(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）【化１】2005526724.tif 000076［式中、ＡおよびＢは、各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを示し；Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリル、またはＣＯＮＲ７Ｒ８もしくはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基を示し、ここに、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、ＯまたはＳ原子が介在していてもよい５−７員の芳香族または非芳香族複素環式環を形成してもよく；Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルを示し；Ａｒは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基を示し；Ｒ４は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示し；Ｒ７およびＲ８は各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルを、または一緒になって、５−７員の複素環式環を示し；Ｚは結合、酸素原子またはＣ１−６アルキルを示し；Ｙは水素またはＣ１−６アルキルを示し；ｍおよびｎは独立して、１および２から選択される整数を示し；ｐは独立して、０、１、２および３から選択される整数を示し；ｑは１〜３の整数を示し；ｒは１〜４の整数を示す］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。該化合物は、治療、特に抗精神病剤として有用である。
2005526724.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005526724.tif 000075
［式中、
ＡおよびＢは、各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリル、またはＣＯＮＲ７Ｒ８もしくはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基を示し、ここに、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、ＯまたはＳ原子が介在していてもよい５−７員の芳香族または非芳香族複素環式環を形成してもよく；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ａｒは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基を示し；
Ｒ４は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示し；
Ｒ７およびＲ８は各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルを、または一緒になって、５−７員の複素環式環を示し；
Ｚは結合、酸素原子またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｙは水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ｍおよびｎは独立して、１および２から選択される整数を示し；
ｐは独立して、０、１、２および３から選択される整数を示し；
ｑは１〜３の整数を示し；
ｒは１〜４の整数を示す］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩および
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
である式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩およびそのための医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
治療に使用するための請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ドーパミン受容体の調節を必要とする状態において使用するための請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
状態が、精神障害、パーキンソン病、物質濫用、ジスキネジー障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動性障害から選択される請求項５記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
ドーパミン受容体の調節を必要とする状態の治療のための医薬の製造における請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項８】
状態が精神障害、パーキンソン病、物質濫用、ジスキネジー障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動性障害から選択される請求項７記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項９】
有効量の請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、ドーパミン受容体の調節を必要とする状態の治療法。
【請求項１０】
状態が精神障害、パーキンソン病、物質濫用、ジスキネジー障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動性障害から選択される請求項９記載の治療法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それを含有する医薬組成物および治療におけるその使用、特に抗精神病剤としての使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９８／２７０８１、ＷＯ９９／０２５０２、ＷＯ９９／３７６２３、ＷＯ９９／４２４６５およびＷＯ０１／３２６４６（SmithKline Beecham plc）は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであると言われ、種々のＣＮＳ障害の治療に有用であると主張される、一連のアリールスルホンアミドおよびスルホキシド化合物を開示する。
ＷＯ０１／６２７３７は、肥満およびＮＰＹ受容体サブタイプＹ５に関連する他の障害の治療に有用なアミノピラゾール誘導体を開示する。
ＥＰ０９３７７２３は、血栓溶解障害の治療に有用なスルホンアミド化合物を開示する。
ＷＯ０１／８５６９５は、成長ホルモン分泌薬として有用なテトラヒドロイソキノリン類似体を開示する。
ＵＳ５，６８４，１９５は、スルホンからスルホンアミドを調製する方法を開示する。  ＷＯ０２／４６１６４は、アルツハイマー病、不安障害、鬱障害、骨粗鬆症、心血管障害、慢性関節リウマチまたは前立腺癌の治療または予防において選択的ＥＲ−βリガンドとして有用であると言われるアリールスルホンアミド化合物を開示する。
【０００３】
今回、抗精神病剤としておよび他の障害の治療に有用な構造的に新規な一連の化合物を見出した。
本発明によると、式（Ｉ）：
【化１】
2005526724.tif 000003
【０００４】
［式中、
ＡおよびＢは、各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリル、またはＣＯＮＲ７Ｒ８もしくはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基を示し、ここに、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、ＯまたはＳ原子が介在していてもよい５−７員の芳香族または非芳香族複素環式環を形成してもよく；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ａｒは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基を示し；
Ｒ４は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示し；
Ｒ７およびＲ８は各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルを、または一緒になって、５−７員の複素環式環を示し；
Ｚは結合、酸素原子またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｙは水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ｍおよびｎは独立して、１および２から選択される整数を示し；
ｐは独立して、０、１、２および３から選択される整数を示し；
ｑは１〜３の整数を示し；
ｒは１〜４の整数を示す］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００５】
本発明のさらなる態様として、式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、ｑ、ｒ、ＡｒおよびＲ１〜Ｒ４が上記の通りであり、但し、Ｒ１がＣ１−６アルキルを示し、Ｙが水素を示す場合、Ａｒは置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基を示すことはない式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０００６】
本明細書で使用される場合、単独または別の基の一部として使用される「アルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。本明細書で使用される場合、「アルキル」の例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルを包含する。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基をいう。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシを意味する。本明細書で使用される場合、「アルコキシ」の例は、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシを包含する。
【０００７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、Ｃ３−７シクロアルキルは、少なくとも３個、多くとも７個の環炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」の例は、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。Ｃ６−７シクロアルキル基が好ましい。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素元素をいう。好ましいハロゲンはフッ素、塩素および臭素である。
本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、フェニルまたはナフチル環をいう。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、５−または６−員の複素環式芳香族環あるいは二環式縮合複素環式環系をいう。
【０００８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル（複素環式）」なる語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式飽和環をいう。適当な複素環式環は、限定するものではないが、ピペリジンおよびモルホリンを包含する。
本明細書で使用される場合、「５−または６−員の複素環式芳香族環」なる語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式不飽和環をいう。適当な５−および６−員の複素環式芳香族環の例は、限定するものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルを包含する。
【０００９】
本明細書で使用される場合、「二環式縮合複素環式環系」なる語は、２つの５〜７員の飽和または不飽和環からなる環系であって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環系をいう。好ましくは、各環は５または６個の環原子を有する。適当な二環式縮合環の例は、限定するものではないが、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジオキサニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルを包含する。
本明細書で使用される場合、「置換されていてもよい」なる語は、示された置換基での任意の置換をいい、別記されない限り、複数の置換が許容される。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明において、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒によって形成される変化可能な化学量論複合体をいう。本発明の目的の場合、かかる溶媒は、溶質の生物学的活性を干渉しないものである。適当な溶媒の例は、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を包含する。もっとも好ましくは、使用される溶媒は水であり、溶媒和物はまた、水和物ともいう。
【００１１】
医薬における使用の場合、式（Ｉ）の塩は医薬上許容されるべきであると理解されるであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を包含する。他の非医薬上許容される塩、例えば、シュウ酸塩を例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に包含される。
【００１２】
ある特定の式（Ｉ）の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、その範囲内に、その全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
ある特定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態で存在していてもよい（例えば、それらは１以上の不斉炭素原子を含有しうる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
本発明はまた、１以上のキラル中心が逆になった異性体との混合物としての式（Ｉ）の化合物の個々の異性体を包含する。同様に、式（Ｉ）の化合物が式で示される以外の互変形態で存在しうることが理解され、これらもまた、本発明の範囲内に包含される。
【００１３】
Ｒ２、Ｒ５およびＲ６基は、その各フェニル環上のいずれかの自由な位置に配置されうる。Ｙ基は各環上のいずれかの自由な位置に配置されうる。
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示すか、またはＲ２が付加的に、置換されていてもよいヘテロシクリルを示す場合、該任意の置換基は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１−６アルキルＳおよび−Ｓ−Ｃ１−６アルキルから選択されうる。より好ましくは、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基のための任意の置換基は、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−メチル、−メチル−Ｓおよび−ＮＲ７Ｒ８から選択される。
【００１４】
Ａｒが置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい単環式ヘテロアリールを示す場合、該任意の置換基は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＳ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、またはＣＯＮＲ７Ｒ８もしくはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基（ここに、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、ＯまたはＳ原子が介在していてもよい５〜７員の芳香族または非芳香族複素環式環を形成しうる）から選択される。
【００１５】
好ましくは、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルを示す。より好ましくは、Ｒ１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチルを示す。さらにより好ましくは、Ｒ１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを示す。なおより好ましくは、Ｒ１は水素またはメチルを示す。
好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキルＳ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｒ８または置換されていてもよいヘテロシクリルを示す。特に、Ｒ２はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブロモ、クロロ、ジメチルアミノ、−Ｓ−エチル、−エチル−Ｓまたはピペリジルを示す。より好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示す。さらにより好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを示す。なおより好ましくは、Ｒ２は水素、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシを示す。
【００１６】
好ましくは、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルを示す。より好ましくは、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを示す。さらにより好ましくは、Ｒ３は水素、メチルまたはイソプロピルを示す。
好ましくは、Ｒ４はフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、フリル、ベンゾチエニル、ピリジル、イソキサゾリルおよびピロリル（その全ては置換されていてもよい）を示す。より好ましくは、Ｒ４はフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、フリルまたはベンゾチエニル（その全ては置換されていてもよい）を示す。さらにより好ましくは、Ｒ４はフェニルまたはチエニル（例えば、２−チエニルまたは３−チエニル）を示す。
【００１７】
Ｒ４が置換されていてもよい場合、好ましくは、Ｒ４は一置換または二置換される。特に、Ｒ４がフェニルである場合、任意の置換基は独立して、クロロ（例えば、２−、３−または４−クロロ）、ブロモ（例えば、４−ブロモ）、フルオロ（例えば、２−、３−または４−フルオロ）、ジクロロ（例えば、２，４−または３，４−ジクロロ）、ジフルオロ（例えば、２，４−、３，４−または３，５−ジフルオロ）、トリフルオロメチル（例えば、４−トリフルオロメチル）、メチル（例えば、２−、３−または４−メチル）、ｔ−ブチル（例えば、４−ｔ−ブチル）、メトキシ（例えば、４−メトキシ）、トリフルオロメトキシ（例えば、４−トリフルオロメトキシ）、シアノ（例えば、４−シアノ）、ニトロ（例えば、４−ニトロ）、ジメチルアミノ（例えば、４−ジメチルアミノ）、−メチル−Ｓ（例えば、４−メチル−Ｓ）から選択されるか、またはメチルおよびクロロが一緒に（例えば、２−メチル−４−クロロまたは３−メチル−４−クロロ）選択される。より好ましくは、Ｒ４がフェニルである場合、任意の置換基の１つは、Ｒ４の残りの分子への結合部に対して４−位に配置される。
Ｒ４がチエニルである場合、任意の置換基は独立して、クロロ（例えば、５−クロロ）またはメチル（例えば、４−または５−メチル）から選択されうる。
【００１８】
好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素またはＣ１−４アルキルを示す。より好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素またはメチルを示す。
好ましくは、Ａｒは置換されていてもよいフェニルを示す。
好ましくは、Ｚは結合または酸素を示す。より好ましくは、Ｚは結合を示す。
好ましくは、Ｙは水素を示す。
好ましくは、ｐは０を示す。
好ましくは、ｑは１を示す。
好ましくは、ｒは１を示す。
【００１９】
本発明のさらなる態様によると、Ａｒがフェニル環を示す式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（ＩＡ）：
【化２】
2005526724.tif 000004
【００２０】
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ４、Ｚ、Ｙ基、ｑおよびｒは上記の通りであり、Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＳ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、またはＣＯＮＲ７Ｒ８もしくはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基（ここに、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、ＯまたはＳ原子が介在していてもよい５〜７員の芳香族または非芳香族複素環式環を形成していてもよい）を示す］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、メチル、フルオロまたはクロロを示す。
【００２１】
本発明のさらなる態様によると、ｑが１を示し、ｒが１を示し、Ｙが水素を示す式（ＩＡ）の化合物、すなわち、式（ＩＢ）：
【化３】
2005526724.tif 000005
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６およびＺ基は、上記の通りである］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２２】
本発明のさらなる態様によると、Ｒ２基がＢ基に対してパラ位に配置される式（ＩＢ）の化合物、すなわち、式（ＩＣ）：
【化４】
2005526724.tif 000006
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６およびＺ基は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２３】
本発明のさらなる態様によると、−Ｚ−Ｒ４基がスルホンアミド基に対してパラ位に配置される式（ＩＢ）の化合物、すなわち、式（ＩＤ）：
【化５】
2005526724.tif 000007
［式中、
ＡおよびＢは各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、二環式縮合複素環式環系または置換されていてもよいヘテロシクリルを示し；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ４は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示し；
Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは二環式縮合複素環式環系を示し；
Ｒ７およびＲ８は各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｚは結合、酸素原子またはＣ１−６アルキレンを示し；
ｍおよびｎは独立して、１および２から選択される整数を示し；
ｐは独立して、０、１、２および３から選択される整数を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２４】
本発明のさらなる態様によると、ｍが１であり、ｎが１である式（ＩＤ）の化合物、すなわち、式（ＩＥ）：
【化６】
2005526724.tif 000008
［式中、ＺおよびＲ１〜Ｒ６基は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２５】
本発明のさらなる態様によると、ｍが２であり、ｎが１である式（ＩＤ）の化合物、すなわち、式（ＩＦ）：
【化７】
2005526724.tif 000009
［式中、ＺおよびＲ１〜Ｒ６基は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２６】
本発明のさらなる態様によると、ｍが１であり、ｎが２である式（ＩＤ）の化合物、すなわち、式（ＩＧ）：
【化８】
2005526724.tif 000010
［式中、ＺおよびＲ１〜Ｒ６基は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２７】
本発明のさらなる態様によると、ｍが２であり、ｎが２である式（ＩＢ）の化合物、すなわち、式（ＩＨ）：
【化９】
2005526724.tif 000011
［式中、ＺおよびＲ１〜Ｒ６基は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２８】
本発明のさらなる態様によると、ｍが２であり、ｎが２である式（ＩＤ）の化合物、すなわち、式（ＩＪ）：
【化１０】
2005526724.tif 000012
［式中、ＺおよびＲ１〜Ｒ６基は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる態様によると、Ｒ２基がＢ基に対してパラ位に配置される式（ＩＪ）の化合物、すなわち、式（ＩＫ）：
【化１１】
2005526724.tif 000013
［式中、ＺおよびＲ１〜Ｒ６基は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる態様によると、Ｒ１およびＲ３がどちらも水素を示し、ｍおよびｎがどちらも２を示し、Ｚが結合を示す式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（ＩＬ）：
【化１２】
2005526724.tif 000014
【００３１】
［式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、またはＣＯＮＲ７Ｒ８もしくはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基（ここに、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、または一緒になって、ＯまたはＳ原子が介在していてもよい５〜７員の芳香族または非芳香族複素環式環を形成していてもよい）を示し；
Ｙは水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ｑは１〜３の整数を示し；
ｒは１〜４の整数を示し；
ＡｒおよびＲ４は独立して、その各々が置換されていてもよいフェニルまたは単環式ヘテロアリール基を示し；
ＡｒおよびＲ４は、同一または異なっていてもよい、Ｒ２に関して定義されたものから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその溶媒和物が提供される。
【００３２】
本発明のさらなる態様によると、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ４、Ｙ基、ｑおよびｒは上記の通りであり、Ｚは酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様によると、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ４、Ｙ基、ｑおよびｒは上記の通りであり、Ｚが酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＡ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３３】
本発明のさらなる態様によると、Ａ、ＢおよびＲ１〜Ｒ６基が上記の通りであり、Ｚが酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＢ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様によると、Ａ、ＢおよびＲ１〜Ｒ６基が上記の通りであり、Ｚが酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＣ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様によると、Ａ、ＢおよびＲ１〜Ｒ６基が上記の通りであり、Ｚが酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＤ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３４】
本発明のさらなる態様によると、Ｒ１〜Ｒ６基が上記の通りであり、Ｚが酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＥ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様によると、Ｒ１〜Ｒ６基が上記の通りであり、Ｚが酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＦ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様によると、Ｒ１〜Ｒ６基が上記の通りであり、Ｚが酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＧ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる態様によると、Ｒ１〜Ｒ６基が上記の通りであり、Ｚが酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＨ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様によると、Ｒ１〜Ｒ６基が上記の通りであり、Ｚが酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＪ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様によると、Ｒ１〜Ｒ６基が上記の通りであり、Ｚが酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＫ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３６】
本発明のさらなる態様によると、Ｒ１〜Ｒ６基が上記の通りであり、Ｚが酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＬ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）および（ＩＫ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であり、ここに、ＺおよびＲ１〜Ｒ６基は上記の通りである。
【００３７】
本発明の特定の化合物は、限定するものではないが、表１〜３に示されるものおよび下記に特に例示され、挙げられたものを包含する：
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩および
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩。
【００３８】
本発明の化合物は、遊離塩基の形態であってもよく、その医薬上許容される塩、特に一塩酸塩の形態であってもよい。
本発明は、また、式（ＩＩ）：
【化１３】
2005526724.tif 000015
で示される化合物を式（ＩＩＩ）
【化１４】
2005526724.tif 000016
【００３９】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、ｑおよびｒは上記の通りであり、Ｒ１’〜Ｒ４およびＹ’は上記のＲ１〜Ｒ４およびＹを示すか、またはＲ１〜Ｒ４に容易に変換可能な基を示す］
で示される化合物と反応させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製法（Ａ）を提供する。
該製法（Ａ）は、好都合には、ピリジンまたはジクロロメタン（塩基の存在下）などの適当な溶媒中、０℃にて２つの成分を混合することによって実施することができる。
【００４０】
本発明のさらなる態様によると、式（ＩＤ）の化合物を製法（Ａ）によって調製する場合、上記の式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩａ）：
【化１５】
2005526724.tif 000017
［式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、ｑおよびｒは上記の通りであり、Ｒ１’〜Ｒ６’およびＹ’は上記のＲ１〜Ｒ６およびＹを示すか、またはＲ１〜Ｒ６に容易に変換可能な基を示す］
で示される化合物と反応させる。
【００４１】
本発明はまた、式（ＩＶ）：
【化１６】
2005526724.tif 000018
［式中、Ｘは、ヨード、ブロモまたはトリフラートのような脱離基であり、Ａ、Ｂ、ｑ、ｒおよびＹは上記の通りであり、Ｒ１’〜Ｒ３’は上記のＲ１〜Ｒ３を示すか、またはＲ１〜Ｒ３に容易に変換可能な基を示す］
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化１７】
2005526724.tif 000019
［式中、Ｒ４’は上記のＲ４を示すか、またはＲ４に容易に変換可能な基を示す］
で示される化合物と、アルゴン下、還流下にて、標準的なスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）条件下で反応させること、例えば、水性炭酸ナトリウムおよび触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を含有するトルエン中において、化合物（ＩＶ）を４−クロロベンゼンボロン酸で処理することを特徴とする式（Ｉ）の製法（Ｂ）を提供する。
【００４２】
本発明のさらなる態様によると、式（ＩＤ）の化合物を製法（Ｂ）によって調製する場合、式（ＩＶａ）：
【化１８】
2005526724.tif 000020
［式中、Ｘは、ヨード、ブロモまたはトリフラートのような脱離基であり、Ａ、Ｂ、ｑ、ｒおよびＹは上記の通りであり、Ｒ１’〜Ｒ６’は上記のＲ１〜Ｒ６を示すか、またはＲ１〜Ｒ６に容易に変換可能な基を示す］
で示される化合物を上記の式（Ｖ）のアリールボロン酸と反応させる。
【００４３】
本発明は、また、式（Ｉ）：
【化１９】
2005526724.tif 000021
［式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｙ、ｑ、ｒおよびＲ１〜Ｒ４は上記の通りである］
で示される化合物を、慣用的な技術を用いてＲ１基またはＲ３基を置換することによって式（Ｉ）の別の化合物に変換することを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製法（Ｃ）を提供する。
【００４４】
Ｒ１’〜Ｒ４’基の１つの対応するＲ１〜Ｒ４基への相互変換は、典型的には、式（Ｉ）の１の化合物が式（Ｉ）の別の化合物の直接の前駆体として使用される場合、またはより複雑な、もしくはより反応性の置換基を合成段階の最後に導入することがより容易な場合に起こる。
【００４５】
例えば、Ｒ１’のｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基から水素への変換は、エタノールまたはジオキサン中、室温にて、Ｎ−ＢＯＣ保護された化合物を塩化水素で処理することによって行われる。
Ｒ１’の水素からアルキル基への変換は、ジクロロエタン中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、ＮＨ化合物を適当なアルデヒドで処理することによって、または、標準的なアルキル化条件下（ＤＭＦ中炭酸カリウム、６０℃）、ＮＨ化合物をヨードメタンなどの適当なハロゲン化アルキルで処理することによって行われる。
Ｒ３’の水素からアルキル基への変換は、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下、スルホンアミドＮＨ化合物をメタノールなどの適当なアルコールで処理することによって、すなわち、テトラヒドロフラン中、室温にて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィンおよびメタノールで処理することによって行われる。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物は、文献において既知であるか、または既知の製法、例えば、ＷＯ９９／１４１９７に開示されるような対応するニトロ化合物の還元によって、またはこれらに類似の製法によって調製されうる。Ｒ１’保護基の適当な例は、トリフルオロアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。
式（ＩＩＩ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または確立された製法、例えば、適当な置換芳香族前駆体の、例えばJ. Med. Chem.、 2000、 43、 156-166に記載のように、クロロスルホン酸を用いるクロロスルホン化によって調製されうる。
【００４７】
式（ＩＶ）の化合物は、標準的な条件を用いて、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、室温にてピリジンまたはジクロロメタン中において、適当な４−置換ベンゼンスルホニルクロリドでの処理によって式（ＩＩ）の化合物から調製されうる。
式（Ｖ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または、既知の方法、例えば、低温での適当な置換ブロモベンゼンのリチウム化、次いで、トリ−イソプロピルボレートを用いるクエンチングおよび反応産物の酸加水分解によって調製されうる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特に、Ｄ３およびＤ２受容体に対して親和性を示すことが見出され、精神病などのかかる受容体の調節を必要とする病態の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物の多くは、また、ドーパミンＤ２よりもＤ３受容体に対してより強い親和性を有することが見出された。現在利用可能な抗精神病剤（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ２の遮断を介して発揮されると考えられているが、このメカニズムはまた、多くの神経弛緩剤に付随する望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であると思われる。学説に縛られることは望ましくないが、ドーパミンＤ３受容体の遮断は、有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性を生じうることが示唆される（例えば、Sokoloff et al、 Nature、 1990; 347: 146 151; and Schwartz et al、 Clinical Neuropharmacology、 Vol 16、 No. 4、 295-314、 1993参照）。さらに、式（Ｉ）のある特定の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニスト親和性を有する。これらの付加的な特性は抗精神病活性の強化（例えば、認識機能不全に対する改善された効果）および／またはｅｐｓの減少をもたらしうる。これらは、限定するものではないが、５−ＨＴ６受容体遮断を介する認識症状の減弱（Reavill、 C. and Rogers、 D.C.、 2001、 Investigational Drugs 2、 104-109参照）および５−ＨＴ２Ｃ受容体遮断を介する不安の減少（例えば、Kennett et al.、 Neuropharmacology 1997 Apr-May; 36 (4-5): 609-20参照）、ｅｐｓに対する保護（Reavill et al.、 Brit. J. Pharmacol.、 1999; 126: 572-574）および抗鬱活性（Bristow et al.、 Neuropharmacology 39:2000; 1222-1236）を包含する。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、また、上記しない他の受容体に対する親和性も示すこともあり、その結果、有益な抗精神病活性を示す。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、統合失調症、統合失調症性感情障害、統合失調症様疾患、心因性鬱病、躁病、急性躁病および偏執性妄想障害の治療において、抗精神病剤として有用である。さらに、それらは、パーキンソン病の治療、特に、Ｌ−ＤＯＰＡおよびおそらくドーパミン作用性のアゴニストなどの化合物を用いる長期のこれらの治療によって経験される副作用を減少させるための補助療法としての有用性も有する（例えば、Schwartz et al., Brain Res. Reviews、 1998、 26、 236-242参照）。Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体が関与することが示唆される物質濫用の治療にも有用性を有することを認めることができた（例えば、Levant、 1997、 Pharmacol. Rev.、 49、 231-252参照）。かかる物質濫用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の疾患は、パーキンソン病、神経弛緩によって誘導されるパーキンソン症候群および遅発性ジスキネジーなどのジスキネジー障害；鬱；不安；動揺；緊張；精神病患者の社会性または感情性退避；アルツハイマー病のような記憶障害を包含する認識障害；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病に付随する精神病状態；摂食障害；肥満；性機能障害；睡眠障害；嘔吐；運動障害；強迫障害；健忘症；攻撃；自閉症；眩暈；痴呆；概日リズム障害；および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
したがって、本発明は、治療において使用するための上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５０】
本発明はまた、ドーパミン受容体の調節を必要とする状態において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明はまた、精神障害、パーキンソン病、物質濫用、ジスキネジー障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動性障害の治療において使用するための上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５１】
本発明はまた、ドーパミン受容体の調節を必要とする状態の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明はまた、精神障害、パーキンソン病、物質濫用、ジスキネジー障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動性障害の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５２】
本発明はまた、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、ドーパミン受容体の調節を必要とする状態の治療法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、精神障害、パーキンソン病、物質濫用、ジスキネジー障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動性障害の治療法を提供する。
【００５３】
本発明によるドーパミンアンタゴニストの好ましい使用は、精神障害、パーキンソン病、物質濫用、ジスキネジー障害、鬱、双極性障害、不安および認識障害の治療における使用である。
「治療」なる語は予防を包含し、これは関連した症状に適当である。
医薬において使用する場合、本発明の化合物は通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書に記載される状態のいずれかを治療に使用することができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの都合のよい方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与によって投与されてもよく、それに適応した医薬組成物であり得る。
経口投与時に活性な上記の式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
液体処方は、一般に、該化合物または医薬上許容される塩の適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒あるいはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における懸濁液または溶液からなる。該処方はまた、懸濁化剤、保存料、フレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
【００５５】
錠剤形態における組成物は、固体処方を調製するのに慣例的に使用されるいずれかの適当な医薬担体を用いて調製できる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。
カプセル形態における組成物は、慣例のカプセルで包む手法を用いて調製できる。例えば、標準的な担体を用いて活性成分を含有するペレットを調製し、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができ；あるいは、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製し、次いで、該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【００５６】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中における該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、使用直前に適当な溶媒で復元することができる。
鼻腔投与用組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として処方されうる。エーロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中における活性物質の溶液または微細な懸濁液からなり、通常、密閉した容器中の滅菌形態における単回または複数回投与量において提供され、それは、噴霧装置を用いて使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態を取ることができる。別法では、密閉した容器は、容器の内容物が空になると廃棄することが意図される、単回投与量鼻腔吸入器または測定バルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーなどの単一の分配装置であってもよい。投与形態がエーロゾルディスペンサーからなる場合、それは、圧縮した空気などの圧縮ガスでありうる推進剤またはフルオロクロロ炭化水素などの有機推進剤を含有するであろう。エーロゾル投与形態は、また、ポンプ−噴霧器の形態をとることもできる。
【００５７】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジおよびトローチ（pastille）を包含し、ここに、活性成分は糖およびアラビアゴム、トラガカントゴムまたはゼラチンおよびグリセリンなどの担体と共に処方される。
直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂などの慣用的な座剤基剤を含有する座剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。
好ましくは、該組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位投与形態である。
【００５８】
経口投与のための各投与単位は、経口投与量の場合、好ましくは、１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合、好ましくは０．１〜２５ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として計算されたその医薬上許容される塩を含有する。
本発明の医薬上許容される化合物は通常、一日の投与方針において（成人患者の場合）、例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として計算されたその医薬上許容される塩として投与されてもよく、該化合物は一日に１から４回投与される。適当には、該化合物は連続治療期間、例えば、１週間またはその以上の間、投与される。
【００５９】
生物学的試験方法
クローン化したドーパミン（例えば、Ｄ２およびＤ３）受容体における結合実験
ヒトＤ２／Ｄ３ドーパミン受容体に対する該化合物の選択的結合能を、クローン化受容体に対するその結合を測定することによって明らかにできる。ＣＨＯ細胞において発現したヒトＤ２／Ｄ３受容体に結合する［１２５Ｉ］−ヨードスルピリドの置換に対する試験化合物の阻害定数（Ｋｉ）を下記のように測定した。細胞系統は、細菌、真菌およびマイコプラズマの混入がないことが明らかにされ、各貯蔵物を液体窒素中で凍結保存した。培養物は、単層としてかまたは標準細胞培養培地中の懸濁液中で生育させた。細胞は、削り取ることによって（単層から）かまたは遠心分離（懸濁培養物から）によって回収し、リン酸緩衝化セーライン中に懸濁させることによって２〜３回洗浄し、次いで、遠心分離によって収集した。細胞ペレットを−８０℃で凍結保存した。粗細胞膜をホモジナイゼーション、次いで高速遠心分離によって調製し、クローン化受容体のキャラクタリゼーションを放射性リガンド結合によって達成した。
【００６０】
ＣＨＯ細胞膜の調製
細胞ペレットを室温で穏やかに解凍し、約２０容量の氷冷した抽出バッファー；５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７．４＠３７℃）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＫＣｌおよび１２０ｍＭ ＮａＣｌ中に再懸濁した。懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて最高速度で１５秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＳｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｃ遠心分離器中、４℃にて１８，０００ｒ．ｐ．ｍ．で１５分間遠心分離した。上清を廃棄し、ホモジネートを抽出バッファー中に再懸濁し、次いで、遠心分離を繰り返した。最終ペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７．４＠３７℃）中に再懸濁し、１ｍｌアリコートチューブに−８０℃で保存した（Ｄ２＝３．０Ｅ＋０８細胞、Ｄ３＝７．０Ｅ＋０７細胞およびＤ４＝１．０Ｅ＋０８細胞）。タンパク質含量は、ＢＣＡプロトコールを用い、ウシ血清アルブミンを標準として用いて測定した（Smith、 P. K.、 et al.、 Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150、 76-85 (1985))。
【００６１】
結合実験
Ｄ３／Ｄ２受容体における結合実験
粗Ｄ２／Ｄ３細胞膜を、０．０３ｎＭ［１２５Ｉ］ヨードスルピリド（〜２０００Ｃｉ／ミリモル；Amersham, U.K.）および試験化合物と共に５０ｍＭＴｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７．４＠３７℃）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有するバッファー中でインキュベートした。全容量は０．２ｍｌであり、３７℃で４０分間、水浴中でインキュベートした。インキュベーション後、Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いて、ＧＦ／Ｂ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ上に試料をろ過し、氷冷した５０ｍＭＴｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７．４＠３７℃）で４回洗浄した。フィルター上の放射能をＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて測定した。非特異的結合は、１０μＭＳＫＦ−１０２１６１（ＹＭ−０９１５１）を用いて定義付した。競合曲線のために、１０の連続する対数濃度の競合する冷却した薬物を用いた（希釈範囲：１０μＭ−１０ｐＭ）。競合曲線は、Ｉｎｆｌｅｘｉｏｎ、エクセルの反復曲線適合プログラムを用いて分析した。結果は、ｐＫｉ値、ここに、
ｐＫｉ＝−ｌｏｇ１０［Ｋｉ］
として表した。
例示化合物は、ドーパミンＤ３受容体にて６．６−９．６範囲のｐＫｉ値を有する。
例示化合物は、ドーパミンＤ２受容体にて５．３−９．３範囲のｐＫｉ値を有する。
【００６２】
クローン化５−ＨＴ６受容体における結合実験
化合物をＷＯ９８／２７０８１に概説される方法にしたがって試験した。例示化合物の全てがセロトニン５−ＨＴ６受容体にて７．０−８．８範囲のｐＫｉ値を有する。
【００６３】
クローン化５−ＨＴ２Ｃ受容体における結合実験
化合物をＷＯ９４／０４５３３に概説される方法にしたがって試験した。例示化合物の全てがセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体にて６．６−８．４範囲のｐＫｉ値を有する。
【００６４】
クローン化５−ＨＴ２Ａ受容体における結合実験
化合物をBritish Journal of Pharmacology (1996) 117，427-434に概説される方法にしたがって試験することができる。例示化合物の全てがセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体にて６．３−８．９範囲のｐＫｉ値を有する。
【実施例】
【００６５】
本発明はさらに下記の非限定的な実施例によって説明される。
記載例１
１−（７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（Ｄ１）
【化２０】
2005526724.tif 000022
【００６６】
７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１ａ）
１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズアゼピン（１ｇ）（P. Ruggli et al.，Helv. Chim. Acta，18，1388，[1935]参照）を−１０℃にて攪拌した発煙硝酸（２５ｍｌ）にゆっくりと滴下した。攪拌を−１０℃で１時間続け、次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、沈殿をろ過により収集し、乾燥させて標題化合物を硝酸塩として得た（１．４ｇ）。該塩を水中に懸濁し、５℃に冷却し、５Ｍ水酸化ナトリウムで中和した。沈殿をろ過により収集し、水から再結晶化し、乾燥させて、標題化合物Ｄ１ａを白色固体として得た（０．６ｇ）。
【００６７】
１−（７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（Ｄ１ｂ）
７−ニトロベンズアゼピン誘導体（５ｇ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）中に溶解し、これに、０℃にてジクロロメタン（２０ｍｌ）中におけるジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍｌ）を加え、次いで、０℃にてジクロロメタン（２０ｍｌ）中における無水トリフルオロ酢酸（４．３ｍｌ）の溶液を加えた。混合物を室温に温め、一晩攪拌した。水およびジクロロメタンでの水性処理により、標題化合物Ｄ１ｂを得た（７．０ｇ）。ＭＨ＋２８９
【００６８】
１−（７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（Ｄ１）
ニトロ誘導体Ｄ１ｂをＤ２ｃに記載される手法にしたがって水素化して標題化合物Ｄ１を得た。ＭＨ＋２５９
【００６９】
記載例２
７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−トリフルオロアセチル−イソキノリン（Ｄ２）
【化２１】
2005526724.tif 000023
【００７０】
Ｎ−２−（４−ニトロフェニル）エチル−トリフルオロアセトアミド（Ｄ２ａ）
無水トリフルオロ酢酸（１０．６ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を２，６−ルチジン（１７．４４ｍｌ）および４−ニトロフェネチルアミン塩酸塩（１５．２ｇ；７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃にて滴下した。該混合物をアルゴン下２５℃にて一晩攪拌し、次いで、希クエン酸（２ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相中の物質が標題化合物Ｄ２ａを薄黄色固体として与えた（１９．０４ｇ）。
【００７１】
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−トリフルオロアセチルイソキノリン（Ｄ２ｂ）
酢酸（１０ｍｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）中におけるニトロ化合物Ｄ２ａ（２．２６ｇ；９．１５ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．４５ｇ；１４．４ｍｍｏｌ）をG.E. Stokker.，Tet. Lett.，1996，37，5453の手法にしたがって２５℃にて２０時間攪拌した。後処理により、標題化合物Ｄ２ｂを白色固体として得た（２．１７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１０（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｍ），４．８５＋４．９２（２Ｈ，２ｘｓ），７．３８（１Ｈ，ｔ），８．１０（２Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：２７４（Ｍ＋）
【００７２】
７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−トリフルオロアセチルイソキノリン（Ｄ２）
エタノール（５０ｍｌ）中における７−ニトロ化合物Ｄ２ｂ（０．９９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を大気圧下で４時間、炭素上の１０％パラジウム（４５０ｍｇ）で水素化した。触媒をセライトのパッドによってろ過して除去し、蒸発により、標題化合物Ｄ２を無色固体として得た（８４０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８４（２Ｈ，ｔ），３．２３（２Ｈ，ｂｓ），３．８２（２Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ）
【００７３】
記載例３
７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３）
【化２２】
2005526724.tif 000024
ＥＰ２８４３８４に記載されたのと類似の方法を用いて、標題化合物Ｄ３を調製した。
ＭＨ＋２６３−
【００７４】
記載例４
７−アミノ−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｄ４）
【化２３】
2005526724.tif 000025
【００７５】
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｄ４ａ）
トリフルオロアセトアミドＤ２ｂ（１７．２２ｇ；６３ｍｍｏｌ）を室温にて、炭酸カリウム（４６．６ｇ）の１０％水性メタノール（６６０ｍｌ）中溶液を用いて水素化した。ジクロロメタンでの後処理により、標題化合物Ｄ４ａを得た（１１ｇ）。
【００７６】
７−アミノ−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｄ４）
２５℃にてジオキサン中における１０％水性ヒドロキシド中、ジ−ｔ−ブチルジカルボネートを用いて、次いで、Ｄ２ｃに記載した手法にしたがって接触水素化を行って、標題化合物Ｄ４を化合物Ｄ４ａから調製した。ＭＨ＋２４９
【００７７】
記載例５
７−アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５）
【化２４】
2005526724.tif 000026
【００７８】
７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５ａ）
７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ，１９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（３．４ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．２５ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を３０℃に１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、蒸発させて、粗生産物Ｄ５ａを無色油として得た（５．３ｇ，１００％）。
【００７９】
７−メトキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５ｂ）
氷酢酸（１００ｍｌ）および無水酢酸（１０ｍｌ）中における７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５ａ）（５．３ｇ，１９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にて、氷酢酸（１００ｍｌ）および無水酢酸（１０ｍｌ）中における硝酸（７０％水性，５ｇ，５５ｍｍｏｌ）の混合物を５℃未満に維持しながら滴下した。該混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、氷／水（５００ｍｌ）中に注ぎ入れた。水性物質をジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。ジクロロメタン層を蒸発させ、残渣をシリカゲル（溶出：ヘキサン／ジクロロメタン（１：１）〜ジクロロメタン）上のクロマトグラフィーに付して生成物Ｄ５ｂを無色固体として得た（１．５ｇ，２５％）。
【００８０】
７−アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５）
７−メトキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＤ２ｂ（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）中溶液に、炭上のパラジウム（１０％，０．５ｇ）を加えた。該混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌し、次いでろ過した。溶媒を蒸発させて標題化合物Ｄ５を無色固体として得た（１．３５ｇ，１００％）。
質量スペクトルＡＰ＋：実測値１９３（［Ｍ−Ｂｏｃ］＋）．Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３は２９２を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（９Ｈ，ｓ），２．７６（４Ｈ，ｍ），３．５１（４Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｍ）
【００８１】
記載例６
５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６）
【化２５】
2005526724.tif 000027
【００８２】
５−ニトロイソインドリン硝酸塩（Ｄ６ａ）
イソインドリン（４ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）を９５％硫酸に加え、反応物を０℃にて発煙硝酸（２．２ｍｌ）で注意深く処理し、１時間攪拌し、次いで、混合物を氷上に注ぎ、得られた沈殿物をろ過により収集し、真空乾燥させて標題化合物Ｄ６ａを得た（４．１ｇ，４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３５（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，８．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，８．４Ｈｚ），４．６４（４Ｈ，ｓ）
【００８３】
５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６ｂ）
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中における化合物Ｄ６ａ（３．０６ｇ，１３．４７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（４．０９ｇ，４０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（３．０８ｇ，１４．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３日間攪拌した。次いで、反応物をジクロロメタンで希釈し、３Ｎクエン酸、重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて標題化合物Ｄ６ｂを得た（３．５ｇ，９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１９（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），４．７５（４Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ）
【００８４】
５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６）
化合物Ｄ６ｂ（３．５ｇ，１３．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、炭上の１０重量％パラジウム（１ｇ）で処理し、１ａｔｍのＨ２下で１６時間攪拌した。反応物をろ過し、真空下で蒸発させて標題化合物Ｄ６を得た（３．０１ｇ，９６％）。ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｅ２３５［ＭＨ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  １．５２（９Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．４（１Ｈ，ｍ），８．２（２Ｈ，ｍ）
【００８５】
記載例７
７−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ７）
【化２６】
2005526724.tif 000028
Ｄ３（４．７ｇ，１８ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍｌ）中溶液に、０℃にて、４−ヨードフェニルスルホニルクロリド（６．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を滴下した。次いで、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、ブライン上に注いだ。該混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層をクエン酸溶液、重炭酸ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発させて粗生成物を得た。２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｄ７を得た（８ｇ）。ＭＨ＋５２９
【００８６】
記載例８
４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルクロリド（Ｄ８）
【化２７】
2005526724.tif 000029
標題化合物Ｄ８は、４−クロロビフェニルから、古典的な手法（J. Med. Chem. 2000, 43, 156-166)を用いるクロロスルホン酸でのクロロスルホン化によって調製された。
【００８７】
記載例９
４’−クロロ−２−メチル−ビフェニル−４−イルアミン塩酸塩（Ｄ９）
【化２８】
2005526724.tif 000030
４−クロロフェニルボロン酸（６．３２ｇ）、３−メチル−４−ブロモアニリン（５ｇ）、トルエン（１３５ｍｌ）、エタノール（４０ｍｌ）および炭酸カリウム溶液（４０ｍｌ）の混合物を脱気し、次いで、アルゴン雰囲気下で攪拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６２ｇ）を加え、混合物を還流下で１８時間攪拌した。混合物を水および酢酸エチルで処理し、次いで有機層を分離し、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出されるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、エーテル中の塩化水素で処理して標題化合物Ｄ９を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δＤＭＳＯ−ｄ６２．２３（３Ｈ，ｓ），７．２（３Ｈ，ｍ），７．４（２Ｈ，ｄ），７．５（２Ｈ，ｄ）
【００８８】
記載例１０
４’−クロロ−２−メチル−ビフェニル−４−スルホニルクロリド（Ｄ１０）
【化２９】
2005526724.tif 000031
４’−クロロ−２−メチル−ビフェニル−４−イルアミン塩酸塩Ｄ９（２．７６ｇ）の攪拌懸濁液を−５℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．２ｇ）の水（１０ｍｌ）中溶液で処理した。得られた溶液を３０分間攪拌し、尿素（０．３ｇ）で処理し、次いで、５℃で攪拌した二酸化硫黄で飽和させた酢酸（３０ｍｌ）中における塩化第一銅（１ｇ）の懸濁液に加えた。該溶液を１時間かけて室温に温め、次いで４０℃に３０分間加熱した。ジクロロメタンで抽出し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出されるシリカ上のクロマトグラフィーに付して標題化合物Ｄ１０を白色固体として得た（１．６５ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  ２．３７（３Ｈ，ｓ），７．２（２Ｈ，ｍ），７．４（３Ｈ，ｍ），７．９（２Ｈ，ｍ）
【００８９】
記載例１１
７−アミノ−８−エトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１１）
【化３０】
2005526724.tif 000032
標題化合物Ｄ１１は、フェノールのアルキル化のためにヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いた以外は、記載例５にしたがって調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．５５（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．５１（４Ｈ，ｍ），２．７５（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
【００９０】
記載例１２
７−アミノ−８−イソプロポキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１２）
【化３１】
2005526724.tif 000033
標題化合物は、フェノールのアルキル化のためにヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを用いた以外は、記載例５にしたがって調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．５７（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．５１（４Ｈ，ｍ），２．７４（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）
【００９１】
記載例１３
７−アミノ−８−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１３）
【化３２】
2005526724.tif 000034
アニリンＤ３（５ｇ，１９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）中に溶解し、該溶液を−１５℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０３当量，１９．６ｍｍｏｌ，３．４８ｇ，７０ｍｌ乾燥アセトニトリル中）の溶液を−１５℃にて、アニリンを含有する該溶液に２０分かけて滴下した。添加後、反応混合物を室温に温まるように１０分間放置し、次いで、水／ブライン（１５０ｍｌ＋１５ｍｌ）上に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ，５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。５−３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｄ１３を得た（１．３ｇ）。（Ｍ＋−Ｂｏｃ）＝２４１
【００９２】
記載例１４
７−アミノ−８−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１４）
【化３３】
2005526724.tif 000035
Ｄ３（１０ｇ，３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）中攪拌溶液に０℃にて、１０分かけてＮ−クロロスクシンイミド（６．６ｇ，４９ｍｍｏｌ）を分割して加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、水（５００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して暗茶色油を得た。該油を、２０％ジエチルエーテル／ヘキサンを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物Ｄ１４をオレンジ色のガラス状固体として得た。（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋１９７．１，１９９．１
【００９３】
記載例１５
７−アミノ−８−エチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１５）
【化３４】
2005526724.tif 000036
【００９４】
７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１５ａ）
標題化合物は、ＷＯ００／２１９５１に記載の手法にしたがって調製された。すなわち、４８％水性臭化水素酸（３５０ｍｌ）中における７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１０ｇ）を１００℃で４時間攪拌させた。該混合物を２０℃に冷却し、次いで、蒸発乾固して、粗ヒドロキシ生成物を茶色固体として得た（１４．５ｇ）。該固体をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（７０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（８ｇ）を滴下し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を滴下した。得られた混合物を２０℃で１６時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間に分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた油を、ヘキサン中における１０−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物Ｄ１５ａを白色固体として得た（８ｇ）。ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値  １６４（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）．Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３は２６３を示す。１Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  １．４８（９Ｈ，ｓ），２．７５−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．５０−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ）
【００９５】
７−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１５ｂ）
氷酢酸（１００ｍｌ）／無水酢酸（１０ｍｌ）中に溶解した７０％水性硝酸（８ｇ）をＡｃＯＨ（２００ｍｌ）／無水酢酸（２０ｍｌ）中に溶解したフェノールＤ１５ａ（２０ｇ）に０℃で加えることによって、Ｄ１５ａのニトロ化を行った。水性処理を行い、次いで、溶出液として０−２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｄ１５ｂを得た（１１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｍ），２．９１（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｍ）
【００９６】
７−ニトロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１５ｃ）
Ｄ１５ｂ（８．４ｇ）をアセトン（３００ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（４．４ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。真空蒸発、次いで、塩基性水性処理により、標題化合物Ｄ１５ｃを得た（１２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），３．６１（４Ｈ，ｍ），３．０２（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｍ）
【００９７】
７−ニトロ−８−ビニル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１５ｄ）
Ｄ１５ｃ（５００ｍｇ）、ビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（０．４ｍｌ）、塩化リチウム（１４５ｍｇ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１３１ｍｇ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中における混合物を、Ｓｍｉｔｈマイクロ波反応器中における密閉チューブ中において、１６０℃で０．５時間加熱した。水性処理、次いで、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを溶出液として用いるクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｄ１５ｄを得た（２６０ｍｇ）。
【００９８】
７−アミノ−８−エチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１５）
室温、５０ｐｓｉにてエタノール（４０ｍｌ）中、炭上の１０％パラジウム（１００ｍｇ，ペースト）でのＤ１５ｄ（２６０ｍｇ）の水素化により、標題化合物Ｄ１５を得た（１９０ｍｇ）。ＭＨ＋２９１
【００９９】
記載例１６
７−アミノ−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１６）
【化３５】
2005526724.tif 000037
【０１００】
７−メチル−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１６ａ）
Ｄ１５ｃ（１．０ｇ）、テトラメチルスズ（０．６ｍｌ）、塩化リチウム（０．２９ｇ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１３ｇ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（ｃａｔ．）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中における混合物を、Ｓｍｉｔｈマイクロ波反応器中における密閉チューブ中において、１６０℃で０．５時間加熱した。水性処理、次いで、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを溶出液として用いるクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｄ１６ａを得た（０．４４ｇ）。
【０１０１】
７−アミノ−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１６）
室温、５０ｐｓｉにてエタノール（１００ｍｌ）中、炭上の１０％パラジウム（２００ｍｇ，ペースト）でのＤ１６ａ（４４０ｍｇ）の水素化により、標題化合物Ｄ１６を得た（３３０ｍｇ）。（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋１７７
【０１０２】
記載例１７
７−アミノ−８−エチルスルファニル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１７）
【化３６】
2005526724.tif 000038
【０１０３】
７−ニトロ−８−エチルスルファニル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１７ａ）
ＢＩＮＡＰ（１０６ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ）および炭酸セシウム（５５６ｍｇ）のジオキサン（５ｍｌ）中懸濁液を室温で３０分間超音波処理した。得られた赤色混合物に、Ｄ１５ｃ（０．５ｇ）およびエタンチオール（０．２ｍｌ）を加え、混合物をＳｍｉｔｈマイクロ波反応器中、１６０℃にて３０分間加熱した。混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水性部分をさらなるジエチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。０−１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを溶出液として用いるクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｄ１７ａを得た（０．２３ｇ）。
【０１０４】
７−アミノ−８−エチルスルファニル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１７）
室温、５０ｐｓｉにてエタノール（５０ｍｌ）中、炭上の１０％パラジウム（２００ｍｇ，ペースト）でのＤ１７ａ（０．２３ｇ）の水素化により、標題化合物Ｄ１７を得た（１９２ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｍ），３．５１（４Ｈ，ｍ），２．７２（６Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０１０５】
記載例１８
７−アミノ−８−ピペリジン−１−イル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１８）
【化３７】
2005526724.tif 000039
【０１０６】
７−ニトロ−８−ピペリジン−１−イル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１８ａ）
ＢＩＮＡＰ（１０６ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ）および炭酸セシウム（５５６ｍｇ）のジオキサン（５ｍｌ）中懸濁液を室温で３０分間超音波処理した。得られた赤色混合物に、Ｄ１５ｃ（０．５ｇ）およびピペリジン（０．２ｍｌ）を加え、混合物をＳｍｉｔｈマイクロ波反応器中１６０℃で３０分間加熱した。混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水性部分をさらなるジエチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。０−１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを溶出液として用いるクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｄ１８ａを得た（０．２８ｇ）。
【０１０７】
７−アミノ−８−ピペリジン−１−イル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１８）
室温、５０ｐｓｉにてエタノール（４０ｍｌ）中、炭上の１０％パラジウム（１００ｍｇ，ペースト）でのＤ１８ａ（２７８ｍｇ）の水素化により、標題化合物Ｄ１８を得た（２５３ｍｇ）。ＭＨ＋３４６
【０１０８】
記載例１９
７−アミノ−８−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１９）
【化３８】
2005526724.tif 000040
【０１０９】
７−ニトロ−８−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１９ａ）
ＢＩＮＡＰ（１０６ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ）および炭酸セシウム（５５６ｍｇ）のジオキサン（５ｍｌ）中懸濁液をアルゴン下、室温で３０分間超音波処理した。得られた赤色懸濁液に、Ｄ１５ｃ（５００ｍｇ）およびジメチルアミン塩酸塩（１５０ｍｇ）を加えた。次いで、混合物をマイクロ波反応器中１６０℃で３０分間加熱し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、層を分離した。有機性部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、標題化合物Ｄ１９ａを油として得た（２６３ｍｇ）。ＭＨ＋３３６
【０１１０】
７−アミノ−８−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１９）
室温、５０ｐｓｉにてエタノール中、炭上の１０％パラジウムでのＤ１９ａの水素化により、標題化合物Ｄ１９を得た。ＭＨ＋３０６
【０１１１】
記載例２０
９−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルアミン（Ｄ２０）
【化３９】
2005526724.tif 000041
【０１１２】
３−アセチル７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２０ａ）
標題化合物は、J. Heterocycl. Chem. 1971 8(5) 779に記載されたのと類似の手法にしたがって調製された。
【０１１３】
３−アセチル７−ニトロ−９−ヨード−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２０ｂ）
トリフルオロメタンスルホン酸（１５０ｍｌ）中におけるＤ２０ａ（２２．４ｇ）を、５日にわたってＮ−ヨードスクシンイミド（４０ｇ）を分割して加えることによって処理した。水性処理により、粗標題化合物Ｄ２０ｂを得た（２５ｇ）。ＭＨ＋３６１
【０１１４】
７−ニトロ−９−ヨード−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２０ｃ）
粗Ｄ２０ｂ（２５ｇ）を濃塩酸（１リットル）中１２時間、１２０℃に加熱した。塩基性水性処理、次いで、５％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として用いるクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｄ２０ｃを得た（７ｇ）。ＭＨ＋３１９
【０１１５】
３−メチル−７−ニトロ−９−ヨード−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２０ｄ）
Ｄ２０ｃ（７．３ｇ）をジクロロエタン（３０ｍｌ）中のホルマリン（３７％水性，２０ｍｌ）で０．５時間処理し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７ｇ）で処理した。１％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として用いるクロマトグラフィーおよびジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶化により、標題化合物Ｄ２０ｄを得た（１．９ｇ）。ＭＨ＋３３３
【０１１６】
３−メチル−７−ニトロ−９−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２０ｅ）
Ｄ２０ｄ（０．８ｇ）の塩化銅（Ｉ）（１．６８ｇ）とのジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中における１２０℃にて２時間の反応、次いで、１−３％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として用いるクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｄ２０ｅ（０．３ｇ）を得た。ＭＨ＋２４１
【０１１７】
９−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルアミン（Ｄ２０）
室温、１気圧下にてエタノール中、炭上の１０％ロジウムでのＤ２０ｅ（０．３ｇ）の水素化により、標題化合物Ｄ２０を得た（０．１９ｇ）。ＭＨ＋２１１
【０１１８】
記載例２１
９−ブロモ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルアミン（Ｄ２１）
【化４０】
2005526724.tif 000042
【０１１９】
３−メチル−７−ニトロ−９−ヨード−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２１ａ）
標題化合物は、Ｄ２０ｄに記載の手法にしたがって調製された。
【０１２０】
３−メチル−７−ニトロ−９−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２１ｂ）
Ｄ２１ａ（１ｇ）の臭化銅（Ｉ）（３ｇ）とのジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中における還流下３時間の反応および１−３％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として用いるクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｄ２１ｂを得た（０．２３ｇ）。ＭＨ＋２８６
【０１２１】
９−ブロモ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルアミン（Ｄ２１）
エタノール（６ｍｌ）、水（３ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中におけるＤ２１ｂ（０．２３ｇ）を還流下で１時間、鉄粉（１８０ｍｇ）で処理することによって、ニトロ基の還元を行った。塩基性水性処理およびろ過により、標題化合物Ｄ２１を得た（０．１９ｇ）。ＭＨ＋２５６
【０１２２】
記載例２２
７−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２２）
【化４１】
2005526724.tif 000043
７−アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５）（１．９ｇ，６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）およびピリジン（３５ｍｌ）中における塩化ピプシル（pipsyl）（２．２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を１３時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｄ２２を得た（２．８ｇ）。Ｍ＋−Ｃ（ＣＨ３）３＋２Ｈ＝５０３．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．４９（４Ｈ，ｍ），２．８０（４Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
【０１２３】
記載例２３
７−［４−（４−フルオロベンジル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２３）
【化４２】
2005526724.tif 000044
ヨード化合物Ｄ７（０．１２９ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液にアルゴン下、室温にて、塩化４−フルオロベンジル亜鉛（１．１ｍｌ，テトラヒドロフラン中０．５Ｍ，０．５３７ｍｍｏｌ，２．２当量）を滴下した。得られた溶液を、該溶液に５分間アルゴンを通気することによって脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加え、該溶液を５０℃で４時間加熱した後、室温まで冷却した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え（１０ｍｌ）、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。２５％ＥｔＯＡｃ−ペトロール（petrol）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標題化合物Ｄ２３を薄黄色固体として得た（０．１２０ｇ，９７％）。ＭＨ＋５１１
１Ｈ  ＮＭＲδＣＤＣｌ３  １．４７（９Ｈ，ｓ），２．７９（４Ｈ，ｍ），３．４８（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８２−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｄ）
【０１２４】
記載例２４
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｄ２４）
【化４３】
2005526724.tif 000045
Ｂｏｃ−保護されたアミンＤ２３（０．１０４ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）およびジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ，過剰）中溶液をアルゴン下、室温で６時間攪拌し、次いで、蒸発乾固して、所望の化合物Ｄ２４を白色固体として得た（０．０８６ｇ，９６％）。ＭＨ＋４１１
【０１２５】
実施例１
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１）
【化４４】
2005526724.tif 000046
【０１２６】
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１ａ）
４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルクロリドＤ８（１．２４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液をＤ１（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍｌ）中溶液に０℃で滴下した。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、ブライン上に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸、重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、生成物Ｅ１ａを得た（１．５ｇ）。ＭＨ＋５０９
【０１２７】
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１）
化合物Ｅ１ａをメタノール中の２Ｍアンモニア（２４ｍｌ）に溶解し、水（６ｍｌ）を該攪拌溶液に加えた。攪拌を１８時間続け、次いで、該溶液を蒸発乾固させた。粗生成物をＳＣＸイオン交換カートリッジに付し、次いで、メタノール、次いでメタノール中の１％アンモニアで溶出して標題化合物Ｅ１を得た（０．８５ｇ）。ＭＨ＋４１３
１Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  ２．８−２．９（８Ｈ，ｍ），６．８（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．８１（２Ｈ，ｄ）
【０１２８】
実施例２
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２）
【化４５】
2005526724.tif 000047
Ｅ１（１４４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍｌ）中溶液をホルマリン（０．３ｍｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ）で処理した。該混合物を１８時間攪拌し、次いで、重炭酸ナトリウム溶液に加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。０．５％水性アンモニアを含有するジクロロメタン中の２％メタノールを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｅ２を得た（１４０ｍｇ）。ＭＨ＋４２５
１Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  ２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５３（４Ｈ，ｍ），２．８６（４Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．８１（２Ｈ，ｄ）
【０１２９】
実施例３
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ３）
【化４６】
2005526724.tif 000048
【０１３０】
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ３ａ）
トリフルオロアセトアミドＥ１ａ（５００ｍｇ，１  ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ）および乾燥メタノール（２００ｍｇ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解した。該攪拌溶液に、ジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付して生成物Ｅ３ａを得た（６４０ｍｇ）。ＭＨ＋５２３
【０１３１】
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ３）
化合物Ｅ１ｂのための手法と類似の手法を用いて化合物Ｄ３ａを脱保護して標題化合物Ｅ３を得た（３７０ｍｇ）。ＭＨ＋４２７
１Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  ２．８９（８Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．５３（２Ｈ，ｄ），７．６５（４Ｈ，ｓ）
【０１３２】
実施例４
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ４）
【化４７】
2005526724.tif 000049
標題化合物は、化合物Ｅ２のための手法と類似の手法を用いてＥ３から調製された。
ＭＨ＋４４１．１Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  ２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５７（４Ｈ，ｓ），２．９０（４Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．５３（２Ｈ，ｄ），７．６３（４Ｈ，ｓ）
【０１３３】
実施例５
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ５）
【化４８】
2005526724.tif 000050
【０１３４】
７−（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ５ａ）
ヨード中間体Ｄ７（０．５３ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（３ｍｌ）、トルエン（１０ｍｌ）および３，４−ジクロロベンゼンボロン酸（０．２９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を含有する２Ｍ水性炭酸カリウム溶液（３ｍｌ）の混合物中に溶解した。該混合物を厳密に脱気し、アルゴンガスを導入した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１ｇ）を加え、混合物を９０℃に１８時間加熱した。冷却後、溶液をブライン上に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。１０−２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｅ５ａを得た（０．５７ｇ）。ＭＨ＋５４８
【０１３５】
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ５）
標題化合物は、エタノール性塩化水素の溶液での処理、次いで、エーテルの添加によって生成物Ｅ５を沈殿させることによって、化合物Ｅ５ａから調製された。
ＭＨ＋４４７．  １Ｈ  ＮＭＲ：δＤＭＳＯ２．９８（４Ｈ，ｓ），３．０８（４Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（４Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ）
【０１３６】
実施例６
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ６）
【化４９】
2005526724.tif 000051
標題化合物Ｅ６は、化合物Ｅ１ａおよびＥ５ｂのための手法と類似の手法を用いて、Ｄ５およびＤ８から調製された。ＭＨ＋４４３．  １Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  δ：３．００（４Ｈ，ｍ），３．１１（４Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．１４（２Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ）
【０１３７】
実施例７
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ７）
【化５０】
2005526724.tif 000052
標題化合物は、Ｅ２のための手法と類似の手法を用いてＥ６から調製され、生成物を塩酸塩として単離した。ＭＨ＋  ４５７．  １Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  ２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５０（４Ｈ，ｍ），２．８４（４Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．９（１Ｈ，ｂ  ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．４−７．５９（６Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ）
【０１３８】
実施例１１−４１および７４−１５４および１８８−２０９および２１６−２１７は、実施例１−７および４２−４７と類似の手法を用い、適当な出発物質を用いて調製され、該生成物は遊離塩基または塩酸塩として単離された。全ての１Ｈ  ＮＭＲは示される構造と一致する。
【０１３９】
実施例８
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ８）
【化５１】
2005526724.tif 000053
標題化合物Ｅ８は、化合物Ｅ１ａおよびＥ５ｂのための手法と類似の手法を用いてＤ４およびＤ８から調製された。ＭＨ＋  ３９９．  １Ｈ  ＮＭＲ：δＤＭＳＯ−ｄ６  ２．５（２Ｈ，ｍ），２．８（２Ｈ，ｍ），３．７（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｍｓ），６．９（２Ｈ，ｍ），７．５（２Ｈ，ｄ），７．７（２Ｈ，ｄ），７．８（４Ｈ，ｍ）
【０１４０】
実施例４８−７３および１５５−１６６は、実施例１−８と類似の手法を用い、適当な出発物質を用いて調製され、該生成物は遊離塩基または塩酸塩として単離された。全ての１Ｈ  ＮＭＲは示される構造と一致する。
【０１４１】
実施例９
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ９）
【化５２】
2005526724.tif 000054
標題化合物Ｅ９は、化合物Ｅ１ａおよびＥ５ｂのための手法と類似の手法を用いてＤ６およびＤ８から調製された。ＭＨ＋  ３８５．  １Ｈ  ＮＭＲ：δＤＭＳＯ−ｄ６  ４．４（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８６（４Ｈ，ｓ），９．７（２Ｈ，ｍ），１０．５５（１Ｈ，ｍ）
【０１４２】
実施例１０
４−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０）
【化５３】
2005526724.tif 000055
標題化合物Ｅ１０は、化合物Ｅ２のための手法と類似の手法を用いてＥ９から調製された。ＭＨ＋  ３９９．  １Ｈ  ＮＭＲ：δＤＭＳＯ−ｄ６  ０．８６（３Ｈ，ｍ），１．２（２Ｈ，ｍ），１．５（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６（２Ｈ，ｍ），３．６８（４Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ）
【０１４３】
実施例１６７−１７４は、実施例９−１０と類似の手法を用い、本明細書に記載されるように、適当な出発物質を用いて調製され、該生成物は遊離塩基または塩酸塩として単離された。全ての１Ｈ  ＮＭＲは示される構造と一致する。
【０１４４】
実施例４２
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ４２）
【化５４】
2005526724.tif 000056
標題化合物Ｅ４２は、化合物Ｅ１ａおよびＥ５ｂのための手法と類似の手法を用いてＤ３およびＤ９から調製された。ＭＨ＋４２７．  １Ｈ  ＮＭＲ：δＤＭＳＯ−ｄ６  ２．２６（３Ｈ，ｓ），３．０（４Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．４（３Ｈ，ｍ），７．５（２Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｓ），９．１（１Ｈ，ｂｒ），１０．３（１Ｈ，ｂｒ）
【０１４５】
実施例４３
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ４３）
【化５５】
2005526724.tif 000057
標題化合物は、化合物Ｅ２のための手法と類似の手法を用いてＥ４２から調製された。ＭＨ＋４４１．  １Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  ２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６（４Ｈ，ｍ），２．８（４Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０（１Ｈ，ｄ），７．２（３Ｈ，ｍ），７．４（２Ｈ，ｍ），７．６（２Ｈ，ｍ）
【０１４６】
実施例４４
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ４４）
【化５６】
2005526724.tif 000058
標題化合物Ｅ４４は、化合物Ｅ１ａおよびＥ５ｂのための手法と類似の手法を用いてＤ５およびＤ１０から調製された。ＭＨ＋４５７．  １Ｈ  ＮＭＲ：δＤＭＳＯ−ｄ６  ２．５１（３Ｈ，ｓ），３．２３（８Ｈ，ｂ  ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｓ）
【０１４７】
実施例４５
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ４５）
【化５７】
2005526724.tif 000059
標題化合物Ｅ４４は、化合物Ｅ２のための手法と類似の手法を用いてＥ４６から調製された。  ＭＨ＋４７１．  １Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  ２．２３（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．７４（４Ｈ，ｓ），２．９９（４Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ）
【０１４８】
実施例４６−４７は、Ｅ４４およびＥ４５に類似の手法を用い、適当な出発物質を用いて調製され、該生成物は遊離塩基または塩酸塩として単離された。全ての１Ｈ  ＮＭＲは示された構造式と一致する。
【０１４９】
実施例１０７
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０７）
【化５８】
2005526724.tif 000060
【０１５０】
７−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ１０７ａ）
７−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＤ２２（０．２８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（Ｄ９参照）、５−クロロ−チオフェン−２−ボロン酸で処理し、次いで、水性処理し、クロマトグラフィーに付して標題化合物Ｅ１０７ａを得た（０．２２ｇ）。Ｍ＋−Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ＝４９３／４９５
【０１５１】
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ１０７ｂ）
７−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＥ１０７ａ（０．２２ｇ）をジオキサン中における４Ｍ  ＨＣｌの溶液で２時間処理した。ジエチルエーテルルを加え、沈殿物をろ過して標題化合物Ｅ１０７ｂを無色固体として得た（０．１９ｇ）。Ｍ＋４４７／４４９
【０１５２】
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０７）
ジクロロエタン（８ｍｌ）中における４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０７ｂ）（０．１９ｇ）をトリエチルアミン（０．９ｍｌ）およびホルマリン溶液（３７％水性，０．３ｍｌ）で処理し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ）で処理した。混合物を１時間勢いよく振盪し、次いで、ジクロロメタン（５ｍｌ）および重炭酸ナトリウム溶液（３ｍｌ）で希釈した。層を分離し、有機部分を蒸発させた。１０％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｅ１０７を得た（５７ｍｇ）。Ｍ＋４６３／４６５  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），２．８８（４Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ）
【０１５３】
実施例２１６
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２１６）
【化５９】
2005526724.tif 000061
【０１５４】
７−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ２１６ａ）
７−アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＤ５（３９１ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）およびピリジン（９ｍｌ）中における２−フルオロ−４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（４６０ｍｇ）で処理した。混合物を３時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｅ２１６ａ（７４０ｍｇ）を得た。Ｍ−Ｈ５７５
【０１５５】
７−［２−フルオロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ２１６ｂ）
７−（４−ヨード−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＥ２１６ａ（３２０ｍｇ）を標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（Ｄ９参照）、５−クロロ−チオフェン−２−ボロン酸（１３５ｍｇ）で処理し、次いで、水性処理およびクロマトグラフィーにより標題化合物Ｅ２１６ｂを得た（１４０ｍｇ）。Ｍ−Ｈ５６５
【０１５６】
２−フルオロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ２１６ｃ）
７−［２−フルオロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ２１６ｂ）（１４０ｍｇ）をエタノール性ＨＣｌ溶液（６ｍｌ）で２時間処理した。溶媒を蒸発して標題化合物Ｅ２１６ｃを無色固体として得た（１００ｍｇ）。Ｍ＋Ｈ４４５
【０１５７】
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２１６）
ジクロロエタン（８ｍｌ）中における２−フルオロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドＥ２１６ｃ（１００ｍｇ）をホルマリン溶液（３７％水性，０．２ｍｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ）で処理した。混合物を１時間勢いよく振盪し、次いで、ジクロロメタン（５ｍｌ）および重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）で希釈した。層を分離し、有機部分を蒸発させた。１０％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題化合物Ｅ２１６を得た。Ｍ＋Ｈ４５９．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ＨＣｌ塩）δ１０．７８（１Ｈ，ｓ），９．７６（１Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｍ），２．９２（４Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
【０１５８】
実施例２１７
４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（ジメチルアミノ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド（Ｅ２１７）
【化６０】
2005526724.tif 000062
【０１５９】
７−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−８−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ジメチル−エチルエステル（Ｅ２１７ａ）
７−アミノ−８−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１９）（１２０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）およびピリジン（０．０５ｍｌ）中における４’−クロロビフェニル−４−スルホニルクロリド（１３６ｍｇ）で処理した。混合物を３時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題化合物Ｅ２１７ａを得た（１７５ｍｇ）。Ｍ＋Ｈ５５６／５５８
【０１６０】
４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（８−ジメチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド塩酸塩（Ｅ２１７ｂ）
７−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ジメチル−エチルエステル（Ｅ２１７ａ）（１７５ｍｇ）をエタノール性ＨＣｌ溶液（４ｍｌ）で２時間処理した。溶媒を蒸発させて標題化合物Ｅ２１７ｂを無色固体として得た（１２０ｍｇ）。Ｍ＋Ｈ４５６／４５８
【０１６１】
４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（ジメチルアミノ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド（Ｅ２１７）
ジクロロエタン（３ｍｌ）中における４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（８−ジメチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド塩酸塩（Ｅ２１７ｂ）（７５ｍｇ）をホルマリン溶液（３７％水性，１ｍｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ）で処理した。混合物を１時間勢いよく振盪し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）および重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、有機部分を蒸発させた。１０％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題化合物Ｅ２１７を得た（６５ｍｇ）。Ｍ＋Ｈ４７０／４７２．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｍ），２．４０（６Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ）
【０１６２】
実施例２１０
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ２１０）
【化６１】
2005526724.tif 000063
塩Ｄ２４（０．０８３ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，２−ジクロロエタン（３．５ｍｌ）中懸濁液に室温にて、トリエチルアミン（２６μｌ，０．１８６ｍｍｏｌ，１．０当量）、次いで３７％水性ホルムアルデヒド溶液（０．６ｍｌ，過剰）を加えた。５分間勢いよく攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９０ｇ，過剰）を滴下した。２時間後、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、層を分離した。有機層を蒸発乾固して、遊離塩基を薄黄色固体として得た（０．０７７ｇ，９７％）。固体をメタノールに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌを加え（１．０５当量）、混合物を濃縮乾固して、標題化合物Ｅ２１０をオフホワイト色固体として得た。ＭＨ＋４２５．  １Ｈ  ＮＭＲδＤＭＳＯ−ｄ６  ２．４３（３Ｈ，ｓ），２．８２（４Ｈ，ｍ），３．５１（４Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ），７．７３（２Ｈ，ｄ），１０．２８（１Ｈ，ｓ），１０．７５（１Ｈ，ｓ）
【０１６３】
実施例１７５−１８７は、実施例１８８と類似の手法を用い、適当な出発物質を用いて調製され、実施例２１１−２１５は記載例２３−２４および実施例２１０に類似の手法を用いて調製され、該生成物は遊離塩基または塩酸塩として単離された。全ての１Ｈ  ＮＭＲは示された構造に一致する。
【０１６４】
下記表１の化合物の全ては、式（ＩＪ）：
【化６２】
2005526724.tif 000064
で示される化合物に関係する。
【０１６５】
【表１−１】
2005526724.tif 000065
【０１６６】
【表１−２】
2005526724.tif 000066
【０１６７】
【表１−３】
2005526724.tif 000067
【０１６８】
【表１−４】
2005526724.tif 000068
【０１６９】
【表１−５】
2005526724.tif 000069
【０１７０】
下記表２の化合物の全ては、式（ＩＦ）：
【化６３】
2005526724.tif 000070
で示される化合物に関係する。
【０１７１】
【表２−１】
2005526724.tif 000071
【０１７２】
【表２−２】
2005526724.tif 000072
【０１７３】
下記表３の化合物の全ては、式（ＩＥ）：
【化６４】
2005526724.tif 000073
で示される化合物に関係する。
【０１７４】
【表３】
2005526724.tif 000074
【国際調査報告】
2005526724.tif 000077
2005526724.tif 000078
2005526724.tif 000079
2005526724.tif 000080