(57)【要約】医療器具のための、特に薬物溶出ステントのための被覆が記載されている。この被覆はポリアクリレートのような精製されたポリマーを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被覆を備え患者の血管に植え込むために使用されるステントであって、前記被覆は、完全に又は部分的に不純物を含まないように精製された高分子材料を含み、前記不純物は、前記不純物を前記材料から除去又は低減したときに前記材料によって惹起される反応よりも、より大きい有害な生物学的反応を前記材料が有するようにさせる、ステント。
【請求項２】
前記高分子材料は、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（ｎ−ヘキシルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート−コ−ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート−コ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、及びポリ（エチルメタクリレート−コ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート）からなる群より選ばれる請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記高分子材料がポリアクリレート材料である、請求項１に記載のステント。
【請求項４】
前記被覆は少なくとも２層を含み、前記被覆の最も外側の層は前記精製された高分子材料で作成される、請求項１に記載のステント。
【請求項５】
前記被覆は少なくとも２層を含み、少なくとも前記層のうちの１層は再狭窄の治療のための活性剤を含み、少なくとも前記層のうちの１層は前記精製された高分子材料で作成され、前記精製された高分子材料はポリアクリレート材料を含む、請求項１に記載のステント。
【請求項６】
前記ポリマー材料はポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）を含み、前記被覆は更にラパマイシン又はその機能的類似体若しくは構造的誘導体を備える、請求項１に記載のステント。
【請求項７】
前記被覆は更に活性剤を備える請求項１に記載のステント。
【請求項８】
前記活性剤はラパマイシン又はその誘導体若しくは類似物質である、請求項７に記載のステント。
【請求項９】
前記高分子材料は、少なくとも２つのポリマーの混合物である、請求項１に記載のステント。
【請求項１０】
ステントを被覆する方法であって、前記ステント上に高分子材料を含んだ被覆を形成する工程を有し、前記高分子材料は不純物を除去又は低減するために精製され、前記不純物は、前記不純物を前記材料から除去又は低減したときに前記材料によって惹起される反応よりも、より大きい有害な生物学的反応を前記材料が有するようにさせる、方法。
【請求項１１】
前記高分子材料は、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（ｎ−ヘキシルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート−コ−ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート−コ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、及びポリ（エチルメタクリレート−コ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート）からなる群より選ばれる請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ポリマー材料はポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）を含み、前記被覆は更にラパマイシン又はその機能的類似体若しくは構造的誘導体を備える、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記被覆は更に活性剤を備える請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒洗浄、遠心洗浄、ソックスレー抽出、濾過、段階的沈澱、遠心濾過及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる工程によって前記高分子材料を精製する請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
ステントを被覆する方法であって、有害な生物学的反応を惹起し得る不純物を部分的又は完全に除去するために高分子材料を精製する工程と、溶媒に前記精製された高分子材料を加えて配合物を形成する工程と、前記配合物を前記ステントに塗布する工程と、前記溶媒を除去して前記精製された高分子材料を含む被覆を形成する工程と、を有する方法。
【請求項１６】
更に活性剤を前記配合物に加える工程を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記高分子材料は、前記材料を溶媒に溶解して前記材料を遠心分離装置の回転運動にかけることを含む工程によって精製される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記高分子材料は、第１の不純物を有する前記材料を第１の溶媒と混合することを含む工程によって精製され、前記材料は実質的に前記第１の溶媒に不溶であり前記第１の不純物は実質的に前記第１の溶媒に可溶であり実質的又は完全に前記材料から前記第１の不純物を除去する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記材料からの前記第１の不純物の除去に続き、前記材料を第２の溶媒に溶解し前記材料を遠心分離装置の回転運動にかけることを更に含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記材料は第２の不純物を有し、更に第２の溶媒を前記材料と混合する工程を含み、前記材料は実質的に前記第２の溶媒に不溶であり前記第２の不純物は実質的に前記第２の溶媒に可溶であり実質的又は完全に前記材料から前記第２の不純物を除去する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
被覆を備え、哺乳類の血管に植え込まれた時、前記被覆は、ステンレス鋼と同程度の生理不活性を一般に有する精製された高分子材料を含む、ステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物溶出血管ステントのような植え込み可能な医療器具の被覆を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は心疾患を治療するための処置である。バルーン部を有するカテーテル組立品が上腕又は大腿動脈から経皮的に患者の循環系に導入される。カテーテル組立品は、バルーン部が閉塞した病変部の位置に来るまで、冠状血管系内を推進する。病変部の位置に来るとすぐ、バルーンは所定の大きさまで膨張され病変部のアテローム斑に対して半径方向に押圧し血管壁を再構築する。その後バルーンはより小さい外形に縮小して、カテーテルが患者の血管系から除去できるようにする。
【０００３】
上記処置に関する問題としては、内膜の弁の形成や動脈内壁の破れが挙げられ、これらはバルーンが縮小した後に管を虚脱及び閉塞させうる。さらに、動脈の血栓形成や再狭窄が処置後数ヶ月以上経って発症するかもしれず、再度の血管形成処置や外科的なバイパス手術が必要になるかもしれない。動脈内壁の虚脱による動脈の部分的あるいは全体的閉塞を緩和し、血栓形成や再狭窄の進行の可能性を減少させるために、ステントを管腔内に植え込み、血管の開通性を維持する。
【０００４】
ステントは機械的な処置のためだけに使われるのではなく、生物療法を提供するための運搬手段としても使われる。医学的な発明として、ステントは足場として働き、物理的に開いた状態を保ち、望むならば、通路の壁を拡張するために機能する。典型的には、ステントは、カテーテルを通じて小さな管腔中に挿入できその後所望の位置に到れば直ちにより大きな直径まで拡張することが出来るように、圧縮することが可能である。
【０００５】
生物療法はステントに薬を添加することによってなしえる。薬を添加されたステントは患部における治療用物質の局所投与に供する。治療箇所に有効な濃度を供給するために、そのような薬物の全身投与がしばしば反対の、又は有害な副作用を患者に引き起こす。全身投与に比べ、全体でより低いレベルの薬物が投与され、しかし特定の個所に集中するという点で、局所的な送達が治療の好ましい方法である。局所的な送達はこのように副作用はほとんど生じず、より良好な結果を達成する。ステントに薬を添加する１つの提案された方法は、ステントの表面の上に塗布されるポリマーキャリアの使用を必要とする。溶媒と、溶媒に溶解したポリマーと、その混合物中に分散された治療用物質と、を含む溶液が、ステントに塗設される。その溶媒は蒸発してもよく、ステントストラット表面上にポリマーとポリマー中に含浸された治療用物質の被覆が残る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ステントに薬を添加する先述の方法の潜在的な欠点は、生物の血管の中に植え込まれた時に、ステントに対する有害な生物学的反応を惹起する不純物がポリマーに含有され得る、ということである。例えポリマーが「医療グレード」のポリマーとして製造業者に売られているとしても、そのポリマーには、触媒、開始剤、加工助剤、懸濁助剤、未反応のモノマー及びオリゴマー、又は他の低分子量化学種が含有され得る。このように、精製されたポリマーによるステント被覆が必要である。本発明は、必要を満たすための被覆を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一側面によれば、患者の血管に植え込むために使用されるステントが開示されている。このステントは被覆を備え、前記被覆は、完全に又は部分的に不純物を含まないように精製された高分子材料を有し、前記不純物は、前記不純物を前記材料から除去又は低減したときに前記材料によって惹起される反応よりも、より大きい有害な生物学的反応を前記材料が有するようにさせる。本発明の実施の一態様において、高分子材料はポリアクリレート材料である。別の実施の一態様では、高分子材料は、少なくとも２つのポリマーの混合物である。さらなる実施の態様では、前記被覆は更に活性剤を有する。
【０００８】
本発明のさらなる側面によれば、ステントを被覆する方法であって、前記ステント上に高分子材料を含んだ被覆を形成する工程を有し、前記高分子材料は不純物を除去又は低減するために精製され、前記不純物は、前記不純物を前記材料から除去又は低減したときに前記材料によって惹起される反応よりも、より大きい有害な生物学的反応を前記材料が有するようにさせる、方法が開示されている。実施の一態様では、溶媒洗浄、遠心洗浄、ソックスレー抽出、濾過、段階的沈澱、遠心濾過又はこれらの組み合わせを含む工程によって前記高分子材料が精製される。
【０００９】
さらなる側面において、ステントを被覆する方法であって、有害な生物学的反応を惹起し得る不純物を部分的又は完全に除去するために高分子材料を精製する工程と、溶媒に前記精製された高分子材料を加えて配合物を形成する工程と、前記配合物を前記ステントに塗布する工程と、前記溶媒を除去して前記精製された高分子材料を含む被覆を形成する工程と、を有する方法が開示されている。
【００１０】
本発明の更に別の側面において、被覆を備え、哺乳類の血管に植え込まれた時、前記被覆は、ステンレス鋼と同程度の生理不活性を一般に有する精製された高分子材料を含むステントが開示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
議論を簡単にするために、ここで詳述される被覆及び方法はステント用の被覆を参照して説明される。しかし、本発明の実施の態様による被覆された植え込み可能な器具は、人間のあるいは獣医の患者の中に植え込むことができるいかなる適切な医用基板であってもよい。そのような植え込み可能な器具の例としては、自己拡張可能なステント、バルーン拡張可能なステント、ステントグラフト、グラフト（例えば、大動脈グラフト）、人工弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、及び心内膜リード（例えば、ガイダント社より入手可能なファインライン及びエンドタック）が挙げられる。器具の基礎構造は事実上どのようなデザインでも良い。器具は、限定されるものではないが、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、例えばＢＩＯＤＵＲ１０８のような高窒素ステンレス鋼、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（ニチノール）、タンタル、ニッケルチタン合金、白金イリジウム合金、金、マグネシウム、又はこれらの組み合わせのような、金属素材あるいは合金で構成することが可能である。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロムおよびモリブデンの合金の商標である。「ＭＰ３５Ｎ」はコバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％及びモリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」はコバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％及びモリブデン１０％からなる。また、生体吸収性又は生体安定性ポリマーから作られた器具も本発明の実施の態様で使用することが可能である。
【００１２】
被覆
本発明の実施の態様において、ステントは、精製されたポリマーを含む被覆を有する。ポリマーはここで詳述される方法により精製することが可能である。ステントは、再狭窄を阻止するために患者の血管の選択領域に植え込むために使用することが可能であり、また活性剤を含むことが可能である。ポリマーが精製された後は、ポリマーは実質的に生理不活性である。「精製された」とは、不純物を除去されあるいは著しく減少されたポリマーを言う。「不純物」とは、痕跡量の触媒、開始剤、加工助剤、懸濁助剤、未反応のモノマー及びオリゴマー又は他の低分子量化学種、あるいはポリマーに残留している他の化学物質であって、その不純物が除去され又は著しく減少された場合に起きるよりも大きな有害な生物学的反応を惹起又は達成するものをいう。例えば、「医療グレード」のポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）は、懸濁助剤（例えば澱粉）や未反応のモノマーのような不純物を含みうる。「生理不活性」とは、肉体の血管の中に植え込まれた時、ステンレス鋼のような生体適合性材料よりも著しく大きな有害な生物学的反応を発現しない材料をいう。生体適合性材料の例としては、ステンレス鋼、チタン及びニチノールのような金属、並びにコラーゲン、フィブロネクチン、ポリエチレングリコール、多糖類、テフロン（登録商標）、シリコン及びポリウレタンのような有機材料が挙げられる。実施例５において以下に示すように、本発明の高分子被覆は実質的に生理不活性であることがわかっている。
【００１３】
精製されたポリマーを含むステント用被覆は、薬物−ポリマー層と、任意的な上塗層と、任意的な下地層とを有することが可能である。薬物−ポリマー層は、薬物−ポリマー層の中に組み込まれた医療用活性剤又は薬物のための貯蔵層として働くように、ステントの表面に直接塗布することが可能である。実質的にいかなる治療用物質又は薬物をも含まないことが可能な上塗層は、薬物の放出の速度を制御するための速度制限膜として働く。任意的な下地層は、薬物−ポリマー層のステントへの接着を向上させるために、ステントと薬物−ポリマー層の間に塗布することが可能である。
【００１４】
本発明の実施の一態様によれば、一般式（Ｉ）を有するエステルのポリマー類またはその混合物を精製してステント被覆を作成するために使用することが可能である。
−[ＣＨ2−Ｃ(Ｘ)(ＣＯＯＲ)]m−[ＣＨ2−Ｃ(Ｘ')(ＣＯＯＲ')]n−[ＣＨ2−Ｃ(Ｘ”)(ＣＯＯＲ”)]p−                                                                （Ｉ）
【００１５】
式（Ｉ）中、Ｘ、Ｘ'及びＸ”はそれぞれ独立に水素原子（アクリレート類）又はメチル基ＣＨ3（メタクリレート類）のようなアルキル基であり、Ｒ、Ｒ'及びＲ”はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ12の直鎖又は分岐脂肪族基、又は水酸化脂肪族基であり、「ｍ」は１より大きな整数、「ｎ」及び「ｐ」はそれぞれ０又は整数である。もしｎ＝０且つｐ＝０ならば、式（Ｉ）のポリマーはホモポリマー（即ち、ＰＢＭＡ）である。もしｎ≠０且つｐ＝０か、ｎ＝０且つｐ≠０ならば、式（Ｉ）のポリマーはコポリマーであり、もしｎ≠０且つｐ≠０ならば、式（Ｉ）のポリマーはターポリマーである。
【００１６】
精製後、式（Ｉ）のポリマーは、薬物−ポリマー層、上塗膜、任意的な下地層又はそれらの任意の組み合わせの何れかを作成するために使用することが可能である。本発明の目的のために、そのようなポリマー又はそれらの混合物は「ポリアクリレート」または「ポリアクリレート材料」として定義される。
【００１７】
薬物−ポリマー層又は上塗膜のどちらかを作成するのに適したポリアクリレートの一例が、ＰＢＭＡであり、Ｘ＝ＣＨ3、ｎ＝０、ｐ＝０、及び「Ｒ」がｎ−ブチルラジカルＣ4Ｈ9（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3）である式（Ｉ）で記述される。ＰＢＭＡは良好な生体親和性を有し、多くの一般的な溶媒に可溶であり、良好な機械的及び物理的性質を有し、基礎をなすステント表面又は下地層に良く接着する。ＰＢＭＡは、ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ化学会社やペンシルベニア州リンウッドのＥｓｓｃｈｅｍ社から商業的に入手可能である。
【００１８】
精製、並びに薬物−ポリマー層及び／又は上塗膜のような被覆の作成に適したポリアクリレートのいくつかの例を表１にまとめてある。
【表１】
2005533556.tif 000002
ホモ及びコポリマーだけが表１に載っているが（すなわち、ｐ＝０である式（Ｉ）のポリマー）、当然のことながら（ｎ≠０且つｐ≠０の時の）式（Ｉ）に相当するターポリマーも同様に使用することが可能である。また、当然のことながら、表１に記載されたｎ／ｍ比（式（Ｉ）から）は例として与えられており、他のｎ／ｍ比は意図して本発明の範囲内にある。例えば、Ｐ（ＢＭＡ−ＨＥＭＡ）のｎ／ｍ比は９５／５でもあり得る。
【００１９】
精製方法
ポリマーが被覆形成のためにステントに塗布される前に、ポリマーを精製して不純物を除去するべきである。本発明の方法を使用することによって、ポリマーを精製し著しい量の残留触媒、開始剤、加工助剤、懸濁助剤、未反応のモノマー及びオリゴマー、又は他の低分子量化学種を除去することが可能である。例えば、不純物を溶解するがポリマーを溶解しない溶媒でポリマー塊を洗浄することによってポリマー塊を精製することが可能である。さらに、ポリマー塊を溶媒に溶解して遠心分離機にポリマー塊をかけることによってポリマー塊を精製することが可能である。他の実施の態様によれば、ポリマーはソックスレー抽出、濾過、段階的沈澱、及び遠心濾過によって精製することが可能である。
【００２０】
溶媒洗浄
溶媒は、ポリマーから不純物を洗い流すために使用することが可能である。未反応のモノマーやオリゴマ−を含む低分子量化学種のような不純物は溶媒中で混和性であろうし、一方ポリマーは溶媒中で不混和性であろう。ポリマー−溶媒の組み合わせの代表例としてはＰＢＭＡに対してメタノール、ＰＭＭＡに対してエタノール、ＰＥＭＡに対してアセトニトリル又はヘキサン、及びＰ（ＢＭＡ−ＨＥＭＡ）に対してメタノールを使用することが挙げられる。
【００２１】
ポリマーは溶媒と混合して撹拌するべきである。構成成分を混合するために音波処理を使用することも可能である。ポリマー及び溶媒を数分間から数時間、例えば１〜１６時間の間混合することができる。効果的には、或る不純物を除去するために比較的長期間混合物を撹拌する。ポリマーを多数回洗浄することができるように、混合された溶媒を新しい溶媒に換えることができる。洗浄処理が完了した後、それからポリマーを乾燥させ（例えば、真空乾燥によって）、ポリマーから溶媒を取り除く。
【００２２】
遠心洗浄
不純物が、ポリマー溶液よりも高い密度を有しているならば、遠心分離機を使用してポリマーを精製することも可能である。ポリマーをまず実質的に溶媒に溶解する。例として、ＰＢＭＡはアセトンに溶解可能である。効果的には、多くのポリマーに対し溶媒は低密度溶媒である（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は酢酸エチル）。クロロホルムのような多くの高密度溶媒は、この処理には有用でない。ポリマー−溶媒の組み合わせの代表例としては、ＰＥＭＡに対して酢酸エチル、ＰＭＭＡに対してメチルエチルケトン、Ｐ（ＢＭＡ−ＨＥＭＡ）に対してＴＨＦを使用することが挙げられる。
【００２３】
ポリマーが溶媒に溶解した後、溶液を約１０分〜１時間遠心分離する。上澄み液を注意深く集め、それから不純物を含有する遠心分離用チューブの底の沈澱を溶液から除去する。この処理のために使用される溶媒は、以下で詳述されるステント被覆処理に使用されるものと同じ溶媒であることが好ましい。また、溶媒洗浄処理の後にこの遠心洗浄処理を利用することが好ましい。
【００２４】
濾過
遠心分離機を利用する代わりに、濾過を利用してポリマーから不純物を除去することが可能である。ポリマーはまず溶媒に実質的に溶解するべきである。遠心洗浄処理で有用であった溶媒はこの処理でも有用である。それから溶液を真空ポンプにつながれた濾過器に通し、ポリマーに溶解しない不純物を除去する。濾過器はポリマーの通過を許容するのに充分なほど大きいが溶液から不純物を除去するのに充分なほど小さい孔径を有するべきである。濾過器の孔径の代表例としては、１〜１０μｍが挙げられる。
【００２５】
ソックスレー抽出
また、ソックスレー抽出は、特にポリマーのＴgが比較的高い（例えば、Ｐｉ−ＢＭＡ、ＰＭＭＡ及びＰＥＭＡ）場合に、ポリマーから不純物を除去するのに使用することが可能である。まず、ポリマーをガラス抽出管の中に入れ、その管を抽出装置の中に置く。溶媒をポリマーと混合する。溶媒はポリマーとは不相溶性であるべきである（即ち、ポリマーを溶解しない）が、１以上の不純物とは相溶性であるべきである。溶媒がポリマーを部分的に膨張させることができる。また、典型的には、溶媒はポリマーのＴgと同じかそれより低い沸点を有するだろう。この処理において、溶媒は抽出媒として働く。ポリマー−溶媒の組み合わせの代表例としては、Ｐｉ−ＢＭＡに対してメタノール、ＰＭＭＡに対してエタノール又はアセトニトリル：メタノール（５０：５０ｗｔ／ｗｔ）、ＰＥＭＡに対してヘキサン、及びＰ（ＢＭＡ−ＨＥＭＡ）に対してＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳを使用することが挙げられる。ポリマーが溶液内に入れられた後、熱源を使用して溶媒を温めて蒸気を生成する。溶媒の蒸気がポリマーから低分子量化学種を除去する。
【００２６】
抽出装置が曝される温度がポリマーのＴgに近すぎる場合、ポリマーが膨張して抽出装置内に使用されている濾過器を塞ぐことが判っている。結果として、この処理の間ポリマーの膨張を防止するために抽出装置の一部（例えば、抽出管）を冷却するのが効果的かもしれない。
【００２７】
段階的沈澱
また、ポリマーは段階的沈澱処理を利用して生成することも可能である。まず、ポリマー塊を相溶性溶媒に実質的に溶解するべきである。溶液を撹拌しながら、ポリマーが沈澱するように不相溶性溶媒を徐々に溶液に加える。その後ポリマーを回収して乾燥する。処理前にポリマー中にあった不純物は溶液の中に残る。実施の態様において、段階的沈澱は遠心洗浄の後に利用され、ここでポリマーは、不相溶性溶媒を加える前に遠心洗浄処理に使用した溶媒中に溶解したままである。以下はポリマー−溶媒の組み合わせの代表例である。
【表２】
2005533556.tif 000003
【００２８】
遠心濾過
また、不純物は遠心濾過によって除去可能である。この方法はもともと、拡散、蛋白質及び酵素から細胞及び粒子を除去するために開発されたのであり、ポリマーから低分子量フラクションを除去するために本発明に適応されている。まず、ポリマーを溶媒の中に溶解する。それから、遠心分離機（例えば、コネチカット州ニュータウンＳｏｒｖａｌｌから入手可能）にかけられる遠心濾過ユニット（マサチューセッツ州メドフォードのＭｉｌｌｉｐｏｒｅから入手可能なＣｅｎｔｒｉｐｌｕｓ−１００のような）の中に溶液を入れる。濾過ユニットはポリマーを溶解するのに使用される溶媒と適合するべきである。実施の一態様において、まずポリマーを遠心洗浄処理し、その後更に遠心濾過装置に入れて精製する。
【００２９】
被覆の形成方法
被覆を作成するために、当業者に知られた通常使用される技術を使用して精製されたポリマー又は精製されたポリマーの混合物をステントに塗布する。例えば、塗料溶媒又は溶媒の混合物にポリマーを溶解して、できた溶液を吹き付けによってステントに塗布する又は溶液中にステントを浸漬することによって、ポリマーをステントに塗布することが可能である。
【００３０】
いくつかの適切な塗料溶媒の代表例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）シクロヘキサノン、キシレン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル及びジオキサンが挙げられる。溶媒の適切な混合物の例としては、ＤＭＡＣとメタノール（例えば、質量比５０：５０混合物）、シクロヘキサノンとアセトン（例えば、質量比８０：２０、５０：５０、２０：８０混合物）、アセトンとキシレン（例えば、質量比５０：５０混合物）、アセトン、ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳ及びキシレン（例えば、質量比１０：５０：４０混合物）の混合物が挙げられる。ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳはテキサス州アマリロのＴｅｃｈｓｐｒａｙ社で製造されている溶媒の商品名であり、３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパンと１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパンの混合物約９３．７％と残りの分のメタノールを痕跡量のニトロメタンとともに有している。
【００３１】
さらに、ポリマーの混合物を被覆を作成するために使用することができる。実施の一態様において、表１に記載されたもののようなポリアクリレートの混合物を被覆作成のために使用することが可能である。別の実施の態様においては、ポリアクリレートの非アクリレート材料との混合物を使用する。ポリ（エチル−コ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）は適した非アクリレートポリマーの一例である。ＥＶＡＬは、一般式−[ＣＨ2−ＣＨ2]q−[ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)]r−であり、ここで「ｑ」及び「ｒ」はそれぞれ整数である。ＥＶＡＬはスチレン、プロピレン、及び他の適した不飽和モノマーから誘導されたユニットを５モル％まで含んでもよい。アルドリッチ化学会社によってＥＶＡＬの商品名のもと商業的に流通している又はイリノイ州ライルのＥＶＡＬ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａによって製造されているエチレンとビニルアルコールのコポリマーの銘柄を使用することが可能である。
【００３２】
ポリアクリレートと混合できる他のポリマーの例としては、ポリ（フッ化ビニリデン）（ＰＶＤＦ）やポリ（フッ化ビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロペン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）のようなフッ化ポリマーが挙げられる。ポリアクリレートとフッ化ポリマーの混合物は、約１０〜約９５％（質量）の間のフッ化ポリマーを含有することが可能である。
【００３３】
更に、ポリアクリレート以外のポリマーを被覆用に使用することが可能である。適した代替ポリマーの代表例としては、ＥＶＡＬ、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ヒドロキシ酪酸−コ−吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（D，L−乳酸）、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）類、シアノアクリレート類、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、（エーテル−エステル）共重合体類（例えばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート類、ポリホスファゼン類、（フィブリン、フィブリノーゲン、セルローズ、デンプン、コラーゲンおよびヒアルロン酸のような）生体分子、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリエステル類、ポリオレフィン類、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィン共重合体類、ポリアクリレート類以外のアクリルのポリマー類および共重合体類、（ポリ塩化ビニルのような）ハロゲン化ビニルのポリマー類および共重合体類、（ポリビニルメチルエーテルのような）ポリビニルエーテル類、（ポリフッ化ビニリデンやポリ塩化ビニリデンのような）ポリハロゲン化ビニリデン類、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、（ポリスチレンのような）ポリビニル芳香族類、（ポリ酢酸ビニルのような）ポリビニルエステル類、アクリロニトリル−スチレン共重合体類、ＡＢＳ樹脂類およびエチレン−酢酸ビニル共重合体類、（ナイロン６６およびポリカプロラクタムのような）ポリアミド類、アルキド樹脂類、ポリカーボネート類、ポリオキシメチレン類、ポリイミド類、エポキシ樹脂類、ポリウレタン類、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルローズ、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル類、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【００３４】
活性剤又は薬物としては、患者に対し治療又は予防効果を発揮することの可能ないかなる物質をも挙げることができる。薬物は小分子薬、ペプチド、蛋白質、オリゴヌクレオチドなどを含んでよい。活性剤は、例えば、血管平滑筋細胞の活動を阻害するように選択することが可能である。それは、再狭窄を防ぐために平滑筋細胞の異常又は不適合な移動及び／又は増殖を阻害することを対象とすることが可能である。薬物の例としては、（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能なＥｖｅｒｏｌｉｍｕｓの商品名で知られる）４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンや４０−O−テトラゾール−ラパマイシンや４０−O−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシンや４０−O−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンのようなラパマイシン及びそれの構造的誘導体又は機能的類似物質のような免疫抑制物質；アクチノマイシンD、あるいはその誘導体および類似物質のような抗増殖性物質が挙げられる。アクチノマイシンＤの同族としてはダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる。また、活性剤は、抗腫瘍性、抗炎症性、抗血小板性、抗凝血性、抗フィブリン、抗トロンビン、抗有糸分裂性、抗生、抗アレルギー及び抗酸化物質の属に該当しうる。そのような抗腫瘍性剤及び／又は抗有糸分裂剤の例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン、塩酸塩、及びマイトマイシンが挙げられる。そのような抗血小板剤、抗凝血剤、抗フィブリン剤、抗トロンビン剤の例としては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタシクリンおよびプロスタシクリン類似物質、デキストラン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗薬抗体、組み換えヒルジン、及びトロンビンが挙げられる。そのような細胞分裂抑制又は抗増殖剤の例としては、アンギオペプチン、カプトプリルやシラザプリルやリシノプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害薬、（ニフェジピンのような）カルシウムチャネル遮断薬、コルヒチン、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗薬、魚油（ω−３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤、コレステロール低下薬）、（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容器に対して特異的であるもののような）単クローン抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン抑制剤、スラミン、セロトニン・ブロッカー、ステロイド、チオプロテアーゼ抑制剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）及び一酸化窒素が挙げられる。抗アレルギー剤の例はペミロラストカリウムである。適当であるかもしれない他の治療用物質又は剤としては、アルファ−インターフェロン、遺伝子組換えした上皮細胞、タクロリムス、及びデキサメタゾンが挙げられる。
【実施例】
【００３５】
本発明のいくつかの実施の態様は以下の実施例により説明される。
【００３６】
実施例１
約１５ｇのＰＢＭＡ（Ｅｓｓｔｅｃｈ社からの医療グレード、ロットＰＢ２３７５）を、（アルドリッチ化学会社から入手可能な）ＨＰＬＣグレードの約１８５ｇのメタノールと混ぜ合わせた。混合物を、厳正に３時間撹拌し、その後にメタノールを除去した。この手順を５サイクル繰り返した。最終サイクルの後、約２４時間室温でポリマーを真空乾燥して残ったメタノールを除去した。
【００３７】
実施例２
ポリマーを洗浄した後除去された実施例１のメタノールの試料を試験し不純物がポリマーから除去されたかどうかを決定した。特に、（マサチューセッツ州ウェルズリーのＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒから入手可能な）フーリエ変換赤外分光光度計を使用して除去されたメタノールのスペクトルを（アルドリッチ化学会社から入手可能な）ＨＰＬＣグレードのメタノールのスペクトルと比較した。図１を参照すると、ＰＢＭＡ洗浄に対するスペクトルは１０３３及び１０５３ｃｍ-1にピークを有した。しかし、図２の示すように、純粋メタノールに対するスペクトルは１０２９ｃｍ-1にピークを有した。図３は２つのスペクトルを重ねたものであり、一方図４は２つのスペクトルの差分であり１０２９ｃｍ-1に著しいピーク差がある。つまり、図４は実施例１においてポリマーから不純物が洗浄されたことを示している。
【００３８】
実施例３
実施例１の精製されたポリマーをアセトン（＞９９．５％純度、１０級、ロットＣ０１１０１、ミシガン州デトロイトのＧｅｎｅｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）中に１５％ｗｔ／ｗｔで溶解した。溶液を５０ｍｌ遠心分離用チューブにいれ、モデル２２５Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ遠心分離機（テキサス州ヒューストンのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）にかけた。遠心分離機はＲＰＭセッティング６に設定され約３０分間駆動された。不純物を含有する沈澱を集め、溶液は見た目に透明であった。その後上澄み液を収拾した。
【００３９】
実施例４
実施例３の精製されたポリマー（即ち、上澄み液）を８０：２０ｗｔ／ｗｔのアセトン／シクロヘキサノンでＰＢＭＡ２％に希釈し、塗料配合物を作成した。ステンレス鋼製の３×１３ｍｍ  ＴＥＴＲＡステント（ガイダント社から入手可能）が提供された。ステントを数分間イオン除去水、メタノール、そしてＩＰＡの中で音波処理して洗浄した。被覆する直前にステントにアルゴンプラズマ処理を施した。
【００４０】
３５の３×１３ｍｍＴＥＴＲＡステントを、ＥＦＤ７８０Ｓシリーズノズルを有するスプレー塗装機を使用し以下の条件：噴霧化圧＝約８ｐｓｉ；フィード圧＝約３．９５ｐｓｉ；回転速度＝約６０ｒｐｍ；並進運動無し；ノズルステント間距離＝約４．５ｃｍ；スプレー時間＝約２秒；及び次のスプレーサイクルまでの待ち時間＝約８秒、の下、精製されたポリマー塗料で被覆した。多数のスプレーサイクルの後、ステントを７０℃で１時間乾燥し実質的に溶媒を除去し被覆を形成した。
【００４１】
それから、１２の被覆されたステント及び８の裸の金属ＴＥＴＲＡステントをバルーンカテーテル装置の上に捲縮した。その後バルーンカテーテルとともにステントをＥＴＯで約１２時間殺菌しそして約４８時間通気した。
【００４２】
実施例５
実施例４より、９の被覆されたステント及び５の裸の金属ステントを動物試験を行うために使用した。特に、２８日ブタ冠状動脈モデルは、裸の金属（即ちステンレス鋼）ステントと比較して、本発明の方法に従い精製されたＰＢＭＡの植え込みから著しい生物学的反応があるか否かを決定するために使用される。組織構造データを発展させるために標準的な植え込み手順を使用した。
【００４３】
ステントされた動脈が除去された後、動脈を、組織像スライドを作成するための標準的な技術を使用して処理した。ステントされた血管の３つの部分（即ち、プロキシマル、メディア及びディスタル）を組織構造分析において使用した。狭窄百分率を測定した。以下の表3に組織構造データがまとめられている。図５において、このデータをグラフで示し、又図６（裸の金属ステント）、及び図７（ＰＢＭＡ被覆されたステント）は試験により作成された試料組織像写真である。
【表３】
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【００４４】
表３のデータ及び図５において示したように、精製されたポリマーを有するステントの植え込みの結果として２８日後の該エリア狭窄は、実質的に生体親和性金属製のステントの２８日後の該エリア狭窄に相当する。それ故、精製されたポリマーは生理不活性であることを示している。
【００４５】
実施例６
ＰＢＭＡ（Ｍw＝３７０K）を、アセトン５ｇにつきＰＢＭＡ１ｇ（ｗｔ／ｗｔ）でアセトンに溶解する。ポリマーが実質的に溶媒に溶解するまで、何時間もポリマーを撹拌し又は室温で放置することが可能である。いくつかの低密度粒子／凝集体（例えば、沈澱防止剤）が溶液中に見えてくるかもしれない。それから溶液を真空濾過にかけることが可能である。濾過器の孔径は約３μｍ〜約１０μmが可能である。
【００４６】
実施例７
ＰＢＭＡ（Ｍw＝３７０K）を、アセトンに１：７（ｗｔ／ｗｔ）で溶解する。ポリマー沈澱速度が落ちるまで、撹拌しながら水／メタノール（１：１ｗｔ／ｗｔ）の滴をゆっくりと溶液に加える。その後、沈澱したポリマーを回収し、６５℃で３６時間真空乾燥する。そして、スプレー塗布のために、回収したポリマーをキシレンに２０％（ｗｔ／ｗｔ）で再溶解する。
【００４７】
実施例８
ＰＢＭＡ（Ｍw＝３７０K）を、酢酸エチルに１５％（ｗｔ／ｗｔ）で溶解する。溶液をＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ遠心分離機に入れ、遠心分離機を３０分間ＲＰＭセッティング６で駆動する。上澄み液を回収する。上澄み液の一部を更に３％ｗｔ／ｗｔまで希釈し、遠心濾過ユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手可能）に移す。遠心分離機回転速度を９．５に設定し、溶液を約４時間遠心分離する。この処理は繰り返すことが可能である。遠心濾過の約２４時間後、かなりの量の精製されたポリマーが収集可能である。
【００４８】
実施例９
ＤＭＡＣ溶媒にＥＶＡＬ約２．０質量％を含有するポリマー溶液を調製する。溶液をステント上に塗布し下地層を形成する。下地層塗設のために、ロードアイランド州イーストプロビデンスのＥＦＤ社製ＶＡＬＶＥＭＡＴＥ７０４０コントロールシステムを備えたスプレー装置ＥＦＤ７８０Ｓスプレーノズルを使用する。ＥＦＤ７８０Ｓスプレーノズルはエアアシスト外部混合型噴霧器である。配合物は空気により噴霧されステントの表面に塗布される。配合物塗布の処理の間、ステントを長軸周りに約１００ｒｐｍの速さで回転する。また塗布の間、ステントは同じ軸に沿って直線的に動かされる。
【００４９】
スプレーパス当たり約１０μｇの塗料を被層する一連の１０秒パスにおいて、ＥＶＡＬ溶液を１３ｍｍＴＥＴＲＡステント（ガイダント社から入手可能）に塗布する。スプレーパスの合間に、約６０℃の温度で気流を利用して１０秒間ステントを乾燥する。５のスプレーパスが適用され、それに続いて下地層を１４０度で１時間焼成する。結果として、約５０μｇの固形分を有する下地層が形成される。「固形分」とは、揮発性有機組成物（例えば溶媒）が実質的に全て除去された後のステント上に被層された乾燥残留物の量である。
【００５０】
（ａ）約２．０質量％のＥＶＡＬ；
（ｂ）約１．０質量％のエベロリムス；
（ｃ）残りは、ＤＭＡＣとペンタンとの溶媒混合物であって、約８０（質量）％のＤＭＡＣと約２０（質量）％のペンタンとを含有する溶媒混合物；
を有する薬物含有配合物を調製する。
【００５１】
下地層の塗設と同一の方法で、５のスプレーパスを行い、続いて約５０℃で２時間薬物−ポリマー層を焼成して、約９０μｇの固形分と約３０μｇの薬物分とを有する薬物−ポリマー層を形成する。
【００５２】
最後に、ＰＢＭＡを有する、薬物放出速度を制御するための上塗配合物を調製する。本実施例のために使用されるＰＢＭＡポリマーは、まずメタノールを使用した溶媒洗浄、そして次にアセトンを使用した遠心洗浄により精製される。精製されたＰＢＭＡは、それから溶媒系に加えられ２．０質量％の溶液を与えるが、ここで溶媒系はアセトンと、ＴｅｃｈｓｐｒａｙのＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳと、キシレンとの１０：５０：４０（質量）の混合物を含む。下地層及び薬物−ポリマー層の塗設に類似の方法で、多くのスプレーパスが行われ、続いて約５０℃で約２時間最終焼成する。結果として、精製された上塗膜が形成され、上塗膜は約５０μｇの固形分を有する。
【００５３】
実施例１０
メタノールを使用した溶媒洗浄とそしてアセトンと使用した遠心洗浄により精製されたＰＢＭＡを使用して、下地層が１８ｍｍＴＥＴＲＡステント上に塗設される。
（ａ）またメタノールを使用した溶媒洗浄とそしてアセトンと使用した遠心洗浄により精製された約２．０質量％のＰＢＭＡ；
（ｂ）約１．６質量％のエベロリムス；
（ｃ）残りは、アセトンとキシレンとの６０：４０（質量）の混合物を有する溶媒系；
を有する薬物配合物を調製する。
【００５４】
薬物配合物をステント上に塗布し、実施例９に記載されたのと類似の方法で薬物−ポリマー層を形成する。薬物−ポリマー層の固形分は約１０００μｇである。本実施例において、ステント被覆は別途の上塗膜を有さない。
【００５５】
実施例１１
実施例１０に記載されたように、下地層を１８ｍｍＴＥＴＲＡステント上に塗設する。それから、
（ａ）アルドリッチ化学会社から入手可能な約１５００００の重量平均分子量（Ｍw）を有する約２．０質量％のＰ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）。Ｐ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）ポリマーを配合物に加える前に、まずメタノールでの洗浄とその後のＴｅｃｈｓｐｒａｙのＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳを使用した約１２時間のソックスレー抽出での抽出によってポリマーを精製する；
（ｂ）約１．０質量％のエベロリムス；
（ｃ）残りは、アセトンと、ＴｅｃｈｓｐｒａｙのＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳと、キシレンとの１０：５０：４０（質量）の混合物を含む溶媒系；
を含む薬物配合物を調製する。
【００５６】
Ｐ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）はＢＭＡから誘導したユニットを約７９．２質量％含有する。薬物配合物を乾燥した下地層上に塗布し、実施例９に記載したのと類似の方法で薬物−ポリマー層を形成する。薬物−ポリマー層は全量約５２０μｇの固形分を有する。本実施例において、ステント被覆は別途の上塗膜を有さない。
【００５７】
実施例１２
実施例９に記載したように、下地層及び薬物−ポリマー層を１８ｍｍＴＥＴＲＡステント上に塗設する。その後、Ｐ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）とＰＢＭＡとの混合物をメタノール中で洗浄しそれからアセトンを溶媒として遠心洗浄して精製する。精製されたＰ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）とＰＢＭＡとの１：１（質量で）混合物を２．０質量％と、残りは溶媒系であって、アセトンと、ＴｅｃｈｓｐｒａｙのＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳと、キシレンとの１０：５０：４０（質量）の混合物を含む溶媒系と、を有する、薬物放出速度を制御する上塗配合物を調製する。Ｐ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）／ＰＢＭＡ混合物はＢＭＡから誘導されたユニットを約８３．３質量％有することが可能である。全量約３０μｇの固形分を有する上塗膜が形成される。
【００５８】
実施例１３
実施例１０に記載したように、下地層を１８ｍｍＴＥＴＲＡステント上に塗設する。それから、
（ａ）約２．０質量％のＰＢＭＡ−ＨＥＭＡ（ｎ／ｍ＝７／３）。ＰＢＭＡ−ＨＥＭＡポリマーを配合物に加える前に、まずメタノールで洗浄しそしてアセトンを使用して遠心洗浄してポリマーを精製する；
（ｂ）約１．６質量％のエベロリムス；
（ｃ）残りは、アセトンとキシレンとの７０：３０（質量）混合物を含む溶媒系；
を含む薬物配合物を調製する。
【００５９】
薬物配合物を乾燥した下地層上に塗布して薬物−ポリマー層を形成する。薬物−ポリマー層は全量約６００μｇの固形分を有する。本実施例において、ステント被覆は別途の上塗膜を有さない。
【００６０】
実施例１４
実施例９に記載したように、下地層及び薬物−ポリマー層を１８ｍｍＴＥＴＲＡステント上に塗設する。それから、選択量のＰＥＭＡをまずメタノールで洗浄しそれからＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳを使用して約１２時間ソックスレー抽出で抽出して精製する。約２．０質量％の精製されたＰＥＭＡと、残りは、アセトンとシクロヘキサノンとの８０：２０（質量）混合物を含む溶媒系と、を有する、薬物放出率を制御するための上塗配合物を調製する。アルドリッチ化学会社から入手可能な約１０１４００の重量平均分子量（Ｍw）を有するＰＥＭＡは使用可能なＰＥＭＡの銘柄の一例である。
【００６１】
上塗配合物は、乾燥した薬物−ポリマー層上に塗布される。多数のスプレーパスを行い、続いて約８０℃で約１時間の最終焼成を行う。約４０μｇの固形分を有する上塗膜が形成される。
【００６２】
本発明の特定の実施の態様を示し説明したが、本発明のより広い側面において本発明から逸脱せずに変更及び修正をなし得るのは当業者には明らかであろう。それゆえ、添付した請求項は、本発明の真の精神及び範囲内にあるような全ての変更及び修正を、それらの範囲の中に包含するべきである。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１は実施例２において述べられているフーリエ変換赤外分光光度計からの比較スペクトログラフである。
【図２】図２は実施例２において述べられているフーリエ変換赤外分光光度計からの比較スペクトログラフである。
【図３】図３は実施例２において述べられているフーリエ変換赤外分光光度計からの比較スペクトログラフである。
【図４】図４は実施例２において述べられているフーリエ変換赤外分光光度計からの比較スペクトログラフである。
【図５】図５は実施例５において述べられている２８日間の動物実験からの狭窄率のグラフである。
【図６】図６は実施例５において述べられているヒストグラムである。
【図７】図７は実施例５において述べられているヒストグラムである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2005533556.tif 000011
【国際調査報告】
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2005533556.tif 000013
2005533556.tif 000014
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