(57)【要約】  テリスロマイシンの球状凝集体、エチルセルロース、アクリル系ポリマーおよび抗凝集剤を含み、二層コーティングを有するマイクロカプセルの形態の組成物である、テリスロマイシンの経口投与用組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テリスロマイシンの球状凝集体、エチルセルロース、アクリル系ポリマーおよび抗凝集剤を含み、二層コーティングを有するマイクロカプセルの形態の組成物である、テリスロマイシンの経口投与用組成物。
【請求項２】
テリスロマイシンの球状凝集体、エチルセルロース、アクリル系ポリマー、抗凝集剤、Ｄ（−）Ｎ−メチルグルカミンおよびアルミニウムおよびマグネシウム−シリケートを含み、ならびに、場合によっては、懸濁剤、矯味矯臭剤、甘味剤および／または抗菌性保存剤から選ばれる薬剤を含む、二層コーティングを有するマイクロカプセルの形態の組成物である、請求項１のテリスロマイシンの経口投与用組成物。
【請求項３】
４０〜６５％のテリスロマイシンの球状凝集体、８〜１８％のエチルセルロース、１８〜３５％のアクリル系ポリマー、４.５〜１０％のタルク、０.８〜１.８％のＤ（−）Ｎ−メチルグルカミンおよび４〜９％のアルミニウムおよびマグネシウム−シリケートを含み、ならびに、場合によっては、０.３〜０.７％のキサンタン・ガム、４０〜９０％のマルチトール、０.６〜１.４％のサッカリン・ナトリウム、０.６〜１.４％の矯味矯臭剤を含む、二層コーティングを有するマイクロカプセルの形態の組成物である、請求項１のテリスロマイシンの経口投与用組成物。
【請求項４】
球状凝集体形態のテリスロマイシンが、第一工程：エチルセルロースによるマイクロカプセル化、および、第二工程：アクリル系ポリマーによるマイクロカプセルの流動床コーティングである、二工程のカプセル化を用いてコーティングされる、請求項１〜３のいずれかの組成物の製造方法。
【請求項５】
第一のコーティングがシクロヘキサン中でのコアセルベーションにより作成される、請求項４の方法。
【請求項６】
球状凝集体形態のテリスロマイシンが、第一工程：エチルセルロースによるマイクロカプセル化、および、第二工程：アクリル系ポリマーによるマイクロカプセルの流動床コーティングである、二工程のカプセル化を用いてコーティングされ、さらに第三工程：Ｄ（−）Ｎ−メチルグルカミンおよびアルミニウムおよびマグネシウム−シリケート、ならびに、場合によっては、懸濁剤、矯味矯臭剤、甘味剤および／または抗菌性保存剤を添加する、請求項２の組成物の製造のための、請求項４の方法。
【請求項７】
球状凝集体形態のテリスロマイシンが、第一工程：エチルセルロースによるマイクロカプセル化、および、第二工程：アクリル系ポリマーによるマイクロカプセルの流動床コーティングである、二工程のカプセル化を用いてコーティングされ、さらに第三工程：Ｄ（−）Ｎ−メチルグルカミンおよびアルミニウムおよびマグネシウム−シリケート、ならびに、場合によっては、キサンタン・ガム、マルチトール、サッカリン・ナトリウムおよび矯味矯臭剤を添加する、請求項３の組成物の製造のための、請求項４の方法。
【請求項８】
テリスロマイシンの味覚マスキングのための、請求項１〜３のいずれかの組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、味覚マスキングの性質を有するテリスロマイシンを含む経口組成物、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テリスロマイシンは、ＥＰ６８０,９６７に記載され、抗菌的に活性であることが既に知られている。残念ながら不快な味を有し、主に小児用には、簡単な経口組成物では製剤化できず、さらに現在までのところ、どのようにして受容可能な組成物を製造するための問題を克服するかについてもわかっていない。
【０００３】
国際出願公開ＷＯ０１／１４３９３は、結晶を直接に球状形態に形態転換することにより得られるテリスロマイシンの球状凝集体（spherical agglomerates）を記載している。これらの凝集体は３０〜４００μｍ、および好ましくは８０〜１５０μｍの大きさを有している。記載された凝集体は、コアセルベーション工程による経口懸濁液の製造のための、マイクロカプセルの製造に用いられる。残念ながら、マイクロカプセル化およびコアセルベーションの一般的な方法を用いたときは、十分な味覚マスキングの性質を有する組成物を得ることは不可能である。
【発明の開示】
【０００４】
今回、特定の成分を用いることにより、味覚が官能的な視点からも受容可能なほど十分にマスキングされ、さらに再構成後の懸濁液が良好な安定性および受容可能な生物学的利用能を有している、テリスロマイシンの組成物を製造できることが見出された。
【０００５】
本発明による組成物は二層コーティングを有するマイクロカプセルを含んでいる。第一のコーティングはエチルセルロースを含み、そして第二のコーティングはアクリル系ポリマー層を含んでいる。これにより、不快な味覚がマスキングされ、および胃において速やかに放出できる、改良された医薬製剤が提供される。有利には、組成物は経口投与用懸濁液の形態で投与できる。
【０００６】
本発明の組成物は、
・テリスロマイシンの球状凝集体、
・エチルセルロース、
・アクリル系ポリマー
・抗凝集剤
を含んでいる。
【０００７】
好ましい実施態様では、組成物は、
・テリスロマイシンの球状凝集体、
・エチルセルロース、
・アクリル系ポリマー
・抗凝集剤
・Ｄ（−）Ｎ−メチルグルカミン、
・アルミニウムおよびマグネシウム−シリケート
および、場合によっては、懸濁剤、芳香化剤、甘味剤および／または抗菌性保存剤から選ばれる薬剤を含む。
【０００８】
本発明のアクリル系ポリマーは、例えば、オイドラギット(R)（Eudragit(R)）Ｅから選
ぶことができる。
【０００９】
例えば、抗凝集剤はタルクであっていい。
【００１０】
懸濁剤からは、例えばキサンタン・ガムが挙げられ、芳香化剤は糖から例えばマルチトール（maltitol）を選ぶことができ、抗菌性保存剤はバラベンから選ぶことができ、さらに甘味剤は例えばサッカリン・ナトリウム（sodium saccharinate）から選ぶことができる。
【００１１】
さらに好ましい実施態様では、組成物は、
・テリスロマイシンの球状凝集体：４０〜６５％、
・エチルセルロース：８〜１８％、
・アクリル系ポリマー：１８〜３５％、
・タルク：４.５〜１０％、
・Ｄ（−）Ｎ−メチルグルカミン：０.８〜１.８％、
・アルミニウムおよびマグネシウム−シリケート：４〜９％
および、場合によっては、
・キサンタン・ガム：０.３〜０.７％、
・マルチトール：４０〜９０％、
・サッカリン・ナトリウム：０.６〜１.４％、
・芳香化剤：０.６〜１.４％
を含む。
【００１２】
さらに好ましくは、組成物は、４５〜６３％のテリスロマイシン凝集体；９〜１５％のエチルセルロース；１８〜３３％のアクリル系ポリマー；５〜８％のタルク；０.８〜１.８％のＤ（−）Ｎ−メチルグルカミン；４〜９％のアルミニウムおよびマグネシウム−シリケート、および、場合によっては上記の添加物を含んでいる。
【００１３】
また、本発明の好ましい実施態様では、アクリル系ポリマー／抗凝集剤の比率は、有利には約２〜４から選ばれ、好ましくは４である。
【００１４】
本発明の、出発物質として用いられるテリスロマイシン凝集体の平均サイズは３０〜５００μｍの間に含まれる。好ましい実施態様では、平均サイズは６０〜２５０μｍの間に含まれる（光分散分析）。
【００１５】
本発明の組成物は、
・第一工程：エチルセルロースによるマイクロカプセル化、
・第二工程：アクリル系ポリマーによるマイクロカプセルの流動床コーティング、
であるカプセル化の２つの主な工程を用いて、球状凝集体の形態のテリスロマイシンから製造される（ＷＯ０１／１４３９３に記載）。
【００１６】
好ましい実施態様では、組成物は、Ｄ（−）Ｎ−メチルグルカミンおよびアルミニウムおよびマグネシウム−シリケート、ならびに、場合によっては、懸濁剤、芳香化剤、甘味剤および／または抗菌性保存剤を含み、これらの添加剤は、２つのカプセル化工程の後の製造の第三工程において添加される。より好ましい実施態様では、組成物は、Ｄ（−）Ｎ−メチルグルカミンおよびアルミニウムおよびマグネシウム−シリケート、ならびに、場合によっては、キサンタン・ガム、マルチトール、サッカリン・ナトリウムおよび芳香化剤を含み、これらの添加剤は、２つのカプセル化工程の後の製造の第三工程において添加される。
【００１７】
２つの主なカプセル化の工程は、有利には、以下のように実施される：
・エチルセルロースのマイクロカプセル化は、ＵＳ６,１３９,８６５およびＥＰ３８５８５（ここで参照として組み入れられる）に記載された方法によるコアセルベーションによって、シクロヘキサンおよびポリエチレン・ワックス中でのエチルセルロースを用い、次いで液層からマイクロカプセルを分離し流動床上で乾燥することで、行うことができる。
・アクリル系ポリマーでのカプセル化は、流動床コーティング技術を用いて、抗凝集剤の  存在下で実施できる。この方法はハイドロ・アルコール性メディウム（例えば、ハイドロ−エタノール性メディウム）中で実施される。
【００１８】
本発明で、例えば、ポリエチレン・ワックスはユーポレン(R)（Epolen(R)）であって良く；例えば、アクリル系ポリマーはオイドラギット(R)Ｅ（Eudragit(R)Ｅ１００）から選ぶことができ；抗凝集剤は好ましくはタルク、さらに好ましくは微粒子化タルクまたは７５μｍ未満のタルクである。
【００１９】
エチルセルロースによる最初のコーティングの量は、最適の粒子サイズの分布、規制容認に適合した残存溶媒、および、マイクロカプセルが流動床技術を用いてコーティングするために適切であるように定められる。通常、１５〜３０％のコーティング量が適切であり、好ましくは１８〜２５％のコーティング量が有利に選択され、さらに好ましくは１８％である。最初のコーティングで調製されたマイクロカプセルは、５０〜９５％のテリスロマイシン凝集体、および、５〜５０％のエチルセルロースを含んでいる。最初のコーティング後、平均粒子サイズは受容可能で、得られたマイクロカプセルの９０％を超えるものが、例えば、２５０μｍ未満である。
【００２０】
第二のコーティングは、抗凝集剤の存在下でアクリル系ポリマーから調製され、懸濁液の調製のための十分な味覚マスキングおよび迅速な溶解速度という性質とともに、狭い粒子サイズ分布を可能にするような量で製造される。通常、２０〜４５％のコーティング量が適切であり、好ましくは２５〜４０％のコーティング量が有利に選択される。第二のコーティング後、得られたマイクロカプセルの９０％を超えるものの平均粒子サイズが３００μｍ未満である。
【００２１】
本発明では、マイクロカプセルから、５〜２５０ｍｇ／ｍL、より好ましきは１００ｍｇ／ｍLを含む懸濁液を調製することが可能である。調製したマイクロカプセルは、十分に安定な懸濁液を形成できる性質を有し、さらに、２〜１０分間で８０％またはそれ以上、さらに好ましい本発明の様相では：２分以内に９０％という迅速な溶解速度を有している。
【００２２】
懸濁液を再構成してから５日後まで十分な味覚マスキングが提供できることが示された。
【００２３】
以下の実施例で本発明を説明する。
【００２４】
実施例１
最初のコーティングは、ＵＳ６,１３９,８６５に記載されたコアセルベーション法に従って、空気攪拌を伴う５リットル反応器を用いて行い、テリスロマイシンの球状凝集体をシクロヘキサン中のエチルセルロースおよびユーポレン(R)と共に導入し、８０℃の温度下で攪拌した。得られたマイクロカプセルを篩にかけた。
最初の工程を行った後、第二のコーティングを７５分かけて、Ｗｕｒｓｔｅｒインサート（４”）、底板＜Ａ＞型、フィルター＜Ｔ１６５Ｐ＞型、１ｍｍスプレーノズルを装備したＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ１流動床を用い、最初のコーティングされたマイクロカプセル
を４５６ｇ、１０％のオイドラギット(R)Ｅ１００、５.０％のタルク＜７５μｍ、５１％のエタノール、３４％の精製水を加えて行った。コーティング層は２.５〜５.５ｇ／分のスプレー速度で適用された。空気温度は４５〜５２℃であり、空気流速度は１.０〜１.５ｍ／秒であった。噴霧化圧（atomisation pressure）は１.８バールであった。コーティングを行っている間の生成物の温度は３０〜３３℃であった。コーティングは２５％の膜の量を用いて達成された。流動床で乾燥し篩にかけた後、対応する二層コーティングのマイクロカプセルが得られた。得られた組成物は、５８.５％のテリスロマイシン凝集体、６.５％のエチルセルロース、２３.３％のオイドラギット(R)Ｅ、１１.７％のタルクを含んでいる。コーティングサンプルは、いかなる凝集または材料分離のような現象を起こすことなく、水性メディウムに容易に分散できた。
【００２５】
実施例２
実施例１の最初の工程を行った後、第二のコーティングを９２分かけて、Ｗｕｒｓｔｅｒインサート（４”）、底板＜Ａ＞型、フィルター＜Ｔ１６５Ｐ＞型、１ｍｍスプレーノズルを装備したＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ１流動床を用い、最初のコーティングマイクロカプセルを４５６ｇ、１０％のオイドラギット(R)Ｅ１００、５.０％のタルク＜７５μｍ、５１％のエタノール、３４％の精製水を加えて行った。コーティング層は２.０〜５.０ｇ／分のスプレー速度で適用された。空気温度は５４〜５５℃であり、空気流速度は１.０〜１.５ｍ／秒であった。噴霧化圧（atomisation pressure）は１.８バールであった。コーティングを行っている間の生成物の温度は３０〜３３℃であった。コーティングは３５％の膜の量を用いて達成された。流動床で乾燥し篩にかけた後、対応する二層コーティングのマイクロカプセルが得られた。得られた組成物は、６７.５％のテリスロマイシン凝集体、７.５％のエチルセルロース、１６.７％のオイドラギット(R)Ｅ、８.３％のタルクを含んでいる。コーティングサンプルは、いかなる凝集または材料分離のような現象を起こすことなく、水性メディウムに容易に分散できた。
【００２６】
実施例３
実施例１の最初の工程をシクロヘキサン３ｋｇおよび９.５％のエチルセルロースのコーティングレベルで行った後、第二のコーティングを９２分かけて、Ｗｕｒｓｔｅｒインサート（４”）、底板＜Ａ＞型、フィルター＜Ｔ１６５Ｐ＞型、１ｍｍスプレーノズルを装備したＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ１流動床を用い、最初のコーティングマイクロカプセルを４５６ｇ、１０％のオイドラギット(R)Ｅ１００、２.５％の微粒子化タルク、５２.５％のエタノール、３５％の精製水を加えて行った。エチルセルロースコーティングにいかなる損傷も与えないために、コーティング層の最初の部分は低めのスプレー速度：２.０〜３.０ｇ／分で適用した。次に、スプレー速度は４.８〜５.８ｇ／分とした。空気温度は５５〜６０℃であり、空気流速度は１.０〜１.８ｍ／秒であった。噴霧化圧（atomisation pressure）は１.８バールであった。コーティングの最初の部分の生成物の温度は３３〜３８℃であった。コーティングの第二の部分の生成物の温度は３０〜３２℃であった。コーティングは２０.９％の膜の量を用いて達成された。流動床で乾燥し篩にかけた後、対応する二層コーティングのマイクロカプセルが得られた。得られた組成物は、７１.６％のテリスロマイシン凝集体、７.５％のエチルセルロース、１６.７％のオイドラギット(R)Ｅ、４.２％のタルクを含んでいる。コーティングサンプルは、いかなる凝集または材料分離のような現象を起こすことなく、水性メディウムに容易に分散できた。放出は２分後で９７±１であった。
【国際調査報告】
2005533121.tif 000002
2005533121.tif 000003
2005533121.tif 000004
2005533121.tif 000005