(57)【要約】本発明はシムバスタチンの新規なメチル同族体に関する。この同族体はコレステロールの合成を阻害する。本発明の化合物は過コレステリン血症並びに様々な心臓疾患の治療と予防に有効である。本発明は同時にその新規な化合物の合成法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造ＶＩＩの化合物であって、
【化１】
2005500282.tif 000016
化学構造ＶＩＩ
該化学構造ＶＩＩ中のＲ1は化学構造ＶＩＩaからＶＩＩdであるβ-ヒドロキシピラノン環であり、
【化２】
2005500282.tif 000017
【化３】
2005500282.tif 000018
【化４】
2005500282.tif 000019
【化５】
2005500282.tif 000020
上記化学構造中のＲ2はＮa、ＫまたはＮＨ4であり、Ｒ3はメチル基であることを特徴とする化合物およびその薬剤利用できる塩。
【請求項２】
過コテステリン血症の治療方法であって、化学構造ＶＩＩの化合物、
【化６】
2005500282.tif 000021
化学構造ＶＩＩ
該化学構造ＶＩＩ中のＲ1は化学構造ＶＩＩaからＶＩＩdであるβ-ヒドロキシピラノン環であり、
【化７】
2005500282.tif 000022
【化８】
2005500282.tif 000023
【化９】
2005500282.tif 000024
【化１０】
2005500282.tif 000025
上記化学構造中のＲ2はＮa、ＫまたはＮＨ4であり、Ｒ3はメチル基である化合物およびその薬剤利用できる塩を投与することを特徴とする治療方法。
【請求項３】
化学構造ＶＩＩの化合物、
【化１１】
2005500282.tif 000026
化学構造ＶＩＩ
該化学構造ＶＩＩ中のＲ1は化学構造ＶＩＩaからＶＩＩdであるβ-ヒドロキシピラノン環であり、
【化１２】
2005500282.tif 000027
【化１３】
2005500282.tif 000028
【化１４】
2005500282.tif 000029
【化１５】
2005500282.tif 000030
上記化学構造中のＲ2はＮa、ＫまたはＮＨ4であり、Ｒ3はメチル基である化合物の合成法であって、化学構造ＶＩＩＩaまたはＶＩＩＩbのシムバスタチン（Ｚは水素、Ｎa、Ｋ等の金属陽イオンまたはＮＨ4）を、
【化１６】
2005500282.tif 000031
化学構造ＶＩＩＩa
【化１７】
2005500282.tif 000032
化学構造ＶＩＩＩb
メチル化剤と化学反応させるステップを含んでいることを特徴とする合成法。
【請求項４】
化学反応はシムバスタチンの開口ピラノン環の２つのヒドロキシ基を保護することなく実施されることを特徴とする請求項３記載の合成法。
【請求項５】
メチル化剤はヨウ化メチルであることを特徴とする請求項３記載の合成法。
【請求項６】
化学反応は塩基の存在下で実施されることを特徴とする請求項３記載の合成法。
【請求項７】
塩基はリチウムピロリジドまたはリチウムヘキサジメチルジシラザンであることを特徴とする請求項６記載の合成法。
【請求項８】
化学反応は−１０℃から−６０℃の温度で実施されることを特徴とする請求項３記載の合成法。
【請求項９】
温度は−２５℃から−５５であることを特徴とする請求項８記載の合成法。
【請求項１０】
反応完了後に適当な水性処理がさらに実施されることを特徴とする請求項３記載の合成法。
【請求項１１】
水性処理は有機溶媒での抽出であることを特徴とする請求項１０記載の合成法。
【請求項１２】
有機溶媒は非水混合性または一部水混合性であることを特徴とする請求項１１記載の合成法。
【請求項１３】
有機溶媒はクロロホルム、ジクロロメタン、１,２-ジクロロエタン、ヘキサン類、クロロヘキサン、トルエン、酢酸メチルまたは酢酸エチルであることを特徴とする請求項１２記載の合成法。
【請求項１４】
有機溶媒による抽出後に極性溶媒を加えるステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項１１記載の合成法。
【請求項１５】
極性溶媒は低級アルカノール、ケトン、エステルまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１４記載の合成法。
【請求項１６】
溶媒はメタノール、エタノール、変質揮発物質、イソプロパノール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１５記載の合成法。
【請求項１７】
極性溶媒は有機溶媒による抽出と、その有機溶媒量が減少された後に加えられることを特徴とする請求項１４記載の合成法。
【請求項１８】
有機溶媒での抽出後に抗溶媒を極性溶媒に加えるステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項１４記載の合成法。
【請求項１９】
抗溶媒は少なくとも部分的に混合性であることを特徴とする請求項１８記載の合成法。
【請求項２０】
抗溶媒は水、アルカン、アルカン混合物、エーテルまたは芳香族炭化水素であることを特徴とする請求項１９記載の合成法。
【請求項２１】
抗溶媒はヘキサン、シクロヘキサン、シクロペンタン、イソプロピルエーテル、ベンゼンまたはトルエンであることを特徴とする請求項２０記載の合成法。
【請求項２２】
溶媒での再結晶化処理で得られた化合物を純化するステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項３記載の合成法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はコレステロールの合成を抑制する能力を備えたシムバスタチン(simvastatin)の新規なメチル同族体に関する。本発明の化合物は過コレステリン血症並びに種々な心臓疾患の治療および予防に有効である。本発明はその新規な化合物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
過コレステリン血症はアテローム性動脈硬化症の進行の主なリスク要因であると考えられている。高血清コレステロールは虚血性心臓疾患の悪化の主なリスク要因として考えられており、よって、血液コレステロールレベルを低下させる能力を有した薬剤が求められている。
【０００３】
ここ数年、３-ヒドロキシ-３-メチルグルタリル-コエンザイム（ＨＭＧ-ＣoＡ）レダクターゼを抑制するいくつかの構造的に関連する抗過コレステリン血症剤が開発され、商業的に販売されている。この化合物は天然発酵剤である化学構造Ｉのコンパクチンと化学構造ＩＩのメビノリン（ＧＢ１５５５８３１、２０５５１００、２０７３１９９）からそのジ-およびテトラヒドロ誘導体（ＥＰ００５２３６６）、ポリヒドロナフタレンモイエティの８位置の異なるエステルでの同族体および完全合成同族体に変化したものであり、そのポリヒドロナフタレンモイエティは置換単環式および二環式芳香体並びビフェニル体（ＥＰ００６８０３８）で置換されている。これら全ての化合物内で化学構造ＩＩＩのホモキラルβ-ヒドロキシピラノン環または化学構造ＩＶの対応環−開口ジヒドロキシ酸が保護され、それをそのＨＭＧ-ＣoＡレダクターゼ抑制活性に関与する重要な構造特性として確立させた。その後すぐにメビノリンの側鎖エステルとラクトンモイエティの選択的改質のための合成方法のデザインと開発に多大な努力が向けられた。
【０００４】
【化１】
2005500282.tif 000002
化学構造Ｉ
【０００５】
【化２】
2005500282.tif 000003
化学構造ＩＩ
【０００６】
【化３】
2005500282.tif 000004
化学構造ＩＩＩ
【０００７】
【化４】
2005500282.tif 000005
化学構造ＩＶ
２（Ｓ）-メチルブチリル側鎖とヘクサヒドロナフタレン核の改質によるメビノリンの同族体は深く研究された（Ｗ.Ｆ.ホフマン他、医化学学会誌１９８６年、２９：８４９およびジェラルドＥ.ストッカ、有機化学学会誌１９９４年、５９：５９８３）。これらの研究は一連の側鎖エステル誘導体であり、さらに顕著化または低下した活性の新同族体、例えばシムバスタチンを導いた。これはメチルブチリル側鎖に追加のメチル基を有しており、メビノリンの２倍の有効性を有している。
【０００８】
メビノリンの側鎖エステルとラクトンモイエティの改質のための合成法はタジリーによって有機化学学会誌１９８２年、４７：４７５０において記述されている。ＨＭＧ-ＣoＡにヒドロキシを有した炭素とメビノリン酸をメチル基で置換することで化学構造ＶとＶＩのメバロン酸塩同族体が生成された。
【０００９】
【化５】
2005500282.tif 000006
化学構造Ｖ
【００１０】
【化６】
2005500282.tif 000007
化学構造ＶＩ
しかし、β-ヒドロキシピラノン環の３位置でメチル基を有したメバロン酸塩同族体はその文献では報告されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明はＨＭＧ-ＣoＡレダクターゼ抑制活性を有したシムバスタチンの新規なメチル同族体に関する。本発明の化合物は配向（Ｒ）と（Ｓ）の両方でβ-ヒドロキシピラノン環の３位置にて置換されているメチル基を有している。これらはラクトンまたは対応するジヒドロキシ酸形態（閉鎖または開口）でもよい。
【００１２】
薬剤レセプタ結合エネルギーの主要部を提供する疎水性結合において、薬剤分子のメチル基は重要な役割を果たす。しかしながら、スタチンのβ-ヒドロキシピラノン環位置のメチル基の生物的効力に関してはほとんど研究されていない。
【００１３】
本発明の１目的は優れたＨＭＧ-ＣoＡレダクターゼ抑制活性を示す新規な化合物の提供である。従って、本発明は化学構造ＶＩＩを有した化合物を提供する。
【００１４】
【化７】
2005500282.tif 000008
化学構造ＶＩＩ
Ｒ１は化学構造ＶＩＩaからＶＩＩdまでのβ-ヒドロキシピラノン環であり、Ｒ２はＮa、ＫまたはＮＨ４であり、Ｒ３はメチル基である。本発明は前記化合物の薬剤利用できる塩をも提供する。
【００１５】
【化８】
2005500282.tif 000009
【化９】
2005500282.tif 000010
【００１６】
【化１０】
2005500282.tif 000011
【化１１】
2005500282.tif 000012
【００１７】
本発明の別目的はＨＭＧ-ＣoＡレダクターゼ抑制剤の生成方法を提供することである。その方法はラクトン形態である化学構造ＶＩＩＩaまたは開口環ヒドロキシ酸形態である化学構造ＶＩＩＩbのシムバスタチンをメチル化剤と化学反応させるステップを含んでいる（Ｚは水素、Ｎa、Ｋ等の金属陽イオン、またはＮＨ４）。
【００１８】
【化１２】
2005500282.tif 000013
化学構造ＶＩＩＩa
【００１９】
【化１３】
2005500282.tif 000014
化学構造ＶＩＩＩb
シムバスタチン溶液は窒素雰囲気内で約−１０℃から約−６０℃にて塩基中にてメチル化剤と化学反応され、続いて適当な水性処理と有機溶媒による結晶化処理が行われる。
【００２０】
使用されるメチル化剤はヨウ化メチルのごときハロゲン化アルキルである。必要な塩基はリチウムピロリジドやリチウムヘキサメチルジシラザン（Ｌi-ＨＭＤＳ）のごときアルカリ金属塩の形態で使用される。リチウムピロリジドはテトラヒドロフラン内でピロリジンとのｎ-ブチルリチウムの反応によりその場で得られる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
ピラノン環のα-メチレン部位のメチル化はヘキサメチルジシラザン（Ｌi-ＨＭＤＳ）またはリチウムピロリジドのごとき塩基で形成されるエノール酸エステルを介して達成される。メチル化中のリチウムピロリドンでのエノール化はそれぞれ化学構造ＶＩＩcとＶＩＩaの（３Ｒ）および（３Ｓ）異性体の混合物を提供した。リチウムピロリドンを使用したこの低立体選択性はピラノン環の両面から侵入させる低体積のピロリドン基によるものであろう。しかし、さらに立体的なＬi-ＨＭＤＳによって障害の少ない側からピラノン環に接近し、Ｌi-ＨＭＤＳでのエノール化と、引き続くメチル化は化学構造ＶＩＩcのシムバスタチンの（３Ｒ）メチル異性体を立体的に生成した。
【００２２】
このメチル化反応は好適には約−２５℃から約−５５℃でシムバスタチンの開口ピラノン環の２つのヒドロキシ基を保護することなく実施される。
【００２３】
適当な水性処理は、メチル化が完了し、有機溶媒での抽出が実行された後に反応混合物に水を加えることで行われる。その抽出にはどのような有機溶媒でも利用できよう。そのような溶媒は非水混合性、または一部水混合性溶媒であり、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２-ジクロロエタン、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、酢酸メチル、酢酸エチル等である。その有機相は鉱物酸で洗浄され、塩基性不純物が除かれる。それら酸は塩酸、硫酸、リン酸等である。
【００２４】
生成物は、蒸発によってシムバスタチンのメチル同族体を含有した有機溶媒の体積を減少させ、混合性の極性溶媒を加え、抗溶媒を加えて望む生成物を沈下させることで得られよう。極性溶媒の追加は最終生成物内の不純物を大きく減少させる。極性溶媒は低級アルカノール、変質揮発物質、イソプロパノール等、アセトン等のケトン類、酢酸メチルや酢酸エチル等のエステル類、およびそれらの混合物から選択される。沈下は適量の抗溶媒を加えて実施でき、水、アルカン類、ヘキサン、クロロヘキサンまたはシクロペンタン等のアルカン類混合物、イソプロピルエーテル等のエステル類、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素類である。極性溶媒と抗溶媒は少なくとも部分的に混合性であるべきであり、好適には完全に混合性のものである。
【００２５】
この処理を促進するために本発明には従来の方法が利用できる。得られた生成物（異性体）は、例えば、濾過処理、結晶化処理、カラムクロマトグラフィ処理、予備ＨＰＬＣ、ＴＬＣ等またはそれらの組み合わせによる処理等の従来の技術でさらに純化できる。
【００２６】
ＶＩＩcとＶＩＩaであるシムバスタチン異性体化合物のメチル同族体の生体内外の生物学的活性検証はＨＭＧ-ＣoＡレダクターゼ抑制モデルで実行された。化合物は生体外での活性を調べるために３種の濃度（１０-5Ｍ、１０-7Ｍ、１０-9Ｍ）にて試験された。
【００２７】
その試験結果は化合物ＶＩＩcが強力なＨＭＧ-ＣoＡレダクターゼ抑制活性を有していることを示した。
【００２８】
生体内実験は放射能ラベル（14Ｃ）が付された酢酸塩を使用して行われた。これは（14Ｃ）コレステロールに変換してラットに投与された。この合成はＨＭＧ-ＣoＡレダクターゼ抑制剤によって抑制された（14Ｃ）コレステロール量を数値化することで測定された。生体内試験結果はＶＩＩcとＶＩＩaがコレステロール低下活性を有していることを示した。この実験の結果は表１と表２でまとめられている。
【００２９】
2005500282.tif 000015
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下では本発明の方法を実施例によって説明する。それら実施例は本発明を制限しない。
実施例１
６（Ｒ）-［２-［８（Ｓ）-［［２,２-ジメチルブタノイル］オキシル］-２（Ｓ）,６（Ｒ）-ジメチル-１,２,６,７,８,８a（Ｒ）-ヘキサヒドロ-１（Ｓ）-ナプチル］エチル］-３（Ｓ）-メチル,４（Ｒ）-ヒドロキシ-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-one  （ＶＩＩc）
テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）内のシムバスタチン（１０ｇ、０.０２３モル）の溶液に対してリチウムヘキサジメチルシラザン（ヘキサン内の１.３Ｍ、５５.１４ｍｌ、０.０５モル）が窒素雰囲気内で−４０℃から−４５℃にて注入器で加えられた。混合物はこの温度で１時間攪拌された。ヨウ化メチル（３.７２ｇ、０.０２６モル）が−３０℃以下で注入器によって加えられた。混合物は−４０℃から−４５℃でさらに１時間攪拌され、反応液は水（５０ｍｌ）を加えて冷却された。複層が分離され、水性層は酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出された。組み合わされた有機相は冷却された２Ｎ塩酸（２５ｍｌ）と水で洗浄された。濃縮された有機層はオイルを提供し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化されて原料固体を提供した。その固体はメタノール/水でさらに純化されて化合物（ＶＩＩc）（７.５ｇ、７２％産量）を９９.３％の純度（ＨＰＬＣ）で提供した。ｍ.ｐｔ.＝１４８.５℃から１５０℃（非補正）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ０.８０-０.８９（ｍ、２-Ｍe）、１.０７-１.１２（ｍ、３-Ｍe）、１.３０-１.３３（ｄ、１-Ｍe）、１.８７-１.９４（ｍ、６Ｈ）２.２-２.３（ｍ、３Ｈ）、２.５９-２.６０（ｍ、２Ｈ）、３.８５（ｍ、１Ｈ）、４.４６-４.４８（ｍ、１Ｈ）、５.３６（ｓ、１Ｈ）、５.５（ｓ、１Ｈ）、５.７４-５.８０（ｍ、１Ｈ）、５.９７-６.０（ｍ、１Ｈ）、ＭＳ  ｍ/ｚ：４３３.５、３１７.２（Ｍ-１１６）、２９９.３（３１７.２-１８）、２３８.３（２９９.３-１８）
１Ｒ（ＫＢr  ペレット）：νmax  ３４８５、２９８０、１７６０、１４９０、１２６０、８５０  ｃｍ-1
【００３１】
実施例２
６（Ｒ）-［２-［８（Ｓ）-［［２,２-ジメチルブタノイル］オキシル］-２（Ｓ）,６（Ｒ）-ジメチル-１,２,６,７,８,８a（Ｒ）-ヘキサヒドロ-１（Ｓ）-ナプチル］エチル］-３（Ｒ）-メチル,４（Ｒ）-ヒドロキシ-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-one  （ＶＩＩa）
Ｎ-ブチルリチウム（１.６Ｍ、２３ｍｌ、０.０３６モル）がＴＨＦ（１５ｍｌ）に−３０℃から−２５℃で窒素雰囲気内にて注入器によりピロリドン（２.７３ｇ、０.０３８モル）の溶液内に加えられた。混合物は−２５℃で３０分間攪拌され、シムバスタチン（５ｇ、０.０１２モル）の溶液が−４０℃でチャージされた。混合物は−３０℃で約１時間攪拌され、ヨウ化メチル（５.１２ｇ、０.０３６モル）が加えられた。混合物は水（３０ｍｌ）を加えて冷却された。複層は分離され、水性層は酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出された。組み合わせた有機相は１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）で洗浄され、真空内で蒸発されてオイル（４.２ｇ）を生成した。それはＶＩＩaとＶＩＩcの１：５の比の混合物であり、ＨＰＬＣで検定された。異性体（ＶＩＩa）（５００ｍｇ）が予備ＨＰＬＣを使用して混合物から純粋形態（９９％）で単離された。
【００３２】
本発明を実施例で説明した。それら実施例の変更は本発明の範囲である。
【国際公開パンフレット】
2005500282.tif 000033
2005500282.tif 000034
2005500282.tif 000035
2005500282.tif 000036
2005500282.tif 000037
2005500282.tif 000038
2005500282.tif 000039
2005500282.tif 000040
2005500282.tif 000041
2005500282.tif 000042
2005500282.tif 000043
2005500282.tif 000044
2005500282.tif 000045
2005500282.tif 000046
2005500282.tif 000047
2005500282.tif 000048
2005500282.tif 000049
2005500282.tif 000050
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005500282.tif 000051
【国際調査報告】
2005500282.tif 000052