(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ６受容体調合物に対してアフィニティーを有する式（Ｉ）：【化１】2005527463.tif 000021          (I)で示される新規化合物、それらを含む組成物ならびにＣＮＳ疾患を包含する種々の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
2005527463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005527463.tif 000015
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１はＲ２と結合して基（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４を形成し；
Ｒ３は独立して水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＦ３Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは基−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になって、ＯまたはＳ原子により中断されていてもよい５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環を形成し；
ｍは１ないし４の整数であり、ｍが１よりも大きい整数である場合には該Ｒ２基は結合してＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３を形成してもよく；
ｎは１ないし３の整数であり；
ＸはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル、ＯまたはＳであり；
Ａは基−Ａｒ１または−Ａｒ２Ａｒ３であり；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は独立してアリール基またはヘテロアリール基であり、それらは両方とも、同じであっても異なっていてもよい１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイルからなる群より選択されるか、あるいは基ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここにＲ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、ＯまたはＳにより中断されていてもよい５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環を形成してもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮ−ＣＨ３である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが１個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール;
3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(3-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール 塩酸塩;
3-(フェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-フルオロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-シアノフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(3-フルオロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(フェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(4-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(3-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-ピリジル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-シアノフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
1,2-ジメチル-3-フェニルスルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール 塩酸塩;
4-メチル-1-(3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩;
1-(3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イル)ピペラジン 塩酸塩;
3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)ベンゾ[b]チオフェン 塩酸塩;
6-クロロ-3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)-ベンゾ[b]チオフェン 塩酸塩;
4-クロロ-3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)-ベンゾ[b]チオフェン 塩酸塩;
4,6-ジクロロ-3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)-ベンゾ[b]チオフェン 塩酸塩;
5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール;
5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
である化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、下記の（ａ）〜（ｄ）のいずれかを行った後に、式（Ｉ）の化合物の相互変換を行ってもよいことを特徴とする方法：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2005527463.tif 000016
(II)
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005527463.tif 000017
(III)
［式中、Ｒ１’は上記Ｒ１に関する請求項１における定義と同じであるかあるいはＮ−保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは請求項１における定義と同じであり、Ｌ１は適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させること；あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化４】
2005527463.tif 000018
(IV)
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化５】
2005527463.tif 000019
(V)
［式中、Ｒ１’は上記Ｒ１に関する請求項１における定義と同じであるかあるいはＮ−保護基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａおよびｎは請求項１における定義と同じであり、Ｌ２は脱離基である］
で示される化合物と反応させて、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
（ｃ）式（ＶＩ）：
【化６】
2005527463.tif 000020
(VI)
［式中、Ｒ１’は上記Ｒ１に関する請求項１における定義と同じであるかあるいはＮ−保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｍ、ｎおよびＸは請求項１における定義と同じ］
で示される化合物を酸化すること；あるいは
（ｄ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護すること。
【請求項１０】
請求項１ないし８のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療に使用される請求項１ないし８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
うつ病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および精神分裂病の治療に使用される請求項１ないし８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
うつ病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および精神分裂病の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１ないし８のいずれか１項において定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１４】
うつ病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および精神分裂病の治療において使用される、請求項１ないし８のいずれか１項において定義された式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１ないし８のいずれか１項において定義された式（Ｉ）の安全かつ有効量の化合物を、治療を要する患者に投与することを特徴とする、うつ病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および精神分裂病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性を有する新規インドール化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物ならびにＣＮＳ疾患および他の疾患の治療のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９８／２７０８１には、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであるといわれる一連のアリールスルホンアミド化合物が開示されており、それらは種々のＣＮＳ疾患の治療に有用であると主張されている。ＧＢ−２３４１５４９、ＷＯ９９／４７５１６およびＷＯ９９／６５９０６のいずれにも５−ＨＴ６受容体アフィニティーが主張されている一連のインドール誘導体が開示されている。
【０００３】
今回、やはり５−ＨＴ６受容体アフィニティーを有する構造的に新規なクラスの化合物が見出された。それゆえ、本発明は、第１の態様において式（Ｉ）：
【化１】
2005527463.tif 000003
(I)
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１はＲ２と結合して基（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４を形成し；
Ｒ３は独立して水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＦ３Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは基−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になって、ＯまたはＳ原子により中断されていてもよい５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環を形成し；
ｍは１ないし４の整数であり、ｍが１よりも大きい整数である場合には該Ｒ２基は結合してＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３を形成してもよく；
ｎは１ないし３の整数であり；
ＸはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル、ＯまたはＳであり；
Ａは基−Ａｒ１または−Ａｒ２Ａｒ３であり；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は独立してアリール基またはヘテロアリール基であり、それらは両方とも、同じであっても異なっていてもよい１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイルからなる群より選択されるか、あるいは基ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここにＲ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、ＯまたはＳにより中断されていてもよい５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環を形成してもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【０００４】
アリール基は、単独であるいは別の基の一部として、直鎖状または分枝状であってよく、基アルコキシおよびアルカノイルは同様に解釈される。より好ましくは、アルキル基はＣ１−４アルキル、例えばメチルまたはエチルである。本明細書の用語「ハロゲン」は、特記しないかぎりフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基である。
【０００５】
用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含する。
【０００６】
用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素およびイオウから選択される１ないし３個の異種原子を含む、５ないし７員の単環式芳香族環または８ないし１１員の二環式芳香族環を意味する。かかる単環式芳香族環の適当な例はチエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルを包含する。かかる縮合芳香族環の適当な例はキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等のごときベンゾ縮合芳香族環を包含する。上記の複素環基は、炭素原子あるいは存在する場合には適当な窒素原子を介して分子の残りの部分に結合してもよい。
【０００７】
上記アリールまたはヘテロアリール基が１個よりも多い置換基を有する場合、該置換基が結合して環を形成してもよく、例えば、カルボキシル基とアミン基が結合してアミド基を形成してもよい。
【０００８】
Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３が置換される場合、好ましくは、１個または２個の置換基により置換される。
好ましくは、Ｒ１は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ１は水素である。
好ましくは、Ｒ２は水素である。
好ましくは、Ｒ３は水素またはハロゲン（塩素のごとき、例えば、４−、５−または６−塩素）である。
好ましくは、Ｒ３は水素である。
好ましくは、Ｒ４は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ４は水素である。
好ましくは、ＸはＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＯまたはＳである。最も好ましくは、ＸはＮ−ＣＨ３である。
好ましくは、ｍは１である。
好ましくは、ｎは１または２である。最も好ましくは、ｎは１である。
好ましくは、ＡはＡｒ１である。
Ａｒ１がヘテロアリール基である場合、好ましくは、それは１Ｈ−インドール−１−イルのごときＮ−結合インドールであるか、あるいは２−ピリジルのごときＣ−結合ピリジルであり、それぞれ置換されていてもよい。
Ａｒ１がアリール基である場合、好ましくは、それは置換されていてもよいフェニルである。
好ましくは、Ａｒ１は１個またはそれ以上のハロゲン（特に２−または３−クロロならびに２−、３−および４−フルオロ）、シアノ（特に２−シアノ）、トリフルオロメチル（特に２−トリフルオロメチル）、メチル、トリフルオロメトキシまたはアセチル基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ａｒ１は１個またはそれ以上のハロゲン（特に２−または３−クロロならびに２−、３−および４−フルオロ）、シアノ（特に２−シアノ）またはトリフルオロメチル（特に２−トリフルオロメチル）基で置換されていてもよいフェニルである。
本発明の好ましい化合物は後で示すＥ１〜Ｅ２６、またはその医薬上許容される塩を包含する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物はその酸付加塩を形成しうる。医薬に用いるには式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるものであるべきである。適当な医薬上許容される塩は当業者に明らかであり、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；ならびに有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸とともに形成される酸付加塩のごとき、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されたものを包含する。本発明は、すべての存在可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に包含する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物を結晶形態または非結晶形態として製造してもよく、結晶の場合、例えば水和物のように溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物のほかに種々の量の水を含む化合物をその範囲内に包含する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物のある種のものは立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）として存在することができ、本発明は、これらの立体異性体のそれぞれならびにラセミ体を包含するそれらの混合物をその範囲内に包含する。異なる立体異性体を通常の方法により互いに分離してもよく、あるいは立体特異的または不斉合成により特定の異性体を得てもよい。本発明は、互変異性体およびそれらの混合物も包含する。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法も提供し、該方法は下記の（ａ）〜（ｄ）のいずれかを行った後に、式（Ｉ）の化合物の相互変換を行ってもよいことを特徴とする：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2005527463.tif 000004
(II)
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005527463.tif 000005
(III)
［式中、Ｒ１’は上記Ｒ１に関する定義と同じであるかあるいはＮ−保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは上記定義と同じであり、Ｌ１はハロゲン原子（例えば臭素）のごとき適当な脱離基であるかあるいはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である］
で示される化合物と反応させること；あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化４】
2005527463.tif 000006
(IV)
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化５】
2005527463.tif 000007
(V)
［式中、Ｒ１’は上記Ｒ１に関する定義と同じであるかあるいはＮ−保護基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａおよびｎは上記定義と同じであり、Ｌ２はハロゲン原子のごとき適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させて、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
（ｃ）式（ＶＩ）：
【化６】
2005527463.tif 000008
(VI)
［式中、Ｒ１’は上記Ｒ１に関する定義と同じであるかあるいはＮ−保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｍ、ｎおよびＸは上記定義と同じ］
で示される化合物を酸化すること；あるいは
（ｄ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護すること。
【００１３】
使用されるＮ−保護基はいずれの慣用的な基であってもよく、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニルであってもよい。
【００１４】
典型的には、プロセス（ａ）は、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のごとき適当なリガンドの存在下、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））の存在下、ナトリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムのごとき適当な塩基の使用を特徴とする。
【００１５】
典型的には、プロセス（ｂ）は、炭酸ナトリウムのごとき適当な塩基の使用、ならびにｎ−ブタノールのごとき適当な溶媒の使用を特徴とする。
【００１６】
典型的には、プロセス（ｃ）は、酸化剤、例えば過酸化水素または過酢酸または３−クロロ過安息香酸のごとき過酸試薬の使用を特徴とする。
【００１７】
プロセス（ｄ）において、保護基の例およびその除去手段の例はT.W.Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis'(J.Wiley and Sons, 1991）中に見出すことができる。適当なアミン保護基はスルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を包含し、それらは加水分解または加水素分解により適宜除去されうる。他の適当なアミン保護基はトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）を包含し、それは塩基触媒加水分解または固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ellmanリンカー）により除去でき、あるいは例えばトリフルオロ酢酸のごとき酸触媒加水分解により除去できる。さらなるアミン保護基はメチルを包含し、それはＮ−脱アルキル化のための標準的方法（例えば、塩基性条件下におけるクロロギ酸１−クロロエチル、次いで、メタノールでの処理）を用いて除去されうる。
【００１８】
エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合形成のごとき慣用的な相互変換法を用いて式（Ｉ）の化合物の相互変換を行ってもよい。例えば、Ｒ１がアルキル基である式（Ｉ）の化合物のＮ−脱アルキル化によりＲ１が水素である式（Ｉ）の化合物が得られる。相互変換のさらなる例は、ＸがＮＨである式（Ｉ）の化合物のアルキル化を包含し、それによりＸがＮ−Ｃ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物が得られる。かかる相互変換は、下記の相互変換のような、後で脱保護される式（Ｉ）の保護された誘導体の相互変換であってもよいことが理解されよう。
【化７】
2005527463.tif 000009
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａおよびｎは上記定義と同じであり、Ｌ３はハロゲン原子（例えば、フッ素または塩素原子）のごとき適当な脱離基である］。
【００１９】
典型的には、工程（ｉ）は、式（ＶＩＩ）の化合物を式Ａ−Ｍの化合物と反応させることを特徴とし、ここにＡは上記定義と同じであり、Ｍはハロゲン化ナトリウム、リチウム、マグネシウムあるいはハロゲン化亜鉛のごとき金属含有部分である。
【００２０】
典型的には、工程（ｉｉ）は、例えば、炭素上パラジウムのごとき適当な触媒の存在下で水素添加を用いて式（ＶＩＩＩ）の化合物を還元することを特徴とする。
【００２１】
上記工程（ｉ）と類似のプロセスで式（ＩＩ）の化合物を得てもよいことが理解されるであろう。
【００２２】
より有利には、ＸがＯである式（ＩＶ）の化合物を下記プロセスに従って得てもよい：
【化８】
2005527463.tif 000010
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａおよびｎは上記定義と同じであり、Ｌ４はハロゲン（例えば、塩素）のごとき適当な脱離基である］。
【００２３】
工程（ｉ）は、適切な温度、例えば−４０℃において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、カリウムｔ−ブトキシドのごとき塩基の存在下で、式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物と反応させることを特徴とする。
【００２４】
工程（ｉｉ）は、適切な温度、例えば６０℃において、酢酸のごとき適当な溶媒中で硫酸のごとき強塩基を使用することを特徴とする。
【００２５】
典型的には、工程（ｉｉｉ）は、例えば、炭素上パラジウムのごとき適当な触媒のし＾存在下、水素添加を用いて式（ＶＩＩＩ）ａの化合物を還元することを特徴とする。
【００２６】
式（ＶＩＩＩ）の他の化合物は知られているか、あるいは文献記載の方法と類似の方法または上記方法と類似の方法により得てもよい。
【００２７】
下記プロセスに従って、ＸがＮＨである式（ＩＶ）の化合物を得てもよい：
【化９】
2005527463.tif 000011
［式中、Ｒ１’はＲ１に関する上記定義と同じであるかあるいはＮ−保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｍおよびｎは上記定義と同じ］。
【００２８】
典型的には、工程（ｉ）は、適当な温度、例えば−４０℃において、溶媒、例えばテトラヒドロフランを用いることを特徴とする。
【００２９】
典型的には、工程（ｉｉ）は、塩基、例えば水素化ナトリウムの使用、次いで、適当な温度、例えば２０℃において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中での、Ａが上記定義と同じものである式Ａ−Ｓ−Ｓ−Ａで示される化合物の反応を特徴とする。
【００３０】
ＸがＮ−Ｃ１−６アルキルである式（ＶＩ）の化合物を下記プロセスに従って得てもよい：
【化１０】
2005527463.tif 000012
【００３１】
典型的には、工程（ｉ）は、塩基、例えば水素化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの使用、次いで、適当な温度、例えば２０℃において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトンのごとき溶媒中、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルのごとき適切なＣ１−６アルキル化剤を用いる反応を特徴とする。
【００３２】
下記プロセスに従ってＸがＯまたはＳである式（ＩＩ）の化合物を得てもよい：
【化１１】
2005527463.tif 000013
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｎおよびＬ１は上記定義と同じ］。
【００３３】
典型的には、工程（ｉ）は、適切な温度（例えば、還流温度）において、ｐ−トルエンスルホン酸のごとき酸の存在下において、ベンゼンのごとき適当な溶媒中で、Ａが上記定義と同じである化合物Ａ−ＳＨを用いる反応を特徴とする。
【００３４】
典型的には、工程（ｉｉ）は、適当な溶媒系、例えばメタノールとジクロロメタンとの混合物中、モノペルオキシフタル酸または３−クロロ安息香酸のごとき酸化剤を用いることを特徴とする。
【００３５】
式（ＩＩ）の他の化合物は知られているか、あるいは文献記載の方法と類似の方法または上記方法と類似の方法により得てもよい。
【００３６】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は知られているか、あるいは文献記載の方法と類似の方法または上記方法と類似の方法により得てもよい。式（ＸＩＶ）の化合物はヒドロキシ互変異性体として存在してもよいことが理解されよう。
【００３７】
慣用的には、適切な酸または酸誘導体との反応により医薬上許容される塩を得てもよい。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は５−ＨＴ６受容体活性を有し、不安症、鬱病、癲癇、強迫観念性疾患、偏頭痛、認識記憶障害（例えば、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下および軽度の認識障害）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意力欠損疾患／過剰活性症候群）、睡眠障害（日周リズムの混乱を包含）、拒食症および大食症のごとき摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類のごとき薬剤耽溺からの撤退、精神分裂病、ならびに脊髄外傷および／または水頭症のごとき頭部傷害に関連した疾患のごときある種のＣＮＳ疾患の治療において潜在的に有用であると確信される。また本発明の化合物はＩＢＳ（過敏性腸症候群）のごときある種のＧＩ（胃腸）疾患の治療においても有用であると考えられる。
【００３９】
よって、本発明は、特に、上記疾患の治療または予防において治療物質として使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩も提供する。詳細には、本発明は、鬱病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および精神分裂病の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００４０】
さらに本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における上記疾患の治療または予防方法を提供し、該方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を対象に投与することを特徴とする。
【００４１】
もう１つの態様において、本発明は、上記疾患の治療または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物を治療に使用するためには、通常には、それらを標準的な製薬慣習に従って医薬組成物として処方する。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、適当には周囲温度および大気圧下における混合により製造され、通常には経口投与、非経口投与または直腸投与に適合され、そのようなものとして、錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉末、注射可能または輸液可能な溶液または懸濁液あるいは坐薬の形態であってもよい。経口投与可能組成物が一般的に好ましい。
【００４４】
経口投与用錠剤およびカプセルは単位剤形であってもよく、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき環王的な賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は通常の製薬慣習においてよく知られた方法によりコーティングされていてもよい。
【００４５】
経口液体調合物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥粉末の形態であってもよい。かかる液体調合物は、懸濁剤、乳化剤、非水性担体（食用油を包含しうる）、保存料、そして必要ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を含んでいてもよい。
【００４６】
非経口投与には、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩ならびに滅菌済み担体を用いて液体単位剤形を調合する。担体および使用濃度にもよるが、化合物を担体に懸濁または溶解することができる。溶液を調合する場合、化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌し、次いで、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料およびバッファー剤のごときアジュバントを担体に溶解させる。安定性を向上させるためには、組成物をバイアルに入れた後で凍結し、減圧下で水分を除去することができる。化合物を担体に溶解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調合する。滅菌済み担体に懸濁する前にエチレンオキサイドに曝露することにより化合物を滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて化合物の均質な分散を容易ならしめる。
【００４７】
投与方法にもよるが、組成物は０．１ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の活性物質を含んでいてもよい。
【００４８】
上記疾患の治療に使用される化合物の用量は、疾患の重さ、対象の体重、および他の類似の因子により、通常の方法で変更される。しかしながら、一般的指針として、適当な１回分の用量は０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０．０５ないし２０．０ｍｇ、例えば０．２ないし５ｍｇであり、かかる１回分の用量を１日に１回よりも多く、例えば１日に２または３回投与して、１日の合計用量が約０．５ないし１００ｍｇの範囲になるようにしてもよく；かかる治療を何週間または何ヶ月かにわたり継続してもよい。
【００４９】
本明細書中に引用された特許および特許出願（これらに限らない）を包含するすべての刊行物を、参照により本明細書に一体化させる。
以下の記載例および実施例は本発明の化合物の製造を説明するものである。
【００５０】
記載例１：3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-ニトロ-1H-インドール(D1)
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．４６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ，油中６０％懸濁液）の撹拌されている溶液に、１Ｈ−インドール（１．３４ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液として滴下した。２０分撹拌後、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中塩化7-ニトロ-1H-インドール-3-スルホニル（Mandur et al. Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.); 1990, 26, 1116-1120, 2.0 g, 7.7 mmol）の溶液を滴下し、得られた混合物を１５時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（Ｄ１）（８８ｍｇ，７７％）を得た。MS: m/z (M-H)- 339, C16H11N3O4S として 340。
【００５１】
記載例２：3-(1H-インドール-1-スルホニル)-1H-7-インドール-7-イルアミン (D2)
3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-ニトロ-1H-インドール(D1)（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、次いで、パラジウム触媒（０．２ｇ，１０％ Ｐｄ／Ｃ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で１５分撹拌し、次いで、濾過し（珪藻土で）、溶媒を減圧除去した。これにより標記化合物（Ｄ２）（０．７３ｇ、８０％）を得た。MS: m/z (M-H)- 309, C16H13N3O2S として 310。
【００５２】
記載例３：4-(1H-インドール-7-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D3)
アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（７５０ｍｌ）中の4-(2-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル [(合成するには Tetrahedron Lett. 1997, 38 (23), 4091-4094 参照), (33.1 g, 0.108 mol)]の溶液を−４５℃まで冷却した。この冷却された溶液に、ＴＨＦ中ビニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液（３４５ｍｌ，０．３４５ｍｏｌ）を２０分かけて滴下漏斗により添加した。この温度で混合物を４０分撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液をゆっくりと添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン／トルエンのグラジエント）により精製して標記化合物（Ｄ３）（３．５５ｇ，１１％）を得た。δH (CDCl3) 1.50 (9H, s), 3.06 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.65 (4H, t, J = 4.8 Hz), 6.56 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, br s)。
【００５３】
記載例４：4-[3-(3-クロロフェニル)スルホニル-1H-インドール-7-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D4)
アルゴン雰囲気下において、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．２０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、4-(1H-インドール-7-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D3)（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加した。添加完了後、混合物を室温でさらに１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のビス-(3-クロロフェニル)ジスルフィド (1.04 g, 3.6 mmol)の溶液を５分かけて添加した。溶液を２時間撹拌し、次いで、水（１００ｍｌ）を注意深く添加し、その後ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、減圧濃縮して4-[3-(3-クロロフェニル)スルファニル-1-メチル-1H-インドール-7-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.16 g, 79％)を得た。これをジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、それに３−クロロ安息香酸（２．１ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、次いで、減圧濃縮した。ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物（Ｄ４）（９３０ｍｇ，７５％）を得た。δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 3.00 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.63 (4H, t, J = 4.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.40-7.47 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89-7.93 (2H, m), 7.98 (1H, t, J = 1.5 Hz), 9.13 (1H, br s)。
【００５４】
記載例５：4-[3-(3-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-1H-インドール-7-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D5)
エタノール（２ml)中の4-[3-(3-クロロフェニル)スルホニル-1H-インドール-7-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（D4)（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をアセトン（２ｍｌ）に溶解し、硫酸ジメチル（２３μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加した。有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル（４０−６０）／酢酸エチルグラジエント）により粗物質を精製して標記化合物（Ｄ５）（７０ｍｇ、６０％）を得た。δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 2.85-2.91 (2H, m), 3.02-3.09 (4H, m), 4.12 (2H, m), 4.21 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.23 (1H, t, J = Hz), 7.36-7.46 (2H, m), 7.69 (2H, m), 7.91 (1H, m), 7.96 (1H, t, J = 1.8 Hz)。
【００５５】
記載例６：1-(5-クロロ-2-ニトロ)フェニル-4-メチルピペラジン (D6)
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（Fluorochem）（８６３ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃においてトリエチルアミン（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（５ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）で処理した。溶液を放置して室温まで温め、水（５００ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（３回）。一緒にしたエーテル抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、濾過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）により精製して標記化合物（Ｄ６）を黄色固体として得た（４４０ｍｇ，３４％）。δH (CDCl3) 2.53 (3H, s), 2.57 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.10 (4H, t, J = 4.8Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.1Hz, 8.7Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.7Hz)。
【００５６】
記載例７：2,3-ジヒドロ-7-ニトロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-2-オール (D7)
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびクロロメチルフェニルスルホン（４．６ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中のカリウム−ｔ−ブトキシド（４５．６ｇ，４００ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に５分かけて添加した。２時間後、溶液を室温まで温め、酢酸エチル（５００ｍｌ）および０．５Ｍ塩酸（５００１ｍ）とともに振盪した。層分離させ、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、減圧濃縮して油状物質を得た。アセトン／トルエンの溶媒グラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより油状物質を精製して標記化合物（Ｄ７）をゴム状物質として得た（２．１ｇ，５５％）。質量スペクトル：ｍ／ｚ [M-H]- 320 (C14H11NO6S)。
【００５７】
記載例８：7-ニトロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン (D8)
濃硫酸（比重１．８）（２０ｍｌ）および氷酢酸（２０ｍｌ）中の2,3-ジヒドロ-7-ニトロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-2-オール (D7)の溶液を６０℃で１０時間加熱した。反応混合物をアイスバスで冷却後、１０％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ８とし、クロロホルム（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、減圧濃縮して標記化合物（Ｄ８）を油状物質として得た（１．６５ｇ，８３％）。
δH (CDCl3) 7.51-7.67 (4H, m),  8.06 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.44 (1H, s)。
【００５８】
記載例９：3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イルアミン (D9)
エタノール（１１０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の7-ニトロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン (D8)（１．５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１気圧の水素雰囲気下で炭素上１０％パラジウム（５ｇ）とともに周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して油状物資を得た。アセトン／トルエンの溶媒グラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより油状物質を精製して標記化合物（Ｄ９）を得た（０．５１ｇ，３７％）。質量スペクトル：m/z [MH]+ 274 (C14H11NO3S)。
【００５９】
記載例１０：7-ブロモ-3-フェニルスルファニル-ベンゾ[b]チオフェン (D10)
乾ベンゼン（３０ｍｌ）中の7-ブロモ-3-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン [J. Indian Chem. Soc. 43 (9) 597 1966] (1.15g, 5.0 mmol)、チオフェノール (0.56g, 5.0 mmol) および p-トルエンスルホン酸 (0.1g 触媒)の溶液を、ソックスレーの装置で１６時間還流させ、濃縮液を３Ａのモレキュラーシーブ（１０ｍｌ）に通した。溶媒を除去し、ペンタンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供して標記化合物（Ｄ１０）を得た（７１０ｍｇ，収率５０％）。δH (CDCl3) 7.23-7.12 (5H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.75 (2H, m)。
【００６０】
記載例１１：7-ブロモ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D11)
7-ブロモ-3-フェニルスルファニル-ベンゾ[b]チオフェン (D10)（１２５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびモノ−ペルオキシフタル酸マグネシウム（２６８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）中、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得て、ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（Ｄ１１）を得た（１２５ｍｇ，収率９１％）。δH (CDCl3) 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.59-7.49 (4H, m), 8.08 (2H, dd, J = 0.3 Hz, 8.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.50 (1H, s)。
【００６１】
記載例１２：7-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D12)
アルゴン雰囲気下、ジオキサン（５ｍｌ）中で酢酸パラジウム (5mg, 0.022 mmol)、炭酸セシウム (98 mg, 0.3 mmol)およびBINAP [2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル] (20 mg, 0.032 mmol)を３５℃で４５分超音波処理することにより触媒懸濁液を得た。7-ブロモ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D11)（６６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン（５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を上記触媒に添加し、アルゴン雰囲気下で混合物を撹拌しながら１００℃に加熱した。混合物を濾過し、溶媒を除去した。ペンタン／酢酸エチルの混合物（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して標記化合物（Ｄ１２）を得た（４８ｍｇ，収率５３％）。δH (CDCl3) 1.48 (9H, s), 3.08 (4H, m), 3.63 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.51 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.44 (1H, s)。
【００６２】
記載例１３および１４：7-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-6-クロロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D13) および 7-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-4-クロロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D14)
氷酢酸（１０ｍｌ）中ｍの7-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D12)の溶液に、Ｎ−クロロサクシンイミド（７１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ添加した。アルゴン雰囲気下で反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でｐＨ８とした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、減圧濃縮した。１５−２０％酢酸エチル／ケトンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して２種の標記化合物を得た。溶出順に：
(D13) (131 mg, 50％) は無色油状物質として得られ、δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 3.00-3.50 (6H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.49-7.53 (2H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.00-8.03 (2H, m), 8.40 (1H, s)。
(D14) (49 mg, 19％) は白色固体として得られ、δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 3.04-3.06 (4H, m), 3.64-3.66 (4H, m), 6.97 (1H, d, J=8.24), 7.34 (1H, d, J=8.20 Hz), 7.48-7.52 (2H, m), 7.56-7.58 (1H, m), 7.87-7.89 (2H, m), 8.73 (1H, s)。
【００６３】
記載例１５：7-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D15)
乾ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の4-(1H-インドール-7-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D3)（１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル (1.08 g, 5 mmol) および N,N-ジメチルアミノピリジン (203 mg, 1.66 mmol)添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離（４０−６０℃）するシリカゲルカラムクロマトグラフィー粗物質を精製して標記化合物（Ｄ１５）を無色油状物質として得た（１．３５ｇ，１００％）。δH (CDCl3) 1.48 (9H, s), 1.63 (9H, s), 2.98 (4H, m), 3.63 (4H, m), 6.53 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=3.7 Hz)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 402 (C22H31N3O4)。
【００６４】
記載例１６：7-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-1H-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D16)
アルゴン雰囲気下、−７８℃において、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の7-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D15)（０．６２２ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．０９ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．７Ｍ溶液）を滴下した。同じ温度で１時間撹拌を継続し、次いで、ヨードメタン（０．１１６ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ）を添加することにより反応を不活性化させた。その後、反応物をゆっくりと室温まで温めて、１８時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）中に注ぎ、全体をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、減圧濃縮して標記化合物（Ｄ１６）を得た（０．６５３ｇ，１００％）。δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 1.64 (9H, s), 2.46 (3H, s), 2.95-2.97 (4H, m), 3.58 (4H, m), 6.24 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.11 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.20 (1H, d, J=7.6 Hz)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 416。
【００６５】
記載例１７：4-(2-メチル-1H-インドール-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D17)
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の7-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-1H-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D16)（４７３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、４Ｍ塩酸水溶液（５ｍｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、８０℃で反応物を１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して紫色固体（２８５ｍｇ）を得た。固体をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、撹拌されている溶液にトリエチルアミン（０．１６６ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）および乾ジクロロメタン（５ｍｌ）中ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（２６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を順次滴下した。アルゴン雰囲気下、周囲温度で反応物を１５分撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈した。混合物を激しく振盪した後、層分離させ、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、減圧濃縮した。１５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離（４０−６０℃）するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物（Ｄ１７）を得た（１９６ｍｇ，５７％）。δH (CDCl3) 1.50 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.02-3.06 (4H, m), 3.63-3.67 (4H, m), 6.21 (1H, s), 6.75 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.00 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.00 (1H, br s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 316 (C18H25N3O2)。
【００６６】
記載例１８：4-(2-メチル-3-フェニルスルファニル-1H-インドール-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(D18)
乾Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、乾Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の4-(2-メチル-1H-インドール-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D17)（１９８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。アルゴン雰囲気下、室温で１０分撹拌した後、乾Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のフェニルジスルフィド（１５１ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物をエーテル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈し、全体を振盪し、分離させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、減圧濃縮した。２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離（４０−６０℃）するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物（Ｄ１８）を得た（１１９ｍｇ，４５％）。δH (CDCl3) 1.50 (9H, s), 2.54 (3H, s), 3.05-3.09 (4H, m), 3.65-3.69 (4H, m), 6.85 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.00-7.06 (4H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.38 (1H, br s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 424 (C24H29N3O2S)。
【００６７】
記載例１９：4-(2-メチル-3-フェニルスルホニル-1H-インドール-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D19)
乾ジクロロメタン（５ｍｌ）中の4-(2-メチル-3-フェニルスルファニル-1H-インドール-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D18)（１１９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２９１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。アルゴン雰囲気下、室温で反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびジ亜硫酸ナトリウム（１０ｗ／ｖ溶液を２０ｍｌ）で希釈した。全体を振盪し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、減圧濃縮した。４０−５０％酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶離（４０−６０℃）するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物（Ｄ１９）を得た。δH (CDCl3) 1.48 (9H, s), 2.76 (3H, s), 2.98-3.02 (4H, m), 3.61-3.65 (4H, m), 6.88 (1H, d, J=7.7Hz), 7.17 (1H, t, J=7.9Hz), 7.40-7.49 (3H, m), 7.79 (1H, d, J=8.0Hz), 7.95-7.98 (2H, m), 9.18 (1H, br s)。質量スペクトル: m/z [M-H]- 454 (C24H29N3O4S)。
【００６８】
記載例２０：4-(1,2-ジメチル-3-フェニルスルホニル-1H-インドール-7-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D20)
エタノール（２ｍｌ）中の4-(2-メチル-3-フェニルスルホニル-1H-インドール-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D19)の溶液に、アルゴン雰囲気下において粉末水酸化カリウム（１７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣油状物質を乾アセトン（２ｍｌ）に再懸濁し、硫酸ジメチル（２９μｌ，０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。アルゴン雰囲気下、室温で反応混合物を１８時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で希釈し、水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、減圧濃縮した。２０−３０％酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶離（４０−６０℃）するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物（Ｄ２０）を得た（７２ｍｇ，７７％）。δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 2.74 (3H, s), 2.82-2.86 (2H, m), 3.02-3.05 (4H, m), 4.11-4.13 (2H, m), 4.15 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.15 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.41-7.48 (3H, m), 7.92-7.97 (3H, m)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 470 (C25H31N3O4S)。
【００６９】
記載例２１：5-クロロ-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インドール (D21)
1-(5-クロロ-2-ニトロ)フェニル-4-メチルピペラジン (D6)（６４４ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、−４５℃に冷却した。温度が−４０℃ないし−４５℃の間に維持されるようにビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ，８．２５ｍｌ）を一度に導入した。混合物をこの温度範囲に３０分維持し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍｌ）中に注いだ。混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、濾過し、蒸発させて褐色油状物質を得た。残渣をトルエン（２０ｍｌ）とともに共沸させ、得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（アンモニア水溶液−メタノール−ジクロロメタンで溶離）による精製に供して標記化合物（Ｄ２１）を褐色ゴム状物質として得た（１００ｍｇ，１３％）。δH (CDCl3) 2.39 (3H, s), 2.64 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.13  (4H, t, J = 4.6Hz), 6.48 (1H, t, J = 2.7Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.18 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.3 (1H, br s)。
【００７０】
記載例２２：5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルファニル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (D22)
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４０％油中分散物，２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の5-クロロ-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インドール (D21) (87mg, 0.24 mmol)の溶液で処理した。発泡が停止した後、ビス-(3-クロロフェニル)-ジスルフィド (110mg, 0.39mmol)を導入し、混合物を１７時間撹拌した。溶液を蒸発させ、シリカゲルフラシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン−アンモニア水溶液）により残渣を精製して標記化合物（Ｄ２２）を無色固体として得た（９５ｍｇ，６８％）。δH (CDCl3) 2.40 (3H, s), 2.66 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.7Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.7Hz), 6.93 (1H, dd), 7.01-7.10 (3H, m), 7.27 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.6Hz), 8.6 (1H, br s)。
【００７１】
実施例１：3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (E1)
3-(1H-インドール-1-スルホニル)-1H-7-インドール-7-イルアミン (D2)（０．５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２０ｍｌ）に溶解し、次いで、炭酸ナトリウム（０．８５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）および塩酸メトクロレタミン（methchlorethamine hydrochloride）（０．４７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を加熱して４８時間還流させた。放冷した後、溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に取り、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、濾過し、溶媒を蒸発させた。メタノール／ジクロロメタンのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物（Ｅ１）を得た（０．２５ｇ，４０％）。MS: m/z (M-H)- 393, C21H22N4O2S として 394。
【００７２】
実施例２：3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E2)
乾１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (E1)（０．１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸１−クロロエチル（８３μｌ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で３０分撹拌し、周囲温度まで冷却し、次いで、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を加熱して１時間還流させた。混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍｌ）次いで水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、減圧濃縮して残渣を得て、メタノール／ジクロロメタンのグラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（Ｅ２）を得た（５５ｍｇ，５７％）。δH (CD3OD) 3.22 (4H, br s), 3.42 (4H, br s), 6.62 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (1H, s)。 MS: m/z (M-H)- 379，C20H20N4O2S として 380。
【００７３】
実施例３：3-(3-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール塩酸塩 (E3)
１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中の4-[3-(3-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-1H-インドール-7-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D5)（５２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に３Ｍ ＨＣｌ（６ｍｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で６０分加熱した。周囲温度まで放冷した後、混合物を減圧濃縮して標記化合物（Ｅ３）を得た（３９ｍｇ，９０％）。δH (CD3OD) 3.19 (2H, m), 3.33-3.35 (2H, m), 3.36-3.50 (4H, m), 4.24 (3H, s), 7.20-7.27 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92-7.97 (2H, m), 8.00 (1H, s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 390 (C19H20ClN3O2S)。
【００７４】
実施例４−１７（Ｅ４−Ｅ１７）
3-(フェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E4);
3-(2-フルオロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E5);
3-(2-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E6);
3-(2-シアノフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E7);
3-(3-フルオロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E8);
3-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E9);
3-(フェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E10);
3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E11);
3-(2-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E12);
3-(4-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E13);
3-(3-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E14);
3-(2-ピリジル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E15);
3-(2-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E16);
3-(2-シアノフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E17);
Ｄ４記載の方法と類似の方法、次いで、Ｄ５記載の方法と類似の方法を用い、そして実施例３（Ｅ３）に記載の方法を類似の方法で脱保護して実施例４−９を得た。Ｄ４記載の方法と類似の方法を用い、そして実施例３に記載の方法を類似の方法で脱保護して実施例１０−１７を得た。
【００７５】
【表１】
2005527463.tif 000014
【００７６】
実施例１８：1,2-ジメチル-3-フェニルスルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール塩酸塩 (E18)
4-(1,2-ジメチル-3-フェニルスルホニル-1H-インドール-7-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D20)（６４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した。４Ｍ塩酸水溶液（１ｍｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させて標記化合物（Ｅ１８）を白色固体として得た（４５ｍｇ，７９％）。δH ([CD3]2SO) 2.72 (3H, s), 3.02-3.39 (8H, m), 4.09 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=7.3Hz), 7.16 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.51-7.63 (3H, m), 7.75 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.89-7.97 (2H, m), 9.23 (1H, br s), 9.43 (1H, br s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 370 (C20H23N3O2S)。
【００７７】
実施例１９：4-メチル-1-(3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イル)ピペラジン,トリフルオロ酢酸塩 (E19)
ｎ−ブタノール（７ｍｌ）中の3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イルアミン (D9)(0.273, 1.0mmol)、メトクロレタミン塩酸塩 (0.243g, 1.3mmol) および無水炭酸ナトリウム (0.53g, 5.0mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で３６時間還流させて撹拌した。混合物をジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、濃縮して油状物質とし、アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸の溶媒グラジエントで溶離する、１２ミクロンのSUPELCOSIL ABZ+を充填した２５ｃｍｘ２５ｃｍのカラムによるＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（Ｅ１９）を白色物質として得た（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１７％）。
δH (CD3OD) 2.98 (3H, s), 3.18 (2H, br t, J = 12Hz), 3.36 (2H, br t, J = 12Hz), 3.63 (2H, br d, J = 12Hz), 3.95 (2H, br d, J = 12Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 8.07 (2H, d, J = 7.2Hz), 8.54 (1H, s)。
【００７８】
実施例２０：1-(3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イル)ピペラジン,塩酸塩 (E20)
１，２−ジクロロエタン（１．５ｍｌ）中の4-メチル-1-(3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イル)ピペラジン,トリフルオロ酢酸塩 (E19)（０．１３２ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度においてクロロ蟻酸１−クロロエチル（０．０６ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２４時間加熱して還流させ、次いで、さらにクロロ蟻酸１−クロロエチル（０．１６ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２４時間還流状態を維持した。反応混合物を減圧濃縮して油状物質とし、酢酸エチル／ヘキサンの溶媒グラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。主要成分を含むカラムフラクション（シリカゲルプレートでの薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ０．５８；酢酸エチル／ヘキサン ４：１）をプールし、減圧濃縮して油状物質とした。この油状物質のメタノール（１．５ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下で１時間加熱して還流させ、次いで、減圧濃縮して白色固体を得た。該固体をジクロロメタンおよびジエチルエーテル中１Ｍ塩酸から再結晶させて標記化合物（Ｅ２０）を得た（４１ｍｇ，２９％）。
δH (CD3OD) 3.42-3.44 (4H, m), 3.52-3.54 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.30 (1H, t, J = 2.7Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.58-7.68 (3H, m), 8.08 (2H, 7.3Hz), 8.57 (1H, s)。質量スペクトル: m/z [MH]+  343 (C18H18N2O3S)。
【００７９】
実施例２１：3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)ベンゾ[b]チオフェン塩酸塩 (E21)
7-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D12)（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）中に溶解し、８０℃で撹拌しながら４Ｍ塩酸（１ｍｌ）で５分間処理した。溶媒を除去し、メタノール、次いでメタノール中１５％水酸化アンモニウムを用いるイオン交換クロマトグラフィー（Varian Mega Bond Elut SCX）により精製を行なった。溶媒を除去した後、生成物をメタノール／エーテル性塩化水素で処理し、溶媒を除去して標記化合物（Ｅ１２）を得た（１９ｍｇ，収率４９％）。δH (CD3OD) 8.67 (1H, s) 8.03 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 1.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz) 7.64-7.47 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.42 (4H, m) 3.36 (4H, m)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 359。
【００８０】
実施例２２：6-クロロ-3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)-ベンゾ[b]チオフェン塩酸塩 (E22)
7-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-6-クロロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D13)（１３１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）水溶液を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌し、溶媒を減圧除去して標記化合物（Ｅ２２）を白色固体として得た（１０７ｍｇ，９３％）。δH (CD3OD) 3.32-3.51 (6H, m), 3.84 (2H, m), 7.53-7.67 (4H, m), 8.04-8.07 (3H, m), 8.71 (1H, s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 393, 395 (C18H17ClN2O2S2)。
【００８１】
実施例２３：4-クロロ-3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)-ベンゾ[b]チオフェン塩酸塩(E23)
実施例１に記載したようにして、7-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-4-クロロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D14)（４２ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）から定量的収率で標記化合物（Ｅ２３）を得た（３７ｍｇ）。δH ([CD3]2SO) 3.29-3.34 (8H, m), 7.25 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.60-7.66 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 7.83-7.85 (2H, m), 9.06 (3H, s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 393, 395 (C18H17ClN2O2S2)。
【００８２】
実施例２４：4,6-ジクロロ-3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)-ベンゾ[b]チオフェン塩酸塩 (E24)
氷酢酸（１０ｍｌ）中の7-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D12)（２８５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロサクシンイミド（１６６ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下６０℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で希釈し、炭酸漉磯ナトリウム飽和溶液にてｐＨ８に合わせた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、減圧濃縮して油状物質を得て、ジクロロメタン／メタノールの溶媒グラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸の溶媒グラジエントで溶離する、１２ミクロンのSUPELCOSIL ABZ+を充填した２５ｃｍｘ２５ｃｍのカラムによるＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素（０．２ｍｌ，４当量）で処理して標記化合物（Ｅ２４）を白色固体として得た（２２ｍｇ，８％）。
δH (CD3OD) 3.35-3.62 (6H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.64-7.80 (3H, m), 7.95-7.99 (2H, m), 8.96 (1H, s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 427 429, 431 (C18H16Cl2N2O2S2)。
【００８３】
実施例２５：5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (E25)
トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ)中の5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルファニル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (D22)（９０ｍｇ,０．２１ｍｍｏｌ)の溶液を、過酸化水素（２７％水溶液，１００ｍｇ）で処理し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液（５ｍｌ）中に注ぎ、炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）中に抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、濾過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水溶液で溶離）により精製して標記化合物（Ｅ２５）を無色固体として得た（３９ｍｇ，４０％）。
δH (CDCl3) 2.38 (3H, s), 2.64 (4H, t, 4.8Hz), 3.09 (4H, t, 4.8Hz), 6.9 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.2, 3Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.88-7.95 (3H, m), 8.9 (1H, br s); m/z [MH]+ 424, 426, 428, (C19H19Cl2N3O2S)。
【００８４】
実施例２６：5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E26)
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (E25)（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液をクロロ蟻酸１−クロロエチル（５０μｌ）およびHunigの塩基（１００μｌ）で処理した。２時間後、メタノール（５ｍｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱して２時間還流させた。冷却した混合物を蒸発させ、酢酸（０．５ｍｌ）で処理し、蒸発させ、次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水溶液で溶離）に供して標記化合物（Ｅ２６）を無色固体として得た（３０ｍｇ，７８％）。
δH (CDCl3 + 痕跡量のHunigの塩基) 3.04 (4H, br s), 3.0 (2H, br s), 3.18 (4H, br s), 6.79 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.33-7.42 (2H, m),  7.53 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.81-7.87 (3H, m); 質量スペクトル: m/z [MH]+ 410, 412, 414, (C18H17Cl2N3O2S)。
【００８５】
薬理学的データ
ＷＯ９８／２７０８１に概説された方法に従って化合物を試験することができる。実施例Ｅ１−Ｅ２６の化合物を試験したところ、すべて５−ＨＴ６受容体に対して良好なアフィニティーを示し、ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体においてｐＫｉ値＞８．０を有していた。
【００８６】
明細書および特許請求の範囲の全体にわたり、特記しないかぎり、用語「含む」およびその変化形（複数形および現在進行形）は、記述された数または工程または数の群を含むが、他の数または工程または数の群は排除されないと解される。
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月1日(2005.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005527463.tif 000022
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１はＲ２と結合して基（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４を形成し；
Ｒ３は独立して水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＦ３Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは基−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になって、ＯまたはＳ原子により中断されていてもよい５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環を形成し；
ｍは１ないし４の整数であり、ｍが１よりも大きい整数である場合には該Ｒ２基は結合してＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３を形成してもよく；
ｎは１ないし３の整数であり；
ＸはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル、ＯまたはＳであり；
Ａは基−Ａｒ１または−Ａｒ２Ａｒ３であり；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は独立してアリール基またはヘテロアリール基であり、それらは両方とも、同じであっても異なっていてもよい１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイルからなる群より選択されるか、あるいは基ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここにＲ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、ＯまたはＳにより中断されていてもよい５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環を形成してもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール;
3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(3-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール 塩酸塩;
3-(フェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-フルオロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-シアノフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(3-フルオロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(フェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(4-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(3-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-ピリジル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-シアノフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
1,2-ジメチル-3-フェニルスルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール 塩酸塩;
4-メチル-1-(3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩;
1-(3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イル)ピペラジン 塩酸塩;
3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)ベンゾ[b]チオフェン 塩酸塩;
6-クロロ-3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)-ベンゾ[b]チオフェン 塩酸塩;
4-クロロ-3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)-ベンゾ[b]チオフェン 塩酸塩;
4,6-ジクロロ-3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)-ベンゾ[b]チオフェン 塩酸塩;
5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール;
5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、下記の（ａ）〜（ｄ）のいずれかを行った後に、式（Ｉ）の化合物の相互変換を行ってもよいことを特徴とする方法：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2005527463.tif 000023
(II)
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005527463.tif 000024
(III)
［式中、Ｒ１’は上記Ｒ１に関する請求項１における定義と同じであるかあるいはＮ−保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは請求項１における定義と同じであり、Ｌ１は適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させること；あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化４】
2005527463.tif 000025
(IV)
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化５】
2005527463.tif 000026
(V)
［式中、Ｒ１’は上記Ｒ１に関する請求項１における定義と同じであるかあるいはＮ−保護基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａおよびｎは請求項１における定義と同じであり、Ｌ２は脱離基である］
で示される化合物と反応させて、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
（ｃ）式（ＶＩ）：
【化６】
2005527463.tif 000027
(VI)
［式中、Ｒ１’は上記Ｒ１に関する請求項１における定義と同じであるかあるいはＮ−保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｍ、ｎおよびＸは請求項１における定義と同じ］
で示される化合物を酸化すること；あるいは
（ｄ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護すること。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物および医薬上許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
うつ病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および精神分裂病の治療において使用される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2005527463.tif 000028
2005527463.tif 000029
2005527463.tif 000030