(57)【要約】  本発明により、処置が必要な患者への治療的に効果的な量の式（Ｉ）のスルホンアミド化合物の投与を含む、肥満の治療もしくは予防または摂食量の減少のための方法が提供される。置換基は、明細書中に記載されている。    【化１】2005511594.tif 000012式（Ｉ）
2005511594.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満の治療および／または予防のための、あるいは摂食量を減少させるための方法であって、かかる治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）： 
【化１】
2005511594.tif 000009
式（Ｉ）
［式中：
Ｐはフェニル、ナフチル、酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロアリール環、または酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む二環式もしくは三環式のヘテロアリール環であり；
Ａは単結合、Ｃ１−６アルキレンもしくはＣ２−６アルケニレン基であり；
Ｒ１は、ハロゲン、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６シクロアルキル、フェニル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；
ｎは０、１、２、３、４もしくは５であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、または基Ｒ３と一緒になって基−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−を形成し、ここにＲ６およびＲ７は独立して水素もしくはＣ１−６アルキルであり、ｐは２、３もしくは４であり；
Ｒ３は、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシであるか、または基Ｒ２と一緒になって上で定義された基−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−を形成するものであり；
ｍは０、１もしくは２であり；
Ｒ４は、基−Ｘ―Ｒ５であり、ここにＸは単結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨもしくはＮ−Ｃ１−６アルキルであり； 
Ｒ５は、窒素、硫黄もしくは酸素から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５ないし７員の複素環または二環式複素環であり；
Ｑは、フェニル環であるか、または１個もしくは２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環である。］
で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２】
前記化合物が、Ｐがフェニル、ナフチル、ベンゾフリルもしくはベンゾチエニルである前記化学式（Ｉ）で示されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、Ｒ１がハロゲン（特にクロロもしくはブロモ）、または１つもしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、前記式（Ｉ）で示されるものである、請求項１もしくは２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、Ｒ４がＣ１−６アルキルによって置換されていてもよいピペラジン環である、前記式（Ｉ）で示されるものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、Ｑと縮合したフェニル基とＱが一緒になって、キノリン、イソキノリンもしくはキナゾリン環を形成する、前記式（Ｉ）で示されるものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ４がＣ１−６アルキルによって置換されていてもよいピペラジン環であり、Ｑと縮合したフェニル基とＱが一緒になって、キノリン環を形成するものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
化合物が以下の群：
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド
から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
肥満治療薬の製造における、式（Ｉ）： 
【化２】
2005511594.tif 000010
式（Ｉ）
［式中：
Ｐはフェニル、ナフチル、酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロアリール環、または酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む二環式もしくは三環式のヘテロアリール環であり；
Ａは単結合、Ｃ１−６アルキレンもしくはＣ２−６アルケニレン基であり；
Ｒ１は、ハロゲン、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６シクロアルキル、フェニル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；
ｎは０、１、２、３、４もしくは５であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、または基Ｒ３と一緒になって基−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−を形成し、ここにＲ６およびＲ７は独立して水素もしくはＣ１−６アルキルであり、ｐは２、３もしくは４であり；
Ｒ３は、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシであるか、または基Ｒ２と一緒になって上で定義された基−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−を形成するものであり；
ｍは０、１もしくは２であり；
Ｒ４は、基−Ｘ―Ｒ５であり、ここにＸは単結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨもしくはＮ−Ｃ１−６アルキルであり； 
Ｒ５は、窒素、硫黄もしくは酸素から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５ないし７員の複素環または二環式複素環であり；
Ｑは、フェニル環であるか、または１個もしくは２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環である］
で示される構造を持つ化合物の使用。
【請求項９】
前記化合物が、Ｐがフェニル、ナフチル、ベンゾフリルもしくはベンゾチエニルである、前記式（Ｉ）で示されるものである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記化合物が、Ｒ１がハロゲン（特にクロロもしくはブロモ）であるか、または１つもしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、前記式（Ｉ）で示されるものである、請求項８もしくは９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、Ｒ４がＣ１−６アルキルによって置換されていてもよいピペラジン環である、前記式（Ｉ）で示されるものである、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物が、Ｑと縮合したフェニル基とＱが一緒になって、キノリン、イソキノリンもしくはキナゾリン環を形成する、前記式（Ｉ）で示される、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
化合物が以下の群：
４−ｔｅｒｔ−ブチル−N−（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド
から選択される、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
美容用製品としての式（Ｉ）：
【化３】
2005511594.tif 000011
式（Ｉ）
［式中：
Ｐはフェニル、ナフチル、酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロアリール環、または酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む二環式もしくは三環式のヘテロアリール環であり；
Ａは単結合、Ｃ１−６アルキレンもしくはＣ２−６アルケニレン基であり；
Ｒ１は、ハロゲン、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６シクロアルキル、フェニル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；
ｎは０、１、２、３、４もしくは５であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、または基Ｒ３と一緒になって基−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−を形成し、ここにＲ６およびＲ７は独立して水素もしくはＣ１−６アルキルであり、ｐは２、３もしくは４であり；
Ｒ３は、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシであるか、または基Ｒ２と一緒になって上で定義された基−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−を形成するものであり；
ｍは０、１もしくは２であり；
Ｒ４は、基−Ｘ―Ｒ５であり、ここにＸは単結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨもしくはＮ−Ｃ１−６アルキルであり； 
Ｒ５は、窒素、硫黄もしくは酸素から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５ないし７員の複素環または二環式複素環であり；
Ｑは、フェニル環であるか、または１個もしくは２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環である］
で示される構造をもつ化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１４において定義される化合物を含むことを特徴とする美容用組成物。
【請求項１６】
哺乳類の身体的外見を改善する非治療的方法であって、請求項１４において定義された化合物、もしくはそれらの製薬上効果的な塩を、食欲を減少させるのに有効な用量にて、前記哺乳類に経口投与すること、ならびに美容的に有益な体重の減少が起きるまで前記投与を繰り返すことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、肥満の治療および摂食量の減少のための、5-HT6受容体に選択的に結合するスルホンアミドおよびそれらの誘導体の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
肥満は、体脂肪量の増加と、それによる標準を超える過剰な体重を特徴とする状態である。肥満は、西洋における最も重大な栄養学的疾患であり、全ての先進工業国における重大な健康問題である。この疾患は、循環器疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、癌、ＮＩＤＤＭ（II型糖尿病）のような疾病の発生率の増加のために死亡率の増加を引き起こす。多年にわたり、体重を減少させる化合物の探索が行われてきた。研究の一つの流れは、セロトニン受容体サブタイプの直接的な活性化もしくはセロトニン再吸収の阻害のいずれかによる、セロトニン作動性機構の活性化である。しかしながら、必要とされる正確な受容体の概略は知られていない。
【０００３】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミンもしくは５−ＨＴ）は、末梢および中枢神経系の伝達物質であり、不安、睡眠調節、攻撃性、摂食および抑鬱を含む広範囲の生理学的および病理学的機能を調節する。多数のセロトニン受容体サブタイプが同定およびクローニングされた。これらの１つである、5-HT6受容体は、１９９３年に様々なグループによりクローニングされた（Ruat et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 193: 268-276; Sebben et al. (1994) NeuroReport 5: 2553-2557）。この受容体は、アデニリルシクラーゼと正の共役をして、クロザピンのような抗うつ薬に対して親和性を示す。近年、ラットにおける摂食量を減少させる5-HT6受容体のアンタゴニストおよび5-HT6アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果が報告されている（Bentley et al. (1999) Br. J. Pharmac. Suppl 126: P66; Bentley et al. (1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64: 255）。
【０００４】
WO01/32646には、スルホンアミド化合物が5-HT6受容体に対する選択的リガンドであり、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、抑鬱および不安を含むＣＮＳ疾患の治療および予防において有用であることが開示されている。しかしながら、かかる誘導体が肥満の治療に有用であることは開示されていない。
【０００５】
（本発明の開示）
WO01/32646に開示されるスルホンアミド化合物の類に属する5-HT6受容体のアンタゴニストが摂食量と体重を減少させることは、驚くべき発見であった。その結果として、本発明は、ヒトを含む哺乳類における肥満の治療法もしくは予防法を提供する。該方法は、かかる治療が必要な患者に、治療上有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2005511594.tif 000003
式（Ｉ）
［式中：
Ｐはフェニル、ナフチル、酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロアリール環、または酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む二環式もしくは三環式のヘテロアリール環であり；
Ａは単結合、Ｃ１−６アルキレンもしくはＣ２−６アルケニレン基であり；
Ｒ１は、ハロゲン、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６シクロアルキル、フェニル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；
ｎは０、１、２、３、４もしくは５であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、または基Ｒ３と一緒になって基−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−を形成し、ここにＲ６およびＲ７は独立して水素もしくはＣ１−６アルキルであり、ｐは２、３もしくは４であり；
Ｒ３は、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシであるか、または基Ｒ２と一緒になって上で定義された基−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−を形成するものであり；
ｍは０、１もしくは２であり；
Ｒ４は、基−Ｘ―Ｒ５であり、ここにＸは単結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨもしくはＮ−Ｃ１−６アルキルであり； 
Ｒ５は、窒素、硫黄もしくは酸素から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５ないし７員の複素環または二環式複素環であり；
Ｑは、フェニル環であるか、または１個もしくは２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環である］
で示される化合物もしくは医薬上許容されるその塩を投与することを含む。
【０００６】
本発明の具体例のいくつかにおいて、取り扱われている体重疾患はヒトにおける肥満であり、現在一般的な基準である、個人のもつボディマスインデックス（Body Mass Index）（「ＢＭＩ」）、時にはケトレー指数（Quetelet's Index）と呼ばれるものの状態として定義される。ＢＭＩは、体重（ｋｇ）／身長２（ｍ２）によって計算される。男女ともに「正常」と認められる現在の基準は、ＢＭＩ２０−２４．９ｋｇ／ｍ２である。グレードＩ（Grade I）肥満はＢＭＩ２５−２９．９ｋｇ／ｍ２に対応し、グレードII（Grade II）肥満はＢＭＩ３０−４０ｋｇ／ｍ２に対応し、グレードIII（Grade III）肥満は４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩに対応している（E. Jequier, "Energy, obesity, and body weight standards," Am. J Clin. Nutr., 45:1035-47 (1987)）。理想体重は、身長、体型、骨格および性別をもとに、人種間および個人間で多様であろう。
【０００７】
本明細書中の肥満は、遺伝的もしくは環境的ないずれの要因によるものでもよい。肥満を引き起こしうる、もしくは肥満の要因となりうる要因の例は、過食、脂肪もしくは糖分の多い食事、環境的な要因、投薬、代謝の減少を示す病理学的状態、もしくは合計除脂肪量のパーセンテージとして示される安静時エネルギー消費の減少を含む。このような体重増加の誘導は、特に、本発明の使用もしくは手順、あるいは本発明の方法によって生じる該化合物および組成物を用いた治療に適している。これに関連して、体重疾患の「治療」は、例えば、異常にもしくは病理学的に増加した体重の減少、あるいは異常に高い体重増加量の減少を指す。
【０００８】
従って、一態様において、本発明は、本明細書中のいずれかの化学式の化合物または本明細書中のいずれかの化学式の化合物を含む組成物の投与による、肥満の哺乳類における脂質生成、すなわちヒトおよび動物の肥満の大きな特徴の一つである脂肪細胞における脂肪の過剰な蓄積の阻害および／または完全な抑制のための方法、あるいは合計体重の減少に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、本明細書中のいずれかの化学式の化合物または本明細書中のいずれかの化学式の化合物を含む組成物の投与による、疾病の結果である状態を改善するための方法であり、例えば多嚢胞性卵巣病の進行を防止または停止させて患者が不妊でなくなるための方法、あるいは糖尿病患者、例えば成人型糖尿病もしくはII型糖尿病の患者におけるインシュリン感受性の増大および／またはインシュリンの必要量もしくは使用量を減少するもしくはなくすための方法である。
【００１０】
本発明のさらに別の態様は、本明細書中のいずれかの化学式の化合物または本明細書中のいずれかの化学式の化合物を含む組成物の投与によって、ヒトを含む哺乳類において摂食量を減少させるための方法である。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、減量のための本明細書に記載された化学式（Ｉ）の化合物の美容上の使用、および前記の化合物を含む美容用組成物である。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、ヒトを含む哺乳類の身体的外見を改善するための非治療的方法であり、該方法は本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物を前記の哺乳類に経口投与することを含む。
【００１３】
（肥満の）「治療」とは、哺乳類のＢＭＩを約２５．９未満に減少させ、その体重を少なくとも６ヶ月間維持することを指す。適当には、治療は、哺乳類の食物もしくはカロリー摂取量を減少させるものである。
【００１４】
（肥満の）「予防」とは、肥満状態が始まる前に治療薬を投与する場合には、肥満の発生を予防することを指す。さらに、すでに肥満である被験者において治療を開始した場合には、かかる治療は、例えば動脈硬化、II型糖尿病、多嚢胞性卵巣病、循環器疾患、骨関節症、皮膚疾患、高血圧、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症のような後発症を予防すること、もしくはその進行を防止することが期待される。
【００１５】
「ハロゲン」という語は、特に指定のない限り、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素から選択される基を記載するために本明細書中で用いられる。
【００１６】
「Ｃ１−６アルキル」という語は、メチルおよびエチル基、ならびに直鎖状、分岐状もしくは環状のプロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル基である。「Ｃ１−６アルコキシ」および「Ｃ１−６アルキルアミノ」のような派生語は、対応して解釈されるべきである。
【００１７】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルキレン」という語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状および分岐状アルキル基を指す。典型例は、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレン基を含む。
【００１８】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルケニレン」という語は、２〜６個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状のアルケニレン基である。典型例は、ビニレン、アリル、ジメチルアリルおよびブテニレン基を含む。
【００１９】
「ヘテロアリール」という語は、炭素原子ならびに単環式ならば１〜３個のヘテロ原子、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子、三環式ならば１〜９個のヘテロ原子を持つ、芳香族５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、もしくは１１〜１４員の三環式の環系をいい、前記のヘテロ原子はＯ、ＮもしくはＳから選択され、各環の０、１、２または３個の原子は置換基によって置換されてもよい。
【００２０】
「複素環式」という語は、炭素原子ならびに単環式ならば１〜３個のヘテロ原子、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子、三環式ならば１〜９個のヘテロ原子を持つ、非芳香族５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、もしくは１１〜１４員三環式の環系をいい、前記のヘテロ原子はＯ、ＮもしくはＳから選択され、各環の０、１、２または３個の原子は置換基によって置換されてもよい環系を意味する。
【００２１】
Ｐがナフチル基である場合、これは１−ナフチルおよび２−ナフチル基の両方を指す。Ｐが５もしくは６員のヘテロアリール環である場合、適当な例はチエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、ジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルを含む。Ｐが二環式ヘテロアリール環である場合、好ましい例はインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリニルおよびイソキノリニルを含む。Ｐが三環式ヘテロアリール環である場合、好ましい例はジベンゾフリルである。ヘテロアリール環は、あらゆる適切な炭素原子、もしくは窒素原子が存在する場合は窒素原子を介して分子の残りの部分と結合していてもよい。
【００２２】
好ましくは、Ｐはフェニル、ナフチル、ベンソフリルもしくはベンソチエニルである。
【００２３】
好ましくは、Ａは単結合、メチレンもしくはエチレン基あるいは−ＣＨ＝ＣＨ基である。最も好ましくは、Ａは単結合である。
【００２４】
ｎが１より大きい場合、Ｒ１基は同じものでも異なるものでもよい。好ましくは、Ｒ１はハロゲン（特にクロロもしくはブロモ）、または１つもしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルもしくはトリフルオロメチルである。
【００２５】
好ましくは、１は０、１、２もしくは３であり、特に好ましくは１もしくは２である。
【００２６】
Ｒ３基とともにＲ２がさらなる基−（ＣＲ６Ｒ７）ｐを形成する場合、好ましくはＲ６およびＲ７基はいずれも水素であり、ｐは好ましくは２である。
【００２７】
Ｒ２は好ましくは水素である。
【００２８】
置換基Ｒ３は、縮合環中のあらゆる未置換炭素原子に結合していてもよい。ｍが１より大きい場合、Ｒ３基は同じものでも異なるものでもよい。Ｒ２／Ｒ３基が一緒になって結合している場合、Ｒ３基は縮合環の炭素原子の一つとスルホアミド結合に対してオルソ位で結合すべきであることが好ましい。
【００２９】
好ましくは、ｍは０である。
【００３０】
Ｒ４基は、環Ｑ内のあらゆる未置換炭素原子に結合していてもよい。
【００３１】
Ｒ５が５〜７員の複素環の場合、適切な例はピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニルおよびモルホリニルを含む。該５〜７員複素環は、炭素原子、もしくは窒素原子が存在するときは窒素原子を介して、分子の残りの部分と結合していてもよい。しかし当然のことながら、ＸがＯ、ＮＨもしくはＮ−Ｃ１−６アルキルである場合、５〜７員複素環は炭素原子を介して分子の残りの部分と結合していなければならない。Ｘは単結合（すなわち、Ｒ４＝Ｒ５）であって、５〜７員複素環は適当な窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しているのが好ましい。
【００３２】
Ｒ５が二環式複素環である場合、Ｘは好ましくは単結合（すなわち、Ｒ４＝Ｒ５）であり、このような基の適当な例は、
【化２】
2005511594.tif 000004
である。
【００３３】
炭素および／または窒素原子上に存在することのできるＲ５の定義内の環の任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、特にメチルを含む。
【００３４】
最も好ましくは、Ｒ４は、適当な窒素原子を介して分子の残りの部分に結合した置換されていないピペラジンもしくはＮ−メチルピペラジンである。
【００３５】
適当には、Ｑはフェニル環、または１つもしくは２つの窒素原子を含む６員のヘテロアリール環である。好ましくは、Ｑは、それが縮合しているフェニル環とともに、キノリン、イソキノリンもしくはキナゾリン環を形成する。
【００３６】
最も好ましくは、Ｑは、それが縮合しているフェニル環とともに、キノリン環を形成し、置換基Ｒ４は４位において、すなわち化学式（Ａ）：
【化３】
2005511594.tif 000005
式（Ａ）
で示される基である。
【００３７】
本発明の特に好ましい化合物は以下のものである：
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−〔４−メチルピペラジン−１−イル〕キノリン−６−イル−）アミド、
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（４−〔４−メチル−ピペラジン−１−イル〕キノリン−６−イル−）アミド、
４−ブロモ−Ｎ−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル−〕ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−〔４−（メチルピペラジン−１−イル）−キノリン−６−イル〕ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸〔４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル〕アミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル−〕アミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
５，７−ジクロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
５−クロロ−ナフタレン−１−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
５−クロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
２−ジベンゾフラン−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
５−クロロ−３，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
７−クロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
４，６−ジクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
５，７−ジクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
ビフェニル−４−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−ブロモ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
４−ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−３−エチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
５−クロロ−３−イソプロピル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
４−ヨード−（Ｎ−４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｇ〕キノリン
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホン酸（２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸（３−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
５，７−ジクロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホン酸（３−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）アミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔４−（ｓ−ヘキサヒドロ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−キノリン−６−イル−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸〔４−（Ｓ−ヘキサヒドロ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−キノリン−６−イル〕アミド、
５−クロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸〔４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−キノリン−６−イル〕アミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸〔４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−６−イル〕アミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸〔４−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−６−イル〕アミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸〔４−（（Ｒ）−３−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−６−イル〕アミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸〔４−（トランス−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル〕アミド、
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸〔８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−イル〕アミド、
もしくは医薬上許容されるこれらの塩を含む
【００３８】
薬用のためには、式Ｉの化合物の塩は医薬上許容される塩である。しかし、他の塩は、式Ｉの化合物もしくはそれらの医薬上許容される塩の調製において有用である。適当な式Ｉの医薬上許容される塩は酸付加塩を含み、該酸付加塩は、例えば、本発明に従って該化合物の溶液を医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸と混合することにより得てもよい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物も、水和物のような溶媒和物を形成してもよく、本発明もこれらの形態に拡大される。本明細書に関して、「式（Ｉ）’の化合物」という語もこれらの形態を含むと解釈される。
【００４０】
式（Ｉ）のある化合物は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む立体異性体が存在可能であり、本発明は、各これらの立体異性体、およびラセミ化合物を含むこれらの混合物に拡大される。異なる立体異性体は、通常の方法により、一方を他方から分離されてもよく、またはあらゆる所定の異性体は、立体特異的合成もしくは不斉合成によって得られてもよい。本発明は、あらゆる互変体およびそれらの混合物にも拡大される。
【００４１】
本発明は、その範囲内に、前記式Ｉの化合物のプロドラッグの使用を含む。通常、かかるプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて式Ｉの所要の化合物に容易に変換可能である式Ｉの化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製のための手順は、例えばDesign of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
【００４２】
本発明により用いられる、式Ｉの化合物は、ＷＯ０１／３２６４６に記載の方法によって調製できる。
【実施例】
【００４３】
実施例：ｏｂ／ｏｂマウスにおける摂食に対する化合物の効果
【００４４】
動物
肥満（ｏｂ／ｏｂ）マウスは、この変異マウスが多量の食物を消費することによって高い信号対雑音比を生じることから、スクリーニングのための第１動物モデルとして選択される。さらなる有効性データの実証および比較のために、食物の消費に対する化合物の効果は、野生型（C57BL/6J）マウスにおいても調査される。１５時間の化合物の注入中の食物消費量を記録する。
【００４５】
平均体重が５０ｇ（肥満）および２５ｇ（やせ）の８〜９週の雄のマウス（肥満のC57BL/6JBom-Lepobおよびやせの野生型C57B1/6JBom；Bomholtsgaard, Denmark）を全ての調査に用いる。動物を、２３±１℃、湿度４０〜６０％にてケージ中で１匹ずつ飼育し、自由に水および通常の実験食を摂取できるようにさせる。１２／１２時間の明／暗周期は午後５時に消灯するようにセットする。調査開始前に少なくとも１週間、動物を馴化させる。
【００４６】
化合物
試験化合物は、シクロデキストリン、シクロデキストリン／メタンスルホン酸、ポリエチレングリコール／メタンスルホン酸もしくは塩水のような、特定の化合物それぞれに適切な溶媒に溶解する。それぞれの調査のために新鮮な溶液を作成する。用量３０、５０および１００ｍｇ・ｋｇ−１ｄａｙ−１を用いる。試験化合物の純度は分析グレードである。
【００４７】
ミニポンプの埋め込み
動物を調査開始時に体重測定し、体重に基づいて無作為化する。アルゼット浸透圧ミニポンプ（Model 2001D; infusion rate 8 μl/h）を用いて、Alzet technical information manual (Alza Scientific Products, 1997; Teeuwes and Yam, 1976)によって推奨されたとおりに本質的に負荷を与える。２４時間継続の連続的な皮下注射を用いる。ミニポンプを異なる濃度の溶媒に溶解した試験化合物、もしくは溶媒溶液のみのいずれかで満たし、３７℃にあらかじめ暖めておいた溶媒中で維持する（約１時間）。短時間の麻酔（メトファン／エンフルラン）のもとで、ミニポンプを、首／背中領域の皮下に埋め込む。この外科的処置を約５分間継続する。化合物の定常状態のデリバリーになるまでに約３時間かかる。
【００４８】
摂食量の計測
食物のペレット量を、浸透圧ミニポンプ埋め込みの２日前（ベースライン）および１日後に午後５時および午後８時に計測する。計測はコンピューター支援Mettler Toledo PR 5002 balanceで行う。時々こぼした量は修正する。調査の終了時に、動物を首の脱臼により屠殺し、後の血漿薬物濃度の解析のために脈幹血の本を採取する。
【００４９】
血漿濃度の測定
血漿標本のタンパク質をメタノール、遠心で沈降させ、上清をＨＰＬＣバイアルに移し、液体クロマトグラフィー／質量分析計システムへ注入する。該質量分析計はエレクトロスプレー陽イオンモードおよび多重反応モニタリング（Multiple Reaction Monitoring）のために設定されている。
【００５０】
原点を通り引いた標準の線形回帰分析を未知の試料の濃度測定に用いる。
【００５１】
統計的評価
１５時間の食物の消費を連続した３日間測定し、基礎レベル値のパーセントを、各動物に対して、１日前および処置後から得る。値は、各投薬群８匹の動物からのmean±SDおよびmean±SEMとして示される。統計的評価は、基礎値のパーセントを用いてクラスカル・ワーリス（Kruskal-Wallis）一元配置分散分析法（One-way ANOVA）によって行う。統計的有意性がp<0.05の水準に近づいた場合、対照と処置群間の統計的比較のためのマン・ホイットニ（Mann-Whitney）のＵ検定を行う。
【００５２】
処方
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−スルホン酸（４−〔４−メチルピペラジン−１−イル〕キノリン−６−イル）アミドを計量し、ＰＥＧ４０００および１．０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０のストック溶液で、最終体積の半分になるように溶解した。１００ｍＭ酢酸ナトリウムを加え、終濃度１０ｍＭとした。純水を加えほぼ最終体積とした。溶液のｐＨを計測し、１Ｍ  ＨＣｌで合わせた。Qs to calculated weight with purified water. 溶液を０．４５μｍのシリンジフィルター（Millex HV）でろ過した。
【表１】
2005511594.tif 000006
【００５３】
実施例１
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−スルホン酸（４−〔４−メチルピペラジン−１−イル〕キノリン−６−イル）アミドの摂食に対する効果。
【表２】
2005511594.tif 000007
ｍＣＰＰ：ｍ−クロロフェニルピペラジン（基準化合物）
Ｃｓｓ，ｔｏｔ：定常状態における試験化合物およびｍＣＰＰ各々の全血漿曝露
【００５４】
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−スルホン酸（４−〔４−メチルピペラジン−１−イル〕キノリン−６−イル）アミドは、図１に示すように、３０および１００ｍｇ／ｋｇ／日にて、ｏｂ／ｏｂマウスにおける摂食量をそれぞれ２５％および２４％減少させる。
【００５５】
実施例２
４−ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミドの摂食に対する効果。
【表３】
2005511594.tif 000008
【００５６】
４−ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミドは、図２に示すように、３０および１００ｍｇ／ｋｇ／日にて、ｏｂ／ｏｂマウスにおける摂食量をそれぞれ３０％および３３％減少させる。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１は、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−［４−メチルピペラジン−１−イル］キノリン−６−イル）アミドの投与による肥満マウスにおける摂食量に対する効果を示すグラフである。
【図２】図２は、４−ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−ｙｌ）ベンゼンスルホンアミドの投与による肥満マウスにおける摂食量に対する効果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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