(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩を提供するが、式中、Ｒ１は、水素、ハロまたはアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキルまたはヒドロキシアルキルであるか；あるいはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成してもよく；Ｒ４は、水素、ハロ、アシル、アミノ、アミド、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノ、アミド、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ６は、水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；Ｘは、ＮＲ９であり、ここで、Ｒ９は、水素またはアルキルであり；かつＹは、（ＣＲ７Ｒ８）であり、ここで、ｎは、０から５までの整数である。これらの化合物は、５−ＨＴ４受容体結合活性を有するので、哺乳動物、特にヒトでの胃食道逆流疾患、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、などを治療するために使用することができる。さらに本発明は、前記の化合物を含有する薬剤組成物を提供する。
2005526003.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩
【化１】
2005526003.tif 000015
［上式中、
Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、モノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであるか；あるいはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の窒素含有複素環を形成してもよく；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アシル、アミノ、アミド、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルあるいは置換または非置換の複素環であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、アミノ、アミド、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、あるいは置換または非置換の複素環であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｘは、ＮＲ９であり、ここで、Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；かつ
Ｙは、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは、０から５までの整数である］。
【請求項２】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、モノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであるか；あるいはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の窒素含有複素環を形成してもよく；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルあるいは置換または非置換の複素環であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、アミド、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、あるいは置換または非置換の複素環であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり；
Ｘは、ＮＲ９であり；かつＹは、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ｎは、０から３までの整数である
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１は、水素またはハロであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ、アゼチジノ、ピラゾリジノ、（１，２，３，４）−テトラヒドロイソキノリノおよびペルヒドロイソキノリノから選択される複素環を形成してもよく、これらは場合によって、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アシル、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキルおよびナフチルＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるアリールアルキル、あるいはピペリジノ、モルホリノ、チアモルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニルおよびキノリルから選択されるヘテロアリールであり、ここで、前記のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールは場合によって、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、アミド、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキルおよびナフチルＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるアリールアルキル、あるいはピペリジノ、モルホリノ、チアモルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニルおよびキノリルから選択されるヘテロアリールであり、ここで、前記のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールは場合によって、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり；
Ｘは、ＮＲ９であり；かつＹは、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素またはメチルであり、ｎは、０から２までの整数である
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピペラジノおよびピペリジノから選択される複素環を形成してもよく；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピロリルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、アミド、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピロリルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｘは、ＮＨであり；かつ
Ｙは、化学結合またはメチレンである
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、
Ｒ１は、クロロであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはハロであり；
Ｒ５は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ４アルキルまたはメトキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｘは、ＮＨであり；かつ
Ｙは、メチレンである
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［（１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（｛１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシアミド；
およびこれらの塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
およびこれらの塩
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１の化合物および薬剤として許容される担体を含有する、哺乳動物対象での５−ＨＴ４受容体活性に仲介される疾患状態を治療または予防するための薬剤組成物。
【請求項９】
治療的有効量の請求項１の化合物および薬剤として許容される担体を含有する、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、上部消化管運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、虚血性発作、不安または心臓血管障害を治療または予防するための薬剤組成物。
【請求項１０】
哺乳動物対象に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記対象での５−ＨＴ４受容体活性に仲介される疾患状態を治療または予防するための方法。
【請求項１１】
前記対象に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、上部消化管運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、虚血性発作、不安または心臓血管障害を治療または予防するための方法。
【請求項１２】
哺乳動物対象で、５−ＨＴ４受容体活性に仲介される疾患状態を治療または予防するための薬剤を製造する際の、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記の状態が、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、上部消化管運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、虚血性発作、不安または心臓血管障害である、請求項１２に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のイミダゾピリジン化合物に関する。これらの化合物は、５−ＨＴ４受容体結合活性（例えば、アゴニストまたはアンタゴニスト活性）を有するので、哺乳動物、特にヒトでの胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、虚血性発作、不安、心臓血管障害などを治療または予防するために使用することができる。さらに本発明は前記の化合物を含む薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ＨＴ）受容体は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３および５−ＨＴ４などの複数のサブタイプを有することが知られている。これらの５−ＨＴ４受容体は、例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １４６  （１９８８），１８７−１８８およびＮａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９）３４０：４０３−４１０に開示されている。
【０００３】
５−ＨＴ４受容体調節剤（例えばアゴニストおよびアンタゴニスト）は、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛ならびに心不全および心臓不整脈などの心臓血管障害などの様々な疾患を治療するために使用することができることが判明している（ＴｉＰｓ，１９９２，１３，１４１；Ｆｏｒｄ  Ａ．Ｐ．Ｄ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１９９３，１３，６３３；Ｇｕｌｌｉｋｓｏｎ  Ｇ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９２，２６，４０５；Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｍ．Ｅｇｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ＴｉＰＳ，１９９５，１６，３９１；Ｂｏｃｋａｅｒｔ  Ｊ．Ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１．６；Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ  Ｍ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｈｅｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９９３，４３，９１３；Ｋａｕｍａｎｎ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ，１９９１，３４４，１５０；およびＲｏｍａｎｅｌｌｉ  Ｍ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｈｅｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９９３，４３，９１３参照）。
【０００４】
様々なイミダゾピリジン化合物が、５ＨＴ受容体アンタゴニストまたはアゴニストとして知られている。例えば、日本特許特開平０１−２５８６７４号および平０２−６４３２７４号は、５ＨＴ受容体アンタゴニストとしてのイミダゾピリジン化合物を開示している。ＷＯ９６／０５１６６号は、５ＨＴ４アゴニストとしてのイミダゾピリジン化合物を開示している。ＷＯ９２／１５５９３号；ＵＳＰ第５２６０３０３号；ＵＳＰ第５６０４２３９号；ＵＳＰ第５５９１７４９号；ＵＳＰ第５２１９８５０号；ＵＳＰ第５４３４１６１号；ＵＳＰ第５１３７８９３号；ＵＳＰ第５１９６５４７号およびＥＰ第５０４６７９号には、５ＨＴ３受容体アンタゴニストとしての様々なイミダゾピリジン化合物が記載されている。ＷＯ９４／０８９９８号は、５ＨＴ４受容体アンタゴニストとしてのイミダゾピリジン化合物を開示している。
【０００５】
さらに、様々な用途のために合成されたイミダゾピリジン化合物が、ＪＰ２００１／６８７７号；ＷＯ０１／５７６３号；ＷＯ９９／５０２４７号；ＷＯ９７／２７８５２号、ＷＯ９７３８６６５号およびＥＰ２７４８６７号に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
さらなる５ＨＴ４受容体変調活性（例えば、アゴニストまたはアンタゴニスト活性）を有する５ＨＴ４受容体調節剤（例えば、アゴニストまたはアンタゴニスト）が提供されることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩を提供する
【０００８】
【化１】
2005526003.tif 000003
【０００９】
［上式中、
Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、モノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであるか；あるいはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の窒素含有複素環を形成してもよく；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アシル、アミノ、アミド、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルあるいは置換または非置換の複素環であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、アミノ、アミド、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、あるいは置換または非置換の複素環であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｘは、ＮＲ９であり、ここで、Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；かつ
Ｙは、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは、０から５までの整数である］。
【００１０】
本発明のイミダゾピリジン化合物は、５−ＨＴ４受容体変調活性（例えば、５−ＨＴ４受容体に対するアンタゴニストまたはアゴニスト機能）を有し、したがって、５−ＨＴ４受容体活性により仲介される疾患状態を治療または予防するために使用することができる。
【００１１】
したがって、本発明は、哺乳動物対象で、５−ＨＴ４受容体活性に仲介される疾患状態を治療するための薬剤組成物を提供し、これは、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を前記の対象に投与することを含む。
【００１２】
さらに本発明は、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、上部消化管運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、虚血性発作、不安、心不全および心臓不整脈などの心臓血管障害などを治療するための薬剤組成物も提供し、これは、治療的有効量の式（Ｉ）のイミダゾピリジン化合物または薬剤として許容されるその塩を薬剤として許容される担体と共に含有する。
【００１３】
さらに本発明は、哺乳動物対象での５−ＨＴ４受容体活性により仲介される疾患状態を治療するための方法を提供し、これは、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を前記の対象に投与することを含む。さらに本発明は、前記のような疾患状態を治療する方法を提供する。さらに本発明は、哺乳動物対象での５−ＨＴ４受容体活性により仲介される疾患状態を治療または予防するための薬剤を製造する際での式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。５−ＨＴ４受容体活性により仲介される状態は、前記の疾患または障害である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本願明細書中で使用する場合、「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００１５】
本願明細書中で使用する場合、「アルキル」との用語は、直鎖または分枝鎖飽和基を意味し、これらに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルが含まれる。
【００１６】
本願明細書中で使用する場合、「アルケニル」との用語は、少なくとも１個の二重結合を有する炭化水素基を意味し、これらに限らないが、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが含まれる。
【００１７】
本願明細書中で使用する場合、「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の三重結合を有する炭化水素基を意味し、これらに限らないが、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが含まれる。
【００１８】
本願明細書中で使用する場合、「アルコキシ」との用語は、アルキル−Ｏ−を意味し、これらに限らないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシが含まれる。
【００１９】
本願明細書中で使用する場合、「アシル」との用語は、Ｒ'''−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ'''は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである）などのカルボニルを有する基を意味し、これらに限らないが、ホルミル、アセチル、エチル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−、イソプロピル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、イソブチル−Ｃ（Ｏ）−、ｓ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、ｔ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｃ（Ｏ）−、シクロヘプチル−Ｃ（Ｏ）−などが含まれる。
【００２０】
本願明細書中で使用する場合、「窒素含有複素環」との用語は、少なくとも１個の窒素環原子を有する５から１０員の単環式または二環式環を意味し、これらに限らないが、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ、アゼチジノ、ピラゾリジノ、（１，２，３，４）−テトラヒドロイソキノリノおよびペルヒドロイソキノリノ、好ましくはモルホリノ、ピペラジノおよびピペリジノから選択される複素環が含まれる。
【００２１】
本願明細書中で使用する場合、「アリール」との用語は、６から１１個までの炭素原子からなる単環式または二環式芳香族炭素環を意味し、これらに限らないが、フェニル、ナフチル、インダニル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナフチル、インデニルおよびイソインデニル、好ましくはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００２２】
本願明細書中で使用する場合、「アリールアルキル」との用語は、前記のようなアリール基で置換されているアルキル基を意味する。
【００２３】
本願明細書中で使用する場合、「複素環」との用語は、飽和しているか、部分的に不飽和であるか、または芳香族であってよく、炭素原子ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１から４個までのヘテロ原子からなる５から１０員の単環式または二環式環を意味する。複素環の例には、これらに限らないが、ピリジル（ピリジニル）、ピリミジニル、フラニル（フリル）、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニルまたはオクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チオフェニル、チアントレニル（ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾール、カルバゾール、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル（ｐｅｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニルまたはオキサゾリジニルが含まれる。好ましい複素環基には、ピペリジノ、モルホリノ、チアモルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニルおよびキノリルが含まれる。
【００２４】
本願明細書中で使用する場合、「置換された窒素含有複素環、置換されたアリール、置換されたアリールアルキルまたは置換された複素環」との用語は、ハロ、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルコキシおよびアルコキシアルキルから選択される１個から３個まで（好ましくは、１個から２個まで）の置換基で置換されている基を意味する。
【００２５】
本願明細書中で使用する場合、「調節剤」との用語は、受容体活性の調節に直接的または間接的に作用を及ぼす化合物、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、基質および酵素を意味する。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１は好ましくは、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、さらに好ましくは水素またはハロである。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２およびＲ３は好ましくは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、モノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の窒素含有複素環を形成してもよく；さらに好ましくは、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ、アゼチジノ、ピラゾリジノ、（１，２，３，４）−テトラヒドロイソキノリノおよびペルヒドロイソキノリノから選択される複素環を形成してもよく、これらは場合によって、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；かつ最も好ましくは、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピペラジノおよびピペリジノから選択される複素環を形成してもよい。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物中、Ｒ４は好ましくは、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルあるいは置換または非置換の複素環であり；さらに好ましくは、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキルおよびナフチルＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるアリールアルキルあるいはピペリジノ、モルホリノ、チアモルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニルおよびキノリルから選択されるヘテロアリールであり、ここで、前記のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールは場合によって、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；さらに好ましくは、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピロリルであり；最も好ましくは、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物中、Ｒ５は好ましくは、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、アミド、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルあるいは置換または非置換の複素環であり；さらに好ましくは、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキルおよびナフチルＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるアリールアルキルあるいはピペリジノ、モルホリノ、チアモルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニルおよびキノリルから選択されるヘテロアリールであり、ここで、前記のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールは場合によって、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；さらに好ましくは、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピロリルであり；最も好ましくは、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物中、Ｒ６は好ましくは、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり；好ましくは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり；さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；かつ好ましくは、Ｃ３〜Ｃ４アルキルまたはメトキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物中、Ｘは好ましくは、Ｒ９が独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであるＮＲ９であり、；さらに好ましくは、Ｒ９が独立に、水素またはメチルであるＮＲ９であり；最も好ましくは、ＮＨである。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物中、Ｙは好ましくは、式中のＲ７およびＲ８が独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ｎが、０から３までの整数である（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、さらに好ましくは（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（式中、Ｒ７およびＲ８が独立に、水素またはメチルであり、ｎが、０から２までの整数である）であり；最も好ましくは、化学結合またはメチレンである。
【００３３】
本発明の好ましい化合物は、式中、
Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、モノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の窒素含有複素環を形成してもよく；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アシル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルあるいは置換または非置換の複素環であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、アミド、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルあるいは置換または非置換の複素環であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり；
Ｘは、ＮＲ９であり；かつＹは、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ｎは、０から３までの整数である式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
本発明のさらに好ましい化合物は、式中、
Ｒ１は、水素またはハロであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ、アゼチジノ、ピラゾリジノ、（１，２，３，４）−テトラヒドロイソキノリノおよびペルヒドロイソキノリノから選択される複素環を形成してもよく、これらは場合によって、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アシル、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキルおよびナフチルＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるアリールアルキルあるいはピペリジノ、モルホリノ、チアモルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニルおよびキノリルから選択されるヘテロアリールであり、ここで、前記のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールは場合によって、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、アミド、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキルおよびナフチルＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるアリールアルキルあるいはピペリジノ、モルホリノ、チアモルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニルおよびキノリルから選択されるヘテロアリールであり、ここで、前記のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールは場合によって、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり；
Ｘは、ＮＲ９であり；かつＹは、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素またはメチルであり、ｎは、０から２までの整数である式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
さらに、本発明の好ましい化合物は、式中、
Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピペラジノおよびピペリジノから選択される複素環を形成してもよく；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピロリルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、アミド、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピロリルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｘは、ＮＨであり；かつ
Ｙは、化学結合またはメチレンである式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
さらに、本発明のさらに好ましい化合物は、式中、
Ｒ１は、クロロであり；Ｒ２およびＲ３は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ４は、水素またはハロであり；Ｒ５は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ４アルキルまたはメトキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｘは、ＮＨであり；かつＹは、メチレンである式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
本発明の好ましい個々の化合物は：
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［（１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（｛１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシアミド；およびこれらの塩である。
【００３８】
本発明の他の好ましい個々の化合物は：
５−アミノ−Ｎ−［（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；および
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；およびこれらの塩である。
【００３９】
一般的な合成
本発明の式（Ｉ）のイミダゾピリジン化合物は、様々な合成方法により調製することができる。例えば、式中のＸがＮＨである式（Ｉ）のイミダゾピリジン化合物は、下記のスキーム１に示されているように、カルボン酸エステル化合物（ＩＩ）をけん化して、対応するカルボン酸化合物（ＩＩＩ）を得て、引き続き、化合物（ＩＩＩ）とアミン化合物（ＩＶ）とをカップリング反応させることにより調製することができる。
【００４０】
スキーム１：
【００４１】
【化２】
2005526003.tif 000004
【００４２】
［上式中、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはベンジルであり；Ｘは、ＮＨであり、その他の全ての記号は、前記と同様に定義される］。
【００４３】
スキーム１中、カルボン酸エステル化合物（ＩＩ）を初めに、イミダゾピリジン環の８位の所のエステル基のけん化に掛け、引き続き、酸性化することにより、対応するカルボン酸（ＩＩＩ）を得ることができる。次いで、化合物（ＩＩＩ）を、アミン化合物（ＩＶ）とカップリングさせて、式中のＸがＮＨであるイミダゾピリジン化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００４４】
けん化および酸性化は、慣用の手順により実施することができる。通常の手順では、適切な反応不活性溶剤中で水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを使用する処理により、けん化を実施する。適切な溶剤には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および１，４−ジオキサンなどのエーテル；クロロホルム、ジクロロエタンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが含まれる。この反応は、−２０℃から１００℃、通常は２０℃から６５℃の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。通常の手順では、水などの適切な反応不活性溶剤中、−２０℃から６５℃、通常は０から３０℃の範囲の温度で、３０分から１０時間、通常は３０分から２時間、希塩酸または１０％クエン酸水溶液で処理することにより、酸性化を実施する。
【００４５】
カップリング反応は、反応不活性溶剤中、適切な縮合剤の存在下に実施することができる。適切な縮合剤には、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ［商標］）、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸（ＢＯＰＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＢＴＵ）およびクロロギ酸エチルが含まれる。適切な反応不活性溶剤には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルなどの水性または非水性有機溶剤；およびクロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタン（好ましくは、ジクロロメタン）などのハロゲン化炭化水素が含まれる。この反応は、−２０℃から８０℃、通常は０℃から３０℃の範囲の温度で３０分から１００時間、通常は５時間から２４時間で実施することができる。
【００４６】
スキーム２：
スキーム１中で出発原料として使用されるカルボン酸エステル化合物（ＩＩ）は、下記の反応ステップで調製することができる。
【００４７】
【化３】
2005526003.tif 000005
【００４８】
スキーム２中では、式中のＲ’がＣ１〜Ｃ３アルキルまたはベンジルであり、かつＺがハロゲンであり、アミノ基がピバロイル基で保護されているニコチン酸エステル化合物（Ｖ）を、アミン化合物：ＮＨＲ２Ｒ３と反応させて、化合物（ＶＩ）を得ることができる。この反応を通常は、１から５気圧、好ましくは１から４気圧で実施する。この反応は、適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。適切な溶剤には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；クロロホルム、ジクロロエタンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド；アセトニトリル；ベンゼン、トルエン、キシレン；およびピリジンが含まれる。この反応は、２０から１００℃、通常は５０℃から８０℃の温度で、３０分から２４時間、通常は３０分から１０時間実施することができる。Ｒ１がハロである場合には、適切な条件下に化合物（ＶＩ）を、ハロゲンまたはＮ−ハロゲン化スクシンイミドまたはＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（商標）で処理して、式中のＲ１がハロである化合物（ＶＩＩ）を得る。この反応は、カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸およびブチル酸）；クロロホルム、ジクロロエタンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド；アセトニトリル；ベンゼン、トルエン、キシレン；およびピリジンなどの適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。この反応は、０から８０℃、通常は２５から７０℃の範囲の温度で５分から２４時間、通常は１５分から８時間実施することができる。次いで、化合物（ＶＩＩ）を、アミノ保護基の脱保護に掛けて、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。脱保護は、塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドおよび水酸化ナトリウム）または酸（例えば、塩酸および硫酸）の存在下に実施することができる。脱保護は、メタノールなどの適切な反応不活性溶剤中、２５から８０℃、通常は５０から６５℃の範囲の温度で１０分から２４時間、通常は３０分から１０時間実施することができる。
【００４９】
次いで、化合物（ＶＩＩＩ）を、式中のＸ’がハロゲンである化合物（ＩＸ）と反応させて、化合物（ＩＩ）および化合物（Ｘ）を得ることができる。この反応は、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールなどの適切な反応不活性溶剤中、２５から１２０℃、通常は５０℃から６５℃の範囲の温度で、８時間から７２時間、通常は８時間から２４時間、２−ハロゲン化アルデヒドまたは２−ハロゲン化ケトン（化合物（ＩＸ））の存在下に実施することができる。化合物（ＩＩ）および化合物（Ｘ）からなる生じた混合物を、慣用の分離技術に掛けて、化合物（ＩＩ）を得ることができる。適切な慣用の分離技術には、シリカゲルカラムクロマトグラフィーが含まれる。
【００５０】
加えて、式（Ｖ）の出発化合物は知られており、当技術分野の専門家に知られている手順に従い、既知の化合物から調製することもできる。
【００５１】
スキーム３：
化合物（Ｉ’）（式中のＲ１が水素である化合物（Ｉ））は、式中のＲ１がハロである化合物（Ｉ）を接触水素化に掛けることにより調製することができる。
【００５２】
【化４】
2005526003.tif 000006
【００５３】
スキーム３中では、接触水素化を、メタノールなどの適切な反応不活性溶剤中で、水素またはギ酸アンモニウムなどの水素源ならびにパラジウム、白金、ニッケル、酸化白金およびロジウムなどの適切な金属含有触媒の存在下に実施することができる。好ましい触媒は、炭素上のパラジウムである。この水素化は、２０から１００℃、通常は２５℃から８０℃の範囲の温度で５分から４８時間、通常は３０分から２時間実施することができる。
【００５４】
スキーム４：
【００５５】
【化５】
2005526003.tif 000007
【００５６】
スキーム４中では、化合物（Ｖ’）を、アンモニア水と反応させて、化合物（ＸＩＶ）を得ることができる。この反応は通常、密閉管中で実施する。この反応は、適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。適切な溶剤には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；クロロホルム、ジクロロエタンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ＤＭＦおよびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；ＤＭＳＯなどのスルホキシド；アセトニトリル；ベンゼン、トルエン、キシレン；およびピリジンが含まれる。この反応は、３０から１５０℃、通常は５０℃から１００℃の温度で、３０分から２４時間、通常は３０分から１２時間実施することができる。化合物（ＩＩ’）は、適切な条件下に化合物（ＸＩＶ）と化合物（ＩＸ）とを反応させることにより調製することができる。この反応は、メタノールなどの適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。この反応は、２５から６５℃、通常は５０℃から６５℃の範囲の温度で、３０分から４８時間、通常は３０分から１２時間実施することができる。
【００５７】
スキーム５：
スキーム２、４、６および７で出発原料として使用されるニコチン酸エステル化合物（Ｖ）および（Ｖ’）は、下記の反応ステップで調製することができる。
【００５８】
【化６】
2005526003.tif 000008
【００５９】
スキーム５中では、式中のＲ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚがハロゲンであるピリジン化合物（ＸＩ）をアンモニア水と反応させて、化合物（ＸＩＩ）を得ることができる。この反応は通常、密閉管中で実施する。この反応は、５０から２００℃、通常は１００℃から１６０℃の範囲の温度で、３０分から２４時間、通常は３０分から１２時間実施することができる。化合物（ＸＩＩ）を、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよびルチジンなどの塩基の存在下に塩化ピバロイルで処理すると、化合物（ＸＩＩＩ）の混合物が得られる。この反応は、適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。適切な溶剤には例えば、クロロホルム、ジクロロエタンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素が含まれる。この反応は、−２０から５０℃、通常は−１０℃から３０℃の範囲の温度で、３０分から２４時間、通常は３０分から１０時間実施することができる。化合物（ＸＩＩ）をｎ−ＢｕＬｉで、続いてクロロギ酸エチルまたは塩化カルボベンジルオキシで処理すると、化合物（Ｖ）および（Ｖ’）が得られる。この反応は、適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。適切な溶剤には例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。この反応は、−１００から５０℃、通常は−１００℃から２０℃の範囲の温度で、５分から２４時間、通常は１５分から８時間実施することができる。加えて、式（ＸＩ）の出発化合物は知られており、当技術分野の専門家に知られている手順、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９７６），５９，２２９−３５，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９６），５１９−２４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８８），１４８２−３に従い、既知の化合物から調製することもできる。
【００６０】
スキーム６：
スキーム１中で出発原料として使用されるカルボン酸エステル化合物（ＩＩ）は、下記の反応ステップで調製することができる。
【００６１】
【化７】
2005526003.tif 000009
【００６２】
スキーム６中では、式中のＲ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ’がＣ１〜Ｃ３アルキルまたはベンジルであり、Ｚがハロゲンであり、アミノ基がピバロイル基で保護されているニコチン酸エステル化合物（Ｖ）を、アミン化合物ＮＨＲ２Ｒ３と反応させて、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。この反応は通常、１から５気圧、好ましくは１から４気圧の圧力で実施する。この反応は、適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。適切な溶剤には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；クロロホルム、ジクロロエタンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド；アセトニトリル；ベンゼン、トルエン、キシレン；およびピリジンが含まれる。この反応は、２０から１００℃、通常は５０℃から８０℃の範囲の温度で、３０分から２４時間、通常は３０分から１０時間実施することができる。次いで、化合物（ＶＩＩ）を、アミノ保護基の脱保護に掛けて、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。脱保護は、塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドおよび水酸化ナトリウム）または酸（例えば、塩酸および硫酸）の存在下に実施することができる。脱保護は、メタノールなどの適切な反応不活性溶剤中、２５から８０℃、通常は５０から６５℃の範囲の温度で１０分から２４時間、通常は３０分から１０時間実施することができる。
【００６３】
次いで、化合物（ＶＩＩＩ）を、化合物（ＩＸ）と反応させて、化合物（ＩＩ）および化合物（Ｘ）を得ることができる。この反応は、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールなどの適切な反応不活性溶剤中、２５から１２０℃、通常は５０℃から６５℃の範囲の温度で、８時間から７２時間、通常は８時間から２４時間、２−ハロゲン化アルデヒドまたは２−ハロゲン化ケトン（化合物（ＩＸ））の存在下に実施することができる。化合物（ＩＩ）および化合物（Ｘ）からなる生じた混合物を、慣用の分離技術に掛けて、化合物（ＩＩ）を得ることができる。適切な慣用の分離技術には、シリカゲルカラムクロマトグラフィーが含まれる。
【００６４】
スキーム７：
【００６５】
【化８】
2005526003.tif 000010
【００６６】
スキーム７中では、ピリジン化合物（ＸＶ）を、ｎ−ＢｕＬｉで、続いてＰＧが適切な保護基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニルなどであるアルデヒド化合物（ＸＩＸ）などで処理して、化合物（ＸＶＩ）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。適切な溶剤には例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。この反応は、−１００から１００℃、通常は−１００℃から８０℃の範囲の温度で、３０分から２４時間、通常は３０分から１０時間実施することができる。化合物（ＸＶＩ）を酸化剤、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、二酸化マンガン、ペルルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）などで処理して、化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。さらに、化合物ＸＶＩ）を、ジメチルスルホキシド酸化に掛けて、化合物（ＸＶＩＩ）を得ることもできる。この反応は、クロロホルム、ジクロロエタンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素などの適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。この反応は、０から８０℃、通常は２５℃から７０℃の範囲の温度で、５分から２４時間、通常は１５分から８時間実施することができる。次いで、化合物（ＸＶＩＩ）を、スキーム２中に記載の同様の手順に従いアミノ化に掛けることができる。得られたアミノ化合物を、アミノ保護基の脱保護に掛けて、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。脱保護は、当技術分野の専門家に知られている多くの標準的な手順により実施することができる（例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙ  Ｇｒｏｕｐ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ”，ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１，ｐｐ．１０−１４２，３０９−４０５）。次いで、ピペリジン環中のアミノ基のアルキル化を、慣用の条件下に実施することができる。化合物を、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの反応不活性溶剤中、約０℃から約１００℃で、約５分間から約４８時間、適切なアルキルハロゲン化物（Ｒ６−Ｚ）で処理することができる。次いで、Ｒ１がハロである場合、得られた化合物を、ハロゲン化および脱保護に掛けることができる。これらの反応は、スキーム２中に記載されている同様の条件下に実施することができる。適切な条件下に、化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを反応させることにより、化合物（Ｉ）を調製することができる。この反応は、メタノールなどの適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。この反応は、２５から６５℃、通常は５０℃から６５℃の範囲の温度で、３０分���ら４８時間、通常は３０分から１２時間実施することができる。
【００６７】
スキーム８：
【００６８】
【化９】
2005526003.tif 000011
【００６９】
上式中、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｘは、ＮＨであり、他の全ての記号は、前記と同様に定義される。
【００７０】
スキーム８中では、カルボン酸化合物（ＩＩＩ）をアミン化合物（ＸＸ）とカップリングさせて、式中のＸがＮＨであるイミダゾピリジン化合物（ＸＸＩ）を得ることができる。次いで、化合物（ＸＸＩ）を、ピペリジン環中の窒素原子の保護基の脱保護に掛け、続いて、アルキル化することにより、式中のＸがＮＨであるイミダゾピリジン化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００７１】
カップリング反応は、反応不活性溶剤中、適切な縮合剤の存在下に実施することができる。適切な縮合剤には、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ［商標］）、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸（ＢＯＰＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＢＴＵ）およびクロロギ酸エチルが含まれる。適切な反応不活性溶剤には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルなどの水性または非水性有機溶剤；およびクロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタン（好ましくは、ジクロロメタン）などのハロゲン化炭化水素が含まれる。この反応は、−２０℃から８０℃、通常は０℃から３０℃の範囲の温度で３０分から１００時間、通常は５時間から２４時間実施することができる。
【００７２】
得られたアミノ化合物を、アミノ保護基の脱保護に掛けると、化合物（ＸＸＩＩ）を得ることができる。脱保護は、当技術分野の専門家に知られている多くの標準的な手順により実施することができる（例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙ  Ｇｒｏｕｐ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ”，ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１，ｐｐ．１０−１４２，３０９−４０５）。次いで、ピペリジン環中のアミノ基のアルキル化を、慣用の条件下に実施することができる。化合物を、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの反応不活性溶剤中、約０℃から約１００℃で、約５分間から約４８時間、適切なアルキルハロゲン化物（Ｒ６−Ｚ）で処理することができる。
【００７３】
スキーム９：
式中のＸ’が、であるカルボン酸エステル化合物（ＩＩ’）は、下記の反応ステップで調製することができる。
【００７４】
【化１０】
2005526003.tif 000012
【００７５】
スキーム９中では、化合物（ＶＩＩＩ）を、式中のＸ’がハロゲンである化合物（ＸＸＩＩＩ）と反応させて、化合物（ＸＸＩＶ）を得ることができる。この反応は、塩基の存在下に実施することができる。このような塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物または水素化物が含まれる。この反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールなどの適切な反応不活性溶剤中、−５０から１００℃、通常は１０℃から５０℃の範囲の温度で、１分から２４時間、通常は５分から１０時間実施することができる。生じた化合物（ＩＩ）および化合物（ＸＸＩＶ）を、環化に掛けると、化合物（ＸＸＶ）を得ることができる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソ−ブタノール、ｓ−ブタノールおよびｔ−ブタノールなどの適切な反応不活性溶剤中、−５０から２５０℃、通常は０℃から２００℃の範囲の温度で、１時間から１００時間、通常は１０時間から８０時間実施することができる。
【００７６】
次いで、Ｒ５がハロである場合、得られた化合物（ＸＸＶ）を、ハロゲン化に掛けることができる。化合物（ＸＸＶ）を、リンオキシハロゲン化物（ＰＯＸ’３）で処理して、ハロゲン化化合物（ＩＩ’）を得ることができる。この反応は、０から２００℃、通常は２０℃から１５０℃の範囲の温度で、１分から２４時間、通常は５分から１２時間実施することができる。もしくは、化合物（ＩＩ’）（式中のＲ１が水素である化合物（ＩＩ’））は、式中のＲ１がハロである化合物（ＸＸＶ）を接触水素化に、続いてハロゲン化に掛けることにより調製することができる。接触水素化を、メタノールなどの適切な反応不活性溶剤中で、水素あるいはギ酸アンモニウムまたはトリエチルシランなどの水素源ならびにパラジウム、白金、ニッケル、酸化白金およびロジウムなどの適切な金属含有触媒の存在下に実施することができる。好ましい触媒は、炭素上のパラジウムである。この水素化は、２０から１００℃、通常は２５℃から８０℃の範囲の温度で５分から４８時間、通常は３０分から２時間実施することができる。化合物（ＸＸＶ’）のハロゲン化は、化合物（ＩＩ’）の調製で記載した条件と同じ条件下に実施することができる。
【００７７】
加えて、式（Ｖ）の出発化合物は知られており、当技術分野の専門家に知られている手順に従い、既知の化合物から調製することもできる。
【００７８】
スキーム１０：
式中のＲａおよびＲｂがＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＲｃがＣ１〜Ｃ６アルキルであるアミノ化合物（ＸＸＸ）は、下記の反応ステップで調製することができる。
【００７９】
【化１１】
2005526003.tif 000013
【００８０】
スキーム１０中では、ピペリジン化合物（ＸＸＶＩ）をエポキシド化合物（ＸＸＶＩＩ）と反応させて、ヒドロキシ化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得ることができる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソ−ブタノール、ｓ−ブタノールおよびｔ−ブタノールなどの適切な反応不活性溶剤中、−５０から２５０℃、通常は０℃から２００℃の範囲の温度で、３０分から１００時間、通常は１時間から８０時間実施することができる。この反応は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムおよびヨウ化リチウムなどの金属ハロゲン化物の存在下に実施することができる。ヒドロキシ化合物（ＸＸＶＩＩＩ）からアルコキシ化合物（ＸＸＩＸ）への変換を、慣用の方法下に実施することができる。ヒドロキシ基のアルキル化は、慣用の条件下に実施することができる。ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの塩基の存在下に、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの反応不活性溶剤中、約０℃から約２００℃、通常は０℃から２００℃で、約５分から約１００時間、通常は１時間から８０時間、化合物を、適切なアルキルハロゲン化物（Ｒ６−Ｚ）で処理することができる。もしくは、ヒドロキシ化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を、ＲｃＯ＋ＢＦ４−で処理して、化合物（ＸＸＩＸ）を得ることができる。この反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンおよびニトロメタンなどの適切な反応不活性溶剤中、−５０から２００℃、通常は０℃から１００℃の範囲の温度で、３０分から１００時間、通常は１時間から８０時間実施することができる。得られた化合物（ＸＸＩＸ）を、アミノ保護基の脱保護に掛けて、化合物（ＸＸＸ）を得ることができる。脱保護は、当技術分野の専門家に知られている多くの標準的な手順により実施することができる（例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙ  Ｇｒｏｕｐ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ”，ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１，ｐｐ．１０−１４２，３０９−４０５）。
【００８１】
スキーム１１：
【００８２】
【化１２】
2005526003.tif 000014
【００８３】
ニコチン酸エステル化合物（ＸＸＸＶ）を、下記の反応ステップで調製することができる。
【００８４】
スキーム１１では、ピリジン化合物（ＸＸＸＩ）を、ｎ−ＢｕＬｉで、続いて式中のＲ’がＣ１〜Ｃ３アルキルまたはベンジルであり、ＺがハロゲンであるＲ’ＣＯＺまたはＲ’ＣＯＲ’で処理して、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。適切な溶剤には例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。この反応は、−１００から５０℃、通常は−１００から２０℃の範囲の温度で、５分から２４時間、通常は１５分から８時間実施することができる。もしくは、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、ピリジン化合物（ＸＸＸＩ）からカルボキシル化、続いてエステル化により調製することができる。ピリジン化合物（ＸＸＸＩ）をｎ−ＢｕＬｉで、続いて二酸化炭素（ガスまたはドライアイス）で処理して、カルボン酸化合物（ＸＸＸＩＩ）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。適切な溶剤には例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテルおよび１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。この反応は、−１００から５０℃、通常は−１００から２０℃の範囲の温度で、５分から２４時間、通常は１５分から８時間実施することができる。化合物（ＸＸＸＩＩ）をエステル化に掛けて、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を得ることができる。エステル化は、当技術分野の専門家に知られている多くの標準的な手順により実施することができる（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ．，ｐｐ３７３−３７７）。通常のエステル化は、適切なＣ１〜Ｃ３アルキルハロゲン化物またはベンジルハロゲン化物を用いて、塩基の存在下に、適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。適切な溶剤には例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｒ’ＯＨおよび１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。適切な塩基には例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３およびＤＢＵが含まれる。この反応は、−１００から２００℃、通常は−１０から１００℃の範囲の温度で１から７２時間、通常は２から６０時間実施することができる。さらにエステル化は、トリメチルシリルジアゾメタンを用いて適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。適切な溶剤には例えば、メタノール、ベンゼンおよびトルエンが含まれる。この反応は、−１００から２００℃、通常は−１０から１００℃の範囲の温度で１分から７２時間、通常は０．５から６０時間実施することができる。さらにエステル化は、ジアゾメタンを用いて適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。適切な溶剤には例えば、ジエチルエーテルが含まれる。この反応は、−１００から２００℃、通常は−５０から１００℃の範囲の温度で���分から７２時間、通常は０．５から６０時間実施することができる。もしくは、エステル化は、Ｒ’ＯＨを用いて、カップリング剤および３級アミンの存在下に適切な溶剤中で実施することができる。適切なカップリング剤には例えば、ＤＣＣ、ＷＳＣ、ジイソプロピルシアノホスホネート（ＤＩＰＣ）、ＢＯＰＣｌおよび塩化２，４，６−トリクロロ安息香酸が含まれる。適切な３級アミンには例えば、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、Ｅｔ３Ｎが含まれる。適切な溶剤には例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ジクロロメタンおよびＤＣＥが含まれる。この反応は、−１００から２００℃、通常は−５０から１００℃の範囲の温度で１分から１００時間、通常は０．５から８０時間実施することができる。Ｒ１がハロである場合、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）をハロゲンまたはＮ−ハロゲン化スクシンイミドまたはＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（商標）を用いて適切な条件下に処理して、式中のＲ１がハロである化合物（ＸＸＸＩＶ）を得ることができる。この反応は、カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸およびブチル酸）；クロロホルム、ジクロロエタンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド；アセトニトリル；ベンゼン、トルエン、キシレン；およびピリジンなどの適切な反応不活性溶剤中で実施することができる。この反応は、０から８０℃、通常は２５から７０℃の範囲の温度で５分から２４時間、通常は１５分から８時間実施することができる。次いで、化合物（ＸＸＸＩＶ）を、アミノ保護基の脱保護に掛けて、化合物（ＸＸＸＶ）を得ることができる。脱保護は、塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドおよび水酸化ナトリウム）または酸（例えば、塩酸および硫酸）の存在下に実施することができる。脱保護は、メタノールなどの適切な反応不活性溶剤中、２５から８０℃、通常は５０から６５℃の範囲の温度で１０分から２４時間、通常は３０分から１０時間実施することができる。
【００８５】
加えて、式（ＸＸＸＩ）の出発化合物は、知られており、当技術分野の専門家に知られている手順、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８６），１０８（１２），３３１０−１８に従い、既知の化合物から調製することもできる。
【００８６】
本発明は、上記で得られた化合物（Ｉ）の塩の形態も含む。本発明のイミダゾピリジン化合物が塩基性化合物であるなら、これらは、様々な無機または有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。
【００８７】
式（Ｉ）の前記のイミダゾピリジン塩基化合物の薬剤として許容される酸付加塩を製造するために使用される酸は、非毒性酸付加塩、即ち、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）などの薬剤として許容される陰イオンを含む塩を形成するものである。酸付加塩は、慣用の手順で調製することができる。
【００８８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉中心を有してよい。したがって、化合物は、別々の（＋）−および（−）−光学活性な形で、さらに、そのラセミ形で存在してよい。本発明は、このような形を全てのその範囲内に含む。個々の異性体は、最終生成物またその中間体を調製する際の光学的選択反応またはクロマトグラフィー分離などの知られている方法により得ることができる。
【００８９】
加えて、本発明の化合物が水和物または溶媒和物を形成する場合、これらも、本発明の範囲内である。
【００９０】
本発明のイミダゾピリジン化合物は、５−ＨＴ４受容体結合活性（例えば、アゴニストまたはアンタゴニスト活性）を有するので、哺乳動物、特にヒトでの胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、上部消化管運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、虚血性発作、不安、心不全および心臓不整脈などの心臓血管障害などを治療または予防するために使用することができる。
【００９１】
本発明の化合物は、抗生剤、抗真菌剤および抗ウイルス剤から選択される１種または複数の他の治療成分と組み合わせて有利に使用することができる。
【００９２】
生物活性を評価する方法
本発明の化合物の５−ＨＴ４受容体結合親和性を、下記の手順により決定する。
【００９３】
膜調製
ブタの頭部を、屠殺場から得た。線条体組織を切開し、秤量し、５０ｍＭの氷冷ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）１５容中、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（最高速度で３０秒）中で均質化した。懸濁液を、４８０００ｇおよび４℃で１５分間遠心分離した。生じたペレットを、適切な容量の５０ｍＭの氷冷ＨＥＰＥＳ中に再懸濁し、一定分量に分け、使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【００９４】
ウシの頭部を、屠殺場から得た。線条体組織を切開し、秤量し、５０ｍＭの氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）２０容中、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（最高速度で３０秒）中で均質化した。懸濁液を、２００００ｇおよび４℃で３０分間遠心分離した。生じたペレットを、５０ｍＭの氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ１５容量中に再懸濁し、均質化し、再び、同様に遠心分離した。最終ペレットを、適切な容量の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁し、一定分量に分け、使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【００９５】
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（日本、ＳＬＣ）から、大脳皮質組織を切除し、秤量し、５０ｍＭの氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）１０容中に入れた。これを、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（最高速度で３０秒）中で均質化し、続いて、４８０００ｇおよび４℃で１５分間遠心分離した。生じたペレットを、５０ｍＭの氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中に再懸濁し、均質化し、再び、同様に遠心分離した。最終ペレットを、適切な容量の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁し、一定分量に分け、使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【００９６】
ホモジネートのタンパク質濃度を、ブラッドフォード法またはＢＣＡタンパク質法（Ｐｉｅｒｃｅ）により、基質としてＢＳＡを用いて定量した。
【００９７】
結合アッセイ
ブタまたはウシの５−ＨＴ４およびラット５−ＨＴ３受容体に関する化合物の親和性を、放射標識された特異的リガンドＧＲ１１３８０８（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝［メチル−３Ｈ］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート）およびＢＲＬ４３６９４（１−メチル−Ｎ−（９−［メチル−３Ｈ］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド）を用いて評価した。化合物を、［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ）２５〜１００ｐＭおよび５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）０．８〜１ｍｌの最終容量に懸濁されたブタまたはウシ線状体膜タンパク質０．６〜１ｍｇと共にインキュベーションした。非特異的結合を、１０〜５０μＭの５−ＨＴを用いて定量した。０．３ｎＭの［３Ｈ］−ＢＲＬ４３６９４（ＮＥＮ）の結合を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）５００μｌの最終容量に懸濁されたラット皮質膜タンパク質４００μｇを使用して測定した。非特異的結合を、１０μＭの５−ＨＴを用いて定量した。
【００９８】
プレートを、プレートシェーカー上、室温で３０分間インキュベーションした。４℃で、６０〜９０分間、０．２％のポリ（エチレンイミン）に予め浸漬されたＷａｌｌａｃ−Ｂフィルターを介するＢｒａｎｄｅｌｌセルハーベスターを使用する急速濾過により、アッセイを停止させた。フィルターを、氷冷５０ｍＭのＨＥＰＥＳ１ｍｌで３回洗浄し、マイクロ波中、または室温で乾燥させた。これらを、袋に入れ（ｂａｇｇｅｄ）、ｍｅｌｔｉｌｅｘ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ（Ｗａｌｌａｃ）を用いて加熱するか、ＢｅｔａｐｌａｔｅＳｃｉｎｔ（Ｗａｌｌａｃ）中に浸した。受容体結合放射能を、Ｂｉｇ−ｓｐｏｔカウンター、Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンター（Ｗａｌｌａｃ）またはＬＳカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して定量化した。
【００９９】
ヒト５−ＨＴ４結合
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）をトランスフェクションされたＨＫ２９３細胞を調製し、社内で増殖させた。集めた細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ，１：１０００希釈）を補足した５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、４℃）に懸濁させ、最大出力に設定した手持ち式Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ１２００破壊機（ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ）を使用して、氷上で３０秒間均質化した。ホモジネートを、４００００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離した。次いで、ペレットを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁させ、同様の方法でもう一度遠心分離した。最終ペレットを、適切な容量の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、２５℃）に再懸濁させ、均質化し、一定量ずつ小分けし、使用するまで−８０℃まで貯蔵した。膜分画の一定分量を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度決定のために使用した。
【０１００】
結合実験のために、試験化合物２５μｌを、［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終０．２ｎＭ）２５μｌおよび膜ホモジネート１５０μｌおよびＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）懸濁液溶液（タンパク質１０μｇおよびＳＰＡビーズ１ｍｇ／ウェル）と共に室温で６０分間インキュベーションした。非特異性結合を、最終濃度での１μＭのＧＲ１１３８０８により定量した。１０００ｒｐｍでの遠心分離によりインキュベーションを停止した。受容体結合放射能を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ）を用いるカウントにより定量化した。
【０１０１】
下記の実施例で調製される全ての化合物を、この方法で試験したが、これらは、５−ＨＴ４受容体での結合の阻害に関して、０．５ｎＭから１５０ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０１０２】
機能アッセイ：
ラットの食道に５−ＨＴ４受容体が存在すること、ＴＭＭ調製品中で部分的なアゴニズム（ａｇｏｎｉｓｍ）を示しうることが、文献中に報告されている（Ｇ．Ｓ．Ｂａｘｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９１）３４３：４３９−４４６；Ｍ．Ｙｕｋｉｋｏ  ｅｔ  ａｌ．ＪＰＥＴ（１９９７）２８３：１０００−１００８；およびＪ．Ｊ．Ｒｅｅｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１）１０３：１０６７−１０７２）。さらに特には、部分的なアゴニスト活性を、下記の手順に従い測定することができる。
【０１０３】
体重２５０〜３５０ｇのオスのＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を気絶させ、次いで、頚部脱臼により殺した。食道を、胃の直近（遠心端を示すために、一部の胃を含む）から、気管のレベルまで切除し、次いで、新鮮なクレブス溶液に入れた。
【０１０４】
外側の骨格筋層を、鉗子を使用して下に位置する平滑筋層から、一方向に骨格筋を剥がすことにより除去した（胃から気管方向へ）。平滑筋の残りの内管は、ＴＭＭとして知られていた。これを、本来の「胃−末端」から２ｃｍ切り取り、残りを処分した。
【０１０５】
ＴＭＭを、縦方向の全「開放」管として、温かい（３２℃）通気クレブス液を満たした５ｍｌ臓器浴（ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈ）中に入れた。組織に７５０ｍｇの初期張力を掛け、６０分間で平衡状態にした。組織に、平衡化期間中に１５分間隔で２回、再び張力を掛けた。ポンプ流量を、この時間内は２ｍｌ／分に調節した。
【０１０６】
平衡化の後に、ポンプのスイッチを切った。組織を１μＭのカルバコールに曝露し、収縮させると、１５分以内に一定の収縮平坦域に達した。次いで、組織を１μＭの５−ＨＴに曝露した（組織を準備刺激するため）。組織は、５−ＨＴに応答してかなり迅速に（１分以内）、緩和した。最大緩和が生じ、測定を行ったらすぐに、組織を最大速度（６６ｍｌ／分）で少なくとも１分間、本来の基線（カルバゴールおよび５−ＨＴ前）に戻るまで、洗浄した（通常、基線は、本来よりも低下し、続いて、当初の平衡化）。ポンプ流量を２ｍｌ／分まで低下させ、組織を６０分間放置した。
【０１０７】
５−ＨＴに対する累積濃度効果曲線（ＣＥＣ）を、０．１ｎＭから１μＭの範囲にわたって、半ログ単位上昇で作図した（データ分析では、５−ＨＴ曲線１）。用量間の接触時間は、３分であるか、平坦域が生じるまでであった。浴中の５−ＨＴの濃度が高まるにつれて、組織は、より迅速に応答した。曲線の最後で、組織を洗浄し（最大速度で）、可能な限り迅速に受容体の減感作を回避した。ポンプ量を２ｍｌ／分まで低下させ、組織を６０分間放置した。
【０１０８】
第２ＣＥＣを、５−ＨＴ（時間対照組織用）、他の５−ＨＴ４アゴニスト（標準）または試験化合物（データ分析では、曲線２）に対して実施した。接触時間を、他の５−ＨＴ４アゴニストおよび試験化合物に関して変動させ、それぞれ個々の剤に対する組織の個々の応答に従って適合させた。試験化合物に曝露された組織中で、高濃度（１μＭ）の５−ＨＴ４アンタゴニスト（ＳＢ２０３１８６；１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、２−（１−ピペリジニル）エチルエステル、Ｔｏｃｒｉｓ）を、浴に、続いて、最終濃度の試験化合物に加えた。これは、何らかのアゴニスト誘発緩和（存在する場合）を逆転し得るかを見るためであった。ＳＢ２０３１８６は、５−ＨＴ誘発緩和を逆転させ、組織本来の程度のカルバコール誘発張力を復元させた。
【０１０９】
１００ｎＭのＳＢ２０３１８６などの標準５ＨＴ４アンタゴニストと共に組織を予備インキュベーションすることにより、試験化合物のアゴニスト活性を確認した。ＳＢ２０３１８６を浴に、曲線２の前にカルバコールを加える５分前に加えた。組織を、データ分析のために「対」にするべきで、即ち、一方の組織でのＳＢ２０３１８６の不在下での試験化合物と、別の組織でのＳＢ２０３１８６の存在下での試験化合物とを比較した。曲線３、即ち５−ＨＴ曲線１、引き続き試験化合物曲線２（−ＳＢ２０３１８６）、続いて試験化合物曲線３（＋ＳＢ２０３１８６）を実施することは不可能であった。
【０１１０】
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）をトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞でのアゴニスト誘発ｃＡＭＰ増大
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）をトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞を、社内で樹立した。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で、１０％ＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、ハイグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）２００μｇ／ｍｌ、ペニシリン１００単位／ｍｌおよびストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを補足したＤＭＥＭ中で成長させた。
【０１１１】
細胞を６０〜８０％の集密まで増殖させた。化合物で処理する前日に、透析されたＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）を正常なものと代え、細胞を一晩インキュベーションした。
【０１１２】
化合物を、９６ウェルプレート（１２．５μｌ／ウェル）中で調製した。細胞を、ＰＢＳ／１ｍＭのＥＤＴＡで収穫し、遠心分離し、ＰＢＳで洗浄した。アッセイの開始時に、細胞ペレットを、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０μＭのパーギリン（Ｓｉｇｍａ）および１ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を補足したＤＭＥＭ中に、細胞１．６×１０５／ｍｌの濃度で再懸濁させ、室温で１５分間放置した。細胞をプレートに加えることにより（１２．５μｌ／ウェル）、反応を開始させた。室温で１５分間インキュベーションした後に、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を加えて反応を停止させ（２５μｌ／ウェル）、プレートを室温で３０分間放置した。均質時間分解蛍光法に基づくｃＡＭＰ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）検出を、製造者の指示に従い行った。ＡＲＶＯｓｘ多標識（ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ）カウンター（Ｗａｌｌａｃ）を使用して、ＨＴＲＦを測定した（励起光３２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ、遅延時間５０μｓ、ウィンドウ時間４００μｓ）。
【０１１３】
６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの各ウェルの蛍光強度の比をベースに、データを分析し、引き続き、ｃＡＭＰ標準曲線を使用して、ｃＡＭＰを定量化した。各化合物が示したｃＡＭＰ産生の増加を、１０００ｎＭのセロトニン（Ｓｉｇｍａ）により産生されたｃＡＭＰの量に規格化した。
【０１１４】
前記の手順に従い、実施例１から３０で調製された化合物を、５ＨＴ４アゴニストとして同定した。イミダゾピリジン環の５−位にアミノ基を導入することが、このアゴニスト活性に寄与している。
【０１１５】
本発明の式（Ｉ）のイミダゾピリジン化合物は、経口、非経口または局所経路を介して哺乳動物に投与することができる。通常、これらの化合物は最も望ましくは、１日当り０．３ｍｇから７５０ｍｇ、好ましくは１日当り１０ｍｇから５００ｍｇの範囲の用量で人に投与されるが、必要な場合には、治療される対象の体重および状態、治療される疾患状態および選択された投与の特定経路に応じて、変動する。しかしながら例えば、１日当り体重１ｋｇ当り０．０６ｍｇから２ｍｇの範囲である用量レベルを、炎症を治療するために使用することがもっとも望ましい。
【０１１６】
本発明の化合物は、単独で、または薬剤として許容される担体または希釈剤と組み合わせて、前記の経路のいずれかにより投与することができ、このような投与は、単回または多回用量で実施することができる。特には、本発明の新規の治療薬は、幅広い様々な剤形で投与することができ、即ち、これらは、様々な薬剤として許容される不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディ、粉末、スプレー、クリーム、軟膏剤、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注入溶液、エリキシル、シロップなどの形にすることができる。このような担体には、固体希釈剤または充填剤、無菌水性媒体および様々な非毒性有機溶剤などが含まれる。さらに、経口薬剤組成物には、適切に甘味剤および香料を添加することができる。通常、本発明の治療的に有効な化合物は、５重量％から７０重量％、好ましくは１０重量％から５０重量％の範囲の濃度レベルの剤形の形で存在する。
【０１１７】
経口投与では、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウムおよびグリシンなどの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプンおよび好ましくは、トウモロコシ、馬鈴薯またはタピオカデンプン、アルギン酸および一定の錯ケイ酸塩などの崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの顆粒結合剤と一緒に使用することができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑剤は、しばしば打錠目的に非常に有用である。同様のタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもでき、これに関する好ましい材料には、ラクトース即ち乳糖、さらに、高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシルが、経口投与に望ましい場合には、活性成分を、様々な甘味剤または着香剤、着色剤または染料、および望ましい場合には、乳化剤および／または懸濁剤と、さらに、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの様々な同様の組合せと併用することができる。
【０１１８】
非経口投与では、ゴマ油または落花生油または水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の溶液を使用することができる。水性溶液は、適切に緩衝すべきであり（好ましくは、ｐＨ＞８）、必要な場合には、液体希釈剤を初めに等張にすべきである。これらの水性溶液は、静脈内注入目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注入目的に適している。無菌条件下でのこれら全ての溶液の調製は、当技術分野の専門家によく知られている標準的な製剤技術により容易に達成することができる。加えて、皮膚の炎症状態を治療する際に、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは好ましくは、標準的な薬務に従い、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などにより行うことができる。
【０１１９】
実施例
本発明を下記の非制限的実施例で詳述するが、この際、他に記載のない限り、全ての操作を、１８〜２５℃の範囲内の室温または周囲温度で実施し；溶剤の蒸発を、６０℃までの浴温度で、減圧下に回転蒸発器を使用して実施し；薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）により反応を監視し、反応時間は、詳述のためにのみ記載し；融点（ｍ．ｐ．）は、補正せず（多形は、異なる融点をもたらしうる）；単離された全ての化合物の構造および純度を、少なくとも１種の下記の技術により確かめた：ｔｌｃ（Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル６０Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ製ＮＨ２Ｆ２５４ｓプレコートＨＰＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析。収率は、詳述の目的のためにのみ記載している。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）またはＦｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＤＵ３０５０（Ａｍｉｎｏ  Ｔｙｐｅ，３０〜５０μｍ）を使用して実施した。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）を、Ａｕｔｏｍａｓｓ１２０（ＪＥＯＬ）質量分析計で得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）を、ＱｕａｔｔｒｏＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。ＮＭＲデータを、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００）で、別段記載のない限り、溶剤として重水素化したクロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％）を使用して、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分の１（ｐｐｍ）で測定した；使用した慣用の略語は：ｓ＝１重項、ｄ＝２重項、ｔ＝３重項、ｑ＝４重項、ｍ＝多重項、ｂｒ．＝ブロードなど。ＩＲスペクトルを、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）により測定した。旋光性を、ＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３７０Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（Ｊａｐａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ｃｏ，Ｌｔｄ）を使用して測定した。化学記号は、その通常の意味を有する；ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。
【実施例１】
【０１２０】
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
方法Ａ：
ステップ１．  ２−アミノ−６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチン酸エチル
６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−フルオロニコチン酸エチル（Ｍ．Ｃ．Ｃｏｌｄｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５，３９，５、１．５ｇ、５．５９ミリモル）の攪拌溶液に、２５％アンモニア水（４ｍＬ）を加え、この混合物を密閉管中、７０℃で４．５時間加熱した。室温まで冷却した後に、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル／ペンタン（１．６から１：２）で溶離するシリカゲルのカラムで、クロマトグラフィー処理すると、白色の固体として表題の化合物８１０ｍｇ（５５％）が得られた。
ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｔ）、４．３０（２Ｈ，ｑ）、７．５４（１Ｈ，ｄ）、７．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｄ）。ＮＨ２によるシグナルは、観察されなかった。
【０１２１】
ステップ２．  ２−アミノ−５−クロロ−６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチン酸エチル
２−アミノ−６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチン酸エチル（実施例１、方法Ａ、ステップ１、８０５ｍｇ、３．０３ミリモル）の酢酸（１５ｍｌ）溶液に、塩素の酢酸溶液（０．８９Ｍ、８．５ｍＬ、７．６ミリモル）を加え、この混合物を室温で１５分間攪拌した。溶剤を真空除去した。得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発した。残留物を、酢酸エチル／ペンタン（１：２）で溶離するシリカゲルのカラムで、クロマトグラフィー処理すると、白色の結晶として表題の化合物６８５ｍｇ（７６％）が得られた。
ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＮＨ２によるシグナルは、観察されなかった。
【０１２２】
ステップ３．  ５−アミノ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル
２−アミノ−５−クロロ−６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチン酸エチル（実施例１、方法Ａ、ステップ２、６８５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０％クロロアセトアルデヒド水溶液（４３０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌しながら一晩還流させた。混合物を木炭で処理し、濾過した。濾液をシリカゲル上に担持・乾燥し、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（９７：３：１から９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理すると、白色の固体として表題の化合物２２０ｍｇ（４０％）が得られた。
ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、７．８０（２Ｈ，ｂｒ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）。
【０１２３】
ステップ４．  ５−アミノ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
５−アミノ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル（実施例１、方法Ａ、ステップ３、２１７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の攪拌されているメタノール（５ｍＬ）溶液に、１Ｎの水酸化リチウム水溶液（５００μＬ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を真空除去し、１Ｎの塩酸で酸性化した。生じた沈殿物を濾過により集めると、白色の固体として表題の化合物１６５ｍｇ（８６％）が得られた。
ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．００（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）、８．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１２４】
ステップ５．  ５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル（実施例１、方法Ａ、ステップ４、１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０分間攪拌した。生じた溶液に、１−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メタンアミン二塩酸（Ｋ．Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，１９９９，３４，４、１８３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（３１４μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、木炭で脱色し、真空濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルのカラムで、クロマトグラフィー処理すると、白色の固体として表題の化合物２２０ｍｇ（４０％）が得られた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３８〜１．２２（２Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．３８（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．６０（６Ｈ，ｍ）、２．３４〜２．２６（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）、１０．０９（１Ｈ，ｂｒ）。元素分析：Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ・０．１ジエチルエーテルの計算値：Ｃ，５９．５２；Ｈ，７．３３；Ｎ，１８．８６。実測値：Ｃ，５９．３３；Ｈ，７．３７；Ｎ，１８．６９。
【０１２５】
方法Ｂ：  ５−アミノ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルの調製
ステップ１．  ２，６−ジアミノ−５−クロロニコチン酸メチル
２−アミノ−５−クロロ−６−［（２，２−ジメチルプロパノール）アミノ］ニコチン酸エチル（実施例１、方法Ａ、ステップ２、３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（３３７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）からなるメタノール（１０ｍＬ）中の混合物を、４５分間還流させた。溶剤を蒸発させた後に、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し（５ｍＬ×３）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。真空中で乾燥させると、クリーム色の固体として表題の化合物１７７ｍｇ（８８％）が得られた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７１（３Ｈ，ｓ）、６．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）。
【０１２６】
ステップ２．  ５−アミノ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル
２，６−ジアミノ−５−クロロニコチン酸メチル（実施例１、方法Ｂ、ステップ１、２．０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（１．２ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）からなるメタノール（１００ｍＬ）中の混合物を１３５分間還流させた。さらなるクロロアセトアルデヒド（１．２ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）を加え、還流を２１時間継続した。溶剤を蒸発させ、生じた固体をメタノール（７５ｍｌ×２）と同時蒸発させ、その後、真空乾燥させると、粗製物質２．６２ｇが得られた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（９６．５：３．５：０．５から９３：７：１）で溶離するシリカゲルのカラムで、クロマトグラフィー処理すると、オフホワイト色の粉末として表題の化合物１．５２ｇ（６８％）が得られた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３５（３Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２】
【０１２７】
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例１、方法Ａ、ステップ５、７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（５０ｍｇ）からなるメタノール（５ｍＬ）中の混合物を、室温で、窒素雰囲気下に２時間攪拌した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を、２５％アンモニア水で塩基性にした。これを、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（９０：１０：１）で溶離するシリカゲルのカラムで、クロマトグラフィー処理すると、ガム状物として表題の化合物４０ｍｇ（６３％）が得られた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ）、１．３０〜１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．３２（４Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）、１．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｔ）、２．３２〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、４．７９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．１８（１Ｈ，ｄ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｄ）、１０．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例３】
【０１２８】
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例１、方法Ａ、ステップ４、２１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。この生じた溶液に、１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジンアミン（Ａ．Ｋａｒａｓａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，、ＷＯ９９５０２６４号、１８８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素下に一晩、室温で攪拌した。混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水（９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルのカラムで、クロマトグラフィー処理すると、黄色のオイルが得られ、これを、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かし、水（７５ｍＬ×３）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。木炭で処理した後に、溶剤を除去すると、クリーム状の固体が得られ、これをジエチルエーテルから再結晶すると、固体として表題の化合物１７５ｍｇ（４８％）が得られた。
ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）、２．２１（２Ｈ，ｄｔ）、２．４２（２Ｈ，ｔ）、２．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、３．４０（２Ｈ，ｔ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、１０．００（１Ｈ，ｄ）。
元素分析：Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２の計算値：Ｃ，５５．８１；Ｈ，６．６３；Ｎ，１９．１３。実測値：Ｃ，５５．７０；Ｈ，６．７５；Ｎ，１８．６５。
【実施例４】
【０１２９】
５−アミノ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミドの代わりに、５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例３）を使用して、実施例２の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１〜１．６０（４Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）、２．２２（２Ｈ，ｄｔ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｔ）、４．０９（１Ｈ，ｍ）、４．６１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．２０（１Ｈ，ｄ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）、１０．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）。
【実施例５】
【０１３０】
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ステップ１．  ５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルおよび５−アミノ−８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル
クロロアセトアルデヒドの代わりに、ブロモアセトンを使用して、実施例１（方法Ｂ）のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、７．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）。
５−アミノ−８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．２３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１３１】
ステップ２．  ５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
５−アミノ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルの代わりに、５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル（実施例５、ステップ１）を使用して、実施例１（方法Ａ）のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、８．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＣＯＯＨのシグナルは、観察されなかった。
【０１３２】
ステップ３．  ５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例５、ステップ２、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メタンアミン（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）からなるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物に、ジエチルホスホロシアニデート（３７μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を放置して室温まで加温し、１２時間攪拌した。水を混合物に加えた。生じた固体を濾過により集め、水および酢酸エチルで洗浄した。ジクロロメタン／メタノール（５：１）で展開される分取薄層クロマトグラフィーにより精製すると、茶白色の固体として表題の化合物４６ｍｇ（５４％）が得られた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋）。
融点：１８８〜１９１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１５３、２９２７、２８６２、２８０８、２７７３、１６３８、１５６０、１５４７、１５１２、１４３１、１３２１、１２６１、１２３０、１１４５、７１８、６６２ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５０〜１．２２（７Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．８６〜２．５１（２Ｈ，ｍ）、３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、９．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ・０．６５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．５７；Ｈ，７．５８；Ｎ，１７．９７。実測値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，７．７２；Ｎ，１７．７１。
【実施例６】
【０１３３】
５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛１−［３−（メトキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
１−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メタンアミンの代わりに、１−［３−（メトキシ）プロピル］−４−ピペリジンアミンを使用して、実施例５のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋）。
融点：１９０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７７、３３０４、３１４８、２９３２、２８０８、１６３６、１６０１、１５６０、１５４５、１５１２、１４３９、１３８１、１３１９、１２３４、１１１９ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５６〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９２〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．７５〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．３７〜３．３２（２Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．８６（１Ｈ，ｍ）、７．５８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、９．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２の計算値：Ｃ，５６．９１；Ｈ，６．９０；Ｎ，１８．４４。実測値：Ｃ，５６．８７；Ｈ，６．９２；Ｎ，１８．４０。
【実施例７】
【０１３４】
５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（｛１−［３−（メトキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
１−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メタンアミンの代わりに、｛１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチルアミン＊を使用して、実施例５のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋）。
融点：１６７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν；３３２１、３１９８、３０６１、２９３６、１６４３、１６２８、１６０５、１５７８、１５６２、１５１２、１４３１、１３２３、１２６３、１１２３、１０９７、７２３ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０〜１．１５（２Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．８３（２Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．３３〜３．２６（４Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．５８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、９．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２８ＣＩＮ５Ｏ２・２．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．９９；Ｈ，７．５８；Ｎ，１５．９５。実測値：Ｃ，５２．３２；Ｈ，７．５４；Ｎ，１５．８５。
【０１３５】
＊  ｛１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチルアミンの調製
ステップ１．  １−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ピペリジンカルボキサミド
４−ピペリジンカルボキサミド（１０．６ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（メチルオキシ）プロパン（Ｃ．Ａ．Ｇｒｏｂ  ａｎｄ  Ａ．Ｗａｌｄｎｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９８０，６３，２１５２−２１５８、１２．６ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）からなるエタノール（６０ｍＬ）中の混合物を２３時間還流させた。室温まで冷却した後に、エタノールを真空除去した。水（５００ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタン（３００ｍＬ×１３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、白色の固体として表題の化合物８．０４ｇ（４９％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８２〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．８４（４Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．７０（２Ｈ，ｂｒ）。
【０１３６】
ステップ２．  ｛１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチルアミン
水素化アルミニウムリチウム（３．３２ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液に、１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ピペリジンカルボキサミド（ステップ１、７．００ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を０℃で１５分かけて滴下した。混合物を０℃で３０分間、さらに４０℃で１．５時間攪拌した。０℃に冷却した後に、水（３．３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（３．３ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）を慎重に滴下した。混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空濃縮すると、淡黄色のオイルとして、表題の化合物６．３１ｇ（９７％）が得られた。Ｒｆ値：０．１４（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水＝１０／１／０．２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２〜１．１８（３Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．６７（６Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．７Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＮＨ２によるシグナルは、観察されなかった。
【実施例８】
【０１３７】
Ｎ−［（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル］−６−クロロ−５−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ステップ１．  ２−アミノ−６−（メチルアミノ）ニコチン酸エチル
２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−フルオロニコチン酸エチル（ＷＯ９４０７８５９号、２．５０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、メタノール中４０％のメチルアミン（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）からなる混合物を密閉管中、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ヘキサン（１：４、５０ｍＬ）と共に粉砕し、生じた固体を、濾過により集めると、白色の固体として表題の化合物１．２８ｇ（７０％）が得られた。濾液を真空濃縮し、残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶離するシリカゲルのカラムで、クロマトグラフィー処理すると、白色の固体として表題の化合物４９５ｍｇ（２７％）が得られた。
Ｒｆ値：０．２（酢酸エチル／ヘキサン、１：５）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．７０（１Ｈ，ｂｒ）、５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＮＨ２によるシグナルは、観察されなかった。
【０１３８】
ステップ２．  ２−アミノ−５−クロロ−６−（メチルアミノ）ニコチン酸エチル
攪拌されている２−アミノ−６−（メチルアミノ）ニコチン酸エチル（実施例８、ステップ１、１．７８ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．２７ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後に、水（５０ｍＬ）を加え、水性層をジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶離するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理すると、白色の固体として表題の化合物１．９５ｇ（９３％）が得られた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｂｒ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）。ＮＨ２によるシグナルは観察されなかった。
【０１３９】
ステップ３．  ６−クロロ−５−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル
２−アミノ−５−クロロ−６−（メチルアミノ）ニコチン酸エチル（実施例８、ステップ２、１．９５ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）および４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（１．５３ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）からなるメタノール（６５ｍＬ）中の混合物を１４時間還流させた。さらに、４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（０．３６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、生じた混合物をさらに１２時間還流させた。室温まで冷却した後に、混合物を真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）および２５％アンモニア水（３０ｍＬ）で希釈し、分離された水性層をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１：１５）で溶離するシリカゲルのカラムで、クロマトグラフィー処理すると、淡褐色の固体として表題の化合物１．４３ｇ（６６％）が得られた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．２２（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ，ｂｒ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）。
【０１４０】
ステップ４．  塩酸６−クロロ−５−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
６−クロロ−５−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル（実施例８、ステップ３、１．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）および１Ｎの水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）からなるメタノール（１０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。メタノールを加えた後に、生じた沈殿物を濾過により集めた。この固体を、メタノールで洗浄すると、白色の固体が得られた。この固体を、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の４Ｎの塩化水素で、室温で１時間処理した。ジエチルエーテルを、混合物に加え、沈殿物を濾過により集めた。これを、ジエチルエーテルで洗浄すると、白色の固体として表題の化合物９７９ｍｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋Ｈ＋）、２２４（Ｍ−Ｈ−）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。ＮＨおよびＣＯＯＨによるシグナルは観察されなかった。
【０１４１】
ステップ５．  Ｎ−［（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル］−６−クロロ−５−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
６−クロロ−５−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸塩酸塩（実施例８、ステップ４）および１−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メタンアミン（実施例１、方法Ａ、ステップ５）から、実施例５のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ＋）、３７６（Ｍ−Ｈ−）。
融点：１４８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１５、２９４１、２９２８、１６４１、１５５８、１５０４、１３６６、１３２９、１３１５、１２２３、１１５７、１１０３、７０４、６７７ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２５〜１．５５（６Ｈ，ｍ）、１．７５〜２．００（５Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．５５〜４．６７（１Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）、１０．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．８２；Ｈ，７．５０；Ｎ，１８．３６。実測値：Ｃ，６０．１７；Ｈ，７．６０；Ｎ，１８．００。
【実施例９】
【０１４２】
６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
６−クロロ−５−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸塩酸塩（実施例８、ステップ４）および｛１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチルアミン（実施例７、ステップ２）から、実施例５のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ＋）、３９２（Ｍ−Ｈ−）。
融点：１２５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２５、２９２４、１６４５、１５５８、１５０６、１４２３、１３９６、１３３１、１２６１、１２２７、１１１９、６９８、６５８ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０〜１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．８８（５Ｈ，ｍ）、１．８８〜２．００（２Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．５６〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）、１０．１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．２８；Ｈ，７．２１；Ｎ，１７．５８。実測値：Ｃ，５７．０８；Ｈ，７．２３；Ｎ，１７．２６。
【実施例１０】
【０１４３】
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ステップ１．  ５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート
２−アミノ−５−クロロ−６−（メチルアミノ）ニコチン酸エチルおよびクロロアセトアルデヒドの代わりに、２，６−ジアミノ−５−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（実施例１、方法Ｂ、ステップ１）および１−ブロモ−２−ブタノンを使用して、実施例１（方法Ｂ）のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、７．７２（２Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）。
【０１４４】
ステップ２．  ５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル（実施例１０、ステップ１）を使用して、実施例１（方法Ａ）のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）。ＣＯＯＨのシグナルは、観察されなかった。
【０１４５】
ステップ３．  ５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例１０、ステップ２）および１−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メタンアミン（実施例１、方法Ａ、ステップ５）から、実施例５のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋）。
融点：１６８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２００、２９２７、１６２９、１６０６、１５７７、１５６０、１５４４、１５０９、１４３３、１３３４、１２６６、７２８、６６８ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２０〜１．３０（４Ｈ，ｍ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．３２〜１．５４（３Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．８２〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、３．２６〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、９．９９（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ２０Ｈ３０ＣＩＮ５Ｏ・１．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．３４；Ｈ，７．９４；Ｎ，１６．７２。実測値：Ｃ，５７．４５；Ｈ，８．１７；Ｎ，１６．５６。
【０１４６】
ステップ４．  ５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例１０、ステップ３）から、実施例２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋）。
融点：１３９〜１４５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１７７、３０８７、２９３３、２８６１、１６４０、１５６４、１５５０、１５１７、１４４２、１３２０、１１３９、７７２ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２０〜１．５０（７Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８２〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１０．０７（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ５Ｏ・１．２Ｈ２Ｏ・０．１Ｃ４Ｈ１０Ｏの計算値：Ｃ，６３．３６；Ｈ，９．０２；Ｎ，１８．１１。実測値：Ｃ，６３．２９；Ｈ，８．９４；Ｎ，１８．１３。
【実施例１１】
【０１４７】
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル］−３−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例１０、ステップ４、１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（７６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間攪拌した後に、水（５０ｍＬ）を混合物に加えた。水性層をジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルに懸濁させ、不溶性固体を濾過により集めると、灰色の固体として表題の化合物７１ｍｇ（３８％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ＋）、３９０（Ｍ−Ｈ−）。
融点：８６〜９０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１４、３３１０、３１８６、２９３２、２８７０、２８１８、１７０１、１６３８、１５６０、１５１４、１３７５、１１８６、１０９２、８１８、７６８、６４０ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２５〜２．０５（１１Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．２５〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．４９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１０．１（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ・１．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５２．４５；Ｈ，７．３５；Ｎ，１５．２９。実測値：Ｃ，５２．４６；Ｈ，７．２０；Ｎ，１５．０３。
【実施例１２】
【０１４８】
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド塩酸塩
ステップ１．  ５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例１０、ステップ２）および｛１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチルアミン（実施例７、ステップ２）を使用して、実施例５のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８〜１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４０〜１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．８１〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．２６〜３．３３（４Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、９．９９（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１４９】
ステップ２．  ５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド塩酸塩
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例１２、ステップ１、１１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、塩化水素／メタノール試薬１０（１０５ｍｇ）で処理し、濃縮し、メタノールおよびジエチルエーテルから結晶化させた。表題の化合物７３ｍｇ（５５％）が得られた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋）。
融点：２６５〜２６９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２５０、３２８８、３１４０、２９２８、２５４２、１６５７、１６３８、１５７８、１５１６、１４２９、１３２３、１２２９、１１１１、７１９ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４２〜１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．９１（５Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７９〜３．０８（４Ｈ，ｍ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．２８〜３．５２（６Ｈ，ｍ）、７．６４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、９．９９（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２・ＨＣｌの計算値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，７．０３；Ｎ，１５．７６。実測値：Ｃ，５４．０６；Ｈ，７．０９；Ｎ，１５．６６。
【実施例１３】
【０１５０】
５−アミノ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド塩酸塩
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例１２、ステップ１）から、実施例２および実施例１２のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４８、３３０８、３２４８、３１８０、２９３２、２６８５、１６４７、１５６０、１５１６、１４５６、１４３１、１３７９、１３２９、１３２１、１２８５、１１２１ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４４〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．９３（４Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８０〜３．０６（４Ｈ，ｍ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．２５〜３．５０（６Ｈ，ｍ）、６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１０．０８（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ５Ｏ２・ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．３４；Ｈ，７．８８；Ｎ，１７．０１。実測値：Ｃ，５８．２７；Ｈ，７．９６；Ｎ，１６．８１。
【実施例１４】
【０１５１】
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛１−［３−（メトキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例１０、ステップ２）および１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ピペリジンアミン（実施例３）を使用して、実施例５のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋）。
融点：１７９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２９、３１６９、３０５５、２９３８、１６５３、１６３０、１５８３、１５４０、１５１３、１４２７、１３３７、１３２４、１１２２、７４５ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４０〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８７〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２，６６〜２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．３３〜３．４２（２Ｈ，ｍ）、３．８８〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、１０．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２・０．１Ｃ４Ｈ１０Ｏの計算値：Ｃ，５８．０６；Ｈ，７．２８；Ｎ，１７．４５。実測値：Ｃ，５８．０８；Ｈ，７．５１；Ｎ，１７．０８。
【実施例１５】
【０１５２】
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ステップ１．  ４−（｛［（５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例１０、ステップ２、１０．００ｇ、４１．７２ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｊ．Ｐｒｕｇｈ，Ｌ．Ａ．Ｂｉｒｃｈｅｎｏｕｇｈ  ａｎｄ  Ｍ．Ｓ．Ｅｇｂｅｒｔｓｏｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２，２２，２３５７−６０）（１５．２０ｇ、７０．９３ｍｍｏｌ）、ジエチルホスホロシアニデート（１０．７６ｍＬ、７０．９３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８．１７ｍＬ、１０４．４ｍｍｏｌ）からなるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６７ｍＬ）中の混合物を、室温で４３時間攪拌した。溶剤を蒸発除去した。残留物を、重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で塩基性にし、ジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１００：１から２０：１）で溶離する残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより、黄色のオイルとして表題の化合物１９．０８ｇ（９０％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．８８〜１．２８（５Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．６４（２Ｈ，ｍ）、３．５２〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、４．３０〜３．９７（４Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、１０．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１５３】
ステップ２．  ５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
４−（｛［（５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例１５、ステップ１、１３．７１ｇ、３１．４４ｍｍｏｌ）からなる１０％塩酸メタノール溶液（３１４ｍＬ）中の攪拌溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。室温で２６時間攪拌した後に、混合物を真空中で約５０ｍＬまで濃縮した。残留物を過剰の炭酸ナトリウムで塩基性にし、次いで、不溶性物質を濾別した。濾液をエタノールと共に共沸濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノール（５：１、２００ｍＬ）からなる混合物で希釈した。生じた無機固体を再び、濾別した。濾液を真空濃縮すると、淡黄色の非晶質が得られ、これを、エタノールから結晶化させると、オフホワイト色の固体として表題の化合物４．７９ｇ（４５％）が得られた。さらに、化合物５．０９ｇ（４８％）を、母液から得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋、３３４（Ｍ−Ｈ）−。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：１５３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３８７、３３００、３１８８、２９６４、１６３９、１６０５、１５６２、１５１４ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０〜０．９０（２Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７４〜１．５０（３Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．０４〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、１０．０５〜９．９４（１Ｈ，ｍ）。
元素分析：Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ・２．５Ｈ２Ｏ・０．８ＥｔＯＨの計算値：Ｃ，５０．７０；Ｈ，７．４９；Ｎ，１６．８０。実測値：Ｃ，５０．５７；Ｈ，７．２７；Ｎ，１６．８０。
【実施例１６】
【０１５４】
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩
ステップ１．  ５−アミノ−６−クロロ−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル
２，６−ジアミノ−５−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（実施例１、方法Ｂ、ステップ１）、１−クロロペンタン−２−オン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８７，２，１８８−１９０）およびヨウ化ナトリウムを使用して、実施例１（方法Ｂ）のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６４〜１．７６（２Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、７．７２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）。
【０１５５】
ステップ２．  ５−アミノ−６−クロロ−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
５−アミノ−６−クロロ−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル（実施例１６、ステップ１）を使用して、実施例１（方法Ａ）のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６６〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、８．０９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
ＣＯＯＮによるシグナルは、観察されなかった。
【０１５６】
ステップ３．  ５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロ−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例１６、ステップ２）および１−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メタンアミン（実施例１、方法Ａ、ステップ５）を使用して、実施例５のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２０〜１５０（６Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７５〜２．８９（２Ｈ，ｍ）、３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、１０．００（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１５７】
ステップ４．  ５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例１６、ステップ３、１８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、メタノール中のｐ−トルエンスルホン酸（８６．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄した。表題の化合物２００ｍｇ（７６％）が得られた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋）。
融点：１６５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１８８、２９６１、２９３４、１６３８、１６０７、１５５８、１５１４、１４３５、１３３５、１２３１、１１７０、１１２３、１０３４、１０１１、６８３、５６９ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２６〜１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．９６（５Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．８１〜３．０４（４Ｈ，ｍ）、３．２３〜３．３９（２Ｈ，ｍ）、３．５１〜３．５４（２Ｈ，ｍ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．９９（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ２１Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．６３；Ｈ，７．０１；Ｎ，１２．００。実測値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，７．０８；Ｎ，１１．９９。
【実施例１７】
【０１５８】
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例１６、ステップ３）から、実施例２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋）。
融点：１７２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３５６、３１８４、２９６３、２９３２、１６３９、１５６２、１５１８、１４４１、１３７９、１３１９、１２８１、１１３６、７７２、７１４ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２０〜１．５５（７Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．８５（６Ｈ，ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．８２〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１０．０８（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ２１Ｈ３３Ｎ５Ｏ・０．８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６５．３６；Ｈ，９．０４；Ｎ，１８．１５。実測値：Ｃ，６４．９１；Ｈ，９．２０；Ｎ，１８．１１。
【実施例１８】
【０１５９】
５−アミノ−６−クロロ−２−プロピル−Ｎ−｛１−［３−（メトキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド塩酸塩
ステップ１．  ５−アミノ−６−クロロ−２−プロピル−Ｎ−｛１−［３−（メトキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロ−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例１６、ステップ２）および１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ピペリジンアミン（実施例３）を使用して、実施例５のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４３〜１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．９６（２Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．３７（４Ｈ，ｍ）、２．５９〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．２７〜３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．８５〜４．０１（１Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１６０】
ステップ２．  ５−アミノ−６−クロロ−２−プロピル−Ｎ−｛１−［３−（メトキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド塩酸塩
５−アミノ−６−クロロ−２−プロピル−Ｎ−｛１−［３−（メトキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例１８、ステップ１）を使用して、実施例１２のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋）。
融点：２４３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１６５、２９２６、２６２９、２５１７、１６４５、１６３４、１６０５、１５５３、１５１０、１４２７、１２２７、１１１９、７４６ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６８〜１．９８（６Ｈ，ｍ）、２．１３〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．７６（２Ｈ，ｍ）、３．００〜３．１９（２Ｈ，ｍ）、３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３２〜３．６３（８Ｈ，ｍ）、３．９８〜４．１４（１Ｈ，ｍ）、７．６７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、１０．００（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２・ＨＣｌの計算値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，７．０３；Ｎ，１５．７６。実測値：Ｃ，５４．０１；Ｈ，７．２１；Ｎ，１５．６１。
【実施例１９】
【０１６１】
５−アミノ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド塩酸塩
ステップ１．  ５−アミノ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例１８、ステップ１）を使用して、実施例２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４２〜１．５３（２Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．８９（６Ｈ，ｍ）、２．１４〜２．３４（４Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．７０（４Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．３１〜３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．８６〜３．９８（１Ｈ，ｍ）、６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１０．１９（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１６２】
ステップ２．  ５−アミノ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド塩酸塩
５−アミノ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例１９、ステップ１）を使用して、実施例１２のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋）。
融点：２３８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４７、３３７７、３３３９、３１７７、２９３２、２７１４、２６４８、１６３２、１５６６、１５１８、１４３７、１３７７、１３０８、１２９６、１２７７、１２３６、１１１７、７７３ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６９〜２．００（６Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．１９（２Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜３．１４（２Ｈ，ｍ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．３２〜３．５８（６Ｈ，ｍ）、４．０２〜４．１０（１Ｈ，ｍ）、６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１０．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
元素分析：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ５Ｏ２・ＨＣｌ・１．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．２０；Ｈ，８．０６；Ｎ，１６．０９。実測値：Ｃ，５５．５３；Ｈ，７．９９；Ｎ，１６．１６。
【実施例２０】
【０１６３】
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ステップ１．  ５−アミノ−６−クロロ−２−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル
２，６−ジアミノ−５−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（実施例１、方法Ｂ、ステップ１）および１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７６，１９４−１９６）から、溶剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用して、実施例１（方法Ｂ）のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．９３〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、７．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）。
【０１６４】
ステップ２．  ５−アミノ−６−クロロ−２−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
５−アミノ−６−クロロ−２−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル（実施例２０、ステップ１）から、実施例１（方法Ａ）のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
Ｒｆ値：０．３３（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．０４〜３．１３（１Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．２２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＣＯＯＨによるシグナルは、観察されなかった。
【０１６５】
ステップ３．  ５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロ−２−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例２０、ステップ２）および１−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メタンアミン（実施例１、方法Ａ、ステップ５）を使用して、実施例５のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋）。
融点：１６８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２５、３１９６、２９５９、２９３２、１６４１、１６０９、１５６０、１５１４、１４６２、１４２５、１２７１、１２３６、７７３、７５０、７００、６５６ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１９〜１．５６（１３Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７９〜２．８９（２Ｈ，ｍ）、２．９３〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、１０．０６（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ２１Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．５２；Ｈ，８．０３；Ｎ，１６．８０。実測値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，８．１０；Ｎ，１６．７３。
【実施例２１】
【０１６６】
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例２０、ステップ３）を使用して、実施例２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋）。
融点：１３８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４２、３１９８、２９５５、２９２８、１６４１、１６１１、１５６０、１５１６、１４４１、１３７９、１２９０、７７３、６９６ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１８〜１．５２（１３Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．９３〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．２９（２Ｈ，ｍ）、６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄ．  Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１０．１４（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ２１Ｈ３３Ｎ５Ｏ・１．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．８７；Ｈ，９．０９；Ｎ，１７．７３。実測値：Ｃ，６３．７２；Ｈ，８．９４；Ｎ，１７．５６。
【実施例２２】
【０１６７】
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−８−カルボキサミド塩酸塩
ステップ１．  ５−アミノ−６−クロロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル
２，６−ジアミノ−５−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（実施例１、方法Ｂ、ステップ１）、２−ブロモアセトフェノンおよびヨウ化ナトリウムを使用して、実施例１（方法Ｂ）のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ）、７．３３〜７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９３〜７．９５（３Ｈ，ｍ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）。
【０１６８】
ステップ２．  ５−アミノ−６−クロロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
５−アミノ−６−クロロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル（実施例２２、ステップ１）を使用して、実施例１（方法Ａ）のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３９〜７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．８９〜７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、８．１６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．６６（１Ｈ，ｓ）。ＣＯＯＨによるシグナルは観察されなかった。
【０１６９】
ステップ３．  ５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例２２、ステップ２）および１−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メタンアミン（実施例１、方法Ａ、ステップ５）から、実施例５のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２２〜１．６５（７Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８６〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．３７（２Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９２〜７．９４（３Ｈ，ｍ）、８．６２（１Ｈ，ｓ）、１０．０１（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１７０】
ステップ４．  ５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド塩酸塩
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例２２、ステップ３）を使用して、実施例１２のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋）。
融点：２６３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５０８、３１７３、２９５９、１６４７、１６０７、１５８７、１５５６、１５１０、１４５２、１４２５、１３４０、７４３、７２９ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２３〜１．３６（２Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．９７（３Ｈ，ｍ）、２．８２〜３．０１（４Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．５１（４Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９３〜７．９５（３Ｈ，ｍ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）、９．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．０２（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．２６；Ｈ，６．８１；Ｎ，１３．９１。実測値：Ｃ，５７．５８；Ｈ，６．７２；Ｎ，１３．８８。
【実施例２３】
【０１７１】
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ステップ１．  ５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−６−クロロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例２２、ステップ３）を使用して、実施例２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋）。
融点：２２１℃。
ＩＲ（Ｂｒ）ν：３３２７、３１５２、２９３０、１６４１、１５５８、１３７９、１２９４、７７３、７３９、７１２ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２３〜１．６４（７Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．２７（２Ｈ，ｍ）、２．８７〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３５〜７．５３（５Ｈ，ｍ）、７．９２〜７．９４（３Ｈ，ｍ）、８．４４（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ・０．１Ｈ２ＣＯ３・１．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，７．８８；Ｎ，１５．８３。実測値：Ｃ，６５．７９；Ｈ，７．４８；Ｎ，１５．６３。
【実施例２４】
【０１７２】
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−２，６−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ステップ１．  ５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ］−６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチン酸エチル
２−アミノ−５−クロロ−６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチン酸エチル（実施例１、方法Ａ、ステップ２、５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５．１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（２．７ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下に加えた。混合物を０℃で２時間、さらに室温で１５時間攪拌した。水を加えた後に、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を、亜硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、淡黄色の固体として、表題の化合物が得られた。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（９Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ７．１Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、８．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１７３】
ステップ２．  ５−アミノ−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル
５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ］−６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチン酸エチル（実施例２４、ステップ１、６．５５ｇ）のｔ−ブチルアルコール（１５０ｍＬ）溶液を４２時間還流させた。生じた沈殿物を、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄すると、淡紫色の固体として表題の化合物１．２８ｇ（２９％）が得られた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．７５（２Ｈ，ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、９．４９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１７４】
ステップ３．  ５−アミノ−２，６−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル
５−アミノ−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル（実施例２４、ステップ２、０．５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（４ｍＬ）溶液を４時間還流させた。冷却の後に、混合物を蒸発させた。得られた残留物を、水および２５％アンモニア水で慎重に処理した。生じた固体を濾過により集めると、表題の化合物３８５ｍｇ（７２％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
ステップ４．  ５−アミノ−２，６−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
５−アミノ−２，６−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル（実施例２４、ステップ３）を使用して、実施例１（方法Ａ）のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ−１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）。ＣＯＯＮによるシグナルは、観察されなかった。
【０１７６】
ステップ５．  ５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−２，６−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−２，６−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例２４、ステップ４）および１−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メタンアミン（実施例１、方法Ａ、ステップ５）を使用して、実施例５のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２３、３１６５、２９５１、２９３６、１６３４、１６０７、１５７６、１５５６、１４９１、１３１２、１２５８、９６８、７２３、６６９ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１１〜１．５３（７Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．２９（２Ｈ，ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）、９．２５（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ１８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ・２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４９．７７；Ｈ，６．８２；Ｎ，１６．１２。実測値：Ｃ，４９．７１；Ｈ，６．８２；Ｎ，１５．７６。
【実施例２５】
【０１７７】
５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ステップ１．  ５−アミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル
５−アミノ−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル（実施例２４、ステップ２）を使用して、実施例２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１７８】
ステップ２．  ５−アミノ−２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル
５−アミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル（実施例２５、ステップ１）を使用して、実施例２４のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）。
【０１７９】
ステップ３．  ５−アミノ−２，６−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
５−アミノ−２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル（実施例２５、ステップ２）から、実施例１（方法Ａ）のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、１２．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１８０】
ステップ４．  ５−アミノ−Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例２５、ステップ３）および１−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メタンアミン（実施例１、方法Ａ、ステップ５）を使用して、実施例５のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋１）。
融点：１１３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４８、３２６３、３１５０、２９５４、２９３４、２８７２、２８２４、１６４７、１５６２、１４９５、１３０６、１２５６、１１３４、９６６ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２０〜１．５５（７Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．２６（２Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、３．２６〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、９．３１（１Ｈ，ｂｒ）＿
元素分析：Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ・１．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．３４；Ｈ，７．４１；Ｎ，１８．２５。実測値：Ｃ，５６．１４；Ｈ，７．７１；Ｎ，１７．９２。
【実施例２６】
【０１８１】
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ステップ１．  ２，６−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチン酸メチル
氷冷エタノール−イソプロパノール（イソプロパノール１３％、−１５℃）浴に浸漬された５Ｌ容量の４つ口丸底フラスコ中で、２，６−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，３３１０−３３１８、１２６ｇ、４５４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（５９８ｍＬ）中２．６６Ｍの溶液を滴下漏斗（１Ｌ）から、６時間かけて窒素雰囲気下に滴下した（内部温度を、−１５℃〜−５℃に維持した）。生じた溶液を、０℃（内部温度）で１２時間、窒素雰囲気下に攪拌した。黄色がかった沈殿物の形成が認められた。次いで、この懸濁液を−１５℃に冷却し、一度に炭酸ジメチル（１９４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃で１時間攪拌し、１Ｎの塩酸水溶液１．５Ｌでクエンチし、１Ｎの塩酸水溶液を加えることにより、ｐＨ値を〜４．５に調節し、次いで、酢酸エチル６００ｍＬを加えた。層を分離した後に、有機層を０．２ＮのＮａＯＨ水溶液（１Ｌ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。各水性層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム（〜３００ｇ）上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、ジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、溶液を蒸発させて、残留している酢酸エチルを共沸により除去した。残留物を、穏やかに攪拌しながら６０℃でジイソプロピルエーテル（３６０ｍＬ）で溶かし、次いで、少量の所望の生成物の結晶（〜５ｍｇ）を種として加えた。淡黄色の沈殿物の形成が認められた。生じた懸濁液を室温に冷却し（２時間かけて）、室温で２時間攪拌した。懸濁液を紙フィルターで濾過し、次いで、ケークをジイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下、室温で１日乾燥させると、淡黄色の固体として表題の化合物（１２０ｇ、３５８ｍｍｏｌ、７９％）が得られた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、９．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１８２】
ステップ２．  ５−クロロ−２，６−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチン酸メチル
２，６−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチン酸メチル（実施例２６、ステップ１、１８６ｇ、５５５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（８１．５ｇ、６１０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６０ｍＬ）溶液を滴下漏斗（１Ｌ）から、２．５時間かけて７０℃（内部温度）で窒素雰囲気下に滴下した。生じた淡黄色の溶液を、７０℃で２時間攪拌し、放置して室温まで冷却した。反応溶液を、塩化アンモニウム２５０ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム１００ｇからなる水３Ｌ中の水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよびヘキサンからなる混合物（３Ｌ、３：１）で抽出した。層を分離した後に、有機層を水（２Ｌ）で洗浄し、亜硫酸ナトリウム（３００ｇ）で乾燥させ、蒸発させた。残留した淡黄色の固体をイソプロピルエーテル（１．４Ｌ）に加え、生じた混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後に、混合物を紙フィルターで濾過し、ケークをイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に室温で乾燥させると、白色の固体として表題の化合物（１５３．９ｇ、４１６ｍｍｏｌ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（１８Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１８３】
ステップ３．  ２，６−ジアミノ−５−クロロニコチン酸メチル
５−クロロ−２，６−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチン酸メチル（実施例２６、ステップ２、１５３．９ｇ、４１６ｍｏｌ）の無色のメタノール（１．５Ｌ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１８５ｇ、１．６５ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液を、２０分かけて室温で窒素雰囲気下に滴下した。メタノールへのカリウムｔ−ブトキシドの溶解は発熱性であったので、カリウムｔ−ブトキシドは、粉末添加漏斗（ｐｏｗｄｅｒ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）から２時間かけて、氷冷水浴を用いてメタノールに少しずつ添加しなければならなかった。添加が終了した後に、反応溶液を還流温度で１時間、窒素雰囲気下に攪拌し、室温まで冷却した。生じた懸濁液を蒸発させて、メタノール約１．３Ｌを除去した（メタノール約７００ｍＬが残留した）。この混合物に、水（１．２Ｌ）を加え、室温で１時間、水浴（内部温度を２０℃に維持した）を用いて攪拌し、次いで、生じた懸濁液を紙フィルターで濾過し、淡黄色の固体を減圧下に５０℃で１２時間乾燥させると、淡黄色の結晶として表題の化合物７４．３ｇ（３６８．９ｍｍｏｌ、８９％）が得られた。
Ｒｆ値：０．２８（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７１（３Ｈ，ｓ）、６．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）。
【０１８４】
ステップ４．  ５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル
２，６−ジアミノ−５−クロロニコチン酸メチル（実施例２６、ステップ３、１５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）、ブロモアセトン（１０．４ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１６．７ｇ、１１２ｍｍｏｌ）からなるメタノール（７００ｍＬ）中の混合物を還流下に２２時間攪拌した。さらに別のブロモアセトン２．５ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２４時間継続した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、真空下にメタノールを除去した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×１０）で抽出し、少量のメタノールを加えて、有機固体を溶かした。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、暗褐色の固体が得られ、これを、酢酸エチルで洗浄し、濾過すると、淡褐色の固体として表題の化合物１０．５ｇ（４３．９ｍｍｏｌ、５９％）が得られた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、７．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）。
【０１８５】
ステップ５．  ５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル
５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル（実施例２６、ステップ４、１０．５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）および１Ｎの水酸化リチウム（８７．７ｍＬ、８７．７ｍｍｏｌ）からなるメタノール（１００ｍＬ）中の混合物を還流下に１時間攪拌した。真空下に溶剤を除去した後に、残留物を水で懸濁し、２Ｎの塩酸で処理して、ｐＨ４に調節した。生じた固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下に、加熱しながら乾燥させると、褐色の固体として表題の化合物９．５ｇ（４２．２ｍｍｏｌ、９６％）が得られた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、８．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＣＯＯＨによるシグナルは、観察されなかった。
【０１８６】
ステップ６．  ５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例２６、ステップ５、７．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間攪拌した後に、温度を、６０℃まで上げ、攪拌を２．５時間継続した。別の１，１’−カルボニルジイミダゾール２．５ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を、室温で加え、混合物をこの温度で４０分間、６０℃で２時間攪拌した。次いで、（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチルアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７，２２７１−２２８１、６．３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を、室温で加え、攪拌を１８時間継続した。混合物を水（１６５ｍＬ）でクエンチした。生じた沈殿物を濾過により集め、水（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。沈殿物および有機抽出物を合わせ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１から２：１）で溶離するカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル）により、残留物を精製すると、淡黄色の固体（８．３９ｇ）が得られ、これを、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄すると、白色の固体として表題の化合物７．３ｇ（１９．４ｍｍｏｌ、６３％）が得られた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋）。
融点：２１６〜２１９１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７２、３２４６、２９５１、２９２０、１６３８、１６０７、１５６２、１５４５、１４３７、１３２１、１２６５、１１４８、１１０１、７１０ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１８〜１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．４１〜１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．８３（５Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．７８〜２．８１（２Ｈ，ｍ）、３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、９．９２（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏの計算値：Ｃ，６０．３９；Ｈ，７．４７；Ｎ，１８．５３。実測値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，７．６８；Ｎ，１８．４３。
【実施例２７】
【０１８７】
５−アミノ−Ｎ−［（１−イソブチルピペリジ−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ステップ１．  ５−アミノ−Ｎ−［（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例２６、ステップ６、１３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム木炭（６７ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（２２４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）からなるメタノール（５ｍＬ）中の混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残留物を２５％アンモニア水（１０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。溶剤を除去すると、黄色の非晶質として表題の化合物９２．４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、７６％）が得られた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２７、３１８０、２９５３、２９２４、１６３８、１５５８、１５１６、１４３１、１２９０ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１７〜１．３２（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．８５（５Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．７９〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．２９（２Ｈ，ｍ）、６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１０．００（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５Ｏ・０．０５Ｃ４Ｈ８Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６４．６２；Ｈ，８．５９；Ｎ，１９．６２。実測値：Ｃ，６４．８９；Ｈ，８．６４；Ｎ，１９．３６。
【実施例２８】
【０１８８】
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ステップ１．  ５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル
２，６−ジアミノ−５−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（実施例２６、ステップ３）および１−ブロモ−２−ブタノンから、実施例２６のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、７．７２（２Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）。
【０１８９】
ステップ２．  ５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル（実施例２８、ステップ１）から、実施例２６のステップ５に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）。ＣＯＯＨによるシグナルは、観察されなかった。
【０１９０】
ステップ３．  ４−（｛［（５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例２８、ステップ２、１０．００ｇ、４１．７２ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｊ．Ｐｒｕｇｈ，Ｌ．Ａ．Ｂｉｒｃｈｅｎｏｕｇｈ  ａｎｄ  Ｍ．Ｓ．Ｅｇｂｅｒｔｓｏｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２，２２，２３５７−６０、１５．２０ｇ、７０．９３ｍｍｏｌ）、ＤＥＰＣ（１０．７６ｍＬ、７０．９３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８．１７ｍＬ、１０４．４ｍｍｏｌ）からなるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６７ｍＬ）中の混合物を室温で４３時間攪拌した。溶剤を蒸発により除去した。残留物を重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で塩基性にし、ジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１００：１から２０：１）で溶離する残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより、黄色のオイルとして表題の化合物１９．０８ｇ（９０％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．８８〜１．２８（５Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．６４（２Ｈ，ｍ）、３．５２〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、４．３０〜３．９７（４Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、１０．２１（１Ｈ，ｂｖ）。
【０１９１】
ステップ４．  ５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
４−（｛［（５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例２８、ステップ３、１３．７１ｇ、３１．４４ｍｍｏｌ）からなる、攪拌されている１０％塩酸メタノール溶液（３１４ｍＬ）中の溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。室温で２６時間攪拌した後に、混合物を真空下に、約５０ｍＬまで濃縮した。残留物を、過剰の炭酸ナトリウムで塩基性にし、次いで、不溶性物質を濾別した。濾液をエタノールと共に共沸濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールからなる混合物（５：１、２００ｍＬ）で希釈した。生じた無機固体を再び濾別した。濾液を真空下に濃縮すると、淡黄色の非晶質が得られ、これをエタノールから結晶化させると、オフホワイト色の固体として表題の化合物４．７９ｇ（４５％）が得られた。さらに、化合物５．０９ｇ（４８％）が、母液から得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．１７（Ｍ＋Ｈ）＋、３３４．１４（Ｍ−Ｈ）−。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：１５３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３８７、３３００、３１８８、２９６４、１６３９、１６０５、１５６２、１５１４ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０〜０．９０（２Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７４〜１．５０（３Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．０４〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、１０．０５〜９．９４（１Ｈ，ｍ）。
元素分析：Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ・２．５Ｈ２Ｏ・０．８ＥｔＯＨの計算値：Ｃ，５０．７０；Ｈ，７．４９；Ｎ，１６．８０。実測値：Ｃ，５０．５７；Ｈ，７．２７；Ｎ，１６．８０。
【０１９２】
ステップ５．  ５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例２８、ステップ４、４５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン（６０６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）からなる攪拌されているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６４８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５０２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で４２時間攪拌した後に、反応混合物を冷却し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。水相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１から１：２）で溶離する残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル）により、褐色の固体（２９６ｍｇ）が得られ、これを、酢酸エチルから再結晶させると、淡褐色の固体として表題の化合物１９１ｍｇ（３４％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、４１８（Ｍ−Ｈ）−。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：２３４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１３６、２９４７、１６３６、１６０７、１５５８ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｔ，３＝７．５Ｈｚ）、１．９８〜１．３６（９Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．２６（２Ｈ，ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．０２〜２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．９６（２Ｈ，ｂｓｖ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、１０．１７（１Ｈ，ｂｓ）。
元素分析：Ｃ２２Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏの計算値：Ｃ，６２．９１；Ｈ，８．１６；Ｎ，１６．６８。実測値：Ｃ，６２．７１；Ｈ，８．２０；Ｎ，１６．６２。
【実施例２９】
【０１９３】
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ステップ１．  ４−［（ジベンジルアミノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２４９２−２５０２、３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ジベンジルアミン（２．５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）からなるジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の攪拌混合物に、Ｐｙｂｒｏｐ（ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（６．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、ジクロロメタンと水との間に分配した。ジクロロメタンで抽出した後に、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（６：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の非晶質として表題の化合物４．０ｇ（７５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．５０〜１．７４（４Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、４．４５〜４．５１（１Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．４４（１０Ｈ，ｍ）。
【０１９４】
ステップ２．  Ｎ，Ｎ−ジベンジルピペリジン−４−カルボキサミド
４−［（ジベンジルアミノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例２９、ステップ１、４．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の攪拌されているメタノール（５５０ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌジオキサン溶液（８０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を６時間攪拌し、蒸発させた。生じた非晶質を、アンモニア水に溶かし、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、無色の非晶質として表題の化合物３．０ｇ（９９％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋、３０７（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９５】
ステップ３．  Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アミン
水素化アルミニウムリチウム（ｍｉｎ．８０％、１．５０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジベンジルピペリジン−４−カルボキサミド（実施例２９、ステップ２、３．０８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を０℃で１５分かけて滴下した。混合物を、０℃で３０分間、４０℃で４時間攪拌した。０℃に冷却した後に、水（３．３ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（３．３ｍｌ）、次いで水（１０ｍｌ）を慎重に滴下した。生じた混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮すると、淡黄色のオイルとして表題化合物２．８５ｇ（９７％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋、２９３（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０〜１．１０（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．９２（４Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ，ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．４８（４Ｈ，ｓ）、７．１６〜７．３５（１０Ｈ，ｍ）。
【０１９６】
ステップ４．  １−｛４−［（ジベンジルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アミン（実施例２９、ステップ３、３．３ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルオキシラン（１２．１ｍＬ、１３４．５ｍｍｏｌ）からなるメタノール（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の混合物を、攪拌しながら４０℃で１７時間加熱した。揮発性化合物を除去し、残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（５０：１）で溶離するアミンゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の非晶質として表題の化合物３．０ｇ（７３％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
ステップ５．  Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン
水素化ナトリウム（鉱油中約６０％、３４２ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）からなるテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物中の懸濁液に、１−｛４−［（ジベンジルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール（実施例２９、ステップ４、３．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を周囲温度で３日間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。酢酸エチルで抽出した後に、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（１００：１）で溶離するアミンゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の非晶質として表題の化合物０．７６ｇ（２４％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（６Ｈ，ｓ）、０．９９〜１．１９（２Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．７４（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．１１〜２．２６（４Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）、７．１８〜７．３７（１０Ｈ，ｍ）。
【０１９８】
ステップ６．  ［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン（実施例２９、ステップ５、７５６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５８３ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ）からなるメタノール（４０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の溶液に、炭素担持１０％パラジウム（１８５ｍｇ）を周囲温度で加えた。混合物を８０℃に６時間加熱した。冷却した後に、混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタンとアンモニア水との間に分配した。ジクロロメタンで抽出した後に、合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、淡黄色のオイルとして表題の化合物２７５ｍｇ（６６％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（６Ｈ，ｓ）、１．１７〜１．２６（２Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．６８（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜２．１９（２Ｈ，ｍ）、２．２８（２Ｈ，ｓ）、２．５３〜２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．９８（２Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）。
【０１９９】
ステップ７．  ５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例２８、ステップ２）および［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン（実施例２９、ステップ６）を使用して、実施例２８のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、４２０（Ｍ−Ｈ）−。
融点：２１１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６６、３２５０、２９５５、２９３０、２９１８、１６３２、１６２０、１６００、１５４５、１４３７、１３１９、１２６８、１１４６、１１０５、９９８ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（６Ｈ，ｓ）、１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７１〜１．７６（２Ｈ，ｍ）、２．２９（２Ｈ，ｓ）、２．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．９３〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、１０．０８（１Ｈ，ｂｒ）。
元素分析：Ｃ２１Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，７．６８；Ｎ，１６．４２。実測値：Ｃ，５９．０３；Ｈ，７．６２；Ｎ，１６．２４。
【実施例３０】
【０２００】
５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ステップ１．  ５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例２６、ステップ５）および［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン（実施例２９、ステップ６）から、実施例２８のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋、４０６（Ｍ−Ｈ）−。
融点：２１１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７０、３３４２、３２０８、２９４０、２９１８、１６５５、１６０１、１５５５、１５４５、１４３７、１３１９、１２８８、１２６６、１１４７ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（６Ｈ，ｓ）、１．３９〜１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．７６（２Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．２９（２Ｈ，ｓ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．９３〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、１０．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
元素分析：Ｃ２１Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ２の計算値：Ｃ，５８．８９；Ｈ，７．４１；Ｎ，１７．１７。実測値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，７．３８；Ｎ，１６．９３。
【国際調査報告】
2005526003.tif 000016
2005526003.tif 000017
2005526003.tif 000018