(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）：【化１】2005526097.tif 000028［式中、  波形結合（ｂ）は、ラセミ体、(Ｒ)−エナンチオマーまたは(Ｓ)−エアンチオマーを示し；そしてＡ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、本明細書中に定義する通りである］を有する新規なホスフェート誘導体、またはそれらの非毒性の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供し、そしてこれらは、カリウムチャンネルの開口に反応性である疾患の処置において有用である。
2005526097.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式： 
【化１】
2005526097.tif 000025
［式中、
波形結合：
【化２】
2005526097.tif 000026
は、ラセミ体、(Ｒ)−エナンチオマーまたは(Ｓ)−エナンチオマーを示し；
Ａは、直結または(Ｃ＝Ｏ)であり；
Ｂは、直結、酸素または窒素であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素または加水分解可能なエステル基であり；そして、Ｒ１が水素である場合には、Ｒ２は−Ｐ(Ｏ)ＯＲ５ＯＲ６またはヘテロアリールでもあり得て；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；そして、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素または加水分解可能なエステル基である］
で示される化合物、またはそれらの非毒性の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
波形結合
【化３】
2005526097.tif 000027
は、ラセミ体、(Ｒ)−エナンチオマーまたは(Ｓ)−エナンチオマーを示し；
Ａは、直結または(Ｃ＝Ｏ)であり；
Ｂは、直結または酸素であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素または加水分解可能なエステル基であり；そして、Ｒ１が水素である場合には、Ｒ２は−Ｐ(Ｏ)ＯＲ５ＯＲ６でもあり得て；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；そして、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素または加水分解可能なエステル基である、
請求項１記載の化合物、またはそれらの非毒性の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル；
(Ｒ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル；
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸２−ホスホノオキシ−プロピルエステル；
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸２−ホスホノオキシ−エチルエステル；
(Ｓ)−(２−ホスホノオキシ−エチル)−カルバミン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル；
(Ｓ)−ホスホノオキシ−酢酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル；
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ホスホノオキシメチルエステル；
(Ｓ)−３−ホスホノオキシ−プロピオン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル；
(Ｓ)−ピロリン酸[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル；
(Ｓ)−リン酸−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル]メチルエステル；および
(Ｓ)−リン酸−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル]エチルエステル、
からなる群から選ばれる請求項２記載の化合物、またはそれらの非毒性の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
(Ｓ)−リン酸モノ[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステルである請求項３記載の化合物、またはその非毒性の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，ビス[トリス(ヒドロキシメチル)アンモニウムメタン]塩またはその溶媒和物である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を医薬的に許容し得る担体または希釈物とあわせて含有する、大コンダクタンス・カルシウム活性型カリウムチャンネルのオープナーに対して反応性である疾患の処置のための医薬組成物。
【請求項７】
処置が必要な哺乳動物における大コンダクタンス・カルシウム活性型カリウムチャンネルの開口に対して反応性である疾患の処置方法であって、該哺乳動物に治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、該方法。
【請求項８】
疾患は、虚血、卒中、痙攣、癲癇、喘息、過敏性大腸症候群、偏頭痛、外傷性脳損傷、頭蓋内圧の上昇、脊椎損傷、一酸化炭素中毒、性機能不全および尿失禁である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
疾患は卒中である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
疾患は外傷性脳損傷である、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
疾患は頭蓋内圧の上昇である、請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、大コンダクタンス・カルシウム活性型カリウム（ＢＫ）チャンネルのモジュレーターである、フルオロオキシインドール化合物の新規なホスフェート誘導体に関し、従って、このものは、ニューロンの細胞、並びに細胞膜の分極およびコンダクタンスの機能不全から生じる疾患の予防において有用である。本発明はまた、該新規な置換フルオロオキシインドール誘導体を用いる処置方法、およびその医薬組成物をも提供する。
【０００２】
（背景技術）
卒中は現在、米国および欧州における成人能力障害および死の三番目の主要な原因として認識されている。過去の１０年間、ＡＭＰＡ／カイニン酸、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）のインヒビター、およびアデノシン再取り込みインヒビターを含めた、卒中関連性脳損傷の最小化のためのいくつかの治療学的な方法が、探求されている。本発明の目的は、カリウムチャンネル、特に大コンダクタンス・カルシウム活性型カリウム（ＢＫ）チャンネルをモジュレートし、このことにより、卒中エピソードの虚血性病気の間のニューロン損傷を低減するのに有用であろう、新規な化合物を提供することである。
【０００３】
カリウムチャンネルは、細胞膜電位の調節および細胞興奮性のモジュレートにおいて重要な役割を果たしている。カリウムチャンネルはそれ自身、電位、細胞代謝、カルシウムイオン、および受容体媒介性プロセスによって調節される［Cook, N. S.によるTrends in Pharmacol. Sciences, 9, 21-28頁 (1988)；並びにQuast, U.およびCook, N. S.によるTrends in Pharmacol. Sciences, 10, 431-435頁 (1989)］。カルシウム活性型カリウム（ＫＣａ）チャンネルは、活性のための細胞内カルシウムイオンにおける依存性を共有するイオンチャンネルの多様な群である。ＫＣａチャンネルの活性は、細胞内[Ｃａ２＋]、膜電位およびホスホリル化によって調節される。対称的なＫ＋溶液中のそれらの単一チャンネルコンダクタンスに基づいて、ＫＣａチャンネルは、３個のサブクラスに分けられる；大コンダクタンス（ＢＫ）  ＞１５０ｐＳ；中間のコンダクタンス  ５０〜１５０ｐＳ；小コンダクタンス  ＜５０ｐＳ（「ｐＳ」は、ピコシーメンス、電気的コンダクタンスの単位を意味する）。大コンダクタンス・カルシウム活性型カリウム（ＢＫ）チャンネルは、多数の興奮性細胞（例えば、ニューロン、心臓の細胞、および様々なタイプの平滑筋細胞を含む）中に存在する［Singer, J. J.およびWalsh, J. V.によるPftuoers Archiv., 408, 98-111頁 (1987)；Barb, I.およびEscande, D.によるPfluges Archiv., 414 (補遺１), S168-S170頁 (1989)；並びに、Ahmed, F.らによるBr. J. Pharmacol., 83, 227-233頁 (1984)］。
【０００４】
カリウムイオンは、ほとんどの興奮性細胞中の休止性膜電位をコントロールし、そして約−９０ｍＶのＫ＋平衡電位（Ｅｋ）近くの膜貫通電位を維持するのに、優位な役割を果たしている。カリウムチャンネルの開口は、平衡カリウム膜電位（Ｅｋ）に対する細胞膜電位をシフトさせて、その結果、細胞の過分極を生じることが分かっている［Cook, N. S.によるTrends in Pharmacol. Sciences, 9, 21-28頁 (1988)］。過分極細胞は、脱分極刺激を潜在的に損なう応答の低下を示す。電位および細胞内Ｃａ２＋の両方によって調節されるＢＫチャンネルは、脱分極およびカルシウム流入を制限するように機能し、そして損傷性の刺激をブロックする際に特に有効であり得る。従って、ＢＫチャンネルの開口による細胞の過分極は、虚血性病気下でのニューロン細胞の保護を生じ得る。
【０００５】
ヒトの膀胱の平滑筋の作動におけるカリウムチャンネルの役割は、S. Trivediらによるin Biochemical and Biophysical Research Communications, (1995), 213, No.2, 404-409頁によって記載されている。
【０００６】
ある範囲のＢＫ開口活性を有する合成および天然の化合物が報告されている。アベナ・サティバ−通常のカラスムギ(oats)から抽出されるアベナピロンは、脂質二重層方法を用いるＢＫチャンネルオープナーとして同定されている［国際特許出願ＷＯ９３／０８８００，１９９３年５月１３日公開］。フラボノイド類であるフロレチンは、アウトサイド−アウト・パッチ(outside-out patch)を用いて、アフリカツメガエルの有髄神経線維中のＣａ２＋活性型カリウムチャンネルの開口に影響を及ぼすことが分かっている［Koh, D-S.らによるNeuroscience Lett., 165, 167-170頁 (1994)］。
【０００７】
バリア(Varia), Ｓ．Ａ．らは、ヒダントインフェニトインのプロドラッグとしての、ホスホノメトキシ誘導体（ｉ）の使用を、J. Pharm. Sci. 73, 1068-1073頁 (1984)において開示している。
【化１】
2005526097.tif 000003
【０００８】
国際特許出願ＷＯ９９／３３８４６（１９９９年７月８日公開）において、ステラ(Stella), Ｖらは、アミン含有薬物についてのプロドラッグとしての４級アミンホスフェート（ｉｉ）を開示している。
【化２】
2005526097.tif 000004
【０００９】
デサイ(Desai), Ｒ．Ｃ．ら（米国特許第５,１８７,１７３号、１９９３年２月１６日発行）は、タンパク質加水分解酵素インヒビターとして有用である、ホスホノメチルサッカリン誘導体（ｉｉｉ）を教示している。
【化３】
2005526097.tif 000005
【００１０】
米国特許第５,９３９,４０５号（１９９９年８月１７日発行）において、スタレット(Starrett)らは、大コンダクタンス・カルシウム活性型カリウム（ＢＫ）チャンネルのモジュレーターであるジアリール１，３，４−オキサジアゾロンの有用なプロドラッグとしてホスフェート誘導体（ｉｖ）を開示している。
【化４】
2005526097.tif 000006
【００１１】
ヘワワサム(Hewawasam)らは、米国特許第５,６０２,１６９号（１９９７年２月１１日発行）において、(３Ｓ)−(＋)−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン（式(Ｓ)−ＩＩの化合物）が大コンダクタンス・カルシウム活性型カリウム（ＢＫ）チャンネルのモジュレーターであって、そしてこのものが虚血の処置に有用であることを実証している。
【化５】
2005526097.tif 000007
【００１２】
式(Ｓ)−ＩＩの化合物の合成、およびカリウムチャンネルの開口に感受性である疾患（例えば、脳虚血および外傷性脳損傷を含む）を処置するためのその有用性は、ヘワワサムらによる米国特許第５,６０２,１６９号によって記載されている。式(Ｓ)−ＩＩの化合物の低い水溶性のために、例えばジメチルスルホキシドおよびプロピレングリコールなどの付加物を用いて、静脈内注射に適当な式(Ｓ)−ＩＩの化合物の溶液を製造しなければいけない（GribkoffらによるNature Medicine, 2001, 7, 471-477）。
【００１３】
（発明の概要）
本発明は、一般式：
【化６】
2005526097.tif 000008
［式中、
波形結合：
【化７】
2005526097.tif 000009
は、ラセミ体、(Ｒ)−エナンチオマーまたは(Ｓ)−エナンチオマーを示し、そしてＡ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、以下に定義する通りである］
を有する３−フルオロオキシインドールの新規なホスフェート誘導体、またはそれらの非毒性の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明のホスフェートは、３−フルオロオキシインドールの水溶性を増大し、その結果、静脈内投与のオキシインドールを運搬するために用いるのに必要とされる付加物の量を減少する。全身投与の場合には、該オキシインドール誘導体は、フルオロオキシインドールの全身レベルを放出するように変換される。本発明はまた、該ホスフェート誘導体を含有する医薬組成物、並びにカリウムチャンネル開口活性に感受性である疾患（例えば、虚血、卒中、痙攣、喘息、癲癇、過敏性大腸症候群、偏頭痛、外傷性脳損傷、頭蓋内圧の上昇、脊椎損傷、性機能不全、一酸化炭素中毒、および尿失禁）の処置方法を提供する。
【００１４】
（発明の詳細な記載）
本発明は、大コンダクタンス・カルシウム活性型Ｋ＋−チャンネル（ＢＫチャンネル）の強力なオープナーである、３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン（式ＩＩの化合物）のラセミ体、(Ｒ)−エナンチオマーおよび(Ｓ)−エナンチオマーの新規なホスフェート誘導体を提供し、そして本発明の新規な誘導体は、一般式Ｉ：
【化８】
2005526097.tif 000010
［式中、
波形結合：
【化９】
2005526097.tif 000011
は、ラセミ体、(Ｒ)−エナンチオマーまたは(Ｓ)−エナンチオマーを示し；
Ａは、直結または(Ｃ＝Ｏ)であり；
Ｂは、直結、酸素または窒素であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素または加水分解可能なエステル基であり；そして、Ｒ１が水素である場合には、Ｒ２は−Ｐ(Ｏ)ＯＲ５ＯＲ６またはヘテロアリールでもあり得て；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；そして、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素または加水分解可能なエステル基である］
を有する化合物、またはそれらの非毒性の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を有する。
【００１５】
本発明はまた、処置が必要な哺乳動物における大コンダクタンス・カルシウム活性型Ｋ＋チャンネル（ＢＫチャンネル）の開口によって媒介される疾患の治療または予防のための方法をも提供し、該方法は、該哺乳動物に、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物またはそれらの非毒性の医薬的に許容し得る塩を投与することを含む。式Ｉの化合物は、虚血、卒中、痙攣、癲癇、喘息、過敏性大腸症候群、偏頭痛、外傷性脳損傷、頭蓋内圧の上昇、脊椎損傷、性機能不全、一酸化炭素中毒、および尿失禁、並びにＢＫチャンネル活性化活性に感受性である他の疾患の処置に有用であることが好ましい。
【００１６】
本明細書および特許請求の範囲中で使用する（特に断らない限り）用語「Ｃ１〜４アルキル」および「Ｃ１〜６アルキル」は、直鎖または分枝のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル）を意味する。これらの基は、１〜２個の炭素原子を含むことが好ましい。本明細書および特許請求の範囲中で使用する用語「ヘテロアリール」は、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、チアゾイル、オキサゾイル、イソオキサゾイルなどを含むことを意図する。
【００１７】
特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲中で使用する用語「加水分解可能なエステル基」とは、生理学的に許容し得て且つ加水分解可能であるエステル基を含むことを意図する。例えば、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、(低級)−アルカノイルオキシ(低級)アルキル（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、またはピバロイルオキシメチル）、(低級)アルコキシカルボニルオキシ(低級)アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル）、(低級)−アルコキシカルボニル(低級)アルキル（例えば、メトキシカルボニルメチルまたはｔ−ブトキシカルボニルメチル）、２−メトキシカルボニルオキシエチル、(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)メチル、ジヒドロプロピルなどを挙げられる。
【００１８】
本明細書および特許請求の範囲中で使用する用語「非毒性の医薬的に許容し得る塩」とは、無機および有機の塩基との非毒性の塩基付加塩を含むと意図する。Ｍ＋によって本明細書中で示され得る化合物Ｉの塩は、モノアニオン性、ジアニオン性およびトリアニオン性の塩（例えば、モノナトリウム塩、ジナトリウム塩およびトリナトリウム塩）を含む。適当な無機塩基（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩基）としては、金属性カチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムなど）を含む。適当な有機塩基としては、アミン（例えば、アンモニウム、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、テトラアルキルアンモニウム、ピリジン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン(methylglucamine)、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、プロリン、グリシン、リシン、アルギニン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン）、並びにカルボン酸およびリン酸の塩を生成するために使用される他のアミンを含む。
【００１９】
一般的にいえば、本発明の医薬的に許容し得る塩は、対イオンが塩の毒性または薬理学的活性に有意に寄与しない塩である。例えば、それらは、医薬製剤にとってより所望される物理学的性質（例えば、溶解度、吸湿性がないこと、錠剤製剤についての圧縮率、および医薬的な目的のために使用することができる物質を有する他の成分との適合性）を有する。該塩は、Ｒ１およびＲ２が水素である式Ｉの化合物を選んだ塩基と混合することによって、好ましくは過剰量の通常使用する不活性溶媒（例えば、水、エーテル、アセトニトリル、ジオキサン、ジクロロメタン、イソプロパノール、メタノール、エタノール、酢酸エチルおよびアセトニトリル）を用いる溶液中で接触させることによって、ルーチン的に製造することができる。それらはまた、ある条件下で、メタセシス反応またはイオン交換樹脂を用いる処理によって製造することもできる。これにより、式Ｉの化合物の物質の塩の適当なイオンが別のイオンによって置き換えられ、そして、例えば溶液からの沈降もしくは溶媒中への抽出、またはイオン交換樹脂からの溶出もしくはイオン交換樹脂上での保持によって、所望する種の分離が可能である。
【００２０】
本発明のある化合物（それらの医薬的に許容し得る塩を含む）は、水和形態（例えば、モノ水和物、ジ水和物、ヘミ水和物、トリ水和物、テトラ水和物など）を含む溶媒和形態として存在することができる。該生成物は真の溶媒和物であり得るが、他の場合には、該生成物は、単に外来性の溶媒を保持し得たり、あるいはある外来性の溶媒をプラスした溶媒和物の混合物であり得る。溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であって、そしてこのものは本発明の範囲内に包含されると意図することは、当該分野の当業者にとって認められるべきである。
【００２１】
本発明の方法において、用語「治療学的に有効な量」とは、意義ある患者の利点（すなわち、大コンダクタンス・カルシウム活性型Ｋ＋チャンネルのオープナーを特徴とする急性疾患の治癒、または該疾患の治癒の割合の増大）を示すのに十分である、組成物の各活性成分の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分について適用する場合に、該用語は、該成分の単独を意味する。組み合わせに適用する場合には、該用語は、組み合わせて、連続してまたは同時に投与する場合に治療学的な効果を与える活性成分の組み合わせ量を意味する。本明細書および特許請求の範囲中で使用する用語「処置する、処置するための、処置」とは、細胞膜の分極およびコンダクタンスの機能不全に関係する、疾患、組織の損傷および／または症状を、予防したりまたは軽減することを意味する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、米国特許第５,６０２,１６９号に記載する、３−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オンのラセミ体、(Ｒ)−エナンチオマーおよび(Ｓ)−エナンチオマーの水溶性プロドラッグを提供する。本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」とは、投与後に変換されて活性薬物に戻る活性薬物の誘導体を意味する。より具体的には、そのものは、３−フルオロオキシインドール薬物のホスフェート誘導体を意味し、このものは、該エステル部分の加水分解または該エステルの酸化的切断を受けて活性な遊離薬物を放出することができる。例えば、該ホスフェートは、宿主中のホスファターゼ酵素によって加水分解されて、所望する３−フルオロオキシインドールのより活性な形態を与え得る。該生理学的に加水分解可能な基はまた、体内中で加水分解されることによってプロドラッグとして機能して親薬物そのものを与え、従って、本発明の水溶性プロドラッグは、親薬物の投与にとって好ましい。
【００２３】
更に別の態様において、本発明は、処置が必要な哺乳動物における大コンダクタンス・カルシウム活性型Ｋ＋チャンネル（ＢＫチャンネル）の開口によって媒介される障害の治療または予防方法を提供し、該方法は該哺乳動物に、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物、またはそれらの非毒性の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む。式Ｉの化合物は、虚血、卒中、痙攣、癲癇、喘息、過敏性大腸症候群、偏頭痛、外傷性脳損傷、頭蓋内圧の上昇、脊椎損傷、一酸化炭素中毒、尿失禁、雄性（例えば、真性糖尿病、脊椎損傷、根治的前立腺摘除術、心因性の病因、またはいずれか他の原因による勃起機能不全）および雌性の両方の性機能不全（生殖器、特に海綿体への血流の改善によって）、並びにＢＫチェンネル活性化活性に感受性である他の障害の処置に有用である。最も好ましくは、式Ｉの化合物は、脳虚血／卒中の処置において有用である。
【００２４】
更なる別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の少なくとも１つを、医薬的なアジュバント、担体または希釈物と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。
【００２５】
式Ｉの化合物は、様々な方法（例えば、実施例、反応式、および当該分野の当業者にとって明らかであろうそれらの改変法中、本明細書に例示されている）によって製造することができる。式Ｉの様々なプロドラッグ化合物は、式ＩＩの活性薬物物質から有利に製造することができ、このものはそれ自身が米国特許第5,602,169号に記載されている一般的な方法によって製造され、そして反応式１〜９に例示する方法において出発物質として使用される。
【００２６】
【化１０】
2005526097.tif 000012
式Ｉａの３−フルオロオキシインドールの製造を、反応式１（ここで、Ｍ＋は本明細書中に定義する）に例示する。所望するならば、２モルの塩基の使用によりジアニオン塩としての式Ｉａの化合物を得るであろうことは、当該分野の当業者によって認められるべきであろう。式ＩＩの化合物を、溶媒（例えば、アセトニトリル）中でクロロメチルホスフェートおよび塩基（例えば、炭酸セシウム）を用いて処理して、式ＩＩＩの対応するホスフェート中間体を得る。ｔｅｒｔブチル保護基の除去は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて処理することによって有効となり、そして得られたホスフェートを塩基を用いて処理することにより、式Ｉａの化合物を得る。
【００２７】
【化１１】
2005526097.tif 000013
対イオンを容易な様式で変えることができる式Ｉａの化合物の別製造法を、反応式２（ここで、ＲはＣ１〜４アルキルであり、そしてＭ＋は本明細書中に定義する通りである）中に示す。式ＩＩの化合物をアシル化剤（例えば、ホスムアルデヒド）を用いてアシル化することにより、式ＩＶのヒドロキシメチル付加物を得る。該ヒドロキシ基をハロゲン化剤（例えば、三塩化リン）を用いて置換することにより、式Ｖのクロロメチルラクタムを得る。アンモニウムホスフェートを用いるホスホリル化により、式Ｉａ１のアンモニウムホスフェートを得る。所望する対イオンを予めロードしたイオン交換樹脂を用いることにより、式Ｉａ２（式中、Ｍ＋はナトリウムまたはカリウムカチオンであることが好ましい）の化合物を得る。
【００２８】
【化１２】
2005526097.tif 000014
反応式３に例示する通り、式Ｉｂの化合物を製造することを所望する場合には、式ＩＩの化合物を、例えばホスゲンなどの剤を用いてアシル化して、式ＶＩのクロロホルメートを得る。ヒドロキシアルキルホスフェートによる該塩素脱離基の置換により、式ＶＩＩ（式中、ｎは本明細書中に定義する通りである）の化合物を得る。酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いる該ｔｅｒｔブチル基の除去により、式Ｉｂの化合物を得る。
【００２９】
【化１３】
2005526097.tif 000015
式Ｉｃの化合物の製造を、反応式４（式中、ｎは本明細書中に定義する通りである）中に示す。クロロホルメートを用いる式ＩＶの化合物のアシル化により、式ＶＩＩＩのカルボネートを得る。アミノアルキルアルコールによるニトロフェノール脱離基の置換により、式ＩＸのカルバメートを得て、このものをホスホラミデート(phosphoramidate)を用いてホスホリル化し、続いてリン原子の酸化により、式Ｘのホスフェートを得ることができる。酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いるｔｅｒｔブチル基の除去により、式Ｉｃの化合物を得る。
【００３０】
【化１４】
2005526097.tif 000016
式Ｉｄのエステル化は、反応式５（式中、ｎは本明細書中に定義する通りである）中に示す通り行なうことができる。ヒドロキシアルキル酸による式Ｖの化合物におけるクロロ脱離基の置換により、式ＸＩのエステルを得て、このものはホスホラミデートを用いてホスホリル化し、続いてリン原子の酸化によって、式ＸＩＩのホスフェートを得ることができる。該式Ｉｄのホスフェートは、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いる式ＸＩＩの化合物の脱保護によって得ることができる。
【００３１】
【化１５】
2005526097.tif 000017
式Ｉｅのカルバメートの製造を、反応式６中に例示する。アシル化剤（クロロメチルクロロホルメート）を用いる式ＩＩの化合物のアシル化により、式ＸＩＩＩのハロメチルカルバメートを得る。ヨウ化ナトリウムによる該クロリドの置換により、式ＸＩＶのヨードメチルカルバメートを得る。ホスフェートを用いる該ヨードの置換により、式ＸＶの保護ホスフェートを得て、このものを酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて脱保護して、式Ｉｅのカルバメートを得ることができる。
【００３２】
【化１６】
2005526097.tif 000018
式Ｉｆのホスホノアルキルエステルは、反応式７（式中、ｎは本明細書中に定義する通りである）中に例示する通り製造することができる。ヒドロキシアルキル酸による式Ｖの化合物のクロロ脱離基の置換により、式ＸＶＩのヒドロキシアルキルエステルを得る。ホスホラミデートを用いて該アルコールをホスホリル化し、続いて該リン原子を酸化することにより、式ＸＶＩＩの化合物を得て、このものは酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて脱保護して、式Ｉｆのホスフェートを得ることができる。
【００３３】
【化１７】
2005526097.tif 000019
反応式８は、式Ｉｇ（式中、ＲおよびＭ＋は本明細書中に定義する通りである）のピロホスフェートの製造を示す。アンモニウムピロホスフェートによる式Ｖの化合物のクロロ脱離基の置換により、式Ｉｇ１のアンモニウムピロホスフェートを得て、このものをイオン交換樹脂を用いて処理して、式Ｉｇ２のピロホスフェートを得ることができる。
【００３４】
【化１８】
2005526097.tif 000020
反応式９（式中、Ｒ、Ｒ１およびＭ＋は本明細書中に定義する通りである）中に示す通り、ホスフェートを用いる式Ｖの化合物のクロロ基の置換により、式Ｉｈ１のアンモニウムアルキルホスフェートを得る。イオン交換樹脂を用いる該アンモニウムホスフェートの処理により、式Ｉｈ２のアルキルホスフェートを得る。
【００３５】
本発明の好ましい実施態様において、該化合物は、式Ｉ’：
【化１９】
2005526097.tif 000021
［式中、
波形結合：
【化２０】
2005526097.tif 000022
は、ラセミ体、(Ｒ)−エナンチオマーまたは(Ｓ)−エナンチオマーを示し；
Ａは、直結または(Ｃ＝Ｏ)であり；
Ｂは、直結または酸素であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素または加水分解可能なエステル基であり；そして、Ｒ１が水素である場合には、Ｒ２は−Ｐ(Ｏ)ＯＲ５ＯＲ６でもあり得て；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；そして、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素または加水分解可能なエステル基である］
を有する化合物、またはそれらの非毒性の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００３６】
本発明のより好ましい実施態様において、該波形結合：
【化２１】
2005526097.tif 000023
は、式Ｉ’の化合物における(Ｓ)−エナンチオマーを示す。
【００３７】
本発明の別の好ましい実施態様において、式Ｉの化合物は、
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル；
(Ｒ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル；
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸２−ホスホノオキシ−プロピルエステル；
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸２−ホスホノオキシ−エチルエステル；
(Ｓ)−(２−ホスホノオキシ−エチル)−カルバミン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル；
(Ｓ)−ホスホノオキシ−酢酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル；
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ホスホノオキシメチルエステル；
(Ｓ)−３−ホスホノオキシ−プロピオン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル；
(Ｓ)−ピロリン酸[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル；
(Ｓ)−リン酸−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル]メチルエステル；および
(Ｓ)−リン酸−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル]エチルエステル、
からなる群から選ばれる化合物、またはそれらの非毒性の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物の少なくとも１つを、医薬的なアジュバント、担体または希釈物と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。
【００３９】
更なる別の実施態様において、本発明は処置が必要な哺乳動物におけるカリウムチャンネルの開口に反応性である障害の治療または予防方法に関し、該方法は、該哺乳動物に、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物、またはそれらの非毒性の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む。 
【００４０】
更に別の実施態様において、本発明は、処置の必要な哺乳動物における虚血、痙攣、癲癇、喘息、過敏性大腸症候群、偏頭痛、外傷性脳損傷、頭蓋内圧の上昇、脊椎損傷、一酸化炭素中毒、雄性および雌性の性機能不全、並びに尿失禁、特に卒中を処置するための方法に関し、該方法は該哺乳動物に、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物、またはそれらの非毒性の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む。
【００４１】
（生物学的活性）
カリウムチャンネル（Ｋ＋）は、細胞中で広範に分布するＫ＋選択的なチャンネルタンパク質の構造的および機能的に多様なファミリーであり、このことは、多数の重要な細胞機能の調節におけるそれらの中心的な重要性を示す［Rudy, B.によるNeuroscience, 25, 729-749頁 (1988)］。１クラスとして広く分布するが、Ｋ＋チャンネルは、このクラスの個々の要素としてまたはファミリーとして差次的に分布する［Gehlert, D. R.らによるNeuroscience, 52, 191-205頁 (1993)］。一般的に、細胞、特に興奮性細胞（例えば、ニューロンおよび筋肉細胞）中のＫ＋チャンネルの活性化により、細胞膜の過分極、または脱分極の場合には、再分極を生じる。内因性膜電位固定として作用することに加えて、Ｋ＋チャンネルは、重要な細胞事象（例えば、ＡＴＰの細胞内濃度の変化、またはカルシウム（Ｃａ２＋）の細胞内濃度の変化）に応答することができる。多数の細胞機能の調節時のＫ＋チャンネルの中心的な役割により、そのものは治療学的な開発にとって特に重要な標的となる［Cook, N. S.によるPotassium channels: Structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horwood, Chinchester (1990)］。Ｋ＋チャンネルの１クラスである大コンダクタンスＣａ２＋活性型チャンネル（ＢＫまたはＢＫチャンネル）は、膜貫通電位、細胞内Ｃａ２＋、および様々な他の因子（例えば、チャンネタンパク質のホスホリル化状態）によって調節される［Latorre, R.らによるAnn. Rev. Physiol., 51, 385-399頁 (1989)］。該大きな単一チャンネルコンダクタンス（通常＞１５０ｐＳ）およびＢＫチャンネルのＫ＋における高い程度の比活性は、少数のチャンネルが膜コンダクタンスおよび細胞興奮性に大きく影響を及ぼし得ることを示す。加えて、細胞内Ｃａ２＋の増大を伴う開口の可能性の増大は、Ｃａ２＋依存性現象（例えば、分泌および筋肉の収縮）の調節におけるＢＫチャンネルの改善を示す［Asano, M.らによるJ. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 1277-1285頁 (1993)］。
【００４２】
ＢＫチャンネルのオープナーは、これらのチャンネルの開口可能性を増大することによってそれらの細胞効果を発揮する［McKay, M. C.らによるJ. Neurophysiol., 71, 1873-1882頁 (1994)；並びに、Olesen, S. -P.によるExp. Opin. Invest. Drugs, 3, 1181-1188頁 (1994)］。個々のＢＫチャンネルの開口におけるこの増大は集合的に、細胞膜、特に脱分極細胞の過分極を引き起こし、このものは、ホールセルＢＫ媒介性コンダクタンスの有意な増大を生じる。
【００４３】
式ＩＩの化合物が、ＢＫチャンネルを開口しそしてホールセルの外向き（Ｋ＋）ＢＫ−媒介性電流を増大させる能力は、電位固定条件下、アフリカツメガエル卵細胞中で非相同的に発現するクローン化哺乳動物（ｍＳｌｏまたはｈＳｌｏ）ＢＫ媒介性外向き電流を増大させるそれらの能力を測定することによって評価した［Butler, A.らによるScience, 261, 221-224頁 (1993)；並びに、Dworetzky, S. I.らによるMol. Brain Res., 27, 189-193頁 (1994)]。使用する該２個のＢＫ構築物は、ほとんど構造的に同一である相同性タンパク質であり、そしてこのものは我々の試験において薬理学的に同一であることが分かった。天然の（バックグラウンド、非−ＢＫ）電流からＢＫ電流を単離するために、該特異的で且つ強力なＢＫチャンネルブロック毒素であるイベリオトキシン(iberiotoxin)（ＩＢＴＸ）[Galvez, A.らによるJ. Biol. Chem, 265, 11083-11090頁 (1990)］を、過最大濃度（５０ｎＭ）で使用した。全ての外向き電流に対するＢＫチャンネル電流の相対的な寄与は、全ての他の実験条件（コントロール、薬物および洗浄）において得られる電流プロファイルから、ＩＢＴＸの存在下での残留電流（非−ＢＫ電流）を引くことによって測定した。試験濃度では、プロファイルした化合物は該卵母細胞中において非−ＢＫ天然電流に影響を及ぼさない、ことを測定した。式ＩＩの化合物は、濃度が１０μＭでは少なくとも５個の卵母細胞中でＢＫ電流をＩＢＴＸ−感受性電流のコントロールの１７０％にまで増大させることを示した。記録は、標準的な２個の電圧固定方法を用いて得て［Stuhmer, W.らによるMethods in Enzymology, 207, 319-339頁 (1992)]；電圧固定プロトコールは、保持電位を−６０ｍＶから＋１４０ｍＶまで２０ｍＶ毎に５００−７５０ｍｓの持続的な逐次脱分極(duration step depolarizations)から構成する。該実験培地（改変バース(Barth)溶液）は、ＮａＣｌ（８８）、ＮａＨＣＯ３（２．４）、ＫＣｌ（１．０）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＭｇＳＯ４（０．８２）、Ｃａ(ＮＯ３)２（０．３３）、ＣａＣｌ２（０．４１）（ｍＭ単位）（ｐＨ７．５）から構成する。
【００４４】
式(Ｓ)−ＩＩの化合物または式Ｉのプロドラッグを、雄性スプレーグ・ドーリーラット（ｎ＝３ラット／時点）に、式(Ｓ)−ＩＩの化合物の１ｍｇ／ｋｇと等価である標的用量で、静脈内ボーラス投与を行なった。投与のＴ＝０．２５、１および２時間後に、全血液標本を集め、そしてこのものをアセトニトリルを用いて抽出した。式(Ｓ)−ＩＩの化合物のレベルについて、血液抽出物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。表１は、式ＩＩの化合物または式Ｉのプロドラッグのいずれかを投与後の式(Ｓ)−ＩＩの化合物の切り取った０．２５〜２時間のＡＵＣの見積りの比較を示す。例えば、表１に示す通り、式Ｉのプロドラッグの投与後に、式(Ｓ)−ＩＩの化合物が本ラットモデルの血液中で検出された。
表１．プロドラッグ投与後の化合物(Ｓ)−ＩＩのラット血中レベル
【表１】
2005526097.tif 000024
【００４５】
本発明の化合物がニューロン虚血から生じる細胞損失を低減する能力を測定するために、標準的な局所脳虚血を、ウィスターラットにおける右総頚動脈(ＣＣＡ)の１時間の閉塞と組み合わせた、左中大脳動脈（ＭＣＡ）および総頚動脈（ＣＣＡ）の永久的な閉塞によって誘発させる。該手術は、A. TamuraらによるJ. Cereb. Blood Flow Metab., 1, 53-60頁, (1981)の側頭下方法、およびその改変法［K. OsborneらによるJ. Neurol Neurosurg. Psychiatry, 50, 402-410頁(1987)、並びにS. MenziesらによるNeurosurgery, 31, 100-107頁, (1992)］を用いて行なう。
【００４６】
式ＩＩの化合物は、ウィスターラットにおける左ＭＣＡ（ＭＣＡＯ）およびＣＣＡ（ＣＣＡＯ）の永久閉塞、並びに右ＣＣＡの一時的な閉塞を含む、局所卒中モデルにおいて評価した［GribkoffらによるNature Med. 7, 471-477頁 (2001)］。この方法により、確かに大きな新皮質梗塞のボリュームを生じ、このものは、ＭＣＡＯの２４時間後の脳の連続的なスライスについての生体色素排除の手段によって測定される。本試験において、化合物は、閉塞の２時間後に静脈内または腹腔内経路の投与を用いて投与する。例えば、本モデルにおいて、式ＩＩの化合物は、中大脳動脈閉塞の２時間後に単一ボーラスとして静脈内投与（０．３ｍｇ／ｋｇ）する場合に、ビヒクル処置コントロールと比較して、約２８％だけ皮質梗塞のボリュームを有意に減少した。
【００４７】
本発明の化合物が頭部外傷後のニューロン損傷の量を減少させる能力を測定するために外傷性脳損傷の標準的なモデルを使用した。ラットの外傷性脳損傷（ＴＢＩ）モデルを用いて、しんとう症様損傷の有害な影響を逆転しまたは予防する際の有効性について化合物を評価する。通常、本モデルにおけるラットは麻酔をかけ、開頭術を行ない（頭蓋の外科的手術による開口）、そして次いで生理食塩水を該開口に注入して、正確なパルスの頭蓋内圧の増大（通常、体液打診損傷(fluid percussion injury)と呼ばれる）を生じた。動物に、外傷の１５分後に、特定の用量の化合物を投与した。動物を、ＴＢＩの４８時間後に安楽死させた。
【００４８】
中程度のびまん性脳損傷（これは、McintoshらによるNeuroscience, 28: 233-44 (1989)によって定義されている）は、体液打診デバイスによって誘発した。該装置は、閉じた頭蓋腔中に、一定の時間（２１〜２３ミリ秒）での生理食塩水パルスの速い注射［〜２．１−２．７気圧（ａｔｍ）］によって挫傷を生じる。該生理食塩水パルスにより、下にある皮質の短い偏位(displacement)および変形を生じる。このモデルは、患者が、激しい構造的な損傷がなく、短い神経学的なおよび全身性の生理学的変化を特徴とするしんとう様損傷を被っているという臨床的な状況を模倣していると考えられる。該体液打診デバイスは、脳に直接に衝撃を与えることなく、脳損傷を生じる。びまん性脳損傷は、予め決めた高さから秤量した（４．８ｋｇ）金属振り子(pendulum)を放出する（これは、等張生理食塩水で満たしたプレキシガラス(Plexiglass)円柱状レザバーの末端でのコルクカバーピストンを打つ）ことによって得られる（Mclntoshらによる1989）。容量を変えた生理食塩水を、閉じた頭蓋腔中に注射して、増大した頭蓋内圧（ＩＣＰ）のパルスを得る。高さを変えた該振り子は、該損傷の規模をコントロールする。
【００４９】
本実験において、該圧パルスを、該損傷デバイス内に置いたトランスヂューサーによって頭蓋外で測定した。麻酔の誘発後に、該外傷スクリュー(trauma screw)を該体液打診装置にしっかりと連結し、そして中位の激しさの損傷［〜２．１〜２．７ａｔｍ］を、Mcintoshら（１９９３年）によって確立されたスケールに基づいて、誘発した。該パルスを、該振り子の下降によって光電気的にトリガーされたストレージスコープを用いて記録した。体液打診後に、外傷スクリューによって作られたキャップ、ステンレススチール製スクリューおよび頭蓋形成(cranioplastic)セメントを全て除去し、そして該創傷を非吸収性縫合（３−０）によって閉じた。損傷後６０秒以上の間、無呼吸のままである動物は、直ちに安楽死させた。ラットを、呼吸が正常化しそしてそれらが歩行可能となるまで、水再循環加温パッド上に保った。動物を安楽死させ、そして脳を、上記の通り（Mcintoshらによる1989）、水含有量の測定による４８時間での浮腫の評価のために取り出した。
【００５０】
式(Ｓ)−ＩＩの化合物は、衝撃ゾーンに隣接するいくつかの領域において浮腫の有意な低下を生じることがこれまでに分かっている［CheneyらによるJ. Cer. Blood Flow & Metab. 21: 396-403 (2001)］。共に外傷性脳損傷の同じ動物モデルにおいて等モル用量で運搬する場合に、本発明の式Ｉａの化合物は、式(Ｓ)−ＩＩの化合物によって生じる場合に匹敵する隣接皮質内での浮腫の有意な低下を生じた。
【００５１】
別方法において、脳損傷の大きさは、体液打診後に様々な間隔で２４時間まで、頭蓋内圧（ＩＣＰ）測定によって評価した。要するに、体液打診前に、矢状縫合から１ｍｍにバー孔をつくり、人字縫合から５ｍｍおよび十字縫合から５ｍｍの右頭頂皮質上を中心とした。体液打診損傷後に、該外傷キャップおよび頭蓋形成セメントを除去した。十分なＩＣＰ値を得るために、未だ麻酔下のままで、頭蓋手術キャップを体液打診後にその元の位置に再インサートした。予めカットした減菌箔(foil)をまた、該頭蓋手術キャップの上に置いた。頭蓋形成セメントを該箔の上に置いて、該脳腔を封した。連続的なＩＣＰ測定を得るために、該プローブを該バー孔中にインサートし、そして該頭蓋形成セメントによって固定化し、次いで該動物を縫合し（３−０を使用）、そして該ラットをホッパー(Hopper)ゲージ中に入れて、実験期間中、自由な動きを許した。次いで、該ＩＣＰトランスヂューサーを、ＴＢＩ後または偽損傷後の２４時間までの連続的なＩＣＰ測定のために、コドマン(Codman)ＩＣＰモニターに連結した。この期間中、該動物は水および食物に規則正しくアクセスした。ＴＢＩの２４時間後に、該実験を終止し、そして動物を過剰用量のペントバルビタールナトリウム（１３０ｍｇ／ｋｇ；腹腔内）によって安楽死させた。
【００５２】
これらの実験は、偽ビヒクル群（ＳＶ）、ＴＢＩ−ビヒクル群（ＴＶ）、偽薬物処置群（ＳＤ：０．０８ｍｇ／ｋｇの実施例１４の化合物［式(Ｓ)−ＩＩの化合物の０．０５ｍｇ／ｋｇに等価な用量］およびＴＢＩ−薬物処置群（ＴＤ；実施例１４の化合物の０．０８ｍｇ／ｋｇ）から構成される。各偽群は、対応するＴＢＩ群についてのコントロールとして機能した。全ての該動物に、麻酔および外科手術を行なった。ＴＢＩ群において、脳損傷は、外側体液打診モデルを用いて誘発させた。薬物処置は、ＴＢＩまたは偽損傷の１５分後に開始した。いずれかのある時点において、その対応する偽損傷群と比較してＩＣＰを有意に低下する場合には、化合物は有効であると見なした（対応する偽群と比較したＡＮＯＶＡによって有意であり；ｔ−検定によって有意である）。損傷の５分後に、絶対的なＩＣＰ（生データ）は、ＳＶ動物と比較してＴＶ動物においては、６．８ｍｍＨｇ単位で増大した（ＳＶ−５．５５  対  ＴＶ−１２．３５）。ＴＢＩ後の次の３０分間、ＩＣＰ値は低下し、そして最後にはそれぞれ８．５５ｍｍＨｇ（ＴＶ）および５ｍｍＨｇ（ＳＶ）で安定した。ＴＤは、ＴＢＩの４５分後、６０分後、２時間後、３時間後、４時間後および２４時間後にＴＶとは有意に相違し、最も大きな有意な低下（３．１ｍｍＨｇ単位）は、損傷の６０分後（または、薬物注射の４５分後）であった（ＴＶ−８．１５  対  ＴＤ−５．０５ｍｍＨｇ）。動物内の平均的なＩＣＰ低下を評価すると、ＴＤは、損傷の３０分後（−２．８５  対  −１．１５ｍｍＨｇ）、４５分後（−３．９５  対  −１．３５）、６０分後（−４．５  対  −１．５５）、２時間後（−４．３  対  −１．９５）、３時間後（−４．３  対  −１．８）、４時間後（−４．１５  対  −１．３）、および２４時間後（−３．０５  対  −０．９）ではＴＶと比較して有意に低下して、損傷の６０分後（または、薬物投与の４５分後）に、最大の低下を観察した。ＳＤ値は、偽損傷の４時間後まではＳＶとは有意に相違しなかった（−１．５［ＳＶ］  対  −２．１［ＳＤ］ｍｍＨｇ）が、しかしながら、薬物投与の２４時間後には、群間において観察されるＩＣＰ低下が減少した。
【００５３】
上記の試験の結果は、本発明の新規なオキシインドール化合物が、細胞膜の分極およびコンダクタンスの機能不全から生じるヒト障害の処置において有用であって、そして好ましくは、虚血、卒中、痙攣、癲癇、喘息、過敏性大腸症候群、偏頭痛、外傷性脳損傷、頭蓋内圧の上昇、脊椎損傷、一酸化炭素中毒、性機能不全および尿失禁、並びにＢＫチャンネル活性化活性に感受性である他の障害の処置について示される。最も好ましくは、式Ｉの化合物は、脳虚血／卒中、外傷性脳損傷および頭蓋内圧の処置において有用である。
【００５４】
式Ｉの化合物またはその医薬組成物は、障害またはＢＫチャンネルに関係する他の障害の処置、軽減、または排除において有用である。該疾患としては、虚血、卒中、痙攣、癲癇、喘息、過敏性大腸症候群、偏頭痛、外傷性脳損傷、頭蓋内圧の上昇、脊椎損傷、一酸化炭素中毒、性機能不全および尿失禁、並びにカリウムチャンネルオープナーに感受性である他の疾患を含む。
【００５５】
治療学的な使用のために、式Ｉの薬理学的な活性化合物は通常、必須活性成分として少なくとも１つの該化合物を、固体または液体の医薬的に許容し得る担体と、場合により、医薬的に許容し得るアジュバントおよび賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物として、標準的なおよび通常の方法を用いて投与される。
【００５６】
該医薬組成物としては、経口、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内および静脈内を含む）、気管支または鼻腔内の投与に適当な剤形を含む。従って、固体の担体を使用する場合には、該製造物を、錠剤とし、硬カプセル剤、散剤もしくはペレット形態、またはトローチ剤または甘味入り錠剤の形態で置くことができる。該固体の担体は、通常の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、注入剤、錠剤用滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤など）を含み得る。所望するならば、錠剤を、通常の方法によってフィルムコーティングすることができる。液体担体を使用する場合には、該製造物を、シロップ剤、乳剤、軟カプセル剤、注射用の減菌ビヒクル、水性もしくは非水性の液体懸濁剤の形態とすることができたり、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて再構築するための乾燥製品であり得る。液体製品は、通常の添加物（例えば、懸濁化剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（例えば、食用油を含む）、保存剤、並びに芳香剤および／または着色剤を含み得る。非経口投与の場合には、ビヒクルは通常、生理食塩水、グルコース溶液などを使用することができるが、減菌水を少なくとも大きな部で含むであろう。通常の懸濁化剤を使用することができる場合には、注射可能な懸濁液もまた使用することができる。通常の保存剤、緩衝化剤などをまた、該非経口剤形に加えることができる。非経口製剤中に直接に式Ｉの化合物を投与することは、特に有用である。該医薬組成物は、適当な量の活性成分、すなわち本発明に係わる式Ｉの化合物、を含有する所望する製品にとって適当な通常の方法によって製造する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17版, 1985を参照。
【００５７】
治療学的効果を得るための式Ｉの化合物の用量は、因子（例えば、患者の年齢、体重および性別、並びに投与様式）だけでなく、所望するカリウムチャンネル活性化活性の大きさおよび関心ある疾患のある障害に対して使用されるある化合物の効力に依存するであろう。ある化合物の処置および用量は１回用量形態で投与することができ、従って該１回用量形態は、活性の相対レベルに影響を及ぼすために当該分野の当業者によって調節されるであろうことをも企図する。使用するある用量（および、１日当たりの投与する回数）についての決定は医師の裁量の範囲内であり、そしてこれは所望する治療学的な効果を得るために、本発明のある周囲環境に対して用量の滴定を行なうことによって変えることができる。
【００５８】
本明細書中に記載するいずれかの病気を患っているかまたはその傾向がある哺乳動物（ヒトを含む）にとっての式Ｉの化合物またはそれらの医薬組成物の適当な用量は、活性成分の量が約０．１ｎｇ／体重ｋｇ〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。非経口的な投与の場合には、該用量は静脈投与の場合では、０．１ｎｇ／体重ｋｇ〜１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり得る。該活性成分は、ボーラス注射もしくはボーラス注射とその後の連続注入のいずれかで；連続的に；または、等用量を１日１回〜４回で投与することが好ましい。
【００５９】
しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連する周囲環境（例えば、処置する病気、投与する化合物の選択、投与経路の選択、個々の患者の年齢、体重および応答、並びに該患者の症状の激しさを含む）に照らして医師によって決定されるであろうと理解される。
【００６０】
以下の実施例は例示の目的で示すのであって、このものは、本発明の多数の改変が本発明の意義内で可能である限り、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【００６１】
（具体的な実施態様の記載）
以下の実施例中、全ての温度は、摂氏度で示す。融点は、ガレンカンプ(Gallenkamp)キャピラリー融点装置を用いて記録し、そして温度は較正しない。プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）は、ブルカー(Bruker)ＡＣ３００を用いて記録した。全てのスペクトルは、示した溶媒中で測定し、そして化学シフトは内部標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの低磁場（δ単位）で報告し、そしてプロトン間のカップリング定数は、ヘルツ単位（Ｈｚ）で報告する。分裂パターンは、以下の通りに示す：ｓ（一重線）；ｄ（二重線）；ｔ（三重線）；ｑ（四重線）；ｍ（多重線）；ｂｒ（ブロードピーク）；ｄｄ（二重線の二重線）；ｂｄ（ブロード二重線）；ｄｔ（三重線の二重線）；ｂｓ（ブロード一重線）；ｄｑ（四重線の二重線）。臭化カリウム（ＫＢｒ）を用いる赤外（ＩＲ）スペクトルは、パーキンエルマー(Perkin Elmer)７８１分光計（４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１、ポリスチレンフィルムの１６０１ｃｍ−１まで較正し、そして逆数のセンチメートル（ｃｍ−１）として報告する）を用いて測定した。低分解能質量分析（ＭＳ）および見かけの分子量（ＭＨ＋）または（Ｍ−Ｈ）−は、フィニゲン(Finnigen)ＴＳＱ７０００を用いて測定した。高分解能質量分析は、内部基準としてヨウ化セシウム／グリセロールを用いて、ＦＡＢ様式でクラトス(Kratos)ＭＳ５０を用いて測定した。元素分析は、重量パーセントとして報告する。
【００６２】
以下の製造例は、中間体の製造法、および本発明に記載の生成物の製造法を例示する。本明細書中に開示する物質および方法の両方の適当な置換は、以下に例示する実施例および本発明の範囲によって包含されるものを与える。
【００６３】
実施例１
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，ビス−ｔ−ブチルアンモニウム塩；(Ｓ)−Ｉａ：
工程Ａ．リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル（(Ｓ)−ＩＩＩ）
(３Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（(Ｓ)−ＩＩ）（これは、米国特許第5,808,095号に従って製造する）（２．００ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ（２５０ｍＬ）に、無水アセトニトリル（２０ｍＬ）、炭酸セシウム（２．３５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）およびクロロメチル−ジ−ｔ−ブチルホスフェート（２．１６ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で２４時間撹拌し、次いで該溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用）によって精製して、白色固体の標題化合物（２．１２ｇ、６５％）を得た。1H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ = 7.78 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.71 (dd, 1H, J = 12.0, 6.8 Hz), 5.59 (dd, 1H, J = 12.0, 6.8 Hz), 3.53 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.51 (s, 9H)。
【００６４】
工程Ｂ．(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，ビス−ｔ−ブチルアンモニウム塩；(Ｓ)−Ｉａ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル（(Ｓ)−ＩＩＩ）（０．５００ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ（１００ｍＬ）に、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１９６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で２４時間撹拌した。該ジクロロメタンを真空下で蒸発させ、そして該粗発泡体を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２：１）を使用）によって精製し、次いで該単離した遊離ホスフェートを酢酸エチル中に溶解し、ｔ−ブチルアミン（０．２５１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、そして該溶媒を真空下で蒸発させて、白色粉末の標題化合物（０．１００ｇ、１９％）を得た。1H NMR (D2O, 500 MHz)：δ = 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.63 (dd, 1H, J = 12.0, 6.8 Hz), 5.56 (dd, 1H, J = 12.0, 6.8 Hz), 3.56 (s, 3H), 1.36 (s, 18H)；31P NMR (D2O 202MHz) δ = 1.68；LRMS [M-H]- 467.9。
【００６５】
実施例２
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，モノテトラブチルアンモニウム塩；(Ｓ)−Ｉａ１
工程Ａ．(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（(Ｓ)−ＩＶ）
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（(Ｓ)−ＩＩ）（６０．０ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７．７ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）混合物に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２４０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を加えた。該少し濁った混合物を室温で３時間撹拌し、そしてジエチルエーテル（１０００ｍＬ）を用いて希釈した。該有機層を分離した。該水相をエーテル（２００ｍＬ×２）を用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、白色乾燥発泡体の標題化合物（６４．５ｇ、９９％収率）を得た。LC/MS m/e: 390 (MH+), 96%純度。1H NMR (CDCl3)：δ 3.50 (s, 3H), 5.28 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 1.5, 6.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (m, (m,3H), 7.79 (dd, J = 1.0, 3.0 Hz, 1H)。
【００６６】
工程Ｂ．(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−クロロメチル−３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（(Ｓ)−Ｖ）
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（(Ｓ)−ＩＶ）（６４．５ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）溶液に、ＰＣｌ３（２．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、２５５．０ｍＬ、０．５１０ｍｏｌ）をＮ２下、０℃で５０分間かけて加えた。得られた混合物を室温まで昇温し、そして撹拌を終夜（１６時間）続けた。該混合物を０℃で氷を用いてクエンチし、そして得られた混合物を３０分間激しく撹拌した。該有機層を分離し、そして該水相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）精製により、白色乾燥発泡体の標題化合物（４２．０ｇ、６２％収率）を得た。1H NMR (CDCl3): δ 3.55 (s, 3H), 5.39 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.0, 2.5 Hz, 1H)。
【００６７】
工程Ｃ．(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，モノテトラブチルアンモニウム塩；(Ｓ)−Ｉａ１
商業的に入手可能なテトラブチルアンモニウム二水素ホスフェート（アルドリッチ社製、１．０Ｍ、１０００ｍＬ、１．０ｍｏｌ）中のＨ２Ｏを２８℃で蒸発させることによって除去し、そして高真空で終夜乾燥した。該残渣を乾燥アセトニトリル（４Å、２５００ｍＬ）中に再溶解した。この溶液に、(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−クロロメチル−３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（(Ｓ)−Ｖ）（４２．０ｇ、０．１０３ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、０℃で３０分間かけて滴下した。該反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。撹拌を室温で２．５時間続け、そして該溶媒を除去した。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１２００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（４×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）により、白色固体の標題化合物（２８．０ｇ、３８％収率）を得た。LC/MSm/e : 470 (MH+), 99%純度。1H NMR (D20)：δ 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 12H), 1.29 (m, 8H), 1.58 (m, 8H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 8H), 3.44 (s, 3H), 5.48 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.71 (s, 1H)。
【００６８】
実施例３
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフロオロメチル−２，３−ジヒドロ−１−イルメチル]エステル，モノナトリウム塩；(Ｓ)−Ｉａ２
ドウェックス(Dowex)−５０ｗｘ８−１００樹脂（１３５０ｇ）を、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏを用いて洗浄し、そして次いで水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｍ）を用いてｐＨ＞１０まで塩基性とした。次いで、このものをＨ２Ｏを用いて洗浄してｐＨ〜７とし、そして該樹脂を３つの部（各々〜４５０ｇ）に分割した。(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１−イルメチル]エステル，モノテトラブチルアンモニウム塩；(Ｓ)−Ｉａ１（２７ｇ、０．０３８ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５００ｍＬ）溶液に、１部の樹脂（〜４５０ｇ）を加えた。該混合物を１０分間撹拌し、ろ過し、そしてＨ２Ｏを用いて洗浄した。該ろ液を合わせて別の部の樹脂を加えた。該混合物を１０分間撹拌し、ろ過し、そしてＨ２Ｏを用いて洗浄した。このろ液に、最後の部の樹脂を加えた。該混合物を１０分間撹拌し、ろ過し、そしてＨ２Ｏを用いて洗浄した。該ろ液を合わせてＣ１８逆相シリカゲルの短いベッド（１ｃｍ）を用いてろ過し、そしてＨ２Ｏを用いて洗浄した。該合わせたろ液の溶媒を蒸発させた。該樹脂をアセトニトリル中に溶解し、そしてろ過した。該アセトニトリルを蒸発させ、該残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてヘキサンを該溶液に加えた。該溶媒を蒸発させることにより、白色微細粉末の標題化合物（１５．４ｇ、８７％収率）を得た。MS m/e: 468.0 (M-H-)。LC/MS m/e: 470 (MH+), 98%純度。元素分析（Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ６ＰＮ・１．０５Ｎａ・０．１８Ｈ２Ｏとして計算）；計算値：C, 41.15 ; H, 2.51 ; N, 2.82, Na, 4.89。実測値：C, 41.54 ; H, 2.50 ; N, 2.70 ; Na, 4.97。1H NMR (D20)：δ 3.52 (s, 3H), 5.56 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (s, 1H)。13C NMR (D2O)：δ 58.79, 67.99, 94.23, 110.52, 116.42, 124.01, 126.38, 128.04, 128.35, 128.49, 128.74, 131.48, 133.52, 135.98, 145.96, 156.38, 175.98。19F NMR (D2O)：δ -63.2, -164。31P NMR (D20)：δ 0.12, 0.12。IR (KBr, cm-1)：3433, 1756, 1319, 1131, 1026。[]20 (H20) +131.95。キラルキャピラリー電気泳動（ＣＥ）分析は、９９＋％の(Ｓ)−異性体を示した。
【００６９】
実施例４
(Ｒ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル，モノナトリウム塩(Ｒ)−１ａ２
(Ｒ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（(Ｒ)−ＩＩ）（これは、米国特許第5,602,169号に従って製造する）を出発として、標題化合物を、実施例２および３に記載の一般的な方法を用いて製造した。[α］20 (H2O) -104. 42。キラルキャピラリー電気泳動（ＣＥ）分析は、８９％の(Ｒ)−異性体および１０％の(Ｓ)−異性体、並びに１％の非同定物質を示した。
【００７０】
実施例５
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸２−ホスホノオキシ−プロピルエステル；(Ｓ)−Ｉｂ，ｎ＝２）
工程Ａ．(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フロオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ)−プロピルエステル（(Ｓ)−ＶＩＩ、ｎ＝２）
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（(Ｓ)−ＩＩ）（７２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ホスゲン（２．２ｍＬ、２０％トルエン溶液、４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６ｍＬ）を滴下した。得られたクロロホルメート(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニルクロリド（(Ｓ)−ＶＩ）を、Ｎ２雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応混合物に、別のピリジン（０．６ｍＬ）を滴下し、続いてリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−ヒドロキシ−プロピルエステル（１．５５ｇ、〜５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この製造を以下に示す。得られた混合物を室温で更に1時間撹拌し、ジクロロメタンを用いて希釈し、そして水洗した。該有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発機を用いて凝縮（condensed）した。該残渣をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ヘキサン（容量比４：１）を用いてパックし、そして酢酸エチル：ヘキサン（容量比４：１〜２：１）を使用）を用いるクロマトグラフィー精製を行なって、標題化合物（８１８ｍｇ、６３％）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.06 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.48 (s, 18H)；LC-MS, 654.1 (MH+)。
【００７１】
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−ヒドロキシ−プロピルエステルの製造
フラスコ（１００ｍＬ）に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩（３．０８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）および３−ブロモ−１−プロパノール（炭酸カリウムから新たに蒸留する）を加えた。該反応混合物を２．５時間加熱還流した。室温まで冷却後に、該反応混合物をエチルエーテル（６０ｍＬ）を用いて希釈し、そして白色固体が沈降するまで冷蔵庫中で冷却した。該固体をセライトを通してろ過し、そして該ろ液を真空下で蒸発させて、透明油状物の標題化合物（１．８５ｇ、〜１００％）を得た。1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 4.10 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.46 (s, 18H)。
【００７２】
工程Ｂ．(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸２−ホスホノオキシプロピルエステル；(Ｓ)−Ｉｂ，ｎ＝２）
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ)−プロピルエステル（(Ｓ)−ＶＩＩ、ｎ＝２）（５４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）と一緒に室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、該反応の完結を示した。該溶媒を除去後に、該残渣をメタノール中に溶解し、そして該粗生成物をプレパＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に、白色固体の標題化合物（２５５ｍｇ、５７％）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.50 (b, 6H, 溶媒和としてのＨ２Ｏを含有する）, 4.54 (m, 2H), 4.17 (b, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.1 (m, 2H)；MS (m/e) 539.92 (M+-1)；LC-MS, 542 (MH+, 98.5%)；31P NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.03；19F NMR (CDCl3, 500 MHz) δ -63.4, 153.8；元素分析（Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ４ＮＯ８Ｐとして計算）；計算値：C = 44.34 %, H = 3.16 %, N = 2.58 %；実測値：C = 44.01 %, H = 3.11 %, N = 2.45 %。
【００７３】
実施例６
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸２−ホスホノオキシ−エチルエステル；(Ｓ)−Ｉｂ，ｎ＝１）
工程Ａ．(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ)−エチルエステル（(Ｓ)−ＶＩＩ，ｎ＝１）
標題化合物は、(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ)−プロピルエステル（(Ｓ)−ＶＩＩ、ｎ＝２）に類似して、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−ヒドロキシ−エチルエステルを用いて、収率５２％で製造した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.47 (s, 18H)；LC-MS, 640.15 (MH+, 96)；31P NMR (CDCl3, 500 MHz) δ -8.71；19F NMR (CDCl3, 500 MHz) δ -63.3, 153.6。
【００７４】
工程Ｂ．(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸２−ホスホノオキシ−エチルエステル；(Ｓ)−Ｉｂ，ｎ＝１）
出発物質として(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ)−エチルエステル（(Ｓ)−ＶＩＩ、ｎ＝１）を用いて、(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸２−ホスホノオキシ−プロピルエステル；(Ｓ)−Ｉｂ，ｎ＝２）に類似して、８３％で製造した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.51 (s, 3H)；MS (m/e) 525.95 (M+-1)；31P NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.87；19F NMR (CDCl3, 500 MHz) δ -63.25, 153.8；元素分析（Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ４ＮＯ８Ｐ・１．１５９Ｈ２Ｏとして計算）；計算値：C = 41.60 %, H = 3.18 %, N = 2.55 %；実測値：C = 41.57 %, H = 2.92 %,N = 2.51 %。
【００７５】
実施例７
(Ｓ)−(２−ホスホノオキシ−エチル)−カルバミン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル；(Ｓ)−Ｉｃ，ｎ＝１）
工程Ａ．(Ｓ)−(２−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル（(Ｓ)−ＩＸ，ｎ＝１）
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（(Ｓ)−ＩＶ）（０．３９７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２０４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．２４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で終夜撹拌して、カルボン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（ＶＩＩＩ）を得て、その後に、２−アミノエタノール（０．１８６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を更に２４時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（１：１）〜ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ（４：１）を使用）によって精製して、標題化合物（０．２５０ｇ、５１％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.78 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.88 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.83 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.75 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.39 (m, 2H, J = 7 Hz)。
【００７６】
工程Ｂ．(Ｓ)−[２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ)−エチル]−カルバミン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル（(Ｓ)−Ｘ，ｎ＝１）
(Ｓ)−(２−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル（(Ｓ)−ＩＸ，ｎ＝１）（０．２５０ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を含有するナス型フラスコ（２５ｍＬ）に、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）、１Ｈ−テトラゾール（０．１１０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（０．０２６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジイソプロピルホスホラミダイト（０．２９１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で２時間撹拌し、次いで０℃まで冷却して、３０％過酸化水素水溶液（０．７ｍＬ）を加え、そして該反応液を更に１時間撹拌した。該有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で蒸発させた。該粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ（１：１）〜ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ（２：１）を用いる）によって精製して、標題化合物（０．２８０ｇ、８０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.78 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.84 (dd, 2H, J = 12 Hz), 4.05 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
【００７７】
工程Ｃ．(Ｓ)−(２−ホスホノオキシ−エチル)−カルバミン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル；(Ｓ)−Ｉｃ，ｎ＝１）
エステル(Ｓ)−[２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ)−エチル]−カルバミン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル（(Ｓ)−Ｘ，ｎ＝１）（０．２８０ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を含有するナス型フラスコ（２５ｍＬ）に、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１４３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で３時間撹拌し、該有機層を真空下で蒸発させて、そして該粗発泡体を高真空下に終夜置いた。得られた白色粉末を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８，ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）を用いる）によって精製して、白色粉末の標題化合物（０．１３４ｇ、５８％）を得た。1H NMR (D20, 400 MHz)：δ = 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.90 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.39 (m, 2H)；LRMS [M-H]- 554.91、[M+NH4]+ 574.0。
【００７８】
実施例８
(Ｓ)−ホスホノオキシ−酢酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル；(Ｓ)−Ｉｄ，ｎ＝１）
工程Ａ．(Ｓ)−ヒドロキシ−酢酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル（(Ｓ)−ＸＩ）
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−クロロメチル−３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（(Ｓ)−Ｖ）（０．２００ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ（１０ｍＬ）に、無水アセトニトリル（３ｍＬ）、グリコール酸（０．０４５ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０７９ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で３６時間撹拌し、次いで該有機層をジエチルエーテル（５ｍＬ）を用いて希釈し、そして該有機溶液を塩化セシウム固体からデカントして分けた。該溶媒を真空下で蒸発して、そして得られた白色発泡体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：アセトン（４：１）を使用）によって精製して、白色粉末の標題化合物（０．１２６ｇ、５８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.79 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.26 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.26 (s, 2H), 3.49 (s, 3H)。
【００７９】
工程Ｂ．(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ)−酢酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル（(Ｓ)−ＸＩＩ）
(Ｓ)−ヒドロキシ−酢酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル（(Ｓ)−ＸＩ）（０．１２６ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ（２５ｍＬ）に、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）、１Ｈ−テトラゾール（０．０５９ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１３８ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチル−ジイソプロピルホスホラミダイト（０．１５６ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で２時間撹拌し、次いで該反応液を０℃まで冷却し、３０％過酸化水素（０．８ｍＬ）を加え、そして該反応液を更に２時間激しく撹拌した。該有機層を分離し、蒸留水を用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空下で蒸発させた。該粗発泡体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用）によって精製して、白色粉末の標題化合物（０．１４４ｇ、８０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ = 7.78 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.26 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.89 (d, 1H, J = 12Hz), 4.58 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 3.52 (s, 3H), 1.47 (s, 18H)。
【００８０】
工程Ｃ．(Ｓ)−ホスホノオキシ−酢酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル；(Ｓ)−Ｉｄ，ｎ＝１）
(Ｓ)−ヒドロキシ−酢酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル（(Ｓ)−ＸＩ）（０．１４４ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ（２５ｍｌ）に、無水ジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．０７７ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で３時間撹拌した。該ジクロロメタンを真空下で蒸発させ、そして該粗発泡体を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）を使用）によって精製して、白色粉末の標題化合物（０．０７５ｇ、６３％）を得た。1H NMR (CD30D, 400 MHz)；δ = 7.73 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.62 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 3.52 (s, 3H)；31P NMR (CD30D, 162 MHz) δ = 0.89；19F NMR (CD30D, 376 MHz) δ = -64.7, -160.9；LRMS [M-H]- 525.84, [M+NH4]+ 545.0。
【００８１】
実施例９
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ホスホノオキシメチルエステル；(Ｓ)−Ｉｅ）
工程Ａ．(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１−カルボン酸クロロメチルエステル，（(Ｓ)−ＸＩＩ）
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン(Ｓ)−ＩＩ（０．４００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ（１０ｍＬ）に、無水ジクロロメタン（６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１６７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびクロロメチルクロロホルメート（０．１７１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で２４時間撹拌し、次いで該有機層をジエチルエーテル（７５ｍＬ）を用いて希釈し、そしてトリエチルアミン塩酸塩の固体をセライトを通してろ過した。該溶媒を真空下で蒸発させ、そして標題化合物（０．４１４ｇ、８３％）を精製することなく続く反応に使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ = 8.36 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 3.56 (s, 3H)。
【００８２】
工程Ｂ：３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ヨードメチルエステル（(Ｓ)−ＸＩＶ）
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸クロロメチルエステル（(Ｓ)−ＸＩＩ）（０．６３３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ（２５ｍＬ）に、無水アセトン（６ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（０．３１４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を加熱還流し、４時間撹拌し、次いで該反応液を室温まで冷却し、そして該溶媒を真空下で蒸発させた。該粗油状物をジクロロメタン中に溶解し、そして１％チオ硫酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。該有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で蒸発させて、標題化合物（０．６４０ｇ、８４％）を得て、このものを精製することなく続く反応に使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ = 8.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.28 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 3.56 (s, 3H)。
【００８３】
工程Ｃ：(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメチルエステル（(Ｓ)−ＸＶ）
３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ヨードメチルエステル（(Ｓ)−ＸＩＶ）（０．２００ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ（２５ｍＬ）に、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムジ−ｔ−ブチルホスフェート（０．１９９ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を加熱還流し、そして１時間撹拌した。次いで、該反応液を室温まで冷却し、そして該溶媒を真空下で蒸発させた。該粗発泡体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用）によって精製して、透明無色油状物の標題化合物（０．１１０ｇ、４８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ = 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.90 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 3.53 (s, 3H), 1.50 (s, 18H)。
【００８４】
工程Ｄ：(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ホスホノオキシメチルエステル；(Ｓ)−Ｉｅ）
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメチルエステル（(Ｓ)−ＸＶ）（０．１１０ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ（２５ｍＬ）に、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．０６０ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で４時間撹拌した。該ジクロロメタンを真空下で蒸発させ、そして該粗発泡体を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２：１）を使用）によって精製して、白色粉末の標題化合物（０．０７０ｇ、７８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ = 8.26 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.90-5.81 (m, 2H), 3.48 (s, 3H)；31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ = -0.233；19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -63.3, -153.8；LRMS [M-H]- 511.4、[M+NH4]+ 530.9。
【００８５】
実施例１０
(Ｓ)−３−ホスホノオキシ−プロピオン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル；(Ｓ)−Ｉｆ，ｎ＝１）
工程Ａ：(Ｓ)−３−ヒドロキシ−プロピオン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル，（(Ｓ)−ＸＶＩ，ｎ＝１）
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−クロロメチル−３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（(Ｓ)−Ｖ）（０．２２３ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ（１０ｍＬ）に、無水アセトニトリル（３ｍＬ）およびプロパン酸セシウム（０．１８２ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で２４時間撹拌した。該溶媒を真空下で蒸発し、そして得られた白色発泡体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：アセトン（３：１）を使用）によって精製して、白色粉末の標題化合物（０．１１５ｇ、４６％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ = 7.79 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.85 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.92 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.51 (s, 3H), 2.66 (t, 2H, J = 7 Hz)。
【００８６】
工程Ｂ：(Ｓ)−３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル（(Ｓ)−ＸＶＩＩ，ｎ＝１）
(Ｓ)−３−ヒドロキシ−プロピオン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル（(Ｓ)−ＸＶＩ，ｎ＝１）（０．１１５ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ（２５ｍＬ）に、無水ジクロロメタン（４ｍＬ）、１Ｈ−テトラゾール（０．０５２ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチル−ジイソプロピルホスホラミダイト（０．１３８ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で２時間撹拌し、次いで該反応液を０℃まで冷却し、３０％過酸化水素（０．８ｍＬ）を加え、そして該反応液を更に２時間激しく撹拌した。該有機層を分離し、蒸留水を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で蒸発させた。該粗発泡体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用）によって精製して、白色粉末の標題化合物（０．１４４ｇ、８８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ = 7.78 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.26 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.90 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.84 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.25 (q, 2H, J = 7.6, 6.4 Hz), 3.51 (s, 3H), 2.77 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.46 (s, 18H)。
【００８７】
工程Ｃ：(Ｓ)−３−ホスホノオキシ−プロピオン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル；(Ｓ)−１ｆ，ｎ＝１）
(Ｓ)−３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル（(Ｓ)−ＸＶＩＩ，ｎ＝１）（０．１４４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ（２５ｍＬ）に、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．０７５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で４時間撹拌した。該ジクロロメタンを真空下で蒸発させ、そして該粗発砲体を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２：１）を使用）によって精製して、白色粉末の標題化合物（０．０７０ｇ、５９％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ = 7.70 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.20 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 5.73 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.27 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.75 (m, 2H)；31P NMR (CDCl3 162 MHz) δ = 1.15；19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ = -63.2, -159.4；LRMS [M-H]- 539.89, [M+NH4]+ 564.1。
【００８８】
実施例１１
(Ｓ)−ピロリン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル，トリナトリウム塩；(Ｓ)−Ｉｇ２，Ｍ＋＝Ｎａ＋）
工程Ａ：(３Ｓ)−ピロリン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル，トリス(テトラブチルアンモニウム)塩（(Ｓ)−Ｉｇ１，Ｒ＝ｎ−ブチル）
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−２−フェニル)−１−クロロメチル−３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（(Ｓ)−Ｖ）（０．４５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリス(テトラブチルアンモニウム)−水素ピロホスフェート（１．０４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）溶液をＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中で混合し、そして室温で約４５分間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該油状物残渣をＣ−１８逆相シリカゲルのプラグを通して（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）を用いて溶出する）ろ過した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２）（ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（７０：３０）を用いて溶出する）によって精製して灰色油状物の標題化合物を得て、このものを続くイオン交換反応に直接に使用した。
【００８９】
工程Ｂ：(Ｓ)−ピロリン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル，トリナトリウム塩（(Ｓ)−Ｉｇ２，Ｍ＋＝Ｎａ＋）
上記の（(Ｓ)−ピロリン酸３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステルトリス(テトラブチルアンモニウム)塩（(Ｓ)−Ｉｇ２，Ｒ＝ｎ−ブチル）から回収した灰色油状物を、脱イオンＨ２Ｏ中に溶解し、そしてこのものをイオン交換樹脂カラム（ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ８−２００、Ｎａ＋型）に適用した。標題化合物を含有する画分を凍結乾燥して、大きな細い針状晶の出現を伴ってふわふわした白色固体（０．３４ｇ、２工程の総収率４８％）を得た。1H NMR (500 MHz, D20)：δ 3.58 (s, 3H), 5.67 (dd, J = 6.41, 10.68 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 7.02, 10.68 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.55 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 789 (s, 1H)。31P NMR (200 MHz, D2O) -6.86 (d, J = 22.05), -11.85 (d, J = 22.05)。19F NMR (470 MHz, D2O) -63.0 (s), -161.7 (s) LRMS: 548 (M-3H)。
【００９０】
実施例１２
(Ｓ)−リン酸−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル]メチルエステル，モノナトリウム塩：(Ｓ)−Ｉｈ２，Ｍ＋＝Ｎａ＋，Ｒ１＝ＣＨ３）
工程Ａ．(Ｓ)−リン酸−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル]メチルエステル，モノテトラブチルアンモニウム塩（(Ｓ)−１ｈ１，Ｒ＝ｎＢｕ，Ｒ１＝ＣＨ３）
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−クロロメチル−３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（(Ｓ)−Ｖ）（１．１０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびメチルビス(テトラブチルアンモニウム)ホスフェート６水和物（１．９７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）（これは、Julia, M; Mestdagh, H.; Roland, G.によるTettrahedron, 1986, 42, 3841-3849に従って製造する）溶液を、ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中で混合し、そして室温で約３０分間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、そして油状物残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５：５）を用いて溶出する）によって精製して、灰色油状物の標題化合物を得て、このものを続くイオン交換反応に直接に使用した。
【００９１】
工程Ｂ：(Ｓ)−リン酸−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル]メチルエステル，モノナトリウム塩；(Ｓ)−Ｉｈ２，Ｍ＋＝Ｎａ＋，Ｒ１＝ＣＨ３）
上記のアンモニウム塩（(Ｓ)−リン酸−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステルメチルエステルモノテトラブチルアンモニウム塩（(Ｓ)−Ｉｈ１，Ｒ＝ｎＢｕ，Ｒ１＝ＣＨ３））を脱イオンＨ２Ｏ中に溶解し、そしてこのものをイオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ８−２００，Ｎａ＋型）に適用した。該標題化合物を含有する画分を凍結乾燥して、白色固体（１．０２ｇ、２工程で総収率７２％）を得た。プロトンＮＭＲスペクトルは、濃度依存性であることが分かった。1H NMR (500 MHz, D20, ＜＜10 mg/mL)：δ 3.56 (s, 3H), 3.57 (d, J = 10.99 Hz, 3H), 5.51 (dd, J= 7.32, 10.68 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 7.32, 10.68 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 2.44, 8.85 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.33 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H) 7.90 (s, 1H)。1H NMR (500MHz, D2O, ＞10 mg/mL)：δ 3.39 (s, 3H), 3.46 (d, J = 10.38 Hz, 3H), 5.51 (dd, J = 7.02, 10.38 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 7.02, 10.38 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 6.92 (bs, 1H), 7.05 (bs, 1H), 7.24 (d, J = 1.83, 8.55 Hz, H), 7.60 (m, 2H)。31P NMR (200 MHz, D20) 0.95 (多重線)。19F NMR (470 MHz, D2O) -63.3 (s), -160.7 (s)。LRMS: 482 (M-H)。
【００９２】
実施例１３
(Ｓ)−リン酸−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル]エチルエステル，モノナトリウム塩；(Ｓ)−Ｉｈ２，Ｍ＋＝Ｎａ＋，Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３）
工程Ａ．(Ｓ)−リン酸−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル]エチルエステル，モノテトラブチルアンモニウム塩（(Ｓ)−Ｉｈ１，Ｒ＝ｎＢｕ，Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３）
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−クロロメチル−３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（(Ｓ)−Ｖ）（１．０ｇ、２．５７ｍｏｌ）およびエチルビス(テトラブチルアンモニウム)ホスフェート６水和物（１．８４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）（このものは、Julia, M; Mestdagh, H.; Roland, G.によるTettrahedron, 1986, 42, 3841-3849に従って製造する）溶液をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中で混合し、そしてこのものを室温で約３０分間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該油状物残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９８：０２）を用いて溶出する）によって精製して灰色油状物の標題化合物を得て、このものを続くイオン交換反応に直接に使用した。
【００９３】
工程Ｂ．(Ｓ)−リン酸−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル]エチルエステル，モノナトリウム塩；(Ｓ)−Ｉｈ２，Ｍ＋＝Ｎａ＋，Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３
上記のアンモニウム塩（(Ｓ)−リン酸−３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステルエチルエステル  モノテトラブチルアンモニウム塩（(Ｓ)−Ｉｈ１，Ｒ＝ｎＢｕ，Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３）を脱イオンＨ２Ｏ中に溶解し、そしてこのものをイオン交換樹脂カラム（ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ８−２００，Ｎａ＋型）に適用した。該標題化合物を含有する画分を凍結乾燥して、白色固体（０．８９ｇ、６５％）を得た。1H NMR (500 MHz, D20)：δ 1.20 (t, J= 7.02 Hz, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 5.65 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.51 (bd, J = 7.33 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1H) 7.89 (s, 1H)。31P NMR (200 MHz, D20) 0.03(多重線)。19F NMR (470 MHz, D20) -63.1 (s), -161.1 (s)。LRMS: 496 (M-H)。
【００９４】
実施例１４〜２４
塩の製造のための一般的な方法
Ｄｏｗｅｘ−５０ｗｘ８−１００樹脂を、商業主（アルドリッチ社）による指示の通り、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、および再びＨ２Ｏを用いて洗浄し、そのものを水酸化ナトリウム（または、水酸化テトラメチルアンモニウム）溶液を用いてｐＨを＞１０にまで塩基性とし（あるいは、アミノ酸または有機アミンを用いて処理する）、次いでＨ２Ｏを用いて洗浄した。使用の準備をした樹脂を、最初に３個の等量の部に分割した。(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，モノテトラブチルアンモニウム塩のＨ２Ｏ溶液に、１部の樹脂を加えた。該混合物を１０分間撹拌し、ろ過し、そしてＨ２Ｏを用いて洗浄した。合わせたろ液に、別の部の樹脂を加えた。該混合物を１０分間撹拌し、ろ過し、そしてＨ２Ｏを用いて洗浄した。このろ液に、最後の部の樹脂を加えた。該混合物を１０分間撹拌し、ろ過し、そしてＨ２Ｏを用いて洗浄した。合わせたろ液の溶媒を蒸発させた。該樹脂をアセトニトリル中に溶解し、そしてろ過して微量の不溶性物質を除去した。アセトニトリルを蒸発させた。該樹脂をＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解した。ヘキサンを加えた。溶媒を蒸発させることにより、白色微細粉末の目的生成物を与えた。
【００９５】
実施例１４
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル，カリウム塩；(Ｓ)−Ｉａ２
上記の一般的な方法に従って、Ｄｏｗｅｘ−５０ｗｘ８−１００樹脂（４０ｇ）を用いて、(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，モノテトラメチルアンモニウム塩（０．４０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）からカリウム塩（白色粉末）（０．２７ｇ、９５％収率）を製造した。MS m/e: 468.0 (M-H-)。LC/MSm/e：469.9 (MH+), 1.52分, ＞95%純度。元素分析（Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ６ＰＮ・１．１０Ｋ・０．４５Ｈ２Ｏとして計算）；計算値：C, 39.27 ; H, 2.50 ; N, 2.69, K, 8.31。実測値：C, 39.41 ; H, 2.62 ; N, 2.51 ; K, 8.43。1H NMR (D2O)：δ 3.56 (s, 3H), 5.55 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.88 (s, 1H)。19F NMR (D20)：δ -63.1, -161.7。31P NMR (D20): 81.27。
【００９６】
実施例１５
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，テトラメチルアンモニウム塩；(Ｓ)−Ｉａ２
上記の一般的な方法に従って、Ｄｏｗｅｘ−５０ｗｘ８−１００樹脂（２０ｇ）を用いて、(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，モノテトラメチルアンモニウム塩（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）からテトラメチルアンモニウム塩（白色粉末）（０．１５３ｇ、９３％収率）を製造した。MS m/e : 468.1 (M-H-)。LC/MS m/e: 470.0 (MH+), 1.35分, ＞95%純度。元素分析（Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ６ＰＮ・１．６Ｃ４Ｈ１２Ｎ・０．８Ｈ２Ｏとして計算）；計算値：C, 46.7 ; H, 5.50 ; N, 6.05。実測値：C, 47.03 ; H, 5.84 ; N, 5.74。1H NMR (D20)：δ 3.14 (s, 19.2H), 3.52 (s, 3H), 5.50 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.84 (s, 1H)。IR (KBr, cm-1)：3429, 1752, 1319, 1129。
【００９７】
実施例１６
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル，グリシン塩；(Ｓ)−Ｉａ２
上記の一般的な方法に従って、Ｄｏｗｅｘ−５０ｗｘ８−１００樹脂（２０ｇ）およびグリシン（７．５ｇ）を用いて、(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，モノテトラブチルアンモニウム塩（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）からグリシン塩（白色粉末）（０．１５６ｇ、９４％収率）を製造した。MS m/e: 468.0 (M-H-)。元素分析（Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ６ＰＮ・１．４２Ｃ２Ｈ６ＮＯ２・０．８０Ｈ２Ｏとして計算）計算値：C, 40.31 ; H, 3.77 ; N, 5.73。実測値：C, 40.57 ; H, 3.59 ; N, 5.41。1H NMR (D20)：δ 3.58 (s, 3H), 3.65 (s, 2.8H), 5.63 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.0, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.92 (s,1H)。IR (KBr, cm-1)：3431, 1759, 1319, 1131, 1023。
【００９８】
実施例１７
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，プロリン塩；(Ｓ)−Ｉａ２
上記の一般的な方法に従って、Ｄｏｗｅｘ−５０ｗｘ８−１００樹脂（２０ｇ）およびプロリン（１１．３ｇ）を用いて、(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，モノテトラブチルアンモニウム塩（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）からプロリン塩（白色粉末）（０．１６０ｇ、９７％収率）を製造した。MS m/e: 468.1 (M-H-)。LC/MS m/e: 470.0 (MH+), 1.35分。＞95%純度。元素分析（Ｃ１７Ｈｌ２ＣｌＦ４ＮＯ６ＰＮ・１．０Ｃ５Ｈ１０ＮＯ２として計算）計算値：C, 45.10 ; H, 3.95 ; N, 4.78。実測値：C, 45.19 ; H, 3.96 ; N, 4.56。1H NMR (D20) δ 1.95 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.0, 8.0, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.82 (s, 1H)。IR (KBr, cm-1)：3431, 1757, 1319, 1131, 1026。
【００９９】
実施例１８
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，マグネシウム塩；(Ｓ)−Ｉａ２
マグネシウム塩は、Ｎａ＋／Ｍｇ＋＋置換によって簡単に製造した。該生成物は水にわずかに可溶であるが、有機溶媒中でより可溶である。Ｍｇ２ＳＯ４（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液に、(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，モノナトリウム塩（ナトリウム塩）（０．０５０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加えた。該混合物を室温で１０分間撹拌した。該沈降物をろ過し、Ｈ２Ｏを用いて洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ中に溶解した。溶媒の蒸発からの残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサン中に溶解した。溶媒を蒸発させることにより、白色粉末の目的生成物（０．０３５ｇ、７２％収率）を得た。MS m/e: 468.0 (M-H-)。LC/MS m/e: 469.9(MH+), 1.52分。＞95%純度。元素分析（Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ６ＰＮ・０.４９Ｍｇ・１．０Ｈ２Ｏとして計算）計算値：C, 40.95; H, 2.83; N, 2.81; Mg, 2.39。実測値：C, 40.87; H, 3.04; N, 2.44; Mg, 2. 42。1H NMR (D20)：δ 3.54 (s, 3H), 5.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (s, 1H)。IR (KBr, cm-1):3433, 1757, 1319, 1132, 1025。
【０１００】
実施例１９
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，アンモニウム塩；(Ｓ)−Ｉａ２
上記の一般的な方法に従って、Ｄｏｗｅｘ−５０ｗｘ８−１００樹脂（５０ｇ）を、(Ｓ)−リン酸−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，モノテトラブチルアンモニウム塩（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）からアンモニウム塩（白色粉末）（０．６ｇ、８７．８％収率）を製造した。MS m/e : 468.1 (M-H)-。LC/MS m/e: 486.8 (MH+), 4.54分。＞95%純度。元素分析（Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ６ＰＮ・１．０ＮＨ４・０．３５Ｈ２Ｏとして計算）計算値：C, 41.43; H, 3.39; N, 5.69。実測値：C, 41.41; H, 3.32; N, 5.71。1H NMR (CD3CN)：δ 3.47 (s, 3H), 5.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.95 (b, 2H), 6.83 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.1 (b, 2H)。
【０１０１】
実施例２０
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，リチウム塩；(Ｓ)−Ｉａ２
上記の一般的な方法に従って、Ｄｏｗｅｘ−５０ｗｘ８−１００樹脂（５０ｇ）を用いて、(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，モノテトラブチルアンモニウム塩（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）からリチウム塩（白色粉末）（０．２ｇ、７８．８％収率）を製造した。MS m/e: 468.1 (M-H)-。LC/MS m/e: 486.8 （[(M-)+NH4]+として）, 4.48分。＞95%純度。元素分析（Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ６ＰＮ・１．１Ｌｉ・１．２Ｈ２０として計算）計算値：C, 40.93; H, 2.93; N, 2.81; Li, 1.40。実測値：C, 41.01; H, 2.94; N, 2.81; Li, 1.54。1H NMR (D20)：δ 3.52 (s, 3H), 5.55 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.96 (d, J = 9.OHz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.82 (s, 1H)。
【０１０２】
実施例２１
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル，メタンアンモニウム塩：(Ｓ)−Ｉａ２
上記の一般的な方法に従って、Ｄｏｗｅｘ−５０ｗｘ８−１００樹脂（１５ｇ）を用いて、(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，モノテトラブチルアンモニウム塩（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）からメタンアンモニウム塩（白色粉末）（０．１５ｇ、７１．１％収率）を製造した。MS m/e : 468.11 (M-H)-, LC/MS m/e: 468.11 (M-H)-, 4.55分。＞95%純度。元素分析（Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ６ＰＮ・１．０ＣＨ６Ｎ・０．２９Ｈ２Ｏとして計算）計算値：C, 42.74; H, 3.68; N, 5.54。実測値：C, 42.38; H, 3.65; N, 5.49。1H NMR (D20)：δ 2.57 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 5.53 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (s, 1H)。
【０１０３】
実施例２２
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，シクロヘキシルアンモニウム塩；(Ｓ)−Ｉａ２
上記一般的な方法に従って、Ｄｏｗｅｘ−５０ｗｘ８−１００樹脂（２５ｇ）を用いて、(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，モノテトラブチルアンモニウム塩（０．５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）からシクロヘキシルアンモニウム塩（白色粉末）（０．３６ｇ、９１．６％収率）を製造した。MS m/e: 487.1 （[(M-)+NH4]+として）。LC/MS m/e: 467.99 (M-H)-, 3.82分。＞95%純度。元素分析（Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ６ＰＮ・１．０Ｃ６Ｈ１４Ｎとして計算）計算値：C, 48.56; H, 4.60; N, 4.92。実測値：C, 48.80; H, 4.80; N, 4.90。1H NMR (D20)：δ 1.14 (m, 1H), 1.31 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 5.52 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.OHz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (s, 1H)。
【０１０４】
実施例２３
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，ピペリジニウム塩；(Ｓ)−Ｉａ２
上記一般的な方法に従って、Ｄｏｗｅｘ−５０ｗｘ８−１００樹脂（２０ｇ）を用いて、(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，モノテトラブチルアンモニウム塩（０．４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）からピペリジニウム塩（０．２５ｇ、７８．２％収率）を製造した。MS m/e: 487.1 （[(M-)+NH4]+として）。LC/MSm/e : 467.99 (M-H)-, 3.65分。＞95%純度。元素分析（Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ６ＰＮ・１．０Ｃ５Ｈ１２Ｎ・０．５５ＣＨ３Ｃｌ・０．４５Ｈ２Ｏとして計算）計算値：C, 43.16; H, 3.93; N, 4.46。実測値：C, 42.99; H, 4.18; N, 4.53。1H NMR (D2O)：δ 1.64 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 5.55 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 6.98 (d, J = 9.O Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H)。
【０１０５】
実施例２４
(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチルエステル，ジメチルアンモニウム塩；(Ｓ)−Ｉａ２
上記一般的な方法に従って、Ｄｏｗｅｘ−５０ｗｘ８−１００樹脂（１５ｇ）を用いて、(Ｓ)−リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，モノテトラブチルアンモニウム塩（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）からジメチルアンモニウム塩（白色粉末）（０．２０ｇ、７８．９％収率）を製造した。MS m/e: 487.1 （[(M-)+NH4]+として）。LC/MS m/e: 468.01 (M-H)-, 3.66分。＞95%純度。元素分析（Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ６ＰＮ・１．２Ｃ２Ｈ８Ｎ・０．５２ＣＨ３Ｃｌ・０．２６Ｈ２Ｏとして計算）計算値：C, 40.58; H, 3.67; N, 5.23。実測値：C, 40.30; H, 3.75; N, 5.50。1H NMR (D20)：δ 2.69 (s, 6H), 3.49 (s, 3H), 5.52 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7. 70 (s, 1H), 7.76 (s, 1H)。
【０１０６】
実施例２５
リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，ビス−[トリス(ヒドロキシメチル)アンモニウムメタン]塩
工程Ａ．３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−１−メチルスルファニルメチル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
滴下ろうとを備えた３つ口丸底フラスコ（１Ｌ）に、３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２５ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加えた。該溶液を０℃まで冷却し、そして反応温度を０℃〜５℃の間を保つために、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド（０．５Ｍトルエン溶液、１５３．６ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）を２５分間かけて加えた。該反応混合物は、直ちに暗橙色に変化した。クロロメチルメチルスルフィド（６．３９ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）を加えた後に、該溶液を室温まで昇温させた。次いで、該暗褐色反応液を還流下で撹拌した。３時間後に、該反応混合物は目的生成物（８４％；ＡＰ）を含んだ。該反応液を終夜還流した。更なる反応は、この間に起こらなかった（終夜撹拌後の生成物は８２％ＡＰ）。次いで、該反応混合物を冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、該反応温度を３０℃以下に保つためにゆっくりと加えた。５分間撹拌後に、ヘプタン（２００ｍＬ）を加え、そして相分離した。次いで、該有機層を飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して粗生成物（２９．３ｇ）を得た。次いで、該粗物質をヘプタン：ＴＨＦ（１５：１）から再結晶して、明黄色粉末の３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−１−メチルスルファニルメチル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１９．５ｇ、６７％）を得た。1HNMR (CDC13, 40OMHz) δ = 7.78 (dd, 1H, J = 2.7, 0.9 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H, J = 8.9, 1.2 Hz), 4.95 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.79 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.48 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
【０１０７】
工程Ｂ：３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−クロロメチル−３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
撹拌機および窒素導入口を供えた丸底フラスコに、工程Ａ由来の３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−１−メチルスルファニルメチル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８２ｇ、０．１９５ｍｏｌ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）を満たした。該溶液を０℃まで冷却し、そして塩素ガスを流速を、約５０ｍＬ／分で反応混合物の温度を０〜３℃の間に保ちながら、該溶液中にバブルした。塩素のバブル（約１当量の塩素）の約９０分後に、該反応の進行をインライン(inline)ラマン分光計、ＨＰＬＣおよびガスマス流速計によって追跡した。該反応の完結後に、該混合物を室温まで昇温し、そして工程Ｃにおいてはそのまま使用した。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) 8 7.88 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.3, 1H), 7.49 (dd, J = 2.6, 8.8, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 1.2, 8.9, 1H), 5.40 (d, J = 5.9, 2H), 5.25 (bs, 12H), 3.52 (s, 3H), 3.35 (s, 12H), 2.15 (s, 4.4H, アセトンピーク)。
【０１０８】
別方法：
スルフリルクロリド（１３５ｍｇ、８０．２Ｌ、１ｍｍｏｌ）を、窒素導入口およびマグネチックスターラーを備えた丸底スラスコ中で３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−１−メチルスルファニルメチル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に室温で加えた。該反応混合物を室温で２０分間撹拌後に、該粗溶液を真空下で濃縮して、明黄色溶液の３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−クロロメチル−３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４２５ｍｇ、１００％粗収率）を得た。
【０１０９】
工程Ｃ：リン酸モノ−[３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−３−フルオロ−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル]エステル，ビス−[トリス(ヒドロキシメチル)アンモニウムメタン]塩
３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−クロロメチル−３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを含有する工程Ｂ由来の溶液を、撹拌したテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム二水素ホスフェート（８０１ｇ）のジクロロメタン（１５００ｍＬ）溶液に４０℃で約９０分間かけて加えた。該得られた透明溶液を４０℃で１０分間撹拌して、該反応を完結させた。
【０１１０】
上記の溶液の一部（１６０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、０．０６３Ｍ（ＨＰＬＣ較正によって決定））を、蒸留ヘッドを備えた丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に満たした。該溶液を油浴（７０℃）中で加熱し、そして内部温度が６０℃に達するまで（蒸留温度は３４〜４０℃）、ジクロロメタンを蒸留によって除去した。室温まで冷却後に、ＨＣｌ（１Ｎ、１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を全ての固体が溶解するまで１０分間撹拌した。相分離し、そして該水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０ｍＬ）を用いて抽出し直した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層を合わせて、ＨＣｌ（１Ｎ、２×１４０ｍＬ）および水（５×１００ｍＬ、水洗浄のｐＨはそれぞれ０、２、４、５および６である）を用いて洗浄した。次いで、該ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル相をトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（２．５８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を用いて抽出した。アセトン（７０ｍＬ）を、溶液が濁るまで生成物が豊富な水相に加え、室温で１．７５時間撹拌した。アセトン（２０ｍＬ）を加え、そして室温で１６．５時間撹拌し、続いてアセトン（１００ｍＬ）を３０分間かけて加えた。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、そして２．５時間撹拌した。該固体をろ過によって集めて、そしてアセトン（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄した。湿ったケーキを真空下（２５ｍｍＨｇ）、室温で２１時間乾燥して、結晶性生成物であるアセトン溶媒和物（０．７当量）のビス−[トリス(ヒドロキシメチル)アンモニウムメタン]塩（５．０８ｇ）を得た。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.3, 1H), 7.49 (dd, J = 2.6, 8.8, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 1.2, 8.9, 1H), 5.40 (d, J = 5.9, 2H), 5.25 (bs, 12H), 3.52 (s, 3H), 3.35 (s, 12H), 2.15 (s, 4.4H, アセトンピーク)。31P NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.11。19F NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ -67.9, -166.0。
【国際調査報告】
2005526097.tif 000029