(57)【要約】本発明は、相乗的な効果を提供する、メチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせに関する。更に、本発明は、個体の、特に多様な障害（例えば、アルツハイマー病、発作、低酸素症、一般的な痴呆、ＡＤＨＤ、精神遅滞、および「サンダウン」症候群）を罹患した個体の改善された／増強された認知能力に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
認知能力を増強するための方法であって、被験者に、薬学的に適切な担体中の前記被験者の認知能力を改善するために効果的な量のメチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記カルボニックアンヒドラーゼ活性化因子が、フェニルアラニン、イミダゾール、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ヒスタミン、ヒスチジン、または５−ＨＴである方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記カルボニックアンヒドラーゼ活性化因子がフェニルアラニンである方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記メチルキサンチンがテオフィリンまたはカフェインである方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記の増強された認知能力が学習、記憶、または注意である方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記被験者がヒトである方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記被験者が非ヒトである方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記の効果的な量の前記組み合わせが神経学的な容態または障害の認知損傷を治療するための量である方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記神経学的な容態がアルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、「サンダウン」症候群、低酸素症、虚血性発作、精神遅滞、発作、一般的な痴呆、多重梗塞性痴呆症、パーキンソン病と関連する又はしないアルツハイマー病のローリー体バリアント、クロイツフェルトヤコブ病、又はカルサコフ障害である方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の方法であって、前記障害が年齢関連である、電気痙攣療法の結果である又は脳損傷の結果である方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記脳損傷が発作、麻酔事故、頭部外傷、低血糖、一酸化炭素中毒、リチウム中毒またはビタミン欠乏症により生じる方法。
【請求項１２】
アルツハイマー病の被験者を治療するための方法であって、前記被験者に薬学的に効果的な量のメチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ阻害因子の組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項１３】
アルツハイマー病の被験者を治療するための方法であって、前記被験者に薬学的に効果的な量のテオフィリンおよびフェニルアラニンの組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項１４】
被験者の認知能力を増強するための方法であって、前記被験者に、薬学的に効果的な量のメチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項１５】
被験者の認知能力を増強するための方法であって、前記被験者に、薬学的に効果的な量のテオフィリンおよびフェニルアラニンの組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項１６】
低酸素症を治療するための方法であって、被験者に、薬学的に効果的な量のメチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項１７】
低酸素症を治療するための方法であって、被験者に、薬学的に効果的な量のテオフィリンおよびフェニルアラニンの組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項１８】
低酸素イベントを受けた細胞に対して神経保護効果を提供するための方法であって、係る効果を必要とする被験者に、薬学的に効果的な量のメチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項１９】
低酸素イベントを受けた細胞に対して神経保護効果を提供するための方法であって、係る効果を必要とする被験者に、薬学的に効果的な量のテオフィリンおよびフェニルアラニンの組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項２０】
認知能力を増強するために効果的な量のメチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせ、および薬学的に効果的な担体を含む組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の組成物であって、前記カルボニックアンヒドラーゼ活性化因子が、フェニルアラニン、イミダゾール、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ヒスタミン、ヒスチジン、または５−ＨＴである組成物。
【請求項２２】
請求項２０に記載の組成物であって、前記メチルキサンチンがテオフィリンまたはカフェインである組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
（ｉ）発明の分野
本発明は、相乗的な薬物（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ）の投与を介した認知増強（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）に関する。
【０００２】
（ｉｉ）発明の背景
認知（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）に影響する様々な障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）および疾患（ｄｉｓｅａｓｅｓ）が存在する。認知は、一般に少なくとも３つの異なるコンポーネントを含んでいると説明できる、即ち：注意（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ）、学習（ｌｅａｒｎｉｎｇ）、および記憶（ｍｅｍｏｒｙ）である。これらのコンポーネントの各々とそれらの個々のレベルとは、被験者の認知能力の全体のレベルに影響する。例えば、アルツハイマー病患者は全体の（ｏｖｅｒａｌｌ）認知の損失、それに伴うそれらの個々の特性の衰退（ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）を受けるが、前記疾患に最も多く関連するものは記憶喪失（ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ）である。他の疾患において、患者は認知損傷（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を罹患する、これは、異なる特性の認知（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））に優先的に関連し、注意状態（ａｔｔｅｎｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅ）を維持する個体の能力に焦点を合わせている（ｆｏｃｕｓｅｓ）。他の容態には、他の神経疾患、加齢、および精神的な能力（ｍｅｎｔａｌ  ｃａｐａｃｉｔｙ）に有害な（ｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓ）効果を生じ得る容態の治療（例えば、癌治療、発作／虚血、および精神遅滞）と関連する、一般的な痴呆が含まれる。本発明は、認知の欠陥（ｄｅｆｉｃｉｔｓ）または損傷（ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ）の修復（ｒｅｐａｉｒ）または寛解（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）を介し、これらの及び他の類似する障害の治療に対するものである。
【０００３】
認知障害（Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）は、現在の社会に様々な問題を生み出している。それゆえに、科学者は、認知増強剤（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）または認知活性化因子（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ）を開発する努力に労力を費やしてきた。開発された認知の増強剤または活性化因子には、向知性因子（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃｓ）、血管拡張因子（ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｓ）、代謝増強因子（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）、精神刺激因子（ｐｓｙｃｈｏｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）、コリン作用性因子、生体アミン薬およびニューロペプチド（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）が含まれると一般的に分類されている。
【０００４】
血管拡張因子および代謝増強因子（例えば、ジヒドロエルゴトキシン）は、大脳血管連結−虚血（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖｅｓｓｅｌ  ｌｉｇａｔｉｏｎ−ｉｓｃｈｅｍｉａ）により誘導された認知障害において主に効果的である；しかしながら、それらは臨床使用に及び他のタイプの認知障害に無効である。開発された認知増強剤の中で、典型的には代謝性薬物のみが臨床使用のために用いられるが、他のものはいまだ研究段階である。向知性因子の中で、例えば、ピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）は末梢性の内分泌系を活性化し、患者において産生される高濃度のステロイドのためにアルツハイマー病に適切ではない、一方タクリン（コリン作動薬）は、嘔吐、下痢、および肝毒性を含む様々な副作用を有している。
【０００５】
罹患した個体の認知能力を改善する方法は、様々な研究の主題となっている。近年、アルツハイマー病に関する認知状態（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅ）と患者の記憶を改善する異なる方法とは、多様なアプローチおよび戦略の主題となっている。アルツハイマー病のケースにおいて、典型的にはコリン作用性経路を介した又は他の脳伝達物質経路を介した、認知を改善する取り組みが研究されてきた。このアプローチは、薬物療法を介したアセチルコリンエステラーゼ酵素の阻害に依存するものである。アセチルコリンエステラーゼは主要な脳酵素であり、そのレベルを操作することにより他の神経学的な機能に多様な変化を生じさせ、副作用を生じさせる。コリンエステラーゼ阻害因子は、いくつかの症候を短時間改善するだけである。さらに、コリン作用性阻害因子の使用により、中間から中等度（ｍｉｄ  ｔｏ  ｍｏｄｅｒａｔｅ）の症状を有するアルツハイマー病患者の一部のみにおいて改善を生じ、それゆえに全体の患者集団の小部分に対してのみ有用な治療である。結果として、コリン作用性経路の認知損傷の（特にアルツハイマー病の）治療に対する使用は、不十分（ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ）であることが証明されている。更に、認知改善（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）に対する現在の治療は、特定の神経変性疾患に限定されており、広い範囲の認知状態（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）の治療に効果的であるとは証明されていない。
【０００６】
更に、正常な及び異常な記憶に関する更なる事項は、Ｋ＋およびＣａ２＋チャネルの双方が、記憶（ｍｅｍｏｒｙ）の保存（ｓｔｏｒａｇｅ）および想起（ｒｅｃａｌｌ）において鍵となる役割を担っていることが実証されていることである。例えば、カリウムチャネルが記憶の保存の間に変化することが見出されている（Ｅｔｃｈｅｂｅｒｒｉｇａｒａｙ，  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ８９：７１８４；  Ｓａｎｃｈｅｚ−Ａｎｄｒｅｓ，  Ｊ．  Ｖ．  ａｎｄ  Ａｌｋｏｎ，  Ｄ．  Ｌ．  （１９９１）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ６５：７９６；  Ｃｏｌｌｉｎ，  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９８８）  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ５５：９５５；  Ａｌｋｏｎ，  Ｄ．  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９８５）  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４４：２７８；  Ａｌｋｏｎ，  Ｄ．  Ｌ．  （１９８４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２６：１０３７）。この観察は、アルツハイマー患者における記憶喪失（ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ）の殆ど全ての一般的な症状と連関しており、このことにより、アルツハイマー病の病状に関連し得る部位としてのイオンチャネル機能、ＰＫＣによる調節、及びその認知における全体的な効果、の研究が導かれた。
【０００７】
認知能力（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｂｉｌｉｔｙ）または一般的な認知（ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）の特定の特性の何れかを介して、全体の認知を改善する治療方法を開発する必要性がいまだ存在している。また、認知増強（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）を改善する方法を開発する必要性がいまだ存在している（それが特定の疾患状態または認知障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に関するかどうにかかわらず）。本発明の方法および組成物は、必要とされており、減退した認知能力に対する臨床治療を多大に改善する（特定の神経変性疾患、低酸素症、発作または類似する障害に関するかどうかにかかわらず）。また、前記の方法および組成物は、認知状態（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅ）の治療および／または増強を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、認知能力の損傷に関連する容態の治療のための、化合物、組成物、および方法に関する。好適な態様において、更に本発明は、アルツハイマー病、記憶不全（ｍｅｍｏｒｙ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、および虚血／発作などの神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）に関連する容態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）の治療のための、化合物、組成物、および方法に関する。治療は、改善された／増強された認知能力のために提供される。別の態様において、本発明は、認知能力の改善／増強のための、化合物、組成物、および方法に関する。
【０００９】
別の側面において、本発明は、メチルキサンチン（ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ）およびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせに関し、これらはインビボまたはインビトロの何れかにおいて、別々の分子カスケードを変化させる又は試験するためのものであり、増強された認知反応（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を提供するためのものである。
【００１０】
好適な態様において、前記カルボニックアンヒドラーゼ活性化因子はフェニルアラニンである。好適な態様において、前記メチルキサンチンはテオフィリンおよびカフェインから選択される。増強された認知反応は、例えば、アルツハイマー病の治療において実施し得る。
【００１１】
本発明の別の側面は、低酸素症（ｈｙｐｏｘｉａ）に関連する容態を治療する及び被験者の認知状態を改善／増強するための方法に関し、該方法は、被験者に、効果的な量の組成物（即ち、メチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子を組み合わせた組成物）を投与することを含む。好適な態様において、前記カルボニックアンヒドラーゼ活性化因子はフェニルアラニンである。好適な態様において、前記メチルキサンチンはテオフィリンおよびカフェインから選択される。
【００１２】
本発明の別の側面は、認知能力を改善／増強するための組成物、即ち：（ｉ）効果的な量のメチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせ；および（ｉｉ）薬学的に効果的な担体、を含む組成物に関する。好適な態様において、前記カルボニックアンヒドラーゼ活性化因子はフェニルアラニンである。好適な態様において、前記メチルキサンチンはテオフィリンおよびカフェインから選択される。好適な態様において、前記組成物は、アルツハイマー病または発作／虚血に関連する認知能力を改善／増強するために使用される。別の態様において、前記組み合わせは、アルツハイマー病または発作／低酸素症の被験者またはモデルに配送（ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ）される。
【００１３】
本発明の一態様において、メチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせは、改善された認知能力を生じる。好適な態様において、前記カルボニックアンヒドラーゼ活性化因子はフェニルアラニンである。好適な態様において、前記メチルキサンチンはテオフィリンおよびカフェインから選択される。一態様において、前記改善された認知能力は記憶である。別の態様において、前記改善された認知能力は、学習である。別の態様において、前記改善された認知能力は、注意である。
【００１４】
本発明の別の態様は、メチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせを介した、認知能力を改善する方法である。本発明の別の態様において、メチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせは、「正常」な被験者に配送される。
【００１５】
本発明の別の態様において、テオフィリンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせは、認知能（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆａｃｕｌｔｉｅｓ）を衰退させる、または認知を機能不全にする、疾患を罹患している被験者に配送される。好適な態様において、前記方法は、アルツハイマー病  認知の悪化を治療するための方法である。好適な態様において、前記カルボニックアンヒドラーゼ活性化因子はフェニルアラニンである。好適な態様において、前記メチルキサンチンはテオフィリンおよびカフェインから選択される。
【００１６】
本発明の好適な態様において、メチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせは、口を通じて投与される、および／または、注射可能な形態（静脈内および脳室内を含む）により投与される。別の態様において、前記組み合わせは、スポーツ飲料を介して又は食物サプリメントとして投与し得る。好適な態様において、前記カルボニックアンヒドラーゼ活性化因子はフェニルアラニンである。好適な態様において、前記メチルキサンチンはテオフィリンおよびカフェインから選択される。
【００１７】
以上のとおり、本発明は、被験者における障害された記憶（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｍｅｍｏｒｙ）または学習障害（ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を治療する方法を提供し、該方法は対象者に治療的に効果的な量のメチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子を投与することを含む。前記化合物は、記憶欠陥（ｍｅｍｏｒｙ  ｄｅｆｅｃｔｓ）または障害された学習（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ）が発生する、臨床症状（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）の治療上の処置において使用し得る。この様式で、記憶および学習を改善でき、また被験者の容態を改善できる。
【００１８】
また、本発明は、特に投与、特に経口投与に適している、というのもメチルキサンチン（例えば、テオフィリン）およびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせは、特異的な血液脳関門輸送体（ＢＢＢ）と関連しているからである。好適な態様において、前記輸送体は、フェニルアラニンに対するＢＢＢ輸送体である。
【００１９】
前記組成物および方法は、臨床症状および障害（それらでは中心的な特性又は関連する症状の何れかとして、障害された記憶または学習障害が発生している）の治療に有用性を有する。本化合物（ｐｒｅｓｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）を治療に使用できる容態の例には、アルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症（ｍｕｌｔｉ−ｉｎｆａｒｃｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、およびパーキンソン病と関連（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）する又はしないアルツハイマー病のローリー体バリアント（Ｌｅｗｙ−ｂｏｄｙ  ｖａｒｉａｎｔ）；クロイツフェルトヤコブ病およびカルサコフ障害（Ｋｏｒｓａｋｏｗ’ｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、注意欠陥多動性障害、低酸素症、虚血発作、精神遅滞（ｍｅｎｔａｌ  ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ）、一般的な痴呆（ｇｅｎｅｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、および「サンダウン」症候群（”ｓｕｎｄｏｗｎ”ｓｙｎｄｒｏｍｅ）が含まれる。
【００２０】
前記組成物および方法を使用して、障害された記憶または学習を治療でき、それは年齢に関連したもの、電気痙攣療法（ｅｌｅｃｔｒｏ−ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）の結果として発症したものである又はそれは脳損傷（例えば、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、麻酔事故（ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ  ａｃｃｉｄｅｎｔ）、頭部外傷（ｈｅａｄ  ｔｒａｕｍａ）、低血糖（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ）、一酸化炭素中毒（ｃａｒｂｏｎ  ｍｏｎｏｘｉｄｅ  ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ）、リチウム中毒（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ）またはビタミン欠乏症（ｖｉｔａｍｉｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）により発生した脳損傷）の結果として発症したものである。
【００２１】
本発明による薬学的組成物および方法は、認知の増強、認知障害の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）および／または治療に有用であり、この認知障害には、本明細書中に記載された学習獲得（ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ）、記憶連結（ｍｅｍｏｒｙ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）、および想起（ｒｅｔｒｉｅｖａｌ）の障害が含まれるが、これらに限定されない。
【好適な態様の詳細な記載】
【００２２】
記憶喪失と障害された学習能力とは、臨床症状の範囲（ａ  ｒａｎｇｅ  ｏｆ）の特性である。例えば、記憶喪失は、アルツハイマー病を含む、痴呆状態の最も一般的な症状である。また、記憶欠陥は、他の種類の痴呆、例えば、多重梗塞性痴呆症（ＭＩＤ）、脳血管性欠乏（ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）により発生する老年痴呆（ｓｅｎｉｌｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、およびパーキンソン病と関連する又はしないアルツハイマー病のローリー体バリアント（Ｌｅｗｙ−ｂｏｄｙ  ｖａｒｉａｎｔ）、またはクロイツフェルトヤコブ病と共に発症する。記憶喪失は、脳損傷の患者に共通する特性である。脳損傷（Ｂｒａｉｎ  ｄａｍａｇｅ）は、例えば、古典的な発作（ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｓｔｒｏｋｅ）の後または麻酔事故、頭部外傷、低血糖、一酸化炭素中毒、リチウム中毒、ビタミン（Ｂ１、チアミンおよびＢ１２）欠乏、もしくは過剰なアルコール使用もしくはカルサコフ障害の結果として発症し得る。更に、記憶障害（Ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）は、年齢関連の；年齢の増加と共に減少するように思われる、例えば、名前、場所および単語などの情報を想起する能力であってもよい。一過性の記憶喪失は、電気痙攣療法（ＥＣＴ）後の主要な抑鬱性の障害（ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に罹患した患者においても発生し得る。アルツハイマー病は、老齢人口（ａｇｅｉｎｇ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ）における進行性の痴呆に関して、実際に最も重要な臨床上の本体（ｅｎｔｉｔｙ）であり、一方で低酸素症／発作は、神経学的な障害に関連しない顕著な記憶欠陥の原因である。
【００２３】
アルツハイマー病を有する個体は、進行性の記憶障害、言語および視空間能力（ｖｉｓｕｏｓｐａｔｉａｌ  ｓｋｉｌｌｓ）の損失並びに行動欠陥（ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ）により特徴づけられる（ＭｃＫｈａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８６，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ３４：９３９−９４４）。アルツハイマー病を有する個体の認知損傷は、大脳皮質、海馬、前脳基底核（ｂａｓａｌ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ）および他の脳領域に局在するニューロン細胞の変性の結果である。
【００２４】
剖検で採取されたアルツハイマー病の脳の組織学的分析は、変性しているニューロンの核周部（ｐｅｒｉｋａｒｙａ）およびアクソンにおける神経原線維タングル（ＮＦＴ；ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ）、細胞外の神経炎（老年性）プラーク、並びに罹患した脳領域の血管の内側および周囲のアミロイドプラーク、の存在を実証した。神経原線維タングルは、ラセン状様式（ｈｅｌｉｃａｌ  ｆａｓｈｉｏｎ）でペアを形成した線維（直径、約１０ｎｍ）を含有している、異常なフィラメント状構造体であり、ペアのラセン状フィラメント（ｐａｉｒｅｄ  ｈｅｌｉｃａｌ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ）とも称される。神経炎プラーク（Ｎｅｕｒｉｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅｓ）は、変性している神経末端（軸索および樹状の双方）に局在し、アミロイドタンパク質線維のコア混合物（ｃｏｒｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を含有する。要約すると、神経病理学的な特性（これには、主に細胞骨格タンパク質、並びに細胞外の実質性の（ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ）及び脳血管のアミロイドから構成される、細胞内の神経原線維タングルが含まれる）は、アルツハイマー病を特徴付ける。更に現在、当該技術分野において、アルツハイマー患者、正常な老齢集団（ｎｏｒｍａｌ  ａｇｅｄ  ｐｅｏｐｌｅ）、および他の神経変性疾患（例えば、パーキンソン、ハンチントン舞踏病、ウェルニッケ・コルサコフまたは統合失調症）の間を区別するための方法が存在し、例えば、米国特許５，５８０，７４８および米国特許６，０８０５８２に更に記載されている。
【００２５】
低酸素症／虚血性の発作は、ヒトにとって最も破壊的な脅威（ｄｅｖａｓｔａｔｉｎｇ  ｔｈｒｅａｔｓ）の１つであり、また神経薬理学者が挑戦する課題である。低酸素症および虚血に対する、記憶に関与している神経構造（ｎｅｕｒａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）の極度な感受性のために（特に、海馬ＣＡ１錐体細胞）、記憶障害は、大脳の低酸素症／虚血、バイパス手術、または心発作（ｈｅａｒｔ  ａｔｔａｃｋ）の後の一般的な特徴である。認知の減退は、冠血管−動脈バイパス移植術（ｃｏｒｏｎａｒｙ−ａｒｔｅｒｙ  ｂｙｐａｓｓ  ｇｒａｆｔｉｎｇ）後に病院を退院した際に患者の半分以上から３／４程度において明らかである、同様に、前記減退は、慢性肺疾患または口咽頭（ｏｒｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ）の異常性を有する患者において明らかである。低酸素の／虚血性の結果は、主に３つの形態からなり、それは即ち：発作（ｉｎｓｕｌｔ）の重症度に依存して、機能的な分裂（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）、細胞の傷害、およびアポトーシスまたはネクローシスを介した遅延性の細胞損失（ｄｅｌａｙｅｄ  ｃｅｌｌ  ｌｏｓｓ）である。
【００２６】
哺乳類ニューロンの機能が、急性の低酸素症に対して感受性であることは良く知られている。脳は、代謝的に非常に活動的な器官であるが、事実上は０２の予備を保持していない。脳循環の急な閉塞（虚血）に際して、脳には約０．２ｍｌ／１００ｇのＯ２容量および細胞内のエネルギー貯蔵が残され、これは１から２分間（３７℃）の細胞エネルギーを支持および維持できるものである。脳の低酸素症／虚血（環境の制限で発生するような）、不十分な血流（脳血管の出血、脳腫瘍、血管性の閉塞、または心停止、バイパス外科手術）、呼吸の機能不全（気道の閉塞、肺機能不全、または神経の制御不全）または一部の有毒な物質の使用は、ヒトに、記憶の欠陥を高い発生率で生じさせ、また中等度から顕著な記憶喪失を生じさせる。
【００２７】
脳組織への不可逆的なダメージは、１０分間の重篤な低酸素により発生する（インビボおよびインビトロにおいて）。しかしながら、一過性の低酸素のエピソードは、漸進的な記憶の減退と関連しているだろう。これは特に、神経変性疾患（例えば、ＡＤ）と共に生じる、または正常な加齢の過程で生じる、短期間の低酸素イベントまたは連続的な発作の後に、特に当てはまる。更に、誘発された低酸素シナプスアレスト（ｈｙｐｏｘｉｃ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ａｒｒｅｓｔ）が、学習および記憶する脳の能力を損なわせる（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｓ）ことを、実験は実証している。
【００２８】
従って、陳述記憶機能（ｅｘｐｌｉｃｉｔ  ｍｅｍｏｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）における選択的な欠陥は、ニューロンの損失／ダメージと関連している。
記憶の固定（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）および処理（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）が海馬に限定されているわけではないが、海馬のＣＡ１錐体細胞は低酸素の／虚血性のダメージに最も感受性がある。海馬におけるＧＡＢＡ作用性阻害の主要なモジュレーターは、ＣＡ１錐体細胞に存在し、それはカルボニックアンヒドラーゼである。ヒトおよび他の種（ラットを含む）において、海馬は記憶に関連する情報処理に広範な役割を有しており、この記憶には空間的な、陳述的な（ｄｅｃｌａｒａｔｉｖｅ）／リレーショナルな（ｒｅｌａｔｉｏｎａｌ）、およびエピソード（ｅｐｉｓｏｄｉｃ）のタイプの記憶が含まれる。哺乳類において、海馬（内側側頭葉の主要なコンポーネント）は、環境状況（ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｃｏｎｔｅｘｔｓ）と感覚刺激（ｓｅｎｓｏｒｙ  ｓｔｉｍｕｌｉ）との間の関連の学習を媒介する。海馬に限定したダメージは、認知の課題（ｔａｓｋ）、特に空間学習および記憶における課題に欠陥を生じさせる。「場所細胞（ｐｌａｃｅ  ｃｅｌｌｓ）」  錐体海馬ニューロン（ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ）（このニューロンは、動物がその環境下の特定の位置に存在する場合に発火する、或いは動物が特異的な刺激を受けるか又は特定の場所において特異的な行動を実行する場合に発火する）の存在により、空間的な認知における海馬の重要な役割に関する更なるサポートが提供される。海馬のネットワーク内のシグナル・プロセッシング（中隔（ｓｅｐｔｕｍ）から海馬へのθリズムの伝達を含む）は、ＧＡＢＡを放出する介在ニューロンの厳密な制御下にある。早期段階のアルツハイマー病（ＡＤ）を特徴付ける、記憶異常では、海馬体（ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）において複数の神経伝達物質が欠陥している。加齢の過程で、シナプス・スパイン（ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｓｐｉｎｅｓ）の変化および樹状突起の損失が脳のカルボニックアンヒドラーゼの顕著な減退と関連していること、およびこの減退がＡＤ患者の脳ではなおさら劇的であることが知られている。
【００２９】
低酸素症は、ラットＣＡ１野におけるコリン作用性のシータ活性およびＣＡ１錐体細胞における細胞内のシータ、を顕著に減少させる（海馬の切片において記録された）。
【００３０】
低酸素症が、アデノシンを放出させ、また海馬ＣＡ１シータ活性の発生／維持に関与している、シナプス伝達および細胞内シグナルカスケードの阻害を発生させることを研究は示唆している。このことは、低酸素シナプスアレストがアデノシンＡｌ受容体をブロッキングすることにより阻止させること、並びに空間学習および海馬ＣＡ１シナプス可塑性の機能障害（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）がアデノシンＡｌ受容体アンタゴニスト（ＤＰＣＰＸ）により阻止可能であることを指摘している研究によって支持されているさらにまた、アデノシンＡｌ受容体をブロッキングすることにより、空間学習および記憶並びに非傷害性の低酸素エピソードに反応したシナプス可塑性（ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ）の損傷が阻止されることが実証されている。
【００３１】
シナプスは、決定的な部位であると考えられ、それを介して記憶関連イベントがそれらの機能的な発現を実現する（前記イベントが、変化した遺伝子発現およびタンパク質翻訳、変化したキナーゼ活性、または修飾されたシグナル伝達カスケードに関与しているかどうかにかかわらず）。認知およびシナプス可塑性は、既存のシナプスの操作上の変化、新しいシナプスの成長、並びに複数のシナプス伝達物質（ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ）およびシグナル伝達分子が関与するプロセス、に関与する。少数のタンパク質が連想記憶（ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ｍｅｍｏｒｙ）に関与していると指摘されており、これにはＣａ２＋／カルモジュリンＩＩキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、カレクシチン（ｃａｌｅｘｃｉｔｉｎ）、２２−ｋＤａの学習に関連するＣａ２＋結合タンパク質、およびＩＩ型リアノジンレセプターが含まれる。記憶は、情報処理に関する脳構造における、継続的な（ｌａｓｔｉｎｇ）シナプスの修飾の結果生じると考えられる。ＣＡ２＋シグナル伝達（小胞体（ＥＲ）および原形質膜により調節される）は、シナプス可塑性に変化を誘発する決定的な因子である。神経の活性がＥＲに貯蔵されるＣａ２＋の量をコントロールするだけでなく、Ｃａ２＋がシグナルメッセンジャーとして放出されて、シナプス機能、キナーゼ活性、およびタンパク質合成を修飾することも可能である。
【００３２】
ニューロン内の細胞内貯蔵からのコントロールされたＣａ２＋放出は、前記ニューロンの外側から受け取られたＣａ２＋シグナルを増幅するための重要な機構を代表するものである。係る細胞内放出は、サイトゾルのＣａ２＋シグナル（Ｃａ２＋波を含む）の刺激に特異的で空間時間的（ｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌ）なパターンの発生において、また長期抑制（ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）から長期シナプス増強（ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）への低頻度刺激（ｌｏｗ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）に応答するスイッチングにおいて重要である。ＲｙＲは、小胞体に作用して、ニューロンにおける［Ｃａ２＋］ｉ上昇を増幅する役割を担っている。
【００３３】
カルボニックアンヒドラーゼ活性（情報のコード化（ｃｏｄｉｎｇ）および貯蔵に重要である）は、リアノジン受容体（ＲｙＲ）を介したＣａ２＋の細胞内放出によって、少なくとも部分的に活性化される。例えば、前記ＲｙＲは、ＧＡＢＡ媒介性のシナプス・スイッチに関与する。カルボニックアンヒドラーゼにおけるＣａ２＋の効果は、間接的であるように思われる。ヒトの骨髄単球性（ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ）細胞株において、カルボニックアンヒドラーゼＩＩの合成は、プロテインキナーゼＣにより活性化される（０．１μｍ  スタウロスポリンによりブロックされる効果）。また、ホルモンは、ｃＡＭＰを介してカルボニックアンヒドラーゼの活性を制御する。赤血球でアドレナリンおよびジブチリル−ｃＡＭＰにより誘導されたカルボニックアンヒドラーゼ活性の増加は、テオフィリンにより増強され、またｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼによるリン酸化は、カルボニックアンヒドラーゼを活性化する。
【００３４】
カルボニックアンヒドラーゼは、シグナルプロセッシング、長期シナプストランスフォーメーションおよび記憶の保存の注意に関するゲーティング（ａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌ  ｇａｔｉｎｇ）、に重要な役割を有する。少なくともカルボニックアンヒドラーゼの７つのアイソザイムが、ヒトに存在している。カルボニックアンヒドラーゼ機能不全は、認知を損傷させる、また精神遅滞、アルツハイマー病および加齢と関連する。カルボニックアンヒドラーゼの薬理学的なプロフィールが更に研究され、特異的な活性化因子が開発された。カルボニックアンヒドラーゼ（亜鉛含有酵素）は、Ｃ０２水和およびＨＣＯ３−脱水の間の可逆反応を触媒する。最近の研究は、この酵素が、急速且つ効率的な機構を提供して、ＨＣＯ３−濃度を記憶に関連する神経構造において上昇させることを示した。シナプスのＧＡＢＡＡ受容体チャネルを介した、増加したＨＣＯ３−流入は、ＧＡＢＡに対するシナプス後ニューロン反応（ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）を変化させて、多様なシグナルインプットに対する神経応答を変化させるこの様式で、カルボニックアンヒドラーゼは、神経ネットワークを介してシグナルの伝達をコントロールする、効果的な認知のゲート（ａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌ  ｇａｔｅ）として機能する。海馬ＣＡ１ニューロンにおけるカルボニックアンヒドラーゼ活性の変化により、ＧＡＢＡ放出シナプス（ＧＡＢＡ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｓｙｎａｐｓｅｓ）での動作状態間のスイッチングに関するメカニズムが提供され、それによって海馬ネットワークを介したシグナル伝達がゲーティングされる。
【００３５】
カルボニックアンヒドラーゼは、その活性部位に亜鉛を有さないものは不活性なので、亜鉛を含有しているタンパク質がＡＤおよび加齢に関連している痴呆において異常に機能する可能性がある。ヒトカルボニックアンヒドラーゼＩＩは、亜鉛に対して高い結合親和性を有している。１μｍより低い濃度でさえも、アミロイド沈着を誘発するために十分であり、従って細胞内から細胞外の部位への亜鉛の再分布が望まれる。亜鉛が、β−アミロイド（Ａβ１−４０）のＮ末端の断片の即時型の凝集を誘発することが示されている。Ｚｎ２＋は〜１ｍＭにまでＡＤプラークにおいて濃縮され、Ａβは亜鉛と及び高い濃度の亜鉛を含有する部位で沈着物と結合する。
【００３６】
海馬は、脳において最大の亜鉛濃度を含有しており、ＡＤにおいては亜鉛の細胞内濃度が減少している。Ａβ形成開始における亜鉛の必須の役割により、なぜＡβ沈着が、脳の全体に均一に分布するというよりも、しばしば海馬に集中しているのかが説明できるだろう。Ａβ形成を減少させることにより、ＡＤトランスジェニックマウスにおける行動障害が減らされ、一方で銅−亜鉛キレーターはＡβを可溶化し、ＡＤトランスジェニックマウスにおけるＡβ蓄積を著しく減らす。さらにまた、機能的な亜鉛の欠乏がＡＤ病態生理学に寄与したとしても、カルボニックアンヒドラーゼは影響された唯一のタンパク質ではないだろう。
【００３７】
スルホンアミド型（例えば、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）およびアセタゾールアミド）のカルボニックアンヒドラーゼ阻害因子は、種々の障害（例えば、緑内障、てんかん及び胃十二指腸の潰瘍）の治療に広く使用される。また、ヒトのカルボニックアンヒドラーゼＩＩ欠乏症候群は、尿細管性アシドース、オステオポローシスおよび精神遅滞により特徴付けられる。カルボニックアンヒドラーゼの阻害は、海馬におけるアセチルコリン媒介性のθ活性を減少および無効化（ａｂｏｌｉｓｈｅｓ）する。従って、海馬の機能におけるカルボニックアンヒドラーゼ阻害の重要な効果は、θ活性（空間記憶に要求される、同時性の海馬活性リズム）の阻害である。意識のある動物（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ａｎｉｍａｌｓ）において、アセタゾールアミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）のＣＮＳ投与は、空間学習を障害する（他の感覚性および／または歩行運動の行動に影響することなく）。アセタゾールアミド（カルボニックアンヒドラーゼの特異的な阻害剤）の単一用量により、θ−ウェーブ周波数活性（θ−ｗａｖｅ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）の多くが５０％まで減少し（これは脳波計により、レム睡眠の間に測定された）、またカルボニックアンヒドラーゼの急性阻害により、空間記憶が障害される。
【００３８】
カルボニックアンヒドラーゼの活性化因子により、遺伝的なカルボニックアンヒドラーゼ欠乏および記憶障害の治療のための重要な道具が提供された。多くのアミンおよびアミノ酸（例えば、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ヒスタミン、ヒスチジン、イミダゾール、フェニルアラニン又はその誘導体（ＷＯ  ００／５６７６０を参照されたい）および５−ＨＴ）は、カルボニックアンヒドラーゼ活性化因子である。カルボニックアンヒドラーゼの活性化因子は、ＧＡＢＡＡ受容体刺激の興奮性および阻害性の効果の間のスイッチを促進する（これはコリン作用性およびＧＡＢＡ作用性のインプットの活性化の間の一時的な（ｔｅｍｐｏｒａｌ）会合により誘導される）。メチルキサンチン（例えば、テオフィリン）およびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせは、特異的な分子カスケード（これは次々に直接的に注意に影響する）の認知増強を示す。メチルキサンチン（例えば、テオフィリン）は、小胞体のリアノジン受容体を活性化する。
【００３９】
さらに、Ａ−１受容体がアンタゴナイズされる。
カルボニックアンヒドラーゼ活性化因子（例えば、イミダゾールまたはフェニルアラニン）のＣＮＳ投与は、ラットの水迷路課題を学習する能力および記憶から迷路を想起する能力を顕著に増強する。メチルキサンチンと（特に有利であるテオフィリンと）混合された場合、カルボニックアンヒドラーゼ活性化が増強されることを、本願の発明者等は見出した。カルボニックアンヒドラーゼの更なる議論は、認知のカルボニックアンヒドラーゼ・ゲーティングに見出すことができる：記憶の治療および増強；Ｓｕｎ，  Ｍｉａｏ−Ｋｕｎ  ａｎｄ  Ａｌｋｏｎ，  Ｄａｎｉｅｌ  Ｌ．  ，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．  ２３  Ｎｏ．  ２，  ｐｐ．  ８３−８９  （Ｆｅｂ．  ２００２）、これは本明細書中にその全体が参照によって援用される。これらの空間的な学習効果（これはネットワークにおいて関連性のあるシグナルの注意に関するゲーティングを介して媒介される）は、アセタゾールアミドに感受性である。
【００４０】
更に、ラットを空間的な水迷路課題において訓練することにより、海馬におけるリアノジン受容体（ＲｙＲ２）発現が増加することが見つけられた。
【００４１】
記憶および学習機能障害の領域は、記憶および学習過程の異なる特性を実証することが可能な動物モデルにおいて豊富（ｒｉｃｈ）である。（例えば、Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，  Ｌ．  Ｅ．  ，  １９９０，  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔ．，  ２３，  （Ｓｕｐｐｌ  ＩＩ）  ３３−３６を参照されたい）。記憶喪失および障害された学習に関して利用可能な動物モデルでは、別々のイベントを記憶する動物の能力の測定を実施する。これらの試験には、モーリス水迷路（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅ）および受動的回避手順（ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）が含まれる。モーリス水迷路において、動物は４つのクワドラント（ｑｕａｄｒａｎｔｓ）に分けられたタンク中で泳がされ、その中で１つのみが水面下に安全な足場（ｓａｆｅｔｙ  ｐｌａｔｆｏｒｍ）を有している。その足場が除去され、その動物は、正しいクアドラント（間違ったクアドラントと比べて）を如何に長く探索するかに関して試験される。受動的回避手順において、動物は、区別される（ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｖｅ）環境（穏やかな電撃が与えられ、次の機会にはそれが回避される）を記憶する。受動的回避手順のバリアントは、暗い閉鎖された環境に対する（明るい解放された環境に比べ）、げっ歯類の嗜好性を利用するものである。更なる議論は文献（Ｃｒａｗｌｅｙ，  Ｊ．  Ｎ．，  １９８１，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈａｖ．  ，  １５，６９５−６９９  ；  Ｃｏｓｔａｌｌ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ，  １９８７，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２６，１９５−２００  ；  Ｃｏｓｔａｌｌ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ，  １９８９，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈａｖ．，  ３２，７７７−７８５  ；  Ｂａｒｎｅｓ，  Ｊ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  １９８９，  Ｂｒ．  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ９８  （Ｓｕｐｐｌ）  ６９３Ｐ；  Ｂａｒｎｅｓ，  Ｊ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  １９９０，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．  ，  ３５，９５５−９６２）中に記載されている。
【００４２】
低酸素症の誘導およびそれにより通常生じるだろうダメージが、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン）およびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせの投与を介して阻止できることを更なるデータは示唆しており、このことは前記組み合わせが神経保護効果を提供することを指摘している。好適な態様において、前記カルボニックアンヒドラーゼ活性化因子はフェニルアラニンである。結果的として、本発明を使用して種々の容態を治療することも可能で、この容態にはＡＤ、一般的な痴呆、精神遅滞、「サンダウン」症候群、一過性の虚血、および発作が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
メチルキサンチン（即ち、テオフィリン）は、たびたび喘息の容態の治療に使用される。また、メチルキサンチン（即ち、テオフィリン）が、ホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰを分解する酵素）を競争的に阻害することが知られている。ｃＡＭＰ濃度の増加により、観察された気管支拡張（ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｉｏｎ）を媒介することが示唆される。他の提唱された作用機構には、細胞内のカルシウム放出の阻害および気管支収縮因子  アデノシンの競合的拮抗が含まれる。テオフィリン単独の使用による、認知におけるテオフィリンの効果に関する様々な研究が提供されており、その使用は一般的に僅か（ｉｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）であることが見出されている。（例えば、Ｗｅｌｄｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，  ｂｅｈａｖｉｏｒ，  ａｎｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ，  Ａｒｃｈ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．  Ａｄｏｌｅｓｃ．  Ｍｅｄ．  ，  １４９  （１）  ：  ９０−３  （１９９５），  Ｎｅｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｉｓｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｓｃｉ．  ，  ３０  （１１）：  ８１１−６  （１９９４）；  Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ：  ａ  ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｔｕｄｙ，  Ａｎｎ．  Ａｌｌｅｒｇｙ，  ７０  （２）：  １３５−４０  （１９９３）；  Ｇｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ａｓｔｈｍａ，  Ａｌｌｅｒｇｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．  ２１  （５）：  ２０４−０６  （１９９３）；  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｌｅｅｐ  ｑｕａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｄａｙｔｉｍｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｏｒ  ｎｏｒｍａｌ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ，  Ａｍ．  Ｒｅｖ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｄｉｓ．  ，  １４５  （６）：  １３５５−５８  （１９９２）を参照されたい）。「正常」の用語により、減退した（ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ）又は別の障害された（ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ  ｉｍｐａｉｒｅｄ）認知機能（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を、伴うと診断されていないか或いは現在提示していない個体を含むことが意味される。異なる認知能力（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｂｉｌｉｔｉｅｓ）は、当該技術分野において樹立されている既知の手段により試験及び評価でき、これらには基礎の運動空間的な（ｍｏｔｏｒ−ｓｐａｔｉａｌ）能力から複雑な記憶想起試験が含まれるが、これらに限定されない。非霊長類の認知能力に関して使用される試験の非限定的な例には、モーリス水迷路、放射状迷路（Ｒａｄｉａｌ  Ｍａｚｅ）、Ｔ迷路（Ｔ  Ｍａｚｅ）、眼瞬き条件づけ（Ｅｙｅ  Ｂｌｉｎｋ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）、遅延再生（Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｒｅｃａｌｌ）、および手掛かり想起（Ｃｕｅｄ  Ｒｅｃａｌｌ）が含まれ、一方で霊長類被験者の試験には眼瞬き（Ｅｙｅ  Ｂｌｉｎｋ）、遅延再生、手掛かり想起、顔認識（Ｆａｃｅ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）、ミニメンタル（Ｍｉｎｉｍｅｎｔａｌ）、およびＡＤＡＳ−Ｃｏｇが含まれ得る。これらの試験の多くは、ＡＤを罹患した患者に関する精神的な状態評価に一般的に使用される。同様に、類似の目的のための動物モデルに関する評価は、文献に詳細に記載されている。
【００４４】
本化合物を、種々の経路、種々の剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ）で投与でき、これらには口内、直腸内、非経口的（例えば、皮下、筋肉内および静脈内）、硬膜外（ｅｐｉｄｕｒａｌ）、くも膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、関節内（ｉｎｔｒａ−ａｒｔｉｃｕｌａｒ）、局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）および頬内（ｂｕｃｃａｌ）投与に関するものが含まれる。ヒト成体に対する用量範囲は、年齢、重量および患者の容態および投与経路を含む多くの因子に依存する。
【００４５】
経口投与に関して、希釈、分散および／または界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ−ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）を含んでいる微粉（ｆｉｎｅ  ｐｏｗｄｅｒｓ）または顆粒（ｇｒａｎｕｌｅｓ）を、ドラフト（ｄｒａｕｇｈｔ）に、水またはシロップに、乾燥状態でカプセルまたはサチェット（ｓａｃｈｅｔｓ）に、非水性懸濁液（懸濁剤を含めてもよい）に、或いは水またはシロップ中で懸濁状態に、存在させてもよい。望ましいか又は必要な場合には、香味剤（ｆｌａｖｏｕｒｉｎｇ）、保存剤（ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ）、懸濁剤、濃化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）または乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）を含めてもよい。
【００４６】
混合物（ａｄｍｉｘｔｕｒｅ）に含めてもよい他の化合物は、例えば、医学的に不活性な成分、例えば、固形および液体の希釈剤、ラクトース、デキストロース、ショ糖、セルロース、澱粉またはリン酸カルシウムなどを錠剤またはカプセルに対して、オリーブ油またはエチルオレアート（ｅｔｈｙｌ  ｏｌｅａｔｅ）を軟カプセルに対して、および水または野菜油を懸濁剤またはエマルジョン剤に対して；潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えば、シリカ、滑石（ｔａｌｃ）、ステアリン酸、マグネシウムまたはカルシウム  ステアレート（ｓｔｅａｒａｔｅ）および／またはポリエチレングリコール；ゲル化剤、例えば、コロイド粘土（ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ｃｌａｙｓ）；濃縮剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えば、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、結合剤、例えば、澱粉、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えば、澱粉、アルギン酸、アルギナートまたはソジュウム・スターチ・グリコレート（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）；沸騰剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ）；染料（ｄｙｅｓｔｕｆｆ）；甘味剤（ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ）；湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えば、レシチン、ポリソルベートまたはラウリルサルフェート（ｌａｕｒｙｌｓｕｌｐｈａｔｅｓ）；並びに他の治療上許容される副成分、例えば、保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔｓ）、保存剤、緩衝剤および抗酸化剤であって、これらは係る処方（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）に関して既知の添加物である。
【００４７】
経口投与に対する液体分散剤（Ｌｉｑｕｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ）は、シロップ、エマルジョンまたは懸濁剤であってもよい。前記シロップは、担体として、例えば、ショ糖またはショ糖（グリセリンを添加）および／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含んでいてもよい。特に糖尿病患者のためのシロップは、担体として、例えば、ソルビトール（グルコースに代謝されないか又は極少量がグルコースに代謝される）を含有できる。前記懸濁剤およびエマルジョン剤は、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含み得る。
【００４８】
筋肉内注射に関する懸濁剤または溶剤は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、エチルオレアート、グリコール、例えば、プロピレングリコールおよび、必要に応じて適切な量のリドカインハイドロクロライドを含んでもよい。静脈内注射または点滴のための溶剤は、担体、例えば、滅菌水（一般に注射のための水）を含み得る。好ましくは、それらは無菌の、水性の、等張性の塩類溶液の形態であってもよい。或いは、本化合物は、リポソーム内に被包されてもよい。また、本化合物は、他の既知の活性薬剤デリバリーシステム（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ）を利用し得る。
【００４９】
また、本化合物は、他の添加物と非関連（ｕｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）の純粋な形態で投与されてもよく、この場合はカプセル剤、サチェットまたは錠剤が好適な剤形である。
【００５０】
別々のユニットで提示される、錠剤および他の形態は、本化合物の１つの、一日量（ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｅ）、または適切なその分画（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を適切に含有する。例えば、ユニット（ｕｎｉｔｓ）は、本化合物の１つを５ｍｇから５００ｍｇを含有し得るが、より一般的には１０ｍｇから２５０ｍｇを含有し得る。
【００５１】
一般的に、個人的な知識および本出願の開示をたよりに本発明を実施する、当該技術における通常の知識を有する当業者は、これらの個々の薬学的な薬剤の量および本明細書に記載された方法を達成するために被験者に投与すべき化合物の量を確認（ａｓｃｅｒｔａｉｎ）できる。２以上の薬剤の組み合わせに関して言及する場合、「薬学的に効果的な量」は、所望の生物学的または医学的な応答（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を惹起することにおいて効果的な、組み合わされた薬剤の各々の量を意味する。
【００５２】
例えば、メチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ阻害因子を含む組成物の薬学的に効果的な量は、一緒に摂取された場合に薬学的に効果的な組み合わされた効果を有する、メチルキサンチンの量およびカルボニックアンヒドラーゼ阻害因子の量であろう。本発明の治療の方法にしたがって、組み合わせの個々のコンポーネントを、治療の過程中に異なる回数で別々に投与できる、または、分離された若しくは単一の併用形態（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｆｏｒｍｓ）で同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）に投与できる。本発明は、それゆえに、同時の（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）又は交互の（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ）治療の全ての係る管理体制（ｒｅｇｉｍｅｓ）を含むと理解され、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」の用語は、それに応じて解釈される。
【００５３】
本発明の化合物の薬理学的な活性は、当該技術において既知の標準的な薬理学的モデルを用いて実証できる。さらにまた、発明組成物（ｉｎｖｅｎｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）を、部位特異的なデリバリーのために、適切なポリマーのマトリックスまたは膜に導入または被包できる、或いは、該組成物を、部位特異的なデリバリーに作用する能力を有する特異的なターゲティング因子と共に機能的にすることができる。これらの技術、同様に他の薬物デリバリー技術は、当該技術において周知である。
【００５４】
本明細書中の全ての書籍、論文（ａｒｔｉｃｌｅ）、または特許は、本願の開示の範囲内で、参照によって援用される。以下、本発明を実施例により記載するが、これは説明を目的とするものであり、発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５５】
水迷路
フェニルアラニン（５０ｍｇ／ｋｇ）  プラス（ｐｌｕｓ）  テオフィリンを、ラットにモーリス水迷路パラダイムに前記ラットを供試する１．５および０．５時間前に投与することによって、メチルキサンチンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子の組み合わせを試験した。
【００５６】
連続的なトライアルにおける避難潜伏期（ｅｓｃａｐｅ  ｌａｔｅｎｃｙ）の減少の測定を、認知能力（特に、学習）に関して評価した。記憶および保持（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）を、最終トライアルの次の日に、時間経過（ｔｉｍｅ  ｓｐｅｎｔ）を測定することにより評価した。テオフィリンおよびカルボニックアンヒドラーゼ活性化因子（フェニルアラニン）の組み合わせで治療されたラットは、速い学習カーブ（ｆａｓｔｅｒ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｃｕｒｖｅｓ）および増強した保持の双方を示した（フェニルアラニン単独又はテオフィリン単独を投与されたラットと比較して）。（図１グラフを参照されたい）。テオフィリンおよびフェニルアラニンの組み合わせで治療されたラットは、特定の特性を示した。
図２（ａ）および２（ｂ）は、モーリス水迷路の各クアドラントにおける遊泳時間を示す（それぞれコントロールラットおよびＰｈｅＰｈｅＴｈｅｏで治療されたラットに関して）。
【００５７】
モーリス水迷路に関して、標的クアドラントにおける累積的な時間経過量を治療したラットとコントロールとで比較したところ、治療したラットでは顕著に増加している。（図２（Ｃ）を参照されたい）。この結果は、治療したラットが学習を改善させたことだけでなく、前記ラットは想起をも改善させたことをも示している。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１は、治療されたラットの認知能力の改善を示しており、モーリス水迷路パラダイムを用いて、コントロール（フェニルアラニン）およびテオフィリン単独で治療したラットと比較される。フェニルアラニン−テオフィリン（経口的に；５０ｍｇ／ｋｇフェニルアラニン＋２ｍｇ／ｋｇテオフィリン）またはテオフィリン（２ｍｇ／ｋｇ）；２用量を１ｈｒインターバルで、２ｎｄ用量はその日の１ｓｔ訓練トライアルの約０．５ｈｒ前に投与）；１０ラット／群。
【図２】図２はモーリス水迷路実験を示す。図２（ａ）および２（ｂ）は、モーリス水迷路の各クアドラントにおける、遊泳時間を示す（それぞれコントロールラットおよびＰｈｅＰｈｅＴｈｅｏで治療されたラットに関して）。図２（ｃ）は、モーリス水迷路の累積的な標的クアドラント比を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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