(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のＮ−モノ置換β−アミノアルコールおよび／またはプロトン酸の付加塩（式中、Ｒ1 およびＲ2 は独立にアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルを表し、それぞれは任意にさらに、式（ＩＩ）のＮ−モノ置換β−アミノケトンおよびそのプロトン酸付加塩の直接調製を介してアルキル、アルコキシおよび／またはハロゲンにより置換され、Ｒ1 およびＲ2 は上記定義の通りである）の合成方法に関する。  【化１】2005532383.tif 000032  【化２】2005532383.tif 000033
2005532383.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005532383.tif 000020
の化合物および／またはプロトン酸の付加塩（式中、Ｒ1 およびＲ2 は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルを表し、各アリールまたはアラルキルは、任意にアルキル、アルコキシおよび／またはハロゲンによりさらに置換される）の製造方法であって、以下の
ａ）（ｉ）式
【化２】
2005532383.tif 000021
のメチルケトン（Ｒ1 は上記定義の通りである）、および
（ｉｉ）式
【化３】
2005532383.tif 000022
の化合物および／またはプロトン酸の付加塩（Ｒ2 は上記定義の通りである）、および
（ｉｉｉ）ホルムアルデヒドまたは水溶液状態のホルムアルデヒド、１，３，５−トリオキサン、パラホルムアルデヒドおよびそれらの混合物からなる群より選択されるホルムアルデヒドの供給源
を含む混合物を、水、脂肪族アルコール、脂環式アルコールおよびその混合物からなる群より選択される溶媒および任意にプロトン酸の存在下で、反応させて、式
【化４】
2005532383.tif 000023
のβ−アミノケトンおよび／またはプロトン酸の付加塩を得る工程、および
ｂ）前記β−アミノケトンのカルボニル基を還元して式Ｉの化合物および／またはプロトン酸の付加塩を得る工程
を含み、
第１の工程を１．５バールを超える圧力で行う方法。
【請求項２】
Ｒ1 が、直鎖または分枝鎖Ｃ1-8 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニルおよびアラルキルからなる群より選択され、前記アラルキル残基のアルキル基は、直鎖Ｃ1-4 アルキルであり、該アリール基は、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、およびベンゾ［ｂ］チエニルからなる群より選択され、各アリールまたはアラルキルは、任意に、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ3-6 シクロアルキル、ＣＦ3 、Ｃ2 Ｆ5 、ＯＣＦ3 またはＯＣ2 Ｆ5 により置換される請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ2 が直鎖または分枝鎖Ｃ1-8 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、およびアラルキルからなる群より選択され、前記アラルキル残基のアルキル基は、直鎖Ｃ1-4 アルキルであり、該アリール基は、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニルおよびベンゾ［ｂ］チエニルからなる群より選択され、各アリールまたはアラルキルは、任意に、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ3-6 シクロアルキル、ＣＦ3 、Ｃ2 Ｆ5 、ＯＣＦ3 、またはＯＣ2 Ｆ5 により置換される請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記式Ｖの化合物が、前記式ＩＶの化合物の量と少なくとも等モル量で存在する請求項１ないし３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記プロトン酸が、カルボン酸または無機酸であり、前記酸は、好ましくはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、安息香酸、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2 ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、マロン酸モノアルカリ塩、硫酸水素アルカリ塩、リン酸水素アルカリ塩および炭酸水素アルカリ塩からなる群より選択される請求項１ないし４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
脂肪族および脂環式アルコールが、直鎖または分枝鎖脂肪族Ｃ1-12アルコール、脂環式Ｃ5-8 アルコール、ジ−および／またはトリエチレングリコールおよびそれらのモノＣ1-4 アルキルまたはアセチル誘導体からなる群より選択され、前記アルコールのそれぞれが１〜３個のヒドロキシ基を含む請求項１ないし５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２，３−プロパントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノアセテート、トリエチレングリコール、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテルおよびトリエチレングリコールモノアセテートからなる群より選択される請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記反応工程ａ）中の圧力が１．５バールを超え、より好ましくは１．５〜１０バールの範囲にあり、特に好ましくは１．５〜５バールの範囲にある請求項１ないし７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
式
【化５】
2005532383.tif 000024
の化合物およびそのプロトン酸付加塩（式中、Ｒ1 は、フラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエニルまたはベンゾ［ｂ］チエニルを表し、各々は、任意に、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ3-6 シクロアルキル、ＣＦ3 、Ｃ2 Ｆ5 、ＯＣＦ3 またはＯＣ2 Ｆ5 により置換され、Ｒ2 は、直鎖または分枝鎖Ｃ1-8 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニルおよびアラルキルからなる群より選択され、前記アラルキル残基のアルキル基は直鎖Ｃ1-4 アルキルであり、該アリール基は、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニルおよびベンゾ［ｂ］チエニルからなる群より選択され、各アリールまたはアラルキルは、任意に、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ3-6 シクロアルキル、ＣＦ3 、Ｃ2 Ｆ5 、ＯＣＦ3 またはＯＣ2 Ｆ5 により置換される）（ただし、Ｒ1 がチエニルを表し、Ｒ2 がベンジルを表す化合物を除く）。
【請求項１０】
式
【化６】
2005532383.tif 000025
の化合物およびそのプロトン酸付加塩（式中、Ｒ4 は、メチル、エチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す）。
【請求項１１】
式
【化７】
2005532383.tif 000026
の化合物およびそのプロトン酸付加塩。
【請求項１２】
式
【化８】
2005532383.tif 000027
の化合物およびそのプロトン酸付加塩。
【請求項１３】
式
【化９】
2005532383.tif 000028
の化合物および／またはプロトン酸の付加塩（式中、Ｒ1 およびＲ2 は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルを表し、各々は、任意に、さらにアルキル、アルコキシおよび／またはハロゲンにより置換される）の製造方法であって、
（ｉ）式
【化１０】
2005532383.tif 000029
のメチルケトン（式中、Ｒ1 は上記定義の通りである）および
（ｉｉ）式
【化１１】
2005532383.tif 000030
の化合物および／またはプロトン酸の付加塩（式中、Ｒ2 は上記定義の通りである）および
（ｉｉｉ）ホルムアルデヒドまたは水溶液状態のホルムアルデヒド、１，３，５−トリオキサン、パラホルムアルデヒドおよびそれらの混合物からなる群より選択されるホルムアルデヒドの供給源
を、水、脂肪族アルコール、脂環式アルコールおよびその混合物からなる群より選択される溶媒および任意にプロトン酸の存在下で反応させて、式
【化１２】
2005532383.tif 000031
のβ−アミノケトンおよび／またはプロトン酸の付加塩（式中、Ｒ1 およびＲ2 は上記定義の通りである）を得ることを含み、該反応を１．５バールを超える圧力で行う方法。
【請求項１４】
Ｒ1 が請求項２に定義の通りである請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ2 が請求項３に定義の通りである請求項１３または１４記載の方法。
【請求項１６】
前記式Ｖの化合物が、前記式ＩＶの化合物の量と少なくとも等モル量で存在する請求項１３ないし１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記プロトン酸がカルボン酸または無機酸であり、好ましくは前記酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、安息香酸、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2 ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、マロン酸モノアルカリ塩、硫酸水素アルカリ塩、リン酸水素アルカリ塩および炭酸水素アルカリ塩からなる群より選択される請求項１３ないし１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
脂肪族アルコールおよび脂環式アルコールが直鎖または分枝鎖脂肪族Ｃ1-12アルコール、脂環式Ｃ5-8 アルコール、ジ，トリエチレングリコール、およびそのモノＣ1-4 アルキルまたはアセチル誘導体からなる群より選択され、前記アルコールのそれぞれが１ないし３個のヒドロキシ基を含む請求項１６または１７記載の方法。
【請求項１９】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２，３−プロパントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ジエチレングリコール；ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノアセテート、トリエチレングリコール、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテルおよびトリエチレングリコールモノアセテートからなる群より選択される請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記反応中の圧力が１．５バールを超え、より好ましくは、１．５〜１０バールの範囲にあり、特に好ましくは１．５〜５バールの範囲にある請求項１３ないし１９のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、式
【化１３】
2005532383.tif 000003
【０００２】
のＮ−モノ置換β−アミノアルコールおよび／またはプロトン酸付加塩の製造方法であって、式
【化１４】
2005532383.tif 000004
【０００３】
のＮ−モノ置換β−ケトアミンおよび／またはプロトン酸の付加塩の直接合成を介して前記アミノアルコールおよび／または付加塩を製造する方法に関する。
【０００４】
（Ｓ）−（−）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール（ＬＹ２９３６２８）のような式ＩのＮ−モノβ−アミノアルコールは、セロトニンおよびノルエフェドリンの取り込みを強力に阻害する潜在的に神経に活性な化合物である（ディーター，Ｊら、テトラヘドロン  Ｌｅｔｔ．３１（１９９０）７１０１〜７１０４）、（Ｓ）−（＋）−メチル−［３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）−プロピル］−アミン（（Ｓ）−ジュロキセチン）（リュー，Ｈら、キラリティ１２（２０００）２６〜２９）のような薬理学的に活性な化合物の調製のための有用で重要な中間体および構築ブロックである。
【化１５】
2005532383.tif 000005
【化１６】
2005532383.tif 000006
【０００５】
以下では、「アミン」と言う用語は、その対応するプロトン酸の付加塩も含む。
【０００６】
式ＩＩのＮ−モノ置換β−ケトアミンの直接調製は、式ＩのＮ−モノ置換β−アミノアルコールの工業的製造のための代替的で経済的に有益な供給源を確立する。
【０００７】
式ＩＩの化合物は、塩酸の存在下でケトンをホルムアルデヒドおよび１級または２級アルキルアミンと反応させることにより１９２２年に始めて合成された（マンニッヒ，Ｃ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．５５（１９２２）３５６〜３６５）。１級アルキルアミンとの前記反応において、式
【化１７】
2005532383.tif 000007
【０００８】
の第３級β−ケトアミンの塩酸塩の生成は、式ＩＩの第２級β−ケトアミンの塩酸塩の生成全体にわたって支配的である。その発見は、ブリッケら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６４（１９４２）４５１〜４５４）およびベッカーら（Ｗｉｓｓ．Ｚ．Ｔｅｃｈ．Ｈｏｃｈｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．ロイナ−メルセブルク．１１（１９６９）３８〜４１）により支持された。
【０００９】
マンニッヒらによれば、式ＩＩＩの第３級β−ケトアミンの水蒸気蒸留は、ビニル化合物および他の副生成物を伴って、相当に満足の行く収率で式ＩＩの第２級β−ケトアミンの生成をもたらす。
【００１０】
出発化合物の５０％を超える損失にもかかわらず、代替プロセスの欠如のために、この手法は、第２級β−ケトアミンの調製のために今でも用いられている。
【００１１】
β−ケトアミンの現在既知の調製方法におけるもう１つの欠点は、式ＩＩＩの不所望の副生成物から式ＩＩの所望中間化合物を単離することが必要であるということである。
【００１２】
ＥＰ−Ａ４５７５５９およびＥＰ−Ａ６５０９６５は、メチルケトンとパラホルムアルデヒドおよびジメチルアミンのマンニッヒタイプの反応とそれに続くカルボニル基の還元を介してＮ，Ｎ−ジメチルβ−アミノアルコールを調製することを開示する。アルキルまたはアリールエーテル誘導体を与えるヒドロキシル基の反応の後、１つのメチル基がＮ−モノ置換化合物を得るために除去されるが、これには、デリケートで高価な反応を必要とする。
【００１３】
ベッカーらだけが、窒素源としてＮ−メチルアンモニウムオキサレートを用いて約６０％のＮ−モノメチルβ−ケトアミンの収率を有するいくつかの例を開示する。にもかかわらず、ベッカーらにより開示されるプロセスは、それがアミノシュウ酸塩の使用に厳格に依存するので、有益ではない。遊離のアミンまたは対応する塩酸塩と対照的に、１級アミンのシュウ酸塩は、市販されておらず、その調製は、さらなる合成と精製の工程を必要とする。
【００１４】
シュウ酸塩を用いることは、また、不利益でもある。というのは、それは、ケトン中間体を所望の化合物に還元する次の工程において、付加的な還元等価物を必要とするからである。
【００１５】
式ＩのＮ−モノ置換β−アミノアルコールの製造のための既知のプロセスは、本発明の式ＩＩのＮ−モノ置換β−ケトアミンに匹敵し得る中間生成物を含まないし、意図しないし、関係もしない。新たな調製方法を見いだすために、なお多くの努力がなされたけれども、Ｎ−モノ置換β−ケトアミンの直接合成とその後のＮ−モノ置換β−アミノアルコールへの還元のための本発明の経路はこれまで開示されていない。
【００１６】
解決されるべき課題は、高収率でＮ−モノ置換β−アミノアルコールおよびその誘導体を合成するための代わりの効率的な方法を提供することであった。さらに、提案される方法は、用いられるアミノまたはカルボニル化合物の立体的側面とは独立に高収率を提供すべきである。
【００１７】
上記課題は、請求項１により解決することができた。
【００１８】
市販のメチルケトンおよび１級アミンおよび／またはプロトン酸付加塩から出発して、これらを、１．５バールを超える圧力で、溶媒および任意にプロトン酸の存在下で、ホルムアルデヒドと反応させて、所望のＮ−モノ置換β−アミノアルコールに直接還元することができたＮ−モノ置換β−アミノケトンが高収率で得られた。
【００１９】
本方法のさらなる利点として、高収率のＮ−モノメチルβ−アミノケトンは、容易に入手可能であり、廉価であり、かつ固体であるために取り扱いが容易であるメチルアミン塩酸塩の直接使用により獲得され得る。
【００２０】
本発明は、式
【化１８】
2005532383.tif 000008
【００２１】
の化合物および／またはプロトン酸の付加塩（式中、Ｒ1 およびＲ2 は独立にアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルを表し、各々が、任意に、さらにアルキル、アルコキシおよび／またはハロゲンにより置換される）を製造するための方法であって、
ａ）（ｉ）式
【化１９】
2005532383.tif 000009
【００２２】
のメチルケトン（式中Ｒ1 は上記定義の通りである）、
（ｉｉ）式
【化２０】
2005532383.tif 000010
【００２３】
の化合物および／またはプロトン酸の付加塩（式中、Ｒ2 は上記定義の通りである）および
（ｉｉｉ）ホルムアルデヒドまたは水溶液状態のホルムアルデヒド、１，３，５−トリオキサン、パラホルムアルデヒドおよびその混合物からなる群より選択されるホルムアルデヒドの供給源
を含む混合物を、水、脂肪族アルコール、脂環式アルコールおよびその混合物からなる群より選択された溶媒並びに任意にプロトン酸の存在下で、反応させて式
【化２１】
2005532383.tif 000011
【００２４】
の化合物および／またはプロトン酸の付加塩を得る工程、および
ｂ）前記β−アミノケトンのカルボニル基を還元して式Ｉの化合物および／またはプロトン酸の付加塩を得る工程を含み、
前記第１の工程を１．５バールを超える圧力で行う方法を開示する。
【００２５】
好ましい態様において、Ｒ1 およびＲ2 は、独立に、直鎖または分枝鎖Ｃ1-8 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、またはアラルキルを表し得るものであり、前記アラルキル残基のアルキル基は、直鎖Ｃ1-4 アルキルであり、該アリール基は、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニルおよびベンゾ［ｂ］チエニルからなる群より選択され、各アリールまたはアラルキルは、任意に、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ3-6 シクロアルキル、ＣＦ3 、Ｃ2 Ｆ5 、ＯＣＦ3 またはＯＣ2 Ｆ5 により置換される。
【００２６】
Ｒ1 がフラニルまたはチエニルを表すことが特に好ましい。
【００２７】
Ｒ2 が直鎖または分枝鎖Ｃ1-8 アルキルを表すこともまた特に好ましい。Ｒ2 がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表すことはより好ましい。
【００２８】
好ましくは、式Ｖの化合物は、遊離のアミンおよび／またはプロトン酸の付加塩として用いられる。特に好ましいものは、遊離のアミン、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩またはそれらの混合物である。より好ましいものは、遊離のアミンおよび／または塩酸塩である。
【００２９】
好ましい態様において、式Ｖの化合物は、式ＩＶの化合物の量と少なくとも等モルの量で存在する。式ＩＶの化合物に対する式Ｖの化合物のモル比は、１ないし２であることが特に好ましい。
【００３０】
好ましい態様において、溶媒は、水、脂肪族または脂環式アルコールまたはそれらの混合物を含む。
【００３１】
特に好ましいアルコールは、直鎖または分枝鎖脂肪族Ｃ1-12アルコール、脂環式Ｃ5-8 アルコール、二量体および／また三量体のエチレングリコールまたはそのモノＣ1-4 アルキルまたはアセチル誘導体であり、前記アルコールのそれぞれは、１〜３個のヒドロキシ基を含む。
【００３２】
前記アルコールの例は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２，３−プロパントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノアセテート、トリエチレングリコール、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテルおよびトリエチレングリコールモノアセテートである。
【００３３】
好ましくは、前記アルコールは、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチレングリコールまたはトリエチレングリコールである。
【００３４】
プロトン酸は、いずれもの有機または無機酸であり得、その酸は、好ましくは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、安息香酸、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2 ＳＯ4 およびＨ3 ＰＯ4 からなる群より選択される。好ましい態様において、プロトン酸は、マロン酸モノアルカリ塩、硫酸水素アルカリ塩、リン酸水素アルカリ塩、および炭酸水素アルカリ塩のような多塩基性有機または無機酸の酸性塩であり得る。より好ましくは、プロトン酸はギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ＨＣｌおよびＨＢｒからなる群より選択され、より好ましくは、ギ酸、酢酸、ＨＣｌおよびＨＢｒからなる群より選択される。
【００３５】
好ましくは、反応工程ａ）は、添加されたアミンの付加塩またはプロトン酸のいずれかを用いて行われる。というのは、式ＩＩの蒸留された遊離β−アミノケトンでさえ貯蔵されている間に分解して副生成物を生成させる傾向があるからである。一方、対応する付加塩は、分解無しに長期間にわたって貯蔵され得る。生成物において、遊離のアミンおよびその塩の比は、反応工程ａ）中の添加されたアミンの付加塩とプロトン酸対全アミン量の比に対応する。
【００３６】
好ましい態様において、反応工程ａ）の間の圧力は、１．５バールを超え、より好ましくは１．５〜１０バールの範囲にあり、特に好ましくは１．５〜５バールの範囲にある。
【００３７】
ベッカーらと対照的に、本発明の方法は、一般的に、Ｎ−モノ置換β−ケトアミンおよびそのプロトン酸の付加塩の直接調製を可能とする。本発明の方法により得られる生成物は、還元され得るものであり、または他の塩へのさらなる変換無しに後に反応させ得るものである。
【００３８】
本発明はまた、式
【化２２】
2005532383.tif 000012
【００３９】
の化合物およびそのプロトン酸付加塩（式中、Ｒ1 は、フラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエニルまたはベンゾ［ｂ］チエニルを表し、それぞれは任意に、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ3-6 シクロアルキル、ＣＦ3 、Ｃ2 Ｆ5 、ＯＣＦ3 またはＯＣ2 Ｆ5 により置換され、Ｒ2 は、直鎖または分枝鎖Ｃ1-8 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニルおよびアラルキルからなる群より選択され、アラルキル残基のアルキル基は直鎖Ｃ1-4 アルキルであり、アリール基はフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、およびベンゾ［ｂ］チエニルからなる群より選択され、各アリールまたはアラルキルは、任意に、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ3-6 シクロアルキル、ＣＦ3 、Ｃ2 Ｆ5 、ＯＣＦ3 またはＯＣ2 Ｆ5 により置換される）（ただし、Ｒ1 がチエニルであり、Ｒ2 がベンジルである化合物を除く）。
【００４０】
本発明はまた、式
【化２３】
2005532383.tif 000013
【００４１】
の化合物およびそのプロトン酸付加塩（式中、Ｒ4 は、メチル、エチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）も提供する。
【００４２】
本発明はまた、式
【化２４】
2005532383.tif 000014
【００４３】
の化合物およびそのプロトン酸付加塩も提供する。
【００４４】
本発明はまた、式
【化２５】
2005532383.tif 000015
【００４５】
の化合物およびそのプロトン酸付加塩も提供する。
【００４６】
本発明はまた、式
【化２６】
2005532383.tif 000016
【００４７】
の化合物および／またはプロトン酸の付加塩（式中、Ｒ1 およびＲ2 は独立にアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルを表し、それぞれは任意にさらにアルキル、アルコキシ、および／またはハロゲンにより置換される）の製造方法であって、
（ｉ）式
【化２７】
2005532383.tif 000017
【００４８】
のメチルケトン（式中、Ｒ1 は上記定義の通りである）および
（ｉｉ）式
【化２８】
2005532383.tif 000018
【００４９】
の化合物および／またはプロトン酸の付加塩（式中、Ｒ2 は上記定義の通りである）および
（ｉｉｉ）ホルムアルデヒドまたは水溶液中のホルムアルデヒド、１，３，５−トリオキサン、パラホルムアルデヒドおよびその混合物からなる群より選択されるホルムアルデヒドの供給源
を含む混合物を、水、脂肪アルコール、脂環式アルコールおよびその混合物からなる群より選択される溶媒および任意にプロトン酸の存在下で、反応させて式
【化２９】
2005532383.tif 000019
【００５０】
の化合物および／またはプロトン酸の付加塩（式中、Ｒ1 およびＲ2 は上記定義の通りである）を得ることを含み、その反応を１．５バールを超える圧力で行う方法も提供する。
【００５１】
好ましい態様において、Ｒ1 およびＲ2 は、独立に、直鎖または分枝鎖Ｃ1-8 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニルおよびアラルキルを表し、その場合、アラルキル残基のアルキル基は、直鎖Ｃ1-4 アルキルであり、およびアリール基はフェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニルおよびベンゾ［ｂ］チエニルからなる群より選択され、各アリールまたはアラルキルは、任意に、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ3-6 シクロアルキル、ＣＦ3 、Ｃ2 Ｆ5 、ＯＣＦ3 またはＯＣ2 Ｆ5 により置換される。
【００５２】
Ｒ1 がフラニルまたはチエニルを表すことは特に好ましい。Ｒ2 が直鎖または分枝鎖Ｃ1-8 アルキルを表すこともまた特に好ましい。Ｒ2 がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表すことはより好ましい。
【００５３】
好ましくは、式Ｖの化合物は、遊離のアミンおよび／またはそのプロトン酸の付加塩として用いられ得る。特に好ましいものは、遊離のアミン、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩またはそれらの混合物である。より好ましいものは、遊離のアミンおよび／または塩酸塩である。
【００５４】
１つの好ましい態様において、式Ｖの化合物は、式ＩＶの化合物の量と少なくとも等モル量で存在する。式Ｖの化合物対式ＩＶの化合物のモル比は１ないし２であることが特に好ましい。
【００５５】
好ましい態様において、溶媒は、水、脂肪族または脂環式アルコールまたはそれらの混合物を含む。
【００５６】
特に好ましいアルコールは、直鎖または分枝鎖脂肪族Ｃ1-12アルコール、脂環式Ｃ5-8 アルコール、二量体および／または三量体エチレングリコールまたはそのモノＣ1-4 アルキルまたはアセチル誘導体であり、前記アルコールのそれぞれは、１ないし３個のヒドロキシ基を含む。
【００５７】
前記アルコールの例は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２，３−プロパントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノアセテート、トリエチレングリコール、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテルおよびトリエチレングリコールモノアセテートである。
【００５８】
好ましくは、前記アルコールは、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチレングリコールまたはトリエチレングリコールである。
【００５９】
プロトン酸は、いずれもの有機または無機酸でもあり得、その酸は、好ましくは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、安息香酸、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2 ＳＯ4 およびＨ3 ＰＯ4 からなる群より選択される。好ましい態様において、プロトン酸は、マロン酸モノアルカリ塩、硫酸水素アルカリ塩、リン酸水素アルカリ塩および炭酸水素アルカリ塩のような多塩基性有機または無機酸の酸塩である。より好ましくは、プロトン酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ＨＣｌおよびＨＢｒからなる群より選択され、より好ましくは、ギ酸、酢酸、ＨＣｌおよびＨＢｒからなる群より選択される。
【００６０】
好ましい態様において、反応中の圧力は１．５バールを超え、より好ましくは１．５〜１０バールの範囲にあり、特に好ましくは１．５〜５バールの範囲にある。
【００６１】
本発明は、以下の非限定的な例により説明する。
【００６２】
例１〜８についての一般的手順
任意にプロトン酸の存在下で、メチルケトン（１等量（ｅｑ））、１級アルキルアミンおよび／またはその付加塩（１．１〜１．５ｅｑ）、ホルムアルデヒド（１．４〜１．５ｅｑ）、溶媒の混合物を５〜２４時間１．５バールを超える全圧でオートクレーブ中で加熱する。その後、反応溶液を２０℃に冷却する。次いで、任意に、反応溶媒を部分的にまたは全体的に除去することができ、酢酸エチルまたはイソプロピルアルコールのような溶媒を、生成物の沈殿を促進する必要があれば、強い攪拌の下で加えることができる。懸濁液を冷却し（０〜２０℃）、沈殿（０．５〜１０時間）後ろ過し、任意に洗浄し、乾燥して５０〜７５％の収率でわずかな黄色から白色の粉末を得る。必要であれば、生成物をイソプロピルアルコールおよび／または酢酸エチルから再結晶させることができる。もし遊離塩基の安定性が周囲条件で十分であれば、有機溶媒および水性塩基による抽出は遊離塩基を与える。
【００６３】
比較例１〜６についての一般的手順
任意にプロトン酸の存在下で、メチルケトン（１ｅｑ）、１級アルキルアミンおよび／またはその付加塩（１〜１．５ｅｑ）、ホルムアルデヒド（１．０〜１．５ｅｑ）の混合物を５〜２４時間還流溶媒中で加熱する。その後、混合物を２０℃に冷却する。次いで、任意に、反応溶媒を部分的にまたは全体的に除去することができ、生成物の沈殿を促進させる必要があれば、酢酸エチルまたはイソプロピルアルコールのような溶媒を、強い攪拌の下で加えることができる。懸濁液を冷却し（０〜２０℃）、沈殿（０．５〜１０時間）後ろ過し、任意に洗浄し、乾燥させて３０〜４５％の収率で、わずかな黄色から白色の粉末を得る。必要であれば生成物をイソプロピルアルコールおよび／または酢酸エチルから再結晶させることができる。
【００６４】
例１：３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＩＩ、Ｒ1 ＝チオフェン−２−イル、Ｒ2 ＝メチル）
２−アセチルチオフェン（２５．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）；メチルアミン塩酸塩（１４．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（８．２ｇ、２８０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）；濃ＨＣｌ（１．０ｇ）；エタノール（１００ｍＬ）；１１０℃で９時間；約２〜２．５バール；真空中でのエタノール（５０ｍＬ）の除去；酢酸エチル（２００ｍＬ）の添加；収率約７１％。
【００６５】
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，４００ＭＨｚ）：９．１６（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８），３．４９（２Ｈ，ｔ），３．２０（２Ｈ，ｔ），２．５６（３Ｈ，ｓ）。
【００６６】
13Ｃ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，１００ＭＨｚ）：１８９．９，１４２．７，１３５．４，１３３．８，１２８．８，４３．１，３４．６，３２．４。
【００６７】
例２：３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＩＩ、Ｒ1 ＝チオフェン−２−イル、Ｒ2 ＝メチル）
２−アセチルチオフェン（２４．９ｇ、１９７ｍｍｏｌ）；メチルアミン塩酸塩（１４．８ｇ、２１９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（８．３ｇ、２７６ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）；濃ＨＣｌ（１．１ｇ）；イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）；１１０℃で８時間；約２〜２．５バール；イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）の添加；収率約６５％。
【００６８】
比較例１：３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＩＩ、Ｒ1 ＝チオフェン−２−イル、Ｒ2 ＝メチル）
２−アセチルチオフェン（７．９ｇ、３００ｍｍｏｌ）；メチルアミン塩酸塩（３０．４ｇ、４５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（１２．６ｇ、４２０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）；濃ＨＣｌ（１．５ｇ）；イソプロピルアルコール（２００ｍＬ）；８時間の還流（８２℃）下での加熱；酢酸エチル（２００ｍＬ）の添加；収率約４３％。
【００６９】
例３：３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＩＩ、Ｒ1 ＝チオフェン−２−イル、Ｒ2 ＝エチル）
２−アセチルチオフェン（６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）；エチルアミン塩酸塩（６．１ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（２．１ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；濃ＨＣｌ（０．３ｇ）；エタノール（３５ｍＬ）；９時間１１０℃；約２〜２．５バール；真空中でのエタノール（２５ｍＬ）の除去；酢酸エチル（５０ｍＬ）の添加；収率約７３％。
【００７０】
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，４００ＭＨｚ）：９．３（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），８．００（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．２０（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｑ），１．２３（３Ｈ，ｔ）。
【００７１】
比較例２：３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＩＩ、Ｒ1 ＝チオフェン−２−イル、Ｒ2 ＝エチル）
２−アセチルチオフェン（１２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）；エチルアミン塩酸塩（１２．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（４．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）；濃ＨＣｌ（０．５ｇ）；エタノール（７０ｍＬ）；６時間の還流下での加熱（７８℃）；真空下でのエタノール（２５ｍＬ）の除去；酢酸エチル（７０ｍＬ）の添加；収率約３１％。
【００７２】
例４：３−（イソブチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＩＩ、Ｒ1 ＝チオフェン−２−イル、Ｒ2 ＝イソブチル）
２−アセチルチオフェン（６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）；イソブチルアミン塩酸塩（８．３ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（２．１ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；濃ＨＣｌ（０．３ｇ）；エタノール（３５ｍＬ）；１１０℃で９時間；約２〜２．５バール；真空中でのエタノール（３５ｍＬ）の除去；酢酸エチル（５０ｍＬ）の添加；収率約５６％。
【００７３】
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，４００ＭＨｚ）：９．０（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ），３．５５（２Ｈ，ｔ），３．２２（２Ｈ，ｔ），２．７８（２Ｈ，ｄ），２．０３（１Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｄ）。
【００７４】
比較例３：３−（イソブチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＩＩ、Ｒ1 ＝チオフェン−２−イル、Ｒ2 ＝イソブチル）
２−アセチルチオフェン（１２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）；イソブチルアミン塩酸塩（１６．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（４．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）；濃ＨＣｌ（０．５ｇ）；ブタノール（７０ｍＬ）；７時間還流下で加熱（１０８℃）；酢酸エチル（１００ｍＬ）の添加；収率約４０％。
【００７５】
例５：３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＩＩ、Ｒ1 ＝チオフェン−２−イル、Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチル）
２−アセチルチオフェン（６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）；ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩酸塩（８．３ｇ、７５ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（２．１ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；濃ＨＣｌ（０．３ｇ）；ブタノール（３５ｍＬ）；９時間１１７℃；約２〜２．５バール；酢酸エチル（５０ｍＬ）の添加；収率約５２％。
【００７６】
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 、４００ＭＨｚ）：９．２（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），３．５４（２Ｈ，ｔ），３．１９（２Ｈ，ｔ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
【００７７】
比較例４：３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＩＩ、Ｒ1 ＝チオフェン−２−イル、Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチル）
２−アセチルチオフェン（１２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）；ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩酸塩（１６．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（４．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）；濃ＨＣｌ（０．５ｇ）；ブタノール（７０ｍＬ）；１８時間還流下で加熱（１０８℃）；酢酸エチルの添加（１００ｍＬ）；収率約３７％。
【００７８】
例６：３−（メチルアミノ）−１−（フラン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩
（ＩＩ、Ｒ1 ＝フラン−２−イル、Ｒ2 ＝メチル）
２−アセチルフラン（７．５ｇ、６８ｍｍｏｌ）；メチルアミン塩酸塩（６．９ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（３．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；濃ＨＣｌ（１．１５ｇ）；エタノール（３５ｍＬ）；１１０℃で８時間；約２〜２．５バール；真空中でのエタノール（３０ｍＬ）の除去；酢酸エチル（５０ｍＬ）の添加；収率約６４％。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，４００ＭＨｚ）：９．０（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．０５（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｔ），３．２（２Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ，ｂｒ）。
【００８０】
比較例５：３−（メチルアミノ）−１−（フラン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＩＩ、Ｒ1 ＝フラン−２−イル、Ｒ2 ＝メチル）
２−アセチルフラン（１１．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）；メチルアミン塩酸塩（１０．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（４．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）；濃ＨＣｌ（０．５ｇ）；ブタノール（７０ｍＬ）；７時間還流下での加熱（１０８℃）；酢酸エチル（１００ｍＬ）の添加；収率約４４％。
【００８１】
例７：３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オン塩酸塩（ＩＩ、Ｒ1 ＝フェニル、Ｒ2 ＝メチル）
２−アセトフェノン（２１．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）；メチルアミン塩酸塩（１７．５ｇ、２６３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（７．９ｇ、２６３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；濃ＨＣｌ（１．１ｇ）；エタノール（１３０ｍＬ）；１１５℃で２４時間；約２〜２．５バール；酢酸エチル（１７０ｍＬ）の添加；収率約５２％。
【００８２】
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，４００ＭＨｚ）：９．２（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．０（２Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｍ），７．６（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ），３．２１（２Ｈ，ｔ），２．５９（３Ｈ，ｓ）。
【００８３】
例８：３−（メチルアミノ）−１−（２−ナフチル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＩＩ、Ｒ1 ＝２−ナフチル、Ｒ2 ＝メチル）
２−アセトナフトン（８．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）；メチルアミン塩酸塩（５．１ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（２．１ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；濃ＨＣｌ（０．３ｇ）；エタノール（３５ｍＬ）；１１７℃で１４時間；約２〜２．５バール；真空中でのエタノール（３５ｍＬ）の除去；酢酸エチル（５０ｍＬ）の添加；収率約６０％。
【００８４】
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，４００ＭＨｚ）：９．３（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．０（３Ｈ，ｍ），７．７（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ）。
【００８５】
比較例６：３−（メチルアミノ）−１−（２−ナフチル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＩＩ，Ｒ1 ＝２−ナフチル、Ｒ2 ＝メチル）
２−アセトナフトン（１７．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）；メチルアミン塩酸塩（１０．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（４．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）；濃ＨＣｌ（０．５ｇ）；エタノール（７０ｍＬ）；５時間還流下で加熱（７８℃）；真空中でのエタノール（３０ｍＬ）の除去；酢酸エチル（１００ｍＬ）の添加；収率約４２％。
【００８６】
例９：３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール（Ｉ、Ｒ1 ＝チオフェン−２−イル、Ｒ2 ＝メチル）
４℃の３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（１０．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびエタノール（３５ｍＬ）の混合物に、約５分以内に水酸化ナトリウム（４．０ｇの５０％水溶液）を加えた。その後、純粋なナトリウムボルヒドリド（ｂｏｒｈｙｄｒｉｄｅ）（０．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を約３０分以内に数回加えた。添加の終わりに懸濁液を同じ温度で４時間攪拌し、次いで、アセトン（１０．０ｍＬ）を５分以内に滴下して加え、混合物をさらに１０分間攪拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を加えた。その後、混合物を真空下で約５回濃縮し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２０ｍＬ）により抽出した。集めた有機相を、最終的に真空下で濃縮し、オレンジ色のオイルを得、それは、数時間後自然に結晶化した。最終的にオレンジ色の固体を得た（７．２ｇ、８４％収率）。次いで、この化合物は、さらなる精製なしに用いることができる。
【００８７】
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，４００ＭＨｚ）：７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．０），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．６），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．０），４．９０（１Ｈ，ｔ），３．７（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｑ）。
【００８８】
13Ｃ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，１００ＭＨｚ）：１５０．９，１２６．３，１２３．７，１２２．３，６７．８，４８．５，３８．７，３６．０。
【００８９】
例１０：３−（イソブチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール（Ｉ、Ｒ1 ＝チオフェン−２−イル、Ｒ2 ＝メチル）
４℃の３−（イソブチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（４．２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物に水酸化ナトリウム（１．６ｇの５０％水溶液）を約２０分以内に加えた。その後、純粋なナトリウムボルヒドリド（０．３７ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を約３０分以内に数回加えた。添加の終わりに懸濁液を同じ温度で４時間攪拌し、次いで、アセトン（１０．０ｍＬ）を２０分以内の間滴下して加え、その混合物をさらに１０分間攪拌した。その後、沈殿をろ過により除去し、混合物を真空下で濃縮し、オレンジ色のオイルを得た。粗生成物を塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（２５％水溶液）の４０：１０：１（ｖ：ｖ：ｖ）混合物を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．１ｇ（７６％収率）の生成物を得た。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，４００ＭＨｚ）：７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．０），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．６），５．２０（１Ｈ，ｄｄ），４．９８（２Ｈ，ｂｒ），３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｓｙｍｍ．ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），０．９５（６Ｈ，ｄ）。
【００９１】
13Ｃ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，１００ＭＨｚ）：１５０．９，１２６．３，１２３．８，１２２．５，７２．１，５７．８，４８．５，３７．４，２８．２，２０．８。
【国際調査報告】
2005532383.tif 000034
2005532383.tif 000035
2005532383.tif 000036
2005532383.tif 000037
2005532383.tif 000038