(57)【要約】迅速な診断を行うための方法およびデバイス、ならびに病気または治療の有効性につきリアルタイムで患者をモニタリングする方法およびデバイス。好ましい具体例において、方法およびデバイスは、センサーのアレイ（７０２）を、病気を患っていると疑われる哺乳動物からの試料（７０６）と接触させて、センサーアレイプロファイルを発生させ、疑われる病気に対する臨床診断マーカーを測定し、次いで、センサーアレイプロファイルを、臨床診断マーカーと併せて用いて診断を行う。
2005519291.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）センサーのアレイを、生理学的疾患を有すると疑われる哺乳動物からの試料と接触させて、センサーアレイ応答プロファイルを生成し；
（ｂ）該生理学的疾患に対する臨床診断マーカーを測定し；次いで
（ｃ）該センサーアレイ応答プロファイルを臨床診断マーカーと組み合わせて用いて、診断を行って、それにより、哺乳動物における該生理学的疾患を検知する
ことを特徴とする哺乳動物における生理学的疾患を検知する方法。
【請求項２】
該センサーアレイ応答プロファイルが、該臨床診断マーカーを測定する前に生成される請求項１記載の方法。
【請求項３】
該センサーアレイ応答プロファイルが、該臨床診断マーカーの測定と同時に生成される請求項１記載の方法。
【請求項４】
該センサーアレイ応答プロファイルが、該臨床診断マーカーの測定に引き続いて生成される請求項１記載の方法。
【請求項５】
さらに、該センサーアレイ応答プロファイルを分析して、該試料中のマーカーガスを同定することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
該マーカーガスが、アルカン、アルケン、アルキン、ジエン、環式炭化水素、脂肪族炭化水素、非環式炭化水素、アレーン、アルコール、エーテル、ケトン、アルデヒド、カルボニル、カルバニオン、多核芳香族化合物、生体分子、イソプレン、イソプレノイド、ＶＯＣ、ＶＯＡ、インドール、スカトール、ジアミン、ピリジン、ピコリン、硫酸化合物、ハロゲン化化合物、脂肪酸、有機酸、有機塩基、不揮発性ガス、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ３、Ｈ２Ｓ、およびＣＯＳよりなる群から選択される１員である請求項５記載の方法。
【請求項７】
該マーカーガスが、ウィルス、真菌、および細菌よりなる群から選択される微生物のオフガスである請求項６記載の方法。
【請求項８】
該マーカーガスが、生理学的疾患によって生じる化学的変化、生理学的疾患に対する免疫系応答、または治療的処置への応答の結果として生じるオフガスまたはガスである請求項６記載の方法。
【請求項９】
該マーカーガスが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、およびＨａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅよりなる群から選択される１員のオフガスである請求項７記載の方法。
【請求項１０】
該マーカーガスが、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  Ｌｏｅｓｃｈｅｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔｏｍａｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｃｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｄｅｎｔｉｃｏｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ、Ｍｉｃｒｏｓ  ｐｒｅｖｏｔｉｉ、ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｉｍｏｓｕｍ、Ｃｅｎｔｉｐｅｄａ  ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｉ、Ｓｅｌｅｍｏｎａｄ  ａｒｅｍｉｄｉｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｃｕｍ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｓｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｓｔｏｍａｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｃｉｌａｇｉｎｕｓ、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａよりなる群から選択される１員のオフガスである請求項７記載の方法。
【請求項１１】
該臨床診断マーカーが、臨床肺感染スコア（ＣＰＩＳ）、体温、血清学、赤血球数、白血球数、分泌量および特徴、ラジオグラフィー、呼吸機能、および微生物学的培養物よりなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１２】
該試料が、哺乳動物の息、哺乳動物の息凝縮物、哺乳動物の唾液、哺乳動物の血液、哺乳動物の粘液、哺乳動物から入手したスワブ、分泌のオフガス、および哺乳動物の尿よりなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１３】
該試料が、哺乳動物の息である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
哺乳動物の該息が、人工呼吸器から直接採取される請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該生理学的疾患が、病気であり、ここに、該病気がウィルス感染、細菌感染、または真菌感染である請求項１記載の方法。
【請求項１６】
該病気が細菌感染である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
該病気が下気道感染である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該下気道感染が、肺炎または気管支炎である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
該肺炎が人工呼吸器関連の肺炎（ＶＡＰ）である請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
該病気が下気道感染である請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
該病気が副鼻腔炎、咽頭炎、または中耳炎である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
センサーの該アレイが、別々のユニットにあるか、人口呼吸器管内に埋め込まれるか、人工呼吸器フィルター内に埋め込まれるか、あるいは患者の肺およびポンプ間の体液の流れに位置しているかである請求項１記載の方法。
【請求項２３】
センサーの該アレイが、手で持てる大きさの機器に含有される請求項１記載の方法。
【請求項２４】
（ａ）センサーのアレイを、病気を患っていると疑われる哺乳動物からの試料と接触させて、第１センサーアレイ応答プロファイルを発生させ；次いで
（ｂ）該第１センサーアレイ応答プロファイルを、健康な哺乳動物からのセンサーアレイプロファイルと比較し、それにより哺乳動物が該病気を患っているかどうかを決定する
ことを特徴とする哺乳動物が病気を患っているかどうかを決定する方法。
【請求項２５】
（ａ）センサーのアレイを、病気を患っていると疑われる哺乳動物からの試料と接触させて、第１センサーアレイ応答プロファイルを発生させ；
（ｂ）センサーのアレイを、病気を患っていると疑われる哺乳動物からの試料と接触させて、第２センサーアレイ応答プロファイルを発生させ；次いで
（ｃ）第１および第２センサーアレイプロファイル間の差異を評価し、それにより該病気の重症度を決定する
ことを特徴とする哺乳動物における病気の重症度を決定する方法。
【請求項２６】
（ａ）センサーのアレイを、生理学的疾患を有する哺乳動物からの試料と接触させて、ベースラインセンサーアレイ応答プロファイルを発生させ；
（ｂ）該生理学的疾患に対する臨床診断マーカーを測定し；
（ｃ）該センサーアレイ応答プロファイルを、該臨床診断マーカーと組み合わせて使用して、生理学的疾患の重症度を決定し；
（ｄ）センサーのアレイを、病気を患っている哺乳動物からの試料と二度目の接触をさせて、第２センサーアレイ応答プロファイルを発生させ；
（ｅ）該病気に対する該臨床診断マーカーの二度目の測定を行い；
（ｆ）該第１および第２センサーアレイ応答プロファイルを、該臨床診断マーカーの第１および第２の測定と組み合わせて使用して、病気の重症度を決定し、それにより哺乳動物における該病気をモニターする
ことを特徴とする哺乳動物における生理学的疾患をモニターする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００２年３月４日に出願された米国特許第６０／３６１，９４１号の優先権を主張し、その開示は、あらゆる目的のため、全文において、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の背景
I.  イントロダクション
嗅覚は、初期のギリシャ人および中国人開業医から近代臨床医まで、何千年もの間、医学において使用されてきた（Hayden ら, Post grad. Med. , 67: 110-118 (1980); Kerrら, Trends in Microbiology, 9: 59 (2001); Sainiら, Biologist, 48: 229−233 (2001)参照）。しかしながら、嗅覚は、ルーチン的な診断目的用には利用されておらず、これはおそらく、ヒトの匂い認識の主観的性質ならびに、「医学的匂い」を構成する化学的特徴の複雑な生物学的起源が原因である。
【０００３】
嗅覚テクノロジー、シグナルプロセッシングおよび診断アルゴリズムにおける最近の進化は、「エレクトロニックノーズ（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｎｏｓｅｓ）」と呼ばれる化学的感覚および同定デバイスを作った（Kerrら, Trends in Microbiology, 9:59(2001)参照）。エレクトロニックノーズは、数年にわたり、広範囲の産業および商業アプリケーションにおいて使用されてきた。研究所において、これらのデバイスは、細菌培養物を区別することがわかった（Kerrら, Sniffing out Infection, Trends in Microbiology, 9, 59, (2001); Sainiら, Biologist, 48, 229−233 (2001)参照。
【０００４】
多種多様なグループが、エレクトロニックノーズ技術を、インビボでの病気の認識に使用してきた（Martini Aら, Critical Reviews in Biomedical Engineering, 28:481-485 (2000)参照）。獣医科学において、エレクトロニックノーズデバイスは、呼吸測定から酪農牛の食物ケトン症を同定するのに使用された。医学においては、適用は、肺炎の検知から脳脊髄液からの血清の区別までの範囲で報告されている(Dr. E. Thaler, Univ. Penn. Hospital, personal communication (2001); Hansonら, The use of a novel 'electronic nose' to diagnose the presence of intrapulmonary infection. 参照)。最近、エレクトロニックノーズのスクリーニングツールとしての可能性ある使用が、細菌性膣疾患および尿路感染症につき、明示された(Chandiokら, Screening for Bacteria Vaginosis: A Novel Application of Artificial Nose Technology, J. Clin. Pathol. 50: 790-791 (1997); Aathithanら Diagnosis of Bacteriuria by Detection of Volatile Organic Compounds in Urine Using an Automated Headspace Analyzer with Multiple Conducting Polymer Sensors, J. Clin. Microbiol. 39: 2590−2593（2001）参照）。
【０００５】
上記したように、エレクトロニックノーズは、現在、特定の微生物からのマーカーガスを同定することによって、病気を診断するのに使用されている。しかしながら、１つの特有の匂いよりも、匂い物質の収集、（「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」）または揮発性の化学的特徴に基づいて病気または疾患を診断する方が有用である。そのような方法によって、特有の「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」と関連するいずれの病気も、迅速に、かつ正確に検知することができるだろう。特に、方法は、複雑な症状を持つ病気および診断が遅く不確かな病気、例えば人工呼吸器関連の肺炎および副鼻腔炎等をスクリーニングするのに有用であろう。また、方法は、病気および疾患をリアルタイムでモニターするのに有用だろう。
【０００６】
ＩＩ．  医学的適用
Ａ．  人工呼吸器関連の肺炎
院内肺炎（ＮＰ）は、アメリカ合衆国において、１０００人の入院患者につき５ないし１０人の発生率を有する、２番目に最もよくある院内感染である。それは、疫病管理センターによって追跡された院内感染の中で、最も高い罹患率および死亡率を有し、診断は、７ないし９日間の入院延長と関連している。院内肺炎（ＮＰ）の粗死亡率は、７０％にもなる。
【０００７】
ＮＰの発生率は、人工呼吸器をつけた患者においては、６ないし２０倍増加する。人工呼吸器関連の肺炎（ＶＡＰ）は、人工呼吸開始後から４８時間を超えて起こる実質肺感染として定義される。それは４８時間以上挿管された患者の１０ないし２５％で起こり、いくつかの研究によれば、それは、集中治療を受ける患者間において、最もよくある付随感染である（C. W. Hanson, Pneumonia. "In : M. J. Murrayら(eds.), Critical Care Medicine: Perioperative Management, 第２版. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia" (２00２)参照）。ＶＡＰは、２５ないし７０％の関連死亡率を有する。ＶＡＰのリスクは、人工呼吸器の期間が増加するにつれて、増加する。
【０００８】
生存率は、適した治療によって改善されるが、ＩＣＵ患者における肺炎の診断は難しく、ほとんどのテストは侵入型であり、肺に挿入する多様な複雑性を持つサンプリング機器を必要とする。この集団における感染の兆候および症状は、多種の原因を有することもある。肺炎のラジオグラフィーの証拠は、他の状態によって模倣されることがある。培養結果は、抗生物質の投与後に、偽陰性の高率を有する。加えて、患者が抗生物質で治療されているかどうかにかかわらず、培養結果は、病原体同定に対する閾値基準のため、たびたび、混合され、または不確定である。細菌性肺炎を診断するのが困難なため、臨床肺感染スコア（ＣＰＩＳ）が、「受容された基準」となった（Puginら, American Review of Respiratory Disease, 143 (5 Pt1) : 1121−9 (1991)参照)。ＣＰＩＳスコアは、体温、白血球数、分泌量および特徴、肺機能（ＰａＯ２／ＦＩＯ２比率）、胸Ｘ線浸潤および気管吸引培養を含むいくつかの個々の基準から発達した累積スコアである。
【０００９】
エレクトロニックノーズは、人工呼吸器−関連肺炎の迅速かつ正確な診断および治療を助けることが可能であり、この集団における罹患率および死亡率を減少させ、ならびにテストおよび入院期間の増加によって起こる病院のコストを含有かつ減少させる可能性を持つ。
【００１０】
Ｂ．  副鼻腔炎
急性および慢性副鼻腔炎は、共に、アメリカ合衆国において、高血圧およびアテローム性動脈硬化症を超えて、最も頻繁に使用されるＩＣＤ９コードを占める。６６００万人の成人、成人米国人口の３５％が、先の１２ヶ月間に、少なくとも１度は、副鼻腔炎または洞の問題があったと報告している（Dr. E. Thaler, "Univ. Penn. Hospital, personal communication" (2001) )。副鼻腔炎は、最も頻繁に報告される慢性状態であり、１４．１％の米国人口が発症している。
【００１１】
しかしながら、副鼻腔炎は様々な他の経鼻疾患と混同されることがあるため、副鼻腔炎の診断は困難である。診断を確実にする最善の方法は、関与する副鼻腔の培養の際に、細菌性病原体を同定することである。研究によれば、７０％の急性副鼻腔炎は、成人および子どもにおいて、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによって引き起こされる。また、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓを含む他の種も、急性副鼻腔炎に有意に寄与している。診断のこの方法の問題は、培養物における細菌を同定するのに４８時間かかり、抗生物質耐性を決定するのにさらに時間がかかることである。加えて、通常の口咽頭フローラは結果を混同させることがある。
【００１２】
エレクトロニックノーズは、どの患者がさらなるテスト、つまり微生物学的培養を必要とし、どの患者が必要としないかを決定する際、医者の役に立つだろう。有効なスクリーニングは、微生物学的培養に送られた陰性試料の数および広範囲抗生物質の処方の数を減少させ、それにより、微生物の薬物耐性を減少させることが可能である。患者における副鼻腔炎の原因である優勢な微生物種の迅速な同定は、急性咽頭炎に使用される高速ストレプテストのように、リアルタイムで抗生物質を選択するガイドを医者に提供するだろう。
【００１３】
すなわち、病気または疾患と関連する多重要素「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」を検知することによって、病気または疾患を診断する方法およびデバイスへの必要性が存在することは明白である。そのような方法によって、病気の迅速な（時間内）診断およびリアルタイムでの病気のモニタリングが可能となる。本発明は、この必要性および他の必要性を実現するものである。
【００１４】
発明の概要
１つの態様において、本発明は、哺乳動物における病気または疾患を迅速に検知する方法を提供する。かつては、病気または疾患を診断するためには、多種多様な、時間のかかるテストを実施することがしばしば必要であった。有利には、この方法によって可能な迅速な診断は、初期段階の治療計画を洗練するのに使用され、その結果としてより早くより正確な処置へと至り、ならびに投与後に処置の進行をモニターするのに使用される。
【００１５】
方法は、センサーのアレイを、病気または疾患を患っていると疑われる哺乳動物からの試料と接触させて、センサーアレイ応答プロファイルを発生させ、病気または疾患に対する臨床診断的マーカーを測定し、次いでセンサーアレイ応答プロファイルを臨床診断的マーカーと組み合わせて使用して診断を行うことを特徴とする。センサーアレイ応答プロファイルは、臨床診断的マーカーの前に、臨床診断マーカーの測定と同時に、臨床診断マーカーの測定に引き続いて、あるいはそのいくつかの組合せで発生させることができる。
【００１６】
ある具体例において、方法は、センサーアレイ応答プロファイルを分析して、試料におけるマーカーガスを同定することを特徴とする。マーカーガスは、これらに限定されるわけではないが、アルカン、アルケン、アルキン、ジエン、環式炭化水素、脂肪族炭化水素、非環式炭化水素、アレーン、アルコール、エーテル、ケトン、アルデヒド、カルボニル、カルバニオン、多核芳香族化合物、生体分子、イソプレン、イソプレノイド、ＶＯＣ、ＶＯＡ、インドール、スカトール、ジアミン、ピリジン、ピコリン、硫酸化合物、ハロゲン化化合物、脂肪酸、有機酸、有機塩基、不揮発性ガス、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ３、Ｈ２Ｓ、およびＣＯＳを含んでもよい。マーカーガスは、ウィルス、真菌、または細菌のオフガスであってもよい。それは、また、病気の過程または免疫系の病気または疾患への応答、あるいは治療的処置への応答によって引き起こされる化学的変化からのオフガスまたはガスであってもよい。一例として、マーカーガスは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｌｏｅｓｃｈｅｉｉ、Ｈｏｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔｏｍａｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｃｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｄｅｎｔｉｃｏｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ、Ｍｉｃｒｏｓ  ｐｒｅｖｏｔｔｉ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｉｍｏｓｕｍ、Ｃｅｎｔｉｐｅｄａ  ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｉ、Ｓｅｌｅｍｏｎａｄ  ａｒｅｍｉｄｉｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｃｕｍ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｓｔｏｍａｔｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｃｉｌａｇｉｎｕｓ、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む微生物からガスを含んでいてもよいが、これらに限定されるわけではない。
【００１７】
センサーアレイプロファイルと共に使用して、診断を行う臨床診断マーカーは、臨床肺感染スコア（ＣＰＩＳ)、体温、血清学、赤血球数、白血球数、分泌量および特徴、ラジオグラフィー、呼吸機能、および微生物学的培養物、および他の血清学的マーカーを含んでいてもよいが、これらに限定されるわけではない。
【００１８】
試料は、哺乳動物の息、哺乳動物の息凝縮物、哺乳動物の唾液、哺乳動物の血液、哺乳動物の粘液、哺乳動物から入手したスワブ、分泌物のオフガス、および哺乳動物の尿であってもよい。好ましい具体例においては、試料は哺乳動物の息である。哺乳動物の息は、人工呼吸器から直接採取することができる。
【００１９】
本発明の方法によって検知またはモニターされる病気または疾患は、ウィルス感染症、細菌性感染症、または真菌性感染症である。ある具体例において、病気は細菌性感染症である。感染症は、肺炎（例えば人工呼吸器−関連肺炎）または気管支炎といった下気道感染症であってもよい。病気は、また、副鼻腔炎、咽頭炎、または中耳炎のような上気道感染症であってもよい。ある具体例において、本発明の方法によって検知またはモニターされる疾患は感染症ではない。
【００２０】
センサーのアレイは、それ自体の別のユニットにあってもよく、人工呼吸器管内に埋め込まれていてもよく、人工呼吸器フィルターに埋め込まれていてもよく、あるいは患者の排および人工呼吸器ポンプ間の体液の流れに位置していてもおい。ある具体例においては、センサーのアレイは、手で持てる大きさのデバイスに含有されている。
【００２１】
もう１つの態様において、本発明は、哺乳動物が病気または疾患を有するかどうかを決定する方法を提供し、該方法は、センサーのアレイを病気または疾患を有すると疑われる哺乳動物からの試料と接触させて、第１のセンサーアレイ応答プロファイルを発生させ、第１のセンサーアレイ応答プロファイルを、健康な哺乳動物からのセンサーアレイプロファイルと比較することを特徴とする。
【００２２】
さらにもう１つの態様において、本発明は、哺乳動物における病気または疾患の重症度を決定する方法を提供する。該方法は、センサーのアレイを病気または疾患を有すると疑われる哺乳動物からの試料と接触させて、第１センサーアレイ応答プロファイルを発生させ、センサーのアレイを病気または疾患を有すると疑われる哺乳動物からの試料と接触させて、第２センサーアレイ応答プロファイルを発生させ、第１および第２センサーアレイプロファイル間の差異を評価することを特徴とする。
【００２３】
さらにもう１つの態様において、本発明は哺乳動物における病気または疾患をモニターする方法を提供し、これは、センサーのアレイを病気または状態を有する哺乳動物からの試料と接触させて、ベースラインセンサーアレイ応答プロファイルを発生させ、病気または疾患に対する臨床診断マーカーを測定し、センサーアレイ応答プロファイルを臨床診断マーカーと組み合わせて用いて病気または疾患の重症度を決定し、センサーのアレイを病気または状態を有する哺乳動物からの試料と２度目の接触に付して、第２センサーアレイ応答プロファイルを発生させ、病気または疾患に対する臨床診断マーカーの２度目の測定を行い、第１および第２センサーアレイ応答プロファイルを第１および第２臨床診断マーカーの測定と組み合わせて用いて病気または疾患の重症度を決定することを特徴とする。
【００２４】
発明の詳細な記載
Ｉ．  定義
本明細書中で使用される用語「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」は、特定の病気または疾患と関連する匂いの特定の混合物またはパターンを指す。スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）は、微生物からのマーカーガスおよび／または病気の過程、生理学的疾患、病気または疾患に対する免疫系応答、あるいは治療的療法に対する応答からの他のガスを含む。
【００２５】
本明細書中で使用される用語「インフローコミュニケーション」は、２つ以上の領域、部位等間の物質の流れを許容するようにして接続されていることを指す。
【００２６】
本明細書中で使用される用語「センサーアレイ応答プロファイル」は、特定のアレイにおける各センサーからの応答の組を指す。
【００２７】
ＩＩ．  概観
本発明は、病気または疾患の迅速な診断用の方法およびデバイスを提供する。好ましい具体例において、方法およびデバイスは、センサーのアレイを、病気または疾患を有すると疑われる哺乳動物からの試料と接触させ、疑われる病気または疾患に対する臨床診断マーカーを測定し、次いで、センサーアレイプロファイルを臨床診断マーカーと組み合わせて使用して診断を行うことを特徴とする。センサーアレイプロファイルは、「化学的特徴」または哺乳動物の「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」を提供する。もし哺乳動物が病気または特定の生理学的疾患を有していれば、「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」は、微生物からのマーカーガスおよび／または病気過程または疾患、病気または疾患に対する免疫系応答、あるいは治療的療法に対する応答によって生じる化学的変化から得られるいずれかの他のガスを含む。測定される臨床診断マーカーは、病気の指標であるものとして一般に受容されているいずれのマーカーであってもよい。一例としては、そのようなマーカーは、血清学マーカー（例えば白血球数および赤血球数）、臨床肺感染スコア（ＣＰＩＳ)、体温、分泌量および特徴、ラジオグラフィー、呼吸器機能、および微生物培養を含む。当業者は、特定の生理学的疾患または病気の診断に適した他の臨床診断マーカーを知っているだろう。
【００２８】
好ましい具体例においては、センサーアレイ応答プロファイルは、臨床診断マーカーの測定前に発生させる。もし、特定のセンサーアレイプロファイルが、患者が特定の病気または疾患を患っていると示せば、臨床診断マーカーを測定し、診断を確証することができる。他の具体例において、センサーアレイ応答プロファイルは、臨床診断マーカーの測定と同時に発生させる。他の具体例においては、センサーアレイ応答プロファイルは、臨床診断マーカーの測定に引き続いて発生させる。好ましい例にいて、センサーアレイ応答プロファイルの分析を使用して、臨床診断マーカーによって診断を確認することができる。特定の具体例において、センサーアレイプロファイルを分析し、試料中のマーカーガスを同定する。マーカーガスは、特定の感染症、障害および医学的疾患の指標である。
【００２９】
他の態様において、本発明は、患者における病気または疾患の進行をモニターする方法およびデバイス、長い年月の間の治療の有効性をモニターする方法およびデバイス、および患者が特定の病気または疾患を発現しないようにする方法およびデバイスを提供する。有利には、迅速な診断は、リアルタイムでのモニタリングを可能とし、これは従来の臨床診断マーカーを介しての診断では可能ではなかった。特定の具体例において、方法は、センサーアレイを使用して初期またはベースライン状態を測定し、初期からベースライン状態への経時的変化を測定し、病気状態に対する治療の過程をモニターし、治療の投与後の初期またはベースライン状態への再帰またはそれへと向かう再帰を測定することを特徴とする。
【００３０】
他の態様において、本発明は、哺乳動物が病気または疾患を患っているかどうかを決定する方法および健康な対象からのセンサーアレイ応答プロファイルを、病気または疾患を患っていると疑われる対象からのものと比較することによって、病気または疾患の重症度を決定する方法を提供する。特定の具体例において、これは、試料中のマーカーガスを同定することなしに行われる。
【００３１】
当業者には、上記の方法およびデバイスの組合せが使用できることが明らかであろう。
【００３２】
ＩＩＩ．  本発明のデバイス
特定の具体例において、デバイスは携帯可能な手で持てる大きさのデバイスであり、臨床医が患者を調べる際に使用するものである。デバイス中のセンサーは、単一のユニットにデータ処理性能と一緒にパッケージされることもできる。他の具体例において、センサーは、最適な試料収集が可能なように配置され、センサーアレイから離れて位置するベースデータ処理ユニットと有線通信、あるいは無線通信する。さらに他の具体例において。センサーは、ワンド／ＰＤＡデバイスで間接的に情報を送る。本発明の具体例と組み合わせて使用されるデバイスは、「Ｔｒａｃｅ  ｌｅｖｅｌ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎａｌｙｔｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｏｌｆａｃｔｏｍｅｔｒｙ」と題される米国特許第６，２４４，０９６号記載のものを含み、この開示は、あらゆる目的のため、本明細書中に引用によって組み込まれる。さらに、スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）を入手するために使用される方法は、「Ｔｒａｃｅ  ｌｅｖｅｌ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎａｌｙｔｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｏｌｆａｃｔｏｍｅｔｒｙ」と題される米国特許第６，３１９，７２４号記載のものを含み、この開示は、あらゆる目的のため、本明細書中に引用によって組み込まれる。
【００３３】
特定の具体例において、哺乳類の息は、人工呼吸器を使用する患者から分析される。好ましくは、センサーアレイは、継続したモニタリングあるいは時間間隔を空けたモニタリングのいずれかにつき、人工呼吸器回路（人工呼吸器に吸引された空気を修飾するのに用いられる管、フィルター、または他の付属物）に埋め込まれる。また、センサーアレイは、患者の肺および人工呼吸器ポンプ間の液体の流れに沿って、いずれかの場所に配置されるか、あるいは一緒に別々のユニットに配置されてもよい。データ伝達機能は、また、センサーアレイと統合されるか、あるいはセンサーアレイは、人工呼吸器具のいずれかの場所に配置されているデータ伝達機能を持つデータユニットと通信する。他の具体例において、応答および診断の読み取り用の外部デバイスはセンサーにポーリングし、問合わせる。
【００３４】
他の具体例において、センサーアレイは、患者からの試料を含有する閉鎖されたチャンバー内にある。試料は、体蒸気、体液、または分泌あるいは哺乳動物から入手したいずれかの液体であってもよい。これは、息、息凝縮物（つまり、人工呼吸器凝縮物）、尿、汗、涙、血液、粘液、膿、唾液、大便、月経液、精液、卵子、脊髄液、乳腺排出物、またはスワブで収集されるいずれかの物質であってもよいが、これらに限定されるわけではない。物質を有する容器は、ガス採取バッグ、バイアル、または他の密閉システムである。
【００３５】
さらに他の具体例において、本発明のデバイスおよび方法は、主要な様々な他のエリア以内またはその周辺を検知するよう適合され、構成され、これは、粘液膜、鼻、鼻孔、眼、皮膚、耳、内耳、口、下、喉、大腸、十二指腸、体腔、腹、膣および陰茎を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３６】
センサーアレイ
マーカーガスの検知に適した様々なセンサーは：表面音波（ＳＡＷ）センサー；石英結晶微量天秤センサー；センサー；有機ガスセンサー；金属酸化物電界効果トランジスタ（ＭＯＳＦＥＴ）；圧電デバイス；赤外センサー；温度センサー；湿度センサー；焼結金属酸化物センサー；Ｐｄ−ゲートＭＯＳＦＥＴ；金属ＦＥＴ構造；例えばＴｕｇｕｃｈｉガスセンサーといった金属酸化物センサー；フタロシアニンセンサー；電気化学セル；電導ポリマーセンサー；触媒ガスセンサー；有機半電導ガスセンサー；固体電解質ガスセンサー；圧電石英結晶センサー；光ファイバー検知機上の色素含浸ポリマーフィルム；ポリマー被覆ミクロミラー；電気化学ガス検知機；化学的高感度磁場−効果トランジスタ；カーボンブラック−ポリマー複合性ケミレジスタ；ミクロ−電子−機械システムデバイス；ミクロ−光学−電子−機械システムデバイス；およびラングミュア−ブロジェットフィルムセンサーを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３７】
好ましくは、本発明の方法において使用されるセンサーアレイは、米国特許第５，５７１，４０１記載のものであり、これは、本明細書中に、引用によって組み込まれる。有利には、そのようなセンサーは特定の化学混合物に調整され、製造は高価ではなく、容易であり、ほとんどパワーを必要としない。
【００３８】
簡潔には、それに記載されるセンサーは、電導物質ならびに電導領域および非電導領域のマトリックス内に配列された非電導物質である。非電導物質は、ポリスチレンといった非電導ポリマーである。電導物質は、電導ポリマー、カーボンブラック、無機導電体等である。センサーアレイは、少なくとも２つのセンサー、典型的には約３２センサー、ならびに特定の場合においては、約１００００００センサーまでの１０００以上のセンサーからなる。好ましい具体例において、少なくとも２つのセンサーは、組成上異なっている。センサーのアレイは、半導体技術方法を用いて、集積回路上に形成され、その一例は、１９９９年２月１９日公開の「Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  Ａｎａｌｙｔｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ」と題されたＰＣＴ特許公報ＷＯ９９／０８１０５に記載されており、本明細書中に引用によって組み込む。もう１つの好ましいセンサーシステムは、１９９９年６月６日公開のＰＣＴ特許公報ＷＯ９９／２７３５７記載通りである。
【００３９】
特定の具体例において、各センサーの時間的応答（時間の機能としての応答）は記録され、表示される。様々な応答は、抵抗、インピーダンス、キャパシタンス、インダクタンス、磁気、オプティック等を含むが、これらに限定されるわけではない。各センサーの時間的応答は、分析物の露出を関連する応答パターンを生む最大のパーセント増加およびパーセント減少に正規化される。既知の分析物の反復性プロファイリングによって、分析物および応答プロファイルに共に関連する構造−機能データベースが発生する。次いで、未知の分析物は、応答パターン比較および認識アルゴリズムを用いて特徴付けられ、あるいは同定される。従って、センサーアレイ、各センサーの応答を検知する測定デバイス、コンピューター、ディスプレイ、センサーアレイ応答プロファイルのデータ構造、および比較アルゴリズムまたは比較テーブルからなる分析物検知システムが提供される。もう１つの具体例において、電気的測定デバイスまたは検知機は、各センサーに多発性の神経回路網に基づくハードウェアおよびデジタル−アナログ変換器（ＤＡＣ）または複数のＤＡＣからなる集積回路であり、各々は異なるセンサーに接続される。
【００４０】
特定の具体例において、流体中の分析物の存在を検知するのにセンサーを使用する方法は、第１の濃度においてセンサーを第１のマーカーガスと接触させた場合の第１および第２の導電性リードの間の第１の応答、および第２の濃度においてセンサーをマーカーガスの第２の試料と接触させた場合の第２の異なる応答を測定することによって、前記化学的感受性センサーに電気的に結合し、それによって分離された該第１および第２のリードを含む化学センサーでマーカーの存在を検知することを含む。上記したように、適した応答は、抵抗、インピーダンス、キャパシタンス、インダクタンス、磁気、オプティカル等を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４１】
好ましくは、センサーアレイは、手で持てる大きさで、電池−作動性の形態である。センサーアレイは、現存の携帯型または使い捨ての医療診断機器に一体化することができる小さな無線の検定ユニットの「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」または一部を検出し、分析するようにのみ設計されたデバイスに収容させることができる。
【００４２】
ＩＶ．  本発明の方法の医学的適用
本発明の方法は、数多くの医学的適用を有する。特に、本発明の方法およびデバイスは、感染性および非−感染性の病気または疾患の検知および診断に非常に有効である。特定の具体例において、それらは、ウィルス感染、真菌感染、および他の感染性剤または原因の検知に有用である。病気は、肺炎、人工呼吸器−関連肺炎、または気管支炎といった下気道感染である。また、病気は、副鼻腔炎、咽頭炎、または中耳炎といった上気道感染であってもよい。
【００４３】
他の医学的適用は、いくつかの肺疾患状態の検知および治療モニタリングを含み、これらは、エレクトロニックノーズ、例えばＣｙｒａｎｏｓｅＴＭを、他の進行中のルーチンおよび非ルーチン臨床手順と組み合わせて使用する。疾患状態は、喘息、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺リンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）、肺癌、肺移植、敗血症、結核または結核菌（ＴＢ)ならびに肺結核症、上気道感染（ＵＲＩ）、または肺炎を含む。他の医学的適用は、糖尿病、低血糖症、高血糖症および栄養モニタリングの検知およびモニタリングを含む。分析は、息、息凝縮物、痰、胸水または臨床医によって関連性があると判断されるいずれかの他の物質を含む。
【００４４】
病気は、特定の「化学的特徴」または「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」を同定することによって検知することができる。これらの「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」は、病原体からのマーカーガスおよび病気過程または疾患、病気または疾患に対する免疫系応答、あるいは治療的療法への応答から得られるオフガスの混合物である。
【００４５】
A.  マーカーガスの同定
別法として、病気は、特定の微生物または病原体からのマーカーガスを同定することによって診断される。一般には、特定の（複数の）揮発性マーカーガスが、疾患状態または医学的疾患の検知または診断を特徴付ける。マーカーガスは、例えばウィルス、真菌、および細菌といった微生物のオフガスであってもよい。
【００４６】
上記で例示したように、揮発性硫黄化合物（例えばＨ２Ｓ、ＣＨ３−−ＳＨ、ＣＨ３−−Ｓ−ＣＨ３）は、口臭および歯周病に関係するマーカーガスである（Tonzetich, Arch.Oral Biol., 16:587-597(1971); Rizzo, Periodontics, 5:233−236 (1967)参照）。そのような臨床発見と関連することがわかった他の分析物は、揮発性有機酸（ＶＯＡ）、インドール／スカトール（インドール）、およびジアミンを含むがこれらに限定されるわけではない（Goldbergら、J. Dent. Res., 73:1168-1172 (1994); Goldbergら, In Rosesberg M Bad Breath Research Perspectives, Ramat Publishing, Tel Aviv, pp. 71-85(1995)参照）。
【００４７】
加えて、いくつかの他の分析物は、ピリジン／ピコリンを含む経口感染と関連していると報告されてきた（Kostelcら, J Periodont. Res., 15:185-192 (1981); Kostelcら, Clin. Chem., 27:842-845(1981)参照）。全体的に、８０以上の揮発性化合物が、唾液または舌擦過と関連していることが示されており（Clausら, J High RosoL Chromatogr., 20:94-98 (1997)参照）ならびに本発明の方法および器具は、そのようなマーカー化合物およびガスを有利に検知するのに使用することができる。
【００４８】
本発明の方法および器具を用いて、経口疾患と関連する細菌と関連するオフガスを検知することも可能であり、その経口疾患は、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ；Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ；Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ；Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ；  Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｌｏｅｓｃｈｅｉｉ；Ｈｏｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ；  Ｓｔｏｍａｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｃｉ；Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｄｅｎｔｉｃｏｌａ；Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ；Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ；Ｍｉｃｒｏｓ  ｐｒｅｖｏｔｉｉ；Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｉｍｏｓｕｍ；  Ｃｅｎｔｉｐｅｄａ  ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｉ；Ｓｅｌｅｍｏｎａｄ  ａｒｅｍｉｄｉｓ；  Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｅｃｉｅｓ；  Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ；Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｃｕｍ；  Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ；Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓおよびＳｔｏｍａｔｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｃｉｌａｇｉｎｕｓを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４９】
さらに、分析物および液体の広い多様性は、（複数の）対象分析物がアレイの複数のセンサーを通じて、差次的な応答を発生させることが可能である限り、開示されるセンサーアレイおよびエレクトロニックノーズを用いて、検知され、分析され得る。分析物適用は、アルカン、アルケン、アルキン、ジエン、脂環式炭化水素、アレーン、アルコール、エーテル、ケトン、アルデヒド、カルボニル、カルバニオン、多核芳香族およびかかる有機物の誘導体、例えばハライド誘導体等；糖、イソプレンおよびイソプレノイドのごとき生体分子；ＶＯＣ；ＶＯＡ；インドール；スカトール；ジアミン；ピリジン；ピコリン；脂肪酸；および前記のものの誘導体を含むがこれらに限定されるわけではない広範囲の化学クラスを含む。
【００５０】
Ｂ．  病気をモニタリングする方法
特定の具体例において、センサーアレイ応答プロファイルは、保管され、使用されて、患者の病気または疾患の進行、治療に対する患者の応答、または病気または疾患の進展の定期的モニタリングを提供する。本発明のセンサーアレイ応答プロファイルは、分析されて、特定の病気と関連する「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」を同定する。もし、特定の病気と関連する「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」または病気または疾患の強まる重症度を指す「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」が同定されれば、適当な医学的な人員、つまり看護婦または医者が通知される。次いで、医学的人員は、治療を修飾あるいは臨床テストを行って、診断を実証することができる。特定の具体例において、「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」は、健康な状態にある個人のベースライン「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」と比較される。ベースラインからの有意な逸脱は、適切な応答を引き起こす。例えば、本明細書中に引用によって組み込まれる米国特許出願第２００２１／００３７０７０Ａ１（「Ｃｒａｎｌｅｙ」）記載のものに近似の方法および器具を使用することができる。
【００５１】
データは、在宅の患者によって収集され、保管され、デバイスそのものの中で、携帯型コンピューター−読み取り可能なファイル上で、あるいは離れた場所で処理され、それは評価のために医者に電子的に伝達され得る。データは保管され、本明細書中に引用によって組み込まれるＷＯ０２／３３２１２記載のシステムを用いて伝達されることができる。
【００５２】
本発明の方法によってモニターされる疾患は、病気の状態、細菌感染、ウィルス、真菌または寄生虫感染症の進行および／または退行、治療経過の有効性および治癒過程の進行を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５３】
特定の例において、患者は、ナーシングホーム、本宅、あるいは病院にいる。患者は、センサーアレイデバイスを使用して、息試料に限られるわけではないがこういった患者が提供する分析物を捕獲する。息試料のデータは、所望により、インターネットまたはイントラネット上で、プロセッサーへと伝達され、次いで、引き続いて、ヘルスカンパニー、診察室あるいは病院の医学専門家によって分析あるいは読み取られる。その後、患者は、さらなる指示および治療のために、プライベートウェブサイト上の診断情報にアクセスすることができる。本発明の方法を使用することにより、リアルタイム在宅健康管理が実現される。
【実施例】
【００５４】
次の実施例は、説明するために供せられ、特許される発明を限定するものではない。
実施例１
本実施例は、エレクトロニックセンサーアレイを使用して、細菌培養物を識別し、かつ非感染患者から感染者を識別することができることを説明する。
【００５５】
上気道細菌に対するインビトロ結果：特徴的応答の同定
本実施例は、センサーアレイを、本発明の具体例に従って使用して、気道細菌病原体をインビトロで検知することを実証する。実験のこの組は、インビトロで細かいスワブ上に収集された非常に少量の細菌が、エレクトロニックノーズで判別されるかどうかをテストするために計画される。
【００５６】
具体的には、エレクトロニックノーズが、既知の平板培養された細菌を用いて、細菌細胞を含有するスワブ（「陽性」）および細菌細胞なしの対象スワブ（「陰性」）間を判別することができるかどうかを検査した。最初の実験では、各細菌種の５つのスワブを、通常の生理食塩水中に入れた５つの対象スワブと比較した。テストされた３つの細菌の各々につき、エレクトロニックノーズは、４．３および７．９（図１）間のＭＤで、対象および細菌間を判別することができた。最も応答性の強いセンサーのみを選択した後、ＭＤは、５．４および１０．０間まで増加し、それにより、ノーズは未知のものを同定することが可能になった。用語「ＭＤ」は、Ｍａｈａｌａｎｏｂｉｓ距離を指し、これは、２つのクラスターの重心間の距離の統計学的尺度である。ＭＤ値が大きいほど、より大きい分離、すなわち、エレクトロニックノーズによる細菌種のより確実な判別を表す。
【００５７】
副鼻腔炎に対するインビボ結果：感染患者の同定
細菌性副鼻腔炎を検知する本発明の方法において使用されるセンサーアレイの能力は、図３に示される結果によって証明される。この実験において、エレクトロニックノーズは、細菌性副鼻腔炎を患っていると疑われる患者の洞腔から内視鏡的に入手したスワビングに暴露された。４８の検体を、約６週間の経路にわたり経時的に入手し、次いで、データを分析のため、単一のＰＣＡグラフへ圧縮した（図３）。そこには、明らかにデータのクラスタリングが存在し、対照群は試料群とは異なっていた。さらに、非感染患者は、感染患者のより大きい群の中で中心にクラスターしていた。感染患者から収集されたスワビングのヘッドスペースは、非感染スワブより多種の化学蒸気、または化学蒸気の濃度における多様性を示す。この差異は、どの患者が経過観察の臨床テストを必要とするかを同定する基準として役立つ。
【００５８】
人工呼吸器関連肺炎に対するインビボ結果：感染患者の同定
エレクトロニックノーズは、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、細菌性肺感染症を患っていると疑われる８人の機械的に人工呼吸している患者を測定するのにも用いられた。データは、図４に示されるように、患者の吐いた空気から、エレクトロニックノーズで直接的にサンプリングすることによって収集された。各患者には、医者によってＣＰＩＳスコアが付けられた。
【００５９】
最初の８患者の研究からの結果のＰＣＡプロットは、図５に示される。患者のうち、４人は、重症度の感染（高スコア）、１人は中程度の感染（中程度のスコア）、ならびに３人は無視できる程度の感染または全く感染していない（低スコア）状態であった。水を対照として使用した。ＰＣＡプロットは、中程度および重症度の感染患者は全員、エレクトロニックノーズによって、対照から明白に判別されており（青に対して赤およびオレンジの点）、非感染患者からも明白に識別されている（緑の点）ことを示す。加えて、中程度および重症度の感染患者は両方とも、対照群から明らかに分離される。最後に、図５に見られるように、中程度感染患者試料は、重症感染患者試料よりも対照クラスターに近い。
【００６０】
ＰＣＡによって分析されるデータは、エレクトロニックノーズが感染および非感染患者間を識別することが可能であることを示す。この発見は、Ｃｙｒａｎｏプロトタイプを訓練して、対照（水）を用いて、非感染患者の「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」を認識することが可能であることを示唆する。次いで、感染状態、およびおそらくは感染の重症度は、非感染（訓練)状態から離れた距離によって予測することができる。
【００６１】
実施例２
この実施例は、本発明の方法において使用されるデバイスが細菌クラスターを同定する能力を説明する。
【００６２】
最もよくあるＵＲＩ病原体（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）の純粋クラスターを、非接種培地対照と一緒に、センサーアレイに付した。代表的な結果は図２に示す。インビトロ結果は、種または属による別々のクラスタリングを示し、センサーアレイが増殖培養物より上の空気中で唯一の化学を検知することができることを証明する。これらの化学的差異に対する応答のパターンは、デジタル「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」として保管される。純粋培養物においてデバイスを訓練することにより、分析用に提示される未知の培養物の同定が可能になる。２週間以上にわたり、デバイスは、初日に一度の訓練セッションを受けた後、９３％ないし１００％の成功率で、細菌を正確に同定した。
【００６３】
実施例３
臨床指標およびセンサー結果間の相関関係
この実施例は、人口呼吸器関連肺炎の検知に対するＣＰＩＳスコアおよび本発明の方法において使用されるセンサーアレイから予測される感染の度合いの間にある近い関連性を示す。
【００６４】
空気を、患者の人工呼吸器回路から直接的にサンプリングし、センサーアレイからの応答を、感染の臨床指標と比較する。合わせた肺感染症スコア（ＣＰＩＳ)は、患者の体温、白血球数、ラジオグラフィーおよびいくつかの他の測定を組み入れて、肺炎のリスクを推定する。１５人の患者に対するデータを図６に示す。図６は、Ｃｙｒａｎｏメディカルノーズプロトタイプを用いて決定される人工呼吸患者に対する予測される肺炎スコアおよび実際の肺炎スコアの関連性を示す。対角線は単位傾きを有する。この図は、エレクトロニックノーズを用いる予測スコアが、実際のＣＰＩＳスコアとかなり相関していることを示す。
【００６５】
実施例４
人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）を診断するためのデバイス
この実施例は、携帯型または手で持てる検知デバイスを用いて、人工呼吸器関連肺炎を検知あるいは臨床診断において役立てることができることを示す。
【００６６】
図４は、デバイスおよび患者の口近くの人工呼吸器回路を示す。口近くのｙコネクターは、吸い込んだガスおよび吐き出したガスを分離する。検知デバイスのインレットを、赤い矢印で示されるように、ｙコネクター上の吐き出しガスポートに付ける。患者試料を、デバイスに含まれるポンプによってまたは人工呼吸器回路からの流れによって、センサー上に引き出す。
【００６７】
図７は、どのようにしてセンサーチップが人工呼吸器回路に組み込まれるかを詳細に示す。図７は、人工呼吸器チャンバー７０４に配置されるセンサーアレイ７０２を示す。チャンバー７０４は、患者７０６へと延びる流体通路および人工呼吸器７０８へと延びる流体通路と、流体連絡にある。図７に示されるごとく、エレクトロニックノーズに対する伝達回路網は、センサーアレイ７０２とは別々に配置される。
【００６８】
実施例５
副鼻腔炎を診断するデバイス
この実施例は、携帯型検知デバイスを用いて、副鼻腔炎の臨床診断において役立たせることができることを証明する。
【００６９】
図８は、システムの具体例の概略的なダイアグラムであり、これは本発明の具体例を実行するように構成される。図８は、ポンプ８０４に接続される閉鎖チャンバー８０２内のセンサーアレイを示し、これは、センサーアレイ上で、容器８０６内のスワブからの蒸気を吸引する。スワブを保持する容器は、ガスサンプリングバッグ、バイアル、または他の閉鎖システムである。患者試料の入った容器は、使い捨てであり、各使用後に除去することができる。データ伝達能力８０８は、センサーアレイおよびポンプとパッケージに含まれるか、離れた場所にあるかのいずれかである。
【００７０】
特定の例において、デバイスは水のバイアルで較正される。他の例において、センサーは、製造過程の間に標準化される。
一度、患者試料が採取されると、患者からのデータは直ちに分析され、出力同定がディスプレイされる。試料同定は、現在の臨床方法と相関するように構築されている。
【００７１】
同定が行われた後、臨床医は、さらなる決定の責任がある。もし感染が検知されれば、デバイスを使用して、治療の過程をモニターして、細菌によって引き起こされたのではない慢性副鼻腔炎を患っている患者をモニターして、鼻の感染症が起きていないことを確認する。
【００７２】
また、本明細書中に記載される例および具体例は、説明のためだけのものであり、その様々な修飾または変更は、当業者に示唆されるであろうし、それは本出願および付属する請求項の精神および範囲に含まれるものである。本明細書中に引用される全ての公報、特許、および特許出願は、それらの全文において、あらゆる目的のため、本明細書中に引用によって組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は、平均中心のカノニカル投影プロットであり、これは、異なる細菌（P. aeruginosa、A. baumanii、K. oxytoca）および対照の「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」間の区別を実施する。ＰＣ１およびＰＣ２は、主成分（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）ベクターまたはファクターであり、これはデータにおける最大の分散を表す。示されるパーセントは、ベクターに捕獲された全データ組からの分散の量である。
【図２】図２は、２４時間培養物内の上気道感染症（ＵＲＩ）を引き起こす主要な細菌のカノニカル判別スコアを示す。そこには、細菌の種によって異なるクラスタリングが存在する。
【図３】図３は、細菌性副鼻腔炎を患っていると疑われる患者からのデータの主成分分析プロットである（黒＝生理食塩水のみ、赤＝生理食塩水＋ブランクスワブ、緑＝Ｉｎｆｅｃｔ（感染）患者、紫＝ＮＯＴ  ｉｎｆｅｃｔ（非感染）患者）。Ｘ軸およびＹ軸は主成分ベクターであり、これはデータにおける最大の分散を示す。感染対非感染試料の同定は、２つのスワブ試料の細菌培養物から得た。
【図４】図４は、患者から吐き出されたガスを採取するために、人工呼吸器吐出口に接続された細菌性「スメルプリント（ｓｍｅｌｌｐｒｉｎｔ）」を検知するのに有用なエレクトロニックノーズのプロトタイプユニットである。
【図５】図５は、主成分投影プロット（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ  Ｐｌｏｔ）であり、これは重症の感染患者（赤い丸＝高スコア）および中程度の患者（オレンジの丸＝中程度のスコア）の、対照試料（青い丸）からの識別を示す。無視できる程度の感染症を患っている患者（緑の丸＝低スコア）は、対照試料からは識別されなかった。５ないし７点が、各患者につき測定された。ファクター１、ファクター２およびファクター３軸は主成分ベクターであり、これはデータにおける最大の分散を示す。
【図６】図６は、Ｃｙｒａｎｏメディカルノーズプロトタイプを使用して決定される人工呼吸器患者に対する予測される肺炎スコアおよび実際の肺炎スコアの相関関係を示す。対角線は単位傾きを有する。中程度ないし高スコアの患者は、感染症対策の治療を受けるが、低スコアの患者は治療を受けない。
【図７】図７は、どのようにしてセンサーチップが人工呼吸器回路に組み込まれるかの模式を示す。
【図８】図８は、生理学的疾患の臨床診断において役立つ携帯型検知デバイスの概略を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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