(57)【要約】塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩと称される、塩酸フェキソフェナジンの結晶性（多型）フォームの提供である。
2005532356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
10.1、15.2、18.6、19.2、20.1±0.2度２θにピークを持つＰＸＲＤパターン;約１２５℃までの温度範囲において２つの内部熱ピーク、及び約１３５℃の温度に追加の内部熱ピークをもつＤＳＣプロファイル；並びに約１４５℃までの温度範囲に約６％から約１０％の乾燥減量（ＬＯＤ）を有するＴＧＡサーモグラム；から成る群より選定されたデータによって特徴づけられる固形状態にある結晶性塩酸フェキソフェナジン。
【請求項２】
約１２５℃までの温度範囲に２つの内部熱のピーク、及び約１３５℃の温度に追加の内部熱ピークを有するＤＳＣプロファイルによって特徴づけられる請求項１に記載の結晶性塩酸フェキソフェナジン。
【請求項３】
前記２つの内部熱ピークの内、一方は約６７℃の温度、そして他方は約１２０℃の温度である請求項２に記載の結晶性塩酸フェキソフェナジン。
【請求項４】
前記結晶性フォームは図２に実質的に描かれたＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる請求項３に記載の結晶性塩酸フェキソフェナジン。
【請求項５】
10.1、15.2、18.6、19.2、20.1±0.2度２θにピークを持つＰＸＲＤパターンで特徴づけられる請求項１，２，３又は４に記載の結晶性塩酸フェキソフェナジン。
【請求項６】
5.2、15.5、17.0、17.3、19.6、21.7、22.5、23.2、24.0、24.3、25.6±0.2度２θにピークを持つＰＸＲＤパターンによって特徴づけられる請求項５に記載の結晶性塩酸フェキソフェナジン。
【請求項７】
図１に実質的に描かれたＰＸＲＤパターンによって更に特徴づけられる請求項６に記載の結晶性塩酸フェキソフェナジン。
【請求項８】
前記結晶性フォームが実質的に他の塩酸フェキソフェナジンの多型体を有しない請求項１，２，３，４，５，６、又は７に記載の結晶性フォーム。
【請求項９】
前記結晶性フォームが、他の塩酸フェキソフェナジン多型体を約２重量％未満を含む請求項８に記載の結晶性フォーム。
【請求項１０】
請求項１，２，３，４，５，６，７，８、又は９に記載の塩酸フェキソフェナジンの有効量及び薬学的に受け入れられる賦型剤を含む医薬製剤。
【請求項１１】
アジュバントとして更に塩酸プソイドエフェドリンを含む請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
気管支収縮、血管拡張、掻痒、もしくはヒスタミンに対する他の炎症応答で苦しんでいる患者におけるＨ１受容体とヒスタミンとの間の結合を阻害する方法であって、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の前記患者への投与を含んで成る方法。
【請求項１３】
請求項１，２，３，４，５，６，７，８又は９に記載の結晶性塩酸フェキソフェナジンの調整方法であって、以下のステップ：
ａ）溶液を得るため、フェキソフェナジン遊離塩基、ＨＣｌ及びメタノールを組合せ；
ｂ）メタノール存在下において前記塩酸フェキソフェナジンを沈殿させ、；そして
ｃ）前記塩酸フェキソフェナジンを回収する、
を含んで成る方法。
【請求項１４】
ステップ（ｃ）で回収された塩酸フェキソフェナジンを乾燥させるステップを更に含んで成る請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記塩酸フェキソフェナジンが、他の塩酸フェキソフェナジン多型体が実質的に存在せずに回収される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩酸フェキソフェナジンが、他の塩酸フェキソフェナジン多型体を約２％未満を含み回収される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶液が極性有機溶媒を更に含んで成る請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記極性有機溶媒がエーテル、アルコール、エステル、ケトン、及びそれらの混合液から成る群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記極性有機溶媒がアルコールである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルコールがイソプロピルアルコールである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｂ）でアンチ溶媒（anti-solvent）の導入を更に含んで成る請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
メタノール除去によりステップ（ａ）の溶液を減少させ、そしてその残留物へメタノールを付加するステップを更に含んで成る請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記残留物へのアンチ溶媒の付加を更に含んで成る請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
沈殿前の溶媒を除去することにより前記溶液を濃縮するステップを更に含んで成る請求項１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶液がフェキソフェナジン塩基の重量に対しメタノールの容量が約２から約２．５のレベル（ｍＬ／ｇ）に濃縮される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記除去が蒸発により実行される請求項２２、２３、２４、又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩによりステップ（ｂ）において結晶種を付加するステップを更に含んで成る請求項１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（ｂ）において撹拌及び冷却のステップを更に含んで成る請求項１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、又は２７に記載の方法。
【請求項２９】
約マイナス１５℃から約１０℃の温度で収率を上げるために十分な時間をかけて、前記回収ステップの前に沈殿物を撹拌するステップを更に含んで成る請求項１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１，２，３，４，５，６，７，８又は９に記載の結晶性塩酸フェキソフェナジンの調整方法であって、以下のステップ：
ａ）溶液を得るため、フェキソフェナジン塩基、ＨＣｌ及びメタノールを組合せ；
ｂ）残留物を得るため前記メタノールを蒸発させ；
ｃ）前記塩酸フェキソフェナジンを沈殿させるために前記残留物へメタノール及びＣ５からＣ１２の炭化水素を付加し；そして
ｄ）前記塩酸フェキソフェナジンを回収する、
を含んで成る方法。
【請求項３１】
請求項１，２，３，４，５，６，７，８又は９に記載の結晶性塩酸フェキソフェナジンの調整方法であって、以下のステップ：
ａ）溶液を得るため、メタノール及びイソプロピルアルコールの混合液中で、フェキソフェナジン塩基とＨＣｌ溶液を組合せ；
ｂ）残留物を得るため前記メタノール及び前記イソプロピルアルコールを蒸発させ；
ｃ）前記結晶性塩酸フェキソフェナジンを沈殿させるために前記残留物へメタノール及びヘプタンの混合液を付加し；そして
ｄ）前記塩酸フェキソフェナジンを回収する、
を含んで成る方法。
【請求項３２】
請求項１，２，３，４，５，６，７，８又は９に記載の結晶性塩酸フェキソフェナジンの調整方法であって、以下のステップ：
ａ）溶液を得るため、フェキソフェナジン遊離塩基、ＨＣｌ及びメタノールを組合せ；
ｂ）前記溶液を濃縮するため前記メタノールを除去し；
ｃ）塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩにより前記溶液に結晶種を入れ；
ｄ）前記溶液を撹拌し；
ｅ）前記溶液を冷却し；そして
ｄ）前記塩酸フェキソフェナジンを回収する、
を含んで成る方法。
【請求項３３】
前記塩酸フェキソフェナジンを得るために十分な時間をかけてメタノール中で塩酸フェキソフェナジンのアモルファスのスラリーを撹拌するステップを含んで成る請求項１，２，３，４，５，６，７，８又は９に記載の方法。
【請求項３４】
メタノールとともに混合液中にアンチ溶媒を更に含んで成る請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記アンチ溶媒が炭化水素である請求項２１、２３、又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記炭化水素が飽和炭化水素である請求項３０又は３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記炭化水素がヘプタンである請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記炭化水素に対する前記メタノールの割合が、前記炭化水素の容量と比較したメタノールの容量の約３％から約２６％である請求項３５、３６又は３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記結晶性フォームが約６重量％から約１０重量％の水を含有する、10.1、15.2、18.6、19.2、20.1±0.2にピークを持つＰＸＲＤパターンによって特徴づけられる結晶性塩酸フェキソフェナジンフォーム。
【請求項４０】
前記結晶性フォームは約１０重量％の水を含有する請求項３９に記載の結晶性フォーム。
【請求項４１】
10.1、15.2、18.6、19.2、20.1±0.2にピークを持つＰＸＲＤパターンにより特徴づけられ、ここで当該ＰＸＲＤピークを持つ前記結晶性フォームが、少なくとも約１週間約１００％の相対湿度での保存において、及び約４０℃で少なくとも約６ヶ月間約７５％の相対湿度での保存において実質的に安定である、結晶性塩酸フェキソフェナジンフォーム。
【請求項４２】
10.1、15.2、18.6、19.2、20.1±0.2にピークを持つＰＸＲＤパターンを有する結晶性塩酸フェキソフェナジンフォームであって、メタノール中で塩酸フェキソフェナジン溶液から当該ＰＸＲＤピークを持つ前記結晶性フォームを結晶化し、及び前記結晶性フォームを回収するステップを含んで成る塩酸フェキソフェナジンフォームを調整する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸フェキソフェナジンの固形状態での化学的性質、及びその活性薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸（フェキソフェナジン）は、Ｈ１受容体アンタゴニストであり有用な抗ヒスタミン剤である。中枢神経系組織への透過性が低く、抗ムスカリン活性が弱いので、全身的な副作用が引き起こされることは殆どない。
【化１】
2005532356.tif 000003
【０００３】
フェキソフェナジンの抗ヒスタミン活性は、参考文献として本明細書に組み入れた米国特許Ｎｏ．４，２５４，１２９に開示されている。’１２９特許によれば、フェキソフェナジンは、α，α−ジメチルフェニル酢酸エチル及び４−クロロブチロイルクロライドから出発して、フリーデルクラフツ条件下で反応させ調整され得る。塩化物は、α，α−ジフェニル−４−ピペリジンメタノールによりフリーデルクラフツ生成物から、４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−オキソブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸エステルを供給するために置換され、それは塩酸塩として単離される。そのケトンはその後ＰｔＯ／Ｈ２により還元され、エステル基は塩酸フェキソフェナジンを産出するため加水分解される。
【０００４】
フェキソフェナジンを調整する他の方法は、米国特許No.5,578,610、5,589,487、5,581,011、5,663,412、5,750,703、5,994,549、5,618,940、5,631,375、5,644,061、5,650,516、5,652,370、5,654,433、5,663,353、5,675,009、5,375,693、及び6,147,216において検討されている。
【０００５】
本発明は、塩酸フェキソフェナジンの固形状態の理化学的特質、即ち多型性に関する。これらの特質は、塩酸フェキソフェナジンが固形状態のフォームで得られる条件を制御することにより影響され得る。固形状態の理化学的特質は、例えば粉砕された固形の流動能を含む。流動能は、原材料を医薬品へと加工する際のその取り扱い易さに影響する。粉体化合物の粒子がお互い容易に流れない場合、製剤の当業者は、錠剤やカプセル剤を開発する際、当該事実を勘案しなければならなくなり、このことは流動促進剤（コロイド状の二酸化ケイ素、タルク、スターチもしくはリン酸カルシウム（三塩基）といった）の使用を余儀なくしうる。
【０００６】
他の重要な薬剤混合物の固形状態の特質は、水性流体物中での溶解物の割合である。患者の胃の流動物中における活性成分の溶解物の割合は、経口投与された活性成分が血流に到達する割合に上限が課せられるため、治療に影響するであろう。溶解物の割合は、シロップ剤、エリキシル剤及び他の液剤の製剤化においても考慮すべき事項である。化合物の固形状態のフォームは、それらの圧縮による挙動及び保存安定性にも影響するであろう。
【０００７】
これらの事実上の理化学的特徴は、物質の特定の多型体を定めるユニットセル中での分子の立体配座や配向によって影響される。多型体はアモルファス材料もしくは他の多型体とは異なる熱的挙動を引き起こし得る。熱的挙動は、毛管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のような技術によって研究室で測定され、ある多型体を他から区別するために用いられ得る。特定の多型体は、粉体Ｘ線回析、固形状態の１３Ｃ ＮＭＲ分光光度法及びＩＲ分光光度法によって検出し得る異なった特徴をも引き起こすであろう。
【０００８】
参考文献として本明細書に組み入れられた米国特許No.5,738,872、5,932,247及び5,855,912は、ＩからIVのフォームにデザインされた塩酸フェキソフェナジンの４つの結晶フォームを記載する。’８７２及び関連特許によれば、フォームII及びIVは水和物であり、フォームＩ及びIII は無水物である。いずれのフォームも融点、ＤＳＣプロファイルの内部熱発生及びＰＸＲＤによって特徴づけられる。フォームＩは１９６から２０１℃の範囲の毛管融点、１９５から１９９℃の間でのＤＳＣ内部熱発生及び14.89、11.85、7.30、6.28、5.91、5.55、5.05、4.96、4.85、4.57、4.45、3.94、3.89、3.84、3.78、3.72、3.63、3.07、3.04、2.45Åのｄ−スーペシングによる粉体Ｘ線回析（“ＰＸＲＤ”）パターンを有することが報告されている。フォームIIは１００から１０５℃の範囲の毛管融点、１２４から１２６℃の間でのＤＳＣ内部熱発生、及び7.8、6.4、5.2、4.9、4.7、4.4、4.2、4.1、3.7、3.6、3.5Åのｄ−スーペシングによるＰＸＲＤパターンを有することが報告されている。フォームIII は１６６から１７１℃の範囲の毛管融点、１６６℃でのＤＳＣ内部熱発生、及び8.95、4.99、4.88、4.75、4.57、4.47、4.46、3.67、3.65Åのｄ−スーペシングによるＰＸＲＤパターンを有することが報告されている。実施例２では、フォームIVは１１５から１１６℃で分解することが報告されている。一般的な記載では、１４６℃でのＤＳＣ内部熱発生が報告されている。フォームIVは10.38、6.97、6.41、5.55、5.32、5.23、5.11、4.98、4.64、4.32、4.28、4.12、4.02、3.83、3.65、3.51、3.46及び2.83Åのｄ−スーペシングによるＰＸＲＤパターンを有することが報告されている。
【０００９】
’８７２特許は、フォームＩからIVの変換方法を検討している。フォームＩの水性再結晶化は、フォームIIを作成するために使用できる。フォームIIもしくはフォームIVのいずれかの水最小限化再結晶化もしくは共沸蒸留は、フォームＩを生成することができる。フォームIII はフォームIIの水最小限化再結晶化によって入手可能と報告されている。フォームIII の結晶同化（crystal  digestion）は、フォームＩを得るために用いることができる。フォームII及びIVは、実施例１及び２において記載されているように、４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−オキソブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸エステルの水素化ホウ素ナトリウム還元により直接的に得ることができる。
【００１０】
国際公開Ｎｏ.WO 00/71124 A1は、アモルファスの塩酸フェキソフェナジンは塩酸フェキソフェナジン溶液を凍結乾燥もしくは噴霧乾燥させることにより調整できることを開示する。当該生成物はＩＲ分光光度法及び特徴のないＰＸＲＤパターンによって特徴づけられる。
【００１１】
国際公開Ｎｏ.WO 01/94313及びWO 02/066429は塩酸フェキソフェナジンの多型体についても記載している。
【００１２】
塩酸フェキソフェナジンフォームＶ、VI及びVIIIからＸＶは米国特許20030021849及び20020177608（WO02/080857）に開示されており、両方とも参考文献として本明細書に組み入れた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
当業界において塩酸フェキソフェナジンの更なる多型体が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の概要
本発明の一つの観点は、10.1、15.2、18.6、19.2、20.1±0.2度２θにピークを持つＰＸＲＤパターン;約１２５℃までの温度範囲に２つの内部熱ピーク、及び約１３５℃の温度に追加の内部熱ピークをもつＤＳＣプロファイル；並びに約１４５℃までの温度範囲で約６％から約１０％の乾燥減量（ＬＯＤ）によるＴＧＡサーモグラム；から成る群より選定されたデータによって特徴づけられる固形状態にある結晶性塩酸フェキソフェナジンを提供することである。
【００１５】
本発明の他の観点は、塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの医薬製剤及びそれらの投与方法を提供する。
【００１６】
本発明の他の観点は、溶液を得るためフェキソフェナジン遊離塩基、ＨＣｌ及びメタノールを組合せ、メタノールの存在下において塩酸フェキソフェナジンを沈殿させ、そして塩酸フェキソフェナジンを回収するステップを含んで成る、結晶性塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩを調整するための方法を提供する。
【００１７】
本発明の他の観点は、溶液を得るためフェキソフェナジン塩基、ＨＣｌ及びメタノールを組合せ、残留物を得るためメタノールを蒸発させ、塩酸フェキソフェナジンを沈殿させるため当該残留物へメタノール及びＣ５からＣ１２の炭化水素を付加し、そして塩酸フェキソフェナジンを回収するステップを含んで成る、結晶性塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整方法を提供する。
【００１８】
本発明の他の観点は、溶液を得るためフェキソフェナジン塩基をメタノール及びイソプロピルアルコールとの混合液中で、ＨＣｌの溶液と組合せ、残留物を得るためメタノール及びイソプロピルアルコールを蒸発させ、結晶性塩酸フェキソフェナジンを沈殿させるため当該残留物へメタノール及びヘプタンの混合液を付加し、そして塩酸フェキソフェナジンを回収するステップを含んで成る、結晶性塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整方法を提供する。
【００１９】
本発明の他の観点は、溶液を得るためフェキソフェナジン遊離塩基、ＨＣｌ及びメタノールを組合せ、溶液を濃縮するためメタノールを除去し、塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩにより溶液に結晶種を入れ、溶液を撹拌し、冷却し、そして塩酸フェキソフェナジンを回収するステップを含んで成る、塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整方法を提供する。
【００２０】
本発明の他の観点は、塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩを得るため、メタノール中で十分な時間をかけて塩酸フェキソフェナジンアモルファスのスラリーを撹拌するステップを含んで成る、塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整方法を提供する。
【００２１】
本発明の他の観点は、約６％から約１０％の水を含有する結晶性フォームが10.1、15.2、18.6、19.2、20.1±0.2にピークを持つＰＸＲＤパターンによって特徴づけられる塩酸フェキソフェナジンの結晶性フォームを提供する。
【００２２】
本発明の他の観点は、結晶性フォームが10.1、15.2、18.6、19.2、20.1±0.2にピークを持つＰＸＲＤパターンによって特徴づけられる塩酸フェキソフェナジンの結晶性フォームを提供し、前記ＰＸＲＤピークによる結晶性フォームは、少なくとも約１週間約１００％の相対湿度での保存において、及び約４０℃で少なくとも約６ヶ月間約７５％の相対湿度での保存において実質的に安定である。
【００２３】
本発明の他の観点は、10.1、15.2、18.6、19.2、20.1±0.2のピークを持つＰＸＲＤパターンを有す塩酸フェキソフェナジンの結晶性フォームを調整するための方法を提供することであり、メタノール中で塩酸フェキソフェナジンの溶液から前記ＰＸＲＤピークによる結晶性フォームへの結晶化、及び結晶化フォームの回復のステップを含んで成る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本明細書における”ＭＴＢＥ”は、メチル第三ブチルエーテル（syn.第三ブチルメチルエーテル）を言う。
【００２５】
本発明の１の観点は、塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩを提供する。塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩは、5.2、10.1、15.2、15.5、17.0、17.3、18.6、19.2、19.6、20.1、21.7、22.5、23.2、24.0、24.3、25.6±0.2度２θのピークを持つＰＸＲＤパターン（図１）によって特徴づけられる。最も特徴的なピークは、10.1、15.2、18.6、19.2、20.1±0.2度２θである。
【００２６】
塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩは、約１２５℃までの温度範囲での２つの大きな内部熱のピーク、及び約１３５℃の温度での追加の小さな内部熱ピークを有し、ＤＳＣサーモグラム（図２）によっても特徴づけられる。最初の内部熱のピーク（＝７５から８５Ｊ／ｇ）が温度約６７℃で観測され、一方第二の内部熱のピーク（＝６０Ｊ／ｇ）が温度約１２０℃で観測され、及び第三の内部熱のピーク（＝０．３から２Ｊ／ｇ）が温度約１３５℃で観測された。
【００２７】
塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩのＴＧＡサーモグラムは、１４５℃を超えない温度範囲で約６％から約１０％のＬＯＤ valueを示す。
【００２８】
塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩのカールフィッシャー法及び元素分析では、無水物よりも高い水含有を示す。塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩは、カールフィッシャー法により測定すると約６重量％から約１０重量％の水を含む。沈殿ステップの最後には、通常ではフォームＸＶＩはカールフィッシャー法によると約６％の水を含む。しかし、当該フォームは水を吸収し、そして水の含有量は１０重量％の水と同量増加するであろう。
【００２９】
塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩは、実質的に保存の間中安定である。塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩは、約１００％までの相対湿度で少なくとも約1週間の保存下で、並びに約４０℃及び約７５％の相対湿度で少なくとも約６ヶ月間の保存下で、他の結晶性フォームへの変形に対して安定性がある。変化は、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約２重量％未満である。
【００３０】
本発明の他の観点は、アモルファスフォームを含め、塩酸フェキソフェナジンの他の多型体が実質的にない塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整を許容する塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整方法を提供する。本明細書において用いられる”実質的にない”とは、フォームＸＶＩを含む全ての多型体の重量と比較したフォームＸＶＩ以外の多型体の重量が重量ベースで約５％未満のことを言い、好ましくは約２％未満を言う。他の多型体の存在を決定するためには、粉体Ｘ線回析による方法が適する。
【００３１】
本発明の他の観点は、メタノール含有混合物からの結晶化フォームの沈殿による塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整を提供する。最初のステップにおいて、メタノール中で塩酸フェキソフェナジンの溶液が調整される。後に塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩは、溶液（沈殿前の溶液の濃縮を含む）からの沈殿；或いは残留物を得るためのメタノール除去後、メタノールからの沈殿、もしくはメタノール及びアンチ溶媒（anti-solvent）との混合液からの沈殿、といった様々な方法で回収され得る。沈殿は、スラリー及び溶液の両方からでも実施され得る。アンチ溶媒の有無を問わず、メタノールに残留物が付加された時、一般にスラリーが得られる。
【００３２】
本発明の一の態様は、溶液を得るためフェキソフェナジン遊離塩基、ＨＣｌ及びメタノールを組合せ、当該溶液から塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩを沈殿させ、並びに塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩを回収する、を含んで成る結晶性塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整方法を提供する。
【００３３】
本発明の他の態様は、溶液を得るためメタノール中で塩酸とフェキソフェナジン遊離塩基を組合せ、残留物を得るためにメタノールを除去し、塩酸フェキソフェナジンを沈殿させるため当該残留物へメタノール及びＣ５からＣ１２の炭化水素を付加し、そして塩酸フェキソフェナジンを回収する、というステップを含んで成る結晶性塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整方法を提供する。
【００３４】
一の態様は、メタノール及び極性有機溶媒の混合液中の塩酸溶液に、フェキソフェナジン塩基を好ましくは約０℃から約１０℃の温度で付加する。アイスバスは溶液を冷却するために用いることができる。溶液とならないいかなる材料を含む不純物を除去するために、得られた溶液をろ過できる。
【００３５】
適した極性有機溶媒は、アルコール類、ケトン類、エステル類及びエーテル類のようなプロトン性及び非プロトン性溶媒である。好適な溶媒はアセトン及びイソプロパノールを含む。好ましくはメタノールに対し少量の極性溶媒を用いる。
【００３６】
当該溶媒は、その後、残留物を得るために除去される。好ましくは、当該溶媒は蒸発によって、より好ましくは減圧蒸発によって除去される。温度は上昇させてよく、もしくは蒸発工程を加速するため減圧してよい。好ましくは、蒸発により溶媒を除去するため、オイルポンプで減圧する。
【００３７】
塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩは、その後メタノールから、或いはメタノール及びＣ５からＣ１２の飽和炭化水素もしくは単環芳香族炭化水素といった適したアンチ溶媒の混合液から結晶化する。そのような炭化水素の例はヘプタン及びヘキサンを含み、ヘプタンのような飽和炭化水素はより好ましい。炭化水素に対するメタノールの比率は、好ましくは約１：３から約１：３３（v/v）である。得られた混合液は、好ましくは撹拌される。
【００３８】
回収された塩酸フェキソフェナジンは、その後好ましくは温度約５０℃から約８０℃で、より好ましくは温度約６０℃から約７０℃で、最も好適な減圧下において乾燥される。湿気のあるサンプルも乾燥させたサンプルも両方とも塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩである。
【００３９】
他の態様では、塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩは、沈殿前にメタノール中の塩酸フェキソフェナジン溶液を濃縮し、好ましくはフォームＸＶＩを沈殿させるために引き続き結晶種を入れ、冷却することによって調整される。本態様において、当該溶液を好ましくはフェキソフェナジン塩基の重量と比較したメタノールの容量の約２から約２．５のレベル（ｍＬ／ｇ）で濃縮する。塩酸フェキソフェナジンメタノール溶液は、外来粒子を除去するために任意にろ過してよい。
【００４０】
好適な態様は、結晶種を入れるステップの後、沈殿を増強させるため当該溶液を撹拌及び冷却することである。沈殿後、収率をあげるために得られた懸濁液を好適には低温（約マイナス１５から約１０℃）で十分な時間（好適には少なくとも約２０分）任意に撹拌してよい。
【００４１】
塩酸フェキソフェナジンが回収された後、好ましくは温度約５０℃から約８０℃、より好ましくは温度約６０℃から約７０℃で、最も好適には減圧下で乾燥させる。湿気のあるサンプルも乾燥させたサンプルも両方とも塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩである。
【００４２】
他の態様では、本発明はメタノール中でアモルファスの塩酸フェキソフェナジンのスラリーを撹拌することを通して、塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整を提供する。アンチ溶媒は任意にメタノールへ付加してよい。
【００４３】
一の態様では、アンチ溶媒はＣ５からＣ１２の炭化水素であり、より好ましくは飽和炭化水素であり、最も好ましいのはヘプタンである。ヘプタンと比較して少量のメタノールを用いるのが好ましく、ヘプタンの容量と比較して約３％から約２６％のメタノールの容量がより好ましい。スラリーの工程は、塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩを得るため十分な時間をかけて実施する。当該スラリーの工程は、好ましくは少なくとも約５時間、より好ましくは少なくとも約１０時間、及び最も好ましくは少なくとも約１５時間をかけて実施する。
【００４４】
当業者は、本発明の多型が異なる再結晶化溶媒システムによって結晶化されることを通して、一般に塩酸フェキソフェナジンから選択的に得ることができることを理解するであろう。出発原料は、塩酸フェキソフェナジン無水物、もしくは塩酸フェキソフェナジン水和物、もしくは低級アルコール溶媒化合物でよい。本発明の酢酸エチル溶媒化合物といった他の溶媒化合物の使用は、本工程の有効性を妨げるとは信じられていない。出発塩酸フェキソフェナジンは、アモルファスもしくはいかなる結晶性結晶フォームであってもよい。本工程は、出発原料として許容できない純度で所望されるフォームを使用することによる精製方法として用いることができる。本発明の工程は、本発明の新規多型を調整するため、米国特許No.5,578,610、5,589,487、5,581,011、5,663,412、5,750,703、5,994,549、5,618,940、5,631375、5,644,061、5,650,516、5,652,370、5,654,433、5,663,353、5,675,009、5,375,693及び6,147,216中に検討されている方法における最後のステップとしても実施され得る。
【００４５】
本発明の多くの工程は、ある特定の溶媒からの結晶化を含む。当業者は、結晶化に関する条件は、得られた多型体に影響せず、変更することができることを理解するであろう。例えば、溶媒中において溶液を形成するため塩酸フェキソフェナジンもしくは遊離塩基を混合する時、混合物の暖めは、出発原料を完全に溶かすために必要とされ得る。暖めても混合液が澄んでいない場合、当該混合液を希釈もしくはろ過することができる。ろ過するには、熱い混合液を、紙、ガラス繊維もしくは他の膜材料、或いはセライトのような清澄試薬に通過させてよい。使用機器、並びに溶液の濃度及び温度に依存するため、ろ過器具一式は、時期尚早の結晶化を避けるため予熱が必要とされるだろう。
【００４６】
当該条件は沈殿を引き起こすために変えることもできる。沈殿を引き起こす好適な方法は、溶媒の溶解度を減少させることである。当該溶媒の溶解度は、例えば溶媒を冷却することにより減少され得る。
【００４７】
一の態様では、アンチ溶媒はある特定の混合物の溶解度を減少させるため溶液へ付加されることから、沈殿物が得られる。他の態様では、アンチ溶媒は、油性の残留物もしくはガム状の材料に付加され、ここである特定の化合物に対するアンチ溶媒の低い溶解性は、その化合物の沈殿をもたらす。
【００４８】
他の結晶化促進方法は、結晶種（生成物の結晶、もしくはガラス棒で結晶化する容器の内側表面を引っかくことによる）による。他の場合、結晶化はいかなる誘導がなくても自然に起こり得る。本発明は自然に起こる沈殿、もしくは仮に塩酸フェキソフェナジンのある特定の多型体を得るための誘導が重要でない場合、誘導される沈殿の両態様を含む。
【００４９】
抗ヒスタミンとしてのフェキソフェナジンは、ヒスタミン放出の風媒及び接触誘導因子により引き起こされる徴候を軽減するのに有効である。そのような物質は、花粉、胞子、動物由来物、ゴキブリ由来物、工業用化学品、埃及び埃ダニを含む。気管支痙攣、くしゃみ、鼻漏、鼻のうっ血、涙、紅色化（redness）、発疹、蕁麻疹及び掻痒を含む症状は、フェキソフェナジンによって緩和され得る。
【００５０】
塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩは、ヒスタミンによって引き起こされた炎症により苦しんでいる患者の胃腸管、粘膜、血流及び炎症を起こした組織へフェキソフェナジンを運搬するために有用である。それらは、ヒト及び動物へ投与するため様々な組成で製剤化され得る。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、任意に他のフォームもしくはアモルファスのフェキソフェナジン、及び／またはプソイドエフェドリンのような活性成分との混合物中に塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩを含む。それらは、任意にプソイドエフェドリンとも混合され得る。更に活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、1以上の賦形剤を含むことができる。賦形剤は様々な目的に応じて組成物に付加される。
【００５２】
希釈剤は、固形の医薬組成物のバルクを増量させ、患者及び医療従事者が当該組成物を含む医薬投与形態を取り扱い易いものとし得る。固形組成物を含む希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えばAvicel（登録商標））、ミクロファインセルロース、ラクトース、スターチ、α化スターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート（dextrates）、デキストリン、デキストロース、リン酸カルシウム（二塩基）２水和物、リン酸カルシウム（三塩基）、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、麦芽デキストリン、マンニトール、ポリメタクリル酸エステル（例えばEudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉体化セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを含む。
【００５３】
固形医薬組成物は、圧搾後に活性成分と他の賦型剤とを結合させるための補助を含む機能の賦型剤を含ませることができる錠剤様投薬フォームへ圧縮される。固形医薬組成物の結合物は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えばcarbopol）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素添加されたベジタブルオイル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKlucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMethocel（登録商標））、液体グルコース、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、麦芽デキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリル酸エステル、ポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、α化スターチ、アルギン酸ナトリウム塩及びスターチを含む。
【００５４】
患者の胃中での圧縮された固形医薬組成物の溶解率は、組成物に崩壊剤が加えられることによって増加され得る。崩壊剤はアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばAc-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）、クロスポビドン（crospovidone）（例えばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、グアーガム、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリン（polacrilin）カリウム、粉体化セルロース、α化スターチ、アルギン酸ナトリウム塩、スターチグリコレートナトリウム（例えばExplotab（登録商標））及びスターチを含む。
【００５５】
流動促進剤は、圧縮されていない固形組成物の流動能を改善するため、及び投薬の精度を改善するために付加される。賦型剤は、コロイド状の二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉体化セルロース、スターチ、タルク、及びリン酸カルシウム（三塩基）を含む流動促進剤として機能し得る。
【００５６】
投薬フォーム（錠剤のような）を粉体化組成物の圧縮により作製する場合、当該組成物は、打抜き型にかけられ染色される。いくつかの賦型剤及び活性成分は、打抜き型の表面及び染料に付着する傾向があり、これは生成物に孔をあけ、そして他の表面を不揃いにする原因になる。潤滑剤は付着を減少させるため、及び染料からの生成物の放出を容易にさせるために当該組成物に付加できる。潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、水素添加されたヒマシ油、水素添加されたベジタブルオイル、ミネラルオイル、ポリエチルグリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛を含む。
【００５７】
香味試薬及び香味増強剤は、患者にとってより口に合う投与フォームを作製する。本発明の組成物中に含ませることができる医薬品の共通の香味試薬及び香味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含む。
【００５８】
固形及び液体の組成は、それらの外見を良くするため、並びに／もしくは製品及び投与レベル単位の患者の確認を容易にするため、任意の薬学的に受け入れられる着色剤を使用して染色することもできる。
【００５９】
本発明の液体医薬組成物中において、塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩ及び他の任意の固形賦型剤は、溶解しているか、もしくは水、ベジタブルオイル、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはグリセリンといった液体担体中で懸濁している。
【００６０】
液体医薬組成物は、液体担体の中で溶解しない活性成分もしくは他の賦型剤を一様に組成物に分散させるために乳化剤を含ませることができる。本発明の液体組成物中において有益に成り得る乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、軟骨（chondrus）、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを含む。
【００６１】
本発明の液体医薬組成物は、製品の口当たりを良くし、及び／もしくは消化管の内壁を覆うための粘性増強剤をも含ませることができる。そのような試薬はアカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、麦芽デキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレン炭酸塩、プロピレングリコールアルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム塩、スターチグリコレートナトリウム、スターチトラガカント、及びキサンチンガムを含む。
【００６２】
ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖のような甘味剤を味を良くするために付加することができる。
【００６３】
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸といった保存剤及びキレート化剤は、保存安定性を改良するために摂取するのに安全であるレベルで付加することができる。
【００６４】
本発明に伴う液体組成物は、グコン（guconic）酸、乳酸、クエン酸、もしくは酢酸、グコン酸ナトリウム塩、乳酸ナトリウム塩、クエン酸ナトリウム塩、もしくは酢酸ナトリウム塩といった緩衝剤をも含ませることができる。
【００６５】
賦型剤及びその使用量の選定は、製剤の当業者により、経験に基づき、並びに標準化された手順及び当業界の参考書の考察に基づき容易に決定され得る。
【００６６】
本発明の固形組成物は、粉体化、粒状化、凝集化、及び圧縮化された組成物を含む。投薬は経口、バッカル（経頬）、経腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内を含む）、吸入及び点眼に適した投薬を含む。与えられる状況での最適なルートは、性質及び処理される条件の厳格さに依存するだろうが、本発明の最も好適なルートは、経口である。投薬は、製薬業界で周知の任意の方法によって都合よく単位投与フォームにされ、調整され得る。
【００６７】
投与フォームは、錠剤、粉体、カプセル、坐剤、小袋、トローチ及び甘味入り錠剤のような固形投与フォーム並びに液体シロップ、懸濁液、エリキシルを含む。
【００６８】
本発明の投与フォームは、組成物を含むカプセルであり、好ましくはハードもしくはソフトのいずれかの外皮に入った粉体もしくは粒状の本発明の固形組成物である。外皮はゼラチンから作製してよく、任意にグリセリン及びソルビトールといった可塑剤並びに混濁化剤もしくは着色剤を含んでよい。
【００６９】
活性成分及び賦型剤は、当業界で公知の方法によって組成物及び投薬フォームの中で製剤化することができる。
【００７０】
錠剤化もしくはカプセルへ充填のための組成物は、湿式粒状化によって調整され得る。湿式粒状化においては、粉体フォームで活性成分及び賦型剤の一部もしくは全部は、混ぜ合わされ、その後更に粒状物へと粉体を凝集させる液体（典型的には水）の存在下において混合される。粒状物はふるいわけられ、及び／もしくは粉砕され、乾燥され、その後ふるいわけられ、及び／もしくは所望される粒子サイズに粉砕される。粒状物はその後錠剤化することができ、又は流動促進剤及び／もしくは潤滑剤といった他の賦型剤は錠剤化する前に付加することができる。
【００７１】
錠剤組成物は、乾燥混合により都合よく調整され得る。例えば、混合された活性物質及び賦型剤の組成物は、スラグもしくはシートへと圧縮され、その後圧縮された粒状物へと細かく砕くことができる。圧縮された粒状物は、その後に錠剤へと圧縮され得る。
【００７２】
乾燥粒状化の代替法として、混合された組成物は、直接圧縮技術を使用して圧縮投薬フォームへ直接的に圧縮することができる。直接圧縮は、粒状物のないより均一の錠剤を製造する。直接圧縮の錠剤化に特によく適する賦型剤には、微晶性セルロース、スプレーで乾燥させたラクトース、リン酸２カルシウム２水和物、及びコロイド状シリカが含まれる。直接圧縮錠剤化におけるそれら及び他の賦型剤の適切な使用は、当業者の経験及び技量（特に直接圧縮錠剤化の製剤化への挑戦）において公知である。
【００７３】
本発明のカプセルへの充填は錠剤化に関して記述したいかなる前記混合物及び粒状物をも含ませることができ、ただしそれらは最終錠剤化ステップにかけられていないものである。
【００７４】
カプセル、錠剤及び甘味入り錠剤、並びに他の単位投与フォームは、好適には塩酸フェキソフェナジンを約３０から約１８０ｍｇレベルの投与量を含ませる。他の投与は、必要に応じてもよい。
【００７５】
以下に新規の多型体を特徴づけるため、本発明で用いられる器具について記載する。ＰＸＲＤパターン（塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩのためのような）は、Scintag粉体Ｘ線回析計、可変性（variable）ゴニオメーター、ＣｕターゲットアノードによるＸ線チューブ（Ｃｕ放射λ＝１．５４１８Å）及び固形状態検出器を用いる当業界において公知の方法によって得られた。丸いゼロバックグラウンド石英盤を有する丸い標準アルミニウムサンプルホルダーが用いられた。スキャンは、２から４０度 ２θの範囲で実行され、連続的に３度／分のスキャン速度で行った。
【００７６】
ＤＳＣサーモグラムは、ＤＳＣ  Ｍｅｔｔｌｅｒ８２１  Ｓｔａｒを用いて得られた。スキャンの温度範囲は、１０℃／分の率で３０から３５０℃であった。サンプルの重量は２から５ｍｇであった。サンプルは４０ｍＬ／分の流速の窒素ガスでパージした。３つの小さな穴を有する蓋を持つ標準の４０μＬアルミニウムるつぼを用いた。
【００７７】
塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩのためのＴＧＡサーモグラムは、標準のアルミナパン及び重量７から１５ｍｇのサンプルを用いてMettlerＴＧ５０で実施した。
【実施例１】
【００７８】
塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整
ＨＣｌ／ＩＰＡ（１．６ｍＬ）（６．０５−６．２４Ｎ）をメタノール（２０ｍＬ）に付加し氷水バス中で冷却した。この溶液をアイスバス中の丸底フラスコ（磁気撹拌器入り）に入ったフェキソフェナジン遊離塩基（５グラム）に付加した。当該フェキソフェナジン塩基は速やかに溶解した。当該溶液をガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｆ）に通してろ過し、溶媒は水吸引器を用いてウォーターバス中において温度２５℃で蒸発させ、隔膜ポンプ、オイルポンプを続けた。ヘプタン（１５ｍＬ）を付加した。撹拌器を回し、メタノール５ｍＬを付加し、スラリーを一晩中撹拌した。翌日、それをろ過し、真空オーブンで２時間６５℃で乾燥させた。ＰＸＲＤ分析は、塩酸フェキソフェナジンのフォームＸＶＩの存在を確認した。
ＫＦ＝６．６８５％
元素分析：Ｃ：６６．２８％  Ｈ：７−８９％  Ｃｌ：５．６５％
【実施例２】
【００７９】
塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整
メタノール５ｍＬに代えて、結晶化のステップでメタノール４ｍＬを用いることを除いて、実施例１を繰り返した。ＰＸＲＤ分析は、塩酸フェキソフェナジンのフォームＸＶＩの存在を確認した。
ＫＦ＝６．５０７％
元素分析：Ｃ：６６．８０％  Ｈ：７．９１％  Ｃｌ：６．２３％
【実施例３】
【００８０】
塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整
メタノール５ｍＬに代えて、結晶化のステップでメタノール３ｍＬを用いることを除いて、実施例１を繰り返した。ＰＸＲＤ分析は、塩酸フェキソフェナジンのフォームＸＶＩの存在を確認した。
ＫＦ＝６．２２１％
元素分析：Ｃ：６７．１８％  Ｈ：７．７４％  Ｃｌ：６．３５％
【実施例４】
【００８１】
塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整
メタノール５ｍＬに代えて、結晶化のステップでメタノール２ｍＬを用いることを除いて、実施例１を繰り返した。ＰＸＲＤ分析は、塩酸フェキソフェナジンのフォームＸＶＩの存在を確認した。
ＫＦ＝７．３１４％
元素分析：Ｃ：６５．９５％  Ｈ：７．７７％  Ｃｌ：６．３４％
【実施例５】
【００８２】
塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整
メタノール５ｍＬに代えて、結晶化のステップでメタノール２．５ｍＬを用いることを除いて、実施例１を繰り返した。ＰＸＲＤ分析は、塩酸フェキソフェナジンのフォームＸＶＩの存在を確認した。
ＫＦ＝６．２５０％
元素分析：Ｃ：６６．７０％  Ｈ：７．６４％  Ｃｌ：６．４０％
【実施例６】
【００８３】
塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整
フェキソフェナジン遊離塩基（２０グラム）を砕き、アイスバス中の２５０ｍＬの丸底フラスコ（磁気撹拌器入り）に入れた。ＨＣｌ／ＩＰＡ（６．５ｍＬ）を８０ｍＬメタノールへ付加し、アイスバス中で冷却し、その後撹拌しながらの前記フラスコに付加した。１５分後当該フラスコをろ過し、ろ液を最初は水吸引器により室温で蒸発させ、その後、隔膜ポンプ、及び最終的にオイルポンプによって蒸発させた。残った原料（５グラム）をスラリーとしてヘプタン（１５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）の混合液と一緒に一晩中撹拌し、ろ過し、真空下１時間６５℃で乾燥させた。ＰＸＲＤ分析は、塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの存在を確認した。
【実施例７】
【００８４】
メタノールからの結晶化による塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整方法
ステップ１：メタノール中におけるＨＣｌガス溶液の調整
ＨＣｌガスは、冷却メタノール（Ｔ＜１０℃）中において、約５重量％濃度になるまで溶解させた。
【００８５】
ステップ２：ＨＣｌ／メタノール溶液の希釈剤
ＨＣｌ／メタノールの希釈溶液を得るため、メタノール／ＨＣｌ溶液（７９．９グラム）（４．５ｗ／ｗ）を、メタノール１２１．８グラムにより希釈した。
【００８６】
ステップ３：希釈されたＨＣｌ／メタノール溶液によるフェキソフェナジン塩基の滴定
希釈されたＨＣｌ／メタノール溶液を冷却した（Ｔ＜１０℃）。塩酸フェキソフェナジン溶液を形成するために、フェキソフェナジン塩基（５０グラム）（１．８８％Ｈ２Ｏ）をＨＣｌ／メタノール希釈溶液と反応させた。フェキソフェナジン塩基とＨＣｌのモル比率は１：１であった。
【００８７】
ステップ４：微粒子の除去
微粒子（外来粒子）を除去するために塩酸フェキソフェナジン溶液を減圧下でろ過した。
【００８８】
選択肢Ａ−ステップ５：生成物の単離
４０℃を超えないジャケット温度で、フェキソフェナジン塩基の重量に対し反応器中の残留溶媒の比率が２から２．５容量（ｍＬ／ｇ）になるまで透明溶液を減圧下で蒸留した。
【００８９】
最終溶媒容量に達した後、当該溶液に塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩ結晶からの結晶種を入れ、その後、３０から９０分追加して撹拌した。結晶種を入れた溶液を冷却し、０℃から１０℃の温度で少なくとも４時間保ち、当該スラリーを３０から９０分追加して撹拌した。当該固形を減圧ろ過により母液から分離した。湿気のある生成物は５０℃から６５℃の温度で減圧乾燥した。
【００９０】
選択肢Ｂ−ステップ５：生成物の単離
４０℃を超えないジャケット温度で、それ以上蒸留できなくなるまで透明溶液を減圧下で蒸留した。フェキソフェナジン塩基の重量に対し２から２．５容量という比率のメタノール（ｍＬ／ｇ）を反応器に付加し、メタノール混合液中の塩酸フェキソフェナジンを溶解させるため加熱した。
【００９１】
最終溶媒容量に達した後、当該溶液に塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩ結晶からの結晶種を入れ、その後、３０から９０分追加して撹拌した。結晶種を入れた溶液を冷却し、０℃から１０℃の温度で少なくとも４時間保ち、当該スラリーを３０から９０分追加して撹拌した。当該固形を減圧ろ過により母液から分離した。湿気のある生成物は５０℃から６５℃の温度で減圧乾燥した。
【実施例８】
【００９２】
アモルファスフォームからの塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩの調整
塩酸フェキソフェナジンのアモルファス（５ｇｒ）を、室温でへプタン（１５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）の混合液中において撹拌した。一晩撹拌した後、固形をろ過し、６５℃で乾燥させた。固形のＰＸＲＤパターンは、当該生成物が塩酸フェキソフェナジンのフォームＸＶＩであることを確認した。
【００９３】
このように、実施例とともに特に好ましい態様及び説明を言及しながら本発明を記載し、それらは本明細書中に開示された発明の意図及び視野から外れない記載及び説明として、当業者は本発明に対する改良を理解するであろう。本明細書において引用した全ての参考文献は、そっくりそのまま組み入れた。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩのＰＸＲＤパターン。
【図２】塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩのＤＳＣサーモグラム。
【図３】塩酸フェキソフェナジンフォームＸＶＩのＴＧＡサーモグラム。
【図１】
2005532356.tif 000004
【図２】
2005532356.tif 000005
【図３】
2005532356.tif 000006
【国際調査報告】
2005532356.tif 000007
2005532356.tif 000008
2005532356.tif 000009
2005532356.tif 000010