(57)【要約】一例の実施形態において、一定の投薬形態が少なくとも１種類の活性成分、および一定の成形処理した基質を含み、この基質が１０％乃至１００％の種々の熱可塑性のポリアルキレン・オキシド、低融点の疎水性の材料、熱可塑性のポリマー、熱可塑性のデンプンおよびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される約１００℃よりも低い一定の融点を有する一定の材料を含有しており、さらに、上記基質が上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に上記活性成分の改質された放出を行なうことができる。上記投薬形態は付加的に少なくとも１種類の活性成分を含有できる無被覆状態の粒子を含むことができる。また、別の実施形態においては、一定の投薬形態が少なくとも１種類の活性成分、複数の粒子および一定の成形処理した基質を含み、この場合に、上記粒子の少なくとも一部分が被覆されている。この被覆状態の粒子、上記の基質またはこれらの両方は少なくとも１種類の活性成分を含有することができ、この被覆状態の粒子または上記の基質またはこれらの一定の組み合わせ物は上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に上記活性成分の改質された放出を行なうことができる。
2005529059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一定の成形処理した基質および少なくとも１種類の活性成分を含有している投薬形態において、この基質が１０％乃至１００％の種々の熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、低融点の疎水性の材料、熱可塑性のポリマー、熱可塑性のデンプンおよびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される約１００℃よりも低い一定の融点を有する一定の熱可逆性のキャリアを含有しており、さらに、前記基質が前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に前記活性成分の改質された放出を行なうことができる投薬形態。
【請求項２】
一定の成形処理した基質および約２０重量％よりも多い一定の量の少なくとも１種類の活性成分を含有している投薬形態において、前記基質が１０％乃至１００％の約１００℃よりも低い一定の融点を有する一定の材料を含有しており、さらに、前記基質が前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に前記活性成分の改質された放出を行なうことができる投薬形態。
【請求項３】
前記基質が前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に前記活性成分の改質された放出を行なうための手段を含有している請求項１または２に記載の投薬形態。
【請求項４】
前記投薬形態が複数の粒子を含有しており、これらの粒子の少なくとも一部分が少なくとも１種類の活性成分を含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項５】
前記粒子の少なくとも一部分が前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時にその中に含まれている前記活性成分の改質された放出を行なうことができる一定の被膜により被覆されている請求項４に記載の投薬形態。
【請求項６】
前記粒子の少なくとも一部分が前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時にその中に含まれている前記活性成分の改質された放出を行なうための手段を含有している一定の被膜により被覆されている請求項４に記載の投薬形態。
【請求項７】
前記粒子の少なくとも一部分が１０重量％乃至１００重量％の種々のｐＨ依存性のポリマー、水溶性のポリマー、非水溶性のポリマー、およびこれらのコポリマー、誘導体および混合物から成る群から選択される一定の放出改質用のポリマーを含有している一定の被膜により被覆されている請求項４に記載の投薬形態。
【請求項８】
前記基質が少なくとも１種類の活性成分を含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項９】
前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、前記活性成分の少なくとも一部分が一定の持続された様式で放出される請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１０】
前記投薬形態が実質的に一定の速度で前記活性成分を放出する請求項９に記載の投薬形態。
【請求項１１】
前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、一定の時間遅延が前記活性成分の少なくとも一部分の放出の前に生じる請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１２】
前記時間遅延の後に放出される前記活性成分の部分が一定の持続された様式で放出される請求項１１に記載の投薬形態。
【請求項１３】
前記投薬形態が複数の粒子を付加的に含有しており、前記基質が第１の投与量の活性成分を含有しており、前記粒子の少なくとも一部分が第２の投与量の活性成分を含有していて、この第２の活性成分は前記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよく、前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、前記第１の投与量の活性成分の即時的な放出が生じた後に一定の遅れ時間が続き、さらにその後に、前記第２の投与量の活性成分の遅延された放出が続く請求項１１に記載の投薬形態。
【請求項１４】
前記投薬形態が複数の粒子を付加的に含有しており、前記基質が第１の投与量の活性成分を含有しており、前記粒子の少なくとも一部分が第２の投与量の活性成分を含有していて、この第２の活性成分は前記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよく、前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、前記第１の投与量の活性成分の即時的な放出が生じた後に前記第２の投与量の活性成分の持続された放出が続く請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１５】
少なくとも１種類の活性成分、一定の成形処理した基質および当該基質の中に分散している複数の粒子を含有している投薬形態において、前記粒子の少なくとも一部分が被覆されており、前記投薬形態が当該投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に前記活性成分の改質された放出を行なうことができる投薬形態。
【請求項１６】
前記投薬形態が当該投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に前記活性成分の改質された放出を行なうための手段を含有している請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項１７】
前記基質が前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に前記活性成分の改質された放出を行なうことができる請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項１８】
前記基質が前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に前記活性成分の改質された放出を行なうための手段を含有している請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項１９】
前記投薬形態がさらに前記基質の中に分散している少なくとも１種類の無被覆状態の活性成分を含有している請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項２０】
前記被覆状態の粒子の少なくとも一部分が少なくとも１種類の活性成分を含有しており、その被覆状態の粒子の一定の液体媒体に対する接触時にその中に含まれている活性成分の改質された放出を行なうことができる一定の被膜により被覆されている請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項２１】
前記被覆状態の粒子の少なくとも一部分が少なくとも１種類の活性成分を含有しており、その被覆状態の粒子の一定の液体媒体に対する接触時にその中に含まれている活性成分の改質された放出を行なうための手段を含有している一定の被膜により被覆されている請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項２２】
前記粒子の少なくとも一部分が１０重量％乃至１００重量％の種々のｐＨ依存性のポリマー、水溶性のポリマー、非水溶性のポリマー、およびこれらのコポリマー、誘導体および混合物から成る群から選択される一定の放出改質用のポリマーを含有している一定の被膜により被覆されている請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項２３】
前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、前記活性成分の少なくとも一部分が一定の持続された様式で放出される請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項２４】
前記投薬形態が前記活性成分の少なくとも一部分を実質的に一定の速度で放出する請求項２３に記載の投薬形態。
【請求項２５】
前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、一定の時間遅延が前記活性成分の少なくとも一部分の放出の前に生じる請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項２６】
前記時間遅延の後に放出される活性成分の部分が一定の持続された様式で放出される請求項２５に記載の投薬形態。
【請求項２７】
前記投薬形態が第１および第２の投与量の活性成分を含有しており、これらの活性成分は同一であっても異なっていてもよく、前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、前記第１の投与量の活性成分が一定の持続された様式で放出され、前記第２の活性成分の放出の前に一定の時間遅延が先行する請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項２８】
前記基質がその内部に分散している第１の活性成分を含有しており、前記粒子の少なくとも一部分が第２の活性成分を含有しており、この第２の活性成分は前記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよく、前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、前記第１の活性成分の即時的な放出が生じた後に一定の時間遅延が続き、さらにその後に前記第２の活性成分の放出が続く請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項２９】
前記基質がその内部に分散している第１の活性成分を含有しており、前記粒子の少なくとも一部分が第２の活性成分を含有しており、この第２の活性成分は前記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよく、前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、前記第１の活性成分の即時的な放出が生じた後に前記第２の活性成分の持続された放出が続く請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項３０】
前記熱可逆性のキャリアが種々のポリカプロラクトン、ポリビニル・アセテート、ポリアルカレン・グリコールおよびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３１】
前記熱可逆性のキャリアが約１００ダルトン乃至約２０，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレン・グリコール、約１００，０００ダルトン乃至約９００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレン・オキシド、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３２】
前記熱可逆性のキャリアが前記基質の約３０重量％乃至約７０重量％である請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３３】
前記成形処理した基質がさらに種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、不溶性で食用に適している材料、および気孔形成剤およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される一定の放出改質用の成形可能な賦形剤を含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３４】
前記放出改質用の賦形剤の量が前記成形処理した基質の約１重量％乃至約５５重量％である請求項３３に記載の投薬形態。
【請求項３５】
前記放出改質用の賦形剤がセラックである請求項３３に記載の投薬形態。
【請求項３６】
前記放出改質用の賦形剤がクロスカルメロース・ナトリウムである請求項３３に記載の投薬形態。
【請求項３７】
さらに、クエン酸トリブチルを一定の可塑剤として含有している請求項１に記載の投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【発明の内容の開示】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は改質した放出用の薬剤組成物等のような改質した放出用の投薬形態に関連している。特に、本発明は一定の成形処理した基質が上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時にその投薬形態の中に含まれている少なくとも１種類の活性成分の改質された放出を行なう改質した放出用の投薬形態に関連している。
【０００２】
２．背景情報
改質した放出用の薬剤投薬形態は、特に患者が一日に摂取する必要のある薬物の用量数を減少することにより、薬物の配給を最適化して患者の応諾感を高めるために長く使用されている。この目的のために、特に体内における薬物の延長された作用を提供するためにその放出を遅らせるように、一定の患者の胃腸（ｇ．ｉ．）における各流体の中への一定の投薬形態からの薬物（一例の特に好ましい種類の活性成分）の放出速度を変更することが望ましい場合が多い。
【０００３】
一定の経口により配給される薬剤の活性成分が体内におけるその作用部位に到達する速度は胃腸の各粘膜を通す薬物の吸収の速度および程度を含む多数の要因により決まる。循環系（血液）の中に吸収されるためには、薬物は胃腸における各流体の中に最初に溶解する必要がある。多くの薬物の場合に、胃腸の各膜の中への拡散は溶解よりも比較的に速やかである。このような場合に、活性成分の溶解は薬物の吸収において速度を制限する工程となり、この溶解の速度を調整することにより、その処方者は一定の患者の循環系の中に到る薬物吸収の速度を制御することが可能になる。
【０００４】
改質した放出用の投薬形態の一定の重要な目的はその薬物に対応する一定の所望の血液濃度対時間（薬物速度論、またはＰＫ）のプロファイルを提供することである。基本的に、一定の薬物に対応するＰＫプロファイルは血液中への薬物の吸収速度、および血液からの薬物の排出速度に左右される。このような望ましいＰＫプロファイルの種類は、種々の要因の中でもとりわけ、その特定の活性成分、および処理される生理学的な状況に依存している。
【０００５】
多数の薬物および状況に対応する特に望ましいＰＫプロファイルは一定の比較的に長い時間の期間にわたり血液中の薬物の量が実質的に一定に保たれる（すなわち、薬物の吸収速度が薬物の排出速度とほぼ等しい）場合のプロファイルである。このようなシステムは投薬の頻度を減らし、患者の応諾感を改善すると共に、副作用を最少にして完全な治療の効力を維持するという有益性を有している。薬物の一定の「ゼロ次（zero-order）」のまたは定常的な放出速度を提供する投薬形態はこの目的において有用である。しかしながら、ゼロ次の放出システムは達成することが困難であるので、例えば、一次のおよび時間の平方根のプロファイル等のような一定の定常的な放出速度に近いシステムが一定の薬物の持続された（例えば、延期された、延長された、または遅らされた）放出を行なうために用いられる場合が多い。
【０００６】
別の特に望ましいＰＫプロファイルは一定の遅延された放出用の溶解プロファイルを行なう一定の投薬形態により達成されており、この場合に、この投薬形態からの薬物の放出は患者による摂取後の所定時間にわたり遅延される。さらに、この遅延期間（「遅れ時間（lag time）」）の後に、活性成分の速やかな放出（「遅延された爆発的な放出（delayed burst）」）が続くことができ、あるいは、活性成分の持続された（延期された、延長された、または遅らされた）放出（「遅延された後に持続された状態（delayed then sustained）」）が続くことも可能である。
【０００７】
一定の投薬形態（または薬物配給システム）が一定の制御または調整された（例えば、持続された、延期された、延長されたまたは遅らされた放出の）速度で薬物を配給できる周知の機構は拡散、侵食、および浸透を含む。
【０００８】
一例のこれまでの拡散制御型の放出システムは活性成分が患者の血流中に吸収されるように拡散する必要のある一定の「膜（membrane）」により囲まれている活性成分を入れた一定の「貯蔵器（reservoir）」を含む。この薬物の放出速度（ｄＭ／ｄｔ）は上記膜の面積（Ａ）、拡散経路の長さ（ｌ）、上記膜を跨ぐ薬物の濃度勾配（ΔＣ）、薬物の膜の中に到る分配係数（Ｋ）、および拡散係数（Ｄ）に依存する。
ｄＭ／ｄｔ＝｛ＡＤＫΔＣ｝／ｌ
【０００９】
上記の項の１個以上、特に拡散経路の長さおよび濃度勾配が一定にならない傾向があるので、上記のような拡散制御型のシステムは一般に一定の非定常的な放出速度で配給を行なう。総じて、このような拡散制御型の放出システムからの薬物放出の速度は一般的に一次の速度論に従う。このような膜−貯蔵器型のシステムの一例の不都合点はこれらが「投与量の落ち込み（dose dumping）」の影響を受けやすいということである。このような状況の発生および過剰投薬の可能性ならびにこれに付随する毒性の副作用を防止するために上記のような拡散性の膜はその投薬形態の機能的な寿命を通して破裂することなく無傷な状態に維持する必要がある。このような拡散性の膜−貯蔵器型のシステムの一例の一般的な様式はその拡散性の膜として機能する一定の外殻（または被膜）により囲まれている、上記の腸臓器として作用する一定の圧縮状態の錠剤コアを含む。しかしながら、現行の種々のコア−外殻システムはこれらを製造するために利用可能な方法、ならびに、その現行の方法と共に使用するために適している材料により制限されている。改質された放出特性を与える一定の外殻または被膜は一般的に、例えば、一定の塗料槽の中における吹付塗布等のような従来法により供給されている。このような塗料槽による塗布処理は一定のコアを実質的に囲む単一の外殻を形成する。この塗布処理において一般的に生じる欠陥は「ピッキング（picking）」、「粘着（sticking）」、および「双晶形成（twinning）」を含み、これらは全てその被膜の中に望ましくない穴を生じ、これらの穴が投与量の落ち込みを引き起こす。さらに、上記のような吹付処理により供給できる被膜の組成はそれぞれの粘度により制限される。すなわち、高粘度の溶液は一定のスプレー・ノズルを通してポンプ送給および配給することが困難であり非実用的である。また、吹付塗布処理は時間がかかりコストが嵩むという制限も有している。一定の活性成分の放出を制御または調整するために一定の有効量の被膜を吹き付けるために数時間の吹付処理が必要になることも有り得る。さらに、８時間乃至２４時間の塗布時間になることも稀ではない。
【００１０】
別の一般的な様式の拡散制御型の放出システムは患者の血流中に吸収されるために活性成分が内部を通して拡散する必要のある一定の不溶性の多孔質基質の中の全体に分布した状態の活性成分を含有している。種々の沈降状況における任意時間の薬物の放出量（Ｍ）（すなわち、基質表面における薬物濃度はその全体の溶液中における薬物の濃度よりもはるかに大きい）はその基質の面積（Ａ）、拡散係数（Ｄ）、基質の多孔度（Ｅ）およびくねり係数（Ｔ）、溶媒中における薬物の溶解度（Ｃｓ）、時間（ｔ）および投薬形態内の薬物濃度（Ｃｐ）に依存している。
Ｍ＝Ａ（ＤＥ／Ｔ（２Ｃｐ−ＥＣｓ）（Ｃｓ）ｔ）1/2 
【００１１】
上記の関係式において放出される薬物の量が時間の平方根に対して概ね比例しているということが分かる。投薬形態においてその基質の多孔度およびくねり係数等のような因数が一定であると仮定した場合に、その放出される薬物の量対時間の平方根の一定のプロットは必然的に線形になる。一例の一般的な様式の拡散性の基質システムは上記の活性成分ならびに種々の可溶性の材料と当該可溶性の材料が一定の溶媒または胃腸の流体の中に溶解する際に一定の所望の多孔度およびくねり係数を与えるように設計されている種々の不溶性の材料との一定の混合物の圧縮により調製することができる。
【００１２】
一般的に用いられている侵食制御型の放出システムは一定の「基質（matrix）」を含み、この基質の全体に薬物が分布している。この基質は一般的にその表面において膨潤して、層ごとに徐々に溶けてなくなり、その溶解と共に薬物を遊離させる一定の材料を含んでいる。これらのシステムにおける薬物放出の速度（ｄＭ／ｄｔ）はその基質の侵食の速度（ｄｘ／ｄｔ）、その基質における濃度プロファイル、およびそのシステムの表面積（Ａ）に依存している。
ｄＭ／ｄｔ＝Ａ｛ｄｘ／ｄｔ｝｛ｆ（Ｃ）｝
【００１３】
上記の場合においても、表面積等のような、１個以上の項における変化は一般的に定常的でない薬物の放出速度を生じる。一般に、上記のような侵食制御型の放出システムからの薬物放出の速度は一般的に一次の速度論に従う。このような侵食性の基質システムを調製する一例の一般的な方法は種々の水膨潤性で侵食性の材料を含む圧縮可能な賦形剤の一定の混合物と共に混合されている上記の活性成分の圧縮による方法であり、上記の水膨潤性で侵食性の材料はその膨潤時に一定の一時的なバリアを形成して、その継続的に後退している表面の層が一定の溶媒または胃腸の各流体の中に徐々に溶解するのに従って少量の活性成分が放出されることを可能にする。
【００１４】
別の種類の侵食制御型の配給システムは膨潤して表面の侵食により徐々に溶解して薬剤用の活性成分の一定の遅延された放出を行なう種々の材料を用いている。このような遅延された放出は、例えば、一定の即時放出用の投与量が配給された後に、そのシステムから一定の後続の投与量が配給される前に所定の遅れ時間が続くパルス状のまたは反復式の作用の配給システムにおいて有用である。これらのシステムにおいて、上記の遅れ時間（Ｔl ）はその侵食性の層の厚さ（ｈ）、およびその基質の侵食の速度（ｄｘ／ｄｔ）に依存しており、この侵食速度はさらにその基質の各成分の膨潤速度および溶解度に依存している。
Ｔl ＝ｈ（ｄｘ／ｄｔ）
【００１５】
さらに、任意の一定の時間において上記のシステムから放出される薬物（Ｍ）の累積的な量は概ね以下の式に従う。
Ｍ＝（ｄＭ／ｄｔ）（ｔ−Ｔl ）
この場合に、ｄＭ／ｄｔは上記の拡散制御型または浸食制御型の式のいずれかにより一般に記述され、Ｔl は上記の遅れ時間である。
【００１６】
拡散性または浸食性の基質のいずれかを得るために圧縮により調製されている改質した放出用の投薬形態が米国特許第５，７３８，８７４号および同第６，２９４，２００号、およびＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／５１２０９号において例示されている。このような圧縮型の投薬形態はその達成可能な形状ならびにこれらを製造するための種々の適当な材料により限定されている。
【００１７】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／４９３８４号は一定の治療用の化合物および一定の高分子量ポリ（エチレン・オキシド）のホット−メルト型で押出可能な混合物を記載している。一部の実施形態において、上記の配合物はさらにポリ（エチレン・グリコール）を含有している。この場合に用いられている高分子量ポリ（エチレン・オキシド）は約百万ダルトン乃至約千万ダルトンの範囲の分子量を有している。この高分子量ポリ（エチレン・オキシド）の活性成分に対する最小の比率は８０：２０である。しかしながら、この参考文献の投薬形態はこれらが配給できる活性成分の量において制限されている。すなわち、その組成物の中において配給できる活性成分の最大の量はその組成物の２０重量％以下である。一般的なホット−メルト型のシステムはさらに高い処理温度により制限されており、それゆえ、低融点のまたは熱に対して不安定な活性成分を配給する場合に最適ではない。さらに、一般的なホット−メルト型のシステムは高い処理温度および種々の押出装置または吹付ノズルを通して処理する際に加えられる高い剪断力の両方により、活性成分の被覆処理した粒子を配給する場合に最適ではない。
【００１８】
それゆえ、投与量の落ち込みに対して影響を受け難い改質した放出用の基質システムを調製するための一定の用途の広い費用において効果的な方法を有することが望ましいと考えられる。さらに、例えば、特定の好都合な形状を用いて一定の望ましい放出プロファイルを達成する等のような機能的な目的のために、あるいは、飲み込みやすさ、投薬形態の優雅さ、および製品の認識および区別等のような消費者の選択の目的のために、多様な形状で改質した放出用の基質システムを調製するための一定の方法を有することが望ましいと考えられる。また、基質を通して種々の様式の粒子が消費者に見える透明、半透明、または半透過性の一定の基質を有する改質した放出用の基質システムを有することが望ましいと考えられる。また、一定の比較的に小形の投薬形態の中において一定の比較的に多量の活性成分を配給できる一定の制御または調整された放出用の基質システムを有することが望ましいと考えられる。また、低融点のまたは熱に対して不安定な種々の活性成分を配給するための改質した放出用の基質システムを有することが望ましいと考えられる。さらに、活性成分の被覆処理した粒子を配給できる改質した放出用の基質システムを有することが望ましいと考えられる。
【００１９】
本発明の一例の目的は一定の投薬形態を提供することであり、この場合に、この投薬形態の中に含まれている少なくとも１種類の活性成分はその投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に一定の改質された放出プロファイルを示す。さらに、本発明の別の目的、特徴および利点が以下において記載されている詳細な説明により当該技術分野における熟練者において明らかになる。
【００２０】
発明の概要
一例の実施形態において、本発明の投薬形態は一定の成形処理した基質および少なくとも１種類の活性成分を含む。この基質は種々の熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、低融点の疎水性の材料、熱可塑性のポリマー、熱可塑性のデンプンおよびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される約１００℃以下の一定の融点を有する１０％乃至１００％の一定の材料を含有しており、さらに、この基質は上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に上記活性成分の改質された放出を行なうことができる。
【００２１】
別の実施形態において、上記投薬形態は一定の成形処理した基質および約２０重量％以上の一定の量における少なくとも１種類の活性成分を含む。この基質は約１００℃以下の一定の融点を有する１０％乃至１００％の一定の材料を含有しており、さらにこの基質は上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に上記活性成分の改質された放出を行なうことができる。
【００２２】
別の実施形態において、上記投薬形態は複数の粒子を含み、これらの粒子の少なくとも一部分は少なくとも１種類の活性成分を含有している。
【００２３】
別の実施形態において、上記粒子の少なくとも一部分は上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時にその粒子の中に含まれている活性成分の改質された放出を行なうことのできる一定の被膜により被覆されている。
【００２４】
別の実施形態において、上記粒子の少なくとも一部分は上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時にその粒子の中に含まれている活性成分の改質された放出を行なうための手段を含有している一定の被膜により被覆されている。
【００２５】
別の実施形態において、上記粒子の少なくとも一部分は種々のｐＨ依存性のポリマー、水溶性のポリマー、非水溶性のポリマー、およびこれらのコポリマー、誘導体および混合物から成る群から選択される１０重量％乃至１００重量％の一定の放出改質用のポリマーを含有している一定の被膜により被覆されている。
【００２６】
別の実施形態において、上記基質は少なくとも１種類の活性成分を含有している。
【００２７】
別の実施形態において、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記活性成分の少なくとも一部分が一定の持続された様式で放出される。
【００２８】
別の実施形態において、上記投薬形態は実質的に一定の速度で活性成分を放出する。
【００２９】
別の実施形態において、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記活性成分の少なくとも一部分の放出の前に一定の時間遅延が生じる。
【００３０】
別の実施形態において、上記時間遅延の後に放出される活性成分の部分が一定の持続された様式で放出される。
【００３１】
別の実施形態において、上記投薬形態は複数の粒子および第１の投与量の活性成分を含有している一定の基質をさらに含む。さらに、上記粒子の少なくとも一部分は第２の投与量の活性成分を含有しており、この活性成分は上記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよく、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の投与量の活性成分の即時的な放出が生じた後に一定の遅れ時間が続き、さらにその後に、上記第２の投与量の活性成分の遅延された放出が続く。
【００３２】
別の実施形態において、上記投薬形態は複数の粒子および第１の投与量の活性成分を含有している一定の基質をさらに含む。さらに、上記粒子の少なくとも一部分は第２の投与量の活性成分を含有しており、この活性成分は上記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよく、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の投与量の活性成分の即時的な放出が生じた後に上記第２の投与量の活性成分の持続された放出が続く。
【００３３】
別の実施形態において、上記投薬形態は少なくとも１種類の活性成分、一定の成形処理した基質および当該基質の中に分散している複数の粒子を含み、この場合にこれらの粒子の少なくとも一部分は被覆処理されており、この投薬形態は当該投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に上記活性成分の改質された放出を行なうことができる。
【００３４】
別の実施形態において、上記基質は上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に上記活性成分の改質された放出を行なうことができる。
【００３５】
別の実施形態において、上記投薬形態はさらに上記基質の中に分散している少なくとも１種類の無被覆状態の活性成分を含有している。
【００３６】
別の実施形態において、上記被覆状態の粒子の少なくとも一部分は少なくとも１種類の活性成分を含有しており、当該被覆状態の粒子の一定の液体媒体に対する接触時にその中に含まれている活性成分の改質された放出を行なうことのできる一定の被膜により被覆されている。
【００３７】
別の実施形態において、上記粒子の少なくとも一部分は種々のｐＨ依存性のポリマー、水溶性のポリマー、非水溶性のポリマー、およびこれらのコポリマー、誘導体および混合物から成る群から選択される１０重量％乃至１００重量％の一定の放出改質用のポリマーを含有している一定の被膜により被覆されている。
【００３８】
別の実施形態において、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記活性成分の少なくとも一部分が一定の持続された様式で放出される。
【００３９】
別の実施形態において、上記投薬形態は実質的に一定の速度で上記活性成分の少なくとも一部分を放出する。
【００４０】
別の実施形態において、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記活性成分の少なくとも一部分の放出の前に一定の時間遅延が生じる。
【００４１】
別の実施形態において、上記時間遅延の後に放出される活性成分の部分は一定の持続された様式で放出される。
【００４２】
別の実施形態において、上記投薬形態は第１および第２の投与量の活性成分を含み、これらの活性成分は同一であっても異なっていてもよく、この投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の投与量の活性成分は一定の持続された様式で放出され、上記第２の活性成分の放出の前に一定の時間遅延が置かれている。
【００４３】
別の実施形態において、上記基質はその内部に分散している第１の活性成分を含有しており、上記粒子の少なくとも一部分は上記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよい第２の活性成分を含有しており、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の活性成分の即時的な放出が生じた後に一定の時間遅延が続き、さらにその後に上記第２の活性成分の放出が続く。
【００４４】
別の実施形態において、上記基質はその内部に分散している第１の活性成分を含有しており、上記粒子の少なくとも一部分は上記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよい第２の活性成分を含有しており、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の活性成分の即時的な放出が生じた後に上記第２の活性成分の持続された放出が続く。
【００４５】
別の実施形態において、熱可逆性のキャリアが種々のポリカプロラクトン、ポリビニル・アセテート、ポリアルキレン・グリコールおよびこれらの組み合わせ物から成る群から選択されている。
【００４６】
別の実施形態において、上記熱可逆性のキャリアは約１００ダルトン乃至約２０，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレン・グリコール、約１００，０００ダルトン乃至約９００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレン・オキシド、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される。
【００４７】
別の実施形態において、上記熱可逆性のキャリアは上記基質の約３０重量％乃至約７０重量％である。
【００４８】
別の実施形態において、上記成形処理した基質はさらに種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、不溶性で食用に適している材料、および気孔形成剤およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される一定の放出改質用の成形可能な賦形剤を含有している。
【００４９】
別の実施形態において、上記放出改質用の賦形剤の量は上記成形処理した基質の約１重量％乃至約５５重量％である。
【００５０】
別の実施形態において、上記放出改質用の賦形剤はセラックである。
【００５１】
別の実施形態において、上記成形処理した基質はさらに一定の放出改質用の賦形剤を含有しており、この放出改質用の賦形剤はクロスカルメロース・ナトリウムである。
【００５２】
別の実施形態において、上記投薬形態はさらに一定の可塑剤としてクエン酸トリブチルを含む。
【００５３】
発明の詳細な説明
本明細書において用いられているように、用語の「投薬形態（dosage form）」は、例えば、以下において定められているような一定の活性成分等の、一定の特有の所定量（用量）の特定の成分を含有するように設計されている任意の固体の物体、半固体状、または液体の組成物に適用される。適当な投薬形態は、経口投与用、頬投与用、直腸投与用、局所的または粘膜配給用、または皮下移植片、またはその他の移植型の薬物配給システムのためのシステム、または種々の鉱物質、ビタミン、およびその他の栄養物、口内医療物質、香味料等を配給するための組成物を含む薬事的な種々の薬物配給システムになることができる。好ましくは、本発明の投薬形態は固体であるとして考察されているが、これらは液体または半固体状の要素を含むことができる。さらに、特に好ましい実施形態において、その投薬形態は一定の人体における胃腸管に対して一定の薬剤の活性成分を配給するための一定の経口投与型のシステムである。
【００５４】
本発明の投薬形態はその中に含まれている１種類以上の活性成分の改質された放出を示す。この１種類以上の活性成分は上記の成形処理した基質、またはその中に分布している被覆状態または無被覆状態の粒子の中において見ることができる。本明細書において用いられているように、用語の「改質された（または改質した）放出（modified release）」は何らかの様式で一定の活性成分の放出を変更する種々の投薬形態、基質、粒子、被膜、これらの部分、または組成物に適用される。このような改質された放出の様式は制御または調整された、延期された、持続された、延長された、遅延された、パルス状の、反復作用式の様式等を含む。また、これらの様式の改質された放出を達成するための適当な機構は拡散、侵食、形状および／または非浸透性のバリアによる表面積の調整、または当業界において知られている別の機構を含む。さらに、上記投薬形態の改質された放出特性は上記基質またはその一部分の設計、または当該基質の設計とその投薬形態の別の種々の特徴との組み合わせにより達成できる。
【００５５】
本発明の第１の実施形態が図１Ａにおいて示されており、この図は一定の成形処理した基質４および当該基質４の中に含まれている複数の無被覆状態の粒子６を含む一定の投薬形態２の側断面図である。この実施形態において、その基質は１０重量％乃至１００重量％の約１００℃以下の一定の融点を有する一定の材料の基質を含む。さらに、１種類以上の活性成分をこの基質、上記の粒子、またはこれらの一定の組み合わせ物の中に含むことができる。上記基質は上記投薬形態の水、胃腸の各流体等のような一定の液体媒体に対する接触時に上記活性成分の改質された放出を行なう。また、別の実施形態においては、上記成形処理した基質４は粒子の形態ではない活性成分を含有することができる。
【００５６】
本発明の別の実施形態が図１Ｂにおいて示されており、この図は複数の粒子を含む一定の成形処理した基質１０４を有する一定の投薬形態１０２の側断面図であり、この基質の中に含まれている粒子の少なくとも一部分は被覆状態の粒子１０６である。この特定の実施形態において、その基質は１００℃よりも低い一定の融点を有する一定の材料を含有する必要がない。上記の１種類以上の活性成分は上記の基質、被覆状態の粒子、またはこれらの一定の組み合わせ物の中に含有させることができる。この粒子の被膜、基質またはこれらの両方が上記投薬形態の水、胃腸の各液等のような一定の液体媒体に対する接触時に上記活性成分の改質された放出を行なうことができる。
【００５７】
上記の本発明の投薬形態において使用する１種類以上の活性成分は上記の基質、粒子（被覆状態または無被覆状態の如何によらない）またはこれらの一定の組み合わせ物の中において見ることができる。本発明において使用するために適当な活性成分は、例えば、種々の薬剤、鉱物、ビタミンおよびその他の栄養素、経口医療物質、香味料およびこれらの混合物を含む。適当な薬剤は種々の鎮痛薬、抗炎症剤、抗関節炎薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗生物質、抗感染剤、抗ウイルス薬、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、制吐薬、抗膨満薬、抗真菌薬、鎮痙薬、食欲抑制薬、気管支拡張薬、心臓血管薬、中枢神経系薬、中枢神経系刺激薬、うっ血除去薬、利尿薬、去痰薬、胃腸薬、偏頭痛製剤、乗物酔い薬、粘液溶解薬、筋弛緩薬、経口避妊薬、骨粗しょう製剤、ポリジメチルシロキサン、呼吸薬、睡眠補助剤、尿路薬およびこれらの混合物を含む。
【００５８】
適当な経口医療物質は種々のブレス・フレッシェナー、歯白色化剤、抗菌剤、歯鉱物質化剤、歯崩壊抑制因子、局所麻酔薬、粘液保護薬等を含む。
【００５９】
適当な香味料はメントール、ペパーミント、ミント・フレーバー、フルーツ・フレーバー、チョコレート、バニラ、バブルガム・フレーバー、コーヒー・フレーバー、リキュール・フレーバーおよびこれらの組み合わせ物等を含む。
【００６０】
適当な胃腸薬の例は炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム等のような制酸薬、ビサコジル、カスカラ・サグラダ、ダントロン、センナ、フェノールフタレイン、アロエ、ヒマシ油、リシノール酸、およびデヒドロコール酸、およびこれらの混合物等のような刺激性緩下薬、ファモタジン、ラニチジン、シメタジン、ニザチジン等のような種々のＨ２レセプタ・アンタゴニスト、オメプラゾールまたはランソプラゾール等のような種々のプロトンポンプ抑制因子、スクラルファートおよびミソプロストール等のような胃腸細胞保護薬、プルカロプリド （prucalopride）等のような胃腸プロキネチックス（prokinetics）薬、クラリスロマイシン、アモキシリン、テトラサイクリン、およびメトロニダゾール等のようなＨ．ピロリに対応する抗生物質、ジフェノキシレートおよびロペラミド等のような下痢止め薬、グリコピロレート、オンダンセトロン等のような制吐薬、メサラミン等のような鎮痛薬を含む。
【００６１】
本発明の一例の実施形態において、上記の活性成分はビサコジル、ファモタジン、ラニチジン、シメチジン、プルカロプリド、ジフェノキシレート、ロペラミド、ラクターゼ、メサラミン、ビスマス、制酸薬、および薬剤的に許容可能なこれらの種々の塩類、エステル、異性体、および混合物から選択できる。
【００６２】
別の実施形態において、上記活性成分は種々の鎮痛薬、抗炎症薬、および、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン等のようなプロピオン酸誘導体、例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、トルメチン等のような種々の酢酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸等のようなフェナム酸（fenamic acid）誘導体、例えば、ジフルニサル、フルフェニサル等のようなビフェニルカルボジル酸（biphenylcarbodylic acid）誘導体、および、例えば、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、メロキシカム等のようなオキシカム（oxicams）を含む、例えば、非ステロイド系の種々の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）等のような抗発熱薬から選択される。特に好ましい実施形態において、上記活性成分は、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、スプロフェン、および薬剤的に許容可能なこれらの塩類、誘導体、および組み合わせ物等のような種々のプロピオン酸誘導体のＮＳＡＩＤから選択される。本発明の特定の実施形態において、上記の活性成分はアセトアミノフェン、アセチル・サリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、シクロベンザプリン、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、および薬剤的に許容可能なこれらの塩類、エステル、異性体、および混合物から選択できる。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、上記の活性成分はプソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラチジン、セチリジン、およびこれらの混合物、および薬剤的に許容可能な塩類、エステル、異性体、およびこれらの混合物から選択できる。
【００６４】
ジメチコーンおよびシメチコーンを含むがこれらに限定されない適当なポリジメチルシロキサンの例は米国特許第４，９０６，４７８号、同第５，２７５，８２２号および同第６，１０３，２６０号において開示されている物質である。本明細書において用いられているように、用語の「シメチコーン（simethicone）」はシメチコーンおよびジメチコーンを含むがこれらに限定されない比較的に広い範囲の種類のポリジメチルシロキサンを意味する。
【００６５】
上記の１種類以上の活性成分が一定の治療的に有効な量で上記投薬形態において存在しており、この量は経口投与において所望の治療的な応答を生じて当該技術分野における熟練者により容易に決定できる一定の量である。このような量を決定する場合に、投与する特定の活性成分、その活性成分の生体における有用性の特徴、投薬方法、患者の年齢および体重、およびその他の要因を、当業界において知られているように、考慮する必要がある。一例の好ましい実施形態において、上記投薬形態は当該投薬形態の約２０重量％、例えば、少なくとも約２５重量％、または少なくとも約３０重量％、または少なくとも約５０重量％の一定の混合されている量における１種類以上の活性成分を含有している。
【００６６】
上記の１種類以上の活性成分は任意の形態で上記投薬形態において存在できる。例えば、この活性成分は上記投薬形態中において、例えば、溶融または溶解した状態で、分子のレベルで分散することができ、あるいは、粒子の形態にすることも可能であり、これらの粒子はさらに被覆されていてもよく、無被覆状態であってもよい。上記の活性成分が粒子の形態である場合に、これらの粒子は（被覆状態または無被覆状態にかかわらず）一般的に約１ミクロン乃至２０００ミクロンの一定の平均粒度を有している。一例の好ましい実施形態において、これらの粒子は１種類以上の活性成分の結晶であり、その平均の粒度は約１ミクロン乃至３００ミクロンである。また、別の好ましい実施形態においては、上記の粒子は顆粒またはペレットであり、その平均の粒度は約５０ミクロン乃至２０００ミクロン、好ましくは約５０ミクロン乃至１０００ミクロン、最も好ましくは約１００ミクロン乃至８００ミクロンである。
【００６７】
本発明の成形処理した基質は成形処理により、好ましくは一定の無溶媒型の処理を用いて作成されている。一定の好ましい実施形態において、上記基質は一定の流動可能な材料を含有している。この流動可能な材料は約３７℃乃至約２５０℃の一定温度で流動可能であり、固体または半固体状であり、あるいは、約−１０℃乃至約８０℃の一定温度で一定のゲルを形成できる任意の食用に適している材料とすることができる。一定の好ましい実施形態において、上記の流動可能な材料は１０重量％乃至１００重量％の約１００℃以下、好ましくは約２０℃乃至約１００℃の一定の融点を有する一定の熱可逆性のキャリア、および随意的に約３０重量％までの、例えば、当業界において知られているような種々の可塑剤、ゲル化剤、着色剤、安定化剤、防腐剤等のような種々の補助剤を含有している。さらに、この基質は随意的に約５５重量％までの以下において説明されているような１種類以上の放出改質用の賦形剤を含有することができる。
【００６８】
上記基質が１０重量％乃至１００重量％の約１００℃以下の一定の融点を有する一定の熱可逆性のキャリアを含有している本発明の実施形態において、この低融点の材料は、例えば、種々の熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、低融点の疎水性の材料、熱可塑性のポリマー、熱可塑性のデンプン等を含むことができる。さらに、好ましい低融点の材料は種々の熱可塑性のポリマー、熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、低融点の疎水性の材料、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。
【００６９】
上記の成形処理した基質を作成するための適当な熱可逆性のキャリアは一般的に約１１０℃以下の、さらに好ましくは約２０℃乃至約１００℃の一定の融点を有する熱可塑性の材料を含む。無溶媒型の成形処理に適している熱可逆性のキャリアの例は種々の熱可塑性のポリアルカレン・グリコール、熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、低融点の疎水性の材料、熱可塑性のポリマー、熱可塑性のデンプン等を含む。さらに、好ましい熱可逆性のキャリアはポリエチレン・グリコールおよびポリエチレン・オキシドを含む。さらに、熱可逆性のキャリアとしての使用に適している熱可塑性のポリアルカレン・グリコールは約１００乃至約２０，０００、例えば、約１００乃至約８，０００、例えば、約１，０００乃至約８，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレン・グリコールを含む。また、適当な熱可塑性のポリアルカレン・オキシドは約１００，０００ダルトン乃至約９００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレン・オキシドを含む。また、熱可逆性のキャリアとしての使用に適している低融点の疎水性の材料は種々の脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、および室温で固体の蝋質、チョコレート等のような脂肪含有混合物等を含む。さらに、適当な脂肪の例は、例えば、ココア・バター、水素添加したパーム核油、水素添加した綿実油、水素添加したヒマワリ油、および水素添加したダイズ油等のような種々の水素添加した植物油、および種々の遊離脂肪酸およびこれらの塩類を含む。また、適当な脂肪酸エステルの例は種々のスクロース脂肪酸エステル、モノー、ジー、およびトリ−グリセリド、グリセリル・ベヘネート、グリセリル・パルミトステアレート、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・トリステアレート、グリセリル・トリラウリレート、グリセリル・ミリステート、グリコ・ワックス９３２（Glyco Wax-932）、ラウロイル・マクロゴル−３２・グリセリド、およびステアロイル・マクロゴル−３２・グリセリドを含む。また、適当なリン脂質の例はホフファチジル・コリン、ホスファチジル・セリン、ホスファチジル・イノシトール、およびホスファチジン酸を含む。さらに、適当な蝋質の例はカルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質ワックス、およびパラフィン・ワックス等を含む。
【００７０】
一例の好ましい実施形態において、上記基質は当該基質の約３０重量％乃至約７０重量％、例えば、約３５重量％乃至約５０重量％の一定の量で種々のポリカプロラクトン、ポリビニル・アセテート、ポリアルカレン・グリコール、およびこれらの組み合わせ物から選択される一定の低融点の熱可逆性のキャリアを含有している。さらに、この低融点の熱可逆性のポリマーは約１００℃以下の一定の融点を有している。一例のこのような実施形態において、上記基質はさらに一定の補強用のポリマーとして約１５％乃至約２５％の一定の量で一定の熱可塑性のポリエチレン・オキシドを含有している。本発明における使用に適している熱可塑性を有するポリエチレン・オキシドは約１００，０００乃至約９００，０００の一定の分子量を有している。また、別の上記のような実施形態において、上記基質はポリ（エチレン・オキシド）を実質的に全く含んでおらず、例えば、１％以下、または０．１重量％以下のポリ（エチレン・オキシド）を含有している。
【００７１】
上記基質が１００℃以下の一定の融点を有する一定の熱可逆性のキャリアを含有していることが必要でない本発明の別の実施形態においては、この基質の組成は１００℃以下の一定の融点を有する上述した種々の材料のいずれかを含有することができ、この基質の組成はまた、例えば、当業界において知られているような、種々の可塑剤、ゲル化剤、着色剤、安定化剤、防腐剤等のような種々の放出改質用の物質または種々の補助剤等のような別の材料も含有できる。
【００７２】
成形処理により上記の成形処理した基質またはその一部分を作成するための適当な放出改質用の成形可能な賦形剤は種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、不溶性で食用に適している材料、および気孔形成剤を含むがこれらに限定されない。
【００７３】
成形処理により上記の成形処理した基質またはその一部分を作成するための放出改質用の賦形剤としての使用に適している膨潤性で侵食性の親水性の材料は、例えば、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、架橋型のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース・ポリエチレン・グリコール、ポリエチレン（オキシド）、メタクリル酸カリウム・ジビニルベンゼンのコポリマー、ポリメチルメタクリレート、カルボポル（CARBOPOL）（高分子量架橋型アクリル酸のホモポリマーおよびコポリマー）等のような種々の水溶性のセルロース誘導体、例えば、アルギネート、寒天、グアー・ゴム、イナゴマメ・ゴム、カッパ・カラギーナン、イオタ・カラギーナン、タラ、アラビア・ゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン・ゴム・ゲラン・ゴム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビア・ゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウェラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、クレー、加水分解デンプンおよびこれらの誘導体および混合物等のようなゲル化性デンプン、架橋型ポリビニル・ピロリドン、架橋型寒天、ナトリウム・デンプン・グリコレート、およびクロスカルメロース・ナトリウム等のような種々のヒドロコロイドを含む。
【００７４】
成形により上記の成形処理した基質またはその一部分を作成するための放出改質用の賦形剤として使用することに適しているｐＨ依存性のポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・スクシネート、セルロース・アセテート・フタレート等のような種々の腸溶性のセルロース誘導体、セラック、例えば、ポリビニルアセテート・フタレート等のような腸溶性のアセテート誘導体、および、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（この材料は商品名ユードラジットＳ（EUDRAGIT S）ポリマーとしてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）、およびポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（この材料は商品名ユードラジットＬ（EUDRAGIT L）ポリマーとしてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）等のようなポリメタクリレート基材のポリマー等のような種々の腸溶性のアクリレート誘導体を含む。
【００７５】
成形により上記の成形処理した基質またはその一部分を作成するための放出改質用の賦形剤として使用することに適している不溶性の食用に適する材料は、例えば、種々のアクリレート、アクリル酸のコポリマー、セルロース・アセテート、セルロース・アセテート・プロピオネート、セルロース・アセテート・プロピオネート、セルロース・プロピオネート、セルロース・アセテート・ブチレート、セルロース・アセテート・フタレート、アセトアルデヒド・ジメチルセルロース・アセテート、セルロース・アセテート・エチル・カルバメート、セルロース・アセテート・メチル・カルバメート、セルロース・アセテート・ジエチル・アミノアセテート、エチルセルロース、メタクリレート、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・アセテート、ポリカプロラクトン等のような種々の非水溶性のポリマー、例えば、ココア・バター等のような種々の脂肪、パーム核油、綿実油、ヒマワリ油、およびダイズ油等のような種々の水素添加した植物油、モノー、ジー、およびトリ−グリセリド、種々のリン脂質、長鎖脂肪酸、脂肪酸エステル、および、例えば、カルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質ワックス、およびパラフィン・ワックス等のような蝋質を含む。
【００７６】
成形により上記の成形処理した基質またはその一部分を作成するための放出改質用の賦形剤として使用することに適している気孔形成剤は水溶性の種々の有機性および無機質の材料を含む。適当な水溶性で有機性の材料の例はヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース等のような種々の水溶性のセルロース誘導体、糖類およびデンプン等のような水溶性の炭化水素、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレン・グリコール等のような水溶性のポリマーを含む種々の水溶性のポリマー、および微晶質セルロース、塩化ナトリウムおよび塩化カリウム等のような塩類および／またはこれらの混合物を含む。
【００７７】
成形により上記の成形処理した基質またはその一部分を作成するための適当な可塑剤はトリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリブチル、グリセリン・ソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、コハク酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセロールトリブチレート、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、水素添加したヒマシ油、脂肪酸、置換トリグリセリドおよびグリセリド等を含む。
【００７８】
上記の基質は種々の異なる形状にすることができる。例えば、上記基質は一定の立方体、ピラミッド形、角柱等のような一定の多面体の形状にすることができ、あるいは、一定の円錐、円錐台、円筒形、球、円環体等のような一部の非平面状の面を有する一定の空間体の形状を有することも可能である。さらに、特定の実施形態において、上記基質は１個以上の主面部を有している。例えば、特定の実施形態において、上記基質の表面は上方および下方の各金型表面に対して接触することにより形成されている２個の対向している主面部を有している。このような実施形態においては、その基質は一般的にその２個の主面部の間に配置されていて金型の中の側壁部に対する接触により形成されている一定の「腹帯部分（belly-band）」をさらに有することができる。
【００７９】
本発明の一例の実施形態において、上記基質は、開示内容が本明細書に参考文献として含まれている、同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４５０号の５７頁乃至６３頁において記載されている熱硬化式の成形方法および装置により作成されている。この実施形態において、上記基質は流動可能な形態の一定の開始材料を一定の成形処理用のチャンバーの中に注入することにより形成されている。この開始材料は好ましくは一定の活性成分および一定の熱硬化性の材料を当該熱硬化性の材料の融点よりも高いがその活性成分の分解温度よりも低い一定の温度において含有している。この開始材料は上記成形処理用のチャンバーの中において冷却されて固化することにより一定の造形された形態になる（すなわち、その金型の形状を有する）。
【００８０】
上記の方法によれば、上記の開始材料は流動可能な形態である必要がある。例えば、この開始材料は一定の溶融状態の基質、例えば、一定のポリマー基質の中に懸濁している固体粒子を含むことができる。また、この開始材料は完全に溶融した状態にすることができ、あるいは、一定のペーストの形態にすることも可能である。また、この開始材料は一定の溶融状態の材料の中に溶解している一定の活性成分を含むこともできる。あるいは、この開始材料は一定の溶媒の中に一定の固体を溶解することにより作成可能であり、この溶媒はその後にその開始材料を成形してからエバポレーションにより除去される。
【００８１】
上記の開始材料は種々の活性成分、栄養素、ビタミン、鉱物質、香味料、甘味料等を含む一定の造形された形態の中に組み込むことが望ましい任意の食用に適した材料を含むことができる。好ましくは、この開始材料は一定の活性成分および一定の熱硬化性の材料を含む。この熱硬化性の材料は約３７℃乃至約１２０℃の一定温度で流動可能であり、約０℃乃至約３５℃の一定温度で固体である任意の食用に適している材料とすることができる。好ましい熱硬化性の材料は種々のポリアルキレン・グリコール、ポリエチレン・オキシドおよびこれらの誘導体、およびスクロース・エステル等のような水溶性のポリマー、ココア・バター、パーム核油、綿実油、ヒマワリ油、およびダイズ油等のような水素添加した植物油を含む脂肪、モノー、ジー、およびトリ−グリセリド、リン脂質、カルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質ワックス、およびパラフィン・ワックス等のような蝋質、チョコレート等のような脂肪含有混合物、種々の硬質キャンディの形態を作成するために用いる材料等のような一定の非晶質硝子質の形態の糖類、種々のフォンダンの形態を作成するために用いる材料等のような一定の過飽和溶液状態の糖類、種々の「グミ（gummi）」菓子の形態を作成するために用いる材料等のような約３０％までの含水量におけるゼラチンおよびその他のヒドロコロイドの混合物等のような低水分のポリマー溶液を含む。特に好ましい実施形態において、上記熱硬化性の材料はポリエチレン・グリコール等のような一定の水溶性のポリマーである。
【００８２】
本発明の別の実施形態において、上記の基質は、開示内容が本明細書に参考文献として含まれている、同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁乃至５１頁において記載されている熱サイクル式の成形処理方法および装置により作成されている。この米国特許出願第０９／９６６，４９７号における熱サイクル式の成形処理方法および装置においては、その図３において示されているおおよその構成を有する一定の熱サイクル式の成形モジュールが用いられている。この熱サイクル式の成形モジュール２００は周囲に複数の成形ユニット２０４が配置されている一定のローター２０２を備えている。さらに、この熱サイクル式の成形モジュールは上記の基質を作成するための流動性の材料を保持するための一定の貯蔵器２０６（図４を参照されたい）を備えている。加えて、この熱サイクル式の成形モジュールはその成形ユニットを速やかに加熱および冷却するための一定の温度制御システムを備えている。さらに、図５５および図５６はこのような一定の温度制御システム６００を示している。
【００８３】
粒子が上記の基質の中に含まれている場合に、これらの粒子は（被覆状態または無被覆状態にかかわらず）一般的に約１ミクロン乃至２０００ミクロンの一定の平均粒度を有している。一例の好ましい実施形態において、これらの粒子は１種類以上の活性成分の結晶であり、その平均粒度は約１ミクロン乃至３００ミクロンである。また、別の好ましい実施形態においては、上記の粒子は顆粒またはペレットであり、その平均粒度は約５０ミクロン乃至２０００ミクロン、好ましくは約５０ミクロン乃至１０００ミクロン、最も好ましくは約１００ミクロン乃至８００ミクロンである。
【００８４】
無被覆状態の粒子を用いている本発明の特定の実施形態において、これらの粒子は本明細書において記載されているように活性成分を含有することができ、例えば、その投薬形態の外観に対して一定の視覚的な区別を与えるために含まれている不活性な粒子であってもよい。
【００８５】
一例の特定の実施形態において、上記基質の材料は透明、半透明、または半透過性にすることができる。一例のこのような実施形態において、上記の粒子は、被覆状態または無被覆状態のいずれであっても、さらに、活性または不活性のいずれであっても、その投薬形態の外側から見ることができる。
【００８６】
被覆状態の粒子を用いている本発明の特定の実施形態においては、これらの粒子は本明細書において記載されている状態にすることができ、その粒子の被膜は約１０重量％乃至１００重量％（その被膜の重量に基く）の一定の皮膜形成剤、随意的にその被膜の重量に基いて約５０重量％までの一定の皮膜形成剤を含有することができ、さらに随意的に約３０重量％までの種々の可塑剤等のような補助剤または賦形剤を含有できる。また、上記の粒子はコアセルベーション、吹付乾燥処理、および接線スプレー・ローター被覆処理およびボトム・スプレー・ウルスター（wurster）被覆処理を含む流動層被覆処理等のような微小カプセル化（microencapsulation）技法を含む当該技術分野の熟練者において周知である従来的な被覆技法を用いて被覆することが可能である。適当な粒子の被覆方法およびその材料の例は米国特許第５，２８６，４９７号、同第４，８６３，７４２号、同第４，１７３，６２６号、同第４，９８０，１７０号、同第４，９８４，２４０号、同第５，９１２，０１３号、同第６，２７０，８０５号、および同第６，３２２，８１９号において見ることができる。このような被覆処理した粒子は特定の実施形態においてその中に含まれている活性成分の制御または調整された放出を行なうことができる。
【００８７】
粒子の被覆処理のための適当な皮膜形成剤は種々の皮膜形成性の水溶性のポリマー、皮膜形成性のタンパク質、皮膜形成性の非水溶性のポリマー、および皮膜形成性のｐＨ依存性のポリマーを含むがこれらに限定されない。一例の実施形態において、上記粒子の被覆処理用の皮膜形成剤はセルロース・アセテート、アンモニオ・メタクリレート・コポリマーＢ型、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレン・オキシド、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。
【００８８】
適当な皮膜形成性で水溶性のポリマーはポリビニルアルコール等のような種々の水溶性のビニル・ポリマー、ヒドロキシプロピル・デンプン、ヒドロキシエチル・デンプン、プルルラン、メチルエチル・デンプン、カルボキシメチル・デンプン、予備ゼラチン化デンプン、および皮膜形成性の変性デンプン等のような水溶性の高分子炭化水素、ヒドロキシプロピル・セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース（ＨＰＭＣ）、メチル・セルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）、およびヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＥＭＰＭＣ）等のような水膨潤性のセルロース誘導体、メタクリル酸およびメタクリレート・エステルのコポリマー、ポリビニル・アルコールおよびポリエチレン・グリコールのコポリマー、ポリエチレン・オキシドおよびポリビニルピロリドンのコポリマー等のような水溶性のコポリマー、およびこれらの誘導体および組み合わせ物を含む。
【００８９】
適当な皮膜形成性のタンパク質は天然であるか化学的に変性されていてもよく、ゼラチン、ホエー・タンパク質、筋原繊維タンパク質、アルブミン、カゼイン、カゼイン塩およびカゼイン単離物、ダイズ・タンパク質およびダイズ・タンパク質単離物、ゼイン等のような凝固性タンパク質、およびこれらのポリマー、誘導体および混合物を含む。
【００９０】
上記粒子がその粒子の中に含まれている１種類以上の活性成分に対して改質された放出特性を与える実施形態において、適当な皮膜形成剤は種々の皮膜形成性の非水溶性のポリマー、皮膜形成性のｐＨ依存性のポリマー、およびこれらのコポリマーおよび組み合わせ物から選択できる。さらに、上記粒子の被膜が一定の拡散性の膜として機能する特定の実施形態においては、その放出改質用の粒子の被膜は一定の気孔形成剤を含有していることが好ましい。
【００９１】
上記放出改質用の粒子の被膜において使用するための適当な皮膜形成性で非水溶性のポリマーは、例えば、エチルセルロース、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・アセテート、ポリカプロラクトン、セルロース・アセテートおよびその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー等、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。
【００９２】
上記放出改質用の粒子の被膜において使用するための適当な皮膜形成性でｐＨ依存性のポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・スクシネート、セルロース・アセテート・フタレート等のような腸溶性のセルロース誘導体、セラックおよびゼイン等のような天然樹脂、例えば、ポリビニルアセテート・フタレート、セルロース・アセテート・フタレート、アセトアルデヒド・ジメチルセルロース・アセテート等のような腸溶性のアセテート誘導体、および、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（この材料は商品名ユードラジットＳ（EUDRAGIT S）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）、およびポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（この材料は商品名ユードラジットＬ（EUDRAGIT L）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）等のようなポリメタクリレート基材のポリマー等のような種々の腸溶性のアクリレート誘導体、およびこれらの誘導体、塩類、コポリマー、および組み合わせ物を含む。
【００９３】
上記放出改質用の粒子の被膜として使用するための適当な気孔形成剤は水溶性の種々の有機性および無機質の材料を含む。一例の実施形態において、上記の気孔形成剤はヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される。適当な水溶性で有機性の材料の例はヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース等のような種々の水溶性のセルロース誘導体、糖類およびデンプン等のような水溶性の炭化水素、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレン・グリコール等のような水溶性のポリマーを含む種々の水溶性のポリマー、および微晶質セルロース等のような不溶性で膨潤性のポリマーを含む。また、適当な水溶性の無機材料の例は塩化ナトリウムおよび塩化カリウム等およびこれらの混合物等のような種々の塩類を含む。
【００９４】
適当な補助剤または賦形剤の例は種々の可塑剤、粘着性除去剤、湿潤剤、界面活性剤、発泡防止剤、着色剤、不透明化剤等を含む。さらに、適当な可塑剤はポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、グリセリン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油、ナタネ油、オリーブ油、およびゴマ油等のような植物油、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、およびジオクチル−スルホコハク酸ナトリウム等のような界面活性剤、グリセロールのモノ・アセテート、グリセロールのジアセテート、グリセロールのトリアセテート、天然ゴム、トリアセチン、クエン酸アセチルトリブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、コハク酸ジブチル、グリセロール・トリブチレート、水素添加ヒマシ油、脂肪酸、置換したトリグリセリドおよびグリセリド等、および／またはこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。一例の実施形態において、上記可塑剤はクエン酸トリエチルである。また、特定の実施形態において、上記外殻は可塑剤を実質的に含んでおらず、約１％以下の、例えば、約０．０１％以下の可塑剤を含んでいる。
【００９５】
本発明の特定の特に好ましい実施形態において、上記投薬形態は一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で、さらに好ましくはその投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に実質的に一定の速度で、その中に含まれている１種類以上の活性成分を放出する。このような実施形態においては、その成形処理した基質は一定の拡散性の基質または一定の侵食性の基質として機能できる。さらに、この成形処理した基質がその分散している活性成分が一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で遊離する一定の侵食性の基質として機能する実施形態においては、この成形処理した基質は好ましくは種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、不溶性の食用に適している材料、およびこれらの組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の成形可能な賦形剤を含有している。また、上記の成形処理した基質がその中に含まれている活性成分が一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で遊離する一定の拡散性の基質として機能する実施形態においては、この成形処理した基質は好ましくは種々の不溶性の食用に適している材料および気孔形成剤の組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含有している。あるいは、上記基質が無溶媒型の成形処理により調製される実施形態においては、その熱可逆性のキャリアは溶解して活性成分が遊離できる複数の気孔または通路を形成することにより機能できる。
【００９６】
本発明の特定の別の好ましい実施形態において、上記投薬形態はその中に含まれている少なくとも第１および第２の活性成分を一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で放出する。特定のこのような実施形態において、その第１および第２の活性成分は異なる改質されていない放出特性を有しているが、この投薬形態は好都合にもその第１および第２の活性成分に対して異なる様式の改質を与えており、この投薬形態からの第１および第２の活性成分の溶解プロファイルは類似している。また、特定の別の上記のような実施形態においては、その投薬形態は好都合にもその第１および第２の活性成分に対して異なる様式の改質を与えており、この投薬形態からの第１および第２の活性成分の溶解プロファイルは実質的に異なっており、例えば、これら第１および第２の活性成分は上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に異なる速度または時間においてその投薬形態からそれぞれ放出される。一定の特に好ましい実施形態において、上記の第１および第２の活性成分は共に上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に実質的に一定の速度でその投薬形態から放出される。
【００９７】
本発明の特定の別の実施形態において、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、一定の時間遅延が１種類以上の活性成分の少なくとも一部分の放出の前に生じた後にその遅延された放出用の１種類以上の活性成分の持続された放出が続く。このような実施形態においては、上記の時間遅延は上記の成形処理した基質の全部または一部分の溶解により行なわれており、その後の持続された放出は活性成分の粒子における１個以上の被膜により行なわれる。このような実施形態において、その成形処理した基質は好ましくは種々のｐＨ依存性のポリマーから選択される一定の放出改質用の賦形剤を含有している。このような実施形態において、上記粒子の被膜は好ましくは種々の気孔形成剤と不溶性の食用に適している材料との組み合わせ物、膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、およびこれらの組み合わせ物から選択できる一定の放出改質用の賦形剤を含有している。
【００９８】
本発明の別の特定の実施形態において、上記投薬形態は第１および第２の活性成分を含有しており、これらの活性成分は同一であっても異なっていてもよく、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の活性成分の持続された放出が生じた後に、上記第２の活性成分の持続された放出がこれに続く。このような実施形態において、上記第１の活性成分の持続された放出は上記成形処理した基質の全部または一部分の制御または調整された溶解により行なわれ、上記第２の活性成分の後続の持続された放出はその活性成分の粒子における１個以上の被膜により行なわれる。このような実施形態においては、上記の成形処理した基質は好ましくは種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、不溶性で食用に適している材料、およびこれらの組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含有している。このような実施形態においては、上記粒子の被膜は好ましくは種々の気孔形成剤と不溶性の食用に適している材料との組み合わせ物、膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、およびこれらの組み合わせ物から選択できる一定の放出改質用の賦形剤を含有している。
【００９９】
本発明の別の特に好ましい実施形態において、上記基質は第１の投与量の活性成分を含有していて、その基質の中に含まれている粒子は第２の投与量の活性成分を含有しており、この第２の活性成分は上記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよく、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の投与量の活性成分の即時的な放出が生じた後に、一定の遅れ時間が続き、この遅れ時間の後にさらに上記第２の投与量の活性成分の遅延された放出が続く。このような実施形態においては、上記基質は好ましくは種々の胃腸の流体の中において速やかな溶解を示す種々の材料を含有している。例えば、この即時放出用の１個以上の外殻部分は種々の水溶性または水膨潤性の熱可塑性の皮膜形成剤、水溶性または水膨潤性の増粘剤、結晶性および非結晶性の炭化水素から選択される種々の容易に可溶性の材料を含有できる。特定のこのような実施形態において、適当な水溶性または水膨潤性の熱可塑性の皮膜形成剤は種々の水膨潤性のセルロース誘導体、熱可塑性のデンプン、ポリアルカレン・グリコール、ポリアルカレン・オキシド、および非晶質の糖硝子質、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。また、特定の別の上記のような実施形態においては、適当な皮膜形成剤は、例えば、種々の水溶性のビニル・ポリマー、水溶性の高分子炭化水素、水膨潤性のセルロース誘導体、および水溶性のコポリマー等のような種々の皮膜形成性の水溶性のポリマー、皮膜形成性のタンパク質、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。また、特定の別の上記のような実施形態においては、適当な増粘剤は種々のゲル化性のポリマーまたはヒドロコロイド、ゲル化性のデンプン、および結晶性の炭化水素、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。さらに、特定の別の上記のような実施形態においては、適当な非結晶性の炭化水素はポリデキストロース、デンプン加水分解産物、および非結晶性の糖アルコール、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。このような実施形態においては、その即時放出用の基質は５０ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいてＵＳＰ（米国薬局方）様式２（パドル法）による攪拌を伴う３７℃における９００ｍｌの水または０．１規定塩酸、あるいはリン酸塩緩衝溶液の中において３０分以内に破裂するか溶解することによりその被覆処理した粒子から遅延型放出用の活性成分を遊離させることが好ましい。このような実施形態においては、その時間遅延は上記第２の投与量の活性成分を含有している上記粒子における一定の被膜により行なわれる。好ましくは、この遅延型放出用の粒子の被膜は種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、およびｐＨ依存性のポリマー、およびこれらの組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含有している。
【０１００】
本発明の別の特に好ましい実施形態において、上記基質は第１の投与量の活性成分を含有しており、その基質の中に含まれている粒子は第２の投与量の活性成分を含有しており、この第２の投与量の活性成分は上記第１の投与量の活性成分と同一であっても異なっていてもよく、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の投与量の活性成分の即時的な放出が生じた後に、上記第２の投与量の活性成分の持続された放出が続く。このような実施形態においては、上記基質は好ましくは種々の胃腸の流体の中において速やかな溶解を示す種々の材料を含有している。例えば、この即時放出用の１個以上の外殻部分は種々の水溶性または水膨潤性の熱可塑性の皮膜形成剤、水溶性または水膨潤性の増粘剤、結晶性および非結晶性の炭化水素から選択される種々の容易に可溶性の材料を含有できる。特定のこのような実施形態において、適当な水溶性または水膨潤性の熱可塑性の皮膜形成剤は種々の水膨潤性のセルロース誘導体、熱可塑性のデンプン、ポリアルカレン・グリコール、ポリアルカレン・オキシド、および非晶質の糖硝子質、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。また、特定の別の上記のような実施形態においては、適当な皮膜形成剤は、例えば、種々の水溶性のビニル・ポリマー、水溶性の高分子炭化水素、水膨潤性のセルロース誘導体、および水溶性のコポリマー等のような種々の皮膜形成性の水溶性のポリマー、皮膜形成性のタンパク質、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。また、特定の別の上記のような実施形態においては、適当な増粘剤は種々のゲル化性のポリマーまたはヒドロコロイド、ゲル化性のデンプン、および結晶性の炭化水素から選択できる。さらに、特定の別の上記のような実施形態においては、適当な非結晶性の炭化水素はポリデキストロース、デンプン加水分解産物、および非結晶性の糖アルコールから選択できる。このような実施形態においては、その即時放出用の基質は５０ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいてＵＳＰ様式２（パドル法）による攪拌を伴う３７℃における９００ｍｌの水または０．１規定塩酸、あるいはリン酸塩緩衝溶液の中において３０分以内に破裂するか溶解することによりその被覆処理した粒子から遅延型放出用の活性成分を遊離させることが好ましい。このような実施形態においては、その持続された放出は上記第２の投与量の活性成分を含有している上記粒子における一定の被膜により行なわれる。好ましくは、この持続型放出用の粒子の被膜は種々の気孔形成剤と不溶性の食用に適している材料との組み合わせ物、膨潤性で侵食性の親水性の材料、およびｐＨ依存性のポリマーから選択できる一定の放出改質用の賦形剤を含有している。
【０１０１】
好ましくは、本発明の成形処理した基質は、本明細書において記載されている方法に従って、上記の流動可能な材料を一定のオリフィスを通して一定の金型キャビティの中に注入した後に、この流動可能な材料を固化することにより作成される。上記の投薬形態が粒子を含む一例のこのような実施形態においては、上記オリフィスはその粒子の直径よりも大きな、例えば、約１０００ミクロン乃至約４０００ミクロン、例えば、約２０００ミクロン乃至約３０００ミクロンの一定の直径を有している。特定の上記のような実施形態においては、上記粒子は上記基質の材料中における一定の流動可能なスラリーまたは懸濁液の形態で金型キャビティの中に導入される。この流動可能なスラリーまたは懸濁液は圧力下において上記オリフィスを通して導入できる。一例の実施形態において、上記金型組立体はその注入場所において一定の弁を有していなくてもよい。また、別の実施形態において、上記金型組立体はその閉鎖時に上記粒子を押しつぶさない一定の弾性プラグ様式の弁を有することができる。
【０１０２】
都合の良いことに、上記の方法は本発明の改質した放出用の成形処理した基質システムを調製するための一定の用途の広い費用効果の高い方法を提供している。また、都合の良いことに、本発明の方法は比較的に低い処理温度において実行可能であり、種々の低融点の活性成分、熱に不安定な活性成分、および被覆処理した粒子の上記成形処理した基質の投薬形態内への組み込みを可能にしている。さらに、都合の良いことに、本発明の種々の方法および材料の組み合わせにより、比較的に多量の活性成分の上記成形処理した基質の投薬形態内への組み込みが可能になり、透明、半透明、または半透過性の基質を伴う独特の優雅な投薬形態の製造が可能になる。
【０１０３】
本発明は以下の実施例により説明されているが、これらの実施例はあらゆる点において本発明を限定することを目的としていない。
【０１０４】
実施例１
一定の成形処理した基質を含む本発明による種々の投薬形態を以下のような表１における種々の成分を用いて調製した。
【表１】
2005529059.tif 000003
【０１０５】
一定のビーカーを水温が７０℃の一定の水槽（レット・デジ−ビスク（Ret digi-visc）、アンタル−デイレクト（Antal-Direct）、ウエイン、ペンシルバニア州）の中に水没させた。次に、ポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）３３５０を上記のビーカーに加えて、全てのＰＥＧが溶融するまで一定のスパチュラにより混合した。その後、セラック・パウダーを一定の４０番メッシュのスクリーンによりふるいにかけてから、上記の溶融したＰＥＧに加えて、全ての粉末が分散するまで混合した。次に、クロスカルメロース・ナトリウムを加えて、それぞれの成分をさらに２分間にわたり混合した。その後、塩酸プソイドエフェドリンの結晶を加えてから、さらに２分間にわたり混合した。さらに、ベレラン・ＰＭ（VERELAN PM）３００ｍｇカプセルからペレットを取り出すことにより得た塩酸ベラパミルの延長型放出用ペレット（Verapamil HCl E. R. pellets）を加えて、これより得た混合物をさらに５分間にわたり混合した。その後、この溶融状態の混合物の４１０ｍｇ乃至５００ｍｇを一定の丸形で凹面状の下方パンチおよびダイのユニット（０．５０００インチの直径）に加えて、この装置をその上方パンチに対して手動により結合して一定の成形処理した錠剤の投薬形態を形成した。その後、この成形処理した投薬形態を上記ダイから取り出した。
【０１０６】
図２は上記実施例１の投薬形態およびその他の投薬形態についての活性成分の放出率（％）対時間を示している。特に、この図は２種類の市販の製品に対して比較した場合の本発明の２種類の異なる活性成分の溶解速度を示している。曲線（ａ）は本発明に含まれる持続型放出用の塩酸ベラパミル・ペレットからの塩酸ベラパミルの放出速度を示している。曲線（ｂ）はベレラン・ＰＭ・３００ｍｇカプセルという市販の持続型放出用の投薬形態（塩酸ベラパミルを含有している）から導かれている。曲線（ｃ）は本発明の基質からの塩酸プソイドエフェドリンの放出速度を示している。さらに、曲線（ｄ）はスダフェド（Sudafed）（登録商標）錠剤という市販の即時放出用の投薬形態（塩酸プソイドエフェドリンを含有している）から導かれている。さらに、これらの全ての曲線は以下の溶解分析法、すなわち、３７℃におけるｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中におけるＵＳＰ様式ＩＩの装置（パドル、５０ＲＰＭ）の使用により導かれている。それぞれのサンプルを０．５，１，２，４，８，１２，１６，２０および２４時間において塩酸プソイドエフェドリン、および塩酸ベラパミルについて試験した。各溶解サンプルを各化合物の１００％の放出の場合の理論的な濃度において調製されている一定の標準物に対する塩酸プソイドエフェドリンおよび塩酸ベラパミルについて分析した。これらのサンプルを一定のウォーターズ（Waters）（登録商標）７１７オートインジェクタおよび２１４ｎｍの波長に設定した一定のウォーターズ（Waters）（登録商標）４８６ＵＶ検出装置を備えているＨＰＬＣ装置により分析した。この移動層を５５％アセトニトリルおよび４５％の１８ｍＭリン酸カリウム緩衝液により調製した。また、この注入容積は２．０ｍＬ／分の一定のポンプ流量で約８分の一定の動作時間において５０μＬであった。さらに、一定のゾルバックス（Zorbax）（登録商標）３００−ＳＣＸ（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）のカラムを用いた。
【０１０７】
実施例２
上記の表１において記載されている成分を含有している一定の成形処理した基質を有する本発明による投薬形態は同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁乃至５１頁において記載されているような一定の熱サイクル式の成形モジュールによる一定の連続的な処理において作成される。これらの成分は上記実施例１において記載されているように調製されており、一定の熱サイクル式の成形用の基質に流動可能な形態で供給されている。
【０１０８】
上記熱サイクル式の成形モジュールは上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図３および２７頁乃至５１頁において示されているおおよその構成を有しており、この図３は周囲に複数の成形ユニット２０４が配置されている一定のローター２０２を備えている一定の熱サイクル式成形モジュール２００を示している。さらに、この熱サイクル式の成形モジュールは上記の流動可能な材料を保持するための一定の貯蔵器２０６（図４を参照されたい）を備えている。加えて、この熱サイクル式の成形モジュールはその金型ユニットを速やかに加熱および冷却するための一定の温度制御システムを備えている。さらに、上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図５５および図５６はこのような一定の温度制御システム６００を示している。
【０１０９】
上記熱サイクル式の成形モジュールは上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号における図２６Ａにおいて示されている特定の構成を有している。この熱サイクル式の成形モジュールは図２６Ｃにおいて示されているような中央金型組立体２１２および上方金型組立体２１４を備えており、これらは組み合わされて種々の金型キャビティを形成する。さらに、ローター２０２が回転すると、対向している中央および上方の金型組立体が閉じる。その後、貯蔵器２０６の中において一定の流動可能な状態に加熱されている上記基質のための流動可能な材料が上記の結果として得られた各金型キャビティの中に注入される。さらに、この流動可能な材料の温度が下げられて、この流動可能な材料が一定の基質に硬化する。その後、これらの金型組立体が開いてそれぞれの基質が取り出される。
【０１１０】
本発明は特定の実施形態に基づいて説明されているが、当該技術分野における熟練者において、本発明の範囲に明らかに該当する種々の変形および変更が作成可能であることが明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１Ａ】本発明の投薬形態の一例の実施形態の側断面図を示している。
【図１Ｂ】本発明の投薬形態の別の実施形態の側断面図を示している。
【図２】実施例１の投薬形態について測定した活性成分の放出率対時間を示している。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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