(57)【要約】式（Ｉ）のタキサン誘導体（ここで、Ｒは、トリフルオロメチル、フェニル、２−フリル、２−チエニルであり；Ｒ1は、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンゾイルであり；Ｒ2は、ヒドロキシであり；Ｒ3は、水素又は、Ｒ2と一緒に、式IIで示される環状カルボナートの残基を形成するが、但し、Ｒ3が、水素である場合、Ｒは、フェニルではない）。式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍活性を有する。
2005500365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2005500365.tif 000011
〔式中、
Ｒは、トリフルオロメチル、フェニル、２−フリル、２−チエニルであり；
Ｒ1は、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンゾイルであり；
Ｒ2は、ヒドロキシであり；
Ｒ3は、水素又は、Ｒ2と一緒に、式：
【化２】
2005500365.tif 000012
で示される環状カルボナートの残基を形成するが、但し、Ｒ3が、水素である場合、Ｒは、フェニルではない〕
で示される化合物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物として：
(２′Ｒ，３′Ｒ)−１３−［Ｎ−ベンゾイル−３−（２−フリル）−２−メチル−イソセリノイル］−バッカチンIII；
（２′Ｒ，３′Ｒ）−１３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−フリル）−２−メチル−イソセリノイル］−バッカチンIII；
（２′Ｒ，３′Ｓ）−１３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニル−２−メチル−イソセリノイル］−１４−ヒドロキシバッカチンIII  １，１４−カルボナート；
（２′Ｒ，３′Ｒ）−１３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−トリフルオロメチル−２−メチル−イソセリノイル］−１４−ヒドロキシバッカチンIII  １，１４−カルボナート；
（２′Ｒ，３′Ｒ）−１３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−フリル）−２−メチル−イソセリノイル］−１４−ヒドロキシバッカチンIII  １，１４−カルボナート；
（２′Ｒ，３′Ｒ）−１３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−チエニル）−２−メチル−イソセリノイル］−１４−ヒドロキシバッカチンIII  １，１４−カルボナート。
【請求項３】
薬学的に許容されうる担体及び賦形剤と共に、式（Ｉ）の化合物の一つを含む、医薬組成物。
【請求項４】
抗腫瘍活性を有する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有する新規なタキサン誘導体及びその製造方法に関する。
【０００２】
さらに特には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化３】
2005500365.tif 000003
【０００４】
〔式中、
Ｒは、トリフルオロメチル、フェニル、２−フリル、２−チエニルであり；
Ｒ1は、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンゾイルであり；
Ｒ2は、ヒドロキシであり；
Ｒ3は、水素又は、Ｒ2と一緒に、式：
【０００５】
【化４】
2005500365.tif 000004
【０００６】
で示される環状カルボナートの残基を形成するが、但し、Ｒ3が、水素である場合、Ｒは、フェニルではない〕
で示される化合物に関する。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍活性を有する公知の医薬品、パクリタキセル又はドセタキセルの誘導体である。
【０００８】
Ｒ3が、水素であり、Ｒが、フェニルである式（Ｉ）の化合物は、Greene らにより、J. Chem. Soc. Perkin Trans.l, 1995, pp 1811-1815に述べられている。Ｃ−２′−メチル化（２Ｒ，３Ｓ）側鎖を有するパクリタキセル誘導体は、Kantらにより、Tetrahedron, vol. 37, n. 36, pp 6495-6498, 1996に述べられている。
【０００９】
Kantは、微小管に対するより優れた結合親和性とKBVIに対するより優れた細胞毒性のために、この構造修飾が、特定の試験（微小管脱重合の阻害）において、親化合物であるパクリタキセルと比較して、有意な応答の増強をもたらすことを示した。加えて、１４β−ヒドロキシバッカチン  １，１４−カルボナートから合成されたこれらのタキサンの一部は、水溶性が改善されていた。最後に、チトクロームＰ−４５０クラスの酵素に関連する代謝経路を阻害するために、これらのタキサンの一つは、Ｃ−３位にトリフルオロメチル置換基を含む。これらの新規化合物の改善された薬理学的な特徴は、様々な腫瘍のタイプに対する活性スペクトルの修飾に良好に相関するだろう。
【００１０】
本発明の好ましい化合物は、以下のものである：
(２′Ｒ，３′Ｒ)−１３−［Ｎ−ベンゾイル−３−（２−フリル）−２−メチル−イソセリノイル］−バッカチンIII；
（２′Ｒ，３′Ｒ）−１３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−フリル）−２−メチル−イソセリノイル］−バッカチンIII；
（２′Ｒ，３′Ｓ）−１３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニル−２−メチル−イソセリノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンIII  １，１４−カルボナート；
（２′Ｒ，３′Ｒ）−１３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−トリフルオロメチル−２−メチル−イソセリノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンIII  １，１４−カルボナート；
（２′Ｒ，３′Ｒ）−１３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−フリル）−２−メチル−イソセリノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンIII  １，１４−カルボナート；
（２′Ｒ，３′Ｒ）−１３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−チエニル）−２−メチル−イソセリノイル］−１４−ヒドロキシバッカチンIII  １，１４−カルボナート。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【００１２】
【化５】
2005500365.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ2及びＲ3は、上記で定義したとおりであり、そしてＲ4は、保護基、好ましくはトリエチルシリルである）
で示される化合物と、式（III）：
【００１４】
【化６】
2005500365.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ及びＲ1は、上記で定義したとおりである）
で示される化合物との反応によって製造される。
【００１６】
式（III）の化合物を、アルコール溶媒中の加水分解によって、対応するアルキルエステルから、特に、Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 1015-1027及びJ. Chem. Soc. Perkin Trans.l 1995, 1811-1816により公知のメチルエステルから製造することができる。得られた酸を、単離することなく、適切な溶媒中で、適切な縮合剤、例えばチオノ炭酸ジ−２−ピリジル及びジメチルアミノピリジンの存在下に、式（II）のバッカチンIII誘導体と直接に縮合することができる。７−位のヒドロキシ保護基を、所望の式（Ｉ）の化合物を得るために除去する。
【００１７】
あるいは、式（II）の化合物を、式（IV）：
【００１８】
【化７】
2005500365.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｒは、上記で定義したとおりである）
で示される化合物と反応させてもよい。
【００２０】
Ｒが、フェニルである式（IV）の化合物は、J. Org. Chem. 1991, 56, 1681-1684；Tetrahedron, 1992, 48, 6585-7012；EP 400971；US 5,175,315に記載されている。
【００２１】
Ｒが、トリフルオロメチルである式（IV）の化合物は、以下のスキームに従い、製造されうる。
【００２２】
【化８】
2005500365.tif 000008
【００２３】
Ｒが、２−フリルである式（IV）の化合物を、J. Org. Chem. 1999, 64, 4643-4651 により公知の、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（フラン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−２−オンから出発して、以下のスキームに従って、製造することができる。
【００２４】
【化９】
2005500365.tif 000009
【００２５】
式（II）の化合物は、J. Med. Chem. 1997, 40, 267-278により公知である。
【００２６】
化合物（II）と化合物（IV）との反応は、不活性雰囲気下に、非プロトン性溶媒中で、実施される。
【００２７】
典型的には、この反応は、ヘキサメチルジシラザンナトリウムの存在下に、約−４０℃〜５℃の温度で実施される。次いで、７位のヒドロキシ保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物を与える。
【００２８】
本発明の化合物は、乳房、肺、卵巣、結腸、前立腺、腎臓、すい臓の腫瘍細胞に対して、並びにアドリアマイシン、ビンブラスチン及び白金誘導体のような公知の抗腫瘍薬に耐性のある細胞に対して強力な抗腫瘍活性を示した。
【００２９】
したがって、本発明は、薬理学的に許容されうる担体及び賦形剤と共に、有効量の本発明の化合物を含む医薬製剤に関する。さらに特には、化合物を、錠剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、注射溶液、坐剤、乳剤、分散剤などの形態に調製してもよい。静脈内投与のために、Chremophor L及びエタノール、ポリソルベート及びエタノール、又は天然若しくは合成のホスファチジルコリンにより調製したリポソーム製剤の混合物、あるいはコレステロール存在下の天然のリン脂質の混合物が、好ましく用いられ；経口投与のために、ソフトゼラチンカプセルが、場合によりリン脂質の存在下に、生成物が、ポリソルベート、ＰＥＧ又はそれらの混合物で可溶化されるように、好ましく調製される。化合物（Ｉ）は、５０〜５００mg／m2の範囲の濃度で、ヒトに投与されうる。
【００３０】
以下の実施例は、より詳細に本発明を説明する。
【００３１】
用いた略号は、以下の通りである：
ＴＥＳ＝トリエチルシリル；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ＝（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウム ヘキサメチルジシラジド；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウム ヘキサメチルジシラジド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド。
【００３２】
実施例１
メタノール中の（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（フラン−２−イル）−５−メチルオキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．１２８g、０．２８５mmol）を、Ｋ2ＣＯ3（２eq）と無水媒体中で、２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を５％ＮａＨＳＯ4でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、そして溶媒を蒸発除去した。残渣（１eq）を、アルゴン雰囲気下、２０℃で、チオノ炭酸ジ−２−ピリジル（１eq）及びジメチルアミノピリジン（０．５eq）の存在下に、７−ＴＥＳ−バッカチンIII（０．０４g、０．０５７mmoｌ）のトルエン溶液に加えた。反応混合物を、撹拌しながら８０時間、６０℃で加熱した。酢酸エチルの添加後、反応混合物をブラインで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ｎ−へキサン、１：１）により、（２′Ｒ，３′Ｒ）−１３−［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３−（２−フラニル）−メチルイソセリノイル］−７−ＴＥＳ−バッカチンIII（０．０２３g、２．２８mmol、４０％）を得た。
【００３３】
この化合物は、以下の特性を有する：
1H NMR (CDC13) : δ＝0.61 (m, 6H, 3 CH2), 0.95 (t, 9H, 3 Me), 1.22 (s, 3H, Me), 1.27 (s, 3H, Me), 1.68 (s, 3H, Me), 1.89 (m, 1H of C6-H), 2.10-2.25 (m, 2H of C14-H), 2.21 (s, 3H, Me), 2.24 (s, 3H, Me), 2.33 (s, 3H, Me), 2.50 (m, 1H of C6-H), 2.65 (s, 3H, Me, OAc of C-4), 3.90-4.0 (m, 8H, 6H of 2 Me,1H of C3-H, and 1H of OH), 4.12 (d, 1H of C20-H, J = 8.0 Hz), 4.32 (d, 1H, C20-H), 4.58 (m, 1H of C7-H,Jl = 5.8 Hz, J2 = 10.2 Hz), 4.95 (dd, 1H of C5-H, J1 = 1.5 Hz, J2 = 9.6 Hz), 5.55 (b, 1H of C3'-H), 5.70 (d, 1H of C2-H,J=5.7 Hz), 6.30-6.40 (m, 2H), 6.40-6. 50 (m, 3H), 6.54 (s,1H), 6.82 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H, arom), 7.40-7.50 (m, 3H, arom), 7.54-7.60 (m, 1H, arom), 8.04-8.07 (m, 2H, arom)。
【００３４】
この化合物（０．０２３g、２．２８mmol）を、ＣＨ2Ｃ１2（３．０ml）に溶解し、２５℃で、塩化アセチルのメタノール（ＭｅＯＨ１０ml中に、塩化アセチル７０μl）溶液（１００μl）により処理した。７時間後、反応混合物を水で抽出した。有機相を乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−へキサン／酢酸エチル、１：１）により分離し、０．０１９g（０．０２２mmol、９８％）の（２′Ｒ，３′Ｒ）−３′−デフェニル−３′−（２−フリル）−２′−メチル−パクリタキセルを得た。
【００３５】
この化合物は、以下の特性を有する：
1H NMR (CDC13) : δ＝1.13 (s, 3H, Me), 1.23 (s, 3H, Me), 1.55 (s, 3H, Me), 1.70 (s, 3H, Me), 1.81 (s, 3H, Me), 1.89(m, 1H, H-6β), 2.07(m, 1H of C14-H), 2.24 (s, 3H, Me), 2.40 (m, 1H of C14-H), 2.49 (d, 1H, OH of C7-H), 2.55 (m, 1H of C6-H), 2.65 (s, 3H, Me), 3.75 (s, 1H, OH), 3.82 (d, 1H of C3-H, J = 7.2 Hz), 4.21 (d, 1H of C20-H J = 8.4 Hz), 4.31 (d, 1H of C20-H), 4.40 (m, 1H of C7-H), 4.95 (dd, 1H of C5-H, J1 = 1.5 Hz, J2 = 9.6 Hz), 5.66 (d, 1H of C2-H), 5.79 (d, 1H, of C3'-H, J = 9.5 Hz), 6.26 (s, 1H of C10-H), 6.30(m, 1H of C13-H), 6.41(m, 2H, 2-フリル), 7.12 (d, 1H, NH), 7.33 (m, 2H, arom), 7.44 (m, 1H, 2-フリル), 7.46 (m, 1H, arom), 7.52 (m, 2H, arom), 7.60 (m, 1H, arom), 7.67 (m, 2H, arom), 8.19 (m, 2H, arom)。
【００３６】
実施例２
実施例１に記載された手順に従って、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン） −３−フェニル−２−メチルイソセン メチルエステル（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1995, 1811-1816）（０．１５４g、０．３３６mmol）と、７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−カルボナート1 （０．０５g、０．０６７mmol）とのカップリングにより、０．０２１g（０．０２３mmol、３４％）の（２′Ｒ，３′Ｓ）−１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチル−３−フェニルイソセリノイル）−１４β−ヒドロキシバッカチンIII  １，１４−カルボナートを得た。
【００３７】
この化合物は、以下の特性を有する：
1H NMR (CDC13) : δ＝1.28 (s, 9H, 3 Me of t-Boc), 1.30 (s, 3H, Me of C-15), 1.38 (s, 3H, Me of C-15), 1.41 (s, 3H, Me of C2'), 1.73 (s, 3H, Me of C-8), 1.84 (s, 3H, Me of C-12), 1.92 (m, 1H of C6-H), 2,26 (s, 3H, Me, OAc of C-10), 2.36 (b, 1H, OH), 2.56 (m, 1H of C6-H), 2.69 (s, 3H, Me, OAc of C-4), 3.52-3.55 (b, 1H, OH), 3.73 (d, 1H of C3-H, J = 7.3 Hz), 4.25 (d, 1H of C20-H, J = 8.5 Hz), 4.31 (d, 1H, of C20-H), 4.38 (m, 1H of C7-H), 4.85 (d, 1H of C14-H, J = 7.1 Hz), 4.95 (dd, 1H of C5-H, Jl = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz), 5.09 (d, 1H of C3'-H), 5.57 (d, 1H, NH, J = 10.0 Hz), 6.13 (d, 1H of C2-H), 6,27 (s, 1H of C10-H), 6.36 (m, 1H of C13-H), 7.30-7.40 (m, 5H, arom), 7.48 (m, 2H, arom), 7.59 (m, 1H, arom), 8.04 (m, 2H, arom)。
【００３８】
実施例３
ａ）（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリエチルシリルオキシ−４−（フラン−２−イル）−３−メチル−アゼチジノン
塩化トリエチルシリル（０．３１６g、２．１mmol）及びイミダゾール（０．１００g、１．５mmol）を、アルゴン雰囲気下、２５℃で、ＤＭＦ（６．０ml）中の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（フラン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−２−オン（０．１６７g、１．０mmol）の撹拌溶液に加えた。反応溶液を、４時間後に、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ｎ−ペンタン、１：２）により、０．１９０g（０．６７mmol、６７％）の（３Ｒ，４Ｓ）−４−（フラン−２−イル）−３−トリエチルシリルオキシ−３−メチル−アゼチジン−２−オンを得た。
【００３９】
[α]D20 ＝ + 42.8 (c 1.04, CHCl3)；
IR (CDCl3, cm-1) : 3600-3000, 3413, 2957, 1768, 1458, 1377, 1012；
1H NMR (CDCl3) : δ＝0.65 (m, 6H, 3 CH2), 0.95 (t, 9H, 3 Me), 1.19 (s, 3H, Me), 4.54 (s, 1H), 6.27 (d, 1H, 2-フリル), 6.28 (m, 1H, 2-フリル), 6.72 (b, 1H, NH), 7.40 (m, 1H, 2-フリル)；
13H NMR  (CDCl3) : δ＝5.71 (CH2), 6.73 (Me), 19.3 (Me), 61.0 (CH), 89.1 (C), 108.1 (CH), 110.5 (CH), 142.7 (CH), 150.9 (C), 171.5 (C)。
【００４０】
ｂ）（３Ｒ，４Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（フラン−２−イル）−３−メチル−アゼチジノン
前工程からの誘導体（０．０６０g、０．２１mmol）、ＤＭＡＰ（０．０１０g）、及びトリエチルアミン（８８μl、０．６３mmol）のＣＨ2Ｃ１2（３．０ml）溶液に、０℃で、二炭酸ジ−tert−ブチル（１２１ml、０．５２mmol）のＣＨ2Ｃ１2（１．０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ペンタン／酢酸エチル、８：２）により、０．０７７g（０．０２０mmol、９７％）の（３Ｒ，４Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（フラン−２−イル）−３−メチル−アゼチジノンを得た。
【００４１】
[α]D20 ＝ + 26.6 (c 0.98，CHCl3)；
IR (CDCl3, cm-1): 2958, 1813, 1726, 1327, 1152;
1H NMR (CDC13) : δ＝0.54 (m, 6H,3 CH2), 0.80 (t, 9H, 3 Me), 1.41 (s, 9H, 3 Me), 1.61 (s, 3H, Me), 4.73 (s, 1H), 6.27 (d, 1H, 2-フリル), 6.34 (m, 1H, 2-フリル), 7.37 (m, 1H, 2-フリル)
13H NMR (CDC13): δ＝5.6 (CH2), 6.5 (Me), 23.0 (Me), 27.8 (3 Me), 62.7 (CH), 83.3 (C), 85.4 (C), 108.9 (CH), 110.3 (CH), 142.4 (CH), 147.9 (C), 148.7 (C), 167.7 (C)。
【００４２】
ｃ）（２′Ｒ，３′Ｒ）−１３−［Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチル−３−（２−フラニル）−イソセリノイル］−バッカチンIII
工程ｂ）からのβ−ラクタム（０．０８２g、０．２１４mmol）及び７−ＴＥＳ−バッカチンIII（０．０６０ｇ、０．０８６mmol）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦに溶解した。溶液を、−４５℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、２．５eq）を撹拌しながら、一滴ずつ加えた。温度を、４時間で−２０℃まで上げた。反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、混合物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥させた。溶媒の蒸発後、未精製物を、クロマトグラフィーにより精製した。反応生成物を、０℃で、１：１  ＭｅＣＮ／ピリジン溶媒に溶解した。ＨＦ／ピリジン（７０／３０）の溶液を、一滴ずつ（０．１ml／１０mgの試薬）を滴下した。反応混合物を、０℃で、１時間撹拌し、次いで２５℃で、６時間撹拌し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を、飽和ＣｕＳＯ4及び水で３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、表題生成物を０．０３５g（０．０４１mmol、４８％）得た。
【００４３】
1H NMR (CDC13) : δ＝1.15 (s, 3H, Me a C-15), 1.23 (s, 9H, 3 Me of t-Boc), 1.30 (s, 3H, Me a C-15), 1.42 (s, 3H, Me a C2'), 1.69 (s, 3H, Me a C-8), 1.84 (s, 3H, Me a C-12), 1.89 (m, 1H, H-6β), 2.15 (m, 1H, H-14), 2,25 (s, 3H, Me, OAc of C-10), 2.37 (m, 1H, H-14), 2.55 (m, 1H of C6-H), 2.61 (s, 3H, Me, OAc of C-4), 3.58-3.65 (b, 1H, OH), 3.82 (d, 1H of C3-H, J = 7.0 Hz), 4.18 (d, 1H of C20-H, J = 8.4 Hz), 4.31 (d, 1H of C20-H), 4.42 (dd, 1H of C7-H, Jl = 6.4 Hz, J2 = 10.8 Hz), 4.95 (dd, 1H of C5-H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 9.6 Hz, NH), 5.39 (d, 1H of C3'-H), 5.66 (d, 1H of C2-H), 6.28 (s, 1H, of C10-H), 6.34 (m, 1H, 2-フリル), 6.36 (m, 1H, H-13), 6.38 (m, 1H, 2-フリル), 7.42 (m, 1H, 2-フリル), 7.49 (m, 2H, arom), 7.59 (m, 1H, arom), 8.14 (m, 2H, arom)。
【００４４】
実施例４
（２′Ｒ，３′Ｒ）−１３−［Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチル−３−（２−フラニル）イソセリノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンIII  １，１４−カルボナート
７−ＴＥＳ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII  １，１４−カルボナート（０．０８０g、０．１２５mmol）を、実施例３ｃに記載した条件で、（３Ｒ，４Ｓ）−ｌ−tert−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（フラン−２−イル） −３−メチル−アゼチジノン（０．１２g、０．３１２mmol）とカップリングさせ、（２′Ｒ，３′Ｓ）−１３−［Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチル−３−（２−フラニル）イソセリノイル］−３′，７−ジＴＥＳ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII  １，１４−カルボナート（０．０８７g、０．０７７５mmol、６２％）を得た。
【００４５】
1H NMR (CDC13) : δ＝0.5-0.6 (m, 12H, 6 CH2), 0.85-0.95 (m, 18H, 6 Me), 1.25 (s, 3H, Me), 1.29 (s, 9H, 3 Me), 1.31 (s, 3H, Me), 1.56 (s, 3H, Me), 1.75 (s, 3H, Me), 1.92 (m, 1H of C6-H, J6-6, = 14.3 Hz), 2.02 (s, 3H, Me), 2.20 (s, 3H, Me), 2.51 (m, 1H of C6-H), 2.71 (s, 3H, Me), 3.76 (d, 1H of C3-H, J= 8.1 Hz), 4.26 (q, 2H of C20, J= 8.5 Hz), 4.44 (m, 1H of C7-H, Jl = 10.8 Hz, J2 = 7.0 Hz), 4.85 (d, 1H of C14-H, J = 7.0 Hz), 4.89 (m, 1H of C5-H, J1 = 1.8 Hz, J2 = 9.8 Hz), 5.24 (d, 1H, 1H of C3'-H, J = 10.0 Hz), 5.28 (d, 1H of NH), 6.10 (d, 1H of C2-H), 6.26 (d, 1H of 2-フリル), 6.38 (m, 1H of 2-フリル), 6.42 (s, 1H of C10-H), 6.47 (d, 1H of C13-H), 7.38 (m, 1H of 2-フリル), 7.42-7.50 (m, 2H, arom), 7.54-7.60 (m, 1H, arom), 8.02-8.08 (m, 2H, arom)。
【００４６】
このような誘導体を、ＨＦ／ピリジン溶液で処理することにより、表題化合物（０．０６３g、０．７０mmol、９１％）を得た。
【００４７】
1H NMR (CDC12) : δ1.25 (s, 9H, 3 Me), 1.28 (s, 3H, Me), 1.43 (s, 3H, Me), 1.75 (s, 3H, Me), 1.86 (s, 3H, Me), 1.92 (m, 1H of C6'-H, J6-6' = 14.3 Hz), 2.24 (s, 3H, Me), 2.55 (m, 1H of C6-H), 2.63 (s, 3H, Me), 3.73 (d, 1H of C3-H, J = 8.0 Hz), 4.26 (q, 2H of C20, J = 8.5 Hz), 4.38 (m, 1H of C7-H, J1 = 10.8 Hz, J2 = 7.0 Hz), 4.86 (d, 1H of C14-H, J = 7.0 Hz), 4.93 (m,1H of C5-H, Jl = 1.8 Hz, J2 = 9.8Hz), 5.26 (d, 1H, 1H of C3'-H, J = 9.5 Hz), 5.44 (d, 1H of NH), 6.12 (d, 1H of C2-H), 6.28 (s, 1H of C10-H), 6.36 (d, 1H of 2-フリル), 6.40 (m, 1H of 2-フリル), 6.47 (d, 1H of C13-H), 7.42 (m, 1H of 2-フリル), 7.44-7.50 (m, 2H, arom), 7.58-7.62 (m, 1H, arom), 8.02-8. 08 (m, 2H, arom)。
【００４８】
実施例５
ａ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−トリフルオロメチル−アゼチジン−２−オン
（J. Org. Chem., 1999, 64, 4643-4651に記載されている）（２Ｓ，５Ｓ）−２−tert−ブチル−２，５−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン（０．３４４g、２．０３mmol）のＴＨＦ溶液に、ＬＩＨＭＤＳの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（２．４ml、２．４mmol）を−７８℃で加えた。３０分後、ＨＭＰＡ及びＮ−（４−メトキシフェニル）トリフルオロアセタールジミン（０．８１g，４.００mmol）の溶液を連続して加えた（ＴＨＦ：ＨＭＰＡ＝８５：１５）。４時間後、反応混合物を、−７８℃で、１Ｍ  ＣＨ3ＣＯＯＨ水溶液５mlにより処理し、１Ｎ  ＨＣｌ、次いでＮＨ4Ｃｌ、最後にブラインで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下に蒸発除去した。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ｎ−ペンタン、１：２）により、表記のβ−ラクタム（３Ｒ，４Ｒ）を０．２５g（０．９１mmol、４５％）得た。
【００４９】
[α]D20 ＝ + 28.4 (c 1.01，CHCl3)；
1H NMR (CDC13) : δ＝1.70 (d, 3H, Me, J = 1.2 Hz), 3.02-3.10 (b, 1H, OH), 3.78 (s, 3H, OMe), 4.33 (q, 1H, JH-F = 5.7 Hz), 6.85-7.40 (m, 4H, arom);
13H NMR (CDC13): δ＝22.2 (Me), 55.5 (OMe), 63.9 (q, CH, J = 31 Hz), 82.8 (C), 114.4 (2 CH), 119.7 (2 CH), 123.7(CF3, J = 279 Hz), 129.3 (C), 157.3 (C), 167.9 (C)。
【００５０】
ｂ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−トリエチルシリルオキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−４−トリフルオロメチル−アゼチジン−２−オン
ａ）からの化合物（０．２５g、０．９１mmol）のＤＭＦ（３．０ml）溶液に、２５℃でＥｔ3ＳｉＣｌ（０．３１g、２．０mmol）及びＮ−メチルイミダゾール（０．２８g、４mmol）を加えた。２時間の撹拌後、反応混合物を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させた。溶媒を蒸発除去し、残渣をクロマトグラフィーに付し、表題生成物を０．３２g（０．８２mmol、９０％）得た。
【００５１】
IR(CDCl3, cm-1) : 2957, 2878, 1778, 1514, 1298, 1251;
1H NMR (CDC13) : δ＝0.75 (m, 6H, 3 CH2), 0.98 (t, 9H, 3 Me), 1.65 (s, 3H, Me), 3.79 (s, 3H, OMe), 4.22 (q, 1H, JH-F = 5.9 Hz), 6.85-7.40 (m, 4H, arom);
13H NMR (CDC13): δ＝5.7 (CH2), 6.6 (Me), 23.4 (Me), 55.5 (OMe), 64.3 (q, CH, J = 32 Hz), 84.0 (C), 114.4 (2 CH), 119.5 (2 CH), 123.6(CF3, J = 283 Hz), 129.8 (C), 157.1 (C), 167.1 (C)。
【００５２】
ｃ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−トリエチルシリルオキシ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−アゼチジン−２−オン
ｂ）からの化合物（０．３０g、０．７７mmol）のアセトニトリル（１３．０ml）溶液に、−５０℃、２時間で、水２０．０ml中の硝酸アンモニウムセリウム（IV）（１．５g、２．７４mmol）、さらに水３０mlを一滴ずつ加えた。混合物を、水３０mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＨＳＯ3、そして再度飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル、３：１）に付し、表題化合物（０．１６８g、０．５９mmol、７７％）を得た。
【００５３】
1H NMR (CDC13) : δ＝0.69 (m, 6H, 3 CH2), 0.94 (t, 9H, 3 Me), 1.60 (s, 3H, Me), 3.77 (q, 1H, JH-F = 6.2 Hz), 6.20-6.45 (b, 1H, NH);
13H NMR (CDC13): δ＝5.8 (CH2), 6.8 (Me), 23.7 (Me), 61.0 (q, CH, J = 32 Hz), 86.3 (C), 123.8(CF3, J = 280 Hz), 170.8 (C)。
【００５４】
ｄ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−トリエチルシリルオキシ−３−メチル−トリフルオロメチル−アゼチジン−２−オン
ｃ）からの化合物（０．１６８g、０．５９mmol）、ＤＭＡＰ（１０mg）及びトリエチルアミン（０．２５ml、１．７７mmol）のジクロロメタン（２．０ml）溶液に、０℃で、二炭酸ジ−tert−ブチル（０．３２g、１．４７mmol）のジクロロメタン（１．０ml）溶液を加えた。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ペンタン／酢酸エチル、４：１）により表題生成物０．２１０g（０．５６mmol、９５％）を得た。
【００５５】
1H NMR (CDC13) : δ＝0.69 (m, 6H, 3 CH2), 0.95 (t, 9H, 3 Me), 1.52 (s, 9H, 3 Me), 1.63 (s, 3H, Me), 4.10 (q, 1H, JH-F = 6.2 Hz);
13H NMR (CDC13): δ＝5.6 (CH2), 6.5 (Me), 23.5 (Me), 27.8 (3 Me), 63.2 (q, CH, J= 32 Hz), 84.7 (C), 122.8 (CF3, J = 281 Hz), 147.2 (C), 167.4 (C)。
【００５６】
ｅ）（２′Ｒ，３′Ｒ）−１３−［Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチル−３−トリフルオロメチルイソセリノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンIII  １，１４−カルボナート
実施例４の手順に従って、７−ＴＥＳ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（０．０８０g、０．１１mmol）と、ｄ）からの化合物（０．１０３g、０．２７mmol）との反応により、表題化合物の７，３′−ジ−ＴＥＳ−誘導体（０．０７１g、０．０６３mmol、５７％）を得た。
【００５７】
1H NMR (CDC13) : δ＝0.62-0.72 (m, 12H, 6 CH2), 0.88-0.95 (m, 18H, 6 Me), 1.25 (s, 9H, 3 Me), 1.31 (s, 3H, Me), 1.52 (s, 6H, 2 Me), 1.63 (s, 3H, Me), 1.90 (m, 1H of C6'-H), 2.00 (s, 3H, Me), 2.19 (s, 3H, Me), 2.48 (m, 1H of C6-H), 2.58 (s, 3H, Me), 3.74 (d, 1H of C3-H, J = 7.5 Hz), 4.24 (q, 2H of C20, J = 8.8 Hz), 4.41 (m, 1H of C7-H, Jl = 10.6 Hz, J2 = 6.4 Hz), 4.74 (m, 1H, C3'-H), 4.83 (d, 1H of C14-H, J = 6.9 Hz), 4.86 (m, 1H of C5-H, Jl = 1.90Hz, J2 = 9.8 Hz), 5.10 (d, 1H of NH), 6.10 (d, 1H of C2-H), 6.40 (s, 1H of C10-H), 6.42 (m, 1H of C13-H), 7.44-7.50 (m, 2H, arom), 7.58-7.60 (m,1H, arom), 8.06-8.10 (m, 2H, arom)。
【００５８】
この誘導体を、ＨＦ／ピリジン溶液で処理し、表題化合物（０．０４８g、０．５４mmol、８５％）を得た。
【００５９】
1H NMR (CDC13) : 1.28 (s, 9H, 3 Me), 1.31 (s, 3H, Me), 1.33 (s, 3H, Me), 1.73 (s, 3H, Me), 1.90 (s, 3H, Me), 1.90 (m, 1H of C6'-H), 2.25 (s, 3H, Me), 2.55 (m, 1H of C6-H), 2.57 (s, 3H, Me), 3.736 (d, 1H of C3-H, J = 7.6 Hz), 4.26 (q, 2H of C20, J = 8.8 Hz), 4.38 (m, 1H of C7-H, Jl = 10.8 Hz, J2 = 6.4 Hz), 4.82 (m, 1H, C3'-H), 4.86 (d, 1H of C14-H, J = 6.8 Hz), 4.90 (m, 1H of C5-H, J1 = 2.3 Hz, J2 = 9.9 Hz), 5.24 (d, 1H of NH), 6.10 (d, 1H of C2-H), 6.26 (s, 1H of C10-H), 6.47 (d, 1H of C13-H), 7.48-7.54 (m, 2H, arom), 7.58-7.64 (m, 1H, arom), 8.08-8.12 (m, 2H, arom)。
【００６０】
実施例６
（２′Ｒ，３′Ｒ）−１３−［Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチル−３−（２−チエニル）イソセリノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンIII  １，１４−カルボナート
７−ＴＥＳ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII  １，１４−カルボナート（０．２４g、０．３７５mmol）を、実施例３ｃに記載の条件で、（３Ｒ，４Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（チエン−２−イル）−３−メチル−アゼチジノン（０．３６g、０．９３６mmol）とカップリングさせた。ＨＦ／ピリジン溶液による脱保護後、表題化合物を白色の固体（０．１８９g、２．１mmol、５５％）を得た。
【００６１】
1H NMR (CDC12) : δ 1.25 (s, 9H, 3 Me), 1.28 (s, 3H, Me), 1.43 (s, 3H, Me), 1.75 (s, 3H, Me), 1.86 (s, 3H, Me), 1.92 (m, 1H of C6'-H, J6-6' = 14.3 Hz), 2.24 (s, 3H, Me), 2.55 (m, 1H of C6-H), 2.63 (s, 3H, Me), 3.73 (d, 1H of C3-H, J = 8.0 Hz), 4.26 (q, 2H of C20, J = 8.5 Hz), 4.38 (m, 1H of C7-H, Jl = 10.8 Hz, J2 = 7.0 Hz), 4.86 (d, 1H of C14-H, J = 7.0 Hz), 4.93 (m, 1H of C5-H, J1 = 1.8 Hz, J2 = 9.8 Hz), 5.26 (d, 1H, 1H of C3'-H, J = 9.5 Hz), 5.44 (d, 1H of NH), 6.12 (d, 1H of C2-H), 6.28 (s, 1H of C10-H), 7.07 (dd, 5.0, 3.6 Hz, H-3 チエニル), 7.16 (dd, 3.6, 1.0, H-4 チエニル), 6.47 (d, 1H of C13-H), 7.35 (dd, 5.0, 1.0, H-5 チエニル), 7.44-7.50 (m, 2H, arom), 7.58-7.62 (m, 1H, arom), 8.02-8.08 (m, 2H, arom)。
【００６２】
薬理試験
薬理試験を、ジメチルスルホキシド中、０．１％濃度の本発明の化合物で実施した。Ａ２７８０ｗｔ、Ａ２７８０ｃｉｓ、Ａ２７８０ａｄｒ及びＡ２７８０ｔａｘ細胞株を使用した。細胞を、９６ウェル平底プレート（Viewplates、パッカード）に培養した。２４時間後、培地を取り替え、そして洗浄後、試験化合物を含む培地を加えた。０．０１から始め、１０００００，０００ｎＭまでの、用量−反応対数曲線を、各々のプレートに対し４通り設けた。各々のアッセイを、２通り、３回行った。試験化合物の存在下で７２時間培養後、細胞を回収し、生存細胞数を、ＡＴＰｌｉｔｅキット（パッカード、Meridien、ミズーリ州、米国）及びＴｏｐｃｏｕｎｔ（パッカード）オートルミノメーターを用いて、ＡＴＰ用量により評価した。各々の薬物／細胞株について、用量−反応曲線をプロットし、予測される効果の二乗の逆数によって加重された、非線形回帰を使用したＳ字状−Ｅｍａｘモデル（sigmoid-Emax model）による３回の試験で得られた濃度−効果曲線から、ＩＣ50値を計算した。７２時間の試験化合物に対する連続的な曝露後の得られたＩＣ50値を、以下の表に報告する。
【００６３】
【表１】
2005500365.tif 000010
【国際公開パンフレット】
2005500365.tif 000013
2005500365.tif 000014
2005500365.tif 000015
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2005500365.tif 000019
2005500365.tif 000020
2005500365.tif 000021
2005500365.tif 000022
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2005500365.tif 000029
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【国際調査報告】
2005500365.tif 000031
2005500365.tif 000032