(57)【要約】本発明は発泡性浸透層及び発泡性浸透層を設けるためのコーティング懸濁液を含み、それらの両方は放出制御投薬形態物の製造に有用である。本発明の発泡性浸透層は本発明のコーティング懸濁液を用いて形成することができる。有利なことに本発明のコーティング懸濁液は、形成される発泡性浸透層の質を犠牲にすることなく、湿式及び乾式プロセス条件下の両方において発泡性浸透層をコーティングするために用いられ得、従ってコーティングされる発泡性浸透層を含む放出制御投薬形態物の商業的生産を容易にする比較的たくましいコーティング懸濁液を与える。
2005532374.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オスモポリマー；
浸透剤；
フィルム形成剤；及び
二液溶媒系
を含んでなるコーティング懸濁液であって、コーティング懸濁液が約５重量％〜約７重量％のフィルム形成剤を含むコーティング懸濁液。
【請求項２】
コーティング懸濁液の合計固体含有率が約１６重量％〜約２０重量％である請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項３】
コーティング懸濁液の合計固体含有率が約１６重量％〜約１８重量％である請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項４】
コーティング懸濁液の合計固体含有率が約１６重量％である請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項５】
コーティング懸濁液の合計固体含有率が約１８重量％である請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項６】
コーティング懸濁液の合計固体含有率が約２０重量％である請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項７】
コーティング懸濁液中に含まれるオスモポリマー対浸透剤の比率が約０．５：１〜約０．７：１である請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項８】
コーティング懸濁液中に含まれるオスモポリマー対浸透剤の比率が約０．６：１である請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項９】
コーティング懸濁液が約５重量％のフィルム形成剤を含む請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項１０】
コーティング懸濁液が約６重量％のフィルム形成剤を含む請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項１１】
コーティング懸濁液が約７重量％のフィルム形成剤を含む請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項１２】
二液溶媒系がコーティング懸濁液の約８０重量％〜約８４重量％の割合を占める請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項１３】
二液溶媒系がコーティング懸濁液の約８０重量％〜約８２重量％の割合を占める請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項１４】
二液溶媒系がコーティング懸濁液の約８０重量％の割合を占める請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項１５】
二液溶媒系がコーティング懸濁液の約８２重量％の割合を占める請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項１６】
二液溶媒系がコーティング懸濁液の約８４重量％の割合を占める請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項１７】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約１６重量％〜約２０重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約５重量％〜約７重量％のフィルム形成剤、約３重量％〜約６．２重量％のオスモポリマー及び約５．３％〜約１０％の浸透剤を含む請求項１のコーティング懸濁液。
【請求項１８】
二液溶媒系がコーティング懸濁液の約８０重量％〜約８４重量％の割合を占める請求項１７のコーティング懸濁液。
【請求項１９】
二液溶媒系が有機溶媒及び水性溶媒を含み、ここで有機溶媒は水性溶媒と混和性であり、オスモポリマーは有機溶媒中において難溶性である請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項２０】
二液溶媒系がエタノール及び水を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項２１】
二液溶媒系中に含まれるエタノール対水の比率が約１：２〜約１：４である請求項２０のコーティング懸濁液。
【請求項２２】
二液溶媒系中に含まれるエタノール対水の比率が約１：２．２〜約１：３．５である請求項２０のコーティング懸濁液。
【請求項２３】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約１６重量％の割合を占め、二液溶媒系中に含まれるエタノール対水の比率が約１：３〜約１：３．５である請求項２０のコーティング懸濁液。
【請求項２４】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約２０重量％の割合を占め、二液溶媒系中に含まれるエタノール対水の比率が約１：２〜約１：２．２である請求項２０のコーティング懸濁液。
【請求項２５】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約１６重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約５重量％のフィルム形成剤、約３．７重量％〜約４．５重量％のオスモポリマー及び約６．５重量％〜約７．３重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項２６】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約１６重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約５重量％のフィルム形成剤、約４．１重量％のオスモポリマー及び約６．９重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項２７】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約１６重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約６重量％のフィルム形成剤、約３．３重量％〜約４．１重量％のオスモポリマー及び約５．９重量％〜約６．７重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項２８】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約１６重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約６重量％のフィルム形成剤、約３．７重量％のオスモポリマー及び約６．３重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項２９】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約１６重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約７重量％のフィルム形成剤、約３重量％〜約３．７重量％のオスモポリマー及び約５．３重量％〜約６重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項３０】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約１６重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約７重量％のフィルム形成剤、約３．４重量％のオスモポリマー及び約５．６重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項３１】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約１８重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約５重量％のフィルム形成剤、約４．３重量％〜約５．４重量％のオスモポリマー及び約７．６重量％〜約８．７重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項３２】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約１８重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約５重量％のフィルム形成剤、約４．９重量％のオスモポリマー及び約８．１重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項３３】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約１８重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約６重量％のフィルム形成剤、約４重量％〜約４．９重量％のオスモポリマー及び約７．１重量％〜約８重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項３４】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約１８重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約６重量％のフィルム形成剤、約４．５重量％のオスモポリマー及び約７．５重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項３５】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約１８重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約７重量％のフィルム形成剤、約３．７重量％〜約４．５重量％のオスモポリマー及び約６．５重量％〜約７．３重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項３６】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約１８重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約７重量％のフィルム形成剤、約４．１重量％のオスモポリマー及び約６．９重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項３７】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約２０重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約５重量％のフィルム形成剤、約５重量％〜約６．２重量％のオスモポリマー及び約８．８重量％〜約１０重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項３８】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約２０重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約５重量％のフィルム形成剤、約５．６重量％のオスモポリマー及び約９．４重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項３９】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約２０重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約６重量％のフィルム形成剤、約４．７重量％〜約５．８重量％のオスモポリマー及び約８．２重量％〜約９．３重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項４０】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約２０重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約６重量％のフィルム形成剤、約５．３重量％のオスモポリマー及び約８．７重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項４１】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約２０重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約７重量％のフィルム形成剤、約４．３重量％〜約５．４重量％のオスモポリマー及び約７．６重量％〜約８．７重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項４２】
オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤がコーティング懸濁液の約２０重量％の割合を占め、コーティング懸濁液が約７重量％のフィルム形成剤、約４．９重量％のオスモポリマー及び約８．１重量％の浸透剤を含む請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項４３】
フィルム形成剤がヒドロキシエチルセルロース、例えばＮａｔｒａｓｏｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトポリマー及びポリビニル−ピロリドンポリマー、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎｅ（Ｒ）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（Ｒ）３０、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（Ｒ）ＶＡ６４より成る群から選ばれる材料を含んでなる請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項４４】
フィルム形成剤がヒドロキシエチルセルロース、例えばＮａｔｒａｓｏｌを含んでなり、オスモポリマーがＮａＣＭＣを含んでなり、浸透剤がＮａＣｌを含んでなる請求項１８のコーティング懸濁液。
【請求項４５】
オスモポリマー；
浸透剤；及び
フィルム形成剤
を含んでなる浸透性コーティングであって、オスモポリマー及び浸透剤が一緒になって浸透性コーティングの約５５重量％〜約７６重量％の割合を占め、フィルム形成剤が浸透性コーティングの約２５重量％〜約４４重量％の割合を占める浸透性コーティング。
【請求項４６】
浸透性コーティングが約３１．３重量％〜約４３．８重量％のフィルム形成剤を含んでなる請求項４５の浸透性コーティング。
【請求項４７】
浸透性コーティングが約３１．３重量％のフィルム形成剤、約２２．９重量％〜約２８．３重量％のオスモポリマー及び約４０．４重量％〜約４５．８重量％の浸透剤を含んでなる請求項４６の浸透性コーティング。
【請求項４８】
浸透性コーティングが約３７．５重量％のフィルム形成剤、約２０．８重量％〜約２５．７重量％のオスモポリマー及び約３６．８重量％〜約４１．７重量％の浸透剤を含んでなる請求項４６の浸透性コーティング。
【請求項４９】
浸透性コーティングが約４３．８重量％のフィルム形成剤、約１８．７重量％〜約２３．１重量％のオスモポリマー及び約３３．１重量％〜約３７．５重量％の浸透剤を含んでなる請求項４６の浸透性コーティング。
【請求項５０】
浸透性コーティングが約２７．８重量％〜約４１．２重量％のフィルム形成剤を含んでなる請求項４５の浸透性コーティング。
【請求項５１】
浸透性コーティングが約２７．８重量％のフィルム形成剤、約２４．１重量％〜約２９．７重量％のオスモポリマー及び約４２．５重量％〜約４８．１重量％の浸透剤を含んでなる請求項５０の浸透性コーティング。
【請求項５２】
浸透性コーティングが約３３．３重量％のフィルム形成剤、約２２．２重量％〜約２７．５重量％のオスモポリマー及び約３９．２重量％〜約４４．５重量％の浸透剤を含んでなる請求項５０の浸透性コーティング。
【請求項５３】
浸透性コーティングが約４１．２重量％のフィルム形成剤、約１９．６重量％〜約２４．２重量％のオスモポリマー及び約３４．６重量％〜約３９．２重量％の浸透剤を含んでなる請求項５０の浸透性コーティング。
【請求項５４】
浸透性コーティングが約２５重量％〜約３５重量％のフィルム形成剤を含んでなる請求項４５の浸透性コーティング。
【請求項５５】
浸透性コーティングが約２５重量％のフィルム形成剤、約２５重量％〜約３０．９重量％のオスモポリマー及び約４４．１重量％〜約５０重量％の浸透剤を含んでなる請求項５０の浸透性コーティング。
【請求項５６】
浸透性コーティングが約３０重量％のフィルム形成剤、約２３．３重量％〜約２８．８重量％のオスモポリマー及び約４１．２重量％〜約４６．７重量％の浸透剤を含んでなる請求項５０の浸透性コーティング。
【請求項５７】
浸透性コーティングが約３５重量％のフィルム形成剤、約２１．７重量％〜約２６．８重量％のオスモポリマー及び約３８．２重量％〜約４３．３重量％の浸透剤を含んでなる請求項５０の浸透性コーティング。
【請求項５８】
フィルム形成剤がヒドロキシエチルセルロース、例えばＮａｔｒａｓｏｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトポリマー及びポリビニル−ピロリドンポリマー、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎｅ（Ｒ）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（Ｒ）３０、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（Ｒ）ＶＡ６４より成る群から選ばれる材料を含んでなる請求項４５の浸透性コーティング。
【請求項５９】
フィルム形成剤がヒドロキシエチルセルロース、例えばＮａｔｒａｓｏｌを含んでなり、オスモポリマーがＮａＣＭＣを含んでなり、浸透剤がＮａＣｌを含んでなる請求項４５の浸透性コーティング。
【請求項６０】
カプセル内に含有される活性薬剤配合物；
カプセル上に設けられる浸透性コーティング；
半透性層；及び
カプセルと浸透性コーティングの間に位置する場合による障壁層
を含んでなる放出制御投薬形態物であって、浸透性コーティングがオスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤を含んでなり、オスモポリマー及び浸透剤が一緒になって浸透性コーティングの約５５重量％〜約７６重量％の割合を占め、フィルム形成剤は浸透性コーティングの約２５重量％〜約４４重量％の割合を占める放出制御投薬形態物。
【請求項６１】
中間投薬形態物を準備し；
オスモポリマー、浸透剤、フィルム形成剤及び二液溶媒系を含んでなるコーティング懸濁液であって、コーティング懸濁液が約５重量％〜約７重量％のフィルム形成剤を含むコーティング懸濁液を準備し；
中間投薬形態物をコーティング懸濁液でコーティングして中間投薬形態物を浸透性コーティングでコーティングする
ことを含んでなる浸透性コーティングを設けるための方法。
【請求項６２】
コーティング懸濁液を用いる中間投薬形態物の該コーティングを湿式プロセス条件下で行なう請求項６０に従う方法。
【請求項６３】
中間投薬形態物の該コーティングを乾式プロセス条件下で行なう請求項６０に従う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
発明の分野：本発明は、放出制御投薬形態物（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ）に関する。特に、本発明は、改良された発泡性浸透層及び改良された発泡性浸透層コーティング懸濁液を提供し、それらの両者はコーティングされる発泡性浸透層を利用する放出制御投薬形態物の商業的製造をより容易にする。
【背景技術】
【０００２】
技術の現状：コーティングされる発泡性浸透層を用いて作られる放出制御投薬形態物は当該技術分野において既知である。例えば特許文献１（「‘５７２特許」）、特許文献２（「‘２８０特許」）及び特許文献３（「‘０３６出願」）はすべて、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセルに発泡性浸透層をコーティングすることにより作られる放出制御投薬形態物を記載している。一般にこれらの公開文献に記載されている放出制御液体カプセルは、液体活性薬剤配合物があらかじめ充填されたカプセル、あらかじめ充填されたカプセルの回りに形成される発泡性浸透層、発泡性浸透層の周りに形成される半透性層（ｓｅｍｉｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ｌａｙｅｒ）ならびに投薬形態物が働く時にカプセル中に含まれる液体活性薬剤配合物が通って送達される出口オリフィスを含む。特許文献３に記載されている通り、液体活性薬剤配合物のより一貫し且つより制御された送達を達成するために、カプセルと発泡性浸透層の間に障壁層を置くことができる。
【０００３】
使用の場合、特許文献１、特許文献２及び特許文献３に記載されている放出制御投薬形態物は、それらの使用環境から半透性層を介し、且つ発泡性浸透層中に水を吸収する。水が発泡性浸透層中に吸収されると、発泡性浸透層は発泡し、カプセルを圧縮し、その中に含有される液体配合物が所望の時間をかけて制御された速度で出口オリフィスを介して追い出される。引用した公開文献に記載されている放出制御投薬形態物は活性薬剤配合物の制御された放出を達成するが、そのような投薬形態物を商業的規模で製造しようとすると、これらの投薬形態物中に含まれる発泡性浸透層の配合物がいくつかの困難を生ずることが見出された。特に特許文献１、特許文献２及び特許文献３に記載されている発泡性浸透層配合物はプロセス条件に敏感であり、乾式プロセス条件を与えるようにプロセス条件を厳重に監視しないと、亀裂のある浸透層を生ずる傾向を示すことがわかった。
【０００４】
引用した公開文献に記載されている放出制御液体カプセルの発泡性浸透層は、典型的にはオスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、浸透剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、例えばＮａＣｌ及びフィルム形成剤、例えばヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒａｓｏｌ）を含む。これらの成分が導入された発泡性浸透層を中間投薬形態物にコーティングするために、発泡性浸透層中に含まれる固体成分を二溶媒系、例えば水及びエタノール溶媒混合物中に混合することにより、噴霧コーティング法に適したコーティング懸濁液が典型的に調製される。コーティング懸濁液が形成されたら、例えば既知の噴霧コーティング法を用いて発泡性浸透層を中間投薬形態物上にコーティングする。周知の通り、噴霧コーティング法は一般に、コーティングされるべきデバイス（ｄｅｖｉｃｅｓ）の１つのバッチ（この場合、中間投薬形態物の１つのバッチ）を攪拌しながらデバイスの上又は回りにコーティング配合物を噴霧し、ある時間を経てデバイスに所望の厚さの材料層がコーティングされるようにすることを含む。発泡性浸透層をコーティングするために以前に用いられたコーティング懸濁液は４．９重量％のＮａＣＭＣ、８．１重量％のＮａＣｌ、３．０重量％のＮａｔｒａｓｏｌ及び８４重量％の溶媒混合物、例えば６２．７重量％の水と２１．３重量％のＥｔＯＡ溶媒の混合物を含んだ。以前に用いられたコーティング懸濁液は、典型的には３０．６重量％のＮａＣＭＣ、５０．６重量％のＮａＣｌ及び１８．８重量％のＮａｔｒａｓｏｌを含む発泡性浸透性コーティングを与えた。以前の配合に従うコーティング懸濁液は一般に、噴霧コーティング条件が乾式コーティング法を保証するように厳重に監視されると、許容され得る質の浸透層を与えるが、湿式プロセス条件下では、そのようなコーティング懸濁液は亀裂のある発泡性浸透層を有し、従ってさらなる処理に適さないコーティングされたデバイスを、許容され得ない程多数与える。
【０００５】
以前のコーティング懸濁液及び得られる発泡性浸透層のプロセス過敏性は、少なくとも２つの観点から不利である。第１に、投薬形態物が商業的規模で処理される場合、正確にプロセスパラメーターを制御することはより困難になる。従って特定のプロセス条件下でのみ許容され得る材料を与えるコーティング懸濁液は望ましくなく、それは、商業的規模においては、そのようなコーティング懸濁液を用いて製造される材料層の質が予測され得ないからである。第２に、湿式噴霧コーティング法（すなわちコーティング環境における比較的高い溶媒濃度を特徴とする噴霧コーティング法）は一般により有効であると認識されている。それでも、所望のレベルの質及び性能の発泡性浸透層を形成するために、以前のコーティング懸濁液は、乾式プロセス条件下で発泡性浸透層がコーティングされることを必要とする。容易に理解される通り、そのような要求は有効性がより低い方法の使用を強制し、且つ必要なプロセス時間、用いられる材料の量及び結局投薬形態物の製造のコストを増加させるので、それは商業的状況で特に不利である。
【０００６】
以前のコーティング懸濁液及びそれにより形成される発泡性浸透層が示し得る欠点を避けるために、プロセス過敏性がより低いコーティング懸濁液を提供するのが望ましい。しかしながらそうすることにおいて、発泡性浸透層の機能が考慮され、且つ保存されねばならない。放出制御投薬形態物中に含まれる発泡性浸透層の浸透活性及び発泡能の両方が、デバイスの適切な機能に必須である。従って、プロセス条件への過敏性がより低いが、放出制御投薬形態物の機能を危うくしない発泡性浸透層及びコーティング懸濁液を提供することは、当該技術分野における進歩となるであろう。そのような発泡性浸透層及びコーティング懸濁液は、種々のプロセス条件下での発泡性浸透層のコーティングを可能にするのみでなく、コーティングされた発泡性浸透層を含む放出制御投薬形態物の商業的生産を容易にするであろう。
【特許文献１】米国特許第５，４１３，５７２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３２４，２８０号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第０９／８６６，０３６号明細書
【発明の開示】
【０００７】
発明の概略
本発明は、放出制御投薬形態物、例えば放出制御液体カプセルのための発泡性浸透層を与えるためのコーティング懸濁液を含む。有利なことに、本発明のコーティング懸濁液は、以前に用いられていたコーティング配合物より低いプロセス過敏性を示し、湿式及び乾式条件下の両方で発泡性浸透層をコーティングすることを可能にする。さらに、本発明のコーティング懸濁液により与えられる発泡性浸透層の浸透活性及び発泡能は、望ましい性能特性を示す放出制御投薬形態物の二次加工を可能にする。従って、本発明のコーティング懸濁液は、コーティングされた発泡性浸透層を含む放出制御投薬形態物の商業的生産を容易にし、それは、それが種々のプロセス条件下で一貫した質の浸透層を与え、且つより有効なコーティング法の使用を許すからである。
【０００８】
乾式噴霧コーティング法と比較すると、湿式噴霧コーティング法は、コーティング環境における比較的高い溶媒濃度を特徴とする。周知の通り、例えば入り口温度、噴霧速度、攪拌速度、空気容積、排気圧及びガンからベッドまでの距離（ｇｕｎ−ｔｏ−ｂｅｄ  ｄｉｓｔａｎｃｅ）のようないくつかのプロセスパラメーターの１つもしくはそれより多くを変えることにより、特定の噴霧コーティング法の「乾式性」又は「湿式性」の調整を行なうことができる。しかしながら、特定のコーティング用途の場合に湿式法を与える１組のプロセスパラメーターが、異なるコーティング用途の場合に必ずしも湿式法を与えるわけではない。事実、湿式又は乾式コーティング法を達成するのに必要なプロセスパラメーターは、典型的にはコーティング配合物又はコーティングされている材料が変わるとともに変化する。しかしながら、湿式法は一般により有効な噴霧コーティングを与えると認識されているので、湿式及び乾式噴霧コーティング法を達成されるコーティング効率により定義することができる。本発明のコーティング懸濁液又は発泡性浸透層に関連して「乾式噴霧コーティング法」及び「乾式プロセス条件」という表現が用いられる場合、そのような表現は約８０％かもしくはそれ未満のコーティング効率を生ずるプロセス条件を示し、「湿式噴霧コーティング法」及び「湿式プロセス条件」という表現は、約８５％かもしくはそれより高いコーティング効率を生ずるプロセス条件を示すために、本発明のコーティング懸濁液又は発泡性浸透層と関連して用いられる。
【０００９】
本発明は、また、本発明のコーティング懸濁液により形成され得る発泡性浸透層を提供する。本発明の発泡性浸透層は、放出制御投薬形態物、例えば放出制御液体カプセルにおける使用に適している。重要なことに、本発明の発泡性浸透層を構成する成分の相対的パーセンテージが、以前に用いられていた発泡性浸透層に対して実質的に変化しても、本発明の発泡性浸透層は、それが導入される投薬形態物の放出制御機能を危うくしない。
【００１０】
放出制御投薬形態物も本発明の範囲内に含まれる。本発明の放出制御投薬形態物は、本発明のコーティング懸濁液を用いて製造することができ、且つ本発明の発泡性浸透層が導入される。１つの態様において、本発明の放出制御投薬形態物は放出制御液体カプセルである。しかしながら本発明の放出制御投薬形態物は、液体が充填されたカプセルが導入された投薬形態物に限られず、本発明に従う発泡性浸透層が導入されたいずれの投薬形態物も含む。
【００１１】
本発明は、放出制御投薬形態物の製造法も含む。一般に本発明の方法は、浸透層をコーティングするべき中間投薬形態物を得、本発明に従う発泡性浸透層を中間投薬形態物にコーティングすることを含む。特定の態様において本発明の方法は、本発明のコーティング懸濁液を得、噴霧コーティング法を用いて本発明に従う発泡性浸透層をコーティングすることをさらに含むことができる。
【００１２】
図面の簡単な記述
図１は、本発明に従う投薬形態物の１つの態様を示す。
【００１３】
図２は、作用中の図１の投薬形態物を示す。
【００１４】
図３は、種々の放出制御液体カプセルの試験管内放出分布を示すグラフを与えている。
【００１５】
表１は、実施例１に記載される８回のコーティング実験のそれぞれにおいて用いられるプロセス条件を詳述している。
【００１６】
表２は、実施例１に記載される８回のコーティング実験のそれぞれにおいて達成される結果を詳述している。
【００１７】
発明の詳細な記述
本発明のコーティング懸濁液はオスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤を含む。しかしながら、本発明のコーティング懸濁液は、以前のコーティング懸濁液配合と比較して、比較的多量のフィルム形成剤ならびに比較的少量のオスモポリマー及び浸透剤を含む。特定的に、本発明のコーティング配合物は約５重量％〜約７重量％のフィルム形成剤を含み、約１６重量％〜約２０重量％の固体含有率で配合され、約１６重量％〜約１８重量％の固体含有率が好ましい。従って、本発明のコーティング懸濁液中に含まれるオスモポリマー及び浸透剤は、コーティング懸濁液の約９重量％〜約１５重量％の割合を占め、オスモポリマー及び浸透剤は好ましくはコーティング懸濁液の約９重量％〜約１３重量％の割合を占める。オスモポリマー及び浸透剤の量は、コーティング懸濁液中に含まれるフィルム形成剤の量が変わるとともに変化するであろうが、本発明のコーティング懸濁液中に含まれるオスモポリマー対浸透剤の比率は約０．５：１〜約０．７：１で保持され、好ましくは、コーティング懸濁液は約０．６：１のオスモポリマー対浸透剤の比率で配合される。
【００１８】
本発明のコーティング懸濁液中に含まれる所望の固体含有率の範囲、所望のフィルム形成剤含有率の範囲及び所望のオスモポリマー対浸透剤の比率が与えられると、本発明のコーティング懸濁液の種々の異なる態様を配合することができる。本発明のコーティング懸濁液は約１６重量％〜約２０重量％の固体含有物を含み、且つフィルム形成剤は約５重量％〜約７重量％の割合を占めるので、コーティング懸濁液中に含まれるオスモポリマーは、典型的には、コーティング懸濁液の約３重量％〜約６．２重量％の割合を占め、浸透剤は、典型的には、コーティング懸濁液の約５．３％〜約１０％の割合を占めるであろう。
【００１９】
１つの態様において、本発明のコーティング懸濁液は約５重量％のフィルム形成剤を含み、約１６重量％の合計個体含有率を有する。そのような態様において、コーティング懸濁液は、典型的には、約３．７重量％〜約４．５重量％のオスモポリマー及び約６．５重量％〜約７．３重量％の浸透剤を含み、約４．１重量％のオスモポリマー及び約６．９重量％の浸透剤が好ましい。
【００２０】
本発明のコーティング懸濁液の他の態様において、コーティング懸濁液は約６重量％のフィルム形成剤を含み、約１６重量％の合計個体含有率を有する。そのような態様において、コーティング懸濁液は、典型的には、約３．３重量％〜約４．１重量％のオスモポリマー及び約５．９重量％〜約６．７重量％の浸透剤を含み、約３．７重量％のオスモポリマー及び約６．３重量％の浸透剤が好ましい。
【００２１】
本発明のコーティング懸濁液の他の態様において、コーティング懸濁液は約７重量％のフィルム形成剤を含み、約１６重量％の合計個体含有率を有する。そのような態様において、コーティング懸濁液は、典型的には、約３重量％〜約３．７重量％のオスモポリマー及び約５．３重量％〜約６重量％の浸透剤を含み、約３．４重量％のオスモポリマー及び約５．６重量％の浸透剤が好ましい。
【００２２】
本発明のコーティング懸濁液の他の態様において、コーティング懸濁液は約５重量％のフィルム形成剤を含み、約１８重量％の合計個体含有率を有する。そのような態様において、コーティング懸濁液は、典型的には、約４．３重量％〜約５．４重量％のオスモポリマー及び約７．６重量％〜約８．７重量％の浸透剤を含み、約４．９重量％のオスモポリマー及び約８．１重量％の浸透剤が好ましい。
【００２３】
本発明のコーティング懸濁液の他の態様において、コーティング懸濁液は約６重量％のフィルム形成剤を含み、約１８重量％の合計個体含有率を有する。そのような態様において、コーティング懸濁液は、典型的には、約４重量％〜約４．９重量％のオスモポリマー及び約７．１重量％〜約８重量％の浸透剤を含み、約４．５重量％のオスモポリマー及び約７．５重量％の浸透剤が好ましい。
【００２４】
他の態様において、本発明のコーティング懸濁液は約７重量％のフィルム形成剤を含み、約１８重量％の合計個体含有率を有する。そのような態様において、コーティング懸濁液は、典型的には、約３．７重量％〜約４．５重量％のオスモポリマー及び約６．５重量％〜約７．３重量％の浸透剤を含み、約４．１重量％のオスモポリマー及び約６．９重量％の浸透剤が好ましい。
【００２５】
本発明のコーティング懸濁液の他の態様において、コーティング懸濁液は約５重量％のフィルム形成剤を含み、約２０重量％の合計個体含有率を有する。そのような態様において、コーティング懸濁液は、典型的には、約５重量％〜約６．２重量％のオスモポリマー及び約８．８重量％〜約１０重量％の浸透剤を含み、約５．６重量％のオスモポリマー及び約９．４重量％の浸透剤が好ましい。
【００２６】
他の態様において、本発明のコーティング懸濁液は約６重量％のフィルム形成剤を含み、約２０重量％の合計個体含有率を有する。そのような態様において、本発明のコーティング懸濁液は、典型的には、約４．７重量％〜約５．８重量％のオスモポリマー及び約８．２重量％〜約９．３重量％の浸透剤を含み、約５．３重量％のオスモポリマー及び約８．７重量％の浸透剤が好ましい。
【００２７】
他の態様において、本発明のコーティング懸濁液は約７重量％のフィルム形成剤を含み、約２０重量％の合計個体含有率を有する。そのような態様において、本発明のコーティング懸濁液は、典型的には、約４．３重量％〜約５．４重量％のオスモポリマー及び約７．６重量％〜約８．７重量％の浸透剤を含み、約４．９重量％のオスモポリマー及び約８．１重量％の浸透剤が好ましい。
【００２８】
本発明のコーティング懸濁液中に含まれる個体は、典型的には、噴霧コーティング法において有用なコーティング懸濁液の調製に適した二液溶媒混合物中に混合される。二液溶媒混合物は有機溶媒及び水性溶媒を含み、ここで有機溶媒は水性溶媒と混和性である。有機溶媒は、好ましくは、コーティング懸濁液中に含まれるオスモポリマーが有機溶媒中において溶解性が劣っているように選ばれる。本発明のコーティング懸濁液の二液溶媒混合物中に含まれることができる有機溶媒には、例えばエタノール、イソプロピルアルコール及びアセトンが含まれる。本発明のコーティング懸濁液の固体含有率が増加するとともに、望ましいコーティング特性を保持するために、二液溶媒混合物中に含まれる有機溶媒の相対的量も増加するであろう。本発明に従うコーティング懸濁液中で用いられる有機溶媒及び水性溶媒の相対的量は、コーティング懸濁液中に含まれる溶媒、オスモポリマー、浸透剤及びフィルム形成剤が変わる場合にも変化し得る。
【００２９】
本発明のコーティング懸濁液の好ましい態様において、二液溶媒混合物はコーティング懸濁液の約８０重量％〜約８４重量％の割合を占め、約８２重量％〜約８４重量％の二液溶媒混合物を含むコーティング懸濁液が好ましい。二液溶媒混合物において用いるのに好ましい溶媒はエタノール及び水である。本発明のコーティング懸濁液がエタノール及び水から形成される二液溶媒系を含む場合、エタノール対水の比率は、好ましくは、約１：２〜約１：４の範囲であり、約１：２．２〜約１：３．５の範囲が最も好ましい。例えば、本発明のコーティング懸濁液が１６重量％の固体を含む場合、エタノール対水の比率は好ましくは約１：３〜約１：３．５の範囲である。しかしながら、本発明のコーティング懸濁液が２０重量％の固体を含む場合、コーティング懸濁液は、好ましくは、約１：２〜約１：２．２のエタノール対水の比率を有するように配合される。
【００３０】
本発明のコーティング懸濁液の好ましい態様において、フィルム形成剤はＮａｔｒａｓｏｌであり、オスモポリマーはＮａＣＭＣであり、浸透剤はＮａＣｌである。しかしながら、本発明のコーティング懸濁液はそのような材料の使用に制限されない。例えば本発明のコーティング懸濁液中に含まれるフィルム形成剤を、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、メチルセルロース（「ＭＣ」）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（Ｒ）ＩＲ）及びポリビニル−ピロリドンポリマー、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎｅ（Ｒ）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（Ｒ）３０及びＫｏｌｌｉｄｏｎｅ（Ｒ）ＶＡ６４から選ぶこともできる。さらに、‘５７２特許、‘２８０特許及び‘０３６出願は、本発明のコーティング懸濁液中で用いるのに適したさらに別のオスモポリマー及び浸透剤（「浸透的に有効な化合物（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」又は「浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔｓ）」としても既知）を記載している。‘５７２特許、‘２８０特許及び‘０３６出願のそれぞれの記載事項は、引用することによりその全体が本明細書の内容となる。
【００３１】
重要なことに、本発明のコーティング懸濁液は、発泡性浸透層を得るために以前に用いられていたコーティング懸濁液よりプロセス過敏性が顕著に低いことが見出された。特に、湿式及び乾式プロセス条件下の両方で、亀裂があるか又は欠陥がある浸透層を形成する顕著な危険を冒すことなく、投薬形態物に発泡性浸透層をコーティングするために、本発明のコーティング懸濁液を使用できることが見出された。従って、本発明のコーティング懸濁液は、以前に用いられていたコーティング懸濁液のプロセス過敏性に伴う問題を軽減するか又は取り除き、それによりコーティングされた発泡性浸透層が導入された放出制御投薬形態物の商業的生産を容易にする。
【００３２】
以前にコーティングされた浸透層に対し、本発明の発泡性浸透層は、増加したフィルム形成剤の量及び減少したオスモポリマー及び浸透剤の量を特徴とする。特に、本発明の発泡性浸透層は約２５重量％〜約４４重量％のフィルム形成剤を含み、約３０重量％〜約４０重量％のフィルム形成剤を含む浸透層が好ましく、約３１重量％〜約３９重量％のフィルム形成剤を含む浸透層が特に好ましい。本発明の発泡性浸透層中に含まれるフィルム形成剤の量が変わるとともに、発泡性浸透層中に含まれるオスモポリマー及び浸透剤の量も変わるであろう。しかしながら、本発明の発泡性浸透層中に含まれるオスモポリマー対浸透剤の比率は約０．５：１〜約０．７：１に保持され、発泡性浸透層は好ましくは約０．６：１のオスモポリマー対浸透剤の比率で配合される。例えば６５．３重量％の水及び１８．７重量％のエタノールを含む二液溶媒混合物中に混合される５重量％のフィルム形成剤、４．１重量％のオスモポリマー及び６．９重量％の浸透剤を含むように配合されたコーティング懸濁液を用いて本発明の発泡性浸透層をコーティングする場合、発泡性浸透層は約３１．３重量％のフィルム形成剤、約２５．６重量％のオスモポリマー及び約４３．１重量％の浸透剤を含むであろう。
【００３３】
１つの態様において、本発明の発泡性浸透層は約３１．３重量％〜約４３．８重量％のフィルム形成剤を含む。そのような態様の代表的な配合物は以下を含む：約３１．３重量％のフィルム形成剤、約２２．９重量％〜約２８．３重量％のオスモポリマー及び約４０．４重量％〜約４５．８重量％の浸透剤を含む発泡性浸透層；約３７．５重量％のフィルム形成剤、約２０．８重量％〜約２５．７重量％のオスモポリマー及び約３６．８重量％〜約４１．７重量％の浸透剤を含む発泡性浸透層；ならびに約４３．８重量％のフィルム形成剤、約１８．７重量％〜約２３．１重量％のオスモポリマー及び約３３．１重量％〜約３７．５重量％の浸透剤を含む発泡性浸透層。
【００３４】
他の態様において、本発明の発泡性浸透層は約２７．８重量％〜約４１．２重量％のフィルム形成剤を含むように配合される。そのような態様の代表的な配合物は以下を含む：約２７．８重量％のフィルム形成剤、約２４．１重量％〜約２９．７重量％のオスモポリマー及び約４２．５重量％〜約４８．１重量％の浸透剤を含む発泡性浸透層；約３３．３重量％のフィルム形成剤、約２２．２重量％〜約２７．５重量％のオスモポリマー及び約３９．２重量％〜約４４．５重量％の浸透剤を含む発泡性浸透層；ならびに約４１．２重量％のフィルム形成剤、約１９．６重量％〜約２４．２重量％のオスモポリマー及び約３４．６重量％〜約３９．２重量％の浸透剤を含む発泡性浸透層。
【００３５】
さらに別の態様において、本発明の発泡性浸透層は約２５重量％〜約３５重量％のフィルム形成剤を含む。本発明の発泡性浸透層のそのような態様の代表的な配合物は以下を含む：約２５重量％のフィルム形成剤、約２５重量％〜約３０．９重量％のオスモポリマー及び約４４．１重量％〜約５０重量％の浸透剤を含む発泡性浸透層；約３０重量％のフィルム形成剤、約２３．３重量％〜約２８．８重量％のオスモポリマー及び約４１．２重量％〜約４６．７重量％の浸透剤を含む発泡性浸透層；ならびに約３５重量％のフィルム形成剤、約２１．７重量％〜約２６．８重量％のオスモポリマー及び約３８．２重量％〜約４３．３重量％の浸透剤を含む発泡性浸透層。
【００３６】
本発明の発泡性浸透層の組成は、種々のプロセス条件下で発泡性浸透層をコーティングすることを許し、それが今度はコーティングされた発泡性浸透層を有する放出制御投薬形態物の商業的生産を容易にする。驚くべきことに、本発明の発泡性浸透層中に含まれる増加したフィルム形成剤の量ならびに減少したオスモポリマー及び浸透剤の量にもかかわらず、発泡性浸透層の機能は以前に形成された発泡性浸透層に対して危うくない。従って、本発明の発泡性浸透層はコーティングされた発泡性浸透層を有する放出制御投薬形態物の商業的生産を容易にするのみでなく、本発明の発泡性浸透層はそのような投薬形態物の性能を危うくすることなくそれを行なう。
【００３７】
噴霧コーティング法を用い、本発明のコーティング懸濁液により本発明の発泡性浸透層を形成することができるが、本発明の発泡性浸透層を得るためにいずれの適した組成物又は方法を用いることもできる。１つの態様において、本発明の発泡性浸透層はフィルム形成剤としてＮａｔｒａｓｏｌ、オスモポリマーとしてＮａＣＭＣ及び浸透剤としてＮａＣｌを含む。しかしながら本発明のコーティング懸濁液と同様に、本発明の発泡性浸透層はフィルム形成剤としてのＮａｔｒａｓｏｌ、オスモポリマーとしてのＮａＣＭＣ又は浸透剤としてのＮａＣｌに制限されない。容易にわかる通り、本発明のコーティング懸濁液中で用いるのに適したフィルム形成剤、オスモポリマー及び浸透剤は、本発明の発泡性浸透性コーティング中で用いるためにも適している。
【００３８】
本発明の投薬形態物は、本発明の発泡性浸透層が導入される放出制御投薬形態物により具体化される。（図１に示される）１つの態様において、本発明の投薬形態物１０は、液体活性薬剤配合物１４を含有するカプセル１２、カプセル１２をコーティングする本発明に従う発泡性浸透層１６、発泡性浸透層１６をコーティングする半透性層１８、半透性層１８及び発泡性浸透層１６を貫通して作られる出口オリフィス２０ならびに場合によりカプセル１２と本発明に従う発泡性浸透層１６の間に置かれる障壁層２２を含む放出制御投薬形態物であることができる。そのような投薬形態物の液体活性薬剤配合物１４を含有するカプセル１２、場合による障壁層２２、半透性層１８及び出口オリフィス２０の形成に適した材料及び方法は、‘５７２特許、‘２８０特許及び‘０３６出願中に記載されており、それらのそれぞれの記載事項は、前に引用したことにより本明細書の内容となっている。
【００３９】
本明細書で用いられる「活性薬剤」という表現は、目的とする患者に利益を与えるために送達され得るいずれの薬剤、治療的化合物又は組成物をも包含する。活性薬剤という用語は、殺藻剤、酸化防止剤、空気清浄剤、殺生物剤（ｂｉｏｃｉｄｅｓ）、殺バクテリア剤（ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄｅｓ）、触媒、化学反応物、消毒剤、殺菌・殺カビ剤（ｆｕｎｇｉｃｉｄｅｓ）、発酵剤、稔性阻害剤、稔性促進剤、殺菌剤、植物成長促進剤、植物成長抑制剤、防腐剤、殺鼠剤（ｒｏｄｅｎｔｉｃｉｄｅｓ）、滅菌剤、昆虫用性不妊化剤（ｓｅｘ  ｓｔｅｒｉｌａｎｔ  ｆｏｒ  ｉｎｓｅｃｔｓ）などを含む。放出制御カプセルからの送達に適しており、且つ液体活性薬剤配合物中に導入され得る代表的な活性薬剤も‘５７２特許、‘２８０特許及び‘０３６出願中に記載されている。
【００４０】
「液体活性薬剤配合物」という表現は、それが本明細書で用いられる場合、活性薬剤を含有し、且つ投薬形態物から使用環境中に流れることができる配合物を示す。配合物は純粋な液体活性薬剤あるいは活性薬剤が中に存在する溶液、懸濁液、スラリ、エマルション、自己−乳化性組成物、リポソーム溶液又は他の流動性組成物であることができる。液体活性薬剤配合物は、使用環境の温度、例えば人間又は動物の体温より低い温度で個体であることができるが、固体は本発明の投薬形態物の投与の後に流動性組成物にならねばならない。結合剤、酸化防止剤、製薬学的に許容され得る担体、浸透増進剤などが液体活性薬剤配合物中で活性薬剤に付随することができ、液体活性薬剤配合物は界面活性剤又は界面活性剤の混合物を含むことができる。本発明に従う投薬形態物中に含まれる液体活性薬剤配合物は、液体活性薬剤が投薬形態物の所望の性能を危うくする程度まで液体活性薬剤配合物を含有するデバイスを物理的又は化学的に分解しないように配合される。
【００４１】
図２は作用中の図１の投薬形態物１０を示す。作用の環境に投薬形態物１０が投与されると、作用の環境からの水が半透性層１８を介して発泡性浸透層１６中に吸収され、それが図２に示される通り、発泡性浸透層１６を発泡させる。発泡性浸透層１６は、それが発泡する時に、カプセル１２に対して圧縮力を及ぼし、カプセル１２をつぶし、カプセル１２内に含有される液体活性薬剤配合物１４を、出口オリフィス２０を介して作用の環境中に、所望の時間をかけて制御された速度で追い出す。有利なことに、投薬形態物１０の種々の成分の１つもしくはそれより多い特徴を変えることにより、例えば投薬形態物１０中に含まれる発泡性浸透層１６又は半透性層１８の厚さ又は化学的構成を変えることにより、図１及び図２に例示される本発明の投薬形態物１０の態様により与えられる放出分布を所望通りに修正することができる。
【００４２】
図１及び図２は本発明の投薬形態物の好ましい態様を示すが、本発明の投薬形態物はそのようなデバイスに制限されない。本発明の投薬形態物は、本発明の発泡性浸透層を用いるいずれの放出制御投薬形態物も含む。典型的には、本発明の投薬形態物が人間の及び獣医学的な製薬学的用途のために設計される場合、投薬は１日に１回〜数回行なわれ得るので、本発明の投薬形態物は約２時間〜約２４時間、約４時間〜約１２時間又は約６時間〜約８時間の範囲の時間をかけて、液体活性薬剤配合物中に含まれる活性薬剤を送達するように設計されるであろう。本発明の投薬形態物は、所望の使用環境に活性薬剤を送達するために適応させた多様な形、寸法及び形態を帯びることができる。例えば、本発明の投薬形態物は、頬、移植、肛門、人工腺、頚部、子宮内、耳、鼻、皮膚、膣、経皮、皮下及び類似の送達系を含む。あるいはまた、本発明の投薬形態物を呼吸清涼剤（ｂｒｅａｔｈ  ｆｒｅｓｈｅｎｅｒｓ）、香料、皮膚用薬剤を含有する入浴油、治療薬を含有する泡浴などの包装又は送達のために設計することができる。さらに本発明の投薬形態物を、小川、水族館、畑、工場、貯水池、実験室設備、温室、輸送機関、軍機関、病院、獣医院、私立病院、農場、動物園、病室、診療所及び他の使用場所における活性薬剤の送達のために、ある寸法とし、成形し、構成し、適応させることができる。
【００４３】
本発明は、放出制御投薬形態物の製造法も含む。本発明の方法は、中間投薬形態物を得ることを含む。本発明の方法の記述において用いられる場合、「中間投薬形態物」という用語は、本発明の放出制御投薬形態物の１つもしくはそれより多い成分を形成するが、本発明に従う投薬形態物としては不完全なデバイスを示す。本発明の方法は、適した方法を用いて本発明に従う発泡性浸透層を中間投薬形態物にコーティングすることも含む。１つの態様において本発明の方法は、本発明に従うコーティング懸濁液を得、噴霧コーティング法を用いて本発明に従う発泡性浸透層を中間投薬形態物にコーティングすることを含む。本発明の方法において噴霧コーティング法が用いられる場合、噴霧コーティング法は好ましくは湿式噴霧コーティング法であろう。それにもかかわらず、本発明の方法が噴霧コーティング法を含む場合、乾式噴霧コーティング法を用いることもできる。さらに別の態様において、本発明の方法は、上に形成される障壁層を有する中間投薬形態物を得ることを含むが、別の態様において、本発明の方法は障壁層がない中間投薬形態物を得ることを含む。
【実施例１】
【００４４】
湿式及び乾式コーティング条件下の両方において、本発明に従うコーティング懸濁液又は以前に用いられていた配合に従うコーティング懸濁液を用い、種々のバッチの中間投薬形態物をコーティグした。そのようなバッチから得られるコーティングされた中間投薬形態物を欠陥について検査し、用いられたコーティング懸濁液のプロセス過敏性を評価した。１回目の検査の後、投薬形態物に半透性層をコーティングし、投薬形態物を欠陥に関して２回目に検査した。本発明に従う発泡性浸透層により達成される放出速度分布を評価するために、各バッチからの投薬形態物を試験管内放出速度試験のために選んだ。
【００４５】
バッチのそれぞれにおいて用いられる中間投薬形態物は、＃１１長円形ゼラチンカプセルに障壁層をコーティングすることにより調製された。カプセルにはそれぞれ２００ｍｇのグアイフェネシン（Ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）液体活性薬剤配合物が充填され、Ｂａｎｎｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃａｐｓ（Ｒ）により供給された。障壁層のための障壁層コーティング溶液は、９７重量％のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲラテックス（３０％固体）及び３重量％のプロピレングリコールを混合することにより調製された。次いで障壁層コーティング溶液を５２”Ｈｉ−コーターにおいてゼラチンカプセル上に、カプセル当たり約４０ｍｇの重量増加が達成されるまで噴霧した。調製されたら、中間投薬形態物をさらなる処理のために８つの異なるバッチに分けた。
【００４６】
発泡性浸透層の適用のための４種のコーティング懸濁液を調製した。第１のコーティング懸濁液は、６２．７重量％の水及び２１．３重量％のエタノール中に混合された３重量％のＮａｔｒａｓｏｌ、４．９重量％のＮａＣＭＣ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース，７Ｈ４Ｆ，分子量７００，０００）及び８．１重量％のＮａＣｌを含んだ。第２のコーティング懸濁液は、６２．７重量％の水及び２１．３重量％のエタノール中に混合された５重量％のＮａｔｒａｓｏｌ、４．１重量％のＮａＣＭＣ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース，７Ｈ４Ｆ，分子量７００，０００）及び６．９重量％のＮａＣｌを含んだ。第３のコーティング懸濁液は、６５．３重量％の水及び１８．７重量％のエタノール中に混合された３重量％のＮａｔｒａｓｏｌ、４．９重量％のＮａＣＭＣ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース，７Ｈ４Ｆ，分子量７００，０００）及び８．１重量％のＮａＣｌを含んだ。そして第４のコーティング懸濁液は、６５．３重量％の水及び１８．７重量％のエタノール中に混合された５重量％のＮａｔｒａｓｏｌ、４．１重量％のＮａＣＭＣ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース，７Ｈ４Ｆ，分子量７００，０００）及び６．９重量％のＮａＣｌを含んだ。それぞれのコーティング懸濁液の調製のために、各懸濁液中に含まれるＮａｔｒａｓｏｌ及びＮａＣＭＣを第１の容器中で適した量のエタノール中に懸濁させ、第２の容器中で各コーティング懸濁液中に含まれる量のＮａＣｌを適した量の水中に溶解した。次いで各懸濁液中で用いられるＮａＣｌ溶液を対応するエタノール懸濁液に、絶えず攪拌しながらゆっくり加えることにより、コーティング懸濁液を仕上げた。
【００４７】
次いで４種のコーティング懸濁液のそれぞれを用いて中間投薬形態物の２つのバッチをコーティングし、合計で８回のコーティング実験を行なった。各コーティング懸濁液を用いて投薬形態物の１つのバッチを乾式プロセス条件下でコーティングし、投薬形態物の第２のバッチを湿式プロセス条件下でコーティングできるように、４種のコーティング懸濁液をそれぞれ中間投薬形態物の２つのバッチのコーティングに用いた。８回のコーティング実験のそれぞれは２４”Ｈｉコーターにおいて行なわれ、コーティング実験のそれぞれに関するプロセスパラメーターならびに達成されたコーティング効率を表１に詳述する。行なわれた８回のコーティング実験を２４−１２〜２４−１９と標識し、コーティング実験２４−１２及び２４−１３は第１のコーティング懸濁液を用い、コーティング実験２４−１４及び２４−１５は第２のコーティング懸濁液を用い、コーティング実験２４−１６及び２４−１７は第３のコーティング懸濁液を用い、コーティング実験２４−１８及び２４−２９は第４のコーティング懸濁液を用いている。８つのバッチのそれぞれにおいて達成された発泡性浸透層の最終的重量増加は、中間投薬形態物当たり約２００ｍｇであった。
【００４８】
表２は、各コーティング実験において用いられたコーティング懸濁液、各コーティング実験のコーティング条件、各コーティング実験により達成されたコーティング効率及び各コーティング実験から生じた亀裂のあるデバイス（コーティングされた中間投薬形態物）のパーセンテージを詳述している。表２を参照することにより容易にわかる通り、湿式プロセス条件下で且つ本発明に従うコーティング懸濁液を用いて行なわれたコーティング実験２４−１４及び２４−１８は、亀裂のあるデバイスを与えなかった。対照的に、やはり湿式プロセス条件下で、しかし以前に用いられていた配合に従うコーティング懸濁液を用いて行なわれたコーティング実験２４−１３及び２４−１７は、亀裂のあるデバイスの測定可能なパーセンテージを与え、２４−１３コーティング実験で作られたデバイスの０．１９％が亀裂を示し、２４−１７コーティング実験で作られたデバイスの０．１４％が亀裂を示した。乾式コーティング法を保証するようにコーティング実験を監視した場合、４種のコーティング懸濁液のいずれも亀裂のある発泡性浸透層を有するデバイスを与えなかった。表２に示される結果から容易にわかる通り、本発明のコーティング配合物は、以前に用いられていたコーティング配合物を特徴付けるプロセス過敏性を示さなかった。
【００４９】
コーティングされた中間投薬形態物の各バッチを検査した後、次いでデバイスに半透性層をコーティングした。各バッチに半透性層をコーティングするために用いられるコーティング溶液は、酢酸セルロース（ＣＡ３９８−１０）及びＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８を約４：１（ｗ／ｗ）の比率でアセトン中に溶解し、４％（ｗ／ｖ）の固体を含有する最終的コーティング溶液を得ることにより調製された。次いでコーティング溶液をデバイスの各バッチに、２４”Ｈｉ−コーターにおいて約１８０ｇ／分の速度で適用し、半透性層の最終的重量増加はデバイス当たり約１２５ｍｇであった。各バッチに半透性層をコーティングした後、今や発泡性浸透層及び半透性層がコーティングされたデバイスを２回目に検査した。
【００５０】
第２の検査の結果も表２に概述する。重要なことに、コーティング実験２４−１３及びコーティング実験２４−１７のデバイスに半透性層をコーティングした後、亀裂のあるデバイスの発生度（ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ）が顕著に増加した。コーティング実験２４−１３における亀裂のあるシステムのパーセンテージは０．９８％から１．９８％に増加し、コーティング実験２４−１７における亀裂のあるシステムのパーセンテージは０．１４％から４．９５％に増加し、以前に用いられていた配合物のプロセス過敏性の影響が、投薬形態物がさらに処理されるとより悪化することを示した。さらに、コーティング実験２４−１６における亀裂のあるシステムのパーセンテージは、そのバッチ中に含まれるデバイスに半透性層をコーティングした後、０．１２％に増加した。しかしながら、コーティング実験２４−１４、２４−１５、２４−１８及び２４−１９（中間投薬形態物に湿式及び乾式プロセス条件下で本発明に従うコーティング懸濁液を用い、本発明に従う発泡性浸透層をコーティングした）で製造されるバッチは、半透性層をコーティングした後でさえ、亀裂のあるデバイスを含まないままであった。
【実施例２】
【００５１】
本発明に従う発泡性浸透層の機能を以前に用いられていた発泡性浸透層の機能と比較するために、実施例１で処理されたバッチのそれぞれからのデバイスを試験管内で調べた。８つのバッチのそれぞれから亀裂のないデバイスを選び、出口オリフィスを設けた。デバイスのそれぞれの出口オリフィスは、プログラム可能なマイクロドリル（ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  ｍｉｃｒｏ  ｄｒｉｌｌ）を用いて形成され、直径が約４０ミル及び深さが３０ミルであった。出口オリフィスを設けたら、デバイスを９００ｍｌのＡＩＦ中に導入し、ＵＳＰ  ＩＩパドル法（ｐａｄｄｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ）を用い、１００−ｒｐｍの攪拌速度で放出速度分布を決定した。ＵＶ分光光度計を用い、２７６ｎｍの波長において、放出媒体中におけるグアイフェネシン濃度を検定した。
【００５２】
図３は、実施例１で記載した８つのバッチのそれぞれにおいて製造されるデバイスにより与えられる放出速度分布の比較を可能にして示すグラフを与えている。図３を参照することにより容易にわかる通り、コーティング実験２４−１４、２４−１５、２４−１８及び２４−１９で作られたデバイスは、コーティング実験２４−１２、２４−１３，２４−１６及び２４−１７において作られたデバイスと実質的に同じ放出制御性能を与えた。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】本発明に従う投薬形態物の１つの態様。
【図２】作用中の図１の投薬形態物。
【図３】種々の放出制御液体カプセルの試験管内放出分布を示すグラフ。
【図４】実施例１に記載される８回のコーティング実験のそれぞれにおいて用いられるプロセス条件を詳述する表。
【図５】実施例１に記載される８回のコーティング実験のそれぞれにおいて達成される結果を詳述する表。
【符号の説明】
【００５４】
１０  投薬形態物
１２  カプセル
１４  液体活性薬剤配合物
１６  発泡性浸透層
１８  半透性層
２０  出口オリフィス
２２  障壁層
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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