(57)【要約】三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する新規な化合物及びこれらの化合物を各種治療適用に用いる方法が提供されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物
【化１】
2005527635.tif 000032
〔式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアラノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれる〕
及びこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
下記式ＩＩの化合物
【化２】
2005527635.tif 000033
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、又はＣＲ６であり；
ＺはＸがＮ又はＣＲ６ ののときはＣＲ６であるか、又は
ＺはＸがＯ又はＳのときは存在せず；
ｎは１から約５の整数であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアラノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、置換されていてもよいベンゾエート、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれる〕
及びこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
下記式ＩＩＩの化合物
【化３】
2005527635.tif 000034
〔式中、ＸはＮ又はＣＲであり；
ｎは１から約５の整数であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、及び置換されていてもよいアラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアラノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、及び置換されていてもよいベンゾエートよりなる群から選ばれる〕
及びこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
下記式ＩＶで表される請求項３の化合物
【化４】
2005527635.tif 000035
〔式中、ｎは１から約３の整数であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−１２アルカノイル、及び置換されていてもよいＣ７−１５アラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ７−１５アラルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルよりなる群から選ばれ；
Ｒ４は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいＣ２−６アルカノイル及び置換されていてもよいＣ７−１５アラノイルよりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、及び置換されていてもよいベンゾエートよりなる群から選ばれる〕
及びこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
下記式Ｖで示される請求項３の化合物
【化５】
2005527635.tif 000036
〔式中、ｎは１から約３の整数であり；
Ｒ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ７−１５アラルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルよりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、及び置換されていてもよいベンゾエートよりなる群から選ばれる〕
及びこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３がアリール（Ｃ１−６）アルキレン基である請求項５の化合物。
【請求項７】
下記式ＶＩの化合物
【化６】
2005527635.tif 000037
〔式中、ＸはＯ又はＳであり；
ｎは１から約３の整数であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアラノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、置換されていてもよいベンゾエート、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれる〕
及びこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＸがＯである請求項７の化合物。
【請求項９】
下記式ＶＩＩで示される請求項８の化合物
【化７】
2005527635.tif 000038
〔式中、ｎは１から約３の整数であり；
Ｒ１は、水素、アミノ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルカノイル、及び置換されていてもよいアラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２は、存在しないか、置換されていてもよいアルキル及び置換されていてもよいアラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３は、存在しないか、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、及び置換されていてもよいアルカノイルよりなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、及び置換されていてもよいＮ−アリール−カルボキサミドよりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、置換されていてもよいベンゾエート、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれる〕
及びこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
下記式ＶＩＩＩで示される請求項８の化合物
【化８】
2005527635.tif 000039
〔式中、Ｒ１は、水素、アミノ、チオ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びヒドロキシよりなる群から選ばれる３個以下の基で置換されてもよい）置換されていてもよいフェニルアミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル、及び置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２は、存在しないか、置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３は、存在しないか、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル、及び置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルよりなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルカノイル、置換されていてもよいＣ８−１２アルキルカルボキシアラルキル、及び置換されていてもよいＮ−フェニル−カルボキサミドよりなる群から選ばれ；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−６アルカノイル、置換されていてもよいピペラジン又は置換されていてもよいモルホリンよりなる群から選ばれる〕
及びこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
下記式ＩＸ又はＸのいずれかの化合物
【化９】
2005527635.tif 000040
【化１０】
2005527635.tif 000041
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、及びＣ１−６アルキルチオよりなる群から選ばれ；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル、及び置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルよりなる群から選ばれ；
ＥはＯ又はＮ−Ｃ１−６アルキルである）
及びこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
下記式ＸＩで示される請求項８の化合物
【化１１】
2005527635.tif 000042
〔式中Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルアミノ、（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はアミノから選ばれる０、１、２、又は３個の基で置換されていてもよい）アニリド、Ｃ１−６アルキルチオ、ピペラジン又はＮ−Ｃ１−６アルキル−ピペラジンであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル又はフェニル−Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｒ４は、水素であるか、又は
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はＣ１−２アルキレンジオキシから選ばれる０−３個の基で置換されていてもよい（ＣＯ）ＮＨ−フェニル又はＣ（Ｏ）ＣＨ２−フェニルである〕
及びこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
化合物
４−（５−アミノ−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−２−イル）フェノール；
２−（４−クロロ−フェニル）−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン；
２−（４−エトキシ−フェニル）−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン；
〔４−（５−アミノ−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−２−イル）−フェノキシ〕−酢酸エチルエステル；
〔４−（５−アミノ−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−２−イル）−フェノキシ〕−酢酸；
２−〔４−（５−アミノ−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−２−イル）−フェノキシ〕−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）アセトアミド；
Ｎ９−エチル−２−フラン−２−イル−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５，９−ジアミン；
Ｎ９−エチル−２−フラン−２−イル−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５，９−ジアミン 塩酸塩；
２−フラン−２−イル−Ｎ９−（４−メトキシ−フェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５，９−ジアミン；
２−フラン−２−イル−８−メチル−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン；
２−フラン−２−イル−８−メチル−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン 二塩酸塩；
２−フラン−２−イル−８−メチル−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン ；
２−フラン−２−イル−８−メチル−９−プロピルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン ；
２−フラン−２−イル−９−メチルスルファニル−８−（３−フェニル−プロピル）−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン ；
１−（９−エチルアミノ−２−フラン−２−イル−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（９−エチルアミノ−２−フラン−２−イル−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素 塩酸塩；
１−〔２−フラン−２−イル−８−メチル−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル〕−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（２−フラン−２−イル−８−メチル−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
Ｎ−（２−フラン−２−イル−８−メチル−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−フラン−２−イル−８−メチル−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−２−（４−イソブチル−フェニル）−アセトアミド；
２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−Ｎ−（２−フラン−２−イル−８−メチル−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−アセタミド；
２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−Ｎ−（９−エチルアミノ−２−フラン−２−イル−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−アセトアミド；
４−（５−アミノ−２−フラン−２−イ−ル８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−９−イルアミノ）−フェノール；
８−メチル−２−〔５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フラン−２−イル〕−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン；
８−メチル−９−メチルスルファニル−２−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン；
又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体及び請求項１〜１３のいずれかの化合物の１又はそれ以上よりなる医薬組成物。
【請求項１５】
１又はそれ以上の化合物が、心臓の疾患もしくは障害、神経の疾患もしくは損傷、睡眠障害、糖尿病、炎症性の疾患及び症状、放射線照射による線維症、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、腸の炎症、パーキンソン病もしくはパーキンソン症候群、重篤なアレルギー反応、アデノシンＡ３受容体の発現量が上昇する癌、及び緑内障の治療のための１又はそれ以上の化合物の取り扱い説明書とともに包装されている請求項１４の医薬組成物。
【請求項１６】
１又はそれ以上の化合物が、うっ血性心不全、肥満細胞の脱顆粒を含む炎症性疾患又は蜂刺され、食物アレルギー又は季節性アレルギーによって引き起こされるアレルギー反応の治療のための１又はそれ以上の化合物の取り扱い説明書とともに包装されている請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
アデノシン受容体拮抗活性を有する請求項１の化合物の有効量を哺乳動物に投与することよりなる、哺乳動物中のアデノシン活性を調節する方法。
【請求項１８】
クレーム１の化合物が、アデノシン受容体サブタイプのＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、又はＡ３のうちの少なくとも１つに対して拮抗活性を有している、請求項１７の方法。
【請求項１９】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物の有効量を哺乳動物に投与することよりなる、心臓の疾患もしくは障害、神経の疾患もしくは損傷、睡眠障害、糖尿病、炎症性の疾患及び症状、放射線照射による線維症、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、腸の炎症、パーキンソン病もしくはパーキンソン症候群、重篤なアレルギー反応、アデノシンＡ３受容体の発現量が上昇する癌、及び緑内障に罹患しているか罹患しやすい哺乳動物の治療方法。
【請求項２０】
哺乳動物が、うっ血性心不全、肥満細胞の脱顆粒を含む炎症性疾患又は蜂刺され、食物アレルギー又は季節性アレルギーによって引き起こされるアレルギー反応に罹患しているか罹患しやすい動物である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造が２−位置換されているものである、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造の２−位の 置換基が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフラン基又は置換されていてもよいチオフェン基である、請求項２１の方法。
【請求項２３】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造が、三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造の７、８又は９位から選ばれる１又はそれ以上の位置が置換されているものである請求項１９〜２２の方法。
【請求項２４】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造が、９位が１ないし２個のアルキル基又はアリール基で置換されていてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいアルキルチオ基で置換されているものである、請求項２３の方法。
【請求項２５】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造の５位がアミノ基又は置換されているアミノ基で置換されている、請求項１９〜２４の方法。
【請求項２６】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物が下記式Ｉの化合物である、請求項１９の方法
【化１２】
2005527635.tif 000043
〔式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアラノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれる〕
及びこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物が下記式ＩＩの化合物である、請求項１９の方法
【化１３】
2005527635.tif 000044
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、又はＣＲ６であり；
ＺはＸがＮ又はＣＲ６ ののときはＣＲ６であるか、又は
ＺはＸがＯ又はＳのときは存在せず；
ｎは１から約５の整数であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアラノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、置換されていてもよいベンゾエート、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれる〕
及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物が下記式ＩＩＩの化合物である、請求項１９の方法
【化１４】
2005527635.tif 000045
〔式中、ＸはＮ又はＣＲであり；
ｎは１から約５の整数であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、及び置換されていてもよいアラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアラノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、及び置換されていてもよいベンゾエートよりなる群から選ばれる〕
及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物が下記式ＩＶの化合物である、請求項１９の方法
【化１５】
2005527635.tif 000046
〔式中、ｎは１から約３の整数であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−１２アルカノイル、及び置換されていてもよいＣ７−１５アラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ７−１５アラルキル、（及び）置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルよりなる群から選ばれ；
Ｒ４は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいＣ２−６アルカノイル及び置換されていてもよいＣ７−１５アラノイルよりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、及び置換されていてもよいベンゾエートよりなる群から選ばれる〕
及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物が下記式Ｖの化合物である、請求項１９の方法
【化１６】
2005527635.tif 000047
〔式中、ｎは１から約３の整数であり；
Ｒ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ７−１５アラルキル、（及び）置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルよりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、及び置換されていてもよいベンゾエートよりなる群から選ばれる〕
及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ３がアリール（Ｃ１−６）アルキレン基である請求項３０の方法。
【請求項３２】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物が下記式ＶＩの化合物である、請求項１９の方法
【化１７】
2005527635.tif 000048
〔式中、ＸはＯ又はＳであり；
ｎは１から約３の整数であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアラノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、置換されていてもよいベンゾエート、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれる〕
及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
ＸがＯである請求項３２の方法。
【請求項３４】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物が下記式ＶＩＩの化合物である、請求項３３の方法
【化１８】
2005527635.tif 000049
〔式中、ｎは１から約３の整数であり；
Ｒ１は、水素、アミノ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルカノイル、及び置換されていてもよいアラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２は、存在しないか、置換されていてもよいアルキル及び置換されていてもよいアラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３は、存在しないか、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、及び置換されていてもよいアルカノイルよりなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、及び置換されていてもよいＮ−アリール−カルボキサミドよりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、置換されていてもよいベンゾエート、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれる〕
及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物が下記式ＶＩＩＩの化合物である、請求項３３の方法
【化１９】
2005527635.tif 000050
〔式中、Ｒ１は、水素、アミノ、チオ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びヒドロキシよりなる群から選ばれる３個以下の基で置換されてもよい）置換されていてもよいフェニルアミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル、及び置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２は、存在しないか、置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３は、存在しないか、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル、及び置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルよりなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルカノイル、置換されていてもよいＣ８−１２アルキルカルボキシアラルキル、及び置換されていてもよいＮ−フェニル−カルボキサミドよりなる群から選ばれ；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−６アルカノイル、置換されていてもよいピペラジン又は置換されていてもよいモルホリンよりなる群から選ばれる〕
及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物が下記式ＩＸ又はＸの化合物である、請求項１９の方法
【化２０】
2005527635.tif 000051
【化２１】
2005527635.tif 000052
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、及びＣ１−６アルキルチオよりなる群から選ばれ；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル、及び置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルよりなる群から選ばれ；
ＥはＯ又はＮ−Ｃ１−６アルキルである）
及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物が下記式ＸＩの化合物である、請求項３３の方法
【化２２】
2005527635.tif 000053
〔式中Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルアミノ、（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はアミノから選ばれる０、１、２、又は３個の基で置換されていてもよい）アニリド、Ｃ１−６アルキルチオ、ピペラジン又はＮ−Ｃ１−６アルキル−ピペラジンであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル又はフェニル−Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｒ４は、水素であるか、又は
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はＣ１−２アルキレンジオキシから選ばれる０−３個の基でで置換されていてもよい（ＣＯ）ＮＨ−フェニル又はＣ（Ｏ）ＣＨ２−フェニルである〕
及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
三環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物が下記の化合物である、請求項１９の方法
４−（５−アミノ−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−２−イル）フェノール；
２−（４−クロロ−フェニル）−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン；
２−（４−エトキシ−フェニル）−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン；
〔４−（５−アミノ−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−２−イル）−フェノキシ〕−酢酸エチルエステル；
〔４−（５−アミノ−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−２−イル）−フェノキシ〕−酢酸；
２−〔４−（５−アミノ−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−２−イル）−フェノキシ〕−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）アセトアミド；
Ｎ９−エチル−２−フラン−２−イル−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５，９−ジアミン；
Ｎ９−エチル−２−フラン−２−イル−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５，９−ジアミン 塩酸塩；
２−フラン−２−イル−Ｎ９−（４−メトキシ−フェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５，９−ジアミン；
２−フラン−２−イル−８−メチル−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン；
２−フラン−２−イル−８−メチル−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン 二塩酸塩；
２−フラン−２−イル−８−メチル−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン ；
２−フラン−２−イル−８−メチル−９−プロピルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン ；
２−フラン−２−イル−９−メチルスルファニル−８−（３−フェニル−プロピル）−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン ；
１−（９−エチルアミノ−２−フラン−２−イル−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（９−エチルアミノ−２−フラン−２−イル−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素 塩酸塩；
１−〔２−フラン−２−イル−８−メチル−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル〕−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（２−フラン−２−イル−８−メチル−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
Ｎ−（２−フラン−２−イル−８−メチル−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−フラン−２−イル−８−メチル−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−２−（４−イソブチル−フェニル）−アセトアミド；
２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−Ｎ−（２−フラン−２−イル−８−メチル−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−アセタミド；
２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−Ｎ−（９−エチルアミノ−２−フラン−２−イル−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−アセトアミド；
４−（５−アミノ−２−フラン−２−イ−ル８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−９−イルアミノ）−フェノール；
８−メチル−２−〔５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フラン−２−イル〕−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン；
８−メチル−９−メチルスルファニル−２−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン；
又はこれらの薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、全てに言及することによりここに組み込まれている２００２年５月３０日出願の米国仮出願第６０／３８４，８０９号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
１．発明分野
本発明は、アデノシン受容体、特にＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、又はＡ３  アデノシン受容体サブタイプに対する拮抗活性を有し、三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物に関する。詳細には、本発明は、三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する新規な化合物、これらの化合物の合成方法、及びこれらの化合物を用いて哺乳動物の神経、心臓血管、腎臓及び免疫機構における生物学的機能を調節する方法及び哺乳動物の神経、心臓血管、呼吸器、腎臓及び／又は免疫機構におけるアデノシンの生物活性に関連する疾患若しくは障害を患っているかもしくは罹りやすい哺乳動物の治療方法に関する。
【０００３】
２．背景
神経、心臓血管、呼吸器、腎臓及び免疫機構における幅広い生物学的機能の内因性調節因子であるアデノシンは、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、又はＡ３ に分類される少なくとも４つの細胞表面受容体サブタイプと相互作用をする。これらの受容体サブタイプはＧ蛋白−結合性受容体のスーパーファミリーに属し、いくつかの動物種からクローン化されてきた。
【０００４】
過去１０年間において、医化学者及び薬理学者はＡ２Ａ及びＡ３受容体に対する強力かつ選択的なリガンドの設計のために偉大な努力をして来た。そして、ピラゾロトリアゾロピリミジン ＳＣＨ ５８２６１（５−アミノ−７−（２−フェニルエチル）−２−（２−フリル）ピラゾロ〔４，３−ｅ〕１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン）、ＳＣＨ ６３３９０（５−アミノ−７−（３−フェニルプロピル）−２−（２−フリル）ピラゾロ〔４，３−ｅ〕１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン）及び芳香環のパラ及びオルト位に親水性の基を有する関連化合物が、強力で選択的なアデノシンＡ２Ａ拮抗剤であることが見出され、ＳＣＨ５８２６１はアデノシンＡ２Ａ受容体サブタイプを特徴付づるための手段として広く用いられている。例えば下記を参照されたい。（１）Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ：Ｃｈｅｍ．；１９９５，２，７０７−７２２；（２）．Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２１２６−２１３３；（３）．Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９６，ＸＸＸＶＩＩＩ，７２５−７３２；及び（４）．Ｚｏｃｃｈｉ, Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，１１７，１３８１−１３８６．同時期に、異なった分類の化合物が選択的Ａ３受容体拮抗剤として報告された（キサンチンでない構造、ジヒドロピリジン及びピリジン類似体を含有するもの、フラボノイド、イソキノリン及びトリアゾロキナゾリンの誘導体、トリアゾロナフチリジン、及びチアゾロピリミジン類似体の８分類）。Ａ３拮抗剤としての最もよい結果は、フェニルカルバモイル部のフェニル環がパラ−メトキシ基又はパラ−クロロ基で置換されている、５−Ｎ−（置換フェニルカルバモイル）アミノ−８−置換−２−（２−フリル）ピラゾロ〔４，３−ｅ〕１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジンによって得られた（（１）Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０００，２１，４５６−４５９；（２）．Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，４４７３−４４７８；（３）．Ｖａｒａｎｉ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，５７，９６８−９７５）。
【０００５】
アデノシンの代謝を調節し、それにより内因性レベルを上昇させる試みがなされて来た。げっ歯類において、アデノシンをイノシンにする急速なデアミノ化を阻止するためのアデノシンデアミナーゼインヒビターの使用は、脊髄モルヒネ（ｓｐｉｎａｌ ｍｏｒｐｈｉｎ）の異痛緩和効果を大きく増強した。同様な効果が、循環アデノシンの細胞内取り込みを遅延させたり阻害するアデノシン輸送阻害剤の鞘内投与によっても観察された。アデノシンのアデノシンモノホスフェイトへのリン酸化を阻害する、アデノシンキナーゼ阻害剤もこの効果があると報告されている（Ｌｙｎｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６４：１４１−１４６（１９９９）；Ｋｏｗａｌｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９５：１１６５−１１７４（２０００）；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３２：１６１５−１６２３（２００１）；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．９０５：１０４−１１０（２００１））。これら全てのアプローチは、アデノシンＡ１受容体に対して有効なアデノシン濃度の増加によってなされている。
【０００６】
アデノシン受容体のその他の調節に関する研究は、Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．３８：９３９−９４９（１９９０）；Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．３８：９５０−９５８（１９９０）：Ｌｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５２：２０６−２１２（１９９５）；Ｂｒａｌｄｉ，米国特許第５，９３９，４３２号；Ｂｒａｌｄｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０：１９５３−１９５７（２０００）；ｖａｎ ｄｅｒ Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：３６２９−３６３５（１９９９）；Ｋｏｕｒｏｕｎａｋｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．４９：２２７−２３７（２０００）；及びＴｒａｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３８２−３８９（２００２）に報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
我々はここに、アデノシン受容体ファミリー、特にアデノシンＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３受容体のリガンドとして有用な三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物を提供する。そしてそれらの製造方法及び使用が開示されている。このような化合物は、哺乳動物、特にヒトの神経、心臓血管、腎臓、呼吸器、及び免疫機構における生物学的反応を調節するために用いることができる。
【０００８】
更に詳細には、我々は、うっ血性心不全のような心臓血管疾患、放射線性線維症、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、腸の炎症、糖尿病、パーキンソン病又はパーキンソン症候群、炎症性疾患、特に肥満細胞の脱顆粒を含む炎症性疾患、重篤なアレルギー反応（蜂刺され、食物アレルギー、例えば鼻炎のような季節性アレルギー）、アデノシンＡ３受容体の発現量が上昇している癌、及び緑内障を含む、様々な治療適用に有用な三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物を提供する。
【０００９】
我々は、アデノシン受容体に本発明化合物、例えば三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する置換化合物、が結合することが、アデノシン受容体、特にＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３アデノシン受容体に対する非常に強い拮抗であることを発見した。三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造の９−位に 置換基を有する本発明化合物は、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３アデノシン受容体に対して良い結合親和性を示し、これらは特定のアデノシン受容体に対して非−選択的な拮抗剤である。すなわち、９−位が置換されている化合物は主としてＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３アデノシン受容体のそれぞれに対して、通常、同等の結合親和性で結合する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物は、環系の２及び５環位が置換されていて、７、８、又は９環位に少なくとも一つの更なる環置換を有する。典型的には５位が、置換されていてもよいアミノ基で置換されている。ここで述べる、「三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物」は下記式の核環構造を含む化合物であるとする。
【化２３】
2005527635.tif 000002
本発明の好ましい態様においては、三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物は、実質的に同一平面構造を有する。
【００１１】
本発明の更なる態様においては、三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物は、三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造の２位に結合した少なくと一つの追加の環、好ましくは芳香環を包含していてもよい。好ましくは、このアリール若しくは複素アリール環は、アデノシン受容体側の相補的な基と水素結合が可能な１またはそれ以上のヘテロ原子又は官能基を有することができる。
【００１２】
本発明の好ましい三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物は、下記の式Ｉ及びＩＩの化合物を含んでいる。
【化２４】
2005527635.tif 000003
【化２５】
2005527635.tif 000004
【００１３】
ここにおいて；
Ａｒは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環基（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ ｏｒ ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ ｇｒｏｕｐ）であり；
ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、又はＣＲ６であり；
ＺはＸがＮ又はＣＲ６ のときはＣＲ６であるか、又は
ＸがＯ又はＳのときはＺは存在せず；
ｎは１から約５の整数であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアラノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、置換されていてもよいベンゾエート、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれる；
及びその薬学的に許容される塩。
【００１４】
本発明の好ましい化合物は、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、又はＡ３アデノシン受容体拮抗剤試験において優れた活性を示す。本発明の化合物は１又はそれ以上の受容体サブタイプに対して選択的であるか又は非選択的である。典型的に本発明の９−置換化合物は非選択的である。Ａ１−アデノシン受容体に対する拮抗活性は、ｃＡＭＰ増強試験によって測定される。そのような試験は後記の実施例２に例示されている。ここで、“ｃＡＭＰ増強試験”といった場合、後記の実施例２で具体的に記載された手順（ｐｒｏｔｏｃｏｌ）の試験方法を意味すると定義される。特に好ましい化合物は、このように定義されたｃＡＭＰ増強試験において、試験化合物の１０μＭの濃度で対照に比べてｃＡＭＰ活性の１０％の増強を、更に好ましくは、試験化合物の１０μＭの濃度で対照に比べてｃＡＭＰ活性を３０もしくは４０％増強を示す。
【００１５】
本発明は更に治療方法、特にうっ血性心不全を含む心臓の疾患もしくは障害；神経の疾患もしくは損傷；睡眠障害、糖尿病；多種の炎症性の疾患及び症状（特に肥満細胞の脱顆粒を含む炎症性疾患）；放射線照射による線維症；肝硬変；喘息；慢性閉塞性肺疾患；腸の炎症；糖尿病；パーキンソン病もしくはパーキンソン症候群、重篤なアレルギー反応（蜂刺され、食物アレルギー、季節性アレルギー、例えば鼻炎を含む）；アデノシンＡ３受容体の発現量が上昇する癌；及び緑内障に罹患しているか罹患しやすい（予防治療）哺乳動物の治療方法も提供する。本発明の治療方法は一般的に、霊長類特にヒトのような哺乳動物に、以下に定義される式である、式ＩＩＩないしＸＩのいずれかは勿論、上記式Ｉ又はＩＩの化合物のような三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物の治療的な有効量を投与することよりなる。
【００１６】
一般的に本発明の治療方法は、ここに開示されているような三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物の１又はそれ以上の有効量を、必要とする哺乳動物、特にヒトのような霊長類に投与することからなる。ここに定義されている式ＩないしＸＩの化合物は好ましい縮合チエニル化合物を含む。
【００１７】
さらなる局面において、本発明は、式ＩないしＸＩのいずれか一つの式の化合物を含む三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物の、うっ血性心不全を含む心臓の疾患もしくは障害；神経の疾患もしくは損傷；睡眠障害、糖尿病；多種の炎症性の疾患及び症状（特に肥満細胞の脱顆粒を含む炎症性疾患）；放射線照射による線維症；肝硬変；喘息；慢性閉塞性肺疾患；腸の炎症；糖尿病；パーキンソン病もしくはパーキンソン症候群；重篤なアレルギー反応（蜂刺され、食物アレルギー、季節性アレルギー、例えば鼻炎を含む）；アデノシンＡ３受容体の発現量が上昇する癌；及び緑内障を含む、ここに開示されている病気もしくは症状の治療又は阻止（予防的治療を含む）のための使用を提供する。
【００１８】
さらなる別の局面において、本発明は、式ＩないしＸＩのいずれか一つの式の化合物を含む三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物の、うっ血性心不全を含む心臓の疾患もしくは障害；神経の疾患もしくは損傷；睡眠障害、糖尿病；多種の炎症性の疾患及び症状（特に肥満細胞の脱顆粒を含む炎症性疾患）；放射線照射による線維症；肝硬変；喘息；慢性閉塞性肺疾患；腸の炎症；糖尿病；パーキンソン病もしくはパーキンソン症候群；重篤なアレルギー反応（蜂刺され、食物アレルギー、季節性アレルギー、例えば鼻炎を含む）；アデノシンＡ３受容体の発現量が上昇する癌；及び緑内障を含む、ここに開示されている病気もしくは症状の治療又は阻止（予防的治療を含む）用の医薬の製造のための使用を提供する。
【００１９】
本発明の好ましい方法は、ここに開示されている状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に罹患しやすい又は罹っている患者（例えば哺乳動物、特にヒト）を特定及び／又は選択し、次いで、式ＩないしＸＩのいずれか一つの式の化合物等の、本発明の三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物を、この特定及び／又は選択された被験者に、特にうっ血性心不全を含む心臓の疾患もしくは障害；神経の疾患もしくは損傷；睡眠障害、糖尿病；多種の炎症性の疾患及び症状（特に肥満細胞の脱顆粒を含む炎症性疾患）；放射線照射による線維症；肝硬変；喘息；慢性閉塞性肺疾患；腸の炎症；糖尿病；パーキンソン病もしくはパーキンソン症候群；重篤なアレルギー反応（蜂刺され、食物アレルギー、季節性アレルギー、例えば鼻炎を含む）；アデノシンＡ３受容体の発現量が上昇する癌；及び緑内障を含む、ここに開示されている病気に罹患しやすいか罹っているものとして特定及び／又は選択された被験者に、投与することよりなる。
【００２０】
特にここで定義された式である、式ＩないしＸＩの三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する１又はそれ以上の化合物の治療的有効量と通常は薬学的に許容される担体とよりなる医薬組成物も提供する。
本発明のさらなる局面は以下に開示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
上で述べたように、我々はアデノシン受容体ファミリー、特にアデノシンＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３受容体のアロステリックな調節剤として有用な三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物を見出し、そしてその製造法及び用途を開示するものである。このような化合物は、哺乳動物、特にヒトの神経、心臓血管、呼吸器、腎臓及び免疫機構における生物学的な応答を調節するために使用することができる。本発明の化合物は、うっ血性心不全を含む心臓の疾患もしくは障害；神経の疾患もしくは損傷；睡眠障害、糖尿病；多種の炎症性の疾患及び症状（特に肥満細胞の脱顆粒を含む炎症性疾患）；放射線照射による線維症；肝硬変；喘息；慢性閉塞性肺疾患；腸の炎症；糖尿病；パーキンソン病もしくはパーキンソン症候群；重篤なアレルギー反応（蜂刺され、食物アレルギー、季節性アレルギー、例えば鼻炎を含む）；アデノシンＡ３受容体の発現量が上昇する癌；及び緑内障に対して特に有用である。
【００２２】
本発明の特に好ましい化合物は下記式Ｉよりなる：
【化２６】
2005527635.tif 000005
【００２３】
〔式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアラノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれる〕
及びその薬学的に許容される塩。
【００２４】
本発明の他の好ましい化合物は下記式ＩＩよりなる：
【化２７】
2005527635.tif 000006
【００２５】
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、又はＣＲ６であり；
ＺはＸがＮ又はＣＲ６ ののときはＣＲ６であるか、又は
ＺはＸがＯ又はＳのときは存在せず；
ｎは１から約５の整数であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアラノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、置換されていてもよいベンゾエート、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれる〕
及びその薬学的に許容される塩。
【００２６】
本発明はさらに、下記式ＩＩＩよりなる特に好ましい化合物を提供する：
【化２８】
2005527635.tif 000007
【００２７】
〔式中、ＸはＮ又はＣＲであり；
ｎは１から約５の整数であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、及び置換されていてもよいアラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアラノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、及び置換されていてもよいベンゾエートよりなる群から選ばれる〕
及びその薬学的に許容される塩。
【００２８】
式ＩＩＩの好ましい化合物は下記式ＩＶによる化合物よりなる：
【化２９】
2005527635.tif 000008
【００２９】
〔式中、ｎは１から約３の整数であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−１２アルカノイル、及び置換されていてもよいＣ７−１５アラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ７−１５アラルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルよりなる群から選ばれ；
Ｒ４は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいＣ２−６アルカノイル及び置換されていてもよいＣ７−１５アラノイルよりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、及び置換されていてもよいベンゾエートよりなる群から選ばれる〕
及びその薬学的に許容される塩。
【００３０】
式ＩＩＩの他の好ましい化合物は下記式Ｖによる化合物よりなる：
【化３０】
2005527635.tif 000009
【００３１】
〔式中、ｎは１から約３の整数であり；
Ｒ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ７−１５アラルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルよりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、及び置換されていてもよいベンゾエートよりなる群から選ばれる〕
及びその薬学的に許容される塩。
【００３２】
式ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶのいずれかのうち、特に好ましい化合物はＲ３がアリール−（Ｃ１−６）アルキレン基である化合物よりなる。
【００３３】
本発明の特に好ましい化合物は下記式ＶＩのそれよりなる：
【化３１】
2005527635.tif 000010
【００３４】
〔式中、ＸはＯ又はＳであり；
ｎは１から約３の整数であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、存在しないか、独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアラノイル、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、置換されていてもよいベンゾエート、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれる〕
及びその薬学的に許容される塩。
【００３５】
式ＶＩによる本発明の特に好ましい化合物はＸがＯである化合物、例えば三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造の２−位にフラニル基を有する化合物である。
【００３６】
式ＶＩの好ましい化合物は下記式ＶＩＩによる化合物である：
【化３２】
2005527635.tif 000011
【００３７】
〔式中、ｎは１から約３の整数であり；
Ｒ１は、水素、アミノ、チオ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルカノイル、及び置換されていてもよいアラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２は、存在しないか、置換されていてもよいアルキル及び置換されていてもよいアラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３は、存在しないか、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、及び置換されていてもよいアルカノイルよりなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、及び置換されていてもよいＮ−アリール−カルボキサミドよりなる群から選ばれ；
それぞれのＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいジアリールアミノ、置換されていてもよい（アリール）（アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルフォニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルボサイクリックアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいカルボキシアラルキル、置換されていてもよいベンゾエート、及び置換されていてもよい脂肪族複素環又は芳香族複素環よりなる群から選ばれる〕
及びその薬学的に許容される塩。
【００３８】
式ＶＩのさらなる好ましい化合物は下記式ＶＩＩＩによる化合物である：
【化３３】
2005527635.tif 000012
【００３９】
〔式中、Ｒ１は、水素、アミノ、チオ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びヒドロキシよりなる群から選ばれる３個以下の基で置換されてもよい）置換されていてもよいフェニルアミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル、及び置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２は、存在しないか、置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３は、存在しないか、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル、及び置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルよりなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素、代謝によって開裂する基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルカノイル、置換されていてもよいＣ８−１２アルキルカルボキシアラルキル、及び置換されていてもよいＮ−フェニル−カルボキサミドよりなる群から選ばれ；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、チオ、カルボキシレート、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−６アルカノイル、置換されていてもよいピペラジン又は置換されていてもよいモルホリンよりなる群から選ばれる〕
及びその薬学的に許容される塩。
【００４０】
本発明の他の好ましい化合物は下記式の化合物からなる：
【化３４】
2005527635.tif 000013
【化３５】
2005527635.tif 000014
【００４１】
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、及びＣ１−６アルキルチオよりなる群から選ばれ；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル、及び置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルよりなる群から選ばれ；
ＥはＯ又はＮ−Ｃ１−６アルキルである）
及びその薬学的に許容される塩。
【００４２】
式ＶＩの他の好ましい化合物は下記式ＸＩの化合物よりなる：
【化３６】
2005527635.tif 000015
【００４３】
〔式中Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルアミノ、（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はアミノから選ばれる０、１、２、又は３個の基で置換されていてもよい）アニリド、Ｃ１−６アルキルチオ、ピペラジン又はＮ−Ｃ１−６アルキル−ピペラジンであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル又はフェニル−Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｒ４は、水素であるか、又は
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はＣ１−２アルキレンジオキシから選ばれる０−３個の基で置換されていてもよい（ＣＯ）ＮＨ−フェニル又はＣ（Ｏ）ＣＨ２−フェニルである〕
及びその薬学的に許容される塩。
【００４４】
本発明の特に好ましい化合物は下記の化合物及びこのような化合物の薬学的に許容される塩よりなる：
４−（５−アミノ−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−２−イル）フェノール；
２−（４−クロロ−フェニル）−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン；
２−（４−エトキシ−フェニル）−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン；
〔４−（５−アミノ−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−２−イル）−フェノキシ〕−酢酸エチルエステル；
〔４−（５−アミノ−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−２−イル）−フェノキシ〕−酢酸；
２−〔４−（５−アミノ−７−フェネチル−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−２−イル）−フェノキシ〕−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）アセトアミド；
Ｎ９−エチル−２−フラン−２−イル−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５，９−ジアミン；
Ｎ９−エチル−２−フラン−２−イル−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５，９−ジアミン 塩酸塩；
２−フラン−２−イル−Ｎ９−（４−メトキシ−フェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５，９−ジアミン；
２−フラン−２−イル−８−メチル−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン；
２−フラン−２−イル−８−メチル−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン 二塩酸塩；
２−フラン−２−イル−８−メチル−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン ；
２−フラン−２−イル−８−メチル−９−プロピルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン ；
２−フラン−２−イル−９−メチルスルファニル−８−（３−フェニル−プロピル）−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン ；
１−（９−エチルアミノ−２−フラン−２−イル−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（９−エチルアミノ−２−フラン−２−イル−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素 塩酸塩；
１−〔２−フラン−２−イル−８−メチル−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル〕−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（２−フラン−２−イル−８−メチル−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
Ｎ−（２−フラン−２−イル−８−メチル−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−フラン−２−イル−８−メチル−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−２−（４−イソブチル−フェニル）−アセトアミド；
２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−Ｎ−（２−フラン−２−イル−８−メチル−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−アセタミド；
２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−Ｎ−（９−エチルアミノ−２−フラン−２−イル−８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イル）−アセトアミド；
４−（５−アミノ−２−フラン−２−イ−ル８−メチル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕  〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−９−イルアミノ）−フェノール；
８−メチル−２−〔５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フラン−２−イル〕−９−メチルスルファニル−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン；
８−メチル−９−メチルスルファニル−２−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−８Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン−５−イルアミン；
又は薬学的に許容される塩。
【００４５】
ここに用いられている“アルキル”という語は、好ましくは１から２０の炭素原子、さらに好ましくは１から１０の炭素原子、最も好ましくは１から６の炭素原子を有する（“低級アルキル”）１価の直鎖、分岐鎖、又は環状のアルキル基をいう。この語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、などの基によって例示される。“アルキレン”及び“低級アルキレン”という語は、対応するアルカンの２価の基をいう。さらに、ここで用いられる、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、シクロアルキルなどの、アルカンから派生する名称を有する他の残基は、“低級”によって修飾されるときは、１０個又はそれ以下の炭素原子の炭素鎖を有している。１個以上の最小炭素が必要な場合、例えばアルケニル及びアルキニル（最小２個の炭素）、及びシクロアルキル（最小３個の炭素原子）、“低級”という語は少なくとも、その最少の炭素原子数を意味していることは理解されるべきである。
【００４６】
上記で示したように、アルキル基は置換されていてもよく、例えばアルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシル、アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、フルオロ、ヒドロキシル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ニトロ、アルキルチオ、チオール、モノ（アルキル）−アミノ、ジ（アルキル）アミノ、モノ（置換アルキル）アミノ、ジ（置換アルキル）アミノ、（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、及び置換アラルキルから選ばれる異なった 置換基を有する）非対称置換アミン、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−置換アリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリールよりなる群から適切に選択された１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【００４７】
ここで用いられる“アルケニル”という語は、２から２０個の、さらに好ましくは２から１０個の炭素原子、最も好ましくは２から６個の炭素原子を有し、アルケニルの少なくとも１箇所、好ましくは１から３箇所に不飽和を有している、直鎖又は分岐鎖のアルケニル基をいう。この語は、エテニル（ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、３−メチル−２−ペンテニル（ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、などの基で例示される。
【００４８】
ここで用いられる“アルキニル”という語は、２から２０個の炭素原子、さらに好ましくは２から１０個の炭素原子、最も好ましくは２から６個の炭素原子を有し、アルキニルの少なくとも１箇所、好ましくは１から２箇所に不飽和を有している、直鎖又は分岐鎖のアルキニル基をいう。この語は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、４，４−ジメチル−２−ペンチニル、などの基で例示される。
【００４９】
ここで用いられるシクロアルキルという語は、１個の環又はは、縮合又はスピロ縮合で結合した複数個の環を有する、３から２０個の炭素原子のシクロアルキル基をいう。この語は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ノルボルニル、パーヒドロフルオレニル、アダマンチル、などの基で例示される。
【００５０】
ここで用いられるシクロアルケニルという語は、１個の環又は、縮合又はスピロ縮合で結合した複数個の環を有し、アルケニルの少なくとも１箇所、好ましくは１から２箇所に不飽和を有している、５から２０個の炭素原子のシクロアルケニル基をいう。この語は、シクロプロペニル、シクロペンテニル、１，３−シクロオクタジエニル、シクロヘプタトリエニル、ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−２，５−ジエニル、などの基で例示される。
【００５１】
“炭素脂環式基”という語は、それぞれの環員が炭素で、１以上の環内炭素−炭素２重結合を有していてもよいが、芳香族ではない構造をいう。好ましい炭素脂環式基は５、６、７又は８個の環員原子を、好ましくは５、６又は７個の環員原子を有している。
【００５２】
ここで用いられる“アリール”又は“炭素環式アリール”という語は、１個の環又は複数の縮合環を有する、６から２０個の炭素原子の不飽和な、芳香族の炭素環式基をいう。この語は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、１，２−ベンズアントラセニル、などのような基で例示される。ここで用いられる“アリール”という語は、１個又は複数の芳香環がさらなる非芳香環と縮合している縮合環炭化水素もいう。このように、この語はフルオレニル、アセナフテニル、ビフェニレニル、フルオルアンテニル、などの基で例示される。アリール置換基の定義に制約されない限り、アリール基は、ここに示されているリストから選ばれる１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００５３】
ここで用いられる“アラルキル”という語は、アルキレン基又は置換アルキレン基に結合したアリール基又は置換アリール基をいい、アリール、置換アリール、アルキレン、及び置換アルキレンはここで定義されている。
【００５４】
ここで用いられる“脂肪族複素環”という語は、１個の環又は複数の縮合環を有し、環中に１から１５個の炭素原子及び１から５個の複素原子を、好ましくは環中に１から９個の炭素原子及び１から４個の複素原子を有し、複素原子が窒素、硫黄、及び酸素からなる群から選ばれる、１価の飽和又は不飽和の炭素環式の基をいう。この語は、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ジオキソラニル、などの基で例示される。
【００５５】
ここで用いられる“芳香族複素環”という語は、５員又は６員の複素環式芳香族基をいい、これはアリールまたは置換アリール環に縮合してもよく、複素環、アリール、及び置換アリールはここで定義されている。この語は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、などの基で例示される。この芳香族複素環基は、任意に、第２の又は第３の芳香族複素環基と縮合してもよい。このような状況において、この語は、１，２，３−トリアゾロ〔４，５−Ｂ〕ピリジニル、ｓ−トリアゾロ〔１，５−Ａ〕ピリミジニル、ピラゾロ〔３，４−Ｄ〕ピリミジニル、プリニル、プテリニル、プテリジニル、ピリミド〔５，４−Ｄ〕ピリミジニル、などの基で例示される。
【００５６】
ここで用いられる“アルカノイル”という語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）、アリール−Ｃ（Ｏ）、置換アリール−Ｃ（Ｏ）、脂肪族複素環−Ｃ（Ｏ）、 及び芳香族複素環−Ｃ（Ｏ）をいい、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、脂肪族複素環、 及び芳香族複素環についてはここで定義されている。
【００５７】
ここで用いられる“アルコキシ”という語は、 “ アルキル−Ｏ−”、“置換アルキル−Ｏ−”、“ シクロアルキル−Ｏ−”、又は“ 置換シクロアルキル−Ｏ−”をいい、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルについてはここで定義されている。この語は、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、などの基で例示される。
【００５８】
ここで用いられる“ハロ”又は“ハロゲン”という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード基をいう。
【００５９】
ヘテロアルキレン基は典型的に、１から約８個の原子を鎖中に有し、さらに典型的には１から約６個の原子を連鎖中に、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を２価の鎖の構成員として有しているだろう。“ヘテロアルキレン”及び“アルキレン”と言う語でここで用いられているこのような鎖はその鎖中に１又はそれ以上の２重結合又は３重結合を有してもよい。すなわち、ヘテロアルキレンという語は、ヘテロアルケニレン及びヘテロアルキニレン基を包含しており、アルキレンはヘテロアルケニレン及びヘテロアルキニレン基をいる。
【００６０】
本発明化合物のアルキルチオ基は、適当に１又はそれ以上のチオエーテル結合、好ましくは１，２又は３個のチオエーテル結合を有し、好ましくは１から１２の炭素原子、さらに好ましくは１から６個の炭素原子を有している。
【００６１】
本発明化合物のアルキルスルフィニル基は、適当に１又はそれ以上のスルフィニル（ＳＯ）基、好ましくは１，２又は３個のスルフィニル結合を有し、好ましくは１から１２の炭素原子、さらに好ましくは１から６個の炭素原子を有している。
【００６２】
本発明化合物のアルキルスルフォニル基は、適当に、１又はそれ以上のスルフォニル（ＳＯ２）基、好ましくは１，２又は３ＳＯ２結合を有し、好ましくは１から１２の炭素原子、さらに好ましくは１から６個の炭素原子を有している。
【００６３】
好ましい本発明化合物のアルキルアミノ基は、１又はそれ以上の１級、２級及び／又は３級アミノ基を有し、好ましくは１、２又は３個の総アミノ基及び１から１２の炭素原子、さらに好ましくは１から６個の炭素原子を有するものよりなる。
【００６４】
ここで用いられている語“代謝によって開裂する基”は被験者に投与した、特に１級アミンを投与したときにｉｎ ｖｉｖｏで解裂する基を示す。代謝によって開裂する基の例は、メチルのような、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、アセチル及びその他のアルカノイル好ましくは置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル、エトキシカルボニル、ベンゾイル、アルコキシメチル、ラクテート、糖基、などよりなる。
【００６５】
述べたように、式ＩからＸＩの化合物を含む本発明の多種置換化合物は任意に置換されていてもよい。“置換された” 置換基として示される好ましい基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アルカノイル、例えばアセチルなどのＣ１−６アルカノイル基；アルキル基、例えばＣ１−６アルキル；アルコキシ基、例えばＣ１−６アルコキシ；１から約６個の炭素原子を有する基のようなアルキルスルフィニル；１から約６個の炭素原子を有する基のようなアルキルスルフォニル；１から約６個の炭素原子を有する基のようなアルキルアミノ；フェニル及びナフチルのような炭環式アリール；上で明確にされたもののような脂肪族複素環；又は一般的に１，２又は３個のＮ、Ｏ又はＳの環員原子を有する芳香族複素環よりなる。本発明化合物の“置換された” 置換基は、１又はそれ以上の可能な箇所、一般的には１、２又は３箇所を１又はそれ以上の、直前で挙げられているような適当な基で置換されていてもよい。
【００６６】
１又はそれ以上の 置換基を有する上記のいかなる基に関しても、このような基は立体的に不可能且つ、又は合成的に実行不可能な置換又は置換形態をを有含まないということは当業者によって理解される。
【００６７】
本発明は、リード化合物であるＳＣＨ５８２６１及びＭＲＥに由来する核環構造及び新規な環位値置換形態を有する新規な分子を提供する。我々は、多種のアデノシン受容体に対する結合親和性の変化を評価し、特定のアデノシン受容体サブタイプに対する結合選択性を測定するために、ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造の２、５、７、８、及び９位で置換基において構造的な可変性を導入した。本発明によって提供される化合物は関連する構造−活性相関（ＳＡＲ）についての重要な特徴の好ましい理解もまた提供する。
【００６８】
我々は、３環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造の２箇所：２位及び９位における置換変換効果について検討した。全てのＡ２Ａアデノシン受容体拮抗剤にとって、２位のフラニル基はその分子の結合活性のために重要であることを示した。この複素環を他の複素環、例えばチオフェン又はテトラヒドロフラニルへの変換は、問題のアデノシン受容体に対する、化合物の親和性を著しく失わさせる。アデノシン受容体との相互作用に対して更に好ましい電子的条件を作り出すために、我々は、同じ位置にパラ位が異なった基（例えば、ハロゲン、遊離ヒドロキシル基、アミド、及び遊離カルボン酸functions）で置換された芳香環を導入することを試みた。この芳香環のオルト位は、フラン−２−イル環の２’−オキソ残基に似せた、アルコキシ基、例えばエトキシ基でも機能化された。合成されたこの新しい種類の化合物の残りの位置は、受容体親和性及び選択性の変化を理解し評価するために、リード化合物ＳＣＨ５８２６１のものを保持させた。３環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造の２位を修飾した本発明化合物の一般構造は下記の構造で示されている。
【００６９】
【化３７】
2005527635.tif 000016
【化３８】
2005527635.tif 000017
【００７０】
本発明は、Ａ２Ａ又はＡ３アデノシン受容体サブタイプへの結合の結合のための親和性及び受容体選択性についての変化を評価するために、９位が置換されているピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物をも提供する。我々は、本発明化合物の結合活性及び選択性を、リード化合物であるＳＣＨ及びＭＲＥと比較することができた。
【００７１】
本発明のＣ９ 置換基を有する化合物は、一般的にＮ８も置換されている。好ましいＮ８−置換基は、アルキル基、好ましくはメチル又はエチルを含むＣ１−６アルキル基のような低級アルキル基、フェニル−Ｃ１−６アルキレン基のようなアラルキル基よりなる。９−位に導入される 全ての置換基は、立体障害の異なったパラメーター及び異なった親水／疎水バランス関係を有する。これらは実際に、シクロアルキル、アルキル又はアミン官能基で、３環性ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造と、チオエーテル鎖又はアミン鎖を介して、連結している。Ｃ９ 置換基を有する本発明の好ましい典型的な具体的化合物が表１で示されている。
【００７２】
【表１】
2005527635.tif 000018
【００７３】
本発明の全ての化合物は、Ａ２Ａ及びＡ３アデノシン受容体サブタイプとの相互作用で得られた結果に特に注意を払いながら、４つの異なるタイプのアデノシン受容体それぞれに対する結合試験によって検定された。
【００７４】
三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有し、アデノシン拮抗活性を有する既に報告した全ての化合物は非常に脂溶性であり、これはいくつかの生物学的試験に対して重大な問題を与えた。驚くべきことに、出願人は、２−フラニル基の５位に親水性の官能基を、マンニッヒ反応によって導入することができることを発見した。本発明化合物への親水性基の導入はこのように修飾された本願化合物の水溶性を改善し、この修正によって得られる化合物の結合親和性及び選択性の評価を容易にさせる。この種の反応に用いられるアミンは、溶解性を増強し薬理学的試験を容易にするために、塩酸溶液で適切にプロトン化される、モルホリン及びＮ−メチルピペラジンであった。
【化４０】
2005527635.tif 000019
【００７５】
化学
２−アリール−ピラゾロ−トリアゾロ−ピリミジンの一般的な合成はスキーム１中に報告されている。
【００７６】
この新しい種類の化合物の合成の反応工程は、置換ヒドラジドを用いた以外は、ＳＣＨ５８２６１及び類縁体の合成に用いるものと同じである（Ｇａｔｔａ ｅｔ ａｌ．に従う）１６。４−シアノ−５−アミノ−１−（２−フェニルエチル）ピラゾール１５１をオルト蟻酸トリエチル中で還流することにより、対応するイミド体２に変換した。このイミド体は還流している２−メトキシエタノール中で、４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド、４−クロロ安息香酸ヒドラジド、２−エトキシ安息香酸ヒドラジドを反応させると、ピラゾロ〔４，３−ｅ〕ピリミジン中間体
が得られた。この後者化合物はジフェニルエーテル中での熱導入環化によって高収率で、３ａ−ｃ誘導体に転換された。
【００７７】
３ａ−ｃを希塩酸で処理してピリミジン環を導入すると、定量的収率でアミン４ａ−ｃが得られた。これらの誘導体は１−メチル−２−ピロリドン中１４０℃で過剰のシアナミドとの反応によって、最終化合物５ａ−ｃに変換された。
【００７８】
誘導体６及び８を得るために、この三環化合物５ａを、溶媒としてのＤＭＦ中で、２−クロロアセチルクロライド又は２−クロロ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）アセトアミドで処理し、水酸基を機能化させた。最終的に、この誘導体６をジオキサン中で水性ＨＣｌで処理して７に変換した。
【００７９】
化合物６、７、及び８を形成するために用いられた加水分解及びアシル化反応をスキーム２及び３に示す。
【００８０】
９位が置換されているピラゾロ〔４，３−ｅ〕−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン誘導の合成をスキーム４，５，６，７中で報告する。
【００８１】
市販のマロノニトリル、二硫化炭素及びヨー化メチルを、塩基として炭酸カリウム、溶媒としてのＤＭＦの存在下で反応させると、２−（ビス−メチルスルファニルメチレン）マロノニトリル９が得られ、これをメチルヒドラジン又は３−フェニルプロピルヒドラジンと、溶媒としてのエタノール中で反応させると、アミノシアノピラゾール１４及び１５が得られた（スキーム５）。
【００８２】
スキーム１
【化４１】
2005527635.tif 000020
試薬：（i）オルト蟻酸トリエチル、還流；（ii）置換安息香酸ヒドラジド、２−メトキシエタノール；（iii）Ｐｈ２Ｏ、２６０℃；（iv）１０％ＨＣｌ；（v）シアナミド、１−メチル−２−ピロリドン、ｐＴｓＯＨ、１４０℃。
【００８３】
スキーム２
【化４２】
2005527635.tif 000021
試薬：(i）２−クロロアセチルクロライド、２−クロロ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）アセタミド、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ｒ．ｔ．
【００８４】
スキーム３
【化４３】
2005527635.tif 000022
試薬：(i）１０％ＨＣｌ、ジオキサン、６０℃。
【００８５】
合成の次の工程のために、Ｇａｔｔａ等の方法に従ってＣ−９置換化合物を合成した。すなわち、ピラゾール１４及び１５を、オルト蟻酸トリエチル中で還流して、対応するイミド体２３及び２４に変換させた。このイミド体を２−フロンカルボン酸ヒドラジドと還流２−メトキシエタノール中で反応すると、ピラゾロ〔４，３−ｅ〕ピリミジン中間体が得られた。この化合物をジフェニルエーテル中の熱環化によって、良い過剰量の収率で誘導体２９及び３０に変換した。
【００８６】
２９及び３０を希塩酸で還流下で処理するとピリミジン環の開環が導入されて、５−アミノ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピラゾール３５及び３７が非常に良い収率で製造された。
これらの誘導体はＮ−１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中、１４０℃で過剰のシアナミドとの反応によって、最終化合物４１及び４２に変換された。
【００８７】
マロノニトリル、二硫化炭素及び１−ブロモプロパンを反応させると、不飽和中間体１０が得られ、これは最終化合物４２を得るために同じ反応工程に付された（スキーム４）。
化合物９を、スキーム５で示されるように、アミンＡ、Ｂ及びＣとエタノール中で反応させると中間体１１、１２及び１３が得られた。
化合物１１−１３を、次いで還流下にエタノール中でメチルヒドラジンと環化させて、アミノシアノピラゾールに変換させた。最終化合物３８−４０の合成は化合物４１及び４３を得るのと同じ工程を用いてなされた。
【００８８】
このピロロ〔４，３−ｅ〕−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン誘導体３８、４０及び４１は、化合物４４、４５及び４６を得るために４−メトキシフェニルイソシアネート及び触媒量のＴＥＡと反応させて、ウレイド型に変換した（スキーム４及び５）。三環化合物５４及び５７を、溶媒としてのベンゼン及びＤＭＦ中でアシルクロライドと反応させて化合物４７−５０に変換した（スキーム４及び５）。これは、Ａ３受容体サブタイプに対する得られた化合物の親和性及び選択性の変化を評価するために、５位にアミジン機能を導入することを可能とした。
【００８９】
スキーム６では、誘導体３９を臭化水素酸及びヨウ素酸で処理して５２に変換した：得られた遊離の水酸基は最終化合物の水溶性を増加させることができた。
スキーム７で報告されているように、遊離アミノ機能を有している最終化合物は、塩酸のメタノール性飽和溶液で処理して塩に変換された。
【００９０】
ＳＣＨ及びＣ９置換化合物４１のフラン環の５位を修飾するために、スキーム８に報告されているように、我々はマンニッヒ反応を適用した：適当に三環誘導体をＮ−メチルピペラジン又はモルホリンと３６％水性ホルムアミとを氷酢酸中で反応させて目的の化合物５１及び５７−５８を２０−３０％の収率で得た。
【００９１】
スキーム４
【化４４】
2005527635.tif 000023
試薬：（i）ＣＳ２、ＣＨ３Ｉ；（ii）（アリール）アルキルヒドラジン、還流；（iii）ＨＣ（ＯＥｔ）３、還流、；（iv）２−フロンカルボン酸ヒドラジド、ＭｅＯ（ＣＨ２）２ＯＨ；（v）Ｐｈ２Ｏ、２６０℃；（vi）１０％ＨＣｌ；（vii）ＮＨ２ＣＮ、ｐＴｓＯＨ、１−メチル−２−ピロリドン、１４０℃；（viii）４−メトキシフェニルイソシアネート、ＴＥＡ；（ix）アシルクロライド。
【００９２】
スキーム５
【化４５】
2005527635.tif 000024
試薬：（i）ＣＳ２、ＣＨ３Ｉ；（ii）（アリール）アルキルヒドラジン、還流；（iii）ＨＣ（ＯＥｔ）３、還流、；（iv）２−フロンカルボン酸ヒドラジド、ＭｅＯ（ＣＨ２）２ＯＨ；（v）Ｐｈ２Ｏ、２６０℃；（vi）１０％ＨＣｌ；（vii）ＮＨ２ＣＮ、ｐＴｓＯＨ、１−メチル−２−ピロリドン、１４０℃；（viii）４−メトキシフェニルイソシアネート、ＴＥＡ；（ix）アシルクロライド。
ＩＶ：Ｎ−メチルピペラジン；Ｖ：４−メトキシアニリン；ＶＩ：エチルアミン
【００９３】
スキーム６
【化４６】
2005527635.tif 000025
試薬：(i）酢酸、ヨー素酸、還元。
【００９４】
スキーム７
【化４７】
2005527635.tif 000026
試薬：(i）メタノール、塩酸。
【００９５】
スキーム８
【化４８】
2005527635.tif 000027
試薬：（i）３６％水性ホルムアルデヒド、氷酢酸、（ii）Ｎ−メチルピペラジン、
【００９６】
化合物５７、５８及び６１を飽和塩酸メタノール液で処理して、有意に高い水溶性を有する塩５６、５９及び６０を得た（スキーム９）。
【００９７】
スキーム９
【化４９】
2005527635.tif 000028
試薬：(i）メタノール／塩酸、０℃。
【００９８】
上で述べたように、ここに開示された化合物は多種の病気及び障害の治療に有用である。
本発明の化合物はアデノシン受容体の応答を調節するのに適している。典型的には、本発明の化合物はＡ１Ａ、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、又はＡ３アデノシン受容体サブタイプから選ばれる１又はそれ以上のアデノシン受容体の応答を調節するために用いることに適している。本発明は、アデノシン受容体拮抗活性を有するクレーム１の化合物の有効量を哺乳動物に投与することよりなる、哺乳動物中のアデノシン活性を調節する方法を提供する。
【００９９】
本発明は、神経変性による障害及び疾患の治療にも関する。典型的な対象は、パーキソン病、ハンチトン病、筋萎縮性側策硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群及びコルサコフ病のような神経変性疾患に罹っている哺乳動物、特にヒトを包含するだろう。
本発明は、癲癇に罹っているか罹り易い対象の治療を包含する、痙攣疾患の治療にも関する。
更に好ましい治療は、特にうっ血性心不全の治療を含む、心臓障害及び疾患の治療を含む。
【０１００】
更に提供されるものは、遊離脂肪酸、トリグリセライド、ブドウ糖の減少を含む抗脂質治療方法；インシュリン依存型及び非−依存型糖尿病、膵臓からのインスリン分泌の刺激、及び組織のインスリン感受性の増強を含む糖尿病の補助的療法である。
【０１０１】
本発明は、下痢、過敏性腸疾患、過敏性腸疾患症候群、過敏性膀胱炎、及び切迫尿失禁ような失禁、のような胃腸障害の治療方法も包含している。
また、患者の眼内圧の上昇の治療、及び特に緑内障の予防方法も提供する。
本発明はまた、睡眠時無呼吸を含む睡眠障害に罹っている患者の治療も提供する。
本発明は更に、関節炎、潰瘍性大腸炎などの急性及び慢性の炎症症状を含む、炎症の治療も提供する。
【０１０２】
本発明の治療方法は更に、馬や、例えば畜牛、ヒツジ、乳牛、ヤギ、豚のような家畜、及びイヌやネコのようなペットの治療に獣医学的に適用することからなる、ヒト以外の哺乳動物の処置にも有用となるだろう。
【０１０３】
診断及び研究への適用に対しては、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、近交系ピッグのような豚などを含む多種多様な哺乳動物が、好ましい対象となるだろう。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏ診断及び研究適用のように、ｉｎ ｖｉｔｒｏ適用に対しては、上記対象の体液（例えば、血液、血漿、血清、細胞間質液、唾液、便及び尿）及び細胞及び組織サンプルが使用に適するであろう。上で検討した対象の改変細胞及び組織を含む、遺伝子改変（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）した細胞及び組織もまた、使用するのに適しているであろう。
【０１０４】
式ＩないしＸＩのいずれかの化合物を含めて、本発明の三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物は、特定の治療計画において単独治療剤として対象に対して投与することができる。他の方法としては、本発明化合物の１又はそれ以上を、他の治療剤と“カクテル”処方として、すなわち、本発明の三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物の１又はそれ以上を、１又はそれ以上の他の有用な治療剤との調製投与、特にアデノシン又はアデノシン誘導体との調整投与として、投与することができる。
【０１０５】
医療用途のための本発明の好ましい製剤は、本発明化合物の１又はそれ以上と適用可能なこれの担体及び、必要により他の治療的に活性な成分とからなる。この担体は製剤の他の成分と適合し、これらに悪影響を及ぼさないという意味の薬学的に許容されるものでなくてはならない。
従って、本発明は更に、上記式の本発明化合物の１又はそれ以上と薬学的に許容される担体とからなる医薬製剤を提供する。
この製剤は、これに限定されるものではないが、経口、直腸内、局所、くも膜下又は
注射（皮下、筋内、及び静脈内を含む）投与に適しているものよりなる。これらの中で好ましいのは、経口もしくは注射投与に適するものである。
【０１０６】
この製剤は単回投与形式とすることが便利であり、薬品技術としてよく知られているいくつかの方法で製造することができる。どの方法も、活性化合物を１又はそれ以上の補助的な成分からなる担体と会合させる工程を含む。一般的に、この製剤は活性化合物を液状担体又は微細に粉砕された固体の担体と均一且つ蜜に会合させ、次いで必要により、目的とする単回投与形に成形する。
【０１０７】
経口投与に適する本発明の製剤は、それぞれが規定量の活性化合物を含有するカプセルカチェス（ｃａｃｈｅｔｓ）、錠剤又はトローチ剤；粉末又は顆粒として；又は水性液又は非−水性液中の懸濁剤又は溶液、例えばシロップ、エリキシル剤、エマルジョン又はアルコール剤のような個々の単体として提示できる。
【０１０８】
錠剤は、１又はそれ以上の補助的成分と一緒に、圧縮又は型打ちによって製造できる。圧縮錠は、適切な機械中で、例えば粉末又は顆粒のような流動型の活性化合物を、任意に補助的成分例えば、結合剤、滑沢剤、内部希釈剤、界面活性もしくは拡散剤と混合して、圧縮することによって製造できる。型打ち錠は適当な機械中で、粉末化された活性化合物といくつかの適切な単体との混合物を型打ちすることによって作ることができる。
【０１０９】
シロップ又は懸濁剤は、活性化合物を糖、例えば蔗糖の濃縮水性溶液に加えることによって作ることができ、そこにいくつかの補助的成分を加えることができる。このような補助的成分は香味料、糖の結晶化を抑制する物質、又は多価アルコール、例えばグリセロール又はソルビトールのような他の成分の溶解性を増強するものを包含していてもよい。
【０１１０】
直腸内投与用製剤は、坐剤の基材としてココア脂又はウィテップゾルＳ５５（ダイナマイトノーベル社、ドイツ）のような通常の担体との坐薬として示される。
【０１１１】
注射投与に適切な製剤は、好ましくは被投与者の血液と当張にした、活性化合物の無菌水性製剤よりなることが便利である。従って、このような製剤は蒸留水、蒸留水又は生理食塩水中の５％ブドウ糖を含有することが好都合である。有用な製剤はまた、適当な溶媒で希釈することによって、上記の注射投与製剤に適した溶液になる、三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物を含有する濃縮溶液又は固体よりなる。
注射投与又は他のルートによる投与のための製剤はまた、大豆油のような油性の担体と混合してもよい。
【０１１２】
局所製剤は、軟膏、クリーム、ゲル及びローションを含み、製剤技術において知られた通常の方法で製造することができる。軟膏、クリーム、ゲル又はローション基材及び活性成分に加え、このような局所製剤はさらに防腐剤、香料、及び追加の活性薬剤を含んでいてもよい。
【０１１３】
前述の成分に加え、本発明の製剤はさらに、医薬製剤技術で用いられている１又はそれ以上の選択的補助成分、例えば希釈剤、緩衝剤、香味料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、懸濁化剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）その他を含んでいてもよい。
好ましい投与製剤を検討するために、一般的に、レミントンの Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ａｓｔｏｎ， Ｐ．Ａ．）を参照されたし。
【０１１４】
本発明の好ましい医薬組成物又はキットは、ここに開示された疾患又は障害に１又はそれ以上の化合物を治療に使用するための（文書の）説明書、例えば１又はそれ以上の三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物を疼痛の管理特に神経障害性疼痛を含む慢性疼痛の治療又は予防；神経障害の治療；神経変性疾患又は痙攣性疾患又は障害の治療；心臓血障害又は疾患の治療；胃腸疾患の治療；緑内障に伴うような眼内圧上昇の治療；糖尿病の治療；及び／又は睡眠障害の治療のための治療用使用についての文書の説明書、と共に包装された１又はそれ以上の本発明の三環ピラゾロトリアゾロピリミジン環構造を有する化合物からなるなるだろう。
【０１１５】
本発明の化合物は、例えば塩酸塩、硫酸塩、半−硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩などのような薬学的な有機又は無機酸塩として；テトラメチルアンモニウムのようなアンモニウム化合物、トリメチルアミン及びトリエチルアミンのような他の有機アミン、及びナトリウム、カリウム、カルシウムなどのアルカリ又はアルカリ土類金属塩のような適当な塩基もしくはアニオンとの塩のような、プロトン化又は水溶化された形態として対象に投与することが好ましい。
【０１１６】
本発明の化合物は、多種のプロトコールで特有の活性を評価される。上で検討したように、好ましいプロトコールは、以下の実施例２で例示されているような、ＣＨＯ細胞中のｃＡＭＰ増強を測定すること（“ｃＡＭＰ増強試験）による。
【０１１７】
本発明化合物のアデノシン受容体の調節剤として効果を示すために必要な量は、勿論、治療される個々の哺乳動物によって異なるだろう。そして最終的には医者又は獣医の裁量による。検討すべき要因は、治療される病気、投与ルート、製剤の性質、哺乳動物の体重、体表面積、年齢及び一般的な条件、及び投与する特定化合物よりなる。しかしながら、適切な有効投与量は１日当り、約０．１ｐｇ／Ｋｇから約１００ｍｇ／Ｋｇ体重の範囲であり、好ましくは１日当り、約１ｍｇ／Ｋｇから約３０ｍｇ／Ｋｇの範囲である。
【０１１８】
合計１日投与量を１回用量、例えば１日当り２から６回の多回用量、又は選択された時間の間静脈内注入することによって投与することができる。上で述べた範囲より上又は下の用量は本発明の範囲内であり、要望及び必要により個々の患者に投与することができる。例として、７５Ｋｇの哺乳動物に対しては、用量範囲は１日当り約７５ｍｇから約２２００ｍｇであり、標準的な用量は１日当り約１５０ｍｇであろう。個々の多回投与が必要な場合は、治療は標準的に本発明化合物の５０ｍｇを１日３回投与することであろう。
【０１１９】
ここで述べられた全ての文献は、引例としてここに組み込まれる。
以下の非限定的な実施例は本発明の実例である。
【０１２０】
実施例１：医薬製剤
（Ａ）経皮投与用システム−１０００パッチ分
成分                                量
活性化合物                          １００ｇ
シリコーン油                        ４５０ｇ
コロイド性シリコンジオキサイド      ２ｇ
シリコーン油及び活性化合物を混合し、粘性を上げるためにコロイド性シリコンジオキサイドを加える。次いで、この材料を下記のものからなるヒートシールされたポリマーラミネートに注入する。上記ラミネートはポリエステル製の放出性裏打ち、シリコン又はアクリル系ポリマーからなる皮膚接触粘着剤、ポリオレフィンであるコントロール膜、及びポリエステルのマルチラミネートでできている不浸透性支持膜からできている。次いで、得られたラミネートシートを１０平方センチのパッチにカットする。
【０１２１】
（Ｂ）経口錠剤−１０００錠分
成分                              量
活性化合物                        ５０ｇ
澱粉                              ５０ｇ
ステアリン酸マグネシウム          ５ｇ
活性化合物と澱粉を水で顆粒化し、乾燥する。ステアリン酸マグネシウムを乾燥した顆粒に加え、混合物を充分に混ぜ合わせる。混ぜ合わせた混合物を錠剤に圧縮する。
【０１２２】
（Ｃ）注射剤−１ｍＬアンプル１０００本分
成分                              量
活性化合物                        １０ｇ
緩衝剤                            適量
プロピレングリコール              ４００ｍｇ
注射用水                          適量、１０００ｍＬ
活性化合物及び緩衝剤を約５０℃で、ポリエチレングリコールに溶解する。次いで、攪拌下に注射用水を加え、得られた溶液をろ過し、アンプルに充填し、封印してオートクレーブで殺菌する。
【０１２３】
（Ｄ）連続投与注射剤−１０００ｍＬ分
成分                              量
活性化合物                        １０ｇ
緩衝剤                            適量
注射用水                          適量、１０００ｍＬ
【０１２４】
実施例２：ＣＨＯ細胞中でのｃＡＭＰ増強の測定
８０００ｆｍｏｌ／ｍｇ蛋白濃度のヒトリコンビナントＡ１−アデノシン受容体を発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ：ｈｕＡ１細胞）を先に述べたようにして（Ｋｏｌｉａｓ−Ｂａｋｅｒ ｅｔ．ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：７６１−７６８）ようにして製造し、継代数の低い細胞のアリコートを凍結して液体窒素中で保管した。化合物を試験するときは、ＣＨＯ：ｈｕＡ１細胞のアリコートを液体窒素を除去した後迅速に解凍し、１０％胎児ウシ血清及び０．５ｍｇ／ｍＬの抗生物質Ｇ−４１８（Ｓｈｒｙｏｃｋ，Ｏｚｅｃｋ，ａｎｄ Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ（１９９８），Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５３：８６６−８９３）を含むＨａｍ’ｓ Ｆ１２培養培地中で成長させた。細胞は週に３回継代させた。細胞のアリコートを培養液、血清及び抗生物質と共に１２−穴プレート中で４８時間移植した。その間に細胞は一層密集成長した。
【０１２５】
増強は、試験化合物の異なった濃度（０．０１、０．１、１及び１０μＭ）でのＣＨＯ：ｈｕＡ１細胞のｃＡＭＰ含量の減少に対する作用として測定した。試験を開始するために、成長培地を１２−穴プレートから取り出し、細胞を温ハンクス緩衝食塩液で一度洗浄した。次いで、洗浄液を除去し、フォルスコリン（１μＭ）、ロリプラム（２０μＭ）、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ、０．０１ｎＭ）、アデノシンデアミナーゼ（２Ｕ／ｍＬ）、及び試験化合物を含有するハンクス液と移植した。フォルスコリンはアデニリルサイクラ−ゼの活性を刺激するために、ロリプラムはｃＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害するために、アデノシンデアミナーゼは内因性のアデノシンを分解するために、そしてＣＰＡは活性化されたアデノシン受容体の数を少し増やすために使用した。試験化合物の存在下で３６℃で６分培養した後、この培養液を取り出し、薬物の反応を終結させるために塩酸（最終濃度５０ｍＭ）を加えた。酸性化した細胞抽出物中のｃＡＭＰの含量は、既に記載した（Ｋｏｌｌｉａｓ−Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：７６１−７６８）ようにして測定した。ＣＨＯ：ｈｕＡ１細胞上のアロステリック増強剤の効果の大きさは、継代数によって微妙に変化し、異なったアリコート間で少し差があるので、試験化合物の作用及び比較化合物（ＰＤ ８１，７２３）の作用それぞれの実験において調製した。各試験化合物のｃＡＭＰ含量に対する効果は添付の表に、薬物がないもののｃＡＭＰ含量の値（対照、１００％）に対するパーセンテイジとして示されている。それぞれの値は、表の欄に“ｎ”と示されている実験数のそれぞれにおける６回検定の平均値±標準誤差である。
【０１２６】
実施例３：本発明化合物のＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３アデノシン受容体に対する結合活性。
表２、３、及び４は、構造修飾合成し、本願に記載されている化合物の受容体親和性のプロフィールを示している。親和性の値は、ＣＨＯ及びＨＥＫ−２９３細胞中で、それぞれ[３Ｈ]ＤＰＣＰＸ、[３Ｈ]ＳＣＨ５８２６１、[３Ｈ]ＤＰＣＰＸ及び[３Ｈ]ＭＲＥ３００８Ｆ２０を用いてクローン化したヒトＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３アデノシン受容体サブタイプにおける受容体結合試験によって決定した。２位を修飾ささせた新シリーズの化合物５ａ−８の生物学的な結果が表２に示されている。
【０１２７】
【表２】
2005527635.tif 000029
【０１２８】
合成された全ての化合物を４つのアデノシン受容体サブタイプ全てに対してで試験し、親和性の値はＳＣＨ５８２６１の活性に換算して表した。
一般的に、フリル残基の置換芳香環官能基での置換は、リード化合物ＳＣＨ５８２６１に比べて、Ａ２Ａアデノシン受容体サブタイプに対する親和性の完全な喪失を引き起こすということを我々は言及できる。このことは、三環構造の２位にあるフラン環は、恐らくこの複素環中にアデノシン受容体との相互作用のために好ましい電子条件が存在するために、この分子の活性を保障する必要な要素であるという証拠によって支持される。
【０１２９】
フランの酸素を模倣するための、芳香環のオルト−位へのエトキシ基の導入は効果がなかった。分子とアデノシン受容体表面との間の水素結合の形成のための電子条件を作るための、パラ−位へのエステル、酸、又はアミド機能の導入もまた効果がなかった。
化合物５ｃのみが、Ａ３アデノシン受容体に対して弱い親和性を示したが、完全に選択的であった。
９位を修飾した化合物の生物学的な結果が表３に示されている。
【０１３０】
【表３】
2005527635.tif 000030
【０１３１】
表で示すように、リード化合物ＳＣＨ５８２６１やＭＲＥに存在する水素に代えて、９−位への置換基の導入は選択性の喪失を認めたが、受容体親和性の保持を示した。
一般的に、Ａ２Ａアデノシン受容体サブタイプによって、９−位のチオメチル基は最もよく許容され、８−位においてはフェニルプロピル置換よりもメチル基のほうがよりよく許容される。
【０１３２】
５−位に遊離アミノ基を有する化合物４１はＡ２Ａアデノシン受容体に対して高い親和性を示すが、残念なことに選択性が低い；このアミノ基のウレイジン機能（化合物４６）またはアミジン機能（化合物４７、４８及び４９）への変換はＡ２Ａ親和性を保持するが、Ａ３アデノシン受容体サブタイプとの相互作用が減少する。
【０１３３】
この場合において、ピラゾロトリアゾロピリミジン骨格の５−位の遊離アミノ基の機能化が得られたとしても、９−位における置換基の存在はＡ３−相互作用を許容しないということができる。
【０１３４】
９−位のチオメチル基のチオプロピル基による置換はＡ２Ａ親和性を保持し選択性を増大する（化合物４２）が、メチル基の代わりに、８−位へのフェニルプロピル基の導入（化合物４３）はＡ２Ａ相互作用の減少を示す。
【０１３５】
これに対して、  ９−位にアミノ−エチル基を有する化合物３８はＡ２Ａアデノシン受容体サブタイプに高い親和性を示し、この場合は、アミノ基のｐ−メトキシフェニル尿素への機能化はＡ２Ａ親和性を減少させるが、Ａ３親和性を良く増大させる（化合物４４）。
【０１３６】
この分子を塩化することにより（化合物５５）、恐らく完全な水溶性に基づいて、Ａ３受容体との相互作用も増強する。この化合物においても、他のアデノシン受容体サブタイプに対する選択性は非常に低い。
【０１３７】
９−位への、メトキシフェニルアミノ、Ｎ−メチルピペラジン又はｐ−ヒドロキシフェニルアミノのような他のアミノ機能の導入（化合物３９、４０及び５２）はＡ２Ａ相互作用に対して有用ではなく、化合物４０のアミノ基の尿素への機能化もまたＡ３に対して有用ではなかった。このことは導入したラジカルの重要な立体障害に基づいているのであろう。
【０１３８】
チオメチル又はエチルアミノのような小さい基の導入をよく許容する、９−位の修飾は拮抗活性を保持するが、選択性の有意な損失をもたらす、と我々は結論付けることができる。
【０１３９】
Ａ２Ａアデノシン受容体サブタイプに対して有用な拮抗活性を示したリード化合物ＳＣＨ５８２６１及び化合物４１を、マンニッヒ反応によって、フラン環の２’−位にシアノメチル機能を導入して修飾した。これらの官能基は容易に塩化し、最終化合物の水溶性の増加、及びＡ２Ａアデノシン受容体サブタイプに対する親和性及び選択性の変化を示すことを可能にした。
【０１４０】
この変換によって我々は水溶性の増強を得たが、全てのタイプのアデノシン受容体に対する親和性を完全になくした（表４参照）。化合物５ａ−８に対しても、フリル残基は受容体相互作用に対する必要な要素であり各種の修飾の余地があることを我々は認めることができる。
【０１４１】
【表４】
2005527635.tif 000031
【０１４２】
本発明は、この好ましい態様を参照して詳細に記載された。しかしながら、当業者が本開示に基づいて、修飾及び改良することは、本発明の精神及び範囲の中であるものと理解される。
【国際調査報告】
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