(57)【要約】動物行動の評価に用いるシステムおよび方法は、被験体から様々な物理的および生物学的データを収集するセンサを有するモジュールを含む。そのデータを解釈して被験体の行動上、神経学上、生化学上、および生理学上の評価を行う。モジュールは、試験動物に対する薬物の効果の観察、および薬物のシグニチャについての情報の提供に役立つ。他の利点は、標準的な研究用ケージ内で使用できるモジュールの可搬性である（この可搬性については保証しない）。この可搬性により、動物をその生息環境内で試験でき、それによって動物を試験ケージに移した場合に与えるストレスに起因するデータの誤りを低減できる。更に、このモジュールの設計によって、異なる実験がなされる複数の実験動物からのデータを並列的に収集および解釈できる。システムによるデータ解釈に基づく被験体の多次元モデリングによって、薬物シグニチャのパターン認識および薬物予測分析が可能になる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
実験的に導き出された複数の情報をマイニングしてパターンを識別するためのコンピュータシステムであって、
（ｉ）薬物で処置された、ならびに／または正常な、対照のおよび／もしくは偽処置を施した動物が与えられたものからは異なる環境キューあるいは他の任意の種類の処置を与えられた、動物を用いた過去の実験から観察された行動的および生理的測定を、ならびに、（オプションとして）１つ以上の神経的および生化学的測定を、表す情報を含む１つ以上の測定データベースと、
（ｉｉ）前記システムにおける１以上のユーザからクエリ行動的、神経的、生化学的、および／または生理的データを受信するクエリサーバープログラムと、
（ｉｉｉ）クエリデータを前記測定データベースに表れる前記過去の動物実験から導き出されたシグニチャと比較するデータベース検索プログラムと、
（ｉｖ）前記クエリデータと前記シグニチャとの間に相関がある場合はその相関度を表す情報を含むレポートを生成するレポート作成プログラムとを備えたシステム。
【請求項２】
候補薬物の潜在的な作用モードを識別するコンピュータ実装方法であって、
（ｉ）
（ａ）薬物で処置された、所定遺伝形質を有する、ならびに／または正常な、対照のおよび／もしくは偽処置を施した動物からは異なる環境キューあるいは他の任意の種類の処置を与えられた、動物を用いた過去の実験で観察された行動的および生理的測定を、ならびに、（オプションとして）１つ以上の神経的および生化学的測定を、表す情報を含む１つ以上の測定データベースと、
（ｂ）前記システムにおける１以上のユーザからクエリ行動的、神経的、生化学的、および／または生理的データを受信するクエリサーバープログラムと、
（ｃ）クエリデータを前記測定データベースに表れる前記過去の動物実験からのエントリと比較するデータベース検索プログラムと、
（ｄ）前記比較ステップから、前記クエリデータと前記測定データベースの前記データ入力との間に相関がある場合はその相関度を表す情報を含むレポートを生成するレポート作成プログラムと、を含むコンピュータシステムを提供するステップと、
（ｉｉ）クエリデータを入力するために前記コンピュータシステムへのユーザによるアクセス権を提供するステップと、
（ｉｉｉ）前記ユーザによる前記クエリデータ入力と前記薬物の作用またはそのクラス、環境キュー、および／もしくは遺伝形質との間に相関がある場合はその相関を前記ユーザに報告するための前記レポート作成プログラムと、前記ユーザとの間のインターフェースを提供するステップとを含む方法。
【請求項３】
試験化合物の潜在的な作用モードを予測する方法であって、
（ｉ）所定遺伝形質を有する、薬物で処置された、ならびに／または正常な、対照のおよび／もしくは偽処置を施した動物からは異なる環境キューあるいは他の任意の種類の処置を与えられた、動物からの行動的および生理的測定を、ならびに、（オプションとして）１つ以上の神経的および生化学的測定を、表す情報のデータベースを生成するステップと、
（ｉｉ）前記データベースの前記情報を特徴付ける予測変数のセットを定義するステップであって、前記予測変数のセットが前記測定と前記薬物、所定遺伝形質、および／または環境キューへの曝露との間の相関を定義するステップと、
（ｉｉｉ）試験化合物への動物の反応と前記予測変数のセットとの間の確率関係を表すシグニチャを導き出すステップであって、前記関係が少なくとも１つの自動化非線形アルゴリズムを用いて導き出されるステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の前記シグニチャを利用して、前記試験化合物で処置された前記動物の行動的、神経的、生化学的、および／または生理的測定に対する前記試験化合物の潜在的な影響を予測するステップとを含む方法。
【請求項４】
前記シグニチャがマルコフシグニチャである請求項１のシステムまたは請求項２もしくは３の方法。
【請求項５】
前記シグニチャが神経網である請求項１のシステムまたは請求項２もしくは３の方法。
【請求項６】
関連ルール法、データ分類法、シーケンスパターンマイニング法、およびクラスター化法から選択された１つ以上のデータマイニング手法により前記シグニチャが生成される請求項１のシステムまたは請求項２もしくは３の方法。
【請求項７】
主成分分析法、Ｋ‐ｍｅａｎｓおよびファジークラスター化法、シリアルリンケージ法、ニアレストネイバー法、ロジスティック回帰法、サポートベクトルマシン法、Ｂａｙｅｓ分類法、ならびに／またはＫｏｈｏｎｅｎ自己組織化マップクラスター化法により前記シグニチャが生成される請求項１のシステムまたは請求項２もしくは３の方法。
【請求項８】
前記データベースが、睡眠、グルーミング、移動運動、歩行運動、非歩行運動、覚醒、足の踏み外し、立ち上がり、常同行動、穴掘り、不安、摂取、痛覚感受性、痙攣、学習、短期記憶、長期記憶、タスクスイッチング、注意、弁別、動機付け、反応抑制、報酬感受性、回避、驚愕、耐性、ならびに引きこもりのうち１つ以上を表す行動的データを含む請求項１のシステムまたは請求項２もしくは３の方法。
【請求項９】
神経的データが、ＥＥＧデータ、ＣＮＳ構造および／または機能の変化に関するデータ（壊死組織の大きさおよび位置を含む）、発作の発生、ＣＮＳ組織への血流レベル、ＣＮＳ組織によるグルコース消費、ＣＮＳ組織による酸素消費、体感覚性誘発電位（ＳＳＥＰ）、ならびに細胞内を流れる電流のうち１つ以上を含む請求項１のシステムまたは請求項２もしくは３の方法。
【請求項１０】
前記生理的データが、腸運動性データ、体重データ、体温データ、出力および／またはＱＴ間隔を含むＥＫＧ心臓反応データ、ならびに速度、Ｏ２、および／またはＣＯ２を含む呼吸データのうち１つ以上を含む請求項１のシステムまたは請求項２もしくは３の方法。
【請求項１１】
新薬効候補発見プログラムの一環として用いられる請求項１のシステムまたは請求項２もしくは３の方法。
【請求項１２】
他の薬効領域における使用のため過去に調査された薬物の、予期せぬ神経学的および精神医学的適用を検出するための発見プログラムの一環として用いられる請求項１のシステムまたは請求項２もしくは３の方法。
【請求項１３】
薬効候補薬物の潜在的な副作用を評価するためのプロファイリングプログラムの一環として用いられる請求項１のシステムまたは請求項２もしくは３の方法。
【請求項１４】
市販（ＯＴＣ）薬間の相互作用、処方薬とＯＴＣ薬との間の相互作用、処方薬間の相互作用、任意の種類の薬と様々な食物、飲料、ビタミン、およびミネラルサプリメントとの間の相互作用、所定薬物グループと食物、飲料、薬との間の共通特徴、特定薬物グループ内での特徴の区別、薬に対する通常でない反応、ならびに特定薬の使用時にどのタイプの患者が危険な状態になりそうか、のうち１つ以上の潜在性を判定するために用いられる請求項１３のシステムまたは方法。
【請求項１５】
前記データベースおよび（オプションとして）前記シグニチャが更新されて前記クエリデータを含むようになる請求項１のシステムまたは請求項２もしくは３の方法。
【請求項１６】
前記データベースが、前記データベースに行動的情報が含まれている薬物の作用メカニズムを表す情報を含む注釈付きデータベースである請求項１のシステムまたは請求項２もしくは３の方法。
【請求項１７】
動物に対する環境的または遺伝的影響の潜在的な作用モードを予測する方法であって、
（ｉ）所定遺伝形質を有するおよび薬物で処置された、ならびに／または正常な、対照のおよび／もしくは偽処置を施した動物が受けたものからは異なる環境キューあるいは他の種類の処置をその他の方法で与えられた、動物からの行動的および生理的測定を、ならびに、（オプションとして）１つ以上の神経的および生化学的測定を、表す情報のデータベースを生成するステップと、
（ｉｉ）前記データベースの前記情報を定義する予測変数のセットを定義するステップであって、前記予測変数のセットが前記測定と前記薬物、所定遺伝形質、および／または環境キューへの曝露との間の相関を定義するステップと、
（ｉｉｉ）
（ａ）試験環境的影響または所定遺伝状態を与えられた動物の１つ以上の前記測定と、
（ｂ）前記予測変数のセットと、
の間の確率関係を表すシグニチャを導き出すステップであって、前記関係が少なくとも１つの自動化非線形アルゴリズムを用いて導き出されるステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の前記シグニチャを利用して、前記試験動物の１つ以上の前記測定に基づいて試験動物に対する環境的または遺伝的影響の潜在的な作用モードを予測するステップとを含む方法。
【請求項１８】
薬物の潜在的な治療効果を評価する、薬物の潜在的な毒性副作用を評価する、病変の潜在的な影響を予測する、急性的または慢性的環境操作の潜在的な影響を予測する、突然変異誘発の潜在的な影響を予測する、のうち１つ以上の目的のために用いられる請求項１７の方法。
【請求項１９】
試験化合物の潜在的な治療適用を識別するためのシステムであって、
ａ）前記試験化合物で処置された試験動物から、行動的および生理的測定を、ならびに、（オプションとして）１つ以上の神経的および生化学的測定を、収集するための装置であって、前記データが記憶装置にデジタル形式で格納される装置と、
ｂ）（ｉ）前記試験動物と同一のまたは異なる所定遺伝構成を有し、ならびに（ｉｉ）対照の状態または前記試験化合物からは異なる化合物による処置のいずれかを与えられた、動物の行動的、神経的、生化学的、および／または生理的格納データを含むデータベースと、
ｃ）前記収集データを前記格納データと比較し、相関の有無を判定するステップと、
ｄ）前記相関の有無に基づいて、前記試験化合物の治療上有用性を判定するステップとを含むシステム。
【請求項２０】
前記収集データが人間の観察者には感知できない観察を含む請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記観察が名前を持つ行動状態には対応しない定量的測定を含む請求項１９の方法。
【請求項２２】
前記収集ステップが少なくとも１時間は連続して発生する請求項１９の方法。
【請求項２３】
前記収集および格納データの少なくとも一部が、複数の行動的、神経的、生化学的、および／または生理的所定活動に対応する請求項１９の方法。
【請求項２４】
前記所定活動が、グルーミング、ストレッチング、穴掘り、睡眠、走行、摂食、飲水、単収縮、驚愕反応、水泳、跳躍、よじ登り、歩行、すくみ、立ち上がり、痙攣、回避、覚醒、ぶら下がり、欠伸、旋回、咀嚼、休止、ならびに引きこもりのうち１つ以上を含む請求項２３の方法。
【請求項２５】
前記収集データが、ＱＴ間隔、呼吸数、ＣＯ２レベル、Ｏ２レベル、体重、排泄速度、餌摂取速度、水摂取速度、体温、立毛、発汗、血圧、神経活動、ならびに心拍数のうち１つ以上を含む請求項１９の方法。
【請求項２６】
前記収集データが、デジタルカメラ、秤、力変換器、体温測定および／または心臓監視機能のための遠隔測定装置、動物がいつ水源から飲水するかを判定するための電気的または機械的センサ、ならびに視覚キューまたは物理的環境キューを供給するための機構のうち１つ以上を用いて収集される請求項１９の方法。
【請求項２７】
動物観察エリアでの使用のために寸法決めされた動物行動を自動的に監視するためのキットであって、
（ｉ）前記動物観察エリア内の動物の運動および体の位置を捕捉できるよう前記動物観察エリアに対して配置された少なくとも１つの画像捕捉装置と、
（ｉｉ）前記動物を刺激して行動的反応を引き起こすための少なくとも１つの動物刺激モジュールと、
（ｉｉｉ）前記動物の生理的データを取得するための１つ以上のセンサとを備えたキット。
【請求項２８】
動物行動を自動的に監視するための動物ケージシステムであって、
（ｉ）動物観察エリアと、
（ｉｉ）前記動物観察エリア内の動物の運動および体の位置を捕捉できるよう前記動物観察エリアに対して配置された少なくとも１つの画像捕捉装置と、
（ｉｉｉ）前記動物を刺激して行動的反応を引き起こすための少なくとも１つの動物刺激モジュールと、
（ｉｖ）前記動物の生理的データを取得するための１つ以上のセンサとを備えたケージシステム。
【請求項２９】
前記動物刺激モジュールが、光源、視覚キュースクリーン、レバー、電気ショックプローブ、エアパフポート、ならびに加熱プローブのうち１つ以上を含む請求項２７の装置または請求項２８のケージシステム。
【請求項３０】
前記センサが、体重、動物体温、心臓反応、呼吸、排泄速度、餌摂取速度、水摂取速度、立毛、発汗、血圧、ならびに神経活動のうち１つ以上の生理的データを取得する請求項２７の装置または請求項２８のケージシステム。
【請求項３１】
前記１つ以上の画像捕捉装置からの前記動物の各画像を比較し、前記動物の運動および／または体の位置を表すデータを生成するためのソフトウェアを更に含む請求項２７の装置または請求項２８のケージシステム。
【請求項３２】
前記動物の運動および／または体の位置を表す前記データが時間コード情報を含む請求項３１の装置またはケージシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には行動的および生理的データをデータベースに取り込むシステムおよび方法、ならびにデータベースからの関連情報および新たな情報を分析し抽出するシステムおよび方法に関する。より詳細には、本発明は、動物の運動および生理的測定を捕捉して要約し登録する方法、ならびに薬物効果の高スループット分析と異系統動物および遺伝子操作動物の特徴付けとを可能にするデータベースマイニングツールに関する。
【背景技術】
【０００２】
ここ十年の間に、分子生物学、化学、自動化技術、および情報技術における新たに可能となった技術が、製薬研究および生物学研究の姿を劇的に変えてきた。ヒトおよびマウスのゲノム配列解析が完了したことにより、遺伝子発現と行動機能との間の関係を研究する新しい可能性が開かれている。多くの遺伝子の機能が解明されつつあり多くの治療目標が有望であるが、精神神経性障害の理解向上は今一歩である。
【０００３】
新たに発見された遺伝子および新薬リード（新薬発見への手がかり）に関連した行動表現型を検証するためには、生体内行動生物学が必要になる。これは、時間がかかる労働集約型の、メンテナンスのかかる手法であるのでボトルネックを生み、最新のスケーラブルな自動化技術への新たなアプローチを伴う新規なパラダイムが必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
創薬
新薬および新薬療法の開発には、様々な動物に対するそれらの効果の研究を伴う。実験目的で使用するマウス、イヌ、および他の動物は、その後行われるヒトへの試験が安全に実施できるようデータを取得するのに必要である。
【０００５】
薬物が実験動物に与える作用および効果を評価することが、神経薬理学分野の中心要素である。例えば、回避行動および逃避行動に対して差動効果を引き起こす薬物としてのクロルプロマジンの発見は、実験抗精神病薬の行動上の影響の評価に強い弾みを与えた。神経薬理学の成長は、オペラント条件付け分野の進展とも一致する。事実、オペラント行動の制御および監視に用いる手法の多くは行動薬理学者に強く支持されたのである。薬物効果の判定において行動評価が中心的に重要であることが今では認識されている。
【０００６】
表現型／遺伝子型の相関
ヒトおよびマウス両方のゲノム配列解析の完了に伴って、大量の情報が科学分野に氾濫している。何千もの遺伝子操作動物が何百もの異なる実験室で、多くの異なる目的のために生み出されている。学界および産業界で遺伝子の機能に焦点を当てた研究は一般に仮説主導型であるが、ほとんどの場合、対象遺伝子の機能を混乱させたり抹消する二次適応（「副作用」）がある。例えば、記憶に関係する遺伝子が異常な感覚機能を引き起こすかもしれない。従って、試験が、悪影響を受ける感覚機能を前提にする場合、記憶を評価する試験の多くを除外しなければならないかもしれない。困難な点は、これら遺伝子操作動物を開発する実験室が二次適応の試験能力を持つことは稀であり、これら二次適応のほとんどが顧みられていない可能性があることである。
【０００７】
従って、機能ゲノム学の領域では、行動、生理、および遺伝子発現の相関を取ることができて、観察された行動的および生理的表現型の原因としての二次適応を除外できる包括的行動評価に対する特別なニーズが存在する。
【０００８】
標準的な行動学的手法
客観的および定量的な行動研究を可能にする手法の開発には大きな進歩が見られるものの、これら手法は相当の専門技術と労力が伴う。例えば神経薬理学の分野では、これら手順を採用して広範に使用した結果、行動を統率する原理に対する我々の理解を広げ、薬物作用のメカニズムを解明し、行動と薬物作用の両方に影響を及ぼす複合神経化学基質を説明するという、数々の恩恵をもたらした。しかしながら、これら行動学的手法は時間がかかる上に、動物行動の限定的な姿を示すものであり被験体の包括的評価ができない。現在使用されているタイプの行動評価は、終点測定か、または従属変数かの選択による制約を受け、所定期間に制限された観察による制約を受ける。そのため、行動データは科学分野で関連変数とみなすものに制限され、かつその関連変数により制限され、この変数の測定方法により、ならびに試験の前後関係および時間的な制約により制限されている。
【０００９】
行動データは無数の異なる手法を用いて収集される。場合によっては、訓練された観察者が評定尺度を利用して薬物誘発性行動を評価する。訓練された観察者であれば複合的および／または微妙な行動の変化を捉えることができるが、このようにして得られた行動データには本質的な変動性および主観性がある。データの信頼性は観察者の専門技術に大きく依存する。この方法は明らかに短時間の観察に制限される。
【００１０】
例えば薬物研究においては、多くの場合に各種の装置を使用して実験物質で処置された試験動物の活動を測定する。処置されていない動物の正常な活動を測定して、処置された動物からの結果との比較を得る。活動の測定は通常、科学的設備を用いて行われ、限られたエリア内での動物の動きを継続的に監視する。これら装置により動物の活動を長期的に観察できる一方、その他の同時的行動が通常は無視される。
【００１１】
行動分析学者は、実験薬物によって動物に誘発される効果の研究のため種々の動物活動監視装置を使用してきた。かかる監視装置は、例えばビデオ設備および光センサである。これらの種類の監視装置は、例えば移動および常同的運動行動等、動物の視覚的に検出できる総体的運動活動の次元しか可能でないため、動物行動研究の制約となっている。これらの種類の監視装置からは複合的行動評価データが入手できない。
【００１２】
従来方法を用いた動物行動研究における更なる問題は、被験体が通常は、郡住している部屋から異なる部屋にある試験エリアまたはケージへと移され、そこで行動研究がなされることである。この移動は、被験体を手で扱い、カートに載せて離れた場所へ運び、被験体を異環境に置くことを伴う。この手順そのものが動物の行動に重大な影響を与え、それにより結果が影響を受けることになる。例えば、ストレスに関連したプロセスを回避すべきであるならば、ある環境から別の環境への動物のかかる移動は明らかに逆効果である。
【００１３】
したがって、機能ゲノム学および創薬の両分野において、単なる総体的運動活動のみならず動物行動の評価を提供する装置および方法に対するニーズがこの分野では依然として存在する。長期または短期での包括的評価が必要とされている。かかる評価は、どのような種類の活動が行われるか、その活動の強さ、頻度、および継続時間、これらパラメータが時間とともにどのように変化するか、ならびに異なる行動の遷移を伴うどのような複合パターンが検出できるか、を含んでもよい。行動データの取得と並行して、これら測定を血圧、心拍数、および他の生理的パラメータを測定する遠隔測定装置にリンクできるシステムは、計り知れない価値を持つことになろう。更に、被験体を操作する度合を減らす方法に対するニーズもある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要約
本発明は、ロボット工学および生物情報工学の利用を通じて、行動データとゲノム学との統合を可能にする、大規模並列的なデータ取得および行動分析を行うためのシステムおよび方法に関する。
【００１５】
本発明の一態様は、動物から複数の、実験に基づく行動的、生化学的、神経的および生理的情報を収集および記録するための新規ロボットハードウェアに関する。別の態様は、好ましくはその他のアルゴリズムと連携するコンピュータビジョンを備えて、行動的／生理的状態を抽出するとともに、前記複数の情報から一時的構成および他の構成を抽出する。本発明の第３の態様は、薬物の効果、試験動物すなわち被験体の環境操作または遺伝子操作を反映しているパターン、を識別するために前記情報をマイニングするコンピュータシステムに関する。一般に、好ましいシステムは、
（ｉ）各種ビデオカメラおよびその他センサを使用して、機械的におよび視覚的に１つ以上の行動的、神経的、生化学的、および／または生理的測定を記録する設備と、
（ｉｉ）コンピュータビジョンおよび追加アルゴリズムを用いて、前記測定から１つ以上の行動的、神経的、生化学的、および／または生理的状態を抽出するソフトウェアと、
（ｉｉｉ）ａ）薬物で処置された、ｂ）所定遺伝形質を有する、ならびに／またはｃ）正常な、対照のおよび／もしくは偽処置を施した動物とは異なる環境キュー（合図）あるいは他の任意の種類の処置をその他の方法で与えられた、動物を用いた過去の実験から観察された動物の行動、神経、生化学、および／または生理を表す情報を含む、１つ以上の行動的、神経的、生化学的、および／または生理的測定データベースと、
（ｉｖ）システムの１以上のユーザからクエリ行動的、神経的、および生理的データを受信するクエリサーバープログラムと、
（ｖ）（ａ）クエリ行動的、神経的、および生理的データを前記行動的、神経的、および生理的測定データベースに表された前記過去の動物実験から導き出されたモデルと比較し、（ｂ）クエリデータを他の薬物で処置したおよび／または所定遺伝形質を持つ動物の行動と相関を取るデータベース検索プログラムと、
（ｖｉ）前記クエリ行動的、神経的、および生理的データと前記測定データベースの入力との間に相関がある場合はその相関度を表す情報をユーザに報告するための、前記ユーザとインターフェースするレポート作成プログラムとを含むのが理想である。
【００１６】
特定の実施形態では、本システムを主たる構成要素で表して説明できる。すなわち本システムは、行動他に関する動物派生データを捕捉するためのデータ捕捉システムと、行動的／生理的状態を捕捉および／または識別する、コンピュータビジョンアルゴリズム等の知的ソフトウェアと、捕捉された各状態の精巧な統計解析およびデータマイニングを可能にするカスタムビルト知的データベースとを備える。データ捕捉システムは、標準的な研究用ホームケージである自立型モジュールであっても、またはそれに組み入れられた自立型モジュールであってもよく、実験を実施するための機械装置が組み付けられていてもよい。データ捕捉システムは自動的に被験体の活動および生物学的変化を記録し、それらを連続リアルタイムベースでコンピュータシステムへと送る各種センサを装備してもよい。各種の機械的な課題を有益にシステムの一部とし、標準化され科学的に検証されている種々の試験をコンピュータ制御で実施することもできる。物理的活動は、極めて詳細な分析を可能にする高感度動作捕捉システムにより捕捉することもできる。
【００１７】
本発明の別の態様は、取得した行動的、神経的、生化学的、および生理的データを、先験的に定義された睡眠状態等の既定の状態に分類するソフトウェアの相補的使用に関し、更に、システムにより捕捉された複合データセット中に存在するかもしれない新規状態の識別に関する。
【００１８】
試験データはまた、更なる遡及処理のために、タイムスタンプされてデータベースへ直接送られてもよい。
【００１９】
本発明の別の態様はリレーショナルデータベースを備え、それにより複数のデータを、参照データおよびリンクしたデータベースからの他のデータと比較できる。特定の例では、システムからの情報を、公的および私的ソースからのデータと有益にリンクさせて、格別強力な分析プラットフォームを提供してもよい。
【００２０】
例示の実施形態では、本方法およびシステムを用いて薬物をその「シグニチャ」に基づいて類別する。標準的な行動学実験室では、多くの異なる試験を実施して、薬物の全体的プロファイルを研究したり、またはノックアウトの特徴付けを行ったりしている。薬物は、ある反応（例えば高架式十字迷路のオープンアームの探索）を高め、別の反応（例えばすくみ）を減退させ、そして解釈を混乱させ得る大きな不特定の副作用を示さない場合（例えば鎮静）に、例えば抗不安薬として認められる。従って、行動科学者は、ここで我々が薬物シグニチャと呼ぶプロファイルの定義を通じて、薬物の治療上の価値を知ることになる。遺伝子改変突然変異体もしくは動物モデルについても、あるいは病変についても同様のシグニチャが考えられる（例えば小脳機能不全シグニチャ）。
【００２１】
本発明の別の態様は、候補薬物の潜在的な作用モードを識別するためのコンピュータ実施方法に関する。このコンピュータ実施方法は、
（ｉ）ａ）薬物で処置された、ｂ）所定遺伝形質を有する、ならびに／またはｃ）正常な、対照のおよび／もしくは偽処置を施した動物とは異なる環境キューあるいは他の任意の種類の処置をその他の方法で与えられた、動物を用いた過去の実験で観察された動物の行動、神経、および生理を表す情報を含む、１つ以上の行動的、神経的、および生理的測定データベースを含むシグニチャと、
（ｉｉ）システム上の１以上のユーザからクエリデータを受信するクエリサーバープログラムと、
（ｉｉｉ）
（ａ）クエリ行動的、神経的、および生理的データを前記測定データベースに表された前記過去の動物実験から導き出されたシグニチャと比較し、
（ｂ）クエリデータを前記シグニチャと相関を取る、
データベースプログラムと、
（ｉｖ）前記クエリデータと前記測定データベースの入力との間に相関がある場合はその相関度を表す情報を含むレポートを生成するレポート作成プログラムとを含む、例えば前述のコンピュータ制御システムを提供するステップを含む。
【００２２】
ユーザは、コンピュータシステムへのアクセス権が与えられ、それによりクエリ行動データを入力する。この方法はまた、前記ユーザにより入力された前記クエリ行動データと他の薬物および／または遺伝形質の作用との間に相関がある場合はその相関を報告する機能を含むのが好ましい。
【００２３】
本発明の更に別の態様は、試験化合物の潜在的な作用モードを予測するための方法に関する。一般にこの方法は、過去に薬物で処置された、あるいは所定遺伝形質を持つ、ならびに／または正常な、対照のおよび／もしくは偽処置を施した動物が受けたものとは異なる環境キューあるいは他の任意の種類の処置の少なくとも１つをそれ以外の方法で与えられた、動物からの行動的、神経的、生化学的、および生理的測定を表す情報のデータベースへのアクセス（例えば生成による）に依存する。データベースから、前記データベース内の前記情報を定義する予測変数すなわちシグニチャのセットが生成され、前記予測変数のセットは前記行動的、神経的、および生理的測定と、前記薬物、所定遺伝形質、および／または環境キューへの曝露との間の相関を定義する。これを用いて試験化合物に対する動物の反応と前記予測変数のセットとの間の確率関係を表すモデルを導き出すことができ、前記関係は自動化非線形アルゴリズムまたは他の生物情報工学分析ツールの少なくとも一つの使用を通じて導き出される。このモデルを有益に用いて、前記試験化合物で処置された１個体以上の動物からの行動的、神経的、および生理的測定に基づいて、試験化合物の潜在的な治療上の適用を予測してもよい。
【００２４】
本発明の更に別の態様は、動物に対する環境的または遺伝的効果の潜在的な作用モードを予測するための方法に関する。この方法は、薬物で処置された、所定遺伝形質を持つ、ならびに／または正常な、対照のおよび／もしくは偽処置を施した動物とは異なる環境キューあるいは他の任意の種類の処置をそれ以外の方法で与えられた、動物からの行動的、神経的、および生理的測定を表す情報のデータベースを生成するステップを含む。データベースから、前記データベース内の前記情報を定義する予測変数のセットが生成され、前記予測変数のセットは前記行動的、神経的、および生理的測定と、前記薬物、所定遺伝形質、および／または環境キューへの曝露との間の相関を定義する。そして、下記（ａ）と（ｂ）との間の確率関係を表すシグニチャを導き出してもよい。
（ａ）試験の環境的効果に曝露されたまたは所定遺伝状態を持つ動物の行動的、神経的、生化学的、および／または生理的測定、および
（ｂ）前記予測変数のセット。
【００２５】
この関係は、少なくとも１つの自動化非線形アルゴリズムの使用を通じて導き出されるのが好ましい。本発明を用いて、１個体以上の前記試験動物からの行動的、神経的、および生理的測定に基づいて、試験動物に対する環境的または遺伝的効果の潜在的な作用モードを予測してもよい。例えば、薬物の潜在的な治療効果を評価する、薬物の潜在的な毒性副作用を評価する、病変の潜在的な影響を予測する、胎児の、幼若の、または成体の、動物に対する急性的、亜慢性的（例えば２日から５日）、または慢性的（例えば５日を超える）環境操作の潜在的な影響を予測する、ならびに突然変異誘発（自然の、または化学物質もしくは放射線等による人工の）および遺伝子操作（ノックイン、ノックアウト、およびノックダウン表現型を含むトランスジェニック組み換え等による）の潜在的な影響を予測する、という１つ以上の目的のためにこの方法を有益に用いてもよい。
【００２６】
本発明の別の態様は、広域ネットワークを通じてデータマイニングモデルへのアクセス権を管理して候補薬物の潜在的な作用モードを識別するサービスを提供する。本サービスは、広域ネットワークとの通信を行うサーバーシステムを提供するステップを含む。かかるサーバーシステムは、薬物で処置された、所定遺伝形質を持つ、ならびに／または正常な、対象標準のおよび／もしくは偽処置を施した動物とは異なる環境キューあるいは他の任意の種類の処置をその他の方法で与えられた、動物を用いた過去の実験で観察された動物の行動、神経、および生理を表す情報を含む１つ以上の行動的、神経的、および生理的測定データベースを含む。サーバーシステムはまた、システム上の１以上のユーザからクエリデータを受信するクエリサーバープログラムと、クエリ行動的、神経的、および生理的データを前記測定データベースに表された前記過去の動物実験から導き出されたモデルと比較し、クエリデータを前記測定データベースの入力と相関を取るデータベース検索プログラムとを含む。好ましい実施形態において、サーバーシステムはまた、前記クエリデータと前記測定データベースの入力との間に相関がある場合はその相関度を表す情報を含むレポートを生成するレポート作成プログラムを含むであろう。これらのデータベースおよびプログラムは、同一のまたは異なる、コンピュータまたは記憶装置上に配置できる。本方法によって、ユーザはクライアントステーション上で動作するクライアントプロセスを利用でき、それにより広域ネットワークを介して前記サーバーシステムに接続し、そしてクエリ行動データを入力できる。このシステムは、前記ユーザが入力した前記クエリ行動データと他の薬物および／または遺伝形質の作用との間に相関がある場合はその相関をユーザに報告するようセットアップできる。
【００２７】
本発明の更に別の態様は、創薬ビジネスを実施するための方法を提供する。特定の実施形態において、この方法は、
（ｉ）試験化合物で処置された１個体以上の動物の、行動的、神経的、生化学的、および／または生理的データを表す情報を取得するステップと、
（ｉｉ）試験化合物に対する動物の反応と、観察された行動と既知の薬物および／または所定遺伝形質との間の相関を定義する予測変数のセットとの間の確率関係を表す１つ以上のシグニチャを前記取得データと比較するステップであって、前記関係が少なくとも１つの自動化非線形アルゴリズムまたは他のデータ分析プロセスを用いて導き出されるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の比較データから、試験化合物の潜在的な作用モードあるいは治療上の適用を判定して、試験化合物の更なる臨床開発の適切性を評価するステップとを含む。
【００２８】
この創薬ビジネス方法は、試験化合物の更なる開発の権利を第三者にライセンス供与する追加ステップを含んでも有益である。加えて、本方法は、所望の薬効および／または毒性プロファイルを持つと識別された１種以上の原因物質を含む製剤を調製するステップを更に含んでもよい。特定の実施形態において、本方法は、かかる識別された製剤を第三者にライセンス供与するステップおよび／もしくは製剤を販売のため流通させる流通システムを確立するステップである両追加ステップを含んでも有益であり、ならびに／または製剤を販売するための販売グループを確立するステップを更に含んでもよい。別の創薬ビジネスの実施形態において、本システムおよび生物情報工学データベースは、本発明のシステムを用いて識別された薬物に対するマイルストーン支払および／または将来収益のパーセンテージ支払を理想的には伴うライセンス供与または他のスキームで、単一または複数の第三者が利用できるようにしてもよい。
【００２９】
更なる実施形態において、この方法は、更なる臨床開発のために選択された化合物について、動物における有効性および毒性に関して試験化合物またはその類似体の薬効プロファイリングを実施するステップを含んでもよい。
【００３０】
本発明の更に別の態様は、創薬ビジネスを実施するための方法を提供し、上記ハードウェアおよびコンピュータシステムを有益に利用する。例えば、本方法は、試験化合物で処置された１個体以上の動物について、１つ以上の行動的、神経的、生化学的、および生理的データのセットを取得するステップを含んでもよい。例えば上記のように本コンピュータシステムへアクセスして、前記試験化合物についての行動的、神経的、および／または生理的データと前記測定データベースの入力またはそこから導き出されたシグニチャとの間に相関がある場合はその相関度を表す情報を受け取る。この方法は、少なくとも部分的には相関ステップから、試験化合物の潜在的な作用モードを判定しても有益であり、様々な治療上の適用について試験化合物の更なる臨床開発の適切性を評価する。更なる臨床開発のため選択された化合物について、（オプションとして）動物における有効性および毒性に関し試験化合物またはその類似体の薬効プロファイリングを実施できる。特定の好ましい実施形態において、この方法はまた、所望の薬効および／または毒性プロファイルを持つと識別された１種類以上の原因物質を含む製剤を調製するステップを含む。
【００３１】
本発明の別の態様は創薬ビジネスを実施するための方法を提供し、その方法は、
（Ａ）試験化合物で処置された１個体以上の動物から、行動データを取得する要員を提供するステップと、
（Ｂ）
（ｉ）ａ）薬物で処置された、ｂ）所定遺伝形質を有する、ならびに／またはｃ）正常な、対照のおよび／もしくは偽処置を施した動物が受けたものとは異なる環境キューをその他の方法で与えられた、動物に関係する過去の実験から観察された動物行動を表す情報を含む、１つ以上の行動的、神経的、生化学的、および／または生理的測定データベースと、
（ｉｉ）システム上の１以上のユーザからクエリ行動的、神経的、生化学的、および／または生理的データを受信するクエリサーバプログラムと、
（ｉｉｉ）（ａ）クエリ行動的、神経的、生化学的、および／または生理的データを前記測定データベースからの行動的、神経的、生化学的、および／または生理的データを含むシグニチャと比較し、（ｂ）クエリ行動的、神経的、生化学的、および／または生理的データを他の薬物で処置したおよび／または所定遺伝形質を有する動物の前記シグニチャと相関を取る、データベース検索プログラムと、
（ｉｖ）前記クエリ行動的、神経的、生化学的、および／または生理的データと前記行動シグニチャの入力との間に相関がある場合はその相関度を表す情報を含むレポートを生成するするレポート作成プログラムとを備えた行動的、神経的、生化学的、および生理的データを分析するためのデータマイニングシステムを提供するステップと、
（Ｃ）（Ｂ）のシステムを用いて、試験化合物の潜在的な作用モードを判定して、試験化合物の更なる臨床開発の適切性を評価するステップと、
（Ｄ）更なる臨床開発のために選択された化合物について、動物における有効性および毒性に関して前記試験化合物またはその類似体の薬効プロファイリングを実施するステップと、
（Ｅ）ステップ（Ｄ）で識別された１種以上の化合物を含む製剤を調製するステップとを含む。
【００３２】
本方法およびシステムがプレ臨床研究のために使用される実施形態において、遺伝子ターゲットの識別および検証、化合物の合成および抽出、化合物の選択および毒性試験に焦点を当ててもよい。
【００３３】
特定の実施形態では、化合物は、例えば高架式十字迷路、オープンフィールド、明暗移行試験、尾懸垂、強制水泳試験、モリス水迷路を含めた標準的試験で更に分析できる。
【００３４】
本システムおよび方法の特定の好ましい実施形態において、モデルは隠れマルコフモデルである。他の実施形態でのモデルは神経網である。
【００３５】
本システムおよび方法の特定の好ましい実施形態において、データベースは、睡眠、グルーミング、移動運動（歩行および非歩行運動、足の踏み外し等）、立ち上がり、常同行動、穴掘り、不安、摂取、痛覚感受性、痙攣、学習、記憶（短期／長期）、タスクスイッチング、注意、弁別、動機付け、反応抑制、報酬感受性、回避、驚愕、耐性、ならびに引きこもりの内１つ以上を表す行動的、神経的、生化学的、および生理的データを含む。
【００３６】
本システムおよび方法の特定の好ましい実施形態では、神経的データが取得されるが、それは、ＥＥＧデータ、ＣＮＳ構造および／または機能の変化に関するデータ（壊死組織の大きさおよび位置を含む）、発作の発生、ＣＮＳ組織への血流レベル、ＣＮＳ組織によるグルコース消費、ＣＮＳ組織による酸素消費、体感覚性誘発電位（ＳＳＥＰ）、細胞内を流れる電流、ならびに磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子放射形コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、体感覚性誘発電位（ＳＳＥＰ）および脳磁気図記録法（ＭＥＧ）を含む他の画像ソースからの情報の１つ以上を含んでもよい。
【００３７】
本システムおよび方法の特定の好ましい実施形態において、生理的データは、腸運動性データ、体重データ、体温データ、ＥＫＧ心臓反応データ（拍出量、ＱＴ間隔等）、ならびに呼吸データ（速度、Ｏ２、および／またはＣＯ２）の１つ以上を含む。
【００３８】
特定の好ましい実施形態において、データベースは、遺伝子転写データ（転写プロファイル等）、プロテオミクスデータ（蛋白および蛋白発現量、翻訳後修飾の発生、細胞局在、蛋白‐蛋白相互作用についてのデータ等）、標識プロファイル、ならびに代謝産物データの１つ以上を含む。
【００３９】
本システムおよび方法の特定の好ましい実施形態において、データベースは、データベースに行動的、神経的、生化学的、および生理的情報を含む薬物の作用メカニズムを表す情報を含む、注釈付きデータベースである。
【００４０】
特定の実施形態において、本発明は、関連した生物情報工学の、例えば齧歯類における自発的および条件付き行動を評価するための、自動化高速スループット生体内行動分析評価システムを目的とする。この目的のため、本発明は、異なる遺伝的背景または遺伝子操作等の動物の内在的特徴および薬物処置等の環境キューに依存し得る、行動的、神経的、生化学的、および生理的特徴の評価で使用するシステムおよび方法を提供する。本発明はまた、情報マイニングに使用できる、関連した行動的、神経的、生化学的、および生理的モデルのデータベースを生成および管理するシステムを提供し、その情報マイニングにより、例えば、薬物反応または遺伝子プロファイルにおける関連、パターン、および傾向を発見するとともに薬物効果に関する情報をクラスター化して分類するとともに、予測モデルを開発できる。
【００４１】
特定の好ましい実施形態において、本発明は、行動的、神経的、生化学的、および生理的データの連続収集が可能なハードウェアおよびソフトウェアを使用する、高速スループット自動化動物試験システムを提供する。従来のプレ臨床行動的、神経的、生化学的、および生理的試験プロセスとは対照的に、本発明の自動化システムは、より効率的で、再現性が高く、費用効果が高く、かつオペレータ独立型であるとともに、最新の創薬ツールと互換性を持つことができる。連続的なデータ収集自動化プロセスの特徴により、例えば、統計力を向上でき、ならびに偏りのない埋め込まれた相関を、すなわちデータ内の「行動的、神経的、生化学的、および生理的シグニチャ」を見出す能力を向上できる。
【００４２】
本発明の別の態様は、化合物および／または遺伝子操作に対する動物の行動的、神経的、生化学的、および／または生理的反応を提供する参照データセットを提供する。好ましい実施形態において、本発明は、広範にわたるおよび継続的に更新されるリファレンスデータベースならびにリレーショナルソフトウェアツールを提供し、これらの使用により、化合物および遺伝子操作の行動的、神経的、生化学的、および／または生理的影響の特徴付けが可能になり、そしてその行動的、神経的、生化学的、および／または生理的機能の自動的な知的分析を実行し、これらを過去に構築された参照データベースに対してベンチマークし、ならびにこれらを利用して治療効果および安全性についての予測を立てることが、ユーザにとって可能になる。治療効果および潜在的な副作用の正確な予測により、リード選択および薬物開発が促進されるとともにコストも低減する。
【００４３】
本方法および装置は、新薬効候補の、および他の薬効領域において過去に調査された薬物の予期せぬ神経学的および精神医学的適用の発見プログラムの一部として使用できる。本発明のデータベースをデータマイニングすることによって有益に判定できる他の薬物に関連した観察は、以下を含む：
・市販（ＯＴＣ）薬間の相互作用
・処方薬とＯＴＣ薬との間の相互作用
・処方薬間の相互作用
・任意の種類の薬と、様々な食物、飲料、ビタミン、およびミネラルサプリメントとの間の相互作用
・特定の薬物グループと、問題の食物、飲料、薬等との間に共通する特徴
・特定の薬物グループ内での特徴の区別（例えば、人によっては、特定の抗ヒスタミン剤が特定食物に対する拒否反応を引き起こさないかもしれない。それにより、市販の多数の抗ヒスタミン剤の中から、より良い選択が可能になる。）
・証拠は乏しいものの大きな関心になり得る、疑われる相互作用（例えば、何千人ものユーザ中の数人のユーザから、何らかの特徴の組み合わせから発生する重度の通常でない副作用が報告された場合）
・特定薬の使用時に、どのタイプの患者が危険な状態になりそうかの判定
【００４４】
本発明の更に別の態様は、被験体に関する物理的および生物学的データを収集するためのモジュールを提供する。このモジュールは更に、データを解釈して被験体の行動を捕捉およびタイムスタンプするプロセッサと交信する。本発明の別の実施形態によれば、個別モジュール、複数のモジュール、または複数チャンネルを持つモジュールの使用により動物行動を自動的に記録し、そして観察を解釈する装置および方法が提供される。特に複数の装置が使用された場合の本発明の別の利点は、多数の動物を同時に観察できるという点で、実験室要員の効率が劇的に向上する。同時に観察される動物は、同一実験の一部であってもよいし、種々の異なる実験の一部であってもよい。このシステムおよび方法により、試験動物に操作を加えた、および／または試験薬物が与えられた時の、または遺伝子操作動物が研究対象である時の、試験動物の行動の仮定および検証も可能になる。
【００４５】
動物行動の評価に使用される本装置および方法は、被験体から各種の行動的、神経的、生化学的、および／または生理的データを集合的に取得する１つ以上のセンサを有するモジュールを含む。装置のセンサはまた、異なる顕在的活動または運動に関連する、および被験体の生理的反応に関連するデータを同時に取得する能力を備えてもよい。一実施形態は、標準的な研究用ケージに組み入れられる可搬型モジュールを提供し、それにより行動上、神経上、生化学上、および／または生理上の試験を動物の生息環境内で実施できるが、モジュールがケージである場合を含むその他の設計も可能である。システムのデータ解釈に基づく被験体の多次元モデリングにより、薬物シグニチャのパターン認識、薬物予測分析、および遺伝子工作動物の表現型の解釈が可能になる。
【００４６】
これらのおよびその他の、本発明の態様、特徴、および利点は、以下の「詳細な説明」において更に説明するが、それは添付の図面を参照して読まれたい。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、本発明の一実施形態によるシステムの要素を示す透視図である。
【図２】図２は、本システムの可搬性を説明する研究用ケージの上面図である。
【図３】図３は、主要実験モジュールを説明する研究用ケージの正面図である。
【図４】図４は、ビデオフレームの処理を示す一例である。
【図５】図５は、４つの連続するフレームの輪郭合わせの一例である。
【図６】図６は、図５からのノード軌跡の図式表示および解析的表示である。
【図７】図７は、ビデオ信号と非ビデオ信号を組み合わせてタイムスタンプする方法を示す図である。
【図８】図８は、信号の組み合わせおよびタイムスタンプから生じた複合データセットと、その結果の状態確率および状態遷移確率とを要約するのに必要なプロセスを示す図である。
【図９】図９は、対照および実験被験体に対応する２つの確率図間の比較を示す一例である。
【図１０】図１０は、確率図に基づくクラスタリング解析から生じた２つの薬物クラスを示す一例と、データベースの規範的クラスター化に基づいて、新薬ｘの「診断」となるデータベースのクエリを示す一例である。
【図１１Ａ】図１１Ａは、本システムの一実施形態における動物から流れるデータの例示的組み合わせを示す。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、本システムの一実施形態における動物から流れるデータの例示的組み合わせを示す。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、２個体の異なる動物から取得された２つの異なる行動シーケンスを示す。
【図１２】図１２は、１個体の動物から発生するこれら３つの行動の可能なシーケンスを示す。
【図１３】図１３は、マウスを指示薬の１つで処理し、それ以降の行動を記録した後に観察者によりコード化する実験からの例示的データを示す。
【図１４】図１４は、好ましいシステムのデータ処理モジュールの一実施形態の概略表示である。
【図１５】図１５は、本システムの好ましい実施形態の正面透視図を示す。
【図１６】図１６は、本システムの好ましい実施形態の背面透視図を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
発明の詳細な説明
Ｉ．概観
本発明は、大規模に並列的な行動的、神経学的、生化学的、および／または生理学的データの取得、解析、格納、およびデータマイニング機能のための方法、装置、およびデータ解析法を提供する。
【００４９】
本方法は、機械学習、統計解析、モデリング手法、およびデータベース技術の組み合わせを用い、データマイニング手法を有益に利用して、薬効予測のルールの推測を可能にする、動物データにおけるパターンおよび微妙な関係を見出し、識別する。
【００５０】
多くの実施形態において、本方法およびシステムは、従来の行動試験法に比べて行動分析をより高精度にする。行動を捕捉および収集する方法を自動化および体系化することによって、本システムは、好ましくは生理的データと組み合わせて、視覚データの翻訳および解釈の標準化に使用でき、それにより、この情報を（スクリーニング中に同じく捕捉される非視覚データと共に）リレーショナルデータベースに格納して分析を行うことが可能になる。更に、捕捉したデータを標準化された形式で格納および比較する能力を持つことで、本方法は情報内容で並ぶもののないＣＮＳ機能および障害に関連したデータベースの生成を可能にする。これにより、比較分析に強力な基礎が与えられ、スクリーニングプロセスの精度を大幅に向上するとともにその解釈を容易なものにする。
【００５１】
ＣＮＳ障害は、不安およびうつ病等の気分障害、精神分裂症、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の精神病的状態、アルツハイマー病、片頭痛、癲癇、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、別名ルー・ゲーリッグ病）を含む。本方法によりモデル化できるＣＮＳ障害例は以下を含む。
・不安障害
・うつ病
・精神分裂症
・ＡＤＨＤ／衝動性
・摂食障害（肥満）
・認知障害（アルツハイマー病、痴呆等）
・攻撃性
・躁病
・神経変性障害
・耽溺性
・痛み
・癲癇
・神経運動障害
・睡眠障害
・性障害
【００５２】
本システムの特定の実施形態は、ＣＮＳ創薬プロセスを最高３年短縮し、薬物開発の候補物質の良好な選択肢を作成できることが以下の理由から予測されている。
・５０から１００倍に及ぶ高いスループット
・高精度のデータ収集および解析による、薬効および安全性の優れた予測
・既知化合物に対するベンチマーキングによって結果の解釈を容易にする  継続更新データベース
【００５３】
特定の実施形態において、本発明は、現行技術水準のビデオ捕捉およびデジタル化手法、ならびにデータ管理法を用いて、動物行動の測定およびこれら各行動の関係における最新の理解をＣＮＳ障害へと結び付けるものである。その結果、マウスまたは他の実験動物に対して行動上、神経上、生化学上、および／または生理上の実験を実施して、結果としてのデータを収集し、処理し、格納し、そして分析する完全に自動化および標準化されたシステムが得られる。
【００５４】
本発明は、本発明の装置、方法、およびデータベースを利用する情報工学および薬物評価ビジネスの実施方法も提供する。
【００５５】
本発明は、異なる遺伝的背景、遺伝子操作、および薬物効果に依存する行動的特徴評価に用いるシステムを提供する。一実施形態において、このシステムは、被験体に関する物理的および生物学的データを収集するモジュールを備えている。このモジュールは更に、ビデオ入力におけるアクティブ画素を捉えてタイムスタンプを付すためデータを解釈するプロセッサとの間で交信する。一実施形態において、データ収集ハードウェアは多数複製されて、多くの被験体を同時に試験できるようになっている。同時に観察される動物は、同一実験の一部であってもよいし、種々の異なる実験の一部であってもよい。このシステムおよび方法により、試験動物に操作および／または試験薬物を与えた時の、あるいは遺伝子操作動物が研究対象である時の、試験動物の行動の仮定および検証も可能になる。
【００５６】
動物行動の評価で使用される装置および方法は、被験体から各種の物理的および生物学的データを集合的に取得する１つ以上のセンサを有するモジュールを含む。装置のセンサは、データ収集ハードウェアの異なる状態に関連するデータを同時に取得する能力を備えてもよい。かかる状態は、ハードウェアの互いに異なる機械部品の位置、被験体の位置、および動作との相関があってもなくてもよいアクティブビデオ画素、心臓信号等の遠隔測定装置で発生する信号、ならびに、同時に（または狭い時間ウィンドウ内で）収集できる他の任意のアナログ信号またはデジタル信号を含むが、これらに限定されるものではない。タイムスタンプを付されたデータは、精巧なマイニングを可能にする二次データベース（この場合、一次データベースは、ビデオ画像および他の生データの推定上のオフライン記憶装置のことを言う）に格納される。収集した多くの変数の異なる組み合わせ間の遷移確率を割り当てるために、複合信号は、例えば隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）を用いて確率マップに要約される。低確率状態は、薬物または遺伝子シグニチャのより微妙な特徴の定義に役立つため、これらをモデルから外さないのが好ましい。これらの確率マップは差分的となろう。これは対照群と実験群との比較結果である。システムのデータ解釈に基づく被験体の多次元モデリングにより、薬物シグニチャのパターン認識、薬物予測分析、および遺伝子工作された動物の表現型の解釈が可能になる。
【００５７】
ＩＩ．定義
「精度」は、データマイニングの成功を評価する場合の重要な要因である。データに適用される場合、精度は、データ内の正しい値の割合のことである。モデルに適用される場合、精度は、モデルとデータ間の適合度合のことである。モデルの予測の誤差はどの程度かが、これにより評価される。
【００５８】
用語「ＡＰＩ」は、アプリケーションプログラムインターフェースのことである。ソフトウェアシステムがＡＰＩを持つ場合、システム外で書かれたプログラムがそのシステムとインターフェースできる手段を提供し、それにより追加機能を果たせる。例えば、本発明のデータマイニングソフトウェアシステムは、ユーザにより書かれたプログラムがデータを抽出し、更なる統計分析を実行し、特殊なチャートを作成し、モデルを生成し、あるいはモデルから予測する等のタスクの実行を可能にするＡＰＩを持ってもよい。
【００５９】
「関連アルゴリズム」は、行動上、神経上、生化学上、および／または生理上のイベントがどれだけの頻度で一緒に発生するかを記述するルールを作成する。そのような関係は通常、ある信頼区間で表される。
【００６０】
用語「逆行性伝播」は、神経網における重みをデータから計算するのに用いられるトレーニング方法のことである。
【００６１】
用語「ビニング」は、連続範囲からの値をビン識別子で置換することによって連続データを離散データに変換するデータ準備活動のことであり、この場合、各ビンは値の範囲を表す。例えば、１時間当りの痙攣発現数は０、１〜５、６〜１０、および１０超過等のビンに変換できるだろう。
【００６２】
「カテゴリカルデータ」は、少数の（連続ではなく）離散カテゴリにはめ込まれる。カテゴリカルデータは、動物の性、年齢や体重等、順序がない（名称的な）か、または刺激に対する高、中、低反応等の順序がある（順序的な）かのいずれかである。
【００６３】
用語「分類」は、何らかの予測変数に基づいてモデルを構築することにより、ある項目が属するセットの数を予測する問題のことである。「分類ツリー」は、カテゴリカル変数を各クラスに配置するデシジョンツリーである。
【００６４】
「クラスター化アルゴリズム」は、類似する項目のグループを見つけ出す。例えば、歩行運動、痛覚感受性、痙攣、心拍出量、およびＱＴ間隔に及ぼす効果によって薬物をグループ分けするのにクラスター化が用いられる。それは、類似する内容を持つ記録が同一グループ内にあるように、またグループが互いにできるだけ異なるようにデータセットを分割する。カテゴリが指定されていない場合、これは教師なしクラスター化と呼ばれることがある。カテゴリが先験的に指定されている場合、これは教師付きクラスター化と呼ばれることがある。
【００６５】
用語「信頼度」は、Ａが発生した時にＢが発生する可能性がどれだけ大きいかの尺度のことである。パーセントで表され、信頼度１００％は、もしＡが発生したらＢも常に発生することを意味する。これをＡが与えられた場合のＢの条件付き確率と呼ぶこともある。関連ルールと共に用いる場合、この用語「信頼度」は、予測的というよりも実測的である。
【００６６】
「連続データ」は、実数区間で任意の値を持つことができる。すなわち、値が整数である必要はない。連続は、離散的またはカテゴリカルの反対である。
【００６７】
用語「適合度合」は、モデルがどの程度密接にトレーニングデータに合致するかの尺度のことである。
【００６８】
用語「判別分析」は、データをカテゴリへと分別する境界を判定するための、最大公算に基づく統計的方法のことである。
【００６９】
モデルの「従属変数」（出力または応答）は、独立変数（入力または予測値）を使用して方程式またはモデルのルールによって予測される変数である。
【００７０】
フレーム：ビデオシーケンスからの単一画像。
【００７１】
フィールド：ビデオフレームの部分。多くのビデオカメラは、それぞれの完全フレームが２つのフィールドからの交互の線によって作られるインターレースビデオを発生させる。
【００７２】
用語「勾配降下」は、多くの変数からなる関数の最小値を発見する方法のことである。
【００７３】
モデルの「独立変数」（入力または予測値）は、出力（従属）変数を予測するために方程式またはモデルのルールの中で使用される変数である。
【００７４】
用語「項目セット」は、一緒に発生する項目のセットのことである。
【００７５】
フレーズ「ｋ−ニアレストネイバー」は、ある点を、その点とトレーニングデータセット内の点との間の距離を計算することによって分類する分類法のことである。そして、その点を、そのｋ−ニアレストネイバーの中で最も一般的なクラスに指定する（ｋが整数の場合）。
【００７６】
用語「機械学習」は、自動化された方法で確率モデルを構築することによって、データベースから有用な情報を抽出するために使用されるコンピュータアルゴリズムのことである。
【００７７】
用語「モード」は、データセット中の最も一般的な値のことである。二つ以上の値が同一回数発生する場合、そのデータはマルチモードである。
【００７８】
「モデル」は記述的でも予測的でもよい。「記述的モデル」は、基調となるプロセスや行動の理解に役立つ。例えば、関連モデルは、動物の生理に対する薬物の効果を、試験対象行動のマニフェストとして記述する。「予測モデル」は、観察されていないまたは未測定の値（従属変数または出力）を他の既知の値（独立変数または入力）から予測することを可能にする方程式またはルールのセットである。例えば、予測モデルを使用して、非ヒト動物に使用された時の薬物に対する行動的、神経的、生化学的、および生理的データに基づいて、ヒトにおける薬物の副作用を予測できる。
【００７９】
モーションアーチファクト：描写されたシーンの動きによるビデオ画像の不正確さ。特に、フレームを構成する各フィールドの取得の間に大きな動きが発生する場合。
【００８０】
「ノード」は、分類（つまりデシジョン）ツリー内のデシジョン点である。また、他のノードからの入力を結合し、および活性化関数の適用によって出力を発生させる神経回路網内の点である。「リーフ」は、分類またはデシジョンツリー内の、それ以上は分割されないノード―末端のグループ分け―である。
【００８１】
オクルージョン：画像内で、対象または背景の一部が前景の物体によって妨害されること。
【００８２】
「回帰ツリー」は、連続変数の値を予測するデシジョンツリーである。
【００８３】
セグメンテーション：マウス等の関心の対象を構成する画像ピクセルの識別およびラベリングのことで、それによってそれらのピクセルを画像の背景から区別できる。
【００８４】
用語「有意性」は、データがどの程度強力にある結果（通常は統計試験の結果）を裏付けるかの確率尺度のことである。ある結果の有意性が０．０５であると言われる場合、それは、その結果が偶然だけで起こったであろう確率が０．０５であることを意味する。非常に低い確率のイベントの発生は稀であるため、非常に低い有意性（０．０５未満）は通常、そのデータマイニングモデルを受け入れるべきである証拠と見なされる。従って、モデルのパラメータの見積りが０．０１の有意性を示した場合、それは、そのパラメータがそのモデルの中に存在しなければならない証拠となろう。
【００８５】
「教師付き学習」は、良く定義された（既知の）従属変数を使用するデータ解析のことである。全ての回帰および分類手法は教師付きである。対照的に、
【００８６】
「教師なし学習」は、従属変数の使用なしにデータのグループ分けが定義される手法の集合のことである。用語「試験データ」はトレーニングデータセットからは独立したデータセットであり、モデルのパラメータ（つまり重み）の見積りの評価に使用される。
【００８７】
「時系列」は、時間上の連続する点で取られた一連の測定値である。時系列を扱う本発明のデータマイニング方法は、移動平均等の時間関連演算子を組み込める。「ウィンドーイング」は、モデルを時系列データでトレーニングする時に使用される。「ウィンドウ」は、各トレーニングケースに対して使用される期間である。
【００８８】
用語「時系列モデル」は、過去の値に基づいて時系列の将来の値を予想するモデルのことである。モデルの形およびモデルのトレーニングは、各値間の相関を時間におけるそれらの離脱の関数として考慮できる。
【００８９】
用語「トレーニングデータ」は試験データセットからは独立したデータセットであり、モデルのパラメータ（つまり重み）の見積りを微調整するのに使用される。
【００９０】
「視覚化」ツールは、データを図式的に表示してその意味のより良い理解を助ける。図式的機能の範囲は、単純な分散プロットから複雑な多次元表示に及ぶ。
【００９１】
ＩＩＩ．データ生成および解析
Ａ．行動データ
行動データは、睡眠、グルーミング、移動運動（歩行および非歩行運動、足の踏み外し等を含む）、立ち上がり、常同行動、穴掘り、体重、体温、不安、摂取、痛覚感受性、痙攣、心臓反応（例えば拍出量、ＱＴ間隔）、呼吸（例えば速度、Ｏ２またはＣＯ２）、学習、記憶（短期／長期）、タスクスイッチング、注意、弁別、動機付け、反応抑制、報酬感受性、回避、驚愕、耐性、および引きこもり、の内、１つ以上についてのデータを含むことができる。
【００９２】
特定の実施形態において、行動データは、無動、接近、旋回、咀嚼、穴掘り／覆い隠し、飲水、摂食、すくみ、歩行（正常、異常）、グルーミング（顔面、肛門性器、異常）、群居、摂取、跳躍（水平、垂直、常同）、レバー押し、移動運動（歩行、走行）、ノーズポーキング、立ち上がり（正常、常同）、発作（緊張性、間代性）、自咬、掻痒（正常、常同）、ストレッチ−アテンド姿勢、睡眠、嗅ぎ、驚愕、常同行動、尾位置、体温、単収縮、欠伸の内、１つ以上を表すデータを含む。
【００９３】
更に／あるいは、行動データは、不安、注意、覚醒、回避、概日リズム、弁別、馴化、学習、記憶、動機付け、痛覚感受性、反応抑制および感作、報酬感受性、感作、感覚運動ゲーティング、睡眠パターン、常同行動、タスクスイッチング、耐性、引きこもり、恐怖条件付け、ホームケージ観察、Ｉｒｗｉｎ／神経効果、明／暗箱、移動活動（野外実験）、驚愕の前パルス抑制―驚愕の馴化、痛覚反応、代謝室、およびオペラント条件付けに関するデータを含んでもよい。
【００９４】
単に説明する目的で、上記行動状態のいくつかを完全に自動的に捕捉する本システムの能力を、マウス（理想的な試験動物）に関連して以下で簡潔にかつ更に詳細に説明するが、本発明がこの種の動物だけに限定されないことは言うまでもない。
【００９５】
ハイタワー歩行試験：触れられている全ての測定から見て、面上へ系統的に配置されたロッドの間に踏み外すことは、薬物の鎮静および失調作用に対する高い感受性を示すことがうかがえる。
【００９６】
指向運動：この試験では、触覚刺激（頭部の右側部または左側部へのエアパフ）へ向くまでの潜伏時間が、特定薬物で処置された動物における中度から重度のドーパミン枯渇に対する感受性を示す。
【００９７】
移動活動：自発活動および急性の薬物効果に対する反応の監視に加え、反復注射時の移動活動の変化は、薬物効果に対する耐性および感作を反映するかもしれない。例えば、アンフェタミンに対する感作は、薬物の反復曝露時の過移動効果に対する反応の高まりという形で反映される。
【００９８】
概日活動：昼夜サイクルにおける一般的活動の測定。視床下部機能不全および神経筋損傷に対して敏感である。概日サイクルにわたる食物および水の摂取の測定と組み合わせて、摂食、自発的概日行動、または不特定の薬物効果を評価できる。この試験は、（リッコメータ、走行ホイール等を用いて）自動化がなされているが、本発明により、進行中の全ての行動の包括的評価が得られるだろう。
【００９９】
前パルス抑制：環境情報の影響を抑制するすなわち「ゲート」に対する動物の能力の試験。急激な大音響に対する正常な動物の驚愕反応は、より小さな音響の後では小さくなる。それについて欠陥がある場合は、精神分裂症の兆候であるかもしれない。本システムへ簡単な追加を施すことにより（例えば、局所的な短いエアパフの吐出）、この機能を実現できる。
【０１００】
防御性覆い隠し試験：この試験で、マウスはショックプローブに接触すると軽度の電気ショックを与えられる。予備研究によれば、この試験におけるマウスの恐怖反応（プローブに対する接近、接触、覆い隠し、すくみ）は、抗不安薬および抗うつ薬治療に対して敏感である。
【０１０１】
（ｉ）顕在的行動
運動反応は普通、動作もしくは運動機能の変化、またはその欠如を含む。運動機能のいくつかの態様を評価することができる。すなわち、出現頻度、種類、運動協調性の度合、時間的パターン、および機能的重要性である。これら異なる態様は異なる方法で評価できる。例えば、運動反応は、レバーを動かす、キーをつつく、または対象物を動かすという反応を要求することにより調べてもよい。更に、運動反応は、障害物コースまたは迷路等、何らかの物理的課題を用いてある程度極限的な状態で被験体を強制的に試験することによって、より広範に特徴付けてもよい。階段、トレッドミル等を含む多くの障害を、本発明に組み込んでもよい。
【０１０２】
本説明中で定義される運動活動とは、被験体による物理的変化もしくは何らかの動作、またはその欠如等、任意の物理的活動であることを意図している。例えば、かかる活動は、無動、接近、旋回、咀嚼、穴掘り／覆い隠し、飲水、摂食、すくみ、歩行（正常、異常）、グルーミング（顔面、肛門性器、異常）、群居、摂取、跳躍（水平、垂直、常同）、レバー押し、移動運動（歩行、走行）、ノーズポーキング、立ち上がり（正常、常同）、発作（強直性、間代性）、自咬、掻痒（正常、常同）、ストレッチ−アテンド姿勢、睡眠、嗅ぎ、驚愕、常同行動、尾位置、体温、単収縮、欠伸を含んでもよいが、これに限定されるものではない。
【０１０３】
他の生物学的変化は神経系の機能の変化に関連した反応を含んでもよく、例えば心拍数、血圧、体温、発汗、立毛、および呼吸の変化を含んでもよい。
【０１０４】
本発明の可能な一実施形態において、心拍数の測定（遠隔測定あるいは別の手法による）、および他の生理的測定は、行動データと並列的に記録される。
本発明による動物行動の定義にかなう生物学的反応の別の形態は、ニューロン活動の変化であり、それは例えば、ニューロン活動を測定する長期的に埋め込んだ電極の使用を含め、当業者にとっては公知の各種手段を使用して測定される。
【０１０５】
本発明により条件反応を研究することもでき、条件反応は、行動条件付け前および／または後の被験体に対する薬物の効果を含むが、これに限定されるものではない。
【０１０６】
複数の反応を測定することにより、本発明は、動物行動における変化を客観的に監視および検出する手段を提供する。このように、攻撃、嫌悪刺激に対する情動反応、看護および他の母性行動等の複合的な行動を、かかる行動が現れた時に発生する複数の反応を監視し、そして下記のような精巧なデータマイニングツールを使用することによって本発明により評価することもできる。そして、動物行動に対する薬物の効果を、本発明により捕捉される複数の行動的および生理的測定における変化を検出することによって判定してもよい。
【０１０７】
（ｉｉ）行動の更なる態様
本発明は、生理的データと並列的に無条件行動および条件行動を捕捉するのに役立つ。無条件行動は、薬物効果の研究での使用のために、本発明により評価されてもよい。この種の行動は、特定の刺激により引き出されるものであり、通常は被験体に対する特定の訓練すなわち条件付けを伴わない。反応は、一般的にその種の行動レパートリの一部であり、適切な環境状態の下で表現される。これらの行動の発生原因となる因子は、その生物の進化上遠い過去におそらくあるのだろうが、反射と呼ばれる特定の無条件反応は、当業者にとっては公知の各種手順の使用を通じて、より直接的かつ即時的な実験による制御下に置くことができる。かかる手順は、反応を生み出せるまたは引き出せる刺激の範囲を拡大するステップ、および特定種類の刺激または刺激の配列により引き出される反応のパターンを探るステップから成る。例えば、抗精神病薬の研究では、強い触覚的または聴覚的刺激を与えて「驚愕」反応を引き出す手順が多用されている。反応を引き出す驚愕刺激の直前に短い刺激を与えることによって驚愕反射が低減される場合、「前パルス抑制」が生じている。この現象は、神経弛緩性薬物および他のかかる薬物の評価を行うのに役立っている。本発明の一実施形態において、かかる現象が評価対象となるだろう。
【０１０８】
条件反応（パブロフ型および／またはオペラント型）を用いると、記憶および学習を評価できる。本発明は、記憶を低下させるまたは強化する薬物、および学習および記憶の強化または低下をもたらす遺伝子操作の研究のために使用されてもよい。
【０１０９】
パブロフ型条件付けは、例えば、聴覚信号または視覚信号が提示されてから所定時間後に強化子が配給されることを被験体が期待するように、被験体を訓練することで達成できる。次に、刺激に対する、事前および事後の行動的および生理的反応を登録し、対照群と比較してもよい。オペラント条件付けは、報酬を得るまたは罰を回避するために反応を行うよう被験体を訓練することによって、本発明により研究できる。この領域における本発明の更なる実施形態は、入力（レバー、ノーズポーク等）および出力（光、音等）の制御であり、それらは強化子のスケジュールを実施するのに役立つかもしれない。
【０１１０】
本発明は、動物における複合的な種特異行動パターンの研究に用いてもよい。これらの種類の行動は、生き残りをかけた状況の中で進化してきた。淘汰しようとする圧力が、感覚および運動機能、性行動、幼体の世話、社会的結束および離散、ならびにその生態的地位内での他種との相互交流を発展させた。これらの複雑な行動パターンは、系統発生的および個体発生的プロセスの結果である。一般的に、それらの発現に明示的な条件付けの必要はないが、それらは修正することもできる。例えば、探索、狩猟採集、生殖、母性保護、群れへの所属および離脱、ならびに攻撃および防御の特徴である行動レパートリ中の各要素の表示を促進して、状況の本質的特徴を管理条件下で再生できる。
【０１１１】
本発明は、その実施によっては、刺激弁別として知られる別の方法を、実験的行動分析で使用してもよい。本質的に、この手順は、その存在によって特定の反応が強化される刺激としての薬物を確立することから成る。行動に対する弁別的な制御を取得するための薬物使用は、薬物が反射的行動を引き出す、先の場合とは大きく異なっている。薬物が弁別刺激の特性を帯びると、反応のための「機会を設定する」。このフレーズは、薬物投与が、単に反応を生み出すだけでなく、過去にその刺激が存在したという事実のためにその反応をより発生しやすくすることを意味する。
【０１１２】
一般的に、薬物が弁別刺激として確立されると、薬物の一回の服用量が選定され、その投与後は、２つの反応の内の一方が強化される。これは、例えば齧歯類または非ヒト霊長類において、一定回数の正常な反応後の強化として、２つの同時に利用可能なレバーの内の一方を押すことから成る。一方、食塩水または対照媒体が投与されると、もう一方のオペラントに対する反応が強化される。実験セッションを何度か行うと、薬物および対照照準物質により誘導される内部キューの間に弁別が現れ、２種類の溶液により生み出されるこれらの内受容性刺激は「ガイディング」、すなわち視覚的または聴覚的刺激等の任意の外部刺激とほぼ同様に行動を制御する、と見なされる。一旦確立されると、他の物理的刺激を調査するのと同様に、薬物刺激の態様を調査するため更なる研究を行うことが可能である。したがって、「強度」勾配すなわち線量効果関数、および一般化関数を判定でき、それらは訓練中の薬物の服用量が、その訓練中の刺激の代わりに与えられる異なる服用量に対し、または別の薬物に対しどれほど類似しているかの判定を目的としている。また、神経毒素への曝露または中枢神経系内の受容体を変質させるかもしれない他の種類の介入に続いて起きる、神経伝達物質機能における変化を探る手段として、薬物弁別手法を使用することもできる。
【０１１３】
条件反応および無条件反応を引き出すためのプロトコルは、本発明により自動化されて、行われてもよい。例えば、大音量の刺激に対する驚愕反応または侵害刺激に対する回避反応等の無条件および条件付き試験における行動の測定では、本発明の使用を通じて自動化された装置および完全なデータ捕捉機能により、精密で精度の高いデータが得られるであろう。
【０１１４】
（ｉｉｉ）行動測定における客観性
行動に表れる情動を適切に測定する上で、観察者による誤った解釈につながるおそれのある印象に基づいた擬人的な評価を避けるために、種特異の行動を熟知しておく必要がある。本発明では、行動的ならびに生理的反応から行動を判定するために予めプログラムされたロジックを通じ、被験体の行動に関し客観的かつ完全な分析を行うことによって、こうした偏りを回避する。本発明による包括的な分析では、時間的および順序的パターンの定量化とに加え、従来の潜伏時間、頻度、持続時間に関するパラメータの行動上の測定を統合することにより、定量的な動物行動学的方法の使用が可能になる。本発明では、行動の有無ばかりでなく、種に典型的な行動や態度、表現や意思表示が強さおよび頻度の特定時間トポグラフィ上でなされているか否かという点の評価も、より高度な水準で分析可能である。
【０１１５】
本発明は、行動上選択的な薬物効果を検出するために、動物のレパートリの顕著なおよび微妙な要素の正確な分析を提供することになる。例えば、所望する薬物効果に関する、主作用および副作用を含む幅広い作用プロファイルを評価できる。種々の神経疾患および精神疾患に用いる薬物の利用可能性が高まり、これら疾患の治療に利用できる薬物の選択性が高まるのに伴って、この情報を利用して、薬理活性の評価のためのより高感度で精選された手順を設計できるようになるだろう。このように、本発明は薬物研究を助長するものである。
【０１１６】
（ｉｖ）その他形態学的および生理学的試験
ａ．無線遠隔測定記録
心拍数、血圧、体温等のマウスの生理的パラメータに関する情報は、遺伝子操作ならびに動物の脳および身体に対する薬物処置の効果を評価する上で不可欠である。これらの問題に対処する最新技術が、無線遠隔測定記録を利用した、かかるパラメータの継続的かつ長期間の監視である。これは、小型の装置を動物の身体に埋め込むことによってなされるが、この装置はコンピュータに記録される信号を長期間にわたって発信し、その期間はマウスやその環境に支障を来たすことなく最大で数カ月間にも及ぶ。心拍数や血圧、体温の変化によって、遺伝子機能や薬物効果を理解する上で重要な情報が得られる。
【０１１７】
こうしたアプローチは、突然変異マウスの表現型同定や、新規化合物の薬効あるいは副作用を把握する場合に有用である。更に、無線遠隔測定記録では、完全なプロファイルを得るために、生理的シグニチャによって行動上のシグニチャ分析を延長、補完することも可能である。
【０１１８】
ｂ．脳内の生体内微小透析
神経伝達物質のレベル、ひいては脳内の情報処理の変化は、正常なおよび病的な行動の根底をなす主要メカニズムとして説明されてきた。これは、覚醒して自由に運動するマウスにおいて、所定の脳神経核中に小型の透析プローブを埋め込み、ＣＮＳ障害との関連が示唆される神経伝達物質の濃度を測定することによって監視できる。特定の実施形態、例えば突然変異マウスおよび薬物処置マウスにおいては、主要な神経伝達物質およびその代謝物に対する生体内微小透析による測定が実施できる。これにより、同一被験体において、神経化学および行動の定量的変化の判定ならびに相関取りが同時に可能になる。
【０１１９】
ｃ．機能的神経形態学
遺伝子、脳構造および機能の間の関係の理解に基づき、広範な機能的神経形態学サービスが実施可能であり、このサービスは遺伝子および／または蛋白発現の変化、構造変化、細胞死ならびに細胞発生を評価するべく設計された。
【０１２０】
ｄ．ｉｎ  ｓｉｔｕ（生体位の）交雑組織化学法
本方法は、高品質で定量的（放射能による）、および半定量的（蛍光法による）なｉｎ  ｓｉｔｕ交雑組織化学法を含むこともでき、これは数学的ツールに支援されてＣＮＳ障害モデルとしての突然変異マウスの脳内の遺伝子発現変化、あるいは薬物処置に対する反応の変化を測定する。例えば、高分解能の非放射線蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕ交雑組織化学法を使用して単一細胞レベルで多くの遺伝子の発現を同定することができ、これを免疫組織化学法と組み合わせて、同一細胞内で発現する蛋白質を可視化することができる。定量的放射線ｉｎ  ｓｉｔｕ交雑技術との高解像度非放射線ｉｎ  ｓｉｔｕ交雑技術との組み合わせにより、特定の脳神経核内の単一ニューロンのレベルで、マウス脳内の遺伝子発現の定量変化に関する情報を得ることが可能になる。
【０１２１】
ｅ．神経組織学
組織学を使えば病変や神経変性といった総体的な形態変化の特徴付けや、構造の体積計測および細胞数の測定等を行うことができる。例えば、うつ病や加齢では、海馬における細胞数の減少や細胞体積の減少が特徴であり、これら特徴はそれぞれある種の動物モデルで観察される。特定の実施形態では、本方法によって、樹状突起や樹状突起棘の形態、細胞死、および成体の脳における神経発生といった構造上の変化も測定される。
【０１２２】
ｆ．免疫組織化学
免疫組織化学法は細胞の神経化学的な表現型検査、すなわち、ある種のペプチド、酵素、あるいは受容体を含むニューロンの位置決定、およびシナプスマーカの測定に用いることができる。免疫組織化学法は、例えば即時−早期の遺伝子産物蛋白であるｃＦｏｓを測定することにより、神経活動の測定にも利用できる。
【０１２３】
ｇ．顕微解剖
例えば「パンチ法」や同等の方法を用いた動物脳の顕微解剖では、薬物に対する反応、行動上の介入、ならびに遺伝子操作を判定するために遺伝子発現のプロファイリングに適した、脳神経核の解剖学的な同定を行うことが可能である。
【０１２４】
ｈ．微量注入技術
微量注入技術を用いて、試験動物における脳室ならびに特定の脳神経核を試験対象とすることができる。これは、アンチセンスやウイルスベクターで処置したマウスの調製や、浸透が不十分な場合の化合物／ペプチドの送達に利用できる。
【０１２５】
ｉ．標準的組織染色手順
標準的な組織学を利用して、病変や神経変性といった総体的な形態変化の特徴付けや、構造の体積計測および細胞数の測定等を行うことができる。例えば、うつ病や加齢では、海馬における細胞数の減少や細胞体積の減少が特徴であり、これら特徴はそれぞれある種の動物モデルで観察される。
【０１２６】
ｊ．ゴルジ染色法
ゴルジ染色法を用いて、脳における神経細胞の樹状突起および樹状突起棘を可視化することができる。樹状突起の長さおよび樹状突起棘の密度はゴルジ染色した個々の神経細胞から測定できる。樹状突起の形態や樹状突起棘の密度は、うつ病の動物モデル、ならびに統合失調症患者の脳皮質および海馬で変化していることがこれまで観察されている。樹状突起棘の密度変化はシナプス接続数の変化、従って神経回路網の活性の変化を反映するものである。
【０１２７】
ｋ．神経可塑性に関する研究
成体マウス脳におけるアポトーシスおよび壊死による神経細胞死、ならびに細胞増殖は、それぞれＴＵＮＥＬ染色法、銀染色法、およびＢｒｄＵラベリングにより測定可能である。神経発生の速度は、神経細胞マーカで二重ラベルしたＢｒｄＵ陽性細胞を、共焦点蛍光顕微鏡を用いて測定することにより判定できる。神経細胞死および神経発生に、遺伝子、種々の処置条件、あるいは実験操作によって影響を与えることができる。
【０１２８】
ｌ．遺伝子型同定
ＰＣＲ法またはサザンブロット法に基づく遺伝子型同定手順およびその同等の手順は、行動試験目的でサービスプロバイドコロニー中に収めた、クライアント所有の遺伝子組換えマウスあるいはノックアウトマウスの特定ならびに繁殖に用いることができる。
【０１２９】
Ｂ．データベース解析手法
本発明の一環として、様々なデータマイニング手法を用いることができる。特定の好ましい実施形態においては、データマイニングシステムは、クラスター化アルゴリズム等、データベースを限定的で、互いに素な、および既知の（または未知の）各クラスに区切るためのルールを見出す分類手法を用いている。他の実施形態においては、データマイニングシステムは、例えば要約アルゴリズム等の、最も一般的に発生する項目から成るグルーピングを見出す関連付け手法を用いている。更に他の実施形態では、データマイニングシステムは重複クラスを用いている。
【０１３０】
一実施形態において、本方法では関連付けルールアルゴリズムに基づくデータマイニング手法を利用している。これら手法は、Ｘ⇒Ｙという形式の関連付けルールのセットを導き出す。上式中、ＸおよびＹは行動的、神経的、生化学的、および生理的反応のセットであり、毎回の投薬は直定数のセットである。関連付けルールのためのデータマイニングタスクは、２つのステップに分割できる。第１のステップは、大きな項目セットを全て見つけ出すステップである。第２のステップは、ユーザ指定の信頼度を用いて、第１のステップで見つけ出された大きなアイテムセット間の含意ルールを形成するステップである。例えば、行動に関するデータセットから、痛みに対する感受性を低減する薬物は、呼吸数の減少を招くことが多いというような関連付けルールを見出すことができる可能性がある。関連付けルールはもっと複雑であってもよく、ルールを成立させるためには２つ以上の基準を順番に満たす必要がある場合も考えられる。データセットＤ内に発生したＸの内ｃ％がＹも同時に含む場合、そのデータセットにおいてルールＸ⇒Ｙは信頼度がｃで成り立つことになる。Ｄへの入力の内ｓ％がＸ⇒Ｙを含む場合、そのデータセットにおいてルールＸ⇒Ｙはサポートｓを有することになる。信頼度は含意の強さの尺度であり、サポートはルール内で各パターンが発生する頻度を示している。
【０１３１】
本発明の方法で利用できるもう１つの手法は、データ分類プロセスである。分類は、データベース内の「対象」セットの中で共通の特性を見つけ出し、それらを分類体系に基づいて様々なクラスにグループ分けするプロセスである。分類モデルはまず、本物のデータセットの代表であるトレーニングデータセットを使ってトレーニングされる。トレーニングデータは、各クラスの特徴および形質を最も良く捕捉するような各クラスの分類ルールを導き出すために利用される。トレーニングデータを使って導き出されたルールはメインデータベースに適用され、ルールに基づいてデータが各クラスに区切られる。新しいデータの追加に伴って分類ルールを変更することもできる。
【０１３２】
更に、本方法において利用できる更に他のデータマイニング手法に、シーケンシャルパターンマイニングがある。この手法は、データベース内で発生回数がかなり多いシーケンシャルパターンを見出すために使用できる。このような解析は、例えば二次適応の発現や、組み合わせ療法に伴う影響等、時間的なパターンを検出するために使用できる。時系列クラスター化は、異なる時系列間の類似性を検出するために利用できるもう１つのデータマイニング手法である。
【０１３３】
更に別の実施形態において、本方法は、行動データベース内における相関関係を見出すためのクラスター化法を用いている。一般にクラスター化法は、分割的手法と階層的手法とに大きく分類できる。
【０１３４】
分割的クラスター化は、ある基準関数を最適化するｋ個の区切りを判定しようとするものである。平方誤差基準は、全ての区切りを通じてクラスター内の変動を測定する良い手段である。目的は、平方誤差を最小限とするｋ個の区切りを見つけ出すことにある。従って平方誤差クラスター化はｋ個のクラスターをできる限りコンパクトに、かつ切り離された状態にしようとするものであり、クラスターが互いにかなりはっきりと分離されたコンパクトな集合である場合に功を奏する。
【０１３５】
階層的クラスター化は、それぞれの区分がシーケンス内の次の区分の中に入れ子になっている、シーケンス状の区分である。階層的クラスター化のための集積的方法は、互いに素なクラスターのセットから始まる。この状態では、各入力データポイントが個々のクラスター内に配置されている。その後、クラスターのペアが連続的に統合され、クラスターの数が減少してｋ個になるまで続けられる。各ステップにおいて、クラスター間の距離が最小のものどうしが、統合されるクラスターとなる。クラスター間の距離を判定するために使用される手段はいくつかある。例えば、平均値を距離の尺度（ｄｍｅａｎ）として用いる方法では、その重心すなわち平均が最も接近したクラスターのペアが統合される。この方法は重心法と称される。最小距離を距離の尺度として利用する方法では、最も接近したポイントのペア（ｄｍｉｎ）を包むクラスターのペアが統合される。この方法はオールポイント法と称される。
【０１３６】
別の実施形態において、本方法は主成分分析（ＰＣＡ）を用いる。これは、それ自体が分類方法ではない。ＰＣＡの目的は、クラスまたはグループを認識することにより、データセット中の変動をより管理しやすい形状として表現することである。ＰＣＡでは、入力が非常に高次であることが前提となっている（何十、または何千もの変数がある）。ＰＣＡは、入力された変数の変動性の大部分をカバーする比較的少数の変数を抽出する。例として、３次元の中の直線に沿ってデータが存在していると仮定する。通常、各データポイントの座標を指定するには３つの変数を用いるであろう。しかし実際、１つの変数、すなわち全てのデータが乗っている直線上のデータポイント位置だけが必要となる。ＰＣＡはこのような削減要素を見つけ出すための方法である。ＰＣＡの利点は、少数の変数を用いて説明されるデータ変動性の量を最大限にするという点で、削減が十分な根拠に基づいており、かなり効率的な方法たり得ることである。
【０１３７】
更に別の実施形態は、神経網または神経回路網、例えば入力を出力にマッピングする多数のパラメータを伴う、複雑な非線形関数を利用している。かかるアルゴリズムは、生じる分類エラーの数について勾配降下、すなわち反復の回数と共に生じるエラーの数が単調減少するようにルーチンが実行される。勾配降下は、パラメータがより好ましく分類を行うよう、パラメータを調整するために用いられる。神経網の利点は、かかるアルゴリズムが、高次元、非線形、ノイズの入ったデータでもうまく取り扱うことができることである。
【０１３８】
神経網は「教師」付きで、すなわち神経網の反応を「正しい」または「正しくない」に分類して神経網にフィードバックを与える機構により、トレーニングできる。最終的には、少なくともいくらかの確率で、それぞれ特定の入力に対して正しい出力へとたどり着ける。かかる機械学習手法は、本発明の視覚的分類コンポーネントとデータマイニングコンポーネントのいずれかまたは両方において、有益に利用してもよい。
【０１３９】
教師付き学習では、神経網に入力するための分類済みデータセットのライブラリを構築しなければならない。教師付き学習は、必要なデータの量という点ではより経済的であるが、未知のデータに対して既定のクラスしか割り当てられないことを示唆するものである。「抗躁病薬の成分を持つ抗抑うつ薬」等、新規の効能のクラスを見出す可能性を考慮するのであれば、教師なしクラスター化の方がより適切な場合もある。
【０１４０】
特定の実施形態においては、好ましい方法として両方のタイプの学習を組み合わせることができる。神経網が基本的なトレーニングセットを正しく分類するようになるまでは教師付き学習だが、トレーニングされたクラスを有意義な下位クラスへと更に分割する際、または全く新しい下位クラスを追加する際には教師なし学習も利用する。
【０１４１】
主成分分析（ＰＣＡ）は、相関を持つ（可能性がある）複数の変数を、主成分と称される（より少数の）相関を持たない変数に変換する数学的手順を伴う。第１の主成分はデータ内の変数の内できる限り高い割合を占めるものであり、それに続く各成分は残りの変数の内できる限り高い割合を占めるものである。従来主成分分析は、ＳＳＣＰ（純粋な平方和積和）、共分散（スケール化された平方和積和）、または相関（標準化されたデータからの平方和積和）タイプの平方対称行列上で実行される。ＳＳＣＰおよび共分散タイプの行列の分析結果に違いはない。相関対象は、個々の変量の分散が大きく異なっている場合に、または分析が行動的、神経的、生化学的、および生理的測定からのデータで構成されている時のように個々のデータポイントにおける測定単位が異なる場合に、用いられるのが好ましい。かかる対象に関する主成分分析の結果は、タイプＰＣＡの新しい対象となる。
【０１４２】
更に別の実施形態において、本方法はＫ−ｍｅａｎｓおよびファジークラスター化を利用する。ガウス混合モデルがこの一般的なバージョンである。これらの手法は「教師なし」クラスター化方法である。これらは、ユーザが出力を全く持たないが、互いに類似する入力に従ってデータを何らかの方法でグループ分けしたいと考えていることを前提としている。その概念は、各クラスターに対して１つのモデルを選択するということである。例えば各クラスターが、入力空間内のある地点を中心とする超球体内部の点で構成されている場合がある。これらの方法を使えば、クラスターの数を自動的に判定し、それらを正しい位置に配置し、およびどのポイントがどのクラスターに属するかを判定してくれる。このような手法の利点は、効率的なアルゴリズムとなり得ること、そしてクラスターを首尾よく見つけ出せることである。これは、ユーザがクラスに関する先験的情報を持っていない場合に選択肢となる方法である。
【０１４３】
別の実施形態は、階層的クラスター化シリアルリンケージ法を利用する。これは、Ｋ−ｍｅａｎｓおよびファジークラスター化と同じ意味での教師なしクラスター化法である。ここでは、入力空間内で互いに接近した個々のポイントが互いに結合される。これらのポイントが、結合されるにつれてクラスターを定義していく。アルゴリズムが続けられると、各クラスターが一緒に結合されてより大きなクラスターを形成する。Ｋ−ｍｅａｎｓおよびファジークラスター化に比べて、階層的クラスター化は、恣意的な、予め定義されたものでないクラスター形状を有することが可能で、その結果が正確に「クラスターのクラスター」を示すことが利点である。これらの方法の不利な点は、ノイズに対する感受性が強くなりがちなことである。
【０１４４】
更に別の実施形態は、ニアレストネイバーアルゴリズムを利用する。これは真なる教師付き学習法である。予め与えられ格納されているだけのトレーニングデータのセット（入力すなわちデータポイント、および出力すなわちクラス）がある。新しいクエリが来るとトレーニングデータが検索され、クエリ入力に最も近い入力を持つ単一のデータポイントが見つけ出される。その後、クエリに対する予測出力としてそのトレーニングデータに対する出力が報告される。ノイズに対する感受性を低くするため、「ｋ」ニアレストネイバーを用い、全ての出力から多数決を取って予測を行うのが一般的である。
【０１４５】
また別の実施形態において、本方法はロジスティック回帰アルゴリズムを用いる。これは直線回帰（データに直線をはめ込む）と関連付けられるが、出力が連続的な変数ではなくクラスであるところが異なっている。この方法は、ノイズをうまく対処する、統計的原則に基づいた手法を提供することが利点である。
【０１４６】
更に別の実施形態は、サポートベクトルマシンアルゴリズムを利用している。これもまたクラス間に線形のセパレータを有するが、クラス間に最大の空間を作り出す線形セパレータを明白に探し求める。かかる手法は高次でうまく作動する。また別の実施形態はＢａｙｅｓクラシファイアアルゴリズムに依存している。最も単純な形式はナイーブＢａｙｅｓクラシファイアである。これらのアルゴリズムは各クラスからのデータの確率モデルを構築する。これを行うために上記の教師なし方法を用いてもよい。そしてクエリに基づき、各クラスのモデルを用いて該当クラスがクエリデータを生成する確率を計算する。その応答に基づいて、最も可能性が高いクラスが選択される。
【０１４７】
また別の実施形態では、Ｋｏｈｏｎｅｎ自己組織化マップ（ＳＯＭ）クラスター化アルゴリズムが利用される。これらのアルゴリズムは、多数のパラメータを調整するのに勾配降下が用いられるという意味において、神経網と関連付けられる。その利点と欠点は神経回路網のそれと類似している。神経回路網との関係では、Ｋｏｈｏｎｅｎ  ＳＯＭクラスター化アルゴリズムの方がより容易にパラメータを解釈できることが利点となり得るが、かかるアルゴリズムは神経網ほど高次にはスケールアップできない場合がある。
【０１４８】
本データベースには、既知の薬物の蛋白質相互作用、化学構造、Ｋｄ値、Ｐｋ／Ｐｄパラメータ、ＩＣ５０値、ＥＤ５０値、ＴＤ５０値等、付帯的に取得されたデータを含めてもよい。
【０１４９】
本発明のシステムはまた、例えばオリエンテーリングのために、データセット中の傾向を視覚化するツールを提供して、ユーザインターフェースや有意な相関の認識を簡略化することもできる。
【０１５０】
本システムの特定の実施形態では、標準的な行動試験で測定される行動の態様の大部分、ならびに、シグニチャに意味を付加し得る、より微妙な行動の態様を捕捉する検出力を増強するようなされている。例えば毎秒３０回以上のサンプリング速度で行動上および生理上の記録ができるため、確固としたシグニチャを定義する強大な統計的検出力がもたらされる。
【０１５１】
薬物シグニチャを取り扱うことは、いくつかの理由から標準的な統計試験がもはやデータ分析の最良の手段ではないことを示唆している。第１の理由は、従属する測定を別個に分析するステップが、並列的にデータを収集するという目的を無効化し、シグニチャを全体的に分析する潜在力を無視するからである。第２の理由は、１つの実験について２つ以上の従属する測定を評価するステップが、サンプルサイズが一定に保たれる場合に、偽陽性が見られる可能性であるタイプ1エラーの確率を上昇させるからである。シグニチャを構成するデータポイント全体の集合を考慮に入れれば、これらの問題は即座に解決する。
【０１５２】
例１：分析
本システムの出力は、コンピュータビジョンアルゴリズムから発生するパラメータ、および本システムにおいて実装される他の測定装置（例えばケージ）から生じるパラメータを表す、数字のストリーム（「時系列」とも呼ばれる）として視覚化できる。
【０１５３】
図１１Ａは、本システムの実施形態における動物から流れるデータの例示的組み合わせを示している。各ウィンドウ（この場合はＥＣＧスライディングウィンドウと一致するように示している）に対して、それぞれのマウスから所定の状態とパラメータのセットを取得する。動的に変化するこれらの行動の「フレーム」は、異なる種類の複雑性を呈している。第１に、行動の「時間的経過」と通常呼ばれているものの中で、時間と共に変化する（例えば、当初は立ち上がりの行動が頻繁に見られることがあるが、セッションの終わりにかけては大きく減少する）。第２に、それぞれのフレームにはその前のフレームに依存している部分がいくらかあり（例えば、動物はまず上らなければ降りられない）、これは行動の「時間的構造」と呼ばれる。第１の問題については以下で検討するように時系列分析を用いて対応できる一方、第２の問題については行動の時間的構造を捕捉する行動のスナップ写真を提供することによって分析できる。
【０１５４】
行動薬理学における標準的な行動分析は、行動の時間的経過については対応しているものの、時間的構造の問題には対応していない点に注意しなければならない。
【０１５５】
更に説明すると、統計分析に備えて時系列データを要約するために可能な方法としては、まず、いくつかの並列的なデータの流れを有するという問題を、グルーミング、走行、および移動運動という３つの行動の固有で単純なシーケンスに縮小する。
【０１５６】
図１１Ｂは、図１１Ａに示したシーケンスの要点を繰り返しているが、ただし、それぞれのフレーム内にある変数の組み合わせが明確な状態として（学習アルゴリズムにより）識別されていることを示すために、各コーディングに文字が付加されている。これにより、単一的な状態の流れ（生理と行動とを首尾よく統合したので、もはや行動的な状態だけではない）を考えればよくなった。
【０１５７】
図１１Ｃは、２個体の異なる動物から取得された２つの異なる行動シーケンスを示す。特定の実施形態においては、２つのシーケンス間の類似性を見出すことが望ましいだろう。図１１Ｃは、ＢＬＡＳＴアルゴリズムまたはＡＧＲＥＰアルゴリズムで用いられるもの等の、文字列照合アルゴリズムを利用してシーケンスを位置合わせする方法を示している。
【０１５８】
原理は単純であり得る。完全に位置合わせされる２つのシーケンスに最大のスコアが付けられる。ミスマッチがある場合（図１１Ｃでは最初のマッチ“ＡＴＬＧＰＳＳＡ”を見出すまでに第１のシーケンスを３フレーム分シフトする必要がある）、マッチングを改善するために必要なシフトごとに、最大のスコアから値が差し引かれる。（不完全な状態で）シーケンスを位置合わせする異なる方法があり、最も高いスコアを提供するものがベストマッチングとなる。
【０１５９】
図１２は、１個体の動物から生じるこれら３種類の行動の可能なシーケンスを示す。かかるシーケンスの根底に時間的構造があるという考えは、前述のように、状態はそれぞれ独立したものではなく、それゆえ、ある状態が発生する確率はその前の状態が発生した確率に依存することを意味する。歩行の後にグルーミングが続く回数は、（グルーミングの全体的な頻度に加えて）かかる確率を反映している。従って、システムが歩行−グルーミングの遷移回数を数える場合、それは行動の２つの態様、すなわちどれだけグルーミングが発生するか（ここでのグルーミングの全体的な頻度は、グルーミングで終わる遷移、この例では歩行−グルーミング、および走行−グルーミングの総和となる）、ならびにどちらの他の状態がグルーミングを予測するか、を捕捉しているであろう。
【０１６０】
図１２では、図示した例において異なる遷移の回数を数え、その結果を表、すなわち遷移表または行列に書き表した。より頻繁に起こる遷移を太い矢印で、状態をノード（図中では円）として表現する図式の形で遷移を表すことも可能である。これが、相互依存（マルコフ連鎖）している状態のシーケンスを表すための一般的な方法である。遷移行列を視覚化するこの方法には即時的な訴求力があり、これによれば、動物がほとんどの時間は歩行と走行とを繰り返していたこと、および単方向ループで時折にしかグルーミングが行われなかったことが分かる。この情報は全て当初のシーケンスの中に埋め込まれていたのであるが、どのような人間の脳もこれらの相互依存的特徴を捕捉することはできなかったであろう。
【０１６１】
遷移行列の表現の視覚化をより容易にするため、図１２にはまた、遺伝子発現分析で行われるものと同様の、数値を灰色の濃淡で置き換えた行列を示している。実際、以下に続く数パラグラフの中で、機能ゲノム学で用いられるツールとの類似性が明らかになるであろう。
【０１６２】
特定の実施形態においては、異なる効能を示す複数の薬物についての平均的な薬物シグニチャを区別するのが望ましいであろう。単に説明する目的で、かかる実施形態においては、以下の基準の１つまたは複数が、データの取得および／または処理のために重要であるかもしれない。
・再生性  類似の条件で試験が実施される場合、薬物のシグニチャは安定性があり再生性があることが好ましい。
・有意性  薬物のシグニチャは全てのチャンスレベルを通じて良好に観察されるべきである。
・弁別性  ２種の薬物が効能上重複していない場合、１つの薬物のシグニチャは、他の薬物シグニチャと有意に異なっているのが望ましい。
【０１６３】
薬物を数回試験しその結果を比較することで、再生性には対処できる。有意性については図１３に図示されている。図１３では、マウスを指示薬物の１つで処置し、それ以降の行動を記録した後に観察者によりコード化した実験からの例示的データが示されている。遷移行列の分析において、薬物で処置されたマウスの平均行列は対照マウスの平均行列と結合された。かかる媒体を必要とする実験がますます多く実施されるにつれて、同じ媒体で処置されたマウスから非常に多数のデータが集まると予想されたので、対照データは「母集団」データとして処理された。
【０１６４】
媒体での処置を対応する薬物処置群に含めてもよいが、実験を通じて対照群を分析し、規範的な媒体のデータセットを構築することも可能である。
【０１６５】
再び図１３を参照すると、対照行列の平均と標準誤差とに基づいて、平均遷移行列がｚ得点の行列に変換されている。その過程で、式ｚｄ，ｉ＝（（ｆｄ，ｉ）−（ｆｃ，ｉ））／（ｓｃ，ｉ）で与えられるので、それぞれの薬物遷移（ｆｄ，ｉ）からそれに対応する対照遷移（ｆｃ，ｉ）を引き、そして標準誤差（ｓｃ，ｉ）で除した値が得られる。これは、データを正規化するために可能な１つの方法に過ぎない（例えば、スチューデントのｔ得点を計算してもよい）が、いくらか直観的な訴求力を有する方法である。変換後はｚ得点を標準偏差ユニットにおける対照からの距離として読み取れるからである。従って図１３において、クロルジアゼポキシド（ＣＤＰ）に対応する行列の最初のセルは、「ＣＤＰによって立ち上がり‐立ち上がりの遷移回数が３０倍超過に増えた」と読み解ける。
【０１６６】
対照を用いてデータを正規化することは重要なことであり得る。なぜならそれにより、異なる活動ベースラインを有する２つの異なる系統に見られる行動上の薬物効果等、見かけ上は共通点のない実験を比較できる場合があるからである。換言すれば、対照群との比較において処置群の中に特定の行動がどれだけ多く、または少なく観察されるかを抽出する能力が、関心の対象となり得る。
【０１６７】
説明した例においては、ｚ得点を計算した上データに関する何らかの仮定（例えば正規分布）を行っているため、薬物処置によって遷移の内どれが有意に増加したか、または減少したかを容易に視覚化できる。図１３では、黒色および濃灰色が５％および１０％レベル（それぞれｚ＜−１．９６、−１．９６＜ｚ＜−１．６４）で有意性があるｚ得点を示しており、薬物処置によって有意に減少した遷移を表している。これとは逆に、白色および明灰色は有意な増加（それぞれｚ＞１．９６、ｚ＞１．６４）を示している。
【０１６８】
図９は、遷移マップ形式による正規化手順を説明するための理論上のデータを示す。シグニチャ識別プロセスを、影響を受けなかった遷移が全て切り捨てられるプロセスとして考えればよい。その結果図９では、実験群における太い遷移ラインと細い遷移ラインのみがシグニチャの一部として残されている。プロファイルが対照に対する比較に基づいたものであることを示すため、これを「差分」と呼んでいる。従って、図９における薬物シグニチャは、増加した遷移２−６、３−６、および１−６、ならびに減少した遷移１−７、２−５、および１−５で構成され、これらの数値は行動的、神経的、生化学的、および／または生理的状態を表している。
【０１６９】
図１３では既にＣＤＰとＣＰＭＣについて遷移行列を正規化しているため、２つの薬物の有意な効果を比較することができる。ＣＤＰは抗不安薬であり、ＣＰＭＣは不安惹起薬であることから、これらの薬物は多くの点で異なっていると予測されるかもしれない。事実、一部の遷移は反対方向で有意に影響されている。例えば、立ち上がりの後に立ち上がり、方向性覆い隠し、グルーミング、および無動が続く遷移は、ＣＤＰでは増加しているが、ＣＰＭＣでは減少している。
【０１７０】
ＣＤＰの場合は、立ち上がり−ｘの遷移（ｘは任意の行動）の増加に関して、立ち上がりに何が先行するかまたは後続するかとは無関係に立ち上がりが全体的に増加したと述べて要約することも可能である。しかしながらＣＰＭＣは、全体的に立ち上がりを減少させるように見えるにもかかわらず、遷移分析によって影響がそれよりももっと個別的であることが明らかになっている。これにより、単なる全体的な頻度よりも遷移の方が、行動に関してはるかに多くを明らかにできることが証明される。
【０１７１】
図１０は、シグニチャを比較する例示的なプロセスを示す。薬物を本システムにかけることによって見出された新規の薬物シグニチャを、データベース内にある利用可能なシグニチャの集合に対して比較する。シグニチャ間の類似性を定量化する方法の１つは、行列間の差分評価を意図する試験である、カイ２乗の計算である。
【０１７２】
本システム内で取り扱われる行列の中には、この試験の前提の一部に反するものがあるかもしれないが、適切かつそれに相当する統計試験を開発することは難しくないだろう。カイ２乗（またはカスタム設計の試験）は、比較される２つの行列が、偶然によりまたは実験上の処置のために、異なっている確率を返してくれる。このような、あるクラスに「属する」確率は、これら２つのシグニチャが異ならない確率、つまり「ｐ値」の逆数、あるいはｌ−ｐで近似され得る。１−β（真の差を見逃さない確率）を用いても、かかる分類の検出力を評価できる。
【０１７３】
新シグニチャを各クラスに割り当てるタスクは、パターン分類問題として都合よく表現でき、ガウス混合モデルに基づいたコンポーネントクラシファイアを用いて実施できる。この種のクラシファイアは各クラスを別個に検討し、パラメータ確率密度を対応するシグニチャ分布に当てはめることによって作動する。新化合物を評価する際には、これらの分布を用いて各クラスに試験化合物が含まれる確率を見積もる。
【０１７４】
既知の薬物を用いた新しい研究により、コンポーネントモデルおよび以前の分布の更新に使用される情報を提供でき、その後のシステム実行時のより正確なクラス分けへとつながる。
【０１７５】
図１０は、例示的な実施形態の、クラスに属する確率およびかかるクラス分けが正しいという確率を示す、各薬物クラスについての確率見積りを示している。薬物は１つより多くの効能を示す場合があるため、この例は非排他的クラスまたはクラスター化を組み込んでいる。
【０１７６】
これらの分析手法に関する理解を更に深めるには、Ｔｏｍ  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ著、“Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ”（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、１９９７年）；Ｒ．  Ｄｕｄａ、Ｐ．  Ｈａｒｔ、Ｄ．  Ｓｔｏｒｋ著、“Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ”（Ｗｉｌｅｙ、２０００年）；Ｎ．  Ｃｒｉｓｔｉａｎｉｎｉ、Ｊ．  Ｓｈａｗｅ−Ｔａｙｌｏｒ著、“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ”（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００年）；Ｔ．  Ｋｏｈｏｎｅｎ著、“Ｓｅｌｆ−Ｏｆｇａｎｉｚｉｎｇ  Ｍａｐｓ”（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、２００１年）  ；およびＢｉｓｈｏｐ著、“Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｆｏｒ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ”（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９７年）等の参考文献を参照するとよい。これらの参考文献は引用により本明細書に明確に組み込まれるものとする。
【０１７７】
例２：システムハードウェア
図１は、行動情報のデータベース作成を目的とした、データの捕捉を簡素化できる本明細書に記載のシステムおよび方法で使用されるハードウェア装置の一実施形態の例を示す。
【０１７８】
この目的のため、図示の装置は、物理的および生物学的反応を検出するための複数の検出器を備えている。特定の反応に対するデータの収集および生成のために様々な種類のセンサが使用可能で、使用されるセンサの種類と配置は用途に従って変更してもよい。例えば、被験体の生物学的データの記録だけでなく、被験体の活動の音声的および視覚的な記録のためのセンサを備えてもよい。これらセンサは外付け装置であってもよく、またはオプションとして、これら装置によっては被験体に埋め込んでもよいし、その外に置いてもよい。更に、センサによっては、部分的に被験体に埋め込まれて、部分的に外部にあってもよい。いずれの場合も、図示の装置は、被験体の行動的および、理想的には生理的状態も判定する十分な情報を捕捉する十分なセンサ機能を提供する。センサが収集する情報は、これらセンサが収集したデータをフィルタおよび分析できるデータ処理装置により処理される。
【０１７９】
本発明による被験体の行動を評価する１つの特定システムはその全体を、図１の符号１によって識別される。ビデオユニット２はビデオ情報を捕捉する。オプションとして、視角を広げて奥行きの目安を取得するために、第２カメラを設けてもよい。一連の他の装置３は摂食、飲水、体重、心拍数、呼吸数、オペラント反応その他の身体的特徴等に関するデータを捕捉する。非視覚信号のこれらのセットは、収集データに適用可能なデータヘッダを作製できる配位／タイムスタンプ装置４に送られる。オプションとして、ビデオユニットからの情報はフレーム間引装置５ならびに記憶一次データベース６に送られて、２つのフレームを比較してアクティブ画素を識別することになる。アクティブ画素の変化を検出することによって、システムは、視覚センサの視界内で起こりつつある動きの測定値を作成する。運動検知は、限定されないが、１９９６年２月２０日にＹｕへ発行された米国特許第５，４９３，３４４号で検討された技術を含む既知技術のいずれかに従って得ることができる。この特許では、ビデオ信号内の動きを１／２ピクセルの精度まで評価するシステムを記載している。記載のシステムは、あるブロックのビデオデータと、定義された探索エリアに対する後続ブロックのビデオデータとを受信する第１運動検出器を含む。運動は、第１ビデオブロックと探索エリア内の後続ビデオブロック間の差を測定することで検出される。運動ベクトル発生器は第１および第２運動ベクトル信号を受信して、その信号のベクトル和を計算することによって、ベクトル和の結果を最終運動ベクトルとして出力する。ベクトル和の演算は単位ピクセルベースで可能である。これが探索エリア内での存在と運動を決定する１つの手法だが、他の手法も周知であり、この分野の知識を有する者には周知である任意の適当な方法を使用できる。
【０１８０】
本発明の一実施形態では、アクティブ画素だけが、格納と後の再分析のために、同じく、一次データベース６に送られる。このデータベースは、市販のＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ａｃｃｅｓｓデータベースを含む任意の適当なデータベースでよく、ローカルでも分散データベースシステムでもよい。適切なデータベースシステムの設計と開発は、ＭｃＧｏｖｅｒｎ他による“Ａ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ｓｙｂａｓｅ  ａｎｄ  ＳＱＬ  Ｓｅｒｖｅｒ”、Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ（１９９３）に記載されている。データベースは、ハードディスクドライブ、ＲＡＩＤシステム、テープドライブシステム、フレキシブルディスク，その他の適当なシステムの任意の適当な永久データメモリによって維持できる。フレーム間引装置からのアクティブ画素も輪郭合わせ装置７へ送られる。輪郭合わせ装置７に捕捉された情報は次に配位／タイムスタンプ装置４へ送られ、そこでビデオおよび非ビデオデータが同期される。同期されたデータセットは次に二次データベース８へ送られ、ここでデータマイニングが下記のように実行される。
【０１８１】
好ましい実施形態では、システム１は、ケージ４内に配置されるモジュール２によって図２のように画成される。ケージ４は、被験体６を収容する任意のハウジング、生息環境、または限られたエリアでよい。しかしながら、当然のことだが、本明細書で記載されるシステムおよび方法は、鳥類飼育場、巣穴やパークランド等の、より開放された環境を含めてもよい。これらの環境は、グループ行動に関係する行動の測定により適すると考えられ、そこでは、よりおおらかな監視環境が相応しい。注意すべきは、このモジュール２の設計は単に本発明のシステムと方法の一実施形態を単に代表するだけであり、他の実施形態では、本明細書に記載するシステムは、モジュール２のセンサその他の造作がケージ自体の中に統合されたケージシステムを含んでもよいことである。
【０１８２】
ケージ４内に描かれたモジュール２は、モジュールがケージから容易に取り外されるように配置してある。この実施例の可搬性によって、モジュールを他のケージ内に置くことが可能になり、それによって、実験動物に対する行動試験を彼ら自身の生息環境内で行うことができる。モジュール２は、標準的な研究用ケージに収まるように寸法決めされることが好ましい。かくして、この図ではマウスとして描かれている被験体６を、行動試験を行うために馴染みの環境から馴染みのない環境へ移動する必要がない。そのような移動は、それ自体が行動に影響を及ぼすかもしれないからである。更に、モジュールはケージ４の適正な清掃のために取り外すことができる。モジュールを消毒できることも好ましい。被験体６は任意の被験体でよく、研究用マウスに限定する必要はない。例えば、被験体は、限定されないが、ヒト、サル、イヌ、馬、羊等を含む。更に、哺乳類以外、例えば魚や鳥が試験される環境では、本発明のシステムを水族館の中や鳥かごや鳥類飼育場にも取り入れることができる。これは、監視される行動情報が集団行動、交尾行動、親子行動や他の何らかの複雑な行動を含む用途に対して特に当てはまる。
【０１８３】
モジュール２は更にベース２６を含む。ベース２６は、ベースがフロア３４と同じ高さにあるようにフロア３４上に配置されることが好ましい。しかしながら、モジュール２はそのモジュールの操作のために同じ高さにする必要はない。ベース２６は、各種の検知装置を収容できるようになっている。例えば、図１および２に示すように、ビデオカメラ１０が被験体６の活動を記録できる。
【０１８４】
モジュール２に収容した光源１２は、被験体に光を与えるとともに被験体を刺激する手段でもある。餌と水は、この例で被験体は、水ボトル１４および餌ディスペンサ１６へアクセスして餌と水を得るようになっている。扉を開けるとアクセス可能になる。扉は常時開となっているので、停電の場合もアクセス可能であって被験体は餌と水なしに放置されることはない。アクセス可能な時は、赤外線装置や何らかの他のセンサが、餌または水の開口部への被験体の進入、またはその餌や水へのアクセスを監視することになる。視覚キュー２０は、視覚刺激を被験体に与える。
【０１８５】
更に、モジュール２には１つ以上のセンサ２２が含まれる。この図に示すようにセンサ２２はベース２６に収容されるが、本発明が機能するためには必ずしもそうする必要はない。例えば、センサを被験体に埋め込んでもよい。センサは、被験体の動きと体温を監視するために、例えば、赤外線（ＩＲ）または無線周波数（ＲＦ）センサを含んでもよい。実施によっては、センサは、被験体が加える圧力を測定する圧電センサ等の圧力変換器を含んでもよい。更に、ここではレバーとして描かれた機械的アクチュエータ２４つまり操作体は、例えば、給餌器や水ボトルを動作可能化するには１つ以上の反応が必要であるようにすることにより、条件付け実験での被験体トレーニングに使用できる機械装置を提供する。アクチュエータ２４は、実施例によっては、被験体６が加える力を測定するための力変換器、押しボタン、赤外線で監視される穴（ノーズポーク）その他の類似装置を含んでもよい。
【０１８６】
この実施形態で、被験体が栄養物を求めたり、ベース２６上のいずれかの刺激と相互に作用した時に体重を測定するように、体重計３０がベース上に配置される。体重計３０は更にセンサ３２を含んでもよい。この図で示すように、センサ３２は、心電図等の被験体の電気生理的反応を検出するセンサーパッドである。センサーパッドは、遠隔測定装置等の使用による血圧および体温監視装置等、他の種類の監視機能を含んでもよい。
【０１８７】
モジュール２は通信リンク３６も含む。リンク３６はデータリンクであることが好ましい。そのようなデータリンクに代わり、限定はされないが、電子データリンク、光ファイバ接続、ファイアーワイヤ、ネットワーク接続、シリアル接続、パラレル接続、ＵＳＢ、無線データ接続、またはデータ転送に使用される他の任意の既知の接続でよい。実施によっては、リンク３６は１つ以上の伝送モードで動作できる。例えば、そのようなモードは無線周波数伝送、光伝送、マイクロウェーブ伝送、デジタルまたはアナログ伝送の各モード、もしくは他の周知のデータ伝送モードを含む。リンク３６の機能は、ユーザまたはコンピュータによってデータをモジュール２へ伝送し、モジュール２から受信することである。実施によっては、リンク３６へいくつものモジュールを連結することにより、中央制御ユニットやプロセッサ（図１では不図示）に全てが接続された複数のモジュールからなるネットワークを提供してもよい。更に、プロセッサは便宜上、モジュール２のベース２６内に配置される場合も、配置されない場合もある。この記載の目的のために、用語「プロセッサ」は、装置が無線であるか有線かにかかわらず、任意の種類のプロセッサ、ネットワーク、サーバ、端子、メインフレーム、ウェブサイト、個人携帯端末（ＰＤＡ）、その他かかる電子装置のことである。更に別の実施形態では、データ処理システムはマイクロコントローラシステムを備えることもある。マイクロコントローラシステムは処理システム内に埋め込まれることもある。マイクロコントローラは、８０５１および６８１１クラスのコントローラを含む市販のマイクロコントローラのいずれかを備えることができる。マイクロコントローラは、例えばモータ制御プロセスおよびフィードバックプロセスを実行することによってシステムの要素を制御するためのそして、画像処理機能を含む処理機能を実行するためのプログラムを実行できる。オプションとして、データ処理システムは、画像処理を実行する信号処理システムを含んでもよい。これらのシステムは、本明細書に記載の画像処理機能を実行可能なデジタル信号プロセッサ（ＤＩＰＳ）のいずれか、例えば、テキサス州オースチンのＴｅｘａｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｍｐａｎｙが製造販売するものを含めＴＭＳ３２０コアに基づくＤＩＰＳを含んでもよい。
【０１８８】
図２は、ケージ４に対するモジュール２のレイアウトを本発明のこの実施例に従って示す。被験体６は、フロア３４上の開放された遊び場で自由に歩き回ることが許される。この開放された遊び場の中にいる間に被験体を操作してもよい。かかる操作には外科的処置、遺伝子変更、物理的課題等が含まれる。休息つまりネストエリア４０もケージ内に設けられるので、被験体６は行動特性を試験される間、慣れてきた生息環境内に維持される。モジュール２は、被験体６が遊び場で自由に移動できるように、ケージ４内の、ネストエリア４０から反対の部分に配置される。この配置は、被験体へのストレスを減らすのに役立ち、行動試験のために被験体を別のエリアやケージに移すことによって誤ったデータを得る事態を減少させる。
【０１８９】
図３はモジュール２の正面図である。この別の実施例では、刺激および他の特徴の可能な配置を示す。低ルクス広角ビデオカメラ１０は昼夜問わず被験体の活動を記録できる。カメラは、餌ディスペンサ１６からの摂食や水ボトル１４からの飲水といった被験体の活動を記録するだろう。体重計３０は体重を測定するか、またはケージの体重計がある側でのマウスの存在を簡単に検知できる。１つまたは２つの操作体を使用して、動物の条件付けを行うか運動の強さを測定する。操作体へのアクセスを制限しなければならない場合は、餌扉１６と水扉１４によく似た扉３７と３８を装備してもよい。視覚刺激は画面３５上にある。追加の視覚刺激は光源１２によって与えられる。夜間記録用の赤外光は赤外線ランプ３６によって与えられる。更に、先に記載したようなセンサを使って、被験体に対する、投影画面の物理的、生物学的効果を監視してもよい。
【０１９０】
別の実施形態では、本システムは３台以上のカメラ、つまり１台の上面カメラと２台以上の側面カメラとを利用する。上面カメラを使って、ケージあるいは他の囲いの中の動物の位置を特定する、例えば、カメラは動物のＸ−Ｙ座標を提供する。そのカメラからの情報を使用して、ケージ構造物（餌、水ボトル、エアパフバルブ等）に対する位置はもちろん、ある体形、例えば、伸びをしたり丸まった状態等を測定することもできる。また、このカメラは、回転を含め移動の速度と方向に関する情報も提供できる。あるオプションの実施形態では、上面カメラを使って、動物を横から見るにはどちらの側面カメラを使うべきかも判定される。総合すると、上面および横からの情報を使って、動物の詳細かつ総体的な身体の動きの、全てではないにしてもほとんどを測定できる。ある好ましい実施形態では、標準的なＮＴＳＣまたはＰＡＬビデオが使用される。ある好ましい実施形態では、ビデオ捕捉は、驚愕反応や単収縮等の動物の素早い活動を見るために、少なくとも３０フレーム／秒の速度で行われる。一部の実施形態では、本システムはＬＥＤまたは他の無フリッカ照明（高周波蛍光灯等）を使用し、瞬間的なオンオフ応答と低い発熱定格を持つ照明を使用することが好ましい。
【０１９１】
ある実施形態では、本システムおよび方法は、上記の様々な行動実験ならびに他のそのような行動実験と共に使用される１つ以上の検知装置を含んでもよい。検知装置は、被験体の行動的評価を行うために、行動的、生理的データを収集する処理装置へデータを伝送する。
【０１９２】
通常、センサは、環境変化を検出および測定する変換器の使用を含む。センサは可変信号を発生するが、通常は、測定中の特徴が変化する時リニアに変化する電圧である。センサの中には、バック信号またはバック電圧と呼ばれる出力を発生させるものがあり、これをフィードバックループ内で使用して、変化をつけるために与えられるいかなる変数も削減または増加させる。ループ構成は、試験対象への損傷の可能性を最小にするリミッタとして働く。例えば、研究用動物が実験薬を静脈内に（15）を受けている状況で、センサは被験体に対する実験薬物の有害な影響を検出できるだろう。実験薬物の15投与量の削減は、このループ機能によってもたらされることになる。この機能は、被験体への傷害の機会を削減できるリミッタと称される。このフィードバックループ特徴に対する別の例は、被験体に報酬を与える場合である。例えば、被験体の適切な反応を検出したら直ちに餌源を活性化して、被験体に報酬を与えることができる。
【０１９３】
ある実施形態では、システムが、歩行および非歩行運動を検出するサブシステムを含む。説明すると、ケージは、ケージ内で十分に高い解像度の光線パターンを発生する赤外線センサのアレイを設けることによって、ラットとマウスの両者に対して歩行と非歩行運動を区別することができる。動物によるＩＲ光線妨害に関する状態は、全てのコンピュータシステムに転送される。光線妨害に関する受信情報から、システムは、動物の歩行と非歩行運動の数と、各センサに沿った動物の位置とを計算する。
【０１９４】
システムは足の踏み外し装置を含んでもよい。この装置を使って、感覚運動機能を測定できる。このようなシステム例の実施形態は、一組の２つのステンレス鋼製水平はしごから構成される。各はしごの横木の間隔は、ラットとマウスの両者に合わせて異なるようになっている。はしごの一端には暗い小室があり、動物を誘引して、その暗いカバーの知覚される「安全」の方向へと歩行させる。装置は、動物が水平なはしごの下に配置された金属板に触れた場合に罰を与えることによって動物をトレーニングするための電気的条件付け刺激を提供する。動物を条件付けした後、その動物をはしごの一端に置いて実際の試験を行い、動物がはしごの他端の暗い小室の方向に移動する時の踏み外し数をカウントする。踏み外しカウントは、はしごと金属板の間の抵抗の変化を検出することによって自動的に行われる。動物がはしごの横木の１つを踏み外して下の金属板に触れる度に、非常に小さい電流が検出され、増幅されて、別途のコンピュータ化されたカウンタによってカウントされる。動物は、その動物の感度の閾値よりもはるかに低いので、この電流に気が付かない。
【０１９５】
本システムは認識機能に対する様々な試験、特に学習および記憶試験と共に使用されるが、自動システムを用いて実施することが好ましい。被験体データベース用のデータを生成するために使用可能な学習および／または記憶試験は、例えば、抑制性回避、状況型恐怖条件付け、視覚的遅延サンプル非マッチ、空間的遅延サンプル非マッチ、視覚的弁別、バーンズ円形迷路、モリス水迷路、および放射状アーム迷路試験を含む。
【０１９６】
受動的回避試験例では、引戸によって暗室から隔てることのできる明室からなる装置を利用する。トレーニング時に、動物をある期間にわたって明室に置いて後、扉が開かれる。動物は、記録される短時間の遅れ―潜伏時間―後に暗室へ移動する。暗室へ進入すると直ちに扉は閉鎖され、足ショックが加えられる。経験の保持は、様々な時間間隔、例えば２４とか４８時間後に試験を繰り返して潜伏時間を記録することによって判定される。プロトコルは受動的回避手順の多くの変形の１つである（更なる検討は、Ｒｕｓｈ（１９８８）の「Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ  ５０：２５５」を参照のこと）。
【０１９７】
迷路試験例は水迷路動作記憶試験である。一般にこの方法は、円形水槽からなる装置を使用する。水槽内の水はミルク粉末の添加によって曇っている。水槽の底に載せられた可動スタンド台に支持された透明なプレキシガラスの台が、水面直下に沈められる。普通、泳いでいるラットは台のありかを知覚できないが、ラットが何らかの記憶障害を受けていない場合は、以前の経験とトレーニングからそれを思い出すだろう。台の位置を特定するのにかかった時間を測定し、それを潜伏時間と呼ぶ。実験中、天井光等全ての方位を示す全てのキューは変更しないでおく。記憶に何らかの障害を持つラットの観察では一般に、潜伏時間が長い。
【０１９８】
別の記憶試験は瞬き条件付け試験を含み、それは被験体の瞬きを刺激する軽いエアパフに先行する白色ノイズや定常音の施与を伴う。
【０１９９】
使用可能な更に別の記憶試験は、恐怖の条件付け、例えば「キュー型」および「状況型」恐怖条件付けのいずれかである。一実施形態では、すくみ監視装置が連続の刺激（音、ショック）を与えた後、動物の、ショックで誘起されたすくみからの回復の目安となる一連の潜伏時間を記録する。
【０２００】
被験体に対する別の記憶試験はホールボード試験であり、これは試験箱のフロアの四隅に配置された（４個の）開放穴を含む回転式ホールボード装置を利用する。マウスを訓練して、頭を１つの穴に突っ込み、報酬の入った「餌付け」穴から、試行の度に餌の報酬を回収するようにする。どの露出した穴にも、網目の下に置いてアクセス不能にした餌の報酬（例えば、Ｆｒｕｉｔ  Ｌｏｏｐ）がある。網目はその穴から発する報酬の臭いを通すが、その強化子へのアクセスは許さない。１つの穴に餌付けする時は報酬が網目の上に置かれ、そこで報酬にアクセスできる。装置全体はターンテーブルの上に置かれるので、容易に回転して、近くの（例えば、嗅覚の）キューへの依存を排除するようになっている。スタートチューブが装置の中心に置かれる。被験体はチューブから解放され、餌付け（正しい）穴の探索が可能になる。
【０２０１】
本システムは精密な餌消費量監視装置、好ましくは１０ｍｇの精度を持つ監視装置を含んでもよい。例示の実施形態では、動物給餌器の設計は、動物が給餌皿から餌ペレットを除去したりゴミにしてしまうことのないようにすることで、非常に高い精度の測定を保証する。例えば、給餌器を動物ケージの外に置けば、動物は、顔を先にして、狭い溝からだけそれにアクセスできる。餌消費量の測定は、精密電子秤を使って給餌皿の重さを測ることによって達成され、自動化のためにコンピュータシステムにインターフェースで接続される。
【０２０２】
システムはＶＯ２／ＶＣＯ２監視装置を含んでもよい。例えば、システムは、換気ニーズが異なる複数の被験体の代謝パフォーマンスを同時に測定するように設計された間接的開回路カロリーメータを含んでもよい。そのシステムは、既知の空気流量が強制的に換気されているチャンバ／キャノピー／テント／マスクの入口と出口で、酸素と二酸化炭素の容積濃度を監視する。酸素消費量、二酸化炭素の生成、呼吸の交換比率と熱の計算には、流量の情報と共にガス濃度の差を用いる。
【０２０３】
ある実施形態では、本システムは、例えば容積を測定する飲水監視装置を含むことがあり、例えば研究用動物（ラット、マウス等）が消費する液体の容積を一滴の精度で正確に測定できる。例示の実施形態では、その監視装置は、周期的な間隔で結果を記録するコンピュータシステムにより制御される。本飲水監視装置は、精密な固形（またペースト状）餌の消費量監視装置および／または包括的な動物代謝評価のためのＶＯ２／ＶＣＯ２監視装置を組み合わせることもできる。
【０２０４】
システムは、例えば、「不安メータ」、つまり、被験体の中に不安を起こして薬物の効果を監視するように設計されたシステム、を含むこともできる。例示の実施形態では、ストローをある回数だけ舐めた後に軽いショックを与えることによって動物に不安を起こさせる。ショックはストローを介して加えられ、２秒間維持される。最初のショックの開始に伴って、システムは３分間の試験を始め、その間にシステムによって、舐めとショック（ｎ回舐める度に加えられる）の総数が記録される。例えば、抗不安薬の効能は、罰を与えられた投薬ラットの飲水行動を、罰を与えられた非投薬ラットの行動と比較することによって測定できる。
【０２０５】
ある実施形態では、小型の研究用動物の痙攣活動を定量化するためのサブシステムも含む。例示の実施形態では、拘束されていない動物を、検知台の上に置かれたチャンバに入れる。台は、動きの垂直成分を電気信号に変換するロードセンサに接続されている。計器が衝撃のカウントと時間を累積する。衝撃のカウントは、検知台に加えられる力の各グラム秒（９８０ダイン）毎に集積され、症状が収まったら監視を終了する。好ましい実施形態では、計器は、台に働く力の変化だけに応答する。台および動物の重量によって作用する静的な力は記録されない。
【０２０６】
本システムは、例えば、加熱および冷却可能な金属板を利用する冷／熱プレート鎮痛測定システムを含んでもよい。熱や低温に曝されて生じる痛みに対する動物の感度は、動物をプレートの表面に置いて内蔵タイマーをスタートさせることによって試験される。タイマーは、動物が不快な状態に反応してプレートから前足を上げる瞬間に停止される。動物の反応時間が、苦痛に対する動物の耐性の尺度であり、それを使って、鎮痛薬の効き目や、中枢または抹消神経組織の障害を伴う副作用を測定する。
【０２０７】
ある実施形態では、本システムは、例えば、特別に設計されたプルバーアセンブリを動物が把む時に加える力のピーク値を検知することで神経筋の機能を評価する握力メータを含む。計量は精密力量計を使って行われる。値は手動式か、コンピュータインターフェースを介して自動的に記録されてもよい。前肢と後肢の評価はデュアルセンサーモデルで同時に行われるか、またはシングルスタンドモデルで別々に試行される。実施においては、例えば、動物に前肢プルバーアセンブリを最初に把ませることによってデュアルセンサーモデルを使用する。動物は次に、センサから離れる方向の直線に沿って引っ張られる。動物はある点で肢を離すので、得られた最大の力が表示装置に記憶される。動物は、後肢が第２のプルバーアセンブリを把むまで動かされ続ける。再び、ある点が来ると動物は肢を離し、その後、第２センサが後肢の握力を記憶する。
【０２０８】
システムは驚愕反射も測定できる。例えば、それは、驚愕反射に伴う動きの垂直成分を定量化するための計器を含んでもよい。驚愕反射の評価は、感覚およびＣＮＳパフォーマンスを評価する時の指標になり得る。実施においては、例えば、被験体は、動きを記録する装置の上にいる間に何らかの種類の刺激、つまり音響的、触覚的または電気的ショックが与えられる。記録されるパラメータは、刺激の開始から反応までの潜伏時間と反応の大きさである。本システムは、動きの測定のために単点ロードセルを使用できる。この装置は台上に取り付けられて、動物はその上で自由に動けるように収容される。センサの単点設計は、動物の位置とは無関係に等価の測定値を保証する。センサは、線形パフォーマンス、広いダイナミックレンジ、ならびに較正を繰り返し行う必要のない釣り合いが取れた性能をもたらす詳細な規格に合わせて製作される。
【０２０９】
自動化方式で取得されるか否かにかかわらず、特に考えられるのは、上記データを本発明のデータモデルに含め得ることである。本発明の装置による自動および半自動のデータ収集がなされる、以下を含む様々な他の行動的反応がある。
・尾懸垂：下降運動経路の機能不全の指標。定位、回転の方向、および前肢と後肢の痙直性が評価される。
・グリッド歩行試験：ストライドの長さ、歩行足の間隔と休息足の間隔とが、手足の協調を見るこの試験で測定される。下降運動制御の欠陥に対して特に敏感。
・ビーム歩行：運動の非協調の評価。動物が狭いビーム上で釣合いの位置に体を引き戻すのに要する時間が記録される。
・回転棒：回転速度が増す時に回転棒の上にとどまる動物の能力を試験する。高度の感覚運動協調が必要で、脳幹神経節や小脳の損傷に対して敏感である。鎮静作用から鎮痛を区別する。
・握力：足の握りが解放される前に引かれる歪ゲージの上の棒の距離によって評価される、前肢と後肢の筋肉の強さ。
・着地時開脚：末梢神経の損傷（神経障害）試験。動物をある高さから解放して、着地の際の両後肢間の距離を記録する。
・巧みなリーチング（前肢の運動制御）：ラットが餌ペレットを取り込むために小さな開口部から手を伸ばす。片側６−ＯＨＤＡによって生じた中度から重度のＤＡ欠乏に対して敏感。
・前肢非対称：シリンダ内での垂直探索時と着地時の、前肢を使った体重シフト。非重度のＤＡ欠乏とＬ−ＤＯＰＡに対して敏感。
・両側触覚刺激（２相）：前肢の触覚を評価するが、この場合、粘着性パッチを各前肢の手首に貼り付けて、刺激を除去する順序と潜伏時間を記録する。重度のＤＡ欠乏に対して敏感。
・単一肢無運動：ステップの方向とステップの動きが評価される運動イニシエーション。ＤＡニューロンの退化が激しくない時に、直接ＤＡに作用する薬物に対して敏感。
・位置取り試験：片側６−ＯＨＤＡ後の蝕毛誘導位置取りを使用した、前肢配置の非対称性。
・ブレーシング試験：急な体重シフトを加えた時に、足の運びを調節して姿勢の安定性を取り戻す能力を評価する。退化が激しい時でも、ＤＡに作用する薬物に対して敏感。
・指向運動：触覚刺激（顔の右側または左側）の方を指向するまでの潜伏時間を測定する。中度から重度のＤＡ欠乏に対して敏感。
・離脱試験：動物が摂食している間に行われる指向試験（上記）。中度のＤＡ欠乏に対して敏感。
・薬物誘起回動（回転試験）：アポモルヒネ後の水平円運動の回数と方向。ＤＡの減少が重度である時の、可能な治療法を選別するための一般的試験。
・ＭＰＴＰ後の活動変化（マウス）：移動と立ち上がりの両活動の自動化された記録。
・ｖｏｎ  Ｆｒａｙ閾値：単繊維による段階的な機械的刺激に対する感度。
・異痛症／場所回避：苦痛が発生した環境の回避と組み合わされた、神経損傷に応じた機械的痛覚過敏（単繊維刺激）。神経障害性苦痛の知覚的および感情的の両要素を測定する。
・高架式十字迷路：不安に対する標準試験で、動物を、２つのアームのみが囲われた高架式４アーム迷路の中央に置く。不安に関係する行動はオープンアームの回避として測定される。
・母子分離：母親から分離された幼若な子犬の、超音波の苦痛による発声をカウントする不安試験。
・明／暗選択（緊急性新規恐怖症）：ボックスの明と暗の部分での活動が記録される。明部分の回避は不安の高まりを反映するのに対して、暗エリアにほとんど行かないのは大脳辺縁系の破壊と特定の脳病変を反映する。
・静脈内自己投与：動物は、静脈カテーテルを介して化合物を注入するためにレバーを押すことを学習する。薬物の乱用による強化作用や、新しい薬理学的化合物の潜在的な中毒特性を測定する。
・脳内自己刺激：動物は、報酬に関連した脳の領域を刺激するためにレバーを押す。報酬に対する薬物の効果を測定する。
・直線アレイ：動物は薬物の注入を受けるために、直線路地を通って「スタート」ボックスから「ゴール」ボックスまで走る。ゴールボックスに到着する反応時間は、薬物に対する動物の動機付けを反映する。
・場所条件付け：通常は薬物や軽いショックの、肯定的または否定的刺激に関連した環境に対する動物の好みや嫌悪を評価する。これは、アレイで分離された２つの識別可能な環境を持つボックス内で行われる。この試験は、学習と記憶、ならびに薬物の乱用による強化効果と潜在的な中毒特性の研究に使われている。
・移動活動：活動ボックス内で測定され、そこで光ビームが移動を測定する。注射を繰り返す間の移動活動の変化は、薬物の効果に対する耐性および／又は感作を反映することになる。
・概日活動：昼夜のサイクルにおける一般的活動の測定。神経筋の損傷ばかりでなく、視床下部の機能不全に対して敏感。これを使って、摂食行動や不特定の薬物の効果を評価するために概日サイクルにわたる餌消費量を測定できる。
・睡眠パターン：自由に移動する動物にＥＥＧを使用して、覚醒と睡眠の様々な構成要素を測定する。一部の薬物の乱用はこれらのパターンを乱すだろう。
・唾液分泌：唾液の分泌の量を測定する、自律機能の評価。
・営巣：営巣の能力と複雑さ。前頭皮質や大脳辺縁系の損傷を反映する。
・貯食：動物のホームエリアに餌ペレットを運ぶ傾向に対するペレットサイズの関係。前頭皮質の損傷に対して敏感。
・餌もぎ取りおよびかわし試験：餌を守る時の攻撃的行動。
・状況弁別：連想学習の一般的試験で、動物を、隙間を含む中央仕切りを持ったボックスに入れる。餌はボックスの片側に置かれ、動物は餌の発見および餌の消費を許された後、その翌日に、餌があった側に動物が入るための潜伏時間を試験する。
・前パルス抑制：環境情報の効果を「ゲート」つまり抑制する、ラットとマウスの能力の試験。正常な動物は、前もって弱い音を聞かされると、突然の大きな音に対してあまり驚愕反応を示さない。この現象はドーパミンに媒介され、その障害は、注意欠損と精神分裂病の元になるかもしれない。
【０２１０】
図を更に参照すると、モジュール２は一次データベース６と通信を行う。一次データベース６は、ビデオ情報その他の、後から分析可能なタイムスタンプ出力を記憶するためにオフラインで使用される。
【０２１１】
一次データベース２は、ビデオデータから重要な特徴を抽出するために、下記の通り、モジュール５と通信を行う。
【０２１２】
処理されたビデオデータは、視覚および非視覚信号をそれらのタイムスタンプに従って配位する配位装置４に送られる。組み合わされた情報のセットは次に、更なる処理のために二次データベース８に送られる。この二次データベース８が他のデータベースに都合よくリンクすることによって、行動的、生理的その他のデータマイニングニーズの解釈のために要求される追加情報を取得できる。上記リンクは、例えば、限定されないが、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）、Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｓｅｒｃｈ、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ａｙａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ならびに“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ  15）”等の参考文献を含む。
【０２１３】
データベースは、他のデータ、例えば、ｃＤＮＡチップ等の手法から得られた遺伝子および蛋白質の表示パターンを正常位置に記憶する。二次データベース８の機能は薬物や操作の行動的シグニチャを解釈することである。更に、データマイニングの様々な方法を使って、以前に発明されていなかった関係のデータが分析されるだろう。例えば「シグニチャメソード」が使用される。図４〜９は「シグニチャ」の生成を示す。
【０２１４】
図４は、マウスの画像を持ったビデオフレームの一例を示す。画像は輪郭に単純化され、輪郭は、その輪郭をたどる自己組織化マップ（ＳＯＭ）を使って合わせられる。ＳＯＭはアクティブ画素間の距離とノードの数を最小にする。次に、ノードの位置が、異なるフレームに対して監視される。楕円合わせやスプライン合わせ等を含む他の合わせ方法を使用できる。例では、４つの異なるフレームに対してマウスの輪郭をたどるＳＯＭを図５に示す。ノードの一部は、動物の背中の動きをたどるのに対して、他のノードは大きな動きと、尻尾、鼻、手足、胸、耳等の位置のより微妙な変化をたどるだろう。大小の動きが捕捉されるだろう。大きな動きは移動運動、立ち上がり、旋回等を含む。小さな動きは、限定はされないが、嗅ぎ、耳単収縮、呼吸、尾振りその他を含む。図６は、ＳＯＭの中のノードの配置から得られたノード軌跡を示す。ノード軌跡はハードウェア装置からの非視覚データと組み合わされる。図６では、ノード軌跡と非視覚的状態（餌や水へのアクセス、または体重測定等）が組み合わされる。これら変数のある組み合わせは、少なくともある確率で発生する場合に、状態と呼ばれる。ＨＭＭや同様の手法を使って、例えば１００の状態間の遷移確率を評価する。ＨＭＭは、ある頻度で起こる変数の組み合わせを識別し、それらをある状態に指定して、発生確率と状態間の遷移確率を計算する。仮想の状態は、低い心拍数信号と低い呼吸信号と静的ノード軌跡かもしれない。このような状態は睡眠中の動物に対応するが、システムはその状態を確認または命名する必要はない。下記に説明するように、状態を標準の行動カテゴリの中で確認または識別することは可能だが、発明を有効にするためにはその必要がない。遷移確率は、各動物から得られた各データセット毎に計算される。遺伝子操作、薬物による処置、系統等、どの処置に関しても通常、動物群が試験される（例えば、１０匹の動物に水を注射して、１０匹の動物に実験薬物を注射する）。ＨＭＭから得られた状態と遷移確率はそれぞれの処置の動物について組み合わされて、「群」確率マップが作製されるだろう。このマップは次に、各群の全ての動物の行動を要約するだろう。薬物その他の処置の重要な効果は対照群に対して相対的なので、処置群と対照群とを組み合わせなければならない。例えば、処置群が、高い心拍数と低い呼吸数と無動作を組み合わせた状態の高い確率を示し、かつ、処置された実験群が上記状態の非常に低い確率を示した場合は、その状態に対する確率の変化を計算しなければならない。このことは重要である。なぜなら、別系統の動物では対照動物における上記確率が非常に低いかもしれず、よって、状態確率の絶対値は重要ではなくて、実験処置と対照との間の状態確率の相対的変化が重要だからである。図９は、対照と実験動物間の確率マップの上記組み合わせの一例を示す。簡明にするために、対照群マップは、７つの異なる、確率の等しい状態を示し、全ての遷移確率も同様である。処置確率マップは、７つの遷移確率が処置によって影響されて、３つは増加して４つは低下し、その結果、状態６の高い確率になったことを示す。一旦、差分マップ、つまり「処置シグニチャ」が計算されると、それらは第２データベースに記憶される。そこでは、それらを他の処置シグニチャと比較できる。類似の神経生理学的メカニズムを持つ処置は類似のシグニチャをもたらすだろう。
【０２１５】
クラスター化手法等を使用して、処置シグニチャをクラスターやクラスの中に組み合わせることができる。例えば、抗不安薬は類似のシグニチャになるので、一緒にクラスター化されるだろう。一旦、データベースが、薬理学的処置、遺伝子操作処置、機能障害等からなる多くの処置に関してできあがると、クラスター解析が、処置の一般的分類を、より重要なクラスとより重要でないクラスに分類するだろう。例えば、抗精神病薬処置は、１つは典型的で１つは非典型的な抗精神病に対する、２つの異なるサブクラスを持つ１つの抗精神病薬のファミリーをもたらすはずである。
【０２１６】
一旦、データベースができあがると、新処置を、クラスター解析から生じる既存のシグニチャクラスと比較することによって、診断ツールとして使用できる。そのような比較は、処置間の類似性の評価をもたらすに違いない。適切な統計的ツールを使用して、ある処置が特定クラスターに属する確率が取得される。対照と処置群に対する平均マップを作成するために取られた動物やサンプルの数と、データベース中の既存の薬物クラスやクラスメンバーの数を考慮することによって、診断の分類の信頼性を評価することもできる。これを図１０に示し、そこでは、新シグニチャが２つの他の処置シグニチャと比較されている（実際のプロセスでは、新シグニチャは、データ内に記憶された全てのシグニチャと比較しなければならない）。この事例では、新薬シグニチャが、ある程度の類似性を示す２つの既存の薬物クラスシグニチャと比較されている。薬物Ａクラスは最小の類似性を示し、新薬が薬物Ａクラスに属する確率は中程度（０．４２）だが、評価の確率は非常に低い（０．２２）。薬物Ｂクラスは拡大した類似性を示し、従って新薬が薬物Ｂクラスに属する確率は高い（０．９４）。その評価の信頼性は許容できるので（０．５６）、薬物Ｂクラスへの新薬の分類が保証される。図１０に示す図表が本発明の最終結果である。この例の薬物クラスが薬物Ａクラスでは毒薬で、かつ、薬物Ｂクラスでは抗うつ剤だった場合、上記図表は、新薬は抗うつ剤だが多分、それは有毒な副作用を持つことを示唆するだろう。そのような結果は、この薬物を臨床的試行に持ち込む努力を終焉させて薬開発のコストを削減することになるかもしれない。上述のように、本発明は、新薬の効果の調査、遺伝子操作によって作られた新変異体の特徴付け、および他の任意の処理を取り扱うことができる。データは行動的、生理的、遺伝子表示データ等が可能である。生きた動物の監視、又は組織から収集したデータが主たる入力となるだろう。
【０２１７】
例３：システムハードウェア
本発明の別の態様は、行動的、神経的、および／または生理的測定の自動捕捉のため、動物の生息環境（ケージ等）と、生息環境に装備を施すためのキットおよびモジュールとを提供する。特定の実施形態では、本システムがフレキシブルであり、様々な実験装置を収容するよう設計されている。生息環境の特定の実施形態では、壁パネル、フロア、および上面が、進行中の研究のニーズによって各種計器を装着できる、交換可能なモジュールであってもよい。一例として、図１５および図１６を参照されたい。更に、本生息環境は、計器のモジュールを交換することなく、単一の試験セッションにできるだけ多くの実験が容易になるよう設計される。特定の好ましい実施形態では、測定装置およびセンサが、コンピュータまたは他のデジタルもしくはアナログ／デジタルインターフェースを備えている。
【０２１８】
図１５および図１６は、本発明の例示の動物生息環境の異なる図を示す。図示の実施形態では、システム１５１０は、少なくとも２つの透明な側面を有する、引き出し式ケージ１６０２を含む。システム１５１０はまた、３つの画像捕捉装置（カメラとして示す）、すなわち１つの上面カメラ１５０２と２つの側面カメラ１６０５とを含む。上面カメラ１５０２は、ケージのフロア１５０４上の動物の位置を特定するために使用される上面のビューを提供し、例えば、動物のＸ−Ｙ座標を提供する。上面カメラ１５０２からの情報を用いて、特定の体形の判定、例えば動物が体を伸ばしているか丸まっているか等の判定、およびケージの構造物（餌、水ボトル、エアパフバルブ等）に対する動物の位置の判定も可能である。上面カメラ１５０２はまた、動物が移動する速度および方向に関する情報を提供することも可能で、それらは動物の歩行または円形スピン（回転）等の行動を識別するのに役立つかもしれない。特定のオプションの実施形態では、上面カメラ１５０２はまた、どちらの側面カメラ１６０５を使用して動物を横から観察すべきかの判定に利用される。図示の実施形態では、２つの側面カメラ１６０５が互いに９０度の角度で配置され、システム１５１０の２つの透明な側面を介して実験を遮られることなく観察できる。全体として、上面および側面のビューを用いて、動物の体の微細なおよび総体的な動作ならびにその位置の、全てではないにしてもそのほとんどを測定できる。
【０２１９】
特定の好ましい実施形態において、画像捕捉装置は標準ＮＴＳＣまたはＰＡＬビデオと互換性がある。特定の好ましい実施形態において、ビデオ捕捉は、驚愕反応または単収縮等、動物の素早い活動を見るため、少なくとも３０フレーム／秒の速度で行われる。特定の実施形態では、本システムが、同時フルレートビデオを捕捉する高解像度カラービデオカメラを利用する。３台のカメラは全て、ビデオデジタイザまたはデジタルインターフェースを介する等によりコンピュータに接続可能で、それによりそれらのカメラから画像処理ソフトウェアへフルフレームレート画像を提供できる。図示の実施形態では、各カメラからのリード線、およびオプションとして画像処理ソフトウェアまたはバッファメモリをベース１５０８に集約することも可能で、ベース区画へのアクセスを容易にするためベース１５０８をヒンジ１６０４で取り付けてもよい。
【０２２０】
図示の実施形態は照明源１６０１を示すが、周辺光も同様に利用できる。特定の好ましい実施形態において、照明源１６０１はＬＥＤまたは他の無フリッカ照明（高周波蛍光灯等）を使用するが、瞬間的なオンオフ応答および低い発熱定格を持つ照明を使用するのが好ましい。一実施形態では、このボードが各種のおよび／または混合色の、数百個のＬＥＤを含む。ＬＥＤ照明システムは、実験室内で夜間および昼間の状態をシミュレートするために照明をオンオフできる制御コンピュータに接続されてもよい。ＬＥＤ照明システムは、蛍光灯照明や白熱光照明等の代替照明に対していくつかの利点があり、それらは例えば、よりコンパクトである、動作時の発熱が少ない、光色の制御性に優れる、および応答時間が速い等である。
【０２２１】
摂食および飲水行動を測定するため、図示のシステムは２つの水ボトル１５０７、および給餌ビン１５０６を含む。かかるボトルおよびビンは、動物による接触を感知する、例えば機械式または電気式の、タッチセンサ回路に接続できる。タッチセンサの出力はコンピュータに接続され、ソフトウェアによって読み取られて摂食および飲水行動を検出できる。これらの行動は処理され、コンピュータビジョンシステムによって認識された行動と一緒に記録される。
【０２２２】
図示の実施形態では、フロア１５０４が引き出し式ベッディングトレイであってもよい。ベッディングトレイの下に、例示システムはフロアセンサ１５０５を含み、そのセンサは圧力センサもしくは他の力センサ、または動物の重量を測定するその他の手段を含んでもよい。特定の実施形態において、本システムは、驚愕の前パルス抑制（ＰＰＩ）を試験するために使用できる。ＰＰＩ試験は、環境刺激をフィルタにかける動物の能力を評価するため実験室で利用される。試験の重要部分は、動物の驚愕反応―本質的には、大きなノイズやエアパフに反応して動物がどれだけの力でジャンプするか―を測定することである。驚愕刺激に先行する短い小さな音が通常は、驚愕反応の抑制をもたらす。正常の驚愕反応および前パルス後の反応の測定は、力感知ケージフロアを使って行うことが可能である。ＰＰＩの尺度は、前パルスにより生じたパーセント抑制である。力感知フロアはコンピュータに接続され、ソフトウェアにより連続的に監視されて驚愕イベントを記録する。この記録データは行動記録の一部となり、驚愕反応の振幅およびタイミング、ならびに動物のＰＰＩを測定するために分析できる。
【０２２３】
フロアは、心臓インパルスの測定、例えばＥＫＧ測定のための導電性リード線を含んでもよい。
【０２２４】
特定の実施形態では、フロアは多くの小さな、間隔の接近した正方形または円形のタワーで構成されている。これらのタワーは十分に高く、および間隔が密であるためマウスはタワーの上面にとどまらなくてはならず、１つのタワーから隣のタワーへとしか移動できない。タワーフロアは、タワー間の踏み外しを測定して一部の薬物の鎮静および失調作用に対する高い感受性を示す、ハイタワー歩行試験のために使用される。
【０２２５】
システムはまた、ケージの外の景色を遮って、動物が映し出される均一なカラー背景を提供するために使用できるカメラスクリーン１６０３を含んでもよい。
【０２２６】
特定の実施形態では、システム１５１０が、他の計器およびプローブをケージ１６０２内に配置するための計器挿入開口部１５０２を含む。単なる説明だが、センサは温度センサ、ノーズポークセンサ、マウスの体重を測定する体重計、超音波マイク、遠隔計測センサ等を含んでもよい。実際、ほとんど全ての一般的に使用される研究用センサが本システムに対して追加可能で、コンピュータ化したデータ捕捉システムに統合できる。本システムは、例えば自動的な餌または報酬ディスペンサという、１つ以上の追加アクチュエータ、照明およびディスプレイ、スピーカまたは他のノイズ発生器、エンリッチメント装置（計器付き走行ホイール等）等を含んでもよいと考えられる。
【０２２７】
更に説明すると、本システムはエアパフシステムを含んでもよい。驚愕反応を引き起こすために、圧縮空気ノズルを、例えば計器挿入開口部１５０２を通じて、筐体内に設置できる。これらのノズルは、マウスを驚愕させるような突然の、強力な、および（好ましくは）均一に分散されるエアパフを発生させる。圧縮空気は外置コンプレッサから供給され、電子エアバルブによって制御される。標準的な圧力調整器で、バルブおよびノズルに行く空気圧を調節できる。コンピュータインターフェースによって、ソフトウェアの制御下でバルブを素早く回転させることができる。
【０２２８】
本システムはまた、ショックプローブを含んでもよい。好ましいショックプローブは、１対の導電性ワイヤがらせん状に巻き付けられた小型の非導電性の筒でよい。２本のワイヤは互いに隣接して通っているが、決して接触しない。両ワイヤが近接しているため、プローブに接触すると、高電圧が通電されている２本のワイヤに触れることになる。電圧は、無害ではあるが不快なレベルにまで衝撃を制限するために、電源により電流制限を行う。ショックプローブは、一部の薬物の抗不安および抗うつ作用に対する感受性を示す防御性覆い隠し試験で使用される。
【０２２９】
例４：コンピュータ制御システム
図１４は、本システムの一実施形態の概略的表示である。この例では、制御コンピュータシステム１４０２がユーザインターフェースモジュール１４２２を含む。生息環境１４０１の操作は、少なくともその一部において、例えば生息環境操作の制御を可能にするグラフィカルユーザインターフェースから指令できる。ユーザインターフェース１４２２は、オペレータがセンサの読みを観察したり、照明を制御したり、その他のイベントを引き起こすことができるウィンドウを提供する。更にユーザインターフェース１４２２により、オペレータは、実験制御モジュール１４２０による実行のためコマンドシーケンスをロードおよび予め定義できる。例えば、予め定義されたシーケンスは、明るい照明の下で３０分間観察した後、１０分間ショックプローブを配置し、エアパフと５分間の減光で終了することを要求するかもしれない。これらの予め定義されたシーケンスを用いて、多数の異なるマウスを１の生息環境で順に、または複数の生息環境で並列的に実行される、ほとんど同一の試験条件に曝すことができる。
【０２３０】
図示するように、例示の動物生息環境１４０１は、被観察動物の画像を捕捉するためのカメラ１４１０を含み、カメラからの出力は制御コンピュータシステム１４０２によって処理される。コンピュータシステム１４０２は実験制御モジュール１４２０を含んでもよい。多くの実施形態で、デジタルおよびアナログＩ／Ｏハードウェアが、生息環境のアクチュエータおよびセンサとの対話のため使用されることが考えられる。実験制御モジュール１４２０はこのＩ／Ｏハードウェアを用いて、ユーザインターフェースモジュール１４２２からのコマンドを生息環境のハードウェアを作動させる電気信号に変換できる。実験制御モジュール１４２０はまた、予め定義されたコマンドシーケンスおよび標準的な実験を実行するための単純なタイミングおよびスケジューリングソフトウェアを含んでもよい。
【０２３１】
図示のシステムはまた、画像セグメント化モジュール１４２４を含む。このモジュールはソフトウェアのまたはハードウェアの構成要素でよく、ビデオ画像を取得して、ピクセルに動物または非動物（背景）のラベル付けを行う。例示の実施例は、フレーム間差分計算、背景間引き、カラーセグメント化、および連結コンポーネント分析を含む手法を組み合わせて用いることにより、動物を構成するピクセルと、背景およびベッディングを構成するピクセルとの間を区別する。
【０２３２】
画像セグメント化モジュール１４２４からのデータは次に、２Ｄモデル合わせ１４２６にかけられる。例えば、セグメント化された画像は、２Ｄモデルのセットを、ラベル付けされた各領域に合わせることによって処理できる。バウンディングボックス、質量中心、および最適楕円等の従来の幾何学的手法に加えて、動物の特定形状に調整した、より特定的な幾何学モデルを使用してもよい。これらの２Ｄモデルは、鼻、肩、尻、および尾の付け根等、特定の解剖学的特徴に対応する要素を含む。
【０２３３】
一実施例では、３台のカメラの相対位置および配向の知識を用いて、２Ｄモデル合わせをガイドする。特定のカメラ映像の中での動物の位置は、他のカメラの映像の各々におけるその位置に関係付けられ、この情報を用いて２Ｄモデル合わせプロセスに制約を与える。
【０２３４】
図示のシステムはまた、カメラ較正１４２８のためのモジュールを含む。３Ｄ位置、方向、および生息環境のカメラの画像特徴が、３Ｄ較正手順によって復元される。例えば、非常に明瞭で正確に配置されたドットの集合によってマーク付けされた較正ターゲットを、生息環境の中に配置してもよい。同時画像が全ての３台のカメラから取得され、ドットが各画像の中に配置される。非線形最適化ルーチンを使用して、各カメラの特徴的な歪みおよび投影パラメータ、ならびに較正ターゲットに対する各カメラの位置および方向が復元される。集合的に取得されたこれらのデータはまた、３台のカメラの相互の位置も定義する。
【０２３５】
図１４のシステムを再び参照すると、３Ｄカメラ較正１４２８と共に２Ｄ幾何学モデル内の特徴の位置を利用して、マウスの中心、マウスの肩、およびマウスの尻等、マウスの各部分の略３Ｄ位置および速度を計算する１４３０。これらの３Ｄ解剖学的特徴の軌跡および相対位置は経時的に追跡され、行動識別における使用のために記録してもよい。
【０２３６】
全体として、２Ｄモデル合わせ１４２６モジュールおよび３Ｄ幾何学処理１４３０モジュールからのデータを、この例では「コンピュータビジョンモジュール」と呼ぶ。
【０２３７】
特定の実施形態では、制御コンピュータシステム１４０２がまた、低レベル計器インターフェース１４３２を含んでもよい。図面および本明細書中で示すように、画像捕捉システムに加え、生息環境はまた、動物活動を監視するための各種のその他センサを含んでもよい。これらセンサの各々からの読みと観察は、ビデオでの観察と同期され、ログを取るのが好ましい。低レベル計器インターフェース１４３２は、これらの種類のデータ取得ハードウェアからの入力をバッファし、信号ノイズを削減するローパスフィルタ処理等の任意の必要な前処理ステップを適用するようセットアップできる。処理されたセンサの読みはそれぞれタイムスタンプされ、データ収集モジュール１４３６に送られるのが好ましい。
【０２３８】
図示のシステムはまた、クラシファイアモジュール１４３４を含む。このモジュールを用いて、生息環境１４０１から取得されたデータに注釈を付けることができる。クラシファイアモジュール１４３４は、１つ以上のルールベース状態認識回路１４３４Ａを含んでもよい。特定の実施形態において、動物活動は、立ち上がり、穴掘り、よじ登り、引掻等の、是認されている状態の集合を用いて記述できる。状態ラベルは、２Ｄおよび３Ｄの両処理アルゴリズムの出力を決定ルールのセットに通すことによって、ビデオの各セグメントに割り当てられる。移動運動および無動等の状態は、短時間での動物の中心の速度を平均化し、そしてこれらの平均値を経験的に選択された閾値と比較することによって識別できる。その他の状態は、３Ｄ解剖学的特徴の位置および速度、２Ｄ解剖学的特徴の位置、ならびに画像ピクセル値に関して調整されたルールを用いて識別される。更に別の状態は、下記のように、機械学習状態認識回路１４３４Ｂの助けを借りて識別されてもよい。
【０２３９】
クラシファイアモジュール１４３４はまた、教師付きのおよび教師なしの学習アルゴリズムを備えた１つ以上の機械学習状態認識回路１４３４Ｂを含んでもよい。教師付き機械学習状態認識回路１４３４Ｂを用いて、ルールベース状態認識回路１４３４Ａでは認識が困難であるかもしれない、微妙な動きまたは複雑な動き等の既定状態の一部を捕捉できる。
【０２４０】
認識された状態のセットは、ルールベース状態認識回路１４３４Ａで明示的に定義されたものに限定され必要はない。動物活動およびセンサの読みの追加パターンは、教師なし機械学習状態認識回路１４３４Ｂによって検出できる。これらのソフトウェア構成要素がデータストリームを監視して、状態のシーケンス（例えば、立ち上がりの後でグルーミングし、その後でジャンプする）等の行動の一般的パターンや、情報を伝えると想定されるような高頻度で起こるセンサからのデータ入力の組み合わせ（例えば、高い心拍数を伴うグルーミング）を探す。
【０２４１】
図示の制御コンピュータシステム１４０２はまた、データ収集モジュール１４３６を含む。コンピュータビジョンモジュールおよび低レベル計器インターフェース１４３２からのデータは、システムデータの管理システムとして動作するデータ収集モジュール１４３６に送られる。センサの読みまたはコンピュータビジョンを出力する必要があるその他のモジュールも、データ収集モジュール１４３６に接続されることが可能で、データ収集モジュール１４３６はそれら各種入力からのデータを同期し、更なる処理のために各個別の被験体からの実験データを記憶することによって記憶生データシーケンスデータベース１４３８として作動する。
【０２４２】
生データシーケンスデータベース１４３８に記憶された参照化合物に対応するデータは、教師付き機械学習モジュール１４４４によってクエリされる。Ｂａｙｅｓクラシファイア、サポートベクトルマシン、および混合分布モデル等の教師付き学習手法を利用して、既定の効能クラス（例えば抗うつ薬）へ首尾よく分類することを可能にするような実験データの特性を抽出できる。各薬物についての要約データ、すなわち薬物シグニチャは、薬物クラスシグニチャデータベース１４４８に格納される。生データシーケンスデータベース１４３８に格納された試験化合物または新規化合物に対応するデータは、モジュール１４４７によってクエリされることが可能で、モジュール１４４７は、適切な要約データすなわち新規または試験薬物シグニチャを抽出する。かかるシグニチャは、機械学習モジュール１４４０により参照薬物クラスシグニチャデータベース１４４８に対して比較される。機械学習モジュール１４４０は、多様な学習アルゴリズムを使用してもよく、および新規または試験薬物シグニチャを、教師付き機械学習モジュール１４４４により事前に定義された既存の薬物クラスへと分類する。
【０２４３】
薬物クラスシグニチャデータベース１４４８および分類出力モジュール１４４２は、１つ以上のサーバ１４４６と通信する。サーバのインターフェースを利用して、データへの局所的および遠隔的アクセスのため行動データベース１４３８へのアクセスを提供できる。サーバは、データベースの直接クエリをサポートし、および追加の機械学習アルゴリズム、データベース検索アルゴリズム、およびクエリデータをデータベース内のエントリと相関させるツールのためのインターフェースを提供できる。
【０２４４】
更に、無数の修正および変更が当業者には容易に想起されるであろうことから、本発明を図示および説明した構造および動作に厳密に限定することは望むところではない。従って、採用され得る全ての適切な修正および等価物は、特許請求の範囲に含まれるよう意図されるものである。
【０２４５】
本発明の全ての部分または要素についての代替実施形態は提示されていないかもしれないし、本発明は説明した部分の多くの異なる組み合わせが構成可能であり、または他の説明されない代替実施形態が利用可能、もしくは説明した部分と交換可能であるかもしれないが、これらをもってそれら代替実施形態の放棄と見なしてはならないことが更に理解されるべきである。それらの説明されない実施形態が下記の特許請求の文言上の範囲内にあり、その他も同等であることは言うまでもない。繰り返すが、これらの各例および添付の図面で説明されたタスクの順序およびシーケンスは、本明細書で定義された概念の例示を意図するに過ぎない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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