(57)【要約】本発明は液体の有効成分の製剤の送達のための制御放出経口投薬形態を提供する。本発明の投薬形態は、不透水性素材から成形されかつ液体の有効成分の製剤を充填されたリザーバを包含する。本発明の投薬形態は、リザーバ内に配置された膨張可能な浸透圧組成物もまた包含し、かつ、場合によっては、該膨張可能な浸透圧組成物は、液体の通過に対し実質的に不浸透性である障壁層により液体の有効成分の製剤との接触から分離されている。液体の有効成分の製剤の排出を助長するために、本発明の投薬形態は出口オリフィスもまた包含する。本発明の投薬形態に包含されるリザーバの素材の組成および設計は、液体製剤からの有効成分の所望の放出速度若しくは放出速度プロファイルをより一貫して達成することが可能な経口の投薬形態の製造を可能にする。
2005533084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水の通過に対し不浸透性である素材から成形された、それ内に液体の有効成分の製剤を含有するリザーバ；および
該リザーバ内に少なくとも部分的に配置された経口の投薬形態から該液体の有効成分の製剤を制御された速度で排出するための送達手段
を含んでなる、液体の有効成分の製剤の制御放出を提供するよう配置された経口の投薬形態。
【請求項２】
リザーバが、不透水性ポリマーを含んでなる素材の単一層から成形されている、請求項１に記載の経口の投薬形態。
【請求項３】
リザーバが、直鎖状重縮合樹脂、縮重合樹脂、付加重合樹脂、無水フタル酸の樹脂、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリビニル樹脂およびそれらのコポリマー、メタクリル酸エステルおよびアクリル酸エステルのポリマー樹脂、ポリカプロラクトン、ならびにジラクチド、ジグリコリド、バレロラクトン若しくはデカラクトンとのポリカプロラクトンのコポリマーよりなる不透水性ポリマーの一群から選択される不水透性ポリマーを含んでなる素材の単一層から成形されている、請求項１に記載の経口の投薬形態。
【請求項４】
リザーバが、透水性素材および該透水性素材の上に提供された不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバである、請求項１に記載の経口の投薬形態。
【請求項５】
リザーバが、親水性ポリマー素材および該親水性ポリマー素材の上に提供された不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバである、請求項１に記載の経口の投薬形態。
【請求項６】
リザーバが、親水性ポリマー素材および該親水性ポリマー素材の上に提供された不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバであり、該親水性ポリマー素材が多糖素材およびポリ（ビニルアルコールコエチレングリコール）から選択される、請求項１に記載の経口の投薬形態。
【請求項７】
多糖素材が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）よりなる群から選択される、請求項６に記載の経口の投薬形態。
【請求項８】
リザーバが、透水性素材および該透水性素材の上に提供された不透水性ラテックス素材から成形されている不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバである、請求項１に記載の経口の投薬形態。
【請求項９】
リザーバが、透水性素材および該透水性素材の上に提供されたポリメチルアクリレートラテックス素材から成形されている不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバである、請求項１に記載の経口の投薬形態。
【請求項１０】
リザーバが、ゼラチン素材および該ゼラチン素材の上に提供された不透水性下塗層を含んでなる多層リザーバである、請求項１に記載の経口の投薬形態。
【請求項１１】
リザーバが、開口部および該開口部内に配置された膨張可能な浸透圧組成物を包含し、該リザーバおよび開口部が、該膨張可能な浸透圧組成物が該リザーバにより完全に被包化されないように配置されている、請求項１に記載の経口の投薬形態。
【請求項１２】
経口の投薬形態から該液体の有効成分の製剤を制御された速度で排出するための送達手段が、膨張可能な浸透圧組成物の一部分が該リザーバにより囲まれないようにリザーバ内に配置された膨張可能な浸透圧組成物を含んでなる、請求項１に記載の経口の投薬形態。
【請求項１３】
開口部を含んでなる、不透水性素材から成形されたリザーバ；
該リザーバ内に含有される液体の有効成分の製剤；
膨張可能な浸透圧組成物の少なくとも一部分が該リザーバにより囲まれないように該リザーバの開口部内に配置された膨張可能な浸透圧組成物；
該リザーバにより囲まれない該膨張可能な浸透圧組成物の部分の上に成形された半透膜；および
出口オリフィス
を含んでなる、経口の投薬形態。
【請求項１４】
リザーバが不透水性素材の単一層から成形されている、請求項１３に記載の経口の投薬形態。
【請求項１５】
リザーバが、不透水性ポリマー素材の単一層から成形されている、請求項１３に記載の経口の投薬形態。
【請求項１６】
リザーバが、直鎖状重縮合樹脂、縮重合樹脂、付加重合樹脂、無水フタル酸の樹脂、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリビニル樹脂およびそれらのコポリマー、メタクリル酸エステルおよびアクリル酸エステルのポリマー樹脂、ポリカプロラクトン、ならびにジラクチド、ジグリコリド、バレロラクトン若しくはデカラクトンとのポリカプロラクトンのコポリマーよりなる群から選択される不透水性ポリマー素材の単一層から成形されている、請求項１３に記載の経口の投薬形態。
【請求項１７】
リザーバが、透水性素材および該透水性素材の上に提供された不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバである、請求項１３に記載の経口の投薬形態。
【請求項１８】
リザーバが、親水性ポリマー素材および該親水性ポリマー素材の上に提供された不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバである、請求項１３に記載の経口の投薬形態。
【請求項１９】
リザーバが、親水性ポリマー素材および該親水性ポリマー素材の上に提供された不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバであり、該親水性ポリマー素材が多糖素材およびポリ（ビニルアルコールコエチレングリコール）から選択される、請求項１３に記載の経口の投薬形態。
【請求項２０】
多糖素材が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）よりなる群から選択される、請求項１３に記載の経口の投薬形態。
【請求項２１】
リザーバが、透水性素材および該透水性素材の上に提供された不透水性ラテックス素材から成形されている不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバである、請求項１３に記載の経口の投薬形態。
【請求項２２】
リザーバが、透水性素材および該透水性素材の上に提供されたポリメチルアクリレートラテックス素材から成形されている不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバである、請求項１３に記載の経口の投薬形態。
【請求項２３】
リザーバが、ゼラチン素材および該ゼラチン素材の上に提供された不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバである、請求項１３に記載の経口の投薬形態。
【請求項２４】
半透膜がリザーバの外側表面上に伸長する、請求項１３に記載の経口の投薬形態。
【請求項２５】
不透水性素材から成形されかつ開口部を包含するリザーバを提供すること；
リザーバに液体の有効成分の製剤を負荷すること；
膨張可能な浸透圧組成物の一部分が露出されたまま留まるようにリザーバに包含される開口部内に該膨張可能な浸透圧組成物を配置すること；
該膨張可能な浸透圧組成物の少なくとも露出された部分の上に半透膜を提供すること；および
該投薬形態からの液体の有効成分の製剤の送達を可能にする出口オリフィスを創製すること
を含んでなる、経口の投薬形態の作成方法。
【請求項２６】
リザーバを提供することが、素材の単一層から成形されたリザーバを提供することを包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
リザーバを提供することが、不透水性ポリマー素材から成形されたリザーバを提供することを包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
リザーバを提供することが、直鎖状重縮合樹脂、縮重合樹脂、付加重合樹脂、無水フタル酸の樹脂、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリビニル樹脂およびそれらのコポリマー、メタクリル酸エステルおよびアクリル酸エステルのポリマー樹脂、ポリカプロラクトン、ならびにジラクチド、ジグリコリド、バレロラクトン若しくはデカラクトンとのポリカプロラクトンのコポリマーから選択される不透水性ポリマー素材から成形されるリザーバを提供することを包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
リザーバを提供することが、透水性素材および該透水性素材の上に提供された不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバを提供することを包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
リザーバを提供することが、親水性ポリマー素材および該親水性ポリマー素材の上に提供された不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバを提供することを包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
リザーバを提供することが、親水性ポリマー素材および該親水性ポリマー素材の上に提供された不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバを提供することを包含し、該親水性ポリマー素材が多糖素材およびポリ（ビニルアルコールコエチレングリコール）から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
親水性ポリマー素材を含んでなる多層リザーバを提供することが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）よりなる群から選択される親水性ポリマー素材を包含する多層リザーバを提供することを含んでなる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
リザーバを提供することが、透水性素材および該透水性素材の上に提供された不透水性ラテックス素材から成形されている不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバを提供することを包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
リザーバを提供することが、透水性素材および該透水性素材の上に提供されたポリメチルアクリレートラテックス素材から成形されている不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバを提供することを包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
リザーバを提供することが、ゼラチン素材および該ゼラチン素材の上に提供された不透水性の下塗層を含んでなる多層リザーバを提供することを包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
半透膜を提供することが、リザーバの外側表面上に伸長する半透膜を提供することを含んでなる、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は液体の有効成分の製剤を送達することが可能な制御放出投薬形態に関する。具体的には、本発明は不透水性素材から成形されたリザーバ内に液体の有効成分の製剤を含有しかつ標的を定められた放出速度若しくは放出速度プロファイルをより一貫して達成することが可能である制御放出投薬形態を提供する。
【背景技術】
【０００２】
液体の有効成分の製剤の制御放出を提供する経口の投薬形態は当該技術分野で既知である。例えば、特許文献１（「‘５４７特許」）、特許文献２（「‘５０２特許」）、特許文献３（「‘５７８特許」）、特許文献４（「‘２８５公開」）および特許文献５（「‘７４２公開」）は液体の有効成分の製剤の制御放出を提供するよう配置された制御放出投薬形態を教示する。これらの参考文献で教示される投薬形態は、硬ゼラチン若しくは射出成形カプセル、カプセル内に含有される液体の有効成分の製剤、カプセル内に配置された膨張可能な浸透圧組成物、カプセルの上に若しくはカプセルそれ自身により成形される半透膜、および出口オリフィスを包含する。‘２８５公開に教示されるところのカプセル内に配置された膨張可能な浸透圧組成物は、液体の通過に対し実質的に不浸透性である障壁層により液体の有効成分の製剤から分離されうる。作動中、使用の環境からの水がカプセル壁を通って膨張可能な浸透圧組成物中に引き込まれる。膨張可能な浸透圧組成物中に水が引き込まれる際に、該組成物がカプセル内で膨張し、そして該液体の有効成分の製剤を使用の環境中に出口オリフィスを通って排出する。
【０００３】
‘５４７特許、‘５０２特許、‘５７８特許、‘２８５公開および‘７４２公開に教示される投薬形態は、予め決められた期間にわたる液体の有効成分の製剤の制御放出を達成するのに有用であるとは言え、驚くべきことに、こうした設計に従って製造した投薬形態を使用して標的を定められた放出速度を一貫して達成することが困難と判明した。とりわけ、‘５４７特許、‘５０２特許、‘５７８特許、‘２８５公開および‘７４２公開に従って製造した投薬形態を使用して実質的に一定の放出速度プロファイルを一貫して達成することが困難と判明している。従って、液体の有効成分の製剤の制御放出を提供するのみならずしかしまた該投薬形態内に含有される液体の有効成分の製剤中への水の望ましくない移動を低下させる若しくは排除するようにもはたらく経口で投与可能な投薬形態を提供することが当該技術分野における一改良となろう。こうした投薬形態は、標的を定められた放出速度をより一貫して達成し、投薬形態間の放出速度性能の変動性を低下させかつ投与の信頼性を増大させるようはたらくであろう。理想的には、こうした投薬形態は、該投薬形態の投与前および後双方の液体の有効成分の製剤中への水の移動を低下させるようはたらくとみられ、そして多様な異なる液体製剤からの広範な有効成分の送達を助長するよう設計し得る。これらの特徴を表す経口の投薬形態が、液体の有効成分の製剤からの有効成分の制御送達を提供する投薬形態の開発および商品化をさらに助長するであろうことが当業者に明らかであろう。
【特許文献１】米国特許第６，１７４，５４７号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８３０，５０２号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６１４，５７８号明細書
【特許文献４】国際公開第ＷＯ  ９５／３４２８５号明細書
【特許文献５】国際公開第ＷＯ  ０１／４１７４２号明細書
【発明の開示】
【０００４】
［発明の要約］
一局面において、本発明は、液体の有効成分の製剤の標的を定められた放出速度および放出速度プロファイルをより一貫して達成する装置を提供するよう設計された経口の投薬形態を包含する。制御放出投薬形態内に含有された液体の有効成分の製剤中の水濃度の小さな変動さえ、該投薬形態により達成される有効成分の放出速度を有意に変え得ることが見出された。とりわけ、液体の有効成分の製剤内に含有される有効成分の濃度は、有効成分の制御放出のため設計された投薬形態内に含有される液体の有効成分の製剤中に水が引き込まれる場合に希釈される。また、液体の有効成分の製剤内の有効成分の濃度が希釈される際に、所定の量の液体の有効成分の製剤から送達される有効成分の量が低下される。従って、経口の投薬形態の設計が作動の環境への該投薬形態の投与前若しくは後に液体の有効成分の製剤中に水を移動させる場合は、該投薬形態が液体の有効成分の製剤を予期されたとおり送達する場合であってもなお、該投薬形態が有効成分を送達する速度が標的を定められた放出速度から離れて低下され得る。標的を定められた放出速度若しくは放出速度プロファイルをより一貫して達成する経口で投与可能な投薬形態を提供するために、本発明の投薬形態は、該投薬形態の投与前および後双方のそれ中に含有される液体の有効成分の製剤中への水の通過を低下若しくは予防するよう設計されている。
【０００５】
本発明の経口の投薬形態はリザーバおよび該リザーバ内に含有される液体の有効成分を包含する。本発明の投薬形態は、該投薬形態の所望の被験体への投与後に、液体の有効成分の製剤が予め決められた期間にわたって制御された速度でリザーバから送達されるように配置されている。リザーバからの液体の有効成分の製剤の制御送達は、経口送達に適しかつ経口投与後予め決められた期間にわたって制御された速度で該液体の有効成分の送達を提供する配置若しくは要素の組合せを使用して達成しうる。液体の有効成分の製剤中への水の通過を低下若しくは予防するために、本発明の投薬形態に包含されるリザーバは水に対し不浸透性である素材から成形される。さらに、該リザーバは、該リザーバそれ自身を成形するのに使用された素材内から液体の有効成分の製剤中に移動するのに利用可能な水の量を低下若しくは最小限にするよう製造し得る。不透水性素材から成形されるリザーバを包含するように本発明の投薬形態を設計することにより、本発明の投薬形態は、標的を定められた有効成分の放出速度プロファイルをより一貫して達成することが可能な投薬形態の創製をより良好に助長する。
【０００６】
本発明の経口の投薬形態に包含されるリザーバは、水に対し不浸透性であるか若しくは水に対し不浸透性にされ得る多様な素材を使用して二次加工し得る。一態様において、本発明の経口の投薬形態は不透水性素材の単一層から成形されたリザーバを包含する。しかしながら、本発明の経口の投薬形態に包含されるリザーバはまた、一緒に水に対し不浸透性である素材の２若しくはそれ以上の層を使用して二次加工してもまたよい。従って、別の態様において、本発明の投薬形態は２若しくはそれ以上の素材の層から成形されたリザーバを包含する。
【０００７】
なお別の態様において、本発明の経口の投薬形態は、不透水性素材から成形されたリザーバ、該リザーバ内に包含される液体の有効成分の製剤、少なくとも部分的に該リザーバ内に配置された膨張可能な浸透圧組成物、半透膜、該液体の有効成分の製剤が該投薬形態から排出されることを可能にする出口オリフィスを包含する。こうした一態様に包含されるリザーバは、膨張可能な浸透圧組成物がリザーバを成形している素材により被包化されないように配置される。投薬量の投与後に、水は膨張可能な浸透圧組成物中に所望の速度で半透膜を通過し、そして水が該膨張可能な浸透圧組成物に進入する際に該組成物が膨張しかつ該液体の有効成分の製剤が予め決められた期間にわたって所望の速度で出口オリフィスを通って排出されるように該液体の有効成分の製剤に逆らって作用する。
【０００８】
別の局面において、本発明は液体の有効成分の製剤の送達のための制御放出経口投薬形態の作成方法を提供する。本発明の方法は、不透水性素材から成形されかつ経口投薬量での使用に適するリザーバを提供すること、次いで該リザーバに液体の有効成分の製剤を負荷することを包含する。一態様において、本発明の方法は、不透水性素材から成形されるリザーバを提供すること、該リザーバに液体の有効成分の製剤を負荷すること、膨張可能な浸透圧組成物を該浸透圧組成物の少なくとも一部分が露出されたまま留まるようにリザーバと効果的関連に配置すること、該浸透圧組成物の露出部分の上に半透膜を提供すること、および該液体の有効成分の製剤がそれを通って送達され得る出口オリフィスを形成することを包含する。後に続く記述から理解されるであろうとおり、本発明の方法に包含される段階は１つ若しくはそれ以上の異なる方法により例示されてよい。
［発明の詳細な記述］
本発明は液体の有効成分の製剤の制御放出を提供する経口の投薬形態を包含する。本発明の投薬形態は、不透水性素材から成形されたリザーバ、および該リザーバ内に含有される液体の有効成分の製剤を包含する。本発明の投薬形態に包含されるリザーバを創製するために使用される素材は水の通過に対し完全に不浸透性である必要はない。それが本明細書で使用されるところの「不浸透性」という用語は、約１０−４（ミル・ｃｍ／ａｔｍ・ｈｒ）未満の水流を表す素材から成形されるリザーバを指す。本発明の投薬形態に包含されるリザーバを創製するために使用される素材の不透水性の性質は、外部環境からリザーバを通りかつ液体の有効成分の製剤中への水の移動を低下させる若しくは予防するようはたらく。本発明の投薬形態は、所望の被験体への該投薬形態の投与後に液体の有効成分の製剤が予め決められた期間にわたって制御された速度でリザーバから送達されるように配置される。リザーバからの該液体の有効成分の製剤の制御送達は、経口送達に適しかつ本発明のリザーバからの予め決められた期間にわたっての制御された速度での液体の有効成分の送達を提供するいかなる配置若しくは要素の組合せを使用して達成してもよい。
【０００９】
本発明の投薬形態の一態様１０を図１に具体的に説明する。こうした一態様において、投薬形態１０は、不透水性素材から成形されたリザーバ１２、リザーバ１２内に含有される液体の有効成分の製剤１４、膨張可能な浸透圧組成物１８、半透膜２４および出口オリフィス２６を包含する。膨張可能な浸透圧組成物１８は、該膨張可能な浸透圧組成物１８の一部分が露出されたまま留まるようにリザーバ１２内に配置され、また、所望の場合は、該膨張可能な浸透圧組成物１８は、該膨張可能な浸透圧組成物１８の膨張可能な部分１９を該液体の有効成分の製剤１４から分離するようはたらく障壁層２２を包含しうる。包含される場合、障壁層２２は、液体の有効成分の製剤１４の膨張可能な浸透圧組成物１８との混合を予防するようはたらき、また、投薬形態１０が作動する際に液体の有効成分の製剤１４のより完全な送達を確実にするようはたらく。半透膜２４は、リザーバ１２内に膨張可能な浸透圧組成物１８を配置した後に露出したまま留まる膨張可能な浸透圧組成物１８の少なくとも一部分の上に提供される。液体の有効成分の製剤１４の排出を助長するために、本発明の投薬形態１０はまた、リザーバ１２の第二の端２８近くの領域に好ましく形成される出口オリフィス２６も包含する。作動の一環境中に置かれる場合に、膨張可能な浸透圧組成物１８は半透膜２４を通して所望の速度で水を吸収する。それが水を吸収する際に、膨張可能な浸透圧組成物１８はリザーバ１２内で膨張し、出口オリフィス２６を通る投薬形態１０からの液体の有効成分の製剤１４の排出を引き起こす。
【００１０】
本発明の経口の投薬形態１０に包含されるリザーバ１２は、所望の量の液体の有効成分の製剤を含有するよう成形され、また、本発明の制御放出投薬形態１０の１種若しくはそれ以上の成分を適応させるように所望のとおり成形してよい。例えば、投薬形態が図１に具体的に説明される態様に従って製造される場合は、リザーバ１２は、膨張可能な浸透圧組成物１８を適応させるように大きさを決められかつ造形されている開口部４０を包含する第一の端２０を伴い成形し得る。さらに、本発明の経口の投薬形態１０のリザーバ１２は概して横長の形状に成形されうるとは言え、本発明の投薬形態１０はそのように制限されず、かつ、特定の一投薬形態若しくは薬物送達の応用に適するように所望のとおり大きさを決められかつ造形されているリザーバ１２を包含するよう製造してよい。
【００１１】
図１に具体的に説明される態様において、リザーバ１２は膨張可能な浸透圧組成物１８を完全に囲まない。この様式において、膨張可能な浸透圧組成物１８の少なくとも一部分が、膨張可能な浸透圧組成物１８が液体の有効成分の製剤１４の制御放出を提供するよう機能し得るように外側環境からの水に接近可能なまま留まる。リザーバ１２が膨張可能な浸透圧組成物１８を完全に囲まないように本発明の投薬形態１０を設計することはまた、投薬形態１０の長期の構造的安定性を改良するようにもはたらく。とりわけ、液体製剤の制御放出のため設計された以前の投薬形態に包含された浸透圧組成物の高レベルの浸透圧活性は、囲んでいるカプセル若しくはリザーバを成形している素材が脆くなる、割れる若しくは別の方法で構造的に損なわれるような程度まで該素材を脱水し得ることが見出された。図１に具体的に説明される経口の投薬形態の設計ならびに図２に具体的に説明される経口の投薬形態のものは、リザーバを成形する素材と膨張可能な浸透圧組成物との間の接触を最小限にすることが可能であり、そしてそれにより長期にわたる投薬形態１０の構造的安定性を改良するようにはたらく。
【００１２】
本発明の経口の投薬形態１０に包含されるリザーバ１２は多様な素材から成形されてよい。水に対し不浸透性であるか若しくは水に対し不浸透性にされ得るいかなる素材も、所望の液体の有効成分の製剤と適合性であり、所望の形状および大きさに成形されることが可能であり、経口の投薬形態での使用に適し、そして本発明の投薬形態１０に包含されるリザーバ１２を提供するのに使用しうる予期される貯蔵および作動条件を耐えることが可能である。リザーバ１２は単一素材若しくは素材の組合せから二次加工してよく、また、リザーバ１２が素材の組合せを包含する場合は、リザーバ１２は素材の均質の混合物から成形されても不均質の混合物から成形されてもよい。
【００１３】
図１に具体的に説明される態様において、本発明の経口の投薬形態１０は、水の通過に対し不浸透性である素材による単一層に成形されたリザーバ１２を包含する。こうしたリザーバを成形するのに適する素材は、限定されるものでないが不透水性ポリマー素材を挙げることができる。不透水性ポリマー素材の単一層を使用して本発明の投薬形態１０に包含されるリザーバ１２を成形する場合、該ポリマーは好ましくは合成樹脂若しくは合成樹脂の組合せである。本発明の投薬形態１０に包含されるリザーバ１２を成形するのに使用しうる合成樹脂の例は、例えば直鎖状重縮合樹脂、縮重合樹脂、付加重合樹脂、無水フタル酸の樹脂、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリビニル樹脂およびそれらのコポリマー、メタクリル酸エステルおよびアクリル酸エステルのポリマー樹脂、ポリカプロラクトン、ならびにジラクチド、ジグリコリド、バレロラクトン若しくはデカラクトンとのポリカプロラクトンのコポリマーを包含する。所望の浸透性、適合性および安定性の特徴を提供するリザーバ１２を提供するために多様な不浸透性ポリマー素材および不浸透性ポリマー素材の多様な組合せを選んでよい。
【００１４】
本発明の経口の投薬形態１０のリザーバ１２が水の通過に対し不浸透性である素材の単一層により成形される場合、リザーバ１２は既知の製造技術を使用して成形しうる。一態様において、リザーバ１２は、リザーバを成形する素材を含有する浴に金型を浸積することによるような、リザーバを成形する素材で金型を被覆すること、被覆された金型を冷却すること、空気流中で金型を乾燥すること、リザーバを成形する素材の層を金型からはがして内部管腔を有する層状部材を提供すること、および該層状部材をトリムして完成したリザーバ１２を提供することにより成形する。別の態様において、リザーバ１２は射出成形技術を使用して成形してよい。本発明の投薬形態１０に包含されるリザーバ１２を成形するのに適する射出成形技術は、米国特許第６，１７４，５４７号明細書および米国特許第５，６１４，５７８号明細書（その双方の内容はこの引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）に記述されている。
【００１５】
代替の一態様において、本発明の投薬形態１０は異なる素材の２若しくはそれ以上の層から成形されたリザーバ１２０を包含してよい。例えば、図２に具体的に説明されるとおり、本発明の投薬形態の多層リザーバ１２０は、透水性素材１１を不透水性の下塗層１６で被覆することにより二次加工し得る。透水性素材１１は親水性若しくは水の通過に対し別の方法で浸透性である物質から成形してよい。こうした親水性素材は、既知のゼラチンおよび親水性ポリマー素材のような液体製剤の経口送達のためのカプセルの成形に典型的に使用される親水性素材を包含する。本発明の多層リザーバ１２０に包含される透水性素材１１はまた、米国特許第６，１７４，５４７号明細書および米国特許第５，６１４，５７８号明細書に開示される素材の組合せのような透水性および不透水性素材の組合せから成形してもよい。
【００１６】
本発明の投薬形態１０の多層リザーバ１２０が透水性素材１１を包含する場合は、しかしながら、透水性素材１１がゼラチンでない親水性ポリマー素材から成形されることが現在好ましい。液体製剤の送達のためのカプセルを創製するために典型的に使用されるゼラチン素材のようなゼラチン素材の構造的安定性は水和の変化に対し感受性である。とりわけ、ゼラチン素材は水分含量が約８％より下に下落する場合に脆くなりかつ割れるかもしれないことが見出されている。しかしながら、典型的なゼラチン素材の水分含量が約１３％を超える場合は、該素材は、所望の下塗層でゼラチン素材を被覆するのに必要な工程段階のようなさらなる加工段階に対し柔らかすぎかつ粘着性になり得る。液体の有効成分の製剤１４および膨張可能な浸透圧組成物１８が、ゼラチン素材が脆くなる、割れる若しくは構造的に適しないようにされる程度まで該素材から水を移動させ得る比較的高い浸透圧活性を表し得るために、水分含量に対するこうした感受性は問題である。従って、本発明の経口の投薬形態１０の多層リザーバ１２０中の透水性素材１１を提供するためにゼラチン素材を使用し得る場合であっても、こうした素材は現在、とりわけ該投薬形態に包含される液体の有効成分の製剤１４が比較的高い浸透圧活性を表す場合に好ましくなく、そして、該投薬形態が延長された貯蔵寿命を有することが望ましい。
【００１７】
セルロース系素材を包含する親水性ポリマー素材は、本発明の経口の投薬形態１０で有用な多層リザーバ１２０を成形するのに使用しうる好ましい透水性素材を提供する。投薬形態の二次加工に典型的に使用されるゼラチン素材に関して、水溶性ポリマー素材は水分喪失に対しより少なく感受性でありかつ水分含量の変化に対しより少なく感受性である。結果として、親水性ポリマー素材を使用して成形される多層リザーバ１２は、本発明の投薬形態１０に包含される液体の有効成分の製剤１４および膨張可能な浸透圧組成物１８への曝露に際してその構造的完全性を保持することがより良好に可能である。さらに、親水性ポリマー素材は比較的より低い水分含量を伴い製造し得るため、親水性ポリマー素材を使用して製造した多層リザーバ１２０を、多層リザーバ１２０それ自身を成形する素材内から液体の有効成分の製剤１４中に引き込まれるのにより少ない水が利用可能であるように作成し得る。
【００１８】
多層リザーバ１２０に包含される透水性素材１１として使用しうる親水性ポリマー素材は、限定されるものでないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）のような多糖素材、ポリ（ビニルアルコールコエチレングリコール）、および他の水溶性ポリマーを挙げることができる。本発明の投薬形態１０の多層リザーバ１２０に包含される透水性素材１１は単一のポリマー素材を使用して製造しうるとは言え、該透水性素材１１はまた１種以上のポリマーの混合物を使用して成形してもよい。現在、液体の有効成分の製剤の経口送達のためのＨＰＭＣカプセルが商業的に入手可能でありかつＨＰＭＣから成形されたカプセル本体が適する性能の特徴を表すリザーバを提供するため、本発明の投薬形態１０の多層リザーバ１２０に包含される透水性素材１１は好ましくはＨＰＭＣ素材を使用して成形される。
【００１９】
本発明の投薬形態１０に包含される多層リザーバ１２０に包含される透水性素材１１がゼラチン素材を使用して成形されようとポリマー素材を使用して成形されようと、透水性素材１１は、既知の製造技術を使用して所望の形状および容量の多層リザーバ１２０を提供するように成形してよい。とりわけ、不透水性素材の単一層からのリザーバ１２の成形に関して記述された一次成形および被覆技術を、多層リザーバ１２０に包含される透水性素材１１を成形するのに応用しうる。従って、一態様において、多層リザーバ１２０に包含される透水性素材１１は、透水性素材を含有する浴中に金型を浸積することによるように金型を被覆すること、被覆された金型を冷却すること、被覆された金型を空気流中で乾燥させること、透水性素材の層を金型からはがして内部管腔を有する層状部材を提供すること、および該層状部材をトリムして、不透水性の下塗層１６で一旦被覆されれば所望の形状および容量の多層リザーバを提供することができる予め成形された透水性素材１１を提供することにより成形する。別の態様において、多層リザーバ１２０に包含される透水性素材１１は、米国特許第６，１７４，５４７号明細書および米国特許第５，６１４，５７８号明細書に記述される射出成形技術のような射出成形技術を使用して成形してよい。
【００２０】
本発明の投薬形態の多層リザーバ１２０に包含される不透水性の下塗層１６は、透水性素材１１の上に被覆若しくはその上に別の方法で提供し得るいかなる適する不透水性素材を使用して形成してもよい。しかしながら、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．から入手可能であるシュアリース［Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ］（Ｒ）ラテックス素材、ＢＡＳＦから入手可能であるコリコート［Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ］（Ｒ）ＳＲラテックス素材、ユードラジッド［Ｅｕｄｒａｇｉｔ］（Ｒ）ＳＲおよび他のポリメチルアクリレートラテックス素材のようなラテックス素材が現在、不透水性の下塗層１６を形成するために好ましい。不透水性の下塗層１６は、いずれかの適する被覆若しくは貼合せ技術を使用して、本発明の経口の投薬形態の多層リザーバ１２０に包含される透水性素材１１の上に提供してよい。例えば、不透水性の下塗層１６は浸積被覆工程を使用して透水性素材１１上に提供してよい。
【００２１】
あるいは、吹付塗工程を使用して不透水性の下塗層１６を透水性素材１１の上に形成して多層リザーバ１２０を提供してよい。吹付塗工程を使用する場合は、しかしながら、不透水性素材１１の上に不透水性の下塗層１６を被覆する前に所望の形状および容量のリザーバを提供するように透水性素材１１を好ましくは予め成形する。一態様において、本発明の投薬形態１０の多層リザーバ１２０で使用されるべき予め成形された透水性素材１１は、多層リザーバ１２０内に膨張可能な浸透圧組成物１８を配置するために提供された開口部４０を包含する。好ましくは、予め成形された透水性素材１１が膨張可能な浸透圧組成物１８のための開口部４０を包含する場合は、予め成形された透水性素材１１の吹付塗が実施される前に除去可能なキャップを開口部４０の上に配置する。該除去可能なキャップを吹付塗工程の前に提供することは、不透水性の下塗層１６を形成する素材での予め成形された透水性素材１１の内部層の不必要な被覆を予防する。吹付塗工程が一旦完了すれば、しかしながら、該キャップは完成した多層リザーバ１２０のさらなる加工を可能にするために容易に除去可能であるべきである。
【００２２】
従って、本発明の経口の投薬形態１０で有用な多層リザーバ１２０を成形するための不透水性の下塗層１６でのキャップを付けられた予め成形された透水性素材１１を被覆するのに適する吹付塗工程は、完成した多層リザーバ１２０からのキャップの容易な除去をなお可能にしつつさらなる加工を可能にするのに十分に堅牢である不透水性の下塗層１６を提供するよう適合されるべきである。一態様において、こうした吹付塗工程は、全般的に均一であるがしかし予め成形された透水性素材１１にキャップが重なる創製された継ぎ目で不連続的である不透水性の下塗層１６を提供する工程パラメータにより定義される。こうした下塗層は、不透水性の下塗層１６を破壊することなく、予め成形された透水性素材１１からキャップが容易に除去されることを可能にする。
【００２３】
本発明の多層リザーバ１２０が、予め成形された親水性ポリマー素材の上に吹付塗されるラテックス素材から形成される不透水性の下塗層１６を包含する場合は、該不透水性の下塗層１６を提供するのに乾式吹付塗工程を典型的に使用する。乾式吹付塗工程は、ラテックス素材のコーティングが典型的に不連続であることができるキャップにより創製される継ぎ目でを除き、キャップを付けられた予め成形された親水性ポリマー素材の上にラテックス素材の均一な不浸透性の下塗層１６を全般に提供することができる。とりわけ、シュアリース［Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ］（Ｒ）若しくはコリコート［Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ］（Ｒ）ＳＲ  ３０Ｄラテックス素材の不透水性の下塗層で吹付塗された親水性ポリマー素材を使用して多層リザーバ１２０を成形する場合、適する多層リザーバ１２０を提供する工程パラメータを本明細書の実施例１から実施例３に記述する。
【００２４】
本発明の経口の投薬形態１０に包含される膨張可能な浸透圧組成物１８は、それが半透膜２４を通して作動の環境から水を吸収する際に該膨張可能な浸透圧組成物１８が膨張しかつ該投薬形態に包含される出口オリフィス２６を通る所望の速度での液体の有効成分の製剤１４の排出を引き起こすのに十分である液体の有効成分の製剤１４に対する力を発揮するように処方される。こうした性能の特徴を表し、製薬学的に許容できかつ本発明の投薬形態の他の成分と適合性であるいかなる組成物も、膨張可能な浸透圧組成物１８を形成するのに使用しうる。好ましい一態様において、しかしながら、膨張可能な浸透圧組成物１８は水若しくは水性の生物学的液体との相互作用に際して膨潤若しくは膨張することが可能な親水性ポリマーを包含する。
【００２５】
本発明の投薬形態で使用される膨張可能な浸透圧組成物１８は、該膨張可能な浸透圧組成物１８により発揮される浸透圧を増大させるための浸透圧剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）、該膨張可能な浸透圧組成物１８に安定性および均一性を提供するための懸濁化剤、打錠滑沢剤、抗酸化剤または非毒性の着色剤若しくは色素をさらに包含しうる。図１および図２にみられるとおり、本発明の投薬形態１０に包含される膨張可能な浸透圧組成物１８は、好ましくは、リザーバ１２、１２０中に形成されている開口部４０内に配置することを容易にするように打錠された形態で提供される。本発明の経口の投薬形態１０での使用に適する膨張可能な浸透圧組成物１８を形成するための材料および方法は当該技術分野で既知であり、かつ、例えば米国特許第６，１７４，５４７号および同第６，２４５，３５７号明細書、ならびに米国特許出願第０８／０７５，０８４号、同第０９／７３３，８４７号、同第６０／３４３，００１号および同第６０／３４３，００５号明細書（そのそれぞれの内容は引用することによりそっくりそのまま本明細書にある）に教示される。
【００２６】
図１および図２を参照することによりまた認識され得るとおり、本発明の投薬形態で使用される膨張可能な浸透圧組成物１８は、好ましくは、障壁層２２を包含する二層錠３０に打錠される。障壁層２２は、本発明の経口の投薬形態１０の作動の前および間に膨張可能な浸透圧組成物１８との液体の有効成分の製剤１４の混合を最小限にする若しくは予防するようにはたらく。膨張可能な浸透圧組成物１８との液体の有効成分の製剤１４の混合を最小限にする若しくは予防することにより、障壁層２２は、膨張可能な浸透圧組成物１８が膨張を停止した若しくは投薬形態１０の内部を充填した後に投薬形態１０内に残存する残余の有効成分の量を減少させるようはたらく。障壁層２２はまた、それとともに膨張可能な浸透圧組成物１８の駆動力が液体の有効成分の製剤１４に伝達される均一性を増大させるようにもはたらく。包含される場合、障壁層２２は、ポリマー性組成物、高密度ポリエチレン、蝋、ゴム、スチレンブタジエン、リン酸カルシウム、ポリシリコーン、ナイロン、テフロン［Ｔｅｆｌｏｎ］（Ｒ）、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ハロゲン化ポリマー、微晶質の高アセチルセルロースの混和物、若しくは高分子量の流動性不浸透性ポリマーのような実質的に流動性の不浸透性組成物から作成される。膨張可能な浸透圧組成物１８および障壁層２２を包含する二層錠３０を創製するのに適する材料および方法は、例えば米国特許出願第０８／０７５，０８４号、同第６０／３４３，００１号および同第６０／３４３，００５号明細書（引用することにより既に本明細書に組み込まれている）に教示される。
【００２７】
一旦打錠されれば、膨張可能な浸透圧組成物１８は、いずれかの適する装置若しくは方法を使用して、本発明の投薬形態１０に包含されるリザーバ１２、１２０内に配置し得る。例えば、挿入深さ制御若しくは挿入力制御を提供する挿入装置のような集成装置を使用して、本発明の投薬形態１０に包含されるリザーバ１２、１２０内に形成される開口部４０内に、打錠された膨張可能な浸透圧組成物１８を配置し得る。
【００２８】
本発明の投薬形態が、膨張可能な浸透圧組成物１８および不透水性の下塗層１６で被覆された透水性素材１１を包含する多層リザーバ１２０を包含する場合、該膨張可能な浸透圧組成物１８は、好ましくは、透水性素材１１の上の不透水性の下塗層１６の被覆を容易にするために、不透水性の下塗層１６の形成後にリザーバ１２０内に配置される。さらに、本発明の投薬形態が膨張可能な浸透圧組成物１８および多層リザーバ１２０若しくは素材の単一層から成形されたリザーバ１２を包含する場合は、出口オリフィス２６の創製は、所望の量の液体の有効成分の製剤１４でリザーバ１２が充填された後に、打錠された膨張可能な浸透圧組成物１８をリザーバ１２、１２０内に配置することにより単純化しうる。にもかかわらず、打錠された膨張可能な浸透圧組成物１８は、リザーバ１２、１２０に液体の有効成分の製剤１４が負荷される前若しくは後のいずれかに本発明の経口の投薬形態１０のリザーバ１２、１２０内に配置してもよい。
【００２９】
打錠された膨張可能な浸透圧組成物１８が、リザーバ１２、１２０に液体の有効成分の製剤１４が負荷される前に本発明の経口の投薬形態のリザーバ１２、１２０内に配置される場合は、挿入深さ制御を提供する挿入装置を好ましくは使用して、打錠された膨張可能な浸透圧組成物１８をリザーバ１２内に配置する。しかしながら、挿入力制御を提供する挿入装置を好ましくは使用して、液体の有効成分の製剤１４を予め負荷されているリザーバ１２、１２０内に、打錠された膨張可能な浸透圧組成物１８を配置する。
【００３０】
本発明の経口の投薬形態１０上に包含される半透膜２４は、水の通過に対して浸透性であるが、しかし液体の有効成分の製剤１４に包含される有効成分の通過に対して実質的に不浸透性である。半透膜２４は意図される被験体に対し非毒性であり、かつ、投薬形態１０の作動の間その物理的および化学的完全性を維持する。さらに、半透膜２４の厚さ若しくは化学的組成を調節することは、本発明の投薬形態１０に包含されるの膨張可能な浸透圧組成物１８が膨張する速度を制御し得る。従って、本発明の経口の投薬形態１０に包含される半透膜２４を使用して、該投薬形態１０により達成される放出速度若しくは放出速度プロファイルを制御しうる。
【００３１】
本発明の投薬形態１０での使用のための半透膜２４は、水に対し浸透性であり、有効成分に対し実質的に不浸透性であり、製薬学的に許容でき、かつ本発明の投薬形態の他の成分と適合性であるいかなる素材を使用して成形してもよい。一般に、半透膜２４は、半透性ポリマー、半透性ホモポリマー、半透性コポリマーおよび半透性ターポリマーを包含する素材を使用して成形することができる。半透性ポリマーは、米国特許第４，０７７，４０７号明細書（この引用することにより本明細書に組み込まれる）により例示されるとおり当該技術分野で既知であり、かつ、それらは、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨークにより刊行されたＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３、３２５ないし３５４ページ、１９６４に記述される手順により作成し得る。本発明の投薬形態１０に包含される半透膜２４はまた、半透膜２４に可撓性および伸長特性を賦与する可塑剤、または半透膜２４を通る液体の浸透性若しくは流動の調節において補助するための流動促進剤若しくは流動低下剤のような流動調節剤も包含してよい。
【００３２】
本発明の投薬形態１０に包含される半透膜２４は、リザーバ１２、１２０内に囲まれていない膨張可能な浸透圧組成物１８の少なくとも一部分の上に提供される。しかしながら、図１および図２に示されるとおり、本発明の投薬形態１０に包含される半透膜２４は、リザーバ１２、１２０および該膨張可能な浸透圧組成物１８のいかなる露出した部分の双方の上に提供されてもまたよい。本発明の投薬形態での使用に適する半透膜２４の提供方法は当該技術分野で既知であり、そして適する浸積被覆若しくは吹付塗工程のようないかなる適する被覆技術も包含する。本発明の経口の投薬形態１０での使用に適する半透膜を二次加工するのに適する材料および方法を記述する付加的な参考文献は、米国特許第６，１７４，５４７号および同第６，２４５，３５７号明細書、ならびに米国特許出願第０８／０７５，０８４号、同第０９／７３３，８４７号、同第６０／３４３，００１号および同第６０／３４３，００５号明細書（内容は引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）を包含する。
【００３３】
本発明の投薬形態１０はいずれかの所望の液体の有効成分の製剤１４とともに提供してよい。それが本明細書で使用されるところの「有効成分」という表現は、意図される被験体に利益を提供するために送達し得るいかなる薬物、治療的化合物若しくは組成物も包含する。「液体の有効成分の製剤」という表現は、有効成分を含有しかつ本発明の投薬形態から使用の環境に流れることが可能である製剤を示すために本明細書で使用する。本発明の投薬形態１０での使用に適する液体の有効成分の製剤１４は、希釈されていない液体の有効成分、またはその中に有効成分が存在する溶液、懸濁剤、スラリー、乳剤、自己乳化組成物、リポソーム溶液若しくは他の流動可能な製剤であってよい。液体の有効成分の製剤１４は、意図される動物若しくはヒト被験体の体温のような作動環境の温度より低い温度で固体すなわち流動可能でなくてもよいが、しかし、こうした製剤は少なくとも該投薬形態の作動環境中への導入後に流動可能となるべきである。結合剤、抗酸化剤、製薬学的に許容できる担体、浸透増強剤などが液体の有効成分の製剤１４中で有効成分に付随してよく、また、液体の有効成分の製剤１４は界面活性剤の混合物の１界面活性剤を包含してよい。引用することにより本明細書にそっくりそのまま組み込まれる米国特許第６，１７４，５４７号および同第６，２４５，３５７号明細書ならびに米国特許出願第０８／０７５，０８４号、同第０９／７３３，８４７号、同第６０／３４３，００１号および同第６０／３４３，００５号明細書は、本発明の投薬形態中での使用に適する液体の有効成分の製剤を形成するのに使用しうる例示的薬物、担体および他の構成要素を詳述している。
【００３４】
本発明の経口の投薬形態１０に包含される出口オリフィス２６は、液体の有効成分の製剤１４の放出を可能にするのに適する多様な異なる構造の１つにより例示されうる。例えば、図１および図２に示されるとおり、本発明の投薬形態に包含される出口オリフィス２６は、半透膜２４を通って形成される開口２７を単に包含してよいか、若しくは、出口オリフィスは、半透膜２４を通って形成される開口２７および多層リザーバ１２０を包含する投薬形態１０の不透水性の下塗層１６を包含してよい。図１および図２に具体的に説明されるところの開口１７から形成される出口オリフィス２６は、適する機械的若しくはレーザー孔あけ技術によるようないずれかの適する手段により形成してよい。
【００３５】
図１および図２に具体的に説明される開口２７は該図に具体的に説明される投薬形態１０に包含されるリザーバ１２、１２０を完全に通過しないとは言え、開口２７は、該投薬形態が作動の環境内に置かれる若しくはそれ内で作動し始める際に出口オリフィスの形成を可能にする。とりわけ、本発明の投薬形態１０が不透水性素材の単一層から成形されたリザーバ１２を包含する場合、半透膜２４中に形成された開口２７は、投薬形態１０に包含される膨張可能な浸透圧組成物１８が機能し始めかつリザーバ１２内の圧が高まる際にリザーバ１２を成形する素材が損なわれる破壊点を創製する。あるいは、本発明の投薬形態１０が多層リザーバ１２０を包含しかつ開口２７が該多層リザーバ１２０に包含される透水性素材１１を露出させる場合、作動の環境に存在する水が露出された部分のリザーバ１２０を弱める若しくは溶解するようにはたらいて、膨張可能な浸透圧組成物１８が膨張しかつ液体の有効成分の製剤１４に逆らって作用する際にリザーバ１２内に含有される液体の有効成分の製剤１４が排出されることを可能にし得る。
【００３６】
にもかかわらず、本発明の投薬形態１０は図１および図２に具体的に説明されるところの開口２７から形成される出口オリフィス２６に制限されない。所望の場合は、出口オリフィスは半透膜およびリザーバを完全に通過する開口を包含してよい。再度、機械的若しくはレーザー孔あけ技術を使用してこうした出口オリフィスを創製してよい。しかしながら、本発明の投薬形態中に提供される出口オリフィスがリザーバを通って形成される場合、該出口オリフィスをシールするクロージャーが一般に提供されなければならない。数種の手段のいずれか１つを使用してこうしたクロージャーを提供しうる。例えば、クロージャーは、出口オリフィスを覆いかつ該投薬形態の外側表面の一部分の上に配置される素材の一層を包含してよいか、あるいは、クロージャーは、栓（ｂｕｎｇ）、コルク若しくは不浸透性プラグ（ｐｌｕｇ）のような密栓（ｓｔｏｐｐｅｒ）、または出口オリフィス内で形成若しくは配置されたゼラチンプラグ（ｐｌｕｇ）若しくは圧縮ブドウ糖プラグのような浸食可能な要素を包含してよい。その特定の形態に関係なく、クロージャーは、少なくとも投薬形態の投与後まで、液体の有効成分の製剤の通過に対し不浸透性の素材を含むことができる。既に挙げられていない適するクロージャー素材は、高密度ポリオレフィン、アルミニウム蒸着ポリエチレン、ゴム、シリコン、ナイロン、合成フッ素テフロン［Ｔｅｆｌｏｎ］（Ｒ）、塩素化炭化水素ポリオレフィンおよびフッ素化ビニルポリマーを包含する。
【００３７】
本発明の投薬形態に包含される出口オリフィスはまた単一以上の開口を包含してもよく、所望の場合は、出口オリフィスは例えば多孔質要素、多孔質オーバーレイ、多孔質インサート、中空ファイバー、毛細管、微孔質インサート若しくは微孔質オーバーレイを包含してよい。さらに、出口オリフィスを提供する特定の構造に関係なく、本発明の制御放出投薬形態は、作動の間に有効成分の製剤を送達するための２個若しくはそれ以上の出口オリフィスを伴い製造し得る。制御放出投薬形態での使用に適する出口オリフィスの記述は、例えば、引用することにより本明細書に既に組み込まれた特許および特許出願、ならびに米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号および同第４，２００，０９８号明細書（それらの内容は引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）に開示される。
【００３８】
図１および図２に具体的に説明されるところの開口２７から形成される出口オリフィス２６は本発明の投薬形態１０に提供されうる多様な異なる出口オリフィスのただ１つであるとは言え、図１および図２に示されるとおり形成されている出口オリフィス２６は、それらが投薬形態１０を投与する前にリザーバ１２、１２０の完全な浸透を必要としないために有利である。こうした設計は、投薬形態１０を投与する前に液体の有効成分の製剤１４が投薬形態１０から漏出するかもしれない可能性を低下させるようはたらく。さらに、図１および図２に示される出口オリフィス２６に包含される開口２７は、既知の機械的若しくはレーザー孔あけ技術を使用して単純に形成される。
［実施例］
【実施例１】
【００３９】
本発明の投薬形態を製造した。例示的投薬形態を図２に具体的に説明される設計に従って製造した。すなわち、該例示的投薬形態は多層リザーバを包含し、該リザーバは不透水性の下塗層内に被覆された水溶性ポリマーから成形した。例示的投薬形態のリザーバに液体の有効成分の製剤を充填し、そして、該例示的投薬形態に膨張可能な浸透圧組成物および障壁層を包含する二層錠に打錠された膨張可能な浸透圧組成物を提供した。該例示的投薬形態は半透膜で被覆し、そして当初は半透膜および不透水性の下塗層の双方を通って伸長した開口により形成される出口オリフィスを提供した。該例示的投薬形態の放出速度性能を評価し、そして不透水性の下塗層を組み込まなかった投薬形態により達成された放出速度性能と比較した。
【００４０】
膨張可能な浸透圧組成物および障壁層を包含する二層錠は標準的顆粒化および打錠技術を使用して製造した。膨張可能な浸透圧組成物は、最初に２１メッシュ篩および最大速度に設定したクアドロ（Ｑｕａｄｒｏ）ミルを使用してＮａＣｌをサイジングかつ篩過することによった。ＮａＣｌを一旦サイジングかつ篩過すれば、以下の乾燥成分すなわち７３．７０ｗｔ％のポリエチレンオキシド３０３、２０．００ｗｔ％のＮａＣｌおよび１．００ｗｔ％の酸化鉄緑を粗砕機のボウルに添加しかつそれ中で混和した。別個の容器中で、５．００ｗｔ％のＰＶＰ  Ｋ２９を精製水に溶解することにより顆粒化溶液を調製した。混和した乾燥成分をグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床粗砕機中で流動化し、そして溶液の全部が塗布されかつ顆粒状組成物が形成されるまで、流動化した乾燥成分上に顆粒化溶液を噴霧した。０．２５ｗｔ％のステアリン酸および０．０５ｗｔ％のＢＨＴを顆粒状組成物と混和して、打錠の準備のできた膨張可能な浸透圧組成物を提供した。２５０ミリグラムの顆粒状の膨張可能な浸透圧組成物を０．７１ｃｍのパンチ（改造ボール下パンチ（ｂａｌｌ  ｌｏｗｅｒ  ｐｕｎｃｈ）および改造上パンチ（ｕｐｐｅｒ  ｐｕｎｃｈ））に添加しかつ突き固めて、二層錠の打錠された膨張可能な浸透圧組成物部分を提供した。
【００４１】
障壁層組成物もまたグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床粗砕機を使用して顆粒化した。障壁層障壁層組成物を調製するために、極微小蝋（Ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ  ｗａｘ）およびコリダン（Ｋｏｌｉｄｏｎｅ）ＳＲを粗砕機のボウル中で混和した。別個の容器中で、ＰＶＰ  ２９を精製水に溶解することにより顆粒化溶液を調製した。混和した極微小蝋（Ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ  ｗａｘ）およびコリダン（Ｋｏｌｉｄｏｎｅ）ＳＲをグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床粗砕機中で流動化し、そして溶液の全部が塗布されかつ顆粒状組成物が形成されるまで、流動化した構成要素上に顆粒化溶液を噴霧した。顆粒化した障壁層組成物は、４５．８７ｗｔ％の極微小蝋（Ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ  ｗａｘ）、４５．８７ｗｔ％のコリダン（Ｋｏｌｉｄｏｎｅ）ＳＲおよび８．２６ｗｔ％のＰＶＰ  Ｋ２９を包含した。２５０ｍｇの膨張可能な浸透圧組成物を０．７１ｃｍのパンチに添加しかつ突き固めた後に、１００ｍｇの顆粒化障壁層組成物をパンチに添加した。突き固めた膨張可能な浸透圧組成物および障壁層組成物をその後、コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）プレスを使用して圧縮して、膨張可能な浸透圧組成物および障壁層の双方を包含する二層錠を形成した。
【００４２】
該例示的投薬形態に包含されるリザーバは、Ｃａｐｓｕｇｅｌ（Ｒ）により供給される透明なサイズ０のＨＰＭＣ  ＶｃａｐｓＴＭカプセルを使用して提供し、該リザーバの透水性素材はＶｃａｐｓＴＭカプセルのカプセル本体により形成された。ＶｃａｐｓＴＭカプセルのキャップをカプセル本体から除去する前に、カプセルをコリコート［Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ］（Ｒ）ＳＲラテックスから成形された不透水性の下塗層で被覆した。カプセルを被覆するために、９７ｗｔ％のコリコート［Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ］（Ｒ）ＳＲおよび３ｗｔ％のプロピレングリコールのコーティング懸濁液を調製した。その後、表１に詳述される工程条件下、２４”ハイコーター（Ｈｉ−ｃｏａｔｅｒ）中で、調製したコーティング組成物を塗布することにより該カプセルを被覆した。これらの工程条件下で、カプセルをコリコート［Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ］（Ｒ）ＳＲ下塗層（カプセル本体にわたって連続的であったがしかしカプセルのキャップとカプセル本体との間の継ぎ目で不連続であった）で被覆した。従って、キャップは、新たに塗布されたコリコート［Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ］（Ｒ）ＳＲ下塗層を破壊することなくカプセル本体から容易に分離され、それにより完成した多層リザーバを提供した。
【００４３】
完成後、多層リザーバにその後５００ｍｇの液体の有効成分の製剤を負荷した。該例示的投薬形態に包含される液体の有効成分の製剤は重量で５％のアセトアミノフェンおよび９５％のクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬを包含した。液体の有効成分の溶液は標準的製造技術を使用して調製かつ負荷した。
【００４４】
多層リザーバに液体の有効成分の製剤を一旦負荷すれば、障壁層を有する膨張可能な浸透圧組成物を包含する二層錠を多層リザーバのそれぞれの開放端内に配置してプレコーティングアセンブリを創製した。挿入力制御を提供する挿入装置を使用して、充填された多層リザーバ内に二層錠を配置し、また、二層錠は、障壁層が液体の有効成分の製剤に面してそれにより該膨張可能な浸透圧組成物を液体の有効成分の製剤から隔離するように多層リザーバ内で位置を確定した。該二層錠は、挿入力制御を提供する挿入装置を使用して、充填された多層リザーバ内に配置した。
【００４５】
その後、例示的投薬形態は、プレコーティングアセンブリ（液体の有効成分の製剤を充填された多層リザーバを包含しかつその中に配置された膨張可能な浸透圧組成物を有する）を半透膜で被覆すること、次いで該被覆されたアセンブリ（半透膜で被覆されたプレコーティングアセンブリを包含する）に出口オリフィスを提供することにより完成した。プレコーティングアセンブリ上に提供された半透膜は８５ｗｔ％のセルロースアセテート３８９−１０および１５ｗｔ％のプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ−６８を包含した。４ｗｔ％の固形分含量を伴うコーティング溶液を提供するようにアセトンに所望の量のセルロースアセテート３９８−１０およびプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ−６８を溶解することにより形成したコーティング溶液を使用して、プレコーティングアセンブリ上に半透膜を被覆した。その後、プレコーティングアセンブリのそれぞれが約７６ｍｇの半透膜組成物で被覆されるまで、１２”フロイト  ハイコーター（Ｆｒｅｕｄ  Ｈｉ−ｃｏａｔｅｒ）中で該コーティング溶液をプレコーティングアセンブリ上に吹付塗した。その後、被覆されたアセンブリのそれぞれに、半透膜を通って形成される２０ミル（０．５ｍｍ）直径を有する開口を包含する出口オリフィス、および多層リザーバ上に包含される不透水性の下塗層を提供した。該出口オリフィスは孔あけ深さ制御を伴う機械的ドリルを使用して創製した。その後、該例示的投薬形態を４５℃かつ４５％相対湿度で１日間乾燥し、次いで４５℃かつ周囲相対湿度で追加の１日乾燥した。
【００４６】
乾燥した後、該例示的投薬形態により提供されるアセトアミノフェンの放出速度プロファイルを測定した。３個の例示的投薬形態を選び、そして、酵素を含まない模擬腸液（ｐＨ６．８）中、米国薬局方ＵＳＰ  ＶＩＩの方法を使用して、該例示的投薬形態により提供される放出速度プロファイルを測定した。該例示的投薬形態により達成されたアセトアミノフェンの放出速度プロファイルを図２に具体的に説明する。図２への参照により認識され得るとおり、該例示的投薬形態はおよそ１６時間の期間にわたってアセトアミノフェンの実質的に一定の放出を達成した。
【００４７】
比較のため、不透水性素材から成形されたリザーバを包含しなかった投薬形態により達成された放出速度性能もまた評価した。比較の放出速度評価に使用した投薬形態のリザーバは、Ｃａｐｓｕｇｅｌ（Ｒ）により供給される透明なサイズ０のＨＰＭＣ  ＶｃａｐｓＴＭカプセルのカプセル本体を使用して成形した。しかしながら、比較放出速度評価で使用した投薬形態のリザーバを成形しているカプセル本体は不透水性の下塗層で被覆されていなかった。該投薬形態で使用したリザーバを除き、比較放出速度評価に使用した投薬形態は、例示的投薬形態を製造したまさにそのように製造した。３個の投薬形態を比較の目的上選択し、そして、酵素を含まない模擬腸液（ｐＨ６．８）中で実施される米国薬局方ＵＳＰ  ＶＩＩの方法を使用して、不透水性素材から成形されたリザーバを欠く３個の投薬形態により達成されるアセトアミノフェンの放出速度を評価した。図３は不透水性素材から成形されたリザーバを欠く３個の投薬形態により達成された結果を具体的に説明する。図３にみることができるとおり、不透水性素材により成形されたリザーバを包含しなかった投薬形態により提供されるアセトアミノフェンの放出速度は、実質的に全部のアセトアミノフェンが該投薬形態から放出されるために必要とされる時間にわたって、顕著により少なく一定である。
【実施例２】
【００４８】
本発明の第二の例示的投薬形態を製造かつ評価した。第二の例示的投薬形態は、シュアリース［Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ］（Ｒ）が多層リザーバ中で不透水性の下塗層を提供するのに使用したラテックス素材であり、かつ、第二の例示的投薬形態の多層リザーバを重量パーセントで２％のプロゲステロンおよび９８％のＭｙｖａｃｅｔ  ９−４５を包含した５００ｍｇの液体の有効成分の製剤を充填したことを除き、実施例１の例示的投薬形態を製造するための手順に従って製造した。実施例１でなされたとおり、不透水性の下塗層は２４”ハイコーター（Ｈｉ−ｃｏａｔｅｒ）中で被覆し、また、吹付塗工程は表１に詳述される工程パラメータにより定義した。これらの工程条件は、リザーバ上で連続的であったがそれでもなおリザーバとキャップとの間の継ぎ目で不連続であった、シュアリース［Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ］（Ｒ）ラテックス素材から形成された不透水性の下塗層を生じた。
【００４９】
第二の例示的投薬形態により達成された放出速度プロファイルを測定した。該第二の例示的投薬形態により達成された放出速度プロファイルを測定するために、３個の第二の例示的投薬形態を、酵素を含まない模擬腸液（ｐＨ６．８）中で米国薬局方ＵＳＰ  ＶＩＩの方法を使用して評価した。第二の例示的投薬形態により達成されたプロゲステロンの放出速度プロファイルを図４に具体的に説明する。
【実施例３】
【００５０】
本発明の第三の例示的投薬形態を製造かつ評価した。第三の例示的投薬形態は、該第三の例示的投薬形態の多層リザーバに重量パーセントで２％のプロゲステロン、４９％のＭｙｖａｃｅｔ  ９−４５および４９％のクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬを包含する５００ｍｇの液体の有効成分の製剤を充填したことを除き、実施例２に示された手順に従って製造した。
【００５１】
第三の例示的投薬形態により達成される放出速度プロファイルを測定した。該第三の例示的投薬形態により達成される放出速度プロファイルを測定するために、３個の第三の例示的投薬形態を、酵素を含まない模擬腸液（ｐＨ６．８）中で米国薬局方ＵＳＰ  ＶＩＩの方法を使用して評価した。第三の例示的投薬形態により達成されるプロゲステロンの放出速度プロファイルを図５に具体的に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】本発明の経口の投薬形態の一態様の図解を提供する。
【図２】本発明の経口の投薬形態の第二の態様の図解を提供する。
【図３】本発明の一例示的経口の投薬形態を使用して達成されたアセトアミノフェンの放出速度プロファイルを具体的に説明するグラフを提供する。
【図４】不透水性リザーバを欠く経口の投薬形態を使用して達成されたアセトアミノフェンの放出速度プロファイルを具体的に説明するグラフを提供する。
【図５】本発明の第二の例示的経口の投薬形態を使用して達成されたプロゲステロンの放出速度プロファイルを具体的に説明するグラフを提供する。
【図６】本発明の第三の例示的経口の投薬形態を使用して達成されたプロゲステロンの放出速度プロファイルを具体的に説明するグラフを提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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