(57)【要約】式（Ｉ）の化合物は、細胞増殖又はアポトーシスが媒介する疾患の治療に有効である。本発明は、新規な化合物及び薬剤として許容されるその誘導体、薬剤組成物、並びに脳梗塞、癌などを含む疾患や他の不調又は状態の予防及び治療方法を包含する。本発明は、このような化合物の製造方法、及びそのような方法で有用な中間生成物にも関する。
2005533039.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体
【化１】
2005533039.tif 000108
Ａは、Ｏ又はＳであり、
Ｄは、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、及びＮから選択され；
Ｅは、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、及びＮから選択され；
Ｆは、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、及びＮから選択され；
Ｇは、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、及びＮから選択され；
Ｊは、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ、或いはＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、及びＣＲ４から選択され；
Ｋは、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ、或いはＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、及びＣＲ４から選択され；
Ｌは、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ、或いはＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、及びＣＲ４から選択され；
Ｑは、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
【化２】
2005533039.tif 000109
置換アリール、非置換又は置換の単環式又は二環式非芳香族炭素環、非置換又は置換の単環式又は二環式ヘテロアリール、並びに非置換又は置換の単環式又は二環式非芳香族複素環から選択され（その環は、非置換、或いはＨ、ハロ、アリール、アルキニル、アルケニル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、低級アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、任意に置換されている４から７員のヘテロシクリル、任意に置換されているフェノキシアルキル、任意に置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、任意に置換されているフェニルアルキル、任意に置換されているヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択される１個又は複数の基によって置換されている）；
Ｗは、単環式又は二環式芳香族複素環であり（その環は非置換、或いはハロ、アリール、シクロアルキル、−ＯＲ５、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＳＯ２Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、任意に置換されている５から６員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、任意に置換されているフェニルアルキル、任意に置換されているヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択される１個又は複数の基によって置換されている）；
Ｙは、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＳＲ５ａ、−ＯＲ５ａ、及び−Ｃ（Ｒ５ａ）３から選択され；
Ｚは、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＳＲ５ａ、−ＯＲ５ａ、及び−Ｃ（Ｒ５ａ）３から選択され；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、Ｈ、−ＯＲ５、アルキレンジオキシ、ハロ、任意に置換されているアリール、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、任意に置換されている４から１０員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、任意に置換されているアリールアルキル、任意に置換されている４から１０員のヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択され（Ｒ１とＲ２は、結合して５から１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよく、Ｒ２及びＲ３は、結合して５から１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよく、或いは、Ｒ３及びＲ４は、結合して５から１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよい）；
Ｒ５は、独立に、Ｈ、低級アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアラルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているヘテロシクリルアルキル、任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、低級アルキル−ＮＲ５−低級アルキル、及び低級ハロアルキルから選択され；
Ｒ５ａは、独立に、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及び１対の電子から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５のいずれも、それぞれのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル、及びアルコキシの部分が、隣接する又は近接する別のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５と任意に結合して３から７員環を形成してもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｚ、Ｑ、及びＷのいずれも、それぞれのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルの部分が、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、フェニル、及びヘテロシクリルから選択される１個又は複数の基によって任意に置換され；
ただし、Ｑはピリジニウムではなく、さらに前記化合物は３−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン及び６−メチル−３−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンではない］
【請求項２】
Ｗが、置換又は非置換の５から６員のヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｒ５ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【化３】
2005533039.tif 000110
置換フェニル、置換又は非置換の５から６員のヘテロアリール、置換又は非置換（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、並びに置換又は非置換の非芳香族ヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＯであり、Ｑがヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｒ５ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【化４】
2005533039.tif 000111
置換フェニル、置換又は非置換の５から６員のヘテロアリール、置換又は非置換（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、並びに置換又は非置換の非芳香族ヘテロシクリルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、及びイソチアゾリルから選択される、置換された環又は非置換の環であり；
Ａｒは、−ＯＲ５、ハロ、任意に置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されている４から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択される１個又は複数の基によって任意に置換されている、フェニル、ピリジル、及びチアゾリルから選択され；
Ｑが、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｒ５ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
【化５】
2005533039.tif 000112
置換フェニル、並びに置換又は非置換の５から６員のヘテロアリールから選択され；
Ｙが、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＲ５ａ及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｚが、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＲ５ａ、及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｒ５が、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されている４から１０員のヘテロシクリル、任意に置換されている４から１０員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルＮＲ５ａ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され；
Ｒ５ａが、独立に、Ｈ、並びに
それぞれ、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルの部分が、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基によって任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、請求項４に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項６】
Ｗが、チアゾリル及びチアジアゾリルから選択され；
Ａｒが、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−Ｏ−、Ｃ１〜２−アルキレンジオキシ、ハロ、任意に置換されているフェニル、−ＮＨ２、−ＮＲ５ａ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−ＮＲ５ａ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ５ａ−、任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ５ａ−、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ５ａ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、［（（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］−ＮＲ５ａ−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ５ａ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−スルホニル；ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される任意に置換されているヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意に置換されている５から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＲ５ａＣＯ２Ｒ５ａから選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されているフェニルであり；
Ｑが、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｒ５ｂＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、
【化６】
2005533039.tif 000113
置換フェニル、並びに置換又は非置換の六員ヘテロアリールから選択され；
Ｙが、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｚが、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｒ５が、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されているフェニルによって任意に置換されているＣ１〜Ｃ６）アミノアルキル、任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル、及び任意に置換されている４から６員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５ａは、独立に、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
それぞれのアリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルの部分が、クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、メトキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基によって任意に置換されている、請求項５に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項７】
Ｗが、チアゾリル及びチアジアゾリルから選択され、
Ａｒが、任意に、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（４−ピペリジルメチル）アミノ、（２−メチルブチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−ｌ−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、任意に置換されているフェノキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、任意に置換されているフェニル、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、任意に置換されているベンジル、１−アゼパニルメチル、（２−メトキシメチルピロリジン１−イル）メチル、ピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、及びモルホリニルメチルから選択される１つ又は複数の基によって置換されているフェニルであり；
Ｑが、アミノ、２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルベンジル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、４−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル、４−クロロフェニル−メチルスルホニルメチル；Ｈ、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、メトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、及びピロリルから選択される１個又は複数の置換基によって置換されているフェニル；非置換ピリジル；並びにクロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基によって置換されているピリジルから選択される、チアゾリル及びチアジアゾリルから選択され；
ＹがＨであり；
ＺがＨである、請求項６に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項８】
式ＩＩに示される請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体：
【化７】
2005533039.tif 000114
［式中、
Ｘ１は、Ｃ、ＣＲ１０、又はＮであり、Ｘ２は、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ、及びＯから選択され、Ｘ３は、Ｃ、ＣＲ１０、又はＮであり、Ｘ４は、Ｃ、ＣＲ１０、又はＮであり、ただし、少なくとも１つのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、Ｎ、ＮＨ、又はＮ（ＣＨ３）ではなく；
Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ１１）２、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
【化８】
2005533039.tif 000115
置換フェニル、任意に置換されているピリジル、任意に置換されているピラジニル、任意に置換されているピリミジニル、及び任意に置換されているピリダジニルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−Ｏ−、Ｃ１〜２−アルキレンジオキシ、ハロ、任意に置換されているフェニル、−ＮＨ２、−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、［（（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］−ＮＲ１１ａ−、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−スルホニル；ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される任意に置換されているヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ａＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意に置換されている５から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１、並びに−ＮＲ１１ａＣＯ２Ｒ１１ａから選択される１個又は複数の置換基であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、アリール、シクロアルキル、−ＯＲ１１、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シクロアルキルアルキル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、任意に置換されている５から６員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−ＮＲ１１ａＳＯ２Ｒ１１、任意に置換されているフェニルアルキル、任意に置換されているヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１、及び−ＮＲ１１ａＣＯ２Ｒ１１から選択され；
それぞれのＲ１１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されているフェニルによって任意に置換されているＣ１〜Ｃ６）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルから選択され；
それぞれのＲ１１ａは、独立に、Ｈ及びメチルから選択され；
それぞれのフェニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルの部分が、任意に、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基によって置換され；
ただし、前記化合物が、３−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン及び６−メチル−３−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンではない］。
【請求項９】
Ｘ２が、Ｓであり；
Ｒ８が、アミノ、２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル、４−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル、４−クロロフェニルメチルスルホニルメチル、非置換フェニル；ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、メトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、及びピロリルから選択される１個又は複数の置換基によって置換されているフェニル；非置換４−ピリジル、並びにクロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基によって置換されている４−ピリジルから選択され；
Ｒ９が、Ｈ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（４−ピペリジルメチル）アミノ、（２−メチルブチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、任意に置換されているフェノキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、任意に置換されているフェニル、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、任意に置換されているベンジル、１−アゼパニルメチル、（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）メチル、ピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、及びモルホリニルメチルから選択される１つ又は複数の基であり；
Ｒ１０がＨである、請求項８に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１０】
以下から選択される請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体：
３−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
メチル２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−５−カルボキシラート；
５−メトキシ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−ブロモ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
６−メチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−メチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−フルオロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
６−フルオロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−クロロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−フェニル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−フルオロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−（ピペリジルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−（４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−（４−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−５，７，８−トリヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキソラノ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−オン；
メチル２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−７−カルボキシラート；
７−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６，７，９−トリヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキソレノ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−オン；
７−ブロモ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−アミノ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−（アザペルヒドロエピニルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−［３−（２−ピペリドイルエトキシ）フェニル］−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−（ピペリジルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−フェニル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−［２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
６−（４−メチルピペラジニル）−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−クロロ−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−フルオロ−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−チアジアゾル−５−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
６，７−ジメトキシ−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾル−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾル−５−イル））−７−（トリフルオロメチル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−モルホリン−４−イル−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾル−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
６−［（（２Ｓ）−ｌ−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾル−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾル−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−（３−メトキシフェニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−ヒドロキシ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
６−（４−メチルピペラジニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロ−キナゾリン−２−オン、及び
７−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
【請求項１１】
式ＩＩＩを有する請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体：
【化９】
2005533039.tif 000116
［式中、
前記チアゾール環は、２位及び４位で置換されており；
Ｒ８は、非置換、或いはクロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、５から６員のヘテロシクリルオキシ、５から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されている、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−Ｏ−、Ｃ１〜２−アルキレンジオキシ、ハロ、任意に置換されているフェニル、−ＮＨ２、−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、［（（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］−ＮＲ１１ａ−、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−スルホニル；ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される、任意に置換されているヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ａＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意に置換されている５から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１、並びに−ＮＲ１１ａＣＯ２Ｒ１１ａから選択される１個又は複数の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されているフェニルによって任意に置換されているＣ１〜Ｃ６）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルから選択され；
それぞれのＲ１１ａは、独立に、Ｈ及びメチルから選択され；
それぞれのフェニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルの部分が、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基によって任意に置換され；
ただし、前記化合物が、３−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン及び６−メチル−３−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンではない］。
【請求項１２】
Ｒ８が、非置換４−ピリジル、或いはクロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基によって置換されている４−ピリジルであり；
Ｒ９が、Ｈ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（４−ピペリジルメチル）アミノ、（２−メチルブチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、任意に置換されているフェノキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、任意に置換されているフェニル、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、任意に置換されているベンジル、１−アゼパニルメチル、（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）メチル、ピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、及びモルホリニルメチルから選択される１つ又は複数の基である、請求項１１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１３】
式ＩＶを有する請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体：
【化１０】
2005533039.tif 000117
［式中、
前記チアゾール環が、２位及び４位で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−Ｏ−、Ｃ１〜２−アルキレンジオキシ、ハロ、任意に置換されているフェニル、−ＮＨ２、−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、［（（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］−ＮＲ１１ａ−、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−スルホニル；ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される、任意に置換されているヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ａＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意に置換されている５から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１、並びに−ＮＲ１１ａＣＯ２Ｒ１１ａから選択される１つ又は複数の基であり；
それぞれのＲ１１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されているフェニルによって任意に置換されているＣ１〜Ｃ６）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルから選択され；
それぞれのＲ１１ａは、独立に、Ｈ及びメチルから選択され；
Ｒ１２は、ヒドロキシル、ハロ、アリール、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、低級アルキルオキシアルキル、Ｒ１１−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、ニトロ、低級シアノアルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル、任意に置換されているフェノキシアルキル、任意に置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されているヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択される１個又は複数の置換基であり；
それぞれのフェニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルの部分が、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基によって任意に置換されている］。
【請求項１４】
Ｒ９が、Ｈ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、任意に置換されているフェノキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、任意に置換されているフェニル、アミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、トリフルオロメチル、メチル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、１−アゼパニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）メチル、ピペリジニルメチル、及びモルホリニルメチルから選択される１つ又は複数の基であり；
Ｒ１２が、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、及びメトキシから選択される１つ又は複数の基である、請求項１３に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１５】
式Ｖａ又はＶｂを有する請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体：
【化１１】
2005533039.tif 000118
【化１２】
2005533039.tif 000119
［式中、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−Ｏ−、Ｃ１〜２−アルキレンジオキシ、ハロ、任意に置換されているフェニル、−ＮＨ２、−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、［（（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］−ＮＲ１１ａ−、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−スルホニル；ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される、任意に置換されているヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ａＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意に置換されている５から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１、並びに−ＮＲ１１ａＣＯ２Ｒ１１ａから選択される１つ又は複数の基であり；
それぞれのＲ１１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されているフェニルによって任意に置換されているＣ１〜Ｃ６）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルから選択され；
それぞれのＲ１１ａは、独立に、Ｈ及びメチルから選択され；
Ｒ１３は、６員窒素含有ヘテロアリール及びＲ１１スルホニル−（Ｃ１〜２）アルキルから選択され；
それぞれのフェニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルの部分が、任意に、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基によって置換され；
ただし、前記化合物が、３−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン及び−メチル−３−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンではない］。
【請求項１６】
Ｒ９が、Ｈ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、任意に置換されているフェノキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、任意に置換されているフェニル、アミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、トリフルオロメチル、メチル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、１−アゼパニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）メチル、ピペリジニルメチル、及びモルホリニルメチルから選択される１つ又は複数の基であり；
Ｒ１３は、４−ピリジル、３−エチル−４−ピリジル、及び４−クロロフェニルスルホニルメチルから選択される、請求項１５に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１７】
Ｒ１３が、４−ピリジルである請求項１５に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１８】
Ｗが、次式である請求項１に記載の化合物。
【化１３】
2005533039.tif 000120
【請求項１９】
次式で表される請求項８に記載の化合物。
【化１４】
2005533039.tif 000121
【請求項２０】
次式で表される請求項８に記載の化合物。
【化１５】
2005533039.tif 000122
【請求項２１】
次式で表される請求項１１に記載の化合物。
【化１６】
2005533039.tif 000123
【請求項２２】
次式で表される請求項１１に記載の化合物。
【化１７】
2005533039.tif 000124
【請求項２３】
次式で表される請求項１３に記載の化合物。
【化１８】
2005533039.tif 000125
【請求項２４】
次式で表される請求項１３に記載の化合物。
【化１９】
2005533039.tif 000126
【請求項２５】
薬剤として許容される担体及び請求項１から２４までのいずれかに記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項２６】
請求項１から２４までのいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む細胞増殖を阻害する方法。
【請求項２７】
請求項１から２４までのいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む癌の治療方法。
【請求項２８】
請求項１から２４までのいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含むセリン／トレオニンキナーゼを阻害する方法。
【請求項２９】
請求項１から２４までのいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む神経疾患の治療方法。
【請求項３０】
人体又は動物体のための治療方法で使用される請求項１から２４までのいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
癌治療薬を調製するための請求項１から２４までのいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３２】
細胞増殖治療薬を調製するための請求項１から２４までのいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３３】
セリン／トレオニンキナーゼ媒介疾患治療薬を調製するための請求項１から２４までのいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３４】
活性治療物質として使用するための請求項１から２４までのいずれかに記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３５】
抗異常増殖使用のための請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
神経疾患治療のための請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
神経媒介疾患治療薬を調製するための請求項１から２４までのいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３８】
アポトーシス治療薬を調製するための請求項１から２４までのいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３９】
脳梗塞治療薬を調製するための請求項１から２４までのいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤の分野に含まれ、具体的には細胞増殖関連疾患、細胞死、及びアポトーシス関連疾患を治療するための化合物、組成物、使用、及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍性疾患の治療又は神経疾患の治療に有効な治療薬の同定は、重要な研究対象である。
【０００３】
プロテインキナーゼとは、広範な様々な細胞過程の調節において中心的役割を果たし、細胞機能の制御を維持するタンパク質の大きなファミリーを示す。そのようなキナーゼの一部を列挙すると、ａｂｌ、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−キット、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、及びＺａｐ７０が含まれる。したがって、キナーゼの阻害は重要な治療目的となっている。
【０００４】
細胞増殖は、細胞分裂などによる急速な細胞再生である。細胞増殖を制御する細胞周期は、それ自体サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と称するセリン−トレオニンキナーゼファミリーによって制御されている。ＣＤＫ活性化調節は複雑であり、ＣＤＫと調節サブユニットのサイクリンファミリー成分との会合を必要とする。次のレベルの調節は、ＣＤＫサブユニットのリン酸化の活性化及び不活性化の両方を通じて生じる。種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の活性化及び不活化の調和が細胞周期の正常な進行に必要である。重要なＧ１−Ｓ及びＧ２−Ｍ移行は、異なるサイクリン／ＣＤＫ活性の活性化によって制御される。ＣＤＫ調節の欠陥は、過剰増殖疾患及び癌でよく見られる事象である（Ｔ．Ｎｏｇｕｃｈｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、第１５６号、２１３５〜４７頁（２０００年））。そのようなことから、ＣＤＫの阻害は化学療法研究において重要な標的になってきた（Ａ．Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ及びＥ．Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔｉｔ．、第９２号、３７６〜８７頁（２０００年））。
【０００５】
キナーゼは、中枢神経系の疾患及び障害にも関連付けられている。たとえば、脳梗塞、アルツハイマー病、又はパーキンソン病を患う患者は、キナーゼの阻害による恩恵を受けるであろう。Ｃｄｋ５は、アルツハイマーの病状に関与し（Ｒ．Ｍａｃｃｉｏｎｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第２６８号、１５１８〜２７頁（２００１年））、ニューロンの発達（Ｇ．Ｐａｇｌｉｎｉ及びＡ．Ｃａｃｅｒｅｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第２６８号、１５２８〜３３頁（２００１年））に寄与することが示されている。
【０００６】
プロテインキナーゼは、アポトーシスとしても知られるプログラムされた細胞死も制御する。アポトーシスは、至る所で見られる生理過程であって、多細胞生物ではこれを使用して損傷を受けた細胞又は不要な細胞を除去する。アポトーシスの調節障害は、多くのヒト疾患の病因に関与していると考えられる。アポトーシス型細胞死の欠乏は、様々な癌及び自己免疫疾患への関与が考えられている。これに反して、アポトーシスの増加は、神経変性疾患やＡＩＤＳなど、細胞損失を含む様々な疾患に関連付けられる。したがって、アポトーシスの阻害は、重要な治療標的となっている。Ｃｄｋ５は、アポトーシスの病理に関与していることが示されている（Ａ．Ｃａｔａｎｉａら、Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、８９〜９８頁（２００１年４月））。
【０００７】
環状尿素が、当技術分野で知られている。４，４’−ジフェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリノンは、１９８７年９月２２日発行米国特許第４，６９５，６３３号に記載されている。２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリノンは、ＮＭＤＡ拮抗物質（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３５号、１９５４〜６８頁（１９９２年））としてＬｅｅｓｏｎらにより記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、本発明の化合物は、癌や脳梗塞の治療のためなどの細胞増殖又はアポトーシスの阻害剤として記載されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
細胞増殖疾患、神経疾患、及びアポトーシスの治療に有用なクラスの化合物及びその薬剤として許容される誘導体は、式Ｉによって定義され、
【化１】
2005533039.tif 000003
好ましくは、フェニル、ピリジル、及びチアゾリルであり、より好ましくはフェニルであって、
Ａｒは、−ＯＲ５、アルキレンジオキシ、ハロ、任意に置換されているアリール、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、任意に置換されている４から１０員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、任意に置換されているアリールアルキル、任意に置換されている４から１０員のヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されており、
好ましくは、−ＯＲ５、ハロ、任意に置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されている４から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され、
より好ましくは、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−Ｏ−、Ｃ１〜２−アルキレンジオキシ、ハロ、任意に置換されているフェニル、−ＮＨ２、−ＮＲ５ａ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−ＮＲ５ａ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ５ａ−、任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ５ａ−、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ５ａ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、［（（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］−ＮＲ５ａ−、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル−ＮＲ５ａ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−スルホニル；ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される、任意に置換されているヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意に置換されている５から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５、並びに−ＮＲ５ａＣＯ２Ｒ５ａから選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され、
より一層好ましくは、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（４−ピペリジルメチル）アミノ、（２−メチルブチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、任意に置換されているフェノキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、任意に置換されているフェニル、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、任意に置換されているベンジル、１−アゼパニルメチル、（２−メトキシメチルピロリジン１−イル）メチル、ピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、及びモルホリニルメチルから選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され、
Ａは、Ｏ又はＳであり、好ましくはＯであり、
Ｄは、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、及びＮから選択され、
Ｅは、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、及びＮから選択され、
Ｆは、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、及びＮから選択され、
Ｇは、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、及びＮから選択され、
Ｊは、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ、或いはＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、及びＣＲ４から選択され、
Ｋは、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ、或いはＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、及びＣＲ４から選択され、
Ｌは、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ、或いはＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、及びＣＲ４から選択され、
Ｑは、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
【化２】
2005533039.tif 000004
置換アリール環、任意に置換されている単環式又は二環式非芳香族炭素環、任意に置換されている単環式又は二環式ヘテロアリール、並びに任意に置換されている単環式又は二環式非芳香族複素環から選択され、
好ましくは、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｒ５ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【化３】
2005533039.tif 000005
置換フェニル、置換又は非置換の５から６員のヘテロアリール、置換又は非置換（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、並びに置換又は非置換の非芳香族ヘテロシクリルから選択され、
より好ましくは、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｒ５ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
【化４】
2005533039.tif 000006
置換フェニル、並びに置換又は非置換の５から６員のヘテロアリールから選択され、
より一層好ましくは、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｒ５ｂＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、
【化５】
2005533039.tif 000007
置換フェニル、並びに置換又は非置換の六員ヘテロアリールから選択され、
特に好ましくは、アミノ、六員のヘテロアリールアミノ、Ｒ５ｂＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、
【化６】
2005533039.tif 000008
置換フェニル、並びにピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルから選択される置換又は非置換の環から選択され、
より具体的には、アミノ、２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルベンジル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、４−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル、４−クロロフェニル−メチルスルホニルメチル、；Ｈ、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、メトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、及びピロリルから選択される１個又は複数の置換基によって置換されているフェニル；非置換ピリジル、並びにクロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基によって置換されているピリジルから選択され、
最も具体的には、非置換ピリジル、或いはクロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基によって置換されているピリジルであり、
Ｑについて記載したアリール環、炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環は、非置換、或いはＨ、ハロ、アリール、アルキニル、アルケニル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、低級アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、任意に置換されている４から７員のヘテロシクリル、任意に置換されているフェノキシアルキル、任意に置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、任意に置換されているフェニルアルキル、任意に置換されているヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
好ましくは、Ｈ、ハロ、フェニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、低級アルコキシアルキル、Ｒ５−スルホニル、Ｒ５−スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、任意に置換されている４から７員のヘテロシクリル、任意に置換されているフェノキシアルキル、任意に置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、任意に置換されているフェニルアルキル、任意に置換されているヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択される１個又は複数の基によって置換されており、
Ｗは、単環式又は二環式芳香族複素環であり、その環は非置換、或いはハロ、アリール、シクロアルキル、−ＯＲ５、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＳＯ２Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、任意に置換されている５から６員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、任意に置換されているフェニルアルキル、任意に置換されているヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択される１個又は複数の基によって置換されており、
置換又は非置換の５から６員のヘテロアリールが好ましく、
置換又は非置換の５員のヘテロアリールがより好ましく、
チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、及びイソチアゾリルから選択されるヘテロアリールがより一層好ましく、
特にチアゾリル及びチアジアゾリルから選択されるヘテロアリールが好ましく、
Ｙは、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＳＲ５ａ、−ＯＲ５ａ、及び−Ｃ（Ｒ５ａ）３から選択され、
Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルが好ましく、
Ｈがより好ましく、
Ｚは、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＳＲ５ａ、−ＯＲ５ａ、及び−Ｃ（Ｒ５ａ）３から選択され、
Ｈ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＲ５ａ、及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルが好ましく
Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルがより好ましく、
Ｈがより一層好ましく
ｎは、０、１、又は２であり、２が好ましく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、Ｈ、−ＯＲ５、ハロ、アリール、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、任意に置換されている４から１０員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、任意に置換されているアリールアルキル、任意に置換されている４から１０員のヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択され、Ｒ１とＲ２は、結合して５から１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよく、Ｒ２とＲ３は、結合して５から１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよく、或いはＲ３とＲ４は、結合して５から１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよく、
Ｒ５は、独立に、Ｈ、低級アルキル、任意に置換されているフェニルによって任意に置換されている低級アミノアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているヘテロシクリルアルキル、任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−アルキル、及び低級ハロアルキルから選択され、
好ましくは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されているフェニルによって任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されている４から１０員のヘテロシクリル、任意に置換されている４から１０員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
より好ましくは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意にフェニルによって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル、及び任意に置換されている４から６員のヘテロシクリルから選択され、
より一層好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−アミノ−３−フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、４−ピペリジルメチル、−（ｌ−メチルピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、ピペリジンイルエチル、（ピロリジン−１−イル）エチル、（モルホリン−４−イル）エチル、ピペリジニルプロピル、（ピロリジン−１−イル）プロピル、（モルホリン−４−イル）プロピル、トリフルオロメチル、２−フリルメチル、ピリジル、２−チエニル、ピペラジニル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、及び４−メチルピペラジン−１−イルから選択され、
Ｒ５ａは、独立に、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルが好ましく、
Ｈ又はメチルがより好ましく、
Ｒ５ｂは、独立に、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
好ましくは、任意に置換されている５から６員のヘテロアリール、任意に置換されているフェニル、任意に置換されている５から６員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
より好ましくは、任意に置換されているチエニル、任意に置換されているピリジル、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているフリルメチル、任意に置換されているベンジル、メチル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及び１対の電子から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５のいずれもそれぞれのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル、及びアルコキシの部分が、任意に、隣接する又は近接する別のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５と結合して３から７員環を形成してもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びＷのいずれもそれぞれのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルの部分が、任意に、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、フェニル、及びヘテロシクリルから選択される１個又は複数の基によって置換されており、
好ましくは、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択した１個又は、複数の基によって置換されており、
より好ましくは、クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、メトキシメチル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択した１個又は、複数の基によって置換されている、
ただし、Ｑはピリジニウムではなく、さらに化合物は３−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン及び６−メチル−３−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンではない］。
【００１０】
本発明は、Ｗが次式である式Ｉの化合物にも関する。
【化７】
2005533039.tif 000009
【００１１】
また本発明は、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体に関する：
【化８】
2005533039.tif 000010
［式中、
Ｘ１は、Ｃ、ＣＲ１０、又はＮであり、
Ｘ２は、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ、及びＯから選択され、
Ｘ３は、Ｃ、ＣＲ１０、又はＮであり、
Ｘ４は、Ｃ、ＣＲ１０、又はＮであり、
ただし、少なくとも１つのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、Ｎ、ＮＨ、又はＮ（ＣＨ３）ではなく、
Ｘ２はＳであることが好ましく、
Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ１１）２、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
【化９】
2005533039.tif 000011
置換フェニル、任意に置換されているピリジル、任意に置換されているピラジニル、任意に置換されているピリミジニル、及び任意に置換されているピリダジニルから選択され、
好ましくは、アミノ、２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル、４−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル、４−クロロフェニル−メチルスルホニルメチル、非置換フェニル；ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、メトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、及びピロリルから選択される１個又は複数の置換基によって置換されているフェニル、非置換４−ピリジル；並びにクロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基によって置換されている４−ピリジルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−Ｏ−、Ｃ１〜２−アルキレンジオキシ、ハロ、任意に置換されているフェニル、−ＮＨ２、−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、［（（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル｝２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］−ＮＲ１１ａ−、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−スルホニル；ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される、任意に置換されているヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ａＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意に置換されている５から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１、並びに−ＮＲ１１ａＣＯ２Ｒ１１ａから選択される１つ又は複数の基であり、
好ましくは、Ｈ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（４−ピペリジルメチル）アミノ、（２−メチルブチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−ｌ−メチルピロリジン−２−イル｝メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、任意に置換されているフェノキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、任意に置換されているフェニル、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、任意に置換されているベンジル、１−アゼパニルメチル、（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）メチル、ピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、及びモルホリニルメチルから選択される１つ又は複数の基であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、アリール、シクロアルキル、−ＯＲ１１、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シクロアルキルアルキル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、任意に置換されている５から６員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−ＮＲ１１ａＳＯ２Ｒ１１、任意に置換されているフェニルアルキル、任意に置換されているヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１、及び−ＮＲ１１ａＣＯ２Ｒ１１から選択され、
Ｈが好ましく、
ｎは、０、１、又は２であり、
それぞれのＲ１１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されているフェニルによって任意に置換されているＣ１〜Ｃ６）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルから選択され、
好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−アミノ−３−フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、４−ピペリジルメチル、−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、ピペリジンイルエチル、（ピロリジン−１−イル）エチル、（モルホリン−４−イル）エチル、ピペリジニルプロピル、（ピロリジン−１−イル）プロピル、（モルホリン−４−イル）プロピル、トリフルオロメチル、２−フリルメチル、ピリジル、２−チエニル、ピペラジニル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルから選択され、
それぞれのＲ１１ａは、独立に、Ｈ及びメチルから選択される、
ただし、その化合物は、３−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン及び６−メチル−３−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンではない］。
【００１２】
本発明は、式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物にも関する。
【化１０】
2005533039.tif 000012
【化１１】
2005533039.tif 000013
【００１３】
また本発明は、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体に関する：
【化１２】
2005533039.tif 000014
［式中、
チアゾール環は、２位又は４位でＲ８に置換されており、
Ｒ８は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルから選択され、Ｒ８は、非置換、或いはクロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、５から６員のヘテロシクリルオキシ、５から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されており、
好ましくは、非置換４−ピリジル、並びにクロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基によって置換されている４−ピリジルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−Ｏ−、Ｃ１〜２−アルキレンジオキシ、ハロ、任意に置換されているフェニル、−ＮＨ２、−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、［（（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル｝２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］−ＮＲ１１ａ−、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−スルホニル；ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される、任意に置換されているヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ａＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意に置換されている５から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１、並びに−ＮＲ１１ａＣＯ２Ｒ１１ａから選択される１つ又は複数の基であり、
好ましくは、Ｈ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（４−ピペリジルメチル）アミノ、（２−メチルブチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−ｌ−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、任意に置換されているフェノキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、任意に置換されているフェニル、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、任意に置換されているベンジル、１−アゼパニルメチル、（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）メチル、ピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、及びモルホリニルメチルから選択される１つ又は複数の基であり、
それぞれのＲ１１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されているフェニルによって任意に置換されているＣ１〜Ｃ６）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルから選択され、
好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−アミノ−３−フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、４−ピペリジルメチル、−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、ピペリジンイルエチル、（ピロリジン−１−イル）エチル、（モルホリン−４−イル）エチル、ピペリジニルプロピル、（ピロリジン−１−イル）プロピル、（モルホリン−４−イル）プロピル、トリフルオロメチル、２−フリルメチル、ピリジル、２−チエニル、ピペラジニル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、及び４−メチルピペラジン−１−イルから選択され、
それぞれのＲ１１ａは、独立に、Ｈ及びメチルから選択され、
それぞれのフェニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルの部分が、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基によって任意に置換されている、
ただし、化合物が３−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン及び６−メチル−３−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンではない］。
【００１４】
また本発明は、式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物に関する。
【化１３】
2005533039.tif 000015
【化１４】
2005533039.tif 000016
【００１５】
また本発明は、式ＩＶの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体に関する：
【化１５】
2005533039.tif 000017
［式中、
チアゾール環は、２位又は４位でフェニル置換基で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−Ｏ−、Ｃ１〜２−アルキレンジオキシ、ハロ、任意に置換されているフェニル、−ＮＨ２、−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、［（（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］−ＮＲ１１ａ−、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−スルホニル；ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される、任意に置換されているヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ａＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意に置換されている５から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１、並びに−ＮＲ１１ａＣＯ２Ｒ１１ａから選択される１つ又は複数の基であり、
好ましくは、Ｈ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（４−ピペリジルメチル）アミノ、（２−メチルブチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、任意に置換されているフェノキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、任意に置換されているフェニル、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、任意に置換されているベンジル、１−アゼパニルメチル、（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）メチル、ピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、及びモルホリニルメチルから選択される１つ又は複数の基であり、
それぞれのＲ１１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されているフェニルによって任意に置換されているＣ１〜Ｃ６）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルから選択され、
好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−アミノ−３−フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、４−ピペリジルメチル、−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、ピペリジンイルエチル、（ピロリジン−１−イル）エチル、（モルホリン−４−イル）エチル、ピペリジニルプロピル、（ピロリジン−１−イル）プロピル、（モルホリン−４−イル）プロピル、トリフルオロメチル、２−フリルメチル、ピリジル、２−チエニル、ピペラジニル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、及び４−メチルピペラジン−１−イルから選択され、
それぞれのＲ１１ａは、独立に、Ｈ及びメチルから選択され、
Ｒ１２は、ヒドロキシル、ハロ、アリール、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、低級アルキルオキシアルキル、Ｒ１１−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、ニトロ、低級シアノアルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル、任意に置換されているフェノキシアルキル、任意に置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されているヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択される１個又は複数の置換基であり、
好ましくは、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、及びメトキシから選択される１個又は複数の置換基であり、
それぞれのフェニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル部分が、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、任意にピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基によって任意に置換されている］。
【００１６】
また本発明は、式ＩＶａ及びＩＶｂの化合物にも関する。
【化１６】
2005533039.tif 000018
【化１７】
2005533039.tif 000019
【００１７】
また本発明は、式Ｖａ及びＶｂの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体に関する：
【化１８】
2005533039.tif 000020
【化１９】
2005533039.tif 000021
［式中、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、任意に置換されているフェニル−Ｏ−、Ｃ１〜２−アルキレンジオキシ、ハロ、任意に置換されているフェニル、−ＮＨ２、−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、任意に置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ１１ａ−、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］−ＮＲ１１ａ−、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルＮＲ１１ａ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−スルホニル；ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される、任意に置換されているヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ａＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意に置換されている５から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１、並びに-ＮＲ１１ａＣＯ２Ｒ１１ａから選択される１つ又は複数の基であり、
好ましくは、Ｈ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（４−ピペリジルメチル）アミノ、（２−メチルブチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−ｌ−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、任意に置換されているフェノキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、任意に置換されているフェニル、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、任意に置換されているベンジル、１−アゼパニルメチル、（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）メチル、ピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、及びモルホリニルメチルから選択される１つ又は複数の基であり、
それぞれのＲ１１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されているフェニルによって任意に置換されているＣ１〜Ｃ６）アミノアルキル、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル、任意に置換されている４から６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルから選択され、
好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−アミノ−３−フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、４−ピペリジルメチル、−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、ピペリジンイルエチル、（ピロリジン−１−イル）エチル、（モルホリン−４−イル）エチル、ピペリジニルプロピル、（ピロリジン−１−イル）プロピル、（モルホリン−４−イル）プロピル、トリフルオロメチル、２−フリルメチル、ピリジル、２−チエニル、ピペラジニル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、及び４−メチルピペラジン−１−イルから選択され、
それぞれのＲ１１ａは、独立に、Ｈ及びメチルから選択され、
Ｒ１３は、六員窒素含有ヘテロアリール及びＲ１１スルホニル−（Ｃ１〜２）アルキルから選択され、
好ましくは、４−ピリジル、３−エチル−４−ピリジル、４−クロロフェニルスルホニルメチル、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル、４−フルオロフェニルメチルスルホニルメチル、及び４−クロロフェニル−メチルスルホニルメチルから選択され、
より好ましくは４−ピリジルであり、
それぞれのフェニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル部分が、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基によって任意に置換されている、
ただし、化合物は３−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン及び６−メチル−３−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンではない］。
【００１８】
本発明は、Ｒ１３が、Ｒ１１スルホニル−（Ｃ１〜２）アルキルから選択される、式Ｖａ及び式Ｖｂの化合物にも関する。
【００１９】
また本発明は、Ｒ１３が、４−クロロフェニルスルホニルメチル、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル、４−フルオロフェニルメチルスルホニルメチル、及び４−クロロフェニル−メチルスルホニルメチルから選択される式Ｖａ及び式Ｖｂの化合物に関する。
【００２０】
式Ｉ内の特に重要な特定の化合物のファミリーは、以下の化合物及び薬剤として許容されるその塩からなる：
３−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
メチル２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−５−カルボキシレート；
２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−５−カルボン酸；
Ｎ，Ｎ−ジエチル［２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−５−イル）］カルボキサミド；
５−メトキシ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−ブロモ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
６−メチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−メチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−フルオロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
６−フルオロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−クロロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−フェニル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−フルオロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−（ピペリジルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−（４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−（４−（２−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−（４−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−（６−メトキシベンゾイミダゾール−２−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−５，７，８−トリヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキソラノ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−オン；
メチル２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−７−カルボキシレート；
６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−フルオロ−３−（２−（３−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６，７，９−トリヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキソレノ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−オン；
６−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−ブロモ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−アミノ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−（アザペルヒドロエピニルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−（３−メトキシフェニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−［３−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−（ピペリジルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−フェニル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−［２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
６−ピペリジル−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝−３−（４−（４ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
６−（４−メチルピペラジニル）−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−［４−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−［４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−クロロ−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−フルオロ−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−（５−（４−ピリジル）−２−チエニル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−［４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
６，７−ジメトキシ−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−７−（トリフルオロメチル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−モルホリン−４−イル−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
６−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３−（３−（４ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−フルオロ−６−ピペリジル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
５−（３−メトキシフェニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−ヒドロキシ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
６−（４−メチルピペラジニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロ−キナゾリン−２−オン；
７−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−３−（２−（４ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
７−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−３−（２−（４ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
３−（２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝（１，３−チアゾール−４−イル））−７−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン；
及び
３−ベンゾイミダゾール−２−イル−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン。
【００２１】
適応症
本発明の化合物は、限定されるものではないが、細胞増殖性疾患、細胞死、又はアポトーシスの治療に有用であろう。
【００２２】
本発明の化合物は、ＣＤＫ／サイクリンキナーゼ阻害活性などのセリン／トレオニンキナーゼ阻害活性に富んでいる。
【００２３】
本発明の化合物は、抗腫瘍薬（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｉａ  ａｇｅｎｔ）として治療に有用である。
【００２４】
本発明の化合物は、癌を含む腫瘍形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）の治療に有用であろう。そのような癌には、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌（扁平上皮癌を含む）などの癌腫；リンパ系統の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫）；骨髄系統の造血器腫瘍（急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病を含む）；間葉由来の腫瘍（線維肉腫、及び横紋筋肉腫、並びに、軟組織、及び骨などの他の肉腫を含む）；中枢神経系、及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経こう腫、及び神経鞘腫）；並びに、他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌、及びカポジ肉腫を含む）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
好ましくは、この化合物は肺癌、腸癌、及び乳癌から選択された異常増殖の治療に有用である。
【００２６】
ＣＤＫは、細胞増殖の調節において重要な役割をもつため、これらの化合物は、例えば、関節炎及び再狭窄を含む血管増殖性障害；肝硬変、及びアテローム性動脈硬化を含む線維性障害；糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植拒絶反応、及び糸球体疾患を含むメサンギウム細胞増殖性障害；乾せん、糖尿病、慢性創傷治癒（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ）、炎症、糖尿病性網膜症、及び他の視覚障害を含む代謝障害；並びに、良性前立腺肥大、家族性大腸ポリポーシス、神経線維腫症、肺線維症、血管新生、転移、血管平滑細胞増殖、手術後狭窄症、手術後肥厚性瘢痕形成、湿疹、炎症性腸疾患、内毒素ショック、及び真菌感染症を含む他の障害などの、様々の細胞増殖性障害の治療にも有用である。
【００２７】
本発明の化合物は、タウタンパク質のリン酸化を防ぐのに有用である。
【００２８】
本発明の化合物は、限定されるものではないが、卒中、脳損傷、てんかん、脊髄損傷、虚血症、多発性硬化症、限定されるものではないが緑内障及び黄斑変性症を含む視覚関連障害、聴覚消失、エイズによる痴呆、網膜色素変性症、脊髄筋萎縮症、小脳変性症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、並びにアルツハイマー疾患などの、神経学的損傷及び神経変性疾患を含む神経障害の治療に有用である。
【００２９】
ＣＤＫの阻害剤として、式Ｉ〜Ｖの化合物は、細胞内ＲＮＡ合成及びＤＮＡ合成のレベルを調節することができる。したがって、これらの薬剤は、限定されるものではないが、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、及びアデノウイルスを含むウイルス感染の治療に有用であろう。
【００３０】
本発明の化合物は、例えば、ＧＳＫ及びＫＤＲなど、他のプロテインキナーゼの阻害剤としても作用する可能性があり、従って、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療にも有効であろう。
【００３１】
これらの化合物は、ヒト治療に有用であることに加えて、哺乳動物、齧歯動物などを含む、コンパニオン・アニマル、外来種動物、及び家畜の獣医学的治療にも有用である。より好適な動物としては、馬、犬、及び猫が含まれる。
【００３２】
特定のキナーゼに対する阻害剤は、そのキナーゼが誤調節されていなくても、それでもなお疾患状態の維持に必須であるときには、疾患の治療における有用性をもつであろう。この場合、そのようなキナーゼ活性の阻害は、これらの疾患に対する治療または緩和作用があるであろう。例えば、ヒトパピローマウイルスなどの多くのウイルスは、細胞周期を乱し、細胞を、細胞周期のＳ期へと追い込む。ＣＤＫ２などのＳ期開始に必須な活性を阻害し、ウイルス感染後に細胞がＤＮＡ合成に入るのを阻止することで、ウイルスの複製を阻止し、それによってウイルスの生活環を乱すことができるだろう。この同じ原則を用いて、細胞周期特異的な化学療法剤の毒性から身体の正常細胞を保護することができるだろう。ＣＤＫ２又はＣＤＫ４の阻害は、正常細胞における細胞周期への進行を阻止し、Ｓ期、Ｇ２期、又は有糸核分裂中に作用する細胞毒の毒性を制限するであろう。さらに、ＣＤＫ２／サイクリンＥ活性がＮＦ−κＢを調節すること、すなわち、ＣＤＫ２活性の阻害によって、ｐ３００活性化補助因子との相互作用で媒介される現象であるＮＦ−κＢ依存性遺伝子発現が刺激されることも示されている。ＮＦ−κＢは、炎症反応に関与する遺伝子（造血成長因子、ケモカイン、及び白血球接着分子など）を調節し、細胞内でアポトーシスシグナルの阻害に関与している可能性がある。従って、ＣＤＫ２の阻害は、ＮＦ−κＢが関与するメカニズムを介し、細胞毒性薬物によって誘発されたアポトーシスを抑圧する可能性がある。また、ＣＤＫ２活性の阻害には、ＮＦ−κＢの調節が疾患の病因において一つの役割を演じている他の場合にも有用性があるであろう。他の例を、真菌感染症からとることができる。アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）キナーゼであるＣｄｃ２／ＣＤＣ２８、又はＮｉｍ  Ａを阻害することによって、アスペルギルスに細胞周期停止（ａｒｒｅｓｔ）又は死をもたらし、それによって、これらの感染症を患う患者の治療成績を向上させることができる。
【００３３】
本発明の化合物は、アポトーシスの調節薬として有用である。従って、それらの調整薬は、ＨＩＶに感染した個人におけるエイズの進行、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、リウマチ関節炎、及び自己免疫性糖尿病を含むが、これらに限定されるものではない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞と卒中と再潅流損傷とに伴う虚血性損傷、限定されるものではないが緑内障及び黄斑変性を含む視覚関連障害、不整脈、アテローム性動脈硬化、毒素誘発性肝疾患、アルコール関連肝疾患、血液学的疾患（慢性貧血症及び再生不良性貧血を含むが、これらに限定されるものではない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症を含むが、これに限定されるものではない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性繊維症、腎臓疾患、並びに癌疼痛などの予防に有用である。
【００３４】
定義
「治療上有効である」という句は、各薬剤自体の治療において、各薬剤を、通常代替の療法に伴う有害な副作用を避けながら、障害の重篤度及び発生頻度を改善する目標を達成するであろう量とすることが意図されている。例えば、有効な異常増殖治療薬は、患者の生存期待期間（ｓｕｒｖｉｖａｂｉｌｉｔｙ）を長引かせたり、腫瘍に伴う急速増殖性の細胞増殖を阻害したり、或いは、腫瘍の退行に有効である。また神経障害治療に有効な治療薬は、傷害による損傷を最小にし、認識機能などを向上させる。
【００３５】
「治療」という用語には、治療療法、及び予防的治療（障害の開始を全て阻止するか、又は患者における発症前の歴然化段階（ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｅｖｉｄｅｎｔ  ｓｔａｇｅ）の開始を遅らせる）が含まれる。
【００３６】
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を意味する。水素基は、例えば、酸素原子と結合して、水酸基を形成する。
【００３７】
「アルキル」という用語が、単独で、或いは「ハロアルキル」、「シアノアルキル」、及び「アルキルアミノ」などの他の用語と伴に使用される場合、その用語には、１個から約２０個の炭素原子、好ましくは、１個から約１２個の炭素原子を有する直鎖基又は分岐基が包含される。より好適なアルキル基は、１個から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル基」である。そのような低級アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが含まれる。さらに好適な低級アルキル基は、１個から４個の炭素原子を有するアルキル基である。「アルキレニル（ａｌｋｙｌｅｎｙｌ）」という用語には、メチレニル（ｍｅｔｈｙｌｅｎｙｌ）及びエチレニル（ｅｔｈｙｌｅｎｙｌ）などの架橋二価アルキル基が包含される。
【００３８】
「アルケニル」という用語には、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する、２個から約２０個の炭素原子、また、好適には、２個から１２個の炭素原子からなる直鎖基又は分岐基が包含される。より好適なアルケニル基は、２個から約４個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、及び４−メチルブテニルが含まれる。「アルケニル」、及び「低級アルケニル」という用語には、「シス」配向性及び「トランス」配向性、又は代わりに、「Ｅ」配向性及び「Ｚ」配向性を有す基が包含される。
【００３９】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間三重結合を有し、かつ２個から約２０個の炭素原子、好ましくは２個から約１２個の炭素原子を有する直鎖基、又は分岐基を意味する。より好適なアルキニル基は、２個から約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好適であるのは、２個から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。そのような低級アルギニル基の例には、プロパギル、ブチニルなどが含まれる。
【００４０】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００４１】
「ハロアルキル」という用語には、任意の、１個又は複数個のアルキル炭素原子が、上記に定義されたハロによって置換されている基が包含される。具体的には、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、ペルハロアルキル基を含むポリハロアルキル基が包含される。モノハロアルキル基は、一例として、その基内にヨウ素、臭素、塩素、又はフッ素原子１個を有する。ジハロアルキル基及びポリハロアルキル基は、同様に、２個、又は３個以上の同一ハロ原子、又は異なるハロ基の組合せをもつことができる。「下級ハロアルキル」は、１６個の炭素原子を有する基を包含する。さらに好適であるのは、１個から３個の炭素原子を有するハロアルキル基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが含まれる。「ペルフルオロアルキル」は、すべての水素原子をフルオロ原子で置換したアルキル基を意味する。その例には、トリフルオロメチル、及びペンタフルオロエチルが含まれる。
【００４２】
「ヒドロキシアルキル」という用語には、１個から約１０個の炭素原子を有し、そのうち任意の１個が１個又は複数個のヒドロキシ基で置換されている直鎖アルキル基又は分岐アルキル基が包含される。より好適なヒドロキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子と、１個又は複数個の水酸基を有する「下級ヒドロキシアルキル」基である。そのような下級ヒドロキシル基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシルエチル、ヒドロキシルプロピル、ヒドロキシブチル、及びヒドロキシヘキシルが含まれる。さらに好適であるのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキルである。
【００４３】
「アルコキシ」という用語には、それぞれが１個から約１０個の炭素からなるアルキル部分を有する含酸素直鎖基又は含酸素分岐基が包含される。より好適なアルコキシ基は、１個から約６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ基」である。そのような低級アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びｔ−ブトキシが含まれる。さらに好適であるのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。「アルコキシ」基は、さらに、フッ素、塩素、又は臭素などの１個又は複数個のハロ原子で置換されてもよく、それにより、「ハロアルコキシ」基が得られる。さらに好適であるのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。そのような低級ハロアルコキシ基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、及びフルオロプロポキシが含まれている。
【００４４】
「アリール」という用語は、単独で又は複合語において、１個又は２個の環を含有する炭素環芳香族系を意味し、これらの環は、ペンダント形式で結合していても、又は縮合していてもよい。「アリール」という用語には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニールなどの芳香族基が包含される。より好適なアリールはフェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル基、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、及び低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基をもつことができる。ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）は、アリールであると考えられる。
【００４５】
「ヘテロシクリル」という用語には、飽和、部分飽和、及び不飽和のヘテロ原子を含有する環状基であって、ヘテロ原子が、窒素、硫黄、及び酸素から選択される環状基が包含される。ヘテロシクリルには、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、又は−Ｓ−Ｓ−部分を含有する環は含まれない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシル、アミノ、低級アルキルアミノなどの１個から３個の置換基をもつことができる。
【００４６】
飽和複素環式基の例には、１個から４個の窒素原子を含有する飽和した３〜６員複素単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル）；１個から２個の酸素原子、及び１個から３個の窒素原子を含有する飽和した３〜６員複素単環基（例えば、モルホリニル）；１個から２個の硫黄原子、及び１個から３個の窒素原子を含有する飽和した３〜６員複素単環基（例えば、チアゾリジニル）が含まれる。部分飽和ヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ジヒドロフラン、及びジヒドロチアゾールが含まれる。
【００４７】
「ヘテロアリール」基とも呼ばれる不飽和複素環式基の例には、１個から４個の窒素原子を含有する不飽和の５〜６員複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１、２、４トリアゾリル、１Ｈ−１、２、３トリアゾリル、２Ｈ−１、２、３トリアゾリル）など１個の酸素原子を含有する不飽和の３〜６員複素単環基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルのなど；１個の硫黄原子を含有する不飽和の５〜６員複素単環基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；１個から２個の酸素原子、及び１個から３個の窒素原子を含有する不飽和の５〜６員複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（１、２、４−オキサジアゾリル、１、３、４−オキサジアゾリル、１、２、５−オキサジアゾリル）など１個から２個の硫黄原子、及び１個から３個の窒素原子を含有する不飽和の５〜６員複素単環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１、２、４−チアジアゾリル、１、３、４−チアジアゾリル、１、２、５−チアジアゾリル）が含まれる。
【００４８】
また、不飽和複素環式基には、複素環式基がアリール基に縮合（ｆｕｓｅｄ／ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）している基も包含され、これらには例えば、１個から５個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ（例えば、テタラゾロ（１、５−ｂ）ピリダジニル）；１個から２個の酸素原子、及び１個から３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基（例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル）；１個から２個の硫黄原子、及び３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルがある。
【００４９】
また、不飽和複素環式基には、１、４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、フタリミジル（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｙｌ）、１、４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル、及び（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）、などの架橋複素環、スピロ複素環、及びオキソ含有複素環も含まれる。
【００５０】
好適な複素環式基には、５〜１０員の縮合基又は非縮合基が含まれる。より好適なヘテロアリール基の例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、及びピラジニルが含まれる。さらに好適なヘテロアリール基は、硫黄、窒素及び酸素から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員ヘテロアリールであり、これは、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、及びピラジニルから選択される。
【００５１】
「スルホニル」という用語は、単独で用いられても、又はアルキルスルホニルなどの他の用語と連結して用いられても、それぞれ２価基−ＳＯ２−を意味する。
【００５２】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」、及び「スルホナミジル（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｙｌ）」という用語は、単独で用いられても、又は「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」、「Ｎ−アリールアミノスルホニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」、及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル」などの用語で用いられても、１個のアミン基によって置換されているスルホニル基を意味し、この置換スルホニル基はスルファンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成している。
【００５３】
「アルキルアミノスルホニル」という用語には、これらにおいては、スルファミル基が、独立に、１個のアルキル基又は２個のアルキル基によって置換されている、「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」、及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」が含まる。より好適なアルキルアミノスルホニル基は、１個から約６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル基」である。さらにより好適であるのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキアミノスルホニル基である。そのような低級アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルアミノスルホニル、及びＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルが含まれる。
【００５４】
「Ｎ−アリールアミノスルホニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル」という用語は、それぞれ、１個のアリール基、又は１個のアルキル基及び１個のアリール基によって置換されているスルファミル基を意味する。より好適なＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル基は、１個から６個の炭素原子からなるアルキル基を有する「低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルホニル」基である。さらに好適であるのは、１個から３個の炭素原子を有するＮ−アルキル−Ｎ−アリールスルホニル基である。そのような低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アリール−アミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル、及びＮ−エチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニルが含まれる。そのようなＮ−アリールアミノスルホニル基の例には、Ｎ−フェニルアミノスルホニルが含まれる。
【００５５】
「アリールアルキルアミノスルホニル」という用語には、アミノスルホニル基に結合している、上述のアラルキル基が包含される。さらに好適であるのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アリールアルキルアミノスルホニル基である。
【００５６】
「ヘテロシクリルアミノスルホニル」という用語には、アミノスルホニル基に結合している、上述の複素環基が包含される。
【００５７】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で用いられても、又は「カルボキシアルキル」などの他の用語と共に用いられても、−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００５８】
「カルボニル」という用語は、単独で用いられても、又は「アミノカルボニル」などの他の用語と共に用いられても、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【００５９】
「アルキルカルボニル」という用語は、１個のアルキル基によって置換されているカルボニル基を意味する。より好適であるのは、カルボニル基に結合している、上述の低級アルキル基を有する「低級アルキルカルボニル」である。
【００６０】
「アリールカルボニル」は、１個のアリール基によって置換されているカルボニル基を意味する。より好適であるのは、「任意選択で置換されているフェニルカルボニル」基である。
【００６１】
「シクロアルキリカルボニル」という用語は、シクロアルキル基によって置換されているカルボニル基を意味する。より好適であるのは、「任意選択で置換されているシクロアルキリカルボニル」基であり、さらにより好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキルを含有する。
【００６２】
「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されているカルボニル基を意味する。より好適であるのは、「任意選択で置換される５〜６員ヘテロシクリルカルボニル」基である。
【００６３】
「アミノカルボニル」という用語は、単独で用いられても、又は、「アミノカルボニルアルキル」、「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル」、及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニルアルキル」などの他の用語と共に用いられても、化学式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を意味する。
【００６４】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、１個のアルキル基と、２個のアルキル基とによって、それぞれ独立に置換されているアミノカルボニル基を意味する。より好適であるのは、上述の低級アルキル基がアミノカルボニル基に結合している「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【００６５】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、１個のアリール基、又は１個のアルキル基及び１個のアリール基によって、それぞれ置換されているアミノカルボニル基を意味する。
【００６６】
「アミノアルキル」という用語には、任意の１個の炭素原子が１個又は複数個のアミノ基によって置換されている、１個から約１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基又は分岐アルキル基が包含される。より好適なアミノアルキル基は、１個から６個の炭素原子と、１個又は複数個のアミノ基を有する「低級アミノアルキル基」である。そのようなアミノアルキル基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、及びアミノヘキシルが含まれる。さらに好適であるのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
【００６７】
「アルキルアミノアルキル」という用語には、独立に、アルキル基によって置換されている窒素原子を有するアミノアルキル基が包含される。より好適なアルキルアミノアルキル基は、１個から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらに好適であるのは、炭素原子が１個から３個のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。適当なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなど、モノアルキル又はジアルキルで置換されたものである。
【００６８】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語には、複素環置換されているアルキル基が包含される。より好適なヘテロシクリルアルキル基は、炭素原子１個から６個のアルキル部分と、１個の５員又は６員ヘテロアリールを有する「５員又は６員ヘテロアリールアルキル」基である。さらに好適であるのは、炭素原子が１個から３個のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキル基である。そのような例には、ピリジルメチル基、及びチエニルメチル基などが含まれる。
【００６９】
「アラルキル」という用語には、アリール置換されているアルキル基が包含される。好適なアラルキル基は、１個から６個の炭素原子をもつアリール基に結合したアルキル基を有する「低級アラルキル」基である。さらに好適であるのは、フェニルが１個から３個の炭素原子をもつアルキル部分に結合した低級アラルキル基フェニル（ｌｏｗｅｒ  ａｒａｌｋｙｌ  ｒａｄｉｃａｌｓ  ｐｈｅｎｙｌ）である。そのような低級アラルキル基の例には、ベンジル、ジフェニルメチル、及びフェニルエチルが含まれる。前記アラルキル中のアリールは、さらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロアルコキシによって置換してもよい。
【００７０】
「アリールアルケニル」という用語には、アリール置換されているアルケニル基が包含される。好適なアリールアルケニル基は、２個から６個の炭素原子をもつアリール基に結合したアルケニル基を有する「低級アリールアルケニル」基である。そのような低級アリールアルケニル基の例には、フェニルエテニルが含まれる。前記アリールアルケニル中のアリールは、さらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロアルコキシによって置換してもよい。
【００７１】
「アリールアルキニル」という用語には、アリール置換されているアルキニル基が包含される。好適なアリールアルキニル基は、２個から６個の炭素原子をもつアリール基に結合しているアルキニル基を有する「低級アリールアルキニル」基である。そのような低級アリールアルキニルの例には、フェニルエチニル基が含まれる。前記アラルキル中のアリールは、さらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロアルコキシによって置換してもよい。ベンジルという用語と、フェニルメチルという用語は交換可能である。
【００７２】
「アルキルチオ」という用語には、１個から１０個の炭素原子をもち、１個の２価硫黄原子に結合している直鎖アルキル基、又は分岐アルキル基を含有する基が包含される。さらに好適であるのは、１個から３個の炭素原子を有するアルキルチオ基である。「アルキルチオ」の一例は、メチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【００７３】
「ハロアルキルチオ」という用語には、１個の２価の硫黄原子に結合している、炭素原子１個から１０個の基のハロアルキル基を含有する基が包含される。さらに好適であるのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の一例は、トリフルオロメチルチオである。
【００７４】
「アルキルスルフィニル」という用語には、１個の２価−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合している、炭素原子１個から１０個の直鎖アルキル基又は分岐アルキル基を含有する基が包含される。さらに好適であるのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルスルフィニル基である。
【００７５】
「アリールスルフィニル」という用語には、１個の２価−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合している１個のアリール基を含有する基が包含される。さらに好適であるのは、任意選択で置換されているフェニルスルフィニル基である。
【００７６】
「ハロアルキルスルフィニル」という用語には、１個の２価−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合している、炭素原子１個から１０個のハロアルキル基を含有する基が包含される。さらに好適であるのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルスルフィニル基である。
【００７７】
「アルキルアミノ」という用語は、１個のアルキル基によって置換されているアミノ基と、２個のアルキル基によって置換されているアミノ基とを意味し、それには、「Ｎ−アルキルアミノ」という用語と、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」という用語とが含まれる。より好適なアルキルアミノ基は、１個の窒素原子に結合している、炭素原子１個から６個のアルキル基１個又は２個を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好適であるのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。適当な「アルキルアミノ」は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。
【００７８】
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノなど、１個又は２個のアリール基によって置換されているアミノ基を意味する。「アリールアミノ」基は、さらに、基のアリール環部分で置換されていてもよい。
【００７９】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノなど、１個又は２個のヘテロアリール基によって置換されているアミノ基を意味する。「ヘテロアリールアミノ」基は、さらに、基のヘテロアリール環部分で置換されていてもよい。
【００８０】
「アラルキルアミノ」という用語は、１個又は２個のアラルキル基で置換されているアミノ基を意味する。より好適であるのは、Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基である。「アラルキルアミノ」基は、さらに、基のアリール環部分で置換されていてもよい。
【００８１】
「アルキルアミノアルキルアミノ」という用語は、１個又は２個のアルキルアミノ基で置換されているアルキルアミノ基を意味する。より好適であるのは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基である。
【００８２】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語には、アルキルアミノ基によって置換されているアルコキシ基が包含される。より好適なアルキルアミノアルコキシ基は、炭素原子が１個から約６個のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらに好適であるのは、炭素原子が１個から３個のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。適当なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなど、モノアルキル、又はジアルキルによって置換されているものである。
【００８３】
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」、及び「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ、」という用語は、それぞれ、１個のアミノ基が、１個のアラルキル基及び１個のアルキル基、又は１個のアリール基及び１個のアルキル基アミノによって置換されているアミノ基を意味する。
【００８４】
「アリールチオ」という用語には、１個の２価硫黄原子に結合している、炭素原子６個から１０個のアリール基が包含される。「アリールチオ」の一例は、フェニルチオである。
【００８５】
「アラルキルチオ」という用語には、１個の２価硫黄原子に結合している、上述のアラルキル基が包含される。より好適であるのは、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の一例は、ベンジルチオである。
【００８６】
「アリールオキシ」という用語には、１個の酸素原子に結合している、上記に定義されるように任意選択で置換されているアリール基が包含される。そのようなアリールオキシ基の例には、フェノキシが含まれる。
【００８７】
「アルアルコキシ」という用語には、１個の酸素原子を介して他の基に結合している含酸素アラルキル基が包含される。より好適なアルアルコキシ基は、上述の低級アルコキシ基に結合している、任意選択で置換されているフェニル基を有する「低級アルアルコキシ」基である。
【００８８】
「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語には、１個の酸素原子を介して他の基に結合している含酸素ヘテロシクリルアルキル基が包含される。より好適なヘテロシクリルアルコキシ基は、上述の低級アルコキシ基に結合している、任意選択で置換されているヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【００８９】
「ヘテロシクリルオキシアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｏｘｙａｌｋｙｌ）」という用語には、１個のエーテル酸素原子を介して１個のアルキル基に結合しているヘテロアリール基が包含される。より好適なヘテロシクリルオキシアルキル基は、１個の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基に結合した、任意選択で置換されているヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールオキシアルキル（ｌｏｗｅｒ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｏｘｙａｌｋｙｌ）」基である。
【００９０】
「シクロアルキル」という用語には、飽和炭素環基が含まれる。好適なシクロアルキル基はＣ３−Ｃ６環を含有する。より好適な化合物には、シクロペンチル、シクロプロピル、及びシクロヘキシルが含まれる。
【００９１】
「シクロアルケニル」という用語には、１つ以上の炭素環二重結合を有する炭素環基が含まれる。「シクロアルケニル」化合物、及び「シクロアルキルジエニル」化合物もこれに含まれる。好適なシクロアルケニル基はＣ３−Ｃ６環を含有する。より好適な化合物には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシニル、及びシクロヘプタジエニルが含まれる。
【００９２】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、限定的でなく（ｏｐｅｎ  ｅｎｄｅｄ）、示された構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を含むが、他の要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）も排除されないことを意味する。
【００９３】
「式Ｉ〜Ｖ」という句は、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、及びＶｂなどのすべての（ａｎｙ  ａｎｄ  ａｌｌ）「副化学式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａ）」を含む。
【００９４】
本発明は、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ５を選択的に阻害する化合物を含むことが好ましい。
【００９５】
また、本発明には、上述されている疾病を含む、細胞増殖又はアポトーシスを媒介した疾病状態の、急性的又は慢性的、治療用医薬の製造における、本発明化合物、又は本発明化合物の薬剤として許容される塩の使用も含まれる。また、本発明の化合物は、抗癌薬の製造にも有用である。また、本発明の化合物は、ＣＤＫ及び他のキナーゼの阻害を介して、諸障害を減弱又は予防する医薬の製造にも有用である。また、本発明の化合物は、神経障害の治療用医薬の製造にも有用である。
【００９６】
本発明は、少なくなくとも１つの薬学的に許容できる担体、アジュバンド又は希釈剤と伴に、治療法上有効な量の式Ｉ〜Ｖの化合物を含有する医薬組成物を含む。
【００９７】
また、本発明は、対象の、細胞増殖性障害、アポトーシス媒介性障害、癌、ＣＤＫ媒介性障害、又は神経障害を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜Ｖの化合物によって、そのような障害をもつか、又は起こしやすい対象を治療することを含む方法も含む。
【００９８】
併用
本発明の化合物は、単一の活性薬剤として投与することもできるが、それら化合物を、本発明の化合物又は他の薬剤の１つ又は複数と併用することもできる。併用投与する際、その治療薬を別々の成分として処方し、同時に投与してもよく、逐次に別々の時間に投与してもよい。或いは、その治療薬を単一の組成物として与えることもできる。
【００９９】
本発明の化合物、又は別の薬剤の使用を定義する際、「併用療法」（「ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ−ｔｈｅｒａｐｙ」）という句には、一療法において、複合薬としての薬剤効果が得られるように、各薬剤を逐次的に投与することが包含されることを意図しており、さらにまた、これら活性薬が固定比率で含まれる単一カプセル、又は複数の別々な各薬剤用カプセルによって、これらの薬剤が実質的に同時に併用投与されることが包含されることを意図している。
【０１００】
具体的には本発明の化合物は、異常増殖の治療における、放射線治療との併用投与、或いは細胞増殖阻害性薬剤、又は細胞毒性薬剤との併用投与など；或いは、神経障害の治療における、血栓溶解剤及び抗血液凝固剤、抗炎症薬、ＮＭＤＡ阻害剤、抗パーキンソン剤、並びに脂質過酸化阻害剤との併用投与など、当業者に公知の付加療法と併用して投与することができる。
【０１０１】
固定用量として処方される場合、そのような複合産物には、本発明の化合物が許容投与量の範囲内で含まれる。複合処方が不適当な場合には、式Ｉ〜Ｖの化合物を、公知の薬剤と逐次に投与すればよい。本発明は、投薬の順序に関して制限されるものではなく、本発明の化合物は、もう一方の薬剤の投与前に、同時に、又は後に投与することができる。
【０１０２】
現在、原発腫瘍の標準的治療法は、外科的切除に続く、放射線照射又は静脈注射による化学療法からなる。典型的な化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレータ、又は微小管毒からなる。使用される化学療法の用量は最大忍容のすぐ下であり、従って、用量制限毒性には、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、及び好中球減少などが含まれる。化学療法剤とＣＤＫ阻害剤などの細胞周期阻害剤とを併用することによって、通常、腫瘍増殖速度の減少、また任意に、腫瘍の退縮が導かれることが、生体内の動物モデルベースアッセイ、及び生体外の細胞ベースアッセイで行った実験により明らかになった。化学療法とＣＤＫ阻害剤とを併用することで、通常、治療係数が増大し、両方の薬剤に関して必要とされる量の低下がもたらされる。このことにより、最終的には、毒性の減少と、有効性の増加とがもたらされる。
【０１０３】
Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．，３，１４６７−１４７２（１９９７年）は、ＣＤＫ阻害剤であるフラボピリドールと、マイトマイシン−Ｃ（ＤＮＡアルキル化剤）との併用によって、胃癌細胞及び乳癌細胞における、アポトーシスの比率が増大することを実証した。また、Ｂｉｂｌｅら（Ｂｉｂｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５７，３３７５−３３８０（１９９７年））は、ヒト非小細胞肺癌細胞を用いた細胞ベースアッセイで試験したとき、フラボピリドールと、パクリタクセル、シタラビン、トポテカン、ドキソルビシン、及びエトポシド（すべて標準的な化学療法剤）との間に治療相乗作用があることを実証した。前臨床モデル（細胞培養）では、細胞周期阻害剤を化学療法剤の後で処方したとき、細胞周期阻害剤によって、細胞毒性薬剤の効果が増強されることが示唆された。化学療法剤は、正常細胞中で、特異的なＤＮＡ／有糸分裂ダメージのチェックポイントを誘導し、このダメージチェックポイントがＣＤＫ阻害剤との協同によって、細胞周期停止作用若しくは細胞分裂抑制作用を引き起こすであろう。対照的に腫瘍細胞は、化学療法剤及びＣＤＫ阻害剤が併用されるとき、欠陥をもつＤＮＡダメージチェックポイント、及び細胞周期チェックポイントを活性化しようと試みるため、アポトーシス、すなわち細胞死へと誘導されるだろう。加えて、臨床試験のためのＣＤＫ阻害剤の投薬計画には、患者の正常細胞が回復するのを可能にし、細胞毒性副作用の可能性が減少するように、休息期間が含まれるべきである。
【０１０４】
商業的使用、臨床評価、及び前臨床開発で使用可能な抗腫瘍薬が多数あり、これらの抗腫瘍薬は、併用薬剤化学療法による、異常増殖の治療用として選択されるであろう。そのような抗腫瘍薬は、いくつかの主要なカテゴリ、すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン性薬剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、及びその他の薬剤のカテゴリに分類される。
【０１０５】
本発明の化合物と併用できる抗腫瘍薬の第１ファミリーは、代謝拮抗剤型／チミジル酸シンターゼ阻害剤抗腫瘍薬からなる。適当な代謝拮抗剤抗腫瘍薬は、下記の抗腫瘍薬からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。そのような抗腫瘍薬には、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンサス葉酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナール・ナトリウム、カルモフール、チバガイギー社ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンリン酸ステアリン酸塩、シタラビン結合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、リリー社ＤＡＴＨＦ、メレルダウ社（Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ）ＤＤＦＣ、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ディドックス（ｄｉｄｏｘ）、吉富薬品ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウエルカムＥＨＮＡ、メルク社（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）ＥＸ−０１５、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロクシウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピル・ピロリジン、リリー社ＬＹ−１８８０１１、リリー社ＬＹ−２６４６１８、メソベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、ウエルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー・ランバート社ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン、旭化成ＰＬ−ＡＣ、武田薬品工業ＴＡＣ７８８、チオグアニン、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、エルバモント社（Ｅｒｂａｍｏｎｔ）ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤、大鵬薬品ＵＦＴ、及びユリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）がある。
【０１０６】
本発明の化合物と併用できる抗腫瘍薬の第２のファミリーは、アルキル化型抗腫瘍薬からなる。適当なアルキル化型抗腫瘍薬は、下記の抗腫瘍薬からなる群から選択できるが、これらに限定されるものではない。そのような抗腫瘍薬には、塩野義製薬２５４−Ｓ、アルドホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ）、ベーリンガーマンハイム社ＢＢＲ−２２０７、ベストラウラシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、湧永製薬ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン−１３９（Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９）、キノイン−１５３（Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３）、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカンサイアナミド社ＣＬ−２８６５５８、サノフィ社ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、デグサ社（Ｄｅｇｕｓｓａ）Ｄ−１９−３８４、住友製薬ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ジプラチナムサイトスタティック（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、エルバ社（Ｅｒｂａ）ジスタマイシン誘導体、中外製薬ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎｅ）、エルバモント社ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、ユニメド社（Ｕｎｉｍｅｄ）Ｇ−６−Ｍ、キノイン社（Ｃｈｉｎｏｉｎ）ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イホスファミド、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、アップジョン社（Ｕｐｊｏｈｎ）ＰＣＮＵ、プレドニマスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクライン社ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロマイド、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン、及びトリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）がある。
【０１０７】
本発明の化合物と併用できる抗腫瘍薬の第３のファミリーは、抗生物質型腫瘍薬からなる。適当な抗生物質型抗腫瘍薬は、下記の抗腫瘍薬からなる群から選択できるが、これらに限定されるものではない。そのような抗腫瘍薬には、大鵬薬品４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、エルバモント社ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシンＡ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、ブリストルマイヤーズ社ＢＬ−６８５９、ブリストルマイヤーズ社ＢＭＹ−２５０６７、ブリストルマイヤーズ社ＢＭＹ−２５５５１、ブリストルマイヤーズ社ＢＭＹ−２６６０５、ブリストルマイヤーズ社ＢＭＹ−２７５５７、ブリストルマイヤーズ社ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬薬品Ｃ−１０２７、カリケミシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチリノマイシン（ｄａｃｔｉｒｉｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン、協和醗酵ＤＣ−１０２、協和醗酵ＤＣ−７９、協和醗酵ＤＣ−８８Ａ、協和醗酵ＤＣ８９−Ａ１、協和醗酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ  Ｂ）、塩野義製薬ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン・フィブリノーゲン、エルサミシンＡ（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ−Ａ）、エピルビシン、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａｌｂ、エルバモント社ＦＣＥ−２１９５４、藤沢薬品ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢薬品ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチンＡ（ｇｒｅｇａｔｉｎ−Ａ）、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン類（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン、ケサリルホジン類（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和醗酵ＫＭ−５５３９、麒麟麦酒ＫＲＮ−８６０２、協和醗酵ＫＴ−５４３２、協和醗酵ＫＴ−５５９４、協和醗酵ＫＴ−６１４９、アメリカンサイアナミッド社ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクライン社Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナル社（ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）ＮＳＣ−３５７７０４、オキザリジン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキザウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダニシンＡ（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ  Ａ）、東菱薬品ＲＡ−Ｉ、ラパミシン、リゾキシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シベンミシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、住友製薬ＳＭ−５８８７、雪印乳業ＳＮ−７０６、雪印乳業ＳＮ−０７、ソランジシンＡ（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ−Ａ）、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ  Ｂ）、大鵬薬品４１８１−２、タリソマイシン、武田薬品工業ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、スラザイン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリンＡ（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ  Ａ）、アップジョン社Ｕ−７３９７５、協和醗酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢薬品ＷＦ−３４０５、吉富薬品Ｙ−２５０２４、及びゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）がある。
【０１０８】
本発明の化合物と併用できる抗腫瘍薬の第４ファミリーは、その他のファミリーの抗腫瘍薬からなり、限定されるものではないが、下記の抗腫瘍薬からなる群から選択されるチューブリン相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びホルモン性薬剤を含んでいる。そのような抗腫瘍薬には、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、バイオテック社（Ｂｉｏｔｅｃ）ＡＤ−５、杏林製薬ＡＨＣ−５２、アルストニン、アマノフフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アンフェチニール（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン、アンジオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、ヘンケル社（Ｈｅｎｋｅｌ）ＡＰＤ、アフィジコリングリシナート、アスパラギナーゼ、アバロール（Ａｖａｒｏｌ）、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ）、イプセン・ボーファ社（Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ）ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストルマイヤーズ社ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ社ボロン１０（ｂｏｒｏｎ−１０）、ブロモホスファミド、ウエルカムＢＷ−５０２、ウエルカムＢＷ−７７３、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、塩酸カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、味の素ＣＤＡＦ、クロロスルファキノクサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、ケメックス社（Ｃｈｅｍｅｘ）ＣＨＸ−２０５３、ケメックス社ＣＨＸ−１００、ワーナー・ランバート社ＣＩ−９２１、ワーナー・ランバート社ＣＩ−９３７、ワーナー・ランバート社ＣＩ−９４１、ワーナー・ランバート社ＣＩ−９５８、クランフェヌル（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン（ｃｌａｖｉｒｉｄｅｎｏｎｅ）、ＩＣＮ社コンパウンド１２５９（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １２５９）、ＩＣＮ社コンパウンド４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラダーム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、メルツ社（Ｍｅｒｚ）Ｄ−６０９、マレイン酸ＤＡＢＩＳ（ＤＡＢＩＳ  ｍａｌｅａｔｅ）、デカルバジン、デテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ダイデムニンＢ、ジヘマトポルフィリンエーテル（ｄｉｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  ｅｔｈｅｒ）、ジヒドロレンペロン、ダイナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン、東洋ファルマー社ＤＭ−３４１、東洋ファルマー社ＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタクセル、エリプラビン（ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、ツムラ社ＥＰＭＴＣ、エポチロン類、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、ヘンレチノイド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、藤沢薬品ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａ���ａｐｈｎｉｎ）、中外製薬ＧＬＡ−４３、グラクソ社（Ｇｌａｘｏ）ＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘクサデシルホスフォコリン（ｈｅｘａｄｅｃｙｌｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ社ＩＣＲＦ−１８７、イルモフェシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚製薬ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ社  Ｋ−４７７、大塚製薬Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ社（ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ）ＫＩ−８１１０、アメリカンサイアナミッド社Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、ルンドベック社（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）Ｌｕ−２３−１１２、リリー社ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（米国）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、メレルダウ社ＭＤＬ−２７０４８、メドコ社（Ｍｅｄｃｏ）ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン誘導体（ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、メチルアニリノアクリジン、モレキュラージェネティクス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナファイド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキドン（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ）、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチナイド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−レチノイルアミノ酸類、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファトゾーム（ｎａｆａｚａｔｒｏｍ）、大正薬品ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサング（Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ）、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、小野薬品ＯＮＯ−１１２、オクイザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、アクゾ社（Ａｋｚｏ）Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタクセル、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、ワーナー・ランバート社ＰＤ−１１１７０７、ワーナー・ランバート社ＰＤ−１１５９３４、ワーナー・ランバート社ＰＤ−１３１１４１、ピエールファーブル社ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ社ペプチドＤ、ピロクサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン（ｐｏｌｙｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌ社ポルフィリン、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｎ）プロテアーゼネキシンＩ、東菱薬品ＲＡ−７００、ラゾクサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチンＰ（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ−Ｐ）、リテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチノイン酸、ローヌプーラン社（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）ＲＰ−４９５３２、ローヌプーラン社ＲＰ−５６９７６、スミスクライン社ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友製薬ＳＭ−１０８、クラレ社（Ｋｕｒａｒａｙ）ＳＭＡＮＣＳ、シーファーム社（Ｓｅ���Ｐｈａｒｍ）ＳＰ−１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド社（Ｕｎｉｍｅｄ）、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スティポルジオン（Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ）、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山化学工業Ｔ−５０６、富山化学工業Ｔ−６８０、タキソール、帝人ファーマＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、イーストマンコダック社（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ）ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン、帝人ファーマＴＴ−８２、協和醗酵ＵＣＮ−０１、協和醗酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、イーストマンコダック社ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラマイド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビ、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィタノリド類、及び山之内製薬ＹＭ−５３４がある。
【０１０９】
また、本化合物は、下記のような他の抗腫瘍薬との併用療法に用いることもできる。そのような抗腫瘍薬には、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（ノベロス社（Ｎｏｖｅｌｏｓ））、ベクサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルタミド、ブロクソリジン（ｂｒｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、カペシタビン、セレコキシブ、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダシリツマブ、デニロイキンジフチトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デスロレイン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクサラゾクサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ジラゼップ、ドセタクセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴ  ジクロフェナク（ＨＩＴ  ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロールニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンβ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール、フィルグラスチン、ファイナステライド、リン酸フルダラビン、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組合せ、グライコパイン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘップタプラチン、ヒト絨毛性生殖腺刺激ホルモン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然のインターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然のインターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然のインターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、イリノテカン、イルソグラジン、ランレチノイド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ＬＣ  ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナン硫酸、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リユープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、ロバプラチン、ロニダマイン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、ロバスタチン、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチ���、ミスマッチした二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトキサントロン、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０、オクトレオチド、オープレルベカイン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタクセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム（ｐｅｎｔｏｓａｎ  ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸せん細胞ポリクロナール抗体、ポリエチレングリコール、インターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、レニウムＲｅ１８６エチドロネート（ｒｈｅｎｉｕｍ  Ｒｅ  １８６  ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３  Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タゾネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タザロテン、テガフール、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｉｄｅ）、サリドマイド、サイマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、甲状せん刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トランスズマブ、トレオサルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、天然腫瘍壊死因子アルファ、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ベルテポルフィン、ビノレルビ、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、又はゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（エテルナ社（Ａｅｔｅｒｎａ））、アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（ジェンタ社（Ｇｅｎｔａ））、ＡＰＣ８０１５（デンドレオン社（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ））、セツキシマブ、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デクサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、ＥＬ  ５３２（エラン社（Ｅｌａｎ））、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ社）、エニルウラシル、エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、ヘンレチノイド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチンＳＤ０１（アムジェン社（Ａｍｇｅｎ））、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（バイカル社（Ｖｉｃａｌ））、か粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロモスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、ＩＭ８６２（サイトラン社（Ｃｙｔｒａｎ））、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ２００（ミルクハウス社（Ｍｉｌｋｈａｕｓ））、レリディスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＣＡ１２５ＭＡｂ（バイオミラ社（Ｂｉｏｍｉｒａ））、癌ＭＡｂ（ｃａｎｃｅｒ  ＭＡｂ）（日本薬品開発）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（メダレックス社（Ｍｅｄａｒｅｘ））、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣテクノロジー社（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（トリレックス社（Ｔｒｉｌｅｘ））、ＬＹＭ−１ヨウ素１３１ＭＡｂ（テクニクローン社（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ））、多型上皮ムシニトトリウム９０ＭＡｂ（ｍｕｃｉｎｙｔｔｒｉｕｍ  ９０  ＭＡｂ）（アンチソーマ社（Ａｎｔｉｓｏｍａ））、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテクサフィンゴドリウム（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）、ＭＸ６（ガラデラマ社（Ｇａｌｄｅｒｍａ））、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレクスド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（シャイア社（Ｓｈｉｒｅ））、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルフォジックアシッド（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲファーマ社（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ））、ＳＵ５４１６（スゲン社（ＳＵＧＥＮ））、ＴＡ０７７（田辺製薬）、テトラチオモリブデン酸塩、サリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポイエチン、チンエチルチオパプリン（ｔｉｎ  ｅｔｈｙｌ  ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、ティラパサミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、癌ワクチン（バイオミラ社）、黒色腫ワクチン（ニューヨーク大学（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））、黒色腫ワクチン（スローンケタリング研究所（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））、黒色腫癌溶解物ワクチン（ｍｅｌａｎｏｍａ  ｏｎｃｏｌｙｓａｔｅ  ｖａｃｃｉｎｅ）（ニューヨーク医科大学（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ））、ウイルス性黒色腫細胞溶解ワクチン（ロイヤルニューキャッスル病院（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ））、及びバルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）がある。
【０１１０】
また、本発明の化合物は、ＫＤＲ阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＡＳＡＩＤ、ＳＯＤ模倣体、及びαｖβ３阻害剤などの、他の抗腫瘍薬との併用療法に用いることができる。
【０１１１】
また、本発明の化合物は、例えば、ｔＰＡを含む血栓溶解薬剤及び抗凝血物質薬剤、ウロキナーゼ及び血小板凝集阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＩＬ１ｒａ、ＮＭＤＡ阻害剤、カルビドパ及びレボドパを含む抗パーキンソン薬剤、並びに、脂質過酸化阻害剤などの他の神経学的治療との併用療法にも用いることができる。
【０１１２】
本発明は、式Ｉ〜Ｖの化合物を調製するための方法を含む。
【０１１３】
本発明の化合物は、一般に、１個又は複数の不斉炭素原子を有するため、光学異性体の形状、またラセミ混合物又は非ラセミ混合物の形状で存在することが可能である。そのような光学異性体は、従来の方法に従って、例えば、ジアステレオマー塩の形成によって、或いは光学的に活性な酸又は塩基で処理することによって、ラセミ混合物を分割することで得られる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファスルホン酸であり、その後、結晶化によってジアステレオマー混合物を分離し、続いて、これらの塩から光学的活性な塩基を遊離する。光学異性体を分離するための異なった方法には、光学異性体の分離を最大にするのに最適であるように選ばれたキラルクロマトグラフィーカラムを使用することを含む。さらに、別の使用可能な方法としては、本発明の化合物を、活性型の光学的に純粋な酸、又は光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる共有結合ジアステレオマー分子の合成を含む。合成されたジアステレオマーを、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、又は昇華などの従来の方法によって分離し、その後、加水分解することによって、鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。光学的に活性な本発明の化合物は、光学的に活性な出発物質を用いることによって、同様に得られる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、又は塩の形状であってもよい。
【０１１４】
本発明の化合物は、一般に、互変異性型を持つことができ、これらの互変異性型は式Ｉ〜Ｖの化合物のファミリーに含まれる。
【０１１５】
また、式Ｉ〜Ｖの化合物のファミリーには、それら化合物の薬剤として許容される塩も含まれる。「薬剤として許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を生成するのに通常使用される塩と、遊離酸又は遊離塩基の添加塩を生成するのに通常使用される塩とを包含する。それらの塩は薬剤として許容されるものであれば、塩の性質は重要ではない。式Ｉ〜Ｖの化合物の適当で薬剤として許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及び燐酸がある。適当な有機酸は、脂肪族酸、脂環式酸、芳香族酸、アリール脂肪族系酸、複素環式酸、カルボン酸、及びスルホンクラスの有機酸があり、それらの例には、ギ酸、酢酸、アジビン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルミ酸（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ペクチン酸、ペルオキソ硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバルプロピオン酸（ｐｉｖａｌｉｃ  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸などの酸から選択することができる。式Ｉ〜Ｖの化合物の適当で薬剤として許容される塩基添加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛で形成された塩などの金属塩、又は、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの、一級アミン、二級アミン、三級アミン、及び、環式アミンを含む置換アミンが含まれる。これらの塩すべては、対応する本発明の化合物から、従来の手段によって、例えば、適当な酸又は塩基を式Ｉ〜Ｖの化合物と反応させることによって、調製することができる。
【０１１６】
また、塩基性の含窒素基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；ベンジル臭化物及びフェネチル臭化物などのアラルキルハロゲン化物；並びに他の薬剤などで四級化することができる。それによって、水溶性又は油溶性、すなわち分散性の産物が得られる。
【０１１７】
薬剤として許容される酸付加塩を生成するのに使用できる塩の例には、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、及びＨ３ＰＯ４などの無機酸、並びに、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸が含まれる。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、又はマグネシウムなどの、アルカリ金属又はアルカリ土金属との塩、或いは有機塩基との塩が含まれる。
【０１１８】
薬剤として許容される塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、６６、１（１９７７年）に見いだすことができる。
【０１１９】
一般的合成手順
本発明の化合物は、以下のスキームｌ〜６の操作手順に従って、合成することができる。その際、置換基は、さらなる言及がある場合を除いて、上記で定義された通りである。
（スキーム１）
【化２０】
2005533039.tif 000022
【０１２０】
置換二環式尿素８、１５、及び１８は、スキーム１に示された方法によって合成することができる。ルートＡに従い、ニトロアリール化合物１（式中、Ｌは例えば、ハロ、ＯＴなどの脱離基）などで処理することによって、カルボキシアミド２をＮ−アルキル化することができる。そのような処理は、例えば、室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高い温度、より好ましくは約８０℃において、乾燥した適当な不活性溶媒中、好ましくはＤＭＦ中で、塩基、好ましくはＮａＨの存在下に行うことができる。ほぼ室温において、乾燥した適当な不活性溶媒中、好ましくはＴＨＦ中で、モルホリンなどの求核試薬の存在下に、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄを用いることなどによって、３からプロプ−２−エニルギ酸基を取り除く。ニトロ基の還元は、ＥｔＯＨなどの水性プロトン溶媒中で、ＮＨ４Ｃｌの存在下に、鉄粉末と反応させることなどによって行われ、それによりアミン４が得られる。アミン４は、ほぼ室温において、乾燥した適当な不活性溶媒中、好ましくはＤＭＦ中で、ＣＤＩ、及び塩基、好ましくはＮａＨで処理することなどによって、二環式尿素８に変換することができる。
【０１２１】
置換二環式尿素、又は置換二環式チオ尿素８は、トリフラート６を、温熱条件（好ましくはジオキサン中での還流）下においてベンジルアミン５と結合させることから始まるルートＢによっても調製することができる。逐次的な尿素形成又はチオ尿素形成、エステル加水分解、及び脱炭酸によって、化学式８の化合物が得られる。
【０１２２】
或いは、アリールアミン５の尿素形成又はチオ尿素形成、及びそれに続く２−ブロモアセチルブロミドによるアシル化で、アセチルブロミド誘導体１０を得て、それを適当なチオアミド１１と反応させることで、置換二環式尿素、又は置換二環式チオ尿素８が得られる（ルートＣ）。
【０１２３】
置換二環式尿素又は置換二環式チオ尿素１５は、室温より高い温度、好ましくは約４０℃において、５０％水性ＭｅＯＨなどの水性溶媒中で、αケト臭化物（α−ｋｅｔｏｂｒｏｍｉｄｅ）１３と縮合させ、続いて、室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高い温度、より好ましくは、ほぼ還流温度において、ＥｔＯＨなどの水性プロトン溶媒中で、鉄粉末及びＮＨ４Ｃｌの存在下に還元することなどによって、チオ尿素１２から調製することができる。チアゾール１４の尿素形成は、室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高い温度、より好ましくは、ほぼ還流温度において、ＴＨＦなどの無水溶媒中で、４−ニトロフェニルクロロギ酸エステル（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）、及び塩基（好ましくはＴＥＡ）で処理することによって、好ましくは、ほぼ室温において、ＤＭＦなどの乾燥した適当な不活性溶媒中で、ＣＤＩ又はチオカルボシルジイミダゾール、及び、ＮａＨなどの塩基で処理することによって行われ、それにより、置換二環式尿素、又は置換二環式チオ尿素１５が得られる（ルートＤ）。
【０１２４】
置換二環式尿素、又は置換二環式チオ尿素１８は、室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高い温度、より好ましくは約６０℃において、ＴＨＦなどの無水溶媒中で、化学式１６（式中、ＬはＣＣｌ３、又はＣｌ）により処理し、続いて尿素形成又はチオ尿素形成を行うことで、アリールアミン５から調製することができる（ルートＥ）。
（スキーム２）
【化２１】
2005533039.tif 000023
【０１２５】
置換二環式尿素２２は、スキーム２に示された方法によって合成することができる。カルバミン酸１９は、室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高い温度、より好ましくは約８０℃において、乾燥した適当な不活性溶媒（好ましくはＤＭＦ）中で、塩基（好ましくはＮａＨ）の存在下に、ニトロアリール１（式中、Ｌは例えば、ハロ、ＯＴなどの脱離基）で処理することによって、Ｎ−アルキル化することができる。プロプ−２−エニルギ酸基は、ほぼ室温において、乾燥した適当な不活性溶媒（好ましくはＴＨＦ）中で、モルホリンなどの求核試薬の存在下に、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄを用いることなどによって、２０から取り除かれる。ニトロ基の還元は、室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高い温度、より好ましくは約８０℃において、７０％水性ＥｔＯＨなどの水性溶媒中で、ＮＨ４Ｃｌの存在下に、鉄粉末と反応させることなどによって行われ、それによりアミン２１が得られる。アミン２１は、ほぼ室温において、乾燥した適当な不活性溶媒（好ましくはＤＭＦ）中で、ＣＤＩ又はチオカルボシルジイミダゾール、及び塩基（好ましくはＮａＨ）で処理することなどによって、二環式尿素又は二環式チオ尿素２２に変換することができる。
（スキーム３）
【化２２】
2005533039.tif 000024
【０１２６】
カルバミン酸２、及び１９は、スキーム３に示された方法によって合成することができる。対応する酸２３を、室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高い温度、より好ましくは約８０℃において、トルエンなどの無水溶媒中で、ＴＥＡなどの塩基の存在下に、ＤＰＰＡで処理し、それに続きアリルアルコールを導入することで、カルバミン酸２及び１９が得られる。
（スキーム４）
【化２３】
2005533039.tif 000025
【０１２７】
アリールアミン５及びチオ尿素１２は、スキーム４に示す方法によって合成することができる。対応するニトリル２４を、室温より低い温度で、好ましくは約０℃において、ＴＨＦなどの無水溶媒中で、ボランなどによって、還元すると、アリールメチルアミン２５が得られる。アリールメチルアミン２５は、室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高い温度、より好ましくは約８０℃において、７０％水性ＥｔＯＨなどの水性溶媒中で、ＮＨ４Ｃｌの存在下に、金属触媒還元（好ましくは鉄粉末）によって、還元することができ、それによりアリールアミン５が得られる。アミン２５は、室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高い温度、より好ましくは約６０℃において、イソチオシアン酸ベンゾイルなどで処理し、続いてＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、加水分解することによって、チオ尿素１２に変換することもできる。
（スキーム５）
【化２４】
2005533039.tif 000026
【０１２８】
トリフラート６は、スキーム５に示す方法によって調製することができる。室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高い温度、より好ましくは約８０℃において、ＥｔＯＨなどの極性プロトン溶媒中で、ブロモマロン酸ジエチル２７を適当なチオアミド１１と縮合させることによって、チアゾール２８が得られる。チアゾール２８を、約０℃より高い温度、好ましくは室温において、ＣＨ２Ｃ１２などの無水溶媒中で、ピリジンなどの塩基の存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することによって、トリフラート６を得ることができる。
（スキーム６）
【化２５】
2005533039.tif 000027
【０１２９】
５−クロロチアジアゾール１６は、ＨＣｌ及び氷ＨＯＡｃの存在下に、ＮａＮＯ２及び銅ターニングで処理することなどによって、対応するアミン２９から調製することができる（欧州特許第０６４１７９７号、Ａ１、１９９５年）。
【０１３０】
出発物質の調製において、例えば、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、又はメルカプト基など、反応に参加しない既存の官能基は、必要な場合、保護するべきである。そのような保護基は、ペプチド化合物、セファロスポリン、ペニシリン、核酸誘導体、又は糖類の合成において、通常用いられるもの、又はそれらに類似のものである。好適な保護基、それらの導入、及びそれらの除去に関しては、上述されているか、又は実施例に記載されている。
【０１３１】
保護基は、既に前駆体に存在していてもよく、問題の官能基を、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、及び類似の反応などの、望ましくない二次反応から保護するべきである。保護基の特性には、それらが容易に除去されるものであること、すなわち、望ましくない二次反応なしで、通常、加溶媒分解、還元、光分解、又は酵素活性によって、例えば、生理的条件に類似の条件下で、除去されること、及び、それらが最終産物中に存在しないことがある。どの保護基が上述の反応、及び以下の反応に適当であるかは、当業者にとって既知であるか、又は容易に決定できることである。
【０１３２】
そのような保護基によるそれら官能基の保護、保護基それ自体、及び、それらの除去反応に関しては、例えば、下記のような標準的参考文献に記載されている。そのような標準的参考文献には、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、プレナム・プレス社（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）、ロンドン及びニューヨーク１９７３年；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ワイリー社（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク１９８１年；「ペプチド（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」、第３巻、（編集者：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）、アカデミックプレス社、ロンドン及びニューヨーク１９８１年；「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」、Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，第４版、第１５／１巻、ゲオルク・チーメ・フェルラーク社（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ）、シュツットガルト１９７４年；Ｈ．Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ、及びＨ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ、「アミノ酸、ペプチド、タンパク質（Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ、Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」、ゲオルク・チーメ・フェルラーク社、ワインハイム、ディアフィールドビーチ、及びバーゼル１９８２年；並びに、Ｊｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ、「炭水化物の化学的性質：単糖及び誘導体Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ」、ゲオルク・チーメ・フェルラーク社、シュツットガルト１９７４年がある。
【０１３３】
所望により実行される追加ステップ段階においては、反応に参加するべきでない官能基は、保護のない形態で存在していてもよく、又は、例えば、上述した保護基の１つ又は複数によって保護されていてもよい。その後、保護基は、以前に記載された方法の１つに従って、完全に又は部分的に除去される。
【０１３４】
ある特定の場合、典型的には、水素化プロセスにおいて、立体選択的反応を行うことが可能であり、それによって、例えば、個々の異性体をより簡単に回収することが可能となる。
【０１３５】
問題の反応に適当な溶媒は、このプロセスの記載において別段の記述がない限り、例えば、水、エステル（典型的には低級アルキル−低級アルカン酸エステル、例えばＥｔＯＡｃ）、エーテル（典型的には脂肪族エーテル、例えばＥｔ２Ｏ、又は環状エーテル、例えばＴＨＦ）、液体芳香族炭化水素（典型的にはベンゼン又はトルエン）、アルコール（典型的にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、又はｉＰｒＯＨ）、ニトリル（典型的にはＣＨ３ＣＮ）、ハロゲン化炭化水素（典型的にはＣＨ２Ｃ２）、酸アミド（典型的にはＤＭＦ）、塩基（典型的には複素環窒素塩基、例えばピリジン）、カルボン酸（典型的には低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸）、カルボン酸無水物（典型的には低級アルキル酸無水物、例えばＡｃ２Ｏ）、環状炭化水素、直鎖状炭化水素、又は分岐炭化水素（典型的にはシクロヘキサン、ヘキサン、又はイソペンタン）、或いは、これら溶媒の混合物、例えば水溶液から選択することが可能である。
【０１３６】
本発明は、任意の段階で一時的な産物として入手可能な化合物から開始し、欠けているステップを実行する形態、或いは、任意の段階で本方法を中断する形態、或いは、そのような反応条件下に出発物質を生成する形態、或いは、前記出発物質が反応誘導体又は塩の形態で用いられるか、或いは、本発明による方法によって入手可能な化合物を生成し、前記化合物をその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）加工する形態の本発明の方法にも関する。好適な実施形態では、上述されている好適な化合物を導出するような出発物質から本方法が開始される。
【０１３７】
式Ｉ〜Ｖの化合物は、それらの塩も含めて、水和物の形態においても入手可能であり、またそれらの結晶は、例えば、結晶化に用いられた溶媒を含む（溶媒和化合物として存在する）こともできる。
【０１３８】
新規の出発物質及び／又は中間体、並びにそれらを調製する方法も、同様に本発明の対象である。好適な実施形態では、好適な化合物の取得が可能となるような出発物質を用い、かつそのような反応条件を選択する。
【０１３９】
本発明の出発物質は、公知であるか、市販されているか、或いは当技術分野で公知の方法又はその類似法によって合成可能である。
【０１４０】
それら以外のすべての出発物質は、公知であるか、公知の方法に従って調製可能であるか、又は、市販されており、特に、上述の方法、又は実施例に示されるような方法を用いることで調製可能である。
【０１４１】
本発明の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含むことができ、従ってラセミ体及びラセミ混合物、スケルミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、単一光学異性体、個別のジアステレオマー、並びにジアステレオマー混合物として得られる。これらの化合物のそのようなすべての異性体型が本発明に明らかに含まれる。
【０１４２】
本発明の化合物を、例えば、以下に例示されるように、複数の互変異性体型で表すこともできる。
【化２６】
2005533039.tif 000028
【０１４３】
本発明には、本明細書に記載された化合物のすべての互変異性型が明らかに含まれる。
【０１４４】
また、本発明化合物は、シス型又はトランス型、或いは、Ｅ型又はＺ型の二重結合異性体型で得られることもある。本発明には、そのような化合物のそのようなすべての異性体型が明らかに含まれる。本発明には、本明細書に記載された化合物のすべての結晶形態が明らかに含まれる。
【０１４５】
環部分（例えば、フェニル、チアゾリルなど）の置換基は、特定の原子に結合させることができ、それによって、その特定原子に置換基を固定することが意図される。又は、そのような置換基が特定の原子に結合しないようにしてもよく、この場合には、Ｈ（水素）以外の原子によって既に置換されていない使用可能な原子なら、どの原子に置換基が結合してもよい。
【０１４６】
本発明の化合物は、別の環系に結合した複素環系を含んでいてもよい。そのような複素環系は、その環系中にある炭素原子を介して結合しても、又はヘテロ原子を介して結合してもよい。
【０１４７】
本明細書において図示されたどの化学式の化合物でも、本明細書において図示された方法のいずれかに従って合成することができる。本明細書に図示された方法において、各ステップは、その順を変更して行うことができ、さらに、必要に応じて追加される保護／脱保護のステップを先行、又は後続させることができる。さらに、方法には、適切な反応条件の使用を含めることができる。そのような反応条件には、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）、触媒、及びそれらの塩形態などの追加試薬、並びに不活性溶媒が含まれる。中間体は、単離することもできるし、或いは精製なしに又は精製して、ｉｎ  ｓｉｔｕで継続することもできる。精製の方法は、当技術分野で公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相、及び気相）、抽出、蒸留、摩砕、逆相ＨＰＬＣなどが含まれる。温度、処理時間、圧力、及びガス充填（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ）（不活性ガス、雰囲気）などの反応条件は当技術分野で公知であり、各反応に関して適宜調整してよい。さらに、これらの化合物は代謝によって生成可能である。
【０１４８】
当業者なら理解することができるように、上記の合成スキームは、本出願に記載され、かつ特許請求されている化合物を合成しうる、すべての手段に関する網羅的リストの包含を意図したものではない。その他の方法は、当業者にとって自明のものであろう。さらに、上述された様々な合成ステップは、所望の化合物を得るために、交互した配列、又は順序で行ってもよい。本明細書に記載される阻害剤化合物の合成において有用な、合成化学変換方法論、及び保護基方法論（保護及び脱保護）は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、有機変換総論（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨ出版社（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）（１９８９年）；Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ、及びＰ．Ｗｕｔｓ，有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ジョンワイリーアンドソンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）（１９９９年）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ，及びＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，有機合成のためのフィーザー及びフィーザー試薬（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジョンワイリーアンドソンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）（１９９４年）；及び、Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、有機合成用試薬の百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジョンワイリーアンドソンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）（１９９５年）；Ｐ．Ｌｏｐｅｚら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２、１８６（１９９８年）；Ａ．Ｍｉｋｈａｌｅｖら、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ  Ｓｏｅｄｉｎ、５、６９７（１９９７年）；Ｍ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１１、１３６２（１９９５年）；Ｐ．Ｄｅｓｏｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、３９、１９７（１９９６年）；Ｇ．Ｔｉｍａｒｉら、Ｓｙｎｌｅｔｔ、９、１０６７（１９９７年）；Ｙ．Ｔａｇａｗａら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ、３４、１６７７（１９９７）；Ａ．Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．５０、３２６（１９９５）；
並びに、Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、及びＡ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，複素環化学のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２版（２００１年）などに記載されている方法論を含む。
【０１４９】
本発明の化合物は、適切な官能基を追加することによって修飾し、選択的な生物学的性質を促進することができる。そのような修飾は、当技術分野で公知であり、所与の生体部分（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過性を増大する修飾と、経口使用性を増大する修飾と、溶解性を増大して注射による投与を可能にする修飾と、新陳代謝を変化させる修飾と、排泄率を変化させる修飾とを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５０】
以下の実施例には、式Ｉ〜Ｖの化合物を調製する方法の詳細な記載が含まれている。これらの詳細な記載は、本発明の範囲内にあるものであり、かつ本発明の一部をなす上記一般的合成手順を例示する役割をもつ。これらの詳細な記載は、例示のみを目的として提示されており、本発明の範囲の限定を意図したものではない。別段の指示がない限り、すべての部は重量部であり、温度は摂氏温度である。すべての化合物は、それらが帰属する構造と一致したＮＭＲスペクトルを示した。
【０１５１】
以下の略語が使用されている。
ＡｃＯＨ−    酢酸
Ａｃ２Ｏ−    無水酢酸
ＣＨ３ＣＮ−    アセトニトリル
ＡＴＰ−    アデノシン三リン酸
ＮＨ３−    アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ−    塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ−    水酸化アンモニウム
ＡＩＢＮ−    ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−    １，１’−ビス（ジフェニルホスホリン）フェロセン塩化パラジウム
ＢＨ３−    ボラン
ＢＳＡ−    ウシ血清アルブミン
ＣＣｌ４−    四塩化炭素
ＣＤＩ−    １，１’−カルボニル−ジイミダゾール
ＣＨＣｌ３−    クロロホルム
ｄ−    日
ＣＨ２Ｃｌ２−    ジクロロメタン
Ｅｔ２０−    ジエチルエーテル
ＤＥＡ、Ｅｔ２ＮＨ−    ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ−    ジイソブチルアルミニウム水素化物
ＤＩＥＡ−    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ−    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＡＰ−    ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＰＰＡ−    ジフェニルホスホリルアジ化合物
ＥＤＣＩ−    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＭＦ−    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−    ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ−    ジチオスレイトール
ＥｔＯＨ−    エタノール
ＥｔＯＡｃ−    酢酸エチル
ＥＧＴＡ−    エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＥＤＴＡ−    エチレンジアミン四酢酸
ｇ−    グラム
ｈ−    時間
ＨＣｌ−    塩酸
Ｈ２−    水素
Ｈ２Ｓ−    硫化水素
ＨＯＢｔ−    ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＥＰＥＳ−    ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペルジンエタンスルホン酸
Ｆｅ−    鉄
ｉＰｒＯＨ−    イソプロパノール
ＩＰＥＡ−    イソプロピルエチレンアミン
ＬｉＢＨ４−    水素化ホウ素リチウム
ＬＤＡ−    リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ−    水酸化リチウム
ＬＨＭＤＳ−    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｇＳ０４−    硫酸マグネシウム
ＭｇＣｌ２−    塩化マグネシウム
ＭｎＣｌ２−    塩化マンガン
ＭｎＯ２−    酸化マンガン
ＭｅＯＨ−    メタノール
ｍｇ−    ミリグラム
ｍｌ−    ミリリットル
ｍｉｎ−    分間
ＮＢＳ−    Ｎ−ブロモスクシニミド
Ｎ２−    窒素
Ｐｄ／Ｃ−    炭素上のパラジウム
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４−    パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン
Ｈ３ＰＯ４−    リン酸
Ｐ２Ｏ５−    五酸化リン
ＰＢｒ３−    三臭化リン
Ｋ２ＣＯ３−    炭酸カリウム
ＫＳＣＮ−    チオシアン化カリウム
ＲＴ−    室温
ＮａＮ３−    アジ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−    硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３−    重炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３−    ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＣｌ−    塩化ナトリウム
ＮａＨ−    水素化ナトリウム
ＮａＩ−    ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−    硫酸ナトリウム
ＳＯＶ−    オルトバナジン酸ナトリウム
Ｈ２ＳＯ４−    硫酸
ＴＢＳ−Ｃｌ−    塩化ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＡＦ−    フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＨＦ−    テトラヒドロフラン
ＴＰＡＰ−    テトラプロピルアンモニウムペルルテネート
ＳＯＣｌ２−    塩化チオニル
ＴＥＡ，Ｅｔ３Ｎ−    トリエチルアミン
ＴＦＡ−    トリフルオロ酢酸
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ−    トリス（ヒドロキシメチル）アミノエタン塩酸塩
Ｈ２Ｏ−    水
【実施例】
【０１５２】
（実施例１）
【化２７】
2005533039.tif 000029
３−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
２−（４−ピリジル）−５−チアゾールカルボン酸（Ａｖｏｃａｄｏ、１０ｇ、４８．５２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２４．６ｇ、２４２．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２００ｍＬ）攪拌混合物に、ＤＰＰＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４ｇ、５０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、８０℃で２時間加熱した。アリルアルコールを加え、８０℃で２４時間加熱を続けた。混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し、黄色固体を濾過し、空気乾燥させた。
【０１５３】
（ｂ）Ｎ−［（２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
ＮａＨ（０．１４８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌懸濁液に、プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップａ）（０．８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、２−ニトロベンジルブロミド（０．７ｇ、３．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１．３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡黄色固体が得られた。
【０１５４】
（ｃ）［（２−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
Ｎ−［（２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｂ）（０．７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．５４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌混合物に、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄを加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、オレンジ色固体が得られた。
【０１５５】
（ｄ）［（２−アミノフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
［（２−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｃ）（０．５３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（０．４７ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）混合物を１時間加熱還流させた。混合物を熱時濾過した。濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、褐色油が得られた。
【０１５６】
（ｅ）３−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−アミノフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｄ）（０．３２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の無水ｐ−ジオキサン（５ｍＬ）攪拌混合物に、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．２３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、４時間加熱還流させた。混合物を冷却し、真空下に濃縮した。残渣をＨ２Ｏ中に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄褐色固体が得られた。この物質をＭｅＯＨに溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えた。溶液を濃縮し、乾燥させると、黄色固体が得られた。Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４ＯＳ・ＨＣｌでの分析計算値：Ｃ、５５．５９；Ｈ、３．７６；Ｎ、１６．２０。実測値：Ｃ、５５．６１；Ｈ、３．９３；Ｎ、１６．０３。
【０１５７】
（実施例２）
【化２８】
2005533039.tif 000030
２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−５−カルボン酸メチル
（ａ）２−（ブロモメチル）−３−ニトロ安息香酸メチルの調製
２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．８４ｇ、５ｍｍｏｌ）、及びＮＢＳ（１０．９ｇ、６１ｍｍｏｌ）の無水ＣＣｌ４（２００ｍＬ）混合物を３６時間加熱還流させた。混合物を冷却し、得られた固体を濾過した。濾液を濃縮すると、淡褐色油が得られ、これを室温で放置すると、固化した。この物質は精製せずに次のステップに使用した。
【０１５８】
（ｂ）３−ニトロ−２−｛［プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボニルアミノ］メチル｝安息香酸メチルの調製
ＮａＨ（１．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）攪拌懸濁液に、２−（ブロモメチル）−３−ニトロ安息香酸メチル（ステップａ）（８ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（９．２４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡黄色固体が得られた。
【０１５９】
（ｃ）３−アミノ−２−｛［プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボニルアミノ］メチル｝安息香酸メチルの調製
３−ニトロ−２−｛［プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボニルアミノ］メチル｝安息香酸メチル（ステップｂ）（５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．３ｇ、６ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（３．０８ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１４０ｍＬ）混合物を１時間加熱還流させた。混合物を熱時濾過し、濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、淡黄色固体が得られた。
【０１６０】
（ｄ）３−アミノ−２−｛［（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミノ］メチル｝安息香酸メチルの調製
３−アミノ−２−｛［プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボニルアミノ］メチル｝安息香酸メチル（ステップｃ）（４．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、モルホリン（９．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、及び（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿した固体を濾過した。濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡褐色油が得られた。
【０１６１】
（ｅ）２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−５−カルボン酸メチルの調製
３−アミノ−２−｛［（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミノ］メチル｝安息香酸メチル（ステップｄ）（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０７ｇ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）攪拌混合物に、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．９８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を７０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ３Ｓでの計算値−３６６．０８。
【０１６２】
（実施例３）
【化２９】
2005533039.tif 000031
２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−５−カルボン酸
２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−５−カルボン酸メチル（実施例２）（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び１ＮのＮａＯＨ（１．４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、２ＮのＨＣｌで酸性化した。淡黄色固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで摩砕すると、淡黄色固体が得られた。この物質をＭｅＯＨに溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えた。溶液を濃縮すると、ＨＣｌ塩が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４Ｏ３Ｓでの計算値−３５２．０６。
【０１６３】
（実施例４）
【化３０】
2005533039.tif 000032
Ｎ，Ｎ−ジエチル［２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−５−イル）］カルボキサミド
２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−５−カルボン酸塩酸塩（実施例３）（０．０２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮した。この残渣に、過剰のＥｔ２ＮＨを加え、溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の物質を分取ＴＬＣにより精製すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓでの計算値−４０７．１４。
【０１６４】
（実施例５）
【化３１】
2005533039.tif 000033
５−メトキシ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）２−（ブロモメチル）−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンの調製
３−メトキシ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．８４ｇ、５ｍｍｏｌ）、及びＮＢＳ（１０．９ｇ、６１ｍｍｏｌ）の無水ＣＣｌ４（２００ｍＬ）混合物を３６時間加熱還流させた。混合物を冷却し、得られた固体を濾過した。濾液を濃縮すると、淡褐色油が得られ、これを室温で放置すると固化した。この物質は精製せずに次のステップに使用した。
【０１６５】
（ｂ）Ｎ−［（６−メトキシ−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
ＮａＨ（０．５４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌懸濁液に、プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例１、ステップａ）（３ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、２−（ブロモメチル）−３−メトキシ−１−ニトロベンゼン（実施例５、ステップａ）（２．９１ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄褐色固体が得られた。
【０１６６】
（ｃ）［（６−メトキシ−２−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
Ｎ−［（６−メトキシ−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｂ）（４．１３ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（８．４４ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌混合物に、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．５６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、オレンジ色固体が得られた。
【０１６７】
（ｄ）［（２−アミノ−６−メトキシフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
［（６−メトキシ−２−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｃ）（３．３１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（２．７ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）混合物を１時間加熱還流させた。混合物を熱時濾過した。濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、褐色固体が得られた。
【０１６８】
（ｅ）５−メトキシ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−アミノ−６−メトキシフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｄ）（０．４０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．６２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）攪拌混合物に、ＮａＨ（６０％油分散液、０．１８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチした。黄褐色固体を濾過し、乾燥させ、Ｅｔ２Ｏで摩砕すると、淡黄褐色固体が得られた。生成物の一部（０．１０ｇ）をＭｅＯＨに溶解させ、ｐ−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．０７５ｍＬ）を加えた。溶液を濃縮し、乾燥させると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値−３３８．０８。
【０１６９】
（実施例６）
【化３２】
2005533039.tif 000034
５−ブロモ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルの調製
チオイソニコチンアミド（Ｐｆａｌｔｚ−Ｂａｕｅｒ）（２０．０ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）及びブロモピルビン酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１９．０ｍＬ、１５１．４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた。溶液を８０℃で加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、もう一度濾過した。合わせた固体を合わせ、真空乾燥させると、黄色固体が得られた。
【０１７０】
（ｂ）２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸の調製
２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（ステップａ）（２３．１ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた。ＮａＯＨの溶液（９．６ｇ、２４０．０ｍｍｏｌ、７５ｍＬ  Ｈ２Ｏ）を反応物にゆっくり加えた。溶液を８０℃で加熱し、終夜攪拌した。溶液を室温に冷却し、次いで真空下に濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＨＣｌ（水溶液）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させると、灰褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋１）。Ｃ９Ｈ６Ｎ２Ｏ２Ｓでの計算値−２０６．０１。
【０１７１】
（ｃ）プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ステップｂ）（１４．８４ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのトルエンに懸濁させ、Ｅｔ３Ｎ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０．２ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＤＰＰＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２３．５ｍＬ、１０８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に１時間攪拌した。次いで反応混合物を８０℃で１時間加熱した後、アリルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４９ｍＬ、７２０．５ｍｍｏｌ）を導入した。終夜攪拌後、混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、黄色沈殿物が溶液から析出してくるまでＥｔ２Ｏを加えた。沈殿物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。濾液残渣を再びＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、黄色沈殿物が溶液から析出してくるまでＥｔ２Ｏを加えた。沈殿物を濾過した。合わせた黄色固体を乾燥させると、固体が得られた。濾液を真空下に濃縮し、溶離液として６：４のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、更に化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋１）。Ｃｌ２Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値−２６１．０６。
【０１７２】
（ｄ）３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−ニトロベンゼンの調製
２−ブロモ−６−ニトロトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．３３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＣｌ４に溶解させた。溶液を８０℃で加熱し、次いでＮＢＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．３８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２９６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下に濃縮すると、褐色油が得られ、これは出発物質：所望する化合物（１：２）の混合物であった。この混合物を更には精製せずに使用した。
【０１７３】
（ｅ）Ｎ−［（６−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｃ）（１．０２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解させた。ＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、鉱油中６０％）を溶液に一部ずつ加えた。反応物を室温で４５分間攪拌し、次いで３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−ニトロベンゼン（ステップｄ）（２．３ｇ、５．１４）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応物を８０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、油となった。粗製の油を、溶離液として９７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ４Ｓでの計算値−４７４．００。
【０１７４】
（ｆ）［（６−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
Ｎ−［（６−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｅ）（９３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させた。モルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．７１ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を真空下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、褐色油となった。粗製の油を、溶離液として６：４のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏ２Ｓでの計算値−３８９．９８。
【０１７５】
（ｇ）［（２−アミノ−６−ブロモフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
［（６−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｆ）（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＥｔＯＨ／１０ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。鉄粉（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２５５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱した。３時間攪拌後、反応混合物をセライト（登録商標）のベッドを通して熱時濾過し、セライト（登録商標）をＥｔＯＡｃで大量にリンスした。濾液を真空下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ４Ｓでの計算値−３６０．００。
【０１７６】
（ｈ）５−ブロモ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−アミノ−６−ブロモフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｇ）（２９６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１７５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｎ（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエン／１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、室温で１時間攪拌した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空下に濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、黄色固体となった。粗製の固体を、溶離液として９９：１から９７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、灰白色固体が得られた。融点２８３〜２８４℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＮ４ＯＳでの分析計算値：Ｃ，４９．６３；Ｈ，２．８６；Ｎ，１４．４７。実測値：Ｃ，４９．６１；Ｈ，２．９９；Ｎ，１４．２６。
【０１７７】
（実施例７）
【化３３】
2005533039.tif 000035
６−メチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）２−（ブロモメチル）−４−メチル−１−ニトロベンゼンの調製
５−メチル−２−ニトロベンジルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．１６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。ＰＢｒ３（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．２５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を終夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）をｐＨが６になるまで注意深く加えた。反応混合物を分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、黄色油が得られ、これを放置すると結晶化した。
【０１７８】
（ｂ）３−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−２−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））プロパン酸プロプ−２−エニルの調製
プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例６、ステップｃ）（１．０１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１９３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、及び２−（ブロモメチル）−４−メチル−１−ニトロベンゼン（ステップａ）（９３８ｍｇ、４．１）から、実施例６ｅに記載した方法に従って本化合物を調製すると、赤褐色油が得られた。
【０１７９】
（ｃ）［（５−メチル−２−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
３−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−２−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））プロパン酸プロプ−２−エニル（ステップｂ）（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、実施例６ｆに記載した方法に従って本化合物を調製すると、暗赤色固体が得られた。
【０１８０】
（ｄ）［（２−アミノ−５−メチルフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
［（５−メチル−２−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｃ）（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、鉄粉（３５０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｇに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の油を、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、暗色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｓでの計算値−２９６．１１。
【０１８１】
（ｅ）６−メチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−アミノ−５−メチルフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（２９６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１７２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｈに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の固体を、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、灰白色固体が得られた。融点２５９〜２６１℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４ＯＳ・０．３Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ，６２．２９；Ｈ，４．５３；Ｎ，１７．０９。実測値：Ｃ，６２．４９；Ｈ，４．５３；Ｎ，１６．５０。
【０１８２】
（実施例８）
【化３４】
2005533039.tif 000036
５−メチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）２−（ブロモメチル）−３−メチル−１−ニトロベンゼンの調製
６−メチル−２−ニトロベンジルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．１６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＰＢｒ３（１．２５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例７ａに記載した方法に従って本化合物を調製すると、淡オレンジ色油が得られ、これは放置すると結晶化した。
【０１８３】
（ｂ）Ｎ−［（６−メチル−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例６、ステップｃ）（１．０７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２１０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、及び２−（ブロモメチル）−３−メチル−１−ニトロベンゼン（ステップａ）（９８４ｍｇ、４．３）から、実施例６ｅに記載した方法に従って本化合物を調製すると、粗製の暗褐色油が得られた。
【０１８４】
（ｃ）［（６−メチル−２−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
Ｎ−［（６−メチル−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｂ）（１．２６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、から、実施例６ｆに記載した方法に従って本化合物を調製すると、暗赤色固体が得られた。
【０１８５】
（ｄ）［（２−アミノ−６−メチルフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
［（６−メチル−２−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｃ）（６３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、鉄粉（５９５ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、実施例６ｇに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の油を、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、暗色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｓでの計算値−２９６．１１。
【０１８６】
（ｅ）５−メチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−アミノ−６−メチルフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（４１８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（５８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、実施例６ｈに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の固体を、溶離液として９９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、灰白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４ＯＳでの計算値−３２２．０９。
【０１８７】
（実施例９）
【化３５】
2005533039.tif 000037
７−フルオロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−ニトロベンゼンの調製
４−フルオロ−２−ニトロトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４．９１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７．４５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の化合物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色油が得られた。
【０１８８】
（ｂ）Ｎ−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例６、ステップｃ）（１．０７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（２０８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、及び１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−ニトロベンゼン（ステップａ）（１．０６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｅに記載した方法に従って本化合物を調製すると、粗製の化合物が得られ、これは更には精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ４Ｏ４Ｓでの計算値−４１４．０８。
【０１８９】
（ｃ）［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
アリルＮ−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｂ）（１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｆに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の油を、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、茶色がかったオレンジ色固体が得られ、これはＰ（Ｏ）Ｐｈ３で汚染されていた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２Ｓでの計算値−３３０．０６。
【０１９０】
（ｄ）［（２−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｃ）（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．０３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｇに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の油を、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｓでの計算値−３００．０８。
【０１９１】
（ｅ）７−フルオロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｄ）（３３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（４５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｈに記載した方法に従って本物質を調製した。粗製の固体を、７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。融点：２８５〜２８６℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４ＯＳの分析計算値：Ｃ，５８．８９；Ｈ，３．４０；Ｎ，１７．１７。実測値：Ｃ，５８．９０；Ｈ，３．４７；Ｎ，１６．８８。
【０１９２】
（実施例１０）
【化３６】
2005533039.tif 000038
６−フルオロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼンの調製
５−フルオロ−２−ニトロトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．３０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７．３１ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（０．６０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の化合物を、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色油が得られた。
【０１９３】
（ｂ）Ｎ−［（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例６、ステップｃ）（１．０３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（２１１ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、及び２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（ステップａ）（９１９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｅに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の油を、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡オレンジ色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ４Ｏ４Ｓでの計算値−４１４．０８。
【０１９４】
（ｃ）Ｎ−［（２−アミノ−５−フルオロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
Ｎ−［（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｂ）（９４９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、鉄粉（６８０ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬのＣＨ３ＣＮ及び３０ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。溶液を８０℃で２時間攪拌し、セライト（登録商標）のベッドを通して熱時濾過した。濾液を真空下に濃縮して、水溶液にした。水溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２Ｓでの計算値−３８４．１１。
【０１９５】
（ｄ）［（２−アミノ−５−フルオロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
Ｎ−［（２−アミノ−５−フルオロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｃ）（８５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（４ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。溶液を４時間攪拌し、真空下に濃縮してＴＨＦ及びモルホリンを除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を１ＮのＨＣｌ（水溶液）（２回）で洗浄した。合わせた酸性水層を５ＮのＮａＯＨ（水溶液）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、淡褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｓでの計算値−３００．０８。
【０１９６】
（ｅ）６−フルオロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−アミノ−５−フルオロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｄ）（６１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（９９５ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させた。ＮａＨ（鉱油中６０％）（２９０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、反応物を４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、０．５時間攪拌後、濾過した。沈殿物をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＨ２Ｏ：ヘキサン（１：１）溶液中で攪拌して、いくらか残留している鉱油を除去した。沈殿物を再び濾過し、６０℃で真空乾燥させると、白色固体が得られた。融点：２９０〜２９１℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４ＯＳ・０．１Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ，５８．５６；Ｈ，３．４４；Ｎ，１７．０７。実測値：Ｃ，５８．３１；Ｈ，３．５６；Ｎ，１６．８２。
【０１９７】
（実施例１１）
【化３７】
2005533039.tif 000039
５−クロロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）２−（ブロモメチル）−３−クロロ−１−ニトロベンゼンの調製
２−クロロ−６−ニトロトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４．０６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．０７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（０．４５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の化合物を、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。
【０１９８】
（ｂ）Ｎ−［（６−クロロ−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例６、ステップｃ）（１．２４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、及び２−（ブロモメチル）−３−クロロ−１−ニトロベンゼン（ステップａ）（１．１９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｅに記載した方法に従って本化合物を調製すると、粗製の化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓでの計算値−４３０．０５。
【０１９９】
（ｃ）［（２−クロロ−６−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
Ｎ−［（６−クロロ−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｂ）（１．５ｇ）、モルホリン（５ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｆに記載した方法に従って本化合物を調製すると、褐色がかったオレンジ色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓでの計算値−３４６．０３。
【０２００】
（ｄ）［（２−アミノ−６−クロロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
［（２−クロロ−６−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｃ）（１．０５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、鉄粉（９３５ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（８７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｇに記載した方法に従って本化合物を調製すると、淡褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ４Ｓでの計算値−３１６．０５。
【０２０１】
（ｅ）５−クロロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−アミノ−６−クロロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｄ）（７４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（３４２ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）、及びＣＤＩ（１．１６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０ｅに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の固体を、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、灰白色固体が得られた。融点：２９２〜２９３℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ４ＯＳ・０．２Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ，５５．４８；Ｈ，３．３２；Ｎ，１６．１７。実測値：Ｃ，５５．２４；Ｈ，３．４７；Ｎ，１５．９０。
【０２０２】
（実施例１２）
【化３８】
2005533039.tif 000040
７−フェニル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）１−メチル−２−ニトロ−４−フェニルベンゼンの調製
ブロモベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．３ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−４−メチルベンゼンホウ素酸（Ａｖｏｃａｄｏ）（５．１１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（６３ｍＬ、１２６．０ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのトルエン／１５ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。粗製の固体を９８：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡オレンジ色固体が得られた。
【０２０３】
（ｂ）１−（ブロモメチル）−２−ニトロ−４−フェニルベンゼンの調製
１−メチル−２−ニトロ−４−フェニルベンゼン（ステップａ）（４．６８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４．７３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（０．４３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の化合物を、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。
【０２０４】
（ｃ）Ｎ−［（２−ニトロ−４−フェニルフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例６、ステップｃ）（９６０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（１９０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、及び１−（ブロモメチル）−２−ニトロ−４−フェニルベンゼン（ステップｂ）（１．３０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｅに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の油を、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓでの計算値−４７２．１２。
【０２０５】
（ｄ）［（２−ニトロ−４−フェニルフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
Ｎ−［（２−ニトロ−４−フェニルフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｃ）（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、モルホリン（４．５ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｆに記載した方法に従って本化合物を調製すると、褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値−３８８．１０。
【０２０６】
（ｅ）［（２−アミノ−４−フェニルフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
［（２−ニトロ−４−フェニルフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｄ）（４９９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、鉄粉（４２０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｇに記載した方法に従って本化合物を調製すると、淡褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｓでの計算値−３５８．１３。
【０２０７】
（ｆ）７−フェニル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−アミノ−４−フェニルフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｅ）（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＣＤＩ（１０５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０ｅに記載した方法に従って本化合物を調製すると、灰白色固体が得られた。融点：２４８〜２５０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ１６Ｎ４ＯＳ・０．４Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ，６７．４７；Ｈ，４．３２；Ｎ，１４．３１。実測値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，４．７１；Ｎ，１３．７７。
【０２０８】
（実施例１３）
【化３９】
2005533039.tif 000041
５−フルオロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）２−（ブロモメチル）−３−フルオロ−１−ニトロベンゼンの調製
２−フルオロ−６−ニトロトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４．０５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．６１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（４４３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）から、実施例６ｄに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の化合物を２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。
【０２０９】
（ｂ）Ｎ−［（６−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例６、ステップｃ）（１．０７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（１９９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、及び２−（ブロモメチル）−３−フルオロ−１−ニトロベンゼン（ステップａ）（９８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）から、実施例６ｅに記載した方法に従って本化合物を調製すると、暗色油が得られた。
【０２１０】
（ｃ）［（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
Ｎ−［（６−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｂ）（１．４ｇ）、モルホリン（５ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、実施例６ｆに記載した方法に従って本化合物を調製すると、褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２Ｓでの計算値−３３０．０６。
【０２１１】
（ｄ）［（２−アミノ−６−フルオロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
［（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｃ）（７６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、鉄粉（６８０ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、実施例６ｇに記載した方法に従って本化合物を調製すると、淡褐色油が得られた。
【０２１２】
（ｅ）５−フルオロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−アミノ−６−フルオロフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｄ）（２３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（１１５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＣＤＩ（３７２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）から、実施例１０ｅに記載した方法に従って本化合物を調製すると、灰白色固体が得られた。融点：２４７〜２４９℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４ＯＳでの分析計算値：Ｃ，５８．８９；Ｈ，３．４０；Ｎ，１７．１７。実測値：Ｃ，５９．３５；Ｈ，３．５８；Ｎ，１６．９０。
【０２１３】
（実施例１４）
【化４０】
2005533039.tif 000042
５−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）６−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼン−カルボニトリルの調製
６−ニトロ−ｏ−トルニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．６７ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７．８７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（７８８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）から、実施例６ｄに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の化合物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色固体が得られた。
【０２１４】
（ｂ）６−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロベンゼン−カルボニトリルの調製
６−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（ステップａ）（１２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＤＭＦに溶解させた。モルホリン（０．２１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えると、反応物は淡黄色からオレンジがかった黄褐色に直ぐに変色した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、黄色個体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３での計算値−２４７．１０。
【０２１５】
（ｃ）［６−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロフェニル］メチルアミンの調製
６−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（ステップｂ）（１．５９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ冷却溶液（０℃）（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）に固体として加えた。溶液を室温に加温し、終夜攪拌した。混合物を容量が半分になるまで濃縮し、４０ｍＬの１０％ＨＣｌ（水溶液）中に注意深く注ぎ入れ、３時間還流下で攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮して残留しているＴＨＦを除去した。得られた水溶液をベンゼン（２回）で洗浄し、１ＮのＮａＯＨで中和した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、淡褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ３での計算値−２５１．１３。
【０２１６】
（ｄ）４−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
チオイソニコチンアミド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社）（１６．０ｇ、１１５．９ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた。ブロモマロン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１９．８ｍＬ、１１６．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３７．５ｍＬ、４６３．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で終夜攪拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を容量がおよそ半分になるまで濃縮し、再び濾過した。合わせた固体を空気乾燥させると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ３Ｓでの計算値−２５０．０４。
【０２１７】
（ｅ）２−（４−ピリジル）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｄ）（１２．７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１２．５ｍＬ、１５４．６ｍｍｏｌ）の２００ｍＬ無水ＣＨ２Ｃｌ２冷却溶液（０℃）にゆっくり加えた。反応物を室温に加温し、終夜攪拌した。反応物を真空下に濃縮し、溶離液として２：１から６：４のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ２での計算値−３８１．９９。
【０２１８】
（ｆ）４−（｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロフェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
２−（４−ピリジル）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｅ）（１．４９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び［６−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロフェニル］メチルアミン（ステップｃ）（９７５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのジオキサンに溶解させた。溶液を８０℃で６時間攪拌し、室温に冷却した。混合物を真空下に濃縮し、溶離液として７：３から１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジがかった黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓでの計算値−４８３．１６。
【０２１９】
（ｇ）４−（｛［２−アミノ−６−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロフェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｆ）（６６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ／１５ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。鉄粉（４６０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で２時間加熱した。反応物を熱時濾過し、濃縮して水溶液とし、これをＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、淡褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓでの計算値−４５３．１８。
【０２２０】
（ｈ）４−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロフェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｇ）（５３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（１７０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、及びＣＤＩ（５７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）から、実施例１０ｅに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の固体を、溶離液として９６：４から９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。融点：１１５〜１１７℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓでの計算値−４０７．１４。
【０２２１】
（ｉ）５−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
４−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｈ）（３２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を５：１のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。ＮａＯＨ（１Ｎ、１５ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮して残渣とした。濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）を加え、溶液を１２０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷浴中で冷却しながら５ＮのＮａＯＨで注意深く塩基性化した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。粗製の固体を、溶離液として９８：２から９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１）。遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＨＣｌエーテル溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．３６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、混合物を真空下に濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏ中で攪拌し、得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄すると、オレンジ色固体が得られた。融点：２６１〜２６３℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ・１．０ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、５２．５５；Ｈ、５．４６；Ｎ、１４．５９。実測値：Ｃ、５２．５２；Ｈ、５．３０；Ｎ、１４．４２。
【０２２２】
（実施例１５）
【化４１】
2005533039.tif 000043
５−（ピペリジルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）２−ニトロ−６−（ピペリジルメチル）ベンゼンカルボニトリルの調製
６−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（実施例１４ａ）（１．８５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．８５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）、及び２０ｍＬのＣＨ３ＣＮから、実施例１４ｂに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の固体を、溶離液として６：４のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ２での計算値−２４５．１２。
【０２２３】
（ｂ）［２−ニトロ−６−（ピペリジルメチル）フェニル］メチルアミンの調製
２−ニトロ−３−（ピペリジルメチル）ベンゼンカルボニトリル（ステップａ）（１．２６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）から、実施例１４ｃに記載した方法に従って本化合物を調製すると、淡茶褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２での計算値−２４９．１５。
【０２２４】
（ｃ）４−（｛［２−ニトロ−６−（ピペリジルメチル）−フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
２−（４−ピリジル）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例１４ｅ）（１．６２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び［２−ニトロ−６−（ピペリジルメチル）フェニル］メチルアミン（ステップｂ）（１．０６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）から、実施例１４ｆに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の油を、溶離液として７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓでの計算値−４８１．１８。
【０２２５】
（ｄ）４−（｛［２−アミノ−６−（ピペリジルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［２−ニトロ−６−（ピペリジルメチル）フェニル］メチル｝−アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｄ）（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、鉄粉（４６５ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（４８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から、実施例１４ｇに記載した方法に従って本化合物を調製すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓでの計算値−４５１．２０。
【０２２６】
（ｅ）４−［２−オキソ−５−（ピペリジルメチル）（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［２−アミノ−６−（ピペリジルメチル）フェニル］メチル｝−アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｄ）（６３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（１９５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及びＣＤＩ（６８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）から、実施例１０ｅに記載した方法に従って本化合物を調製すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓでの計算値−４７７．１８。
【０２２７】
（ｆ）５−（ピペリジルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
４−［２−オキソ−５−（ピペリジルメチル）（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｅ）（６０９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ、及び２０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４から、実施例１４に記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の固体を、溶離液として９８：２から９６：４のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）。遊離塩基を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／６ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、次いで１ＮのＨＣｌエーテル溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、混合物を真空下に濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中で攪拌し、得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄すると、オレンジ色固体が得られた。融点：２７８〜２８０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５ＯＳ・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、５１．３６；Ｈ、５．６８；Ｎ、１３．６１。実測値：Ｃ、５１．２１；Ｈ、５．６７；Ｎ、１３．３３。
【０２２８】
（実施例１６）
【化４２】
2005533039.tif 000044
３−（４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）アミノ｛［（２−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−メタン−１−チオンの調製
２−ニトロベンジルアミン塩酸塩（Ａｖｏｃａｄｏ）（４．９３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．４ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色溶液を６１℃に加熱した。１．５時間後、真空下に溶媒を除去し、残渣を７０％ＭｅＯＨ水溶液に溶解させた。溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．０６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０．５時間加熱還流した。黄みがかったオレンジ色混合物を室温に冷却し、粗製の物質を、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１、１：１、１：３）を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、紫色固体が得られた。融点：２２８〜２２９℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ９Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値−２１１．０４。
【０２２９】
（ｂ）［（２−ニトロフェニル）メチル］（４−（４−ピリジル）（１，３，−チアゾール−２−イル））アミンの調製
アミノ｛［（２−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝メタン−１−チオン（ステップａ）（８４１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の５０％ＭｅＯＨ水溶液（５０ｍＬ）加熱（４５℃）スラリー液に、４−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素塩（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、４２巻、１７３５ページ；１．１６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃で１．５時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、固体を濾過し、水で洗浄した。Ｐ２Ｏ５で終夜乾燥させると、薄黄色粉が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋１）、３１１（Ｍ−１）。Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値−３１２．０７。
【０２３０】
（ｃ）３−（４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−ニトロフェニル）メチル］（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））アミン（ステップｂ）（９２４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、鉄ダスト（８７２ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（１１９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の５０％ＥｔＯＨ水溶液（３０ｍＬ）スラリー液を、７５℃に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。水溶液をＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２で順次抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下に濃縮すると、固体が得られ、これをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にクロロギ酸４−ニトロフェニル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、９時間後、室温に冷却し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１、１：１）からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１９：１、９：１）を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。融点：＞２６７℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋１）、３０７（Ｍ−１）。Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４ＯＳ・０．０６ＭｅＯＨでの分析計算値：Ｃ、６２．１６；Ｈ、３．９８；Ｎ、１８．０６。実測値：Ｃ、６２．２１；Ｈ、４．０５；Ｎ、１８．０４。
【０２３１】
（実施例１７）
【化４３】
2005533039.tif 000045
３−（４−（２−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
アミノ｛［（２−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝メタン−１−チオン（実施例１６、ステップａ）（１．０４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、２−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素塩（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、４２巻、１７３５頁；１．３４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及び５０％ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を用いることにより、実施例１６（ステップｂ）に記載した方法に従って［（２−ニトロフェニル）メチル］（４−（２−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））アミンを調製した。２時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。粗製の物質を５０％ＥｔＯＨ水溶液に溶解させ、鉄ダスト（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．４１９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間加熱還流させ、次いで真空下に濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にクロロギ酸４−ニトロフェニル（１．１７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２．５時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。溶媒を真空下に除去し、粗製の物質を、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１、１：１、０：１）を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄褐色固体が得られた。融点：＞２７５℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋１）、３０７（Ｍ−１）。Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４ＯＳ・０．５Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６０．５５；Ｈ、４．１３；Ｎ、１７．６５。実測値：Ｃ、６０．２０；Ｈ、４．１７；Ｎ、１６．９２。
【０２３２】
（実施例１８）
【化４４】
2005533039.tif 000046
３−（４−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
アミノ｛［（２−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝メタン−１−チオン（１．０３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）（実施例１６、ステップａ）、３−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素塩（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、４２巻、１７３５頁；１．３７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及び５０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を用いることにより、実施例１６（ステップｂ）に記載した方法に従って［（２−ニトロフェニル）メチル］（４−（３−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））アミンを調製した。粗製の黄色油、鉄ダスト（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．３９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１９８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の５０％ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を加熱還流させた。１時間後、真空下に溶媒を除去した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にクロロギ酸４−ニトロフェニル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（８６０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（０．８５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱還流させた。１時間後、反応物を室温に冷却し、終夜攪拌した。溶媒を真空下に除去し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３９：１、１９：１）を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、灰白色固体が得られた。融点：２６９〜２７２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４ＯＳでの計算値−３０８．０７。
【０２３３】
（実施例１９）
【化４５】
2005533039.tif 000047
３−（６−メトキシベンズイミダゾール−２−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
２−アミノベンジルアミン（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−メトキシベンゾイミダゾール（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１８時間加熱した。得られた油状残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、粗製のベンズイミダゾールアミンが固体として得られ、これを無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中ＣＤＩ（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製すると、油が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２及びヘキサンから摩砕すると、固体が得られた。分取ＨＰＬＣにより更に精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＭＡＬＤＩ  ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）  ｍ／ｚ：２９５．１１８４（Ｍ＋Ｈ；Ｃ１６Ｈ１５Ｎ４Ｏ２での計算値−２９５．１１８９）。
【０２３４】
（実施例２０）
【化４６】
2005533039.tif 000048
７−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−５，７，８−トリヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキソラノ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−オン
（ａ）メチルスルホン酸（６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）メチルの調製
６−ニトロピペロニルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７０ｍＬ、１２．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２攪拌混合物に、メタンスルホニルクロリド（１．３０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えることにより反応混合物をクエンチし、層分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、褐色油が得られ、これは放置すると固体化した。
【０２３５】
（ｂ）Ｎ−［（６−ニトロ（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル））メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
ＮａＨ（６０％油分散液、０．１８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌懸濁液に、プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例６ｃ）（１．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、メチルスルホン酸（６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）メチル（ステップａ）（１．０５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１．３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．２（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ６Ｓでの計算値−４４０．０８。
【０２３６】
（ｃ）［（６−ニトロ（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル））メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
Ｎ−［（６−ニトロ（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル））メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｂ）（１．２０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２．４０ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）攪拌混合物に、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．１６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の褐色固体を精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．２（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ４Ｓでの計算値−３５６．０６。
【０２３７】
（ｄ）［（６−アミノ−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル））メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
［（６−ニトロ（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル））メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｃ）（１．５０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．１２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（１．２０ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、４０ｍＬ）混合物を１時間加熱還流させた。混合物を熱時濾過した。濾液を濃縮し、水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．２（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値−３２６．０８。
【０２３８】
（ｅ）７−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−５，７，８−トリヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキソラノ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−オンの調製
［（６−アミノ（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル））メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｄ）（０．３５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．５４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）攪拌混合物に、ＮａＨ（６０％油分散液、０．１５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。室温で終夜攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えることにより反応混合物をクエンチした。黄褐色固体を濾過し、乾燥させ、ＥｔＯＨで摩砕すると、淡黄褐色固体が得られた。生成物をＭｅＯＨに溶解させ、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．０７５ｍＬ）を加えた。溶液を濃縮し、真空下に留去させると、オレンジ色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５３．２（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４Ｏ３Ｓ・１．０ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、５１．３２；Ｈ、３．５１；Ｎ、１４．０７。実測値：Ｃ、５１．２５；Ｈ、３．４０；Ｎ、１３．８９。
【０２３９】
（実施例２１）
【化４７】
2005533039.tif 000049
２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−７−カルボン酸メチル
（ａ）３−ニトロ−４−｛［プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボニルアミノ］−メチル｝安息香酸の調製
ＮａＨ（６０％油分散液、０．２９ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌懸濁液に、プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例６ｃ）（１．６０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、３−ニトロ−４−ブロモメチル安息香酸（１．６０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１４時間攪拌し、次いでＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、黄褐色物質を濾別し、空気乾燥させ、次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．３（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ６Ｓでの計算値−４４０．０８。
【０２４０】
（ｂ）３−ニトロ−４−｛［プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボニルアミノ］メチル｝安息香酸メチルの調製
３−ニトロ−４−｛［プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボニルアミノ］メチル｝安息香酸（ステップａ）のメタノール性ＨＣｌ（３０ｍＬ）溶液を、２４時間加熱還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えることにより中和した。薄黄色固体を濾過し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１．３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．３（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ６Ｓでの計算値−４５４．０９。
【０２４１】
（ｃ）３−ニトロ−４−｛［（２−（４−ピリジル）（１，３  チアゾール−４−イル））アミノ］メチル｝安息香酸メチルの調製
３−ニトロ−４−｛［プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボニルアミノ］メチル｝安息香酸メチル（ステップｂ）（１．２０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２．４０ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）攪拌混合物に、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．１６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、薄茶褐色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．３（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ４Ｓでの計算値−３７０．０７。
【０２４２】
（ｄ）３−アミノ−４−｛（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミノ］メチル｝安息香酸メチルの調製
３−ニトロ−４−｛［（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミノ］メチル｝安息香酸メチル（ステップｃ）（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０２２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（０．２３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）混合物を１時間加熱還流させた。混合物を熱時濾過し、濾液を濃縮し、水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．３（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値−３４０．１０。
【０２４３】
（ｅ）２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−７−カルボン酸メチルの調製
３−アミノ−４−｛（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミノ］メチル｝安息香酸メチル（ステップｄ）（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）攪拌混合物に、ＮａＨ（６０％油分散液、０．０６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。室温で終夜攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えることにより混合物をクエンチした。黄褐色固体を濾過し、乾燥させ、ＥｔＯＨで摩砕すると、淡黄褐色固体が得られた。生成物をＭｅＯＨに溶解させ、ｐ−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．０７５ｍＬ）を加えた。溶液を濃縮し、乾燥させると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ３Ｓでの計算値−３６６．０８。
【０２４４】
（実施例２２）
【化４８】
2005533039.tif 000050
６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）５−ヒドロキシ−２−ニトロベンゼンカルボニトリルの調製
３−クロロ−６−ニトロベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｇ、５４．７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．０６ｇ、８２．１６ｍｍｏｌ）、及び１８−クラウン−６エーテル（２１．７２ｇ、８２．１６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）混合物を１４時間加熱還流させた。混合物を冷却し、５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨに溶解させ、２時間攪拌した。混合物を濃縮し、エーテルで抽出した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化し、黄褐色の固体を濾取し、これを空気乾燥させた。
【０２４５】
（ｂ）５−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２−ニトロベンゼンカルボニトリルの調製
５−ヒドロキシ−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（ステップａ）（１．０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ）、及び１−（３−クロロプロピル）モルホリン（１．４６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）混合物を２４時間加熱還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡黄色油が得られた。
【０２４６】
（ｃ）［５−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２−ニトロフェニル］メチルアミンの調製
５−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（ステップｂ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）攪拌溶液に、１．０ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（１３ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を室温で３時間攪拌した。１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝１になるまで加えることにより反応物をクエンチし、溶液を２時間加熱還流させた。混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。酸性の水層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液により中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、赤褐色油が得られた。
【０２４７】
（ｄ）４−（｛［５−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２−ニトロフェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
２−（４−ピリジル）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例１４ｅ）（０．１０ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及び［５−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２−ニトロフェニル］メチルアミン（ステップｃ）（０．０８１ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）の無水ｐ−ジオキサン（３ｍＬ）混合物を２４時間加熱還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄色発泡体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．２（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓでの計算値−５２７．１８。
【０２４８】
（ｅ）４−（｛［２−アミノ−５−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［５−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２−ニトロフェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．３０ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０２２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（０．１６ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）混合物を１時間加熱還流させた。混合物を熱時濾過した。濾液を濃縮し、水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡褐色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．２（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓでの計算値−４９７．２１。
【０２４９】
（ｆ）４−［６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［２−アミノ−５−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｅ）（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）攪拌混合物に、ＮａＨ（６０％油分散液、０．０６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。室温で終夜攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えることにより反応混合物をクエンチした。黄褐色固体を濾過し、乾燥させ、ＥｔＯＨで摩砕すると、淡黄褐色固体が得られた。化合物をＭｅＯＨに溶解させ、ｐ−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．０７５ｍＬ）を加えた。溶液を濃縮し、乾燥させると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４．３（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓでの計算値−５２３．１９。
【０２５０】
（ｇ）６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
４−［６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｆ）（０．０７６ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び１ＮのＮａＯＨ（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（２ｍＬ）混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮乾固した。この固体に、濃Ｈ３ＰＯ４（１ｍＬ）を加え、２時間加熱還流させた。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏを加え、ＮＨ４ＯＨを加えることにより溶液を中和した。固体を濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．３（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓでの計算値−４５１．１７。
【０２５１】
（実施例２３）
【化４９】
2005533039.tif 000051
５−フルオロ−３−（２−（３−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）４−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
チオニコチンアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１６．０ｇ、１１５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）攪拌溶液に、ブロモマロン酸ジエチル（１９．８ｍＬ、１１６．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３７．５ｍＬ、４６３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を最小量に濃縮し、得られた沈殿物を集めた。合わせた固体を空気乾燥させ、更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２５２】
（ｂ）２−（３−ピリジル）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップａ）（１６．６３ｇ、６６．４９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１３．２ｍＬ、１６６．２３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）攪拌冷却（０℃）混合物に、Ｔｆ２Ｏを滴下添加した。室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えることにより反応物をクエンチし、層を分離した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、灰白色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．３（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ９Ｎ２Ｏ２Ｓでの計算値−２３３．０４。
【０２５３】
（ｃ）４−｛［（６−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
２−（３−ピリジル）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｂ）（２．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−フルオロベンジルアミン（１．８３ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（４０ｍＬ）混合物を２４時間加熱還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．３（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ４Ｏ４Ｓでの計算値−４０２．０８。
【０２５４】
（ｄ）４−｛［（２−アミノ−６−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−｛［（６−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｃ）（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０２２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（０．２３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）混合物を１時間加熱還流させた。混合物を熱時濾過した。濾液を濃縮し、水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．３（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２Ｓでの計算値−３７２．１１。
【０２５５】
（ｅ）４−（５−フルオロ−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル））−２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−［［６−フルオロ−２−アミノ］］−４−カルボン酸エチル（ステップｄ）（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）攪拌混合物に、ＮａＨ（６０％油分散液、０．０６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。室温で終夜攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えることにより反応物をクエンチした。得られた固体を濾過し、乾燥させ、ＥｔＯＨで摩砕すると、淡黄褐色固体が得られた。化合物をＭｅＯＨに溶解させ、ｐ−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．０７５ｍＬ）を加えた。溶液を濃縮し、乾燥させると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．３（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３Ｓでの分析計算値：Ｃ、５７．２９；Ｈ、３．７７；Ｎ、１４．０６。実測値：Ｃ、５７．５９；Ｈ、４．０２；Ｎ、１４．４０。
【０２５６】
（ｆ）４−（５−フルオロ−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル））−２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸の調製
４−（５−フルオロ−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル））−２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｅ）（０．０７６ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び１ＮのＮａＯＨ（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（２ｍＬ）混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、２ＮのＨＣｌで中和し、濾過すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．４（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１１ＦＮ４Ｏ３Ｓでの分析計算値：Ｃ、５２．８５；Ｈ、３．５７；Ｎ、１５．１４。実測値：Ｃ、５３．０５；Ｈ、３．２７；Ｎ、１５．３８。
【０２５７】
（ｇ）５−フルオロ−３−（２−（３−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
４−（５−フルオロ−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル））−２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（ステップｆ）（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ３ＰＯ４（５．０ｍＬ）の混合物を１４０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。固体を濾過し、空気乾燥させ、ＭｅＯＨに溶解させ、エーテル中１．０ＭのＨＣｌ（０．４５ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮すると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．４（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４ＯＳ・ＨＣｌでの分析計算値：Ｃ、５２．９７；Ｈ、３．３３；Ｎ、１５．４４。実測値：Ｃ、５２．８７；Ｈ、３．４５；Ｎ、１５．４８。
【０２５８】
（実施例２４）
【化５０】
2005533039.tif 000052
７−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６，７，９−トリヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキソレノ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−オン
（ａ）（４−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）メタン−１−オールの調製
４−ニトロ−ピペロンアルデヒド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、１．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、少量ずつＮａＢＨ４（０．９６ｇ、２５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、１０％ＨＣｌ水溶液でゆっくりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、黄色固体が得られた。
【０２５９】
（ｂ）メチルスルホン酸（４−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）メチルの調製
（４−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）メタン−１−オール（ステップａ）（１．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．９２ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２攪拌混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．７０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色固体が得られた。
【０２６０】
（ｃ）Ｎ−［（４−ニトロ（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル））メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
ＮａＨ（６０％油分散液、０．０９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌懸濁液に、プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例１ｂ）（０．４７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、メチルスルホン酸（４−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）メチル（ステップｂ）（０．４８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１．３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．３（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ６Ｓでの計算値−４４０．０８。
【０２６１】
（ｄ）［（４−ニトロ−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル））メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
Ｎ−［（４−ニトロ（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル））メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｃ）（０．５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（０．３２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、４０ｍＬ）混合物を２時間加熱還流させた。混合物を熱時濾過した。濾液を濃縮し、水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の物質を精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．２（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ４Ｓでの計算値−３５６．０６。
【０２６２】
（ｅ）［（４−アミノ−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル））メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
［（４−ニトロ−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル））メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｄ）（０．４０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．９８ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌混合物に、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温終夜攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．２（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値−３２６．０８。
【０２６３】
（ｆ）７−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６，７，９−トリヒドロ−２Ｈ−１，３−ジオキソレノ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−オンの調製
［（４−アミノ−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル））メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｅ）（０．３５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．５４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）攪拌混合物に、ＮａＨ（６０％油分散液、０．１５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。室温で終夜攪拌した後、Ｈ２Ｏにより反応混合物をクエンチした。黄褐色固体を濾過し、乾燥させ、ＥｔＯＨで摩砕すると、淡黄褐色固体が得られた。生成物をＭｅＯＨに溶解させ、ｐ−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．０７５ｍＬ）を加えた。溶液を濃縮し、乾燥させると、オレンジ色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．５（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ５Ｏ３Ｓ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、４３．４３；Ｈ、４．０４；Ｎ、１１．１９。実測値：Ｃ、４３．５６；Ｈ、３．６１；Ｎ、１１．０９。
【０２６４】
（実施例２５）
【化５１】
2005533039.tif 000053
６−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）｛３−［４−アミノ−３−（アミノメチル）フェノキシ］プロピル｝ジエチルアミンの調製
２−ニトロ−５−［［３−［ジエチルアミノ］プロピル］オキソ］ベンゾニトリル（Ｏａｋｗｏｏｄ社）（２．５０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、室温でＨ２及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を用いて１４時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮すると、褐色油が得られた。
【０２６５】
（ｂ）４−［（｛２−アミノ−５−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
２−（４−ピリジル）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップａ）（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及び｛３−［４−アミノ−３−（アミノメチル）フェノキシ］プロピル｝−ジエチルアミン（１．３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２０ｍＬ）混合物を１６時間加熱還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、褐色発泡体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓでの計算値−４８３．２３。
【０２６６】
（ｃ）４−｛６−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）｝−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−［（｛２−アミノ−５−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｂ）（０．７３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．７３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌混合物に、ＮａＨ（６０％油分散液、０．２１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。室温で終夜攪拌後、Ｈ２Ｏを加えることにより反応物をクエンチした。得られた黄褐色固体を濾過し、乾燥させ、精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０．２（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓでの計算値−５０９．２１。
【０２６７】
（ｄ）６−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
４−｛６−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）｝−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｃ）（０．５０ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）及び５ＮのＮａＯＨ（０．６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（２ｍＬ）混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、酸性化し、濃縮乾固した。得られた固体に濃Ｈ３ＰＯ４（５ｍＬ）を加え、溶液を２時間加熱還流させた。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＮＨ４ＯＨを加えることにより中和した。固体を濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡黄色固体が得られた。固体をＭｅＯＨに溶解させ、エーテル中１ＭのＨＣｌ（０．３５ｍＬ）を加え、溶液を濃縮すると、オレンジ色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．２（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓでの計算値−４３７．１９。
【０２６８】
（実施例２６）
【化５２】
2005533039.tif 000054
７−ブロモ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼンの調製
２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１．９０ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）、及びＮＢＳ（９．９０ｇ、５５．５６ｍｍｏｌ）の無水ＣＣｌ４（２００ｍＬ）混合物を７２時間加熱還流させた。混合物を冷却し、得られた固体を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄褐色固体が得られた。
【０２６９】
（ｂ）Ｎ−［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
ＮａＨ（６０％油分散液、０．４７ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）攪拌懸濁液に、プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例１ｂ）（２．５５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼン（ステップａ）（２．８８ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、褐色発泡体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．３（Ｍ＋２）。Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ４Ｓでの計算値−４７４．００。
【０２７０】
（ｃ）Ｎ−［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
Ｎ−［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｂ）（１．８０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．１０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（１．１０ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）混合物を１時間加熱還流させた。混合物を熱時濾過した。濾液を濃縮し、水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の褐色油を更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３（Ｍ＋２）。Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２Ｓでの計算値−４４４．０３。
【０２７１】
（ｄ）［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
Ｎ−［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｃ）（１．５０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２．２９３ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）攪拌混合物に、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．２０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．２（Ｍ＋２）。Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ４Ｓでの計算値−３６０．００。
【０２７２】
（ｅ）７−ブロモ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｄ）及びＣＤＩ（１．２１ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）攪拌混合物に、ＮａＨ（６０％油分散液、０．３５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。室温で終夜攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えることにより反応物をクエンチした。黄褐色固体を濾過し、乾燥させ、ＥｔＯＨで摩砕すると、灰白色固体が得られた。生成物をＭｅＯＨに溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（２．２ｍＬ）を加えた。溶液を濃縮し、乾燥させると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．２（Ｍ＋２）。Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＮ４ＯＳでの計算値−３８５．９８。
【０２７３】
（実施例２７）
【化５３】
2005533039.tif 000055
７−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）４−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリルの調製
３−ニトロ−ｐ−トルニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０．４０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１３．６５ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（１．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）から、実施例６ｄに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の物質を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色固体が得られた。
【０２７４】
（ｂ）４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリルの調製
４−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（１．９２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させた。モルホリン（１．０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えると、反応物は淡黄色からオレンジがかった黄褐色に直ぐに変色した。反応混合物を真空下に濃縮した。粗製の残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２から９６：４のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３での計算値−２４７．１０。
【０２７５】
（ｃ）［４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロフェニル］メチルアミンの調製
４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（ステップｂ）（１．４０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（２５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）から、実施例１４ｃに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の褐色油を、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、不透明な油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ３での計算値−２５１．１３。
【０２７６】
（ｄ）４−（｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロフェニル］メチル｝アミノ）−２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
２−（４−ピリジル）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（８６３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、［４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロフェニル］メチルアミン（ステップｃ）（１．３０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及び４０ｍＬのジオキサンから、実施例１４ｅに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の残渣を、溶離液として７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、次いで９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨへの切り替えを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓでの計算値−４８３．１６。
【０２７７】
（ｅ）４−（｛［２−アミノ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロフェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｄ）（７５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、鉄粉（５３３ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４ｇに記載した方法に従って本化合物を調製した。黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓでの計算値−４５３．１８。
【０２７８】
（ｆ）４−［７−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［２−アミノ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｅ）（５８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、及びＣＤＩ（６７０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）から、実施例１０ｅに記載した方法に従って本化合物を調製した。黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓでの計算値−４７９．１６。
【０２７９】
（ｇ）７−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
４−［７−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｆ）（４６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、並びに１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）を用いて、実施例１４ｉに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の固体を、溶離液として９８：２から９６：４のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色固体が得られた。オレンジ色固体を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより再び精製すると、白色固体が得られ、これにはいくらかのＴＥＡが混入していた。上記物質を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１ＮのＨＣｌ（水溶液）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、白色固体が得られた。融点：２４９〜２５０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．４Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６０．８２；Ｈ、５．３０；Ｎ、１６．８９。実測値：Ｃ、６０．８１；Ｈ、５．２４；Ｎ、１６．６７。
【０２８０】
（実施例２８）
【化５４】
2005533039.tif 000056
７−アミノ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）カルボキサミドの調製
４−メチル−３−ニトロアニリン（１．０５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。Ｎａ２ＣＯ３（７５５ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）及びｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、溶液を終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。粗製の残渣を、溶離液として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５１（Ｍ−１）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ４での計算値−２５２．１１。
【０２８１】
（ｂ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［４−（ブロモメチル）−３−ニトロフェニル］カルボキサミドの調製
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）カルボキサミド（４．７５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３．９９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（０．３０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従って本化合物を調製した。反応を完結させるために、更にＡＩＢＮ（０．７ｇ）を２４時間かけて一部ずつ加えた。粗製の生成物を、７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色固体が得られた。
【０２８２】
（ｃ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−ニトロ−４−｛［プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボニルアミノ］メチル｝フェニル）カルボキサミドの調製
プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例１ｂ）（２．０６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（３８３ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［４−（ブロモメチル）−３−ニトロフェニル］カルボキサミド（ステップｂ）（２．６１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、及び４０ｍＬの無水ＤＭＦを用いて、実施例６ｅに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ６Ｓでの計算値−５１１．１５。
【０２８３】
（ｄ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−ニトロ−４−｛［（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミノ］メチル｝−フェニル）カルボキサミドの調製
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−ニトロ−４−｛［プロパ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボニルアミノ］メチル｝フェニル）カルボキサミド（ステップｃ）（２．２８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、モルホリン（７．６ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｆに記載した方法に従って本化合物を調製すると、褐色残渣が得られ、これはＰ（Ｏ）Ｐｈ３で汚染されていた。この粗製物質を更に精製せずに使用した。
【０２８４】
（ｅ）Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミノ］メチル｝フェニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの調製
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−ニトロ−４−｛［（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミノ］メチル｝−フェニル）カルボキサミド（２．０５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．３５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（１２４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８ｇに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の油を更には精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓでの計算値−３９７．１６。
【０２８５】
（ｆ）７−アミノ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミノ］メチル｝フェニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（ステップｅ）（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、及び６０％ＮａＨ（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０ｅに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の固体はアニリン及びＢＯＣ保護化アニリンの両方を含んでいた。粗製の物質を、９７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２種の生成物の混合物が得られた。固体を８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。ＢＯＣ保護化生成物は可溶ではなく、溶液を濾過すると、ＢＯＣ保護化アミンが灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋１）。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）により精製すると、アニリン生成物が赤褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５ＯＳでの計算値−３２３．０８。
【０２８６】
（実施例２９）
【化５５】
2005533039.tif 000057
５−（アザペルヒドロエピニルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）６−（アザペルヒドロエピニルメチル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリルの調製
３−ニトロ−２−シアノベンジルブロミド（１．９５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．０ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）、及び４０ｍＬのアセトニトリルから、実施例１４ｂに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の固体を、最初に非極性物質を洗い出すために、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を、次いで７０：３０：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２での計算値−２５９．１３。
【０２８７】
（ｂ）［６−（アザペルヒドロエピニルメチル）−２−ニトロフェニル］メチルアミンの調製
６−（アザペルヒドロエピニルメチル）−２−ニトロ−ベンゼンカルボニトリル（ステップａ）（１．４０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）から、実施例１４ｃに記載した方法に従って本化合物を調製すると、淡褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２での計算値−２６３．１６。
【０２８８】
（ｃ）４−（｛［６−（アザペルヒドロエピニルメチル）−２−ニトロフェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
２−（４−ピリジル）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例  ）（１．６２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び［６−（アザペルヒドロエピニルメチル）−２−ニトロフェニル］メチルアミン（ステップｂ）（１．０６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）から、実施例１４ｆに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の油を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓでの計算値−４９５．１９。
【０２８９】
（ｄ）４−（｛［２−アミノ−６−（アザペルヒドロエピニル−メチル）フェニル］−メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［６−（アザペルヒドロエピニルメチル）−２−ニトロフェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｃ）（１．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、鉄粉（９６６ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、実施例１４ｇに記載した方法に従って本化合物を調製すると、褐色残渣が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓでの計算値−４６５．２２。
【０２９０】
（ｅ）４−［５−（アザペルヒドロエピニルメチル）−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［２−アミノ−６−（アザペルヒドロエピニルメチル）−フェニル］メチル｝−アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｄ）（３８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（１１５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（４０８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及び２０ｍＬの無水ＤＭＦから、実施例１０ｅに記載した方法に従って本化合物を調製すると、褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓでの計算値−４９１．２０。
【０２９１】
（ｆ）５−（アザペルヒドロエピニルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
４−［５−（アザペルヒドロエピニルメチル）−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｅ）（６０９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ、及び２０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４から、実施例１５に記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の固体を、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１ＮのＨＣｌ（水溶液）で（２回）洗浄した。合わせた水層を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、灰白色固体が得られた。融点：２０２〜２０４℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５ＯＳでの分析計算値：Ｃ、６５．８４；Ｈ、６．０１；Ｎ、１６．６９。実測値：Ｃ、６５．７０；Ｈ、６．１０；Ｎ、１６．８４。
【０２９２】
（実施例３０）
【化５６】
2005533039.tif 000058
７−（３−メトキシフェニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）３−メトキシ−１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ベンゼンの調製
４−ブロモ−２−ニトロトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４．６９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルホウ素酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．４５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（２５ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及び７５ｍＬのトルエン／２０ｍＬのＥｔＯＨから、実施例１２ａに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の残渣を、９５：５のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色油が得られ、これは放置すると固化した。
【０２９３】
（ｂ）１−［４−（ブロモメチル）−３−ニトロフェニル］−３−メトキシベンゼンの調製
３−メトキシ−１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ベンゼン（ステップａ）（４．７２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４．１６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（０．４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色油が得られ、これは放置すると固化した。
【０２９４】
（ｃ）Ｎ−｛［４−（３−メトキシフェニル）−２−ニトロフェニル］−メチル｝プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例１ｂ）（１．３９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、及び１−［４−（ブロモメチル）−３−ニトロフェニル］−３−メトキシベンゼン（ステップｂ）（１．７１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｅに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の油を、溶離液として９９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、褐色油が得られ、これは放置すると固化した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓでの計算値−５０２．１３。
【０２９５】
（ｄ）｛［４−（３−メトキシフェニル）−２−ニトロフェニル］メチル｝（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
Ｎ−｛［４−（３−メトキシフェニル）−２−ニトロフェニル］メチル｝プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｃ）（２．０３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．５ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｆに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の油を、９９：１から９７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、赤色オイルが得られ、これはいくらかのＰ（Ｏ）Ｐｈ３を含んでいた。この物質は更には精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓでの計算値−４１８．１１。
【０２９６】
（ｅ）｛［２−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）フェニル］−メチル｝（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
｛［４−（３−メトキシフェニル）−２−ニトロフェニル］メチル｝（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（１．１２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、鉄粉（７５１ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（１０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｇに記載した方法に従って本化合物を調製すると、赤褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４ＯＳでの計算値−３８８．１４。
【０２９７】
（ｆ）７−（３−メトキシフェニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
｛［２−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）フェニル］−メチル｝（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｅ）（８３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（２９８ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、及びＣＤＩ（１．０３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０ｅに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の固体をＥｔＯＡｃから再結晶すると、灰白色固体が得られた。融点：２５６〜２５８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓでの分析計算値：Ｃ、６６．６５；Ｈ、４．３８；Ｎ、１３．５２。実測値：Ｃ、６６．６４；Ｈ、４．４６；Ｎ、１３．５３。
【０２９８】
（実施例３１）
【化５７】
2005533039.tif 000059
７−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
６０％ＮａＨ（１９８ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＤＭＦに懸濁させ、混合物を０℃に冷却した。エタンチオール（０．３６ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加を終了した後、反応物を室温で１５分間攪拌した。７−（３−メトキシフェニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン（実施例３０）（３４６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解させ、ナトリウム塩の溶液に滴下添加した。淡オレンジ色の溶液を攪拌し、４．５時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。溶液を室温で１５時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。融点：３２０〜３２２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓ・０．２Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６５．４０；Ｈ、４．０９；Ｎ、１３．８７。実測値：Ｃ、６５．０７；Ｈ、４．１３；Ｎ、１３．５３。
【０２９９】
（実施例３２）
【化５８】
2005533039.tif 000060
７−［３−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
７−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン（実施例３１）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解させ、６０％ＮａＨ（１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間攪拌し、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、反応物を８０℃で４時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。２時間攪拌後、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ及びヘキサンで洗浄した。粗製の固体を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、灰白色固体が得られた。融点：２０６〜２０８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋１）。Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ・１．２Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６５．３２；Ｈ、５．９４；Ｎ、１３．１３。実測値：Ｃ、６５．１２；Ｈ、５．６９；Ｎ、１３．００。
【０３００】
（実施例３３）
【化５９】
2005533039.tif 000061
７−（ピペリジルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−ｌ，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）２−ニトロ−４−（ピペリジルメチル）ベンゼンカルボニトリルの調製
３−ニトロ−４−シアノベンジルブロミド（１．８２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１．４ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）から、実施例２６ｂに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の残渣を、溶離液として９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ２での計算値−２４５．１２。
【０３０１】
（ｂ）［２−ニトロ−４−（ピペリジルメチル）フェニル］メチルアミンの調製
２−ニトロ−４−（ピペリジルメチル）−ベンゼンカルボニトリル（ステップａ）（１．２５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（２０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）から、実施例１４ｃに記載した方法に従って本化合物を調製すると、褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２での計算値−２４９．１５。
【０３０２】
（ｃ）４−（｛［２−ニトロ−４−（ピペリジルメチル）フェニル］−メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
２−（４−ピリジル）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例１４ｅ）（１．４０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び［２−ニトロ−４−（ピペリジルメチル）フェニル］−メチルアミン（ステップｂ）（１．１４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）から、実施例１４ｆに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の残渣を、９７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓでの計算値−４８１．１８。
【０３０３】
（ｄ）４−（｛［２−アミノ−４−（ピペリジルメチル）−フェニル］メチル｝−アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［２−ニトロ−４−（ピペリジルメチル）フェニル］メチル｝−アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｃ）（４５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、鉄粉（２８８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から、実施例１４ｇに記載した方法に従って本化合物を調製すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓでの計算値−４５１．２０。
【０３０４】
（ｅ）４−［２−オキソ−７−（ピペリジルメチル）（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［２−アミノ−４−（ピペリジルメチル）フェニル］メチル｝−アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｄ）（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（１０５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、及びＣＤＩ（３７７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）から、実施例１０ｅに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の物質を、９５：５から９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色油状固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓでの計算値−４７７．１８。
【０３０５】
（ｆ）７−（ピペリジルメチル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
４−［２−オキソ−７−（ピペリジルメチル）（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｅ）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、並びに１ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）を用いて、実施例１４ｉに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の固体を、溶離液として９３：７のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いる１０００μｍシリカゲル薄版上での分取ＴＬＣクロマトグラフィーにより２回精製すると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５ＯＳでの計算値−４０５．１６。
【０３０６】
（実施例３４）
【化６０】
2005533039.tif 000062
５−フェニル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）５−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
５−ブロモ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン（実施例６）（５７６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水ＤＭＦに懸濁させ、６０％ＮａＨ（７４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を一部ずつ数分かけて加えた。混合物を４５℃に１５分間加熱して固体を溶解させ、次いで室温に冷却した。１．５時間後、４−メトキシベンジルクロリド（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。反応物を４時間攪拌し、次いでＨ２Ｏを加え、溶液を３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、水溶液部分をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、赤色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７。Ｃ２４Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２Ｓでの計算値−５０６．０４。
【０３０７】
（ｂ）１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−フェニル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
５−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン（ステップａ）（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びフェニルホウ素酸（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、９ｍＬのトルエン／２ｍＬのＥｔＯＨ中で攪拌した。この混合物に２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。粗製の固体を、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジがかった赤色固体が得られ、これはいくらかのＰ（Ｏ）Ｐｈ３を含んでいた。上記物質は更には精製せずに次のステップに使用した。
【０３０８】
（ｃ）５−フェニル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−フェニル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン（ステップｂ）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。ＴＦＡ（０．１６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及びアニソール（０．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０時間還流下で攪拌した。反応物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。粗製の固体を、溶離液として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ１６Ｎ４ＯＳでの計算値−３８４．１０。
【０３０９】
（実施例３５）
【化６１】
2005533039.tif 000063
３−［２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルの調製
エチオンアミド（Ｓｉｇｍａ）（４．０５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及びブロモピルビン酸エチル（３．３ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）から、実施例６ａに記載した方法に従って本化合物を調製すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓでの計算値−２６２．０８。
【０３１０】
（ｂ）２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸の調製
２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（ステップａ）（６．９ｇ）及び１ＮのＮａＯＨ（７２ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）から、実施例６ｂに記載した方法に従って本化合物を調製すると、黄色固体が得られた。
【０３１１】
（ｃ）Ｎ−２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］プロプ−２−エニルオキシカルボキサミドの調製
２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ステップｂ）（４．４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（６．０ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）、及びアリルアルコール（１２．５ｍＬ、１８３．８ｍｍｏｌ）から、実施例６ｃに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の固体を、溶離液として８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値−２８９．０９。
【０３１２】
（ｄ）Ｎ−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］−Ｎ−［（２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシカルボキサミドの調製
Ｎ−２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］プロプ−２−エニルオキシカルボキサミド（ステップｃ）（１．２６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（２１５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、及び２−ニトロベンジルブロミド（９５５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の残渣を、溶離液として９９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、暗赤褐色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓでの計算値−４２４．１２。
【０３１３】
（ｅ）［２−（２−エチル−４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）］［（２−ニトロフェニル）メチル］アミンの調製
Ｎ−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］−Ｎ−［（２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシカルボキサミド（１．５８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．２５ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中６時間攪拌した。ポリ（スチレン−ｃｏ−ビニルベンジルクロリド−ｃｏ−ジビニルベンゼン）（１００ｍｇ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を反応混合物に加えてＰ（Ｏ）Ｐｈ３と反応させた。反応混合物を１５分間攪拌し、次いでセライト（登録商標）のベッド上で濾過した。濾液を真空下に濃縮し、次いでＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、暗褐色油が得られ、これはいくらかのモルホリンを含んでいた。この物質を更には精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値−３４０．１０。
【０３１４】
（ｆ）［（２−アミノフェニル）メチル］［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］アミンの調製
［２−（２−エチル−４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）］［（２−ニトロフェニル）メチル］アミン（ステップｅ）（１．５８ｇ）、鉄粉（１．０１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（１１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｇに記載した方法に従って本化合物を調製した。粗製の生成物を、溶離液として９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｓでの計算値−３１０．１３。
【０３１５】
（ｇ）３−［２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−アミノフェニル）メチル］［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］アミン（ステップｆ）（５５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（２５０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、及びＣＤＩ（８７７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０ｅに記載した方法に従って本化合物を調製すると、灰白色固体が得られた。融点：２３９〜２４０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４ＯＳ・０．１Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６３．９２；Ｈ、４．８３；Ｎ、１６．５７。実測値：Ｃ、６３．７５；Ｈ、４．８１；Ｎ、１６．４０。
【０３１６】
（実施例３６）
【化６２】
2005533039.tif 000064
６−ピペリジル−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）Ｎ−（｛［（２−ニトロ−５−ピペリジルフェニル）メチル］−アミノ｝−チオキソメチル）ベンズアミドの調製
１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（Ｆｌｕｋａ）（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、２−ニトロ−５−ピペリジル−ベンゼンカルボニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５年、２８巻、１３８７頁；１．０１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下添加した。０．２５時間後、反応物を室温に加温した。更に１８時間後、溶媒の半量を真空下に除去した。濃縮した溶液を１０％ＨＣｌ（３０ｍＬ）に注意深く加え、加熱還流させた。２時間後、溶液を室温に冷却し、揮発物を真空下に除去した。水溶液をベンゼンで洗浄し、１ＮのＮａＯＨを用いて塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．５５ｍＬ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．６０ｍＬ）を加えた。緑黄色溶液を６１℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、真空下に濃縮し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１、３：１、７：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色非晶質固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓでの計算値−３９８．１４。
【０３１７】
（ｂ）［（２−ニトロ−５−ピペリジルフェニル）メチル］（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））アミンの調製
Ｎ−（｛［（２−ニトロ−５−ピペリジルフェニル）メチル］アミノ｝チオキソメチル）ベンズアミド（ステップａ）（４２７、１．１ｍｍｏｌ）ｍｇの７０％ＭｅＯＨ水溶液中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱還流させた。１．５時間後、反応物を室温に冷却し、反応混合物に２−ブロモ−１−（４−ピリジル）エタン−１−オン臭化水素塩（３０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１、４９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、緑褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１）；３９４（Ｍ−１）。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓでの計算値−３９５．１４。
【０３１８】
（ｃ）６−ピペリジル−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−ニトロ−５−ピペリジルフェニル）メチル］（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））アミン（ステップｂ）（１５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の７０％ＥｔＯＨ水溶液中懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（２１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、続いて鉄ダスト（９１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７４℃に加熱した。１時間後、反応物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶液を真空下に濃縮した。残渣をベンゼンで２回共沸蒸留し、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＣＤＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、続いて９５％ＮａＨ（３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で加えると、気体が発生した。１５時間後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ次いでＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥させると、灰白色固体が得られた。融点：＞２７２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋１）；３９０（Ｍ−１）。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５ＯＳ・０．２５Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６３．４５；Ｈ、５．４９；Ｎ、１７．６２。実測値：Ｃ、６３．４２；Ｈ、５．３８；Ｎ、１７．７７。
【０３１９】
（実施例３７）
【化６３】
2005533039.tif 000065
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝−２−ニトロベンゼンカルボニトリルの調製
５−クロロ−２−ニトロ−ベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．１７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ‘−トリメチルエチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１１．０ｍＬ、８４．６ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、反応物を５０℃で加熱した。２時間後、反応物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させると、山吹色非晶質固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ２での計算値−２４８．１３。
【０３２０】
（ｂ）［３−（アミノメチル）−４−ニトロフェニル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミンの調製
１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（Ｆｌｕｋａ）（８０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−メチルアミノ｝−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（ステップａ）（４．０１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を０．２５時間かけて一部ずつ加えた。０．５時間後、反応物を室温に加温した。１５時間後、溶媒を濃縮して元の容量の半量にした。濃縮した溶液を１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注意深く加え、２時間加熱還流させた。溶液を室温に冷却し、揮発物を真空下に除去した。水溶液をベンゼンで洗浄し、５ＮのＮａＯＨを用いて塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、琥珀色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋１）。
【０３２１】
（ｃ）Ｎ−（｛［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝−２−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−チオキサメチル）ベンズアミドの調製
［３−（アミノメチル）−４−ニトロフェニル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミン（ステップｂ）（３．２６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３１００ｍＬ溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．８５ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６１℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残渣を最小量のＣＨＣｌ３に溶解させ、この溶液を３００ｍＬのトルエンに滴下添加した。生成した黄色沈殿物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をヘキサンとともに終夜で激しく攪拌し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、黄色粉体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋１）；４１４（Ｍ−１）。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓでの計算値−４１５．１７。
【０３２２】
（ｄ）［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチル（４−ニトロ−３−｛［（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））アミノ］−メチル｝フェニル）アミンの調製
Ｎ−（｛［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝−２−ニトロフェニル）メチル］−アミノ｝−チオキソメチル）ベンズアミド（ステップｃ）（１．０９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の７０％ＭｅＯＨ水溶液（３１ｍＬ）中スラリー液に、Ｋ２ＣＯ３（４１６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃に加熱した。１．５時間後、反応物を４５℃に冷却し、２−ブロモ−１−（４−ピリジル）エタン−１−オン臭化水素塩（８３８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（４９：１、１９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色非晶質固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋１）；４１１（Ｍ−１）。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓでの計算値−４１２．１７。
【０３２３】
（ｅ）６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ｝−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
２−（ジメチルアミノ）エチル］メチル（４−ニトロ−３−｛［（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））アミノ］−メチル｝フェニル）アミン（２８８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の７０％ＥｔＯＨ水溶液（１４ｍＬ）中懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、続いて鉄ダスト（１７５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７５℃に加熱した。４時間後、反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶液を真空下に濃縮した。残渣をベンゼンで２回共沸蒸留し、１０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。この溶液に、ＣＤＩ（３４３ｍｇ）、続いて９５％ＮａＨ（５４ｍｇ）を室温で加えると、気体が発生した。１５時間後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させると、灰白色粉体が得られた。融点：２５４〜２５７℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６ＯＳ・０．５Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６０．４１；Ｈ、６．０４；Ｎ、２０．１３。実測値：Ｃ、６０．１５；Ｈ、５．９３；Ｎ、２０．０４。
【０３２４】
（実施例３８）
【化６４】
2005533039.tif 000066
６−（４−メチルピペラジニル）−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）５−（４−メチルピペラジニル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリルの調製
５−クロロ−２−ニトロ−ベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（９．７０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１７．０ｍＬ、１５３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に加熱した。２時間後、反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させると、山吹色非晶質固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ２での計算値−２４６．１１。
【０３２５】
（ｂ）［５−（４−メチルピペラジニル）−２−ニトロフェニル］−メチルアミンの調製
１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（Ｆｌｕｋａ）（７９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、５−（４−メチルピペラジニル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（ステップａ）（３．９０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を０．２５時間かけて一部ずつ加えた。添加終了後、反応物を室温に加温した。更に１６時間後、溶媒を濃縮して元の容量の半量にした。濃縮した溶液を１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注意深く加え、３時間加熱還流させた。室温に冷却後、固体を濾過し、揮発物を真空下に除去した。水溶液を５ＮのＮａＯＨを用いて塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、黄色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２での計算値−２５０．１４。
【０３２６】
（ｃ）Ｎ−［（｛［５−（４−メチルピペラジニル）−２−ニトロフェニル］メチル｝アミノ）チオキソメチル］−ベンズアミドの調製
［５−（４−メチルピペラジニル）−２−ニトロフェニル］−メチルアミン（ステップｂ）（２．８５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３１００ｍＬ溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．７０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６１℃に加熱した。３．５時間後、反応物を室温に冷却し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（１９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。低純度の残渣をヘキサンとで攪拌し、固体を濾過し、乾燥させると、黄色非晶質固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋１）；４１２（Ｍ−１）。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓでの計算値−４１３．１５。
【０３２７】
（ｄ）｛［５−（４−メチルピペラジニル）−２−ニトロフェニル］メチル｝（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））アミンの調製
Ｎ−［（｛［５−（４−メチルピペラジニル）−２−ニトロフェニル］メチル｝アミノ）−チオキソメチル］−ベンズアミド（ステップｃ）（１．４７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の７０％ＭｅＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中スラリー液に、Ｋ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱還流させた。１．５時間後、反応物を４０℃に冷却し、２−ブロモ−１−（４−ピリジル）エタン−１−オン臭化水素塩（９９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色がかったオレンジ色非晶質固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋１）；４０９（Ｍ−１）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓでの計算値−４１０．１５。
【０３２８】
（ｅ）６−（４−メチルピペラジニル）−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
｛［５−（４−メチルピペラジニル）−２−ニトロフェニル］メチル｝（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））アミン（ステップｄ）（６１４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の７０％ＥｔＯＨ水溶液（２８ｍＬ）中懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（９２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、続いて鉄ダスト（４１１ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７５℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶液を真空下に濃縮した。残渣をベンゼンで２回共沸蒸留し、１５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。この溶液に、ＣＤＩ（７２９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、続いて９５％ＮａＨ（１０９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で加えると、気体が発生した。１５時間後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させると、灰白色粉体が得られた。融点：３０１〜３０４℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１）；４０５（Ｍ−１）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６ＯＳでの計算値−４０６．１６。
【０３２９】
（実施例３９）
【化６５】
2005533039.tif 000067
３−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）［４−（３，４−ジフルオロフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）］［（２−ニトロフェニル）メチル］アミンの調製
アミノ｛［（２−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝メタン−１−チオン（実施例１６ａ）（６２４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の５０％ＭｅＯＨ水溶液（３０ｍＬ）中加熱（４０℃）スラリー液に、３，４−フルオロフェナシルブロミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（６８９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１：４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋１）；３４６（Ｍ−１）。Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値−３４７．０５。
【０３３０】
（ｂ）３−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［４−（３，４−ジフルオロフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）］［（２−ニトロフェニル）メチル］アミン（ステップａ）（８６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の７０％ＥｔＯＨ水溶液（２８ｍＬ）中懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（１４８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、続いて鉄ダスト（６８３ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７５℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶液を真空下に濃縮した。残渣をベンゼンで２回共沸蒸留し、２０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。この溶液に、ＣＤＩ（９９７ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、続いて９５％ＮａＨ（１７８ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を室温で加えると、気体が発生した。１５時間後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥させると、白色固体が得られた。融点：２８９〜２９３℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋１）；３４２（Ｍ−１）。Ｃ１７Ｈ１１Ｆ２Ｎ３ＯＳ・０．１０Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、５９．１５；Ｈ、３．２７；Ｎ、１２．０８。実測値：Ｃ、５９．０９；Ｈ、３．２１；Ｎ、１２．１７。
【０３３１】
（実施例４０）
【化６６】
2005533039.tif 000068
６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−ニトロベンゼンカルボニトリルの調製
２，４−ジメチルフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．６ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）及び９５％ＮａＨ（７１７ｍｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、５−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）（４．４５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで１２０ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させると、黄色非晶質固体が得られ、これは更には精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ３での計算値−２６８．０８。
【０３３２】
（ｂ）Ｎ−［（｛［５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチル｝アミノ）チオキソメチル］−ベンズアミドの調製
１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（Ｆｌｕｋａ）（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（ステップａ）（４．０３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。添加終了後、反応物を室温に加温した。１８時間後、溶媒を濃縮して元の容量の半量にした。濃縮した溶液を１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注意深く加え、２時間加熱還流させた。溶液を室温に冷却し、揮発物を真空下に除去した。水溶液を５ＮのＮａＯＨを用いて塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。残渣を１００ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解させ、懸濁液にイソチオシアン酸ベンゾイル（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。６１℃に２時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１：１７：３、３：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）；４３４（Ｍ−１）。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓでの計算値−４３５．１３。
【０３３３】
（ｃ）｛［５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］−メチル｝（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））アミンの調製
Ｎ−［（｛［５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチル｝アミノ）チオキソメチル］−ベンズアミド（ステップｂ）（９５６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の７０％ＭｅＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱還流させた。３時間後、反応物を４０℃に冷却し、２−ブロモ−１−（４−ピリジル）エタン−１−オン臭化水素塩（６２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１：３：１、１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色発泡体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）；４３１（Ｍ−１）。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓでの計算値−４３２．１３。
【０３３４】
（ｄ）６−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
｛［５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］−メチル｝（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））アミン（ステップｃ）（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の８０％ＥｔＯＨ水溶液（６ｍＬ）中懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、続いて鉄ダスト（８２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７８℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶液を真空下に濃縮した。残渣をベンゼンで２回共沸蒸留し、５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。この溶液に、ＣＤＩ（１３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、続いて９５％ＮａＨ（２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えると、気体が発生した。１６時間後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させると、薄黄色粉体が得られた。粗製の固体を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。融点：２５４〜２５８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）；４２７（Ｍ−１）。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値−厳密な質量：４２８．１３
【０３３５】
（実施例４１）
【化６７】
2005533039.tif 000069
３−［４−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）［４−（２，４−ジメトキシフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）］［（２−ニトロフェニル）メチル］アミンの調製
アミノ｛［（２−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝メタン−１−チオン（実施例１６ａ）（５３９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の５０％ＭｅＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中スラリー液に、２−ブロモ−２”，４”−ジメトキシ−アセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５５４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３：１：０：０、０：０：１９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色発泡体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋１）；３７０（Ｍ−１）。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓでの計算値−３７１．０９。
【０３３６】
（ｂ）３−［４−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［４−（２，４−ジメトキシフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）］［（２−ニトロフェニル）メチル］アミン（ステップａ）（４８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（７１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の７０％ＥｔＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中溶液に、鉄ダスト（３４８ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７８℃に加熱した。１．５時間後、反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶液を真空下に濃縮した。残渣をベンゼンで２回共沸蒸留し、１５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。この溶液に、ＣＤＩ（５２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、続いて９５％ＮａＨ（９６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を室温で加えると、気体が発生した。１５時間後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させると、白色固体が得られた。融点：２８３〜２８８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋１）；３６６（Ｍ−１）。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．１ＭｅＯＨでの分析計算値：Ｃ、６１．９０；Ｈ、４．７３；Ｎ、１１．３４。実測値：Ｃ、６１．８７；Ｈ、４．７６；Ｎ、１１．３３。
【０３３７】
（実施例４２）
【化６８】
2005533039.tif 000070
３−［４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
９５％ＮａＨ（４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦスラリー液に、エタンチオール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えると、黄色の均一溶液になった。５分後、３−［４−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン（実施例４１）（１１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５０℃に加熱した。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、真空下に濃縮し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３９：１、１９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、灰白色非晶質固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋１）；３５２（Ｍ−１）。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓでの分析計算値：Ｃ、６１．１８；Ｈ、４．２８；Ｎ、１１．８９。実測値：Ｃ、６０．９６；Ｈ、４．４３；Ｎ、１１．８７。
【０３３８】
（実施例４３）
【化６９】
2005533039.tif 000071
５−クロロ−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）（２−クロロ−６−ニトロフェニル）メチルアミンの調製
１ＭのＢＨ３−ＴＨＦ（Ｆｌｕｋａ）（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、５−クロロ−２−ニトロベンゾニトリル（３．６９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を３部に分けて加えた。添加終了後、反応物を室温に加温した。１５時間後、溶媒を濃縮して元の容量の半量にした。濃縮した溶液を１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注意深く加え、加熱還流させた。２．５時間後、溶液を室温に冷却し、揮発物を真空下に除去した。水溶液を１ＮのＮａＯＨを用いて塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、赤色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８７（Ｍ＋１）。Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２での計算値−１８６．０２。
【０３３９】
（ｂ）Ｎ−（｛［（２−クロロ−６−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝チオキソメチル）ベンズアミドの調製
（２−クロロ−６−ニトロフェニル）メチルアミン（ステップａ）（３．１９ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３１００ｍＬ溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（２．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６１℃に加熱した。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１、４：１、１３：７、１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、灰白色非晶質固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８（Ｍ−１）。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓでの計算値−３４９．０３。
【０３４０】
（ｃ）［（２−クロロ−６−ニトロフェニル）メチル］（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））アミンの調製
Ｎ−（｛［（２−クロロ−６−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝チオキソメチル）ベンズアミド（ステップｂ）（１．２２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の７０％ＭｅＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５６７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱還流させた。１．５時間後、反応物を冷却（４０℃）し、２−ブロモ−１−（４−ピリジル）エタン−１−オン臭化水素塩（９９２．４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１：０：０、３：１：０：０、１：１：０：０、０：０：４９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、灰白色非晶質固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋１）；３４５（Ｍ−１）。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓでの計算値−３４６．０３。
【０３４１】
（ｄ）５−クロロ−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−クロロ−６−ニトロフェニル）メチル］（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））アミン（ステップｃ）（８９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の８３％ＥｔＯＨ水溶液（６ｍＬ）中溶液に、鉄ダスト（９５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７８℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶液を真空下に濃縮した。残渣をベンゼンで２回共沸蒸留し、５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。この溶液に、ＣＤＩ（１３７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、続いて９５％ＮａＨ（２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を室温で加えると、気体が発生した。１６時間後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させた。粗製の物質を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、灰白色固体が得られた。融点：＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ  Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ４ＯＳでの厳密な質量計算値：３４３．０４１５。実測値：３４３．０４１３。
【０３４２】
（実施例４４）
【化７０】
2005533039.tif 000072
３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）［４−（３，４−ジクロロフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）］［（２−ニトロフェニル）メチル］アミンの調製
アミノ｛［（２−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝メタン−１−チオン（実施例１６ａ）（５１５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の５０％ＭｅＯＨ水溶液（３０ｍＬ）中スラリー液に、３，４−ジクロロフェナシルブロミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（６６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色発泡体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２、３８０（Ｍ＋１）；３８０、３７８（Ｍ−１）。Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値−３７８．９９。
【０３４３】
（ｂ）３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［４−（３，４−ジクロロフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）］［（２−ニトロフェニル）メチル］−アミン（ステップａ）（６６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の７０％ＥｔＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中溶液に、鉄ダスト（４４３ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７８℃に加熱した。１．５時間後、反応物をセライト（登録商標）のパッドを通して熱時濾過し、溶液を真空下に濃縮した。残渣をベンゼンで２回共沸蒸留し、２０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。この溶液に、ＣＤＩ（７４５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、続いて９５％ＮａＨ（１３６ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を室温で加えると、気体が発生した。１５時間後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させると、灰白色固体が得られた。融点：２９５〜２９９℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４（Ｍ−１）。Ｃ１７Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３ＯＳでの分析計算値：Ｃ、５４．２６；Ｈ、２．９５；Ｎ、１１．１７；Ｃｌ、１８．８４。実測値：Ｃ、５４．１４；Ｈ、２．９４；Ｎ、１１．０５；Ｃｌ、１９．０１。
【０３４４】
（実施例４５）
【化７１】
2005533039.tif 000073
５−フルオロ−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）［（２−アミノ−６−フルオロフェニル）メチル］（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））アミンの調製
２−アミノ−６−フルオロベンジルアミン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（１．０５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール（３８４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を仕込んだフラスコを８０℃で１６時間加熱した。更に５時間温度を１００℃に加温し、次いで室温に冷却し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１、１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋１）；２９９（Ｍ−１）。Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｓでの計算値−３００．０８。
【０３４５】
（ｂ）５−フルオロ−３−（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−アミノ−６−フルオロフェニル）メチル］（４−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−２−イル））アミン（ステップａ）（２４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２５９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、続いて９５％ＮａＨ（４５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で加えると、気体が発生した。１５時間後、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空乾燥させると、白色固体が得られた。融点：＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋１）；３２５（Ｍ−１）。Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４ＯＳでの分析計算値：Ｃ、５８．８８；Ｈ、３．４０；Ｎ、１７．１７。実測値：Ｃ、５８．６２；Ｈ、３．４１；Ｎ、１７．０６。
【０３４６】
（実施例４６）
【化７２】
2005533039.tif 000074
３−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）５−クロロ−３−（４−ピリジル）−１，２，４−チアジアゾールの調製
３−（４−ピリジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミン（欧州公開特許第０６４１７９７号、１９９５年）（７６５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の氷ＡｃＯＨ（１３ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（３ｍＬ）冷却（１０〜１５℃）懸濁液に、銅ターニングス（Ａｌｄｒｉｃｈ）（８１ｍｇ）を加えた。この懸濁液に、ＮａＮＯ２（３１２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を０．５時間かけて滴下添加した。４時間後、ＮａＮＯ２（３１２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を、温度を１５℃未満に維持しながら加えた。１時間後、反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、白色粉体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋１）。Ｃ７Ｈ４ＣｌＮ３Ｓでの計算値−１９６．９８。
【０３４７】
（ｂ）３−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
５−クロロ−３−（４−ピリジル）−１，２，４−チアジアゾール（ステップａ）（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、２−アミノ−ベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間後、反応物を６０℃で加熱した。１５時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。残渣を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、この溶液にＣＤＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３５２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、続いて９５％ＮａＨ（５８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、白色沈殿物をＨ２Ｏ、ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で順次洗浄した。粗製の物質を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３９：１、１９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。融点：＞２９０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋１）；３０８（Ｍ−１）。ＭＡＬＤＴ−ＦＴＭＳＣ１５Ｈ１１Ｎ５ＯＳでの計算値：３１０．０７５７。実測値：３１０．０７４４。
【０３４８】
（実施例４７）
【化７３】
2005533039.tif 000075
３−（５−（４−ピリジル）−２−チエニル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸メチルの調製
５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチル（４．０２ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び４−ピリジンホウ素酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（Ｓｔｒｅｍ）（１．２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、続いて２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１２ｍＬ）を加えた。反応物を１６時間加熱還流させ、室温に冷却した。溶媒を真空下に除去し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏとの間で分配し、濾過した。有機層を１ＮのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酸性層を１ＮのＮａＯＨで中和した。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、真空乾燥させ、濃縮すると、薄緑色粉体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ９ＮＯ２Ｓでの計算値−２１９．０４。
【０３４９】
（ｂ）５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸の調製
５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（ステップａ）（２．４４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）を室温で加えた。２時間後、溶媒を真空下に除去した。残渣を１００ｍＬのＨ２Ｏに溶解させ、１ＮのＨＣｌでｐＨを５に酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥すると、灰白色粉体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋１）；２０４（Ｍ−１）。Ｃ１０Ｈ７ＮＯ２Ｓでの計算値−２０５．０２。
【０３５０】
（ｃ）プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（５−（４−ピリジル）（２−チエニル））カルボキサミドの調製
５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸（ステップｂ）（１．２１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のトルエン５０ｍＬ懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、ＤＰＰＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．１ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。更に１時間後、反応物を８０℃に加熱した。１時間後、アリルアルコール（４．０ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃に冷却した。この温度で１５時間後、反応物を室温に冷却し、真空下に濃縮し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３：１：０：０、１：１：０：０、０：０：９９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色非晶質固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋１）；２５９（Ｍ−１）。Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓでの計算値−２６０．０６。
【０３５１】
（ｄ）Ｎ−［（２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（５−（４−ピリジル）（２−チエニル））カルボキサミドの調製
９５％ＮａＨ（１０１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）室温スラリー液に、プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（５−（４−ピリジル）（２−チエニル））カルボキサミド（ステップｃ）（８８２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下添加した。１時間後、２−ニトロベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（８１４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。１６．５時間後、反応物を真空下に濃縮し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３：１：０：０、１：１：０：０、０：０：１９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色非晶質固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１）；３９４（Ｍ−１）。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓでの計算値−３９５．０９。
【０３５２】
（ｅ）［（２−ニトロフェニル）メチル］（５−（４−ピリジル）（２−チエニル））アミンの調製
Ｎ−［（２−ニトロフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（５−（４−ピリジル）（２−チエニル））カルボキサミド（７７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．８ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（Ｓｔｒｅｍ）（１２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６．５時間後、反応物を真空下に濃縮し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１、１：１、１：４）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、赤色発泡体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋１）；３１０（Ｍ−１）。Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値−３１１．０７。
【０３５３】
（ｆ）３−（５−（４−ピリジル）−２−チエニル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−ニトロフェニル）メチル］（５−（４−ピリジル）（２−チエニル））アミン（ステップｅ）（５３５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の７０％ＥｔＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中溶液に、鉄ダスト（４８２ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７８℃に加熱した。１時間後、反応物を、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、熱ＥｔＯＨで洗浄し、溶液を真空下に濃縮した。残渣をベンゼンで２回共沸蒸留し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、（Ａｌｄｒｉｃｈ）（７５４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、続いて９５％ＮａＨ（１３２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を室温で加えると、気体が発生した。１６時間後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させると、灰白色固体が得られた。融点：３０１〜３０５℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋１）；３０６（Ｍ−１）。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３ＯＳ・０．１Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６６．０４；Ｈ、４．３０；Ｎ、１３．５９。実測値：Ｃ、６６．２１；Ｈ、４．５０；Ｎ、１３．５５。
【０３５４】
（実施例４８）
【化７４】
2005533039.tif 000076
３−［４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）［（２−アミノフェニル）メチル］［４−（４−メトキシフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）］アミンの調製
２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＫＳＣＮ（１．２７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）加熱（５０℃）懸濁液に、２−アミノベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．２３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋１）；３１０（Ｍ−１）。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３ＯＳでの計算値−３１１．１１。
【０３５５】
（ｂ）３−［４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−アミノフェニル）メチル］［４−（４−メトキシフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）］アミン（１．３６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．４２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、続いて６０％ＮａＨ（４０２ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えると、気体が発生した。６時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ及びヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、灰白色固体が得られた。融点：２７５〜２７８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値−３３７．０９
【０３５６】
（実施例４９）
【化７５】
2005533039.tif 000077
３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
６０％ＮａＨ（２１２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）スラリー液に、エタンチオール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．３８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下添加すると、気体が発生した。５分後、３−［４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン（実施例４８）（２９７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５０℃に加熱した。４時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去して元の容量の半量にした。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて沈殿物を得、これを濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。粗製の物質を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、黄褐色非晶質固体が得られた。融点：２８８〜２９１℃。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓでの分析計算値：Ｃ、６３．１４；Ｈ、４．０５；Ｎ、１２．９９。実測値：Ｃ、６２．８４；Ｈ、３．９７；Ｎ、１２．９５。
【０３５７】
（実施例５０）
【化７６】
2005533039.tif 000078
６，７−ジメトキシ−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）［（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミンの調製
５−クロロ−３−（４−ピリジル）−１，２，４−チアジアゾール（実施例４６ａ）（２０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び２−（アミノメチル）−４，５−ジメトキシフェニルアミン（２２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を６０℃で２２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去し、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２（１：４：０：０、１：１：０：０、０：０：１：１９、０：０：１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、灰白色非晶質固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋１）；３４２（Ｍ−１）。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓでの計算値−３４３．１１。
【０３５８】
（ｂ）６，７−ジメトキシ−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミン（ステップａ）（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１５５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）室温溶液に、６０％ＮａＨ（４０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えると、気体が発生した。１８時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌを混合物に加えた。固体を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。粗製の物質を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋１）；３６８（Ｍ−１）。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ３Ｓでの計算値−３６９．０９。
【０３５９】
（実施例５１）
【化７７】
2005533039.tif 000079
５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−６−ニトロベンゼン−カルボニトリルの調製
６０％ＮａＨ（２１４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）スラリー液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（Ａｃｒｏｓ）（０．６５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えると、気体が発生した。３０分後、この溶液を、２，６−ジニトロベンゼン−カルボニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０年、４３４頁）（７９０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に加えた。反応物を室温に加温した。２時間後、反応溶媒を真空下に除去し、残渣を、溶離液としてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１、１：３９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄褐色非晶質固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ４での計算値−２７７．１１。
【０３６０】
（ｂ）｛［２−アミノ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル｝（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））アミンの調製
２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−６−ニトロベンゼン−カルボニトリル（ステップａ）（９．３７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）冷却（−１０℃）溶液に、１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（Ｆｌｕｋａ）（１８ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温した。１５時間後、溶媒を濃縮して元の容量の半量にした。濃縮した溶液を１０％ＨＣｌ（４０ｍＬ）に注意深く加え、５５℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水溶液を５ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、褐色ゴムが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋１）。［２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−６−ニトロフェニル］メチルアミン（６６２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（５：１）溶液に、鉄ダスト（６０６ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に加熱した。１時間後、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）及び４滴の１Ｎ  ＨＣｌを加えた。更に２時間後、反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。溶媒を真空下に除去し、残渣を活性炭の存在下にＭｅＯＨ中６０℃に加温した。活性炭を濾過し、溶媒を真空下に除去し、粗製の物質を乾燥させた。２−（アミノメチル）−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニルアミン（２．４ｍｍｏｌ）溶液に、５−クロロ−３−（４−ピリジル）−１，２，４−チアジアゾール（実施例４６ａ）（４０７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、反応物を６０℃で２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去し、残渣を、溶離液としてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１、１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色ガラスが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋１）；４１１（Ｍ−１）。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ４での計算値−２７７．１１。
【０３６１】
（ｃ）５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
｛［２−アミノ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル｝（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））アミン（ステップｂ）（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えると、気体が発生した。１７時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、固体を濾過し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ヘキサン、水及びＭｅＯＨで順次洗浄し、真空乾燥させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、灰白色固体が得られた。融点：２５９〜２６０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋１）；４３７（Ｍ−１）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ・２．５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・１Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、４２．１１；Ｈ、３．６０；Ｎ、１１．３４；Ｆ、１９．２２。実測値：Ｃ、４１．７４；Ｈ、３．５２；Ｎ、１１．７５；Ｆ、１９．５６。
【０３６２】
（実施例５２）
【化７８】
2005533039.tif 000080
３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−７−（トリフルオロメチル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチルアミンの調製
１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（Ｆｌｕｋａ）（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−カルボニトリル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（１．６９ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温した。１８時間後、溶媒を濃縮して元の容量の半量にした。濃縮した溶液を１０％ＨＣｌ（８０ｍＬ）に注意深く加え、５５℃に３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水溶液を５ＮのＮａＯＨを用いて塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、黄色液が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ２での計算値−２２０．０５。
【０３６３】
（ｂ）３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−７−（トリフルオロメチル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチルアミン（ステップａ）（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３６４ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の７０％ＥｔＯＨ水溶液（７０ｍＬ）中溶液に、鉄ダスト（２．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７４℃に加熱した。３時間後、反応物を、セライト（登録商標）のパッドを通して熱時濾過した。溶媒を真空下に除去し、残渣をベンゼンで共沸蒸留した。粗製の物質をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、５−クロロ−３−（４−ピリジル）−１，２，４−チアジアゾール（実施例４６ａ）（４４５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２２時間加熱し、溶媒を真空下に除去し、残渣を、溶離液としてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１、１：３９、１：４９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋１）；３６７（Ｍ−１）。｛［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））アミン（２．２ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ（１３８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えると、気体が発生した。１７時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、固体を濾過し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ヘキサン、水及びＭｅＯＨで順次洗浄し、真空乾燥させると、薄紫色固体が得られた。融点：＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋１）；３７６（Ｍ−１）。Ｃ１６Ｈ１０Ｆ３Ｎ５ＯＳでの計算値−３７７．０６。
【０３６４】
（実施例５３）
【化７９】
2005533039.tif 000081
５−モルホリン−４−イル−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）（２−モルホリン−４−イル−６−ニトロフェニル）メチルアミンの調製
１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（Ｆｌｕｋａ）（１３ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、６−ニトロ−２−モルホリン−４−イルベンゼンカルボニトリル（実施例５１ａに記載した方法により調製した）（６１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温した。１８時間後、溶媒を濃縮して元の容量の半量にした。濃縮した溶液を１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注意深く加え、５５℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水溶液を５ＮのＮａＯＨを用いて塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、オレンジがかった黄色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ３での計算値−２３７．１１。
【０３６５】
（ｂ）５−モルホリン−４−イル−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
（２−モルホリン−４−イル−６−ニトロフェニル）メチルアミン（ステップａ）（４８７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１４６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の７０％ＥｔＯＨ水溶液中の溶液に、鉄ダスト（６０８ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、７４℃で加熱した。２時間後、反応物を、セライト（登録商標）のパッドを通して熱時濾過した。溶媒を真空下に除去し、残渣をベンゼンで共沸蒸留した。粗製のアミンを３０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、５−クロロ−３−（４−ピリジル）−１，２，４−チアジアゾール（実施例４６ａ）（４１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２３時間加熱し、溶媒を真空下に除去した。残渣をＴＨＦに溶解させ、この溶液にＣＤＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５１８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、続いて６０％ＮａＨ（１３４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えると、気体が発生した。１７時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、固体を濾過し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ヘキサン、水、及びＭｅＯＨで順次洗浄し、真空乾燥させると、白色固体が得られた。融点：＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋１）；３９３（Ｍ−１）。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓでの分析計算値：Ｃ、５７．８５；Ｈ、４．６０；Ｎ、２１．３１。実測値：Ｃ、５７．６８；Ｈ、４．７２；Ｎ、２１．２４。
【０３６６】
（実施例５４）
【化８０】
2005533039.tif 000082
６−［（（２Ｓ）−ｌ−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）５−［（（２Ｓ）−ｌ−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−２−ニトロベンゼンカルボニトリルの調製
６０％ＮａＨ（９５６ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）スラリー液に、（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えると、気体が発生した。３０分後、５−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ）（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応溶媒を真空下に除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、赤色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ３での計算値−２６１．１１。
【０３６７】
（ｂ）｛５−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−２−ニトロフェニル｝メチルアミンの調製
１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（Ｆｌｕｋａ）（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、５−［（（２Ｓ）−ｌ−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（ステップａ）（５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温した。１６時間後、溶媒を濃縮して元の容量の半量にした。濃縮した溶液を１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注意深く加え、５５℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。水溶液を５ＮのＮａＯＨを用いて塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、赤がかったオレンジ色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３での計算値−２６５．１４。
【０３６８】
（ｃ）（｛５−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−２−アミノフェニル｝メチル）（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））アミンの調製
｛５−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−２−ニトロフェニル｝メチルアミン（ステップｂ）（１．１３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２９０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、Ｈ２で充填した風船に装着し、反応物を室温で攪拌した。６時間後、反応物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を真空下に除去した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋１）；４９６（Ｍ−１）。４−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−２−（アミノメチル）フェニルアミン（８５１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−３−（４−ピリジル）−１，２，４−チアジアゾール（実施例４６ａ）（６３８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）溶液を７０℃で加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、溶離液としてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨＣｌ３（０：１：０、１：４９：０、１：１９：０、１：１３：０、１：０：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色発泡体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）；３９５（Ｍ−１）。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６ＯＳでの計算値−３９６．１７。
【０３６９】
（ｄ）６−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
（｛５−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−２−アミノフェニル｝メチル）（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））アミン（ステップｃ）（５８３ｍｇ、１．５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３７５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、続いて６０％ＮａＨ（８７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えると、気体が発生した。１５時間後、Ｈ２Ｏを加え、固体を濾過し、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨで順次洗浄し、真空乾燥させると、黄褐色固体が得られた。融点：＞２７５℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓでの分析計算値：Ｃ、５９．７０；Ｈ、５．２５；Ｎ、１９．８９。実測値：Ｃ、５９．９１；Ｈ、５．３２；Ｎ、１９．５７。
【０３７０】
（実施例５５）
【化８１】
2005533039.tif 000083
５−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）２−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−６−ニトロベンゼンカルボニトリルの調製
６０％ＮａＨ（３６０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）冷却（０℃）スラリー液に、（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．１ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えると、気体が発生した。３０分後、この溶液を２，６−ジニトロベンゼンカルボニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９０年、４３４頁）（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に加えた。２時間後、反応溶媒を真空下に除去し、残渣を、溶離液としてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２（１：２４）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ３での計算値−２６１．１１。
【０３７１】
（ｂ）｛２−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−６−ニトロフェニル｝メチルアミンの調製
１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（Ｆｌｕｋａ）（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、２−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−６−ニトロベンゼンカルボニトリル（ステップａ）（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温した。１５時間後、溶媒を濃縮して元の容量の半量にした。濃縮した溶液を１０％ＨＣｌ（３０ｍＬ）に注意深く加え、６０℃で１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水溶液を５ＮのＮａＯＨを用いて塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１、１：３３、１：１９、１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３での計算値−２６５．１４。
【０３７２】
（ｃ）（｛６−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−２−アミノフェニル｝メチル）（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））アミンの調製
｛２−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−６−ニトロフェニル｝メチルアミン（ステップｂ）（３０７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、Ｈ２で充填した風船に装着し、反応物を室温で攪拌した。１６時間後、反応物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を真空下に除去すると、黄色油が得られた。３−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−２−（アミノメチル）フェニルアミン（２０４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−３−（４−ピリジル）−１，２，４−チアジアゾール（実施例４６ａ）（１７６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を７０℃で加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、溶離液としてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨＣｌ３（０：１：０、１：４９：０、１：１９：０、１：１３：０、１：０：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色発泡体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）；３９５（Ｍ−１）。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６ＯＳでの計算値−３９６．１７。
【０３７３】
（ｄ）５−［（（２Ｓ）−ｌ−メチルピロリジン−２−イル）−メトキシ］−３−（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
（｛６−［（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−２−アミノフェニル｝メチル）（３−（４−ピリジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））アミン（ステップｃ）（１２２ｍｇ、０．３ｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いて６０％ＮａＨ（２９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えると、気体が発生した。１５時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、溶媒を真空下に除去した。残渣をＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させた。粗製の物質を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色固体が得られた。融点：＞２５０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋１）４２１（Ｍ−１）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓでの計算値−４２２．１５。
【０３７４】
（実施例５６）
【化８２】
2005533039.tif 000084
７−フルオロ−６−ピペリジル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸メチルの調製
４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸（８．５５ｇ、４２．１ｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）中で加熱還流させた。１７時間後、ＳＯＣｌ２を真空下に除去し、得られた油をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＴＥＡ（８ｍＬ）の溶液で処理した。２時間攪拌後、溶媒を真空下に除去し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２回）及びブラインで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、淡緑色固体が得られた。
【０３７５】
（ｂ）４−フルオロ−２−ニトロ−５−ピペリジル安息香酸メチルの調製
４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸メチル（ステップａ）（７．６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、ピリジン（５．６ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）及びピペリジン（３．５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１．５時間、６５℃で７時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、暗赤色油が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ２Ｏ４での計算値−２８２．１０。
【０３７６】
（ｃ）（４−フルオロ−２−ニトロ−５−ピペリジルフェニル）−メタン−１−オールの調製
４−フルオロ−２−ニトロ−５−ピペリジル安息香酸メチル（ステップｂ）（７．７４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＭｅＯＨ（３．３ｍＬ、８１．５ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＨ４のＴＨＦ中２Ｍ溶液（４５．０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜攪拌した。次いで反応物を再び０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、１ＮのＨＣｌ（水溶液）で中和した。混合物を分液し、水層をＥｔ２Ｏ（２回）で抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、褐色固体が得られ、これは更には精製せずに使用した。
【０３７７】
（ｄ）［２−フルオロ−５−（ヨードメチル）−４−ニトロフェニル］−ピペリジンの調製
（４−フルオロ−２−ニトロ−５−ピペリジルフェニル）−メタン−１−オール（ステップｃ）（８．５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及びＴＥＡ（７．０ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（３．１ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を数分かけて滴下添加した。１６時間後、ＴＬＣは反応が完結していないことを示し、更にメタンスルホニルクロリド（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。更に２４時間攪拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４ＦＩＮ２Ｏ２での計算値−３６４．０１。黄色固体（１．５４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトンに溶解させ、ＮａＩ（０．８５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２回）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、暗色油が得られた。
【０３７８】
（ｅ）Ｎ−［（４−フルオロ−２−ニトロ−５−ピペリジルフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミドの調製
プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例６ｃ）（１．３８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させた。６０％ＮａＨ（０．２４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、溶液を室温で０．５時間攪拌した。［２−フルオロ−５−（ヨードメチル）−４−ニトロフェニル］ピペリジン（ステップｄ）（１．８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を１．５分かけて滴下添加した。反応物を８０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。粗製の残渣を、溶離液として８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１４（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４Ｓでの計算値−４９７．１５。
【０３７９】
（ｆ）［（２−アミノ−４−フルオロ−５−ピペリジルフェニル）メチル］（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
Ｎ−［（４−フルオロ−２−ニトロ−５−ピペリジルフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（ステップｅ）（８１０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液に溶解させた。鉄粉（４６０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。反応物をセライト（登録商標）のベッドを通して熱時濾過し、セライト（登録商標）をＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで多量にリンスした。濾液を真空下に濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、暗褐色残渣が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋１）。残渣を４０ｍＬのジオキサンに溶解させ、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１９時間攪拌し、真空下に濃縮した。固体をＣＨ２Ｃｌ２及び１ＮのＮａＯＨ（水溶液）に溶解させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、暗褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｓでの計算値−３８３．１６。
【０３８０】
（ｇ）７−フルオロ−６−ピペリジル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
（２−アミノ−４−フルオロ−５−ピペリジン−１−イル−ベンジル）−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−アミン（ステップｆ）（０．５８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（０．７３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、及び３０ｍＬの無水ＤＭＦの溶液に、６０％ＮａＨ（０．２１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を数分かけて一部ずつ加えた。溶液を室温で１７時間攪拌し、５０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。溶液を５分間攪拌し、次いで濾過した。淡褐色固体をＨ２Ｏ（２回）及びヘキサン（２回）で洗浄した。固体をヘキサン（２０ｍＬ）に懸濁させ、終夜攪拌した。濾過後、淡褐色固体が得られた。融点：３１２〜３１４℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５ＯＳでの計算値−４０９．１４。Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５ＯＳ・０．５Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６０．２７；Ｈ、５．０６；Ｎ、１６．７４。実測値：Ｃ、６０．６７；Ｈ、５．０２；Ｎ、１６．７０。
【０３８１】
（実施例５７）
【化８３】
2005533039.tif 000085
５−（３−メトキシフェニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）５−（３−メトキシフェニル）−１−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
５−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン（実施例３４ａ）（０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルホウ素酸（９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、及び８ｍＬのトルエン／２ｍＬのＥｔＯＨの溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で終夜攪拌し、次いで室温に冷却し、真空下に濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。得られた残渣を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、油が得られ、これは放置すると固化した。ＭＳ：ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋１）。Ｃ３１Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓでの計算値−５３４．１７。
【０３８２】
（ｂ）５−（３−メトキシフェニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
５−（３−メトキシフェニル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン（ステップａ）（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、アニソール（０．３１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、及びジクロロエタン（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で６時間攪拌し、次いで更にアニソール（０．３１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。９日間攪拌した後、反応物を室温に冷却した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を真空下に濃縮し、得られた残渣を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、粗製の固体が得られた。固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解させ、放置すると沈殿してきた。溶液を冷凍庫中に２時間置いた後に濾過した。固体を冷ＭｅＯＨで洗浄すると、固体が得られた。融点：２５０〜２５２℃。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値−４１４．１２。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓでの分析計算値：Ｃ、６６．６５；Ｈ、４．３８；Ｎ、１３．５２。実測値：Ｃ、６６．３８；Ｈ、４．３９；Ｎ、１３．５１。
【０３８３】
（実施例５８）
【化８４】
2005533039.tif 000086
７−ヒドロキシ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）１−メチル−２−ニトロ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）ベンゼンの調製
４−メチル−３−ニトロフェノール（２５．１５ｇ、１６４．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びイミダゾール（２８．０１ｇ、４１１．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ  ７（２７．０ｇ、１７９．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。室温で終夜攪拌後、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を加え、溶液を２０分間攪拌した。溶液を真空下に濃縮すると、油が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、金色油が得られた。
【０３８４】
（ｂ）１−（ブロモメチル）−２−ニトロ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−ｌ−シラプロポキシ）ベンゼンの調製
１−メチル−２−ニトロ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）ベンゼン（ステップａ）（２０．０ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５０ｍＬ）溶液に、８０℃でＮＢＳ（１７．３０ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１．３０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１５時間攪拌した後、反応物を室温に冷却し、次いで濾過し、真空下に濃縮した。黄色油を、溶離液として２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色油が得られた。
【０３８５】
（ｃ）２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イルアミンの調製
プロプ−２−エニルオキシ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））カルボキサミド（実施例６ｃ）（８．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、モルホリン（２６．０ｍＬ、２９７．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、真空下に濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。残渣を９７：３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色固体が得られた。
【０３８６】
（ｄ）３−ニトロ−４−｛［（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミノ］メチル｝フェノールの調製
２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イルアミン（ステップｃ）（４．３０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ（１．１４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を数分かけて一部ずつ加えた。添加終了後、反応物を４５分間攪拌し、次いで１−（ブロモメチル）−２−ニトロ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−ｌ−シラプロポキシ）ベンゼン（ステップｂ）（７．９８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を数分かけて滴下添加した。反応物を８０℃で終夜攪拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。粗製の残渣を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色固体が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ３Ｓでの計算値−３２８．０６。
【０３８７】
（ｅ）｛［２−ニトロ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］メチル｝（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
３−ニトロ−４−｛［（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミノ］メチル｝フェノール（ステップｄ）（２．９５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．５４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌのＣＨ２Ｃｌ２中５０％溶液（４．０ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＭｅＯＨを加え、得られた混合物を更に５分間攪拌した。溶液を真空下に濃縮して、元の容量の半量にし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、油が得られ、これはいくらかのＤＭＦを含んでいたがこれを使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ３ＳＳｉでの計算値−４４２．１５。
【０３８８】
（ｆ）｛［２−アミノ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］メチル｝（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミンの調製
｛［２−ニトロ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］メチル｝（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｅ）及び１００ｍＬのＥｔＯＨ／４０ｍＬのＨ２Ｏ溶液に、鉄粉（２．５３ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．２９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣにより完全に転化しているのが示されるまで、反応物を８０℃で攪拌した。反応物をセライト（登録商標）のベッドを通して熱時濾過し、濾液を濃縮して水溶液とした。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。粗製の残渣を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色固体が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４ＯＳＳｉでの計算値−４１２．１８。
【０３８９】
（ｇ）３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−７−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
｛［２−アミノ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］メチル｝（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））アミン（ステップｆ）（０．７７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（０．９１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、及び３０ｍＬの無水ＤＭＦ溶液に、６０％ＮａＨ（０．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を数分かけて一部ずつ加えた。室温で１５時間攪拌した後、反応物を１００ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。水溶液をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。粗製の褐色油を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡褐色固体が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値−３２４．０７。
【０３９０】
（ｈ）７−ヒドロキシ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−７−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン（ステップｇ）（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１ＭのＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶液を真空下に濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。合わせた水層を濾過し、得られた固体をＨ２Ｏで洗浄すると、淡褐色固体が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値−３２４．０７。
【０３９１】
（実施例５９）
【化８５】
2005533039.tif 000087
６−（４−メチルピペラジニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロ−キナゾリン−２−オン
（ａ）２−アミノ−５−（４−メチルピペラジニル）ベンゼンカルボニトリルの調製
５−（４−メチルピペラジニル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（実施例５４ａに記載した方法により調製した）（３．３１ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．３６ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（３．７５ｇ、６７．０４ｍｏｌｅ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、８０ｍＬ）中混合物を１時間加熱還流させた。混合物を熱時濾過した。濾液を濃縮し、水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、褐色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．３（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４での計算値−２１６．１４。
【０３９２】
（ｂ）２−（アミノメチル）−４−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミンの調製
２−アミノ−５−（４−メチルピペラジニル）ベンゼンカルボニトリル（ステップａ）（１．７ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）攪拌溶液に、１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（２７．５ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１になるまでゆっくりクエンチした。得られた混合物を２時間加熱還流させた。室温に冷却後、混合物をＥｔ２Ｏで洗浄した。水層を５ＮのＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、淡黄色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６．３（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ２０Ｎ４での計算値−２２０．１７。
【０３９３】
（ｃ）４−（｛［２−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジニル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
２−（４−ピリジル）−４−［（トリフルオロメチル）−スルホニルオキシ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例１４ｅ）（０．８７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び２−（アミノメチル）−４−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミン（ステップｂ）（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）混合物を２４時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡褐色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．６（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓでの計算値−４５２．２０。
【０３９４】
（ｄ）４−［６−（４−メチルピペラジニル）−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［２−アミノ−５−（４−メチルピペラジニル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｃ）（０．７０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．７６ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌混合物に、ＮａＨ（６０％油分散液、０．２２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．６（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓでの計算値−４７８．１８。
【０３９５】
（ｅ）６−（４−メチルピペラジニル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロ−キナゾリン−２−オンの調製
４−［６−（４−メチルピペラジニル）−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｄ）（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）攪拌溶液に、５ＮのＮａＯＨ（０．２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。混合物を冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝１になるまで酸性化し、４８時間加熱還流させた。得られた混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残渣をＨ２Ｏに溶解させ、５ＮのＮａＯＨで中和し、濾過すると、黄褐色固体が得られ、これをＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、４ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌを加え、濃縮し、ＭｅＯＨで摩砕すると、灰白色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．５（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６ＯＳでの計算値−４０６．１６。
【０３９６】
（実施例６０）
【化８６】
2005533039.tif 000088
７−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）４−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリルの調製
４−メチル−２−ニトロベンゾニトリル（２０ｇ、１２３．３４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２６．３４ｇ、１４８．０１ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（４．０５ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ）の無水ＣＣｌ４（２００ｍＬ）混合物を３６時間加熱還流させた。混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮すると、褐色油が得られた。
【０３９７】
（ｂ）４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］−メチル｝−２−ニトロベンゼンカルボニトリルの調製
（Ｓ）−（＋）−２−メチルメトキシルピロリジン（５．８ｇ、５０．３６ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（ステップａ）（６．０７ｇ、２５．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．３（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ３での計算値−２７５．１３。
【０３９８】
（ｃ）（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロフェニル）メチルアミンの調製
４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（ステップｂ）（２．８２ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、１．０ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間加熱還流させた。冷却後、１０％ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨが１になるまで、得られた混合物をゆっくり処理し、次いで２時間加熱還流させた。得られた混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を５ＮのＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡褐色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．３（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３での計算値−２７９．１６。
【０３９９】
（ｄ）４−｛［（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロフェニル）−メチル］アミノ｝−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロフェニル）メチルアミン（ステップｃ）（１１．４４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）及び２−（４−ピリジル）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例１４ｅ）（０．９９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）混合物を１６時間加熱還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、褐色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．１（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓでの計算値−５１１．１９。
【０４００】
（ｅ）４−｛［（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−ピロリジニル］メチル｝−２−アミノフェニル）−メチル］アミノ｝−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−｛［（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｄ）（０．８０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．４４ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（０．０４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、４０ｍＬ）混合物を１時間加熱還流させた。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄色発泡体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．６（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓでの計算値−４８１．２１。
【０４０１】
（ｆ）４−（７−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル））−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−｛［（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−ピロリジニル］メチル｝−２−アミノフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｅ）（０．３４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）攪拌混合物に、ＮａＨ（６０％油分散液、０．１０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡黄色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．６（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓでの計算値−５０７．１９。
【０４０２】
（ｇ）７−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン塩酸塩の調製
４−（７−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル））−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｆ）（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）攪拌溶液に、５ＮのＮａＯＨ（０．２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。混合物を冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝１になるまで酸性化し、４８時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、５ＮのＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄褐色固体が得られ、これをＭｅＯＨに溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加え、濃縮すると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．６（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓでの計算値−４３５．１７。
【０４０３】
（実施例６１）
【化８７】
2005533039.tif 000089
７−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］−メチル｝−２−ニトロベンゼンカルボニトリルの調製
（Ｒ）−（＋）−２−メチルメトキシルピロリジン（３．８２ｇ、３３．１８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．４０ｇ、３３．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）混合物に、４−ブロモメチル−２−ニトロベンゾニトリル（８．０ｇ、３３．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、褐色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．３（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ３での計算値−２７５．１３。
【０４０４】
（ｂ）（４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］−メチル｝−２−ニトロフェニル）メチルアミンの調製
４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（ステップａ）（２．５０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）攪拌溶液に、１．０ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（３１．８ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を１時間加熱還流させた。室温に冷却後、１０％ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨが１になるまで混合物をゆっくりクエンチし、２時間加熱還流させた。得られた反応物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を５ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、赤褐色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．３（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３での計算値−２７９．１６。
【０４０５】
（ｃ）４−｛［（４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロフェニル）−メチル］アミノ｝−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
（４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロフェニル）メチルアミン（ステップｂ）（１．６０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）及び２−（４−ピリジル）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例１４ｅ）（１．０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物を２４時間加熱還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、褐色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．１（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓでの計算値−５１１．１９。
【０４０６】
（ｄ）４−｛［（４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−２−アミノフェニル）−メチル］アミノ｝−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−｛［（４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｃ）（１．１２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．５６ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（０．０５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、４０ｍＬ）混合物を１時間加熱還流させた。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄色発泡体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．６（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓでの計算値−４８１．２１。
【０４０７】
（ｅ）４−（７−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル））−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−｛［（４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−２−アミノフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．４０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．４０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌混合物に、ＮａＨ（６０％油分散液、０．１２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、黄色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．６（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓでの計算値−５０７．１９。
【０４０８】
（ｆ）７−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン塩酸塩の調製
４−（７−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］メチル｝−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル））−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｅ）（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）攪拌溶液に、５ＮのＮａＯＨ（０．２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。混合物を冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝１になるまで酸性化し、次いで４８時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、５ＮのＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄褐色固体が得られ、これをＭｅＯＨに溶解させた。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を濃縮すると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．６（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓでの計算値−４３５．１７。
【０４０９】
（実施例６２）
【化８８】
2005533039.tif 000090
３−（２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝（１，３−チアゾール−４−イル））−７−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリルの調製
モルホリン（２７．８ｇ、３１９．４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモメチル−２−ニトロベンゾニトリル（３５．０ｇ、１４５．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、黄色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．３（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３での計算値−２４７．１０。
【０４１０】
（ｂ）［４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロフェニル］メチルアミンの調製
４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（ステップａ）（１３．５ｇ、５４．６１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、１．０ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（１９１ｍＬ、１９１．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を１時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。１０％ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨが１になるまで、得られた混合物をゆっくりクエンチし、２時間加熱還流させた。得られた反応物を冷却し、エーテルで洗浄した。水層を５ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、赤色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．３（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ３での計算値−２５１．１３。
【０４１１】
（ｃ）２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−４−（｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロ−フェニル］メチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
［４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロフェニル］メチルアミン（ステップｂ）（３．２１ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）及び２−｛［（４−クロロフェニル）−スルホニル］メチル｝−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（３．０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（３０ｍＬ）混合物を１６時間加熱還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、オレンジ色発泡体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．１（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ７Ｓ２での計算値−厳密な質量：５９４．１０。
【０４１２】
（ｄ）４−（｛［２−アミノ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−４−（｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロフェニル］メチル｝−アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｃ）（１．２０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．５６ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（０．０５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、５０ｍＬ）混合物を１時間加熱還流させた。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、黄色発泡体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．１（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２での計算値−５６４．１３。
【０４１３】
（ｅ）２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−４−［７−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［２−アミノ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｄ）（１．０９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．９４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）攪拌混合物に、ＮａＨ（６０％油分散液、０．２７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡黄色油が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２．１（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ６Ｓ２での計算値−５９０．１１。
【０４１４】
（ｆ）３−（２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−メチル｝（１，３−チアゾール−４−イル））−７−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−４−［７−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｅ）（０．７０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）攪拌溶液に、５ＮのＮａＯＨ（０．７ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝１になるまで酸性化し、４８時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解させ、５ＮのＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０．１（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２での計算値−５１８．０８。
【０４１５】
（実施例６３）
【化８９】
2005533039.tif 000091
３−ベンズイミダゾール−２−イル−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
２−アミノベンジルアミン（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び２−クロロベンゾイミダゾール（３０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１８時間加熱した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、粗製のベンズイミダゾール−アミン（２００ｍｇ）が得られ、これをＣＤＩ（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液で処理した。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、粘稠性残渣をＣＨ２Ｃｌ２で摩砕した。沈殿物を濾過し、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）から再結晶化すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏでの分析計算値：Ｃ、６８．１７；Ｈ、４．５８；Ｎ、２１．２０；Ｏ、６．０５。実測値：Ｃ、６８．３５；Ｈ、４．７１；Ｎ、２１．２７；Ｏ、６．０４。
【０４１６】
本発明に含まれる他の化合物を以下の表１に示す。
【０４１７】
表１
【化９０】
2005533039.tif 000092
【表１】
2005533039.tif 000093
【０４１８】
表２
【化９１】
2005533039.tif 000094
【表２】
2005533039.tif 000095
【０４１９】
表３
【化９２】
2005533039.tif 000096
【表３】
2005533039.tif 000097
【０４２０】
表４
【化９３】
2005533039.tif 000098
【表４】
2005533039.tif 000099
【０４２１】
（実施例９５）
【化９４】
2005533039.tif 000100
５−（メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オン
（ａ）［６−（メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル］メチルアミンの調製
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロベンゾニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８１年、２４巻、７４２〜７４８頁）を用いることにより、実施例１４（ｃ）に記載した方法に従い本化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５１．２（Ｍ＋１）。
【０４２２】
（ｂ）４−（｛［メチルピペラジン−１−イル］−２−ニトロフェニル｝メチル）アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
［６−（メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル］メチルアミン（ステップａ）及び２−（４−ピリジル）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルを用いることにより、実施例１４（ｆ）に記載した方法に従い本化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３．２（Ｍ＋１）。
【０４２３】
（ｃ）４−（｛［２−アミノ−６−（メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［メチルピペラジン−１−イル］−２−ニトロフェニル｝メチル）アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｂ）を用いて、実施例１４（ｇ）に記載した方法に従い本化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３．２（Ｍ＋１）。
【０４２４】
（ｄ）４−［５−（メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの調製
４−（｛［２−アミノ−６−（メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｃ）から、実施例１０（ｅ）に記載した方法に従い本化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋１）。
【０４２５】
（ｅ）５−（メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，３，４−トリヒドロキナゾリン−２−オンの調製
４−［５−（メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ（１，３，４−トリヒドロキナゾリン−３−イル）］−２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（ステップｄ）を用いて、実施例１４（ｉ）に記載した方法に従い本化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７．０（Ｍ＋１）。
【０４２６】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的アッセイにより確かめることができる。以下に例示した薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物及びそれらの塩を用いて行った。本発明の化合物は、１０μＭで１０％より強いｃｄｋ５／ｐ２５又はｃｄｋ２／サイクリン阻害を示した。
【０４２７】
生物学的評価
サイクリンＥ２／ＣＤＫ２に関するプロトコル
Ｃｄｋ２及びサイクリン２のクローニング／Ｃｄｋ２及びサイクリン２組換えバキュロウイルスの作製
ヒトＣｄｋ２ｃＤＮＡクローンのコード配列に隣接して位置する以下のオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、遺伝子を増幅し、遺伝子の５’末端及び３’末端にそれぞれＥｃｏＲＩ及びＨｉｎｄＩＩＩ制限酵素切断部位を加えた。
【化９５】
2005533039.tif 000101
【０４２８】
ヒトＣｙｃＥ２ｃＤＮＡクローンのコード配列に隣接して位置する下記のオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、遺伝子を増幅し、遺伝子の５’末端と３’末端にそれぞれＸｈｏＩ及びＳｐｈＩ制限酵素切断部位を加えた。Ｈｉｓタグも又、ＣｙｃＥ２タンパク質のＮ末端に加えた。
【化９６】
2005533039.tif 000102
【０４２９】
ＣｙｃＥ２及びＣｄｋ２のＰＣＲ断片を、上述の制限酵素切断部位を使用してｐＦａｓｔＢａｃＤｕａｌベクター（Ｇｉｂｃｏ／ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にサブクローニングした。組換えウイルスを、メーカーが提供する以下のプロトコルに従って作製した。
【０４３０】
昆虫細胞中でのサイクリン２／ＣＤＫ２の発現
Ｈｉ５細胞を、８００ｍｌのＥｘｃｅｌｌ４０５培地（ＪＲＨ）で、１×１０６個／ｍｌの細胞密度になるまで培養した。ウイルスを多重度１で細胞に感染させた。感染培養物を２８℃で振盪培養し、細胞を遠心分離して収集した。
【０４３１】
Ｃｄｋ５及びｐ２５のクローニング／ＣＤＫ５及びｐ２５組換えバキュロウイルスの作製
既に報告されているヒトＣＤＫ５及びｐ３５の配列（それぞれＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｘ６６３６４及びＸ８０３４３）に基づいて、各遺伝子のコード配列に隣接して位置するオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、ＣＤＫ５
【化９７】
2005533039.tif 000103
をヒト胎児脳ｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）から増幅した。ｐ２５（ｐ３５完全長のアミノ酸９９番目から３０７番目に相当するＣ末端側のタンパク質分解断片）（Ｌｅｗら）を、オリゴヌクレオチドプライマー
【化９８】
2005533039.tif 000104
を使用して、ｐ３５配列からＰＣＲサブクローニングした。ｐ２５のＰＣＲ産物（６２９ｂｐ）を、ＢａｍＨＩ及びＨｉｎｄＩＩＩを使用して、ｐＦａｓｔＢａｃＨＴｂバキュロウイルス発現ベクター（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）にサブクローニングした。ＣＤＫ５を、オリゴヌクレオチドプライマー
【化９９】
2005533039.tif 000105
を使用してＰＣＲサブクローニングした。ＣＤＫ５のＰＣＲ産物（８７９ｂｐ）を、ＢａｍＨＩ及びＳｐｅＩを使用してｐＦａｓｔＢａｃ１バキュロウイルス発現ベクター（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）にサブクローニングした。Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃシステム（ジブコビーアールエル（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を使用して、ヒトＣｄｋ５及びＮ末６残基ヒスチジンタグ付きのｐ２５を発現する組換えバキュロウイルスを作製した。
【０４３２】
昆虫細胞中でのＰ２５／ＣＤＫ５の発現
Ｐ２５遺伝子を含むバキュロウイルス及びＣＤＫ５遺伝子を含む別の組換えバキュロウイルスを、多重度５（各ウイルスについて）でＨｉ５細胞に共感染させた。Ｈｉ５培養物を、８００ｍｌのＥｘｃｅｌｌ培地（ＪＲＨ）中で１×１０６／ｍｌの細胞濃度に合わせた。培養物を、２．６Ｌのファーンバックフラスコで２７℃、６０時間振盪培養した（１１０ｒｐｍ）。遠心分離によって細胞を集めた。
【０４３３】
複合体の精製
全てのステップを４℃で行った。サイクリンＥ２／ＣＤＫ２又はｐ２５／ＣＤＫ５を発現する昆虫細胞を、マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して破砕した。溶解バッファは、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  イミダゾール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％  グリセロール、２５μｇ／ｍｌ  アプロチニン、２５μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、１ｍＭ  ペファブロックを含んでいた（ｐＨ７．５）。ＢＳＡ標準曲線を用いたブラッドフォード法を使用して溶解物の総タンパク質濃度を決定した。タンパク質に対する硫酸プロタミンの比が最終的に３０：１になるように硫酸プロタミンを溶解物に添加し、１５〜２０分間インキュベートした後、１４０００ｇで３０分間遠心分離して不溶解物を除去した。Ｎｉ−ＮＴＡスーパーフロー樹脂（キアゲン社（Ｑｉａｇｅｎ  Ｉｎｃ））を溶解バッファで平衡化し、遠心分離後の上清と共に回転させながら１時間インキュベートした。スラリーをガラスカラムに詰めて、ＵＶのベースラインが安定するまで洗浄した。タンパク質を、２０〜３００ｍＭのイミダゾール直線勾配で、１５カラム容量より多く溶出させた。画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウェスタンブロットで解析した。適切な画分をまとめて総タンパク量を決定し、キナーゼアッセイに用いた。
【０４３４】
ＣＤＫ２キナーゼアッセイ
キナーゼバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ、２００μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ及び２０ｍＭ  β−グリセロリン酸）中に１ｎＭ  酵素（Ｈｉｓタグ付きのサイクリン２／ＣＤＫ２）、１μＭ  ヒストン−Ｈ１（（Ｇｉｂｃｏ）、２５μＭ  ＡＴＰ、２０μＣｉ／ｍｌ  ３３Ｐ−ＡＴＰ（（Ａｍｅｒｓｈａｍ）；２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を含む５０μｌの溶液中で、阻害剤（ＤＭＳＯに溶解）を用いて２５℃で６０分間、ＣＤＫ２キナーゼアッセイを行った。等量の３０％トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ）を添加して反応停止した。４℃で６０分間インキュベートして沈殿を形成させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルタープレート（ＭＡＦＣ  ＮＯＢ１０）で濾過し沈殿を回収した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（４０μｌ、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で測定した。リーベンバーグマルクワルト（Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ  Ｍａｒｑｕａｒｄｔ）アルゴリズム（（Ｘｌｆｉｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＩＤＢＳ  ＬＴＤ）を使用して、４変数ロジスティックフィットによりＲａｗ  ｃｐｍｓを解析した。Ｇｒａｆｉｔ（（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＬＴＤ）を使用した非線形回帰解析によって速度パラメータを計算した。リスコビチン（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．［米国ペンシルバニア州プリマウスミーティング］）及びスタウロスポリン（Ｓｉｇｍａ［米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ））を標準として使用した。
【０４３５】
ＣＤＫ５キナーゼアッセイ
キナーゼバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ、２００μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ及び２０ｍＭ  β−グリセロリン酸）中に１ｎＭ  酵素（Ｈｉｓタグ付きのｐ２５／ＣＤＫ５）、１μＭ  ヒストン−Ｈ１（（Ｇｉｂｃｏ）、２５μＭ  ＡＴＰ、２０μＣｉ／ｍｌ  ３３Ｐ−ＡＴＰ（（Ａｍｅｒｓｈａｍ）；２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を含む５０μｌの溶液中で阻害剤（ＤＭＳＯに溶解）を用いて、２５℃で６０分間、ＣＤＫ５キナーゼアッセイを行った。等量の３０％トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ）を添加して反応停止した。４℃で６０分間インキュベートして沈殿を形成させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルタープレート（ＭＡＦＣ  ＮＯＢ１０）上で濾過し沈殿を回収した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（４０μｌ、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で測定した。リーベンバーグマルクワルト（Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ  Ｍａｒｑｕａｒｄｔ）アルゴリズム（（Ｘｌｆｉｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＩＤＢＳ  ＬＴＤ）を使用して、４変数ロジスティックフィットによりＲａｗ  ｃｐｍｓを解析した。Ｇｒａｆｉｔ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＬＴＤ）を使用した非線形回帰解析によって速度パラメータを計算した。リスコビチン（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．［米国ペンシルバニア州プリマウスミーティング（Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ）］）及びスタウロスポリン（Ｓｉｇｍａ［米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）］）を標準として使用した。
【０４３６】
実施例１〜２、４、５〜１６、２０、２４、２６〜３４、３６、４３、４５、４９、５１、５５〜５８及び９５は、ｃｄｋ２／サイクリンキナーゼ活性（ＩＣ５０値は１μＭ以下）を示した。実施例１〜２、５〜１６、１８、２０〜２１、２４、２６〜３５、３８、４３、４５〜４６、４９〜５０、５２〜５５、５７〜５９及び６１は、ｃｄｋ５／ｐ２５キナーゼ活性（ＩＣ５０値は１μＭ以下）を示した。
【０４３７】
細胞増殖検定法
増殖細胞におけるＤＮＡ合成時のピリミジン類似体ＢｒｄＵの取り込みの測定に基づき、比色免疫学的検定法（Ｂ／Ｍ  Ｒｏｃｈｅ  ＃１６４  ７２２９）を用いて細胞増殖を測定した。この検定法は、細胞、例えばヒトＰＣ−３前立腺癌細胞、ｈｕＦＳＦ正常ヒト陰茎線維芽細胞、ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌細胞又はＨＴ２９ヒト結腸癌細胞を、９６ウェルプレートで２４時間、２通りずつのウェルで１ウェルの細胞数が３×１０３〜６×１０３個に達するまで、１ウェルにつき２００μｌの体積で培養した。培地を変えて、２００倍の濃度の対照阻害剤又は化合物を各ウェルに１μｌずつ添加した。細胞を３７℃で４８時間インキュベートし、３７℃で４時間、ＢｒｄＵで標識した。標識培地を除去し、１回のステップで細胞を固定しＤＮＡを変性させた（室温、３０分）。抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体を添加して、新しく合成された細胞ＤＮＡ中に取り込まれたＢｒｄＵと結合させた（室温、６０〜９０分）。細胞を洗浄バッファで３回洗浄した。基質（１００μｌ）を添加し、細胞を室温で１０分間インキュベートした。２５μｌの１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４の添加によって基質反応を止めた。ＥＬＩＳＡリーダーを使用して、４５０ｎｍの吸光度を測定することにより取り込まれたＢｒｄＵの量を定量した。Ｇｒａｆｉｔ（Ｓｉｇｍａ）を使用してＩＣ５０を計算した。実施例２、１５、２８、３１〜３２及び３４は、細胞増殖を阻害した（ＩＣ５０値は５μＭ以下）。
【０４３８】
虚血性脳卒中モデル：生体内での中大脳静脈閉塞（ＭＣＡＯ）
脳卒中の治療における化合物の効果をＭＣＡＯラットモデルを用いて測定した（Ｌ．Ｂｅｌａｙｅｖ他、Ｓｔｒｏｋｅ、２７、１６１６−２３（１９９６））。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重３００〜３３０ｇ）をハロセン麻酔し、ポリ−Ｌ−リジンでコ−ティングした単繊維縫合糸を中大脳動脈（ＭＣＡ）の起始部に挿入することによってＭＣＡＯを誘発させた。種々の時点後に（６０、９０又は１２０分）、再潅流を開始させるために管内の縫合糸を注意深く除去した。手術中、生理学的状態（血中Ｏ２、ＣＯ２、ｐＨ、グルコース、血圧）を監視し、安定状態を保った。化合物を２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（リン酸緩衝生理食塩水中）に溶かして、虚血開始から９０分後の再潅流の開始時に投与した（経口、ＩＶ又はＩＰ）。更に、４〜８時間おいて投与し、その後１日２回投与した。
【０４３９】
行動試験は、虚血性欠乏及び行動回復速度の評価に用いられる臨床神経学的検査に直接的に相似させて使用した。一連の試験は４つの試験からなる。即ち、（１）姿勢反射試験、（２）前肢踏み直り試験（ＪＢ  Ｂｅｄｅｒｓｏｎら、Ｓｔｒｏｋｅ、１７：４７２〜７６（１９８６））（Ｌ．Ｂｅｌａｙｅｖら、Ｓｔｒｏｋｅ、２６：２３１３〜２０（１９９５））、（３）対側フットフォールト指標（Ａ．Ｔａｍｕｒａら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，１：５３〜６０（１９８１）（ＤＭ  Ｆｒｅｅｎｅｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１７：８５５〜５７（１９８２））及び（４）シリンダ非対称（ＴＡ  Ｊｏｎｅｓ及びＴ．Ｓｃｈａｌｌｅｒｔ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１４：２１４０〜５２（１９９４））である。試験は、３日間は１日に１回行い、その後、３０日間にわたり１週間に１回行った。これらの試験は、短期試験の神経学的欠陥の評価に有用であるが、シリンダ非対称試験は長期実験に最も有用と思われた。
【０４４０】
実験の最後に、梗塞体積を測定した（ＪＢ  Ｂｅｄｅｒｓｏｎら、Ｓｔｒｏｋｅ，１７：１３０４〜８）（１９８６））（ＫＡ  Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５０：４０２（１９８７））（ＲＡ  Ｓｗａｎｓｏｎら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，１０：２９０〜３（１９９０））。脳を取り出し、１ｍｍの厚さに冠状にスライスした。脳の薄片を２％（ｗ／ｖｏｌ）塩化２，３，５−トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）で染色した。ＴＴＣは脳の梗塞部分を白く染色し、画像解析システムによる梗塞体積の測定を可能にする。梗塞体積の一因となる浮腫体積を対側半球の総体積との比較によって差し引いた。
【０４４１】
製剤
本発明は、１つ又は複数の非毒性で薬剤として許容される担体及び／又は希釈剤及び／又は補助薬（本願明細書では「担体」物質と総称する）、並びに他の活性成分（必要に応じて）と共に処方Ｉ−Ｖの活性化合物を含む薬剤組成物の１クラスを包含する。本発明の活性化合物は、適切な経路、好ましくはそのような経路に適用される薬剤組成物の形態、及び意図する治療に効果的な用量で投与することができる。本発明の化合物及び組成物は、従来の薬学的に許容できる担体、補助剤及び賦形剤を含む投与単位に調合して、経口的に、粘膜に、局所に、直腸に、肺（吸入スプレーなどによって）に、或いは、血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内、及び注入法など非経口的に投与することができる。
【０４４２】
本発明の薬剤活性化合物を、ヒト及びヒト以外の哺乳類を含めた患者への投与に用いる薬剤を製造するために、従来の調剤方法に従って処理することができる。
【０４４３】
経口投与に関しては、薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁剤、液体という形にすることができる。薬剤組成物は、活性成分の特定量を含む用量単位の形で製造するのが好ましい。そのような用量単位の例に錠剤又はカプセルがある。例えば、これらは約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの活性成分量を含むことができる。ヒト及びヒト以外の哺乳類への適切な１日用量は、患者の状態及び他の要因によって大きく変わるが、通常の方法で再度決定することができる。
【０４４４】
投与される化合物の量、並びに本発明の化合物及び／又は成分を用いて病状を治療する際の用量は、対象の年齢、体重、性別及び病状、疾患の種類、疾患の重症度、投与の方法及び頻度、並びに使用される特定の化合物を含め様々な要因に依存する。このように用量は大きく変わり得るが、標準的な方法を用いて日常的に決定することができる。約０．０１〜５００ｍｇ（体重１ｋｇ当たり）、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ（体重１ｋｇ当たり）の間、最も好ましくは約０．１〜２０ｍｇ（体重１ｋｇ当たり）の間が１日の用量として適切であり得る。この１日用量を１日に１〜４回で投与することができる。
【０４４５】
治療目的のために、本発明の活性化合物を、通常、記載の投与方法に適した１種又は複数の補助薬と組み合わせる。経口投与する場合、投与を簡便にするために化合物をラクトース、スクロース、でんぷん末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステリアン酸、ステリアン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合して、錠剤又はカプセルにすることができる。このようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキシプロロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させて供給できるような放出制御処方を含むことができる。
【０４４６】
乾癬及びそれ他の皮膚状態の場合には、１日に２〜４回、患部に本発明の化合物の局所用製剤を塗るのが好ましい。
【０４４７】
局所投与に適切な処方は、皮膚に浸透させるのに適した液体又は半液体製剤（例を挙げると、糊膏、ローション、軟膏、クリーム又は泥膏）、及び、目、耳、又は鼻への投与に適した点滴薬を含む。本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量としては、１日に１〜４回、好ましくは１日に１〜２回、０．１〜１５０ｍｇを投与することである。局所投与に関しては、活性成分は製剤の０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）、例えば１〜２重量％含むことができる。１０％（ｗ／ｗ）も含むことができるが、好ましくは多くても５％（ｗ／ｗ）、もっと好ましくは処方の０．１〜１％である。
【０４４８】
軟膏として処方する際、活性成分をパラフィン系又は水混和性軟膏基材と共に用いることができる。或いは、活性成分を水中油型クリーム基材を用いてクリームで処方することもできる。必要に応じて、クリーム基材の水相は例えば、プロピレングリコール及び、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びその混合物といったような多価アルコールを少なくとも３０％（ｗ／ｗ）含むことができる。局所処方は、皮膚又は他の患部への活性成分の吸収及び浸透を高める化合物を含むことができるのが望ましい。このような皮膚浸透を高めるものの例として、ジメチルスルホキシド及び関連類似物がある。
【０４４９】
本発明の化合物は、経皮装置によっても投与することができる。経皮投与は、リザーバー及び多孔質膜型のパッチ、又は固体マトリクス類のパッチを使用して行われるだろう。どの場合にも、活性物質は、リザーバー又はマイクロカプセルから膜を通じて、受容者の皮膚又は粘膜に密着した活性物質浸透性接着剤に継続的に伝達される。活性物質が皮膚から吸収されるならば、制御された規定の流量の活性物質が受容者に投与される。マイクロカプセルの場合には、カプセルに包まれた活性物質は、膜としても機能できる。
【０４５０】
本発明のエマルジョンの油相は、既知の成分から既知の方法で構成できる。油相は単に乳化剤から構成できるが、少なくとも１つの、脂肪若しくは油を含む乳化剤、又は脂肪及び油の両方を含む乳化剤の混合物から構成できる。なるべくならば、安定剤として親油性の乳化剤とともに働く親水性の乳化剤を含める。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。安定剤とともに又は安定剤なしに乳化剤はいわゆる乳化ろうを作り出し、乳化ろうは、油及び脂肪とともにクリーム処方の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基材を作り出す。本発明の処方における使用に適した乳化剤及び乳化安定剤は、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアリン酸単独若しくはろうとの併用、又は技術的によく知られた他の物質を含む。
【０４５１】
薬剤乳剤処方に使用される可能性のあるほとんどの油への活性化合物の溶解度は非常に低いので、処方に用いるのに適した油又は脂肪の選択は、望ましい化粧品の性質を得ることに基づく。従って、クリームは、チューブ又は他の容器からもれるのを防いでくれるような適切な粘度をもち、ベタベタせず非汚染性で水で洗い流せるような製品であるのが好ましい。ジイソアジピン酸などの直鎖若しくは分岐鎖の一塩基若しくは二塩基アルキルエステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、又は分岐鎖エステルの混合物を使用することができる。これらは、必要とする性質に応じて、単独又は組合せで使用することができる。或いは、白色軟パラフィンのような融点の高い脂質及び／又は液体パラフィン、又は他の鉱油を使用することができる。
【０４５２】
眼への局所投与に適した処方は、活性成分が適切な担体（特に活性成分に対する水性溶媒）に溶解又は懸濁しているような目薬も含む。活性成分は、０．５〜２０％、都合よくは、０．５〜１０％、とりわけ約１．５％（ｗ／ｗ）の濃度で、そのような処方中に存在するのが好ましい。
【０４５３】
非経口的投与用製剤は、水性若しくは非水性等張滅菌注射液又は懸濁液の形であることができる。これらの溶液及び懸濁液を、経口投与で用いる処方用に記載した１つ又は複数の担体若しくは希釈剤を使用して、又は他の適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁化剤を使用することによって滅菌粉末又は顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、及び／又は様々なバッファに溶解することできる。他の補助薬及び投与方式が、製薬技術で広く知られている。活性成分は、生理的食塩水、デキストロース、水、シクロデキストリン（すなわちカプチソール）、コソルベント可溶化（すなわちプロピレングリコール）、又はミセル可溶化（すなわちＴｗｅｅｎ８０）を含め、適切な担体と配合して注入投与することができる。
【０４５４】
滅菌注射製剤は、非中毒性で経口的に使用できる希釈剤及び溶媒の滅菌注射剤又は懸濁液であっても構わない。例えば、１，３−ブタンジオールの溶液である。使用に容認できる賦形剤及び溶媒の中には、水、リンガー液、等張生理食塩水がある。さらに、滅菌固定油も、溶媒又は懸濁化剤として従来通り使用される。このために、合成のモノ又はジグリセリドを含めいかなる商標の固定油も使用することができる。さらに又、オレイン酸のような脂肪酸を注射物質製剤に使用することができる。
【０４５５】
肺投与には、エアロゾルの形で、又はドライパウダーエアロゾルを含む吸入器を用いて薬剤組成物を投与することができる。
【０４５６】
ココアバター及びポリエチレングリコール（常温では固体である直腸温度では液体になるために直腸で溶けて薬を放出する）のような適切な非刺激性賦形剤と薬を混合させて、直腸投与用の坐薬を調整することができる。
【０４５７】
薬剤組成物は、滅菌のような通常の製薬ステップを受けることができ、及び／又は、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファなどといったような従来の補助薬を含むことができる。さらに、錠剤及び丸薬を腸溶コーティングで調製することができる。そのような成分は、湿潤剤、甘味料、香味料、及び香料のような補助薬も含むことができる。
【０４５８】
上述は、本発明を例示するにすぎず、開示した化合物の発明に制限することを意図するものではない。当業者に明白な変形及び変更は、添付の請求の範囲に定義する発明の範囲及び性質内であることが意図される。
【０４５９】
明細書及び特許請求の範囲では、「．．．及び．．．から選択される」並びに「．．．又は．．．である」（マーカッシュ群として引用されることもある）といった言葉を用いて種類を列挙している。この言葉を本出願で使用するときには、特に明記しない限り、群全体、又はその任意の１つのメンバー、又はその中のサブグループを含むことを意味する。この言葉の使用は、簡略表記法を目的としたものにすぎず、決して属からの個々の要素又はサブグループの除去を制限することを意味するものではない。
【０４６０】
前述の説明から、当業者は本発明の本質的特質を容易に確定することができる。その精神及び範囲から逸脱することなく、多種の使用及び条件に適応させるために発明の様々な変更及び改良を加えることができる。
【０４６１】
記載の参考文献、特許、申請、及び出版物は全体を本願明細書に援用する。与えられている参考文献は先行技術とは認められない。
【配列表】
2005533039.tif 000106
2005533039.tif 000107
【国際調査報告】
2005533039.tif 000127
2005533039.tif 000128
2005533039.tif 000129
2005533039.tif 000130
2005533039.tif 000131