(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ4、Ａ、Ｂ及びＵは、明細書における意義を持つ）を有するアミノピリミジン及びアミノピリジン誘導体に関する。本化合物は、ＩｋＢキナーゼのインヒビターとして有用であり、よって炎症性、代謝性又は悪性腫瘍性症状の治療において使用することができる。
2005511608.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005511608.tif 000061
［式中、
Ｖ又はＸのどちらか一方は、Ｎであり、かつもう一方は、ＣＲaであるか、あるいはＶ及びＸは、両方ともＣＲa（ここで、各Ｒaは、独立に水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ（ここで、Ｒは、水素、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニル又は（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニルである）であり；
Ｚは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル又はＮ（Ｒ2）（Ｒ3）であり；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテロアルキル、〜Ｃ（Ｏ）Ｒ11又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン〜Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ11は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はＮＲ12Ｒ13（ここで、Ｒ12及びＲ13は、独立に水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ6）ヘテロアルキルである）であり；
Ｒ2及びＲ3は、独立に水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキルであるか、あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって５〜７員ヘテロシクリル環を形成することができ；
Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル又は（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり；
Ａは、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロ置換（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテロアルキル又はＲaＲbＮＣ（＝Ｘ）−（ここで、Ｒa及びＲbは、独立に水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はアリールであり、Ｘは、Ｏ又はＳである）であり；
Ｂは、少なくとも１個の窒素原子、及び０〜３個の追加のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の５員又は６員芳香環であり（ここで、Ｂ環置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、アシル、アシルアミノ及びカルボキサミドよりなる群から選択される）；
Ｕは、−ＮＲ5−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；そして
Ｒ5は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩［ここで、
「ヘテロアルキル」は、シアノ、−ＯＲa、−ＮＲbＲc、及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立に選択される、１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を意味し｛ここで、ヘテロアルキル基の結合点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介するものであり、そしてＲaは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイルであり、Ｒbは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール又はアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒcは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ−若しくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、〜Ｃ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｓ（Ｏ）nＲ’（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；そしてＲ’は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はアリールである）であり、Ｒdは、水素（ただし、ｎが０であるとき）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、又はヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであると理解する｝；
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の１価の単環式基又は二環式基を意味し｛ここで、ヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にあり、そしてヘテロアリール環は、場合により、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）ヘテロアルキル、〜ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そしてＲは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）から選択される、１〜４個の置換基で独立に置換されていると理解する｝；
「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、Ｏ、ＮＲ（ここで、Ｒは、独立に水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又は下に列挙される置換基のいずれかである）、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環原子はＣである（ここで、１個又は２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基により置換されていてもよい）、３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香環基を意味し、そしてこのヘテロシクリル環は、場合により、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＯＲ（ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そしてＲは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）n〜Ｃ（＝Ｑ）ＮＲaＲb（ここで、Ｑは、Ｏ又はＳであり、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ヘテロアルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、又は（ＣＲ’Ｒ”）n1−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎ１は、０〜５の整数であり、Ｒdは、水素（ただし、ｎが０であるとき）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、又はヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そしてｎは、０〜２の整数である）から選択される、１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されていてもよく；
「アリール」は、場合により、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）ヘテロアルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒd（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてｎが０であるとき、Ｒdは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒdは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノである）、−ＮＳ（Ｏ）2Ｒf（ここで、Ｒfは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はアリールである）、−ＮＨＣＯＲe（ここで、Ｒeは、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ又は（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシである）、−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そしてＲは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）nＳ（Ｏ）n−Ｒd（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてｎが０であるとき、Ｒdは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒdは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノである）、−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）から選択される、１〜４個の置換基で独立に置換されているか、あるいは任意の２個の近接した炭素原子が、−Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（ここで、ｎは、１又は２である）により置換されている、６〜１０個の環原子の１価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味し；
「アシル」は、〜Ｃ（Ｏ）Ｒ’基（ここで、Ｒ’は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）を意味し；
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、１個、２個、又は３個の水素原子が、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、−ＳＯnＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてｎが０であるとき、Ｒは、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、又はヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）又は−ＮＨＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はアリールである）よりなる群から独立に選択される置換基により置換されている、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を意味する］。
【請求項２】
Ａが、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロ置換（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテロアルキルである、請求項１記載の化合物［ここで、
「アリール」は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）ヘテロアルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒd（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてｎが０であるとき、Ｒdは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒdは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノである）、−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そしてＲは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）nＳ（Ｏ）n−Ｒd（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてｎが０であるとき、Ｒdは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒdは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノである）又は−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）から選択される、１〜４個の置換基で独立に置換されている、６〜１０個の環原子の１価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味し；
「ヘテロアルキル」は、シアノ、−ＯＲa、−ＮＲbＲc、及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立に選択される、１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を意味し｛ここで、ヘテロアルキル基の結合点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介するものであり、そしてＲaは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイルであり、Ｒbは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール又はアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒcは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ−若しくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、〜Ｃ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｓ（Ｏ）nＲ’（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；そしてＲ’は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）であり、Ｒdは、水素（ただし、ｎが０であるとき）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、又はヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであると理解する｝；
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、１個、２個、又は３個の水素原子が、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、又は−ＳＯnＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてｎが０であるとき、Ｒは、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、又はヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）よりなる群から独立に選択される置換基により置換されている、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を意味する］。
【請求項３】
Ｖが、Ｎであり、Ｘが、ＣＨである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、Ｏ又はＳである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が、水素である、請求項３又は４記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、分子の他の部分にＢを結合している原子から２原子離れた位置に窒素原子を含む、請求項３、４又は５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル又は置換若しくは非置換トリアゾリルである、請求項３〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−（トリフルオロメチル）イミダゾール−５−イル、５−メチルイミダゾール−１−イル、５−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル又は４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルである、請求項３〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｕが、−ＮＨ−である、請求項３〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）である、請求項３〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、ＮＨ2である、請求項３〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、Ｓである、請求項３〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン〜Ｃ（Ｏ）Ｒ11である、請求項３〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロ置換（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はヘテロアリールである、請求項３〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｖが、ＣＨであり、そしてＸが、Ｎである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、Ｏ又はＳであり；Ｚが、ＮＨ2であり；そしてＵが、ＮＨである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロ置換（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はヘテロアリールである、請求項１５又は１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン〜Ｃ（Ｏ）Ｒ11である、請求項１５、１６又は１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、分子の他の部分にＢを結合している原子から２原子離れた位置に窒素原子を含む、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル又は置換若しくは非置換トリアゾリルである、請求項１５〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−（２−シクロプロピルアミノ−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド）チオセミカルバゾン；又は
２−メチル−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド）チオセミカルバゾン；又は
２−（１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−イソプロピルアミノ−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド）チオセミカルバゾン；又は
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−（２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド）チオセミカルバゾン；又は
２−メチル−（２−シクロプロピルアミノ−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド）チオセミカルバゾン；又は
２−メチル−（２−（２−ｔｒａｎｓ−アセトニトリル−シクロプロピルアミノ）−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド）チオセミカルバゾン；又は
２−メチル−（２−（４−Ｎ−メチルカルボキサミド−フェニルアミン）−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド）チオセミカルバゾン；又は
２−メチル−（２−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ］−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド）チオセミカルバゾン
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又はその塩、及び賦形剤を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２３】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項２４】
プレドニゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムス、抗ヒスタミン薬、ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１抗体、可溶性ＴＮＦ受容体、可溶性ＩＬ−１受容体、ＴＮＦ又はＩＬ−１受容体アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤、ＣＯＸ−２インヒビター、抗糖尿病剤及び抗癌剤よりなる群から選択される第２の治療剤と組合せた、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
炎症性、代謝性又は悪性症状の治療用の、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の１つ以上を含むことを特徴とする医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２６】
炎症性、代謝性又は悪性症状が、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、癌、糖尿病及び敗血症ショックよりなる群から選択される、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、下記式：
【化２】
2005511608.tif 000062
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｒ4、Ａ、Ｂ及びＵは、請求項１と同義である］を有する化合物を、下記式：
【化３】
2005511608.tif 000063
［式中、Ｙ、Ｚ及びＲ1は、請求項１と同義である］を有する化合物と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項２８】
Ｖが、Ｎであり、かつＸが、ＣＨであり；
Ｙが、Ｏ又はＳであり；
Ｚが、ＮＨ2であり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はアルキレン〜Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ11が、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はＮＲ12Ｒ13（ここで、Ｒ12及びＲ13は、独立に水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はヘテロアルキルである）であり；
Ｒ4が、水素であり；
Ａが、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はヘテロアリールであり；
Ｂが、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル又は置換若しくは非置換トリアゾリルであり；
Ｕが、ＮＨである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
下記式：
【化４】
2005511608.tif 000064
［式中、
Ｖ又はＸのどちらか一方は、Ｎであり、かつもう一方は、〜ＣＲaであるか、あるいはＶ及びＸは、両方とも〜ＣＲaであり（ここで、各Ｒaは、独立に水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである）；
Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル又は（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり；
Ａは、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテロアルキルＳ又はＲaＲbＮＣ（＝Ｘ）−（ここで、Ｒa及びＲbは、独立に水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はアリールであり、Ｘは、Ｏ又はＳである）であり；
Ｂは、少なくとも１個の窒素原子、及び０〜３個の追加のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の５員又は６員芳香環であり（ここで、Ｂ環置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、アシル、アシルアミノ及びカルボキサミドよりなる群から選択される）；
Ｕは、−ＮＲ5−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ5は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである］を有する化合物。
【請求項３０】
Ｖが、Ｎであり、かつＸが、ＣＨであり；
Ｒ4が、水素であり；
Ａが、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はヘテロアリールであり；
Ｂが、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル又は置換若しくは非置換トリアゾリルであり；
Ｕが、ＮＨである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
特に新しい化合物、中間体、医薬、使用及び製造法に関する、本明細書に以下記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩｋＢキナーゼを阻害し、かつ炎症性、代謝性又は悪性腫瘍性症状の処置に有用なアミノピリミジン及びアミノピリジン誘導体、これらを含む医薬、上述の症状を処置するためのこれらの使用並びにこれらの化合物の製造方法に関する。
【０００２】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）は、炎症を含む広範な生物学的過程に関係しているサイトカインである。損傷部位への免疫細胞の補充は、多数の可溶性メディエーターの協奏的相互作用を伴う。幾つかのサイトカイン（特にＩＬ−１及びＴＮＦ）は、これらの過程において重要な役割を演じるようである。両方のサイトカインは、他の細胞型と同様に、単核細胞及びマクロファージに由来する。生理学的には、これらは、発熱、睡眠及び食欲不振、多形核白血球の動員と活性化、シクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼ酵素の誘導、接着分子発現の増加、Ｂ細胞、Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞の活性化、並びに他のサイトカインの産生の刺激を含む、多くの同じ前炎症性応答を引き起こす。他の作用は、線維芽細胞増殖の刺激、コラゲナーゼの誘導などのような、慢性炎症症状において見られる組織変性への寄与を含む。これらはまた、骨吸収及び脂肪組織調節の過程にも関係している。即ち、これらのサイトカインは、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満、骨量減少、癌、虚血性脳卒中又は非開放性頭部損傷のような神経症状などを含む、多数の病態において重要な役割を演じている。
【０００３】
サイトカインは、これらそれぞれの同種の受容体に結合してこれらを活性化することにより、これらの標的細胞における遺伝子発現に種々の変化を引き起こし、これにより、他の潜在性転写因子の活性化を含む、ある種の生化学的事象が始動する。ＮＦ−ｋＢ  Ｒｅｌファミリーの転写因子のメンバーは、炎症、細胞増殖、アポトーシス、及び幾つかの他の基本的な細胞機能に関与する遺伝子の調節に関係している、最も顕著なこれらの転写因子の幾つかに相当する（I.M. Vermaら, Genes Dev. 9, 2723 (1995)；BaichwalとBaeuerle, Curr. Biol. 7, 94 (1997)）。
【０００４】
このファミリーの転写因子の最もよく研究されているメンバーは、ＮＦ−ｋＢであり、これは一般に、２つのタンパク質：ｐ５０（ＮＦ−ｋＢ１）とｐ６５（ＲｅｌＡ）のヘテロダイマーとして細胞内に存在するが、これら個々の成分のホモダイマーもまた存在しうる（BaeuerleとBaltimore, Cell, 53, 211 (1988)；BaeuerleとHenkel, Annu. Rev. Immunol., 12, 141 (1994)）。ＮＦ−ｋＢは、その不活性型では、細胞の細胞質に存在するが、前炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ及びＩＬ−１）、紫外線照射及びウイルス感染のような、種々の型の刺激に応答して核へと移動する（Verma, 1995；Baichwal, 1997；Caoら, Science, 271, 1128 (1996)）。ＴＮＦ及びＩＬ−１は、慢性関節リウマチ、敗血症ショック、炎症性腸疾患、皮膚感作障害、脳卒中又は非開放性頭部損傷のような神経性外傷などを含む、多種多様の病態における２つの重要な前炎症物質であることが証明されている。
【０００５】
その不活性状態では、ＮＦ−ｋＢヘテロダイマーは、阻害性ＩｋＢタンパク質との会合によって細胞質内に保持されている。最近、ＮＦ−ｋＢ／ＩｋＢ三元複合体の三次元構造が解明されている（Huxfordら, Cell, 95, 759 (1998)；Jacobsら, Cell, 95, 749 (1998)）。細胞を、ＩＬ−１又はＴＮＦのような適切な刺激で処理するとき、細胞内シグナル伝達経路が活性化され、これにより２つの特異的残基（ＩｋＢ−αのセリン３２と３６、ＩｋＢ−βのセリン１９と２３）上でＩｋＢタンパク質の最終的リン酸化が起こる。これらのセリン残基の一方又は両方の突然変異により、ＩｋＢがサイトカイン誘発リン酸化に対して抵抗性になる。このシグナル誘発リン酸化は、ユビキチン化及びプロテオソーム介在性分解に関してＩｋＢを標的とすることにより、ＮＦ−ｋＢの核内移行を可能にする（ThanosとManiatis, Cell, 80, 529 (1995)）。ＩｋＢ分解経路における唯一の調節される工程は、ＩｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）によるＩｋＢのリン酸化である（Yaronら, EMBO J. 16, 6486 (1997)）。
【０００６】
ＩｋＢリン酸化に至るＴＮＦ−及びＩＬ−１−活性化シグナル伝達経路における幾つかの中間段階は、最近数年の間に解明されている。プロテインキナーゼのＭＥＫＫ１及びＭＬＫ３は、ＩＫＫ活性の誘導に関係している（Malininら, Nature, 385, 540 (1997)；Songら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 9792 (1997)；Leeら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 9319 (1998)；Hehnerら, Mol. Cell. Biol. 20, 2556 (2000)；Wangら, Nature, 412, 346 (2001)）。どのようにこれらの又は他の中間タンパク質が、細胞内のＩＫＫ活性と相互作用するか、かつ／又はこれを刺激するかに関して、具体的な詳細は幾分不確かなままであるが、ＩｋＢリン酸化を担当する酵素の解明における顕著な進展が見られている。一般に、ＩＫＫ−αとＩＫＫ−β（Woroniczら, Science, 278, 866 (1997)；Zandiら, Cell, 91, 243 (1997)）又はＩＫＫ−１とＩＫＫ−２（Mercurioら, Science, 278, 860 (1997)）のいずれかと称される、２つのＩＫＫ酵素が発見されている。ＩＫＫの両方の型ともホモダイマーとして、及びＩＫＫ−α／ＩＫＫ−βヘテロダイマーとして存在することができる。ＩｋＢキナーゼ複合体の別の最近発見された成分は、ＩＫＫ−ガンマ又はＮＦ−ｋＢ−必須モジュレーター（NF-kB-Essential Modulator）（ＮＥＭＯ）として知られている調節タンパク質である（Rothwarfら, Nature, 395, 297 (1998)）。ＮＥＭＯは、触媒ドメインを含まず、そのため直接のキナーゼ活性を持たないと考えられ、そして恐らく調節機能を担う。既存のデータは、細胞内のＩＫＫの優勢な型が、ＮＥＭＯのダイマー又はトリマーのいずれかと会合したＩＫＫ−α／ＩＫＫ−βヘテロダイマーであることを示唆している（Rothwarfら, Nature 395, 297 (1998)）。
【０００７】
生化学及び分子生物学実験によって、ＩＫＫ−α及びＩＫＫ−βが、ＴＮＦ−及びＩＬ−１−誘発ＩｋＢリン酸化及び分解の最も有望なメディエーターとしてはっきり同定されており、それによって、ＮＦ−ｋＢ活性化及び炎症過程に関与する遺伝子のファミリーのアップレギュレーションが起こる（Woroniczら, Science (1997)；Karin, Oncogene 18, 6867 (1999)；Karin, J. Biol. Chem. 274, 27339 (1999)）。ＩＫＫ−α及びＩＫＫ−βは、非常に類似した１次構造を持ち、全体で５０％を超える配列同一性を示す。キナーゼドメインでは、その配列は６５％が同一である。
【０００８】
上述の多様な病態においてＴＮＦ及びＩＬ−１により演じられる決定的に重要な役割、並びに両方のサイトカインのシグナル伝達におけるＩＫＫ−α及びＩＫＫ−βの関与に関する我々の現在の理解に基づくと、これらのキナーゼのいずれかを強力かつ選択的に阻害する化合物の発見は、これらの症状の治療において偉大な進歩をもたらすだろう。本出願において、我々は、このような望ましい活性プロフィールを示す新規な型の化合物を記述している。
【０００９】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化５】
2005511608.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｖ又はＸのどちらか一方は、Ｎであり、かつもう一方は、ＣＲaであるか、あるいはＶ及びＸは、両方ともＣＲa（ここで、各Ｒaは、独立に水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである）であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ（ここで、Ｒは、水素、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル）、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニル又は（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニルである）であり；
Ｚは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、アリール又はＮ（Ｒ2）（Ｒ3）であり；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテロアルキル、〜Ｃ（Ｏ）Ｒ11又はアルキレン〜Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ11は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はＮＲ12Ｒ13（ここで、Ｒ12及びＲ13は、独立に水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はヘテロアルキルである）であり；
Ｒ2及びＲ3は、独立に水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキルであるか、あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって５〜７員ヘテロシクリル環を形成することができ；
Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル又は（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり；
Ａは、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテロアルキル又はＲaＲbＮＣ（＝Ｘ）−（ここで、Ｒa及びＲbは、独立に水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はアリールであり、そしてＸは、Ｏ又はＳである）であり；
Ｂは、少なくとも１個の窒素原子、及び０〜３個の追加のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の５員又は６員芳香環（ここで、Ｂ環置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、アシル、アシルアミノ、及びカルボキサミドから選択される）であり；そして
Ｕは、−ＮＲ5−、−Ｏ−又は−Ｓ−である（ここで、Ｒ5は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００１２】
また、上に定義される化合物［これらは、以下において（Ｉ）の下に参照される］の中で、好ましいのは以下の化合物である：
【００１３】
（ii）Ａが、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテロアルキルである、（ｉ）の化合物。
【００１４】
（iii）Ｖが、Ｎであり、そしてＸが、ＣＨである、（ｉ）又は（ii）の化合物。
【００１５】
（iv）Ｙが、Ｏ又はＳである、（iii）の化合物。
【００１６】
（ｖ）Ｒ4が、水素である、（iii）又は（iv）の化合物。
【００１７】
（vi）Ｂが、分子の他の部分にＢを結合している原子から２原子離れた位置に窒素原子を含む、（iii）、（iv）又は（ｖ）の化合物。
【００１８】
（vii）Ｂが、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル又は置換若しくは非置換トリアゾリルである、（iii）〜（vi）の化合物。
【００１９】
（viii）Ｂが、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−（トリフルオロメチル）イミダゾール−５−イル、５−メチルイミダゾール−１−イル、５−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル又は４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルである、（iii）〜（vii）の化合物。
【００２０】
（ix）Ｕが、−ＮＨ−である、（iii）〜（viii）の化合物。
【００２１】
（ｘ）Ｚが、Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）である、（iii）〜（ix）の化合物。
【００２２】
（xi）Ｚが、ＮＨ2である、（iii）〜（ｘ）の化合物。
【００２３】
（xii）Ｙが、Ｓである、（iii）〜（xi）の化合物。
【００２４】
（xiii）Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はアルキレン〜Ｃ（Ｏ）Ｒ11である、（iii）〜（xii）の化合物。
【００２５】
（xiv）Ａが、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はヘテロアリールである、（iii）〜（xiii）の化合物。
【００２６】
（xv）Ｖが、ＣＨであり、そしてＸが、Ｎである、（ｉ）又は（ii）の化合物。
【００２７】
（xvi）Ｙが、Ｏ又はＳであり；Ｚが、ＮＨ2であり；そしてＵが、ＮＨである、（xv）の化合物。
【００２８】
（xvii）Ａが、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はヘテロアリールである、（xv）又は（xvi）の化合物。
【００２９】
（xviii）Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はアルキレン〜Ｃ（Ｏ）Ｒ11である、（xv）、（xvi）又は（xvii）の化合物。
【００３０】
（xix）Ｂが、分子の他の部分にＢを結合している原子から２原子離れた位置に窒素原子を含む、（xv）〜（xviii）の化合物。
【００３１】
（xx）Ｂが、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル又は置換若しくは非置換トリアゾリルである、（xv）〜（xix）の化合物。
【００３２】
第２の態様において、本発明は、薬学的に許容しうる賦形剤と混合した１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物を提供する。
【００３３】
第３の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００３４】
第４の態様において、本発明は、炎症性、代謝性又は悪性症状の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３５】
他に記載がなければ、明細書及び請求の範囲において使用される以下の用語は、後述の意味を持つ：
【００３６】
「アシル」は、〜Ｃ（Ｏ）Ｒ’基（ここで、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール及びアリール−アルキルである）を意味する。
【００３７】
「アルキル」は、接頭辞（prefix）に示される数の炭素原子を有する、直鎖の飽和１価炭化水素基又は分岐の飽和１価炭化水素基を意味する。例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルを含むことになる。本明細書におけるそれぞれの定義について（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、アリールアルキルオキシなど）、アルキル部分の炭素原子の数を示すための接頭辞が含まれていないとき、その基又は部分は、６個以下の主鎖の炭素原子を有するであろう。炭素原子の数を示す接頭辞が使用される全ての用語において、接頭辞は、接頭辞の直後のアルキル部分に適用される。例えば、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテロアルキルという用語は、ヘテロアルキル部分の１〜４個の炭素原子を示す。
【００３８】
「ペルフルオロアルキル」は、結合している水素原子の幾つかが、（１個〜アルキル基上の水素原子の最大数までの範囲の数で）フッ素原子で置換されている、示される数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００３９】
「アルキレン」は、接頭辞に示される数の炭素原子、そして特定されていなければ６個以下の炭素原子を有する、直鎖の飽和２価炭化水素基又は分岐の飽和２価炭化水素基を意味する。例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンを含むことになる。
【００４０】
「アルケニル」は、接頭辞に示される数の炭素原子を有しており、かつ少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖の１価炭化水素基又は分岐の１価炭化水素基を意味する。例えば、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルは、エテニル、プロペニルを含むことになる。
【００４１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含み、かつ接頭辞に示される数の炭素原子を有する、直鎖の１価炭化水素基又は分岐の１価炭化水素基を意味する。例えば、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルは、エチニル、プロピニルを含むことになる。
【００４２】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、又は「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（ここで、Ｒは、それぞれ本明細書に定義される、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである）、例えば、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−２−イルメチルオキシを意味する。
【００４３】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、−ＲaＣ（Ｏ）Ｒb基（ここで、Ｒaは、上記と同義のアルキレン基であり、そしてＲbは、上記と同義のアルコキシ基である）、例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルブチルを意味する。
【００４４】
「アリール」は、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒd（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてｎが０であるとき、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）、−ＮＳ（Ｏ）2Ｒf（ここで、Ｒfは、アルキル又はアリールである）、−ＮＨＣＯＲe（ここで、Ｒeは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシである）、−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）nＳ（Ｏ）n−Ｒd（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてｎが０であるとき、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）又は−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されているか、あるいは任意の２個の近接した炭素原子が、−Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（ここで、ｎは、１又は２である）により置換されている、６〜１０個の環原子の１価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味する。好ましくはアリールは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒd（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてｎが０であるとき、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）、−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲは��水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）nＳ（Ｏ）n−Ｒd（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてｎが０であるとき、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）又は−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されている。更に好ましくは、アリールという用語は、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、及び２−ナフチル、シアノフェニル、並びにこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
「アリールアルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、アルキレン基（６個以下の主鎖の炭素原子を有する）であり、そしてＲbは、本明細書に定義されるアリール基である）、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルを意味する（アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルという表記は、アルキレン鎖中の１〜４個の炭素原子を示す）。
【００４６】
「アリールヘテロアルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、ヘテロアルキレン基であり、そしてＲbは、本明細書に定義される、アリール基である）、例えば、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルを意味する。
【００４７】
「シクロアルキル」は、接頭辞に示される数の環炭素原子、そして特定されていなければ３〜７個の環炭素原子を有する、飽和の１価環状炭化水素基を意味する。例えば、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは、シクロプロピルからシクロヘプチルまでを含む。このシクロアルキルは、場合により、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は〜Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、又は場合により置換されているフェニルである）から選択される、１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されていてもよい。更に具体的には、シクロアルキルという用語は、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、２−カルボキサミドシクロヘキシル、２−ジメチルアミノカルボニルシクロヘキシルを含む。
【００４８】
「シクロアルキル−アルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、アルキレン基であり、そしてＲbは、本明細書に定義される、シクロアルキル基である）、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルを意味する。炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、Ｃ3〜Ｃ7）は、シクロアルキル部分の環炭素原子の数を意味する。
【００４９】
「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、〜ＣＨ2Ｃｌ、〜ＣＦ3、〜ＣＨ2ＣＦ3、〜ＣＨ2ＣＣｌ3を意味し、更には全ての水素原子がフッ素原子により置換されている、ペルフルオロアルキルのようなアルキル基を含む。「ハロ」という接頭辞と「ハロゲン」という用語は、置換基を記述するために使用されるとき、−Ｆ、〜Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉを意味する。
【００５０】
「ヘテロアルキル」は、シアノ、−ＯＲa、−ＮＲbＲc、及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立に選択される、１個、２個又は３個の置換基を持つ、本明細書に定義されるアルキル基を意味する（ここで、ヘテロアルキル基の結合点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介するものであると理解する）。Ｒaは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、又はモノ−若しくはジ−アルキルカルバモイルである。Ｒbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール又はアリールアルキルである。Ｒcは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ−若しくはジ−アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、〜Ｃ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｓ（Ｏ）nＲ’（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；Ｒ’は、水素、アルキル又はアリールである）である。Ｒdは、水素（ｎが０であれば）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、又はヒドロキシアルキルである。好ましくはヘテロアルキルは、シアノ、−ＯＲa、−ＮＲbＲc、及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立に選択される、１個、２個又は３個の置換基を持つ、本明細書に定義される、アルキル基である（ここで、ヘテロアルキル基の結合点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介するものであると理解する）。Ｒaは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、又はモノ−若しくはジ−アルキルカルバモイルである。Ｒbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール又はアリールアルキルである。Ｒcは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ−若しくはジ−アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、〜Ｃ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｓ（Ｏ）nＲ’（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；Ｒ’は、水素又はアルキルである）である。Ｒdは、水素（ｎが０であれば）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、又はヒドロキシアルキルである。代表例は、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−シアノエチル、及び２−メチルスルホニル−エチルを含む。更に、炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、Ｃ1〜Ｃ10）は、シアノ、−ＯＲa、−ＮＲbＲc、又は−Ｓ（Ｏ）nＲd部分を除いて、ヘテロアルキル基の部分における炭素原子の総数を意味する。
【００５１】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、少なくとも１つの芳香環を有する、５〜１２個の環原子の１価の単環式又は二環式基を意味する（ここで、ヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にあると理解する）。ヘテロアリール環は、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、〜ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されている。更に具体的には、ヘテロアリールという用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
「ヘテロアリールアルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、アルキレン基であり、そしてＲbは、本明細書に定義される、ヘテロアリール基である）、例えば、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルを意味する。
【００５３】
「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、Ｏ、ＮＲ（ここで、Ｒは、独立に水素、アルキル、又は下に列挙される置換基のいずれかである）、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環原子はＣである（ここで、１個又は２個のＣ原子は、場合により、カルボニル基により置換されていてもよい）、３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香族環状基を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＯＲ（ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）n〜Ｃ（＝Ｑ）ＮＲaＲb（ここで、Ｑは、Ｏ又はＳであり、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）n1−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎ１は、０〜５の整数であり、Ｒdは、水素（ｎが０であれば）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、又はヒドロキシアルキルであり、そしてｎは、０〜２の整数である）から選択される、１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されていてもよい。更に具体的には、ヘテロシクリルという用語は、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、４−メタンスルホニル−１−ピペラジノ、４−ジメチルアミノスルホニル−１−ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、２−ピロリドン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリジニル、及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、アルキレン基であり、そしてＲbは、本明細書に定義される、ヘテロシクリル基である）、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルエチル、３−ピペリジニルメチルを意味する。
【００５５】
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、１個、２個、又は３個の水素原子が、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、−ＳＯnＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてｎが０であるとき、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ又はヒドロキシアルキルである）又は−ＮＨＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル又はアリールである）よりなる群から独立に選択される置換基により置換されている、シクロアルキル基を意味する。好ましくはシクロアルキルの置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、又は−ＳＯnＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてｎが０であるとき、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、又はヒドロキシアルキルである）よりなる群から選択される。例としては、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシルを含む。
【００５６】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に定義される、アルキル基を意味する（ただし、同じ炭素原子は、２個以上のヒドロキシ基を持たない）。代表例は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピルを含み、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチルを含むが、これらに限定されない。したがって、本明細書において使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。
【００５７】
「場合により置換されているフェニル」は、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、〜ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）n〜ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されている、フェニル環を意味する。
【００５８】
「脱離基」は、有機合成化学において従来からそれに対応していた意味、即ち、求核試薬により置換可能な原子又は基であり、例えば、ハロ（クロロ、ブロモ、ヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノを含む。
【００５９】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で非毒性で、かつ生物学的にも他の意味でも有害でない医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、そして獣医学的使用並びにヒトの薬剤としての使用に許容しうる賦形剤を含む。「薬学的に許容しうる賦形剤」は、本明細書及び請求の範囲において使用されるとき、１つ及び２つ以上のこのような賦形剤の両方を含む。
【００６０】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を持つ塩を意味する。このような塩は、以下を含む：
（１）無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と共に形成されるか；又は有機酸（酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）と共に形成される酸付加塩；あるいは
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン）により置換されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基と配位結合するとき、形成される塩。
【００６１】
「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、インビボで式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、その修飾がインビボで開裂されて親化合物を放出することができるように修飾することによって調製される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂されてそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生させる任意の基に結合されている、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル類（例えば、酢酸、ギ酸、及び安息香酸誘導体）、カルバマート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
「保護基」は、分子内の反応性基に結合すると、その反応性をマスクするか、減少させるか、又は妨げる原子団を意味する。保護基の例は、T.W. GreeneとP.G. Futs, 有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）,（(Wiley, 第２版 1999年）及びHarrisonとHarrisonら, 有機合成法の概論（Compendium of Synthetic Organic Methods）, 1-8巻（(John Wiley and Sons 1971-1996年）に見い出すことができる。代表的アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）を含む。代表的ヒドロキシ保護基は、ベンジル及びトリチルエーテル類、並びにアルキルエーテル類、テトラヒドロピラニルエーテル類、トリアルキルシリルエーテル類及びアリルエーテル類のような、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されるものを含む。
【００６３】
疾患の「処置すること」又は「処置」は以下を含む：
（１）疾患を防ぐこと、即ち、疾患に曝露されているか、又は疾患の素因があるが、未だ罹患していないか、又は疾患の症候を示していない哺乳動物において、疾患の臨床症候を発生させないこと、
（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症候の発生を阻止又は縮小すること、あるいは
（３）疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床症候を緩解させること。
【００６４】
「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与するとき、このような疾患の治療を果たすのに充分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患とその重篤度、及び治療すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化する。
【００６５】
上記定義中の「場合による」又は「場合により」とは、これに続いて記述される事象又は状況は、必ずしも存在するとは限らないこと、そしてその記述は、その事象又は状況が存在する場合と存在しない場合を含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で一置換又は二置換されているヘテロシクロ基」とは、このアルキルが必ずしも存在するとは限らないこと、そしてこの記述は、ヘテロシクロ基がアルキル基で一置換又は二置換されている状況と、ヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状況を含むことを意味する。
【００６６】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又はその原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。その原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、相互に重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が、不斉中心を持つとき、例えば、これが、４つの異なる基に結合しているとき、一対のエナンチオマーが存在しうる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、そしてCahnとPrelogのＲ／Ｓ表示法により記述されるか、あるいはその分子が偏光面を回転する様式により右旋性又は左旋性（即ち、それぞれ（＋）又は（−）異性体として）と称される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー、又はその混合物のいずれかとして存在しうる。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００６７】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心又は不斉置換を伴う二重結合を持つならば、立体異性体の形で存在してよく、よって個々の立体異性体として、又は混合物として製造することができる。他に記載がなければ、本説明は、個々の立体異性体、更には混合物を含むものとする。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該分野において周知である（「高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）」、第４版、J. March、John Wiley and Sons、ニューヨーク、1992年の第４章の考察を参照のこと）。
【００６８】
本発明の化合物はまた、放射標識型で製造することができ、ＩＫＫα及びＩＫＫβと相互作用する化合物の結合能力を評価するための測定法において有用である。
【００６９】
本発明の最も広い定義は前述されているが、式（Ｉ）のある種の化合物が好ましい。
【００７０】
本発明の好ましい化合物は、ＶがＮであり、そしてＸがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。本発明の好ましい化合物は、Ｙが、Ｏ又はＳである、式（Ｉ）の化合物である。更に好ましくは、ＹはＳである。
【００７１】
本発明の好ましい化合物は、Ｚが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はＮ（Ｒ2）（Ｒ3）である、式（Ｉ）の化合物である。更に好ましくは、Ｚは、ＮＨＭｅ又はＮＨ2であり、最も好ましくは、ＺはＮＨ2である。
【００７２】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はアルキレン〜Ｃ（Ｏ）Ｒ11である、式（Ｉ）の化合物である。更に好ましくは、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである、
【００７３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ4が、Ｈ又はアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。最も好ましくは、Ｒ4はＨである。
【００７４】
本発明の好ましい化合物は、Ａが、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、又はヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。更に好ましくは、Ａは、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はヘテロアリールである。本発明の好ましい化合物は、Ｂ上の置換基が、ハロ、ＣＦ3、ＣＨ3又はアミノ、更に好ましくはＣＨ3である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
好ましくは、Ｂは、分子の他の部分にＢを結合している原子から２原子離れた位置に窒素原子を含む。更に好ましくは、Ｂは、置換又は非置換イミダゾリル、置換又は非置換チアゾリル及び置換又は非置換トリアゾリルから選択される。なお好ましくは、Ｂは、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−（トリフルオロメチル）イミダゾール−５−イル、５−メチルイミダゾール−１−イル、５−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル及び４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルから選択される。
【００７６】
本発明の好ましい化合物は、Ｕが、ＮＲ5である、式（Ｉ）の化合物である。更に好ましくは、Ｒ5は、Ｈである（即ち、Ｕは、ＮＨである）。
【００７７】
別の群の実施態様において、Ｖは、ＣＨであり、そしてＸは、Ｎである。この群の実施態様では、Ｙは、好ましくはＯ又はＳであり、更に好ましくはＳである。好ましくは、Ｚは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はＮ（Ｒ2）（Ｒ3）である。更に好ましくは、Ｚは、ＮＨＭｅ又はＮＨ2であり、最も好ましくは、ＺはＮＨ2である。好ましくは、Ｒ4は、水素又はＣＨ3、更に好ましくは水素である。好ましくは、Ａは、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル及びアリールから選択される。また、この群の実施態様において好ましいのは、Ｂが、分子の他の部分にＢを結合している原子から２原子離れた位置に窒素原子を含むものである。更に好ましくは、Ｂは、置換又は非置換イミダゾリル、置換又は非置換チアゾリル及び置換又は非置換トリアゾリルから選択される。また、この群の実施態様において好ましいのは、ＵがＮＲ5、更に好ましくはＮＨであるものである。別の群の実施態様において、Ｖは、ＣＨであり、そしてＸは、ＣＨである。更に別の群の好ましい実施態様において、Ｙは、Ｓであり；Ｚは、ＮＨ2であり；そしてＲ1は、ＣＨ3である。この群の実施態様において、ＡとＢそれぞれの好ましい基は、上述されているのと同じである。
【００７８】
幾つかの異なる置換基の優先傾向が上述されたが、これらの置換基の優先傾向のいずれかにしたがうと、特定の置換基の優先傾向にしたがわない化合物よりも好ましい本発明の化合物が得られる。しかし、幾つかの優先傾向は相互に排他的ではあるが、これらの置換基の優先傾向は、一般には独立であり、そしてこれらの優先傾向の２つ以上にしたがうなら、より少ない数の置換基の優先傾向にしたがう化合物よりも好ましい化合物が得られる。
【００７９】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の実施例に提供される化合物から選択される。
【００８０】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記式：
【００８１】
【化６】
2005511608.tif 000004
【００８２】
［式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｂ及びＲ4は、前記と同義である］を有する化合物を、下記式：
【００８３】
【化７】
2005511608.tif 000005
【００８４】
［式中、Ｙは、Ｏ及びＳよりなる群から選択され、そしてＺ及びＲ1は、前記と同義である］を有する化合物と、下記式：
【００８５】
【化８】
2005511608.tif 000006
【００８６】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ4、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上に与えられた意味を有する］を有する化合物を生成させるのに充分な条件下で反応させることを特徴とする方法を提供する。
【００８７】
所望の化合物を製造するために、熟練者であれば、反応の溶媒、温度、時間、処理条件などを調整することができるという了解のもとで、典型的な条件は、以下の実施例に提供される。
【００８８】
本明細書に提供される方法に照らして、当業者はまた、主題の抗炎症剤の製造においてある種の化合物が特に有用であることを察するであろう。したがって、本発明は、別の態様において下記式：
【００８９】
【化９】
2005511608.tif 000007
【００９０】
［式中、Ｖ、Ｘ、Ａ、Ｕ、Ｂ及びＲ4は、前記と同義である］で示される化合物を提供する。
【００９１】
上に提供される化合物に加えて、本発明は更に、薬学的に許容しうる賦形剤と混合した１つ以上の主題化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物を提供する。
【００９２】
１つの実施態様において、本発明は、薬学的に許容しうる組成物を生成するために、滅菌食塩水又は他の媒体、水、ゼラチン、油のような薬学的に許容しうる賦形剤と組合せた主題化合物を提供する。本組成物及び／又は化合物は、単独で、又は任意の便利な担体、希釈剤などと組合せて投与することができ、そしてこのような投与は、単回又は多回用量として準備することができる。有用な担体は、固体、半固体、又は液体（水及び非毒性有機溶媒を含む）媒体を含む。
【００９３】
別の実施態様において、本発明は、レシピエントによって代謝的又は化学的に主題化合物に変換できるプロドラッグの形で主題化合物を提供する。プロドラッグの加水分解又は酸化的活性化に依存するもののような多種多様なプロドラッグ誘導体が当該分野において知られている。
【００９４】
本組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、舐剤（lozenge）、トローチ剤、飴剤、粉剤、スプレー剤、クリーム剤、坐剤を含む、任意の便利な形態で提供することができる。したがって、薬学的に許容しうる投薬単位又はバルクとしての組成物は、多種多様な容器に詰め込むことができる。例えば、投薬単位は、カプセル、ピルのような種々の容器に入れることができる。
【００９５】
本発明の更に他の組成物は、１つの処方中に２つ以上の本発明の化合物を合わせて含むもの、又は本発明からの１つの化合物を第２の抗炎症剤、増殖抑制剤又は抗糖尿病剤と合わせて含むものである。
【００９６】
更に別の態様において、本発明は、ＩＫＫ介在性疾患又は症状を有する対象に治療有効量の上記式（Ｉ）の化合物を投与することによる、このような症状又は疾患を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用法を提供する。「対象」は本明細書において、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスを含むがこれらに限定されない哺乳動物などの動物を含むものと定義される。
【００９７】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家に求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を惹起する主題化合物の量を意味する。
【００９８】
炎症、感染及び癌に関連する疾患及び症状は、本発明の化合物及び組成物で治療することができる。１群の実施態様において、ヒト又は他の種の慢性疾患を含む疾患又は症状は、ＩＫＫ機能のインヒビターで治療することができる。これらの疾患又は症状は、（１）全身性アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー、虫さされアレルギー；クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎及び腸炎のような、炎症性腸疾患；膣炎；乾癬、及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹のような炎症性皮膚病；脈管炎；脊椎関節症；強皮症；喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患のような呼吸器アレルギー疾患などの、呼吸器系統アレルギー性疾患（２）関節炎（リウマチ性及び乾癬性）、変形性関節症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、糸球体腎炎のような自己免疫疾患、（３）移植片拒絶（同種移植片拒絶及び移植片対宿主疾患を含む）、並びに（４）有害な炎症性応答を阻害すべき他の疾患（例えば、アテローム動脈硬化、筋炎、脳卒中及び非開放性頭部損傷のような神経学的症状、神経変性疾患、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、骨粗鬆症、痛風、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎及びベーチェット症候群）を含む；（５）別の群の実施態様において、疾患又は症状は、細胞死を促進するＩＫＫ機能のインヒビターで治療される；これらの疾患の例は、固形腫瘍（例えば、非ホジキンリンパ腫）、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫のような新生物疾患、及び脈管形成と新血管新生がある役割を演じる疾患；例えば、肥満のような、ＴＮＦ又はＩＬ−１シグナル伝達の阻害に感受性の他の代謝性障害を含むが、これらに限定されない。
【００９９】
治療すべき疾患及び対象の症状に依存して、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射又は注入、皮下注射、あるいはインプラント）により、吸入スプレー、鼻内、膣内、直腸内、舌下、又は投与の局所経路により、投与することができ、そして単独で、又は一緒にして、投与の各経路に適した従来の非毒性の薬学的に許容しうる担体、補助剤及びビヒクルを含む、適切な用量単位処方に処方することができる。
【０１００】
ＮＦ−ｋＢ調節を必要とする症状の処置又は予防には、適切な用量レベルは一般に、１日に患者の体重１kg当たり約０．００１〜１００mgであって、これを単回又は多回用量として投与することができる。好ましくは、用量レベルは、１日に約０．０１〜約２５mg/kgであり；更に好ましくは１日に約０．０５〜約１０mg/kgである。適切な用量レベルは、１日に約０．０１〜２５mg/kg、１日に約０．０５〜１０mg/kg、又は１日に０．１〜５mg/kgであろう。この範囲内で、用量は、１日に０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５又は０．５〜５．０mg/kgであってよい。経口投与には、組成物は、治療すべき患者に対する用量の症状による調整のために、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含む錠剤の剤形で好ましくは提供される。本化合物は、１日に１〜４回、好ましくは１日に１回又は２回の用法で投与することができる。
【０１０１】
しかしながら、任意の特定患者に対する具体的な用量レベル及び投薬の頻度は変化させることができ、そしてこれらは、使用される特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性と作用の長さ、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の様式と時間、排泄の速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度、及び治療を受けるホストを含む、種々の因子に依存する。
【０１０２】
本発明の化合物は、喘息及びアレルギー疾患、並びに慢性関節リウマチのような自己免疫病及びアテローム動脈硬化、及び上述の病態を含む、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患を予防及び治療するための、関連する有用性を持つ他の化合物と組合せることができる。
【０１０３】
例えば、炎症の治療又は予防において、本化合物は、アヘンアゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター（５−リポキシゲナーゼのインヒビターなど）、シクロオキシゲナーゼインヒビター（シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターなど）、インターロイキン受容体アンタゴニスト（インターロイキン−１受容体アンタゴニストなど）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、酸化窒素のインヒビター又は酸化窒素の合成のインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤、又はサイトカイン抑制性抗炎症剤のような、抗炎症剤又は鎮痛剤と共に、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、タニダップと共に使用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウムのような増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボデスオキシエフェドリンのようなうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストロメトルファンのような鎮咳薬；利尿薬；及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と共に投与することができる。上記薬剤のそれぞれは、これらに普通使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時又は逐次に投与することができる。本発明の化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用されるとき、場合によっては本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含む組成物を含む。別々に投与されるか又は同じ医薬組成物として投与される、本発明の化合物と組合せることができる他の活性成分の例は、以下を含むがこれらに限定されない：（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンのようなステロイド類；（ｃ）メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン及び他のＦＫ−５０６型免疫抑制薬のような免疫抑制薬；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンのような抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）；（ｅ）β−アドレナリンアゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロプウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト���プランルカスト、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成インヒビター（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）のような、非ステロイド性抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン（benoxaprofen）、ブクロキス酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク（fenclofenac）、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソオキセパク（isoxepac）、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）、及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（oxicams）（イソキシカム（isoxicam）、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）及びテノキシカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）のような非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター；（ｈ）IV型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−IV）のインヒビター；（ｉ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼインヒビター（アカルボース）及びグリタゾン類（トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）のような抗糖尿病剤；（ｊ）インターフェロンβの調剤（インターフェロンβ−１．α、インターフェロンβ−１．β）；（ｋ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、代謝拮抗剤（メトトレキサート、アザチオプリン及び６−メルカプトプリンなど）、並びに細胞障害性癌化学療法剤のような他の化合物；並びに（ｌ）可溶性ＴＮＦ受容体、ＴＮＦ抗体、可溶性ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１抗体のような、サイトカインのシグナル伝達に直接又は間接に介入する物質。本発明の化合物対第２の活性成分の重量比は、変化させることができ、そしてこれは各成分の有効用量に依存しよう。一般に、それぞれの有効用量が使用される。即ち、例えば、本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組合せられるとき、本発明の化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と他の活性成分との組合せはまた、一般には上述の範囲内であろうが、各場合に各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１０４】
実施例
以下で使用した試薬及び溶媒は、アルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.）（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国）のような商業的供給源から入手することができる。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ブルーカー（Bruker）ＤＰＸ３００  ＮＭＲ分光計で記録した。有意なピークは、以下の順序で表にする：プロトンの数、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、広い一重項）及び結合定数（Hz）。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトル分析は、マイクロマス・プラットフォーム（Micromass Platform）ＬＣエレクトロスプレー質量分析計で、試料供給には島津（Shimadzu）ＬＣ−８Ａ  ＨＰＬＣを用いて行った。普通は分析物をＤＭＳＯに溶解して、２０マイクロリットルを供給溶媒と共に質量分析計に注入して、これを１００〜８００ダルトンで走査した。全ての化合物は、供給溶媒として０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水を使用して、正のＥＳＩモードで分析できた。
【０１０５】
合成の一般スキーム
【０１０６】
【化１０】
2005511608.tif 000008
【０１０７】
目的化合物の合成は、一般に適切なアルデヒド（又はＲ4が水素でないときケトン）（ii）と適切に置換されたヒドラジン誘導体との反応により、スキーム１に示されるように行われる。時として、アルデヒド（又はケトン）中間体（ii）は完全に単離又は性状解析されないが、対応するアセタール（又はケタール）から簡単に合成され、最終反応に直接使用される。最終生成物は、必要であれば、濾過、再結晶及び／又はクロマトグラフィーにより適宜、単離及び精製することができる。
【０１０８】
出発アセタール（又はケタール）は、有機合成の分野における熟練者には一般に知られている種々の方法により調製することができる。これらの化合物の合成のための代表的な方法は、以下の実施例に提供される。
【０１０９】
合成中間体の調製
Ｖ＝Ｎ、Ｘ＝ＣＨであり、そしてＲ4が水素である、本発明の化合物には、下記の一般合成スキーム２を用いて中間体アセタールを合成することができる：
【０１１０】
【化１１】
2005511608.tif 000009
【０１１１】
ケトエステル（iii）をチオ尿素と反応させることにより、ピリミジノール（iv）が得られる。化合物（iv）をペンダントチオ基のところでアルキル化して、ピリミジノール（ｖ）を得る。（ｖ）のヒドロキシル基のクロリドへの変換と、これに続くスズ誘導体を用いるパラジウム交差結合反応により、（vi）が生じる。スルファニル基の酸化と、これに続く求核置換により、目的化合物（vii）が生成する。（例証のために、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13は、アルキルであり、そしてＲ12は、アリールアルキルである。）
【０１１２】
あるいは、一般合成スキーム３によりアセタール（vii）を合成することができる：
【０１１３】
【化１２】
2005511608.tif 000010
【０１１４】
アルデヒド（viii）をプロパルギルアニオン（Ｍは金属である）と反応させ、次いで酸化することによりケトン（ix）が得られる。ケトン（ix）をチオプソイド尿素と化合させることにより、ピリミジン（vi）を得て、これを上記のように（vii）に変換する。
【０１１５】
実施例１
２−イソプロピルアミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−メチル−チオセミカルバゾンの合成。
【０１１６】
【化１３】
2005511608.tif 000011
【０１１７】
工程１
ジエトキシ酢酸エチル（１０．４ml、６０．０mmol）とＥｔＯＡｃ（９．０ml、９０mmol）を８５℃で加熱し、次に小片の金属ナトリウム（１．４４ｇ、６０mmol）で処理した。２時間加熱後、更にＥｔＯＡｃを加え（９．０ml、９０mmol）、続いて更に金属ナトリウム（１．４４ｇ、６０mmol）を加えて、加熱を更に３時間続けた。次に反応液を室温まで冷却して一晩撹拌した。次に反応液を水に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にして、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（３×）及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、真空で濃縮した。この粗生成物を、８０℃の油浴中で加熱しながら真空下（０．５mmHg）で乾燥することにより、生成しているかもしれないアセト酢酸エチルを除去した。ＥｔＯＨ（４５ml）中のこの粗ケトエステルとチオ尿素（４．５７ｇ、６０mmol）の溶液に、２５％  ＮａＯＭｅ（１３ml、５７mmol、アルドリッチ（Aldrich））を加え、４時間加熱還流した。この反応液を１０分間冷却し、水（５０ml）で希釈し、臭化ベンジル（９．４ｇ、５５mmol）で処理し、次に温かいまま撹拌した。５分後には結晶が生成したが、反応液が室温まで冷却するのを待って、１時間静置した。この白色の固体を水で希釈して、濾過することにより、２−ベンジルスルファニル−６−ジエトキシメチル−ピリミジン−４−オール（９．５ｇ、２９．６mmol、５０％）を得た。
【０１１８】
工程２
このヒドロキシピリミジン（１０．０ｇ、３１mmol）を２−ピコリン（２．０ml）と共に撹拌した。ここに、反応液を０℃に冷却しながらオキシ塩化リン（２０ml）を加えた。この反応液を２時間撹拌し、これが室温まで温まるのを待ち、次に氷上に注いだ。この水性混合物をジエチルエーテル（３×）で抽出し、エーテル抽出液を合わせて、水、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥した。真空でエーテルを除去して、直ぐに粗生成物を無水エタノール５０mlとオルトギ酸トリエチル５０mlとの混合物に入れ、続いてｐ−トルエンスルホン酸（１００mg）を加えた。反応液を１．５時間加熱還流し、室温に冷却して、ジエチルエーテルで希釈した。この混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥した。真空で溶媒を除去して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５：９５）に付すことによって、塩化物を油状物として得た（７．９ｇ、２３mmol、７４％）。
【０１１９】
工程３
ベンゼン（２０ml）中の、このクロロピリミジン（２．６ｇ、７．７mmol）と１−メチル−５−トリブチルスズ−イミダゾール（３．０ｇ、８．１mmol）の溶液を、２分間Ｎ2ガスをバブリングすることにより脱酸素化し、この時点でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え（４４５mg、０．３８mmol）、そしてこの反応液をＮ2下で３．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、シリカゲルカラムの上に載せて、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）で溶出することにより、ピリミジンイミダゾールを油状物（３．５ｇ）として得たが、これは少量のトリブチルスズ不純物を含んでいた。
【０１２０】
工程４
ＥｔＯＨ  ５０mlと水５０mlの混合物中のこのスルフィド（前工程から３．５ｇ）の溶液に、オキソン（１６ｇ）を加えた。反応液を１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、水と食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥した。真空で溶媒の除去後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、５：９５）に付すことにより、対応するスルホンを得た（１．０１ｇ、２．４２mmol、２工程で３１％）。
【０１２１】
工程５
このスルホン（２００mg、０．５２mmol）とイソプロピルアミン（１．０ml）の溶液をＴＨＦ（２．０ml）中で室温で１４時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムの上に載せ、精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、５：９５）することにより、所望のアミノピリジンアセタール（１１０mg、０．３４５mmol、６６％）を得た。
【０１２２】
工程６
このアセタール（４１０mg、１．２８mmol）を、１Ｎ  ＨＣｌ（３ml）とＴＨＦ（３ml）の混合物中で１時間加熱した。反応液を冷却して、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。水相が塩基性になるまで固体Ｎａ2ＣＯ3を加え、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機相を食塩水で洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空で除去することにより、アルデヒド（２００mg、０．８１６mmol、６４％）を固体として得た。
【０１２３】
工程７
ＥｔＯＨ（２ml）中のこのアルデヒド（５０mg、０．２０４mmol）と２−メチル−３−チオセミカルバジド（３５mg、０．３３mmol、アルドリッチ）の溶液を６０℃まで加熱した。反応液を１４時間撹拌し、次に室温まで冷却した。沈殿物を濾過により除去し、水（３×）で洗浄し、次にジエチルエーテル（３×）で洗浄することにより、２−イソプロピルアミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−メチル−チオセミカルバゾン（４８mg、０．１４５mmol、７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３３３。
【０１２４】
２−ｎ−ブチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−メチル−チオセミカルバゾンは、工程５において１−ブチルアミンをイソプロピルアミンの代わりに使用したことを除いて、実施例１に記述されたように調製した。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ+）３４６。
【０１２５】
２−ベンジルスルファニル−４−ジエトキシメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリミジンの代替合成法：
【０１２６】
【化１４】
2005511608.tif 000012
【０１２７】
工程１
−７８℃で無水ＴＨＦ  ２０ml中のプロピオンアルデヒドジエチルアセタール（２．０ｇ、１６mmol、アルドリッチ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（６．４ml、１６mmol）を滴下により加えた。生じた黄色の溶液が４５分間で−２０℃まで温まるのを待ち、次にドライアイスアセトン浴中で再冷却した。ここに、無水ＴＨＦ  １０ml中の２−ｔ−ブチルジメチルシリル−１−メチルイミダゾール−５−カルボキサルデヒド（２．２ｇ、１０mmol；Waltersら, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8307-8310により調製）を加え、反応混合物を１５分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウムでクエンチした。反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2  １００ml中の粗生成物とＭｎＯ2（１０ｇ）を一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、ＣＨ2Ｃｌ2で充分に洗浄した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン／ヘキサン、１５：８５）により精製することによって、所望のケトンを油状物として得た（２．５ｇ、７１％）。
【０１２８】
【表１】
2005511608.tif 000013
【０１２９】
工程２
２−ベンジル−２−チオプソイド尿素塩酸塩（１．０４ｇ、５．１mmol、アルドリッチ）、上記ケトン（１．５ｇ、４．２８mmol）及び炭酸カリウム（０．７ｇ、５mmol）の混合物をアセトニトリル２０mlに懸濁して、８０℃で一晩加熱した。生じた混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン、３：９７）により精製することによって、２−ベンジルスルファニル−４−ジエトキシメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリミジンを油状物として得た（１．３ｇ、８０％）。
【０１３０】
【表２】
2005511608.tif 000014
【０１３１】
実施例２
２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−（１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−メチル−チオセミカルバゾン。
【０１３２】
【化１５】
2005511608.tif 000015
【０１３３】
工程１
無水ＴＨＦ（５ml）中のｐ−アニシジン（６００mg、４．８７mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニルピラゾール（１．４４ｇ、４．６３mmol）を加えた。生じた混合物を室温で４０時間撹拌した。揮発分を除去後、粗生成物をフラッシュカラム（シリカゲル、２％〜７．５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：９８のち７．５：９２．５）に載せて、対応する保護グアニジン（１．７１ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６６。
【０１３４】
工程２
無水ＥｔＯＡｃ（２０ml）中の保護グアニジン（１．７ｇ、４．６５mmol）の溶液に、塩化スズ（IV）（２．２ml、４当量）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、次に全揮発分を真空下で除去した。ＥｔＯＡｃ（２０ml）を加え、この物質を再度真空下でストリッピングした（もう１回繰り返した）。ＭｅＯＨ（１０ml）を加え、この物質を１分間撹拌し、次に真空下に置くことにより、溶媒の９０％を除去した。エーテル（１５ml）を加えると、生成物がゆっくり晶出した。この生成物を濾過により回収して、エーテルで洗浄することにより、４−メトキシフェニルグアニジン塩酸塩（８５３mg）を石竹色−白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１６６。
【０１３５】
工程３
無水エタノール（１５ml）中の４−メトキシフェニルグアニジン塩酸塩（８５０mg、４．２１mmol）と４，４−ジエトキシ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（２．７６ｇ、１２．６５mmol）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（４３４mg、３．２mmol）を加えた。この混合物を一晩加熱還流した。更にＫ2ＣＯ3（１．１６ｇ）を加えて、加熱を１時間続けた。この物質を室温まで冷却して、真空下でＥｔＯＨを除去した。残りをＥｔＯＡｃ（８０ml）にとって、等容量の水で分液した。有機相を回収して、等容量の５０％希釈食塩水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で逆抽出し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。生成物を熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化することにより、対応するピリミジン（５２０mg）を綿毛状の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２０。
【０１３６】
工程４
このヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リン（５ml）で覆って２時間撹拌した。全揮発分を真空下で除去した。トルエン（２０ml）を加え、次に真空下で除去した（もう１回繰り返した）。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ml）にとって、等容量の５％  ＮａＨＣＯ3水溶液で分液した。有機相を回収して、食塩水（８０ml）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過してストリッピングすることにより、対応するクロロピリミジン（５５５mg）を黄褐色−橙色の半粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３８。
【０１３７】
工程５
無水ベンゼン（２０ml）中のこのクロロピリミジン（５４５ｇ、１．６mmol）と１−メチル−（５−トリブチルスタンニル）−イミダゾール（７１８mg、１．９４mmol）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（６０mg）を加えた。この混合物をアルゴン下で５．５時間還流した。追加の１−メチル−（５−トリブチルスタンニル）−イミダゾール（３５０mg）とパラジウム（０）触媒（４０mg）を加え、混合物を更に８時間加熱した。周囲温度に冷却後、溶媒を除去して、生じた物質を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、１：９）により精製し、これによって６−ジエトキシメチル−４−（１’−メチル−イミダゾール−５’−イル）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン（６４９mg）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８４。
【０１３８】
工程６
このアセタール（６３５mg、１．３mmol）を３Ｎ塩酸水溶液（２５ml）で覆い、５０℃に加熱した。２時間撹拌後、この物質を室温に冷却して、全ての揮発分を真空下で除去した。残りをＥｔＯＡｃ（８０ml）と５％  ＮａＨＣＯ3水溶液（８０ml）との混合物にとって、急速に約５分間撹拌した。この物質を分液ロートに移して、有機相を回収して、等容量の食塩水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×８０ml）で逆抽出し、合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮することにより、対応するアルデヒド（４６５mg）を橙色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１０。
【０１３９】
工程７
無水ＥｔＯＨ（１０ml）中のこのアルデヒド（１００mg、０．３２３mmol）の溶液に、２−メチル−３−チオセミカルバジド（３４mg、０．３２３mmol）を加えた。この混合物を７時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却して、真空下で容量を５０％濃縮した。結晶化した生成物を濾過により回収した。この結晶をエタノール（２０ml）で洗浄し、続いてエチルエーテル（２０ml）で洗浄して、真空下で４８時間乾燥することにより、２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−（１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−メチル−チオセミカルバゾンを得た（９３mg）。
【０１４０】
【表３】
2005511608.tif 000016
【０１４１】
３，４−メチレンジオキシアニリンをｐ−アニシジンの代わりに使用したことを除いて、実施例２、工程１〜工程７に記述された手順にしたがい、２−（３，４−メチレンジオキシ−フェニルアミノ）−６−（１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−メチル−チオセミカルバゾンを得た。
【０１４２】
【表４】
2005511608.tif 000017
【０１４３】
実施例３
２−イソプロピルアミノ−６−チアゾール−５−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−メチル−チオセミカルバゾンの合成
【０１４４】
【化１６】
2005511608.tif 000018
【０１４５】
工程１
ＤＭＦ（６ml）中の２−ベンジルスルファニル−４−クロロ−６−ジエトキシメチルピリミジン（８５０mg、２．５mmol）、２−トリメチルシリル−５−トリブチルスタンニルチアゾール（２．０ｇ）、及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２００mg）の混合物を８０℃で加熱した。３時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とに分液した。粗生成物をシリカゲルの分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）により精製することによって、所望の生成物（７５０mg）を得た。
【０１４６】
工程２
上で得られたスルフィド（７５０mg）をＭｅＯＨ  ４０mlに溶解して、水２０ml中の過剰のオキソン（４．０ｇ）で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に０℃で一晩撹拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2と水とに分液した。この粗スルホンをＤＭＦ（１５ml）に溶解して、イソプロピルアミン（５ml）で処理した。一晩撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とに分液し、有機相を分離して、濃縮乾固した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）で精製することにより、所望のアセタールピリミジン（４５０mg）を得た。
【０１４７】
工程３
このアセタール（４５０mg）を１：１のＴＨＦ／３Ｎ  ＨＣｌ（３０ml）に溶解して５０℃で５時間加熱した。この反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液中に注ぎ入れ、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮することにより油状物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により精製することによって、所望のアルデヒド（２６０mg）を得た。
【０１４８】
工程４
このアルデヒド（１３０mg）をＥｔＯＨ（１ml）に懸濁して、２−メチル−３−チオセミカルバジド１．２当量で処理した。密閉チューブで８０℃で一晩加熱後、２−イソプロピルアミノ−６−チアゾール−５−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−メチル−チオセミカルバゾンを濾別して乾燥した（６１mg）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３６。
【０１４９】
実施例４
６−イミダゾール−１−イル−２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−メチルチオセミカルバゾンの合成。
【０１５０】
【化１７】
2005511608.tif 000019
【０１５１】
工程１
２−ベンジルスルファニル−４−クロロ−６−ジエトキシメチルピリミジン（８５０mg、２．５mmol）とイミダゾール（２当量）の混合物をＤＭＦ（４ml）中で８０℃で一晩加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃと水とに分液した。有機層を分離し、乾燥して濃縮することにより、粗生成物（９１０mg）を得た。この粗生成物を次の工程に持ち込んだ。
【０１５２】
工程２
このスルフィド（９１０mg）をＭｅＯＨ（４０ml）に溶解して、水（２０ml）中の過剰のオキソン（４．０ｇ）で処理した。室温で５時間撹拌後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2と水とに分液した。この粗スルホンをＤＭＦ（１５ml）に溶解してイソプロピルアミン（５ml）で処理した。反応混合物を一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水とに分液した。この粗混合物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、６−イミダゾール−１−イル−２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−カルバルデヒドジエチルアセタール（３７０mg）を得た。
【０１５３】
工程３
このアセタール（３７０mg）を１：１のＴＨＦ／３Ｎ  ＨＣｌ（３０ml）に溶解して、５０℃で５時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ入れ、この生成物を塩化メチレンで抽出した。この粗混合物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、対応するアルデヒド（１７０mg）を得た。
【０１５４】
工程４
このアルデヒド（１７０mg）をＥｔＯＨ（１．５ml）に懸濁して、２−メチル−３−チオセミカルバジド１．２５当量で処理した。密閉チューブで８０℃で一晩加熱後、所望の生成物の６−イミダゾール−１−イル−２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−メチルチオセミカルバゾンを濾別して乾燥した（７５mg）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１９。
【０１５５】
実施例５
２−イソプロピルアミノ−６−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−メチルチオセミカルバゾンの合成。
【０１５６】
【化１８】
2005511608.tif 000020
【０１５７】
工程１
２−ベンジルスルファニル−４−クロロ−６−ジエトキシメチルピリミジン（５．０ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2  ０．０５当量、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（ＤＰＰＰ）０．０５５当量及びＫ2ＣＯ3  １．５当量を、ｎ−プロパノール（５４ml）とＤＭＦ（２７ml）を含むフラスコに装填した。このフラスコをＮ2で、続いてＣＯでパージした（バルーン）。反応混合物をＣＯ雰囲気下で９０℃で一晩撹拌した。クエン酸の溶液をこの反応混合物に加え、１５分間撹拌して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で除去することにより、所望のカルボン酸（４．８ｇ、９３％）を得た。この物質を精製することなく使用した。
【０１５８】
工程２
ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（２：１）６０ml中のこのカルボン酸（４．８ｇ）の溶液に、０℃でＴＭＳジアゾメタン（２１ml）を少量ずつ加えた。全ての試薬を加えた後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：９８〜８：９２）で精製することにより、対応するエステル（２．５ｇ、５０％）を無色の油状物として得た。
【０１５９】
工程３
ＭｅＯＨ  ５０ml中のこのエステルスルフィド（２．５ｇ、７mmol）の溶液に、水（１００ml）中のオキソン（１３．０ｇ、２１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2と水とに分液した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空下で除去した。生成物（１．９ｇ、７０％）は、精製することなく次の反応に使用した。
【０１６０】
工程５
ＴＨＦ（２０ml）中のこのスルホン（１．９ｇ、４．８mmol）の溶液に、イソプロピルアミン（２．４ml、２９mmol）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５：９５）により精製することによって、所望のエステル（１．２ｇ、８６％）を清澄な油状物として得た。
【０１６１】
工程６
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ（１：１：４）１２０ml中のこのメチルエステル（１．２ｇ）とＬｉＯＨ（１．５ｇ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＫＯＨ（０．５ｇ）とＴＨＦ  ２０mlを加え、反応混合物を６０℃で更に４８時間撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸でｐＨ４．５〜５まで酸性にしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去して、残渣を高真空で乾燥することにより全ての酢酸を除去した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）で精製することにより、カルボン酸（５００mg）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６２】
工程７
ＤＭＦ  ３０ml中のこのカルボン酸（０．５ｇ、１．８mmol）の溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（０．６ｇ、５．４mmol）、ＨＯＢＴ（０．３ｇ、２mmol）及びＮ−メチルモルホリン（０．４ml、３．６mmol）を加えた。この混合物を氷水浴中で冷却して、ＥＤＣ（１．０ｇ、５．４mmol）を反応液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを高真空下で除去し、ＥｔＯＡｃをフラスコに加えて、この溶液を２．５Ｎ  ＨＣｌ（１００ml）、食塩水（１００ml）及び飽和ＮａＨＣＯ3（１００ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、１：９）で精製することにより、所望の生成物（０．５１ｇ）を得た。
【０１６３】
工程８
金属ナトリウム（０．２２ｇ）を無水ＭｅＯＨ  １０mlに溶解し、アシルセミチオカルバジド（０．４４ｇ、１．２mmol）を加え、反応混合物をＮ2下で１８時間還流した。反応液を室温に冷却し、溶媒を除去し、この固体を水に溶解して、１０％  ＨＣｌで酸性にした。沈殿物（０．１２ｇ）を回収して、濾液を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、１：９）で精製することにより、所望の３−メルカプト−１，２，４−トリアゾール誘導体０．０５ｇ（０．１７ｇ、４２％）を得た。
【０１６４】
工程９
このメルカプトトリアゾール（０．１７ｇ）をＥｔＯＨ  ５mlに溶解して、この溶液にラネーニッケル（０．４ｇ、ＥｔＯＨで数回洗浄した）を加えた。反応混合物を１８時間還流した。この反応液をセライトで濾過し、溶媒を除去して、残渣を分取ＴＬＣで精製することにより、対応するアセタールトリアゾール（８０mg）を得た。
【０１６５】
工程１０
ＴＨＦ  ３ml中のこのアセタール（８０mg）の溶液に、濃ＨＣｌ（３ml）を加えて１８時間還流した。ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨを塩基性に調整して、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥してストリッピングした。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、７：９３）で精製することにより、対応するアルデヒド（４０mg、６６％）を得た。
【０１６６】
工程１１
ＥｔＯＨ  １ml中のこのアルデヒド（４０mg）と２−メチル−３−チオセミカルバジド（１７mg）を２４時間還流しながら撹拌した。沈殿物を濾別して、真空下で乾燥することにより、２−イソプロピルアミノ−６−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−メチルチオセミカルバゾン（３６mg、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３４。
【０１６７】
実施例６
２−イソプロピルアミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリジン−４−カルバルデヒド２−メチルチオセミカルバゾンの合成
【０１６８】
【化１９】
2005511608.tif 000021
【０１６９】
工程１
無水ＴＨＦ（３０ml）中の２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（８．２８ｇ、４３．１mmol、アルドリッチ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｏ−ｔ−ブチルイソ尿素（１７ml、３．６Ｍ）を１分間で滴下により加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。この物質を次に６５℃に加熱して、追加のＮ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｏ−ｔ−ブチルイソ尿素（１０ml）を滴下により加えた。この混合物を１時間撹拌して、室温まで冷却した。揮発分の除去後、残りをフラッシュシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５：９５のち７．５：９２．５）により精製して、２，６−ジクロロ−４−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．８３ｇ、７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４８。
【０１７０】
工程２
無水ＤＭＳＯ（５ml）中の２，６−ジクロロ−４−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．０３mmol）とイソプロピルアミン（３．４ml、４０．３mmol）の混合物を密閉チューブ中で１０５℃で５時間加熱した。この混合物を室温に冷却して、飽和塩化アンモニウムの溶液（３０ml）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ml）で分液して、有機層を回収して等容量の食塩水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ml）で逆抽出し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９）に載せることにより、対応するクロロピリジン（８２０mg）を明黄色の半粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１。
【０１７１】
工程３
無水ベンゼン（２０ml）中のこのクロロピリジン（８１０mg、３．０mmol）と１−メチル−（５−トリブチルスタンニル）−イミダゾール（１．３ｇ、３．６mmol）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１５０mg）を加えた。この混合物をアルゴン下１８時間還流した。追加の１−メチル−（５−トリブチルスタンニル）−イミダゾール（１．４ｇ）とパラジウム（０）触媒（１５０mg）を加え、混合物を更に５時間加熱した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃ（１．５：９８．５）により、所望のピリジン（１．２１ｇ）を純度約５０％で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１７。
【０１７２】
工程４
このピリジンエステル（１．２ｇ、純度５０％、１．９mmol）を無水ジオキサン（２０ml）にとった。ナトリウムメトキシド（１．０２ｇ、１９mmol）を加え、混合物を８０℃に加熱した。３０分後、追加のナトリウムメトキシド（１．０２ｇ）を加え、更に１．５時間加熱を再開した。この混合物を室温に冷却し、水（３０ml）を加え、そしてこの粗混合物を分液ロートに移した。水相をエーテル（４０ml）で分液した。分離した水相をロトエバポレーターで濃縮して、トルエン（２×６０ml）との共沸により痕跡量の水を除去することにより、対応する粗ナトリウムピリジンカルボキシラートを得、これは性状解析を行わなかったが、直接次の工程に使用した。
【０１７３】
工程５
この粗ナトリウムカルボキシラート（１．９mmol）を無水メタノール（３０ml）にとって、濃硫酸（３ml）を加えた。この混合物を３時間加熱還流して、室温に冷却した。メタノールの約９０％を除去（ロトエバポレーターを使用）した；残りを水（４５ml）にとって、等容量のエーテルで分液した。単離した水相にエーテル（４５ml）を加え、固体Ｎａ2ＣＯ3の添加により、この混合物をｐＨ９にした。ＥｔＯＡｃ（２０ml）を加えて、混合物を分液ロートに移した。有機相を単離して、等容量の水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×４５ml）で逆抽出して、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮することにより、対応するメチルエステル（４０２mg）を黄色−褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７５。
【０１７４】
工程６
このメチルエステル（１９４mg、０．７１mmol）を無水ＴＨＦ（６ml）にとって、−７８℃に冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。水素化アルミニウムリチウム（１．１ml、ＴＨＦ中０．９５Ｍ）をシリンジを介して加え、反応混合物が室温まで温まるのを４５分間待った。反応液を、酢酸（１０滴、水中５０％）、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（２ml）でクエンチした。この混合物を２０分間撹拌し、次に水（３０ml）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ml）、及びＥｔＯＡｃ（３０ml）を加え、この物質を分液ロートに移した。ＥｔＯＡｃ相を回収して、等容量の食塩水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ml）で逆抽出し、合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮することにより、対応する第１級アルコール（１６７mg）を金褐色の粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）」２４７。
【０１７５】
工程７
デス−マーティン（Dess-Martin）ペルヨージナン（４１３mg、０．９８mmol）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（７ml）にとって、無水ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．１ml、１．３５mmol）を加えた。この混合物を１５分間撹拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2（６ml）に溶解したアルコール（１６０mg、０．６５mmol）を含むフラスコに加えた。この物質を３０分間撹拌し、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．１ml）、続いてエチルエーテル（２０ml）の添加によりクエンチした。１５分間撹拌後、追加の１Ｎ水酸化ナトリウム（４．３ml）を加え、続いてエチルエーテル（３０ml）、水（５０ml）、及びＥｔＯＡｃ（１０ml）を加えた。この物質を分液ロートに移し、有機相を回収して、等容量の０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、続いて水及び食塩水で洗浄した。水相を９０％エチルエーテル／ＥｔＯＡｃの溶液（２×６０ml）で逆抽出して、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１６：８４）により精製することによって、対応するアルデヒド（１４１mg）を黄色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５。
【０１７６】
工程８
無水エタノール（１０ml）中のこのアルデヒド（１３９mg、０．５７mmol）の溶液に、２−メチル−３−チオセミカルバジド（６０mg、０．５７mmol）を加え、混合物を一晩加熱還流した。反応液を室温に冷却して、ロトエバポレーターで容量を５０％減少させた。少量の結晶が生成したので、これを濾過により回収した。この結晶をエタノール（２０ml）、続いてエチルエーテル（２０ml）で洗浄し、次に真空下で４８時間乾燥することにより、２−イソプロピルアミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリジン−４−カルバルデヒド２−メチルチオセミカルバゾン（６４mg）を得た。
【０１７７】
【表５】
2005511608.tif 000022
【０１７８】
ベンジルアミンをイソプロピルアミンの代わりに使用したことを除いて、実施例６、工程２〜工程８に記述された手順にしたがい、２−ベンジルアミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリジン−４−カルバルデヒド２−メチル−チオセミカルバゾンを得た。
【０１７９】
【表６】
2005511608.tif 000023
【０１８０】
実施例７
２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−４−トリチルチオセミカルバジドの調製
【０１８１】
【化２０】
2005511608.tif 000024
【０１８２】
工程１
ＣＨ2Ｃｌ2（８０ml）中の４−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン（Radziszewski, J.G.ら, J. Amer. Chem. Soc.; 1993, 115, 8401）（７．５５ｇ、６５mmol）の溶液に０℃で、Ｅｔ3Ｎ（１１．５ml、８３mmol）、続いてメタンスルホニルクロリド（６．０ml、７８mmol）を加えた。反応液を０℃で２時間撹拌し、次に室温で１時間撹拌した。反応液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１０％  ＮａＨＣＯ3、水、食塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮することにより、対応するメシラートを白色の固体として得た（１２．１３ｇ）。
【０１８３】
工程２
エタノール（５０ml）中のこのメシラート（１２．１３ｇ、６２．４mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（３０ml）を加え、この混合物を６０℃まで２時間加熱し、次に約１０ml容量まで濃縮した。飽和水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）とＴＨＦ（５０ml）を加え、有機相を回収し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して濃縮することにより、油状物を得たが、これを蒸留（８８〜８９℃、２mm/Hg）することにより、所望のヒドラジンを無色の液体として得た（５．７ｇ）。
【０１８４】
工程３
無水ジエチルエーテル（２０ml）中のこのヒドラジン（０．３９ｇ、３．０mmol）の撹拌溶液に、トリフェニルメチルイソチオシアナートを加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に沈殿物を濾過することにより、２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−４−トリチルチオセミカルバジドを白色の固体として得た（１．０ｇ）。
【０１８５】
【表７】
2005511608.tif 000025
【０１８６】
実施例８
２−（２−ジメチルエチル）−４−トリチルチオセミカルバジドの調製
【０１８７】
【化２１】
2005511608.tif 000026
【０１８８】
工程１
ヒドラジン水和物（２５ml）中のＮａＯＨ（８．０ｇ、０．２mol）の溶液を９５℃に加熱した。油浴を取り外して、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１４．４ｇ、０．１mol）を、温度を９５〜１００℃で保持するために数回に分けて加えた。反応液を９５℃で１時間撹拌し、沈殿物を濾過して、残渣を蒸留（７３．５〜７４．５℃、１５〜２０mmHg）することにより、対応するアルキルヒドラジンを無色の液体として得た（３．８ｇ）。
【０１８９】
工程２
エーテル（３０ml）中のトリフェニルメチルイソチオシアナート（３．０ｇ、１０mmol）の溶液に、ヒドラジン（１．０３ｇ、１０mmol）を室温で加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、沈殿物を濾過することにより、２−（２−ジメチルエチル）−４−トリチルチオセミカルバジドを白色の固体として得た（２．５８ｇ）。
【０１９０】
【表８】
2005511608.tif 000027
【０１９１】
実施例９
２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ブタ−４−イル）−４−トリチル−チオセミカルバジドの調製
【０１９２】
【化２２】
2005511608.tif 000028
【０１９３】
工程１
ＤＣＭ（２０ml）中の３−メチル−１，３−ブタンジオール（フルカ（Fluka）、６．１４ml、５７．６mmol）の溶液に０℃で窒素雰囲気下、トリエチルアミン（１０ml）を加えた。ＤＣＭ（２０ml）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１ｇ）を４時間かけて滴下により加え、この混合物を０℃で更に３時間撹拌し、次いで一晩室温まで温まるのを待った。反応混合物を水（５０ml）で希釈して、有機相を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ml）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ml）及び水（２０ml）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して濃縮することにより、対応するトシラート（１３．４ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【０１９４】
【表９】
2005511608.tif 000029
【０１９５】
工程２
エタノール（１０ml）中のトシラート（６．５５ｇ、２５mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１５ml）を加え、この混合物を６０℃に２時間加熱し、次に約１０ml容量まで濃縮した。飽和水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）とＴＨＦ（５０ml）を加え、有機相を回収し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して濃縮することにより、対応するヒドラジン（１．８ｇ、６０％）を無色の油状物として得た。
【０１９６】
【表１０】
2005511608.tif 000030
【０１９７】
工程３
無水ジエチルエーテル（２５ml）中のヒドラジン（０．８ｇ、６．８mmol）の撹拌溶液に、トリフェニルメチルイソチオシアナート（トランスワールド化学（Trans World Chemicals）、１．８３ｇ、６．０mmol）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、次にヘキサン（５ml）を加えて、この混合物を濾過することにより、２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ブタ−４−イル）−４−トリチル−チオセミカルバジドを白色の固体として得た（０．６２ｇ、２２％）。
【０１９８】
【表１１】
2005511608.tif 000031
【０１９９】
実施例１０
２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ブタ−４−イル）−チオセミカルバゾンの調製
【０２００】
【化２３】
2005511608.tif 000032
【０２０１】
工程１
ＴＦＡ：ＤＣＭ／１：１（２ml）中の実施例８からの保護セミチオカルバジド（７０mg、０．１６mmol）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。メタノール（５ml）を加え、この混合物を再濃縮した。白色の粉末が得られるまで、この工程を３回繰り返した。エタノール（３ml）と２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド（７３mg、０．１６mmol）を加え、反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却して、沈殿物を濾過することにより、２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ブタ−４−イル）−チオセミカルバゾンを黄色の固体として得た（３７．０mg）：融点２０３．６〜２０６．０℃。
【０２０２】
【表１２】
2005511608.tif 000033
【０２０３】
化合物（１１）、（２０）、（２１）、（２６）、（２８）、（４０）、（７４）、（７７）、及び（７８）は、実施例７〜９からの対応する保護チオセミカルバジドと対応するアルデヒドにより、実施例１０に上述されたように調製した。
【０２０４】
実施例１１
６−（４−アセトニトリル−フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−メチル−チオセミカルバゾンの合成。
【０２０５】
【化２４】
2005511608.tif 000034
【０２０６】
工程１
ＴＨＦ  １０ml中の２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（４０４mg）の溶液に、４−アミノフェニルアセトニトリルを加え、６０℃でＮ2下で１１時間撹拌した。真空で溶媒を除去して、残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）で精製することにより、所望の６−置換位置異性体（１５０mg）を他の異性体（１００mg）と共に得た。
【０２０７】
工程２
無水ＤＭＦ  ２０ml中の２−クロロピリミジン（０．５３ｇ）と１−メチル−５−トリブチルスズ−イミダゾール（１．０ｇ）の溶液を、Ａｒで数分間パージした。（ＰＰｈ3）2Ｐｄ（II）Ｃｌ2（６３mg）を加え、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で抽出し、有機画分をＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で留去した。粗生成物をカラム（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５）で精製することにより、所望の２−（イミダゾール−５−イル）−ピリミジン（０．２２ｇ）を油状物として得た。
【０２０８】
工程３
無水ＴＨＦ  ５ml中のこのメチルエステル（０．１ｇ、０．３mmol）の溶液に−７８℃でＮ2下、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の１．０Ｍ溶液（０．３２ml）を加えた。この温度で３０分間撹拌後、更にＬｉＡｌＨ4の１．０Ｍ溶液（０．１５ml）を加え、１５分後に反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分液した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で除去することにより、対応するアルコールとアルデヒドの混合物（６０mg）を得たが、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９５：５）で分離することにより、所望のアルデヒド（３０mg）を純粋な形で得た。
【０２０９】
工程４
圧力管で、このアルデヒド（３０mg）と２−メチル−３−チオセミカルバジド（１５mg）をＥｔＯＨ  １．０ml中で合わせ、蓋をして８０℃で２４時間Ａｒ下で撹拌した。沈殿物を濾別して真空で乾燥することにより、６−（４−アセトニトリル−フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリミジン−４−カルバルデヒド２−メチル−チオセミカルバゾン（１５mg）を黄色の結晶として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０６。
【０２１０】
実施例１２
下記化合物は、全て実施例１〜９に記述されたものと同様の方法により調製した。
【０２１１】
【表１３】
2005511608.tif 000035
2005511608.tif 000036
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2005511608.tif 000044
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【０２１２】
下記化合物も調製している：
【０２１３】
【表１４】
2005511608.tif 000046
2005511608.tif 000047
2005511608.tif 000048
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【０２１４】
実施例１３
本実施例は、ＩＫＫ−βキナーゼを調節する化合物を評価及び選択するのに有用な測定法を提供する。
【０２１５】
ＩＫＫβ酵素阻害を測定するための測定法プロトコール
９６ウェルのポリスチレンマイクロタイタープレートをニュートラビジン（Neutravidin）（ＰＢＳ中１０μg/ml、４℃で一晩）でコーティングした。コーティング液を除去して、８０μl/ウェルでキナーゼ反応混合物を加えた（２０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０mM  ＭｇＣｌ2、２mM  ＥＧＴＡ、１mM  ＮａＦ、０．５mMベンズアミジン、１mM  ＤＴＴ、０．１％  ＮＰ−４０、１０μM  ＡＴＰ、１μMのビオチン化基質ペプチドであるＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥＥＹＥＱＧＫ−ｂｉｏ（ＩｋＢ−αに由来する配列））。ＤＭＳＯ中で１０μl/ウェルにして試験化合物を加えて、１nM〜３０μMの最終濃度範囲をカバーした。組換え完全長ＩＫＫβ酵素を、トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）２０mM、ＥＧＴＡ  ２mM、ベンズアミジン０．５mM、ＤＴＴ  １mM、ＮＰ−４０  ０．１％、ＭｇＣｌ2  １０mMを含む１０μl緩衝液にして加えることにより、キナーゼ反応を開始させた。反応混合物を室温で４５分間インキュベートした。このインキュベーションの間に、基質のペプチドをＩＫＫβによりリン酸化して、ニュートラビジンによりウェルの表面上に捕捉した。このプレートを蒸留水１５０μlで３×洗浄することにより反応を終了させ、反応混合物の成分を除去した。
【０２１６】
２％  ＢＳＡを含むＰＢＳ中で、抗マウス２次抗体（幾つかの供給源から市販されている；１：１０，０００希釈で使用）に結合した西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）と前もって混合した、１００μl/ウェルの１次抗体（基質ペプチド中のリン酸化エピトープを認識するように作成された特注のモノクローナル抗体；１：１０，０００希釈で使用）を加えることにより、従来の化学ルミネセントＥＬＩＳＡ検出法を開始させた。この溶液を室温で４０分間シェーカーでインキュベートし、次に水１５０μlで３×洗浄した。１００μl/ウェルの１０×希釈スーパーシグナル（SuperSignal）ＨＲＰ基質（ピアース（Pierce）製）を加え、５分間のインキュベーション後、化学ルミネセントシグナルをラブシステムズ・ルミノスカン（Labsystems LuminoSkan）照度計により捕捉した。ＬＳＷデータ解析ソフトウェア（ＭＤＬ、サンリアンドロ、カリフォルニア州）を用いて曲線の当てはめにより、ＩＫＫβ酵素活性の５０％阻害の点（ＩＣ50）を求めた。
【０２１７】
本発明の化合物は、上記測定法において活性であった。
【０２１８】
【表１５】
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【０２１９】
本明細書に引用された全ての刊行物及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物又は特許出願が具体的にかつ個別に引用例として取り込まれるべく示されているかのように、本明細書に引用例として取り込まれる。前記の発明は、明瞭な理解を目的として説明と実例によって幾分詳細に記述されているが、本発明の教示するところに照らせば、当該分野の熟練者には、添付された請求の範囲の本質と範囲を逸することなくある種の変更や改変をここに加えることができることは直ちに明らかとなろう。
【国際調査報告】
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