(57)【要約】硫酸アルブテロール及び徐放剤を含むコア並びにコア上の徐放性コーティングを含む、硫酸アルブテロールを持続的に放出する徐放性錠剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
硫酸アルブテロール及び徐放剤を含むコア；及び
該コアに付随して硫酸アルブテロールを持続的に放出させる徐放性コーティング
を含む徐放性錠剤。
【請求項２】
徐放剤が疎水性ポリマーを含む、請求項１に記載の徐放性錠剤。
【請求項３】
疎水性ポリマーがエチルセルロースを含む、請求項２に記載の徐放性錠剤。
【請求項４】
徐放性コーティングが疎水性ポリマー及び親水性ポリマーを含む、請求項１に記載の徐放性錠剤。
【請求項５】
疎水性ポリマーがエチルセルロースを含み、親水性ポリマーがメチルセルロースを含む、請求項４に記載の徐放性錠剤。
【請求項６】
徐放性コーティングがエチルセルロース及びメチルセルロースを含み、徐放剤がエチルセルロースを含む、請求項１に記載の徐放性錠剤。
【請求項７】
当該徐放性コーティングの疎水性ポリマー及び親水性ポリマーが、当該疎水性ポリマー対当該親水性ポリマーの重量比55-65:45-35で存在する、請求項４に記載の徐放性錠剤。
【請求項８】
当該徐放性コーティングの疎水性ポリマー及び親水性ポリマーが、当該疎水性ポリマー対当該親水性ポリマーの重量比53:47で存在する、請求項７に記載の徐放性錠剤。
【請求項９】
当該徐放性コーティングの疎水性ポリマー及び親水性ポリマーが各々エチルセルロース及びメチルセルロースを含む、請求項７に記載の徐放性錠剤。
【請求項１０】
当該徐放性コーティングの疎水性ポリマー及び親水性ポリマーが各々エチルセルロース及びメチルセルロースを含む、請求項８に記載の徐放性錠剤。
【請求項１１】
徐放性コーティングが約5〜25 mgの重量である、請求項７に記載の徐放性錠剤。
【請求項１２】
徐放性コーティングが約8〜13 mgの重量である、請求項１１に記載の徐放性錠剤。
【請求項１３】
コア及び徐放性コーティングの調製にエタノールが溶媒として用いられる、請求項４に記載の徐放性錠剤。
【請求項１４】
コアが無水硫酸化物を含む、請求項１に記載の徐放性錠剤。
【請求項１５】
無水硫酸化物が硫酸化カルシウムを含む、請求項１に記載の徐放性錠剤。
【請求項１６】
コアが乳糖一水和物を含む、請求項１に記載の徐放性錠剤。
【請求項１７】
アルブテロール8 mgを含む処方において下記のアルブテロール溶解特性：
２時間後    30％以下
６時間後    50-75％
１０時間後  75％以上
を有する、請求項１に記載の徐放性錠剤。
【請求項１８】
アルブテロール4 mgを含む処方において下記のアルブテロール溶解特性：
２時間後    20％以下
６時間後    45-70％
１０時間後  75％以上
を有する、請求項１に記載の徐放性錠剤。
【請求項１９】
硫酸アルブテロールの浸透性デバイス処方と生物学的同等性を有する、請求項１に記載の徐放性錠剤。
【請求項２０】
アルブテロール8 mgを含む処方において下記のアルブテロール溶解特性：
２時間後    30％以下
６時間後    50-75％
１０時間後  75％以上
を提供するように構成及び調製された拡散制御処方の硫酸アルブテロールを含む硫酸アルブテロール徐放性拡散制御錠剤。
【請求項２１】
アルブテロール4 mgを含む処方において下記のアルブテロール溶解特性：
２時間後    20％以下
６時間後    45-70％
１０時間後  75％以上
を提供するように構成及び調製された拡散制御処方の硫酸アルブテロールを含む硫酸アルブテロール徐放性拡散制御錠剤。
【請求項２２】
硫酸アルブテロールの浸透性デバイス処方との生物学的同等性を提供するように構成及び調製された拡散制御処方の硫酸アルブテロールを含む硫酸アルブテロール徐放性拡散制御処方。
【請求項２３】
生物学的同等性が、アルブテロール4 mgを含む処方について、３６個体及び血漿アルブテロール濃度に基づいて絶食条件下の健常成人男子に対するランダム化単回投与の２ウェイクロスオーバー法によるバイオアベイラビリティー試験により測定された、請求項２２に記載の拡散制御処方。
【請求項２４】
ln AUC 0-tが53074 pg.h/mLの80-125％の範囲にあり、ln AUCinfが55606 pg.h/mLの80-125％の範囲にあり、かつln Cmaxが4383 pg/mLの80-125％の範囲にある、請求項２３に記載の拡散制御処方。
【請求項２５】
生物学的同等性が、アルブテロール8 mgを含む処方について、１６個体及び血漿アルブテロールレベルに基づいて、摂食及び絶食条件下の健常成人男子に対するランダム化単回投与の３ウェイクロスオーバー法によるバイオアベイラビリティー試験で測定された、請求項２２に記載の拡散制御処方。
【請求項２６】
摂食成人男子では、ln AUC 0-tが106139 pg.h/mLの80-125％の範囲にあり、ln AUCinfが109692 pg.h/mLの80-125％の範囲にあり、かつln Cmaxが7149 pg/mLの80-125％の範囲にある、請求項２５に記載の拡散制御処方。
【請求項２７】
生物学的同等性が、アルブテロール8 mgを含む処方について、３７個体及び血漿アルブテロールレベルに基づいて、絶食条件下の健常成人男子に対するランダム化２ウェイクロスオーバー法による安定状態バイオアベイラビリティー試験により測定された、請求項２２に記載の拡散制御処方。
【請求項２８】
ln AUC 0-Tが1125573 pg.h/mLの80-125％の範囲にあり、かつln Cmaxが14522 pg/mLの80-125％の範囲にある、請求項２７に記載の拡散制御処方。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、持続放出性医薬製剤及びその製造方法に関するものである。特に、本発明は硫酸アルブテロール持続放出性医薬処方及びその製造に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
硫酸アルブテロールは、βアドレナリン受容体を刺激するβアドレナリンアゴニストとされている気管支拡張剤であり、気管支の平滑筋を弛緩させマスト細胞の過剰反応を抑制する。硫酸アルブテロールは、喘息及び可逆性閉塞性気道疾患の治療において気管支痙攣の緩和に適応される。
【０００３】
硫酸アルブテロールは、（±）α,−［（tert-ブチルアミノ）メチル］−４−ヒドロキシ−ｍ−キシレン−α, α'ジオール硫酸塩（2:1）としても知られており、測定値として(C13H21NO3)2.H2SO4の化学式を有し、分子量は576.7であり下記の構造式を有する。
【０００４】
【化１】
2005532289.tif 000002
【０００５】
硫酸アルブテロール徐放性錠剤は、現在ボルマックス（Volmax：登録商標）錠剤として、4 及び 8 mgの二つの強度で入手可能であり、英国グラクソ・ウェルカム社(Glaxo Wellcome Ltd.)、マサチューセッツ、テュークスベリー、ミューロ・ファーマシューティカル社（Muro Pharmaceutical Inc.）により製造されている。ボルマックス錠剤を経口投与すると、薬効は１２時間まで持続し、薬剤の血漿濃度は６時間以内で最大となって、血漿における半減期は約９時間である。ボルマックスは、ポリマーコーティングされた錠剤から該錠剤の片側面にレーザーで開けられた穴を通して薬剤を放出する（ＯＲＯＳ（トレードマーク）テクノロジー）。該錠剤は速度制御半透過性膜と、アルブテロール及び浸透剤のコア部分とを含んでいる。コアの構成成分によって生じる浸透勾配によって錠剤内方向のみに水が送り込まれ、錠剤内でアルブテロールと浸透剤が溶解し、アルブテロールがレーザーで開けられた穴から放出される。
【０００６】
米国特許第5837379号（該特許の開示を全て参照により本明細書の開示に含める）に開示されているように、半透膜に覆われた浸透活性薬剤のコアを有する浸透性錠剤を含む徐放性錠剤が知られている。該特許に開示されているように、コアは２層に分けることができる。一つは活性薬剤を含む層であり、もう一つは胃腸液の存在下で浸透活性である薬理学的には不活性な成分からなる押し出し層である。また、該特許に開示されているように、穴を設けた外側の水透過性コーティングが錠剤を覆って薬剤が錠剤の外に押し出されるようにしている。この種の製品は、米国特許第4327725号、第4612008号、第4751071号、第4765989号、第4777049号、第4783337号、及び第4851229号に開示されているが、これらの特許の開示を全て参照により本明細書の開示に含める。
【０００７】
米国特許第4503030号（該特許の開示を全て参照により本明細書の開示に含める）は、薬剤を胃及び腸に届けるための浸透性デバイスを開示している。該特許で開示されているデバイスは、胃では物理的及び化学的に完全なままであるが腸では化学的及び物理的な完全性を失う区画として記載されている区画の周りに成型された壁を含む。
米国特許第4587117号（該特許の開示を全て参照により本明細書の開示に含める）は、区画からデバイスの外側への通路と3.5から8.0のｐＨで完全性を失う成型された壁を有する経口用浸透性デバイスを開示している。
【０００８】
米国特許第5837379号（該特許の開示を全て参照により本明細書の開示に含める）もまた、錠剤の表面の膜を通過する水がコアを膨らませ錠剤内部の圧力を増加させることによりその浸透性錠剤が作用するという考えを開示している。これは部分的に水和したコアの極わずかな膨張をもたらすと開示されており、その膨張は相対的に少量の水膨張性ポリマーの使用により調節されている。コアの膨張によって、内部圧を緩和させるために膜に穴が開き、最初の穴又はいくつかの穴が形成されると、コア成分の膨張効果によって膜を完全に壊してしまうことなく最初に開いた穴からコアの中身が押し出されることになると開示されている。さらに、浸透性コアの膨張と拡張のために膜にかかる内部圧は、最初の穴を通ってコアの中身の最初の部分が通過することにより緩和すると開示されている。
【０００９】
加えて、米国特許第5500227号、第6024982号、及び第6210714号に開示されているような持続放出性錠剤が知られている（これらの特許の開示を全て参照により本明細書の開示に含める）。これらの特許においては薬剤の放出はコーティング層又はマトリックスの、それらを通過しての薬剤の拡散に対する抵抗性により制御されている。このような処方からの薬剤の放出は、例えば胃液が処方内部に拡散によりしみ込んで生じた薬剤濃度の勾配などが動因になると開示されている。
【００１０】
さらに、米国特許第6245351号（該特許の開示を全て参照により本明細書の開示に含める）は水不溶性物質及び塩基性基を持たない膨張性ポリマーを含むコーティング組成物でコーティングされた薬剤含有性コアを開示している。
【００１１】
米国特許第5254347号（該特許の開示を全て参照により本明細書の開示に含める）は、医薬活性成分を含むコア並びに、疎水性ポリマー物質又は疎水性ポリマー物質及び親水性ポリマー物質からなる多孔質フィルムを含み、該コアが多孔質フィルムでコーティングされている制御放出医薬製剤を開示している。その疎水性ポリマーはエチルセルロースであってもよく、親水性ポリマーはメチルセルロースのような水溶性ポリマー物質であってもよいことがさらに開示されている。
【００１２】
米国特許第5674895号、第5840754号、第5912268号、第6124355号、及び第6262115号（これらの特許の開示を全て参照により本明細書の開示に含める）はオキシブチニンを速度制御された量で放出する剤形を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は徐放性医薬製剤に関する。
本発明はまた、徐放性医薬製剤の製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明はグラクソ・ウェルカム・ミューロ・ファーマシューティカル社製の4及び8mg錠剤を含むボルマックス錠と生物学的に同等な硫酸アルブテロール徐放性錠剤類の中でも安定な処方のアルブテロール徐放性錠剤を提供する。
本発明は、浸透性デバイスを用いた処方と生物学的に同等である拡散制御処方を提供する。
本発明はまた、拡散制御錠剤で得ることができる望ましい溶解速度を有する放出制御医薬製剤に関するものである
本発明は、硫酸アルブテロール及び徐放剤を含むコア；及び該コアに付随して硫酸アルブテロールを持続的に放出させる徐放性コーティングを含む徐放性錠剤を提供する。
【００１５】
上記徐放剤は疎水性ポリマーを含むことができる。上記疎水性ポリマーはエチルセルロースを含むことができる。
上記徐放性コーティングは疎水性ポリマー及び親水性ポリマーを含むことができる。上記疎水性ポリマーはエチルセルロースを含むことができ、上記親水性ポリマーはメチルセルロースを含むことができる。
上記徐放性コーティングはエチルセルロース及びメチルセルロースを含むことができ、上記徐放剤はエチルセルロースを含むことができる。
上記徐放性コーティングの疎水性ポリマー及び親水性ポリマーは、疎水性ポリマー対親水性ポリマーの重量比55-65:45-35、好ましくは疎水性ポリマー対親水性ポリマーの重量比53:47で存在することができる。
【００１６】
上記徐放性コーティングの疎水性ポリマー及び親水性ポリマーは各々エチルセルロース及びメチルセルロースを含むことができる。
上記徐放性コーティングは約5〜25 mg、より好ましくは約8〜13 mgの重量でもよい。
好ましくは、上記コア及び徐放性コーティングの調製にエタノールが溶媒として用いられる。
上記コアはまた、硫酸化カルシウムのような無水硫酸化物及び／又は乳糖一水和物を含むことができる。
上記徐放性錠剤は、アルブテロール8 mgを含む処方において下記のアルブテロール溶解特性：
２時間後    30％以下
６時間後    50-75％
１０時間後  75％以上
を有することができる。
【００１７】
上記徐放性錠剤は、アルブテロール4 mgを含む処方において下記のアルブテロール溶解特性：
２時間後    20％以下
６時間後    45-70％
１０時間後  75％以上
を有することができる。
上記徐放性錠剤は、硫酸アルブテロールの浸透性デバイス処方と生物学的同等性を有することができる。
本発明はまた、アルブテロール8 mgを含む処方において下記のアルブテロール溶解特性：
２時間後    30％以下
６時間後    50-75％
１０時間後  75％以上
を提供するように構成及び調製された拡散制御処方の硫酸アルブテロールを含む硫酸アルブテロール徐放性拡散制御錠剤に関するものである。
【００１８】
本発明はまた、アルブテロール4 mgを含む処方において下記のアルブテロール溶解特性：
２時間後    20％以下
６時間後    45-70％
１０時間後  75％以上
を提供するように構成及び調製された拡散制御処方の硫酸アルブテロールを含む硫酸アルブテロール徐放性拡散制御錠剤に関するものである。
本発明はまた、硫酸アルブテロールの浸透性デバイス処方との生物学的同等性を提供するように構成及び調製された拡散制御処方の硫酸アルブテロールを含む硫酸アルブテロール徐放性拡散制御処方に関するものである。
【００１９】
上記生物学的同等性は、アルブテロール4 mgを含む処方について、３６個体及び血漿アルブテロール濃度に基づいて絶食条件下の健常成人男子に対するランダム化単回投与の２ウェイクロスオーバー法によるバイオアべイラビリティー試験により測定することができ、ln AUC 0-tは53074 pg.h/mLの80-125％の範囲にあり、ln AUCinfは55606 pg.h/mLの80-125％の範囲にあり、かつln Cmaxは4383 pg/mLの80-125％の範囲にある。
【００２０】
上記生物学的同等性は、アルブテロール8 mgを含む処方について、１６個体及び血漿アルブテロールレベルに基づいて、摂食及び絶食条件下の健常成人男子に対するランダム化単回投与の３ウェイクロスオーバー法によるバイオアベイラビリティー試験で測定することができ、摂食成人男子では、ln AUC 0-tは106139 pg.h/mLの80-125％の範囲にあり、ln AUCinfは109692 pg.h/mLの80-125％の範囲にあり、かつln Cmaxは7149 pg/mLの80-125％の範囲にある。
上記生物学的同等性は、アルブテロール8 mgを含む処方について、３７個体及び血漿アルブテロールレベルに基づいて、絶食条件下の健常成人男子に対するランダム化２ウェイクロスオーバー法による安定状態バイオアベイラビリティー試験により測定することができ、ln AUC 0-Tは1125573 pg.h/mLの80-125％の範囲にあり、かつln Cmaxは14522 pg/mLの80-125％の範囲にある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書で示される特定の記載は、例として示され本発明の様々な態様の例示説明のみを目的としており、本発明の原理と概念的特長に対する最も有用かつ理解しやすい説明と考えられるものを提供するために提示されている。これに関連して、本発明の基本的な理解のために必要とされる以上に詳しく本発明の詳細を示す意図はなく、図面と説明から本発明の幾つかの形態がどのように具体化されるかが当業者に明らかになる。
本出願のパーセント測定は全て、他に述べない限りは、与えられたサンプル重量を１００％とした場合の重量により測定されている、従って、例えば３０％とはサンプルの各１００重量部に対する３０重量部を示す。
他に述べない限りは、化合物又は構成成分を言及する場合は、化合物又は構成成分自体、さらに化合物の混合物のような他の化合物又は構成成分との組み合わせを含んでいる。
【００２２】
さらに説明をする前に、以下の用語の定義が本発明の理解に役に立つであろう。
本明細書において、浸透性処方デバイス又は浸透性錠剤デバイスとは、１つ以上の浸透剤が該処方又は錠剤に付随して浸透圧又は浸透力を供給するように配合及び調製（arrange）されている処方又は錠剤を示すために用いられ、このように配合・調製されていることにより、主として該浸透圧又は浸透力によって活性成分が処方又は錠剤から放出される。この浸透圧又は浸透力とは、該処方又は錠剤の開口部を通じて圧力で押し出されることにより活性成分を放出させるか又は圧力により錠剤の層を膨張させることにより活性成分を放出させる圧力などを言うが、これに限定されない
本明細書において拡散制御とは、活性成分が圧力又は力によって放出されるのではなく主にフィックの法則に従った拡散により放出される処方又は錠剤を言うために用いられる。
【００２３】
理論に拘泥することを意図するものではないが、拡散は、分子のランダムな動きの運動エネルギーの結果として分子が混ざり合う過程を含む。対照的に、浸透は溶媒分子の内部エネルギーによって、例えば力が加えられて、発生する選択的な拡散過程である。
【００２４】
本明細書及び特許請求の範囲で溶解及び溶解特性という場合、溶解は実施例に示される溶解手順又は該手順と同等な溶解技術を用いて行われる。
概要として、本発明は徐放性（持続性）医薬製剤に関するものである。これらの製剤はとりわけ硫酸アルブテロールの徐放に有用である。特に、本発明は硫酸アルブテロール及び徐放剤を含むコア；親水剤及び疎水剤を組み合わせた徐放性コーティングを含む錠剤処方に関するものであり、この錠剤処方は１つ又は複数のコーティングを有していてもよい。上記コア及び徐放性コーティングは、医薬的に許容しうるインビトロの溶解特性、特に浸透性デバイスで得られるアルブテロールと生物学的に同等の溶解特性及び性質が得られるように互いに処方される。
【００２５】
本発明の錠剤により、望ましいインビトロ溶解特性と、FDA承認のアルブテロール錠剤処方、すなわちボルマックス錠と生物学的同等性が得られ、この錠剤ではボルマックス錠のように浸透調節されている場合に匹敵する拡散制御が行われる。
本発明によれば、実施例に示す溶解試験で用いる各特定の時間間隔において放出されるアルブテロール標識量の好ましいパーセントは、8 mgアルブテロール錠では：
２時間後    ３０％以下
６時間後    ５０−７５％
１０時間後  ７５％以上
である。
さらに、本発明によれば、実施例に示す溶解試験で用いる各特定の時間間隔において放出されるアルブテロール標識量の好ましいパーセントは、4 mgアルブテロール錠では：
２時間後    ２０％以下
６時間後    ４５−７０％
１０時間後  ７５％以上
である。
【００２６】
上記錠剤の水分含量は好ましくは0.5重量％以下である。さらに、該処方を調製する際に用いたアルコールによる残存アルコール含有量は好ましくは0.5重量％未満である。
本発明によれば、上記コアは活性医薬成分及び徐放剤を含む。該活性医薬成分は好ましくは硫酸アルブテロールを含む。
本発明のコアは好ましくは活性医薬成分及び徐放剤を含む顆粒の造粒工程によって調製される。これらの顆粒は好ましくは粒平均直径が約125マイクロから1700マイクロであり、より好ましくは約180マイクロから1000マイクロであり、最も好ましくは約250マイクロから600マイクロである。
上記コアの活性医薬成分の含有量は好ましくは活性成分として約4から8 mgである。例えば、硫酸アルブテロールの場合、コア中の含有量は好ましくは約4.8から9.6 mgである。
【００２７】
上記コアは好ましくはアルブテロールの総投薬量が4又は8 mgになるように構成される。上記コアは好ましくはアルブテロールの総投薬量が4 mgとなるように4.8 mgの硫酸アルブテロールが処方され、また上記コアは好ましくはアルブテロールの総投薬量が8 mgとなるように9.6 mgの硫酸アルブテロールが処方される。従って、本発明の錠剤は、アルブテロールなどの該錠剤に含まれる活性成分、又は、好ましくは硫酸アルブテロールなどの医薬上許容される塩のいずれの量で記載してもよい。
上記処方で用いられる硫酸アルブテロールは、好ましくはマルバーンマスターサイザー（Malvern Mastersizer: PS64乾燥粉末フィーダー付きマルバーン2600c、レンズ 100 mm、オブスキュレーション0.1〜0.4）を用いて空中粒子法により測定された粒子サイズ分布を有する。好ましくは、コアに添加される硫酸アルブテロール粒子の少なくとも50％が、25μm以下であり、少なくとも90％が55μm以下である。理論に拘泥することを意図するものではないが、このような値の範囲内の粒子は溶解とコア硬度の良好な組み合わせをもたらすとされている。被験硫酸アルブテロールの特定のバッチは下記表１に示した以下の粒子サイズ分布を有していた。
【００２８】
【表１】
2005532289.tif 000003
【００２９】
上記徐放剤は、徐放性コーティングと共同してコアからの活性医薬成分、特に硫酸アルブテロールの放出を調節し、望ましい溶解特性及び、特に硫酸アルブテロールのFDA承認処方との生物学的同等性を達成するために１個以上の成分を含んでいてもよい。上記徐放剤は様々な水不溶性物質を含んでいてもよい。このような水不溶性物質の例としては、１個以上のエチルセルロース、ブチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸エチルトリメチルアンモニウムクロリドの共重合体、N−ビニル−２−ピロリドンセルロースエーテル、セルロースエステル、ポリビニルエステル、４級アンモニウム−アルキル基を有するアクリル酸タイプのポリマー、プラスドン（Plasdone：登録商標）K-90、ポビドン（Povidone）、N−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマーを含む疎水性ポリマー類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、上記徐放剤は１個以上のエチルセルロース、ブチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸エチルトリメチルアンモニウムクロリドの共重合体、N−ビニル−２−ピロリドンを含む。最も好ましくは、上記徐放剤は、ダウ・ケミカル、ミッドランド、ミシガン(Dow Chemical, Midland, Michigan)から入手可能なエトセル（Ethocel）N-10のようなエチルセルロースを含む。
【００３０】
上記コアは従来の製造技術などを用いて任意の方法で調製してよい。すなわち、上記コアは活性医薬成分及びその活性成分の放出を互いに抑制しうる少なくとも１つの薬剤、並びにその他の成分を組み合わせて製造することができる。例えば、上記コアは希釈剤、流動剤、結合剤、造粒溶媒、造粒剤、抗凝固剤、緩衝剤、滑沢剤を含む従来から錠剤のコアに含まれる成分のような、多様な賦形剤を含んでいてもよい。
【００３１】
例えば、希釈剤としてはショ糖、乳糖、マンニトール、ブドウ糖などの糖類；デンプン；微結晶セルロース；ソルビトール、マルトデキストリン、ホエー、リン酸カルシウム；硫酸カルシウム；硫酸ナトリウム又は類似の無水硫酸化物；乳酸カルシウム；乳糖無水物；及び乳糖一水和物のうちの１個以上が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、上記希釈剤は硫酸カルシウム及び／又は乳糖一水和物を含む。乳糖無水物はエタノールのような溶媒から水を吸収して好ましくない重量増加の一因となりうるので、好ましくは、乳糖無水物はコアに含まれない。
【００３２】
結合剤の例としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ソルビトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、デンプンなどのうちの１個以上が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
滑沢剤及び抗凝固剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイドシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化植物油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、及びdl−ロイシンのうちの１個以上が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、上記滑沢剤はステアリン酸及び／又はステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３４】
溶媒としてはアセトン、エタノール、イソプロピルアルコール（IPA）及び／又は塩化メチレンのうちの１個以上が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、上記コアの溶媒はエタノールを含む。塩化メチレンのような塩化物溶媒の使用は好ましくは避ける。従って、上記錠剤は好ましくは塩化メチレンのような塩化物溶媒を含まない。溶媒の量は顆粒を形成するのに十分な量であって、混合物が事実上顆粒ではなく大きな塊になってしまうような多量にならないように調整することができる。さらに、適当な造粒がなされるように、溶媒を添加する時間を調節するのが好ましい。塊にならないようにするため、添加時の造粒溶液の温度は26℃以下であることが好ましい。
【００３５】
上記成分の配合及び／又は造粒は、低剪断造粒機、流動層造粒法、高剪断造粒機を用いた造粒のような任意の適当な技術を用いた１個以上の過程で行なうことができる。
造粒を開発する過程で製品の溶解特性に与える硫酸カルシウムの影響を調べるために硫酸カルシウムの使用及び非使用で処方を調製した。硫酸カルシウムを含まない錠剤からは硫酸アルブテロールの薬剤放出が速かったことに基づき、錠剤からの薬剤放出を調節するために硫酸カルシウムをコアに組み込むことが好ましい。
【００３６】
コア用顆粒の製造に続いて、好ましくは0.5重量％以下のアルコール量及び好ましくは0.5重量％以下の水分量を有する顆粒となるのに十分な条件下で顆粒を乾燥させる。従って、工業用バッチとしては好ましい温度として約50℃で、最低１６時間バッチを乾燥させてエタノール及び／又は水のような溶媒の除去を確実にすることが好ましい。
上記コアは硬度が好ましくは約2から6 kPの間、好ましくは約4 kPになるように打錠する。
上記徐放性コーティングは好ましくはコアの外側の位置に蒸着し、好ましくはコアの直接上の層になるようにする。上記徐放性コーティングはコア内の徐放剤と共同して、望ましい溶解特性及びボルマックス錠のような市販の硫酸アルブテロール錠剤処方との生物学的同等性が得られるように処方される。
【００３７】
上記徐放性コーティングは、好ましくは疎水性及び親水性ポリマーの組み合わせのフィルムを含む。好ましくは、活性医薬成分、好ましくは硫酸アルブテロールは徐放性コーティング中には存在しない。これに関連して、活性医薬成分、好ましくは硫酸アルブテロールはコア中にのみに存在することが好ましい。
上記フィルムを構成する疎水性ポリマーは、フィルムを形成することができ、水に不溶であるが水混和性有機溶媒に可溶である限り特に限定されない。疎水性ポリマーの例としてはエチルセルロース、ブチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸エチルトリメチルアンモニウムクロリドの共重合体、N−ビニル−２−ピロリドンセルロースエーテル、セルロースエステル、ポリビニルエステル、４級アンモニウム−アルキル基を有するアクリル酸タイプのポリマー、プラスドン（Plasdone：登録商標）K-90、ポビドン（Povidone）、N−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマーのうちの１個以上が挙げられるがこれらに限定されるものではない。好ましくは、例えばエチルセルロース、ブチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸エチルトリメチルアンモニウムクロリドの共重合体、N−ビニル−２−ピロリドンが挙げられる。最も好ましくは、上記疎水性ポリマー物質はダウ・ケミカル、ミッドランド、ミシガンから入手可能なエトセルN-10のようなエチルセルロースを含む。
【００３８】
上記親水性ポリマーは水溶性ポリマー物質でもよく、メチルセルロース;プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属などの任意に硫酸基を有する多糖類；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類；メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はポリエチレングリコール等の１個以上が挙げられるがこれらに限定されるものではない。好ましくは、上記親水性ポリマー物質はダウ・ケミカル、ミッドランド、ミシガンから入手可能なメトセルE-15のようなメチルセルロースを含む。
【００３９】
上記徐放性コーティング中の疎水性ポリマー対親水性ポリマーの重量比を変化させると錠剤からのアルブテロールの溶解に影響を及ぼす。従って、疎水性ポリマー対親水性ポリマーの重量比はそれぞれ特定の処方がその処方に望ましい溶解特性を得られるように変化させることができる。上記疎水性ポリマー対親水性ポリマーの好ましい重量比としては、55-65：45-35の重量比が挙げられ、疎水性ポリマー対親水性ポリマーの１つの好ましい重量比は57：43である。
【００４０】
上記徐放性コーティング用の溶媒としては様々な溶媒が含まれ、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコール（IPA）及び／又は塩化メチレンが挙げられるがこれらに限定されるものではない。好ましくは、上記徐放性コーティング用の溶媒はエタノールを含む。塩化メチレンのような塩化物溶媒の使用は好ましくは避ける。エタノール及びイソプロピルアルコール、並びにイソプロピルアルコール：水、変性アルコール：水、及びエチルアルコール：水の組み合わせなど、様々な溶媒の組み合わせを用いることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
イソプロピルアルコールを用いて調製した錠剤は、エタノールがコーティング溶媒として用いられた場合よりも薬剤放出が遅いことが見出された。さらに、イソプロピルアルコールが造粒及びコーティングの両方に用いられる場合、造粒及びコーティングにエタノールを用いた製品に比較して、薬剤放出は遅いことが見出されている。従って、エタノールは造粒及びコーティングの両方に好ましい溶媒である。
【００４２】
ボルマックスと生物学的に同等な製品を得るため、上記疎水性ポリマーと親水性ポリマーを互いに混合すると、コアに含まれる徐放剤及び活性成分と共同して望ましい溶解特性及び／又は生物学的同等性を有する徐放性コーティングが得られる。例えば、本明細書で開示されている、エトセルN-10 が５７重量部に対してメトセルE-15が４３重量部である好ましい製剤を用いると、コーティングによる重量増加は１錠につき約5-25 mgが好ましい。好ましくは、R＆D装置を用いて4 mg及び8 mg錠について１錠あたりのコーティングによる重量増加を20 mgにすると、ボルマックス錠と同様の薬剤放出特性が得られる。市販用錠剤は4 mg及び8 mgの硫酸アルブテロール錠において好ましくはそれぞれ8.7及び12.4 mgの重量増加となる。上記徐放性コーティングの好ましい重量増加は約5から25 mgであり、より好ましくは8から13 mgである。
【００４３】
上記徐放性コーティングのコーティング形成は、有孔パン（perforated pan）等の従来のコーティング法のような種々の技術を用いるか、又は流動層法を用いて行うことができる。これらの方法は、錠剤製造に携わる者が共通に理解できる方法である。コーティングのスプレーに用いるスプレーガンの角度は例えば30°ないし75°の範囲で変えることができるがそれに限定されるものではなく、好ましい角度としては65°である。
理論に拘泥することを意図するものではないが、親水性ポリマーは上記活性成分をコアから拡散させる多孔層をもたらすと考えられる。これに関連して、親水性ポリマーは溶解して拡散がおこる孔を残すものと考えられる。
【００４４】
本発明の処方において、徐放性コーティングの重量及び疎水性ポリマー対親水性ポリマーの比率をコア中の徐放剤と同様に適切に調節することによって、望ましいインビトロ溶解速度を有する錠剤を作製することができる。例えば、理論に拘泥することを意図するものではないが、上記コアに含まれる医薬活性成分が投与後の短い期間内に医薬的効果を示すことが望まれる薬剤である場合、フィルムを薄くし、また親水性ポリマー物質が溶解する際の多孔性を上げることが好ましいが、一方持続的に長時間放出されることが望まれる薬剤の場合は、フィルムは厚くして親水性ポリマー物質が溶解する際の多孔性を下げることが好ましい。
【００４５】
徐放性コーティングの組み合わせ組成では、活性医薬成分の溶解速度の差はコーティング重量を変化させることで得られる。従って、同等の濃度の活性医薬成分が溶解するのに上記徐放性コーティング重量が低いものと比べて徐放性コーティングのコーティング重量が高いほど、長い時間を要することになる。従って、好ましくは上記徐放性コーティング重量を錠剤製造工程で正確にモニターし、徐放性コーティング組成物が望ましい溶解速度を有することを確認する。例えば、徐放性コーティング重量は、徐放性コーティングを施す前にコア重量を測定し、その後コア及び徐放性コーティングの総重量を測定することによってモニターできる。これら二つの値の差は徐放性コーティングによる重量増加である。例えば、10 mgの重量増加は9 mgの重量増加よりも溶解速度を遅くさせると考えられる。
【００４６】
上記錠剤は、上質な表面を与え、及び／又は製品の包装を容易にするコーティングのような任意のコーティングを含んでもよい。例えば、任意のコーティングとしては、オパドライ・グリーン（Opadry Green）などの着色コーティングを含むことができるが、これに限定されるものではない。その他の任意のコーティングとしては、例えば、限定ではないがオパドライ・クリア（Opadry Clear）のような透明溶液も挙げられる。これらの任意のコーティングは組み合わせて用いてもよく、例えば着色コーティングの上に透明コーティングを用いてもよい。
【００４７】
本発明の活性医薬成分は好ましくは硫酸アルブテロールを含むが、他の活性成分を含んでもよい。しかしながら、本発明は特に活性医薬成分として硫酸アルブテロールに適している。これに関連して、上記のように、本発明は、浸透性原理に基づいて作用する医薬錠剤の溶解特性と同様の溶解特性の徐放性を硫酸アルブテロールに提供し、また浸透性原理に基づいて作用する医薬錠剤との生物学的同等性も提供する。
【００４８】
本発明をさらに下記の実施例によって説明する。これらの実施例は限定的なものではなく、本発明の範囲を制限しない。
他に述べない限りは、実施例中で示す百分率、割合等は全て重量による。
【実施例】
【００４９】
本発明に関しては下記の手段を用いる：
Ａ. 溶解方法−本発明による溶解速度及び特性の測定：
本発明において用いられる溶解方法としては下記が挙げられる：
溶解装置は、USP24メソッド<724>に従ってVan Kel Model VK-7000を用いる。溶解ユニットは６サンプルに対してUSP24メソッド<711>基準に合うようなパドルシャフト又は同等の溶解ユニットを有し、UV検出器を備えたHPLCシステムを用いる。本溶解方法には下記の試薬と標準品を用いる。
【００５０】
試薬及び標準品：
水              ：精製水
塩化ナトリウム  ：ACS 試薬
１−オクタンスルホン酸ナトリウム塩  ：試薬等級
酢酸アンモニウム：ACS 試薬
２−プロパノール：HPLC 等級
メタノール      ：HPLC 等級
氷酢酸          ：ACS 試薬
硫酸アルブテロール：公知の純度又は USP RS の標準品
【００５１】
溶解媒体の調製：
９グラムの塩化ナトリウムを1000 mLの水に溶解し、37℃±0.5℃に加熱し、ろ過、脱気し、0.9％の塩化ナトリウム溶液を調製する。
移動相の調製：
600 mgの１−オクタンスルホン酸ナトリウム塩及び20.0 gの酢酸アンモニウムを920 mLの水に溶解する。２−プロパノール30 mL、メタノール10 mL、及び氷酢酸40 mLを加え、よく混合する。
真空ろ過し、５分間の超音波処理で脱気する。ヘリウムスパージもまた適当である。
【００５２】
標準溶液の調製：
Ａ.保存用標準溶液：
硫酸アルブテロール24 mg を正確に秤量し、約50 mLの溶解媒体を用いて定量的に100 mLメスフラスコに移す。標準品を超音波で溶解し、溶解媒体で定量まで希釈して混合する。
Ｂ.作業用標準溶液
4.0 mLの保存用標準溶液をメスフラスコにピペットで入れる。4 mg錠には200 mLメスフラスコ、8 mg錠には100 mLメスフラスコを用いる。
溶解媒体で定量に希釈して混合する。溶液の一部を0.45μm多孔度のＳＲＩ(Scientific Resources, Inc. カタログ：＃44525-NC)のナイロンディスクフィルター又は同等のものでろ過し、最初の数mLは捨てる。1 mLのHPLCガラスバイアルにろ過した試料をつめる。
溶解測定のクロマトグラフシステム
下記表２に従って液体クロマトグラフィー系を調製する：
【００５３】
【表２】
2005532289.tif 000004
【００５４】
溶解試験は900 mLの溶解媒体（0.9％塩化ナトリウム溶液）及びパドルの回転速度50 rpmで行い、サンプリングはUSP24メソッド<711>に従って行う。試験用サンプル10 mLを取り出す毎に予め37℃±0.5℃に加熱した溶解媒体10 mLを溶解容器に加え、取り出した溶解溶液に置換する。
標準的HPLC法を用いてサンプル分析を行い、下記のパラメーターの平均値が下記に適合するようにする：
−  インジェクションの繰り返しに対するアルブテロールピーク面積応答の相対標準偏差（RSD）が3.0％より大きくなってはいけない。
−  アルブテロールピーク面積のテーリング因子が2.0より大きくなってはいけない。
【００５５】
アルブテロールピークのカラム毎の理論的プレート数が2000より小さくなってはいけない。
粒子サイズと粉末度は、USP-23 NF 18に従ってATM ソニック・シフターモデルL3Pなどを用いるふるい分析により測定することができる。
実施例１−７
以下の表３及び４は、下記の実施例で用いられた本発明の4及び8 mg錠剤の処方を示す。
【００５６】
【表３】
2005532289.tif 000005
【００５７】
【表４】
2005532289.tif 000006
【００５８】
他に述べない限りは、本発明の錠剤の製造には下記の手段を用いる：
コア調製
乳糖一水和物、硫酸アルブテロール、及び硫酸カルシウムを含む成分を＃18メッシュで、徐放剤（エトセル N-10）を＃12メッシュでふるいにかける。成分はＩバー付きでないツインシェルブレンダーで均一配合になるまで混合する。内容物をAMFミキサーに空けて45±5 RPMにセットする。
【００５９】
徐放剤（エトセル N-10、2 kg）の温溶媒（50℃±5℃、エチルアルコール）中溶液を調製する。少なくとも一時間を目安に透明になるまで溶液を攪拌する。その後溶液を26℃以下まで冷却する。ミキサーを始動し、エトセル N-10溶液を注入し、3分間溶液を供給する等により成分を造粒する。適当に造粒されるまで６から９分ほど混合する。50℃±5℃、１６時間以下でステンレススチール皿上に広げて乾燥させ、75℃での乾燥時の平均重量減少が０．５％未満になるまで行なう。
【００６０】
乾燥させた顆粒を、スクリューフィーダー、中程度速度に設定した有孔ステンレススチールプレート＃0065、前方ナイフ及び3.5±0.5 kgのフィーダーを有するフィッツミルで粉砕する。
残りの成分であるステアリン酸とステアリン酸マグネシウムを＃18メッシュでふるいにかけ、適当な容器に集める。粉砕した顆粒及びふるいにかけた成分をＩバー付きでないツインシェルブレンダーを通し、好ましくは約5分間、均一になるまで混合する。
打錠器を1/4”周、深い凹型、無地成形型に設定し、混合物を1000 mg±7 mgの表示値で打錠する。4 kp（範囲2-6 kp）硬度で打錠する。これらの実施例中のコアは0.130”-0.155”の厚さで、破砕性は１％未満である。
【００６１】
徐放性コーティング溶液の調製
メトセル E-15及びエトセル N-10をエチルアルコールと精製水の混合液に溶解して少なくとも５時間混合する等で透明になるまで混合し、徐放性（ＥＲ）コーティング溶液を調製する。トリアセチンを加え均等に分散するよう好ましくは１５分以上攪拌する。この溶液は使用するまで少なくとも１０時間、１５時間から１６時間ほど保存する。
【００６２】
フィルムコーティング溶液の調製
オパドライ・グリーン及び精製水を用い、懸濁液を分散するまで２時間程度攪拌してフィルムコーティング着色溶液を調製する。
オパドライ・クリア及び精製水を用い、懸濁液を分散するまで２時間程度攪拌してフィルムコーティング透明溶液を調製する。
この溶液にポリプレングリコールを加えて１５分以上攪拌する。
【００６３】
徐放性コーティング溶液を用いたコアのコーティング
コア錠剤を48” 有孔パンに移す。スプレーガンを65°に設定し噴霧空気圧を25PSI噴霧空気圧に調節する。徐放性コーティング溶液を130 ml/分/ガン（100-130 ml/分/ガンの範囲）で供給するようにポンプを設定する。コア錠剤を温めるために温度を75℃以下に設定する。コーティングパンを6 RPMパン速度（4-8 RPMの範囲）で回転させる。徐放性溶液でコーティングされた錠剤を注入口空気温度70℃±5℃で30分間乾燥させる。コーティングによる重量増加を測定する。
フィルムコーティング溶液によるコーティング
液体速度が90±15 ml/分/ガンである以外は上記と同様にコーティングを施す。錠剤を70℃±5℃で10分間乾燥させる。コーティングによる重量増加を測定する。
【００６４】
実施例１
実施例１は上記及び表３に示された成分と工程を用いて製造された8 mg錠に関するものである。溶解試験は上記で説明した溶解方法を用いて行われた。エトセル E-10及びメトセル E-15のコーティング重量比はこの実施例においては57：43であった。結果を下記表５に示す。特に、本発明の錠剤の硫酸アルブテロールの放出は市販品と同等であることが分かった。
表３は本発明の4 mg錠剤の処方の例も示している。
【００６５】
【表５】
2005532289.tif 000007
【００６６】
実施例２
実施例２は上記及び表３に示された成分と工程を用いて製造された4 mg錠に関するものである。溶解試験は上記で説明した溶解方法を用いて行われた。特に、本実施例は造粒とコーティングにおいてエチルアルコールの代わりにイソプロピルアルコールを用いており、また4 mg 処方が用いられている以外は実施例１と同様である。結果を下記表６に示す。本発明の錠剤の硫酸アルブテロールの放出は市販品よりも遅いことが分かった。
【００６７】
【表６】
2005532289.tif 000008
【００６８】
実施例３
実施例３は上記及び表３に示された成分と工程を用いて製造された8 mg錠に関するものである。溶解試験は上記で説明した溶解方法を用いて行われた。特に、本実施例はCaSO4が除かれ、乳糖一水和物の量がコアが100 mgになるように増加している以外は実施例１と同様である。結果を下記表７に示す。エトセル E-10及びメトセル E-15のコーティング重量比はこの実施例においては50：50であった。本発明の錠剤の硫酸アルブテロールの放出は市販品よりも速いことが分かった。
【００６９】
【表７】
2005532289.tif 000009
【００７０】
実施例４
実施例４は上記及び表３に示された成分と工程を用いて製造された8 mg錠に関するものである。溶解試験は上記で説明した溶解方法を用いて行われた。特に、本実施例は結合剤としてエトセル N-10の代わりにPVP K-90を用いる以外は例１と同様である。エトセル E-10及びメトセル E-15のコーティング重量比はこの実施例においては50：50であった。実施例１と同じ厚さの錠剤について硬度は12 Kpであることが分かった。結果を下記表８に示す。本発明の錠剤の硫酸アルブテロールの放出は市販品よりも速いことが分かった。
【００７１】
【表８】
2005532289.tif 000010
【００７２】
実施例５
実施例５は上記及び表３に示された成分と工程を用いて製造された8 mg錠に関するものである。溶解試験は上記で説明した溶解方法を用いて行われた。特に、本実施例は造粒におけるエトセル N-10の一部がCaSO4に置き換えられている以外は実施例１と同様である。結果を下記表９に示す。本発明の錠剤の硫酸アルブテロールの放出は市販品よりも速いことが分かった。
【００７３】
【表９】
2005532289.tif 000011
【００７４】
実施例６
実施例６は上記及び表３に示された成分と工程を用いて製造された4 mg錠に関するものである。溶解試験は上記で説明した溶解方法を用いて行われた。特に、本実施例はエチルアルコールの代わりに変性アルコール（１００重量部のエチルアルコール（95％USP）及び５重量部のメチルアルコール（USP））を用いてコア錠を製造する以外は実施例１と同様である。結果を下記表１０に示す。本発明の錠剤の硫酸アルブテロールの放出はエチルアルコールを用いた錠剤と同等であることが分かった。
【００７５】
【表１０】
2005532289.tif 000012
【００７６】
実施例７
実施例７は上記及び表４に示された成分と工程を用いて製造された4 mg錠に関するものである。溶解試験は上記で説明した溶解方法を用いて行われた。特に、本実施例はコア錠が、表４及び下記に示すように、エトセル N-10及びメトセル E-15の重量比を変えてコーティングされている以外は実施例１と同様である。
−  錠剤をメトセル：エトセル重量比が
A  10：90
B  20: 80
C  30: 70
D  35: 65
である徐放性コーティング懸濁液でコーティングした。
【００７７】
４つの割合の徐放性コーティングは全て同じ重量増加になるように適用されたが、D についてのみ50％コーティング懸濁液が適用されたサンプルについて溶解試験を行なった。
結果を下記表１１に示す。本発明の錠剤の硫酸アルブテロールの放出は非常に遅く、比較できないことが分かった。
【００７８】
【表１１】
2005532289.tif 000013
【００７９】
実施例８  ボルマックス錠の溶解特性
本明細書で示した溶解方法に従って4 及び8 mgのボルマックス錠の溶解試験を行った、ただし、4 mg錠については１２錠で試験を行い、8 mg錠については６錠で試験を行った。種々のｐＨの溶液をUSP 25 に従って調製した。0.90％NaClを用いた試験データは外部データから得たものである。溶解結果を下記表１２及び１３に示す。
【００８０】
【表１２】
2005532289.tif 000014
【００８１】
【表１３】
2005532289.tif 000015
【００８２】
実施例９
本発明の錠剤の安定性を示すため、実施例１の4 及び8 mg錠を40℃及び75%相対湿度の調節された促進条件下に置いた。結果を表１４及び１５に示す。
【００８３】
【表１４】
2005532289.tif 000016
【００８４】
【表１５】
2005532289.tif 000017
【００８５】
実施例１０
本実施例は健康な被験者の摂食及び絶食条件下での 4 及び8 mg製品の両方についての生物学的同等性試験に関するものである。
本臨床試験の目的はシドマック製品と対照製品の相対的安定状態バイオアベイラビリティーを比較することにあった。試験デザインは、摂食及び絶食条件下の健康な成人男子におけるシドマック 及びミューロ(ボルマックス)の4 及び8 mg硫酸アルブテロール徐放性錠剤の、比較ランダム化２ウェイクロスオーバー安定状態試験であった。
本発明の被験製品は実施例１に従って臨床的に供給され、対照製品であるグラクソ・ウェルカム社製ボルマックスは、8 mg錠についてはLot No.10460727、4 mg錠についてはLot No.D008194であった。
血液サンプルは、各試験期間中、初回薬剤投与前及び投与後12時間後までの適当な時間に採取した。全体を通して、表に示される被験者数のデータをFDAガイダンス「経口投与された医薬製品のバイオアベイラビリティー及び生物学的同等性試験−一般的考察」に従って分析した。
血漿中のアルブテロールはMDSファーマサービス社で開発された認証LC/MS/MS法を用いて分析した。血漿アルブテロールの下記の薬物動態パラメーターを計算した。
【００８６】
AUC 0-t: 時間０から測定可能な最終濃度までの血漿濃度対時間曲線による曲線下面積；線形台数法により計算。
AUCinf：時間０から無限大までの時間に対する血漿濃度対時間による曲線下面積。AUCinfは、AUC 0-tプラス、排出速度定数に対する測定可能な最終血漿濃度の割合の合計として計算された。
AUC/AUCinf：AUCinf に対するAUC 0-tの割合。
Cmax：特定の時間範囲で測定された最大血漿濃度。
tmax：最大の血漿濃度が測定された時間。最大値が２回以上の時点で見られた場合、tmaxはこの最大値を示した最初の時点と定義した。
kel:血漿濃度対時間曲線の半対数プロットから計算された見かけ上の一次最終排出速度定数。本パラメーターは最後の３つ（又はそれ以上）のゼロでない血漿濃度を用いて線形最小二乗回帰によって計算された。
T1/2: 見かけ上の 一次最終排出半減期を0.693/kelとして計算する。
【００８７】
統計的分析は変換したAUC 0-t；AUCinf；及びCmax薬物動態パラメーターについてANOVAを用いて行った。
パラメーター                      アルブテロール
シドマック摂食対絶食      シドマック摂食対ミューロ摂食
AUC 0-t               97.6％                  97.3％
AUCinf                97.7％                  97.1％
Cmax                  78.5％                  98.8％
一方、下記のデータが安定状態絶食条件下で得られた
パラメータ                  アルブテロール
ln AUC 0-t            99.1％（95-103.3％）
ln Cmax              104.8％（98.2-111.8％）
【００８８】
ln-変換パラメーターAUC及びCmaxのLSM（最小二乗平均）の比率及び90％信頼区間は80-125％のFDA容認範囲内であった。
これらの結果に基づき、本発明及びミューロの4及び8 mgの硫酸アルブテロール徐放性錠剤は安定状態絶食条件下と同様に摂食条件下でも生物学的に同等である。
表１６及び図1、２並びに表１７及び図３、４は8 mg製品における各試験下のデータと同一のものである。
同様の試験を4 mgの本発明製品についても行い、ミューロ4 mg硫酸アルブテロール徐放性製品と比較した。表１８及び図５、６は4 mg製品における各試験下のデータと同一のものである。
【００８９】
【表１６】
2005532289.tif 000018
【００９０】
【表１７】
2005532289.tif 000019
【００９１】
【表１８】
2005532289.tif 000020
【００９２】
実施例１１  種々のpHでの溶解例
4 mg及び8 mgの硫酸アルブテロール徐放性錠剤を実施例１に従って調製した。本発明のこれらの錠剤並びにボルマックス 4 mg 及び8 mg錠を、12錠剤について、上記の溶解方法を用いて調べた。錠剤はUSP 25に従って調製した脱イオン水、0.1 N HCl、 pH緩衝液4.5、及びpH緩衝液6.8（各900 ml）に溶解した。サンプルは１、２、４、６、８、及び１０時間に採取した。4 mg錠の結果を表19から22に、8 mg錠の結果を表23から26に示す。
【００９３】
【表１９】
2005532289.tif 000021
【００９４】
【表２０】
2005532289.tif 000022
【００９５】
【表２１】
2005532289.tif 000023
【００９６】
【表２２】
2005532289.tif 000024
【００９７】
【表２３】
2005532289.tif 000025
【００９８】
【表２４】
2005532289.tif 000026
【００９９】
【表２５】
2005532289.tif 000027
【０１００】
【表２６】
2005532289.tif 000028
【０１０１】
本発明の複数の局面が十分に理解され正しく認識されるように本発明を特定の好ましい態様に関して説明したが、本発明をこれらの特定の態様に限定しようとするものではない。反対に、添付の特許請求の範囲に定義されるような本発明の範囲に含まれていてもよい全ての変更、修正、及び同等物を包含することを意図している。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
本発明は、下記の複数の限定的でない図を参照して、上記の詳細な説明により説明される。
【図１】図１は表１６に示すデータの基となる、血漿アルブテロール濃度対時間を表す平均血漿アルブテロール濃度の半対数プロットを示す。
【図２】図２は表１６に示すデータの基となる、血漿アルブテロール濃度対時間を表す平均血漿アルブテロール濃度の線形プロットを示す。
【図３】図３は表1７に示すデータの基となる、血漿アルブテロール濃度対時間を表す平均血漿アルブテロール濃度の半対数プロットを示す。
【図４】図４は表1７に示すデータの基となる、血漿アルブテロール濃度対時間を表す平均血漿アルブテロール濃度の線形プロットを示す。
【図５】図５は表1８に示すデータの基となる、血漿アルブテロール濃度対時間を表す平均血漿アルブテロール濃度の半対数プロットを示す。
【図６】図６は表1８に示すデータの基となる、血漿アルブテロール濃度対時間を表す平均血漿アルブテロール濃度の線形プロットを示す。
【図１】
2005532289.tif 000029
【図２】
2005532289.tif 000030
【図３】
2005532289.tif 000031
【図４】
2005532289.tif 000032
【図５】
2005532289.tif 000033
【図６】
2005532289.tif 000034
【国際調査報告】
2005532289.tif 000035