(57)【要約】本発明は、式（１）［式中、置換基及び符号は明細書に記載したものを表す］の化合物に関する。これら化合物は製薬的活性化合物の製造用の貴重な中間生成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2005500372.tif 000013
［式中、Ｒ１は、水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、フルオロ−１−４Ｃ−アルキル又はヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２は、水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、フルオロ−１−４Ｃ−アルキル又はシアノメチルであり、Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、フルオロ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、１−４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、フルオロ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、Ｒ３ｂは、水素、ハロゲン、フルオロ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、１−４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、フルオロ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、ここで、Ｒ３１は、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルでありかつＲ３２は、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルであるか又はＲ３１及びＲ３２が一緒になって、両方が結合している窒素原子を含めて、ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基であり、Ａｒｏｍは、フェニル、ナフチル、ピロロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルから成る群から選択した、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７により置換された単環又は二環式芳香族基であり、ここで、Ｒ４は、水素、１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、２−４Ｃ−アルケニルオキシ、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、カルボキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル−１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−１−４Ｃ−アルキル、アリールオキシ、アリール−１−４Ｃ−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、Ｒ５は、水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、Ｒ６は、水素、１−４Ｃ−アルキル又はハロゲンでありかつＲ７は、水素、１−４Ｃ−アルキル又はハロゲンであり、ここでアリールは、フェニル又は、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル及びシアノから成る群から選択した同一又は異なる置換基１、２又は３個を有する置換されたフェニルであり、Ｘは、Ｏ（酸素）、ＮＨ又はＮ−Ｐｒｏｔであり、ここでＰｒｏｔはアミノ保護基である］の化合物又はその塩。
【請求項２】
式中、Ｒ１が水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルキニル又はフルオロ−１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル又はフルオロ−１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、ここでＲ３１は、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルでありかつＲ３２が、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルであるか又はＲ３１及びＲ３２が一緒になって、両方が結合していてもよい窒素原子を含めて、ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基であり、Ａｒｏｍが、フェニル、フラニル（フリル）及びチオフェニル（チエニル）から成る群から選択した、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７により置換された単環又は二環式芳香族基であり、ここで、Ｒ４は、水素、１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、Ｒ５は、水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、Ｒ６は、水素でありかつＲ７は、水素であり、Ｘは、Ｏ（酸素）、ＮＨ又はＮ−Ｐｒｏｔであり、ここでＰｒｏｔはアミノ保護基である、請求項１に記載の式１の化合物又はその塩。
【請求項３】
式１＊
【化２】
2005500372.tif 000014
［式中、Ｒ１は、水素、メチル、シクロプロピル、メトキシメチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は、水素、メチル、塩素、臭素、エチニル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ３ｂは水素、弗素、メチル又は基−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ａｒｏｍはフェニル基でありかつＸはＯ（酸素）、ＮＨ又はＮ−Ｐｒｏｔであり、ここでＰｒｏｔはアミノ保護基である］により表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
式中、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素であり、Ａｒｏｍがフェニル基であり、ＸがＯ（酸素）、ＮＨ又はＮ−Ｐｒｏｔであり、ここでＰｒｏｔがアミノ保護基である、請求項３に記載の式１＊により表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが請求項１に記載したものを表し、ＸがＯ（酸素）又はＮ−Ｐｒｏｔであり、ここでＰｒｏｔがアミノ保護基である、請求項１に記載の式１の化合物の、式４
【化３】
2005500372.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍは請求項１に記載したものを表し、ＸはＯ（酸素）、ＮＨ又はＮ−Ｐｒｏｔであり、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一つは水素であり、もう一つは１−４Ｃ−アルコキシ、オキソにより置換された１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ又は全部又は主としてハロゲンにより置換された１−４Ｃ−アルコキシであり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一つは水素であり、もう一つはヒドロキシルである］の化合物又はその塩の製造用の使用。
【請求項６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが請求項３に記載したものを表し、ＸがＯ（酸素）又はＮ−Ｐｒｏｔであり、ここでＰｒｏｔがアミノ保護基である、請求項３に記載の式１＊の化合物の、式４＊
【化４】
2005500372.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍは請求項３に記載したものを表し、ＸはＯ（酸素）、ＮＨ又はＮ−Ｐｒｏｔであり、Ｒ４ａは、１−４Ｃ−アルコキシ、オキソにより置換された１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ又は全部又は主としてハロゲンにより置換された１−４Ｃ−アルコキシである］の化合物又はその塩の製造用の使用。
【請求項７】
式中、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素であり、Ａｒｏｍがフェニル基であり、ＸがＯ（酸素）又はＮ−Ｐｒｏｔであり、ここでＰｒｏｔがアミノ保護基である、請求項３に記載の式１＊の化合物の、式中、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ４ａがメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシであり、Ａｒｏｍがフェニル基であり、ＸがＯ（酸素）、ＮＨ又はＮ−Ｐｒｏｔである、請求項６に記載の式４＊の化合物又はその塩の製造用の使用。
【請求項８】
式中、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素であり、Ａｒｏｍがフェニル基であり、ＸがＮ−Ｐｒｏｔであり、ここでＰｒｏｔがアミノ保護基である、請求項３に記載の式１＊の化合物の、式中、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ４ａがメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシであり、Ａｒｏｍがフェニル基であり、ＸがＮＨ又はＮ−Ｐｒｏｔである、請求項６に記載の式４＊の化合物又はその塩の製造用の使用。
【請求項９】
式１＊の化合物をメタノール、エタノール又は２−メトキシエタノールと反応させ、所望により次いでアミノ保護基を除去することから成る、式中、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素であり、Ａｒｏｍがフェニル基であり、ＸがＮ−Ｐｒｏｔであり、ここでＰｒｏｔがアミノ保護基である、請求項３に記載の式１＊の化合物の、式中、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ４ａがメトキシ、エトキシ又は２−メトキシエトキシであり、Ａｒｏｍがフェニル基であり、ＸがＮＨ又はＮ−Ｐｒｏｔである、請求項６に記載の式４＊の化合物又はその塩の製造用の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化合物の製造用の貴重な中間生成物として製薬工業で使用される新規化合物に関する。
【０００２】
背景技術
国際特許出願ＷＯ９８／４２７０７、ＷＯ９８／５４１８８、ＷＯ００／１７２００、ＷＯ００／２６２１７及びＷＯ００／６３２１１には、非常に特異的な置換パターンを有する三環イミダゾピロジン誘導体が開示されおり、これらは胃腸障害の治療用に好適である。−Ｍｅｎｇｅｌその他は、若干のエポキシドの合成及び反応を記載している（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  １９７８、７２５頁）。
【０００３】
発明の詳細な説明
本発明は、式１
【０００４】
【化１】
2005500372.tif 000002
［式中、Ｒ１は、水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、フルオロ−１−４Ｃ−アルキル又はヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２は、水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、フルオロ−１−４Ｃ−アルキル又はシアノメチルであり、Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、フルオロ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、１−４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、フルオロ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、Ｒ３ｂは、水素、ハロゲン、フルオロ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、１−４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、フルオロ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、ここで、Ｒ３１は、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルでありかつＲ３２は、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルであるか又はＲ３１及びＲ３２は一緒になって、両方が結合していてよい窒素原子を含めて、ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基であり、Ａｒｏｍは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルから成る群から選択した、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７により置換された単環又は二環式芳香族基であり、ここで、Ｒ４は、水素、１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、２−４Ｃ−アルケニルオキシ、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、カルボキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル−１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−１−４Ｃ−アルキル、アリールオキシ、アリール−１−４Ｃ−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、Ｒ５は、水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、Ｒ６は、水素、１−４Ｃ−アルキル又はハロゲンでありかつＲ７は、水素、１−４Ｃ−アルキル又はハロゲンであり、ここでアリールは、フェニル又は、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル及びシアノから成る群から選択した同一又は異なる置換基１、２又は３個を有する置換されたフェニルであり、Ｘは、Ｏ（酸素）、ＮＨ又はＮ−Ｐｒｏｔであり、ここでＰｒｏｔはアミノ保護基である］の化合物及びその塩に関する。
【０００５】
１−４Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖又は枝分れアルキル基を表す。例えば、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基が挙げられる。
【０００６】
３−７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、その中でシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【０００７】
３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃアルキルは、前記した３−７Ｃ−シクロアルキル基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを表す。例えば、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘキシルエチル基が挙げられる。
１−４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、炭素原子１〜４個を有する直鎖又は枝分れアルキル基を含有する基を表す。例えば、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び有利にはエトキシ基及びメトキシ基が挙げられる。
【０００８】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルは、前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを表す。例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基及びブトキシエチル基が挙げられる。
【０００９】
１−４Ｃ−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−１−４Ｃ−アルコキシ）は、前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つが結合しているカルボニル基を表す。例えばメトキシカルボニル基（ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル基（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）が挙げられる。
【００１０】
２−４Ｃ−アルケニルは、炭素原子２〜４個を有する直鎖又は枝分れアルケニル基を表す。例えば２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−プロペニル基及び２−プロペニル基（アリル基）が挙げられる。
【００１１】
２−４Ｃ−アルキニルは、炭素原子２〜４個を有する直鎖又は枝分れアルキニル基を表す。例えば２−ブチニル基、３−ブチニル基及び有利には２−プロピニル基（プロパルギル基）が挙げられる。
【００１２】
フルオロ−１−４Ｃ−アルキルは、１個以上の弗素原子により置換された前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを表す。例えば、トリフルオロメチル基が挙げられる。
【００１３】
ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシル基により置換された前記１−４Ｃ−アルキル基を表す。例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基及び３−ヒドロキシプロピル基が挙げられる。
【００１４】
本発明でハロゲンは臭素、塩素及び弗素である。
【００１５】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシは、更に１−４Ｃ−アルコキシ基により置換された前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つを表す。例えば基２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）及び２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）が挙げられる。
【００１６】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルは、前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル基の一つである。例えば、基２−（メトキシ）エトキシ−メチル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）が挙げられる。
【００１７】
フルオロ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルは、フルオロ−１−４Ｃ−アルコキシ基により置換された前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを表す。ここでフルオロ−１−４Ｃ−アルコキシは、全部又は主として弗素により置換された前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つを表す。全部又は主として弗素により置換された１−４Ｃ−アルコキシの例としては、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ基、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ基、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ基、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ基、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トリフルオロエトキシ基、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及び有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００１８】
１−７Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜７個を有する直鎖又は枝分れアルキル基を表す。例えば、ヘプチル基、イソヘプチル基（５−メチルヘキシル基）、ヘキシル基、イソヘキシル基（４−メチルペンチル基）、ネオヘキシル基（３，３−ジメチルブチル基）、ペンチル基、イソペンチル基（３−メチルブチル基）、ネオペンチル基（２，２−ジメチルプロピル基）、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基が挙げられる。
【００１９】
２−４Ｃ−アルケニルオキシは、酸素原子に加えて、２−４Ｃ−アルケニル基を含有する。例えばアリルオキシ基が挙げられる。
【００２０】
１−４Ｃ−アルキルカルボニルは、カルボニル基に加えて、前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを含有する基を表す。例えばアセチル基が挙げられる。
【００２１】
カルボキシ−１−４Ｃ−アルキルは、例えばカルボキシメチル基（−ＣＨ２ＣＯＯＨ）又はカルボキシエチル基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）を表す。
【００２２】
１−４Ｃ−アルコキシカルボニル−１−４Ｃ−アルキルは、前記１−４Ｃ−アルコキシカルボニル基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを表す。例えばエトキシカルボニルメチル基（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−）が挙げられる。
【００２３】
アリール−１−４Ｃ−アルキルは、アリールにより置換された１−４Ｃ−アルキル基を表す。例えばベンジル基が挙げられる。
【００２４】
アリール−１−４Ｃ−アルコキシは、アリールにより置換された１−４Ｃ−アルコキシ基を表す。例えばベンジルオキシ基が挙げられる。
【００２５】
モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ基は、窒素原子に加えて、前記１−４Ｃ−アルキル基１又は２個を含有する。ジ−１−４Ｃ−アルキルアミノが有利であり、ここで特にジメチル−、ジエチル−又はジイソプロピルアミノである。
【００２６】
１−４Ｃ−アルキルカルボニルアミノは、１−４Ｃ−アルキルカルボニル基が結合しているアミノ基を表す。例えば、プロピオニルアミノ基（Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）及びアセチルアミノ基（アセトアミド基）（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）が挙げられる。
【００２７】
１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノは、前記１−４Ｃ−アルコキシカルボニル基の一つにより置換されたアミノ基を表す。例えばエトキシカルボニルアミノ基及びメトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
【００２８】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニルは、前記１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ基の一つが結合しているカルボニル基を表す。例えば２−（メトキシ）エトキシカルボニル基（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）及び２−（エトキシ）エトキシカルボニル基（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）が挙げられる。
【００２９】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノは、前記１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニル基の一つにより置換されたアミノ基を表す。例えば２−（メトキシ）エトキシカルボニルアミノ基及び２−（エトキシ）エトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
【００３０】
基Ａｒｏｍとしては例えば、下記置換基が挙げられる：４−アセトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル、３−メトキシ−２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−メチル−２−ピロリル、２−ピロリル、３−メチル−２−ピロリル、３，４−ジメチル−２−ピロリル、４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−メチル−２−ピロリル、５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−３−ピロリル、３，４−ジ−ブロモ−５−メチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリル、５−カルボキシル−３−エチル−４−メチル−２−ピロリル、３，５−ジメチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリル、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリル、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（４−エトキシカルボニル）−２，５−ジメチル−３−ピロリル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、１−（４−クロロベンジル）−５−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−（４−クロルフェノキシ）−４−ピラゾリル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−ピラゾリル、４−メトキシカルボニル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリル、５−アリルオキシ−１−メチル−３−トリ−フルオロメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−フェニル−４−イミダ−ゾリル、４−ブロモ−１−メチル−５−イミダゾリル、２−ブチルイミダゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−インドリル、４−インドリル、７−インドリル、５−メトキシ−３−インドリル、５−ベンジルオキシ−３−インドリル、１−ベンジル−３−インドリル、２−（４−クロロフェニル）−３−インドリル、７−ベンジルオキシ−３−インドリル、６−ベンジルオキシ−３−インドリル、２−メチル−５−ニトロ−３−インドリル、４，５，６，７−テトラフルオロ−３−インドリル、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−インドリル、１−メチル−２−（４−トリフルオロフェノキシ）−３−インドリル、１−メチル−２−ベンズイミダゾリル、５−ニトロ−２−フリル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−フリル、３−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、４−エトキシカルボニル−５−メチル−２−フリル、５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−フリル、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−フリル、４−ブロモ−２−フリル、５−ジメチルアミノ−２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−スルホ−２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−フェノキシ−２−チエニル、５−カルボキシル−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−メチル−２−ベンゾチエニル、２−ブロモ−５−クロロ−３−ベンゾチエニル、２−チアゾリル、２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾリル、２，４−ジクロロ−５−チアゾリル、２−ジエチルアミノ−５−チアゾリル、３−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル、２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ピリジル、２−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、２−クロロ−３−キノリニル、２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリニル、８−ヒドロキシ−２−キノリニル及び４−イソキノリニル。
【００３１】
好適なアミノ保護基は、原則としてペプチド及び蛋白質合成でアミノ酸の保護用に又はその他のアミンの保護用に、例えばアルカロイド又はヌクレオチド合成で、使用されるような全ての保護基である（これに関して、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｅｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、１９９１、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、３０９〜３８５頁参照）。保護基は、例えば基１−４Ｃ−アルキルカルボニル（例えばアセチル）、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル（例えばブロキシカルボニル）、ベンジルオキシカルボニル又はニトロベンゼンスルフェニルが挙げられる。アセチル基が有利である。
【００３２】
式１の化合物用に好適な塩は、置換に応じて、特に全ての酸付加塩である。特に慣用の無機及び有機酸の塩が挙げられる。好適なものは、酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、スクシン酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシー２−ナフトエ酸との水溶性及び水に不溶性の酸付加塩であり、ここで酸は、−一塩基又は多塩基酸が関与するかにより及びどの塩が所望されるかにより−当モル比又はそれとは異なる比で塩の製造に使用される。
【００３３】
本発明による化合物及び例えば結晶形で単離される場合にはその塩は、種々の量の溶剤を含有することができる。従って、本発明はまた式１の化合物の全ての溶媒化合物及び特に全ての水和物から成る。
【００３４】
式１の化合物は、原則として母構造中に３個のキラル中心を有する。従って本発明は、本発明により有利である純粋なエナントマーを含めて、相互に任意の混合比で想定可能な全ての立体異性体に関する。
【００３５】
有利な化合物は、式中、Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルキニル又はフルオロ−１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル又はフルオロ−１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが、水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、ここでＲ３１が、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルでありかつＲ３２が、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルであるか又はＲ３１及びＲ３２が一緒になって、両方が結合していてもよい窒素原子を含めて、ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基であり、Ａｒｏｍが、フェニル、フラニル（フリル）及びチオフェニル（チエニル）から成る群から選択した、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７により置換された単環又は二環式芳香族基であり、ここで、Ｒ４が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、Ｒ６が、水素でありかつＲ７が、水素であり、Ｘが、Ｏ（酸素）、ＮＨ又はＮ−Ｐｒｏｔであり、ここでＰｒｏｔがアミノ保護基である、式１の化合物及びその塩である。
【００３６】
本発明による化合物中で、式１＊
【００３７】
【化２】
2005500372.tif 000003
の光学的に純粋な化合物及びその塩が強調される。
【００３８】
特に、式中、Ｒ１が、水素、メチル、シクロプロピル、メトキシメチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ２が、水素、メチル、塩素、臭素、エチニル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素、弗素、メチル又は基−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ａｔｏｍがフェニル基でありかつＸがＯ（酸素）、ＮＨ又はＮ−Ｐｒｏｔであり、ここでＰｒｏｔがアミノ保護基である式１＊の化合物及びその塩が強調される。
【００３９】
式１＊の有利な化合物は、式中Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素であり、Ａｒｏｍがフェニル基であり、ＸがＯ（酸素）、ＮＨ又はＮ−Ｐｒｏｔであり、ここでＰｒｏｔがアミノ保護基であるようなものである。
【００４０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが前記したものを表し、ＸがＯ（酸素）又はＮ−Ｐｒｏｔである本発明による式１の化合物は、式２
【００４１】
【化３】
2005500372.tif 000004
の化合物から、化合物１＊及び２＊に関して下記図式１の例により示したようにして、製造することができる。
【００４２】
図式１：
【００４３】
【化４】
2005500372.tif 000005
【００４４】
式中、ＸがＮＨである式１＊又は１の化合物は、保護基Ｐｒｏｔの除去により得られるが、その際、この除去は有利には式１＊又は１の中間生成物の本発明による次の反応後にのみ実施する。
【００４５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが前記したものを表し、ＸがＯ（酸素）又はＮ−Ｐｒｏｔである本発明による式１の化合物は、更に式３
【００４６】
【化５】
2005500372.tif 000006
の化合物からエポキシド化により製造することができる。ここでも、式中、ＸがＮＨである式１の化合物も、保護基Ｐｒｏｔの除去により得られるが、その際、この除去も同様に式１の中間生成物の本発明による次ぎの反応後にのみ実施する。
【００４７】
本発明は更に、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが前記したものを表しかつＸがＯ（酸素）又はＮ−Ｐｒｏｔである式１の化合物を、式４
【００４８】
【化６】
2005500372.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａｒｏｍ及びＸは前記したものを表し、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一つは水素であり、もう一つは１−４Ｃ−アルコキシ、オキソにより置換された１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ又は全部又は主としてハロゲンにより置換されている１−４Ｃ−アルコキシであり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一つは水素であり、もう一つはヒドロキシルである］の化合物及びその塩を製造するために使用することに関する。
【００４９】
式４の化合物を製造するための式１の化合物の使用は、例えば式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが前記したものを表し、ＸがＯ（酸素）又はＮ−Ｐｒｏｔである式１の化合物を、式中ＲＯが１−４Ｃ−アルコキシ、オキソにより置換された１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ又は全部又は主としてハロゲンにより置換された１−４Ｃ−アルコキシである、アルコールＲＯＨと反応させ、次いで所望によりアミノ保護基を除去するようにして実施する。
【００５０】
式１＊の化合物を、式４＊
【００５１】
【化７】
2005500372.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａｒｏｍ及びＸは前記したものを表し、置換基Ｒ４ａは１−４Ｃ−アルコキシ、オキソにより置換された１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ又は全部又は主としてハロゲンにより置換された１−４Ｃ−アルコキシである］の化合物及びその塩を製造するために使用することが本発明により強調される。
【００５２】
図式１によるジオールのエポキシドへの変換は、当業者に公知方法で、例えばトリブチルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いて冷却しながらかつ不活性条件下で行う（例えばＪ．Ｖｏｓｓその他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２００１、２２９〜２３４又はＲ．Ｍｅｎｇｅｌその他、Ａｎｇａｗ．Ｃｈｅｍ．１９７８、９０、７２５参照）。
【００５３】
式２の化合物は公知であるか又は下記実施例で例として記載したようにして又は適当な出発化合物から出発して同様な方法を用いて（例えば、ＷＯ９８／４２７０７、ＷＯ９８／５４１８８、ＷＯ００／１７２００、ＷＯ００／２６２１７及びＷＯ００／６３２１１）又は下記図式で非常に一般的に概説しているようにして、製造することができる。
【００５４】
図式２：
式中Ｘ＝Ｎ−Ｐｒｏｔ及び任意の置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂ（式中に記載してない）の化合物２の製造
【００５５】
【化８】
2005500372.tif 000009
【００５６】
前記図式中、Ｌは、所望の脱離基、例えばピバロイル基を表す。アセチル基の導入及びアルデヒドＡｒｏｍ−ＣＨＯとの縮合は自体公知の方法で実施する。エポキシド化も自体公知の方法で、例えばエポキシド化剤として過酸化水素を使用して実施する。Ｏ−及びＮ−保護基の導入、次の還元及び引き続いてのＯ−保護基の除去も自体公知の方法で、例えば下記実施例で詳説するようにして実施する。
【００５７】
式２の化合物の製造は、式中Ｘ＝Ｏ及び任意の所望の置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂの式２＊の化合物の例で示すが、有利には下記反応図式３により実施する。
【００５８】
図式３：
式中Ｘ＝Ｏ（酸素）及び任意の所望の置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂ（式中には記載してない）の化合物２＊の製造
【００５９】
【化９】
2005500372.tif 000010
【００６０】
前記図式３で、Ｘ＝Ｏ（酸素）の式２＊の７，８−ジオールのエナントマー選択合成を例として示す。図式３中、基Ｙは好適な脱離基、例えばハロゲン原子、有利には塩素又は１−４Ｃ−アルコキシ基、有利にはメトキシである。アシル化は当業者に公知の方法で、脱離基が塩素原子である場合には有利にはビス（トリメチルシリル）ソーダアマイド又はポタサマイドを使用して実施する。
【００６１】
アシル化の次の酸化も、自体慣用な条件下でクロロアニル、空中酸素、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン又は二酸化マンガンを酸化剤として使用して実施する。次の保護基脱離及び環化に関しては、使用される補助酸に関して特定条件を満たすべきである。有利には補助酸として蟻酸を使用する。
【００６２】
ジオールへの還元は、−既に図式２による還元の場合のように−標準条件下で実施する（例えばＷＯ９８／５４１８８参照）が、ここで例えば水素化硼素ナトリウムを還元剤として使用し、これを用いて前記７，８−トランス−ジオールが９０％以上のジアステレオマー純度で得られる。純粋なエナントマーの詳細な製造及び単離に関しては、例えばＷＯ００／１７２００中の適切な詳細を参照にされたい。図式２及び３に記載の出発化合物は公知であるか（例えば、ＥＰ−Ａ−２９９４７０、Ｋａｍｉｎｓｋｉその他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２８、８７６〜８９２、１９８９、３２、１６８６〜１７００及び１９９１、３４、５３３〜５４１及びＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９６、１０８、５８９〜５９１参照）又は公知化合物と同様に、例えば下記反応図式４により製造することができる。
【００６３】
図式４：
図式３（式中、Ｒ１、Ｒ２＝メチル及び種々の置換基Ｒ３ｂ）により必要な出発化合物の例として製造
【００６４】
【化１０】
2005500372.tif 000011
【００６５】
８−ベンジルオキシ−６−ブロモイミダゾピリジンを得るための反応は、当業者に公知であるような方法で実施する。臭素原子のエチルエステル基への変換は、種々の方法で、例えばヘック反応（Ｐｄ（ＩＩ）、一酸化炭素及びエタノールを用いて）を用いて又は６位のメタレーション（リチウム又はマグネシウムを用いて）及び引き続いてのグリニャール反応により実施することができる。メタレーションにより、６位にその他の所望の基Ｒ３ｂ、例えば弗素、塩素又はカルボキシル基を導入することもできる。エステル基から出発して、６位にその他の所望の基Ｒ３ｂ、例えばヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル基（特にヒドロキシメチル基）を、エステル基を水素化アルミニウムリチウムを用いて還元により又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル基（特に１−４Ｃ−アルコキシメチル基）を図式４で概説したような引き続いてのエーテル化により、導入することができる。
【００６６】
脱ベンジル化／還元も、自体公知の方法で、例えば水素／Ｐｄ（Ｏ）を用いて実施する。式中Ｒ３ｂ＝−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２の化合物が所望される場合には、自体公知の適切な誘導（エステルのアミドへの転換）は、８−ベンジルオキシ−６−エトキシカルボニル化合物の段階で又は脱ベンジル化／還元後又はその代わりにもっと後の時点で、例えばアシロインの段階で実施することができる（図式２及び３参照）。
【００６７】
種々の置換基Ｒ１及びＲ２を有する出発化合物は公知であるか又は−例えば図式４を基にして−公知化合物と同様に自体公知の方法で製造することができる。その代わりに誘導を化合物２の段階で実施することもできる。従って、例えばＲ２＝Ｈの化合物から出発して、式中Ｒ２＝ＣＨ２ＯＨ（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応及び次の還元により）、式中Ｒ２＝Ｃｌ又はＢｒ（塩素化又は臭素化により）、式中Ｒ２＝プロピニル（相応するブロモ化合物からＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応を用いて）又は式中Ｒ２＝アルコキシカルボニル（相応するブロモ化合物からＨｅｃｋカルボニル化により）の化合物を製造することができる。
【００６８】
式３の化合物のエポキシド化は慣用のエポキシド化剤を用いて、有利には過酸化水素を用いて実施することができる。
【００６９】
式３の化合物は、式５
【００７０】
【化１１】
2005500372.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍは前記したものを表し、ＸはＯ（酸素）又はＮ−Ｐｒｏｔである］の化合物から、自体公知の方法で除去（脱水）により、有利には酸性触媒及び／又は好適な脱水剤を用いて製造することができる（例えばＰａｔａｉ−Ｒａｐｐａｐｏｒｔ、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ、第２巻、６４１〜７１８頁、ニューヨーク、Ｗｉｌｅｙ、１９７１参照）。例として、実施例中で式５の化合物の製造を記載する。
【００７１】
次ぎに実施例につき本発明を詳説するが、本発明はこれに制限されるものではない。同様に、式１のその他の化合物も、その製造を詳説してないが、同様にして当業者に公知の方法で当業者に慣用の工程技術を使用して製造することができる。略語ｍｉｎは分を表し、ｈは時間を表し、ｍ．ｐ．は融点を表す。
【００７２】
実施例
式１の最終生成物
１．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−エポキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］−［１，７］ナフチリジン９８．０ｇを窒素下で湿気を排除して氷冷却してジクロロメタン７２０ｍｌ中に懸濁させる。トリブチルホスフィン７９ｍｌの添加後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート６０ｍｌを内部温度５℃で４５分間にわたって滴加する。添加完了後、橙色溶液を氷冷却しながら更に２０分間攪拌する。反応混合物を氷水１ｌに加え、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機相を回転蒸発器（浴温＜４０℃）で約１／１０の容量に濃縮すると、生成物の結晶化が始まる。次いでｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍｌを攪拌しながら徐々に滴加する。１時間氷冷却しながら攪拌後、沈殿を吸引濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで洗浄する。生成物を真空乾燥炉中で４０℃で乾燥させて恒量にする。標題化合物８６．０ｇ（９２％）が融点２０５〜２０６℃の無色固体として単離される。
【００７３】
２．ｒｅｌ−（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−エポキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（ラセミ体）
ｒａｃ−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（ラセミ体）０．６４ｇ（２ミリモル）をアセトニトリル３ｍｌ及びメタノール１ｍｌ中に溶解させ、炭酸カリウム０．１８ｇ（１．２ミリモル）で処理する。次いで過酸化水素溶液（水中３０％）０．２ｍｌを氷冷却しながら徐々に滴加する。次いで混合物を室温に加温するに任せ、１６時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。残分をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤ジエチルエーテル／トリエチルアミン９：１）。ジエチルエーテルから晶出後、標題化合物８０ｍｇ（１２％）が無色固体として単離される（融点２２２℃）。
【００７４】
式２の出発生成物
Ａ．（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン（ＷＯ００／１７２００、例Ｂ１）１４０ｇをアルゴン下で湿気を排除してジクロロメタン１１００ｍｌ中に懸濁させる。トリエチルアミン７０ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジン２．５ｇの添加後、ジクロロメタン７０ｍｌ中の塩化ピバロイル６２ｍｌの溶液を、反応混合物の温度が３０℃より上に上昇しないようにして（水浴で冷却）滴加する。一夜攪拌後、混合物を氷水１ｌに加え、更に１０分間冷時攪拌する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（３×３００ｍｌ）で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。帯黄色油状物２２０ｇが得られ、これをｔ−ブチルメチルエーテル６００ｍｌを用いて晶出させる。冷時２時間攪拌後、固体を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで洗浄し、濾渣を真空乾燥炉中で乾燥させて恒量にする。標題化合物１７５ｇ（９７％）が融点１８５〜１８７℃の僅かに帯黄色固体として得られる。
【００７５】
Ｂ．（８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン１７５ｇをアルゴン下で湿気を排除して機械的に攪拌しながらトルエン２２００ｍｌ中に溶解させる。次いで半分の量の塩化アセチル（全部で１３０ｍｌ）を氷冷却しながら３０分にわたって滴加する。次いで氷浴を除去後、半分の量のトリエチルアミン（全部で２５０ｍｌ）を１０℃で４０分間にわたって滴加する（３０℃に温まる）。この温度で１５分間後、指示した試薬の二番目の半分の量を用いて記載したようにして方法を繰り返す。次いで混合物を攪拌しながら氷水１ｌに加える。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出する。合せた有機相を水（３×４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。黄褐色の残分をｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌを用いて晶出させる。冷時１時間攪拌後、濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで洗浄し、濾渣を真空乾燥炉中で乾燥させて恒量にする。標題化合物１８６ｇ（９５％）が融点１６８〜１７０℃の帯黄色固体として単離される。
【００７６】
Ｃ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン１６５ｇを機械的に攪拌しながらイソプロパノール２．０ｌ中に懸濁させる。次いでシアノ水素化硼素ナトリウム４７．８ｇを氷冷却しながら導入する。メチルオレンジ２０滴を添加後、メタノール性塩化水素溶液を赤色への色変化が持続するまで徐々に滴加する（約１５０ｍｌ、１時間、反応混合物は１６℃に温まる）。更に２０分後、氷水１．５ｌ及びジクロロメタン１ｌに加え、アンモニア溶液（２５％）で中和する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン２５０ｍｌで抽出する。合せた有機相を水（３×１．５ｌ）で再抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発器で蒸発させる。アセトンで共蒸発させ（×３）、残分を高真空中で乾燥させることによって、標題化合物１６０ｇ（９０％）が融点１０３〜１０５℃の無色泡状物として得られ、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
【００７７】
Ｄ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン１６０ｇを攪拌しながらメタノール０．７ｌ中に溶解させ、炭酸カリウム４０ｇで処理する。約１０分後、生成物が反応混合物から沈殿し始める。室温で１時間攪拌後、氷水１．８ｌ中の塩化アンモニウム２００ｇの溶液に加える。氷浴温度で更に１時間攪拌し、次いで沈殿した固体を吸引濾過し、少量のメタノール（８０ｍｌ）で洗浄する。真空乾燥炉中で５０℃で乾燥後、標題化合物９２．０ｇ（７３％）が融点２６０〜２６１℃の無色固体として単離され、これを更に精製しないで次の工程に使用する。代わりに、標題化合物を例５及び６により製造することもできる。
【００７８】
Ｅ．（８Ｒ，９Ｒ）−８，１０−ジアセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン５０ｇ（ＷＯ００／１７２００、例Ｂ１）を窒素下で湿気を排除してジクロロメタン４５０ｍｌ中に溶解させる。先ず半分の量の塩化アセチル（全部で４６．６ｍｌ）を室温で滴加する。次いで半分の量のトリエチルアミン（全部で４５ｍｌ）を氷冷却しながら３０分間にわたって滴加する。室温で１時間攪拌後、指示した試薬の二番目の半分の量を用いて方法を繰り返す。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水を用いて加水分解する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。黄褐色の残分を更に２回トルエンで共蒸発させ、標題化合物６４ｇが褐色油状物として単離され、これを次の工程に更に精製せずに使用する。
【００７９】
Ｆ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（８Ｒ，９Ｒ）−８，１０−ジアセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン（粗生成物）６４ｇをメタノール２５０ｍｌ中に溶解させる。水素化硼素ナトリウム１２．３ｇを氷冷却しながら導入する。１時間攪拌後、炭酸カリウム２３ｇを反応混合物を加え、室温で更に２時間攪拌する。次いで氷水を加え、沈殿を吸引濾過する。沈殿をアセトン及びエーテルで洗浄後、標題化合物３７ｇを単離する。
【００８０】
式３の出発化合物
Ｉ．（９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
エチル（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオネート９．７ｇ（５１．６ミリモル）、２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オン８．５ｇ（５１．６ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．２６ｇ（１．３ミリモル）を水分離器中でトルエン５０ｍｌで環流下で加熱する。水がもはや分離しなくなったら、反応混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン１００ｍｌで希釈する。次いでカリウムｔ−ブトキシド７．２４ｇ（６４．５ミリモル）を導入し、混合物を室温で１６時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液１５０ｍｌを反応混合物に加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチル３００ｍｌで抽出する。合わせた有機相を水２５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。標題化合物１３．２７ｇ（８８％）が赤褐色油状物として単離される。分析試料はジエチルエーテルを用いる結晶化により得られる（赤色固体、融点１３４℃）。
【００８１】
ＩＩ．（９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
（９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン６３．５ｇ（０．２２モル）をトルエン２５０ｍｌ及びテトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶解させ、０℃に冷却する。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン５９ｇ（０．２６モル）を１０ｇの少量宛機械的に攪拌しながら１時間にわたって導入する。反応混合物を室温で１６時間攪拌する。次いで０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．２ｌ及び酢酸エチル１ｌを滴加する。有機相を分離し、水で洗浄する。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。残分を０℃でメタノール３００ｍｌ中で晶出させる。固体を吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させる、標題化合物２０ｇ（３２％）が僅かに黄色の固体として単離される（融点１０３〜１０５℃）。
【００８２】
ＩＩＩ．ｒａｃ−７−アセトキシ−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
ｒａｃ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン９０ｇ（０．３１モル）を無水酢酸２５０ｍｌ中に懸濁させ、メタンスルホン酸２０ｍｌで処理する。次いで混合物を環流下で３時間加熱する。冷却後、無水酢酸を真空中で蒸留し、油状残分を水２００ｍｌに加える。混合物のｐＨを攪拌しながら濃アンモニア溶液の添加によりｐＨ９にする。水２００ｍｌの添加後、塩化メチレンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。残分をジエチルエーテルを用いて晶出させ、沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。標題化合物８５．４ｇ（７４％）が黄色固体として単離される（融点２３７〜２３９℃）。
【００８３】
ＩＶ．（９Ｓ）−７−アセトキシ−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン８．７ｇ（０．０３モル）を無水酢酸４９ｍｌ中に懸濁させ、メタンスルホン酸２ｍｌで処理し、環流下で加熱する。３０分後、再びメタンスルホン酸２ｍｌを加える。１時間後、反応混合物を氷水２５０ｍｌに加え、濃アンモニア溶液の添加により中和する。塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。残分をジエチルエーテルを使用して晶出させ、沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。標題化合物７．２ｇ（６５％）が黄色固体として単離される（融点２３７〜２３９℃）。
【００８４】
Ｖ．ｒｅｌ−（７Ｓ，９Ｓ）−１０−アセチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（ラセミ体）
ｒａｃ−７−アセトキシ−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン１２．２ｇ（３２．５モル）をメタノール５０ｍｌ及びジクロロメタン１０ｍｌ中に溶解する。次いで水素化硼素ナトリウム５．０ｇ（１３２ミリモル）を０℃で２時間にわたって導入し、飽和塩化アンモニウム溶液３０ｍｌを加える。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。残分をジエチルエーテルを用いて晶出させる。標題化合物８．２ｇ（７５％）が無色固体として単離される（融点２１７℃）。
【００８５】
ＶＩ．ｒａｃ−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（ラセミ体）
ｒｅｌ−（７Ｓ，９Ｓ）−１０−アセチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（ラセミ体）６．０ｇ（１７．９ミリモル）をジクロロメタン１００ｍｌ及びトリエチルアミン２０ｍｌ中に溶解させる。次いでジクロロメタン５ｍｌ中の塩化メタンスルホニル２．９ｇ（２５ｍｌ）の溶液を氷冷却しながら３０分間にわたり滴加する。２時間後、混合物を水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。残分をジエチルエーテルを用いて晶出させる。標題化合物４．８ｇ（８５％）が僅かに褐色の固体として単離される（融点１７０℃）。
【００８６】
本発明による式１の化合物の式４の活性化合物の製造用の使用
ａ）（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−エポキシ−２，３−ジメチル−７，８，９、１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン８５．０ｇを攪拌しながら２−メトキシエタノール８００ｍｌ中に懸濁させる。反応混合物を氷浴を用いて５℃に冷却後、燐酸１．６ｍｌを滴加する。１５時間攪拌後、更に燐酸１．６ｍｌを加え、混合物を０℃で２日間放置する。次いで氷水１ｌ及びジクロロメタン１ｌの混合物に加え、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３×３００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発器で蒸発させる。残分をアセトンで更に３回共蒸発させ、高真空中で乾燥させる。標題化合物９４．０ｇ（９０％）が無色泡状物として得られる（ジアステレオマー比９５：５、ＨＰＬＣ）。粗生成物を更に精製せずに次の工程に使用する。
【００８７】
ｂ）（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン９４．０ｇを攪拌しながら２−アミノエタノール５００ｍｌ中に懸濁させ、炭酸カリウム６．０ｇで処理する。反応混合物を９０℃に１時間加熱する。次いで氷浴を使用して冷却し、氷水１．５ｌ及びジクロロメタン７００ｍｌの混合物に加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（４×３００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（４×５００ｍｌ）及び飽和塩化アンモニア溶液で洗浄し、硫酸ナトリム上で乾燥させ、回転蒸発器で蒸発させる。残分を更に３回アセトンで共蒸発させ、高真空中で乾燥させる。粗生成物８８．０ｇが得られ、これをアセトン３００ｍｌ中に溶解させ、アセトン１００ｍｌ中のマレイン酸２７．０ｇの溶液で攪拌しながら処理する。冷蔵庫で一夜放置後、沈殿固体を吸引濾過し、冷アセトン１２０ｍｌで洗浄し、真空乾燥炉中で乾燥して恒量にする。標題化合物のマレイン酸塩８８．０ｇが無色固体として得られる。この化合物８５．０ｇをアセトン３５０ｍｌ及び水３５０ｍｌ中に機械的に攪拌しながら懸濁させる。次いで水２０ｍｌ中の水酸化ナトリウム１４．０ｇの溶液を滴加し、次いで更に水５００ｍｌを滴加し、懸濁液を氷浴温度で１時間攪拌する。沈殿を吸引濾過し、水及びアセトンで中性になるまで洗浄し、真空炉中で５０℃で乾燥させる。無色固体６４．０ｇが得られ、これを攪拌しながら６０℃で酢酸エチル１８０ｍｌから沈殿させる。真空乾燥炉中で乾燥後、標題化合物５７．５ｇ（６８％）が、融点１２９〜１３１℃の無色固体として単離される。
【００８８】
商業上の利用
式１の化合物及びその塩は、国際特許出願ＷＯ９８／４２７０７、ＷＯ９８／５４１８８、ＷＯ００／１７２００、ＷＯ００／２６２１７及びＷＯ００／６３２１１で開示されているような、活性化合物及び構造的にこれと類似の式２の化合物の製造用の貴重な中間生成物である。
【国際公開パンフレット】
2005500372.tif 000017
2005500372.tif 000018
2005500372.tif 000019
2005500372.tif 000020
2005500372.tif 000021
2005500372.tif 000022
2005500372.tif 000023
2005500372.tif 000024
2005500372.tif 000025
2005500372.tif 000026
2005500372.tif 000027
2005500372.tif 000028
2005500372.tif 000029
2005500372.tif 000030
2005500372.tif 000031
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2005500372.tif 000033
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2005500372.tif 000039
2005500372.tif 000040
2005500372.tif 000041
2005500372.tif 000042
2005500372.tif 000043
【国際調査報告】
2005500372.tif 000044
2005500372.tif 000045