(57)【要約】本発明は、同一相内に、親油性有効成分、界面活性剤、ｐＨ５以上の水に不溶性であるカチオン性ポリマー、および無機もしくは有機酸を含む、経口投与される固体薬学的組成物に関する。本発明はまたその製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
同一相（内部相）内に、以下：
−  少なくとも１つの固体かつ微粉化された親油性有効成分、
−  少なくとも１つの界面活性剤、
−  ｐＨ５以上の水に不溶性である少なくとも１つのカチオン性ポリマー、
−  少なくとも１つの有機または無機酸、
を含むことを特徴とする、経口投与されることが意図される固体薬学的組成物。
【請求項２】
前記親油性有効成分が、血液脂質低下剤（blood lipid-reducing agents）、ステロイドホルモン、抗真菌剤、レチノイド、ステロイド抗炎症薬、非ステロイド抗炎症薬、抗レトロウイルス薬、プロテアーゼ阻害剤、制酸薬、プロトンポンプ阻害剤、制吐薬、脂溶性ビタミン、心血管系薬、抗血小板凝集剤、抗癌剤、特定の植物抽出物およびそれらの単離もしくは誘導された有効成分、免疫抑制剤、中枢神経系薬、抗片頭痛薬、抗生物質および駆虫剤から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記血液脂質低下剤が、２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸 １−メチルエチルエステル （フェノフィブラート）、ベザフィブラート（bezafibrate）、シプロフィブラート（ciprofibrate）、ゲムフィブロジル、プロブコール、チアデノール（tiadenol）、シンバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン（atorvastatin）、プラバスタチン、フルバスタチン（fluvastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、およびメリナミド（melinamide）から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ステロイドホルモンが、誘導エストロゲンおよびエストラジオールのエステル、プロゲステロン、ダナゾール、テストステロンおよびテストステロンエステルおよび誘導体、抗アンドロゲン、５ａ−レダクターゼ阻害剤、テストステロンの競合阻害剤、キナゾリン誘導体およびエストロゲンレセプターの非ステロイド性アゴニスト／アンタゴニストから選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗真菌剤が、イトラコナゾール（itraconazole）、ミコナゾール（miconazole）、ケトコナゾール（ketoconazole）、フルコナゾール（fluconazole）、グリセオフルビン、アンホテリシンＢおよびテルビナフィン（terbinafine）から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
親油性有効成分が、フェノフィブラート、プロゲステロンまたはイトラコナゾールであることを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
前記有効成分が、薬学的組成物の総重量の１０〜９０重量％を示すことを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
前記界面活性剤が、１５に等しいかそれを超える親水−親油バランス（ＨＬＢ）値を有する化合物から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項９】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム（ＨＬＢ  ４０）、ポロキサマー（ＨＬＢ  １６〜２９）、有機アルコールのマクロゴールエーテル（ＨＬＢ  １５〜１８）、および有機酸のスクロースエステル（ＨＬＢ  １５〜１６）から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤が、組成物の総重量の１〜１０重量％を示すことを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１２】
前記界面活性剤が固体形態であることを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１３】
前記界面活性剤が前記有効成分と共微粉化されていることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記有効成分／界面活性剤重量比が１００／１と５／１との間であることを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１５】
ｐＨ５以上の水に不溶性である前記カチオン性ポリマーが、第３級アミン基を含むアクリリックポリマーから選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１６】
前記ポリマーが、ｐＨ５未満で可溶性である、アミノアルキルメタクリレートタイプのポリマーから選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ポリマーが、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートのターポリマー、ならびにポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートのターポリマーから選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ｐＨ５以上の水に不溶性である前記カチオン性ポリマーが、薬学的組成物の総重量に対して０．５〜１５重量％を示すことを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１９】
ｐＨ５以上の水に不溶性である前記カチオン性ポリマー／有効成分重量比が、１／５と１／３０との間であることを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２０】
前記有機または無機酸が、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、リン酸、硫酸および塩酸から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２１】
前記有機または無機酸が、組成物の総重量に対して１〜１０重量％を示すことを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２２】
前記有機または無機酸／ｐＨ５以上の水に不溶性であるカチオン性ポリマー重量比が、６／１と０．２５／１との間であることを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２３】
前記親油性有効成分／無機または有機酸比が、１／１と３０／１との間であることを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２４】
組成物の総重量に対して、以下：
−  親油性有効成分としてフェノフィブラート４０〜８０重量％、
−  界面活性剤２〜１０重量％、
−  ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートのターポリマー２〜１０重量％、ならびに
−  無機または有機酸２．５〜５重量％、
を含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２５】
親油性有効成分としてフェノフィブラートを含むこと、ならびに３７℃へ調整された０．１Ｍラウリル硫酸ナトリウム水溶液からなる溶解媒体中、欧州薬局方に従って７５ｒｐｍのパドル回転を使用する方法に従って測定した場合、１５分で少なくとも５０％が溶解し、３０分で８０％超が溶解し、４５分で８５％超が溶解し、そして６０分で９０％超が溶解することを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２６】
前記内部相が、噴霧、錠剤化、滑沢化および粉末の流動のための、希釈剤および／または結合剤、崩壊剤およびアジュバントから選択される１以上の賦形剤を含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２７】
１以上の賦形剤を含む外部相をまた含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２８】
以下の工程：
ａ）少なくとも１つの固体かつ微粉化された親油性有効成分、少なくとも１つの界面活性剤、ｐＨ５以上の水に不溶性である少なくとも１つのカチオン性ポリマー、および少なくとも１つの有機または無機酸を混合すること、
ｂ）上記工程ａ）で得られた混合物の顆粒化または微粒化（atomization）、
ｃ）１以上の賦形剤を含む外部相の必要に応じての付加、次いで
ｄ）工程ｂ）またはｃ）（後者が行われる場合）の終わりに得られる混合物の錠剤化またはカプセル剤への調剤、
を包含することを特徴とする、請求項１〜２７のいずれか１つに記載の薬学的組成物の製造方法。
【請求項２９】
有効成分と界面活性剤との共微粉化の予備工程を包含することを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
工程ｂ）が顆粒化によって行われること、ならびに工程ａ）における成分の混合が以下のサブ工程：
ａ１）少なくとも１つの有機または無機酸およびｐＨ５以上の水に不溶性である少なくとも１つのカチオン性ポリマーを含む溶液または懸濁液を顆粒化液中で調製すること、
ａ２）上記工程ａ１）で調製した混合物を、微粉化されそして固形界面活性剤とプレ混合されたあるいは有効成分と共微粉化された有効成分へ、製剤化に使用される物質の物理的安定性に適合する温度で噴霧すること、
ａ３）このようにして得られた流動顆粒を回収すること、
ａ４）該流動顆粒を較正すること、ならびに
ａ５）該流動顆粒を乾燥すること、
を包含することを特徴とする、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ポリマーが、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートのターポリマーであり、そして前記顆粒化液がプロパノール／アセトン混合液であることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
工程ｂ）が微粒化（atomization）によって行われること、ならびに工程ａ）が以下のサブ工程：
ａ’１）無機または有機酸および強塩基を含む酸または緩衝溶液（該溶液は、５未満のｐＨを有する）を調製すること、
ａ’２）この緩衝溶液へ、少なくとも１つの固体かつ微粉化された親油性有効成分、必要に応じて該有効成分と共微粉化された少なくとも１つの界面活性剤、およびｐＨ５以上の水に不溶性である少なくとも１つのカチオン性ポリマーを、撹拌しながら添加することによって、懸濁液を調製すること、
ａ’３）該懸濁液を微粒化すること、
ａ’４）該微粒化プロダクトを回収すること、
を包含することを特徴とする、請求項２８または２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、同一相内に、親油性有効成分、界面活性剤、中性又はアルカリ性ｐＨの水に不溶性であるカチオン性ポリマー、および無機もしくは有機酸を含む、経口投与されることが意図される固体薬学的組成物、ならびに、その製造方法に関する。
【０００２】
このような組成物は、特に、それが経口吸収されると、このタイプの有効成分に、水性媒体中で促進される溶解に起因する顕著に改善されたバイアベイラビリティーを提供することを可能にする。
【背景技術】
【０００３】
低水溶性を示し、そして経口投与用のその製剤が、特にバイオアベイラビリティーの点で、特定数の主要な問題を提起する、多数の親油性有効成分が存在する。
【０００４】
これらの親油性有効成分の中でも、特に、フィブラート類（例えば、フェノフィブラート（ＩＮＮ））が特に属する血液脂質低下剤（blood lipid-reducing agent）のファミリーがある。
【０００５】
フェノフィブラートは、１００ｍｇの有効成分の用量を含有するカプセル剤の形態で、１９７５年フランスで最初に市販され（Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）１００）、種々の食事の間に摂取される１日あたり３または４カプセル剤の投薬量であった（従って、３００〜４００ｍｇの有効成分の一日投与に対応する）。この医薬品は、今日でも、フランスで、しかし商品名Ｓｅｃａｌｉｐ（登録商標）１００で依然として販売されている。
【０００６】
この最初に市販されて以来、処方者は、親油性有効成分の製剤、特にフェノフィブラートのそれを継続して改善しようとしてきた。
【０００７】
１９８６年、１日当たり３００ｍｇだけを要求する患者に処置をより厳守する機会を提供するように意図された第２の投薬量が、３００ｍｇの有効成分を含有するカプセル剤の形態（Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）３００）で市販され、該投薬量は、１日当たり単一カプセル剤であった。このような投薬量は、フェノフィブラートの長続きする作用によって可能とされ、この排泄半減期は、実際に約２０時間である。この医薬品は、依然としてフランスにおいて、商品名Ｓｅｃａｌｉｐ（登録商標）３００で入手可能である。
【０００８】
しかし、この薬学的形態は、有効成分の乏しいバイオアベイラビリティーを生じさせる（Desager et al., J. Clin. Pharmacol., 1978, 26, 570-574; Weil et al., Drug Metabolism, 1980, 18, 115-120；Strolin Benedetti et al., Acta Pharmacol. Toxicol., 1986, 59, suppl. 5, 1967）。実際に、その乏しい水溶性に起因して、フェノフィブラート、およびより一般的には、水に極めて溶けにくいまたは不溶性である親油性有効成分は、消化管にほとんど吸収されず、そして結果として不完全なバイオアベイラビリティーを示す。
【０００９】
フェノフィブラートの溶解性およびそのバイオアベイラビリティーを改善し、そして従って投与されなければならない用量を減少させるために、特許出願ＦＲ−Ａ−２  ６２７  ６９６は、特に、フェノフィブラートが固形界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と共微粉化された粉末形態で使用されている薬学的組成物を提案している。このようにして得られた共微粉化（comicronized）フェノフィブラート粉末は、従来の賦形剤（例えば、ラクトース、スターチ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびステアリン酸マグネシウム）と混合され、次いでカプセルに配合される。
【００１０】
その特許は、特に、フェノフィブラートと固形界面活性剤との共微粉化が、界面活性剤を添加することやフェノフィブラートのみを微粉化することによって、あるいは別々に微粉化されたフェノフィブラートと界面活性剤をよく混合することによって得られるであろう改善よりも大きな程度で、フェノフィブラートのバイオアベイラビリティーを顕著に改善することを可能にすることを教示している。この方法は、固形界面活性剤と共微粉化された活性なプロダクトがフェノフィブラートの改善された溶解そして従って増加したバイオアベイラビリティーを示す、新規の薬学的形態を生じさせ、これは、等しい有効性で、医薬品の一日用量の減少を可能にする：それぞれ、６７ｍｇ（Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）６７ＭまたはＴｒｉｃｏｒ（登録商標）および２００ｍｇ（Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）２００ＭまたはＴｒｉｃｏｒ（登録商標））。従って、患者は、１日に１度だけ摂取する必要がある薬学的形態を利用することができ、そしてこれは、複数の摂取で得られるものと同一の効果を生じさせる。しかし、その特許に従う製造方法は、有効成分の完全な溶解およびバイオアベイラビリティーを生じない限りでは、完全には十分でない。
【００１１】
特許出願ＥＰ  ０  ７９３  ９５８は、フェノフィブラート、界面活性剤およびＰＶＰを使用する薬学的組成物の製造方法を記載している。その刊行物によれば、フェノフィブラート粒子は、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた混合物は、次いで、１以上の界面活性剤の溶液で顆粒化される。このようにして製造された顆粒は次いで乾燥される。
【００１２】
特許出願ＦＲ−Ａ−２  ７８３  ４２１は、フェノフィブラートを微粉化すること、次いでそれを、界面活性剤、水および水混和性アルコールを含む液体媒体の存在下で造粒すること、そして最後にこのようにして得られた顆粒を乾燥することを含む製造方法によって、フェノフィブラートのバイオアベイラビリティーを改善することが可能であることを示している。
【００１３】
特許出願ＥＰ  １  ０４８  ２９５によれば、この有効成分の組成物の溶解がまた、フェノフィブラートの共微粉化を界面活性剤以外の固形賦形剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはスターチ）と共に行う場合、改善され得る。
【００１４】
同様に、国際出願ＷＯ  ０２／１１６９９は、不活性賦形剤（例えば、ラクトースおよび微結晶性セルロース）とよく混合された、微粉化フェノフィブラートを含む薬学的製剤を記載しており、ここで、該粒子のサイズ（５０μｍ未満）は、フェノフィブラート粒子の凝集を防止しそしてそれらの分散を最適化するように選択される。従って、フェノフィブラートの溶解は改善され、そしてこのようにして調製された組成物のバイオアベイラビリティーは、２００ｍｇおよび６７ｍｇの用量を含有する医薬品Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）のそれよりも大きい。しかし、３０分でのフェノフィブラートの溶解は１００％付近ではない。
【００１５】
米国特許６，１８０，１３８は、その溶解および吸収特徴が改善された、フェノフィブラートを含む脂質制御剤の固形製剤の製造方法を記載している。その特許に記載された方法は、界面活性剤の溶液中に懸濁され、必要に応じて１以上の賦形剤（例えば、ラクトース）と共微粉化された、フェノフィブラートの混合物からなる。塩化ナトリウムタイプの電解質が、静電力によるフェノフィブラート粒子の凝集を防止するために、界面活性剤の溶液に添加され得る。次いで、懸濁液は、微粒化（atomizing）によってまたは流動空気床上で乾燥され、そして必要に応じて、造粒されそしてカプセル剤または錠剤に製剤化される。
【００１６】
米国特許６，３６８，６２２は、フェノフィブラートおよび界面活性剤と必要に応じて別の賦形剤とを融解および混合することを包含する、固形フェノフィブラート製剤の別の製造方法に関する。粉末または小さな顆粒へと凍結、粉砕および縮小された混合物は、次いで、カプセルに配置される。この方法は、フェノフィブラートの非常に小さな粒子を得て比表面積および従って溶解を増加させることを可能にする。溶解結果は、その特許における方法に従って得られる薬学的組成物と医薬品Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（商標登録）６７Ｍとの間で等価であることを示す。
【００１７】
米国特許６，３６８，６２０は、超臨界ＣＯ2中に溶解され、溶液をノズルを通してスプレーして、容易に溶解する小粒子（ナノ粒子またはナノ結晶）が形成される、フェノフィブラートを含む、脂質代謝を調節するための薬剤を含む薬学的組成物の製造方法に関する。ナノ粒子調製工程前または後の表面コーティング剤の添加は、粒子が互いに凝集するのを抑制することを可能にする。次いで、懸濁液が形成されて、粒子が回収されそしてそれらが乾燥される。このようにして製造されたナノ粒子またはナノ結晶の薬学的製剤の溶解は、Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）と比較される。
【００１８】
フェノフィブラートの溶解を改善するための別の方法が、特許出願ＥＰ  ０  ９０４  ７８１に記載されている。それは固体ディスパージョンからフェノフィブラート顆粒を調製する方法であり、この方法は、固形崩壊剤と融解フェノフィブラートとの混合、該混合物の冷却および固化、ならびに篩過による顆粒の製造を包含する。使用される崩壊剤は、スターチ、クロスカルメロースナトリウム、ソディウムスターチグリコレートおよび架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）のようなポリマーである。顆粒化材料は次いで、薬学的組成物に導入される。しかし、クロスポビドンのような崩壊剤は、融解フェノフィブラートに均一に溶解せず、そして相適合性問題（phase compatibility problems）を示す。これらの現象は、示差熱量測定を使用する、M.T. Sheu et al., Int. J. Pharm. 1994, 103 (2), 137-146によって実証された。後者の著者はまた、フェノフィブラートがＰＶＰと非相溶性であることを発見した。従って、融解とそれに続く固化による薬学的材料混合物の製造は、最終の顆粒化材料における不均一な分配および組成を生じさせ、これは、有効成分のバイオアベイラビリティーに悪影響を与え得る。更に、“共融解”方法は、特別な装置の使用を必要とする。
【００１９】
特許出願ＦＲ−Ａ−２  ７２２  ９８４は、水性媒体中でのより良い溶解および消化管中でのより良い再吸収を確実にする有効成分の固体ディスパージョンを記載している。固形ディスパージョンは、非常に親水性のポリマー（例えば、環状アミド）および必要に応じて界面活性剤を含有する揮発性有機溶媒中に有効成分を溶解させ、次いで、該有機溶液を蒸発乾固することによって作製される。このように形成されたポリマーと有効成分との共沈殿物は、次いで粉砕され、篩い分けされ、そして薬学的に許容される賦形剤またはビヒクルで希釈さるか、あるいはそのまま使用される。それは、界面活性剤、およびピロリドンタイプの親水性賦形剤中に分散された有効成分を含む組成物である。
【００２０】
国際出願ＷＯ  ００／７２８２９は、脂質調節剤（フェノフィブラートを含む）および賦形剤を含む薬学的組成物を記載している。その薬学的組成物において、フェノフィブラートと上記賦形剤（例えば、コハク酸またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））は、共融混合物を形成している。しかし、これらの固体ディスパージョンは、１００％に近い溶解プロフィールを示さず、そしてそれらを作製するために特別な装置を必要とする。
【００２１】
特許出願ＦＲ−Ａ−２  ７５８  ４５９は、高いバイオアベイラビリティーを有するフェノフィブラートの固形薬学的組成物およびその製造方法を記載している。その刊行物は、特に、微粉化フェノフィブラート（この粒度は２０μｍ未満である）、親水性ポリマー（例えば、ＰＶＰ）および必要に応じて界面活性剤の層でコーティングされた水溶性不活性支持体を含む即時放出フェノフィブラート組成物を記載している。次いで、該微細顆粒は、更なる外部相または外部コーティング（例えば、架橋ＰＶＰ）を含む。このようにして作製された組成物は、フェノフィブラートの溶解の有意な増加を示す。インビトロでの溶解速度の増加はインビボでのバイオアベイラビリティーの増加を直接意味しないけれども、その刊行物の教示は、フェノフィブラート粒子を支持体の周りに配置することを可能にして、溶解媒体に対するより大きい比表面積を提供する、親水性ポリマーおよび水溶性不活性支持体の使用にある。この状況において、溶解プロフィールは１００％に近く、何故ならば、続く溶解が、１６０ｍｇの用量を含有する改変された放出の錠剤について得られるからである：８３％のフェノフィブラートが１５分で、そして９６％が３０分で溶解し、これに対して、それぞれ、Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）２００Ｍについては１６．５％および５５％である。この新規の薬学的組成物は、現在、商品名Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）１６０ｍｇでフランスにおいて市販されている。しかし、実行の方法は、複雑かつ高価であり、そして特別な装置を必要とする。
【００２２】
従って、複雑かつ高価な方法（例えば、水溶性微細顆粒または固体ディスパージョン）に頼る必要なしに、非常に短時間で、１００％に近いレベル（どのような場合であっても、３０分で８０％を超える）を達成するために、水に極めて溶けにくいまたは不溶性である親油性有効成分の溶解およびバイオアベイラビリティー、そして特に固体形態の血液脂質低下剤（例えば、フェノフィブラート）のそれを改善するための必要性が存在する。
【００２３】
本出願人は、驚くべきことに、固体かつ微粉化された親油性有効成分、界面活性剤、ｐＨ５以上の水に不溶性であるカチオン性ポリマー（例えば、ポリメタクリレートタイプ）、および有機もしくは無機酸を含む、単一相固体薬学的組成物によって、この課題を解決することが可能であることを実証した。
【００２４】
本発明はまた、このような組成物の製造方法に関する。
【００２５】
ポリメタクリレートを含む親油性有効成分に基づく薬学的組成物は公知である。これらの製剤は、一般的に、生物中での有効成分の放出を遅延または制御するために使用される。
【００２６】
国際特許出願ＷＯ  ８２／０１６４９は、スターチおよびスクロースからなる中性コアを含む、フェノフィブラートに基づく微細顆粒の製剤を記載している。中性コアは、フェノフィブラートおよび必要に応じて１以上の賦形剤の溶液ならびに、経口投与に適合性であるポリマー（特に、アラビアゴム、セルロースエーテルおよびエステル、ポリメタクリレートなど）からなる微孔性第２層でコーティングされる。この製剤は、フェノフィブラートの種々の放出速度を有する顆粒の混合物によって制御された遅延効果を有する医薬品を製造することを可能にする。例えば、ポリマーでコーティングされていない中性顆粒は、所定の濃度のフェノフィブラートを得ることを可能にする。
【００２７】
特許出願ＦＲ−Ａ−２  ６０２  ４２３は、制御放出フェノフィブラート顆粒を含む薬学的組成物に関する。各顆粒は、不活性コア、フェノフィブラートの層、およびメタクリリックポリマー、ＰＶＰ、セルロース誘導体またはポリエチレングリコールに基づく保護層からなる。ベース層において、フェノフィブラートは、サイズが５０ミクロン（μｍ）以下の微結晶性粒子の形態で存在する。このような結晶の使用は、国際出願ＷＯ  ８２／０１６４９の教示に従って得られるものと比較して等しい吸収のフェノフィブラートを得ることを可能にする。
【００２８】
国際出願ＷＯ  ９６／３６３１８は、一日一回投与用のアモルファス有効成分の一定かつ遅延した放出のための３相薬学的形態に関する。第１相は、特に、アモルファスフェノフィブラート、ＰＶＰ、賦形剤としてのセルロースエーテルおよび結晶化阻害剤、および胃腸管における該アモルファス有効成分の溶解および吸収を改善する界面活性剤を含有するコアからなる。第２相は、セルロースエーテルならびにモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物を含有し、有効成分の放出の動力学を変化させる。第３相は、胃耐性ポリマー、特に、メタクリル酸とアクリル酸エチル（非カチオン性ポリマー）とのコポリマーである、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標Ｌ１００−５５）からなる、溶解性に乏しいコーティングフィルムからなる。
【００２９】
特許出願ＦＲ−Ａ−２  ７７２  ６１５は、少なくとも２つの上に重ねた層を含む、活性物質の即時および持続した放出のための多層（二層）錠剤に関する。第１層は有効成分の即時放出を可能にする。第２層は、非生体分解性である不活性多孔質ポリマーマトリックスからなり、ここに、第１層に存在するものと同一であってもよい第２の活性物質が分散されている。活性物質は、特に、血液脂質低下剤であってもよく、そしてポリマーマトリックスは、例えば、メタクリル酸とエチルアクリレートとの非カチオン性コポリマー、あるいはエチルアンモニウムメタクリレートとエチルメタクリレートとのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標ＲＬ，ＲＳ，Ｌ））のようなカチオン性コポリマーである。この第２のマトリックス層は、有効成分の制御放出を担う。
【００３０】
最後に、国際出願ＷＯ  ００／７２８２５は、アモルファス親水性ポリマー中に分散されたフェノフィブラートまたはスタチンを含む固形製剤に関する。フェノフィブラートは、アモルファス準安定形態で製剤中に存在している。アモルファスポリマーの中でも、とりわけ、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）のポリメタクリレートが挙げられる。その刊行物によれば、有効成分およびポリメタクリレートはアモルファス形態であるので、溶解が改善すると期待されている。しかし、著者によって述べられているような溶解の改善を何も実証していないので、いっそう報告された結果はバイオアベイラビリティーの損失および遅延効果を実証する。
【００３１】
全てのこれらの刊行物は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）タイプのポリマーは、一般的に、有効成分の放出を遅延させるためのコーティングフィルムとして使用されることを実証している。従って、溶解値は、３０分で８０％より高くはできない。
【００３２】
K. Lehmann et al., "Acrylic polymers: A review of pharmaceutical applications", STP Pharma Sciences, 1997, 403-437によれば、ポリメタクリリックポリマーまたはコポリマー、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）タイプのポリマーは、胃腸管における有効成分の放出に、
即時に、
または遅延時間（lag-time）を伴って、
または持続様式でのいずれかで、
作用するための薬学的形態で使用され得る。
【００３３】
主要なアクリリックポリマーは、カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、ならびにトリメチルアンモニオエチルクロリド／メタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標ＲＳ／ＲＬ））、メタクリル酸／メタクリル酸メチル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ１００−５５）、およびポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸ブチル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００）のコポリマーである。
【００３４】
特許出願ＥＰ  ０  ４３６  ３７０によれば、有効成分および有機酸（特に、コハク酸）のコア、および第４級アンモニウム基を有するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳまたはＲＬに基づくコーティングフィルムを含む、遅延時間（lag-time）を特徴とする“パルス”放出（"pulsed"-release）製剤を調製することが可能である。コーティングフィルムは水に僅かに浸透性であるので、薬学的物質は、所定時間（コーティングの厚みに依存する）後にのみ溶解または放出されるが、消化液が該調製物に徐々に浸透しそして従って該有機酸を溶解すると、該ポリマーの浸透性は増加される（従って、有効成分の迅速な溶解および放出）。有効成分の溶解および放出のこのような独特のスキームの問題のある機構は、溶解された有機酸は水性ディスパージョンによって形成されたコーティングフィルムに含まれるエチルトリエチルアンモニウム基と反応し、そして従って非常に僅かに水浸透性のポリマーが水浸透性ポリマーに変換されるという事実によって説明され得る。
【００３５】
第３級アミン基を含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）タイプのポリマー、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅは、主に、最終の薬学的形態をコーティングしてその味をマスキングするためのフィルムとして使用されている。これらのフィルムは、経口環境の実質的に中性ｐＨ条件（ｐＨ５〜７）下で不溶性であるが、胃のような酸環境中で非常に溶解性である。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレートモノマーの第３級アミン基の高濃度（ポリマーの５０重量％）に起因してｐＨ５未満で、それらは迅速に溶解する。一方、このポリマーは、非常に疎水性であるアミン基に起因して５を超えるｐＨで膨潤する。このポリマーはまた、徐放製剤において使用され得る。実際に、P. Lis et al., Drug. Dev. Ind. Pharm., 1989, 15, 1999-2016によれば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅがテオフィリン顆粒をコーティングする場合、放出動力学はゼロ次動力学である。
【００３６】
まれな場合、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅｈａ、即時放出薬学的形態を提供し得る。H. Suzuki et al., Chem. Pharm. Bull., 1996, 44, 364-371によれば、カルシウムアンタゴニストである塩酸ベニジピン（benidipine hydrochloride）は、患者の胃酸性の変動によってそのバイオアベイラビリティーが影響を受ける程度まで、弱酸に僅かに可溶である。一方、該分子は、固体ディスパージョン調製物に一般的に使用される有機溶媒中に比較的不溶性である。使用される溶媒に従って、著者は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅは、有効成分とフィルムとの間の分子間相互作用によって塩酸ベニジピンを溶解し得ることを示した。従って、ベニジピンの固体ディスパージョンを調製することは可能であり、これは改善された溶解速度を示した。しかし、塩酸塩形態のベニジピンは、フェノフィブラートのように振舞わないイオン化化学種である。フェノフィブラートは塩ではないので、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）フィルムとの可能な直接のイオン相互作用は存在しない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３７】
従って、本発明の主題は、同一相（内部相）内に、以下：
−  少なくとも１つの固体かつ微粉化された親油性有効成分、
−  少なくとも１つの界面活性剤、
−  ｐＨ５以上の水に不溶性である少なくとも１つのカチオン性ポリマー、
−  少なくとも１つの有機または無機酸、
を含むことを特徴とする、経口投与されることが意図される固体薬学的組成物である。
【００３８】
このような薬学的組成物は、多層錠剤の形態ではなく、上述の全ての成分が十分に（intimately）混合された単一相からなる均質組成物の形態である。更に、不溶性カチオン性ポリマーは、該薬学的組成物に遅延効果を与えない。
【００３９】
本発明によれば、用語「親油性有効成分」は、水に極めて溶けにくいか不溶性でさえあり、そして薬理学的、治療的等の活性を有する任意の親油性物質を含む。
【００４０】
表現、水に「極めて溶けにくい」（not very soluble at all）は、本発明によれば、０．１ｍｇ／ｍｌ以下の溶解度、あるいは２を超えるそして好ましくは４以下のｌｏｇＰで表現される、オクタノール／水分配係数（Ｐ）を意味することが意図される。実際に、有効成分（ＡＰ）の親油性は、オクタノールと水との間のその分配係数（Ｐ）の関数として測定され得、これは、オクタノール中のＡＰ濃度（ＣOct）／水中のＡＰ濃度（ＣWater）比に対応する。  比Ｐが１よりも大きい場合、それは、ＣOctがＣWatよりも大きいこと、そして従って、ＡＰは親油性であることを意味する（ｌｏｇ Ｐ＞０）。従って、ＡＰのｌｏｇ Ｐが高いほど、それによって示される親油性特徴はより顕著であることがそれから推定される。これらの有効成分は、実際には、Amidon et al., Pharm. Res., 1995, 12, 413-420によって１９９５年に提案された生物薬剤分類のクラス２およびクラス４にある。
【００４１】
これらの親油性有効成分は、特に、血液脂質低下剤（blood lipid-reducing agents）、ステロイドホルモン、抗真菌剤、レチノイド、ステロイド抗炎症薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、抗レトロウイルス薬、プロテアーゼ阻害剤（「ナビル類（navirs）」）、制酸薬、プロトンポンプ阻害剤、制吐薬、脂溶性ビタミン、心血管系薬、抗血小板凝集剤、抗癌剤、特定の植物抽出物およびそれらの単離もしくは誘導された有効成分、免疫抑制剤、中枢神経系薬、抗片頭痛薬、抗生物質および駆虫剤から選択される。
【００４２】
血液脂質低下剤（blood lipid-reducing agents）の中でも、特に、フィブラート、例えば、２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸 １−メチルエチルエステル（フェノフィブラートとも呼ばれる）、並びにフィブラート類に属するプロダクト、例えば、ベザフィブラート（bezafibrate）、シプロフィブラート（ciprofibrate）およびゲムフィブロジルが挙げられ得る。
【００４３】
他の血液脂質低下剤の中でも、ビスチオエーテル［プロブールおよびチアデノール（tiadenol）を含む］、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤のクラス（スタチン類）［例えば、シンバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン（atorvastatin）、プラバスタチン、フルバスタチン（fluvastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）］、並びにＡＣＡＴ阻害剤のクラス［例えば、メリナミド（melinamide）］、ならびにその構造的アナログが挙げられ得る。
【００４４】
ステロイドホルモンとしては、特に、誘導エストロゲンおよびエストラジオールのエステル、プロゲステロン、ダナゾール、テストステロンおよびテストステロンエステルおよび誘導体が挙げられ得る。また、抗アンドロゲン（フルタミドおよびニルタミド（nilutamide）を含む）；５α−レダクターゼ阻害剤；テストステロンの競合阻害剤（例えば、フィナステリド）；キナゾリン誘導体（例えば、アルフゾシン（alfuzosin））；エストロゲンレセプターの非ステロイド性アゴニスト／アンタゴニスト（例えば、タモキシフェン（tamoxifen）およびラロキシフェン）が挙げられ得る。
【００４５】
抗真菌剤の中でも、特に、イトラコナゾール（itraconazole）、ミコナゾール（miconazole）、ケトコナゾール（ketoconazole）およびフルコナゾール（fluconazole）を含む、アゾール含有抗真菌剤（azole-containing antifungal agents）（コナゾール類）、ならびに、グリセオフルビン、アンホテリシンＢおよびテルビナフィン（terbinafine）が挙げられ得る。
【００４６】
レチノイドの中でも、第一に、ビタミンＡから誘導されるレチノイド［例えば、トレチノイン（オール−トランス−レチノイン酸またはオール−トランス−ビタミンＡ酸という名称でも公知）、イソトレチノイン（これは、トレチノインの１３−ｃｉｓ異性体に対応し、そして結果として、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸または１３−ｃｉｓビタミンＡ酸とも呼ばれる）、９−ｃｉｓ−レチノイン酸または９−ｃｉｓビタミンＡ酸、アシトレチン（acitretin）、エトレチネート（etretinate）］だけでなく、アセチレニックレチノイド［例えば、タザロテン（tazarotene）］、ナフタレンから誘導されるレチノイド［例えば、ロナパレン（lonapalene）および２−（５，６，＋，８−テトラヒドロメチル−２−アントリル）−４−チオフェノカルボン酸］、ならびにアダマンチル環を含有するレチノイド［例えば、アダパレン（adapalene）、６−［３−（１―アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ナフトエ酸、および４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンズアミド］安息香酸］、ならびにそれらのエステルが挙げられ得る。
【００４７】
ステロイド抗炎症薬（steroid anti-inflammatories）としては、特に、グルココルチコイド、例えば、プレドニゾロン、コルチゾンならびにそのエステルおよび誘導体が挙げられ得る。
【００４８】
ＮＳＡＩＤとしては、特に、メフェナム酸、ナプロキセン、ナブメトン（nabumetone）、イブプロフェンおよびＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）およびバルデコキシブ（valdecoxib））が挙げられ得る。
【００４９】
抗レトロウイルス薬およびプロテアーゼ阻害剤は、水に極めて溶けにくい化合物であって、その分配係数は分析で算出または測定され得、これらの中でも、アンプレナビル（amprenavir）（溶解度  ０．０４ｍｇ／ｌ）、サキナビル（saquinavir）およびサキナビルメシレート（saquinavir mesylate）（溶解度  ２．２２ｍｇ／ｌ）ならびにリトナビル（ritonavir）（水に実質的に不溶性）が挙げられ得る。
【００５０】
制酸薬（antiacids）およびプロトンポンプ阻害剤（proton pump inhibitors）としては、特に、オメプラゾール、パントプラゾール（pantoprazole）、ラベプラゾール（rabeprazole）（または、パリプラゾール（pariprazole））、ランソプラゾール（lansoprazole）およびチモプラゾール（timoprazole）が挙げられ得る。
【００５１】
制吐薬（antiemetics）としては、特に、ドンペリドン、セロトニンアンタゴニスト（「セトロン類（setrons）」）、例えば、オンダンセトロン（ondansetron）、グラニセトロン（granisetron）およびアザセトロン（azasetron）が挙げられ得る。
【００５２】
脂溶性ビタミン（liposoluble vitamins）としては、特に、ビタミンＡまたはレチノール、カルシトリオールを含むビタミンＤ、ビタミンＥまたはトコフェロール、ならびにビタミンＫまたはメナジオンが挙げられ得る。
【００５３】
心血管系薬（cardiovascular system drugs）の中でも、特に、アンギオテンシンＩＩのアンタゴニスト（サルタン類（sartans））、例えば、バルサルタン（valsartan）、ロサルタン（losartan）、イルベサルタン（irbesartan）、カンデサルタン（candesartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）；α−およびβ−ブロッカー、例えば、カルベディオール（carvediol）、セリプロロール（celiprolol）；カルシウム阻害剤（ジヒドロピリジン類）、例えば、ベラパミル、ジルチアゼム（diltiazem）、ニフェジピンおよびニトレンジピンが挙げられ得る。他の化合物；抗高血圧薬（antihypertensives）、例えば、レニン阻害ペプチド（renin-inhibiting peptides）、アゾール−またはチアゾール−含有複素環および／またはアミノ残基で置換されたグリコールペプチドまたはオキサゾリジノン誘導体もまた挙げられ得る。
【００５４】
抗血小板凝集剤（antiplatelet aggregation agents）としては、特に、チクロピジン（ticlopidine）およびクロピドグレル（clopidogrel）硫酸水素塩；クマリン抗凝固薬（coumarin anticoagulants）（ワルファリンを含む）およびインダンジオングループの化合物（フェニルインダンジオンを含む）が挙げられ得る。
【００５５】
抗癌剤としては、特に、水不溶性化合物である、パクリタキセルおよびドセタキセル（docetaxel）；Ｖｉｎｃａ  ｍｉｎｏｒの抽出物およびアルカロイド、例えば、ビンクリスチン（vincristine）、ビンカロイコブラスチン（vincaleukoblastin）またはビンブラスチン（vinblastin）、ビンカマイン（vincamine）およびそれらの誘導体；Ｏｃｈｒｏｓｉａ  ｅｌｌｉｐｔｉｃａアルカロイド（エリプチシン（ellipticine）を含む）が挙げられ得る。
【００５６】
上記植物抽出物およびそれらの単離もしくは誘導された有効成分の中でも特に、アルカロイド類（例えば、ヨヒンビン（yohimbine））、フラボノイド類（ジオスミン（diosmin）、ルチンおよびその誘導体、例えばトロキセルチンを含む）；Ｐｙｇｅｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍまたはＳｅｒｅｎｏａ  ｒｅｐｅｎｓの抽出物が挙げられ得る。
【００５７】
免疫抑制剤としては、特に、シクロスポリン（ciclosporin）およびタクロリムス（tacrolimus）が挙げられ得る。
【００５８】
種々の中枢神経系薬（central nervous system drugs）の中でも、トランキライザー、鎮静薬（sedatives）、睡眠薬および麻酔薬が挙げられる。例示として、バルビツレート、例えば、チオバルビツレート；抗不安薬、例えばベンゾジアゼピン；抗ヒスタミン薬、例えばテルフェナジン、ロラタジン（loratadine）、デスロラタジン（desloratadine）およびセチリジン；三環系およびセロトニン作動性（serotoninergic）抗うつ薬、例えば、フルオキセチン（fluoxetine）、パロキセチン（paroxetine）、セルトラリンおよびシタロプラム（citalopram）が挙げられ得る。
【００５９】
抗片頭痛薬（antimigraine agents）としては、セロトニン作動性（serotoninergic）“トリプタン”グループの化合物、例えば、オキシトリプタン（oxitriptan）、スマトリプタン（sumatriptan）およびアルモトリプタン（almotriptan）が挙げられ得る。
【００６０】
抗生物質としては、特に、第三世代（third generation）セファロスポリン（例えば、セフィキシム三水和物（cefixim trihydrate）およびセフポドキシム プロキセチル（cefpodoxim proxetil）；マクロライド類、例えば、アジスロマイシン（azithromycin）、クラリスロマイシン（clarithromycin）、ロキシスロマイシン（roxithromycin）、ジョサマイシン（josamycin）、スピラマイシン；シナジスチン（synergistins）、例えば、プリスチナマイシン（pristinamycin）、キノロン類およびキノキサリン類（カルバドックスを含む）が挙げられ得る。
【００６１】
駆虫剤（antiparasitics）の中でも、抗マラリア薬、例えば、ハロファントリン（halofantrine）、メフロキン、プログアニル（proguanil）、ピリメタミン、Ａｒｔｅｍｉｓｉａ種の抽出物およびこれらの抽出物から単離される物質およびそれらの誘導体（例えば、アルテミシン（artemisin）、アルテミシニン）；アベルメクチンシリーズ（実質的に水に不溶性であるイベルメクチンを含む）；獣医学用途のためのベンズイミダゾールから誘導される駆虫剤（anthelminthics）、例えば、チアベンダゾール（tiabendazole）、アルベンダゾール（albendazole）、メベンダゾール（mebendazole）、フェンベンダゾール（fenbendazole）およびトリクラベンダゾール（triclabendazole）；ファスシオロシス（fasciolosis）（殺吸虫剤）および他の形態の寄生虫症（parasitoses）において使用される、獣医学用途のためのサリチルアニリドのクラス［特に、ブロモキサニド（bromoxanide）、ブロチアニド（brotianide）、クリオキサニド、クロサンテル（closantel）、オキシクロザニド（oxyclozanide）、ラフォキサニド（rafoxanide）およびジブロムサランおよびトリブロモサラン（tribromosalan）を含む］が挙げられ得る。
【００６２】
本発明によれば、有効成分（単数又は複数）は、好ましくは、血液脂質低下剤（この中でも、フェノフィブラートが最も特に好ましい）、ステロイドホルモン（この中でも、プロゲステロンが最も特に好ましい）、および抗真菌剤（この中でも、イトラコナゾールが特に最も好ましい）から好ましくは選択される。
【００６３】
有効成分は、好ましくは、薬学的組成物の総重量の１０〜９０重量％を示し、これらの割合は、極めて明らかなことに、考慮されて有効成分の有効量に関する製剤の必要性に従って調節される。
【００６４】
本発明の有利な実施形態によれば、微粉化有効成分は、それが本発明の薬学的組成物の他の成分と混合される前に、粉末の形態で存在し、その粒子サイズは、均一であってそして４５μｍ以下、そして必要に応じて１０μｍ以下である。
【００６５】
上記から理解されたように、界面活性剤の存在は、本発明に従う薬学的組成物の必須の特徴の１つである。
【００６６】
この界面活性剤は、好ましくは１５に等しいかそれを超える高親水／親油バランス（ＨＬＢ）値を有する化合物から好ましくは選択される。このような界面活性剤の中でも、特に、ラウリル硫酸ナトリウム（ＨＬＢ  ４０）、ポロキサマー（pololxamers）（ＨＬＢ  １６〜２９）、有機アルコールのマクロゴールエーテル（ＨＬＢ  １５〜１８）、および有機酸のスクロースエステル（ＨＬＢ  １５〜１６）が挙げられ得る。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態によれば、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００６８】
本発明の薬学的組成物において使用され得る界面活性剤は、好ましくは、組成物の総重量の１〜１０重量％、そしてなおより好ましくは５〜１０重量％を示す。
【００６９】
本発明の特定の実施形態によれば、界面活性剤は固体形態である。この場合において、それは、有効成分と共微粉化（comicronized）され得る。
【００７０】
（固形界面活性剤の存在または非存在において）有効成分を微粉化するための技術は、当業者に周知であり、そして特に、空気ジェット粉砕機または液体ジェット粉砕機（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標））によって行われ得る。ラウリル硫酸ナトリウムと共微粉化された有効成分が、特に、使用され得る。
【００７１】
有効成分／界面活性剤重量比は、好ましくは、１００／１と５／１との間である。
【００７２】
本発明に従って使用され得る該ｐＨ５以上の水に不溶性であるカチオン性ポリマーの中でも、第３級アミン基を含むアクリリックポリマー（例えば、酸性媒体において、即ち５未満のｐＨで、可溶性である、アミノアルキルメタクリレートタイプのポリマー）が挙げられ得る。これらのポリマーの中でも、例えば、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートのターポリマー、ならびにポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートのターポリマーが挙げられ得る。
【００７３】
本発明によれば、好ましいカチオン性ポリマーは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社によって商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で販売されているもののような、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートのターポリマーである。
【００７４】
本発明によれば、該不溶性カチオン性ポリマーは、薬学的組成物の総重量に対して０．５〜１５重量％、そしてなおより好ましくは１〜１０％を示す。
【００７５】
更に、本発明に従う薬学的組成物の好ましい実施形態によれば、該不溶性カチオン性ポリマー／有効成分重量比は、１／５と１／３０との間である。
【００７６】
本発明に従う薬学的組成物中に存在する有機または無機酸は、特に、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、リン酸、硫酸および塩酸から選択され得る。
【００７７】
コハク酸の使用が、本発明によれば特に好ましい。
【００７８】
この有機または無機酸は、好ましくは、本発明に従う薬学的組成物の総重量に対して１〜１０重量％、そしてなおより好ましくは２〜７重量％を示す。
【００７９】
有機または無機酸の使用は、ｐＨ５以上の水に不溶性である該カチオン性ポリマーの溶解を促進するミクロｐＨ（micro-pH）を生じさせる。実際に、該ポリマーは、酸残基の存在下において塩を形成することによって水に可溶となる。
【００８０】
本発明の好ましい実施形態によれば、該有機または無機酸／不溶性カチオン性ポリマー重量比（驚くべきことに、有効成分の溶解もまたこれに依存する）は、６／１と０．２５／１との間、そしてなおより好ましくは２／１と０．５／１との間である。
【００８１】
更に、本発明に従う薬学的組成物内の親油性有効成分／無機または有機酸比は、１／１と３０／１との間が好ましく、そしてなおより好ましくは２０／１に等しい。
【００８２】
本発明に従う特に好ましい薬学的組成物は、以下を含む（該組成物の総重量に対する重量で）：
−  親油性有効成分としてフェノフィブラート  約４０〜８０％、
−  界面活性剤  約２〜１０重量％、
−  ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートのターポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（登録商標））  約２〜１０％、ならびに
−  無機または有機酸  約２．５〜５重量％（約５％の含有量が特に好ましい）。
【００８３】
更に、特に好ましくそして上述される薬学的組成物は、必要に応じて、４０〜５０％程度の割合で、粉末の流動のための種々の薬剤の混合によって、希釈され得る。
【００８４】
本発明に従いそして上記で一般的に述べられた薬学的組成物は、水に極めて溶けにくいか、不溶性でさえある親油性有効成分の溶解（そして特に、フェノフィブラートのそれ）を改善することを可能にし、そして従ってそれらの腸内吸収を増加させる。従って、本発明は、３７℃へ調整された０．１Ｍラウリル硫酸ナトリウム水溶液からなる溶解媒体（dissolving medium）中、欧州薬局方に従って７５ｒｐｍのパドル回転（paddle rotating）を使用する方法に従って測定した場合、１５分で少なくとも５０％が溶解し、３０分で８０％超が溶解し、４５分で８５％超が溶解し、そして６０分で９０％超が溶解する有効成分（フェノフィブラートの特定の場合）を含む薬学的組成物を提供する。
【００８５】
理論に拘束されることを望まないが、親油性有効成分の溶解（特に、フェノフィブラートのそれ）の改善は、水に不溶性であるカチオン性ポリマーと接触した有機または無機酸によって生じる酸ミクロｐＨ（acid micro-pH）によって促進され得、このポリマーの溶解は、界面活性剤のより良いぬれ性（wettability）、従って有効成分の溶解の改善を生じさせる。
【００８６】
本発明に従う薬学的組成物の内部相（internal phase）はまた、製剤化の必要性に従って、当業者に公知の噴霧、錠剤化、滑沢化および粉末の流動のために従来使用される希釈剤および／または結合剤、崩壊剤およびアジュバントから選択される１以上の賦形剤を、しかしこのような賦形剤の存在が該内部相の均質かつ単一相の性質を変化させない条件で、含み得る。
【００８７】
このような賦形剤の中でも、より特に、粉末の流動のための薬剤（例えば、タルク、シリカ、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびその誘導体）、結合剤（例えば、セルロース、例えば微結晶性セルロース、デキストリンおよびマルトデキストリン）および崩壊剤（例えば、モディファイドスターチ、例えば、商品名Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（登録商標）で例えば販売されているカルボキシメチルスターチ）、ならびにそれらの混合物が挙げられ得る。
【００８８】
それらが本発明に従い薬学的組成物の内部相で使用される場合、粉末の流動のための薬剤は、好ましくは、本発明の薬学的組成物の総重量に対して、４０〜５０重量％程度を示す。
【００８９】
本発明に従いそして上述された薬学的組成物は、他の製剤成分に加えて、最終医薬品の製剤（formulating）へ混合される。このようにして得られた最終薬学的形態（final pharmaceutical form）は、上述の薬学的組成物のほかに、１以上の賦形剤を含む外部相を形成する他の成分を含む。
【００９０】
本発明の文脈において、用語「外部相」は、上述の薬学的組成物、半加工品（semi-worked product）、該修飾された有効成分、または中間品上に存在する任意のコーティングを意味すると意図される。本発明によれば、用語「半加工品」または「修飾された有効成分」あるいは「中間品」は、微粉化親油性有効成分からなる出発材料と最終製品との間の中間体である任意の組成物を意味すると意図される。後者は、最終薬学的形態の医薬品、例えば、錠剤、カプセル剤あるいはサシェ（sachet）に対応する。この半加工品は、最終薬学的形態に混合される前の、種々の物理的形態（特に、微粒化または顆粒化材料）であり得る。
【００９１】
この外部相は、特に、薬学分野において使用されそして本発明に従って使用される有効成分と化学的に適合性であるもののような、１以上の従来の賦形剤を含み得る。
【００９２】
このような賦形剤の中でも、特に、希釈剤および／または結合剤、崩壊剤、充填剤、顔料、湿潤剤、緩衝剤、ならびに粉末製品およびその最終の薬学的処方（袋にパッキングすること、カプセル剤に調剤すること、錠剤化）のレオロジー特性を改善するために一般的に使用される、粉末の流動を促進し得る１以上のアジュバント［例えば、流動剤（flow agents）または滑沢剤（タルク、シリカ、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびその誘導体）］が挙げられ得る。
【００９３】
本発明に従う薬学的組成物において使用され得る結合剤の中でも、セルロース、例えば微結晶性セルロース、デキストリン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、マンニトールおよびそれらの混合物が挙げられ得る。結合剤は、錠剤を得るために必要な錠剤化操作を促進し、そして後者に好適な硬さを提供する。それらが使用される場合、これらの結合剤は、好ましくは、最終薬学的製剤または薬学的形態の総重量の５〜６０％を示す。
【００９４】
本発明に従う薬学的組成物において使用され得る崩壊剤の中でも、特に、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、修飾スターチ（例えば、商品名Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（登録商標）で例えば販売されているカルボキシメチルスターチ）及びその混合物が挙げられ得る。
【００９５】
本発明に従う薬学的組成物において使用され得る流動剤（flow agents）又は滑沢剤の中でも、特に、無水コロイドシリカ（anhydrous colloidal silica）（例えば、商品名Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）で販売されている製品）、沈降シリカジオキサイド（precipitated silica dioxide）、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびそれらの混合物；無水コロイドシリカが特に好ましい。これらの流動剤は、錠剤または顆粒剤の成分が、これらの錠剤または顆粒剤の調製の間に、凝集体を形成することを防ぐため、そしてまた錠剤化操作の間の摩擦を軽減するために使用される。それらが使用される場合、それらは、一般的に、最終薬学的形態の総重量の０．１〜３％の割合で存在する。
【００９６】
外部相はまた、上記のもののような有機または無機酸を含み得る。
【００９７】
それが存在する場合、外部相は、最終薬学的形態の総重量の６０重量％まで、好ましくは４５％までを示し得る。
【００９８】
好ましい実施形態によれば、本発明に従う薬学的組成物は、錠剤の形態である。
【００９９】
別の実施形態によれば、本発明の薬学的組成物は、カプセル剤に調剤された顆粒の形態で存在する。
【０１００】
本発明の主題はまた、以下の工程：
ａ）少なくとも１つの固体と微粉化された親油性有効成分、少なくとも１つの界面活性剤、ｐＨ５以上の水に不溶性である少なくとも１つのカチオン性ポリマー、および少なくとも１つの有機または無機酸を混合すること、
ｂ）上記工程ａ）で得られた混合物の顆粒化または微粒化（atomization）、
ｃ）１以上の賦形剤を含む外部相の必要に応じての付加、次いで
ｄ）工程ｂ）またはｃ）（後者が行われる場合）で得られる混合物のカプセル剤への調剤または錠剤化、
を包含する、このような薬学的組成物の製造方法である。
【０１０１】
工程ａ）において、混合物はまた、必要に応じて、上述のもののような粉末の流動のための薬剤を含み得る。
【０１０２】
本発明の特定の実施形態によれば、本発明に従う方法はまた、有効成分と界面活性剤との共微粉化（comicronization）の予備工程を包含し得る。
【０１０３】
本発明に従う方法の第１の変形によれば、工程ｂ）は、好ましくは流動化空気床（fluidized airbed）上での、顆粒化によって行われる。
【０１０４】
本発明の第１の変形によれば、工程ａ）における成分の混合は、好ましくは、以下のサブ工程を包含する：
ａ１）少なくとも１つの有機または無機酸およびｐＨ５以上の水に不溶性である少なくとも１つのカチオン性ポリマーを含む溶液または懸濁液を顆粒化液中で調製すること、
ａ２）上記工程ａ１）で調製した混合物を、微粉化されそして固形界面活性剤とプレ混合されたあるいは有効成分と共微粉化された有効成分へ、製剤化に使用される物質の物理的安定性に適合性のある温度（好ましくは、２０〜４５℃、そして最も特別には３０〜４０℃）でスプレーすること、
ａ３）このようにして得られた流動顆粒を回収すること、
ａ４）該流動顆粒を、例えば篩い分けによって、較正すること、ならびに
ａ５）該流動顆粒を乾燥すること。
【０１０５】
サブ工程ａ１）において使用した顆粒化液（granulating liquid）は、水、有機溶媒および任意の割合のそれらの混合液から選択され得、該液体は、有効な薬局方により明記された緩衝剤へ必要に応じて添加されることが可能であり、該緩衝剤は、好ましくは２〜５のｐＨを有する。
【０１０６】
好ましい実施形態によれば、顆粒化液体は、使用されるカチオン性ポリマーを溶解させ得る有機溶媒または有機溶媒の混合物である。このような溶媒としては、特に、エタノールおよびプロパノール、アセトン、ならびにそれらの混合物が挙げられ得る。
【０１０７】
カチオン性ポリマーが、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートのターポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）である場合、本発明に従う特に好ましい顆粒化液体は、好ましくは６０／４０（ｖ／ｖ）割合の、プロパノール／アセトン混合液である。
【０１０８】
この第１の変形によれば、使用されるカチオン性ポリマーおよび無機または有機酸は、それらの合計で、好ましくは、顆粒化液体の総重量の１０〜１５重量％を示す。
【０１０９】
界面活性剤が有効成分と共微粉化された材料の形態ではない場合、上記の工程ａ２）において使用される該微粉化有効成分および該固形界面活性剤は、好ましくは、粉末ミキサー、例えば固定されたまたは移動可能な容器を備えるタンブルミキサー（tumbling mixer）、あるいは可動パーツを備えるミキサー、例えばプラネタリーミキサー（planetary mixer）、スクリューミキサー（screw mixer）、プラウシェアミキサー（ploughshare mixer）またはリボンミキサー（ribbon mixer）を使用して、好ましくは予め混合される。
【０１１０】
本発明に従う方法の第２の変形によれば、工程ｂ）は、微粒化（atomization）によって行われる。
【０１１１】
この第２の変形によれば、工程ａ）における成分の混合は、好ましくは以下のサブ工程を包含する：
ａ’１）無機または有機酸および強塩基を含む酸または緩衝溶液（該溶液は、５未満、そして好ましくは２〜５のｐＨを有する）を調製すること、
ａ’２）この緩衝溶液へ、少なくとも１つの固体かつ微粉化された親油性有効成分、必要に応じて該有効成分と共微粉化された少なくとも１つの界面活性剤、およびｐＨ５以上の水に不溶性である少なくとも１つのカチオン性ポリマーを、撹拌しながら添加することによって、懸濁液を調製すること、
ａ’３）該懸濁液を微粒化すること、
ａ’４）該微粒化プロダクトを回収すること。
【０１１２】
工程ａ’１）において、緩衝溶液は、特に、水、コハク酸および水酸化ナトリウムの混合液からなり得る。
【０１１３】
工程ａ’２）は、好ましくは、８０００〜１００００ｒｐｍの速度で、１０〜１５分間、磁気撹拌および均質化をしながら、行われる。しかし、工業生産のための規模の転換は、混合および次いで均質化の期間および速度のパラメータが、使用される装置の機能に従って調節されることを必要とすることが、明確に理解されるべきである。これらのパラメータは、本発明の文脈または範囲のいずれからも逸脱することなく、当業者によって容易に調節される。
【０１１４】
この第２変形の特定の実施形態によれば、工程ａ’１）およびａ’２）は同時に行われ得る。
【０１１５】
工程ａ’２）においておよびこの方法の変形によれば、外部相の成分のフラクションは、この相が使用される場合、特に粉末の流動を促進する薬剤（例えば、スターチ、シリカおよび／またはタルク）が、微粒化される懸濁液中に導入され得る。
【０１１６】
微粒化（atomization）は、農業食品（agrofoods）分野に長期間いる当業者に周知の方法である。微粒化は、その液体状態からボディー（body）を微粒子へ縮小することを包含する。従って、それは、ノズルまたは別のシステム（例えば、タービン）を介して、１以上の固体の溶液または懸濁液を微粒化すること、および次いで形成された液滴から溶媒を蒸発させることを包含する。
【０１１７】
本発明によれば、工程ａ’３）の微粒化は、好ましくは、３〜７ｋｇ／ｈ、好ましくは約５ｋｇ／ｈの流速で、２流体ノズル（two-fluid nozzle）、高圧ノズルまたはタービンを使用して行われる。
【０１１８】
得られる粉末の性質は、いくつかの変数、特に、溶質の初期濃度、得られる液滴のサイズ分布および抽出される溶媒の量に依存する。
【０１１９】
一般的に、微粒化された粉末の粒子は、均質であり、球形であり、サイズが均一であり、そして低密度であり、迅速な溶解を伴う。
【０１２０】
該粒子のサイズの均質性およびそれらの球形形状は、良好な流動を示しそして従って直接錠剤化され得る粉末を提供する。
【０１２１】
本発明によれば、錠剤化工程ｄ）は、例えば、上述の外部相の存在または非存在において、乾燥混合および直接錠剤化によって行われ得る。
【０１２２】
本発明の特に有利な実施形態によれば、最終薬学的形態は、以下の工程を包含する方法に従って調製され得る：
−上述の方法の第２変形に従って、微粒化形態のフェノフィブラートに基づく半加工品を調製すること、
−該微粒化プロダクトを外部相と混合すること、および
−該混合物を錠剤化するか、またはそれをカプセル剤へ分配すること。
【０１２３】
このようにして調製された薬学的形態は、フェノフィブラートの溶解を改善すること、および従ってその腸内吸収を増加させることを可能にする。従って、本発明は、３７℃へ調整された０．１Ｍラウリル硫酸ナトリウム水溶液からなる溶解媒体（dissolving medium）中、欧州薬局方に従って７５ｒｐｍのパドル回転（paddle rotating）を使用する方法に従って測定した場合、１５分で少なくとも５０％が溶解し、３０分で８０％超が溶解し、４５分で８５％超が溶解し、そして６０分で９０％超が溶解するフェノフィブラート有効成分を含む、微粒化によって乾燥された中間品の形態の薬学的組成物の製造方法を提供する。
【０１２４】
上記の提供に加えて、本発明はまた、フェノフィブラートに基づく本発明に従う薬学的組成物の調製の実施例、および本発明に従う薬学的組成物の溶解速度と市販の医薬品Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）１６０のそれとを比較する研究を記載する実施例に言及する以下の説明から明らかとなる他の提供をも包含する。
【０１２５】
しかし、これらの実施例は本発明の主題の例示としてのみ与えられ、それらは全くその限定を構成しないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１２６】
実施例１：微粒化（atomization）による、フェノフィブラートに基づく薬学的組成物の調製
コハク酸緩衝液（ｐＨ４．６）を、２リットルの緩衝溶液を有するに十分な量の水中で、２３．６ｇのコハク酸および１６４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを混合することによって調製する。次いで、この溶液へ、８ｇのラウリル硫酸ナトリウム（ＮａＬＳ）を添加する。
【０１２７】
次いで、４００ｇの微粉化フェノフィブラートおよび４０ｇのｐＨ５以上の水に不溶性であるポリマー：商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯで販売されているジメチルアミノエチル基を有するメタクリル酸のカチオン性コポリマーを、Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ミキサー／ホモジナイザーを使用して１００００ｒｐｍで１０分間均質化および磁気撹拌をしながら添加する。
【０１２８】
懸濁液が得られ、次いでこれを、５ｋｇ／ｈの流速で、２流体ノズル（two-fluid nozzle）を備えた微粒化チャンバにおいて微粒化する。
【０１２９】
このように微粒化されたプロダクト（修飾フェノフィブラート：１９５ｍｇ）を、次いで、その組成を以下の表Ｉに与える外部相と混合する：
【０１３０】
【表１】
2005533802.tif 000002
【０１３１】
このように得られた混合物を、次いで錠剤化して、各々が１９５ｍｇの修飾フェノフィブラート（１６０ｍｇのフェノフィブラートに対応する）を含有する錠剤形態の最終薬学的製剤Ａ〜Ｅを製造する。
【０１３２】
実施例２：流動空気床顆粒化（fluidized airbed granulation）による、フェノフィブラートに基づく薬学的製剤の調製
粉末ミキサーを使用して、８ｇのＮａＬＳ、４００ｇの微粉化フェノフィブラートおよび２４ｇのコハク酸を混合する。
【０１３３】
次いで、この混合物を、６０／４０（ｖ／ｖ）プロパノール／アセトン混合物１００ｇ中１２．５ｇで、ｐＨ５以上の水に不溶性であるカチオン性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）の存在下、流動空気床において顆粒化する。
【０１３４】
顆粒化プロダクト（修飾フェノフィブラート：１９５ｍｇ）を、次いで、下記表ＩＩに与えられる割合の外部相と混合し、製剤Ｆを製造する：
【０１３５】
【表２】
2005533802.tif 000003
【０１３６】
次いで、製剤Ｆを直接錠剤化して、各々が１９５ｍｇの修飾フェノフィブラート（１６０ｍｇのフェノフィブラートに対応する）を含有する錠剤Ｆを製造する。
【０１３７】
実施例３：ＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（登録商標）１６０ＭＧと比較した、製剤Ａ〜Ｆの溶解プロフィールの比較研究
商品名Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）１６０ｍｇで販売されている錠剤は、１６０ｍｇの微粉化フェノフィブラート、およびＮａＬＳ、ラクトース一水和物、ポリビドン（polyvidone）、微結晶セルロース、無水コロイドシリカ、クロスポビドンおよびソディウムステアリルフマレートから構成される賦形剤の混合物を含有する。これらの錠剤は、特許出願ＦＲ−Ａ−２７５８４５９にも記載されるような薬学的組成物に対応している。
【０１３８】
この溶解研究は、３７℃で０．１Ｍ  ＮａＬＳからなる溶解媒体中、欧州薬局方（第４版、第２．９．３．節）に従って７５ｒｐｍでのパドル回転（paddle rotating）を使用する方法に従って試験される化合物の溶解速度を測定することを包含する。
【０１３９】
各錠剤について、溶解を１５、３０、４５および６０分で測定した。
【０１４０】
得られた結果は、下記の表ＩＩＩに示される（示される値は、％溶解の３つの測定の平均である）：
【０１４１】
【表３】
2005533802.tif 000004
【０１４２】
これらの結果は、本発明に従う製剤が、１５分で少なくとも５０％、３０分で８０％超、４５分で８５％超、そして６０分で９０％超の溶解速度が達成されることを可能にすることを示している。
【０１４３】
従って、本発明に従う製剤は、特許出願ＦＲ−Ａ−２  ７５８  ４５９に記載の組成物よりも作製するのが遥かに単純かつより安価である一方、Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）１６０ｍｇで得られるものと匹敵しそして全く十分である溶解速度を達成することを可能にする。
【０１４４】
実施例４：微粒化（atomization）による、フェノフィブラートに基づく薬学的組成物の調製
２〜５のｐＨを有する酸溶液を、２０Ｌの水中で１ｋｇのコハク酸を混合することによって調製する。３ｋｇのＮａＬＳを次いでこの溶液に添加する。
【０１４５】
並行して、スターチおよびシリカに基づく溶液を、Ｃｅｒｅｓｔａｒ社によって商品名Ａｍｉｄｏｎ  ＥｍＣａｐ（登録商標）で販売されている親油性モディファイドスターチ１３〜１５ｋｇおよびＲｈｏｄｉａ社によって商品名Ｔｉｘｏｓｉｌ（登録商標）で販売されているコロイドシリカ１〜２．５ｋｇを４０Ｌの水に添加することによって調製する。
【０１４６】
次いで、１５ｋｇの微粉化フェノフィブラート、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯで販売されている不溶性ポリマー０．５〜１ｋｇ、ならびにスターチおよびシリカに基づく溶液約５０ｋｇを、プラネタリーミキサー（planetary mixer）を使用して１００００ｒｐｍで１０分間の磁気撹拌および均質化を行いながら、添加する。
【０１４７】
懸濁液が次いで得られ、これを引き続いて、実施例１において上述したように微粒化する。
【０１４８】
このように微粒化されたプロダクト（修飾フェノフィブラート）を、次いで、その組成を下記の表ＩＶに与える「外部相」混合物中５５〜６５％（即ち、フェノフィブラート力価に従って、約３５０〜４００ｍｇ）の割合で製剤に混合する：
【０１４９】
【表４】
2005533802.tif 000005
【０１５０】
このようにして得られた混合物を次いで錠剤化して、各々が３５０〜４００ｍｇの修飾フェノフィブラート（１６０ｍｇのフェノフィブラートに対応する）を含有する最終薬学的錠剤Ｇを製造する。
【０１５１】
実施例５：ＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（登録商標）１６０ＭＧと比較した、製剤Ｇの溶解プロフィールの比較研究
この溶解研究を、商品名Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）１６０ｍｇで販売されている錠剤および実施例４において上記で調製した組成物Ｇを使用して行った。溶解速度の研究は、実施例３において上述した方法に従って行った。
【０１５２】
各錠剤について、溶解を１５、３０、４５および６０分で測定した。
【０１５３】
結果は、下記の表Ｖに示される（示される値は、％溶解の３測定の平均である）：
【０１５４】
【表５】
2005533802.tif 000006
【０１５５】
実施例３におけるのと同様に、これらの結果は、本発明に従う製剤が、１５分で少なくとも５０％、３０分で８０％超、４５分で８５％超、そして６０分で９０％超の溶解速度が達成されることを可能にすることを示している。
【国際調査報告】
2005533802.tif 000007
2005533802.tif 000008
2005533802.tif 000009
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