(57)【要約】本発明は細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性に関与する障害の治療、およびＫＳＰキネシンの阻害に有用であるジヒドロピラゾール化合物に関する。また、本発明はこれらの化合物を含有する組成物、および哺乳動物における癌の治療にそれらを使用する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ
【化１】
2005533063.tif 000028
（ここで、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
ｕは２、３、４または５であり；
破線は任意の二重結合を表し、ただし、環内には１つかつ唯一の二重結合のみが存在し；
Ｒ１は以下から選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
６）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ２およびＲ６は以下から独立に選択され：
１）アリール、
２）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
４）ヘテロシクリル、
該アリール、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
ただし、Ｒ２およびＲ６は両者ともフェニルおよびナフチルから選択される非置換アリールであることはなく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は以下から独立に選択され：
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
９）ヘテロシクリル、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；または
同じ炭素原子に結合するＲ４およびＲ５、もしくはＲ８およびＲ９は結合して−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここで、炭素原子のうちの１つはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で場合により置換され；
Ｒ１０は以下から独立に選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、および
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ１１から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ１１は以下から選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１５）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルはＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は以下から独立に選択され：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはＲ１１から選択される１以上の置換基で場合により置換され、または
Ｒ１２およびＲ１３はそれらが結合する窒素と一緒に、各環に５〜７員を有し、かつ窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はＲ１１から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり；並びに
ＲｂはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａである）
の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
下記式ＩＩ
【化２】
2005533063.tif 000029
（ここで、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
破線は任意の二重結合を表し、ただし、環内には１つかつ唯一の二重結合のみが存在し；
Ｒ１は以下から選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
６）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ２およびＲ６は以下から独立に選択され：
１）アリール、
２）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
４）ヘテロシクリル、
該アリール、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
ただし、Ｒ２およびＲ６は両者ともフェニルおよびナフチルから選択される非置換アリールであることはなく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は以下から独立に選択され：
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
９）ヘテロシクリル、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ１０は以下から独立に選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、および
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ１１から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ１１は以下から選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルはＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は以下から独立に選択され：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはＲ１１から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換され、または
Ｒ１２およびＲ１３はそれらが結合する窒素と一緒に、各環に５〜７員を有し、かつ窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はＲ１１から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換され；
Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり；並びに
ＲｂはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａである）
の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
下記式ＩＩＩ
【化３】
2005533063.tif 000030
（ここで、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
Ｒ１は以下から選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、
該アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は以下から独立に選択され：
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および
３）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ１０は以下から独立に選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、および
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ１１から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ１０’はハロゲンであり；
Ｒ１１は以下から選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルはＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は以下から独立に選択され：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはＲ１１から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換され、または
Ｒ１２およびＲ１３はそれらが結合する窒素と一緒に、各環に５〜７員を有し、かつ窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はＲ１１から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換され；
Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルから独立に選択され；並びに
ＲｂはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択される）
の請求項２に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
式ＩＩＩ、
ここで：
Ｒ１は（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、
該アルキルはＲ１０から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は以下から独立に選択され：
１）Ｈ、および
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
該アルキルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；並びに
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ＲａおよびＲｂは請求項３において説明される通りである、
の請求項３に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
以下から選択される化合物：
メチル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
アリル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
エチル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
フェニル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
２−アミノエチル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
３−アミノプロピル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
ピロリジン−３−イル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
ピペリジン−４−イル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
以下から選択される化合物：
２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
２−アミノエチル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
３−アミノプロピル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
ピロリジン−３−イル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；および
ピペリジン−４−イル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート、
のＴＦＡ塩である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
癌の治療または予防をそのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
癌が脳、尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌から選択される、請求項８に記載の癌の治療または癌の予防方法。
【請求項１０】
癌が組織球性リンパ腫、肺アデノカルチノーマ、小細胞肺癌、膵臓癌、グリオ芽細胞腫（ｇｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓ）および乳カルチノーマから選択される、請求項８に記載の癌の治療または予防方法。
【請求項１１】
請求項１の化合物を医薬的に許容され得る担体と組み合わせることを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
１）エストロゲン受容体修飾因子、
２）アンドロゲン受容体修飾因子、
３）レチノイド受容体修飾因子、
４）細胞毒性／細胞分裂停止剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、
１０）血管形成阻害剤、および
１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
１３）細胞増殖および生存信号伝達の阻害剤、並びに
１４）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、
から選択される第２の化合物をさらに含有する、請求項７の組成物。
【請求項１３】
第２化合物がチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、タリドミド、アンギオスタチン、トロポニン−１、およびＶＥＧＦに対する抗体から選択される血管形成阻害剤である、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
プロテオソーム阻害剤をさらに含有する請求項７に記載の組成物。
【請求項１５】
オーロラキナーゼ阻害剤をさらに含有する請求項７に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒａｆキナーゼ阻害剤をさらに含有する請求項７に記載の組成物。
【請求項１７】
セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤をさらに含有する請求項７に記載の組成物。
【請求項１８】
ＫＳＰではない別の有糸分裂キナーゼの阻害剤をさらに含有する請求項７に記載の組成物。
【請求項１９】
第２化合物がタモキシフェンおよびラロキシフェンから選択されるエストロゲン受容体修飾因子である請求項１２の組成物。
【請求項２０】
治療上有効な量の請求項１の化合物を放射線療法との組合せで投与することを含む癌の治療方法。
【請求項２１】
治療上有効な量の請求項１の化合物を、以下から選択される化合物：
１）エストロゲン受容体修飾因子、
２）アンドロゲン受容体修飾因子、
３）レチノイド受容体修飾因子、
４）細胞毒性／細胞分裂停止剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、
１０）血管形成阻害剤、
１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
１３）固有多剤耐性の阻害剤、
１４）制吐剤、
１５）貧血の治療において有用な薬剤、
１６）好中球減少症の治療において有用な薬剤、
１７）免疫賦活剤
１８）細胞増殖および生存信号伝達の阻害剤、および
１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
と組み合わせて投与することを含む癌の治療または予防方法。
【請求項２２】
治療上有効な量の請求項１の化合物を放射線療法および以下から選択される化合物：
１）エストロゲン受容体修飾因子、
２）アンドロゲン受容体修飾因子、
３）レチノイド受容体修飾因子、
４）細胞毒性／細胞分裂停止剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、
１０）血管形成阻害剤、
１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
１３）固有多剤耐性の阻害剤、
１４）制吐剤、
１５）貧血の治療において有用な薬剤、
１６）好中球減少症の治療において有用な薬剤、
１７）免疫賦活剤
１８）細胞増殖および生存信号伝達の阻害剤、および
１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
と組み合わせて投与することを含む癌の治療方法。
【請求項２３】
治療上有効な量の請求項１の化合物およびパクリタキセルまたはトラスツズマブを投与することを含む癌の治療または予防方法。
【請求項２４】
治療上有効な量の請求項１の化合物およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストを投与することを含む癌の治療または予防方法。
【請求項２５】
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストがチロフィバンである、請求項３３の方法。
【請求項２６】
治療上有効な量の請求項１の化合物をＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて投与することを含む癌の治療または予防方法。
【請求項２７】
治療上有効な量の請求項１の化合物をプロテオソーム阻害剤と組み合わせて投与することを含む癌の治療または予防方法。
【請求項２８】
治療上有効な量の請求項１の化合物をオーロラキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む癌の治療または予防方法。
【請求項２９】
治療上有効な量の請求項１の化合物をＲａｆキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む癌の治療または予防方法。
【請求項３０】
治療上有効な量の請求項１の化合物をセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む癌の治療または予防方法。
【請求項３１】
治療上有効な量の請求項１の化合物をＫＳＰではない有糸分裂キネシンの阻害剤と組み合わせて投与することを含む癌の治療または予防方法。
【請求項３２】
治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む紡錘体形成の改変方法。
【請求項３３】
治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有糸分裂キネシン、特には、有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤であり、かつ細胞増殖性疾患、例えば、癌、肥厚、再狭窄、心肥大、免疫障害および炎症の治療において有用であるジヒドロピロール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の治療に用いられる治療薬の中にタキサンおよびビンカアルカロイドがある。タキサンおよびビンカアルカロイドは、様々な細胞構造内に存在する微小管に作用する。微小管は有糸分裂紡錘体の主要構造要素である。有糸分裂紡錘体は細胞分裂の結果生じる２つの娘細胞の各々にゲノムの複製コピーを分配する責を担う。これらの薬物による有糸分裂紡錘体の破壊は癌細胞分裂の阻害および癌細胞の死の誘導を生じるものと推定される。しかしながら、微小管は神経プロセスにおける細胞内輸送のための軌道を含む他のタイプの細胞構造を形成する。これらの薬剤は有糸分裂紡錘体を特異的に標的とすることがないため、それらの有用性を制限する副作用を有する。
【０００３】
癌の治療に用いられる薬剤の特異性における改善は、これらの薬剤の投与に関連する副作用を低減できる場合に実現される治療上の利益のため、非常に関心の高いものである。伝統的に、癌の治療における劇的な改善は新規機構によって作用する治療薬の特定に関連付けられる。この例にはタキサンだけではなくトポイソメラーゼＩ阻害剤のカンプトテシン・クラスも含まれる。これらの観点の両者から、有糸分裂キネシンは新規抗癌剤の魅力的な標的である。
【０００４】
有糸分裂キネシンは有糸分裂紡錘体の組立および機能に必須の酵素ではあるが、一般には、例えば神経プロセスにおける、他の微小管構造の一部ではない。有糸分裂キネシンは有糸分裂の全ての相で必須の役割を果たす。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されるエネルギーを、微小管に沿った細胞カーゴの指向性の移動を駆動する機械的力に変換する「分子モーター」である。この作業に十分な触媒ドメインは約３４０アミノ酸の緻密構造である。有糸分裂の間、キネシンは微小管を双極性構造に組織化し、これが有糸分裂紡錘体である。キネシンは、紡錘体の微小管に沿った染色体の移動に加えて、有糸分裂の特定の相に関連する有糸分裂紡錘体における構造的変化に介在する。有糸分裂キネシンの機能の実験的な混乱は有糸分裂紡錘体の形成異常または機能不全を生じ、これは、しばしば、細胞サイクルの停止および細胞死を生じる。
【０００５】
特定されている有糸分裂キネシンの中にＫＳＰがある。ＫＳＰは、逆平行ホモダイマーからなる双極性ホモテトラマーを構築するプラス・エンド指向性微小管モーター（ｐｌｕｓ  ｅｎｄ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｍｏｔｏｒｓ）の進化的に保存されたキネシン・サブファミリーに属する。有糸分裂の間、ＫＳＰは有糸分裂紡錘体の微小管と会合する。ＫＳＰに対する抗体のヒト細胞への微量注射は分裂前中期間の紡錘体極の分離を防止して単極紡錘体を生じ、有糸分裂の停止およびプログラムされた細胞死の誘導を生じる。他の非ヒト生物におけるＫＳＰおよび関連キネシンは逆平行微小管を束ねてそれらを互いに滑らせ、したがって、２つの紡錘体極を引き離す。ＫＳＰは分裂後期Ｂ紡錘体伸長に介在して微小管を紡錘体極に集中させることもある。
【０００６】
ヒトＫＳＰ（別名、ＨｓＥｇ５）は記載されており［Ｂｌａｎｇｙ，ら，Ｃｅｌｌ，８３：１１５９−６９  （１９９５）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，ら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，３９：１６３５−４２  （１９９６）；Ｇａｌｇｉｏら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１３５：３３９−４１４  （１９９６）；Ｂｌａｎｇｙ，ら，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１９４１８−２４  （１９９７）；Ｂｌａｎｇｙ，ら，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，４０：１７４−８２  （１９９８）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｒａｔｔｎｅｒ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，１１１：２５５１−６１  （１９９８）；Ｋａｉｓｅｒ，ら，ＪＢＣ  ２７４：１８９２５−３１  （１９９９）；ＧｅｎＢａｎｋ受付番号；Ｘ８５１３７、ＮＭ００４５２３およびＵ３７４２６］、ＫＳＰ遺伝子（ＴＲＩＰ５）の断片が記載されている［Ｌｅｅ，ら，Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９：２４３−５４  （１９９５）；ＧｅｎＢａｎｋ受付番号Ｌ４０３７２］。アフリカツメガエルＫＳＰ相同体（Ｅｇ５）の他にショウジョウバエＫ−ＬＰ６１Ｆ／ＫＲＰ１３０も報告されている。
【０００７】
特定のキナゾリノンがＫＳＰの阻害剤であるとして近年記載されている（ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、５月３日、２００１）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
有糸分裂キネシンは新規有糸分裂化学療法剤を発見および開発するための魅力的な標的である。したがって、有糸分裂キネシンであるＫＳＰの阻害において有用な化合物、方法および組成物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要約）
本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性に関連する障害の治療、およびＫＳＰキネシンの阻害に有用であるジヒドロピラゾール誘導体に関する。本発明の化合物は式Ｉ：
【００１０】
【化４】
2005533063.tif 000002
によって説明することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は有糸分裂キネシンの阻害において有用であり、下記式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体によって説明される。
【００１２】
【化５】
2005533063.tif 000003
（ここで、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
ｕは２、３、４または５であり；
破線は任意の二重結合を表し、ただし、環内には１つかつ唯一の二重結合のみが存在し；
Ｒ１は以下から選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
６）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ２およびＲ６は以下から独立に選択され：
１）アリール、
２）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
４）ヘテロシクリル、
該アリール、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
ただし、Ｒ２およびＲ６は両者ともフェニルおよびナフチルから選択される非置換アリールであることはなく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は以下から独立に選択され：
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
９）ヘテロシクリル、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；または
同じ炭素原子に結合するＲ４およびＲ５、もしくはＲ８およびＲ９は結合して−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここで、炭素原子のうちの１つはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で場合により置換され；
Ｒ１０は以下から独立に選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、および
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ１１から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ１１は以下から選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１５）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルはＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は以下から独立に選択され：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはＲ１１から選択される１以上の置換基で場合により置換され、または
Ｒ１２およびＲ１３はそれらが結合する窒素と一緒に、各環に５〜７員を有し、かつ窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はＲ１１から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり；並びに
ＲｂはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａである）
本発明のさらなる実施態様は下記式ＩＩの化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体によって説明される。
【００１３】
【化６】
2005533063.tif 000004
（ここで、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｒは０または１であり；および
ｓは０または１であり；
破線は任意の二重結合を表し、ただし、環内には１つかつ唯一の二重結合のみが存在し；
Ｒ１は以下から選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
６）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ２およびＲ６は以下から独立に選択され：
１）アリール、
２）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
４）ヘテロシクリル、
該アリール、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
ただし、Ｒ２およびＲ６は両者ともフェニルおよびナフチルから選択される非置換アリールであることはなく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は以下から独立に選択され：
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
９）ヘテロシクリル、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ１０は以下から独立に選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、および
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ１１から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ１１は以下から選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１５）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１７）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルはＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は以下から独立に選択され：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはＲ１１から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換され、または
Ｒ１２およびＲ１３はそれらが結合する窒素と一緒に、各環に５〜７員を有し、かつ窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はＲ１１から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換され；
Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり；並びに
ＲｂはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａである）
本発明のさらなる実施態様は下記式ＩＩＩの化合物、または医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体によって説明される。
【００１４】
【化７】
2005533063.tif 000005
（ここで、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｒは０または１であり；および
ｓは０または１であり；
Ｒ１は以下から選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、
該アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は以下から独立に選択され：
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および
３）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
該アルキルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ１０は以下から独立に選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、および
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ１１から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ１０’はハロゲンであり；
Ｒ１１は以下から選択され：
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルはＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は以下から独立に選択され：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはＲ１１から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換され、または
Ｒ１２およびＲ１３はそれらが結合する窒素と一緒に、各環に５〜７員を有し、かつ窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はＲ１１から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換され；
Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルから独立に選択され；並びに
ＲｂはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択される。
【００１５】
別の実施態様はすぐ上で説明される式ＩＩＩの化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体であり、ここで：
Ｒ１は（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、
該アルキルはＲ１０から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は以下から独立に選択され：
１）Ｈ、および
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
該アルキルはＲ１０から選択される１以上の置換基で場合により置換され；並びに
Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ＲａおよびＲｂはすぐ上で説明される通りである。
【００１６】
本発明の化合物の具体的な例は以下のものである：
メチル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
アリル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
エチル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
フェニル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
２−アミノエチル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
３−アミノプロピル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
ピロリジン−３−イル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
ピペリジン−４−イル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【００１７】
本発明の別の実施態様においては、本発明の化合物の具体的な例には以下の化合物のＴＦＡ塩が含まれる：
２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
２−アミノエチル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
３−アミノプロピル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
ピロリジン−３−イル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；および
ピペリジン−４−イル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート。
【００１８】
本発明の化合物は（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０に記載されるように）非対称中心、キラル軸、およびキラル平面を有することができ、かつラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして存在し、光学異性体を含む全ての考え得る異性体およびそれらの混合物が本発明に含まれる。加えて、ここに開示される化合物は互変異性体として存在することができ、たとえ一方の互変異性体構造のみが示されるとしても、両互変異性体形態が本発明の範囲に包含されることが意図される。
【００１９】
いかなる変数（例えば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２等）がいかなる成分において２回以上現れるときであっても、各々の出現に対するその定義は他の全ての出現とは無関係である。また、置換基および変数の組合せはそのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれる線は指示される結合が置換可能な環原子のいずれにも結合可能であることを示す。環系が多環である場合、結合は近接環のみの適切な炭素原子のいずれかに結合することが意図される。
【００２０】
本発明の化合物に対する置換基および置換パターンは、当業者が、化学的に安定であり、かつ容易に入手可能な出発物質から当該技術分野において公知の技術に加えて以下に説明される方法によって容易に合成できる化合物が得られるように選択できることが理解される。置換基がそれ自体２つ以上の基で置換される場合、これらの複数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素上であっても異なる炭素上であってもよいことが理解される。「１以上の置換基で場合により置換されている」という句は「少なくとも１つの置換基で場合により置換されている」という句と等価であるものと見なされるべきであり、そのような場合、好ましい実施態様はゼロから３つの置換基を有する。
【００２１】
ここで用いられる場合、「アルキル」は指定された数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両者を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるようなＣ１−Ｃ１０は１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を線形または枝分かれ配置で有する基を含むものと定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を含む。「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。「アルキレン」という用語は、指定された数の炭素原子を有する炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−等を含む。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」および「Ｃ１−Ｃ６ヘテロアラルキル」という句において用いられる時、「Ｃ１−Ｃ６」という用語はその部分のアルキル部を指し、その部分におけるアリールおよびヘテロアリール部内の数を記述するものではない。
【００２３】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する、指示される数の炭素原子を有する環状または非環状のいずれかのアルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」は上記アルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
【００２４】
炭素原子の数が指定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖、分岐鎖または環状の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、かつ４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。アルケニル基の直鎖、分岐鎖または環状部分は二重結合を含むことができ、置換アルケニル基が指示される場合には置換されていてもよい。
【００２５】
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基を指す。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等を含む。アルキニル基の直鎖、分岐鎖または環状部分は三重結合を含むことができ、置換アルキニル基が指示される場合には置換されていてもよい。
【００２６】
特定の場合においては、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのようにゼロを含む炭素の範囲をもって置換基を定義することができる。アリールをフェニルとした場合、この定義はフェニルそれ自体に加えて−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等を含む。
【００２７】
ここで用いられる場合、「アリール」は各々の環に７個までの原子を有するあらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味することが意図され、ここで、少なくとも１つの環は芳香族である。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介するものと理解される。
【００２８】
ヘテロアリールという用語は、ここで用いられる場合、各々の環に７個までの原子を有する安定な単環式または二環式環を表し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族であり、かつＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子を含む。この定義の範囲内にあるヘテロアリール基には、これらに限定されるものではないが：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。下記の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」もあらゆる窒素含有へテロアリールのＮ−酸化物誘導体を含むものと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族であるか、またはヘテロ原子を含まない場合、結合は、それぞれ、芳香族環を介するか、またはヘテロ原子含有環を介するものと理解される。
【００２９】
「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、ここで用いられる場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員芳香族または非芳香族複素環を意味することが意図され、かつ二環式基を含む。したがって、「ヘテロシクリル」は上述のヘテロアリールに加えてそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、これらに限定されるものではないが、以下が含まれる：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−酸化物。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。
【００３０】
好ましくは、ヘテロシクリルは２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、およびチエニルから選択される。
【００３１】
当業者によって理解されるように、「ハロ」または「ハロゲン」は、ここで用いられる場合、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。
【００３２】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、他に具体的に定義されない限り、非置換であっても置換されていてもよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、ピペリジニル等から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。この場合、一方の置換基がオキソであり、かつ他方がＯＨであるならば、以下のものがこの定義に含まれる：−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）等。
【００３３】
Ｒ４およびＲ５並びにＲ８およびＲ９の定義において同じ炭素原子上のものが結合して−（ＣＨ２）ｕ−が形成されるときに形成される部分は以下によって説明される：
【００３４】
【化８】
2005533063.tif 000006
【００３５】
加えて、そのような環状部分はヘテロ原子（１以上）を場合により含むことができる。そのようなヘテロ原子含有環状部分の例には、これらに限定されるものではないが、以下が含まれる：
【００３６】
【化９】
2005533063.tif 000007
【００３７】
特定の場合において、Ｒ１２およびＲ１３並びにＲｃおよびＲｃ’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって各環に５〜７員を有し、かつ、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を場合により含む単環式もしくは二環式複素環をそれらが形成し、該複素環がＲ１１から選択される１以上の置換基で場合により置換されるように定義される。そのように形成することができる複素環の例には、複素環がＲ１１から選択される１以上の（好ましくは、１、２もしくは３個の）置換基で場合により置換されることを心に留めつつ、これらに限定されるものでないが、以下が含まれる：
【００３８】
【化１０】
2005533063.tif 000008
【００３９】
好ましくは、Ｒ１は、Ｒ１０から選択される１から３個の置換基で場合により置換される、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アリールから選択される。より好ましくは、Ｒ１はメトキシカルボニルまたはフェノキシカルボニルである。
【００４０】
好ましくは、Ｒ２は、Ｒ１０から選択される１から３個の置換基で場合により置換されるアリールから選択される。より好ましくは、Ｒ２は、ハロから選択される１から３個の置換基で場合により置換されるフェニルである。
【００４１】
ＨとしてのＲ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の定義も好ましい。
【００４２】
好ましくは、Ｒ３はＨおよび、Ｒ１０から選択される１から２個の置換基で場合により置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００４３】
好ましくは、Ｒ６は、Ｒ１０から選択される１から３個の置換基で場合により置換されるアリールから選択される。より好ましくは、Ｒ６は、ハロから選択される１から３個の置換基で場合により置換されるフェニルである。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１０’はフルオロである。
【００４５】
本発明に含まれるものは、式Ｉの化合物の遊離形態に加えて、それらの医薬的に許容され得る塩および立体異性体である。ここで例示される特定の化合物の幾つかはアミン化合物のプロトン化塩である。「遊離形態」という用語は非塩形態にあるアミン化合物を指す。包含される医薬的に許容され得る塩は、ここで説明される特定の化合物について例示される塩を含むだけではなく、式Ｉの化合物の遊離形態の典型的な医薬的に許容され得る塩の全てをも含む。説明される特定の塩化合物の遊離形態は当該技術分野において公知の技術を用いて単離することができる。例えば、塩を適切な希塩基水溶液、例えば、希ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム水溶液で処理することによって遊離形態を再生することができる。これらの遊離形態は特定の物理特性、例えば、極性溶媒中の溶解度においてそれらそれぞれの塩形態と幾らか異なることがあるが、本発明の目的上は酸および塩基塩は他の点ではそれらそれぞれの遊離形態と薬学的に等価である。
【００４６】
本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部分を含む本発明の化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般には、塩基性化合物の塩はイオン交換クロマトグラフィーによるか、または遊離塩基を化学量論的量もしくは過剰の望ましい塩形成性無機もしくは有機酸と適切な溶媒もしくは様々な溶媒の組合せ中で反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は適切な無機もしくは有機塩基との反応によって形成される。
【００４７】
したがって、本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩には、本発明の塩基性化合物を無機もしくは有機酸と反応させることによって形成されるような、本発明の化合物の通常の非毒性塩が含まれる。例えば、通常の非毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導されるものに加えて、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等から調製される酸が含まれる。
【００４８】
本発明の化合物が酸性であるとき、適切な「医薬的に許容され得る塩」は、無機塩基および有機塩基を含む、医薬的に許容され得る非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン  カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グリコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン  トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００４９】
上述の医薬的に許容され得る塩および他の典型的な医薬的に許容され得る塩の調製は、Ｂｅｒｇら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９によってより完全に記載される。
【００５０】
本発明の化合物は、生理学的条件下でその化合物における脱プロトン化酸性部分、例えば、カルボキシル基がアニオン性であり得、かつこの電荷が次にプロトン化もしくはアルキル化塩基性部分、例えば、四級窒素原子のカチオン性電荷に対して内部的に離れてバランスを取り得るため、潜在的に内部塩または双性イオンであることも注目される。
【００５１】
本発明の化合物は、文献において公知であるか、または実験手順において例示される他の標準操作に加えて、以下のスキームに示されるような反応を用いることによって調製することができる。したがって、下記の説明スキームは、列挙される化合物によっても、または説明の目的で用いられるいかなる置換基によっても限定されるものではない。スキームにおいて示される置換基のナンバリングは必ずしも請求の範囲において用いられるものと相関するものではなく、しばしば、明瞭にするため、上記式Ｉの定義の下で許容される複数の置換基の代わりに単一の置換基が化合物に結合されて示される。
【００５２】
スキーム
スキームＡに示されるように、鍵となるジヒドロピロール中間体Ａ−４は容易に入手可能な適切に置換されているアニリンおよびＮ保護ジヒドロピロールから得ることができる。続く環窒素の脱保護は、本発明の化合物Ａ−６をもたらす、適切に置換された求電子試薬、例えば、示される塩化ジアルキルカルバモイルでの機能付与を可能にする。スキームＡ−１はＡ−４中間体の代替合成を示す。
【００５３】
スキームＢに示されるように、適切に位置付けられたヒドロキシル部分を有する単一のフェニルピロール鏡像異性体の使用は鏡像異性的に純粋な中間体Ｂ−５の調製を可能にし、次にこれをスキームＡに示されるものに類似する方法で脱保護および機能付与することができる。
【００５４】
スキームＣはトリフレート中間体Ｃ−２の代替調製を示す。
【００５５】
スキームＤに示されるように、他のＲ６置換基を本発明の化合物に組み込むことができる。したがって、適切なグリニヤール試薬をスキームＢにおいて用いられるアリールボロン酸に代えて用いることができる。スキームＤはジヒドロピロール窒素上にアルコキシ（またはアリールオキシ）カルボニル部分を組み込むのに用いることができる代替方法も示す。
【００５６】
スキームＥに示されるように、Ｒ６ヘテロアリール置換基を組み込むのにＳｕｚｕｋｉカップリングを用いることもできる。
【００５７】
【化１１】
2005533063.tif 000009
【００５８】
【化１２】
2005533063.tif 000010
【００５９】
【化１３】
2005533063.tif 000011
【００６０】
【化１４】
2005533063.tif 000012
【００６１】
【化１５】
2005533063.tif 000013
【００６２】
【化１６】
2005533063.tif 000014
【００６３】
有用性
本発明の化合物は様々な適用において用途が見出される。当該技術分野における者によって理解されるように、有糸分裂は様々な方法で変化させることができる：すなわち、有糸分裂経路における構成要素の活性を増加または減少させることによって有糸分裂に影響を及ぼすことができる。換言すると、特定の構成要素の阻害もしくは活性化のいずれかによって平衡を攪乱することにより有糸分裂に影響を及ぼす（例えば、破壊する）ことができる。同様のアプローチを減数分裂の変更に用いることができる。
【００６４】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は有糸分裂紡錘体形成を調節し、したがって有糸分裂における細胞サイクル停止を長期化するのに用いられる。「調節」がここで意味するものは、紡錘体形成の増加および減少を含む、有糸分裂紡錘体形成の変更である。「有糸分裂紡錘体形成」がここで意味するものは、有糸分裂キネシンによる微小管の双極性構造への組織化である。「有糸分裂紡錘体機能不全」がここで意味するものは、有糸分裂停止および単極性紡錘体形成である。
【００６５】
本発明の化合物は有糸分裂キネシンへの結合および／またはその活性の調節に有用である。好ましい実施態様において、有糸分裂キネシンは（米国特許第６，２８４，４８０号、第５欄に記載されるような）有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーのメンバーである。さらなる好ましい実施態様において、有糸分裂キネシンは、他の生物に由来する有糸分裂キネシンの活性も本発明の化合物によって調節できるものの、ヒトＫＳＰである。この文脈において、調節は有糸分裂紡錘体極の形成異常、すなわち、スプレーを生じるか、または他の方法で有糸分裂紡錘体の形態学的混乱を生じる、紡錘体極分離の増加または減少のいずれかを意味する。これらの目的上、ＫＳＰの変種および／または断片もＫＳＰの定義のうちに含まれる。ＰＣＴ公開ＷＯ  ０１／３１３３５：「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅｓ」、１９９９年１０月２７日出願（参照してその全体がここに組み込まれる）を参照のこと。加えて、他の有糸分裂キネシンを本発明の化合物によって阻害することができる。
【００６６】
本発明の化合物は細胞増殖性疾患の治療に用いられる。ここで提供される方法および組成物によって治療することができる疾患状態には、これらに限定されるものではないが、癌（以下でさらに考察される）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、（手術、血管形成術を含むがこれらに限定されるものではない）医学的処置の後に誘導される増殖等が含まれる。ある場合には、細胞が高もしくは低増殖状態（異常状態）にはなく、かつ依然として治療を必要とし得ることは理解される。例えば、創傷治癒の間、細胞は「正常に」増殖し得るが、増殖の強化が望ましいものであり得る。同様に、上述のように、農場において細胞は「正常」状態にあり得るが、作物の成長を直接強化することにより、または作物に悪影響を及ぼす植物もしくは生物の成長を阻害することにより作物を強化するのに増殖の調節が望ましいものであり得る。したがって、一実施態様においては、本発明はこれらの障害または状態のいずれか１つに冒されているか、または近い将来冒される細胞または個体への適用を含む。
【００６７】
ここで提供される化合物、組成物および方法は、固形腫瘍、例えば、皮膚、乳、脳、子宮頸部カルチノーマ、精巣カルチノーマ等を含む癌の治療に有用であるものと特に考えられる。とりわけ、本発明の化合物、組成物および方法によって治療することができる癌には、これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる：心臓：肉腫（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫および奇形種；肺：気管支原性カルチノーマ（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、アデノカルチノーマ）、肺胞（細気管支）カルチノーマ、気管支アデノーマ、肉腫、リンパ腫、軟骨過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平細胞カルチノーマ、アデノカルチノーマ、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（カルチノーマ、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管アデノカルチノーマ、インシュリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＷＤＨＡ症候群）、小腸（アデノカルチノーマ、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（アデノカルチノーマ、管アデノーマ、絨毛アデノーマ、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（アデノカルチノーマ、ウィルム腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平細胞カルチノーマ、移行細胞カルチノーマ、アデノカルチノーマ）、前立腺（アデノカルチノーマ、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形種、胚性カルチノーマ、テラトカルチノーマ、絨毛癌、肉腫、間質細胞カルチノーマ、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞カルチノーマ）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞アデノーマ、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維組織球種、軟骨肉腫、ユーニング肉腫、悪性リンパ腫（網状組織細胞肉腫）、多発性マイクローマ（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｃｌｏｍａ）、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、骨様骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形グリア芽細胞腫、乏突起細胞、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜カルチノーマ）、子宮頸部（子宮頸部カルチノーマ、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣カルチノーマ［漿液性嚢胞アデノカルチノーマ、粘液性嚢胞アデノカルチノーマ、未分類カルチノーマ］、顆粒膜−包膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰部（扁平細胞カルチノーマ、上皮内カルチノーマ、アデノカルチノーマ、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞カルチノーマ、扁平細胞カルチノーマ、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、卵管（カルチノーマ）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；���膚：悪性メラノーマ、基底細胞カルチノーマ、扁平細胞カルチノーマ、カポジ肉腫、ほくろ、形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫。したがって、「癌性細胞」という用語は、ここで示されるとき、上述の識別される条件のいずれか１つによって冒されている細胞を含む。
【００６８】
本発明の化合物は、米国特許第６，２８４，４８０号に記載されるように、ｂｉｍＣキネシン・サブグループの真菌メンバーの活性を調節することによって抗真菌剤としても有用であり得る。
【００６９】
本発明の化合物は哺乳動物、特にはヒトに、医薬組成物中に単独で、または医薬的に許容され得る担体、賦形剤もしくは希釈剤と組合せて、標準的な医薬実務に従って投与することができる。これらの化合物は経口的に、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路を含めて非経口的に投与することができる。
【００７０】
ここで用いられる場合、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量含有する製品の他に、指定された量の指定された成分の組合せから直接または間接的に生じるあらゆる製品を包含することが意図される。
【００７１】
活性成分を含有する医薬組成物は経口使用に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルであり得る。経口使用を目的とする組成物は医薬組成物を製造するための当該技術分野に公知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練され、かつ口当たりの良い調製品を提供するため、甘味料、香味料、着色料および保存剤からなる群より選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーンスターチ、もしくはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンもしくはアラビアゴム、並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであり得る。錠剤は非コートであってもよく、または薬物の不快な味を遮蔽するか、もしくは胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続する作用をもたらすため、公知の技術によってコートされていてもよい。例えば、水溶性食味遮蔽性物質、例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース、または時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、酪酸酢酸セルロースを用いることができる。
【００７２】
経口使用のための配合物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコールもしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提示されてもよい。
【００７３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合されている活性物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散剤もしくは湿潤剤は天然ホスファチド、例えば、レシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は１種類以上の保存剤、例えば、エチル、もしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種類以上の着色料、１種類以上の香味料、および１種類以上の甘味料、例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテームを含有することもできる。
【００７４】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油、または鉱油、例えば、液体パラフィン中に懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁液は濃厚剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。甘味料、例えば、上述のもの、および香味料を添加して口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これらの組成物は抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールを添加することによって保存することができる。
【００７５】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種類以上の保存剤と混合されている活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は既に上述されるものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料および着色料が存在していてもよい。これらの組成物は抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって保存することができる。
【００７６】
本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば、液体パラフィンまたはこれらの混合液であり得る。適切な乳化剤は天然ホスファチド、例えば、ダイズレシチン、並びに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルもしくは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、並びに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。これらのエマルジョンは甘味料、香味料、保存剤および抗酸化剤を含有することもできる。
【００７７】
シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて配合することができる。そのような配合物は、緩和剤、保存剤、香味料および着色料並びに抗酸化剤を含有することもできる。
【００７８】
これらの医薬組成物は無菌注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能である許容し得るビヒクルおよび溶媒のうちにあるものは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。
【００７９】
無菌注射用調製品は、活性成分が油相に溶解している無菌注射用水中油マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、まず活性成分をダイズ油およびレシチンの混合液に溶解することができる。次に、その油溶液を水およびグリセロール混合液に導入し、処理してマイクロエマルジョンを形成する。
【００８０】
注射用溶液またはマイクロエマルジョンは局所ボーラス注射によって患者の血流に導入することができる。その代わりに、その溶液またはマイクロエマルジョンを、本発明の化合物の一定の循環濃度が維持されるような方法で投与することが有利であり得る。そのような一定濃度を維持するため、連続静脈内送達装置を用いることができる。そのような装置の一例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００８１】
これらの医薬組成物は筋肉内および皮下投与のための無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、公知技術に従い、上述されている適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて配合することができる。無菌注射用調製品は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。加えて、無菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的のため、合成モノ−もしくはジグリセリドを含む、あらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸に注射剤の調製における用途が見出される。
【００８２】
式Ｉの化合物は、薬物を直腸投与するため、座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質には、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
【００８３】
局所的な使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が用いられる。（この適用の目的上、局所適用はマウスウォッシュおよびうがい薬を含む。）
本発明の化合物は、適切な鼻内ビヒクルおよび送達装置の局所的使用によって鼻内形態で、または当業者に公知の経皮皮膚パッチの形態を用いて経皮経路によって投与することができる。経皮送達系の形態で投与するには、もちろん、その投与は投与計画を通して間断的であるよりも連続的である。本発明の化合物は、基剤、例えば、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物を用いる座剤として送達することもできる。
【００８４】
本発明による化合物をヒト被験者に投与するとき、１日投与量は、通常、処方する医師によって決定され、その投薬量は、一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答に加えて患者の症状の重篤性によって変化する。
【００８５】
例示的な適用の１つにおいては、癌の治療を受けている哺乳動物に適切な量の化合物を投与する。投与は毎日約０．１ｍｇ／体重ｋｇから約６０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、毎日０．５ｍｇ／体重ｋｇから約４０ｍｇ／体重ｋｇの量で行う。
【００８６】
本発明の化合物は公知治療薬および抗癌剤との組合せでも有用である。例えば、本発明の化合物は公知抗癌剤との組合せで有用である。現在開示されている化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との組合せは本発明の範囲内にある。そのような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ  （ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、それらの薬剤および関与する癌の特徴に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができる。そのような抗癌剤には、これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる：エストロゲン受容体修飾因子、アンドロゲン受容体修飾因子、レチノイド受容体修飾因子、細胞毒性／細胞分裂停止剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存信号伝達の阻害剤並びに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物は放射線治療と同時投与するときに特に有用である。
【００８７】
一実施態様においては、本発明の化合物は以下のものを含む公知抗癌剤との組合せでも有用である：エストロゲン受容体修飾因子、アンドロゲン受容体修飾因子、レチノイド受容体修飾因子、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣａＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の血管形成阻害剤。
【００８８】
「エステロゲン受容体修飾因子」は、機構に関わらず、受容体へのエステロゲンの結合を妨害するか、または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体修飾因子の例には、これらに限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６が含まれる。
【００８９】
「アンドロゲン受容体修飾因子」は、機構に関わらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害するか、または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体修飾因子の例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが含まれる。
【００９０】
「レチノイド受容体修飾因子」は、機構に関わらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害するか、または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体修飾因子の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【００９１】
「細胞毒性／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能を直接妨害するか、または細胞筋炎（ｃｅｌｌ  ｍｙｏｓｉｓ）を阻害もしくは妨害することによって細胞の死を生じるか、または細胞の増殖を阻害する化合物を指し、これにはアルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素賦活性化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤；生物学的応答修飾因子；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血性成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
【００９２】
細胞毒性剤の例には、これらに限定されるものではないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモデュルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシレート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ酸、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ  ００／５００３２を参照）が含まれる。
【００９３】
低酸素賦活性化合物の例はチラパザミンである。
【００９４】
プロテオソーム阻害剤の例には、これらに限定されるものではないが、ラクタシスチンおよびＭＬＮ−３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）が含まれる。
【００９５】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号および第６，２８８，２３７号を参照）およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。一実施態様においては、エポチロンは微小管阻害剤／微小管安定化剤には含まれない。
【００９６】
トポイソメラーゼ阻害剤の例の幾つかは、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ、５ａＢ、８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【００９７】
有糸分裂キネシン、特にはヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ０１／３０７６８およびＷＯ  ０１／９８２７８、並びに係属米国特許出願６０／３３８，７７９（２００１年１２月６日出願）、６０／３３８，３４４（２００１年１２月６日出願）、６０／３３８，３８３（２００１年１２月６日出願）、６０／３３８，３８０（２００１年１２月６日出願）、６０／３３８，３７９（２００１年１２月６日出願）および６０／３４４，４５３（２００１年１１月７日出願）に記載されている。一実施態様において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、これらに限定されるものではないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＲＬの阻害剤が含まれる。
【００９８】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、これらに限定されるものではないが、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（特には、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれる。
【００９９】
「抗増殖剤」には、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、並びに代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、水素化ナトリウムホステアビン、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナスシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンおよびトラスツズマブが含まれる。
【０１００】
モノクローナル抗体標的治療薬の例には、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合する細胞毒性剤または放射性同位元素を有する治療薬が含まれる。例にはＢｅｘｘａｒが含まれる。
【０１０１】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は当該技術分野において公知のアッセイを用いることによって容易に特定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号、第６欄、およびＷＯ  ８４／０２１３１、ｐｐ．３０−３３に記載されるか、またはそこで引用されるアッセイを参照のこと。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」という用語は、ここで用いられる場合、同じ意味を有する。
【０１０２】
用いることができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、これらに限定されるものではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号および第４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号および第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号および第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、第５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号および第５，３５６，８９６号を参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号および第５，３４２，９５２号を参照）およびセリバスタチン（別名リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第５，１７７，０８０号を参照）が含まれる。これらの、および本発明の方法において用いることができるさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」，Ｃｈｅｍｉｓｔｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９  （５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）の第８７頁並びに米国特許第４，７８２，０８４号および第４，８８５，３１４号に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、ここで用いられる場合、全ての医薬的に許容され得るラクトンおよび開放酸（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ）形態（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）に加えてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形態を含み、したがって、そのような塩、エステル、開放酸およびラクトン形態の使用が本発明の範囲内に含まれる。ラクトン部分およびその対応する開放酸形態の図を以下に構造ＩおよびＩＩとして示す。
【０１０３】
【化１７】
2005533063.tif 000015
【０１０４】
開放酸形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤においては、開放酸から塩およびエステル形態を形成することができ、そのような形態の全てがここで用いられる「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」という用語の意味に含まれる。一実施態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、さらなる実施態様においてはシンバスタチンである。ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関する「医薬的に許容され得る塩」という用語は本発明において用いられる化合物の非毒性塩を意味し、これらの塩は、一般には、遊離酸を適切な有機または無機塩基と反応させることによって調製され、特には、カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムから形成されるものに加えて、アミン、例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから形成される塩である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態のさらなる例には、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラネート、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイド、および吉草酸塩が含まれる。
【０１０５】
記載されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されるとき、薬剤形態を放出し、かつその薬物に改善された治療効力を持たせるような方法で開裂することができるプロドラッグとして作用し得る。
【０１０６】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、別名Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅ）を含む、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたはあらゆる組合せを阻害する化合物を指す。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物の例には、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、および（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが含まれる。
【０１０７】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の他の例は以下の公報および特許において見出すことができる：ＷＯ  ９６／３０３４３、ＷＯ  ９７／１８８１３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／３８６６５、ＷＯ  ９８／２８９８０、ＷＯ  ９８／２９１１９、ＷＯ  ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０  ６１８  ２２１号、欧州特許公開第０  ６７５  １１２号、欧州特許公開第０  ６０４  １８１号、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ  ９４／１９３５７、ＷＯ  ９５／０８５４２、ＷＯ  ９５／１１９１７、ＷＯ  ９５／１２６１２、ＷＯ  ９５／１２５７２、ＷＯ  ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ  ９５／１０５１５、ＷＯ  ９５／１０５１６、ＷＯ  ９５／２４６１２、ＷＯ  ９５／３４５３５、ＷＯ  ９５／２５０８６、ＷＯ  ９６／０５５２９、ＷＯ  ９６／０６１３８、ＷＯ  ９６／０６１９３、ＷＯ  ９６／１６４４３、ＷＯ  ９６／２１７０１、ＷＯ  ９６／２１４５６、ＷＯ  ９６／２２２７８、ＷＯ  ９６／２４６１１、ＷＯ  ９６／２４６１２、ＷＯ  ９６／０５１６８、ＷＯ  ９６／０５１６９、ＷＯ  ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ  ９６／１７８６１、ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９６／３４８５０、ＷＯ  ９６／３４８５１、ＷＯ  ９６／３００１７、ＷＯ  ９６／３００１８、ＷＯ  ９６／３０３６２、ＷＯ  ９６／３０３６３、ＷＯ  ９６／３１１１１、ＷＯ  ９６／３１４７７、ＷＯ  ９６／３１４７８、ＷＯ  ９６／３１５０１、ＷＯ  ９７／００２５２、ＷＯ  ９７／０３０４７、ＷＯ  ９７／０３０５０、ＷＯ  ９７／０４７８５、ＷＯ  ９７／０２９２０、ＷＯ  ９７／１７０７０、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／２６２４６、ＷＯ  ９７／３００５３、ＷＯ  ９７／４４３５０、ＷＯ  ９８／０２４３６、および米国特許第５，５３２，３５９号。血管形成に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１  （１９９９）を参照のこと。
【０１０８】
「血管形成阻害剤」は、機構に関わらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害剤の例には、これらに限定されるものではないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮誘導、線維芽細胞誘導、もしくは血小板誘導成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤が含まれ、これにはアスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の他に、セレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４  （１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５  （１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３  （１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．．Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８  （１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３  （１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６  （１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７  （１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５  （１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５  （１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５  （１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５  （１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６  （１９９９））、ステロイド性抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、タリドミド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオスタチンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５  （１９８５）を参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８  （Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４  （１９９３）；ＷＯ  ００／４４７７７；およびＷＯ  ００／６１１８６を参照）が含まれる。
【０１０９】
血管形成を調節もしくは阻害し、かつ本発明の化合物と組み合わせて用いることもできる他の治療薬には、凝血および繊維素溶解系を調節もしくは阻害する薬剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２  （２０００）における総説を参照）。そのような凝血および繊維素溶解経路を調節もしくは阻害する薬剤の例には、これらに限定されるものではないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３  （１９９８）を参照）、低分子量ヘパリン、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン）、ワルファリン、トロンビン阻害剤およびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン賦活性繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４  （２００１）を参照）が含まれる。ＴＡＦＩａ阻害剤は米国特許出願６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）および６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１１０】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイント信号を伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷性薬剤に対して感受性にする化合物を指す。そのような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤並びにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって特に例示される。
【０１１１】
「細胞増殖および生存信号伝達経路の阻害剤」は細胞表面受容体下流の信号伝達カスケードを阻害する化合物を指す。そのような薬剤には、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（Ａｋｔの阻害剤、例えば、ＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０およびＷＯ  ０２／０８３１３８に記載されるものを含むがこれらに限定されるものではない）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）、およびＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）が含まれる。
【０１１２】
ＮＳＡＩＤとの組合せは強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用を指向する。本明細書の目的上、ＮＳＡＥＤは、それが細胞またはミクロソーム・アッセイによる測定で１μＭ以下のＣＯＸ−２の阻害についてのＩＣ５０を有する場合に強力である。
【０１１３】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組合せも包含する。本明細書の目的上、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソーム・アッセイによって評価されるＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比による測定で、ＣＯＸ−１を少なくとも１００倍上回るＣＯＸ−２阻害の特異性を有するものと定義される。そのような化合物には、これらに限定されるものではないが、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５，８６１，４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６，００１，８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５，６０４，２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５，６９８，５８４号、１９９８年１月２０日発行の米国特許第５，７１０，１４０号、１９９４年７月２１日公開のＷＯ  ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日発行の米国特許第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５，６３３，２７２号、１９９９年８月３日発行の米国特許第５，９３２，５９８号に開示されるものが含まれ、これらの全ては参照してここに組み込まれる。
【０１１４】
本発明の治療方法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は：
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および
【０１１５】
【化１８】
2005533063.tif 000016
【０１１６】
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
【０１１７】
【化１９】
2005533063.tif 000017
またはそれらの医薬的に許容され得る塩である。
【０１１８】
上述のＣＯＸ−２阻害剤化合物を調製するための一般的かつ具体的な合成手順は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５，８６１，４１９号、および１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６，００１，８４３号に見出され、これらの全ては参照してここに組み込まれる。
【０１１９】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、したがって、本発明において有用である化合物には、これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
【０１２０】
【化２０】
2005533063.tif 000018
2005533063.tif 000019
またはそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１２１】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、したがって、本発明において有用である化合物、およびそれらの合成方法は、以下の特許、係属出願および刊行物に見出すことができる（これらは参照してここに組み込まれる）：１９９４年７月２１日公開のＷＯ  ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日発行の米国特許第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５，６３３，２７２号、および１９９９年８月３日発行の米国特許第５，９３２，５９８号。
【０１２２】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤であり、したがって、本発明において有用である化合物、およびそれらの合成方法は、以下の特許、係属出願および刊行物に見出すことができる（これらは参照してここに組み込まれる）：１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５，８６１，４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６，００１，８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５，６０４，２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５，６９８，５８４号、および１９９８年１月２０日発行の米国特許第５，７１０，１４０号。
【０１２３】
血管形成阻害剤の他の例には、これらに限定されるものではないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピマーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれる。
【０１２４】
上で用いられるように、「インテグリン遮断剤」は、αｖβ３インテグリンへの生理学的リガンドの結合と選択的に拮抗、阻害もしくは相殺する化合物、αｖβ５インテグリンへの生理学的リガンドの結合と選択的に拮抗、阻害もしくは相殺する化合物、αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンの両者への生理学的リガンドの結合と選択的に拮抗、阻害もしくは相殺する化合物、並びに毛細血管内皮細胞上に発現する特定のインテグリン（１種類もしくは複数種類）の活性と拮抗、阻害もしくは相殺する化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニストをも指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのあらゆる組合せのアンタゴニストをも指す。
【０１２５】
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体的な例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナミシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン，ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３，４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０１２６】
抗癌化合物以外の化合物との組合せも本発明の方法に包含される。例えば、本発明で請求される化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合せは特定の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体γおよびδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現および血管形成におけるその関与が文献において報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；  ３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；  ４１：２３０９−２３１７を参照）。より近年、ＰＰＡＲ−γアゴニストはイン・ビトロでのＶＥＧＦに対する血管形成応答を阻害することが示されている；トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレエートの両者はマウスにおける網膜新血管形成の発生を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例には、これらに限定されるものではないが、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８および６０／２４４，６９７に開示）が含まれる。
【０１２７】
本発明の別の実施態様は、癌を治療するための遺伝子治療との組み合わせでの、現在開示されている化合物の使用である。癌を治療するための遺伝的方策の概要については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９，１９９７）およびＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ  ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照のこと。遺伝子治療はあらゆる腫瘍抑制遺伝子の送達に用いることができる。そのような遺伝子の例には、これらに限定されるものではないが、組換えウイルス介在遺伝子転移によって送達することができるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，」  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８  ；５（８）：１１０５−１３）、およびインターフェロン・ガンマ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００；１６４：２１７−２２２）が含まれる。
【０１２８】
本発明の化合物は、固有多剤耐性（ＭＤＲ）、特には、輸送タンパク質の高レベルの発現に関連するＭＤＲの阻害剤と組み合わせて投与することもできる。そのようなＭＤＲ阻害剤には、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダー）が含まれる。
【０１２９】
本発明の化合物を制吐剤と共に用いて、本発明の化合物を単独で、または放射線療法と共に用いる結果生じ得る、急性、遅延、遅延相、および予期嘔吐を含む悪心または嘔吐を治療することができる。嘔吐の予防または治療のため、本発明の化合物を他の制吐剤、特には、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、およびザチセタロン、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン、コルチコステロイド、例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎまたは米国特許第２，７８９，１１８号、第２，９９０，４０１号、第３，０４８，５８１号、第３，１２６，３７５号、第３，９２９，７６８号、第３，９９６，３５９号、第３，９２８，３２６号および第３，７４９，７１２号に開示されるような他のもの、抗ドーパミン作動薬、例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールと共に用いることができる。本発明の化合物の投与で生じ得る嘔吐の治療または予防のためには、ニューロキノン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される制吐剤との複合治療が好ましい。
【０１３０】
本発明の化合物と一緒になって有用であるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号、第５，７１９，１４７号；欧州特許公開ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２および０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ  ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４���９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２および９７／２１７０２；並びに英国特許公開第２  ２６６  ５２９号、第２  ２６８  ９３１号、第２  ２６９  １７０号、第２  ２６９  ５９０号、第２  ２７１  ７７４号、第２  ２９２  １４４号、第２  ２９３  １６８号、第２  ２９３  １６９号、および第２  ３０２  ６８９号に十分に記載されている。そのような化合物の調製は前記特許および刊行物に十分に記載されており、それらは参照してここに組み込まれる。
【０１３１】
一実施態様において、本発明の化合物と共に用いるためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはそれらの医薬的に許容され得る塩から選択され、これは米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０１３２】
本発明の化合物は貧血の治療において有用な薬剤と共に投与することもできる。そのような貧血治療薬は、例えば、連続赤血球産生受容体賦活剤（例えば、エポエチンアルファ）である。
【０１３３】
本発明の化合物は好中球減少症の治療において有用な薬剤と共に投与することもできる。そのような好中球減少治療薬は、例えば、好中球の産生および機能を調節する造血性成長因子、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である。Ｇ−ＣＳＦの例にはフィルグラスチムが含まれる。
【０１３４】
本発明の化合物は免疫賦活剤、例えば、レバミソール、イソプリノシンおよびＺａｄａｘｉｎと共に投与することができる。
【０１３５】
したがって、本発明の範囲は：
１）エストロゲン受容体修飾因子、
２）アンドロゲン受容体修飾因子、
３）レチノイド受容体修飾因子、
４）細胞毒性／細胞分裂停止剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、
１０）血管形成阻害剤、
１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
１３）固有多剤耐性の阻害剤、
１４）制吐剤、
１５）貧血の治療において有用な薬剤、
１６）好中球減少症の治療において有用な薬剤、
１７）免疫賦活剤
１８）細胞増殖および生存信号伝達の阻害剤、および
１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、
から選択される第２の化合物と組み合わされている、ここで請求される化合物の使用を包含する。
【０１３６】
一実施態様において、第２化合物として用いられる血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮誘導成長因子の阻害剤、線維芽細胞誘導成長因子の阻害剤、血小板誘導成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、タリドミド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施態様において、エストロゲン受容体修飾因子はタモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０１３７】
癌の治療方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物を放射線療法と組み合わせて、および／または：
１）エストロゲン受容体修飾因子、
２）アンドロゲン受容体修飾因子、
３）レチノイド受容体修飾因子、
４）細胞毒性／細胞分裂停止剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、
１０）血管形成阻害剤、
１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
１３）固有多剤耐性の阻害剤、
１４）制吐剤、
１５）貧血の治療において有用な薬剤、
１６）好中球減少症の治療において有用な薬剤、
１７）免疫賦活剤
１８）細胞増殖および生存信号伝達の阻害剤、および
１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、
から選択される化合物と組み合わせて投与することを含む方法も請求の範囲に含まれる。
【０１３８】
本発明のさらに別の実施態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物をパクリタキセルまたはトラスツズマブと組み合わせて投与することを含む癌の治療方法である。
【０１３９】
本発明は、さらに、治療上有効な量の式Ｉの化合物をＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて投与することを含む癌の治療または予防方法も包含する。
【０１４０】
本発明は、癌を治療または予防するために有用な薬学的組成物であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物、並びに
１）エストロゲン受容体修飾因子、
２）アンドロゲン受容体修飾因子、
３）レチノイド受容体修飾因子、
４）細胞毒性／細胞分裂停止剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、
１０）血管形成阻害剤、
１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
１３）細胞増殖および生存信号伝達の阻害剤、および
１４）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、
から選択される化合物を含有する組成物も包含する。
【０１４１】
本発明の化合物に関する「投与」という用語およびそれらの変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、その化合物またはその化合物のプロドラッグを治療を必要とする動物の系内に導入することを意味する。本発明の化合物またはそれらのプロドラッグが１種類以上の他の活性薬剤（例えば、細胞毒性剤等）との組合せで提供されるとき、「投与」およびその変形は、各々、その化合物またはそれらのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および連続導入を含むものと理解される。
【０１４２】
ここで用いられる場合、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含有する製品の他に、指定された量の指定された成分の組合せから、直接または間接的に、生じるあらゆる製品を包含することが意図される。
【０１４３】
「治療上有効な量」という用語は、ここで用いられる場合、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
【０１４４】
「癌を治療すること」または「癌の治療」という用語は、癌性状態を患う哺乳動物への投与を指し、および癌細胞を殺すことによって癌性状態を緩和する効果だけではなく癌の成長および／または転移の阻害を生じる効果をも指す。
【０１４５】
本発明は、さらに、ＫＳＰに結合する他の化合物をスクリーニングする方法における本発明の化合物の使用を含む。ＫＳＰキネシンに結合する化合物のスクリーニング方法において本発明の化合物を用いるため、ＫＳＰを支持体に結合させ、（有糸分裂剤である）本発明の化合物をそのアッセイに添加する。その代わりに、本発明の化合物を支持体に結合させ、ＫＳＰを添加する。新規結合性薬剤を捜すことができる化合物のクラスには、特異的抗体、化学ライブラリのスクリーニングにおいて特定される非天然結合性薬剤、ペプチド類似体等が含まれる。特に関心のあるものは、ヒト細胞に対する細胞毒性が低い候補薬剤についてのスクリーニングアッセイである。様々なアッセイをこの目的に用いることができ、これには標識イン・ビトロ・タンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合についてのイムノアッセイ、機能的アッセイ（ホスホリル化アッセイ等）等が含まれる。
【０１４６】
有糸分裂剤のＫＳＰへの結合の決定は幾つかの方法で行うことができる。好ましい実施態様においては、有糸分裂剤（本発明の化合物）を、例えば、蛍光性もしくは放射性部分で標識し、結合を直接決定する。例えば、これは、ＫＳＰの全てまたは一部を固体支持体に結合させ、標識化有糸分裂剤（例えば、少なくとも１個の原子が検出可能な同位元素で置換されている本発明の化合物）を添加し、過剰の試薬を洗い流して、標識の量が固体支持体上に存在するものであるかどうかを決定する。様々な遮断および洗浄工程を当該技術分野において公知である通りに用いることができる。
【０１４７】
ここで「標識化」が意味するところは、その化合物が、検出可能な信号をもたらす標識、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁気粒子のような粒子、化学発光タグ、または特異的結合性分子等で直接、または間接的に標識されていることである。特異的結合性分子には対、例えば、ビオチンおよびストレプトアビジン、ジゴキシンおよびアンチジゴキシン等が含まれる。これらの特異的結合性メンバーについては、通常、上に概述されるように、公知手順に従い、相補的メンバーを検出に備えた分子で標識する。この標識は直接、または間接的に、検出可能な信号をもたらすことができる。
【０１４８】
幾つかの実施態様においては、成分のうちの１つのみを標識する。例えば、キネシンタンパク質を、１２５Ｉを用いてチロシン位置で、または蛍光体で標識することができる。その代わりに、２つ以上の成分を異なる標識で標識することができる；例えば、タンパク質に対して１２５Ｉ、および有糸分裂剤に対して蛍光体を用いる。
【０１４９】
本発明の化合物はさらなる薬物候補をスクリーニングするための競合体として用いることもできる。「候補生物活性剤」または「薬物候補」または文法的等価物は、ここで用いられる場合、生物活性について試験しようとするあらゆる分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖、ポリヌクレオチド等を記述するものである。それらは、細胞の増殖表現型、または核酸配列およびタンパク質配列の両者を含む細胞の増殖配列の発現を直接または間接的に変更することができる。別の場合には、細胞の増殖タンパク質の結合および／または活性の変化をスクリーニングする。この種のスクリーニングは微小管の存在下または不在下のいずれでも行うことができる。タンパク質の結合または活性をスクリーニングする場合、好ましい実施態様は特定のタンパク質、例えば、微小管のようなポリマー構造、およびＡＴＰのようなエネルギー源に結合することが公知である分子を排除する。ここでのアッセイの好ましい実施態様は、ここで「外来性」薬剤と呼ばれる、細胞の増殖タンパク質にその内在性自然状態で結合することのない候補薬剤を含む。別の好ましい実施態様においては、外来性薬剤はＫＳＰに対する抗体をさらに排除する。
【０１５０】
候補薬剤は、典型的には有機分子、好ましくは１００を上回り、かつ約２，５００ダルトン未満の分子量を有する小有機化合物であるが、多くの化学クラスが包含され得る。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用、特には、水素結合および親油性結合に必要な官能基を含み、かつ典型的には少なくとも１つのアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル、またはカルボキシル基、好ましくは、少なくとも２つの官能性化学基を含む。候補薬剤は、しばしば、１つ以上の上記官能基で置換されている、環状炭素もしくは複素環構造および／または芳香族もしくは多芳香族構造を含む。候補薬剤は、ペプチド、多糖、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造的類似体またはそれらの組合せを含む生体分子のうちにも見出される。特に好ましいものはペプチドである。
【０１５１】
候補薬剤は合成または天然化合物のライブラリを含む様々な源から得られる。例えば、無作為化オリゴヌクレオチドの発現を含む多くの手段を様々な有機化合物および生体分子の無作為および指向性合成に利用可能である。その代わりに、細菌、真菌、植物および動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリが利用可能であるか、または容易に生成される。加えて、天然または合成産生ライブラリおよび化合物は通常の化学的、物理的および生化学的手段によって容易に修飾される。公知の薬理学的薬剤に指向性または無作為化学修飾、例えば、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化を施して構造的類似体を生成させることができる。
【０１５２】
競合スクリーニングアッセイは、第１試料においてＫＳＰおよび薬物候補を組み合わせることによって行うことができる。第２試料は有糸分裂剤、ＫＳＰおよび薬物候補を含む。これは微小管の存在下または不在下のいずれでも行うことができる。両試料について薬物候補の結合を決定し、これら２つの試料の間の結合の変化または相違がＫＳＰへの結合およびその活性の潜在的な調整が可能な薬剤の存在を示す。すなわち、第１試料に対して第２試料における薬物候補の結合が異なる場合、その薬物候補はＫＳＰに結合することが可能である。
【０１５３】
好ましい実施態様において、候補薬剤の結合は競合結合アッセイを用いることによって決定する。この実施態様においては、競合体はＫＳＰに結合することが公知である結合性部分、例えば、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンド等である。特定の環境下で、候補薬剤と結合性部分との間に競合結合が存在し、結合性部分が候補薬剤を置換し得る。
【０１５４】
一実施態様においては、候補薬剤を標識する。まず、候補薬剤もしくは競合体のいずれか、またはその両者を、存在するのであれば結合を可能にするのに十分な時間、ＫＳＰに添加する。インキュベーションは最適な活性を促進するあらゆる温度、典型的には約４から約４０℃で行うことができる。
【０１５５】
インキュベーション期間は最適活性について選択されるが、迅速な高スループット・スクリーニングを促進するように最適化することもできる。典型的には、０．１から１時間で十分である。過剰な試薬は一般には除去するか、または洗い流す。次に、第２成分を添加し、結合を示すために標識成分の存在または不在を追跡する。
【０１５６】
好ましい実施態様においては、まず競合体、次いで候補薬剤を添加する。競合体の置換はその候補薬剤がＫＳＰに結合しており、したがって、ＫＳＰに結合することが可能であり、かつその活性を潜在的に調整することが可能であることを示すものである。この実施態様においては、いずれの成分を標識することもできる。したがって、例えば、競合体が標識されている場合、洗浄溶液中の標識の存在が薬剤による置換を示す。その代わりに、候補薬剤が標識されている場合、支持体上の標識の存在が置換を示す。
【０１５７】
代わりの実施態様においては、候補薬剤を最初に添加してインキュベーションおよび洗浄を行い、次いで競合体を添加する。競合体による結合の不在は、候補薬剤がより高い親和性でＫＳＰに結合することを示し得る。したがって、候補薬剤が標識されている場合、競合体結合の欠如と相まった支持体上の標識の存在は、その候補薬剤がＫＳＰに結合可能であることを示し得る。
【０１５８】
ＫＳＰの結合部位を特定することは有益であり得る。これは様々な方法で行うことができる。一実施態様においては、ひとたびＫＳＰが有糸分裂剤に結合するものと特定されると、ＫＳＰを断片化または修飾し、アッセイを繰り返して結合に必要な成分を特定する。
【０１５９】
上述のように候補薬剤をＫＳＰとを組み合わせる工程およびＫＳＰの生物学的活性における変化を決定する工程を含む、ＫＳＰの活性を調整することが可能である候補薬剤のスクリーニングによって調整を試験する。したがって、この実施態様においては、候補薬剤は（これは必要ではない可能性もあるが）ＫＳＰに結合し、かつここで定義されるその生物学的または生化学的活性を変化させなければならない。これらの方法は、上に一般的に概述されるように、細胞周期分布、細胞生存性における変化についての、または有糸分裂紡錘体の存在、形態、活性、分布、もしくは量についての細胞のイン・ビトロスクリーニング法およびイン・ビボスクリーニングの両者を含む。
【０１６０】
その代わりに、示差スクリーニングを用いて未変性ＫＳＰには結合するが、修飾ＫＳＰに結合することができない薬物候補を特定することができる。
【０１６１】
陽性対照および陰性対照をこれらのアッセイにおいて用いることができる。好ましくは、全ての対照および試験試料を少なくとも３回行って統計的に有意の結果を得る。全ての試料のインキュベーションはタンパク質への薬剤の結合に十分な時間である。インキュベーションに続いて、全ての試料を洗浄して非特異的に結合した物質を皆無とし、結合した、一般的には標識されている薬剤の量を決定する。例えば、放射性標識が用いられる場合、試料をシンチレーションカウンタでカウントして結合した化合物の量を決定することができる。
【０１６２】
様々な他の試薬をこれらのスクリーニングアッセイに含めることができる。これらには、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進し、および／または非特異的もしくはバックグランド相互作用を低減するのに用いることができる、塩、中性タンパク質、例えば、アルブミン、洗浄剤のような試薬が含まれる。アッセイの効率を他の方法で改善する試薬、例えば、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌剤等を用いることもできる。成分の混合物は要求される結合の備えがあるあらゆる順番で添加することができる。
【０１６３】
本発明のこれらの側面および他の側面はここに含まれる教示から明らかである。
【０１６４】
アッセイ
実施例において説明される本発明の化合物は以下に説明されるアッセイによって試験し、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイは文献において公知であり、当業者が容易に実施することができる（例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ  ０１／３０７６８、２００１年５月３日、第１８−２２頁を参照）。
Ｉ．キネシンＡＴＰアーゼ・イン・ビトロ・アッセイ
ヒトポリヒスチジン・タグ付加ＫＳＰモーター・ドメイン（ＫＳＰ（３６７Ｈ））のクローン化および発現
ヒトＫＳＰモーター・ドメイン構築体の発現のためのプラスミドを、ＰＣＲにより、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ完全長ヒトＫＳＰ構築体（Ｂｌａｎｇｙら，Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．８３，ｐｐ１１５９−１１６９，１９９５）をテンプレートとして用いてクローン化した。Ｎ−末端プライマー
【０１６５】
【化２１】
2005533063.tif 000020
およびＣ−末端プライマー
【０１６６】
【化２２】
2005533063.tif 000021
を用いてモーター・ドメインおよびネック・リンカー領域を増幅した。それらのＰＣＲ産生物をＡｓｅＩおよびＸｈｏＩで消化し、ｐＲＳＥＴａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化産生物にライゲートして、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１（ＤＥ３）にトランスフォームした。
【０１６７】
細胞を３７℃で０．５のＯＤ６００まで成長させた。培養物を室温に冷却した後、１００μＭ  ＩＰＴＧでＫＳＰの発現を誘導し、インキュベーションを一晩継続した。遠心によって細胞をペレット化し、氷冷ＰＢＳで１回洗浄した。ペレットを瞬時凍結し、−８０℃で保存した。
【０１６８】
タンパク質の精製
細胞ペレットを氷上で解凍し、溶解バッファ（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、２５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ、１０ｍＭイミダゾール、０．５ｍＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２ｍＭベンズイミジン、１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ））に再懸濁させた。細胞懸濁液を１ｍｇ／ｍｌリゾチームおよび５ｍＭβ−メルカプトエタノールと共に氷上で１０分間インキュベートした後、超音波処理した（３×３０秒）。引き続く全ての手順は４℃で行った。溶解物を４０，０００×ｇで４０分間遠心した。上清を希釈し、バッファＡ（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．８、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０μＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＴＴ）中のＳＰセファロース・カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、５ｍｌカートリッジ）にかけ、バッファＡ中の０から７５０ｍＭ  ＫＣｌ勾配で溶出した。ＫＳＰを含有する画分をプールし、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）と共に１時間インキュベートした。樹脂をバッファＢ（溶解バッファからＰＭＳＰおよびプロテアーゼ阻害剤カクテルを差し引いたもの）で３回洗浄した後、３回の１５分インキュベートおよびバッファＢでの洗浄を行った。最後に、樹脂をインキュベートしてバッファＣ（ｐＨ６．０であることを除いてバッファＢと同じ）で１５分間、３回洗浄し、カラムに注ぎ入れた。ＫＳＰを溶出バッファ（１５０ｍＭ  ＫＣｌおよび２５０ｍＭイミダゾールを除いてバッファＢと同一）で溶出した。ＫＳＰ含有画分をプールし、スクロース中１０％として−８０℃で保存した。
【０１６９】
ウシ脳から単離されたチューブリンから微小管を調製する。精製された１ｍｇ／ｍｌのチューブリン（＞９７％  ＭＡＰ非含有）を、３７℃、ＢＲＢ８０バッファ（８０ｍＭ  Ｋ−ＰＩＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ６．８）中の１０μＭパクリタキセル、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＧＴＰの存在下で重合させる。生じる微小管を超遠心および上清の除去によって非重合チューブリンから単離する。微小管を含有するペレットを、ＢＲＢ８０中の１０μＭパクリタキセル、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌアンピシリン、および５μｇ／ｍｌクロラムフェニコールに穏やかに再懸濁させる。
【０１７０】
キネシン・モーター・ドメインを微小管、１ｍＭ  ＡＴＰ（１：１  ＭｇＣｌ２：Ｎａ−ＡＴＰ）、および化合物と共に２３℃で、８０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および５０ｍＭ  ＫＣｌを含有するバッファ中でインキュベートする。８０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび５０ｍＭ  ＥＤＴＡの最終バッファ組成物で２〜１０倍希釈することによりこの反応を終了させる。ＡＴＰ加水分解反応からの遊離リン酸塩を、キナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウム・アッセイにより、２：１比のクエンチＡ：クエンチＢを含有する１５０μｌのクエンチＣを添加することによって測定する。クエンチＡは０．１ｍｇ／ｍｌキナルジンレッドおよび０．１４％ポリビニルアルコールを含有する；クエンチＢは１．１５Ｍ硫酸中に１２．３ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物を含有する。この反応物を２３℃で１０分間インキュベートし、ホスホ−モリブデン酸塩複合体の吸光度を５４０ｎｍで測定する。
【０１７１】
実施例における化合物１−６から１−１０および２−７から２−１１を上記アッセイにおいて試験し、ＩＣ５０≦５０μＭを有することが見出された。
【０１７２】
ＩＩ．細胞増殖アッセイ
細胞を、２４、４８、および７２時間の過程にわたる対数増殖を可能にする密度で９６ウェル組織培養皿に入れ、一晩接着させる。翌日、化合物を１０ポイント、１／２ｌｏｇ滴定で全てのプレートに添加する。各々の滴定系列を３回行い、アッセイを通して０．１％の一定ＤＭＳＯ濃度を維持する。０．１％ＤＭＳＯ単独の対照も含まれる。各々の化合物希釈系列は血清を含まない培地中に作製する。このアッセイにおける血清の最終濃度は培地２００μＬ容積中に５％である。２０マイクロリットルのＡｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ染色試薬を滴定プレート上の各試料および対照ウェルに薬物添加の２４、４８、または７２時間後に添加し、３７℃でのインキュベーションに戻す。Ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅの蛍光を６〜１２時間後に、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  ＩＩプレートリーダーで、５３０〜５６０ナノメートル波長励起、５９０ナノメートル発光を用いて分析する。
【０１７３】
化合物濃度をｘ軸に、各滴定点についての細胞成長の平均阻害パーセントをｙ軸にプロットすることによって細胞毒性ＥＣ５０を求める。ビヒクル単独で処理されている対照ウェルにおける細胞成長をこのアッセイの１００％成長と定義し、化合物で処理した細胞の成長をこの値と比較する。細胞毒性パーセント値および記号論理学的４パラメータ・カーブフィッテイングを用いる変曲点の算出に社内独自のソフトウェアを用いる。細胞毒性パーセントは以下のように定義される：
細胞毒性％：（蛍光対照）−（蛍光試料）×１００×（蛍光対照）−１
変曲点は細胞毒性ＥＣ５０として報告される。
【０１７４】
ＩＩＩ．ＦＡＣＳによる有糸分裂停止およびアポトーシスの評価
細胞の処理集団におけるＤＮＡ含量を測定することにより、ＦＡＣＳ分析を有糸分裂において細胞を停止させ、かつアポトーシスを誘導する化合物の能力の評価に用いる。細胞を６ｃｍ２組織培養皿当たり１．４×１０６細胞の濃度で播種し、一晩接着させる。次に、細胞をビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または化合物の滴定系列で８〜１６時間処理する。処理の後、細胞を指示された時間にトリプシン処理によって収穫し、遠心によってペレット化する。細胞ペレットをＰＢＳですすぎ、７０％エタノールで固定して４℃で一晩以上保存する。
【０１７５】
ＦＡＣＳ分析のため、少なくとも５００，０００個の固定化細胞をペレット化し、吸引によって７０％エタノールを除去する。次に、細胞をＲＮアーゼＡ（５０Ｋｕｎｉｔｚ単位／ｍｌ）およびヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍｌ）と共に４℃で３０分間インキュベートし、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＦＡＣＳＣａｌｉｂｅｒを用いて分析する。（１０，０００細胞からの）データをＭｏｄｆｉｔ細胞周期分析モデリング・ソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｃ．）を用いて分析する。
【０１７６】
化合物濃度をｘ軸に、（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定される）各々の滴定点についての細胞周期のＧ２／Ｍ相における細胞のパーセンテージをｙ軸にプロットすることによって有糸分裂停止のＥＣ５０を求める。データ分析は、記号論理学的４パラメータ・カーブフィッテイングを用いて変曲点を算出するＳｉｇｍａＰｌｏｔプログラムを用いて行う。この変曲点が有糸分裂停止のＥＣ５０として報告される。同様の方法を用いてアポトーシスの化合物ＥＣ５０を決定する。ここで、（ヨウ化プロピジウム蛍光によって決定される）各々の滴定点でのアポトーシス細胞のパーセンテージをｙ軸にプロットし、同様の分析を上に説明されるように行う。
ＶＩ．単極紡錘体を検出するための免疫蛍光顕微鏡法
ＤＮＡ、チューブリン、およびペリセントリンを免疫蛍光染色するための方法は、本質的にＫａｐｏｏｒら．（２０００）  Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５０：  ９７５−９８８に記載されている通りである。細胞培養研究のため、細胞を組織培養処理ガラスチャンバスライドに塗布し、一晩接着させる。次に、細胞を関心化合物と共に４から１６時間インキュベートする。インキュベーションが完了した後、培地および薬物を吸引し、チャンバおよびガスケットをガラススライドから取り外す。続いて、参照プロトコルに従い、細胞を透過処理し、固定化し、洗浄し、および非特異的抗体結合のためにブロックする。パラフィン埋め込み腫瘍切片をキシレンで脱パラフィン化し、エタノール系列によって再水和した後、ブロックする。スライドを一次抗体（マウスモノクローナル抗α−チューブリン抗体、１：５００に希釈したＳｉｇｍａ製のクローンＤＭ１Ａ；１：２０００に希釈した、Ｃｏｖａｎｃｅ製のウサギポリクローナル抗ペリセントリン抗体）中、４℃で一晩インキュベートする。洗浄後、スライドを１５μｇ／ｍｌに希釈した結合二次抗体（チューブリンに対してＦＴＴＣ結合ロバ抗マウスＩｇＧ；ペリセントリンに対してＴｅｘａｓ  ｒｅｄ結合ロバ抗ウサギＩｇＧ）と共に室温で１時間インキュベートする。次に、スライドを洗浄し、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２で対比染色してＤＮＡを可視化する。免疫染色された試料を、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ逆重畳積分および画像処理ソフトウェアを用いて、Ｎｉｋｏｎ  ｅｐｉｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ顕微鏡に装着した１００×油浸対物レンズで画像形成する。
【実施例】
【０１７７】
提供される例は本発明のさらなる理解を助けようとするものである。用いられる方法、種および条件は本発明の実例となることが意図され、それらの合理的な範囲を限定しようとするものではない。
【０１７８】
【化２３】
2005533063.tif 000022
【０１７９】
工程１：２，５−ジフルオロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（１−１）
ニトロナトリウムテトラフルオロボレート（９０５ｍｇ、７．７５ミリモル、１．００当量）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロアニリンの溶液（０．７８０ｍＬ、７．７５ミリモル、１当量）に０℃で添加した。生じる混合物を１時間攪拌した後、エチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過し、風乾して２，５−ジフルオロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（１−１）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０１８０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１−２）
酢酸パラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ、０．３０ミリモル、０．０２０当量）を水および四塩化炭素（１：１、１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２．５９ｍＬ、１５．０ミリモル、１当量）および２，５−ジフルオロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（１−１、３．４２ｇ、１５．０ミリモル、１．００当量）の激しく攪拌されている脱酸素混合物に２３℃で添加し、生じる混合物を２０時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）に分配した。有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その残渣をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、生じる溶液を真空中で濃縮して残留水の共沸除去を促進した。次に、２，６−ルチジン（３．５０ｍＬ、３０．０ミリモル、２．００当量）および無水トリフルオロ酢酸（１．４８ｍＬ、１０．５ミリモル、０．７００当量）をトルエン（１００ｍＬ）中の残渣の溶液に−１０℃で添加した。生じる混合物を１６時間にわたって１０℃に暖めた後、還流温度で１時間加熱した。その反応混合物を２３℃に冷却した後、濃縮した。その残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初にヘキサン、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃまでの勾配）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１−２）を赤色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）主回転異性体：δ７．０３−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１８１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１−４）
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５９ｍｇ、０６４ミリモル、０．０２０当量）をアセトニトリル（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１−２、９００ｍｇ、３．２０ミリモル、１当量）、ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（１−３、１−１について上述される方法によって調製、６１４ｍｇ、３．２０ミリモル、１．００当量）、および酢酸ナトリウム三水和物（１．３２ｇ、９．６０ミリモル、３．００当量）の脱酸素混合物に２３℃で添加した。その反応混合物を１６時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチル（２×７０ｍＬ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初にヘキサン、ＥｔＯＡｃ中４０％のヘキサンまで勾配）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１−４）をオレンジ色の油として得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３）３４３．０実測値、３４３．１要求値。
【０１８２】
工程４：４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１−５）
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１−４、７００ｍｇ、１．９６ミリモル、１当量）の溶液に２３℃で添加し、生じる混合物を３０分間攪拌した後、濃縮して４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１−５）をＴＦＡ塩（褐色油）として得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５８．１実測値、２５８．１要求値。
【０１８３】
工程５：メチル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１−６）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ミリモル、６．０当量）およびメチルクロロホルメート（０．０１４μＬ、０．１８ミリモル、１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１−５、０．１８ミリモル、１当量）の溶液に２３℃で添加し、生じる混合物を１時間攪拌した後、濃縮した。その残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および酢酸エチル（２×３５ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その残渣を逆相ＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡが存在）によって精製し、メチル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１−６）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）一つの回転異性体：δ７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１６．０実測値、３１６．１要求値。
【０１８４】
上記手順を単純に改変することによって以下の化合物を調製した。
【０１８５】
【表１】
2005533063.tif 000023
【０１８６】
【化２４】
2005533063.tif 000024
【０１８７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（２−２）
攪拌棒を備えた炎熱乾燥フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（２−１、（Ｓ）−（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロノトリルからＭａｅｄａら  Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００１，１８０８−１８１０の方法によって調製、７．８ｇ、２０．７ミリモル）および無水アセトニトリル（２０．０ｍＬ）を添加した。生じる溶液をＮ２の下、攪拌しながら、トリエチルアミントリヒドロフルオライド（１０．１ｍＬ、６２．０ミリモル）で処理した。その反応物を４０℃で１２時間攪拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。気体の放出が終了した後、有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液でさらに３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。再結晶化をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから行い、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（２−２）を白色結晶性個体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体δ７．３８−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５０および１．２０（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）；ＭＳ２０８．０実測値、２０８．１（Ｍ−Ｃ（ＣＨ３）３）要求値。
【０１８８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−オキソ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（２−３）
攪拌棒を備える炎熱乾燥フラスコに、−７８℃に冷却されている１５０ｍＬ無水ジクロロメタンを添加した。塩化オキザリル（３．８ｍＬ、４４ミリモル）およびＤＭＳＯ（４．８ｍＬ、６１ミリモル）を連続的に添加し、その反応物を１０分間攪拌した。無水ジクロロメタン１０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（２−２、２．２８ｇ、８．７３ミリモル）を滴下により添加し、−７８℃で１時間攪拌した。トリエチルアミン（１２ｍＬ、８７ミリモル）を添加し、反応物を１時間にわたって０℃に暖めた。完了したら直ちに、反応物を５％ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮し、粗製ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−オキソ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（２−３）を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶化を行った。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）；ＭＳ２０６．０実測値、２０６．１（Ｍ−Ｃ（ＣＨ３）３）要求値。
【０１８９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−フェニル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２−４）
攪拌棒を備える炎熱乾燥フラスコにケトンｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−オキソ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（２−３、２．００ｇ、７．６５ミリモル）および無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。生じる溶液を−７８℃に冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド（ＮａＨＭＤＳ、８．４２ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ、８．４２ミリモル）で滴下により処理した。その反応物を−７８℃で１時間攪拌し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（３．０１ｇ、８．４２ミリモル）の溶液をカニューレを介して添加した。反応混合物を０℃に暖め、３０分攪拌した。次に、その反応混合物を食塩水（２００ｍＬ）並びに酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合液（２００ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−フェニル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２−４）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）主回転異性体：δ７．３０（ｍ，５Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ３７９．０実測値  ３７９．１（Ｍ−ＣＨ３）要求値。
【０１９０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピロール−１−カルボキシレート（２−５）
ジオキサン（１００ｍＬ）中の粗製ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−フェニル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２−４、７．６５ミリモル）、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１．８１ｇ、１１．５ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１１．５ｍＬ、２３．０ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４４２ｇ、０．３８３ミリモル）の脱酸素混合物を９０℃で４５分間加熱した。その反応混合物を冷却した後、食塩水（２００ｍＬ）並びに酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合液（２００ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２−５）を白色固体として得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３）３５８．０実測値、３５８．２要求値。
【０１９１】
工程５：１−｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（２−６）
攪拌棒を備える炎熱乾燥フラスコに、窒素の下で、２−５（０．６３ｇ、１．７５ミリモル）および無水ＣＨ２ＣＬ２（１０ｍＬ）を入れた。生じる溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、２５℃で１．５時間攪拌した。完了して直ちに反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に取って５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で濃縮した。生じる遊離アミンを無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ、１．９３ミリモル）で処理した。生じる溶液を完了まで４時間還流した。その反応物を濃縮してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その粗製アシルイミダゾールを無水ＣＨ３ＣＮに溶解し、ＭｅＩ（２．２ｍＬ、３６ミリモル）で処理した。生じる溶液を２５℃で一晩攪拌した。完了して直ちに反応物を濃縮し、２−６をオレンジ色の固体として得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３６５．９実測値、３６６．１要求値。
【０１９２】
工程６：２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２−７）
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のヨウ化１−｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（２−６、１４ｍｇ、０．０３８ミリモル、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．１１ミリモル、３．０当量）、および２−ジメチルアミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．０１５ｍＬ、０．１１ミリモル、３．０当量）の溶液を２３℃で４８時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ存在）によって精製して２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２−７）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．９６−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｂｓ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．５７（ｂｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０１．３実測値、４０１．２要求値。
【０１９３】
上記手順を単純に改変することによって以下の化合物を調製した。Ｎ−Ｂｏｃアミノアルコールを用い、最終脱保護工程を行った（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）。全ての化合物は逆相ＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡが存在）による精製の後にＴＦＡ塩として単離した。
【０１９４】
【表２】
2005533063.tif 000025
2005533063.tif 000026
【配列表】
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【国際調査報告】
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