(57)【要約】本発明の対象は、高度に集中的な身体的インターバル負荷の際の持久力を向上するためのクレアチンピルビン酸塩の使用である。この場合、その使用は特に短期間および／または短時間および／または短い時間間隔で繰り返される集中的な筋肉負荷の際に、有利には短距離走およびランニング分野におけるスポーツ機能の際、およびローラー、ホイールもしくはすべり面を有するスポーツ器具を用いた練習ならびに四肢および首の持ち上げ、牽引および／またはリフティング運動の際に想定されている。特に筋肉負荷が０．１秒〜５分間持続するか、かつ／または筋肉負荷が毎分０．１〜６００の頻度で行われる場合の使用変法が考慮される。その際、筋肉負荷はそれぞれのインターバルごとに増大してもよい。クレアチンピルビン酸塩は請求される使用の際に、５００ｍｇ〜３０ｇの日用量で、および特に１日〜１２週間の期間にわたって粉末、錠剤、カプセルまたは糖衣錠の形で、液剤として、ならびに食品サプリメントまたは機能性食品として投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体的なインターバル負荷の際の持久力を向上するためのクレアチンピルビン酸塩の使用。
【請求項２】
短期間および／または短時間および／または短い時間間隔で繰り返される、集中的な筋肉負荷の際、有利には短距離走およびランニング分野におけるスポーツ機能の際、およびローラー、ホイールまたはすべり面を有するスポーツ器具を用いた練習、ならびに四肢および首の持ち上げ、牽引および／またはリフティング運動の際、特に有利には身体筋肉器官の構築およびデモンストレーション措置の際、球技の際、打撃スポーツの際、漕艇スポーツにおいて、格闘技の際、自転車漕ぎの際、ブレードスポーツの際、フェンシング、水泳およびスキーにおいて、アーチェリーの際、エアロビクスの際ならびに速い運動の際の、請求項１記載の使用。
【請求項３】
負荷が０．１秒〜５分間持続することを特徴とする、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
筋肉負荷を毎分０．１〜６００の頻度で、特に有利には毎分３〜１２０の頻度で行うことを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
筋肉負荷を１秒〜５分間のインターバルで、特に有利には同じインターバルで繰り返すことを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
繰り返される筋肉負荷の期間は同じ長さであることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
筋肉負荷が負荷のインターバルごとに、特に有利には最大値まで上昇することを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
クレアチンピルビン酸塩を５００ｍｇ〜３０．０ｇの日用量で投与することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
クレアチンピルビン酸塩を１日〜１２週間の期間にわたって、特に有利には毎日投与することを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
クレアチンピルビン酸塩をその他の生理活性および特に体外性の化合物と共に、特に有利にはカフェイン、クレアチン一水和物またはクレアチンピルビン酸塩とは異なるクレアチン誘導体、蛋白質、アミノ酸およびこれらの誘導体、脂肪およびリン脂質、炭水化物、ビタミン、ミネラルおよび甘味料、クレアチンピルビン酸塩とは異なるピルビン酸誘導体、ケト酸、緩衝化合物およびこれらの混合物と共に使用することを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
粉末、錠剤、カプセルまたは糖衣錠の形で、液体として、食品添加物および／または食品サプリメントおよび／または機能性食品としての請求項１から１０までのいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、力の持久力を向上するためのクレアチンピルビン酸塩の新規の使用である。
【０００２】
ピルビン酸塩とよばれる焦性ブドウ酸の塩は、種々の疾患、たとえば肥満および体重過多を治療するために、フリーラジカルの形成を防止する際に、あるいはまた特に持久力の向上のために、貴重な生理学的および治療上の特性を有する。
【０００３】
従来技術に相応してアルカリ金属およびアルカリ土類金属のピルビン酸塩が公知であるが、ただしその際、ピルビン酸ナトリウムおよびピルビン酸カリウムは、ナトリウムイオンもしくはカリウムイオンを含有することに基づいて治療上の適用のため、および食品補助剤添加物として適切ではない。ピルビン酸マグネシウムおよびピルビン酸カルシウムはたしかに生理学的に懸念はないが、しかしこれらの塩は、マグネシウムイオンおよびカルシウムイオンが焦性ブドウ酸およびピルビン酸イオンの分解を著しく促進するために、貯蔵安定性が十分ではないという相応する欠点を有する。この関係で唯一、ＵＳ５，９６２，７３４およびＵＳ６，３４２，６３１に記載されているようなピルビン酸カルシウム一水和物は貯蔵安定性に関して明らかな利点を有する。
【０００４】
すでに記載したように、持久力を向上するためのピルビン酸塩の使用は周知である。たとえばＵＳ６，２２１，８３６は除脂肪体重または筋肉組織の増大のためのアナボリック蛋白質と一緒にピルビン酸塩を使用することを記載している。さらにピルビン酸塩は運動練習の際の持久力を高めることが示唆されている。その際、ピルビル−クレアチン付加物もまたピルビン酸塩に分類される。
【０００５】
ＵＳ６，００８，２５２は腸内投与のために適切なピルビン酸カルシウムおよびピルビン酸カリウムからなる組成物を記載している。哺乳動物において筋肉質量を増大するために使用されるこの組成物はさらにピルビル−クレアチン付加物を含有していてもよい。筋肉質量のこのような増加は、無酸素条件下に少なくとも２０分間実施される日々のトレーニングにより達成される。しかしそのつど３０分以上、もしくは４５分以上のトレーニング時間が有利である。無酸素条件下でのトレーニングのための例はベンチプレス(Kraftbank)、膝屈および腕立て伏せである。
【０００６】
欧州特許文献ＥＰ８９４０８３から、式（クレアチン）ｘ（ピルビン酸塩）ｙ（Ｈ２Ｏ２）ｎのクレアチンピルビン酸塩が公知であり、この場合、ｘ＝１〜１００およびｙ＝１〜１０およびｎ＝０〜１０を表す。結晶水を含有するクレアチンピルビン酸塩中で、ピルベートアニオンは２，２−ジヒドロキシの形で存在していてもよい。これらのクレアチンピルビン酸塩は良好な貯蔵安定性を有し、かつ生理学的に懸念のないクレアチンカチオンを含有する。クレアチンは筋肉のエネルギー源として身体固有の物質であり、かつ貴重な栄養補助剤であるのみでなく、貴重な治療上の特性も有している。一連の学術論文において、身体トレーニングの際のクレアチンの摂取は筋肉質量および筋肉機能の向上につながりうることが示された。しかしクレアチンによる筋肉機能のこのような向上は多くの場合、短時間継続する身体的な負荷の際に示されるにすぎない。力の持久力を持続的に向上する意味での明らかなクレアチン効果は記載されていない。
【０００７】
特に身体もしくは筋肉部分の、高度に集中的なインターバル負荷の下で行われる種類のスポーツまたは運動の過程で、筋肉質量および持久力の増大は明らかに顕著になる。しかし公知のピルビン酸塩の従来の使用分野からもっぱら、比較的長期間にわたって行われる負荷の際の持久力の改善、ならびに長時間持久力の向上が報告されている。短時間で繰り返される筋肉活動または短時間で生じる筋肉負荷の際のピルビン酸塩による持久力の向上は従来公知ではない。ピルビン酸塩による短時間負荷の際の持久力のこのような向上は容易に予測できるものではなかった。というのも、このような負荷のピークは一部、長時間負荷とは異なった生理学的メカニズムに支配されるからである。
【０００８】
従って本発明の課題は、短時間で発生する負荷の際に持久力を向上するための新規の方法を提供することであった。
【０００９】
前記課題は身体的なインターバル負荷の際に、特に高度に集中的な身体的インターバル負荷の際に持久力を向上するためのクレアチンピルビン酸塩の使用により解決された。
【００１０】
以下で「クレアチンピルビン酸塩」とは、クレアチンカチオンおよびピルベートアニオンもしくは２，２−ジヒドロキシ−プロピオネートアニオンを１：１のモル比で、またはほぼ１：１のモル比で含有する全ての化合物、あるいはまたこれらの塩とクレアチンもしくは焦性ブドウ酸との混合物であると理解する。前記の混合物はクレアチンまたは焦性ブドウ酸および「クレアチンピルビン酸塩」をたとえば１００：１まで、有利には２０：１までのモル比で含有していてよい。
【００１１】
意外にも、クレアチンピルビン酸塩を投与すると高度に集中的なインターバル負荷の際に筋肉疲労の顕著な低減につながり、このことは従来公知であった力の向上作用とは明らかに異なっている。さらに、クレアチンピルビン酸塩の投与の際に神経および肝臓の機能ならびに脂肪物質代謝パラメータに対して否定的な影響を与えないことを確認することができた。さらに筋肉組織中へ水分が貯蔵されることが証明されたにもかかわらず、たとえば従来技術からその他のピルビン酸塩により報告されるような体脂肪含有率の変化を確認することはできなかった。その他の高度に集中的なインターバル負荷から公知の筋肉組織の過酸化は生じないか、または極めてわずかに生じるにすぎないことが明らかになった。総体的にこれらの利点は予測できるものではなかった。
【００１２】
従って本発明の対象は、身体的なインターバル負荷と関連したクレアチンピルビン酸塩の使用である。このことに関連して本発明は特に、短期間および／または短時間に発生するか、かつ／または短い時間間隔で繰り返される集中的な筋肉負荷を考慮する。この場合、短距離走およびランニング分野でのスポーツ機能、ローラー、ホイールおよび／またはすべり面を有するスポーツ器具を用いて実施されるトレーニング、ならびに四肢および首の持ち上げ、牽引および／またはリフティング運動が特に有利である。その際、特に身体筋肉器官の構築および／またはデモンストレーション措置、たとえば特にボディビルディングの際および重量挙げの際に行われるものが考慮される。さらに球技、たとえばバスケットボール、バレーボール、サッカー、アメリカンフットボール、野球、ホッケーおよびハンドボールが考えられる。あるいはまた高度に集中的な身体なインターバル負荷は、打撃スポーツ、たとえば卓球、テニス、バドミントン、スカッシュ、アイスホッケーおよびラクロスの際に、漕艇スポーツ（特にカヤックおよびカヌー）において、格闘技、たとえばレスリング、空手、柔道、タエボー、キックボクシングおよびボクシングの際に、自転車漕ぎの際に、ブレードスポーツ、たとえばソリ、スケレトンおよびボブスレーの際に、フェンシング、水泳およびスキー（ここでは特にこぶ斜面滑走およびフリースタイル）の際に、ならびにアーチェリーの際に、エアロビクスの際に、およびこれらに関連する、およびこれらとは異なったトレーニング措置の際に、ならびに速い運動の際に生じうる。
【００１３】
従って請求される使用の中心には、短時間に集中的な、ないし最大の負荷が特定の筋肉または筋肉群にもたらされる全ての活動が存在する。
【００１４】
この場合、本発明による使用は特にそのつど０．１〜５分間持続する筋肉負荷の際に有利である。
【００１５】
クレアチンピルビン酸塩の使用は同様に、筋肉負荷が毎分０．１〜６００の頻度で、および有利には毎分３〜１２０の頻度で行われる場合に、本発明の意味で特に肯定的に作用する。その際、頻度の上限は筋肉の一般的な振動挙動に近似する。
【００１６】
別の変法として本発明は、１秒〜５分のインターバルで繰り返される筋肉負荷を考慮する。この場合、インターバルは同じか、またはそのつど異なった長さであってもよく、その際、同じ長さを有するインターバルが特に有利である。
【００１７】
有利な変法はその継続時間が同じ長さである、繰り返される筋肉負荷におけるクレアチンピルビン酸塩の使用でもある。
【００１８】
従って本発明は、高度に集中的な身体的なインターバル負荷の広い範囲、特に運動スポーツの場合、しかしとりわけ（高）機能スポーツの場合に発生するような負荷を考慮する。
【００１９】
この関係において本発明によるクレアチンピルビン酸塩の使用は、負荷のインターバルごとに上昇する筋肉負荷で実施される場合に特に有利であると考えることができ、その際、負荷は最大値まで上昇することができる。しかし筋肉組織の機能の限界に達することは多くの場合、単に例外として見なされる。通常は高度に集中的なインターバル負荷の場合、絶対的な機能の最大値のせいぜい８０〜９０％が達成される。
【００２０】
記載した身体的なインターバル負荷の全体的な現象をカバーするために、本発明は５００ｍｇ〜３０．０ｇである日用量でのクレアチンピルビン酸塩の使用を包含する。その際、特に８００ｍｇ〜１５．０ｇ、および特に１．５〜５．０ｇの日用量が推奨される。
【００２１】
クレアチンピルビン酸塩の投与は、本発明によれば有利には少なくとも１日から１２週間までの期間にわたって行うが、ただしその際、通常はそのつど要求される筋肉部分のトレーニング基本状態に依存して、および多くの場合には１週間のいわゆる「充電段階(Ladephase)」を含んで４〜６週間で十分である。この場合、当然のことながら、摂取期間は推奨される１２週間を超えてもよく、かつ健康上、否定的な作用を及ぼすことなく任意の長さで継続することもできる。しかし力の持久力を顕著に向上する意味で記載した効果は、クレアチンピルビン酸塩の摂取によりその他の化合物から公知の充電段階がなくても、つまり「フラッディング(Anfluten)」がなくても可能であり、このことはその他に顕著なクレアチン一水和物に対してクレアチンピルビン酸塩によりすでに少ない投与量で達成される。
【００２２】
最後に、本発明の範囲におけるクレアチンピルビン酸塩は、その他の生理活性および特に体外性の化合物と一緒に投与することもでき、その際、カフェイン、クレアチン一水和物またはクレアチンピルビン酸塩とは異なったクレアチンの塩および誘導体、蛋白質、アミノ酸、たとえばアルギニン、Ｌ−グルタミンおよびカルニチンおよびこれらの誘導体、脂肪、たとえばリノレン酸および共役リノール酸、およびリン脂質、たとえばホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリン、炭水化物、たとえばジアシルグリセリン、グリセリンおよびリボース、ビタミン、ミネラルおよび甘味料、クレアチンピルビン酸塩とは異なるピルビン酸誘導体（無機および有機ピルビン酸塩およびこれらの誘導体）、ケト酸、たとえばβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート（ＨＭＢ）、緩衝化合物、たとえば炭酸水素ナトリウムのような化合物およびこれらの任意の混合物が特に有利である。
【００２３】
クレアチンピルビン酸塩は粉末、錠剤、カプセルまたは糖衣錠の形で、あるいはまた液体の形で、食品添加剤および／または食品サプリメントおよび／またはいわゆる機能性食品として、またはその他の投与形で使用することができる。
【００２４】
クレアチンピルビン酸塩の本発明による使用により、高度に集中的な身体的なインターバル負荷の際の持久力を（力の持久力も）向上するための新規の可能性が存在し、これは特に重要な身体機能および代謝機能に否定的な作用を及ぼさず、たとえば筋肉痛のような過酸化現象を低減するか、または完全に防止し、かつ体脂肪率に否定的な変化を生じない。
【００２５】
以下の実施例は前記のクレアチンピルビン酸塩の新規の使用の利点を明らかにするものである。
【００２６】
実施例
二重盲検法においてクレアチンピルビン酸塩（Ａ）およびプラセボ（Ｂ）を試験した。この場合、男性の被験者（ｎ＝３２、年齢１８〜３２才）を、グループ中の体重１ｋｇあたりの最大酸素摂取量が平均して同じであり、かつ行われるスポーツの種類ができる限り同じに分散するよう、それぞれｎ＝１６でグループに分けた。このことにより、インターバル試験における平均的な力は同一ではなかった。グループＡの被験者において、２８日間の期間にわたり、クレアチンピルビン酸塩を１日５．０ｇ投与した。最初の試験（ＥＴ）を１日目に実施し、かつ最後の試験（ＡＴ）を２９日目に実施した。
【００２７】
一般的な試験日の経過：
毎朝８〜１１時の間に空腹時採血、人体計測データの記録、標準化した朝食、引き続き前腕筋肉組織によるインターバル試験。
【００２８】
人体計測データ（第１表）：
体重はグループＡのメンバーにおいて顕著に上昇した。体脂肪率（２種類の異なった方法による：ＢＩＡと同様に、皮膚のしわの厚さ）はグループＡおよびＢにおいて同一であった。体重が増加し、かつ脂肪質量が同一であったので、身体中の水分量の増加を推定することができた。一方に質問した際に、身体中のＨ２Ｏの増加は顕著であった（Ａ：ｐ＜０．０５）。前腕の最も太い部分の周囲の長さはグループＡにおいて増加した（ｐ＜０．００５）。上顆の周囲の長さに関しても同じことが該当した（ｐ＜０．００５）。
【００２９】
空腹時の値（第２表）：
赤血球の数はグループＡにおいて著しく減少した（ｐ＜０．０２）。これに対してＨＢおよびＨｋｔは異なっていなかった。グループＢでは違いは示されなかった。白血球の数に関してはどのグループでも違いは生じなかった。
【００３０】
さらにグループＡにおいてはクレアチニン含有率（ｐ＜０．００１）および尿素含有率（ｐ＜０．０１）において著しく変化した。
【００３１】
それぞれ著しい範囲でのクレアチニンの増加および同時に尿素濃度の低下はプリン体の代謝の低下に関する指標として評価することができる。これは低い尿酸濃度においても示された。この条件下で一方の質問に関するｔ−試験が可能である。該試験はグループＡにおける尿酸濃度に関して著しい低下を示した（ｐ＜０．０５）。
【００３２】
コリンエステラーゼはプラセボ群Ｂにおいて著しく上昇した（ｐ＜０．０５）。グループＡにおけるＬＤＬ−コレステリンの低減は有意な境界値をわずかに超えた（ｐ＞０．０７）。
【００３３】
評価：
ＨｂおよびＨｋｔはグループＡおよびＢにおいて変化しなかった。従ってクレアチンピルビン酸塩の投与は安静時の脂肪物質代謝に対して影響を与えない。クレアチンピルビン酸塩は日中のＡＴＰの分解を低減することができ、このことにより比較的高い筋肉内ＡＴＰ濃度が生じうる。
【００３４】
前腕筋肉組織によるインターバル試験（本発明による例）：
方法：
座っている被験者の腕を肩の高さで側方に（水平に）延ばして位置決めする。手はばねアレイに載せる（ストローク：３ｃｍ）。腕をひじで支える。被験者は高度に集中的なインターバル運動を行わなくてはならず、このためにばねアレイを最大限可能な頻度で握る。バスケット中の重りは、負荷を７．５ｋｇで開始して３分間ごとに２．５ｋｇずつ増加した前試験において達成された最大の重さの８０％である。収縮頻度は２４／分である。最大の重さは、３ｃｍのストロークがもはや克服されないときに達成される。運動中の腕の肘脈から血液を採取する。皮膚の出血を冷却により低減する。血液はそのつど、第１、第２、第６、第９および第１０回目のインターバルの前および後に採取した。
【００３５】
機械的パラメータの評価：
ばねアレイの誘導ストロークセンサ(induktiven Wegaufnehmer)を介して重りバスケットのストロークを測定した。信号から４つの測定データが得られる。
【００３６】
１．収縮速度、
２．ストローク、
３．全収縮の時間、
４．時間にわたるストロークの積分。
【００３７】
これらのデータおよびバスケットの重さから、力、機能および運動を算出する。力は短縮段階(Verkuerzungsphase)の平均的な力であり、ある時点で測定される最大の力ではない。これは引力を克服するために必要とされる力に加えて生じる力のみである。さらに弛緩速度および収縮頻度を測定した。評価は４回目の収縮から開始した。その後、１２秒間にわたり、それぞれの収縮を評価した。機械的なパラメータを第１、第２、第６および第９回目のインターバルで測定した。
【００３８】
クレアチンピルビン酸塩は以下の顕著な変化を生じた（分散分析）：
収縮頻度（ｐ＜０．０１）、力（ｐ＜０．０１）、短縮速度から計算される機能（ｐ＜０．００５）は全てのインターバルにおいて上昇した。弛緩速度は上昇する傾向にあった。
【００３９】
プラセボ群ではたしかに極めてわずかな改善が示されたが、しかしこれは顕著ではなかった。
【００４０】
評価：
クレアチンピルビン酸塩は顕著な機能の増大をもたらし、これは短い負荷の場合のみに示されるのではなく、最後のインターバルにおいてもなお存在していた。従ってクレアチンピルビン酸塩は高度に集中的な負荷の際に疲れを低減し、かつ持久力を向上する。頻度の上昇は一部、弛緩速度の上昇と相関することができる。
【００４１】
血液検査：
酸−塩基状態に属していないパラメータの場合、グループＡおよびＢの最初の試験と最後の試験とにおいて著しい違いは存在していなかった。
【００４２】
負荷（無作為抽出検査対のためのｔ−試験）の間の最大値を比較すると、クレアチンピルビン酸塩の投与後に負荷の間の著しく低い上昇（ｐ＜０．００２）が生じた。Ｂの場合著しい違いは確認されなかった。
【００４３】
酸−塩基状態：
最初の試験と最後の試験との間でグループＡおよびＢにおいて、ｐＨ、ＰＣＯ２、ラクテートおよびＢＥの絶対値における顕著な違いは生じなかった。負荷の前の血液サンプルに対する相違もまた、異なった試料の投与の後で顕著に相違しなかった。傾向としてグループＡにおけ運動段階でのＰＣＯ２の変化はより大きい。２、６、９および１０回目のインターバルの前および後の測定の間の全てのＰＣＯ２の差をプールする際に、グループＡにおいて著しく大きな差が生じた（ｐ＜０．０５）。
【００４４】
ＨＢＯ２はグループＡにおけるインターバルの中断の終了時に著しく低かった。
【００４５】
評価：
ＮＨ３濃度の低下は、クレアチンピルビン酸塩の投与後の負荷の際にＡＴＰ濃度が安定化することを示唆しており、これは高められた酸化物質代謝に対して低下したＨＢＯ２の傾向である。中断の終了時における低いＨＢＯ２値は、一方では比較的大きなエネルギー変換率の結果として、インターバルの間に評価することができる。他方、これは中断中の迅速な回復ひいてはより高い能力を誘発することができる。１５秒間の運動の間の比較的大きなＰＣＯ２の変化は、高められた酸化物質代謝に起因し、かつこれはクレアチンリン酸塩の分解によるプロトンに対して高められた細胞内緩衝に起因しうる。
【００４６】
結果のまとめ：
クレアチンピルビン酸塩は明らかに機能を改善する作用を有する。高度に集中的な負荷の場合、さらに持久力を改善する作用を有する。クレアチンピルビン酸塩の投与による弛緩速度の変化は意外である。血液中で測定されるパラメータのいくつかが著しく変化するのみなので、複数の小さな変化は補足し合って機能の改善を条件付けるということを出発点とすることができる。集中的な負荷の間の減少したＡＴＰの分解、プロトンに対する細胞内緩衝の改善および酸化物質代謝の改善が関与する要因と見なされうる。
【００４７】
【表１】
2005526818.tif 000002
【００４８】
【表２】
2005526818.tif 000003
【国際調査報告】
2005526818.tif 000004
2005526818.tif 000005
2005526818.tif 000006
2005526818.tif 000007
2005526818.tif 000008
2005526818.tif 000009