(57)【要約】本発明は毛髪喪失を防止することおよび／または毛髪成長を刺激することにおいて活性な一つ以上の物質、および２相系として存在し、それにより半透過性膜を皮膚において生じさせることができる、皮膚に適用するための親油性成分および親水性成分を含む調製物を含むことを特徴とする薬学的および／または化粧品組成物に関する。本発明は上述した皮膚調製物の製造方法にも関し、この方法は親油性成分を別個の容器で水に溶解して、別の容器で混合および反応させられた親水性成分と組み合わせることを特徴とする。最後に、本発明は脱毛症についてヒトを処置する方法にも関し、そこでは前記組成物がヒトの頭皮に局所的に適用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
毛髪喪失を防止することおよび／または毛髪成長を刺激することにおいて活性な一つ以上の物質、および２相系として存在し、それにより半透過性膜を皮膚において生じさせることができる、皮膚に適用するための親油性成分および親水性成分を含む調製物を含むことを特徴とする薬学的および／または化粧品組成物。
【請求項２】
活性な物質が２−アミノピリミジン−４−３−オキシド類；２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシド類；２，４−ジアミノ−６−アルコキシピリミジン−３−オキシド類；６位が置換されている２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシド類；２，４−ジアミノ−６−アルコキシピリミジン−３−オキシド類または２，４−ジアミノ−６−チオアルキルピリミジン−３−オキシド類；２−アルキル−４−アミノ（または２，４−ジアルキルまたは２，４−ジアミノ）ピリミジン−３−オキシド類；６−ハロアルコキシピリミジン−３−オキシド類；２，４，６−トリアミノピリミジン−３−オキシド類；２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド類；およびそれらの誘導体から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
活性な物質が、６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピリミジン類、それらのカルボキシアシル化対応体、およびそれらの対応する酸付加塩から、好ましくは、４位および場合により５位が置換されているものであって、４位における置換基が第二級アミノ基アナログまたは第三級アミノ基アナログおよびそれらの塩であるものから選ばれることを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
活性な物質が、２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド（ミノキシジル）であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
活性な物質が、１７β−Ｎ−（モノ置換）カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロステン−１−エン−３−オン化合物、特に、１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
調製物が親油性成分および親水性成分から調製され、前記親油性成分は、１４個〜２０個の炭素原子を含む脂肪酸およびジメチルポリシロキサンの中から選ばれ、一方、前記親水性成分は、トリエタノールアミン、モノプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンの中から選ばれることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記親油性成分は前記脂肪酸またはその混合物を含み、前記親水性成分は、トリエタノールアミンを含み、この場合、脂肪酸（その混合物）：トリエタノールアミンのモル比は好ましくは１より大きいことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
脂肪酸（その混合物）：トリエタノールアミンのモル比が、約２：１より大きく、好ましくは約３：１より大きく、例えば、約３：６：１であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
脂肪酸成分が１４個〜２０個の炭素原子を含む脂肪酸の混合物であり、その混合物が以下の組成のものであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物：１４個の炭素原子を含む成分の多くても約２％、１６個の炭素原子を含む成分の約４７％〜約５２％、１８個の炭素原子を含む成分の約４３％〜約４８％、および２０個の炭素原子を含む成分の多くても約１％。
【請求項１０】
調製物が、１４個〜２０個の炭素原子の脂肪酸またはそのような脂肪酸の任意の混合物と、トリエタノールアミン、モノプロピレングリコール、ポリビニルピロリドン、ジメチルポリシロキサン、そして、グリセロールおよびソルビトールおよびポリエチレングリコールまたはそれらの混合物の中から選ばれる成分と、そしてまた水とから調製されたものであることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
調製物が、１４個〜２０個の炭素原子を含む脂肪酸またはそのような脂肪酸の任意の混合物の約５％〜８％、トリエタノールアミンの約０．７３％〜２．６６％、モノプロピレングリコールの約４．５％〜７．０％、ポリビニルピロリドンの約１．５％〜１．９７％、ジメチルポリシロキサンの多くても約５．０％、および、グリセロールまたはソルビトールまたはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の混合物のいずれか１つの約１％〜２％から調製されたものであり、この場合、残りは１００％までの水であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
調製物が、親油性成分を別個の容器で水に溶解して、別の容器で混合および反応させられた親水性成分と組み合わせることによって調製され、そして、活性な物質が溶媒に溶解され、調製物と混合されることを特徴とする組成物を製造するための方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物の効果的な量をヒトの頭皮に局所的に適用することを特徴とする脱毛症についてヒトを処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、毛髪喪失を防止し、かつ／または毛髪成長を刺激するための組成物、およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、毛髪喪失を処置するための化合物が数多く開発されている。そのような化合物を用いた毛髪喪失の処置は、一般には、他の非経口投与方法とは対照的に、皮膚を介して、すなわち、経皮的に有効成分（１つまたは複数）を送達することによって施される。皮膚の大きい表面積、ならびに皮膚表面の近くで利用可能な広範囲の循環網およびリンパ網により、毛髪喪失を処置するために薬物を局所的に適用することが極めて望ましいものになっている。さらに、薬物の局所的適用は、比較的非浸襲的で、便利であり、そして安全であることが実証されており、また、所望する標的部位に活性な薬剤を送達することに関してより大きな制御を提供している。
【０００３】
しかしながら、効果的であるためには、毛髪処置用の活性な薬剤は、毛包に達し、血流内に吸収される前に、皮膚の外側層、すなわち、表皮を通過して真皮内に達しなければならない。表皮は、２つの主要な部分（角質層および胚芽層）を含む。角質層は、表皮の最も外側の層を形成しており、その核を失っている緻密化し、平坦化した角質化細胞の層状化した多くの層からなる。この最外層は、微生物およびほとんどの化学剤に対する物理的バリアとして役立ち、また、身体からの水分喪失をも制御している。特に、角質層は、薬物の経皮吸収に対する一次バリアとして挙動する。皮膚のバリア作用のために、これまでは、「低用量」薬物である薬物、すなわち、１５ｍｇ／日以下の範囲である薬物で、低い分子量を有する薬物を送達することが可能であったにすぎない。さらに、経皮送達用の薬物は、十分な吸収を可能にするために適正な親油−親水性バランスを有しなければならない。今世紀初頭のような初期から、油溶性物質（非電解質など）は、水溶性物質（電解質など）よりも比較的大きい皮膚透過性を有することが知られている。
【０００４】
経皮吸収または経皮浸透は、基本的には、一連の連続した過程からなるものである。浸透性分子が最初に角質層の表面層に吸収され、角質層および成長可能な表皮を通って下方に拡散し、そして最後に真皮乳頭を経て微小循環内に拡散する。
【０００５】
局所適用された薬剤に対する角質層の拡散抵抗が様々な薬物に関して明らかにされている。このバリア作用を克服するために、薬物の経皮送達を増強する数多くの化合物が開発されている（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウラート、アルキルラクタム、長鎖アミド、ならびに置換された１，３−ジオキサシクロペンタンおよび置換された１，３−ジオキサシクロヘキサンなど）。例えば、米国特許第３５５１５５４号では、ＤＭＳＯが開示され、米国特許第３９８９８１６号では、１位置換のアザシクロヘプタン−２−オンが開示され、米国特許第４１３２７８１号では、２−ピロリドンまたはｎ−低級アルキル−２−ピロリドンを含有する局所用の抗生物質組成物が開示され、米国特許第４０１７６４１号では、プロピレングリコールおよび２−ピロリドンを含有する組成物が開示され、米国特許第４８６１７６４号では、１，３−ジオキソランおよび１，３−ジオキサン誘導体が経皮吸収増強剤として開示される。国際特許出願公開ＷＯ９２／１６２３６には、局所投与された生理学的に活性な化合物の吸収速度を増強するための方法および組成物が開示される。ミノキシジルがこれらの化合物の１つとして開示されており、これはＲｏｇａｉｎ（登録商標）およびＲｅｇａｉｎ（登録商標）で使用されている。これらの浸透増強剤はアミノアルコール誘導体であり、これらは場合により１，３−ジオキサン環を形成することがある。
【０００６】
ミノキシジルの局所用溶液（Ｒｏｇａｉｎｅ（ＲＴＭ））を単独または皮膚浸透増強剤（ＤＭＳＯなど）との組合せで用いた、男性ホルモン性脱毛症患者における毛髪喪失の治療では、そのような患者の４０％未満で、毛髪のほんのわずかな再成長から、密集した再成長までもが生じている（Ｋａｔｚ，Ｈ．Ｉ．、Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、６：１９５〜１９９、１９８８）。
【０００７】
さらに、ミノキシジルの局所用溶液による処置は、有効成分の多数回の塗布を毎日必要とし、これは、費用がかかるだけでなく、非常に不便であり得る。男性ホルモン性脱毛症または一般的な禿頭は毛髪喪失の全原因の９９パーセントを表している（ＢｒｏｄｌａｎｄおよびＭｕｌｌｅｒ、Ｃｕｔｉｓ、４７：１７３〜１７６、１９９１）。従って、年齢に関連した禿頭を有する患者における毛髪喪失を処置するための改善された組成物および方法が求められている。特に、有効成分（例えば、ミノキシジル）のより少ない塗布を必要とし、そしてまた、ミノキシジルおよび知られている浸透増強剤を使用して現在観測されるよりも早く、量が多く、かつ濃く、毛髪の再成長をもたらす、毛髪喪失の処置方法が求められている。
【０００８】
ミノキシジルは、高血圧の処置において、また、男性ホルモン性脱毛症を処置するための局所用溶液（これは、２％および５％のＲｏｇａｉｎ（登録商標）およびＲｅｇａｉｎｅ（登録商標）として、それぞれ、８５カ国および３２カ国で入手可能である）として使用される末梢血管拡張剤である。ミノキシジルは、局所投与後、低い全身吸収を示し、ミノキシジルの血清濃度曲線は、服薬間隔が１２時間である継続期間について特徴的に平坦である。しかしながら、血圧の低下、液体の停留、頻脈、狭心症、心膜炎および心臓タンポナーデなどのある種の全身作用が存在する。
【発明の開示】
【０００９】
従って、本発明の目的は、他の毛髪喪失処置と比較したとき、全身作用がより少なく、局所的副作用がより少なく、安全であり、そして簡便に使用でき、かつ容易に塗布することができる、毛髪喪失のための処置を提供することである。
【００１０】
また、本発明の目的は、活性な物質のより少ない塗布を使用して、そして、従来的に使用されているのと同じ、処置あたりのその濃度を使用して、従来の処置よりも早く、かつ量が多い毛髪再成長を提供する、毛髪喪失のための処置を提供することである。
【００１１】
今回、毛髪喪失を防止することにおいて活性な物質を含む組成物、および２相系として存在し、かつ半透過性膜を皮膚において生じさせることができる、親油性成分および親水性成分を含む調製物により、上記に述べられた欠点が避けられ得ることが判明した。
【００１２】
活性な物質が皮膚内の正しい位置に留まり、そこで活性化される。皮膚刺激などの皮膚反応の形態での副作用がほとんどなくなっており、また、全身作用がより少なくなっている。従って、活性な物質の血中濃度が、血圧の低下に従い一層低下している。さらに、ミノキシジルの場合よりも低い用量を使用することができ、依然として、毛髪成長作用は同じである。本発明による組成物は、性別および人種にかかわりなく、任意のヒト個体によって使用することができる。１つの利点は、アルコールを使用する必要がないということである。アルコールは、ある種の民族群または遺伝子型については障害になり得る。
【００１３】
従って、本発明は、毛髪再成長を促進させるために頭皮に局所的に適用される組成物、およびその調製方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、毛髪喪失を処置するための改善された方法に関する。この場合、改善とは、毛髪再成長のために、所望する領域において皮膚に本発明の組成物を、１日に１回、局所的に適用することである。
【００１５】
本発明の１つの目的は、毛髪喪失を防止することおよび／または毛髪成長を刺激することにおいて活性な１つ以上の物質を含む薬学的組成物および／または化粧品組成物、そして皮膚に塗布される親油性成分および親水性物質を含む調製物である。この調製物は２相系として存在し、それにより、浸透圧性の半透過性膜を皮膚において生じさせることができ、国際特許出願公開ＷＯ９８／３１３３９に記載されている。２相のため、本発明の皮膚用調製物は皮膚においていくつかのレベルで同時に作用する。
【００１６】
活性な物質は、脱毛症などの毛髪喪失を防止するか、または毛髪成長を刺激する任意の物質であり得る。これらの物質は、ピリミジンおよびピリミジン誘導体から、そしてピペリジノ−ピペリジン類およびその誘導体から選ぶことができる。そのような物質は、例えば、欧州特許第０３５３１２３号、欧州特許第０３５６２７１号、米国特許第５４６６６９４号、欧州特許第０４０８４４２号、欧州特許第０５２２９６４号、欧州特許第０４２０７０７号、欧州特許第０４５９８９０号および欧州特許第０５１９８１９号に記載される２−アミノピリミジン−３−オキシド；２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシド；６位が置換されている２，４−ジアミノ−６−アルコキシピリミジン−３−オキシド、例えば、２，４−ジアミノ−６−アルコキシピリミジン−３−オキシドまたは２，４−ジアミノ−６−チオアルキルピリミジン−３−オキシドなど；２−アルキル−４−アミノ（または２，４−ジアルキルまたは２，４−ジアミノ）ピリミジン−３−オキシド；６−ハロアルコキシピリミジン−３−オキシド；２，４，６−トリアミノピリミジン−３−オキシド；およびそれらの誘導体；ならびに特に、２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド；米国特許第３４６１４６１号、同第４１３９６１９号および同第４５９６８１２号に記載される「ミノキシジル」およびその誘導体であり得る。
【００１７】
また、米国特許第４７６００７１号に記載される１７β−Ｎ−（モノ置換）カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロステン−１−エン−３−オン化合物を使用することができる（特に、１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、すなわち、フィナステリド）。
【００１８】
２−アミノピリミジン−３−オキシドの誘導体は、下記の式Ｉを有する化合物から選択することができる：
2005519887.tif 000002
（式中、
Ｒは、水素、飽和した直鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル基を表すか、または、Ｒは、ピリミジン環と一緒になって、下記の式：
2005519887.tif 000003
（式中、ｎは、１、２または３の整数である）
の炭化水素環を表す；
Ｘは、
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）下記の基：
2005519887.tif 000004
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、水素原子、飽和した直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ１２アルキル基［これはハロゲン原子またはトリフルオロメチル基によって置換され得る］、直鎖のＣ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基、または下記の式を有するアリール基：
2005519887.tif 000005
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、同じまたは異なり、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲンを表す）
を表す；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、テトラヒドロピリジノ、ジヒドロピリジノ、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アルキル−４−ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノの各群の中から選ばれる飽和または不飽和の複素環を形成することができる）；
（ｉｉｉ）基−ＯＲ３（式中、Ｒ３は、飽和した直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ１２アルキル［これはハロゲン原子またはトリフルオロメチル基によって置換され得る］、直鎖のＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基、フェニル基［これは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を独立して表す１つ以上の基によって置換され得る］を表す）；
（ｉｖ）基−ＳＲ４（式中、Ｒ４は、上記に定義されるＲ３と同じ意味を有する）
である；
Ｙは酸素原子または基ＯＳＯ３−である；
Ｒ１は、水素原子、または下記の基：
2005519887.tif 000006
（式中、Ｒ５およびＲ６は低級Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し；
Ｒ７およびＲ８は水素原子または低級Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し、ただし、それらは同時に水素原子を表さない）
の１つである）。
【００１９】
Ｙが酸素原子であるとき、式（Ｉ）を有する化合物は、下記の平衡に従って、式（Ｉ）に関してその互変異性体と共存し得る：
2005519887.tif 000007
【００２０】
本発明の化合物は、特に、下記の化合物：
・２−アミノ−４−メチル−６−（２，３−ジメチル）プロピルオキシピリミジン−３−オキシド；
・２−アミノ−４−メチル−６−（１−シクロヘキシル）メチルオキシピリミジン−３−オキシド；
・２−アミノ−４−メチル−６−（５−ヘキセニル）オキシピリミジン−３−オキシド；
・２−アミノ−４−メチル−６−ベンジルオキシ−６−ピリミジン−３−オキシド；
・２−アミノ−４−メチル−６−（２，４−ジメチル）−フェニルオキシピリミジン−３−オキシド；
・２−アミノ−４−メチル−６−メチルチオピリミジン−３−オキシド；
・２−アミノ−４−メチル−６−エチルチオピリミジン−３−オキシド；
・２−アミノ−４−メチル−６−メトキシ−３−スルホキシピリミジニウムヒドロキシドの内部塩；
・２−アミノ−４−メチル−６−エトキシ−３−スルホキシピリミジニウムヒドロキシドの内部塩；
・２−アミノ−４，５−テトラメチレン−６−ブトキシピリミジン−３−オキシド；
・２−アミノ−４，５−テトラメチレン−６−ブトキシ−３−スルホキシピリミジニウムヒドロキシドの内部塩
の中から選ぶことができる。
【００２１】
本発明による活性な化合物はまた、下記の式ＩＩの２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシド類であり得る：
2005519887.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ３は水素を表し、Ｒ２およびＲ４は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｘ’は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル基または基−ＮＨＲ６［式中、Ｒ６はアルキル基またはＣ１〜Ｃ６アシル基を表す］を表す）。
【００２２】
２，４−ジアミノ−６−アルコキシピリミジン−３−オキシドおよび２，４−ジアミノ−６−チオアルキルピリミジン−３−オキシドもまた使用することができる。
【００２３】
これらは、下記の式ＩＩＩに対応する化合物：
2005519887.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ３は水素原子を表す；
Ｒ２およびＲ４は、同一または異なるが、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基またはヒドロキシアルキル基またはアミノアルキル基［この場合、アルキル基は１個〜６個の炭素原子を有する］を表す；
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ニトロ基、ベンゾイルオキシ基または基−ＮＨＲ６［式中、Ｒ６は、水素原子、アシル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す］を表す；
Ｚはイオウまたは酸素を表し、ただし、Ｘが水素を表すとき、またはＲ５がアリール基を表すとき、Ｚはイオウを表す；
Ｙは酸素またはＯＳＯ３−を表す）
ならびに、生理学的に受容可能な酸とのその付加塩であり得る。
【００２４】
式（ＩＩＩ）の構造におけるハロゲン原子は、好ましくは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素である。
【００２５】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルから選ばれる。
【００２６】
Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、２−エチルヘキシル、デシル、オクチルおよびドデシルから選ばれる。
【００２７】
Ｃ３〜Ｃ１２アルケニル基は、好ましくは、アリル、ｎ−ブテニル、ヘキセニルおよびドデセニルから選ばれる。
【００２８】
アリール基またはアラルキル基は、好ましくは、フェニル、ベンジルおよびトリルから選ばれる。
【００２９】
好ましい実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルであり、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルヘキシル、オクチル、デシル、またはドデシルであり、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニル基は、アリル、ブテニル、ヘキセニル、デセニルまたはドデセニルであり、アリール基はフェニルまたはベンジルであり、ハロゲン原子は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素である。
【００３０】
Ｚが酸素を表す一般式（ＩＩＩ）の本発明の化合物の中で、特に好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素を表し、Ｘが塩素またはニトロ基を表し、Ｒ５がｎ−ブチルを表す化合物である。
【００３１】
Ｚがイオウを表す一般式（ＩＩＩ）の本発明の化合物の中で、特に好ましい化合物は、Ｘが塩素またはニトロ基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し、Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチルまたはフェニルを表す化合物である。
【００３２】
好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｚがイオウを表し、Ｘが塩素またはニトロを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素を表し、Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−ブチル、フェニル、２−ヒドロキシエチルまたは２−アミノエチルを表す化合物であり、そして、式（ＩＩＩ）の化合物が２，４−ジアミノ−５−クロロ−６−ｎ−ブチルオキシピリミジン−３−オキシドまたは２，４−ジアミノ−５−ニトロ−６−ｎ−ブチルオキシピリミジン−３−オキシドである化合物である。
【００３３】
好ましい化合物はさらに、Ｙが酸素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＺおよびＲ５が、一般式（ＩＩＩ）において上記に示されたのと同じ意味を有し、Ｘが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または基−ＮＨＲ６［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６基またはアシル基を表す］を表す化合物である。
【００３４】
使用され得る他の有用な６位置換の２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシド類は、下記の式ＩＶの化合物である：
2005519887.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、下記の式のカルバモイル基：
2005519887.tif 000011
（式中、Ｒ’３＝ＨまたはＲ３である）
または下記の式のアルコキシカルボニル基、または下記の式のアシル基：
2005519887.tif 000012
を表し、そのような式において、Ｒ３は、直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ１８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル基またはＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基を表し、Ｒ３はまた、下記の式：
2005519887.tif 000013
（式中、ｎは、０〜４の間で変化し得る整数であり、
Ｒ４および／またはＲ５は、互いに独立して、水素、低級Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子またはＣＦ３基を表す）
に対応するアリール基またはアラルキル基を表し得る；
Ｒは、直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ１８アルキル基またはＣ２〜Ｃ１８アルケニル基、不飽和を有し得るＣ４〜Ｃ６シクロアルキル基、またはフェニルもしくはピリジンで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）。
【００３５】
より特に好ましい本発明による化合物は、アルキル基が、別途示されない限り、２個〜１２個の炭素原子を含有する基を表し、芳香族核が好ましくはフェニルを表す化合物である。
【００３６】
上記で定義された特に好ましい化合物は、Ｒが、メチル基、エチル基、ブチル基、イソブチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ラウリル基、５−ｎ−ヘキセニル基、２−エチルヘキシル基、１０−ウンデセニル基、シクロヘキシル基、フェネチル基またはベンジル基から選ばれる化合物である。
【００３７】
本発明の特に好ましい化合物は、２，４−ジアミノ−６−（ｎ−ブチルオキシ）ピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−エチルオキシピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−メトキシピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−ｎ−ヘキシルオキシピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−ｎ−オクチルオキシピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−ｎ−ドデシルオキシピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−（２−エチルヘキシルオキシ）ピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−（５−ｎ−ヘキセニルオキシ）ピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−（１０−ウンデセニルオキシ）ピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−（２−フェニルエチルオキシ）ピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−（２−トリフルオロエチルオキシ）ピリミジン−３−オキシド、２−アミノ−４−アセトアミド−６−ブチルオキシピリミジン−３−オキシド、２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−ブチルオキシピリミジン−３−オキシド、２，４−ジ（メトキシカルボニルアミノ）−６−ブチルオキシピリミジン−３−オキシド、２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−ブチルオキシピリミジン−３−オキシドおよびＮ−（２−アミノ−６−ブチルオキシ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−ジメチルウレア−３−オキシド、２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシド類（これは、２，４−ジアミノ−６−メトキシピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−ｎ−ヘキシルオキシピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−ｎ−オクチルオキシピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−ｎ−ドデシルオキシピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−（２−エチルヘキシルオキシ）ピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−（５−ｎ−ヘキセニルオキシ）ピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−（１０−ウンデセニルオキシ）ピリミジン−３−オキシド、２，４−ジアミノ−６−（２−フェニルエチルオキシ）ピリミジン−３−オキシド、または化粧品的もしくは薬学的に受容可能な塩から選ばれる）からなる。
【００３８】
式ＩＶの化合物はまた、下記の式（ＩＶＡ）および式（ＩＶＢ）に対応するその互変異性形態で存在することができる：
2005519887.tif 000014
これらの互変異性形態（ＩＶ）、（ＩＶＡ）および（ＩＶＢ）は、様々な割合で存在することができ、１つがそれ以外に対して優勢であり得る。
【００３９】
下記の式Ｖの２−アルキル−４−アミノ（または２，４−ジアルキルまたは２，４−ジアミノ）ピリミジン−３−オキシド類もまた使用することができる：
2005519887.tif 000015
（式中、
Ｒ１は水素原子または直鎖の飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖の飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、基−ＮＨＲ３［式中、Ｒ３は水素原子または基−ＣＯＯＲ４［式中、Ｒ４は直鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基である］である］であり；
Ｘは、
ｉ）下記の基：
2005519887.tif 000016
（式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なるが、水素原子、直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ１２アルキル基［これは１つ以上のハロゲン原子によって置換され得る］、直鎖のＣ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、または下記の基：
2005519887.tif 000017
（式中、ｎは０〜４であり；
Ｒ７および／またはＲ８は独立して、水素原子、低級Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基またはトリフルオロメチル基を表す）
を有するアリール基もしくはアラルキル基を表す；
Ｒ５およびＲ６は、それらが連結する窒素原子と一緒になって、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、テトラヒドロピリジノ、ジヒドロピリジノ、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アルキル−４−ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノの各群の中から選ばれる飽和または不飽和の複素環基を形成することができる）；
（ｉｉ）基−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ１２アルキル［これは１つ以上のハロゲン原子によって置換され得る］、Ｃ１〜Ｃ１２アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基、フェニル基［これは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を独立して表す１つ以上の基によって置換され得る］を表す）；
（ｉｉｉ）基−ＳＲ１０（式中、Ｒ１０は、上記に定義されるＲ９と同じ意味を有する）
である；
Ｙは酸素原子または基ＯＳＯ３−である）。
【００４０】
式Ｖにおいて、Ｘが、下記の基：
2005519887.tif 000018
であるとき、好ましい化合物は、
Ｒ２がメチル基であり、Ｘがピペリジノである化合物；あるいは
Ｒ２が基−ＮＨＲ３［式中、Ｒ３は、式Ｖにおけるのと同じ意味を有する］であり、Ｘが、下記のアミノ基：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、メチル−４−ピペラジノ、ベンジルアミノまたはアニリノのいずれかである化合物
である。
【００４１】
式Ｖにおいて、Ｘが、基−ＯＲ９であるとき、好ましい化合物は、
Ｒ２がメチル基であり、Ｘがエトキシ基である化合物；あるいは
Ｒ２が基−ＮＨＲ３［式中、Ｒ３は、式（Ｖ）におけるのと同じ意味を有する］であり、Ｘが、下記のアルコキシ基：エトキシ、ブトキシ、１−メチルエチルオキシ、および２，４−ジメチルフェニルオキシを表す化合物
である。
【００４２】
Ｙが酸素原子であり、Ｒ２が基−ＮＨＲ３であるとき、式（Ｖ）の化合物は、下記の平衡に従って、２つの互変異性形態で存在する：
2005519887.tif 000019
【００４３】
好ましい化合物は、
２−メチル−４−アミノ−６−エトキシピリミジン−３−オキシド；
２−メチル−４−アミノ−６−（２，４−ジメチルフェニル）オキシピリミジン−３−オキシド；
２−メチル−４−アミノ−６−（１−メチル）−エチルオキシピリミジン−３−オキシド；
２−メチル−４−アミノ−６−ブトキシピリミジン−３−オキシド；
２−メチル−４−エトキシカルボニルアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド；
２，４−ジメチル−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド；
２，４−ジメチル−６−ピペリジノ−３−スルホキシピリミジニウムヒドロキシドの内部塩
である。
【００４４】
下記の式ＶＩを有する６−ハロアルコキシピリミジン−３−オキシド類、ならびに化粧品的および薬学的に受容可能な酸付加塩もまた使用することができる：
2005519887.tif 000020
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素原子、下記の式のカルバモイル基：
2005519887.tif 000021
（式中、Ｒ’３は水素またはＲ３を表す）
下記の式のアルコキシカルボニル：
2005519887.tif 000022
または下記の式のアシル基：
2005519887.tif 000023
を表し、この場合、Ｒ３は、直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ１８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル基、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル基を表し、あるいは、Ｒ３は、下記の式のアリール基またはアラルキル基：
2005519887.tif 000024
（式中、ｎは０〜４の数であり；
Ｒ４および／またはＲ５は独立して、水素、低級Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を表す）
を表し；
Ｒは、直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル基［これは１つ以上のハロゲン原子によって置換され得る］である）。
【００４５】
好ましい化合物は、ハロゲン原子がフッ素または塩素であり、Ｒが特に表し得るＣ１〜Ｃ６アルキル基がモノハロまたはポリハロのメチル基またはエチル基またはプロピル基であり、Ｒ１およびＲ２が好ましくは水素を表す化合物である。
【００４６】
好ましい化合物は、ハロゲン原子がフッ素または塩素であり、Ｒが特に表し得るＣ１〜Ｃ６アルキル基がモノハロまたはポリハロのメチル基またはエチル基またはプロピル基であり、Ｒ１およびＲ２が好ましくは水素を表す化合物である。
【００４７】
好ましいＲ基は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨＦ２から選ばれる。
【００４８】
好ましい化合物は、２，４−ジアミノ−６−（２−トリフルオロ−エチルオキシ）ピリミジン−３−オキシドおよび２，４−ジアミノ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロピルオキシ）ピリミジン−３−オキシドである。
【００４９】
これらの化合物は、下記の式（ＶＩＡ）および式（ＶＩＢ）を有する互変異性形態で存在し得る：
2005519887.tif 000025
【００５０】
これらの互変異性形態（ＶＩ）、（ＶＩＡ）および（ＶＩＢ）は種々の割合で存在し得る。
【００５１】
化合物はまた、２，４，６−トリアミノピリミジン−３−オキシドの２位および４位におけるモノカルバミドまたはジカルバミドから選ぶことができ、この場合、ピリミジン環に結合していないカルバミド官能基の窒素原子が、１つ以上のヒドロキシル基を有する基によって置換または二置換され、あるいは、二置換されているときには、１つ以上のヘテロ原子を有する複素環状環を形成する。
【００５２】
これらの物質は下記の式ＶＩＩを有することができる：
2005519887.tif 000026
（式中、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり得るが、水素原子、直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ１８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル［これは１つ以上の低級アルキル基によって置換され得る］、シクロアルケン基を表し、この場合、前記のアルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基は、１つ以上のヒドロキシル基によって置換され得る）。
【００５３】
Ｒ３および／またはＲ４はまた、下記の式を有するアリール基またはアラルキル基を表す：
2005519887.tif 000027
（式中、ｎは０〜４の数であり、Ｒ５および／またはＲ６は独立して、水素、低級Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子、またはカルボキシル基およびその塩、エステルおよびアミドを表し、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３個〜７個の炭素原子を有する複素環を形成することができ、
Ｒ１および／またはＲ２は独立して、水素原子、または下記の式のカルバモイル基：
2005519887.tif 000028
（式中、Ｒ７および／またはＲ８は独立して、直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ１８アルキル［これは１つ以上のヒドロキシル基および／またはアミノ基によって置換される；そのアルキル鎖は、イオウ原子、窒素原子または酸素原子など１つ以上のヘテロ原子によって中断され得る］、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基［これらは、ヒドロキシル基、アミノ基および／またはカルボキシル基によって置換される］を表し、Ｒ７および／またはＲ８はまた、糖残基を表すことができ、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のヘテロ原子を有する複素環状環を形成することができる）
を表し、
ただし、Ｒ１およびＲ２は同時に水素原子を表さない）。
【００５４】
これらの化合物はまた、下記の式（ＶＩＩＡ）および式（ＶＩＩＢ）による互変異性形態で存在し得る：
2005519887.tif 000029
【００５５】
置換基（Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ２）に依存するか、または溶媒の性質に依存して、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）および（ＶＩＩＢ）の互変異性形態は、種々の割合での混合物で存在し得る。
【００５６】
１つ以上のヒドロキシル基またはアミノ基によって置換されるＣ１〜Ｃ１８アルキル基は、好ましくは、２−ヒドロキシエチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシエトキシエチル基、２−ヒドロキシエチルアミノエチル基、２−アミノエチル基から選ばれる。
【００５７】
シクロアルキルは、１つ以上のヒドロキシル基またはアミノ基によって置換されるが、好ましくは、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル基である。Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のヘテロ原子を有する複素環状環を形成するとき、好ましい基は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキル−４’−ピペラジノ（この場合、４’位におけるアルキルは、好ましくは、ヒドロキシル基によってそのうちの１つが置換され得る１個〜６個の炭素原子を含有するか、またはチアゾリジン型に対応する）である。
【００５８】
好ましい化合物は、基Ｒ１または基Ｒ２の一方が水素原子を表し、もう一方の基Ｒ２または基Ｒ１が水素を表さない、下記の式（ＶＩＩＣ）を有する化合物である：
2005519887.tif 000030
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、上記の式（ＶＩＩ）と同じ意味を有する）。
【００５９】
好ましい化合物はまた、下記の式（ＶＩＩＤ）を有する化合物およびその異性体（ＶＩＩＥ）である：
2005519887.tif 000031
（式中、Ｒ７およびＲ８は上記と同じ意味を有する）。
【００６０】
本発明に従って使用され得る、２位、４位および６位が置換された他のＮ−オキシドピリミジンは、下記の式ＶＩＩＩの物質である：
2005519887.tif 000032
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ８アルキル基を表し、ただし、それらは同時に水素原子を表さない；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ８アルキル基を表し、あるいは、ピリミジン環の６位において結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８複素環状環を形成し、ただし、それらは同時に水素原子を表さない；
Ｘは水素原子またはハロゲン原子である；
ＹはＯまたはＯＳＯ３−である）。
【００６１】
好ましいＣ１〜Ｃ８アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔイソブチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ヘキシルである。
【００６２】
好ましいハロゲン原子は塩素または臭素である。
【００６３】
Ｃ３〜Ｃ８を有する複素環基は、好ましくは、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキル−４’−ピペラジノ（この場合、４’位におけるアルキル基は好ましくは１個〜６個の炭素原子を含有する）である。
【００６４】
好ましい化合物は、２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン−３−オキシド、２−アミノ−４−イソプロピルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン−３−オキシド、２，４−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン−３−オキシド、２−プロピルアミノ−４−アミノ−６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−６−ピリミジン−３−オキシド、２−アミノ−４−メチルアミノ−６−ピロリジノピリミジン−３−オキシド、２−アミノ−４−ｔｅｒｔイソブチルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン−３−オキシド、２，４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン−３−オキシド、２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド、２−アミノ−４−ブチルアミノ−６−ジエチルアミノピリミジン−３−オキシド、２−アミノ−４−エチルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン−３−オキシド、２−アミノ−４−プロピルアミノ−５−クロロ−６−ジメチルアミノピリミジン−３−オキシドである。
【００６５】
６−アミノ−４−（置換アミノ）−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピリミジン類もまた、本発明に従って使用することができる。
【００６６】
それらは、下記の式ＩＸの化合物：
2005519887.tif 000033
（式中、
Ｒ１は、下記の式の基：
2005519887.tif 000034
（式中、Ｒ３およびＲ４は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アラルキルおよび低級シクロアルキルからなる群から選択され、そして、一緒になったときには、Ｒ３およびＲ４は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、モルホリノおよび４−低級アルキルピペラジニルからなる群から選択される複素環状基であってもよく、この場合、前記複素環状基はそれぞれが、炭素原子における置換基として結合した０個〜３個の低級アルキル基、ヒドロキシまたはアルコキシを有する）からなる群から選択される基であり、そして、Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級シクロアルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）、低級アルカラルキル（ａｌｋａｒａｌｋｙｌ）、低級アルコキシアラルキルおよび低級ハロアラルキルからなる群から選択される）
およびその薬理学的に受容可能な酸付加塩から選ぶことができる。
【００６７】
好ましい化合物は、遊離型塩基またはその酸付加塩の形態における６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジンである。
【００６８】
６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピリミジン類、そのカルボキシアシル化対応体、およびそれらの対応する酸付加塩もまた、本発明に従って使用することができる。これらの物質は下記の式Ｘを有する：
2005519887.tif 000035
（式中、Ｒ１は、下記の式の基：
2005519887.tif 000036
（式中、Ｒ３およびＲ４は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アラルキルおよび低級シクロアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３およびＲ４はともに水素ではない）
および、複素環状基、すなわち、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、モルホリノおよび４−低級アルキルピペラジニル（この場合、前記複素環状基はそれぞれが、炭素原子における置換基として結合した０個〜３個（３個を含む）の低級アルキル基を有し、それぞれの前記複素環状基の窒素原子が前記式における環に対するＲ１の結合点である）
からなる群から選択される基である）。
【００６９】
Ｒ１が、下記の基：
2005519887.tif 000037
であるとき、Ｒ３およびＲ４は同じまたは異なり得る。Ｒ１が複素環状基であるとき、それに結合し得るアルキル基はすべてが異なり得るか、あるいは、そのうちの任意の２つまたはすべてが同じであり得る。
【００７０】
式ＸにおけるＲは、Ｒ１と同じまたは異なり得る一価の基である。Ｒは非常に様々な原子または原子団のいずれかであり得るが、本発明は特に、下記の式の化合物に関連する：
2005519887.tif 000038
（式中、それぞれの場合、Ｒ１は、上記で定義された通りである）。
【００７１】
式ＸＡにおいて、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級シクロアルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級アルカリール、低級アルカラルキル、低級アルコキシアラルキルおよび低級ハロアラルキルからなる群から選択される。式ＸＢにおいて、Ｒ５は、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロソ、ニトロ、アミノ、フェニルチオ、低級アルキルフェニルチオおよびハロフェニルチオからなる群から選択される。式ＸＣにおいて、Ｒ６は、上記のＲ１と同じ定義が与えられる。Ｒ６は、その定義の範囲内において、Ｒ１と同じまたは異なり得る。
【００７２】
本発明の新規な１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシピリミジン類は、式Ｘ、式ＸＡ、式ＸＢおよび式ＸＣとは異なる式によって表され得る。例えば、式Ｘに関して、そのような他の式の中には、下記の式がある：
2005519887.tif 000039
【００７３】
式ＸＤおよび式ＸＥの化合物は式Ｉの化合物に関して互変異性である。しかしながら、これらの化合物は互変異性形態の混合物であることが考えられ、その組成は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６の性質ならびに環境のような要因に依存することを理解しなければならない。場合により、１つの形態または別の形態が優勢であり得る。
【００７４】
低級アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、およびそれらの異性形態がある。低級アルケニルの例には、アリル、１−メチルアリル、２−メチルアリル（メタリル）、２−ブテニル（クロチル）、３−ブテニル、１，２−ジメチルアリル、１，１−ジメチルアリル、２−エチルアリル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ペンテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１，１，２−トリメチルアリル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、４−メチル−２−ペンテニル、２−エチル−２−ペンテニル、４，４−ジメチル−２−ペンテニル、２−ヘプテニル、２−オクテニル、５−オクテニルおよび１，４−ジメチル−４−ヘキセニルなどがある。低級アルコキシアルキルの例には、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−ブトキシエチル、２−ヘキシルオキシエチル、２−オクチルオキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−プロポキシプロピル、２−メトキシブチル、３−エトキシブチル、４−ブトキシブチル、２−エトキシヘキシル、３−メトキシ−３−メチルペンチルおよび４−メトキシオクチルなどがある。低級シクロアルキルの例には、シクロプロピル、Ｚ−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２，３−ジエチルシクロプロピル、２−ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プロピルシクロブチル、２，３，４−トリエチルシクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルシクロペンチル、３−ペンチルシクロペンチル、３−ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、３−イソプロピルシクロヘキシル、２，２−ジメチルシクロヘキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチルなどがある。低級アリールの例には、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルがある。低級アルカリールの例には、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、ｍ−エチルフェニル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、キシリルの異性形態、トリメチルフェニルの異性形態、４−メチル−１−ナフチル、６−プロピル−２−ナフチルおよび２，４，５，７−テトラメチル−１−ナフチルなどがある。低級アラルキルの例には、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、６−フェニルヘキシル、５−フェニル−２−メチルペンチル、１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチルおよび２−（２−ナフチル）エチルなどがある。低級アルカラルキルの例には、ｏ−トリルメチル、ｍ−トリルメチル、ｐ−トリルメチル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチル、２−（ｐ−トリル）エチル、１−（ｍ−トリル）エチル、３−（ｏ−エチルフェニル）プロピル、４−メチル−１−ナフチルメチルおよび６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフチルメチルなどがある。低級アルコキシアラルキルの例には、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル、３−（ｐ−エトキシフェニル）プロピル、４−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ブチルおよび４−メトキシ−１−ナフチルメチルなどがある。低級ハロアラルキルの例には、ｏ−クロロベンジル、ｍ−フルオロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、２−（ｍ−ヨードフェニル）エチル、２，４−ジクロロベンジル、６−ブロモ−１−ナフチルメチルおよび４−（ｐ−クロロフェニル）ブチルなどがある。低級アルキルフェニルチオの例には、ｏ−トリルチオ、ｍ−トリルチオ、ｐ−トリルチオ、キシリルチオの異性形態、ｐ−エチルフェニルチオおよびｍ−ブチルフェニルチオなどがある。ハロフェニルチオの例には、ｐ−クロロフェニルチオ、ｍ−ブロモフェニルチオ、ｏ−フルオロフェニルチオおよび３，４−ジクロロフェニルチオなどがある。Ｒ１の範囲に含まれる複素環状基の例には、上記で既に述べられた複素環状基に加えて、２−メチルアジリジニル、２−エチルアジリジニル、２−ブチルアジリジニル、２，３−ジメチルアジリジニル、２，２−ジメチルアジリジニル、２−メチルアゼチジニル、３−メチルアゼチジニル、２−オクチルアゼチジニル、２，２−ジメチルアゼチジニル、３，３−ジエチルアゼチジニル、２，４，４−トリメチルアゼチジニル、２，３，４−トリメチルアゼチジニル、２−メチルピロリジニル、３−ブチルピロリジニル、２−イソヘキシルピロリジニル、２，３−ジメチルピロリジニル、２，２−ジメチルピロリジニル、２，５−ジエチルピロリジニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジニル、２，３，５−トリメチルピロリジニル、３，４−ジオクチルピロリジニル、２−メチルピペリジノ、３−メチルピペリジノ、４−メチルピペリジノ、３−イソプロピルピペリジノ、４−ｔｅｔｒ−ブチルピペリジノ、２−メチル−５−エチルピペリジノ、３，５−ジペンチルピペリジノ、２，４，６−トリメチルピペリジノ、２，６−ジメチル−４−オクチルピペリジノ、２，３，５−トリエチルピペリジノ、２−エチルヘキサヒドロアゼピニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロアゼピニル、９−ヘプチルヘキサヒドロアゼピニル、２，４−ジメチルヘキサヒドロアゼピニル、３，３−ジメチルヘキサヒドロアゼピニル、２，４，６−トリプロピルヘキサヒドロアゼピニル、２−メチルヘプタメチレンイミノ、５−ブチルヘプタメチレンイミノ、２，４−ジイソプロピルヘプタメチレンイミノ、３，３−ジエチルヘプタメチレンイミノ、２，５，８−トリメチルヘプタメチレンイミノ、３−メチルオクタメチレンイミノ、２，９−ジエチルオクタメチレンイミノ、４−イソオクチルオクタメチレンイミノ、２−エチルモルホリノ、２−メチル−５−エチルモルホリノ、３，３−ジメチルモルホリノ、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルモルホリノ、４−メチルピペラジニルおよび４−イソプロピルピペラジニルなどがある。複素環状基の上記例のそれぞれにおいて、フリー原子価、従って、ピリミジン環の炭素原子に対する結合点は、複素環窒素原子においてである。
【００７５】
好ましくは、活性な物質は、６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピリミジン類、それらのカルボキシアシル化対応体、およびそれらの対応する酸付加塩から、特に、４位および場合により５位が置換されているもの（この場合、４位における置換基は第二級アミノ基アナログまたは第三級アミノ基アナログおよびそれらの塩である）から選ばれる。ミノキシジル（６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジン）およびそのアナログが好ましい。
【００７６】
様々な形態（Ｉ〜Ｘ）の化合物はすべて、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、グリコール酸、コハク酸、ニコチン酸、酒石酸、マレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ピクリン酸、乳酸などの酸の、それらの化粧品的および薬学的に受容可能な酸付加塩に変換することができる。
【００７７】
１７β−Ｎ−（モノ置換）−カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロステン−１−エン−３−オン化合物もまた、本発明に従って使用することができる。
【００７８】
これらの化合物は下記の式ＸＩを有する：
2005519887.tif 000040
（式中、Ｒは、水素、メチルまたはエチルである；
Ｒ２は、１個〜１２個の炭素を有する直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキルから選ばれる炭化水素基、あるいは、１個〜２個の炭素原子を有する１個以上の低級アルキル置換基および／または１個以上のハロゲン（Ｃｌ、ＦまたはＢｒ）置換基を場合により含有する単環アリールである；
Ｒ’は水素またはメチルである；
Ｒ’’は水素またはβ−メチルである；
Ｒ’’’は、水素、α−メチルまたはβ−メチルである）。
【００７９】
これらの化合物の好ましい実施形態が下記の式によって表される：
2005519887.tif 000041
（式中、Ｒは、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ３は、４個〜８個の炭素を有する分枝鎖アルキルである）。
【００８０】
本発明の代表的な化合物には、下記の化合物が含まれる：
１７β−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、
１７β−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、
１７β−Ｎ−ｔｅｒｔ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、
１７β−Ｎ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、
１７β−．−（ｎ−１，１−ジエチルブチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、
１７β−．−（Ｎ−ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、
１７β−Ｎ−ｔｅｒｔ−アミルカルバモイル−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、
１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ヘキシルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、
および、４−メチル置換基が、上記に列挙された化合物のそれぞれにおいて、水素またはエチル基によって置換される対応する化合物。
【００８１】
Ｎ−分枝鎖置換値が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、フェニル、２−トキシル、３−トキシル、４−トキシル、キシリル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニルまたは２，６−ジブロモフェニルの置換基によって置換されている上記に示された化合物はどれもまた、代表的な化合物として含まれる。
【００８２】
特に好ましいものは、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．によってＰＲＯＳＣＡＲ（ＴＭ）の商品名で販売されているフィナステリドであり、これは１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンである（米国特許第４７６００７１号（１９８８年）を参照のこと）。
【００８３】
調製物の１つの好ましい実施形態において、親油性成分は、１４個〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸またはその任意の混合物、およびジメチルポリシロキサン（ジメチコーン）の中から選ばれ、一方、親水性成分は、トリエタノールアミン、モノプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンの中から選ばれる。
【００８４】
調製物は、前記脂肪酸またはその混合物を含む１つの親油性成分と、トリエタノールアミンを含む１つの親水性成分とから調製することができ、この場合、脂肪酸（混合物）：トリエタノールアミンのモル比は好ましくは１より大きい。
【００８５】
別の好ましい実施形態において、調製物は、下記の組成を有する脂肪酸の混合物である１つの親油性成分から調製される：１４個の炭素原子を有する鎖からなる成分の多くても約２％、１６個の炭素原子を有する鎖からなる成分の約４７％〜約５２％、１８個の炭素原子を有する鎖からなる成分の約４３％〜約４８％、および２０個の炭素原子を有する鎖からなる成分の多くても約１％。本明細書中に示される百分率はすべて、重量／重量で示される。
【００８６】
１つの代わりの実施形態において、１４個〜２０個の炭素原子を有する鎖からなる前記脂肪酸またはそのような脂肪酸の前記混合物は、任意の他の組成であってもよく、例えば、本質的な量のミリスチン酸（例えば、約９０％のミリスチン酸など）または本質的な量のパルミチン酸（例えば、約９０％のパルミチン酸など）を含有することができる。従って、これに関連して、「１４個〜２０個の炭素原子を有する鎖からなる脂肪酸またはそのような脂肪酸の混合物」は、高級脂肪酸の任意の好適な混合物を示す。しかしながら、１８個の炭素原子を有する鎖からなる脂肪酸の割合が優勢であることが最も好ましい。
【００８７】
従って、調製物の最も好ましい実施形態は、上記に定義された好ましい組成を有する脂肪酸混合物とトリエタノールアミンとの間において、約２：１より大きい比率から、好ましくは約３：１より大きい比率から、例えば、約３：６：１などの比率から調製される。本発明による皮膚用調製物の他の好都合な実施形態が、任意の同等の親油性成分とトリエタノールアミンとの間における同じ比率から調製される。
【００８８】
主要な親油性成分、すなわち、１４個〜２０個の炭素原子を有する鎖からなる脂肪酸またはそのような脂肪酸の混合物（好ましくは、上記に定義された組成を有する混合物）とトリエタノールアミンとの間の比率を、最終的な皮膚用調製物における酸の一部がトリエタノールアミンとの塩を形成し、その一方で、他の一部が遊離脂肪酸として存在することを可能にするために適合化することは好都合であることが示されている。遊離脂肪酸および塩の両方が最終製造物に存在することは、脂肪酸の混合物とトリエタノールとの間における上記に定義された好ましい比率から生じており、本発明による皮膚用調製物の他にない特徴に対する１つの土台であり得る。すなわち、そのような存在は、調製物が皮膚の深部に作用し、かつ、浸透圧膜を生じさせるという土台であり、これはそれ自体新規であり、そしてさらに、調製物が、同時に、皮膚の表面を有害物質の影響から保護することができるという土台である。本発明による皮膚用調製物のこれらの特異的な性質はまた、おそらくは、より詳しくは下記に記載されるその独特の調製方法のためである。
【００８９】
１つの特定の実施形態において、調製物は、１４個〜２０個の炭素原子を有する鎖からなる脂肪酸またはそのような脂肪酸の任意の混合物と、トリエタノールアミン、モノプロピレングリコール、ポリビニルピロリドン、ジメチルポリシロキサン、そして、グリセロールおよびソルビトールおよびポリエチレングリコールまたはそれらの混合物の中から選ばれる成分と、そしてまた水とから調製される。
【００９０】
グリセロール、ソルビトールまたはポリビニルピロリドンの選択に関しては、この成分の主要な目的は、本発明による皮膚用調製物が皮膚によって迅速に吸収されることを可能にすることである。一般に、この成分は、表皮の角質層のより湿った部分に留まる。その簡便な実施形態では、本発明による皮膚用調製物はグリセロールから調製され、これに対して、代わりの実施形態では、同等な量でのソルビトールまたはポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２００など）から調製される。他の実施形態では、調製物は、ＭＰＧソルビトールおよびＰＥＧの混合物、または上記に定義された成分の任意の他の好適な混合物から調製される。
【００９１】
調製物の製造において使用される各成分に関して、そのいくつかの好適な例は下記の通りである。トリエタノールアミンは、例えば、９９ＬＦＧ８５（ＭＢ−Ｓｖｅｄａ）であり得るし、脂肪酸成分は、例えば、Ｓａｆａｃｉｄ１６／１８ＣＲＲ（Ｖｅｎｄｉｃｏ  Ｃｈｅｍ）であり得るし、ポリビニルピロリドンは、例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０（ＩＳＰ）であり得る。
【００９２】
調製物の１つの好ましい実施形態が、１４個〜２０個の炭素原子を有する鎖からなる脂肪酸またはそのような脂肪酸の混合物（例えば、上記に定義された好ましい混合物）の約５％〜８％、トリエタノールアミンの約０．７３％〜２．６６％、モノプロピレングリコールの約４．５％〜７．０％、ポリビニルピロリドンの約１％〜２．５％（好ましくは１．５％〜１．９７％）、ジメチルポリシロキサンの多くても約５％（例えば、約１％〜２．５％、好ましくは約０．５％〜０．９５％など）、および、グリセロールまたはソルビトールまたはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の混合物の約１．５％〜２％から調製され、この場合、残りは１００％までの水である。特に好都合な実施形態によれば、本発明による皮膚用調製物は、１４個〜２０個の炭素原子を有する鎖からなる脂肪酸またはそのような脂肪酸の任意の好適な混合物（例えば、上記に定義されるような好ましい混合物）の約６．２５％、トリエタノールアミンの約０．９１％、モノプロピレングリコールの約５．８％、ポリビニルピロリドンの約１．９６％、ジメチルポリシロキサンの約０．８９％、および、グリセロールまたはソルビトールまたはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の混合物の約１．５２％から調製され、この場合、残りは水である。ジメチルポリシロキサンの割合に関しては、好ましい割合が上記されているが、それ以外の成分に依存して、０％から約５％までの範囲に含まれる任意の値にすることができる。
【００９３】
調製物は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）から調製することができ、この場合、好ましい平均分子量は約８０００ダルトン〜６３０００ダルトンであり、好ましくは約３８０００ダルトンである。調製物が調製されるジメチルポリシロキサン（ジメチコーン）は約１００ｃｐ〜１０００ｃｐ（好ましくは約３５０ｃｐ）の例示的な粘度を示す。いずれにしても、調製物が調製されるポリマーは、皮膚の表皮の角質層を浸透しないように十分大きい重合度を示す。
【００９４】
１つの実施形態において、調製物は泡立ち剤（例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０）を含む。存在する場合、前記泡立ち剤は約１．３％〜２．７％（好ましくは約１．５％）の量で使用される。
【００９５】
別の実施形態において、調製物は保存剤および／または芳香剤を含む。この場合、保存剤は約０．５％の量で存在し、芳香剤の量は約０．０５％〜０．５％（好ましくは約０．１８％）である。しかしながら、前記量は、選ばれた芳香剤の種類に依存する。本発明による１つの好ましい保存剤は、この分野で広く知られているＰｈｅｎｏｎｉｐである。
【００９６】
本発明による組成物は、化粧品のために、または薬学的に使用することができる。従って、本発明は、医薬品として使用される組成物に関する。本発明はまた、原因が異なる毛髪喪失に対する医薬品を調製するための組成物の使用に関する。
【００９７】
従って、活性な物質の量は、例えば、０．０５重量％〜１０重量％などのように大きくすることができ、または１０重量％〜５０重量％などのように大きくすることができる。
【００９８】
組成物における活性な物質の重量比パーセントは、典型的には、調製物の約０．１％〜約２０．０％の範囲であり、好ましくは約１％〜約１０％の範囲であり、例えば、約２重量％〜約７重量％、０．１重量％〜６重量％、特に５重量％である。
【００９９】
本発明によって包含される組成物には、ヒト頭皮への局所的塗布のために適合した配合物が含まれる。この目的のための従来的な薬学的調製物には、軟膏、ローション、ペースト、ジェリー、ゲル、ムース、スプレー、フォーム、エアロゾルなどが含まれる。用語「軟膏」には、水中油型エマルションまたは油中水型エマルションのいずれかであるクリームを含む配合物が含まれる。化合物はまた、リポソーム調製物もしくは脂質エマルションに配合することができ、または、アルコールおよびプロパノールなど従来の溶媒に溶解することができる。
【０１００】
本発明の薬学的調製物は、毛髪成長を達成するために十分な期間にわたって、吸蔵を伴って、または吸蔵を伴うことなく、定期的に適用される。調製物の吸蔵は、絆創膏、可塑性被覆物、シャワーキャップ、水泳帽などの任意の従来的な手段によって得ることができる。有効成分の割合、ならびに適用頻度は、所望する結果を達成するために、必要に応じて、または所望するように変化させることができる。
【０１０１】
配合物は、頭皮に対して実質的でなければならず、すなわち、頭皮から流出しない。従って、好ましい組成物は、有効成分が長時間にわたって適用部位に留まり得る、ゲル、軟膏またはクリームの形態である。
【０１０２】
活性な物質（例えば、ミノキシジルなど）と混合され得る好適な添加剤には、水などの溶媒、グリコール類、エステル類、アルコール類、脂質物質、着色剤、芳香剤、酸化防止剤、増粘剤、紫外線安定剤、および薬学的配合物において受容可能な他の添加剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
調製物の最も好ましい実施形態において、本発明による２相調製物が、例えば、エアロゾル容器からのフォームとしてのその適用を可能にするために調製される。そのような生成物を作製するために加えられる噴射剤の選択は、その意図された使用に依存し、当業者によって容易に行われ得る。
【０１０４】
プロパンまたはブタンなどの種々の噴射剤が、調製物の意図された使用に依存して使用される。しかしながら、現在では、特定の適用について好適であると考えられるならば、他の同等な代替物が使用され得るとしても、ブタンまたはブタンが主である混合物が最も好都合な噴射剤であることが様々に示されている。当業者は、それぞれの状況および適用について好適な噴射剤の適切な選択を十分に行うことができる。
【０１０５】
皮膚における浸透圧膜または半透過性膜の形成を可能にする調製物は下記の工程によって製造することができる：
ａ）慎重に撹拌しながら、容器において、１４個〜２０個の炭素原子を有する鎖からなる脂肪酸またはそのような脂肪酸の混合物を水に溶解して、溶液Ａを提供すること；
ｂ）強力な撹拌とともに、別の容器で、ポリビニルピロリドンを水に溶解すること；
ｃ）撹拌とともに、モノプロピレングリコール、トリエタノールアミン、および、グリセロールまたはソルビトールまたはポリエチレングリコールまたは最後に述べられたそのような３つの任意の混合物を、工程ｂ）から得られる生成物に加え、それにより、溶液Ｂを反応時間ｔｃの後で得ること；
ｄ）溶液Ｂを、溶液Ａを含有する容器に供給し、その後、反応時間ｔｄの間、その内容物を反応させること；および
ｅ）工程ｄ）から得られる生成物を、撹拌を続けながら、冷水を加えることによって冷却すること。このとき、ジメチルポリシロキサンが添加され、そして全体量が水でバランスされる。
【０１０６】
上記に示されるような方法の１つの特定の実施形態によれば、泡立ち剤、芳香剤および／または保存剤もまた、好ましくはジメチルポリシロキサンと一緒に加えられる。これらのさらなる添加剤は、例えば、本発明による皮膚用調製物に関連して上記に既に開示された種類、割合および量などの、異なる様々な種類、割合および量であり得る。
【０１０７】
本方法の工程ａ）および／または工程ｂ）は、好ましくは、約８０℃よりも高い温度（例えば、約９５℃など）で行われる。好都合な実施形態によれば、上記に示された時間ｔｃおよび時間ｔｄは、それぞれ、約３０分および６０分である。
【０１０８】
この方法は任意の従来の容器で行うことができる。しかしながら、一方で、工程ｂ）は好ましくは高速二重タービン型溶解装置で行われる。撹拌は、例えば、プロペラによってもたらされる。本発明による方法に関連する他の手段、装置、試薬などに関して、当業者は、所望する結果を達成するために、要求される選択およびその判断を容易に行うことができるであろう。
【０１０９】
本方法の１つの実施形態によれば、１４個〜２０個の炭素原子を有する鎖からなる脂肪酸の混合物であって、下記の組成を示す混合物が使用される：１４個の炭素原子を有する鎖からなる成分の多くても約２％、１６個の炭素原子を有する鎖からなる成分の約４７％〜約５２％、１８個の炭素原子を有する鎖からなる成分の約４３％〜約４８％、および２０個の炭素原子を有する鎖からなる成分の多くても約１％。１４個〜２０個の炭素原子を有する鎖からなる脂肪酸の前記混合物の代わりの組成は、本発明による皮膚用調製物に関連して上記に既に述べられている。
【０１１０】
好都合な実施形態において、本発明による方法は、１４個〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸またはそのような脂肪酸の混合物の約５％〜８％（好ましくは約６．２５％）、トリエタノールアミンの約０．７３％〜２．６６％（好ましくは約０．９１％）、モノプロピレングリコールの約４．５％〜７．０％（好ましくは約５．８％）、ポリビニルピロリドンの約１％〜２．５％（例えば、約１．５％〜１．９７％、好ましくは約１．６９％など）、ジメチルポリシロキサンの０％〜５％の間での任意の値（例えば、約０．５％〜０．９５％、好ましくは約０．８９％など）、そして、グリセロールおよびソルビトールおよびポリエチレングリコールまたはそれらの任意の混合物のいずれかであり得る成分の約１％〜２％（好ましくは約１．５２％）を含み、残りが水で１００％にバランスされる皮膚用調製物の製造に関する。親油性成分と親水性成分との間の特に好ましい比率は、調製物に関連して上記に既に議論された通りである。
【０１１１】
本発明はまた、調製物が、親油性成分を別個の容器で水に溶解して、別の容器で混合および反応させられた親水性成分と組み合わせることによって調製され、そして、活性な物質が溶媒に溶解され、調製物と混合される組成物を製造するための方法に関する。活性な物質は親水相および／または親油相に溶解することができる。
【０１１２】
従って、活性な物質は、トリエタノールアミン、モノプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどの調製物の親水性成分の１つに溶解することができる。
【０１１３】
活性な物質は、１４個〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸またはその任意の混合物またはジメチルポリシロキサン（ジメチコーン）などの親油性成分と混合し、またはそのような親油性成分に溶解することができる。
【０１１４】
本発明はまた、本発明による組成物の効果的な量を毛髪喪失感受性のヒトに投与することを含む、毛髪喪失についてヒトを処置する方法に関する。組成物は、好ましくは、頭皮に局所的に適用される。組成物は、１日あたり１回または数回、好ましくは１日あたり１回、適用することができる。
【０１１５】
毛髪喪失を処置するための局所用ミノキシジル組成物の効力を増強する試みにおいて、ミノキシジルを適用し、皮膚バリアを超えてミノキシジルを移動させるためのより効果的な方法が開発された。本発明の方法は、ミノキシジルの１日あたりのより少ない適用（すなわち、１日あたり１回の処置）を要求し、そして全身的な副作用をほとんどもたらさない。さらに、組成物は良好な化粧品特性を有しており、皮膚刺激が全く観察されない。本発明による製造物は、ミノキシジルよりも低い用量で使用することができ、そして依然として毛髪成長は同じである。
【０１１６】
本発明による３つの異なる配合物（Ｐｒｏｄｅｒｍ）の１日に１回の適用を行った後におけるミノキシジルの全身取り込みが、Ｒｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％の１日に２回の適用の後における全身取り込みと比較された。試験された、１日に１回の処置（Ｐｒｏｄｅｒｍ）は、１日に２回の処置（Ｒｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％）と比較して、著しく低下した最大血漿濃度が観察された（実施例７、図１および図２）。
【０１１７】
試験された、１日に１回の処置（Ｐｒｏｄｅｒｍ）は、１日に２回の処置（Ｒｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％）と比較して、著しく低い吸収速度および吸収度を有していた。処置間の差は、局所的な寛容性または毛髪成長に関して認められなかった。
【０１１８】
図面の詳細な記述
図１は本発明による組成物Ｐｒｏｄｅｒｍ（△）と、Ｒｅｇａｉｎ（○）とにおける、ミノキシジル５％の局所投与を行った６日後の平均（ＳＤ）血漿濃度対時間を示すものであり、６日間にわたるミノキシジルの局所投与後の平均（ＳＤ）定常状態血漿濃度対時間曲線を示す。
図２は総ミノキシジルの平均（ＳＤ）最低血漿濃度を示すものであり、６日間にわたるミノキシジルの局所投与後の最低血漿濃度対時間曲線を示す。
図３は本発明による組成物Ｐｒｏｄｅｒｍ（▲、■、Ｘ）からのミノキシジルの浸透を、Ｒｏｇａｉｎｅ（●）と比較して示す。
本明細書および請求項を通して、語句「含む（“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”および“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”）」ならびに語句「含まれる（“ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ”）」は非排他的意味で使用される。引用されている参考文献はすべて、参照により組み込まれる。
【０１１９】
（実施例）
下記には、本発明による組成物および調製物の様々な実施例がそれらの成分および製造によって開示される。また、この領域で認められている機関で行われたいくつかの試験の好都合な結果が報告される。下記の実験説明では、当該機関によって作製された完全な報告がときには何度か参照されており、そのような報告は本明細書により参考として本明細書中に組み込まれる。これらの実施例は、本発明を例示するために解釈されるだけであること、そして、これらの実施例は、請求項により定義される保護範囲を限定するものとして決して理解すべきではないことが強調される。
【０１２０】
実施例１．調製物
調製物を、下記に示される量で下記の成分から調製した：
成分 量、％（ｗ／ｗ）
ステアリン酸                          ６．５６
モノプロピレングリコール（ＭＰＧ）    ６．０９
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）        ２．０
グリセロール                          １．７８
ポリソルベート２０                    １．７８
トリエタノールアミン（ＴＥＡ）        １．１
ジメチコーン                          ０．９５
保存剤                                ０．５
水                                    １００まで
【０１２１】
（調製方法）
相１を、プロペラ撹拌を備える容器において、約１／３の水を約９５℃に加熱することによって調製する。ステアリン酸を、撹拌下、湯に加える。
【０１２２】
相２を、二重タービン型溶解装置において、激しく撹拌しながら約９５℃の温度の湯にＰＶＰを溶解することによって調製する。次いで、ＭＰＧ、グリセロールおよびＴＥＡを加え、混合物を約３０分間混合する。
【０１２３】
その後、相２を相１に加え、２つの相を１時間撹拌する。混合物を、撹拌を続けながら、冷水を加えることによって冷却する。最後に、ポリソルベート２０および最後の保存剤（Ｐｈｅｎｏｎｉｐ）を加える。総量を水の添加によって１００％にバランスさせる。
【０１２４】
２つの相を含む得られた液体製造物を必要量の好適な噴射剤と混合し、皮膚用調製物がフォームとして取り出され得る好適なエアロゾル容器に供給する。その非粘着特性およびフォーム形態は、製造物を、皮膚の所望する領域全体に分布させることを容易にし、かつ身につけても不快にしない。
【０１２５】
実施例２．調製物
下記には、本明細書の出願時に本発明者らによって知られている調製物の最良の態様が開示される。例えば、皮膚用調製物が、下記に示される量で下記の成分から調製された：
成分 量、％（ｗ／ｗ）
ステアリン酸                          ６．２５
モノプロピレングリコール（ＭＰＧ）    ５．８
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）        １．９
グリセロール                          １．７
ポリソルベート２０                    １．４
トリエタノールアミン（ＴＥＡ）        １．０５
ジメチコーン                          ０．９５
保存剤                                ０．５
水                                    １００まで
【０１２６】
（調製方法）
この皮膚用調製物は、実施例１において上記に開示されるように調製された。不快でない柔らかいフォームが得られた。これは、皮膚の刺激および発疹を処置するための使用に関して優れている。これはまた、活性な物質のキャリアとして、例えば、日焼け止め調製物を作製するためにＵＶ吸収剤のキャリアとして使用することも好適である。他の活性な物質の例には、薬学的作用を有する任意の物質を挙げることができる。従って、この調製物は、医薬品の局所投与のために使用することができる。
【０１２７】
さらに、この皮膚用調製物はまた、適用された皮膚を濃硫酸に対して抵抗性にした。従って、不快な感触または傷を何ら生じさせることなく、前記酸を、皮膚用調製物で処置された手と接触させることができる。
【０１２８】
実施例３．調製物
調製物を、下記に示される量で下記の成分から調製した：
成分 量、％（ｗ／ｗ）
ステアリン酸                          ７．８
モノプロピレングリコール（ＭＰＧ）    ６．８
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）        １．５
グリセロール                          １．０
ポリソルベート２０                    １．３４
トリエタノールアミン（ＴＥＡ）        １．９
ジメチコーン                          ０．５
保存剤                                ０．５
水                                    １００まで
【０１２９】
（調製方法）
この皮膚用調製物は、実施例１において上記に開示されるように調製された。柔らかいフォームが得られた。これは、皮膚によって容易に吸収され、身につけても不快ではなかった。皮膚は、その適用後、特に反復使用の後、しなやかな感じであった。
【０１３０】
実施例４．ミノキシジルを含有する調製物の組成
４．５ｇのミノキシジルを、８０℃に加熱された２５．５ｇのプロピレングリコールに溶解した。Ｐｒｏｄｅｒｍ皮膚保護剤（これは実施例３に従って調製され、５．８重量％のプロピレングリコールを含有する）を８０℃に加熱した。ミノキシジルを含有する溶液を、撹拌下、６０ｇのＰｒｏｄｅｒｍ皮膚保護剤に加えた。混合物を２５℃に冷却し、９０ｇの割合で缶に充填した。ミノキシジルの含有量は５重量％であり、プロピレングリコールの含有量は２８重量％であった。
【０１３１】
実施例５．ミノキシジルを含有する調製物の組成
１．５ｇのミノキシジルを、８０℃に加熱された８．５ｇのプロピレングリコールに溶解した。Ｐｒｏｄｅｒｍ皮膚保護剤（これは実施例３に従って調製され、５．８重量％のプロピレングリコールを含有する）を８０℃に加熱した。ミノキシジルを含有する溶液を、撹拌下、２０ｇのＰｒｏｄｅｒｍ皮膚保護剤に加えた。混合物を２５℃に冷却し、３ｇのプロパン／ブタンを噴射剤ガスとして含有するエアロゾルパッケージに３０ｇの割合で充填した。ミノキシジルの含有量は５重量％であり、プロピレングリコールの含有量は２８重量％であった。
【０１３２】
実施例６．ミノキシジルを含有する調製物の組成
５ｇのミノキシジルを、８０℃に加熱された２６ｇのプロピレングリコールに溶解した。Ｐｒｏｄｅｒｍ皮膚保護剤（これは実施例３に従って調製され、５．８重量％のプロピレングリコールを含有する）を８０℃に加熱した。ミノキシジルを含有する溶液を、撹拌下、６０ｇのＰｒｏｄｅｒｍ皮膚保護剤に加えた。混合物を２５℃に冷却し、９１ｇの割合で缶に充填した。ミノキシジルの含有量は５．５重量％であり、プロピレングリコールの含有量は２８重量％であった。
【０１３３】
実施例７．Ｒｅｇａｉｎの形態でミノキシジルと比較される本発明による組成物の作用
新規な５％ミノキシジル溶液の１日に１回の局所投与による服薬の後、およびＲｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％溶液の１日に２回の局所投与による服薬の後における全身的なミノキシジルの吸収速度および吸収度を比較した。これらの異なる処置の局所的寛容性もまた調べられた。
【０１３４】
下記の略号および定義が使用される：
ＡＥ          有害事象
ＡＵＣ０〜ｔ  ゼロ時間から最後のサンプリング時間までの血漿濃度−時間曲線下面積
ＢＭＩ        肥満度指数
Ｃｍａｘ      最大観測血漿濃度
ＣＲＦ        症例報告用紙
ＧＣＰ        適正臨床基準
ＩＥＣ        独立倫理委員会
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＭＮＸ        ミノキシジル
ＭＰＡ        医薬品局
ＮＥＣ        他に分類されず
ＮＯＳ        別途特定されず
ＳＡＥ        重大な有害事象
Ｔｍａｘ      観測された最大血漿濃度の時間
ＵＶ          紫外
【０１３５】
（全体的な研究設計および計画）
この調査はオープン型の多回用量での無作為化四方法交差研究であった。被験者は、ハミルトン基準に従って、ＩＩＩ型頭頂パターン禿頭、ＩＶ型パターン禿頭またはＶ型パターン禿頭を伴う１８歳〜５５歳の健康な男性志願者であった。試験処置は、１日に１回投与される３つの新規な５％ミノキシジル局所用溶液と、１日に２回投与される参照用製造物としてのＲｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％局所用溶液とであった。被験者は全員、少なくとも１週間のウォッシュアウトを処置間に伴って４つの処置をすべて受けた。１ｍｌの溶液が、６日間連続して、１日に１回または２回、本人によって１００ｃｍ２の禿頭頭皮に塗布された。血液サンプルが、各服薬の直前の血漿中の総ミノキシジル濃度（最低値）および６日目の朝方の服薬の後２４時間の間で１０回の時点での血漿中の総ミノキシジル濃度を測定するために採取された。何らかの局所的な刺激、かゆみ、赤み、乾燥または毛包炎の存在が、最初および最後の朝方の服薬の前および服薬の１時間後に記録された。脈拍および血圧の測定が１日目および６日目の朝方の塗布の前に行われた。
【０１３６】
交差設計が選ばれた。この設計は、処置を比較したとき、下記の利点を有する。各被験者は自分自身がコントロールとして役立つ；交差設計は配合物間の被験者内比較を可能にする；配合物間の比較から被験者間変動が除かれる；配合物投与シーケンスに対する被験者の適正な無作為化を用いることにより、交差設計は、処置間の差（または比率）について、偏りのない最も良い推定値をもたらす。
【０１３７】
主要な目的が、異なる処置の後におけるミノキシジルの全身暴露を研究することであったので、この研究はオープン型であった。
【０１３８】
（研究集団）
含められた被験者は、薬物治療を受けていない健康人であった。被験者の福利のために必要であると見なされた他の治療が研究者の判断で許可された。
【０１３９】
参加基準は下記の通りであった：男性、１８歳〜５５歳；健康診査および病歴に従って健康であること；ＢＭＩ、３０未満；ハミルトン基準に従って、ＩＩＩ型頭頂パターン禿頭、ＩＶ型パターン禿頭またはＶ型パターン禿頭；インフォームコンセントを提供する意志があること。
【０１４０】
除外基準は下記の通りであった：著しいアレルギーの病歴；投与薬物に対する応答に著しく影響し得る何らかの現在または過去の医学的状態または薬物使用；治験開始１ヶ月前以内における別の臨床試験への参加；治験開始３ヶ月前以内の献血。
【０１４１】
被験者は、研究者の意見で、プロトコルに従わない場合に中断が医学的に必要な場合、または中断が被験者の要望である場合、治験処置から外されることになっていた。
【０１４２】
被験者には、下記の指示が与えられた：（それぞれの塗布の前に）予定にない時間には毛髪を洗浄しないこと；ヘアオイル、日焼けローション、ヘアムースまたは類似する製品を研究の２４時間前から研究が終わるまでの間使用しないこと；塗布時に頭を日光（日光浴室を含む）にさらさないこと；へドライヤーを使用しないこと；かつらを着用しないこと；激しい運動に従事しないこと；水泳またはサウナに行かないこと；熱い食物または香辛料のきいた食物を食べないこと。
【０１４３】
オープン型研究設計が実際的な理由のために選ばれた。
【０１４４】
（処置のために使用された製造物）
・不明＝処置Ａ
・不明＝処置Ｂ
・ミノキシジル５％／Ｐｒｏｄｅｒｍ（実施例４による調製物）＝処置Ｃ
・Ｒｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％局所用溶液＝処置Ｄ（参照用製造物）
【０１４５】
研究用製造物は、５％ミノキシジルを伴う３つの新規な局所用溶液、および参照用製造物としてのＲｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％局所用溶液であった。ミノキシジル／ＰｒｏｄｅｒｍおよびＲｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％。研究用製造物はＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒ＆Ｄ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＡＢ、Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｈｅｌｓｉｎｇｂｏｒｇ、スウェーデン）で製造された。
【０１４６】
（処置群に対する被験者の割り当て方法）
処置は、反復される４ｘ４の標準的なラテン方格（表１）に従って施された。
【表１】
2005519887.tif 000042
【０１４７】
シーケンス１〜４を伴う無作為化リストが、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒ＆Ｄ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＡＢ、Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｈｅｌｓｉｎｇｂｏｒｇ、スウェーデン）においてＡＤＬＳ（Ａｌｍｅｄｉｃａ  Ｄｒｕｇ  Ｌａｂｅｌ  Ｓｙｓｔｅｍ）バージョン５．３を使用して作製された。含められた被験者には、無作為化リストから１〜１６の数字が与えられた。
【０１４８】
（用量、時期およびサンプルサイズ）
参照用製造物のＲｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％に対する推奨用量は１ｍｌの溶液（＝５０ｍｇ）である。同じ用量が試験処置のために選ばれた。すべての被験者が同じ用量を受けた。
【０１４９】
Ｒｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％に対する処方された服薬は、１ｍｌの朝方および就寝前での塗布である。試験溶液は１日に１回だけ塗布された。これは、これがこのプロジェクトの目的であったからである。服薬は、定常状態の血漿レベルを達成するために６日間連続して、午前８時（試験溶液）に、または午前８時および午後８時（参照用製造物）に施された。
【０１５０】
サンプルサイズの形式的計算は行われなかった。サンプルサイズは、実際的な理由のために１６名の被験者に選ばれた。以前の研究から得られた結果は、変動し得るＣｍａｘについて約３ｎｇ／ｍｌのＳＤを示している。この仮定により、１６名の被験者が、２つの処置の間における２．９８ｎｇ／ｍｌの平均差を推定するために十分である。
【０１５１】
（効力、安全変数および薬物動態学的評価）
血液のサンプリング
静脈血サンプル（５ｍｌ）が、それぞれの塗布の前に、そして６日目の朝方の服薬の後の下記の時点で、すなわち、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１６時間後、２０時間後および２４時間後に、肘前静脈からヘパリン添加ガラス管に集められた。血液サンプルは直ちに氷水で冷却され、４℃で１０分間、１０００ｇで（６０分以内に）遠心分離された。血漿は凍結チューブに移され、分析まで−２０℃の冷凍庫で保存された。Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｒ＆Ｄ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＡＢ、Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｈｅｌｓｉｎｇｂｏｒｇ、スウェーデン）へのサンプルの輸送時には、サンプルは断熱箱に氷で保たれた。
【０１５２】
薬物濃度の測定
血漿サンプルは、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＡＢ、Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｈｅｌｓｉｎｇｂｏｒｇ、スウェーデン）において保存および分析された。総ミノキシジルの測定は、β−グルクロニダーゼを使用してミノキシジルグルクロニドを酵素的に加水分解した後、ＵＶ検出器を２８０ｎｍで用いたＨＰＬＣによって行われた（内部法第ＮＭ−２０３７）。血漿濃度に対する校正後の範囲は０．３７ｎｇ／ｍｌ〜２０．９２ｎｇ／ｍｌであった。この方法に対する定量限界（ＬＯＱ）は０．３５ｎｇ／ｍｌであった。アッセイ間の偏りは８．９％であり、アッセイ間の精密度（ＣＶ％）は２４．４％であった。
【０１５３】
薬物動態学的計算
薬物動態学的計算は、ソフトウエアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（バージョン３．１、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＣＡ、米国）の非区画分析を使用して行われた。個々のデータが計算で使用された。１分を超えるサンプリング時間からのずれは、薬物動態学的計算において補正された。
【０１５４】
この研究では、異なる服薬法（１日に１回または１日に２回）が含められたので、定常状態での２４時間の間隔が、異なる処置の間での比較を行う際に使用された。６日目の各投与の後における最大観測濃度Ｃｍａｘおよび対応する時間Ｔｍａｘが、個々の血漿濃度対時間曲線から得られた。Ｃｍａｘ値が１日に２回の服薬の後でより大きいことが、１日に１回の処置と１日に２回の処置との間でＣｍａｘ値を比較するときに使用された。時間０から最後のサンプリング時間までの血漿濃度−時間曲線下面積ＡＵＣ０〜ｔが線形台形法によって計算された。１日に２回の処置群における朝方の服薬および就寝前の服薬の後の定常状態で計算されたＡＵＣ０〜１２ｈ値は、ＡＵＣ０〜２４ｈを計算する際にプールされた。ＡＵＣ０〜２４ｈ値は、１日に１回の異なる試験処置を１日に２回の参照用処置Ｄと比較するときに使用された。
【０１５５】
定量限界未満の濃度値はＬＯＱ／２に設定された。「＜値」と示された濃度（少なすぎるサンプル体積）は計算から除外された。
【０１５６】
局所的寛容性
経験した局所的な刺激およびかゆみの程度が、最初の朝方の塗布の前および塗布の１時間後に、そして最後の朝方の塗布（６日目）の前および塗布の１時間後に、４段階の尺度（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝重度）を使用して記録された。
【０１５７】
赤み、乾燥および毛包炎の存在（あり／なし）が、最初の朝方の塗布の前および塗布の１時間後に、そして最後の朝方の塗布の前および塗布の１時間後に、個人調査によって評価された。
【０１５８】
安全変数
有害事象に関するデータが、そのような事象の自発的な報告または観察によって集められた。
【０１５９】
脈拍および血圧
（少なくとも５分間の安静の後における座位での）脈拍ならびに収縮期血圧および拡張期血圧が、１日目および６日目の朝方の塗布の前に記録された。自動の腕時計型計測器が使用された。
【０１６０】
（データ品質保証ならびに統計学的方法および分析方法）
選択された治験担当医師側の精査が、適正臨床基準および適用され得る規制要件の遵守を評価し、かつそのような遵守を保証することを助けるために行われた。プロトコルおよびサンプルサイズ決定において計画された統計学的方法。
【０１６１】
すべての治験変数について、記述統計量が、平均、標準偏差、中央値、最小値および最大値をそれぞれの処置について示して表にされた。また、主要な変数のＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜ｔについては、記述統計量が処置間の差について表にされた。Ｔｍａｘについては、頻度分布がそれぞれの処置について表にされた。
【０１６２】
ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜ｔの処置間の差をウィルコクスンの符号付準位検定により検定した。多重度に対する形式的な調節は行われなかったが、ｐ値が、適切な理解を可能にするそれぞれの検定のために示された。
【０１６３】
経験した局所的な刺激およびかゆみの程度、ならびに、赤み、乾燥および毛包炎の存在（あり／なし）については、頻度分布がそれぞれの処置について表にされた。
【０１６４】
（結果）
被験者の配置およびプロトコルからの逸脱
１６名の被験者は４つの異なる処置のために無作為に分けられ、１４名の被験者が４つのすべての処置を完了した。被験者Ｎｏ．２は処置Ｃを受けず、被験者Ｎｏ．１６は処置Ｄを受けなかった。
【０１６５】
研究の参加基準または除外基準に関連するプロトコル逸脱はなかった。それぞれの処置の前に、頭皮領域を洗浄するための特定のシャンプー（Ｐｒｅｇａｉｎｅ）の使用は、このシャンプーを得ることが困難であるために、コンディショナーまたはシリコーンを含有しない被験者自身のシャンプーに置き換えられた。塗布領域は、外科的マーカーの代わりに、１０ｘ１０ｃｍ２のサイズを有するプラスチックフレームによって指示された。１名の被験者は、研究３日目（処置Ｄ）の朝方の塗布の前に頭皮をシャンプーすることを忘れた。このことは、研究結果に影響したとは見なされていない。
【０１６６】
被験者の評価におけるプロトコルからの逸脱はなかった。
【０１６７】
処置Ｃについて、被験者Ｎｏ．６は、測定可能なミノキシジル濃度があまりにも得られなかったため、薬物動態学的評価から除外された。被験者Ｎｏ．２は処置Ｃを受けず、被験者Ｎｏ．１６は処置Ｄを受けなかった。含められた被験者から得られた他のデータセットはすべてが研究の評価において使用された。
【０１６８】
１６名の男性志願者が本研究に含まれた。被験者は、平均年齢が３７歳（２３歳〜５４歳の範囲）であり、体重が８０．０ｋｇ（６７．７ｋｇ〜９５．６ｋｇの範囲）であり、平均身長が１７８ｃｍ（１６８ｃｍ〜１９１ｃｍの範囲）であった。平均ＢＭＩは２５．３であった（２１．０ｋｇ／ｍ２〜２９．５ｋｇ／ｍ２の範囲）。
【０１６９】
試験溶液を含有する瓶は、それぞれの終了した処置期間の前後で重量測定された。
【０１７０】
（血漿での薬物動態学）
６日目の服薬の後における、処置に対する、平均±ＳＤでの定常状態血漿濃度−時間プロフィルが図１に示される。定常状態の達成が、１日目〜６日目の最低血漿ミノキシジル濃度（各服薬の前に採取されたサンプル）の目視検査によって確認された（図２）。
【０１７１】
平均観測Ｃｍａｘ値は、Ｐｒｏｄｅｒｍ配合物については１．３８±０．６４ｎｇ／ｍｌであった。１日に２回服薬されたＲｅｇａｉｎｅ（登録商標）による処置については、平均観測Ｃｍａｘ値は２．３１±１．１４ｎｇ／ｍｌであった。試験処置に対する平均ＡＵＣ０〜２４ｈは１８．０±６．６７ｎｇ＊ｈ／ｍｌであり、１日に２回の参照用処置Ｄについは３７．９±１６．６ｎｇ＊ｈ／ｍｌであった。両方の処置に対する中央値Ｔｍａｘ値は８．０時間であった。異なる処置に対する平均的な薬物動態学的パラメーターが表２にまとめられる。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜２４ｈにおける有意な差がＰｒｏｄｅｒｍ試験処置と参照用処置（Ｒｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％）との間に存在した。
処置１＝ミノキシジル５％／Ｐｒｏｄｅｒｍ、１日に１回
処置２＝Ｒｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％、１日に２回
【表２】
2005519887.tif 000043
表２．異なる処置に対するまとめられた薬物動態学的パラメータ（最後の処置日）。１＝ミノキシジル５％／Ｐｒｏｄｅｒｍ，２＝Ｒｅｇａｉｎｅ５％局所溶液
【０１７２】
（統計学的事項および／または分析的事項）
ＬＯＱ（０．３５ｎｇ／ｍｌ）未満の報告された値は、すべての薬物動態学的計算ならびに対応する表およびグラフではＬＯＱ／２（０．１７ｎｇ／ｍｌ）に設定された。「＜ｎｇ／ｍｌ」として報告された値（少なすぎるサンプル体積）はすべての計算から除外された。定常状態において、服薬時間における濃度に対する欠落値は、服薬間隔において観測された最小濃度であると、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎによって設定されている。
【０１７３】
（局所的寛容性）
試験溶液の塗布の前後において、どの被験者も何らかの局所的な刺激または局所的なかゆみを経験せず、そして局所的な赤みが観測されなかった。少数の被験者が局所的な乾燥を試験溶液の塗布前および塗布後の両方で示し、少数の被験者が、塗布後でなく、塗布前に示した。これは、研究用医薬品の潤滑作用のためであり得る。局所的な乾燥は、これを経験した少数の被験者では、主に６日目に処置Ｃおよび処置Ｄに関して観測された。毛髪は研究用医薬品のそれぞれの適用の前に洗浄しなければならなかったので、毛髪は、処置Ｄ（参照用Ｒｅｇａｉｎｅ、１日に２回塗布）に関しては、それ以外の処置と比較して、２倍の頻度で洗浄された。局所的な毛包炎が、試験溶液の塗布後だけでなく、塗布前にも、一部の個体で観測された。
【０１７４】
（安全性の結果ならびに脈拍および血圧）
６日目における脈拍、収縮期血圧および拡張期血圧は、処置１および処置２について、１日目における脈拍、収縮期血圧および拡張期血圧と類似していた（それぞれ、表３、表４および表５を参照のこと）。
【表３】
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【表４】
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【表５】
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処置１＝ミノキシジル５％／Ｐｒｏｄｅｒｍ、１日に１回
処置２＝Ｒｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％、１日に２回
【０１７５】
（有害事象）
２９個の有害事象が報告されたが、それらはすべてが軽度または中程度であった。１３個の有害事象が処置Ｃの期間中に報告され、１６個が処置Ｄの期間中に報告された。一部の被験者については、同じ有害事象が同じ処置期間のときに２回報告された。特定の有害事象の少なくとも１回の存在を経験した被験者のまとめが下記に示される（すなわち、それぞれの有害事象について被験者あたり１回だけの存在、ｎ＝４６）。
【表６】
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【０１７６】
研究用医薬品に関連して可能性があると見なされる最も一般的な症状は、乾燥皮膚、毛包炎および頭痛であった。１名の被験者が、研究用医薬品の投与前に、血液サンプリングに伴って血管迷走神経性発作を発症した。
【０１７７】
本研究において、３つの異なる配合物の１日に１回の塗布の後におけるミノキシジルの全身取り込みが、Ｒｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％の１日に２回の塗布の後における全身取り込みと比較された。試験された、１日に１回の処置（Ｐｒｏｄｅｒｍ）は、１日に２回の処置（Ｒｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％）と比較して、著しく低下したＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜２４ｈを有した。
【０１７８】
試験された、１日に１回の処置（Ｐｒｏｄｅｒｍ）は、１日に２回の処置（Ｒｅｇａｉｎｅ（登録商標）５％）と比較して、著しく低下した吸収速度および吸収度を有した。処置間の差は、局所的寛容性に関しては認められなかった。Ｐｒｏｄｅｒｍ調製物は、ミノキシジルの参照用調製物よりも少ない局所的刺激を示した。
【０１７９】
１１  参考文献リスト
１．Ｐａｒｆｉｔｔ、Ｋ編、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ．Ｔｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｄｒｕｇ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第３２版、Ｌｏｎｄｏｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９年。
【図面の簡単な説明】
【０１８０】
【図１】本発明による組成物Ｐｒｏｄｅｒｍ（△）と、Ｒｅｇａｉｎ（○）とにおける、ミノキシジル５％の局所投与を行った６日後の平均（ＳＤ）血漿濃度対時間を示すものであり、６日間にわたるミノキシジルの局所投与後の平均（ＳＤ）定常状態血漿濃度対時間曲線を示す。
【図２】総ミノキシジルの平均（ＳＤ）最低血漿濃度を示すものであり、６日間にわたるミノキシジルの局所投与後の最低血漿濃度対時間曲線を示す。
【図３】本発明による組成物Ｐｒｏｄｅｒｍ（▲、■、Ｘ）からのミノキシジルの浸透を、Ｒｏｇａｉｎｅ（●）と比較して示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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