(57)【要約】開示の発明は、小分子またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを用いる、動物などの宿主、特にヒトでの＜ｉ＞フラビウィルス（肝炎ウィルス、フラビウィルス、ペスチウイルス）感染（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）、および異常細胞増殖の治療のための組成物およびその治療方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化１】
2005502580.tif 000031
［式中、
Ｒは
【化２】
2005502580.tif 000032
であり；
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
Ｙは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＨＮＨ２、ＮＲ６ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、ＯＨまたはＯＲ６であり；
Ｚは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ８、ＮＨＮＨ２、ＮＲ８ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ８、ＳＨ、ＳＲ８、ＯＨ、ＯＲ８であり；
Ｗ１〜Ｗ４は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）、アゾメチン（−Ｎ＝）または硫黄であり；
Ｗ５〜Ｗ８は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）またはアゾメチン（−Ｎ＝）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、ヒドロキシルまたはフッ素であり；
Ｒ５は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ＥｔまたはＣＯ２Ｈであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、炭素数１、２、３、４、５または６の低級アルカンもしくはアルケン、あるいはアリールまたはアラルキルであり；
前記化合物は具体的には、チアゾール−４−カルボキサミドアデニンジヌクレオチド（ＴＡＤ）でもベンズアミドアデニンジヌクレオチド（ＢＡＤ）でもない。］
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化３】
2005502580.tif 000033
［式中、Ｘは酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンである。］
【請求項３】
下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化４】
2005502580.tif 000034
【請求項４】
下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化５】
2005502580.tif 000035
［式中、各Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。］
【請求項５】
下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化６】
2005502580.tif 000036
［式中、
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；
各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１３は、低級アルキル（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル）、低級アルケニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル）、低級アルキニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル）またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。］
【請求項６】
下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化７】
2005502580.tif 000037
［式中、
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基である。］
【請求項７】
下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化８】
2005502580.tif 000038
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；
各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。］
【請求項８】
製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の、下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療用もしくは予防用の医薬組成物。
【化９】
2005502580.tif 000039
［式中、
Ｒは
【化１０】
2005502580.tif 000040
であり；
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
Ｙは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＨＮＨ２、ＮＲ６ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、ＯＨまたはＯＲ６であり；
Ｚは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ８、ＮＨＮＨ２、ＮＲ８ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ８、ＳＨ、ＳＲ８、ＯＨ、ＯＲ８であり；
Ｗ１〜Ｗ４は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）、アゾメチン（−Ｎ＝）または硫黄であり；
Ｗ５〜Ｗ８は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）またはアゾメチン（−Ｎ＝）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、ヒドロキシルまたはフッ素であり；
Ｒ５は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ＥｔまたはＣＯ２Ｈであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、炭素数１、２、３、４、５または６の低級アルカンもしくはアルケン、あるいはアリールまたはアラルキルであり；
前記化合物は具体的には、チアゾール−４−カルボキサミドアデニンジヌクレオチド（ＴＡＤ）でもベンズアミドアデニンジヌクレオチド（ＢＡＤ）でもない。］
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記のものからなる群から選択されるか該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグである請求項８に記載の医薬組成物。
【化１１】
2005502580.tif 000041
［式中、Ｘは酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンである。］
【請求項１０】
製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の、下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬組成物。
【化１２】
2005502580.tif 000042
【請求項１１】
製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬組成物。
【化１３】
2005502580.tif 000043
［式中、各Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。］
【請求項１２】
製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬組成物。
【化１４】
2005502580.tif 000044
［式中、
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；
各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１３は、低級アルキル（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル）、低級アルケニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル）、低級アルキニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル）またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。］
【請求項１３】
製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬組成物。
【化１５】
2005502580.tif 000045
［式中、
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基である。］
【請求項１４】
製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬組成物。
【化１６】
2005502580.tif 000046
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；
各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。］
【請求項１５】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせた、有効量の下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬組成物。
【化１７】
2005502580.tif 000047
［式中、
Ｒは
【化１８】
2005502580.tif 000048
であり；
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
Ｙは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＨＮＨ２、ＮＲ６ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、ＯＨまたはＯＲ６であり；
Ｚは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ８、ＮＨＮＨ２、ＮＲ８ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ８、ＳＨ、ＳＲ８、ＯＨ、ＯＲ８であり；
Ｗ１〜Ｗ４は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）、アゾメチン（−Ｎ＝）または硫黄であり；
Ｗ５〜Ｗ８は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）またはアゾメチン（−Ｎ＝）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、ヒドロキシルまたはフッ素であり；
Ｒ５は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ＥｔまたはＣＯ２Ｈであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、炭素数１、２、３、４、５または６の低級アルカンもしくはアルケン、あるいはアリールまたはアラルキルであり；
前記化合物は特に、チアゾール−４−カルボキサミドアデニンジヌクレオチド（ＴＡＤ）でもベンズアミドアデニンジヌクレオチド（ＢＡＤ）でもない。］
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記のものからなる群から選択されるか該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグである請求項１５に記載の医薬組成物。
【化１９】
2005502580.tif 000049
［式中、Ｘは酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンである。］
【請求項１７】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせた有効量の下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬組成物。
【化２０】
2005502580.tif 000050
【請求項１８】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせた、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬組成物。
【化２１】
2005502580.tif 000051
［式中、各Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。］
【請求項１９】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせた、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬組成物。
【化２２】
2005502580.tif 000052
［式中、
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；
各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１３は、低級アルキル（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル）、低級アルケニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル）、低級アルキニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル）またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。］
【請求項２０】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせた、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬組成物。
【化２３】
2005502580.tif 000053
［式中、
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基である。］
【請求項２１】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせた、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬組成物。
【化２４】
2005502580.tif 000054
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；
各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。］
【請求項２２】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法。
【化２５】
2005502580.tif 000055
［式中、
Ｒは
【化２６】
2005502580.tif 000056
であり；
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
Ｙは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＨＮＨ２、ＮＲ６ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、ＯＨまたはＯＲ６であり；
Ｚは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ８、ＮＨＮＨ２、ＮＲ８ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ８、ＳＨ、ＳＲ８、ＯＨ、ＯＲ８であり；
Ｗ１〜Ｗ４は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）、アゾメチン（−Ｎ＝）または硫黄であり；
Ｗ５〜Ｗ８は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）またはアゾメチン（−Ｎ＝）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、ヒドロキシルまたはフッ素であり；
Ｒ５は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ＥｔまたはＣＯ２Ｈであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、炭素数１、２、３、４、５または６の低級アルカンもしくはアルケン、あるいはアリールまたはアラルキルであり；
前記化合物は特に、チアゾール−４−カルボキサミドアデニンジヌクレオチド（ＴＡＤ）でもベンズアミドアデニンジヌクレオチド（ＢＡＤ）でもない。］
【請求項２３】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記のものからなる群から選択される請求項２２に記載の方法。
【化２７】
2005502580.tif 000057
［式中、Ｘは酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンである。］
【請求項２４】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法。
【化２８】
2005502580.tif 000058
【請求項２５】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法。
【化２９】
2005502580.tif 000059
［式中、各Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。］
【請求項２６】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法。
【化３０】
2005502580.tif 000060
［式中、
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；
各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１３は、低級アルキル（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル）、低級アルケニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル）、低級アルキニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル）またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。］
【請求項２７】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法。
【化３１】
2005502580.tif 000061
［式中、
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基である。］
【請求項２８】
製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法。
【化３２】
2005502580.tif 000062
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；
各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。］
【請求項２９】
製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法。
【化３３】
2005502580.tif 000063
［式中、
Ｒは
【化３４】
2005502580.tif 000064
であり；
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
Ｙは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＨＮＨ２、ＮＲ６ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、ＯＨまたはＯＲ６であり；
Ｚは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ８、ＮＨＮＨ２、ＮＲ８ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ８、ＳＨ、ＳＲ８、ＯＨ、ＯＲ８であり；
Ｗ１〜Ｗ４は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）、アゾメチン（−Ｎ＝）または硫黄であり；
Ｗ５〜Ｗ８は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）またはアゾメチン（−Ｎ＝）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、ヒドロキシルまたはフッ素であり；
Ｒ５は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ＥｔまたはＣＯ２Ｈであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、炭素数１、２、３、４、５または６の低級アルカンもしくはアルケン、あるいはアリールまたはアラルキルであり；
前記化合物は特に、チアゾール−４−カルボキサミドアデニンジヌクレオチド（ＴＡＤ）でもベンズアミドアデニンジヌクレオチド（ＢＡＤ）でもない。］
【請求項３０】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記のものからなる群から選択される請求項２９に記載の方法。
【化３５】
2005502580.tif 000065
［式中、Ｘは酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンである。］
【請求項３１】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法。
【化３６】
2005502580.tif 000066
【請求項３２】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法。
【化３７】
2005502580.tif 000067
［式中、各Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。］
【請求項３３】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法。
【化３８】
2005502580.tif 000068
［式中、
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；
各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１３は、低級アルキル（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル）、低級アルケニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル）、低級アルキニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル）またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。］
【請求項３４】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法。
【化３９】
2005502580.tif 000069
［式中、
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基である。］
【請求項３５】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法。
【化４０】
2005502580.tif 000070
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；
各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。］
【請求項３６】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防方法。
【化４１】
2005502580.tif 000071
［式中、
Ｒは
【化４２】
2005502580.tif 000072
であり；
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
Ｙは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＨＮＨ２、ＮＲ６ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、ＯＨまたはＯＲ６であり；
Ｚは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ８、ＮＨＮＨ２、ＮＲ８ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ８、ＳＨ、ＳＲ８、ＯＨ、ＯＲ８であり；
Ｗ１〜Ｗ４は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）、アゾメチン（−Ｎ＝）または硫黄であり；
Ｗ５〜Ｗ８は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）またはアゾメチン（−Ｎ＝）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、ヒドロキシルまたはフッ素であり；
Ｒ５は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ＥｔまたはＣＯ２Ｈであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、炭素数１、２、３、４、５または６の低級アルカンもしくはアルケン、あるいはアリールまたはアラルキルであり；
前記化合物は特に、チアゾール−４−カルボキサミドアデニンジヌクレオチド（ＴＡＤ）でもベンズアミドアデニンジヌクレオチド（ＢＡＤ）でもない。］
【請求項３７】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記のものからなる群から選択される請求項２２に記載の方法。
【化４３】
2005502580.tif 000073
［式中、Ｘは酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンである。］
【請求項３８】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防方法。
【化４４】
2005502580.tif 000074
【請求項３９】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防方法。
【化４５】
2005502580.tif 000075
［式中、各Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。］
【請求項４０】
製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防方法。
【化４６】
2005502580.tif 000076
［式中、
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；
各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１３は、低級アルキル（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル）、低級アルケニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル）、低級アルキニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル）またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。］
【請求項４１】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防方法。
【化４７】
2005502580.tif 000077
［式中、
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基である。］
【請求項４２】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防方法。
【化４８】
2005502580.tif 000078
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；
各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。］
【請求項４３】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の有効な抗増殖剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防方法。
【化４９】
2005502580.tif 000079
［式中、
Ｒは
【化５０】
2005502580.tif 000080
であり；
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
Ｙは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＨＮＨ２、ＮＲ６ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、ＯＨまたはＯＲ６であり；
Ｚは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ８、ＮＨＮＨ２、ＮＲ８ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ８、ＳＨ、ＳＲ８、ＯＨ、ＯＲ８であり；
Ｗ１〜Ｗ４は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）、アゾメチン（−Ｎ＝）または硫黄であり；
Ｗ５〜Ｗ８は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）またはアゾメチン（−Ｎ＝）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、ヒドロキシルまたはフッ素であり；
Ｒ５は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ＥｔまたはＣＯ２Ｈであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、炭素数１、２、３、４、５または６の低級アルカンもしくはアルケン、あるいはアリールまたはアラルキルであり；
前記化合物は特に、チアゾール−４−カルボキサミドアデニンジヌクレオチド（ＴＡＤ）でもベンズアミドアデニンジヌクレオチド（ＢＡＤ）でもない。］
【請求項４４】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記のものからなる群から選択される請求項２９に記載の方法。
【化５１】
2005502580.tif 000081
［式中、Ｘは酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンである。］
【請求項４５】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の有効な抗増殖剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防方法。
【化５２】
2005502580.tif 000082
【請求項４６】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の有効な抗増殖剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防方法。
【化５３】
2005502580.tif 000083
［式中、各Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。］
【請求項４７】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の有効な抗増殖剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防方法。
【化５４】
2005502580.tif 000084
［式中、
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；
各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１３は、低級アルキル（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル）、低級アルケニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル）、低級アルキニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル）またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。］
【請求項４８】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の有効な抗増殖剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防方法。
【化５５】
2005502580.tif 000085
［式中、
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基である。］
【請求項４９】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の有効な抗増殖剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防方法。
【化５６】
2005502580.tif 000086
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
各Ｒ１０は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；
各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。］
【請求項５０】
前記宿主がヒトである請求項２２ないし４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
医学療法への、場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項５２】
宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防への、場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項５３】
宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防への、場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項５４】
宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防のための医薬製造における、場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項５５】
宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防のための医薬製造における、場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項５６】
宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防への、場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【化５７】
2005502580.tif 000087
【請求項５７】
宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防への、場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【化５８】
2005502580.tif 000088
【請求項５８】
宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防のための医薬製造における、場合によっては製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【化５９】
2005502580.tif 000089
【請求項５９】
宿主におけるフラビウィルス感染の治療もしくは予防のための医薬製造における、場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【化６０】
2005502580.tif 000090
【請求項６０】
宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防への、場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項６１】
宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防への、場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の有効な抗増殖剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項６２】
場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項６３】
宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防のための医薬製造における、場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の有効な抗増殖剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項６４】
宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防への、場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【化６１】
2005502580.tif 000091
【請求項６５】
宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防への、場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の有効な抗増殖剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【化６２】
2005502580.tif 000092
【請求項６６】
宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防のための医薬製造における、場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、有効量の下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【化６３】
2005502580.tif 000093
【請求項６７】
宿主における異常細胞増殖の治療もしくは予防のための医薬製造における、場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の有効な抗増殖剤と組み合わせたまたは交代で使用される、有効量の下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【化６４】
2005502580.tif 000094
【請求項６８】
前記宿主がヒトである請求項５１ないし６８のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウシウィルス性下痢ウィルス（「ＢＶＤＶ」）、西ナイルウィルス（ＷＮＶ）およびＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）などのフラビウィルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）感染の治療用の化合物および治療方法を含む。本願は、２０００年１２月１５日出願の米国暫定出願６０／２５６０６６に対する優先権を主張するものである。本研究の一部は、ＮＩＨ−ＳＢＩＲ助成：１Ｒ４３ＣＡ８８５７８号による支援を受けたものである。
【背景技術】
【０００２】
フラビウィルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｄａｅ）は、ゲノムの大きさが９〜１５ｋｂである正一本鎖ＲＮＡウィルス類の群である。そのウィルスは、約４０〜５０ｎｍのエンベロープウイルスである。フラビウィルス分類学についての概論が利用可能である（the International Committee for Taxonomy of Viruses）。フラビウィルスは、下記の３種類の属からなる。
【０００３】
１．フラビウィルス類（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｓｅｓ）：この属には、デング熱ウィルス群（デング熱ウィルス、デング熱ウィルス１型、デング熱ウィルス２型、デング熱ウィルス３型、デング熱ウィルス４型）、日本脳炎ウィルス群（アルフィ（Alfuy）ウィルス、日本脳炎ウィルス、ワライカワセミウィルス、コータンゴ（Koutango）ウィルス、クンジンウィルス、マーレーバレー脳炎ウィルス、セントルイス脳炎ウィルス、ストラトフォードウィルス、ウスツウィルス、西ナイルウィルス）、モドックウィルス群、リオブラボーウィルス群（アポイウィルス、リオブラボーウィルス、サボヤ（Saboya）ウィルス）、ウンタヤウィルス群、ダニ媒介脳炎群（ダニ媒介脳炎ウィルス）、チュレニ（Tyuleniy）ウィルス群、ウガンダＳウィルス群および黄熱病ウィルス群などがある。これらの主要な群は別として、未分類の別のフラビウィルスがいくつかある。
【０００４】
２．肝炎ウィルス：この属には、多くの分類、型および亜型からなるＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）という１種類のみがある。
【０００５】
３．ペスチウィルス類：この属には、ウシウィルス性下痢ウィルス−２（ＢＶＤＶ−２）、ペスチウィルス１型（ＢＶＤＶなど）、ペスチウィルス２型（豚コレラウィルスなど）およびペスチウィルス３型（ボーダー病ウィルスなど）などがある。
【０００６】
ヒトにおける最も重要なフラビウィルス感染の一つは、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる。それは、ウィルス性肝炎の２番目に大きい原因であり、世界的には推定で１億７０００万人のキャリアがおり（世界保健機構；Hepatitis C : global prevalence, Weekly Epidemiological Record, 1997, 72, 341）、そのうちの３９０万人が米国在住者である（疾病対策センター；未発表データ、http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/heptab3.htm）。
【０００７】
フラビウィルスのゲノム構成は多くの共通の特徴を共有している。多くの場合、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ゲノムがモデルとして用いられる。ＨＣＶは小型のエンベロープウィルスであり、そのヌクレオカプシド内に約９．６ｋｂの正一本鎖ＲＮＡゲノムを有する。そのゲノムは、開裂して成熟構造および非構造ウィルス蛋白を生じる丁度３０００強のアミノ酸のポリ蛋白をコードする単一の解読枠（ＯＲＦ）を有する。そのＯＲＦの両側には、ＲＮＡの翻訳および複製において重要な長さ数百ヌクレオチドの５′および３′非翻訳領域（ＮＴＲ）がある。その翻訳ポリ蛋白は、Ｎ末端に構造核（Ｃ）およびエンベロープ蛋白（Ｅ１、Ｅ２、ｐ７）を有し、次に非構造蛋白（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂ）を有する。成熟構造蛋白は、宿主のシグナルペプチダーゼによる開裂を介して生じる（Hijikata, M. et al. Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 1991, 88, 5547; Hussy, P. et al. Virology, 1996, 224, 93; Lin, C. et al. J. Virol., 1994, 68, 5063; Mizushima, H. et al. J. Virol., 1994, 68, 2731 ; Mizushima, H. et al. J. Virol., 1994, 68, 6215; Santolini, E. et al. J. Virol., 1994, 68, 3631; Selby, M. J. et al. Virology, 1994, 204, 114; and Grakoui, A. et al. Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 1993, 90, 10538参照）。ＮＳ２とＮＳ３の間の接合部は、ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼによって自己触媒的に開裂し（Hijikata, M. et al. J. Virol., 1993, 67, 4665 and Bartenschlager, R. et al. J. Virol., 1994, 68, 5045参照）、残りの４つの接合部は、ＮＳ４Ａと複合体化したＮＳ３のＮ末端セリンプロテアーゼ領域によって開裂する（Failla, C. et al. J. Virol., 1994, 68, 3753; Lin, C. et al. J. Virol., 1994, 68, 8147 ; Tanji, Y. et al. J. Virol., 1995, 69, 1575 and Tai, C. L. et al. J. Virol., 1996, 70, 8477）。ＮＳ３蛋白も、複製時に二体鎖ＲＮＡをほどくヌクレオチド三リン酸依存性へリカーゼ活性を有する。ＮＳ５Ｂ蛋白は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＤＲＰ）活性を有し（Behrens, S. E. et al. EMBO J., 1996, 15, 12; Lohmann, V. et al. J. Virol., 1997, 71, 8416-8428 and Lohmann, V. et al. Virology, 1998, 249, 108）、それはウィルス複製に必須である（Ferrari, E. et al. J. Virol., 1999, 73, 1649）。強調すべき点として、ＨＢＶやＨＩＶとは異なり、ＨＣＶの複製にはＤＮＡが関与しない。ＮＳ５Ｂ、ＨＣＶ−ＲＤＲＰおける基質特異性を用いる最近のin vitro実験が、グアノシン５′−モノリン酸エステル（ＧＭＰ）、５′−二リン酸エステル（ＧＤＰ）、５′−三リン酸エステル（ＧＴＰ）ならびに２′−デオキシおよび２′，３′−ジデオキシグアノシン（それぞれｄＧＴＰおよびｄｄＧＴＰ）の５′−三リン酸エステルを用いて行われている。その著者らは、ＨＣＶ−ＲＤＲＰがリボヌクレオシド５′−三リン酸エステルに対する厳密な特異性を有し、２′−および３′−ＯＨ基を必要とすると述べている（Lohmann; Virology, 108）。その実験では、２′および３′−置換基の存在が、ヌクレオシド５′−三リン酸エステルがＨＣＶ−ＲＤＲＰと相互作用し、基質もしくは阻害薬として作用する上での必要条件であると考えられることが示唆される。
【０００８】
Ｃ型肝炎フラビウィルスに対して活性であることが確認されている抗ウィルス薬の例には、以下のものなどがある。
【０００９】
１．インターフェロンおよびリバビリン（Battaglia, A. M. et al. Ann. Pharmacother. 2000, 34, 487; Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 1998, 3 (Suppl. 3), 125）。
【００１０】
２．α−ケト−アミド類およびヒドラジノ尿素類などの基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（Attwood et al. PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999,10,259; Attwood et al. German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. PCT WO 98/17679）、ならびにボロン酸またはホスホン酸などの求電子剤を末端とする阻害薬（Llinas-Brunet et. al. PCT WO 99/07734）。
【００１１】
３．ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８などの２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体などの非基質系阻害薬（Sudo K. et al. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643 and Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1998, 9, 186）。前者はアミド上で１４炭素鎖によって置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を有する。
【００１２】
４．ＮＳ３／４Ａ融合蛋白およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いた逆相ＨＰＬＣアッセイで適切な阻害を示すチアゾリジン誘導体（Sudo K. et al. Antiviral Research 1996, 32, 9）、特に長いアルキル鎖で置換された縮合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４６２０５およびＲＤ４６１９３。
【００１３】
５．文献（Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217 and Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry 1997, 247, 242）で特定されているチアゾリジン類およびベンズアニリド類。
【００１４】
６．シンチレーション近似アッセイ（Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949）において活性を示す真菌Penicillium griscofuluumから単離された、放線菌Ｓｃｈ６８６３１（Chu M. et al. Tetrahedron Letters 1996, 37, 7229）およびＳｃｈ３５１６３３の発酵培養肉汁から単離された、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイでＨＣＶプロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン。
【００１５】
７．ヒルから単離された巨大分子エルギンｃ（elgin c）に基づく選択的ＮＳ３阻害薬（Qasim, M. A. et al. Biochemistry 1997, 36, 1598）。
【００１６】
８．ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬（Diana, G. D. et al. 米国特許第５６３３３５８号およびDiana, G. D. et al. ＰＣＴ  ＷＯ９７／３６５５４）。
【００１７】
９．ヌクレオチド類縁体、グリオトキシン（Ferrari, R. et al. Journal of Virology 1999, 3, 1649）および天然物であるセルレニン（Lohmann, V. et al. Virology 1998, 249, 108）などのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬類。
【００１８】
１０．ＨＣＶの５′非コード領域（ＮＣＲ）における配列ストレッチ（stretches）に対して相補的であるアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド類（Ｓ−ＯＤＮ）（Alt, M. et al. Hepatology 1995, 22, 707）、またはＮＣＲの３′末端を含むヌクレオチド３２６〜３４８およびＨＣＶＲＮＡの核コード領域にあるヌクレオチド３７１〜３８８（Alt, M. et al. Archives of Virology 1997, 142, 589 and Galderisi, U. et al. Journal of Cellular Physiology 1999, 81: 2151）。
【００１９】
１１．ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害薬（Ikeda, N et al. 日本特許公開ＪＰ−０８２６８８９０； Kai, Y. et al. 日本特許公開ＪＰ−１０１０１５９１）。
【００２０】
１２．ヌクレアーゼ耐性リボザイム類（Maccjak, D. J. et al. Hepatology 1999,30, abstract 995）。
【００２１】
１３．１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Gold et al.米国特許第６０３４１３４号）、アルキル脂質（Chojkier et al.米国特許第５９２２７５７号）、ビタミンエおよび他の抗酸化剤（Chojkier et al.米国特許第５９２２７５７号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸類（Ozeki et al.米国特許第５８４６９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Diana et al.米国特許第５８３０９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド類（Diana et al.米国特許第５６３３３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Wang et al.米国特許第５４９６５４６号）、２′，３′−ジデオキシイノシン（Yarchoan et al.米国特許第５０２６６８７号）およびベンズイミダゾール類（Colacino et al.米国特許第５８９１８７４号）などのその他の化合物。
【００２２】
イノシンモノリン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
酵素ＩＭＰＤＨによるイノシン−５′−モノリン酸エステル（ＩＭＰ）のキサントシン−５′−モノリン酸エステル（ＸＭＰ）への変換のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）依存性触媒作用は、グアノシン生合成のデノボ経路における律速段階である。急速に増殖する細胞および／またはウィルス感染は、これら代謝要件を満たすのに大型のヌクレオチドプールの利用可能性に大きく依存している。このデノボ生合成経路を遮断する化合物は、それらの細胞型に対して選択的に作用し、他のものに対しては実質的に影響を与えない。例えば、サルベージ経路のみを介したヌクレオチドプール産生は、神経細胞および腎臓組織細胞の増殖には十分であるが、リンパ球や癌細胞には不十分である（Allison, A. C., Eugui, E. M. Transplant. Proc., 1994, 26, 3205）。これらの細胞要件の結果として、ＩＭＰＤＨ阻害が、免疫抑制、抗癌治療およびウィルス化学療法における標的として認められている。最近、酵素触媒作用および阻害の生化学的機序および構造上の側面について総説が出されている（Hedstrom, L. Curr. Med. Chem., 1999, 6, 545; Goldstein, B. M., Colby, T. D. Curr. Med. Chem., 1999, 6, 519）。
【００２３】
現在、３種類のＩＭＰＤＨ阻害薬が市販されている。ヌクレオシドであるリバビリンおよびミゾリビン（ブレジニン）が、それぞれ抗ウィルス薬および免疫抑制剤として臨床的に使用されている。非ヌクレオシド薬であるミコフェノール酸モフェチル（mofetil）（ＭＭＦ）は、移植拒絶反応の予防における多くの治療法で、シクロスポリンＡまたはＦＫ−５０６などのカルシノイリン阻害薬との併用で使用される免疫抑制剤である（Mele, T. S., Halloran, P. F. Immunopharmacology, 2000, 47, 215）。
【００２４】
これらのＩＭＰＤＨ阻害薬は、それらの有効用量が有害事象、特に消化管毒性または骨髄毒性によって制限されることから、単独療法では用いられないのが普通である。これらの毒性は、酵素特異性の欠如または望ましくない薬物動態によるものである。
【００２５】
ヌクレオシドは、ＩＭＰＤＨ（ＩＭＰ）のヌクレオチド部位に競争的に結合する相当する５′モノリン酸エステルへの代謝的活性化を必要とする。ヌクレオチド結合領域は多くの酵素間で保存されていることから、リバビリンおよびミゾリビンの作用はＩＭＰＤＨ特異的ではない。リバビリンのグアニンモノリン酸エステルレダクターゼ、グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、デオキシシチジンキナーゼおよびチミジンキナーゼとの相互作用が報告されている（Prajda, N., Hata, Y., Abonyi, M., Singhal, R. L., Weber, G. Cancer Res., 1993, 53, 5982）。これら２種類の化合物はさらにリン酸化されることができ、それによってそれら化合物の別の酵素の妨害またはＤＮＡへのそれらの組み込みが可能となる。ヒトにおいて報告されているリバビリンの可逆的骨髄毒性は、細胞傷害性薬において代表的なものである（Canonico, P. G., Kastello, M. D., Spears C. T., Brown, J. R., Jackson, E. A., Jenkins, D. E. Tox. Appl. Pharm., 1984, 74, 155）。ミゾリビンを用いる臨床的実務に基づいた毒性データは公開されていない（Ishikawa, H. Curr. Med. Chem., 1999, 6, 575）。パンキービッチの報告（Pankiewicz, K. P. Exp. Opin. Ther. Patents, 1999, 9, 55）も参照する。
【００２６】
非ヌクレオシド薬ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）は、酵素のＮＡＤ結合部位で結合する非常に強力な選択的、可逆的、非競争的なＩＭＰＤＨ阻害薬である真菌薬ミコフェノール酸（ＭＰＡ）のプロドラッグである。ＭＭＦの好ましい活性プロファイルが、そのまま高い臨床効力または大きい治療指数を有する化合物となるわけではない。例えば、ＭＭＦの癌細胞系に対する抑制効果は、in vivoでは確認できないものと考えられる（Tressler, R. J., Garvin, L. J., Slate, D. L. Int. J. Cancer, 1994, 57, 568）。従来の治療法に対して難治性である乾癬患者に対する例外的使用で投与されるＭＰＡの相対的効力（平均経口用量：初年では３．７ｇ／日、その後１０年以上にわたって３．０ｇ／日）は、消化管毒性の発生率が高いために制限されていた（Epinette, W. W., Parker, C. M., Jones, E. L., Greist, M. C. J. Am. Acad. Derm., 1987, 17, 962）。他の疾患変性性抗リウマチ薬に対して難治性である多くのＭＭＦ治療慢性関節リウマチ（ＲＡ）患者において、大幅な臨床的改善が見られている。１日２回経口投与での２ｇ／日投与によって、患者末梢血でのリウマチ因子力価が低下した（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ力価Ｔ細胞数）。しかしながら、乾癬試験で用いられるものと比較して使用用量が低いにも拘わらず、消化管の有害効果がやはり懸念されている（Grundmann-Kollmann, M., Mooser, G., Schraeder, P., Zollner, T., Kaskel, P., Ochsendorf, F., Boehncke, W. H., Kerscher, M., Kaufinann, R., Peter, R. J. Am. Acad. Derm., 2000, 42, 835; Goldblum, R. Clin. Exp. Rheumatol., 1993, 11 (Suppl 8), S117）。ＭＭＦ（１日２回の経口投与で２ｇ／日および３ｇ／日）が承認されている唯一の適応症は、固形移植臓器拒絶の予防である（Mele, T. S., Halloran, P. F. Immunopharmacology, 2000, 47, 215; European Mycophenolate Mofetil Co-operative Study Group. Transplant. Proc., 1997, 29, 2932）。消化管有害効果があることに加え、白血球減少症の新たな所見も認められている（Holt, C. D., Sievers, T. M., Ghobrial, R. M., Rossi, S. J., Goss, J. A., McDiarmid, S. V. BioDrugs, 1998,10, 373）。治療指数が狭いにも拘わらずＭＭＦは、この救命適応における急性臓器不全（loss）の発生率および強さが大幅に軽減されることが報告されていることから、臓器移植での免疫抑制療法に広く使用されている。
【００２７】
多くの薬物動態（ＰＫ）研究により、経口投与されたＭＭＦの急速かつ完全な酵素加水分解後に生じる生理活性成分であるＭＰＡは、増大した腸肝再循環（ＥＨＣ）を行うことが確認されている（Bullingham, R. E. S., Nicholls, A., Hale, M. Transplant. Proc., 1996, 28, 925）。ＭＰＡの約８０〜９０％が、主として肝臓で、生理的に不活性なグルクロニド（ＭＰＡＧ）に効果的に接合される。次にＭＰＡＧは、胆汁に排出され、結腸細菌によって脱グルクロニド化され、消化管（ＧＩＴ）に吸収され、ＭＰＡとして門脈血流を介して全身循環に入る。この明瞭なＥＨＣの結果として、かなりの濃度のＭＰＡがＧＩＴに存在し、その結果、腸上皮に対する局所的損傷が生じる。このプロセスは、吐き気、嘔吐、ゆるい便通、腹部痛および下痢などの症状として発現される。腎臓移植患者で明らかになっているように、ＭＭＦの薬力学的効果および治療効力に最も関連性の高いＰＫパラメータは、全身ＭＰＡ曝露（時間−濃度曲線下の面積、ＡＵＣ）である。従って、全身治療レベルを維持するのに、高用量のＭＭＦが必要である（Hale, M. D., Nicholls, A. J., Bullingham, R. E. S., Hene, R., Hoitsma, A., Squifflet, J-P., Weimar, W., Vanrenterghem, Y., Van de Woude, F. J., Verspooten, G. A. Clin. Pharmacol. Ther., 1998, 64, 672; Shaw, L. M., Sollinger, H. W., Halloran, P., Morris, R. E., Yatscoff, R. W., Ransom, J., Tsina, I., Keown, P., Holt, D. W., Lieberman, R., Jaklitsch, A., Potter, J. Ther. Drug Monit., 1995, 17, 690）。ＭＰＡの全身濃度を低下させる傾向があると考えられるプロセスは、ＭＰＡの治療効力も低下させる。従って、報告されているin vivoでＭＰＡの抗癌活性の欠如は、癌細胞による強力なグルクロニド化を介したそれの急速な循環からの除去によるものであると推定することが妥当である（Franklin, T. J., Jacobs, V., Jones, G., Ple, P., Bruneau, P. Cancer Res., 1996, 56, 984）。
【００２８】
グルクロニド化を回避するためのフェノール基の置き換えもしくは保護、フタリド基の修飾、またはラクトン酸素の置き換えが、強力なＩＭＰＤＨ阻害には悪影響を与えることが認められている。合成された多くの誘導体の中で、エチル鎖によるメトキシ基の置換によって、ＭＰＡと比較して、マウスプラーク形成アッセイにおいて、in vitroで２倍高い、in vivoで３．５倍高い効力が得られている（Nelson, P. H., Carr, S. F., Devens, B. H., Eugui, E. E., Franco, F., Gonzalez, C., Hawley, R. C., Loughhead, D. G., Milan, D. J., Papp, E., Patterson, J. W., Rouhafza, S., Sjogren, E. B., Smith, D. B., Stephenson, R. A., Talamas, F. X., Waltos, A-M., Weikert, R. J., Wu, J. C. J. Med. Chem., 1996, 39, 4181）。
【００２９】
この酵素活性はまた、ＭＰＡのヘキセン酸鎖の変化に対して非常に感受性が高かった。これらの変化の大半で生理的用途が限られた化合物となるが、いくつか興味深いＭＰＡ誘導体が製造されている（Nelson, P. H., Eugui, E., Wang, C. C., Allison, A. C. J. Med. Chem., 1990, 33, 833）。例えば、立体配座的に制限されたシクロペンテニル類縁体はＩＭＰＤＨを阻害し、ＭＰＡをそれの生理活性配座に固定することで得られるエントロピーエネルギーのため、ＩＣ５０値がＭＰＡでの２０ｎＭに対して８ｎＭである（Artis, D. R. et al. WO 95/22538）。しかしながら、腸肝再循環に寄与するフェノール官能基の存在は、若干優れた効力があるにも拘わらず、それら２種類の阻害薬の治療指数にほとんど改善は期待できないことを示唆している。さらに、ヘキセン酸側鎖でａ−置換基（ベンジル、チオメチル、メトキシメチル、ｐ−ヒドロキシフェニル、トリフルオロアセトアミド−フェニル）またはｅ−位置でのメチルを有するＭＰＡ誘導体が、ＭＰＡを急速にＭＰＡＧに変換させるＨＴ２９細胞系を用いる評価で、グルクロニド化に対する感受性が低いことが明らかになっている。しかしながら、ＭＰＡより２９％高いin vitro活性を示すラセミ体のメトキシメチル誘導体を除いて、それらのin vitro効力は大幅に低下した（Franklin, T. J., Jacobs, V. N., Jones, G., Ple, P. Drug Metab. Disp., 1997, 25, 367）。このラセミ化合物は、ＭＰＡと比較してグルクロニド化に対して２倍の抵抗性を有する。
【００３０】
ＭＰＡとＩＭＰＤＨの間の複合体の構造に基づいて合理的に解釈することができる構造−活性相関とは対照的に、いくつかのフェノール系化合物のグルクロニルトランスフェラーゼに対する抵抗性の理由は不明である（Sintchak, M. D., Fleming, M. A., Futer, O., Raybuck, S. A., Chambers, S. P., Caron, P. R., Murcko, M. A., Wilson, K. P. Cell, 1996, 85, 921, Colby, T. D., Vanderveen, K., Strickler, M. D., Markham, G. D., Goldstein, B. M. Proc. Nat. Acad. U. S. A., 1999, 96, 3531）。別の置換基が酵素の活性部位と好ましくない立体的相互作用を生じることが示唆されている（Franklin, T. J., Jacobs, V. N., Jones, G., Ple, P. Drug Metab. Disp., 1997, 25, 367）。
【００３１】
ＭＰＡのプロファイルを改善することを目的とした広範囲の研究に加えて、代替の生薬製剤によって有害効果に重度の影響を与えることで、治療指数を高める最近の手法が報告されている。コード名ＥＲＬ０８０の腸溶投与製剤中のＭＰＡのナトリウム塩（ＭＰＳ）が現在、急性腎臓同種移植片拒絶の予防に関してＩＩＩ相臨床試験に入っている（Haeberlin, B. et al. WO 97/38689）。この新規製剤は、小腸内または小腸付近で薬剤を放出することで、食欲不振、腹部痛、吐き気または嘔吐などの上部ＧＩＴにおける高局所濃度関連のＭＰＡの有害効果を軽減することが期待される。腎臓移植患者で実施されたＰＫ試験で測定された遅延ＭＰＡＴｍａｘ（ＭＭＦでの０．８時間に対して２．０時間）に基づくと、ＥＲＬ０８０の機能性腸溶コーティングが考えられる（Schmouder, R., Arns, W., Merkel, F., Schoudrhury, S., Russel, D., Taccard, G. Transplantation, 1999, 67 (Suppl.), S203）。実際、ＥＲＬ胃耐性錠剤は経口投与で急速に吸収され、ＭＭＦカプセルと生理的に同等な全身ＭＰＡ曝露を生じる。この試験はまた、ＭＭＦなどのＭＰＡプロドラッグ型は経口経路におるＭＰＡの有効な全身送達に必要ないことを明瞭に示したものである。
【００３２】
ＥＨＣを受ける抗増殖薬の治療範囲を改善することが訴求されている別の製剤は、ＭＭＦまたはＭＰＡとコレスチラミンとの組み合わせからなる（Lindner, J., et al. WO 0033876）。コレスチラミンは、胆汁酸類およびＭＰＡなどの大型の酸性薬剤と非特異的に結合することで、ＥＨＣ経路による親化合物の循環を遮断する非吸収性のカチオン性樹脂である。ＭＭＦの単回投与を受けた健常被験者にコレスチラミンを投与した場合、ＭＰＡへの曝露は大幅に減り（平均減少３７％）、その結果は強力ＥＨＣプロセスと一致していた（Bullingham, R. E. S., Nicholls, A., Hale, M. Transplant. Proc., 1996, 28, 925）。ＭＰＡの薬理効果と全身ＡＵＣとの間の確立された相関を考慮すると、コレスチラミンおよびＭＭＦの共送達を可能とする製剤は、ＭＰＡのＡＵＣを、従ってＭＰＡの効力を大幅に低下させることが期待されるものと考えられる（Hale, M. D., Nicholls, A. J., Bullingham, R. E. S., Hene, R., Hoitsma, A., Squifflet, J-P., Weimar, W., Vanrenterghem, Y., Van de Woude, F. J., Verspooten, G. A. Clin. Pharmacol. Ther., 1998, 64, 672 ; Shaw, L. M., Sollinger, H. W., Halloran, P., Morris, R. E., Yatscoff, R. W., Ransom, J., Tsina, I., Keown, P., Holt, D. W., Lieberman, R., Jaklitsch, A., Potter, J. Ther. Drug Monit., 1995, 17, 690）。上記の併用治療から得られる薬理データはまだ報告されていない。
【００３３】
米国特許第４６８６２３４号には、ミコフェノール酸の各種誘導体、それらの合成、ならびに自己免疫障害、乾癬、および特に慢性関節リウマチなどの炎症疾患、腫瘍、ウイルスの治療、ならびに同種移植片拒絶の治療における使用が記載されている。
【００３４】
１９９５年５月５日、（Morris）モリスらは米国特許第５６６５７２８号において、単独またはミコフェノール酸との組み合わせで抗増殖的に有効量のラパマイシンを投与することで、哺乳動物での過形成性血管疾患を予防または治療する方法を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
そこで本発明の目的は、宿主での免疫障害、増殖疾患およびウィルス感染の治療または予防のための化合物、組成物および方法を提供することにある。
【００３６】
さらに、フラビウィルス感染に関連する病気の重度、ならびに動物およびヒトにおけるそれらの浸透性を考慮して、本発明の別の目的は、宿主におけるフラビウィルス感染の治療または予防のための化合物、組成物および方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
本発明は、宿主における免疫障害、異常な細胞増殖またはウィルス感染、特にＨＣＶもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療または予防のための化合物、組成物および方法であって、有効量の下記式（Ｉ）の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法を提供する。
【００３８】
【化１】
2005502580.tif 000002
式中、
Ｒは
【００３９】
【化２】
2005502580.tif 000003
であり；
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
Ｙは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＨＮＨ２、ＮＲ６ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、ＯＨまたはＯＲ６であり；
Ｚは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ８、ＮＨＮＨ２、ＮＲ８ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ８、ＳＨ、ＳＲ８、ＯＨ、ＯＲ８であり；
Ｗ１〜Ｗ４は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）、アゾメチン（−Ｎ＝）または硫黄であり；
Ｗ５〜Ｗ８は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）またはアゾメチン（−Ｎ＝）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、ヒドロキシルまたはフッ素であり；
Ｒ５は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ＥｔまたはＣＯ２Ｈであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、炭素数１、２、３、４、５または６の低級アルカンもしくはアルケン、あるいは未置換もしくは置換フェニルもしくはベンジルなどのアリールまたはアラルキルである。
【００４０】
本発明の１実施形態において、前記一般式（Ｉ）の化合物は特に、チアゾール（tiazole）−４−カルボキサミドアデニンジヌクレオチド（ＴＡＤ）およびベンズアミドアデニンジヌクレオチド（ＢＡＤ）ではない。
【００４１】
活性、特に抗ウィルス活性を向上させ、ないしは毒性を低下させるために以下のように化学修飾された切断化合物も提供される。特に本発明は、前記分子構造が、式（Ｉ）の化合物の一部（断片）、例えばＣ２−、Ｃ４−およびＣ６−ミコフェノールアルコール、ならびに簡単な酸化によって修飾されて相当するアルデヒドもしくはカルボン酸誘導体、例えば下記のものとなるミコフェノールアルコールからなる化合物、あるいはその化合物の製薬上許容される塩またはプロドラッグをも提供する。
【００４２】
【化３】
2005502580.tif 000004
式中、各Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。
【００４３】
これらの化合物は、アルコール、アルデヒドまたはカルボキシル基を相当するスルホニルもしくはホスホリル官能基で置き換えることで修飾することができ、あるいはその化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグであることができる。
【００４４】
【化４】
2005502580.tif 000005
式中、Ｒ１０およびＲ１２は上記で定義の通りであり；Ｒ１３は、低級アルキル（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル）、低級アルケニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル）、低級アルキニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル）またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００４５】
親ミコフェノールアルコールは、還元して相当するアルキル誘導体とすることができるか、あるいは脱水してアルケニルもしくはアルキニル誘導体とすることもできる。その例には、下記のものまたはこれらの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
【化５】
2005502580.tif 000006
式中、Ｒ１０は上記で定義の通りである。
【００４７】
切断化合物は、ミコフェノールアルコールのビス（ホスホネート）類縁体などのより大きい断片から構成されることができる。それらの化合物は、別のミコフェノールアルコール誘導体とカップリングさせて修飾することで、二量体、例えば下記のものなどのビス−Ｃ２ＭＰＡｌｃビス（ホスホネート）またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを得ることができる。
【００４８】
【化６】
2005502580.tif 000007
式中、Ｘ、Ｒ１０およびＲ１２は上記で定義の通りである。
【００４９】
前記化合物は、チアゾフリン、ベンズアミドリボシド、Ｃ−ニコチンアミドリボシドまたはＦ−ａｒａ−プリン類（Ｆ−ａｒａ−Ａなど）などのヌクレオシドあるいはそれらの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグであることもできる。
【００５０】
【化７】
2005502580.tif 000008
式中、Ｒは水素、アシルまたはシリルであることができる。
【００５１】
本発明の好ましい実施形態では前記化合物は、エーテル脂質の形態で投与することができる。別法では、前記ホスホネート類およびホスホリル類は、安定化ホスホネートまたはリン脂質の形態で投与することができる。
【００５２】
本発明は、少なくとも下記の特徴を含む。
【００５３】
ａ）フラビウィルス感染の治療または予防用の化合物。
【００５４】
ｂ）本明細書に記載の有効薬剤、それの製薬上許容される塩およびそれのプロドラッグの製造方法。
【００５５】
ｃ）宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＨＣＶもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療または予防用の本発明による、製薬上許容される担体もしくは希釈剤とともに有効量の本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグを含む医薬組成物。
【００５６】
ｄ）宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＨＣＶもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療または予防用の本発明による、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせた、有効量の本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【００５７】
ｅ）適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、有効量の本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグを投与する段階を有する、宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＣ型肝炎ウィルスもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療または予防方法。
【００５８】
ｆ）製薬上許容される担体もしくは希釈剤中であっても良い、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせてまたはその薬剤と交互に有効量の本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグを投与する段階を有する、宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＣ型肝炎ウィルスもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療または予防方法。
【００５９】
ｇ）医学療法での、すなわち抗ウィルスもしくは抗増殖薬としての本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用。
【００６０】
ｈ）宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＨＣＶもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防における、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用。
【００６１】
ｉ）１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤との組み合わせまたは交代での、宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＨＣＶもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防における、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用。
【００６２】
ｊ）医学療法で、すなわち抗ウィルス剤もしくは抗増殖剤として使用される医薬の製造における、本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用。
【００６３】
ｋ）宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＨＣＶもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬の製造における、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用。
【００６４】
ｌ）１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤との組み合わせまたは交代での、宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＨＣＶもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬の製造における、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用。
【００６５】
別の実施形態では、哺乳動物に対して医薬上有効量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグを投与する段階を有する、ウィルス関連の障害を有する哺乳動物、特にヒトなどの宿主の治療もしくは予防方法が提供される。
【００６６】
ある特定の実施形態では、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中で、抗ウィルス的に有効量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグを投与する段階を有する、宿主におけるＨＣＶ感染およびＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法が提供される。
【００６７】
別の特定の実施形態では、１以上の他の有効な薬剤との組み合わせでまたは交代で、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中で、抗ウィルス的に有効量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグを投与する段階を有する、宿主におけるＨＣＶ感染およびＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法が提供される。
【００６８】
別の実施形態では、ウィルス関連障害を有する哺乳動物、特にヒトなどの宿主の治療もしくは予防のための有効量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用が提供される。
【００６９】
ある特定の実施形態では、宿主でのＨＣＶおよびＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防における、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、抗ウィルス的に有効な量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用が提供される。
【００７０】
別の特定の実施形態では、宿主でのＨＣＶおよびＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防における、１以上の他の有効な薬剤との組み合わせでまたは交代で、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、抗ウィルス的に有効な量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用が提供される。
【００７１】
別の実施形態では、ウィルス関連障害を有する哺乳動物、特にヒトなどの宿主の治療もしくは予防のための医薬製造における、有効量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用が提供される。
【００７２】
ある特定の実施形態では、宿主でのＨＣＶおよびＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬製造における、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、抗ウィルス的に有効な量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用が提供される。
【００７３】
別の特定の実施形態では、宿主でのＨＣＶおよびＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬製造における、１以上の他の有効な薬剤との組み合わせでまたは交代で、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、抗ウィルス的に有効な量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用が提供される。
【００７４】
１実施形態において前記抗ウィルス薬は、適切な細胞に基づくアッセイで試験を行った場合に、１５μＭ未満、より詳細には１０または５μＭ未満のＥＣ５０（５０％ウィルス阻害を得る上での有効濃度）を有する。
【００７５】
開示の化合物はβ−Ｄまたは−Ｌ配置で示されているが、理解すべき点として、本明細書に記載の化合物のいずれも、別の形態で反対の立体配置またはそれらの混合物で用いることも可能である。好ましい実施形態では、選択される光学異性体は実質的に純粋な形のものである（すなわち、純度約９５％以上）。例えば、本明細書にβ−Ｄ配置で示されている化合物は、β−配置で投与することもでき、その反対も可能である。
【００７６】
本発明の範囲に含まれるフラビウィルスについては、文献に概論がある（Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 31, 1996）。具体的なフラビウィルスには、アブセタロフ（Absettarov）ウィルス、アルフイ（Alfuy）ウィルス、アポイウィルス、アロア（Aroa）ウィルス、バガザ（Bagaza）ウィルス、バンジウィルス、ブーブイ（Bouboui）ウィルス、ブスクアラウィルス、カシパコア（Cacipacore）ウィルス、カーリー島ウィルス、ダカールコウモリウィルス、デング熱１型ウィルス、デング熱２型ウィルス、デング熱３型ウィルス、デング熱４型ウィルス、エッジヒルウィルス、エンテベコウモリウィルス、ガジェッツガリー（Gadgets Gully）ウィルス、ハンザロバ（Hanzalova）ウィルス、Ｈｙｐｒウィルス、イルヘウスウィルス、イスラエル七面鳥髄膜脳炎ウィルス、日本脳炎ウィルス、ジュグラ（Jugra）ウィルス、ジュチアパ（Jutiapa）ウィルス、カダム（Kadam）ウィルス、カルシ（Karshi）ウィルス、ケドーグ（Kedougou）ウィルス、ココベラウィルス、コウタンゴ（Koutango）ウィルス、クムリンゲ（Kumlinge）ウィルス、クンジンウィルス、キャサヌール森林病ウィルス、ランガトウィルス、跳躍病ウィルス、ミーバン（Meaban）ウィルス、モドックウィルス、モンタナミオティス白質脳炎ウィルス、マーレーバレー脳炎ウィルス、ナランジャル（Naranjal）ウィルス、ネギシウィルス、ウンタヤウィルス、オムスク出血熱ウィルス、フノム−ペン（Phnom-Penh）コウモリウィルス、ポワッサンウィルス、リオブラーウィルス、ロシオ（Rocio）ウィルス、ロイヤルファーム（Royal Farm）ウィルス、ロシア春夏脳炎ウィルス、サボヤ（Saboya）ウィルス、セントルイス脳炎ウィルス、サルビエジャ（Sal Vieja）ウィルス、サンペルリタ（San Perlita）ウィルス、ソーマレズリーフ（Saumarez Reef）ウィルス、セピック（Sepik）ウィルス、ソクルク（Sokuluk）ウィルス、スポンドウェニウィルス、ストラトフォードウィルス、テンブス（Tembusu）ウィルス、チュレニー（Tyuleniy）ウィルス、ウガンダＳウィルス、ウスツウィルス、ヴェッセルスブロンウィルス、西ナイルウィルス、ヤウンデ（Yaounde）ウィルス、黄熱病ウィルスおよびジカウィルスなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
本発明の範囲に含まれるペスチウィルスについては概論がある（Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 33, 1996）。具体的なペスチウィルスには、ウシウィルス性下痢ウィルス（「ＢＶＤＶ」）、旧型豚コレラウィルス（「ＣＳＦＶ」、豚コレラウィルスとも称される）および ボーダー病ウィルス（「ＢＤＶ」）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＤＲＰ）抗ウィルス薬開発の途上では、ＤＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＤＤＲＰ）に対する阻害効果を検討し、高感度かつ高再現性で測定する必要がある。
【００７９】
従って本発明の１実施形態では、各種のＤＤＲＰおよびＲＤＲＰに由来する転写体の細胞内量における微小な差を同時に測定することが可能な方法が開示される。その方法は、各種ポリメラーゼ酵素活性由来のＲＮＡ産物のリアルタイム蛍光法を用いる単一管ＲＴ−ＰＣＲに基づいたものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８０】
本発明は、有効量の本発明の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階を有する、宿主における免疫障害、異常な細胞増殖またはウィルス感染、特にＨＣＶもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療または予防のための化合物、組成物および方法、を提供する。好ましくはその有効な薬剤は、イノシンモノリン酸エステルデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）および／またはそれの補因子、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）を選択的に阻害する。この薬剤は、基質類縁体（イノシンモノリン酸エステル（ＩＭＰ）類縁体）として作用し、ＮＡＤ結合部位を遮断し、あるいはＮＡＤ類縁体として作用することで、ＩＭＰＤＨを阻害することができる。本発明の１実施形態では、前記有効な抗ウィルス薬は、阻害薬となるのにin vitroやin vivoでの活性化を必要としない。
【００８１】
本発明の別の実施形態では、前記有効な抗ウィルス薬は、阻害薬となるのにin vitroまたはin vivoでの活性化を必要とする。必要な活性化の例としては、モノリン酸エステルへのリン酸化がＩＭＰＤＨの阻害に必要であるリバビリンおよびミゾリビンの場合のようなリン酸化、あるいはＩＭＰＤＨを阻害する上でそれぞれアデニンジヌクレオチドＴＡＤおよびＢＡＤへの変換が必要であるチアゾフリンおよびベンズアミドリボシドの場合のようなアデニンジヌクレオチドへの変換などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
本発明は、少なくとも下記の特徴を含む。
【００８３】
ａ）フラビウィルス感染の治療または予防用の化合物。
【００８４】
ｂ）本明細書に記載の有効薬剤、それの製薬上許容される塩およびそれのプロドラッグの製造方法。
【００８５】
ｃ）宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＨＣＶもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療または予防用の、本発明による製薬上許容される担体もしくは希釈剤とともに有効量の本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグを含む医薬組成物。
【００８６】
ｄ）宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＨＣＶもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療または予防用の、本発明による、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせた、有効量の本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【００８７】
ｅ）適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、有効量の本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグを投与する段階を有する、宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＣ型肝炎ウィルスもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療または予防方法。
【００８８】
ｆ）場合によって製薬上許容される担体もしくは希釈剤中の、１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせてまたはその薬剤と交互に、有効量の本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグを投与する段階を有する宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＣ型肝炎ウィルスもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療または予防方法。
【００８９】
ｇ）医学療法での、すなわち抗ウィルスもしくは抗増殖薬としての本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用。
【００９０】
ｈ）宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＨＣＶもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防における、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用。
【００９１】
ｉ）１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤との組み合わせまたは交代での、宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＨＣＶもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防における、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用。
【００９２】
ｊ）医学療法で、すなわち抗ウィルス剤もしくは抗増殖剤として使用される医薬の製造における、本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用。
【００９３】
ｋ）宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＨＣＶもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬の製造における、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用。
【００９４】
ｌ）１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤との組み合わせまたは交代での、宿主、特にヒトでの異常細胞増殖および／またはウィルス感染、特にＨＣＶもしくはＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬の製造における、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、本明細書に記載の薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用。
【００９５】
別の実施形態では、哺乳動物に対して医薬上有効量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグを投与する段階を有する、ウィルス関連の障害を有する哺乳動物、特にヒトなどの宿主の治療もしくは予防方法が提供される。
【００９６】
ある特定の実施形態では、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中で、抗ウィルス的に有効量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグを投与する段階を有する、宿主におけるＨＣＶ感染およびＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法が提供される。
【００９７】
別の特定の実施形態では、１以上の他の有効な薬剤との組み合わせでまたは交代で、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中で、抗ウィルス的に有効量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグを投与する段階を有する、宿主におけるＨＣＶ感染およびＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防方法が提供される。
【００９８】
別の実施形態では、ウィルス関連障害を有する哺乳動物、特にヒトなどの宿主の治療もしくは予防のための有効量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用が提供される。
【００９９】
ある特定の実施形態では、宿主でのＨＣＶおよびＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防における、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、抗ウィルス的に有効な量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用が提供される。
【０１００】
別の特定の実施形態では、宿主でのＨＣＶおよびＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防における、１以上の他の有効な薬剤との組み合わせでまたは交代で、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、抗ウィルス的に有効な量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用が提供される。
【０１０１】
別の実施形態では、ウィルス関連障害を有する哺乳動物、特にヒトなどの宿主の治療もしくは予防のための医薬製造における、有効量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用が提供される。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、宿主でのＨＣＶおよびＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬製造における、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、抗ウィルス的に有効な量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用が提供される。
【０１０３】
別の特定の実施形態では、宿主でのＨＣＶおよびＢＶＤＶ感染などのフラビウィルス感染の治療もしくは予防用の医薬製造における、１以上の他の有効な薬剤との組み合わせでまたは交代で、適宜に製薬上許容される担体もしくは希釈剤中での、抗ウィルス的に有効な量の前記いずれかの抗ウィルス薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグの使用が提供される。
【０１０４】
本発明の１実施形態において、前記活性化合物は下記式（Ｉ）のものまたはそれの製薬上許容される塩もしくはそれのプロドラッグである。
【０１０５】
【化８】
2005502580.tif 000009
式中、
Ｒは
【０１０６】
【化９】
2005502580.tif 000010
であり；
Ｘは、酸素、硫黄、メチレン、モノフルオロメチレンまたはジフルオロメチレンであり；
Ｙは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ６、ＮＨＮＨ２、ＮＲ６ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、ＯＨまたはＯＲ６であり；
Ｚは、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ８、ＮＨＮＨ２、ＮＲ８ＮＨ２、ＮＨＮＨＲ８、ＳＨ、ＳＲ８、ＯＨ、ＯＲ８であり；
Ｗ１〜Ｗ４は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）、アゾメチン（−Ｎ＝）または硫黄であり；
Ｗ５〜Ｗ８は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）またはアゾメチン（−Ｎ＝）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、ヒドロキシルまたはフッ素であり；
Ｒ５は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ＥｔまたはＣＯ２Ｈであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、炭素数１、２、３、４、５または６の低級アルカンもしくはアルケン、あるいは未置換もしくは置換フェニルもしくはベンジルなどのアリールまたはアラルキルである。
【０１０７】
本発明の１実施形態において、前記一般式（Ｉ）の化合物は特に、チアゾール−４−カルボキサミドアデニンジヌクレオチド（ＴＡＤ）およびベンズアミドアデニンジヌクレオチド（ＢＡＤ）ではない。
【０１０８】
一般式（Ｉ）を有する化合物の構造は、以下に示した構造（これらの限定されるものではない）によって表される。
【０１０９】
【化１０】
2005502580.tif 000011
【０１１０】
活性、特に抗ウィルス活性を向上させ、ないしは毒性を低下させるために以下のように化学修飾された切断化合物も提供される。特に本発明は、前記分子構造が、式（Ｉ）の化合物の一部（断片）、例えばＣ２−、Ｃ４−およびＣ６−ミコフェノールアルコール、ならびに簡単な酸化によって修飾されて相当するアルデヒドもしくはカルボン酸誘導体、例えば下記のものとなるミコフェノールアルコールからなる化合物、あるいはその化合物の製薬上許容される塩またはプロドラッグをも提供する。
【０１１１】
【化１１】
2005502580.tif 000012
式中、各Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素、アルキル、アシル、ベンジルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり；各Ｒ１２は独立に、水素、アルキルまたはアリールである。
【０１１２】
これらの化合物は、アルコール、アルデヒドまたはカルボキシル基を相当するスルホニルもしくはホスホリル官能基で置き換えることで修飾することができ、あるいはその化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグであることができる。
【０１１３】
【化１２】
2005502580.tif 000013
式中、Ｒ１０およびＲ１２は上記で定義の通りであり；Ｒ１３は、低級アルキル（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル）、低級アルケニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルケニル）、低級アルキニル（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル）またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０１１４】
親ミコフェノールアルコールは、還元して相当するアルキル誘導体とすることができるか、あるいは脱水してアルケニルもしくはアルキニル誘導体とすることもできる。その例には、下記のものまたはこれらの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
【化１３】
2005502580.tif 000014
式中、Ｒ１０は上記で定義の通りである。
【０１１６】
切断化合物は、ミコフェノールアルコールのビス（ホスホネート）類縁体などのより大きい断片から構成されることができる。それらの化合物は、別のミコフェノールアルコール誘導体とカップリングさせて修飾することで、二量体、例えば下記のものなどのビス−Ｃ２ＭＰＡｌｃビス（ホスホネート）またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを得ることができる。
【０１１７】
【化１４】
2005502580.tif 000015
式中、Ｘ、Ｒ１０およびＲ１２は上記で定義の通りである。
【０１１８】
前記切断化合物は、チアゾフリン、ベンズアミドリボシド、Ｃ−ニコチンアミドリボシドまたはＦ−ａｒａ−プリン類（Ｆ−ａｒａ−Ａなど）などのヌクレオシドあるいはそれらの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグであることもできる。
【０１１９】
【化１５】
2005502580.tif 000016
式中、Ｒは水素、アシルまたはシリルであることができる。
【０１２０】
本発明の好ましい実施形態では前記化合物は、エーテル脂質の形態で投与することができる。別法では、前記ホスホネート類およびホスホリル類は、安定化ホスホネートまたはリン脂質の形態で投与することができる。
【０１２１】
１実施形態において前記抗ウィルス薬は、適切な細胞に基づくアッセイで試験を行った場合に、１５μＭ未満、より詳細には１０または５μＭ未満のＥＣ５０（５０％ウィルス阻害を得る上での有効濃度）を有する。
【０１２２】
ＩＩ．立体異性および多形
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性体およびラセミ体で存在および単離される場合がある。一部の化合物は、多形を示す場合がある。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体、あるいはそれらの混合物を包含するものである。光学活性体は、例えば、再結晶法によるラセミ体の分割、光学活性原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離、あるいは酵素的分割によって得ることができる。
【０１２３】
本発明の１実施形態では、前記化合物は実質的に純粋な形（すなわち、約９５％以上の純度）で提供される。
【０１２４】
前記化合物の光学活性体は、再結晶法によるラセミ体の分割、光学活性原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離など、当業界で公知の方法を用いて得ることができる。
【０１２５】
光学活性体を得る方法の例には、少なくとも下記のものなどがある。
【０１２６】
ｉ）結晶の物理的分離−個々のエナンチオマーの肉眼で識別できる結晶を手作業で分離する方法。この方法は、分離したエナンチオマーの結晶が存在する場合、すなわち取得物が凝集体であり、結晶が肉眼的に識別される場合に用いることができる。
【０１２７】
ｉｉ）同時結晶化−個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別個に結晶化させる方法であり、恐らく後者が固体状態での凝集体である場合にのみ行われる。
【０１２８】
ｉｉｉ）酵素分割−エナンチオマーと酵素との反応速度が異なることを利用して、ラセミ体の部分分離または完全分離を行う方法。
【０１２９】
ｉｖ）酵素不斉合成−合成の少なくとも１段階で酵素反応を用いて、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に純粋なまたは豊富な合成前駆体を得る合成方法。
【０１３０】
ｖ）化学不斉合成−キラル触媒またはキラル補助剤を用いて行うことができる、生成物において不斉（すなわちキラリティー）を生じる条件下で、アキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成方法。
【０１３１】
ｖｉ）ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる方法。次に、こうして構造上の差がさらに顕著になったことを利用して、得られたジアステレオマーを、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、その後にキラル補助剤を脱離させて、所望のエナンチオマーを得る。
【０１３２】
ｖｉｉ）一次および二次不斉変換−ラセミ体からのジアステレオマーを平衡状態として、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーを溶液中で優勢とするか、あるいは所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化によって平衡を乱して、最終的にほぼ全ての材料を所望のエナンチオマーからの結晶ジアステレオマーに変換する方法。次に、ジアステレオマーから所望のエナンチオマーを遊離させる。
【０１３３】
ｖｉｉｉ）速度論的分割−この方法は、速度支配条件下で、キラルな非ラセミ試薬もしくは触媒とエナンチオマーの反応速度が等しくないことを利用して、ラセミ体の部分的または完全な分割を行うこと（あるいは部分的に分割した化合物のさらなる分割を行うこと）を指す。
【０１３４】
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成−非キラル原料から所望のエナンチオマーを得る合成方法であって、立体化学的完全性は合成途上において全く低下しないか、ごくわずかしか低下しない方法。
【０１３５】
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−固定相との異なる相互作用を利用して、液体移動相においてラセミ体のエナンチオマーを分離する方法（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。固定相をキラル材料から構成することができるか、あるいは移動相に別のキラル材料を含有させて、異なる相互作用を誘発させることができる。
【０１３６】
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を揮発させ、固定された非ラセミキラル吸着体相を含むカラムとの気体移動相での相互作用が異なることを利用してエナンチオマーを分離する方法。
【０１３７】
ｘｉｉ）キラル溶媒を用いた抽出−１種類のエナンチオマーの特定のキラル溶媒への優先的溶解を利用して、エナンチオマーを分離する方法。
【０１３８】
ｘｉｉｉ）キラル膜を通る輸送−ラセミ体を薄膜障壁と接触するように配置する方法。通常、その障壁が２種類の混和性流体を分離し、一方がラセミ体を含むものであり、濃度または圧力差などの駆動力によって、膜障壁を通る優先的輸送が生じる。ラセミ体の一方のエナンチオマーのみが通過できる膜の非ラセミキラル特性の結果、分離が起こる。
【０１３９】
擬似移動床クロマトグラフィーなどのキラルクロマトグラフィーが１実施形態で用いられる。非常に多様なキラル固定相が市販されている。
【０１４０】
ＩＩＩ．定義
別段の断りがない限り、本明細書で使用される場合に「アルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ１６のものなど（それに限定されるものではない）の飽和の直鎖、分岐または環状の１級、２級または３級炭化水素を指し、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルなどがある。アルキル基は、例えば、グリーンらの著作（Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のような、当業者には公知のアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオール、イミン、スルホン酸、スルホネート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル（sulfamonyl）、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドラジン、カーバメート、ホスホン酸、リン酸化合物、ホスホン酸化合物、あるいは未保護もしくは必要に応じて保護されたその化合物の薬理活性を妨害しない他の可能な官能基からなる群から選択される１以上の部分で置換されていても良い。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、別段の断りがない限り、「低級アルキル」という用語は、置換体および未置換体の両方を含むＣ１〜Ｃ４の飽和の直鎖、分岐または適宜に環状（例えば、シクロプロピル）のアルキル基を指す。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」または「実質的に存在しない」という用語は、そのヌクレオシドの指定のエナンチオマーを少なくとも９５重量％〜９８重量％、さらに好ましくは９９重量％〜１００重量％含むヌクレオシド組成物を指す。好ましい実施形態では、本発明の方法および化合物において、前記化合物はエナンチオマーを実質的に含まない。
【０１４３】
同様に、「単離（された）」という用語は、少なくとも９５重量％〜９８重量％、さらに好ましくは９９重量％〜１００重量％の化合物を含み、残りは他の化学種またはエナンチオマーを含む化合物組成物を指す。
【０１４４】
本明細書を通じて「エナンチオマー豊富」という用語は、化合物の単一のエナンチオマーを少なくとも約９５％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％さらに好ましくは少なくとも約９９％以上含む化合物を指すのに用いられる。特定の立体配置（ＤまたはＬ）のヌクレオシドについて本明細書で言及されている場合、別段の断りがない限り、そのヌクレオシドはエナンチオマー豊富ヌクレオシドであると考えられる。
【０１４５】
本明細書で使用される場合の「宿主」という用語は、細胞系および動物、好ましくはヒトを含めた、ウィルスが複製し得る単細胞または多細胞生物を指す。別の形態として、本発明の化合物によって複製または機能を変化させることができるウィルスゲノムの一部を宿主が有していることができる。宿主という用語は具体的には、感染細胞、ウィルスゲノムの全体または一部でトランスフェクションされた細胞および動物、特に霊長類（チンパンジーなど）およびヒトを指す。別の形態においては、本明細書で使用される場合の「宿主」という用語は、動物、好ましくはヒトなど、増殖障害が起こり得る多細胞生物を指す。別の形態では宿主は、本発明の化合物によって複製または機能を変えることができる異常に増殖する細胞である。宿主という用語は具体的には、自然または人為的原因（例えば、それぞれ遺伝子突然変異または遺伝子工学）によって異常に増殖する細胞系、ならびに動物、特に霊長類（チンパンジーなど）およびヒトを指す。本発明のほとんどの動物での用途において、宿主はヒト患者である。しかしながら、ある種の適応症では、本発明によって獣医的用途が想到される（畜牛でのウシウィルス性下痢ウィルス、豚での豚コレラウィルス、ヒツジでのボーダー病ウィルスなど）。
【０１４６】
本明細書を通じて「製薬上許容されるプロドラッグ」という用語は、患者に投与した時に、活性な親化合物を与える開示化合物の製薬上許容される形態（エステル、リン酸エステルまたはエステルもしくは関連する基の塩など）を説明するのに用いられる。製薬上許容されるプロドラッグは例えば、宿主において代謝、例えば加水分解または酸化されて、本発明の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの代表例には、活性化合物の官能基部分に生理的に不安定な保護基を有する化合物などがある。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化を受けて、活性化合物を生じることができる化合物などがある。製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機もしくは有機の塩基および酸から誘導される塩などがある。好適な塩には、製薬業界で公知の多くの他の酸の中で、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されるものなどがある。本発明の化合物は、フラビウィルスウィルス対するものなどの抗ウィルス活性および／または抗増殖活性を有するか、あるいは代謝を受けてそのような活性を示す化合物となる。
【０１４７】
ＩＶ．製薬上許容される塩およびプロドラッグ
化合物が安定な無毒性の酸塩もしくは塩基塩を形成するだけの塩基性または酸性を有する場合、製薬上許容される塩としてその化合物を投与することが適切である場合がある。製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機もしくは有機塩基および酸から誘導されるものなどがある。好適な塩には、製薬業界で公知の多くの他の酸の中で、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されるものなどがある。詳細には、製薬上許容される塩の例には、生理的に許容されるアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アルコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩などがある。好適な無機塩も形成することができ、それには硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩などがある。
【０１４８】
製薬上許容される塩は、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物と好適な酸とを反応させて生理的に許容されるアニオンを与える等の、当業界で公知の標準的な手順をい用いて得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）あるいはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も製造することができる。
【０１４９】
本明細書に記載の化合物をプロドラッグとして投与して、活性、生物学的利用能、安定性を高めたり、それ以外の形態でその化合物の特性を変えることができる。多くのプロドラッグリガンドが公知である。通常、アルキル化、アシル化その他の化合物の親油性修飾によって化合物の安定性が高まる。例えば、リン酸エステル部分の１以上の水素を、アルキル、アリール、ステロイド類、糖類などの炭化水素、１，２−ジアシルグリセリンおよびアルコール類で置き換えることができる。多くのものが文献に記載されている（R. Jones and N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1-17）。これらのいずれかを開示の化合物と組み合わせて用いて、所望の効果を得ることができる。
【０１５０】
活性化合物は、文献（Kucera, L. S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E. K., D. L. W., and C. Piantadosi. 1990. ″Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation.″ AIDS Res. Hum. Retro Viruses. 6: 491-501; Piantadosi, C., J. Marasco C. J., S. L. Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. Gumus, J. R. Surles, K. S. Ishaq, L. S. Kucera, N. Iyer, C. A. Wallen, S. Piantadosi, and E. J. Modest. 1991. ″Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity.″ Med. Chem. 34: 1408, 1414; Hosteller, K. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhrniller, G. M. T. van Wijk, and H. van den Bosch. 1992. ″Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3′-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3,-deoxythymidine.″ Antimicrob. Agents Chemother. 36: 2025, 2029; Hosetler, K. Y., L. M. Stuhmiller, H. B. Lenting, H. van den Bosch, and D. D. Richman, 1990. ″Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides.″ J. viol. Chem. 265: 61127.；これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の方法に従って、ホスホエーテル脂質またはエーテル脂質として提供することもできる。
【０１５１】
化合物に共有結合的に組み込むことができる好適な親油性置換基を開示している米国特許の例には、米国特許第５１４９７９４号（１９９２年９月２２日、Yatvinら）；同５１９４６５４号（１９９３年３月１６日、Hostetlerら）；同５２２３２６３号（１９９３年６月２９日、Hostetlerら）；同５２５６６４１号（１９９３年１０月２６日、Yatvinら）；同５４１１９４７号（１９９５年５月２日、Hostetlerら）；同５４６３０９２号（１９９５年１０月３１日、Hostetlerら）；同５５４３３８９号（１９９６年８月６日、Yatvinら）；同５５４３３９０号（１９９６年８月６日、Yatvinら）；同５５４３３９１号（１９９６年８月６日、Yatvinら）および同５５５４７２８号（１９９６年９月１０日、Basavaら）（これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のヌクレオシドに結合させることができる親油性置換基または親油性製剤を開示している外国特許出願には、ＷＯ  ８９／０２７３３、ＷＯ  ９０／００５５５、ＷＯ  ９１／１６９２０、ＷＯ  ９１／１８９１４、ＷＯ  ９３／００９１０、ＷＯ  ９４／２６２７３、ＷＯ  ９６／１５１３２、ＥＰ  ０３５０２８７、ＥＰ  ９３９１７０５４．４およびＷＯ  ９１／１９７２１などがある。
【０１５２】
Ｖ．医薬組成物
フラビウィルス感染などの本明細書に記載の状態を治療するための、適宜に製薬上許容される添加剤、担体もしくは賦形剤と組み合わせて、治療上有効量で上記化合物またはそれの塩もしくはプロドラッグを含むβ−Ｄまたはβ−Ｌ立体異性体を含む医薬組成物を製造することができる。治療上有効な量は、治療対象とする感染もしくは状態、それの重度、用いられる治療法、使用される薬剤の薬物動態、ならびに治療を受ける患者に応じて変動し得る。
【０１５３】
本発明にょる１態様では、好ましくは本発明による化合物を製薬上許容される担体と混合して製剤する。通常、医薬組成物経口投与可能な形で医薬組成物を投与することが好ましいが、製剤は非経口投与、静脈投与、筋肉投与、経皮投与、口腔内投与、皮下投与、坐剤投与その他の経路で投与することができる。静脈製剤および筋肉製剤は好ましくは、無菌生理食塩水中にて投与する。当業者であれば、明細書の記載の範囲内で製剤に変更を加えて、本発明の組成物を不安定にしたり、それの治療活性を低下させることなく、特定の投与経路用の多くの製剤を提供することができる。特に、水その他の媒体への溶解性を高めるようにする所望の化合物の修飾は、例えば常法による修飾によって行うことができる（塩形成、エステル化など）。
【０１５４】
ある種の医薬製剤では、プロドラッグ型の化合物、特に本発明の化合物のアシル化（アセチル化その他など）およびエーテル誘導体、リン酸エステル、安定化リン酸化合物、ならびに各種塩型などが好ましい。当業者であれば、本発明の化合物をプロドラッグ型に容易に修飾して、宿主生物または患者の体内の標的部位への活性化合物の送達を促進する方法は明らかであろう。当業者であればさらに、所望の化合物を宿主生物または患者の体内の標的部位に送達する上で、適用可能である場合には、プロドラッグ型の好ましい薬物動態パラメータを利用して、フラビウィルス感染（ＨＣＶ感染など）のような本明細書に記載の状態の治療における当該化合物の所期の効果を最大とするであろう。
【０１５５】
本発明による治療上活性な製剤内に含まれる化合物の量は、フラビウィルス感染などの本明細書に記載の状態を治療する上で有効な量である。通常、本発明の化合物医薬製剤中の治療上有効量は、使用される化合物、治療対象の状態または感染ならびに投与経路に応じて、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲である。本発明に関して、本発明による組成物の予防上有効な量は、治療上有効な量について前述したものと同じ濃度範囲内であり、通常は治療上有効な量と同じである。
【０１５６】
活性化合物の投与は、連続投与（静脈点滴）から１日数回の経口投与（例えば、１日４回、１日２回など）に至る範囲のものであることができ、特に経口投与、局所投与、非経口投与、筋肉投与、静脈投与、皮下投与、経皮投与（浸透促進剤を含むことができる）、口腔投与、坐剤投与を含むことができる。腸溶コーティング経口錠剤を用いて、経口経路の投与からの化合物の生物学的利用能および安定性を高めることもできる。最も効果的な製剤は、選択される特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者における疾患の重度によって決まる。投与が容易であり、予想される患者の服用遵守が良好であることから、経口製剤が特に好ましい。
【０１５７】
本発明による医薬組成物を製造するには、好ましくは治療上有効量の１以上の本発明による化合物を従来の医薬調合法に従って製薬上許容される担体と混合して、１用量を製造する。担体は、経口または非経口など、投与に望まれる製剤に応じて、非常に多様な形態を取ることができる。医薬組成物を経口製剤で製造する場合、通常の医薬媒体を用いることができる。従って、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤の場合、水、グリセリン類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などの好適な担体および添加剤を用いることができる。粉剤、錠剤、カプセルなどの固体経口製剤の場合、ならびに坐剤などの固体製剤の場合、好適な担体デンプン類、ブドウ糖、マニトール、乳糖および関連する担体などの糖担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を用いることができる。所望に応じて、標準法によって錠剤またはカプセルを腸溶コーティングして徐放に用いることができる。その製剤を用いることで、患者における化合物の生物学的利用能が大きく影響され得る。
【０１５８】
非経口製剤の場合、担体は通常は無菌の水または塩化ナトリウム水溶液を含む。ただし、分散を助ける成分などの他の成分を含有させることもできる。無菌水を用い、無菌に維持する場合、組成物および担体も滅菌しなければならない。注射用懸濁液も製造することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを用いることができる。
【０１５９】
従来法によってリポソーム懸濁液（ウィルス抗原を標的とするリポソームなど）を調製して、製薬上許容される担体を得ることもできる。特にそれは、本発明による遊離ヌクレオシド類、アシルヌクレオシド類、リン酸エステルプロドラッグ型ならびにビスホスホン酸化合物の送達に好適なものであることができる。
【０１６０】
本発明による特に好ましい実施形態では、前記化合物および組成物を用いて、フラビウィルス感染など、本明細書に記載の状態を治療、予防または発症遅延させる。好ましくは、その状態の治療、予防または発症遅延を行うため、前記組成物は、好ましくは少なくとも１日１回、または１日４回以下で、約２５０μｇから約１ｇ以上の範囲の量で経口製剤にて投与する。本発明の化合物は好ましくは経口投与するが、非経口投与、局所投与または坐剤での投与を行うことができる。
【０１６１】
本発明による化合物は、ある場合での宿主細胞に対する低毒性から、フラビウィルス感染などの本明細書に記載の状態を予防したり、あるいはその状態に関連する臨床症状の発生を防止するのに有利に用いることができる。そこで本発明は、フラビウィルス感染などの本明細書に記載の状態の予防処置法をも包含する。この態様においては、本発明によると、本発明の組成物を用いて、フラビウィルス感染（ＨＣＶ感染など）などの本明細書に記載の状態の予防または発症遅延を行う。この予防法には、そのような処置を必要とする患者、あるいはフラビウィルス感染、特にＨＣＶ感染などの本明細書に記載の状態を発症する危険性のある患者に対して、その状態を改善、予防または発症遅延する上で有効な量の本発明による化合物を投与する段階がある。本発明のこの態様では、用いられる化合物がその状態に対して最大限有効であり、患者に対して最小の毒性を示すことが好ましい。フラビウィルス感染の場合、これらの疾患状態を治療するのに用いることができる本発明による化合物は、フラビウィルス感染の増殖を予防したり、あるいは臨床症状で発現するフラビウィルス感染の発症を遅延させるための予防薬と同じ治療用量範囲（すなわち、経口製剤の場合には１日１〜４回で、約２５０μｇ〜１ｇ以上）内で投与することができる。
【０１６２】
さらに本発明による化合物は、本発明の他の化合物を含めて、１以上の抗ウィルス薬、抗ＨＢＶ薬、抗ＨＣＶ薬または抗ヘルペス薬もしくはインターフェロン、抗癌剤、抗増殖薬または抗菌剤との併用で、あるいはそれらと交互にて投与することができる。本発明によるある種の化合物は、他の化合物の代謝、異化または失活を低減することで、本発明によるある種の薬剤の生理活性を高める上で有効であることができ、それ自体、それの所期の効果を得るために同時投与することができる。
【０１６３】
ＶＩ．ＨＣＶ感染治療のための併用療法および交互療法
抗ウィルス薬の長期投与後に、ＨＣＶの薬剤耐性変異体が出現する可能性があることが認められている。薬剤耐性は最も一般的には、ウィルス複製サイクルで用いられる酵素をコードする遺伝子の突然変異によって起こり、ＨＣＶの場合に最も一般的にはＲＮＡ依存性−ＲＮＡポリメラーゼでのものである。最近、主薬剤によって生じるものとは異なる突然変異を誘発する第２および恐らくは第３の抗ウィルス化合物との併用またはそれとの交互使用で化合物を投与することで、ＨＣＶ感染に対する薬剤の効力を長くしたり、強化したり、あるいは回復させることができることが明らかになっている。別の形態として、そのような併用療法または交互療法によって、薬剤の薬物動態、生体分布その他のパラメータを変えることができる。通常、併用療法はウィルスに対する複数の同時ストレスを誘発することから、併用療法の方が交互療法より好ましい。
【０１６４】
Ｃ型肝炎フラビウィルスに対して活性であると確認されていることから、式（Ｉ）〜（Ｖ）の１以上の薬剤またはそれらの切断型および修飾型との併用または交互使用で用いることができる薬剤の例には、下記のものなどがある。
【０１６５】
（１）インターフェロンおよびリバビリン（Battaglia, A. M. et al. Ann. Pharmacother. 2000, 34, 487; Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 1998, 3 (Suppl. 3), 125）。
【０１６６】
（２）α−ケトアミド類およびヒドラジノ尿素などの基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（Attwood et al. PCT WO 98/22496, 1998, Attwood et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259,; Attwood et al. German Patent Pub. DE 19914474 ; Tung et al. PCT WO 98/17679）、ならびにボロン酸またはホスホン酸化合物などの親電子剤を末端とする阻害薬（Llinas-Brunet et. al. PCT WO 99/07734）。
【０１６７】
（３）ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８のような２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド誘導体などの非基質系阻害薬（Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643 and Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1998, 9, 186）。前者はアミドで１４炭素鎖によって置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を有する。
【０１６８】
（４）ＮＳ３／４Ａ融合蛋白およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いる逆相ＨＰＬＣアッセイで妥当な阻害を示すチアゾリジン誘導体（Sudo K. et al. Antiviral Research 1996, 32, 9）、特に、長いアルキル鎖で置換された縮合シンナミル部分を有するＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４６２０５およびＲＤ４６１９３という化合物。
【０１６９】
（５）文献（Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217 and Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry 1997, 247, 242）で報告されているチアゾリジン類およびベンゾアニリド類。
【０１７０】
（６）シンチレーション近似アッセイ（Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949）において活性を示す真菌Penicillium griscofuluumから単離された、放線菌Ｓｃｈ６８６３１（Chu M. et al. Tetrahedron Letters 1996, 37, 7229）およびＳｃｈ３５１６３３の発酵培養肉汁から単離された、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイでＨＣＶプロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン。
【０１７１】
（７）ヒルから単離された巨大分子エルギン（elgin）ｃに基づく選択的ＮＳ３阻害薬（Ｑasim Ｍ． Ａ． et al． Ｂiochemistry １９９７，３６，１５９８）。
【０１７２】
（８）ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬（Diana, G. D. et al. 米国特許第５６３３３５８号およびDiana, G. D. et al. ＰＣＴ  ＷＯ９７／３６５５４）。
【０１７３】
（９）ヌクレオチド類縁体、グリオトキシン（Ferrari, R. et al. Journal of Virology 1999, 3, 1649）および天然物であるセルレニン（Lohmann, V. et al. Virology 1998, 249, 108）などのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬類。
【０１７４】
（１０）ＨＣＶの５′非コード領域（ＮＣＲ）における配列ストレッチ（stretches）に対して相補的であるアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド類（Ｓ−ＯＤＮ）（Alt, M. et al. Hepatology 1995, 22, 707）、またはＮＣＲの３′末端を含むヌクレオチド３２６〜３４８およびＨＣＶＲＮＡの核コード領域にあるヌクレオチド３７１〜３８８（Alt, M. et al. Archives of Virology 1997, 142, 589 and Galderisi, U. et al. Journal of Cellular Physiology 1999, 81: 2151）。
【０１７５】
（１１）ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害薬（Ikeda, N et al. 日本特許公開ＪＰ−０８２６８８９０； Kai, Y. et al. 日本特許公開ＪＰ−１０１０１５９１）。
【０１７６】
（１２）ヌクレアーゼ耐性リボザイム類（Maccjak, D. J. et al. Hepatology 1999,30, abstract 995）。
【０１７７】
（１３）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Gold et al.米国特許第６０３４１３４号）、アルキル脂質（Chojkier et al.米国特許第５９２２７５７号）、ビタミンエおよび他の抗酸化剤（Chojkier et al.米国特許第５９２２７５７号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸類（Ozeki et al.米国特許第５８４６９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Diana et al.米国特許第５８３０９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド類（Diana et al.米国特許第５６３３３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Wang et al.米国特許第５４９６５４６号）、２′，３′−ジデオキシイノシン（Yarchoan et al.米国特許第５０２６６８７号）およびベンズイミダゾール類（Colacino et al.米国特許第５８９１８７４号）などのその他の化合物。
【０１７８】
ＶＩＩ．合成プロトコール
式（Ｉ）の化合物は、テトラホスホン酸二環式三無水物法（Pankiewicz et al., WO 8/15563）によって合成することができる。Ｒ基が式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のものである化合物ならびにそれの誘導体は、文献法の変法によって合成することができる。式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物ならびにそれらの誘導体は、ミコフェノール酸から製造することができる。
【０１７９】
式［Ｉ］の化合物およびそれの誘導体の合成
β−Ｄ−プリンヌクレオシド５′−メチレンビス（ホスホネート）（１、図式１）を、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜６０℃の温度で、１時間〜２４時間、好ましくは４〜８時間の期間にわたり、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチレンリン酸トリアミド、好ましくはピリジンなどの脱水溶媒中、２〜７モル過剰、好ましくは３〜４モル過剰のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソプロピルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジドなどの他のカルボジイミドのような脱水剤で処理する。反応の進行は、３１Ｐ  ＮＭＲによってモニタリングすることができる。Ｐ１，Ｐ４−ジ置換メチレンビス（ホスホン酸）無水物２の形成が最初に認められるが、Ｐ１とＰ３の間の同時脱水による３の形成に伴って２の比較的簡単なシグナルが消失し、３はさらにＰ２とＰ４の間で脱水されて、二環式の三無水物中間体４が得られる（−０．５〜２．０ｐｐｍ、６．０〜８．０ｐｐｍおよび１２．８〜１７．６ｐｐｍに３つの特徴的な多重シグナル共鳴）。４の形成が完了した時点で、アルコール（Ｒ−ＯＨ）を混合物に加え、３５℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜７０℃の温度で、１時間〜４８時間、好ましくは１８〜２４時間にわたって加熱する。アルコールによる求核攻撃がＰ−２およびＰ−３で起こって、開環中間体５が生成する。その反応は３１Ｐ  ＮＭＲスペクトル測定によって追跡することができ、それによって８ｐｐｍおよび１８ｐｐｍを中心とする非常に単純な２つの広いシグナルが示される。中間体５は反応混合物への水の添加によって急速に加水分解を受けて、構造［Ｉ］を有するＰ１，Ｐ２−ジ置換メチレンビス（ホスホネート）生成物を形成する。混合物を減圧下に濃縮した後、残留物について分取ＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーを行って、構造［Ｉ］を有する所望の生成物を得る。
【０１８０】
［Ｉ］の対応物であるβ−Ｌ体も、（１）のβ−Ｌプリンヌクレオシド５′−メチレンビス（ホスホネート）体を用いることで合成することができる。
【０１８１】
【化１６】
2005502580.tif 000017
【０１８２】
別法として、アルコールシントンであるＲＯＨを、パンキエビッチ（Pankiewicz et al）によって発明された手順によって、メチレンビス（ホスホネート）６（図式２）に変換する。化合物６はさらに、溶媒、好ましくはピリジン中で、カルボジイミドの作用によりＰ１，Ｐ４−ジ置換メチレンビス−（ホスホン酸）無水物７および単環式中間体８を介して、二環式三無水物９に変換する。この一連の反応は、３１Ｐ  ＮＭＲスペクトル測定によって追跡することができる。９の形成が完了したら、β−Ｄプリンヌクレオシド１０を反応混合物に加えて、Ｐ１，Ｐ２，Ｐ３，Ｐ４−テトラ置換メチレンビス（ホスホン酸）無水物１１を形成する。それは水分に対してかなり感受性が高く、水で容易に加水分解されて式［Ｉ］を有する所望の生成物となる。
【０１８３】
［Ｉ］のβ−Ｌ体は、１０に代えて相当するβ−Ｌ−ヌクレオシドを用いることで合成することができる。
【０１８４】
【化１７】
2005502580.tif 000018
【０１８５】
式［ＩＩ］の化合物およびそれの誘導体の合成
Ｒが式［ＩＩ］であるＲ−ＯＨのシントンの製造に関しては、本発明者らが以前に発明した２法のうちの一方（Kabat et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 924-927; Pankiewicz et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 3473-3479）またはそれらの変法（Matulic-Adamic, et al., Synthesis, 1997, 38, 203-206）を利用する。
【０１８６】
一般式［ＩＩ］の化合物の合成における全方法での好ましい原料は、以下のような一般式ＩＩａに包含され得る。
【０１８７】
【化１８】
2005502580.tif 000019
式中、Ｗ５〜Ｗ８は同一であるか異なっており、独立にメチン（−ＣＨ＝）またはアゾメチン（−Ｎ＝）であり；
Ｒ５は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ＥｔまたはＣＯ２Ｈであり；
Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属である。
【０１８８】
式ＩＩａの原料を、２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−アルデヒド−Ｄ−リボース（１２、図式３）などの２，３，４，５−テトラ−Ｏ−保護アルデヒド−Ｄ−リボースと反応させる。この反応は、エチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒またはこれらの溶媒の混合物中、−９０℃〜６０℃の範囲の温度で、１時間〜５日間の期間にわたって行う。反応物のモル比、すなわちＩＩａ：アルデヒド−Ｄ−リボース１２は、１：１〜１：１０、好ましくは１：４であることができる。反応完了後、水を加えて過剰の金属錯体ＩＩａを分解する。溶媒除去および残留物のクロマトグラフィー精製によって有機層から縮合生成物が得られる。生成物は、アルトロ異性体（１３）およびアロ異性体（１４）の混合物である。ピリジン中または塩化メチレン、クロロホルム、エチレンクロライドなどの塩素化炭化水素のような不活性溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、ｐ−ジ−メチルピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮなどの塩基存在下に塩化メシル、塩化トシル、塩化ニシル、塩化トリフリル、塩化トレシルまたは無水トリフ酸などの一般的なスルホニル化剤でスルホニル化することで、縮合生成物１３または１４の水酸基を脱離基に変換する。反応の温度範囲は、−７８℃〜６０℃、好ましくは室温であり、期間は１時間〜５日である。０℃〜６０℃の温度範囲、好ましくは室温で、５分〜２４時間に期間にわたって、塩素化炭化水素などの不活性有機溶媒中にて、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸などの強有機酸で相当する生成物（１５または１６）を処理して、アルトロ異性体１５からβ−Ｃ−ヌクレオシド［ＩＩ］およびアロ異性体１６からα−Ｃ−ヌクレオシド１７を得る。前記の一連の反応において、１２に代えて２，３，４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−アルデヒド−Ｄ−リボース（１８）または２，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンジル−アルデヒド−Ｄ−リボース（１９）を用いることもできる。１２に代えて２，４；３，５−テトラ−Ｏ−保護アルデヒド−１−リボースを用いることで、［ＩＩ］のＬ−ヌクレオシド体を得ることができる。
【０１８９】
アグリコンＲ５における置換基を、反応手順の各種段階でカルボキサミド官能基に変換することができる。そこで、１３または１４におけるＲ５が臭素またはヨウ素である場合、エチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、またはエチルエーテルおよびヘキサメチルリン酸トリアミドの混合物などの不活性溶媒混合物中、−９０℃〜６０℃、好ましくは−７８℃〜２５℃の温度範囲で、５分〜５時間の期間にわたって、それをブチルリチウムでリチウム化する。次に、リチウム化生成物を二酸化炭素で処理して、カルボン酸（１３または１４、Ｒ５＝ＣＯＯＨ）を得る。それをエーテル中ジアゾメタンで処理してエステル化することで、メチルエステル（１３または１４、Ｒ５＝ＣＯＯＣＨ３）を得る。０℃〜１００℃の温度範囲、好ましくは２５℃で、１時間〜５日間の期間にわたって、アルコール性アンモニアでエステルを処理することで、そのエステルのカルボキサミド（１３または１４、Ｒ５＝ＣＯＮＨ２）への変換を行う。このハロゲンのカルボキサミドへの変換は、分子［ＩＩ］および１７についても行うことができる。
【０１９０】
１３または１４のＲ５がカルボニトリル（ＣＮ）である場合、カルボキサミドへの水和は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基あるいはダウエックス（Dowex）−１（ＯＨ−）またはアンバーライト（Amberlite）４００（ＯＨ−）などの強塩基性イオン交換樹脂を用いて、還流温度でアルコール水溶液中で行う。
【０１９１】
【化１９】
2005502580.tif 000020
【０１９２】
上記の手順の欠点は、多量の有毒なメルカプタン、塩化第二水銀および酸化第二水銀を必要とする出発原料のアルデヒド−糖誘導体１２、１８または１９を製造するという点である。本発明者らが開発した別途手順は、そのような問題を回避するものである。
【０１９３】
アグリコンの原料はやはりＩＩａであり、グリコンは保護されたリボ−γ−ラクトン、例えば５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボノラクトン（２０、図式４）である。エチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒またはそれらの溶媒の混合物中、−９０℃〜６０℃の温度範囲、好ましくは−７８℃で、１時間〜５日の期間にわたり、これらの反応物を反応させる。反応物のモル比、ＩＩａ：ラクトン２０は、０．１：１〜１：１０、好ましくは１：１とすることができる。反応が完了したら、水を加えて過剰の金属錯体ＩＩａを分解する。溶媒除去および残留物のクロマトグラフィー精製によって、有機層から縮合生成物が得られる。生成物は通常、β−アノマー２１である。場合により、不活性溶媒中にてトリエチルシランで還元することで、２１の水酸基を直接脱離させて、［ＩＩ］および１７のアノマー混合物を得ることができる。生成するアノマーの比は還元条件によって決まり、ほとんど予見できない。［ＩＩ］および１７のＬ−ヌクレオシド体は、２０に代えてＬ−リボノラクトンを原料として得ることができる。
【０１９４】
【化２０】
2005502580.tif 000021
【０１９５】
しかしながら多くの場合で、多くの公知の方法による還元は起こらない。そのような場合、２１を水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化リチウムアルミニウム、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで還元して、開環アルトロおよびアロ異性体２２および２３の混合物とする（図式５）。
【０１９６】
【化２１】
2005502580.tif 000022
【０１９７】
２２および２３におけるＲの選択的除去によってそれぞれ２４および２５とした後、隣接するジオールをイソプロピリデン、ベンジリデン、環状炭酸エステルまたはオルトエステル基で、好ましくはイソプロピリデン基で保護して、それぞれ２６および２７を得る。これらの化合物におけるアノマー水酸基を、前述の方法に従ってスルホニル化、好ましくはメシル化して、相当する生成物２８および２９とすることができる。アルトロ異性体２８をトリフルオロ酢酸で処理して、所望のβ−Ｃ−ヌクレオシド［ＩＩ］を得る。アロ異性体からは、α−Ｃ−ヌクレオシド１７が得られる。
【０１９８】
最近、マツリック−アダミック（Matulic-Adamic）らは、２−フルオロ−３−リチオピリジンの２０（Ｒ＝ｔ−ブチルジフェニルシリル）との縮合によって２１に類似の単一の縮合生成物を得たと報告している。しかしながら彼らは、トリエチルシランまたは他の還元剤を用いる還元によってアノマー水酸基を脱離させることができはなかった。彼らは、メタノール中水素化ホウ素ナトリウムで縮合生成物を処理し、２３および２５の混合物に類似の開環化合物の混合物を得ている。彼らは、混合物にミツノブ反応を直接適用することで、環化化合物のアノマー混合物が得られたことを認めている。マツリック−アダミックの発見を利用して本発明者らは、エチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（ミツノブ反応）で２７および２８の混合物を直接処理して、反応条件に応じて各種アノマー比で［ＩＩ］および１７を得る。
【０１９９】
式［ＩＩＩ］の化合物の合成
式［ＩＩＩ］の化合物におけるＷ２が窒素である場合、［ＩＩＩ］の合成は、ルイス酸（塩化スズ、塩化チタンまたはトリフ酸トリメチルシリルなど）存在下に、塩素化炭化水素（塩化メチレンまたはエチレンクロライド）またはアセトニトリル中、塩基ＩＩＩａ（図式６）をＤ−リボシル誘導体３０と縮合させ、次に脱保護することで行う。反応物のモル比、すなわちＩＩＩａ：糖３０は、１：０．５〜１：２、好ましくは１：１とすることができる。反応温度は−１０℃〜１００℃、好ましくは２５℃〜６０℃とすることができ、期間は１時間〜１週間とすることができる。反応完了後、メタノールを加えて生成物のシリル基を加水分解して、３１を得る。［ＩＩＩ］のＬ−ヌクレオシド体は、３０を相当するＬ−リボシル誘導体に代えると得ることができる。
【０２００】
【化２２】
2005502580.tif 000023
【０２０１】
留意すべき点として、ＩＩＩａはテトラゾール（Ｗ１〜Ｗ４＝Ｎ；３１および３２）、トリアゾール（Ｗ３またはＷ４＝ＣＨ；３３〜３８）、イミダゾール（Ｗ１およびＷ３＝ＣＨ；３９〜４０）またはピラゾール（Ｗ３およびＷ４＝ＣＨ）であり、縮合反応によって異性体の混合物が得られる（図１）。［ＩＩＩ］におけるＲ５は、容易に修飾してカルボキサミドとなる。
【０２０２】
［ＩＩＩ］におけるＷ２がメチン（−ＣＨ＝）であり、Ｗ１、Ｗ３またはＷ４が（ＮまたはＣＨ）である場合、金属化アグリコンＩＩＩｂ（図式７）を製造し、図式４ですでに説明した手順に従って製造し、Ｄ−リボ−γ−ラクトン誘導体（２０）と縮合して４１を得る。すでに説明したいずれかの手順によって、それからアノマー水酸基を脱離させる。オキシハロゲン化リン（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）で処理することで、容易に入手可能な環状アミドまたは環状尿素（４３）から金属化したアグリコンＩＩＩｂを製造して、相当するハロゲノ誘導体（４４〜４６）を得ることができ、次にそれをテトラヒドロフラン中ｎ−またはｓｅｃ−またはｔ−ブチルリチウムで処理する。
【０２０３】
【化２３】
2005502580.tif 000024
【０２０４】
式ＩＩＩの化合物は、リボシルニトリルまたはα−リボシルアセトニトリルから合成することもできる。２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−β−Ｄ−リボシルニトリル（４９、図式８）は、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸などの触媒量の酸の存在下に、アセトン中にて２，２−ジメトキシプロパンで処理することでイソプロピリデン化し、次にｐ−ジメチルアミノピリジン存在下にピリジン中でｔ−ブチルジフェニルシリルクロライドで生成物４８を処理することで、公知のβ−Ｄ−リボフラノシルニトリル（４７）から製造される。２，２−ジメトキシプロパンを用いる代わりに、α，α−ジメトキシトルエンを不活性溶媒中で用いる場合、２，３−Ｏ−ベンジリデン誘導体が生成する。４７をシクロヘキサノンおよび酸で処理すると、４８に代わって２，３−シクロヘキシリデン誘導体が生成する。これらの塩基安定な２，３−ジ−Ｏ−保護中間体も本発明に用いることができる。４８または類縁体の５位を、テトラヒドロピラニル、ベンゾイル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはベンジル基で保護することもできる。化合物４９を、不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどで還元してアミノメチル生成物５０を得て、それをジアゾ化によってジアゾメタン５１に変換する。５１のプロピオル酸メチルによる１，３−ジ−極性付加によって、ピラゾール誘導体５２を得る。５２のアンモニア分解によってカルボキサミド誘導体５３を得て、それをフッ化物イオン（フッ化テトラブチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム・フッ化水素酸塩）で処理して、５′−水酸基のみが遊離している２，３−Ｏ−イソプロピリデン誘導体５４を得る。４７に代えてβ−Ｌ−リボフラノシルニトリルを原料として、５４のβ−Ｌ−Ｃ−ヌクレオシド体を製造することができる。化合物５４またはそれのβ−Ｌ体を、図式１で説明したＮＡＤ類縁体の合成に直接用いることができる。
【０２０５】
【化２４】
2005502580.tif 000025
【０２０６】
化合物４９は用途の広い中間体である。それをチオアミド５５に変換することができ（図式９）、ピリジン中でブロモピルビン酸アルキル（メチルもしくはエチル）で環化させて、チアゾールＣ−ヌクレオシド５６を得る。エステル５６のアンモニア分解とそれに続くフッ化物処理によって、２′，３′−ジ−Ｏ−保護Ｃ−ヌクレオシド５７を得る。それを、図式１で説明したＮＡＤ類縁体合成で直接用いることができる。
【０２０７】
同様にして、４９をリボシルアミドまたはセレンアミドに変換することができ（５５における硫黄をＯまたはＳｅに置き換える）、それからそれぞれオキサゾール類縁体およびセレンアゾール類縁体５８および５９を製造することができる。
【０２０８】
【化２５】
2005502580.tif 000026
【０２０９】
式［ＩＶ］および［Ｖ］の化合物の合成
これらの化合物は、ジョーンズら（Jones and Mills, J. Med. Chem., 1971, 14, 305）が報告している手順によって合成される。
【０２１０】
以下の実施例は、本発明の方法および生成物を例示するものであるが、いかなる形であっても、添付の特許請求の範囲に記載の本発明を限定するものではなく、そのように解釈すべきものでもない。
【０２１１】
（実施例）
脱水溶媒は、アルドリッチ社（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee）から購入した。融点（ｍｐ）は、電熱型デジタル融点測定装置で測定し、未補正である。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトラムは、室温でバリアン・ユニティ・プラス（Varian Unity Plus）４００スペクトル計にて得て、内部テトラメチルシランから低磁場側のｐｐｍで報告した。重水素交換、デカップリング実験または２Ｄ−ＣＯＳＹを行って、プロトンの割付を確認した。シグナルの多重度は、ｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｄｄ（２重線の２重線）、ｔ（３重線）、ｑ（４重線）、ｂｒ（広い）、ｂｓ（広い１重線）、ｍ（多重線）によって表している。Ｊ値はいずれもＨｚ単位である。質量分析スペクトラムは、ＪＥＯＬ  ＪＭＳ−ＳＸ／ＳＸ１０２Ａ／Ｅ質量分析計で記録した。元素分析は、アトランチック・マイクロラブ社（Atlantic Microlab Inc., Norcross, GA）が行った。分析ＴＬＣはワットマン（Whatman）ＬＫ６Ｆシリカゲル板で行い、分取ＴＬＣはワットマンＰＫ５Ｆシリカゲル板で行った。カラムクロマトグラフィーは、大気圧下にてシリカゲル（フィッシャー（Fisher）、Ｓ７３３−１）で行った。
【実施例１】
【０２１２】
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−ブロモピリジン（１３および１４、Ｒ＝Ｈ、Ｒ５＝Ｂｒ、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨ）
３，５−ジブロモピリジン（１．４５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の脱水エチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．３５ｍＬ、２．６Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、６．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に−５０℃以下でゆっくり加える（約１０分間）。添加完了後、反応混合物をさらに１５分間撹拌する。混合物を冷却して−７８℃とし、２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルデヒド−リボース（１２５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を昇温させて室温とする。水（５０ｍＬ）を反応混合物に加える。有機層を分液し、ブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。残留物について、最初に塩化メチレンと次に１０％エチルエーテル／塩化メチレンを溶離液として用いるシリカゲル（２０ｇ）のカラムでのクロマトグラフィーを行って、やや黄色の生成物が得られる。それをエタノールから結晶化させる（４２０ｍｇ、５２％）。融点：１７０〜１７４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８〜４．４（５Ｈ、ｍ、Ｈ−２′，３′，４′，５′，５″）、５．０（１Ｈ、Ｍ、Ｈ−１′）、５．６０，５．６４，５．７１，５．７４（２Ｈ、４Ｓ、ベンジリデン−ＣＨ＜）、７．３８（１０Ｈ、ｓ、Ｐｈ）、７．９８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２）、８．５８（２Ｈ、ｍ、Ｈ−４，５）。
【０２１３】
この固体は、１３と１４の混合物である。
【０２１４】
相当するアルデヒド−Ｄ−リボース（１９および２０）を原料として用いる以外は同じ手順に従って、５−（２，３；４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−ブロモピリミジンおよび５−（２，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ヘキシチル）−３−ブロモピリジンもアルトロ／アロ混合物として製造される。
【０２１５】
原料として相当する塩基を用いる以外は同じ手順に従って、下記の化合物もアルトロ／アロ混合物として製造される。
【０２１６】
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−ブロモピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−ブロモピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−ブロモピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−ブロモピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−ブロモピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−ブロモピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−ブロモピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−４−ブロモピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−４−ブロモピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−クロロピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−クロロピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−クロロピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−クロロピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−クロロピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−クロロピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−クロロピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−クロロピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−４−クロロピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−４−クロロピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−ヨードピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−ヨードピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−ヨードピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−ヨードピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−ヨードピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−ヨードピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−ヨードピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−ヨードピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−４−ヨードピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−４−ヨードピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−シアノピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−シアノピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−シアノピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−シアノピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−シアノピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−シアノピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−シアノピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−シアノピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−４−シアノピリジンおよび
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−４−シアノピリジン。
【０２１７】
２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｌアルデヒド−リボースを用いる以外は同じ手順に従って、１３および１４のＬ−体が製造される。
【実施例２】
【０２１８】
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ニコチン酸メチル（１３および１４、Ｒ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯ２ＣＨ３、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨ）
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−ブロモピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のヘキサメチルリン酸トリアミド（０．５ｍＬ）およびエチルエーテル（５ｍＬ）の混合液中溶液に、アルゴン雰囲気下にて−７８℃でブチルリチウム溶液（２．５Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加える。添加後、混合物を−７８℃で１５分間撹拌する。大過剰の固体二酸化炭素を加え、混合物を昇温させて室温とする。１Ｎ塩酸を加えることで混合物をｐＨ４の酸性とし、有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬで３回）、硫酸ナトリウムで脱水する。濾過によって硫酸ナトリウムを除去した後、濾液を冷却して０℃とし、大過剰のエーテル性ジアゾメタンで処理する。酢酸を加えることで過剰のジアゾメタンを分解する。混合物を減圧下に濃縮し、残留物について溶離液としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（７：３）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行う。５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ニコチン酸メチルが、アルトロ／アロエピマーの混合物として得られる（１３および１４、Ｒ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯ２ＣＨ３、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨ）、１２１ｍｇ（６５％）、融点：１７５〜１７８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．５〜４．４（５Ｈ、ｍ、Ｈ−２′，３′，４′，５′，５″）、３．９２，３．９４（３Ｈ、２ｓ、Ｍｅエステル）、５．１１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１′）、５．５８，５．６５，５．７１，５．７５（２Ｈ、４ｓ、ベンジリデン−ＣＨ＜）、７．３７，７．３８（１０Ｈ、２ｓ、Ｐｈ）、８．４２，８．８３，９．１３（３Ｈ、３ｓ、ピリジン）。
【０２１９】
相当するピリジン中間体を用いる以外は同様の手順に従って、以下のメチルエステル類が製造される。
【０２２０】
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ニコチン酸メチル、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ニコチン酸メチル、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ニコチン酸メチル、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ピコリン酸メチル、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ピコリン酸メチル、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ピコリン酸メチル、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ピコリン酸メチル、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）イソニコチン酸メチルおよび
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）イソニコチン酸メチル。
【０２２１】
相当するＬ−中間体を用いる以外は同じ手順に従って、上記化合物のＬ−体が合成される。
【実施例３】
【０２２２】
メチル５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ニコチンアミド（１３および１４、Ｒ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＨ２、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨ）
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ニコチン酸メチル（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアルトロ／アロエピマー混合物を、触媒量の水素化ナトリウム（約２ｍｇ）を含む飽和メタノール性アンモニアで処理し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物について溶離液としてクロロホルム−メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行う。メチル５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ニコチンアミドが、アルトロおよびアロエピマーの混合物として得られる（１３および１４、Ｒ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＨ２、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨ）、ａ型として、１８５ｍｇ（８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）：δ３．５〜４．３（５Ｈ、ｍ、Ｈ−２′，３′，４′，５′，５″）、５．００（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１′）、５．６４５．７６，５．７７，５．８９（２Ｈ、４ｓ、ベンジリデン−ＣＨ＜）、７．３９（１０Ｈ、ｓ、フェニル）、７．５０，８．２１（４Ｈ、２広いｓ、ＣＯＮＨ２）、８．２９，８．６８，８．９５（３Ｈ、３ｍ、ピリジン）。
【０２２３】
相当するメチルエステルを用いる以外は同じ手順に従って、以下のカルボキサミドが製造される。
【０２２４】
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ニコチンアミド、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ニコチンアミド、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ニコチンアミド、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ピコリンアミド、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ピコリンアミド、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ピコリンアミド、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ピコリンアミド、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）イソニコチンアミドおよび
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）イソニコチンアミド。
【０２２５】
Ｌ−異性体も、相当するＬ−中間体を原料とすることで、同様にして製造される。
【実施例４】
【０２２６】
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−ブロモピリジン（１３および１４、Ｒ＝Ｍｓ、Ｒ５＝Ｂｒ、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨ）
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−３−ブロモピリジン（２２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のアルトロ／アロ混合物をピリジン（１０μＬ）に溶かし、０℃で塩化メシル（７２μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、溶液を等容量の水、１Ｎ塩酸、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶液を濃縮して乾固させた後、残留物について溶離液としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：７）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行う。エピマーアルトロ／アロ混合物としての５−（２，４，３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−ブロモピリジンを微結晶として得る。２２３ｍｇ（９１％）、融点：１２５〜１３４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９３，２．９５（３Ｈ、２ｓ、Ｍｓ）、３．７〜４．５（５Ｈ、ｍ、Ｈ−２′，３′，４′，５′，５″）、５．５１，５．６６，５．７９（２Ｈ、３ｓ、ベンジリデン−ＣＨ＜）、５．９０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１′）、７．４０（１０Ｈ、ｓ、フェニル）、８．０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２）、８．７（２Ｈ、ｍ、Ｈ−４，６）。
【０２２７】
を用いる以外は同じ手順に従って原料として相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ピリジンのアルトロ／アロ混合物を用いる以外は同じ手順に従って、下記のメシレートも製造される。
【０２２８】
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−ブロモピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−ブロモピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−ブロモピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−ブロモピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−ブロモピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−ブロモピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−ブロモピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−４−ブロモピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−４−ブロモピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−クロロピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−クロロピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−クロロピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−クロロピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−クロロピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−クロロピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−クロロピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−クロロピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−４−クロロピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−４−クロロピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−ヨードピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−ヨードピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−ヨードピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−ヨードピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−ヨードピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−ヨードピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−ヨードピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−ヨードピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−４−ヨードピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−４−ヨードピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−シアノピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−シアノピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−シアノピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−２−シアノピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−シアノピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−シアノピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−シアノピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−３−シアノピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−４−シアノピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）−４−シアノピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）ニコチン酸メチル、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）ニコチン酸メチル、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）ニコチン酸メチル、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）ピコリン酸メチル、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）ピコリン酸メチル、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）ピコリン酸メチル、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）ピコリン酸メチル、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）イソニコチン酸メチル、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）イソニコチン酸メチル、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）ニコチンアミド、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）ピコリンアミド、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）ピコリンアミド、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）ピコリンアミド、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）ピコリンアミド、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）イソニコチンアミドおよび
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）イソニコチンアミド。
【０２２９】
塩化メシルに代えて塩化トシル、塩化トリフリル、トリフリル無水物または塩化トレシルを用いる以外は同じ手順に従って、上記メシレートの相当するスルホン酸エステルも製造される。
【０２３０】
同様にして、相当するＬ−誘導体が製造される。
【実施例５】
【０２３１】
５−（β−Ｄ−リボフラノシル）ニコチンアミド（ＩＩ、Ｒ５＝ＣＯＮＨ２、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨ）および５−（α−Ｄ−リボフラノシル）ニコチンアミド（１７、Ｒ５＝ＣＯＮＨ２、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨ）
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−ヘキシチル）ニコチンアミド（４８ｍｇ、０．１９ｎＭ）のアルトロ／アロ混合物をトリフルオロ酢酸およびクロロホルムの混合液（４：１体積比）に溶かし、混合物を室温で１５分間撹拌する。水（８ｍＬ）を加え、水層をエチルエーテルで５回洗浄する（各回で等容量）。水溶液の溶媒留去後、残留物について溶離液としてクロロホルム−メタノール（９：１体積比）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行う。５−ｐ−Ｄ−リボフラノシル）ニコチンアミド［ＩＩ、Ｒ′＝ＣＯＮＨ２、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨがカラムから最初に溶出し、粉末として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（１Ｈ、ｄ、Ｈ−４、スペーシング１．９２Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｈ−６、スペーシング１．９２Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２）、４．６８（１Ｈ、ｄ、Ｈ−１′、Ｊ１′，２′＝７．４Ｈｚ）、３．０６〜３．１６（５Ｈ、ｍ、Ｈ−２′，３′，４′，５′，５″）．５−（α−Ｄ−リボフラノシル）ニコチンアミド［１７、Ｒ５＝ＣＯＮＨ２、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨ）がカラムから次に溶出し、メタノールから結晶化させる。融点：２１０〜２１２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（１Ｈ、ｂｓ、Ｈ−２）、８．５９（１Ｈ、ｂｓ、Ｈ−６）、８．１４（１Ｈ、ｂｓ、Ｈ−４）、５．０８（１Ｈ、ｂｓ、Ｈ−１′）、３．１７〜４．１２（５Ｈ、ｍ、Ｈ−２′，３′，４′，５′，５″）。
【０２３２】
原料として相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ピリジンのアルトロ／アロ混合物を用いる以外は同じ手順に従って、下記のピリジンＣ−ヌクレオシド類も製造される。３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２−ブロモピリジン、４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２−ブロモピリジン、５−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２−ブロモピリジン、６−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２−ブロモピリジン、６−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）−３−ブロモピリジン、４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−ブロモピリジン、２−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−ブロモピリジン、２−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ブロモピリジン、３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ブロモピリジン、４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロピリジン、３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロピリジン、５−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）−２−クロロピリジン、６−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロピリジン、６−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−クロロピリジン、５−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−クロロピリジン、４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−クロロ−ピリジン、２−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−クロロ−ピリジン、２−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−クロロピリジン、３−（β−Ｄリボフラノシル）−４−クロロピリジン、４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２−ヨードピリジン、３−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）−２−ヨードピリジン、５−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）−２−ヨードピリジン、６−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２−ヨードピリジン、６−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−ヨードピリジン、５−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−ヨードピリジン、４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−ヨードピリジン、２−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−ヨードピリジン、２−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヨードピリジン、３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヨードピリジン、４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２−シアノピリジン、３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２−シアノピリジン、５−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２−シアノ−ピリジン、６−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２−シアノ−ピリジン、５−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノピリジン、６−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノピリジン、４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノピリジン、２−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノピリジン、２−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）−４−シアノピリジン、３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−シアノピリジン、６−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）ニコチン酸メチル、４−（β−Ｄ−リボフラノシル）ニコチン酸メチル、２−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）ニコチン酸メチル、４−（β−Ｄ−リボフラノシル）ピコリン酸メチル、３−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）−ピコリン酸メチル、５−（β−Ｄ−リボフラノシル）ピコリン酸メチル、６−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）ピコリン酸メチル、２−（β−Ｄ−リボフラノシル）イソニコチン酸メチル、３−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）−イソニコチン酸メチル、６−（β−Ｄ−リボフラノシル）ニコチン酸メチル、４−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）ニ��チン酸メチル、２−（β−Ｄ−リボフラノシル）ニコチンアミド、４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−ピコリンアミド、３−（β−Ｄ−リボフラノシル）ピコリンアミド、５−（β−Ｄ−リボフラノシル）ピコリンアミド、６−（β−Ｄ−リボフラノシル）ピコリンアミド、２−（β−Ｄ−リボフラノシル）イソニコチンアミド、３−（β−Ｄ−リボフラノシル）イソニコチンアミド、４−（α−Ｄ−リボフラノシル）−２−ブロモピリジン、３−（α−Ｄ−リボフラノシル）−２−ブロモピリジン、５−（α−Ｄ−リボ−フラノシル）−２−ブロモピリジン、６−（α−Ｄリボフラノシル）−２−ブロモ−ピリジン、６−（α−Ｄ−リボフラノシル）−３−ブロモピリジン、４−（α−Ｄ−リボフラノシル）−３−ブロモピリジン、２−（α−Ｄ−リボフラノシル）−３−ブロモ−ピリジン、２−（α−Ｄ−リボフラノシル）−４−ブロモピリジン、３−（α−Ｄ−リボフラノシル）−４−ブロモピリジン、４−（α−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロピリジン、３−（α−Ｄ−リボ−フラノシル）−２−クロロピリジン、５−（α−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロピリジン、６−（α−Ｄ−リボ−フラノシル）−２−クロロピリジン、６−（α−Ｄ−リボフラノシル）−３−クロロピリジン、５−（α−Ｄ−リボ−フラノシル）−３−クロロピリジン、４−（α−Ｄ−リボフラノシル）−３−クロロ−ピリジン、２−（α−Ｄ−リボ−フラノシル）−３−クロロピリジン、２−（α−Ｄ−リボフラノシル）−４−クロロピリジン、３−（α−Ｄ−リボ−フラノシル）−４−クロロピリジン、４−（α−Ｄ−リボフラノシル）−２−ヨードピリジン、３−（α−Ｄ−リボ−フラノシル）−２−ヨードピリジン、５−（α−Ｄ−リボフラノシル）−２−ヨードピリジン、６−（α−Ｄ−リボフラノシル）−２−ヨード−ピリジン、６−（α−Ｄ−リボフラノシル）−３−ヨードピリジン、５−（α−Ｄ−リボフラノシル）−３−ヨードピリジン、４−（α−Ｄ−リボフラノシル）−３−ヨードピリジン、２−（α−Ｄ−リボフラノシル）−３−ヨードピリジン、２−（α−Ｄ−リボ−フラノシル）−４−ヨードピリジン、３−（α−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヨードピリジン、４−（α−Ｄ−リボフラノシル）−２−シアノピリジン、３−（α−Ｄ−リボフラノシル）−２−シアノピリジン、５−（α−Ｄ−リボフラノシル）−２シアノ−ピリジン、６−（α−Ｄ−リボフラノシル）−２−シアノピリジン、５−（α−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノピリジン、６−（α−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノピリジン、４−（α−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノピリジン、２−（α−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノピリジン、２−（α−Ｄ−リボフラノシル）−４−シアノピリジン、３−（α−Ｄ−リボ−フラノシル）−４−シアノピリジン、６−（α−Ｄ−リボフラノシル）ニコチン酸メチル、４−（α−Ｄ−リボ−フラノシル）ニコチン酸メチル、２−（α−Ｄ−リボフラノシル）ニコチン酸メチル、４−（α−Ｄ−リボ−フラノシル）ピコリン酸メチル、３−（α−Ｄ−リボフラノシル）ピコリン酸メチル、５−（α−Ｄ−リボフラノシル）ピコリン酸メチル、６−（α−Ｄ−リボフラノシル）ピコリン酸メチル、２−（α−Ｄ−リボ−フラノ��ル）イソニコチン酸メチル、３−（α−Ｄ−リボ−フラノシル）イソニコチン酸メチル、６−（α−Ｄ−リボ−フラノシル）ニコチン酸メチル、４−（α−Ｄ−リボフラノシル）ニコチン酸メチル、２−（α−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチンアミド、４−（α−Ｄ−リボフラノシル）−ピコリンアミド、３−（α−Ｄ−リボフラノシル）ピコリンアミド、５−（α−Ｄ−リボフラノシル）ピコリンアミド、６−（α−Ｄ−リボフラノシル）ピコリンアミド、２−（α−Ｄ−リボ−フラノシル）イソニコチンアミドおよび３−（α−Ｄ−リボ−フラノシル）イソニコチンアミド。
【０２３３】
原料として相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−ヘキシチル）ピリジンのアルトロ／アロ混合物を用いる以外は同じ手順に従って、上記Ｃ−ヌクレオチドのＬ−ヌクレオシド体も製造される。
【実施例６】
【０２３４】
５−（β−Ｄ−リボフラノシル）ニコチンアミド（ＩＩ、Ｒ５＝ＣＯＮＨ２、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨ）および５−（α−Ｄ−リボフラノシル）ニコチンアミド（１７、Ｒ＝ＣＯＮＨ２、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨ）−別途合成
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄヘキシチル）−３−シアノピリジンのアルトロ／アロ異性体混合物（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の水およびメタノール混合液（１０ｍＬ、１：１）溶液を、アンバーライト４００（ＯＨ−）（３ｇ）とともに１．５時間還流させる。樹脂を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して乾固させる。残留物を、溶離液としてクロロホルム−メタノール（９５：５体積比）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−ニコチンアミドがアルトロ／アロ混合物として得られ、それは実施例３に記載の手順に従って製造された標品サンプルと同一である。
【０２３５】
相当するシアノピリミジン誘導体を用いる以外は実施例６の手順に従って、下記のカルボキサミドも合成される。４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ピコリンアミド、３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ピコリンアミド、５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ピコリンアミド、６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ピコリンアミド、６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ニコチンアミド、４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ニコチンアミド、２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ニコチンアミド、２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）イソニコチンアミドおよび３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）イソニコチンアミド。
【０２３６】
実施例６に記載の手順によって合成されるこれらのカルボキサミドは、実施例３の手順に従って製造される相当するサンプルと同一である。
【実施例７】
【０２３７】
アルトロおよびアロ異性体の分離
実施例１の手順に従った２，６−ジブロモピリジン（２．１８ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）および２，４，３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルデヒド−リボース（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の縮合によって製造される６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）−２−ブロモピリジンの粗アルトロ／アロ異性体混合物をシリカゲルカラムに乗せ、それを、ｎヘキサン−酢酸エチル（９４：６）で洗浄する。６−（２，４，３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−ブロモピリジン（３４２ｍｇ、２３％）が最初に溶出する。カラムを次にｎ−ヘキサン−酢酸エチル（９２：８）溶媒系で洗浄すると、６−（２，４，３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−ブロモピリジン（２８２ｍｇ、１９％）が溶出する。両方の異性体が泡状物として得られる。
【０２３８】
アルトリチル異性体についての１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５〜７．０５（１３Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、５．７７，５．４９（２Ｈ、２ｓ、ベンジリデン−ＣＨ＜）、５．１４（１Ｈ、ｑ、Ｄ２Ｏを加えることでｄになる、Ｈ−１、Ｊ１′，２′＝３．０２Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２′，３′）、３．９２（３Ｈ、ｍ、Ｈ−４′，５′，５″）。
【０２３９】
アリチル異性体についての１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４９〜７．２４（１３Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、５．６６、（２Ｈ、２ｓ、ベンジリデン−ＣＨ＜）、５．０（１Ｈ、広いｓ、Ｈ−１′）、４．３２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２′，３′）、３．９７（３Ｈ、ｍ、Ｈ−４′，５′，５″）。
【０２４０】
相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ヘキシチル）ピリジンを用いる以外は同じ手順に従って、下記の誘導体が得られる。
【０２４１】
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−ブロモピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−ブロモピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−ブロモピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−ブロモピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−ブロモピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−ブロモピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−ブロモピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−ブロモピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−ブロモピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−ブロモピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−ブロモピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−ブロモピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−ブロモピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−ブロモピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−４−ブロモピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−４−ブロモピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−４−ブロモピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−４−ブロモピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−クロロピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−クロロピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−クロロピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−クロロピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−クロロピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−クロロピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−クロロピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−クロロピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−クロロピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−クロロピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−クロロピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−クロロピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−クロロピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−クロロピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−クロロピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−クロロピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−４−クロロピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−４−クロロピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−４−クロロピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−４−クロロピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−ヨードピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−ヨードピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−ヨードピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−ヨードピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−ヨードピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−ヨードピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−ヨードピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−ヨードピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−ヨードピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−ヨードピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−ヨードピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−ヨードピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−ヨードピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−ヨードピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−ヨードピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−ヨードピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−４−ヨードピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−４−ヨードピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−４−ヨードピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−４−ヨードピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−シアノピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−シアノピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−シアノピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−シアノピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−シアノピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−シアノピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−シアノピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−２−シアノピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−シアノピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−シアノピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−シアノピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−シアノピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−シアノピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−シアノピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−３−シアノピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−３−シアノピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−４−シアノピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−４−シアノピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−４−シアノピリジンおよび
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−４−シアノピリジン。
【実施例８】
【０２４２】
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）ピコリン酸メチル（１３、Ｒ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯ２ＣＨ３、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨ）
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−２−ブロモピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のヘキサメチルリン酸トリアミド（０．２５ｍＬ）およびエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を−７８℃で、ブチルリチウム（２．５Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液２ｍＬ）で処理する。−７８℃で１５分間撹拌後、過剰の固体二酸化炭素を加え、撹拌しながら混合物を昇温させて室温とする。混合物を１Ｎ塩酸で中和し、生成物をエチルエーテルで抽出する（１５ｍＬで２回）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液をジアゾメタンのエーテル溶液で処理する。酢酸を加えることで過剰のジアゾメタンを分解し、混合物を減圧下に濃縮する。残留物について、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（７５：２５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行う。６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）ピコリン酸メチル（１２２ｍｇ、６４％）が無色結晶として得られる。融点：１７６〜１７９℃（エチルエーテルからの再結晶後）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０７〜７．３１（１３Ｈ、ｍ、芳香族）、５．６４，５．６７（２Ｈ、２ｓ、ベンジリデン−ＣＨ＜）、５．２５（１Ｈ、広いｓ、Ｈ−１′）、４．４３〜３．９５（５Ｈ、Ｈ−２′，３′，４′，５′，５″）、３．９５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３エステル）。
【０２４３】
原料として相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）ブロモピリミジンを用いる以外は同じ手順に従って、下記のメチルエステルが製造される。
【０２４４】
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）ニコチン酸メチル、５−（２，４；３，５−ジ−Ｏベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）ニコチン酸メチル、４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄアルトリチル）ニコチン酸メチル、２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）ニコチン酸メチル、４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−ピコリン酸メチル、３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄアルトリチル）ピコリン酸メチル、５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）ピコリン酸メチル、２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）イソニコチン酸メチルおよび３−（２，４；３，５−ジ−Ｏベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）イソニコチン酸メチル。
【０２４５】
原料として相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ブロモピリミジンを用いる以外は同じ手順に従って、下記のメチルエステルが製造される。
【０２４６】
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ニコチン酸メチル、５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ニコチン酸メチル、４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ニコチン酸メチル、２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ニコチン酸メチル、４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ピコリン酸メチル、３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ピコリン酸メチル、５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ピコリン酸メチル、６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ピコリン酸メチル、２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）イソニコチン酸メチルおよび３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−イソ−ニコチン酸メチル。
【実施例９】
【０２４７】
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ピコリンアミド（１４、Ｒ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＨ２、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨ）
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ピコリン酸メチル（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、触媒量の水素化ナトリウム（約２ｍｇ）を含むメタノールおよびアンモニアの４：１混合液に溶かす。溶液を室温で２０時間撹拌し、減圧下に濃縮して乾固させる。残留物を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ピコリンアミドが無色結晶として得られる。６５ｍｇ（８９％）、融点：２０１〜２０３℃（ｎ−ヘキサン−メタノールからの再結晶）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０７〜７．１１（１３Ｈ、ｍ、芳香族）、５．７８，５．５１（２Ｈ、２ｓ、ベンジリデン−ＣＨ−Ｐｈ）、５．１９（１Ｈ、ｑ、Ｈ−１′、Ｄ２Ｏを加えることで２重線となる、Ｊ１′，２′＝３．２９Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２′，３′）、３．９１（３Ｈ、ｍ、Ｈ−４′，５′，５″）。
【０２４８】
原料として相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アルトリチル）ブロモピリジンを用いる以外は同じ手順に従って、上記化合物のＬ−体が製造される。
【０２４９】
相当するメチルエステルを用いる以外は同じ手順に従って、下記のカルボキサミドが製造される。
【０２５０】
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ニコチンアミド、５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−ニコチンアミド、４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ニコチンアミド、２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ニコチンアミド、４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ピコリンアミド、３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ピコリンアミド、５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−ピコリンアミド、６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ピコリンアミド、２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−イソ−ニコチンアミド、３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）−イソ−ニコチンアミド、６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジルリデン−Ｄ−アルトリチル）ニコチンアミド、５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）ニコチンアミド、４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）ニコチンアミド、２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）ニコチンアミド、４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）ピコリンアミド、３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）−ピコリンアミド、５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）ピコリンアミド、６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）ピコリンアミド、２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）イソニコチンアミドおよび３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）イソニコチンアミド。
【０２５１】
原料として相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アリチル）ブロモピリジンを用いる以外は同じ手順に従って、上記化合物のＬ−体が製造される。
【実施例１０】
【０２５２】
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）ピコリンアミド（１５、Ｒ＝Ｍｓ、Ｒ５＝ＣＯＮＨ２、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨ）
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）ピコリンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（約３ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を室温で、塩化メシル（４０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮して乾固させる。残留物について、溶離液として塩化メチレン−メタノール（９８：２）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行う。６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）ピコリンアミド（４９ｍｇ、８３％）が、ｎ−ヘキサン−エチルエーテルからの再結晶後に得られる。融点：１０９〜１１０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２０〜７．３４（１３Ｈ、ｍ、芳香族）、６．０３（１Ｈ、ｄ、Ｈ−１′、Ｊ１′，２′＝２．４７Ｈｚ）、５．６８，５．６１（２Ｈ、２ｓ、ベンジリデン−ＣＨ＜）、４．４８〜３．９４（５Ｈ、Ｈ−２′，３′，４′，５′，５″）、３．０２（３Ｈ、ｓ、メシルＣＨ３）。
【０２５３】
相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アルトリチル）ピリジンを用いる以外は同じ手順に従って、下記のメシル誘導体が製造される。
【０２５４】
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−ブロモピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−ブロモピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−ブロモピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−ブロモピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−ブロモピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−ブロモピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−ブロモピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−４−ブロモピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−４−ブロモピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−クロロピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−クロロピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−クロロピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−クロロピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−クロロピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−クロロピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−クロロピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−クロロピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−４−クロロピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−４−クロロピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−ヨードピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−ヨードピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−ヨードピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−ヨードピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−ヨードピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−ヨードピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−ヨードピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−ヨードピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−４−ヨードピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−４−ヨードピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−シアノピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−シアノピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−シアノピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−２−シアノピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−シアノピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−シアノピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−シアノピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−シアノピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−４−シアノピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−４−シアノピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）ニコチン酸メチル、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）ニコチン酸メチル、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）ニコチン酸メチル、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）ピコリン酸メチル、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）ピコリン酸メチル、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）ピコリン酸メチル、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）ピコリン酸メチル、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）イソニコチン酸メチル、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）イソニコチン酸メチル、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）ニコチンアミド、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）ピコリンアミド、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）ピコリンアミド、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）ピコリンアミド、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）ピコリンアミド、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）イソニコチンアミドおよび
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）イソニコチンアミド。
【０２５５】
原料として相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アリチル）ブロモピリジンを用いる以外は同じ手順に従って、上記化合物のＬ−体が製造される。
【０２５６】
相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アリチル）ピリジンを用いる以外は同じ手順に従って、下記の化合物が合成される。
【０２５７】
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−ブロモピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−ブロモピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−ブロモピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−ブロモピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−３−ブロモピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−３−ブロモピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−３−ブロモピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−４−ブロモピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−４−ブロモピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−クロロピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−クロロピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−クロロピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−クロロピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−３−クロロピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−３−クロロピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−３−クロロピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−３−クロロピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−４−クロロピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−４−クロロピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−ヨードピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−ヨードピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−ヨードピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−ヨードピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−３−ヨードピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−３−ヨードピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−３−ヨードピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−３−ヨードピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−４−ヨードピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−４−ヨードピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−シアノピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−シアノピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−シアノピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−２−シアノピリジン、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−３−シアノピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−３−シアノピリジン、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−３−シアノピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−３−シアノピリジン、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−４−シアノピリジン、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）−４−シアノピリジン、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）ニコチン酸メチル、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）ニコチン酸メチル、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）ニコチン酸メチル、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）ピコリン酸メチル、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）ピコリン酸メチル、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）ピコリン酸メチル、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）ピコリン酸メチル、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）イソニコチン酸メチル、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）イソニコチン酸メチル、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）ニコチンアミド、
４−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）ピコリンアミド、
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）ピコリンアミド、
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）ピコリンアミド、
６−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）ピコリンアミド、
２−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）イソニコチンアミドおよび
３−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）イソニコチンアミド。
【０２５８】
原料として相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏベンジリデン−Ｌ−アリチル）ピリジンを用いる以外は同じ手順に従って、上記化合物のＬ−体が製造される。
【実施例１１】
【０２５９】
５−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノピリジン（［ＩＩ］、Ｒ５＝ＣＮ、Ｗ６＝Ｎ、Ｗ５＝Ｗ７＝Ｗ８＝ＣＨ）
５−（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）−３−シアノピリジン（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸およびクロロホルムの４：１混合液（４ｍＬ）に溶かす。室温で１５分間撹拌後、水（１０ｍＬ）を加えることで反応を停止する。水層を分液し、エチルエーテル（各１０ｍＬ）で５回抽出し、減圧下に濃縮する。残留物について、溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行う。５−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノピリジン（８ｍｇ、５７％）が無色結晶として得られる。融点：１６９〜１７１℃（エタノールからの再結晶後）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（１Ｈ、ｄ、Ｈ−２、スペーシング１．９３Ｈｚ）、８．８６（１Ｈ、ｄ、Ｈ−６、スペーシング１．９３Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４）、４．９３（１Ｈ、ｄ、Ｈ−１′、Ｊ１′，２′＝７．４１Ｈｚ）、３．９９〜３．５０（５Ｈ、ｍ、Ｈ−２′，３′，４′，５′，５″）。
【０２６０】
相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アルトリチル）ピリジンを用いる以外は同じ手順に従って、実施例５の手順に従って合成される全ての（β−Ｄ−リボフラノシル）ピリミジンＣ−ヌクレオシドが製造され、それらのスペクトル特性は相当するβ−Ｃ−ヌクレオシドと同一である。
【０２６１】
相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−Ｄ−アリチル）ピリジンを用いる以外は同じ手順に従って、実施例５の手順に従って合成される全ての（α−Ｄ−リボフラノシル）ピリミジンＣ−ヌクレオシドが製造され、それらのスペクトル特性は相当するα−Ｃ−ヌクレオシドと同一である。
【０２６２】
相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−ｙ−アルトリチル）ピリジンを用いる以外は同じ手順に従って、実施例５の手順に従って合成される全ての（β−１−リボフラノシル）ピリミジンＣ−ヌクレオシドが製造され、それらのスペクトル特性は相当するβ−Ｃ−ヌクレオシドと同一である。
【０２６３】
相当する（２，４；３，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−メシル−ｙ−アリチル）ピリジンを用いる以外は同じ手順に従って、実施例５の手順に従って合成される全ての（α−ｂ−リボフラノシル）ピリミジンＣ−ヌクレオシドが製造され、それらのスペクトル特性は相当するα−Ｃ−ヌクレオシドと同一である。
【実施例１２】
【０２６４】
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５′−イル）メチレン−ビス（ホスホネート）（［Ｉ］、Ｒ１，Ｒ２＝Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２、Ｒ＝［Ｖ］）
２′，３′−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５′−メチレンビス（ホスホネート）（［Ｉ］、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２、Ｒ＝Ｈ）（７００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のピリジン（４．０ｍＬ）溶液にジイソプロピルカルボジイミド（７．８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で振盪する。３つの特徴的な多重シグナル共鳴が−０．５〜２．０ｐｐｍ、６．０〜８．０ｐｐｍおよび１２．８〜１７．６ｐｐｍで認められた時点で、６−（２−ヒドロキシエチル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン（２６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５５〜６０℃で２４時間加熱する。反応混合物の３１Ｐ  ＮＭＲスペクトラムが８ｐｐｍと２５ｐｐｍで２つの広いシグナルを示したら、（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えることで反応停止する。混合物を８０〜８５℃に３０時間維持する。流量２０ｍＬ／分の０．０５Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）と次に０．０５Ｍ  ＴＥＡＢ−アセトニトリル水溶液（７０％）の直線勾配を用いるダイナマックス（Dynamax）−３００ＡＣ１８−８２−２４３−ＣカラムでのＨＰＬＣ精製によって、Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５′−イル）メチレン−ビス−（ホスホネート）（［Ｉ］、Ｒ１、Ｒ２＝Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２、Ｒ＝［Ｖ］）、６０ｍｇ（３２％）をトリエチルアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１．２４（１８Ｈ、ｔ、（ＣＨ３ＣＨ２）３Ｎ）、−−−−。
【０２６５】
相当する２′，３′−Ｏ−保護ヌクレオシドを用いる以外は同じ手順に従って、下記の化合物が合成される。
【０２６６】
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２，′３′−Ｏ−イソプロピリデンイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデングアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデンネブラリン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデンキサントシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−６−チオイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−６−チオグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−Ｏ６−メチルイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−Ｏ６−メチルグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−２−アミノアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−２−フルオロアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２，３′−Ｏ−イソプロピリデン−２−クロロアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−２−ブロモアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−６−クロロネブラリン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−６−メチルチオグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−８−アザアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−８−アザイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−８−アザグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオログアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロネブラリン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ′−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロキサントシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロ−６−チオイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロ−６−チオグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロ−Ｏ６−メチルイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロ−Ｏ６−メチルグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロ−２−アミノアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロ−２−フルオロアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロ−２−クロロアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロ−２−ブロモアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロ−６−クロロネブラリン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロ−６−メチルチオグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロ−８−アザアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロ−８−アザイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′−Ｏ−アセチル−３′−デオキシ−３′−フルオロ−８−アザグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオログアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロネブラリン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロキサントシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−６−チオイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−６−チオグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｏ６−メチルイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｏ６−メチルグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−２−アミノアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−２−フルオロアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−２−クロロアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−２−ブロモアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−６−クロロネブラリン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−６−メチルチオグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−８−アザアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−８−アザイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−（３′−Ｏ−アセチル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−８−アザグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ヒポキサンチン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）キサンチン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−チオプリン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−チオグアニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−メトキシルプリン−５′−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−（３−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｏ６−メチルグアニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−アミノアデニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−フルオロアデニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−クロロアデニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−（３−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−ブロモアデニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−クロロプリン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−メチルチオグアニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−８−アザアデニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−８−アザヒポキサンチン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（３−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−８−アザグアニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサンチン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）プリン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）キサンチン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−チオプリン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−チオグアニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−メトキシルプリン−５′−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｏ６−メチルグアニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−アミノアデニン−５−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−フルオロアデニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−クロロアデニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−ブロモアデニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−クロロプリン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−メチルチオグアニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−８−アザアデニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−８−アザヒポキサンチン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（エチル−２−イル）］−Ｐ２−［９−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−８−アザグアニン−５′−イル］メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−６−チオイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−６−チオグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−Ｏ６−メチルイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−Ｏ６−メチルグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−２−アミノアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−２−フルオロアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−２−クロロアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−２−ブロモアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−６−クロロネブラリン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−６−メチルチオグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−８−アザアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−８−アザイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−８−アザグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルヘキス−２−エン−６−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−６−チオイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルヘキス−２−エン−６−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−６−チオグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルヘキス−２−エン−６−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−Ｏ６−メチルイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−Ｏ６−メチルグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルヘキス−２−エン−６−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−２−アミノアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルヘキス−２−エン−６−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−２−アミノアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−２−クロロアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルヘキス−２−エン−６−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−２−ブロモアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルヘキス−２−エン−６−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−６−クロロネブラリン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルヘキス−２−エン−６−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−６−メチルチオグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルヘキス−２−エン−６−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−８−アザアデノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）、
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−８−アザイノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）および
Ｐ１−［７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフタラン−１−オン−６−（３−メチルブト−２−エン−４−イル）］−Ｐ２−（２′，３′−Ｏ−イソプロピリデン−８−アザグアノシン−５−イル）メチレンビス（ホスホネート）。
【０２６７】
相当する２，３−Ｏ−保護Ｌ−ヌクレオシドを用いることで、上記化合物のＬ−ヌクレオシド含有異性体が製造される。
【０２６８】
生物学的方法
細胞培養アッセイを用いて、本明細書に開示の式（Ｉ）の未修飾または修飾化合物の抗フラビウィルス活性を確認した。
【０２６９】
ＲＮＡ単離および定量的ＲＴ−ＰＣＲ分析
リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（「ＲＴ−ＰＣＲ」）と称される宿主のおけるウィルス負荷を定量する効果的な方法が提供される。この方法では、ウィルスＤＮＡもしくはＲＮＡにハイブリダイズすることができる消光した蛍光プローブ分子を用いる。従って、ヌクレオチド鎖分解性分解を行うと、検出可能な蛍光信号をモニタリングすることができる。従って、蛍光信号の有無をモニタリングすることで、ＲＴ−ＰＣＲ増幅ＤＮＡまたはＲＮＡがリアルタイムで検出される。
【０２７０】
この方法の一つの例として、ＭＤＢＫ細胞におけるＢＶＤＶの場合、最初の段階で、ウィルスＲＮＡを市販のカラム（ウィルスＲＮＡ抽出キット（QiaGen, CA））によって１４０μＬの細胞培養上清から単離する。次に、ウィルスＲＮＡをカラムから溶出させて総容量６０μＬを得て、次にＢＶＤＶ  ＮＡＤＬ株に好適なプライマーを用いる定量的ＲＴ−ＰＣＲプロトコールによって増幅する。消光蛍光プローブ分子をＢＶＤＶ  ＤＮＡにハイブリダイズさせ、次にそれについてヌクレオチド鎖分解を行って、検出可能な蛍光信号を得る。従って、ＲＴ−ＰＣＲ増幅ＤＮＡが、蛍光信号の有無をモニタリングすることでリアルタイムで検出された。タクマン（TaqMan）プローブ分子（５′６−ｆａｍ−ＡＡＡＴＣＣＴＣＣＴＡＡＣＡＡＧＣＧＧＧＴＴＣＣＡＧＧ−ｔａｍａｒａ３′［配列番号７］およびプライマー（センス：５′−ＡＧＣＣＴＴＣＡＧＴＴＴＣＴＴＧＣＴＧＡＴＧＴ−３′［配列番号８］およびアンチセンス：５′−ＴＧＴＴＧＣＧＡＡＡＧＣＡＣＣＡＡＣＡＧ−３′［配列番号９］）を、プライマー・エクスプレス（Primer Express）ソフトウェア（ＰＥ−アプライド・バイオシステムズ社（PE-Applied Biosystems））を用いて設計して、ＢＶＤＶ  ＮＡＤＬＮＳ５Ｂ領域に対して相補的とした。計１０μＬのＲＮＡを５０μＬのＲＴ−ＰＣＲ混合物中で分析した。定量的ＰＣＲで使用した試薬および条件は、ＰＥ−アプライド・バイオシステムズ社から購入した。未希釈接種物ウィルスを用いて得られた標準曲線は、ＲＴ−ＰＣＲ混合物当たり６０００プラーク形成単位（ＰＦＵ）〜０．６ＰＦＵの範囲であった。通常は、４対数値を超える直線範囲が得られた。
【０２７１】
細胞／ウィルス材料
ペスチウィルス属の最も良好に特性決定さらものの一つがＢＶＤＶである。ＢＶＤＶおよびＨＣＶは、下記のような少なくとも３つの共通の特徴を共有している。すなわち、（１）それらはいずれも、ＩＲＥＳ介在翻訳を受け；（２）ＮＳ４Ａ補因子はそれらのＮＳ３セリンプロテアーゼによって必要とされ；（３）それらは非構造領域内、特にＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ接合部位で同様のポリ蛋白プロセシングを受ける。
【０２７２】
抗フラビウィルス化合物の発見には、ＢＶＤＶ複製系を用いた。本明細書に記載の化合物は、ペスチウィルス類、ヘパシウィルス類および／またはフラビウィルス類に対して活性である。
【０２７３】
加湿した５％ＣＯ２インキュベータで３７℃にて、１０％熱失活ウマ血清を補給した調整イーグル培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２；GibcoBRL）中で、マルジン−ダービー（Maldin-Darby）ウシ腎臓（ＭＤＢＫ）細胞を増殖させ、維持した。
【０２７４】
ウシウィルス性下痢ウィルス（ＢＶＤＶ）のＮＡＤＬ株は、その細胞の感染後に、細胞病原性効果（ＣＰＥ）を生じる。
【実施例１３】
【０２７５】
細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ
ＤＭＥＭ／Ｆ１２−１０％ウマ血清（ＨＳ）中で増殖させたＭＤＢＫ細胞、を、トリプシン−ＥＤＴＡを用いる標準法を用いて単離した。細胞を、被験化合物（２０μＭ濃度）が入った９６ウェルプレートに細胞５×１０４個／ウェルで接種して、総量１００μＬとした。１時間後、培地を除去し、総容量５０μＬで４５分間にわたり、細胞を感染多重度（ＭＯＩ）０．０２または０．００２でｃｐＢＶＤＶ（ＮＡＤＬ）に感染させた。その後、ウィルスを除去し、細胞をアッセイ培地１００μＬで２回洗浄した。最後に、被験化合物を４０または１００μＭ濃度で含む総容量１００μＬで、感染細胞をインキュベートした。２２時間後、低速遠心によって細胞残屑を除去することで細胞上清を回収し、次に定量的にウィルスの有無を調べた。ＭＤＢＫ細胞が本発明の化合物に対して感受性であることから、このアッセイには問題があることが明らかになった。リバビリンを用いてのこのアッセイの結果を図３に示してある。
【実施例１４】
【０２７６】
抗フラビウィルス候補化合物の毒性試験
標準的な方法に従って、細胞傷害性試験を行うことができる。ＭＤＢＫ、ＰＢＭ、ＨｅｐＧ２、Ｈｕｈ７およびベロ細胞を用いた。すなわち、濃度を上昇させながら（０、１、３、１０、３３および１００μＭ）の被験化合物存在下に、各種濃度（細胞の種類、アッセイ期間に応じて）、代表的には細胞５×１０３個／ウェルで９６ウェルプレートに細胞を接種する。３日間のインキュベーション後、ＭＴＳ−色素（Promega）を加え、次に３時間インキュベーションすることで、細胞の生存率およびミトコンドリア活性を測定する。その後、色素を含むプレートを４９０ｎｍで読み取る。各アッセイを３連で行った。そのような方法については十分な説明があり、製造業者（Promega）から利用可能である。
【０２７７】
さらに、１０日間にわたり水と比較して、Ｃ２−ＭＡＤの毒性を、各種濃度（１０日間にわたり１０、３０および６０ｍｇ／ｋｇ／日）でＢａｌｂ／ｃマウスで調べた（マウス６匹／群）。このスクリーニングの結果は図４に示してある。
【実施例１５】
【０２７８】
ＢＶＤＶＲＴ−ＰＣＲ定量標準曲線
標準ＢＶＤＶウィルス原液は、通常のプラークアッセイ（Mendez, E. et al. J. Virol. 1998, 72, 4737）による測定で、２×１０６ＰＦＵ／ｍＬを含有していた。この接種物１４０μＬからウィルスＲＮＡを抽出し、溶離緩衝液６０μＬを用いてカラムから溶離させた。次に、この精製ＲＮＡ材料を段階的に希釈して１０−１〜１０−５とした。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ増幅法を用いて、各希釈液１０μＬについて試験を行った。この一連の希釈液の結果を図５にプロットして、ＰＦＵを標準の濃度に関連付けてある。この実験から、この方法によってウィルス４対数値にわたって信頼性の高い定量が可能であることが明らかである（増幅混合物中、６０００〜０．６ＰＦＵ／入力）。この実験の検出下限は０．６ＰＦＵまたは−０．２２ｌｏｇＰＦＵである。従って、この検出限界以下の被験サンプルのリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ定量値は、信頼性がないと考えた。
【実施例１６】
【０２７９】
ＭＤＢＫ細胞におけるＢＶＤＶ複製サイクル
ＭＤＢＫ細胞におけるＢＶＤＶ産生を測定し、ある期間における至適回収時間を確認するため、細胞を細胞５×１０４個／ウェルで接種し、ＭＯＩ＝０．０２またはＭＯＩ＝０．００２で感染させた。感染後、接種物を除去し、細胞を培地で２回洗浄した。各種時間点で細胞上清を回収し、ウィルスの量を測定し、図６に示したように最初の接種物と細胞洗浄液とを比較した。接種ウィルスを除去するには、少なくとも２洗浄段階が必要であった。感染２２時間後に産生されたウィルスの量は、細胞を接種するのに用いたウィルス量とほぼ等しい。この結果に基づくと、ＭＤＢＫ細胞におけるＢＶＤＶの１複製サイクルに要する時間は２２時間であった。留意すべき点として、これらの実験での検出レベル設定は、標準曲線によって求めた検出下限に基づいたものとした。
【０２８０】
４日間のインキュベーション期間におけるＭＤＢＫ細胞でのＢＶＤＶ産生も、図７に示したようにリバビリン（ＲＩＢ）およびインターフェロン（ＩＦＮ）に関して評価した。
【実施例１７】
【０２８１】
ＲＴ−ＰＣＲを用いる抗ウィルス候補化合物の評価
ＭＤＢＫ細胞を細胞５×１０４個／ウェル、で接種し、０．０２に等しいＭＯＩを有するＢＶＤＶで感染させ、被験化合物存在下に２２時間増殖させた。被験化合物で処理しなかった細胞は陰性対照と見なし、リバビリンは陽性対照とした。ウィルスＲＮＡを抽出し、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって分析した。図４に示した代表的な実験で、陰性対照および化合物Ｃ２−ＭＰアルデヒド、Ｃ４−ＭＰアルデヒド、Ｃ６−ＭＡＤ、Ｆ−ａｒａ−ＣＨ２−ＢＡＤ、グアノシン、ベンジル−Ｃ２−ＭＰＡ−Ｏ−メシルおよびミゾリビンが同等量のウィルスを産生し、被験化合物が不活性であることを効果的に示していることがわかる。しかしながら、陽性対照であるリバビリン（ＲＩＢ）またはミコフェノール酸もしくはチアゾフリンで処理した細胞は、ウィルスＲＮＡがほぼ完全に存在しないことを示している。他の活性化合物は、表１に挙げてあるか、ないしは図８に示してある。ＲＩＢおよびこれらの活性化合物は、２２時間の複製期間で、約２ｌｏｇＰＦＵまたは９９％ウィルス産生を低減させる。この実験の検出限界が−０．２２ｌｏｇＰＦＵに設定されており、１サイクルのみのウィルス複製が上記実験条件で起こっていることから、これら化合物の正確な効力をこの実験から推定することはできない。
【０２８２】
抗ＢＶＤＶ化合物の効力、すなわちウィルス産生を５０％または９０％阻害する化合物の有効濃度（それぞれ、ＥＣ５０値またはＥＣ９０値）を同様の実験設定で測定した。ただし、広範囲の被験化合物濃度（０、１、３、１０、３３、１００μＭ）とした。ＥＣ９０値とは、２２時間の期間内にウィルス産生に１−ｌｏｇの低下を得るのに必要な濃度を指す。強力な抗ウィルス活性を示した化合物を表１および表２に挙げてある。毒性データも得て、入手できた場合にはそれを含めている。これらの実験では、対照はリバビリンおよびポリオキシメタレートＨＰＡ−０２３とした。
【０２８３】
図９に示したように、感染２４時間後に、リバビリン（Ｒｉｂ）およびチアゾフリンについての用量−応答をＣ２−ＭＡＤと比較した。感染２４時間後でのグアノシンの外部添加による抗ウィルス効果の防止も測定して、化合物がＩＭＰＤＨ阻害薬であるか否かを確認した。図１０に示したように、ＩＭＰＤＨ活性が常に抗ＢＶＤＶ活性と相関しているとは限らない。例えば、ミゾリビンは非常に強力なヒトＩＭＰＤＨ阻害薬であるが（Ｋｉ＝０．００４）、ＢＶＤＶに対しては活性ではなく（ＥＣ９０＞１００μＭ）、Ｃ２−ＭＡＤは強力なＩＭＰＤＨ阻害薬（Ｋｉ＝０．３μＭ）であり、しかも強力なＢＶＤＶ阻害薬である（ＥＣ９０＝４μＭ）。
【０２８４】
【表１】
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2005502580.tif 000028
【０２８５】
【表２】
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以上、各種の具体的かつ好ましい形態および技術を参照しながら、本発明について説明した。しかしながら理解しておくべき点として、多くの変更および修正が、本発明についての前述の詳細な説明から当業者には明白であり、本発明の精神および範囲を逸脱することなく実施可能である。
【図面の簡単な説明】
【０２８６】
【図１】補因子ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）が介在する、イノシンモノリン酸エステルデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）を介したグアニンヌクレオチドのデノボ合成の図である。
【図２】図式６に示した縮合反応時に形成されるアゾールヌクレオシド異性体の図である。
【図３】細胞生存性に対する濃度上昇させたリバビリンの効果、すなわちＭＤＢＫ細胞に対するリバビリンの細胞変性効果を示すグラフである。
【図４】１０日間の投与期間にわたるＢａｌｂ／ｃマウスに対するＣ２−ＭＡＤの毒性効果に関してのグラフである（丸印で示した線は水の効果を表し；正方形で示した線は１０ｍｇ／ｋｇ／日、三角形で示した線は３０ｍｇ／ｋｇ／日、菱形で示した線は６０ｍｇ／ｋｇ／日のものである。図示のようにこの化合物は体重の有意な増減には寄与していない）。
【図５Ａ】実施例１５に記載の細胞培養でウシウィルス性下痢ウィルス（「ＢＶＤＶ」）の濃度を徐々に上昇させた場合のプラーク形成単位上昇を示す図である（図５により、実施例１５の方法で４ｌｏｇＰＦＵ／ｍＬのウィルスにわたってＢＶＤＶの高信頼性での定量が行われることが確認される）。
【図５Ｂ】実施例１５に記載の細胞培養でウシウィルス性下痢ウィルス（「ＢＶＤＶ」）の濃度を徐々に上昇させた場合のプラーク形成単位上昇を示す図である。
【図５Ｃ】実施例１５に記載の細胞培養でウシウィルス性下痢ウィルス（「ＢＶＤＶ」）の濃度を徐々に上昇させた場合のプラーク形成単位上昇を示す図である。
【図６】至適な回収時間（プラーク形成単位（「ＰＦＵ」）の対数に対する感染後時間数）、すなわち実施例１６に記載のように、産生されるウィルスの量が細胞内に接種したウィルス量に等しい約１複製サイクルにほぼ相当する感染後２２時間を決定するための、ＭＤＢＫ細胞におけるＢＶＤＶ複製サイクルの図である。
【図７】４日間のインキュベーション期間にわたっての、薬剤なしの場合と比較した各種濃度のリバビリン（ＲＩＢ）およびインターフェロン（ＩＦＮ）のウィリス産生阻害を示す折れ線グラフである。
【図８】ＢＶＤＶに対して実施例１７に記載のように、ある種の被験化合物が１複製サイクル時にプラーク形成単位の産生を阻害する能力を示す棒グラフである。
【図９】リバビリン（Ｒｉｂ）およびチアゾフリンと比較した、Ｃ２−ＭＡＤにおける用量−応答曲線である（細胞内ウィルスＲＮＡ減少を比較した場合、リバビリンはチアゾフリンより効果が高いＣ２−ＭＡＤより効果が高い。上清ウィルスＲＮＡを比較した場合、同様のパターンが認められる。）。
【図１０】外因性グアノシンの競争効果を示す棒グラフである（示した全ての化合物の抗ウィルス効果は、グアノシンを加えることで低下または無効化され、全ての化合物がＩＭＰＤＨの競争的阻害薬であることが示された。）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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