(57)【要約】  本発明は、アクリロイルモルフォリン及び任意に１種以上のコモノマーの可塑化された架橋親水性ポリマーを含有するヒドロゲル組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクリロイルモルフォリン及び任意に１種以上のコモノマーの可塑化された架橋親水性ポリマーを含むことを特徴とするヒドロゲル組成物。
【請求項２】
前記アクリロイルモルフォリンが、N-アクリロイルモルフォリンである請求項１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項３】
前記組成物が、水、水と水混和性有機可塑剤との混合物、又は有機可塑剤によって可塑化されている請求項１又は２に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項４】
前記有機可塑剤が、少なくとも１種の多価アルコール、それから誘導される少なくとも１種のエステル、少なくとも１種のポリマーアルコール、多価アルコール又はポリマーアルコールの少なくとも１種のモノ-又はポリ-アルキル化誘導体、及びその混合物から選択される請求項３に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項５】
前記有機可塑剤が、グリセロール又は水とグリセロールとの混合物である請求項１乃至４のいずれか一項に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項６】
前記１種以上のコモノマーが、存在する場合、2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸又はその類縁体又はその塩、アクリル酸又はその類縁体又はその塩、重合性スルホネート又はその塩、アクリルアミド又はモノ-又はジ-N-アルキルアクリルアミド又はその類縁体、及びその混合物から選択される請求項１乃至５のいずれか一項に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項７】
前記１種以上のコモノマーが、存在する場合、2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸、2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩、アクリル酸（3-スルホプロピル）エステル、アクリル酸（3-スルホプロピル）エステルの塩、ジアセトンアクリルアミド、ビニルラクタム、N-アルキル化アクリルアミド、N,N-ジアルキル化アクリルアミド、N-ビニルピロリドン、及びその混合物から選択される請求項１乃至６のいずれか一項に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項８】
界面活性剤、ポリマー、電解質、塩化物源、生物活性化合物、個人用ボディケア剤、及びその混合物から選択される１種以上の添加剤をさらに含む請求項１乃至７のいずれか一項に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項９】
前記ヒドロゲルが、約40質量%より多い水を含む請求項１乃至８のいずれか一項に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項１０】
前記ヒドロゲルが、約60質量%〜約95質量%の水を含む請求項９に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項１１】
前記親水性ポリマーが、多官能フリーラジカル光重合性化合物の光重合生成物の存在によって架橋され、また前記ヒドロゲルが、少なくとも約0.05質量%の光開始剤を含む請求項９に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項１２】
実質的に-10℃〜+30℃の温度範囲内の実質的にいかなる温度及び/又は実質的に完全乾燥から相対湿度100%の湿度範囲内の実質的な大気湿度の周囲雰囲気において保存した後、前記ヒドロゲル組成物が接着するヒト皮膚外形に及び/又は物品の外形に適合し及び付着するに十分なヒト皮膚への接着及び可撓性を有する請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項１３】
前記皮膚接着及び可撓性が、前記温度及び乾燥状態で少なくとも約２週間の期間の保存において維持される請求項１２に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項１４】
独立気泡、連続気泡又はその組み合わせである内部気泡構造を含む請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項１５】
第一の及び第二の主要な面を有するシートの形態である請求項１乃至１４のいずれか一項に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項１６】
第一の及び第二の主要な面のそれぞれが、保護剥離層と接触している請求項１５に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項１７】
第一の又は第二の主要な面の一方が、保護剥離層と接触し、また第一の又は第二の主要な面の他方が、裏打ち部材と接触している請求項１５に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項１８】
裏打ち部材が、損傷又はやけどの包帯剤、生物医用電極又はその他の物品の部分を形成する部材であって、生物接着性のヒドロゲル層が前記物品と着用者の皮膚との間での使用に際して提供される物品である請求項１７に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項１９】
(1)N-アクリロイルモルフォリン及び任意の１種以上のコモノマーの架橋親水性ポリマー、(2)水及び/又は１種以上の有機可塑剤、及び(3)界面活性剤、ポリマー、電解質、塩化物源、生物活性剤、個人用ボディケア剤、及びその混合物から選択される任意の１種以上の添加剤から本質的になり、他の添加剤が約10質量%未満の量である請求項１乃至１８のいずれか一項に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項２０】
(1)アクリロイルモルフォリン及び任意の１種以上のコモノマー、及び(2)多官能不飽和フリーラジカル重合性化合物から成る１種以上の架橋剤を含む混合物をフリーラジカル重合する工程を含み、重合が可塑剤の存在下又は不存在下で実施され、前記重合が可塑剤の不存在下で実施される場合には、可塑剤は前記重合のポリマー生成物に添加される請求項１乃至１９のいずれか一項に記載のヒドロゲル組成物の調製方法。
【請求項２１】
前記アクリロイルモルフォリンが、N-アクリロイルモルフォリンである請求項２０に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項２２】
前記重合が、光開始剤の存在下で実施される光重合である請求項２０又は請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記重合が実施される前記混合物が、塩が実質的な飽和又は過飽和の状況で存在する前記成分の水性組成物からなる請求項２０乃至２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記重合が実施される混合物が、前記塩の水和型を、該塩がその結晶水中で溶解する温度で最初に加温し、次いで、そのようにして得られた実質的に飽和又は過飽和の塩溶液に、前記混合物の非水性成分を添加することにより得られる請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
重合直前に存在する実質的に前記ヒドロゲルの全成分が、元の形態か、重合された、又は他の化学的に変更された形態であるかを問わず、前記重合から生じた組成物中にも存在する請求項２０乃至２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
予重合混合物に気泡を導入する工程を含む請求項２０乃至２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記気泡が、空気雰囲気下で前記予重合混合物の機械撹拌によって導入される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
N-アクリロイルモルフォリン及び任意の１種以上のコモノマーの可塑化された架橋親水性ポリマーを含有する生物接着ヒドロゲル組成物の、ヒト皮膚への使用に際して接着される生物接着性物品の生物接着性部分における使用であって、少なくとも約２週間の期間、実質的に-10℃〜+30℃の温度範囲内のいかなる温度及び/又は実質的に完全乾燥から相対湿度が100%の湿度範囲内のいかなる周囲大気湿度で保存され輸送され、その後、企図される用途に対して十分なヒト皮膚接着と、企図される用途に対して、ヒト皮膚外形及び/又は前記物品の外形に一致するに十分な可塑性とを提供することを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（本発明の分野）
本発明は、ヒドロゲル組成物に関し、さらに特に、皮膚適合性が要求される、損傷及びやけどの包帯剤、医用電極及び他の用途への使用に好適なヒドロゲルに関する。本発明は、また、新規なヒドロゲル組成物の製造方法に関する。
ここで使用される“ヒドロゲル”及び“ヒドロゲル組成物”の表現は、水を含有するゲルに限定されるとしてみなされず、非水性可塑剤を含有するゲルを含むすべての可塑化ゲル及びゲル組成物まで一般的に拡張される。
（本発明の背景）
親水性アクリルアミドポリマーをベースとする架橋ヒドロゲルは、Laskey（ここで参考として取り入れる米国特許第3929741号明細書の開示を参照。）及び他の者により以前に説明されてきた。これらの材料が大量の水性液体（例えば、水、生物学的流体）を吸収する能力及びこれらの構造的一体性を保つ能力は、大量の生物医学的な及び消費者用途において有利であると考えられた（Laskey,column3,lines36to57を参照。）
Laskeyに続き、医用電極及び損傷包帯剤を含む適用の範囲に対して皮膚接着剤としての用途に対するアクリルアミドをベースとする架橋ヒドロゲルについて多くの研究が、行われてきた。代表的な文献は、ここにその開示が参考として取り込まれるPCT特許出願番号WO-00/06214、WO-00/06215、WO-00/07638、WO-00/46319及びWO-00/65143が挙げられる。
本発明の優先日の後に公開されたPCT特許出願番号WO-01/96422（ここでその開示が参考として取り込まれる。）は、以下の工程を含む高水含有架橋ヒドロゲル組成物の製造方法を記載する。
(i)以下の成分、
(1)親水性ポリマーに重合し得る１種以上の不飽和フリーラジカル光重合性モノマー、
(2)１種以上のフリーラジカル光開始剤、
(3)多官能不飽和フリーラジカル光重合性化合物を含む１種以上の架橋剤、及び
(4)水、
を含む混合物を調製する工程、及び
(ii)この混合物に十分な強度及び適切な波長の光を照射して、この混合物を重合しかつ架橋して組成物を形成する工程。
【０００２】
ここで、工程(i)の混合物中に存在する成分(1)〜(4)の実質的に全ては、工程(ii)から得られた組成物中にも存在し、光開始剤(2)は混合物の総量に対して約0.002質量%及び約0.05質量%の量で工程(i)の混合物中に存在し、また架橋剤(3)は混合物の総量に対し約0.5%質量%より少ない量で工程(i)の混合物中に存在する。
PCT特許出願番号WO-01/96422において、“モノマー”という表現はイオン性及び非イオン性モノマー及びモノマー混合物を含み、及び相応して、“重合化”、“ポリマー”の表現及びそれに類する表現は、ホモ重合及び共重合の両方、及びその生成物を含むことが記載されている。一つの態様において、非イオン性水性モノマーは少なくとも１種のアクリルアミド又はモノ-又はジ-N-アルキルアクリルアミド又はその類縁体を含み、この意味で、“類縁体”の表現は、アミド又はアルキルアミド(-CO.NH-又は-CO.NR-)官能を介して炭素-炭素二重結合に結合したアルキル基又は置換アルキル基を含む非イオン性水性モノマーを意味する。そのような類縁体の例は、ジアセトンアクリルアミド(N-1,1-ジメチル-3-オキソブチル-アクリルアミド)、ビニルラクタム、N-アルキル化アクリルアミド、N,N-ジアルキル化アクリルアミド、N-ビニルピロリドン及びアクリロイルモルフォリンを含むことが記載されている。しかし、PCT特許出願番号WO-01/96422の全ての例において、重合反応に存在する単独モノマーは、2-アクリルアミド-2-メチルプロパン-スルホン酸ナトリウム(NaAMPS)である。
【０００３】
（本発明の概要）
本発明は、予想外の発見に基づき、その発見は下式、
2005511862.tif 000002
を有するアクリロイルモルフォリン、及び特にN-アクリロイルモルフォリン(ACMO)が、広範囲のヒドロゲルの調製において塩基性モノマーとして用いられ既知の組成物と比較して多くの技術的優位性を提供しうることである。
本発明の第一の特徴に従えば、アクリロイルモルフォリン及び任意に１種以上のコモノマーの可塑化された架橋親水性ポリマーを含むヒドロゲル組成物が提供される。
本発明の第二の特徴に従えば、本発明の第一の特徴であるヒドロゲル組成物の調製方法が提供され、この方法は、(1)アクリロイルモルフォリン及び任意の１種以上のコモノマー及び(2)多官能不飽和フリーラジカル重合性化合物を含む１種以上の架橋剤を含む混合物をフリーラジカル重合することを含み、この重合は、可塑剤の存在下又は不存在下行われ、但しこの重合が可塑剤の不存在下行われる場合は、可塑剤は、重合のポリマー生成物に添加される。
本発明において、アクリロイルモルフォリンは、N-アクリロイルモルフォリン、1-アクリロイルモルフォリン又は2-アクリロイルモルフォリンであり、特にN-アクリロイルモルフォリンでもよい。
【０００４】
予重合反応混合物（プレ-ゲル(pre-gel)）は、全プレ-重合混合物に対し約5質量%〜約70質量%、さらに特別には約10質量%〜約60質量%、最も好適には約15質量%〜約50質量%の全モノマーレベルでモノマーを好適に含む。
所望であれば、このプレ-ゲルは、連行空気泡を含む。この空気泡は、機械攪拌例えばプレ-ゲルの攪拌によってプレ-ゲルに好適に導入してもよい。この空気泡の導入は、プレ-ゲルから所望の硬化構造（例えば、シート状ヒドロゲルの形成が企図されている場合、流延の前）の形成に典型的に先行する。プレ-ゲルの硬化の際、内部気泡構造を有するヒドロゲル体、例えば発泡体が形成される。内部気泡構造を有するヒドロゲル用のプレ-ゲルは、界面活性剤を、例えば約10質量%までの量で、さらに好ましくは約1〜約10質量%で、さらに典型的には約2質量%の量で含む。
可塑剤の存在下、重合が行われる場合、所望であれば、1種以上の異なる可塑剤及び/又はさらなる同一の可塑剤を、本重合のポリマー生成物に添加してよい。
可塑剤は、水性及び非水性系から選択してよい。水又は水と水混和性有機可塑剤との混合物を水性可塑剤として好適に用いてもよい。非水性可塑剤が用いられる場合、有機可塑剤が好適かもしれない。
法律に要求される範囲で、本発明の前記記述は、PCT特許出願番号WO-01/96422に含まれる開示の観点で非特許的な内容を除外するとみなすべきである。
【０００５】
本発明のヒドロゲル組成物は、１種以上の追加成分を含んでも良く、これらの成分は、熟練工による選択により、予重合混合物又は重合生成物に添加してもよい。そのような追加の成分は、当業界に公知の添加剤から選択され、例えば水、有機可塑剤、界面活性剤、ポリマー、電解質、塩化物源、生物活性化合物、個人用ボディケア(personal and body care)剤及びその混合物を含む。本発明のヒドロゲル組成物は、好ましくはアクリロイルモルフォリン及び任意に１種以上のコモノマーの架橋親水性ポリマー、水及び/又は１種以上の有機可塑剤、及び界面活性剤、ポリマー、電解質、塩化物源、生物活性剤、個人用ボディケア剤、及びその混合物から選択される任意の１種以上の添加剤から本質的になり、他の添加剤が約10質量%未満の量である。
ヒドロゲル組成物は、好適には第一の及び第二の主要な面を有するシートの形態で存在し、第一の及び第二の各主要な面が保護剥離層(protective release layer)、例えばシリコン処理したプラスチック又は紙と接触していてもよい。上記とは別に、本ヒドロゲル組成物は、第一の及び第二の主要な面を有するシートの形態で存在してもよく、該第一の及び第二の主要な面の一方が、保護剥離層、例えばシリコン処理したプラスチック又は紙と接触し、また該第一の及び第二の主要な面の他方は、裏打ち部材、好適には損傷又はやけどの包帯剤、生物医用(biomedical)電極又はその他の物品であって、生物接着性のヒドロゲル層が前記物品と着用者の皮膚との間での使用に際して提供され物品の部分を形成する裏打ち部材と接触していてもよい。さらに、ヒドロゲル組成物は、そのヒドロゲル組成物中埋没された織布又は不織布、又は網を有するシートの形態で存在してもよい。
【０００６】
ヒドロゲルシートは、典型的に約0.2mm〜約2mmの範囲の厚さを有してよい。そのようなシートが、剥離シート例えばプラスチックの又はコーティングしたプラスチック(例えばシリコン処理したプラスチック)又は紙又はコーティングした紙（例えばシリコン処理した紙）接触する場合、ヒドロゲル組成物は、好適にはヒドロゲルの表面質量が約0.5kg/m2〜約2.5kg/m2の範囲でコーティングされてよい。
シートの形態のヒドロゲル組成物の調製に対して、本発明に従う方法は、最初にプレ-ゲルのシートを形成し、続いて重合工程を実施して、シートヒドロゲルが重合反応によって現場で(in situ)形成してもよい。最も好ましくは、材料は、ある場合には、いくらかの度合いのその後の調整及び/又は変更が望ましいかもしれないが、得られたヒドロゲル組成物に実質的に添加されず又は得られたヒドロゲル組成物から除去されない。
ヒドロゲル組成物が水を含む場合、いくつかの適用に対して高水含有ヒドロゲル組成物として分類されてもよく、“高水含有”という表現は特に、約40質量%の水を、さらに特には約50質量%以上の水を、また最も好ましくは約60質量%〜約95質量%の水を含むヒドロゲル組成物を意味する。
ここで用いられている“コモノマー”、“モノマー”の表現及び類似の表現は、イオン性及び非イオン性モノマー及びモノマー混合物を含む。同様に、“重合する”、“ポリマー”の表現及び類似の表現は、ホモ重合及び共重合の両方、及びその生成物を含む。
【０００７】
アクリロイルモルフォリンモノマーは、室温において液体であって、また化学的に非イオン性である。ヒドロゲル組成物の品質は、一般的に、モノマー及び可塑剤量の広範囲にわたって良好であることが分かった。この品質は、有機可塑剤の高レベルにおいて、例えば約50質量%以上の有機可塑剤で、可塑剤の受け入れがたい脆弱性及び離漿を受けることが分かった。しかし、この問題は、プレ-ゲルへの少量（例えば約10質量%まで、さらに約5質量%まで）のイオン性コモノマーの導入によって克服されうる。
驚くべきことに、ACMOをベースとするヒドロゲル組成物は、周囲温度及び大気乾燥の極端に特に耐えうることも分かった。別言すれば、ヒドロゲルは、許容しうる程度に及び拡張された期間の時間、室温（例えば約-10℃〜約+30℃）より非常に低い又は高い温度で、また実質的に完全乾燥又は十分に湿潤な雰囲気の下で、その特性を保つ。このため、組成物は、極度な環境、例えば北極及び砂漠状態で有効となる。そのようなヒドロゲル組成物を調製するために、プレ-ゲルがプレ-ゲル中に実質的に飽和又は過飽和な塩を含有する水性組成物を形成することは好ましい。これは、塩の水和型を、晶出水中で塩が融解し、又は溶解する温度で最初に加温し、プレ-ゲルの成分をこのように形成された液体に添加することによって便宜的に達成することができる。重合反応によりプレ-ゲルが硬化する前に、典型的には約60℃までの高い温度が維持され、又は自然にゆっくりと低下して、飽和又は過飽和の程度が維持され又は増加する。
【０００８】
（本発明の詳細な説明）
ヒドロゲル組成物
本発明のヒドロゲル組成物は、架橋ポリマー分子の可塑化された３次元マトリックスを含み、また内部水含有量の非常に高レベルでも、自己支持性(self-supporting)となるに十分な構造上一体性を有し、ヒト皮膚の表面外形に適合するに十分な可撓性を有する。ヒドロゲルの意図された使用が、皮膚接着が望まれる生物医用電極、損傷包帯剤、及びその他の適用である場合、ヒドロゲル組成物は、好ましくは、使用の間遭遇するような全ての皮膚及び湿気条件の下で、皮膚に接着するのに十分な生物粘着力を有する。開示がここで参考として取り込まれているPCT特許出願番号WO-00/45864は、ヒドロゲルの皮膚接着性能が予測され、またそれによって特定の用途に調製される方法を記載する。
本発明のヒドロゲル組成物は、架橋ポリマー網状結合に加えて、水性可塑性媒体及び、電気伝導性が望まれる場合には、少なくとも１種の電解質を一般的に含み、一方で用いられている材料及び処理方法は望まれる用途に対する粘着剤及び電気的特性の好適なバランスを提供するように通常選択される。
【０００９】
イオン性コモノマー
１種以上のイオン性コモノマーは、存在する場合、水溶性であり、2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸又はその類縁体又はその塩の１種（例えば、アンモニウム又はナトリウム、カリウム、リチウム塩等のアルカリ金属塩）；アクリル酸又はその類縁体又はその塩の１種（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム塩等のアルカリ金属塩）；及び/又は重合性スルホネート又はその塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム塩等のアルカリ金属塩）、さらに特別にはアクリル酸（3-スルホプロピル）エステル又はその類縁体、又はその塩から選択することができる。本発明においては“類縁体”の用語は、特に2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸、アクリル酸又はアクリル酸(3-スルホプロピル)エステルの置換誘導体を意味する。
特に好ましいイオン性コモノマーは、NaAMPSとして広く知られている2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸のナトリウム塩であり、この塩は現在、Lubrizol社から市場において50%水溶液（参照コードLZ2405）又は58%水溶液（参照コードLZ2405A）として入手可能であり、及び/又はSPA又はSPAKとして広く知られるアクリル酸（3-スルホプロピル）エステルカリウム塩が、入手可能である。SPA又はSPAKは、Raschig社から純粋な固体の形態で市場において入手可能である。
非イオン性コモノマー
１種以上の非イオン性コモノマーは、存在する場合、好ましくは水溶性であってよく、アクリルアミド又はモノ-又はジ-N-アルキルアクリルアミド又はその類縁体から選択されてよい。本発明において、“類縁体”の用語は、アミド又はアルキルアミド(-CO.NH-又は-CO.NR-)官能を介して炭素-炭素二重結合に結合したアルキル基又は置換アルキル基を含む非イオン性水性モノマーを意味する。そのような類縁体の例は、ジアセトンアクリルアミド(N-1,1-ジメチル-3-オキソブチル-アクリルアミド)、ビニルラクタム、N-アルキル化アクリルアミド、N,N-ジアルキル化アクリルアミド及びN-ビニルピロリドンを含む。
【００１０】
架橋剤
本発明のヒドロゲル組成物における親水性ポリマーの架橋は、多官能不飽和フリーラジカル重合性化合物を含む１種以上の架橋剤のプレ-ゲルに存在することによって達成される。従来の架橋剤が好適に用いられる。この架橋は必要な機械的安定性を提供し、またヒドロゲルの接着特性を制御する。要求される架橋剤の量は、全重合反応混合物に対して約0.01質量%〜約0.5質量%、特に約0.05質量%〜約0.4質量%、最も特別には約0.08質量%〜約0.3質量%として当業者であれば容易に明白であろう。典型的な架橋剤は、トリプロピレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、トリアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート（分子量約100〜4000のポリエチレングリコール(PEG)、例えばPEG400又はPEG600）、及びメチレンビスアクリルアミドを含む。
有機可塑剤
１種以上の有機可塑剤は、存在する場合、以下の単独又は組み合わせからなってもよい：少なくとも１種の多価アルコール（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、又はソルビトール）、少なくとも１種のそのエステル誘導体、少なくとも１種の重合アルコール（例えば、ポリエチレンオキサイドなど）及び/又は多価アルコール又は重合アルコール（例えば、アルキル化ポリエチレングリコール）の少なくとも１種のモノ-又はポリ-アルキル化誘導体。グリセロールは、好ましい可塑剤である。別の好ましい可塑剤は、ホウ酸及びグリセロールから誘導されたエステルである。有機可塑剤は存在する場合、ヒドロゲル組成物に対して約45質量%まで含んでよい。
【００１１】
界面活性剤
相溶性の界面活性剤は、ヒドロゲル組成物の追加成分として任意に用いられてよい。界面活性剤は、重合の前に混合物の表面張力を低めることができ、従って処理を助ける。非イオン性、陰イオン及び陽イオンの界面活性剤が好ましい。この界面活性剤は、単独で又は互いの及び/又は他の界面活性剤との組み合わせて以下に列挙された界面活性剤を理想的に含む。界面活性剤の総量は、もし存在すれば、好適にはヒドロゲル組成物に対して約10質量%であり、好ましくは約0.05質量%〜約2質量%であり、最も好ましくは約0.05質量%〜約1質量%である。
1.非イオン性界面活性剤
好適な非イオン性界面活性剤は、高脂肪族アルコール、例えば、直鎖又は分岐の形態の約8〜約20の炭素原子を含む脂肪アルコールと、約3〜約100分子の、好ましくは約5〜約40分子の、最も好ましくは約5〜約20分子のエチレンオキシドとの縮合生成物からなる群から選択される縮合生成物を含むが、これらに限定されるものでない。そのような非イオン性エトキシル化脂肪族アルコール界面活性剤の例は、ユニオンカーバイド社製のTergitol（登録商標）15-Sシリーズ及びICI社製のBrij（登録商標）界面活性剤である。Tergitol（登録商標）15-Sは、C11-C15の第二アルコールポリエチレングリコールエーテルである。Brij（登録商標）58界面活性剤は、ポリオキシエチレン(20)セチルエーテルであって、またBrij（登録商標）76界面活性剤は、ポリオキシエチレン(10)ステアリルエーテルである。
【００１２】
他の好適な非イオン性界面活性剤は、直鎖又は分岐形態で約6〜12の炭素原子を含有する１モルのアルキルフェニルと、約3〜約100モルのエチレンオキシドとのポリエチレンオキシドの縮合物から成る群から選択された縮合物を含むがこれに限定されない。非イオン性界面活性剤の例は、ローヌ・プーラン社製のIgepal（登録商標）CO及びCAシリーズである。Igepal（登録商標）CO界面活性剤は、ノニルフェノキシポリ（エチレノキシ）エタノールを含む。Igepal（登録商標）CA界面活性剤は、オクチルフェノキシポリ（エチロネオキシ(ethyloneoxy)）エタノールを含む。
使用可能な非イオン性界面活性剤の別の群は、エチレンオキシドと、プロピレンオキシド又はブチレンオキシドとのブロックコポリマーから成る群から選択されるコポリマーを含むが、これに限定されない。そのような非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤の例は、BASF社製のPluronic（登録商標）及びTetronic（登録商標）シリーズの界面活性剤である。Pluronic（登録商標）界面活性剤は、エチレンオキシド-プロピレンオキシドのブロックコポリマーを含む。Tetronic（登録商標）界面活性剤は、エチレンオキシド-プロピレンオキシドのブロックコポリマーを含む。界面活性剤内における疎水性及び親水性コポリマーのバランスと分子量とが重要であることが分かっている。好適な例は、Pluronic L68及びTetronic 1907である。特に好適な例は、Pluronic L64及びTetronic 1107である。
さらに他の好適な非イオン性界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンステアレートから成る群から選択されるものを含むが、これに限定されない。そのような脂肪酸エステル非イオン性界面活性剤の例は、ICI社のSpan（登録商標）、Tween（登録商標）、及びMyri（登録商標）界面活性剤である。Span（登録商標）界面活性剤は、C12-C18ソルビタンモノエステルを含む。Tween（登録商標）界面活性剤は、ポリ（エチレンオキシド）C12-C18ソルビタンモノエステルを含む。Myri（登録商標）界面活性剤は、ポリ（エチレンオキシド）ステアレートを含む。
【００１３】
2.陰イオン性界面活性剤
陰イオン性界面活性剤は、通常、（約C6〜約C20）アルキル、アルキルアリール、及びアルケニル基から成る群から選択される疎水性部分及びスルフェート、スルホネート、ホスフェート、ポリオキシエチレンスルフェート、ポリオキシエチレンスルホネート、ポリオキシエチレンホスフェート、及びアルキル金属塩、アンモニウム塩、及びそのような陰イオン基の第三アミン塩から成る塩から成る群から選択される陰イオン基を含む。
本発明で用いられうる陰イオン界面活性剤は、（約C6〜約C20）アルキル、アルキルアリールスルフェート又はスルホネート、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（Srepan Co.社製のPolystep（登録商標）B-3として市場で入手可能）及びドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（ローヌ・プーラン社製のSiponate（登録商標）DS-10として市場で入手可能）；約30単位未満で、好ましくは約20単位で、最も好ましくは約15単位未満のエチレンオキシド繰り返し単位を有するポリオキシエチレン（約C6〜約C20）アルキル又はアルキルフェノールエーテル、例えばStepan Co.から市場において入手可能なPolystep（登録商標）B-1及びローヌ・プーラン社製のAlipal（登録商標）EP110及び115；リン酸の（約C6〜約C20）アルキル又はアルキルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エチルモノエステル及びジエステル及びその塩であって、この界面活性剤中で約30単位未満、好ましくは約20単位未満、最も好ましくは約15単位未満のエチレンオキシド繰り返し単位を有するもの、例えばGAF社製のGafac（登録商標）RE-510及びGafac（登録商標）RE-610から成る群から選択されるものを含むが、これに限定されない。
【００１４】
3.陽イオン界面活性剤
本発明において有用な陽イオン界面活性剤は、少なくとも１種の高分子量基及び２種又は３種の低分子量基が共通の窒素原子に結合し陽イオンを生じさせる四級アンモニウム塩から成る群から選択されるこれらを含むがこれに限定されなく、ここで電子的に平衡な陰イオンはハロゲン化物（臭化物、塩化物等）、アセテート、ニトリル、及び低級アルコスルフェート（メトスルフェートなど）から成る群から選択される。窒素上の高分子量置換基はしばしば約10〜約20炭素原子を含む高級アルキル基であり、また低分子量置換基は、メチル又はエチルなどの約1〜約4炭素原子の、低級アルキル基であってもよく、場合によって、水酸基で置換されてもよい。１種以上の置換基がアリール基を含んでよく、又はベンゾイル又はフェニルのようなアリール基によって置換されてもよい。
本発明の好ましい態様において、界面活性剤は少なくとも１種のプロピレンオキシド/エチレンオキシドブロックコポリマー、例えば商標名Pluronic P65又はL64としてBASF Plcによって提供されるものを含んでよい。
他の添加剤
追加のポリマー、典型的には流体力学変性ポリマーは、典型的には全重合反応混合物の約10質量%まで、例えば約0.2〜約10質量%のレベルで、重合反応混合物に混和してもよい。そのようなポリマーは、ポリアクリルアミド、ポリ-NaAMPS、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)又はカルボキシメチルセルロースを含んでもよい。
特に好ましい用途は、生物医用皮膚電極の分野である。ヒドロゲルが、Ag/AgCl医用電極と組合わせての使用が企図されている場合、塩化物イオンは、電極が機能するように存在することが必要である。塩化カリウム及び塩化ナトリウムは、一般に用いられる。しかし、塩化物イオンを系に提供しうるいかなる化合物、例えば塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム又は塩化アンモニウムが用いることができる。添加されるべき量は、要求される電気的特性に依存し、また典型的に約0.5〜8質量%である。
【００１５】
一般的に、この製法をヒドロゲル組成物を電極の用途で製造するのに使用する場合には、電解質（例えば、先述の塩化物のような塩又は硝酸カルシウム等の硝酸塩のような別の塩）を、重合反応混合物に適当な量で配合する必要がある。
本発明に従って調製された組成物は、当業者であれば直ちに理解されるように一般的に従来の方法で生物医用電極に用いられる。
追加の機能性成分を、本発明で用いられる反応混合物中に混和してもよく、生物活性化合物、例えば抗菌剤（例えばクエン酸、塩化第一スズ）、酵素、患者の人体に熱感覚又は冷感覚を及ぼす化合物、皮膚活性化合物及び、薬物送達用途については、薬学的に活性剤が挙げられ、後者は、受動的（例えば経皮的に）又は積極的に（例えばイオン泳動的に(iontophoretically)）皮膚を通して送達されるよう設計される。
哺乳類の皮膚に対して又は通して、医薬又は他の活性剤の送達のための医薬送達装置の使用に対して、組成物は、局所的な、経皮的な又はイオン泳動薬剤及び賦形剤を任意に含む。この組成物は、皮膚中への水又は薬剤の送達を助ける浸透促進剤を含有してもよい。そのような用途における使用に対する浸透促進剤の非制限的な例は、メチルオレイン酸、イソプロピルミリステート、Azone（登録商標）、Transcutol（登録商標）及びN-メチルピロリドンを含む。
【００１６】
重合条件
プレ-ゲルに存在するモノマーに従って、好適なフリーラジカル重合反応が用いられてよい。反応、その適当な開始、及び他の条件の範囲は、当業者であれば周知であろう。
例えばフリーラジカル重合は、光（光開始）、特に紫外線(UV光開始)、熱（熱開始）、電子ビーム（e-ビーム 開始）、イオン化放射、特にガンマ放射（ガンマ開始）、非イオン化放射、特にマイクロ波放射（マイクロ波開始）、又はその組み合わせによって、一般的に公知な方法で開始できる。
プレ-ゲル混合物は、適切なレベルで、例えば約5質量%まで、さらに特別には約0.002質量%〜約2質量%、例えば約0.05質量%〜約2質量%で適切な物質（開始剤）を含んでよく、これは、一般的に既知の方法で重合及びその開始を補助する役割をする。
ある態様において、本発明の方法は、フリーラジカル重合及び光開始剤又は光の及び他の開始の組み合わせを含む。好ましくは、反応混合物は、重合反応混合物の総量に対し約0.003質量%〜約0.5質量%、及び特に約0.003質量%〜約0.4質量%、更には約0.009質量%〜約0.2質量%の開始剤を含む。望ましくは、PCT特許出願番号WO-01/96422に記載の低レベルの光開始剤を用いてもよい。好ましい光開始剤は、タイプI-α-ヒドロキシ-ケトン及びベンジリジメチル-ケトール、例えばIrgacure651を単独で又は組み合わせで含む。これらは、放射によって重合を開始するベンゾイルラジカルを形成すると確信される。好ましいこのタイプの光開始剤は、芳香族環のパラ位に置換基を有さないものである。例としては、千葉化学社(Ciba Chemical)により市販されているIrgacure184及びDaracur1173、及びその組み合わせが挙げられる。
【００１７】
以下の一般式の光開始剤が好ましい。
2005511862.tif 000003
（式中、R1は、水素、H3C-S-、
2005511862.tif 000004
のいずれでもよく、
R1は、最も好ましくは水素である。
R2は、好適に以下のいずれかである。
2005511862.tif 000005
2005511862.tif 000006
R2は、最も好ましくは以下のものである。）
2005511862.tif 000007
【００１８】
特に好ましい光開始剤は、1-ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトンであり、例えばチバ・スペシャリティー・ケミカルズ社(Ciba Speciality Chemicals)によって商標名Irgacure184として市販されている。Daracur1173(2-ヒドロキシ-2-プロピルフェニルケトン)及びIrgacure184及びDaracur1173の混合物も好ましい。
本発明に従ってヒドロゲルを調製する場合、その成分を混合して、最も好ましくは液体の形態である初期プレ-ゲル剤型として、反応混合物を提供し、次いでフリーラジカル重合反応によってヒドロゲルに変換する。先述のように、気泡は重合反応より先に、例えばプレ-ゲルの機械攪拌によってプレ-ゲルに導入してもよく、それは、内部気泡構造を有するヒドロゲル塊を製造するのが望ましい。
光重合は、特に好適であり、光開始剤、任意に他の開始剤、例えば熱及び/又はイオン化放射とともに使用することによって達成してもよい。光開始は、適切な光開始剤を含有するプレ-ゲル反応混合物を、シリコン剥離紙又は他の固体基質上の層として広げ又は覆った後、紫外線(UV)にさらすことにより通常適用されるだろう。入射UV強度は、240〜420nmの範囲の波長において、典型的に約10mW/cm2より大きい。処理は、一般的に、制御された手法で、混合及び熱処理又は履歴の正確に予定された手順を含み、実行される。
UV照射タイムスケールは、理想的には、60秒未満で、好ましくは10秒未満であり、モノマーの変換が95%よりよいゲルを形成する。当業者であれば、照射の範囲が、例えばUV強度、用いられるUV源の型、光開始剤量子収量、存在するモノマーの量、存在するモノマーの性質、溶存酸素の存在、重合阻害剤の存在、基質上に塗布されていた場合の反応混合物の厚さ、反応混合物が塗布された基質の性質を含む多くの因子に依存することが理解される。
【００１９】
用途
ここで記載されるヒドロゲル組成物は、皮膚接触又は塗布の範囲内で、皮膚又はその組成物と皮膚との間を介在する中間物品のいずれかと接触する場合には、好適に用いられうる。この組成物は、裏打ち構造で支持されていなくてもよく支持されていてもよい。この組成物は、好適にはシート、コーティング、膜、複合材料又はラミネートの形態でよい。そのような用途は、一般的用途のパッチ、テープ、バンデージ、デバイス及び包帯、又は特別な用途に対しては、生物医用、スキンケア、個人用ボディケア、緩和剤及び獣医用途、例えば皮膚電極、損傷及びやけど治療、損傷及びやけど管理、皮膚冷却、皮膚保湿、皮膚加温、アロマ放出又は送達、消炎剤放出又は送達、医薬及び薬物放出又は送達、パヒュームの放出又は送達、フレグランスの放出又は送達、セントの放出又は送達、接着用途、例えば皮膚接触装置、ストーマ及び関連失禁デバイスなど、制限的ではないが含む。
本発明に従って調製されたヒドロゲルは、当業者であれば直ちに理解されるように、一般的に従来の手法でこれらの用途に用いられる。
本発明は、内部気泡構造を有するヒドロゲルの調製に関する、以下の実施例を参照しながらさらに記載するが、本発明の範囲を制限するものと理解すべきでない。
【実施例１】
【００２０】
一般的調製方法
適当量のアクリロイルモルフォリン(“ACMO”)を適当量の水（実施例１〜22、24、25、30、31〜34）に、又は水和塩（以下の詳細をさらに見よ）を約60℃まで穏やかに加温することにより形成した水性飽和又は過飽和液体（実施例23、26〜29、32及び33）に添加した。界面活性剤Pluronic65(“P65”)を、得られたそれぞれの水性組成物に添加した。
実施例18、19、26及び28に対して、アクリル酸（“AA”）コモノマーも、ACMOと一緒に添加した。実施例9に対して、2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸ナトリウム塩(NaAMPS)も、ACMOと一緒に添加した（以下の考察を見よ）。実施例24、25、30及び32〜34に対して、必要であれば穏やかに加温しながら塩（さらに以下の詳細も見よ）も添加した。実施例23〜34に対して、塩を、塩化カルシウム六水和物（実施例23〜28）、硝酸カルシウム四水和物（実施例29及び30）、塩化カルシウム六水和物及び硝酸カルシウム四水和物の50:50質量混合物（実施例31）、塩化ナトリウム（実施例32）及び塩化マグネシウム六水和物（実施例33及び34）から選択した。AA及びその塩の量は、以下の表に示されている。グリセロールの適当量を添加し（実施例5〜15、18〜22、27及び28のみ）混合物を約30分攪拌した。実施例1〜22に対するこれら最初の成分の量は、質量部で示され（通常100から、しかし実施例9の場合は104から）、実施例23〜34に対する量は、グラムで示されている。架橋剤（“XL”）及び光開始剤（“PI”）の混合物を、適量のIRR280(PEG400ジアクリレート、UCB化学)(“280”)を適量の光開始剤、Daracur1173(Ciba Specialty Chemicals)(“1173”)に添加することによって調製した。この液体混合物を適量の混合物へ添加し、１時間攪拌し、覆い光を除外した。以下の表における実施例1〜9、12及び16〜20に対する数字は、初期混合物の質量パーセントを示し、PI/XL混合物（6質量質量部のPI:20質量部のXL）を添加する。以下の表における実施例10、21及び22に対する数字は、初期混合物の質量パーセントを示し、PI/XL混合物（10質量部のPI:20質量部のXL）を添加する。以下の表における実施例11に対する数字は、初期混合物の質量パーセントを示し、PI/XL混合物（100.7質量部のPI:108質量部のXL）を添加する。以下の表における実施例13に対する数字は、初期混合物の質量パーセントを示し、PI/XL混合物（1質量部のPI:3質量部のXL）を添加する。以下の表における実施例14に対する数字は、初期混合物の質量パーセントを示し、PI/XL混合物（9質量部のPI:10質量部のXL）を添加する。以下の表における実施例15に対する数字は、初期混合物の質量パーセントを示し、PI/XL混合物（35質量部のPI:54質量部のXL）が添加される。以下の表における実施例23〜34に対する数字は、添加されたPI/XL混合物（1質量部のPI:10質量部のXL）の質量を示す。
それぞれの場合において、混合物を高速スターラーで攪拌して、プレ-ゲルに空気泡を混入した。50gの混合物を1.5kg/m2の被膜重量で、シリコン処理された紙で裏打ちされたトレイに実験室で、中圧水銀蒸気ランプから80W/cmの紫外線(UV)放射の下7m/分の速度で３回、通すことによって硬化させた。
組成物
実施例1〜34の組成物の成分を以下の表に示した。
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【００２１】
結果と考察
実施例１は、透明かつ無色でありかつ、柔軟及び長い(leggy)ゲルを提供した。実施例２は、透明かつ無色なゲルであって、すばらしい柔軟ゲルを提供した。実施例３は、透明、無色及び丈夫なゲルを提供した。実施例４は、透明及び無色で、丈夫かつもろいゲルを提供した。実施例５は、透明及び無色で、丈夫かつわずかに粘着性のあるゲルを提供した。実施例６及び７は、透明及び無色であり、丈夫かつ粘着性のあるゲルを提供した。上記すべてのゲルは、許容しうる。
実施例８は、白色で、硬質かつもろいゲルを提供し、グリセロールの離漿を示した。このゲルは、生物接着としての使用に対し許容し得る。この非許容性は、非常に高レベルの有機可塑剤で、さらに一般的に観測されるかもしれないと確信される。しかし、実施例９で示されるように、驚くべきことに、この問題は、プレ-ゲル中に少量のイオン性コモノマー(NaAMPS)の存在によって、有効に克服される。実施例９は、許容しうる透明で、無色丈夫なゲルを提供した。
実施例１０は、透明及び無色で、柔軟かつ粘着性のあるゲルを提供した。実施例１１及び１２は、長いゲルを提供した。実施例１３は、透明及び無色、丈夫、粘着性及びもろいゲルを提供した。実施例１４及び１５は、透明な長いゲルを提供した。実施例１５は、柔軟で、透明かつ長いゲルを提供した。実施例１７は、透明だが、もろいゲルを提供した。実施例１８は、透明かつ丈夫なゲルを提供した。実施例１９は、透明だが、柔軟なゲルを提供した。実施例２０〜２２は、透明でかつわずかに粘着性のあるゲルを提供した。実施例２３〜３４は、許容しうるゲルを提供し、その多くは、極端な温度及び大気乾燥の下で実質的なローバスト性を示した。概して、実施例１０から３４のすべては、許容しうるゲルを提供した。
上述は、制限なく本発明を広範に説明する。当業者であれば直ちに明白となるように変更及び改良は、本発明の範囲内に含まれることが企図される。
【国際調査報告】
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