(57)【要約】    炎症性腸疾患及び関連状態の処置のためのヘパリンもしくはその誘導体の経口的投与に適した製薬学的組成物、特に種々の分子量を有するヘパリンを含有する制御された放出の経口用製薬学的組成物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）活性成分が少なくとも部分的に分散されている、両親媒性化合物及び９０℃未満の融点を有する親油性化合物から成るマトリックス；
ｂ）親油性／両親媒性マトリックスが分散されている外部親水性マトリックス；
ｃ）場合により、固体製薬学的形態に適した他の賦形剤
を含んでなるヘパリン又はその誘導体の制御された放出のための経口用製薬学的組成物。
【請求項２】
両親媒性化合物がＩもしくはＩＩ型の極性脂質（レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン）、セラミド、グリコールアルキルエーテル、例えばジエチレングリコールモノメチルエーテル（ＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＲ）、ポリオキシエチレン化ひまし油、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ホスホアセチルコリンである請求項１で特許請求されている組成物。
【請求項３】
親油性マトリックスが不飽和及び／又は水素化脂肪酸、その塩、エステル又はアミド、脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、それらのポリオキシエチル化誘導体、ワックス、コレステロール誘導体、長鎖脂肪族アルコールより選ばれる化合物から成る請求項１又は２で特許請求されている組成物。
【請求項４】
親水性マトリックスがヒドロゲル−形成化合物から成る請求項１〜３のいずれか１つで特許請求されている組成物。
【請求項５】
親水性マトリックスがアクリルもしくはメタクリル酸ポリマーもしくはコポリマー、アルキルビニルポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、多糖類、デキストリン、ペクチン、デンプン及び誘導体、アルギン酸、天然もしくは合成ゴムより選ばれる化合物から成る請求項１で特許請求されている組成物。
【請求項６】
胃−抵抗性コーティングを有する固体形態である請求項１〜５のいずれか１つで特許請求されている組成物。
【請求項７】
胃−抵抗性コーティングがメタクリル酸ポリマー又はセルロース誘導体から成る請求項６で特許請求されている組成物。
【請求項８】
活性成分が不活性／両親媒性マトリックス中に完全に含有され、投与のための製薬学的形態が錠剤、カプセル又はミニ−マトリックスの形態にある請求項１〜７のいずれか１つで特許請求されている組成物。
【請求項９】
活性成分が親水性マトリックス中及び親油性／両親媒性マトリックス中の両方に分散され、錠剤、カプセル又はミニ−マトリックスの形態にある請求項１〜８のいずれか１つで特許請求されている組成物。
【請求項１０】
親水性マトリックスを形成する化合物が生物−接着性を有する上記請求項のいずれか１つで特許請求されている組成物。
【請求項１１】
活性成分がヘパリン、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、パルナパリンナトリウム、１，０００〜１０，０００Ｄａの範囲の分子量を有するヘパリン、ヘパランサルフェート、デルマタンサルフェート、ヒアルロネートから選ばれる上記請求項のいずれか１つで特許請求されている組成物。
【請求項１２】
活性成分がパルナパリンナトリウムである請求項１１に従う組成物。
【請求項１３】
ａ）溶媒の不在下で又は水−アルコール性溶媒中でヘパリンを不活性及び両親媒性化合物と混練又は混合し；
ｂ）段階ａ）からの顆粒を親水性賦形剤と混合し、続いて加圧（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）及び圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）し；
ｃ）場合により、段階ｂ）からの経口用固体形態を胃−保護フィルムコーティングする
ことを含む、請求項１〜１２の組成物の調製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性腸疾患の処置のためのヘパリンもしくはその誘導体の経口的投与に適した製薬学的組成物に関する。
【０００２】
さらに特定的に本発明は、腸内で選択的に活性成分を放出することができる、ヘパリン（非分別もしくは低分子量ヘパリン）を含有する制御された放出の経口用製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病は、まだ満足に解決されていない治療的問題を含んでいる。今までで利用できる薬剤、例えばアミノサリチレート及びそのプロドラッグ、ステロイド、免疫抑制剤の使用は多くの場合、含まれる重大な副作用ならびに時々は不十分な有効性により制限される。
【０００４】
従って、現在利用できるものより安全でより有効な薬剤が特に必要である。
【０００５】
近年、ＩＢＤ非経口的処置におけるヘパリンの使用が示唆されてきた：事実、ＩＢＤ病因論はまだ明らかにされていないが、その病原論はそれよりいくらか明らかであり、これがこの疾患におけるヘパリンの使用を説明することができる。
【０００６】
特に、潰瘍性大腸炎においてしばしば観察される血栓形成傾向状態は、脈管内領域凝固（ｉｎｔｒａｖａｓａｌ  ｄｉｓｔｒｉｃｔ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）に好都合であり、それは粘膜−下微小血栓症の存在及び腸間膜脈管上における脈管炎的（ｖａｓｃｕｌｙｔｉｃ）現象により確証される；さらに、インターロイキン（ＩＬ−１）、ＴＮＦ及び多数の他の前−炎症性サイトカインにより媒介される免疫系及びＴｈ１／Ｔｈ２バランスの両方の改変と関連し得る重大な炎症状態が常に存在する。
【０００７】
これらの考察のすべては、潰瘍性大腸炎の病原論に、免疫に基づく炎症状態に伴うか又はそれに続く脈管損傷が存在することを示唆している。
【０００８】
臨床的研究は、非経口的に、通常は皮下注射を介して投与されるヘパリンの、ＩＢＤの処置における治療的活性を確証した（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。
【０００９】
これらの臨床的研究において、ヘパリンは常に静脈内または皮下に、すなわち通常は経口的に吸収されないヘパリン及び他のグリコサミノグリカン誘導体の場合に選ばれる通常の投与経路を介して投与された。注射の投与経路の代わりとなる投与経路、例えば抗血栓治療において用いるための自己−投薬（ｓｅｌｆ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）にはるかに適している経口的投与に関する研究が行なわれたことがある。しかしながら、ヘパリン及びその低分子量誘導体は経口的に投与されると、有効な濃度に達するのに不十分な量で且つ通常は腸の最初の管（ｆｉｒｓｔ  ｔｒａｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）内のみで吸収される。
【００１０】
他方、ＩＢＤの慢性的性質を考慮すると、治療は通常長期間なので、経口的投与がずっと好ましい。
【００１１】
胃腸管におけるヘパリン吸収を増加させるために研究された調剤は特許文献１及び特許文献２に記載されている。
【非特許文献１】Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９７年，１１：１０３７−１０４０
【非特許文献２】Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１９９７年，３（２）：８７−９４
【非特許文献３】Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９６年，１１０：Ａ８７２
【非特許文献４】Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９６年，１１０：Ａ９００
【非特許文献５】Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９６年，１１０：Ａ９０８
【非特許文献６】Ｇｕｔ，１９９５年，１３７（Ｓ２）：Ｆ１９４
【非特許文献７】Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，１９９５年，９０：２２０−２２３
【特許文献１】国際公開第０１／３４１１４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／４８５８９号パンフレット
【発明の開示】
【発明の効果】
【００１２】
本発明に従うと今回、ヘパリン又はその低分子量誘導体を含有する制御された放出の調剤が見出され、それは経口的経路を介して投与することができ、且つそれらが炎症を起こした腸粘膜に対応する腸管中でヘパリンを徐々に放出し、従って迅速で有効な治療的応答を与える点で、ＩＢＤの処置に特に適している。
【００１３】
本発明の調剤は、薬剤の通過の最初の管中での消化液による分子の分解及び解重合を妨げるかもしくは遅くし、薬剤の治療的作用が及ぼされるべき腸管にそれを達せしめるという利点も有する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の制御された放出の組成物は：
ａ）活性成分が少なくとも部分的に球状にされている（ｅｎｇｌｏｂａｔｅｄ）、両親媒性化合物及び９０℃未満の融点を有する親油性化合物から成るマトリックス；
ｂ）両親媒性／親油性マトリックスが分散されている外部親水性マトリックス（ｏｕｔｅｒ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｍａｔｒｉｘ）；
ｃ）場合により他の賦形剤
を含んでなるマルチ−マトリックス構造から成る。
【００１５】
本明細書で「ヘパリン」は、種々の起源の非分別ヘパリン及び典型的には１，０００〜１０，０００Ｄａの範囲の低分子量ヘパリンの両方、例えばエノキサパリン、フラキシパリン、ダルテパリン、パルネパリン、それらの塩及び／又は誘導体などならびに他のグリコサミノグリカン、例えばヘパランサルフェート、デルマタンサルフェート及びヒアルロネートを意味する。好ましくは、本発明の組成物は場合により塩化されていることができるヘパリン（ヘパリンナトリウムもしくはカルシウム）又は低分子量ヘパリンを含有する。
【００１６】
ヘパリン又は低分子量ヘパリンあるいは他のグリコサミノグリカンを含有する本発明の組成物は、以下の段階を含む方法を用いて調製され得る：
ａ）最初にヘパリンを混練又は混合により、下記で明確にされる両親媒性化合物中に埋め込むかあるいはヘパリンにそれをコーティングする。混合は溶媒を用いずに又は少量の水−アルコール性溶媒を用いて行なわれ得る。
【００１７】
ｂ）ａ）からのマトリックスを低融点親油性賦形剤もしくは賦形剤の混合物中に加熱しながら加え、かくして活性成分が分散された賦形剤を軟化及び／又は融解させる。室温への冷却から得られる不活性マトリックスの寸法を下げ、活性成分粒子を含有する不活性マトリックス顆粒を得ることができる。
【００１８】
ｃ）次いで不活性＋両親媒性マトリックスの顆粒を、水の存在下で膨潤し、かくしてそれらの体積を増し、溶媒の進行を遅くする水和した高度に粘性の層を形成する１種もしくはそれより多い親水性賦形剤と混合する。粉末とマトリックス顆粒の混合物を次いで加圧（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）又は圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）し、錠剤が生物学的液体と接触する時に、溶媒分子と配位して新しい構造内への水性の液の浸透に対する障壁として作用する膨潤した高度に粘性の層が形成されるようにする。該障壁は、それ自身が親水性マトリックス内にある不活性マトリックス内に存在する薬剤の溶解に由来する出発「バースト効果（ｂｕｒｓｔ  ｅｆｆｅｃｔ）」に対抗する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明に従って用いるための両親媒性化合物は、ＩもしくはＩＩ型の極性脂質（レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン）、セラミド、グリコールアルキルエーテル、例えばジエチレングリコールモノメチルエーテル（ＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＲ）、ポリオキシエチル化ひまし油、ポリソルベート、ホスホアセチルコリン、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸スクロエステル、ポリエチレングリコールを含む。
【００２０】
親油性マトリックスは、融点が４０℃〜９０℃の範囲である不飽和及び／又は水素化脂肪酸及びその塩、エステル又はアミド；脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド又はそれらのポリオキシエチル化誘導体、ワックス、コレステロール誘導体、長鎖アルコールより選ばれる化合物あるいはそれらの混合物から成る。
【００２１】
必要なら、アルギン酸を用いて調製される親水性マトリックス中に分散される脂肪酸カルシウム塩を親油性マトリックス内に球状にし、親水性マトリックス中に分散されている親油性マトリックス顆粒に接触するまでの溶媒の浸透の故に、親水性マトリックス粘度を顕著に向上させることができる。
【００２２】
本発明の１つの態様に従うと、ヘパリンの経口的投与のための製薬学的組成物は、最初に両親媒性化合物、例えばレシチン、ＩＩ型の他の極性脂質、界面活性剤又はジエチレングリコールモノエチレン中におけるヘパリンの分散を介して、典型的には５〜９５％ｗ／ｗの範囲のヘパリンの高い含有率を有する不活性両親媒性マトリックスを調製し；得られる混合物を次いで通常は熱時に、不活性マトリックスの形成に適した親油性化合物、例えば単独の、又は親油性化合物の混合物の融点もしくは軟化点が４０℃〜９０℃の範囲となるように選ばれる種々の比率においてワックス、セラミド、コレステロール誘導体もしくは他の非極性脂質と組み合わされた飽和もしくは不飽和脂肪酸、例えばパルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸もしくはオレイン酸、セチルアルコール、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート又はもっと短い鎖を有する他の脂肪酸とのそれらの混合物あるいは挙げられたてる脂肪酸の塩もしくは誘導体と混合又は混練することにより、得られる。
【００２３】
得られる親油性／両親媒性マトリックスを次いで押出し及び／又は顆粒化法により、あるいは出発混合物のマクロ−均一マトリックス分散構造（ｍａｃｒｏ−ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｍａｔｒｉｘ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を保持する他の既知の方法により、顆粒にする（ｒｅｄｕｃｅｄ  ｉｎｔｏ  ｇｒａｎｕｌｅｓ）。
【００２４】
続いて加えるための親水性マトリックスはヒドロゲル、すなわち無水から水和状態に通過する時に、ヒドロゲルのポリマー鎖中に存在する極性基による多数の水分子の配位に続いて体積及び重量が顕著に増加することを特徴とするいわゆる分子緩和を経る物質から成る。
【００２５】
本発明に従って用いるためのヒドロゲルの例は、アクリルもしくはメタクリル酸ポリマーもしくはコポリマー、アルキルビニルポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、多糖類、デキストリン、ペクチン、デンプン及び誘導体、天然もしくは合成ゴム、アルギン酸から選ばれる化合物である。
【００２６】
生物−接着性（ｂｉｏ−ａｄｈｅｓｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有する親水性化合物をさらに有利に用いることができる。
【００２７】
活性成分を含有する親油性／両親媒性マトリックスの顆粒は上記で上げた親水性化合物と、典型的には１００：０．５〜１００：２０（親油性マトリックス：親水性マトリックス）の範囲の重量比で混合される。ヘパリンの一部を場合により親水性化合物と混合し、活性成分が親油性マトリックス中及び親水性マトリックス中の両方に分散されている組成物を得ることができ、該組成物は好ましくは錠剤、カプセル及び／又はミニ−マトリックスの形態にある。
【００２８】
親油性／両親媒性マトリックス、ヒドロゲル−形成化合物及び場合による親油性マトリックス中に埋め込まれていない活性成分ならびにいずれかの機能性賦形剤より成る混合物の圧縮は、その体積全体を通じて巨視的に均一な構造、すなわち親水性マトリックス中の親油性及び両親媒性顆粒の分散体を含有するマトリックスを与える。
【００２９】
本発明に従って得られ得る錠剤、カプセル、マトリックス顆粒又はミニ−マトリックスのような経口用固体形態を、場合により胃−抵抗性（ｇａｓｔｒｏ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）フィルム、例えばメタクリル酸ポリマー（ＥｕｄｒａｇｉｔＲ）又はセルロース誘導体、例えばアセトフタル酸セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを用いる通常のコーティング法に供することができる。
【００３０】
本発明の組成物は、小腸の最後の部分及び結腸中へのヘパリンもしくはヘパリン誘導体の制御された放出を保証し、そこで腸粘膜及び粘膜下組織へのヘパリンの抗血栓、抗炎症、免疫調節及び内皮−調節活性が潰瘍性大腸炎、クローン病、Ｓ状結腸炎、直腸炎及び非特異的（ａｓｐｅｃｉｆｉｃ）腸炎症性疾患の活性期及び再発の両方の有効な処置を与える。
【００３１】
意図されている治療的使用のために、ヘパリンの適した投薬量は１回の投与当たり５〜１０００ｍｇで１日１〜３回の範囲であることができ、毎日の投薬量は好ましくは５〜１０００ｍｇの範囲である。
【実施例】
【００３２】
以下の実施例は本発明をさらに詳細に示す。
実施例１〜７
結腸における制御された放出のためのヘパリン錠剤
【００３３】
【表１】
2005511718.tif 000002
【００３４】
実施例８〜１４
結腸における制御された放出のためのヘパリン錠剤
【００３５】
【表２】
2005511718.tif 000003
【００３６】
実施例１５
２Ｋｇのパルナパリンナトリウムを１００ｇのステアリン酸、１５０ｇのラウリル硫酸ナトリウム及び４０ｇのステアリン酸マグネシウムと混合してから加圧により圧縮する。得られるスラグを、圧縮された顆粒を２ｍｍの最大寸法に破壊するのに適したメッシュスクリーンが取り付けられた顆粒化機に押し通し；次いで５００ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、１０００ｇの微結晶性セルロース、１０００ｇのラクトース、１３０ｇのコロイドシリカ及び８０ｇのステアリン酸マグネシウムを加える。十分に混合した後、両凸型押しを用いて粉末を錠剤化し、約５００ｍｇの単位重量とする。次いで得られる芯をコーティング皿中に置き、Ａ及びＢ型のメタクリルコポリマー、二酸化チタン、タルク、クエン酸トリエチル、酸化鉄及びポリエチレングリコールを含有する胃−保護フィルムをコーティングする。得られる錠剤は特徴的な遅い溶解側面を示し、約８時間内に活性成分を直線的且つ累進的（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｌｙ）に放出した。
実施例１６
１．２Ｋｇのパルナパリンナトリウムを５０ｇのステアリン酸、１００ｇのコリン酸ナトリウムと混合し、アクリルポリマーを含有する溶液を用いて混練する。３ｍｍのスクリーンを介する顆粒化及び続く乾燥の後、２００ｇの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、５０ｇのカルボキシビニルポリマー、５００ｇのラクトース、５００ｇの微結晶性セルロース、８０ｇのコロイドシリカ及び７０ｇのステアリン酸マグネシウムを加える。十分な混合の後、回転錠剤化機を用いて粉末を約２５０ｍｇの単位重量に錠剤化する。得られる芯は、Ａ及びＢ型のアクリルコポリマー、二酸化チタン、タルク、クエン酸トリエチル、酸化鉄及びポリエチレングリコールを用いる胃−抵抗性フィルム−コーティングの後、擬腸液中で累進的溶解曲線を示し、最初の２時間内に活性成分の約３０％が放出され、最初の８時間内に少なくとも８０％が放出された。
実施例１７
６００ｇのパルナパリンナトリウムを２０ｇのステアリン酸、１０ｇのワックス、２５ｇのダイズレシチンと混合し、中粘度のセルロース誘導体を含有する溶液を用いて混練する。２ｍｍのスクリーンを介する顆粒化及び続く乾燥の後、２００ｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、４００ｇのラクトース、５５０ｇの微結晶性セルロース、５０ｇのコロイドシリカ及び３０ｇのステアリン酸マグネシウムを加える。十分な混合の後、回転錠剤化機を用いて粉末を約２００ｍｇの単位重量に錠剤化する。得られる芯は、Ａ及びＢ型のアクリルコポリマー、二酸化チタン、タルク、クエン酸トリエチル、酸化鉄及びポリエチレングリコールを用いる胃−抵抗性フィルム−コーティングの後、擬腸液中で累進的溶解曲線を示し、最初の２時間内に活性成分の４０％未満が放出され、最初の８時間内に少なくとも８０％が放出された。
【国際調査報告】
2005511718.tif 000004
2005511718.tif 000005