(57)【要約】本発明は、新しいプロゲストゲンエステルおよびこれらの使用を提供する。
2005532350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エトノゲストレルウンデカノエート。
【請求項２】
エトノゲストレルデカノエート。
【請求項３】
エトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートの避妊薬的および／または治療的有効量を含んでいる避妊および／またはＨＲＴキット。
【請求項４】
男性の避妊および／または男性のＨＲＴのための、請求項３に記載のキット。
【請求項５】
女性の避妊および／または女性のＨＲＴのための、請求項３に記載のキット。
【請求項６】
避妊および／またはＨＲＴ用薬剤の調製のための、エトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートの避妊薬的および／または治療的有効量の使用。
【請求項７】
上記薬剤が男性の避妊および／または男性のＨＲＴのためのものである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
上記薬剤が女性の避妊および／または女性のＨＲＴのためのものである、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
エトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートの避妊薬的および／または治療的有効量を被検者に投与することを含む、避妊および／またはＨＲＴ方法。
【請求項１０】
被検者が男性被検者である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
被検者が女性被検者である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
女性の婦人科疾患の治療および／または予防用薬剤の調製ための、エトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートの治療的有効量の使用。
【請求項１３】
女性の婦人科疾患が、子宮内膜症、月経過多、機能性子宮出血、月経前緊張症候群、および月経困難症からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
疾患を治療および／または予防するのに効果的なエトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートの治療的有効量を女性被検者に投与することを含む、女性の婦人科疾患の治療および／または予防方法。
【請求項１５】
女性の婦人科疾患が、子宮内膜症、月経過多、機能性子宮出血、月経前緊張症候群、および月経困難症からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
エトノゲストレルドデカノエート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（女性および男性）の避妊、（女性および男性）のホルモン補充療法（ＨＲＴ）、および婦人科疾患の治療／予防の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
男性および女性の避妊法は、世界中の生殖に関する健康にとって重要である。
【０００３】
しかしながら男性の避妊の効果的かつ効率的な方法は、今のところ入手可能でない。
【０００４】
男性の避妊は、ゴナドトロピン黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の抑制による精子形成の抑制を目指している。これの結果として、精巣内テストステロンの枯渇および精子形成の停止を生じる。
【０００５】
プロゲスタゲンの投与の結果、下垂体ゴナドトロフィンの用量依存的抑制、およびその結果テストステロンレベルの減少、および精子形成の可逆性阻害を生じる。減少したテストステロンレベルを補うために、外生アンドロゲンが必要とされる。同じ方法で男性ＨＲＴを達成することができ、その結果、外生テストステロンよりも前立腺に対して安全な外生アンドロゲンによるテストステロンの置換が生じる。
【０００６】
男性の避妊としての使用のために、アンドロゲンと併せたプロゲストゲンの使用は知られている（ＧｕｅｒｉｎおよびＲｏｌｌｅｔ（１９８８）、「男性病学の国際ジャーナル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ）」、１１、１８７−１９９）。
【０００７】
しかしながら、男性の避妊および男性のＨＲＴのためのエトノゲストレルの特定のエステルの使用は提案されていない。
【０００８】
さらには、女性の避妊への使用のためのエストロゲンと併せたプロゲストゲンの使用も知られている（Ｍ．Ｔａｕｓｋ、Ｊ．Ｈ．Ｈ．Ｔｈｉｊｓｓｅｎ、Ｔｊ．Ｂ．ｖａｎ  Ｗｉｍｅｒｓｍａ  Ｇｒｅｉｄａｎｕｓ、「ホルモンの薬理学（Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ  ｄｅｒ  Ｈｏｒｍｏｎｅ）」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９８６）。
【０００９】
プロゲスタゲンは、女性の避妊および女性のＨＲＴに広く用いられている。避妊において、プロゲスタゲン−エストロゲンの組合わせ経口避妊薬が、最も広く用いられている。このような組合わせの投与の結果、次のいくつかの効果を生じる。すなわち、排卵を阻止すること；子宮内膜の相的発育（ｐｈａｓｉｃ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を妨げ、これによって着床の成功の機会を減少させること；および頸管粘液を非常に粘性にさせるので、精子の浸透を妨げることである。大部分のプロゲスタゲンのみのピル（ＰＯＰ）は、最後に挙げられた効果のみを目指す。
【００１０】
女性のＨＲＴは、閉経前後および閉経後の病訴（のぼせ、膣乾燥）の治療、および長期エストロゲン欠乏症状の予防のための内生エストロゲンの補充にねらいが定められている。長期エストロゲン欠乏症状には、骨粗鬆症、冠状動脈疾患、尿生殖器失禁、およびおそらくはアルツハイマー病、および結腸直腸ガンが含まれる。対立するものがない（ｕｎｏｐｐｏｓｅｄ）エストロゲンの長期間投与の欠点は、子宮内膜増殖のこれに伴なう増加であり、これは今度は子宮内膜ガンのリスクを増加させることがある。この理由から、長期間療法においてプロゲスタゲンが同時投与されるが、それは、子宮内膜上皮の増殖活性を減少させ、かつ分泌転換を誘発するこれらの能力のためである。
【００１１】
しかしながら女性の避妊、女性のＨＲＴ、および婦人科疾患の治療／予防のためのエトノゲストレルの特定のエステルの使用は、提案されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、エトノゲストレルの新しいエステル、すなわち、エトノゲストレルデカノエート、エトノゲストレルウンデカノエート、およびエトノゲストレルドデカノエートについて記載する。これらは驚くべきことに、ほかのエトノゲストレルエステルよりも良好な薬物動態学プロフィールを有することが発見されている。これらのエステルは、長期間作用を伴なうプロゲストゲンの単一用量投与を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の概要）
本発明は、新しいプロゲストゲンエステル、すなわちエトノゲストレルデカノエート、エトノゲストレルウンデカノエート、およびエトノゲストレルドデカノエート、および男性および女性の避妊、および男性および女性のＨＲＴの両方のためのこれらの使用を提供する。
【００１４】
さらには女性の婦人科疾患、例えば子宮内膜症、月経過多、機能性子宮出血、月経前緊張症候群、および月経困難症の治療および予防のためのこれらのエステルの使用も意図される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、化合物エトノゲストレルデカノエート、エトノゲストレルウンデカノエート、およびエトノゲストレルドデカノエートを提供する。
【００１６】
本発明は、男性および女性の避妊およびＨＲＴの両方のための、エトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートの避妊薬的および／または治療的有効量を含んでいる、避妊および／またはＨＲＴキットを意図する。
【００１７】
本発明はさらに、避妊および／またはＨＲＴ用薬剤の調製のための、エトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートの避妊薬的および／または治療的有効量の使用も提供する。好ましい実施態様において、この薬剤は、男性の避妊および／または男性のＨＲＴのためのものである。もう１つの実施態様において、この薬剤は、女性の避妊および／または女性のＨＲＴのためのものである。
【００１８】
本発明はさらに、エトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートの避妊薬的および／または治療的有効量を被検者に投与することを含む、避妊および／またはＨＲＴ方法についても意図する。好ましい実施態様において、被検者は男性被検者である。もう１つの実施態様において、被検者は女性被検者である。
【００１９】
本発明はそれに加えて、女性の婦人科疾患、例えば子宮内膜症、月経過多、機能性子宮出血、月経前緊張症候群、および月経困難症の治療および／または予防用薬剤の調製ための、エトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートの治療的有効量の使用も提供する。
【００２０】
本発明はさらに、エトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートの治療的有効量を女性被検者に投与することを含む、女性の婦人科疾患、例えば子宮内膜症、月経過多、機能性子宮出血、月経前緊張症候群、および月経困難症の治療および／または予防方法についても考察する。
【００２１】
本発明の化合物は、当業者が利用可能なあらゆる適切な経路によって投与することができる。
【００２２】
経口投与の場合、固体投薬単位、例えばタブレットまたはカプセルが考えられる。本発明の化合物は、例えば標準的引例、すなわちＧｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：「製薬学の科学および実践（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００、特に第５部、「医薬製造（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）」参照）に記載されているような医薬適合性のキャリヤとともに配合することができる。本発明の化合物および医薬適合性のキャリヤは、固体投薬単位、例えばピル、タブレットとして圧縮されてもよく、またはカプセルまたは座薬として加工処理されてもよい。製薬的に適切な液体を用いて、これらの化合物はまた、溶液、縣濁液、エマルジョン、またはスプレー、例えば鼻腔スプレーの形態で注射調製物として使用することもできる。投薬単位、例えばタブレットの製造のために、通常の添加剤、例えば充填剤、着色料、ポリマーバインダー、潤滑剤、流動性向上剤（ｆｌｏｗ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）、滑り剤（ｇｌｉｄａｎｔ）などの使用が考えられる。一般に、活性化合物の機能を妨害しないあらゆる医薬適合性の添加剤を用いることができる。本発明の化合物はまた、インプラント、膣リング、パッチ、ゲルなどの中に含まれてもよい。
【００２３】
これらの組成物がともに投与されうる適切なキャリヤには、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、または適量で用いられるこれらの混合物が含まれる。
【００２４】
投与されることになる本発明の化合物、またはこれらの医薬組成物の投与の用量および投薬計画は、達成されることになる治療効果に応じ、投与経路、およびこの薬剤が投与されることになる個々の被検者の年齢および状態、および／またはこれが用いられる特別な避妊またはＨＲＴ療法によって様々である。典型的な投薬量は、体重１ｋｇあたり０．００１から５ｍｇである。
【００２５】
本発明は次の実施例においてさらに詳しく記載される。これらの実施例は、特許請求されている本発明の範囲を限定する意図はまったくない。
【００２６】
（実施例）
【実施例１】
【００２７】
ウサギにおけるエトノゲストレルＣ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、およびＣ１３エステルの動力学
次のエトノゲストレルエステルを調製し、ウサギにおいてテストした：
・エトノゲストレルヘプタノエート
・エトノゲストレルノナノエート
・エトノゲストレルデカノエート
・エトノゲストレルウンデカノエート
・エトノゲストレルドデカノエート
・エトノゲストレルトリデカノエート。
【００２８】
エトノゲストレルペンタデカノエートも調製した。
【００２９】
図１は、これらの化合物の化学構造を示している。
【００３０】
参照として、エトノゲストレルも含めた。
【００３１】
エトノゲストレルエステルの調製
アルコールからのエステルの調製のための一般的な方法論は、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ、１９９９（第三版）に見ることができる。第三アルコール（例えばエトノゲストレル）からのエステルの調製は、いくつかの技術によって達成することができる。例えば：
１）第三アルコール、カルボン酸、トリフルオロ酢酸−無水物、第ＤＥ１０１３２８４号（１９５６年）；２）第三アルコール、酸塩化物、ピリジン、Ｗａｔｓｏｎ，Ｔ．Ｇ．ら、「ステロイド（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）」、４１、２５５（１９８３年）；３）第三アルコール、酸塩化物、ＴｌＯＥｔ、Ｓｈａｆｉｅｅ，Ａ．ら、「ステロイド」、４１、３４９（１９８３年）；４）第三アルコール、カルボン酸−無水物、ＴｓＯＨ、ベンゼン、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｌ．、「ステロイド」、２０、２６３（１９７２年）；および５）第三アルコール、カルボン酸−無水物、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｓｈａｆｉｅｅ，Ａ．ら、「ステロイド」、４１、３４９（１９８３年）。
【００３２】
（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソノニル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレルノナノエート）の調製
ａ）ドライトルエン（８ｍｌ）中のノナン酸（１．９５ｇ）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（２．６ｇ）で処理した。３０分後、攪拌しつつ、ドライトルエン（１５ｍｌ）中の（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレル、２．０ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を、水、ナトリウム水素カーボネートの飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９５：５）によって精製した。生成物（２．０８ｇ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、水性水酸化ナトリウム（１Ｍ、１３ｍｌ）で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、組合わせた有機相を、氷冷水性水酸化ナトリウム（１Ｍ）、水、およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソノニル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（１．２５ｇ）を生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，９．５および６．３Ｈｚ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．６９−２．１９（ｍ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２１（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。測定質量［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．３３５８。計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．３３６３。
【００３３】
上記手順と類似の方法で、エトノゲストレルヘプタノエート、エトノゲストレルデカノエート、エトノゲストレルウンデカノエート、エトノゲストレルドデカノエート、エトノゲストレルトリデカノエート、およびエトノゲストレルペンタデカノエートを調製した。
【００３４】
ｂ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソヘプチル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレルヘプタノエート）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，９．５および６．３Ｈｚ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６８−２．１９（ｍ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２４（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。測定質量［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．３０２７。計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．３０５０。
【００３５】
ｃ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソデシル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレルデカノエート）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８９（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６７−２．１８（ｍ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２１（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。測定質量［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．３５０８。計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．３５１９。
【００３６】
ｄ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソウンデシル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレルウンデカノエート）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，９．５および６．３Ｈｚ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６８−２．１８（ｍ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２１（ｍ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。測定質量［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．３６６４。計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．３６７６。
【００３７】
ｅ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソドデシル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレルドデカノエート）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８９（ｂｓ，１Ｈ）５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６５−２．１８（ｍ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２０（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。測定質量［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．３８２９。計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．３８３２。
【００３８】
ｆ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソトリデシル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレルトリデカノエート）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８９（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６５−２．１８（ｍ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２０（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。測定質量［Ｍ＋Ｈ］＋５２１．４００７。計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋５２１．３９８９。
【００３９】
ｇ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソペンタデシル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレルペンタデカノエート）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８９（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６５−２．１９（ｍ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２０（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。測定質量［Ｍ＋Ｈ］＋５４９．４２７８。計算質量［Ｍ＋Ｈ］＋５４９．４３０２。
【００４０】
ウサギにおける薬物動態学調査
非経口使用後、異なるエトノゲストレルエステルの薬物動態学プロフィールの決定のために、去勢ウサギモデルにおける筋肉内使用を、ｓ．ｃ．の代わりに選択した。要約すれば、ウサギに、落花生油中２０ｍｇ／ｋｇで（４０ｍｇ／ｍｌの濃度で）指示されたエトノゲストレルエステルを１回注射した（１日目）。１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１４、２１、２８、３５、４９、６３、７７、９２、１０６、１２０、および１３３日目に、血液を、耳動脈からＥＤＴＡ含有管に収集した。ＥＤＴＡ血漿を調製し（１，５００ｇ、１５分）、−２０℃で保存した。ＬＣ−ＭＳＭＳで、親化合物（エトノゲストレル）の量を、これらのサンプルにおいて測定した。この新しいアッセイの下限は、０．５ｎモル／ｌであり、０から２５０ｎモル／ｌから、０．９９９８の相関係数で直線が得られた。
【００４１】
図２ａに示されているように、エトノゲストレルそれ自体は、結果として非常に高いピークレベル（２００ｎモル／ｌ）を生じた。これは２８日後に、１ｎモル／ｌ以下のエトノゲストレルレベルまで低下した。エトノゲストレルヘプタノエートもまた、エトノゲストレルの高い当初ピークレベルを生じた（１２０ｎモル／ｌ）。エトノゲストレルノナノエートは、１ｎモル／ｌ以上のエトノゲストレルの血清レベルで、より低いピークレベル、および延長された期間を生じた。図２ａにおいてほかの２つのエステルと比較した場合、エトノゲストレルウンデカノエートは、当初ピークレベル（８日後に最大１３ｎモル／ｌ）と作用期間（１ｎモル／ｌ以上で９２日超）との間の最も最適なバランスを生じた。
【００４２】
図２ｂに示されているように、エトノゲストレルデカノエートは、５日後２４ｎモル／ｌの当初ピークレベルを生じ、一方、エトノゲストレルドデカノエートは、８日後９ｎモル／ｌの当初ピークレベルを生じた。エトノゲストレルトリデカノエートの場合、エトノゲストレルの当初レベルはまったく観察されなかった。
【００４３】
図２ａおよび２ｂから、好ましいエトノゲストレルエステルは、エトノゲストレルデカノエート、エトノゲストレルウンデカノエート、およびエトノゲストレルドデカノエートであることが分かる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】エトノゲストレルヘプタノエート（エトノゲストレルエナンテート）、エトノゲストレルノナノエート、エトノゲストレルデカノエート、エトノゲストレルウンデカノエート、エトノゲストレルドデカノエート、エトノゲストレルトリデカノエート、およびエトノゲストレルペンタデカノエートの化学構造。
【図２ａ】オスの無処理（ｉｎｔａｃｔ）ウサギにおけるエトノゲストレルの血漿レベルに対する、エトノゲストレル、エトノゲストレルヘプタノエート（エトノゲストレルエナンテート）、エトノゲストレルノナノエート、およびエトノゲストレルウンデカノエートの１回の筋肉内（ＩＭ）注射の効果。Ｎ＝３の平均およびＳＥＭ。
【図２ｂ】オスの無処理ウサギにおけるエトノゲストレルの血漿レベルに対する、エトノゲストレルヘプタノエート（エトノゲストレルエナンテート）、エトノゲストレルノナノエート、エトノゲストレルデカノエート、エトノゲストレルウンデカノエート、エトノゲストレルドデカノエート、エトノゲストレルトリデカノエートの１回の筋肉内（ＩＭ）注射の効果。Ｎ＝３の平均およびＳＥＭ。
【図１】
2005532350.tif 000003
【図２ａ】
2005532350.tif 000004
【図２ｂ】
2005532350.tif 000005
【国際調査報告】
2005532350.tif 000006
2005532350.tif 000007
2005532350.tif 000008