(57)【要約】水性媒体中の固体粒子の安定な分散液の製造方法であって、以下：（ａ）実質的に水不溶性の物質、水混和性の有機溶媒、およびインヒビターを含む第一の溶液と、（ｂ）水、および必要に応じて安定剤を含む水相とを組合わせて、これによって、インヒビター、および実質的に水不溶性の物質を含む固体粒子を沈殿させる工程；ならびに必要に応じて該水混和性有機溶媒を除去する工程；を包含し、ここで：（ｉ）該インヒビターが、水に実質的に不溶性である、非ポリマー性疎水性有機化合物であり；（ｉｉ）該インヒビターが、該実質的に水不溶性の物質よりも水に対する溶解性が劣り；そして（ｉｉｉ）該インヒビターが、リン脂質でない、方法。該方法は、オストワルド熟成によって媒介される粒子成長を実質的に示さない粒子の、水性媒体中の固体粒子の分散液を提供する。
2005500362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性媒体中の固体粒子の安定な分散液の製造方法であって、以下：
（ａ）実質的に水不溶性の物質、水混和性の有機溶媒、およびインヒビターを含む第一の溶液と、（ｂ）水、および必要に応じて安定剤を含む水相とを組合わせて、これによって、インヒビター、および実質的に水不溶性の物質を含む固体粒子を沈殿させる工程；ならびに必要に応じて該水混和性有機溶媒を除去する工程；
を包含し、ここで：
（ｉ）該インヒビターが、水に実質的に不溶性である、非ポリマー性疎水性有機化合物であり；
（ｉｉ）該インヒビターが、該実質的に水不溶性の物質よりも水に対する溶解性が劣り；そして
（ｉｉｉ）該インヒビターが、リン脂質でない、
方法。
【請求項２】
該実質的に水不溶性の物質が、実質的に水不溶性の薬理学的に活性な化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該インヒビターが、グリセロールを中鎖脂肪酸の混合物でエステル化することによって得られるトリグリセリドの混合物である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
該インヒビターが、８〜１２個の炭素原子を有するアシル基を含有するトリグリセリドの混合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該インヒビターが、６以上の炭素原子を有する長鎖脂肪族アルコールから選択されるコインヒビター(co-inhibitor)をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、該インヒビターが、該実質的に水不溶性の物質と十分に混和性であって、該分散液中で固体粒子を形成し、該分散液は、該物質および該インヒビターの実質的に単一相の混合物を含む、方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の方法であって、該インヒビターおよび実質的に水不溶性の物質の混和性が、２．５未満の相互作用パラメーターχを得るのに十分である、方法。
【請求項８】
該水相が、安定剤を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
該安定剤が、ポリマー性分散剤、およびサーファクタントを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、水性媒体における、実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質の固体粒子の安定な分散液の製造のための方法であり、以下：
（ａ）実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質、水混和性の有機溶媒、およびインヒビターを含む第一の溶液と、（ｂ）水、および必要に応じて安定剤を含む水相とを組合せて、これによって、インヒビター、および実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質を含む固体粒子を沈殿させる工程；ならびに必要に応じて該水混和性有機溶媒を除去する工程；
を包含し、ここで：
該インヒビターが、該薬理学的に活性な物質よりも水に対する溶解性が劣り、該インヒビターは、以下：
（ｉ）脂肪酸のモノ−グリセリド、ジ−グリセリド、またはトリ−グリセリド；
（ｉｉ）Ｃ２−１０ジオールの脂肪酸モノ−エステル、またはジ−エステル；
（ｉｉｉ）アルカノール、またはシクロアルカノールの脂肪酸エステル；
（ｉｖ）ワックス；
（ｖ）長鎖脂肪族アルコール；および
（ｖｉ）硬化植物油、
のうちの１つ以上から選択される、方法。
【請求項１１】
該固体粒子の平均粒子サイズが、１μｍ未満である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
該分散液から該固体粒子を単離する工程をさらに包含する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
連続的な水相を含む安定な水性分散液であって、ここでは、インヒビター、および実質的に水不溶性の物質を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法によって得られる固体粒子が分散されており、
（ｉ）該インヒビターは、非ポリマー性疎水性有機化合物であって、実質的に水に不溶性であり；
（ｉｉ）該インヒビターは、該実質的に水不溶性の物質よりも水に対する溶解性が劣り；
（ｉｉｉ）該インヒビターは、リン脂質でない；
水性分散液。
【請求項１４】
固体粒子であって、インヒビター、および実質的に水不溶性の物質を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法によって得られる、固体粒子。
【請求項１５】
該実質的に水不溶性の物質が、実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質である、請求項１４に記載の固体粒子。
【請求項１６】
医薬としての使用のための請求項１５に記載の固体粒子。
【請求項１７】
薬理学的に受容可能なキャリア、または希釈剤とともに、請求項１５に記載の固体粒子を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
水性媒体における固体の実質的に水不溶性の粒子の分散液におけるオストワルド熟成を阻害するための方法であって、以下：
（ａ）実質的に水不溶性の物質、水混和性の有機溶媒、およびインヒビターを含む第一の溶液と、（ｂ）水、および必要に応じて安定剤を含む水相とを組合わせて、これによって、インヒビター、および実質的に水不溶性の物質を含む固体粒子を沈殿させて、水性媒体において固体の実質的に水不溶性の粒子の分散液を得る工程；ならびに必要に応じて該分散液から該水混和性有機溶媒を除去する工程；
を包含し、ここで：
（ｉ）該インヒビターが、水に実質的に不溶性である、非ポリマー性疎水性有機化合物であり；
（ｉｉ）該インヒビターが、該実質的に水不溶性の物質よりも水において溶解性が劣り；そして
（ｉｉｉ）該インヒビターが、リン脂質でない、
方法。
【請求項１９】
水性媒体における固体の実質的に水不溶性の粒子の分散液において、オストワルド熟成を防止、または阻害するためのインヒビターの使用であって、ここで：
（ｉ）該インヒビターが、水に実質的に不溶性である、非ポリマー性疎水性有機化合物であり；
（ｉｉ）該インヒビターが、該実質的に水不溶性の物質よりも水に対して溶解性が劣り；そして
（ｉｉｉ）該インヒビターが、リン脂質でない、
使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒子の安定な分散液の製造のための方法、詳細には、水性媒体におけるサブミクロン（μｍ未満）の粒子、および液体媒体における粒子の安定な分散液、より詳細には、水性媒体中に実質的に水不溶性の薬理学的に活性な化合物を含む粒子（この粒子は、この水性媒体中での保管の際、サイズの増大を実質的に示さない）の分散液の製造のための方法、詳細にはオストワルド熟成によって媒介される粒子成長を実質的に示さない粒子の水性分散、に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体媒体における固体物質の分散液は、塗料、インク、殺虫剤および他の農芸化合物の分散液、殺生物剤の分散液、ならびに薬理学的に活性な化合物の分散液を含む、多数の異なる適用に必要である。薬学的分野において、多くの薬理学的に活性な化合物が、極めて低い水溶性を有し、この結果、このような化合物が患者に投与される場合、低いバイオアベイラビリティを生じ得る。このような化合物のバイオアベイラビリティは、この化合物の粒子サイズを、詳細にはサブミクロンサイズまで、減少することによって改善され得る。なぜなら、これによって、溶解速度が、従ってこの化合物の吸収が改善されるからである。
【０００３】
水性懸濁物、詳細には、サブミクロンの粒子サイズを有する懸濁物としての薬学的に活性な化合物の処方によって、この化合物は静脈内に投与されることが可能になり、これによって、経口投与に比べてバイオアベイラビリティを増大し得る、別の投与経路が得られる。
【０００４】
しかし、一般に、媒体中に、ある範囲の粒子サイズが分散している場合、この媒体におけるこの粒子の溶解には種々の速度が存在する。種々の溶解によって、より大きい粒子に比べて、熱力学的に不安定である、より小さい粒子が生じ、そしてより小さい粒子からより大きい粒子への物質のフラックスが生じる。この効果とは、小さい粒子ほど、この媒体において溶解するが、このとき、物質は、より大きい粒子へ沈着され、これによって粒子サイズの増大が得られるということである。粒子成長のためのこのような機構の１つは、オストワルド熟成として公知である(Ostwald, Z Phys. Chem. (34), 1990, 495-503)。
【０００５】
分散液における粒子の成長は、保管（この分散液からの粒子の堆積を生じる）の間、この分散液の不安定性を生じ得る。薬理学的に活性な化合物の分散液において粒子サイズが、一定のままであることは特に重要である。なぜなら、粒子サイズの変化は、バイオアベイラビリティに対して、従って化合物の効力に対して影響する可能性が高いからである。さらに、分散液が静脈投与のために必要である場合、この分散液における粒子の成長によって、この分散液はこの目的に対して不適切になり得、有害かまたは危険な副作用をもたらす可能性がある。
【０００６】
理論的に、オストワルド熟成から生じる粒子成長は、この分散液における全ての粒子が同じサイズである場合、排除される。しかし、実際には、完全に均一な粒子サイズを達成することは不可能であり、そして粒子サイズのわずかな相違でさえ、粒子成長を生じ得る。
【０００７】
固体物質の水性懸濁物は、例えば、粉砕による、機械的断片化によって製造され得る。米国特許第５，１４５，６４８号は、水性媒体においてやや溶けにくい化合物の懸濁物の湿式粉砕を記載している。しかし、例えば、粉砕による、物質の機械的断片化は、一般に、粒子サイズの広範な分布を生じる。さらに、機械的断片化は、非結晶性の出発物質に適用した場合、粒子サイズ減少に関して有効性が低い。
【０００８】
米国特許第４，８２６，６８９号は、固体の均一なサイズの粒子の製造のための方法であって、温度および注入速度の制御された条件（これによって粒子サイズを制御する）の下での、有機液体中での固体の溶液への水性沈殿性液体の注入による、方法を記載している。米国特許第４，９９７，４５４号は、同様の方法であって、沈殿する液体が非水性である、方法を記載している。しかし、沈殿する媒体において、粒子が、小さいが、溶解度が有限である場合、粒子が沈殿した後に、粒子サイズ成長が、観察される。これらの方法を用いて特定の粒子サイズを維持するためには、粒子成長を最小限にするために、粒子が沈殿されたら、それらをできるだけ早く単離することが必要である。従って、これらの方法に従って製造された粒子は、分散液として液体媒体中に保存できない。さらに、いくつかの物質については、オストワルド熟成の速度は、懸濁物から小さい粒子（特にナノ粒子）を単離するのが現実的でないほど大きい。
【０００９】
Ｗ．Ｊ．Ｈｉｇｕｃｈｉ、およびＪ．Ｍｉｓｒａ(J. Pharm. Sci., 51 (1962) 459)は、疎水性化合物（例えば、ヘキサデカン）をエマルジョンの油相に添加することによって、水中油型エマルジョンにおける油滴の成長を阻害するための方法を記載している。米国特許第６，０７４，９８６号（ＷＯ９５／０７６１４）は、オストワルド熟成を阻害するための水中油型エマルジョンの分散油相に対する、１０，０００までの分子量を有するポリマー性物質の添加を記載している。Ｗｅｌｉｎ−Ｂｅｒｇｅｒら(Int. Jour. of Pharmaceutics 200 (2000) pp 249-260)は、エマルジョンにおける油滴のオストワルド熟成を阻害するための水中油型エマルジョンの油相に対する疎水性物質の添加を記載している。これらの後者の３つの参考文献において、油相に添加された物質は、この油相中で溶解して、水性の連続媒体において分散した単一の油相を生じる。
【００１０】
欧州特許第５８９８３８号は、水中油型エマルジョンを安定化するためのポリマー性安定剤の添加を記載している。ここでは、分散相は、疎水性溶媒に溶解した疎水性殺虫剤である。
【００１１】
米国特許第４，３４８，３８５号は、オストワルド熟成を制御するためにイオン性分散剤が添加される、有機溶媒における固体殺虫剤の分散液を開示している。
【００１２】
ＷＯ９９／０４７６６は、水中油型エマルジョンを形成することによる小胞性ナノカプセルを製造するための方法を記載している。ここでは、分散された油相は、ナノカプセルエンベロープを形成するように設計された物質、有機溶媒、および必要に応じて活性成分を含む。安定なエマルジョンの形成後、溶媒は抽出されて、ナノカプセルの分散液を残す。
【００１３】
米国特許第５，１００，５９１号は、水不溶性物質と、リン脂質との間の複合体を含む粒子が、水性媒体へのこの物質およびリン脂質の同時沈殿によって製造される方法を記載している。一般に、物質に対するリン脂質のモル比は、複合体が形成されることを保証するためには１：１である。
【００１４】
米国特許第４，６１０，８６８号は、物質の粒子が脂質マトリックスにおいて分散されている、脂質マトリックスキャリアを記載している。脂質マトリックスキャリアの主な相は、リン脂質のような疎水性脂質物質を含む。
【発明の開示】
【００１５】
本発明者らは、驚くべきことに、水性媒体における固体粒子の安定な分散液は、沈殿方法を用いて、水不混和性溶媒も、エマルジョンの形成も必要なしに、製造可能であることを見出した。本発明に従って製造された分散液は、オストワルド熟成によって媒介される沈殿後、粒子の成長をほとんど、または全く示さない。
【００１６】
本発明の第一の局面に従って、水性媒体における固体粒子の安定な分散液の製造方法が提供される。この方法は、以下：
（ａ）実質的に水不溶性の物質、水混和性の有機溶媒、およびインヒビターを含む第一の溶液と、（ｂ）水、および必要に応じて安定剤を含む水相とを組合わせて、これによって、インヒビター、および実質的に水不溶性の物質を含む固体粒子を沈殿させる工程；ならびに必要に応じてこの水混和性有機溶媒を除去する工程；
を包含し、ここで：
（ｉ）このインヒビターは、水に実質的に不溶性である、非ポリマー性疎水性有機化合物であり；
（ｉｉ）このインヒビターは、この実質的に水不溶性の物質よりも水に対して溶解性が劣り；そして
（ｉｉｉ）このインヒビターは、リン脂質でない。
【００１７】
本発明に従う方法によって、極めて小さい粒子、特にナノ粒子の安定な分散液を、液体媒体（粒子成長を防止するようにそれらの粒子が沈殿させられた）からこの粒子を急速に単離する必要なしに、高濃度で製造することが可能になる。
【００１８】
本発明による分散液は、安定であり、このことは、本発明者らによれば、この分散液における固体粒子が、オストワルド熟成によって媒介される、粒子成長の減少を示すか、または実質的に粒子成長がないことを示すという意味である。「粒子成長の減少」という用語は、オストワルド熟成によって媒介される粒子成長の速度が、インヒビターの使用なしに製造された粒子に比べて低下していることを意味する。「実質的に粒子成長がない」とは、水性媒体における粒子の平均粒子サイズが、本発明の方法における水相への沈殿後に、２０℃で１時間の間隔にわたって、１０％を超えるまで（より好ましくは、５％まで）増大しないことを意味する。好ましくは、この粒子は、実質的に粒子成長を示さない。
【００１９】
固体粒子が、アモルファス型で沈殿する場合、得られる粒子は一般に、水性分散液としての貯蔵の際に、熱力学的に、より安定な結晶に最終的に復帰するということが理解されるべきである。このような分散液が、再結晶化するのに要する時間は、その物質に依存し、そして数時間から何日にもわたって変化し得る。概して、このような再結晶化は、粒子成長、および大型の結晶粒子の形成を生じ、これが分散液から堆積する傾向がある。本発明は、この懸濁物におけるアモルファス粒子の結晶状態への転化を妨げないことが理解されるべきである。本発明による粒子中のインヒビターの存在は、本明細書において前に記載したように、オストワルド熟成によって媒介される粒子成長を、有意に減少、または排除する。従って、この粒子は、オストワルド熟成に対して安定である、本明細書において用いられる「安定」という用語は、適宜解釈されるべきである。
【００２０】
分散液における固体粒子は好ましくは、１０μｍ未満、より好ましくは５μｍ未満、なおさらに好ましくは、１μｍ未満、そして特に５００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する。この分散液における粒子は１０〜５００ｎｍ、より詳細には５０〜３００ｎｍ、そしてなおさらに詳細には、１００〜２００ｎｍの平均粒子サイズを有することが特に好ましい。この分散液における粒子の平均サイズは、従来の技術を用いて、例えば、動的光散乱によって、測定して、強度平均粒子サイズを測定することができる。
【００２１】
一般に、本発明によって製造された分散における固体粒子は、狭い単峰形の粒子サイズ分布を示す。
【００２２】
固体粒子は、結晶であっても、部分的結晶であっても、アモルファスであってもよい。ある実施形態では、固体粒子は、実質的にアモルファス型で薬理学的に活性な物質を含む。これは有利であり得る。なぜなら、多くの薬理学的な化合物が、結晶型または部分的結晶型に比べて、アモルファス型においてバイオアベイラビリティの増大を示すからである。得られた粒子の正確な型は、この方法の沈殿工程の間に用いられる条件に基づく。一般に、本発明の方法によって、この物質の迅速な沈殿、および実質的にアモルファスの粒子の形成が生じる。
【００２３】
第一の溶液中で実質的に水不溶性の物質は、好ましくは、実質的に水不溶性の有機物質である。実質的に不溶性であるとは、水中で２５℃で、０．５ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは、０．１ｍｇ／ｍｌ未満、そして詳細には０．０５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する物質を意味する。
【００２４】
粒子成長阻害に対する最大の効果は、この物質が、水中で２５℃で、０．０５μｇ／ｍｌを超える溶解度を有する場合に観察される。好ましい実施形態においては、この物質は、０．０５μｇ／ｍｌ〜０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．０５μｇ／ｍｌ〜０．０５ｍｇ／ｍｌの範囲の溶解度を有する。
【００２５】
この物質の水に対する溶解度は、従来の技術を用いて測定できる。例えば、この物質の標準的な溶液は、２５℃において水に過剰な量のこの物質を添加すること、およびこの溶液を４８時間で平衡化させることによって製造される。過剰な固体は、遠心分離、または濾過によって除去され、そしてこの物質の水中の濃度は、ＨＰＬＣのような適切な分析技術によって決定される。
【００２６】
本発明による方法は、広範な範囲の実質的に水不溶性の物質の安定な水性分散を製造するために用いることができる。適切な物質としては、ピグメント、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、工業用殺生剤、化粧品、薬理学的に活性な化合物、および薬理学的に不活性な物質（例えば、薬学的に許容されるキャリア、および希釈剤）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２７】
好ましい実施形態において、実質的に水不溶性の物質は、実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質である。多くのクラスの薬理学的に活性な化合物が、本発明における使用に適切である。この化合物としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：実質的に水不溶性の抗癌剤（例えば、ビカルタミド）、ステロイド、好ましくは、副腎皮質ステロイド（特に、抗炎症性副腎皮質ステロイド、例えば、ブデソニド）抗圧薬（例えば、フェロジピン、またはプラゾシン）、β遮断薬（例えば、ピンドロール、またはプロプラノロール）、抗高脂血症薬、抗凝血薬、抗血栓剤、抗真菌剤（例えば、グリセオフルビン）、抗ウイルス剤、抗生物質、抗菌剤（例えば、シプロフロキサシン）、抗精神病薬、抗うつ薬、鎮静剤、麻酔薬、抗炎症薬（胃腸の炎症性疾患の処置のための化合物、例えば、ＷＯ９９／５５７０６に記載の化合物、および他の抗炎症化合物、例えば、ケトプロフェンを含む）、抗ヒスタミン剤、ホルモン（例えば、テストステロン）、免疫調節剤、または避妊薬。この物質は、単一の実質的に水不溶性の物質、または２つ以上のこのような物質の組み合わせを含み得る。
【００２８】
インヒビター
インヒビターは、第一の溶液に存在する実質的に水不溶性の物質よりも水に対する溶解性が劣る、非ポリマー性の疎水性有機化合物であり、ここでこのインヒビターは、リン脂質である。適切なインヒビターは、２５℃で、０．１ｍｇ／ｌ未満、より好ましくは、０．０１ｍｇ／ｌ未満の水溶解度を有する。本発明の実施形態において、インヒビターは、水中で２５℃で、０．０５μｇ／ｍｌ未満、例えば、０．１ｎｇ／ｍｌ〜０．０５μｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【００２９】
本発明の実施形態において、このインヒビターは、２,０００未満であって、５００未満など、例えば、４００未満の分子量を有する。本発明の別の実施形態において、インヒビターは、１,０００未満、例えば、６００未満の分子量を有する。例えば、インヒビターは、２００〜２,０００の範囲の分子量、好ましくは、４００〜１,０００の範囲の分子量、より好ましくは４００〜６００の範囲の分子量を有してもよい。
【００３０】
適切なインヒビターとしては、以下の（ｉ）〜（ｖｉ）のクラスから選択されるインヒビター、またはこのようなインヒビターの２つ以上の組み合わせが挙げられる：
（ｉ）脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、または（より好ましくは）トリグリセリド。適切な脂肪酸としては、８〜１２個の炭素原子、より好ましくは８〜１０個の炭素原子を含む中鎖脂肪酸、または１２個より多い炭素原子、例えば、１４〜２０個の炭素原子、より好ましくは１４〜１８個の炭素原子を含む長鎖脂肪酸が挙げられる。脂肪酸は、飽和されていても、不飽和でも、または飽和された酸および不飽和の酸の混合物でもよい。脂肪酸は、必要に応じて、１つ以上のヒドロキシル基、例えば、リシノール酸を含んでもよい。グリセリドは、周知の技術、例えば、グリセロールと１つ以上の長鎖または中鎖脂肪酸とのエステル結合によって、製造されてもよい。好ましい実施形態において、インヒビターは、グリセロールと長鎖脂肪酸、または好ましくは中鎖脂肪酸の混合物とのエステル結合によって得られるトリグリセリドの混合物である。脂肪酸の混合物は、天然の産物から、例えば、パーム油のような天然のオイルからの抽出によって得られる。パーム油から抽出された脂肪酸は、約５０〜８０重量％のデカン酸、および２０〜５０重量％のオクタン酸を含む。グリセロールをエステル化するための脂肪酸の混合物の使用によって、異なるアシル鎖長の混合物を含むグリセリドの混合物が得られる。長鎖および中鎖トリグリセリドは、商業的に入手可能である。例えば、好ましい中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）であって、８〜１２個、より好ましくは８〜１０個の炭素原子を有するアシル基を含む、トリグリセリドを、グリセロールと、脂肪酸（パーム油から抽出された）とのエステル結合によって製造し、これによって８〜１２個、より好ましくは８〜１０個の炭素原子を有するアシル基を含むトリグリセリドの混合物を得る。このＭＣＴは、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ（Ｈｕｌｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）として市販されている。他の市販されているＭＣＴとしては、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０、およびＭｉｇｌｙｏｌ  ８１８（Ｈｕｌｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。さらに適切な中鎖トリグリセリドは、トリラウリン（トリラウリン酸グリセロール）である。市販の長鎖トリグリセリドとしては、大豆油、ゴマ油、ヒマワリ油、ヒマシ油、または菜種油が挙げられる。
【００３１】
モノグリセリド、およびジグリセリドは、グリセロールと、適切な脂肪酸、または脂肪酸の混合物との部分的なエステル結合によって入手できる。必要であれば、モノグリセリド、およびジグリセリドは、従来の技術を用いて、例えば、エステル化後の反応混合物からの抽出によって、分離および精製できる。モノグリセリドが用いられる場合、これは、好ましくは長鎖モノグリセリド、例えば、グリセロールと、１８個の炭素原子を含有する脂肪酸とのエステル結合によって形成されるモノグリセリドである；
（ｉｉ）Ｃ２−１０ジオールの脂肪酸モノエステル、または（好ましくは）ジエステル。好ましくはジオールは、脂肪族ジオール（これは飽和されていても、不飽和でもよい）、例えば、Ｃ２−１０アルカンジオール（直鎖でも、分枝した鎖のジオールであってもよい）であってもよい。より好ましくは、ジオールは、Ｃ２−６アルカンジオール（直鎖でも分枝鎖でもよい）、例えば、エチレングリセロール、またはプロピレングリコールであってもよい。適切な脂肪酸としては、グリセリドに関して上記された中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸が挙げられる。好ましいエステルは、プロピレングリコールと、８〜１０個の炭素原子を含む１つ以上の脂肪酸とのジエステル、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０（Ｈｕｌｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）である；
（ｉｉｉ）アルカノール、またはシクロアルカノールの脂肪酸エステル。適切なアルカノールとしては、Ｃ１−１０−アルカノール、より好ましくは、Ｃ２−６−アルカノール（直鎖でも分枝鎖でもよい）例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられる。適切なシクロアルカノールとしては、Ｃ３−６シクロアルカノール、例えばシクロヘキサノールが挙げられる。適切な脂肪酸としては、グリセリドに関して上記された中鎖および長鎖の脂肪酸が挙げられる。好ましいエステルは、Ｃ２−６アルカノールと、８〜１０個の炭素原子、またはより好ましくは１２〜２９個の炭素原子を含む１つ以上の脂肪酸（この脂肪酸は、飽和であっても不飽和であってもよい）とのエステルである。適切なエステルとしては、例えば、ミスチリン酸イソプロピル、またはオレイン酸エチルが挙げられる。
（ｉｖ）ワックス。適切なワックスとしては、長鎖脂肪酸と、少なくとも１２個の炭素原子を含むアルコールとのエステルが挙げられる。このアルコールは、脂肪族アルコール、芳香族アルコール、脂肪族基および芳香族基を含有するアルコール、またはこのようなアルコールの２つ以上の混合物であってもよい。アルコールが、脂肪族アルコールである場合、それは飽和であっても不飽和であってもよい。脂肪族アルコールは、直鎖でも、分枝鎖でも、環状でもよい。適切な脂肪族アルコールとしては、１２個より多くの炭素原子、好ましくは１４個より多くの炭素原子、特に１８個より多くの炭素原子、例えば、１２〜４０個、より好ましくは１４〜３６個、そして特に１８〜３４個の炭素原子を含むアルコールが挙げられる。適切な長鎖脂肪酸としては、グリセリドに関して上記される脂肪酸、好ましくは、１４個より多くの炭素原子、特に１８個より多くの炭素原子、例えば、１４〜４０個、より好ましくは１４〜３６個、そして特に１８〜３４個の炭素原子を含む脂肪酸が挙げられる。このワックスは、天然のワックス、例えば、蜜蝋、植物材料由来のワックス、または脂肪酸および長鎖アルコールのエステル化によって製造された合成ワックスであってもよい。他の適切なワックスとしては、パラフィンワックスのような石油ワックスが挙げられる；
（ｖ）長鎖脂肪族アルコール。適切なアルコールとしては、６個以上の炭素原子、より好ましくは８個以上の炭素原子、１２個以上などの炭素原子、例えば、１２〜３０個、例えば、１４〜２０個の炭素原子を有するアルコールが挙げられる。特に好ましいのは、長鎖脂肪族アルコールが、６〜２０個、より好ましくは６〜１４個の炭素原子、例えば、８〜１２個の炭素原子を有することである。アルコールは、直鎖であっても、分枝鎖であっても、飽和であっても不飽和であってもよい。適切な長鎖アルコールの例としては、１−ヘキサノール、１−デカノール、１−ヘキサデカノール、１−オクタデカノール、または１−ハプタデカノール（より好ましくは、１−デカノール）が挙げられる；または
（ｖｉ）硬化植物油。例えば、硬化ヒマシ油。
【００３２】
本発明の１つの実施形態において、インヒビターは、中鎖トリグリセリド、および長鎖脂肪族アルコールであって、６〜１２個、好ましくは１０〜１２個の炭素原子を含むものから選択される。好ましい中鎖トリグリセリドおよび長鎖脂肪族アルコールは、上記のとおりである。好ましい実施形態において、インヒビターは、８〜１２個の炭素原子を有するアシル基を含む、中鎖トリグリセリド、またはこのようなトリグリセリドの混合物（好ましくはＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ）、および１０〜１４個の炭素原子を含む脂肪族アルコール（好ましくは１−デカノール）、またはそれらの混合物（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ、および１−デカノールを含む混合物）から選択される。
【００３３】
適切には、インヒビターは、分散液が製造される温度で液体である。好ましくは、インヒビターは、環境温度（２５℃）で液体である。
【００３４】
実質的に水不溶性の物質が薬理学的に活性な化合物である場合、インヒビターは、好ましくは薬学的に不活性の物質である。
【００３５】
インヒビターは、懸濁物中の粒子のオストワルド熟成を防ぐのに十分な量で粒子として存在する。好ましくは、インヒビターは、本発明の方法において形成された固体粒子におけるマイナー成分であって、インヒビターおよび実質的に水不溶性の物質を含む。従って、好ましくは、インヒビターは、分散液における粒子のオストワルド熟成を防止するのにちょうど十分な量で存在し、これによって粒子に存在するインヒビターの量は最小化される。
【００３６】
本発明の実施形態において、インヒビターおよび実質的に水不溶性の物質の総重量に対するインヒビターの重量分率（すなわち、インヒビターの重量／（インヒビターの重量＋実質的に水不溶性の物質の重量））は、０．０１〜０．９９、好ましくは、０．０１〜０．５、特に０．０５〜０．３、そしてより詳細には、０．０６〜０．２５である。好ましい実施形態において、インヒビターおよび実質的に水不溶性の物質の総重量に対するインヒビターの重量分率は、０．５未満、より好ましくは、０．３以下、例えば、０．０５〜０．３、０．０６〜０．２５など、例えば、約０．２である。これは、実質的に水不溶性の物質が、薬理学的に活性な物質である場合に、特に好ましい。なぜなら、高レベルのインヒビター（例えば、０．５を超える重量分率）は、インビボで投与された場合、望ましくない副作用を生じ得、そして／または薬理学的に活性な物質の溶解速度／バイオアベイラビリティーに影響し得るからである。
【００３７】
さらに、一般に、インヒビターおよび実質的に水不溶性の物質に対するインヒビターの重量比が低いこと（すなわち、０．５未満）が、オストワルド熟成による粒子成長を防止するのに十分であり、従って小さい（好ましくは１μｍ未満、より好ましくは５００ｎｍ未満）の安定な粒子を製造することを可能にするということを本発明者らは見出した。詳細には、実質的に水不溶性の物質が薬理学的に活性な物質（例えば、静脈投与に用いられる）である場合、小さく、かつ一定の粒子サイズがしばしば所望される。
【００３８】
本発明による方法によって製造される分散液の１つの適用は、薬理学的に活性な化合物の毒性学の研究である。本発明の方法に従って製造された分散は、詳細には、この物質の粒子サイズが０．５μｍ未満である場合、代替的方法を用いて製造された分散液に比べて、改善されたバイオアベイラビリティーを示し得る。この適用においては、インヒビターの存在に関連する毒性に対するあらゆる影響を最小にするように、活性な化合物に対してインヒビターの量を最小にすることが有利である。
【００３９】
実質的に水不溶性の物質が、インヒビターにおいて、かなりの溶解度を有する場合、実質的に水不溶性の物質に対するインヒビターの重量比は、実質的に水不溶性の物質の量が、インヒビターにおける実質的に水不溶性の物質の飽和した溶液を形成するために必要な量を超えることを保証するように選択されなければならない。これによって、実質的に水不溶性の物質の固体粒子が、この分散液中で形成されることが保障される。この方法が、インヒビターにおいて実質的に水不溶性の物質の溶液を含む液滴、または固体物質および液体インヒビターの大きい領域を含む二相の系の形成を生じないことを保証するためには、分散液が製造される温度（例えば、環境温度）で、インヒビターが液体である場合、このことは重要である。
【００４０】
理論によって束縛されることを望まないが、本発明者らは、粒子中の物質とインヒビターとの間に相分離が存在する系は、固体粒子が実質的に単相系を形成する系よりもオストワルド熟成し易い傾向であると考えている。従って、好ましい実施形態において、インヒビターは、実質的に水不溶性の物質において十分に混和性であって、この物質およびインヒビターの実質的に単相の混合物を含む分散液において固体粒子を形成する。本発明によって形成された粒子の組成物は、従来の技術、例えば、インヒビターにおける実質的に水不溶性の物質の（熱力学的な）溶解度の解析、慣用的な示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）技術（これによって固体粒子における相分離を検出する）を用いて得られる融解エントロピーおよび融点を用いて解析できる。さらに、核磁気共鳴（ＮＭＲ）を用いるナノ懸濁物の研究（例えば、粒子におけるいずれかの成分のラインの広域化）を、この粒子における相分離を検出するために用いることができる。
【００４１】
一般に、インヒビターは、この物質と十分な混和性を有して実質的に単一な相粒子を形成しなければならない。このことは、このインヒビターが、固体粒子において分子的に分散されるか、またはこの固体粒子を通じて分散されたインヒビターの小さいドメインに存在することを意味する。多くの物質について、物質／インヒビターの混合物が、非合理的な混合物であって、このことは２つの成分のこの混合物が、非ゼロエンタルピー変化を伴うことを意味すると考えられる。
【００４２】
固体粒子における物質／インヒビターの混和性の指標は、物質インヒビター混合物についての相互作用パラメーターχによって提供される。χパラメーターは、周知のブラッグ−ウィリアムスの理論、フローリー−ハギンズの理論、または正則溶液理論に由来し得る(例えば、Joensson, B.Lindman, K.Holmberg, B.Kronberg, "Surfactants and Polymers in Solution", John Wiley & Sons, 1998 および Neau et al., Pharmaceutical Research, 14, 601, 1997 を参照のこと)。理想的な混合物において、χは、０であり、そしてブラッグ−ウイリアムスの理論によれば、２つの成分の混合物は、χ＜２という条件では相分離しない。本発明者らは、本発明によって製造される多くの粒子において、この物質およびインヒビターが、理想的な混合物ではなく、従ってχ値がゼロでないと考えている。
【００４３】
本発明者らは、驚くべきことに、χが＜２．５である場合、本発明に従って製造された固体粒子は、オストワルド熟成をほとんど、または全く示さないことを見出した。これらのシステム（ここでχ＞２．５である）は、相分離しやすいと考えられ、そしてオストワルド熟成に対して安定性が劣る。適切には、物質−インヒビターの混合物のχ値は、２以下、例えば、０〜２、好ましくは、０．１〜２、例えば、０．２〜１．８である。
【００４４】
多くの低分子の有機物質（Ｍｗ＜１,０００）が、結晶型で利用可能であるか、または従来の技術を用いて（例えば、適切な溶媒系からの再結晶化によって）結晶型で製造可能である。このような場合、この物質およびインヒビターの混合物のχパラメーターは、以下の式Ｉから容易に決定される：
【数１】
2005500362.tif 000003
ここで：
ΔＳｍは、結晶の実質的に水不溶性の物質の融解のエントロピー（ＤＳＣ測定のような従来の技術を用いて測定された）である；
Ｔｍは、結晶の実質的に水不溶性の物質の融点（Ｋ）（ＤＳＣ測定のような従来の技術を用いて測定された）である；
Ｔは、分散液の温度（Ｋ）である；
Ｒは、気体定数である；そして
ｘｓ１は、インヒビターにおける結晶の実質的に水不溶性の物質のモル比溶解度（例えば、本明細書において上記されたような溶解度決定のための従来の技術を用いて測定された）である。上記の式において、ＴｍおよびΔＳｍは、この物質の結晶型の融点をいう。この物質が異なる多形体の形態で存在し得る場合、ＴｍおよびΔＳｍは、分散液の温度で最も安定な物質の多形型について決定される。理解されるとおり、ΔＳｍ、およびｘｓ１の測定は、本発明による分散液の形成の前に、結晶の実質的に水不溶性の物質に対して実施され、これによって、この実質的に水不溶性の物質についての好ましいインヒビターを、バルクの結晶性物質での簡易な測定を実施することによって選択することが可能になる。
【００４５】
インヒビターにおける結晶の実質的に水不溶性の物質のモル分率溶解度（ｘｓ１）は、インヒビターにおけるこの物質の飽和溶液に存在する、インヒビター１モルあたりのこの物質の単なるモル数である。理解されるとおり、上記の式は、物質およびインヒビターの２つの成分の系について導かれる。インヒビターが、２つ以上の化合物を含む系の場合（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎのようなトリグリセリドの混合物を含む中鎖トリグリセリドの場合、またはインヒビターの混合物が用いられる場合）、インヒビターの混合物の「見かけのモル濃度(apparent molarity)」に関して、ｘｓ１を計算すれば十分である。このような混合物のみかけのモル濃度は、ｎ個のインヒビター成分の混合物について、以下であるとして算出される：
【数２】
2005500362.tif 000004
ここで：ａ，ｂ．．ｎは、インヒビター混合物における各々の成分の重量分率である（例えば、成分ａについては、これは、成分ａ／１００の％（ｗ／ｗ）である）；そして
Ｍｗａ・・・Ｍｗｎは、この混合物における各々の成分ａ，．．．，ｎのモル重量である。
次いで、ｘｓ１は、以下として算出される：
【数３】
2005500362.tif 000005
【００４６】
インヒビターが、分散液が製造される温度で固体である場合、モル比溶解度ｘｓ１は、インヒビターの融点を超える一連の温度でモル分率溶解度を測定すること、および所望の温度に溶解度を外挿することによって見積もることができる。しかし、本明細書において前に記載したとおり、このインヒビターは、分散液が製造される温度で液体であることが好ましい。このことは、他のものの中でもとりわけ、液体インヒビターの使用によって、ｘｓ１の値を直接測定することが可能になるので、有利である。
【００４７】
特定の場合、実質的に水不溶性の物質を結晶型で得ることは、特に、しばしばアモルファスである大型の有機分子の場合には、不可能であるかもしれない。このような場合には、好ましいインヒビターは、実質的に水不溶性の物質と十分に混和性であって、必要な物質：インヒビターの比で混合された場合に、実質的に単相の混合物を形成するインヒビターである。実質的に水不溶性の物質におけるインヒビターの混和性は、慣用的な実験を用いて決定できる。例えば、この物質およびインヒビターは、適切な有機溶媒中に溶解され、続いてこの物質およびインヒビターの混合物を残して溶媒の除去をされてもよい。次いで、得られた混合物は、この混合物が単相系であるか否かを決定するために、ＤＳＣ特徴づけのような慣用的な技術を用いて特徴付けられてもよい。この経験による方法によって、特定の物質についての好ましいインヒビターが、選択されることが可能になり、そして本発明によって製造された分散液における実質的に単相の固体粒子が提供される。
【００４８】
本発明のさらなる実施形態において、この物質およびインヒビターの混和性は、本発明の方法における第一の溶液に対する適切なコインヒビター(co-inhibitor)の添加によって増大され得る。コインヒビターの存在は、この物質およびインヒビター混合物の混和性を増大し、これによって、χ値を低下させ、さらにオストワルド熟成を軽減または防止する。適切なコインヒビターとしては、本明細書において前記されたようなインヒビター、好ましくは、本明細書において前記された（ｉ）〜（ｖｉ）のクラスから選択されたインヒビターが挙げられる。好ましい実施形態において、インヒビターが、８〜１２個の炭素原子を有するアシル基を含む中鎖トリグリセリド（またはＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎのようなトリグリセリドなどの混合物）である場合、好ましいコインヒビターは、６個以上の炭素原子（好ましくは、６〜１４個の炭素原子）を含む長鎖脂肪族アルコール、例えば、１−ヘキサノール、またはより好ましくは１−デカノールである。インヒビター：コインヒビターの重量比は、物質／インヒビター／コインヒビターの混合物の所望のχ値を得るように選択され、そして広範な境界、例えば、１０：１〜１：１０（例えば、約１：１）にわたって変化してもよい。χについての好ましい値は、本明細書において前記で規定されたものと同じである。
【００４９】
本発明のインヒビターは、リン脂質ではない。このような脂質は、「ヘッド」基、および１つ以上の親油性「テール」基を含む、親水性リン脂質を有する。このようなリン脂質は、脂質二重層を形成し得、そして界面活性効果を示す。本発明から除外されるリン脂質の例としては、例えば米国特許第５，１００，５９１号に記載のリン脂質が挙げられる。
【００５０】
水混和性有機溶媒
第一相における水混和性有機溶媒は、好ましくは、全ての割合で水と混和性である。水混和性の有機溶媒はまた、実質的に水不溶性の物質およびインヒビターの両方についての溶媒でなければならない。水混和性の有機溶媒は、インヒビターおよび実質的に水不溶性の物質が各々、水混和性の有機溶媒において十分な溶解度を有して、この第一の溶液が、水相と配合されるとき、この実質的に水不溶性の物質の沈殿が形成されることを可能にするように選択される。適切には、このインヒビターおよび実質的に水不溶性の物質は各々が、水混和性の有機溶媒において１０ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を有する。
【００５１】
一般に、水混和性の有機溶媒における、この実質的に水不溶性の物質の濃度は、効率的な沈殿を助けるように、できるだけ高いことが好ましい。この水混和性の有機溶媒における、この実質的に水不溶性の物質の濃度の上限は、この溶媒におけるこの物質の溶解度によって決定される。しかし、本発明者らは、広い範囲の濃度を、本発明の方法に用いることが可能であることを見出している。代表的には、有機溶媒において、実質的に水不溶性の物質の１重量％以上の濃度で十分である。
【００５２】
第一の溶液において、インヒビターおよび／または実質的に水不溶性の物質は、水混和性の有機溶媒中で完全に溶解されなければならない。この第一の溶液における、インヒビター、および／または実質的に水不溶性の物質の粒子の存在によって、結果として分散液における粒子サイズの分布の制御が劣ることになるかもしれない。
【００５３】
もし必要であれば、水混和性の有機溶媒における、インヒビター、および／または実質的に水不溶性の物質の溶解度は、インヒビター、実質的に水不溶性の物質、および水混和性の有機溶媒の混合物を加熱して、溶液を提供することによって増大することができる。次いで、この溶液は、この方法において水相と配向されるまで、上昇した温度で維持される。
【００５４】
理解されるとおり、水混和性の有機溶媒の選択は、実質的に水不溶性の物質の性質に基づく。実質的に水不溶性の物質が、有機化合物である場合、水混和性の有機溶媒は、実質的に水不溶性の物質およびインヒビターを溶解することができるように、実質的に低い誘電率を有するべきである。実質的に水不溶性の有機物質を溶解するために適切な水混和性溶媒としては、以下が挙げられる：水混和性のアルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、またはプロピレングリコール；ジメチルスルホキシド；ジメチルホルムアミド；水混和性エーテル、例えば、テトラヒドロフラン；水混和性ニトリル、例えば、アセトニトリル；水混和性ケトン、例えば、アセトン、またはメチルエチルケトン；アミド、例えば、ジメチルアセトアミド、または上記で言及された水混和性有機溶媒の２つ以上の混合物。好ましい水混和性有機溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。
【００５５】
沈殿
本発明の方法において、第一の溶液および水相は、この水相に第一の溶液を添加することによって配合されてもよい。あるいは、この水相は、第一の溶液に添加されてもよい。第一の溶液および水相の配合の間、この条件は、必要な粒子サイズの沈殿された固体粒子を得るように制御される。第一の溶液および水相の配合から得られた粒子サイズは、多数の要因によって決定される。この要因としては、第一の溶液と水相の配合の間の撹拌の速度、配合の間の温度、およびこの配合を行なう比率が挙げられる。明白であるように、第一の溶液から十分な水混和性の有機溶媒を抽出して、この第一の溶液から固体粒子の沈殿を生じるために、この配合の間、十分な水相が用いられる。
【００５６】
サブミクロン（μｍ未満）の粒子の形成のための第一の溶液への水相の添加のために適切な条件は、本明細書において、参考として援用される、米国特許第４，８２６，６８９号に記載されている。ここでは、有機溶媒に溶解された物質を含む撹拌された相に、水相が注入される。添加の適切な比率は代表的に、第一溶液の５０ｍｌに対して、１００ｍｌ／分〜１０００ｍｌ／分である。添加のための適切な温度は、０〜１００℃、より好ましくは５〜５０℃である。
【００５７】
第一の溶液への水相の添加は、多数の技術を用いて、例えば、水相を直接第一の溶液に（例えば、シリンジを介して）注入することによって、または第一の溶液に水相を滴下して添加することによって、達成されてもよい。より大規模の産生のためには、水相は、フローミキサーを用いて第一の溶液へ添加されてもよい。好ましくは、第一の溶液は、例えば、好ましくは第一の溶液において高い程度の乱流、ならびにこれによる分散液の液体媒体への粒子の非常に急速な沈殿および分布を誘導するのに十分な速度での撹拌によって、水相の添加の間、撹拌される。あるいは、第一の溶液は、超音波槽における超音波処理によって撹拌されてもよい。
【００５８】
第一の溶液が、水相に添加される場合、この水相は好ましくは、上記のように撹拌され、これによって第一の溶液からの水混和性の溶媒の抽出が増強されて、液体媒体において、この粒子の小さい粒子および良好な分散液が得られる。添加の適切な比率、および方法、撹拌の温度および程度は、第一の溶液への水相の添加について上記されたものと同様である。
【００５９】
いくつかの粒子は、水相において安定剤の必要なしに、沈殿して、均一な分散液を形成する。しかし、本発明者らは、多くの粒子は、安定剤が水相に存在する場合を除いて、沈殿の際に凝集する傾向であることを見出した。
【００６０】
分散液における粒子凝集の防止のために適切な安定剤は、当業者に周知である。適切な安定剤としては、分散剤、およびサーファクタント（これは、陰イオン性であっても、陽イオン性であっても、非イオン性であってもよい）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。適切な分散剤としては、ポリマー性分散剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、またはセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースが挙げられる。適切な陰イオン性サーファクタントとしては、アルキル、およびアリールのスルホン酸、硫酸塩、カルボン酸塩（例えば、アルカリ金属アルキル、およびアリールのスルホン酸塩、または硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）が挙げられる。適切な陽イオン性サーファクタントとしては、第４級アンモニウム化合物、および脂肪族アミンが挙げられる。適切な非イオン性サーファクタントとしては、以下が挙げられる：ノルビタンのモノエステル（ポリオキシエチレン残基を含んでも含まなくてもよい）、脂肪アルコールとポリオキシエチレングリコールとの間に形成されたエーテル、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール、エトキシル化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、エトキシル化硬化ヒマシ油、エトキシル化１２ＯＨ−ステアリン酸（例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５）。水相は、単一の安定剤を含んでも、または２つ以上の安定剤の混合物を含んでもよい。好ましい実施形態において、水相は、ポリマー性分散剤、およびサーファクタント（好ましくは、アニオン性サーファクタント）、例えば、ポリビニルピロリドン、およびドデシル硫酸ナトリウムを含む。実質的に水不溶性の物質が薬理学的に活性な化合物である場合、安定剤は薬理学的に受容可能な物質であることが好ましい。
【００６１】
一般に水相は、０．０１〜１重量％、好ましくは０．０５〜０．５重量％、詳細には、０．１〜０．２重量％の安定剤を含む。本発明者らは、インヒビターを用いない沈殿方法に比べて、本発明によって製造された分散液は、低レベルの安定剤（例えば、サーファクタント）しか必要としないことを見出した。
【００６２】
必要に応じて、さらなる安定剤を、水相への粒子の沈殿後、この分散液に添加して、この分散液における粒子凝集のさらなる阻害をもたらすことができる。
【００６３】
本発明による方法における、第一の溶液および水相の配合によって、インヒビターおよび実質的に水不溶性の物質の粒子の極めて早く、実質的に即時的な沈殿が生じ、これによって、狭い粒子サイズ分布を有する所望のサイズの粒子が得られる。この沈殿によって、水混和性の有機溶媒の抽出の前にエマルジョンを形成する必要性が回避され、これによって、エマルジョンに基づく方法に比べて、固体粒子の分散液の製造がかなり簡略化される。
【００６４】
必要に応じて、水混和性の有機溶媒が、沈殿後の分散液から除去され得る。水混和性の有機溶媒を除去するために適切な方法としては、エバポレーション（例えば、減圧下での分散液の加熱による）、逆浸透、透析、限外濾過、またはクロスフロー濾過が挙げられる。この分散液は、分散液からの過剰な水の除去（例えば、エバポレーション、噴霧乾燥、または凍結乾燥による）によって、粒子を沈殿させた後に濃縮されてもよい。
【００６５】
必要に応じて、さらなる成分（例えば、粘度調節剤、緩衝液、味覚マスキング剤、抗酸化剤、防腐剤、または着色剤）が、分散液に添加され得る。さらなる成分が、粒子の沈殿の前に、またはより好ましくは後に、添加され得る。
【００６６】
本発明のさらなる実施形態によれば、水性媒体における実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質の固体粒子の安定な分散液の製造のための方法が提供される。この方法には、以下：
（ａ）実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質、水混和性の有機溶媒、およびインヒビターを含む第一の溶液と、（ｂ）水、および必要に応じて安定剤を含む水相とを組合わせて、これによって、インヒビター、および実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質を含む固体粒子を沈殿させる工程；ならびに必要に応じてこの水混和性有機溶媒を除去する工程；
を包含し、ここで：
このインヒビターは、この薬理学的に活性な物質よりも水に対する溶解性が劣り、このインヒビターは、以下：
（ｉ）脂肪酸のモノ−グリセリド、ジ−グリセリド、または（より好ましくは）トリ−グリセリド；
（ｉｉ）Ｃ２−１０ジオールの脂肪酸モノ−エステル、または（好ましくは）ジ−エステル；
（ｉｉｉ）アルカノール、またはシクロアルカノールの脂肪酸エステル；
（ｉｖ）ワックス；
（ｖ）長鎖脂肪族アルコール（好ましくは６個以上の炭素原子、例えば８〜１２個の炭素原子を含む）；および
（ｖｉ）硬化植物油、
のうちの１つ以上から選択される。
【００６７】
本発明のこの実施形態は、水性媒体における固体の実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質の粒子の安定な分散液を提供する。この実施形態によって製造された分散液は、保管の間の粒子サイズの成長（オストワルド熟成から生じる）をほとんど、または全く示さない。
【００６８】
この実施形態において、実質的に水不溶性の物質およびインヒビターの混和性は、この分散液において実質的に単一相の固体粒子を得るのに十分であることが好ましく、より好ましくは、このインヒビター／物質混合物は、＜２．５、より好ましくは２以下、例えば、０〜２、好ましくは０．１〜２のχ値を有し、ここでχ値は、本明細書において上記で規定されたものと同じである。
【００６９】
この実施形態において、このインヒビターは、好ましくは、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）であって、８〜１２個、より好ましくは８〜１０個の炭素原子を有するアシル基を含む、トリグリセリド、またはそれらの混合物、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎである。このインヒビターのこの物質との混和性は、本明細書において上記されたようなコインヒビターを用いることによって増大され得る。例えば、この実施形態における適切なインヒビター／コインヒビターは、上記のような中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、および長鎖脂肪族アルコールであって、６〜１２個（より好ましくは８〜１２個、例えば１０個）の炭素原子を有するもの、またはこのようなインヒビターの２つ以上を含む混合物を含む（例えば、１−ヘキサノール、または（より好ましくは）１−デカノール）。この実施形態における使用のために好ましいインヒビター／コインヒビターは、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ、および１−デカノールの混合物である。
【００７０】
必要な場合、本発明に従って製造された分散液に存在する粒子は、沈殿後に水性媒体から単離されてもよい（または、用いられる場合、水混和性有機溶媒の除去）。この粒子は、従来の技術を用いて、例えば、遠心分離、逆浸透、膜ろ過、凍結乾燥、または噴霧乾燥によって、分離されてもよい。粒子の単離は、この粒子が実質的に水不溶性の薬理学的に活性な化合物を含む場合に、有用である。なぜなら、これによって、粒子を洗浄して、滅菌水性媒体に再懸濁して、例えば、経口投与、または非経口投与（例えば、静脈内投与）によって、温血哺乳動物（特に、ヒト）に投与するのに適切な懸濁物を得ることが可能になるからである。
【００７１】
この実施形態において、単離（例えば、噴霧乾燥、または凍結乾燥）の間の個体粒子の凝集作用を防ぐために、粒子の単離の前に懸濁物に薬剤を添加してもよい。適切な薬剤としては、例えば、マンニトールのような糖が挙げられる。懸濁物からの粒子の単離はまた、粉末として粒子を保管することが所望される場合にも有用である。この粉末は次いで、使用の前に水性媒体に再懸濁されてもよい。このことは、実質的に水不溶性の物質が薬理学的に活性な物質である場合に特に有用である。この物質の単離された粒子は、次いで、例えば、バイアル中に粉末として保管されてもよく、その後に、上記のように患者への投与のために適切な液体媒体に再懸濁されてもよい。
【００７２】
あるいは、この単離された粒子は、例えば、この粒子を適切な賦形剤／キャリアと混和すること、および得られた混合物を顆粒化または押圧して経口投与に適切な錠剤または顆粒を形成することによって、固体製剤を製造するために用いられてもよい。あるいは、この粒子は、適切なマトリックス系、例えば、生体適合性ポリマーマトリックス、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはポリアクチド／グリクロイド(polyactide/glycoide)ポリマーにおいて懸濁、分散液、またはカプセル化されて、制御された放出か、または徐放性製剤を得ることができる。
【００７３】
本発明の別の実施形態において、この方法は無菌条件下で実施され、これによって無菌の分散液が直接得られ、これはさらなる精製も滅菌工程も必要なしに、上記のような温血哺乳動物に投与され得る。あるいは、この分散液は、滅菌懸濁物を残すために、沈殿、および水混和性の有機溶媒の必要に応じた除去後に滅菌濾過されてもよい。
【００７４】
本発明のさらなる局面によれば、連続する水相を含む安定な水性分散液（ここでは、インヒビターおよび実質的に水不溶性の物質を含む固体粒子が分散液されている）が提供される。ここで、この分散液は、本発明による方法によって得られる；そしてここで：
（ｉ）このインヒビターは、水に実質的に不溶性である、非ポリマー性疎水性有機化合物であり；
（ｉｉ）このインヒビターは、この実質的に水不溶性の物質よりも水に対して溶解性が劣り；そして
（ｉｉｉ）このインヒビターは、リン脂質でない。
【００７５】
本発明の局面に従う分散液は、オストワルド熟成によって媒介される、貯蔵の際の粒子成長をほとんど、または全く示さない（すなわち、この分散液は、本発明の第一の局面に対して上記されたような安定な分散液である）。
【００７６】
この分子は好ましくは、１μｍ未満、より好ましくは５００ｎｍ未満の平均直径を有する。分散液におけるこの粒子は、１０〜５００ｎｍ、より詳細には５０〜３００ｎｍ、なおより詳細には、１００〜２００ｎｍの平均粒子サイズを有することが特に好ましい。
【００７７】
粒子におけるインヒビターの重量分率は、好ましくは、０．５未満、より好ましくは０．３以下、例えば、０．０５〜０．３、好ましくは０．０６〜０．２５である。
【００７８】
好ましくは、実質的に水不溶性の物質は、上記のような、実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質である。
【００７９】
この実施形態において、実質的に水不溶性の物質およびインヒビターの混和性は、実質的に単層の固体粒子を得るために十分であることが好ましい。より好ましくは、このインヒビター／物質の混合物は、＜２．５、好ましくは２以下、例えば、０〜２、好ましくは０．１〜２のχ値を有し、ここでχの値は、本明細書において上記で既定されるとおりである。
【００８０】
この粒子は、単一の実質的に水不溶性の物質、またはこのような物質の２つ以上を含んでもよい。この粒子は、単一のインヒビターを含んでも、インヒビターおよび１つ以上のコインヒビターの組み合わせ（本明細書において上記されたような）を含んでもよい。
【００８１】
物質が、実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質である場合、本発明による分散液は、例えば、経口投与または非経口投与（例えば、静脈内投与によって）温血哺乳動物（特にヒト）に投与されてもよい。別の実施形態において、この分散液は、顆粒液体として、湿式顆粒方法において用いられて、実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質、および１つ以上の賦形剤を含む顆粒を（必要に応じて、過剰な水性媒体の除去による分散液の第一の濃縮後）製造し得る。次いで、得られた顆粒は、顆粒を含む単位投薬を提供するために、例えばカプセル中に充填することによって、直接投与されてもよい。あるいは、この顆粒は、必要に応じて、さらなる賦形剤、錠剤分解物質、結合剤、潤滑剤（滑沢剤）などと混合されて、経口投与に適切な錠剤に押圧されてもよい。必要な場合、この錠剤は、この錠剤に対する放出特性を制御するように、または例えば、光、および／または湿気に対する曝露による分解に対してこの錠剤を保護するように、コーティングされてもよい。湿式造粒技術および錠剤処方における使用のために適切な賦形剤は、当該分野で周知である。
【００８２】
本発明のさらなる局面に従って、本発明に従う方法によって獲得可能である、インヒビターおよび実質的に水不溶性の物質を含む、固体粒子が提供される。ここで、この物質およびインヒビターは、本発明の第一の局面に関して本明細書において上記で規定されたとおりである。
【００８３】
好ましい粒子は、本発明による分散液に関して本明細書において記載された粒子であり、詳細には、実質的に水不溶性の物質が、例えば、本明細書において記載されるような、実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質である、粒子である。
【００８４】
本発明のさらなる局面に従って、本発明に従う方法によって獲得可能である、インヒビターおよび実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質を含む、医薬としての使用のための、固体粒子が提供される。ここで、この物質およびインヒビターは、本発明の第一の局面に関して本明細書において上記で規定されたとおりである。
【００８５】
本発明のさらなる局面に従って、本発明に従う方法によって獲得可能である、インヒビターおよび実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質を含む、固体粒子とともに、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物が提供される。
【００８６】
適切な薬学的に受容可能なキャリア、または賦形剤は、薬学的製剤の製造において用いられる周知の賦形剤、例えば、充填剤、結合剤、潤滑剤（滑沢剤）、錠剤分解物質、および／または放出制御／調節賦形剤である。
【００８７】
本発明のさらなる局面によれば、水性媒体における固体の実質的に水不溶性の物質の分散液において、オストワルド熟成を阻害するための方法が提供される。この方法は、以下：
（ａ）実質的に水不溶性の物質、水混和性の有機溶媒、およびインヒビターを含む第一の溶液と、（ｂ）水、および必要に応じて安定剤を含む水相とを組合わせて、これによって、インヒビター、および実質的に水不溶性の物質を含む固体粒子を沈殿させて、水性媒体中でこの固体の実質的に水不溶性の粒子の分散液を得る工程；ならびに必要に応じてこの分散液から水混和性の有機溶媒を除去する工程；
を包含し、ここで：
（ｉ）このインヒビターは、水に実質的に不溶性である、非ポリマー性疎水性有機化合物であり；
（ｉｉ）このインヒビターは、この実質的に水不溶性の物質よりも水に対して溶解性が劣り；そして
（ｉｉｉ）このインヒビターは、リン脂質でない。
【００８８】
この実施形態における使用のための好ましいインヒビターおよび実質的に水不溶性の物質は、本発明の第一の局面に関して、本明細書において上記で既定されたとおりである。
【００８９】
本発明のさらなる局面によれば、水性媒体における固体の実質的に水不溶性の粒子の分散液において、オストワルド熟成を防止または阻害するためのインヒビターの使用が提供され、ここで：
（ｉ）このインヒビターは、水に実質的に不溶性である、非ポリマー性疎水性有機化合物であり；
（ｉｉ）このインヒビターは、この実質的に水不溶性の物質よりも水に対して溶解性が劣り；そして
（ｉｉｉ）このインヒビターは、リン脂質でない。
【００９０】
この実施形態における使用のための好ましいインヒビター、および実質的に水不溶性の物質は、本発明の第一の局面に関して、本明細書において上記されたとおりである。
【００９１】
本発明はさらに、以下の実施例によって例証されるが、ここでは全ての割合が、他に言及しない限り、重量による割合である。
粒子サイズは、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｎ４ＭＤを用いる、動的光散乱によって決定された強度平均粒子サイズとして引用される。
【００９２】
（図面の簡単な説明）
図１は、インヒビター（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ）の使用の有無において製造したフェロジピンの粒子についての、時間（分）の経過に対する（平均粒子直径）３（ｎｍ３）のグラフである。図１の白丸は、インヒビター（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ）ありで製造されたフェロジピン粒子、そして黒丸は、インヒビターなしで製造されたフェロジピン粒子を示す。図１によって、フェロジピン粒子において、インヒビターの存在がオストワルド熟成を排除し、そして粒子サイズは一定のまま残ることが明確に示される。一方、インヒビターなしで製造されたフェロジピン粒子は、時間経過とともに急速に成長した。
【実施例】
【００９３】
実施例１
フェロジピン／Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ（４：１ｗ／ｗ）分散液
９１ｍＭのフェロジピン、および８．７ｍｇ／ｍｌのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎを含有するジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の溶液を製造した。この溶液の０．０１ｍｌを、０．２％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、および０．２５ｍＭドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する０．９ｍｌの水溶液に急速に添加した。この水溶液を、超音波槽を用いて、有機溶液の添加の間に超音波処理した。これによって、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｎ４ＭＤを用いる、動的光散乱によって測定された、平均サイズ１００ｎｍを有する粒子の沈殿が得られた。２０℃で２時間の期間にわたって、粒子サイズの増大は観察されなかった。本明細書に記載された式Ｉを用いて、フェロジピン／インヒビターχパラメーターを０．４と算出した。
【００９４】
ＴｍおよびΔＳｍは、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２０を用いて、開放バイアル構成、および１０Ｋ／分の走査速度を用いる、結晶性フェロジピンのサンプル上でのＤＳＣ解析によって決定されて、融解のエントロピーを得た（ΔＳｍ＝７２Ｊ／ｍｏｌ，Ｋ、融点Ｔｍ＝４１７Ｋ）。
【００９５】
フェロジピン／Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ（式Ｉにおける、χｓ１）のモル分率溶解度は、室温で２日間、３５０ｒｐｍで（光から遮蔽し、そして窒素雰囲気下で密閉した）、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ（５〜２５ｍｌ）において、過剰の結晶性フェロジピン（飽和溶液に必要な約２〜５倍）を磁石で撹拌することによって決定された。得られた混合物を、濾過して、固体を除去し（０．２μｍフィルター）、次いでＨＰＬＣを用いて解析して、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎに溶解したフェロジピンの量を決定した。Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎにおけるフェロジピンの溶解度は、６９ｍＭであって、０．０６９／１．９＝０．０３６のモル分率溶解度を与えるが、ここで、１．９は、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎのみかけのモル濃度である。Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎは、約６０％のＣ８−トリグリセリド（Ｍｗ  ４７１）、および４０％のＣ１０−トリグリセリド（Ｍｗ  ５５５）の混合物であり、そして約０．９４５ｇ／ｃｍ３の密度を有する。従って、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎの見かけのモル濃度は、９４５／（０．６＊４７１＋０．４＊５５５）＝１．９］である。
【００９６】
比較例１
実施例１を、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎを用いずに繰り返した。この方法によって、約１７０ｎｍの平均粒子径の粒子が得られた。この粒子サイズは、２０℃で１時間にわたって、１７０ｎｍから２５０ｎｍに急速に増大して、２時間後には３７０ｎｍに増大した。
【００９７】
図１は、実施例１に従って製造された粒子（インヒビターあり）、および比較例に従って製造された粒子（インヒビターなし）についての、経過時間に対する平均粒子径のキューブを示す。本発明に従う分散液は、粒子サイズの増大を示さないが、インヒビターの使用なしに製造された分散液は、オストワルド熟成の結果として粒子サイズの急速な増大を示すことが、図１から明らかである。
【００９８】
実施例２
フェロジピン／Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ（１０：１ｗ／ｗ）分散液
１００ｍＭのフェロジピン、および３．８５ｍｇ／ｍｌのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎを含有するジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の溶液を製造した。この溶液の０．０１ｍｌを、実施例１に記載のように、０．２％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、および０．２５ｍＭドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する０．９９ｍｌの水溶液に急速に添加した。これによって１２０ｎｍの平均サイズを有する粒子の沈殿が得られた。２０℃で１時間に、さらなる成長は観察されなかった。実施例１に記載された方法を用いて、フェロジピン／インヒビターのχパラメーターを０．４と算出した。
【００９９】
比較例２
実施例２を、インヒビター（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ）を用いずに繰り返した。この粒子サイズは、２０℃で１時間にわたって、１７０ｎｍから２５０ｎｍに急速に増大して、２時間後には３７０ｎｍに増大した。
【０１００】
実施例３
フェロジピン／トリラウリン（８：１  ｗ／ｗ）分散液
１００ｍＭのフェロジピン、および４．８ｍｇ／ｍｌのトリラウリンを含有するジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の溶液を製造した。この溶液の０．０１ｍｌを、実施例１に記載のように、０．２％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、および０．２５ｍＭドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する０．９９ｍｌの水溶液に急速に添加した。これによって１６０ｎｍの平均サイズを有する粒子の沈殿が得られた。２０℃で１時間に、さらなる成長は観察されなかった。
【０１０１】
比較例３
実施例３を、インヒビター（トリラウリン）を用いずに繰り返した。この粒子サイズは、２０℃で１時間にわたって、１７０ｎｍから２５０ｎｍに急速に増大して、２時間後には３７０ｎｍに増大した。
【０１０２】
実施例４
ビカルタミド／Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ（４：１  ｗ／ｗ）分散液
１００ｍＭのビカルタミド、および１０．８ｍｇ／ｍｌのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎを含有するジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の溶液を製造した。この溶液の０．０１ｍｌを、実施例１に記載のように、０．２％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含有する０．９９ｍｌの水溶液に急速に添加した。これによって２７０ｎｍの平均サイズを有する粒子の沈殿が得られた。２０℃で１時間に、オストワルド熟成は観察されなかった。実施例１に記載された方法を用いて、ビカルタミド／インヒビターのχパラメーターを１．４と算出した。
【０１０３】
比較例４
実施例４を、インヒビター（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ）を用いずに繰り返した。この粒子サイズは、２０℃で２０分間にわたって、２１０ｎｍから７００ｎｍに急速に増大した。
【０１０４】
実施例５
ニフェジピン／Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ（４：１  ｗ／ｗ）分散液
１００ｍＭのニフェジピン、および８．６ｍｇ／ｍｌのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎを含有するジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の溶液を製造した。この溶液の０．０５５ｍｌを、実施例１に記載のように、０．２％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、および０．２５ｍＭドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する０．９４５ｍｌの水溶液に急速に添加した。これによって１２０ｎｍの平均サイズを有する粒子の沈殿が得られたが、２０℃で１時間に、さらなる成長は観察されなかった。実施例１に記載された方法を用いて、ニフェジピン／インヒビターのχパラメーターを１．２と算出した。
【０１０５】
比較例５
実施例５を、インヒビター（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ）を用いずに繰り返した。この粒子サイズは、２０℃で６０分間にわたって、２２０ｎｍから１,１００ｎｍに急速に増大した。
【０１０６】
実施例６
８−［２−エチル−６−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド／Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ／１−デカノール（８：１：１  ｗ／ｗ）分散液
１００ｍＭの８−［２−エチル−６−メチルベンジル）アミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（ＷＯ９９／５５７０６に記載）、４．２ｍｇ／ｍｌのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ（インヒビター）、および４．２ｍｇ／ｍｌの１−デカノール（コインヒビター）を含有するジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の溶液を製造した。この溶液の０．０１ｍｌを、実施例１に記載のように、０．２％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、および０．２５ｍＭのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する０．９９ｍｌの水溶液に急速に添加した。これによって２２０ｎｍの平均サイズを有する粒子の沈殿が得られた。２０℃で１時間後、さらなる成長は観察されなかった。Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ、および１−デカノールの１：１の重量比の混合物におけるこの化合物の溶解度を測定することによって、実施例１に記載された方法を用いて、この薬物／インヒビターのχパラメーターを０．６と算出した。この系において、ΔＳｍ＝６６Ｊ／ｍｏｌ，Ｋ、Ｔｍ＝４９１Ｋであり、このＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ／１−デカノールの混合物におけるこの物質の溶解度は、３７ｍＭであって、モル分率溶解度＝０．０３７／３．６＝０．０１０３であり、ここで３．６は、１：１のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ、および１−デカノール混合物の見かけのモル濃度である。
【０１０７】
別の実験において、１−デカノールを、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎと置き換えた場合、粒子サイズは、２０℃で１００分間にわたって、２１０ｎｍから２８０ｎｍにゆっくりと増大した。この後者の系についての薬物／インヒビターのχパラメーターを、実施例１に記載のように、２．８と決定した（ΔＳｍ＝６６Ｊ／ｍｏｌ，Ｋ、Ｔｍ＝４９１Ｋであり、このＭｉｇｌｙｏｌにおけるこの物質の溶解度は、２．２ｍＭであって、モル分率溶解度は、０．００２２／１．９＝０．００１１６であり、ここで１．９は、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎのみかけのモル濃度である）。
【０１０８】
この実施例によって、好ましいインヒビターについて（χパラメーター＜２．５）は、オストワルド熟成が、排除されるが、χパラメーターが、より高い系については、オストワルド熟成は低下されるが、完全には排除され得ないということが例証される。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】図１は、インヒビター（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ）の使用の有無において製造したフェロジピンの粒子についての、時間（分）の経過に対する（平均粒子直径）３（ｎｍ３）のグラフである。図１の白丸は、インヒビター（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ）ありで製造されたフェロジピン粒子、そして黒丸は、インヒビターなしで製造されたフェロジピン粒子を示す。図１によって、フェロジピン粒子において、インヒビターの存在がオストワルド熟成を排除し、そして粒子サイズは一定のまま残ることが明確に示される。一方、インヒビターなしで製造されたフェロジピン粒子は、時間経過とともに急速に成長した。
【図１】
2005500362.tif 000006
【国際公開パンフレット】
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2005500362.tif 000008
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【国際調査報告】
2005500362.tif 000039
2005500362.tif 000040
2005500362.tif 000041
2005500362.tif 000042
2005500362.tif 000043