(57)【要約】本発明は、電位依存性ナトリウムチャンネルの強力な活性化に起因する疾患を治療するための、特に、慢性疼痛、興奮毒性に関連した脳障害及び心臓不整脈を治療するための医薬品の製造に、アンブロキソール及びその製薬的に許容される塩を使用することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
電位依存性ナトリウムチャンネルの強力な活性化に基づく疾患の治療用医薬組成物を調製するための、アンブロキソール又はその薬理的に許容される１種の塩の使用。
【請求項２】
テトロドトキシン耐性ナトリウムチャンネルの活性化に基づく疾患の治療用医薬組成物を調製するための、アンブロキソール又はその薬理的に許容される１種の塩の使用。
【請求項３】
慢性的疼痛治療用の医薬組成物を調製するための、請求項１又は２に記載のアンブロキソール又はその薬理的に許容される１種の塩の使用。
【請求項４】
興奮毒性によって誘発される脳障害の治療用医薬組成物を調製するための、請求項１又は２に記載のアンブロキソール又はその薬理的に許容される１種の塩の使用。
【請求項５】
心臓不整脈治療用の医薬組成物を調製するための、請求項１又は２に記載のアンブロキソール又はその薬理的に許容される１種の塩の使用。
【請求項６】
アンブロキソールと、鎮痛薬、抗痙攣剤、神経保護物質及び抗不整脈薬から選択される１種又はそれより多くの有効成分とを含む医薬組成物。
【請求項７】
鎮痛薬、抗痙攣剤、神経保護物質及び抗不整脈薬から選択される１種又はそれより多くの有効成分と一緒にした、請求項１乃至５のいずれか１項記載のアンブロキソール又はその薬理的に許容される１種の塩の使用。
【請求項８】
麻酔薬、非ステロイド系鎮痛薬、ガバペンチン、抗鬱薬及びアルファアドレナリンアゴニストとから選択される１種またはそれより多くの有効成分と、アンブロキソールとを含む医薬組成物。
【請求項９】
麻酔薬、非ステロイド系鎮痛薬、ガバペンチン、抗鬱薬及びアルファアドレナリンアゴニストとから選択される１種またはそれより多くの疼痛軽減剤と一緒にした、請求項１乃至５のいずれか１項記載のアンブロキソール又はその薬理的に許容される１種の塩の使用。
【請求項１０】
疼痛の患者又は腫瘍性疾患の患者の治療への、請求項１乃至５ならびに７及び９のいずれか１項記載のアンブロキソールの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電位依存性のナトリウムチャンネルの強力な活性化に基づく疾患の治療、とりわけ慢性的疼痛の治療用の医薬組成物の調製に、アンブロキソール及びその薬理的に許容される塩を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
有効成分アンブロキソール（トランス−４−（２−アミノ−３，５−ジブロムベンジルアミノ）−シクロヘキサノール）は、既知の鎮咳薬及び去痰剤である。さらに、ナトリウムチャンネルブロッカーとしてのアンブロキソールの活性については文献に記載がある（Society for Neuroscience Abstracts, 2000, Vol. 26, No. 1-2）。
ナトリウムチャンネルブロッカーが鎮痛剤として潜在的活性を有することも、従来技術（Mao and Chen (2000), Pain 87, 7-17）から公知である。しかしながら、既知のナトリウムチャンネルブロッカーは、慢性的疼痛の治療や電位依存性のナトリウムチャンネルが過度に活性化することに起因する疾患の治療には適していない。というのは、上記の既知のナトリウムチャンネルブロッカーは、知覚ニューロンにおける有毒な（noxic）シグナルの発現と伝達には重要な役割りを果たしていないナトリウムチャンネル、即ち、テトロドトキシンに耐性のあるニューロンナトリウムチャンネルとは対照的な、テトロドトキシンに阻害されやすいナトリウムチャンネルを優先的に抑制するからである（Rush and Elliott (1997), Neuroscience Letters 226, 95-98; Scholz et al. (1998), Journal of Neurophysiology 79, 1746-1754; Song et al. (1997), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 282, 707-714)。
慢性的疼痛又は慢性的な反復性の疼痛に結びつく疾病としては、とりわけ、片頭痛、神経痛、筋肉痛及び炎症性が挙げられる。これらはいずれも、慢性的な反復性疼痛という同じ機序を有する（Dray, A. Urban L. and Dickenson, A. Trends in Pharmacological Sciences 1994; 15: 190-197）。
慢性的な神経細胞痛としては、とりわけ、術後疼痛、帯状疱疹、幻肢痛、糖尿病性ニューロパシー、慢性的な神経圧迫後の痛み、ならびにエイズや癌の最終段階が挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、電位依存性のナトリウムチャンネルの過度に強力な活性化によって引き起こされる疾患を治療するための有効成分を調製することである。
とりわけ、本発明の目的は、慢性的疼痛、特に慢性的な神経性疼痛又は神経障害性疼痛を治療するための、良好な生体利用能と強力な疼痛抑制（antinociceptive）作用を有する有効成分を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、アンブロキソールは慢性的疼痛や神経疾患の治療において非常に良好な作用を示すが、これは過度に強く活性化した電位依存性ナトリウムチャンネル、なかでも過度に強く活性化した電位依存性ニューロンナトリウムチャンネルをブロックすることによるものである。
このため、本発明は、電位依存性ナトリウムチャンネルが強力に活性化されたことに基づく疾患を治療するための医薬組成物の調製に、アンブロキソール又はその薬理的に許容される塩の中の１種を使用することに関する。
【０００５】
アンブロキソール又はその薬理的に許容される塩の中の１種を使用して、慢性的及び／又は神経障害性の疼痛の治療用の医薬組成物を調製するのが好ましく、とくに糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、慢性背痛（back pain）、片頭痛、三叉神経痛又は腫瘍痛の治療用医薬組成物、さらに好ましくは、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、慢性背痛又は片頭痛の治療用医薬組成物、最も好ましいのは糖尿病性ニューロパシー又はヘルペス後神経痛の治療用医薬組成物を調製するのが好ましい。
さらに好ましいのは、アンブロキソール又はその薬理的に許容される塩の中の１種が、興奮毒性によって誘発される脳障害の治療用の医薬組成物の調製に用いられることであり、好ましくは、てんかん、脳損傷又は脳卒中、さらに好ましくはてんかん又は脳損傷、最も好ましくはてんかんの治療用の医薬組成物の調製に用いられることである。
また、心臓不整脈の治療用医薬組成物を調製するためにアンブロキソール又はその薬理的に許容される塩の中の１種を用いることもとりわけ好ましい。
【０００６】
さらに本発明は、例えば、好ましくはフェノバルビタールをはじめとするバルビツール酸塩、ヒダントイン、スクシンイミド、オキサゾリジン、ベンゾジアゼピンといった抗痙攣剤；例えばＮＭＤＡ受容体拮抗薬などの神経保護物質；及び、好ましくはリドカイン、ベラパミル又はガロパミルといった抗不整脈薬から選択される１種またはそれより多くの有効成分と、アンブロキソールとを含む医薬組成物に関する。
アンブロキソール又はその薬理的に許容される塩の中の１種を、例えば、バルビツール酸塩、ヒダントイン、スクシンイミド、オキサゾリジン、ベンゾジアゼピン等の抗痙攣剤、なかでも好ましくはフェノバルビタール；例えばＮＭＤＡ受容体拮抗薬などの神経保護物質；及び、好ましくはリドカイン、ベラパミル又はガロパミルといった抗不整脈薬から選択される１種またはそれより多くの他の有効成分と一緒に用いることがとりわけ好ましい。
【０００７】
さらに本発明は、麻酔薬、好ましくはモルヒネ、ブプレノルフィン、レボメタドン、コデイン、トラマドール又はチリジン；例えば、アセチルサリチル酸、パラセタモール、ジクロフェナク、メロキシカム、イブプロフェン、イブプロフェンリシナート、押出成形体のイブプロフェン（ＷＯ９９／０６０３８記載）、ガバペンチン等の非ステロイド系鎮痛薬；抗鬱薬、好ましくはイミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、フルオキセチン、ビロキサジン、トラニルサイプロミン又はモクロベミド；及び、例えばクロニジン等のアルファアドレナリンアゴニストから選択される１種またはそれより多くの有効成分と、アンブロキソールとを含む医薬組成物に関する。
【０００８】
アンブロキソール又はその薬理的に許容される塩の中の１種を、麻酔薬、好ましくはモルヒネ、ブプレノルフィン、レボメタドン、コデイン、トラマドールもしくはチリジン、又は、例えば、アセチルサリチル酸、パラセタモール、ジクロフェナク、メロキシカム、イブプロフェン、イブプロフェンリシナート、押出成形体のイブプロフェン（ＷＯ９９／０６０３８記載）、ガバペンチン等の非ステロイド系鎮痛薬、又は、抗鬱薬、好ましくはイミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、フルオキセチン、ビロキサジン、トラニルサイプロミン又はモクロベミドから選択される１種またはそれより多くの他の疼痛軽減剤（pain relievers）と一緒に用いることがとりわけ好ましい。
また、疼痛の患者又は腫瘍性疾患の患者の治療にアンブロキソールを使用することが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
アンブロキソールの塩を形成するための好適な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、蓚酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸及びメタンスルホン酸が挙げられるが、塩酸が好ましい。
本発明のアンブロキソールの活性については、以下に示す実施例で説明する。実施例は本発明を単に例示するためのものであり限定するものではない。
アンブロキソールは、電位依存性のナトリウムチャンネルを塞ぐことによる疼痛抑制作用を示す。臨床的に用いられている前述のナトリウムチャンネルブロッカーとは対照的に、アンブロキソールは、痛覚を伝えるＣ繊維ニューロンのテトロドトキシン耐性ナトリウムチャンネルを優先的に抑制する。このナトリウムチャンネルが炎症性の慢性的疼痛と特別な関連があることについては生体内で証明されている（Waxman et al. (1999) Proceedings of the National Academy of Science 96, 7635-7639; Khasar et al. (1998) Neuroscience Letters 256, 17-20）。
【００１０】
成熟ラットの後根神経節から培養した神経細胞において、テトラドトキシン耐性ナトリウムチャンネルは３５μＭのアンブロキソールでほぼ最大限まで（semi-maximally)阻害された。上記の濃度では、テトロドキシンに感受性を示す電流の阻害はかなり弱まり、ここでの５０％抑制濃度（ＩＣ50）は１００μＭよりも高かった。
チャンネルをブロックする強力な鎮痛効果は、とりわけ、ホルマリン処置をしたラットの肢テストによる動物実験で実証された。以下にこのテストを説明する。
ホルマリン処置による肢のテスト（参照：Carlton S.M. and Zhou S: Attenuation of formalin-induced nociceptive behaviors following local peripheral injection of gabapeptin.  Pain 76, 201-207, 1998）
【００１１】
体重２５０〜３００グラムの雄ラット（Ｃｈｂｂ：ＴＨＯＭ）を用いる。２％のホルムアルデヒド溶液２０μｌを右後肢の足蹠に注入した。その直後から、痛みにひるむ回数（患部となっている後ろ肢の痙攣の数）及び患部の肢を舐めることに費やした時間の長さを１時間にわたって記録する。それぞれのケースにおいて５分経過ごとに値をエポックごとにまとめて分ける。このエポックの値から、痙攣回数と舐める時間についての時間曲線をプロットする。通常、ホルマリンの影響による２つのフェーズを観察する（痙攣回数と舐める時間について）。第１のフェーズは０〜１０分間、第２のフェーズは１０〜６０分間続く。この２つのフェーズの間で、痙攣回数と舐める時間がゼロ（０）にむかって低下する（中間期）。時間曲線から、第１のフェーズと第２のフェーズの曲線の下の面積を求める。通常、コントロール、プラシーボ及び物質投与の各群でそれぞれ５匹ずつ用いる。物質投与の結果を対照群の結果と比較して、５０％有効量（ＥＤ50）の値を計算する。ＥＤ50とは、対照の値が５０％阻害されている投与量である。
アンブロキソール塩酸塩のＥＤ50の値は、経口投与で７０ｍｇ／ｋｇである。
【００１２】
ラットにおける神経障害性の疼痛についての他のテストモデル(1)(2)では、アンブロキソールによって接触性アロディニア（異痛）ならびに熱痛覚過敏を減少させた。
(1)Bennett G.J. and Xie Y.-K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man.  Pain 33, 87-107, 19883.
(2)Seltzer, Z, Dubner R. and Shir, Y.  A novel behavioral model of neuropathic pain disorder.  Pain 43, 205-218, 1990
アンブロキソールは単独で、あるいは他の薬理活性物質と共に用いてもよい。好適な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、エリキシル剤、乳濁液又は分散性粉末などが挙げられる。好適な錠剤は、例えば、有効成分を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又はラクトースなどの不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸などの崩壊剤、澱粉又はゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの滑沢剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルなどの徐放剤（agents for delaying release）と調合することにより得られる。また、錠剤は複数の層からなってもよい。
コーティングした錠剤は、錠剤と類似させて製造されたコアを、通常錠剤をコーティングするために用いられる物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖などでコーティングすることにより調製できる。徐放性をもたせるため、あるいは不適合性を防ぐため、コアはまた複数の層からなってもよい。同様に、錠剤のコーティングもまた、徐放性をもたせるため複数の層からなってもよく、上述した錠剤に使用した賦形剤を用いることもできる。
【００１３】
本発明の有効成分又はそれらの組み合わせを含むシロップ剤やエリキシル剤は、さらにサッカリン、シクラマート、グリセリン又は糖などの甘味料及びバニリン又はオレンジエキスといった香味料などの風味増強剤を含むことができる。さらに、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁補助薬（suspension adjuvants）又は増粘剤、脂肪アルコールと酸化エチレンの縮合物などといった湿潤剤、又はp-ヒドロキシ安息香酸塩などの防腐剤が含まれる。
注入用溶液は、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸塩などの防腐剤や、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤などを増加するといった通常の方法で調製し、注入バイアル又はアンプルに移しかえる。
１種又はそれより多くの有効成分又はそれらの組み合わせを含むカプセルは、例えば、有効成分と、ラクトース又はソルシトールなどの不活性担体とを混合し、それらをゼラチンカプセルに充填することにより調製できる。
好適な座薬は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体など、本目的のために用意された担体と混合することにより調製できる。
治療上の有効量は成人の場合一日当たり３０〜４０００mgであり、１００〜２０００mgが好ましい。
以下に示す実施例により本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。
【００１４】
調剤例
Ａ）      錠剤 一錠あたり
有効成分                          ８００ｍｇ
ラクトース                        １４０ｍｇ
コーンスターチ                    ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １０ｍｇ
アンブロキソール、ラクトース及び少量のコーンスターチを混合した。混合物をふるい、更にポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、捏和し、湿式造粒し乾燥させた。顆粒と残ったコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるい、一緒に混合した。該混合物を圧縮し、好適な形状と大きさの錠剤にした。
【００１５】
Ｂ）      錠剤 一錠あたり
アンブロキソール                      ８００ｍｇ
コーンスターチ                        １９０ｍｇ
ラクトース                              ５５ｍｇ
微結晶セルロース                        ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                    ２０ｍｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム      ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １０ｍｇ
アンブロキソール、少量のコーンスターチ、ラクトース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、該混合物をふるい、残ったコーンスターチ及び水とかき混ぜ粒状にし、さらに乾燥させふるった。カルボキシメチルスターチナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加え混合し、該混合物を圧縮し、好適な大きさの錠剤にした。
【００１６】
Ｃ）      コーティングした錠剤 コーティングした錠剤一錠あたり
アンブロキソール                    ５００ｍｇ
コーンスターチ                        ４５ｍｇ
ラクトース                            ３０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                    ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ５ｍｇ
アンブロキソール、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニルピロリドンを完全に混合し、水で湿らせた。その湿らせた塊（moist mass）を１mmメッシュのふるいにかけ、４５℃で乾燥させ、顆粒をさらに同じふるいにかけた。ステアリン酸マグネシウムを混合した後、直径１１ｍｍの凸状の錠剤コアを錠剤製造機で圧縮した。このようにして製造した錠剤コアを、本質的に糖及びタルクからなる被覆剤にて、既知の方法によりコーティングした。コーティングが完了した錠剤をワックスで磨いた。
【００１７】
Ｄ）      カプセル 一カプセルあたり
アンブロキソール                    ２５０ｍｇ
コーンスターチ                  ２６８．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １．５ｍｇ
アンブロキソール及びコーンスターチを混合し、水で湿らせた。その湿らせた塊をふるい、乾燥させた。乾燥した顆粒をふるい、ステアリン酸マグネシウムと混合させた。最終混合物を、サイズ1号の硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００１８】
Ｅ）      非経口溶液 
アンブロキソール                    ５００ｍｇ
クエン酸一水和物                    １００ｍｇ
水酸化ナトリウム                      ３５ｍｇ
マンニトール                      １５００ｍｇ
注射用水                              ５０ｍｇ
アンブロキソールを水にそのｐＨ値で又は任意にｐＨ４．５〜５．５で溶解させ、マンニトールを加えて等浸透圧にした。得られた溶液を濾過し発熱性物質を取り除き、濾過液を無菌状態で注入瓶に移しかえた後、ゴム栓で密閉しオートクレーブにかけた。
【００１９】
Ｆ）      座薬
アンブロキソール                    ４５０ｍｇ
固形脂肪                          １６５０ｍｇ
硬化脂肪（hard fat）を溶解した。４０℃で、アンブロキソールは均一に分散した。３８℃まで下げ、軽く冷却した座薬の型に入れた。
【００２０】
Ｇ）      経口溶液
アンブロキソール                    １５０ｍｇ
ヒドロキシエチルセルロース            ５０ｍｇ
ソルビン酸                              ５ｍｇ
ソルビトール（７０％）              ６００ｍｇ
グリセリン                          ２００ｍｇ
香味料                                １５ｍｇ
水                                合計１０ｍＬ
蒸留水を７０℃に加熱した。ヒドロキシエチルセルロースを中で攪拌し溶解させた。ソルビトール溶液及びグリセリンを加えた後、混合物を周囲温度まで冷却した。周囲温度で、ソルビン酸、香味料、アンブロキソールを加えた。懸濁液から空気を取り除くため、攪拌しながら排気した。
Ｈ）      軟膏
組成  g/100g 軟膏：
アンブロキソール                      ２０ｇ
ジ亜硫酸ナトリウム                  ０．１ｇ
セチルアルコール                      １０ｇ
ステアリルアルコール                  １０ｇ
ワセリン（白）                          ５ｇ
香油                                    適量
蒸留水                          合計１００ｇ
上記成分を、通常の方法で処理して軟膏を形成した。
【国際調査報告】
2005526713.tif 000002
2005526713.tif 000003
2005526713.tif 000004
2005526713.tif 000005
2005526713.tif 000006
2005526713.tif 000007
2005526713.tif 000008
2005526713.tif 000009
2005526713.tif 000010
2005526713.tif 000011
2005526713.tif 000012
2005526713.tif 000013
2005526713.tif 000014
2005526713.tif 000015