(57)【要約】本発明は、式(I)[式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基若しくはＣ5-20アリール基であるか、又は、Ｒ1とＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜8個の環原子を有する場合により置換されていてもよいヘテロ環を形成していてもよく；及び、Ｒ3は、場合により置換されていてもよいＣ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基である]で表される化合物及びその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護されている形態及びプロドラッグ、並びに、医薬、特に、レトロウイルスが介在する疾患又はDNA-PKを阻害することにより改善される疾患の治療における医薬としてのそれらの使用を提供する。
2005502656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005502656.tif 000031
[式中、
Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基若しくはＣ5-20アリール基であるか、又は、Ｒ1とＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜8個の環原子を有する場合により置換されていてもよいヘテロ環を形成していてもよく；及び
Ｒ3は、場合により置換されていてもよいＣ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基である]
で表される化合物並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護されている形態及びプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1とＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、5個、6個又は7個の環原子を有するヘテロ環を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1とＲ2及びそれらが結合している窒素原子によって形成されているヘテロ環が6個の環原子を有する、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
前記ヘテロ環が、前記窒素原子の他にさらに1個の環ヘテロ原子を有している、請求項2又は3に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がＣ5-20アリール基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がＣ5-20カルボアリール基である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、アミノ、アミド、ホルミル、シアノ、Ｃ5-20アリール、Ｃ1-7アルキル、アシル、アシルアミド、エステル及びエーテルから選択される1個以上の置換基を有するフェニル基である、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物と製薬上許容される担体又は希釈剤を含む組成物。
【請求項９】
ヒト又は動物の体の治療方法で使用される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
DNA-PKの活性を阻害するための薬物を調製するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
癌治療における補助薬として使用される薬物を調製するための、又は、電離放射線若しくは化学療法薬を用いた腫瘍細胞の治療効果を増強するための薬物を調製するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載されている化合物の使用。
【請求項１２】
レトロウイルス介在疾患又はDNA-PKを阻害することにより改善される疾患を治療する方法であって、レトロウイルス介在疾患又はDNA-PKを阻害することにより改善される疾患を患っている患者に、治療有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項１３】
腫瘍の治療方法であって、腫瘍増殖を患っている患者に、電離放射線又は1種以上の化学療法薬と組み合わせて治療有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項１４】
インビトロ又はインビボでDNA-PKを阻害する方法であって、細胞を有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物に接触させることを含んでなる前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、DNA-PK阻害剤として作用する化合物、そのような化合物の使用及び合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
DNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)は、DNAと会合することにより活性化される核セリン/トレオニンプロテインキナーゼである。生化学的及び遺伝学的データにより、前記キナーゼがDNA-PKcsと称される大きな触媒サブユニットと、Kuと称される調節要素で構成されていることが明らかにされている。DNA-PKは、DNA二本鎖切断(DSB)修復機構とV(D)J組換え機構の両方において極めて重要な要素であることが示されている。さらに、最近の研究により、DNA-PK成分が、クロマチン構造のモジュレーション及びテロメアの維持などの様々な別のプロセスに関与していることが示された(Smith, G.C.M. 及び Jackson, S.P., Genes and Dev. 13： 916-934(1999))。
【０００３】
ヒトのDNAは、エネルギー供給のためにヒトが発達させてきた酸化的代謝の副産物に主に由来する活性酸素中間体の攻撃に絶えずさらされている。活性酸素種はDNA一本鎖切断を引き起こすことができ、2つの活性酸素種が極めて近い場所で生成した場合は、DNA二本鎖切断(DSBs)を引き起こすことができる。さらに、一本鎖切断及び二本鎖切断は、DNAの複製フォークが損傷を受けている鋳型に遭遇した場合に誘発され得るし、また、電離放射線(IR)やある種の抗癌薬(例えば、ブレオマイシン)などの外因性作用因子によって引き起こされる。DSBは、さらに、機能的な脊椎動物免疫系の形成に重要なプロセスである部位特異的V(D)J組換えにおける中間物としても生じる。DNA二本鎖切断が修復されないままでいるか、又は、修復が不正確であった場合は、突然変異及び/又は染色体異常が誘発され、次いで、これによって細胞は死に至り得る。DNA二本鎖切断によってもたらされる深刻な脅威を取り除くために、真核細胞は、それらの修復に介在して修復を完結させるための幾つかの機構を発達させてきた。高等真核生物におけるこれらの機構の主なものは、非正統的組換えとしても知られているDNA非相同末端結合(NHEJ)である。DNA-PKは、この経路において重要な役割を担っている。
【０００４】
DNA-PKに関する生化学的な研究により、DNA-PKがDNA二本鎖切断によって最も強く活性化されることが示されたが、このことは、DNAの損傷を認識する上でDNA-PKが何らかの役割を担っている可能性を示唆している。これにより、DNAの修復におけるDNA-PKcsとKuのありうる役割についての研究が刺激され、DNA-PK成分における突然変異に起因する放射線感受性の細胞系が同定されるに至った(Smith 及び Jackson, 1999)。このDNA-PKcs cDNAをクローニングすることによって、それが、約470kDaのポリペプチドに相当し、そのＮ-末端が約3500のアミノ酸残基であり、キャラクタリゼーションがなされている他のタンパク質と有意な相同性を有しているとは思われないことが明らかになった(Hartley, K.O.ら, Cell 82： 849-856(1995))。さらに重要なことに、DNA-PKcsのＣ-末端の約500のアミノ酸残基は、PI3-キナーゼファミリーに属する触媒ドメインを構成している。これにより、当初は、PI3-キナーゼファミリーに属する充分にキャラクタリゼーションがなされているある種のメンバーのように、DNA-PKが、イノシトールリン脂質をリン酸化することができる可能性が示唆されたが(Toker, A. 及び Cantley, L.C., Nature  387： 673-676(1997))、DNA-PKがタンパク質キナーゼ活性は有するが脂質キナーゼ活性は有さないことが有力な証拠により示されている(Hartleyら, 1995； Smithら, 1999)。DNA-PKcs cDNAのクローニングがなされたのと同様の時期に、ある範囲の他の大きなPI3-キナーゼ様(PIKL)タンパク質の遺伝子及びcDNAsが同定され、クローニングされた(Jackson, S.P., Cancer Surv. 28： 261-279(1996))。これらのタンパク質は、酵母菌からヒトにいたる生物において、転写、細胞周期及び/又はゲノム安定性の制御に関与していることが示されている。DNA-PKcsは、高等真核生物に限定されていると思われる。
【０００５】
DNA-PKcs以外で、最もよくキャラクタリゼーションがなされたPIKLファミリーのメンバーはおそらくATMであり、このタンパク質は、ヒトの神経変性状態及び癌感受性状態である毛細血管拡張性運動失調症では欠失している(A-T； Lavin, M.F. 及び Shiloh,Y., Annu. Rev. Immunol. 15： 177-202(1997))。ATMは、DNA損傷の検出及びシグナリングと密接に関連づけられている
PI3-キナーゼの阻害剤であるLY294002：
【化１】
2005502656.tif 000003
【０００６】
は、インビトロでDNA-PKの機能を阻害することができることも既に分かっている(Izzard, R.A.ら, Cancer Res. 59： 2581-2586(1999))。DNA-PKに対するLY294002のIC50(酵素活性の50%が失われるときの濃度)は約1μMであって、PI3-キナーゼについてのIC50に等しい。さらに、LY294002が、IRの作用に対して細胞を弱く感作することができることも示されている(Rosenzweig, K.E.ら, Clin. Cancer Res. 3： 1149-1156(1999))。
【０００７】
DNA-PKがDNAの修復プロセスに関与していると仮定し、また、LY294002が培養中の哺乳動物細胞の放射線感受性を高めることが示されていることを考慮すると、(特定の)DNA-PK阻害薬の投与は、癌の化学療法及び放射線療法の両方の効果を増強する作用物質として作用することが予想される。DNA-PK阻害薬はまた、レトロウイルス介在疾患の治療においても有用であると思われる。例えば、DNA-PK活性が失われるとレトロウイルスの組込みのプロセスが大きく抑制されることが示されている(Daniel R,ら, Science, 284：644-7(1999))。DNA-PK阻害薬はまた、免疫系のモデュレーターとしての可能性も有する。DNA-PKはまたテロメアの維持において重要な役割を担っていることも示されており、従って、DNA-PKの阻害剤は、テロメア機能の調節に関与できる可能性がある(Goytisoloら, Mol. Cell. Biol., 21：3642-3651(2001).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、DNA-PK阻害を示す新しい種類の化合物を見いだした。それらの化合物は、PI3-キナーゼファミリーのメンバーであるPI3-キナーゼ及びATM以上に、DNA-PKの選択的阻害も示す。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明の第一の態様により、式(I)：
【化２】
2005502656.tif 000004
【００１０】
[式中、
Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基若しくはＣ5-20アリール基であるか、又は、Ｒ1とＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜8個の環原子を有する場合により置換されていてもよいヘテロ環を形成していてもよく；及び
Ｒ3は、場合により置換されていてもよいＣ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基である]
で表される化合物並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護されている形態及びプロドラッグが提供される。
【００１１】
本発明の第二の態様により、DNA-PKの活性を阻害するための薬物の調製における式(I)：
【化３】
2005502656.tif 000005
【００１２】
[式中、
Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基若しくはＣ5-20アリール基であるか、又は、Ｒ1とＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜8個の環原子を有する場合により置換されていてもよいヘテロ環を形成していてもよく；及び
Ｒ3は、場合により置換されていてもよいＣ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基である]
で表される化合物並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護されている形態及びプロドラッグの使用が提供される。
【００１３】
前記第二の態様における薬物は、PI3-キナーゼ及び/又はATMに比較してDNA-PKの活性を選択的に阻害するのが好ましい。他のPI3-キナーゼファミリーメンバーを阻害すると、それらの酵素の機能の喪失に伴う望ましくない副作用を引き起こし得るので、選択性は重要な問題である。
【００１４】
本発明の第三の態様により、癌治療における補助薬として使用される薬物の調製における、又は、電離放射線若しくは化学療法薬を用いた腫瘍細胞の治療効果を増強するための薬物の調製における、本発明の第一の態様において定義されている化合物の使用が提供される。
【００１５】
本発明の第四の態様により、レトロウイルス介在疾患又はDNA-PKを阻害することにより改善される疾患を治療するための薬物の調製における化合物の使用が提供される。
【００１６】
本発明のさらなる態様により、ヒト又は動物の体の治療方法で使用される、好ましくは医薬組成物の形態にある本明細書に記載されている活性化合物の使用が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様により、細胞を本明細書において記載されている有効量の活性化合物と接触させることを含んでなる、インビトロ又はインビボにおいてDNA-PKを阻害する方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
定義
Ｃ1-7アルキル：  本明細書で使用する場合、用語「Ｃ1-7アルキル」は、1個〜7個の炭素原子を有するＣ1-7炭化水素化合物(これは、脂肪族若しくは脂環式又はそれらの組合せであることができ、また、飽和、部分的な不飽和又は完全な不飽和であり得る)から1個の水素原子を除去することにより得られる一価の部分構造に関して使用される。
【００１９】
飽和の直鎖Ｃ1-7アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル及びn-ペンチル(アミル)などを挙げることができる。
【００２０】
飽和の分枝鎖Ｃ1-7アルキル基の例としては、限定するものではないが、イソプロピル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル及びネオペンチルなどを挙げることができる。
【００２１】
飽和の脂環式Ｃ1-7アルキル基(「Ｃ3-7シクロアルキル」基とも称される)の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの基、並びに、置換されている基(例えば、そのような基を含む基)、例えば、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチルなどを挙げることができる。
【００２２】
1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する不飽和Ｃ1-7アルキル基(「Ｃ2-7アルケニル」基とも称される)の例としては、限定するものではないが、エテニル(ビニル、-ＣＨ=ＣＨ2)、2-プロペニル(アリル、-ＣＨ-ＣＨ=ＣＨ2)、イソプロペニル(-Ｃ(ＣＨ3)=ＣＨ2)、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルなどを挙げることができる。
【００２３】
1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する不飽和Ｃ1-7アルキル基(「Ｃ2-7アルキニル」基とも称される)の例としては、限定するものではないが、エチニル及び2-プロピニル(プロパルギル)などを挙げることができる。
【００２４】
1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する不飽和の脂環式(炭素環式)Ｃ1-7アルキル基(「Ｃ3-7シクロアルケニル」基とも称される)の例としては、限定するものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどの置換されていない基、並びに、置換されている基(例えば、そのような基を含む基)、例えば、シクロプロペニルメチル及びシクロヘキセニルメチルなどを挙げることができる。
【００２５】
Ｃ3-20ヘテロシクリル：  本明細書で使用する場合、用語「Ｃ3-20ヘテロシクリル」は、Ｃ3-20ヘテロ環式化合物(これは、1つの環又は2つ以上の環(例えば、スピロ、縮合、橋かけ)を有し、3個〜20個の環原子を有し、その環原子の1個〜10個は環ヘテロ原子であり、前記1つの環又は2つ以上の環の少なくとも1つはヘテロ環である)の環原子から1個の水素原子を除去することにより得られる一価の部分構造に関して使用される。好ましくは、各環は3個〜7個の環原子を有し、その内の1個〜4個は環ヘテロ原子である。「Ｃ3-20」は、炭素原子であれヘテロ原子であれ環の原子を表わす。
【００２６】
1個の窒素環原子を有するＣ3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン(テトラヒドロピロール)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)、2Ｈ-ピロール又は3Ｈ-ピロール(イソピロール、イソアゾール)、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン及びアゼピンから誘導されるヘテロシクリル基などを挙げることができる。
【００２７】
1個の酸素環原子を有するＣ3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、オキシラン、オキセタン、オキソラン(テトラヒドロフラン)、オキソール(ジヒドロフラン)、オキサン(テトラヒドロピラン)、ジヒドロピラン、ピラン(Ｃ6)及びオキセピンから誘導されるヘテロシクリル基などを挙げることができる。置換されているＣ3-20ヘテロシクリル基の例としては、環状形態にある糖類、例えば、フラノース類及びピラノース類、例えば、リボース、リキソース、キシロース、ガラクトース、スクロース、フルクトース及びアラビノースなどを挙げることができる。
【００２８】
1個の硫黄環原子を有するＣ3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、チイラン、チエタン、チオラン(テトラヒドロチオフェン)、チアン(テトラヒドロチオピラン)及びチエパンから誘導されるヘテロシクリル基などを挙げることができる。
【００２９】
2個の酸素環原子を有するＣ3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、ジオキソラン、ジオキサン及びジオキセパンから誘導されるヘテロシクリル基などを挙げることができる。
【００３０】
2個の窒素環原子を有するＣ3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、イミダゾリジン、ピラゾリジン(ジアゾリジン)、イミダゾリン、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)及びピペラジンから誘導されるヘテロシクリル基などを挙げることができる。
【００３１】
1個の窒素環原子と1個の酸素環原子を有するＣ3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン及びオキサジンから誘導されるヘテロシクリル基などを挙げることができる。
【００３２】
1個の酸素環原子と1個の硫黄環原子を有するＣ3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、オキサチオラン及びオキサチアン(チオキサン)から誘導されるヘテロシクリル基などを挙げることができる。
【００３３】
1個の窒素環原子と1個の硫黄環原子を有するＣ3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、チアゾリン、チアゾリジン及びチオモルホリンから誘導されるヘテロシクリル基などを挙げることができる。
【００３４】
Ｃ3-20ヘテロシクリル基の他の例としては、限定するものではないが、オキサジアジン及びオキサチアジンなどを挙げることができる。
【００３５】
さらに1個以上のオキソ(=Ｏ)基が付いたヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、以下のものから誘導されるヘテロシクリル基などを挙げることができる：
Ｃ5ヘテロ環、例えば、フラノン、ピロン、ピロリドン(ピロリジノン)、ピラゾロン(ピラゾリノン)、イミダゾリドン、チアゾロン及びイソチアゾロンなど；
Ｃ6ヘテロ環、例えば、ピペリジノン(ピペリドン)、ピペリジンジオン、ピペラジノン、ピペラジンジオン、ピリダジノン及びピリミジノン(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、並びに、バルビツル酸など；
縮合ヘテロ環、例えば、オキシインドール、プリノン(例えば、グアニン)、ベンゾオキサゾリノン、ベンゾピロン(例えば、クマリン)など；
環状無水物(環内に-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-)、例えば、限定するものではないが、無水マレイン酸、無水コハク酸及び無水グルタル酸など；
環状炭酸エステル(環内に-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-)、例えば、炭酸エチレン及び炭酸1,2-プロピレンなど；
イミド(環内に-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲ-Ｃ(=Ｏ)-)、例えば、限定するものではないが、スクシンイミド、マレイミド、フタルイミド及びグルタルイミドなど；
ラクトン(環状エステル、環内に-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-)、例えば、限定するものではないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン(2-ピペリドン)及びε-カプロラクトンなど；
ラクタム(環状アミド、環内に-ＮＲ-Ｃ(=Ｏ)-)、例えば、限定するものではないが、β-プロピオラクタム、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)、δ-バレロラクタム及びε-カプロラクタムなど；
環状カルバメート(環内に-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲ-)、例えば、2-オキサゾリドンなど；
環状尿素(環内に-ＮＲ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲ-)、例えば、2-イミダゾリドン及びピリミジン-2,4-ジオン(例えば、チミン、ウラシル)など。
【００３６】
Ｃ5-20アリール：  本明細書で使用する場合、用語「Ｃ5-20アリール」は、Ｃ5-20芳香族化合物(これは、1つの環又は2つ以上の環(例えば、縮合)を有し、5個〜20個の環原子を有し、前記1つの環又は2つ以上の環の少なくとも1つは芳香族環である)の芳香族環原子から1個の水素原子を除去することにより得られる一価の部分構造に関して使用される。好ましくは、各環は5個〜7個の環原子を有する。
【００３７】
前記環原子は、「カルボアリール基」においてそうであるように全て炭素原子であってもよく、その場合、前記基は、簡便に、「Ｃ5-20カルボアリール」基と称することができる。
【００３８】
環ヘテロ原子を有さないＣ5-20アリール基(即ち、Ｃ5-20カルボアリール基)の例としては、限定するものではないが、ベンゼン(即ち、フェニル)(Ｃ6)、ナフタレン(Ｃ10)、アントラセン(Ｃ14)、フェナントレン(Ｃ14)、ナフタセン(Ｃ18)及びピレン(Ｃ16)から誘導されるアリール基などを挙げることができる。
【００３９】
縮合環を有し且つ環の１つが芳香族環ではないアリール基の例としては、限定するものではないが、インデン及びフルオレンから誘導される基などを挙げることができる。
【００４０】
あるいは、前記環原子は、「ヘテロアリール基」においてそうであるように、例えば、限定するものではないが、酸素、窒素及び硫黄などの1個以上のヘテロ原子を含むことができる。この場合、前記基は、好都合には、「Ｃ5-20ヘテロアリール」基と称することができ、その際、「Ｃ5-20」は、炭素原子であれヘテロ原子であれ環の原子を表わす。好ましくは、各環は5個〜7個の環原子を有し、その内の0個〜4個は環ヘテロ原子である。
【００４１】
Ｃ5-20ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、フラン(オキソール)、チオフェン(チオール)、ピロール(アゾール)、イミダゾール(1,3-ジアゾール)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール及びオキサトリアゾールから誘導されるＣ5ヘテロアリール基；並びに、イソオキサジン、ピリジン(アジン)、ピリダジン(1,2-ジアジン)、ピリミジン(1,3-ジアジン；例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)、トリアジン、テトラゾール及びオキサジアゾール(フラザン)から誘導されるＣ6ヘテロアリール基などを挙げることができる。
【００４２】
縮合環を有しているＣ5-20ヘテロ環式基の例(その内の幾つかはＣ5-20ヘテロアリール基である)としては、限定するものではないが、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、ベンゾチオフェン及びベンゾイミダゾールから誘導されるＣ9ヘテロ環式基；キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン及びキノキサリンから誘導されるＣ10ヘテロ環式基；カルバゾール、ジベンゾチオフェン及びジベンゾフランから誘導されるＣ13ヘテロ環式基；並びに、アクリジン、キサンテン、フェノキサチイン、フェナジン、フェノキサジン及びフェノチアジンから誘導されるＣ14ヘテロ環式基などを挙げることができる。
【００４３】
前記Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基及びＣ5-20アリール基は、単独であれ又は他の置換基の一部であれ、それら自体が、場合により、それら自体及び下記に示してあるさらなる置換基から選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
【００４４】
ハロ：-Ｆ、-Ｃl、-Ｂr及び-Ｉ。
【００４５】
ヒドロキシ：-ＯＨ。
【００４６】
エーテル：-ＯＲ(ここで、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基(Ｃ1-7アルコキシ基とも称され、以下で説明されている)、Ｃ3-20ヘテロシクリル基(Ｃ3-20ヘテロシクリルオキシ基とも称される)、又は、Ｃ5-20アリール基(Ｃ5-20アリールオキシ基とも称される)、好ましくはＣ1-7アルキル基である)。
【００４７】
Ｃ1-7アルコキシ：-ＯＲ(ここで、ＲはＣ1-7アルキル基である)。Ｃ1-7アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、-ＯＣＨ3(メトキシ)、-ＯＣＨ2ＣＨ3(エトキシ)及び-ＯＣ(ＣＨ3)3(t-ブトキシ)などを挙げることができる。
【００４８】
オキソ(ケト、-オン)：=Ｏ。置換基としてオキソ基(=Ｏ)を有する環状化合物及び/又は基の例としては、限定するものではないが、炭素環式化合物、例えば、シクロペンタノン及びシクロヘキサノンなど；ヘテロ環式化合物、例えば、ピロン、ピロリドン、ピラゾロン、ピラゾリノン、ピペリドン、ピペリジンジオン、ピペラジンジオン及びイミダゾリドンなど；環状無水物、例えば、限定するものではないが、無水マレイン酸及び無水コハク酸など；環状炭酸エステル、例えば、炭酸プロピレン；イミド、例えば、限定するものではないが、スクシンイミド及びマレイミドなど；ラクトン(環状エステル、環内に-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-)、例えば、限定するものではないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン及びε-カプロラクトン；並びに、ラクタム(環状アミド、環内に-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-)、例えば、限定するものではないが、β-プロピオラクタム、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)、δ-バレロラクタム及びε-カプロラクタムなど。
【００４９】
イミノ(イミン)：=ＮＲ(ここで、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、水素又はＣ1-7アルキル基である)。エステル基の例としては、限定するものではないが、=ＮＨ、=ＮMe、=ＮEt及び=ＮPhなどを挙げることができる。
【００５０】
ホルミル(カルバルデヒド、カルボキシアルデヒド)：-Ｃ(=Ｏ)Ｈ。
【００５１】
アシル(ケト)：-Ｃ(=Ｏ)Ｒ(ここで、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基(Ｃ1-7アルキルアシル又はＣ1-7アルカノイルとも称される)、Ｃ3-20ヘテロシクリル基(Ｃ3-20ヘテロシクリルアシルとも称される)、又は、Ｃ5-20アリール基(Ｃ5-20アリールアシルとも称される)、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である)。アシル基の例としては、限定するものではないが、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ3(アセチル)、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2ＣＨ3(プロピオニル)、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3(ブチリル)及び-Ｃ(=Ｏ)Ph(ベンゾイル、フェノン)などを挙げることができる。
【００５２】
カルボキシ(カルボン酸)：-ＣＯＯＨ。
【００５３】
エステル(カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル)：-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ(ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である)。エステル基の例としては、限定するものではないが、-Ｃ(=Ｏ)ＯＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＯＣ(ＣＨ3)3及び-Ｃ(=Ｏ)ＯPhなどを挙げることができる。
【００５４】
アシルオキシ(逆エステル(reverse ester))：-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ(ここで、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である)。アシルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-ＯＣ(=Ｏ)ＣＨ3(アセトキシ)、-ＯＣ(=Ｏ)ＣＨ2ＣＨ3、-ＯＣ(=Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3、-ＯＣ(=Ｏ)Ph及び-ＯＣ(=Ｏ)ＣＨ2Phなどを挙げることができる。
【００５５】
アミド(カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド)：-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ1Ｒ2(ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基である)。アミド基の例としては、限定するものではないが、-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ2、-Ｃ(=Ｏ)ＮＨＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、-Ｃ(=Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ3及び-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2などを挙げることができ、さらに、Ｒ1とＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環構造を形成しているアミド基、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル及びピペラジノカルボニルなどにおけるアミド基を挙げることができる。
【００５６】
アシルアミド(アシルアミノ)：-ＮＲ1Ｃ(=Ｏ)Ｒ2(ここで、Ｒ1は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、水素又はＣ1-7アルキル基であり、Ｒ2は、アシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、水素又はＣ1-7アルキル基である)。アシルアミド基の例としては、限定するものではないが、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＣＨ3、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＣＨ2ＣＨ3及び-ＮＨＣ(=Ｏ)Phなどを挙げることができる。Ｒ1とＲ2は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル及びフタルイミジル：
【化４】
2005502656.tif 000006
【００５７】
においてそうであるように、一緒に環構造を形成していてもよい。
【００５８】
アシルウレイド：-Ｎ(Ｒ1)Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｃ(Ｏ)Ｒ3(ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、水素又はＣ1-7アルキル基であり、Ｒ3は、アシル基に関して定義されているようなアシル基である)。アシルウレイド基の例としては、限定するものではないが、-ＮＨＣＯＮＨＣ(Ｏ)Ｈ、-ＮＨＣＯＮMeＣ(Ｏ)Ｈ、-ＮＨＣＯＮEtＣ(Ｏ)Ｈ、-ＮＨＣＯＮMeＣ(Ｏ)Me、-ＮＨＣＯＮEtＣ(Ｏ)Et、-ＮMeＣＯＮＨＣ(Ｏ)Et、-ＮMeＣＯＮＨＣ(Ｏ)Me、-ＮMeＣＯＮＨＣ(Ｏ)Et、-ＮMeＣＯＮMeＣ(Ｏ)Me、-ＮMeＣＯＮEtＣ(Ｏ)Et及び-ＮMeＣＯＮＨＣ(Ｏ)Phなどを挙げることができる。
【００５９】
カルバメート：-ＮＲ1-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ2(ここで、Ｒ1は、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基であり、Ｒ2は、エステル基に関して定義されているようなエステル基である)。カルバメート基の例としては、限定するものではないが、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Me、-ＮMe-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Me、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Et、-ＮMe-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-t-ブチル及び-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Phなどを挙げることができる。
【００６０】
チオアミド(チオカルバミル)：-Ｃ(=Ｓ)ＮＲ1Ｒ2(ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基である)。アミド基の例としては、限定するものではないが、-Ｃ(=Ｓ)ＮＨ2、-Ｃ(=Ｓ)ＮＨＣＨ3、-Ｃ(=Ｓ)Ｎ(ＣＨ3)2及び-Ｃ(=Ｓ)ＮＨＣＨ2ＣＨ3などを挙げることができる。
【００６１】
テトラゾリル：4個の窒素原子と1個の炭素原子を有する5員芳香族環：
【化５】
2005502656.tif 000007
【００６２】
アミノ：-ＮＲ1Ｒ2(ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基(Ｃ1-7アルキルアミノ又はジ-Ｃ1-7アルキルアミノとも称される)、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｈ又はＣ1-7アルキル基であるか、あるいは、「環状」アミノ基である場合は、Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4個〜8個の環原子を有するヘテロ環を形成する)。アミノ基の例としては、限定するものではないが、-ＮＨ2、-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ(ＣＨ3)2、-Ｎ(ＣＨ3)2、-Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2及び-ＮＨPhなどを挙げることができる。環状アミノ基の例としては、限定するものではないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ及びチオモルホリノなどを挙げることができる。
【００６３】
イミノ：=ＮＲ(ここで、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｈ又はＣ1-7アルキル基である)。
【００６４】
アミジン：-Ｃ(=ＮＲ)ＮＲ2(ここで、各Ｒは、アミジン置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｈ又はＣ1-7アルキル基である)。アミジン基の例は、-Ｃ(=ＮＨ)ＮＨ2である。
【００６５】
カルバゾリル(ヒドラジノカルボニル)：-Ｃ(Ｏ)-ＮＮ-Ｒ1(ここで、Ｒ1は、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基である)。アジノ基の例としては、限定するものではないが、-Ｃ(Ｏ)-ＮＮ-Ｈ、-Ｃ(Ｏ)-ＮＮ-Me、-Ｃ(Ｏ)-ＮＮ-Et、-Ｃ(Ｏ)-ＮＮ-Ph及び-Ｃ(Ｏ)-ＮＮ-ＣＨ2-Phなどを挙げることができる。
【００６６】
ニトロ：-ＮＯ2。
【００６７】
ニトロソ：-ＮＯ。
【００６８】
アジド：-Ｎ3。
【００６９】
シアノ(ニトリル、カルボニトリル)：-ＣＮ。
【００７０】
イソシアノ：-ＮＣ。
【００７１】
シアナト：-ＯＣＮ。
【００７２】
イソシアナト：-ＮＣＯ。
【００７３】
チオシアノ(チオシアナト)：-ＳＣＮ。
【００７４】
イソチオシアノ(イソチオシアナト)：-ＮＣＳ。
【００７５】
スルフヒドリル(チオール、メルカプト)：-ＳＨ。
【００７６】
チオエーテル(スルフィド)：-ＳＲ(ここで、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基(Ｃ1-7アルキルチオ基とも称される)、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である)。Ｃ1-7アルキルチオ基の例としては、限定するものではないが、-ＳＣＨ3及び-ＳＣＨ2ＣＨ3などを挙げることができる。
【００７７】
ジスルフィド：-ＳＳ-Ｒ(ここで、Ｒは、ジスルフィド置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基(Ｃ1-7アルキルジスルフィドとも称される)である)。Ｃ1-7アルキルジスルフィド基の例としては、限定するものではないが、-ＳＳＣＨ3及び-ＳＳＣＨ2ＣＨ3などを挙げることができる。
【００７８】
スルホン(スルホニル)：-Ｓ(=Ｏ)2Ｒ(ここで、Ｒは、スルホン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である)。スルホン基の例としては、限定するものではないが、-Ｓ(=Ｏ)2ＣＨ3(メタンスルホニル、メシル)、-Ｓ(=Ｏ)2ＣＦ3(トリフリル)、-Ｓ(=Ｏ)2ＣＨ2ＣＨ3、-Ｓ(=Ｏ)2Ｃ4Ｆ9(ノナフリル)、-Ｓ(=Ｏ)2ＣＨ2ＣＦ3(トレシル)、-Ｓ(=Ｏ)2Ph(フェニルスルホニル)、4-メチルフェニルスルホニル(トシル)、4-ブロモフェニルスルホニル(ブロシル)及び4-ニトロフェニル(ノシル)などを挙げることができる。
【００７９】
スルフィン(スルフィニル、スルホキシド)：-Ｓ(=Ｏ)Ｒ(ここで、Ｒは、スルフィン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である)。スルフィン基の例としては、限定するものではないが、-Ｓ(=Ｏ)ＣＨ3及び-Ｓ(=Ｏ)ＣＨ2ＣＨ3などを挙げることができる。
【００８０】
スルホニルオキシ：-ＯＳ(=Ｏ)2Ｒ(ここで、Ｒは、スルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である)。スルホニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-ＯＳ(=Ｏ)2ＣＨ3及び-ＯＳ(=Ｏ)2ＣＨ2ＣＨ3などを挙げることができる。
【００８１】
スルフィニルオキシ：-ＯＳ(=Ｏ)Ｒ(ここで、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である)。スルフィニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-ＯＳ(=Ｏ)ＣＨ3及び-ＯＳ(=Ｏ)ＣＨ2ＣＨ3などを挙げることができる。
【００８２】
スルホンアミノ：-ＮＲ1Ｓ(=Ｏ)2Ｒ(ここで、Ｒ1は、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である)。スルホンアミノ基の例としては、限定するものではないが、-ＮＨＳ(=Ｏ)2ＣＨ3及び-Ｎ(ＣＨ3)Ｓ(=Ｏ)2Ｃ6Ｈ5などを挙げることができる。特定のスルホンアミノ基類は、スルタム類から誘導されるものであり、そのような基においては、Ｒ1とＲの一方は、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、フェニルであり、Ｒ1とＲの他方は、Ｃ5-20アリール基に連結する二座基、例えば、Ｃ1-7アルキル基から誘導される二座基である。そのような基の例としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる。
【化６】
2005502656.tif 000008
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[d]イソチアゾール-1,1-ジオキシド-2-イル
【００８３】
【化７】
2005502656.tif 000009
1,3-ジヒドロ-ベンゾ[c]イソチアゾール-2,2-ジオキシド-1-イル
【００８４】
【化８】
2005502656.tif 000010
3,4-ジヒドロ-2Ｈ-ベンゾ[e][1,2]チアジン-1,1-ジオキシド-2-イル
【００８５】
スルフィンアミノ：-ＮＲ1Ｓ(=Ｏ)Ｒ(ここで、Ｒ1は、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基であり、Ｒは、スルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である)。スルフィンアミノ基の例としては、限定するものではないが、-ＮＨＳ(=Ｏ)ＣＨ3及び-Ｎ(ＣＨ3)Ｓ(=Ｏ)Ｃ6Ｈ5などを挙げることができる。
【００８６】
スルファミル：-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ1Ｒ2(ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基である)。スルファミル基の例としては、限定するものではないが、-Ｓ(=Ｏ)ＮＨ2、-Ｓ(=Ｏ)ＮＨ(ＣＨ3)、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、-Ｓ(=Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2ＣＨ3)、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2及び-Ｓ(=Ｏ)ＮＨPhなどを挙げることができる。
【００８７】
スルホンアミド：-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ1Ｒ2(ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基である)。スルホンアミド基の例としては、限定するものではないが、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＨ2、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＨ(ＣＨ3)、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(ＣＨ3)2、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＨ(ＣＨ2ＣＨ3)、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2及び-Ｓ(=Ｏ)2ＮＨPhなどを挙げることができる。
【００８８】
ホスホルアミダイト：-ＯＰ(ＯＲ1)-ＮＲ22(ここで、Ｒ1及びＲ2は、ホスホルアミダイト置換基、例えば、-Ｈ、(場合により置換されていてもよい)Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、-Ｈ、Ｃ1-7アルキル基又はＣ5-20アリール基である)。ホスホルアミダイト基の例としては、限定するものではないが、-ＯＰ(ＯＣＨ2ＣＨ3)-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＯＰ(ＯＣＨ2ＣＨ3)-Ｎ(i-Pr)2及び-ＯＰ(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ)-Ｎ(i-Pr)2などを挙げることができる。
【００８９】
ホスホルアミデート：-ＯＰ(=Ｏ)(ＯＲ1)-ＮＲ22(ここで、Ｒ1及びＲ2は、ホスホルアミデート置換基、例えば、-Ｈ、(場合により置換されていてもよい)Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基又はＣ5-20アリール基、好ましくは、-Ｈ、Ｃ1-7アルキル基又はＣ5-20アリール基である)。ホスホルアミデート基の例としては、限定するものではないが、-ＯＰ(=Ｏ)(ＯＣＨ2ＣＨ3)-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＯＰ(=Ｏ)(ＯＣＨ2ＣＨ3)-Ｎ(i-Pr)2及び-ＯＰ(=Ｏ)(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ)-Ｎ(i-Pr)2などを挙げることができる。
【００９０】
多くの場合、置換基自体も置換されていてよい。例えば、Ｃ1-7アルコキシ基は、例えば、Ｃ1-7アルキルにより置換されていてもよく(Ｃ1-7アルキル-Ｃ1-7アルコキシ基とも称される)、例えばシクロヘキシルメトキシ、Ｃ3-20ヘテロシクリル基により置換されていてもよく(Ｃ5-20アリール-Ｃ1-7アルコキシ基とも称される)、例えばフタルイミドエトキシ、又は、Ｃ5-20アリール基により置換されていてもよく(Ｃ5-20アリール-Ｃ1-7アルコキシ基とも称される)、例えばベンジルオキシなど。
【００９１】
他の形態も含まれる
上記置換基のよく知られているイオン形態、塩形態、溶媒和物形態及び保護されている形態も上記置換基に包含される。例えば、カルボン酸(-ＣＯＯＨ)について言及するときは、アニオン(カルボキシレート)形態(-ＣＯＯ-)、その塩及び溶媒和物、並びに、慣用的な保護形態も包含される。同様に、アミノ基について言及するときは、プロトン化形態(-Ｎ+ＨＲ1Ｒ2)、アミノ基の塩及び溶媒和物、例えば、塩酸塩、並びに、アミノ基の慣用的な保護形態も包含される。同様に、ヒドロキシル基について言及するときは、アニオン形態(-Ｏ-)、その塩及び溶媒和物、並びに、ヒドロキシル基の慣用的な保護形態も包含される。
【００９２】
異性体、塩、溶媒和物、保護されている形態及びプロドラッグ
一部の化合物は、1以上の特定の、幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、立体異性体、互変異性体、配座異性体又はアノマーの形態、例えば、限定するものではないが、シス形及びトランス形；Ｅ-形及びＺ-形；ｃ-形、ｔ-形及びｒ-形；エンド形及びエキソ形；Ｒ-形、Ｓ-形及びメソ形；Ｄ-形及びＬ-形；ｄ-形及びｌ-形；(+)形及び(-)形；ケト形、エノール形及びエノラート形；シン形及びアンチ形；シンクリナル形及びアンチクリナル形； α-形及びβ-形； アキシアル形及びエクアトリアル形；舟形、いす形、ねじれ形、エンベロープ形及び半いす形；並びに、これらの組合せなどの形態で存在し得る。これらの形態を、以下の記載において、集合的に「異性体」(又は、「異性形態」)と称する。
【００９３】
ここで留意すべきことは、以下で互変異性体について論ずる場合を除き、構造異性体(即ち、単に空間的な原子の位置により異なるのではなく、原子間の結合が異なっている異性体)は、特に、本明細書で使用されている用語「異性体」から除外されるということである。例えば、メトキシ基(-ＯＣＨ3)について言及するとき、それは、その構造異性体であるヒドロキシメチル基(-ＣＨ2ＯＨ)について言及していると解釈されるべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルについて言及するとき、それは、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルについて言及していると解釈されるべきではない。しかしながら、構造の群について言及する場合、それは、その群に属する構造的な異性体形態も包含し得る(例えば、Ｃ1-7アルキルは、n-プロピル及びイソプロピルを包含し；ブチルは、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル及びt-ブチルを包含し；メトキシフェニルは、オルト-メトキシフェニル、メタ-メトキシフェニル及びパラ-メトキシフェニルを包含する)。
【００９４】
上記の構造異性体の除外は、互変異性体、例えば、ケト形、エノール形及びエノラート形(例えば、以下の互変異性体対：ケト/エノール(下記に図示されている)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、Ｎ-ニトロソ/ヒドロキシアゾ、及び、ニトロ/アシ-ニトロ)には適用されない。
【化９】
2005502656.tif 000011
【００９５】
ここで留意すべきことは、とりわけ、1以上の同位体の置換基を有する化合物は用語「異性体」に包含されるということである。例えば、Ｈは、1Ｈ、2Ｈ(Ｄ)及び3Ｈ(Ｔ)などのいずれの同位体形態でも存在することができ；Ｃは、12Ｃ、13Ｃ及び14Ｃなどのいずれの同位体形態でも存在することができ；Ｏは、16Ｏ及び18Ｏなどのいずれの同位体形態でも存在することができ；その他同様である。
【００９６】
別段の規定がない限り、ある特定の化合物について言及するときは、上記のような全ての異性体が包含され、当該異性体の(完全な又は部分的な)ラセミ及び他の混合物が包含される。上記のような異性体形態の調製方法(例えば、不斉合成)及び分離方法(例えば、分別結晶及びクロマトグラフィー法)は、当技術分野で知られているか、又は、本明細書において教示されている方法若しくは公知方法を適応させることにより公知のやり方で容易に得ることができる。
【００９７】
別段の規定がない限り、ある特定の化合物について言及するときは、例えば下記で論じられているように、当該化合物のイオン形態、塩形態、溶媒和物形態及び保護されている形態も包含される。
【００９８】
本発明の活性化合物の対応する塩、例えば、製薬上許容される塩を調製し、精製し及び/又は取り扱うことが都合がよいか又は望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は、文献(Bergeら, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19)に記載されている。
【００９９】
例えば、本発明化合物がアニオン性であるか又はアニオン性であり得る官能基(例えば、-ＣＯＯＨは-ＣＯＯ-であり得る)を有する場合、適切なカチオンを用いて塩を形成させ得る。適切な無機カチオンの例としては、限定するものではないが、Ｎa+及びＫ+などのアルカリ金属イオン、Ｃa2+及びＭg2+などのアルカリ土類カチオン、並びに、Ａl3+などの他のカチオンなどを挙げることができる。適切な有機カチオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン(即ち、ＮＨ4+)及び置換されているアンモニウムイオン(例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+)などを挙げることができる。幾つかの適切な置換されているアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミンから誘導されるもの、並びに、リシン及びアルギニンなどのアミノ酸である。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ(ＣＨ3)4+である。
【０１００】
本発明化合物がカチオン性であるか又はカチオン性であり得る官能基(例えば、-ＮＨ2は-ＮＨ3+であり得る)を有する場合、適切なアニオンを用いて塩を形成させ得る。適切な無機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の無機酸から誘導されるアニオンなどを挙げることができる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸。適切な有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の有機酸から誘導されるアニオンなどを挙げることができる：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、パントテン酸、イセチオン酸、吉草酸、ラクトビオン酸及びグルコン酸。適切な高分子アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の高分子酸から誘導されるものなどを挙げることができる：タンニン酸及びカルボキシメチルセルロース。
【０１０１】
本発明の活性化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し及び/又は取り扱うことが都合がよいか又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、慣習的な意味で使用し、溶質(例えば、活性化合物、及び、活性化合物の塩)と溶媒の複合体を意味する。前記溶媒が水である場合、前記溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと簡便に呼ばれることがある。
【０１０２】
本発明の活性化合物を化学的に保護された形態で調製し、精製し及び/又は取り扱うことが都合がよいか又は望ましい場合がある。本明細書で使用する場合、用語「化学的に保護された形態」は、化合物において1つ以上の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護されている化合物、即ち、化合物における1つ以上の反応性官能基が保護されている基又は保護基(マスキングされている基若しくはマスキング基又はブロッキングされている基若しくはブロッキング基としても知られている)の形態にある化合物に関して使用される。ある反応性官能基を保護することにより、当該保護された基に影響を与えることなく、他の保護されていない反応性官能基が関与する反応を行うことができ；当該保護基は、通常次のステップで、当該分子の残りの部分に実質的に影響することなく除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T.Green 及び P.Wuts, Wiley, 1999)を参照されたい。
【０１０３】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル(-ＯＲ)又はエステル(-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ)として、例えば、t-ブチルエーテルとして；ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)若しくはトリチル(トリフェニルメチル)エーテルとして；トリメチルシリル若しくはt-ブチルジメチルシリルエーテルとして；又は、アセチルエステル(-ＯＣ(=Ｏ)ＣＨ3、-ＯAc)として保護することができる。
【０１０４】
例えば、アルデヒド基又はケトン基は、それぞれ、アセタール又はケタールとして保護することができ、その際、そのカルボニル基(＞Ｃ=Ｏ)は、例えば第一級アルコールと反応させることによりジエーテル(＞Ｃ(ＯＲ)2)に変換される。前記アルデヒド基及びケトン基は、酸の存在下、大過剰量の水を用いる加水分解によって容易に再生させることができる。
【０１０５】
例えば、アミン基は、アミド又はウレタンとして、例えば、メチルアミド(-ＮＨＣＯ-ＣＨ3)として；ベンジルオキシアミド(-ＮＨＣＯ-ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、-ＮＨ-Cbz)として；t-ブトキシアミド(-ＮＨＣＯ-ＯＣ(ＣＨ3)3、-ＮＨ-Boc)として；2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-ＮＨＣＯ-ＯＣ(ＣＨ3)2Ｃ6Ｈ4Ｃ6Ｈ5、-ＮＨ-Bpoc)として、9-フルオレニルメトキシアミド(-ＮＨ-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルオキシアミド(-ＮＨ-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-ＮＨ-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-ＮＨ-Troc)として、アリルオキシアミド(-ＮＨ-Alloc)として、2-(フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-ＮＨ-Psec)として；又は、適切な場合には、Ｎ-オキシド(＞ＮＯ＄)として保護することができる。
【０１０６】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えば、Ｃ1-7アルキルエステル(例えば、メチルエステル；t-ブチルエステル)として；Ｃ1-7ハロアルキルエステル(例えば、Ｃ1-7トリハロアルキルエステル)として；トリＣ1-7アルキルシリル-Ｃ1-7アルキルエステルとして；若しくは、Ｃ5-20アリール-Ｃ1-7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル)として；又は、アミドとして、例えば、メチルアミドとして保護することができる。
【０１０７】
例えば、チオール基は、チオエーテル(-ＳＲ)として、例えば、ベンジルチオエーテルとして；アセトアミドメチルエーテル(-Ｓ-ＣＨ2ＮＨＣ(=Ｏ)ＣＨ3)として保護することができる。
【０１０８】
本発明の活性化合物をプロドラッグの形態で調製し、精製し及び/又は取り扱うことが都合がよいか又は望ましい場合がある。本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、代謝(例えば、生体内で)されたときに所望の活性化合物を生じる化合物に関して使用される。典型的には、プロドラッグは、不活性であるか又は当該活性化合物よりも活性が低いが、取扱い、投与又は代謝特性に関して有利であり得る。
【０１０９】
例えば、一部のプロドラッグは活性化合物のエステル(例えば、代謝により化学変化を起こしやすい生理学的に許容されるエステル)である。代謝される間に、当該エステル基(-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ)は切断されて活性な薬物を生じる。そのようなエステルは例えば、適切な場合には親化合物中に存在する任意の他の反応性基を先に保護してから、親化合物中のカルボン酸基(-Ｃ(=Ｏ)ＯＨ)のいずれかをエステル化し、その後、必要な場合には脱保護することにより形成させることができる。そのような代謝により化学変化を起こしやすいエステルの例としては、ＲがＣ1-7アルキル(例えば、-Me、-Et)であるエステル；ＲがＣ1-7アミノアルキル(例えば、アミノエチル；2-(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ)エチル；2-(4-モルホリノ)エチル)であるエステル；及び、Ｒがアシルオキシ-Ｃ1-7アルキル(例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；例えば、ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；1-アセトキシエチル；1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボニルオキシエチル；1-(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ-カルボニルオキシメチル；1-イソプロポキシ-カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル-カルボニルオキシメチル；1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチル；1-シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシエチル；(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル；1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル；(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；及び1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)であるエステルなどを挙げることができる。
【０１１０】
さらに、一部のプロドラッグは酵素により活性化されて本活性化合物、又は、さらなる化学反応を受けることで本活性化合物を生じる化合物を生じる。例えば、そのようなプロドラッグは、糖誘導体若しくは他のグリコシドコンジュゲートであり得るか、又は、アミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０１１１】
選択的阻害
「選択的阻害」は、ある1つの酵素に対する阻害の程度が1つ以上の他の酵素に対する阻害の程度よりも大きい阻害を意味する。この選択性は、1つの酵素の活性を50%阻害するのに必要な化合物の濃度(IC50)を、別の酵素の活性を50%阻害するのに必要な同じ化合物の濃度(IC50)と比較することにより測定することができる(下記参照)。結果は比で表される。その比が1より大きい場合、試験した化合物はその阻害作用において選択性を示す。
【０１１２】
本発明化合物は、好ましくは、PI3-キナーゼよりもDNA-PKに対して、5よりも大きい選択性、又は、15よりも大きい選択性、又は、40よりも大きい選択性を示す。
【０１１３】
本発明化合物は、好ましくは、ATMよりもDNA-PKに対して、5よりも大きい選択性、又は、10よりも大きい選択性、又は、50よりも大きい選択性、又は、100よりも大きい選択性を示す。
【０１１４】
選択性を求めるために用いるIC50は、好ましくは、本明細書中に記載されている方法で測定する。
【０１１５】
図面の簡単な説明
図１は、式(I)の選択された化合物の構造を示している。
【０１１６】
さらに好ましいもの
式(I)において、Ｒ1とＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒に4個〜8個の原子を有するヘテロ環を形成している場合、これは、上記で定義されているＣ4-20ヘテロシクリル基の一部を形成し得(最小の4環原子のを除いて)、必ず1個以上の窒素環原子を有している。Ｒ1とＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒に、5個、6個又は7個の原子を有するヘテロ環を形成しているのが好ましく、6個の環原子を有するヘテロ環を形成しているのがさらに好ましい。
【０１１７】
1個の窒素原子を有する単環としては、アゼチジン、アゼチジン、ピロリジン(テトラヒドロピロール)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)、2Ｈ-ピロール又は3Ｈ-ピロール(イソピロール、イソアゾール)、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン及びアゼピンなどを挙げることができ；2個の窒素原子を有する単環としては、イミダゾリジン、ピラゾリジン(ジアゾリジン)、イミダゾリン、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)及びピペラジンなどを挙げることができ；1個の窒素と1個の酸素を有する単環としては、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン及びオキサジンなどをあげることができ；1個の窒素と1個の硫黄を有する単環としては、チアゾリン、チアゾリジン及びチオモルホリンなどを挙げることができる。
【０１１８】
好ましい環は、窒素原子の他に1個のヘテロ原子を有している環であり、特に、好ましい前記ヘテロ原子は酸素及び硫黄である。従って、好ましい基としては、モルホリノ、チオモルホリノ及びチアゾリニルなどを挙げることができる。追加のヘテロ原子を有さない好ましい基としては、ピロリジノなどを挙げることができる。最も好ましい基は、モルホリノ及びチオモルホリノである。
【０１１９】
上記で述べたように、これらのヘテロ環式基は、それ自体が置換されていてもよく、好ましい種類の置換基は、Ｃ1-7アルキル基である。ヘテロ環式基がモルホリノである場合、当該1個又は複数個の置換基は、好ましくは、メチル又はエチルであり、さらに好ましくは、メチルである。単独のメチル置換基は、最も好ましくは、2位に位置している。
【０１２０】
上記単環基と同様に、橋かけ又は架橋を有する環も考えられる。当該基が窒素原子及び酸素原子を有しているこれらのタイプの環の例は、以下の通りである。
【化１０】
2005502656.tif 000012
【０１２１】
これらは、それぞれ、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキス-3-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、及び、7-オキサ-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプト-3-イルと命名されている。
【０１２２】
Ｒ3は、好ましくは、Ｃ5-20アリール基、さらに好ましくは、Ｃ5-20カルボアリール基であり、特に、場合により置換されていてもよいフェニル基である。好ましい置換基としては、Ｃ5-20アリール、Ｃ3-20ヘテロシクリル(特に、モルホリノ)、アルコキシ(特に、メトキシ)、ハロ(特に、クロロ又はブロモ)及びＣ1-7アルキル(特に、t-ブチル又はフェニルで置換されているアルケニル、例えば、エテニル)などを挙げることができる。Ｃ5-20アリール置換基は、Ｃ5-20カルボアリール、特に、フェニル若しくはナフチル、又は、Ｃ5-20ヘテロアリール、特に、1個の環ヘテロ原子を有しているヘテロアリールであり得る。
【０１２３】
前記置換基がフェニル基である場合、それは、好ましくは、ヒドロキシ、ハロ(特に、クロロ)、カルボキシ、アミノ(特に、ＮＨ2)、アミド、ホルミル、シアノ、Ｃ5-20アリール(特に、フェニル)、Ｃ1-7アルキル(特に、メチル又はエテニル、及び、場合により、例えば、ヒドロキシ、ＮＨ2、フェニルによってさらに置換されていてもよい)、アシル(ここで、アシル置換基は、好ましくは、Ｃ1-7アルキル、さらに好ましくは、メチルである)、アシルアミド(ここで、アシル置換基は、好ましくは、Ｃ1-7アルキル、さらに好ましくは、メチルである)、エステル(ここで、エステル置換基は、好ましくは、Ｃ1-7アルキル、さらに好ましくは、メチル、エチル又はトリフルオロメチルである)及びエーテル(ここで、エーテル置換基は、好ましくは、Ｃ1-7アルキルであり、ここで、前記Ｃ1-7アルキルは、それ自体が、例えばＣ5-20アリールでさらに置換されて、例えば、ベンジルなどを生じる)からなる群から選択される置換基で置換されているのが好ましい。
【０１２４】
一般に、前記置換基は、メタ(3-)位又はパラ(4-)位に位置するのが好ましく、パラ(4-)位に位置するのがさらに好ましい。
【０１２５】
このタイプの好ましい化合物の例としては、2-(モルホリン-4-イル)-6-フェニル-チオピラン-4-オン(化合物1)、2-(4-t-ブチル-フェニル)-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(化合物2)、2-(4-メトキシ-フェニル)-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(化合物3)、及び、2-(4-クロロ-フェニル)-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(化合物4)などを挙げることができる。
【０１２６】
頭文字略語
便宜上、多くの化学部分構造は、よく知られている略語を用いて表される。そのような略語としては、限定するものではないが、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル(nPr)、イソプロピル(iPr)、n-ブチル(nBu)、t-ブチル(tBu)、n-ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(ｃHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeＯ)、エトキシ(EtＯ)、ベンゾイル(Bz)及びアセチル(Ac)などを挙げることができる。
【０１２７】
便宜上、多くの化学化合物は、よく知られている略語を用いて表される。そのような略語としては、限定するものではないが、メタノール(MeＯＨ)、エタノール(EtＯＨ)、イソプロパノール(i-PrＯＨ)、メチルエチルケトン(MEK)、エーテル又はジエチルエーテル(Et2Ｏ)、酢酸(AcＯＨ)、ジクロロメタン(塩化メチレン、DCM)、トリフルオロ酢酸(TFA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)及びジメチルスルホキシド(DMSO)などを挙げることができる。
【０１２８】
合成経路
本発明の第一の態様において記載されている化合物は、以下に記載されているようにして合成することができる。以下では、Ｒ3がフェニル基である場合に関して説明されている。この合成経路における重要なステップは、中央の芳香族環の形成であり、これは、ジチオ酸の形成とそれに続く縮合環化によって達成される。
【０１２９】
Ｒ3がフェニル環でないことが望ましい場合、適切なＣ3-20ヘテロシクリル又はＣ5-20アリールを出発物質において前記フェニルの代わりに用いることができる。当該アリール基又はヘテロアリール基上の必要とされる置換基は、以下で例示されているように出発物質において存在させてもよいし、又は、必要に応じて保護基を使用して、合成経路のいずれかの段階で導入することもできる。例えば、Ｒｘがブロモ基である場合は、さらなる置換基は、有機ホウ素化合物の鈴木カップリングによって加えることができる。
【０１３０】
2-アミノ-6-アリール-チオピラン-4-オン
【化１１】
2005502656.tif 000013
【０１３１】
(a) 2-メルカプト-6-アリール-チオピラン-4-オン
ジイソプロピルアミン(5.92mL, 42mmol)を乾燥THF(20mL)に溶解させて、Ｎ2下、0℃まで冷却した。得られた溶液を撹拌しながら、ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M, 16.8mL, 42mmol)を滴下して加えた後、30分間放置した。次いで、LDAの溶液を-78℃まで冷却し、その溶液に、乾燥THF(20mL)中の1-アリール-ブタン-1,3-ジオン(20mmol)の溶液を滴下して加えた。2時間後、前記で得られた溶液に乾燥THF(20mL)中のＣＳ2を-78℃で滴下して加えたところ、ＣＳ2の添加直後に溶液が赤くなるのが観察された。得られた反応混合物を放置して、一晩かけてゆっくりと室温まで昇温させ、次いで、水(50mL)を添加した。得られた水性液を、0℃の2NのＨＣlを用いて酸性化してpH2〜3とした(Watmann pH paper)。有機物をエーテル(100mL)で3回抽出し、Ｎa2ＳＯ4で脱水し、減圧下に蒸発させて、橙色の油状物を得た。これを石油エーテル/アセトンの40/60混合物を用いて摩砕することにより橙色の固体を得た。
【０１３２】
この橙色の固体は、2-メルカプト-6-アリール-チオピラン-4-オンと2-メルカプト-6-アリール-ピラン-4-オンの混合物であることが分かったが、これは、分離することが可能でではなく、さらに精製することなく使用した。
【０１３３】
(b) 2-エチルスルファニル-6-アリール-チオピラン-4-オン
乾燥アセトン(20mL)中の2-メルカプト-6-アリール-チオピラン-4-オン(6mmol)、微粉末状Ｋ2ＣＯ3及びヨードエタンを、Ｎ2雰囲気下、激しく撹拌しながら4時間還流した。次いで、減圧下に溶媒を除去し、残渣を水(20mL)中に取り入れた。有機物を酢酸エチル(30mL)で3回抽出し、Ｎa2ＳＯ4で脱水し、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル  40/60)で精製して、標題化合物を得た。
【０１３４】
(c) 2-アミノ-6-アリール-チオピラン-4-オン
2-エチルスルファニル-6-アリール-チオピラン-4-オン(2mmol)をエチレングリコール(4mL)に溶解させ、得られた溶液に、アミン(4mL)を一度に加えた。得られた混合物を115℃で出発物質が消失するまで(24時間)加熱し、室温まで冷却し、次いで、水(50mL)に注いだ。有機物をジクロロメタン(30mL)で3回抽出し、Ｎa2ＳＯ4で脱水し、減圧下に溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル  40/60)で精製して、所望の生成物を得た。
【０１３５】
ＲｘがＢrである場合の鈴木カップリング
【化１２】
2005502656.tif 000014
【０１３６】
適切な有機ホウ素化合物(0.0625mmol)及び粉末状炭酸カリウム(19mg, 0.14mmol)を反応管に入れ、次いで、これを窒素でパージして密閉した。ブロモフェニル-2-モルホリン-4-イル-チオピラン-4-オン(例えば、化合物5又は化合物6)(20mg, 0.057mmol)をジオキサン(1mL)に溶解させ、得られた溶液を窒素でパージして脱ガスし、5分間超音波処理してから前記反応管に添加した。これに、脱ガスしてあるジオキサン(0.3mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3mg)の溶液を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、撹拌しながら90℃に18時間加熱した。得られた反応物を冷却し、シリカプラグ(ISOLUTE Si 500mg カートリッジ)を通し、25%のMeＯＨ/ＣＨ2Ｃl2(3mL)で溶出させた。得られた溶液を分取HPLCで精製した。
【０１３７】
本発明化合物の用途
本発明は、活性化合物、特に、活性な2-アミノ-6-アリール-チオピラン-4-オン類及び2-アミノ-6-ヘテロアリール-チオピラン-4-オン類を提供する。
【０１３８】
本明細書で使用する場合、用語「活性な」は、DNA-PK活性を阻害することができる化合物に関して使用され、特定的に、固有の活性を有する化合物(薬物)とそのような化合物のプロドラッグの両方を包含する。プロドラッグ自体は、固有の活性を殆ど示さないか又は全く示さない。
【０１３９】
特定の化合物が示すDNA-PKの阻害を評価するために用いることができる1つのアッセイが下記実施例において記述されている。
【０１４０】
本発明は、さらに、細胞内でDNA-PKを阻害する方法を提供し、当該方法は、前記細胞を、有効量の活性化合物、好ましくは、製薬上許容される組成物の形態にある有効量の活性化合物と接触させることを含んでなる。そのような方法は、インビボ又はインビトロで実施し得る。
【０１４１】
例えば、細胞のサンプル(例えば、腫瘍から得たサンプル)をインビトロで増殖させ、活性化合物を治療効果が知られている薬物と一緒に前記細胞に接触させて、前記化合物の前記細胞に対する治療効果の増強を観察することができる
本発明は、さらに、DNA-PK活性を阻害する活性化合物を提供すると共に、細胞を有効量の活性化合物とインビトロ又はインビボで接触させることを含んでなるDNA-PK活性を阻害する方法を提供する。
【０１４２】
本発明は、さらに、ヒト又は動物の体の治療方法で使用される活性化合物を提供する。前記方法は、そのような治療を受ける対象に、治療有効量の活性化合物、好ましくは、医薬組成物の形態にある治療有効量の活性化合物を投与することを含み得る。
【０１４３】
本明細書においてある状態の治療に関連して使用される場合、用語「治療」は、一般に、何らかの所望の治療効果、例えば、その状態の進行の阻害、例えば、進行の速度の低下、進行の速度の停止、その状態の改善及びその状態の回復などが達成される、ヒト又は動物(例えば、獣医学的な適用において)の治療及び療法に関して使用される。予防的な処置としての治療(即ち、予防)も包含される。
【０１４４】
本明細書において使用される場合、用語「治療有効量」は、合理的なベネフィット/リスク比と釣り合った何らかの所望の治療効果を生じるのに有効な活性化合物、又は物質、組成物若しくは活性化合物を含む投薬形体の量に関して使用される。
【０１４５】
投与
本発明の活性化合物又は、本活性化合物を含有する医薬組成物は、投与対象に対して、全身的/末梢的、又は、所望の作用の部位に、いずれかの都合のよい投与経路で投与することができる。そのような投与経路としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：経口投与(例えば、摂食による)；局所投与(例えば、経皮、鼻腔内、眼内、口内及び舌下)；経肺投与(例えば、口又は鼻を介し、例えば、エーロゾルを使用する、例えば、吸入治療又は吹入治療による)；直腸内投与；膣内投与；非経口投与、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、髄腔内、包内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下及び胸骨下への、例えば、注射(注入)による非経口投与；例えば、皮下又は筋肉内へのデポー剤の埋込によるもの。
【０１４６】
投与対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えば、マウス)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、霊長類、類人猿(例えば、サル又は類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又は、ヒトであり得る。
【０１４７】
製剤
活性化合物を単独で投与することも可能であるが、活性化合物を、1種以上の製薬上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、バッファー、安定剤、保存剤、滑沢剤又は当業者によく知られている別の物質、及び場合により他の治療薬又は予防薬と一緒に上記で定義されている少なくとも1種の活性化合物を含む医薬組成物(例えば、製剤)として供するのが好ましい。
【０１４８】
従って、本発明は、さらに、上記で定義されている医薬組成物を提供すると共に、上記で定義されている少なくとも1種の活性化合物を1種以上の製薬上許容される担体、賦形剤、バッファー、アジュバント、安定剤又は本明細書中に記載されている他の物質と一緒に混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１４９】
本明細書で使用する場合、用語「製薬上許容される」は、合理的なベネフィット/リスク比と釣り合いがとれており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、正常な医学的判断の範囲内で対象(例えば、ヒト)の組織に接触させて使用するのに適した化合物、物質、組成物及び/又は投薬形体に関して使用される。各担体や賦形剤は、また、製剤中の他の成分と適合性であるという意味においても「許容される」ものでなくてはならない。
【０１５０】
適する担体や賦形剤などは、標準的な製薬テキスト、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)中に見いだすことができる。
【０１５１】
上記製剤は、好都合には、単位投与形態で供することができ、薬学の技術分野でよく知られている任意の方法で調製することができる。そのような方法には、活性化合物を1種以上の副成分から構成される担体と会合させるステップが含まれている。一般に、前記製剤は、活性化合物を液体担体又は微粉砕固体担体又は液体担体と微粉砕固体担体の両方と均質且つ緊密に会合させ、そのあと必要に応じて生成物を成形することにより調製する。
【０１５２】
製剤は、液剤、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、エリキシル剤、シロップ剤、錠剤、トローチ剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、膣坐剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、スプレー剤、ミスト剤、泡剤、ローション剤、油剤、ボーラス剤、舐剤又はエーロゾル剤の形態であり得る。
【０１５３】
経口投与(例えば、摂食による)に適する製剤は、分離した単位として、例えば、各々が所定量の活性化合物を含んでいるカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤として；水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型液体エマルション剤として；ボーラス剤として；舐剤として；又は、ペースト剤として供することができる。
【０１５４】
錠剤は、慣習的な手段によって、場合により1種以上の副成分と一緒に、例えば、圧縮するか又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動性形態(free-flowing form)にある活性化合物を、場合により、1種以上の結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)；増量剤又は希釈剤(例えば、ラクトース、微晶質セルロース、リン酸水素カルシウム)；滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ)；崩壊剤(例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース)；界面活性剤又は分散剤又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)；及び、保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸)と混合した状態で、適切な機械中で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械中で成形することにより製造することができる。錠剤は、場合により、コーティングしてもよいし又は刻み目を付けてもよく、所望の放出プロフィールを提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で使用して、活性化合物を遅延放出又は制御放出できるように製剤することもできる。錠剤は、場合により、腸溶コーティングを施して、胃以外の消化管の一部で放出するようにすることもできる。
【０１５５】
局所投与に適する製剤(例えば、経皮、鼻腔内、眼内、口内及び舌下)は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤又は油剤として製剤することができる。あるいは、製剤は、活性化合物と場合により1種以上の賦形剤若しくは希釈剤を染み込ませてある絆創膏若しくは粘着性包帯などの貼付剤又は手当用品からなることもできる。
【０１５６】
口内に局所投与するのに適する製剤には、風味を付けてある基剤(通常、蔗糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴム)中に活性化合物を含有するトローチ剤；ゼラチンとグリセリン又は蔗糖とアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性化合物を含有するパステル剤；及び、適切な液体担体中に活性化合物を含有する口内洗浄剤などがある。
【０１５７】
目に局所投与するのに適する製剤には、活性化合物を、適する担体、特に、当該活性化合物のための水性溶媒に溶解又は懸濁させてある点眼剤などがある。
【０１５８】
鼻腔内投与に適する、担体が固体である製剤には、例えば約20ミクロン〜約500ミクロンの範囲の粒度を有し、鼻から吸い込むようなやり方で、即ち、鼻に近接して保持されている粉末の入った容器から鼻孔を通して素早く吸入することによって投与される粗粉末などがある。例えば、鼻内噴霧若しくは点鼻剤として投与するか又はネブライザーによりエーロゾル投与するのに適する、担体が液体である製剤には、活性化合物の水性溶液又は油性溶液などがある。
【０１５９】
吸入により投与するのに適する製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は別の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いて、加圧容器からエーロゾルスプレーとして供される製剤などがある。
【０１６０】
皮膚を通して局所投与するのに適する製剤には、軟膏剤、クリーム剤及びエマルション剤などがある。軟膏剤に製剤する場合、活性化合物を場合によりパラフィン系軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤と一緒に使用することができる。あるいは、活性化合物は、水中油型のクリーム基剤を用いて、クリーム剤に製剤することもできる。望ましい場合には、当該クリーム基剤の水性相に、例えば、約30%(w/w)以上の多価アルコール、即ち、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並びにそれらの混合物のような2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含有させることができる。前記局所用製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通して活性化合物が吸収されるか又は浸透するのを増強する化合物を含有し得る。そのような皮膚浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連する類似化合物などを挙げることができる。
【０１６１】
局所用エマルション剤として製剤する場合、油相は、場合により、単に乳化剤(あるいは、エマルゲンとしても知られている)を含有することもできるし、又は、油相は、少なくとも1種の乳化剤と脂肪若しくは油との混合物又は脂肪と油の両方との混合物を含有することもできる。好ましくは、親水性の乳化剤を、安定剤として作用する親油性の乳化剤と一緒に含有させる。油と脂肪の両方を含有させるのも好ましい。総合して、1種又は複数種の安定剤の存在下又は非存在下の1種又は複数種の乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを形成し、当該ワックスは、油及び/又は脂肪と一緒に、いわゆる乳化軟膏基剤を形成し、これは、クリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０１６２】
適切なエマルゲン及びエマルション安定剤としては、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムなどを挙げることができる。製剤に適する油と脂肪は、所望の化粧用特性を達成することに基づいて選択される。それは、医薬用のエマルション製剤におそらく使用される殆どの油に対する本発明の活性化合物の溶解度が極めて低いからである。従って、そのようなクリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器から漏出するのを避けるために適切な稠度を有するベタベタしなく、汚染性でない、洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖又は分枝鎖の、一塩基性又は二塩基性のアルキルエステル、例えば、ジ-イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、又は、Crodamol CAPとして知られている分枝鎖エステルのブレンドなどを使用し得る。最後に記載した3種類が好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて単独で使用し得るか又は組み合わせて使用し得る。
【０１６３】
あるいは、高融点脂質、例えば、白色ソフトパラフィン及び/又は流動パラフィン又は他の鉱油を用いることができる。
【０１６４】
直腸内投与に適する製剤は、例えばカカオバター又はサリチレートからなる適切な基剤を用いる坐剤として供し得る。
【０１６５】
膣内投与に適する製剤は、活性化合物の他に当技術分野で適切であることが知られているような担体を含んでいる膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー製剤として供し得る。
【０１６６】
非経口投与(例えば、皮膚注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射及び皮内注射などの注射による)に適する製剤には、酸化防止剤、バッファー、保存剤、安定剤、静菌剤、及び、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る、等張で発熱因子を含んでいない水性及び非水性の無菌注射液；及び、懸濁化剤及び増粘剤と、本発明の化合物の標的を血液成分又は1以上の器官にするようにデザインされているリポソーム又は他の微粒子システムを含有し得る、水性及び非水性の無菌懸濁液などがある。そのような製剤で使用するための適する等張なビヒクルの例としては、Sodium Chloride Injection (食塩注射剤)、Ringer’s solution（リンゲル液）又はLactated Ringer's Injection (乳酸化リンゲル液)などを挙げることができる。典型的には、前記溶液中の活性化合物の濃度は、約1ng/mL〜約10μg/mL、例えば、約10ng/mL〜約1μg/mLである。前記製剤は、単回用量又は複数用量の密閉容器、例えば、アンプル及びバイアル瓶などに入れて供することができ、使用する直前に無菌の液体担体(例えば、注射用蒸留水)を加えるだけでよい凍結乾燥状態で保存することもできる。即席調合される注射用の溶液又は懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することもできる。製剤は、本発明の活性化合物の標的を血液成分又は1以上の器官にするようにデザインされているリポソーム又は別の微粒子システムの形態であることもできる。
【０１６７】
用量
本発明の活性化合物及び活性化合物を含有する組成物の適切な用量は患者によって異なり得るということは理解される。最適な用量は、一般に、本発明の治療のリスク又は有害な副作用に対する治療的なベネフィットのレベルのバランスを取ることにより決定する。選択された用量レベルは、例えば、限定するものではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時刻、当該化合物の排出速度、治療の継続時間、組合せで使用する他の薬物、化合物及び/又は物質、並びに、患者の年齢、性別、体重、状態、身体全体の健康及び以前の医療歴などの様々な要因に依存する。化合物の量及び投与経路は、最後には医師の裁量であるが、一般に、用量は、実質的に有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を得ることができる作用部位における局所的な濃度を達成するような量である。
【０１６８】
インビボにおける投与は、治療期間中を通して、１用量で、連続的に、又は、断続的に(例えば、分割された用量で、適切な間隔をあけて)行うことができる。最も効果的な投与方法及び投与量を決定する方法は、当業者にはよく知られており、治療に使用する製剤、治療目的、治療する標的細胞及び治療する対象によって異なる。単回投与又は複数回投与は、治療する医師によって選択された用量レベルと投与様式で実行することができる。
【０１６９】
一般に、本発明の活性化合物の適切な用量は、1日当たり、対象の体重1kg当たり、約100μg〜約250mgである。本発明の活性化合物が、塩、エステル又はプロドラッグなどである場合、投与する量は、親化合物に基づいて計算する。従って、使用する実際の重さは、それ相応に増加する。
【実施例】
【０１７０】
以下の実施例は本発明を単に例示するために供されているものであって、本明細書に記載されている本発明の範囲を限定することは意図されていない。
【０１７１】
合成の詳細
化合物(1)
(b) 2-エチルスルファニル-6-フェニル-チオピラン-4-オン
2-メルカプト-6-フェニル-チオピラン-4-オン(4g, 18.2mmol)から褐色の油状物(3g, 66%)を得た；
FT-IR(ATR/cm-1)： 3055, 2970, 2931, 1588, 1335, 1246, 873, 691；
1H NMR(CDCl3)δ= 1.35(3H, t), 3.04(2H, q), 6.93(1H, d), 7.02(1H, d), 7.38-7.52(5H, m)；
MS：m/z(LC-MS/ESP+)： 249(M++1)；
(c) 2-モルホリン-4-イル-6-フェニル-チオピラン-4-オン(1)
暗橙色の針状物(104g, 19%)；
mp 160-161℃；
FT-IR(ATR/cm-1)： 3055, 2956, 2859, 1602, 1519, 1350, 1218, 864, 695；
1H NMR(DMSO)δ= 3.42-3.55(4H, t, J=4.5Hz, CH2N), 3.82(4H, t, J=4.5Hz, CH2O), 6.17(1H, s, H-3), 6.96(1H, s, H-5), 7.62-7.64(3H, m, ArH), 7.77-7.81(2H, m, ArH)；  UV：λmax(MeOH)： 301, 258.5；
MS：m/z(LC-MS/ESP+)： 274(M++1)；
C15H15NO2S：
計算値：C, 65.91； H, 5.53； N, 5.12；
実測値：C, 65.72； H, 5.57； N, 5.12。
【０１７２】
化合物(2)
(b) 2-(4-t-ブチル-フェニル)-6-エチルスルファニル-チオピラン-4-オン
白色の固体(1.01g, 55%)；
mp 98-99℃；
FT-IR(ATR/cm-1)： 3046, 2947, 2863, 1596, 1517, 1334, 1257, 979, 840；
1H NMR(CDCl3)δ= 1.28(9H, s), 1.35(3H, t), 3.03(2H, q), 6.89(1H, d), 7.00(1H, d), 7.43(4H, s)；
MS：m/z(LC-MS/ESP+)： 305(M++1)；
(c) 2-(4-t-ブチル-フェニル)-6-モルホリン-4-イル-チオピラン-4-オン(2)
白色の結晶質板状物(160mg, 24%)；
mp 172-173℃；
FT-IR(ATR/cm-1)： 2962, 2844, 1604, 1570, 1527, 1440, 1356, 1210, 1119, 1069, 868, 831, 808；
1H NMR(CDCl3)δ= 1.32(9H, s, (CH3)3), 3.40(3H, t, J=5Hz, CH2N), 3.81(3H, t, J=5Hz, CH2O), 6.14(1H, bs, H-3), 6.92(1H, bs, H-5), 7.47(4H, m, ArH)；
UV：λ(MeOH/nm)= 301.5, 263.5(λmax)；
m/z(LC-MS/ESP)： 330(M++1)。
【０１７３】
化合物(3)
(b) 2-(4-メトキシ-フェニル)-6-エチルスルファニル-チオピラン-4-オン
2-メルカプト-6-(4-メトキシ-フェニル)-チオピラン-4-オン(4g, 16mmol)から橙色の固体(2.84g, 64%)を得た；
mp 61-62℃；
FT-IR(ATR/cm-1)： 3047, 3008, 2962, 2931, 1597, 1504, 1257, 1180, 1017, 824；
1H NMR(CDCl3)δ= 1.34(3H, t), 3.02(2H, q), 6.87-6.95(5H, m), 7.44(2H, d)；
MS：m/z(LC-MS/ESP+)： 279(M++1)；
(c) 2-(4-メトキシ-フェニル)-6-モルホリン-4-イル-チオピラン-4-オン(3)
白色の固体(184mg, 30%)；
mp 199-200℃；
FT-IR(ATR/cm-1)： 2937, 2839, 1603, 1531, 1506, 1354, 1255, 1209, 1178, 1116, 817；
1H NMR(CDCl3)δ= 3.34(3H, t, J=5Hz, CH2N), 3.76(3H, t, J=5Hz, CH2O), 6.07(1H, d, J=1Hz, H-3), 6.82(1H, d, J=1Hz, H-5), 6.89(2H, d, J=8Hz, ArH), 7.44(2H, d, J=8Hz, ArH)；
UV：λ(MeOH/nm)= 338, 301, 261(λmax), 223；
MS：m/z(LC-MS/ESP)： 304(M++1)。
【０１７４】
化合物(4)
(b) 2-(4-クロロ-フェニル)-6-エチルスルファニル-チオピラン-4-オン
2-メルカプト-6-(4-クロロ-フェニル)-チオピラン-4-オン(1.27g, 5mmol)から白色の固体(0.66g, 47%)を得た；
mp 90-91℃；
FT-IR(ATR/cm-1)： 3090, 3016, 2962, 2931, 1597, 1519, 1481, 1327, 979, 887, 817；
1H NMR(CDCl3)δ= 1.42(3H, t), 3.32(2H, q), 7.05(1H, d), 7.21(1H, d), 7.70(2H, d), 7.85(2H, d)；
MS：m/z(LC-MS/ESP+)： 283(M++1)；
(c) 2-(4-クロロ-フェニル)-6-モルホリン-4-イル-チオピラン-4-オン(4)
白色の固体(210mg, 34%)；
mp 202-204℃；
FT-IR(ATR/cm-1)： 3058, 2966, 2870, 1595, 1550, 1525, 1350, 1216, 1113, 1092, 1028, 880, 812；
1H NMR(CDCl3)δ= 3.39(3H, t, J=5Hz, CH2N), 3.81(3H, t, J=5Hz, CH2O), 6.13(1H, d, J=1Hz, H-3), 6.89(1H, d, J=1Hz, H-5), 7.38-7.49(4H, m, ArH)；
UV：λ(nm/MeOH)= 307, 263(λmax)；
MS：m/z(LC-MS/ESP+)： 308-310(M++1)。
【０１７５】
化合物(5)
1-(4-ブロモフェニル)-ブタン-1,3-ジオン
-5℃に冷却したEtＯAc(10mL)中のナトリウムエトキシド(4.49g, 66mmol)の懸濁液に、EtＯAc(10mL)及びTHF(10mL)中の4-ブロモアセトフェノン(11.94g, 60mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を0℃で4時間撹拌した後、周囲温度まで昇温させて48時間撹拌した。水(20mL)とジクロロメタン(40mL)を添加し、得られた混合物から白色の沈澱物を濾過した。得られた固体に激しく撹拌しながら2N ＨＣlを添加してpHを1とした。EtＯAc(100mL)を添加して分離し、その水をEtＯAc(100mL)で2回洗浄した。これらの有機相を一緒にして脱水し(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下に濃縮して、所望の化合物を淡黄色の結晶質固体として得た(11.09g, 76%)；
1H-NMR(CDCl3)： 2.13(s, 3H, CH3), 6.07(s, 1H, =CH), 7.52(d, 2H, J=8.7Hz, Ar-2, Ar-6), 7.67(d, 2H, J=8.7Hz, Ar-3, Ar-5)。
【０１７６】
(a) 6-(4-ブロモフェニル)-2-メルカプト-チオピラン-4-オン
無水THF(40mL)中のLDA(20mL, 40mmol)の溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、それに、THF(30mL)に溶解させた1-(4-ブロモフェニル)-ブタン-1,3-ジオン(4.84g, 20mmol)の溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後、得られた混合物を周囲温度までゆっくりと昇温させ、10分間撹拌した。THF(20mL)中の二硫化炭素(1.2mL, 20mmol)の溶液を添加するために、前記溶液を-78℃まで再度冷却した。この温度を2時間維持した後、周囲温度までゆっくりと昇温させて18時間撹拌した。冷水(150mL)を添加し、得られた混合物を充分に撹拌しながら3時間60℃に加熱した。減圧下に揮発性物質を除去し、得られた水性溶液をジエチルエーテル(100mL)で2回洗浄した。これの水性溶液を2N ＨＣlを用いて酸性化してpH1とした。得られた酸から橙色の沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥により乾燥させた。橙色の固体(5.07g, 85%)；
LCMS m/z 299, 301([M+1]+)298, 300([M-1]-)；
1H-NMR(D6-DMSO)： 7.10(s, 1H, H-3), 7.36(s, 1H, H-5), 7.69(d, 2H, J=8.6Hz, Arom), 7.76(d, 2H, J=8.6Hz, Arom)；
赤外線スペクトル(cm-1)： 815, 950, 1008, 1072, 1202, 1451, 1364, 1451, 1487, 1508, 1584。
【０１７７】
(b)  6-(4-ブロモフェニル)-2-エチルスルファニル-チオピラン-4-オン
褐色の固体(1.45g, 98%)；
LCMS m/z 327, 329([M+1]+)。
【０１７８】
(c) 6-(4-ブロモフェニル)-2-モルホリン-4-イル-チオピラン-4-オン(5)
ベージュ色の固体(3.43g, 42%)；
m.p. 214-215℃；
Rf=0.52(10% MeOH/DCM)；
LCMS m/z 352, 354([M+1]+)；
1H-NMR(CDCl3)： 3.34-3.37(4H, m, 2×NCH2), 3.75-3.78(4H, m, 2×OCH2), 6.10(s, 1H, H-3), 6.85(s, 1H, H-5), 7.36(d, 2H, J=8.6Hz, Arom), 7.53(d, 2H, J=8.6Hz, Arom)；
赤外線スペクトル(cm-1)： 804, 879, 1034, 1113, 1216, 1349, 1489, 1527, 1596, 2870, 2967, 3281；
UVスペクトルλmax=264nm。
【０１７９】
化合物(6)
1-(3-ブロモフェニル)-ブタン-1,3-ジオン
-5℃に冷却したEtＯAc(10mL)中のナトリウムエトキシド(3.82g, 55mmol)の懸濁液に、EtＯAc(10mL)及びTHF(10mL)中の3-ブロモアセトフェノン(10.0g, 50mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を0℃で4時間撹拌した後、周囲温度まで昇温させて48時間撹拌した。水(20mL)及びジクロロメタン(40mL)を添加した。水層を分離し、2N ＨＣlを添加してpH1まで酸性化した。EtＯAc(100mL)を添加して分離し、これの水をEtＯAc(100mL)で2回洗浄した。これらの有機相を一緒にし、脱水し(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下に濃縮して標題化合物をベージュ色の蝋質の固体(9.57g, 79%)として得た。
【０１８０】
(a) 6-(3-ブロモフェニル)-2-メルカプト-チオピラン-4-オン
無水THF(40mL)中のLDA(20mL, 40mmol)の溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、それに、THF(30mL)に溶解させた1-(3-ブロモフェニル)-ブタン-1,3-ジオン(4.84g, 20mmol)の溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後、得られた混合物を周囲温度までゆっくりと昇温させ、10分間撹拌した。THF(20mL)中の二硫化炭素(1.2mL, 20mmol)の溶液を添加するために、前記溶液を-78℃まで再度冷却した。この温度を2時間維持した後、周囲温度までゆっくりと昇温させて18時間撹拌した。冷水(150mL)を添加し、得られた混合物を充分に撹拌しながら3時間60℃に加熱した。減圧下に揮発性物質を除去し、得られた水性溶液をジエチルエーテル(100mL)で2回洗浄し、2N ＨＣlを用いて酸性化してpH1とした。得られた酸から橙色の沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥により乾燥させた。橙色の固体(4.28g, 72%)；
m.p. 188℃(分解)；
LCMS m/z 299, 301([M+1]+)298, 300([M-1]-)；
1H-NMR(D6-DMSO)： 7.07(d, 1H, J=1.4Hz, H-3), 7.36(d, 1H, J=1.4Hz, H-5), 7.47-7.52(dd, 1H, J1=J2=7.9Hz, Ar-5), 7.69-7.72(d, 1H, J=7.9Hz, Ar-4/6), 7.76-7.78(d, 1H, J=7.9Hz, Ar-4/6), 7.92(s, 1H, Ar-2)；
赤外線スペクトル(cm-1)： 815, 950, 1008, 1072, 1202, 1451, 1364, 1451, 1487, 1508, 1584。
【０１８１】
(b) 6-(3-ブロモフェニル)-2-エチルスルファニル-チオピラン-4-オン
褐色の固体(4.34g, 93%)；
LCMS m/z 327, 329([M+1]+)。
【０１８２】
(c) 6-(3-ブロモフェニル)-2-モルホリン-4-イル-チオピラン-4-オン(6)
ベージュ色の固体(1.44g, 37%)；
m.p. 181-182℃；
Rf=0.47(10% MeOH/DCM)；
LCMS m/z 352, 354([M+1]+)；
1H-NMR(CDCl3)： 3.34-3.38(4H, m, 2×NCH2), 3.76-3.79(4H, m, 2×OCH2), 6.10(s, 1H, H-3), 6.86(s, 1H, H-5), 7.24-7.30(dd, 1H, J1=J2=7.9Hz, Ar-5), 7.41-7.44(d, 1H, J=7.9Hz, Ar-4/6), 7.52-7.56(d, 1H, J=7.9Hz, Ar-4/6), 7.64(s, 1H, Ar-2)；
赤外線スペクトル(cm-1)： 856, 875, 1034, 1111, 1215, 1347, 1531, 1578, 1618, 2875, 2961；
UVスペクトルλmax=252nm。
【０１８３】
鈴木カップリングにより合成された化合物
有機ホウ素化合物が置換フェニル化合物である化合物(5)から鈴木カップリングにより合成された化合物。
【表１】
2005502656.tif 000015
【０１８４】
有機ホウ素化合物が置換フェニル化合物である化合物(6)から鈴木カップリングにより合成された化合物。
【表２】
2005502656.tif 000016
2005502656.tif 000017
2005502656.tif 000018
【０１８５】
化合物(5)から鈴木カップリングにより合成された化合物。
【表３】
2005502656.tif 000019
2005502656.tif 000020
【０１８６】
化合物(6)から鈴木カップリングにより合成された化合物。
【表４】
2005502656.tif 000021
2005502656.tif 000022
【０１８７】
生物学的実施例
DNA-PKの阻害
インビトロにおいてDNA-PKに対する本発明化合物の阻害作用を評価するために、以下のアッセイを用いた。
【０１８８】
ヒーラ細胞（Hela cell）核抽出液(Gell, D. 及び Jackson S.P., Nucleic Acids Res. 27：3494-3502(1999))から単離した哺乳動物のDNA-PKを、ポリプロピレン96ウェルプレート中でＺバッファー(25mM Hepes(Sigma)；12.5mM ＭgＣl2(Sigma)；50mM ＫＣl(Sigma)；1mM DTT(Sigma)；10% Glycerol(Sigma)；0.1% NP-40(Sigma)；pH7.4)と一緒に様々な濃度の阻害剤を添加してインキュベーションした。全ての化合物は、DMSOで希釈して、10μM〜0.01μMの最終アッセイ濃度とした。DMSOの最終濃度はウェル当たり1%であった。ウェル当たりの総アッセイ容積は40μLであった。
【０１８９】
30℃で10分間インキュベーションした後、10μL容積のＮa-ATP(最終 50μM)、33Ｐ-γATP及び30merの二本鎖DNAオリゴヌクレオチド(10ng/μL)を添加することにより反応を開始させた。酵素活性%を計算するために、指定済みポジティブ及びネガティブ反応ウェルを化合物ウェル(未知)と組み合わせて行った。次いで、プレートを2分間振とうし30℃で45分間インキュベーションした。
【０１９０】
インキュベーションの後で、各ウェルに50μLの30%酢酸を添加することにより反応をクエンチした。次いで、プレートを5分間振とうし、各プレートの内容物(各ウェルから80μL)を、P81-ホスホセルロース膜(商標)(Whatman, UK)を含んでいる96ウェル Polyfiltronics 濾過プレートに移した。当該溶液を前記膜を通して真空ポンプで吸引し、各ウェルの膜を300μLの15%酢酸を用いて4回洗浄した。次いで、ウェルの膜を風乾し、各ウェルに20μLのシンチラント(scintillant)を添加した
シンチレーションを計数するために、前記プレートをTopCount NXT(商標)(Packard, UK)に移した。記録された値は、各ウェルに対して1分間の計数時間の後の1分間当たりのカウント(cpm)である。
【０１９１】
次いで、各化合物についての酵素活性を以下の式を用いて形算する。
【数１】
2005502656.tif 000023
【０１９２】
下記表(1)において、結果は、IC50値(酵素活性の50%を阻害する濃度)である。これらの値は、ある範囲の様々な濃度に関して、通常は、10μM〜0.01μMの範囲に関して求める。そのようなIC50値を比較用の値として用いて、化合物の増強された効力を明らかにする。LY294002は、1.5μMのIC50値を示す。合成した多くの化合物について、前記阻害を、単一の濃度、例えば、1μMの濃度で測定した。
【０１９３】
増強比(Enhancement Ratio)
増強比(ER)は、未処理対照細胞と比較した、2グレイ照射後のDNA-PK阻害剤により惹起された細胞増殖阻害の増強の比である。DNA-PK阻害剤は、25μMの固定濃度で用いた。照射は、Faxitron 43855D X線システムにより、1分間当たり1Gyの線量で供給した。2Gy照射における増強比を以下の式から計算した。
【数２】
2005502656.tif 000024
【０１９４】
細胞の増殖を、スルホローダミンＢ(SRB)アッセイ(Skehan, P., Storung, R., Scudiero, R., Monks, A., McMahon, J., Vistica, D., Warren, J.T., Bokesch, H., Kenny, S. 及び Boyd, M.R. (1990) New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 82：1107-1112)を用いて評価した。400ヒーラ細胞を200μLの容積で平底48ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに播種し、37℃で6時間インキュベーションした。細胞を培地単独か又はDNA-PK阻害剤を25μMの最終濃度で含有する培地のいずれかで置き換えた。細胞をさらに1時間増殖させた後、照射又は偽照射に付した。DNA-PK阻害剤で処理されていない細胞又は照射を受けていない細胞を対照として使用した。DNA-PK阻害剤のみで処理した細胞を用いて、DNA-PK阻害剤による増殖阻害を評価した。
【０１９５】
細胞をさらに16時間放置した後、培地を取り替えて37℃でさらに6日間細胞を増殖させた。次いで、培地を除去し、細胞を、200μLの氷冷10%(w/v)トリクロロ酢酸で固定した。前記プレートを4℃で20分間インキュベーションした後、水で4回洗浄した。次いで、各ウェルの細胞を1%酢酸中の0.4%(w/v)SRB(200μL)を用いて20分間染色した後、1%酢酸で4回洗浄した。次いで、プレートを室温で2時間乾燥させた。各ウェルに100μLの10mM Tris Baseを添加することにより、染色された細胞由来の染料を可溶化した。プレートを緩やかに振とうし、室温で30分間放置した後、Microquantマイクロタイタープレート読み取り装置上で564nmで光学濃度を測定した。
【０１９６】
結果は下記表(2)に示してある。LY294002は、1.09の増強比を示した。
【０１９７】
PI3-キナーゼの阻害
インビトロにおいてPI3-キナーゼに対する本発明化合物の阻害作用を評価するために、以下のアッセイを用いてIC50値を求めた。
【０１９８】
バキュロウイルス組換えGST-融合PI3-キナーゼ(p110α/p85α)を、文献(Wymann, M.Tら, (1996) Wortmannin inactivates phosphoinositide 3-kinase by covalent modification of Lys-802, a residue involved in the phosphate transfer reaction. Mol. Cell Biol. 16：1722-1733)に記載されているように、GSH-セファロースアフィニティークロマトグラフィーを用いて、Sf9昆虫細胞から精製した。PI3-キナーゼ(1μL)を反応バッファー(20μgのホスファチジルイノシトールを含有する、89μLの 50mM Hepes pH 7.5、150mM ＮaＣl、0.1mM オルトバナジウム酸ナトリウム)で希釈し、種々の濃度の阻害剤化合物を添加した。全ての化合物は、DMSOで希釈して、100μM〜0.1μMの最終アッセイ濃度とした。DMSOの最終濃度は1%であった。37℃で10分間インキュベーションした後、10μLの50μM Ｎa-ATP、20mM ＭgＣl2及び2.5μCi 33Ｐ-γATPを添加することにより反応を開始させた。反応物を37℃でさらに20分間インキュベーションした後、400μLのクロロホルム/メタノール(1:1)を添加してクエンチした。200μLの1M ＨＣlを添加して反応物を酸性化した後、10,000gで30秒間遠心分離することにより、有機相と水相を分離させた。有機相を別の試験管に移し、150μLの1M 塩酸/メタノール(1:1)で2回洗浄し、水相を除去した。次いで、洗浄した反応生成物を100μLのシンチレーション液を含んでいる白色の96ウェルプレート内に置き、シンチレーションを計数するために、TopCount NXTに移した。各反応に対して、1分間の計数時間の後で、1分間当たりのカウントを記録した。化合物によるPI3-キナーゼ活性の阻害を、DNA-PKアッセイ関して上記で記載したのと同様にして計算した。
【０１９９】
選択性は下記式により求めた。
【数３】
2005502656.tif 000025
【０２００】
結果は下記表(3)に示してある。LY294002のIC50は1.5μMであり、Δ(DNA-PK/PI3-K)は1であった。
【０２０１】
ATMの阻害
インビトロにおいてATMに対する本発明化合物の阻害作用を評価するために、以下のアッセイを用いてIC50値を求めた。
【０２０２】
ATMタンパク質を、ヒトATMタンパク質のＣ-末端約500アミノ酸残基に対して生じさせたウサギのポリクローナル抗血清を用いて、ヒーラ細胞核抽出物から免疫沈降させた。免疫沈降は、Banin, S.ら((1998) Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage. Science 281：1674-1677)によって記載されている方法に従って行った。バッファーＣ(50mM Hepes、pH 7.4、6mM ＭgＣl2、150mM ＮaＣl、0.1mM オルトバナジウム酸ナトリウム、4mM ＭnＣl2、0.1mM ジチオトレイトール、10% グリセロール)中の10μLの免疫沈降させたATMを、Ｖ底96ウェルポリプロピレンプレート内の、1μgのATM基質GSTp53N66を含有する32.5μLのバッファーＣに添加した。GSTp53N66基質は、グルタチオン-Ｓ-トランスフェラーゼに融合しているヒト野生型p53のアミノ末端66アミノ酸残基である。ATMは、残基セリン15のp53をリン酸化する(Banin, S.ら (1998) Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage. Science 281：1674-1677)。次いで、種々の濃度の阻害剤を添加した。全ての化合物は、DMSOで希釈して、100μM〜1μMの最終アッセイ濃度とした。DMSOの最終濃度は1%であった。37℃で10分間インキュベーションした後、5μLの50μM Ｎa-ATPを添加することにより反応を開始させた。37℃で1時間振とうした後、反応物に150μLのリン酸緩衝食塩水(PBS)を添加し、プレートを1500rpmで10分間遠心分離した。次いで、5μLの反応液を45μLのPBSを含んでいる不透明な白色の96ウェルプレートに移して、GSTp53N66基質がプレートのウェルに結合できるようにした。プレートにカバーをして、振とうしながら室温で1時間インキュベーションした後、その内容物を除去した。プレートのウェルを、PBSを添加して2回洗浄した後、PBS中の3%(w/v)ウシ血清アルブミン(BSA)を添加した。プレートを室温で振とうしながら1時間インキュベーションした後、その内容物を除去し、PBSで2回洗浄した。ATMキナーゼによって惹起されたp53のセリン15残基におけるリン酸化のイベントを検出するために、一次ホスホセリン-15抗体(Cell Signaling Technology, #9284L)を3% BSA/PBS中で1:10,000に希釈した希釈物の50μLをウェルに添加した。振とうしながら室温で1時間インキュベーションした後、ウェルをPBSで4回洗浄し、次いで、抗ウサギHRPがコンジュゲートしている二次抗体(Pierce, 31462)を添加して、室温で1時間振とうした。次いで、ウェルをPBSで4回洗浄した後、化学発光試薬(NEN Renaissance, NEL105)を添加した。次いで、プレートを短時間振とうし、透明なプレートシールで覆い、化学発光を計数するために、TopCount NXTに移した。各反応について、1秒間の計数時間の後で、1秒間当たりのカウントを記録した。化合物によるATM活性の阻害を、DNA-PKアッセイに関して上記で記載したのと同様にして計算した。
【０２０３】
選択性は下記式により求めた。
【数４】
2005502656.tif 000026
【０２０４】
結果は下記表(4)に示してある。LY294002のIC50は＞100μMであり、Δ(DNA-PK/ATM)は＞67であった。
【０２０５】
結果
【表５】
2005502656.tif 000027
【０２０６】
化合物7〜72は、全て、1μMで少なくとも10%の阻害を示し、以下の化合物は、2μMで少なくとも50%の阻害を示した(即ち、IC50は2μM以下である)： 14, 21, 26, 27, 30, 31, 33, 35, 40, 41, 42, 43, 46, 48, 49, 51, 52, 54, 56, 57, 59, 63, 64, 69, 70。
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【図面の簡単な説明】
【０２０７】
【図１】式(I)の選択された化合物の構造を示す図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年1月2日(2003.1.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005502656.tif 000101
[式中、
Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基若しくはＣ5-20アリール基であるか、又は、Ｒ1とＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜8個の環原子を有する場合により置換されていてもよいヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ3は、場合により置換されていてもよいＣ5-20アリール基である]
で表される化合物並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護されている形態及びプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1とＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、5個、6個又は7個の環原子を有するヘテロ環を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1とＲ2及びそれらが結合している窒素原子によって形成されているヘテロ環が6個の環原子を有する、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
前記ヘテロ環が、前記窒素原子の他にさらに1個の環ヘテロ原子を有している、請求項2又は3に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がＣ5-20カルボアリール基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、アミノ、アミド、ホルミル、シアノ、Ｃ5-20アリール、Ｃ1-7アルキル、アシル、アシルアミド、エステル及びエーテルから選択される1個以上の置換基を有するフェニル基である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物と製薬上許容される担体又は希釈剤を含む組成物。
【請求項８】
ヒト又は動物の体の治療方法で使用される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
DNA-PKの活性を阻害するための薬物を調製するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
癌治療における補助薬として使用される薬物を調製するための、又は、電離放射線若しくは化学療法薬を用いた腫瘍細胞の治療効果を増強するための薬物を調製するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
レトロウイルス介在疾患又はDNA-PKを阻害することにより改善される疾患を治療する方法であって、レトロウイルス介在疾患又はDNA-PKを阻害することにより改善される疾患を患っている患者に、治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項１２】
腫瘍の治療方法であって、腫瘍増殖を患っている患者に、電離放射線又は1種以上の化学療法薬と組み合わせて治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項１３】
インビトロ又はインビボでDNA-PKを阻害する方法であって、細胞を有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物に接触させることを含んでなる前記方法。
【国際調査報告】
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2005502656.tif 000103