(57)【要約】風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための方法であって、シクロオキシゲナーゼ-２選択的阻害剤またはそのプロドラッグならびに１以上の風邪および咳止め薬を被験者に投与することを含んでなる該方法。該方法を実施するための組成物、医薬組成物およびキットもまた開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
風邪および／または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための方法であって、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはそのプロドラッグならびに１以上の風邪および咳止め薬を被験者に投与することを含んでなる該方法。
【請求項２】
風邪および咳止め薬が鎮痛剤であるという条件下で、風邪および咳止め薬がアセトアミノフェンの単離された塩形を含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも一部の風邪および咳止め薬が、風邪および咳止め薬の単離された金属塩形を含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ならびに風邪および咳止め薬が被験者に組み合わせで投与され、かつここでシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の量ならびに１以上の風邪および咳止め薬の量が一緒になって組み合わせの有効量を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
組み合わせの有効量が、被験者における風邪および咳の治療、予防および／または改善のための治療的有効量である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰薬、充血除去剤、抗コリン剤、抗ウイルス剤、またはそれらの２以上の混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリプロリジン、セチリジン、ロラタジン、およびそれらの混合物からなるグループから抗ヒスタミン剤が選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
風邪および咳止め薬が鎮咳剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロコドン重酒石酸塩、ヒドロモルホン、カルベタペンタン、カラミンフェン、デキストロメトルファン、クロルフェジアノール、ノスカルピン、およびそれらの混合物からなるグループから鎮咳剤が選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
風邪および咳止め薬が鎮痛剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
アセトアミノフェン、アスピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルビプロフェン、カルプロフェン、チアプロフェン酸、シクロプロフェン、デトプロフェン、ケトロラック、エトドラク、およびそれらの混合物からなるグループから鎮痛剤が選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
風邪および咳止め薬が去痰薬を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
グアイフェネシン、グアヤコール酸グリセリル、テルピン水和物、塩化アンモニウム、Ｎ−アセチルエステイン、ブロムヘキシン、アンブロキソール、ドミオドール、３−ヨード−１，２−プロパンジオール、およびそれらの混合物からなるグループから去痰薬が選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
風邪および咳止め薬が充血除去剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
エフェドリン、エピネフリン、レボデソキシエフェドリン、オキシメタゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、キシロメタゾリン、およびそれらの混合物からなるグループから充血除去剤が選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
風邪および咳止め薬が抗コリン剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
抗コリン剤がホマトロピンを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
風邪および咳止め薬が抗ウイルス剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項２０】
ジピリダモール、ＩＣＩ１３０，６８５，インプルシン、プレコナリル、ザナミビル、オセルタミビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルウリジン、ペンシクロビル、バラシクロビル、フォスカルネット、リババリン、アマンタジン、リマンタジン、シドフォビルおよびこれらの化合物の２以上の混合物からなるグループから抗ウイルス剤が選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリプロリジン、セチリジン、ロラタジン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロコドン重酒石酸塩、ヒドロモルホン、カルベタペンタン、カラミンフェン、デキストロメトルファン、アセトアミノフェン、アスピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、グアイフェネシン、エフェドリン、エピネフリン、レボデソキシエフェドリン、オキシメタゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、キシロメタゾリン、ホマトロピン、ジピリダモール、ＩＣＩ１３０，６８５、インプルシン、プレコナリル、ザナミビル、オセルタミビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルウリジン、ペンシクロビル、バラシクロビル、フォスカルネット、リババリン、アマンタジン、リマンタジン、シドフォビル、およびそれらの２以上の混合物からなるグループから風邪および咳止め薬が選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項２２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはそのプロドラッグが、約０．２μｍｏｌ／Ｌ未満のシクロオキシゲナーゼ−２ＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはそのプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／Ｌのシクロオキシゲナーゼ−１ＩＣ５０を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはそのプロドラッグが、少なくとも約１０μｍｏｌ／Ｌのシクロオキシゲナーゼ−１ＩＣ５０を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＳＤ−８３８１、ＡＢＴ−９６３、ＢＭＳ−３４７０７０、およびＮＳ−３９８からなるグループからシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
セレコキシブ、バルデコキシブおよびパレコキシブからなるグループから選択される化合物をシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
１以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤および鎮咳剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項２８】
１以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、および鎮痛剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項２９】
１以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、および去痰薬を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項３０】
１以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、充血除去剤および鎮咳剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項３１】
１以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤、および鎮痛剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項３２】
１以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤および去痰薬を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項３３】
１以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤、去痰薬、および鎮痛剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項３４】
１以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、充血除去剤および去痰薬を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項３５】
１以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤、充血除去剤、去痰薬および鎮痛剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項３６】
１以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤および去痰薬を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項３７】
１以上の風邪および咳止め薬が鎮咳剤および鎮痛剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項３８】
１以上の風邪および咳止め薬が鎮咳剤および抗コリン剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項３９】
１以上の風邪および咳止め薬が鎮咳剤および去痰薬を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項４０】
１以上の風邪および咳止め薬が充血除去剤および鎮咳剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項４１】
１以上の風邪および咳止め薬が充血除去剤、鎮咳剤および鎮痛剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項４２】
１以上の風邪および咳止め薬が充血除去剤、鎮咳剤および去痰薬を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項４３】
１以上の風邪および咳止め薬が充血除去剤、鎮咳剤、去痰薬および鎮痛剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項４４】
１以上の風邪および咳止め薬が充血除去剤および去痰薬を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項４５】
１以上の風邪および咳止め薬が抗ヒスタミン剤および充血除去剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項４６】
風邪および／または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ならびに風邪および咳止め薬を含んでなる該組成物。
【請求項４７】
風邪および咳止め薬が鎮痛剤であるという条件下で、風邪および咳止め薬がアセトアミノフェンの単離された塩形を含まない、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
少なくとも一部の風邪および咳止め薬が、風邪および咳止め薬の単離された金属塩形を含まない、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリプロリジン、セチリジン、ロラタジン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロコドン重酒石酸塩、ヒドロモルホン、カルベタペンタン、カラミンフェン、デキストロメトルファン、アセトアミノフェン、アスピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、グアイフェネシン、エフェドリン、エピネフリン、レボデソキシエフェドリン、オキシメタゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、キシロメタゾリン、ホマトロピン、ジピリダモール、ＩＣＩ１３０，６８５、インプルシン、プレコナリル、ザナミビル、オセルタミビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルウリジン、ペンシクロビル、バラシクロビル、フォスカルネット、リババリン、アマンタジン、リマンタジン、シドフォビル、およびそれらの２以上の混合物からなるグループから風邪および咳止め薬が選択される、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５０】
セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＳＤ−８３８１、ＡＢＴ−９６３、ＢＭＳ−３４７０７０、ＮＳ−３９８、それらのいずれか２以上の混合物、およびそれらのプロドラッグからなるグループからシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が選択される、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５１】
風邪および／または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための組成物であって、セレコキシブ、パレコキシブおよびバルデコキシブからなるグループから選択されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ならびにクロルフェニラミン、セチリジン、ロラタジン、コデイン、ヒドロコドン、カルベタペンタン、デキストロメトルファン、アスピリン、グアイフェネシン、エフェドリン、エピネフリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、インプルシン、プレコナリル、アシクロビル、およびガンシクロビルからなるグループから選択される風邪および咳止め薬を含んでなる該組成物。
【請求項５２】
風邪および／または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ならびに２以上の風邪および咳止め薬の組み合わせを含んでなる該組成物。
【請求項５３】
抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰薬、充血除去剤、抗コリン剤、および抗ウイルス剤からなるグループから選択される少なくとも２の薬剤を２以上の風邪および咳止め薬の組み合わせが含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリプロリジン、セチリジン、ロラタジン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロコドン重酒石酸塩、ヒドロモルホン、カルベタペンタン、カラミンフェン、デキストロメトルファン、アスピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、グアイフェネシン、エフェドリン、エピネフリン、レボデソキシエフェドリン、オキシメタゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、キシロメタゾリン、ホマトロピン、ジピリダモール、ＩＣＩ１３０，６８５、インプルシン、プレコナリル、ザナミビル、オセルタミビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルウリジン、ペンシクロビル、バラシクロビル、フォスカルネット、リババリン、アマンタジン、リマンタジン、シドフォビル、およびその２以上の混合物からなるグループから選択される少なくとも２つの薬剤を２以上の風邪および咳止め薬の組み合わせが含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＳＤ−８３８１、ＡＢＴ−９６３、ＢＭＳ−３４７０７０、ＮＳ−３９８、それらのいずれか２以上の混合物、およびそのプロドラッグからなるグループからシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が選択される、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
風邪および／または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための医薬組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、風邪および咳止め薬、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含んでなる該組成物。
【請求項５７】
風邪および／または咳の治療、予防または改善における使用に適したキットであって、風邪および／または咳の治療、予防、または改善のための化合物の組み合わせの治療的有効量を含む量で、風邪および咳止め薬を含んでなる第１の製剤ならびにシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはそのプロドラッグを含んでなる第２の製剤を含む該キット。
ほ
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許および関連出願とのクロスレファレンス
（０００１）本発明の主題は、同時係属中であり、本願と同一の譲受人に譲渡された米国仮特許出願第６０／３５４，１３５号（２００２年２月４日出願、該出願の全体を本願に引用して援用する）に関連し、それに基づく優先権を主張します。
【０００２】
発明の背景
（１）発明の属する技術分野：
（０００２）本発明は、風邪および咳の治療に関し、特に、被験者にシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ならびに風邪および咳止め薬の組み合わせを投与することによる風邪および咳の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
（２）先行技術の記載：
（０００３）風邪は、多くの場合、副鼻腔を含む、鼻および咽頭の粘膜の急性ウイルス感染である。典型的な咽頭痛、くしゃみ、および疲労には、身体の痛み、頭痛、微熱、および悪寒を伴う場合がある。粘膜充血および分泌は、細菌の二次感染のための肥沃な土地を提供することができ、この感染は、咽頭、気管支、肺、または耳に広がる可能性がある。併発症を伴わない感染は、通常３日から１０日間続く。
（０００４）風邪は、ライノウイルス、コロナウイルス、または呼吸器多核体ウイルスなどの、２００種に至るウイルスのいずれか１つにより引き起こされる。ウイルス株による感染は、その株に対する一次的な免疫を与えるに過ぎない。呼吸器多角体ウイルスによって引き起こされる乳幼児の風邪は、肺炎および他の合併症に進行する可能性があり、結果として死に至る可能性がある。
（０００５）症状を緩和し、身体の休息、食料供給、および水分補給を十分に維持する事を目指す以外は、風邪の治療法は無いと考えられている。しかしながら、疼痛の緩和(鎮痛剤、通常は非ステロイド性抗炎症薬、即ちＮＳＡＩＤ)、くしゃみおよび鼻水の軽減(抗ヒスタミン剤）、咳の抑制(鎮咳剤)、鼻および副鼻腔の充血の解消(充血除去剤）、および肺からの過剰な粘液の除去の促進(去痰薬)に有用な多くの化合物が見出されている。これらの医薬の多くが市販されており、さらに多くのものが現在開発中である。
（０００６）風邪薬の有望な領域の１つが、新規抗ウイルス剤の開発である。アシクロビルなどの従来の抗ウイルス化合物は、ヘルペスウイルスに対して有効であることが確認されており、ジピリダモール、インプルシン、およびプレコナリルなどの新規物質は、風邪の予防および/または改善に関して有望であることが示されている。例えば、 Jefferson, T.O. et al., Cochrane Database Syst. Rev., 1：3 CD002743 (2001)；および Romero, J.R., Expert. Opin. Investig. Drugs, 10(2)：369 - 379 (2001).を参照のこと。
（０００７）最近、炎症の分野、ならびに変形性関節症およびリウマチ様関節炎などの炎症性疾患の治療に有望な薬剤の開発においても、著しい進歩がなされている。多くの一般的な非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)が、アラキドン酸の変換(プロスタグランジン合成経路における最初のステップ）を触媒するシクロオキシゲナーゼを阻害することによりプロスタグランジン合成を調節することがかねてから知られている。しかしながら、多くの一般的なＮＳＡＩＤの高用量の使用は重篤な副作用をもたらす可能性があり、このことが、これらの薬剤の治療の可能性を制限している。
（０００８）一般的なＮＳＡＩＤの好ましくない副作用を減少させる努力の過程で、プロスタグランジン合成経路における最初のステップとして、アラキドン酸の変換に２種類のシクロオキシゲナーゼが関与することが見出された。これらの酵素は、シクロオキシゲナーゼ-１(Ｃｏｘ-１)およびシクロオキシゲナーゼ-２(Ｃｏｘ-２)と命名された。 Needleman, P. et al., J. Rheumatol., 24, Suppl.49：6 - 8 (1997).を参照のこと。Fu, J. Y., et al., J. Biol. Chem., 265(28)：16737-40 (1990).を参照のこと。
（０００９）Ｃｏｘ-１は、プロスタグランジンが関連する多くの非炎症性制御機能に関与する、構成的に産生される酵素であることが示されている。これに引き換え、Ｃｏｘ-２は、炎症プロセスに著しい関与を有する誘導酵素である。炎症はＣｏｘ-２の誘導を引き起こし、プロスタノイドの放出を導き、これは、末梢侵害受容器を感作し、限局性疼痛過敏症をもたらす。例えば、 Samad, T. A. et al., Nature, 410(6827)：471-5 (2001).を参照のこと。一般的なＮＳＡＩＤの多くは、現在、Ｃｏｘ-１およびＣｏｘ-２の両方の阻害剤であることが知られている。したがって、十分な高用量で投与された場合、これらのＮＳＡＩＤは、Ｃｏｘ−２活性の炎症結果ばかりでなく、Ｃｏｘ−１の有益な活性にも影響する。
（０００１０）最近、Ｃｏｘ−１の活性よりも、Ｃｏｘ−２を、より強く選択的に阻害する化合物が発見された。新規Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−１の阻害に伴う有害な副作用を避けながら、炎症を予防または抑制する能力を含む利点を提供すると考えられている。
（０００１１）興味深いことに、本発明の目的に関して、アセトアミノフェンの単離されたアルカリ金属塩およびアルカリ土塁金属塩は、鎮痛剤または解熱剤を必要とする哺乳動物の治療に用いることができることが報告されている。Ohannesianらへの米国特許第６，１６０，０２０号。しかしながら、該発明の目的は、水溶性および味が改善したアセトアミノフェンの金属塩を提供することであった。アセトアミノフェン塩は、鎮痛剤、充血除去剤、去痰薬、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、利尿薬、胃腸薬、気管支拡張剤、および睡眠導入剤などの他の活性成分と組み合わせることができる。鎮痛剤は、とりわけ、アセチルサリチル酸（アスピリン）、インドメタシン、ならびにフロスリド、ニメスリド、セレコキシブ、５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール、メロキシカム、ナンブメトン、およびエトドラクなどのＣｏｘ−２阻害剤により提供することができる。しかしながら、鎮痛剤が、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤でなければならないという指摘は何もなされていない。さらに、アセトアミノフェンの酸形よりも、アセトアミノフェンの単離された金属塩のほうが、得るために余分な化学反応および分離を必要とし、結果として余分な費用とさらに複雑な製造方法を必要とする。
（０００１２）Carterらへの、米国特許第６，２７１，２５３号、第６，０３４，２５６号、第６，０７７，８５０号、および第６，２７１，２５３号は、炎症の治療のための置換ベンゾピランＣｏｘ−２阻害剤の使用を記載している。置換ベンゾピランＣｏｘ−２阻害剤が、他の抗炎症剤と一緒に、そしてオピオイドおよび他の鎮痛剤、コデイン、ヒドロコドン、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、利尿薬および鎮咳剤と組み合わせて使用することができることもまた記載している。
（０００１３）Nakaoらへの米国特許第６，３０３，６２８号は、Ｃｏｘ−２選択的阻害活性を有するとして２環性カルボニルインドール化合物を記載しており、これらの化合物が、他の鎮痛剤、増強剤、充血除去剤、鎮咳剤、プロスタグランジン、利尿薬、抗ヒスタミン剤、抗癌剤などの他の成分との同時投与を含む、Ｃｏｘ−２介在性疾患の治療に有用であることも述べている。
（０００１４）前記に基づいて、風邪および咳のための改良治療法および組成物の必要性が存在することを理解することができる。同様に、Ｃｏｘ-２選択的阻害剤の有効性と風邪および/または咳の症状の改善に有用な１以上の化合物を組み合わせるような改善法および組成物を提供することができれば、有用であると思われる。さらに、かかる方法および組成物が、活性成分の特別な形の必要性を避けることができれば、特に、例えば
アセトアミノフェンの金属塩などの、活性成分の単離された金属塩のような物質を必要としなければ、有用であると思われる。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
（０００１５）したがって、簡潔に言えば、本発明は、風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための新規方法であって、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはそのプロドラッグならびに１以上の風邪および咳止め薬を被験者に投与することを含んでなる該方法に関する。
（０００１６）本発明はまた、風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための新規組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ならびに風邪および咳止め薬を含んでなる該組成物にも関する。
（０００１７）本発明はまた、風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための新規組成物であって、セレコキシブ、パレコキシブおよびバルデコキシブからなるグループから選択されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ならびにクロルフェニラミン、セチリジン、ロラタジン、コデイン、ヒドロコドン、カルベタペンタン、デキストロメトルファン、アスピリン、グアイフェネシン、エフェドリン、エピネフリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、インプルシン、プレコナリル、アシクロビル、およびガンシクロビルからなるグループから選択される風邪および咳止め薬を含んでなる該組成物に関する。
（０００１８）本発明はまた、風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための新規組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ならびに２以上の風邪および咳止め薬の組み合わせを含んでなる該組成物にも関する。
（０００１９）本発明はまた、風邪および/または咳の治療、予防および改善を必要とする被験者における、かかる治療、予防および改善のための新規医薬組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、風邪および咳止め薬、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含んでなる該組成物にも関する。
（０００２０）本発明はまた、風邪および／または咳の治療、予防または改善における使用に適した新規キットであって、風邪および／または咳の治療、予防、または改善のための化合物の組み合わせの治療的有効量を含む量で、風邪および咳止め薬を含んでなる第１の製剤ならびにシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはそのプロドラッグを含んでなる第２の製剤を含む該キットにも関する。
（０００２１）したがって、本発明により達成されたと考えられるいくつかの利点には、風邪および咳のための改良された治療法および組成物の提供、Ｃｏｘ-２選択的阻害剤の有効性と風邪および/または咳の症状を改善するために有用な１以上の化合物の有効性を組み合わせた、かかる改良された治療法および組成物の提供、活性成分の特別な形の必要性を避けた、かかる治療法および組成物の提供、活性成分の単離された金属塩としてのかかる物質を含まない、かかる治療法および組成物の提供、および、特に、アセトアミノフェンの単離された金属塩を含まない、かかる治療法および組成物の提供を挙げることができる。
【０００５】
好ましい実施態様の詳細な説明
（０００２２）本発明に基づき、風邪および咳の症状の一部または全部の、治療、予防または改善を必要とする被験者において、被験者にシクロオキシゲナーゼ-２選択的阻害剤またはそれらのプロドラッグならびに１以上の風邪および咳止め薬を投与することにより、かかる治療、予防または改善がなされうることが見出された。新規組み合わせを製造する費用および厄介な問題を減らすために、アセトアミノフェンを含んでなる組み合わせが、アセトアミノフェンの単離された金属塩を含むことを必要としないことが見出された。実際、鎮痛剤を含んでなる組み合わせにおいて、鎮痛剤が鎮痛剤の単離された金属塩であることを必要としないことが見出された。
（０００２３）特定の実施態様において、本発明の組成物は、２以上の風邪および咳止め薬と組み合わせた１以上のＣｏｘ-２選択的阻害剤の組み合わせを含む。
（０００２４）主題の方法および組成物の実施態様のそれぞれにおいて、一部の他の一般的なＮＳＡＩＤの副作用なしに、Ｃｏｘ-２選択的阻害剤の抗炎症および鎮痛効果が発揮されうることが見出されている。加えて、新規方法および組成物は、含まれている風邪および咳止め薬の利点を提供する。
（０００２５）本発明の組み合わせの構成成分の１つは、シクロオキシゲナーゼ-２選択的阻害剤である。”シクロオキシゲナーゼ-２選択的阻害剤”、または”Ｃｏｘ-２選択的阻害剤”という用語（本明細書において交互に用いうる）は、シクロオキシゲナーゼ-１以上にシクロオキシゲナーゼ-２を選択的に阻害する化合物を含み、かつこれらの化合物の薬学的に許容される塩をも含む。
（０００２６）実際には、Ｃｏｘ−２阻害剤の選択性は試験の実施条件および試験阻害剤に依存して変化する。しかしながら、本明細書の目的のために、Ｃｏｘ−２阻害剤の選択性は、in vitro またはin vivo におけるＣｏｘ−１阻害に関するＩＣ５０値を、Ｃｏｘ−２阻害に関するＩＣ５０値で割った比（Ｃｏｘ−１ＩＣ５０／Ｃｏｘ−２ＩＣ５０）として測定することができる。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−２ＩＣ５０に対するＣｏｘ−１ＩＣ５０の比が１より大きいいずれかの阻害剤を言う。好ましい実施態様において、この比は２より大きく、さらに好ましくは５より大きく，よりさらに好ましくは１０より大きく、よりさらに好ましくは５０より大きく、そしてさらに好ましくは、１００よりもさらに大きい。
（０００２７）本明細書においては、”ＩＣ５０”という用語は、シクロオキシゲナーゼ活性を５０％阻害するために必要な化合物の濃度のことを言う。本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、約１μＭ未満、さらに好ましくは約０．５μＭ未満、よりさらに好ましくは約０．２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２ＩＣ５０を有する。
（０００２８）好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、約１μＭより大きい、そしてさらに好ましくは２０μＭより大きいシクロオキシゲナーゼ−１ＩＣ５０を有する。かかる好ましい選択性は、通常のＮＳＡＩＤによってもたらされる副作用の発生率を減少させる能力を示すことができる。
（０００２９）シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のプロドラッグとして作用する化合物もまた、本発明の範囲に含まれる。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤に関して本明細書に用いる時、”プロドラッグ”という用語は、被験者の体内で代謝過程または単純な化学過程により、活性なＣｏｘ−２選択的阻害剤に変換することができる化学化合物のことを言う。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤のプロドラッグの１例は、パレコキシブであり、これは３環性シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤であるバルデコキシブの治療的に有効なプロドラッグである。好ましいＣｏｘ−２選択的阻害剤のプロドラッグの１つの例は、パレコキシブ・ナトリウムである。Ｃｏｘ−２のプロドラッグの１つのクラスは、米国特許第５，９３２，５９８号に記載されている。
（０００３０）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を、例えば、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤・メロキシカム（式Ｂ−１、ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）、またはその薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグとすることができる。
【０００６】
【化１】
2005519923.tif 000002
【０００７】
（０００３１）本発明のもう１つの実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤・ＲＳ５７０６７（６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、式Ｂ−２、ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）、またはその薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグとすることができる。
【０００８】
【化２】
2005519923.tif 000003
【０００９】
（０００３２）本発明のもう１つの実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピランの類似体のクロメン／クロマン構造クラスのものであり、よりさらに好ましくは、下記の一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩにより示される構造を有するいずれか１つの化合物の構造を有し、そして、例としてあげるが制限ではない、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含む、表１に示す構造を有する、置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、またはジヒドロナフタレンからなるグループから選択される。
（０００３３）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できるベンゾピランは、米国特許第６，２７１，２５３号に記載されている置換ベンゾピラン誘導体を含む。かかる化合物のクラスの１つは、以下の式Ｉに示す一般式またはその異性体あるいは薬学的に許容される塩で定義される：
【００１０】
【化３】
2005519923.tif 000004
【００１１】
[式中、Ｘ１はＯ、Ｓ、ＣＲｃ、ＲｂおよびＮＲａから選択され；
ここで、Ｒａはヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（置換されていても良いフェニル）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アシルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃのそれぞれは、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−パーフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１-Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから独立して選択され；あるいは、ここでＣＲｂＲｃは３−６員シクロアルキル環を形成し；
ここで、Ｒ１はカルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１-Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ１-Ｃ６−アルコキシカルボニルから選択され；
ここで、Ｒ２はヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ１-Ｃ６−アルキルおよびＣ２-Ｃ６−アルケニルから選択され；
ここで、Ｒ３はＣ１−Ｃ３−パーフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１-Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；
ここで、Ｒ４はヒドリド、ハロ、Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ２-Ｃ６−アルケニル、Ｃ２-Ｃ６−アルキニル、ハロ−Ｃ２-Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ２-Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ２-Ｃ６−アルケニル、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１-Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６−アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１-Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１-Ｃ６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１-Ｃ６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ１-Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１-Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３−（ハロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１-Ｃ６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ１-Ｃ６−アルキルスルホニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アリール−Ｃ１-Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１-Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１-Ｃ１−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６−ハロアルキルカルボニルおよびＣ１-Ｃ６−アルキルカルボニルから独立して選択される１以上の基であり；そして
ここで、Ａ環原子のＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は炭素および窒素から独立して選択され、但し少なくとも２個のＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は炭素であり；
あるいは、ここで、Ｒ４は環Ａと一緒になってナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびベンゾフリルジベンゾフリルから選択される基を形成する]。
（０００３４）本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として使用できるベンゾピランのもう１つのクラスは、式ＩＩの構造を有する化合物またはその異性体あるいは薬学的に許容される塩を含む：
【００１２】
【化４】
2005519923.tif 000005
【００１３】
［式中、Ｘ２はＯ、Ｓ、ＣＲｃＲｂおよびＮＲａから選択され；
ここで、Ｒａは、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（置換されていても良いフェニル）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
ここで、ＲｂおよびＲｃのそれぞれは、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−パーフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから独立して選択され；
あるいは、ここで、ＣＲｃＲｂはシクロプロピル環を形成し；
ここで、Ｒ５はカルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルから選択され；
ここで、Ｒ６はヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルおよびＣ２−Ｃ６−アルケニルから選択され；
ここで、Ｒ７はＣ１−Ｃ３−パーフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；
ここで、Ｒ８はヒドリド、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、-Ｏ（ＣＦ２）２Ｏ-、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３−（ハロアルキル−Ｃ１−Ｃ３-ヒドロキシアルキル）、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルから独立して選択される１以上の基であり；そして
ここで、Ｄ環原子のＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４のうち少なくとも２個が炭素であるという条件で炭素および窒素から選択され、；あるいは
ここで、Ｒ８は環Ｄと一緒になってナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択される基を形成する］。
（０００３５）本発明の実施に有用な他のベンゾピランＣｏｘ−２選択的阻害剤は、米国特許第６，０３４，２５６号および第６，０７７，８５０号に記載されている。これらの化合物の一般式を式ＩＩＩに示す：
（０００３６）式ＩＩＩまたはその異性体あるいは薬学的に許容される塩を、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含めて以下に示す：
【００１４】
【化５】
2005519923.tif 000006
【００１５】
［式中、Ｘ３はＯまたはＳまたはＮＲａからなるグループから選択され；
ここで、Ｒａはアルキルであり；
ここで、Ｒ９はＨまたはアリールからなるグループから選択され；
ここで、Ｒ１０はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルからなるグループから選択され；
ここで、Ｒ１１はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１以上の基により置換されていても良いアリールからなるグループから選択され；そして
ここで、Ｒ１２はＨ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選択される１以上の基からなるグループから選択され；あるいは
ここで、Ｒ１２は環Ｅと一緒になってナフチル基を形成する］。
（０００３７）本発明におけるシクロオキシゲナーゼ-２選択的阻害剤として有用な化合物の関連するクラスを式ＩＶおよびＶに示す。式ＩＶまたはその異性体あるいは薬学的に許容される塩は以下のものである：
【００１６】
【化６】
2005519923.tif 000007
【００１７】
［式中、Ｘ４はＯまたはＳまたはＮＲａから選択され；
ここで、Ｒａはアルキルであり；
ここで、Ｒ１３はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、およびアルコキシカルボニルから選択され；
ここで、Ｒ１４はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１以上の基により置換されていても良いアリールから選択され；そして
ここで、Ｒ１５はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選択される１以上の基であり；
あるいは、ここで、Ｒ１５は環Ｇと一緒になってナフチル基を形成する]。
（０００３８）式Ｖまたはその異性体あるいは薬学的に許容される塩は以下のものである：
【００１８】
【化７】
2005519923.tif 000008
【００１９】
[式中、Ｘ５はＯまたはＳまたはＮＲｂからなるグループから選択され；
Ｒｂはアルキルであり；
Ｒ１６はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなるグループから選択され；
Ｒ１７はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでハロアルキル，アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールのそれぞれはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルからなるグループから選択される１以上の基で独立して置換されていても良く；そして
Ｒ１８はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良い、ヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルからなるグループから選択される１以上の基であり；あるいは
ここで、Ｒ１８は環Ａと一緒になってナフチル基を形成する]。
(０００３９)シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式Ｖの化合物またはその異性体あるいは薬学的に許容される塩であることもできる：
[式中、Ｘ５は酸素および硫黄からなるグループから選択され；
Ｒ１６はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなるグループから選択され；
Ｒ１７は低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルからなるグループから選択され；そして
Ｒ１８はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、置換されていても良いフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルからなるグループから選択される１以上の基であり；あるいは
ここでＲ１８は環Ａと共にナフチル基を形成する］。
(０００４０)シクロオキシゲナーゼ-２選択的阻害剤はまた、式Ｖの化合物またはその異性体あるいは薬学的に許容される塩であることもできる：
［式中、Ｘ５は酸素および硫黄からなるグループから選択され；
Ｒ１６はカルボキシルであり；
Ｒ１７は低級ハロアルキルであり；そして
Ｒ１８はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていても良いフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルからなるグループから選択される１以上の基であり；あるいはここで、Ｒ１８は環Ａと一緒になってナフチル基を形成する］。
（０００４１）シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式Ｖの化合物またはその異性体あるいは薬学的に許容される塩であることもできる：
[式中、Ｘ５は酸素および硫黄からなるグループから選択され；
Ｒ１６はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、および低級アルコキシカルボニルからなるグループから選択され；
Ｒ１７はフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなるグループから選択され；そして
Ｒ１８はヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルアミノエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルおよびフェニルからなるグループから選択される１以上の基であり；あるいは
ここで、Ｒ２は環Ａと一緒になってナフチル基を形成する]。
（０００４２）シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式Ｖの化合物またはその異性体あるいはプロドラッグであることもできる：
[式中、Ｘ５は酸素および硫黄からなるグループから選択され；
Ｒ１６はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなるグループから選択され；そして
Ｒ１７はトリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなるグループから選択され；そして
Ｒ１８はヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルおよびフェニルからなるグループから選択される１以上の基であり；あるいは
ここで、Ｒ１８は環Ａと一緒になってナフチル基を形成する]。
（０００４３）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式ＶＩの構造を有する化合物またはその異性体あるいはプロドラッグであることができる：
【００２０】
【化８】
2005519923.tif 000009
【００２１】
[式中、Ｘ６はＯおよびＳからなるグループから選択され；
Ｒ１９は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２０はヒドリドおよびハロからなるグループから選択され；
Ｒ２１はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５−員窒素含有ヘテロシクロスルホニルおよび６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニルからなるグループから選択され；
Ｒ２２はヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシおよびアリールからなるグループから選択され；そして
Ｒ２３はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアリールからなるグループからなるグループから選択される]。
（０００４４）シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式ＶＩの構造を有する化合物またはその異性体あるいはプロドラッグであることもできる：
［式中、Ｘ６はＯおよびＳからなるグループから選択され；
Ｒ１９はトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルからなるグループから選択され；
Ｒ２０はヒドリド、クロロおよびフルオロからなるグループから選択され；
Ｒ２１はヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニルおよびモルホリノスルホニルからなるグループから選択され；
Ｒ２２はヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、およびフェニルからなるグループから選択され；そして
Ｒ２３はヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシおよびフェニルからなるグループから選択される］。
【００２２】
【表１】
2005519923.tif 000010
【００２３】
【表２】
2005519923.tif 000011
【００２４】
【表３】
2005519923.tif 000012
【００２５】
【表４】
2005519923.tif 000013
【００２６】
（０００４５）シクロオキシゲナーゼ-２選択的阻害剤のために有用な特定化合物の例は、以下またはその薬学的に許容される塩あるいはプロドラッグを(限定せずに)含む：
ａ１）  ８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン；
ａ２）  ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
ａ３）  ５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ４）  ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ５）  ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
ａ６）  ４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ７）  ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ８）  ４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ９）  ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ１０）  ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１）  ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ２）  ４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
ｂ３）  ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ４）  ４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ５）  ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ６）  ４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ７）  ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ８）  ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ９）  ４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１０）  ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ１）  ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ２）  ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ３）  ４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ４）  ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ５）  ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ６）  ４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ７）  ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ８）  ４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ９）  ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｃ１０）  ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ１）  ６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン；
ｄ２）  ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｄ３）  ４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ４）  ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｄ５）  ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｄ６）  ４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ７）  ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフォニルフェニル）チアゾール；
ｄ８）  ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフォニルフェニル）チアゾール；
ｄ９）  ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルフォニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
ｄ１０）  ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフォニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ１）  ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフォニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
ｅ２）  ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフォニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
ｅ３）  ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフォニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
ｅ４）  ２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
ｅ５）  ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルフォニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ６）  １−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
ｅ７）  ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ８）  ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
ｅ９）  ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ１０）  ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ１）  ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ２）  ６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ３）  ４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ４）  ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ５）  ４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ６）  ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ７）  ２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ８）  ２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ９）  ２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ１０）  ４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１）  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ２）  ４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ３）  ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ４）  ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ５）  ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ６）  ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ７）  １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ８）  ２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ９）  ４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１０）  ２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ１）  ４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ２）  ２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ３）  ４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ４）  １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ５）  ４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ６）  ４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ７）  ４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ８）  １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｈ１０）  ４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｉ１）  Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
ｉ２）  ［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
ｉ３）  ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ４）  ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ｉ５）  １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ６）  ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルフォニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ７）  ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ８）  ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ９）  ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ１０）  ５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ１）  ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ２）  ４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ３）  １−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
ｊ４）  ５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルフォニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
ｊ５）  ４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ６）  ４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ７）  ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ８）  ４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ９）  １−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｊ１０）  １−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ１）  １−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ２）  １−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ３）  １−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ４）  １−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ５）  １−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ６）  ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ７）  １−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ８）  ４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ９）  ４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ１０）  ４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ１）  １−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ２）  １−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ３）  ４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ４）  １−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ５）  ４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ６）  ４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ７）  ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル；
ｌ８）  ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
ｌ９）  ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
ｌ１０）  ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
ｍ１）  ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
および
ｍ２）  ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド。
ｍ３）  ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ４）  ６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ５）  ８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ６）  ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ７）  ６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ８）  ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
ｍ９）  ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ１０）  ６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１）  ８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ２）  ６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ３）  ５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ４）  ８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ５）  ７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ６）  ６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ７）  ７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ８）  ７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ９）  ６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１０）  ６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１）  ６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ２）  ６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ３）  ６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ４）  ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
ｏ５）  ６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ６）  ８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ７）  ８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ８）  ６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ９）  ８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１０）  ８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１）  ８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ２）  ６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ３）  ６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ４）  ６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ５）  ６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ６）  ６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ７）  ６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ８）  ６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ９）  ６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１０）  ６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１）  ８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ２）  ６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ３）  ６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ４）  ８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ５）  ６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ６）  ６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ７）  ６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ８）  ６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ９）  ６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１０）  ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｒ１）  ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−スルホニル−２（５Ｈ）−フラノン；
ｒ２）  ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
ｒ３）  ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ４）  ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ５）  ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ６）  ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ７）  ２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ８）  ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ９）  ４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ１０）  ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ１）  ［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ２）  ４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；あるいは
ｓ３）  ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド。
（０００４６）本発明のさらなる好ましい実施態様において、式ＶＩＩの一般構造またはそのプロドラッグにより表される３環性シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のクラスからシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を選択することができる：
【００２７】
【化９】
2005519923.tif 000014
【００２８】
[式中、Z1は部分不飽和または不飽和へテロシクリルおよび部分不飽和または不飽和炭素式環からなるグループから選択され；
Ｒ２４はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ２４は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１以上の基により置換可能部位で置換されていても良く；
Ｒ２５はメチルまたはアミノからなるグループから選択され；そして
Ｒ２６はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルキルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基からなるグループから選択される］。
（０００４７）本発明の好ましい実施態様において、前記式ＶＩＩにより表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）またはそのプロドラッグを含む化合物のグループ（表２に示す）から選択される。
（０００４８）前記のＣｏｘ−２選択的阻害剤の選択された例についてのさらなる情報は以下において見出すことができる：セレコキシブ（ＣＡＳ登録番号１６９５９０−４２−５、Ｃ−２７７９、ＳＣ−５８６５３、米国特許第５，４６６，８２３号）；デラコキシブ（ＣＡＳ登録番号１６９５９０−４１−４）；ロフェコキシブ（ＣＡＳ登録番号１６２０１１−９０−７）；化合物Ｂ−２４（米国特許第５，８４０，９２４号）；化合物Ｂ−２６（ＷＯ００／２５７７９）；そしてエトリコキシブ（ＣＡＳ登録番号２０２４０９−３３−４、ＭＫ−６６３、ＳＣ−８６２１８、そしてＷＯ９８／０３４８４）。
【００２９】
【表５】
2005519923.tif 000015
【００３０】
【表６】
2005519923.tif 000016
【００３１】
（０００４９）本発明のさらに好ましい実施態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブからなるグループから選択される。
（０００５０）本発明の好ましい実施態様において、Ｂ−２４で示される構造を有するパレコキシブ（例えば、米国特許第５，９３２，５９８号を参照の事）（３環性シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のバルデコキシブ（例えば、Ｂ−１９、米国特許第５，６３３，２７２号を参照のこと）の治療的に有効なプロドラッグ）は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の供給源として好都合に使用することができる。
【００３２】
【化１０】
2005519923.tif 000017
【００３３】
（０００５１）好ましいパレコキシブの形態はパレコキシブナトリウムである。
（０００５２）本発明のもう１つの実施態様において、既に国際公開番号ＷＯ００／２４７１９に記載されている式Ｂ−２５を有する化合物ＡＢＴ−９６３は、好都合に使用できるもう１つの３環性シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。
【００３４】
【化１１】
2005519923.tif 000018
【００３５】
（０００５３）本発明のさらなる実施態様において、式ＶＩＩＩの一般構造により表されるフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のクラスからシクロオキシゲナーゼ阻害剤を選択することができる：
【００３６】
【化１２】
2005519923.tif 000019
【００３７】
（式中：
Ｒ２７はメチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２８はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ２９は水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ３０は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ３１は水素、フルオロまたはメチルであり；そして
Ｒ３２はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、
但し、Ｒ２７がエチルであり、Ｒ３０がＨである場合、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は全てがフルオロではない）。
（０００５４）ＷＯ９９／１１６０５に記載されているフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式ＶＩＩＩに示される構造を有する化合物である、
（式中：
Ｒ２７はエチルであり；
Ｒ２８およびＲ３０はクロロであり；
Ｒ２９およびＲ３１は水素であり；そして
Ｒ３２はメチルである）。
（０００５５）もう１つのフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式ＶＩＩＩに示される構造を有する化合物である、
（式中：
Ｒ２７はプロピルであり；
Ｒ２８およびＲ３０はクロロであり；
Ｒ２９およびＲ３１はメチルであり；そして
Ｒ３２はエチルである）。
（０００５６）ＷＯ０２／２００９０に記載されているもう１つのフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ−１８９と呼ばれ（ルミラコキシブとも呼ばれる）、ＣＡＳ登録番号は２２０９９１−２０−８であり、そして式ＶＩＩＩで示される構造を有する、
（式中：
Ｒ２７はメチルであり；
Ｒ２８はフルオロであり；
Ｒ３２はクロロであり；そして
Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は水素である）。
（０００５７）本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として使用できる、式ＶＩＩＩに示される構造と類似の構造を有する化合物は、米国特許第６，３１０，０９９号、第６，２９１，５２３号、および第５，９５８，９７８号に記載されている。
（０００５８）本発明に使用できる他のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、Ｊ基が炭素環または複素環である式ＩＸで示される一般構造を有する。好ましい実施態様は、下記構造：
【００３８】
【化１３】
2005519923.tif 000020
【００３９】
[式中：
ＸはＯであり；Ｊは１−フェニルであり；Ｒ３３は２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；Ｒ３４は４−ＮＯ２であり；そしてＲ３５基は無い、（ニメスリド）、および
ＸはＯであり；Ｊは１−オキソ−インデン−５−イルであり；Ｒ３３は２−Ｆであり；Ｒ３４は４−Ｆであり；そしてＲ３５は６−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である、（フロスリド）；および
ＸはＯであり；Ｊはシクロヘキシルであり；Ｒ３３は２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；Ｒ３４は５−ＮＯ２であり；そしてＲ３５基は無い、（ＮＳ−３９８）；および
XはSであり；Jは1-オキソ-インデン-5-イルであり；R33は2-Fであり；R34は4-Fであり；そしてＲ３５は６−Ｎ−ＳＯ２ＣＨ３・Ｎａ＋である、（Ｌ−７４５３３７）；および
ＸはＳであり；Ｊはチオフェン−２−イルであり；Ｒ３３は４−Ｆであり；Ｒ３４基は無く；そしてＲ３５は５−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である（ＲＷＪ−６３５５６）；および
ＸはＯであり；Ｊは２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フラン−（５Ｈ）−３−イルであり；Ｒ３３は３−Ｆであり；Ｒ３４は４−Ｆであり；そしてＲ３５は４−（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である、（Ｌ−７８４５１２）]を有する。
（０００５９）式Ｂ−２６に示すような構造を有する、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８、ＣＡＳ登録番号１２３６５３−１１−２）の応用に関するさらなる情報については、例えば、Yoshimi, N. et al., in  Japanese J. Cancer Res., 90(4)： 406 - 412 (1999)； Falgueyret, J.-P. et al., in Science Spectra, available at： http：//www.gbhap.com/Science-Spectra/20-1-article.htm (06/06/2001)；および Iwata, K. et al., in Jpn. J. Pharmacol., 75(2)：191 - 194 (1997) に記載されている。
【００４０】
【化１４】
2005519923.tif 000021
【００４１】
（０００６０）炎症のイヌモデルにおける、シクロオキシゲナーゼ-２選択的阻害剤であるＲＷＪ６３５５６の抗炎症作用の評価は、Kirchner et al., in J Pharmacol Exp Ther 282, 1094-1101 (1997) により記載された。
（０００６１）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，１８０，６５１号に記載されているジアリールメチリデンフラン誘導体を含む。かかるジアリールメチリデンフラン誘導体は、以下の式Ｘまたはその異性体あるいはプロドラッグで示される一般式を有する：
【００４２】
【化１５】
2005519923.tif 000022
【００４３】
［式中：
環ＴおよびＭは、独立して：
フェニル基、ナフチル基、１−４個のヘテロ原子を有する５−６員を含んでなる複素環から誘導される基、あるいは３−７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり；
置換基Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２の少なくとも１つは：
-Ｓ（Ｏ）ｎ-Ｒ基であり、ここでｎは０、１，または２に等しい整数であり、Ｒは：
１−６個の炭素原子を有する低級アルキル基または１−６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基であるか、
あるいは−ＳＯ２ＮＨ２基であり；
そしてパラ位に位置し、
その他は独立して：
水素原子、ハロゲン原子、１−６個の炭素原子を有する低級アルキル基、トリフルオロメチル基、または１−６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基であり、あるいは
Ｑ１およびＱ２またはＬ１およびＬ２はメチレンジオキシ基であり；そして
Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は、独立して：
水素原子、ハロゲン原子、１−６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１−６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、あるいはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなるグループから選択される芳香基であり；あるいは
Ｒ３６、Ｒ３７またはＲ３８、Ｒ３９は酸素原子であり、または
Ｒ３６、Ｒ３７またはＲ３８、Ｒ３９は、これらと結合している炭素原子と一緒になって、３−７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する］。
（０００６２）この化合物のファミリーに含まれ、そして本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる特定物質は、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、および（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドを含む。
（０００６３）本発明に有用なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、ダルブフェロン（ファイザー）、ＣＳ−５０２（三共）、ＬＡＳ３４４７５（アルミラル・プロデスファーマ）、ＬＡＳ３４５５５（アルミラル・プロデスファーマ）、Ｓ−３３５１６（セルヴィエ）、ＳＤ８３８１（ファルマシア、米国特許第６，０３４，２５６号に記載）、ＢＭＳ−３４７０７０（ブリストル・マイヤーズスクイブ、米国特許第６，１８０，６５１号に記載）、ＭＫ−９６６（メルク）、Ｌ−７８３００３（メルク）、Ｔ−６１４（富山）、Ｄ−１３６７（カイロサイエンス）、Ｌ−７４８７３１（メルク）、ＣＴ３（アトランティック製薬）、ＣＧＰ−２８２３８（ノバルティス）、ＢＦ−３８９（Ｂｉｏｆｏｒ／Ｓｃｈｅｒｅｒ）、ＧＲ−２５３０３５（グラクソウエルカム）、６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイヒ酸（グラクソウエルカム）およびＳ−２４７４（シオノギ）を含む。
（０００６４）前記のＳ−３３５１６に関する情報は、Current Drugs Headline News, at http：//www.current-drugs.com/NEWS/Inflam1.htm, 10/04/2001 において見出すことができ、そこにおいて、Ｓ−３３５１６は、シクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２に対してそれぞれ０．１および０．００１ｍＭのＩＣ５０値を有するテトラヒドロイソインデン誘導体であることが報告された。ヒト全血において、Ｓ−３３５１６はＥＤ５０＝０．３９ｍｇ／ｋｇを有することが報告された。
（０００６５）シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用することができる化合物は、米国特許第６，３９５，７２４号に記載の、１以上のリンカーに共有結合した２−１０個のリガンドを含む複数結合化合物を含む。
（０００６６）シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として作用できる化合物は、米国特許第６，０７７、８６８に記載されている共役リノール酸を含む。
（０００６７）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第５，９９４，３８１号および第６，３６２，２０９号に記載されている複素芳香環オキサゾール化合物を含む。かかる複素芳香環オキサゾール化合物は下記の式ＸＩで示される式およびその薬学的に許容される塩を有する：
【００４４】
【化１６】
2005519923.tif 000023
【００４５】
［式中：
Ｚ２は酸素原子であり；
Ｒ４０およびＲ４１の１つは下記式の基であり
【００４６】
【化１７】
2005519923.tif 000024
【００４７】
（式中：
Ｒ４３は低級アルキル、アミノまたは低級アルキルアミノであり；そして
Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７は同一であるか異なっており、そしてそれぞれは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはアミノであり、但し、少なくとも１つのＲ４４、Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７は水素原子では無く、そして他は置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い複素環基または置換されていても良いアリールである）；そして
Ｒ３０は低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである］。
（０００６８）本主題の方法および組成物に有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤は、米国特許第６，０８０，８７６号および第６，１３３，２９２号に記載の化合物を含むことができ、そして式ＸＩＩにより表される：
【００４８】
【化１８】
2005519923.tif 000025
【００４９】
［式中：
Ｚ３は下記：
（ａ）  直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルキル、
（ｂ）  直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルコキシ、
（ｃ）  不飽和のモノ、ジまたはトリ−置換フェニルあるいはナフチル、
からなるグループから選択され、ここで置換基は下記：
（１）  水素、
（２）  ハロ、
（３）  Ｃ１−３アルコキシ、
（４）  ＣＮ、
（５）  Ｃ１−３フルオロアルキル、
（６）  Ｃ１−３アルキル、
（７）  -ＣＯ２Ｈ；
からなるグループから選択され、
Ｒ４８は、ＮＨ２およびＣＨ３からなるグループから選択され、
Ｒ４９は下記：
Ｃ３−６シクロアルキルで置換されない，あるいは置換されたＣ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキル；
からなるグループから選択され、
Ｒ５０は下記：
１、２または３個のフッ素原子により置換されていない、あるいは置換されたＣ１−６アルキル；およびＣ３−６シクロアルキル；
からなるグループから選択される、
但し、Ｒ４９およびＲ５０は同一ではない］。
（０００６９）シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第３６９，２７５号、第６，１２７，５４５号、第６，１３０，３３４号、第６，２０４，３８７号、第６，０７１，９３６号、第６，００１，８４３号および第６，０４０，４５０号に記載されているピリジン類を含み、これらは式ＸＩＩＩにより表される一般式を有する：
【００５０】
【化１９】
2005519923.tif 000026
【００５１】
［式中：
Ｒ５１は下記：
（ａ）  ＣＨ３、
（ｂ）  ＮＨ２、
（ｃ）  ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｄ）  ＮＨＣＨ３；
からなるグループから選択され、
Ｚ４はモノ、ジ、またはトリ置換フェニルあるいはピリジニル（またはそのＮ−オキシド）であり、
ここで、置換基は下記：
（ａ）  水素、
（ｂ）  ハロ、
（ｃ）  Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）  Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｅ）  ＣＮ、
（ｆ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）  Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｈ）  Ｎ３、
（ｉ）  -ＣＯ２Ｒ５３，
（ｊ）  ヒドロキシ，
（ｋ）  -Ｃ（Ｒ５４）（Ｒ５５）-ＯＨ，
（ｌ）  -Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２-Ｒ５６、
（ｍ）  Ｃ１−６フルオロアルコキシ；
からなるグループから選択され、
Ｒ５２は下記：
（ａ）  ハロ、
（ｂ）  Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）  Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｄ）  ＣＮ、
（ｅ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）  Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｇ）  Ｎ３、
（ｈ）  -ＣＯ２Ｒ５７、
（ｉ）  ヒドロキシ、
（ｊ）  -Ｃ（Ｒ５８）（Ｒ５９）-ＯＨ、
（ｋ）  -Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２-Ｒ６０、
（ｌ）  Ｃ１−６フルオロアルコキシ、
（ｍ）  ＮＯ２、
（ｎ）  ＮＲ６１Ｒ６２、および
（ｏ）  ＮＨＣＯＲ６３；
からなるグループから選択され、
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、はそれぞれ下記：
（ａ）  水素、および
（ｂ）  Ｃ１−６アルキル；
からなるグループから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５４およびＲ５５、Ｒ５８およびＲ５９またはＲ６１およびＲ６２
は、それらが結合している原子と一緒になって３、４、５、６、または７原子の飽和単環式環を形成する］。
（０００７０）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，３４０，６９４号に記載されているジアリールベンゾピラン誘導体を含む。かかるジアリールベンゾピラン誘導体は下記の式ＸＩＶに示される一般式を有する：
【００５２】
【化２０】
2005519923.tif 000027
【００５３】
[式中：
Ｘ８は酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ６４およびＲ６５（互いに同一であっても異なっていても良い）は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基またはカルボキシル基であり；
Ｒ６６はｎが０−２の整数である式：Ｓ（Ｏ）ｎＲ６８の基であり、Ｒ６８は水素原子、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基、あるいは式ＮＲ６９Ｒ７０の基（ここでＲ６９およびＲ７０（互いに同一であっても異なっていても良い）は、独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６低級アルキル基である）であり；そして
Ｒ６７は、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基により置換されたピラゾリル、インダニル、ピラジニル、あるいは下記の構造により表される置換基である：
【００５４】
【化２１】
2005519923.tif 000028
【００５５】
（式中：
Ｒ７１からＲ７５（互いに同一であっても異なっていても良い）は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、式Ｓ（Ｏ）ｎＲ６８の基、式ＮＲ６９Ｒ７０の基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、アセチル基またはホルミル基であり、
ここで、ｎ、Ｒ６８、Ｒ６９およびＲ７０は、前記Ｒ６６により定義したと同一の意味を有し；そして、
Ｒ７６は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基またはアセチル基である）］。
（０００７１）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，３７６，５１９号に記載されている１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリンを含む。かかる１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリンは下記の式ＸＶに示される式を有する：
【００５６】
【化２２】
2005519923.tif 000029
【００５７】
[式中：
Ｘ９は、Ｃ１−Ｃ６トリハロメチル(好ましくはトリフルオロメチル)；Ｃ１−Ｃ６アルキル；および式ＸＶＩの置換またはジ置換されていても良いフェニル基：
【００５８】
【化２３】
2005519923.tif 000030
【００５９】
(式中：
Ｒ７７およびＲ７８は水素、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素および臭素；ヒドロキシル；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ３アルコキシ；カルボキシ；Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル；およびシアノからなるグループから独立して選択される）からなるグループから選択され；
Ｚ５は置換あるいは非置換のアリールからなるグループから選択される］。
（０００７２）本発明のシクロオキシゲナーゼ-２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，１５３，７８７号に記載されている複素環を含む。かかる複素環は、下記の式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩに示す一般式を有する：
【００６０】
【化２４】
2005519923.tif 000031
【００６１】
[式中：
Ｒ７９はモノ、ジ、またはトリ置換Ｃ１−１２アルキル、またはモノ、または非置換あるいはモノ、ジまたはトリ置換直鎖あるいは分枝鎖のＣ２−１０アルケニル、または非置換あるいはモノ、ジまたはトリ直鎖あるいは分岐鎖のＣ２−１０アルキニル、または非置換またはモノ、ジまたはトリ置換Ｃ３−１２シクロアルケニル、または非置換またはモノ、ジまたはトリ置換Ｃ５−１２シクロアルキニルであり、ここで置換基は：
（ａ）  Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロ、
（ｂ）  ＯＨ、
（ｃ）  ＣＦ３、
（ｄ）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）  ＝Ｏ、
（ｆ）  ジオキソラン、
（ｇ）  ＣＮ；
からなるグループから選択され、
Ｒ８０は：
（ａ）  ＣＨ３、
（ｂ）  ＮＨ２、
（ｃ）  ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｄ）  ＮＨＣＨ３；
からなるグループから選択され、
Ｒ８１およびＲ８２は：
（ａ）  水素
（ｂ）  Ｃ１−１０アルキル；
からなるグループから独立して選択され、
あるいは、Ｒ８１およびＲ８２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、６または７原子の飽和単環炭素環を形成する］。
（０００７３）式ＸＶＩＩＩは：
【００６２】
【化２５】
2005519923.tif 000032
【００６３】
(式中、Ｘ１０はフルオロまたはクロロである)である。
（０００７４）本発明のオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，０４６，２１７号に記載されている、２、３、５−トリ置換ピリジン類を含む。かかるピリジン類は下記の式ＸＩＸで示される一般式またはその薬学的に許容される塩を有する：
【００６４】
【化２６】
2005519923.tif 000033
【００６５】
［式中：
Ｘ１１は：
（ａ）  Ｏ、
（ｂ）  Ｓ、
（ｃ）  結合、
からなるグループから選択され；
ｎは０または１であり；
Ｒ８３は：
（ａ）  ＣＨ３、
（ｂ）  ＮＨ２、
（ｃ）  ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
からなるグループから選択され；
Ｒ８４は：
（ａ）  ハロ、
（ｂ）  Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）  Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｄ）  ＣＮ、
（ｅ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）  Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｇ）  Ｎ３、
（ｈ）  -ＣＯ２Ｒ９２、
（ｉ）  ヒドロキシ、
（ｊ）  -Ｃ（Ｒ９３）（Ｒ９４）-ＯＨ、
（ｋ）  -Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２-Ｒ９５、
（ｌ）  Ｃ１−６フルオロアルコキシ、
（ｍ）  ＮＯ２、
（ｎ）  ＮＲ９６Ｒ９７、
（ｏ）  ＮＨＣＯＲ９８、
からなるグループから選択され；
Ｒ８５からＲ９８は：
（ａ）  水素、
（ｂ）  Ｃ１−６アルキル、
からなるグループから独立して選択され；
あるいは、Ｒ８５およびＲ８９、またはＲ８９およびＲ９０はそれらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６または７原子の炭素環式環を形成し、あるいはＲ８５およびＲ８７は一緒になって結合を形成する］。
（０００７５）式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害剤の１つの好ましい実施態様は、Ｘが結合であるものである。
（０００７６）式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害剤のもう１つの好ましい実施態様は、ＸがＯであるものである。
（０００７７）式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害剤のもう１つの好ましい実施態様は、ＸがＳであるものである。
（０００７８）式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害剤のもう１つの好ましい実施態様は、Ｒ８３がＣＨ３であるものである。
（０００７９）式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害剤のもう１つの好ましい実施態様は、Ｒ８４がハロまたはＣ１−６フルオロアルキルであるものである。
（０００８０）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，３２９，４２１号に記載されているジアリール２環式複素環を含む。かかるジアリール２環式複素環は下記の式ＸＸで示される一般式およびその薬学的に許容される塩を有する：
【００６６】
【化２７】
2005519923.tif 000034
【００６７】
［式中：
-Ａ５＝Ａ６-Ａ７＝Ａ８-は：
（ａ）  -ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ-、
（ｂ）  -ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ２-ＣＨ２、-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２、
（ｃ）  -ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-、-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ２-、-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ２-ＣＨ２-、
（ｄ）  -ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-、ＣＨ２-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ２-、-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ２-ＣＨ２-、
（ｅ）  -ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-、-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-ＯＣＨ２-、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-、
（ｆ）  -Ｃ（Ｒ１０５）２-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｃ（Ｒ１０５）２-、-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｃ（Ｒ１０５）２-、-Ｃ（Ｒ１０５）２-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-、
（ｇ）  -Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ-、
（ｈ）  -ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝ＣＨ-、
（ｉ）  -ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝ＣＨ-、
（ｊ）  -ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝Ｎ-、
（ｋ）  -Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝Ｎ-、
（ｌ）  -Ｎ＝ＣＨ-Ｎ＝ＣＨ-、
（ｍ）  -ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝Ｎ-、
（ｎ）  -Ｓ-ＣＨ＝Ｎ-、
（ｏ）  -Ｓ-Ｎ＝ＣＨ-、
（ｐ）  -Ｎ＝Ｎ-ＮＨ-、
（ｑ）  -ＣＨ＝Ｎ-Ｓ-、および
（ｒ）  -Ｎ＝ＣＨ-Ｓ-、
からなるグループから選択され；
Ｒ９９は：
（ａ）  Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｂ）  Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｃ）  Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯＣＦ３、
（ｄ）  Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、
（ｅ）  Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、
（ｆ）  Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ３、
（ｇ）  Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、および
（ｈ）  Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨ２、
からなるグループから選択され；
Ｒ１００は：
（ａ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）  Ｃ３−７，シクロアルキル、
（ｃ）  モノ−またはジ−置換フェニルまたはナフチル
（ここで置換基は：
（１）  水素、
（２）  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロ、
（３）  Ｃ１−６アルコキシ、
（４）  Ｃ１−６アルキルチオ、
（５）  ＣＮ、
（６）  ＣＦ３、
（７）  Ｃ１−６アルキル、
（８）  Ｎ３、
（９）  -ＣＯ２Ｈ、
（１０）  -ＣＯ２-Ｃ１−４アルキル、
（１１）  -Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）-ＯＨ、
（１２）  -Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）-Ｏ-Ｃ１−４アルキル、および
（１３）  -Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２-Ｒ１０６、
からなるグループから選択される）、
（ｄ）  モノ−またはジ置換へテロアリール（ここで、ヘテロアリールが５原子の単環式芳香環であり、該環が１個のＳ，Ｏ、またはＮであるヘテロ原子および所望により１、２、または３個の追加のＮ原子を有するか；あるいはヘテロアリールが６原子の単環式環であり、該環がＮである１個のへテロ原子および所望により１、２、３、または４個の追加のＮ原子を有し；該置換基が：
（１）  水素、
（２）  フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロ、
（３）  Ｃ１−６アルキル、
（４）  Ｃ１−６アルコキシ、
（５）  Ｃ１−６アルキルチオ、
（６）  ＣＮ、
（７）  ＣＦ３、
（８）  Ｎ３、
（９）  -Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）-ＯＨ、および
（１０）  -Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）-Ｏ-Ｃ１−４アルキル、
からなるグループから選択される）；
（ｅ）  （ｄ）の縮合ベンゾ類似体を含むベンゾへテロアリール；
からなるグループから選択され、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、-Ａ５＝Ａ６-Ａ７＝Ａ８-のいずれかの位置に位置する基であり：
（ａ）  水素、
（ｂ）  ＣＦ３、
（ｃ）  ＣＮ、
（ｄ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）  -Ｑ３（ここでＱ３はＱ４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）ＯＨである）、
（ｆ）  -Ｏ-Ｑ４、
（ｇ）  -Ｓ-Ｑ４、および
（ｈ）  所望により置換された：
（１）  -Ｃ１−５アルキル−Ｑ３、
（２）  -Ｏ-Ｃ１−５アルキル−Ｑ３、
（３）  -Ｓ-Ｃ１−５アルキル−Ｑ３、
（４）  -Ｃ１−３アルキル−Ｏ-Ｃ１−３アルキル−Ｑ３、
（５）  -Ｃ１−３アルキル−Ｓ-Ｃ１−３アルキル−Ｑ３、
（６）  -Ｃ１−５アルキル−Ｏ-Ｑ４、
（７）  -Ｃ１−５アルキル−Ｓ-Ｑ４、
（ここで、置換基はアルキル鎖上に位置し、置換基はＣ１−３アルキルであり、Ｑ３はＱ４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）ＯＨ、Ｑ４はＣＯ２-Ｃ１−４アルキル、テトラゾリル−５−イルまたはＣ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）Ｏ-Ｃ１−４アルキルである）からなるグループから選択され；
Ｒ１０３、Ｒ１０４およびＲ１０５は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  Ｃ１−６アルキル、
からなるグループからそれぞれ独立して選択され；あるいは
Ｒ１０３およびＲ１０４はそれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、６または７原子の飽和単環炭素環を形成し、あるいは同一炭素上の２個のＲ１０５基は３、４、５、６または７原子の飽和単環炭素環を形成し；
Ｒ１０６は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０７は水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
Ｘ７はＯ、Ｓ、ＮＲ１０７、ＣＯ、Ｃ（Ｒ１０７）２、Ｃ（Ｒ１０７）（ＯＨ）、-Ｃ（Ｒ１０７）＝Ｃ（Ｒ１０７）-；-Ｃ（Ｒ１０７）＝Ｎ-；-Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０７）-である］。
（０００８１）シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として作用できる化合物は、米国特許第６，２３９，１３７号に記載されている、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾール化合物の塩を含む。該塩は式ＸＸＩの化合物のクラスのものである：
【００６８】
【化２８】
2005519923.tif 000035
【００６９】
［式中：
Ｒ１０８は：
【００７０】
【化２９】
2005519923.tif 000036
【００７１】
（式中：
ｐは０から２であり；ｍは０から４であり；そしてｎは０から５であり；Ｘ１３はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ２またはＣ＝ＮＲ１１３（ここでＲ１１３は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである）であり；そして、Ｒ１１１およびＲ１１２は、独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチルスルホニルである）であり；Ｒ１０９はアミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムアミドまたはグアニジノであり；そしてＲ１１０はカルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはＮ−ヒドロキシカルバモイルである（ここで低級アルキル、低級アルキル含有、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は１−３炭素原子を含む）］。
（０００８２）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，１３６，８３１号に記載されているピラゾール誘導体を含む。かかるピラゾール誘導体は下記に式ＸＸＩＩで示される式またはその薬学的に許容される塩を有する：
【００７２】
【化３０】
2005519923.tif 000037
【００７３】
（式中：
Ｒ１１４は水素またはハロゲンであり、Ｒ１１５およびＲ１１６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシであり；
Ｒ１１７は低級ハロアルキルまたは低級アルキルであり；
Ｘ１４は硫黄、酸素またはＮＨであり；そして
Ｚ６は低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルまたはスルファモイルである）。
（０００８３）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，２９７，２８２号に記載されているベンゾスルホンアミドの置換誘導体を含む。かかるベンゾスルホンアミドは、下記の式ＸＸＩＩＩで示される式およびその薬学的に許容される塩を有する：
【００７４】
【化３１】
2005519923.tif 000038
【００７５】
［式中：
Ｘ１５は酸素、硫黄またはＮＨを示し；
Ｒ１１８は、不飽和であって良いアルキルまたはアルキルオキシアルキル基（ハロゲン、アルコキシ、オキソまたはシアノによりモノ置換またはポリ置換あるいは混合置換されていても良い）、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基（ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、シアノまたはアルコキシによりモノ置換またはポリ置換あるいは混合置換されていても良い）であり；
Ｒ１１９およびＲ１２０は、互いに独立して、水素、ポリフッ素化されていて良いアルキル基、アラルキル、アリールあるいはヘテロアリール基または（ＣＨ２）ｎ-Ｘ１６基であり；あるいは
Ｒ１１９およびＲ１２０は、Ｎ原子と一緒になって、オキソ、アルキル、アルキルアリール、またはアリール基、あるいは（ＣＨ２）ｎ-Ｘ１６基により置換されていても良く、１以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを有する、３−７員、飽和、部分または完全不飽和の複素環を示し；
Ｘ１６はハロゲン、ＮＯ２、-ＯＲ１２１、-ＣＯＲ１２１、-ＣＯ２Ｒ１２１、-ＯＣＯ２Ｒ１２１、-ＣＮ、-ＣＯＮＲ１２１ＯＲ１２２、-ＣＯＮＲ１２１Ｒ１２２、-ＳＲ１２１、-Ｓ（Ｏ）Ｒ１２１、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２１、-ＮＲ１２１Ｒ１２２、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２１、-ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２１であり；
ｎは０から６の整数を示し；
Ｒ１２３は、所望によりハロゲンまたはアルコキシによりモノ−またはポリ置換あるいは混合置換されていても良い、１−１０個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボキシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を示し；
Ｒ１２４は、ハロゲン、ヒドロキシ、所望によりハロゲン、ＮＯ２、-ＯＲ１２１、-ＣＯＲ１２１、-ＣＯ２  Ｒ１２１、-ＯＣＯ２Ｒ１２１、-ＣＮ、-ＣＯＮＲ１２１ＯＲ１２２、-ＣＯＮＲ１２１Ｒ１２２、-ＳＲ１２１、-Ｓ（Ｏ）Ｒ１２１、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２１、-ＮＲ１２１Ｒ１２２、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２１、-ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２１またはポリフルオロアルキル基によりモノ−またはポリ置換あるいは混合置換されていても良い、１−６個のＣ原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシ、アシルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基であり；
Ｒ１２１およびＲ１２２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そして
ｍは０から２の整数を示す］。
（０００８４）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，２３９，１７３号に記載されている３−フェニル−４−（４（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンを含む。かかる３−フェニル−４−（４（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンは下記の式ＸＸＩＶで示される構造またはその薬学的に許容される塩を有する：
【００７６】
【化３２】
2005519923.tif 000039
【００７７】
［式中：
Ｘ１７-Ｙ１-Ｚ７−は：
（ａ）  -ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-、
（ｂ）  -Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２-、
（ｃ）  -ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）-、
（ｄ）  -ＣＲ１２９（Ｒ１２９’）-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-、
（ｅ）  -Ｃ（Ｏ）-Ｏ-ＣＲ１２９（Ｒ１２９’）-、
（ｆ）  -ＣＨ２-ＮＲ１２７-ＣＨ２-、
（ｇ）  -ＣＲ１２９（Ｒ１２９’）-ＮＲ１２７-Ｃ（Ｏ）-、
（ｈ）  -ＣＲ１２８＝ＣＲ１２８’-Ｓ-、
（ｉ）  -Ｓ-ＣＲ１２８＝ＣＲ１２８’-、
（ｊ）  -Ｓ-Ｎ＝ＣＨ-、
（ｋ）  -ＣＨ＝Ｎ-Ｓ-、
（ｌ）  -Ｎ＝ＣＲ１２８-Ｏ-、
（ｍ）  -Ｏ-ＣＲ４＝Ｎ-、
（ｎ）  -Ｎ＝ＣＲ１２８-ＮＨ-、
（ｏ）  -Ｎ＝ＣＲ１２８-Ｓ-および
（ｐ）  -Ｓ-ＣＲ１２８＝Ｎ-、
（ｑ）  -Ｃ（Ｏ）-ＮＲ１２７-ＣＲ１２９（Ｒ１２９’）-、
（ｒ）  -Ｒ１２７Ｎ-ＣＨ＝ＣＨ-（但し、Ｒ１２２は-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３では無い）
（ｓ）  -ＣＨ＝ＣＨ-ＮＲ１２７-（但し、辺ｂが二重結合であり辺ａおよびｃが単結合の場合、Ｒ１２５は-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３ではない）
からなるグループから選択され；そして
Ｘ１７-Ｙ１-Ｚ７−は：
（ａ）  ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ＝、および
辺ａおよびｃが二重結合であり、そして辺ｂが単結合の場合、
（ｂ）  ＝ＣＨ-ＮＲ１２７-ＣＨ＝、
（ｃ）  ＝Ｎ-Ｓ-ＣＨ＝、
（ｄ）  ＝ＣＨ-Ｓ-Ｎ＝、
（ｅ）  ＝Ｎ-Ｏ-ＣＨ＝、
（ｆ）  ＝ＣＨ-Ｏ-Ｎ＝、
（ｇ）  ＝Ｎ-Ｓ-Ｎ＝、
（ｈ）  ＝Ｎ-Ｏ-Ｎ＝、
からなるグループから選択され；
Ｒ１２５は：
（ａ）  Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｂ）  Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｃ）  Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｄ）  Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、
（ｅ）  Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、
（ｆ）  Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｇ）  Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、および
（ｈ）  Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨ２、
からなるグループから選択され；
Ｒ１２６は、
（ａ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）  Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル、
（ｃ）  モノ−、ジ−またはトリ−置換フェニルあるいはナフチル、
（ここで、置換基は：
（１）  水素、
（２）  ハロ、
（３）  Ｃ１−６アルコキシ、
（４）  Ｃ１−６アルキルチオ、
（５）  ＣＮ、
（６）  ＣＦ３、
（７）  Ｃ１−６アルキル、
（８）  Ｎ３、
（９）  -ＣＯ２Ｈ、
（１０）  -ＣＯ２-Ｃ１−４アルキル、
（１１）  -Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）-ＯＨ、
（１２）  -Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）-Ｏ-Ｃ１−４アルキル、および
（１３）  -Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２-Ｒ１２９、
からなるグループから選択される）；
（ｄ）  モノ−、ジ−またはトリ置換ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５原子の単環性芳香環であり、該環は、Ｓ、Ｏ、またはＮである１個のヘテロ原子および所望により１、２、または３個の追加のＮ原子を有し；あるいはヘテロアリールは６原子の単環式環であり、該環はＮである１個のヘテロ原子および所望により１、２、３、または４個の追加のＮ原子を有し；該置換基は：
（１）  水素、
（２）  フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロ、
（３）  Ｃ１−６アルキル、
（４）  Ｃ１−６アルコキシ、
（５）  Ｃ１−６アルキルチオ、
（６）  ＣＮ、
（７）  ＣＦ３、
（８）  Ｎ３、
（９）  -Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）-ＯＨ、および
（１０）  -Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）-Ｏ-Ｃ１−４アルキル、
からなるグループから選択される）；
（ｅ）  （ｄ）の縮合ベンゾ類似体を含むベンゾへテロアリール；
からなるグループから選択され、
Ｒ１２７は：
（ａ）  水素、
（ｂ）  ＣＦ３、
（ｃ）  ＣＮ、
（ｄ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）  ヒドロキシＣ１−６アルキル、
（ｆ）  -Ｃ（Ｏ）-Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）  所望による置換基：
（１）  -Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（２）  -Ｃ１−３アルキル−Ｏ-Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（３）  -Ｃ１−３アルキル−Ｓ-Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（４）  -Ｃ１−５アルキル−Ｏ-Ｑ５、
（５）  -Ｃ１−５アルキル−Ｓ-Ｑ５、
（ここで置換基は、アルキル上に位置し、置換基はＣ１−３アルキルである）；
（ｈ）  -Ｑ５；
からなるグループから選択され；
Ｒ１２８およびＲ１２８’は、それぞれ独立して：
（ａ）  水素、
（ｂ）  ＣＦ３、
（ｃ）  ＣＮ、
（ｄ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）  -Ｑ５、
（ｆ）  -Ｏ-Ｑ５；
（ｇ）  -Ｓ-Ｑ５、
（ｈ）  所望により置換された：
（１）  -Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（２）  -Ｏ-Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（３）  -Ｓ-Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（４）  -Ｃ１−３アルキル−Ｏ-Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（５）  -Ｃ１−３アルキル−Ｓ-Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（６）  -Ｃ１−５アルキル−Ｏ-Ｑ５、
（７）  -Ｃ１−５アルキル−Ｓ-Ｑ５、
（ここで、置換基はアルキル上に位置し、置換基はＣ１−３アルキルである）
からなるグループから選択され；
Ｒ１２９、Ｒ１２９’、Ｒ１３０、Ｒ１３１およびＲ１３２は、それぞれ独立して：
（ａ）  水素、
（ｂ）  Ｃ１−６アルキル、
からなるグループから選択され；
あるいはＲ１２９およびＲ１３０またはＲ１３１およびＲ１３２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、６または７原子の飽和単環炭素環を形成し；
Ｑ５はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２-Ｃ１−４アルキル、テトラゾリル−５−イル、Ｃ（Ｒ１３１）（Ｒ１３２）（ＯＨ）、またはＣ（Ｒ１３１）（Ｒ１３２）（Ｏ-Ｃ１−４アルキル）である；
但し、Ｘ-Ｙ-Ｚが-Ｓ-ＣＲ１２８＝ＣＲ１２８’である場合、Ｒ１２８およびＲ１２８’はＣＦ３以外のものである］。
（０００８５）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，３０３，６２８号に記載されている２環性カルボニルインドール化合物を含む。かかる２環性カルボニルインドール化合物は下記の式ＸＸＶで示される式またはその薬学的に許容される塩を有する：
【００７８】
【化３３】
2005519923.tif 000040
【００７９】
［式中、Ａ９はＣ１−６アルキレンまたは-ＮＲ１３３-であり；
Ｚ８はＣ（＝Ｌ３）Ｒ１３４またはＳＯ２Ｒ１３５であり；
Ｚ９はＣＨまたはＮであり；
Ｚ１０およびＹ２は、-ＣＨ２-、Ｏ、Ｓおよび-Ｎ-Ｒ１３３から独立して選択され；
ｍは１、２または３であり；
ｑおよびｒは、０、１または２であり；
Ｘ１８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびシアノから独立して選択され；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｌ３は酸素または硫黄であり；
Ｒ１３３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル（Ｃ３−７シクロアルコキシ）、-ＮＲ１３６Ｒ１３７、Ｃ１−４アルキルフェニル−Ｏ-またはフェニル−Ｏ-であり、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよびニトロから独立して選択される１−５個の置換基により置換されていても良く；
Ｒ１３５はＣ１−６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１３６およびＲ１３７は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから独立して選択される］。
（０００８６）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，３１０，０７９号に記載されているベンゾイミダゾール化合物を含む。かかるベンゾイミダゾール化合物は、下記の式ＸＸＶＩで示される式またはその薬学的に許容される塩を有する：
【００８０】
【化３４】
2005519923.tif 000041
【００８１】
［式中：
Ａ１０はＯ、ＳおよびＮから選択される１個のへテロ原子および該へテロ原子のほかに１−３個のＮ原子を所望により含む５−員単環性芳香環から選択されるヘテロアリールであり、あるいは、１個のＮ原子および該窒素原子以外に１−４個のＮ原子を所望により含む６員単環性芳香環であり；そして該へテロアリールはヘテロアリール環上の炭素原子を介してベンゾイミダゾール上の窒素原子と結合し；
Ｘ２０はハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルから独立して選択され；
Ｘ２１はハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、Ｎ−カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルから独立して選択され；
Ｒ１３８は水素、１−３個の置換基で置換されていても良い直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル（ここで該置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される）、１−３個の置換基により置換されていても良いＣ３-Ｃ８シクロアルキル（ここで、該置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される）、１−３個の置換基で置換されていても良いＣ４-Ｃ８シクロアルケニル（ここで、該置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される）、１−３個の置換基により置換されていても良いフェニル（ここで、該置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノＣ１−Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルから独立して選択される）；そして
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のへテロ原子および該へテロ原子のほかに１−３個のＮ原子を所望により含む５−員単環性芳香環から選択されるヘテロアリール；あるいは、１個のＮ原子および該窒素原子以外に１−４個のＮ原子を所望により含む６員単環性芳香環；から選択されるヘテロアリールから選択され、そして
該ヘテロアリールはＸ２０から選択される１−３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３９およびＲ１４０は：
水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、１−３個の置換基により置換されていても良いフェニル（ここで、該置換基はハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される）から独立して選択され、
あるいは、Ｒ１３８およびＲ１３９は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；そして
ｎは０、１、２、３または４である］。
（０００８７）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，３００，３６３号に記載されているインドール化合物を含む。かかるインドール化合物は、下記の式ＸＸＶＩＩに示す式およびその薬学的に許容される塩を含む：
【００８２】
【化３５】
2005519923.tif 000042
【００８３】
［式中：
Ｌ４は酸素または硫黄であり；
Ｙ３は直接結合またはＣ１−４アルキリデンであり；
Ｑ６は：
（ａ）  Ｃ１−６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびモノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていても良い）、
（ｂ）  ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていても良いＣ３−７シクロアルキル、
（ｃ）  フェニルまたはナフチル（該フェニルまたはナフチルは：
（ｃ−１）  ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４、アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＯＲ１４３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２および-Ｏ-Ｙ−フェニルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていても良く、該フェニルは：ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＯＲ１４３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびＣＮ；
から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていても良い）、
（ｄ）  ５原子の単環式芳香基（該芳香基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および該へテロ原子以外に最大３個までのＮ原子を含み、そして該芳香基は：
（ｄ−１）  ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル−ＯＲ１４３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、フェニル、およびモノ−、ジ−またはトリ−置換フェニル（ここで置換基は、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４、アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４、アルコキシ、ＯＣＦ３、ＳＲ１４３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＮＨＳＯ２Ｒ１４３から独立して選択される）；
から独立して選択される最大３個までの置換基で置換されている）、
（ｅ）  ６原子の単環性芳香基（該芳香基は、Ｎである１個のヘテロ原子および該へテロ原子以外に最大３個の原子を所望により含み、そして該芳香基は、前記の（ｄ−１）基から独立して選択される最大３個までの置換基により置換されている）であり、
Ｒ１４１は水素または、ヒドロキシ、ＯＲ１４３、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択される置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１４２は：
（ａ）  水素、
（ｂ）  Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）  Ｃ（Ｏ）Ｒ１４５、
（ここでＲ１４５は：
（ｃ−１）  Ｃ１−２２アルキルまたはＣ２−２２アルケニル（該アルキルまたはアルケニルは：
（ｃ−１−１）  ハロ、ヒドロキシ、ＯＲ１４３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４３、チエニル、ナフチルおよび下記の式の基：
【００８４】
【化３６】
2005519923.tif 000043
【００８５】
から独立して選択された最大４個の置換基で置換されていても良い）、
（ｃ−２）  Ｃ１−２２アルキルまたはＣ２−２２アルケニル（該アルキルまたはアルケニルは５−４５個のハロゲン原子で置換されていても良い）、
（ｃ−３）  -Ｙ５-Ｃ３−７シクロアルキルまたは-Ｙ５-Ｃ３−７シクロアルケニル（該シクロアルキルまたはシクロアルケニルは：
（ｃ−３−１）  Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ＯＲ１４３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、
から独立して選択される最大３個の置換基で置換されていても良い）、
（ｃ−４）  フェニルまたはナフチル（該フェニルまたはナフチルは：
（ｃ−４−１）  ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４３および、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていても良いフェニル、
から独立して選択される最大７個（好ましくは最大７個）までの置換基で置換されていても良い）、
（ｃ−５）  前記の（ｄ）および（ｅ）で定義した単環性芳香基（該芳香基は以下から独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていても良い：
（ｃ−５−１）  ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、および-Ｙ−フェニル（該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１４３、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていても良い））、
（ｃ−６）  以下の式の基：
【００８６】
【化３７】
2005519923.tif 000044
【００８７】
から選択される）であり、
Ｘ２２はハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルＯＲ１４３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ１４３はＣ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；ｎは０、１、２または３であり；ｐは１、２、３、４または５；ｑは２または３であり；
Ｚ１１は酸素、硫黄またはＮＲ１４４であり；そして
Ｒ１４４は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキルまたは-Ｙ５−フェニル（該フェニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮおよびニトロから独立して選択される最大２個の置換基で置換されていても良い）である；
但し、Ｘ２２が水素であり；Ｌ４が酸素であり；Ｒ１４１が水素であり；かつＲ１４２がアセチルである場合、式-Ｙ５-Ｑの基はメチルまたはエチルではない］。
（０００８８）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，０７７，８６９号に記載されている、アリールフェニルヒドラジンを含む。かかるアリールフェニルヒドラジンは下記の式ＸＸＶＩＩＩで示される式を有する：
【００８８】
【化３８】
2005519923.tif 000045
【００８９】
（式中：
Ｘ２３およびＹ６は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノまたはヒドロキシ、メトキシおよびメチルスルホニルなどの酸素および硫黄を含有する官能基から選択される）。
（０００８９）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，１４０，５１５号に記載されている２−アリールオキシ，４−アリールフラン−２−オンを含む。かかる２−アリールオキシ，４−アリールフラン−２−オンは下記の式ＸＸＩＸで示される式またはその医薬塩を有する：
【００９０】
【化３９】
2005519923.tif 000046
【００９１】
［式中：
Ｒ１４６はＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３および-Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなるグループから選択され；
Ｒ１４７はＯＲ１５０、モノまたはジ−置換フェニルあるいはピリジルからなるグループ（ここで、該置換基はメチル、クロロおよびＦからなるグループから選択される）から選択され；
Ｒ１５０は非置換またはモノあるいはジ置換フェニルあるいはピリジル（ここで該置換基はメチル、クロロおよびＦからなるグループから選択される）であり；
Ｒ１４８は、Ｈ、（Ｆ、ＣｌまたはＢｒの１−３基で置換されていても良い）Ｃ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１４９は、Ｈ、（Ｆ、ＣｌまたはＢｒの１−３基で置換されていても良い）Ｃ１−４アルキルである、
但し、Ｒ１４８およびＲ１４９は同一ではない］。
（０００９０）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第５，９９４，３７９に記載されているビスアリール化合物を含む。かかるビスアリール化合物は、下記の式ＸＸＸで示される式またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは互変異性体を有する：
【００９２】
【化４０】
2005519923.tif 000047
【００９３】
［式中：
Ｚ１３はＣまたはＮであり；
Ｚ１３がＮの場合、Ｒ１５１はＨを表すかあるいは存在せず、あるいは下記のようにＲ１５２と結合して一緒になり、
Ｚ１３がＣの場合、Ｒ１５１はＨを表し、Ｒ１５２は下記の性質：
（ａ）  ０−２個の二重結合を含む３−４原子の直鎖であり、これはエネルギー的に安定なトランソイド配座を選択することができ、二重結合が存在する場合、結合はトランス配座である、
（ｂ）  環Ａに直接結合している原子（これは親油性あるいは非親油性のいずれかである）を除いて、親油性である、そして
（ｃ）  環Ａの平面に対して約１５°以内にエネルギー的に安定な配座が存在する、
を有する部分であり、
あるいは、Ｒ１５１およびＲ１５２は一緒になって、環Ａに縮合した５−または６−員芳香環または非芳香環Ｄを表し、該環ＤはＯ、ＳおよびＮから選択される０−３個のヘテロ原子を含み；
該環Ｄは、環Ａに直接結合した原子（これは親油性または非親油性である）を除いて親油性であり、該環Ｄは、環Ａの平面に約１５°以内の入手可能なエネルギー的に安定な配座を有し；
該環Ｄは、さらに、Ｃ１−２アルキル、-ＯＣ１−２アルキル、-ＮＨＣ１−２アルキル、-Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、-Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、-Ｓ-Ｃ１−２アルキルおよび-Ｃ（Ｓ）Ｃ１−２アルキルからなる１個のＲａ基で置換され；
Ｙ７はＮ、ＣＨまたはＣ-ＯＣ１−３アルキルを表し、そしてＺ１３がＮの場合、Ｙ７はカルボニル基を表すこともでき；
Ｒ１５３はＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを表し；そして
Ｒ１５４はＨまたはＣＨ３を表す］。
（０００９１）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，０２８，２０２号に記載されている１，５−ジアリールピラゾールを含む。かかる１，５−ジアリールピラゾールは下記の式ＸＸＸＩで示される式およびその薬学的に許容される塩を有する：
【００９４】
【化４１】
2005519923.tif 000048
【００９５】
［式中：
Ｒ１５５、Ｒ１５６、Ｒ１５７およびＲ１５８は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、Ｃ１−５アルキルチオ、トリハロＣ１−５アルキル、アミノ、ニトロおよび２−キノリニルメトキシからなるグループから独立して選択され；
Ｒ１５９は水素、Ｃ１−５アルキル、トリハロＣ１−５アルキル、フェニル、フェニル置換基がハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルまたはニトロである置換フェニルであり、あるいはＲ１５９はすくなくとも１つの環原子が窒素，硫黄、または酸素である５−７員のヘテロアリールであり；
Ｒ１６０は、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルＣ１−５アルキル、フェニル置換基がハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルまたはニトロである置換フェニルＣ１−５アルキルであり、あるいはＲ１６０は、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニル置換基がハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルまたはニトロである置換フェノキシカルボニルであり；
Ｒ１６１はＣ１−１０アルキル、置換基がハロゲン、トリハロＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ジＣ１−５アルキルアミノ、ジＣ１−５アルキルアミノＣ１−５アルキルアミノ、Ｃ１−５アルキルアミノＣ１−５アルキルアミノまたは１以上の環原子が窒素、酸素または硫黄である４−８個の環原子を含む複素環である置換Ｃ１−１０アルキルであり、ここで、該複素環はＣ１−５アルキルで置換されていても良く；あるいはＲ１６１は、フェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基は、１以上のＣ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルまたはニトロである）であり、あるいはＲ１６１は１以上の原子が窒素、酸素、または硫黄である５−７個の環原子を有するヘテロアリール、１以上の５−７員芳香環が該へテロアリールに縮合している縮合ヘテロアリールであり；あるいは
Ｒ１６１は、Ｒ１６３およびＲ１６４が水素およびＣ１−５アルキルから独立して選択されるＮＲ１６３Ｒ１６４であり、あるいは、Ｒ１６３およびＲ１６４は記載の窒素と一緒になって、１以上の環原子が窒素、硫黄または酸素である５−７環原子の、Ｃ１−５アルキルで置換されていても良いヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１６２は水素、Ｃ１−５アルキル、ニトロ、アミノおよびハロゲンである］。
（０００９２）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，０４０，３２０号に記載されている、２−置換イミダゾールを含む。かかる２−置換イミダゾールは、下記の式ＸＸＸＩＩで示される式およびその薬学的に許容される塩を有する：
【００９６】
【化４２】
2005519923.tif 000049
【００９７】
［式中：
Ｒ１６４はフェニル、５−６環原子を含むヘテロアリール、または置換フェニルであり；
ここで、該置換基はＣ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなるグループの１以上のメンバーから独立して選択され；
Ｒ１６５はフェニル、５−６環原子を含むヘテロアリール、置換へテロアリール；（ここで、該置換基はＣ１−５アルキルおよびハロゲンからなるグループの１以上のメンバーから独立して選択される）、あるいは置換フェニルであり、
ここで該置換基は、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなるグループのメンバーの１以上から独立して選択され；
Ｒ１６６は水素、ＳＥＭ、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキルオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキル、フタルイミドＣ１−５アルキル、アミノＣ１−５アルキル、ジアミノＣ１−５アルキル、スクシンイミドＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−５アルキルカルボニルＣ１−５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−５アルキル、ヘテロアリールＣ１−５アルキル（該へテロアリールは５−６環原子を含む）、あるいは、置換アリールＣ１−５アルキルであり、ここで、該アリール置換基は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノおよびジＣ１−５アルキルアミノからなるグループの１以上のメンバーから独立して選択され；
Ｒ１６７は（Ａ１１）ｎ−（ＣＨ１６５）ｑ-Ｘ２４であり、ここで：
Ａ１１は硫黄またはカルボニルであり；
ｎは０または１であり；
ｑは０−９であり；
Ｘ２４は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ビニル、エチニル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールＣ１−５アルキル、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換スルホンアミド（ここで、スルホニル置換基は、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ａｒａＣ１−５アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルからなるグループから選択される）、置換ビニル（ここで、置換基は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなるグループの１以上のメンバーから独立して選択される）、置換エチニル（ここで、置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなるグループの１以上のメンバーから独立して選択される）、置換Ｃ１−５アルキル（ここで、置換基は、１以上のＣ１−５アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノからなるグループから選択される）、置換フェニル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシからなるグループの１以上のメンバーから独立して選択される）、置換フェノキシ（ここで、フェニル置換基は、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシからなるグループの１以上のメンバーから独立して選択される）、置換Ｃ１−５アルコキシ（ここで、アルキル置換基は、フタルイミドおよびアミノからなるグループから選択される）、置換アリールＣ１−５アルキル（ここで、アルキル置換基はヒドロキシルである）、置換アリールＣ１−５アルキル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシからなるグループの１以上のメンバーから独立して選択される）、置換アミド（ここで、カルボニル置換基は、Ｃ１−５アルキル、フェニル、アリールＣ１−５アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルからなるグループから選択される）、置換フェニルカルボニル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシからなるグループの１以上のメンバーから独立して選択される）、置換Ｃ１−５アルキルチオ（ここで、アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドからなるグループから選択される）、置換Ｃ１−５アルキルスルホニル（ここで、アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドからなるグループから選択される）、置換フェニルスルホニル（ここで、フェニル置換基は、臭素、フッ素、塩素、Ｃ１−５アルコキシおよびトリフルオロメチルからなるグループの１以上のメンバーから独立して選択される）からなるグループから選択される、
但し：
Ａ１１が硫黄であり、かつＸ２４が水素、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル以外である場合、ｑは１以上でなくてはならず；
Ａ１１が硫黄であり、かつｑが１である場合、Ｘ２４はＣ１−２アルキルであることはできず；
Ａ１１がカルボニルであり、かつｑが０である場合、Ｘ２４はビニル、エチニル、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであることはできず；
Ａ１１がカルボニルであり、ｑが０であり、かつＸ２４がＨである場合、Ｒ１６６はＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）ではなく；
ｎが０であり、かつｑが０である場合、Ｘ２４は水素であることはできない］。
（０００９３）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，０８３，９６９号に記載されている１，３−および２，３−ジアリールシクロアルカノおよびシクロアルケノピラゾールを含む。かかる１、３−および２，３−ジアリールピラゾール化合物は下記の式ＸＸＸＩＩＩおよびＸＸＸＩＶで示される一般式およびその薬学的許容される塩、エステルおよびプロドラッグ形を有する：
【００９８】
【化４３】
2005519923.tif 000050
【００９９】
【化４４】
2005519923.tif 000051
【０１００】
［式中：
Ｒ１６８およびＲ１６９は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロ、-Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、-ＳＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび-ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなるグループから独立して選択され；そして縮合部分Ｍは式：
【０１０１】
【化４５】
2005519923.tif 000052
【０１０２】
（式中：
Ｒ１７０は水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびカルボニルからなるグループから選択され；
あるいは、Ｒ１７０およびＲ１７１は、一緒になって、-ＯＣＯＣＨ２-、-ＯＮＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２-、-ＯＣＯＣＨ．ｄｂｄ．および-Ｏ-からなるグループから選択される部分を形成し；
Ｒ１７１およびＲ１７２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、＝ＮＯＨ、-ＮＲ１７４Ｒ１７５、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＳＯ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３、＝ＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＯ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＯＮ（ＣＨ３）ＯＨ、-Ｃ（ＣＯＣＨ３）２、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなるグループから独立して選択され；
Ｒ１７３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび、置換されていても良いカルボキシフェニル（ここで、カルボキシフェニル基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１  −Ｃ６）アルコキシからなるグループから選択される）からなるグループから選択され；
あるいは、Ｒ１７２およびＲ１７３は、一緒になって、-Ｏ-および
【０１０３】
【化４６】
2005519923.tif 000053
【０１０４】
からなるグループから選択される部分を形成し；
Ｒ１７４は、水素、ＯＨ、-ＯＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ３および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなるグループから選択され；そして
Ｒ１７５は、水素、ＯＨ、-ＯＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、-ＣＯＮＨ２および-ＳＯ２  ＣＨ３からなるグループから選択される、
但し、Ｍがシクロヘキシル基である場合、Ｒ１７０からＲ１７３は全てが水素であってはならない）
を有する、置換されていても良いシクロヘキシルおよびシクロヘプチルからなるグループから選択されるグループである］。
（０００９４）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，３０６，８９０号に記載されている、インドールアルカノールおよびインドールアルキルアミドから誘導される新規アミドから誘導されるエステルを含む。かかる化合物は、下記の式ＸＸＸＶで示される一般式を有する：
【０１０５】
【化４７】
2005519923.tif 000054
【０１０６】
［式中：
Ｒ１７６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、分枝鎖Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ４−Ｃ８  アリール、一級、二級または三級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、一級、二級または三級分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、一級、二級または三級Ｃ４−Ｃ８アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボン酸、分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボン酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、Ｃ４−Ｃ８アリール、Ｃ４−Ｃ８アリールカルボン酸、Ｃ４−Ｃ８アリールエステル、Ｃ４−Ｃ８アリール置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ８複素環アルキルまたはアリール（環中にＯ、ＮまたはＳを含む）、アルキル−置換またはアリール−置換Ｃ４−Ｃ８ヘテロ環アルキルまたはアリール（環中にＯ、ＮまたはＳを含む）またはそのハロ置換体（ここで、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードである）であり；
Ｒ１７７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８アリール、Ｃ４−Ｃ８アリール置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６分枝鎖アルコキシ、Ｃ４−Ｃ８アリールオキシ、またはそのハロ置換体であるか、あるいは、Ｒ１７７は、ハロがクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードであるハロであり；
Ｒ１７８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６分枝鎖アルキルであり；
Ｒ１７９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ８アロイル、Ｃ４−Ｃ８アリール、Ｃ４−Ｃ８ヘテロ環アルキルまたはアリール（環中にＯ、ＮまたはＳを含む）、Ｃ４−Ｃ８アリール−置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルキル−置換またはアリール−置換Ｃ４−Ｃ８ヘテロ環アルキルまたはアリール（環中にＯ、ＮまたはＳを含む）、アルキル−置換Ｃ４−Ｃ８アロイル、またはアルキル置換Ｃ４−Ｃ８アリール、あるいはそのハロ置換体（ハロはクロロ、ブロモまたはヨードである）であり；
ｎは１、２、３、または４であり；そして
Ｘ２５はＯ、ＮＨ、またはＮ-Ｒ１８０である（ここで、Ｒ１８０はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６分枝鎖アルキルである）］。
（０００９５）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，３０７，０４７号に記載されている、ピリダジノン化合物を含む。かかるピリダジノン化合物は、下記の式ＸＸＸＶＩに示される式またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含む：
【０１０７】
【化４８】
2005519923.tif 000055
【０１０８】
［式中：
Ｘ２６は、Ｏ、Ｓ、-ＮＲ１８５、-ＮＯＲａ、および-ＮＮＲｂＲｃからなるグループから選択され；
Ｒ１８５は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環式、およびヘテロ環式アルキルからなるグループから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなるグループから独立して選択され；
Ｒ１８１は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、複素環式アルコキシ、複素環式アルキル、複素環式オキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、-（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１８６、-（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）Ｒ１８６、-（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＯＲｄ）Ｒ１８６、-（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＯＲｄ）Ｒ１８６、-（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＲｄＲｅ）Ｒ１８６、-Ｒ１８７Ｒ１８８、-（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＲ１８８、-（ＣＨ２）ｎ［ＣＨ（ＣＸ２６’３）］ｍ（ＣＨ２）ｐＲ１８８、-（ＣＨ２）ｎ（ＣＸ２６'２）ｍ（ＣＨ２）ｐＲ１８８、および-（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＸ２６'）ｍ（ＣＨ２）ｍＲ１８８からなるグループから選択され；
Ｒ１８６は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、および複素環アルキルからなるグループから選択され；
Ｒ１８７は、アルケニレン、アルキレン、ハロ置換アルケニレンおよびハロ置換アルキレンからなるグループから選択され；
Ｒ１８８は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、複素環、および複素環アルキルからなるグループから選択され；
ＲｄおよびＲｅは、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、複素環、および複素環アルキルからなるグループから独立して選択され；
Ｘ２６'はハロゲンであり；
ｍは０−５の整数であり；
ｎは０−１０の整数であり；そして
ｐは０−１０の整数であり；そして
Ｒ１８２、Ｒ１８３、およびＲ１８４は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホナトアルコキシ、Ｙ８、およびＺ１４からなるグループから独立して選択され；
但し、Ｒ１８２、Ｒ１８３、またはＲ１８４の１つはＺ１４でなければならず、さらには、Ｒ１８２、Ｒ１８３、またはＲ１８４の１つのみがＺ１４でなければならず；
Ｚ１４は：
【０１０９】
【化４９】
2005519923.tif 000056
【０１１０】
（式中、Ｘ２７は、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１９１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓｅ（Ｏ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９２）、およびＰ（Ｏ）（ＮＲ１９３Ｒ１９４）からなるグループから選択される）からなるグループから選択され；
Ｘ２８は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニルおよびハロゲンからなるグループから選択され；
Ｒ１９０は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、-ＮＨＮＨ２、および-ＮＣＨＮ（Ｒ１９１）Ｒ１９２からなるグループから選択され；
Ｒ１９１、Ｒ１９２、Ｒ１９３、およびＲ１９４は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなるグループから独立して選択され、あるいは、Ｒ１９３およびＲ１９４は、それらと結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１８８からなるグループから選択される１または２個のヘテロ原子を含む３−６員環を形成することができ；
Ｙ８は、ＯＲ１９５、-ＳＲ１９５、-Ｃ（Ｒ１９７）（Ｒ１９８）Ｒ１９５、-Ｃ（Ｏ）Ｒ１９５、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９５、-Ｎ（Ｒ１９７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９５、-ＮＣ（Ｒ１９７）Ｒ１９５、および-Ｎ（Ｒ１９７）Ｒ１９５からなるグループから選択され；
Ｒ１９５は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、およびＮＲ１９９Ｒ２００からなるグループから選択され；そして
Ｒ１９７、Ｒ１９８、Ｒ１９９、およびＲ２００は水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、および複素環アルキルからなるグループから独立して選択される］。
（０００９６）本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる物質は、米国特許第６，００４，９４８号に記載されている、ベンゾスルホンアミド誘導体を含む。かかるベンゾスルホンアミド誘導体は、下記の式ＸＸＸＶＩＩに示される式およびその薬学的に許容される塩を有する：
【０１１１】
【化５０】
2005519923.tif 000057
【０１１２】
［式中：
Ａ１２は、酸素、硫黄またはＮＨを意味し；
Ｒ２０１は、所望によりハロゲン、アルキル、ＣＦ３またはアルコキシによりモノ−またはポリ置換された、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を意味し；
Ｄ５は、式ＸＸＸＶＩＩＩまたはＸＸＸＩＸの基：
【０１１３】
【化５１】
2005519923.tif 000058
【０１１４】
を意味し；
Ｒ２０２およびＲ２０３は、水素、所望によりポリフッ素化されたアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基あるいは（ＣＨ２）ｎ-Ｘ２９基をそれぞれが独立して示し；あるいは
Ｒ２０２およびＲ２０３は、Ｎ原子と一緒になって、１以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳを有する、３−７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の複素環を意味し、これは、所望により、オキソ、アルキル、アルキルアリール，またはアリール基または（ＣＨ２）ｎ-Ｘ２９基により置換されていても良く、Ｒ２０２'は水素、所望によりポリフッ素化されたアルキル基、アラルキル、アリール、またはヘテロアリール基，あるいは（ＣＨ２）ｎ-Ｘ２９基を意味し、ここで：
Ｘ２９は、ハロゲン、ＮＯ２、-ＯＲ２０４、-ＣＯＲ２０４、-ＣＯ２Ｒ２０４、-ＯＣＯ２Ｒ２０４、-ＣＮ、-ＣＯＮＲ２０４ＯＲ２０５、-ＣＯＮＲ２０４Ｒ２０５、-ＳＲ２０４、-Ｓ（Ｏ）Ｒ２０４、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０４、-ＮＲ２０４Ｒ２０５、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０４、-ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０４を意味し；Ｚ１５は-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＯ-、-ＣＯ-ＣＨ２-、-ＮＨＣＯ-、-ＣＯＮＨ-、-ＮＨＣＨ２-、-ＣＨ２ＮＨ-、-Ｎ＝ＣＨ-、-ＮＨＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、＞Ｎ-Ｒ２０３、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）ｍであり；
Ｒ２０４およびＲ２０５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；
ｎは、０−６の整数であり；
Ｒ２０６は、所望により、ハロゲンまたはアルコキシによりモノ−またはポリ置換されていても良い、直鎖または分枝鎖のＣ１−４−アルキル基であり、あるいはＲ２０６はＣＦ３を意味し；そして
ｍは０−２の整数を意味する；
但し、Ｒ２０６がＣＦ３を示す場合、Ａ１２はＯを表さない］。
（０００９７）本主題の方法および組成物に有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤は、米国特許第６，１６９，１８８号、第６，０２０，３４３号、第５，９８１，５７６号（（メチルスルホニル）フェニルフラノン）；米国特許第６，２２２，０４８号（ジアリール−２−（５Ｈ）−フラノン）；米国特許第６，０５７，３１９号（３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン）；米国特許第６，０４６，２３６号（炭素環式スルホンアミド）；米国特許第６，００２，０１４号および第５，９４５，５３９号（オキサゾール誘導体）；および米国特許第６，３５９，１８２号（Ｃ−ニトロソ化合物）に記載されている化合物を含むことができる。
（０００９８）本発明に有用なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、薬学的に許容される限り、いずれの原料を用いても供給できる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、自然源から分離精製することができるし、あるいは合成することもできる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、医薬品における使用のための取引における通常の質と純度のものでなければならない。
（０００９９）本発明のもう１つの構成成分は、風邪および咳止め薬である。風邪および咳止め薬は、シクロオキシゲナーゼ-２選択的阻害剤とは異なることが好ましい。一般的に言って、風邪および咳止め薬は、風邪、インフルエンザ、または花粉症による咳および他の症状を軽減するために使用することができる。一般的に、風邪または咳の同一または異なる症状に対して活性を有する２以上の成分を、組み合わせで、一緒に用いることができる。本明細書において、”風邪および咳止め薬”は、風邪および咳に通常伴う、少なくとも１つの症状の予防、治療または改善に用いられているか、あるいは有用であると示されている、いずれの元素、化合物または物質をも含むことにする。風邪および咳止め薬の一般的なカテゴリーの例は、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤、去痰薬、鎮痛剤、抗コリン剤および抗ウイルス剤を含む。本明細書において、特記しない限り、いずれの風邪および咳止め薬を言う場合でも、その物質の薬学的に許容される全ての塩およびプロドラッグもまた含まれると解釈されなければならない。
（０００１００）抗ヒスタミン剤は、花粉症および他のタイプのアレルギー症状を軽減または予防するために用いられる。この薬剤はまた、くしゃみおよび鼻水などの、風邪の一部の症状を軽減するのに役立つ。この薬剤は、身体により産生されるヒスタミンの作用を予防することにより、効果を発揮する。抗ヒスタミン剤の例には、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、ピリラミン、プロメタジン、トリプロリジン、ロラタジン、およびセチリジンがある。
（０００１０１）エフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンおよびプソイドエフェドリンなどの充血除去剤は、血管狭窄を引き起こす。これにより、鼻づまりが解消される。
（０００１０２）鎮咳剤は、咳の軽減に役立つ。鎮咳剤の例は、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドンおよびヒドロモルホンなどの麻薬性鎮咳剤、あるいはカルベタペンタン、カラミフェンまたはデキストロメトルファンなどの非麻薬性鎮咳剤を含む。鎮咳剤は、脳内の咳中枢に直接作用すると考えられている。
（０００１０３）グアイフェネシンなどの去痰薬は、肺における粘液(痰)を緩和することにより作用すると考えられている。去痰薬として添加される他の成分の例は、塩化アンモニウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化グリセロール、トコン、グアヤコールスルホン酸カリウム、ヨウ化カリウム、およびクエン酸ナトリウムを含む。
（０００１０４）アセトアミノフェン、アスピリン、ならびにサリチルアミドおよびサリチル酸ナトリウムといった他のサリチラートなどの鎮痛剤は、風邪に伴っておきる疼痛を緩和させるために用いられる。
（０００１０５）ホマトロピンなどの抗コリン剤は、鼻および肺における乾燥効果に役立つことができる。
（０００１０６）抗ウイルス剤は、風邪に関連する、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、帯状疱疹、エンテロウイルス、水痘およびライノウイルスなどのウイルスの生物活性を、特異的にあるいは一般的に調節する。抗ウイルス剤の例は、ザナミビルおよびオセルタミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤；ファムシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビルおよびガンシクロビルなどのヘルペスウイルス治療剤；インターフェロン；インターフェロン-誘導物質；およびジピリダモール；ＩＣＩ１３０，６８５；インプルシン；およびプレコナリル（ＶＰ−６３８４３；３−［３，５−ジメチル−４［［３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）プロピル］オリ］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル；バイロファーマ・アンド・サノフィ−サンタラボ製のＰＩＣＯＶＩＲ（登録商標）という商品名で市販）などの新規抗ウイルス剤を含む。
（０００１０７）Ｃｏｘ−２選択的阻害剤および少なくとも１つの風邪および咳止め薬の主題組成物と共に、他の成分も使用できる。例えば、カフェイン、クエン酸カリウム、アスコルビン酸およびクエン酸などの成分は、充填剤、色素、結合剤、吸着剤、界面活性剤などの物質と同様に、組み合わせに添加できる。
（０００１０８）本発明の１つの実施態様は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ならびに１以上の風邪および咳止め薬を含む組成物である。前述のＣｏｘ-２選択的阻害剤のいずれか１つ、あるいはそのいずれかの組み合わせが組成物に使用できる。同様に、風邪および咳止め薬は、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰薬、充血除去剤、抗コリン剤、抗ウイルス剤、またはその２以上の混合物から選択できる。
（０００１０９）１つの実施態様において、風邪および咳止め薬は抗ヒスタミン剤を含む。抗ヒスタミン剤は、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリプロリジン、およびそれらの混合物からなるグループから選択されることが好ましい。
（０００１１０）もう１つの実施態様において、風邪および咳止め薬は鎮咳剤を含む。好ましい実施態様において、鎮咳剤はコデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロコドン重酒石酸塩、ヒドロモルホン、カルベタペンタン、カラミンフェン、デキストロメトルファン、クロルフェジアノール、ノスカルピンおよびそれらの混合物からなるグループから選択される。
（０００１１１）もう１つの実施態様において、風邪および咳止め薬は鎮痛剤を含む。好ましい実施態様において、鎮痛剤はアセトアミノフェン、アスピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルビプロフェン、カルプロフェン、チアプロフェン酸、シクロプロフェン、デトプロフェン、ケトロラック、エトドラクおよびそれらの混合物からなるグループから選択される。
（０００１１２）もう１つの実施態様において、風邪および咳止め薬は去痰薬を含む。好ましい実施態様において、去痰薬はグアイフェネシン、グアヤコール酸グリセリル、テルピン水和物、塩化アンモニウム、Ｎ−アセチルエステイン、ブロムヘキシン、アンブロキソール、ドミオドール、３−ヨード−１，２−プロパンジオール、およびそれらの混合物を含む。
（０００１１３）もう１つの実施態様において、風邪および咳止め薬は充血除去剤を含む。好ましい実施態様において、充血除去剤はエフェドリン、エピネフリン、レボデソキシエフェドリン、オキシメタゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、キシロメタゾリン、およびそれらの混合物からなるグループから選択される。
（０００１１４）もう１つの実施態様において、風邪および咳止め薬は抗コリン剤を含む。好ましい実施態様において、抗コリン剤はホマトロピンを含む。
（０００１１５）もう１つの実施態様において、風邪および咳止め薬は抗ウイルス剤を含む。好ましい実施態様において、抗ウイルス剤はノイラミニダーゼ阻害剤、ヘルペスウイルス治療剤、インターフェロンまたはインターフェロン誘導物質を含む。さらに好ましい実施態様において、抗ウイルス剤はジピリダモール、ＩＣＩ１３０，６８５、インプルシン、プレコナリル、ザナミビル、オセルタミビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビル（aciclovir またはacyclovir）、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルウリジン、ペンシクロビル、バラシクロビル、フォスカルネット、リババリン、アマンタジン、リマンタジン、シドフォビル、またはこれらの２以上の化合物を含む。
（０００１１６）本発明のもう１つの実施態様は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ならびに２以上の異なるタイプの風邪および咳止め薬を含む組成物である。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、前述のいずれか１つ、あるいはいずれかの組み合わせのＣｏｘ-２選択的阻害剤であることができる。２以上の異なるタイプの風邪および咳止め薬は、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰薬、充血除去剤、抗コリン剤、または抗ウイルス剤の２以上のいずれかの組み合わせから選択することができる。本発明の好ましい実施態様は、表３に示す２以上の風邪および咳止め薬のいずれかの組み合わせと組み合わせたシクロオキシゲナーゼ-２選択的阻害剤を含む。
（０００１１７）
【０１１５】
【表７】
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【０１１６】
【表８】
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【０１１７】
【表９】
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【０１１８】
【表１０】
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【０１１９】
【表１１】
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【０１２０】
【表１２】
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【０１２１】
【表１３】
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【０１２２】
【表１４】
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【０１２３】
【表１５】
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【０１２４】
【表１６】
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【０１２５】
【表１７】
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【０１２６】
【表１８】
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【０１２７】
【表１９】
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【０１２８】
【表２０】
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【０１２９】
【表２１】
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【０１３０】
【表２２】
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【０１３１】
【表２３】
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【０１３２】
【表２４】
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【０１３３】
【表２５】
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【０１３４】
【表２６】
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【０１３５】
【表２７】
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【０１３６】
【表２８】
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【０１３７】
【表２９】
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【０１３８】
【表３０】
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【０１３９】
【表３１】
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【０１４０】
【表３２】
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【０１４１】
【表３３】
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【０１４２】
【表３４】
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【０１４３】
【表３５】
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【０１４４】
【表３６】
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【０１４５】
（０００１１８）本方法の実施態様において、風邪および／または咳の予防、治療または改善の必要のある被験者は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはそのプロドラッグおよび１以上の風邪および咳止め薬を該被験者に投与することにより治療される。１つの実施態様において、風邪および咳止め薬の量とＣｏｘ−２選択的阻害剤の量が、一緒になって、有効量の組み合わせを構成するために十分な組み合わせの投与量または量を提供する、ある量の風邪および咳止め薬ならびにある量のＣｏｘ−２選択的阻害剤で被験者が治療される。該有効量は、治療的有効量であることができ、そして、風邪および咳の予防、治療または改善のための有効量である、ある量であることができる。
（０００１１９）本明細書においては、”有効量”は、公知の技術および類似の環境下において得られる観察結果を用いて、当該技術分野の人間により容易に決定される、患者に投与される投与量または有効量および被験者への投与頻度を意味する。患者に投与する投与量または有効量および被験者への投与頻度は、公知の技術および類似の環境下において得られる観察結果を用いて、当該技術分野の人間により容易に決定される。有効量または投与量の決定において、使用する化合物の作用の有効性および持続時間；性別、年齢、体重、一般的健康状態および治療される患者のそれぞれの感応性ならびに他の関連する環境などと共に患者の性質および重篤度を非限定的に含む、いくつかの要素が担当の診断医により考慮される。
（０００１２０）”治療的に有効な”という用語は、代替療法に一般的に伴う副作用を避けながら、疾患を予防する、または重篤度を改善する薬物の能力を意味する。”治療的に有効な”と言う用語は、”治療、予防，または抑制に有効な”という用語と等しいと理解されるべきであり、代替療法に一般的に伴う副作用を避けながら、各薬剤単独の治療以上に精神または神経疾患およびその発生頻度における改善の目的を達成する併用療法に使用するための各薬剤の量を限定することを、共に意図している。
（０００１２１）また、Goodman & Goldmanの The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711. を手引きとして投与量を決定できることを当業者は理解するであろう。さらに、表３に記載されている市販の風邪および咳止め薬のそれぞれに関して、インターネットによって、あるいは製造業者または流通業者から、詳細な処方情報が入手できる。
（０００１２２）本方法において、使用される風邪および咳止め薬の量は、シクロオキシゲナーゼ-２選択的阻害剤と共に投与される場合、組み合わせの有効量を構成するために十分な量を言う。風邪および咳止め薬の投与量およびシクロオキシゲナーゼ-２選択的阻害剤の投与量が、組み合わせの治療的有効量を構成することが好ましい。
（０００１２３）異なる風邪および咳止め薬は、異なるレベルの効力を有し、推奨投与量レベルは著しく異なることがよく知られている。市販の風邪および咳止め薬の推奨投与量レベルは、前述のように、流通業者により公表されている処方情報において見出すことができる。
（０００１２４）投与の頻度は、風邪および咳止め薬の半減期に依存する。風邪および咳止め薬が短い半減期（例えば、約２から１０時間)を有する場合、１日に１回以上の投与を必要とする。あるいはまた、風邪および咳止め薬が長い半減期(例えば、約２から１５日)を有する場合、１日に１回、週に１回、あるいは極端な場合１または２ヶ月に１回、投与を必要とするに過ぎない。好ましい投与速度は、１日に１回、被験者に前述の投与量を投与することである。
（０００１２５）投与速度の算出および記載において、本明細書に記載されている全ての投与量は、投与速度とは関係なく、１日あたりの平均量を基準にして算出する。例えば、２日に１回、１００ｍｇ量の成分を１つ摂取する場合、５０ｍｇ/日の投与速度と表現する。同様に、１日に２度、５０ｍｇを摂取する場合の成分の投与速度は、１００ｍｇ/日の投与速度と表現する。
（０００１２６）本方法の投与速度の算出において、成人のヒトの体重を、７０ｋｇと仮定する。
（０００１２７）本主題の方法に用いられるＣｏｘ-２選択的阻害剤の量は、風邪および咳止め薬と共に投与される場合、組み合わせの有効量を提供するのに十分な、ある量であることができる。好ましくは、かかる量は、組み合わせの治療的有効量を提供するために十分な量であろう。本明細書において、該治療的有効量は、風邪および/または咳の予防、治療または改善に有効な、ある量としても記載できる。
（０００１２８）本方法において、新規治療法に使用されるＣｏｘ-２選択的阻害剤の量は、好ましくは、被験者の体重１ｋｇあたり、１日あたり、約０．０１から約１００ミリグラム(ｍｇ/日/ｋｇ)、さらに好ましくは、約０．１から約５０ｍｇ/日/ｋｇ、よりさらに好ましくは、約１から約２０ｍｇ/日/ｋｇの範囲にわたる。
（０００１２９）Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がロフェコキシブを含む場合、使用量は約０．１５から約１．０ｍｇ／日／ｋｇの範囲内であることが好ましく、約０．１８から約０．４ｍｇ／日／ｋｇであることがよりさらに好ましい。
（０００１３０）Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がエトリコキシブを含む場合、使用量は約０．５から約５．０ｍｇ／日／ｋｇの範囲内であることが好ましく、約０．８から約４ｍｇ／日／ｋｇであることがよりさらに好ましい。
（０００１３１）Ｃｏｘ-２選択的阻害剤がセレコキシブを含む場合、使用量は約１から約１０ｍｇ/日/ｋｇの範囲内であることが好ましく、約１．４から約８．６ｍｇ/日/ｋｇであることがよりさらに好ましく、そして約２から約３ｍｇ/日/ｋｇがなお一層好ましい。
（０００１３２）Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がパレコキシブナトリウムを含む場合、使用量は約０．１から約３ｍｇ／日／ｋｇの範囲内であることが好ましく、約０．３から約１ｍｇ／日／ｋｇであることがよりさらに好ましい。
（０００１３３）風邪および咳止め薬およびＣｏｘ−２選択的阻害剤の組み合わせは、本発明の範囲内と考えられる新規組成物の形で提供できる。該治療用組成物中の各構成成分の相対量は、変化することができ、そして前述のようであって良い。前述の風邪および咳止め薬およびＣｏｘ−２選択的阻害剤は、例えば、単一剤、単一注射剤または単一カプセル剤を用いて、あるいは最大４の、またはそれ以上の単一製剤を用いて、各成分の好ましい量が供給できるような治療用組成物で提供できる。
（０００１３４）薬学的に許容される担体と共に新規組成物が提供される場合、医薬組成物が作成される。本発明の医薬組成物は、風邪および/または咳の予防、治療または改善に適する組成物に関する。該医薬組成物は、薬学的に許容される担体、1以上の風邪および咳止め薬、ならびにシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤を含む。
（０００１３５）薬学的に許容される担体は、生理食塩水、リンゲル液、リン酸溶液または緩衝液、緩衝生理食塩水、および当該技術分野において公知の他の担体を非限定的に含む。医薬組成物は、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、および希釈剤もまた含むことができる。医薬化合物からの副作用をできるだけ抑え、治療が無効にならない範囲まで化合物の効果が無効にされあるいは抑制されないように薬学的に許容される担体および添加剤を選ぶ。
（０００１３６）”薬理学的有効量”という用語は、研究者または臨床医により求められている、組織、系、動物またはヒトに生物学的あるいは医学的反応を引き出す薬物または薬剤の量を意味する。この量は、治療的有効量であることができる。
（０００１３７）本明細書において、”薬学的に許容される”という用語は、修飾される名詞が、医薬品における使用に適していることを意味する。薬学的に許容されるカチオンは、金属イオンおよび有機イオンを含む。さらに好ましい金属イオンは、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土塁金属塩および他の生理学的に許容される金属イオンを含むが、これに限定されない。イオンの例は、通常の原子価の、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を含む。好ましい有機イオンは、プロトン化三級アミンおよび四級アンモニウムカチオンを含み、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを一部に含む。薬学的に許容される酸の例は、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、などを非限定的に含む。
（０００１３８）アルカリ金属およびアルカリ土塁金属イオンを薬学的に許容されるカチオンであるとする前記の記載にもかかわらず、本発明の風邪および咳止め薬は、風邪および咳止め薬の単離された金属塩を含まないものであることが好ましいことを認識すべきである。換言すれば、風邪および咳止め薬が遊離酸形または金属塩形で存在できるものである場合、風邪および咳止め薬の少なくとも一部分が、単離された金属塩形であるよりもむしろ遊離酸形で存在することが好ましい。風邪および咳止め薬が鎮痛剤を含む場合、鎮痛剤が、鎮痛剤の単離された金属塩を含まないことがより好ましい。換言すれば、鎮痛剤の少なくとも一部分が、その金属塩形よりも、遊離酸形で存在することが好ましい。風邪および咳止め薬がアセトアミノフェンを含む場合、アセトアミノフェンが、アセトアミノフェンの単離された金属塩を含まないことがよりさらに好ましい。換言すれば、アセトアミノフェンの少なくとも一部分が、その金属塩形よりもむしろその遊離酸形で存在することが好ましい。
(０００１３９)一部の場合において、特に被験者がアセトアミノフェンにより副作用を受ける場合、本新規方法および組成物は、アセトアミノフェンを含まないことが好ましい。
(０００１４０)本発明の組み合わせは、抗精神病薬およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の異性体および互変異性体ならびに薬学的に許容される塩もまた含む。薬学的に許容される塩の例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メチルスルホン酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、b−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、エナント酸、デカン酸およびガラクツロン酸から製造される。
（０００１４１）本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩基付加塩は、金属イオン塩および有機イオン塩を含む。さらに好ましい金属イオン塩は、適切な、アルカリ金属（グループＩａ）塩、アルカリ土塁金属（グループＩＩａ）塩および他の生理学的に許容される金属イオンを含むがこれに限定されない。かかる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから製造できる。好ましい有機塩は、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを一部に含む、三級アミンおよび四級アンモニウム塩から製造できる。本発明の対応する化合物から、慣用法を用いて、前記の全ての塩を当業者は製造できる。
（０００１４２）本発明の方法および組成物は、風邪および/または咳の予防、抑制、および改善を必要とする被験者において、かかる治療に有用であるが、これに限定されない。例として、本方法および組成物は、鼻水、鼻づまり、肺うっ血、気管支炎、神経炎、神経痛、咽頭痛、疼痛、うずき、炎症、くしゃみ、咳、上気道感染、アレルギー性鼻炎、耳炎、副鼻腔炎、鼻炎、かゆみ眼および涙目など、あるいは前記のいずれか２以上の症状の予防、治療および改善に有用である。
（０００１４３）”処置すること”あるいは”治療すること”という用語は、症状を緩和、一次的または持続的に原因を除去、あるいは症状の発現を予防または抑制することを意味する。”治療”という用語は、風邪および/または咳あるいはこれらの疾患に非限定的に関連する症状の緩和、原因の除去あるいは予防を含む。ヒトの治療に有用であるばかりでなく、これらの組み合わせは、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタなどを含む哺乳動物の治療にも有用である。
（０００１４４）治療における”被験者”という用語は、風邪または咳の予防の必要のある、あるいはそれに罹患した被験者を含む。被験者は一般的に動物であり、よりさらに一般的には、哺乳動物である。本明細書において用いる時、”哺乳動物”という用語は、ヒト、家畜および農園動物、動物園、スポーツ、またはペット動物(イヌ、ウマ、ネコ、ウシなど）のことを言う。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
（０００１４５）予防の方法に関しては、被験者はいずれかの動物被験者であり、そして好ましくは、疼痛、風邪および／または咳の予防および／または治療を必要とする被験者である。被験者は、風邪および／または咳のリスクがある、ヒト被験者であることができる。被験者は、遺伝的素因、座りがちな生活様式、食事、障害の原因となる薬剤への暴露、病原体への暴露などに由来するリスクを有するものであることができる。
（０００１４６）主題の医薬組成物は、経腸的および非経口的に投与できる。非経口投与は、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内、および当該技術分野に公知の他の投与法を含む。経腸投与は、液剤、錠剤、徐放性カプセル剤、腸溶性カプセル剤、およびシロップ剤を含む。投与されるとき、医薬組成物は体温付近であることができる。
（０００１４７）シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤ならびに風邪および咳止め薬の使用の定義において、”併用療法”、”同時投与”、”と共に投与”、または”コセラピー”という用語は、薬物の組み合わせが有益な効果を与える処方計画において、例えば、単一のカプセル剤、またはこれらの活性成分の固定した比率を有する投与デバイス、あるいは、各薬剤の複数の別々のカプセル剤または投与デバイス（別々のカプセル剤または投与デバイスを同時に摂取するか、あるいは組み合わせの各構成薬剤の両方から有益な効果を得るために十分な時間内に摂取することができる）を用いて、各薬剤を順次投与することを含む事を意味し、あるいはまた、これらの薬剤を実質的に同時投与することを含むことを意味する。
（０００１４８）本発明の組み合わせは、風邪および咳止め成分およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤成分を、各成分の有効時間内に投与することを含むことができるが、各成分の両方を同時に投与することが好ましく、各成分の両方を一回の投与で投与することがさらに好ましい。
（０００１４９）特に、本発明の組み合わせは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性サスペンジョン、分散粉剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、あるいはシロップ剤またはエリキシル剤として経口投与できる。経口投与を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野に公知の方法により製造でき、そしてかかる組成物は、薬学的に優れた味の良い製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤からなるグループから選択される１以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した、薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンあるいはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアゴムなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であることができる。錠剤は、コーティングなしでも良く、あるいは消化管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより長時間持続する作用を提供するために、公知の方法によりコーティングを施しても良い。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。
（０００１５０）経口投与用製剤は、不活性な固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と活性成分が混合された硬ゼラチンカプセル剤として提供されても良く、あるいは、活性成分が同様に存在するかあるいは、水またはオイル基材（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供されても良い。
（０００１５１）水性サスペンジョンの製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む、水性サスペンジョンを製造することができる。かかる賦形剤は、縣濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアゴム）であり；分散剤または湿潤剤は、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、あるいは、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、あるいはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、あるいは、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、あるいは、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンなどの、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物であって良い。
（０００１５２）水性サスペンジョンはまた、１以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、１以上の着色剤、１以上の風味剤、または１以上の甘味剤（例えば、ショ糖またはサッカリン）を含むことができる。
（０００１５３）油性サスペンジョンは、ω３脂肪酸、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）、あるいは鉱油（流動パラフィンなど）の中に活性成分を縣濁化させることにより製剤化できる。油性サスペンジョンは、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの、増粘剤を含むことができる。
（０００１５４）甘味剤(例えば前記のような)、および風味剤を加えて、味の良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加する事により保存することができる。
（０００１５５）水を加えることによる水性サスペンジョンの製造に適する分散性粉剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、縣濁化剤および１以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および縣濁化剤の例には、既に述べた前記のものをあげることができる。追加の賦形剤として、例えば、甘味剤、風味剤および着色剤を存在させても良い。
（０００１５６）本新規組み合わせを含有するシロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を用いて製剤化できる。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤および風味剤ならびに着色剤を含有することができる。
（０００１５７）主題の組成物はまた、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、または輸液技術のいずれかにより、滅菌注射用水性または油性のサスペンジョンの形で、非経口的に投与できる。かかるサスペンジョンは、前記の適切な分散剤または湿潤剤および縣濁化剤，あるいは他の許容される薬剤を用いて、公知の技術に従って製剤化できる。滅菌注射剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール溶液など、非経口的に許容される無毒の希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液またはサスペンジョンであることができる。使用できる賦形剤および溶媒は、水、リンゲル液および生理食塩水を含む。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または縣濁化基質として通常用いられる。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含むいずれのブランドの不揮発性油も使用できる。さらに、注射剤の製造において、ｎ−３ポリ不飽和脂肪酸を使用することができる。
（０００１５８）主題の組み合わせはまた、噴霧器のためのエアゾールまたは液剤の形で、吸入により投与でき、あるいは、常温では固体で、直腸温では液体であって、従って直腸内で溶けて薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合して製造する座剤の形で、直腸内に投与できる。かかる物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
（０００１５９）本新規組成物はまた、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、点眼剤、液剤またはサスペンジョンの形で、局所に投与できる。
（０００１６０）１日量は、広い範囲内で変化させることができ、それぞれの特定の場合における個別の必要に応じて調節する。一般的に言って、成人への投与のために、適切な１日量は前述したが、好ましいと特定された制限も都合に応じて超えることができる。１日量は、１回の投与または分割投与で投与できる。
（０００１６１）種々のデリバリーシステムは、例えば、カプセル剤、錠剤、およびゼラチンカプセル剤を含む。
（０００１６２）本発明は、さらに、前述の予防、治療、または抑制の方法の実施における使用に適したキットを含む。１つの実施態様において、本発明の方法を実施するのに十分な量で、前記の１以上の剤形の１以上の風邪および咳止め薬を含んでなる第１の製剤、および前記の１以上のシクロオキシゲナーゼ-２選択的阻害剤またはそのプロドラッグを含んでなる第２の製剤を該キットは含む。好ましくは、第１の製剤および第２の製剤は、総合して、風邪および/または咳の治療、予防、または改善のための化合物の治療的有効量を含む。
（０００１６３）以下の実施例において、本発明の実施態様を記載する。本請求の範囲内にある他の実施態様は、本明細書または本発明の実施を考慮すれば当業者には明白である。本明細書は、その実施例と共に単に例としてのみ考慮される事を意図したもので、本発明の範囲と精神は、特許請求の範囲とそれに付随する実施例で示される。実施例において、全ての割合は、特記しない限り、重量を基にして示してある。
【０１４６】
比較実施例１
（０００１６４）本実施例は、セレコキシブの製造方法を示す。
（０００１６５）ステップ１：１−（４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンの製造方法
（０００１６６）米国特許第５，７６０，０６８号に記載の方法に従って、４'−メチルアセトフェノン（５．２６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で２５ｍＬのメタノールに溶解し、１２ｍＬ（５２．５ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドのメタノール（２５％）溶液を加えた。混合物を５分間撹拌し、５．５ｍＬ（４６．２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸エチルを加えた。２４時間還流した後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。１００ｍＬの１０％ＨＣｌを加え、混合物を４ｘ７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮して、８．４７ｇ（９４％）の褐色オイルを得、これをさらに精製せずに、次に用いた。
（０００１６７）ステップ２：４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの製造方法
（０００１６８）７５ｍの無水エタノール中の、ステップ１からのジオン（４．１４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）に、４．２６ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）の４−スルホンアミドフェニルヒドラジン・塩酸塩を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で２４時間還流した。室温に冷却し濾過した後、反応混合物を濃縮して６．１３ｇのオレンジ色固体を得た。固体を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、３．１１ｇ（８．２ｍｍｏｌ、４６％）の黄白色固体として生成物を得た。融点（ｍｐ）：１５７−１５９℃；Ｃ１７Ｈ１４Ｎ３Ｏ２ＳＦ３としての計算値；C, 53.54; H, 3.70; N, 11.02。分析値は:C, 53.17; H, 3.81; N, 10.90であった。
【０１４７】
実施例２
（０００１６９）本実施例により、セレコキシブならびに抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤および鎮痛剤の組み合わせを含む組成物、およびこの組み合わせを含む医薬組成物の製造方法の例を示す。
（０００１７０）抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤および鎮痛剤の組み合わせは、様々な市販製剤のいずれか１つにより提供できる。かかる製剤の１つは、バイエル社（インディアナ州、アルクハルト)製のALKA-SELTZER(登録商標）PLUS LIQUI-GELS COLD & COUGH MEDICINEである。ALKA-SELTZER(登録商標）PLUS LIQUI-GELS COLD & COUGH MEDICINEの各liqui-gel カプセル剤は、クロルフェニラミン・マレイン酸塩、２ｍｇ；プソイドエフェドリン・塩酸塩、３０ｍｇ；デキストロメトルファン・臭化水素酸塩、１０ｍｇ；およびアセトアミノフェン３２５ｍｇを含む。
（０００１７１）セレコキシブは、比較実施例１に記載の方法で製造できる。あるいは、これは、ファルマシア社（Peapack，ニュージャージー州）製の、商品名：セレブレックス（登録商標）として入手できる。
（０００１７２）薬学的に許容される滅菌した液体を用いて、クロルフェニラミン・マレイン酸塩、２ｇ；プソイドエフェドリン・塩酸塩、３０ｇ；デキストロメトルファン・臭化水素酸塩、１０ｇ；アセトアミノフェン、３２５ｇ、および４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（２００ｇ、比較実施例１で製造されたもの、あるいは、ファルマシア社(Peapack, ニュージャージー州、商品名セレブレックス、登録商標）を入手）を混合し、縣濁液または溶液にすることにより、本発明の治療用組成物を作成することができる。混合した後、クロルフェニラミン・マレイン酸塩、プソイドエフェドリン・塩酸塩、デキストロメトルファン・臭化水素酸塩、アセトアミノフェン、およびセレコキシブの組み合わせは、約１０００個分のヒト用単回投与ユニットの製造に十分な治療用組成物を形成する。各単回投与ユニットは、約２ｍｇのクロルフェニラミン・マレイン酸塩、３０ｍｇのプソイドエフェドリン・塩酸塩、１０ｍｇのデキストロメトルファン・臭化水素酸塩、３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約２００ｍｇのセレコキシブを含む。
（０００１７３）所望であれば、治療用組成物に固体担体および他の原料を混合して医薬組成物を作成し、得られる医薬組成物を、例えば通常のカプセル作成装置を用いてカプセル剤を作成することができる（ここで、各カプセル剤は、前述の液体製剤の単回投与ユニットのそれぞれと約同量の活性成分を含むことができる）。
（０００１７４）前述のいずれかのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ならびにいずれかの風邪および咳止め薬の組み合わせを含んでなる治療および医薬組成物は、同様の方法により作成できる。
【０１４８】
実施例３
（０００１７５）本実施例により、セレコキシブおよびアシクロビルの組み合わせを含む組成物、およびこの組み合わせを含む医薬組成物の製造方法の例を示す。
（０００１７６）アシクロビル(aciclovir またはacyclovir)は、グラクソスミスクライン（ノースカロライナ州、リサーチトライアングルパーク）製のゾビラックス（登録商標）の商品名のカプセル剤、錠剤およびサスペンジョンとして入手可能である。セレコキシブは、比較実施例１に記載の方法で製造できる。あるいは、これは、ファルマシア社（Peapack，ニュージャージー州）製の、商品名：セレブレックス（登録商標）として入手できる。
（０００１７７）本発明の治療用組成物は、固体または粉末化したアシクロビル（４００ｇ、グラクソスミスクライン製のゾビラックス（登録商標）として入手できる）、および４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（２００ｇ、比較実施例１で製造のもの、あるいは、ファルマシア社製（ニュージャージー州、Peapack）のセレブレックス（登録商標）の商品名のもの）を、２つの化合物のいずれかを分解するのに十分なせん断力または温度を実質的に生成することなく粉末を緊密に混合するのに適した実験室用ミルまたは混合装置中で混合することにより作成できる。混合後、アシクロビルおよびセレコキシブの組み合わせは、約１０００個分のヒト用単回投与ユニットの製造に十分な治療用組成物を形成する。各単回投与ユニットは、約４００ｍｇのアシクロビルおよび約２００ｍｇのセレコキシブを含む。
（０００１７８）所望であれば、治療用組成物に固体担体および他の原料を混合して医薬組成物を作成し、得られる医薬組成物を、例えば通常のカプセル作成装置を用いてカプセル剤を作成することができる（ここで、各カプセル剤は、４００ｍｇのアシクロビルおよび２００ｍｇのセレコキシブを含む）。
（０００１７９）あるいはまた、アシクロビル（好ましくはサスペンジョンの形）およびセレコキシブは、通常の生理食塩水溶液などの液体担体に溶解または縣濁し、ヒトの摂取用に適した医薬組成物を作成できる。ヒト用液体医薬組成物の単回投与剤は、４００ｍｇのアシクロビルおよび２００ｍｇのセレコキシブを供給するのに十分な量を用いる。
（０００１８０）前述のいずれかのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ならびにいずれかの風邪および咳止め薬の組み合わせを含んでなる治療および医薬組成物を、同様な方法により作成できる。
（０００１８１）本明細書における全ての引用文献(全ての論文、出版物、特許、特許出願、発表、テキスト、レポート、原稿、カタログ、本、インターネットポスティング、学術雑誌記事、年誌など)を限定せずに含むその全体を、本明細書に引用して参照する。本明細書において、引用文献の紹介は、単に、それらの著者の主張を概説する事を意図するものであり、いずれの引用も、従来の技術を構成することの承認を得たものではない。出願人は、引用文献の正確さと適切さに関して、意義申し立てをする権利を有する。
（０００１８２）前記を考慮すれば、本発明のいくつかの利点が達成され、他の有益な結果が得られたことが理解されるであろう。
（０００１８３）前記の方法と組成物において、本発明の範囲から離れることなく種々の変更が可能なので、前記に含まれる全ての内容は、例として解釈すべきであり、限定と解釈してはならない。
【国際調査報告】
2005519923.tif 000089
2005519923.tif 000090