(57)【要約】  本発明は、置換された１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、その製造方法、これらの化合物を含む薬剤、およびこれらの化合物の、薬剤の製造への使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2005511567.tif 000023
〔ここで、
R1、R2、R3およびR4は同一あるいは異なった、線状あるいは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基を示す。上述の残基のそれぞれは場合によりエーテル橋を介して一緒に合体していてもよく、あるいは水素、ハロゲンあるいはヒドロキシル基でもよい。
R5は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、
R6は水酸基または式−OR7の基を示し（ここで、R7は下記の意味を有する）、
R7は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−6の残基を示す、
Ａは次の式の１つで表される橋を示す：−(CH2)3−、−CH2−CH=CH−、−CH2COO−、−CH2CONH−、−(CH2)2O(CH2)pCO−、−(CH2)2O−、−(CH2)2NR1'−（ここで、ｐは０あるいは１を意味する、R1'は下記の意味を有する）、そして残基Xへの結合は常に最後に述べられており、また、残基X17およびX18の結合は最初に述べられた３つの橋を介してのみ可能である、
そして、Xは一般式X1〜X18の下記残基の一つを表し、このとき空いている結合線は橋Ａへの結合を象徴する、
【化２】
2005511567.tif 000024
【化３】
2005511567.tif 000025
｛ここで
R1'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基を示す、
R2'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基あるいはアリールあるいはヘテロアリール残基（このときこれらのどの残基も場合によりエーテル、チオエーテルあるいはSO2橋を介して結合されていてもよい）、あるいは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基あるいはニトロ基あるいは式−NR1'2の基（２つの残基R1'は同一または異なり、上述の意味を有する）を示し、
R3'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基（ここで、これらのどの残基も場合によりエーテル橋あるいはエステル橋を介して結合されていてもよい）、水素、ハロゲン、またはヒドロキシ基を示す、
R4'は水素、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示すが、このとき、アリール残基あるいはヘテロアリール残基は、上述の意味を有する少なくとも１つの置換基R2’（ただし、水素を除く）を含んでもよい、
R5'は式−NR6'2の残基を示すが、ここで、２つの残基R6'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに３−７員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも１つの酸素および／または少なくとも１つの別の窒素を含んでもよい。この際、その窒素は後述する意味の置換基R10'を有していてもよい、
R6'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−6の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、
R7'はシアノ残基、アミド残基あるいはカルボン酸残基を示す、
R8'は式−NR9'2の残基を示すが、ここで、２つの残基R9'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに３−７員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも１つの酸素および／または少なくとも１つの別の窒素を含んでもよい。
R9'は水素、線状もしくは分岐した脂肪族のC1−10の残基を示す、
R10'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、そして
Ｚは場合により環原子として存在してもよい少なくとも１つの酸素、硫黄あるいは窒素を示す、そして、
ｑは０、１、２あるいは３を意味する。｝〕
で表される置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項２】
請求項１に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R2およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項３】
請求項１に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
いずれの場合も、R2およびR3はメチル基あるいは塩素を示し、いずれの場合もR1とR4は水素を示し、R5は水素あるいはメチル基を示し、R6は水酸基あるいはメトキシ基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項４】
請求項１に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R3は線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1、R2およびR4は水素を示し、R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率であってもよい混合物の状態、そしていずれの場合でも酸または塩基の状態であってもよく、または塩、特に生理的に受容できる塩の状態、または溶媒和物、特に水和物の状態にあることを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項５】
請求項１に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R3はメチル基または塩素を示し、R1、R2およびR4はそれぞれの場合に水素を示し、R5は水素あるいはメチル基を示し、そしてR6は水酸基あるいはメトキシ基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項６】
請求項１に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R1およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項７】
請求項１に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R1およびR3はいずれの場合もメチル基または塩素を示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいはメチル基を示し、R6は水酸基あるいはメトキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項８】
請求項１〜７の１項に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
Ａは次の式：-CH2CONH-の橋を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物であって、
Ｘは下記の式：
【化４】
2005511567.tif 000026
の残基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにそれぞれの互変異性体。
【請求項１０】
請求項１に係る、置換された１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体にして、
２’−（７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ−［３”−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４”−ヒドロキシ−４”−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミド、
２’−（７−クロロ−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ−［３”−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４”−ヒドロキシ−４”−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミド
であり、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにそれぞれの互変異性体。
【請求項１１】
請求項１−１０のいずれか1項に記載の、置換された１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、その互変異性体および対応する立体異性体の製造方法であって、
A)一般式（１）（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は請求項１−７のいずれか１項と同じ意味を持っていて、Ｒはアルキル基、好ましくはメチル基あるいはエチル基、を示す）の場合により置換された２−アミノ安息香酸アルキルエステル：
【化５】
2005511567.tif 000027
を、一般式（２）（式中、R’はアルキル基、好ましくはメチル基あるいはエチル基を意味する、そしてRxは塩素あるいはアルコキシ基、好ましくはメトキシあるいはエトキシ基示す）のコハク酸ジアルキルエステル：
【化６】
2005511567.tif 000028
と、適切な反応条件の下で、適切な溶剤中で、好ましくはピリジン中で、反応させ、ついで後処理し、その後場合によっては、一般式（３）（式中、R、R’、R1、R2、R3、R4およびR5は上に述べられている意味を持っている。）で表される、場合により置換されたＮ−（２−カルボアルコキシフェニル）コハク酸アルキルエステルアミドの精製を行う。
【化７】
2005511567.tif 000029
Ｂ）一般式（３）の場合により置換されたＮ−（２−カルボアルコキシフェニル）コハク酸アルキルエステルアミドを、カリウムtert−ブタノラートの存在下、適切な溶媒中で反応させ、次いで後処理し、その後場合によっては、一般式（４）（式中、R’、R1、R2、R3、R4およびR5は上に述べられている意味を持っている。）で表される、場合により置換された５−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−4−カルボン酸アルキルエステルの精製を行う。
【化８】
2005511567.tif 000030
Ｃ）一般式（４）の場合により置換された５−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−4−カルボン酸アルキルエステルを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと、適切な溶媒、好ましくはメタノール中で反応させ、次に後処理し、その後場合によっては、一般式（５）（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上に述べられている意味を持っている。）で表される、場合により置換された２’−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）酢酸の精製を行う。
【化９】
2005511567.tif 000031
Ｄ）一般式（５）で表される場合により置換された２’−（４−ヒドロキシ-２−オキソ-１,２−ジヒドロキノリン-３−イル）酢酸を場合により誘導体化し、そして４位の水酸基を残基R6（請求項１−７のいずれか１項と同じ意味を持つ。）に次のようにして変換する、即ち、４位にエーテル基を導入するために、一般式（５）で表される化合物を、アルキル化剤、好ましくはジアゾ化合物と、適当な溶媒、好ましくはジエチルエーテル中で反応させ、そうする際に、４位の水酸基をエーテル化し、カルボン酸基をエステル化し、そして次に該エステルを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの助けを借りて、適当な溶媒、好ましくはメタノール中でけん化し、次に後処理し、式Ｙ-COOH（該化合物Ｙ-COOHは式（５）で表される化合物も含み、Ｙは下記の残基を示す）からなる化合物を場合により精製する。
【化１０】
2005511567.tif 000032
（式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項１−７のいずれか１項と同じ意味を持ち、空いている結合線はカルボン酸基への結合を象徴する）
Ｅ）式Y-COOHのカルボン酸（式中、Ｙは請求項１または９で述べた意味を持っている）を場合により次のように誘導体化する、即ち、
a)式Y-COOHのカルボン酸を、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムの助けを借りて還元して、式Y-CH2-OHの対応するアルコールを生成させる；
b)式Y-COOHのカルボン酸を、適切な溶媒、好ましくはヘキサン中で、還元剤、好ましくはジイソブチルアルミニウム水素化物の助けを借りて還元して、式Y-CHOの対応するアルデヒドを生成させる；
c)a)による式Y-CH2-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはPBr3あるいはPh3PBr2（Phはフェニル残基を示す）と反応させて、式Y-CH2-Brの対応する臭化物を生成させる。
そして次に後処理し、生成物を場合により精製する。
Ｆ）式X1−R"（式中、X1は上に述べられている意味を持っている、そしてR"は官能基を示す）の化合物を、場合により、次のように製造する、即ち、
a)１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール、４−アミノシクロヘキサン−１−オンエチレンケタールあるいは４−オキソシクロヘキサンカルボン酸を、マグネシウムおよび臭素化もしくは塩素化され、場合によっては置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族の化合物と、適切な溶媒、好ましくは乾燥したジエチルエーテル中で高温で反応させて、対応するカップリング生成物を生成させ、次いで場合によりケタールを適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中での塩酸との反応によって開裂させ、後処理し、場合により式X1a＝O、X1a-NHR1'またはX1a−CO2H（式中、X1aは以下の式X1aの残基を示す、そしてR1'、R2'およびZが上述の意味を持っていて、空いている結合線は残基＝O、−NHR1'または−CO2Hへの結合を象徴する）の生成物の精製を行う；
【化１１】
2005511567.tif 000033
b)式X1a＝Oのケトンを、場合により、適切な還元剤、好ましくは硼水素化ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、好ましくはメタノール中で反応させ、式X1a-OHの対応するアルコールを生成させ、後処理し、場合により該生成物を精製する；
c)式X1a＝Oのケトンを、場合により、保護ガス、好ましくは窒素下で、適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、初めにアンモニウムトリフルオロアセテートと、次に氷酢酸およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxy borohydride)と反応させ、式X1a-NH2の対応するアミンを生成させ、後処理し、場合により生成物を精製する；
d)式X1a-CO2Hのカルボン酸を、場合により、ジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応により、またはそのカルボン酸塩化物もしくは混合無水物に変換することによって活性化させ、適当な溶媒、好ましくはエーテル中でジアゾメタンと反応させ、そして次に水で処理し、後処理し、場合により式X1a-CO-CH2-OHの生成物を精製する；
e)残基X1a中のシクロヘキサン環の４位にあるヒドロキシ基を、場合により、水素、ハロゲン、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロアリール基に、または脂肪族残基もしくは脂環式残基に次のようにして変換する、即ち、
α）エーテル基を導入するために、ステップa)〜d)の一つからの化合物を、脂肪族のもしくは脂環式の化合物と、適当な溶媒中適切な触媒の存在下で、好ましくはジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下もしくはジメチルスルホキシド中で水酸化カリウムの存在下で反応させる、あるいは、適当な溶媒中でアルキル化剤と、好ましくはジエチルエーテル中でジアゾ化合物と、もしくはジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンの存在下でアリール化合物もしくはヘテロアリール化合物と、反応させる、
β）ハロゲンを導入するために、ステップa)〜d)の一つからの化合物を、適当な溶媒中でハロゲン化剤と、好ましくはジメチルホルムアミド中でPOCl3と、PPh3/Cl2と、PPh3/Br2と、トリフェニルホスフィン／ｎ−クロロスクシンイミドと、あるいはHCl/ZnCl2と、反応させる、
γ）水素を導入するために、ステップβ)からの化合物を、水素と、適当な溶媒中で適当な触媒、好ましくはパラジウム/炭素の存在下で反応させる、
δ）脂肪族もしくは脂環式の残基またはアリール基もしくはヘテロアリール基を導入するために、ステップβ）からの化合物を、脂肪族かもしくは脂環式のボロン酸(boronic acid)あるいはボロン酸エステルあるいはアリールもしくはヘテロアリールボロジヒドロキシド(borodihydroxide)化合物と、パラジウム（ＩＩ）アセテートと炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド／水混合物中で、反応させる、あるいは
ε）エステル基を導入するために、ステップa)−ｄ）の一つからの化合物を、対応するカルボン酸塩化物と、適当な溶媒中で適当な触媒の存在下で反応させる、
そして、次に、後処理し、場合によっては、式X1−R"からなる化合物の精製を行う（ここで、X1は式X1
【化１２】
2005511567.tif 000034
を示し、R"、R2'およびR3'は上述の意味を有する）。
Ｇ）式X−R"（式中、Xは請求項１または９で述べた意味を有し、R"は官能基を示す）の化合物を、場合により、次のように誘導体化する、即ち、
a)式X＝Oのケトンを、1)メトキシメチルトリフェニルホスフィニウム塩化物と、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、保護ガスの下で、水素化ナトリウムの存在下で反応させた後、塩酸と反応させるか、あるいは2)Me3S＋BF4-と反応させて、炭素原子一つ延びた対応するアルデヒドX-CHOを生成させる、
b)a)による式X-CHOのアルデヒドを、還元剤、好ましくは、硼水素化ナトリウムと、適切な溶媒、好ましくはエタノール/水混合物中で反応させて対応するアルコールX-CH2-OHを生成させる、
c)ｂ)によるアルコールX−CH2−OH、または式X-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはトリフェニルホスフィンジブロミドと、適切な溶媒、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、式X−CH2-BrあるいはX-Brの対応する臭化物を生成させる、
d)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式PR"'3（式中、R"'は有機残基、好ましくはフェニル残基を示す）のホスフィンと、適切な溶媒、好ましくはトルエン、エーテル、テトラヒドロフランあるいはアセトン中で、冷却しながらかつ保護ガス下で、反応させ、対応するホスホニウム塩R"'3P+-CHX-を生成させる、
e)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式HP(O)(ORIV)2（式中、RIVは有機残基を示す）の亜リン酸塩と、高温、好ましくは２００℃において、反応させ、対応するホスホネート(RIVO)2P(O)-CH2-Xを生成させる、
そして、その後、後処理し、生成物を場合により精製する。
Ｈ）ステップＤ）あるいはＥ）からの化合物（ここで、Ｙは上に述べられている意味を持つ）を、ステップＦ)からの式X1-R"の化合物またはステップＧ)からの化合物X−R"（ここで、X、X1およびR"は上に述べられている意味を持つ）と、次のように反応させる、即ち、
a)式Y-COOHのカルボン酸を、式X-NH2のアミンと、適切な縮合剤、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−メチルモルフィンの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、アミド橋の形成を伴う反応をさせる、
b)式Y-COOHのカルボン酸を、式X-OHのアルコールと、適切な縮合剤の存在下、適切な溶媒中で、エステル橋の形成を伴う反応をさせる。この際に、該反応を、メチルイミダゾールおよび１−(メシチレン−２’−スルホニル)−３−ニトロ−１,２,４−トリアゾールの存在下、テトラヒドロフラン中で、あるいは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびＮ−メチルモルフィンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行う、
c)式Y-CH2-Brの臭化物を、式X-CO(CH2)p-OH(ここで、ｐは上述の意味を有する)の化合物と、保護のガスの下、適切な触媒、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、式-CO(CH2)p-O-CH2-の橋の形成を伴う反応をさせる；
d)式Y-CH2-OHのアルコールを、式X-Brの臭化物と、保護ガスの下、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる； 
e)式Y-CH2-Brの臭化物を、式X-OHのアルコールと、保護ガスの下で、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる；
f)式Y-CHOのアルデヒドを、式X-NHR1’のアミンと、適切な還元剤、好ましくはシアノ硼水素化ナトリウム(sodium cyanoborohydride)およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride) の存在下、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフランと１,２−ジクロロエタンの混合物中でアミノ橋の形成を伴う反応をさせる；
g)式Y-CHOのアルデヒドを、式R"'3P＋-CHX-（R"'は上述の意味である）のホスホニウム塩と、保護ガスの下、適切な触媒の存在下適切な溶媒中で、好ましくはナトリウムメタノラートの存在下ヘキサン、ジエチルエーテルおよび／またはジイソプロピルエーテルの混合物中で、あるいは、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートまたはリチウムアミドの存在下ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、式−CH＝CH−橋の形成を伴う反応をさせる；
h)式Y-CHOのアルデヒドを、式（RIVO)2P(O)-CH2-X（ここで、RIVは上述の意味を有する）のホスホネートと、保護ガスの下で、適切な触媒、好ましくはナトリウムメタノラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートあるいはリチウムアミドの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、−CH＝CH−の橋の形成を伴う反応をさせる；
i)ステップg)またはh)からの-CH＝CH−橋を、場合により、好ましくは標準圧力あるいは最高１００バールの高圧力において、適切な触媒、好ましくは遷移金属あるいは遷移金属化合物、好ましくはパラジウムあるいはその塩、ロジウムあるいはその錯体、の存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、メタノールあるいはエタノール中で、２０℃と１００℃の間の温度において、-CH2-CH2-橋の形成を伴う、水素による水素化を行う；
そして次に後処理し、生成物を場合により精製する、
ことを特徴とする上記の方法。
【請求項１２】
請求項１−１０のいずれか１項に記載の、少なくとも１つの置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する薬学的製剤。
【請求項１３】
痛みと闘うための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項１４】
慢性的疼痛と闘うための、請求項１３に係る製剤。 
【請求項１５】
ニューロパシー性（神経障害性）痛みと闘うための請求項１３または１４に係る製薬。
【請求項１６】
神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病あるいはハンティントン舞踏病の治療または予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項１７】
発作の治療あるいは予防のための請求項１２に係る製剤。 
【請求項１８】
大脳虚血の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項１９】
大脳梗塞の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２０】
大脳水腫の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２１】
中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症あるいは無酸素症の治療または予防のための、請求項１２係る製剤。 
【請求項２２】
てんかんの治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２３】
精神分裂病の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２４】
高アミノ酸レベルによって引き起こされた精神病の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２５】
エイズ痴ほうの治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２６】
トウレット症候群の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２７】
脳脊髄炎の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２８】
出生周辺期の新生児仮死の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２９】
耳鳴の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３０】
片頭痛の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３１】
炎症性および／またはアレルギー性の反応の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３２】
うつ病の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３３】
精神衛生症状の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３４】
尿失禁の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。
【請求項３５】
そう痒症の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３６】
下痢の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３７】
不安解消のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３８】
麻酔のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３９】
請求項１−１０のいずれか１項に係る、少なくとも１つの置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、またはいずれの場合も溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、およびその互変異性体の、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性（神経障害性）の痛みと闘うための薬学的製剤の製造への使用。
【請求項４０】
請求項１−１０のいずれか１項に係る、少なくとも１つの置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、およびその互変異性体の、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病もしくはハンティントン舞踏病の治療もしくは予防のための、発作、大脳虚血、大脳梗塞、大脳水腫 、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、脳脊髄炎、トウレット症候群、出生周辺期の新生児仮死、耳鳴、片頭痛、炎症性および／またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症もしくは下痢の治療または予防のための、または不安解消もしくは麻酔のための薬学的製剤の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、その製造方法、これらの化合物を含む薬学的製剤、およびこれらの化合物の、薬学的製剤の製造への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みの治療は医学的に非常に重要である。効果的な痛み治療が世界的に必要とされている。慢性の痛み、そして慢性でない痛みの、患者に合った的確な治療であって、患者の立場から効果的でそして満足のゆく痛み治療を意味すると捉えられている治療を提供するための効果的な治療方法への要求の緊急性は、最近、現われた応用的無痛法および基礎的な痛覚研究に関連している多数の科学的な論文から明白である。
【０００３】
例えばモルヒネのような、従来のオピオイドはひどい痛みから非常にひどい痛みまでの治療に効果的である。しかしながら、それらは呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘、および耐性の発生を含む、望まない随伴的な症状を発生させる。さらに、それらはニューロパシー性（神経障害性）か、あるいは付随的な痛みを治療するのにはそれほど効果がない。この痛みは特にしばしば腫瘍患者によって経験される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
よって、本発明の目的は、薬学的製剤中の薬学的有効成分として、好ましくは、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性（神経障害性）の痛みと闘うための薬学的有効成分として適当であり、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、ハンティントン舞踏病もしくはパーキンソン病、発作、大脳梗塞、大脳虚血、大脳水腫 、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、脳脊髄炎、トウレット症候群、出生周辺期の新生児仮死、耳鳴、片頭痛、炎症性および／またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症もしくは下痢の治療または予防に、または不安解消もしくは麻酔に用いることができる新しい化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、この目的は、下記一般式Ｉで表される置換された１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、ならびにその互変異性体であって、場合によりジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの非ラセミ混合物の状態にあってもよく、そしていずれの場合でも場合により対応する塩基、塩および溶媒和物の状態にあってもよく、特に優れた鎮痛作用を示す上記の置換された１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、ならびにそれぞれの互変異性体を提供することによって達成される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
したがって、本発明は、一般式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2005511567.tif 000002
【０００８】
〔ここで、
R1、R2、R3およびR4は同一あるいは異なった、線状あるいは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基を示す。上述の残基のそれぞれは場合によりエーテル橋を介して一緒に合体していてもよく、あるいは水素、ハロゲンあるいはヒドロキシル基でもよい。
【０００９】
R5は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、
【００１０】
R6は水酸基または式−OR7の基を示し（ここで、R7は下記の意味を有する）、
【００１１】
R7は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−6の残基を示す、
【００１２】
Ａは次の式の１つで表される橋を示す：−(CH2)3−、−CH2−CH=CH−、−CH2COO−、−CH2CONH−、−(CH2)2O(CH2)pCO−、−(CH2)2O−、−(CH2)2NR1'−（ここで、ｐは０あるいは１を意味する、R1'は下記の意味を有する）、そして残基Xへの結合は常に最後に述べられており、また、残基X17およびX18の結合は最初に述べられた３つの橋を介してのみ可能である、
【００１３】
そして、Xは一般式X1〜X18の下記残基の一つを表し、このとき空いている結合線は橋Ａへの結合を象徴する、
【００１４】
【化２】
2005511567.tif 000003
【００１５】
【化３】
2005511567.tif 000004
【００１６】
｛ここで
R1'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基を示す、
【００１７】
R2'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基あるいはアリールあるいはヘテロアリール残基（このときこれらのどの残基も場合によりエーテル、チオエーテルあるいはSO2橋を介して結合されていてもよい）、あるいは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基あるいはニトロ基あるいは式−NR1'2の基（２つの残基R1'は同一または異なり、上述の意味を有する）を示し、
【００１８】
R3'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基（ここで、これらのどの残基も場合によりエーテル橋あるいはエステル橋を介して結合されていてもよい）、水素、ハロゲン、またはヒドロキシ基を示す、
【００１９】
R4'は水素、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示すが、このとき、アリール残基あるいはヘテロアリール残基は、上述の意味を有する少なくとも１つの置換基R2’（ただし、水素を除く）を含んでもよい、
【００２０】
R5'は式−NR6'2の残基を示すが、ここで、２つの残基R6'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに３−７員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも１つの酸素および／または少なくとも１つの別の窒素を含んでもよい。この際、その窒素は後述する意味の置換基R10'を有していてもよい、
【００２１】
R6'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−6の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、
【００２２】
R7'はシアノ残基、アミド残基あるいはカルボン酸残基を示す、
【００２３】
R8'は式−NR9'2の残基を示すが、ここで、２つの残基R9'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに３−７員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも１つの酸素および／または少なくとも１つの別の窒素を含んでもよい。
【００２４】
R9'は水素、線状もしくは分岐した脂肪族のC1−10の残基を示す、
【００２５】
R10'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、そして
【００２６】
Ｚは場合により環原子として存在してもよい少なくとも１つの酸素、硫黄あるいは窒素を示す、そして、
【００２７】
ｑは０、１、２あるいは３を意味する。｝〕
【００２８】
で表される置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体を提供する。
【００２９】
R5が水素を示す場合および／またはR6が水酸基を示す場合、一般式Ｉで表される化合物の互変異性体が生ずる。これらの可能な互変異性体に対しても常に同様のことが言える。
【００３０】
一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R2およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体が好ましい。
【００３１】
一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
いずれの場合も、R2およびR3はメチル基あるいは塩素を示し、いずれの場合もR1とR4は水素を示し、R5は水素あるいはメチル基を示し、R6は水酸基あるいはメトキシ基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体が特に好ましい。
【００３２】
一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R3は線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1、R2およびR4は水素を示し、R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率であってもよい混合物の状態、そしていずれの場合でも酸または塩基の状態であってもよく、または塩、特に生理的に受容できる塩の状態、または溶媒和物、特に水和物の状態にある上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体も好ましい。
【００３３】
一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R3はメチル基または塩素を示し、R1、R2およびR4はそれぞれの場合に水素を示し、R5は水素あるいはメチル基を示し、そしてR6は水酸基あるいはメトキシ基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体が特に好ましい。
【００３４】
一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R1およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体も好ましい。
【００３５】
一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R1およびR3はいずれの場合もメチル基または塩素を示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいはメチル基を示し、R6は水酸基あるいはメトキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体も特に好ましい。
【００３６】
一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
Ａは次の式：-CH2CONH-の橋を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体が更に好ましい。
【００３７】
一般式Ｉで表される好ましい置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体は、更に、
Ｘが下記の式：
【００３８】
【化４】
2005511567.tif 000005
の残基を示すものであって、これは、
【００３９】
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい。
【００４０】
以下の、置換された１Ｈ−キノリン−２−オン化合物：
２’−（７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ−［３”−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４”−ヒドロキシ−４”−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミド、
【００４１】
２’−（７−クロロ−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ−［３”−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４”−ヒドロキシ−４”−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミド
【００４２】
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体がきわめて特に好ましい。
【００４３】
本発明は、上述の一般式Ｉで表される、置換された１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、その互変異性体および対応する立体異性体の製造方法であって、
【００４４】
A)一般式（１）（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上述の意味を持っていて、Ｒはアルキル基、好ましくはメチル基あるいはエチル基、を示す）の場合により置換された２−アミノ安息香酸アルキルエステル：
【００４５】
【化５】
2005511567.tif 000006
【００４６】
を、一般式（２）（式中、R’はアルキル基、好ましくはメチル基あるいはエチル基を意味する、そしてRxは塩素あるいはアルコキシ基、好ましくはメトキシあるいはエトキシ基示す）のコハク酸ジアルキルエステル：
【００４７】
【化６】
2005511567.tif 000007
【００４８】
と、適切な反応条件の下で、適切な溶剤中で、好ましくはピリジン中で、反応させ、ついで後処理し、その後場合によっては、一般式（３）（式中、R、R’、R1、R2、R3、R4およびR5は上に述べられている意味を持っている。）で表される、場合により置換されたＮ−（２−カルボアルコキシフェニル）コハク酸アルキルエステルアミドの精製を行う。
【００４９】
【化７】
2005511567.tif 000008
【００５０】
Ｂ）一般式（３）の場合により置換されたＮ−（２−カルボアルコキシフェニル）コハク酸アルキルエステルアミドを、カリウムtert−ブタノラートの存在下、適切な溶媒中で反応させ、次いで後処理し、その後場合によっては、一般式（４）（式中、R’、R1、R2、R3、R4およびR5は上に述べられている意味を持っている。）で表される、場合により置換された５−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−4−カルボン酸アルキルエステルの精製を行う。
【００５１】
【化８】
2005511567.tif 000009
【００５２】
Ｃ）一般式（４）の場合により置換された５−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−4−カルボン酸アルキルエステルを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと、適切な溶媒、好ましくはメタノール中で反応させ、次に後処理し、その後場合によっては、一般式（５）（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上に述べられている意味を持っている。）で表される、場合により置換された２’−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）酢酸の精製を行う。
【００５３】
【化９】
2005511567.tif 000010
【００５４】
Ｄ）一般式（５）で表される場合により置換された２’−（４−ヒドロキシ-２−オキソ-１,２−ジヒドロキノリン-３−イル）酢酸を場合により誘導体化し、そして４位の水酸基を残基R6（上述の意味OR7を持つ。）に次のようにして変換する、即ち、４位にエーテル基を導入するために、一般式（５）で表される化合物を、アルキル化剤、好ましくはジアゾ化合物と、適当な溶媒、好ましくはジエチルエーテル中で反応させ、そうする際に、４位の水酸基をエーテル化し、カルボン酸基をエステル化し、そして次に該エステルを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの助けを借りて、適当な溶媒、好ましくはメタノール中でけん化し、次に後処理し、式Ｙ-COOH（該化合物Ｙ-COOHは式（５）で表される化合物も含み、Ｙは下記の残基を示す）からなる化合物を場合により精製する。
【００５５】
【化１０】
2005511567.tif 000011
【００５６】
（式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上述の意味を持ち、空いている結合線はカルボン酸基への結合を象徴する）
【００５７】
Ｅ）式Y-COOHのカルボン酸（式中、Ｙは上述の意味を持っている）を場合により次のように誘導体化する、即ち、
【００５８】
a)式Y-COOHのカルボン酸を、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムの助けを借りて還元して、式Y-CH2-OHの対応するアルコールを生成させる；
【００５９】
b)式Y-COOHのカルボン酸を、適切な溶媒、好ましくはヘキサン中で、還元剤、好ましくはジイソブチルアルミニウム水素化物の助けを借りて還元して、式Y-CHOの対応するアルデヒドを生成させる；
【００６０】
c)a)による式Y-CH2-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはPBr3あるいはPh3PBr2（Phはフェニル残基を示す）と反応させて、式Y-CH2-Brの対応する臭化物を生成させる。
【００６１】
そして次に後処理し、生成物を場合により精製する。
【００６２】
Ｆ）式X1−R"（式中、X1は上に述べられている意味を持っている、そしてR"は官能基を示す）の化合物を、場合により、次のように製造する、即ち、
【００６３】
a)１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール、４−アミノシクロヘキサン−１−オンエチレンケタールあるいは４−オキソシクロヘキサンカルボン酸を、マグネシウムおよび臭素化もしくは塩素化され、場合によっては置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族の化合物と、適切な溶媒、好ましくは乾燥したジエチルエーテル中で高温で反応させて、対応するカップリング生成物を生成させ、次いで場合によりケタールを適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中での塩酸との反応によって開裂させ、後処理し、場合により式X1a＝O、X1a-NHR1'またはX1a−CO2H（式中、X1aは以下の式X1aの残基を示す、そしてR1'、R2'およびZが上述の意味を持っていて、空いている結合線は残基＝O、−NHR1'または−CO2Hへの結合を象徴する）の生成物の精製を行う；
【００６４】
【化１１】
2005511567.tif 000012
【００６５】
b)式X1a＝Oのケトンを、場合により、適切な還元剤、好ましくは硼水素化ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、好ましくはメタノール中で反応させ、式X1a-OHの対応するアルコールを生成させ、後処理し、場合により該生成物を精製する；
【００６６】
c)式X1a＝Oのケトンを、場合により、保護ガス、好ましくは窒素下で、適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、初めにアンモニウムトリフルオロアセテートと、次に氷酢酸およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxy borohydride)と反応させ、式X1a-NH2の対応するアミンを生成させ、後処理し、場合により生成物を精製する；
【００６７】
d)X1a-CO2Hのカルボン酸を、場合により、ジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応により、またはそのカルボン酸塩化物もしくは混合無水物に変換することによって活性化させ、適当な溶媒、好ましくはエーテル中でジアゾメタンと反応させ、そして次に水で処理し、後処理し、場合により該式X1a-CO-CH2-OHを精製する；
【００６８】
e)残基X1a中のシクロヘキサン環の４位にあるヒドロキシ基を、場合により、水素、ハロゲン、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロアリール基に、または脂肪族残基もしくは脂環式残基に次のようにして変換する、即ち、
【００６９】
α）エーテル基を導入するために、ステップa)〜d)の一つからの化合物を、脂肪族のもしくは脂環式の化合物と、適当な溶媒中適切な触媒の存在下で、好ましくはジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下もしくはジメチルスルホキシド中で水酸化カリウムの存在下で反応させる、あるいは、適当な溶媒中でアルキル化剤と、好ましくはジエチルエーテル中でジアゾ化合物と、もしくはジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンの存在下でアリール化合物もしくはヘテロアリール化合物と、反応させる、
【００７０】
β）ハロゲンを導入するために、ステップa)〜d)の一つからの化合物を、適当な溶媒中でハロゲン化剤と、好ましくはジメチルホルムアミド中でPOCl3と、PPh3/Cl2と、PPh3/Br2と、トリフェニルホスフィン／ｎ−クロロスクシンイミドと、あるいはHCl/ZnCl2と、反応させる、
【００７１】
γ）水素を導入するために、ステップβ)からの化合物を、水素と、適当な溶媒中で適当な触媒、好ましくはパラジウム/炭素の存在下で反応させる、
【００７２】
δ）脂肪族もしくは脂環式の残基またはアリール基もしくはヘテロアリール基を導入するために、ステップβ）からの化合物を、脂肪族かもしくは脂環式のボロン酸(boronic acid)あるいはボロン酸エステルあるいはアリールもしくはヘテロアリールボロジヒドロキシド(borodihydroxide)化合物と、パラジウム（ＩＩ）アセテートと炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド／水混合物中で、反応させる、あるいは
【００７３】
ε）エステル基を導入するために、ステップa)−ｄ）の一つからの化合物を、対応するカルボン酸塩化物と、適当な溶媒中で適当な触媒の存在下で反応させる、
【００７４】
そして、次に、後処理し、場合によっては、式X1−R"からなる化合物の精製を行う（ここで、X1は式X1
【００７５】
【化１２】
2005511567.tif 000013
【００７６】
を示し、R"、R2'およびR3'は上述の意味を有する）。
【００７７】
Ｇ）式X−R"（式中、Xは上述の意味を有し、R"は官能基を示す）の化合物を、場合により、次のように誘導体化する、即ち、
【００７８】
a)式X＝Oのケトンを、1)メトキシメチルトリフェニルホスフィニウム塩化物と、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、保護ガスの下で、水素化ナトリウムの存在下で反応させた後、塩酸と反応させるか、あるいは2)Me3S＋BF4-と反応させて、炭素原子一つ延びた対応するアルデヒドX-CHOを生成させる、
【００７９】
b)a)による式X-CHOのアルデヒドを、還元剤、好ましくは、硼水素化ナトリウムと、適切な溶媒、好ましくはエタノール/水混合物中で反応させて対応するアルコールX-CH2-OHを生成させる、
【００８０】
c)ｂ)によるアルコールX−CH2−OH、または式X-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはトリフェニルホスフィンジブロミドと、適切な溶媒、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、式X−CH2-BrあるいはX-Brの対応する臭化物を生成させる、
【００８１】
d)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式PR"'3（式中、R"'は有機残基、好ましくはフェニル残基を示す）のホスフィンと、適切な溶媒、好ましくはトルエン、エーテル、テトラヒドロフランあるいはアセトン中で、冷却しながらかつ保護ガス下で、反応させ、対応するホスホニウム塩R"'3P+-CHX-を生成させる、
【００８２】
e)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式HP(O)(ORIV)2（式中、RIVは有機残基を示す）の亜リン酸塩と、高温、好ましくは２００℃において、反応させ、対応するホスホネート(RIVO)2P(O)-CH2-Xを生成させる、
【００８３】
そして、その後、後処理し、生成物を場合により精製する。
【００８４】
Ｈ）ステップＤ）あるいはＥ）からの化合物（ここで、Ｙは上に述べられている意味を持つ）を、ステップＦ)からの式X1-R"の化合物またはステップＧ)からの化合物X−R"（ここで、X、X1およびR"は上に述べられている意味を持つ）と、次のように反応させる、即ち、
【００８５】
a)式Y-COOHのカルボン酸を、式X-NH2のアミンと、適切な縮合剤、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−メチルモルフィンの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、アミド橋の形成を伴う反応をさせる、
【００８６】
b)式Y-COOHのカルボン酸を、式X-OHのアルコールと、適切な縮合剤の存在下、適切な溶媒中で、エステル橋の形成を伴う反応をさせる。この際に、該反応を、メチルイミダゾールおよび１−(メシチレン−２’−スルホニル)−３−ニトロ−１,２,４−トリアゾールの存在下、テトラヒドロフラン中で、あるいは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびＮ−メチルモルフィンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行う、
【００８７】
c)式Y-CH2-Brの臭化物を、式X-CO(CH2)p-OH(ここで、ｐは上述の意味を有する)の化合物と、保護のガスの下、適切な触媒、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、式-CO(CH2)p-O-CH2-の橋の形成を伴う反応をさせる；
【００８８】
d)式Y-CH2-OHのアルコールを、式X-Brの臭化物と、保護ガスの下、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる； 
【００８９】
e)式Y-CH2-Brの臭化物を、式X-OHのアルコールと、保護ガスの下で、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる；
【００９０】
f)式Y-CHOのアルデヒドを、式X-NHR1’のアミンと、適切な還元剤、好ましくはシアノ硼水素化ナトリウム(sodium cyanoborohydride)およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride) の存在下、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフランと１,２−ジクロロエタンの混合物中でアミノ橋の形成を伴う反応をさせる；
【００９１】
g)式Y-CHOのアルデヒドを、式R"'3P＋-CHX-（R"'は上述の意味である）のホスホニウム塩と、保護ガスの下、適切な触媒の存在下適切な溶媒中で、好ましくはナトリウムメタノラートの存在下ヘキサン、ジエチルエーテルおよび／またはジイソプロピルエーテルの混合物中で、あるいは、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートまたはリチウムアミドの存在下ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、式−CH＝CH−橋の形成を伴う反応をさせる；
【００９２】
h)式Y-CHOのアルデヒドを、式（RIVO)2P(O)-CH2-X（ここで、RIVは上述の意味を有する）のホスホネートと、保護ガスの下で、適切な触媒、好ましくはナトリウムメタノラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートあるいはリチウムアミドの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、−CH＝CH−の橋の形成を伴う反応をさせる；
【００９３】
i)ステップg)またはh)からの-CH＝CH−橋を、場合により、好ましくは標準圧力あるいは最高１００バールの高圧力において、適切な触媒、好ましくは遷移金属あるいは遷移金属化合物、好ましくはパラジウムあるいはその塩、ロジウムあるいはその錯体、の存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、メタノールあるいはエタノール中で、２０℃と１００℃の間の温度において、-CH2-CH2-橋の形成を伴う、水素による水素化を行う；
【００９４】
そして次に後処理し、生成物を場合により精製する、
ことを特徴とする上記の方法も提供する。
【００９５】
使われる溶剤と反応条件は、これらのタイプの反応について一般的な溶剤および反応条件と一致する。
【００９６】
１Ｈ−キノリン−２−オン骨格の合成のために使われる出発化合物、すなわち一般式（２）で表されるコハク酸ジアルキルエステルおよび一般式（１）で表される場合により置換されている２−アミノ安息香酸アルキルエステル、は商業的に入手可能である。
【００９７】
１Ｈ−キノリン−２−オンの前駆物質を生成するための、コハク酸ジアルキルエステルと２−アミノ安息香酸アルキルエステルとの反応は文献により当業者にショッテン−バウマン（Schotten-Baumann）反応として知られている。閉環に導く反応は、H.B. MacPhillamy et al, Journal of the American Chemical Society, 80, 2172 (1958)およびその中に引用された文献により知られている。１Ｈ−キノリン−２−オン骨格を生成するための環収縮反応はGeissmann et al, Journal of Organic Chemistry, 24, 41 (1959)およびその中に引用された文献により知られている。
【００９８】
４位にある水酸基は場合によりアルキル化される。この反応は、当業者に知られている従来の方法に従って行ってもよく、そしてR.M. Bowman et al, Journal of the Chemical Society (C), 2368 (967); C.G. Neville et al, Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. I, 259 (1991); F. Arnt et al, Chemische Berichte, 86, 951 (1953)とその中に引用された文献により知られている。
【００９９】
場合により、１Ｈ−キノリン−２−オン骨格を残基Ｘに橋Ａによって結合させるための官能基を導入する誘導体化反応が必要である。この反応は、次の文献、そしてその中に引用された文献により知られている：アルコールを生成するための、カルボン酸の還元  0. Vogl, M. Poehm, Monatsh. Chem. 83, 541 (1952); A.K. Saund, N.K. Mathur; Ind. J. Chem. 9, 936 (1971)、アルデヒドを生成するための、カルボン酸の還元  A. Ito, R. Takahashi, Y. Baba; Chem, Pharm. Bull, 23, 3081 (1975); E. Winterfeld; Synthesis (1975), 617; H. Khatri, C.H. Stammer; J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1979), 79; D.H. Rieh, E.T.O. Sun; J. Med. Chem. 23, 27 (1980)、臭化物を生成するための、アルコールの反応  J. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc., 636 (1943); Org. Synth. Coll., Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann. Chem. 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc, 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc. 99, 1612 (1977)により。
【０１００】
残基X1を持っている化合物の合成のための出発化合物、１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸、および４−アミノシクロヘキサン−１−オンエチレンケタールが知られている。１,４−シクロヘキサンジオンモノエチルケタールと４−オキソシクロヘキサンカルボン酸は商業的に入手可能であり、あるいは当業者に知られている従来の方法を使って得てもよい。４−アミノシクロヘキサン−１−オンエチレンケタールがH.-J. Teuber, Liebigs Ann. Chem., 781 (1990)およびM. Mimura, Chem. Pharm. Bull., 41, 1971 (1993)により知られている。
【０１０１】
化合物X1-R"を合成するための反応は当業者に知られている従来の方法に従って進む。シクロヘキサノンと、塩素化あるいは臭素化され、場合によっては置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族化合物との反応はChem. Ber. 68, 1068 (1935), An. Quim. 64, 607 (1968)およびIndian J. Biochem. 5, 79 (1968)により知られている。
【０１０２】
シクロヘキサン環の４位にある水酸基の変性あるいは置換が場合により残基X1で起きる。この反応は、当業者に知られている従来の方法に従って行ってもよく、そして次の文献とその中に引用された文献により知られている：水酸基のアルキル化はR.M. Bowman et al, Journal of the Chemical Society (C), 2368 (967); C.G. Neville et al, Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. I, 259 (1991); F. Arnt et al, Chemische Berichte, 86, 951 (1953), Journal of Organic Chemistry, 52, 4665 (1987)およびTetrahedron 35, 2169 (1979)により、水酸基のアリール化あるいはヘテロアリール化はJournal of the American Chemical Society, 107, 3891 (1985)により、ハロゲンの導入はJournal of the American Chemical Society, 76, 6073 (1954)およびJournal of the American Chemical Society, 86, 964 (1964), Journal of the Chemical Society, 636 (1943), Journal of the American Chemical Society, 106, 3286 (1984), Journal of the Chemical Society, 2281 (1954)およびSynthesis, 746 (1980)により、アルキル、アリールあるいはヘテロアリール残基の導入はA. Suzuki, Acc. Chem. Res., 15, 178 (1982); A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 57, 1749 (1985); A Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419 (1991), A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 66, 213 (1994)により、塩化物のアルカンへの変換はJournal of Organic Chemistry, 23, 1938 (1958)により、水酸基のエステル化はW. Koenig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970)により。
【０１０３】
一般残基X2-X18に含まれる残基を有する化合物は次の文献により知られている：X2とX5はドイツ特許出願Ｐ３２１７６３９により、X4はD. Lednicer, J. Med. Chem., 15, 1235 (1972)により、X3とX6はドイツ特許出願Ｐ１９５２５１３７、 X7 と X10-X14はE. Friderichs, T. Christoph, H. Buschmann; Analgesics and Antipyretics; in: J.E. Bailey (Ed.); Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th Edition, Wiley-VCH, WeinheimおよびA.F. Casy, R.T. Parfitt; Opioid Analgesics, Plenum Press, New Yorkにより、X8はForsyth, J. Chem. Soc., 127, 1666 (1925) および P.A. Grieco, J. Org. Chem., 55, 2271 (1990) により、X9はShui, Synth. Commun., 27, 175 (1997) , Balsamo, Chim, Ind. (Milan), 58, 519 (1976), Iselin, Helv. Chim. Acta, 37, 178 (1954)により、X16はドイツ特許出願Ｐ１０１３５６３６６とＰ１０１３５６３７４により、X17はS.-H. Zkao, Tetrahedron Letters, 37, 4463 (1996); M. Nishiyama, Tetrahedron Letters, 39, 617 (1998); Jain, J. Med. Chem., 10, 812 (1967)により、X18は米国特許出願ＵＳ３０４１３４４およびvan de Westeringh, J. Med. Chem., 7, 619 (1964)により。X15はメタミゾールとして文献で知られていて、そして商業的に入手可能である。
【０１０４】
化合物Ｘ-ＯＨ、Ｘ-NHR1'、Ｘ-ＣＯ（CH2）pOHおよびＸ＝Ｏは、文献により知られており、または当業者に知られている従来の方法を用いて、あるいはドイツ特許出願 P100494811に記載されているような方法を用いて、周知の、商業的に入手可能な化合物から作り出してもよい。
【０１０５】
橋Ａによって残基Ｘを１Ｈ−キノリン−２−オン骨格につなぐための官能基を導入する誘導体化反応が場合により必要とされる。これらの反応は、当業者に知られている従来の方法に従って進めることができ、そして次の文献およびその中に引用された文献により知られている：炭素一つ延びたアルデヒドを生成するための、ケトンの反応はドイツ特許出願Ｐ１００４９４８１１、J. Nat. Prod., 44, 557 (1981)およびSynth.Commun. 12, 613 (1982)により、アルデヒドのアルコールへの還元はドイツ特許出願Ｐ１００４９４８１１およびChem. Commun. 535 (1975)により、臭化物を生成するための、アルコールの反応はJ. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc., 636 (1943); Org. Synth. Coll, Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann, Chem, 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc. 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc, 99, 1612 (1977)により、ホスホネートとホスホニウム塩の調製はM. Schlosser, Top. Stereochem. 5, 1 (1970); R. Broos, D. Tavernier, M. Anteunis, J. Chem. Educ, 55, 813 (1978); G. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980); H.J. Bestmann; Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980)およびL. Horner, H Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre; Chem. Ber. 92, 2499 (1959); J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang, J. Chem. Educ. 57, 161 (1980); B.A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964); A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81, 415 (1981)により知られている。
【０１０６】
残基Ｘと１Ｈ−キノリン−２−オン骨格との橋Ａを介した連結は、当業者に知られている従来の方法に従って進めることができ、そして次の文献およびそれぞれその中に引用された文献により知られている：ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカルボン酸とアルコールあるいはアミンとの反応はW. Koenig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970)により、1-(メシチレン-2'-スルホニル) 3-ニトロ-1,2,4-トリアゾールの存在下でのカルボン酸とアルコールとの反応はTetrahedron 36, 3075 (1980)により, エーテル化はTetrahedron 35, 2169 (1979), Tetrahedron Lett. (1973), 21; Synthesis, 434 (1974); J. Org. Chem. 52, 4665 (1987)により、還元的アミノ化はOrg. React 3, 174 (1948); J. Am. Chem. Soc. 91, 3996 (1969); Org. Prep. Proced. Int. 11, 201 (1979); Org. Prep. Proced. Int. 17, 317 (1985)により、ウィッティヒまたはウィッティヒ−ホルナー−エモンズ反応はG. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980); H.J. Bestmann; Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980)およびL. Horner, H. Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre; Chem. Ber., 92, 2499 (1959); J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang; J. Chem. Educ. 57, 161 (1980); B.A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964); A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81, 415 (1981)により、ならびに水素化はSynthesis (1978), 329; J. Org. Chem. 34, 3684 (1969); J. Am. Chem. Soc. 91, 2579 (1969)により。
【０１０７】
該当する文献の記載はここに参考文献として導入され、本開示内容の一部であるとみなされる。
【０１０８】
一般式Ｉで表される置換された１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、その互変異性体およびそれぞれの対応する立体異性体は、遊離塩基の状態で単離してもよいし、対応する塩の状態で単離してもよい。
【０１０９】
一般式Ｉで表される本発明によるそれぞれの化合物、その互変異性体および対応する立体異性体の遊離塩基は、無機あるいは有機酸との、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸あるいはアスパラギン酸との反応によって、対応する生理的に受容できる塩に変換してもよい。
【０１１０】
一般式Ｉで表される本発明によるそれぞれの化合物、その互変異性体および対応する立体異性体の遊離塩基は、好ましくは、一般式Ｉで表される本発明による化合物、その互変異性体および対応する立体異性体を、例えばブタン-２-オン（メチルエチルケトン）などの適当な有機溶媒に溶解して、遊離塩基として塩化トリメチルシリル（TMSCl）と化合させることによって、対応する塩酸塩に変換してもよい。
【０１１１】
一般式Ｉで表される本発明によるそれぞれの化合物、その互変異性体および対応する立体異性体の遊離塩基は、遊離酸との対応する生理的に受容できる塩に、または砂糖代替物、例えばサッカリン、シクラマート（cyclamate）あるいはアセスルファム（acesulfame）、の塩に変換してもよい。
【０１１２】
一般式Ｉで表される本発明による化合物、その互変異性体およびそれぞれの対応する立体異性体は場合により、これらの化合物の対応する酸、対応する塩基あるいは塩と同じように、その溶媒和物、好ましくはその水和物の状態で得てもよい。
【０１１３】
一般式Ｉの本発明による置換された１Ｈ−キノリン−２−オン化合物とその互変異性体が、本発明による製造方法によって、立体異性体の状態で、好ましくはラセミ化合物あるいは種々の鏡像異性体および／またはジアステレオマーの他の混合物の状態で得られる場合には、これらを当業者に知られている従来の方法によって分離し、場合により単離してもよい。例えば、クロマトグラフ分離方法、特に、標準圧力あるいは高圧力においての液体クロマトグラフィー法、好ましくはMPLC法とHPLC法、および分別晶出法が挙げられる。個別の鏡像異性体、例えば、キラル相上でHPLCにより、または（＋）-酒石酸、（−）-酒石酸あるいは（＋）-10-樟脳スルホン酸などのキラル酸を用いた結晶化により形成されたジアステレオマー塩をここで特に互いから分離してもよい。 
【０１１４】
一般式Ｉで表される本発明による置換された１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、その互変異性体および対応する立体異性体、ならびにそれぞれの対応する塩基、塩および溶媒和物は毒物学的に安全であり、したがって、薬学的製剤中の薬学的有効成分として適当である。
【０１１５】
よって、本発明は、一般式Ｉで表される本発明による少なくとも１つの置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により共に含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する薬学的製剤を更に提供する。本発明による薬学的製剤が上記の化合物の二種以上からなる混合物を含んでいてもよいことは言うまでもない。
【０１１６】
一般式Ｉで表される本発明による置換された１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体あるいはその対応する生理学的に許容される塩基、塩または溶媒和物は、キラルである場合には、既に述べたように、好ましくは、そのラセミ化合物、その純粋な鏡像異性体、その純粋なジアステレオマーの状態で、あるいは前述の立体異性体の少なくとも二種の混合物の状態で本発明による薬学的製剤中に存在していてもよい。
【０１１７】
本発明による薬学的製剤は、好ましくは、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性（神経障害性）の痛みと闘うのに、ならびに、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、ハンティントン舞踏病もしくはパーキンソン病、発作、大脳梗塞、大脳虚血、大脳水腫 、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、脳脊髄炎、トウレット症候群、出生周辺期の新生児仮死、耳鳴、片頭痛、炎症性および／またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症もしくは下痢の治療または予防に、または不安解消もしくは麻酔に適している。
【０１１８】
本発明は、一般式Ｉで表される、少なくとも１つの置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、およびその互変異性体の、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性（神経障害性）の痛みと闘うための、ならびに、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、ハンティントン舞踏病もしくはパーキンソン病、発作、大脳梗塞、大脳虚血、大脳水腫 、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、脳脊髄炎、トウレット症候群、出生周辺期の新生児仮死、耳鳴、片頭痛、炎症性および／またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症もしくは下痢の治療または予防のための、または不安解消もしくは麻酔のための薬学的製剤の製造への使用も提供する。
【０１１９】
本発明による薬学的製剤は液体、半固体あるいは固体の投与形態として、例えば注射用溶液、点滴剤、液剤（succi）、シロップ剤、スプレー、懸濁剤、錠剤、パッチ、カプセル剤、経皮デリベリシステム（transdermal delivery systems）、座剤、軟膏、クリーム、ローション剤、ジェル、乳濁液、エアゾールの形態で、あるいは多粒子の（multiparticulate）状態で、例えば錠剤あるいは顆粒の状態で存在していてもよく、そのまま投与してもよい。
【０１２０】
一般式Ｉで表される本発明による少なくとも１つの置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、またはその互変異性体に加えて、本発明による薬学的製剤は通常、好ましくは、マトリックス材料、充填剤、溶剤、希釈剤、界面活性物質、染料、防腐剤、沈殿防止剤、スリップ剤、潤滑剤、芳香および結合剤からなる群より選択される、生理的に受容できる薬学的補助物質を更に含有する。
【０１２１】
使われるべき生理的に受容できる補助物質とその量の選択は、薬学的製剤が、例えば皮膚、粘膜あるいは目の感染に対して、経口的に、皮下的に、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、口腔に、直腸に、あるいは局所的に投与されるかどうかによる。錠剤、覆われた錠剤、カプセル、顆粒剤、ペレット剤、点滴剤、液剤（succi）およびシロップ剤の状態の製剤が経口投与のためには好ましい。他方、溶液、懸濁液、容易に還元する乾燥製剤（readily reconstitutible dried preparations）、そしてスプレーが非経口的投与、局所的投与および吸入による投与のためには好ましい。
【０１２２】
一般式Ｉで表される本発明による化合物、またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の化合物、またはその互変異性体は、溶解した状態でのデポー剤（depot）または手当用品（dressing）に――場合により皮膚浸透促進剤（skin penetration promoters）を添加して――含ませると、経皮的な投与に適当な製剤である。経口的に、あるいは経皮的に投与できる製剤は、一般式Ｉで表される本発明による化合物、またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の化合物、またはその互変異性体を遅延放出するものであってもよい。
【０１２３】
本発明による薬学的製剤の製造は、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", ed. A.R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), 特にpart 8, chapters 76 to 93に記載されているような、当業者に知られている従来の手段、装置、方法および工程の助けを借りて進行する。該当する文献の記載はここに参考文献として導入され、本開示内容の一部であるとみなされる。
【０１２４】
一般式Ｉで表される本発明による置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、またはその互変異性体それぞれの、患者への投与量は、例えば患者の体重あるいは年齢、そして投与の方法、病気の徴候（indication）および重さに依存して変動することがある。通常、本発明による少なくとも１つの化合物は患者の体重につき０.００５〜５００mg/kg、好ましくは０.０５〜５mg/kgの量で投与される。
【０１２５】
鎮痛性の有効性についての調査は、マウスにおいてフェニルキノンによって引き起こされた身もだえ（writhing）によって行われた（後に修正した：I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. There. 125, 237-240 (1959)）。該当する文献の記載はここに参考文献として導入され、本開示内容の一部であるとみなされる。
【０１２６】
２５〜３０ｇまでの重さの雄のNMRIマウスがこの目的のために使われた。一つの物質の投与につき１０匹の動物からなる各グループに対し、テスト化合物を静脈内投与した１０分後に、０.３ml/マウスの０.０２％フェニルキノン水溶液（フェニルベンゾキノン。シグマ社、ダイゼンホーフェン（Deisenhofen）；５％エタノールの添加により調製され、そして４５℃の水浴中で保管されていた溶液）を腹腔内投与した。動物は一匹ずつ観察ケージに置かれた。押しボタン式カウンターが、痛みにより引き起こされた伸び運動（身もだえ反応＝後部手足を伸ばして胴をまっすぐにすること）の数をフェニルキノン投与の後に５〜２０分間記録するために使われた。対照は、生理学的に一般的な塩の溶液だけを投与した動物によって提供された。
【０１２７】
化合物は１０mg/kgの標準的な投与量においてテストされた。身もだえ反応の物質による抑制は次の式に従って計算された：
【０１２８】
【数１】
2005511567.tif 000014
【０１２９】
本発明を以下、例を参照して説明する。これらの説明はただ例として与えられているに過ぎず、本発明の一般的な概念を限定しない。 
【０１３０】
例
【０１３１】
本発明による例の化合物の収率は最適化しなかった。
【０１３２】
例１：
２’−（７−クロロ-４−ヒドロキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）−Ｎ−［３"−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４"−ヒドロキシ-４"-（ｍ-メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミド
【０１３３】
第１番目のステップ：
Ｎ-（2-カルボメトキシ-5-クロロフェニル）コハク酸メチルエステルアミドの調製
【０１３４】
【化１３】
2005511567.tif 000015
【０１３５】
2-アミノ-4-クロロ安息香酸メチルエステルをコハク酸メチルエステル塩化物によりピリジン中でＮ-アシル化することにより、Ｎ-（2-カルボメトキシ-5-クロロフェニル）コハク酸メチルエステルアミドが９０％の収率で生成した。この化合物の融点は９５〜９６℃であった。
【０１３６】
第２番目のステップ：
８−クロロ-５−ヒドロキシ-２−オキソ-２、３−ジヒドロ−1H-ベンゾ［ｂ］アゼピン-４-カルボン酸メチルエステルの調製
【０１３７】
【化１４】
2005511567.tif 000016
【０１３８】
３０ｇのＮ-（2-カルボメトキシ-5-クロロフェニル）コハク酸メチルエステルアミドをTHF中で塩基としてカリウムtert−ブタノラートと反応させて、８−クロロ-５−ヒドロキシ-２−オキソ-２、３−ジヒドロ−1H-ベンゾ［ｂ］アゼピン-４-カルボン酸メチルエステルを生成させた。収率は４０％であった。この化合物の融点は２３０〜２３５℃であった。
【０１３９】
第３番目のステップ：
２’−（７−クロロ-４−ヒドロキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）酢酸の調製
【０１４０】
【化１５】
2005511567.tif 000017
【０１４１】
２０ｇの８−クロロ-５−ヒドロキシ-２−オキソ-２、３−ジヒドロ−1H-ベンゾ［ｂ］アゼピン-４-カルボン酸メチルエステルを水酸化カリウム水溶液とメタノール中で反応させた。このバッチを６時間、沸騰温度でこの目的のために加熱した。２’−（７−クロロ-４−ヒドロキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）酢酸の収率は８０％であった。この化合物の分解点は３５０℃であった。
【０１４２】
第４番目のステップ：
２’−（７−クロロ-４−ヒドロキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）−Ｎ−［３"−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４"−ヒドロキシ-４"-（ｍ-メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミドの調製
【０１４３】
【化１６】
2005511567.tif 000018
【０１４４】
３mmolの２’−（７−クロロ-４−ヒドロキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）酢酸を３mmolの４−アミノ-２−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）-１-（ｍ-メトキシフェニル）シクロヘキサン-１−オールとDMF中でＮ-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させて、２’−（７−クロロ-４−ヒドロキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）−Ｎ−［３"−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４"−ヒドロキシ-４"-（ｍ-メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミドを生成させた。収率は４８％であった。この化合物の融点は３３０℃よりも高かった。
【０１４５】
例２：
２’−（７−クロロ-４−メトキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）−Ｎ−［３"−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４"−ヒドロキシ-４"-（ｍ-メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミド
【０１４６】
２’−（７−クロロ-４−メトキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）−Ｎ−［３−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４−ヒドロキシ-４-（ｍ-メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミドの調製は、第３番目のステップまでは例１と同様の方法で進めた。
【０１４７】
第４番目のステップ：
２’−（７−クロロ-４−メトキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）酢酸メチルエステルの調製
【０１４８】
【化１７】
2005511567.tif 000019
【０１４９】
２’−（７−クロロ-４−ヒドロキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）酢酸を０℃にてジエチルエーテル中で過剰のジアゾメタンと反応させて、２’−（７−クロロ-４−メトキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）酢酸メチルエステルを生成させた。収率は７５％であった。融点は１９８〜２００℃であった。
【０１５０】
第５番目のステップ：
２’−（７−クロロ-４−メトキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）酢酸の調製
【０１５１】
【化１８】
2005511567.tif 000020
【０１５２】
２’−（７−クロロ-４−メトキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）酢酸メチルエステルのけん化をメタノール性水酸化カリウム溶液中で２０℃にて９５％の収率で進めた。２’−（７−クロロ-４−メトキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）酢酸の融点は２４７〜２５１℃であった。
【０１５３】
第６番目のステップ：
２’−（７−クロロ-４−メトキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）−Ｎ−［３"−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４"−ヒドロキシ-４"-（ｍ-メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミドの調製
【０１５４】
【化１９】
2005511567.tif 000021
【０１５５】
調製は例１と同様の方法で進めた。収率は５６％であった。２’−（７−クロロ-４−メトキシ-２−オキソ-１、２−ジヒドロキノリン-３-イル）−Ｎ−［３"−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４"−ヒドロキシ-４"-（ｍ-メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミドの融点は１４７〜１５０℃であった。
【０１５６】
薬理学的調査
【０１５７】
マウスの身もだえテストによる鎮痛性テスト：
【０１５８】
鎮痛性の有効性についての詳細な調査は、マウスにおいてフェニルキノンによって引き起こされた身もだえを使って上記のとおり行われた。
【０１５９】
調査された本発明による化合物は鎮痛作用を示した。選択された身もだえ調査の結果を下記の表１に要約する。
【０１６０】
【表１】
2005511567.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成15年8月25日(2003.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2005511567.tif 000035
〔ここで、
R1、R2、R3およびR4は同一あるいは異なった、線状あるいは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基を示す。上述の残基のそれぞれは場合によりエーテル橋を介して一緒に合体していてもよく、あるいは水素、ハロゲンあるいはヒドロキシル基でもよい。
R5は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基を示す、
R6は水酸基または式−OR7の基を示し（ここで、R7は下記の意味を有する）、
R7は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−6の残基を示す、
Ａは次の式の１つで表される橋を示す：−(CH2)3−、−CH2−CH=CH−、−CH2COO−、−CH2CONH−、−(CH2)2O(CH2)pCO−、−(CH2)2O−、−(CH2)2NR1'−（ここで、ｐは０あるいは１を意味する、R1'は下記の意味を有する）、そして残基Xへの結合は常に最後に述べられており、また、残基X17およびX18の結合は最初に述べられた３つの橋を介してのみ可能である、
そして、Xは一般式X1〜X18の下記残基の一つを表し、このとき空いている結合線は橋Ａへの結合を象徴する、
【化２】
2005511567.tif 000036
【化３】
2005511567.tif 000037
{ここで
R1'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基を示す、
R2'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基（このときこれらのどの残基も場合によりエーテル、チオエーテルあるいはSO2橋を介して結合されていてもよい）、あるいは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基あるいはニトロ基あるいは式−NR1'2の基（２つの残基R1'は同一または異なり、上述の意味を有する）を示し、
R3'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基（ここで、これらのどの残基も場合によりエーテル橋あるいはエステル橋を介して結合されていてもよい）、水素、ハロゲン、またはヒドロキシ基を示す、
R4'は水素を示す、
R5'は式−NR6'2の残基を示すが、ここで、２つの残基R6'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに３−７員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも１つの酸素および／または少なくとも１つの別の窒素を含んでもよい。この際、その窒素は後述する意味の置換基R10'を有していてもよい、
R6'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−6の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基を示す、
R7'はシアノ残基、アミド残基あるいはカルボン酸残基を示す、
R8'は式−NR9'2の残基を示すが、ここで、２つの残基R9'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに３−７員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも１つの酸素および／または少なくとも１つの別の窒素を含んでもよい。
R9'は水素、線状もしくは分岐した脂肪族のC1−10の残基を示す、
R10'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基を示す、そして
Ｚは場合により環原子として存在してもよい少なくとも１つの酸素、硫黄あるいは窒素を示す、そして、
ｑは０、１、２あるいは３を意味する。}〕
で表される置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項２】
請求項１に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R2およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項３】
請求項１に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
いずれの場合も、R2およびR3はメチル基あるいは塩素を示し、いずれの場合もR1とR4は水素を示し、R5は水素あるいはメチル基を示し、R6は水酸基あるいはメトキシ基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項４】
請求項１に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R3は線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1、R2およびR4は水素を示し、R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率であってもよい混合物の状態、そしていずれの場合でも酸または塩基の状態であってもよく、または塩、特に生理的に受容できる塩の状態、または溶媒和物、特に水和物の状態にあることを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項５】
請求項１に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R3はメチル基または塩素を示し、R1、R2およびR4はそれぞれの場合に水素を示し、R5は水素あるいはメチル基を示し、そしてR6は水酸基あるいはメトキシ基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項６】
請求項１に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R1およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項７】
請求項１に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R1およびR3はいずれの場合もメチル基または塩素を示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいはメチル基を示し、R6は水酸基あるいはメトキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項８】
請求項１〜７の１項に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
Ａは次の式：-CH2CONH-の橋を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に係る置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物であって、
Ｘは下記の式：
【化４】
2005511567.tif 000038
の残基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにそれぞれの互変異性体。
【請求項１０】
請求項１に係る、置換された１Ｈ−キノリン−２−オン化合物およびその互変異性体にして、
２’−（７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ−［３”−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４”−ヒドロキシ−４”−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミド、
２’−（７−クロロ−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ−［３”−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４”−ヒドロキシ−４”−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミド
であり、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、並びにそれぞれの互変異性体。
【請求項１１】
請求項１−１０のいずれか1項に記載の、置換された１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、その互変異性体および対応する立体異性体の製造方法であって、
A)一般式（１）（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は請求項１−７のいずれか１項と同じ意味を持っていて、Ｒはアルキル基、好ましくはメチル基あるいはエチル基、を示す）の場合により置換された２−アミノ安息香酸アルキルエステル：
【化５】
2005511567.tif 000039
を、一般式（２）（式中、R’はアルキル基、好ましくはメチル基あるいはエチル基を意味する、そしてRxは塩素あるいはアルコキシ基、好ましくはメトキシあるいはエトキシ基示す）のコハク酸ジアルキルエステル：
【化６】
2005511567.tif 000040
と、適切な反応条件の下で、適切な溶剤中で、好ましくはピリジン中で、反応させ、ついで後処理し、その後場合によっては、一般式（３）（式中、R、R’、R1、R2、R3、R4およびR5は上に述べられている意味を持っている。）で表される、場合により置換されたＮ−（２−カルボアルコキシフェニル）コハク酸アルキルエステルアミドの精製を行う。
【化７】
2005511567.tif 000041
Ｂ）一般式（３）の場合により置換されたＮ−（２−カルボアルコキシフェニル）コハク酸アルキルエステルアミドを、カリウムtert−ブタノラートの存在下、適切な溶媒中で反応させ、次いで後処理し、その後場合によっては、一般式（４）（式中、R’、R1、R2、R3、R4およびR5は上に述べられている意味を持っている。）で表される、場合により置換された５−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−4−カルボン酸アルキルエステルの精製を行う。
【化８】
2005511567.tif 000042
Ｃ）一般式（４）の場合により置換された５−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−4−カルボン酸アルキルエステルを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと、適切な溶媒、好ましくはメタノール中で反応させ、次に後処理し、その後場合によっては、一般式（５）（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上に述べられている意味を持っている。）で表される、場合により置換された２’−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）酢酸の精製を行う。
【化９】
2005511567.tif 000043
Ｄ）一般式（５）で表される場合により置換された２’−（４−ヒドロキシ-２−オキソ-１,２−ジヒドロキノリン-３−イル）酢酸を場合により誘導体化し、そして４位の水酸基を残基R6（請求項１−７のいずれか１項と同じ意味を持つ。）に次のようにして変換する、即ち、４位にエーテル基を導入するために、一般式（５）で表される化合物を、アルキル化剤、好ましくはジアゾ化合物と、適当な溶媒、好ましくはジエチルエーテル中で反応させ、そうする際に、４位の水酸基をエーテル化し、カルボン酸基をエステル化し、そして次に該エステルを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの助けを借りて、適当な溶媒、好ましくはメタノール中でけん化し、次に後処理し、式Ｙ-COOH（該化合物Ｙ-COOHは式（５）で表される化合物も含み、Ｙは下記の残基を示す）からなる化合物を場合により精製する。
【化１０】
2005511567.tif 000044
（式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項１−７のいずれか１項と同じ意味を持ち、空いている結合線はカルボン酸基への結合を象徴する）
Ｅ）式Y-COOHのカルボン酸（式中、Ｙは請求項１または９で述べた意味を持っている）を場合により次のように誘導体化する、即ち、
a)式Y-COOHのカルボン酸を、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムの助けを借りて還元して、式Y-CH2-OHの対応するアルコールを生成させる；
b)式Y-COOHのカルボン酸を、適切な溶媒、好ましくはヘキサン中で、還元剤、好ましくはジイソブチルアルミニウム水素化物の助けを借りて還元して、式Y-CHOの対応するアルデヒドを生成させる；
c)a)による式Y-CH2-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはPBr3あるいはPh3PBr2（Phはフェニル残基を示す）と反応させて、式Y-CH2-Brの対応する臭化物を生成させる。
そして次に後処理し、生成物を場合により精製する。
Ｆ）式X1−R"（式中、X1は上に述べられている意味を持っている、そしてR"は官能基を示す）の化合物を、場合により、次のように製造する、即ち、
a)１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール、４−アミノシクロヘキサン−１−オンエチレンケタールあるいは４−オキソシクロヘキサンカルボン酸を、マグネシウムおよび臭素化もしくは塩素化され、場合によっては置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族の化合物と、適切な溶媒、好ましくは乾燥したジエチルエーテル中で高温で反応させて、対応するカップリング生成物を生成させ、次いで場合によりケタールを適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中での塩酸との反応によって開裂させ、後処理し、場合により式X1a＝O、X1a-NHR1'またはX1a−CO2H（式中、X1aは以下の式X1aの残基を示す、そしてR1'、R2'およびZが上述の意味を持っていて、空いている結合線は残基＝O、−NHR1'または−CO2Hへの結合を象徴する）の生成物の精製を行う；
【化１１】
2005511567.tif 000045
b)式X1a＝Oのケトンを、場合により、適切な還元剤、好ましくは硼水素化ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、好ましくはメタノール中で反応させ、式X1a-OHの対応するアルコールを生成させ、後処理し、場合により該生成物を精製する；
c)式X1a＝Oのケトンを、場合により、保護ガス、好ましくは窒素下で、適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、初めにアンモニウムトリフルオロアセテートと、次に氷酢酸およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxy borohydride)と反応させ、式X1a-NH2の対応するアミンを生成させ、後処理し、場合により生成物を精製する；
d)式X1a-CO2Hのカルボン酸を、場合により、ジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応により、またはそのカルボン酸塩化物もしくは混合無水物に変換することによって活性化させ、適当な溶媒、好ましくはエーテル中でジアゾメタンと反応させ、そして次に水で処理し、後処理し、場合により式X1a-CO-CH2-OHの生成物を精製する；
e)残基X1a中のシクロヘキサン環の４位にあるヒドロキシ基を、場合により、水素、ハロゲン、エーテル、もしくはエステル基に、または脂肪族残基もしくは脂環式残基に次のようにして変換する、即ち、
α）エーテル基を導入するために、ステップa)〜d)の一つからの化合物を、脂肪族のもしくは脂環式の化合物と、適当な溶媒中適切な触媒の存在下で、好ましくはジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下もしくはジメチルスルホキシド中で水酸化カリウムの存在下で反応させる、あるいは、適当な溶媒中でアルキル化剤と、好ましくはジエチルエーテル中でジアゾ化合物と、反応させる、
β）ハロゲンを導入するために、ステップa)〜d)の一つからの化合物を、適当な溶媒中でハロゲン化剤と、好ましくはジメチルホルムアミド中でPOCl3と、PPh3/Cl2と、PPh3/Br2と、トリフェニルホスフィン／ｎ−クロロスクシンイミドと、あるいはHCl/ZnCl2と、反応させる、
γ）水素を導入するために、ステップβ)からの化合物を、水素と、適当な溶媒中で適当な触媒、好ましくはパラジウム/炭素の存在下で反応させる、
δ）脂肪族もしくは脂環式の残基を導入するために、ステップβ）からの化合物を、脂肪族かもしくは脂環式のボロン酸(boronic acid)あるいはボロン酸エステルと、パラジウム（ＩＩ）アセテートと炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド／水混合物中で、反応させる、あるいは
ε）エステル基を導入するために、ステップa)−ｄ）の一つからの化合物を、対応するカルボン酸塩化物と、適当な溶媒中で適当な触媒の存在下で反応させる、
そして、次に、後処理し、場合によっては、式X1−R"からなる化合物の精製を行う（ここで、X1は式X1
【化１２】
2005511567.tif 000046
を示し、R"、R2'およびR3'は上述の意味を有する）。
Ｇ）式X−R"（式中、Xは請求項１または９で述べた意味を有し、R"は官能基を示す）の化合物を、場合により、次のように誘導体化する、即ち、
a)式X＝Oのケトンを、1)メトキシメチルトリフェニルホスフィニウム塩化物と、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、保護ガスの下で、水素化ナトリウムの存在下で反応させた後、塩酸と反応させるか、あるいは2)Me3S＋BF4-と反応させて、炭素原子一つ延びた対応するアルデヒドX-CHOを生成させる、
b)a)による式X-CHOのアルデヒドを、還元剤、好ましくは、硼水素化ナトリウムと、適切な溶媒、好ましくはエタノール/水混合物中で反応させて対応するアルコールX-CH2-OHを生成させる、
c)ｂ)によるアルコールX−CH2−OH、または式X-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはトリフェニルホスフィンジブロミドと、適切な溶媒、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、式X−CH2-BrあるいはX-Brの対応する臭化物を生成させる、
d)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式PR"'3（式中、R"'は有機残基、好ましくはフェニル残基を示す）のホスフィンと、適切な溶媒、好ましくはトルエン、エーテル、テトラヒドロフランあるいはアセトン中で、冷却しながらかつ保護ガス下で、反応させ、対応するホスホニウム塩R"'3P+-CHX-を生成させる、
e)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式HP(O)(ORIV)2（式中、RIVは有機残基を示す）の亜リン酸塩と、高温、好ましくは２００℃において、反応させ、対応するホスホネート(RIVO)2P(O)-CH2-Xを生成させる、
そして、その後、後処理し、生成物を場合により精製する。
Ｈ）ステップＤ）あるいはＥ）からの化合物（ここで、Ｙは上に述べられている意味を持つ）を、ステップＦ)からの式X1-R"の化合物またはステップＧ)からの化合物X−R"（ここで、X、X1およびR"は上に述べられている意味を持つ）と、次のように反応させる、即ち、
a)式Y-COOHのカルボン酸を、式X-NH2のアミンと、適切な縮合剤、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−メチルモルフィンの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、アミド橋の形成を伴う反応をさせる、
b)式Y-COOHのカルボン酸を、式X-OHのアルコールと、適切な縮合剤の存在下、適切な溶媒中で、エステル橋の形成を伴う反応をさせる。この際に、該反応を、メチルイミダゾールおよび１−(メシチレン−２’−スルホニル)−３−ニトロ−１,２,４−トリアゾールの存在下、テトラヒドロフラン中で、あるいは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびＮ−メチルモルフィンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行う、
c)式Y-CH2-Brの臭化物を、式X-CO(CH2)p-OH(ここで、ｐは上述の意味を有する)の化合物と、保護のガスの下、適切な触媒、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、式-CO(CH2)p-O-CH2-の橋の形成を伴う反応をさせる；
d)式Y-CH2-OHのアルコールを、式X-Brの臭化物と、保護ガスの下、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる； 
e)式Y-CH2-Brの臭化物を、式X-OHのアルコールと、保護ガスの下で、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる；
f)式Y-CHOのアルデヒドを、式X-NHR1’のアミンと、適切な還元剤、好ましくはシアノ硼水素化ナトリウム(sodium cyanoborohydride)およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride) の存在下、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフランと１,２−ジクロロエタンの混合物中でアミノ橋の形成を伴う反応をさせる；
g)式Y-CHOのアルデヒドを、式R"'3P＋-CHX-（R"'は上述の意味である）のホスホニウム塩と、保護ガスの下、適切な触媒の存在下適切な溶媒中で、好ましくはナトリウムメタノラートの存在下ヘキサン、ジエチルエーテルおよび／またはジイソプロピルエーテルの混合物中で、あるいは、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートまたはリチウムアミドの存在下ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、式−CH＝CH−橋の形成を伴う反応をさせる；
h)式Y-CHOのアルデヒドを、式（RIVO)2P(O)-CH2-X（ここで、RIVは上述の意味を有する）のホスホネートと、保護ガスの下で、適切な触媒、好ましくはナトリウムメタノラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートあるいはリチウムアミドの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、−CH＝CH−の橋の形成を伴う反応をさせる；
i)ステップg)またはh)からの-CH＝CH−橋を、場合により、好ましくは標準圧力あるいは最高１００バールの高圧力において、適切な触媒、好ましくは遷移金属あるいは遷移金属化合物、好ましくはパラジウムあるいはその塩、ロジウムあるいはその錯体、の存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、メタノールあるいはエタノール中で、２０℃と１００℃の間の温度において、-CH2-CH2-橋の形成を伴う、水素による水素化を行う；
そして次に後処理し、生成物を場合により精製する、
ことを特徴とする上記の方法。
【請求項１２】
請求項１−１０のいずれか１項に記載の、少なくとも１つの置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する薬学的製剤。
【請求項１３】
痛みと闘うための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項１４】
慢性的疼痛と闘うための、請求項１３に係る製剤。 
【請求項１５】
ニューロパシー性（神経障害性）痛みと闘うための請求項１３または１４に係る製薬。
【請求項１６】
神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病あるいはハンティントン舞踏病の治療または予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項１７】
発作の治療あるいは予防のための請求項１２に係る製剤。 
【請求項１８】
大脳虚血の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項１９】
大脳梗塞の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２０】
大脳水腫の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２１】
中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症あるいは無酸素症の治療または予防のための、請求項１２係る製剤。 
【請求項２２】
てんかんの治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２３】
精神分裂病の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２４】
高アミノ酸レベルによって引き起こされた精神病の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２５】
エイズ痴ほうの治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２６】
トウレット症候群の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２７】
脳脊髄炎の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２８】
出生周辺期の新生児仮死の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項２９】
耳鳴の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３０】
片頭痛の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３１】
炎症性および／またはアレルギー性の反応の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３２】
うつ病の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３３】
精神衛生症状の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３４】
尿失禁の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。
【請求項３５】
そう痒症の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３６】
下痢の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３７】
不安解消のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３８】
麻酔のための、請求項１２に係る製剤。 
【請求項３９】
請求項１−１０のいずれか１項に係る、少なくとも１つの置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、またはいずれの場合も溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、およびその互変異性体の、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性（神経障害性）の痛みと闘うための薬学的製剤の製造への使用。
【請求項４０】
請求項１−１０のいずれか１項に係る、少なくとも１つの置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記の置換１Ｈ−キノリン−２−オン化合物、およびその互変異性体の、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病もしくはハンティントン舞踏病の治療もしくは予防のための、発作、大脳虚血、大脳梗塞、大脳水腫 、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、脳脊髄炎、トウレット症候群、出生周辺期の新生児仮死、耳鳴、片頭痛、炎症性および／またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症もしくは下痢の治療または予防のための、または不安解消もしくは麻酔のための薬学的製剤の製造への使用。
【国際調査報告】
2005511567.tif 000047
2005511567.tif 000048
2005511567.tif 000049
2005511567.tif 000050
2005511567.tif 000051
2005511567.tif 000052