(57)【要約】本発明は、シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)選択的阻害剤である新規の置換アリール化合物および少なくとも1つのシクロオキシゲナーゼ2(COX-2)選択的阻害剤、ならびに任意選択的に酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、酸化窒素の内因性合成を刺激するか、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させるか、酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、ならびに／または任意選択的に少なくとも1つの治療薬(ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静または非鎮静抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、およびその混合物など)を含む新規の組成物について開示する。本発明はまた、少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤、および任意選択的に少なくとも1つの酸化窒素ドナー、および／または任意選択的に少なくとも1つの治療薬を含む新規のキットを提供する。本発明の新規のシクロオキシゲナーゼ2選択的阻害剤を、任意選択的にニトロソ化および／ニトロシル化することができる。本発明はまた、炎症、痛み、および熱の治療方法、COX-2選択的阻害剤の胃腸での特性を治療および／または改善する方法、創傷治癒を促進する方法、腎臓の毒性もしくは他の毒性を治療および／または予防する方法、シクロオキシゲナーゼ2レベルの上昇に起因する他の疾患を治療および／または予防する方法、ならびにCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールを改善させる方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2005502587.tif 000100
式中、
X1は、
【化２】
2005502587.tif 000101
【化３】
2005502587.tif 000102
、または
【化４】
2005502587.tif 000103
であり、
Y1は、
(a)-(CR1R2)a-；
(b)-(CR1R2)b-A1-；
(c)-A1-(CR1R2)b-
(d)-CR1R2-A1-CR1R2-；または
(e)-CR1＝であり、
Z1は、
(a)モノ、ジ、またはトリ置換フェニルまたは2-ナフチルであって、該置換基は、それぞれ独立して、
(1)水素；
(2)ハロ；
(3)低級アルキル；
(4)ハロアルキル；
(5)アルキルチオ；
(6)-NR4R5；
(7)-C(O)-低級アルキル；
(8)-(CH2)a-C(O)O-R6；
(9)-OR11；または
(10)-(CReRf)q-U-Vであり、
(b)モノ、ジ、またはトリ置換シクロアルキル環または複素環であって、該置換基は、それぞれ独立して、
(1)水素；
(2)ハロ；
(3)低級アルキル；
(4)ハロアルキル；
(5)アルキルチオ；
(6)-NR4R5；
(7)-C(O)-低級アルキル；
(8)-(CH2)q-C(O)O-R6；
(9)-OR11；
(10)-(CReRf)q-U-V；
(11)オキソ；または
(12)チアールであり；
(c)アルキルであって、
Y1とZ1との間の結合は原子価を満たす単結合であっても二重結合であってもよく、
A1は、
(a)酸素；
(b)チオ；
(c)スルフィニル；
(d)スルホニル；または
(e)-N(R12)-；であり；
-J＝K-L＝は、
(a)-CR7＝CR8-N＝；
(b)-CR7＝N-CR8＝；
(c)-N＝CR7-CR8＝；
(d)-CR8＝CR7-N＝；
(e)-CR8＝N-CR7＝；
(f)-N＝CR8-CR7＝；
(g)-N＝N-CR7＝；
(h)-N＝N-CR8＝；
(i)-CR7＝N-N＝；
(j)-CR8＝N-N＝；
(k)-N＝CR7-N＝；
(l)-N＝CR8-N＝；
(m)-CR7'＝CR7-CR8＝；または
(n)-CR7＝CR8-CR7'であり；
R1およびR2は、それぞれ独立して、
(a)水素；
(b)低級アルキル；
(c)置換低級アルキル；
(d)低級アルコキシ；
(e)低級ハロアルキル；または
(f)ハロであるか、
R1とR2とで、
(a)オキソ；または
(b)チアールを形成し、
R3は、
(a)-S(O)2-CH3；
(b)-S(O)2-NH2；
(c)-S(O)2-N(H)-C(O)-CF3；
(d)-S(O)(NH)-NH2；
(e)-S(O)(NH)-CH3；
(f)-S(O)(NH)-N(H)-C(O)-CF3；
(g)-S(O)2-ハロアルキル；または
(h)-CH2-U-Vであり、
R4は、
(a)水素；
(b)置換低級アルキル；
(c)シクロアルキル；
(d)シクロアルキルアルキル；
(e)低級アルケニル；
(f)低級アルコキシ；
(g)アルキルカルボニル；
(h)カルボン酸エステル；
(i)カルボキサミド；
(j)アリールカルボニル；
(k)アルキルスルホニル；
(l)アリールスルホニル；
(m)アルキルアリールスルホニル；または
(n)アリールアルキルスルホニルであり、
R5は、
(a)水素；または
(b)低級アルキルであるか、
R4とR5とが窒素と結合して複素環を形成し、
R6は、
(a)低級アルキル；または
(b)アリールアルキルであり、
R7は、
(a)水素；
(b)ハロ；
(c)シアノ；
(d)任意選択的に以下で置換された低級アルキル：
(1)ハロ；
(2)アルコキシ；
(3)アリールオキシ；
(4)シクロアルコキシ；
(5)エステル；
(6)カルバモイル；
(7)-NR4R5；
(8)任意選択的に以下で置換されたフェニル：
(i)ハロ；
(ii)ヒドロキシ；
(iii)低級アルキル；または
(iv)アルコキシ；
(9)シアノ；
(10)-C(O)-H；
(11)アルキルカルボニル；
(12)カルボン酸エステル；
(13)カルボキサミド；または
(14)複素環；
(e)ハロアルキル；
(f)任意選択的に以下で置換された低級アルケニル：
(1)シアノ；
(2)-C(O)-H；
(3)アルキルカルボニル；
(4)アリールカルボニル；
(5)-C(O)-シクロアルキル；
(6)-C(O)-複素環；
(7)カルボン酸エステル；
(8)ニトロ；または
(9)-NR4R5；
(g)ニトロ；
(h)-NR4R5；
(i)-S(O)oR9；
(j)-S(O)oNR5R10；
(k)-C(O)-H；
(l)アルキルカルボニル；
(m)アリールカルボニル；
(n)-C(O)-シクロアルキル；
(o)-C(O)-複素環；
(p)カルボン酸エステル；
(q)カルボキサミド；
(q)アルコキシ；
(s)アリールオキシ；
(t)シクロアルコキシ；
(u)エステル；
(v)カルバモイル；または
(w)-Dであり、
R7'は、
(a)水素；
(b)ハロ；または
(c)-Dであり、
R8は、
(a)水素；
(b)ハロ；
(c)低級アルキル；
(d)低級アルコキシ；
(e)低級ハロアルキル；
(f)低級アルキルチオ；または
(g)-Dであるか、
または、隣接する炭素原子上の置換基が該炭素と共に結合し得る場合、R7とR8とで、窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族5〜7員炭素環系または複素環系を形成し、
R9は、
(a)低級アルキル；
(b)ハロアルキル；
(c)フェニル；または
(d)ベンジルであり、
R10は、
(a)水素；
(b)低級アルキル；
(c)アリール；
(d)シクロアルキル；
(e)シクロアルキルアルキル；
(f)低級アルケニル；または
(g)低級アルコキシであり、
R11は、
(a)低級アルキル；
(b)低級ハロアルキル；
(c)アルコキシアルキル；
(d)アルキルカルボニル；
(e)アリールアルキルカルボニル；
(f)カルボキサミド；または
(g)アリールカルボニルであり、
R12は、
(a)低級アルキル；
(b)水素；または
(c)-C(O)Hであり、
R13は、
(a)水素；
(b)ハロゲン；
(c)低級アルキル；
(d)低級アルコキシ；または
(e)低級ハロアルキルであり、
aは1または3の整数であり、
bは2または3の整数であり、
oは0〜2の整数であり、
Dは、Wk-El-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C((Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf)z-U-Vであり、
c、d、g、i、j、k、およびlは、それぞれ独立して0〜3の整数であり、
p、x、y、およびzは、それぞれ独立して0〜10の整数であり、
Wはそれぞれ独立して、
(a)-C(O)-；
(b)-C(S)-；
(c)-T-；
(d)-(CRe)(Rf)h-；
(e)アルキル；
(f)アリール；
(g)複素環；
(h)アリール複素環；または
(i)-(CH2CH2O)q-であり、
Eは、それぞれ独立して、
(a)-T-；
(b)アルキル；
(c)アリール；
(d)-(C(Re)(Rf))h-；
(e)複素環；
(f)アリール複素環；または
(g)-(CH2CH2O)q-であり、
hは1〜10の整数であり、
qは1〜5の整数であり、
ReおよびRfは、それぞれ独立して、
(a)水素；
(b)アルキル；
(c)シクロアルコキシ；
(d)ハロゲン；
(e)ヒドロキシ；
(f)ヒドロキシアルキル；
(g)アルコキシアルキル；
(h)アリール複素環；
(i)アルキルアリール；
(j)シクロアルキルアルキル；
(k)複素環アルキル；
(l)アルコキシ；
(m)ハロアルコキシ；
(n)アミノ；
(o)アルキルアミノ；
(p)ジアルキルアミノ；
(q)アリールアミノ；
(r)ジアリールアミノ；
(s)アルキルアリールアミノ；
(t)アルコキシハロアルキル；
(u)ハロアルコキシ；
(v)スルホン酸；
(w)アルキルスルホン酸；
(x)アリールスルホン酸；
(y)アリールアルコキシ；
(z)アルキルチオ；
(aa)アリールチオ；
(bb)シアノ；
(cc)アミノアルキル；
(dd)アミノアリール；
(ee)アルコキシ；
(ff)アリール；
(gg)アリールアルキル；
(hh)アルキルアリール；
(ii)カルボキサミド；
(jj)アルキルカルボキサミド；
(kk)アリールカルボキサミド；
(ll)アミジル；
(mm)カルボキシル；
(nn)カルバモイル；
(oo)アルキルカルボン酸；
(pp)アリールカルボン酸；
(qq)アルキルカルボニル；
(rr)アリールカルボニル；
(ss)エステル；
(tt)カルボン酸エステル；
(uu)アルキルカルボン酸エステル；
(vv)アリールカルボン酸エステル；
(ww)ハロアルコキシ；
(xx)スルホンアミド；
(yy)アルキルスルホンアミド；
(zz)アリールスルホンアミド；
(aaa)スルホン酸エステル；
(bbb)カルバモイル；
(ccc)尿素；
(ddd)ニトロ；または
(eee)-(C(Re)(Rf))k-U-Vであるか、
ReとRfとが炭素と結合して、
(a)オキソ；
(b)チアール；
(c)アリール；
(d)複素環；
(e)シクロアルキル基；または
(f)架橋シクロアルキル基を形成し、
Uは、
(a)酸素；
(b)硫黄；または
(c)-N(Ra)Riであり、
Vは、
(a)-NO；または
(b)-NO2であり、
Tは、それぞれ独立して、
(a)共有結合；
(b)カルボニル；
(c)酸素；
(d)-S(O)o-；または
(e)-N(Ra)Riであり、
Raは、
(a)孤立電子対；
(b)水素；または
(c)低級アルキルであり、
Riは、
(a)水素；
(b)アルキル；
(c)アリール；
(d)アルキルカルボン酸；
(e)アリールカルボン酸；
(f)アルキルカルボン酸エステル；
(g)アリールカルボン酸エステル；
(h)アルキルカルボキサミド；
(i)アリールカルボキサミド；
(j)アルキルアリール；
(k)アルキルスルフィニル；
(l)アルキルスルホニル；
(m)アリールスルフィニル；
(n)アリールスルホニル；
(o)スルホンアミド；
(p)カルボキサミド；
(q)カルボン酸エステル；
(r)アミノアルキル；
(s)アミノアリール；
(t)-CH2-C(U-V)(Re)(Rf)；または
(u)-(N2O2-)-・M＋(M＋は有機カチオンまたは無機カチオンである)である。
【請求項２】
前記式(I)の化合物が少なくとも1つの「-U-V」部分を含み、該UおよびVは本明細書中で定義されている、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項４】
請求項2記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項５】
治療的有効量の請求項3記載の組成物を必要とする患者に投与する段階を含む、患者の炎症、痛み、または熱を治療、予防、または軽減する方法。
【請求項６】
治療的有効量の請求項3記載の組成物を必要とする患者に投与する段階を含む、患者のCOX-2レベルの上昇に起因する疾患を治療または予防する方法。
【請求項７】
前記COX-2レベルの上昇に起因する疾患が、血管新生、関節炎、喘息、気管支炎、月経性痙攣、早期分娩、腱炎、滑液包炎、皮膚関連疾患、新形成、疾患における炎症、眼病、肺炎、中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群、アテローム性動脈硬化症、炎症性および／もしくは微生物感染、心血管障害、尿および／もしくは泌尿器障害、内皮機能障害、器官および組織の保存によって治療される障害、活性化の阻害および／もしくは防止によって治療される障害、炎症部位の好中球の接着および侵襲、または血小板凝集の阻害および／もしくは防止によって治療される障害である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
治療的有効量の請求項4記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者の胃腸障害を治療または予防する方法。
【請求項９】
前記胃腸障害が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー‐エリソン症候群、胃食道逆流性疾患、細菌感染、単腸(吻合)症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病に関連する過分泌状態、および高ヒスタミン血症である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項4記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者の創傷治癒を促進する方法。
【請求項１１】
前記創傷が潰瘍である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
治療的有効量の請求項4記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者の腎臓または他の毒性を治療または逆転させる方法。
【請求項１３】
治療的有効量の請求項4記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者のCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールを改善させる方法。
【請求項１４】
治療的有効量の少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、またはトロンボキサン阻害剤を患者に投与する段階をさらに含む、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
治療的有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、またはトロンボキサン阻害剤を必要な患者に投与する段階を含み、該式(I)の化合物が少なくとも1つの「-U-V」部分を含み、該UおよびVが本明細書中で定義されている、患者のCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールを改善させる方法。
【請求項１６】
前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、またはトロンボキサン阻害剤を個別に投与するか組成物の形態で共に投与する、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、またはトロンボキサン阻害剤を、経口、舌下、局所、注射、吸引、または経皮適用により投与する、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、ならびに任意選択的に少なくとも1つの治療薬を含む、組成物。
【請求項１９】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物がS-ニトロソチオールである、請求項18記載の組成物。
【請求項２１】
前記S-ニトロソチオールが、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソ-ホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン、またはS-ニトロソ-システイニル-グリシンである、請求項20記載の組成物。
【請求項２２】
前記S-ニトロソチオールが、
(i)HS(C(Re)(Rf))mSNO；
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mRe；または
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2Hであり、
mは2〜20の整数であり；ReおよびRfは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、尿素、ニトロ、-T-Q-、または(C(Re)(Rf))k-T-Qであるか、ReとRfとでオキソ、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基を形成し；Qは-NOまたは-NO2であり；Tは、独立して、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-、またはN(Ra)Ri-であり、oは0〜2の整数であり、Raは孤立電子対、水素、またはアルキル基であり；Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)、または-(N2O2-)-・M＋であり、M＋は有機カチオンまたは無機カチオンであり；Riが-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)または-(N2O2-)・M＋である場合、「-T-Q」は、水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、水酸基、またはアリール基である、請求項20記載の組成物。
【請求項２３】
前記酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、L-アルギニン、L-ホモアルギニン、N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、少なくとも1つのこれらのアミノ酸を含むポリペプチド、または酵素アルギナーゼの阻害剤である、請求項18記載の組成物。
【請求項２４】
前記酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導する化合物がNONOエートである、請求項18記載の組成物。
【請求項２５】
前記酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、
(i)少なくとも1つのON-O-基、ON-N-基、またはON-C-基を含む化合物；
(ii)少なくとも1つのO2N-O-基、O2N-N-基、O2N-S-基、またはO2N-C-基を含む化合物；
(iii)式：R1R2-N(O-M＋)-NOを有するN-オキソ-N-ニトロソアミンであり、R1およびR2は、それぞれ独立して、ポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換の炭化水素、または複素環基であり、M＋は有機または無機カチオンである、請求項18記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも1つのON-O-基、ON-N-基、またはON-C-基を含む化合物が、ON-O-ポリペプチド、ON-N-ポリペプチド、ON-C-ポリペプチド、ON-O-アミノ酸、ON-N-アミノ酸、ON-C-アミノ酸、ON-O-糖、ON-N-糖、ON-C-糖、ON-O-オリゴヌクレオチド、ON-N-オリゴヌクレオチド、ON-C-オリゴヌクレオチド、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換、脂肪族もしくは芳香族のON-O-炭化水素、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換、脂肪族もしくは芳香族のON-N-炭化水素、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換、脂肪族もしくは芳香族のON-C-炭化水素、ON-O-複素環式化合物、ON-N-複素環式化合物、またはON-C-複素環式化合物である、請求項26記載の組成物。
【請求項２７】
少なくとも1つのO2N-O-基、O2N-N-基、O2N-S-基、またはO2N-C-基を含む化合物が、O2N-O-ポリペプチド、O2N-N-ポリペプチド、O2N-S-ポリペプチド、O2N-C-ポリペプチド、O2N-O-アミノ酸、O2N-N-アミノ酸、O2N-S-アミノ酸、O2N-C-アミノ酸、O2N-O-糖、O2N-N-糖、O2N-S-糖、O2N-C-糖、O2N-O-オリゴヌクレオチド、O2N-N-オリゴヌクレオチド、O2N-S-オリゴヌクレオチド、O2N-C-オリゴヌクレオチド、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換のO2N-O-炭化水素、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換のO2N-N-炭化水素、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換のO2N-S-炭化水素、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換のO2N-C-炭化水素、O2N-O-複素環式化合物、O2N-N-複素環式化合物、O2N-S-複素環式化合物、またはO2N-C-複素環式化合物である、請求項25記載の組成物。
【請求項２８】
前記治療薬が、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静もしくは非鎮静抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはその混合物である、請求項18記載の組成物。
【請求項２９】
少なくとも1つの治療薬をさらに含む、請求項3記載の組成物。
【請求項３０】
前記治療薬がステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静または非鎮静抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはその混合物である、請求項29記載の組成物。
【請求項３１】
治療的有効量の請求項18または29記載の組成物を必要とする患者に投与する段階を含む、患者の炎症、痛み、または熱を治療、予防、または軽減する方法。
【請求項３２】
治療的有効量の請求項18または29記載の組成物を必要とする患者に投与する段階を含む、患者のCOX-2レベルの上昇に起因する疾患を治療または予防する方法。
【請求項３３】
前記COX-2レベルの上昇に起因する疾患が、血管新生、関節炎、喘息、気管支炎、月経性痙攣、早期分娩、腱炎、滑液包炎、皮膚関連疾患、新形成、疾病における炎症、眼病、肺炎、中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群、アテローム性動脈硬化症、炎症性および／もしくは微生物感染、心血管障害、尿および／もしくは泌尿器障害、内皮機能障害、器官および組織の保存によって治療される疾患、活性化の阻害および／もしくは防止によって治療される疾患、炎症部位の好中球の接着および侵襲、または血小板凝集の阻害および／もしくは防止によって治療される疾患である、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
治療的有効量の請求項18または29記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者の胃腸障害を治療または予防する方法。
【請求項３５】
前記胃腸障害が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー‐エリソン症候群、胃食道逆流性疾患、細菌感染、単腸(吻合)症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病に関連する過分泌状態、および高ヒスタミン血症である、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
治療的有効量の請求項18または29記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者の創傷治癒を促進する方法。
【請求項３７】
前記創傷が潰瘍である、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
治療的有効量の請求項18または29記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者の腎臓または他の毒性を治療または逆転させる方法。
【請求項３９】
治療的有効量の請求項18記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者のCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールを改善させる方法。
【請求項４０】
治療的有効量の少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、またはトロンボキサン阻害剤を患者に投与する段階をさらに含む、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物を個別に投与するか組成物の形態で共に投与する、請求項18記載の組成物。
【請求項４２】
少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、ならびに少なくとも1つの治療薬を、経口、舌下、局所、注射、吸引、または経皮適用により投与する、請求項18記載の方法。
【請求項４３】
少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、キット。
【請求項４４】
酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物をさらに含む、請求項43記載のキット。
【請求項４５】
少なくとも1つの治療薬をさらに含む、請求項43記載のキット。
【請求項４６】
少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物を含む、キット。
【請求項４７】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物がキット中の個別の成分であるか、キット中の組成物の形態である、請求項46記載のキット。
【請求項４８】
少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの治療薬を含む、キット。
【請求項４９】
前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの治療薬が、キット中の個別の成分であるか、キット中の組成物の形態である、請求項48記載のキット。
【請求項５０】
1-(6-(シクロヘキシリデンメチル)(2-H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソレン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(6-(シクロヘキシルメチル)(2-H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソレン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(6-(シクロヘキシルヒドロキシメチル)(2-H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、シクロヘキシル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン、1-(6-(ヒドロキシフェニルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(メチルスルホニル)-1-(6-ベンジル(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン、6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)フェニルケトン、(2-フルオロフェニル)(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール、1-(6-((2-フルオロフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、2-フルオロフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン、1-(6-((3-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(6-((3-フルオロフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、3-フルオロフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン、1-(6-(ヒドロキシ-3-ピリジルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(メチルスルホニル)-1-(6-(3-ピリジルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン、6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)3-ピリジルケトン、エチル(2E)-2-メチル-3-(6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))プロプ-2-エノエート、1-(6-((1E)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロプ-1-エニル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(メチルスルホニル)-1-(6-((3-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン、1-(6-((3-(ヒドロキシメチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(メチルスルホニル)-1-(6-((3-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン、1-((6-(4-メチルスルホニル)フェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)メチル)ピペリジン-2-オン、4-(6-(シクロペンチリデンメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)、4-(6-(シクロペンチルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(6-(シクロヘプチリデンメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(6-(シクロヘプチルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(6-(ヒドロキシ(3-メチルフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、3-メチルフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン、6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)3-((ニトロオキシ)メチル)フェニルケトン、1-(6-(ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、3-メトキシフェニル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン、4-(6-(3-メトキシフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(6-((2-フルオロ-5-メチルフェニル)ヒドロキシメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、2-フルオロ-5-メチルフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン、4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシメチル)-1,2-メチレンジオキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-1,2-メチレンジオキシ-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-メチレンジオキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシメチル)-1,2-ジメトキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-1,2-ジメトキシ-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-1,2-ジヒドロキシ-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、1,2-(ビス(エトキシカルボニル))メチレンジオキシ-5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-ジメトキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-ヒドロキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、エチル7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-カルボキシレート、エチル6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-カルボキシレート、(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-イル))-N-(2-ヒドロキシエチル)カルボキサミド、(6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-イル))-N-(2-ヒドロキシエチル)カルボキサミド、(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-イル))-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルボキサミド、1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)(2H,3H-ベンゾ(3,4-e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-2-((ニトロオキシ)メチル)(2H,3H-ベンゾ(3,4-e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-3-((ニトロオキシ)メチル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-6-イル))4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)(2H,3H-ベンゾ(3,4-e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-カルボキサミド、3,5-ジフルオロフェニル7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-6-イル)ケトン、((4-(6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))フェニル)メチル)ニトロオキシ、1-(2-(シクロヘキシリデンメチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(2-((3-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、3-フルオロフェニル2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)フェニルケトン、1-(2-((3-フルオロフェニル)メチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物。
【請求項５１】
少なくとも1つの請求項50記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項５２】
少なくとも1つの請求項50記載の化合物を含む、キット。
【請求項５３】
少なくとも1つの請求項50記載の化合物、および酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、ならびに任意選択的に少なくとも1つの治療薬を含む、組成物。
【請求項５４】
少なくとも1つの請求項50記載の化合物および少なくとも1つの治療薬、ならびに任意選択的に酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2000年12月21日提出の米国特許仮出願番号60／256,932号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)選択的阻害剤である新規の置換アリール化合物および少なくとも1つのシクロオキシゲナーゼ2(COX-2)選択的阻害剤および任意選択的に酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、酸化窒素の内因性合成を刺激するか、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させるか、酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、ならびに／または任意選択的に少なくとも1つの治療薬を含む新規の組成物を記載する。本発明はまた、少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤および任意選択的に少なくとも1つの酸化窒素ドナー、ならびに／または任意選択的に少なくとも1つの治療薬を含む新規のキットを提供する。本発明の新規のシクロオキシゲナーゼ2選択的阻害剤を、任意選択的にニトロソ化および／ニトロシル化することができる。本発明はまた、炎症、痛み、および熱の治療方法、COX-2選択的阻害剤の胃腸での特徴を治療および／または改善する方法、創傷治癒を促進する方法、腎臓の毒性もしくは他の毒性を治療および／または予防する方法、シクロオキシゲナーゼ2レベルの上昇に起因する他の障害を治療および／または予防する方法、ならびにCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールを改善させる方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)は、疼痛、炎症、ならびに骨粗鬆症および慢性関節リウマチなどの急性および慢性炎症性疾患の治療のために広く用いられている。これらの化合物は、アラキドン酸をプロスタノイドに変換する酵素であって、プロスタグランジンG／H合成酵素としても知られている酵素シクロオキシゲナーゼ(COX)の活性を阻害する。NSAIDはまた、他のプロスタグランジン、特にプロスタグランジンG2、プロスタグランジンH2、およびプロスタグランジンE2の産生も阻害し、それによってプロスタグランジン誘発性の疼痛や炎症過程に関連する腫脹を軽減する。NSAIDの長期使用は、消化管潰瘍および腎毒性などの有害作用を伴ってきた。望ましくない副作用もまた患部臓器におけるプロスタグランジン阻害によるものである。
【０００４】
最近、二つの異なる遺伝子(Kujubuら、J. Biol. Chem.、266、12866-12872(1991))によってコードされるシクロオキシゲナーゼの二つのアイソフォーム、すなわち構成型であるシクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)および導入型であるシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)が同定された。NSAIDの抗炎症作用はCOX-2の阻害によって仲介されると考えられているが、副作用はCOX-1の阻害によって生じると思われる。現在市販されているNSAIDは、COXの両方のアイソフォームを阻害し、いずれのアイソフォームに対してもほとんど選択性がないか、またはCOX-1選択的であるかのいずれかである。最近、COX-2選択的阻害剤である化合物が開発され、市販されている。これらのCOX-2選択的阻害剤は抗炎症薬の望ましい治療特性を有し、COX-1阻害に伴うことの多い有害作用は示さない。しかし、これらの化合物は消化不良の原因となったり、胃疾患を引き起こすことがある(Mohammedら、N. Engl. J. Med.、340(25) 2005 (1999))。さらに、COX-2選択的阻害剤は患者において心血管事象の危険性を増大させうる(Mukherjeeら、JAMA 286(8)954-959(2001);Hennanら、Ciuculation, 104:820-825(2001))。
【０００５】
胃保護特性を持ち、創傷治癒を促進し、腎毒性および消化不良が軽減されており、心血管系プロフィールを改善させ、かつ低用量で用いることができる新規のCOX-2選択的阻害剤化合物が、当技術分野においてなお必要とされている。本発明はこれら、および他の重要な終点を目的とする。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、COX-2選択的阻害剤である新規のアリール置換化合物を提供する。これらの化合物は、強力な鎮痛薬であり、抗炎症性を示し、創傷治癒を促進する予期せぬ潜在性を有する。新規の化合物はまた、腎臓毒性の治療および／または予防ならびにCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールの改善における予期せぬ性質を有する。本発明はまた、薬学的に許容される担体中に本明細書中に記載の新規の化合物を含む組成物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤および任意選択的に少なくとも1つの酸化窒素ドナーの投与によりCOX-2選択的阻害剤によって誘導された胃腸窮迫が軽減されるという発見に基づく。酸化窒素ドナーは、酸化窒素部分を含み、酸化窒素を別の分子に放出するか化学的に輸送する化合物である。酸化窒素ドナーには、例えば、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、N-オキソ-N-ニトロサミン、SMP3672、SPM5185、SPM5186、およびそのアナログ、ならびに酸化窒素シンターゼの種々のアイソザイムの基質が含まれる。したがって、本発明の別の局面は、少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤ならびに少なくとも1つの荷電種(すなわち、ニトロソニウム(NO＋)またはニトロオキシ(NO-))もしくは中性種(酸化窒素(NO・))として酸化窒素を供与、輸送、または放出し、そして／またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質である化合物を含む組成物を提供する。
【０００８】
本発明のさらに別の局面は、少なくとも1つの一酸化窒素基(NO)および／または少なくとも1つの二酸化窒素基(NO2)で置換された(すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化)COX-2選択的阻害剤を含む組成物を提供する。COX-2選択的阻害剤を、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)、および／または窒素などの1つまたは複数の部位を介してニトロソ化および／またはニトロシル化することができる。本発明はまた、薬学的に許容される担体中に治療的有効量のこのような化合物を含む組成物を提供する。
【０００９】
本発明の別の局面は、治療的有効量の少なくとも1つのNOおよび／またはNO2基で置換された(すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化)少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤、少なくとも1つの荷電種(すなわち、ニトロソニウム(NO＋)またはニトロオキシ(NO-))もしくは中性種(酸化窒素(NO・))として一酸化窒素を供与、輸送、または放出し、そして／またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質である化合物を含む組成物を提供する。本発明はまた、薬学的に許容される担体中のこのような組成物を提供する。
【００１０】
本発明のさらにもう一つの局面は、少なくとも一つのNO基および／またはNO2基で任意選択的に置換された(すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化された)少なくとも一つのCOX-2選択的阻害剤、ならびに任意選択的に、酸化窒素を荷電種、すなわちニトロソニウム(NO＋)もしくはニトロキシル(NO-)として、または中性種である酸化窒素(NO・)として供与する、転移させるまたは遊離させる、かつ／あるいはインビボで酸化窒素またはEDRFの体内産生を刺激する、かつ／あるいは酸化窒素合成酵素の基質である少なくとも一つの化合物ならびに任意選択的に、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗癌剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、鬱血除去剤、利尿剤、鎮静用または非鎮静用の抗ヒスタミン剤、誘導性酸化窒素合成酵素阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ヘリコバクター・ピロリ菌(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤などを含むがこれらに限定されない、少なくとも一つの治療薬とを含む、組成物を提供する。
【００１１】
本発明のさらに別の局面は、治療的有効量の少なくとも1つの任意選択的に少なくとも1つのNOおよび／またはNO2基で置換された(すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化)COX-2選択的阻害剤および任意選択的に少なくとも1つの荷電種(すなわち、ニトロソニウム(NO＋)またはニトロオキシ(NO-))もしくは中性種(酸化窒素(NO・))として酸化窒素を供与、輸送、または放出し、そして／またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質であり、そして／またはインビボでNOまたはEDRFの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質(すなわち、NOドナー)である化合物を必要な患者に投与する段階を含む、患者の炎症、痛み、および熱を治療および／または予防する方法、COX-2選択的阻害剤の胃腸特性を治療および／または改善させる方法、創傷治癒を促進する方法、腎臓毒性を治療および／または予防する方法、COX-2媒介障害(すなわち、COX-2レベルの上昇に起因する障害)を治療および／または予防する方法を提供する。本方法は、任意選択的に、少なくとも1つの治療薬(例えば、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静または非鎮静抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはその混合物など)の投与をさらに含むことができる。本発明のこの局面では、本方法は、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤を投与する段階、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤およびNOドナーを投与する段階、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤および治療薬と投与する段階、または任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤、NOドナー、および治療薬を投与する段階を含むことができる。
【００１２】
本発明のさらに別の局面は、治療的有効量の少なくとも1つの少なくとも1つのNOおよび／またはNO2基で置換された(すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化)COX-2選択的阻害剤および任意選択的に少なくとも1つの荷電種(すなわち、ニトロソニウム(NO＋)またはニトロオキシ(NO-))もしくは中性種(酸化窒素(NO・))として酸化窒素を供与、輸送、または放出し、そして／またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質であり、そして／またはインビボでNOまたはEDRFの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質(すなわち、NOドナー)である化合物を必要な患者に投与する段階を含む、患者のCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールを改善させる方法を提供する。本方法は、任意選択的に、少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、およびその混合物の投与をさらに含むことができる。本発明のこの局面では、本方法は、ニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤を投与する段階、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤およびNOドナーを投与する段階、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤および少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、またはトロンボキサン阻害剤を投与する段階、または任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤、NOドナー、および少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、またはトロンボキサン阻害剤を投与する段階を含むことができる。
【００１３】
本発明のさらに別の局面では、少なくとも1つの任意選択的に少なくとも1つのNOおよび／またはNO2基で置換された(すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化)COX-2選択的阻害剤および任意選択的に少なくとも1つの荷電種(すなわち、ニトロソニウム(NO＋)またはニトロオキシ(NO-))もしくは中性種(酸化窒素(NO・))として酸化窒素を供与、輸送、または放出し、そして／またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質である化合物を含むキットを提供する。キットは、少なくとも1つの治療薬(例えば、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静または非鎮静抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはその混合物など)をさらに含むことができる。COX-2選択的阻害剤、酸化窒素ドナーおよび／または治療薬は、キット中で個別の成分であるか、1つまたは複数の薬学的に許容される担体中の組成物の形態であり得る。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明の開示内容全体で使用されるように以下の用語は、特に示さない限り、以下の意味を有することが理解される。
【００１５】
「NSAID」は、非ステロイド系抗炎症化合物または非ステロイド系抗炎症薬を意味する。NSAIDは、シクロオキシゲナーゼの種々のアイソザイム(シクロオキシゲナーゼ-1および-2を含むが、これらに限定されない)の阻害剤を含み、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ両者の阻害剤として、プロスタグランジンおよび特定のオータコイド阻害剤の生合成を担う酵素である、シクロオキシゲナーゼを阻害する。
【００１６】
「シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)選択的阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ1酵素よりもシクロオキシゲナーゼ2酵素を選択的に阻害する化合物をいう。1つの態様では、ヒト全血COX-2アッセイ(Brideauら、Inflamm.Res.、45、68〜74、1996に記載)において、この化合物は、シクロオキシゲナーゼ2のIC50が2μM未満であり、シクロオキシゲナーゼ1のIC50が約5μMを超え、シクロオキシゲナーゼ1阻害剤に対するシクロオキシゲナーゼ2阻害剤の選択性の比が少なくとも10、好ましくは少なくとも40でもある。別の態様では、この化合物のシクロオキシゲナーゼ1のIC50が約1μMを超え、好ましくは20μMを超える。この化合物はまた、酵素リポキシゲナーゼを阻害することができる。このような選択性は、共通のNSAID誘導性副作用の発生を減少する能力を示し得る。
【００１７】
「治療薬」には、本明細書に記載されている疾病を治療または予防するために使用することができる任意の治療薬が含まれる。「治療薬」には、例えば、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤等が含まれる。NOドナーは治療活性があるが、NOドナーは別に規定されているため、「治療薬」という用語は本明細書に記載されているNOドナーを含まない。
【００１８】
「心血管疾患または障害」は、当該分野で公知の任意の心血管疾患または障害をいい、狭窄症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、アンギナ(特に、慢性、安定性狭心症)、虚血性疾患、急性心筋梗塞に関連するうっ血性心不全または肺水腫、血栓症、高血圧(特に、心血管手術法に関連する高血圧)の血圧調節、血栓塞栓性疾患、血小板凝集、血小板接着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管合併症、医療機器の使用に関連する創傷、脳血管性疾患などが含まれるが、これらに限定されない。医療機器の使用に関連する合併症は、血小板の沈着、活性化、血栓形成、または血小板および凝集タンパク質の消費の結果として発症し得る。「心血管疾患または障害」の定義内のこのような合併症には、例えば、心筋梗塞、虚血脳卒中、一過性虚血脳卒中、血栓塞栓性疾患、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓性静脈炎、血小板減少症、出血性障害および／または上記障害の結果として直接または間接的に発症する他の合併症が含まれる。
【００１９】
「再狭窄」は、損傷(例えば、血管形成術、バルーン拡張、粥腫切除術、レーザー切除治療、またはステント挿入など)によって生じる動脈に対する外傷後の末梢動脈または冠状動脈の閉鎖をいう心血管疾患または障害である。これらの血管形成術のために、血管の位置、病変の長さ、および他の多数の要因に依存して30〜60％の割合で再狭窄が起こる。再狭窄はまた、多数の侵襲性外科技術(例えば、移植手術、静脈移植、冠状動脈バイパス手術、動脈内膜切除術、心臓移植、バルーン血管形成術、粥腫切除術、レーザー切除治療、血管内ステント挿入など)後に起こり得る。
【００２０】
「アテローム性動脈硬化症」とは、通常は血管緊張を制御する血流を調節する動脈壁中のいくつかの正常な血管平滑筋によりその性質が変化し、「癌様」挙動を発症する慢性血管損傷の一形態である。これらの血管平滑筋細胞が異常に増殖され、成長因子、組織分解酵素、および血管内壁に侵入して拡大することができる他のタンパク質などの物質が分泌され、血流を遮断し、血管が局所的血液凝固による完全な遮断に対して異常な感受性を示し、その結果この動脈がかかわる組織が死滅する。アテローム硬化性心血管疾患、冠動脈心疾患(冠動脈疾患または虚血性心疾患としても公知)、脳血管疾患、および末梢血管疾患は全てアテローム性動脈硬化症の共通の症状発現であるので、用語「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム性動脈硬化性疾患」に含まれる。
【００２１】
「心血管プロフィールの改善」とは、血栓塞栓性疾患リスクの減少、アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化性疾患の発症リスクの減少、ならびに血小板凝固の阻害を意味し、これらが含まれる。
【００２２】
「血栓塞栓性疾患」には、虚血脳卒中、一過性虚血脳卒中、心筋梗塞、狭心症、血栓症、血栓塞栓症、血栓閉塞および再閉塞、急性血管疾患、再狭窄、一過性虚血発作、および一次的および二次的血栓性脳卒中が含まれるが、これらに限定されない。血栓塞栓性疾患の発症リスクを有する患者には、虚血脳卒中、一過性虚血脳卒中、心筋梗塞を発症した血栓塞栓性障害の家族歴を有するかこれらに罹患しやすい患者、不安定狭心症もしくは慢性安定狭心症の患者、プロスタサイクリン／トロンボキサンA2のホメオスタシスが変化しているか血栓塞栓性疾患リスクを増加させる正常なトロンボキサンA2レベルより高い患者(糖尿病および慢性関節リウマチを含む)を含み得る。
【００２３】
「トロンボキサン阻害剤」は、可逆的または不可逆的にトロンボキサン合成を阻害する任意の化合物をいい、いわゆるトロンボキサンA2受容体アンタゴニスト、トロンボキサンA2アンタゴニスト、トロンボキサンA2／プロスタグランジンエンドぺルオキシドアンタゴニスト、トロンボキサン受容体(TP)アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、および二重作用性トロンボキサンシンターゼ阻害剤、およびトロンボキサン受容体アンタゴニストを含む。好ましいトロンボキサン阻害剤の特徴には、トロンボキサンA2形成の抑制(トロンボキサンシンターゼ阻害剤)および／またはトロンボキサンA2およびプロスタグランジンH2血小板および血管壁の遮断(トロンボキサン受容体アンタゴニスト)が含まれるべきである。この効果は、血小板の活性化の遮断により血小板の機能を遮断する。
【００２４】
「トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト」は、任意のトロンボキサンA2受容体の活性化を可逆的または不可逆的に遮断する任意の化合物をいう。
【００２５】
「トロンボキサンシンターゼ阻害剤」は、酵素トロンボキサン合成の可逆的または不可逆的な阻害によってトロンボキサンA2形成を減少させる任意の化合物をいう。トロンボキサンシンターゼ阻害剤はまた、プロスタサイクリンおよびプロスタグランジンD2を含む抗凝集性プロスタグランジンの合成を増加させることができる。トロンボキサンA2受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤を、Tai、Methods  of  Enzymology、第86巻、110〜113、1982；Hall、Medicinal  Research  Reviews、11、503〜579、1991、およびColemanら、Pharmacol.Rev.、46、205〜229、1994おならびにその参考文献(その開示全体が本明細書中で参考として組み入れられる)に記載のアッセイを使用して同定することができる。
【００２６】
「二重作用性トロンボキサン受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤」は、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤として同時に作用する任意の化合物をいう。
【００２７】
「トロンビン阻害剤」は、フィブリノゲンのフィブリンへの触媒変換、第V因子の第Va因子への活性化、第VIII因子の第VIIIa因子への活性化、第XIIIの第XIIIa因子への活性化、および血小板活性化を含むトロンビン加水分解活性を阻害する化合物をいい、これらが含まれる。トロンビン阻害剤を、Lewisら、Thrombosis  Research、70、173〜190、1993に記載のアッセイを使用して同定することができる。
【００２８】
「血小板凝集」は、1つまたは複数の血小板同士の結合をいう。血小板凝集は、一般に、医学的方法による物理的損傷の結果として損傷を受けた血管系に対する血小板接着に関連しない全身性アテローム硬化症をいう。血小板凝集には、リガンドとその特異的血小板表面受容体との間の相互作用に依存する血小板活性化が必要である。
【００２９】
「血小板活性化」は、細胞の高次構造(形状)の変化、細胞表面タンパク質(例えば、IIb／IIIa受容体複合体、GPIb表面タンパク質の喪失)の発現、および血小板由来因子(例えば、セロトニン、成長因子)の分泌をいう。
【００３０】
「患者」は動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトを意味し、雄および雌、ならびに小児および成人を含む。
【００３１】
「治療的に有効量」は、意図された目的を達成するのに有効な化合物および／または組成物の量を意味する。
【００３２】
「治療する」または「治療」とは、疾患または疾病に関連する徴候および症状を軽減する、改善する、和らげる、または他の様式で減少させることを意味し、これらを含む。
【００３３】
「防止する」または「防止」とは、疾患もしくは障害の発症もしくは進行の予防もしくは遅延またはこのような疾患もしくは障害に関連する徴候および症状を意味し、これらを含む。
【００３４】
「経皮的」とは、皮膚を通じて血流中に通過させることによる化合物の送達を意味する。
【００３５】
「経粘膜的(transmucosal)」とは、粘膜組織を通じて化合物を血流中に通過させることによる化合物の送達を意味する。
【００３６】
「浸透増強」または「透過増強」とは、選択された薬理学的に活性な化合物が皮膚または粘膜組織を通じて透過する速度が増加されるように、該化合物に対する皮膚または粘膜組織の透過性が増加することを意味する。
【００３７】
「担体」または「賦形剤」とは、化合物投与に適する担体材料を意味し、無毒性で、組成物の任意の成分とも有害な相互作用はしない、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、溶解補助剤等などの当技術分野において公知の任意のこのような材料を含む。
【００３８】
「窒素酸化物付加物」または「NO付加物」とは、生理的条件下において、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位で発現されるように、一酸化窒素(NO+、NO-、NO・)の任意の3個の還元型のいずれかを供与、放出および／または直接的もしくは間接的に転移することができる化合物および官能基を意味する。
【００３９】
「窒素酸化物の放出」または「窒素酸化物の供与」とは、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位において発現されるように、一酸化窒素(NO+、NO-、NO・)の3個の還元型のいずれかを供与、放出および／または直接的もしくは間接的に転移する方法を意味する。
【００４０】
「窒素酸化物ドナー」または「NOドナー」とは、一酸化窒素種を供与、放出および／または直接的もしくは間接的に転移する、および／または窒素酸化物もしくは内皮由来弛緩因子(EDRF)の内因性の産生をインビボにおいて刺激する、および／または窒素酸化物もしくはEDRFの内因性レベルをインビボにおいて上昇させる化合物を意味する。「NOドナー」はまた、窒素酸化物シンターゼの基質である化合物も含む。
【００４１】
「アルキル」とは、本明細書において規定されている、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基または複素環を意味する。アルキル基はまた、例えば、シクロアルキルアルキル基または複素環アルキル基などの1個または複数のラジカル種を含んでもよい。
【００４２】
「低級アルキル」とは、炭素原子1個〜約10個(好ましくは、炭素原子1個〜約8個、さらに好ましくは、炭素原子1個〜約6個)を含む、分枝鎖状または直鎖状で非環式のアルキル基を意味する。例示的な低級アルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等が含まれる。
【００４３】
「置換低級アルキル」とは、本明細書において規定されるように、1個または複数の水素原子が1個または複数のR100基(ここで、各R100は、独立に、本明細書において規定されているように、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノまたはアミノ基である)で置換されている、低級アルキル基を意味する。
【００４４】
「ハロアルキル」とは、本明細書において規定されているように、1個または複数のハロゲンが付加されている、本明細書において規定されている、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基または複素環基を意味する。例示的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、クロロメチル、2-ブロモブチル、1-ブロモ-2-クロロ-ペンチル等が含まれる。
【００４５】
「アルケニル」とは、1個または複数の炭素-炭素二重結合を含有してもよい分枝鎖状または直鎖状C2〜C10炭化水素(好ましくC2〜C8炭化水素、さらに好ましくは、C2〜C6炭化水素)を意味する。例示的なアルケニル基には、プロピレニル、ブテン-1-イル、イソブテニル、ペンテン-1-イル、2,2-メチルブテン-1-イル、3-メチルブテン-1-イル、ヘキサン-1-イル、ヘプテン-1-イル、オクテン-1-イル等が含まれる。
【００４６】
「低級アルケニル」とは、1個または2個の炭素-炭素二重結合を含みうる、分枝鎖状または直鎖状のC2〜C4炭化水素を意味する。
【００４７】
「置換アルケニル」とは、1個または複数の炭素-炭素二重結合を含有してもよく、1個または複数の水素原子が1個または複数のR100基(ここで、各R100は、独立に、本明細書において規定されている、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノまたはアミノ基である)で置換されている、分枝鎖状または直鎖状のC2〜C10炭化水素(好ましくは、C2〜C8炭化水素、さらに好ましくは、C2〜C6炭化水素)を意味する。
【００４８】
「アルキニル」とは、1個または複数の炭素-炭素三重結合を含みうる、不飽和非環式C2〜C10炭化水素(好ましくは、C2〜C8炭化水素、さらに好ましくは、C2〜C6炭化水素)を意味する。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチル-1-イル、ペンチル-2-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシル-1-イル、ヘキシル-2-イル、ヘキシル-3-イル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル等が含まれる。
【００４９】
「架橋シクロアルキル」とは、2個またはそれ以上のシクロアルキル基、複素環基または隣接原子もしくは非隣接原子を通じて融合されたそれらの組み合わせを意味する。架橋シクロアルキル基は、置換されないか、またはアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されてもよい。例示的な架橋シクロアルキル基には、アダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリジル、2,6-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン、7-オキサビシクロ(2.2.1)ヘプチル、8-アザビシクロ(3,2,1)オクト-2-エニル等が含まれる。
【００５０】
「シクロアルキル」とは、炭素原子約3個〜約10個を含む、飽和または不飽和環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基は、置換されないか、またはアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソ、アルキルスルフィニルおよびニトロから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されてもよい。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニル等が含まれる。
【００５１】
「複素環または基」とは、1個〜約4個の炭素原子は1個または複数の窒素、酸素および／または硫黄原子によって置換されている、炭素原子約2個〜約10個(好ましくは、炭素原子約4個〜約6個)を有する、飽和または不飽和環式炭化水素基を意味する。硫黄はチオ、スルフィニルまたはスルホニル酸化状態であってもよい。複素環または基は芳香族炭化水素基に融合されてもよい。複素環基は、置換されないか、またはアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チアール、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルフィニル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドおよびニトロから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されてもよい。例示的な複素環基には、ピロリル、フリル、チエニル、3-ピロリニル、4,5,6-トリヒドロ-2H-ピラニル、ピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、ピロリニル、ピロリンジニル(pyrrolindinyl)、オキサゾリンジニル(oxazolindinyl)、1,3-ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリンジニル(imidazolindinyl)、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、ベンゾ(b)チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリニル、キノリニル等が含まれる。
【００５２】
「複素環化合物」とは、少なくとも1個のアリールまたは複素環を含有する、単環式および多環式化合物を意味する。
【００５３】
「アリール」とは、1個または2個の芳香族環を含有する、単環式、二環式、炭素環式または複素環式環系を意味する。例示的なアリール基には、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドイル等が含まれる。アリール基(二環式アリール基を含む)は、置換されないか、またはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、カルボミル、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドおよびニトロから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてもよい。例示的な置換アリール基には、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等が含まれる。
【００５４】
「シクロアルケニル」とは、1個または複数の炭素-炭素三重結合を含みうる、不飽和環式C2〜C10炭化水素(好ましくは、C2〜C8炭化水素、さらに好ましくは、C2〜C6炭化水素)を意味する。
【００５５】
「アリールアルキル」とは、本明細書に規定されている、アルキル基に結合した、本明細書に規定されているアリール基を意味する。例示的なアリールアルキル基には、ベンジル、フェニレニル、4-ヒドロキシベンジル、3-フルオロベンジル、2-フルオロフェニレニル等が含まれる。
【００５６】
「アリールアルケニル」とは、本明細書に規定されている、アルケニル基に結合した、本明細書に規定されている、アリール基を意味する。例示的なアリールアルケニル基には、スチリル、プロペニルフェニル等が含まれる。
【００５７】
「シクロアルキルアルキル」とは、本明細書に規定されている、アルキル基に結合した、本明細書に規定されている、シクロアルキル基を意味する。
【００５８】
「シクロアルキルアルコキシ」とは、本明細書に規定されている、アルコキシ基に結合した、本明細書に規定されている、シクロアルキル基を意味する。
【００５９】
「シクロアルキルアルキルチオ」とは、本明細書に規定されている、アルキルチオ基に結合した、本明細書に規定されている、シクロアルキル基を意味する。
【００６０】
「複素環式アルキル」とは、本明細書に規定されている、アルキル基に結合した、本明細書に規定されている、複素環基を意味する。
【００６１】
「アリール複素環」とは、アリール環の2個の隣接炭素原子を介して、本明細書に規定されている複素環に付加されている、本明細書に規定されているアリール環を含む、二または三環式環を意味する。例示的なアリール複素環には、ジヒドロインドール、1,2,3,4-四ヒドロキノリン等が含まれる。
【００６２】
「アルコキシ」とは、R50O-(ここで、R50は、本明細書に規定されているアルキル基(好ましくは、低級アルキル基またはハロアルキル基)である)を意味する。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、t-ブトキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ等が含まれる。
【００６３】
「低級アルコキシ」とは、酸素原子に付随する本明細書に規定されている低級アルキル基を指す。
【００６４】
「アリールオキシ」とは、R55O-(ここで、R55は、本明細書に規定されているアリール基である)を意味する。例示的なアリールオキシ基には、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシ等が含まれる。
【００６５】
「アルキルチオ」とは、R50S-(ここで、R50は、本明細書に規定されているアルキル基である)を意味する。
【００６６】
「低級アルキルチオ」とは、本明細書に規定されているチオ基に不随している、本明細書に規定されている低級アルキル基を指す。
【００６７】
「アリールアルコキシ」または「アルコキシアリール」とは、本明細書に規定されている、アリール基が付加されている、本明細書に規定されている、アルコキシ基を意味する。例示的なアリールアルコキシ基には、ベンジルオキシ、フェニレトキシ、クロロフェニレトキシ等が含まれる。
【００６８】
「アルコキシアルキル」とは、本明細書に規定されている、アルキル基に付加されている、本明細書に規定されている、アルコキシ基を意味する。例示的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が含まれる。
【００６９】
「アルコキシハロアルキル」とは、本明細書に規定されている、ハロアルキル基に付加されている、本明細書に規定されている、アルコキシ基を意味する。例示的なアルコキシハロアルキル基には、4-メトキシ-2-クロロブチル等が含まれる。
【００７０】
「シクロアルコキシ」とは、R54O-(ここで、R54は、本明細書に規定されているシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を意味する。例示的なシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【００７１】
「シクロアルキルチオ」とは、R54S-(ここで、R54は、本明細書に規定されているシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を意味する。例示的なシクロアルキルチオ基には、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が含まれる。
【００７２】
「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の1個または複数の水素原子が、本明細書に規定されている、ハロゲンで置換されている、本明細書に規定されている、アルコキシ基を意味する。例示的なハロアルコキシ基には、1,1,1-トリクロロエトキシ、2-ブロモブトキシ等が含まれる。
【００７３】
「ヒドロキシ」とは-OHを意味する。
【００７４】
「オキソ」とは=Oを意味する。
【００７５】
「オキシ」とは、-O-R77+(ここで、R77は有機または無機陽イオンである)を意味する。
【００７６】
「有機陽イオン」とは、正に荷電した有機イオンを意味する。例示的な有機陽イオンには、アルキル置換アンモニウム陽イオン等が含まれる。
【００７７】
「無機陽イオン」とは、正に荷電した金属イオンを意味する。例示的な無機陽イオンには、例えば、ナトリウム、カリウム等などのI族金属陽イオンが含まれる。
【００７８】
「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書に規定されている、アルキル基に付加されている、本明細書に規定されている、ヒドロキシ基を意味する。
【００７９】
「硝酸塩」とは-O-NO2を意味する。
【００８０】
「亜硝酸塩」とは-O-NOを意味する。
【００８１】
「チオ硝酸塩」とは、-S-NO2-を意味する。
【００８２】
「チオ亜硝酸塩」および「ニトロソチオール」とは-S-NOを意味する。
【００８３】
「ニトロ」とは-NO2基を意味し、「ニトロソ化」とは、これで置換されている化合物を意味する。
【００８４】
「ニトロソ」とは-NO基を意味し、「ニトロシル化」とは、これで置換されている化合物を意味する。
【００８５】
「ニトリル」および「シアノ」とは-CNを意味する。
【００８６】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨウ素(I)、臭素(Br)、塩素(Cl)および／またはフッ素(F)を意味する。
【００８７】
「アミノ」とは、本明細書に規定されている、-NH2、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基または複素環を意味する。
【００８８】
「アルキルアミノ」とは、R50NH-(ここで、R50は、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。例示的なアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれる。
【００８９】
「アリールアミノ」とは、R55NH-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【００９０】
「ジアルキルアミノ」とは、R52R53N-(ここで、R52およびR53は、それぞれ独立に、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。例示的なジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパルギルアミノ等が含まれる。
【００９１】
「ジアリールアミノ」とは、R55R60N-(ここで、R55およびR60は、それぞれ独立に、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【００９２】
「アルキルアリールアミノまたはアリールアルキルアミノ」とは、R52R55N-(ここで、R52は、本明細書に規定されている、アルキル基であり、R55は、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【００９３】
「アルキルアリールアルキルアミノ」とは、R52R79N-(ここで、R52は、本明細書に規定されている、アルキル基であり、R79は、本明細書に規定されている、アリールアルキル基である)を意味する。
【００９４】
「アルキルシクロアルキルアミノ」とは、R52R80N-(ここで、R52は、本明細書に規定されている、アルキル基であり、R80は、本明細書に規定されている、シクロアルキル基である)を意味する。
【００９５】
「アミノアルキル」とは、本明細書に規定されている、アルキル基が付加された、本明細書に規定されている、アミノ基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基または複素環を意味する。例示的なアミノアルキル基には、ジメチルアミノプロピル、ジフェニルアミノシクロペンチル、メチルアミノメチル等が含まれる。
【００９６】
「アミノアリール」とは、アルキルアミノ基、アリールアミノ基またはアリールアルキルアミノ基が付加されたアリール基を意味する。例示的なアミノアリール基には、アニリノ、N-メチルアニリノ、N-ベンジルアニリノ等が含まれる。
【００９７】
「チオ」とは-S-を意味する。
【００９８】
「スルフィニル」とは-S(O)-を意味する。
【００９９】
「メタンチアール」とは-C(S)-を意味する。
【０１００】
「チアール」とは=Sを意味する。
【０１０１】
「スルホニル」とは-S(O)2-を意味する。
【０１０２】
「スルホン酸」とは、-S(O)2OR76(ここで、R76は、本明細書に規定されている、水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである)を意味する。
【０１０３】
「アルキルスルホン酸」とは、本明細書に規定されている、アルキル基に付加されている、本明細書に規定されている、スルホン酸基を意味する。
【０１０４】
「アリールスルホン酸」とは、本明細書に規定されている、アリール基に付加されている、本明細書に規定されている、スルホン酸基を意味する。
【０１０５】
「スルホン酸エステル」とは、-S(O)2OR58(ここで、R58は、本明細書に規定されている、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である)を意味する。
【０１０６】
「スルホンアミド」とは、-S(O)2-N(R51)(R57)(ここで、R51およびR57は、それぞれ独立に本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環であり、R51およびR57は一体として考慮するとき、本明細書に規定されている、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を意味する。
【０１０７】
「アルキルスルホンアミド」とは、本明細書に規定されている、アルキル基に付加されている、本明細書に規定されている、スルホンアミド基を意味する。
【０１０８】
「アリールスルホンアミド」とは、本明細書に規定されている、アリール基に付加された、本明細書に規定されている、スルホンアミド基を意味する。
【０１０９】
「アルキルチオ」とは、R50S-(ここで、R50は、本明細書に規定されている、アルキル基(好ましくは、本明細書に規定されている、低級アルキル)である)を意味する。
【０１１０】
「アリールチオ」とは、R55S-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【０１１１】
「アリールアルキルチオ」とは、本明細書に規定されている、アルキルチオ基に付加されている、本明細書に規定されている、アリール基を意味する。
【０１１２】
「アルキルスルフィニル」とは、R50-S(O)-(ここで、R50は、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。
【０１１３】
「アルキルスルホニル」とは、R50-S(O)2-(ここで、R50は、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。
【０１１４】
「アルキルスルホニルオキシ」とは、R50-S(O)2-O-(ここで、R50は、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。
【０１１５】
「アリールスルフィニル」とは、R55-S(O)-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【０１１６】
「アリールスルホニル」とは、R55-S(O)2-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【０１１７】
「アリールスルホニルオキシ」とは、R55-S(O)2-O-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【０１１８】
「アミジル」とは、R51C(O)N(R57)-(ここで、R51およびR57は、それぞれ独立に本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である)を意味する。
【０１１９】
「エステル」とは、R51C(O)O-(ここで、R51は、本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である)を意味する。
【０１２０】
「カルバモイル」とは、-O-C(O)N(R51)(R57)(ここで、R51およびR57は、それぞれ独立に本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環であり、R51およびR57は一体として考慮するとき、本明細書に規定されている、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を意味する。
【０１２１】
「カルボキシル」とは、-C(O)OR76(ここで、R76は、本明細書に規定されている、水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである)を意味する。
【０１２２】
「カルボニル」とは-C(O)-を意味する。
【０１２３】
「アルキルカルボニル」とは、R52-C(O)-(ここで、R52は、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。
【０１２４】
「アリールカルボニル」とは、R55-C(O)-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【０１２５】
「アリールアルキルカルボニル」とは、R55-R52-C(O)-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基であり、R52は、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。
【０１２６】
「アルキルアリールカルボニル」とは、R52-R55-C(O)-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基であり、R52は、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。
【０１２７】
「複素環アルキルカルボニル」とは、R78C(O)-(ここで、R78は、本明細書に規定されている、複素環アルキル基である)を意味する。
【０１２８】
「カルボン酸エステル」とは、-C(O)OR58(ここで、R58は、本明細書に規定されている、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である)を意味する。
【０１２９】
「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」とは、本明細書に規定されている、カルボキシル基に付加された、本明細書に規定されている、アルキル基を意味する。
【０１３０】
「アルキルカルボン酸エステル」とは、本明細書に規定されている、カルボン酸エステルに付加された、本明細書に規定されている、アルキル基を意味する。
【０１３１】
「アリールカルボン酸」とは、本明細書に規定されている、カルボキシル基に付加された、本明細書に規定されている、アリール基を意味する。
【０１３２】
「アリールカルボン酸エステル」および「アリールカルボキシル」とは、本明細書に規定されている、カルボン酸エステル基に付加された、本明細書に規定されている、アリール基を意味する。
【０１３３】
「カルボキサミド」とは、-C(O)N(R51)(R57)(ここで、R51およびR57は、それぞれ独立に、本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環であり、R51およびR57は一体として考慮するとき、本明細書に規定されている、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を意味する。
【０１３４】
「アルキルカルボキサミド」とは、本明細書に規定されている、カルボキサミドに付加された、本明細書に規定されている、アルキル基を意味する。
【０１３５】
「アリールカルボキサミド」とは、本明細書に規定されている、カルボキサミド基に付加されている、本明細書に規定されている、アリール基を意味する。
【０１３６】
「尿素」とは、-N(R59)-C(O)N(R51)(R57)(ここで、R51、R57およびR59は、それぞれ独立に、本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環であり、R51およびR57は一体として考慮するとき、本明細書に規定されている、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を意味する。
【０１３７】
本発明は、本明細書中に記載の新規のアリール置換化合物がCOX-2選択的阻害剤であるという予期せぬ発見というに基づく。これらの新規の化合物を、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化することができ、炎症、痛み、および熱の治療または予防および／またはCOX-2選択的阻害剤の胃腸特性の改善；創傷治癒の促進；人毒性およびシクロオキシゲナーゼ2媒介障害の治療および／または予防；ならびにCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールの改善に使用することができる。
【０１３８】
任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されるCOX-2選択的阻害剤を、単独で使用するか、1つまたは複数の酸化窒素を供与、放出、または輸送し、そして／またはNOおよび／またはEDRFのインビボでの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質である化合物と組み合わせ、そして／または1つまたは複数の治療薬(例えば、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静または非鎮静抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはその混合物など)と共に使用することができる。
【０１３９】
本発明は、式(I)：
【化５】
2005502587.tif 000002
(式中、
X1は、
【化６】
2005502587.tif 000003
【化７】
2005502587.tif 000004
、または
【化８】
2005502587.tif 000005
であり、
Y1は、
(a)-(CR1R2)a-；
(b)-(CR1R2)b-A1-；
(c)-A1-(CR1R2)b-
(d)-CR1R2-A1-CR1R2-；または
(e)-CR1＝であり、
Z1は、
(a)モノ、ジ、またはトリ置換フェニルまたは2-ナフチルであって、前記置換基は、それぞれ独立して、
(1)水素；
(2)ハロ；
(3)低級アルキル；
(4)ハロアルキル；
(5)アルキルチオ；
(6)-NR4R5；
(7)-C(O)-低級アルキル；
(8)-(CH2)a-C(O)O-R6；
(9)-OR11；または
(10)-(CReRf)q-U-Vであり、
(b)モノ、ジ、またはトリ置換シクロアルキル環または複素環であって、前記置換基は、それぞれ独立して、
(1)水素；
(2)ハロ；
(3)低級アルキル；
(4)ハロアルキル；
(5)アルキルチオ；
(6)-NR4R5；
(7)-C(O)-低級アルキル；
(8)-(CH2)q-C(O)O-R6；
(9)-OR11；
(10)-(CReRf)q-U-V；
(11)オキソ；または
(12)チアールであり；
(c)アルキルであって、Y1とZ1との間の結合は原子価を満たす単結合であっても二重結合であってもよく、
A1は、
(a)酸素；
(b)チオ；
(c)スルフィニル；
(d)スルホニル；または
(e)-N(R12)-；であり；
-J＝K-L＝は、
(a)-CR7＝CR8-N＝；
(b)-CR7＝N-CR8＝；
(c)-N＝CR7-CR8＝；
(d)-CR8＝CR7-N＝；
(e)-CR8＝N-CR7＝；
(f)-N＝CR8-CR7＝；
(g)-N＝N-CR7＝；
(h)-N＝N-CR8＝；
(i)-CR7＝N-N＝；
(j)-CR8＝N-N＝；
(k)-N＝CR7-N＝；
(l)-N＝CR8-N＝；
(m)-CR7'＝CR7-CR8＝；または
(n)-CR7＝CR8-CR7'であり；
R1およびR2は、それぞれ独立して、
(a)水素；
(b)低級アルキル；
(c)置換低級アルキル；
(d)低級アルコキシ；
(e)低級ハロアルキル；または
(f)ハロであるか、
R1とR2とで、
(a)オキソ；または
(b)チアールを形成し、
R3は、
(a)-S(O)2-CH3；
(b)-S(O)2-NH2；
(c)-S(O)2-N(H)-C(O)-CF3；
(d)-S(O)(NH)-NH2；
(e)-S(O)(NH)-CH3；
(f)-S(O)(NH)-N(H)-C(O)-CF3；
(g)-S(O)2-ハロアルキル；または
(h)-CH2-U-Vであり、
R4は、
(a)水素；
(b)置換低級アルキル；
(c)シクロアルキル；
(d)シクロアルキルアルキル；
(e)低級アルケニル；
(f)低級アルコキシ；
(g)アルキルカルボニル；
(h)カルボン酸エステル；
(i)カルボキサミド；
(j)アリールカルボニル；
(k)アルキルスルホニル；
(l)アリールスルホニル；
(m)アルキルアリールスルホニル；または
(n)アリールアルキルスルホニルであり、
R5は、
(a)水素；または
(b)低級アルキルであるか、
R4とR5とが窒素と結合して複素環を形成し、
R6は、
(a)低級アルキル；または
(b)アリールアルキルであり、
R7は、
(a)水素；
(b)ハロ；
(c)シアノ；
(d)任意選択的に以下で置換された低級アルキル：
(1)ハロ；
(2)アルコキシ；
(3)アリールオキシ；
(4)シクロアルコキシ；
(5)エステル；
(6)カルバモイル；
(7)-NR4R5；
(8)任意選択的に以下で置換されたフェニル：
(i)ハロ；
(ii)ヒドロキシ；
(iii)低級アルキル；または
(iv)アルコキシ；
(9)シアノ；
(10)-C(O)-H；
(11)アルキルカルボニル；
(12)カルボン酸エステル；
(13)カルボキサミド；または
(14)複素環；
(e)ハロアルキル；
(f)任意選択的に以下で置換された低級アルキル：
(1)シアノ；
(2)-C(O)-H；
(3)アルキルカルボニル；
(4)アリールカルボニル；
(5)-C(O)-シクロアルキル；
(6)-C(O)-複素環；
(7)カルボン酸エステル；
(8)ニトロ；または
(9)-NR4R5；
(g)ニトロ；
(h)-NR4R5；
(i)-S(O)oR9；
(j)-S(O)oNR5R10；
(k)-C(O)-H；
(l)アルキルカルボニル；
(m)アリールカルボニル；
(n)-C(O)-シクロアルキル；
(o)-C(O)-複素環；
(p)カルボン酸エステル；
(q)カルボキサミド；
(q)アルコキシ；
(s)アリールオキシ；
(t)シクロアルコキシ；
(u)エステル；
(v)カルバモイル；または
(w)-Dであり、
R7'は、
(a)水素；
(b)ハロ；または
(c)-Dであり、
R8は、
(a)水素；
(b)ハロ；
(c)低級アルキル；
(d)低級アルコキシ；
(e)低級ハロアルキル；
(f)低級アルキルチオ；または
(g)-Dであるか、
または、隣接する炭素原子上の置換基が前記炭素と共に結合し得る場合、R7とR8とで、窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香5〜7員炭素環系または複素環系を形成する。5〜7員炭素環系または複素環系を環の全ての炭素原子の三価性を満たすのに十分なR7またはR8変数で置換する。
R9は、
(a)低級アルキル；
(b)ハロアルキル；
(c)フェニル；または
(d)ベンジルであり、
R10は、
(a)水素；
(b)低級アルキル；
(c)アリール；
(d)シクロアルキル；
(e)シクロアルキルアルキル；
(f)低級アルケニル；または
(g)低級アルコキシであり、
R11は、
(a)低級アルキル；
(b)低級ハロアルキル；
(c)アルコキシアルキル；
(d)アルキルカルボニル；
(e)アリールアルキルカルボニル；
(f)カルボキサミド；または
(g)アリールカルボニルであり、
R12は、
(a)低級アルキル；
(b)水素；または
(c)-C(O)Hであり、
R13は、
(a)水素；
(b)ハロゲン；
(c)低級アルキル；
(d)低級アルコキシ；または
(e)低級ハロアルキルであり、
aは1または3の整数であり、
bは2または3の整数であり、
oは0〜2の整数であり、
Dは、WL-El-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C((Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf)z-U-Vであり、
c、d、g、i、j、k、およびlは、それぞれ独立して0〜3の整数であり、
p、x、y、およびzは、それぞれ独立して0〜10の整数であり、
Wはそれぞれ独立して、
(a)-C(O)-；
(b)-C(S)-；
(c)-T-；
(d)-(CRe)(Rf)h-；
(e)アルキル；
(f)アリール；
(g)複素環；
(h)アリール複素環；または
(i)-(CH2CH2O)q-であり、
Eは、それぞれ独立して、
(a)-T-；
(b)アルキル；
(c)アリール；
(d)-(C(Re)(Rf))h-；
(e)複素環；
(f)アリール複素環；または
(g)-(CH2CH2O)q-であり、
hは1〜10の整数であり、
qは1〜5の整数であり、
ReおよびRfは、それぞれ独立して、
(a)水素；
(b)アルキル；
(c)シクロアルコキシ；
(d)ハロゲン；
(e)ヒドロキシ；
(f)ヒドロアルキル；
(g)アルコキシアルキル；
(h)アリール複素環；
(i)アルキルアリール；
(j)シクロアルキルアルキル；
(k)複素環アルキル；
(l)アルコキシ；
(m)ハロアルコキシ；
(n)アミノ；
(o)アルキルアミノ；
(p)ジアルキルアミノ；
(q)アリールアミノ；
(r)ジアリールアミノ；
(s)アルキルアリールアミノ；
(t)アルコキシハロアルキル；
(u)ハロアルコキシ；
(v)スルホン酸；
(w)アルキルスルホン酸；
(x)アリールスルホン酸；
(y)アリールアルコキシ；
(z)アルキルチオ；
(aa)アリールチオ；
(bb)シアノ；
(cc)アミノアルキル；
(dd)アミノアリール；
(ee)アルコキシ；
(ff)アリール；
(gg)アリールアルキル；
(hh)アルキルアリール；
(ii)カルボキサミド；
(jj)アルキルカルボキサミド；
(kk)アリールカルボキサミド；
(ll)アミジル；
(mm)カルボキシル；
(nn)カルバモイル；
(oo)アルキルカルボン酸；
(pp)アリールカルボン酸；
(qq)アルキルカルボニル；
(rr)アリールカルボニル；
(ss)エステル；
(tt)カルボン酸エステル；
(uu)アルキルカルボン酸エステル；
(vv)アリールカルボン酸エステル；
(ww)ハロアルコキシ；
(xx)スルホンアミド；
(yy)アルキルスルホンアミド；
(zz)アリールスルホンアミド；
(aaa)スルホン酸エステル；
(bbb)カルバモイル；
(ccc)尿素；
(ddd)ニトロ；または
(eee)-(C(Re)(Rf))k-U-Vであるか、
ReとRfとが炭素と結合して、
(a)オキソ；
(b)チアール；
(c)アリール；
(d)複素環；
(e)シクロアルキル基；または
(f)架橋シクロアルキル基を形成し、
kは1〜2の整数であり、
Uは、
(a)酸素；
(b)硫黄；または
(c)-N(Ra)Riであり、
Vは、
(a)-NO；または
(b)-NO2であり、
Tは、それぞれ独立して、
(a)共有結合；
(b)カルボニル；
(c)酸素；
(d)-S(O)o-；または
(e)-N(Ra)Riであり、
Raは、
(a)孤立電子対；
(b)水素；または
(c)低級アルキルであり、
Riは、
(a)水素；
(b)アルキル；
(c)アリール；
(d)アルキルカルボン酸；
(e)アリールカルボン酸；
(f)アルキルカルボン酸エステル；
(g)アリールカルボン酸エステル；
(h)アルキルカルボキサミド；
(i)アリールカルボキサミド；
(j)アルキルアリール；
(k)アルキルスルフィニル；
(l)アルキルスルホニル；
(m)アリールスルフィニル；
(n)アリールスルホニル；
(o)スルホンアミド；
(p)カルボキサミド；
(q)カルボン酸エステル；
(r)アミノアルキル；
(s)アミノアリール；
(t)-CH2C(U-V)(Re)(Rf)；または
(u)-(N2O2-)-・M＋(M＋は有機カチオンまたは無機カチオンである)である)
の化合物である新規のCOX-2選択的阻害剤を記載する。
ReとRfとが複素環であるかReとRfとが炭素原子と結合して複素環を形成する場合、Riは、Riが本明細書中で定義されるラジカル内に含まれる任意の二置換窒素上の置換基であり得る。
【０１４０】
配列中に存在する多数の変数の名称が「共有結合」として選択される、または選択される整数が0である場合には、1個のラジカルを別のラジカルに接続する単一の共有結合を示すことを意図する。例えば、E0は共有結合を示すが、E2は(E-E)を示し、(C(Re)(Rf))2は-C(Re)(Rf)-C(Re)(Rf)-を示す。
【０１４１】
1個または複数の非対称炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋な鏡像体、純粋なジアステレオマー、鏡像体の混合物、ジアステレオマーの混合物、鏡像体のラセミ混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物として存在してもよい。本発明は、本発明の範囲内に、このような異性体の全ておよびそれらの混合物を含む。
【０１４２】
本発明の別の局面は、本発明の新規化合物を製造する方法および、このような方法において有用な中間体とを提供する。反応は試薬に適当な溶媒中で実施され、使用する物質は、実施される変換に適する。分子中に存在する官能基は、提案されている化学的変換に一致していなければならないことが有機合成分野の当業者に理解される。これには、合成段階の順序、必要な保護基および脱保護条件に関する実験者による判断を必要とすることがある。記載されている方法のなかには、出発物質の置換基が必要な反応条件のいくつかに不適合である場合があるが、反応条件に適合する別の方法および置換基は当業者に容易に明らかになる。硫黄および酸素保護基を使用することにより、合成手順法中の望ましくない反応からチオール基およびアルコール基が保護されることは公知で、このような多数の保護基は公知で、例えば、GreeneおよびWuts、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、 第3版、John Wiley & Sons、ニューヨーク(1999)」に記載されている。
【０１４３】
本明細書中に記載の化学反応は、一般に、本発明の化合物の調製のためのその最も広範な適用に関して開示する。化学反応は、例えば、Smith  and  March、「March応用有機化学、反応、機構、および構造」、第5版、John  Wiley  ＆  Sons、New  York、2001およびLarock、「総括有機置換」、VCH  Publishers、Inc.、1989に記載されている。本発明の化合物を、有機合成分野の当業者に周知の多数の方法で合成することができる。有機合成化学分野で公知の合成法と共に本明細書中に記載の方法を使用するか、当業者に公知の慣習的修飾(例えば、妨害基の適切な保護、別の従来の試薬への変更、反応条件の日常的改変など)によって化合物を合成することができるか、本明細書中で開示されている他の試薬または他の従来の試薬を本発明の対応する化合物の調製に適用することができる。全ての調製方法では、全ての出発材料が公知であるか、公知の出発材料から容易に調製される。化合物の調製方法には、下記の方法が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で引用した全ての引例は、その全体が本明細書中で参考として組み入れられる。
【０１４４】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチレン、ヒドロキシメチレン、またはカルボニルであり、Z1が置換フェニルもしくは2-ナフチルまたはヘテロアリールであり、-J＝K-L＝が本明細書中で定義されている式(I)の化合物を、スキーム1に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム1
【化９】
2005502587.tif 000006
【０１４５】
Suzuki(Suzukiら、J.Am.Chem.Soc.、11、513、1989)およびKalinin(Russ.Chem.Rev.、60、173、1991)によって紹介された方法を使用した適切な置換4-メチルチオ-フェニルボロン酸とオルソ-ブロモ、オルソ-クロロ、またはオルソ-トリフルオロアセチルアリールカルボアルデヒドとのカップリングにより、フェニル置換カルボアルデヒドが得られる。このカップリングに適切な溶媒には、トルエン、ジメチルスルホンアミド、ジオキサン、およびエタノールが含まれるが、これらに限定されない。パラジウム触媒(例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはビス(トリフェニルホスフィン)パラジムジクロリド)の存在下で反応を行う。カルボアルデヒドと置換アリールリチウムまたはアリールグリニャール試薬との反応により、ベンジルアルコールが得られる。メチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。この酸化を、メルカプタンのスルホンへの酸化のための当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、OXONE(登録商標)のメタノール-水溶液(Trostら、Tet.Lett.、22、1287、1981)、過酸化水素、m-クロロ過安息香酸、またはモノぺルオキシフタル酸のマグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。アルコール部分の酸化により、式(I)のさらなる化合物が得られる。この酸化をベンジルアルコールのベンジルケトンへの酸化のための当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、塩化クロム酸ピリジニウムまたはニクロム酸ピリジニウムの塩化メチレン溶液およびジメチルスルホキシドとの三塩化硫黄-ピリジン複合体(Parikh-Doering試薬：J.Am.Chem.Soc.、89、5505、1967)が含まれるが、これらに限定されない。アルコール部分の還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。この還元を、ベンジルアルコール還元用の当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、水素およびパラジウム触媒(パラジウム炭素触媒など)、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸、またはトリフルオロ酢酸および水素化ホウ素ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチリデンまたはメチレンであり、Z1がシクロアルキル基またはアルキル基であり、-J＝K-L＝が本明細書中で定義されている式(I)の化合物を、スキーム2に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム2
【化１０】
2005502587.tif 000007
【０１４７】
フェニル置換アリールカルボアルデヒドとシクロアルキルホスホラン、アルキルホスホラン、またはホスホランアニオンとのWittigカップリングにより、置換アルケンが得られる。ホスホランを、塩基との処理によって対応するホスホニウム塩から調製することができる。ホスホニウム塩からのホスホランの調製に使用した塩基の例には、アルキルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、またはナトリウムアルコキシドが含まれるが、これらに限定されない。ホスホニウム塩を、ホスフィンおよびシクロアルキルまたはアルキルハライドから調製する。リン酸塩をホスフィンおよびシクロアルキルまたはアルキルハライドから調製し、強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドなど)との処理によってリン酸アニオンに変換することができる。メチルチオ基の本明細書中に記載の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。二重結合の還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。この還元を、アルケン還元用の当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、水素およびパラジウム触媒(パラジウム炭素触媒など)が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４８】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチレン、ヒドロキシメチレン、またはカルボニルであり、Z1が置換フェニルもしくは2-ナフチル、またはヘテロアリールであり、-J＝K-L＝が置換2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム3に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム3
【化１１】
2005502587.tif 000008
【０１４９】
本明細書中に記載の条件を使用した6-ブロモ-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキシン-5-カルボアルデヒド(Khanapureら、J.Org.Chem.、55、1471、1990)と4-メチルチオフェニルボロン酸とのSuzukiカップリングにより、二アリール生成物が得られる。カルボアルデヒドと置換アリールリチウムまたはアリールグリニャール試薬との反応により、ベンジルアルコールが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したメチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの酸化により、式(I)のさらなる化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１５０】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチリデンまたはメチレンであり、Z1がシクロアルキル基またはアルキル基であり、qが本明細書中で定義されており、-J＝K-L＝が置換2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム4に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム4
【化１２】
2005502587.tif 000009
【０１５１】
本明細書中に記載の試薬および条件を使用した6-(4-メチルチオフェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン-5-カルボアルデヒドのWittigカップリングにより、置換アルケンが得られる。メチルチオ基の本明細書中に記載の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の二重結合の還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１５２】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチレン、ヒドロキシメチレン、またはカルボニルであり、Z1が置換フェニルもしくは2-ナフチルまたはヘテロアリールであり、RがD基またはD基の前駆体であり、Dが本明細書中で定義されており、-J＝K-L＝が置換ベンズオキサゾール環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム5に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム5
【化１３】
2005502587.tif 000010
【０１５３】
2-クロロ-4-ヒドロキシ-5-ニトロ安息香酸のニトロ基の還元(Goldsteinら、Helv.Chim.Acta.、20、1407、1937)により、アミンが得られる。この還元を、芳香族ニトロ化合物のアミンへの還元用の当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、触媒(パラジウムもしくは白金炭素触媒、亜鉛、スズ、または鉄など)の存在下での水素化および触媒(塩化ニッケルまたは塩化コバルトなど)の存在下での塩酸を含む還流水溶液またはアルコール溶媒または水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。カルボン酸の還元により、ベンジルアルデヒドが得られる。この還元を、カルボン酸のアルコールへの還元用の当該分野で公知の任意の試薬を使用し、その後カルボアルデヒドへの酸化によって行うことができる。このような試薬の例には、ボランを含むテトラヒドロフラン、水素化リチウムアルミニウムを含むエーテル、または水素化ジイソブチルアルミニウムを含むテトラヒドロフラン、ヘキサン、またはトルエンが含まれるが、これらに限定されない。その後のアルデヒドへの酸化を、ベンジルアルコールのベンジルアルデヒドへの酸化用の当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、塩化クロム酸ピリジニウムまたはニクロム酸ピリジニウムの塩化メチレン溶液およびジメチルスルホキシドとの三塩化硫黄-ピリジン複合体が含まれるが、これらに限定されない。置換ベンゾキサゾール環の形成を、酸性条件下での置換アニリンとカルボン酸またはカルボン酸クロリドとの処理および形成された水の除去によって行うことができる。環形成の触媒に使用した試薬および条件の例には、100〜150℃でのポリリン酸、還流下でのトリメチルシリルリン酸または濃硫酸を含むベンゼン、および生成された水の共沸除去が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の条件を使用したクロロ置換ベンズオキサゾールと4-メチルチオフェニルボロン酸とのSuzukiカップリングにより、二アリール生成物が得られる。置換アリールリチウムまたはアリールグリニャール試薬でのカルボアルデヒドの反応により、ベンジルアルコールが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したメチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの酸化により、式(I)のさらなる化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１５４】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチリデンまたはメチレンであり、Z1がシクロアルキル基またはアルキル基であり、RがD基またはD基の前駆体であり、Dが本明細書中で定義されており、-J＝K-L＝が置換ベンズオキサゾール環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム6に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム6
【化１４】
2005502587.tif 000011
【０１５５】
本明細書中に記載の試薬および条件を使用した2-置換-6-(4-メチルチオフェニル)ベンズオキサゾール-5-カルボアルデヒドのWittigカップリングにより、置換アルケンが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したメチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用した二重結合の還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１５６】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチレン、ヒドロキシメチレン、またはカルボニルであり、Z1が置換フェニルもしくは2-ナフチルまたはヘテロアリールであり、RがD基またはD基の前駆体であり、Dが本明細書中で定義されており、-J＝K-L＝が置換ベンズチオアゾール環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム7に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム7
【化１５】
2005502587.tif 000012
【０１５７】
2,2'-ジクロロ-5,5'-ジニトロ-4,4'-ジスルファンジイル-二安息香酸のニトロ基の還元(Goldsteinら、Helv.Chim.Acta.、21、1513、1938)により、ジアミンが得られる。ジスルフィドの還元によりチオールが得られる。この還元を、ジスルフィドのチオールへの還元用の当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、亜鉛および酢酸または希釈無機酸もしくはトリフェニルホスフィン水溶液が含まれる。カルボン酸のカルボン酸クロリドへの変換を、カルボン酸のカルボン酸クロリドへの変換用の当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このよう暗試薬の例には、触媒量のジメチルホルムアミド、五塩化リンまたはトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素を含むか含まない塩化チオニルまたは塩化オキサリルが含まれるが、これらに限定されない。カルボン酸クロリドの還元によりアルデヒドが得られる。この反応を、カルボン酸クロリドのアルデヒドへの直接的変換用の当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、パラジウム-硫酸バリウム(Rosenmund反応)、水素化ホウ素ナトリウム、および塩化カドミウム、または水素化トリ-tert-ブトキシアルミニウムを含むジグリムを使用した-78℃での触媒水素化が含まれるが、これらに限定されない。置換ベンズチアゾール環の形成を、酸性条件下でのカルボン酸またはカルボン酸クロリドでの置換アニリンの処理および形成された水の除去によって行うことができる。環形成の触媒に使用した試薬および条件の例には、100〜150℃でのポリリン酸、還流下でのトリメチルシリルリン酸または濃硫酸を含むベンゼン、および生成された水の共沸除去が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の条件を使用したクロロ置換ベンズオキサゾールと4-メチルチオフェニルボロン酸とのSuzukiカップリングにより、二アリール生成物が得られる。置換アリールリチウムまたはアリールグリニャール試薬でのカルボアルデヒドの反応により、ベンジルアルコールが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したメチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの酸化により、式(I)のさらなる化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１５８】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチリデンまたはメチレンであり、Z1がシクロアルキル基またはアルキル基であり、RがD基またはD基の前駆体であり、Dが本明細書中で定義されており、-J＝K-L＝が置換ベンゾチアゾール環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム8に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム8
【化１６】
2005502587.tif 000013
【０１５９】
本明細書中に記載の条件を使用した2-置換-6-(4-メチルチオフェニル)ベンズオキサゾール-5-カルボアルデヒドのWittigカップリングにより、置換アルケンが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したメチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用した二重結合の還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１６０】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチレン、ヒドロキシメチレン、またはカルボニルであり、Z1が置換フェニル、2-ナフチルまたはヘテロアリールであり、RがD基またはD基の前駆体であり、Dが本明細書中で定義されており、-J＝K-L＝が置換ベンズオキサゾール環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム9に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム9
【化１７】
2005502587.tif 000014
【０１６１】
N-カルボベンジルオキシ誘導体としての4-アミノ-2-クロロ-5-ニトロ安息香酸のアミン基の保護(Goldsteinら、Helv.Chim.Acta.、20、1407、1937)を、アミンとベンジルクロロホルメートとの反応によって行うことができる。本明細書中に記載の試薬および条件を使用した2-クロロ-5-ニトロ-4-((フェニルメトキシ)カルボニルアミノ)安息香酸のニトロ基の還元によりアミンが得られる。亜硝酸でのアミンの処理およびその後のジアゾニウム基の水酸基への変換によりフェノールが得られる。芳香族第一級アミンのジアゾニウム塩への変換を、アニリンのジアゾニウム塩への変換用の当該分野で公知の任意の試薬(例えば、亜硝酸ナトリウムおよび硫酸など)を使用して行い、ジアゾニウム塩を形成することができる。希釈熱硫酸水溶液でのジアゾニウムの処理によりフェノールが得られる。あるいは、酸化第一銅での過剰量の硝酸第二銅を含むジアゾニウム塩の水溶液の処理によりフェノールが得られる。触媒(例えば、パラジウム炭素触媒など)の存在下での水素化によるカルバミン酸保護基の脱保護によりアミンが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したカルボン酸またはカルボン酸クロリドのベンジルアルコールへの還元およびベンジルアルコールのアルデヒドへの酸化、またはカルボン酸クロリドを介したカルボアルデヒドへのカルボン酸の還元により、アルデヒドが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したベンズオキサゾール環の形成およびその後の本明細書中に記載の条件を使用したクロロ置換ベンズオキサゾールと4-メチルチオフェニルボロン酸のSuzukiカップリングにより二アリール生成物が得られる。カルボアルデヒドと置換アリールリチウムまたはアリールグリニャール試薬との反応により、ベンジルアルコールが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したメチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの酸化により、式(I)のさらなる化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１６２】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチリデンまたはメチレンであり、Z1がシクロアルキル基またはアルキル基であり、RがD基またはD基の前駆体であり、Dおよびqが本明細書中で定義されており、-J＝K-L＝が置換ベンズオキサゾール環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム10に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム10
【化１８】
2005502587.tif 000015
【０１６３】
本明細書中に記載の条件を使用した2-置換5-(4-メチルチオフェニル)ベンズオキサゾール-6-カルボアルデヒドのWittigカップリングにより、置換アルケンが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したメチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用した二重結合の還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１６４】
式(I)の化合物を、本明細書中の実施例に記載の方法および当業者に公知の従来の方法を使用した、酸素、硫黄、および／または窒素などの1つまたは複数の部位を介して式(I)の化合物をニトロソ化および／またはニトロシル化することができる。例えば、化合物の公知のニトロソ化方法およびニトロシル化方法は、米国特許第5,380,758号および同第5,703,073号、WO97／27749、WO98／19672、およびOaeら、Org.Prep.Proc.Int.、15(3)、165〜198、1983(各開示全体が本明細書中で参考として組み入れられる)に記載されている。本明細書中の実施例およびその引例に記載の化合物のニトロソ化および／またはニトロシル化方法を当業者が適用して、本明細書中に記載の任意の式(I)のニトロソ化および／またはニトロシル化化合物を生成することができる。本発明の式(I)のニトロソ化および／またはニトロシル化化合物(すなわち、ニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤)は、一酸化窒素(酸化窒素)の生物活性形態を供与、輸送、または放出する。
【０１６５】
一酸化窒素は、3個の形態、NO-(ニトロキシル)、NO・(非荷電窒素酸化物)およびNO+(ニトロソニウム)で存在することができる。NO・は、反応性が高く、寿命が短い種で、細胞毒性である可能性がある。NOの薬理学的効果は、送達される形態に依存するので、これは重大である。窒素酸化物ラジカルと対照的に、ニトロソニウム(NO+)はO2またはO2-種と反応せず、NO+およびNO-を転移および／または放出することができる官能基はまた、多数の酸化還元金属の存在下における分解に抵抗性である。結果として、荷電NO等価物(陽性および／または陰性)の投与は、生物的に活性なNOを望ましい作用部位に送達するより効果的な手段である。
【０１６６】
本発明における使用が考慮される化合物(例えば、ニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤)は、任意選択的に、窒素酸化物および、窒素酸化物を放出するかまたは生物的に活性な形態の一酸化窒素を、直接的もしくは間接的に、インビボの細胞膜上などの意図された作用部位に送達もしくは転移する化合物と組み合わせて使用される。
【０１６７】
「窒素酸化物」という用語は、非荷電窒素酸化物(NO・)および荷電一酸化窒素種を含み、好ましくは、ニトロソニウムイオン(NO+)およびニトロキシルイオン(NO-)などの荷電一酸化窒素種を含む。反応型の窒素酸化物はガス状窒素酸化物によって提供されうる。一酸化窒素放出、送達または転移化合物は構造式F-NO(ここで、Fは、一酸化窒素放出、送達または転移部分である)を有し、意図された目的のために意図された作用部位に活性型の一酸化窒素を提供する任意のおよび全ての化合物を含む。「NO付加物」という用語は、例えば、S-ニトロソチオール、ニトライト、ニトレート、S-ニトロチオール、シンドニミン(sydnonimines)、2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジン、(NONOエート)、(E)-アルキル-2-((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミド(FK-409)、(E)-アルキル-2((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミン、N-((2Z,3E)-4-エチル-2-(ヒドロキシイミノ)-6-メチル-5-ニトロ-3-ヘプテニル)-3-ピリジンカルボキサミド(FR146801)、ニトロソアミン、フロキサン、ならびに窒素酸化物を合成する内因性酵素の基質を含む任意の一酸化窒素放出、送達または転移化合物を含む。NONOエートには、(Z)-1-(N-メチル-N-(6-(N-メチル-アンモニオヘキシル)アミノ))ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「MAHMA／NO」)、(Z)-1-(N-(3-アンモニオプロピル)-N-(n-プロピル)アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「PAPA／NO」)、(Z)-1-(N-(3-アミノプロピル)-N-(4-(3-アミノプロピルアンモニオ)ブチル)-アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(スペルミンNONOエートまたは「SPER／NO」)、および(Z)-1-(N,N-ジエチルアミノ)ジアゼニウム-1,2-ジオレートナトリウム(ジエチルアミンNONOエートまたは「DEA／NO」)ならびにその誘導体が含まれるがこれらに制限はされない。NONOエートはまた、その開示の全体が参照として本明細書に組み入れられる米国特許第6,232,336号、同第5,910,316号、および同第5,650,447号にも記載されている。「NO付加物」は、生物的に活性な形態の一酸化窒素に関して本来影響を受けやすい、または人工的に提供された種々の結合部位が、一ニトロシル化、ポリニトロシル化、一ニトロソ化および／またはポリニトロソ化されてもよい。
【０１６８】
NO付加物の1個の群は、少なくとも1個の-S-NO基を含有する化合物である、S-ニトロソチオールである。これらの化合物には、S-ニトロソ-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物機能のないタンパク質およびポリアミノ酸ならびにそれらの誘導体を含む)、S-ニトロシル化アミノ酸(天然および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物およびそれらの誘導体を含む)、S-ニトロシル化糖、S-ニトロシル化修飾および非修飾オリゴヌクレオチド(好ましくは、少なくとも5ヌクレオチドで、さらに好ましくは5〜200ヌクレオチド)、直鎖状または分枝鎖状で、飽和または不飽和で、脂肪族または芳香族で、置換または非置換S-ニトロシル化炭化水素およびS-ニトロソ複素環化合物が含まれる。それらを製造するためのS-ニトロソチオールおよび方法は、それらのそれぞれの開示内容が、全体が参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,380,758号および米国特許第5,703,073号、国際公開公報第97／27749号、国際公開公報第98／19672号およびオーエ(Oae)ら、Org. Prep. Proc. Int.,15(3):165-198(1983)に記載されている。
【０１６９】
本発明の別の態様は、ニトロソ基が含硫アミノ酸またはその誘導体の硫黄基に結合されているS-ニトロソアミノ酸である。このような化合物には、例えば、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン、S-ニトロソ-システイニル-グリシン等が含まれる。
【０１７０】
適切なS-ニトロシル化タンパク質には、組織型プラスミノーゲンアクティベーター(TPA)およびカテプシンBなどの酵素、リポタンパク質などの輸送タンパク質、ヘモグロビンおよび血清アルブミンなどのヘムタンパク質ならびに免疫グロブリン、抗体およびサイトカインなどの生体防御タンパク質含む、種々の機能クラス由来のチオール含有タンパク質(ここで、NO基は、アミノ酸またはアミノ酸誘導体の1個または複数の硫黄基に結合されている)が含まれる。このようなニトロシル化タンパク質は、その開示内容が、全体が参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第93／09806号に記載されている。例には、タンパク質の1個または複数のチオールまたは他の求核中心が修飾されているポリニトロシル化アルブミンが含まれる。
【０１７１】
適切なS-ニトロソチオールの他の例には、以下が含まれる：
(i)HS(C(Re)(Rf))mSNO、
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mReおよび
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H
式中、mは2〜20の整数であり、ReおよびRfは、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、尿素、ニトロ、-T-Q-または(C(Re)(Rf))k-T-Qであるか、またはReおよびRfは一体として、オキソ、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基であり、Qは-NOまたは-NO2であり、Tは、独立に、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Ri-であり、ここで、oは0〜2の整数、Raは孤立電子対、水素またはアルキル基であり、Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)または-(N2O2-)-・M+であり、ここで、M+は有機または無機陽イオンである)であるが、ただし、Riが-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)または-(N2O2-)・M+である場合には、「-T-Q」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基またはアリール基でありうることを条件とする。
【０１７２】
ReおよびRfが複素環であるか、または一体としてReおよびRfが複素環である場合には、Riは、ラジカルに含有される任意の二置換窒素の置換基であってもよい(ここで、Riは本明細書に規定されている)。
【０１７３】
ニトロソチオールは、種々の合成方法によって製造することができる。一般に、チオール前駆体を最初に製造し、次いで酸性条件下において(pHは約2.5である)NaNO2でチオール基をニトロソ化することによってS-ニトロソチオール誘導体に変換し、S-ニトロソ誘導体を得る。この目的に使用することができる酸には、硫酸、酢酸および塩酸水溶液が含まれる。チオール前駆体はまた、不活性溶媒中において亜硝酸tert-ブチルなどの有機亜硝酸塩またはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどのニトロソニウム塩と反応させることによってニトロシル化することができる。
【０１７４】
NO付加物が、窒素酸化物を供与、転移または放出する化合物である場合には、本発明に使用するための別の群のNO付加物には、ON-O-、ON-N-またはON-C-基を少なくとも1個含有する化合物が含まれる。ON-O-、ON-N-またはON-C-基を少なくとも1個含有する化合物は、好ましくは、ON-O-、ON-N-またはON-C-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語には、確認されている生物機能のないタンパク質およびポリアミノ酸ならびにそれらの誘導体が含まれる)、ON-O-、ON-N-またはON-Cアミノ酸(天然および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物を含む)、ON-O-、ON-N-またはON-C糖、ON-O-、ON-N-またはON-C-修飾または非修飾オリゴヌクレオチド(少なくとも5ヌクレオチド、好ましくは5〜200ヌクレオチドを含有する)、ON-O-、ON-N-またはON-C-直鎖状または分枝鎖状で、飽和または不飽和で、脂肪族または芳香族で、置換または非置換炭化水素、ならびにON-O-、ON-N-またはON-C-複素環化合物である。
【０１７５】
本発明に使用するための別の群のNO付加物には、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-基を少なくとも1個含有する化合物などの、窒素酸化物を供与、転移または放出する硝酸塩が含まれる。これらの化合物のうち、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語には、確認されている生物機能のないタンパク質およびポリアミノ酸ならびにそれらの誘導体が含まれる)、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-アミノ酸(天然および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物を含む)、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-糖、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-修飾または非修飾オリゴヌクレオチド(少なくとも5ヌクレオチド、好ましくは5〜200ヌクレオチドを含有する)、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-直鎖状または分枝鎖状で、飽和または不飽和で、脂肪族または芳香族で、置換または非置換炭化水素、ならびにO2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-複素環化合物が好ましい。O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-基を少なくとも1個含有する化合物の好ましい例には、イソソルバイドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、クロニトレート、エリスリチルテトラニトレート、マンニトールヘキサニトレート、ニトログリセリン、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ペントリニトロール(pentrinitrol)、プロパチルニトレート、および例えばSPM3672、SPM5185、SPM5186、および米国特許第5,284,872号、同第5,428,061号、同第5,661,129号、同第5,807,847号、および同第5,883,122号、ならびに米国仮出願第60／311,175号および国際公開公報第97／46521号および同第00／54756号(各々の開示はその全体が本明細書に参照として組み入れられる)に開示されているものなどのスルフヒドリル含有アミノ酸を有する有機硝酸塩が含まれる。
【０１７６】
別の群のNO付加物は、窒素酸化物を供与、転移または放出し、式、R1R2-N(O-M+)-NOで表されるN-オキソ-N-ニトロソアミンであり、式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、ポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または非修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状または分枝鎖状で、飽和または不飽和で、脂肪族または芳香族で、置換または非置換炭化水素または複素環であり、M+は、例えば、アルキル置換アンモニウム陽イオンまたはI族金属陽イオンなどの有機または無機陽イオンである。
【０１７７】
本発明はまた、内因性NOを刺激するか、もしくは内因性内皮由来弛緩因子(EDRF)のレベルをインビボにおいて上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である化合物に関する。このような化合物には、例えば、ニトロソ化およびニトロシル化類似体(例えば、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニンおよびニトロシル化L-ホモアルギニン)を含む、L-アルギニン、L-ホモアルギニンおよびN-ヒドロキシ-L-アルギニン；シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、これらのアミノ酸の少なくとも一つを含むポリペプチドを含む、L-アルギニンおよび／または生理的に許容されうるそれらの塩の前駆体；酵素アルギナーゼの阻害剤(例えば、N-ヒドロキシ-L-アルギニンおよび2(S)-アミノ-6-ボロノ(borono)ヘキサン酸)および窒素酸化物シンターゼの基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレティキュリン、ビサコジルならびびフェノールフタレインが含まれる。EDRFは、内皮によって分泌される血管弛緩因子であり、窒素酸化物(NO)または密接に関連するその誘導体であると同定されている(Palmerら、Nature, 327: 524-526(1987); Ignarroら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:9265-9269(1987))。
【０１７８】
本発明の化合物および組成物は、例えば、ステロイド、NSAID、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG-CoA阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性窒素酸化物シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤等およびそれらの混合物などの従来の他の抗炎症性化合物に部分的または完全に代わって、共同療法(co-therapies)のための治療薬と共に使用することもできるという知見にも本発明は基づいている。
【０１７９】
ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤は、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼを選択的に阻害し、IC50は約10uM未満であり、さらに好ましくはIC50は約1uM未満である化合物をいう。適切なLTA4ヒドロラーゼ阻害剤には、RP-64966、(S,S)-3-アミノ-4(4-ベンジルオキシフェニル)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル、N-(2(R)-(シクロヘキシルメチル)-3-(ヒドロキシカルバモイル)プロピオニル)-L-アラニン、7-(4-(4-ウレイドベンジル)フェニル)ヘプタン酸および3(3-(1E,3E-テトラデカジエニル)-2-オキシラニル)安息香酸リチウム塩およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８０】
適切なLTB4受容体アンタゴニストには、エブセレン、リナゾラスト(linazolast)、オンタゾラスト(ontazolast)、WAY121006、Bay-x-1005、BI-RM-270、CGS-25019C、ETH-615、MAFP、TMK-688、T-0757、LY213024、LY210073、LY223982、LY233469、LY255283、LY264086、LY292728およびLY293111、ONO-LB457、ONO-4057およびONO-LB-448、S-2474、カルシトール、PF10042、Pfizer105696、RP66153、SC-53228、SC-41930、SC-50605、SC-51146およびSC-53228、SB-201146およびSB-209247、SKF-1004493、SM15178、TMK-688、BPC15ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましいLTB4受容体アンタゴニストはカルシトロール(calcitrol)、エブセレン、Bay-x-1005、CGS-25019C、ETH-615、LY-293111、ONO-4057およびTMK-688ならびにこれらの混合物である。
【０１８１】
適切な5-LO阻害剤には、A-76745、78773およびABT761、Bay-x-1005、CMI-392、E-3040、EF-40、F-1322、ML-3000、PF-5901、R-840、リロピロックス(rilopirox)、フロブフェン(flobufen)、リナソラスト(linasolast)、ロナポレン(lonapolene)、マソプロコール(masoprocol)、オンタソラスト(ontasolast)、テニダップ(tenidap)、ジレイトン(zileuton)、プランルカスト(pranlukast)、テポキラリン(tepoxalin)、リロピロックス(rilopirox)、塩酸フレゼラスチン(fleselastine hydrochloride)、リン酸エナザドレム(enazadrem phosphate)およびブラプロラスト(bunaprolast))ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な5-LO阻害剤はまた、開示の全体が参照として本明細書に組み入れられる国際公開公報第97／29776号により詳細に記載されている。
【０１８２】
適切な5-HTアゴニストには、リザトリプタン(rizatriptan)、スマトリプタン(sumatriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、ゾルミトロプタン(zolmitroptan)、エレプトリプタン(eleptriptan)、アルモトリプタン(almotriptan)、麦角アルカロイド、ALX1323、Merck L 741604 SB 220453およびLAS 31416が含まれるが、これらに限定されない。適切な5-HTアゴニストは国際公開公報第0025779号および国際公開公報第00／48583号により詳細に記載されている。5-HTアゴニストは、5-HT1アゴニスト、5-HT1Bアゴニストおよび5-HT1Dアゴニストなどを含むが、これらに限定されない任意の5-HT受容体のアゴニストである化合物を意味する。
【０１８３】
適切なステロイドには、ブデソニド、デキサメサゾン、コルチコステロン、プレドニゾロン等が含まれるが、これらに限定されない。適切なステロイドは、メルクインデックス(Merck Index)CD-ROM版、第12版、バージョン12:1,1996などの文献により詳細に記載されている。
【０１８４】
適切なHMG CoA阻害剤には、例えば、スクアレンシンテターゼ阻害剤、ベンゾジアゼピンスクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、アシル-コエンザイムA、胆汁酸隔離剤、コレステロール吸収阻害剤等などのレダクターゼおよびシンターゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。適当なHMG CoA阻害剤にはシムバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチンなどが含まれ、これらは、開示の全体が参照として本明細書に組み入れられる米国特許第6,245,797号および国際公開公報第99／20110号により完全に記載されている。
【０１８５】
適切なNSAIDには、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等が含まれるが、これらに限定されない。適切なNSAIDは、グッドマン(Goodman)およびギルマン(Gilman)、「治療学の薬学基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」(第9版), マックグロー・ヒル, 1995、617-657頁；メルクインデックス(Merck Index) CD-ROM版、第12版、バージョン12:1,1996；ならびにNitroMed Inc.に付与された米国特許第6,057,347号および同第6,297,260号などの文献に、より詳細に記載されており、それらの開示はその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１８６】
適切なH2受容体アンタゴニストには、シメチジン、ロキサチジン、ラニチジン(rantisine)等が含まれるが、これらに限定されない。適切なH2受容体アンタゴニストは、グッドマン(Goodman)およびギルマン(Gilman), 「治療学の薬学基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」(第9版), マックグロー・ヒル, 1995 、901-915頁；メルクインデックス(Merck Index) CD-ROM版、第12版、バージョン12:1,1996；ならびにNitroMed Inc.に付与された国際公開公報第00／28988号などの文献に、より詳細に記載されており、それらの開示はその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１８７】
適切な抗腫瘍薬には、5-FU-フィブリノゲン、葉酸アカンサイト、アミノチアジアゾール、アルトレタミン、アナキシロン、アルラルビシンなどが含まれるが、これらに限定されない。適切な抗腫瘍薬は、米国特許6,025,353号およびWO00／38730(その開示全体が本明細書中で参考として組み入れられる)にも記載されている。
【０１８８】
適切な抗腫瘍薬には、アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、糖タンパク質IIb／IIIa受容体アンタゴニストなどが含まれるが、これらに限定されない。適切な抗腫瘍薬は、WO99／45913(その開示全体が本明細書中で参考として組み入れられる)にも記載されている。
【０１８９】
適切な抗血小板薬には、アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、糖タンパク質IIb／IIIa受容体アンタゴニストなどが含まれるが、これらに限定されない。適切な抗血小板薬は、WO99／45913(その開示全体が本明細書中で参考として組み入れられる)にも記載されている。
【０１９０】
適切なトロンビン阻害剤には、N'-((1-(アミノイミノメチル)-4-ピペリジニル)メチル)-N-(3,3-ジフェニルプロピニル)-L-プロリンアミド)、3-(2-フェニルエチルアミノ)-6-メチル-1-(2-アミノ-6-メチル-5-メチレン-カルボキサミドメチルピリジニル)-2-ピラジノン、3-(2-フェネチルアミノ)-6-メチル-1-(2-アミノ-6-メチル-5-メチレンカルボキサミドメチルピリジニル)-2-ピリジノンなどが含まれるが、これらに限定されない。適切なトロンビン阻害剤は、WO00／18352(その開示全体が本明細書中で参考として組み入れられる)にも記載されている。
【０１９１】
適切なトロンボキサン阻害剤には、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニストなどが含まれるが、これらに限定されない。適切なトロンボキサン阻害剤は、WO01／87343(その開示全体が本明細書中で参考として組み入れられる)にも記載されている。
【０１９２】
適切な充血緩和剤には、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェリン(pseudopherine)、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボデオキシエフェドリン等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９３】
適切な鎮咳薬には、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、 カルベタペンタン、デキストラメトルファン等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９４】
適切なプロトンポンプ阻害剤には、 オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール(rabeprazole)、パントプラゾール(pantoprazole)等が含まれるが、これらに限定されない。適切なプロトンポンプ阻害剤は、グッドマン(Goodman)およびギルマン(Gilman), 「治療学の薬学基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」(第9版), マックグロー・ヒル, 1995 Pgs.901-915；メルクインデックス(Merck Index) CD-ROM版、第12版、バージョン12:1,1996；およびNitroMed Inc.に付与された国際公開公報第00／50037号などの文献に、より詳細に記載されており、それらの開示はその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１９５】
本発明の化合物および組成物は、麻薬性鎮痛薬、Mu受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻薬性(すなわち、非耽溺性)鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、ニューロキニン1受容体アンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニスト、ニューロキニン1受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断薬、N-メチル-D-アルパルテート受容体アンタゴニストおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されないオピオイドおよび他の鎮痛剤との併用治療に使用してもよい。好ましい併用治療は、モルヒネ、メペリジン、コデイン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ヒドロコドン、オキシコドン、メサドン、トラマドール((+)鏡像体)、DuP747、ダイノルフィン(Dynorphine)A、エナドリン(enadoline)、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、アセトアミノフェン(acetoaminophen)(パラセタモール)、プロポキシフェン、ナルブフィン、E-4018、フィレナドール(filenadol)、ミルテンタニル(mirtentanil)、アミトリプチリン、DuP631、トラマドール((-)鏡像体)、GP-531、アカデシン(acadesine)、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3269、4030W92、トラマドールラセミ体、ダイノルフィン(Dynorphine)A、E-2078、AXC3742、SNX-111、ADL2-1294、ICI-204448、CT-3、CP-99,994、CP-99,994およびこれらの混合物との併用であってもよい。
【０１９６】
本発明の化合物および組成物はまた、誘導性窒素酸化物(iNOS)阻害剤と併用使用してもよい。適切なiNOS阻害剤は、そのそれぞれの開示内容が、全体が参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,132,453号および同第5,273,875号ならびに国際公開公報第97／38977号および国際公開公報第99／18960号に開示されている。
【０１９７】
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物および組成物の治療的に有効な量の投与は、例えば、頭痛、片頭痛、術後疼痛、歯痛、筋肉痛および癌による疼痛を含むが、これらに限定されない疼痛を治療する際の鎮痛剤、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウィルス感染、普通の風邪、腰痛および首痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、筋挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎による症状を含むが、これらに限定されない発熱を治療するための解熱剤、関節リウマチ、変性性関節疾患(骨関節炎)、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含むが、これらに限定されない関節炎などの、炎症、疼痛(慢性および急性)および発熱を治療するのに有効であるという発見に基づいている。例えば、本発明の少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、窒素酸化物を供与、転移または放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤を含むが、これらに限定されない少なくとも1個の治療薬と、任意選択的に、窒素酸化物を供与、転移または放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。化合物は別個に投与しても、組成物の形態で投与してもよい。
【０１９８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている化合物および／または組成物の治療的に有効な量を必要としている患者に投与することによって、消化管疾患を減少および／または予防し、COX-2選択的阻害剤の消化管特性を改善する方法を提供する。このような消化管疾患とは、炎症性腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、胃酸過多、消化不良、胃不全麻痺、 ゾリンジャー‐エリソン症候群、胃食道逆流疾患、細菌感染症(例えば、ピロリ菌(Helicobacter Pylori)による疾患を含む)、短小腸(吻合症)症候群、全身性肥満細胞症または好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症による過分泌状態、ならびに例えば、神経外科、頭部外傷、重症の身体外傷または火傷によって生じる出血性消化性潰瘍を含む、上部消化管(例えば、食道、胃、十二指腸および空腸)の任意の疾病または疾患を意味する。例えば、本発明の少なくとも1個のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、窒素酸化物を供与、転移または放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤を含むが、これらに限定されない少なくとも1個の治療薬と、任意選択的に、窒素酸化物を供与、転移または放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。化合物は別個に投与しても、組成物の形態で投与してもよい。
【０１９９】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載されている化合物および／または組成物の治療的に有効な量を必要としている患者に投与することによって、(例えば、潰瘍治癒などの)創傷治癒を促進する方法を提供する。創傷とは、組織の損失によって特徴付けられる任意の損傷を意味し、これらに限定されないが潰瘍、切り傷、火傷等を含む。潰瘍は、組織の損失によって特徴付けられ、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎等を含むが、これらに限定されない上部消化管壁の損傷を意味する。例えば、本発明の少なくとも1個のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、少なくとも1個の窒素酸化物ドナーの治療的に有効な量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、少なくとも1個の治療薬と、任意選択的に、少なくとも1個の窒素酸化物ドナーの治療的に有効な量を患者に投与することができる。化合物は別個に投与しても、組成物の形態で投与してもよい。
【０２００】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている化合物および／または組成物の治療的に有効な量を必要としている患者に投与することによって、(例えば、腎毒性などの)腎および他の毒性を減少または回復させる方法を提供する。例えば、本発明の少なくとも1個のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、少なくとも1個の窒素酸化物ドナーの治療的に有効な量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、少なくとも1個の治療薬と、任意選択的に、少なくとも1個の窒素酸化物ドナーの治療的に有効な量を患者に投与することができる。化合物は別個に投与しても、組成物の形態で投与してもよい。
【０２０１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている化合物および／または組成物の治療的に有効な量を必要としている患者に投与することによって、高濃度のCOX-2によって生じる疾患を治療または予防する方法を提供する。例えば、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、本発明の少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、窒素酸化物を供与、転移または放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤を含むが、これらに限定されない少なくとも1個の治療薬と、任意選択的に、窒素酸化物を供与、転移または放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。化合物は別個に投与しても、組成物の形態で投与してもよい。
【０２０２】
高濃度のCOX-2によって生じる疾患(例えば、COX-2媒介性疾患)には、例えば、脈管形成、関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液嚢炎；例えば、乾癬、湿疹、表面創傷、火傷および皮膚炎などの皮膚関連状態；例えば、白内障手術および屈折手術等などの眼手術によるものを含む術後炎症；例えば、脳腫瘍、骨癌、例えば、基底細胞癌、腺癌、例えば、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌などの消化器癌、卵巣癌、頚部癌、肺癌、乳癌およびなどの扁平上皮細胞癌および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌ならびに生体の上皮細胞に生じる他の公知の癌などの上皮細胞性悪性腫瘍(上皮癌)、良性および癌性腫瘍、腫瘍、ポリープ、家族性腺腫性ポリポージスを含むが、これらに限定されない腺腫様ポリープ、放射線治療によって生じる線維症等などの腫瘍の治療、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、水腫性硬化症、リウマチ熱、I型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患などの疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、損傷によって生じる 膨潤、心筋虚血等における炎症過程の治療；例えば、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、羞明、眼組織の急性損傷、緑内障、眼の炎症および眼内圧の上昇等などの眼科疾病および疾患の治療；例えば、ウィルス感染症および嚢胞性繊維症に関連するものなどの肺の炎症等の治療；例えば、アルツハイマー病を含む皮質性痴呆、血管性痴呆、多重梗塞性痴呆症、初老期痴呆、老人性痴呆および卒中、虚血および外傷によって生じる中枢神経系損傷などの中枢神経系疾患等の治療；アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、アテローム性動脈硬化症の治療；例えば、眼、耳、鼻、喉および／または皮膚を含む炎症および／または微生物感染症の治療；例えば、冠動脈疾患、 動脈瘤、動脈硬化症、心移植性アテローム性動脈硬化症を含むが、これに限定されないアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高血圧、虚血、塞栓、卒中、栓塞、静脈血栓、血栓性塞栓症、血栓性閉塞および再閉塞および再狭窄、狭心症、不安定狭心症、ショック、心不全、冠動脈斑炎症(coronary plaque inflammation)、例えば、クラミジア性炎症などの細菌性炎症、ウィルス性炎症、例えば、血管移植、冠動脈バイパス術、例えば、脈管形成などの血管再生術、ステント留置、動脈血管内膜切除術、動脈、静脈、毛細管等に関係する血管手技などの外科的手法による炎症などの循環器系疾患の治療および／または予防；例えば、失禁等などの泌尿器系疾患の治療および／または予防、例えば、これらの機能不全を伴う疾患、高コレステロール血症による内皮損傷、低酸素による内皮損傷、機械的および化学的障害による、特に薬剤使用中および使用後ならびに例えば、経皮的血管造影(PTA)および経皮的冠動脈造影(PTCA)後の狭窄血管の機械的再開通による内皮損傷、梗塞後の内皮損傷、バイパス術後の内皮媒介性再閉塞、末梢動脈への血液供給障害ならびに循環器系疾患等などの内皮機能不全の治療および／または予防、例えば、臓器移植等などの器官および組織の保存により治療される疾患��炎症部位の好中球の活性化、接着および浸潤の阻止および／または予防により治療される疾患；ならびに血小板凝集の阻止および／または予防により治療される疾患が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物および組成物は、酸性胃内容物の吸飲の危険を低下するために、緊急手術における 麻酔前投薬として使用することもできる。
【０２０３】
本発明の別の態様は、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物および／または組成物の必要な患者への投与によるCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールを改善させる方法を提供する。例えば、患者に治療的有効量の少なくとも1つの本発明のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤を投与することができる。別の態様では、患者に治療的有効量の少なくとも1つの任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化したCOX-2選択的阻害剤および少なくとも1つの酸化窒素ドナーを投与することができる。さらに別の態様では、患者に治療的有効量の少なくとも1つの任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化したCOX-2選択的阻害剤、少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、および任意選択的に少なくとも1つの酸化窒素ドナーを投与することができる。化合物を、個別または組成物の形態で投与することができる。
【０２０４】
インビボにおいて投与するとき、本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容されうる担体と併用し、本明細書に記載されている用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物を、少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤および／または少なくとも1つのニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤および／または少なくとも1つの窒素酸化物ドナーおよび／または治療薬の混合物として投与するとき、治療の標的の特定の疾患状態に有効であることが公知の1個または複数の追加の化合物と併用使用してもよい。窒素酸化物ドナー、治療薬および／または他の追加の化合物は、COX-2選択的阻害剤ならびに／またはニトロソ化および／もしくはニトロシル化COX-2選択的阻害剤の投与と同時、逐次的またはその前に投与してもよい。
【０２０５】
本発明の化合物および組成物は、望ましい従来の無毒性の薬学的に許容されうる担体、補助剤および賦形剤を含有する単位投与剤形で、経口、口腔内、非経口、吸入噴霧、局所適用、注射、経皮または経直腸(例えば、座剤を使用することによる)を含むが、これらに限定されない利用可能で効果的な任意の送達系によって送達することができる。非経口には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨下注射または注入技法が含まれる。
【０２０６】
当業者に公知である、化合物の経皮的投与は、化合物を経皮的に通過させて患者の全身循環に流入させる薬学化合物の送達に関係する。局所的な投与も、経皮パッチまたは イオン浸透療用具などの経皮投与の使用に関係する。他の化合物を同様に経皮的パッチに組み入れることができる。例えば、組成物および／または経皮的パッチを、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム等を含むが、これらに限定されない1個または複数の保存剤または静菌剤と共に製剤化することができる。化合物および組成物を局所投与するための剤形には、クリーム、噴霧剤、ローション、ゲル、軟膏、点眼剤、点鼻剤、点耳剤等を含んでもよい。このような剤形において、本発明の組成物を、例えば、保存剤としての1%または2%(wt／wt)ベンジルアルコール、乳化ワックス、グリセリン、イソプロピルパルミテート、乳酸、精製水およびソルビトール溶液と混合して、白色で、滑らかで、均一で、不透明なクリームまたはローションを形成してもよい。また、本発明の組成物はポリエチレングリコール400を含有してもよい。それらを、例えば、保存剤としての2%(wt／wt)ベンジルアルコール、白色ワセリン、乳化ワックスおよびテノックス(tenox)II(ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール)と混合して、軟膏を形成することができる。織布パッドまたはロール状包帯材料、例えばガーゼに溶液、ローション、クリーム、軟膏状の組成物を含浸してもよく、他のこのような剤形を局所適用に使用してもよい。本発明の組成物を含浸させ、不透過性支持体に積層した、樹脂状架橋剤を用いたアクリル系ポリマー接着剤のものなどの経皮系を使用して、本発明の組成物を局所適用してもよい。
【０２０７】
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、発泡錠剤、咀嚼錠剤、ピル、粉末、カシェ剤、顆粒およびゲルを含んでもよい。このような固体剤形中では、作用化合物は、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも1個の希釈剤と混合されてもよい。このような剤形は、通常、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤のような、不活性な希釈剤ではない追加の物質を含有してもよい。カプセル、錠剤、発泡錠剤およびピルの場合には、剤形は緩衝剤を含有してもよい。軟ゼラチンカプセルは、本発明の作用化合物または組成物と植物油との混合物を含有するように調製することができる。硬ゼラチンカプセルは、乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体などの固体の粉末状担体と併用して顆粒状の作用化合物を含有することができる。錠剤およびピルは腸溶コーティングを使用して調製してもよい。
【０２０８】
経口投与のための液体剤形は、水などの当技術上通常使用される不活性な希釈剤を含有する薬学的に許容されうる乳剤、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含んでもよい。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味、矯味矯臭剤および芳香剤などの補助剤を含有してもよい。
【０２０９】
小児の発熱を治療するためなど、本発明の化合物および組成物を膣または直腸投与するための座剤は、直腸内で融解して、薬剤を放出するように、室温において固体であるが、直腸温度において液体であるカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適切な無刺激性賦形剤と本発明の化合物または組成物を混合することによって調製することができる。
【０２１０】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用して、公知の分野により製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば、1,3-ブタンジオールのような非経口的に許容されうる無毒性の希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容されうる基剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として従来のように使用することができる。
【０２１１】
本発明の組成物は、さらに、従来の賦形剤、すなわち、作用化合物と有害に反応しない、非経口適用に適切な薬学的に許容されうる有機または無機担体物質を含有していてもよい。適切な薬学的に許容されうる担体には、例えば、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペテロエスラル(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。薬学製剤は滅菌され、望ましい場合には、作用化合物と有害に反応しない、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、矯味矯臭剤および／または芳香物質等のような補助剤と混合してもよい。非経口適用には、特に適切な基剤は溶液であり、好ましくは、油性または水性溶液ならびに懸濁液、乳剤または埋没物である。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質を含有してもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含有してもよい。任意選択的に、懸濁液は安定剤を含有してもよい。
【０２１２】
本発明の組成物は、望ましい場合には、少量の湿潤剤、乳化剤および／またはpH緩衝剤を含有してもよい。本発明の組成物は、液体、懸濁液、乳剤、錠剤、ピル、カプセル、除放性製剤または粉末であってもよい。本発明の組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリドなどの担体と共に座剤として製剤化してもよい。経口製剤は、薬学等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等などの標準的な担体を含有してもよい。
【０２１３】
例えば、リポソームへのカプセル化、マイクロバブル、乳剤、マイクロ粒子、マイクロカプセル等を含む、種々の送達系が公知で、本発明の化合物または組成物を投与するために使用することができる。必要な容量を単回単位または除放性形態として投与することができる。
【０２１４】
本発明の組成物の生物有効性は、適切な賦形剤またはホスホリピドもしくは界面活性剤などの薬剤の存在下において、粉砕、製粉、スプレー乾燥等などの従来の技法を使用して製剤をマイクロ化することによって増加することができる。
【０２１５】
胃腸障害治療用のCOX-2選択的阻害剤および組成物の好ましい投与方法は、経口、舌下、または吸入である。炎症および微生物感染治療のための好ましい投与方法は、経口、舌下、局所、経皮、または吸入である。
【０２１６】
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容されうる塩の形態で製剤化されてもよい。薬学的に許容されうる塩には、例えば、アルカリ金属塩および遊離酸または遊離塩基の添加塩が含まれる。塩は、薬学的に許容可能であれば、その性質は重要ではない。薬学的に許容されうる適切な酸添加塩は無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸等が含まれるが、これらに限定されない。適当な有機酸には、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック(embonic)酸(pamoic酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸(algenic acid)、β-ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸等およびガラクツロン酸などの脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容されうる適切な塩基添加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩または一級、二級および三級アミン、環状アミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカイン等から作製される有機塩が含まれるが、これらに限定されない。これらの塩は全て、例えば、適当な酸または塩基に化合物を反応させることによって、対応する化合物から、従来の手段によって作製することができる。
【０２１７】
個々の必要量は変わってもよいが、本発明の化合物および／または組成物の有効量の最適範囲の決定は当技術の範囲内である。一般に、当業者が調整することができる、本発明の化合物および組成物の有効量を提供するのに必要な容量は、レシピエントの年齢、健康、身体状態、性別、食餌、体重、不全の程度、治療頻度および不全または疾病の性質および範囲、患者の医療状態、投与経路、使用する特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒性プロフィール、薬物送達系を使用するかどうかならびに化合物を薬物併用の一部として投与するかどうかによって変わる。
【０２１８】
特定の疾患または状態の治療に有効である所与のCOX-2選択的阻害剤の量は、疾患または状態の性質に依存し、グッドマン(Goodman)およびギルマン(Gilman), 上記、「医師用添付文書集(The Physician's Desk Reference)」、メディカルエコノミクス社(Medical Economics Company, Inc.)、 オラデル、 ニュージャージー, 1995および「薬物の情報と比較(Drug Facts and Comparisons)」、 Inc.、 セントルイス、ミズーリ、1993の参照を含む、標準的な臨床技法によって決定することができる。製剤に使用する正確な用量も投与経路および疾病または疾患の重症度に依存し、医師および患者の状況によって決定されるべきである。
【０２１９】
薬学的組成物中の窒素酸化物ドナーの量は、COX-2選択的阻害剤のモル当量の約0.1〜約10倍の量であってもよい。COX-2選択的阻害剤の通常の1日量は約0.001mg〜約140mg／体重1kg／日であり、好ましくは、0.005mg〜約30mg／体重1kg／日であり、または約0.5mg〜約7g／体重1kg／日である。例えば、約0.01mg〜約50mgの化合物／体重1kg／日または約0.5mg〜約3.5g／患者／日を投与することによって炎症を効果的に治療することができる。化合物は、1日あたり6回以下、好ましくは、1日あたり1〜4回、最も好ましくは、1日1回の療法で投与することができる。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導される用量応答曲線から外挿することができ、「医師用添付文書集(The Physician's Desk Reference)」、上記で市販の化合物に関して記載されている範囲と同じ範囲かまたはそれ未満である。
【０２２０】
本発明はまた、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1個または複数の新規のCOX-2選択的阻害剤および本明細書に記載されている1個または複数のNOドナーを含む、本発明の薬学的化合物および／または組成物の1個または複数の成分を充填した1個または複数の容器を含有する薬学的キットも提供する。このようなキットに、追加の治療薬または組成物(例えば、ステロイド、NSAID、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG-CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤等)、組成物を投与する用具ならびに製造、ヒトに対しての使用または販売に関する当局の承認を反映する、医薬または生物製品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって指示された書式の通知を添付してもよい。
【０２２１】
実施例
以下の非限定的な実施例をさらに記載し、これにより当業者は本発明を作製および使用することができる。各実施例では、40ミクロンのシリカゲル(Baker)によるフラッシュクロマトグラフィーを行った。全ての使用試薬は、容易に入手することができる。
【０２２２】
実施例1：1-(6-(シクロヘキシルメチル)(2-H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソレン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
1a.6-ブロモ-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン-5-カルボアルデヒド
表題化合物を、文献(Khanapure,S.P.and  Biehl,E.R.、J.Org.Chem.、1990、55、11471)に記載のように合成した。ブロミン(40mL)を含む酢酸(500mL)溶液および触媒量のヨウ素でのピペロナール(40g)の室温で一晩の処理により表題化合物が得られた(46g、収率70％、mp128〜130℃)。
2005502587.tif 000016
【０２２３】
1b.6-(4-メチルチオフェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン-5-カルボアルデヒド
実施例1aの生成物(1.15g、5mmol)および4-(メチルチオ)ベンゼンボロン酸(840mg、5mmol)を、トルエン(75mL)に溶解し、カルボン酸ナトリウム(2M、5mL、10mmol)を添加した。この混合物に、エタノール(2mL)を添加し、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(680mg、0.5mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。次いで、反応混合物を、水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(4×50mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラム分析し、Hex：EtOAc(19：1)で溶出した。これにより、白色固体として表題化合物が得られた(1.2g、収率88％)。
2005502587.tif 000017
【０２２４】
1c.1-(6-(シクロヘキシリデンメチル)(2-H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソレン-5-イル))-4-メチルチオベンゼン
シクロヘキシル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(1.7g、4mmol)を含む無水THF(25mL)懸濁液を、-78℃で撹拌した。n-BuLi(1.4mLの2.5Mヘキサン、3.5mmol)を、窒素雰囲気下で撹拌懸濁液に滴下した。反応混合物を、1時間にわたり-78℃〜-60℃で撹拌した。次いで、イリド懸濁液を-78℃に冷却し、実施例1bの生成物(272mg、1mmol)のTHF溶液(5mL)をイリド溶液に滴下した。反応混合物を-78℃で1.5時間撹拌し、室温にゆっくり加温し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ分析を行い、Hex：EtOAc(9：1)で溶出した。これにより、白色粉末として表題化合物が得られた(250mg、収率67％、mp83〜84℃)。
2005502587.tif 000018
【０２２５】
1d.1-(6-(シクロヘキシリデンメチル)(2-H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソレン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例1cの生成物(230mg、0.68mmol)を、撹拌しながら室温でメタノール(10mL)に溶解した。OXONE(登録商標)(835mg、1.36mmol)水溶液(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(25mL)で希釈し、水酸化アンモニウムで中和し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(2×50mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ分析を行い、Hex：EtOAc(1：1)で溶出して、結晶固体として表題化合物を得た(140mg、収率56％、mp147〜151℃)。
2005502587.tif 000019
【０２２６】
1e.1-(6-(シクロヘキシルメチル)(2-H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソレン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例1dの生成物(110mg、0.297mmol)を、EtOAc(5mL)とEtOH(25mL)との混合物に溶解した。触媒としてパラジウム炭素触媒(250mg、収率10％)を窒素流下で添加した。20psiの水素で3時間水素化を行った。溶液を濾過して触媒を除去し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをHex：EtOAc(5：1)で分散させて、表題化合物を得た(60mg、収率54％、mp112〜116℃)。
2005502587.tif 000020
【０２２７】
実施例2：シクロヘキシル(6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
2a.シクロヘキシル(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール
実施例1bの生成物(272mg、1mmol)を無水THF(10mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下でシクロヘキシルマグネシウムブロミド(2M  THF溶液、2mL、2mmol)に滴下した。反応混合物を、0℃で30分間撹拌し、室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、1N  HClで酸性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。20％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として表題化合物を得た(331mg、収率93％、mp110〜112℃)。
2005502587.tif 000021
【０２２８】
2b.1-(6-(シクロヘキシルヒドロキシメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキサン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例2aの生成物(160mg、0.449mmol)を、MeOH(10mL)に溶解した。この溶液に、OXONE(登録商標)(550mg、0.898mmol)の水溶液(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで塩化アンモニウムを添加した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物を、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させてオイルを得て、ヘキサンで分散させて表題化合物を得た(160mg、収率92％、mp140〜142℃)。
2005502587.tif 000022
【０２２９】
2c.シクロヘキシル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
実施例2bの生成物(150mg、0.386mmol)とアルミナ(1g)を含む無水CH2Cl2(50mL)の懸濁液を、室温で撹拌した。撹拌しながら、塩化クロム酸ピリジニウム(260mg、1.158mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(1×50mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(130mg、収率82％、mp172〜174℃)。
2005502587.tif 000023
【０２３０】
実施例3：6-(4-メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)フェニルケトン
3a.(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))フェニルメタン-1-オール
実施例1bの生成物(2.72g、10mmol)を、無水THF(100mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下でフェニルマグネシウムクロリド(2MのTHF溶液)(12mL、24mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、1N  HClで酸性化し、THF相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。溶離液として20％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(2.3g、収率66％、mp96〜99℃)。
2005502587.tif 000024
【０２３１】
3b.1-(6-(ヒドロキシフェニルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例3aの生成物(400mg、1.17mmol)を、CH2Cl2(20mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。この混合物に、再結晶(純度98％)m-クロル過安息香酸(530mg、2.97mmol)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下の室温で2時間撹拌した。有機層を分離し、水相をCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(4×25mL)、水(1×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて白色泡(450mg)を得た。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン(1：1)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(420mg、収率94％、mp144〜148℃)。
2005502587.tif 000025
【０２３２】
3c.4-(メチルスルホニル)-1-(6-ベンジル(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン
実施例3bの生成物(550mg、1.435mmol)を、エタノール(200mL)に溶解した。窒素雰囲気下で、パラジウム炭素触媒(10％触媒、250mg)を添加した。40psiの水素雰囲気下で水素化を行った。溶液を濾過して触媒を除去し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、20％酢酸エチルのヘキサン溶液で分散させて表題化合物を得た(400mg、収率76％、mp111〜114℃)。
2005502587.tif 000026
【０２３３】
3d.6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)フェニルケトン
実施例3b(115mg、0.3mmol)とアルミナ(1g)の無水CH2Cl2(10mL)溶液との懸濁液を、室温で撹拌した。この混合物に、塩化クロム酸ピリジニウム(126mg、0.58mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(3×25mL)、飽和重炭酸ナトリウム(2×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。40％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(110mg、収率96.5％、mp180〜184℃)。
2005502587.tif 000027
【０２３４】
実施例4：2-フルオロフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソランー5-イル)ケトン
4a.(2-フルオロフェニル)(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール
-78℃に冷却した1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(1.75g、10mmol)の無水THF(60mL)溶液に、t-BuLi(1.7M、12mL、20mmol)を添加した。得られた赤色溶液を-78℃で15分間撹拌し、実施例1bの生成物(1.36g、5mmol)のTHF(20mL)溶液を滴下した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、ゆっくり室温に加温し、室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、1N  HClで酸性化した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを20％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(1.85g)。ヘキサンからの再結晶により、白色固体として表題化合物を得た(1.4g、収率76％、mp130〜135℃)。
2005502587.tif 000028
【０２３５】
4b.(2-フルオロフェニル)(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール
実施例4aの生成物(700mg、1.9mmol)を、MeOH(180mL)に溶解した。この溶液に、OXONE(登録商標)(2.7g、2.9mmol)水溶液(40mL)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化アンモニウムを添加した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。得られた生成物を、酢酸エチル(2×75mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、抽出物を減圧下で蒸発させて表題化合物を得て(740mg、収率93％、mp163〜169℃)、これをさらに精製することなく使用した。
2005502587.tif 000029
【０２３６】
4c.1-(6-((2-フルオロフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例4bの生成物(300mg、0.75mmol)を、無水CH2Cl2(10mL)に溶解し、0℃の窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、得られた暗橙色溶液に水素化ホウ素ナトリウム(416mg、11.25mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、その後室温で15分間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを溶離液として20％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た(97mg、収率33％、mp98〜99℃)。
2005502587.tif 000030
【０２３７】
4d.2-フルオロフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
実施例4bの生成物(310mg、0.775mmol)およびアルミナ(3g)の無水CH2Cl2(20mL)溶液を、室温で撹拌した。この混合物に、塩化クロム酸ピリジニウム(501mg、2.325mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(3×55mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×55mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た(90mg、収率29％、mp212〜215℃)。
2005502587.tif 000031
【０２３８】
実施例5：3-フルオロフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
5a.(3-フルオロフェニル)6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール
窒素雰囲気下でほとんどの金属マグネシウムが消費されるまで1-ブロモ-3-フルオロベンゼン(1.75g、10mmol)、金属マグネシウム(267mg、11mmol)、および少量のヨウ素結晶の無水THF(40mL)溶液を還流することによって、グリニャール試薬を調製した。反応混合物を室温に冷却し、この溶液に実施例1bの生成物(1.36g、5mmol)の無水THF(10mL)溶液を添加し、その後室温で一晩撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、1N  HClで酸性化し、有機層を分離した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で濃縮して生成物を得て、これを溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物を得た(1.03g、収率56％、mp97〜99)。
2005502587.tif 000032
【０２３９】
5b.1-(6-((3-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5aの生成物(770mg、2.09mmol)を、MeOH(35mL)に溶解した。この溶液に、OXONE(登録商標)(2.7g、4.4mmol)の水溶液(10mL)を滴下した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化アンモニウムを添加した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。得られた生成物を、酢酸エチル(2×75mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させてオイルを得て、これをヘキサンで分散させて表題化合物を得た(830mg、99％、mp163〜169℃)。
2005502587.tif 000033
【０２４０】
5c.1-(6-((3-フルオロフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5bの生成物(250mg、0.625mmol)を、無水ジクロロメタン(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌した。得られた暗橙色溶液に水素化ホウ素ナトリウム(555mg、15mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、その後室温で15分間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを溶離液として20％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た(180mg、収率74％、mp110〜111℃)。
2005502587.tif 000034
【０２４１】
5d.3-フルオロフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
実施例5bの生成物(360mg、0.9mol)およびアルミナ(3g)の無水CH2Cl2(5mL)懸濁液を、室温で撹拌した。この混合物に、塩化クロム酸ピリジニウム(675mg、3mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(1×50mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た(270mg、収率75％、mp205〜209℃)。
2005502587.tif 000035
【０２４２】
実施例6：6-(4-メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)3-ピリジルケトン
6a.(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-3-ピリジルメタン-1-オール
-78℃に冷却した3-ブロモピリジン(632mg、4mmol)の無水THF(20mL)溶液に、t-BuLi(1.7M、4.64mL、8mmol)を添加した。得られた暗青色溶液を、-78℃で10分間撹拌し、実施例1bの生成物(820mg、3mmol)のTHF(15mL)溶液を滴下した。次いで、反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、ゆっくり室温に加温し、室温でさらに30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、THF相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン(1：1)、その後酢酸エチルを使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(320mg、収率23％、mp130〜135℃)。
2005502587.tif 000036
【０２４３】
6b.1-(6-(ヒドロキシ-3-ピリジルメチル)(2H-ベンゾ(3,4)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例6aの生成物(501mg、1.45mmol)を、MeOH(35mL)に溶解した。この溶液に、OXONE(登録商標)(1.9g、2.9mmol)の水溶液(12mL)を滴下した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化アンモニウムを添加した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。得られた生成物を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した(550mg、99％、mp165〜185℃)。
2005502587.tif 000037
【０２４４】
6c.4-(メチルスルホニル)-1-(6-(3-ピリジルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン
実施例6bの生成物(540mg、1.41mmol)を、無水ジクロロメタン(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸(10mL)を添加し、その後トリエチルシラン(5mL)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を、減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを溶離液として5％メタノールのジクロロメタン溶液を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た(255mg、収率41％、mp121〜137℃)。
2005502587.tif 000038
【０２４５】
6d.6-(4-メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)3-ピリジルケトン
実施例6bの生成物(80mg、0.209mmol)およびアルミナ(1g)の無水CH2Cl2(10mL)懸濁液を、室温で撹拌した。この混合物に、塩化クロム酸ピリジニウム(48mg、0.21mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(3×25mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た(110mg、収率96.5％、mp186〜190℃)。
2005502587.tif 000039
【０２４６】
実施例7：4-(メチルスルホニル)-1-(6-((3-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン
7a.(6-(4-メチルチオフェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン-5-イル)メタン-1-オール
実施例1bの生成物(590mg、2.169mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(160mg、4.338mmol)を添加した。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水(25mL)で処理し、1N  HClで中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(2×50mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物(590mg)を得た。溶離液として5％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(340mg、収率66％、mp95〜97℃)。
2005502587.tif 000040
【０２４７】
7b.1-(6-(ヒドロキシメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソレン-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例7aの生成物(260mg、0.95mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加し、その後m-クロロ安息香酸(548mg、収率60％)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。有機層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、10％重炭酸ナトリウム(3×25mL)、水(2×50mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって白色結晶固体として表題化合物を得た(270mg、収率97％、mp163℃)。
2005502587.tif 000041
【０２４８】
7c.6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-カルボアルデヒド
実施例7bの生成物(4.6g、15mmol)およびアルミナ(10g)の無水CH2Cl2(250mL)溶液を、室温で撹拌した。この混合物に、塩化クロム酸ピリジニウム(6.75g、30mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(1×200mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×125mL)、ブライン(1×75mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。得られた生成物をヘキサン／酢酸エチル(80：20)から再結晶して、白色固体として表題化合物を得た(4.1g、収率68％、mp152〜153℃)。
2005502587.tif 000042
【０２４９】
7d.エチル(2E)-2-メチル-3-(6-(4-メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))プロプ-2-エノアート
カルボエトキシエチリデントリフェニルホスホラン(720mg、2mmol)および実施例7c(410mg、1.34mmol)の生成物の無水THF(35mL)溶液の混合物を、窒素雰囲気下で5時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、溶離液として20％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して白色粉末として表題化合物を得た(290mg、収率56％、mp165〜173℃)。
2005502587.tif 000043
【０２５０】
7e.1-(6-((1E)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロプ-1-エニル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
0℃に冷却した実施例7dの生成物(110mg、0.28mmol)を含む無水CH2Cl2(4mL)の混合溶液に、ジイソブチルアルミニウムはイドライド(1mL、1MのCH2Cl2溶液)を添加した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、その後室温で15分間撹拌した。氷冷水で反応を停止させ、1N  HClで中和し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて白色固体として表題化合物を得た(90mg、収率93％、mp140〜141℃)。
2005502587.tif 000044
【０２５１】
7f.4-(メチルスルホニル)-1-(6-((3-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン
0℃の無水酢酸(230μL、2.5mmol)に、撹拌しながら発煙硝酸(70μL、1.66mmol)を滴下した。この混合物を直ちに0℃の実施例7eの生成物(80mg、0.231mmol)の無水酢酸エチル(0.5mL)溶液に滴下した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、その後室温で15分間撹拌した。反応物を、氷冷水で処理し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン(10：90)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(55mg、収率17％、mp87〜89℃)。
2005502587.tif 000045
【０２５２】
実施例8：4-(メチルスルホニル)-1-(6-((3-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン
8a.1-(6-(シクロメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例7b(1.53g、5mmol)の無水ベンゼン(35mL)溶液に、塩化チオニル(0.8mL)を添加し、その後触媒量のピリジン(3〜4滴)を添加した。反応混合物を、室温で撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣にヘキサンを添加して白色固体を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。サンプルを、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン(1：1)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に特徴付けた(mp146〜148℃)。
2005502587.tif 000046
【０２５３】
8b.1-(6-((3-(ヒドロキシメチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例8aの生成物(410mg、1.2mmol)および2-ピペリジンメタノール(138mg、1.2mmol)を、無水DMF(5mL)に溶解した。炭酸カリウム(830mg、6mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、氷冷水で処理し、酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを溶離液としてメタノール：ジクロロメタン(5：95)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体として表題化合物を得た(410mg、収率80％、mp127〜137℃)。
2005502587.tif 000047
【０２５４】
8c.4-(メチルスルホニル)-1-(6-((3-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン
0℃の無水酢酸(230μL、2.5mmol)に、発煙硝酸(70μL、1.66mmol)を添加した。この混合物を直ちに0℃の実施例8bの生成物(101mg、0.25mmol)の無水酢酸エチル(2mL)溶液に滴下した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、その後室温で5分間撹拌した。反応物を、氷冷水で処理し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン(10：90)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(80mg、収率71％、mp126〜128℃)。
2005502587.tif 000048
【０２５５】
実施例9：1-((6-(4-メチルスルホニル)フェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)メチル)ピペリジン-2-オン
9a.(6-(4-メチルチオフェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン-5-イル)メチルアミン
実施例1bの生成物(2.72g、10mmol)、4°Aのモレキュラーシーブ(6g)、およびNH4OAc(11.6g、150mmol)を含むMeOH(80mL)の撹拌混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.95g、15mmol)を添加した。反応混合物を、室温で72時間撹拌し、濾過し、MeOHでリンスした。濾過物を、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、EtOAc(200mL)に溶解し、2M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液として微量のNH4OHを含むMeOH：CH2Cl2(1：9)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して粘性オイルを得て、これを静置によって固化させた(1.70g、収率62％、mp42℃)。
2005502587.tif 000049
【０２５６】
9b.1-((6-(4-メチルチオフェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)メチル)ピペリジン-2-オン
実施例9aの生成物(261mg、0.956mmol)およびメチル5-ブロモバラート(187mg、0.956mmol)を含むトルエン(3mL)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.140mL、1.0mmol)を添加した。反応混合物を、70〜80℃で14時間維持し、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(勾配0〜2％のMeOHのCH2Cl2溶液)により、白色固体として表題化合物を得た(142mg、収率42％、mp140〜144℃)。
2005502587.tif 000050
【０２５７】
9c.1-((6-(4-メチルスルホニル)フェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)メチル)ピペリジン-2-オン
実施例9bの生成物(142mg、0.400mmol)を、MeOHに溶解する。この溶液にOXONE(登録商標)(0.74g、1.2mmol)水溶液(6mL)を添加した。反応混合物を、室温で15分間撹拌し、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、EtOAc(2×)で抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。得られた固体を、EtOAc：ヘキサン(1：1)からの再結晶によって精製して、白色プリズムとして表題化合物を得た(108mg、収率70％、mp156〜157℃)。
2005502587.tif 000051
【０２５８】
実施例10：4-(6-(シクロペンチルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-1-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
10a.4-(6-(シクロペンチリデンメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
シクロペンチルトリフェニルホスヒンブロミド(1.24g、3mmol)の無水THF(15mL)の懸濁液を、0℃の窒素雰囲気下で撹拌した。t-BuOK溶液(2.5mLの1M  THF溶液、2.5mmol)を滴下し、15分間撹拌した。得られた暗橙色混合物に、実施例7aの生成物(3.04g、3mmol)の無水THF(10mL)およびDMF(10mL)を滴下した。反応混合物を、0℃で30分間撹拌し、その後ゆっくり室温に加温し、室温で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、有機層を分離した。水相を希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。溶離液として20％酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(280mg、収率72％、mp145〜147℃)。
2005502587.tif 000052
【０２５９】
10.b  4-(6-(シクロペンチルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例10aの生成物(220mg、0.57mmol)を、EtOH(100mL)に溶解し、15分間窒素をフラッシュした。この溶液に、パラジウム炭素触媒(10％触媒、50mg)を添加した。30〜40psiの水素にて室温で一晩水素化を行った。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。溶離液として酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(170mg、収率83％、mp103〜105℃)。
2005502587.tif 000053
【０２６０】
実施例11：4-(6-(シクロヘプチルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
11a.4-(6-(シクロヘプチリデンメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-メチルチオベンゼン
シクロヘプチルトリフェニルホスフィンブロミド(0.66g、1.5mmol)を含む無水THF(15mL)の懸濁液を、0℃の窒素雰囲気下で撹拌した。n-BuLi(0.5mLの2.5Mヘキサン溶液、1.25mmol)溶液を滴下し、15分間撹拌した。得られた暗橙色混合物に、実施例1bの生成物(268mg、1mmol)の無類THF(5mL)溶液を滴下した。反応混合物を、0℃で30分間撹拌し、室温にゆっくり加温し、室温で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、有機層を分離した。水相を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。溶離液として4％酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、オイルとして表題化合物を得た(220mg、収率57％)。
2005502587.tif 000054
【０２６１】
11. b  4-(6-(シクロヘプチリデンメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例11aの生成物(200mg、0.57mmol)を、MeOH(25mL)に溶解した。この溶液に、不活性雰囲気下で撹拌しながらH2O(4mL)に溶解したOXONE(登録商標)(0.74g、1.2mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化ナトリウム水溶液(1M)を滴下し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、酢酸エチル(3×)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として表題化合物を得た(150mg、75％、mp168〜169℃)。
2005502587.tif 000055
【０２６２】
11c.4-(6-(シクロヘプチルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例11bの生成物(110mg、0.29mmol)を、EtOH(100mL)に溶解し、15分間窒素をフラッシュした。この溶液に、パラジウム炭素触媒(10％触媒、50mg)を添加した。30〜40psiの水素にて室温で4時間水素化を行った。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。溶離液として50％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(90mg、収率80％、mp89〜92℃)。
2005502587.tif 000056
【０２６３】
実施例12：6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)3-((ニトロオキシ)メチル)フェニルケトン
12a.(3-メチルフェニル)(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール
窒素雰囲気下でほとんどの金属マグネシウムが消費されるまで3-ブロモ-1-メチルベンゼン(1.21g、10mmol)、金属マグネシウム(240mg、10mmol)、および少量のヨウ素結晶の無水THF(30mL)溶液を還流することによって、グリニャール試薬を調製した。反応混合物を室温に冷却し、この溶液に無水THF(15mL)に溶解した実施例1bの生成物(1.37g、5mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、有機層を分離した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オイルとして表題化合物を得た(1.15g、収率85％)。
2005502587.tif 000057
【０２６４】
12b.4-(6-(ヒドロキシ(3-メチルフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例12aの生成物(990mg、2.72mmol)を、MeOH(200mL)に溶解した。この溶液に、OXONE(登録商標)(4.93dg、5.44mmol)の水溶液(10mL)を滴下した。反応混合物を室温の窒素雰囲気下で撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化ナトリウム水溶液(1M)を滴下し、減圧下で溶媒を除去した。得られた生成物を、酢酸エチル(2×)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として表題化合物を得た(1.07g、99％、mp154℃)。
2005502587.tif 000058
【０２６５】
12c.3-メチルフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
実施例12bの生成物(990mg、2.5mmol)とアルミナ(3g)を含む無水CH2Cl2(250mL)の懸濁液を、室温で撹拌した。この混合物に塩化クロム酸ピリジニウム(1.61g、7.5mmol)を添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として15％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(600mg、収率61％、mp168〜170℃)。
2005502587.tif 000059
【０２６６】
12d.6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)3-((ニトロオキシ)メチル)フェニルケトン
実施例12cの生成物(190mg、0.48mmol)のCCl4溶液に、N-ブロモスクシンイミド(80mg、1当量未満)および過酸化ベンゾイル(10〜15mg)を添加し、得られた混合物を3時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル(10mL)に溶解し、AgNO3(230mg、1.5mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物をCH2Cl2とH2Oとの間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。溶離液として20％アセトニトリルのヘキサン応益を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に追って白色泡として表題化合物を得た(33mg、収率15％)。
2005502587.tif 000060
【０２６７】
実施例13：4-(6-(3-メトキシフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
(3-メトキシフェニル)(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール
窒素雰囲気下でほとんどの金属マグネシウムが消費されるまで3-ブロモアニソール(1.21mL、9mmol)、金属マグネシウム(216mg、9mmol)、および少量のヨウ素結晶の無水THF(30mL)溶液を還流することによって、グリニャール試薬を調製した。反応混合物を室温に冷却し、この溶液に無水THF(15mL)に溶解した実施例1bの生成物(0.82g、3mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、有機層を分離した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(1.09g、収率95％、mp95℃)。
2005502587.tif 000061
【０２６８】
13b.1-(6-(ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例13aの生成物(1.0g、2.63mmol)を、MeOH(100mL)に溶解した。この溶液に、水(10mL)に溶解したOXONE(登録商標)(3.21dg、5.26mmol)を滴下した。反応混合物を室温の窒素雰囲気下で一晩撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化アンモニウムを添加した。減圧下で溶媒を除去した。得られた生成物を、酢酸エチル(3×)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として40％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として表題化合物を得た(1.00g、93％、mp154℃)。
2005502587.tif 000062
【０２６９】
13c.3-メトキシフェニル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
実施例13bの生成物(500mg、1.2mmol)とアルミナ(1g)を含む無水CH2Cl2(250mL)の懸濁液を、室温で撹拌した。この混合物に塩化クロム酸ピリジニウム(0.52g、2.4mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液としてCH2Cl2を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(300mg、収率61％、mp158℃)。
2005502587.tif 000063
【０２７０】
13d.4-(6-(3-メトキシフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メトキシスルホニル)ベンゼン
実施例13cの生成物(160mg、0.39mmol)を、EtOH(60mL)に溶解し、15分間窒素をフラッシュした。この溶液に、パラジウム炭素触媒(10％触媒、50mg)を添加した。30〜40psiの水素にて室温で一晩水素化を行った。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た(140mg、収率95％、mp125〜126℃)。
2005502587.tif 000064
【０２７１】
実施例14：2-フルオロ-5-メチルフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
14a.(2-フルオロ-5メチルフェニル)(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン-5-イル))メタン-1-オール
-78℃で窒素雰囲気下の3-ブロモ-4-フルオロトルエン(0.7mL、5mmol)の無水THF(25mL)溶液に、t-BuLiのペンタン(5.9mL、10mmol)溶液を添加し、混合物を15分間撹拌した(色の変化が認められる)。この反応混合物に、無水THF(20mL)に溶解した実施例1b(1.34g、5mmol)の生成物を滴下し、-78℃で15分間撹拌し、室温にゆっくり加温し、室温で3時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、有機層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。5％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(1.42g、収率74％、mp110℃)。
2005502587.tif 000065
【０２７２】
14b.4-(6-((2-フルオロ-5-メチルフェニル)ヒドロキシメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例14aの生成物(1.32g、3.5mmol)を、MeOH(150mL)に溶解した。この溶液に、水(15mL)に溶解したOXONE(登録商標)(4.32g、7mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化ナトリウム水溶液(1M)を添加した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物を、酢酸エチル(3×)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た(1.38g、95％、mp169〜171℃)。
2005502587.tif 000066
【０２７３】
14c.2-フルオロ-5-メチルフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
実施例14bの生成物(700mg、1.7mmol)とアルミナ(1g)を含む無水CH2Cl2(250mL)の懸濁液を、室温で撹拌した。この混合物に塩化クロム酸ピリジニウム(0.73g、5.1mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液としてCH2Cl2を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(480mg、収率68％、mp153〜154℃)。
2005502587.tif 000067
【０２７４】
実施例15：5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-1,2-メチレンジオキシ-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
15a.4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシメチル)-1,2-メチレンジオキシ-5-(4-メチルチオフェニル)ベンゼン-(3,5-ジフルオロフェニル)(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール
金属マグネシウム(170mg、6.98mmol、1.9当量)、乾燥THF(10mL)、および3,5-ジフルオロブロモベンゼン(1.42g、7.34mmol)を還流することによって、グリニャール試薬を調製した。反応混合物の還流を2時間維持するか、全ての金属マグネシウムを消費させた。得られた黒色溶液を室温に冷却し、この溶液に固体として実施例1bの生成物(1.00g、3.67mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(3mL)の添加により反応を停止させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水相を分離し、10％HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮してゆっくりと固化する淡黄色オイルを得た。得られた生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２７５】
15b.4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシメチル)-1,2-メチレンジオキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
MeOH：H2O：CH2Cl2(3：1：2、60mL)を、実施例15aの生成物に添加した。OXONE(登録商標)(4.97g、8.08mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、Celiteパッドで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾過物を減圧下で蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解した。有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて淡黄色オイルを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２７６】
15c.5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-1,2-メチレンジオキシ-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
最小量のCH2Cl2に溶解した実施例15bの生成物を、0℃のアルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸に添加し、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、得られた溶液に、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム(1.39g、36.72mmol)を添加した。反応混合物を、0℃でさらに30分間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させて灰色の泡を得た。氷冷水(20mL)を泡に添加し、水相をNaOH(50％)の添加によって塩基性(pH8〜9)にした。水相をCH2Cl2(2×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて淡黄色の半固体を得た。CH2Cl2／ヘキサンからの再結晶により、クリーム色の固体として表題化合物を得た(930mg、3段階の全収率63％、mp140〜141℃)。
2005502587.tif 000068
【０２７７】
実施例16：4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-メチレンジオキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
16a.4-(-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-メチレンジオキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
実施例15bの生成物(1g、2.39mmol)を、乾燥CH2Cl2(50mL)に溶解した。Celite(2g)を添加し、その後NaOAc(1.76g、21.50mmol)および塩化クロム酸ピリジニウム(3.10g、14.32mmol、6当量)を添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、溶離液としてEtOAcを使用したFlorisilプラグで濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させて、淡黄色オイルを得た。Et2Oでの分散によって、白色結晶固体として表題化合物を得た(430mg、3段階の全収率43.2％)。
2005502587.tif 000069
【０２７８】
実施例17：4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-ヒドロキシー5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
17a.4,5-ジメトキシ-2-(4-メチルチオフェニル)ベンズアルデヒド
2-ブロモベラトリルアルデヒド(25g、103.3mmol)および4-(メチルチオ)ベンゼンボロン酸(19.66g、118.5mmol)をトルエン(550mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(2M、103mL、206mmol)を添加した。この反応混合物に、エタノール(50mL)を添加し、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3.4g、2.5mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を、室温に冷却し、水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(4×250mL)、ブライン(1×250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。生成物を酢酸エチル／ヘキサンでの分散によって精製して、白色固体として表題化合物を得た(21.3g、収率85％、mp114〜115℃)。
2005502587.tif 000070
【０２７９】
17b.4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシメチル)-1,2-ジメトキシ-5-(4-メチルチオフェニル)ベンゼン
金属マグネシウム(2.21g、91.06mmol)、乾燥THF(200mL)、および3,5-ジフルオロブロモベンゼン(11.04mL、95.85mmol)を還流することによって、グリニャール試薬を調製した。反応混合物の還流を2時間維持するか、全ての金属マグネシウムを消費させた。得られた黒色溶液を室温に冷却し、乾燥THF(100mL)で希釈し、この溶液に固体として実施例17aの生成物(13.82g、47.92mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)の添加により反応を停止させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水相を分離し、10％HClで酸性化し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮してゆっくりと固化する淡黄色オイルを得た。得られた生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２８０】
17c.4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロメチル)-1,2-ジメトキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
MeOH：H2O：CH2Cl2(3：1：2)を、実施例17bの生成物に添加した。OXONE(登録商標)(64.81g、0.105mol)を室温で添加し、反応混合物を20時間撹拌した。反応混合物を、Celiteパッドで濾過し、MeOH：CH2Cl2(1：1)で洗浄した。濾過物を減圧下で蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解した。有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて淡黄色オイルを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２８１】
17d.5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-1,2-ジメトキシ-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
最小量のCH2Cl2に溶解した実施例17cの生成物を、0℃のアルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸(600mL)に添加し、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。得られた濃青緑色の溶液に、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム(18.10g、0.479mmol)を添加した。水素化ホウ素ナトリウム添加の完了後、反応混合物を、0℃でさらに1時間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させて灰色の泡を得た。氷冷水(500mL)を泡に添加し、水相を50％NaOHの添加によって塩基性(pH8〜9)にした。水相をCH2Cl2(4×200mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて乳白色の表題化合物を得た(18.74g、3段階の全収率93.4％、mp157〜159℃)。
2005502587.tif 000071
【０２８２】
17e.5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-1,2-ジヒドロキシ-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
実施例17dの生成物(18.74g、44.78mmol)および0℃に冷却したCH2Cl2(500mL)に、2から3時間にわたり三臭化ホウ素(0.112mol、10.6mL)を添加した。得られた暗赤色の濁った溶液を、0℃で45分間撹拌した。0℃でのMeOH(70mL)の添加およびその数分後の水(70mL)の添加により、反応を停止させた。反応混合物を室温に加温した。溶媒(CH2Cl2およびMeOH)を減圧下で蒸発させて固体を得た。濾過によって固体を除去し、水で洗浄し、高圧下で一晩乾燥させて淡黄色固体として表題化合物を得た(17.0g、収率97.2、mp214℃)。
2005502587.tif 000072
【０２８３】
17f.1,2-(ビス(エトキシカルボニル))メチレンジオキシ-5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
実施例17eの生成物(530mg、1.36mmol)を、乾燥アセトン(10mL)に溶解した。室温で炭酸カリウム(563mg、4.07mmol)を添加し、その後2,2-ジブロモマロン酸ジエチル(475mg、1.49mmol)を添加した。スラリーを、室温で18時間撹拌した。Celiteでの濾過によって固体を除去し、アセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を溶離液としてEtOAc：ヘキサン(1：3、250mL)、その後ETOAc：ヘキサン(1：1、250mL)、最後にEtOAc(250mL)を使用したシリカゲルフラッシュカラムによって精製して、白色固体として表題化合物を得た(435mg、収率60％、mp49〜51℃)。
2005502587.tif 000073
【０２８４】
17g.4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-ジメトキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
実施例17fの生成物(13.5g、21.07mmol)を、乾燥CH2Cl2(1L)に溶解した。Celite(40g)を添加し、その後二クロム酸ジピリジニウム(29.2g、77.68mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を、溶離液としてEtOAcを使用したFlorisilプラグで濾過した。濾過物を、減圧下で蒸発させて淡黄色固体を得た。固体を最小量のCH2Cl2に溶解し、Et2O(6倍過剰量)で希釈した。得られた触媒を濾過し、Et2O洗浄して淡黄色固体として表題化合物を得た(8.77g、収率65％(水和物)、mp175〜176℃)。
2005502587.tif 000074
【０２８５】
17h.4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-ヒドロキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
実施例17gの生成物(3.65g、8.44mmol)および0℃に冷却したCH2Cl2(70mL)に、2分にわたり三臭化ホウ素(29.54mmol、2.80mL)を添加した。得られた暗赤色の濁った溶液を、0℃で2.5時間撹拌した。0℃でのMeOH(6mL)の添加により、反応混合物の反応を停止させた。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、その時点で沈殿が形成された。濾過によって固体を除去し、Et2Oで洗浄して白色固体(1.3g)を得た。濾過物を減圧下で蒸発させ、得られた固体を濾過によって除去し、Et2Oで洗浄した。固体を合わせて表題化合物を得た(3.0g、収率88％、mp199〜200℃)。
2005502587.tif 000075
【０２８６】
実施例18：(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-イル))-N-(2-ニトロオキシエチル)カルボキサミド
18a.エチル7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-カルボキシレートおよびエチル6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-カルボキシレート
実施例17eの生成物(1.04g、2.66mmol)と2,3-ジブロモプロピオン酸エチル(2.93mmol、0.76g)の乾燥アセトン(100mL)溶液に炭酸カリウム粉末(7.7mmol、1.07g)を添加した。混合物を4時間加熱還流し、その後、さらなる2,3-ジブロモプロピオン酸エチル(0.38g)および炭酸カリウム(0.53g)を添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、Celiteで濾過し、アセトンの洗浄した。濾過物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過物を蒸発乾燥させた。エーテル／ヘキサンでの分散により、乳白色の結晶として表題化合物を得た(1.054g、収率81％)。HPLC分析(Waters  Symmetry(登録商標)C18カラム、4.6×250cm、アセトニトリル：水(60：40)、流速1mL／分)により56：44の比の位置異性体が認められた(mp162〜165)。
2005502587.tif 000076
【０２８７】
18b.(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-イル))-N-(2-ヒドロキシエチル)カルボキサミド
実施例18aの生成物(0.27g、0.55mmol)に、2-アミノエタノール(10mL、原液)を添加し、混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈し、その後水相が酸性になるまで3N  HClを添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。得られた固体を、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶して、表題化合物を得た(0.128g、収率46％)。HPLC分析(Waters  Symmetry(登録商標)C18カラム、4.6×250cm、アセトニトリル：水、50：50、流速1mL／分)により、1つの位置異性体が多いことが明らかとなった(93：7の比)(mp237〜240℃)。
2005502587.tif 000077
【０２８８】
18c.(6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-イル))-N-(2-ヒドロキシエチル)カルボキサミド
実施例18bの生成物の結晶化由来の上清を減圧下で蒸発させて濃厚なオイルを得た(0.072g、収率26％)。HPLC分析による分析(Waters  Symmetry(登録商標)C18カラム、4.6×250cm、アセトニトリル：水、50：50、流速1mL／分)により、得られたオイルは多数が逆の位置異性体(19：81の比)であることが示された。
2005502587.tif 000078
【０２８９】
18d.(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-イル))-N-(2-ニトロオキシ)エチル)カルボキサミド
0℃の無水酢酸(0.460mL)に、発煙硝酸(0.140mL)を撹拌しながら滴下した。この混合物を直ちに0℃の酢酸エチル(5mL)に溶解した実施例18bの生成物(0.43mmol、0.216g)に滴下した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、水で反応を停止させ、炭酸ナトリウムで中和した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、無定形のガラス質固体として表題化合物を得た(0.217g、収率92％)。
2005502587.tif 000079
【０２９０】
実施例19：1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-2-((ニトロオキシ)メチル)(2H,3H-ベンゾ(3,4-e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼンおよび1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-3-((ニトロオキシ)メチル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
19a.1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)(2H,3H-ベンゾ(3,4-e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼンおよび1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
室温の2N水酸化カリウムの撹拌溶液(5mL)に、固体として実施例17eの生成物(1.0g、2.56mmol)を添加した。混合物が黄色に変化し、ほとんどの固体の溶解と共に黄褐色となる。エピクロロヒドリン(3.40mmol、0.315g、0.266mL)を室温にて原液で添加した。得られた混合物を70℃に2時間加熱し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、3N  HClを添加して混合物を中和した。固体が溶解するまで酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル(1：1)を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た(0.65g、収率57％)。HPLC分析(Waters  Symmetry(登録商標)C18カラム、4.6×250cm、アセトニトリル：水(60：40)、流速1mL／分)により48：52の比の位置異性体の混合物が認められた(mp133〜144)。
2005502587.tif 000080
【０２９１】
19b.1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-2-((ニトロオキシ)メチル)(2H,3H-ベンゾ(3,4-e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼンおよび1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-3-((ニトロオキシ)メチル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
0℃の無水酢酸(0.230mL)に、発煙硝酸(0.07mL)を撹拌しながら滴下した。この混合物を直ちに0℃の酢酸エチル(5mL)に溶解した実施例19aの生成物(0.25mmol、0.112g)に滴下した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、水で反応を停止させ、炭酸ナトリウムで中和した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、無定形のガラス質固体として表題化合物を得た(69mg、収率56％)。
2005502587.tif 000081
【０２９２】
実施例20：1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)(2H,3H-ベンゾ(3,4-e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルルスルホニル)ベンゼン
実施例17eの生成物(0.400g、1.02mmol)と1,2-ジブロモエタン(0.21g、0.140mL、1.13mmol)を含む乾燥アセトン(50mL)の撹拌混合物に、粉末炭酸カリウム(2.96mmol、0.409g)を添加した。混合物を4時間加熱還流し、さらなる1,2-ジブロモエタン(0.105g、0.070mL)および炭酸カリウム(0.205g)を添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、Celiteで濾過し、アセトンで洗浄した。濾過物を、減圧下で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過物をほぼ蒸発乾燥させた。エーテルの添加により、乳白色結晶の表題化合物が形成された(0.308g、収率73％、mp160〜162℃)。
2005502587.tif 000082
【０２９３】
実施例21：7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-カルボキサミド
実施例18aの生成物(1.094g、2.2mmol)のエタノール(20mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、濃水酸化アンモニウム溶液(15mL)を添加した。混合物を、70℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、ゆっくりと結晶を形成させて白色結晶として表題化合物を得た(0.209g、収率21％)。NMR分析は、1種の位置異性体のみが存在することを示す(mp238〜241℃)。
2005502587.tif 000083
【０２９４】
実施例22：3,5-ジフルオロフェニル7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(d)1,4-ジオキシン-6-イル)ケトン
実施例17hの生成物(0.412g、1.02mmol)と1,2-ジブロモエタン(1.13mmol、0.21g、0.14mL)を含む乾燥アセトン(50mL)の撹拌混合物に、粉末炭酸カリウム(2.96mmol、0.409g)を添加した。混合物を4時間加熱還流し、さらなる1,2-ジブロモエタン(0.105g、0.070mL)および炭酸カリウム(0.205g)を添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、Celiteで濾過し、アセトンで洗浄した。濾過物を、減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を蒸発乾燥させた。ジクロロメタン／ヘキサン由来の再結晶により、乳白色結晶として表題化合物を得た(0.242g、収率55％、mp191〜193℃)。
2005502587.tif 000084
【０２９５】
実施例23：((4-(6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))フェニル)メチル)ニトロオキシ
23a.(3,5-ジフルオロフェニル)(6-ブロモ(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)メタン-1-オール
窒素雰囲気下でほとんどの金属マグネシウムが消費されるまで1-ブロモ-3-ジフルオロベンゼン(1.93g、10mmol)、金属マグネシウム(267mg、11mmol)、および少量のヨウ素結晶の無水THF(40mL)溶液を還流することによって、グリニャール試薬を調製した。反応混合物を室温に冷却し、この溶液にブロモピペロナール(1.36g、5mmol)の無水THF(10mL)溶液を添加し、その後室温で1時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、1N  HClで酸性化し、有機層を分離した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物を得た(1.57g、収率92％、mp74〜77℃)。
2005502587.tif 000085
【０２９６】
23b.5-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-ブロモ-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン
実施例23aの生成物(400mg、1.66mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃の窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、得られた暗橙色溶液に水素化ホウ素ナトリウム(860mg、20mmol)を少量ずつ添加S値亜。反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、その後室温で30分間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を、減圧条件下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサンから再結晶して白色固体として表題化合物を得た(345mg、収率91％、mp74℃)。
2005502587.tif 000086
【０２９７】
23c.(4-(6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル)フェニル)メタン-1-オール
実施例23bの生成物(327mg、1mmol)および4-(ヒドロキシメチル)ベンゼンボロン酸(195mg、1mmol)をトルエン(25mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(2N、1mL、2mmol)を添加した。この反応混合物に、エタノール(3mL)を添加し、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11おmg、0.1mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)で希釈し、十分に撹拌し、有機層を分離した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水(4×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として10％酢酸エチルおヘキサン溶液を使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に追って、白色固体として表題化合物を得た(111mg、収率31％、mp88〜89)。
2005502587.tif 000087
【０２９８】
23d.((4-(6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))フェニル)メチル)ニトロオキシ
0℃の無水酢酸(230μL、2.5mmol)に、撹拌しながら発煙硝酸(70μL、1.66mmol)を滴下した。この混合物を直ちに0℃の酢酸エチル(0.5mL)に溶解した実施例23cの生成物(90mg、0.254mmol)溶液に滴下した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、その後室温で15分間撹拌し、氷冷水で反応を停止させ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン(20：80)を使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、無色の濃いオイルとしてとして表題化合物を得た(65mg、収率64％)。
2005502587.tif 000088
【０２９９】
実施例24：1-(2-(シクロヘキシリデンメチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
24a.2-(4-メチルチオフェニル)ベンズアルデヒド
2-ブロモベンズアルデヒド(3.7g、20mmol)および4-(メチルチオ)ベンゼンボロン酸(3.36g、20mmol)をトルエン(80mL)に溶解し、カルボン酸ナトリウム(2M、10mL、20mmol)を添加した。この反応混合物に、エタノール(5mL)を添加し、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(240mg、0.2mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を、室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、十分に撹拌し、有機層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水(2×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。5％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により濃厚な無色のオイルとして表題化合物を得た(4.4g、収率96％)。
2005502587.tif 000089
【０３００】
24b.(2-(4-メチルチオフェニル)フェニル)メタン-1-オール
実施例24aの生成物(912mg、4mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(444mg、12mmol)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水(25mL)で処理し、1N  HClで中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物(910mg)を得た。10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用した分散によって、白色固体として表題化合物を得た(890mg、収率97％、mp81〜85℃)。
2005502587.tif 000090
【０３０１】
24c.1-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例24bの生成物(910mg、3.956mmol)を、MeOH(160mL)に溶解する。この溶液にOXONE(登録商標)(5.1g、8.3mmol)水溶液(20mL)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化アンモニウムを添加した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物を、酢酸エチル(2×125mL)で抽出し、水(2×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサンから再結晶して白色結晶として表題化合物を得た(0.136g、収率89％、mp123〜124℃)。
2005502587.tif 000091
【０３０２】
24d.2-(4-メチルスルホニル)フェニル)ベンズアルデヒド
実施例24cの生成物(910mg、3.47mmol)とアルミナ(2g)を含む無水CH2Cl2(20mL)の溶液を、室温で撹拌した。この混合物に塩化クロム酸ピリジニウム(2.3g、11.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(2×50mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液としてジクロロメタンを使用したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(580mg、収率64％、mp115〜116℃)。
2005502587.tif 000092
【０３０３】
24e.1-(2-(シクロヘキシリデンメチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
シクロヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミド(892mg、2.1mmol)の無水THF(10mL)懸濁液を0℃で撹拌し、t-BuOK(2mL、2.0mmol)溶液を窒素雰囲気下で撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。この反応混合物に、実施例24d(182mg、0.7mmol)のTHF(5mL)溶液を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、その後室温にゆっくり加温し、室温で15分間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。20％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色粉末として表題化合物を得た(80mg、収率35％、mp83℃)。
2005502587.tif 000093
【０３０４】
実施例25：3-フルオロフェニル2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)フェニルケトン
25a.窒素雰囲気下でほとんどの金属マグネシウムが消費されるまで1-ブロモ-3-ジフルオロベンゼン(1.75g、10mmol)、金属マグネシウム(267mg、11mmol)、および少量のヨウ素結晶の無水THF(40mL)溶液を還流することによって、グリニャール試薬を調製した。反応混合物を室温に冷却し、この溶液に式24aの生成物(1.14g、5mmol)の無水THF(10mL)溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、1N  HClで酸性化し、有機層を分離した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、濃厚な透明オイルとして表題化合物を得た(1.58g、収率98％)。
2005502587.tif 000094
【０３０５】
25b.1-(2-((3-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例25aの生成物(220mg、0.679mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を添加し、その後再結晶m-クロロ安息香酸(302mg、1.69mmol、収率98％)を添加し、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。有機層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、10％重炭酸ナトリウム(3×25mL)、水(2×50mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。10％酢酸エチルのヘキサン溶液での分散よって白色固体として表題化合物を得て、これをヘキサンから再結晶した(190mg、収率79％、mp117〜119℃)。
2005502587.tif 000095
【０３０６】
25c.3-フルオロ2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)フェニルケトン
実施例25bの生成物(230mg、0.647mmol)およびアルミナ(1g)を含む無水CH2Cl2(20mL)の懸濁液を、室温で撹拌した。この混合物に、塩化クロム酸ピリジニウム(330mg、1.617mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(2×50mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液としてジクロロメタンを使用したカラムクロマトグラフィーによる精製によって生成物(220mg)が得られ、これをヘキサンから再結晶して、白色結晶固体として表題化合物を得た(180mg、収率79％、mp105〜106℃)。
2005502587.tif 000096
【０３０７】
実施例26：1-(2-((3-フルオロフェニル)メチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例25bの生成物(140mg、0.393mmol)を、無水ジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃の窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、得られた暗橙色溶液に水素化ホウ素ナトリウム(290mg、7.86mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、その後室温で5分間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサンで分散して、白色固体として表題化合物を得た(110mg、収率83％、mp97〜98℃)。
2005502587.tif 000097
【０３０８】
実施例27：ヒトCOX-1およびCOX-2酵素活性のアッセイ
ヒトCOX-1およびCOX-2酵素活性および合成されたプロスタグランジン生成物の測定を、プロスタグランジン定量用のプロスタグランジンスクリーニングEIAキットも含むCOX阻害剤スクリーニングアッセイ(Cayman  Chemical、An  Arbor、MI)を使用して行った。試験化合物を、最も高い反応最終濃度の50倍の濃度でDMSOまたは任意の他のストック溶液として適切な溶媒に溶解した。次いで、これらのストック溶液を、この溶媒で希釈した。8個のガラス試験管(13×100mm)を、25℃の水浴に置いた。各試験管に、950μLの反応緩衝液(5mM  EDTAおよび2mMフェノールを含む0.1M  Tris-HCl(pH8.0))、10μLの100Mヘム溶液、および10μL(5単位)のヒトCOX-1またはCOX-2酵素を添加し、得られた混合物を2分間インキュベートした。20μLn溶媒を1つの試験管に添加し(100％初期活性または溶媒コントロール)、20μLの試験化合物の各希釈物を各試験管に添加した。添加直後に各試験管をボルテックスした。酵素を阻害剤と共に25℃で20分間インキュベートした。次いで、酵素反応を10μLの新たに調製した10mMアラキドン酸の添加によって開始し、(KOHで中和し)、ボルテックスし、37℃で2分間(または、表示の場合によっては30秒間)インキュベートした。50μLの1M  HClの添加によって反応を停止させ、ボルテックスし、室温に置いた。100μLの飽和スズ溶液(50mg／mLn0.1M  HCl)を添加し、反応混合物を室温で少なくとも5分間静置した。
【０３０９】
反応で生成したプロスタグランジン(PG)を、プロスタグランジンスクリーニングEIAキット(Cayman  Chemical、Ann  Arbor、MI)を使用して2,000倍希釈後にアッセイした。アッセイは、COX-1／COX-2反応で合成した全てのプロスタグランジンファミリー(PGF、PGE、PGD、およびトロンボキサンB型)に広範な特異性を示す抗体を含む。合成プロスタグランジンは、PGタグ化アセチルコリンエステラーゼトレーサーとPG抗体への結合を競合する。合成PGの結合により、(％B／B0と比較して)Ellman試薬の発色が低下する。合成PGの実際の量を、既知量のプロスタグランジンE2(PGE2)を使用した検量線から割り出した(％B／B0に対するPGE2濃度)。得られたデータは、所与の阻害剤濃度での1反応についてのEIAにおける三連のウェルの平均±標準偏差であった。両アイソザイムについての試験化合物阻害剤濃度に対する％コントロールのプロット(すなわち、阻害剤を含まない溶媒コントロール)を使用して、IC50が計算された場合の試験化合物についてのCOX-1およびCOX-2のIC50を決定した。表示濃度での試験化合物によるCOX-1およびCOX-2酵素活性の阻害％を、表1に示す。
【０３１０】
【表１】
2005502587.tif 000098
【０３１１】
結果は、表1に列挙した化合物は、COX-2選択的阻害剤である。
【０３１２】
実施例28：ヒト全血におけるヒトCOX-1およびCOX-2酵素活性のアッセイ
ヒト全血におけるCOX-1およびCOX-2酵素活性のアッセイを、Brideauら、Inflamm.Res.、45、68〜74、1996に記載のように行った。14日間アスピリンまたはNSAIDのいずれも投与されていない男性および女性ドナー由来のヒト血液(約50mL)を2箇所の血液ドナーセンターで採血し、ヘパリンナトリウム(最終濃度：20単位／mL)を含むポリプロピレンシリンジに入れた。研究所に血液をアイスパックで輸送し、採血から1.5時間以内に使用した。研究所での受け取りの際、血液を24ウェル組織培養プレートのウェルあたり1mLアリコートで分散前に15分間で室温に戻す。次いで、プレートを、5％CO2インキュベーター中の穏やかな回転プラットフォーム震盪機に置き、37℃で15分間インキュベートした。試験化合物を、所望の最終濃度の1000倍でDMSO中に溶解した。二連でウェルあたり1μLの試験化合物の各希釈物を添加し、試験化合物を添加していないウェル(例えば、基本、バックグラウンド、またはコントロールウェル)に1μLのDMSOを添加した。
【０３１３】
COX-2を誘導するために、試験化合物の添加から15分後に適切なウェルに10μg／mL(2μLの5mg／mL  LPSのDMSO溶液)でE.coli由来のリポ多糖類(LPS)(LPS、血清型026：B6または血清型0127：B8、Sigma  Chemical  Co.,St.Louis、MO、カタログ番号L3755またはL3129)を添加した。(LPS投与2μLのDMSOとインキュベートしていない基本またはバックグラウンドウェル。)COX-1の刺激のために、25μM(1μLの25mMストックを含むDMSO)のカルシウムイオノフォアA23187(Sigma  Chemical  Co.、St.Louis、MO、カタログ番号C7522)を添加して、試験化合物添加から4.5時間後にウェルを分離した。(また、A23187投与1μLのDMSOで刺激していない基本、バックグラウンド、またはコントロールウェル。)試験化合物添加から5時間後、氷上に置くことおよび2mM  EGTA(Ca＋＋およびMG＋＋を含まない100μLの20mM  EGTA四ナトリウムのPBS(リン酸緩衝化生理食塩水)溶液(pH7.2))全てのインキュベーションを終了させた。得られた溶液を、ポリエチレン製の移行ピペットでポリエチレン遠心管に移し、4℃、1200gで10分間遠心分離した。各血液サンプルから100μLの結晶を取り出し、1mLのメタノールを含む新規の15mLポリプロピレン遠心管に添加し、ボルテックスし、-20℃で保存した。翌日、サンプルを4℃、200gで10分間遠心分離し、上清をガラスチューブに移し、蒸発乾燥させた。サンプルを、EIA緩衝液および適切な希釈度(COX-1サンプルについては2000倍、COX-2サンプルについては500倍)での再構成後にCayman  Chemical  Co.(Ann  Arbor、MI、カタログ番号519031)のEIAキットを使用してトロンボキサンB2について二連のウェルでアッセイした。
【０３１４】
試験化合物によるヒト全血におけるCOX-1およびCOX-2酵素活性の阻害％を、表2に示す。
【０３１５】
【表２】
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【０３１６】
結果は、表2に列挙した化合物はCOX-2選択的阻害剤であることを示す。
【０３１７】
本明細書中に引用または記載された各特許、特許出願、および効果は、その全体が本明細書中で参考として組み入れられる。
【０３１８】
本発明を詳述しているが、当業者は、本発明のさまざまな変更形態および修正形態が可能であり、このような変更形態および修正形態を本発明の精神および範囲を逸脱することなく行うことができることを認識する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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