(57)【要約】【課題】動脈硬化症等の高コレステロール血症の治療並びにこれらの予防に有用なβ-ラクタム誘導体の製造原料であるジフェニルアゼチジン誘導体の高効率的な工業的製造方法を提供すること。【解決手段】一般式（Ｉ）［式中、Ｒは分岐してもよい低級アルキル基、アリル基、低級アルコキシ基を含む低級アルキル基、低級チオアルキル基を含む低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリフェニルメチル基、置換基を有するシリル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいベンジル基を示す。］で表される化合物と、一般式（ＩＩ）［式中、ＭはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、Ｌｉを示す。］で表される化合物をトルエン溶媒中で反応させることによる、一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｒは上記一般式（Ｉ）の場合と同様である。］で表される化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2018095561.tif 000013
［式中、Ｒは分岐してもよい低級アルキル基、アリル基、低級アルコキシ基を含む低級アルキル基、低級チオアルキル基を含む低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリフェニルメチル基、置換基を有するシリル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいベンジル基を示す。］で表される化合物と、
一般式（ＩＩ）
【化２】
2018095561.tif 000014
［式中、ＭはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、Ｌｉを示す。］で表される化合物を、トルエン溶媒中で反応させる工程を含む、
一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2018095561.tif 000015
［式中、Ｒは上記一般式（Ｉ）の場合と同様である。］で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒがベンジル基であり、ＭがＭｇＢｒである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒがアリル基であり、ＭがＭｇＢｒである請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）で表される化合物のトルエン溶液に、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを添加する請求項１から３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）で表される化合物を、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して、１．０〜１．４等量使用する請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
反応温度が２０℃から５０℃である請求項１から５のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフェニルアゼチジン誘導体の製造方法に関する。詳しくは、動脈硬化症等の高コレステロール血症の治療並びにこれらの予防に有用なβ-ラクタム誘導体の製造原料であるジフェニルアゼチジン誘導体の工業的製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エゼチミブ［１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−（３Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−（４Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン：式ＩＶ］：
【化１】
2018095561.tif 000002
に代表されるヒドロキシアルキル置換アゼチジノン誘導体は、アテローム性動脈硬化症の予防及び治療において有用な血清コレステロール低下剤であり、これに関連したジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法が報告されている（例えば非特許文献１〜２、及び特許文献１〜９）。
【０００３】
これらの製造方法は、（３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（Ｖ）のようなβ−ラクタム環３位側鎖内にカルボニル基を有するジフェニルアゼチジン誘導体の不斉還元反応及び結果得られた化合物（ＶＩ）の脱保護によりエゼチミブへ変換しているところが特徴である。
【０００４】
スキーム１：
【化２】
2018095561.tif 000003
【０００５】
化合物（Ｖ）類縁体は一般的にカルボン酸塩化物あるいはワインレブアミド誘導体とグリニャール試薬との反応により製造される。特許文献１（特許第２８０３９０８号）記載の製造方法ではカルボン酸塩化物（ＶＩＩ）を、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド、無水塩化亜鉛、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用した根岸カップリングにより化合物（Ｖ）を製造している。この製造方法ではテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような高価な触媒を使用している。
【０００６】
スキーム２：
【化３】
2018095561.tif 000004
特許文献６（ＷＯ２００８／０８９９８４号）記載の製造方法では、ビス（ジメチルアミノエチル）エーテルの様なジアミン配位子存在下、カルボン酸塩化物（ＶＩＩ）と４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることにより化合物（Ｖ）を製造している。このプロセスでは高価なジアミン配位子の化学量論量の使用が必須である。
【０００７】
スキーム３： 
【化４】
2018095561.tif 000005
【０００８】
特許文献７（ＷＯ２００９／１５７０１９号）記載の製造方法では、カルボン酸塩化物（ＶＩＩ）と、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドをトリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）触媒下カップリングさせて、（３Ｒ，４Ｓ）−（４−アリルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（ＩＸ）を製造している。この製造方法で使用するトリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）よりも安価であるが、−８０〜−９０℃という超低温を必要とする。
【０００９】
スキーム４：
【化５】
2018095561.tif 000006
【００１０】
特許文献５（ＷＯ２００７／１０８００７号）と特許文献６（ＷＯ２００８／０８９９８４号）には、ワインレブアミド（Ｘ）と、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドとを縮合させる化合物（Ｖ）の製造方法が記載されている。これらの製造方法では、テトラヒドロフラン溶媒中で、１．５〜３等量の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドと共に、−１０〜５℃で反応させる。
【００１１】
スキーム５：
【化６】
2018095561.tif 000007
【００１２】
スキーム２〜４では、高価な試薬の使用あるいは超低温設備が必須である。更に、カルボン酸塩化物（ＶＩＩとＶＩＩＩ）が感湿性であるため取扱いが煩雑である。一方、スキーム５のワインレブアミド（Ｘ）は、化学的に安定であり、取扱いに特別な注意は必要ない。更に、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドとの反応において高価な試薬や超低温反応条件を必要としない。
【００１３】
特許文献５（ＷＯ２００７／１０８００７号）と特許文献６（ＷＯ２００８／０８９９８４号）に記載の方法では、過剰量の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの使用と、−１０〜５℃の冷却条件下で反応を実施するため、コスト的な課題がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Journal of Organic Chemistry, 1999, 64, 3714
【非特許文献２】Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 973
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特許第２８０３９０８号
【特許文献２】米国特許５，８８６，１７１号
【特許文献３】米国特許６，１３３，００１号
【特許文献４】米国特許５，８５６，４７３号
【特許文献５】ＷＯ２００７／１０８００７号
【特許文献６】ＷＯ２００８／０８９９８４号
【特許文献７】ＷＯ２００９／１５７０１９号
【特許文献８】特表２００２−５３１５４６号
【特許文献９】特開２００５−５３９３１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、高収率かつ高純度（高品質）で工業的に有利な一般式（ＩＩＩ）に示されるジフェニルアゼチジン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【化７】
2018095561.tif 000008
［式中、Ｒは分岐してもよい低級アルキル基、アリル基、低級アルコキシ基を含む低級アルキル基、低級チオアルキル基を含む低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリフェニルメチル基、置換基を有するシリル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいベンジル基を示す。］で表される化合物と、
一般式（ＩＩ）
【化８】
2018095561.tif 000009
［式中、ＭはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、Ｌｉを示す。］で表される化合物を、トルエン溶媒中で反応させる工程を含む、
一般式（ＩＩＩ）
【化９】
2018095561.tif 000010
［式中、Ｒは上記一般式（Ｉ）の場合と同様である。］で表される化合物の製造方法である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明においては、トルエン溶媒中で一般式（Ｉ）で表されるワインレブアミド誘導体と、一般式（ＩＩ）で表されるグリニャール試薬とを反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）で表されるジフェニルアゼチジン誘導体を高収率かつ高純度で得ることができる。さらに、トルエン溶媒中で反応させることにより、使用するグリニャール試薬の量を削減することができるため試薬コストの削減が可能である。さらに本反応は、２０〜５０℃付近で進むため冷却設備を必要とせず、冷却設備のためのコストの削減も可能である。よって本発明により、一般式（ＩＩＩ）で表されるジフェニルアゼチジン誘導体を、高収率、高純度、かつより低コストで得られる製造方法を提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の製造方法を、合成スキームを参照しながら説明する。
【００２０】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物（ジフェニルアゼチジン誘導体）を製造する方法をスキーム６に示す。
スキーム６：
【化１０】
2018095561.tif 000011
【００２１】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物において、Ｒは分岐してもよい低級アルキル基、アリル基、低級アルコキシ基を含む低級アルキル基、低級チオアルキル基を含む低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリフェニルメチル基、置換基を有するシリル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいベンジル基を示す。ここで「低級アルキル基」は、炭素数１〜５のアルキル基を示す。
【００２２】
分岐してもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、及びシクロペンチル基等を挙げることができる。低級アルコキシ基を含む低級アルキル基としては、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔ−ブトキシメチル基、及びベンジルオキシメチル基等を挙げることができる。低級チオアルキル基を含む低級アルキル基としては、例えばメチルチオメチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、エチルチオエチル基、及びベンジルチオメチル基等を挙げることができる。置換基を有するシリル基としては、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、及びｔ−ブチルジフェニルシリル基等を挙げることができる。置換基を有してもよいフェニル基としては、例えばメトキシフェニル基等を挙げることができる。置換基を有してもよいベンジル基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、及びブロモベンジル基等を挙げることができる。
【００２３】
一般式（ＩＩ）で示される化合物（グリニャール試薬）において、ＭはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、またはＬｉである。
【００２４】
本発明の方法の出発原料である、一般式（Ｉ）で表されるワインレブアミド誘導体は、例えば特許文献５（ＷＯ２００７／１０８００７号）及び特許文献６（ＷＯ２００８／０８９９８４号）記載の方法で製造することができる。
【００２５】
スキーム６で示される反応におけるグリニャール試薬の使用量は、ワインレブアミド誘導体１等量に対して１．０〜１．４等量、または１．２０〜１．２５等量とすることができる。反応させる際は、ワインレブアミドのトルエン溶液に、２０〜５０℃で、好ましくは２５〜３５℃で、グリニャール試薬のテトラヒドロフラン溶液を滴下する。
【００２６】
本発明は、更に下記の実施例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲で変化させてもよい。
【実施例】
【００２７】
実施例１、２において製造した化合物と同様の化合物を、それぞれ比較例１、２とし、特許文献６（ＷＯ２００８／０８９９８４号）記載の方法に準じて製造した。反応の進行度の追跡、及び得られた目的化合物の純度は、ＨＰＬＣで測定した。いずれの実施例、比較例においても、ワインレブアミド誘導体の残留量が１ａｒｅａ％以下になった時点を反応の終点とし、終点に達するまでグリニャール試薬を追加した。プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）データの記載には次の略号を用いた。すなわち、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｍはマルチプレット、ｂはブロードである。
【００２８】
（実施例１）
（３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（Ｖ）の製造
３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド４．７６ｇ（０．０１０３ｍｏｌ）のトルエン２３．６ｍＬ溶液に内温３０〜３２℃で１Ｍの４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン１２．３１ｇ（０．０１２４ｍｏｌ）を滴下した後、同温で２時間３０分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析で３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドの残留量０．６３ａｒｅａ％を確認した。さらに、反応液に水２５．４６ｇ、ｔ−ブチルメチルエーテル９．５２ｇ、９．４６Ｍ塩酸５．１３ｇを順次加えた。有機層を分液し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層を減圧留去し、得られた残渣をエタノールで結晶化して、表題化合物３．８８ｇ（７５．７％収率；ＨＰＬＣ純度９８．６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．２１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．８９−７．０１（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．９６−８．０３（ｍ，２Ｈ）．
【００２９】
（実施例２）
（３Ｒ，４Ｓ）−（４−アリルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（ＩＸ）の製造
３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−アリルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド６３．６６ｇ（０．１５４ｍｏｌ）のトルエン３１４．４ｍＬ溶液に内温２５〜３０℃で１Ｍ４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン１７８．２１ｇ（０．１７８ｍｏｌ）を滴下した後、２９〜３０℃で１時間３０分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析で、３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−アリルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドの残留量が３．４４ａｒｅａ％であることを確認した。
さらに、反応液に１Ｍの４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン９．２７ｇ（０．００９ｍｏｌ）を内温２９℃で滴下した後、内温２９〜３０℃で１時間１２分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析で、３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−アリルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドの残留量が０．７６ａｒｅａ％であることを確認した。
さらに、反応液に３７％塩酸２０．９９ｇを加えた後、有機層を分液し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層を減圧留去し、得られた残渣にエタノールを加え、減圧留去した。得られた粗結晶をエタノールで再結晶して、表題化合物５１．２４ｇ（７４．２％収率；ＨＰＬＣ純度９９．５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．２１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．２７−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．９９−６．０９（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９７（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．９６−８．０２（ｍ，２Ｈ）．
【００３０】
（比較例１）
（３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オンの製造
３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド４．７６ｇ（０．０１０３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１７．２ｍＬ溶液に内温−５〜−３℃で１Ｍ４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン１５．３４ｇ（０．０１５４ｍｏｌ）を滴下した後、同温で３時間１０分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析で３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドの残留量が１９．７ａｒｅａ％であることを確認した。
さらに、反応液に１Ｍの４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン５．１１ｇ（０．００５１５ｍｏｌ）を内温−５〜−４℃で滴下した後、同温で３時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析で、３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドの残留量が１．０ａｒｅａ％であることを確認した。
さらに、反応液に１Ｍ塩酸４３ｍＬ、ｔ−ブチルメチルエーテル１７．２ｍＬを加え、有機層を分液した。水層をｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層を減圧留去し、得られた残渣をエタノールで結晶化して、表題化合物３．１４ｇ（６１．３％収率；ＨＰＬＣ純度９７．０９％）を得た。
【００３１】
（比較例２）
（３Ｒ，４Ｓ）−（４−アリルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（ＩＸ）の製造
３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−アリルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド５．５９ｇ（０．０１３０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１７．８９溶液に内温−５〜−３℃で１Ｍ４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン２０．３０ｇ（０．０２０３ｍｏｌ）を滴下した後、同温で２時間１０分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析で３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−アリルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドの残留量が、１１．２ａｒｅａ％であることを確認した。
さらに、反応液に１Ｍの４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン４．０６ｇ（０．００４１ｍｏｌ）を内温−５〜−３℃で滴下した後、同温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析で３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドの残留量が２．９ａｒｅａ％であることを確認した。
さらに、反応液に１Ｍの４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン２．７１ｇ（０．００２７ｍｏｌ）を内温−５〜−３℃で滴下した後、同温で１時間３０分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析で３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドの残留量が０．５ａｒｅａ％であることを確認した。
さらに、反応液に１Ｍ塩酸５０ｍＬ、ｔ−ブチルメチルエーテル２０．０ｍＬを加え、有機層を分液した。水層をｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層を減圧留去し、得られた残渣をエタノールで結晶化して、表題化合物３．８２ｇ（６３．０％収率；ＨＰＬＣ純度９８．３３％）を得た。
【００３２】
2018095561.tif 000012
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明により製造される一般式（ＩＩＩ）で表される化合物（ジフェニルアゼチジン誘導体）は、エゼチミブの製造に利用することができる。