(57)【要約】１，２−置換５−ピロリジノン化合物、および１つ以上のこのような化合物を使用するまたはそれを含む治療方法および医薬組成物が提供される。本発明の化合物は、早期陣痛、月経困難症、喘息、高血圧症、不妊症または生殖能力障害、望まれない血液凝固、子癇前症または子癇、好酸球障害、性機能障害、骨粗鬆症およびその他の破壊性骨疾患または障害、腎機能障害、免疫不全障害、眼球乾燥症、魚鱗癬、眼内圧上昇、睡眠障害、または胃潰瘍、炎症性障害、およびプロスタグランジンファミリーの化合物に関連したその他の疾患および障害を治療または予防することを含む種々の治療法のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005533043.tif 000084
（式中、
Ａは水素またはヒドロキシであり、
Ｂは３〜８個の環原子と少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳ環原子とを有する任意に置換された炭素環式アリールおよび任意に置換されたヘテロ脂環、あるいは５または６個の環原子と少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳ環原子とがある単環を有するヘテロ芳香族基から選択され、
Ｕは（ＣＨ2）p（式中、ｐは０、１、および２から選択される。）であり、
ＶおよびＱはそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、−ＣＲ1Ｒ2−Ｗ（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、あるいはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と共にＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成でき、
Ｗは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。）であり、
ＶおよびＱの少なくとも１つが水素以外である。）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ａが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが任意に置換された炭素環式アリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが任意に置換されたフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩ
【化２】
2005533043.tif 000085
（式中、
ＲはＣ（＝Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシおよび任意に置換されたアルキルから選択される。）であり、あるいはＲはアミノまたは任意に置換されたアルキルアミンであり、
Ｘは酸素、イオウ、スルフィニル、スルホニル、および炭素から選択され、
ｎは０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｕは（ＣＨ2）p（式中、ｐは０、１、および２から選択される。）であり、
ＶおよびＱはそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、および−ＣＲ1Ｒ2−Ｗ（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、あるいはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と共にＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成でき、
Ｗは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。）から選択され、
ＶおよびＱの少なくとも１つが水素以外である。）を有する請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
ｎが１または２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩ
【化３】
2005533043.tif 000086
（式中、
ＲはＣ（＝Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、および任意に置換されたアルキルから選択される。）であり、あるいはＲはアミノまたは任意に置換されたアルキルアミンであり、
Ｕは（ＣＨ2）p（式中、ｐは０、１、および２から選択される。）であり、
ＶおよびＱはそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、および−ＣＲ1Ｒ2−Ｗ（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、あるいはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と共にＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成でき、
Ｗは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。）から選択され、
ＶおよびＱの少なくとも１つが水素以外である。）を有する、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
式ＩＶ、
【化４】
2005533043.tif 000087
（式中、
ＲはＣ（＝Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、および任意に置換されたアルキルから選択される。）であり、あるいはＲはアミノまたは任意に置換されたアルキルアミンであり、
ｎは０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｕは（ＣＨ2）p（式中、ｐは０、１、および２から選択される。）であり、
Ｑは好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル、好ましくは２〜約１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアルケニル、好ましくは２〜約１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、および−ＣＲ1Ｒ2−Ｗ（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、あるいはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と共にＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成でき、
Ｗは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。）である。）を有する、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
ｐが０である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｖ、
【化５】
2005533043.tif 000088
（式中、
ＲはＣ（＝Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、および任意に置換されたアルキルから選択される。）であり、あるいはＲはアミノまたは任意に置換されたアルキルアミンであり、
ｎは０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｑは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、または任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、および−ＣＲ1Ｒ2−Ｗ（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、あるいはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と共にＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成でき、
Ｗは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。）から選択される。）を有する請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
ｎが１でありＲがパラ位置換基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ12アルキル、あるいは任意に置換されたアリールアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒが「パラ」位にある−Ｃ（Ｏ）ＯＨであってｎが１であり、ＱがＣＲ1Ｒ2−Ｗ（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、あるいはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と共にＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成でき、
Ｗは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。）である、請求項１０に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒが「パラ」位にある−Ｃ（Ｏ）ＯＨであってｎが１であり、ＱがＣＲ1Ｒ2−Ｗ（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、あるいはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と共にＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成でき、
Ｗは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、およびアリールから選択される。）である、請求項１０に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（１−プロピルシクロブチル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，４Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル］−４−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−エチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−エチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−７−イニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンズアミド、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ，７Ｓ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，７Ｓ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ，７Ｒ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−モルフォリン−４−イルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘプタ−１，６−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−シクロペンチル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５，５−ジメチルヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−６−シクロプロピル−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メトキシペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メトキシペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，３Ｓ）−６，６，６−トリフルオロ−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メトキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，７Ｒ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロピル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロピル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロペンチル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロペンチル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルフェニル）シクロペンチル］プロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルフェニル）シクロペンチル］プロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘプト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシノニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシノン−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）シクロブチル］プロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）シクロブチル］プロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−プロピルシクロブチル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１−プロピルシクロブチル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−（１−ベンジルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−５−シクロペンチル−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
医薬品として使用するための請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の有効量の化合物をプロスタグランジンに関連した疾患または障害に罹患しているまたは罹患しやすい哺乳類に投与するステップを含む、かかる疾患または障害を治療する方法。
【請求項１９】
哺乳類が喘息に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳類が高血圧症に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
哺乳類が望まれない血液凝固に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳類が不妊症または生殖能力障害に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳類が好酸球障害に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
哺乳類が性機能障害に罹患している、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
哺乳類が眼内圧上昇が関与する緑内障またはその他の障害に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳類が腎機能障害に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
哺乳類が免疫不全疾患または障害に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
哺乳類がＡＩＤＳに罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳類が望まれない骨量減少に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
哺乳類が早期陣痛に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
哺乳類が月経困難症に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
哺乳類が妊娠後期のメスであり子宮頚部成熟の調節の必要がある、請求項１８に記載の方法。
【請求項３３】
哺乳類が子癇前症または子癇に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
哺乳類が魚鱗癬に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項３５】
哺乳類が眼球乾燥症に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項３６】
哺乳類が睡眠障害に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項３７】
哺乳類が胃潰瘍に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項３８】
哺乳類が望まれない筋収縮に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項３９】
哺乳類が炎症性障害に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項４０】
哺乳類が勃起機能不全に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項４１】
哺乳類がヒトである、請求項１８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
哺乳類がメスである、請求項１８〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
メスが不妊症に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
メスが排卵障害に罹患している、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
哺乳類がオスである、請求項１８〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の有効量の化合物を早期陣痛、月経困難症、喘息、高血圧症、生殖能力障害、望まれない血液凝固、子癇前症、子癇、好酸球障害、望まれない骨量減少、性機能障害、腎機能障害、免疫不全障害、眼球乾燥症、魚鱗癬、眼内圧上昇、睡眠障害、または胃潰瘍、炎症性障害に罹患しているまたは罹患しやすい哺乳類に投与するステップを含む、哺乳類を治療する方法。
【請求項４７】
プロスタグランジンに関連した疾患または障害を治療する医薬品の調製のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
早期陣痛、月経困難症、喘息、高血圧症、生殖能力障害、望まれない血液凝固、子癇前症、子癇、好酸球障害、望まれない骨量減少、性機能障害、腎機能障害、免疫不全障害、眼球乾燥症、魚鱗癬、眼内圧上昇、睡眠障害、胃潰瘍または炎症性障害を治療するための医薬品の調製のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
薬学的に許容可能なキャリアと請求項１〜１６のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項５０】
化合物が、早期陣痛、月経困難症、喘息、高血圧症、不妊症または生殖能力障害、性機能障害、望まれない血液凝固、破壊性骨疾患または障害、子癇前症または子癇、好酸球障害、腎機能障害、免疫不全障害、眼球乾燥症、魚鱗癬、眼内圧上昇、睡眠障害、胃潰瘍を治療するための化合物の使用のための説明書と共にパッケージ化された、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
プロスタグランジンＥＰ４受容体作動薬、そのプロドラッグ、または前記化合物の薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、あるいは前記化合物、塩またはプロドラッグのジアステレオ異性体混合物の前記メスへの投与を含む、メスにおいて生殖能力容態を治療する方法。
【請求項５２】
容態が不妊症である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
容態が排卵障害である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
メスが排卵誘発またはＡＲＴ治療を受ける、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
プロスタグランジンＥＰ４受容体作動薬が、
式ＶＩ
【化６】
2005533043.tif 000089
（式中、
ＡはＨまたはＯＨ、好ましくはＨであり、
ＢはＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、およびＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルから選択されるが、ただしＢがアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、およびＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルである場合、Ｂに連結する未定義の結合は一重結合であり、
点線は任意の二重結合を示し、
ＲはＣ（＝Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、およびアリールから選択され、あるいはＺはアミノまたはアルキルアミン、例えば−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素およびアルキルから選択される。）、−ＮＨＳＯ2Ｒ3および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3（式中、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールの中から選択される。）から選択される。）などのアミノまたはアルキルアミンから選択される。）であり、あるいはＲはヘテロアリールであり、
Ｕは（ＣＨ2）p（式中、ｐは０、１、および２から選択される整数である。）であり、
Ｑは−ＣＲ4Ｒ5−Ｗ（式中、Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、ハロゲン、およびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、あるいはＲ4およびＲ5はそれらが結合する炭素と共にＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成でき、
Ｗは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、およびヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。）である。）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩の中から選択される、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
プロスタグランジンＥＰ４受容体作動薬が、式ＶＩ（式中、ＡはＨであり、ＢはＢが一重結合によって連結されるＣ1〜Ｃ6アルキルであり、ＲはＣ（＝Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは水素と、ヒドロキシと、アルコキシ、例えば−Ｏ−アルキルおよびアルキルとから選択され、あるいはＺはアミノまたはアルキルアミン、例えば−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素またはアルキルから選択される。）、−ＮＨＳＯ2Ｒ3および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3（式中、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールの中から選択される。）から選択される。）であり、Ｕは（ＣＨ2）p（式中、ｐは０である。）であり、Ｑは−ＣＲ4Ｒ5−Ｗ（式中、Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、ハロゲン、およびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
ＷはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択される。）である。）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩の中から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
プロスタグランジンＥＰ４受容体作動薬が、式ＶＩ（式中、ＡはＨであり、ＢはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、ＲはＣ（＝Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは水素、ヒドロキシ、アルコキシから選択される。）であり、あるいはＲはヘテロアリールであり、Ｕは（ＣＨ2）p（式中、ｐは０である。）であり、Ｑは−ＣＨ2−Ｗ（式中、ＷはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される。）である。）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
プロスタグランジンＥＰ４受容体作動薬が、式ＶＩ（式中、ＡはＨであり、ＢはアリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、−ＣＨ2−アリール、および−ＣＨ2−ヘテロアリールから選択され、Ｂが一重結合によって連結され、ＲはＣ（＝Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは水素、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択される。）であり、あるいはＲはヘテロアリールであり、Ｕは（ＣＨ2）p（式中、ｐは０である。）であり、Ｑは−ＣＨ2−Ｗ（式中、ＷはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。）である。）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩の中から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
プロスタグランジンＥＰ４受容体作動薬が、式ＶＩ（式中、ＡはＨであり、Ｂは置換アリールであり、Ｂが一重結合によって連結され、ＲはＣ（＝Ｏ）Ｚ（式中、Ｚはヒドロキシである。）であり、Ｕは（ＣＨ2）p（式中、ｐは０である。）であり、Ｑは−ＣＲ4Ｒ5−Ｗ（式中、Ｒ4およびＲ5は独立してＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、あるいはＲ4およびＲ5はそれらが結合する炭素と共にＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成でき、ＷはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリール、および置換フェニルから選択される。）である。）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩の中から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
プロスタグランジンＥＰ４受容体作動薬が、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−６−シクロプロピル−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘプタ−１，６−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシノン−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸から成る群、およびその薬学的に許容可能な塩より選択される、請求項５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願明細書は、参照によってここに編入する２００２年６月１０日に出願された米国特許仮出願第６０／３８７，３４０号、および２００３年３月３日に出願された米国特許仮出願第６０／４５１，８０４号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、置換１，２−置換５−ピロリジノン化合物、および１つ以上のこのような化合物を使用するまたはそれを含む治療方法および医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、早期陣痛、排卵誘発、子宮頚部成熟、月経困難症、喘息、高血圧症、不妊症または生殖能力障害、望まれない血液凝固、子癇前症または子癇、好酸球障害、勃起機能不全をはじめとする性機能障害、骨粗鬆症およびその他の破壊性骨疾患または障害、腎機能障害（急性および慢性）、免疫不全障害または疾患、眼球乾燥症、魚鱗癬などの皮膚障害、緑内障に関連するような眼内圧上昇、睡眠障害、潰瘍、炎症性障害およびその他の疾患、およびプロスタグランジンとその受容体に関連した障害をはじめとする種々の治療法のために有用である。本発明は、不妊障害の治療のための方法およびプロスタグランジンＥＰ４受容体作動薬を含む医薬組成物をさらに提供する。具体的には本発明は、排卵誘発、特に排卵トリガーのための方法および医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロスタノイドファミリーに属するプロスタグランジン（ＰＧ）は、異なる受容体サブタイプによって仲介される（コールマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）ら著、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９４、４６（２）、２０５〜２２９ページ）平滑筋の収縮および弛緩、神経伝達物質放出の阻害および亢進、脂肪分解の阻害、胃液分泌の阻害、炎症媒介物放出の阻害などの多様な生物活性を有することが知られている（Ｊ．Ｃ．エメット（Ｅｍｍｅｔｔ）編「総合薬品化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」）第３巻よりコールマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）ら著「プロスタノイドおよびそれらの受容体（Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」６４３〜７１４ページ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ、１９９０）。プロスタグランジンＥＰ受容体の４つのサブタイプ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４が同定されている。米国特許第５，６０５，８１４号および第５，７５９，７８９号明細書も参照されたい。
【０００４】
ＥＰ受容体の各タイプおよびサブタイプが欠損しているノックアウトマウスは、排卵、血圧制御、動脈管閉鎖、および骨吸収などの種々の機構におけるこれらの受容体の異なる役割を示した（ウシクビ（Ｕｓｈｉｋｕｂｉ）ら、２０００、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、８３、２７９〜２８５）。ＥＰ２についてネコの気管における平滑筋弛緩、ＥＰ４について血管拡張（ガーディナー（Ｇａｒｄｉｎｉｅｒ）、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．、１９８６、８７、４５〜５６；コールマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）ら、１９９４、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、４６（２）、２０５〜２２９）、そしてＥＰ４について抗炎症活性（タカヤマ（Ｔａｋａｙａｍａ）ら、２００２、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７７、４６、４４１４７〜４４１５４）などのＥＰ受容体のさらに別の役割が報告されている。腎臓プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、腎糸球体微小循環および直血管を拡張して腎髄質に補給し、遠位尿細管において塩と水の輸送を調節することにより、正常な腎機能にとって極めて重要である。
【０００５】
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、ＥＰ受容体のあらゆるサブタイプの天然リガンドである。したがって内因性プロスタグランジンによって、ＥＰ受容体のサブタイプの１つに対する選択的効果を得ることは不可能である。
【０００６】
これらの受容体の特定のプロスタノイド受容体およびモジュレーターについては、広く報告されている（「エイコサノイド：生物工学から治療上の応用まで（Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ、１４：８３〜８７（１９９６）；Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１１２：７３５〜７４０（１９９４）；国際公開第９６／０６８２２号パンフレット；国際公開第９７／００８６３号パンフレット；国際公開第９７／００８６４号パンフレット；国際公開第９６／０３３８０号パンフレット；ＥＰ  ７５２４２１号明細書；米国特許第６，２１１，１９７号明細書；米国特許第４，２１１，８７６号明細書；米国特許第３，８７３，５６６号明細書；および（Ｂｅｎｎｅｔｔ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９（５）：７１５〜７１７（１９７６）。
【０００７】
特定のプロスタグランジンリガンドおよび類似体が、プロスタグランジンに関連した生物活性を提供していると報告されている（米国特許第６，２８８，１２０号明細書、米国特許第６，２１１，１９７号明細書、米国特許第４，０９０，０１９号明細書、米国特許第４，０３３，９８９号明細書、米国特許第４，００３，９１１号明細書）。Ｅ型プロスタグランジンは、プロスタグランジンＥ受容体との相互作用を通じて仲介されると報告されている。また特定の化合物が、ＥＰ４作動薬として報告されている（国際公開第０２／２４６４７号パンフレット、ＥＰ  １１１０９４９Ａ１号明細書、国際公開第０３／００９８７２号パンフレット、および国際公開第０３／００７９４１号パンフレット）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
プロスタグランジンファミリーの化合物に関連した疾患および障害の治療のための新しい化合物および方法を有することが、望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
我々は、今や、早期陣痛、排卵誘発、子宮頚部成熟、月経困難症、喘息、高血圧症、不妊症または生殖能力障害、望まれない血液凝固、子癇前症または子癇、好酸球障害、勃起機能不全をはじめとする性機能障害、骨粗鬆症およびその他の破壊性骨疾患または障害、腎機能障害（急性および慢性）、免疫不全障害または疾患、眼球乾燥症、魚鱗癬などの皮膚障害、緑内障に関連するような眼内圧上昇、睡眠障害、潰瘍、炎症性障害およびその他の疾患、およびプロスタグランジンファミリーの化合物およびそれらの受容体に関連した障害を緩和する、予防する、および／または治療することをはじめとする、種々の治療法のために有用である置換１，２−置換５−ピロリジノン化合物を発見した。
【００１０】
本発明は、ＥＰ４受容体作動薬、その異性体、前記作動薬または異性体のプロドラッグ、あるいは前記作動薬，異性体またはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む、哺乳類において特に排卵、特に排卵トリガーを誘発する方法を提供する。
【００１１】
本発明の化合物は、
式Ｉ、
【化１】
2005533043.tif 000002
（式中、
Ａは水素またはヒドロキシであり、
Ｂは任意に置換された炭素環式アリールと、３〜８個の環原子および少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳ環原子を有する任意に置換されたヘテロ脂環と、５〜６個の環原子および少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳ環原子の単環を有するヘテロ芳香族基とを含む群またはそれらから成る群から選択され、
Ｕは（ＣＨ2）p（式中、ｐは０、１、および２から選択される。）であり、
ＶおよびＱはそれぞれ独立して、水素、好ましくは１〜約１２個の個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル、好ましくは２〜約１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアルケニル、好ましくは２〜約１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、および−ＣＲ1Ｒ2−Ｗ（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはＨから選択され、あるいはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と共に任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意に置換されたＣ3、Ｃ4またはＣ5シクロアルキルを形成でき、
Ｗは水素、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたアリールＣ1〜Ｃ6アルキルを含む群またはそれらから成る群から選択される。）を含む群またはそれらから成る群から選択され、
ＶおよびＱの少なくとも１つは水素以外である。）のもの、およびその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００１２】
式Ｉにおいて好ましくは置換基Ｂは、例えばカルボキシレートによって置換された（例えば−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである。））、アミドなど（例えば−ＣＯＮＨＲ（式中、ＲはＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである。）によって置換された、置換炭素環式アリール、ヘテロ脂環またはヘテロ芳香族基などの環状基である。
【００１３】
式Ｉの好ましい化合物としては、置換基Ａが水素であり、および／または置換基Ｂが任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたフラン、あるいは
式ＩＩ、
【化２】
2005533043.tif 000003
（式ＩＩ中、
Ｕ、Ｖ、およびＱは上の式Ｉで定義されるものと同一であり、
Ｘは酸素、イオウ、スルフィニル（ＳＯ）、スルホニル（ＳＯ2）、および炭素から選択され、好ましくはメチレン（−ＣＨ2−）であり、
ＲはＣ（＝Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは水素と、ヒドロキシと、好ましくは−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルである−Ｏ−アルキルなどのアルコキシ（すなわちメチル、エチル、プロピルまたはブチルエステルをはじめとするＣ1〜Ｃ4エステルを提供するために）と、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキルである任意に置換されたアルキルとを含む群またはそれらから成る群から選択される。）であり、あるいはＲは−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素または任意に置換されたアルキル、好ましくは１〜６を有するＣ1〜Ｃ6アルキルである。）などのアミノまたはアルキルアミンであり、
ｎは０、１、２、３、４（利用可能なフェニル環の位置が全て水素置換される場合）および５から選択される整数であり、好ましくはｎは０、１、および２から選択される。）の化合物などの特に任意に置換されたフェニルである任意に置換された炭素環式アリール基である化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００１４】
上の式ＩおよびＩＩの好ましい化合物としては、
式ＩＩＩ、
【化３】
2005533043.tif 000004
（式ＩＩＩ中、
Ｕ、Ｑ、およびＶは式Ｉで定義したものと同一であり、Ｒは式ＩＩで定義したものと同一である。）の化合物などのピロリジノン環窒素置換基の構成要素としてパラ置換フェニル部分を有するもの、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００１５】
また好ましいのは、
式ＩＶ、
【化４】
2005533043.tif 000005
（式ＩＶ中、
Ｕは式Ｉで定義されたものと同一であり、
Ｒおよびｎは式ＩＩで定義されたものと同一であり、
Ｑは好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル、好ましくは２〜約１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアルケニル、好ましくは２〜約１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリールアルキルおよび−ＣＲ1Ｒ2−Ｗ、（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立してＨおよび任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはＨまたはメチルから選択され、あるいはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と共に任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意に置換されたＣ3、Ｃ4またはＣ5シクロアルキルを形成でき、
Ｗは水素、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたアリールアルキルを含む群またはそれらから成る群から選択される。）を含む群またはそれらから成る群から選択される。）の化合物などの置換基ＱおよびＶの１つが水素でありその他が非水素基である上式の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩である。
【００１６】
また好ましいのは、
式Ｖ、
【化５】
2005533043.tif 000006
（式Ｖ中、
Ｒおよびｎは式ＩＩで定義されたものと同一であり、
Ｑは好ましくは１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜９個の炭素原子（例えばペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはノニル部分）を有する任意に置換された（直鎖または分枝鎖）アルキル、好ましくは２〜約１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアルケニル、好ましくは２〜約１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、例えば任意に置換されたベンジルまたはフェネチルなどの任意に置換されたアリールアルキル、および−ＣＲ1Ｒ2−Ｗ（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはＨまたはメチルから選択され、あるいはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と共に任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意に置換されたＣ3またはＣ4シクロアルキルを形成でき、
Ｗは水素、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたアリールＣ1〜Ｃ6アルキルを含む群またはそれらから成る群から選択される。）を含む群またはそれらから成る群から選択される。）の化合物などのＵが不在（ｐ＝０）であることによりアリル型アルコールが提供される上式の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩である。
【００１７】
一群の好ましい本発明の化合物としては、ＲがＣ（＝Ｏ）ＯＨで「パラ」置換基であり、ｎが１である式Ｖの化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物の別の好ましい一群としては、
ＲがＣ（＝Ｏ）ＯＨで「パラ」置換基であり、
ｎが１であり、
Ｑが任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、および−ＣＲ1Ｒ2−Ｗ（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはＨまたはメチルから選択され、あるいはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と共に任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意に置換されたＣ3またはＣ4シクロアルキルを形成でき、
Ｗは水素、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ1〜Ｃ6アルキルを含む群またはそれらから成る群から選択される。）を含む群またはそれらから成る群から選択される式Ｖの化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００１９】
本発明の化合物の別のより好ましい一群としては、ＲがＣ（＝Ｏ）ＯＨで「パラ」位であってｎが１であり、
Ｑが−ＣＲ1Ｒ2−Ｗ（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはＨまたはメチルから選択され、あるいはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と共に任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意に置換されたＣ3またはＣ4シクロアルキルを形成でき、
Ｗは水素、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および任意に置換されたアリールを含む群またはそれらから成る群から選択される。）である式Ｖの化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００２０】
一実施態様によれば、本発明の化合物は、標準プロスタグランジンＥＰ２受容体結合アッセイにおいて結合活性を示す。例証的アッセイについては続く実施例８１で述べる。
【００２１】
一実施態様に従って、本発明の化合物は、ＥＰ４受容体に対する選択的結合を示すこともできる。
【００２２】
上述のように、本発明の置換１，２−置換５−ピロリジノン化合物は、プロスタグランジンファミリーの化合物に関連した疾患および障害の治療のために有用である。本発明の治療法は一般に、ここで開示されるように、それを必要とする哺乳類に、有効量の１種以上の１，２−置換５−ピロリジノン化合物を投与するステップを含む。
【００２３】
本発明の１，２−置換５−ピロリジノン化合物は、特に早期陣痛、月経困難症、気管支拡張によって治療される喘息およびその他の容態、炎症、高血圧症、望まれない血液凝固およびその他の望まれない血小板活性、子癇前症および／または子癇、および好酸球関連障害に罹患しているまたは罹患しやすい哺乳類の治療（予防的治療）のために有用である。本発明の１，２−置換５−ピロリジノン化合物は、不妊症に罹患しているまたは罹患が疑われる哺乳類、特に不妊症に罹患しているメスを治療するのに有用でもある。本発明の１，２−置換５−ピロリジノン化合物は、排卵障害に罹患しているメス哺乳類の治療のために特に有益であるかもしれない。さらに本発明の１，２−置換５−ピロリジノン化合物は、体外受精または着床処置などの生殖医療を受けているメスに投与して、例えば卵胞の発達および成熟を刺激できる。１，２−置換５−ピロリジノン本発明の化合物は、勃起機能不全をはじめとする性機能障害を治療するのにも有用である。
【００２４】
本発明の好ましい１，２−置換５−ピロリジノン化合物は、望まれない骨量減少（例えば特に女性における骨粗鬆症）の治療、または別のやり方で骨形成を促進するため、およびページェット病などのその他の骨疾患の治療、骨移植の治癒または置換術などのためにも有用であろう。
【００２５】
本発明の化合物は、急性または慢性腎不全に罹患しているまたは罹患しやすい哺乳類をはじめとする腎機能障害に罹患しているまたは罹患しやすい対象の治療のためにも有用である。
【００２６】
本発明の化合物は、免疫不全障害または疾患をはじめとする免疫障害、あるいはウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症などのレトロウイルス感染症に関連した障害などをはじめとする障害に罹患している、または罹患しやすい対象の治療のためにも有用である。このような治療法によって特に恩恵を被るのは、ＡＩＤＳに罹患しているまたは罹患しやすいヒトであろう（シヴィエルゲ（Ｔｈｉｖｉｅｒｇｅ）ら、Ｂｌｏｏｄ、１９９８、９２（１）、４０〜４５）。
【００２７】
本発明の化合物は、例えばあらかじめ収縮させた分離毛様体筋の弛緩を通じて、対象の眼内圧上昇を低下させるのにもさらに有用であろう。特に緑内障、あるいは眼内圧上昇に関連したその他の障害に罹患しているまたは罹患しやすいヒトなどの哺乳類において。本発明の化合物は、眼球乾燥症に罹患しているまたは罹患しやすい哺乳類、特にヒトの治療のためにも有用であろう。
【００２８】
本発明の化合物は、例えば６５才以上のヒトなどの高齢に関連しているかもしれない睡眠障害に罹患しているまたは罹患しやすい哺乳類、特にヒトを治療するなど、対象において睡眠を促進するためにも有用であろう。
【００２９】
本発明の化合物は、性機能障害に罹患しているまたは罹患しやすい哺乳類、特に勃起機能不全に罹患している男性を治療するのにも有用であろう。
【００３０】
本発明の化合物は、血管炎症、炎症性疼痛、および痛覚過敏をはじめとする炎症性疾患または障害に罹患しているまたは罹患しやすい哺乳類を治療するのにも有用であろう。
【００３１】
本発明の化合物は、潰瘍、特に胃潰瘍に罹患しているまたは罹患しやすい哺乳類を治療するのにさらに有用であろう。このような治療法は、胃潰瘍を促進できる抗炎症剤で治療される患者において併用して実施しても良い。
【００３２】
本発明の化合物はまた、皮膚障害、特に乾燥皮膚（魚鱗癬）または皮膚発疹に罹患しているまたは罹患しやすい哺乳類、特にヒトに投与しても良い。
【００３３】
さらなる態様で、本発明は、早期陣痛、排卵誘発、子宮頚部成熟、月経困難症、喘息、高血圧症、不妊症または生殖能力障害、望まれない血液凝固、子癇前症または子癇、好酸球障害、勃起機能不全をはじめとする性機能障害、骨粗鬆症およびその他の破壊性骨疾患または障害、（急性および慢性）腎機能障害、免疫不全障害または疾患、眼球乾燥症、魚鱗癬などの皮膚障害、緑内障に関連した眼内圧上昇、睡眠障害、潰瘍、炎症性疾患または障害、およびプロスタグランジンとその受容体に関連したその他の疾患および障害をはじめとするここで開示するような疾患または容態の治療または防止（予防的治療をはじめとする）のための、特に式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの１，２−置換５−ピロリジノン化合物の使用を提供する。
【００３４】
さらにまた別の態様で、本発明は、早期陣痛、排卵誘発、子宮頚部成熟、月経困難症、喘息、高血圧症、不妊症または生殖能力障害、望まれない血液凝固、子癇前症または子癇、好酸球障害、勃起機能不全をはじめとする性機能障害、骨粗鬆症およびその他の破壊性骨疾患または障害、（急性および慢性）腎機能障害、免疫不全障害または疾患、眼球乾燥症、魚鱗癬などの皮膚障害、緑内障に関連した眼内圧上昇、睡眠障害、潰瘍、炎症性疾患または障害、およびにプロスタグランジンとその受容体に関連したその他の疾患および障害をはじめとするここで開示するような疾患または容態の治療または防止（予防的治療をはじめとする）のための医薬品の調製のための１，２−置換５−ピロリジノン化合物、特に式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物の使用を提供する。
【００３５】
本発明の好ましい方法は、ここで開示する容態に罹患しやすいまたは罹患している対象（例えば哺乳類、特にヒト）を同定および／または選択し、その後同定され選択された対象、特に不妊症、特に排卵障害、早期陣痛、喘息、高血圧症、勃起機能不全をはじめとする性機能障害、骨粗鬆症およびその他の破壊性骨疾患または障害、炎症、（急性および慢性）腎機能障害、免疫不全障害または疾患、眼球乾燥症、魚鱗癬などの皮膚障害、緑内障などに関連した眼内圧上昇、睡眠障害、潰瘍、またはプロスタグランジンに関連したその他の疾患および障害に罹患しやすいまたは罹患していると同定され選択された対象に、１つ以上の本発明の化合物を投与するステップを含む。
【００３６】
本発明は、１つ以上の１，２−置換５−ピロリジノン化合物と、当該化合物のための適切なキャリアを共に含む医薬組成物も提供する。
【００３７】
さらに別の態様では、本発明は、排卵障害をはじめとする不妊症の治療のためのプロスタグランジンＥＰ４受容体作動薬を投与するステップを含む、方法および医薬組成物を提供する。具体的には、本発明は、排卵トリガーをはじめとする排卵を誘発するための、具体的には排卵誘発のための治療またはＡＲＴ（生殖補助医療技術）治療法を受けている患者において排卵をトリガーするための、方法および医薬組成物に関する。
【００３８】
さらにまた別の態様では、本発明は、ＥＰ４作動薬が、
式ＶＩ、
【化６】
2005533043.tif 000007
（式中、
ＡはＨまたはＯＨ、好ましくはＨであり、
Ｂは好ましくはＣ3またはＣ4アルキルである任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはアリールＣ1〜Ｃ6アルコキシである任意に置換されたアリールＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、および任意に置換されたＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルを含む群またはそれらから成る群から選択されるが、ただしＢが任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、および任意に置換されたＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルである場合、Ｂに連結する未定義の結合が一重結合であり、
点線は任意の二重結合を示し、
ＲはＣ（＝Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは水素と、ヒドロキシと、好ましくは−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルである−Ｏ−アルキル（すなわちメチル、エチル、プロピルまたはブチルエステルをはじめとするＣ1〜Ｃ4エステルを提供するために）などのアルコキシと、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキルである任意に置換されたアルキルと、任意に置換されたアリールとを含む群またはそれらから成る群から選択され、
あるいはＺは−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素と、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキルである任意に置換されたアルキルと、−ＮＨＳＯ2Ｒ3および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3（式中、Ｒ3は任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルおよび任意に置換されたアリールの中から選択される。）などのアミノまたはアルキルアミンとを含む群またはそれらから成る群から選択され、
あるいはＲはテトラゾリルをはじめとする好ましくは少なくとも１つのＮ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｕは（ＣＨ2）p（式中、ｐは０、１、および２から選択される整数で、好ましくは０または１である。）であり、
Ｑは−ＣＲ4Ｒ5−Ｗ（式中、Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、ハロゲン、および任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、あるいはＲ4およびＲ5はそれらが結合する炭素と共に任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意に置換されたＣ3、Ｃ4、またはＣ5シクロアルキルを形成できる。）であり、
Ｗは水素、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、および任意に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキルを含む群またはそれらから成る群から選択される。）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩の中から選択される、プロスタグランジンＥＰ４受容体作動薬を不妊症障害治療のために投与するステップを含む、方法および医薬組成物を提供する。
【００３９】
好ましい前記ＥＰ４作動薬はＥＰ４結合アッセイで選択される。このようなアッセイの例は、続く実施例８３で定義される。
【００４０】
本発明のその他の態様を以下に開示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
我々は今回、上式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの１，２−置換５−ピロリジノン化合物が、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害することなどによって、種々の障害、特にプロスタグランジンに関連した疾患および障害の治療のために有用であることを発見した。
【００４２】
（それらの式が上で定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物を含む）本発明の化合物の適切なアルキル置換基は、典型的に１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する。ここでの用法では、アルキルという用語は、特に修正のない限り環式および非環式の双方、並びに分枝鎖および直鎖基を指すが、もちろん環式群は少なくとも３個の炭素環員を含む。本発明の化合物の好ましいアルケニルおよびアルキニル基は、１つ以上の不飽和結合と典型的に２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは２〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。アルケニルおよびアルキニルと言う用語は、ここでは環式および非環式基の双方を指すのに使用されるが、直鎖または分枝鎖非環式基が概してより好ましい。本発明の化合物の好ましいアルコキシ基としては、１つ以上の酸素結合および１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する基が挙げられる。好ましいアルキルアミノ基としては、１つ以上の一級、二級、および／または三級アミン基、そして１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する基が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物の適切なヘテロ脂環基は、特に式Ｉのような置換基Ｂとして、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含有し、例えばテトラヒドロフラニル、チエニル、ピペリジニル、モルフォリノおよびピロリジニル基が挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物の適切なヘテロ芳香族基は、特に式Ｉのような置換基Ｂとして、少なくともＮ、ＯまたはＳ環原子を有する５員環または６員環単環部分である。ヘテロ芳香族基の特定例としては、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル（フラニル）、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジア−ゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、プタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナプチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルが挙げられる。任意に置換されたチエニル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたピラジニル、および任意に置換されたピリジルが、特に好ましいヘテロ芳香族Ｂ置換基である。
【００４５】
本発明の化合物の適切な炭素環式アリール基としては、単環式化合物と、分離および／または縮合アリール基を含有する多環式化合物をはじめとする多環式化合物とが挙げられる。本発明の化合物の典型的な炭素環式アリール基は、１〜３個の分離または縮合環、および６〜約１８個の炭素環原子を含有する。特に好ましい炭素環式アリール基としては、フェニルと、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルをはじめとするナフチルと、ビフェニルと、フェナントリルと、アントラシルと、アセナフチルとが挙げられる。２−置換フェニル、３−置換フェニル、４−置換フェニル、２，３−置換フェニル、２，４−置換フェニル、および２，５−置換フェニルなどの置換フェニルと、５，６および／または７位で置換されたナフチルをはじめとする置換ナフチルとをはじめとする置換炭素環式基が特に適切である。
【００４６】
本発明の化合物の適切なアラルキル基としては、単環式化合物と、分離および／または縮合炭素環式アリール基を含有する多環式化合物をはじめとする多環式化合物とが挙げられる。典型的なアラルキル基は、１〜３個の分離または縮合環および６〜約１８個の炭素環原子を含有する。好ましいアラルキル基としては、上述のようにベンジルおよびナフチルメチル（−ＣＨ2−ナフチル）と、その他の炭素環式アラルキル基とが挙げられる。
【００４７】
上述のように、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｂ、Ｖ、Ｑ、およびＺなどの上式の種々の置換基が任意に置換されても良い。「置換」Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｂ、Ｖ、Ｑ、およびＺ基またはその他の置換基が、１つ以上の利用可能な位置で水素以外によって、典型的には１〜３または４位でここで述べたような１つ以上の適切な基によって置換されても良い。「置換」Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｂ、Ｖ、Ｑ、およびＺ基またはその他の置換基上に存在しても良い適切な基としては、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなどのハロゲンと、シアノと、ヒドロキシルと、ニトロと、アジドと、アシルなどのＣ1〜6アルカノイル基などのアルカノイルと、カルボキサミドと、１〜約１２個の炭素原子、または１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する基をはじめとするアルキル基と、１つ以上の不飽和結合および２〜約１２個の炭素、または２、３、４、５または６個の炭素原子を有する基をはじめとするアルケニルおよびアルキニル基と、１つ以上の酸素結合および１〜約１２個の炭素原子、または１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するものをはじめとするアルコキシ基と、フェノキシなどのアリールオキシと、１つ以上のＮ原子および１〜約１２個の炭素原子、または１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する基などのアルキルアミノ基と、６個以上の炭素を有する炭素環式アリールと、１〜３個の分離または縮合環および６〜約１８個の炭素環原子を有するアラルキル（ベンジルが好ましい基である）と、あるいは１〜３個の分離または縮合環、およびＯ−ベンジルなどの６〜約１８個の炭素環原子を有するアラルコキシとが挙げられる。また任意に置換されたという用語は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｂ、Ｖ、Ｑ、Ｚ部分の少なくとも１つの位置で２つのアルキル置換基が閉環を起こして、例えばシクロプロピル部分などのシクロアルキルを提供する状況であるものとする。
【００４８】
本発明の特に好ましい実施態様は、式Ｖ（式中、Ｒは「パラ」位にある−Ｃ（Ｏ）ＯＨであって、ｎは１である。）に従ったピロリジン誘導体の一群である。
【００４９】
本発明の別の特に好ましい実施態様としては、式Ｖ（式中、Ｒは「パラ」位の−Ｃ（Ｏ）ＯＨであって、ｎは１であり、
Ｑは好ましくはブチル、ペンチル、ヘキシル、メチルブチル、メチルプロピル、ジ−メチルプロピル、ジ−メチルペンチルまたはトリフルオロプロピルである任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルと、好ましくはブテニルである任意に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニルと、任意に置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニルと、−ＣＲ1Ｒ2−Ｗ（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはＨまたはメチルから選択され、あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素と共に、好ましくは任意に置換されたＣ3またはＣ4シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルである任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成でき、
Ｗは水素、好ましくはプロピル、ブチル、ペンチル、メチル−１−エチル、メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリ−フルオロエチルである任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルと、好ましくは、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピルである任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキルと、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキルと、フェニル、メチルフェニル、ハロゲノフェニル、およびクロロフェニルをはじめとする好ましくは任意に置換されたフェニルである任意に置換されたアリールと、好ましくはエチルフェニルである任意に置換されたアリールＣ1〜Ｃ6アルキルとを含む群またはそれらから成る群から選択される。）とを含む群またはそれらから成る群から選択される。）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００５０】
本発明の化合物の別のより好ましい群としては、
式Ｖ（式中、Ｒは「パラ」位にある−Ｃ（Ｏ）ＯＨであってｎは１であり、
Ｑは−ＣＲ1Ｒ2−Ｗ（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはＨまたはメチルから選択され、あるいはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と共に、好ましくは任意に置換されたＣ3またはＣ4シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルである、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成でき、
Ｗは水素、好ましくはプロピル、ブチル、ペンチルである任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチルシクロプロピルまたはエチルシクロプロピルである任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、およびフェニルおよびメチルフェニルをはじめとする好ましくは任意に置換されたフェニルである任意に置換されたアリールとを含む群またはそれらから成る群から選択される。）である。）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００５１】
本発明の特に好ましいピロリジノンとしては、以下に示す化合物およびそれらの化合物の薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【化７】
2005533043.tif 000008
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
【化８】
2005533043.tif 000009
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（１−プロピルシクロブチル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
【化９】
2005533043.tif 000010
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，４Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル］−４−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
【化１０】
2005533043.tif 000011
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
【化１１】
2005533043.tif 000012
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
【化１２】
2005533043.tif 000013
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
【化１３】
2005533043.tif 000014
５−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）チオフェン−２−カルボン酸、
【化１４】
2005533043.tif 000015
５−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）−２−フロ酸、
【化１５】
2005533043.tif 000016
４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
【化１６】
2005533043.tif 000017
４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−エチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−７−イニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンズアミド、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ，７Ｓ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，７Ｓ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ，７Ｒ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−モルフォリン−４−イルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘプタ−１，６−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−シクロペンチル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５，５−ジメチルヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−６−シクロプロピル−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メトキシペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メトキシペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，３Ｓ）−６，６，６−トリフルオロ−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メトキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，７Ｒ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロピル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロピル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロペンチル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロペンチル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルフェニル）シクロペンチル］プロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルフェニル）シクロペンチル］プロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘプト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシノニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシノン−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）シクロブチル］プロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）シクロブチル］プロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−プロピルシクロブチル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１−プロピルシクロブチル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−（１−ベンジルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−５−シクロペンチル−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、あるいは前記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
【００５２】
上述のように、本発明の好ましい化合物は、例えば続く実施例８１のプロトコルで述べるように、プロスタグランジンＥＰ２受容体結合アッセイにおいて活性を示す。概して好ましい本発明の化合物は、続く実施例８１で例証されるようなプロスタグランジンアッセイにおいて、約１００（μＭ）以下のＫｉ、より好ましくは約５０以下、さらにより好ましくは約１０または２０（μＭ）以下のＫｉ、なおさらにより好ましくは約５（μＭ）以下のＫｉを有する。
【００５３】
本発明の１，２−置換５−ピロリジノン化合物は、容易に調製できる。適切な合成手順は以下のスキーム１で例証される。以下のスキームで示す化合物は例証のみを意図し、種々のその他の化合物を以下に述べるのと同様に用いることができるものと理解される。
【００５４】
本発明の別の態様では、排卵障害をはじめとする不妊症の治療のために、プロスタグランジンＥＰ４受容体作動薬を投与するステップを含む方法および医薬組成物が提供される。具体的には、本発明は、排卵、特に排卵トリガーを誘発する方法および医薬組成物に関し、具体的には、本発明は、排卵誘発またはＡＲＴ治療を受けている患者において排卵をトリガーするための方法および医薬組成物に関する。
【００５５】
「ＥＰ４受容体作動薬」と言う用語は、その異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩をはじめとする、プロスタグランジンＥＰ４サブタイプ受容体に結合する化合物を指す。プロスタグランジンＥＰ４サブタイプ作動薬は、ＥＰ４受容体を過剰発現している細胞上でのプロスタグランジンＥＰ４結合アッセイおよび環式ＡＭＰアッセイをはじめとする、いくつかの従来のアッセイによって同定できる。当業者はＥＰ４作動薬を選択するために、その他の適切な従来のアッセイを使用できる。
【００５６】
好ましいプロスタグランジンＥＰ４受容体作動薬は、その例が以下の実施例８３で定義されるようなプロトコルで定義される、プロスタグランジンＥＰ４受容体結合アッセイにおいて活性を示す。
【００５７】
本発明のＥＰ４受容体作動薬の特に好ましい群は、続く実施例８３で例証されるように、プロスタグランジンＥＰ４受容体結合アッセイにおいて、約２０（ｎＭ）以下のＫｉ、より好ましくは約１０以下、さらにより好ましくは約５または２（ｎＭ）以下のＫｉ、なおさらにより好ましくは約１（ｎＭ）以下のＫｉ、さらにもっと好ましくは約０．１（ｎＭ）以下のＫｉを有する。
【００５８】
その他の好ましいプロスタグランジンＥＰ４受容体作動薬は、その例が続く実施例８４で定義されるようなプロトコルで定義される、ＥＰ４受容体を過剰発現している細胞系上でのｃＡＭＰアッセイにおいて活性を示す。
【００５９】
本発明の別の特に好ましいＥＰ４受容体作動薬群は、続く実施例８４によって例証されるようなｃＡＭＰ／ＥＰ４受容体において、約３０（ｎＭ）以下のＥＣ50、より好ましくは約２０以下、さらにより好ましくは約１０または５（ｎＭ）以下のＥＣ50、なおさらにより好ましくは約１または０．１（ｎＭ）以下のＥＣ50を有する。
【００６０】
本発明のさらに別の実施態では、トリガー排卵のために使用される選択的ＥＰ４受容体作動薬は、上で述べたＥＰ４アッセイで好ましいＥＰ４活性を有する、技術分野で記述されるＥＰ４作動薬から選択できる。例えばＥＰ４選択的作動薬は、好ましくは４−［２−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−５−オキソピラゾリジン−１−イル）エチル］安息香酸および４−（２−｛２−［４−（３−ヨードフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−５−オキソピラゾリジン−１−イル｝エチル）安息香酸である、国際公開第０３／０３５０６４号パンフレットで述べられたＥＰ４作動薬から選択できる。
【００６１】
本発明の一実施態様では、排卵を誘発する前記方法は、前記ＥＰ４作動薬が、式ＶＩ（式中、置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ、Ｕ、Ｑ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は上の式ＶＩで定義されたものと同一である。）の化合物の中から選択される方法である。
【００６２】
本発明の好ましい一実施態様では、排卵誘発またはＡＲＴのために排卵をトリガーするための前記方法は、前記ＥＰ４作動薬が、式ＶＩ（式中、ＡはＨであり、Ｂは好ましくはブチルである任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｄは二重結合であり、ＲはＣ（＝Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは水素、ヒドロキシ、好ましくは−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル（すなわちメチル、エチル、プロピルまたはブチルエステルをはじめとするＣ1〜Ｃ4エステルを提供するために）である−Ｏ−アルキルなどのアルコキシ、および好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキルである任意に置換されたアルキルから選択され、あるいはＺは−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素、または好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキルである任意に置換されたアルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒ3、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3（式中、Ｒ3は任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、および任意に置換されたアリールの中から選択される。））などのアミノまたはアルキルアミンから選択される。）であり、Ｕは（ＣＨ2）p（式中、ｐは０である。）であり、Ｑは−ＣＲ4Ｒ5−Ｗ（式中、Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、ハロゲン、および任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、Ｗは任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される。）である。）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩の中から選択される方法である。
【００６３】
本発明の別の好ましい実施態様では、排卵誘発またはＡＲＴのために排卵をトリガーするための前記方法は、前記ＥＰ４作動薬が、式ＶＩ（式中、ＡはＨであり、Ｂは好ましくはＣ3またはＣ4アルキルである任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｄは一重またはシス二重結合であり、ＲはＣ（＝Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは水素、ヒドロキシ、好ましくは−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル（すなわちメチル、エチル、プロピルまたはブチルエステルをはじめとするＣ1〜Ｃ4エステルを提供するために）である−Ｏ−アルキルなどのアルコキシから選択される。）であり、あるいはＲは好ましくはテトラゾリルをはじめとする少なくとも１つのＮ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｕは（ＣＨ2）p（式中、ｐは０である。）であり、Ｑは−ＣＨ2−Ｗ（式中、Ｗは任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される。）である。）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩の中から選択される方法である。
【００６４】
本発明の別の好ましい実施態様では、排卵誘発またはＡＲＴのために排卵をトリガーする前記方法は、前記ＥＰ４作動薬が、式ＶＩ（式中、ＡはＨであり、Ｂは好ましくはアリールオキシであり、最も好ましくはフェニルオキシである任意に置換されたアリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意に置換された−ＣＨ2−アリール、および任意に置換された−ＣＨ2−ヘテロアリールから選択され、Ｄは一重結合であり、ＲはＣ（＝Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは水素、ヒドロキシ、および好ましくは−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル（すなわちメチル、エチル、プロピルまたはブチルエステルをはじめとするＣ1〜Ｃ4エステルを提供するために）である−Ｏ−アルキルなどのアルコキシから選択される）であり、あるいはＲは好ましくはテトラゾリルをはじめとする少なくとも１つのＮ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｕは（ＣＨ2）p（式中、ｐは０である。）であり、Ｑは−ＣＨ2−Ｗ（式中、Ｗは任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される。）である。）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩の中から選択される方法である。
【００６５】
本発明の別の好ましい実施態様では、排卵誘発またはＡＲＴのために排卵をトリガーするための前記方法は、前記ＥＰ４作動薬が、式ＶＩ（式中、ＡはＨであり、Ｂは好ましくはフェニルである任意に置換されたアリールであり、Ｄは一重結合であり、ＲはＣ（＝Ｏ）Ｚ（式中、Ｚはヒドロキシである。）であり、Ｕは（ＣＨ2）p（式中、ｐは０である。）であり、Ｑは−ＣＲ4Ｒ5−Ｗ（式中、Ｒ4およびＲ5は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはＨまたはメチルから選択され、あるいはＲ4およびＲ5はそれらが結合する炭素と共に、好ましくは任意に置換されたＣ3またはＣ4シクロアルキルである任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成でき、Ｗは、好ましくはメチルプロピル、ブチル、ペンチルである任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチルシクロプロピル、エチルシクロプロピルである任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルである任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意に置換されたフェニルである任意に置換されたアリールから選択される。）である。）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩の中から選択される方法である。
【００６６】
排卵誘発またはＡＲＴのために排卵をトリガーするための本発明の特に好ましいＥＰ４作動薬としては、以下に示す化合物およびそれらの化合物の薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−６−シクロプロピル−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘプタ−１，６−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシノン−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、
４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
【００６７】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する一価の分枝鎖または非分枝鎖アルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。類推により、「Ｃ1〜Ｃ4−アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する一価の分枝鎖または非分枝鎖アルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの基によって例示される。
【００６８】
「Ｃ1〜Ｃ6−ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１つ個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲ（Ｒは水素またはメチルと定義される。）から成る群より選択されるヘテロ原子によって置換される、上の定義に従ったＣ1〜Ｃ6−アルキルを指す。好ましいＣ1〜Ｃ6−ヘテロアルキルとしては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシブチルなどが挙げられる。
【００６９】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」という用語は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有して少なくとも１または２箇所のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【００７０】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」と言う用語は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有して少なくとも１〜２箇所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を指し、好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００７１】
「Ｃ2〜Ｃ6−ヘテロアルケニル」および「Ｃ2〜Ｃ6−ヘテロアルキニル」という用語は、それぞれ少なくとも１個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（Ｒは水素またはメチルと定義される。）から成る群より選択されるヘテロ原子によって置換される、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルおよびＣ2〜Ｃ6−アルキニルを指す。Ｃ2〜Ｃ6−ヘテロアルケニルの例としては、メトキシプロペニル、メトキシブテニルなどが挙げられる。Ｃ2〜Ｃ6−ヘテロアルキニルの例としては、メトキシプロピニル、メトキシブチニルなどが挙げられる。
【００７２】
「Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル」と言う用語は、３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を指す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００７３】
「Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル」と言う用語は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（Ｒは水素またはメチルと定義される。）から成る群より選択されるヘテロ原子によって３個までの炭素原子が置換される、上の定義に従ったＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基を指す。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルフォリンなどが挙げられる。
【００７４】
「Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルＣ1〜Ｃ6−アルキル」と言う用語は、置換基として３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を有する、上で定義されるようなＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。例としては、エチルシクロブチル、シクロプロピルメチルシクロブチルなどが挙げられる。
【００７５】
「アリール」と言う用語は、単環（例えばフェニル）または多環縮合環（例えばナフチル）を有する６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。例としては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
【００７６】
「アリールＣ1〜Ｃ6−アルキル」と言う用語は、ベンジル，フェネチルなどをはじめとするアリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００７７】
「エナンチオマー過剰率（ｅｅ）」と言う用語は、下で定義されるように、純粋なエナンチオマー（ＲまたはＳ）とラセミ化合物（ＲＳ）との混合物中におけるラセミ化合物に対するエナンチオマーの％過剰を指す。
ｅｅ＝１００％×（｜Ｒ−Ｓ｜）／（Ｒ＋Ｓ）＝｜％Ｒ−％Ｓ｜
式中、Ｒはサンプル中のＲエナンチオマーのモル数を表し、Ｓはサンプル中のＳエナンチオマーのモル数を表し、｜Ｒ−Ｓ｜はＲとＳとの差の絶対値を表す。本発明の化合物は、エナンチオ選択的ステップを含む合成によって、「エナンチオマー過剰」で得ることができ、あるいは例えば結晶化またはキラルＨＰＬＣによって分離できる。
【００７８】
特に好ましい実施態様としては、Ｓエナンチオマーのｅｅの増大と共に好ましさの程度が増大する、Ｓエナンチオマーが少なくとも約５０、７０、８０または９０％程度のエナンチオマー過剰である、本発明の化合物が挙げられる。
【００７９】
エナンチオマー合成が不在の場合、ラセミ生成物が通常得られるが、それもまた本発明で説明したＥＰ２および／またはＥＰ４作動薬としての活性を有する。
【００８０】
「プロドラッグ」と言う用語は、投与に続いて、何らかの化学的または生理的過程を通じて生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で薬剤を放出する、薬剤前駆体である化合物を指す。
【００８１】
「ＥＰ４作動薬」と言う用語は、プロスタグランジンＥ４サブタイプ受容体に結合する、その異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩をはじめとする化合物を指す。このような特性は当業者によって容易に判定できる。（例えばボイ（Ｂｏｉｅ）Ｙ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７、３４０、２２７〜２４１、またはアブラモヴィッツ（Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ）Ｍ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  ａｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  ２０００、１４８３、２８５〜２９３を参照されたい。）ここで種々のこのような化合物について述べられ参照されている。しかしその他のプロスタグランジンＥＰ４作動薬も当業者に既知である。例証的ＥＰ４作動薬は以下のように開示される。
【００８２】
「ＥＰ４受容体に対する選択的結合」と言う用語は、その他のプロスタグランジン受容体、特にＥＰ１および／またはＥＰ３、任意にＥＰ２と比較して選択的である化合物を指す。このつながりにおいて選択性とは、本発明の化合物のＥＰ４受容体に対する親和性が、ＥＰ１受容体および／またはＥＰ３受容体、任意にＥＰ２受容体に対する親和性の少なくとも５倍を超え、ＥＰ１またはＥＰ３などのその他のプロスタグランジン受容体に対する親和性の特に１０倍を超え、特に１００または１０００倍を超え、特にＥＰ２受容体に対する親和性の少なくとも５倍を超え、１０倍を超えることを意味する。
【００８３】
また「生殖能力容態」と言う用語は、メスの哺乳類、特に女性患者の容態、特に不妊症を指す。この容態としては、排卵トリガーが必要な容態が挙げられる。このような容態にある女性患者の例は、排卵誘発のための治療または生殖補助医療技術（ＡＲＴ）治療を受けている女性である。
【００８４】
「排卵誘発（ＯＩ）」と言う用語は、体内受精のための、女性患者の輸卵管中への卵母細胞（時に２個または３個の卵母細胞）の放出の刺激を指す。ＯＩは、無排卵患者［例えば多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に罹患している患者をはじめとする、ＷＨＯ  Ｉ群患者（低ゴナドトロピン性性機能低下症）およびＷＨＯ  ＩＩ群無排卵（生殖腺機能停滞または減衰をもたらす視床下部下垂体機能不全）］において使用される。多胎妊娠に関連するリスクを避けるために、単一卵母細胞の放出を刺激することが通常望ましい。典型的な排卵誘発投薬計画では、平均径およそ１７ｍｍ以上の少なくとも１つの卵胞が（超音波によって）観察されるまで、患者にＦＳＨ、ＦＳＨ類似体または内因性ＦＳＨ生成を刺激する分子を投与して、数日間卵胞の発育を刺激する。この段階で排卵トリガー（ｈＣＧ）が投与されて、卵胞の破裂、および卵母細胞の輸卵管中への放出を刺激する（「排卵トリガー」）。本発明の分子は、ＯＩ投薬計画におけるｈＣＧの排卵トリガー用量を置換または補充できる。
【００８５】
「生殖補助医療」と言う用語は、例えば生体受精（ＩＶＦ）および卵細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）を含む。卵母細胞は破裂直前に成熟卵胞から収集され、精子と組み合わせて生体受精させる前に等級付けされる。
【００８６】
得られた胚は質について等級付けされ、子宮に入れるために通常２〜３個が選択される（残った胚は将来の試みのために凍結保存できる）。継続的妊娠の確立に関与する多くの要素のために、多くの患者は、成功するまで何度も子宮に卵母細胞を入れなくてはならない。このためＯＩ投薬計画とは対照的に、ＡＲＴでは、成功裏の妊娠の可能性を最大化させるために、複数の卵母細胞を収集することが望ましい。卵胞の発育を誘発できる外来性薬剤（ＦＳＨなど）の投与による、複数の排卵前期卵胞の制御された発達は、過排卵誘起（ＣＯＨ）と称される。平均径が１６ｍｍを超える少なくとも３個の卵胞がある場合、排卵はトリガーされる（ｈＣＧ大量瞬時投与）。卵母細胞は、通常、吸引によって排卵前期卵胞から回収される。本発明の分子は、ＡＲＴ投薬計画においてｈＣＧの排卵トリガー用量を置換または補充できる。
【００８７】
本発明のいかなる制限をも意図しない以下の実施例の手段によって、本発明について以下で述べる。実施例は、以下で述べる図面を参照する。
【００８８】
略語
付随的な実施例において次の略語を以下で使用する。ｍｉｎ（分）、ｈｒ（時間）、ｉ．ｐ．（腹腔内）、ｉ．ｖ．（静脈内）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル（ｍｉｌｌｉｍｏｌｅ））、ｍＭ（ミリモーラー（ｍｉｌｌｉｍｏｌａｒ））、ｍＭ（ナノモーラー（ｎａｎｏｍｏｌａｒ））、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＢＰ（平均動脈圧）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ｃＡＭＰ（環式アデノシン一リン酸）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、ＧＰ（モルモット）、ｈＣＧ（ヒト絨毛性ゴナドトロピン）、ＨＲ（心拍数）、ＩＴ（気管内）、ＬＰＳ（リポ多糖類）、ＭＥＳ（２−［Ｎ−モルフォリノ］エタンスルホン酸）、ＭｇＳＯ4（硫酸マグネシウム）、ＮＰ３Ｓ（Ｎ−メチル−ピロリジノン）、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、ＰＧＥ１（プロスタグランジンＥ１）、ＰＧＥ２（プロスタグランジンＥ２）、ＰＭＳＧ（妊娠メスウマ血清ゴナドトロピン）、ｐ．ｏ．（ｐｅｒ  ｏｓ、経口投与）、ＰＶＴ（ポリビニルトルエン）、ＰＳＳ（生理的塩溶液）、ＲＴ（室温）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）。
【００８９】
発明の化合物の合成
本発明の化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手される開始材料から容易に調製できる。
【００９０】
適切な合成手順は、以下の図解のスキーム１で例証される。以下のスキームで示す化合物は例証のみを意図し、種々のその他の化合物を下で述べるのと同様に用いることができるものとする。
【００９１】
例えばこのような置換を有する開始試薬を使用して、環の４および５位に非水素置換基を有する化合物が提供できる。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル、溶剤など）が与えられる場合、特に断りのない限り、その他の実験条件も使用できるものとする。最適反応条件は、使用する特定の反応物または溶剤により変動しても良い。このような条件は、日常的最適化手順を使用して、当業者によって求められることができる。
【００９２】
一般プロトコル
【化１７】
2005533043.tif 000018
上のスキーム１について述べると、１５−ヒドロキシおよび１６−ヒドロキシγ−ラクタム誘導体の合成は、上で概要を述べるように、共通の中間体（ｉｖ）を使用して、適宜得ることができる。中間体（ｉｖ）は、市販されるＧｌｕ誘導体（ｉ）から開始して合成できる。アミノ基は、例えば適切なアルデヒド（例えば４−カルボメトキシフェニルアセトアルデヒドのようなカルボキシフェニルアセトアルデヒド）およびＮａＣＮＢＨ3またはその他の適切な還元剤を使用して、還元性アルキル化反応によって適宜アルキル化できる。次に粗残渣をキシレンなどの適切な溶剤中で適宜還流して、所望のγ−ラクタム誘導体（ｉｉ）を得る。γ−ラクタム環に直接結合するエステル基の選択的脱保護は、酸処理（Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯtＢｕ）−ＯtＢｕが使用される場合）によって、または触媒水素付加（Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−ＯＢｎが使用される場合）によって得ることができる。酸（ｉｉｉ）の対応するアルコール（ｉｖ）への還元は、例えば対応するアシルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート中間体のＮａＢＨ4による還元によって達成できる。
【００９３】
一般式（ｖｉｉ）の１５−ヒドロキシ誘導体の合成は、以下のように適宜達成できる。アルコール中間体（ｉｖ）を例えばスウェーン（Ｓｗｅｒｎ）反応を通じて適宜酸化し、所望アルデヒドを提供する。次にそのアルデヒドを適切なウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬、特に適切なジエチル２−オキソアルキルホスホネートと反応させて（ホスホネート中間体の合成についてはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、８８９４を参照されたい）、アルケン（ｖ）を得ることができる。次に例えばＮａＢＨ4およびＣｅＣｌ3を使用してケトン基を還元し、所望アルコール（ｖｉ）をジアステレオ異性体の混合物として得ることができる。還元は高収率で進行できる。エノン中間体のキラル還元は、ＴＨＦ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８７、１０９、７９２５〜７９２６）またはＮ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、２００２、６、１４６〜１４８）のようなその他の水素化物還元剤と錯体形成した（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン試薬およびＢＨ3を使用することで、ＴＨＦまたはその他の適切な溶剤を使用して、良好な収率および良好なジアステレオ選択性で達成できる。例えばＭｅＯＨ／水／ＴＨＦ中のＮａＯＨを使用するエステル基のけん化により、所望生成物（ｖｉｉ）を提供することができる。
【００９４】
１６位にヒドロキシル基を有するγ−ラクタム誘導体（ｉｘ）は、アルコール（ｉｖ）の酸化とそれに続く所望（３−ヒドロキシアルキル）（トリフェニル）ホスホニウム塩を使用したウィッティヒ反応によって（ホスホラン中間体の合成についてはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８、５４、４２４３またはＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９１、１１３を参照されたい）適宜得ることができる。例えばＭｅＯＨ／水／ＴＨＦ中のＮａＯＨを使用したエステル基のけん化からは、所望生成物（ｉｘ）が提供できる。
【００９５】
４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン誘導体（Ａ＝ＯＨ）の合成は、スキーム２で述べた手順に従って達成できる。
【化１８】
2005533043.tif 000019
【００９６】
Ｋ2ＣＯ3存在下のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドによる、ＤＭＦ中の強固な二環式α，β−不飽和ラクタム（ｘ）のジアステレオ特異的エポキシ化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９１、３２、１３７９〜１３８０）により、エポキシド中間体を提供する。低温におけるＳｍＩ2によるエポキシド環の位置特異的開環によって、７−ヒドロキシ−３−フェニルテトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−５−オン（ｘｉ）を得た（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０００、４１、８２８５〜８２８８）。このアルコール誘導体は、適切な酸性条件下で（例えばＴＨＦ中のＴＦＡ）ジオール（ｘｉｉ）に脱保護された。一級アルコールの適切な保護は、ＤＭＦまたはその他の適切な溶剤中のＴＢＤＭＳｉＣｌ、ＤＭＡＰまたはその他の適切な触媒、Ｅｔ3Ｎを使用して得られた。二級アルコールの保護は、ピロリジノン誘導体（ｘｉｉｉ）とＤＨＰ、ｐ−ＴｓＯＨまたはその他の適切な酸触媒との反応によって得ることができる。次にＫ2ＣＯ3のような適切な塩基存在下で臭化プロパルギルを使用し、溶剤としてアセトンまたはその他の適切な溶剤を使用して、ピロリジノン誘導体（ｘｉｖ）をアルキル化できる。触媒付加に適したハロ−アリールエステルは、ＣｕＩおよびＰｄ（０）を使用して得ることができる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０００、２、１７２９）。中間体（ｘｖｉｉ）を得るための一級アルコールの選択的脱保護は、テトラブチルフッ化アンモニウムまたはその他の適切な酸または求核試薬を使用して達成できる。
【００９７】
一般式（ｘｘ）の１５−ヒドロキシ誘導体の合成は、下のスキーム３に示すように適宜達成できる。
【化１９】
2005533043.tif 000020
【００９８】
アルコール中間体（ｘｖｉｉ）は、例えばスウェーン反応を通じて適宜酸化され、所望アルデヒドが提供される。次にそのアルデヒドは、適切なウィッティヒ試薬、特に適切なジエチル２−オキソアルキルホスホネート（ホスホネート中間体の合成についてはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、８８９４を参照されたい）と反応して、アルケン（ｘｖｉｉｉ）が得られる。次に例えばＮａＢＨ4およびＣｅＣｌ3を使用してケトン基を還元し、所望アルコール（ｘｉｘ）をジアステレオ異性体の混合物として得ることができる。還元は高収率で進行できる。エノン中間体のキラル還元は、ＴＨＦと錯体形成する（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン試薬およびＢＨ3（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８７、１０９、７９２５〜７９２６）、あるいＴＨＦまたはその他の適切な溶剤を使用してＮ，Ｎ−ジエチルアニリンボランのようなその他の水素化物還元剤（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、２００２、６、１４６〜１４８）を使用することにより、高収率および高いジアステレオ選択性で達成できる。酸性処理（例えばＭｅＯＨ中のＨＣｌ）に続く、例えばＭｅＯＨ／水／ＴＨＦ中のＮａＯＨを使用したエステル基のけん化により、所望生成物（ｘｘ）を提供できる。
【００９９】
１６（ｘｘｉ）位のヒドロキシル基を有するγ−ラクタム誘導体は、下のスキーム４ａで示すようにして、アルコール（ｘｖｉｉ）の酸化に続く、所望（３−ヒドロキシアルキル）（トリフェニル）ホスホニウム塩を使用したウィッティヒ反応により適宜得られる（ホスホラン中間体の合成については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８、５４、４２４３またはＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９１、１１３を参照されたい）。
【化２０】
2005533043.tif 000021
【０１００】
酸性処理（例えばＭｅＯＨ中のＨＣｌ）に続く、例えばＭｅＯＨ／水／ＴＨＦ中のＮａＯＨを使用したエステル基のけん化によって、所望生成物（ｘｘｉｉ）を提供できる。
【０１０１】
１６−ヒドロキシルピロリジノン誘導体（Ｕ＝ＣＨ2）の合成は、下のスキーム４ｂに示すようなジュリア（Ｊｕｌｉａ）オレフィン化反応を使用しても達成できる。
【化２１】
2005533043.tif 000022
【０１０２】
所望フェニルスルホン誘導体（ｘｘｉｉｉ）によるアルコール中間体（ｘｖｉｉ）の酸化に由来するするアルデヒドのジュリアオレフィン化は、オレフィン中間体（ｘｘｉ）を与えた（スルホン中間体の合成についてはＳｙｎｌｅｔｔ、２００２、１、２３９〜２４２を参照されたい）。酸性処理（例えばＭｅＯＨ中のＨＣｌ）に続く、例えばＭｅＯＨ／水／ＴＨＦ中のＮａＯＨを使用したエステル基のけん化によって、所望生成物（ｘｘｉｉ）を提供できる。
【０１０３】
本発明の追加的な好ましい化合物の合成については、続く実施例で詳細に述べる。
【０１０４】
上で述べたように、本発明は、プロスタグランジンに仲介されるまたは関連する疾患または障害を治療または予防するための方法を含む。
【０１０５】
本発明の好ましい治療法は、望まれないプロスタノイド誘発性平滑筋収縮をはじめとする望まれない平滑筋収縮の阻害を含む。本発明の方法は、月経困難症、早期分娩、喘息および気管支拡張によって緩和されるその他の容態、炎症、高血圧症、（例えば血栓症を低減または防止するために）望まれない血液凝固およびその他の望まれない血小板活性、子癇前症および／または子癇、および好酸球関連障害（好酸球障害）に罹患しているまたは罹患しやすい患者の治療を含む。
【０１０６】
望まれない血液凝固の治療および／または防止は、静脈血栓症および肺塞栓症、例えば心筋虚血、心筋梗塞、不安定狭心症などの動脈血栓症、血栓症に関連した卒中、および末梢動脈血栓症の治療および予防を含んでも良い。本発明の化合物は、人工臓器、心臓弁、医療器具（例えばカテーテル、ステントなどの留置装置）などが関与する抗凝血のためにも有用であるかもしれない。
【０１０７】
本発明は、概して、不妊症に罹患しているまたは罹患が疑われる哺乳類、特にヒトなどの霊長類に対する、本発明の１つ以上のピロリジン化合物の投与を含む不妊症の治療のための方法も含む。不妊症に罹患しているまたは罹患が疑われる患者の同定については、メルクマニュアル（Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ）第２巻、１２〜１７ページ（１６版）を参照されたく、ヒトでは、避妊しない性交で１年以内に受胎しない場合を含む。
【０１０８】
本発明の治療方法は、排卵障害に罹患しているメスの哺乳類で特に有益であるかもしれない。さらに本発明の化合物は、例えば卵胞の発達および成熟を刺激するための体外受精、ならびに着床手順などの補助生殖医療を受けている女性に投与できる。特に本発明の治療方法を体外受精技術と併せて使用して、ＩＶＦ環境などにおける哺乳類卵子の生存および／または受精を向上させても良い。
【０１０９】
本発明の治療方法は、妊娠後期（例えばヒトでは、妊娠後期は妊娠第３期、特に３０週以降）の子宮頚部成熟の調節のために用いても良い。
【０１１０】
本発明の治療法は、眼内圧上昇が関与する緑内障またはその他の障害の治療も含む。
【０１１１】
本発明の治療方法は、骨粗鬆症などの骨量減少の阻害または防止、（例えば骨折における治療法として使用するための）骨形成の促進、およびページェット病などのその他の骨疾患の治療も含む。本発明は、例えば骨粗鬆症などの低い骨質量を呈することができる容態を有する哺乳類など、低い骨質量を有するまたは低い骨質量になりやすい哺乳類を治療するための方法も含む。
【０１１２】
本発明は、骨移植の成功率、または移植、骨延長、顔面再構築に続く骨治癒、およびその他の治療などの必要性の代替えを向上させるなどのその他の骨質量増強治療または向上のための治療法も含む。このような治療は、例えば脊柱ケース、骨ピンおよびスクリュー、およびその他の骨固定装置のような矯正装置などの適切な医療装置と連携して使用されても良い。
【０１１３】
一般にこのような治療法は、骨質量のレベルが、世界保健機関による基準「骨折リスク評価と閉経後骨粗鬆症スクリーニングにおけるその応用（Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｒｉｓｋ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）（１９９４）、世界保健機関技術シリーズ８４３（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｓｅｒｉｅｓ  ８４３）」で定義されるような年齢特定標準よりも低い、低骨質量を呈することができるあらゆる容態のために有用である。具体的には、このような容態には、歯周疾患、歯槽骨量減少、骨切断後および小児期特発性骨量減少、および上述のような原発性および続発性骨粗鬆症、そして背骨の湾曲、身長低下、および補綴手術などのその合併症が含まれる。
【０１１４】
このような骨発育促進治療法のための特に適切な対象としては、骨損傷が関与することができる急性傷害に罹患している対象、顔面再構築などの関連手術を受けた対象、および閉経後の女性および５０または６０より上の男女などの上述の障害および疾患リスクが増大している対象が挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物は、勃起機能不全などの男性性機能障害をはじめとする性機能障害を治療するのにも有用であろう。
【０１１６】
本発明の化合物は、急性または慢性腎不全に罹患しているまたは罹患しやすい哺乳類をはじめとする、腎機能障害に罹患しているまたは罹患しやすい対象の治療のためにも有用である。このような治療方法は、哺乳類、特にヒトにおける腎臓組織の修復および／または再生を促進できる。
【０１１７】
本発明の化合物は、ウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症などのレトロウイルス感染症に関連した障害をはじめとする、免疫不全疾患または障害を含め免疫障害に罹患しているまたは罹患しやすい対象の治療のためにも有用である。このような治療法によって特に恩恵を被るのは、ＡＩＤＳに罹患しているまたは罹患しやすいヒトであろう。
【０１１８】
本発明の化合物は、例えば収縮後分離毛様体筋の弛緩を通じて、対象において眼内圧上昇を低下させるのにさらに有用であろう。特に緑内障または眼内圧上昇に関連したその他の障害に罹患しているまたは罹患しやすいヒトなどの哺乳類。本発明の化合物は、哺乳類、特に眼球乾燥症に罹患しているまたは罹患しやすいヒトの治療のためにも有用である。
【０１１９】
本発明の化合物は、さらに、血管炎症、炎症性疼痛、および痛覚過敏をはじめとする炎症性疾患または障害に罹患しているまたは罹患しやすい対象の治療のために有用であろう。
【０１２０】
本発明の化合物は、例えば哺乳類、特に高齢に関連があるかもしれない睡眠障害に罹患しているまたは罹患しやすい６５才以上のヒトなどのヒトを治療するために、対象において睡眠を促進するためにも有用であろう。
【０１２１】
本発明の治療法は、概して、このような治療を必要とする霊長類、特にヒトなどの哺乳類をはじめとする対象に、１つ以上の本発明の化合物の有効量を投与するステップを含む。
【０１２２】
本発明の方法に従った治療の典型的な候補は、早期陣痛に罹患しやすいまたは罹患している女性、あるいは月経困難症または望まれない骨量減少に罹患しているまたは罹患しやすい対象など、上の障害または疾患のいずれかに罹患しているまたは罹患が疑われる個人である。
【０１２３】
本発明の治療方法は、例えば馬や、牛、羊、雌牛、山羊、豚などの家畜、および犬猫などのペットを治療するような獣医用途をはじめとするヒト以外の哺乳類の治療のためにも有用である。早期陣痛を治療するための本発明の方法は、特にこのような獣医用途のために有用である。本発明の治療法は、このような獣医用途における不妊症治療のためにも有用である。
【０１２４】
診断または研究用途のためには、齧歯類（例えばマウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、および近交系豚などの豚をはじめとする多種多様な哺乳類が適切な対象である。さらに生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）診断および研究用途などの生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）用途では、上の対象の体液（例えば血液、血漿、血清、細胞間質液、唾液、大便、および尿）および細胞組織サンプルが使用に適するであろう。
【０１２５】
１，２−置換５−ピロリジノン化合物およびＥＰ４作動薬をはじめとする本発明の化合物は、その他の治療薬との「カクテル」調合物、すなわち１つ以上のその他の活性治療薬、特に１つ以上のその他の既知の妊娠促進薬に加えた１つ以上の本発明の化合物の同時、逐次、または別個の使用のための協調的投与として投与しても良い。例えば治療する適応症次第で、鎮痛剤、抗炎症剤または抗凝血薬の養生法と共に、同時、逐次または別個の使用のために協調して、１つ以上の本発明の化合物を投与しても良い。このような協調的薬剤治療法のための適切な抗凝血薬としては、例えばワルファリン、ヘパリン、ヒルジンまたはヒルログや、あるいはレオプロ（ＲｅｏＰｒｏ）などの抗血小板薬が挙げられる。
【０１２６】
生殖能力障害の治療のために、ゴナル−Ｆ（Ｇｏｎａｌ−Ｆ）、メトロディン（Ｍｅｔｒｏｄｉｎ）ＨＰまたはペルゴナル（Ｐｅｒｇｏｎａｌ）などの卵胞刺激ホルモンおよび／または黄体形成ホルモンなどの既知の妊娠促進薬と共に、同時、逐次または別個の使用のために協調して、１つ以上の本発明の化合物を適宜投与しても良い。
【０１２７】
１，２−置換５−ピロリジノン化合物およびＥＰ４作動薬をはじめとする本発明の化合物は、唯一の活性治療法として、または１つ以上のその他の治療法との協調的療法中で投与しても良く、経口的に、あるいは例えば筋肉内、腹腔内、皮下または静脈内注射などの注射、あるい経皮的、経膣的などの局所適用により、種々の径路によって投与できる。本発明の化合物のピロリジンはプロトン化された水溶性形態で、例えば塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、メシレートなどの例えば有機または無機酸の薬学的に許容可能な塩として対象に適宜投与されても良い。化合物が例えばカルボキシ基などの酸性基を有する場合、塩基付加塩が好ましいかも知れない。追加的な適切な塩の一覧は、例えば、「レミントンの医薬品科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」第２０版、２０００年、Ｍａｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）の第５部にある。
【０１２８】
本発明の化合物を上述のように、単独で、あるいは従来の賦形剤、すなわち活性化合物と有害に反応せず、その受容者にとって有害でない、経口、非経口的、経腸的または局所的用途に適切な薬学的に許容可能な有機または無機キャリア物質、との混合物中で医薬組成物として、１つ以上のその他の治療薬と組み合わせて用いることができる。適切な薬学的に許容可能なキャリアとしては、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。製剤は滅菌でき、所望するならば、例えば活性化合物と有害に反応しない潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、着香料および／または芳香族物質などの助剤と混合できる。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、１，２−置換５−ピロリジノン化合物およびＥＰ４作動薬をはじめとする本発明の化合物を好ましくは含み、例えば早期分娩、月経困難症または喘息、あるいはプロスタグランジンに関連したまたはそれによって仲介される疾患または障害などのここで開示するその他の障害を治療するための化合物の治療上の使用のための説明書（書面による）と一緒にパッケージ化されても良い。
【０１３０】
経口投与のためには、置換ピロリジン化合物およびＥＰ４作動薬をはじめとする１つ以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、シロップ、エリキシル剤などとして調合されても良い。典型的に適切なのは、滑石および／または炭水化物キャリアバインダーなどを有する錠剤、糖衣丸またはカプセルであり、キャリアは、好ましくはラクトースおよび／またはコーンスターチおよび／またはジャガイモ澱粉である。シロップ、エリキシル剤などは、加糖ビヒクルが用いられる場合に使用できる。例えばマイクロカプセル封入、多重コーティングなどによって、異なる分解性のコーティングで活性構成要素が保護されるものをはじめとする、徐放性組成物を調合できる。
【０１３１】
例えば皮下、腹腔内または筋肉内などの非経口的用途のために、特に適切なのは、好ましくは油性または水性溶液である溶液、並びに懸濁液、エマルジョン、または坐剤をはじめとする植込錠である。アンプルは都合の良い単位用量である。
【０１３２】
特定の治療法で使用される活性化合物の実際の好ましい量は、用いられる特定化合物、調合される特定の組成物、使用様式、特定の投与部位などによって異なることが理解されるであろう。特定の投与プロトコルのための最適投与速度は、前述のガイドラインに関して実施される従来の用量判定試験を使用して、当業者によって容易に確定できる。上記の「レミントンの医薬品科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」も参照されたい。一般に、本発明の１つ以上の１，２−置換５−ピロリジノン化合物の適切な効果的用量は、特に本発明のより強力な化合物を使用する場合、１日当たり受容者の体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇの範囲、好ましくは１日当たり受容者の体重１ｋｇあたり０．０１〜２０ｍｇの範囲、より好ましくは１日当たり受容者の体重１ｋｇあたり０．０５〜４ｍｇの範囲である。所望の用量は１日１回適宜投与され、または例えば２〜４回の下位用量であるいくつかの下位用量が、１日を通して適切な間隔で、またはその他の適切なスケジュールで投与される。このような下位用量は、例えば単位用量あたり０．０５〜１０ｍｇの本発明の化合物を含有する単位用量形態で投与されても良い。
【０１３３】
ここで引用する文書の本文は全て、参照によってここに編入する。以下の制限を意図しない実施例は、本発明の例証である。以下の実施例では「ｒａｃ．」は、ラセミ化合物または特定化合物のラセミ混合物を指す。
【０１３４】
実施例１〜８０：発明の化合物の合成
実施例１〜８０の化合物は、本発明の好ましい実施態様である。実施例１〜８０の化合物は、スキーム１に従って合成された。
【０１３５】
実施例１および２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化２２】
2005533043.tif 000023
中間体１．１：ｔｅｒｔ−ブチル１−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝−５−オキソ−Ｄ−プロリナート
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＨ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯtＢｕ）−ＯtＢｕ（０．５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に４−カルボメトキシフェニルアセトアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９、３２、１２７７〜１２８３で述べるようにしてメチル４−ホルミルベンゾエートから得た）（０．４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、およびＮａＣＮＢＨ3（３．３ｍＬ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ）、そして塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製油をキシレンで希釈し、溶液を５時間還流した。この溶液を減圧下で濃縮し、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．７５ｇ、７５％）を白色固形物として得た。Ｒf  ０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜３．００（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９０〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）。
【０１３６】
中間体１．２：１−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝−５−オキソ−Ｄ−プロリン
中間体１．１（１．６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶解した。この溶液をＲＴで３時間撹拌し、次に真空内で濃縮して、標題化合物を淡黄色の固形物（１．３ｇ、９８％）として得て、次のステップでさらに精製することなく使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．１０〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）。
【０１３７】
中間体１．３：メチル４−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］エチル｝ベンゾエート
中間体１．２（４．１４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。溶液をＮ−メチルモルフォリン（１．６５ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌した。溶液にクロロギ酸イソブチル（２．００ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加完了後、溶液を３０分間撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。収集した溶液を−１０℃に冷却した。溶液に、水（３０ｍＬ）にあらかじめ溶解した水素化ホウ素ナトリウム（０．８１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間、次にＲＴで１時間撹拌した。溶液を分液漏斗内に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を１ＮのＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびアルコール（２．０ｇ、５０％）によって精製し、白色固形物として分離した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．８０〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．２１〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．２７（ｄｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄｄ、２Ｈ）。
【０１３８】
中間体１．４：メチル４−｛２−［（２Ｒ）−２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル］エチル｝ベンゾエート
塩化オキサリル（２．３４ｍＬ、２．０Ｍ、４．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈して−７０℃に冷却し、次にＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＭＳＯ溶液（０．４１ｍＬ，５．７８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１５分後、この溶液にＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１．３の溶液（１．０４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。次にＥｔ3Ｎ（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加して、溶液をＲＴに加温した。１５分後、溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ真空内で濃縮して、アルデヒド中間体（０．９９ｇ、９７％）を得て、次のステップでさらに精製することなく使用した。
【０１３９】
中間体１．５：メチル４−（２−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−３−オキソオクタ−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジメチル（２−オキソヘプチル）−ホスホネート（１．５ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）懸濁液を０℃に冷却した。次にＮａＨ（０．２９ｇ、６０％、７．２１ｍｍｏｌ）を少しづつ添加した。３０分後、反応混合物に、前もって得た中間体１．４のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下して添加した。得られた混合物をＲＴで３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残渣を精製し、生成物（１．３ｇ，９０％）を無色の油として分離した。Ｒf  ０．３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２／１）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７２．５（Ｍ＋１）。
【０１４０】
中間体１．６：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロ−リジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１．５（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）と水（２０ｍＬ）との混合物に、ＣｅＣｌ3（１．１３ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）続いてＮａＢＨ4（０．３５ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＡＯｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、生成物（１．３ｇ、２つのジアステレオ異性体の混合物、９０％）を無色の油として分離した。Ｒf  ０．３（ＥｔＯＡｃ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４．５（Ｍ＋１）。
【０１４１】
実施例１および２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
水（２ｍＬ）中の中間体１．６溶液（１．３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、およびＴＨＦ（６ｍＬ）に、ＮａＯＨ（０．２６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（１０ｍｍｏｌのＮａＯＡｃ）を使用して、ジアステレオ異性体の粗混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望化合物を得た。
【０１４２】
実施例１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第１の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８５〜０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２０〜１．５０（ｍ、８Ｈ）、１．６５〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．７９〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１１〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｄｄ、１Ｈ）、５．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０（Ｍ＋１）。
【０１４３】
実施例２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第２の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８５〜０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２０〜１．５５（ｍ、８Ｈ）、１．６５〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．８０〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１６〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｄｄ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０（Ｍ＋１）。
【０１４４】
実施例３および４：４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化２３】
2005533043.tif 000024
標題化合物は実施例１および２の手順を使用して、Ｈ−Ｇｌｕ（ＯtＢｕ）−ＯtＢｕおよびジメチル（２−オキソヘプチル）−ホスホネートから調製した。
【０１４５】
実施例３：４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ〜ｄ6）δ０．８５〜０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２０〜１．５０（ｍ、８Ｈ）、１．５５〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜２．３０（ｍ、３Ｈ）、２．６５〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．６５〜４．８０（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｄｄ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０（Ｍ＋１）。
【０１４６】
実施例４：４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８５〜０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２０〜１．６０（ｍ、８Ｈ）、１．６５〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．８０〜３．００（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｄｄ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０（Ｍ＋１）。
【０１４７】
実施例５および６：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化２４】
2005533043.tif 000025
中間体５．１：２，２−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル
エーテル（１５０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−ヘキサン酸溶液（１０．１５ｇ、０．０７ｍｏｌ）に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（４６ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ、０．０９２ｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌し、減圧することなしにエーテルを蒸発させた。残渣の分留から、標題のエステル１１．１２ｇ（ｂ．ｐ．９０〜９５℃／１ｍｍＨｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１〜１．２（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）、１．２１〜１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。
【０１４８】
中間体５．２：ジメチル（３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）−ホスホネート
−７０℃でＮ2下において、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジメチルメタンホスホネート溶液（１９．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）にｎ−ＢｕＬｉ（６７．０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．１６ｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃で２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体５．１（１１．１２ｇ、０．０７ｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物をさらに４５分間−７０℃で撹拌し、次に混合物を完全に室温にした。５％ＨＣｌ（７５ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈して塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物で溶出してシリカゲルカラム上で濃縮精製し、５．４２ｇの開始エステルを回収すると共に、１．０５ｇのホスホネートを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１〜１．２（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）、１．２１〜１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４９】
中間体５．３：メチル４−｛２−［（２Ｓ）−２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル］エチル｝ベンゾエート
塩化オキサリル（０．７ｍＬ、２．０Ｍ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、−７０℃に冷却して、次にＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤＭＳＯ溶液（０．１５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１５分後、この溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１．３溶液（２７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、次にＥｔ3Ｎ（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加して、溶液をＲＴに加温した。１５分後、溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空内で濃縮し、アルデヒド中間体（２６５ｍｇ）を得て、次のステップでさらに精製することなく使用した。
【０１５０】
中間体５．４：メチル４−（２−｛２−［（１Ｅ）−４，４−ジメチル−３−オキソオクタ−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃でＮ2雰囲気内で、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ懸濁液（５５ｍｇ、鉱油中６０％、１．２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体５．２（２７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。３０分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体５．３を淡黄色のイリド懸濁液に添加した。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌し、次に５％  ＨＣｌ（１ｍＬ）で反応を停止させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、生成物（２００ｍｇ、５０％）を無色の油として分離した。Ｒf  ０．４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３／１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９〜１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、６Ｈ）、１．１６〜１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜３．０８（ｍ、３Ｈ）、３．７６〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ1＝１５．６Ｈｚ、Ｊ2＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１４．７、２３．９、２４．５（２Ｃ）、２５．７  ２７．５、３０．２、３４．５、３９．８、４２．７、４７．０、５２．５、６０．２、１２５．５、１２８．４、１２８．５（２Ｃ）、１２９．６（２Ｃ）、１４３．４、１４３．８、１６６．３、１７４．３、２０２．５。
【０１５１】
中間体５．５：メチル４−（２−｛２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体５．４（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と水（６ｍＬ）との混合物に、ＣｅＣｌ3（４８６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ4（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し（１５ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空内で濃縮して２００ｍｇのアルコールをジアステレオマー混合物として得た。粗混合物を次のステップでさらに精製することなくそのまま使用した。
【０１５２】
実施例５および６：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロ−リジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の中間体５．５（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）溶液および水（０．４ｍＬ）に、ＮａＯＨ（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を密封管内で、電子レンジで１５分間８０℃に加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（１０ｍｍｏｌ  ＮａＯＡｃ）を使用してジアステレオマーの粗混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望化合物を得た。
【０１５３】
実施例５：４−（２−｛２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ、３０ｍｇ）中の第１の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．７６〜０．９８（ｔ、３Ｈ、２ｓ、６Ｈ）、１．１〜１．１４（ｍ、６Ｈ）、１．６６〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１〜２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．７４〜３．０（ｍ、２Ｈ）、３．０６〜３．２（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９４〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ1＝１５．４Ｈｚ、Ｊ2＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ1＝１５．０Ｈｚ、Ｊ2＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１３．８、２２．６、２２．８、２４．０、２５．９、２６．３、３０．２、３３．５、３７．４、３９．１、４２．１、６１．６、７８．３、１２８．４（２Ｃ）、１２８．７、１２９．４（２Ｃ）、１３０．６、１３４．５、１４４．２、１６７．７、１７５．６；Ｃ23Ｈ33ＮＯ4について計算されたＭＳ：３８７；実測値（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ＋１）。
【０１５４】
実施例６：４−（２−｛２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ、４７ｍｇ）中の第２の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．７６〜０．９８（ｔ、３Ｈ、２ｓ、６Ｈ）、１．１４〜１．３７（ｍ、６Ｈ）、１．６０〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．７６〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９４〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｄｄ、Ｊ1＝１５．２Ｈｚ、Ｊ2＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ1＝１５．４Ｈｚ、Ｊ2＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１３．９、２２．８、２４．０、２６．１、２６．３、３０．３、３３．６、３７．５、３８．９、４２．１、６１．６、７８．０、１２８．５（２Ｃ）、１２９．４（２Ｃ）、１３０．１、１３４．５、１４４．２、１６７．８、１７５．６；Ｃ23Ｈ33ＮＯ4について計算されたＭＳ：３８７；実測値（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ＋１）。
【０１５５】
実施例７および８：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化２５】
2005533043.tif 000026
標題化合物は、中間体１．４、１−フェニルシクロプロパンカルボン酸、およびジメチルメタンホスホネートから開始して、実施例５および６について述べたのと類似のやり方で製造した。
【０１５６】
実施例７：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第１の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ０．７５〜０．９３（ｍ、４Ｈ）、１．４５〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８１〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、１Ｈ）、５．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ、７Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（Ｍ＋１）。
【０１５７】
実施例８：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第２の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．７０〜０．９８（ｍ、４Ｈ）、１．５０〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．７０〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８６〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、１Ｈ）、３．８５〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、１Ｈ）、５．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．１０〜７．４０（ｍ、７Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（Ｍ＋１）。
【０１５８】
実施例９：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
【化２６】
2005533043.tif 000027
中間体９．１：ジメチル３−（３−クロロフェニル）−２−オキソプロピルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（４．３２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２７．５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。酢酸メチル３−クロロフェニル（３．６９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2  １．５／９８．５）によって精製し、生成物（１．４３ｇ）を無色の油と共に２６％の収率で得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．０７（ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５０（ｓ、３Ｈ）、３．７７５（ｓ、３Ｈ）、３．８７３（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１５９】
中間体９．２：メチル４−（２−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−３−オキソ−４−（３−クロロフェニル）ブタ−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体９．１溶液（４０２．５ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％  ＮａＨ（５８．２ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を終了させた。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１）によって精製し、生成物（３５０ｍｇ）を無色の油として５６％の収率で得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５７（ｍ、２Ｈ）、０．８２９（ｍ、２Ｈ）、０．９３７（ｍ、２Ｈ）、１．０９１〜１．１３０（ｍ、３Ｈ）、３．７７１（ｓ、３Ｈ）、３．９０８（ｓ、２Ｈ）、６．０９５（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１１（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１６０】
中間体９．３：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体９．２（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（２２０ｍｇ）を無色の油として６４％の収率で得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８１８（ｍ、５Ｈ）、３．７１０（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．３５３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４０（ｄｄ、Ｊ＝８．５および１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６７（ｄｄ、Ｊ＝６．２および１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２１（ｍ、６Ｈ）、７．９４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１６１】
実施例９：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体９．３溶液（２２０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物（１４０ｍｇ、６５％）を白色固形物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ１．６１０（ｍ、１Ｈ）、２．２３９（ｍ、３Ｈ）、３．５４２（ｍ、１Ｈ）、３．８８１（ｄｄ、Ｊ＝６．４および８．０Ｈｚ  １Ｈ）、４．３０５（ｄｄ、Ｊ＝７．４および６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５５（ｄｄ、Ｊ＝７．７および１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７９（ｄｄ、Ｊ＝６．６および１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．９（Ｍ＋Ｈ+）、４３６．３（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０１６２】
実施例１０：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシノン−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
【化２７】
2005533043.tif 000028
中間体１０．１：エチル２−オキソオクチルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（３．２５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２０．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。エナント酸メチル（２．４９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄してＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝２：９８）によって精製して、生成物（３．３２ｇ）を無色の油と共に９１％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８０１（ｍ、３Ｈ）、１．２１４（ｍ、６Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５４８（ｍ、２Ｈ）、３．０４８（ｄ、Ｊ＝２１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１０（ｓ、３Ｈ）、３．７３８（ｓ、３Ｈ）。
【０１６３】
中間体１０．２：メチル４−（２−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−３−オキソノン−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１０．１溶液（３４３．７４ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）に鉱油中の６０％  ＮａＨ（５８．２ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製し、生成物（４２０ｍｇ）を無色の油として７５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８８７（ｍ、３Ｈ）、１．２７９（ｍ、４Ｈ）、１．５８４（ｍ、８Ｈ）、２．５１９（ｍ、４Ｈ）、２．９２１（ｍ、２Ｈ）、３．０４６（ｍ、１Ｈ）、３．９０１（ｓ、３Ｈ）、６．０６７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３０（ｄｄ、Ｊ＝８．０および１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．４（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０１６４】
中間体１０．３：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシノン−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体１０．２（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物（３８０ｍｇ）を無色の油として９５％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６５】
実施例１０：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシノン−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体１０．３溶液（２００ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物（１５０ｍｇ、７８％）を白色固形物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８７４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８５（ｍ、２Ｈ）、１．５０３（ｍ、２Ｈ）、１．７４６（ｍ、２Ｈ）、２．３２６（ｍ、３Ｈ）、２．９０１（ｍ、２Ｈ）、３．１７６（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、５．４８４（ｄｄ、Ｊ＝６．８および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５７（ｄｄ、Ｊ＝６．６および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４．６（Ｍ＋Ｈ+）、３９６．４（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０１６６】
実施例１１：４−（２−｛（２Ｓ）−２−［３−（３Ｓ）−ヒドロキシノニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
【化２８】
2005533043.tif 000029
中間体１１．１：メチル４−（２−｛（２Ｓ）−３−（３Ｓ）−ヒドロキシノニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
メタノール中の中間体１０．３溶液に、Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物を一晩水素に曝露した（バルーンを用いる）。セライト層を通してＰｄ／Ｃを濾過した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
【０１６７】
実施例１１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［３−（３Ｓ）−ヒドロキシノニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体１１．１溶液（０．４６４５ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（１．０Ｍ、１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物（６３ｍｇ，３６％）を白色固形物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８９９（ｍ、３Ｈ）、１．３０７〜１．７８９（ｍ、１６Ｈ）、２．１０６（ｍ、１Ｈ）、２．２７５（ｍ、２Ｈ）、２．９４５（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８２０（ｍ、１Ｈ）、７．３５２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６．７（Ｍ＋Ｈ+）、３９８．５（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０１６８】
実施例１２および１３：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸
【化２９】
2005533043.tif 000030
中間体１２．１：メチル１−（３−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキシレート
無水メタノール中のメチル１−（３−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸溶液（５．０ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）に、１ｍＬの濃硫酸を添加した。混合物を一晩還流した。混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ４〜５に中和した。溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、塩水で洗浄し（３×１０ｍＬ）ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
【０１６９】
中間体１２．２：ジメチル２−［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］−２−オキソエチルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（４．３２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２７．５０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。中間体１２．１（４．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝２：９８）によって精製し、生成物（３．８ｇ）を無色の油と共に６０％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ、６Ｈ）、６．５９（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）。
【０１７０】
中間体１２．３：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−オキソプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１２．２溶液（４５７．１６ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％  ＮａＨ（５８．２ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサンｓ＝１：１）によって精製し、生成物（６０４ｍｇ）を無色の油として９０％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．４および１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、３Ｈ）、７．０８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．５（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０１７１】
中間体１２．４：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート
エタノール／水（２０ｍＬ、ｖ／ｖ（１：１））中の中間体１２．３溶液に、塩化セリウム（７１１．６５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（９６．２７ｍｇ、２．５４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
【０１７２】
実施例１２および１３：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体１２．４溶液（３００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１．６１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、実施例１２（８０ｍｇ、２７％）および実施例１３（１００ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０１７３】
実施例１２：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第１の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７４】
実施例１３：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第２の異性体：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ０．１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７５】
実施例１４および１５：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
【化３０】
2005533043.tif 000031
中間体１４．１：ジメチル３−メチル−２−オキソ−３−フェニルブチルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（４．３２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、２７．５０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。メチル３−メチル−３−フェニルプロポネート（３．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製し、生成物（３．５ｇ）を無色の油と共に６５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５４（ｓ、６Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、６Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０１７６】
中間体１４．２：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−４−フェニルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１４．１溶液（３９３．２４ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％  ＮａＨ（５８．２ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）によって精製し、生成物（５２０ｍｇ）を無色の油として８５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５１（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７７】
中間体１４．３：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート
エタノール／水（２０ｍＬ、ｖ／ｖ（１：１））中の中間体１４．２溶液（５１０ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）に、塩化セリウム（６７９．６ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（９１．９７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
【０１７８】
実施例１４および１５：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体１４．３溶液（３００ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１．７８ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、実施例１４（７０ｍｇ）および実施例１５（１２０ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０１７９】
実施例１４：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第１の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ１．３１４（ｓ、３Ｈ）、１．３４０（ｓ、２Ｈ）、１．５６８（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．０および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．８および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８０】
実施例１５：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第２の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３１４（ｓ、３Ｈ）、１．３４０（ｓ、２Ｈ）、１．５６８（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．０および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．８および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８１】
実施例１６：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘプト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
【化３１】
2005533043.tif 000032
中間体１６．１：ジメチル２−オキソヘキシルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（３．２５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２０．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。吉草酸メチル（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄してＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ２／９８）によって精製し、生成物（３．０ｇ）を無色の油と共に９６％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８４８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）３．０７４（ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６０（ｓ、３Ｈ）、３．７６２（ｓ、３Ｈ）。
【０１８２】
中間体１６．２：メチル４−（２−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−３−オキソヘプト−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１６．１溶液（３０２．４９ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％  ＮａＨ（５８．１２ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１．４（２００ｍｇ、０．７２６５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）によって精製し、生成物（１６７ｍｇ）を無色の油として６４％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９０８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７５９ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）３８０．６（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０１８３】
中間体１６．３：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘプト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１６．２（４２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物（３４０ｍｇ）を無色の油として８１％の収率で得た。
【０１８４】
実施例１６：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘプト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体１６．３溶液（１７０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物（８９ｍｇ）を白色固形物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄ、Ｊ＝６．２および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８５】
実施例１７および１８：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸
【化３２】
2005533043.tif 000033
中間体１７．１：メチル１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキシレート
無水メタノール中のメチル１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボン酸溶液（５．０ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ）に、１ｍＬの濃硫酸を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ４〜５に中和した。溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、塩水で洗浄し（３×１０ｍＬ）ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
【０１８６】
中間体１７．２：ジメチル２−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−２−オキソエチルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（４．３２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２７．５０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。中間体１７．１（４．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）によって精製し、生成物（３．５６ｇ）を無色の油と共に５４％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝２１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１８７】
中間体１７．３：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−３−オキソプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１７．２溶液（４８０ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（５８．２ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）によって精製し、生成物（５２０ｍｇ）を無色の油として７５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．４および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、３Ｈ）、７．０８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２．８（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０１８８】
中間体１７．４：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート
エタノール／水（２０ｍＬ，ｖ／ｖ（１：１））中の中間体１７．３溶液（５２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）に、塩化セリウム（６０５．５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（８１．９４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
【０１８９】
実施例１７および１８：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体７．４溶液に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、実施例１７（１１８ｍｇ）および実施例１８（２９０ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０１９０】
実施例１７：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）中の第１の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ０．１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．０および１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９１】
実施例１８：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第２の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．０および１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９２】
実施例１９および２０：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸
【化３３】
2005533043.tif 000034
中間体１９．１：メチル１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキシレート
無水メタノール中のメチル１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸溶液（５．０ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）に、１ｍＬの濃硫酸を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ４〜５に中和した。溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、塩水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
【０１９３】
中間体１９．２：ジメチル２−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−２−オキソエチルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（４．３２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２７．５０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。中間体１９．１（４．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）によって精製し、生成物（３．５０ｇ）を無色の油と共に５６％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝２１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０１９４】
中間体１９．３：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−オキソプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１９．２溶液（４５７ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（５８．２ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）によって精製し、生成物（５６０ｍｇ）を無色の油として８３％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．４（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０１９５】
中間体１９．４：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート
エタノール／水（２０ｍＬ、ｖ／ｖ（１：１））中の中間体１９．３溶液（５６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、塩化セリウム（６７５．１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（９１．４０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
【０１９６】
実施例１９および２０：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中の中間体１９．４溶液（２／２／２ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、３．０２ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、実施例１９（１６０ｍｇ）および実施例２０（２８４ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０１９７】
実施例１９：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第１の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．０および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９８】
実施例２０：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第２の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．０および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９９】
実施例２１および２２：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸
【化３４】
2005533043.tif 000035
中間体２１．１：メチル１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキシレート
無水メタノール中のメチル１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸溶液（５．０ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）に、１ｍＬの濃硫酸を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ４〜５に中和した。溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、塩水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
【０２００】
中間体２１．２：ジメチル２−［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］−２−オキソエチルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（４．３２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２７．５０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。中間体２１．１（４．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）によって精製し、生成物（３．５０ｇ）を無色の油と共に５６％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝２１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０１】
中間体２１．３：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−オキソプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）の中間体２１．２溶液（４５７ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（５８．２ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）によって精製し、生成物（４４０ｍｇ）を無色の油として６５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．６（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０２０２】
中間体２１．４：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート
エタノール／水（２０ｍＬ、ｖ／ｖ（１：１））中の中間体２１．３溶液（４４０ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）に、塩化セリウム（５３０．５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（７１．８２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
【０２０３】
実施例２１および２２：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体２１．４溶液に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、２．３７ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、実施例２１（９４ｍｇ）および実施例２２（２２０ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０２０４】
実施例２１：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−（３Ｓ）ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第１の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．０および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ），７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０５】
実施例２２：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］−３−（３Ｓ）ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第２の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．０および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０６】
実施例２３および２４：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−メチルフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸
【化３５】
2005533043.tif 000036
中間体２３．１：メチル１−（４−メチルフェニル）シクロペンタンカルボキシレート
無水メタノール中のメチル１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸溶液（５．０ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）に、１ｍＬの濃硫酸を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ４〜５に中和した。溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、塩水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
【０２０７】
中間体２３．２：ジメチル２−［１−（４−メチルフェニル）シクロペンチル］−２−オキソエチルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（４．３２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２７．５０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。中間体２３．１（４．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）によって精製し、生成物（４．３０ｇ）を無色の油と共に６９％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝２１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、７．１３（ｓ、４Ｈ）。
【０２０８】
中間体２３．３：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−メチルフェニル）シクロペンチル］−３−オキソプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体２３．２溶液（４５１．４ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（５８．２ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）によって精製し、生成物（５２０ｍｇ）を無色の油として７８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、４Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．７（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０２０９】
中間体２３．４：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−メチルフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート
エタノール／水（２０ｍＬ、ｖ／ｖ（１：１））中の中間体２３．３溶液（５２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に、塩化セリウム（６３２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（８５．６１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
【０２１０】
実施例２３および２４：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−メチルフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体２３．４溶液に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、２．８２ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、実施例２３（１３３ｍｇ）および実施例２４（２６５ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０２１１】
実施例２３：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−メチルフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第１の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．０および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１２】
実施例２４：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（４−メチルフェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第２の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．０および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１３】
実施例２５および２６：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸
【化３６】
2005533043.tif 000037
中間体２５．１：メチル１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボキシレート
無水メタノール中のメチル１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボン酸溶液（５．０ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）に、１ｍＬの濃硫酸を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ４〜５に中和した。溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、塩水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
【０２１４】
中間体２５．２：ジメチル２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−オキソエチルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（４．３２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２７．５０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。中間体２５．１（４．５０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）によって精製し、生成物（４．３６ｇ）を無色の油と共に６５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝２１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１５】
中間体２５．３：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体２５．２溶液（４６０．８ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（５８．２ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）によって精製し、生成物（３８０ｍｇ）を無色の油として７１％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．４および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、３Ｈ）、７．０８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４８８．６（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０２１６】
中間体２５．４：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート
エタノール／水（２０ｍＬ、ｖ／ｖ（１：１））中の中間体２５．３溶液（４８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に、塩化セリウム（５７５．７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（７７．９３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
【０２１７】
実施例２５および２６：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体２５．４溶液に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ，２．５７ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物（１３０ｍｇ）および第２の異性体（２３０ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０２１８】
実施例２５：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第１の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．９９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．４および１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．６および１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１９】
実施例２６：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第２の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．９９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．４および１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．６および１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２０】
実施例２７および２８：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（フェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸
【化３７】
2005533043.tif 000038
中間体２７．１：メチル１−（フェニル）シクロペンタンカルボキシレート
無水メタノール中のメチル１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸溶液（１０ｇ、５２．５６ｍｍｏｌ）に、１ｍＬの濃硫酸を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ４〜５に中和した。溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、塩水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
【０２２１】
中間体２７．２：ジメチル２−［１−（フェニル）シクロペンチル］−２−オキソエチルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（４．３２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２７．５０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。中間体２７．１（４．０９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）によって精製し、生成物（３．４３ｇ）を無色の油と共に５８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝２１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）。
【０２２２】
中間体２７．３：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（フェニル）シクロペンチル］−３−オキソプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体２７．２溶液（４３０．８２ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）に鉱油中の６０％ＮａＨ（５８．２ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）によって精製し、生成物（５２０ｍｇ）を無色の油として８３％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２３】
中間体２７．４：メチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（フェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート
エタノール／水（２０ｍＬ、ｖ／ｖ（１：１））中の中間体２７．３溶液（５２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に塩化セリウム（６５２．２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（８８．３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
【０２２４】
実施例２７および２８：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（フェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体２７．４溶液に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、２．９１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、実施例２７（１５０ｍｇ）および実施例２８（３１４ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０２２５】
実施例２７：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（フェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第１の異性体：：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．０および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２６】
実施例２８：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（フェニル）シクロペンチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第１の異性体：：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．０および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２７】
実施例２９：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メトキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
【化３８】
2005533043.tif 000039
中間体２９．１：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−６−メトキシ−３−オキソヘキサ−１−エニル］５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、メチル４−メトキシブチレート、ジメチルメチルホスホネート、およびｎ−ＢｕＬｉから調製された無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジメチル５−メトキシ−２−オキソペンチルホスホネート溶液（１６０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（３１．４ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１．４（１９６ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）によって精製し、生成物（１９５ｍｇ）を無色の油として７３％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２２８】
中間体２９．２：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体２９．１（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣を次の反応で精製なしに使用した。
【０２２９】
実施例２９：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メトキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体２９．３溶液に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物（１５０ｍｇ）を白色固形物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２３０】
実施例３０：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル−ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
【化３９】
2005533043.tif 000040
中間体３０．１：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−シクロヘキシル−３−オキソブチル−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の酢酸メチルシクロヘキシルおよびジメチルメチルホスホネートおよびブチルリチウムから調製されたジメチル３−シクロヘキシル−２−オキソ−プロピルホスホネート溶液（２２５．４ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１．４（２５０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製し、生成物（２６０ｍｇ）を白色固形物として７３％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ０．８８８（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｍ、６Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）６．０６（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．０および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２３１】
中間体３０．２：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル−ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．６５４ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、０．６５４ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体３０．１（２６０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣を次の反応で精製なしに使用した。
【０２３２】
実施例３０：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル−ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体３０．２溶液に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物（７９．４ｍｇ）を白色固形物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ０．８８８（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｍ、６Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄ、Ｊ＝６．３および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３３】
実施例３１：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
【化４０】
2005533043.tif 000041
中間体３１．１：ジメチル２−オキソ−３−フェニルプロピルホスホネート
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（２．１６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に、−７８℃に冷却したｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１３．７５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。酢酸メチルフェニル（１．４０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝２：９８）によって精製し、生成物（１．５０ｇ）を無色の油と共に６２％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ３．０７４（ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６０（ｓ、３Ｈ）、３．７６２（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、５Ｈ）。
【０２３４】
中間体３１．２：メチル４−（２−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−３−オキソ−４−フェニルブタ−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体３１．１溶液（１０７．３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（１７．７３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１．４（１２２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製し、生成物（１２０ｍｇ）を無色の油として６９％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ１．６６（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、７Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）３９２．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３５】
中間体３１．３：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３１．２（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物（１５０ｍｇ）を無色の油として７７％の収率で得た。
【０２３６】
実施例３１：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体３１．３溶液（１５０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物（８９ｍｇ）を白色固形物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ１．６０（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．２および１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．７および１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．６および１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０．６（Ｍ＋Ｈ+）、４０２．２（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０２３７】
実施例３２：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エン−７−イニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
【化４１】
2005533043.tif 000042
中間体３２．１：ジメチル２−オキソヘプト−６−イニルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（２．１６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１３．７５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。メチルヘキシノエート（１．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝２：９８）によって精製し、生成物（３７０ｍｇ）を無色の油と共に１７％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ１．８０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、１Ｈ）、２．２４（ｄｔ、Ｊ＝２．９および７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０２３８】
中間体３２．２：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−［（１Ｅ）−３−オキソオクタ−１−エン−７−イニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体３２．１溶液（１９８．１ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（４３．６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１．４（２５０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ１．０２（ｓ、９Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｍ  １Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．０および１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２３９】
中間体３２．３：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エン−７−イニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３２．２（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣を次のステップで精製なしに使用した。
【０２４０】
実施例３２：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エン−７−イニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体３２．３溶液に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１．２３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物（１６８ｍｇ）を白色固形物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ１．８０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、１Ｈ）、２．２４（ｄｔ、Ｊ＝２．９および７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．６および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄ、Ｊ＝６．６および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）：３５６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４１】
実施例３３：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−５，５−ジメチル−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
【化４２】
2005533043.tif 000043
中間体３３．１：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５，５−ジメチル−３−オキソヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の酢酸エチルｔｅｒｔ−ブチルおよびジメチルメチルホスホネートおよびｎ−ブチルリチウムから調製されたジメチル４，４−ジメチル−２−オキソペンチルホスホネート溶液（２０１．８ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（４３．６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１．４（２５０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲルによって精製し、化合物（２２０ｍｇ）を６５％の収率で得た。
【０２４２】
中間体３３．２：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−５，５−ジメチル−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３３．１（２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣を次のステップで精製なしに使用した。
【０２４３】
実施例３３：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−５，５−ジメチル−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体３３．２溶液に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物（１５５ｍｇ）を白色固形物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ０．９７５（ｓ、９Ｈ）、１．４３８（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．２および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）：３６０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４４】
実施例３４：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−５−メチル−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
【化４３】
2005533043.tif 000044
中間体３４．１：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−メチル−３−オキソヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチルイソバレレート、ジメチルメチルホスホネートおよびｎ−ブチルリチウムから調製されたジメチル４−メチル−２−オキソペンチルホスホネート溶液（１８９ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（４３．６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１．４（２５０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲルによって精製し、化合物（２４０ｍｇ）を７４％の収率で得た。
【０２４５】
中間体３４．２：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−５−メチル−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３４．１（２４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣を次のステップで精製なしに使用した。
【０２４６】
実施例３４：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−５−メチル−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体３４．２溶液にＮａＯＨ（１．０Ｍ、１．６８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物（１５５ｍｇ）を白色固形物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ０．９７５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３００（ｍ、１Ｈ）、１．４３８（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．２および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）：３４６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４７】
実施例３５：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−７−クロロ−３−ヒドロキシヘプト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
【化４４】
2005533043.tif 000045
中間体３５．１：ジメチル６−クロロ−２−オキソヘキシルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（２．１６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１３．７５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。メチル５−クロロペンタノエート（１．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝２：９８）によって精製し、生成物（１．６０ｇ）を無色の油と共に１７％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ１．７６（ｍ、６Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝２１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０２４８】
中間体３５．２：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−７−クロロ−３−オキソヘプト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体３５．１溶液（２９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（５２．８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１．４（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲルによって精製し、化合物（２８０ｍｇ）を７３％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ１．７８（ｂｒ、６Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４９】
中間体３５．３：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−７−クロロ−３−ヒドロキシヘプト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３５．２（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣を次のステップで精製なしに使用した。
【０２５０】
実施例３５：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−７−クロロ−３−ヒドロキシヘプト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）中の中間体３５．３溶液に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１．１４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物（１５５ｍｇ）を白色固形物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ１．５４（ｂｒ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．２および１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）：３８０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５１】
実施例３６：４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンズアミド
【化４５】
2005533043.tif 000046
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸溶液（７１．９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（５７．５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０．５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニア（２１．４０ｍｇ、０．４ｍｍｏＬ）、およびＤＩＰＥＡを添加した。混合物を一晩撹拌した。溶剤蒸発後、ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物（７０ｍｇ）を白色固形物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ０．８７９（ｍ、３Ｈ）、２．２９７（ｂｒ、６Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄｄ、Ｊ＝６．６および１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）：３８１．４（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０２５２】
実施例３７および３８：４−［２−｛（２Ｓ）−２−［３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロピル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
【化４６】
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メタノール（２０ｍＬ）中のメチル４−［２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−シクロブチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート溶液（０．８５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。混合物Ｈ2下で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過した。セライトをメタノールで洗浄した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６／６／６ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、５．２５ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、実施例３７（２３２．３３ｍｇ）および実施例３８（９０ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０２５３】
実施例３７：４−［２−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロピル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）からの第１の異性体：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ０．９２（ｍ、５Ｈ）、１．３８（ｂｒ、８Ｈ）、１．６５（ｂｒ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）：４０２．５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５４】
実施例３８：４−［２−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロピル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）からの第２の異性体：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ０．９２（ｍ、５Ｈ）、１．３８（ｂｒ、８Ｈ）、１．６５（ｂｒ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）：４０２．５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５５】
実施例３９：４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，３Ｓ，７Ｒ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝安息香酸
【化４７】
2005533043.tif 000048
中間体３９．１：エチル（５Ｒ）−ヒドロキシヘキサノエート
０℃で、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル５−オキソヘキサノエート（３．２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×１５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）によって精製し、生成物（１．２ｇ）を無色の油として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ、ｐｐｍ）δ１．１８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２５６】
中間体３９．２：エチル（５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサノエート
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体３９．１溶液（１．１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）に、ＴＢＳＣｌ（１．５５ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．４０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下でのＤＭＦの蒸発後、残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）によって精製し、１．６ｇの無色生成物を８５％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ、ｐｐｍ）δ０．０３７（ｓ、６Ｈ）、０．８８０（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔｔ、Ｊ＝５．９および６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）：２９７．５（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０２５７】
中間体３９．３：ジメチル（６Ｒ）−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−オキソヘプチルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（１．２６ｍＬ、１１．６６ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、８．０ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。エチル（５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサノエート（１．６０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製し、生成物（１．２５ｇ）を無色の油と共に５９％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ０．０１３（ｓ、６Ｈ）、０．８７４（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０２５８】
中間体３９．４：メチル４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−オキソオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体３９．３溶液（３９９．５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１．４（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲルによって精製し、化合物（４１０ｍｇ）を７５％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ、ｐｐｍ）δ０．０１５（ｓ、６Ｈ）、０．８５３（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）：５２４．６（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０２５９】
中間体３９．５：メチル４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，３Ｓ，７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３９．４（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣を次の反応で精製なしに使用した。
【０２６０】
中間体３９．６：メチル４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，３Ｓ，７Ｒ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾエート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３９．５溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製し、生成物（９６ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：４１２．２（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０２６１】
実施例３９：４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，３Ｓ，７Ｒ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝安息香酸
中間体３９．６（９６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１／１／１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、生成物（７０ｍｇ）を白色固形物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ１．１１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３〜１．６（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ２Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄｄ、Ｊ＝６．２および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）：３９８．５（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０２６２】
実施例４０：４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，３Ｒ，７Ｒ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝安息香酸
【化４８】
2005533043.tif 000049
中間体４０．１：メチル４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，３Ｒ，７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−オキソオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾエート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣を次の反応で精製なしに使用した。
【０２６３】
中間体４０．２：メチル４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，３Ｒ，７Ｒ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾエート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体４０．１溶液に、ＴＢＦＡ（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製し、生成物（９０ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：４１２．４（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０２６４】
実施例４０：４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，３Ｒ，７Ｒ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝安息香酸
中間体４０．２（９０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１／１／１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、生成物（８０ｍｇ）を白色固形物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ１．１１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３〜１．６（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ２Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄｄ、Ｊ＝６．２および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）：３９８．５（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０２６５】
実施例４１および４２：４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，７Ｓ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝安息香酸
【化４９】
2005533043.tif 000050
中間体４１．１：エチル（５Ｓ）−ヒドロキシヘキサノエート
０℃で、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル５−オキソヘキサノエート（３．２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×１５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）によって精製し、生成物（２．４ｇ）を無色の油として７５％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ、ｐｐｍ）δ１．１８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２６６】
中間体４１．２：エチル（５Ｓ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサノエート
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体４１．１溶液（１．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）に、ＴＢＳＣｌ（１．４１ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２７ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下でのＤＭＦの蒸発後、残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）によって精製し、１．４２ｇの無色生成物を８０％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ、ｐｐｍ）δ０．０３７（ｓ、６Ｈ）、０．８８０（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔｔ、Ｊ＝５．９および６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２６７】
中間体４１．３：ジメチル（６Ｓ）−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−オキソヘプチルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（１．１１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、７．０ｍＬ、１１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。エチル（５Ｓ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサノエート（１．４０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製し、生成物（１．６０ｇ）を無色の油と共に８５％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ、ｐｐｍ）δ０．０１３（ｓ、６Ｈ）、０．８７４（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０２６８】
中間体４１．４：メチル４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，７Ｓ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−オキソオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４１．３溶液（３２２．８３ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１．４（２５０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲルによって精製し、化合物（３３０ｍｇ）を７２％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ、ｐｐｍ）δ０．０１５（ｓ、６Ｈ）、０．８５３（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）：５２４．６（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０２６９】
中間体４１．５：メチル４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，７Ｓ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体４１．４（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣を次の反応で精製なしに使用した。
【０２７０】
中間体４１．６：メチル４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，７Ｓ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾエート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体４１．５溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製し、生成物（１４０ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：４１２．２（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０２７１】
実施例４１および４２：４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，７Ｓ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝安息香酸
中間体４１．６（９６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１／１／１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、実施例４１（１３０ｍｇ）および実施例４２（３２ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０２７２】
実施例４１：４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，３Ｓ，７Ｓ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）からの第１の異性体：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ１．１１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３〜１．６（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ２Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄｄ、Ｊ＝６．２および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）：３７５．８（Ｍ+）。
【０２７３】
実施例４２：４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，３Ｒ，７Ｓ）−３，７−ジヒドロキシオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝安息香酸：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）からの第２の異性体：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ１．１３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４〜１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ１Ｈ）、５．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄｄ、Ｊ＝６．２および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）：３９８．５（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０２７４】
実施例４３：４−（２−｛（２Ｒ）−３−（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
【化５０】
2005533043.tif 000051
中間体４３．１：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ベンゾエート溶液（２００ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。混合物を一晩水素に（バルーンと共に）曝した。セライト層を通してＰｄ／Ｃを濾過した。溶剤の蒸発後、粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
【０２７５】
実施例４３：４−（２−｛（２Ｒ）−３−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
中間体４３．１（０．４７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、０．１．２０ｍＬ、１．２０ｍｍｏＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、実施例４３（８８ｍｇ）を白色固形物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ１．３１４（ｓ、３Ｈ）、１．３４０（ｓ、２Ｈ）、１．５６８（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．６（Ｍ＋Ｈ+）、４３２．３（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０２７６】
実施例４５および４６：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化５１】
2005533043.tif 000052
中間体４５．１：１−ブチルシクロブタンカルボン酸
０℃で、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼンおよび無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬＤＡ溶液（３０ｍＬ、２．０Ｍ、６０ｍｍｏｌ）に、シクロブタンカルボン酸（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加完了後、冷水浴から取り出し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。未希釈のｎ−ＢｕＩ（３．４１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物に２Ｎ  ＨＣｌを添加した、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、標題化合物を淡黄色油（定量的）として得て、それを次のステップで精製なしに使用した。
【０２７７】
中間体４５．２：メチル１−ブチルシクロブタンカルボキシレート
乾燥ジクロロメタン（７０ｍＬ）および乾燥ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中の１−ブチルシクロブタンカルボン酸溶液（４．６９ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、室温でＡｒ下においてヘキサン中のトリメチルシイルジアゾメタン（１６．５０、２．０Ｍ、３３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。ＴＬＣは反応の完了を示した（Ｒｆ＝０．５８、１：１０酢酸エチル／ヘキサン）。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（ヘキサン）を通して生成物（３．０７ｇ、６０％  ２段階）を得た。
【０２７８】
中間体４５．３：ジメチル２−（１−ブチルシクロブチル）−２−オキソエチルホスホネート
−７８℃で、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（１．４６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）に、Ａｒ下でｎ−ＢｕＬｉ（７．４ｍＬ、１．６Ｍ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル１−ブチルシクロブタンカルボキシレート溶液（１．００ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、室温になるまで放置した。反応物を５％ＨＣｌで反応を停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濃縮、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１酢酸エチル：ヘキサン）後、標題化合物を無色の油として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８５〜０．８９（ｍ、３Ｈ）、１．０５〜１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．２２〜１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．９５（ｍ、６Ｈ）、２．３５〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、１Ｈ０、３．０６（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２８５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２７９】
中間体４５．４：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−オキソプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
この中間体は中間体１．４の手順を使用して、中間体１．３および中間体４５．３から合成した。粗生成物を次のステップで精製なしに使用した。
【０２８０】
中間体４５．５：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシ−プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
この中間体は中間体１．５の手順を使用して、中間体４５．４から合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（Ｍ＋Ｎａ）。粗混合生成物を次のステップで精製なしに使用した。
【０２８１】
実施例４５および４６：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
この中間体は実施例１および２の手順を使用して、中間体４５．５から合成した。
【０２８２】
実施例４５：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８５〜０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．１８〜１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．４５〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．９８〜２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．７８〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
実施例４６：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８５〜０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．１８〜１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．４５〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．９８〜２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．７８〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、８．８、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
実施例４７および４８：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−プロピルシクロブチル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化５２】
2005533043.tif 000053
標題化合物を実施例４５および４６の手順を使用して、シクロブタンカルボン酸およびｎ−ヨウ化プロピルから調製した。
【０２８５】
実施例４７：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１−プロピルシクロブチル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８０〜０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２８〜１．９０（ｍ、１０Ｈ）、１．９８〜２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．７８〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
実施例４８：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−プロピルシクロブチル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８０〜０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２８〜１．９０（ｍ、１０Ｈ）、１．９８〜２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．７８〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
実施例４９：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−（１−ベンジルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化５３】
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標題化合物を実施例４５および実施例９の手順を使用して、シクロブタンカルボン酸および臭化からベンジル調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３５〜２．４５（ｍ、１０Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８〜２．９５（ｍ、３Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、８．８、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ、７Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
実施例５０および５１：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）シクロブチル］プロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸の合成
【化５４】
2005533043.tif 000055
標題化合物を実施例４５および４６の手順を使用して、シクロブタンカルボン酸および（２−ブロモエチル）ベンゼンから調製した。
【０２８９】
実施例５０：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）シクロブチル］プロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．５０〜２．５０（ｍ、１２Ｈ）、２．５５〜２．９５（ｍ、４Ｈ）、３．０５〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．５０〜５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００〜７．３０（ｍ、７Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
実施例５１：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）シクロブチル］プロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．５０〜２．５０（ｍ、１２Ｈ）、２．５５〜２．９５（ｍ、４Ｈ）、３．０５〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．５０〜５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００〜７．４０（ｍ、７Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
実施例５２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化５５】
2005533043.tif 000056
標題化合物を実施例９の手順を使用して、中間体１．４およびメチル３−フェニルプロピオネートから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．７０〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．６０〜２．９５（ｍ、４Ｈ）、３．１０〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．００〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．３６〜５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．３６（ｍ、７Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
実施例５３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化５６】
2005533043.tif 000057
実施例５３を実施例９の手順を使用して、ｍ−トリル酢酸エチルから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．５５〜１．６８（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．７０〜２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．９５〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８〜５．７６（ｍ、１Ｈ）、７．００〜７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
実施例５４：４−（２−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化５７】
2005533043.tif 000058
実施例５４を実施例５３の手順を使用して、ｍ−トリル酢酸エチルから調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２０〜１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．９０〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６０〜３．００（ｍ、４Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．５４５〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、６．９０〜７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
実施例５５の合成：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
【化５８】
2005533043.tif 000059
標題化合物を実施例９の手順を使用して、中間体１．４およびメチル３−フェニルプロピオネートから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．７０〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．６０〜２．９５（ｍ、４Ｈ）、３．１０〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．００〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．３６〜５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．３６（ｍ、７Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
実施例５６および５７：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸の合成
【化５９】
2005533043.tif 000060
実施例５６および５７を実施例４５および４６の手順を使用して、１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸から調製した。
【０２９６】
実施例５６：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．７０〜１．００（Ｍ、４Ｈ）、１．５５〜１．６５（Ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．４０（Ｍ、３Ｈ）、２．５０〜３．００（Ｍ、３Ｈ）、３．５０〜３．９０（Ｍ、３Ｈ）、５．２６〜５．３８（Ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．６，１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．６０（Ｍ、６Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
実施例５７：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．７０〜１．００（ｍ、４Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．５０〜３．００（ｍ、３Ｈ）、３．５０〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄ、Ｊ＝６、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．６０（ｍ、６Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
実施例５８および５９：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化６０】
2005533043.tif 000061
実施例５８および５９を実施例４５および４６の手順を使用して、２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸から調製した
【０２９９】
実施例５８：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、Ｈ）、１．５０〜１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．７０〜３．０５（ｍ、３Ｈ）、３．５５〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ、１Ｈ）、５．２０〜５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
実施例５９：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、Ｈ）、１．５０〜１．６５（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．６０〜２．８５（ｍ、３Ｈ）、３．５５〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ、１Ｈ）、５．２０〜５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
実施例６０および６１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化６１】
2005533043.tif 000062
実施例６０および６１を実施例４５および４６の手順を使用して、シクロプロピル酢酸から開始して調製した。
【０３０２】
実施例６０：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．０５〜０．１５（ｍ、２Ｈ）、０．３５〜０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．７０〜０．８２（ｍ、１Ｈ）、１．３０〜１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．４１〜１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．８０（ｍ１Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜４．００（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、８．８、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
実施例６１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．００〜０．１５（ｍ、２Ｈ）、０．４０〜０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．７０〜０．８２（ｍ、１Ｈ）、１．２５〜１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．８０（ｍ１Ｈ）、２．１０〜２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．７５〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、８．７、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
実施例６２および６３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−シクロペンチル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化６２】
2005533043.tif 000063
実施例６２および６３を実施例４５および４６の手順を使用して、シクロペンチル酢酸から開始して調製した。
【０３０５】
実施例６２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−シクロペンチル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．０５〜１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．９０（ｍ、１０Ｈ）、２．１０〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．７０〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、８．８、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
実施例６３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．０５〜１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜２．００（ｍ、１０Ｈ）、２．１０〜２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．７５〜３．００（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、８．８、１５Ｈｚ、１Ｈ），５．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
実施例６４：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化６３】
2005533043.tif 000064
中間体６４．１：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエートの合成
０℃でＮ2大気内で、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム懸濁液（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．２５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた濃い赤色の反応混合物を２０分間撹拌し、０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中の１，２−エポキシヘキサン（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に冷水浴から取り出し、反応混合物を室温に加温して１時間撹拌した。反応混合物を−２５℃に再冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．２５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌し、次にＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体１．４（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温になるまで放置して、一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）で反応を停止させた。ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、混合物（４０ｍｇ、６８％）としての生成物をさらにＨＰＬＣ上で精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８９（ｔ）、１．２〜１．５（ｍ）、１．５〜１．７（ｍ）、２．０２〜２．４６（ｍ）、２．７２〜２．９８（ｍ）、３．０６〜３．２０（ｍ）、３．５６〜３．８２（ｍ）、３．８９（ｓ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ1＝１５．４Ｈｚ、Ｊ2＝８．８Ｈｚ）、５．５〜５．７（ｍ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３０８】
実施例６４：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）中の中間体６３．１溶液（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を密封管内で、電子レンジで８０℃に１５分間加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物をＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡを使用してＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望化合物（２ｍｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８〜１．５４（ｍ、８Ｈ）、１．６０〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．４４（ｍ、６Ｈ）、２．７４〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．７（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄｄ、Ｊ1＝１５．２Ｈｚ、Ｊ2＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、２Ｈ）。１．１当量のＭｅＯＨ中のＮａＯＨで１時間処理して、対応するナトリウム塩を調製した。溶剤を除去し、残渣を水（３ｍＬ）に溶解して凍結乾燥した。
【０３０９】
実施例６５および６６：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸の合成
【化６４】
2005533043.tif 000065
標題化合物を実施例４５および４６で述べた手順に従って、中間体１．４、シクロブタンカルボン酸、および（ブロモメチル）シクロプロパンから合成した。
【０３１０】
実施例６５：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）中の第１の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．０１〜０．１２（ｍ、２Ｈ）、０．４５〜０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．７３〜０．８３（ｍ、１Ｈ）、１．３２〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．９９〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１３〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２７〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７４〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．０７〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７１〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１２〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、５．４６〜５．５４（ｍ、１Ｈ）、５．７０〜５．７７（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（Ｍ＋２３）。
【０３１１】
実施例６６：４−［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］安息香酸：ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）中の第２の異性体：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．０２〜０．１１（ｍ、２Ｈ）、０．４５〜０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．７６〜０．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８〜１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．９９〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２７〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．１１〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１３〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（Ｍ＋２３）。
【０３１２】
実施例６７：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化６５】
2005533043.tif 000066
標題化合物を実施例９で述べた手順に従って、中間体１．４およびプロピオン酸メチルから合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．１１〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜４．００（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３１８（Ｍ＋１）。
【０３１３】
実施例６８：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化６６】
2005533043.tif 000067
標題化合物を実施例９で述べた手順に従って、中間体１．４および酪酸メチルから合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３〜１．６（ｍ、４Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９３〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４（Ｍ＋２３）。
【０３１４】
実施例６９：４−（２−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，３Ｓ）−６，６，６−トリフルオロ−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化６７】
2005533043.tif 000068
標題化合物を実施例９で述べた手順に従って、中間体１．４およびエチル４，４，４−トリフルオロブタノエートから合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．６３〜１．８１（ｍ、３Ｈ）、２．１１〜２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．７６〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８６（Ｍ＋１）。
【０３１５】
実施例７０：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化６８】
2005533043.tif 000069
標題化合物を実施例９で述べた手順に従って、中間体１．４およびメチル４−メチルペンタノエートから合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．１５〜１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．１１〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２（Ｍ＋２３）。
【０３１６】
実施例７１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−６−シクロプロピル−３−ヒドロキシヘキサ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化６９】
2005533043.tif 000070
標題化合物を実施例９で述べた手順に従って、中間体１．４およびメチル４−シクロプロピルブタノエート（中間体５．１について述べた手順を使用した４−シクロプロピルブタン酸のエステル化によって得られた。４−シクロプロピルブタンの合成についてはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、４１、１１１２を参照されたい）から合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ−０．０３〜−０．０２（ｍ、２Ｈ）、０．３６〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．６０〜０．６８（ｍ、１Ｈ）、１．１９〜１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４１〜１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．６７〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４（Ｍ＋２３）。
【０３１７】
実施例７２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化７０】
2005533043.tif 000071
中間体７２．１：酢酸メチル（アリルオキシ）
０℃に冷却したＤＭＦ（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム懸濁液（１．７６ｇ、油中６０％、４４．０ｍｍｏｌ）に、メチルグリコーレート（３．０９ｍＬ、３．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を２５℃に加温して１時間撹拌し、０℃に冷却した後、臭化アリル（３．８１ｍＬ、５．３２ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。溶液を２５℃に加温し、１時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を注いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し（２×５０ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣をヴィグルー（Ｖｉｇｒｅｕｘ）カラムを使用して真空下で蒸留し、エステル（２．７７ｇ、５３％）を無色の油（沸点５４〜５５℃／２ｍｍＨｇ）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．０６〜４．０８（ｍ、４Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４−５．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０３１８】
実施例７２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
この化合物は、実施例９で述べた手順に従って中間体１．４および中間体７１．１から合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．６７〜１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４〜５．９４（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０（Ｍ＋１）。
【０３１９】
実施例７３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化７１】
2005533043.tif 000072
標題化合物を実施例９で述べた手順に従って、中間体１．４および酢酸メチルフェノキシから合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．６８〜１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２７〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６７〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜３．９７（ｍ、３Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．９４（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３〜７．２８（ｍ、２Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９６（Ｍ＋１）。
【０３２０】
実施例７４：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化７２】
2005533043.tif 000073
中間体７４．１：メチル４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
トルエン（４０ｍＬ）中の中間体１．５溶液（０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（１．３４ｍＬ、２Ｍ、２．６９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた透明な溶液を撹拌ＲＴで１時間し、次にＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）で反応を停止させた。混合物激しく３０分間撹拌した。次にセライトを通して濾過した。透明な溶液を真空内で濃縮し、標題中間体を得て、それを次のステップでさらに精製することなく使用した。Ｒf０．５（ＥｔＯＡｃ）。
【０３２１】
実施例７４：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
水（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体７３．１溶液（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（０．２６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗混合物をＡＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．１％ＴＦＡを使用して、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望化合物をジアステレオ異性体の分離不能な混合物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４．５（Ｍ＋１）。
【０３２２】
実施例７５および７６：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−メトキシペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化７３】
2005533043.tif 000074
標題化合物を実施例１４および１５で述べたようにして、中間体１．４、メチル−３−メトキシプロピオネート、およびジメチルメチルホスホネートから開始して得た。
【０３２３】
実施例７５：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第１の異性体：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．６０〜１．８５〜（ｍ、３Ｈ）、２．０８〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｄｄ、１Ｈ）、５．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４８（Ｍ＋１）。
【０３２４】
実施例７６：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）中の第２の異性体：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．６０〜１．８５（ｍ、３Ｈ）、２．０５〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．１６〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４８（Ｍ＋１）。
【０３２５】
実施例７７：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘプタ−１，６−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化７４】
2005533043.tif 000075
標題化合物を実施例９で述べられたようにして、中間体１．４、エチル−４−ペンテノエート、およびジメチルメチルホスホネートから開始して得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．５０〜１．８０（３Ｈ）、２．１０〜２．２１（ｍ、３Ｈ）、２．２２〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７３〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．９０〜５．０８（ｍ、２Ｈ）、５．３８〜５．４８（ｄｄ、１Ｈ）、５．６０〜５．７０（ｄｄ、１Ｈ）、５．７９〜５．９２（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４４（Ｍ＋１）。
【０３２６】
実施例７８：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−モルフォリン−４−イルペンタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
【化７５】
2005533043.tif 000076
標題化合物を実施例１４および１５で述べたようにして、中間体１．４、エチル３−（４−モルフォリノ）プロピオネート、およびジメチルメチルホスホネートから開始して、ジアステレオ異性体の混合物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．６４〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．４２〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．９５〜４．１５（ｍ、３Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、５．４０〜５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．５８〜５．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３（Ｍ＋１）。
【０３２７】
実施例７９：４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，３Ｒ）−５−シクロペンチル−３−ヒドロキシペンチル−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝安息香酸
【化７６】
2005533043.tif 000077
中間体７９．１：ジメチル４−シクロペンチル−２−オキソブチルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（２．１７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１３．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。３−シクロペンチルプロピオン酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））およびメタノールから触媒量の濃硫酸存在下で調製された（手順は中間体１７．１で述べられている）メチル３−シクロペンチルプロパノエート（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して、１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製し、生成物（１．８０ｇ）を無色の油と共に８２％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、６Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０３２８】
中間体７９．２：メチル４−｛２−｛（２Ｒ）−２［（１Ｅ）−５−シクロペンチル−３−オキソペンチ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体７９．１溶液（２００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（４３．６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１．４（２５０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲルによって精製し、化合物（２００ｍｇ）を５５％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ、ｐｐｍ）δ１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３２９】
中間体７９．３：メチル４−｛２−｛（２Ｒ）−２［（１Ｅ，３Ｒ）−５−シクロペンチル−３−ヒドロキシペンチ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体７９．２（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣を次の反応で精製なしに使用した。
【０３３０】
中間体７９．４：４−｛２−｛（２Ｒ）−２［（１Ｅ，３Ｒ）−５−シクロペンチル−３−ヒドロキシペンチ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
中間体７９．３（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１／１／１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、生成物（５２ｍｇ）を白色固形物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．３０〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．６および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。（ｍ／ｚ）：４０８．４（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０３３１】
実施例８０：４−｛２−［（２Ｒ）−２（（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル｝安息香酸
【化７７】
2005533043.tif 000078
中間体８０．１：ジメチル６−メチル−２−オキソヘプチルホスホネート
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート溶液（２．１７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１３．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で窒素下において３０分間撹拌した。５−メチルヘキサン酸（アヴォカド（Ａｖｏｃａｄｏ）から）およびメタノールから触媒量の濃硫酸存在下で調製された（手順は中間体１７．１で述べられている）メチル５−メチルヘキサノエート（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して、１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ４〜５にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製し、生成物（１．８０ｇ）を無色の油と共に７６％の収率で得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ０．８６６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０３３２】
中間体８０．２：メチル４−｛２−｛（２Ｒ）−２［（１Ｅ）−７−メチル−３−オキソオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体８０．１溶液（２３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（４３．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１．４（２５０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣をシリカゲルによって精製し、化合物（１１０ｍｇ）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ、ｐｐｍ）δ０．８７７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．１８（ｍ、３Ｈ）、１．５６（ｍ、９Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．０および１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３３３】
中間体８０．３：メチル４−｛２−｛（２Ｒ）−２［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）滴を下して添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体８０．２（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３×３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残渣を次の反応で精製なしに使用した。
【０３３４】
中間体８０．４：４−｛２−｛（２Ｒ）−２［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）ベンゾエート
中間体８０．３（８０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１／１／１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。ＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを使用して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、生成物（５２ｍｇ）白色固形物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ０．８７４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄｄ、Ｊ＝６．６および１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、（ｍ／ｚ）：３７４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３３５】
実施例８１：プロスタグランジンＥＰ２結合アッセイ
本発明の化合物を以下のプロトコルのＥＰ２受容体結合アッセイで試験した。ここでの用法では、「ＥＰ２受容体結合アッセイ」と言う用語は、以下のプロトコルを指す。
【０３３６】
２５ｍＭのＭＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡを含有するアッセイ緩衝剤（ｐＨ６．０）中に、２０μｇのＥＰ２受容体膜と、０．５ｍｇのコムギ胚芽凝集素被覆ＰＶＴ−ＳＰＡビーズとを含み、本発明の１，２−置換５−ピロリジノン化合物（ウェル当たり２５μＬ）または１０μＭの冷ＰＧＥ２（１％ＤＭＳＯおよび２０ｎＭ  3Ｈ−ＰＧＥ２）を含むまたは含まない混合物を室温で２時間、プレート振盪機上においてコーニング３６００プレート内でインキュベートする。3Ｈ  ＳＰＡ  ｄｐｍ２プログラムを使用して、トップカウント上のプレートを数え3Ｈ−ＰＧＥ２結合を評価する。阻害剤の％結合およびＫｉ価は、グラフパッド（Ｇｒａｐｈｐａｄ）（登録商標）プリズムプログラムを使用して、一部位競合パラメータに基づいて計算する。ＥＰ２  Ｋｉ価を下の実施例に８４に続く表１に示す。
【０３３７】
実施例８２：ＥＰ２  ｃＡＭＰアッセイ
本発明の化合物を以下のようにして総ｃＡＭＰアッセイで試験した。ｐＣＥＰ４−ｈＥＰ２受容体で形質移入されたＨＥＫ２９３−ＥＢＮＡ細胞を９６ウェル不透明プレート（コスター（Ｃｏｓｔａｒ）＃３９１７）に、１００μＬの培養液（１０％ＦＢＳを補ったＤ−ＭＥＭ／Ｆ１２、２ｎＭのＬ−グルタミン、および２５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシン；全てギブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬより）中、ウェル当たり４×１０4個の細胞で播種し、３７℃でインキュベートした。一晩の培養後、各ウェルから培養液を除去し、フェノールレッドフリーＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２、０．１％ＢＳＡ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬ）、および０．１ｍのＭ３−イソブチル−１−メチル−キサンチン（シグマ（Ｓｉｇｍａ））から成る４５μＬのアッセイ培養液に置き換えた。３７℃で１５分の培養後、２０μＬのアッセイ培養液中の所望濃度の１６−１６−ジメチルＰＧＥ−２または化合物を細胞に添加して、３７℃でさらに１時間インキュベートした。ｃＡＭＰスクリーンＥＬＩＳＡシステム（トロピクス（Ｔｒｏｐｉｘ）、＃ＣＳ１０００）を使用して、総ｃＡＭＰ（細胞内外）を測定した。結果（ＥＰ２  ＥＣ50（μＭ））を下の実施例に８４に続く表１に示す。
【０３３８】
実施例８３：ＥＰ４結合アッセイ
本発明の化合物を以下のプロトコルのＥＰ４受容体結合アッセイで試験した。
【０３３９】
２５ｍＭのＭＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡを含有するアッセイ緩衝剤（ｐＨ６．０）中に、２０μｇのＥＰ４受容体膜と、０．５ｍｇのコムギ胚芽凝集素被覆ＰＶＴ−ＳＰＡビーズとを含み、本発明の１，２−置換５−ピロリジノン化合物（ウェル当たり２５μＬ）または１０μＭの冷ＰＧＥ２（１％ＤＭＳＯおよび２０ｎＭ  3Ｈ−ＰＧＥ２）を含むまたは含まない混合物を室温で２時間、プレート振盪機上においてコーニング３６００プレート内でインキュベートする。3Ｈ  ＳＰＡ  ｄｐｍ２プログラムを使用して、トップカウント上のプレートを数え3Ｈ−ＰＧＥ２結合を評価する。阻害剤の％結合およびＫｉ価は、グラフパッド（Ｇｒａｐｈｐａｄ）（登録商標）プリズムプログラムを使用して、一部位競合パラメータに基づいて計算する。ＥＰ４  Ｋｉ価を下の実施例に８４に続く表１に示す。
【０３４０】
実施例８４：ＥＰ４  ｃＡＭＰアッセイ
本発明の化合物を以下のようにして総ｃＡＭＰアッセイで試験した。ｐＣＥＰ４−ｈＥＰ４受容体で形質移入されたＨＥＫ２９３−ＥＢＮＡ細胞を９６ウェル不透明プレート（コスター（Ｃｏｓｔａｒ）＃３９１７）に、１００μＬの培養液（１０％ＦＢＳを補ったＤ−ＭＥＭ／Ｆ１２、２ｎＭのＬ−グルタミン、および２５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシン；全てギブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬより）中、ウェル当たり４×１０4個の細胞で播種し、３７℃でインキュベートした。一晩の培養後、各ウェルから培養液を除去し、フェノールレッドフリーＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２、０．１％ＢＳＡ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬ）、および０．１ｍのＭ３−イソブチル−１−メチル−キサンチン（シグマ（Ｓｉｇｍａ））から成る４５μＬのアッセイ培養液に置き換えた。３７℃で１５分の培養後、２０μＬのアッセイ培養液中の所望濃度の１６−１６−ジメチルＰＧＥ−２または化合物を細胞に添加して、３７℃でさらに１時間インキュベートした。ｃＡＭＰスクリーンＥＬＩＳＡシステム（トロピクス（Ｔｒｏｐｉｘ）、＃ＣＳ１０００）を使用して、総ｃＡＭＰ（細胞内外）を測定した。結果（ＥＰ４  ＥＣ50（μＭ））をすぐ下の表１に示す。
【０３４１】
実施例８１、８２、８３、および８４のアッセイ結果を以下の表１に示し、ここでは試験化合物が、対応する上の合成実施例番号、並びに試験化合物の構造の双方によって識別される。
【０３４２】
【表１】
2005533043.tif 000079
【０３４３】
本発明の化合物についてアッセイ８３および８４から得られたさらなるデータを対照化合物、スルプロストーン（Ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）およびブタプロスト（Ｂｕｔａｐｒｏｓｔ）と共に表２に列挙する。
【０３４４】
【表２】
2005533043.tif 000080
【０３４５】
実施例８５：生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）排卵アッセイ
本発明の化合物の排卵トリガー活性を成熟マウス排卵誘発モデルにおいて試験する。
【０３４６】
成熟１０週齡ＣＤ−マウスを使用する。試薬を以下のようにして調製する。ＰＭＳＧ（妊娠メスウマ血清ゴナドトロピン）（カリビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）カタログ番号３６７２２２）およびｈＣＧ（セレノ（Ｓｅｒｏｎｏ））をＰＢＳで希釈する。ＰＧＥ２（ミシガン州アンアーバーのケイマン（Ｃａｙｍａｎ（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ））をエタノールに溶解し、０．１５４ＭのＮａＨＣＯ2緩衝剤（ｐＨ８．０）で、最終エタノール濃度３％未満に希釈する。試験化合物を（溶解度に基づいて）エタノール、ＤＭＳＯまたはの他の試薬にあらかじめ溶解する。次に試験化合物を生理食塩水で、あるいはＰＢＳまたはＮＰ３Ｓ（生理食塩水中の５％Ｎ−メチル−ピロリジノン／３０％ＰＥＧ−４００／２５％ＰＥＧ−２００／２０％プロピレングリコール）などのその他の希釈剤で希釈する。ＰＭＳＧは、卵胞の発育と成熟を刺激する役目をする。成熟卵胞は、排卵トリガー用量のｈＣＧまたはｈＣＧ代替物が投与されると排卵する。
【０３４７】
実験動物（典型的に実験群当たり５匹）に対して以下の試験プロトコルを用いた。
１日目：２００ＵＬ  ＰＢＳ中の５ＩＵ  ＰＭＳＧを注射する（腹腔内１５：００ＰＭ）
２日目：投与なし
３日目：排卵トリガー用量のｈＣＧ（腹腔内）またはｈＣＧ代替物（ＰＧＥ２または本発明の化合物、経皮、静脈内または経口径路）を投与する、１５：００ＰＭ
４日目：排卵トリガー注射の１８時間後、ＣＯ2窒息によって屠殺し、解剖鋏と鉗子を使って腹腔を開く。子宮、卵管、および卵巣を採取し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含有するラベル付き皿に入れた。採取した組織を実験室に移動し、解剖顕微鏡下で、無傷の卵管を子宮および卵巣から注意深く切り離した。切り離した卵管をガラス顕微鏡スライドの上に載せ、もう１枚のスライドで覆った。２枚のスライドの２端にテープを貼った。４倍率対物レンズの正立顕微鏡を使って、卵管内の排卵された卵子数を数えて記録した。
【０３４８】
この化合物の経口活性を評価するため、２回の実験を実施し、第１の実験は非絶食動物で実施し、第２の実験は２４時間絶食動物（水は与えた）で実施した。本発明の化合物をそれらの溶解度に従って、エタノール、ＤＭＳＯまたはその他の試薬であらかじめ溶解する。次に経口投与の前に、本発明の化合物を生理食塩水で、あるいはＰＢＳまたはＮＰ３Ｓなどのその他の希釈剤で希釈する。
【０３４９】
Ａ）化合物１：
実施例１の化合物について、皮下（ｓｃ）、経口（ｐｏ）、および静脈内（ｉｖ）径路を経由した投与で排卵をトリガーする能力を評価するため、上で述べたように生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）排卵誘発モデルにおいて異なる試験を行う。
【０３５０】
【表３】
2005533043.tif 000081
【０３５１】
次の結果が得られた。実験群２では平均２７．２個の卵子が得られた。実験群３では平均１９．４個の卵子が得られた。実験群４では平均２５個の卵子が得られた。実験群５では平均２２．４個の卵子が得られた。実験群６では平均２５．２個の卵子が得られた。
【０３５２】
*実験群４、５、および６で皮下注射によって使用された試験化合物は、４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸（上の実施例１の化合物）であった。
【０３５３】
実施例１の化合物は、マウス排卵誘発モデルで、皮下（ｓｃ）、経口（ｐｏ）、および静脈内（ｉｖ）径路を経由した投与において、活性であることが分かった。
【０３５４】
図２に示すように、化合物１について経皮径路で計算されたＥＤ50（その最小反応または効果の５０％を生じる薬剤用量）は、３．９ｍｇ／ｋｇ（図１）である。非絶食動物で化合物１について計算されたＥＤ50は、２１．９７ｍｇ／ｋｇ（図２）である。絶食動物での結果は非絶食実験と同様であり、計算されたＥＤ50は２１．１ｍｇ／ｋｇである。
【０３５５】
Ｂ）ＥＰ４作動薬：
ＥＰ４作動薬は、実施例８３および／または８４で述べるようにして、それらのＫｉおよび／またはＥＣ50価に基づいて選択する。
【０３５６】
次に皮下（ｓｃ）および経口（ｐｏ）径路による投与のＥＤ50を計算するため、上で述べたようにして本発明の化合物を生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）排卵誘発モデルで試験する。ＥＰ４作動薬に関する選択基準を満たさない対照化合物（スルプロストーンおよびブタプロスト）のデータも示す（下の表３）。
【０３５７】
【表４】
2005533043.tif 000082
【０３５８】
生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）モデルにおける排卵誘発の経口活性を本発明のその他の化合物について、単一用量２０ｍｇ／ｋｇで評価する。データを図３に示す。
【０３５９】
ＥＰ４選択的作動薬のその他の実施例は次の通り。
実施例８３で述べるようにして測定されるＫｉ価が１４ｎＭである（ＥＰ２に関するＫｉは４４５０ｎＭ）４−（２−｛２−［４−（３−ヨードフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−５−オキソピラゾリジン−１−イル｝エチル）安息香酸は、上で述べた排卵誘発モデルにおいて、単一用量２０ｍｇ／ｋｇで経口投与すると１０±３個の卵子の放出を誘発する。
【０３６０】
実施例８３および８４で述べるようにして測定されるＫｉおよび／またはＥＣ50価がそれぞれ２３ｎＭおよび０．２ｎＭである４−［２−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−５−オキソピラゾリジン−１−イル）エチル］安息香酸は、上で述べた排卵誘発モデルにおいて皮下径路により５ｍｇ／ｋｇのＥＤ50を示す。
【０３６１】
結果は、ＥＰ４作動薬が成熟マウスにおいて、３つの投与径路（皮下、静注、経口）の全てで排卵誘発を刺激できることを示す。
【０３６２】
実施例８６：モルモット気管支収縮の生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）阻害
モルモット肺−コリン作動性生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）モデルを概して使用して、ヒトにおける喘息治療のための物質を試験する（フレイシュ（Ｆｌｅｉｓｃｈ）ら、１９８５、Ｋ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２３３：１４８〜１５７）。本発明の化合物をこのモデルにおいて試験した。
【０３６３】
体重２５０±５０ｇのダンカン・ハートレー（Ｄａｎｃａｎ  Ｈａｒｔｌｅｙ）由来のオスまたはメスのモルモット３匹の実験群をペンタバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ腹腔、必要ならばさらに１５ｍｇ／ｋｇ腹腔）で麻酔し、引き続いて塩化スクシニルコリン（２ｍｇ／匹、腹腔）を投与して自発呼吸を防止する。体温を３７℃から３８℃に保つ。
【０３６４】
気管にカニューレを挿入し、モルモットを閉鎖系内で、ハーバード（Ｈａｒｖａｒｄ）げっ歯類人工呼吸器によって人工呼吸する。Ｐ２３ＩＤステイサム（Ｓｔａｔｈａｍ）トランスデューサーに接続されたカニューレの側枝を通じて、気管圧を記録する。６ｃｍのＨ2Ｏの基線気管圧を生じるのに十分な一回拍出量（およそ１ｍＬ／１００ｇ）で、人工呼吸器速度を５０拍／分に設定する。挿管した頚動脈から平均動脈圧（ＢＰ）をモニターし、導出ＩＩに配置した胸部導子から心拍数（ＨＲ）を得る。容量１ｍＬ／ｋｇで静脈内にビヒクルまたは薬剤を投与するために、頚静脈に挿管する。
【０３６５】
気管圧（ｃｍ  Ｈ2Ｏ）の増大に反映されるコリン作動誘発性気管支収縮反応が、メタコリン塩酸塩（１０μｇ／ｋｇベース重量、静脈内）の投与によって誘発される。ビヒクル処理した対照動物では、メタコリン誘発性気管支収縮反応は、それ自体の最大反応の７０〜９０％（気管閉塞によって得られる最大可能気管支収縮反応の約４０〜６５％）の範囲に及ぶ。
【０３６６】
本発明の化合物を気管内（ＩＴ）径路の投与によっても試験した。この別の実験では、塩化メタコリン（１０μｇ／ｋｇ静脈内）が気管支収縮反応を誘発する前に、本発明の化合物、対照化合物またはビヒクルが、ＩＴで１０分間（実験１および２では５分間）投与される。材料および方法セクションで示すように、気管圧（ＩＴＰ）、血圧、および心拍数を直ちに測定する。
【０３６７】
ＭＥＤ（中程度有効用量）を測定する。ビヒクル処理した対照動物と比べて、誘発された気管支収縮反応の５０％以上（≧５０％）の阻害が顕著と見なされる。
【０３６８】
３匹のモルモットにおける塩酸メタコリン攻撃（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）実施前に、本発明の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）を５分間静脈内投与する。ビヒクル処理した対照動物と比べて、誘発された気管支収縮反応の５０％以上（≧５０）の阻害が顕著と見なされる。
【０３６９】
実施例１の化合物を３×１０-5ｍｇ／ｋｇから０．３ｍｇ／ｋｇまでの異なる濃度で、静脈内に注射した。＞３×１０-3ｍｇ／ｋｇの用量で、顕著なメタコリン誘発性気管支収縮反応（＞５０％）阻害が観察された。血圧または心拍動を変更させずない、計算された有効用量（ＥＤ50）は約１．７μｇ／ｋｇであった。
【０３７０】
実施例１の化合物を４つの用量（０．０４、０．４、４．０、および４０μｇ／モルモット（ＧＰ））で試験した。１つの用量の対照化合物（サルブタモール）（４０μｇ／ＧＰ）およびビヒクル対照も試験した。計算されたＥＤ50は、ＩＴ径路の投与で０．７２μｇ／ＧＰまたは２．４μｇ／ｋｇであった。実験ではＢＰおよびＨＲを測定した。
【０３７１】
本発明の化合物は気管支筋の拡張における活性を示し、それはメタコリン誘発性気管支筋収縮の阻害に帰結する。
【０３７２】
実施例８７：マウスにおけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦａ放出の生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）阻害
プロスタグランジンＥ２は、ＥＰ４受容体を通じて炎症の内因性阻害剤であると示唆されている。したがってＥＰ２および／またはＥＰ４作動薬は、抗炎症活性を有すると考えられている。
【０３７３】
エンドトキシンは、グラム陰性菌のリポ多糖類（ＬＰＳ）構成物である。ＬＰＳに対する反応には、異なる細胞集団の活性化が関与し、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）およびインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）をはじめとする種々の炎症性サイトカインの発現を引き起こすことが示されている。
【０３７４】
以下のプロトコルを使用して、本発明の化合物の抗炎症性活性をＬＰＳ攻撃後に評価しても良い。
【０３７５】
フランス国ラルブレール（Ｌ’ａｒｂｒｅｓｌｅ，Ｆｒａｎｃｅ）のＩＦＦＡ−ＣＲＥＤＯからの８週齡のＣ３Ｈ／ＨＥＮマウスに、本発明の化合物を６つの異なる用量（０．５％ＣＭＣ／０．２５％ｔｗｅｅｎ−２０中０．００１、０．０１、０．１、１または３および１０ｍｇ／ｋｇ）で経口処置して与えた。実験群毎に６匹のマウスを使用する。１５分後、エンドトキシン（Ｏ１１１：Ｂ４シグマ（Ｓｉｇｍａ）、０．３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に注射する。断頭によりヘパリン添加全血を採取する。イギリス国アビンドンのＲ  ＆  Ｄシステムズ（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ａｂｄｉｎｇｄｏｎ，ＵＫ））からのＥＬＩＳＡによって血漿中のＴＮＦαレベルを求める。対照動物には、ビヒクルとして０．５％ＣＭＣ／０．２５％ｔｗｅｅｎ−２０（１０ｍＬ／ｋｇ）を投与する。実験から得られたデータは平均±ＳＥＭとして表され、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）とそれに続くダネットのｔ検定を使用して分析される。
【０３７６】
本発明の化合物の活性は、ＴＮＦ放出阻害の百分率として表され、最大効果（ＩＤ５０）の５０％の抑制量はｍｇ／ｋｇで計算される。データを下の表４に示す。
【０３７７】
【表５】
2005533043.tif 000083
【０３７８】
データは本発明の化合物が、ＬＰＳ−攻撃モデルにおいてＴＮＦαの放出を阻害できることを示す。
【０３７９】
実施例８８：ペニス海綿体組織弛緩における生体内（ｉｎｖｉｖｏ）効果
ペニス勃起は、動脈血流量の増大、陰茎海綿体と尿道海綿体の膨張性組織の弛緩、および膨張性組織によって生じる静脈の機械的圧迫による静脈還流の妨害の３つの生理的現象に基づいている。
【０３８０】
ＰＧＥ１は、勃起機能不全の治療に使用されて、平滑筋を弛緩することで勃起発生を促進する。ＰＧＥ１の投与は、ペニス海綿組織への局所注射によって実施される。しかしＰＧＥ１はプロスタノイド受容体に対して低選択性を有し、刺激的効果を有する。勃起機能不全治療のために、選択的作動薬ＥＰ２および／またはＥＰ４が開発されている（国際公開第９９０２１６４号パンフレット）。
【０３８１】
ペニス陰茎海綿体組織断片の弛緩に対する本発明の化合物の効果は、例えば下に述べるようなヒトまたはウサギ組織でのアッセイにおいてアッセイできる。
【０３８２】
ヒト組織入手。機能不全の治療のために、ペニス補綴埋め込み手術を受ける患者から海綿体組織を得る。手術室で陰茎海綿体の生体組織を冷（４℃）生理的食塩水に直ちに入れ、実験室に移す。およそ３ｍｍ×３ｍｍ×１０ｍｍ大の組織断片を切断して、臓器浴実験のために調製する。
【０３８３】
ウサギ組織入手。成体オスニュージーランドホワイトウサギ（４．５〜５．０ｋｇ）をケタミン（３５ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）で鎮静して、ペンタバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ体重）で安楽死させる。瀉血後ペニスを摘出し、尿道海綿体および尿道を除去して清潔にする。海綿体組織断片を周囲の白膜から切り出して、臓器浴実験のために調製する。
【０３８４】
化合物原液調製および用量反応。ミシガン州アンアーバーのケイマンケミカル（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ））からのＰＧＥ1は、使用日まで固形物形態で−２０℃に保存する。１ｍｇのＰＧＥ1を含有するバイアルに、１ｍＬの７０％ＤＭＳＯを入れて原液を作る。目的化合物を１ｍＬの７０％ＤＭＳＯに溶解し、１００μＬのアリコートに分割して使用時まで−２０℃に保管する。組織浴中の用量反応については、ＰＧＥ1原液および本発明の化合物を７０％ＤＭＳＯで希釈して最高濃度を作り、次にその他の全用量のために連続的に２％ＤＭＳＯで希釈する。典型的な用量反応曲線では、ＤＭＳＯ濃度をチェックして２５ｍＬの浴内で０．１％未満を保ち、最高用量で０．５％を超えないようにする。
【０３８５】
組織浴試験。ヒトまたはウサギ海綿体組織断片を絹ひもで固定支持具にマウントし、ロードアイランド州ウェストウォリックのグラステレファクター、アストロメド（Ｇｒａｓｓ−Ｔｅｌｅｆａｃｔｏｒ，Ａｓｔｒｏ−Ｍｅｄ，Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｗａｒｗｉｃｋ，ＲＩ））からの張力変換器（モデルＦＴ０３）に硬質金属ワイヤで取り付ける。マウント後、組織断片を２５ｍＬの生理的食塩水浴（ＰＳＳ；１１８．３ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、０．６ｍＭ  ＭｇＳＯ4、１．２ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4、２．５  ｍＭ  ＣａＣｌ2、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、０．０２６ｍＭ  ＣａＮａ2ＥＤＴＡ、１１．１ｍＭグルコース）に浸す。溶液を９５％空気／５％ＣＯ2でガス処理してｐＨ７．４にし、温度を３７℃に保つ。あらゆる組織断片を３μＭインドメタシンで処理して、内因性プロスタノイド生成を阻害し、自発収縮活性を最小化する。海綿体組織を逐次引き延ばし、収縮のための最適静止等尺性張力を求める。各３〜４回の引き延ばし（１ｇ張力／引き延ばし）後、組織を１μＭフェニルエフリンで収縮させる。フェニルエフリン誘発性収縮の較差が前の収縮の１０％以内であれば、その張力を等尺性収縮のために最適とみなす。あらゆる組織断片を新鮮なＰＳＳで完璧に洗浄する。次に組織断片を１μＭフェニルエフリンで収縮させる。安定した緊張が達成された後、増大する濃度のＰＧＥ1または本発明の化合物に組織断片を曝露する。
【０３８６】
データ分析。各実験後、全ての組織断片を１０μＭパパベリンおよび１０μＭニトロプルシドで処理し、最大弛緩（１００％）を誘発する。試験した薬剤濃度範囲における弛緩性反応の総量をプロットした曲線下の面積から求める。カリフォルニア州サンディエゴのグラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））からのプリズムソフトウエアを使用して、ＥＣ50価を計算する。データの最終分析のために、ＡＮＯＶＡを使用して弛緩パラメータを比較する。ＡＮＯＶＡのｐ値が０．０５未満の場合、チュキー・クレーマー（Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ）検定を使用して一対試験後比較を実施する。
【０３８７】
実施例８９：骨量減少防止に対する生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）効果
骨同化剤としての本発明の化合物の活性は、例えば以下のようなラット卵巣切除モデルにおいて試験できる。
【０３８８】
処女メスのスプラーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラットを投薬前体重測定値に基づいて、処置群に無作為化する。目的は、各処置群でほぼ同一の平均体重を達成することである。
【０３８９】
外科手術：
動物をケタミンおよびキシラジン（ＳＯＰ  ＳＴ−ＡＥＰ００７）で鎮静する。背側腹部面の毛を剃って、無菌手術の準備をする。脊椎腰部のすぐ前方に起始して、中線に沿って単一切開を行う。腹部の背外側領域両側の下にある筋系を露出する。腹腔にアクセスするため、筋系を貫いて切開を行う。
【０３９０】
実験動物群（「Ｏｖｘ」）では、卵巣を探し出し、子宮角接合部で切断して除去する。子宮を戻し、筋肉を縫合する。反対側でも繰り返す。
【０３９１】
対照動物群（「Ｓｈａｍ」）では、卵巣を探し出し、体外に出すが除去しない。子宮および卵巣を腹腔に戻し、筋肉を縫合する。
【０３９２】
筋肉層を縫合糸で閉じ、創傷クリップを使用して皮膚切開を閉じる。
【０３９３】
投薬
外科手術実施の１日後に投薬を開始する。外科手術に続き毎日６週間にわたって、動物に皮下注射する。用量０．１、１．０、１０．０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を使用する。対照群には外科手術に続き毎日６週間にわたって、３０μｇ／ｋｇの１７ベルトラディオール（βｅｓｔｒａｄｉｏｌ）（シグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））を皮下注射する。対照動物群（「ｓｈａｍ」群および「Ｏｖｘ」群）には、ビヒクル（生理食塩水）を経皮注射する。
【０３９４】
蛍光色素ラベル
動的組織形態計測ができるようにするために、剖検の６および２日前に２回のカルセイン注射（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）をする。
【０３９５】
体重および臨床観察
治療開始の１週間前から開始し、治療期間終了まで継続して毎週体重を記録する。さらに健康障害の徴候または治療への反応について、ラットを毎日観察する。
【０３９６】
血液および尿生化学
屠殺に先だち代謝ケージを使用して、各動物から１８時間尿標本を採取する。屠殺に際し、吸入麻酔（エーテル）下で、各ラットから眼窩後洞からの血液サンプルを採取する。尿および血清について以下のパラメータを測定する。
【０３９７】
パラメータ方法
尿デオキシピリジノリンをイムノアッセイ（カリフォルニア州マウントビューのピリリンクス−Ｄキデル（Ｐｙｒｉｌｉｎｋｓ−Ｄ  Ｑｕｉｄｅｌ（Ｍｔ．Ｖｉｅｗ，ＣＡ））によって測定する。尿クレアチニンをＣＯＢＡＳ化学機器（クレアチニン試薬、インディアナ州インディアナポリスのロシュ・ダイアグノスティックス（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ））によって測定する。血清オステオカルシンをイムノアッセイ（Ｒａｔ  ＯＳＵ  ＩＲＭＡ、カリフォルニア州サンクレメンテのイムノロピックス（Ｉｍｍｕｎｏｔｏｐｉｃｓ（Ｓａｎ  Ｃｌｅｍｅｎｔｅ，ＣＡ））によって測定する。
【０３９８】
剖検
投薬および尿／血液採取完了時、二酸化炭素窒息を使用して動物を安楽死させる。
【０３９９】
全ての動物について以下の手順を実施する。最終体重を記録する。肉眼的検査を実施して異常のチェックを実施する。詳細を述べるように、以下の調査を実施する。
【０４００】
骨無機質密度スキャン
ウィスコンシン州マディソンのルナー（Ｌｕｎａｒ  Ｃｏｒｐ．（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））からのＰＩＸＩｍｕｓ機器を使用して、Ｌ２〜Ｌ４腰椎についてＤＸＡ（二重エネルギーＸ線吸収測定法）スキャンを行う。骨無機質含量、面積および密度をＰＩＸＩスキャンから求める。ＤＸＡによる骨無機質密度測定値は、フォーマイカ（Ｆｏｒｍｉｃａ）らの１９９８、Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、８（５）、４６０〜４６７で述べられている。
【０４０１】
ドイツ国プフォルツハイムのストラテック・メディツィンテクニック（Ｓｔｒａｔｅｃ  Ｍｅｄｉｚｉｎｔｅｃｈｎｉｋ  Ｇｍｂｈ（Ｐｆｏｒｚｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ））からのストラテック（Ｓｔｒａｔｅｃ）ＸＣＴ  ＲＭおよび関連ソフトウエア（ソフトウエアｖｅｒ．５．４０  Ｃ）を使用して、右大腿骨についてｐＱＣＴ（末梢定量的コンピュータ断層撮影）スキャンを行う。大腿骨を２０％遠位大腿骨および５０％中位大腿骨の２箇所でスキャンする。スカウト像を使用して位置を確認し、大腿骨骨幹の長軸に垂直な１個の０．５ｍｍ切片からのスキャン結果を記録する。遠位大腿骨のスキャンから、総骨無機質含量、総骨面積、総骨無機質密度、小柱骨無機質含量、小柱骨面積および小柱骨無機質密度を分析する。中央骨幹大腿骨から、総骨無機質含量、総骨面積、総骨無機質密度、皮質骨無機質含量、皮質骨面積、皮質骨無機質密度、骨膜周辺部および骨内膜周辺部を分析する。
【０４０２】
ｐＱＣＴによる骨無機質密度測定値については、フォーマイカ（Ｆｏｒｍｉｃａ）らの１９９８、Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、８（５）、４６０〜４６７およびツゲノ（Ｔｓｕｇｅｎｏ）の２００２、Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１３（８）、６５０〜６５６で述べられている。
【０４０３】
腰椎および大腿骨の生体力学的試験
Ｌ５腰椎をＬ５−Ｌ６から分離し、低速ダイヤモンド鋸を使用して、椎弓および椎弓根を除去して、機械的試験のために調製する。各椎体の頭および尾側端も除去して、２つの平行面があり高さおよそ４ｍｍの椎体標本を作成する。電子デジタルノギスを使用して、椎体の内側−外側および前−後方向の幅を測定する。これらの値を記録して、断面積の計算で使用する。椎体標本の高さも電子ノギスで測定記録する。次にインストロン機械的試験機（インストロン（Ｉｎｓｔｒｏｎ）４４６５、５５００に後から取り付け）の中で、標本を２枚のプラテン間に入れて、破損するまで置換速度６ｍｍ／分で負荷をかける。
【０４０４】
負荷および置換をインストロン機器ソフトウエア（マーリン（Ｍｅｒｌｉｎ）ＩＩ、インストロン（Ｉｎｓｔｒｏｎ））によって記録し、負荷および置換曲線から、破損点最大負荷、剛性、および吸収エネルギーの位置を手動で選択する。次に以下の等式に従って最大負荷、剛性、吸収エネルギー、断面積、および高さから、固有特性、応力、弾性率、および靭性を計算する。
【０４０５】
ｐＱＣＴスキャン後、大腿骨骨幹中点における前後径を電子ノギスで測定、記録する。次にインストロン機械的試験機（インストロン（Ｉｎｓｔｒｏｎ）４４６５、５５００に後から取り付け）の中で、大腿骨を前面を下向きにして三点折曲げ具の下方の支持具に載せる。２個の下方支持具のスパンを１４ｍｍに設定する。上方負荷装置を大腿骨骨幹中央に位置合わせする。大腿骨が破損するまで、６ｍｍ／分の一定の置換速度で負荷をかける。最大負荷、剛性、および吸収エネルギーの位置は、手動で選択し、機器のソフトウエア（マーリン（Ｍｅｒｌｉｎ）ＩＩ、インストロン（Ｉｎｓｔｒｏｎ））によって値を計算する。最大負荷、剛性、吸収エネルギー、前後径、および慣性モーメントから、固有特性、応力、弾性率、および靭性を計算する。
【０４０６】
三点折り曲げ試験の後、低速ダイヤモンド鋸を使用して大腿骨関節丘のすぐ近位で、遠位大腿骨骨幹端の３ｍｍのセグメントを切断する。（１．６ｍｍ径（ｄ）の平坦な試験面がある）円筒圧子により、セグメントの遠位面で骨髄腔中央に負荷をかける。負荷反転の前に６ｍｍ／分の一定の置換速度で、２ｍｍの深さまで圧子を腔に貫通させる。最大負荷、剛性、および吸収エネルギーの位置は、負荷置換曲線から手動で選択し、次に機器のソフトウエア（マーリン（Ｍｅｒｌｉｎ）ＩＩ、インストロン（Ｉｎｓｔｒｏｎ））によって計算する。最大負荷を圧子面積で割って、応力を計算する。
【０４０７】
骨組織学および動的組織形態計測：
脱水，包埋および薄切
ホルマリンで固定した近位脛骨サンプルを一連の上昇エタノール濃度で脱水する。脱水に続いて、骨サンプルをメチルメタクリレートベースのプラスチックで浸潤し包埋する。タングステンカーバイドマイクロトーム刀を装着したライツ（Ｌｅｉｔｚ）電動回転マイクロトームを使用して、近位脛骨の包埋サンプルを縦方向に薄切する。ブロックをトリミングした後、４μｍのセクションをゴールドナー（Ｇｏｌｄｎｅｒ）の三重染色で顕微鏡検査のために染色する。８μｍのセクションはエピ蛍光顕微鏡検査のために未染色のままにする。
【０４０８】
組織形態計測的な測定
近位脛骨の静止および動的組織形態計測を実施する。測定は、二次海綿体（発育プレートの底から１．０５の領域）を含む。
【０４０９】
ニコン・エクリプス（Ｎｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ）Ｅ４００光学／エピ蛍光顕微鏡およびビデオサブシステムにつなげられた、ジョージア州アトランタのオステオメトリックス（ＯｓｔｅｏＭｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ））からのオステオメージャー（ＯｓｔｅｏＭｅａｓｕｒｅ）ソフトウエアプログラムを使用して、骨組織形態計測を実施する。組織形態計測を盲検法で読み取る。４μｍ厚さのゴールドナーの三重染色セクションにおいて、総組織面積、小柱骨面積、小柱骨周辺部、および破骨細胞周辺部を測定する。次に％小柱骨面積、小柱数、小柱厚さ、小柱分離、および表面積の百分率としての破骨細胞周辺部を標準式に従って計算する。動的パラメータについては、８μｍ厚さの未染色セクションで一重標識カルセイン周辺部、二重標識カルセイン周辺部、およびラベル間幅（標識厚さ）を測定し、石灰化表面、無機質付加速度、骨形成速度−表面参照対象を計算する。
【０４１０】
統計
ノースカロライナ州コーリーのＳＡＳインスティテュート（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｃｏｒｙ，ＮＣ））からのＳＡＳソフトウエアを使用して、分散（群）の分析を使用して結果を分析する。「Ｏｖｘ」＋ビヒクル実験群を準拠集団として使用して、ダネットの手順を使用して実験群比較を実施する。あらゆる結果は平均±ＳＤとして表す。
【０４１１】
本発明について、その好ましい実施態様を参照して詳細に述べた。しかし本開示を考察すれば当業者は、本発明の精神と範囲内で変更および改良ができることを理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【０４１２】
【図１】５ＩＵ  ＰＭＳＧ（ｉ．ｐ．）の注射４８時間後の成熟１０週齢ＣＤ−１マウスにおいて、実施例１の化合物の皮下注射後に、放出された卵子数を報告する。放出された卵子数は、実施例１の化合物の注射の異なる用量毎に示される。
【図２】５ＩＵ  ＰＭＳＧ（ｉ．ｐ．）注射４８時間後の成熟１０週齢ＣＤ−１マウスにおいて実施例１の化合物の経口投与後に、放出された卵子数を報告する。放出された卵子数は、実施例１の化合物の経口投与の異なる用量毎に示される。
【図３】本発明の化合物の単一用量２０ｍｇ／ｋｇの経口投与後に、放出された卵子数を報告する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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