(57)【要約】本発明は、3、10、および／または12a置換された新規テトラサイクリン化合物に関する。これらのテトラサイクリン化合物は、細菌および新生物の感染などの多くのテトラサイクリン化合物応答性の状態を治療するために、並びに、テトラサイクリン流出の防止および遺伝子発現の改変などのミノサイクリンおよびテトラサイクリン化合物用の一般的なその他の既知の用途に、使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iのテトラサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、および鏡像異性体：
2005533115.tif 000022
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2''は、-C(=O)NR2R2'、または-CNであり；
R2、R2'、R4a、およびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R2が-C(=O)NR2R2'でありかつR12'がOR12であるときに、R3、R10、R11、またはR12の少なくとも1つが水素でないという条件で、R3、R10、R11、R12、およびR12''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アルキニル、アラルキル、アセチル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アルキルオキシチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルキニルオキシチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アルキニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニル、アルケニルチオチオカルボニル、アルキニルチオチオカルボニル、アリールチオチオカルボニルであり；
R4およびR4'は、それぞれ独立して、NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または全てが、カルボニル基の酸素であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR8cC(=E')ER8aであり；
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R12'は、OR12またはNR12R12''であり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Eは、CR8dR8e、S、NR8bまたはOであり；
E'は、O、NR8f、またはSであり；
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり；
W'は、O、NR7f、またはSであり；
Xは、CHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'は、O、S、またはNR9fである。
【請求項２】
XがCR6R6'であり、R2、R2'、R6、R6'、R8、およびR11がそれぞれ独立して水素であり、かつ、R5がヒドロキシまたは水素である、請求項1記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３】
R4がジアルキルアミノであり、かつR4'およびR5がそれぞれ水素である、請求項2記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４】
R3が、アルキル、アルケニル、アリール、アセチル、アラルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アルキルオキシチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルキニルオキシチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アルキニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニル、アルケニルチオチオカルボニル、アルキニルチオチオカルボニル、またはアリールチオチオカルボニルである、請求項1〜3のいずれか1項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項５】
R3がアラルキルである、請求項4記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項６】
R3がベンジルである、請求項5記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項７】
R3がアルキルである、請求項4記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項８】
R3がアセチルである、請求項4記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項９】
R3がアルケニルである、請求項4記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１０】
R3が水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１１】
R10が、アルキル、アルケニル、アリール、アセチル、アラルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アルキルオキシチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルキニルオキシチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アルキニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニル、アルケニルチオチオカルボニル、アルキニルチオチオカルボニル、またはアリールチオチオカルボニルである、請求項4記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１２】
R10がアラルキルである、請求項11記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１３】
R10がベンジルである、請求項12記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１４】
R10がアルキルである、請求項11記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１５】
R10がアセチルである、請求項11記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１６】
R10がアルケニルである、請求項11記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１７】
R10が水素である、請求項1記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１８】
R12が、アルキル、アルケニル、アリール、アセチル、アラルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アルキルオキシチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルキニルオキシチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アルキニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニル、アルケニルチオチオカルボニル、アルキニルチオチオカルボニル、またはアリールチオチオカルボニルである、請求項1記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１９】
R12がアラルキルである、請求項18記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２０】
R12がベンジルである、請求項19記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２１】
R12がアルキルである、請求項18記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２２】
R12がアセチルである、請求項18記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２３】
R12がアルケニルである、請求項18記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２４】
R12が水素である、請求項1記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２５】
以下からなる群より選択されるテトラサイクリン化合物。
2005533115.tif 000023
【請求項２６】
被検者におけるテトラサイクリン応答性の状態を治療するための方法であって、テトラサイクリン応答性の状態が治療されるように、請求項1または25記載のテトラサイクリン化合物を被検者に投与する段階を含む方法。
【請求項２７】
被験者がヒトである、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
テトラサイクリン化合物が非抗菌性である、請求項26記載の方法。
【請求項２９】
テトラサイクリン応答性の状態が炎症プロセスに関連した状態である、請求項26記載の方法。
【請求項３０】
テトラサイクリン応答性の状態が癌である、請求項26記載の方法。
【請求項３１】
テトラサイクリン応答性の状態が肺傷害である、請求項26記載の方法。
【請求項３２】
テトラサイクリン応答性の状態が眼障害である、請求項26記載の方法。
【請求項３３】
テトラサイクリン応答性の状態が脳卒中である、請求項26記載の方法。
【請求項３４】
テトラサイクリン応答性の状態が神経疾患である、請求項26記載の方法。
【請求項３５】
神経疾患がアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または多発性硬化症である、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
請求項1または25記載のテトラサイクリン化合物、および薬学的に許容される担体の治療的有効量を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2002年7月12日に出願された、表題「3、10、および12a置換されたテトラサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/395,696号の優先権を主張するものであり、これらの全体は参照として本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
テトラサイクリン系抗生物質の開発は、世界の多くの地域から収集した土壌標本を、殺菌および／または静菌組成物を産生することができる微生物の有無に関して系統的にスクリーニングした直接の産物であった。これらの新規化合物の最初のものは、1948年にクロルテトラサイクリンの名前で紹介された。2年後、オキシテトラサイクリンが利用できるようになった。これらの化合物の化学構造の解明によって、それらが類似であることが確認され、1952年にこのグループの第三のメンバー、すなわちテトラサイクリンが産生される分析的基礎となった。初期のテトラサイクリンには存在した環結合メチル基が存在しない新しいファミリーのテトラサイクリン化合物は、1957年に調製され、1967年に販売されるようになり、1972年にはミノサイクリンが用いられるようになった。
【０００３】
最近、多様な治療条件および投与経路で有効な新規テトラサイクリン抗生物質組成物を開発するために研究努力が集中して行われている。最初に導入されたテトラサイクリン化合物と同等またはそれより有効であることが証明される可能性がある新規テトラサイクリン誘導体も同様に研究されている。例として、米国特許第2,980,584号；第2,990,331号；第3,062,717号；第3,165,531号；第3,454,697号；第3,557,280号：第3,674,859号；第3,957,980号；第4,018,889号；第4,024,272号；および第4,126,680号が含まれる。これらの特許は、薬学的に活性なテトラサイクリンおよびテトラサイクリン誘導体組成物の範囲の代表的なものである。
【０００４】
歴史的に、その最初の開発および導入後まもなく、テトラサイクリンは、リケッチア：多くのグラム陽性菌およびグラム陰性菌；ならびに鼠径リンパ肉芽腫、封入体性結膜炎およびオウム病の起因菌に対して薬理学的に非常に有効であることが判明した。したがって、テトラサイクリンは、「広域スペクトル」抗生物質として知られるようになった。その後、そのインビトロ抗菌活性、実験的感染症における有効性および薬理学的特性が確立されて、テトラサイクリンは一つのクラスとして、治療目的に広く用いられるようになった。しかし、主要なおよび少数の病気および疾患にテトラサイクリンをこのように幅広く使用したことから、共生および病原性の双方（例えば、肺炎球菌（pneumococci）とサルモネラ）の非常に感受性の高い細菌種においてもこれらの抗生物質に対する耐性が直ちに出現した。テトラサイクリン耐性菌の出現によって、選択される抗生物質としてのテトラサイクリンとテトラサイクリン類似体組成物の使用は全般的に減少した。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
一つの態様において、本発明は、少なくとも一部において、式Iのテトラサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、および鏡像異性体に関する：
2005533115.tif 000002
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2''は、-C(=O)NR2R2'、または-CNであり；
R2、R2'、R4a、およびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R2が-C(=O)NR2R2'であるときに、R3、R10、R11、またはR12の少なくとも1つが水素でないという条件で、R3、R10、R11、R12、およびR12''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アルキニル、アラルキル、アセチル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アルキルオキシチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルキニルオキシチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アルキニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニル、アルケニルチオチオカルボニル、アルキニルチオチオカルボニル、アリールチオチオカルボニルであり；
R4およびR4'は、それぞれ独立して、NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または全てが、カルボニル基の酸素であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR8cC(=E')ER8aであり；
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、もしくは-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり、またはR9は、選択的にR10に結合されて複素環環を形成し；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R12'は、OR12またはNR12R12''であり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Eは、CR8dR8e、S、NR8bまたはOであり；
E'は、O、NR8f、またはSであり；
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり；
W'は、O、NR7f、またはSであり；
Xは、CHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'は、O、S、またはNR9fである。
【０００６】
また、本発明は、少なくとも一部において、3位、10位、および／または12a位でテトラサイクリン化合物を誘導体化するための方法に関する。本方法は、適切な塩基とテトラサイクリン化合物を適切な第1の条件下で接触させる段階、および誘導体化剤とテトラサイクリン化合物を適切な第2の条件下で接触させる段階を含む。
【０００７】
また、本発明は、少なくとも一部において、誘導体化されたテトラサイクリン化合物（たとえば、テトラサイクリン化合物は、3位、10位、および／または12a位で誘導体化されたもの）を脱誘導体化するための方法に関する。本方法は、誘導体化されたテトラサイクリン化合物が脱誘導体化されるように、適切な脱誘導体化剤と誘導体化されたテトラサイクリン化合物を適切な条件下で接触させる段階を含む。
【０００８】
もう一つの態様において、本発明は、少なくとも一部において、本発明のテトラサイクリン化合物を被検者に投与することにより、被検者におけるテトラサイクリン応答性の状態を治療するための方法に関する。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は、また、治療的有効量の本発明のテトラサイクリン化合物またはこれらの混合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも一部において、式Iのテトラサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、鏡像異性体に関する：
2005533115.tif 000003
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2''は、-C(=O)NR2R2'、または-CNであり；
R2、R2'、R4a、およびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R2が-C(=O)NR2R2'であるときに、R3、R10、R11、またはR12の少なくとも1つが水素でないという条件で、R3、R10、R11、R12、およびR12''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アルキニル、アラルキル、アセチル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アルキルオキシチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルキニルオキシチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アルキニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニル、アルケニルチオチオカルボニル、アルキニルチオチオカルボニル、アリールチオチオカルボニルであり；
R4およびR4'は、それぞれ独立して、NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または全てが、カルボニル基の酸素であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR8cC(=E')ER8aであり；
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R12'は、OR12またはNR12R12''であり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Eは、CR8dR8e、S、NR8bまたはOであり；
E'は、O、NR8f、またはSであり；
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり；
W'は、O、NR7f、またはSであり；
Xは、CHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'は、O、S、またはNR9fである。
【００１１】
「テトラサイクリン化合物」という用語は、テトラサイクリンと同様の環構造を有する多くの化合物を含む。テトラサイクリン化合物の例は：テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ケロカルジン（chelocardin）、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、リメサイクリン、サンサイクリン、メタサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、ガメサイクリン（guamecycline）、メグルサイクリン（meglucycline）、メフィルサイクリン（mepylcycline）、ペニメピサイクリン（penimepicycline）、ピパサイクリン（pipacycline）、エタモサイクリン（etamocycline）、およびペニモサイクリン（penimocycline）を含む。また、同様の4環構造を含むその他の誘導体および類似体が含まれる。本用語は、4-デジメチルアミノ誘導体を含む。表1は、テトラサイクリンおよびいくつかの既知のテトラサイクリン誘導体を表す。テトラサイクリン化合物は、任意の位置で非置換であっても、または例えば環の2、4、5、6、7、8、9、もしくは13位でさらに置換されていてもよい。
【００１２】
【表１】
2005533115.tif 000004
【００１３】
「置換されたテトラサイクリン化合物」という用語は、ヒドロキシ以外のテトラサイクリン分子の3位、10位および／または12a位に置換を有するテトラサイクリン化合物を含む。一つの態様において、置換は、テトラサイクリン化合物が、その企図された機能を実施する能力（たとえば、テトラサイクリン応答性の状態）を増強する。ある態様において、置換されたテトラサイクリン化合物は、置換されたテトラサイクリン（たとえば、式中、R4はNR4aR4bであり；R4aおよびR4bは、メチルであり、R5は、水素であり、およびXは、CR6R6'であって、式中R6は、メチルであり、およびR6'はヒドロキシである）；置換されたドキシサイクリン（たとえば、式中、R4はNR4aR4bであり；R4aおよびR4bは、メチルであり、R5はヒドロキシルであり、および、XはCR6R6'であって、式中R6はメチルであり、およびR6'は水素である）；または置換されたサンサイクリン（式中、R4は、NR4aR4bであり；R4aおよびR4bはメチルであり；R5は水素であり、かつXはCR6R6'であって、式中R6およびR6'は水素原子である）である。一つの態様において、R4およびR4'は、それぞれ水素またはカルボニル基の酸素である。ある態様において、本発明の化合物は、R10が、DD268951（その全体が参照として本明細書に組み入れられる）に記載された糖または化合物である化合物を含まない。
【００１４】
たとえば、本発明のテトラサイクリン化合物は、Xが、CR6R6'であり；R4およびR4が、水素またはカルボニル基の酸素であり；R2、R2'、R6、R6'、R8、R10、R11、およびR12が、それぞれ水素であり；R4aおよびR4bが、低級アルキルであり；およびR5が、ヒドロキシまたは水素である化合物を含む。ある態様において、R4およびR4'は、それぞれ水素であり、R5は水素である。さらなる態様において、本発明の化合物は、R4がジアルキルアミノであり、R4'が水素であり、R5が水素である化合物を含む。
【００１５】
一つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、式（I）のテトラサイクリン化合物を含む：式中、R3は、アルキル、アルケニル、アリール、アセチル、アラルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アルキルオキシチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルキニルオキシチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アルキニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニル、アルケニルチオチオカルボニル、アルキニルチオチオカルボニル、またはアリールチオチオカルボニルである。
【００１６】
さらなる態様において、R3はアラルキル、たとえばベンジルである。さらなるもう一つの態様において、R3は、アルキル、アルケニル、またはアセチルである。さらなるもう一つの態様において（たとえば、R10およびR12aが両方とも水素ではない場合）、R3は、水素である。
【００１７】
一つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、式（I）のテトラサイクリン化合物を含む：式中、R10は、アルキル、アルケニル、アリール、アセチル、アラルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アルキルオキシチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルキニルオキシチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アルキニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニル、アルケニルチオチオカルボニル、アルキニルチオチオカルボニル、またはアリールチオチオカルボニルである。
【００１８】
さらなる態様において、R10は、アラルキル、たとえばベンジルである。さらなるもう一つの態様において、R10はアルキル、アルケニル、またはアセチルである。さらなるもう一つの態様において（たとえば、R3およびR12が両方とも水素ではない場合）、R10は、水素である。
【００１９】
一つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、式（I）のテトラサイクリン化合物を含む：式中、R12は、アルキル、アルケニル、アリール、アセチル、アラルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アルキルオキシチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルキニルオキシチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アルキニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニル、アルケニルチオチオカルボニル、アルキニルチオチオカルボニル、またはアリールチオチオカルボニルである。
【００２０】
さらなる態様において、R12はアラルキル、たとえばベンジルである。さらなるもう一つの態様において、R12は、アルキル、アルケニル、またはアセチルである。さらなるもう一つの態様において（たとえば、R3およびR10が両方とも水素ではない場合）、R12は、水素である。
【００２１】
一つの態様において、R2''は、シアノである。
【００２２】
もう一つの態様において、R12'は、NR12R12''である。R12は、アルキルであってもよく、R12''は、水素であってもよい。
【００２３】
本発明の化合物の例は以下を含むが、これらに限定されない。
2005533115.tif 000005
2005533115.tif 000006
【００２４】
もう一つの態様において、本発明は、3位、10位、および／または12a位で少なくともテトラサイクリン化合物を誘導体化するための方法に関する。本方法は、適切な塩基とテトラサイクリン化合物を適切な第1の条件下で接触させる段階、およびこのようなテトラサイクリン化合物が誘導体化されるように、誘導体化剤とテトラサイクリン化合物を適切な第2の条件下で接触させる段階を含む。3位、10位、および12a位は、下記のテトラサイクリン構造上に示してある。
2005533115.tif 000007
【００２５】
「誘導体化する」という用語は、3位、10位、および／または12a位で置換基をヒドロキシル以外の置換基に変えることを含む。テトラサイクリン化合物は、適切な塩基とこれを適切な条件下で接触させることによって誘導体化されてもよい。
【００２６】
適切な塩基の例は、3、10および／または12aのヒドロキシル基を脱プロトンすることができる塩基を含む。このような塩基の例は、水素化ナトリウムを含む。好ましくは、塩基は、生じる誘導体化されたテトラサイクリン化合物が比較的位置異性体がないように、特定の位置で選択的にテトラサイクリン化合物を脱プロトンする。使用してもよいその他の塩基には、水素化カリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。
【００２７】
「適切な第1の条件」という用語は、塩基がテトラサイクリン化合物と相互作用して、所望のヒドロキシル基を脱プロトンすることができる条件を含む。一つの態様において、適切な第1の条件は、非プロトン溶媒を含む。適切な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド（DMF）、およびその他の非プロトン溶媒を含む。また、適切な第1の条件は、反応成分の温度を変えることを含んでもよい。特定の態様において、テトラサイクリン化合物および適切な塩基を、室温で適切な時間反応させることができる。当業者であれば、反応をほぼ完了させるために必要な時間を決定するために、当技術分野において認識される技術を使用することが可能であろう。好ましくは、適切な第1の条件は、溶媒および雰囲気がテトラサイクリン化合物および塩基に対して不活性であるように選択される。
【００２８】
「誘導体化剤」という用語は、テトラサイクリン化合物と反応して（適切な塩基で処理された後に）、誘導体化されたテトラサイクリン化合物（たとえば、3位、10位、または12a位に置換基を有するテトラサイクリン化合物）を形成することができる薬剤を含む。誘導体化剤の例は、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、酸ハロゲン化物、イソシアネート、イソチオシアネート、エステル、カルボナート、ハロゲン化シリル（たとえば、塩化シリル）、ケトン、アルデヒド、マンニッヒ塩基、ジアゾニウム化合物、およびこれらの塩を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
「適切な第2の条件」という用語は、誘導体化剤がテトラサイクリン化合物と相互作用して（選択的に、脱プロトンされて）、誘導体化されたテトラサイクリン化合物を形成することができる条件を含む。好ましくは、適切な第1の条件は、本条件（たとえば、溶媒および雰囲気を含む）が誘導体化剤、テトラサイクリン化合物、および塩基に対して不活性であるように選択される。特定の態様において、適切な第2の条件は、適切な第1の条件と同じか、異なっているか、または部分的に同じで部分的に異なっていてもよい。たとえば、特定の態様において、適切な第2の条件は、反応混合物を加熱することを含んでいてもよい。当業者であれば、当技術分野において認識される技術を使用して、反応を生じさせるための適切な時間および温度を決定することが可能であろう。
【００３０】
さらなる態様において、本発明は、誘導体化されたテトラサイクリン化合物（たとえば、3位、10位、および／または12a位で誘導体化されたテトラサイクリン化合物）を脱誘導体化するための方法に関する。本方法は、誘導体化されたテトラサイクリン化合物が脱誘導体化されるように、適切な脱誘導体化剤と誘導体化されたテトラサイクリン化合物を適切な条件下で接触させる段階を含む。
【００３１】
脱誘導体化剤の例は、テトラサイクリン分子の1つまたは複数の位置において、誘導体化されたテトラサイクリン化合物を誘導体化されていないテトラサイクリン化合物に変えることができる薬剤を含む。このような薬剤の例は、たとえば、酸、または当技術分野において既知のその他の加水分解もしくは脱保護法を含む。特定の態様において、3位、10位および／または12a位における置換基は、適切な条件下で脱誘導体化剤で処理した後の、ヒドロキシルまたはOである。
【００３２】
「適切な条件」という用語は、反応を生じることができる反応条件（たとえば、雰囲気、溶媒、温度、時間、その他）を含む。当業者であれば、所望の結果を得るために反応条件を操作することが可能であろう。
【００３３】
特定の態様において、テトラサイクリン化合物は、テトラサイクリン化合物上の1つまたは複数の置換基を変更した後に脱誘導体化されてもよい。変更されてもよい置換基は、テトラサイクリン化合物上で変更することができる任意の置換基を含む。誘導体化され、または脱誘導体化されたテトラサイクリン化合物上で行うことができるこのような反応の例は、たとえば米国特許出願第09/895,857号；米国特許出願第09/895,812；米国特許第5,326,759号；米国特許第5,328,902号；米国特許第5,495,031号；米国特許第5,495,018号；米国特許第5,495,030号；米国特許第5,495,032号；米国特許第5,512,553号；米国特許第5,675,030号；米国特許第5,843,925号；米国特許第5,886,175号；米国特許第6,165,999号；米国特許第3,239,499号；国際公開公報第95/22529号；米国特許第5,064,821号；米国特許第5,589,470号；および米国特許第5,811,412号に記載されているものを含み、これらは全て、参照として本明細書に組み入れられる。ある態様において、本発明は、また、上記の参照の各々に開示された各々のテトラサイクリン化合物の3、10、および／または12a誘導体に関する。
【００３４】
「アルキル」という用語には、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）、分岐鎖アルキル基（イソプロピル、t-ブチル、イソブチル等）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族が含まれる。アルキルという用語にはさらに、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素、硫黄、または燐原子をさらに含みうるアルキル基が含まれる。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルキルはその骨格に炭素原子6個またはそれ未満を有し（例えば、直鎖の場合C1-C6、分岐鎖の場合C3-C6）、より好ましくは4個またはそれ未満を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造に炭素原子3〜8個を有し、より好ましくは環構造に炭素5または6個を有する。用語C1-C6には、炭素原子1〜6個を含むアルキル基が含まれる。
【００３５】
さらに、アルキルという用語には、「非置換アルキル」と「置換アルキル」の双方が含まれ、後者は炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素上の水素の代わりに置換基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基には、例えばアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれうる。シクロアルキルはさらに、例えば上記の置換基によって置換することができる。「アルキルアリール」または「アリールアルキル」部分は、アリールによって置換したアルキルである（例えば、フェニルメチル(ベンジル)）。「アルキル」という用語にはまた、天然および非天然のアミノ酸の側鎖が含まれる。
【００３６】
「アリール」という用語には、ヘテロ原子0〜4個を含んでもよい5-および6-員環の単環式芳香族基を含む基、例えばベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等が含まれる。さらに、「アリール」という用語には、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンズオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキソフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフスリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンが含まれる。環構造にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリール複素環」「複素環」、または「ヘテロアリール」、または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれる。芳香環は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって一つまたは複数の環の位置で置換することができる。アリール基は、多環（例えばテトラリン）を形成するために、芳香族でない脂環式または複素環に融合または架橋することができる。
【００３７】
「アルケニル」という用語には、上記のアルキルと長さおよび可能性がある置換が類似であるが、少なくとも一つの二重結合を含む不飽和脂環式基が含まれる。
【００３８】
例えば、「アルケニル」という用語には、直鎖アルケニル基（例えば、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキル、またはアルケニル置換シクロアルケニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基が含まれる。アルケニルという用語には、さらに、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素、硫黄、または燐原子を含むアルケニル基が含まれる。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルケニル基は、その骨格に炭素原子6個またはそれ未満を有する（例えば、直鎖の場合C2-C6、分岐鎖の場合C3-C6）。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造に炭素原子3〜8個を有してもよく、より好ましくは環構造に炭素5または6個を有する。C2-C6という用語には、炭素原子2〜6個を含むアルケニル基が含まれる。
【００３９】
さらに、アルケニルという用語には、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の双方が含まれ、後者は炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素原子上の水素の代わりに置換基を有するアルケニル部分を意味する。そのような置換基は例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分となりうる。
【００４０】
「アルキニル」という用語には、長さおよび可能性がある置換が上記のアルキルと類似であるが、少なくとも一つの三重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。
【００４１】
例えば、「アルキニル」という用語には、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等）、分岐鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基が含まれる。アルキニルという用語にはさらに、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素、硫黄、または燐原子を含むアルキニル基が含まれる。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルキニル基は、その骨格に炭素原子6個またはそれ未満を有する（例えば、直鎖の場合C2-C6、分岐鎖の場合C3-C6）。C2-C6という用語には、炭素原子2〜6個を含むアルキニル基が含まれる。
【００４２】
さらに、アルキニルという用語には、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の双方が含まれ、後者は炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素上の水素の代わりに置換基を有するアルキニル基を意味する。そのような置換基には、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれうる。
【００４３】
炭素数が明記されていなければ、本明細書において用いる「低級アルキル」とは、先に定義したアルキル基であるがその骨格構造に炭素原子1〜5個を有する基を意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」とは、例えば炭素原子2〜5個の鎖長を有する。
【００４４】
「アシル」という用語には、アシルラジカル（CH3CO-）またはカルボニル基を含む化合物および部分が含まれる。これには置換アシル部分が含まれる。「置換アシル」という用語には、一つまたは複数の水素原子がアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置換されているアシル基が含まれる。
【００４５】
「アシルアミノ」という用語には、アシル部分がアミノ基に結合している部分が含まれる。例えば、この用語には、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が含まれる。
【００４６】
「アロイル」という用語には、カルボニル基に結合したアリールまたはヘテロ芳香族部分を有する化合物および部分が含まれる。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシ等が含まれる。
【００４７】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」という用語には、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素、または硫黄原子をさらに含む、上記のアルキル基が含まれる。
【００４８】
「アルコキシ」という用語には、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が含まれる。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分のような基によって置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等が含まれる。
【００４９】
「アミン」または「アミノ」という用語には、窒素原子が少なくとも一つの炭素またはヘテロ原子に共有結合している化合物が含まれる。「アルキルアミノ」という用語には、窒素原子が少なくとも一つのさらなるアルキル基に結合している基および化合物が含まれる。「ジアルキルアミノ」という用語には、窒素原子が少なくとも二つのさらなるアルキル基に結合している基が含まれる。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」という用語には、窒素原子がそれぞれ、少なくとも一つまたは二つのアリール基に結合している基が含まれる。「アルキルアリールアミノ」「アルキルアミノアリール」、または「アリールアミノアルキル」という用語には、少なくとも一つのアルキル基および少なくとも一つのアリール基に結合しているアミノ基が含まれる。「アルカミノアルキル」という用語は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。
【００５０】
「アミド」または「アミノカルボニル」という用語には、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含む化合物または部分が含まれる。この用語には、カルボニル基に結合したアミノ基に結合したアルキル、アルケニル、アリール、またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基が含まれる。これには、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニル基が含まれる。「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」および「アリールカルボニルアミノ」は、「アミド」という用語に含まれる。アミドにはまた、ウレア基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）が含まれる。
【００５１】
「カルボニル」または「カルボキシ」という用語には、二重結合によって酸素原子に結合した炭素を含む化合物および部分が含まれる。カルボニルはさらに、本発明の化合物がその意図される機能を行うことができる如何なる部分によっても置換されうる。例えば、カルボニル部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アミノ等によって置換してもよい。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が含まれる。
【００５２】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語には、二重結合によって硫黄原子に結合した炭素を含む化合物および部分が含まれる。
【００５３】
「エーテル」という用語には、異なる二つの炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分が含まれる。例えば、この用語には、もう一つのアルキル基と共有結合した酸素原子に共有結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する「アルコキシアルキル」が含まれる。
【００５４】
「エステル」という用語には、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物および部分が含まれる。「エステル」という用語には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等のようなアルコキシカルボニル基が含まれる。アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は上記の定義の通りである。
【００５５】
「チオエーテル」という用語には、異なる二つの炭素またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む化合物および部分が含まれる。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という用語には、アルキル基に結合した硫黄原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する化合物が含まれる。同様に、「アルクチオアルケニル」および「アルクチオアルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基がアルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合している化合物または部分を意味する。
【００５６】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語には、-OHまたは-O-を有する基が含まれる。
【００５７】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等が含まれる。「過ハロゲン化」という用語は一般的に、全ての水素がハロゲン原子に置換されている部分を意味する。
【００５８】
「ポリシクリル」または「多環式ラジカル」という用語は、二つまたはそれ以上の炭素が二つの隣接する環と共通している、例えば環が「融合環」である二つまたはそれ以上の環状環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／またはヘテロシクリル）を意味する。非隣接原子に結合している環は「架橋」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置換することができる。
【００５９】
「ヘテロ原子」という用語には、炭素または水素以外の如何なる元素の原子も含まれる。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄、および燐である。
【００６０】
「プロドラッグ部分」という用語には、インビボでヒドロキシル基に代謝されうる部分およびインビボで都合よくエステル化されたままである部分が含まれる。好ましくは、プロドラッグ部分は、インビボでエステラーゼまたは他の代謝によってヒドロキシル基または他の都合のよい基に代謝される。プロドラッグおよびその使用例は当業者に周知である（例えば、バージ（Berge）ら、（1977）、「薬学的な塩（Pharmaceutical Salts）」、J. Pharm. Sci. 66：1〜19）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製のあいだにインサイチューで、またはその遊離の酸の形の精製化合物またはヒドロキシルを適したエステル化剤と個々に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処置によってエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例として、置換および非置換の分岐または非分岐低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ-低級アルキル-アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基による）アリールおよびアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ-低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが含まれる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。
【００６１】
本発明のテトラサイクリン化合物のいくつかの構造には、不斉炭素原子が含まれることに留意されたい。したがって、そうでないことを明記している場合を除き、そのような非対称性に由来する異性体（例えば、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）が本発明の範囲に含まれる。そのような異性体は、古典的な分離技術および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋に得ることができる。さらに、本出願において考察した構造、他の化合物および部分には同様に、その全ての互変異性体が含まれる。
【００６２】
本発明はまた、テトラサイクリン反応状態が治療されるように、本発明のテトラサイクリン化合物（例えば、式(I)の化合物）の有効量を対象に投与することによって、対象におけるテトラサイクリン反応状態を治療する方法にも関する。
【００６３】
「治療」という用語は、治癒、ならびに、例えばテトラサイクリン反応状態などの状態、疾病、または疾患の、少なくとも一つの症状の改善を含む。
【００６４】
「テトラサイクリン化合物反応状態」または、「テトラサイクリン反応状態」とは、本発明のテトラサイクリン化合物、たとえば3、10、および/または12a置換テトラサイクリン化合物を投与することにより、治療、予防、またはそうでなければ改善することができる状態を含む。テトラサイクリン化合物反応状態は、細菌、ウイルス、および真菌の感染（その他のテトラサイクリン化合物に耐性であるものを含む）、癌（たとえば、前立腺、胸部、大腸、肺黒色腫、およびリンパ癌、並びに米国特許第6,100,248号に記載されたものを含む（これらに限定されない）不必要な細胞の増殖によって特徴づけられるその他の障害）、関節炎、骨粗鬆症、糖尿病、並びにテトラサイクリン化合物が活性であることが見出されるその他の状態（例えば、米国特許第5,789,395号；第5,834,450号；第6,277,061号、および第5,532,227号を参照されたい（これらのそれぞれは、参照として本明細書に明確に組み入れられる））を含む。本発明の化合物は、下痢、尿路感染症、皮膚および皮膚構造の感染、耳、鼻端および咽喉の感染、創傷感染、乳腺炎などの重要な哺乳類および獣医学の疾患を予防または制御するために使用されることができる。加えて、本発明のテトラサイクリン化合物を使用して新生物を治療するための方法も、含まれる（van der Bozertら、Cancer Res.、48：6686-6690（1988））。さらなる態様において、テトラサイクリン反応状態は、細菌感染ではない。別の態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、本質的に非抗菌性である。例えば、本発明の非抗菌性テトラサイクリン化合物は、約4μg/mlを上回るMIC値を有しうる（当技術分野で公知のアッセイ法及び/または実施例2に記載のアッセイ法により測定）。
【００６５】
また、テトラサイクリン化合物反応状態は、炎症性のプロセス関連状態（IPAS）を含む。「炎症性のプロセス関連状態」という用語は、炎症または炎症性の因子（たとえば、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）、酸化窒素（NO）、TNF、インターロイキン、血漿タンパク質、細胞の防御系、サイトカイン、脂質代謝産物、プロテアーゼ、毒性のラジカル、接着分子、その他）に関与するか、または異常な量、たとえば被検者に有益なように変化させるのに有利でありうる量で存在する領域に存在する状態を含む。炎症性のプロセスは、損傷に対する生組織の反応である。炎症の原因は、物理的損傷、化学物質、微生物、組織ネクローシス、癌、またはその他の薬剤によるものであってもよい。急性の炎症は、持続が短く、ほんの数日だけ続く。しかし、より長く持続する場合、これは慢性の炎症と称してもよい。
【００６６】
IPAFは、炎症性の疾患を含む。炎症性の疾患は、一般に熱、発赤、膨潤、疼痛、および機能喪失によって特徴づけられる。炎症性の疾患の原因の例は、微生物の感染（たとえば、細菌性の、および真菌性の感染）、物理的因子（たとえば、熱傷、照射、および傷害）、化学的薬剤（たとえば、毒素および腐食薬物質）、組織ネクローシス、および様々なタイプの免疫反応を含むが、これらに限定されない。
【００６７】
炎症性の疾患の例は、骨関節炎、リウマチ様関節炎、急性および慢性の感染（ジフテリアおよび百日咳を含む細菌性のおよび真菌性のもの）；急性および慢性の気管支炎、静脈洞炎、並びに鼻風邪を含むその他の呼吸器感染；急性および慢性の胃腸炎および大腸炎；急性および慢性の膀胱炎および尿道炎；急性および慢性の皮膚炎；急性および慢性の結膜炎；急性および慢性の漿膜炎（心外膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎）；尿毒症性心膜炎；急性および慢性の胆嚢炎；急性および慢性の膣炎；急性および慢性のブドウ膜炎；薬物反応；昆虫刺症；熱傷（熱的な、化学的な、電気的なもの）；並びに日焼けを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
テトラサイクリン化合物反応状態は、NOに関連した状態を含む。「NOに関連した状態」という用語は、一酸化窒素（NO）または誘導性の一酸化窒素シンターゼ（iNOS）に関与または関連した状態を含む。NOに関連した状態は、異常な量のNOおよび/またはiNOSによって特徴づけられる状態を含む。好ましくは、NOに関連した状態は、本発明のテトラサイクリン化合物、たとえば、3、10、および/または12a置換テトラサイクリン化合物を投与することによって治療することができる。米国特許第6,231,894号；第6,015,804号；第5,919,774号；および第5,789,395号に記載された障害、疾患、および状態も、NOが関連した状態に含まれる。これらの特許のそれぞれの全ての内容は、参照として本明細書に組み入れられる。
【００６９】
NOに関連した状態のその他の例は、マラリア、老化、糖尿、血管発作、神経変性疾患（たとえば、アルツハイマー病およびハンチントン病）、心臓病（たとえば、梗塞形成後の再灌流に関連した傷害）、若年型糖尿病、炎症性疾患、骨関節炎、リウマチ様関節炎、急性、再発性、および慢性の感染症（細菌性の、ウイルス性の、および真菌性のもの）；急性および慢性の気管支炎、静脈洞炎、並びに鼻風邪を含む呼吸器感染；急性および慢性の胃腸炎および大腸炎；急性および慢性の膀胱炎および尿道炎；急性および慢性の皮膚炎；急性および慢性の結膜炎；急性および慢性の漿膜炎（心外膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎、および腱炎）；尿毒症性心膜炎；急性および慢性の胆嚢炎；嚢胞性線維症；急性および慢性の膣炎；急性および慢性のブドウ膜炎；薬物反応；昆虫刺症；熱傷（熱的な、化学的な、電気的なもの）；並びに日焼けを含むが、これらに限定されない。
【００７０】
また、「炎症性プロセス関連状態」という用語は、1つの態様において、マトリックスメタロプロテイナーゼに関連した状態（MMPAS）を含む。MMPASは、異常な量のMMPまたはMMP活性によって特徴づけられる状態を含む。また、これらには、本発明の化合物、たとえば本明細書に記載されているもの、たとえば3、10、および/または12a置換テトラサイクリン化合物を使用して治療されうるテトラサイクリン化合物反応状態を含む。
【００７１】
マトリックスメタロプロテイナーゼに関連した状態（「MMPAS」）の例は、動脈硬化、角膜の潰瘍形成、気腫、骨関節炎、多発性硬化症（Liedtkeら、Ann. Neurol. 1998、44：35-46；Chandlerら、J. Neuroimmunol. 1997、72：155-71）、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性肺閉塞性疾患、皮膚および目の疾病、歯周炎、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、炎症性疾患、腫瘍増殖、および浸潤（Stetler-Stevensonら、Annu. Rev. Cell Biol. 1993、9：541-73；Tryggvasonら、Biochim. Biophys. Acta 1987、907：191-217；Liら、Mol. Carcinog. 1998、22：84-89）、転移、急性肺傷害、脳卒中、虚血、糖尿、大動脈または血管の動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨および軟骨の分解（Greenwaldら、Bone 1998、22：33-38；Ryanら、Curr. Op. Rheumatol. 1996、8；238-247）を含むが、これらに限定されない。その他のMMPASは、米国特許第5,459,135号；第5,321,017号；第5,308,839号；第5,258,371号；第4,935,412号；第4,704,383号；第4,666,897号、およびRE第34,656号に記載されたものを含み、これらは参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
【００７２】
もう1つの態様において、テトラサイクリン化合物反応状態は、癌である。本発明のテトラサイクリン化合物が治療するために有用でありうる癌の例は、全ての固体腫瘍、すなわち癌腫、たとえば腺癌および肉腫を含む。腺癌は、腺組織に由来するか、または腫瘍細胞が認識できる腺構造を形成する癌腫である。肉腫は、その細胞が原繊維または同種体様の胚性結合組織に包埋されている腫瘍を広く含む。本発明の方法を使用して治療してもよい癌腫の例は、前立腺癌、胸部、卵巣、精巣、肺、大腸、および胸部の癌腫を含むが、これらに限定されない。本発明の方法は、これらの腫瘍タイプの治療に限定されず、あらゆる器官系に由来するどのような固体腫瘍にも及ぶ。治療可能な癌の例は、大腸癌、膀胱癌、乳癌、黒色腫、卵巣悪性腫瘍、前立腺癌、肺癌、およびその他の様々な癌も含むが、これらに限定されない。また、本発明の方法は、たとえば前立腺、胸部、腎臓、卵巣、精巣、および大腸のものなどの腺癌における癌の増殖の阻害を引き起こす。
【００７３】
ある態様において、本発明のテトラサイクリン反応状態は、癌である。本発明は、癌細胞増殖の阻害が起こるように、すなわち、細胞の増殖、侵襲性、転移、または腫瘍発生率が減少する、遅くなる、もしくは停止するように、テトラサイクリン化合物の有効な量を投与することにより、癌に罹患しているか、または罹患する危険のある被検者を治療するための方法に関する。阻害は、炎症性のプロセスの阻害、炎症性のプロセスのダウンレギュレーション、いくつかのその他の機構、または機構の組み合わせから生じてもよい。または、テトラサイクリン化合物は、癌再発を予防するために、たとえば外科的切除もしくは放射線療法後の残留する癌を治療するために有用であってもよい。本発明に従って有用なテトラサイクリン化合物は、これらが、その他の癌治療と組み合わせて実質的に非毒性であるので、特に有利である。さらなる態様において、さらなる態様において、本発明の化合物は、化学療法剤および放射線療法（これらに限定されない）などの標準的な癌治療法と組み合わせて投与してもよい。
【００７４】
また、神経疾患を含むテトラサイクリン化合物反応状態の例は、アルツハイマー病、アルツハイマー病（ピック病など）に関連した痴呆、パーキンソン病、およびその他のレビ散在性小体疾患、老人性痴呆、ハンチントン病、ジルドラトゥーレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、進行性核上性麻痺、癲癇、およびクロイツフェルト-ヤコブ病などの精神神経性並びに神経変性疾患の両方；高血圧および睡眠障害などの自律神経機能疾患、並びにうつ病、精神分裂症、分裂情動性疾患、コルサコフ精神病、躁病、不安症疾患、または恐怖症疾患などの精神神経性疾患；学習障害または記憶障害、たとえば健忘症もしくは加齢に関連した記憶喪失、注意欠陥障害、情緒異常疾患、主要な抑うつ性疾患、躁病、強迫神経障害、精神賦活性物質の使用による疾患、不安症、恐怖症、恐慌性障害、並びに二極性情動障害、たとえば重篤な二極性感情（気分）疾患（BP-1）、二極性感情神経疾患、たとえば片頭痛および肥満症を含むが、これらに限定されない。さらなる神経疾患は、たとえば精神障害（DSM）であり、アメリカ精神医学連合の診断上および統計学的マニュアルに一覧を示したものを含み、最新のバージョンのものは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
【００７５】
もう1つの治療的薬剤または治療「と組み合わせる」という用語は、テトラサイクリン化合物を他の薬剤または治療とともに同時投与すること（例えばインヒビター）、最初のテトラサイクリン化合物に続いて他の薬剤または治療を投与すること、および最初の他の薬剤または治療に続いてテトラサイクリン化合物を投与することを含む。他の薬剤は、当該分野において既知である、IPAS状態を治療する、予防する、または減少するどのような薬剤であってもよい。さらに、他方の薬剤は、テトラサイクリン化合物の投与と組み合わせて投与されるときに、患者に対して有益などのような薬剤であってもよい。1つの態様において、本発明の方法によって治療される癌は、米国特許第6,100,248号；第5,843,925号；第5,837,696号；または第5,668,122号に記載されているものを含み、これらの全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００７６】
もう1つの態様において、テトラサイクリン化合物反応状態は、糖尿病、たとえば若年型糖尿病、真正糖尿病、タイプI糖尿病、またはタイプII糖尿病である。さらなる態様において、タンパク質グリコシル化は、テトラサイクリン化合物の投与による影響を受けない。もう1つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、インシュリン療法（しかし、これに限定されない）などの標準的な糖尿病患者の治療法と組み合わせて投与される。さらなる態様において、IPASは、米国特許第5,929,055号；および第5,532,227号に記載された疾患を含み、参照としてこれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【００７７】
もう1つの態様において、テトラサイクリン化合物反応状態は、骨質量疾患である。骨質量疾患は、被検者の骨が、骨形成、修復、またはリモデリングが有利である疾患および状態である疾患を含む。たとえば、骨質量疾患は、骨粗鬆症（たとえば、骨強度および密度の減少）、骨折、外科的手順に関連した骨形成（たとえば、顔の再構成）、骨形成不全症（もろい骨の疾患）、低アルカリフォスファターゼ症、パジェット病、線維性骨異形成症、大理石骨病、骨髄腫骨疾患、および原発性上皮小体機能亢進症に関連するものなどの骨におけるカルシウムの欠乏を含む。骨質量疾患は、骨の形成、修復、またはリモデリングが被検者に有利である全ての状態、並びに本発明のテトラサイクリン化合物で治療することができる被検者の骨または骨格系と関連したその他の全ての疾患を含む。さらなる態様において、骨質量疾患は、米国特許第5,459,135号；第5,231,017号；第5,998,390号；第5,770,588号；RE第34,656号；第5,308,839号；第4,925,833号；第3,304,227号；および第4,666,897号に記載されたものを含み、これらのそれぞれは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
【００７８】
もう1つの態様において、テトラサイクリン化合物反応状態は、急性の肺傷害である。急性の肺傷害は、急性呼吸不全症候群（ARDS）、ポスト-ポンプ症候群（PPS）、および外傷を含む。外傷は、外因性の薬剤またはイベントによって引き起こされる生組織に対するあらゆる傷害を含む。外傷の例としては、挫滅傷害、硬い表面との接触、または切断もしくはその他の肺損傷を含むが、これらに限定されない。
【００７９】
また、本発明は、本発明の置換されたテトラサイクリン化合物を投与することによって急性の肺傷害を治療するための方法に関する。
【００８０】
また、本発明のテトラサイクリン反応状態は、慢性肺疾患を含む。本発明は、本明細書において記載されたものなどのテトラサイクリン化合物を投与することによって慢性肺疾患を治療するための方法に関する。本方法は、慢性肺疾患が治療されるように、被検者にテトラサイクリン化合物の有効な量を投与する段階を含む。慢性肺疾患の例は、喘息、嚢胞性繊維症、および気腫を含むが、これらに限定されない。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第5,977,091号；第6,043,231号；第5,523,297号；および第5,773,430号に記載されたものなどの急性および/または慢性の肺疾患を治療するために使用され、これらのそれぞれは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
【００８１】
さらにもう1つの態様において、テトラサイクリン化合物反応状態は、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中である。また、本発明は、本発明のテトラサイクリン化合物の有効な量を投与することにより、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中を治療するための方法に関する。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第6,231,894号；第5,773,430号；第5,919,775号、または第5,789,395号に記載された疾患を治療するために使用され、参照として本明細書に組み入れられる。
【００８２】
もう1つの態様において、テトラサイクリン化合物反応状態は、皮膚創傷である。本方法は、少なくとも一部において、急性の外傷傷害（たとえば、切断、熱傷、掻爬、その他）に対する上皮化された組織（たとえば、皮膚、粘膜）の治癒反応を改善するための方法に関する。本方法は、本発明のテトラサイクリン化合物（これは、抗菌活性を有していてもよく、または有していなくてもよい）を使用して、急性の創傷を治癒するように上皮化された組織の能力を改善する段階を含んでもよい。本方法は、治癒組織のコラーゲン蓄積速度を増大させうる。また、本方法は、MMPのコラーゲン分解活性および/またはゲラチン融解活性を減少させることにより、上皮化された組織のタンパク分解活性を減少させてもよい。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、皮膚の表面に（たとえば、局所的に）投与される。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、皮膚創傷、およびたとえば、米国特許第5,827,840号；第4,704,383号；第4,935,412号；第5,258,371号；第5,308,8391号；第5,459,135号；第5,532,227号；および第6,015,804号に記載されたものなどのその他のものを治療するために使用され、これらのそれぞれは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
【００８３】
さらにもう1つの態様において、テトラサイクリン化合物反応状態は、被検者（たとえば、大動脈のもしくは血管の動脈瘤その他を有するか、またはリスクを有する被検者）の血管組織における大動脈のまたは血管の動脈瘤である。テトラサイクリン化合物は、血管の動脈瘤の大きさを減少させることに有効であってもよく、または動脈瘤が予防されるように、動脈瘤の発症前に被検者に投与されてもよい。1つの態様において、血管組織は、動脈、たとえば大動脈、たとえば腹大動脈である。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第6,043,225号および第5,834,449号に記載された疾患を治療するために使用され、これらは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
【００８４】
細菌感染は、多種多様なグラム陽性およびグラム陰性菌によって引き起こされうる。本発明の化合物は、その他のテトラサイクリン化合物に耐性である生物体に対して、抗生物質として有用である。本発明のテトラサイクリン化合物の抗生の活性は、実施例2において、またはWaitz, J. A.、National Commission for Clinical Laboratory Standards、Document M7-A2、第10巻、第8号、pp. 13-20、第二版、Villanova、PA（1990）に記載されているインビトロの標準的なブロース希釈法を使用して決定してもよい。
【００８５】
また、テトラサイクリン化合物は、たとえば、リケッチア多くのグラム陽性菌およびグラム陰性菌などのテトラサイクリン化合物；および鼠径リンパ肉芽腫、封入体結膜炎、オウム病に応答性の薬剤によって伝統的に治療される感染を治療するために使用されてもよい。テトラサイクリン化合物は、たとえば、肺炎菌（K. pneumoniae,）、サルモネラ菌（Salmonella）、E. ヒラエ（E. hirae）、A. バウマニー（A. baumanii）、B. カタルハリス（B. catarrhalis）、インフルエンザ菌（H. influenzae）、緑膿菌（P. aeruginosa）、E. フェシウム（E. faecium）、大腸菌（E. coli）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、またはE. フェカリス（E. faecalis）の感染を治療するために使用されてもよい。1つの態様において、テトラサイクリン化合物は、その他のテトラサイクリン系抗生物質化合物に耐性である細菌感染を治療するために使用される。本発明のテトラサイクリン化合物は、薬学的に許容される担体と共に投与されてもよい。
【００８６】
化合物の「有効量」という用語は、テトラサイクリン化合物反応状態を治療するまたは予防するために必要なまたは十分なその量である。有効な量は、患者の大きさおよび重量、疾患のタイプ、または特定のテトラサイクリン化合物のような要因に依存して変化し得る。たとえば、テトラサイクリン化合物の選択は、「有効な量」を構成するものに影響を及ぼし得る。当業者であれば、前述の因子を研究して、過剰な実験をすることなく、テトラサイクリン化合物の有効な量に関する決定を行うことができると考えられる。
【００８７】
本発明はまた、微生物感染症および関連疾患に対する治療方法にも関する。方法には、対象に一つまたは複数のテトラサイクリン化合物の有効量を投与することが含まれる。対象は、植物、または都合よくは、動物、例えば、哺乳類、例えば、ヒトのいずれかとなりうる。
【００８８】
本発明の治療的方法において、本発明の一つまたは複数のテトラサイクリン化合物を単独で対象に投与してもよく、またはより典型的に、本発明の化合物は、従来の賦形剤、すなわち活性化合物と有害な反応をせず、そのレシピエントに対して有害でない非経口、経口、または他の所望の投与に適した薬学的に許容される有機もしくは無機担体物質と混合した薬学的組成物の一部として投与される。
【００８９】
本発明はまた、テトラサイクリン化合物（例えば、3、10、および/または12a置換されたテトラサイクリン化合物）および選択的に薬学的に許容される担体の治療的有効量を含む薬学的組成物にも関する。
【００９０】
「薬学的に許容される担体」という用語には、その意図される機能を行うことができる、例えばテトラサイクリン応答性状態を治療または予防する、テトラサイクリン化合物（複数）と同時投与することができる物質が含まれる。適した薬学的に許容される担体の例として、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエスラル（petroethral）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれるが、これらに限定されるものではない。薬学的調製物は滅菌して、望ましければ、本発明の活性化合物と有害に反応しない補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、着香料、および／または芳香物質等と混合することができる。
【００９１】
本質的に塩基性である本発明のテトラサイクリン化合物は、様々な無機および有機酸と多様な塩を形成することができる。本質的に塩基性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために用いてもよい酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸燐酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、二酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパルモエート[すなわち、1,1'-メチレン-ビス(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート]塩のような薬学的に許容される陰イオンを含む塩を形成することができる酸である。そのような塩は、対象、例えば哺乳類に投与するために薬学的に許容されなければならないが、実践においては、反応混合物から薬学的に許容されない塩として本発明のテトラサイクリン化合物をまず単離して、その後アルカリ試薬による処置によって遊離の塩基化合物にしてから、遊離の塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒において、またはメタノールもしくはエタノールのような適した有機溶媒中で選択した無機または有機酸の実質的に等量によって塩基性化合物を処置することによって容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体の塩が容易に得られる。前述の実験の項に特に説明していない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明らかである上記の反応の組み合わせを用いて行うことができる。
【００９２】
前述の実験の項に特に記載していない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明らかである上記の反応の組み合わせを用いて行うことができる。
【００９３】
本質的に酸性である本発明のテトラサイクリン化合物は、広く多様な塩基との塩を形成することができる。本質的に酸性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される塩基性の塩を調製するために試薬として用いてもよい化学塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒性の塩基性塩には、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）、およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニアまたはN-グルカミン-(メグルミン)のような水溶性アミン溶液、ならびに薬学的に許容される有機アミンの低級アルキルアンモニウムおよびその他の塩基性塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。本質的に酸性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、従来の方法によって薬学的に許容される陽イオンによって形成してもよい。このように、これらの塩は、所望の薬学的に許容される陽イオンの水溶液によって本発明のテトラサイクリン化合物を処置して、好ましくは減圧下で、得られた溶液を蒸発乾固させることによって容易に調製してもよい。または、本発明のテトラサイクリン化合物の低級アルキルアルコール溶液を、所望の金属のアルコキシドと混合させて、その後溶液を蒸発乾固させてもよい。
【００９４】
前述の実験の項に特に記載していない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明らかである上記の反応の組み合わせを用いて行うことができる。
【００９５】
本発明のテトラサイクリン化合物および薬学的に許容されるその塩は、経口、非経口、または局所経路のいずれかによって投与することができる。一般的に、これらの化合物は、最も好ましくは、治療すべき対象の体重および状態、ならびに選択した特定の投与経路に応じて、有効な用量で投与される。治療される対象の種および上記の薬剤に対するその個々の反応と共に、選択した薬学的製剤のタイプならびにそのような投与を行う時点および期間に応じて、容量を変更してもよい。
【００９６】
本発明の薬学的組成物は、対象、例えば哺乳類におけるテトラサイクリン反応状態を治療するため、単独でまたは他の既知の組成物と併用して投与してもよい。好ましい哺乳類には、ペット（例えば、ネコ、イヌ、フェレット等）、家畜動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギ等）、実験動物（ラット、マウス、サル等）、および霊長類（チンパンジー、ヒト、ゴリラ）が含まれる。既知との組成物と「併用して」という用語には、本発明の組成物と既知の組成物との同時投与、本発明の組成物を先に投与した後、既知の組成物を投与すること、および既知の組成物を先に投与した後本発明の組成物の投与することが含まれると解釈される。テトラサイクリン応答性状態を治療するための技術分野において既知の如何なる治療的組成物も本発明の方法において用いることができる。
【００９７】
本発明のテトラサイクリン化合物は、単独でまたは薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と併用して、これまでに述べた如何なる経路によって投与してもよい。例えば、本発明の新規治療物質は、広く多様な異なる投与剤形において都合よく投与することができる、すなわち、それらは錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、硬キャンデー、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、パスタ、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル剤、シロップ等の形で様々な薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてもよい。そのような担体には、固体希釈剤、または増量剤、滅菌水性培地および様々な非毒性の有機溶媒等が含まれる。その上、経口薬学的組成物は、適当な甘味料および／または着香料を加えることができる。一般的に、本発明の治療的に有効な化合物は重量で約5.0％〜約70％の範囲の濃度レベルのような投与剤形で存在する。
【００９８】
経口投与の場合、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムおよびグリシンのような様々な賦形剤を含む錠剤を、デンプン（および好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、アルギン酸、および特定の複合シリカのような様々な崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアのような造粒結合剤と共に用いてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤はしばしば、打錠目的にとって非常に有用である。類似のタイプの固体組成物もまた、ゼラチンカプセルにおける増量剤として用いてもよい；これに関連して好ましい材料にはまた、高分子量ポリエチレングリコールと共に乳糖または乳糖（milk sugar）が含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合、活性成分を水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンのような希釈剤、およびその様々な類似の組み合わせと共に、甘味料または着香料、着色物質または色素、および望ましければ、乳化剤および／または懸濁剤と混合してもよい。
【００９９】
非経口投与（腹腔内、皮下、静脈内、皮内、または筋肉内注射）の場合、本発明の治療化合物のゴマ油もしくはピーナッツ油溶液または水性プロピレングリコール溶液を用いてもよい。水溶液は必要であれば適当に緩衝能を有しなければならず（好ましくはpH8以上）、液体希釈剤を最初に等張にしなければならない。これらの水溶液は、静脈内注射の目的として適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、および皮下注射目的にとって適している。滅菌条件でのこれらの全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技術によって容易に行われる。非経口投与の場合、適した調製物の例として、溶液、好ましくは油性または水性溶液と共に懸濁液、乳液、または坐剤を含むインプラントが含まれる。治療化合物は、注射剤に関して一般的に用いられる滅菌生理食塩液、または5％生理食塩液デキストロース溶液のような液体担体に分散されるような多数または単一の用量フォーマットで滅菌型として製剤化してもよい。
【０１００】
さらに、同様に、皮膚の炎症状態を治療する場合、本発明の化合物を局所に投与することが可能である。局所投与方法の例として、経皮、口腔内、舌下適用が含まれる。局所適用の場合、治療化合物はふさわしくは、ゲル、軟膏、ローション、またはクリームのような薬理学的に不活性な局所担体に混合することができる。そのような局所担体には、水、グリセロール、アルコール、脂肪アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステル、または鉱油が含まれる。可能性がある他の局所担体は、流動パラフィン、イソプロピルパルミテート、ポリエチレングリコール、95％エタノール、5％モノラウリン酸ポリオキシエチレン水溶液、5％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液等である。さらに、抗酸化剤、湿潤剤、粘度安定化剤等のような材料も望ましければ加えてもよい。
【０１０１】
腸内適用の場合、特に適しているのは、タルクおよび／または炭化水素担体結合剤等を有する錠剤、ドラジェまたはカプセルであり、担体は好ましくは乳糖、またはコーンスターチ、またはジャガイモデンプン、あるいはその組合せである。甘味媒体を用いる場合には、シロップ、エリキシル等を用いることができる。例えば、微量封入、多剤コーティング等によって異なるように崩壊するコーティングで被覆された活性成分を含む、徐放性組成物を製剤化することができる。
【０１０２】
ヒト対象の治療の他に、本発明の治療方法は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタ等のような家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥等のような家禽；ならびにイヌおよびネコのようなペットを治療するために重要な獣医学応用を有するであろう。同様に、本発明の化合物は、植物のような動物以外の被験体を処置するために用いてもよい。
【０１０３】
所定の治療において用いられる活性化合物の実際の好ましい量は、利用する特定の化合物、処方される特性の組成物、適用様式、特定の投与部位等に従って変化するであろうと認識される。所定の投与プロトコールに関して最適な投与速度は、前述のガイドラインに関して行われた従来の用量決定試験を用いて、当業者によって容易に確認することができる。
【０１０４】
一般的に、治療のための本発明の化合物は、これまでのテトラサイクリン治療において用いられた用量で対象に投与することができる。例えば、「医師用添付文書集（Physicians' Desk Reference）」を参照のこと。例えば、本発明の一つまたは複数の化合物の適した有効量は、1日にレシピエントの体重1kgあたり0.01〜100 mg、好ましくは1日にレシピエントの体重1kgあたり0.1〜50 mg、より好ましくは、1日にレシピエントと体重1kgあたり1〜20 mgの範囲であろう。望ましい用量は、ふさわしくは1日1回、あるいは少量に分けて数回（例えば、少量の2〜5回）を1日を通して適当な間隔で、または他の適当なスケジュールで投与する。同様に通常の使用条件でその有効性を一般的に確実にするために、テトラサイクリンの投与に関して、通常の従来の既知の用法注意が守られることが理解される。インビボでヒトおよび動物の治療的治療のために特に用いる場合、医師は従来の既知の禁忌および毒性効果を防止するために全ての分別のある予防措置をとらなければならない。このように、胃腸の不快感および炎症、腎毒性、過敏反応、血液の変化、ならびにアルミニウム、カルシウム、およびマグネシウムイオンの吸収障害のこれまで認識されている有害反応は、従来のように適切に検討しなければならない。
【０１０５】
さらに、本発明はまた、式Iの化合物を薬剤の調製に用いることにも関する。薬剤には、薬学的に許容される担体が含まれてもよく、テトラサイクリン化合物は、有効量、例えばテトラサイクリン反応状態を治療するための有効量である。
【０１０６】
発明の例示
本発明の化合物は、以下に記載されているように、および／または当業者に既知の文献技術を用いて作製されうる。
【０１０７】
実施例1：本発明の化合物の合成
3-ベンジルオキシサンサイクリンの合成
2005533115.tif 000008
60%NaHの鉱油分散媒（in a mineral oil dispersion）（100mg、2.5mmol）をサンサイクリン（0.5g、1.20mmol）のDMF（5mL）撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。臭化ベンジル（0.143mL、1.2mmol）を添加し、60℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、エーテル（100mL）でクエンチした。エーテルをデカントし、残った固体をMeOH／水に溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、明黄色の固体として3-ベンジルオキシサンサイクリンを得た。
【０１０８】
3,10-ジベンジルオキシサンサイクリンの合成
2005533115.tif 000009
60%NaHの鉱油分散媒（192mg、4.8mmol）をサンサイクリン（0.5g、1.20mmol）のDMF（5mL）撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。臭化ベンジル（0.43mL、3.6mmol）を添加し、60℃で16時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、エーテル（100mL）でクエンチした。エーテルをデカントして除去し、残った固体をMeOH／水に溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、明黄色の固体として3,10-ジベンジルオキシサンサイクリンを得た。
【０１０９】
10-プロピルオキシサンサイクリンの合成
2005533115.tif 000010
60%NaHの鉱油分散媒（192mg、4.8mmol）をサンサイクリン（0.5g、1.20mmol）のDMF（5mL）撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。ヨードプロパン（0.35mL、3.6mmol）を添加して、60℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、エーテル（100mL）を添加した。エーテルをデカントした。残った固体をMeOH／水に溶解し、生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、明黄色の固体として10-プロピルオキシサンサイクリンを得た。
【０１１０】
10-ブチルオキシサンサイクリンの合成
2005533115.tif 000011
60%NaHの鉱油分散媒（192mg、4.8mmol）をサンサイクリン（0.5g、1.20mmol）のDMF（5mL）撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。ヨードブタン（0.411mL、3.6mmol）を添加して、60℃で1時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、エーテル（100mL）でクエンチした。次いで、エーテルをデカントし、残った固体をMeOH／水に溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、明黄色の固体として10-ブチルオキシサンサイクリンを得た。
【０１１１】
10-ブチルオキシミノサイクリンの合成
2005533115.tif 000012
60%NaHの鉱油分散媒（152mg、3.8mmol）をミノサイクリンのHCl塩（0.5g、0.95mmol）のDMF（5mL）撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。ヨードブタン（0.325mL、2.85mmol）を添加して、60℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（100mL）でクエンチした。続いて、エーテルをデカントし、残った固体をMeOH／水に溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、オリーブグリーンの固体として10-ブチルオキシミノサイクリンを得た。
【０１１２】
3,10-ジベンジルオキシミノサイクリンの合成
2005533115.tif 000013
60%NaHの鉱油分散媒（152mg、3.8mmol）をミノサイクリンのHCl塩（0.5g、0.95mmol）のDMF（5mL）撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。臭化ベンジル（0.34mL、2.84mmol）を添加して、60℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、エーテル（100mL）でクエンチした。次いでエーテルをデカントし、残った固体をMeOH／水に溶解し、生成物を調製用HPLCによって精製した。次いでHCl塩に変換して、オリーブグリーンの固体として3,10-ジベンジルオキシミノサイクリンを得た。
【０１１３】
3-(サンサイクリンオキシ)酢酸エチルの合成
2005533115.tif 000014
60%NaHの鉱油分散媒（192mg、4.8mmol）をサンサイクリン（0.5g、1.2mmol）のDMF（5mL）撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（0.4mL、3.6mmol）を添加して、反応混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（100mL）でクエンチした。エーテルをデカントし、残った固体をMeOH／水に溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、オリーブグリーンの固体として3-(サンサイクリンオキシ)酢酸エチルを得た。
【０１１４】
7-ヨード-10-ブチルオキシサンサイクリンの合成
2005533115.tif 000015
N-ヨードコハク酸イミド（238mg、1.06mmol）を未精製の10-ブチルオキシサンサイクリン（0.5g）のトリフルオロ酢酸（20mL）撹拌溶液に、2回に分けて室温で添加した。得られた濃褐色の溶液を室温で3時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させて、残った粘着性の固形物をMeOHに溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、明褐色の固体として7-ヨード-10-ブチルオキシサンサイクリンを得た。
【０１１５】
10-ブチルオキシドキシサイクリンの合成
2005533115.tif 000016
60%NaHの鉱油分散媒（173mg、4.3mmol）をドキシサイクリン水和物（0.5g、1.08mmol）のDMF（5mL）撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。ヨードブタン（0.37mL、3.24mmol）を添加して、反応混合物を60℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、エーテル（100mL）でクエンチした。エーテルをデカントし、生じる粘着性の固形物をMeOHに溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、明褐色の固体として10-ブチルオキシドキシサイクリンを得た。
【０１１６】
3,10-ジアリルオキシサンサイクリンの合成
2005533115.tif 000017
60%NaHの鉱油分散媒（192mg、4.8mmol）をサンサイクリン（0.5g、1.2mmol）のDMF（5mL）撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。臭化アリル（0.311mL、3.6mmol）を添加して、60℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（100mL）でクエンチした。エーテルをデカントし、残った粘着性の固形物をMeOHに溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、淡褐色の固体として3,10-ジアリルオキシサンサイクリンを得た。
【０１１７】
3-ベンジルオキシ-7-ヨードサンサイクリンの合成
2005533115.tif 000018
60%NaH（121mg、3.04mmol）を7-ヨードサンサイクリンのTFA塩（0.5g、0.76mmol）のDMF（10mL）撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。臭化ベンジル（0.277mL、2.28mmol）を添加して、60℃で30分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、エーテル（100mL）でクエンチした。エーテルをデカントし、残った固形物をMeOHに溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、黄色の固体として3-ベンジルオキシ-7-ヨードサンサイクリンを得た。
【０１１８】
3-ベンジルオキシ-7-(3'-トリフルオロメチルフェニル)サンサイクリンの合成
2005533115.tif 000019
炭酸ナトリウム（670mg、6.32mmol）の水溶液（5mL）を、7-ヨード-3-ベンジルオキシサンサイクリン（1.00g、1.58mmol）およびPd(OAc)2（100mg、0.44mmol）のメタノール（10mL）溶液の撹拌した懸濁液に60℃で窒素下において添加した。得られた懸濁液を60℃で10分間撹拌した。次いで、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸（0.6g、3.16mmol）のメタノール（10mL）溶液を添加して、反応混合物を窒素下で60℃で3時間加熱した。温かい反応混合物を濾過して濃縮した。粗生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、淡褐色の固体としての3-ベンジルオキシ-7-(3'-トリフルオロメチルフェニル)サンサイクリンを得た。
【０１１９】
(7-ヨード3-サンサイクリンオキシ)酢酸エチルの合成
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60%NaH（121mg、3.04mmol）を7-ヨードサンサイクリンのTFA塩（0.5g、0.76mmol）のDMF（10mL）撹拌溶液に少量ずつ室温で添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（0.252mL、2.28mmol）を添加して、60℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、エーテル（100mL）でクエンチした。次いでエーテルをデカントし、固形物をMeOHに溶解した。生成物を調製用HPLCによって精製し、HCl塩に変換して、黄色の固体として(7-ヨード3-サンサイクリンオキシ)酢酸エチルを得た。
【０１２０】
12a-メチルアミノドキシサイクリンの合成
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2gのドキシサイクリンを10mlの塩化チオニルに溶解した。反応混合物を55℃で約2時間加熱した。溶液を氷浴で冷却し、次いでゆっくりと氷冷エーテルに添加した。褐色がかった固形物をろ過して、乾燥して沈殿させた。
【０１２１】
300mgのSOCl2-ドキシサイクリン複合体を2Mメチルアミンのメタノール溶液3mlに溶解させた。出発原料が急速に消え、新たなピークがM+H 427で現れた。反応が進行するにつれ、この物質は、より低い保持時間および質量440を示す新たなピークに変換された。この生成物を調製用HPLCによって単離し、二次元NMRによって生成物を同定して、特徴的なNMRピークおよびNOE相互作用を示した。
【０１２２】
実施例2：インビトロでの最小阻害濃度（MIC）アッセイ法
以下のアッセイ法を使用して、一般の細菌に対するテトラサイクリン化合物の有効性を決定する。各化合物2mgを100μlのDMSOに溶解する。次いで、溶液をカチオン調整Mueller Hinton broth（CAMHB）に添加し、200μg/mlの化合物最終濃度を得た。テトラサイクリン化合物溶液を、0.098μg/mlの試験化合物濃度で50μl体積に希釈する。光学密度（OD）の決定は、新たな試験株の対数期ブロース倍養液から行う。1×106CFU/mlの最終細胞密度を達成するように希釈を行う。OD=1では、種々の属の細胞密度は、大体以下のようであるべきである。
大腸菌  1×109 CFU/ml
黄色ブドウ球菌（S. aureus）  5×105 CFU/ml
腸球菌種  2.5×109 CFU/ml
【０１２３】
50μlの細胞懸濁液をそれぞれのマイクロタイタープレートのウェルに添加する。最終的な細胞密度は、約5×105CFU/mlであるべきである。これらのプレートを大気インキュベータ中で35℃において約18時間インキュベートする。プレートをマイクロプレートリーダーで読み込み、必要に応じて視覚的に検査する。MICは、増殖を阻害するテトラサイクリン化合物の最も低い濃度として定義される。
【０１２４】
同等物
当業者であれば、汎用の実験のみを使用して、本明細書に記載された特定の方法に対する多くの同等物を確認することを認識する、または、確認できると考えられる。このような同等物は、添付の特許請求の範囲に包含されることが企図される。本明細書を通して引用した全ての参照、特許、および特許出願は、参照として本明細書に明白に組み入れられる。これらの特許の適切な成分、プロセス、および方法、並びにその他の文書の適用を、本発明およびこれらの態様のために選択してもよい。
【国際調査報告】
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