(57)【要約】【課題】アデノシンＡ１受容体のアロステリックモジュレーターとして有用な化合物であって、痛みへの対応、特に神経障害性の痛みの治療を含む種々の治療への適用に有用な新規な縮合チオフェン化合物とその使用方法の提供。【解決手段】下式Ｉで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩、及び有効量の該化合物を哺乳類に投与することを含んでなる、神経障害の痛みに苦しむ又はそれに感受性のある哺乳類を治療する方法。【化１】2005500994.tif 000057（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、炭素環式アリール、ヘテロ脂環、ヘテロ芳香環等；Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、炭素環式アリール、ヘテロ脂環、ヘテロ芳香環等；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表す。）【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の縮合チオフェン化合物を哺乳類に投与することを含んでなる、神経障害の痛みに苦しむ又はそれに感受性のある哺乳類を治療する方法。
【請求項２】
チオフェン化合物がチオフェン環の２つの隣接する位置にチオフェン環と縮合した炭素脂環式の環を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
チオフェン化合物がチオフェン部分の３位と４位に縮合した環を含むものである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
チオフェン化合物がチオフェン環の２つの隣接する位置にチオフェン部分に縮合した環を含み、該環は環の構成員としてカルボニルを含むものであるか、又は環内に炭素−炭素二重結合を含むものである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
チオフェン化合物が３つの縮合環を含むものである、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
チオフェン化合物が４つの縮合環を含むものである、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
チオフェン化合物が縮合したフェニル基を含むものである、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
チオフェン化合物がチオフェン部分と縮合した炭素脂環式基を含み、且つ該炭素脂環式基にフェニル基が縮合したものである、請求項１〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
チオフェン化合物のチオフェン部分が、その５位にアミノ基を置換基として含むものである、請求項１〜８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
縮合チオフェン化合物が、以下の式Ｉで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩である、請求項１に記載の方法：
【化１】
2005500994.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項１１】
縮合チオフェン化合物が、以下の式IIで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩である、請求項１に記載の方法：
【化２】
2005500994.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ７は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、若しくはＲ７はＲ５とが一緒になって５、６又は７員の炭素脂環式環又はヘテロ脂環式環を形成し；Ｒ８は、水素又は置換基を有していてもよいアルキルであり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項１２】
縮合チオフェン化合物が、以下の式IIIで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩である、請求項１に記載の方法：
【化３】
2005500994.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ７は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、若しくはＲ７とＲ５とが一緒になって５、６又は７員の炭素脂環式環又はヘテロ脂環式環を形成し；Ｒ８は、水素又は置換基を有していてもよいアルキルであり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項１３】
縮合チオフェン化合物が、以下の式IVで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩である、請求項１に記載の方法：
【化４】
2005500994.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ７は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、若しくはＲ７とＲ５とが一緒になって５、６又は７員の炭素脂環式環又はヘテロ脂環式環を形成し；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項１４】
縮合チオフェン化合物が、以下の式Ｖ〜IXの何れかによって表されるものである、請求項１に記載の方法。
【化５】
2005500994.tif 000025
【化６】
2005500994.tif 000026
【化７】
2005500994.tif 000027
【化８】
2005500994.tif 000028
【化９】
2005500994.tif 000029
（式Ｖ〜IX中、Ｘ及びＸ１はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、ニトロ、ハロゲン、又それらの等方性の類縁体であり；Ｘ２は、アミノ、置換アミノ、二置換アミノ又はアシル化アミノである。）
【請求項１５】
縮合チオフェン化合物が、下記化合物又は薬学上許容し得るこれらの塩である、請求項１に記載の方法：
１−アミノ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−クロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−メチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−４，５−ジクロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オ  ン；
１−アミノ−４，５−ジメチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−エチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−プロピル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
３−アミノナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−クロロナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−メチルナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６，７−ジクロロナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６，７−ジメチル−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−エチルナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−プロピルナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９−ジクロロ−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９−ジメチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−エチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−プロピル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−クロロ−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９，１０ｂ−ジメチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９−ジクロロ−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９，１０ｂ−トリメチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−エチル−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−プロピル−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−クロロ−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−メチル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８，８−ジクロロ−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８，９−ジメチル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−エチル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−プロピル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−７−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−７−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６，７−ジクロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５，６−ジクロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−４−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−４−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−エチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−４−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−７−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
３−アミノ−６−クロロ−ナフト［２，３，ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−８−クロロ−ナフト［２，３，ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
１，６−ジアミノ−２−チア−シクロペンタ−８−オン
【請求項１６】
有効量の縮合チオフェン化合物を哺乳類に投与することを含んでなる、過剰興奮感覚神経機能に関係する疾患や障害に苦しむ又はそれに感受性のある哺乳類を治療する方法。
【請求項１７】
チオフェン化合物がチオフェン環の２つの隣接する位置に縮合した炭素脂環式の環を含むものである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
環がチオフェン化合物のチオフェン部分の３位及と４位に縮合するものである、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
チオフェン化合物のチオフェン部分に縮合した環が、環の構成員としてカルボニルを含むものであるか、又は環内に炭素−炭素二重結合を含むものである、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
チオフェン化合物が３つの縮合環を含むものである、請求項１６〜１９の何れか1項に記載の方法。
【請求項２１】
チオフェン化合物が４つの縮合環を含むものである、請求項１６〜１９の何れか1項に記載の方法。
【請求項２２】
縮合環の１つがフェニル環である請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
チオフェン化合物が、チオフェン部分と縮合した炭素脂環式基を含み、且つ該炭素脂環式基にフェニル基が縮合したものである、請求項１６〜２２の何れか1項に記載の方法。
【請求項２４】
チオフェン化合物のチオフェン部分がその５位にアミノ基を置換基として含むものである、請求項１６〜２３の何れか1項に記載の方法。
【請求項２５】
縮合チオフェン化合物が、以下の式Ｉで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩である、請求項１６に記載の方法：
【化１０】
2005500994.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項２６】
縮合チオフェン化合物が、以下の式IIで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩である、請求項１６に記載の方法：
【化１１】
2005500994.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ７は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、若しくはＲ７はＲ５とが一緒になって５、６又は７員の炭素脂環式環又はヘテロ脂環式環を形成し；Ｒ８は、水素又は置換基を有していてもよいアルキルであり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項２７】
縮合チオフェン化合物が、以下の式IIIで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩である、請求項１６に記載の方法：
【化１２】
2005500994.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ７は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、若しくはＲ７とＲ５とが一緒になって５、６又は７員の炭素脂環式環又はヘテロ脂環式環を形成し；Ｒ８は、水素又は置換基を有していてもよいアルキルであり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項２８】
縮合チオフェン化合物が、以下の式IVで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩である、請求項１６に記載の方法：
【化１３】
2005500994.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ７は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、若しくはＲ７とＲ５とが一緒になって５、６又は７員の炭素脂環式環又はヘテロ脂環式環を形成し；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項２９】
縮合チオフェン化合物が、以下の式Ｖ〜IXの何れかによって表される化合物及びその薬学上許容し得る塩である、請求項１６に記載の方法。
【化１４】
2005500994.tif 000034
【化１５】
2005500994.tif 000035
【化１６】
2005500994.tif 000036
【化１７】
2005500994.tif 000037
【化１８】
2005500994.tif 000038
（式Ｖ〜IX中、Ｘ及びＸ１はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、ニトロ、ハロゲン、又それらの等方性の類縁体であり；Ｘ２は、アミノ、置換アミノ、二置換アミノ又はアシル化アミノである。）
【請求項３０】
縮合チオフェン化合物が、下記化合物又は薬学上許容し得るこれらの塩である、請求項１６に記載の方法：
１−アミノ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−クロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−メチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−４，５−ジクロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オ  ン；
１−アミノ−４，５−ジメチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−エチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−プロピル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
３−アミノナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−クロロナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−メチルナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６，７−ジクロロナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６，７−ジメチル−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−エチルナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−プロピルナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９−ジクロロ−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９−ジメチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−エチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−プロピル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−クロロ−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９，１０ｂ−ジメチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９−ジクロロ−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９，１０ｂ−トリメチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−エチル−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−プロピル−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−クロロ−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−メチル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８，８−ジクロロ−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８，９−ジメチル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−エチル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−プロピル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−７−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−７−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６，７−ジクロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５，６−ジクロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−４−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−４−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−エチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−４−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−７−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
３−アミノ−６−クロロ−ナフト［２，３，ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−８−クロロ−ナフト［２，３，ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
１，６−ジアミノ−２−チア−シクロペンタ−８−オン
【請求項３１】
哺乳類が、慢性的な痛み、心臓疾患又は心臓障害、神経疾患又は神経損傷、睡眠障害、糖尿病、又は炎症症状を病んでいる請求項１６〜３０の何れか1項に記載の方法。
【請求項３２】
有効量の縮合チオフェン化合物を哺乳類に投与することを含んでなる、慢性的な痛み、心臓疾患又は心臓障害、神経疾患又は神経損傷、睡眠障害、糖尿病、又は炎症症状を病んでいる哺乳類を治療する方法。
【請求項３３】
チオフェン化合物がチオフェン環の２つの隣接する位置に縮合した炭素脂環式の環を含むものである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
環がチオフェン化合物のチオフェン部分の３位と４位に縮合したものである、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
チオフェン化合物のチオフェン部分に縮合した環が、環の構成員としてカルボニルを含むものであるか、又は環内に炭素−炭素二重結合を含むものである、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
チオフェン化合物が３つの縮合環を含むものである、請求項３２〜３５の何れか1項に記載の方法。
【請求項３７】
チオフェン化合物が４つの縮合環を含むものである、請求項３２〜３６の何れか1項に記載の方法。
【請求項３８】
縮合環の１つが縮合フェニル環を含むものである、請求項３６又は３７に記載の方法。
【請求項３９】
チオフェン化合物が、チオフェン部分と縮合した炭素脂環式基を含み、且つ該炭素脂環式基にフェニル基が縮合したものである、請求項３２〜３８の何れか1項に記載の方法。
【請求項４０】
チオフェン化合物のチオフェン部分が、その５位にアミノ基を置換基として含むものである、請求項３２〜３９の何れか1項に記載の方法。
【請求項４１】
縮合チオフェン化合物が、以下の式Ｉで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩である、請求項３２に記載の方法：
【化１９】
2005500994.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項４２】
縮合チオフェン化合物が、以下の式IIで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩である、請求項３２に記載の方法：
【化２０】
2005500994.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ７は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、若しくはＲ７はＲ５とが一緒になって５、６又は７員の炭素脂環式環又はヘテロ脂環式環を形成し；Ｒ８は、水素又は置換基を有していてもよいアルキルであり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項４３】
縮合チオフェン化合物が、以下の式IIIで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩である、請求項３２に記載の方法：
【化２１】
2005500994.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ７は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、若しくはＲ７とＲ５とが一緒になって５、６又は７員の炭素脂環式環又はヘテロ脂環式環を形成し；Ｒ８は、水素又は置換基を有していてもよいアルキルであり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項４４】
縮合チオフェン化合物が、以下の式IVで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩である、請求項３２に記載の方法：
【化２２】
2005500994.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ７は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、若しくはＲ７とＲ５とが一緒になって５、６又は７員の炭素脂環式環又はヘテロ脂環式環を形成し；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項４５】
縮合チオフェン化合物が、以下の式Ｖ〜IXの何れかによって表される化合物及びその薬学上許容し得る塩である、請求項３２に記載の方法。
【化２３】
2005500994.tif 000043
【化２４】
2005500994.tif 000044
【化２５】
2005500994.tif 000045
【化２６】
2005500994.tif 000046
【化２７】
2005500994.tif 000047
（式Ｖ〜IX中、Ｘ及びＸ１はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、ニトロ、ハロゲン、又それらの等方性の類縁体であり；Ｘ２は、アミノ、置換アミノ、二置換アミノ又はアシル化アミノである。）
【請求項４６】
縮合チオフェン化合物が、下記化合物又は薬学上許容し得るこれらの塩である、請求項３２に記載の方法：
１−アミノ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−クロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−メチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−４，５−ジクロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オ  ン；
１−アミノ−４，５−ジメチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−エチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−プロピル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
３−アミノナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−クロロナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−メチルナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６，７−ジクロロナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６，７−ジメチル−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−エチルナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−プロピルナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９−ジクロロ−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９−ジメチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−エチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−プロピル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−クロロ−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９，１０ｂ−ジメチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９−ジクロロ−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９，１０ｂ−トリメチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−エチル−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−プロピル−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−クロロ−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−メチル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８，８−ジクロロ−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８，９−ジメチル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−エチル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−プロピル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−７−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−７−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６，７−ジクロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５，６−ジクロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−４−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−４−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−エチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−４−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−７−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
３−アミノ−６−クロロ−ナフト［２，３，ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−８−クロロ−ナフト［２，３，ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
１，６−ジアミノ−２−チア−シクロペンタ−８−オン
【請求項４７】
哺乳類がヒトである請求項１〜４６の何れか１項に記載の方法。
【請求項４８】
以下の式Ｉで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩：
【化２８】
2005500994.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項４９】
以下の式IIで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩：
【化２９】
2005500994.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ７は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、若しくはＲ７はＲ５とが一緒になって５、６又は７員の炭素脂環式環又はヘテロ脂環式環を形成し；Ｒ８は、水素又は置換基を有していてもよいアルキルであり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項５０】
以下の式IIIで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩：
【化３０】
2005500994.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ７は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、若しくはＲ７とＲ５とが一緒になって５、６又は７員の炭素脂環式環又はヘテロ脂環式環を形成し；Ｒ８は、水素又は置換基を有していてもよいアルキルであり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項５１】
以下の式IVで表される化合物及びその薬学上許容し得る塩：
【化３１】
2005500994.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよいアルキルアミノ、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、置換基を有していてもよいアルキルチオ、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；Ｒ５は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、若しくは置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり；Ｒ７は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、若しくはＲ７とＲ５とが一緒になって５、６又は７員の炭素脂環式環又はヘテロ脂環式環を形成し；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシ、若しくは二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。）
【請求項５２】
以下の式Ｖ〜IXで表される何れかの化合物。
【化３２】
2005500994.tif 000052
【化３３】
2005500994.tif 000053
【化３４】
2005500994.tif 000054
【化３５】
2005500994.tif 000055
【化３６】
2005500994.tif 000056
（式Ｖ〜IX中、Ｘ及びＸ１はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、ニトロ、ハロゲン、又それらの等方性の類縁体であり；Ｘ２は、アミノ、置換アミノ、二置換アミノ又はアシル化アミノである。）
【請求項５３】
下記化合物又は薬学上許容し得るこれらの塩：
１−アミノ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−クロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−メチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−４，５−ジクロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オ  ン；
１−アミノ−４，５−ジメチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−エチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−プロピル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
３−アミノナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−クロロナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−メチルナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６，７−ジクロロナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６，７−ジメチル−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−エチルナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−プロピルナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９−ジクロロ−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９−ジメチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−エチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−プロピル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−クロロ−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９，１０ｂ−ジメチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９−ジクロロ−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９，１０ｂ−トリメチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−エチル−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−プロピル−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−クロロ−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−メチル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８，８−ジクロロ−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８，９−ジメチル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−エチル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−プロピル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−７−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−７−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６，７−ジクロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５，６−ジクロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−４−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−４−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−エチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−４−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−７−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
３−アミノ−６−クロロ−ナフト［２，３，ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−８−クロロ−ナフト［２，３，ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
１，６−ジアミノ−２−チア−シクロペンタ−８−オン。
【請求項５４】
薬学上許容し得るキャリア及び請求項４８〜５３の何れか１項に記載の１乃至２以上の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項５５】
１乃至２以上の化合物が、慢性的な痛み、心臓疾患又は心臓障害、神経疾患又は神経損傷、睡眠障害、糖尿病、又は炎症症状を治療するための１乃至２以上の化合物の使用に関する説明書と共に包装される請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
１乃至２以上の化合物が、神経障害の痛みを治療するための１乃至２以上の化合物の使用に関する説明書と共に包装される請求項５４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体を本願に引用し援用する、２００１年３月３０日に出願された米国特許仮出願出願番号６０／２８０、４１６号の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、意識のある哺乳類、特に意識のあるヒトにおいて病的に異常に興奮した感覚神経機能を正常化するのに有用な化合物に関する。特に、本発明は、新しい化合物、特に、縮合チオフェン化合物、それらの化合物の合成方法、及び神経障害の痛みのような異常に興奮した感覚症状を軽減する又は取り除くためのそれら化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
神経障害の痛みは、一般にヒリヒリする、ズキズキする、刺すような感覚として記載される、明瞭な原因のない、持続する慢性の痛みである。これらの症状は神経又は神経線維の損傷に付随することが多い。ソレビ（Sollevi）（米国特許第５，６９１，３１８号）は、神経障害の痛みを生じる異常に興奮した感覚神経機能の発生を記載している。一般にこれには、感覚神経系における感染又は機械的傷害、苦痛のある損傷のような何らかの外傷が関与している。
【０００４】
感覚神経系は、末梢組織及び器官から脳（ＣＮＳ）への情報に介在する。末梢組織及び器官における感知器は、接触、温度の増減、振動、圧迫、臭気、味覚、平衡、痛い刺激、視覚及び聴覚のような性質に敏感であり、それ自体、周囲の環境に関連して患者を生理的に制御するのに重要である。これらの感覚シグナルを伝達する神経能を妨害すると感覚認知の低下（感覚鈍麻）又は感覚認知が高まった異常興奮（神経障害の状態）を招く可能性がある。この神経障害の状態は、接触及び温度に対する閾値の低下（感覚過敏）、接触又は温度の認知における不快（異常錯感覚）、接触、圧迫及び／又は熱刺激による不快又は痛み（場所違い触覚）、痛みに対する過敏（痛覚過敏）、平衡障害、聴覚障害（耳鳴り）又は神経節の機能不全に関係する可能性がある。神経障害の症状は、一般に３ヵ月以上持続する慢性であるとみなされている。
【０００５】
最近になって、神経障害の痛みに対するある治療が提案されている。そのようなアプローチの１つはアデノシンのくも膜下（ｉ．ｔ．）投与である。慢性的に埋め込んだカテーテルを介してマウスの脳脊髄液に投与すると、ホルムグレン（Holmgren）と共同研究者はホットプレートで誘発される反射的な足の引込めに対する潜時を報告した（Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol., 334:290-293, 1989）。
【０００６】
末梢での神経障害の痛みを持つヒトでは、アデノシン（５０〜７０μｇ／ｋｇ／分）を緩慢に静脈注入することにより、自然発生の痛みが緩和され、触覚の異痛が軽減され、熱の異痛が消滅し、チクチク刺す及び圧迫で誘導した痛みによる痛覚過敏が顕著に減衰されたることが報告されている。注入時間はおよそ４０〜６０分であるが、効果は数時間続くと報告された（Sollevi, et al., Pain 61:155-158, 1995; Belfrage et al., Anesth. Analg., 81:713-717, 1995; Sollevi, US Patent 5,691,318）。最近の研究では、アデノシンの全身性の投与は、自然発生の痛み又は触覚の痛みの閾値に有意な改善はなく、動的な触覚の異痛の領域を減らすことを示している。場合によっては、効果は数ヵ月続くこともある（Sjolund et al.,  Eur. J. Pain, 5:199-207, 2001）。アデノシンの静脈注入は、ヒトにおいて皮膚の炎症性の痛みによる二次的な痛覚過敏を軽減することが示されている（Sjolund et al., Anesth. Analg., 88:605-610, 1999）。
【０００７】
実験データは、アデノシンのこれらの効果が脊髄レベルで伝えられていることを示している（Salter and Henry, Neuroscience 22:631-650, 1987）。ラットにおける脊髄神経結紮モデルでは、くも膜下のアデノシンは２４時間を超えて続く触覚の異痛を用量依存性に軽減した（Lavand'homme and Eisenach, Pain 80:31-36, 1999）。これらの効果は、くも膜下のモルヒネ及びα２−アドレナリン作用性受容体作動薬、クロニジンと相加的であった（Gomes et al., Anesthesiology 91:1072-1079, 1999）。更に、くも膜下のアデノシンの有効性は、アデノシンＡ１受容体拮抗薬、８−クロロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチンのくも膜下投与により覆されたが、アデノシンＡ２−嗜好性受容体拮抗薬、３，７−ジメチル−８−プロパルギルキサンチンでは覆されなかったことから、アデノシンの神経障害性の痛みへの介在にはアデノシンＡ１受容体の関与が示唆される（（Gomes et al., Anesthesiology 91:1072-1079, 1999）。慢性的な神経障害性の痛みを持つヒトに５００〜１０００μｇのアデノシンをくも膜下投与することに続いて、異痛領域における触覚の痛みの閾値の増加と平行して自然発生の痛みと誘発された痛みの双方が軽減され、触覚の痛覚過敏の領域が減少した（Belfrage et al., Anesth. Analg., 89:136-142, 1999）。
【０００８】
それによって内在性のレベルを高める、アデノシン代謝を調節する試みも検討されている。げっ歯類において、アデノシンからイノシンへの急速な脱アミノ化を妨げるアデノシンデアミナーゼ阻害剤の使用によって、異痛の軽減における脊髄モルヒネの有効性が大きく高まることが示された。循環アデノシンの細胞への取り込みを遅くする又は妨げるヌクレオシド輸送阻害剤のくも膜下投与で同様の効果が認められた。アデノシンのアデノシン一リン酸へのリン酸化を妨げるアデノシンキナーゼ阻害剤も有効であると報告されている（Lynch et al., Eur. J. Pharmacol., 364:141-146, 1999; Kowaluk et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:1165-1174, 2000; Suzuki, et al., Br. J. Pharmacol., 132:1615-1623, 2001; Zhu et al., Brain Res., 905:104-110, 2001）。これらのアプローチは何れもアデノシンＡ１受容体に対して利用可能なアデノシンの濃度を高めることによって作用する。
【０００９】
アデノシン受容体のその他の調節に関する研究は、Bruns et al., Mol. Pharmacol., 38:939-949, 1990; Bruns et al., Mol. Pharmacol., 38:950-958, 1990; Bruns et al., Mol. Pharmacol., 38:939-949, 950-958, 1990, Leung et al., Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol., 352:206-212, 1995; Baraldi, 米国特許第５，９３９，４３２号；Baraldi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10:1953-1957, 2000; van der Klein et al., J. Med. Chem., 42:3629-3635, 1999; Kourounakis et al., Drug Dev. Res., 49:227-237, 2000及びTranberg et al., J. Med. Chem., 45:382-389, 2002 に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
我々はここに、アデノシンＡ１受容体のアロステリックモジュレーターとして有用な化合物を提供し、その調製方法と使用方法を開示する。このような化合物は、哺乳類、特に意識のあるヒトにおいて病的に異常に興奮した感覚神経機能を正常化するのに使用することが出来る。
【００１１】
更に詳しくは、我々はここに、痛みへの対応、特に神経障害性の痛みの治療を含む種々の治療への適用に有用である縮合チオフェン化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の縮合チオフェンは、チオフェン環に縮合した、好ましくはチオフェン環の３位及び４位の炭素原子に縮合した少なくとも１つの環を有する。チオフェン化合物のチオフェン部分に環が「縮合する」と言うことは、チオフェン部分の２以上の環原子（通常、炭素原子）が該環の一部であるだけでなく更なる環構造の一部であることを意味する。ここで言う「チオフェン部分」は、１又はそれ以上の更なる環が縮合していてもよい５員のチオフェン環を言う。これら一緒に環を形成するチオフェン部分の２つの環原子は、好ましくは隣接する環原子であり、特に３位及び４位のチエニル環原子が好ましい。好ましい縮合チオフェン化合物は１又は２以上の非水素の環置換基を有する。
【００１３】
チオフェン部分と縮合する好ましい環は炭素脂環式の環（即ち、炭素環原子のみを有する非芳香族環）である。チオフェン部分に縮合するその環は、通常置換されており、好ましい置換形態には更なる縮合環が含まれ、それは好適には縮合した炭素環式アリール基、特に縮合フェニル基のような芳香族環である。
【００１４】
チオフェン環の５位はアミノ基、特に、生体内で１級アミンを生成し得る、１級アミノ基（即ち、−ＮＨ２）や、例えばアセチル基やその他のアルカノイル基、サッカライド基などのような代謝的に切断可能な置換基を少なくとも１つ有する２級アミノ基又は３級アミノ基で置換されているのが好ましい。
【００１５】
本発明の一つの好ましい態様では、縮合チオフェン化合物は実質的に共面構造を有する。そのような共面性は、チオフェン部分と縮合した環の適当な置換基によって、例えば、カルボニル（即ち、Ｃ＝Ｏ）環原子、又は少なくとも１つの環内炭素−炭素二重結合を有する縮合環によって好適に提供することが出来る。カルボニル部分のような極性基もチエニル部分の好ましいアミノ置換基と相互作用することができ（例えば、水素結合）、それによって更に実質的に共面の構造を進展させる。
【００１６】
本発明の他の態様では、チオフェン化合物は、少なくとも１つの更なる環構造、好ましくは、例えば、チオフェン環の２位の原子をチオフェン環の３，４位で縮合された環と連結する置換基を有していてもよいアルキレン鎖又はヘテロアルキレン鎖によって提供することが出来る、チオフェン環びそれと縮合した環を連結する非芳香族環及を含んでいてもよい。好適にはそのようなアルキレン鎖又はヘテロアルキレン鎖は、鎖の中に３、４、５、６又は７つの原子を有し、より一般的には３、４又は５つの原子を有する。
【００１７】
本発明の好ましい縮合チオフェン化合物としては、以下の式Ｉ、II、III及びIVのもの及び薬学上許容し得るその塩が挙げられる：
【００１８】
【化３７】
2005500994.tif 000002
【化３８】
2005500994.tif 000003
【化３９】
2005500994.tif 000004
【化４０】
2005500994.tif 000005
【００１９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、好ましくは１〜約２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキル、好ましくは２〜約２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルケニル、好ましくは２〜約２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキニル、好ましくは１〜約２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルコキシ、好ましくは１〜約２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキルアミノ、好ましくはそれぞれ独立して、各々のアルキル基が１〜約２０の炭素原子を有するアルキル基から選ばれたアルキル基を有する置換基を有していてもよいジアルキルアミノ、好ましくは１〜約２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキルチオ、好ましくは１〜約２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル、好ましくは１〜約２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、好ましくは１〜約２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルカノイル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、又は好ましくはそれぞれの環が１〜３個のＮ、Ｏ又はＳを含んでなる、１〜３個の環を有する置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；
【００２０】
Ｒ５は、水素、好ましくは１〜約２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキル、好ましくは２〜約２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルケニル、好ましくは２〜約２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキニル、又は置換基を有していてもよい炭素環式アリール、又は好ましくはそれぞれの環が１〜３個のＮ、Ｏ又はＳを含んでなる、１〜３個の環を有する置換基を有していてもよいヘテロ脂環又はヘテロ芳香環であり；
【００２１】
各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は代謝的に切断可能な基であり、好ましくは少なくとも１つのＲ６又は両方のＲ６が水素であり；
【００２２】
Ｒ７は、水素、好ましくは１〜約２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキル、好ましくは２〜約２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルケニル、好ましくは２〜約２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキニルであり、また、Ｒ７とＲ５とが一緒になって５、６又は７員の炭素脂環式又はヘテロ脂環式の環を形成し；
【００２３】
Ｒ８は、水素又は好ましくは１〜約１２の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキルであり；
【００２４】
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素又はヒドロキシであり、また、二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は、Ａ１−アデノシン受容体ｃＡＭＰ増幅アッセイで良好な活性を呈し、そのようなアッセイは後述する実施例３４で例示されている。「ｃＡＭＰ増幅アッセイ」に対する本明細書における参考文献は、以下に続く実施例３４で指定されるプロトコールのアッセイを意味するように定義される。特に好ましい化合物は、そのように定義されたｃＡＭＰ増幅アッセイにおいて試験化合物の１０μＭの濃度にて対照に比べてｃＡＭＰ活性において１０％の増加を提供し、更に好ましくは、試験化合物の１０μＭの濃度にて対照に比べてｃＡＭＰ活性において３０又は４０％の増加を提供する。
【００２６】
更に本発明は、治療方法、特に、慢性的な痛み、特に神経障害の痛み；鬱血性の心不全及び発作性上室性頻拍のような不整脈を含む心疾患及び心臓の障害；神経疾患又は神経の外傷；睡眠障害、糖尿病及び種々の炎症症状に苦しんでいる又は感受性のある（予防的治療）哺乳類を治療する方法を提供する。本発明の治療方法は一般に、霊長類、特にヒトのような哺乳類に、治療上有効な量の上記式Ｉ、II、III又はIV並びに後述する式Ｖ〜IXの何れかのような縮合チオフェン化合物を投与することを含む。
【００２７】
本発明の治療方法は一般に、有効量の、本明細書で開示された１又は２以上の縮合チエニル化合物を、それを必要とする哺乳類、特にヒトのような霊長類に投与することを含む。好ましい縮合チエニル化合物は、式Ｉ〜ＩＸのものが挙げられ、それらの式は本明細書で定義される。
【００２８】
更なる態様において、本発明は、慢性的な痛み、特に神経障害の痛み；鬱血性の心不全及び発作性上室性頻拍のような不整脈を含む心疾患及び心臓の障害；神経疾患又は神経の外傷；睡眠障害、糖尿病及び種々の炎症症状を含む本明細書で開示される疾患又は症状の治療又は予防（予防的治療を含む）のための、式Ｉ〜ＩＸの何れか１つの化合物を含む縮合チオフェン化合物の使用を提供する。
【００２９】
別の更なる態様において、本発明は、慢性的な痛み、特に神経障害の痛み；鬱血性の心不全及び発作性上室性頻拍のような不整脈を含む心疾患及び心臓の障害；神経疾患又は神経の外傷；睡眠障害、糖尿病及び種々の炎症症状を含む本明細書で開示される疾患又は症状の治療又は予防（予防的治療を含む）のための薬剤を調製するための式Ｉ〜IXの何れか１つの化合物を含む縮合チオフェン化合物の使用を提供する。
【００３０】
本発明の好ましい方法には、本明細書で開示される症状に感受性がある又は苦しんでいる患者（例えば、哺乳類、特にヒト）を識別すること及び／又は選別すること、及びその後、識別した及び／又は選別した患者に、本発明の１又は２以上の縮合チオフェン化合物、例えば式Ｉ〜IXの何れか１つの化合物を投与することが挙げられ、特に患者は、慢性的な痛み、特に神経障害の痛み；鬱血性の心不全及び発作性上室性頻拍のような不整脈を含む心疾患及び心臓の障害；神経疾患又は神経の外傷；睡眠障害、糖尿病及び種々の炎症症状を含む本明細書で開示されるような疾患又は症状に感受性がある又は苦しんでいるとして識別及び／又は選別される。
【００３１】
治療上有効な量の、本明細書で開示される式Ｉ〜IXの縮合チオフェン化合物の１又は２以上を、薬学上許容し得る一般的なキャリアと共に含んでなる医薬組成物もまた提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明のその他の態様を以下に開示する
【００３３】
上で述べたように、本発明者らはここに、縮合チオフェン化合物が、意識のある哺乳類、特に意識のあるヒトにおいて病的に異常に興奮した感覚神経の機能を正常化するのに有用であることを見出した。本発明の化合物は、痛みの管理、特に、神経障害の治療又は予防に特に有用である。
【００３４】
本発明の好ましい化合物は、３又は４個の縮合環、好ましくは、チオフェン環の３位及び４位でチオフェン部分に縮合した非芳香族環とその非芳香族環に縮合したフェニルのような更なる芳香族環とを含む、３又は４の縮合環を含んでなる縮合チオフェン化合物である。更なる環が好適にはチエニル基及び間にある非芳香族環に連結していてもよい。
【００３５】
縮合チオフェンの利用可能な環上の位置は何れも、水素以外の、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のアルキルアミノ、フェニルのような炭素環式アリールなどの基によって任意に置換されていてもよい。チオフェン環の５位はアミノ基、特に、１級アミン（即ち、−ＮＨ２）又は生体内で１級アミンを生成することができる、例えば、アセチル、サッカライドのような糖残基、カルバメート、エステルなどのような代謝的に切断可能な１又は２以上の基により置換されたアミンで置換されているものが好ましい。好ましくは、間にある非芳香族環は、例えば、環の構成員としてのカルボニルや環内の炭素−炭素二重結合によりもたらされるような、化合物に実質的な共面性を与える置換基を有することが望ましい。
【００３６】
本発明の特に好ましい化合物には以下の式のもの及びこのような化合物の薬学上許容し得る塩が挙げられる：
【化４１】
2005500994.tif 000006
【化４２】
2005500994.tif 000007
【化４３】
2005500994.tif 000008
【化４４】
2005500994.tif 000009
式中、Ｒ１〜Ｒ１０は上記で特定した。
【００３７】
本発明の好ましい化合物としては、また、以下の式Ｖ、VI、VII、VIII及びIXのものが挙げられる：
【００３８】
【化４５】
2005500994.tif 000010
【化４６】
2005500994.tif 000011
【化４７】
2005500994.tif 000012
【化４８】
2005500994.tif 000013
【化４９】
2005500994.tif 000014
式中、Ｘ及びＸ１はそれぞれ独立して、Ｈ、好ましくは１〜２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキル、好ましくは２〜２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルケニル、好ましくは２〜２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキニル、好ましくは１〜２０の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、ニトロ、ハロゲン、又はその等方性の類縁体であり；Ｘ２は、アミノ、置換アミノ、ジ置換アミノ又はアシル化アミンである。
【００３９】
特に好ましい本発明の化合物としては、以下の化合物及びその薬学上許容し得る塩類が挙げられる：
１−アミノ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−クロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−メチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−４，５−ジクロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−４，５−ジメチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−エチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
１−アミノ−５−プロピル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］チオフェン−８−オン；
３−アミノナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−クロロナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−メチルナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６，７−ジクロロナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６，７−ジメチル−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−エチルナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−プロピルナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９−ジクロロ−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９−ジメチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−エチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−プロピル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−クロロ−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９，１０ｂ−ジメチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９−ジクロロ−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−８，９，１０ｂ−トリメチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−エチル−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
５−アミノ−２−ベンジル−９−プロピル−１０ｂ−メチル−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−デ］イソキノリン−６−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−クロロ−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−メチル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８，９−ジクロロ−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８，９−ジメチル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−エチル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−４−ベンジル−８−プロピル−４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−２−チア−４−アザジベンゾ［ｃｄ，ｇ］アズレン−１１（３Ｈ）−オン；
１−アミノ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−７−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−７−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６，７−ジクロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５，６−ジクロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−４−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−４−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−エチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−４−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−５−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−７−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
１−アミノ−６−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン；
３−アミノ−６−クロロ−ナフト［２，３，ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；
３−アミノ−８−クロロ−ナフト［２，３，ｃ］チオフェン−４（９Ｈ）−オン；及び
１，６−ジアミノ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン。
【００４０】
本明細書で使用する、用語「アルキル」は、好ましくは、１〜２０の炭素原子、更に好ましくは１〜１０の炭素原子、最も好ましくは１〜６の炭素原子（「低級アルキル」）を有する一価の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基を言う。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルプロピル、３−メチルブチルなどの基によって例示される。用語「アルキレン」及び「低級アルキレン」は、相当するアルカンの二価の基を言う。更に、本明細書で使用する、例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、シクロアルケニルなどのようなアルカン類に由来する名称を有するその他の基は、「低級」で修飾される場合、１０以下の炭素原子の炭素鎖を有する。必要な炭素の最低数が１より大きい、例えば、アルケニル及びアルキニル（最低２つの炭素）並びにシクロアルキル（最低３つの炭素）のような場合、用語「低級」は炭素原子の最小数を意味することを理解されたい。
【００４１】
上で示したように、アルキル基は、例えば、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシル、アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ニトロ、アルキルチオ、チオール、モノ（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノ、モノ（置換アルキル）アミノ、ジ（置換アルキル）アミノ、並びにアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル及び置換アラルキルから選択される異なった置換基を有する非対称性のジ置換アミン、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−置換アリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール並びに−ＳＯ２−置換アリールから成る群より好適に選ばれた、１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基によって置換されていてもよい。
【００４２】
本明細書で使用する、用語「アルケニル」は、２〜２０の炭素原子、好ましくは２〜１０の炭素原子、最も好ましくは２〜６の炭素原子を有し、且つ少なくとも１部位、好ましくは１〜３部位のアルケニル不飽和基を有する直鎖状、又は分枝状のアルケニル基を言う。  この用語は、エテニル（ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、３−メチル−２−ペンテニル（ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３）などにより例示される。
【００４３】
本明細書で使用する、用語「アルキニル」は、２〜２０の炭素原子、好ましくは２〜１０の炭素原子、最も好ましくは２〜６の炭素原子を有し、且つ少なくとも１部位、好ましくは１〜２部位にアルキニル不飽和基を有する直鎖状又は分枝状のアルキニル基を言う。この用語は、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、４，４−ジメチル−２−ペンチニルなどによって例示される。
【００４４】
本明細書で使用する、用語「シクロアルキル」は、単環、又は縮合環或いはスピロ縮合環の何れかにより結合している多環を有する、炭素原子数が３〜２０の環状アルキル基を言う。この用語は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ノルボルニル、パーヒドロフルオレニル、アダマンチルなどの基によって例示される。先に示したように、用語アルキルは、特に指定しない限り、シクロアルキルを包含する。
【００４５】
本明細書で使用する、用語「シクロアルケニル」は、単環、又は縮合環或いはスピロ縮合環の何れかにより結合している多環を有し、且つ少なくとも１部位、好ましくは１〜２部位にアルケニル不飽和基を有する、炭素原子数が５〜２０の環状アルケニル基を言う。この用語は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、１，３−シクロオクタジエニル、シクロヘプタトリエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニルなどのような基によって例示される。
【００４６】
用語「炭素脂環式基」は、その構造が、１又は２以上の環内炭素−炭素二重結合を有するが、各環を構成する原子が炭素であり、非芳香族である環からなる基を言う。好ましい炭素脂環式基は５、６、７、又は８の環原子、更に好ましくは５、６又は７の環原子を有する。
【００４７】
本明細書で使用する、用語「アリール」又は「炭素環式アリール」は、単環又は縮合多環を有する炭素原子が６〜２０の不飽和の、芳香族炭素環式基である。この用語は、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、１，２−ベンズアントリルなどのような基によって例示される。本明細書で使用する、用語「アリール」はまた、芳香族の単環又は多環が、更なる非芳香族環と縮合した縮合環炭化水素のことも言う。この場合におけるこの用語は、例えば、フルオレニル、アセナフテニル、ビフェニレニル、フルオロアンセニルなどのような基によって例示される。アリール置換基に対する定義によって制約されない限り、そのようなアリール基は、本明細書に供されるリストから選択される１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書で使用する、用語「アラルキル」は、アルキレン基又は置換アルキレン基に連結されたアリール基又は置換アリール基を言い、その際、アリール基、置換アリール基、アルキレン基及び置換アルキレン基は本明細書で定義されたとおりである。
【００４９】
本明細書で使用する、用語「ヘテロ脂環式基」は、１又は複数の環の中に１〜１５の炭素原子と１〜５のヘテロ原子とを持つ、好ましくは１又は複数の環の中に１〜９の炭素原子と１〜４のヘテロ原子とを持つ単環又は縮合多環を有し、１又は複数の環におけるヘテロ原子が窒素、イオウ及び酸素より成る群から選択される、一価の飽和又は不飽和の炭素環式の基を言う。この用語は、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、チオモルフォリニル、モルフォリニル、ジオキソラニルなどのような基によって例示される。
【００５０】
本明細書で使用する、用語「ヘテロ芳香族基」は、アリール又は置換アリールに任意で縮合することができる５員環又は６員環の複素環芳香族の基を言う。ここで、ヘテロ環状、アリール及び置換アリールは本明細書で定義したとおりである。この用語は、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリルなどのような基によって例示される。ヘテロアリール基は、また、第２又は第３のヘテロアリール基と縮合していてもよい。この場合における、この用語は、例えば、１，２，３−トリアゾロ［４，５−Ｂ］ピリジニル、ｓ−トリアゾロ［１，５−Ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジニル、プリニル、プテリニル、プレリジニル、ピリミド［５，４−Ｄ］ピリミジニルなどのような基によって例示される。
【００５１】
本明細書で使用する、用語「アルカノイル」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−基、複素環−Ｃ（Ｏ）−基及びヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を言い、その際、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環及びヘテロアリールは本明細書で定義したとおりである。
【００５２】
本明細書で使用する、用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」基、「置換アルキル−Ｏ−」基、「シクロアルキル−Ｏ−」基、「置換シクロアルキル−Ｏ−」基を言う。ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルは本明細書で定義したとおりである。この用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシ、３級ブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロヘキシレトキシなどのような基によって例示される。
【００５３】
本明細書で使用する、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基及びヨード基を言う。
【００５４】
ヘテロアルキレン基は通常、鎖の中に１〜約８個の原子を有し、更に通常は、連鎖の中に１〜約６個の原子及び二価の鎖の一員としての少なくとも１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を有する。本明細書で用語「ヘテロアルキレン」及び「アルキレン」が使用されるとき、そのような鎖は鎖の中に１又は２以上の二重結合又は三重結合を有していてもよい。  即ち、用語、ヘテロアルキレンはヘテロアルケニレン基とヘテロアルキニレン基を包含し、用語、アルキレンはヘテロアルケニレン基とヘテロアルキニレン基を包含する。
【００５５】
１又は２以上チオエーテル結合、通常１、２又は３個のチオエーテル結合と、好ましくは１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約６個の炭素原子とを好適に有する本発明の化合物のアルキルチオ基。
【００５６】
１又は２以上のスルフィニル（ＳＯ）基、通常１、２又は３個のスルフィニル結合と、好ましくは１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約６個の炭素原子とを好適に有する本発明の化合物のアルキルスルフィニル基。
【００５７】
１又は２以上のスルホニル（ＳＯ２）基、通常１、２又は３個のＳＯ２結合と、好ましくは１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約６個の炭素原子とを好適に有する本発明の化合物のアルキルスルホニル基。
【００５８】
本発明化合物の好ましいアルキルアミノ基には、１又は２以上の１級、２級及び／又は３級アミノ基、好ましくは、１、２又は３個の総アミノ基と、１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約６個の炭素原子を有するものが挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用する、用語「代謝的に切断可能な基」は、患者に投与した際、生体内で切断され、特に、１級アミンを提供することができる基を言う。代謝的に切断可能な基の例としては、置換基を有していてもよい、例えばメチルのようなＣ１〜８のアルキル、アセチル及びその他のアルカノイル、好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１〜６のアルカノイル、エトキシカルボニル、ベンゾイル、アルコキシメチル、ラクテート、糖残基などが挙げられる。
【００６０】
既に示したように、式Ｉ〜ＩＸの化合物を含む本発明の種々の置換化合物は、置換基を有していてもよい。「置換された」置換基に存在していてもよい好適な基としては、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）；シアノ；ヒドロキシ；ニトロ；、例えばアセチルなどのようなＣ１〜６のアルカノイル基；例えばＣ１〜６のアルキル基；例えばＣ１〜６のアルコキシ基；例えば１〜約６個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル；例えば１〜約６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル；例えば１〜約６個の炭素原子を有するアルキルアミノ；フェニル及びナフチルのような炭素環式アリール；上で説明したようなヘテロ脂環式基；又は通常１、２又は３個のＮ、Ｏ又はＳの環原子を有するヘテロ芳香族基が挙げられる。  本発明の化合物の「置換される」置換基は、１又は２以上の利用可能な位置、通常、１、２又は３つの位置で、すぐ上のところで列挙したような１又は２以上の好適な基によって置換されていてもよい。
【００６１】
１又は２以上の置換基を含有する上記の基の幾つかに関しては、そのような基が立体的に実現不可能であるか及び／又は合成上実施不可能である置換又は置換形態は何れもこれを含有しないことは当業者によって理解されるであろう。
【００６２】
本発明の化合物は種々のルートで合成することが出来る。しかしながら、本発明の１−アミノ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン誘導体（下記の式Ia）は、好ましくは、好適に置換されたアセトフェノンとシアノ酢酸エチルをクネベナーゲル縮合して中間体３−アリール−２−シアノ−ブタ−２−エン酸エステル（下記スキームＩ）を調製することによって好ましく合成される。クネベナーゲル付加体とイオウ元素とのゲワルド（Ｇｅｗａｌｄ）反応における反応では、必要とされる２−アミノ−４−アリール−チオフェン−３−カルボン酸エステルが生じることが見出された。アミンの保護、それに続くエステルの鹸化、及びフリーデル−クラフト環化によって、当業者にとって周知の条件下で速やかに脱保護される、保護された１−アミノ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オンが提供されることが判った。
【００６３】
同様に、本発明の１−アミノ−２−チア−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オン誘導体（下記の式IIa）は、シアノ酢酸エチルと適宜置換されたメチルベンジルケトンとのクネベナーゲル縮合という方法を介して好ましく合成される（下記スキームII）。クネベナーゲル付加体のゲワルド（Ｇｅｗａｌｄ）反応は、相当する２−アミノ−４−アリールメチル−チオフェン−３−カルボン酸エステルを提供する。アミンの保護、それに続くエステルの鹸化により中間体２−（保護）−アミノ−４−ベンジルチオフェン−３−カルボン酸が得られる。フリーデル・クラフト法による環化、それに続くアミンの脱保護により所望の生成物が得られる。
【００６４】
【化５０】
2005500994.tif 000015
上記スキーム中、ａはＣＨ３ＣＯ２−ＮＨ４＋、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ベンゼン；ｂはモルフォリン、Ｓ８、エタノール；ｃは無水フタル酸、酢酸；ｄはＮａＯＨ；ｅはＳＯＣｌ２；ｆはＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｇはＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏをそれぞれ示す。
【００６５】
【化５１】
2005500994.tif 000016
上記スキーム中、ａはＣＨ３ＣＯ２−ＮＨ４＋、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ベンゼン；ｂはモルフォリン、Ｓ８、エタノール；ｃは無水フタル酸、酢酸；ｄはＮａＯＨ；ｅはＳＯＣｌ２；ｆはＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｇはＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏをそれぞれ示す。
【００６６】
同様にして、以下に示される式IIIa及び式IVaの化合物を、相当する４−フェニル−２−ブタノン及び４−フェニル−３−ブテン−２−オンからそれぞれ合成することが出来る。例えば、必要とされる４−フェニル−２−ブタノンとシアノ酢酸エチルとのクナベナーゲルにより所望の３−アルキル−５−アリール−２−シアノ−２−ペンテン酸エステルが得られる（下記スキームIII）。好ましくは、そのような中間体は、３位に１又は２個の置換基を有し、それは単にメチレンを覆うのに役立ち、合成の後の段階で取り除かれる。このクネベナーゲル付加体に対するゲワルド反応の適用により所望の２−アミノ−３−アリールエチル−チオフェン−３−カルボン酸エステルが提供される。スキームＩ及びIIに記載した化合物と同様に、アミンの保護、エステルの鹸化、それに続くフリーデル・クラフトの環化により当業者に周知の条件下で速やかに脱保護される、必要とされる中間体が得られ、以下の式IIIaで示される相当する３−アミノ−９，１０−ジヒドロ−２−チオ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−オンが得られる。
【００６７】
【化５２】
2005500994.tif 000017
上記スキーム中、ａはＣＨ３ＣＯ２−ＮＨ４＋、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ベンゼン；ｂはモルフォリン、Ｓ８、エタノール；ｃは無水フタル酸、酢酸；ｄはＮａＯＨ；ｅはＳＯＣｌ２；ｆはＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｇはＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏをそれぞれ示す。
【００６８】
【化５３】
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上記スキーム中、ａはＣＨ３ＣＯ２−ＮＨ４＋、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ベンゼン；ｂはモルフォリン、Ｓ８、エタノール；ｃは無水フタル酸、酢酸；ｄはＮａＯＨ；ｅはＳＯＣｌ２；ｆはＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｇはＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏをそれぞれ示す。
【００６９】
シアノ酢酸エチルと好適に置換した４−アリール−３−ブテン−２−オンとのクネベナーゲル縮合により必要とされる３−アルキル−５−アリール２−シアノ−ペンタジエン酸エステルが得られ、ゲワルド反応の条件下でそれが相当する２−アミノチオフェン−３−カルボン酸エステルに変換される（スキームIV）。アミンの保護、それに続く塩基触媒によるエステルの加水分解によって後の段階の中間体を生じる。該中間体は、先に記載した方法により、上記スキームIVにその構造式が示される式IVaで示される所望の３−アミノ−２−チア−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−オンに変換される。
【００７０】
それぞれの構造式における構成要員であるＲ５とＲ７から生じる第４の縮合環を有し、その構造式については上で特定されている、式II、III又はIVの化合物の製法は、出発物質として、必要とされる２−置換シクロアルカノン又は２−(置換)−ヘテロ環状ケトンを使用し、上に記載された方法と同様の方法で優先的に合成される。必要とされる２−アラルキル−シクロアルカノン及び２−アラルキル−ヘテロ環状ケトンは、相当するシクロアルカノン又はヘテロ環状ケトンのエノレート又はエナミンと好適な求電子試薬、例えば、式II及びIIIの化合物については所望のアラルキルクロリド、ブロミド、メシレート又はトシレートとの、また、式IVの化合物についてはアルデヒドのような求電子試薬との反応によって最も便宜的に調製される（スキームＶ）。
【００７１】
【化５４】
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【００７２】
もう１つの方法としては、必要とされる２−(置換)−シクロアルカノン又は２−(置換）ヘテロ環状ケトン、特に、必要とされる２−アリール−シクロアルカノン又は２−アリール−ヘテロ環状ケトンは、文献で周知の方法を利用して、必要とされる、２位に置換基を有するケトン含有の環のデノボ合成によって調製される。第２の置換基が所望である（Ｒ８が水素ではない）それらの例では、そのような化合物、特にその構造式が上で特定されている式VIIIのものは、当業者に周知の方法を用いて、２−(置換)シクロアルカノン又は２−(置換)ヘテロ環状ケトンの第２の位置選択的アルキル化、或いは両方に置換基を有する適切なケトン含有の環のデノボ合成の何れかによって調製される。本発明の化合物への変換は、スキームII、III又はIVに記載された方法を利用する。
【００７３】
上で述べたように本明細書で開示される化合物は、種々の疾患及び障害を治療するのに有用である。
【００７４】
本発明の好ましい治療には、一般的には痛みの管理、特には慢性の痛み、特に神経障害の痛みの治療及び管理を含む痛みの治療が挙げられる。神経障害の痛みは、神経系への幾つかの種類の病的な損傷又は神経系に関する症状から生じる痛みとして認識される。種々の種類の神経障害の痛み、例えば、糖尿病性の神経障害やヘルペス後の神経痛を本発明に従って治療してもよい。本発明に従って治療してもよい神経障害の痛みを生じ得る追加の病的症状には、三叉神経痛、ＨＩＶ感染及び／又は治療によるＡＩＤＳ関連の神経障害、癌の治療に関連する痛み、むち打ちの痛み、幻肢痛、外傷性の痛み、複合局所痛症候群、及び末梢血管疾患による痛みが挙げられる。本発明に記載の方法はまた、手術後の痛みの管理及び治療にも有用である。
【００７５】
本発明の好ましい治療には、損傷、例えば、卒中、梗塞、心臓発作を含む低酸素症及び／又は虚血の治療及び予防も挙げられる。そのような治療の典型的な患者には、例えば、心臓発作、卒中、脳又は脊髄損傷の患者、心臓手術のような大きな手術を受けている患者で脳虚血が合併する可能性がある患者などが挙げられる。
【００７６】
本発明の特別な方法としては、手術若しくは脳又は脊髄の虚血が潜在的なリスクであるその他の処置を受けている患者に、１又は２以上の縮合チオフェン化合物を投与することが挙げられる。例えば、頸動脈血管内膜切除術は、頚動脈の動脈硬化を直すのに用いる手術法である。その処置に付随する主なリスクには、手術中の塞栓及び脳内血流の増加に伴う脳内高血圧の危険が挙げられ、動脈瘤又は出血を生じる可能性がある。従って、頸動脈血管内膜切除術に付随するそのようなリスク、又は術後のその他の神経欠陥を軽減するために、本発明の１又は２以上の化合物の有効量を手術前又は手術中に投与すればよい。
【００７７】
本発明は更に、例えば、冠動脈バイパス手術及び大動脈弁置換術、又は対外循環を含むその他の処置から生じる神経欠陥に対する予防のための方法を包含する。これらの方法は、手術を受ける患者に本発明の１又は２以上の化合物の有効量を、通常、手術前又は手術中の何れかに投与することを好適に含む。
【００７８】
本発明はまた、神経変性の障害及び疾患の治療も包含する。典型的な患者としては、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症及びコルサコフ病などのような神経変性疾患に罹った哺乳類、特にヒトが挙げられる。
【００７９】
本発明はまた、癲癇に病んだ又はそれに感受性の高い患者の治療を含む、痙攣性疾患の治療も包含する。
【００８０】
更に好ましい治療には、アデノシン感受性不整脈を含む心臓の障害及び疾患の治療、短期（例えば、経皮血管形成術（ＰＴＤＡ）、血管形成術及び心臓手術に先立って）及び長期（例えば、特にリスクの高い患者における心筋梗塞の予防、特にリスクの高い患者における梗塞損傷の軽減）を含む心臓保護、及び鬱血性心不全の治療が挙げられる。
【００８１】
更に、遊離脂肪酸、トリグリセリド、グルコースの低減を含む抗脂質治療法、インスリン依存性及びインスリン非依存性の糖尿病を含む糖尿病における付加療法、膵臓からのインスリン分泌の刺激、及びインスリンに対する組織の感受性の上昇が提供される。
【００８２】
本発明はまた、例えば、下痢、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群のような消化器疾患、過敏性膀胱、及び急迫性尿失禁のような尿失禁の治療法も包含する。
【００８３】
また、患者において上昇した眼内圧の治療方法、特に、緑内障の予防の治療が提供される。
【００８４】
本発明はまた、睡眠時無呼吸を含む睡眠障害を病む患者の治療を提供する。
【００８５】
本発明は更に、急性及び慢性の炎症症状、例えば、関節炎症状、潰瘍性大腸炎などを含む炎症の治療も提供する。
【００８６】
本発明の治療方法は、ウマ及び、例えば、ウシ、ヒツジ、乳牛、ヤギ、ブタなどのような家畜、並びにイヌ及びネコのようなペットを治療する獣医学への適用を含むヒト以外の哺乳類の治療にも有用である。
【００８７】
診断適用又は研究適用には、齧歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、近交系ブタのようなブタなどを含む多種多様な哺乳類が好適な対象である。更に、試験管内の診断適用又は研究適用のような試験管内の適用では、上記対象の体液（例えば、血液、血漿、血清、細胞間質液、唾液、糞便及び尿）及び細胞及び組織試料が使用するのに好適である。上で述べた対象の修飾した細胞及び組織を含む遺伝的に修飾した細胞及び組織も使用するのに好適である。
【００８８】
式Ｉ〜IXの何れかの化合物を含む、本発明の縮合チオフェン化合物は、特定の治療体制において単独の治療剤として患者に投与してもよい。もう１つの方法として、本発明の１又は２以上の化合物を、その他の治療剤との「カクテル」製剤として、即ち、１又は２以上のその他の有効治療剤と組み合わせた本発明の１又は２以上の縮合チオフェン化合物の協調投与として、特にアデノシン又はアデノシン誘導体との協調投与として投与してもよい。
【００８９】
医療用途の本発明の好ましい製剤は、１又は２以上の本発明の化合物をその許容し得るキャリア及び任意でその他の治療上の活性化合物と共に含む。キャリアは、製剤のその他の成分と相容性であるという意味で薬学上許容されるべきであり、その受入者に有害であってはならない。
【００９０】
従って、本発明は、１又は２以上の上記式の化合物を薬学上許容し得るそのキャリアとともに含む医薬製剤を更に提供する。
【００９１】
製剤には、経口、直腸、局所、くも膜下、又は非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に好適なものが挙げられるが、これらに限定されない。経口投与又は非経口投与に好適なものが好ましい。
【００９２】
製剤は、単位投与形態にて都合良く提示されてもよいし、製薬技術で周知のいかなる方法で調製されてもよい。方法は何れも活性化合物を１又は２以上の補助成分を構成するキャリアと一体化させる工程を包含する。一般に製剤は、活性化合物を液体キャリアと均一に且つ密に一体化させ、又は固体キャリアを微細に粉砕し、次いで必要に応じて生成物を所望の単位投与形態に成形することによって調製される。
【００９３】
経口投与に好適な本発明の製剤は、例えば、カプセル、カシェ剤、錠剤又は舐剤のような、予め定められた量の活性化合物をそれぞれ含有する別個の単位として、また、粉末又は顆粒として、或いは懸濁液又は水溶液又は非水溶液、即ち、シロップ、エリキシル、エマルション又はドラフトとして提供することが出来る。
【００９４】
錠剤は、任意に１又は２以上の補助成分と共に圧縮又は成形によって製造することが出来る。圧縮錠剤は、好適な機械において、任意に、例えば、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤のような補助成分と混合した、例えば、粉末又は顆粒のような易流動性の形態の活性化合物を圧縮することによって製造することが出来る。成形錠剤は粉末の活性化合物と任意の好適なキャリアとの混合物を好適な機械で成形することによって製造することが出来る。
【００９５】
シロップ又は懸濁液は、要すれば補助成分を添加した、シュークロースのような糖の濃縮した水溶液に活性化合物を添加することにより製造することが出来る。そのような補助成分としては、フレーバ、糖の結晶化抑制剤、或いは他の成分の溶解性を高める、例えば、グリセロールやソルビトールのような多価アルコールが挙げられる。
【００９６】
直腸投与のための製剤は、座薬基剤のための、例えば、ココアバターやＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｓ５５（ダイナマイトノーベルケミカルの商標、ドイツ）のような従来のキャリアと共に座薬として提供されてもよい。
【００９７】
非経口投与に好適な製剤は、好ましくは受給者の血液と等張の、活性化合物の無菌水性液剤を含んでなることが好都合である。従って、そのような製剤は、蒸留水、デキストロースの５％蒸留水水溶液、又は生理食塩水を含んでいるのが好都合である。有用な製剤には、また、適当な溶媒で希釈すると上記非経口投与に好適な溶液を生じる縮合チオフェン化合物を含有する濃縮溶液又は固形物も含まれる。
【００９８】
非経口投与又はその他の投与経路のための製剤は、大豆油のような油状キャリアに混合されてもよい。
【００９９】
局所投与には、医薬分野で既知の慣用法により調製することが出来る、軟膏、クリーム、ジェル及びローションが含まれる。軟膏、クリーム、ジェル或いはローションの基剤及び活性化合物に加えて、そのような局所製剤はまた防腐剤、香料及び更なる有効医薬成分を含有していてもよい。
【０１００】
前述の成分に加えて、本発明の製剤は更に、医薬製剤の技術分野で利用される１又は２以上の任意の補助成分、即ち、希釈剤、緩衝液、フレーバ剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、懸濁剤、保存剤（酸化防止剤を含む）などを含んでいてもよい。
【０１０１】
好適な投与製剤の議論に関してはレミングトン（Remington）の製薬科学（Pharmaceutical Science）(Mack Publishing Co., Aston, PA)を参照のこと。
【０１０２】
本発明の好ましい医薬組成物又はキットは、本明細書で開示されたような疾患又は障害のための１又は２以上の化合物の使用に関する説明（文書による）、即ち、痛みの管理、特に神経障害の痛みを含む慢性の痛みの治療又は予防、神経傷害の治療、神経変性疾患又は痙攣性疾患又は障害の治療、心臓の疾患又は障害の治療、消化器障害の治療、緑内障に付随する可能性があるような眼内圧の上昇の治療、糖尿病の治療及び／又は睡眠障害の治療のための１又は２以上の縮合チオフェン化合物の使用に関する説明書と共に包装された本発明の１又は２以上の縮合チオフェン化合物を含んで成る。
【０１０３】
本発明の化合物は、プロトン化され且つ水溶性の形態にて、医薬上許容し得る塩として、即ち、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩等のような有機酸又は無機酸の塩として、或いは、適当な塩基やアミン類、例えばテトラメチルアンモニウムのようなアンモニウム化合物や、例えば、トリメチルアミン及びトリエチルアミンのようなその他の有機アミン類、のような陰イオンの塩として、及びナトリウム、カリウム、カルシウム等のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩として、患者に好適に投与される。
【０１０４】
本発明の化合物は、種々のプロトコールにおいて比活性を評価することができる。上で述べたように、好ましいプロトコールは後述する実施例３４で例示されるようなＣＨＯ細胞におけるｃＡＭＰの増幅の測定によるものである（ｃＡＭＰ増幅アッセイ）。
【０１０５】
アデノシン受容体のアロステリックモジュレーターとして有効な本発明化合物の必要量は、当然のことながら、治療されるべき個々の哺乳類で異なり、最終的には医師又は獣医師の自由裁量に任される。考慮されるべき因子には、治療される症状、投与経路、製剤の性質、哺乳類の体重、表面積、年齢及び一般条件、並びに投与されるべき特定の化合物が挙げられる。しかしながら、好適な有効用量は、一日当り、体重当り約０．１ｐｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましくは一日当り、体重当り約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０１０６】
一日の合計用量は、単回投与として、例えば一日２〜６回の複数回投与として、或いは選択された間隔で、静脈内に注入することにより与えることが出来る。上で示した範囲を超える又は下回る投与量も本発明の範囲内であり、要望に応じて又は必要に応じて個々の患者に投与してもよい。例えば、７５ｋｇの哺乳類に対して、用量範囲は、一日当り約７５ｍｇ〜約２２００ｍｇであり、一般的な用量は一日当り約１５０ｍｇである。別の複数用量を指示するとすれば、治療は、通常、本発明化合物５０ｍｇを一日３回与えることである。
【０１０７】
本明細書に記載した文献はすべて本明細書に引用し援用する。
以下の実施例は本発明の説明のためのものであり、本発明を限定するものではない。
【０１０８】
実施例１
パートＡ：２−シアノ−３−フェニル−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーンスターク（Dean-Stark）装置にて、アセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、更にシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２４０ｍＬ）食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後抽出物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、Ｅ及びＺ異性体の混合物として所望の生成物を単離し、室温で静置すると固化する油状物を得た。
収率：７９％。文献収率：５９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．３０（ｍ，１０Ｈ）。
（Eur. J. Ned. Chem. Chim. Ther., 15:563, 1980）
【０１０９】
パートＢ：２−アミノ−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−３−フェニル−ブタ−２−エン酸エチルエステルのエタノール（１００ｍＬ）溶液、Ｅ及びＺ異性体（３９．５ミリモル、実施例１のパートＡ）、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）の混合物を加熱し、１．５〜３．０時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧にて濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させて、所望の生成物を黄色の油状物として得た。
収率：７９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０４（ｑ，２Ｈ，７．２Ｈｚ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、６．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，８Ｈ）。
（Eur. J. Ned. Chem. Chim. Ther., 15:563, 1980）
【０１１０】
パートＣ：２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例１のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、残渣を石油エーテルで粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させて、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄した後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。石油エーテルから再結晶することにより、所望の生成物を７０％の収率にて黄色の固形物として得た。
融点：１６３〜１６４℃；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．７３（ｍ，４Ｈ）。
【０１１１】
パートＤ：２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）４−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）中に２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例１のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を９２％の収率で白色の固形物として得た。
融点：１９８〜１９９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、１３．２０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
パートＥ：２−（８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）４−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例１のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮して、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を黄褐色の固形物として得た。
【０１１３】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた赤褐色の混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物の上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートカラムにかけ、酢酸エチルで溶出させて、所望の生成物を白色の固形物として得た。収率：５０％。
融点：１９７〜１９９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，４Ｈ）。
【０１１４】
パートＦ：１−アミノ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例１のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、石油エーテルから再結晶させて、生成物を黄色の固形物として単離した。収率：８０％。
融点１３６℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｂｓ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０１、３２０４、１６６８、１５３６ｃｍ−１。
【０１１５】
実施例２及び３
パートＡ：２−シアノ−３−（３−メチルフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、３’−メチルアセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈した後、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後、抽出物を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出することにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。精製した油状物は室温に静置すると固化した。
収率：７５％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、７．２０（ｍ，８Ｈ）。
（Tetrahed. Lett., 41:7563, 2000）
【０１１６】
パートＢ：２−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−３−（３−メチルフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステルのエタノール（１００ｍＬ）溶液、Ｅ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例２及び３のパートＡ）、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させて、所望の生成物を黄色の油状物として得た。
収率：７０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｂｓ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，４Ｈ）。
【０１１７】
パートＣ：２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（３−メチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−（３−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例２及び３のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させて、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、ろ過し、減圧濃縮した。石油エーテルから再結晶することにより、所望の生成物を６３％の収率にて黄色の固形物として得た。
融点：１７５〜１７６℃；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，４Ｈ）。
【０１１８】
パートＤ：２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）４−（３−メチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（３−メチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例２及び３のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させた後、水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を９４％の収率にて白色の固形物として得た。
融点：１９５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３１（ｓ，３Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、１３．１８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
パートＥ：  ２−（５−メチル−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン及び２−（７−メチル−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（３−メチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例２及び３のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を黄褐色の固形物として得た。
【０１２０】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた赤褐色の混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートカラムにかけ、酢酸エチルで溶出させて白色の固形物として２つの異性体生成物の混合物を得、更に精製することなく次の工程に用いた。収率：８０％。
【０１２１】
パートＦ２（実施例２）：１−アミノ−７−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］及び
パートＦ３（実施例３）：１−アミノ−５−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ３＝ＣＨ３；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（５−メチル−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン及び２−（７−メチル−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの混合物（０．４５ミリモル、実施例２及び３のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。個々の生成物を含有する分画をプールし、溶媒を留去し、石油エーテルから再結晶させて各生成物を単離した。
１−アミノ−７−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン
収率：６１％、黄色固形物。
融点１９６〜１９８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６３（ｓ，３Ｈ）、５．４２（ｂｓ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７３、３１９５、１６５９、１５４３ｃｍ−１。
１−アミノ−５−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン
収率：２０％、黄色固形物。
融点１５７〜１５９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４０（ｓ，３Ｈ）、５．４６（ｂｓ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６２、３１８５、１６５９、１５４２ｃｍ−１。
【０１２２】
実施例４及び５
パートＡ：３−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、３’−クロロアセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄した後、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。  ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出することにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の１：１混合物として単離した。精製した油状物は室温に静置すると固化した。
収率：６０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、４．３３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３１（ｍ，８Ｈ）。
【０１２３】
パートＢ：２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−チオフェン−４−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−３−（３−クロロフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステルのエタノール（１００ｍＬ）溶液、Ｅ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例４及び５のパートＡ）、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物を、静置すると固化する黄色の油状物として得た。
収率：８６％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０７（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｂｓ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，４Ｈ）。
【０１２４】
パートＣ：  ４−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例４及び５のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、残渣を石油エーテルにて粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させて、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、ろ過し、減圧濃縮した。石油エーテルから再結晶することにより、所望の生成物を８０％の収率にて黄色の固形物として得た。
融点：１６９℃；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、３．９２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｍ，４Ｈ）。
【０１２５】
パートＤ：４−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に４−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例４及び５のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流した後、水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を９０％の収率にて白色の固形物として得た。
融点：２０３〜２０４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、１３．２４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
パートＥ：２−（５−クロロ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン及び２−（７−クロロ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
４−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例４及び５のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を黄褐色の固形物として得た。
【０１２７】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた赤褐色の混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートカラムにかけ、酢酸エチルで溶出させることにより２つの異性体生成物の混合物を白色の固形物として得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。収率：３５％。
【０１２８】
パートＦ４（実施例４）：１−アミノ−７−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ１＝Ｃｌ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］及び
パートＦ５（実施例５）：１−アミノ−５−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ３＝Ｃｌ；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（５−クロロ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン及び２−（７−クロロ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの混合物（０．４５ミリモル、実施例４及び５のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。懸濁液を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。個々の生成物を含有する分画をプールし、溶媒を留去し、石油エーテルから再結晶させて各生成物を単離した。
１−アミノ−７−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン
収率：１２％、黄色固形物。
融点１８３〜１８５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５４（ｂｓ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５４、３１７５、１６５９、１５３８ｃｍ−１。
１−アミノ−５−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン
収率：５８％、黄色固形物。
融点２０１〜２０２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５６（ｂｓ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．００Ｈｚ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５９、３１８０、１６６３、１５３６ｃｍ−１。
【０１２９】
実施例６及び７
パートＡ：２−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、３’，４’−ジクロロアセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄した後、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。  ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出することにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の１：１混合物として単離した。精製した油状物は室温に静置すると固化した。
収率：６０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．３３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０１３０】
パートＢ：２−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステルのエタノール（１００ｍＬ）溶液、Ｅ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例６及び７のパートＡ）、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物を、静置すると固化する黄色の油状物として得た。
収率：７１％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、４．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｂｓ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３１】
パートＣ：  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例６及び７のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、残渣を石油エーテルにて粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させて、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、ろ過し、減圧濃縮した。石油エーテルから再結晶することにより、所望の生成物を７４％の収率にて黄色の固形物として得た。
融点：１５５〜１５６℃；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、３．９０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈｚ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，４Ｈ）。
【０１３２】
パートＤ：  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例６及び７のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流した後、水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を９２％の収率にて白色の固形物として得た。
融点：１９８〜１９９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）、１３．２５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
パートＥ：２−（５，６−ジクロロ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル−イソインドール−１，３−ジオン及び２−（６，７−ジクロロ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例６及び７のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を黄褐色の固形物として得た。
【０１３４】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた赤褐色の混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートカラムにかけ、酢酸エチルで溶出させることにより２つの異性体生成物の混合物を白色の固形物として得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。収率：２５％。
【０１３５】
パートＦ６（実施例６）：１−アミノ−６，７−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］及び
パートＦ７（実施例７）：１−アミノ−５，６−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ２＝Ｒ３＝Ｃｌ；Ｒ１＝Ｒ＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（５，６−ジクロロ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン及び２−（６，７−ジクロロ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの混合物（０．４５ミリモル、実施例６及び７のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。懸濁液を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶出させることにより精製した。個々の生成物を含有する分画をプールし、溶媒を留去し、石油エーテルから再結晶させて各生成物を単離した。
１−アミノ−６，７−ジクロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン
収率：１７％、黄色固形物。
融点：２５４〜２５５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９２（ｂｓ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１７、３２３２、１６６４、１５３４ｃｍ−１。
１−アミノ−５，６−ジクロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン
収率：４３％、黄色固形物。
融点：２７２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｂｓ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６３、３３３２、１６８８、１５５８ｃｍ−１。
【０１３６】
実施例８
パートＡ：３−（２−クロロフェニル）−２−シアノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、２’−クロロアセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄した後、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出することにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０１３７】
パートＢ：２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−３−（２−クロロフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例８のパートＡ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し１０％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出することにより所望の生成物を得た。
【０１３８】
パートＣ：  ４−（２−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例８のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させて、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後、減圧濃縮し、残渣を石油エーテルから再結晶することにより、所望の生成物を得た。
【０１３９】
パートＤ：４−（２−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に４−（２−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例８のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させた後、水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄後、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０１４０】
パートＥ：２−（４−クロロ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例８のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０１４１】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートカラムにかけ、酢酸エチルで溶出させて、所望の生成物を得た。
【０１４２】
パートＦ：１−アミノ−４−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ４＝Ｃｌ；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（４−クロロ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例８のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧、濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集め、溶媒を留去した後、残渣を再結晶した。
【０１４３】
実施例９
パートＡ：  ３−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、４’−クロロアセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄後、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０１４４】
パートＢ：  ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−３−（４−クロロフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例９のパートＡ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０１４５】
パートＣ：  ４−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例９のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させて、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、ろ過して、減圧濃縮した。残渣を再結晶することにより、所望の生成物を得た。
【０１４６】
パートＤ：  ４−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に４−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例９のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０１４７】
パートＥ：  ２−（６−クロロ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
４−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例９のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０１４８】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートカラムにかけ、酢酸エチルで溶出することにより所望の生成物を得た。
【０１４９】
パートＦ：  １−アミノ−６−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（６−クロロ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例９のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去した後、残渣を再結晶した。
【０１５０】
実施例１０
パートＡ：  ３−（２−メチルフェニル）−２−シアノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、２’−メチルアセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０１５１】
パートＢ：  ２−アミノ−４−（２−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−３−（２−メチルフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例１０のパートＡ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、、所望の生成物を得た。
【０１５２】
パートＣ：  ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（２−メチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−（２−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例１０のパートＣ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させて、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
【０１５３】
パートＤ：  ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（２−メチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（２−メチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例１０のパートＤ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させた後、水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０１５４】
パートＥ：  ２−（４−メチル−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（２−メチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例１０のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０１５５】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートカラムにかけ、酢酸エチルで溶出させて所望の生成物を得た。
【０１５６】
パートＦ：  １−アミノ−４−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（６−クロロ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例１０のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
【０１５７】
実施例１１
パートＡ：  ３−（４−メチルフェニル）−２−シアノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、４’−メチルアセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０１５８】
パートＢ：  ２−アミノ−４−（４−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−３−（４−メチルフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例１１のパートＡ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０１５９】
パートＣ：  ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（４−メチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−（４−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例１１のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させて、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
【０１６０】
パートＤ：  ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（４−メチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（４−メチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例１１のパートＣ）を加えて、混合物を９０分間加熱、還流させた、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０１６１】
パートＥ：  ２−（６−メチル−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）４−（４−メチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例１１のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０１６２】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートカラムにかけ、酢酸エチルで溶出することにより、所望の生成物を得た。
【０１６３】
パートＦ：  １−アミノ−６−メチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ２＝ＣＨ３；Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（６−メチル−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例１１のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出することにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
【０１６４】
実施例１２
パートＡ：  ３−（４−エチルフェニル）−２−シアノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、４’−エチルアセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０１６５】
パートＢ：  ２−アミノ−４−（４−エチルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−３−（４−エチルフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例１２のパートＡ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０１６６】
パートＣ：  ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（４−エチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−（４−エチルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例１２のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させて、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
【０１６７】
パートＤ：  ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（４−エチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（４−エチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例１２のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０１６８】
パートＥ：  ２−（６−エチル−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（４−エチルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例１２のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０１６９】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させ、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートカラムにかけ、酢酸エチルで溶出させることにより所望の生成物を得た。
【０１７０】
パートＦ：  １−アミノ−６−エチル−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（６−エチル−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例１２のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
【０１７１】
実施例１３
パートＡ：  ３−［２−（カルボキサミド）フェニル］−２−シアノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、２’−（カルボキサミド）アセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０１７２】
パートＢ：  ２−アミノ−４−［２−（カルボキサミド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
３−［２−（カルボキサミド）フェニル］−２−シアノ−ブタ−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例１３のパートＡ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０１７３】
パートＣ：  ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−［２−（カルボキサミド）フェニル］−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−［２−（カルボキサミド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例１３のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させて、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮した。再結晶することにより所望の生成物を得た。
【０１７４】
パートＤ：  ４−［２−（カルボキサミド）フェニル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−［２−（カルボキサミド）フェニル］−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例１３のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０１７５】
パートＥ：  ２−［４−（カルボキサミド）−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル］−イソインドール−１，３−ジオン
４−［２−（カルボキサミド）フェニル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例１３のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０１７６】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させ、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートかラムにかけ、酢酸エチルで溶出させることにより、所望の生成物を得た。
【０１７７】
パートＦ：  １−アミノ−４−（カルボキサミド）−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ４＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（４−（カルボキサミド）−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例１３のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
【０１７８】
実施例１４及び１５
パートＡ：  ３−［３（カルボキサミド）フェニル］−２−シアノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、３’−（カルボキサミド）アセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０１７９】
パートＢ：  ２−アミノ−４−［３−（カルボキサミド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−３−［３−（カルボキサミド）フェニル］−ブタ−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例１４及び１５のパートＡ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０１８０】
パートＣ：  ４−［３−（カルボキサミド）フェニル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−［３−（カルボキサミド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例１４及び１５のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させて、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
【０１８１】
パートＤ：  ４−［３−（カルボキサミド）フェニル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に４−［３−（カルボキサミド）フェニル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例１４及び１５のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０１８２】
パートＥ：  ２−［５−（カルボキサミド）−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル］−イソインドール−１，３−ジオン及び２−［７−（カルボキサミド）−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル］−イソインドール−１，３−ジオン
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−［３−（カルボキサミド）フェニル］−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例１４及び１５のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０１８３】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させ、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートかラムにかけ、酢酸エチルで溶出させることにより、所望の生成物を得た。
【０１８４】
実施例１４：パートＦ：  １−アミノ−５−（カルボキサミド）−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ３＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
実施例１５：パートＦ：  １−アミノ−７−（カルボキサミド）−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ１＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（５−（カルボキサミド）−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル−イソインドール−１，３−ジオン及び２−（７−（トリフルオロメチル）−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例１４及び１５のパートＥ）混合物の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。個々の生成物を含有する分画をプールし、溶媒を留去して、各残渣を再結晶した。
【０１８５】
実施例１６
パートＡ：  ３−［４（カルボキサミド）フェニル］−２−シアノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、４’−（カルボキサミド）アセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０１８６】
パートＢ：  ２−アミノ−４−［４−（カルボキサミド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−３−［４−（カルボキサミド）フェニル］−ブタ−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例１６のパートＡ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０１８７】
パートＣ：  ４−［４−（カルボキサミド）フェニル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−［４−（カルボキサミド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例１６のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させて、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。再結晶することにより所望の生成物を得た。
【０１８８】
パートＤ：  ４−（４−カルボキサミドフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に４−［４−（カルボキサミド）フェニル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例１６のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０１８９】
パートＥ：  ２−（６−カルボキサミド−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
４−［４−（カルボキサミド）フェニル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例１６のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０１９０】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートかラムにかけ、酢酸エチルで溶出させることにより、所望の生成物を得た。
【０１９１】
パートＦ：  １−アミノ−６−カルボキサミド−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（６−カルボキサミド−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例１６のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
【０１９２】
実施例１７
パートＡ：  ２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、２’−メトキシアセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０１９３】
パートＢ：  ２−アミノ−４−（２−（メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−３−（２−メトキシフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例１７のパートＡ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０１９４】
パートＣ：  ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例１７のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させて、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
【０１９５】
パートＤ：  ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例１７のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０１９６】
パートＥ：  ２−（４−メトキシ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例１７のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０１９７】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートカラムにかけ、酢酸エチルで溶出して所望の生成物を得た。
【０１９８】
パートＦ：  １−アミノ−４−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ４＝ＯＮＨ３；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（４−メトキシ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例１７のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
【０１９９】
実施例１８及び１９
パートＡ：  ２−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、３’−メトキシアセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０２００】
パートＢ：  ２−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例１８及び１９のパートＡ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０２０１】
パートＣ：  ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例１８及び１９のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させ、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した後、減圧下に濃縮した。再結晶することにより所望の生成物を得た。
【０２０２】
パートＤ：  ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例１８及び１９のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０２０３】
パートＥ：  ２−［５−メトキシ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル］−イソインドール−１，３−ジオン及び２−［７−メトキシ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル］−イソインドール−１，３−ジオン
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例１８及び１９のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０２０４】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルのショートかラムにかけ、酢酸エチルで溶出させることにより所望の生成物を得た。
【０２０５】
実施例１８：パートＦ：  １−アミノ−５−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ３＝ＯＣＨ３；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］及び
実施例１９：パートＦ：  １−アミノ−７−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ１＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（５−メトキシ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル−イソインドール−１，３−ジオン及び２−（７−メトキシ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例１８及び１９のパートＥ）の混合物の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させ、室温に冷却した後、減圧下に濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。個々の生成物を含有する分画をプールし、溶媒を留去し、各残渣を再結晶した。
【０２０６】
実施例２０
パートＡ：  ２−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、４’−メトキシアセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０２０７】
パートＢ：  ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例２０のパートＡ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０２０８】
パートＣ：  ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例２０のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させ、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した後、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
【０２０９】
パートＤ：  ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例２０のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０２１０】
パートＥ：  ２−（６−メトキシ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例２０のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０２１１】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルのショートかラムにかけ、酢酸エチルで溶出させることにより所望の生成物を得た。
【０２１２】
パートＦ：  １−アミノ−６−メトキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ２＝ＯＣＨ３；Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（６−メトキシ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例２０のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
【０２１３】
実施例２１
パートＡ：  ３−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、４’−ブロモアセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０２１４】
パートＢ：  ２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
３−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−ブタ−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例２１のパートＡ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０２１５】
パートＣ：  ４−（４−ブロモフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例２１のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させ、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した後、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより、所望の生成物を得た。
【０２１６】
パートＤ：  ４−（４−ブロモフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に４−（４−ブロモフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例２１のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０２１７】
パートＥ：  ２−（６−ブロモ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
４−（４−ブロモフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例２１のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０２１８】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートかラムにかけ、酢酸エチルで溶出させることにより、所望の生成物を得た。
【０２１９】
パートＦ：  １−アミノ−６−ブロモ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ２＝Ｂｒ；Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（６−ブロモ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例２１のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
【０２２０】
実施例２２
１−アミノ−５−クロロ−８−ヒドロキシ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン  ［式Ｉ：Ｒ３＝Ｃｌ；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＝Ｈ；Ｒ１０＝ＯＨ］
１−アミノ−５−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン（１．０ミリモル、実施例５）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５℃にて、ホウ素化水素ナトリウム（１．２ミリモル）を加えた。添加が完了した後、６時間混合物を加熱、還流させ、室温に冷却して、１ＮのＨＣｌを１滴ずつ添加して酸性にし、次いで減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に配分し、有機抽出物をまとめて、食塩水で１回洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィに付し、酢酸エチル−石油エーテル混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
【０２２１】
実施例２３
１−アセチルアミノ−５−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン  ［式Ｉ：Ｒ３＝Ｃｌ；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
１−アミノ−５−クロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン（１．０ミリモル、実施例５）を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を５℃に冷却し、次いでこれに４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（１ｍｇ）及び無水酢酸（１．１ミリモル）を加えた。４時間かけて混合物を室温に温め、次いで室温にて更に１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、エタノールと共沸させることにより、残存する微量のピリジンを除いた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−石油エーテル混合溶媒で溶出させることにより精製した。所望の生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去した。
【０２２２】
実施例２４
１，６−ジアミノ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン  ［式Ｉ：Ｒ２＝ＮＨ２；Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｈ９＋Ｈ１０＝Ｏ］
１−アミノ−６−カルボキサミド−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン（１．０ミリモル、実施例１６）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液に、０℃にて２ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。次いで、着色が１０分間持続するまで、１滴ずつの臭素で混合物を処理した。次いで混合物を０℃で更に１時間撹拌した後、室温に温め、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を含有する分画を集め、乾燥するまで溶媒を留去た後、残渣を再結晶した。
【０２２３】
実施例２５
パートＡ：  ２−シアノ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、２’，３’−ジクロロアセトフェノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０２２４】
パートＢ：  ２−アミノ−４−（２，３−（ジクロロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例２５のパートＡ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０２２５】
パートＣ：  ４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例２５のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させ、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
【０２２６】
パートＤ：  ４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例２５のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０２２７】
パートＥ：  ２−（４，５−ジクロロ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例２５のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０２２８】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートかラムにかけ、酢酸エチルで溶出させることにより、所望の生成物を得た。
【０２２９】
パートＦ：  １−アミノ−４，５−ジクロロ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン［式Ｉ：Ｒ３＝Ｒ４＝Ｃｌ；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−（４，５−ジクロロ−８−オキソ−８Ｈ−２−チア−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例２５のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
【０２３０】
実施例２６
パートＡ：ジエチル２−オキソ−３−（３−クロロフェニル）スクシネート
この化合物はクリオゼ（Klioze）及びエルゴット（Ehrgott）（米国特許第４，２１６，２１８号）に記載の方法に従って、ジエチルオキサレート及びエチル（３−クロロフェニル）アセテートから合成される。
【０２３１】
パートＢ：エチル２−（３−クロロフェニル）アクリレート
この化合物はクリオゼ（Klioze）及びエルゴット（Ehrgott）（米国特許第４，２１６，２１８号）に記載の方法に従って、ホルムアルデヒド及びジエチル２−オキソ−３−（３−クロロフェニル）スクシネート（実施例２６のパートＡ）から合成される。
【０２３２】
パートＣ：  エチル３−（ベンジルアミノ）プロピオネート
この化合物はクリオゼ（Klioze）及びエルゴット（Ehrgott）（米国特許第４，２１６，２１８号）に記載の方法に従って、エチルアクリレート及びベンジルアミンから合成される。
【０２３３】
パートＤ：  エチル３−ベンジルアミノ−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−プロピオネート
この化合物はクリオゼ（Klioze）及びエルゴット（Ehrgott）（米国特許第４，２１６，２１８号）に記載の方法に従って、エチル３−（ベンジルアミノ）プロピオネート（実施例２６のパートＣ）及びエチル２−（３−クロロフェニル）アクリレート（実施例２６のパートＢ）から合成される。
【０２３４】
パートＥ：  １−ベンジル−３−（３−クロロフェニル）−４−ピペリドン
この化合物はクリオゼ（Klioze）及びエルゴット（Ehrgott）（米国特許第４，２１６，２１８号）に記載の方法に従って、エチル３−ベンジルアミノ−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−プロピオネート（実施例２６のパートＤ）から合成される。
【０２３５】
パートＦ：  １−ベンジル−３−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−ピペリドン
１−ベンジル３−（３−クロロフェニル）−４−ピペリドン（７５ミリモル）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却し、次いで新しく調製したリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍ、４５ｍＬ）溶液で処理した。１５分間撹拌した後、沃化メチル（８０ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を素早く加えた。混合物を−３０℃にて１時間撹拌し、素早く室温に温め、塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応を止めた。有機層を収集し、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。ろ過後減圧下にろ液を濃縮し、所望の中間体を得た。
【０２３６】
パートＧ：  エチル２−（１−ベンジル−３−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−ピペリジニリデン）−２−シアノアセテート
ディーン・スターク装置にて、１−ベンジル−３−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−ピペリドン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０２３７】
パートＨ：  ２−アミノ−６−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−カルボン酸エチルエステル
エチル２−（１−ベンジル−３−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−ピペリジニリデン）−２−シアノアセテートのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例２６のパートＧ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０２３８】
パートＩ：  ６−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−６−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例２６のパートＨ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させ、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した後、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
【０２３９】
パートＪ：  ６−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に６−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例２６のパートＩ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０２４０】
パートＫ：  ２−（２−ベンジル−９−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−ｄｅ］イソキノリン−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
６−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例２６のパートＪ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０２４１】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートかラムにかけ、酢酸エチルで溶出させることにより、所望の生成物を得た。
【０２４２】
パートＬ：  ５−アミノ−２−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−ｄｅ］イソキノリン−６−オン［式VIII：Ｘ＝Ｃｌ；Ｘ１＝Ｈ；Ｘ２＝ＮＨ２］
２−（２−ベンジル−９−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−１，２，３，１０ｂ−テトラヒドロベンゾ［ｈ］チエノ［２，３，４−ｄｅ］イソキノリン−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例２６のパートＫ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
【０２４３】
実施例２７及び２８
パートＡ：  ２−アセチル−２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアン
３−クロロベンズアルデヒド（１００ミリモル）のクロロホルム（２５０ｍＬ）溶液に１，３−プロパンジチオール（１１０ミリモル）を加えた。混合物を−１０℃に冷却し、ＨＣｌガスを混合物中に２０分間穏やかに吹き込んだ。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次いで一晩室温に温めた。その溶液を１ＭのＫＯＨ、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）した。ろ過後有機抽出物を減圧下に濃縮し、２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアンを得た。
【０２４４】
粗製の２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアンを無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解した。−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５モル、４２ｍＬ）を注射器でゆっくり加えた。−７８℃で３０分間溶液を撹拌し、その後、塩化アセチルを加えた。混合物を室温に温め、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えて反応を止め、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。乾燥剤を除いた後、ろ液を減圧下に濃縮し、所望の生成物を得た。
【０２４５】
パートＢ：  ４−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−３−メチル−４−（１，３−ジチアン−２−イル）ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、２−アセチル−２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアン（５０ミリモル、実施例２７及び２８のパートＡ）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０２４６】
パートＣ：  ２−アミノ−４−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
４−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−３−メチル−４−（１，３−ジチアン−２−イル）ブタ−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例２７及び２８のパートＢ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０２４７】
パートＤ：  ４−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例２７及び２８のパートＣ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させ、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
【０２４８】
パートＥ：  ４−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に４−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例２７及び２８のパートＤ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０２４９】
パートＦ：  ２−［５−クロロ−４−オキソ−９−スピロ（１，３−ジチアン−２−イル）−９Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン及び２−［７−クロロ−４−オキソ−９−スピロ（１，３−ジチアン−２−イル）−９Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン
４−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例２７及び２８のパートＥ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０２５０】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートかラムにかけ、酢酸エチルで溶出させることにより所望の生成物を得た。
【０２５１】
実施例２７：パートＧ：  ３−アミノ−５−クロロ−９−スピロ（１，３−ジチアン−２−イル）−９Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４−オン  ［式II：Ｒ１＝Ｃｌ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＋Ｒ８＝（１，３−ジチアン−２−イル）；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］及び
実施例２８：パートＧ：  ３−アミノ−７−クロロ−９−スピロ（１，３−ジチアン−２−イル）−９Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４−オン  ［式II：Ｒ３＝Ｃｌ；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＋Ｒ８＝（１，３−ジチアン−２−イル）；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−［５−クロロ−４−オキソ−９−スピロ（１，３−ジチアン−２−イル）−９Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン及び２−［７−クロロ−４−オキソ−９−スピロ（１，３−ジチアン−２−イル）−９Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例２７及び２８のパートＦ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
【０２５２】
実施例２９：  ３−アミノ−７−クロロ−９Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４−オン  ［式II：Ｒ３＝Ｃｌ；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
３−アミノ−７−クロロ−９−スピロ（１，３−ジチアン−２−イル）−９Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４−オン（０．５ミリモル）のメタノール溶液を過剰のラネーニッケルで還流下、２４時間処理した。室温に冷却した後、触媒を除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２５３】
実施例３０
パートＡ：  ５−［４−ブロモフェニル］−２−シアノ−３−エチル−ペント−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、５−（４−ブロモフェニル）ペンタノン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０２５４】
パートＢ：  ２−アミノ−４−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
５−［４−ブロモフェニル］−２−シアノ−３−エチル−ペント−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例３０のパートＡ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０２５５】
パートＣ：  ４−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例３０のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させ、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
【０２５６】
パートＤ：  ４−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に４−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例３０のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０２５７】
パートＥ：  ６−ブロモ−９，１０−ジヒドロ−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−メチル−２−チア−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−オン
４−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例３０のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０２５８】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートかラムにかけ、酢酸エチルで溶出させることにより、所望の生成物を得た。
【０２５９】
パートＦ：  ３−アミノ−６−ブロモ−９，１０−ジヒドロ−１−メチル−２−チア−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−オン  ［式III：Ｒ２＝Ｂｒ；Ｒ５＝ＣＨ３；Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
６−ブロモ−９，１０−ジヒドロ−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−メチル−２−チア−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−オン（０．４５ミリモル、実施例３０のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
【０２６０】
実施例３１
パートＡ：  ５−［２−クロロ−４−イソプロピルフェニル］−２−シアノ−３−メチル−ペント−２，４−ジエン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、４−（２−クロロ−４−イソプロピルフェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（５０ミリモル）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０２６１】
パートＢ：  ２−アミノ−４−［２−（２−クロロ−４−イソプロピルフェニル）ビニル］−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
５−［２−クロロ−４−イソプロピルフェニル］−２−シアノ−３−メチル−ペント−２，４−ジエン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例３１のパートＡ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０２６２】
パートＣ：  ４−［２−（２−クロロ−４−イソプロピルフェニル）ビニル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−［２−（２−クロロ−４−イソプロピルフェニル）ビニル］−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例３１のパートＢ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させ、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
【０２６３】
パートＤ：  ４−［２−（２−クロロ−４−イソプロピルフェニル）ビニル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に４−［２−（２−クロロ−４−イソプロピルフェニル）ビニル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例３１のパートＣ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０２６４】
パートＥ：  ８−クロロ−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６−イソプロピル−２−チア−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−オン
４−［２−（２−クロロ−４−イソプロピルフェニル）ビニル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例３１のパートＤ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０２６５】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートかラムにかけ、酢酸エチルで溶出させることにより、所望の生成物を得た。
【０２６６】
パートＦ：  ３−アミノ−８−クロロ−６−イソプロピル−２−チア−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−オン  ［式IV：Ｒ２＝ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｒ４＝Ｃｌ；Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
パートＥの８−クロロ−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６−イソプロピル−２−チア−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−オン（０．４５ミリモル、実施例３０のパートＥ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
【０２６７】
実施例３２
パートＡ：  ２−アセチル−２−フェニルマロン酸ジエチル
２−フェニルマロン酸ジエチル（１００ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド（１１０ミリモル）を加えた。室温にて３０分間混合物を撹拌し、その後、塩化アセチル（１１０ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加えた。添加が完了した後、混合物を３時間、加熱、還流させ、室温に冷却して、２ＮのＨＣｌで中和し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をＨ２ＯとＣＨＣｌ３に配分し、有機抽出物を重炭酸ナトリウム、水、及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。
【０２６８】
パートＢ：  ２−シアノ−４，４−ビス（エトキシカルボニル）−３−メチル−４−フェニル−ブタ−２−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、２−アセチル−２−フェニルマロン酸ジエチル（５０ミリモル、実施例３２のパートＡ）、シアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を加熱、還流させた。およそ１０時間後、追加のシアノ酢酸エチル（５０ミリモル）、酢酸（１．１４ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。更に１０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、水（２４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をＥ−及びＺ−異性体の混合物として単離した。
【０２６９】
パートＣ：  ２−アミノ−４−（α，α−（ビス−エトキシカルボニル）ベンジル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−シアノ−４，４−ビス（エトキシカルボニル）−３−メチル−４−フェニル−ブタ−２−エン酸エチルエステルのＥ−及びＺ−異性体の混合物（３９．５ミリモル、実施例３２のパートＢ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液、モルフォリン（３９．５ミリモル）及びイオウ（３９．５ミリモル）を１．５〜３．０時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
【０２７０】
パートＤ：  ２−アミノ−４−ベンジル−チオフェン−３−カルボン酸
２−アミノ−４−（α，α−（ビス−エトキシカルボニル）ベンジル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（１０ミリモル、実施例３２のパートＣ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２１ミリモル）を加え、その後、水（２１ミリモル）を慎重に加えた。混合物を６時間、１６０℃に加熱し、室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で繰り返し洗浄し、乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２７１】
パートＥ：  ４−ベンジル−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−４−ベンジル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２ミリモル、実施例３２のパートＤ）と無水フタル酸（２．２ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル（５ｍＬ）に懸濁させ、１時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮した。再結晶することにより所望の生成物を得た。
【０２７２】
パートＦ：４−ベンジル−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．４ミリモル）のメタノール−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶媒（６ｍＬ）溶液に４−ベンジル−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ミリモル、実施例３２のパートＥ）を加えた。混合物を９０分間加熱、還流させ、次いで水（１２ｍＬ）で希釈し、氷水槽で冷却して、濃ＨＣｌにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
【０２７３】
パートＧ：  ２−［４−オキソ−９Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン
４−ベンジル−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ミリモル、実施例３２のパートＦ）の塩化チオニル（３ｍＬ）懸濁液を３０分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで４回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
【０２７４】
粗製の酸塩化物を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、これを無水塩化アルミニウム（４．６０ミリモル）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を３時間加熱、還流させた後、室温に冷却して、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷の混合物上に注入した。有機層を収集し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬにて２回）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルのショートかラムにかけ、酢酸エチルで溶出させることにより、所望の生成物を得た。
【０２７５】
パートＨ：  ３−アミノ−９Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−４−オン  ［式ＩＩ：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ；Ｒ９＋Ｒ１０＝Ｏ］
２−［４−オキソ−９Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］チオフェン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．４５ミリモル、実施例３２のパートＧ）の無水エタノール（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。その溶液を１時間、５℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
【０２７６】
実施例３３：  医薬製剤
（Ａ）  経皮システム−１０００貼付剤用
成分                      量
活性化合物              １００ｇ
シリコーン液            ４５０ｇ
コロイド状二酸化ケイ素  ２ｇ
シリコーン液と活性化合物を一緒に混合し、コロイド状二酸化シリコーンを加えて粘度を高める。その後、この材料は、以下の：ポリエステル剥離ライナー、シリコーン又はアクリル系ポリマーから成る皮膚用接着剤、ポリオレフィン製のコントロール膜、及びポリエステル製のマルチラミネートから成る不浸透性の裏打ち膜、から構成される、熱でシールされるポリマーラミネートに塗布される。
次いで、得られた積層シートを１０平方ｃｍの貼付剤に切断する。
【０２７７】
（Ｂ）  経口錠剤−１０００錠用
成分                        量
活性化合物                ５０ｇ
デンプン                  ５０ｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｇ
活性化合物及びデンプンを水で造粒し、乾燥する。乾燥した顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を十分に混ぜ合わせる。混ぜ合わせた混合物を錠剤に圧密する。
【０２７８】
（Ｃ）  注射−１ｍＬアンプル１０００個用
成分                    量
活性化合物            １０ｇ
緩衝剤                適量
プロピレングリコール  ４００ｍｇ
注射用の水            １０００ｍＬまでの適量
活性化合物及び緩衝剤をプロピレングリコールに約５０℃で溶解する。次いで、撹拌しながら注射用の水を加え、得られた溶液をろ過し、アンプルに充填し、密閉しオートクレーブで滅菌する。
【０２７９】
（Ｄ）点滴−１０００ｍＬ用
成分          量
活性化合物  １０ｇ
緩衝剤      適量
注射用の水  １０００ｍＬまでの適量
【０２８０】
実施例３４：  ＣＨＯ細胞におけるｃＡＭＰ増幅の測定
およそ８０００ｆｍｏｌ／ｍｇのタンパク質密度でヒトの組換えＡ１−アデノシン受容体を発現しているチャイニーズハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ：ｈｕＡ１細胞）を先の記載（Kollias-Baker et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 281;761-768, 1997）に従って調製し、継代数の少ない細胞を分取して凍結し、液体窒素に保存した。化合物を調べる場合、分取したＣＨＯ：ｈｕＡ１細胞は、液体窒素から取り出した後、迅速に融解し、１０％ウシ胎児血清及び抗生物質Ｇ−４１８（Shryock, Ozeck and Belaedneli, Mol. Pharmacol., 53:886-893, 1998）と共にＨａｍのＦ１２培地で増殖させた。細胞は１週間に３回継代させた。培地、血清及び抗生物質とともに細胞を１２穴プレートに４８時間置いたが、それまでに細胞は集密的細胞単層に増殖した。
【０２８１】
ＣＨＯ：ｈｕＡ１細胞のｃＡＭＰ含量を低下させる、異なった濃度（０．０１，０．１，１及び１０μＭ）における試験化合物の作用として、アロステリック増強作用を測定した。実験を開始するために１２穴プレートから培地を除き、温めたハンクスの緩衝液生理食塩水で細胞を１回洗浄した。次いで、洗浄溶液を除き、フォルスコリン（１μＭ）、ロリパム（２０μＭ）、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ、０．０１ｎＭ）、アデノシンデアミナーゼ（２Ｕ／ｍＬ）及び試験化合物を含有する新しいハンクス溶液に置き換えた。フォルスコリンはアデニリルサイクラーゼの活性を刺激するために、ロリパムはｃＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害するために、アデノシンデアミナーゼは内因性アデノシンを分解するために及びＣＰＡは活性化されたアデノシン受容体の数を少し増やすために用いた。試験化合物の存在下、３６℃にて６分間インキュベートした後、インキュベート用溶液を取り除き、塩酸（最終濃度５０ｍＭ）を加えて薬剤の作用を止めた。細胞の酸性化された抽出物におけるｃＡＭＰ含量は、先に記載されたように（Kollias-Baker et al.,  J. Pharmacol. Exp. Ther., 281;761-768, 1997）放射性免疫アッセイにより測定した。ＣＨＯ：ｈｕＡ１細胞におけるアロステリック増強剤の効果の程度が継代数によって微妙に変化し、異なる細胞試料の間でやや異なったので、試験化合物の作用及び参照化合物（ＰＤ８１，７２３）の作用は各実験において評価した。薬剤の非存在下におけるｃＡＭＰ含量値（対照、１００％）の比率として、各試験化合物のｃＡＭＰ含量に対する効果を以下の表に提示する。各値は、６回の測定の平均値±標準誤差であり、実験の数は表の「ｎ」欄に示した。
【０２８２】
【表１】
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【０２８３】
本発明をその好ましい実施形態を参照して詳細に説明してきた。しかしながら、開示を検討する際に、当業者が本発明の精神及び範囲の中で修正及び改善を行ってもよいことは十分理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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