(57)【要約】  活性成分と、外面及び第１の形状を備えたコアと、外面、内面及び第２の形状を備えたシェルとから成り、シェルがコアの少なくとも一部を包囲し、第１の形状と第２の形状が実質的に異なっている投薬形態。一実施形態では、シェルはその少なくとも約８０％が、皮膜形成剤、ゲル化ポリマー、熱可塑性材料、低融点疎水性材料、非結晶性糖、非結晶性糖アルコール類及びこれらの混合物から成る群から選択された流動性材料から成る。別の実施形態では、シェルには、直径０．５ミクロン〜５．０ミクロンの細孔が実質的に存在しない。別の実施形態では、コア及びシェルは各々、同一の基準軸線に関して互いに異なる数の対称面を有している。別の実施形態では、コア外面からシェル外面までの距離は、コア外面上に位置する２つの互いに異なる箇所では差があり、この差は、約１２５ミクロン以上である。コア、シェル又はこれらの組合せのうち何れかは、少なくとも１つの活性成分を含有するのがよい。コア及びシェルは各々、成形され又は圧縮されたものであるのがよい。コアは、少なくとも１つの活性成分を含有したインサートを更に有するのがよい。コアの形状は、シェルが破れた際にコア中の活性物質の改変された放出を可能にし又はコア中の活性物質の改変された放出プロフィールをもたらすよう選択されたものであるのがよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分と、外面及び第１の形状を備えたコアと、外面、内面及び第１の形状とは実質的に異なっている第２の形状を備えたシェルとから成り、シェルはその少なくとも約８０％が、皮膜形成剤、ゲル化ポリマー、熱可塑性材料、低融点疎水性材料、非結晶性糖、非結晶性糖アルコール及びこれらの混合物から成る群から選択された流動性材料から成り、シェルは、コアの少なくとも一部を包囲していることを特徴とする投薬形態。
【請求項２】
活性成分と、第１のトポグラフィーを持つ外面を備えたコアと、内面及び第１のトポグラフィーとは異なる第２のトポグラフィーを持つ外面を備えたシェルとから成り、第１のトポグラフィー及び第２のトポグラフィーのうち少なくとも一方は、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上の窪み又は突起を有し、シェルは、コアの少なくとも一部を包囲していることを特徴とする投薬形態。
【請求項３】
活性成分と、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上の窪み又は突起を備えた外面を有するコアと、内面及び外面を備えたシェルとから成り、シェルは、シェルの内面がコアの外面の主要な突起及び窪みと実質的に逆の形状になった突起及び窪みを有するようコアの外面の少なくとも一部上に実質的に共形的に位置し、シェルの外面は、コアの外面の主要な突起及び窪みと実質的に形状が一致していないことを特徴とする投薬形態。
【請求項４】
活性成分と、窪み又は突起を備えた外面を有するコアと、コアの少なくとも一部を包囲したシェルとから成り、シェルは、内面、外面及び厚さを有し、コア表面の１以上の窪み又は突起の幅と１以上の箇所のシェルの厚さの比は、少なくとも約１：１であり、シェルは、シェルの内面がコアの外面の主要な突起及び窪みと実質的に逆の形状になった突起及び窪みを有するようコアの外面の少なくとも一部上に実質的に共形的に位置し、シェルの外面は、コアの外面の主要な突起及び窪みと実質的に形状が一致していないことを特徴とする投薬形態。
【請求項５】
活性成分と、第１のトポグラフィーを持つ外面を備えた第１のコアと、第２のトポグラフィーを備えた外面を持つ第２のコアと、内面及び第１のトポグラフィーとは異なる第３のトポグラフィーを持つ外面を備えたシェルとから成り、第１のトポグラフィー、第２のトポグラフィー及び第３のトポグラフィーのうち少なくとも１つは、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上の窪み又は突起を有し、シェルはコアの少なくとも一部を包囲していることを特徴とする投薬形態。
【請求項６】
活性成分と、第１のトポグラフィー及び第２のトポグラフィーをそれぞれ備えた外面を持つ第１のコア部分及び第２のコア部分から成るコアと、第３のトポグラフィーを持つ外面を備えた第１のシェル部分と、第４のトポグラフィーを持つ外面を備えた第２のシェル部分とから成り、第３のシェル表面のトポグラフィー及び第４のシェル表面のトポグラフィーのうちの少なくとも一方は、その下に位置するコア部分のトポグラフィーとは異なっており、第１のトポグラフィー、第２のトポグラフィー、第３のトポグラフィー及び第４のトポグラフィーのうち少なくとも１つは、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上の窪み又は突起を有し、シェルはコアの少なくとも一部を包囲していることを特徴とする投薬形態。
【請求項７】
活性成分と、外面及び第１の形状を備えたコアと、外面、内面及び第１の形状とは実質的に異なる第２の形状を備えたシェルとから成り、シェルには、直径が０．５ミクロン〜５．０ミクロンの細孔が実質的に存在せず、シェルは、コアの少なくとも一部を包囲していることを特徴とする投薬形態。
【請求項８】
シェルには直径が０．５ミクロン〜５．０ミクロンの細孔が実質的に存在していないことを特徴とする請求項１〜請求項６のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項９】
コア及びシェルは各々、同一の基準軸線に関して互いに異なる数の対称面を有していることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項１０】
コア外面からシェル外面までの距離は、コア外面上に位置する２つの互いに異なる箇所では差があり、この差は、約１２５ミクロン以上であることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項１１】
距離の差は、約１２５ミクロン〜３０，０００ミクロンであることを特徴とする請求項１０記載の投薬形態。
【請求項１２】
シェルは、１０重量％未満の直接圧縮充填剤−結合剤を含むことを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項１３】
コアの外面は、文書化情報を表示しており、シェル外面は透明、準透明又は半透明であることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項１４】
シェルの外面は、文書化情報を表示していることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項１５】
シェルは、透明、準透明又は半透明であることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項１６】
コア及びシェルは、互いに異なる色を呈していることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項１７】
コアは、視覚的に観察可能であることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項１８】
コア、シェル又はコアとシェルの両方は、活性成分から成ることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項１９】
コアだけが活性成分を含むことを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項２０】
活性成分は、溶解可能であり、活性成分の溶解性は、活性成分を含有した即時放出錠剤に関するＵＳＰ規格に適合していることを特徴とする請求項１８又は請求項１９記載の投薬形態。
【請求項２１】
コアは、圧縮投薬形態から成ることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項２２】
コアは、マイクロ電子デバイスから成ることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項２３】
コアは、インサートを有していることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項２４】
インサートは、少なくとも一寸法に関してコアよりも大きいことを特徴とする請求項２３記載の投薬形態。
【請求項２５】
インサートの少なくとも一部は、コアから突き出ていることを特徴とする請求項２３記載の投薬形態。
【請求項２６】
インサートは、活性成分から成ることを特徴とする請求項２３記載の投薬形態。
【請求項２７】
活性成分は、溶解可能であり、インサート中に含まれる活性成分の溶解性は、活性成分を含有した即時放出錠剤に関するＵＳＰ規格に適合していることを特徴とする請求項２６記載の投薬形態。
【請求項２８】
インサートは、マイクロ電子デバイスから成ることを特徴とする請求項２３記載の投薬形態。
【請求項２９】
シェルの外面は、模様付きであることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項３０】
シェルの外面は、あらかじめ配列されたパターンを呈していることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項３１】
シェルには１以上の開口部が設けられていることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項３２】
シェルの外面は、実質的に滑らかであることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項３３】
コアの形状は、シェルが破れた際にコアの制御された放出を可能にするようなものであることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項３４】
シェルの外面は、球形、卵形、楕円形及びこれらの平べったくした派生形から成る群から選択された形状をしていることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項３５】
投薬形態は、単一のコアを有していることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項３６】
コア及びシェルは各々、主要な対称面を有し、コアの主要対称面は、シェルの主要対称面と直交していることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項３７】
コアには、内面を構成する孔が設けられていることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項３８】
コアは、トーラスの形状をしていることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項３９】
シェルは、第１のトポグラフィー及び第２のトポグラフィーをそれぞれ備えた第１のシェル部分及び第２のシェル部分から成り、第１のトポグラフィーと第２のトポグラフィーは互いに異なることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項４０】
第１のシェル部分及び第２のシェル部分は各々、外面を有し、前記外面の少なくとも一方は、点字記号を含むことを特徴とする請求項３９記載の投薬形態。
【請求項４１】
コアの外面は、窪み、彫り込み像、文字、記号又はパターンを含むことを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項４２】
シェルは、コアの一部を覆っているが、前記窪み、彫り込み像、文字、記号又はパターンを実質的に覆っていないことを特徴とする請求項４１記載の投薬形態。
【請求項４３】
第１のシェル部分は、前記窪み、彫り込み像、文字、記号又はパターンを覆っているが、コアの残りの部分を実質的に覆っていないことを特徴とする請求項４１記載の投薬形態。
【請求項４４】
第２のシェル部分は、第１のシェル部分によって覆われていないコアの部分を覆っていることを特徴とする請求項４３記載の投薬形態。
【請求項４５】
コアの外面は、文字、記号又はパターンの形態をした隆起突起を有していることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項４６】
シェルは、コアの一部を覆っているが、隆起突起を実質的に覆っていないことを特徴とする請求項４３記載の投薬形態。
【請求項４７】
第１のシェル部分は、隆起突起を覆っているが、コアの残りの部分を実質的に覆っていないことを特徴とする請求項４５記載の投薬形態。
【請求項４８】
第２のシェル部分は、第１のシェル部分によって覆われていないコアの部分を覆っていることを特徴とする請求項４７記載の投薬形態。
【請求項４９】
コアの外面は、視覚的情報を備えるようデボス又はエンボスされており、シェル外面は、透明、準透明又は半透明であることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項５０】
シェルは、シェル組成物の総固形分重量を基準として、約２５パーセント〜約８０パーセントの皮膜形成剤と、約０．１０パーセント〜約３３パーセントの増粘剤と、約１１パーセント〜約６０パーセントの可塑剤とを含むことを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項５１】
投薬形態は、第２のコアを更に有していることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項５２】
シェルは、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上の窪み又は突起を含むトポグラフィーを有していることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項５３】
シェルの外面は、あらかじめ配列されたパターンを呈していることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項５４】
あらかじめ配列されたパターンは、点字記号から成ることを特徴とする請求項５３記載の投薬形態。
【請求項５５】
シェルの少なくとも一部には、１以上の開口部が設けられていることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項５６】
シェルには、複数の開口部が設けられていることを特徴とする請求項５５記載の投薬形態。
【請求項５７】
開口部は、あらかじめ配列されたパターンを形成していることを特徴とする請求項５６記載の投薬形態。
【請求項５８】
シェルは、第１のトポグラフィー及び第２のトポグラフィーをそれぞれ備えた第１のシェル部分及び第２のシェル部分から成り、第１のトポグラフィーと第２のトポグラフィーは互いに異なることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項５９】
シェルの少なくとも一部は、透明、準透明又は半透明であることを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【請求項６０】
シェルは、シェル組成物の総固形分重量を基準として、約２５パーセント〜約８０パーセントの皮膜形成剤と、約０．１０パーセント〜約３３パーセントの増粘剤と、約１１パーセント〜約６０パーセントの可塑剤とを含むことを特徴とする請求項１〜請求項７のうちいずれか一に記載の投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【発明の内容の開示】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、例えば内部コアと外側シェルがそれぞれ異なる形状を有するような製剤構成の投薬形態に関する。より詳細には、本発明は、コアの形状とシェルの形状が実質的に異なっているような内部コアと外側シェルを有し、少なくとも１つの活性成分を含む投薬形態に関する。例えば、コアとシェルは、同一の基準軸線に関して互いに異なる数の対称軸線又は異なる数の折返し線をそれぞれ有するのがよい。また、コアの外面とシェルの外面は、高いに異なるトポグラフィーを有するのがよい。
【０００２】
２．背景技術情報
製薬業界では、種々の投薬形態、例えば錠剤、カプセル剤、ゲルキャップが知られている。錠剤とは一般に、種々の形状をした比較的圧縮された粉末のことである。カプセル剤は典型的には、２つのゲラチンシェルを用いて製造され、かかるゲラチンシェルは、鋼棒をゲラチン水分散液中に浸漬してゲラチンがその端部を被覆するようにすることによって形成される。ゲラチンを乾燥により硬化して２つのシェル半部の状態にし、そして鋼棒を抜き取る。次に、硬化したシェル半部に粉末を詰め込み、そして２つの半部を結合してカプセルを形成する。（一般に、ハワード・Ｃ・アンセル（Howard C. Ansel）他著，「ファーマシューティカル・ドーセージ・フォームス・アンド・ドラッグ・デリバリー・システムズ（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」，第７版，１９９９年を参照されたい。）
【０００３】
フィルムコーティング錠は、見た目の美しさ、安定性及び飲み易さの面で素錠に改良を加えたものである。細長いカプセル形のフィルムコーティング錠は一般に「カプレット（caplet）」と呼ばれる。典型的なフィルム被膜の厚さは約５ミクロン〜約５０ミクロンであり、例えばセルロースエーテル等のポリマーを形成する様々なフィルム（皮膜）を含む。典型的には、かかるポリマーは、米国特許第４，９７３，４８０号及び同第６，１１３，９４５号に開示されているような従来型吹き付け法によって、有機溶剤の溶液から又は水分散液から錠剤に付着させる。従来型吹き付け被覆（溶射被覆）法では、比較的薄い被膜を錠剤の表面に形成するので、コーティングされた錠剤は実質的にコーティングされていない錠剤（コア）の形状と全体的に同一の形状を有する。加うるに、異なる色の被膜を錠剤の各端部又は各面に溶射被覆することは商業的には実施できない。
【０００４】
米国特許第２，９２５，３６５号、同第３，４２０，９３１号、同第４，４５６，６２９号及び同第３，３６１，６３１号で開示されているような糖衣錠、特に、例えばカルバナ蝋のトップコートを備えた艶出しされた糖衣錠は典型的には、フィルムコーティングされた錠剤よりも表面光沢度が高く且つ厚い被膜を有する場合があるが、糖衣処理は非常に時間と費用がかかり、このようにして作られた被膜は、投薬形態の溶解を妨害することがあるので不都合である。糖衣は典型的にはフィルムコーティングよりも厚く、錠剤の縁を丸くする効果を有する場合があるが、糖衣錠の全体的な形状は、コーティングされていないコアの形状によって決まり、実質的にはそれと同一である。
【０００５】
ゲルタブ及びゲルキャップとして一般に知られているゲラチンコート錠は、ゲラチンカプセルに改良を加えたものであり、典型的には光沢のあるゲラチン状のシェルで被覆された錠剤を含む。ゲルキャップのよく知られた幾つかの例としては、商品名タイレノール（Tylenol）（登録商標）として販売されているマクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッドのアセトアミノフェンを基礎材料とする製品が挙げられる。かかるゲルタブやゲルキャップを製造する方法の一カテゴリは、錠剤を一度に半部ずつコーティング溶液（これは互いに異なる２種類の色のものである場合がある）に浸漬する方法（これについては、例えば米国特許第４，８２０，５２４号、同第５，５３８，１２５号、同第５，２２８，９１６号、同第５，４３６，０２６号及び同第５，６７９，４０６号を参照されたい）、又は第１の色の錠剤を第２の色のコーティング溶液中に半分まで浸漬する方法を含む（例えば米国特許第６，１１３，９４５号を参照されたい）。米国特許第５，９４２，０３４号及び同第６，１９５，９１１号は、浸漬コーティング錠剤のための別の方法及び装置を記載している。かかる方法の別のカテゴリは、錠剤上にカプセルの半分ずつを焼嵌めする方法を含む。これについては、例えば、米国特許第５，４１５，８６８号、同第６，１２６，７６７号、同第６，０８０，４２６号、同第５，４６０，８２４号、同第５，４６４，６３１号、同第５，７９５，５８８号、同第５，５１１，３６１号、同第５，６０９，０１０号、同第６，２４５，３５０号及び国際公開第ＷＯ  ９７／３７６２９号パンフレットを参照されたい。ゲルキャップを製造する更に別の方法は、例えば米国特許第５，１４６，７３０号及び同第５，４５９，９８３号に開示されているように、ゲラチン状材料で作られた２つの別々のフィルムを１対の回転ダイにより錠剤のそれぞれ反対側の側面に被着させる化粧掛け処理による方法である。
【０００６】
ゲルキャップを形成するための従来の方法は一般に、別個独立に作動する多くのスタンドアロン型機械を用いてバッチ方式で実行される。かかるバッチ方式は典型的には、粗砕、乾燥、配合、押し固め（例えば錠剤成形機の中で）、フィルムコーティング（例えばコーティングパンの中での吹き付けによって）、ゲラチン浸漬、封入又は化粧掛け、乾燥及び印刷という単位操作を含む。浸漬法又は化粧掛け法によって調製されたゲルキャップ又はゲルタブは、それらのコーティングされていないコアの本質的な形状特性を保持している。
【０００７】
浸漬されたゲルキャップ及びゲルタブは、被膜又はシェルの厚さのばらつき及び被膜又はシェルの色の不均一性という欠点を免れない場合がある。
【０００８】
コア上にシェルを形成するための従来技術の方法の全てには、シェルの形状がコアの形状で決まり、しかもコア形状とほぼ同形になるという共通の制約がある。従来の封入及び化粧掛け法が共有する別の欠点としては、費用がかかり複雑であること、被膜又はシェルの厚さに制約があること、カプセル半部及び（又は）被膜相互間に隆起した継ぎ目が生じることが挙げられる。したがって、多くの用途について融通性が高く、不規則な形状の基材であっても飲み込み易く、しかも市場価値のある特徴的な且つ見た目によい品質をもたらす投薬形態を提供することが望ましく、かかる投薬形態としては、医薬品、栄養剤及び（又は）糖剤を投与する投薬形態が挙げられる。
【０００９】
圧縮によって錠剤に被膜を施すこと、多数の互いに積み重ねられた層又はコア及びシェル形態を作ることが知られている。かかる被膜は、例えば国際公開第ＷＯ  ００／１８４４７号パンフレットに開示されているように、実質的にコアの形状とは無関係な形状を有する場合がある。市販されている圧縮コーティング機が国際公開第ＷＯ  ８９／１１９６８号パンフレットに記載されている。圧縮によって作製された放出プロフィールの改変された（改変放出型）投薬形態が、米国特許第５，７３８，８７４号、同第６，２９４，２００号及び国際公開第ＷＯ  ９９／５１２０９号パンフレットに例示されている。圧縮コーティングによって、バリヤ又は放出を遅らせる被膜として機能する場合のある２つの部分から成るシェルを形成することができるが、圧縮コーティング方式は、加工費だけではなくシェルの厚さ及びシェルの組成によっても制限される。例えば、Ｈ．Ａ．リーバーマン（H.A. Lieberman），Ｌ．ラッチマン（L. Lachman），Ｊ．Ｂ．シュワルツ（J.B. Schwartz）編集『ファーマシューティカル・ドーセージ・フォームス−タブレッツ（Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets）』（第２版，改訂，増補マルセル・デッカー・インコーポレイテッド），２４７頁〜２８４頁に所収のグンセル（Gunsel）他著の論文「コンプレッション−コーテッド・アンド・レイヤー・タブレッツ（Compression-coated and layer tablets）」には、圧縮コーティングシェルの厚さは典型的には８００ミクロン〜１，２００ミクロンであると記載されており、更に「有機溶剤又は水性溶剤の中に溶解する皮膜形成剤によって短時間でより多くの錠剤を被覆することができるようになったため、フィルムコーティングの出現はドライコーティングの利点の多くを失わせた」と記載されている。典型的には、圧縮コーティングは相当な量の圧縮材料を含んでいなければならない。国際公開第ＷＯ  ００／１８４４７号パンフレットの圧縮シェルは、例えば約３０％のレベルで微晶質セルロースを用いている。
【００１０】
本発明の一目的は、内部コア及び外側シェルを有し、内部コアと外側シェルが実質的に異なる形状を有している投薬形態を提供することにある。本発明の一特徴は、一実施形態において、コアとシェルは同一の基準軸線に対して異なる数の対称面又は折返し線を有する。本発明の別の特徴は、別の実施形態において、コアは外面を有し、シェルは内面及び外面を有し、コアの外面上の異なる２点で測ったコアの外面からシェルの外面までの距離の差が約１２５ミクロンより大きく、好ましくは約１２５ミクロン〜３０，０００ミクロンの範囲にあるようになっている。
【００１１】
本発明の別の目的は、第１のトポグラフィーを有する外面を持つコア及び第２のトポグラフィーを有する外面を持つシェルを有し、第１のトポグラフィーが第２のトポグラフィーとは異なっている投薬形態又は医薬組成物を提供することにある。
【００１２】
本発明の別の目的は、外面を有するコアと、内面及び外面を有するシェルとを有し、シェルが実質的にコアの外面上に共形的に存在し、シェルの内面の山部及び谷部がコアの外面の主要な山部及び谷部と実質的に逆の形状になっており、シェルの外面がコアの外面の主な山部及び谷部と実質的に同形ではないような投薬形態又は医薬組成物を提供することにある。
【００１３】
本発明の別の目的、特徴及び利点は本明細書に記載されている本発明の詳細な説明を読めば当業者には明らかであろう。
【００１４】
発明の概要
本発明の一実施形態では、投薬形態は、少なくとも１つの活性成分と、外面及び第１の形状を備えたコアと、外面、内面及び第１の形状とは実質的に異なっている第２の形状を備えたシェルとから成り、シェルはその少なくとも約８０％が、皮膜形成剤、ゲル化ポリマー、熱可塑性材料、低融点疎水性材料、非結晶性糖、非結晶性糖アルコール及びこれらの混合物から成る群から選択された流動性材料から成り、シェルは、コアの少なくとも一部を包囲していることを特徴とする。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、投薬形態は、少なくとも１つの活性成分と、外面及び第１の形状を備えたコアと、外面、内面及び第１の形状とは実質的に異なる第２の形状を備えたシェルとから成り、シェルには、直径が０．５ミクロン〜５．０ミクロンの細孔が実質的に存在せず、シェルは、コアの少なくとも一部を包囲していることを特徴とする。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、投薬形態は、少なくとも１つの活性成分と、第１のトポグラフィーを持つ外面を備えたコアと、内面及び第１のトポグラフィーとは異なる第２のトポグラフィーを持つ外面を備えたシェルとから成り、第１のトポグラフィー及び第２のトポグラフィーのうち少なくとも一方は、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上の窪み又は突起を有し、シェルは、コアの少なくとも一部を包囲していることを特徴とする。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、投薬形態は、少なくとも１つの活性成分と、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上の窪み又は突起を備えた外面を有するコアと、内面及び外面を備えたシェルとから成り、シェルは、シェルの内面がコアの外面の主要な突起及び窪みと実質的に逆の形状になった突起及び窪みを有するようコアの外面の少なくとも一部上に実質的に共形的に位置し、シェルの外面は、コアの外面の主要な突起及び窪みと実質的に形状が一致していないことを特徴とする。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、投薬形態は、少なくとも１つの活性成分と、窪み又は突起を備えた外面を有するコアと、コアの少なくとも一部を包囲したシェルとから成り、シェルは、内面、外面及び厚さを有し、コア表面の１以上の窪み又は突起の幅と１以上の箇所のシェルの厚さの比は、少なくとも約１：１であり、シェルは、シェルの内面がコアの外面の主要な突起及び窪みと実質的に逆の形状になった突起及び窪みを有するようコアの外面の少なくとも一部上に実質的に共形的に位置し、シェルの外面は、コアの外面の主要な突起及び窪みと実質的に形状が一致していないことを特徴とする。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、投薬形態は、少なくとも１つの活性成分と、第１のトポグラフィーを持つ外面を備えた第１のコアと、第２のトポグラフィーを備えた外面を持つ第２のコアと、内面及び第１のトポグラフィーとは異なる第３のトポグラフィーを持つ外面を備えたシェルとから成り、第１のトポグラフィー、第２のトポグラフィー及び第３のトポグラフィーのうち少なくとも１つは、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上の窪み又は突起を有し、シェルはコアの少なくとも一部を包囲していることを特徴とする。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、投薬形態は、少なくとも１つの活性成分と、第１のトポグラフィー及び第２のトポグラフィーをそれぞれ備えた外面を持つ第１のコア部分及び第２のコア部分から成るコアと、第３のトポグラフィーを持つ外面を備えた第１のシェル部分と、第４のトポグラフィーを持つ外面を備えた第２のシェル部分とから成り、第３のシェル表面のトポグラフィー及び第４のシェル表面のトポグラフィーのうちの少なくとも一方は、その下に位置するコア部分のトポグラフィーとは異なっており、第１のトポグラフィー、第２のトポグラフィー、第３のトポグラフィー及び第４のトポグラフィーのうち少なくとも１つは、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上の窪み又は突起を有し、シェルはコアの少なくとも一部を包囲していることを特徴とする。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、コア及びシェルは各々、同一の基準軸線に関して互いに異なる数の対称面を有している。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、コア外面からシェル外面までの距離は、コア外面上に位置する２つの互いに異なる箇所では差があり、この差は、約１２５ミクロン以上である。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、距離の差は、約１２５ミクロン〜３０，０００ミクロンである。
本発明の別の実施形態では、シェルは、１０重量％未満の直接圧縮充填剤−結合剤を含む。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、コアの外面は文書化情報を表示しており、シェル外面は透明、準透明又は半透明である。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、シェルの外面は文書化情報を表示している。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、シェルは、透明、準透明又は半透明である。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、コア及びシェルは、互いに異なる色を呈している。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、コアは、視覚的に観察可能である。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、コア、シェル又はコアとシェルの両方は、活性成分から成る。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、コアだけが活性成分を含む。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、活性成分は、溶解可能であり、活性成分の溶解性は、活性成分を含有した即時放出錠剤に関するＵＳＰ規格に適合している。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、コアは、圧縮投薬形態から成る。
【００３３】
本発明の別の実施形態では、コアは、マイクロ電子デバイスから成る。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、コアは、インサートを有している。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、インサートは、少なくとも一寸法に関してコアよりも大きい。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、インサートの少なくとも一部は、コアから突き出ている。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、インサートは、活性成分から成る。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、活性成分は、溶解可能であり、インサート中に含まれる活性成分の溶解性は、活性成分を含有した即時放出錠剤に関するＵＳＰ規格に適合している。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、インサートは、マイクロ電子デバイスから成る。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、シェルの外面は、模様付きである。
【００４１】
本発明の別の実施形態では、シェルの外面は、あらかじめ配列されたパターンを呈している。
【００４２】
本発明の別の実施形態では、シェルには１以上の開口部が設けられている。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、シェルの外面は、実質的に滑らかである。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、コアの形状は、シェルが破れた際にコアの制御された放出を可能にするようなものである。
【００４５】
本発明の別の実施形態では、シェルの外面は、球形、卵形、楕円形及びこれらの平べったくした派生形から成る群から選択された形状をしている。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、投薬形態は、単一のコアを有している。
【００４７】
本発明の別の実施形態では、コア及びシェルは各々、主要な対称面を有し、コアの主要対称面は、シェルの主要対称面と直交している。
【００４８】
本発明の別の実施形態では、コアには、内面を構成する孔が設けられている。
【００４９】
本発明の別の実施形態では、コアは、トーラスの形状をしている。
【００５０】
本発明の別の実施形態では、シェルは、第１のトポグラフィー及び第２のトポグラフィーをそれぞれ備えた第１のシェル部分及び第２のシェル部分から成り、第１のトポグラフィーと第２のトポグラフィーは互いに異なる。
【００５１】
本発明の別の実施形態では、第１のシェル部分及び第２のシェル部分は各々、外面を有し、外面の少なくとも一方は、点字記号を含む。
【００５２】
本発明の別の実施形態では、コアの外面は、窪み、彫り込み像、文字、記号又はパターンを含む。
【００５３】
本発明の別の実施形態では、シェルは、コアの一部を覆っているが、窪み、彫り込み像、文字、記号又はパターンを実質的に覆っていない。
【００５４】
本発明の別の実施形態では、第１のシェル部分は、窪み、彫り込み像、文字、記号又はパターンを覆っているが、コアの残りの部分を実質的に覆っていない。
【００５５】
本発明の別の実施形態では、第２のシェル部分は、第１のシェル部分によって覆われていないコアの部分を覆っている。
【００５６】
本発明の別の実施形態では、コアの外面は、文字、記号又はパターンの形態をした隆起突起を有している。
【００５７】
本発明の別の実施形態では、シェルは、コアの一部を覆っているが、隆起突起を実質的に覆っていない。
【００５８】
本発明の別の実施形態では、第１のシェル部分は、隆起突起を覆っているが、コアの残りの部分を実質的に覆っていない。
【００５９】
本発明の別の実施形態では、第２のシェル部分は、第１のシェル部分によって覆われていないコアの部分を覆っている。
【００６０】
本発明の別の実施形態では、コアの外面は、視覚的情報を備えるようデボス又はエンボスされており、シェル外面は、透明、準透明又は半透明である。
【００６１】
本発明の別の実施形態では、シェルは、シェル組成物の総固形分重量を基準として、約２５パーセント〜約８０パーセントの皮膜形成剤と、約０．１０パーセント〜約３３パーセントの増粘剤と、約１１パーセント〜約６０パーセントの可塑剤とを含む。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、投薬形態は、第２のコアを更に有している。
【００６３】
本発明の別の実施形態では、シェルは、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上の窪み又は突起を含むトポグラフィーを有している。
【００６４】
本発明の別の実施形態では、シェルの外面は、あらかじめ配列されたパターンを呈している。
【００６５】
本発明の別の実施形態では、あらかじめ配列されたパターンは、点字記号から成る。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、シェルの少なくとも一部には、１以上の開口部が設けられている。
【００６７】
本発明の別の実施形態では、シェルには、複数の開口部が設けられている。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、開口部は、あらかじめ配列されたパターンを形成している。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、シェルは、第１のトポグラフィー及び第２のトポグラフィーをそれぞれ備えた第１のシェル部分及び第２のシェル部分から成り、第１のトポグラフィーと第２のトポグラフィーは互いに異なる。
【００７０】
本発明の別の実施形態では、シェルの少なくとも一部は、透明、準透明又は半透明である。
【００７１】
本発明の別の実施形態では、シェルは、シェル組成物の総固形分重量を基準として、約２５パーセント〜約８０パーセントの皮膜形成剤と、約０．１０パーセント〜約３３パーセントの増粘剤と、約１１パーセント〜約６０パーセントの可塑剤とを含む。
【００７２】
本発明の別の実施形態では、シェルには直径が０．５ミクロン〜５．０ミクロンの細孔が実質的に存在していない。
【００７３】
発明の詳細な説明
本明細書で用いられる「投薬形態」という用語は、或る成分、例えば以下に示すような活性成分の或るあらかじめ定められた量（即ち、投与量）を含むよう設計された任意の固体、半固体又は液体組成物に当てはまる。適当な投薬形態は、経口投与、口腔投与、直腸投与、局所投与、経皮的投与、粘膜投与又は皮下埋め込みのための医薬品投与システム、又は別の埋め込み式医薬品投与システムを含む医薬品投与システム、或いはミネラル、ビタミン及びその他の栄養補助食品、歯の手入れ用薬剤、着香料等を投与するのための組成物であるのがよい。本発明の投薬形態は、好ましくは固形であると考えられるが、液体又は半固体成分を含んでいてもよい。特に好ましい実施形態では、投薬形態は、人の胃腸管に医薬活性成分を投与するための経口投与システムである。別の好ましい実施形態では、投薬形態は、医薬的な非活性成分を含む経口投与「プラセボ（placebo）」システムであって、投薬形態は、例えば或る特定の医薬的活性成分の安全性及び効き目を検査するために臨床研究で管理目的のために用いられるような或る特定の医薬的に活性な投薬形態と同一の外観を有するように設計される。
【００７４】
本発明で使用される適当な活性成分としては、例えば、医薬品、ミネラル、ビタミン及び他の栄養補助食品、歯の手入れ用薬剤、着香料及びこれらの混合物が含まれる。適当な医薬品には、鎮痛剤、抗炎症剤、抗関節炎剤、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質、抗感染剤、抗ウィルス剤、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、鎮吐剤、整腸剤、抗真菌剤、鎮痙剤、食欲抑制剤、気管支拡張剤、心血管作動剤、中枢神経系作用剤、中枢神経系刺激剤、充血除去剤、利尿剤、去痰剤、胃腸薬、片頭痛薬、乗り物酔い薬、粘液溶解剤、筋肉弛緩剤、骨粗しょう症薬、ポリジメチルシロキサン、呼吸器薬、睡眠薬、泌尿器疾患用薬及びこれらの混合物が挙げられる。
【００７５】
適当な歯の手入れ用薬剤には、口臭防止剤、歯のホワイトニング剤、抗菌剤、歯の鉱化剤、虫歯防止剤、局所麻酔薬、粘膜保護剤等が含まれる。
【００７６】
適当な着香料としては、メントール、ペパーミント、ミントフレーバー、フルーツフレーバー、チョコレート、バニラ、バブルガムフレーバー、コーヒーフレーバー、リキュールフレーバー及び組合せ等が挙げられる。
【００７７】
適当な胃腸薬の例としては、制酸薬として例えば炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸水素ナトリウム、刺激性下剤として例えばビサコジル、カスカラサグラダ、ダンスロン、センナ、フェノールフタレイン、アロエ、ヒマシ油、リシノール酸、デヒドロコール酸及びこれらの混合物、Ｈ２レセプター拮抗薬として例えばファモタジン（famotadin）、ラニシジン（ranitidine）、サイメタジン（cimetadine）、ニザチジン（nizatidine）、プロトポンプ阻害薬として例えばオメプラゾール又はランソプラゾール（lansoprazole）、胃腸粘膜保護剤として例えばスクラフレート（sucraflate）及びミソプロストール（misoprostol）、腸管運動促進剤として例えばプルカロプライド（prucalopride）、ヘリコバクターピロリ菌用抗生物質として例えばクラリスロマイシン（clarithromycin）、アモキシシリン（amoxicillin）、テトラサイクリン及びメトロニダゾール、下痢止め薬として例えばジフェキシラート及びロペラミド、グリコピロレート、制吐薬として例えばオンダンセトロン（ondansetron）、鎮痛薬として例えばメサラミン（mesalamine）が挙げられる。
【００７８】
本発明の一実施形態では、活性剤は、ビサコジル、ファモタジン、ラニシジン、シメチジン、プルカロプライド、塩酸ジフェキシラート、ロペラミド、ラクターゼ、メサラミン、ビスマス、制酸薬及び医薬的に許容可能な塩、エステル、異性体及びそれらの混合物から成る群から選択されたものであるのがよい。
【００７９】
別の実施形態では、活性剤は、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）（プロピオン酸誘導体として例えばイブプロフェン（ibuprofen）、ナプロキセン、ケトプロフェン等、酢酸誘導体として例えばインドメタシン、ジクロフェナク（diclofenac）、スリンダク、トルメチン等、フェナム酸誘導体として例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸等、ビフェニルカルボン酸誘導体として例えばジフルニサール、フルフェニサール（flufenisal）等、及びオキシカムとして例えばピロキシカム（piroxicam）、スドキシカム（sudoxicam）、イソキシカム（isoxicam）、メロキシカム（meloxicam）等を含む）から成る群から選択される。特に好ましい実施形態では、活性剤は、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェンブフェン（fenbufen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、インドプロフェン（indoprofen）、ケトプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、ピルプロフェン、カープロフェン（carprofen）、オキサプロジン（oxaprozin）、プラノプロフェン（pranoprofen）、スプロフェン及び医薬的に許容可能な塩、誘導体及びこれらの組合せから成る群から選択される。本発明の別の実施形態では、活性成分は、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、シクロベンザプリン（cycrobenzaprine）、メロキシカム、ロフェコキシブ（rofecoxib）、セレコキシブ（celecoxib）及び医薬的に許容可能な塩、エステル、異性体及びそれらの混合物から成る群から選択されたものであってもよい。
【００８０】
本発明の別の実施形態では、活性成分は、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、アステミゾール（astemizole）、テルフェナジン、フェクソフェナジン（fexofenadine）、ロラタジン（loratadin）、デスロラタジン（desloratadine）、ドキシラミン（doxilamine）、ノラステミゾール（norastemizole）、セチリジン（cetirizine）、これらの混合物並びに医薬的に許容可能な塩、異性体、及びこれらの混合物から成る群から選択されたものであってもよい。
【００８１】
適当なポリジメチルシロキサンの例は、米国特許第４，９０６，４７８号、同第５，２７５，８２２号及び同第６，１０３，２６０号で開示されているポリジメチルシロキサンであり、かかるポリジメチルシロキサンとしては、ジメチコン及びシメチコンが挙げられるが、これらには限定されない。本明細書で用いる「シメチコン」という用語は、ポリジメチルシロキサンに関するより広い族のことであり、これにはシメチコン及びジメチコンが含まれるが、これらには限定されない。
【００８２】
１又は複数の活性成分は、投薬形態中に治療効果のある分量で存在しており、治療効果のある分量とは、経口投与によって好ましい治療反応を得ることができ、当業者によって容易に決定される分量である。かかる分量を決定するには、当該技術分野では公知のように、投与される或る特定の活性成分、その活性成分のバイオアベイラビリティ特性、用法、患者の年齢及び体重、及びその他の要因を考慮する必要がある。一実施形態では、投薬形態は少なくとも約２５重量パーセント、例えば少なくとも約５０重量パーセントの１以上の活性成分を含む。
【００８３】
活性成分の改変放出が望ましい或る実施形態では、当該技術分野では公知のように、活性成分の少なくとも一部を放出改変被膜で被覆するのがよいが、このようにするかどうかは任意である。適当な改変放出型被膜の例は、米国特許第４，１７３，６２６号、同第４，８６３，７４２号、同第４，９８０，１７０号、同第４，９８４，２４０号、同第５，２８６，４９７号、同第５，９１２，０１３号、同第６，２７０，８０５号及び同第６，３２２，８１９号に記載されている。好ましくは、粒子被膜は、皮膜形成剤の約１０重量パーセント〜１００重量パーセント（被膜の重量を基準として）、任意的には、細孔形成剤の被膜の重量を基準として最高約５０重量パーセントまで、及び任意的には、可塑剤等のような様々な補助薬又は付形剤の最高約３０重量パーセントまで含んでもよい。粒子は、例えばコアセルベーション法、スプレードライ法及び回転コーティング法やワースターコーティング法を含む流動床コーティング法のようなマイクロカプセル封入技術を含む当該技術分野ではよく知られている従来型コーティング技術を用いて被覆されたものであるのがよい。市販されている改変放出型活性物質も又用いられる場合がある。したがって、１以上の活性物質の全て又は一部分を改変放出型物質で被覆してもよい。
【００８４】
活性物質が好ましくない味を有している場合や、投薬形態が飲み込む前に噛んだり口の中で分解することを目的としている場合、活性物質は、当該技術分野では公知のように味マスキング被膜で被覆されてもよい。適当な味マスキング被膜の例は、米国特許第４，８５１，２２６号、同第５，０７５，１１４号及び同第５，４８９，４３６号に記載されている。市販されている味をマスクした活性成分も又用いられる場合がある。例えば、コアセルベーション法によってエチルセルロース又は他のポリマーに封入されたアセトアミノフェン粒子を、既に述べたように本発明で用いる場合がある。
【００８５】
本発明のコアは、例えば圧縮及び成形を含む適当な方法によって調製されるのがよく、コアは典型的には、それが作られる方法に応じて、活性成分に加えて様々な付形剤（コア及び投薬形態に好ましい物理的性質を与えるうえで有用な非活性成分）を含む。
【００８６】
コアが圧縮によって調製される実施形態では、圧縮に適した付形剤としては、充填剤、結合剤、錠剤分解物質、潤滑剤、流動促進剤等が挙げられる。
【００８７】
適当な充填剤としては、例えば砂糖（デキストロース、スクロース（ショ糖）、イソマルタロース（isomaltalose）、果糖、マルトース及び乳糖を含む）、ポリデキストロース（polydextrose）、糖アルコール（マンニトール、ソルビトール、イソマルト（isomalt）、マルチトール（maltitol）、キシリトール、エリトリトールを含む）、デンプン加水分解物（デキストリン及びマルトデキストリンを含む）等のような水溶性の圧縮可能な炭化水素、例えば微晶質セルロース又は他のセルロース誘導体のような水に溶けない可塑性消泡物質、例えば第２リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム等のような水に溶けない脆性破壊物質及びこれらの混合物が挙げられる。
【００８８】
適当な結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のようなドライバインダー、例えばアルギン酸、寒天、グアールガム（guar gum）、イナゴマメ、カラゲーン、タラ（tara）、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン（xanthan）、ゲラン（gellan）、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プストラン（pusstulan）、ラミナリン、スクレログルカン（scleroglucan）、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ウェラン（whelan）、ラムサン（rhamsan）、ズーグラン（zooglan）、メチラン（methylan）、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、デンプン等のような親水コロイドを含む水溶性ポリマーのような液状結合剤、誘導体及びこれらの混合物が挙げられる。
【００８９】
適当な錠剤分解物質としては、デンプングリコール酸エステルナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微晶質セルロース等を含む。
【００９０】
適当な潤滑剤は、長鎖脂肪酸及びこれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク及び蝋を含む。
【００９１】
適当な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素等を含む。
【００９２】
本発明の投薬形態は、例えば防腐剤、甘みの強い甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルファメカリウム（acesulfame potassium）、シクラメート、サッカリン、スクラロース（sucralose）等、その他の甘味料として例えばジヒドロアルコン（dihydroalcones）、グリシルリジン、モネリン（Monellin）（登録商標）、ステビオサイド（stevioside）、タリン（Talin）（登録商標）等、フレーバー、酸化防止剤、界面活性剤及び着色剤を含む医薬的に許容可能な補助薬を更に含むのがよい。
【００９３】
活性成分を動物の体循環中に吸収させることが望ましい幾つかの実施形態では、１又は複数の活性成分は、例えば水、胃液、腸液等の液体との接触時に溶解可能であることが好ましい。一実施形態では、活性成分の溶解特性は、活性成分を含む即時放出錠剤に関するＵＳＰ規格に適合している。例えば、アセトアミノフェン錠について、ＵＳＰ２４は、ｐＨ５．８のリン酸緩衝液の中で、ＵＳＰ器具２（パドル）を５０ｒｐｍで使用した場合、投薬形態に含まれるアセトアミノフェンのうち少なくとも８０％が投薬後３０分以内にそこから放出されると規定し、イブプロフェン錠については、ＵＳＰ２４は、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液の中で、ＵＳＰ器具２（パドル）を５０ｒｐｍで使用した場合、投薬形態に含まれるイブプロフェンのうち少なくとも８０％が投薬後６０分以内にそこから放出されると規定している。これについては、ＵＳＰ２４，２０００年版，１９頁〜２０頁，８５６頁，１９９９年を参照されたい。別の実施形態では、活性成分の溶解特性は、例えば制御され、持続され、長時間にわたる、妨げられる、延長される、遅延される等の変更を加えられる。
【００９４】
図１Ａ及び図１Ｂを参照すると、本発明の投薬形態に関する全体的な理解を得ることが出来る。図１Ａでは、コア１２（成形されたコア、圧縮されたコア、硬質カプセル又は軟質カプセル、又は実質的に固形の食べられる形状のものであるのがよい）の外面を包囲する形状のシェル１８（成形されたシェルであるのがよい）を含む投薬形態１０が図示されており、コア１２は、シェル１８とは異なった形状を有している。図１Ｂでは、コア１２’（成形されたコア、圧縮されたコア、硬質カプセル又は軟質カプセル、又は実質的に固形の食べられる形状のものであるのがよい）の外面を包囲する形状のシェル１８’（成形されたシェルであるのがよい）を備えた別の投薬形態１０’が図示されており、コア１２’はシェル１８’とは異なった形状を有している。コア１２’は、更に本明細書で説明するようにインサート１４’を収容している。図１Ａ及び図１Ｂのコア及びシェルの形状は、単に例示に過ぎず、本発明をなんら限定するものではない。
【００９５】
本発明の第１の実施形態では、コア及びシェルの形状は、本発明の投薬形態の中で実質的に異なっている。本明細書で用いる「実質的に異なる」という表現は、目視観察の際に当業者により、異なる数の側面を有する又は同じ数の側面を有する場合にはかかる側面の交差角が異なっているか又はかかる側面の曲率の度合いが異なっていると認識されるような形状を指している。かくして、シェルの外面及びコアの外面の２次元輪郭は、投薬形態の任意の平面を通る少なくとも１つの断面において幾何学的に互いに異なる。
【００９６】
本発明の好ましい一実施形態では、コアとシェルがそれぞれ同一の基準軸線に対して異なる数の対称面を有するので、コアとシェルの形状が実質的に異なることは容易に明らかであろう。当業者には明らかなように、本明細書で用いられる「対称面」という用語は、所与の物体を通る平面であって、平面の各側における物体の部分が互いに鏡像関係にあるような平面のことである。これは又「折返し線」又は「鏡像線」とも呼ばれる。この実施形態では、或る特定の基準線（Ｘ軸とする）が選択される。Ｘ軸に関するコアの対称面の数が、Ｘ軸に関するシェルの対称面の数と異なっている場合、コアの形状とシェルの形状は、実質的に異なっていると考えられる。
【００９７】
例えば、図１Ａは、シェル１８の内部にコア１２を有する本発明の投薬形態を示している図である。シェル１８は、楕円体又は卵形球状体の形をしている。単一の連続側面又はフェース２０は、この球状体の外側フェースである。これとは対照的に、コア１２は、端部フェース２２，２４を有している。図１Ｃは、シェル１８内部の端部フェース２２を示す投薬形態の端面図である（この実施形態では、このシェルは端面図で見て形状が円形である）。図１Ｃに示すように、コア１２は更に、頂部フェース２６、底部フェース２８、側部フェース３０，３２、中間フェース３４，３６，３８，４０，４２，４４，４６，４８を有している。基準軸線としてＺ中心線を用いると、Ｚ軸回りにはシェル１８の無限の数の対称面又は鏡像線がある。平面Ｚ1 （破線で示す）は、シェル１８についての１つのかかる鏡像線である。しかしながら、平面Ｚ1 は、コア１２については鏡像線ではない。したがって、コア１２の形状とシェル１８の形状は実質的に互いに異なっている。
【００９８】
例えば図１Ｄに示すような本発明の他の実施形態では、シェルは、円形の断面を有する必要はなく、かくして中心線回りにはシェルの無限の数の対称面又は鏡像線は存在しない。具体的に説明すると、図１Ｄは、シェル１１８を端面図で示し（シェルは、この実施形態では端面図で見て楕円の形をしている）、コア１１２を端部フェース１２２の端面図で示している。コア１１２は更に、頂部フェース１２６、底部フェース１２８、側部フェース１３０，１３２、中間フェース１３４，１３６，１３８，１４０，１４２，１４４，１４６，１４８を有している。基準軸線としてＺ中心線を用いると、Ｚ軸回りにはシェル１１１８の無限の数の対称面又は鏡像線Ｚ2 ，Ｚ3 がある。しかしながら、Ｚ軸回りにはコア１１２の４つの対称面又は鏡像線Ｚ2 ，Ｚ3 ，Ｚ4 ，Ｚ5 がある。したがって、コア１１２の形状とシェル１１８の形状は実質的に互いに異なっている。
【００９９】
本発明の別の実施形態では、シェル、コア又はこれら両方には対称面が無い。この実施形態では、シェルの形状とコアの形状は実質的に互いに異なっている。
【０１００】
本発明の別の好ましい実施形態では、コアの形状とシェルの形状が実質的に互いに異なっていることは容易に明らかである。というのは、コアの外面からシェルの外面まで測った距離は、コアの外面上に位置する２つの互いに異なる箇所では異なっており、距離のこの差は、約１２５ミクロン以上、好ましくは約１２５ミクロン〜３０，０００ミクロン、より好ましくは約１２５ミクロン〜２０，０００ミクロン、最も好ましくは約１５０ミクロン〜１０，０００ミクロンである。本明細書で用いる「測定距離」という用語は、コア外面上の一点から出てシェル外面上の一点に接触するベクトル線を意味している。例えば、図２においては、ベクトル線Ｒ1 は、コアの外面上の一点からシェルの外面上の一点までの距離Ａにわたって延びている。これと同様に、ベクトル線Ｒ2 は、コアの外面上の別の一点からシェルの外面上の別の一点までの距離Ｂにわたって延びている。距離Ａ，Ｂ相互間の差は、約１２５ミクロン以上、好ましくは約１２５ミクロン〜３０，０００ミクロン、より好ましくは約１２５ミクロン〜２０，０００ミクロン、最も好ましくは約１５０ミクロン〜１０，０００ミクロンである。したがって、コアとシェルは実質的に異なる形状をしている。
【０１０１】
本発明の別の実施形態では、コアは、第１のトポグラフィーを備えた外面を有し、シェルは内面及び第１のトポグラフィーとは異なる第２のトポグラフィーを備えた外面を有しており、第１のトポグラフィー及び第２のトポグラフィーのうち少なくとも一方は、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上の窪み又は突起を有し、シェルは、コアの少なくとも一部を包囲している。
【０１０２】
図１Ａ及び図１Ｂに示すような本発明の一実施形態では、シェルは、透明、準透明又は半透明であるのがよく、コアは、シェルを通して視覚的に観察可能であるのがよい。かかる実施形態では、コアは、その外面上に設けられた文書化情報を表示することができ、かかる文書化情報は、シェルを通して観察可能である。他の実施形態では、シェルの外面は、文書化情報を表示するのがよい。
【０１０３】
本発明の別の実施形態では、コアの外面は、エンボスされ（隆起され）又はデボスされ（凹まされ）たデサイン、例えばレタリング又は図形又はロゴを含むのがよい。例えば、コアの外面は、窪み、彫込み像、文字、記号又はパターンを含むのがよい。
【０１０４】
本発明の別の実施形態では、シェルは、コアの一部を覆うのがよい。例えば、コアは、隆起デザインを有するのがよい。シェルは、隆起デザインを含んでいないコアの部分のみを覆うのがよく、後には、見えるよう露出した隆起デザインが残る。
【０１０５】
本発明の別の実施形態では、コアの一部を覆っているが、窪み、彫り込み像、文字、記号又はパターンを実質的に覆っていない。
【０１０６】
本発明の別の実施形態では、第１のシェル部分は、窪み、彫り込み像、文字、記号又はパターンを覆っているが、コアの残りの部分を実質的に覆っていない。
本発明の別の実施形態では、第２のシェル部分は、第１のシェル部分によって覆われていないコアの部分を覆っている。
【０１０７】
本発明の別の実施形態では、シェルの外面は、文書化情報を表示している。
【０１０８】
本発明の別の実施形態では、シェルの外面は、模様付きである。かかる一実施形態では、コアの外面は、実質的に滑らかであるのがよい。
【０１０９】
本発明の別の実施形態では、シェルの外面は、あらかじめ配列されたパターンを呈している。
【０１１０】
本発明の別の実施形態では、シェルの外面は、実質的に滑らかである。
【０１１１】
本発明の別の実施形態では、シェルには１以上の開口部が設けられている。
【０１１２】
本発明の別の実施形態では、シェルは、コアを完全には包囲していない。例えば、コアは、シェルの一部を通って突き出た１以上の突起を有するのがよい。
【０１１３】
コア（又は、基材）は、任意の固体又は半固体の形態をしているのがよい。コアを任意適当な方法で作製することができ、例えば、コアは圧縮投薬形態又は成形されたものであってもよい。本明細書で用いる「基材」という用語は、別の基材が設けられる又は作用する表面又は下に位置する支持体を意味し、「コア」という用語は、別の材料により少なくとも部分的に包まれ又は包囲された材料を意味する。本発明の目的上、これら用語は区別なく用いることができ、即ち、「コア」という用語は又、「基材」を意味するためにも用いることができる。好ましくは、コアは、固体から成り、例えば、コアは、圧縮又は成形錠剤、硬質又は軟質カプセル、坐剤、又は菓子の形態、例えば、ヌガー、キャラメル、フォンダン又は脂肪を主成分とする組成物であるのがよい。或る特定の他の実施形態では、コアは、最終投薬形態では半固体又は液体の形をしていてもよい。
【０１１４】
一実施形態では、コアは、１以上の主要なフェースを有している。コアは、多種多様な形状のものであってよい。例えば、一実施形態では、コアは、切頭円錐形の形をしているのがよい。他の実施形態では、コアは、多面体、例えば立方体、ピラミッド形、プリズム等として形作られてもよく、或いは、幾つかの平らでないフェースを備えた空間図形の幾何学的形状、例えば、円錐、円柱、球、トーラス等のものであってもよい。採用可能な例示のコア形状としては、以下に記載するような「ジ・エリザベス・カンパニーズ・タブレット・デザイン・トレーニング・マニュアル（The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual）」（エリザベス・カーバイド・ダイ・カンパニー・インコーポレイテッド（Elizabeth Carbide Die Co., Inc.），７頁（ペンシルベニア州マッキースポート所在）に記載された圧縮ツーリング形状から形成された錠剤の形状が挙げられる（錠剤形状は、圧縮ツーリングの形状の逆の形状をしている）。なお、かかる非特許文献の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
１．浅い凹み．
２．標準の凹み．
３．深い凹み．
４．極めて深い凹み．
５．変更されたボール凹み．
６．標準の凹みバイセクト．
７．標準の凹み２重バイセクト．
８．標準の凹みヨーロピアンバイセクト．
９．標準の凹み部分バイセクト．
１０．２重半径．
１１．ベベル記号及び凹み．
１２．フラットプレーン．
１３．平らなフェース付き斜切縁部（F.F.B.E.）．
１４．F.F.B.E.バイセクト．
１５．F.F.B.E.２重バイセクト．
１６．リング．
１７．ディンプル．
１８．楕円．
１９．卵形．
２０．カプセル．
２１．矩形．
２２．正方形．
２３．三角形．
２４．六角形．
２５．五角形．
２６．八角形．
２７．ダイヤモンド．
２８．矢印．
２９．弾丸．
３０．バレル．
３１．半月．
３２．シールド．
３３．心臓形．
３４．アーモンド形．
３５．ハウス／ホームプレート．
３６．平行四辺形．
３７．台形．
３８．８の字／バーベル．
３９．蝶ネクタイ．
４０．不等辺三角形
【０１１５】
コア表面は、実質的に滑らかであるのがよく、即ち、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以下のオーダーの顕微鏡的レベルの窪み又は突起を有する。変形例として、コア表面は模様付きであってもよく、即ち、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上、例えば約５０ミクロン以上、又は約１００ミクロン以上、例えば約１，０００ミクロン以上の窪み又は突起を有する。窪み又は突起は、幅、深さ又は高さが最高約３０，０００ミクロンまで、例えば最高約２，０００ミクロンまでであるのがよい。コア表面が模様付きの実施形態では、コアの外面は、エンボス（隆起）又はデボス（凹んだ）設計を含むのがよい。例えば、コアの外面は、窪み、彫込み像、文字、記号又はパターン、例えば図形又はロゴを含むのがよい。
【０１１６】
本発明の一実施形態では、コアは、圧縮投薬形態、即ち、圧縮粉末から得られた錠剤である。粉末は好ましくは、活性成分を含むのがよく、更に従来通り任意的に、種々の付形剤、例えば結合剤、錠剤分解物質、潤滑剤、充填剤等を含み、或いは粉末は、医薬又は非医薬性の他の粒状物、例えば錠剤化のための非活性プレセボ配合物、菓子配合物等を含んでもよい。一粒子調合物は、活性成分、粉末状蝋（例えば、セラック蝋、微晶質蝋、ポリエチレングリコール等）を含み、更に任意的に錠剤分解物質及び潤滑剤を含み、かかる調合物については、係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９３号の４頁〜１１頁に詳細に記載されており、かかる米国特許出願の開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０１１７】
コアは、補助コア（これは、「インサート」とも呼ばれる）を有するのがよいが、このようにするかどうかは任意であり、かかる補助コアは、任意の方法、例えば圧縮又は成形により作ることができ、これは任意的に１以上の活性成分を含む。
【０１１８】
コア又は補助コアを、少なくとも部分的に圧縮、成形又は吹き付け補助被膜によって被覆するのがよいが、このようにするかどうかは任意である。しかしながら、好ましい一実施形態では、コアは、実質的に補助被膜が無くてもよく、即ち、コアの外面とシェルの内面との間には補助被膜が設けられない。
【０１１９】
好ましい一実施形態では、本発明の投薬形態は、平均粒径が約５０ミクロン〜約５００ミクロン、例えば約１００ミクロン〜約５００ミクロンの粉末の配合物から作られたコアを有する。一実施形態では、活性成分の平均粒径は、約５０ミクロン〜約５００ミクロン、例えば約１００ミクロン〜約５００ミクロンである。別の実施形態では、少なくとも１つの付形剤の粒径は、約５０ミクロン〜約５００ミクロン、例えば約１００ミクロン〜約５００ミクロンである。かかる一実施形態では、大部分をなす付形剤、即ちコアの少なくとも５０重量％を占める付形剤の平均粒径は、約５０ミクロン〜約５００ミクロン、例えば約１００ミクロン〜約５００ミクロンである。この粒径範囲の粒子は、直接的圧縮法に特に有用である。本発明の好ましい実施形態では、コアを直接圧縮法により作製するのがよい。
【０１２０】
本発明のかかる一実施形態では、コアは、水溶性ポリマー結合剤及び水和ポリマーを実質的に含まない粉末から作られた直接圧縮錠剤である。この組成物は、即時放出溶解プロフィールを維持し、加工費及び材料費を最小限に抑え、投薬形態の最適な物理的及び化学的安定性をもたらすうえで有利である。
【０１２１】
コアを直接圧縮により作製する実施形態では、コアを構成する材料、例えば１又は複数の活性成分及び付形剤は、好ましくは乾燥粉末として互いに配合され、圧力を加えてコアを形成する装置内に送り込まれる。任意適当な押し固め装置を用いることができ、かかる装置としては、例えば、ローラーコンパクタ、例えばチルソネータ（chilsonator）又はドロップローラ、或いは従来型タブレット（錠剤）成形機が挙げられる。好ましくは、コアは、当該技術分野において知られている回転式タブレット成形機を用いて押し固めにより形成される。回転式タブレット成形機では、計量された容積の粉末がダイキャビティ内に充填され、ダイキャビティは、「ダイテーブル」の一部として充填位置から押し固め位置に回転し、かかる押し固め位置において、粉末は上パンチと下パンチとの間で押し固められて突き出し位置に送られ、ここで結果的に得られた錠剤が下パンチによりダイキャビティから押し出される。直接圧縮法により、水溶性非糖ポリマー結合剤、例えばポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を最小限に抑え又は不要にすることができ、これら物質は、溶解に対し悪影響を及ぼす場合がある。
【０１２２】
好ましい実施形態では、コアは、係属中の米国特許出願第０９／９６６，５０９号の１６頁〜２７頁に記載された圧縮法及び装置により作製され、かかる米国特許出願の開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。具体的に説明すると、コアは、米国特許出願第０９／９６６，５０９号の図６に示されているような２重列ダイ構造の単一の装置内に設けられた充填ゾーン、挿入ゾーン、圧縮ゾーン、突き出しゾーン及びパージゾーンから成る回転圧縮モジュールを用いて作られる。圧縮モジュールのダイは好ましくは、フィルタが各ダイ内又はその近くに配置された状態で真空の助けを用いて充填される。圧縮モジュールのパージゾーンは、過剰の粉末をフィルタから回収し、過剰の粉末をダイに戻す任意使用の粉末回収システムを有している。
【０１２３】
別の実施形態では、コアは、湿式造粒法により作製され、かかる方法では、１又は複数の活性成分、適当な造形剤及び液状結合剤の溶液又は分散液（例えば、水性調理済みスターチペースト又はポリビニルピロリドンの溶液）を混ぜ合わせて造粒する。湿式造粒のための適当な装置は、低剪断、例えば遊星形ミキサ、高剪断ミキサ及び回転流体床を含む流体床を有する。その結果得られた粒状物を乾燥させ、そして別の成分、例えば補助剤及び（又は）付形剤、例えば潤滑剤、着色剤等で任意的にドライブレンドする。最終ドライブレンドは次に、先の段落で説明した方法による圧縮に適している。
【０１２４】
直接圧縮法及び湿式造粒法は、当該技術分野において知られており、その詳細は、例えばラッチマン（Lachman）他著，「ザ・セオリー・アンド・プラクティス・オブ・インダストリアル・ファーマシイ（The Theory and Practice of Industrial Pharmacy）」，第１１章（第３版，１９８６年）に記載されている。
【０１２５】
別の実施形態では、コアは、係属中の米国特許出願第０９／９６６，４５０号の５７頁〜６３頁に記載された方法及び装置を用いて熱硬化成形法により作製され、かかる米国特許出願の開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。この実施形態では、コアは、流動性形態の出発原料を成形チャンバ内へ射出することによって作られる。出発原料は好ましくは、活性成分及び熱硬化性材料を、熱硬化性材料の融点よりも高いが活性成分の分解温度よりも低い温度状態で含む。出発原料を冷却してこれが成形チャンバ内で凝固して付形された形態になる（即ち、金型の形状を有する）。
【０１２６】
この方法によれば、出発原料は、流動性形態でなければならない。例えば、これは、溶融マトリックス、例えばポリマーマトリックス中に浮遊した固体粒子を有するのがよい。出発原料を完全に溶融させ又はペーストの状態であるのがよい。出発原料は、溶融材料中で溶解した活性成分を有するのがよい。変形例として、出発原料は、固体を溶剤中に溶解させ、次にこの溶剤を出発原料の成形後に出発原料から蒸発させることにより作られたものであってもよい。
【０１２７】
別の実施形態では、コアは係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の第２７頁〜５１頁に記載された方法及び装置を用いて熱サイクル成形法により作製され、かかる米国特許出願の開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。この実施形態では、コアは、流動性形態の出発原料を加熱成形チャンバ内へ射出することによって作られる。出発原料は好ましくは、活性成分及び熱硬化性材料を、熱硬化性材料の融点よりも高いが活性成分の分解温度よりも低い温度状態で含む。出発原料を冷却してこれが成形チャンバ内で凝固して付形された形態になる（即ち、金型の形状を有する）。
【０１２８】
出発原料は、付形された形態に混ぜ込むことが望まれる任意の食用材料を有するのがよく、かかる食用材料としては、活性成分、例えばコアと関連して上述した活性成分、栄養剤、ビタミン類、ミネラル類、香料、甘味料等が挙げられる。好ましくは、出発原料は、活性成分及び熱硬化性材料を有する。熱硬化性材料は、約３７℃〜約２５０℃の温度で流動性を示し、約−１０℃〜約３５℃の温度で固体又は半固体の任意の食用材料であるのがよい。好ましい熱硬化性材料としては、水溶性ポリマー、例えばポリアルキレングリコール、ポリエチレンオキシド、これらの誘導体及びショ糖エステル、脂肪、例えばココアバター、水素化植物油、例えばパーム核油、綿実油、ひまわり油及び大豆油、遊離脂肪酸及びこれらの塩、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ホスホリピド、蝋、例えばカルナバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質蝋及びパラフィン蝋、脂肪含有混合物、例えばチョコレート、無定形ガラス、例えば硬いキャンディ形態を形成するのに用いられる無定形ガラスの形の砂糖、過飽和溶液、例えばフラックス形態を作るために用いられる過飽和溶液に溶かした糖、低水分ポリマー溶液、例えば含水量が最大約３０％のゲラチンと他の親水コロイドの混合物、例えば「グミ（gummi）」糖剤の形態を作るために用いられるかかる混合物が挙げられる。特に好ましい実施形態では、熱可塑性材料は、脂肪とモノグリセリド及びジグリセリドの配合物である。
【０１２９】
別の実施形態では、コアは、中空又は空所のあるコアである。例えば、コアは、空のカプセルシェルであるのがよい。変形例として、中空コアは、例えば成形により作製されたものであってもよい。かかる一方法では、流動性材料を金型キャビティ内に注入し、キャビティをコアの外面（これは、金型と接触状態にある）が凝固又は硬化し始める温度にする。次に、コアの中心部からの過剰の流動性材料を適当な手段、例えばピストンポンプを用いて金型から抜き取る。かかる別の方法では、空のカプセルを補助コアとして用い、被膜層を当該技術分野において知られている方法、例えば吹き付け塗布（溶射）、浸漬被覆又は係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁〜５１頁に記載されているような熱サイクル成形法によりカプセル状に形成する。なお、かかる米国特許出願の開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０１３０】
米国特許出願第０９／９６６，４９７号に記載された熱サイクル成形法及び装置では、この出願の図３に示す全体構成を有する熱サイクル成形モジュールを用いる。熱サイクル成形モジュール２００は、ロータ２０２を有し、この周りには複数の金型ユニット２０４が設けられている。熱サイクル成形モジュールは、コアを形成するための流動性材料を保持するリザーバ２０６（図４参照）を有している。加うるに、熱サイクル成形モジュールは、金型ユニットを迅速に加熱したり冷却する温度制御システムを備えている。図５５及び図５６は、温度制御システム６００を示している図である。
【０１３１】
この実施形態では、金型ユニットは好ましくは、図２６Ｃに示すような中央金型組立体２１２及び上側金型組立体２１４を有し、これら組立体は、コアの所望の形状を有する金型キャビティを形成するよう結合される。ロータ２０２が回転すると、対向した中央及び上側金型組立体は閉じる。リザーバ２０６内で流動状態に加熱されたコア流動性材料を結果的に得られる金型キャビティ内に射出する。次に、コア流動性材料の温度を減少させ、コア流動性材料を硬化させてコアの状態にする。金型組立体が開き、コアを突き出す。
【０１３２】
本発明の或る特定の実施形態では、コアは、任意の方法、例えば吹き付け、圧縮又は成形により被着された補助被膜を更に有するのがよい。本発明の或る特定の他の実施形態では、コアは、実質的に補助被膜が無くてもよい。
【０１３３】
本発明の別の実施形態では、コアは、少なくとも一部が１以上のインサートを含む。インサートを任意の形状又は寸法で作ることができる。例えば、不規則な形状のインサート、即ち１以下の対称軸を備えた形状のインサートを作ることができる。また、円筒形の形をしたインサートを作ってもよい。インサートは、従来法、例えばパニング又は圧縮により作製することができる。好ましい実施形態では、インサートは、係属中の米国特許出願第０９／９６６，４５０号の５７頁〜６３頁に記載された上述の熱硬化法及び装置を用いて作製される。
本発明の一実施形態では、インサートの平均直径は、約１００ミクロン〜約１，０００ミクロンであるのがよい。本発明の別の実施形態では、インサートの平均直径又は厚さは、コアの直径又は厚さの約１０％〜約９０％であるのがよい。本発明の更に別の実施形態では、コアは、複数のインサートを有するのがよい。
【０１３４】
別の実施形態では、インサートの平均直径、長さ又は厚さは、コアの直径又は厚さの約９０％以上であるのがよく、例えば、インサートの平均直径は、コアの厚さの約１００％以上であるのがよい。
【０１３５】
本発明の別の実施形態では、コア、インサート（もし用いられていれば）又はこれら両方は、アクティブなコンポーネントとして用いることができ、又は例えば入力信号に応答してコア又はインサート内における活性成分の放出速度を制御するマイクロ電子デバイス（例えば、電子「チップ」）を有するのがよい。かかるマイクロ電子デバイスの例は次のとおりである。
【０１３６】
（１）完全に一体化されたバイオセンサ、電子フィードバック及び薬剤／防護放出器具を含む一体形自動調節式反応性治療器具。かかる器具は、遠隔計測及び人間の介在を不要にし、これらは例えば、www.chiprx.com/products.htmlに開示されており、かかるＵＲＬの内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０１３７】
（２）ビデオカメラを収容した飲み込み可能なカプセルを有する超小形診断イメージングシステム。かかる超小形診断イメージングシステムは、例えばwww.givenimaging.com/usa/default.aspに開示されており、かかるＵＲＬの内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０１３８】
（３）腸液中のグルコース濃度の変化を検出し、外部検出器及びデータ記憶装置とで情報のやり取りをする植え込み可能又は挿入可能なセンサ装置を有する皮下グルコースモニタ。かかる装置は、例えば、www.applied-medical.co.uk/glucose.htmに開示されており、かかるＵＲＬの内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０１３９】
（４）人工眼内レンズ内に封入されたマイクロディスプレイ視力補助器具。かかる器具は、電源、データ及びクロック復元のためのレシーバ及びシリコンＣＭＯＳドライバ回路及びマイクロオプティクスに結合された小形ＬＥＤアレイフリップ−チップを有しており、例えばhttp://ios.oe.uni-duisberg.de/e/に開示されており、かかるＵＲＬの内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。マイクロディスプレイ器具は、眼の外部に配置されていて、ディジタル信号処理ユニット（ＤＡＰ）により約１メガビット／秒のデータ転送速度で直列ビット列に変換されるディジタル白黒画像を生じさせるダイナミックレンジの広いＣＭＯＳカメラからビット列＋エネルギワイヤレス信号を受け取る。像は、網膜上に投影される。
【０１４０】
（５）損傷した網膜細胞を刺激するために用いられて、損傷を受けた網膜細胞が黄斑変性症又は他の網膜障害を持つ患者にとって視覚信号を脳に送ることができるようにするマイクロチップ。チップは、２ｍｍ×２５ミクロンであり、各々それ自体の刺激電極を備えた約５，０００個の顕微鏡的大きさの太陽電池（「マイクロフォトダイオード」）を収容している。これらマイクロフォトダイオードは、像からの光エネルギを電気化学的衝撃に変換し、かかる衝撃は、ＡＭＤ及びＲＰのある患者の網膜の残りの機能細胞を刺激する。かかるマイクロチップは、例えばwww.optobionics.com/artificialretina.htmに開示されており、かかるＵＲＬの内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０１４１】
（６）リアルタイムで結果を表示する胸部生検用使い捨て「スマートニードル」。この器具は、２０ゲージ〜２１ゲージの使い捨て針の中に嵌り、この針は、これを疑わしい病変部に挿入するとコンピュータに連結される。この器具は、酸素分圧、電気的インピーダンス、温度及び光散乱及び吸収特性を測定し、かかる特性としては、脱酸素化ヘモクロビン、血管新生及び組織密度が挙げられる。６つの同時測定及び器具が性質上リアルタイムであることから得られる正確さに関する利点に鑑みて、コア針生検手技により達成される正確さのレベルを超え、外科的生検と関連した高いレベルの正確さに近づくことが期待される。さらに、癌が発見されると、器具は種々の治療手段、例えば癌マーカ、レーザ熱、極低温手段、薬剤及び放射性核種を投与するよう構成できる。かかる器具は、例えばwww.bioluminate.com/description.htmlに開示されており、かかるＵＲＬの内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０１４２】
（７）ＵＶ−Ｂ（中波長紫外域）露光量を測定して記録する計器等級の器具であって、腕時計フェースに嵌まり込むパーソナルＵＶ−Ｂレコーダ。かかるＵＶ−Ｂレコーダも又、パッチとしても装用可能である。
【０１４３】
本発明のシェル（又は被膜）は、成形可能な任意の材料から成ってよく、かかる材料としては、皮膜形成剤、低融点疎水性材料、ゲル化ポリマー、増粘剤、熱可塑性材料、非結晶性炭水化物、可塑剤、補助剤及び付形剤が挙げられる。
【０１４４】
本発明の或る特定の好ましい実施形態では、シェルは、成形により作製される。かかる実施形態では、シェルは、流動性材料から作られる。流動性材料は、約３７℃〜約２５０℃の温度で流動性を示し、約−１０℃〜約３５℃の温度で固体又は半固体の任意の食用材料であるのがよい。流動性材料は、流体又は流動性状態にあるとき、溶解又は溶融成分を有し、任意的に、溶剤、例えば水又は有機溶剤、又はこれらの混合物を任意的に更に含む。溶剤は、乾燥により部分的又は実質的に除去可能である。適当な流動性材料としては、皮膜形成剤、増粘剤、例えばゲル化ポリマー又は親水コロイド、熱可塑性材料、低融点疎水性材料、例えば脂肪及び蝋、非結晶性炭水化物等が挙げられる。一実施形態では、シェルは好ましくは、皮膜形成剤、ゲル化ポリマー、熱可塑性材料、低融点疎水性材料、非結晶性糖又は糖アルコール及びこれらの混合物から成る群から選択された材料を少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約８０％、最も好ましくは少なくとも約９０％含む。別の実施形態では、シェルは、皮膜形成剤、ゲル化ポリマー、低融点疎水性材料及びこれらの混合物から成る群から選択された材料を少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約８０％、最も好ましくは少なくとも約９０％含む。
【０１４５】
当該技術分野において知られた皮膜形成剤は、本発明の流動性シェル材料に用いるのに適している。適当な皮膜形成剤の例としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルスターチ、プルラン、メチルエチルスターチ、カルボキシメチルスターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＥＭＰＭＣ）、メタクリル酸、メチルアクリレートエステルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールコポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドンコポリマー、ゲラチン、たんぱく質、例えば乳漿たんぱく、凝固性たんぱく、例えばアルブミン、カゼイン、カゼインアイソレート、大豆たんぱく、大豆たんぱくアイソレート、アルファ化スターチ（デンプン）、フィルム形成改質スターチ、ポリマー、誘導体及びこれらの混合物が挙げられるが、これらには限定されない。
【０１４６】
１つの適当なヒドロキシプロピルメチルセルロース配合物は、「ＨＰＭＣ２９１０」であり、これは、置換度が約１．９、ヒドロキシプロピルモル置換度が０．２３であり、配合物の全重量を基準として、約２９％〜約３０％のメトキシル基及び約７％〜約１２％のヒドロキシルプロピル基を含むセルロースエーテルである。ＨＰＭＣ２９１０は、ダウ・ケミカル・カンパニーから“METHOCEL E. METHOCEL E5”という登録商標名で市販されており、これは、本発明に用いるに適したＨＰＭＣ２９１０の一等級であり、２％水溶液中で２０℃においてウベローデ粘度計によって測定して約４ｃｐｓ〜６ｃｐｓ（４ミリパスカル秒〜６ミリパスカル秒）の粘度を有している。これと同様に、METHOCEL E6は、本発明で用いるのに適したＨＰＭＣ２９１０の別の等級であって、２％水溶液中で２０℃においてウベローデ粘度計によって測定して約５ｃｐｓ〜７ｃｐｓ（５ミリパスカル秒〜７ミリパスカル秒）の粘度を有している。METHOCEL E15は、本発明で用いるのに適したＨＰＭＣ２９１０の別の等級であって、２％水溶液中で２０℃においてウベローデ粘度計によって測定して約１５，０００ｃｐｓ（１５ミリパスカル秒）の粘度を有している。本明細書で用いる「置換度」という用語は、アンヒドログルコース環に付けられた置換基の平均数を意味し、「ヒドロキシプロピルモル置換度」は、モルアンヒドログルコース１個当たりのヒドロキシプロピルのモル数を意味している。
【０１４７】
１つの適当なポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールコポリマーは、ＢＡＳＦコーポレイションから“KOLLICOAT IR”という商標名で市販されている。
【０１４８】
本明細書で用いる「改質スターチ」という用語は、架橋により改質され、安定性の向上又は性能の最適化のために化学的に改質され、又は溶解特性の向上又は性能の最適化のために物理的に改質されたスターチ（デンプン）を意味している。化学的に改質されたスターチの例は当該技術分野においては周知であり、かかる例としては典型的には、エステル又はエーテル基のいずれかでヒドロキシ基のうちの幾つかを置き換えるよう化学的に処理されたスターチが挙げられる。本明細書で用いる架橋は、隣り合うスターチ分子上の２つのヒドロキシ基が化学的に結合されたとき改質スターチ中に生じる場合がある。本明細書で用いる「アルファ化デンプン」又は「インスタント化デンプン」という用語は、あらかじめ湿潤させ、次に乾燥させてこれらの冷水溶解度を向上させた改質スターチ（デンプン）を意味している。適当な改質スターチは、幾つかの供給業者、例えばＡ．Ｅ．スタンレー・マニファクチャリング・カンパニー及びナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニーから市販されている。１つの適当なフィルム形成改質スターチとしては、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニーから“ピュリティ・ガム（PURITY GUM）”及び“フィルムセット（FILMSET）”という商標名で市販されているアルファ化蝋状とうもろこし誘導体スターチ及びこれらの誘導体、コポリマー及び混合物が挙げられる。かかる蝋状とうもろこしスターチは典型的には、スターチの全重量を基準として、約０％〜約１８％のアミロース及び約１００％〜約８８％のアミロペクチンを含む。
【０１４９】
別の適当なフィルム形成改質スターチとしては、ヒドロキシプロピル化スターチが挙げられ、かかるヒドロキシプロピル化スターチでは、スターチのヒドロキシ基のうち幾つかを通常はプロピレンオキシドによる処理によりヒドロキシプロピル基でエーテル化されている。フィルム形成特性を備えた適当なヒドロキシプロピルスターチの一例は、グレイン・プロセッシング・カンパニーから“ピュア−コート（PURE-COTE）B790”という商標名で市販されている。
【０１５０】
皮膜形成剤として用いるのに適したタピオカデキストリンとしては、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニーから“クリスタル・ガム（CRYSTAL GUM）”又は“K-4484”という商標名で市販されているタピオカデキストリン及びその誘導体、例えばナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニーから“ピュリティ・ガム（PURITY GUM）40”という商標名で市販されているタピオカから誘導した改質食品用スターチ並びにそのコポリマー及び混合物が挙げられる。
【０１５１】
当該技術分野において知られている増粘剤は、本発明の流動性材料に用いるのに適している。かかる増粘剤の例としては、親水コロイド（これは、本明細書においてはゲル化ポリマーとも呼んでいる）、例えばアルギン酸、寒天、グアールガム、イナゴマメ、カラゲーン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プストラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ウェラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、クレー、ゲル化スターチ、例えば酸水解スターチ、並びにこれらの誘導体及び混合物が挙げられるが、これらには限定されない。追加の適当な増粘親水コロイドとしては、低水分ポリマー溶液、例えば含水量が最大約３０％のゲラチンと他の親水コロイドの混合物、例えば「グミ（gummi）」糖剤の形態を作るために用いられるかかる混合物が挙げられる。追加の適当な増粘剤としては、結晶性炭水化物等並びにその誘導体及び組合せが挙げられる。適当な結晶性炭水化物としては、単糖類及び少糖類が挙げられる。単糖類のうち、アルドヘキロース、例えばアロースのＤ及びＬアイソマー、アルトロース、グルコース、マノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース及びケトヘキロース、例えばフラクトースのＤ及びＬアイソマー及びこれらの水素化類似体に加えてソルロース、例えば、グルシトール（ソルビトール）及びマニトールが好ましい。少糖類のうち、１，２−二糖類スクロース及びトレハロース、１，４−二糖類マルトース、ラクトース、セロビオース、１，６−二糖類ゲンチオビオース、メリビオース並びに三糖類ラフィノースが、イソマルツロース及びその水素化類似体イソマルトとして知られているスクロースの異性化形態と共に好ましい。還元二糖類（例えば、マルトース及びラクトース）の他の水素化形態、例えばマルチトール及びラクチトールも又好ましい。加うるに、アルドペントースの水素化形態、例えばＤ及びＬリボース、アラビノース、キシロース及びリキソース及びアルドヘキロースの水素化形態、例えばＤ及びＬエリスロース及びトレロースが好ましく、それぞれキシリトール及びエリスリトールで例示される。
【０１５２】
本発明の一実施形態では、流動性材料は、ゲル化ポリマーとしてゲラチンを含む。ゲラチンは、天然の熱ゲル化性ポリマーである。これは、温水で通常溶けるアルビン性クラスの誘導たんぱく質の無味無色の混合物である。２種類のゲラチン、タイプＡ及びタイプＢが通常用いられる。タイプＡゲラチンは、酸処理原料の誘導体である。タイプＢゲラチンは、アルカリ処理原料の誘導体である。ゲラチンの水分並びにブルーム強度、組成及び元のゲラチン処理条件は、液体と固体との間のその転移温度を決定する。ブルームは、ゲラチンゲルの強度の標準的な尺度であり、大まかには分子量と相関関係がある。ブルームは、直径０．５インチのプラスチックプランジャを１０℃で１７時間保持された６．６７％ゲラチンゲル中へ４ｍｍ動かすのに必要な重量（単位：グラム）として定義される。好ましい実施形態では、流動性材料は、２０％２７５ブルームポークスキンゲラチン、２０％２５０ブルームボーンゲラチン及び約６０％水から成る水溶液である。
【０１５３】
適当なキサンタンガムとしては、Ｃ．Ｐ．ケルコ・カンパニーから“ケルトロル（KELTROL）1000”、“キサントロル（XANTROL）180”又は“K9B310”という商標名で市販されているものが挙げられる。
【０１５４】
適当な熱可塑性材料を成形して、加熱時に付形することができ、かかる熱可塑性材料は、一般的には線形であって、架橋されておらず、しかも隣のポリマー鎖に強固には水素結合されていない水溶性及び水不溶性のポリマーの両方を含む。適当な熱可塑性材料の例としては、化学的に改質されたセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースプロピオネート、ビニルポリマー、例えばポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、熱可塑性スターチ、天然及び化学的に改質されたたんぱく質、例えばゲラチン、大豆たんぱく質分離物、乳漿たんぱく、筋原線維たんぱく、ミルク誘導カゼイン塩たんぱく、並びにこれらの誘導体及び組合せが挙げられる。他の適当な熱可塑性材料としては、例えば硬いキャンディ形態を作るために用いられる不定形ガラスの形態をした糖が挙げられる。
【０１５５】
適当なクレーとしては、スネクタイト、例えばベントナイト、カオリン、ラポナイト、三珪酸マグネシウム、珪酸アルミニウムマグネシウム等、並びにその誘導体及び混合物が挙げられる。
【０１５６】
本明細書で用いる「酸水解スターチ」という用語は、スターチ懸濁液をスターチのゲラチン化温度以下の温度で希酸で処理して結果的に得られる改質スターチの一タイプである。酸水解中、スターチの粒状形態は、スターチ懸濁液中に維持され、所望の水解度にいったん達すると、中和、濾過及び乾燥によって終了する。その結果、スターチポリマーの平均分子サイズが減少する。酸水解スターチ（これは、「希薄沸騰スターチ」とも呼ばれる）は、同一の天然スターチよりも非常に低い高温粘度及び冷却時に強いゲル化傾向を示しがちである。
【０１５７】
本明細書で用いる「ゲル化スターチ」としては、水と混合して、溶液を形成するのに十分な温度まで加熱すると、スターチのゲル化温度よりも低い温度まで冷却すると、ゲルを形成するスターチが挙げられる。ゲル化スターチの例としては、例えばグレイン・プロセッシング・コーポレイションから“ピュア−セット（PURE-SET）B950”という商標名で入手できる酸水解スターチ、例えばグレイン・プロセッシング・コーポレイションから“ピュア−ゲル（PURE-GEL）B990”という商標名で入手できるヒドロキシプロピルジスターチホスフェート及びこれらの混合物が挙げられるが、これらには限定されない。
【０１５８】
適当な低融点疎水性材料は、ショ糖脂肪酸エステル、ココアバター、水素化植物油、例えばパーム核油、綿実油、ひまわり油及び大豆油、遊離脂肪酸及びこれらの塩、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ホスホリピド、蝋、例えばカルナバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質蝋及びパラフィン蝋、脂肪含有混合物、例えばチョコレートを含むのがよい。
【０１５９】
適当な非結晶性炭水化物としては、非結晶性糖、例えばポリデキストロース、スターチ加水分解物、例えばグルコースシロップ、コーンシロップ、高フラクトースコーンシロップ、非結晶性糖アルコール、例えばマルチトールシロップが挙げられる。
【０１６０】
他の適当な流動性材料としては、過飽和溶液、例えばフラックス形態を作るために用いられる過飽和溶液に溶かした糖が挙げられる。
【０１６１】
成形によりコア又はシェルを形成するための流動性材料は、流動性材料の重量を基準として最高約２０％を占める補助薬又は付形剤を任意的に含むのがよい。適当な補助薬又は付形剤の例としては、可塑剤、粘着防止剤、湿潤剤、界面活性剤、脱泡剤、着色剤、着香剤、甘味料、乳白剤等が挙げられる。好ましい一実施形態では、流動性材料は、５％未満の湿潤剤を有し、或いは変形例として、湿潤剤、例えばグリセリン、ソルビトール、マルチトール、キシリトール又はプロピレングリコールを実質的に含まない。湿潤剤は従来、処理中におけるフィルムの適当な可撓性又は可塑性及び結合性を得るために例えば米国特許第５，１４６，７３０号及び同第５，４５９，９８３号に開示されているような化粧掛けプロセスで用いられている予備成形フィルム中に含まれている。湿潤剤は、水を結合し、これをフィルム中に保持する役目を果たす。化粧掛けプロセスで用いられる予備成形フィルムは代表的には、最高４５％の水を含むのがよい。不利なこととして、湿潤剤が存在していると、乾燥プロセスが長くなり、最終の投薬形態の安定性に悪影響が生じる場合がある。
【０１６２】
医薬品業界において知られている可塑剤は、本発明に用いるのに適しており、かかる可塑剤としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、植物油、例えばひまし油、界面活性剤、例えばポリソルベート、硫酸ラウレルナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、プロピレングリコール、グリセロールのモノアセタート、グリセロールのジアセタート、グリセロールのトリアセタート、天然ガム及びこれらの混合物が挙げられるが、これらには限定されない。セルロースエーテル皮膜形成剤を含む溶液では、任意的な可塑剤は、溶液の全重量を基準として、約０％〜約４０％の量で存在するのがよい。或る特定の実施形態では、シェルは、可塑剤を実質的に含まず、即ち、約１％以下、例えば約０．０１％以下の可塑剤を含む。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態では、投薬形態の完成シェルは少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％が、皮膜形成剤、ゲル化ポリマー（親水コロイド）、熱可塑性材料、低融点疎水性材料、非結晶性糖及びこれらの混合物から成る群から選択された材料から成る。本発明のシェルは、射出成形法により作られるのがよく、有利には直接圧縮充填剤−結合剤、例えば微晶質セルロース、吹き付け乾燥ラクトース、無機塩類、例えばリン酸カルシウム、結晶性糖、例えばスクロース、デキシトレート等が最小限に抑えられ又は不要になる。これら材料はシェルの明澄性及び安定性を減ずるので不利である。好ましくは、本発明のシェルは、約１０％以下、例えば約１％以下、又は約０．１％以下の直接圧縮充填剤−結合剤を含む。かくして、本発明のシェルは、代表的には例えば国際公開第ＷＯ  ００／１８４４７号パンフレットに開示されているような直接圧縮充填剤−結合剤を少なくとも約３０％含む圧縮被覆シェルと比べて改善されている。
【０１６４】
本発明の別の好ましい実施形態では、シェルは、係属中の米国特許出願（願番未付与、代理人事件番号ＭＣＰ３２０）に記載された組成物のうち任意のものを有してもよく、かかる米国特許出願の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０１６５】
本発明の別の好ましい実施形態では、シェルは、係属中の米国特許出願（願番未付与、代理人事件番号ＭＣＰ３２１）に記載された組成物のうち任意のものを有してもよく、かかる米国特許出願の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０１６６】
本発明の別の好ましい実施形態では、流動性材料は、皮膜形成剤、例えばセルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース又は改質スターチ、例えば蝋状とうもろこしスターチ、任意的に増量剤、例えばポリカーボヒドレート、例えばマルトデキストリン、任意的に増粘剤、例えば親水コロイド、例えばキサンタンガム又はカラゲナン又は糖、例えばスクロース、任意的に可塑剤、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、植物油、例えばひまし油、グリセリン及びこれらの混合物を含む。
【０１６７】
さらに別の好ましい実施形態では、シェルは、シェル組成物の全乾燥固形重量を基準として、約２５％〜約８０％、例えば約５０％〜約７５％の皮膜形成剤、例えば化学的に改質されたスターチ、例えばヒドロキシプロピルスターチ、約０．１０％〜約３３％、例えば約０．１５％〜約１％又は約１０％〜約２５％の増粘剤及び約１１％〜約６０％、例えば約２０％〜約４０％の可塑剤を含む。
【０１６８】
皮膜形成剤が化学的に改質されたスターチである一実施形態では、増粘剤は、カッパ又はイオタカラゲナン、マルトデキストリン、ゲランガム、寒天、ゲル化スターチ並びにこれらの誘導体及び混合物から成る群から選択されるのがよい。
【０１６９】
皮膜形成剤が化学的に改質されたスターチである一実施形態では、可塑剤は、グリセリン、ポリピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖アルコール並びにこれらの誘導体及び混合物から成る群から選択されるのがよい。
【０１７０】
本発明の或る特定の他の好ましい実施形態では、シェルは、ゲラチンを実質的に含まず、即ち、約１％以下、又は約０．０１％以下のゲラチンを含む。
【０１７１】
或る特定の他の実施形態では、シェルは、牛誘導物質を実質的に含まず、即ち、約１％以下、又は約０．０１％以下の牛誘導物質を含む。
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態では、シェルは、係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁〜５１頁に記載された熱サイクル法及び装置を用いて流動性材料の形態でコアに被着され、かかる米国特許出願の開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。この実施形態では、シェルは、この出願の図３に示す全体構成を有する熱サイクル成形モジュールを用いて被着される。熱サイクル成形モジュール２００は、ロータ２０２を有し、この周りには複数の金型ユニット２０４が設けられている。熱サイクル成形モジュールは、シェル流動性材料を保持するリザーバ２０６（この出願の図４参照）を有している。加うるに、熱サイクル成形モジュールは、金型ユニットを迅速に加熱したり冷却する温度制御システムを備えている。図５５及び図５６は、温度制御システム６００を示している図である。
【０１７３】
熱サイクル成形モジュールは好ましくは、係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図２８Ａに示すタイプのものであり、一連の金型ユニット２０４を有している。金型ユニット２０４は、図２８Ｃに示すように、上側金型組立体２１４、回転自在な中央金型組立体２１２及び下側金型組立体２１０を有している。コアは、連続的に金型組立体に移送され、次に金型組立体は、コアを覆った状態で閉じる。リザーバ２０６内で流動可能な状態に加熱されるシェル流動性材料を閉鎖状態の金型組立体によって形成される金型キャビティ内に射出する。次に、シェル流動性材料の温度を下げ、これを硬化させる。金型組立体が開き、被覆状態のコアを突き出す。特定の一実施形態では、被覆を２つの工程で実施し、コアの各半部は、中央金型組立体の回転により係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図２８Ｂの流れ図に示すように別々に被覆される。
【０１７４】
別の実施形態では、係属中の米国特許出願第０９／９６６，４５０号の５７頁〜６３頁に記載されているような熱交換成形法を用いてシェルを作製するのがよい。
【０１７５】
本発明のシェルは、可変厚さを有するのがよく、即ち厚さは、シェルの種々の箇所で互いに異なるのがよい。一般に、シェル厚さは、任意シェルの箇所において、好ましくは約２０ミクロン〜約３０，０００ミクロン、例えば約５０ミクロン〜約５００ミクロン、例えば約５０ミクロン〜約１２５ミクロン又は約１００ミクロン〜約１，０００ミクロン、例えば約約１００ミクロン〜約４００ミクロン、或いは約５００ミクロン〜約３０，０００ミクロン、例えば約５００ミクロン〜約２，０００ミクロンであるのがよい。
【０１７６】
一実施形態では、本発明のシェルは有利には好ましくは、高い表面光沢度を備えている。シェル及び（又は）完成投薬形態の表面光沢度は好ましくは、以下に説明する方法で測定して、少なくとも約１５０グロスユニット、例えば少なくとも約１７５グロスユニット、又は少なくとも約２１０グロスユニットである。
【０１７７】
投薬形態を、トリカー・システムズ・インコーポレイテッド（イリノイ州エルジン所在）から“トリカー・モデル・８０５Ａ／８０６Ｈ・サーフィス・アナリシス・システム（TRI-COR MODEL 805A/806H SURFACE ANALYSIS SYSTEM）”という商標名で市販されている計測器を用い、一般に文献“トリカー・システムズ・グロス・３．４モデル・８０５Ａ／８０６Ｈ・サーフィス・アナリシス・システム・リファレンス・マニュアル（TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Manual）”（１９９６年）に記載された手順に従って表面光沢度について検査するのがよい。なお、かかる非特許文献の記載内容を以下に修正した点を除き本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０１７８】
この計測器は、ＣＣＤカメラ検出器、フラット形拡散光源を用い、錠剤サンプルを参照基準と比較し、６０°の入射角で平均光沢度の値を測定する。計測器は、その動作中、グレースケール像を発生し、より明るい画素の発生により、その所与の箇所でより高い光沢度が存在しているらしいことが分かる。
【０１７９】
この計測器は、グルーピング法を用いて光沢度を定量化し、即ち、明るさがほぼ同じ画素を平均化目的のために一緒にグループ化するソフトウェアを更に有している。
【０１８０】
「フルスケールパーセント」又は「理想パーセント」設定値（これは、「サンプルグループパーセント」設定値とも呼ばれる）は、一グループとして考えられ、そのグループ内で平均化される閾値よりも高い最も明るい画素の部分を指定するようユーザにより特定される。本明細書で用いる「閾値」という用語は、平均光沢度の値計算に含まれない最大光沢度の値として定義される。かくして、背景、即ち、平均グロス値計算に含まれない最大グロス値として定義される。かくして、背景、即ち、サンプルの光沢の無い領域は、平均グロス値計算から排除される。２００２年３月１８日時点でwww.colorcon.comで入手できるフェグレイ（K. Fegley），ベセイ（C. Vesey）共著，「ジ・エフェクト・オブ・タブレット・シェイプ・オン・ザ・パーセプション・オブ・ハイ・グロス・フィルム・コーティング・システム（The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating System）」に開示されている方法を用いて互いに異なる錠剤形状に起因して生じる効果を最小限に抑え、業界全体で比較可能な測定法について報告する。なお、かかる文献の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。（５０％サンプルグループ設定値は、錠剤表面粗さの測定値からのアナログデータに最もよく近似している設定値として選択される。）
【０１８１】
校正基準プレートを用いて計測器を最初に校正した後（１９０〜２２８；２９４度基準で、マスク無し、回転０、深さ０）、基準表面光沢度測定を創出する。例えば、マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッドから“エクストラ・ストレングス・タイレノール・ゲルキャップス（EXTRA STRENGTH TYLENOL GELCAPS）”という商標名で入手できるゲル被覆カプレットを用いて基準表面光沢度を得た。次に、２５ｍｍフルビューマスク（１９０〜２８０）を用い、計測器を以下の設定値に構成した状態で１１２個のかかるゲル被覆カプレットのサンプルについて平均グロス値を求めた。
回転：０
深さ：０．２５インチ（６．３５ｍｍ）
グロス閾値：９５
％フルスケール：５０％
屈折率：１．５７
参照基準の平均表面グロス値を２６９に決定した。
【０１８２】
高い表面光沢度を持つ投薬形態が、見た目にエレガンスであり、しかも飲み込み易いと感じられるので消費者にとって好ましい。シェルの表面光沢度は、多くの因子で決まり、かかる因子としては、シェル組成、シェルの形成方法、もし金型が用いられる場合、金型の表面仕上げ状態が挙げられる。
【０１８３】
１以上の活性成分を本発明の投薬形態でコア、シェル、インサート又はこれらの任意の組合せ中に入れることができる。本発明の一実施形態では、コアだけが、１以上の活性成分を有する。本発明の別の実施形態では、シェルだけが１以上の活性成分を有する。本発明の更に別の実施形態では、インサートだけが、１以上の活性成分を有する。本発明の更に別の実施形態では、コアとシェルの両方が１以上の活性成分を有する。本発明の更に別の実施形態では、コア、シェル又はインサートのうち１以上が１以上の活性成分を有する。
【０１８４】
本発明で用いられる成形コア、シェル又はインサートには好ましくは、直径が０．５ミクロン〜５．０ミクロンの細孔は実質的に無い。本明細書で用いる「実質的に無い」という表現は、第１の成形材料が直径０．５ミクロン〜５．０ミクロンの細孔中に約０．０２ｃｃ／ｇ以下、好ましくは約０．０１ｃｃ／ｇ以下、より好ましくは約０．００５ｃｃ／ｇ以下の細孔容積を有することを意味している。この細孔の直径範囲では、典型的な圧縮材料は、約０．０２ｃｃ／ｇ以上の細孔容積を有する。クアンタクローム・インストゥルメンツ・ポアマスター（Quantachrome Instruments PoreMaster）60で水銀注入ポロシメータ及び「ポロウィン（Porowin）」と呼ばれている関連のコンピュータソフトウェアプログラムを用いて細孔容積、細孔直径及び密度を求めることができる。この手順は、クアンタクローム・インストゥルメンツ・ポアマスター・オペレーション・マニュアル（Quantachrome Instruments PoreMaster Operation Manual）に文書化されている。このポアマスター（PoreMaster）は、サンプルセル（ペネトロメータ）内のサンプルの排出を伴う非湿潤液（水銀）を強制的に注入し、セルを水銀で満たしてサンプルを水銀で包囲し、（ｉ）圧縮空気（最高５０ｐｓｉ）及び（ｉｉ）流体（油）圧発生器（最高６０，０００ｐｓｉ）によりサンプルセルに圧力を及ぼすことにより固体又は粉末の細孔容積と細孔直径の両方を測定する。注入容積は、水銀が加えられた圧力下でサンプルの外部からその細孔中へ動く際のキャパシタンスの変化により測定される。注入が起こる対応関係にある細孔サイズ直径（ｄ）は、いわゆる「ウォッシュバーンの方程式（Washburn Equation）」、即ちｄ＝−（４γ（ｃｏｓθ）／Ｐから直接計算され、この式において、γは、液体水銀の表面張力、θは、水銀とサンプル表面との間の接触角、Ｐは、加えられた圧力である。
【０１８５】
細孔容積測定に用いられる設備は、次の通りである。
１．クアンタクローム・インストゥルメンツ・ポアマスター・６０（Quantachrome Instruments PoreMaster 60）
２．０．０００１ｇまで秤量できる化学天秤
３．デシケータ
【０１８６】
測定に用いられる試薬は、次の通りである。
１．高純度窒素
２．３倍希釈水銀
３．高圧流体（シェル・ケミカル・カンパニーから入手できるDila AX）
４．液体窒素（Ｈｇ蒸気コールドトラップ用）
５．サンプルセルのクリーニングのためのイソプロパノール又はメタノール
６．セルクリーニングのための液体洗浄剤
【０１８７】
手順は次の通りである。
サンプルは、分析まで密閉パッケージ内に入ったまま又はデシケータ内に受け入れられたままである。真空ポンプのスイッチをオンにし、水銀蒸気コールドトラップを液体窒素で満たし、圧縮ガス供給を５５ｐｓｉに調整し、測定器をオンにし、これが少なくとも３０分間ウォームアップさせる。空のペネトロメータセルを測定器マニュアルに記載されたように組み立て、その重量を記録する。セルを低圧ステーション内に据え付け、「排出及び充填だけ」を分析メニューから選択し、以下の設定値を採用する。
微排出時間：１分
微排出率：１０
粗排出時間：５分
【０１８８】
次に、セル（水銀充填）を取り出して秤量する。次に、セルの中身を水銀リザーバ内に入れ、各サンプルからの２つの錠剤をセル内に納め、セルを再び組み立てる。セル及びサンプルの重さを記録する。次に、セルを低圧ステーション内に据え付け、低圧オプションをメニューから選択し、以下のパラメータを設定する。
モード：低圧
微排出率：１０
微排出を行う目標値：２００μＨｇ
粗排出時間：１０分
充填圧力：接触＋０．１
最大圧力：５０
指令：注入及び排出
繰り返し：０
水銀接触角：１４０
水銀表面張力：４８０
【０１８９】
次に、データ収集を開始する。圧力と累積容積注入プロットをスクリーン上に表示する。低圧分析の完了後、セルを低圧ステーションから取り出して再び秤量する。水銀の上に位置する空間を油圧油で満たし、セルを組み立てて高圧キャビティ内に据え付ける。以下の設定値を用いる。
モード：一定率
モータ速度：５
開始圧力：２０
最終圧力：６０，０００
指令：注入及び排出
繰り返し：０
油充填長さ：５
水銀接触角：１４０
水銀表面張力：４８０
【０１９０】
次に、データ収集を開始し、図形によるプロット圧力と注入容積の関係をスクリーン上に表示する。高圧操作の完了後、同一サンプルの低圧データファイルと高圧データファイルをマージする。
【０１９１】
本発明の別の実施形態では、コアは、２以上のシェル部分で被覆され、これらシェル部分は互いに視覚的に区別でき又は組成上又は機能上異なるのがよいが、このようにするかどうかは任意である。本明細書で用いる「組成上異なる」という表現は、定性又は定量化学分析、物理的検査又は目視観察により容易に識別できる特徴を有していることを意味している。例えば、第１のシェル部分と第２のシェル部分は、互いに異なる種類の成分を含み又は互いに異なるレベルの同一成分を含むのがよく、或いは第１のシェル部分と第２のシェル部分は、互いに異なる物理的又は化学的性質、互いに異なる機能的特性を有し、又は視覚的に区別できるのがよい。互いに異なるのがよい物理的又は化学的性質の例としては、親水性、疎水性、吸湿性、弾性、可塑性、引張強さ、結晶性及び密度が挙げられる。互いに異なるのがよい機能的性質の例としては、材料それ自体の溶解速度及び（又は）溶解度又はかかる材料からの活性成分の溶解速度及び（又は）溶解度、材料の分解速度、活性成分に対する透過性、水又は水性媒体に対する透過性等が挙げられる。視覚的区別の例としては、寸法、形状、トポグラフィー又は他の幾何学的特徴、色、色合い、不透明度及び光沢度が挙げられる。かかる一実施形態では、第１のシェル材料及び第２のシェル材料は、互いに視覚的に区別できるのがよく、例えば、視覚的に区別できる部分は、互いに異なる色、色合い、光沢、反射特性、明るさ、深さ、濃淡、色票、不透明度等のものであるのがよい。例えば、シェルは、赤色部分と黄色部分、平らな仕上げ部分と光沢のある部分、又は不透明な部分と半透明な部分を有するのがよい。別のかかる実施形態では、第１のシェル部分と第２のシェル部分は、互いに異なるシェル材料から成るのがよい。例えば、第１のシェル部分と第２のシェル部分は、互いに異なる着色剤、乳白剤、皮膜形成剤等から成るのがよい。別のかかる実施形態では、第１のシェル部分と第２のシェル部分は、互いに異なる機能性を有するのがよい。例えば、第１のシェル部分は、流体が投薬形態に入ることができるようにする細孔を有する拡散メンブレンとして機能でき、溶解薬剤をその下に位置するコア部分から放出するのがよい。シェル部分が拡散メンブレンとして機能する好ましい実施形態では、投薬形態からの薬剤の放出を、制御された放出、長引いた放出、持続された放出、延長された放出として説明することができる。これらの実施形態では、かかるシェル部分からの薬剤溶解に貢献するものは、０次、第１次又は時間の平方根の運動学に準拠するのがよい。第２のシェル部分は例えば、シェル部分表面の連続した層の溶解により第２のシェル部分中に分散して収められた薬剤を遊離させる侵食マトリックスとして機能するのがよい。
【０１９２】
本発明の別の実施形態では、シェルは、互いに異なるトポグラフィーを持つ２つのシェル部分から成るものであってもよい。例えば、特に好ましい実施形態では、第１のシェル部分には、ミシン目又は穴が設けられ、第２のシェル部分は、ミシン目又は穴の無い滑らかな外面を有する。別の実施形態では、第１のシェル部分には、窪みが設けられ、第２のシェル部分は、窪みの無い滑らかな外面を有する。
【０１９３】
別の特に好ましい実施形態では、シェル部分の一方又は両方は、目の見えない人が投薬形態の内容物を識別できるようにする外面に設けられた「ブライユ点字突起」を有する。
【０１９４】
本発明の投薬形態は又、規則的な又は不規則な、連続的な又は不連続の被膜又はシェル（即ち、種々の部分及びパターンの）をコアに与えるよう構成されたものであってもよい。例えば、ゴルフボールの表面に似たディンプルパターン付きシェルを提供できる。変形例として、コアの周囲部分を一流動性材料で被覆し、コアの残りの部分を別の流動性材料で被覆してもよい。不規則なシェルの更に別の例は、コアの周りに非被覆部分の穴を有する不連続被膜である。
【０１９５】
また、エンボス加工又はデボス加工（文字、記号等の形態をしている）をコアに施してもよい。いずれの場合においても、被覆材料をコアの非エンボス加工又は非デボス加工表面又はエンボス又はデボス加工表面に選択的に塗布してもよい。一実施形態では、第１の被膜（又はシェル部分）をエンボス加工又はデボス加工表面ではなく、コアの非エンボス加工又は非デボス加工表面を覆うよう被着させ、第２の被膜（又はシェル部分）をエンボス加工又はデボス加工表面を覆うよう被着させることができる。第１の被覆材料と第２の被覆材料は、互いに視覚的に区別できるのがよいが、このようにするかどうかは任意である。
【０１９６】
変形例として、コアの一部だけを被覆し、残部を被覆しないようにしてもよい。
好ましい一実施形態では、本発明は、コアを有し、コアの少なくとも一部を包囲して射出成形シェルが設けられた投薬形態を提供する。
【０１９７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、コアを有し、コアの少なくとも一部に熱サイクル形成シェル材料が設けられた投薬形態を提供する。
【０１９８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、コアを有し、コアの少なくとも一部に熱硬化性成形シェル材料が設けられた投薬形態を提供する。
【０１９９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、活性成分を有する投薬形態を提供し、投薬形態は、流動性材料を成形することにより作製され、投薬形態は、１つ以下の対称面を有している。
【０２００】
本発明の別の実施形態では、投薬形態は、トポグラフィーが不規則なコアに被着された滑らかなシェルを有する。トポグラフィーが不規則な、即ち、滑らかな表面を有する典型的な押し固め錠剤は、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以下のオーダーの顕微鏡的レベルで窪み又は突起を有するのがよい。本明細書で用いる「トポグラフィーが不規則な」という表現は、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上、好ましくは約５０ミクロン以上、より好ましくは約１００ミクロン以上、最も好ましくは約１，０００ミクロン以上の窪み又は突起を備えたコアに当てはまる。この実施形態では、投薬形態のコアを包囲しているシェルの外面は、たとえコア自体がそうでなくても、非常に規則的で滑らかであるよう作られたものであるのがよい。この実施形態の投薬形態は代表的には、厚さを有するシェルによって包囲された窪み又は突起を有する表面を備えたコアを有し、１以上の箇所においてシェルの厚さに対する１以上の窪み又は突起の幅の比は、少なくとも約１：１、例えば少なくとも約２：１、又は少なくとも約３：１である。いったん被覆が施されると、投薬形態の厚さ及び直径の相対標準偏差は代表的には、約２％以下、好ましくは約１％以下、最も好ましくは約０．３５％以下である。代表的な投薬形態の厚さ（図２にｔとして示されている）は、約４ｍｍ〜１０ｍｍのオーダーであり、代表的な投薬形態の直径（図２にｄで示されている）は、約５ｍｍ〜１５ｍｍである。
【０２０１】
本発明の別の実施形態では、投薬形態は、実質的に滑らかなコアを有し、少なくともその一部は、トポグラフィーが不規則なシェルによって包囲されている。例えば、シェルの少なくとも一部は、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上、好ましくは約５０ミクロン以上、より好ましくは約１００ミクロン以上、最も好ましくは約１，０００ミクロン以上の窪み又は突起を有する。
【０２０２】
本発明の別の実施形態では、コアは、外面を有し、シェルは、内面及び外面を有し、シェルは、コア外面上に実質的に共形的に位置し、シェルの内面の山部及び谷部が、コアの外面の主要な山部及び谷部と実質的に逆の形になっており、シェルの外面は、コアの外面の主要な山部及び谷部とは実質的に形状が一致しないようになっている。
【０２０３】
本発明の別の実施形態では、投薬形態は、第１のトポグラフィーを持つ外面を備えたコアと、第２のトポグラフィーを持つ外面を備えたシェルとを有し、第１のトポグラフィー及び第２のトポグラフィーのうち少なくとも一方は、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上の窪み又は突起を有し、第１のトポグラフィーは、第２のトポグラフィーとは異なっている。
【０２０４】
本発明の別の実施形態では、投薬形態は、幅、深さ又は高さが約２０ミクロン以上の窪み又は突起を備えた外面を有するコアと、内面及び外面を備えたシェルとを有し、シェルは、シェルの内面がコアの外面の主要な突起及び窪みと実質的に逆の形状になった突起及び窪みを有するようコアの外面の少なくとも一部上に実質的に共形的に位置し、シェルの外面は、コアの外面の主要な突起及び窪みと実質的に形状が一致していない。
【０２０５】
本発明の別の実施形態では、投薬形態は、窪み又は突起を備えた外面を有するコアと、コアを包囲したシェルとを有し、シェルは、内面、外面及び厚さを有し、コア表面の１以上の窪み又は突起の幅と１以上の箇所のシェルの厚さの比は、少なくとも約１：１であり、シェルは、シェルの内面がコアの外面の主要な突起及び窪みと実質的に逆の形状になった突起及び窪みを有するようコアの外面の少なくとも一部上に実質的に共形的に位置し、シェルの外面は、コアの外面の主要な突起及び窪みと実質的に形状が一致していない。
【０２０６】
本明細書で用いる「実質的に共形的に」という表現は、シェルの顕微鏡的内面がコアの顕微鏡的外面の山部及び谷部と実質的に形が逆である山部及び谷部を有することを意味している。
【０２０７】
本発明の一実施形態では、本発明の投薬形態は有利には、そのシェル外面には目に見える欠陥が無い。公知の射出成形法は、成形可能な材料を金型キャビティ内に送り込むためにスプルー及びランナを利用している。この結果、製品には欠陥点例えばインゼクタマーク、スプルー欠陥点、ゲート欠陥等が生じる。従来型金型では、凝固後、スプルー及びランナを壊さなければならず、後に部品のエッジのところに欠陥が残ると共にスクラップが生じる。従来型ホットランナ金型では、スプルーは不要であるが、欠陥が射出箇所のところに生じる。というのは、ホットランナノズルは、射出中、冷却状態の金型キャビティに瞬間的に接触しなければならないからである。ノズルの先端が引っ込むときにノズルは、壊されなければならない「尾部」をそれと共に引っ張る。この欠陥は、ねばねばする又はべたべたする材料には特に問題がある。このような性質の望ましくない欠陥は、美容整形上の観点からだけでなく機能的にも飲み込み可能な投薬形態にとって特に不都合である。鋭く且つギザギザのある縁部は、口、舌及び喉を刺激し又は引っ掻く。本発明の投薬形態は、これらの問題を解決している。
【０２０８】
本発明の別の実施形態では、コアは、シェルが破れたときにコア内での活性物質の加減された放出を可能にしてコア内の活性成分が加減された放出プロフィールを生じさせるような仕方で放出されるように形作られている。本明細書で用いる「改変された放出」という用語は、持続する放出、長時間の放出、延長される放出、遅延される放出、脈動性の放出又は用いられる特定の活性成分の即時放出錠剤について得られる放出プロフィールから意図的に変えられた任意の放出プロフィールを意味している。例えば、米国特許第４，６６３，１４７号に開示されているように、体内への活性成分の持続された又は制御された放出は、活性成分を含み、外面が流体不透性ポリマーで被覆された拡散可能な固体を用いることにより達成でき、固体は、流体不透性ポリマーでは被覆されていないキャビティを有する。固体を飲み込むと、胃腸管内の流体、例えば水が固体のキャビティに流入し、それにより実質的に制御された又は一定の速度で活性成分の放出が生じる。
【０２０９】
本発明の好ましい実施形態では、シェルの少なくとも一部は、１以上の開口部を有している。これら開口部により、シェルを通る液体の通過が可能になると共に液体（例えば、胃腸管内の水）とコアとの接触が可能になる。開口部は、例えば突起又は突出部を備えた内面を有する金型を用いてシェル中に設けることができる。
【０２１０】
図３は、本発明の投薬形態３０を示しており、この投薬形態は、孔又はキャビティ３３が設けられたコア３２の外面を包囲する形状のシェル３８を有している。図示のように、コア３２とシェル３８は実質的に互いに異なる形状のものである。一実施形態では、シェル３８は、水溶性材料で作られ、コア３２は、活性成分を含み、キャビティ内面３６を除くコア３２の全ての表面は、流体不透性ポリマーで被覆されたものであるのがよい。投薬形態３０を飲み込むと、シェル３８は、水、胃酸、腸液等で壊れ、かかる流体は、開口部３３に達し、コア３２の内面３６及びコア３２の流体不透性表面に接触する。かくして、活性成分は、コア３２の内面３６から放出されるが、他のコア表面からは放出されることはなく、液状媒体に露出されたコア３２中の拡散可能な固体の表面積と露出された固体が拡散してコアから出る経路の長さの比は、実質的に一定のままであり、それにより活性成分の一定の又は制御された放出が得られる。好ましい一実施形態では、シェルは、孔を備えたコア全体を包囲している（図３に示す）。
【０２１１】
図４Ａ及び図４Ｂに示すような本発明の別の実施形態では、コア４４０の外面４４１には第１のトポグラフィーが設けられ、シェル４４２の外面４４３には、第１のトポグラフィーとは異なる第２のトポグラフィーが設けられている。具体的に説明すると、図４Ｂは、突起４４７及び窪み４４８を備えたコア外面４４１を示し、それによりコア外面４４１に第１のトポグラフィーを与えている。また図４Ａ及び図４Ｂに示すように、シェル外面４４３は、複数の突起４４４及び窪み４４５だけでなくスリット又は切れ目４４６を有し、それによりシェル外面４４３に、コア外面４４１の第１のトポグラフィーとは異なる第２のトポグラフィーを与えている。
【０２１２】
図５Ａ、図５Ｂ及び図５Ｃに示すような本発明の別の実施形態では、コア５４０の外面５４１には第１のトポグラフィーが設けられ、シェル５４２の外面５４３にはこれとは異なるトポグラフィーが設けられている。具体的に説明すると、図５Ｂは、実質的に滑らかなコア外面５４１を示し、それによりコア外面５４１に第１のトポグラフィーを与えている。図５Ａ〜図５Ｃは、突起５４７及び窪み５４５を備えたシェル外面５４３を示しており、それによりシェル外面５４３に、コア外面５４１の第１のトポグラフィーとは異なる第２のトポグラフィーを与えている。
【０２１３】
図６Ａ、図６Ｂ及び図６Ｃに示すような本発明の別の実施形態では、コア６４０は、コア６４０の外面６４１から始まる突起から成る可視像６４５を有しており、それにより外面６４１に第１のトポグラフィーを与えている。シェル６４２は、滑らかな外面６４３を有し、かくしてコア外面６４１とは異なるトポグラフィーを呈している。具体的に説明すると、図６Ｂは、突起６５０，６５１，６５２及び突起６５３，６５４，６５５，６５６を備えたコア外面６４１を示している図である。
【０２１４】
図７に示すような本発明の別の実施形態では、コア７４０は、コア７４０にエンボスされた視覚的に観察可能な情報（即ち、図７の言葉“タイレノール（TYLENOL）”）を有している。シェル７４２が、コア７４０を包囲している。かくして、コア外面は、エンボス情報があるために第１のトポグラフィーを有し、シェル外面は、コア外面の第１のトポグラフィーとは異なる第２のトポグラフィーを有している。
【０２１５】
本発明の別の実施形態では、インサートが用いられ、このインサートは、コア内に完全には収められていない。例えば、インサートは、少なくとも一寸法において又はコアの少なくとも１つの軸線に沿ってコアよりも大きいものであるのがよく、かくしてインサートは、コア内に部分的に収められると共にシェル内に部分的に収められる。これは、図８に示されており、図８は、第１の形状を備えたコア８０４及びコア８０４の第１の形状とは実質的に異なる第２の形状を備えたシェル８０６を有する投薬形態８０２を示している。コア８０４は、図８に示すようにコア８０４内に一部だけが収められたインサート８０８を更に有している。
【０２１６】
本発明の別の実施形態では、投薬形態は、単一のシェルによって包囲された１以上のコア、例えば２つのコアを有している。これは、図９に示されており、図９は、第１の形状を備えた第１のコア９１と、第２の形状を備えた第２のコア９２と、第１のコア９１の第１の形状又は第２のコア９２の第２の形状、或いは２つのコア９１，９２の組合せ形状とは実質的に異なる第３の形状を備えたシェル９３とを有する投薬形態９０を示している。
【０２１７】
図１０は、本発明の別の実施形態の断面図であり、かかる実施形態では、投薬形態１０００は、第１の形状を備えたコア１１００及びコア１１００を包囲する第２の形状を備えたシェル１２００を有し、第１の形状と第２の形状は、実質的に互いに異なっている。
図１１は、本発明の別の実施形態の側面図であり、かかる実施形態では、投薬形態１３００は、ロゴを表示したデボス領域１３０４及び複数の大きな窪み１３０８が設けられた別の領域１３０６を備えるシェル１３０２を有している。
【０２１８】
図１２は、本発明の別の実施形態の側面図であり、かかる実施形態では、投薬形態１４００は、ロゴを表示したデボス領域１４０４及び図１１の大きな窪み１３０８とは異なるパターンの状態にある複数の小さな窪み１４０８が設けられた別の領域１４０６を備えるシェル１４０２を有している。
【０２１９】
本発明を以下の実験例により更に説明するが、これら実験例は、本発明をなんら限定するものではない。
【０２２０】
実験例１
本発明の投薬形態は、係属中の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の１４頁〜１６頁に記載されているような移送装置により直列にリンクされた２つの熱サイクル成形モジュールを有する装置を用いて連続法で作られる。なお、かかる米国特許出願の開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。これら投薬形態は、図１Ａに示された構造を有し、各投薬形態は、楕円形の形をしたシェルで覆われている細長い十字の形をしたコアを有している。
【０２２１】
コアは、以下の成分から成るコア流動性材料で作られる。
【表１】
2005511515.tif 000003
【０２２２】
シェルは、以下の成分から成るシェル流動性材料で作られる。
【表２】
2005511515.tif 000004
【０２２３】
熱サイクル成形モジュールは、係属中の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図３に示す全体構成を有し、図３は、ロータ２０２を有する熱サイクル成形モジュール２００を示し、ロータの周りには複数の金型ユニット２０４が設けられている。各熱サイクル成形モジュールは、コア流動性材料及びシェル流動性材料をそれぞれ保持するそれ自体のリザーバ２０６（係属中の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図４参照）を有している。加うるに、各熱サイクル成形モジュールは、金型ユニットを迅速に加熱したり冷却する温度制御システムを備えている。係属中の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図５５及び図５６は、温度制御システム６００を示している図である。
【０２２４】
コアは、第１の熱サイクル成形モジュール内で作られ、この第１の熱サイクル成形モジュールは、移送装置により第２の熱サイクル成形モジュールにリンクされている。第１の熱サイクル成形モジュールは、係属中の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図２６Ａに示す特定の形態を有している。第１の熱サイクル成形モジュールは、図２６Ｃに示すような中央金型組立体２１２及び上側金型組立体２１４を有し、これら組立体は、コアの所望の形状を有する金型キャビティを形成するよう結合される。ロータ２０２が回転すると、対向した中央及び上側金型組立体は閉じる。リザーバ２０６内で流動状態に加熱されたコア流動性材料を結果的に得られる金型キャビティ内に射出する。次に、コア流動性材料の温度を減少させ、コア流動性材料を硬化させてコアの状態にする。金型組立体が開き、コアを突き出し、これらコアは、移送装置によって受け取られる。
【０２２５】
移送装置は、係属中の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図３に符号３００で示された構造を有している。この移送装置は、係属中の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図６８及び図６９に示すようなベルト３１２に片持ち方式で取り付けられた複数の移送ユニット３０４から成っている。移送装置は、回転してこれが結合された熱サイクル成形モジュールと同期して動作する。移送ユニット３０４は、コアが移送装置の周りを移動しているときにコアを保持するリテーナ３３０を有している。
【０２２６】
移送装置は、コアを第２の熱サイクル成形モジュールに移送し、この第２の熱サイクル成形モジュールは、シェルをコアに取り付ける。第２の熱サイクル成形モジュールは、係属中の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図２３Ａに示す形式のものである。第２の熱サイクル成形モジュールの金型ユニット２０４は、図２８Ｃに示すように上側金型組立体２１４、回転自在な中央金型組立体２１２及び下側金型組立体２１０を有している。コアは、連続的に金型組立体に移送され、これら金型組立体は次にコア上で閉じる。リザーバ２０６内で流動状態に加熱されるシェル流動性材料を、閉鎖状態の金型組立体により形成された金型キャビティ内に注入する。次に、シェル流動性材料の温度を減少させ、これを硬化させる。金型組立体は、開いて被覆状態のコアを突き出す。被覆は、２つの工程で実施され、コアの各半部は、中央金型組立体の回転により係属中の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図２８Ｂの流れ図に示すように別々に被覆される。
【０２２７】
本発明を特定の実施形態を参照して説明したが、当業者であれば、本発明の範囲に明らかに含まれる種々の変更及び改造を想到できることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０２２８】
【図１Ａ】本発明の投薬形態の例を示す斜視図である。
【図１Ｂ】本発明の投薬形態の例を示す斜視図である。
【図１Ｃ】図１Ａ及び図１Ｂのシェル及びコア部分の側面図である。
【図１Ｄ】本発明の別の実施形態のシェル及びコア部分の側面図である。
【図２】図１Ａに示す本発明の投薬形態の別の斜視図である。
【図３】本発明の投薬形態の別の例の斜視図である。
【図４Ａ】本発明の投薬形態の別の実施形態の平面図である。
【図４Ｂ】本発明の投薬形態の別の実施形態の断面図である。
【図５Ａ】本発明の投薬形態の別の実施形態の平面図である。
【図５Ｂ】本発明の投薬形態の別の実施形態の断面図である。
【図５Ｃ】本発明の投薬形態の別の実施形態の底面図である。
【図６Ａ】本発明の投薬形態の別の実施形態の平面図である。
【図６Ｂ】本発明の投薬形態の別の実施形態の断面図である。
【図６Ｃ】本発明の投薬形態の別の実施形態の底面図である。
【図７】本発明の投薬形態の別の例の斜視図である。
【図８】インサートを有する本発明の投薬形態の別の例の略図である。
【図９】本発明の投薬形態の別の実施形態の断面図である。
【図１０】本発明の投薬形態の別の実施形態の断面図である。
【図１１】本発明の投薬形態の別の実施形態の側面図である。
【図１２】本発明の別の実施形態の側面図である。
【図１Ａ】
2005511515.tif 000005
【図１Ｂ】
2005511515.tif 000006
【図１Ｃ】
2005511515.tif 000007
【図１Ｄ】
2005511515.tif 000008
【図２】
2005511515.tif 000009
【図３】
2005511515.tif 000010
【図４Ａ】
2005511515.tif 000011
【図４Ｂ】
2005511515.tif 000012
【図５Ａ】
2005511515.tif 000013
【図５Ｂ】
2005511515.tif 000014
【図５Ｃ】
2005511515.tif 000015
【図６Ａ】
2005511515.tif 000016
【図６Ｂ】
2005511515.tif 000017
【図６Ｃ】
2005511515.tif 000018
【図７】
2005511515.tif 000019
【図８】
2005511515.tif 000020
【図９】
2005511515.tif 000021
【図１０】
2005511515.tif 000022
【図１１】
2005511515.tif 000023
【図１２】
2005511515.tif 000024
【国際調査報告】
2005511515.tif 000025
2005511515.tif 000026
2005511515.tif 000027
2005511515.tif 000028
2005511515.tif 000029
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