(57)【要約】α−ケトアルカン酸のエステルまたはα−ケトアルカン酸のアミド、および水溶液中に溶解した乳酸または薬学的に許容され得る乳酸の塩を含む医薬組成物が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）α−ケトアルカン酸のエステルまたはα−ケトアルカン酸のアミド；および
（ｂ）水溶液中に溶解した乳酸または薬学的に許容され得る乳酸の塩
を含む医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）α−ケトアルカン酸のエステル；および
（ｂ）水溶液中に溶解した乳酸または薬学的に許容され得る乳酸の塩
を含む医薬組成物。
【請求項３】
α−ケトアルカン酸のエステルがC3〜C8直鎖α−ケトアルカン酸のエステルである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
α−ケトアルカン酸のエステルがピルビン酸のエステルである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
α−ケトアルカン酸のエステルがエチルエステルである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
α−ケトアルカン酸のエステルが、アルキル、アラルキル、アルコキシアルキルまたはカルボアルコキシアルキルエステルである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項７】
ピルビン酸のエステルが、ピルビン酸エチル、ピルビン酸プロピル、ピルビン酸カルボメトキシメチル、ピルビン酸アセトキシメチル、ピルビン酸カルボエトキシエチル、およびピルビン酸エトキシメチルからなる群より選択される、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項８】
α−ケトアルカン酸のエステルが、α−ケト−酪酸エチル、α−ケト−ペタン酸エチル、およびα−ケト−ヘキサン酸エチルからなる群より選択される、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項９】
α−ケトアルカン酸のエステルが、グリセリルエステル、ジヒドロキシアセトンエステル、モノサッカリドエステルまたはチオールエステルである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項１０】
α−ケトアルカン酸のエステルがC1〜C3アルキルエステルである、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物が、α−ケトアルカン酸のエステルおよび乳酸ナトリウムまたは乳酸カリウムを含む、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Na+、K+、NH4+、Mg2+、Ca2+またはその組み合わせの薬学的に許容され得る塩を更に含む、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
α−ケトアルカン酸のエステルがピルビン酸エチルである、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容され得る塩がNaCl、KCl、CaCl2またはその組み合わせである、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
（ａ）0.1重量％〜1.0重量％のピルビン酸エチル；および
（ｂ）約1 mM〜約100 mMの濃度の乳酸ナトリウムまたは乳酸カリウム
を含む、水性医薬組成物。
【請求項１６】
（ｃ）約10 mM〜約250 mMのNaCl；
（ｄ）約0.1 mM〜約25 mMのKCl；
（ｅ）約0.1 mM〜約25 mMのCaCl2
を更に含む、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
（ａ）約2重量％〜約5重量％のピルビン酸エチル
（ｂ）約50〜約150 mMのNaCl；
（ｆ）約1〜約8 mMのKCl;
（ｇ）約1〜約5 mMのCaCl2；および
（ｈ）約10〜約40 mMの乳酸ナトリウムを含み、成分（ａ）〜（ｅ）が水溶液中に溶解している医薬組成物。
【請求項１８】
乳酸加リンガー溶液中に、約0.1重量％〜約10重量％のピルビン酸エチルを含む医薬組成物。
【請求項１９】
ピルビン酸エチルの濃度が約2.5重量％〜約3.5重量％である、請求項１８記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、2002年４月17日に出願された米国仮出願第60/373,680号（その全教示が参考として本明細書中に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
政府支援
本発明は、Defense Advanced Research Projects Agencyからの助成金(N65236-00-1-5434)およびNIH助成金GM58484、GM37631およびGM68481により全体または一部が支援された。政府は本発明に所定の権利を有する。
【０００３】
発明の背景
ピルビン酸エチル等のα-ケトアルカン酸のエステルは、再灌流障害（WO01/24793）、炎症性障害（WO02/074301）および腎不全（WO02/081020）の処置に使用するために記載されている。これらの公報の全教示は参考として本明細書中に援用される。有効な治療剤としてα-ケトアルカン酸のエステルが認められているにも関わらず、α-ケトアルカン酸のエステルは、おそらくはエステルの加水分解のために典型的には水溶液中で不安定である。例えば、かかるエステルが水溶液中に溶解している場合、６から約２へのpHの急激な降下がわずか４時間ほどで生じうる。かかる溶液は、混合後すぐに使用しない場合、患者への投与に不適切である。治療剤としてのα-ケトアルカン酸のエステルの全ての潜在能力は、その中でエステルが安定である医薬製剤の開発なしには理解されないだろう。
【０００４】
発明の要旨
α-ケトアルカン酸のエステルが乳酸塩を含有する水性製剤中で安定であることが発見されている。例えば、１重量％、５重量％および10重量％のピルビン酸エチルを含有する乳酸加リンガー平衡塩溶液は、48時間にわたり相対的に低下したpHの降下を示した（実施例１）。この発見に基づき、α-ケトアルカン酸のエステルを含有する新規医薬製剤および治療にそれを使用する方法が本明細書中に開示される。
【０００５】
本発明は、α-ケトアルカン酸のエステルまたはアミドおよび乳酸または乳酸の薬学的に許容されうる塩（乳酸塩）を含有する医薬組成物である。
【０００６】
本発明の医薬組成物は、α-ケトアルカン酸エステル化合物の以前から知られている製剤と比べて、α-ケトアルカン酸エステルの高い安定性を含むいくつかの利点を提供する。それらは、混合後少なくとも48時間はヒトへの使用に適切である。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、α-ケトアルカン酸のエステルまたはα-ケトアルカン酸のアミドの水溶液を含有する医薬組成物である。
【０００８】
ある局面では、開示される製剤に使用されるαケトアルカン酸のエステルは、例えば、C3〜C8直鎖または分枝α-ケトアルカン酸のエステルである。例としては、α-ケト-酪酸、α-ケトペンタン酸、α-ケト-3-メチル-酪酸、α-ケト-4-メチル-ペンタン酸またはα-ケト-ヘキサン酸のエステルが挙げられる。ピルビン酸が好ましい。例えば、カルボアルコキシアルキルのアルキル（好ましくは、C1〜C3アルキル）、アラルキル、アルコキシアルキルなど、種々の基が、該分子のエステル位に適切である。適切な例としては、エチル、プロピル、ブチル、カルボメトキシメチル（-CH2COOCH3）、カルボエトキシメチル（-CH2COOCH2CH3）、アセトキシメチル（-CH2OC(O)CH3）、カルボメトキシエチル（-CH2CH2COOCH3）、カルボエトキシエチル（-CH2CH2COOCH2CH3）、メトキシメチル（-CH2OCH3）およびエトキシメチル（-CH2OCH2CH3）が挙げられる。エチルエステルが好ましい。チオールエステル（例えば、チオール部分はシステインまたはホモシステインである）もまた含まれる。α-ケトアルカン酸のエステル化に適切な他の基としては、式のジヒドロキシアセトンエステル
【化１】
2005526832.tif 000002
（式中、R1はピルビルであり、R2はＨ、ピルビル、またはアセチルもしくはプロピオニル等のC1〜C3アシルである）；
および例えば、リボシルエステル等の単糖エステル
【化２】
2005526832.tif 000003
（式中、各Ｒは独立してＨ、ピルビル、またはアセチルもしくはプロピオニル等のC1〜C3アシルであり、少なくとも１つのＲはピルビルである）、
またはグリコシルエステル
【化３】
2005526832.tif 000004
（式中、各Ｒは独立してＨ、ピルビル、またはアセチルもしくはプロピオニル等のC1〜C3アシルであり、少なくとも１つのＲはピルビルである）
が挙げられる。
【０００９】
好ましい態様では、開示される医薬組成物は、ピルビン酸エチル、ピルビン酸プロピル、ピルビン酸ブチル、ピルビン酸カルボメトキシメチル、ピルビン酸カルボエトキシメチル、ピルビン酸アセトキシメチル、ピルビン酸カルボメトキシエチル、ピルビン酸カルボエトキシエチル、ピルビン酸メトキシメチルおよびピルビン酸エトキシメチルを含有する。他の好ましい例としては、α-ケト-酪酸エチル、α-ケト-ペンタン酸エチル、α-ケト-3-メチル-酪酸エチル、α-ケト-4-メチル-ペンタン酸エチル、またはα-ケト-ヘキサン酸エチルが挙げられる。ピルビン酸エチルがより好ましい。
【００１０】
開示される製剤の使用のための適切なα-ケトアルカン酸のアミドとしては、以下の構造式：RCOCONR1R2を有する化合物が挙げられる。Ｒはアルキル基であり；R1およびR2は独立して、-H、アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルまたは-CHR3COOHであり；R3は天然に存在するアミノ酸の側鎖である。好ましくは、α-ケトアルカン酸のアミドはピルブアミドである。
【００１１】
適切なアルキル基としては、C1〜C8直鎖または分枝のアルキル基、好ましくは、C1〜C6直鎖アルキル基が挙げられる。
【００１２】
適切なアリール基としては、炭素環式（例えば、フェニルおよびナフチル）および複素環式（例えば、フラニルおよびチオフェニル）芳香族基、好ましくはフェニルが挙げられる。
【００１３】
アルコキシ基は-OR4であり、ここで、R4は上記のようにアルキル基である。アルコキシアルキル基は-OR4で置換されたアルキル基である。
【００１４】
アラルキル基は、-XYであり、ここで共に上記されるようにＸはアルキル基であり、Ｙはアリール基である。
【００１５】
カルボキシアルキル基は、-COOHで置換されたアルキル基である。カルボアルコキシアルキル基はエステルで置換されたアルキル基である。エステル置換基の具体例としては、エチル、プロピル、ブチル、カルボメトキシメチル、カルボエトキシメチル、アセトキシメチル、カルボメトキシエチル、カルボエトキシエチル、メトキシメチルおよびエトキシメチルが挙げられる。エチルエステルが好ましい。
【００１６】
本発明の組成物は、約１mM〜約100mMの濃度で乳酸の薬学的に許容されうる塩を含有しうる。乳酸の薬学的に許容されうる塩の例としては、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸アンモニウム、乳酸カルシウムおよび乳酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい態様では、乳酸ナトリウムまたはカリウムが使用される。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、Ca2+またはMg2+等の二価カチオンおよびLi+、Na+、K+、NH4+等の一価カチオン等の１つ以上の薬学的に許容されうる塩をさらに含み得る。ナトリウム、カリウムおよびカルシウムが好ましい。任意の１つの塩の濃度は０〜約250mM、好ましくは約10mM〜約250mMで変化しうる。好ましくは、塩は塩化ナトリウム、塩化カリウム、および塩化カルシウムである。好ましい態様では、任意の１つの塩または塩の組み合わせの量は組成物を等張にするのに十分である（血清の生理的浸透圧を有する）。
【００１８】
α-ケトアルカン酸のエステル（例えば、ピルビン酸エステル）は好ましくは、約0.1〜約10重量％、好ましくは２重量％〜約５重量％、より好ましくは2.5重量％〜3.5重量％の濃度で医薬製剤中に存在する。
【００１９】
好ましい態様では、本発明の医薬組成物は：
（ａ）約0.1重量％〜約10重量％のα-ケトアルカン酸のエステル（例えば、ピルビン酸エチル）；および
（ｂ）約１mM〜約100mMの濃度の乳酸ナトリウムまたはカリウム
を含有する。
好ましい態様では、本発明の組成物はさらに：
（ｃ）約10mM〜約250mMのNaCl；
（ｄ）約0.1mM〜約25mMのKCl；
（ｅ）約0.1mM〜約25mMのCaCl2
を含有する。
１つの好ましい態様では、本発明の組成物は：
（ａ）約２重量％〜約５重量％のピルビン酸エチル；
（ｂ）約50〜約150mMのNaCl；
（ｃ）約１〜約８mMのKCl；
（ｄ）約１〜約５mMのCaCl2；および
（ｅ）約10〜約40mMの乳酸ナトリウム
を含有し、成分（ａ）〜（ｅ）は水溶液に溶解している。より好ましくは、上記パート（ａ）のエステルは約2.5重量％〜3.5重量％で存在する。
【００２０】
本発明の組成物の１つの好ましい例は、乳酸加リンガー溶液であり、これは、本明細書中に記載されるように、例えば、塩化カリウム（０〜約４mM）、塩化ナトリウム（約100〜約156mM）、塩化カルシウム（約2.5mM〜約3.0mM）、および乳酸ナトリウム（約25mM〜約30mM）を含む。
【００２１】
本発明の医薬製剤は、急性腎不全および腸閉塞などの障害を処置および／または改善するために使用され得る。本明細書中で使用される場合、「腸閉塞」とは小腸および／または大腸の部分的なまたは完全な、非機械的閉塞である。腸閉塞は、腸を通して物質を移動させるリズミカルな収縮である、蠕動が停止した場合に起こる。腸閉塞は、例えば、腹部手術の際の腸の操作、腹膜の炎症、または麻酔もしくは化学療法薬剤の投与によって引き起こされ得る。
【００２２】
本発明の医薬組成物は更に、腸間膜虚血、腸間膜血栓、もしくは腸間膜静脈閉塞；動脈瘤修復、冠動脈バイパス、動脈閉塞の外科的処置；出血性ショック；および器官の保存もしくは移植の際に、またはこれらの後に、哺乳動物 (例えばヒト) の蘇生および回復のために使用され得る。本明細書中で使用される場合、「虚血」は、器官への、またはその部分への、血流を介した酸素供給の中断として規定される。
【００２３】
本発明の医薬組成物は更に、サイトカイン媒介炎症性障害を処置および／または緩和するために使用され得る。かかる障害としては、局所性および全身性炎症、炎症性腸疾患 (クローン病および潰瘍性大腸炎)、慢性関節リウマチ、喘息、敗血症、敗血性ショック、乾癬および湿疹などの炎症性皮膚状態、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、内毒素性ショック、グラム陰性ショック、トキシックショック症候群、成人呼吸促進症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主拒絶、同種移植拒絶、感染による熱および筋肉痛、感染または悪性疾患の2次的な、またはエイズの2次的な悪疫質、エイズ関連複合症、ケロイドおよび瘢痕組織形成が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明の医薬組成物に使用される正確な用量は、投与経路および状態の重篤度に依存し、実施者の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。効果的な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量応答曲線から推定され得る。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、生理学的に許容され得る不活性担体物質の従来方法を使用して、薬剤および処置対象の疾患または状態に依存し、例えば経口、食餌、局所、静脈内、筋肉内、または吸入 (例えば、気管支内、鼻腔内または経口吸入、鼻腔ドロップ) による投与経路など様々な経路を通して投与され得る。他の適切な投与方法はまた、再荷電可能デバイスまたは生物分解性デバイス、および遅い放出のポリマー性デバイスを含み得る。治療用組成物は、例えば生物分解性、生体適合性ポリマーを使用した徐放性製剤中で、あるいはミセル、ゲル、リポソーム、または緩衝溶液を使用した現地送達によって投与され得る。好ましくは、医薬組成物は、本明細書中に記載されるような緩衝溶液中で、例えば10 mM〜200 mMの活性薬剤の濃度で、好ましくは20 mM〜90 mMの濃度で、1 mg/kg体重/日〜200 mg/kg体重/日の割合で注入物 (infusate) として投与される。より好ましくは、医薬組成物は、緩衝溶液中で約28 mMの活性薬剤の濃度で、100 mg/kg体重/日〜150 mg/kg体重/日のα−ケトアルカン酸の用量で注入物として投与される。ボーラス形態において、活性薬剤は同様の用量で、例えば1 mg/kg体重/日〜200 mg/kg体重/日の活性薬剤、で投与され得る。ここでは用量は部分に分配され、それに応じて調整された活性薬剤の濃度で日に1〜4回送達される (1 mg/kg体重/日〜200 mg/kg体重/日の総用量)。
【実施例】
【００２６】
実施例１  ピルビン酸エチルは乳酸加リンガー溶液中で48時間を越えて安定である。
様々な濃度 (5、10、および10重量％) でピルビン酸エチルを含む製剤を、市販の乳酸加リンガー溶液 (塩化カリウム (0〜約4 mM)、塩化ナトリウム (約100〜約156 mM)、塩化カルシウム (約2.5 mM〜約3.0 mM)、および乳酸ナトリウム (約25 mM〜約30 mM)) またはリンガー様溶液 (塩化カリウム (0〜約4 mM)、塩化ナトリウム (約100〜約156 mM) および塩化カルシウム (約2.5 mM〜約3.0 mM))、またはIntralipidTM(1000 ml：精製した大豆油100〜300 g、精製した卵リン脂質12 g、無水グリセロール 22 g、1000 mLになるように加える充分量の注入用の水を含む) のいずれか中にピルビン酸エチルを溶解することによって調製した。pHを、水酸化ナトリウムを用いて、pHおよそ8に調節した。浸透圧は約300 mOsm/kg 水であった。各溶液の酸性度を、ピルビン酸エチルの溶解後0、5、30および60分、2、4、24、および48時間で測定した。この結果は表１に示される。pHリーディングにより示される通り、ピルビン酸エチルは乳酸加リンガー溶液中で安定に残存するが、リンガー様溶液またはIntralipid中ではそうではない。
【００２７】
【表１】
2005526832.tif 000005
【００２８】
本発明は詳細に示され、その好ましい態様に関して記載されているが、添付された請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱すること無しに、形態および詳細において様々な変更がなされ得ることが当業者に理解される。
【国際調査報告】
2005526832.tif 000006
2005526832.tif 000007