(57)【要約】式（１）  【化１】2005526054.tif 000017（式中、Ｒ1は、独立して、例えば、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルコキシ、Ｃ5-7シクロアルキルＣ1-3アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-3アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルＣ1-3アルコキシより選択され；Ｒ2は、フェニルまたはヘテロアリールであり；Ｒ3は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより選択される）を有する複素環式アミド；またはそれらの薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグは、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、したがって、増加したグリコーゲンホスホリラーゼ活性に関連した疾患状態の処置において価値がある。該複素環式アミド誘導体の製造方法およびそれらを含有する医薬組成物を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005526054.tif 000012
［式中、Ｒ1は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルコキシ、Ｃ5-7シクロアルキルＣ1-3アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-3アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルＣ1-3アルコキシ（ここにおいて、これら基は各々、炭素上に、１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換されているが、但し、同じ炭素原子上に２個以上のヒドロキシ基が存在することはないし、環ヘテロ原子に隣接した環炭素原子はヒドロキシ基で置換されないという条件付きである）、および式ＡまたはＡ’
【化２】
2005526054.tif 000013
（式中、ｘは０または１であり、ｒは、０、１、２または３であり、ｓは１または２であり、そしてｕは１または２であり；但し、（Ａ）中のヒドロキシ基は、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではないという条件付きである）
を有する基より選択され；
Ｒ2は、フェニルまたはヘテロアリール（これは各々、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、および式ＢおよびＢ’
【化３】
2005526054.tif 000014
（式中、ｘは０または１であり、ｒは、０、１、２または３であり、ｓは１または２であり、そしてｕは１または２であり；但し、ヒドロキシ基は、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではないという条件付きである）
を有する基より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ3は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより独立して選択され；
但し、Ｒ1が式ＡまたはＡ’を有する場合、Ｒ2は、式ＢまたはＢ’を有する基を含有しないし、Ｒ2が式ＢまたはＢ’を有する場合、Ｒ1は、式ＡまたはＡ’を有する基を含有しないという条件付きである］
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキルメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルコキシ、Ｃ5-7シクロアルキルＣ1-3メトキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルメトキシ（ここにおいて、これら基は各々、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているが、但し、同じ炭素原子上に２個以上のヒドロキシ基が存在することはないという条件付きである）より選択され、またはＲ1が、式ＡまたはＡ’を有し；
Ｒ2が、フェニルまたはヘテロアリール基（これは各々、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、式Ｂを有する基および式Ｂ’を有する基より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）である、請求項１に記載の式（１）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキルメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルコキシおよびＣ5-7シクロアルキルＣ1-3メトキシ（各々の基は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているが、但し、同じ炭素原子上に２個以上のヒドロキシ基が存在することはないという条件付きである）より選択され；
Ｒ2が、フェニルまたはヘテロアリール基（これは各々、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）である、請求項１に記載の式（１）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項４】
Ｒ1が、エチル、プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチル（ここにおいて、各々の基は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているが、但し、同じ炭素原子上に２個以上のヒドロキシ基が存在することはないという条件付きである）より選択され；
Ｒ2が、フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニル（これは各々、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびＮ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）より選択され；
ｍが１であり；そして
Ｒ3がクロロである、請求項１に記載の式（１）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項５】
Ｒ1が、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシシクロペンチルおよび３，４−ジヒドロキシシクロペンチルメチルより選択され；
Ｒ2が、フェニルであって、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびＮ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいものであり；
ｍが１または２であり；そして
Ｒ3が水素またはハロである、請求項１に記載の式（１）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項６】
請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造する方法であって、
（ａ）式（２）
【化４】
2005526054.tif 000015
を有する酸またはその活性化誘導体と、式（３）：ＨＮＲ1Ｒ2を有するアミンとを反応させ、または
（ｂ）式（４）
【化５】
2005526054.tif 000016
を有する酸またはその活性化誘導体と、式（５）：Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯＮＲ1Ｒ2を有するアミンとを反応させ、
この式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、特に断らない限り、請求項１に定義の通りであり；
ここにおいて、任意の官能基は保護されていてもよく；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（１）の化合物を式（１）の別の化合物に変換し；
（ii）任意の保護基を除去し；
（iii）薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを形成することを含む方法。
【請求項７】
医薬組成物であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルと、薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
薬剤として用いるための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項９】
温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症の処置で用いるための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用。
【請求項１０】
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症の処置において薬剤として用いるための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症の処置で用いるための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症を処置する方法であって、このような処置を必要としている該動物に、有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病を処置する方法であって、このような処置を必要としている該動物に、有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、複素環式アミド誘導体、それらの薬学的に許容しうる塩および in vivo 加水分解性エステルに関する。これら複素環式アミドは、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、したがって、増加したグリコーゲンホスホリラーゼ活性に関連した疾患状態の処置において価値があり、したがって、ヒトなどの温血動物の処置方法において潜在的に有用である。本発明は、更に、それら複素環式アミド誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物のグリコーゲンホスホリラーゼ活性を阻害する薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
肝は、吸収後状態の血糖（glycaemia）を調節する主要器官である。更に、食後血中グルコースレベルへの寄与に、より小さい役割を有するが、外因性血漿グルコース源への肝の応答は、正常血糖を維持する能力への鍵である。増加した肝グルコース排出量（hepatic glucose output：ＨＧＯ）は、２型糖尿病で認められる上昇した空腹時血漿グルコース（fasting plasma glucose：ＦＰＧ）レベル、具体的には、ＦＰＧ＞１４０ｍｇ／ｄｌ（７．８ｍＭ）のレベルを維持するのに重要な役割を果たしていると考えられる。（Weyer et al, (1999), J Clin Invest 104: 787-794; Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43: 256-262; De Fronzo, R. A., et al, (1992) Diabetes Care 15; 318 - 355; Reaven, G.M. (1995) Diabetologia 38; 3-13）。
【０００３】
現在の抗糖尿病療法は、ＦＰＧレベルを正常の非糖尿病範囲内にすることができないし、しかも上昇したＦＰＧ（およびｇｌｙｃＨｂＡ１ｃ）レベルは、大血管疾患（Charles, M.A. et al (1996) Lancet 348, 1657-1658; Coutinho, M. et al (1999) Diabetes Care 22; 233-240; Shaw, J.E. et al (2000) Diabetes Care 23, 34-39）および微小血管疾患（DCCT Research Group (1993) New. Eng. J. Med. 329; 977-986）双方の危険因子であるので、上昇したＦＰＧレベルの減少および正常化は、依然として２型ＤＭの処置目標である。
【０００４】
一晩絶食後、ＨＧＯの７４％はグリコーゲン分解に由来したが、残りは糖新生前駆体に由来したと考えられた（Hellerstein et al (1997) Am J Physiol, 272: E163）。グリコーゲンホスホリラーゼは、肝においても、筋および神経組織などの他の組織においても、グルコース−１−リン酸の、したがって、グルコースのグリコーゲン分解による生成の鍵酵素である。
【０００５】
肝グリコーゲンホスホリラーゼａ活性は、ｄｂ／ｄｂマウスおよびｆａ／ｆａラットを含めた糖尿病動物モデルで上昇している（Aiston S et al (2000). Diabetalogia 43, 589-597）。
【０００６】
肝グリコーゲンホスホリラーゼのクロロインドール阻害剤（ＣＰ９１１４９およびＣＰ３２０６２６）での阻害は、グルカゴンに刺激されたグリコーゲン分解も、肝細胞のグルコース排出量も減少させることが分かった（Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81）。更に、血漿グルコース濃度は、これら化合物での処置後のｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂマウスにおいて用量関連様式で減少している。
【０００７】
意識のあるイヌでの、別のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤Ｂａｙ  Ｋ３４０１の存在下および不存在下におけるグルカゴンチャレンジでの研究もまた、１型および２型双方の糖尿病の場合のような、グルカゴンの循環レベルが上昇している場合のこのような薬剤の潜在的有用性を示している。Ｂａｙ  Ｋ３４０１の存在下では、グルカゴンチャレンジ後の肝グルコース排出量および動脈血漿グルコースは、有意に減少した（Shiota et al, (1997), Am J Physiol, 273: E868）。
【０００８】
本発明の複素環式アミドは、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、したがって、２型糖尿病、インスリン抵抗性（insulin resistance）、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血および肥満症、特に、２型糖尿病の処置に用いられると考えられる。
【０００９】
本発明の一つの側面により、式（１）
【００１０】
【化１】
2005526054.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒ1は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルコキシ、Ｃ5-7シクロアルキルＣ1-3アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-3アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルＣ1-3アルコキシ（ここにおいて、これら基は各々、炭素上に、１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換されているが、但し、同じ炭素原子上に２個以上のヒドロキシ基が存在することはないし、環ヘテロ原子に隣接した環炭素原子はヒドロキシ基で置換されないという条件付きである）、および式ＡまたはＡ’
【００１２】
【化２】
2005526054.tif 000003
【００１３】
（式中、ｘは０または１であり、ｒは、０、１、２または３であり、ｓは１または２であり、そしてｕは１または２であり；但し、（Ａ）中のヒドロキシ基は、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではないという条件付きである）
を有する基より選択され；
Ｒ2は、フェニルまたはヘテロアリール（これは各々、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、および式ＢおよびＢ’
【００１４】
【化３】
2005526054.tif 000004
【００１５】
（式中、ｘは０または１であり、ｒは、０、１、２または３であり、ｓは１または２であり、そしてｕは１または２であり；但し、ヒドロキシ基は、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではないという条件付きである）
を有する基より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ3は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより選択され；
但し、Ｒ1が式ＡまたはＡ’を有する場合、Ｒ2は、式ＢまたはＢ’を有する基を含有しないし、Ｒ2が式ＢまたはＢ’を有する場合、Ｒ1は、式ＡまたはＡ’を有する基を含有しないという条件付きである］
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【００１６】
本発明のもう一つの側面により、式（１）
【００１７】
【化４】
2005526054.tif 000005
【００１８】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルコキシ、Ｃ5-7シクロアルキルＣ1-3アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-3アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルＣ1-3アルコキシ（ここにおいて、これら基は各々、炭素上に、１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換されているが、但し、同じ炭素原子上に２個以上のヒドロキシ基が存在することはないし、環ヘテロ原子に隣接した環炭素原子はヒドロキシ基で置換されないという条件付きである）であり、またはＲ1は、式ＡまたはＡ’
【００１９】
【化５】
2005526054.tif 000006
【００２０】
（式中、ｘは０または１であり、ｒは、０、１、２または３であり、そしてｓは１または２であり；但し、ヒドロキシ基は、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではないという条件付きである）
を有し；
Ｒ2は、フェニルまたはヘテロアリール（これは各々、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、および式ＢおよびＢ’
【００２１】
【化６】
2005526054.tif 000007
【００２２】
（式中、ｙは０または１であり、ｔは、０、１、２または３であり、そしてｕは１または２であり；但し、ヒドロキシ基は、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではないという条件付きである）
を有する基より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ3は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより選択され；
但し、Ｒ1が式ＡまたはＡ’を有する場合、Ｒ2は、式ＢまたはＢ’を有する基を含有しないし、Ｒ2が式ＢまたはＢ’を有する場合、Ｒ1は、式ＡまたはＡ’を有する基を含有しないという条件付きである］
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【００２３】
もう一つの側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（１）の化合物または薬学的に許容しうる塩に関する。
もう一つの側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（１）の化合物またはそれらのプロドラッグに関する。式（１）の化合物のプロドラッグの適当な例は、式（１）の化合物の in vivo 加水分解性エステルである。したがって、もう一つの側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（１）の化合物またはそれらの in vivo 加水分解性エステルに関する。
【００２４】
本明細書中の上に定義の式（１）の若干の化合物が、１個またはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明が、その定義に、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するいずれのこのような光学活性体またはラセミ体も含むということは理解されるはずである。それら光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、以下に挙げられる標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
【００２５】
本発明の範囲内で、式（１）の化合物またはその塩が、互変異性の現象を示すことがありうるということ、および本明細書中の化学式が、可能性のある互変異性体の一つだけを示すことができるということは理解されるはずである。本発明が、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するいずれの互変異性体も包含し、化学式中に利用されたいずれか一つの互変異性体に制限されるべきではないということは理解されるはずである。本明細書中の化学式は、可能性のある互変異性体の一つだけを示すことができるので、本明細書が、本明細書中に図示することが可能であった適切な形に描かれなかった化合物の可能性のある互変異性体を全て包含するということは理解されるはずである。
【００２６】
式（１）の若干の化合物およびそれらの塩が、溶媒和の形で、更には、例えば、水和した形のような非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００２７】
式（１）の若干の化合物が、多型性を示すことがありうるということ、および本発明が、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するこのような形を全て包含するということも理解されるはずである。
【００２８】
本発明は、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物並びにそれらの塩に関する。医薬組成物中で用いるための塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、その他の塩は、式（１）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の製造において有用でありうる。本発明の薬学的に許容しうる塩には、例えば、このような塩を形成するのに充分に塩基性である、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物の酸付加塩が含まれうる。このような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素（具体的には、塩酸が好適であるが、特に、塩酸または臭化水素酸）または硫酸若しくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸若しくはマレイン酸のような、薬学的に許容しうる陰イオンを与える無機酸または有機酸との塩が含まれる。適当な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩が含まれる。更に、式（１）の化合物が充分に酸性である場合、薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる陽イオンを与える無機塩基または有機塩基で形成されうる。無機塩基または有機塩基とのこのような塩には、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン若しくはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【００２９】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて本発明の化合物を生じるプロドラッグの形で投与されてよい。プロドラッグは、親化合物の物理的および／または薬物動態学的プロフィールを変化させるまたは改善するのに用いることができるし、親化合物が、プロドラッグを形成するように誘導体化されうる適当な基または置換基を含有する場合に形成されうる。プロドラッグの例には、本発明の化合物の in vivo 加水分解性エステルまたはそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００３０】
いろいろな形のプロドラッグが当該技術分野において知られており、例えば、次を参照されたい。
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by KrogsgaardLarsen and H.Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113191 (1991)；
（ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 138 (1992)；
（ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００３１】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（１）の化合物の in vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。
【００３２】
カルボキシに適当な薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、これらは、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基においても形成されてよい。
【００３３】
ヒドロキシに適当な薬学的に許容しうるエステルには、（ホスホルアミド環状エステルを含めた）リン酸エステルのような無機エステル、およびエステル分解の in vivo 加水分解の結果として１個または複数の親ヒドロキシ基を生じるα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、Ｃ1-10アルカノイル、例えば、アセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル；Ｃ1-10アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生じる）、例えば、エトキシカルボニル；ジ−（Ｃ1-4）アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（Ｃ1-4）アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）；ジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、（Ｃ1-4）アルキルアミノメチルおよびジ−（（Ｃ1-4）アルキル）アミノメチル、および環窒素原子からメチレン結合基によってベンゾイル環の３位または４位に結合したモルホリノまたはピペラジノが含まれる。他の興味深い in vivo 加水分解性エステルには、例えば、ＲAＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6）アルキル−ＣＯ−（式中、ＲAは、例えば、ベンジルオキシ−（Ｃ1-4）アルキルまたはフェニルである）が含まれる。このようなエステルのフェニル基上の適当な置換基には、例えば、４−（Ｃ1-4）ピペラジノ−（Ｃ1-4）アルキル、ピペラジノ−（Ｃ1-4）アルキルおよびモルホリノ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルが含まれる。
【００３４】
本明細書中において、「アルキル」という包括的用語には、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、個々の分岐状鎖アルキル基。例えば、「Ｃ1-6アルキル」および「Ｃ1-4アルキル」には、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。同様の慣例が、他の包括的用語に当てはまり、例えば、「ヒドロキシＣ1-4アルキル」には、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよびヒドロキシメチルが含まれる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３５】
「複素環式基」は、少なくとも１個、２個または３個の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５〜７個の環原子を含有する置換されていてよい飽和単環式環であり、特に断らない限り、炭素または窒素で結合していてよく、ここにおいて、−ＣＨ2−基は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられてよいことがありうるし、環硫黄原子は、１個または複数のＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。「複素環式基」という用語の例および適当な意味は、モルホリノ、１，３−ジオキソラニル、モルホリニル、ピペリジノおよびピペリジルである。「複素環式基」の具体的な例は、モルホリニルである。
【００３６】
飽和または部分飽和環としての「ヘテロシクリル」に適当な任意の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）b（式中、ｂは、０、１または２である）より独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。飽和または部分飽和環としての「ヘテロシクリル」に適当な更に別の任意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルより独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。
【００３７】
不飽和環としての「ヘテロシクリル」に適当な任意の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）b（式中、ｂは、０、１または２である）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノより独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。不飽和環としての「ヘテロシクリル」に適当な更に別の任意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルより独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。
【００３８】
ヘテロアリール基は、１個、２個、３個または４個（具体的には、１個、２個または３個）の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５〜７個の環原子を含有するアリール単環式環系であり、特に断らない限り、炭素または窒素で結合していてよい。具体的なヘテロアリール環は、ピリジル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリミジル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリルおよびイソオキサゾリルである。
【００３９】
「ヘテロアリール」に適当な任意の置換基は、特に断らない限り、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）b（式中、ｂは、０、１または２である）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノより独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。不飽和環としての「ヘテロシクリル」に適当な更に別の任意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルより独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。
【００４０】
「（ヘテロシクリル）Ｃ1-4アルキル」の例は、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、１，３，４−オキサジアゾリルメチル、１，２，４−オキサジアゾリルメチル、１，２，４−オキサジアゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、フリルメチル、フリルエチル、（チエニル）メチル、（チエニル）エチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピペラジニルメチルおよびピペラジニルエチルである。
【００４１】
「アリール」の例は、置換されていてよいフェニルおよびナフチルである。
「アリール（Ｃ1-4）アルキル」の例は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルである。
【００４２】
「アリール」基に適当な任意の置換基は、特に断らない限り、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）b（式中、ｂは、０、１または２である）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノより独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。「アリール」基に適当な更に別の任意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルより独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。
【００４３】
任意の置換基が、「０、１個、２個または３個」の基より選択される場合、この定義には、規定の基の一つより選択される全ての置換基、または２個またはそれを超える規定の基より選択される置換基が含まれるということは理解されるはずである。同様の慣例が、「０、１個または２個」の基および「１個または２個」の基より選択される置換基に当てはまる。
【００４４】
次は、本明細書中に挙げられた若干の置換基および基の具体的且つ適当な意味である。これら意味は、本明細書中の前にまたは以下に開示される定義および態様のいずれにも、適宜用いることができる。不正確さを免れるために、述べられた種類は各々、本発明の具体的且つ独立した側面である。
【００４５】
「Ｃ1-6アルキル」および「Ｃ1-4アルキル」の例には、メチル、エチルおよびプロピルが含まれる。
「ヒドロキシＣ1-4アルキル」の例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００４６】
「Ｃ1-6アルコキシ」および「Ｃ1-4アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。
「Ｃ1-3アルカノイル」および「Ｃ1-4アルカノイル」の例には、アセチルおよびプロピオニルが含まれる。
【００４７】
「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。
「Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。
【００４８】
「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。
「Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。
【００４９】
「Ｃ1-4アルカノイルオキシ」の例には、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシが含まれる。
「Ｃ2-4アルケニル」の例には、ビニル、アリルおよび１−プロペニルが含まれる。
【００５０】
「Ｃ2-4アルキニル」の例には、エチニルおよび１−プロピニルが含まれる。
「Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ」の例は、メチルアミノおよびエチルアミノである。
「Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ」の例は、ジメチルアミノおよびメチルエチルアミノである。
【００５１】
「Ｃ5-7シクロアルキル環」の例は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
「ジハロＣ1-4アルキル」の例は、ジフルオロメチルおよびジクロロメチルである。
「トリハロＣ1-4アルキル」の例は、トリフルオロメチルである。
【００５２】
「スルホ」という用語は、ＨＯＳＯ2−を意味する。「スルフィノ」という用語は、ＨＯ2Ｓ−を意味する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｍの具体的な意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に記載の定義、請求の範囲および態様のいずれにも、適宜用いることができる。
【００５３】
本発明の一つの態様において、式（１）の化合物を提供し、別の態様において、式（１）の化合物の薬学的に許容しうる塩を提供し、更に別の態様において、式（１）の化合物の in vivo 加水分解性エステルを提供し、そして更に別の態様において、式（１）の化合物の in vivo 加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５４】
一つの側面において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキルメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルコキシ、Ｃ5-7シクロアルキルＣ1-3メトキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルメトキシ（各々の基は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているが、但し、同じ炭素原子上に２個以上のヒドロキシ基が存在することはないという条件付きである）であり、またはＲ1は、本明細書中の上に定義の式ＡまたはＡ’を有する。
【００５５】
もう一つの側面において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキルメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルコキシ、Ｃ5-7シクロアルキルＣ1-3メトキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルメトキシ（各々の基は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているが、但し、同じ炭素原子上に２個以上のヒドロキシ基が存在することはないという条件付きである）である。
【００５６】
もう一つの側面において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキルメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルコキシまたはＣ5-7シクロアルキルＣ1-3メトキシ（各々の基は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているが、但し、同じ炭素原子上に２個以上のヒドロキシ基が存在することはないという条件付きである）である。
【００５７】
なおもう一つの側面において、Ｒ1は、エチル、プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル（ここにおいて、各々の基は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているが、但し、同じ炭素原子上に２個以上のヒドロキシ基が存在することはないという条件付きである）である。
【００５８】
なおもう一つの側面において、Ｒ1は、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシシクロペンチルまたは３，４−ジヒドロキシシクロペンチルメチルである。
【００５９】
一つの側面において、Ｒ2はヘテロアリールである。
具体的なヘテロアリール環は、ピリジル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリミジル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリルおよびイソオキサゾリルである。
【００６０】
より具体的なヘテロアリール環は、ピリジル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルである。
もう一つの側面において、Ｒ2はフェニルである。
【００６１】
一つの側面において、Ｒ2中のフェニル基またはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、本明細書中の上に定義の式Ｂを有する基および式Ｂ’を有する基より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００６２】
もう一つの側面において、Ｒ2中のフェニル基またはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００６３】
もう一つの側面において、Ｒ2中のフェニル基またはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびＮ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００６４】
なおもう一つの側面において、Ｒ2中のフェニル基またはヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイルおよびスルファモイルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００６５】
なおもう一つの側面において、Ｒ2中のフェニル基またはヘテロアリール基は、未置換であり、または１個のフルオロ置換基で置換されている。
なおもう一つの側面において、Ｒ2中のフェニル基またはヘテロアリール基は未置換である。
【００６６】
本発明の一つの側面において、ｍは、１または２である。
本発明のもう一つの側面において、ｍは１である。
もう一つの側面において、ｍは０である。
【００６７】
本発明の一つの側面において、Ｒ3は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルより選択される。
本発明のもう一つの側面において、Ｒ3は、水素またはハロである。
【００６８】
好ましくは、Ｒ3は、水素、クロロまたはブロモより選択される。
より好ましくは、Ｒ3はクロロである。
もう一つの側面において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキルメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルコキシ、Ｃ5-7シクロアルキルＣ1-3メトキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルメトキシ（ここにおいて、これら基は各々、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているが、但し、同じ炭素原子上に２個以上のヒドロキシ基が存在することはないという条件付きである）より選択され、またはＲ1が、本明細書中の上に定義の式ＡまたはＡ’を有し；
Ｒ2が、フェニルまたはヘテロアリール基（これは各々、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、本明細書中の上に定義の式Ｂを有する基および式Ｂ’を有する基より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）であり；そして
ｍおよびＲ3が、本明細書中の上に定義の通りであり；
但し、Ｒ1が式ＡまたはＡ’を有する場合、Ｒ2は、式ＢまたはＢ’を有する基を含有しないし、Ｒ2が式ＢまたはＢ’を有する場合、Ｒ1は、式ＡまたはＡ’を有する基を含有しないという条件付きである、式（１）のクラスの化合物；
またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルに関する。
【００６９】
なおもう一つの側面において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキルメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルコキシおよびＣ5-7シクロアルキルＣ1-3メトキシ（各々の基は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているが、但し、同じ炭素原子上に２個以上のヒドロキシ基が存在することはないという条件付きである）より選択され；
Ｒ2が、フェニルまたはヘテロアリール基（これは各々、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）であり；そして
ｍおよびＲ3が、本明細書中の上に定義の通りである、式（１）のクラスの化合物；
またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルに関する。
【００７０】
なおもう一つの側面において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキルメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルコキシおよびＣ5-7シクロアルキルＣ1-3メトキシ（各々の基は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているが、但し、同じ炭素原子上に２個以上のヒドロキシ基が存在することはないという条件付きである）より選択され；
Ｒ2が、フェニルまたはヘテロアリール基（これは各々、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）であり；
ｍが、本明細書中の上に定義の通りであり；そして
Ｒ3が、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルより選択される、式（１）のクラスの化合物；
またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルに関する。
【００７１】
なおもう一つの側面において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキルメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルコキシおよびＣ5-7シクロアルキルＣ1-3メトキシ（各々の基は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているが、但し、同じ炭素原子上に２個以上のヒドロキシ基が存在することはないという条件付きである）より選択され；
Ｒ2が、フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニル（これは各々、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）より選択され；
ｍが、１または２であり；そして
Ｒ3が、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルより選択される、式（１）のクラスの化合物；
またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルに関する。
【００７２】
なおもう一つの側面において、本発明は、
Ｒ1が、エチル、プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチル（ここにおいて、各々の基は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているが、但し、同じ炭素原子上に２個以上のヒドロキシ基が存在することはないという条件付きである）より選択され；
Ｒ2が、フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニル（これは各々、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびＮ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）より選択され；
ｍが１であり；そして
Ｒ3がクロロである、式（１）のクラスの化合物；
またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルに関する。
【００７３】
なおもう一つの側面において、本発明は、
Ｒ1が、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシシクロペンチルおよび３，４−ジヒドロキシシクロペンチルメチルより選択され；
Ｒ2が、フェニルであって、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびＮ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいものであり；
ｍが１または２であり；そして
Ｒ3が水素またはハロである、式（１）のクラスの化合物；
またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルに関する。
【００７４】
本発明の具体的な化合物は、
５−クロロ−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
およびその薬学的に許容しうる塩である。
【００７５】
式（１）の化合物を製造する方法
本発明のもう一つの側面は、式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造する方法であって、
（ａ）式（２）
【００７６】
【化７】
2005526054.tif 000008
【００７７】
を有する酸またはその活性化誘導体と、式（３）：ＨＮＲ1Ｒ2を有するアミンとを反応させ、または
（ｂ）式（４）
【００７８】
【化８】
2005526054.tif 000009
【００７９】
を有する酸またはその活性化誘導体と、式（５）：Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯＮＲ1Ｒ2を有するアミンとを反応させ、
この式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｍは、特に断らない限り、式（１）に定義の通りであり；
ここにおいて、任意の官能基は保護されていてもよく；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（１）の化合物を式（１）の別の化合物に変換し；
（ii）任意の保護基を除去し；
（iii）薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを形成することを含む方法を提供する。
【００８０】
上の反応の具体的な反応条件は、次の通りである。
工程（ａ）および（ｂ）
式（２）の酸と式（３）のアミン、および式（４）の酸と式（５）のアミンは、適当なカップリング試薬の存在下で互いにカップリングさせることができる。適当なカップリング試薬として、当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬、または例えば、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩およびジシクロヘキシルカルボジイミドを、場合により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下において用いることができる。適当な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、−４０〜４０℃の範囲内の温度で好都合に行うことができる。
【００８１】
適当な活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、および活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適当な溶媒中で反応させることができる。この反応は、−４０〜４０℃の範囲内の温度で好都合に行うことができる。
【００８２】
式（２）の酸は、商業的に入手可能であり、またはそれらは既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。例えば、式（２）の酸は、式（４）の化合物と式ＰＯ2ＣＣＨ2ＮＨ2（式中、Ｐはカルボキシ保護基である）の化合物とを、アミド形成について上に記載された条件下で互いに反応させた後、保護基を除去することによって形成させることができる。これら式（２）の酸は、商業的に入手可能であり、またはそれらは既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【００８３】
式（３）および式（５）の化合物は、適宜、式Ｐ’ＨＮＲ1、Ｐ’ＨＮＲ2、Ｐ’Ｐ”ＮＣＨ2ＣＯＮＨＲ1またはＰ’Ｐ”ＮＣＨ2ＣＯＮＨＲ2を有するアミンと、適宜、Ｒ1−ＬまたはＲ2−Ｌ（式中、Ｐ’およびＰ”は、アミノ保護基であり、Ｌは適当な脱離基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）である）とを、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下において適当な溶媒中で反応させることによって製造することができる。
【００８４】
本発明の化合物中の種々の環置換基のいくつかは、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし、または慣用的な官能基修飾により、上述の工程の前かまたは直後に生じることができるということは理解されるであろうし、そしてそれ自体、本発明の方法側面に含まれる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；例えば、アシルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデル・クラフツ（Friedel Crafts）条件下で用いたアシル基の導入；アルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデル・クラフツ条件下で用いたアルキル基の導入；およびハロゲン基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素添加、または塩酸の存在下における加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００８５】
本明細書中に述べられた若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれうるということも理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況、および適当な保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例によって用いることができる［詳しい説明については、"Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F.McOmie, Plenum Press (1973), and "Protective groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T.W Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991) を参照されたい］。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書中に述べられた若干の反応において、その基を保護することは望まれることがありうる。
【００８６】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢によって異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基などのアシル基、またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適当な塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸などの適当な酸での処理によって除去することができるし、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適当な別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【００８７】
ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢によって異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基などのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適当な塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。
【００８８】
カルボキシ基に適当な保護基は、例えば、エステル生成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができるｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができるベンジル基である。
【００８９】
それら保護基は、合成中のいずれか好都合な段階において、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて除去することができる。
式（１）の化合物の製造における若干の中間体は新規であり、本発明のもう一つの側面を形成している。
【００９０】
本明細書中の前に述べられたように、本発明に定義された化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する。この性質は、例えば、下記の手順を用いて評価することができる。
【００９１】
検定
それら化合物の活性を、ＥＰ０８４６４６４Ａ２号に記載のように、無機リン酸の放出を伴うグルコース−１−リン酸のグリコーゲンへの変換であるグリコーゲン合成の方向におけるそれら化合物の阻害作用を測定することによって決定する。それら反応は、９６ウェルマイクロプレートフォーマットにおいて１００μｌ容量中であった。無機リン酸形成による光学濃度の変化を、Labsystems ｉＥＭＳ Reader ＭＦにおいて６２０ｎＭで、（Nordlie R.C and Arion W.J, Methods of Enzymology, 1966, 619-625）の一般法によって測定した。その反応は、０．１ｍｇのIII型グリコーゲン、ウサギ筋由来の０．１５ｕｇグリコーゲンホスホリラーゼａ（ＧＰａ）および０．５ｍＭグルコース−１−リン酸を含む検定緩衝溶液である、０．５ｍＭジチオトレイトールを含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）；４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２．２５ｍＭエチレングリコールビス（ｂ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１００ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  Ｄ−（＋）−グルコースｐＨ７．２中である。ＧＰａを、検定緩衝溶液中においてIII型グリコーゲンと一緒に２．５ｍｇ  ｍｌ-1で３０分間プレインキュベートする。４０μｌの酵素溶液を、２５μｌの検定緩衝溶液に加え、そして２５μｌの２ｍＭグルコース−１−リン酸の添加で反応を開始させる。試験される化合物を、１０μｌの検定緩衝溶液中１０％ＤＭＳＯ中において、検定中に１％ＤＭＳＯの最終濃度で調製する。ＧＰａの非阻害活性を、１０μｌの検定緩衝溶液中１０％ＤＭＳＯの存在下で測定し、最大阻害を、３０μＭ  ＣＰ３２０６２６（Hoover et al (1998) J Med Chem, 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81）の存在下で測定する。３０分後、１％ラウリル硫酸ナトリウムおよび１０ｕｇ  ｍｌ-1のアスコルビン酸を含む３．４８％Ｈ2ＳＯ4中に１２ｕｇ  ｍｌ-1の５０μｌ酸性モリブデン酸アンモニウム溶液の添加で反応を止める。室温で３０分後、６２０ｎｍでの吸光度を測定する。
【００９２】
検定は、１０μＭまたは１００μＭの試験濃度の阻害剤で行う。これら濃度の一方または双方で有意の阻害を示す化合物を、一定範囲の試験濃度の阻害剤を用いて更に評価して、酵素反応を５０％阻害すると予測される濃度であるＩＣ50を決定することができる。
【００９３】
活性は、次のように計算する。
阻害％＝（１−（化合物ＯＤ６２０−完全阻害ＯＤ６２０）／（非阻害率ＯＤ６２０−完全阻害ＯＤ６２０））*１００
ＯＤ６２０＝６２０ｎＭでの光学濃度。
【００９４】
上の検定で試験された場合の本発明の化合物の典型的なＩＣ50値は、１００μＭ〜１ｎＭの範囲内である。
それら化合物の活性を、代わりに、グリコーゲン分解への化合物の阻害作用を測定することによって決定し、グルコース−１−リン酸のグリコーゲンからの生産を、ＥＰ０８４６４６４Ａ２号に記載のように、Pesce et al（Pesce, M A, Bodourian, S H, Harris, R C, and Nicholson, J F  (1977) Clinical Chemistry 23, 1171 - 1717）の一般法である多酵素カップリング検定によって監視する。それら反応は、３８４ウェルマイクロプレートフォーマットにおいて５０μｌ容量中であった。補因子ＮＡＤのＮＡＤＨへの変換による蛍光の変化を、Tecan Ultra Multifunctional Microplate Reader において３４０ｎＭ励起、４６５ｎｍ発光で測定する。その反応は、検定緩衝溶液である、０．５ｍＭジチオトレイトールを含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３．５ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２．２５ｍＭエチレングリコールビス（ｂ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１００ｍＭ  ＫＣｌ、８ｍＭ  Ｄ−（＋）−グルコースｐＨ７．２中である。ヒトリコンビナント肝グリコーゲンホスホリラーゼａ（ｈｒｌ  ＧＰａ）２０ｎＭを、検定緩衝溶液中において、６．２５ｍＭ  ＮＡＤ、１．２５ｍｇのIII型グリコーゲンと一緒に１．２５ｍｇ  ｍｌ-1の試薬緩衝液で３０分間プレインキュベートする。カップリング酵素であるホスホグルコムターゼおよびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Sigma）を、試薬緩衝液中において、０．２５単位／ウェルの最終濃度に調製する。２０μｌのｈｒｌ  ＧＰａ溶液を、１０μｌの化合物溶液に加え、そして２０ｕｌのカップリング酵素溶液の添加で反応を開始させる。試験される化合物を、１０μｌの検定緩衝溶液中５％ＤＭＳＯ中において、検定中に１％ＤＭＳＯの最終濃度で調製する。ＧＰａの非阻害活性を、１０μｌの検定緩衝溶液中５％ＤＭＳＯの存在下で測定し、最大阻害を、５ｍｇ  ｍｌ-1のＮ−エチルマレイミドの存在下で測定する。３０℃で６時間後、Relative Fluoresence Units（ＲＦＵ）を、３４０ｎＭ励起、４６５ｎｍ発光で測定する。
【００９５】
検定は、１０μＭまたは１００μＭの試験濃度の阻害剤で行う。これら濃度の一方または双方で有意の阻害を示す化合物を、一定範囲の試験濃度の阻害剤を用いて更に評価して、酵素反応を５０％阻害すると予測される濃度であるＩＣ50を決定することができる。
【００９６】
活性は、次のように計算する。
阻害％＝（１−（化合物ＲＦＵ−完全阻害ＲＦＵ）／（非阻害率ＲＦＵ−完全阻害ＲＦＵ））*１００
上の検定で試験された場合の本発明の化合物の典型的なＩＣ50値は、１００μＭ〜１ｎＭの範囲内である。例えば、実施例１は、０．５５μｍのＩＣ50値を与えた。
【００９７】
化合物の阻害活性を、ラット一次肝細胞中で更に調べた。ラット肝細胞を、Seglen（P.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13 29-83）の一般法であるコラゲナーゼ灌流技術によって単離した。細胞を、Nunclon ６ウェル培養プレート上のＤＭＥＭ（Dulbeco's Modified Eagle's Medium）中において、１０％ウシ胎児血清、ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン（（１００単位／１００ｕｇ）／ｍｌ）を含有する高レベルのグルコースで４〜６時間培養した。次に、それら肝細胞を、ウシ胎児血清不含で且つ１０ｎＭインスリンおよび１０ｎＭデキサメタゾンを含むＤＭＥＭ溶液中で培養した。実験は、１８〜２０時間培養後、細胞を洗浄し、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ2および１％ゼラチンを含有する Krebs-Henseleit 重炭酸緩衝液を加えることによって開始した。試験化合物を加え、５分後、それら細胞を２５ｎＭグルカゴンでチャレンジした。３７℃、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2で６０分インキュベーション後、Krebs-Henseleit 溶液を取り出し、Krebs-Henseleit 溶液のグルコース濃度を測定した。
【００９８】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００９９】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液状エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適した形であってよい。
【０１００】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用の予定の組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１０１】
錠剤製剤に適当な薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。これら錠剤製剤は、コーティングされていなくてよいし、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分の吸収を変更するようにかまたはそれらの安定性および／または外観を改善するために、どちらの場合も当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１０２】
経口使用の組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１０３】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤；レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどの分散助剤または湿潤剤と一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）も含有してよい。
【０１０４】
油状懸濁剤は、活性成分を植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤も含有してよい。上記のものなどの甘味剤、および着香剤を加えて、風味のよい経口製剤を与えることができる。それら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１０５】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適した分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはこれを超える保存剤と一緒に含有する。適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既に述べられたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または鉱油、例えば、流動パラフィンなど、またはいずれかのこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム、ダイズなどの天然に存在するホスファチド、レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、それら部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤も含有してよい。
【０１０７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤も含有してよい。
【０１０８】
これら医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それらは、既知の手順にしたがって、上に述べられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。
【０１０９】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体かまたは液体粒子を含有するエアゾル剤として活性成分を分配するように用意された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いてよく、エアゾル装置は、一定計量の活性成分を分配するように好都合に用意される。
【０１１０】
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１１１】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依って異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与が予定される製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合された、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１１２】
式（１）の化合物は、通常は、温血動物に、その動物の体表面積で５〜５０００ｍｇ／平方メートル、すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろうし、そしてこれが、通常は、治療的有効量を与える。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依って異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家が決定することができる。
【０１１３】
本明細書中に記載のグリコーゲンホスホリラーゼ活性の阻害は、単独療法として適用することができるし、または本発明の主題に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を含むことができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時、逐次的または個別の投与によって達成することができる。同時処置は、単一錠剤であってよいしまたは個別の錠剤であってよい。例えば、真性糖尿病の処置の場合、化学療法には、次の主な種類の処置が含まれてよい。
【０１１４】
（１）インスリンおよびインスリン類似体；
（２）インスリン分泌促進薬であって、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）および食事グルコース調節薬（例えば、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide））を含めたもの；
（３）インスリン増感性薬であって、ＰＰＡＲｇアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone））を含めたもの；
（４）肝グルコース排出量を抑制する薬剤（例えば、メトホルミン）；
（５）腸からのグルコース吸収を減少させるように設計された薬剤（例えば、アカルボース（acarbose））；
（６）持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された薬剤；
（７）抗肥満薬（例えば、シブトラミン（sibutramine）およびオルリスタト（orlistat））；
（８）抗異常脂肪血症薬であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン、例えば、プラバスタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート（fibrates）、例えば、ゲムフィブロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール（stanols）、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）およびニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）のようなもの；
（９）抗高血圧薬であって、β遮断薬（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（candesartan））；αアンタゴニストおよび利尿薬（例えば、フロセミド、ベンズサイアザイド）のようなもの；
（１０）止血調節薬であって、抗血栓薬、フィブリン溶解の活性薬および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第VIIａ因子阻害剤；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel））；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリンのようなもの；および
（１１）抗炎症薬であって、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）およびステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチゾン）のようなもの。
【０１１５】
本発明の更にもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の療法による処置方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１１６】
本発明の更に別の側面により、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１１７】
本発明の更に別の側面により、ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症の処置で薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１１８】
本発明のこの別の側面により、ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症の処置で用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
【０１１９】
本発明のこの別の側面により、ヒトなどの温血動物の２型糖尿病の処置で用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
【０１２０】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物においてグリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（１）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２１】
本発明のこの側面のこの更に別の特徴により、ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症を処置する方法であって、このような処置を必要としている動物に、有効量の式（１）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２２】
本発明のこの側面のこの更に別の特徴により、ヒトなどの温血動物の２型糖尿病を処置する方法であって、このような処置を必要としている動物に、有効量の式（１）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２３】
上述のように、特定の細胞増殖疾患の治療的または予防的処置に必要な用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依って異なるであろう。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられる。
【０１２４】
治療薬でのそれらの使用に加えて、式（１）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物での細胞周期活性の阻害剤の作用について評価するための in vitro および in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１２５】
上の他の医薬組成物、処理、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の発明の化合物の別の態様および好ましい態様も当てはまる。
【実施例】
【０１２６】
本発明を、ここで、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられていて；操作は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で、アルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）概して、反応経過はＴＬＣによって追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（iv）収率は、単に例示のために与えられ、高度な処理開発によって得ることができるものでは必ずしもない；製造は、より多くの材料が必要な場合、反復した；
（ｖ）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−δ6）を用いて３００ＭＨｚで決定される、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主な診断用プロトンのδ値の形であり、他の溶媒（本文中に示された場合）には、重水素化クロロホルムＣＤＣｌ3が含まれる；
（vi）化学記号は、それらの通常の意味を有し；ＳＩ単位および記号を用いる；
（vii）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられる；
（viii）質量スペクトル（ＭＳ）は、化学イオン化（ＣＩ）法において７０電子ボルトの電子エネルギーで直接暴露プローブを用いて実験した；指示された場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行った；ｍ／ｚの値が与えられ；概して、親質量を示すイオンだけを報告し、特に断らない限り、引用された値は（Ｍ−Ｈ）-である；
（ix）次の略語を用いる。
【０１２７】
ＤＭＴＭＭ  ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
実施例１
５−クロロ−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０１２８】
【化９】
2005526054.tif 000010
【０１２９】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］グリシン（Cas Reg No １８６４２９−６２−９； Hulin, Bernard, et al, ＰＣＴ国際特許出願（１９９６）ＷＯ９６３９３８４号；３７４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および２−（フェニルアミノ）エタノール（２２８ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（４８０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水（１５ｍｌ）に注入し、そして酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、１Ｎクエン酸溶液（１５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題生成物（４７１ｍｇ，８６％）を生じた。
【０１３０】
【化１０】
2005526054.tif 000011
【国際調査報告】
2005526054.tif 000018
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