(57)【要約】本発明は特に、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼとして利用できることで知られる化合物のヒドロキシル及び保護ヒドロキシル誘導体に関する。特に、化学式Ｉのヒドロキシルと保護ヒドロキシル化合物、及びこれらの対応するラクトンが提供されている。
2005533831.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物であって、
【化１】
2005533831.tif 000012
化学式Ｉ
Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；あるいはフェニル置換分であるハロゲン，Ｃ1−Ｃ6アルキル，シアノ又はＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルを有する非置換又はオプションでの置換フェニルであり；
Ｒ2はフェニル置換分であるシアノを有する非置換あるいはオプションでの置換フェニル；アセチル；あるいはアミノ置換分であるＣ1−Ｃ6アルキル，Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル，又はアセチルを有する非置換またはオプションでの置換アミノであり；
Ｒ3はアルキル又はシクロアルキル置換分であるハロゲンを有する非置換またはオプションでの置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣ3−Ｃ7シクロアルキル；ペルフルオロアルキル；アミノ置換Ｃ1−Ｃ6アルキル，Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル，又はアセチルを有する非置換あるいはオプションでの置換アミノ；ヒドロキシル；Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；保護ヒドロキシル；カルボキシル；あるいはＣ1−Ｃ3アルコキシカルボニルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立的に水素；Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｃ1−Ｃ3シクロアルキル；あるいは次の化学式のものであり、
【化２】
2005533831.tif 000013
ここで、ｎは０あるいは１であり、Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9及びＲ10は独立的に水素；ハロゲン；ヒドロキシル；保護ヒドロキシル；Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；アルキル置換分であるヒドロキシル又は保護ヒドロキシルを有する非置換あるいはオプションでの置換Ｃ1−Ｃ6アルキル；アミノ置換分であるＳＯ2Ｒ11，ＣＯＲ11，ＣＯＮＨＲ11を有する非置換あるいはオプションでの置換アミノであり、Ｒ11はＣ1−Ｃ6アルキル，あるいはアリル；シアノ基；アセチル；トリフルオロメチル；Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル；あるいは以下の構造を有する非置換又はオプションでの置換メチレンジオキシ基で置換された２連続位置のフェニル環から選択され、
【化３】
2005533831.tif 000014
Ｒ12はＣ1−Ｃ3アルキルであり；ｎ＝０の時、Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9及びＲ10の少なくとも一つはヒドロキシル又は保護ヒドロキシルであり、さらにＲ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9及びＲ10のうち一つだけがヒドロキシル又は保護ヒドロキシルである場合は、その他の置換分の少なくとも一つは水素ではなく、
ここでＹは以下の化学式であり、
【化４】
2005533831.tif 000015
タウトマー、ラセメイト、純粋エナンチオマー及びジアステレオイソマー、Ｎ−酸化物、あるいは化学式Ｉの溶液化合物を含んでいることを特徴とする化学式Ｉの化合物。
【請求項２】
Ｒ1はフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は１以上のハロゲン又はシアンで置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は１以上のハロゲンで置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1は１以上のフッ素原子で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1は４−フルオロフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2はフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2は１以上のハロゲン又はシアノ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2は１以上のハロゲンで置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2は１以上のフッ素原子で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2は４−フルオロフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルあるいはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3は２−メチルエチルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3はシクロプロピルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4とＲ5は独立的に水素であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4とＲ5は独立的にフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4とＲ5は独立的にヒドロキシル基、及び少なくとも１のハロゲン又はシアノ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4とＲ5は独立的に保護ヒドロキシル基、及び少なくとも１のハロゲン又はシアノ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ4とＲ5は独立的にメトキシ基、及び少なくとも１のハロゲン又はシアノ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ4とＲ5は独立的に複数のヒドロキシル基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ4とＲ5は独立的に複数のメトキシ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ4は水素であり、Ｒ5は一つのヒドロキシル基と少なくとも１のハロゲン又はシアノ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ4は水素であり、Ｒ5はメトキシ基と少なくとも１のハロゲン又はシアノ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数のヒドロキシル基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数のメトキシ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ1とＲ2は独立的にフェニルまたは１以上のフッ素原子で置換されたフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4とＲ5は独立的にヒドロキシル基及び少なくとも１のハロゲンまたはシアノ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1とＲ2は独立的にフェニルまたは１以上のフッ素原子で置換されたフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4とＲ5は独立的に保護ヒドロキシル基及び少なくとも１のハロゲンまたはシアノ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1とＲ2は独立的にフェニルまたは１以上のフッ素原子で置換されたフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4とＲ5は独立的に複数のヒドロキシル基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ1とＲ2は独立的にフェニルまたは１以上のフッ素原子で置換されたフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4とＲ5は独立的に複数の保護ヒドロキシル基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ1とＲ2は独立的にフェニルまたは１以上のフッ素原子で置換されたフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4とＲ5は独立的に複数のメトキシ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ1とＲ2は独立的にフェニルまたは１以上のフッ素原子で置換されたフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5はヒドロキシル基及び少なくとも１以上のハロゲンまたはシアノ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ1とＲ2は独立的にフェニルまたは１以上のフッ素原子で置換されたフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は保護ヒドロキシル基及び少なくとも１以上のハロゲンまたはシアノ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ1とＲ2は独立的にフェニルまたは１以上のフッ素原子で置換されたフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数のヒドロキシル基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ1とＲ2は独立的にフェニルまたは１以上のフッ素原子で置換されたフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数の保護ヒドロキシル基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ1とＲ2は独立的にフェニルまたは１以上のフッ素原子で置換されたフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数のメトキシ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ1とＲ2はフェニル、モノフルオルフェニル及びジフルオロフェニルで成る群から独立的に選択され、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数のヒドロキシル基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ1とＲ2はフェニル、モノフルオルフェニル及びジフルオロフェニルで成る群から独立的に選択され、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数の保護ヒドロキシル基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ1とＲ2はフェニル、モノフルオロフェニル及びジフルオロフェニルで成る群から独立的に選択され、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数のメトキシ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ1とＲ2はフェニル、モノフルオロフェニル及びジフルオロフェニルで成る群から独立的に選択され、Ｒ3はＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数のヒドロキシル基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ1とＲ2はフェニル、モノフルオロフェニル及びジフルオロフェニルで成る群から独立的に選択され、Ｒ3はＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数の保護ヒドロキシル基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ1とＲ2はフェニル、モノフルオロフェニル及びジフルオロフェニルで成る群から独立的に選択され、Ｒ3はＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数のメトキシ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ1は４−フルオロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ2はフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数のヒドロキシル基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ1は４−フルオロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ2はフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数の保護ヒドロキシル基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ1は４−フルオロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ2はフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数のメトキシ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ1はフェニルであり、Ｒ2は４−フルオロフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数のヒドロキシル基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ1はフェニルであり、Ｒ2は４−フルオロフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数の保護ヒドロキシル基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ1はフェニルであり、Ｒ2は４−フルオロフェニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3シクロアルキルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は複数のメトキシ基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
請求項１に記載の化合物を１以上含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項４９】
請求項４８に記載の化合物の１以上を、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項５０】
７−［３−（２，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩を、薬学的に利用可能なキャリアと共に、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項５１】
７−［３−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩を、薬学的に利用可能なキャリアと共に、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項５２】
７−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩を、薬学的に利用可能なキャリアと共に、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項５３】
７−［２−シクロプロピル−３−（２，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩を、薬学的に利用可能なキャリアと共に、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項５４】
７−［３−（２，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−４，５−ジフェニル５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩を、薬学的に利用可能なキャリアと共に、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項５５】
７−［４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−２−（１−メチルエチル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩を、薬学的に利用可能なキャリアと共に、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項５６】
７−［３−（３，５−ジメトキシフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩を、薬学的に利用可能なキャリアと共に、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項５７】
７−［３−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩を、薬学的に利用可能なキャリアと共に、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項５８】
７−［４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−３−（２，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩を、薬学的に利用可能なキャリアと共に、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項５９】
７−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）−２−（１−メチルエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩を、薬学的に利用可能なキャリアと共に、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項６０】
７−［２−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩を、薬学的に利用可能なキャリアと共に、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項６１】
７−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩を、薬学的に利用可能なキャリアと共に、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項６２】
７−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，４−ジメトキシカルバモイル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩を、薬学的に利用可能なキャリアと共に、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項６３】
７−［２−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，４−ジメトキシカルバモイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩を、薬学的に利用可能なキャリアと共に、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項６４】
７−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，４−ジメトキシカルバモイル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩を薬学的に利用可能なキャリアと共に、低コレステリン血症に有効な量で含んでいることを特徴とする低コレステリン血症用剤として利用できる薬剤組成物。
【請求項６５】
請求項７８で提供される薬剤組成物の投与による治療を必要とする患者のコレステロール生合成の抑制方法。
【請求項６６】
請求項７９で提供される薬剤組成物の投与による治療を必要とする患者のコレステロール生合成の抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特にＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼインヒビターとして利用できるものとして知られる化合物のヒドロキシル及び保護ヒドロキシル誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第４６８１８９３号では、トランス（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−ｙｌ）エチル］−１Ｈ−ピロール  ｅ−３−カーボクスアミド，及びこれらから誘導される対応開環酸、及び薬学的に利用可能なこれらの塩が開示されている。米国特許第５２７３９９５号は光学的に純粋な化合物、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸，薬学的に利用可能なこれらの塩，及び対応する環化ラクトン形態物について述べている。米国特許第５３８５９２９号は米国特許第５２７３９９５号において開示されているフェニルヒドロキシ誘導体について開示しており、このようなフェニルヒドロキシ誘導体はまたコレステロール生合成のインヒビターとして活性であることを教示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＨＭＧ  ＣｏＡ-リダクターゼの活動インヒビターして作用する新規なヒドロキシル化及び保護ヒドロキシル化化合物、これを含む薬剤組成物、及びヒドロキシル化又は保護ヒドロキシル化化合物の直接投与による高コレステロール血症の治療方法が開示されている。特に、化学式Ｉのヒドロキシル及び保護ヒドロキシル化合物と、対応する化学式ＩＩのラクトンとが提供される。
【０００４】
【化１】
2005533831.tif 000003
化学式Ｉ
【０００５】
【化２】
2005533831.tif 000004
化学式ＩＩ
Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；フェニル置換分であるハロゲン，Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ又はＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルを有する非置換又はオプションで置換されたフェニルである。
【０００６】
Ｒ2はフェニル置換分であるシアノを有する非置換あるいはオプションで置換されたフェニル；アセチル；あるいはアミノ置換分であるＣ1−Ｃ6アルキル，Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル，又はアセチルを有する非置換又はオプションで置換されたアミノである。
【０００７】
Ｒ3はアルキル又はシクロアルキル置換基ハロゲンを有する非置換あるいはオプションで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ7シクロアルキル；ペルフルオロアルキル；アミノ置換分であるＣ1−Ｃ6アルキル，Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル，あるいはアセチルを有する非置換あるいはオプションで置換されたアミノ；ヒドロキシル；Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；保護ヒドロキシル；カルボキシル；又はＣ1−Ｃ3アルコキシカルボニルである。
【０００８】
Ｒ4及びＲ5は独立的に水素；Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｃ1−Ｃ3シクロアルキル；あるいは次の化学式のものである。
【０００９】
【化３】
2005533831.tif 000005
ここでｎは０あるいは１であり、Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9並びにＲ10は独立的に水素；ハロゲン；ヒドロキシル；保護ヒドロキシル；Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；アルキル置換分であるヒドロキシル又は保護ヒドロキシルを有する非置換あるいはオプションで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；アミノ置換分であるＳＯ2Ｒ11，ＣＯＲ11，ＣＯＮＨＲ11を有する非置換あるいはオプションで置換されたアミノであり、Ｒ11はＣ1−Ｃ6アルキル又はアリル；シアノ；アセチル；トリフルオロメチル；Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル；あるいは以下の構造を有する非置換あるいはオプションで置換されたメチレンジオキシ基で置換された２連続位置のフェニル環である。
【００１０】
【化４】
2005533831.tif 000006
式  Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ3アルキルである。
【００１１】
さらに、薬学的に利用可能な塩、タウトマー(tautomers)、ラセメイト、純粋エナンチオマー又はジアステレオイソマー、及びこれらの溶媒化合物である。特定実施例では、ｎが０の時、Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9及びＲ10の少なくとも一つはヒドロキシルあるいは保護ヒドロキシルであり、その他の特定実施例では、Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9及びＲ10の一つだけがヒドロキシルあるいは保護ヒドロキシルである場合には、その他の置換基の少なくとも一つは水素ではない。
【００１２】
これらの化合物は、酵素の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）を抑制する能力により、コレステロール生合成の潜在的インヒビターであると考えられている。化学式Ｉのヘプタン酸、あるいは化学式ＩＩのラクトン、及びこれらの薬学的に利用可能な塩、タウトマー、ラセメイト、純粋エナンチオマー又はジアステレオイソマー、及びこれらの溶媒化合物と薬学的に利用可能なキャリアとを含んだ薬剤組成物が提供される。さらに、ここに記載の薬剤組成物の投与による高コレステロール血症のほ乳類の治療方法が提供されている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターであるアトルバスタチンは、シトクロムＰ４５０  ３Ａ４のオルト−及びパラヒドロキシル化誘導体と様々なベータ酸化物への作用によって代謝されると報告されている。生体外で、オルト-及びパラヒドロキシル化代謝によるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの抑制が生じ得る。これらの化合物は、生体内で特定のフェニルヒドロキシ誘導体へ代謝される。これらは活性である。アトルバスタチンに関連するＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制のほぼ７０％は活性代謝生成物の働きによるものである。（Ｄｒｕｇ，（１９９１），５３（５），８２８−８４７）。
【００１４】
ここに記述された化合物は、開環ヒドロキシ−酸形態物であるか、それらの薬学的に利用可能な塩、溶媒化合物、タウトマー及びＮ−酸化物の形態物である。キラル中心はラセミあるいはステレオ−純粋状態であり得る。薬学的に利用可能な塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、カルシウム、亜鉛、鉄、アルミニウム、アンモニウム、第４級アンモニウム等を含む。Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基を有した塩もまた利用できる。
【００１５】
一つの実施例として、以下の化学式Ｉが提供される。
【００１６】
【化５】
2005533831.tif 000007
化学式Ｉ
ここで、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は上記のものであり、化学式Ｉの化合物の薬学的に利用可能な塩、タウトマー、ラセメイト、純粋エナンチオマーあるいはジアステレオイソマー、及び溶媒化合物である。
【００１７】
さらに別の実施例として化学式ＩＩの化合物が提供される。
【００１８】
【化６】
2005533831.tif 000008
化学式ＩＩ
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は上記のものであり、タウトマー、ラセメイト、純粋エナンチオマーあるいはジアステレオイソマー、及び化学式ＩＩの化合物の溶媒化合物である。
【００１９】
さらに別の実施例では、それら開示された化合物の薬剤組成物が提供されている。さらに別の実施例では、開示された化合物あるいは薬剤の投与を含む動物のコレステロール合成の抑制方法が提供されている。さらに別の実施例では、開示された化合物あるいは薬剤組成物の投与による、高コレステロール血症のほ乳類の治療方法が提供されている。
【００２０】
次の化合物は特定実施例の説明である：
７−［３−（２，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩
７−［３−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩
７−［３−（２，４−ジヒロドキシフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩
７−［２−シクロプロピル−３−（２，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩
７−［３−（２，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−４，５−ジフェニル５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩
７−［４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−２−（１−メチルエチル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩
７−［３−（３，５−ジメトキシフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩
７−［３−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオルフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒロドキシ−ヘプタン酸カルシウム塩
７−［４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−３−（２，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩
７−［５−（３，４−ジフルオルフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）−２−（１−メチルエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩
７−［２−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩
７−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩
７−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，４−ジメトキシカルバモイル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩
７−［２−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，４−ジメトキシカルバモイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩
７−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，４−ジメトキシカルバモイル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩
【００２１】
本発明の化合物は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡリダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）の抑制によるコレステロール生合成の抑制能力を利用した、低コレステリン症薬又は低脂血症薬として利用し得る。
【００２２】
ここに記述された化合物は、Ｋｕｂｏ他の，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２０，２１４（１９８７）；及びＨｅｌｌａｒ他の，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，５０，８５９（１９７３）に記述されているように、生体内ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ酵素分析でスクリーン処理されている。
【００２３】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼは、コレステロール生合成の速度制限酵素と見なされ、以下の反応を触媒する：
２．５ｍＭ［14Ｃ］ＨＭＧ−ＣｏＡを基剤として利用した［14Ｃ］ＨＭＧ−ＣｏＡ＋２ＮＡＤＰＨ＋２Ｈ＋［14Ｃ］メバノレート＋ＣｏＡ＋２ＮＡＤＰ＋ミクロゾーム。
【００２４】
この反応は、１００ｍＭのＫＨ2ＰＯ4，２０ｎＭのＧ−６−Ｐ，２．５ｍＭのＮＡＤＰＨ，１０ｍＭのＥＤＴＡ，５ｍＭのＤＴＴ及び１．４  Ｇ−６−Ｐジヒドロゲナーゼの存在下で、３７℃にて１５分間実行され、最終生成物として［14Ｃ］メバロネートが定量された。ＩＣ50決定のため、化合物は１％のジメチルスルフォキシド内で溶解され、肝臓ミクロゾームと共に３７℃で３０分間予備培養された。特定化合物の代表例の活性は表１に示され、アトルバスタチンのものと比較されている。
【００２５】
【化７】
2005533831.tif 000009
【００２６】
【表１】
2005533831.tif 000010
【００２７】
米国特許第５３８５９２９号で開示されているいくつかのフェニルヒドロキシ化合物の活性は、類似の実験でアトルバスタチンのものと比較された。結果は表２に示されている。
【００２８】
【表２】
2005533831.tif 000011
このように、比較すると、モノヒドロキシ化合物はアトルバスタチンに比べておよそ１から２．５培活性であった。
【００２９】
ここに開示されている化合物は、従来のキャリア及び補形薬と共に成型でき、コレステロール生合成の抑制のために動物に投与される。開示された化合物から薬剤組成物を製造するには、不活性で、薬学的に利用可能なキャリアは固体あるいは液体でよい。固形形態には粉体、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェー、及び坐薬が含まれる。固形キャリアは単数あるいは複数の物質でよく、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、あるいは錠剤分解剤としても利用できる。カプセル化材でもよい。粉体の場合、キャリアは顆粒状の固体であり、活性の顆粒成分との混合物である。錠剤の場合、活性成分は適切な割合で必要な結合特性を有するキャリアと混合されており、望まれる形状や大きさで固形化されている。坐薬の処方には、脂肪酸グリセリドやココアバター等の混合物である低融点ワックスが先ず溶解され、活性物質が例えば攪拌などによってこの中に拡散される。溶融した均質な混合物はその後適切な大きさの型に注がれ、冷却及び固形化される。
【００３０】
粉体及び錠剤は５からおよそ７０重量％の活性物質を含むことができる。適切なキャリアは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等である。
【００３１】
“処方又は製造(preparation)”にはカプセルを提供するキャリアとしてのカプセル化物質を有する活性化合物の製造が含まれる。カプセル内では活性成分（他のキャリアを含む場合有）がキャリアに囲まれる。同様に、カシェーもまた含まれる。錠剤、粉体、カシェー、及びカプセルは経口投与に適した固形処方形態として利用できる。
【００３２】
液体形態には、経口又は非経口投与に適した溶液、あるいは経口投与に適した懸濁液及びエマルジョンが含まれる。活性成分の無菌水溶液あるいは水、エタノール、又はプロピレングリコールを含む溶剤内の活性成分の無菌溶液が非経口投与に適した液体形態の例として挙げられる。無菌溶液は活性成分を望ましい溶剤に溶解させ、得られる溶液を殺菌のために膜フィルターで濾過あるいは、あらかじめ無菌条件下で殺菌された溶液にその無菌化合物を溶解させて作られる。経口投与用の水溶液は活性成分を水に溶かし、望む量の香料、着色剤、安定剤及び増粘剤を加えて作られる。経口投与用の水性懸濁液は細粒の活性成分を、天然あるいは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセルロース及び薬剤製造技術で知られているその他の懸濁剤等の粘性物と共に水に溶かして作られる。
【００３３】
特定の実施例では、薬剤処方は単位投与形態で提供される。この形態では、薬剤は適切な量の活性成分を含んで分包される。単位投与形態はパッケージ形態であることができる。パッケージはそれぞれの処方量を含み、例えば小袋に入った錠剤、カプセル及び小瓶又はアンプル内の粉体である。単位投与形態はカプセル、カシェーあるいは錠剤、又は適当な数のこれらの包装形態のいずれかでよい。
【００３４】
ここで使用されるように、“保護されたヒドロキシル”とは、望まない反応を防ぐために酸素と結合されることができ、望まれる時にはヒドロキシル基を発生させるために取り除けるものであり、有機基に結合した酸素原子を意味する。ヒドロキシル保護基の典型例には、アセチル、クロロアセチル、及びジクロロアセチル等の部分アシルモイエティを含み、ベンジル、トリメチルシリル等のエーテル形成基も含まれる。このような容易に除去できるヒドロキシ保護基はＨ．Ｈａｓｌａｍの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、”ＭｃＯｍｉｅ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．，Ｅｄ．，Ｐｒｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．  １９７３，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３で説明されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
以下の実施例はここに開示されている化合物の特定の製造方法を説明している。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。化学式Ｉの保護誘導体は従来方法で保護解除されることができる。
【００３６】
実施例１：７［３−（３，５−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩  の製造方法
【００３７】
ステップＡ：４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（フェニルメチレン）ペンタマイド（Ｖ）の製造方法
【００３８】
３，５−ジメトキシアニリン（１０ｇ，６．５ｍｍｏｌ），メチルイソブチリルアセテート（９．１１ｇ，６３ｍｍｏｌｅ）及び１，２−エチレンジアミン（〜０．０５ｍｌ）がトルエン（５０ｍｌ）と共に、ディーンスターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置が取り付けられたフラスコ内で還流された。水は、反応完了までおよそ１８時間還流することで共沸混合物的に除去された。反応塊はおよそ４０℃に冷却された。トルエンが、残留物を得るために減圧下で回収され、エチルアセテート（２００ｍｌ）に溶解された。エチルアセテート層は希釈ＨＣＩ（１０％  ３５ｍｌ×２）で洗浄され、最終的に飽和鹹水（３５ｍｌ）で洗浄された。有機層は減圧下で濃縮された。得られた油分の多い塊は白色の固体（１２．８ｇ）を得るために粉砕され、これはヘキサン（６５ｍｌ）内に入れられ、これにβ−アラニン、氷状酢酸（１．４ｍｌ）及びベンズアルデヒド（５．２ｇ，４９ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、水を共沸混合物的に除去するために、ディーンスターク装置が取り付けられたフラスコ内で還流された。反応完了後、固体が分離された。反応塊は冷却され、濾過され、生成物は、イソプロピルアルコール／ヘキサンから再結晶化されて、標記の製品（１１．６２ｇ）が得られた。
【００３９】
ステップＢ:  ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−［１−フェニル−２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］ペンタミド（ＶＩ）の製造方法
【００４０】
ステップＡからの生成物（１０ｇ）はイソプロピルアルコール（４０ｍｌ）に入れられ、４−フルオロベンズアルデヒド（３．５１ｇ，２８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．６７ｇ、２８ｍｍｏｌ）が加えられ、その後、３−エチル−５−［２−ヒドロキシルエチル］−４−エチルチアゾリウムブロミド（７．１４ｇ，２８ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物はおよそ３０時間、８０から８１℃で反応完了まで還流された。反応混合物は、およそ４０から４５℃に冷却された。イソプロピルアルコールが減圧下で回収された。油分の多い生成物はエチルアセテートに溶解され、水、希釈塩酸で洗浄され、その後鹹水で洗浄された。有機層は減圧下で濃縮され、油分の多い生成物（１２．５ｇ）を得た。
【００４１】
ステップＣ：（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［１−メチルエチル］−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−フェニル−１−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−ｙｌ）エチル］−１Ｈピロール−３−カルボキシアミド（ＶＩＩ）（開環鎖ヒドロキシルアミドとして単離）  の製造方法
【００４２】
ステップＢで得られた油分の多い生成物（１２．５ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）がヘプタン、トルエン及びテトラヒドロフランがそれぞれ７：１：１の割合の溶剤混合物（１２８ｍｌ）に入れられた。これに、側鎖アミン誘導体、（すなわち（４Ｒ，ｃｉｓ）−１，１−ジメチルエチル−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート（文献に説明されている通りに製造）８．３ｇ，３０ｍｍｏｌが加えられ、引き続いてピバル酸（３．１７，３１ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、８５から９０℃でおよそ１５時間還流された。反応完了後、室温まで冷却された。ジクロロメタン（１００ｍｌ）が反応塊に加えられ、その後ＨＣＩ（１０％）で洗浄され、さらに飽和重炭酸ナトリウム溶液と鹹水で洗浄された。有機層は減圧下で濃縮され、残留物をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させた。水（３０ｍｌ）と濃塩酸（３０ｍｌ）が上記のメタノール溶液に加えられた。混合物は４０℃でおよそ２時間攪拌された。メタノールが減圧下で除去された。油分の多い生成物はエチルアセテートへ抽出され、水と鹹水で洗浄された。エチルアセテート層は、減圧下で濃縮され、油分の多い塊（１４．５ｇｍ）を得た。これをメタノール（２００ｍｌ）に溶解させ、これに水酸化ナトリウム溶液（４５ｍｌの水に４５ｇ）が加えられた。反応混合物は室温で１．５時間攪拌された。メタノールが減圧下で回収された。水が加えられ、水層がエチルアセテートで洗浄された。水層はｐＨ２からｐＨ３へ酸化された。生成物はエチルアセテートで抽出された。エチルアセテート層は減圧下で濃縮され油分の多い生成物（７．３ｇ）を得た。
【００４３】
ステップＤ：７−［３−（３，５−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム塩の製造方法
【００４４】
ステップＣで得られた生成物はテトラヒドロフラン（７３ｍｌ）に溶解され、およそ０から５℃へ冷却された。水（１４．６ｇ）が加えられ、さらに水酸化ナトリウム溶液（４５ｍｌの水に０．４７ｇ）が０から５℃で加えられた。この混合物は０から５℃でおよそ２時間、ｐＨ１１からｐＨ１２を保ちながら攪拌された。ｐＨはその後８．５から９．０へ調節され、テトラヒドロフランが減圧下で除去された。水層はメチルｔ−ブチルエーテル（３０ｍｌ×４）で洗浄された。生成物のナトリウム塩を含む水層はさらにカルシウム塩の組成に利用された。
【００４５】
ステップＥ：７−［３−（３，５−ジメトキシフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩  の製造方法
【００４６】
ステップＤから得られたナトリウム塩の水層は５０℃に温められた。この溶液に、カルシウムアセテート溶液（３５ｍｌの水に０．９４ｇ）が加えられ、この混合物はおよそ３０分間攪拌され、室温に冷却された。反応混合物はおよそ１時間攪拌され、その後濾過され、水（３０ｍｌ×３）で洗浄された。固体生成物は４５℃で１０ｍｍ／Ｈｇ以下の減圧下で乾燥され生成物カルシウム塩（４．６ｇ）が得られた。
【００４７】
生成物の質量スペクトルは質量ピーク（Ｍ+＋１）：６１９を示した。‘ＨＮＭＲスペクトル，ＤＭＳＯ−ｄ6（δ，ｐｐｍ）は次のピークを示した：１．１８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．２−３．３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，６Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８２−４０（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），７．０−７．４（ｍ，９Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）。赤外線スペクトルは（Ｋ  Ｂｒ）ｃｍ−1：３４０７，２９６０，１６６４，１６０２，１５６０，１５０８，１４５０でピークを示した。
【００４８】
実施例２：７−［３−２，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩  の製造方法
【００４９】
標記の化合物は実施例１で説明されたものと類似する過程に従って製造された。等モル量の２，４−ジメトキシアニリン，メチル３−シクロプロピル−３−オキソプロピオネート，及び４−フルオロベンズアルデヒドが、３，５−ジメトキシアニリン及びメチルイソブチリルアセテート、並びにベンズアルデヒドの代わりにそれぞれ利用された。
【００５０】
生成物の質量スペクトルは、質量ピーク（Ｍ+＋１）：６３５を示した。‘ＨＮＭＲスペクトル，ＤＭＳＯ−ｄ6（δ，ｐｐｍ）は以下のピークを示した：０．７０（ｄ，２Ｈ），０．９５（ｄ，２Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｍ、１Ｈ），３．６−３．８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１２（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｂｓ，１Ｈ），６．９０−７．３０（ｍ，８Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）。赤外線スペクトルは（ＫＢｒ）ｃｍ−1：３４０７，２９３９，１６５５，１６０１，１５６２，１５１７でピークを示した。
【００５１】
実施例３：７−［３−（２，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピル）−４−フェニル−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩  の製造方法
【００５２】
標記の化合物は、実施例１で説明されたものと類似する過程に従って製造され、メチル３−シクロプロピル−３−オキソプロピオネートを等モル量のメチルイソブチリルアセテートで置換している。
【００５３】
生成物の質量スペクトルは質量ピーク（Ｍ+＋１）：６１７．６を示した。‘ＨＮＭＲスペクトル，ＤＭＳＯ−ｄ6（δ，ｐｐｍ）は以下のピークを示した：０．７０（ｄ，２Ｈ），０．９４（ｄ，２Ｈ）１．１５−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．４５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９−４．２（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．０−７．３（ｍ，９Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。赤外線スペクトルは（ＫＢｒ）ｃｍ−1：３３９７，２９３７，１６４９，１５９９，１５２０，１４１２でピークを示した。
【００５４】
実施例４：７−［４，５−ｂｉｓ（４−フルオロフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−２−（１−メチルエチル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩  の製造方法。
【００５５】
標記の化合物は、実施例１で説明されたものと類似する過程に従って製造され、ステップＡのベンズアルデヒドを等モル量の４−フルオロベンズアルデヒドで置換している。
【００５６】
生成物の質量スペクトルは質量ピーク（Ｍ+＋１）：６３７．５を示した。‘ＨＮＭＲスペクトル，ＤＭＳＯ−ｄ6（δ，ｐｐｍ）は以下のピークを示した：１．１０−１．２８（ｍ、１Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ、６Ｈ），１．３８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．２５−３．４３（ｍ，１Ｈ）,３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）。赤外線スペクトルは（ＫＢｒ）ｃｍ−1：３４０８，２９２９，１６５３，１５１８，１２８１を示した。
【００５７】
実施例５：７−［３−（２，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−４，５−ジフェニル−２−（１−メチルエチル）−ピロール−１−ｙｌ］−３Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−ヘプタン酸カルシウム塩  の製造方法。
【００５８】
標記の化合物は、実施例１で説明されたものと類似する過程に従って製造され、ステップＢの４−フルオロベンズアルデヒドを等モル量のベンズアルデヒドで置換している。
【００５９】
生成物の質量スペクトルは質量ピーク（Ｍ+＋１）：６０１．５を示した。‘ＨＮＭＲスペクトル，ＤＭＳＯ−ｄ6（δ，ｐｐｍ）は以下のピークを示した：１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，６Ｈ），１．４８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．２５−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．０５（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．４０（ｍ，１０Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，２Ｈ）。赤外線スペクトルは（ＫＢｒ）ｃｍ−1：３４０５，２９５８，１６５４，１６０１，１５５９，１５２２，１４５８，１４１２でピークを示した。
【国際調査報告】
2005533831.tif 000016
2005533831.tif 000017
2005533831.tif 000018
2005533831.tif 000019