(57)【要約】本発明は、とりわけ、ウマや家庭内ペットなどの温血動物又はトリ類における内部寄生虫及び外部寄生虫による感染を治療、制御及び予防するための動物用均質経口ペーストを提供する。本発明はさらに、これらの動物用ペーストを調製する方法、及び温血動物又はトリにおいて、ペースト内に含まれる駆虫剤の生物学的利用能を増強させる方法を提供する。本発明の経口均質駆虫ペーストは、第１の駆虫剤、たとえばプラゼカンテル及び／又はピランテルと、少なくとも１種のマクロライド系駆虫化合物と、第１の駆虫剤と第２のマクロライド系駆虫化合物のいずれも溶解する溶媒と、増粘剤とを含む。本発明の均質経口ペーストでは、２種の活性駆虫剤が懸濁状態にあり溶解していない場合と比べて、これら２種の活性薬剤のより良好な生物学的利用能が達成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラジカンテル及び／又はピランテルと、少なくとも１種のマクロライド系駆虫性化合物と、プラジカンテル及び／又はピランテルとマクロライド系駆虫化合物のいずれも溶解する溶媒と、少なくとも１種の増粘剤とから本質的になる動物用均質経口ペースト。
【請求項２】
プラジカンテル及び／又はピランテルと、少なくとも１種のマクロライド系駆虫化合物と、プラジカンテル及び／又はピランテルとマクロライド系駆虫化合物のいずれも溶解する溶媒と、少なくとも１種の増粘剤と、少なくとも１種の粘度調整剤とから本質的になる動物用均質経口ペースト。
【請求項３】
プラジカンテル及び／又はピランテルと、少なくとも１種のマクロライド系駆虫化合物と、プラジカンテル及び／又はピランテルとマクロライド系駆虫化合物のいずれも溶解する溶媒と、少なくとも１種の増粘剤と、粘度調整剤と、抗酸化剤、着色料、ｐＨ安定剤及び保存料からなる群から選択される少なくとも１種の化合物とから本質的になる動物用均質経口ペースト。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の動物用均質経口ペーストと乳白剤とから本質的になる動物用均質経口ペースト。
【請求項５】
前記組成物が非水性である、請求項４に記載の動物用均質経口ペースト。
【請求項６】
前記組成物が非水性である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の動物用経口ペースト。
【請求項７】
マクロライド系駆虫性化合物がドラメクチン、アバメクチン、モキシデクチン、セラメクチン及びモキシデクチンからなる群から選択され、溶媒がグリセリンホルマール、プロピレングリコール、１−メチルピロリドン、又はジメチルスルホキシドであり、増粘剤がセルロース、デンプン、モノチオグリセロール、天然ガム、ポリビニルピロリドンのポリマー又はコポリマー、及び（メタ）アクリレートのポリマー又はコポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載の動物用均質経口ペースト。
【請求項８】
請求項７に記載の動物用均質経口ペースト及び乳白剤から本質的になる動物用経口ペースト。
【請求項９】
マクロライド系駆虫性化合物がイベルメクチンである、請求項７に記載の均質経口ペースト。
【請求項１０】
マクロライド系駆虫性化合物がイベルメクチンである、請求項８に記載の動物用経口組成物。
【請求項１１】
マクロライド系駆虫性化合物がドラメクチン、アバメクチン、モキシデクチン、セラメクチン及びモキシデクチンからなる群から選択され、溶媒がグリセリンホルマール、プロピレングリコール、ｎ−メチルピロリドン、又はジメチルスルホキシドであり、増粘剤がセルロース、デンプン、モノチオグリセロール、ポリビニルピロリドンのポリマー又はコポリマー、（メタ）アクリレートのポリマー及びコポリマー、並びに天然ガムからなる群から選択され、粘度調整剤が植物油又は硬化植物油からなる群から選択される、請求項２に記載の均質経口ペースト。
【請求項１２】
増粘剤がヒドロキシプロピルセルロース、キサンタムガム又はヒドロキシエチルデンプンであり、粘度調整剤が硬化ヒマシ油、トウモロコシ油又はオリーブ油である、請求項１１に記載の均質経口ペースト。
【請求項１３】
マクロライド系駆虫性化合物がイベルメクチンである、請求項１２に記載の均質経口ペースト。
【請求項１４】
請求項１１に記載の動物用均質経口ペーストと乳白剤とから本質的になる動物用経口組成物。
【請求項１５】
増粘剤がヒドロキシプロピルセルロース、キサンタムガム又はヒドロキシエチルデンプンであり、粘度調整剤が硬化ヒマシ油、トウモロコシ油又はオリーブ油であり、乳白剤が二酸化チタン及び酸化亜鉛からなる群から選択される、請求項１４に記載の動物用経口組成物。
【請求項１６】
マクロライド系駆虫性化合物がイベルメクチンであり、乳白剤が二酸化チタンである、請求項１５に記載の動物用経口組成物。
【請求項１７】
請求項３に記載の均質経口ペーストであって、
マクロライド系駆虫性化合物がドラメクチン、アバメクチン、モキシデクチン、セラメクチン及びモキシデクチンからなる群から選択され、
溶媒がグリセリンホルマール、プロピレングリコール、ｎ−メチルピロリドン、又はジメチルスルホキシドであり、増粘剤がセルロース、デンプン、モノチオグリセロール、ポリビニルピロリドンのポリマー又はコポリマー、（メタ）アクリレートのポリマー又はコポリマー、及び天然ガムからなる群から選択され、
粘度調整剤が植物油及び硬化植物油からなる群から選択され、
抗酸化剤がαトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスクロビル、フメル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロールからなる群から選択され、
着色料が色素、アルミニウムレーキ、カラメル、及び酸化鉄系の着色料であり、
ｐＨ安定剤が酢酸／酢酸塩、リンゴ酸／リンゴ酸塩、クエン酸／クエン酸塩、酒石酸／酒石酸塩、乳酸／乳酸塩、リン酸／リン酸塩、グリシン／グリシン酸塩、トリス、グルタミン酸／グルタミン酸塩及び炭酸ナトリウムからなる群から選択される緩衝系であり、
保存料が塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セントリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチル、アルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、及びチメロサールからなる群から選択される化合物である
均質経口ペースト。
【請求項１８】
マクロライド系駆虫性化合物がイベルメクチンである、請求項１７に記載の均質経口ペースト。
【請求項１９】
マクロライド系駆虫性化合物がイベルメクチンであり、溶媒がグリセリンホルマールであり、濃化剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、粘度調整剤が硬化ヒマシ油であり、着色料が有機色素であり、保存料がブチル化ヒドロキシトルエン又はブチル化ヒドロキシアニソールからなる群から選択される、請求項３に記載の動物用均質経口ペースト。
【請求項２０】
色素がサンセットイエローの有機色素である、請求項１９に記載の動物用均質経口ペースト。
【請求項２１】
請求項１７に記載の動物用均質経口ペーストと乳白剤とから本質的になる動物用経口組成物。
【請求項２２】
請求項１９に記載の動物用均質経口ペーストと乳白剤とから本質的になる動物用経口組成物。
【請求項２３】
色素がサンセットイエローの有機色素である、請求項２０に記載の動物用経口組成物。
【請求項２４】
プラジカンテル                          ７．７５％ｗ／ｗ
イベルメクチン                          １．５５％ｗ／ｗ
ブチル化ヒドロキシアニソール            ０．０２％ｗ／ｗ
サンセットイエロー（ＦＤ＆Ｃ黄色６号）  ０．０４％ｗ／ｗ
二酸化チタン                            ２．０％ｗ／ｗ
ヒドロキシプロピルセルロース            ６．０％ｗ／ｗ
硬化ヒマシ油                          ４．０％ｗ／ｗ
安定化グリセリンホルマール              １００％までの残量
である請求項４に記載の動物用経口組成物。
【請求項２５】
第１の駆虫剤がプラジカンテルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の均質経口ペースト。
【請求項２６】
第１の駆虫剤がプラジカンテルである、請求項４に記載の均質経口ペースト。
【請求項２７】
請求項１に記載の動物用均質経口ペーストを調製する方法であって、
プラジカンテル及び／又はピランテルと、（１又は複数の）マクロライド系駆虫性化合物とを溶媒に溶解すること、並びに
（１又は複数の）増粘剤を添加し、均質ペーストが形成されるまで攪拌すること
を含む方法。
【請求項２８】
請求項２に記載の経口均質動物用ペーストを調製する方法であって、
プラジカンテル及び／又はピランテルと、（１又は複数の）マクロライド系駆虫性化合物と、（１又は複数の）増粘剤とを溶媒に溶解し、濃化溶液を形成すること、
濃化溶液を約３５℃未満の温度まで冷却すること、並びに
（１又は複数の）粘度調整剤を添加し、均質ペーストが形成されるまで攪拌すること
を含む方法。
【請求項２９】
請求項３に記載の経口均質動物用ペーストを調製する方法であって、
プラジカンテル及び／又はピランテルと、（１又は複数の）マクロライド系駆虫性化合物と、（１又は複数の）増粘剤と、抗酸化剤、着色料、ｐＨ安定剤及び／又は保存料からなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを溶媒に溶解し、濃化溶液を形成すること、並びに
濃化溶液を約３５℃未満の温度まで冷却すること、並びに
（１又は複数の）粘度を添加し、均質ペーストが形成されるまで攪拌すること
を含む方法。
【請求項３０】
請求項４に記載の動物用経口組成物を調製する方法であって、
プラジカンテルと、少なくとも１種の（１又は複数の）マクロライド系駆虫性化合物と、（１又は複数の）増粘剤とを溶媒に溶解し、濃化溶液を形成すること、
乳白剤を濃化溶液に添加し、乳白剤が均一に分散されるまで混合すること、
均一に分散した乳白剤で濃化溶液を約３５℃未満の温度まで冷却すること、
粘度調整剤を添加し、動物用経口製剤が形成されるまで攪拌すること、
を含む方法。
【請求項３１】
温血動物又はトリにおいてプラジカンテル及び少なくとも１種のマクロライド系駆虫性化合物の生物学的利用能を増強させる方法であって、請求項１〜３のいずれか一項に記載の動物用均質経口ペーストを前記温血動物又はトリに投与することを含む方法。
【請求項３２】
温血動物又はトリにおいてプラジカンテル及び少なくとも１種のマクロライド系駆虫性化合物の生物学的利用能を増強させる方法であって、請求項４に記載の動物用経口組成物を前記温血動物又はトリに投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年６月２１日出願の、名称「ANTHELMINTIC ORAL HOMOGENEOUS VETERINARY PASTES」の米国出願第１０／１７７，８２２号の優先権を主張する。前述の出願、その中で又はその審査中に引用されたすべての文献（「出願に引用された文献」）及び出願に引用された文献中で引用又は参照されたすべての文献、並びに本明細書中で引用又は参照したすべての文献（「本明細書中で引用する文献」）及び本明細書中で引用する文献中で引用又は参照されたすべての文献は、本明細書中又は本明細書中に参照として組み込まれる
文献中に言及される製品の使用説明書、解説、製品仕様書、及びプロダクトシートと共に、本明細書中に参照として組み込まれており、本発明の実施に利用してよい。
【０００２】
本発明は、ウマや家庭内ペットなどの温血動物又はトリ類における内部寄生虫及び外部寄生虫による感染を治療、制御（control）及び予防するために使用する動物用均質経口ペースト（oral homogeneous veterinary pastes）を提供する。本発明はさらに、これらの動物用ペーストを調製する方法、及びペースト内に含まれる駆虫剤の生物学的利用能（bioavailability）を温血動物又はトリにおいて増強する方法を提供する。本発明の駆虫性均質経口ペーストは、第１の駆虫剤、たとえばプラジカンテル及び／又はピランテルと、少なくとも１種のマクロライド系駆虫性化合物と、第１の駆虫剤とマクロライド系駆虫性化合物のいずれも溶解する溶媒と、増粘剤とを含む。本発明の均質経口ペーストでは、２つの活性駆虫剤が懸濁状態にあり溶解していない場合に比べて、動物内においてこれら２つの活性薬剤のより良好な生物学的利用能を提供する。
【背景技術】
【０００３】
治療剤は様々な経路によって動物に投与される。これらの経路には、たとえば、経口摂取、局所塗布（application）又は非経口投与が含まれる。当業者に選択される特定の経路は、薬剤又は治療剤の生理化学的特性、ホストの状態、及び経済的要素などの要素に依存する。
【０００４】
たとえば、経口、局所、経皮又は皮下投与のための治療剤を配合する一つの方法は、治療剤をペースト又は注射剤（injectable formulation）として処方することであり、これには２０００年２月１６日出願で現在係属中の名称「IMPROVED PASTE FORMULATIONS」の米国出願番号第０９／５０４，７４１号、又は１９９９年７月２日出願で現在係属中の米国出願番号第０９／３４６，９０５号；１９９９年７月９日出願で特許許可された米国出願番号第０９／１１２，６９０号；及び１９９８年９月１４日出願で現在係属中の名称「LONG ACTING INJECTIBLE FORMULATIONS CONTAINING HYDROGENATED CASTOR OIL」の米国出願番号第０９／１５，２７７号を参照する。これらの特許出願の開示、その中で引用された参考文献、及び本明細書中で引用する参考文献、並びに参考文献中で引用された参考文献を明確に参考として組み込む。他の方法には、治療剤を経口送達（oral delivery）するために固体又は液体マトリックス内に入れることが含まれる。
【０００５】
獣医科学の重要な領域は、ウマ科動物や家庭内ペットなどの温血動物における内部寄生虫及び外部寄生虫の制御である。条虫及び線虫を含む寄生虫による感染は、一般的にウマ、ロバ、ラバ、シマウマ、イヌ、ネコなどの動物で生じる。このような感染を制御するために様々なクラスの駆虫剤が当分野で開発されている。たとえばフェニルグアニジンを駆虫剤として開示している米国特許第３，９９３，６８２号及び第４，０３２，６５５号を参照されたい。さらに当分野では、活性の範囲を改善するために２つ以上の異なるクラスの駆虫剤を組み合わせて投与することが有利であることが認識されている。たとえば、フェバンテル及びプラジカンテルを含む駆虫性ペーストであるＲＭ（登録商標）Parasiticide-10の製品開示を参照されたい。
【０００６】
マクロライド系駆虫性化合物は当分野では、温血動物及びトリ類における内部寄生虫及び外部寄生虫による感染の治療用として知られている。この薬剤のクラスに属する化合物には、アベルメクチン及びミルベマイシン系の化合物が含まれる。これらの化合物は、広範囲の内部寄生虫及び外部寄生虫に対する強力な抗寄生虫剤である。アベルメクチン類及びミルベマイシン類は、同じ１６員環の大環状ラクトン環を共有するが、ミルベマイシン類はラクトン環の１３位に二糖の置換基を有さない。アベルメクチン類及びミルベマイシン類は、ハエなどの寄生虫の治療に加えて、温血動物における内部寄生虫、たとえば回虫による感染の治療に使用される。
【０００７】
アベルメクチン及びミルベマイシン系の化合物は、天然物又は半合成誘導体のいずれかである。天然物のアベルメクチン類はAlbers-Schonberg他の米国特許第４，３１０，５１９号に開示されており、２２，２３−ジヒドロアベルメクチン化合物はChabala他、米国特許第４，１９９，５６９号に開示されている。ヒト及び動物におけるそれらの使用に関する記述も含めたアベルメクチン類の一般的な考察としては、「Ivermectin and Abamectin」、W.C. Campbell編、Springer-Verlag, New York（１９８９）を参照されたい。自然発生するミルベマイシン類は、Aoki他、米国特許第３，９５０，３６０号、並びに「The Merck Index」、第１２版、S. Budavari編、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersy（１９９６）に引用されている様々な参考文献中に記載されている。これらの化合物の半合成誘導体は当分野で周知であり、たとえば米国特許第５，０７７，３０８号、米国特許第４，８５９，６５７号、米国特許第４，９６３，５８２号、米国特許第４，８５５，３１７号、米国特許第４，８７１，７１９号、米国特許第４，８７４，７４９号、米国特許第４，４２７，６６３号、米国特許第４，３１０，５１９号、米国特許第４，１９９，５６９号、米国特許第５，０５５，５９６号、米国特許第４，９７３，７１１号、米国特許第４，９７８，６７７号、及び米国特許第４，９２０，１４８号に記載されている。これらの文献はすべて、本明細書中に参考として組み込む。
【０００８】
アベルメクチン類及びミルベマイシン類は、同じく温血動物における一般的な寄生虫として知られているサナダムシなどの条虫に対して、効果がない（米国特許第６，２０７，１７９号参照）。当業界で特に重要なのは、一般的にはウマ科動物におけるサナダムシ、特にAnaplacephala perfoliataの治療である（たとえば米国特許第６，２０７，１７９号又は米国特許第５，８２４，６５３号参照）。温血動物における条虫（及び吸虫）による感染を治療するために、動物に２−アシル−４−オキソ−ピラジノ−イソキノリン誘導体を投与することが知られている（たとえば、本明細書中に参考として組み込む米国特許第４，００１，４４１号参照）。条虫及び線虫による感染の治療にしばしば使用されるこのクラスの化合物は、以下の構造を有するプラジカンテルである。
【０００９】
【化１】
2005533806.tif 000002
【００１０】
上述のように、広範囲の活性を有する組成物を得るために異なる活性を有する２種以上の駆虫剤の組み合わせを含む製剤（formulation）を投与することが、多くの場合有益である。さらに、組み合わせることにより、使用者は、２種以上の異なる製剤ではなく１種の製剤のみを動物に投与することが可能になる。２種以上の駆虫剤を組み合わせて投与する配合物は当分野で知られている。このような製剤は、溶液、懸濁液、ペースト、水薬又はプアオン（pour-on）製剤の形態であり得る（たとえばHarveyの米国特許第６，１６５，９８７号又はMihalikの米国特許第６，３４０，６７２号参照）。たとえば、Kitanoの米国特許第４，４６８，３９０号及びBeuvry他の米国特許第５，８２４，６５３号は、ウマなどの動物における線虫及び条虫による感染を治療するための、動物に投与するアベルメクチン又はミルベマイシン及びプラジカンテルなどのイソキノリン化合物を含む駆虫性組成物について記載している。これらの配合物では、アベルメクチン又はミルベマイシン化合物及びイソキノリン化合物は溶媒に溶けておらず、その後半固体マトリックス中に分散している。同様に、Milhalikの米国特許第６，２０７，１７９号は、駆虫性ペースト製剤で、アベルメクチン又はミルベマイシンが非水性（non-aqueous）の液体に溶けており、プラジカンテルと同じクラスに属する化合物であるがプラジカンテルと比較してはるかに有効性が低いと考えられている化合物ピランテル又はモランテルが液体中に懸濁している駆虫性ペースト製剤について記載している。これら従来の特許は、プラジカンテルとアベルメクチン又はミルベマイシンとをいずれも溶媒中に溶かし、その後担体マトリックス中に分散させる製剤について記載していない。米国特許第６，１６５，９８７号は、プラジカンテルとグリセリンホルマール（glycerol formal）、ベンジルアルコール及びＮ−メチル−２−ピロリドンなどのエステル又はエステル様化合物中に溶かした少なくとも１種のアベルメクチン又はミルベマイシンとを含む、液体、ペースト又は水薬であり得る駆虫性製剤について記載している。動物に投与するかかるプラジカンテルの量は常に体重１ｋｇあたり２．０ｍｇよりも多い用量である。米国特許第６，１６５，９８７号は、プラジカンテルに１種、マクロライド系化合物に１種の計２種の溶媒が存在することが必要なペーストを提供している。
【特許文献１】米国出願第１０／１７７，８２２号
【特許文献２】米国出願番号第０９／５０４，７４１号
【特許文献３】米国出願番号第０９／３４６，９０５号
【特許文献４】米国出願番号第０９／１１２，６９０号
【特許文献５】米国出願番号第０９／１５，２７７号
【特許文献６】米国特許第３，９９３，６８２号
【特許文献７】米国特許第４，０３２，６５５号
【特許文献８】米国特許第４，３１０，５１９号
【特許文献９】米国特許第４，１９９，５６９号
【特許文献１０】米国特許第３，９５０，３６０号
【特許文献１１】米国特許第５，０７７，３０８号
【特許文献１２】米国特許第４，８５９，６５７号
【特許文献１３】米国特許第４，９６３，５８２号
【特許文献１４】米国特許第４，８５５，３１７号
【特許文献１５】米国特許第４，８７１，７１９号
【特許文献１６】米国特許第４，８７４，７４９号
【特許文献１７】米国特許第４，４２７，６６３号
【特許文献１８】米国特許第４，３１０，５１９号
【特許文献１９】米国特許第４，１９９，５６９号
【特許文献２０】米国特許第５，０５５，５９６号
【特許文献２１】米国特許第４，９７３，７１１号
【特許文献２２】米国特許第４，９７８，６７７号
【特許文献２３】米国特許第４，９２０，１４８号
【特許文献２４】米国特許第６，２０７，１７９号
【特許文献２５】米国特許第５，８２４，６５３号
【特許文献２６】米国特許第４，００１，４４１号
【特許文献２７】米国特許第６，１６５，９８７号
【特許文献２８】米国特許第６，３４０，６７２号
【特許文献２９】米国特許第４，４６８，３９０号
【特許文献３０】米国特許第５，８２４，６５３号
【特許文献３１】米国特許第６，２０７，１７９号
【特許文献３２】米国特許第３，５０２，６６１号
【特許文献３３】米国特許第５，０８９，４９０号
【特許文献３４】欧州特許第２１４７３８号
【特許文献３５】欧州特許第６６７，０５４号
【非特許文献１】「Ivermectin and Abamectin」、W.C. Campbell編、Springer-Verlag, New York（１９８９）
【非特許文献２】「The Merck Index」、第１２版、S. Budavari編、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersy（１９９６）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ウマや家庭内害虫などの温血動物及びトリ類における内部寄生虫及び外部寄生虫による感染を治療、制御及び予防するための動物用均質経口ペースト、並びにこれらの製剤を調製するための方法を提供する。本発明の駆虫性経口ペーストは、プラジカンテル及び／又はピランテルなどの第１の駆虫剤と、第２の薬剤としてアベルメクチン又はミルベマイシンなどの少なくとも１種のマクロライド系駆虫性化合物で、第１の駆虫性化合物とマクロライド系駆虫性化合物のいずれも溶解する溶媒中に溶解した化合物と、増粘剤とを含む。本発明の動物用経口ペーストは、活性成分が互いに干渉せず、したがってペーストとして投与されるという利点を持ったまま動物における生物学的利用能を増強させるので、非ヒト動物における寄生虫による感染に対してより有効な処置を提供する。さらに本発明の製剤は、製品の品質保持期間中、良好な化学的及び物理的安定性を示す製剤を提供する。したがって、本発明の経口動物用製剤は、溶液及びペースト状配合物のいずれの利点も示す。さらに本発明は、本発明の製剤を製造する方法、並びに温血動物又はトリにおいて第１の駆虫剤及びマクロライド系駆虫性化合物の生物学的利用能を増強させる方法を提供する。
【００１２】
これら及び他の実施形態は、以下の詳細な説明中に開示されているか、又はそこから自明であり、包含されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、プラジカンテル及び／又はピランテルなどの駆虫剤と、第２の薬剤として少なくとも１種のマクロライド系駆虫剤と、第１の駆虫剤とマクロライド系駆虫剤のいずれも溶解する溶媒と、増粘剤とを含む、温血動物又はトリ類において内部寄生虫及び外部寄生虫による感染を治療、制御及び予防するための動物用均質経口駆虫性ペーストを提供する。
【００１４】
より詳細には、本発明は、プラジカンテル及び／又はピランテルと、少なくとも１種のマクロライド系駆虫性化合物と、プラジカンテル及び／又はピランテルとマクロライド系駆虫性化合物のいずれも溶解する溶媒と、少なくとも１種の増粘剤とから本質的になる動物用均質経口ペーストを提供する。好ましくは、プラジカンテル及び／又はピランテルと、少なくとも１種のマクロライド系駆虫性化合物と、プラジカンテル及び／又はピランテルとマクロライド系駆虫性化合物のいずれも溶解する溶媒と、少なくとも１種の増粘剤と、少なくとも１種の粘度調整剤とから本質的になる動物用均質経口ペーストである。本発明の別の実施形態は、本発明の動物用均質経口ペーストと乳白剤（opacifier）とから本質的になる動物用経口組成物である。
【００１５】
本発明の動物用均質経口ペーストは、その１種がマクロライド系駆虫性化合物である、少なくとも２種の異なる駆虫剤の組み合わせを提供する。第１の薬剤が包含する化合物のクラスは当業者に周知である。これらの化合物には、プラジカンテル及びその関連化合物に加えて、ピランテルなどの駆虫剤が含まれる（ピランテル及びその関連化合物の記載には米国特許第３，５０２，６６１号を参照）。
【００１６】
本発明に企図されるマクロライド系駆虫性化合物も、当業者に周知である。このような化合物にはアベルメクチン類及びミルベマイシン類が含まれ、これらの一部を上に記載した。このクラスに属する化合物の例は、限定されていないが、以下の構造によって表される：
【００１７】
【化２】
2005533806.tif 000003
【００１８】
［式中、点線は２２，２３位における単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１は水素又はヒドロキシであり（ただし、Ｒ１は点線が単結合を示す場合にのみ存在する）、
Ｒ２は１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のアルケニル又は３〜８個の炭素原子のシクロアルキルであり、
Ｒ３はヒドロキシ、メトキシ又は＝ＮＯＲ５であり（ただし、Ｒ５は水素又は低級アルキルである）、
Ｒ４は水素、ヒドロキシ又は
【００１９】
【化３】
2005533806.tif 000004
【００２０】
（ただし、Ｒ６はヒドロキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノである）である］。
【００２１】
好ましい化合物は、アベルメクチンBla/Blb（アバメクチン）、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンBla/Blb（イベルメクチン）及びアベルメクチンBla/Blbの４’’−アセチルアミノ−５−ケトキシイミノ誘導体である。アバメクチン及びイベルメクチンはいずれも広範囲の抗寄生虫剤として認可されている。アバメクチン及びイベルメクチンの構造は以下の通りである：
［式中、アバメクチンでは点線は二重結合を示し、Ｒ１は存在せず、
【００２２】
【化４】
2005533806.tif 000005
【００２３】
イベルメクチンでは二重結合は単結合を示し、Ｒ１は水素であり、
Ｒ２はイソプロピル又はsec−ブチルである］。
【００２４】
アベルメクチンBla/Blbの４’’−アセチルアミノ−５−ケトキシイミノ誘導体は以下の構造式を有する：
【００２５】
【化５】
2005533806.tif 000006
【００２６】
［式中、Ｒ２はイソプロピル又はsec−ブチルである］。
【００２７】
一般に、アベルメクチン製品は、Ｒ２がsec−ブチルである化合物を少なくとも８０％と、Ｒ２がイソプロピルである化合物を２０％未満とを含む混合物として調製される。
【００２８】
他の好ましいアベルメクチン類にはエメメクチン(ememectin)、エピノメクチン(epinomectin)及びドラメクチン(doramectin)が含まれる。ドラメクチンは米国特許第５，０８９，４９０号及び欧州特許第２１４７３８号に開示されている。
【００２９】
この化合物は以下の構造を有する。
【００３０】
【化６】
2005533806.tif 000007
【００３１】
本発明の製剤では、イベルメクチンが特に好ましい。
【００３２】
ミルベマイシンの代表的な構造は、ミルベマイシンα１の構造である。
【００３３】
【化７】
2005533806.tif 000008
【００３４】
特に好ましいミルベマイシンはモキシデクチン(moxidectin)であり、その構造は以下の通りである。
【００３５】
【化８】
2005533806.tif 000009
【００３６】
この化合物は米国特許第５，０８９，４９０号に開示されている。
【００３７】
単糖のアベルメクチン誘導体も、ラクトン環の５位にオキシム置換が存在することが特に好ましい。このような化合物は、たとえば欧州特許第６６７，０５４号に記載されている。この誘導体クラスの特に好ましい化合物はセラメクチン（seramectin）である。
【００３８】
本出願には、当てはまる場合には、製薬上又は獣医学上許容される酸性又は塩基性塩の形態の駆虫性化合物すべてが企図される。「酸」なる用語には、製薬上又は獣医学上許容されるすべての無機酸又は有機酸が企図される。無機酸には、臭化水素酸や塩酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸などの鉱酸が含まれる。有機酸には、製薬上又は獣医学上許容されるすべての脂肪族、脂環式並びに芳香族のカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸及び脂肪酸が含まれる。好ましい酸は、任意でハロゲン基若しくはヒドロキシル基で置換されている、直鎖状又は分枝鎖状の、飽和性又は不飽和性のＣ１〜Ｃ２０脂肪族カルボン酸、或いはＣ６〜Ｃ１２芳香族カルボン酸である。このような酸の例としては、炭酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、グリコール酸や乳酸などのα−ヒドロキシ酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びサリチル酸が挙げられる。ジカルボン酸の例には、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸及びマレイン酸が含まれる。トリカルボン酸の例はクエン酸である。脂肪酸には、４〜２４個の炭素原子を有する、製薬上又は獣医学上許容されるすべての、飽和性又は不飽和性、脂肪族又は芳香族カルボン酸が含まれる。例としては、酪酸、イソ酪酸、sec−酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びフェニルステリン酸（phenylstearic）が含まれる。他の酸には、グルコン酸、グリコヘプトン酸及びラクトビオン酸が含まれる。
【００３９】
「塩基」なる用語には、製薬上又は獣医学上許容されるすべての無機塩基又は有機塩基が企図される。このような塩基には、たとえば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩などのアルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩が含まれる。有機塩基には一般的なヒドロカルビル及び複素環式アミンの塩が含まれ、これには、たとえばモルホリン塩及びピペリジン塩が含まれる。
【００４０】
当てはまる場合には、これら化合物のエステル及びアミド誘導体も企図される。このマクロライド抗寄生虫剤クラスに属する具体的な化合物は当業者に周知である。
【００４１】
本発明の均質ペースト用に提供される溶媒は、第１の駆虫剤とマクロライド系駆虫性化合物のいずれも溶解する極性溶媒である。このような溶媒には、たとえば、グリセリンホルマール、１−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれる。グリセリンホルマールは２つの異性体、すなわちα，α’型及びα，β型で存在する。これらの異性体を以下に再現する：
【００４２】
【化９】
2005533806.tif 000010
【００４３】
本発明に企図される濃化剤は当業者に周知である。濃化剤として機能する化合物には、たとえば、セルロース、デンプン、天然ガム、モノチオグリセロール、ポリビニルピロリドン又は（メタ）アクリレートのポリマー及びコポリマー等の合成ポリマーなどが含まれる。特に好ましい濃化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム(xanthun gum)及びヒドロキシエチルデンプンである。濃化剤は、約３％〜約３０％の量で存在し得る。
【００４４】
特定の波長の特定の光及び／又はエネルギーを吸収及び／又は反射するために乳白剤を加えてよく、これにより製剤の安定性が増強され得る。乳白剤には、たとえば酸化亜鉛又は二酸化チタンが含まれ、約０．５〜２．５％の量で存在し得る。二酸化チタンが特に好ましい。このような化合物は当業者に周知である。
【００４５】
さらに、本発明の製剤は抗酸化剤、保存料、又はｐＨ安定剤などの他の不活性成分を含み得る。このような化合物は製剤の分野では周知である。αトコフェロール（tocopheral）、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル（ascrobyl pamitate）、フメル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）モノチオグリセロールなどの抗酸化剤を本発明の製剤に加えてよい。抗酸化剤は通常、製剤の全重量に基づいて約０．０１〜約２．０％の量で製剤に加え、約０．０５〜約１．０％が特に好ましい。パラベン類（メチルパラベン及び／又はプロピルパラベン）などの保存料は、好ましくは約０．０１〜約２．０％の範囲の量で製剤中に使用し、約０．０５〜約１．０％が特に好ましい。他の保存料には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサールなどが含まれる。これらの化合物の好ましい範囲は、約０．０１〜約５％である。
【００４６】
本発明の製剤に着色料を加えてよい。本発明に企図される着色料は、当分野で一般的に知られているものである。具体的な着色料には、たとえば、色素、アルミニウムレーキ、カラメル、酸化鉄系の着色料又はそれの混合物が含まれる。特に好ましいのは有機色素及び二酸化チタンである。好ましい範囲には、約０．５％〜約２５％が含まれる。
【００４７】
配合物のｐＨを安定させる化合物も企図される。ここでも、このような化合物及びこれらの化合物の使用法は当業者に周知である。緩衝系には、たとえば、酢酸／酢酸塩、リンゴ酸／リンゴ酸塩、クエン酸／クエン酸塩、酒石酸／酒石酸塩、乳酸／乳酸塩、リン酸／リン酸塩、グリシン／グリシン酸塩、トリス、グルタミン酸／グルタミン酸塩及び炭酸ナトリウムからなる群から選択されるシステムが含まれる。好ましいｐＨ範囲は約４〜約６．５である。
【００４８】
本発明のペーストは、温血動物及びトリ類に投与し得る。温血動物には、たとえば、すべての反芻動物、ウマ科動物、イヌ科動物及びネコ科動物が含まれる。特に好ましいのは、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマなどである。それぞれの駆虫性化合物の量は当業者に周知である。好ましいプラゼカンテルの量には、たとえば、動物体重１ｋｇあたり約０．５〜約７．５ｍｇ／ｋｇが含まれ、体重１ｋｇあたり約０．５〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲、又は２．５ｍｇ／ｋｇ好ましい。最も好ましい量は動物体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ／ｋｇである。駆虫性マクロライド系化合物の好ましい範囲には、たとえば、動物体重１ｋｇあたり約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇが含まれ、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ及び約１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲が特に好ましい。
【００４９】
本発明の均質経口ペーストは、たとえば以下を含む方法によって調製することができる：
−少なくとも２種の異なる駆虫剤、たとえばプラジカンテル又はピランテルと（１又は複数の）マクロライド系駆虫性化合物とを溶媒に溶解すること、及び
−（１又は複数の）増粘剤を添加し、均質ペーストが形成されるまで攪拌すること。
【００５０】
より好ましい方法は、以下を含む：
−少なくとも２種の異なる駆虫剤、たとえばプラジカンテル又はピランテルと、（１又は複数の）マクロライド系駆虫性化合物と、（１又は複数の）増粘剤とを溶媒に溶解し、濃化溶液を形成すること、
−濃化溶液を約３５℃未満の温度まで冷却すること、
−粘度調整剤を加え、均質ペーストが形成されるまで攪拌すること、
或いは、
−少なくとも２種の異なる駆虫剤、たとえばプラジカンテル又はピランテルと、（１又は複数の）マクロライド系駆虫性化合物と、（１又は複数の）増粘剤と、抗酸化剤、着色料、ｐＨ安定剤及び／又は保存料からなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを溶媒に溶解し、濃化溶液を形成すること、
−溶液を約３５℃未満の温度まで冷却すること、
並びに
−（１又は複数の）粘度調整剤を加え、均質ペーストが形成されるまで攪拌すること。
【００５１】
本発明の動物用経口組成物を調製する好ましい方法は、以下を含む：
−少なくとも２種の異なる駆虫剤、たとえばパーゼカンテル又はピランテルと、少なくとも１種の（１又は複数の）マクロライド系駆虫性化合物と、（１又は複数の）増粘剤とを溶媒に溶解し、濃化溶液を形成すること、
−乳白剤を濃化溶液に添加し、乳白剤が均一に分散されるまで攪拌すること、
−濃化溶液を均一に分散した乳白剤で約３５℃未満の温度まで冷却すること、
−粘度調整剤を添加し、動物用経口組成物が形成されるまで攪拌すること。
【００５２】
本発明の動物用経口配合物は、いくつかの外部寄生虫及び内部寄生虫による感染を治療するために使用できる。特定の寄生虫又は寄生虫による感染の治療プロトコルを決定することは、十分に獣医学分野の技術者の技術範囲内にあるであろう。本発明はさらに、動物において、少なくとも２種の異なる駆虫剤の生物学的利用能を増強させる方法を提供する。
【実施例】
【００５３】
本発明及びその多数の利点は、実例として示す以下の実施例によって、さらに理解されるであろう。
【００５４】
以下の成分：
成分                                    量（％ｗ／ｗ）
プラジカンテル                          ７．７５
イベルメクチン                          １．５５
ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）  ０．０２
サンセットイエロー（ＦＤ＆Ｃ黄色６号）  ０．０４
二酸化チタン                            ２．０
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）  ６．０
硬化ヒマシ油                            ４．０
安定化グリセリンホルマール              残量（ＱＳ  ＡＤ  １００）
を有する動物用均質経口ペーストを以下の方法によって調製した：
１．安定化グリセリンホルマールの一部又はすべてを混合物に加え、次いでプラジカンテル、イベルメクチン及びＢＨＡを加える。これらの成分を、安定化グリセリンホルマール中に溶けるまで混合する。
２．溶液にサンセットイエローを加え、溶けるまで混合する。
３．溶液に二酸化チタンを加え、完全に分散されるまで混合する。
４．必要な場合は残りのグリセリンホルマールを加える。
５．溶液にＨＰＣを加え、均質な粘稠溶液が得られるまで溶液を混合する。
６．溶液を３５℃未満の温度まで冷却する。
７．溶液を３５℃未満の温度まで冷却した後、すべての硬化ヒマシ油が溶液中に混合されるまで、混合しながら硬化ヒマシ油を加える。溶液の温度は３５℃未満に保つ。
８．硬化ヒマシ油を加えた後、混合物を加熱しながらミキサーの攪拌速度を上げる。
９．生成物がペーストになるまで混合する。
【００５５】
上記の本発明の説明は例示することを意図し、限定するものではない。当業者は、本発明の範囲や主旨から逸脱することなく、様々な変更や修正を思いつくであろう。記載された実施形態の様々な変更又は修正を行うであろう。これらは、本発明の範囲又は精神から逸脱しなければ、行うことができる。
【国際調査報告】
2005533806.tif 000011