(57)【要約】２−メトキシ−５−トリフルオロ−メトキシベンズアルデヒド油の精製方法であって、該油をニトロアニリンと反応させることによって該油をアミンに転化させる工程；該イミンを固体として単離する工程；及び該固体イミンを２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド油に戻るように転化させる工程を含む方法。該ニトロアニリンは、３−ニトロアニリン、３−メチル−２−ニトロアニリン、４−メチル−２−ニトロアニリン、２−メチル−３−ニトロアニリン及び４−メチル−３−ニトロアニリンから成る群から選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−メトキシ−５−トリフルオロ−メトキシベンズアルデヒドの精製方法であって、
（ａ）ニトロアニリンを上記油と反応させることによって、上記油をイミンに転化させる工程；
（ｂ）上記イミンを固体として単離する工程；及び
（ｃ）上記固体イミンを上記２−メトキシ−５−トリフルオロ−メトキシベンズアルデヒド油に戻るように転化させる工程
を含む方法。
【請求項２】
ニトロアニリンが、３−ニトロアニリン、３−メチル−２−ニトロアニリン、４−メチル−２−ニトロアニリン、２−メチル−３−ニトロアニリン及び４−メチル−３−ニトロアニリンから成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
イミンが、
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３−ニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（４−メチル−２−ニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３−メチル−２−ニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（４−メチル−３−ニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（４−ニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３，５−ジニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（１，６−ジニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（２，４−ジニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（５−メチル−２−ニトロフェニル）アミン；及び
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（６−メチル−２−ニトロフェニル）アミン
から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
イミンを沈殿させるための温度範囲が約３０〜約４０℃である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
イミンを再結晶させるために用いられる溶媒が、エタノール、メタノール及びエタノール／ヘキサンから成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを再結晶させるために用いられる溶媒が、ヘキサンと塩酸との混合物である、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、一連のニトロアニリンへの転化による、２−メトキシ−５−トリフルオロ−メトキシベンズアルデヒドを精製するための新規で、有用な方法に関する。特に、本発明は、油である２−メトキシ−５−トリフルオロ−メトキシベンズアルデヒドを精製するための新規な２工程方法であって、該油を最初にニトロアニリンに転化させる方法に関する。該ニトロアニリンは固体イミンとして単離されて、次に、該油の２−メトキシ−５−トリフルオロ−メトキシベンズアルデヒドに戻るように簡単に転化される。この結果は、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストの調製のための通常の出発成分である商業的供給源に見られる不純物の徹底的な減少である。
【０００２】
先行技術の米国特許第５，２９４，７４４号（１９９４年３月１５日発行）によって、置換基がイソプロピル又はトリフルオロメトキシのいずれかである５−置換−２−メトキシベンズアルデヒド化合物の調製方法が、２段階反応で、既に記載されている。この方法は（１）対応する４−置換フェノール化合物を、第３級アミン塩基の存在下で、炭酸ジメチルと反応させて、対応する４−置換アニソール化合物を形成することを含む。第２工程（２）は、第１工程で得られた、後者の中間生成物をトリフルオロ酢酸の存在下でのヘキサメチレンテトラミンによる環上での芳香族Ｃ−ホルミル化を受けさせ、続いて、加水分解して、最終的に所望のアルデヒド化合物を得る。このようにして得られた該２種類の芳香族アルデヒド、即ち、２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド及び２−メトキシ−５−イソプロピルベンズアルデヒドは、それぞれ、特異的に（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン及び（２Ｓ，３Ｓ）−シス−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−［（２−メトキシ−５−イソプロピルフェニル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを生じる中間体として有用であることが知られている。次に、後者の最終生成物は、両方とも、医薬品化学の分野でサブスタンスＰ受容体アンタゴニストとして有用であることが知られている。
【０００３】
先行技術によって、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストとして価値があると知られている、ある一定の化合物が既に記載されている。これらには、例えば、（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（１９９８年６月３０日発行の米国特許第５，７７３，４５０号にＪ．Ａ．Ｌｏｗｅ，ＩＩＩらによって記載され、権利を主張されている）及び（２Ｓ，３Ｓ）−シス−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−［（２−メトキシ−５−イソプロピルフェニル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（１９９８年９月１５日発行の米国特許第５，８０７，８６７号にＦ．Ｉｔｏらによって記載され、権利を主張されている）のような、窒素含有複素環化合物が包含される。両方の化合物は、関節炎、喘息及び炎症性腸疾患の治療に特に価値がある非ステロイド系抗炎症剤（Ｎ．Ｓ．Ａ．Ｉ．）として有用である。
【０００４】
これまでに、これらの特定の化合物は、種々な合成手段によって、但し、本質的には、適当なアルデヒド化合物の還元的アミノ化を含む方法によって、即ち、場合に応じて、油状化合物の２−メトキシ−５−イソプロピルベンズアルデヒド又は２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドのいずれかを、水素供給源の存在下で、対応する複素環３−アミノ化合物と反応させることによって、調製されている、或いは、これらの化合物は、最初に上記３−アミノ化合物をアルデヒドと縮合させて、次に、得られたイミン中間体を還元して、最終的に重要なベンジルアミン側鎖を得ることによって製造されることができる。この特定の反応スキームにおける出発芳香族アルデヒド成分は、常に、対応する既知の、容易に入手可能な４−置換フェノール化合物から出発して、２工程で調製されている。この方法も同様に、初期は、（１）最初にフェノール化合物を、固体の炭酸カリウムの存在下のアセトン溶媒中でヨウ化メチルによってメチル化し、続いて（２）得られた４−置換メチル化フェノール（即ち、４−置換アニソール化合物）を、触媒としての四塩化チタンの存在下の塩化メチレン溶媒系中でα−ジクロロメチルメチルエーテルによって直接ホルミル化することを含んでいた。しかし、該アルデヒドを製造するための、この特定の２工程方法は、第１工程では不均質反応系で、それに付随するあらゆる不利益を伴って行なわれ、及び第２工程では多少危険な四塩化チタンを触媒として用いるという欠点を有する。後者に関連して、後者の作用剤を取り扱う場合には、特に、単位操作を大規模で行なう場合には、ある一定の厳しい安全要件が通常必要になることに注目すべきである。さらに、上記芳香族ホルミル化反応で通常形成される四塩化チタン副生成物の除去のために、種々な危険な廃棄物処理技術を用いることも必要である。
【０００５】
これまでに、Ｆ．Ｍｅｒｇｅｒらは、米国特許第４，１２９，９４９号で、かれらが、対応するフェノール化合物から、溶媒の存在なしで、触媒としての第３級アミン塩基の存在下において炭酸ジメチルを用いて、４−メチルアニソールと４−メトキシアニソールの両方を含めた、種々なメチルフェニルエーテルを調製したことを示している。このＭｅｒｇｅｒらの特許は、上記反応のための他の多くの可能なフェノール出発物質の長いリストの中にｐ−イソプロピルフェノールをも含めているが、４−イソプロピルアニソールがこの特定の方法でこれまでに実際に調製されたことは示唆していない。他方では、Ｗ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．２４，ｐ．３９７２（１９７２）において、改変Ｄｕｆｆ反応にトリフルオロ酢酸中のヘキサメチレンテトラミンを用いることを含む方法によって、２，６−ジメチルアニソールを含めた、幾つかの芳香族化合物のその直接のＣ−ホルミル化について報告しているが、Ｓｍｉｔｈによる上記論文には、このような反応が、基質として、アニソールの他の非酸性誘導体を用いて、今までに上首尾に行なわれたことができたとは、示唆されていない。特に、Ｓｍｉｔｈの反応がアニソールのパラ置換誘導体に適用されることができたとは、示唆されていない。
【０００６】
発明の概要
２−メトキシ−５−トリフルオロ−メトキシベンズアルデヒド油の精製方法であって、該油をニトロアニリンと反応させることによって該油をアミンに転化させる工程；該イミンを固体として単離する工程；及び該固体イミンを２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド油に戻るように転化させる工程を含む方法。該ニトロアニリンは、３−ニトロアニリン、３−メチル−２−ニトロアニリン、４−メチル−２−ニトロアニリン、２−メチル−３−ニトロアニリン及び４−メチル−３−ニトロアニリンから成る群から選択される。これらのイミンは、（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３−ニトロフェニル）アミン；（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（４−メチル−２−ニトロフェニル）アミン；（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３−メチル−２−ニトロフェニル）アミン；（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミン；（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（４−メチル−３−ニトロフェニル）アミン；（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（４−ニトロフェニル）アミン；（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３，５−ジニトロフェニル）アミン；（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（１，６−ジニトロフェニル）アミン；（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（２，４−ジニトロフェニル）アミン；（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（５−メチル−２−ニトロフェニル）アミン；及び（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（６−メチル−２−ニトロフェニル）アミンから成る群から選択される。
【０００７】
該イミンを沈殿させるための温度範囲は、約３０〜約４０℃である。該イミンを再結晶させるために用いる溶媒は、エタノール、メタノール及びエタノール／ヘキサンから成る群から選択される。２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを再結晶させるために用いる溶媒は、ヘキサンと塩酸との混合物である。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明の方法によると、油の２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドからの固体の精製は、そのアルデヒド官能基との保護反応によって、試みられた。いずれかがアセタール又はイミンを製造する、２つの方法が最初に研究された。アセタール反応は成功しなかった。しかし、ニトロアニリン化合物を用いる第２の試みは、容易に脱保護され、良好な収率を与える固体イミンを生成した。より重要なことには、これらの方法は、この場合もやはり油の形状の２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドの不純物レベルを高度に減じていた。
【０００９】
【化１】
2005519106.tif 000002
【００１０】
該アルデヒドの精製の背後にある考えは、該油から固体を製造して、不純物を濾別することであった。最初に、該アセタールを製造する可能性に重点が置かれたが、これは成功しなかった。イミン形成の次の研究反応が、ニトロアニリン類似体を用いて、幾つかのアミンによって試みられた。これは固体を非常に迅速にかつ容易に生成した。
【００１１】
該イミン形成は平衡を含み、大抵のニトロ化合物はこのような溶媒中で良好な溶解度を有さない。しかし、該イミンによって提供される共役構造(conjugated structure)の高い安定性は、該平衡を該イミン形成の方向に駆動した。本来のニトロアニリン類似体と該イミンとの溶解度差が、該反応を非常に良好な収率で完成させるのに役立った。
【００１２】
主要な問題が、該イミンの沈殿を保証する、良好な溶媒混合物を探すことであると認識したので、温度と溶媒組成とを制御することによって溶解度を管理することが可能になった。イミン形成を高めるための条件のリストを得ることも可能になった。温度の調節が、この反応を良好に制御した。
【００１３】
３−ニトロアニリン類似体によって、最良の条件が得られた。溶液を５５℃に加熱すると、溶液は均質になった、次に、該溶液を徐々に３１〜３４℃に冷却すると、沈殿が開始した。該溶液を３４〜３７℃で１時間撹拌すると、良好な結晶化が生じた。該溶液を徐々に０℃に冷却し、濾過し、冷ヘキサンで洗浄した。
【００１４】
固体イミンがその共役構造によって安定化されるので、それを分解させずにそれを高温において再結晶することが可能である。該３−ニトロアニリン・イミン錯体の分析は、該再結晶プロセスが１種類の異性体のみを生じることを示した。該固体を溶解状態に維持することによって、時間が経つにつれて、それが他の異性体に変換することを、ＮＭＲが示す。このことは、該イミンがその幾何異性体間の平衡状態にあることを示唆する。
【００１５】
脱保護反応は、二相系が存在し、この二相系中で該イミンがある一定時間撹拌されることを暗示する。酸性水層は、該アミンを安定化し、該ベンズアルデヒドはヘキサン中で大きい溶解度を示した。該ニトロアニリン類似体に依存して、該イミンを形成するには、１〜１５時間を要する可能性がある。
【００１６】
該ニトロアニリンによる該イミンの形成が、その容易な反応条件及びその明確な再結晶条件のために、最も良好に作動するように思われる。しかし、他のアミン類似体のさらなる研究は、大抵の他のアミン類似体のためのさらに良好な条件をもたらした。
【００１７】
これらの結果によると、ベンズアルデヒド誘導体の脱保護は、溶解度条件(solubility conditions)が確定される限り、任意のニトロアニリン類似体によって行なわれることができる。
【００１８】
表１：対応するイミンからの２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデンの高性能液体クロマトグラフィーによる純度分析
【００１９】
【化２】
2005519106.tif 000003
全ては正常ロットから製造した。
【００２０】
全ての化合物は、不純物の重要な減少を示す。さらに、対応するイミンが、それぞれ、３−メチル−３−ニトロアニリン及び４−メチル−２−ニトロアニリンから製造された（化合物２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３−ニトロフェニル）アミン及び（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（４−メチル−２−ニトロフェニル）アミン、並びに３−ニトロアニリンから製造された化合物（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３−ニトロフェニル）アミンは、位置異性体(regio-isomer)の完全な除去を提示する。
【００２１】
表２．出発物質の供給源
【００２２】
【化３】
2005519106.tif 000004
表３．元素分析
【００２３】
【化４】
2005519106.tif 000005
実施例Ｉ
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３−ニトロフェニル）アミンの形成：
３−ニトロアニリン（６．２７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ヘキサン（１４０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）とを加えて、激しく撹拌して、不均質な溶液を製造した。これを５５℃に加熱して、次に、２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、該溶液はオレンジ色透明になった。次に、これを１５分間撹拌して、室温にまで徐々に冷却した。３１℃において固体が出現した。この固体を濾過して、冷ヘキサンで洗浄して、黄色粉末（１３．６３ｇ、８８．２％）を得た。
【００２４】
該固体（３ｇ）をヘキサン（１２０ｍｌ）とＥｔＯＨ（２ｍｌ）中で再結晶させた。５５℃において、該溶液は透明になり、３２℃に冷却されたときに、大きい粒子が出現した。温度を３２〜３７℃に１時間維持したときに、固体状の塊が出現し、該大きい粒子に取って代わった。該溶液を０℃に冷却した。固体を濾過し、冷ヘキサンで洗浄して、上記で特定した白色固体（２．６６ｇ、８８．６％）を得た。
【００２５】
実施例ＩＩ
２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドの形成：
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３−ニトロフェニル）アミン（０．４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ヘキサン（２０ｍｌ）とＨＣｌ（２０ｍｌ）とを加えた。これを２時間未満、激しく撹拌した。層を分離して、有機層をＨＣｌ  ５Ｍで洗浄した。２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデンは実際の淡黄色油状物（０．２１０ｇ、８１％）を生じた。総収率：６３．３％
表３．各基質による一般的方法の修正：
【００２６】
【化５】
2005519106.tif 000006
表４．試みた全ての反応条件と対応する収率
【００２７】
【化６】
2005519106.tif 000007
【００２８】
【化７】
2005519106.tif 000008
【００２９】
【化８】
2005519106.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成15年8月14日(2003.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−メトキシ−５−トリフルオロ−メトキシベンズアルデヒド油の精製方法であって、
（ａ）ニトロアニリンを上記油と反応させることによって、上記油をイミンに転化させる工程；
（ｂ）上記イミンを固体として単離する工程；及び
（ｃ）上記固体イミンを上記２−メトキシ−５−トリフルオロ−メトキシベンズアルデヒド油に戻るように転化させる工程
を含む方法。
【請求項２】
ニトロアニリンが、３−ニトロアニリン、３−メチル−２−ニトロアニリン、４−メチル−２−ニトロアニリン、２−メチル−３−ニトロアニリン及び４−メチル−３−ニトロアニリンから成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
イミンが、
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３−ニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（４−メチル−２−ニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３−メチル−２−ニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（４−メチル−３−ニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（４−ニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（３，５−ジニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（１，６−ジニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（２，４−ジニトロフェニル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（５−メチル−２−ニトロフェニル）アミン；及び
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジリデン）−（６−メチル−２−ニトロフェニル）アミン
から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
イミンを沈殿させるための温度範囲が約３０〜約４０℃である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
イミンを再結晶させるために用いられる溶媒が、エタノール、メタノール及びエタノール／ヘキサンから成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを再結晶させるために用いられる溶媒が、ヘキサンと塩酸との混合物である、請求項１記載の方法。
【国際調査報告】
2005519106.tif 000010
2005519106.tif 000011
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