ）の下での式ＩＩの）およびＲ１は、一体となってそれらが結合している鎖と共に、低級アルキルによって各々置換されていてもよい１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジンまたはピロリジン環を形成し、
Ｒ３およびＲ２は、（ｉ）において定義された意味を有する］または
（ｉｉｉ）
［式中、
Ｒ１およびＲ2は、一体となってそれらが結合している炭素原子と共に低級シクロアルカンから選択される環系を形成し、該低級シクロアルカンは、
低級アルキルのオキサ-シクロヘキサン、チア-シクロヘキサン、インダン、テトラリン、ピペリジンまたはアシル、低級アルキル、アリール-低級アルキル、（カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ)-低級アルキルによって窒素で置換されるピペリジン
または、低級アルキルスルホニルによって置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲは、(ｉ）において定義された意味を有する］｝
で示される化合物、医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体または医薬的に許容し得るそれらの塩である。
【０００９】
さらに、本発明は、腫瘍の処置の際に、
放射線治療または
ヒート・ショックおよび細胞毒性治療
と組合せて使用する医薬を製造するための、ヒドロキサム酸誘導体メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物（またはそれらの医薬的に許容し得る塩またはそれらのプロドラッグエステル）の使用を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、腫瘍の処置のための、
ａ）放射線治療または
ｂ）ヒート・ショックおよび細胞毒性治療
と組合せたヒドロキサム酸誘導体メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば式Ｉの化合物（または医薬的に許容し得る塩またはそれらのプロドラッグエステル）の使用を提供する。
【００１１】
さらなる別の態様において、本発明は、ヒート・ショック誘導ＭＭＰ発現、特にＭＭＰ-３の発現を包含する腫瘍の処置のための、
放射線治療または
ヒート・ショックおよび細胞毒性治療
と組合せて、使用するための活性成分としての、例えば、式Ｉの化合物（またはそれらの医薬的に許容し得る塩またはそれらのプロドラッグエステル）を含む、ヒドロキサム酸誘導体マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤を提供する。
【００１２】
さらに別の態様において、本発明は、腫瘍の処置の際に、
放射線治療または
ヒート・ショックおよび細胞毒性治療
と組合せて使用するための、ヒドロキサム酸誘導体メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物（またはそれらの医薬的に許容し得る塩またはそれらのプロドラッグエステル）を使用説明書と共に含むパッケージを提供する。
【００１３】
本発明は、臓器腫瘍、癌腫、腺癌の処置を含む細胞毒性治療による処置に感受性の全ての腫瘍処置のために使用され得る。例えば、本発明は、脳腫瘍、乳癌、喉頭癌、膵臓癌、皮膚癌、舌癌、子宮頸癌、また白血病およびリンパ腫、特に膵臓腫瘍の処置に使用され得る。
【００１４】
本明細書中に記載の全ての下記用語は、次のような意味を示す。
本明細書中、有機基または化合物に関連して、上記および以下に使用する用語「低級」は、７個以下、好ましく４個以下の炭素原子を有する分枝または直鎖であり得る化合物または基を、それぞれ定義する。
【００１５】
低級アルキル基は、分枝または直鎖であり、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルまたはイソブチルを示す。
【００１６】
低級アルコキシ（またはアルキルオキシ）基は、好ましくは１〜７個、有利には１〜６個の炭素原子を包含し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、好ましくは、メトキシを示す。低級アルコキシには、シクロアルキルオキシおよびシクロアルキル-低級アルキルオキシが含まれる。
【００１７】
ハロゲン（ハロ）は、臭素またはヨウ素であってもよいが、塩素、またはフッ素を示すのが好ましい。
【００１８】
アリールは、ビアリールを包含する炭素環式または複素環式アリールを示す。
炭素環式アリールは、単環式、二環式または三環式アリール、例えば、フェニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシおよびオキシ-Ｃ２-Ｃ３-アルキレンから選択される１個、２個または３個の基によって、一置換、二置換または三置換されたフェニル、または１または２-ナフチルを示す。低級アルキレンは、フェニルの２つの隣接する炭素原子に結合した二価の置換基、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。また、オキシ-Ｃ２-Ｃ３-アルキレンフェニルの例は、２，３-ジヒドロベンゾフラン-５-イルである。
【００１９】
複素環式アリールは、単環式または二環式ヘテロアリール、例えば、ピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または置換された、特に、低級アルキルまたはハロゲンによって一または二置換された全ての上記基を示す。ピリジルは、２-、３-または４-ピリジル、有利には２または３ピリジルを示す。チエニルは、２-または３-チエニル、有利には２-チエニルを示す。キノリルは、２-、３-または４-キノリル、有利には２-キノリルを示す。イソキノリルは、１-、３-または４-イソキノリルを示すのが好ましい。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、各々、好ましくは３-ベンゾピラニルまたは３-ベンゾチオピラニルを示す。チアゾリルは、好ましくは２-または４-チアゾリル、有利には４-チアゾリルを示す。トリアゾリルは、１-、２-または５-(１,２,４-トリアゾリル)が好ましい。テトラゾリルは、５-テトラゾリルが好ましい。イミダゾリルは、４-イミダゾリルが好ましい。
【００２０】
ビアリールは、炭素環式ビアリール、例えば、ビフェニル、すなわち２，３または４-ビフェニルが好ましく、有利には４-ビフェニルであり、所望により、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されている。
【００２１】
シクロアルキルは、所望により、３〜８個の環炭素を含有する低級アルキルによって置換された飽和環式炭化水素を示し、有利にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または所望により上記に定義されたとおりに置換されるシクロヘキシルであり、シクロアルキルは複素環を包含する。
【００２２】
複素環は、１以上、好ましくは１または２個のＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する飽和環式炭化水素を示し、好ましくは３〜１０個の、より好ましくは５〜８個の環原子、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノを示し、この全ては、例えば、前記定義のとおりに、所望により置換されてもよい。
【００２３】
アミノは、所望により、例えば低級アルキルによって置換されていてもよい。
アリール-低級アルキルは、好ましくは(炭素環式アリールまたは複素環式アリール)-低級アルキルを示す。
【００２４】
炭素環式アリール低級アルキルは、好ましくは、アリール-直鎖または-分枝Ｃ1-4-アルキルを示し、ここで、炭素環式アリールは上記に定義したとおりの意味を示し、例えば、上記炭素環式アリールについて定義されるような、各々フェニル環上で置換されていてもよいベンジルまたはフェニル(エチル、プロピルまたはブチル)である。
【００２５】
複素環式アリール-低級アルキルは、好ましくは、直鎖または分枝複素環式アリール-Ｃ1-7-アルキルを示し、この複素環式アリールは、上記定義のとおりの意味を示す。
【００２６】
シクロアルキル-低級アルキルは、例えば(シクロプロピル-またはシクロブチル)-(メチルまたはエチル)を示す。
【００２７】
組合せとは、式ＩのＭＭＰ阻害剤が、放射線治療、またはヒート・ショックおよび細胞毒性治療の前、同時または後に投与されない場合には得られない効果があるような、式ＩのＭＭＰ阻害剤、放射線治療、またはヒート・ショックおよび細胞毒性治療の全ての組合せを示す。
【００２８】
該放射線治療またはヒート・ショックおよび細胞毒性治療は、連続的、逐次的または散発的であってよい。好ましくは得られる効果は、式ＩのＭＭＰ阻害剤の投与と共に、前、同時もしくは後の放射線治療またはヒート・ショック治療をせずに、細胞毒性治療を行う場合には得られないような効果である。放射線治療、ヒート・ショックまたは式ＩのＭＭＰ阻害剤の投与は、連続的、逐次的または散発的であってよい。
【００２９】
好ましくは、組合せは、式ＩのＭＭＰ阻害剤、放射線治療またはヒート・ショックおよび細胞毒性治療の組合せで、下記の場合には得られないようなＭＭＰ発現または腫瘍侵襲可能性に対する効果があるような全ての組合せを指す：
ａ）ＭＭＰ阻害剤が投与されるが、その前、同時または後の放射線治療またはヒート・ショックおよびその前、同時または後の細胞毒性治療をしない場合、ここでの放射線治療またはヒート・ショックおよび細胞毒性治療が、継続的、連続的または散発的でありうる、
ｂ）細胞毒性治療を行うが、その前、同時または後の放射線治療またはヒート・ショックをせずに、その前、同時または後にＭＭＰ阻害剤投与をしない場合、ここでの放射線治療またはヒート・ショックおよびＭＭＰ阻害剤の投与が、連続的、逐次的または散発的でありうる、
ｃ）放射線治療またはヒート・ショックを行うが、その前、同時または後の細胞毒性治療をせずに、その前、同時または後のマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤投与をしない場合、ここでのヒート・ショック・およびマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤の投与が、独立して連続的、逐次的または散発的であり得る。
【００３０】
細胞毒性治療は、細胞損傷または細胞死を起こす治療または治療の組合せを指す。例えば、癌を治療するために知られている治療法群、例えば、生物学的治療（例えば、インターフェロン、インターロイキン-２)、化学療法、化学療法薬物（例えば、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブチル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカーバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド（Etoposide）、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲンシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イフォスファミド、イリノテカン、リポソーマルドキソルビシン、ロムスタチン、メルファラン（Melphalan）、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトザントロン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ステロイド、ストレプトゾシン、タキソール、タキソテール（Taxotere）、タキソテール-ＴＡＣＴ・トライアル、タモゾロマイド（Tamozolomide）、チオグアニン（Thioguanine）、チオテパ（Thiotepa）、トムデックス（Tomudex）、トポテカン（Topotecan）、トレオスルファン（Treosulfan）、ＵＦＴ(Uracil-tegafur)、ビンブラスチン（Vinblastine）、ビンクリスチン（Vincristine）、ビンデシン（Vindesine）、ビノレルビン)、併用化学療法様式（例えば、Mayor regime、de Gramount regime, Irinotecan with de Gramont regime, ECF regime, Paclitaxel (Taxol) および Carboplatin、CHOP regime、AC regime、CMF regime, EC regime, MM regime, MMM regime, ECF regime)、モノクローナル抗体（例えば、Rituximab, Tositumomab, Tratuxumab)、イマチニブ、光学的療法、放射線治療である。好ましくは、細胞毒性治療は放射線治療を指す。
【００３１】
すなわち、特に好ましい態様において、本発明は、放射線治療およびヒート・ショック処置との組合せにおいて、有効量のマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤を患者に投与することを含む、このような処置を必要とする患者の癌を治療する方法を提供する。
【００３２】
ヒート・ショックとは、細胞、腫瘍中の細胞あるいは腫瘍の領域内の細胞によるヒート・ショック応答を引き起こす全ての方法を指す。ヒート・ショックは、全身、身体の一部または腫瘍局所に与えられ、外部または内部手段、例えば、発熱物質の投与などにより発熱を引き起こす、加熱ロッド、マイクロ波、高周波、超音波、保温ブランケット、保温浴、レーザーなどによる。
【００３３】
放射線治療は、腫瘍を包含する癌の処置において使用されたり、使用を提案される照射治療の任意の形態を包含し得る。従って、例えば、γ線照射が用いられ得るか、またはＸ−線照射または癌治療には習慣的に用いられる任意の他の照射の形態が用いられ得る。
【００３４】
用語「腫瘍」は、悪性腫瘍および良性腫瘍を意味するものであり、特に、癌様腫瘍、例えば、脳腫瘍、乳癌、喉頭癌、膵臓癌、皮膚癌、舌癌、子宮頸癌、また白血病およびリンパ腫を示唆する。
【００３５】
好ましい態様は、有効量の、
ａ）式Ｖ
【化４】
2005526760.tif 000005
［式中、
Ｒ’は、アリールを示し、
Ｒ’１は、低級アルキル、シクロアルキル、アリール-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、アリール、シクロアルキル-低級アルキルまたはハロゲン-低級アルキルを示し、
Ｒ’2は、水素または低級アルキルを示し、
Ｒ’4およびＲ’5は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシ-低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノを示すか、または
Ｒ’4およびＲ’5は、隣接する炭素原子上で共に低級アルキレンジオキシを示し、
ｎ’は、１〜５の整数を示す。］の化合物、
または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体または医薬的に許容し得るそれらの塩、
ｂ）式ＶＩ
【化５】
2005526760.tif 000006
(ＶＩ)
［式中、
Ｒ”1は、式ＩＶ”の置換基であり、
Ｄ”−（Ｏ−（ＣＲ”９Ｈ）Ｚ”）ｍ”−Ｏ−ＣＨ２−        式ＩＶ”
（式中、ｚ”は、１、２、３または４、好ましくは２である）、
ｍ”は、０、１、２または３であり、
各Ｒ”９は、独立して、Ｈ、Ｃ1-10(所望により、ヒドロキシ−、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ−、Ｃ1-6アルキルアミノ-、チオール-、Ｃ1-6アルキルメルカプト-または保護ヒドロキシ、アミノまたはチオール置換された)アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-14(所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、ハロ-またはシアノ-置換された）アリール、またはＣ6-14(アリール)Ｃ1-6アルキル、好ましくは、Ｈ、フェニル、ベンジルまたはＣ1-5アルキルであり、
Ｄ”は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アリール(Ｃ1-6アルキル)、（Ｃ6-14アリール）カルボニル、または（Ｃ1-10アルキル)カルボニル、好ましくは、水素、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチルまたはシクロヘキシル)、フェニルまたはベンジルであり、
Ｒ”6は、Ｃ3-12アルキル、Ｃ3-12アルケニル、Ｃ3-7（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-、またはＣ1-6アルキルアミノ-置換された）シクロアルキル、Ｃ5-14アリールまたはＣ5-14アリール(Ｃ1-6アルキル)、ここでアリール基は、所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルキル-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-、ハロ-またはシアノ-によって置換され、好ましくは、フェニル、４-メチルフェニル、シクロヘキシルまたはイソブチルであり、
Ｒ”７は、Ｃ1-10（所望により、ヒドロキシ-またはＣ1-6アルコキシ-アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、チオール-、Ｃ1-6アルキルメルカプト-または保護ヒドロキシ-、アミノ-またはチオール置換された）アルキル（例えば、t-ブチル、またはシクロヘキシルメチル）、Ｃ6-14（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ6-14アリールオキシ-、またはＣ1-6アルコキシ-、アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、ハロ-、またはシアノ-置換された）アリール（例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、p-ベンジルオキシベンジル)またはインドリルメチル（例えば、２-インドリルメチル)、好ましくは、ベンジルまたはt-ブチルであり、
Ｒ”８は、メチル、ピリジル、または式Ｘ”-Ｙ”-の置換基（式中、Ｘ”がモルホリノ、ピリジルまたはアリール（好ましくは、モルホリノ)であり、Ｙ”がＣ1-12アルキレン（ここで、メチレン（−ＣＨ2−）ユニットの４つまでが、所望により、-ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＳＯ2−または−Ｏ−で置換される）である）、例えば、メチル、２-ピリジル、モルホリノカルボニルメチル、５-(モルホリノ)ペンチル、または５-(モルホリノカルボニル)ペンチルである。］の化合物、
または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体または医薬的に許容し得るそれらの塩、
ｃ）式ＶＩＩ
【化６】
2005526760.tif 000007
［（ｉ’）
式中、
Ｒ'''は、水素、低級アルキル、アリール-低級アルキル、アリール、モノまたはポリ-ハロ-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、(オキソまたはチア)-シクロアルキル、[(オキサまたはチア)-シクロアルキル]-低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルスルフィニルまたはスルホニル)-低級アルキル、(アミノ、モノ−またはジ-低級アルキルアミノ)-低級アルキル、アシルアミノ-低級アルキル、(Ｎ−低級アルキルピペラジノまたはＮ−アリール-低級アルキルピペラジノ)-低級アルキル、または（モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキルを示し、
Ｒ'''１は水素、低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、モノまたはポリ-ハロ-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、アリール-低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-低級アルキル、(アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ)-低級アルキル、(Ｎ−低級アルキルピペラジノまたはＮ−アリール-低級アルキルピペラジノ)-低級アルキル、(モルホロノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキル、アシルアミノ-低級アルキル、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジルであり、
Ｒ'''2は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ'''３は、Ｒ'''４およびＲ'''５によって置換されていてもよいアリールを示し、または、
（ｉｉ’）
式中、
Ｒ'''およびＲ'''１は、一体となってそれらが結合した鎖と共に、低級アルキルによって各々置換されていてもよい、１,２,３,４−テトラヒドロ-イソキノリン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジンまたはピロリジン環を形成し、そして
Ｒ'''２およびＲ'''３は、式（ｉ’）で定義されているとおりの意味を有し、または
（ｉｉｉ’）
式中、
Ｒ'''１およびＲ'''2は、一体となってそれらが結合した炭素原子と共に、低級シクロアルカンから選択された環系を形成し、該低級シクロアルカンは、低級アルキルオキサ-シクロヘキサン、チア-シクロヘキサン、インダン、テトラリン、ピペリジン、またはアシル、低級アルキル、アリール-低級アルキル、(カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ)-低級アルキルによって、または低級アルキルスルホニルによって、窒素上で置換されたピペリジン、によって置換されていてもよい、そして
Ｒ'''３およびＲ'''は（ｉ’）で定義されているとおりの意味を示す。］の化合物、
または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体、または医薬的に許容し得るそれらの塩、
を患者に投与することと、細胞毒性治療およびヒート・ショックとの組合せを含む、このような処置を必要とする患者において、細胞毒治療により処置され得る腫瘍を処置するための方法を提供する。
【００３６】
特に好ましい実施態様は、有効量の、
ａ’）シクロヘキサン環上で１,４-置換基に関してtrans 立体配位を有する式Ｖの化合物、特に式Ｖ’
【化７】
2005526760.tif 000008
［式中、
Ｒ’ａは、アリールを示し、
Ｒ’1ａは、低級アルキル、シクロアルキル、アリール-低級アルキルまたは低級アルコキシ-低級アルキルを示し、
Ｒ’2ａは、水素または低級アルキルを示し、
Ｒ’4ａは、水素、低級アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ’5ａは、水素または低級アルコキシであり、または
Ｒ’4ａおよびＲ’5ａは、隣接する炭素原子上で共にメチレンジオキシを示し、そして
ｎ’ａは１−４である。］の化合物、
または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体、または医薬的に許容し得るそれらの塩、そして
ｂ’）式ＶＩ’ 
【化８】
2005526760.tif 000009
ＶＩ’
［式中、
（ｉ）Ｒ”1ａは、
式ＩＶ'''
Ｄ”−（Ｏ−（ＣＨ２）ｚ”）ｍ”−Ｏ−ＣＨ２−              （式ＩＶ'''）
（Ｄ”、ｚ”およびｍ”は、上記に定義したとおりである）または
式ＩＶ''''（好ましくは式ＩＶ''')
Ｄ”−Ｏ−（ＣＨＲ”９−（ＣＨ２）ｚ”）ｍ'''−Ｏ−ＣＨ２−  （式ＩＶ''''）
（Ｄ”、ｚ”およびＲ”9は、上記に定義したとおりであり、ｍ'''は、０、１または２である）であり、また
式ＩＶ'''のＤ”は、水素、Ｃ1-6アルキル、例えば、メチルまたはシクロヘキシル(例えば、式ＶＩ’のＲ”1ａは、例えばヒドロキシメチル、シクロヘキシルオキシメチル、メトキシエトキシエトキシメチルまたはヒドロキシエチルオキシメチル)または（Ｃ6-14アリール)カルボニル、例えば、ベンゾイル（例えば、式ＶＩのＲ”1は、例えばベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエトキシエチルまたはベンゾイルオキシエトキシエトキシメチル)であり、
（ｉｉ）式ＶＩ’のＲ”6ａは、シクロヘキシル、フェニル、４-メチルフェニルまたはイソブチルであり、
（ｉｉｉ）式ＶＩ’のＲ”7ａは、ベンジルまたはt-ブチルであり、そして
（ｉｖ）式ＶＩ’のＲ”8ａは、メチルまたはモルホリノカルボニル（Ｃ1-6)アルキルである。］の化合物、
または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体または医薬的に許容し得るそれらの塩、
を患者に投与することと、
放射線治療および／またはヒート・ショックとの組合せを含むこのような処置を必要とする患者において、放射線治療し得る癌を処置するための方法を提供する。
【００３７】
式ＶＩ’の化合物の立体配位は、好ましくは
式ＶＩａ
【化９】
2005526760.tif 000010
（ＶＩａ）
の立体配位、また式ＶＩｂ
【化１０】
2005526760.tif 000011
（ＶＩｂ）
の立体配位であって、最も好ましくは式ＶＩａの立体配位である。
【００３８】
特に好ましい実施態様は、有効量の、
ｃ’）Ｒ３を有する式ＶＩＩの化合物は、本明細書中の上述に定義された式Ｒ'''４およびＲ'''５によって置換されていてもよいフェニルを示し、特に式ＶＩＩ’
【化１１】
2005526760.tif 000012
［式中、
Ｒ'''は、水素、低級アルキル、アリール-低級アルキル、アリール、モノまたはポリ-ハロ-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、(オキサまたはチア)-シクロアルキル[(オキサまたはチア)-シクロアルキル]-低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-低級アルキル、(アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ)-低級アルキル、アシルアミノ-低級アルキル、(Ｎ−低級アルキルピペラジノまたはＮ−アリール-低級アルキルピペラジノ)-低級アルキル、または(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキルを示し、
Ｒ'''１は、水素、低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、モノまたはポリ-ハロ-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-低級アルキル、(アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ)-低級アルキル、(Ｎ−低級アルキルピペラジノまたはＮ−アリール-低級アルキルピペラジノ)-低級アルキル、(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキル、ピペリジル、Ｎ−低級アルキルピペリジルまたはＲ'''10-ＣＯＮＨ−低級アルキルによって示されるアシルアミノ-低級アルキルであり、
Ｒ'''２は水素であり、
Ｒ'''10-ＣＯＮＨ−低級アルキル中のＲ'''10は、低級アルキル、アリール、ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−アルキルピペリジル、または(ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキルであり、
Ｒ'''４は、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール-低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはアリール-低級アルキルチオ、低級アルキルオキシ-低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、ニトロまたはシアノであり、
Ｒ'''５は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであるか、または
Ｒ'''４およびＲ'''５は、一体となって隣接する炭素原子上で、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、オキシエチレンまたはオキシプロピレンを示す。］の化合物、
または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体、または医薬的に許容し得るそれらの塩、
を患者に投与することと、
放射線治療および／またはヒート・ショックとの組合せを含む、このような処置を必要とする患者において、放射線治療し得る癌を処置するための方法を提供する。
【００３９】
さらに、別の最も好ましい実施態様は、使用するための有効量の医薬組成物を患者に投与することと、ヒート・ショックおよび/または放射線治療との組合せを含む、このような処置を必要とする患者の腫瘍を処置する方法を提供するものであって、当該医薬組成物は、
ａ”）ＶＩＩ''
【化１２】
2005526760.tif 000013
［式中、
Ｒ'''は、低級アルキル、アリール、トリフルオロメチル、シクロアルキル、（オキサまたはチア）-シクロアルキルを示し、
Ｒ'''１は、水素、低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-低級アルキル、ジ-低級アルキルアミノ-低級アルキル、(Ｎ−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ)-低級アルキルまたはＲ'''10-ＣＯＮＨ−低級アルキルであり、
Ｒ'''10-ＣＯＮＨ−低級アルキル中のＲ'''10は、低級アルキル、アリール、ジ-低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−アルキルピペリジル、または（ジ-低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキルであり、
Ｒ'''４は、水素、低級アルコキシ、アリール-低級アルコキシである。］の化合物、
または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体または医薬的に許容し得るそれらの塩、
ｂ”）マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤である、式Ｉ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｖ’、ＶＩ’、ＶＩＩ’、ＶＩａ、ＶｉｂまたはＶＩＩ”の化合物、
または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体、または医薬的に許容し得るそれらの塩、または
ｃ”）国際出願公開番号ＷＯ９８／１４４２４、ＷＯ９７／２２５８７およびＥＰ６０６０４６に開示された化合物のうちの１つ、特に、化合物Ｎ−ヒドロキシ-２（Ｒ)-[［４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)アミノ]-３-メチルブタンアミド塩酸塩）一水和物、の化合物、
または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体または医薬的に許容し得るそれらの塩、を包含する。
【００４０】
式Ｉ、II、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物およびそれらの合成方法は、国際出願公開番号ＷＯ９８／１４４２４、ＷＯ９７／２２５８７およびＥＰ６０６０４６に開示されており、出典明示により本明細書中の一部とする。
【００４１】
本発明の薬剤、すなわち、式ＩのＭＭＰ阻害剤および医薬的に許容し得る塩およびプロドラッグ誘導体は、所望により投与に適する無機または有機性の固体または液体の医薬的に許容し得る担体と共に、またはその混合物中に、適切な治療上有効量の活性成分を含む医薬製剤の形態で用いられるのが好ましい。
【００４２】
該ＭＭＰ阻害剤医薬組成物は、経腸用組成物、例えば経口、直腸、エーロゾル吸入物または鼻腔投与、非経腸用組成物、例えば静脈注射または皮下投与、または経皮投与用組成物（例えば、受動的またはイオン導入)、または局所投与用組成物であってもよい。
【００４３】
好ましくは、該ＭＭＰ阻害剤医薬組成物は、経口投与に適用される。
【００４４】
投与の特定様式および用量は、特に、年齢、体重、生活スタイル、活性レベルなどの患者の特徴を考慮に入れて、主治医によって選択され得る。
【００４５】
本発明の薬剤の用量は、多様なファクター、例えば、活性成分の有効性および持続作用、投与経路、および／または処置される患者の性別、年齢、体重および個人症状に依存し得る。
【００４６】
本発明の薬剤は、経腸または非経腸適用のいずれかに適切な賦形剤または担体との結合または混合物中にその有効量を含む医薬組成物の製造において有用である。さらに、それらは、他の治療上有効な物質群を含有してもよい。該組成物は、各々、従来の混合、造粒化またはコーティング方法に従って製造され、当該活性成分の約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％を含む。
【００４７】
非経腸処方物は、様々な方法、例えば、静脈内、筋肉内、腹膜(組織)内、鼻腔内、皮内または皮下注射において有効である、特に、注射し得る液体である。このような液体は、好ましくは水性の等張溶液または懸濁液であり、例えば活性成分単独、または医薬的に許容し得る担体と一緒に含有する凍結乾燥製剤から、使用前に調製され得る。医薬製剤は、滅菌され、および／または補助剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調整するための塩および/または緩衝液を含有する。
【００４８】
適切な経口形態は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）潤沢剤、例えば、シリカタルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール、
また、錠剤のためには
ｃ）結合剤、例えば、マグネシウム、アルミニウム、シリケート、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、所望により、
ｄ）崩壊剤、例えば、スターチ、アガー、アルギニン酸、またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ）吸着剤、着色剤、風味剤および甘味料
と共に該活性成分を含有する、錠剤およびゼラチンカプセルである。
【００４９】
錠剤は、当業者には既知の方法に従ってフィルム被覆または腸溶被覆される。
【００５０】
経皮適用のための適切な処方物は、担体と共に本発明の有効量の化合物を包含する。有利な担体は、宿主の皮膚からの通過をアシストする吸着し得る薬学的に許容し得る溶媒を包含している。例えば、経皮的な装置は、裏打ち材（backing member）、所望により担体と共に該化合物を含有する貯蔵所、所望により、長期間にわたって制御され、予め決められた速度で該化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリアー、および皮膚に対してその装置を確保する手段を包含する包帯の形態をとる。
【００５１】
局所適用、例えば、皮膚および眼のための適切な処方物は、水溶液、懸濁剤、軟膏、クリーム、ゲルまたは噴霧し得る処方物、例えば、エーロゾルなどの類似物によって送達されるもの、を包含する。このような局所処方物は、通常、約０.１重量％から約５０重量％まで、好ましくは約１重量％〜約２０重量％までのＭＭＰ阻害剤を含有する。
【００５２】
下記実施例は、本発明の説明を意図するものであって、下記説明によって限定されるものではない。
【００５３】
実施例
実施例１
５０mgのＮ-ヒドロキシ-２(Ｒ)-[［４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)-アミノ]-３-メチルブタンアミド塩酸塩を各々含有する錠剤は、次のとおりに製造される：
【表１】
2005526760.tif 000014
該活性成分を、ラクトース、２９２gのポテトスターチと混合し、この混合物を、ゼラチンのエタノール溶液と共に湿らせ、シーブにより造粒化した。この造粒を乾燥させた後に、ポテトスターチの残余分、該ステアリン酸マグネシウムおよび過酸化シリコンを混合し、該混合物を加圧して、各重量が１４５.０mgで活性成分５０.０mgを含有する錠剤に成形した。所望により、自由に用量を調整できるように分割溝を与え得る。
【００５４】
実施例２
２５mgの該活性成分、例えば、Ｎ−ヒドロキシ-２（Ｒ）-［［４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)-アミノ]-３-メチルブタンアミド 塩酸塩、を各々含有する３０００カプセルの作成：
【表２】
2005526760.tif 000015
該活性成分は、No.30のハンドスクリーンを通す。
該活性成分、ラクトース、Avicel PH 102およびPolyplasdone XLを、１５分間ミキサーで混和する。該混和物を十分な水(約500mL)と共に造粒化し、３５℃で一晩乾燥させ、No.20スクリーンを通す。
【００５５】
No.20のスクリーンをとおし、ステアリン酸マグネシウムを造粒混合器に添加し、該混和物を５分間ミキサーで混和した。該混和物を、各々２５mgの活性成分に相当する混合物を含有するようにNo.0の硬質ゼラチンカプセルを用いてカプセルにした。
【００５６】
実施例３
放射線治療例
材料および方法
細胞培養および試薬
３つのヒト膵臓癌細胞系をこの試験に用いた。Ｐanc-１およびＳuit-２は、好意により、Dr.Iguchiによって提供され(National Kyushu Cancer Center, Fukuoka, Japan)、Hs766Tを、American type culture collection (Rockville, MD)から得た。細胞を、１０％胎児ウシ血清(ＦＢＳ)、ストレプトマイシン(１００μg/ml)およびペニシリン(１００U/ml)を加えたダルベッコ修飾イーグル培地(DMEM, Sigma Chemical Co. St. Louis, MO, USA)で、３７℃、９０％湿気を含む空気および１０％ＣＯ2中で維持した。細胞数を、粒子分散計測器（particle distribution counter, CDA500 (Sysmex, Kobe, Japan)）で計測した。該ＭＭＰ阻害剤、Ｎ−ヒドロキシ-２（Ｒ）-[[４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)アミノ]-３-メチルブタンアミド塩酸塩)一水和物を、好意によりNovartis Pharma, K.K., Japanから得た。
【００５７】
照射
該細胞を、１.０ Gy/分を放射する37Ｃｓ源(Gamm Cell 40, Atomic Energy of Canada Ltd., Ontario, Canada)を用いて、室温で、３、５または１０Ｇｙの線量で照射した。
【００５８】
細胞増殖アッセイ
細胞増殖を、Zhang et al.(Cancer Lett., 142: 129-137, 1999)により以前に記載されたものに、若干の修飾を加えて、ヨウ化プロピジウム(ＰＩ)の蛍光強度を測定することによって評価した。要約すれば、細胞を、ウェルあたり３×１０４細胞密度で２４ウェル・プレートに播種した。一晩培養後、細胞を照射し、４日間培養した。ＰＩ(３０μＭ）およびジギトニン(６００μＭ)を各ウェルに添加し、細胞の全ての核酸をＰＩで標識した。各ウェル中の全細胞に対応する蛍光強度を、５３０nm 励起と６４５nm放出フィルターを有するマルチ・ウェル・プレート・リーダー［multi-well plate-reader, CYTOFLUOR II (PerSeptive Biosystems Inc., Framingham, MA, USA)］で測定した。該細胞増殖速度を、テキストに示した時点の各ウェルの蛍光強度と、照射日の蛍光強度の比として計算した。
【００５９】
移動アッセイ
８μＭ孔を通過する膵臓癌細胞の移動を、Satoら およびMaeharaら (Cancer, 91: 496-504, 2001; Br. J. Cancer, 84: 864-873, 2001)によって記載のされたようなトランスウェル細胞培養チャンバー［Transwell Cell culture chamber (6.5 mm直径, Corning Costar, Tokyo, Japan) を用いて評価した。１×１０４密度の細胞を、１０％ＦＢＳを加えた培地（１００μl）を有する上部チャンバーに播種した。同培地（６００μl）を、該低部ウェルに置いた。播種後、該細胞を照射に供し、次いで２４時間培養した。該濾過膜を取り出し、７０％エタノールで固定し、ヘマトキシリンとエオシン(Ｈ＆Ｅ)で染色した。濾過膜の低部表面に移動していた細胞数を、光学顕微鏡下の５つのランダムフィールドにおいて計測した。
【００６０】
マトリゲル侵襲アッセイ
膵臓癌細胞の侵襲を、マトリゲル被覆トランスウェル挿入物(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) (Sato et al and Maehara et al ibid)を通過する細胞の該侵襲によって測定した。簡潔には、８μmの孔を持つトランスウェル挿入物を、Matrigel (40 μg/well, Becton Dickinson, Bedford, MA, USA)で被覆した。５００μlの細胞懸濁物(１×１０５/ml )を、上部チャンバーに添加した。同培地（７５０μｌ）を、低部ウェル培地に置いた。その後、該細胞を、照射し、２４時間インキュベートした。マトリゲル被覆膜に対して低部に侵襲した細胞を、７０％エタノールで固定し、Ｈ＆Ｅで染色し、光学顕微鏡下の５つのランダムフィールドにおいて計測した。 
【００６１】
ゼラチンzymography法
非照射もしくは照射Ｐａｎｃ−１細胞からの調整培地を、Centricon-１０(Amico, Beverly, MA, USA)で１０倍濃縮した。試料を各レーンに加えて、１mg/mlのゼラチンを含有する１０％ポリアクリルアミドゲルを用いて１０％ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動に供した。電気泳動後、該ゲルを２.５％ Ｔriton X-100で洗浄し、０.５ｍＭ ＣａＣｌ2および１ｍＭ ＺｎＣｌ2を含有する５０ｍＭ Tris-HCl緩衝液(ｐＨ８.０)中で、２０時間、３７℃でインキュベーションした。該ゲルを、１％ Coomassie Brilliant Blue R-250で染色し、脱色用緩衝液(５％酢酸および１０％メタノール)で脱色した。 
【００６２】
ウェスタン・ブロッティング
Ｐanc-１細胞の可溶性画分のからの該タンパク質（８０μg/レーン)を、１０％ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分画し、ポリビニリドンジフルオリド(ＰＶＤＦ)膜(Millipore, Bedford, MA)に移した。該膜を、１：５００希釈のヒトｕＰＡ(ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化剤, Santa Cruz Biotechnology, CA, USA)に対するポリクローナル抗体と共にインキュベートし、次いで、ホースラディッシュのペルオキシダーゼ(Santa Cruz Biotechnology, CA, USA)と結合した抗ヤギＩｇＧでプローブした。イムノブロッドを、増強化学ルミネセンス（Amersham International, Buckinghamshire, UK)を用いて検出した。
【００６３】
統計学的分析
統計学的分析を、ANOVAおよび非対照Student's t 検定を用いることによって行った。全統計分析を両側検定で行った。Ｐ＜０.０５を有意であると見なす。各実験を、少なくとも３回繰り返した。
【００６４】
結果
照射は膵臓癌細胞の増殖を阻害する
第一に、我々は、照射後の膵臓癌細胞の増殖を試験した。照射は、用量依存的にＰａｎｃ−１細胞の増殖を抑制し、ほぼ完全な阻害を１０Ｇｙの線量で観察した。同様の結果を、同じ線量の範囲において、Ｓｕｉｔ−２で得た。しかし、Ｈｓ７６６Ｔ細胞では、線量が５Ｇｙに達する間に、すでに照射により完全に細胞増殖が阻害されていた。
【００６５】
照射により、侵襲可能性は増進するが、膵臓癌細胞のサブセットにおいて移動能
を阻害する
細胞運動性に対する照射の効果を決定するために、我々は、トランスウェル細胞移動アッセイを用いて照射前後のヒト膵臓癌細胞の移動を分析した。非処理の対照と比較すると、３、５および１０Ｇｙの線量で照射したＰａｎｃ−１およびＳｕｉｔ−２細胞は、移動細胞数の顕著な低下を示した。Ｈｓ７６６Ｔ細胞では、照射後の移動能の顕著な変化は見られず、相対的に低い基底移動活性を示した。
【００６６】
我々は、次に、マトリゲル侵襲アッセイを用いて照射後の膵臓癌細胞の侵襲ポテンシャルの変化を試験した。移動能力の減退とは対照的に、Ｐａｎｃ−１およびＳｕｉｔ−２細胞の両方における侵襲ポテンシャルは、３、５および１０Ｇｙの線量での照射後に、顕著に増加した。侵襲ポテンシャルの増加は用量依存性である。驚くべきことに、Ｐａｎｃ−１における浸潤細胞の平均の数は、１０Ｇｙでの照射によって２倍以上に増加した。我々は、照射されたＨｓ７６６Ｔ細胞においては、侵襲ポテンシャルにおける目立った変化が全くないことを見いだした。
【００６７】
照射はＭＭＰ-２活性を増加する
照射により誘導された侵襲ポテンシャルの変化におけるゼラチナーゼの役割を決定するために、我々は、照射前後のＰａｎｃ-１細胞におけるＭＭＰ活性を試験した。細胞を、照射後に２４時間インキュベートし、調整培地を、ゼラチンzymographyに供した。非処理Ｐａｎｃ-１細胞は、ＭＭＰ-２の潜伏性および活性形態の両方（７２ｋＤａおよび６２ｋＤａゼラチナーゼ)を分泌した。照射後に、潜伏および活性型のいずれかのＭＭＰ-２活性が顕著に増加したことから、増加したＭＭＰ-２活性が照射後に増強した侵襲性において重要な役割を果たしうることが示唆される。
【００６８】
照射により増強した膵臓癌細胞の侵襲を遮断するＭＭＰ阻害剤 
最後に、我々は、合成ＭＭＰ阻害剤、Ｎ−ヒドロキシ-２（Ｒ）-[[４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)アミノ]-３-メチルブタンアミド塩酸塩)・一水和物が、照射により増強した侵襲性を防止し得るかどうかを試験した。Ｎ−ヒドロキシ-２（Ｒ)-[［４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)アミノ]−３−メチルブタンアミド塩酸塩)・一水和物を、照射直前に１、５および１０μＭの最終濃度で、侵襲チャンバーに添加した。５Ｇｙでの照射後に、Ｐａｎｃ-１における侵襲細胞数が、１４.６細胞/フィールドから２４.４細胞/フィールドに増加したが、５および１０μＭの濃度のＮ−ヒドロキシ-２（Ｒ）-[[４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)アミノ]-３-メチルブタンアミド塩酸塩)一水和物による同時処理により、照射後の侵襲細胞の増加を顕著に遮断された。Ｎ-ヒドロキシ-２(Ｒ)-[[４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)アミノ]-３-メチルブタンアミド塩酸塩)一水和物による処理は、１０μＭまでの濃度でＰａｎｃ-１細胞の増殖および生存性に影響しない。さらに、ゼラチンzymographyによって、５μＭのＮ−ヒドロキシ-２(Ｒ)-[［４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)アミノ]-３-メチルブタンアミド塩酸塩)一水和物による処理が、ＭＭＰ-２の潜伏型の酵素学的活性に影響しないで、活性型のＭＭＰ-２が顕著に増加するということを明らかとなった。
【００６９】
照射後に低下するウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化剤(ｕＰＡ)の発現
照射後の細胞運動性の変化におけるｕＰＡの起こりうる関連性を決定するために、我々は、ウェスタンブロッティングにより、Ｐａｎｃ-１細胞中のuＰＡの発現を試験した。ｕＰＡの構成的部分を示す細胞分解物中の該ｕＰＡ発現が、照射によって抑制された。
【００７０】
実施例４
ヒート・ショックの実施例
アレイデータの取得
遺伝子発現分析のために、１００mmのペトリ皿に播種したＨｅＬａ細胞を、１時間、４４℃(±０.０３℃)で水浴に浸した。ＲＮＡを、０、３、６および１２時間加熱後の細胞から単離した。ヒート・ショック処置直前の該細胞を対照として使用した。標識プローブを、Ｈｕｍａｎ１ｃＤＮＡマイクロアレイとハイブリダイズさせた(no.G4100A; Agilent Technologies)。該遺伝子発現試験を２回繰り返した。
【００７１】
データ分析
１２,８１４スポットからのＣｙ３およびＣｙ５のシグナル強度を定量化し、GenePix(Axon Instruments, Foster City, CA)によって分析した。GenePixによって先に用いたスポット（fagged spot）およびバックグラウンドのピクセル強度を標準偏差以上に超える強度を有する６０％のスポットピクセルを除外した。全てのシグナル比(Ｃｙ３／Ｃｙ５)の中央値が１.０であるように残りのスポットシグナルを標準化した。次いで、２回の試験の両方でＣｙ３/Ｃｙ５シグナル比＞２.０または０.５＜を示した遺伝子を引き出す。
【００７２】
結果
データ前処理からの遺伝子発現プロファイルの分析
７５２遺伝子は、ヒート・ショック後に上流または下流調節される。７５２遺伝子について発現の一時的なパターンは、クラスター化によって、より容易に認識される。Fuzzy ARTを用いて、それらの遺伝子は８つのクラスターに分離された。０時間での上流調節遺伝子は、損傷細胞の修復において重要な役割を果たす。５３遺伝子を含有するクラスター１およびクラスター２が選択され、クラスター２はヒート・ショック応答遺伝子として知られているＨＳＰ７０を包含する。これら遺伝子のなかで、クラスター２に含まれるマトリクス・メタロプロテイナーゼ３(ＭＭＰ-３)を焦点とし、次の実験を行った。
【００７３】
ＭＭＰ-３阻害剤を用いる阻害剤効果
ＭＭＰ-３阻害剤(no. 444225; CALBIOCHEM)を、ＤＭＳＯに溶解した。各培養培地中の該ＭＭＰ-３阻害剤の最終濃度は１３μＭである。同濃度のＤＭＳＯを対照として用いた。ＭＭＰ-３阻害剤を、ヒート・ショックの１時間前に添加し、４４℃で、６０、７５および９０分間皿を水浴に浸し、生存曲線を作成した。生存細胞を、３日後にトリパンブルー染色排除方法で計測した。ＭＭＰ-３阻害剤は、ＤＭＳＯ以上に非常に多い細胞死を誘導した。これらのデータは、ＭＭＰ-３が損傷を受けた細胞の回復をになう重要な役割を果たすことが明らかとなることを示し、すなわち、ＭＭＰ-３の阻害は、損傷細胞の回復を阻害するであろう。
【国際調査報告】
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