(57)【要約】インスリン分泌を改変するための、特に、糖尿病を患う又はその危険が疑われる被験者の処置と関連した、化合物、組成物及び方法。上記の化合物は、以下の構造（Ｉ）：【化１】2005526024.tif 000084を有し、（Ｉ）には、その立体異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩が含まれる。式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは、本明細書中で定義される。
2005526024.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造：
【化１】
2005526024.tif 000083
〔式中、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−又は−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−であり、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０、１又は２であり、
ｑは、０、１又は２であり、
Ｗ１及びＷ２は、各々任意の置換基を表し、Ｗ１及びＷ２は、同一又は異なって、独立してハロゲン、ニトロ、又は低級アルキルであり、
Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、独立してアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであるか、
或いは、Ｒ及びＲ’は、それらが結合する炭素原子と共に、炭素環式、置換炭素環式、複素環又は置換複素環を形成するものであり、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、ニトロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−ＣＨ２ＯＲ２ａ、−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、又は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、
Ｒ２ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、同一又は異なって、独立して水素、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ｄであり、式中Ｒ２ｄは、アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環式アルキル、置換複素環式アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ｃ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３ｄ又は−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｄであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なって、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであるか、
或いは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、複素環又は置換複素環を形成するものであり、
Ｒ３ｃは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３ｄは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、各構造において、同一又は異なって、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである。〕
を有する化合物、又は、その立体異性体、プロドラッグ若しくは薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｑ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｎ（Ｒ）−である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＯＲ２ａである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が−ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が−ＣＨ２ＯＲ２ａである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が−ＮＲ２ｂＲ２ｃである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが水素である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２ａである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ２ｂＲ２ｃである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がアリール又は置換アリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ１が５位に存在し、かつＷ２が存在しない請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗ１がハロゲンである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗ１がクロロである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＳ（Ｏ）ｑであり、ｑが０であり、Ｒ２が−ＮＲ２ａＲ２ｃであり、ｍが０であり、ｎが１である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＳ（Ｏ）ｑであり、ｑが０であり、Ｒ２が−ＮＲ２ａＲ２ｃであり、ｍが０であり、ｎが２である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３ｃである請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ｃである請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が複素環又は置換複素環である請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３ｄである請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｄである請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がアルキル又は置換アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗ１が５位に存在し、かつＷ２が存在しない請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗ１がハロゲンである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗ１がクロロである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ＸがＳ（Ｏ）ｑであり、ｑが０であり、Ｒ２が−ＮＲ２ａＲ２ｃであり、ｍが０であり、ｎが１である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
ＸがＳ（Ｏ）ｑであり、ｑが０であり、Ｒ２が−ＮＲ２ａＲ２ｃであり、ｍが０であり、ｎが２である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３ｃである請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ｃである請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が複素環又は置換複素環である請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３ｄである請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３が−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｄである請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項４４】
糖尿病の治療方法であって、糖尿病を患う又はその危険が疑われる被験者に、薬学的に許容しうる担体及び請求項１の化合物を含有する治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項４５】
前記糖尿病が２型糖尿病である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記糖尿病が若年者の成人発症型糖尿病ある請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
インスリン分泌の増強方法であって、それを必要とする被験者に、薬学的に許容しうる担体及び請求項１の化合物を含有する治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項４８】
ミトコンドリアカルシウム／ナトリウムアンチポーターの阻害方法であって、それを必要とする被験者に、薬学的に許容しうる担体及び請求項１の化合物を含有する治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項４９】
循環グルコース濃度を低下させる１種以上の薬剤を被験者に投与することをさらに含む、請求項４４、４７又は４８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、インスリン分泌を改変する化合物に関し、さらにそれに関連する組成物及び方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病、又は「遅発性（late onset）」糖尿病は、先進国において、人口の５〜１０％が罹患する一般的な変性疾患である。報告によると、２型糖尿病（「２型ＤＭ」）の発症の傾向は、母性遺伝し、ミトコンドリア遺伝子の関与が示唆されている（Alcolado, J.C. and Alcolado, R., Br. Med. J. 302:1178−1180 (1991)；Reny, S.L., International J. Epidem. 23:886−890 (1994)）。糖尿病は、遺伝的要素の強い不均質な疾患である。一卵性双子では、極めて一致し、患者の一親等の血縁者では、疾病発生率が高い。
【０００３】
細胞レベルにおいて、遅発性糖尿病の存在又はその素因に対する危険の特徴を示しうる病理学的表現型は、１種以上のミトコンドリアの呼吸機能を改変する指標（例えば、インスリン分泌低下、ＡＴＰ合成の減少、活性酸素濃度の上昇）の存在を含む。研究により、２型ＤＭは、先行して特定の関連疾患が発症し、もしくは特定の関連疾患を合併しうることが明らかになっている。例えば、米国において、４０００万人が、耐糖能異常（ＩＧＴ）を患っていると推測される。グルコース負荷後、ＩＧＴ患者の循環グルコース濃度は、通常の人よりも高い値まで上昇し、基底値に戻るのが遅い。ＩＧＴ患者のうち少数（５〜１０％）は、毎年、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に進行する。２型糖尿病のこのような形態は、膵臓β細胞によるインスリンの放出が低下することやインスリンに対する末端器官の反応が低下することに関連する。糖尿病の他の兆候や、糖尿病に先行又は合併する疾患には、肥満、血管系病理、末梢神経及び感覚神経の障害、及び失明が含まれる。
【０００４】
膵臓β細胞によるグルコース介在のインスリン分泌は、細胞内事象の複雑な過程により誘引される。グルコースは、ＧＬＵＴ−２グルコーストランスポーターを介してβ細胞により取り込まれる。その後、グルコースは、グルコキナーゼによってリン酸化されて、グルコース−６−リン酸塩になり、解糖経路に入る。解糖を経て生成された還元対応物（ＮＡＤＨ）や基質（ピルビン酸塩）は、ミトコンドリアに入り、呼吸の増大及び酸化的リン酸反応の燃料となる。細胞内ＡＴＰ濃度の必然的上昇は、細胞膜のＫ＋−ＡＴＰチャネルの閉鎖、カルシウムの流入、膜の脱分極性を誘導する。カルシウムは、主に２つの役割、つまり細胞からのインスリン放出の刺激（例えば、Kennedyらの「J. Clin. Invest. 98:2524 (1996)」、Maechlerらの「EMBO J. 16:3833 (1997)」）、及びミトコンドリアＡＴＰ産生の「正方向の」調節因子としての働き（例えば、Cox and Matlibの「Trends Pharmacol. Sci. 14:408 (1993)」）を有する。後者は、ミトコンドリア内カルシウムユニポーターを通したミトコンドリアによるカルシウムの取り込みによって行われる（例えば、Newgardらの「Ann. Rev. Biochem. 64:689 (1995)」、Magnusらの「Am. J. Physiol. 274:C1174-C1184 (1998)」）。ミトコンドリア内カルシウムの上昇は、呼吸及びカルシウム感受性デヒドロゲナーゼの刺激による酸化的リン酸化反応を促進する（Rutterらの「Biochem. J. 252:181 (1988)」、Rutterらの「J. Biol. Chem. 268:22385 (1993)」）。しかしながら、ミトコンドリア内カルシウムの上昇は、カルシウムがカルシウム流出チャネルの制御を通じて細胞質に戻るまでの一時的なものであり、例えば、ミトコンドリアのカルシウムアンチポーター（例、ミトコンドリアのカルシウム／ナトリウムアンチポーター（ＭＣＡ）等）は、ミトコンドリアのナトリウム／カルシウム交換機構（エクスチェンジャー）（ｍＮＣＥ；例えば、Newgard 1995、Magnus 1998を参照のこと、ミトコンドリア細胞膜トランスポーターの一般的概要に関しては、例えば、Zonattiらの「J. Bioenergetics Biomembr. 26:543 (1994)」、及びそこに引用された文献を参照のこと）として公知である。ＭＣＡ阻害剤の使用は、心臓機能への潜在的な効果を目的としてきた（例えば、Cox and Matlibの「Trends Pharmacol. Sci. 14:408-413 (1993)」）。しかし、この使用は、特定の他の適応症（例、糖尿病等）に対しては提案されていない。従って、上記の通り、例えば、ミトコンドリア内のカルシウム濃度の上昇は、インスリン分泌及び酸化的ＡＴＰの合成と相関する（例えば、Kennedyらの「J. Clin. Invest. 98:2524(1996)」、Maechlerらの「EMBO J. 16:3833 (1997)」、Cox and Matlibの「Trends Pharmacol. Sci. 14:408 (1993)」）のに対して、酸化的ＡＴＰ合成とインスリン分泌との誘導因子−作動因子としての関係は、普遍的に受け入れられた訳ではない（例えば、Newgardの「Ann. Rev. Biochem. 64:689 (1995)」を参照のこと）。さらに、現在利用可能なＭＣＡ阻害剤は、ＭＣＡに特異的でないか、医薬組成物に対してのそれらの明らかな適合性を妨げる極めて高濃度でのみ有用であるかのどちらかとみなされている（Cox and Matlibの「Trends Pharmacol. Sci. 14:408-413 (1993)」）。
【０００５】
２型糖尿病の現行の薬理学的治療には、インスリン注射、及び血糖値を降下させる経口薬が含まれる。現在利用可能な経口薬として、（ｉ）スルホニル尿素（グルコースに対する膵臓β細胞の感受性を増強し、それにより所与のグルコース負荷に対する反応としてインスリン分泌を増加させる働きをする）、（ｉｉ）ビグアニド（ブドウ糖消失速度を改善し、肝臓のグルコース産生を抑制する）、（ｉｉｉ）チアゾリジンジオン（核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）との相互作用によって末梢のインスリン感受性を改善する（例えば、Spiegelmanの「Diabetes 47:507-514 (1998)」、Schoonjansらの「Curr. Opin. Lipidol. 8:159-166 (1997)」、Staelsらの「Biochimie 79:95-99 (1997)」を参照のこと））、（ｉｖ）レパグリニド（ＡＴＰ依存型カリウムチャネルとの相互作用によりインスリン分泌を促進する）、（ｖ）アカルボース（炭水化物の腸での吸収を減少させる）が挙げられる。２型糖尿病を治療するための現在利用可能な薬（例、スルホニル尿素）は、インスリン分泌を改善するが、基底のインスリン分泌と刺激されたインスリン分泌の両方が、上記の化合物によって増強される。従って、好ましくない慢性の高インスリン血症や低血糖症及び／又は過度の体重増加が、上記の医薬品での処置後に、結果として生じる場合がある（Cobbらの「Ann. Rep. Med. Chem. 33:213-222 (1998)」、Krentzらの「Drug Safety 11:223-241 (1994）」）。
【０００６】
現在の薬理学的治療には、２型糖尿病の根本的な生化学的異常を改善する治療は存在しない。上記の現在利用可能な処置のうちのどれも、２型糖尿病の生理学的異常（例、インスリン分泌機能の低下、インスリン抵抗性及び／又は過度の肝臓グルコース産生等）のすべてを改善するとは限らない。さらに、処置上の失敗が、上記の薬剤においてよく起こり、その結果、多剤併用療法が必要とされる場合が多い。
【０００７】
ミトコンドリアは、高等生物の細胞で主なエネルギー源となる細胞器官である。上記の細胞器官は、代謝エネルギー生産、好気呼吸、及び細胞内のカルシウム制御をはじめとする、細胞呼吸、酸化及び代謝プロセスに、直接的及び間接的に多様な生化学的調節を提供する。例えば、ミトコンドリアは、電子伝達系活動（ＥＴＣ）の場である。ＥＴＣは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の形態で、代謝エネルギーを産生する酸化的リン酸化を促し、細胞内カルシウムの恒常性におけるミトコンドリアの主要な役割の基礎となる。上記の過程では、ミトコンドリア細胞膜の電気化学的ポテンシャルの維持を必要し、細胞膜ポテンシャルの欠陥は、多様な疾患を導く。
【０００８】
ミトコンドリアは、細胞小器官と細胞質ゾル間の連絡の役割を果たすミトコンドリア外膜、複数の部分で外膜と結合する高度に折り重ねられたミトコンドリア内膜、及びこれら２つのミトコンドリア膜の間に細胞膜内空隙を有する。ミトコンドリア内膜内の区画は、一般に、ミトコンドリアマトリックスと呼ばれている（概要に関しては、例えば、Ernsterらの「J. Cell Biol. 91:227 (1981)」を参照のこと）。ミトコンドリア外膜は、約１０ｋＤ未満の分子量を有するイオン及び非イオンの溶質対して十分に透過可能であるが、ミトコンドリア内膜は、特定の陽イオンを含む、多くの低分子に関して、選択的で制御された透過性を呈し、分子量の大きい分子（約１０ｋＤより大きい）は通さない。
【０００９】
ＥＴＣ活性を仲介する５つの多重サブユニットタンパク質複合体のうち４つ（複合体Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ）は、ミトコンドリア内膜に局在する。残りのＥＴＣ複合体（複合体ＩＩ）は、マトリックス内に位置する。ＥＴＣ内で起こると知られている少なくとも３つの個別の化学反応において、プロトンが、ミトコンドリアマトリックスから内部細胞膜を通り抜けて膜間の空隙に移動する。この荷電種の不均衡が、「プロトン駆動力」（ＰＭＦ）と呼ばれる約２２０ｍＶの電気化学的膜電位を生み出す。ＰＭＦは、表記Δｐで表され、式：
Δｐ  ＝  ΔΨｍ  −  ＺΔｐＨ
［式中、Ｚは−２．３０３  ＲＴ／Ｆである］
に従って、電気的ポテンシャル（ΔΨｍ）と内部細胞膜を通過するｐＨ差（ΔｐＨ）の合計に合致する。Δｐ及びΔΨｍがｍＶで表され、ΔｐＨがｐＨ単位で表される場合、Ｚ値は、２５℃で−５９である（例えば、Ernsterらの「J. Cell Biol. 91:227 (1981)」、及びそれに引用された文献を参照のこと）。
【００１０】
ΔΨｍは、ＥＴＣ複合体Ｖにより、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）からＡＴＰを産出する際のリン酸化とマトリックスへプロトンの輸送に伴う化学量論的な結合過程のためのエネルギーを提供する。ΔΨｍは、ミトコンドリアへの細胞質内Ｃａ２＋の流入のための駆動力でもある。ミトコンドリア内Ｃａ２＋の正常な変化は、正常な代謝調節に関連する（Dykensの「Mitochondria & Free Radicals in Neurodegenerative Diseases (1998)」 Beal, Howell and Bodis-Wollner（編集）Wiley-Liss, New York, pp. 29-55、Radiらの「Mitochondria & Free Radicals in Neurodegenerative Diseases (1998)」 Beal, Howell and Bodis-Wollner(編集), Wiley-Liss, New York, pp. 57-89、Gunter and Pfeifferの「Am. J. Physiol. 27: C755 (1991)」、Gunterらの「Am. J. Physiol. 267:313, (1994)」。例えば、ミトコンドリア内の遊離Ｃａ２＋の変動値は、酵素（Crompton and Andreevaによって概説された「Basic Res. Cardiol. 88:513-523, 1993」とグリセロリン酸塩移動（Gunter and Gunterの「J. Bioenerg. Biomembr」26:471, 1994））のアロステリック調節によるＡＴＰ稼働率の増加に対応して酸化的代謝調節の要因となりうる。
【００１１】
正常なミトコンドリアの機能には、生理生物学的シグナル伝達の結果として生じる一時的に上昇した細胞質ゾルの遊離カルシウムを含む、ミトコンドリアマトリックス内の過剰なＣａ２＋の隔離による、細胞質ゾルの遊離カルシウムの濃度を制御することが含まれる。細胞質ゾルのＣａ２＋濃度は、細胞の種類に応じて、一般的に、５０〜１００ｎＭである。正常に機能する細胞において、Ｃａ２＋濃度が、２００〜３００ｎＭに達した場合、ミトコンドリアは、ミトコンドリア内膜のＣａ２＋ユニポーターを通した流入と、特にＭＣＡを含むＮａ＋依存性及びＮａ＋非依存性のカルシウムキャリアーを通したＣａ２＋の流出との間での平衡の機能として、Ｃａ２＋の蓄積を始める。この迅速なユニポーターメカニズムの低親和性は、主要なユニポーター機能が、生物学的シグナル伝達メカニズムの一環として起こる細胞膜を通過したカルシウムの流入による細胞質ゾル遊離カルシウム濃度の上昇に応じて、細胞質ゾルのＣａ２＋を低下させることを示唆する（Gunter and Gunterの「J. Bioenerg. Biomembr. 26:471(1994)」、Gunterらの「Am. J. Physiol. 267:313, (1994)」）。特定の例において、例えば、膵臓β細胞において、細胞質カルシウムの生理的上昇が、グルコース（もしくはその他の分泌促進薬）に対する反応として起こり、ミトコンドリアによるカルシウム取り込みを誘導し、ＡＴＰ合成の増加を刺激する。同様に、主要なカルシウムアンチポーター（例えば、ＭＣＡ）機能は、グルコース感受性細胞がグルコース刺激を受けた結果起こりうるミトコンドリアのＣａ２＋流入に対する反応として、ミトコンドリアのＣａ２＋濃度を低下させ、酸化的ＡＴＰ合成の一時的な増加を導く。従って、ミトコンドリアにより制御されたカルシウム循環、特に、細胞質ゾルとミトコンドリア区画の間での循環は、細胞内ＡＴＰ値の操作の機会を提供しうる（例えば、Cox とMatlibの「Trends Pharmacol. Sci. 14:408-413 (1993)」、Matlibらの「Eur. J. Pharmacol. 89:327 (1983)」、Matlib の「J. Pharmacol. Exp. Therap. 233:376 (1985)」、Matlib らの「Life Sci. 32:2837 (1983)」）。
【００１２】
細胞内のカルシウムのミトコンドリアによる制御の重要性、及び上記のミトコンドリアの活性と糖尿病（不適当な高血糖や持続性の高血糖を特徴とする広範囲の疾病の状態のすべてを含む）との関係を考慮すると、ミトコンドリアのカルシウム恒常性をコントロールする薬剤の必要性があることは、明らかである。糖尿病のための改善された治療を提供するために、ミトコンドリア内及びミトコンドリア外の細胞以下の区画の間でのカルシウム循環を改変する薬剤は、有益である。さらに、根本的に改変されたミトコンドリア機能の異常がミトコンドリア起源かミトコンドリア外の起源かどうかに関わらず、２型糖尿病の原因となる、又は２型糖尿病と合併する生化学的及び／又は代謝的な異常を補正することをターゲットとする改善された治療の必要性が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、当該技術分野では、ミトコンドリアのカルシウム／ナトリウムアンチポーターを調節し、インスリン分泌を増強することで２型糖尿病の治療に有効となる薬剤の必要性が存在する。さらにその使用に関する方法と、上記の薬剤を含有する医薬組成物に対する必要性も存在する。本発明は、上記の必要性を実現し、さらに関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
概して、本発明は、インスリン分泌を増強し、ゆえに糖尿病の治療に有効である化合物に関する。従って、一実施形態において、糖尿病を患う又はその危険が疑われる被験者に化合物を投与することによる、糖尿病の治療方法を開示する。上記化合物は、以下の一般構造式（Ｉ）：
【化１】
2005526024.tif 000003
〔式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは、本明細書中で定義される。〕
を有し、その立体異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩を含む。
【００１５】
本実施形態の一態様において、糖尿病は、２型糖尿病又は若年者の成人発症型糖尿病である。別の態様において、上記化合物は、インスリン分泌（例、グルコースにより促進されるインスリン分泌等）を増強する。他の態様において、上記化合物は、生理学的濃度を超えるグルコース濃度により促進されるインスリン分泌を増強し、生理学的なグルコース濃度の存在下では、インスリン分泌を増強しない。さらに別の態様において、上記方法は、さらに、被験者の循環グルコース濃度を低下させる１種以上の薬剤（例、インスリン、インスリン分泌促進物質、インスリン感作物質、肝臓グルコース産生の阻害剤及び／又はグルコース吸収を抑える薬剤）を被験者に投与することを含む。
【００１６】
他の実施形態において、構造（Ｉ）の範囲内の新規の化合物だけでなく、１種以上の薬学的に許容しうる担体と組み合わせて構造（Ｉ）を有する１種以上の化合物を含む医薬組成物を開示する。
【００１７】
本発明の上記の態様及び他の態様は、以下の詳細な説明及び添付の図面を参照すると明らかになるだろう。本明細書に開示される全ての引用は、各々が個々に組み込まれるごとく、それらの全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、概して、インスリン分泌を増強し、糖尿病の治療に有効な化合物に関する。従って、一実施形態において、糖尿病を患う又はその危険が疑われる被験者に、以下の一般構造（Ｉ）：
【化２】
2005526024.tif 000004
〔式中、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−又は−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−であり、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０、１又は２であり、
ｑは、０、１又は２であり、
Ｗ１及びＷ２は、各々任意の置換基を表し、式中、Ｗ１とＷ２は、同一又は異なって、独立してハロゲン、ニトロ、又は低級アルキルであり、
ＲとＲ’は、同一又は異なって、独立してアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであるか、
或いは、ＲとＲ’は、それらが結合している炭素原子と共に、炭素環式、置換炭素環式、複素環式又は置換複素環を形成するものであり、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、ニトロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−ＣＨ２ＯＲ２ａ、−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、又は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、
Ｒ２ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、同一又は異なって、独立して水素、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ｄであり、式中Ｒ２ｄは、アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環式アルキル、置換複素環式アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ｃ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３ｄ又は−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｄであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なって、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであるか、
或いは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、複素環又は置換複素環を形成するものであり、
Ｒ３ｃは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３ｄは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、各構造において、同一又は異なって、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル又は置換アリールアルキルである。〕
を有する化合物、又は、その立体異性体、プロドラッグ若しくは薬学的に許容しうる塩を投与することによる、糖尿病の治療方法を開示する。
【００１９】
本明細書で用いる上記の用語は、以下の意味を有する：
「アルキル」は、直鎖もしくは分岐鎖、飽和もしくは不飽和、環状もしくは非環状の炭素数１〜１０の炭化水素を意味し、一方、「低級アルキル」は、炭素数１〜６の同種の炭化水素である。代表的な飽和直鎖のアルキルとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられ、一方、飽和分岐鎖アルキルとして、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。不飽和アルキルは、隣接炭素原子間に少なくとも１個の二重結合又は三重結合を有する（各々「アルケニル」又は「アルキニル」と呼ばれる）。代表的な直鎖及び分岐鎖アルケニルとして、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル等が挙げられ、一方、典型的な直鎖及び分岐鎖アルキニルとして、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１ブチニル等が挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２シクロヘキシル等が挙げられ、一方、不飽和環状アルキルとして、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２シクロヘキセニル等が挙げられる。シクロアルキルは、本明細書で、「炭素環式」環系とも呼ばれ、シクロアルキルには、１個以上の芳香族（フェニル）又は非芳香族（例、シクロヘキサン等）炭素環式環と結合したシクロアルキル（例、シクロペンタン又はシクロヘキサン等）のような炭素数８〜１４の二環式及び三環式環系が含まれる。
【００２０】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００２１】
「オキソ」は、カルボニル基（例えば、＝Ｏ）を意味する。
【００２２】
「モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ」は、それぞれ１個のアルキル又は２個のアルキルで置換されるアミノ基を表す。
【００２３】
「アルカンジイル」は、同じ炭素原子又は別の炭素原子から２個の水素原子がとれた二価のアルキル（例、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−等）を意味する。
【００２４】
「アリール」は、芳香族炭素環式基（例、フェニル又はナフチル等）を意味する。
【００２５】
「アリールアルキル」は、アリール基で置換された少なくとも１個のアルキル水素原子を有するアルキル（例、ベンジル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２等）を意味する。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含む、５〜１０員環の芳香族複素環式環を意味し、単環式環系と二環式環系の両方を含む。代表的なヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルである。
【００２７】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換された少なくとも１個のアルキル水素原子を有するアルキル（例、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２ピリミジニル等）を意味する。
【００２８】
「複素環式」は、飽和、不飽和、又は芳香族のいずれかである、５〜７員環の単環式、又は７〜１０員環の二環式、複素環式環を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、窒素及び硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよく、上記の複素環のいずれかがベンゼン環と縮合した二環式環を含む。上記の複素環は、ヘテロ原子又は炭素原子を介して結合することもある。複素環には、上記で定義したように、ヘテロアリールが含まれる。従って、上記に列挙したヘテロアリールに加えて、複素環には、さらに、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が含まれる。
【００２９】
「複素環式アルキル」は、複素環式で置換された少なくとも１個のアルキル水素原子を有するアルキル（例、−ＣＨ２モルホリニル等）を意味する。
【００３０】
本明細書で用いる用語「置換」は、少なくとも１個の水素原子が、置換基（本明細書に「Ｑ」として表す）で置換されている上記の基（例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式および複素環式アルキル）のいずれかを意味する。オキソ置換基（「＝Ｏ」）１個の場合は、２個の水素原子が置換される。置換基には、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル（例、ハロアルキル、モノ置換又はジ置換アミノアルキル、アルキルオキシアルキル等）、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環式アルキル、置換複素環式アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲａ（アルカンジイル）ＯＲｂ、−ＣＯＮＲｃ（アルカンジイル−Ｏ）１−６（アルカンジイル）ＮＲａＲｂ、又は化学式−Ｙ−Ｚ−Ｒａのラジカル［式中、Ｙは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、又は直接結合であり、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、又は直接結合であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、同一又は異なって、独立して水素、アミノ、アルキル、置換アルキル（ハロゲン化アルキルを含む）、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環式アルキルもしくは置換複素環式アルキルであり、或いは、式中、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成する］が含まれる。
【００３１】
「薬学的に許容しうる塩」は、上記の化合物と有機酸若しくは無機酸（酸添加塩）又は有機塩基若しくは無機塩基（塩基添加塩）の組み合わせから誘導される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物は、遊離塩基又は塩の形態（両形態とも本発明の範囲内であるとみなされる）のいずれの形態でも使用されうる。
【００３２】
本発明の化合物は、一般的に、遊離酸又は塩基として利用されうる。あるいは、本発明の化合物は、酸又は塩基添加塩の形態で使用されうる。本発明の遊離塩基アミノ化合物の酸添加塩は、当技術分野で公知の方法により調製することができ、有機及び無機酸から合成することができる。適切な有機酸の例として、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸が挙げられる。塩基添加塩には、アンモニウムイオン、さらに他の適切な陽イオンが含まれる。故に、構造（Ｉ）の用語「薬学的に許容しうる塩」は、全ての許容しうる塩の形態を包含することを意図とされる。
【００３３】
さらに、プロドラッグもまた本発明の範囲内に含まれる。プロドラッグが患者に投与される場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで構造（Ｉ）の化合物を放出する共有結合したいずれの担体もプロドラッグである。プロドラッグは、一般的に、所定の操作により又はｉｎ  ｖｉｖｏにおいて修飾が開裂されて親化合物が生成されるような方法で官能基を修飾することにより調製される。
【００３４】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして、生じうる。全ての上記の異性体の形態は、それらの混合物を含めて、本発明の範囲に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形のいくつかは、多形体（ポリモルフ）として存在することもあり、それは、本発明に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかは、水又は他の有機溶媒と溶媒和化合物を形成しうる。上記の溶媒和化合物は、同様に本発明の範囲内に含まれる。
【００３５】
構造（Ｉ）の化合物も以下に考察されるさらに詳細な実施形態の化合物も、有機化学分野の技術者に公知の技法により、合成可能であり、実施例においてさらに詳細に例証される。
【００３６】
一実施形態において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｑ−であり、該化合物は、以下の構造（ＩＩ）を有する。
【化３】
2005526024.tif 000005
【００３７】
本実施形態の一態様において、ｑは、２、１、又は０であり、該化合物は、各々以下の構造（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）又は（ＩＩ−３）を有する。
【化４】
2005526024.tif 000006
【００３８】
別の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−であり、該化合物は、以下の構造（ＩＩＩ）を有する。
【化５】
2005526024.tif 000007
【００３９】
さらなる一実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ）−であり、該化合物は、以下の構造（ＩＶ）を有する。
【化６】
2005526024.tif 000008
【００４０】
また別の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−であり、該化合物は、以下の構造（Ｖ）を有する。
【化７】
2005526024.tif 000009
【００４１】
構造（Ｉ）のｍの選択に応じて、該化合物は、ｍが０の場合は以下の構造（Ｉ−１）、ｍが１の場合は以下の構造（Ｉ−２）を有する。
【化８】
2005526024.tif 000010
【００４２】
ｎの選択に応じて、本発明の化合物は、ｎが０の場合は以下の構造（Ｉ−３）、ｎが１の場合は構造（Ｉ−４）、ｎが２の場合は構造（Ｉ−５）を有する。
【化９】
2005526024.tif 000011
【００４３】
Ｒ２基の選択に応じて、化合物は、Ｒ２が水素の場合は以下の構造（Ｉ−６）、Ｒ２が−ＯＲ２ａの場合は以下の構造（Ｉ−７）、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃの場合は以下の構造（Ｉ−８）、Ｒ２が−ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃの場合は以下の構造（Ｉ−９）、Ｒ２が−ＣＨ２ＯＲ２ａの場合は以下の構造（Ｉ−１０）、Ｒ２が−ＮＲ２ｂＲ２ｃの場合は以下の構造（Ｉ−１１）、Ｒ２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２ａの場合は以下の構造（Ｉ−１２）、Ｒ２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃの場合は以下の構造（Ｉ−１３）、及びＲ２が−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ２ｂＲ２ｃの場合は以下の構造（Ｉ−１４）を有する。
【化１０】
2005526024.tif 000012
2005526024.tif 000013
【００４４】
一実施形態において、Ｒ１は、アリール又は置換アリールであり、該化合物は、以下の構造（ＶＩ）を有する。
【化１１】
2005526024.tif 000014
〔式中、Ａｒは、本明細書に定義される通り、アリール又は置換アリールである。〕
【００４５】
構造（ＶＩ）のさらに詳細な態様において、Ｗ１は５位に存在し、Ｗ２は存在せず、該化合物は、以下の構造（ＶＩＩ）を有する。
【化１２】
2005526024.tif 000015
構造（ＶＩＩ）の具体的な実施形態において、Ｗ１は、ハロゲン（例、クロロ、ブロモ、又はフルオロ）であり、さらに具体的にはクロロである。
【００４６】
構造（ＶＩＩ）のさらに詳細な実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）ｑであり、式中、ｑは０であり、Ｒ２は−ＮＲ２ａＲ２ｃであり、ｎは１であり、ｍは０又は１であり、該化合物は、各々、以下の構造（ＶＩＩ−１）又は（ＶＩＩ−２）を有する。
【化１３】
2005526024.tif 000016
【００４７】
構造（ＶＩＩ）の他のさらに詳細な実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）ｑであり、式中、ｑは０であり、Ｒ２は−ＮＲ２ａＲ２ｃであり、ｎは２であり、ｍは０又は１であり、該化合物は、各々、以下の構造（ＶＩＩ−３）又は（ＶＩＩ−４）を有する。
【化１４】
2005526024.tif 000017
【００４８】
別の実施形態において、Ｒ１は、アルキル又は置換アルキルであり、該化合物は、以下の構造（ＶＩＩＩ）を有する。
【化１５】
2005526024.tif 000018
〔式中、Ａｌｋは、本明細書で定義される通り、アルキル又は置換アルキルを表す。〕
【００４９】
構造（ＶＩＩＩ）のさらに詳細な態様において、Ｗ１は、５位に存在し、Ｗ２は存在せず、該化合物は、以下の構造（ＩＸ）を有する。
【化１６】
2005526024.tif 000019
構造（ＩＸ）の具体的な実施形態において、Ｗ１は、ハロゲン（例、クロロ、ブロモ、又はフルオロ）であり、さらに具体的にはクロロである。
【００５０】
構造（ＩＸ）のさらに詳細な実施形態において、Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｑであり、式中、ｑは０であり、Ｒ２は−ＮＲ２ａＲ２ｃであり、ｎは１であり、ｍは０又は１であり、該化合物は、各々、以下の構造（ＩＸ−１）又は（ＩＸ−２）を有する。
【化１７】
2005526024.tif 000020
【００５１】
構造（ＩＸ）のさらに詳細な実施形態において、Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｑであり、式中、ｑは０であり、Ｒ２は−ＮＲ２ａＲ２ｃであり、ｎは２であり、ｍは０又は１であり、該化合物は、各々、以下の構造（ＩＸ−３）又は（ＩＸ−４）を有する。
【化１８】
2005526024.tif 000021
【００５２】
別の詳細な実施形態において、Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｑであり、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ｃ、複素環又は置換複素環、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３ｄ、又は−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｄであり、Ｒ４は、水素であり、該化合物は、各々以下の構造（Ｘ）〜（ＸＶＩＩ）を有する。
【化１９】
2005526024.tif 000022
【００５３】
以下の理論に限定されることを意図しないが、構造（Ｉ）の化合物は、ミトコンドリアのカルシウム／ナトリウムアンチポーター（ＭＣＡ）の選択的な阻害剤であると考えられている。本明細書中にさらに詳細に記載する通り、上記の化合物は、インスリン分泌を実質的に増強する。一態様において、上記化合物は、生理学的濃度を超えるグルコース濃度により促進されるインスリン分泌（例えば、グルコース刺激によるインスリン分泌）を増強するが、標準の生理学的グルコース濃度である条件下（例えば、基底のインスリン分泌）では、インスリン分泌を実質的に増強しない。本発明の本態様において、該化合物は、基底のインスリン分泌に比べて、グルコース刺激によるインスリン分泌を選択的に増強する方法で、選択的にＭＣＡ及び／又は別のミトコンドリアのカルシウム流出機構を妨害するので、糖尿病の治療に特に有用である。
【００５４】
さらに具体的には、構造（Ｉ）の化合物は、ミトコンドリア内のカルシウム濃度の増強及び持続を維持し、それによって、酸化的リン酸化を駆動し、細胞内ＡＴＰ濃度を結果的に上昇させると考えられる。上記の高濃度のＡＴＰは、インスリン分泌の増強を促進し、生理学的濃度を超える循環グルコース濃度を低下させるのに十分なインスリン、好ましくは、標準濃度まで又はほぼ標準濃度までグルコース濃度を戻すのに十分なインスリンを提供する所望の結果をもたらす。
【００５５】
特定の態様においては、構造（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を被験者に投与することを含み、さらに、循環グルコース濃度を低下させる薬剤を投与することを含む、糖尿病の治療方法を提供する。２型ＤＭ治療用の現在流通している薬剤は、上記疾患における潜在的な生化学的欠点を改めないで血糖値を降下しうるが、特定の場合には、構造（Ｉ）の化合物を既存の血糖降下剤と組み合わせるのが望ましい。例えば、スルホニル尿素系薬剤、又はカリウム／ＡＴＰチャネルを閉鎖するごく最近開発された非スルホニル尿素系薬剤を、構造（Ｉ）の化合物と組み合わせてもよい。他の例として（これに限定されないが）、ミトコンドリア代謝のための基質を供給する薬剤（例えば、ＫＣｌ、α−ケトイソカプロン酸又はロイシン）、インスリン感作物質（例えば、チアゾリジンジオン）、肝臓のグルコース産生阻害剤（例えば、メトホルミン）、又はグルコース取込み遮断薬（例えば、アカルボース）を利用してもよい。
【００５６】
「循環グルコース濃度を低下させる薬剤」には、当技術分野で公知の本明細書に提供される、抗糖尿病薬（例、スルホニル尿素化合物及び非スルホニル尿素化合物）をはじめとする、全ての血糖降下剤が含まれ、さらに、ビグアニド、チアゾリジンジオン、レパグリニド、アカルボース、メトホルミン、又は他の血糖降下組成物（例えば、６ＬＰ−１及びその類似体、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、α−ケトイソカプロン酸、ロイシン、又は他のアミノ酸の類似体）が含まれうる。
【００５７】
「生物サンプル」は、本明細書に記載されるいずれの組織又は細胞調製物を含んでもよく、「ミトコンドリアカルシウム／ナトリウムアンチポーターポリペプチドを含有する生物サンプル」は、本明細書に記載される発現されたＭＣＡポリペプチド、又はミトコンドリアからのＣａ２＋流出を媒介する他のミトコンドリア分子成分が存在すると考えられる全ての組織又は細胞調製物を含む。生物サンプル（ＭＣＡポリペプチドを含有する生物サンプルを含む）は、血液サンプル、生検標本、体外移植組織、器官培養、又は被験者若しくは生物源からの他の組織若しくは細胞調製物を採取することにより、提供されうる。上記の被験者又は生物源は、ヒト又はヒト以外の動物であり、染色体に組み込まれた又はエピソームの組み換え核酸配列、不死化した細胞系又は不死化可能な細胞系、体細胞ハイブリッド細胞系又は細胞質ハイブリッド「サイブリッド」細胞系、分化した細胞系又は分化可能な細胞系、形質転換細胞系等（これに限定しない）を含みうる遺伝子操作細胞系を含む、一次細胞培養又は培養に適した細胞系でありうる。生物サンプルは、例えば、組換え細胞系又は遺伝子導入動物に由来する。
【００５８】
特定の好適な実施形態において、被験者又は生物源は、糖尿病を患うことが知られる又はその危険が疑われるヒトである。特定のさらに好適な実施形態において、糖尿病は、２型糖尿病であり、特定の別のさらに好適な実施形態において、糖尿病は、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）である。本明細書に記載され、当技術分野で公知である、糖尿病（例えば、２型糖尿病、ＭＯＤＹ）の罹患又はその危険性を決定するため、公知の「診断基準」が確立されており、それらは、例えば、Clinical Practice Recommendations 2000（2000 Diabetes Care 23: supplement 1）又は他にも（例えば、www.diabetes.org/、米国糖尿病協会（American Diabetes Association）のウェブサイト参照のこと）で見つけられる。当業者であれば、糖尿病に関連するこれらの公認生理的パラメーターのうちで、循環中のグルコース及びインスリン濃度を決定するために多様の方法が確立されていることを理解しうる。例えば、本明細書に提供される生物サンプル（例えば、血液、血清、又は血漿サンプル）中のインスリンを定量化するための方法は、インスリンに特異的に結合する抗体を用いる放射性免疫測定法（ＲＩＡ）を含みうる。ＲＩＡの様々な変形した方法（例、酵素結合免疫反応吸着測定法や免疫沈降分析等）、及び生物サンプル中のインスリン又はプロインスリンの存在に関する他のアッセイは、当業者であれば容易に理解することができ、さらに細胞調整培地におけるインスリン又はプロインスリンを増加又は減少させうる分泌促進物質（グルコース、ＫＣｌ、アミノ酸、スルホニル尿素、ホルスコリン、グリセルアルデヒド、コハク酸塩、又は他の薬剤等）の存在下又は非存在下で、細胞によるインスリン分泌を測定するアッセイも含めうる。上記の方法を用いても、インスリン分泌細胞によって産生されたインスリン又はそこから放出されたインスリンの量を定量しうる。
【００５９】
当業者は、個々の被験者間で循環グルコース及びインスリン濃度に顕著な量の変動があること（例えば、Clinical Practice Recommendations 2000, 2000 Diabetes Care 23（suppl. 1）、及びそこに引用された文献を参照のこと）をよく理解しているので、本発明は、好適な実施形態において、本明細書に提供される通り、選択的にＭＣＡ活性を阻害する構造（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を用いて糖尿病を治療する方法を包含し、上記化合物は、生理学的なグルコース濃度（つまり、空腹時又は基礎代謝状態）でインスリン分泌を実質的に増強するものではなく、上記化合物は、生理学的濃度を超えるグルコース濃度（つまり、非空腹時状態下又はグルコースで刺激された状態下）でインスリン分泌を実質的に増強させる。本発明の特定の好適な実施形態は、ヒトの糖尿病を治療するための組成物及び方法に関するが、本発明はそれに限定される必要はない。特に、当業者は、高血糖症（例、２型ＤＭ又は他の糖尿病）の不適当な期間及び／又は持続する期間を特徴とする病状も含めて、糖尿病は、多くのヒト以外の動物に存在する症状であることを容易に理解するだろう（例えば、Fordの「Veterin. Clinics of N. Amer、Small Animal Practice」 25(3):599-615 (1995)）。従って、ヒト以外の動物における糖尿病及び他の症状の発症を治療するのに有用でありうる本明細書に提供される組成物及び方法は、本発明の範囲内である。
【００６０】
正常又は空腹時のグルコースの生理的濃度とは、正常状態（例えば、空腹時の基底の状態）での被験者の循環中のグルコース濃度を指し、該濃度は、一時的に生理学的濃度を超える状態、非空腹時、或いは、別の異常状態（食後又は他のグルコース刺激状態）で達する一時的に上昇したグルコース濃度とは異なる。例えば、例証する目的で限定されないが、多様な要因（例、生理的状態、食事、活性レベル、被験者の健康及び／又は遺伝的体質等）に応じて、代謝恒常性機構（インスリン分泌を含む）は、食後又は他のグルコース刺激後に到達する循環グルコース濃度よりも有意に低い空腹状態における比較的に狭い範囲の循環グルコース濃度を維持するように、通常、作用する。上記の上昇したグルコース濃度は、通常は時間が経過すれば持続されないが、恒常性機構により維持されるように求められる正常又は空腹状態からの逸脱をもたらす。それは、生理学的濃度を超えるグルコース濃度として、本明細書に記載される。従って、さらに限定されない例として、空腹時又は循環グルコースの生理的濃度は、多くの正常な個体では４０〜８０ｍｇ／ｄｌ又はほぼ４０〜８０ｍｇ／ｄｌに維持され、通常約１１０ｍｇ／ｄｌ未満に維持され、「正常に機能しない空腹時グルコース」を有すると特徴付けられる個体においては通常１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、糖尿病患者と特徴付けられる個体においては通常１２６ｍｇ／ｄｌを上回り（例えば、Gavinらの「Diabetes Care 23 (suppl. 1) S4-S19 (2000)」及びそこに引用される文献を参照のこと）、食事又は他のタイプのグルコース刺激により誘導されるグルコース濃度は、統計学的に有意に空腹時又はグルコースの生理的濃度等よりも高くなり、生理学的濃度を超えるグルコース濃度としてみなされる。同様に、本発明に係るＭＣＡ活性を阻害する薬剤がインスリン濃度を上昇させる循環インスリン濃度及びその度合いに関しては、大きな個体差がありうる。従って、本発明は、インスリン濃度に言及することでインスリン分泌の「増強」を検討している。つまり、統計学的に有意に、ＭＣＡ活性阻害剤は、空腹時又は生理学条件下で（もしあるとすれば）インスリン濃度を検出できる程度にまで増加させる場合よりも、生理学的濃度を越えるグルコース刺激の後のインスリン濃度をより高くする。従って、好適な実施形態において、ＭＣＡ活性を選択的に阻害する化合物は、生理学的濃度を超えるグルコース濃度により刺激されるインスリン分泌を増強し、空腹時のグルコース濃度の存在下ではインスリン分泌を増強しない。
【００６１】
本明細書に用いる全ての技術及び科学用語は、特に定義しない限り、当業者によって共通に理解されるのと同じ意味を有することを目的とすると明記することは本発明の理解に重要である。本明細書に採用された技法も、特に記載しない限り、当業者に公知の技法である。本出願を通して、種々の公報は、小括弧内に参照しやすく記載している。上記公報の開示内容は、その全文を、本出願において、参照により本明細書に組み込むものとする。
【００６２】
具体的な緩衝剤、媒体、試薬、細胞、培養条件等に関する文献、又それらのサブクラスに関する文献は、限定するわけではないが、当業者が、その論議が公開されている個々の内容に利益及び価値があると認める上記の全ての関連題材が含まれると解釈されるべきである。例えば、１種の緩衝剤系又は培地を別種のものの代わりに用いることが可能であることが多く、別の公知の方法は、推奨される方法、材料、又は組成物の使用が指導されるのと同じ目標を達成するために用いられる。
【００６３】
本発明の特定の実施形態において、ＭＣＡ活性を阻害する構造（Ｉ）の化合物、及び／又は循環グルコース濃度を低下させる化合物の「治療上有効な量」が、投与されうる。当業者は、容易に、過度の実験を行うことなく、本明細書に記載される治療上有効な量を決定することが可能である。従って、例えば、本明細書に別記される通り、糖尿病との関連において、さらに具体的には、糖尿病治療の効果をモニタリングするうえで、循環血中のグルコース濃度の定期的測定は、被験者の血中グルコースが通常の生理的濃度に達したかどうか測定するために、慣用的に実施されうる（例えば、Gavinらの「Diabetes Care 23 (suppl. 1):S4-S19 (2000)」及びそこに引用された文献を参照のこと）。場合により又は追加として、特定の目的とする実施形態に従って、血中インスリン及び／又は糖化ヘモグロビン濃度をモニターすることが望ましく、本明細書に記載される通り、数ある日常の操作手順及び十分に確立された手順のいずれに基づいても実行されうる。
【００６４】
当業者は、候補ＡＴＰ生合成因子の存在下と非存在下でのＡＴＰ生合成経路によるＡＴＰ生成を容易に比較できる。ＡＴＰ生成量の慣例的な測定は、定量的なＡＴＰ検出法として公知のいずれの方法（例えば、例証する目的であって、これに限定されないが、場合によりクロマトグラフィー単離を含むサンプルの示差的抽出（differential extraction）により、分光測光法により、検出可能な標識ＡＴＰ前駆体分子（例えば、３２Ｐ）の適切な形態と接触させたサンプルから回収した標識ＡＴＰの定量化により、ＡＴＰ合成又は分解に関連する酵素活性の定量化により、或いは、当技術分野で公知の他の技術により）を用いて、実施されうる。従って、本発明の特定の実施形態において、生物サンプル中のＡＴＰ量又は生物サンプル中のＡＴＰ生成量（ＡＴＰ生成速度を含む）は、改変されたミトコンドリア機能の標識となりうる。一実施形態において、例えば、ＡＴＰは、ＡＴＰ依存プロセスで、Ｄ−ルシフェリンを触媒により酸化させたルシフェラーゼの発光を測定することによって定量化されうる。
【００６５】
本明細書に記載される通り、選択的にＭＣＡ活性を阻害する化合物は、特定の好適な実施形態において、カルシウムイオンの膜貫通輸送を妨害する場合があり、上記の活性は、カルシウム検出により、測定しうる。種々のカルシウム指示薬は、当技術分野で公知であり、溶液中の検出可能なシグナル又は細胞内のシグナルを生成するのに適している。例えば、細胞質ゾル中のカルシウム濃度に比例するシグナルとして、それに限定されないが、フラ−２（McCormackらの「Biochim. Biophys. Acta 973:420 (1989)」）、マグ−フラ−２、ＢＴＣ（米国特許第５，５０１，９８０号）、フルオ−３、フルオ−４、フルオ−５Ｆ、及びフルオ−５Ｎ（米国特許第５，０４９，６７３号）、フラ−４Ｆ、フラ−５Ｆ、フラ−６Ｆ、フラ−ＦＦ；ロード−２、及びロード−５Ｆ、商標カルシウムグリーン５Ｎ（Calcium Green 5N）、ベンゾチアザ−１及びベンゾチアザ−２など（これらは、米国オレゴン州ユージーンのMolecular Probes, Incから入手可能）（例えば、Calcium Signaling Protocols -- Meths. In Mol. Biol. - Vol. 114, Lambert, D. (編), Humana Press, 1999を参照のこと）が、蛍光指示薬して挙げられる。
【００６６】
商標カルシウムグリーン５Ｎは、本発明に係る使用に対して、特に好適なカルシウム指示薬である。しかしながら、使用する特定の分析条件により、当業者は、本明細書における教示に従って、上記の指示薬の公知の特性（例えば、溶解度、安定性等）に基づいて、前述の指示薬又は他のカルシウム指示薬から、適切なカルシウム指示薬を選択することが可能である。例えば、例証する目的であって、それに限定されないが、細胞の透過性の指示薬と細胞の非透過性の指示薬のどちらが必要とされるか（例えば、サンプルが透過細胞を含むかどうか）、カルシウムに対する指示薬の親和力（例えば、本明細書に提供されるサンプル内のカルシウム濃度のダイナミックな動作範囲）、及び／又は蛍光スペクトルの特性（例、カルシウム依存性の蛍光励起シフト等）は、すべて適切なカルシウム指示薬の選択の要因となりうる。商標カルシウムグリーン−５Ｎ（カリウム塩）は、市販されている（米国オレゴン州ユージーンのMolecular Probes; C-3737）。商標カルシウムグリーン−５Ｎは、低親和性のカルシウムイオン指示薬（例えば、Oregon Green 488 BAPTA-5N）である。低親和性の指示薬は、アッセイに用いられるＣａ２＋濃度の理由から好ましい。高親和性色素は、より低いＣａ２＋濃度を必要とし、その結果、アッセイに用いられる数より少ない細胞数、つまり、より少ないミトコンドリア数が必要とされるだろう。
【００６７】
アッセイに使用できる他のカルシウム感受性の検出可能な試薬には、カルセイン、カルセイン・ブルー、カルシウムグリーン−１、カルシウムグリーン−２、カルシウムグリーン−Ｃ１８、カルシウムオレンジ、カルシウムオレンジ−５Ｎ、カルシウム  クリムゾン、フルオ−３、フルオ−３  ＡＭエステル、フルオ−４、フラ−２、フラ−２ＦＦ、フラレッド、フラ−Ｃ１８、インド−１、ビス−フラ−２、マグ−フラ−２、マグ−フラ−５、マグ−インド−１、マグネシウムグリーン、キン（Ｑｕｉｎ）−２、キン−２  ＡＭ（アセトキシメチル）エステル、メトキシキンＭＦ、メトキシキンＭＦ  ＡＭエステル、ロド（Ｒｈｏｄ）−２、ロド−２  ＡＭエステル、テキサスレッド−カルシウムグリーン、オレゴングリーン４８８  ＢＡＰＴＡ−１、オレゴングリーン４８８  ＢＡＰＴＡ−２、ＢＴＣ、ＢＴＣ  ＡＭエステル（すべてオレゴン州のMolecular probes社より）、及びエクオリンなどがある。上記の通り、好適な実施形態において、ミトコンドリア内カルシウム濃度は、ミトコンドリアにおいて標的となるエクオリンを用いて、直接測定しうる。
【００６８】
本発明の方法の実施において、構造（Ｉ）の化合物は、通常、薬学的に許容しうる組成物の形態で患者に投与され、上記組成物は、１種以上の薬学的に許容しうる担体と組み合わせて１種以上の構造（Ｉ）の化合物を含む。治療用途のための「薬学的に許容しうる担体」は、医薬分野では公知であり、例えば、「Remingtons Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro編 1985)に記載されている。例えば、生理的ｐＨの滅菌済み生理食塩水やリン酸緩衝生理食塩水を用いてもよい。防腐剤、安定剤、色素、香料さえも、医薬組成物に含め得る。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルもまた防腐剤として添加しうる（同文献1449頁）。また、酸化防止剤や沈殿防止剤を使用してもよい（同文献）。
【００６９】
本明細書に記載される１種以上の化合物を含有する医薬組成物は、組成物が患者に投与されることを考慮したいずれの形態でもよい。例えば、組成物は、固体、液体、又は気体（エアロゾル）の形態であってよい。典型的な投与経路として、限定されるものではないが、経口投与、局所投与、非経口投与（例えば、舌下又は頬側）、舌下投与、直腸投与、膣内投与、鼻腔投与が挙げられる。本明細書で用いる用語「非経口投与」には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、海綿体内、経管内（intrameatal）、尿道内の注射又は注入技法が含まれる。医薬組成物は、患者に該組成物を投与する際に、それらに含まれる有効成分が生理学的に利用可能となるように製剤化されている。患者に投与される組成物は、１種以上の投与単位剤形として、例えば錠剤は単回投与単位とすることができ、エアロゾル形態での本発明の１種以上の化合物を含む容器は複数回の投与単位を有しうる。
【００７０】
経口投与は、好適な実施形態における投与経路であり、経口投与には、賦形剤及び／又は結合剤が存在しうる。例として、スクロース、カオリン、グリセリン、デンプンデキストリン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、及びエチルセルロースが挙げられる。着色剤及び／又は香料を含んでもよい。コーティング（外殻）を利用してもよい。
【００７１】
組成物は、液状形態（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶剤、乳剤、又は懸濁剤）でもよい。液体は、２つの例として、経口投与用又は注入送達用でありうる。経口投与を対象とする場合、好適な組成物は、１種以上の構造（Ｉ）の化合物に加えて、１種以上の甘味料、防腐剤、色素／着色剤、及び香味料を含有する。注入により投与することを目的とする組成物において、１種以上の界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、及び等張剤を含有してもよい。
【００７２】
本明細書に使用される液状医薬組成物（溶剤、懸濁剤又はその他同様の剤形）は、１種以上の以下の助剤を含みうる。無菌の希釈剤（例、注射薬用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンガー液、等張食塩水等）、不揮発性油（例、溶媒又は懸濁媒として作用する合成のモノグリセリド又はジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒）、抗菌物質（例、ベンジルアルコール又はメチルパラベン等）、酸化防止剤（例、アスコルビン酸、重亜硫酸ソーダ等）、キレート剤（例、エチレンジアミン四酢酸等）、緩衝剤（例、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等）、及び張度調整用の薬剤（例、塩化ナトリウム又はデキストロース等）。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス若しくはプラスチック製の複数回用量の小型容器に封入されうる。生理食塩水は、好適な助剤である。注入可能な医薬組成物は、無菌であるのが好ましい。
【００７３】
非経口投与か経口投与のどちらかを対象とする液状の組成物は、適切な投薬が達成されるように、本明細書に記載される通りの量の化合物を含有する必要がある。通常、上記の量は、組成物中に、少なくとも０．０１ｗｔ％の化合物である。経口投与を対象とする場合、この量は、組成物の０．１〜約７０重量％で変わりうる。好適な経口組成物は、化合物の約４％〜約５０％を含有する。好適な組成物及び製剤は、非経口の投与単位が該化合物を０．０１〜１重量％含有するように、調製される。
【００７４】
上記医薬組成物は局所投与用としてもよく、その場合、該担体は、溶液、乳化液、軟膏、又はゲル基剤を適切に含みうる。上記の基剤は、例えば、以下の１種以上を含みうる：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱油、希釈剤（例、水及びアルコール）、及び乳化剤や安定剤。増粘剤が、局所投与用の医薬組成物中に存在することもある。経皮投与を対象とするならば、組成物には、経皮パッチ又はイオン導入装置が含まれうる。局所製剤は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（体積単位当りの重量）の濃度の化合物を含有しうる。
【００７５】
組成物は、例えば、直腸で溶解し、医薬物質を放出する座剤の形態で、直腸投与を目的としうる。直腸投与のための組成物は、適切な非刺激性賦形剤として、脂肪性の基剤を含有してもよい。上記の基剤には、それに限定されるものではなく、ラノリン、カカオ脂、及びポリエチレングリコールが含まれる。本発明の方法において、本明細書に記載されるように同定される、ミトコンドリアの機能を改変する薬剤を、挿入剤、ビーズ製剤、徐放性製剤、パッチ剤、又は即時放出製剤を使用することにより投与してもよい。
【００７６】
化合物の好適な用量は、患者の体重及び肉体的条件、治療される肉体的条件の重篤度や寿命、採用される有効成分、投与方法、組成物の独特の形態などにより異なりうることは当業者には明らかであろう。効果的な治療を提供するのに十分な最小限の用量を使用することが通常好ましい。患者は、一般的に、治療又は予防される条件に適切な、当業者に周知のアッセイを用いて治療効果又は予防効果に関してモニターされうる。それは、上記のように、通常、循環インスリン濃度及び／又はグルコース濃度が、公知の技法に従って許容されるパラメーターの範囲内であるかどうかを決定することを含みうる。適切な用量範囲は、患者のサイズ、状態、及び代謝により異なるだろうが、通常、１０〜６０ｋｇの個人に対して、約１０ｍＬ〜約５００ｍＬの範囲であるだろう。特定の実施形態に従って、化合物は、膜透過性、好ましくは細胞膜を通る透過性並びに／又はミトコンドリア外膜及び／若しくは内膜を通る透過性でありうることは、理解される。特定の別の実施形態に従って、化学療法の組成物における本明細書に開示される化合物の使用には、別の化合物に結合する薬剤（例えば、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体、タンパク質、又はリポソーム）が含まれことが可能であり、それらは、前記化合物の送達を補助する。
【００７７】
本明細書に引用された全ての公報及び特許出願は、個々の公報又は特許出願が、参照により組み入れられたと明確に個々に述べるかの如く、参照により本明細書に組み入れられている。前述の発明は、理解を明確にするために例証及び実施例により多少詳細に記載されているが、特定の変更形態及び修正形態が添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされることを、当業者であれば本発明の教示の観点から容易かつ明確に理解することができる。
【００７８】
以下の実施例は、本発明を例証する目的であって、それを限定する目的ではない。当業者は、本明細書に記載された特定の物質及び手順と同等の多くの物質及び手順を理解し、通常の実験を介して確認することができるだろう。上記の同等のものは、本発明の範囲内であるとみなされる。
【実施例１】
【００７９】
スキーム１
中間生成物としての２−アミノ−ベンズヒドロール類似体の一般的合成（経路Ａ）
【化２０】
2005526024.tif 000023
【００８０】
４−クロロ−１’，１’，１’−トリメチルアセトアニリド（２ａ）の合成
０℃でＤＣＭ（４００ｍｌ）中に４−クロロアニリン（１ａ）（２０ｇ、０．１５７モル）を溶かした溶液にＤＩＥＡ（５４．７ｍｌ、０．３１４モル）と塩化ピバロイル（２３．２ｍｌ、０．１８８モル）を添加した。その混合液を２時間攪拌し、水（５００ｍｌ×２）、１０％ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５００ｍｌ×２）、水（５００ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。未精製の生成物を酢酸エチルで再結晶させ、白色固体として標題の化合物２ａ（２３ｇ、収量６９％）を得た。
【００８１】
３ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝４−ピリジル）の合成
−７８℃まで冷却した窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍｌ）中に４−クロロ−１’，１’，１’−トリメチルアセトアニリド（２ａ）（５０９ｍｇ、２．４ミリモル）を溶かした溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５ｍｌ、ジエチルエーテル中の２．４Ｍ溶液、６ミリモル）を５分間かけて添加した。反応を放置して、０℃まで暖めて、２時間０℃に保った。ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶かしたピリジン−４−カルボキサルデヒド（５１５ｍｇ，４．８ミリモル）を添加し、反応を放置して、１時間かけて室温までゆっくり暖めた。１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で反応を停止させた後に、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。溶出液として酢酸エチルを用いて、シリカゲル（５ｇ）のカラムに、油性残渣を通した。物質を酢酸エチルで再結晶させ、白色結晶として化合物３ａ（５８５ｍｇ、収量７６％）を獲得した。
clogP = 3.23; Rf(石油エーテル:酢酸エチル(1:1) = 0.31; HPLC (214 nm) tR = 8.20 (98.12%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.04 (s, 9H), 5.74 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 4H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 9.08 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 27.2, 39.5, 73.9, 121.4, 124.4, 128.8, 129.0, 132.5, 135.9, 149.0, 151.2, 177.1; ESMS m/z 319.3 [M + H]+, 637.3 [2M + H]+; LC/MS tR = 5.22 (319.1 [M + H]+, 637.1 [2M + H]+) min.
【００８２】
１０ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ，Ｒ１＝４−ピリジル）の合成
アミド３ａ（２６６ｍｇ、０．８３ミリモル）の溶液を３Ｍ ＨＣｌ溶液（９ｍｌ）中に溶解し、還流で４．５時間加熱した後、反応液を水（２０ｍｌ）で希釈して、１０Ｍ ＮａＯＨ（４ｍｌ）を用いて塩基性のｐＨに導いた。この水溶液をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去して、少し灰色がかった白色固体として化合物１０ａ（１８９ｍｇ、収量９６％）を得た。化合物１０ａは、分析的に純粋であり、さらなる特性決定を行わずに使用した。
clogP = 1.31; Rf (酢酸エチル) = 0.36; ESMS m/z 235.1 [M + H]+; LC/MS tR = 3.90 (235.0 [M + H]+, 469.2 [2M + H]+) min.
【００８３】
２及び３で略述したのと同様の手順を用いて、以下のベンズヒドロール誘導体を調製した。
【００８４】
１０ｂ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２，６−ジメチルフェニル）を２ａと２，６−メチルベンズアルデヒドから合成した。濃化油として化合物１０ｂ（２８５ｍｇ、収量４４％）を獲得した。
clogP = 5.54; Rf(石油エーテル:酢酸エチル(1:1) = 0.41; HPLC (214 nm) tR = 9.42 (84.35%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.21 (s, 9H), 2.18 (s, 6H), 6.23 (s, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99-7.01 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.67 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 20.9, 27.5, 39.8, 71.0, 123.4, 127.0, 128.0, 128.2, 128.4, 128.5, 129.6, 130.9, 136.1, 136.6, 137.1, 177.4; ESMS m/z 328.4 [M - OH]+, 346.5 [M + H]+; LC/MS tR = 9.74 (328.1 [M - OH]+, 346.3 [M + H]+, 691.4 [2M + H]+) min.
【００８５】
１０ｃ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝３−メチル−２−チオフェニル）を２ａと３−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒドから合成した。化合物１０ｃを直ちに次の工程に用いた。
【実施例２】
【００８６】
スキーム２
中間生成物としての２−アミノベンズヒドロール類似体の一般的合成（経路Ｂ）
【化２１】
2005526024.tif 000024
【００８７】
５ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
９０％エタノール（４０ｍｌ）にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ、２０ミリモル）を溶かした溶液に、トリエチルアミン（２．５ｍｌ、２０ミリモル）を添加した。反応液を１０分間攪拌して、上記の溶液に、無水５−クロロイサト酸（３ｇ、１５．２ミリモル）を少しずつ添加した。反応液を加熱して、１時間還流させた後に、１：１の氷／飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）に注いだ。減圧下でエタノールを除去し、結果として得られた水溶液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空除去して、無色の油を得た。溶出液として石油エーテル：酢酸エチル（２：１〜１：１）を用いて、シリカゲル（１５０ｇ）担持のフラッシュクロマトグラフィーによりこの反応物質をさらに精製して、僅かに灰色がかった白色固体として所望の化合物５ａ（２．６１ｇ、収量７０％）を得た。
Rf(石油エーテル:酢酸エチル(2:1) = 0.42; HPLC (214 nm) tR = 5.50 (94.6%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.34 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.66 (brs, 2H), 6.30 (dd, J = 3.3, 8.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H); LC/MS tR = 5.44 (215.1 [M + H]+, 429.3 [2M + H]+, 643.4 [3M + H]+) min.
【００８８】
安息香酸の誘導体で開始する場合において、４から５への転移をＥＤＣとＤＩＥＡの存在下で実行した。
【００８９】
６ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝３，５−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
−７８℃まで冷却した窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした３，５−ジメチルヨードベンゼン（１．５９ｇ、６．８５ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．７６ｍｌ、ジエチルエーテル中に２．４Ｍの溶液、ハロゲン化アリールを基準として１当量）を添加した。反応を２０分間放置した後、テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）に溶かしたアミド５ａ（３５０ｍｇ）を滴加した。反応液をさらに２０分間攪拌した後、室温まで暖めた１Ｍ塩酸溶液（５ｍｌ）を添加して反応を停止させて、酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈した。分離相及び有機相を水（１×２０ｍｌ）、塩水（１×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。反応物質を水／アセトニトリル１：１の混合溶液中で凍結させて、凍結乾燥し、すべての揮発性物質を除去した。褐色の結晶質固体として化合物６ａ（４５０ｍｇ）を得た。化合物６ａは、分析的に純粋であり、さらに精製しないでそのまま６ａを次の工程で使用した。
clogP = 3.25; Rf(石油エーテル:酢酸エチル(5:1) = 0.66; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.37 (s, 6H), 6.00 (brs, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 4H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H); ESMS m/z 260.0 [M + H]+; LC/MS tR = 10.83 (259.9 [M + H]+) min.
【００９０】
６ａｄ（Ｗ１＝５−ＣＨ３，Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＯＨ）の合成
化合物６ａｃ（Ｗ１＝５−ＣＨ３、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝−ＯＣＨ３）（０．０９４ｇ、０．４２ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶かし、０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（０．１８０ｍｌ、１．８７ミリモル、４．５当量）を冷却した溶液に滴加した。溶液の色は、中程度の黄色から暗黄色〜褐色に変わった。反応液を０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１４）により、反応の進行をモニターした。水を加え、反応液を水とＣＨ２Ｃｌ２に分離させた。水相をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した後、有機画分を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧留去し、暗褐色油（０．１１ｇ）を得た。ジエチルエーテル：石油エーテル（１：２０）を用いて、シリカ（５ｇ）担持のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標的化合物６ａｄ（０．０６ｇ）を得た。
Rf (1:5ジエチルエーテル:ガソリン) = 0.56.  HPLC (214 nm) tR = 10.03 min (96%過剰導入).
【００９１】
１０ｄ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝３，５−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
窒素雰囲気下で０℃まで冷却したＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした開始のケトン６ａ（２５０ｍｇ、０．９６ミリモル）に、水素化アルミニウムリチウム（０．５ｍｌ、ジエチルエーテル中に１．０Ｍの溶液）を添加した。ＴＬＣによる分析は反応が完了したことを示し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を注意深く添加し、その結果として生じた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去し、褐色の油として１０ｄを得て、それを次の工程で直ちに使用した。
【００９２】
上に略述した手順と同様な手順を用いて、以下のベンズヒドロール誘導体を調製した：
１０ｅ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝１−メチル−２−イミダゾリル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｆ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−ベンゾチアゾリル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｇ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−チオフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｈ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝１−メチル−２−ピロリル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｉ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝３−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｊ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝４−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｋ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２，３−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｌ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝３，４−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｍ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２，５−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｎ（Ｗ１＝３，５−ジクロロ、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｏ（Ｗ１＝３，５−ジブロモ、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｕ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−チアゾリル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｖ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝２，４−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｗ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２，４−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｘ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｙ（Ｗ１＝６−ＣＨ３、Ｒ１＝２−アミノ−３−ピリジニル、Ｒ２＝Ｈ）
１０ａｂ（Ｗ１＝５−ＣＨ３、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝Ｈ）
１０ａｃ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝メトキシ）
１０ａｄ（Ｗ１＝５−ＣＨ３、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＯＨ）
【００９３】
１０ｚ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
工程１：−７８℃まで冷却した窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍｌ）に４−ブロモ−３，５−ジメチルピラゾール（７００ｍｇ、０．９３ミリモル）を溶かした溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１０．６ｍｌ、ペンタン中に１．３Ｍ溶液、１３．８ミリモル）を添加した。反応を１５分間放置した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かした２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミン（２００ｍｇ、０．９３ミリモル）を添加した。反応を１時間放置した後、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で反応を停止させた。溶液を塩水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。単離した生成物は、所望のピラゾール誘導体ではなく、ｔ−ブチルケトン６ｚ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ＮＨ２）であった。溶出液として石油スピリット／酢酸エチル（１０：１）を用いて、残渣をシリカゲル（１００ｇ）で精製した。黄色固体としてｔ−ブチルケトン６ｚ（１７５．５ｍｇ、収量８９％）を単離した。
clogP = 2.64; HPLC (214 nm) tR = 7.78 (99%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.37 (s, 9H), 5.32 (brs, 2H), 6.62 (dd, J = 3.2, 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 28.6, 44.8, 119.0, 119.6, 119.8, 129.5, 132.3, 147.8, 208.7; [M + H]+; LC/MS tR = 8.77 (212.2 [M + H]+) min.
【００９４】
工程２：０℃まで冷却した窒素雰囲気下でＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かしたケトン６ｚ（２５０ｍｇ、０．９６ミリモル）に水素化アルミニウムリチウム（０．５ｍｌ、ジエチルエーテル中に１．０Ｍの溶液）を添加した。ＴＬＣによる分析は、反応が完了したことを示唆し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を注意深く添加し、その結果として生じる溶液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去し、褐色の油として１０ｚ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ＮＨ２）を得て、それを次の工程で直ちに使用した。
【実施例３】
【００９５】
スキーム３
中間生成物としての２−アミノ−ベンズヒドロール類似体の一般的合成（経路Ｃ）
【化２２】
2005526024.tif 000025
【００９６】
８ａ（Ｗ１＝５−メチル）の合成
２−アミノ−５−メチル安息香酸（７ａ）（２．０ｇ、０．０１３モル）とＡＲグレードのＴＨＦ（２１ｍｌ）との混合液を０℃まで冷却した。強く攪拌しながら、無水炭酸ナトリウム（２．２ｇ、０．０２１モル、１．６当量）、続いて塩化ベンゾイル（３．０２ｍｌ、０．０２６モル、２当量）を滴加した。混合液をさらに３０分間、０℃で放置した後、冷浴を取り外し、混合液を室温で一晩攪拌した。水（１５ｍｌ）を加えた。反応混合液を減圧留去し（ＴＨＦを除去するため）、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２の留分を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧留去し、淡黄色固体として８ａ（２．５５ｇ、収量８２％）を得た。
LC/MS tR=8.16(256.1、非環式アミド)、9.47(237.9[M+H]+)min.
未精製の物質を次の工程で使用した。
【００９７】
９ａ（Ｗ１＝５−メチル、Ｒ１＝２−メチルフェニル）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中に前の工程からの未精製の物質８ａ（０．５ｇ、２ミリモル）を溶かした溶液を−７８℃まで冷却した。ｏ−トリルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中に２Ｍ、２．３ｍｌ、５ミリモル、２．５当量）を滴加した。反応をＴＬＣによりモニターし、総計５５分間、−７８℃で反応を進行させた。反応を一時的に室温まで温めてから、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍｌ）を加えた。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２（×２）で分離した。ＣＨ２Ｃｌ２留分を合わせて塩水（×２）で逆抽出した後、減圧留去し、黄色油として未精製の９ａ（Ｗ１＝５−メチル、２−メチルフェニル）（０．５８ｇ）を得た。
LC/MS tR = 5.59 (同定不可能なイオン); 8.41 (195.1, 未同定); 9.45 (237.9, (8a)); 10.73 (329.9 (9a)) min。Rf(酢酸エチル:石油40-60(1:20))= 0.19 (標的化合物)、0.27 (開始物質(8a))
この溶媒系を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを試みたが、２つの帯域の共溶出が観察された。未精製の物質を次の工程に利用した。クロマトグラフィーによる精製後の生成物の収量は、０．４４ｇであった。
【００９８】
６ｂ（Ｗ１＝５−メチル、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
上記反応からの未精製の生成物９ａ（０．４４ｇ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）、及び水酸化ナトリウムペレット（３．２ｇ、０．０８モル、１００当量）を攪拌し、過熱して４時間還流した後、室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）を加えた。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（×４）で分離し、ＣＨ２Ｃｌ２留分を合わせて塩水（×２）で逆抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２留分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧留去し、暗黄色油として６ｂを得て、それを真空下で一晩乾燥させた（０．１５３ｇ）。
LC/MS tR = 8.34(195.0、同定されず), 8.60 (226.1, [M+H]+), 8.79 (同定不可能なイオン) min.
【００９９】
１０ｐ（Ｗ１＝５−メチル、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
上記工程からの６ｂの未精製の反応生成物（０．１３ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした後、氷／水の温度まで冷却した。窒素流下で注射器を介して、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中に公称１Ｍの溶液）を加えた（１ｍｌ）。ＴＬＣを用いて、反応をモニターした。０．５ｍｌのＬｉＡｌＨ４／Ｅｔ２Ｏ溶液の追加の部分アリコートを反応液に、３５分と２時間１０分の時点で加えた。反応は、総計３時間進行した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。混合液をＥｔＯＡｃと水に分離した。数回抽出後、ＥｔＯＡｃ留分を合わせ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧留去し、黄色油として１０ｐを得た。未精製の反応生成物を次の工程で使用した。
【０１００】
同様の手順を用いて、上に略述した通り、以下のベンズヒドロール誘導体を調製した：
１０ｑ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｒ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｘ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ａａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
【０１０１】
市販のベンゾフェノンを使用して、１０ｄの合成において略述した手順を用いて、以下のベンズヒドロール誘導体を調製した：
１０ｓ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｔ（Ｗ１＝５−ニトロール、Ｒ２＝フェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ａｅ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝５−アミノ−２−クロロフェニル、Ｒ２＝Ｈ）：クロロフェニルＴＨＦに溶かしたＬｉＢＨ４を使用した
【０１０２】
１０ａｆ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−アミノ−４−クロロフェニル、Ｒ２＝Ｈ）
９０℃の酢酸／水に溶かした活性鉄を用いて還元した後、ＴＨＦに溶かしたＬｉＢＨ４を用いて還元し、４−クロロ−３−ニトロベンゾフェノンから獲得した。
【０１０３】
１０ａｇ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＯＨ）
ｐ−クロロフェノール（２ｇ、１５ミリモル）、ヨウ化メチル（１．３６ｍｌ、２１．８ミリモル）、及び炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．６ミリモル）を乾燥アセトン（１５ｍｌ）に溶かし５０ｍｌ用フラスコに取った。６０℃で３時間還流後、ロータリーエバポレーター（回転式蒸発装置）を用いて、アセトンを除去した。水を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、２．２ｇの未精製の生成物を得て、溶出液としてヘキサンを用いて、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、７５％の収量（１．５９ｇ）でｐ−クロロアニソールを得た。
【０１０４】
乾燥ＣＳ２（１０ｍｌ）中にｐ−クロロアニソール（４００ｍｇ、２．８ミリモル）とＡｌＣｌ３（４１０ｍｇ、３ミリモル）を溶かした溶液を２口の２５ｍｌ用丸底フラスコに取った。５０℃で１５分間還流後、２−クロロ塩化ベンゾイル（４２０μＬ、３．３６ミリモル）を注射器で加え、この混合液を４時間還流した。１ＭのＨＣｌを５ｍｌ加えて、反応を停止させ、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物１ｇを得た。２０％ＣＨＣｌ３／石油エーテルを使用したカラムクロマトグラフィーにより、上記生成物を精製し、化合物６ａｇ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＯＣＨ３）を７００ｍｇ（７２％）得た。
融点104.5〜108.1℃.  1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 11.88 (s, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 5H), 7.2 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 1H).
【０１０５】
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かした化合物６ａｇ（１００ｍｇ、０．３ミリモル）を１０ｍｌの丸底フラスコに取り、０℃まで冷却した。冷却して攪拌した溶液に、ＬＡＨ（２８ｍｇ、０．６ミリモル）を加え、８時間攪拌した。酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を反応混合液中に加え、３０分間、攪拌し続けた。有機相と水相に分離後、反応混合液をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて化合物１０ａｇを７８ｍｇ（７５％）得た。
【０１０６】
１０ａｈ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝−ＯＣＨ３）
乾燥アセトン（１５ｍｌ）に、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾフェノン（５００ｍｇ、２．５ミリモル）と、ヨウ化メチル（０．２２ｍｌ、３．５ミリモル）と、炭酸カリウム（０．３７ｇ、２．７ミリモル）とを溶かした溶液を２５ｍｌのフラスコに取った。３時間還流後、回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐ）でアセトンを除去した。水を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して化合物４を０．６２０ｇ得た。溶出液としてヘキサン用いて、カラムクロマトグラフィーで、生成物を精製し、５−クロロ−２−メトキシベンゾフェノンを０．４１３ｇ（７８％）得た。
【０１０７】
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶かした５−クロロ−２−メトキシベンゾフェノン（２００ｍｇ、０．９４ミリモル）溶液を０℃まで冷却した。冷却して攪拌した溶液に、ＬＡＨ（１１５ｍｇ、３ミリモル）を加え、攪拌を８時間続けた。酒石酸ナトリウムカリウム（５ｍｌ）の飽和溶液を反応混合液に加え、攪拌を３０分続けた。有機相と水相に分離後、反応混合液をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて分析的に純粋な１０ａｈを１６８ｍｇ（８３％）得た。
【０１０８】
１０ａｉ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝ＯＨ）の合成
０℃、アルゴン雰囲気下の、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍｌ）に５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾフェノン（１００ｍｇ、０．４２９ミリモル）を溶かした溶液に、ＬＡＨ（３５ｍｇ、０．９２ミリモル）を添加した。混合液を８時間攪拌した。反応混合液を０℃の６Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）に加え、飽和ＮａＨＣＯ３で中和させた。生成物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、分析的に純粋な１０ａｉ（２ｇ、７８％）を得た。
【０１０９】
１０ａｊ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝Ｈ）の合成
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶かした亜硝酸ペンチル（２．５ｍＬ、１９．２ミリモル）の６５℃の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に化合物２−アミノ−２’，５−ジクロロベンゾフェノン（２ｇ、７．５ミリモル）を溶かした溶液を１時間かけて添加した。反応混合液を３時間還流し、ロータリーエバポレーターでＴＨＦを除去した。残渣をベンゼンで抽出し、１６％Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、未精製の生成物を３．６ｇ得た。それを５％酢酸エチル／石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、６ａｊ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝Ｈ）（１．８ｇ、６２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 5H).
【０１１０】
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）に化合物６ａｊ（３０ｍｇ、０．１２ミリモル）を溶かした溶液に、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）にＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ミリモル）を溶かした溶液を加え、続いて水１ｍＬを加えた。室温で４８時間、反応混合液を攪拌した。ロータリーエバポレーターでＴＨＦを除去し、残渣をクロロホルムで抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、１０ａｊ（１６ｍｇ、５２％）を得、それ以上精製しないで、次の工程で使用した。
【実施例４】
【０１１１】
スキーム４
中間生成物としての２−アミノ−ベンズヒドロール類似体の一般的合成（経路Ｄ）
【化２３】
2005526024.tif 000026
【０１１２】
Haiderらの「J. Heterocyclic Chem., 27:1645(1990)」、及びUbedaらの「Synthesis 1176(1998)」に記載される手順を僅かに修正した方法を用いて、１０ａｋ、１０ａｌ、１０ａｍ、及び１０ａｎを調製した。
【実施例５】
【０１１３】
スキーム５
ベンズヒドロールチオエーテルエステルとベンズヒドロールチオエーテルアミドの合成
【化２４】
2005526024.tif 000027
【０１１４】
チオエーテルエステル１１ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝４−ピリジル、Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
チオグリコール酸メチル（０．５ｍｌ）とＴＦＡ（２ｍｌ）中に１０ａを溶かした溶液を、室温で１８時間攪拌した。１８時間後、溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタン（７０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した後、塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。水相を合わせてジクロロメタン（２０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。溶出液として、最初に酢酸エチルを用い、その後酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて、シリカゲル（２５ｇ）担持のフラッシュクロマトグラフィーで精製を試みたが、所望の化合物の純粋サンプルを得ることができなかった。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）の条件設定で、化合物のほとんどが分解したと考えられ、ＨＰＬＣ精製から極僅かのサンプルを獲得した。１１ａ：褐色油（４．１ｍｇ、収量３％）；
clogP = 2.20; Rf(酢酸エチル) = 0.49; HPLC (214 nm) tR = 5.98 (76.80%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.24 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 2H); ESMS m/z 323.3 [M + H]+; LC/MS tR = 5.68 (323.0 [M + H]+, 645.0 [2M + H]+) min.
【０１１５】
チオエーテルエステル１１ｂ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２，６−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）、及び１１ｂａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２，６−ジメチルフェニル、Ｒ２＝−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３）の合成
チオグリコール酸メチル（０．５ｍｌ）とＴＦＡ（２ｍｌ）中に上記のアミン１０ｂを溶かした溶液を、室温で１８時間攪拌した。１８時間後、ＬＣＭＳよる分析は、開始物質と所望の生成物の混成を示した。その後、反応物質を６０℃まで１５時間加熱した。窒素流下で、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（８０ｍｌ）で希釈し、塩水（１×２０ｍｌ）で洗浄し、その後１Ｍ ＮａＯＨ（１×４０ｍｌ）で洗浄した後、最後に塩水（１×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。ＬＣＭＳによる分析は、２種の化合物の混成を示した。溶出液として石油スピリット／酢酸エチルを最初１０：１、その後５：１で用いて、シリカゲル（５０ｇ）担持のフラッシュクロマトグラフィーにより上記の２種の化合物を分離した。カラムから溶出した最初の化合物は、僅かに着色した油として単離された１１ｂａ（４６．５ｍｇ、収量２０％）のトリフルオロアニリドであった。；
clogP = 5.37; Rf (石油スピリット/酢酸エチル, 5:1) = 0.60; HPLC (214 nm) tR = 9.53 (97%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.26 (s, 6H), 3.19 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.85 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (見かけ t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 21.4, 33.1, 45.9, 52.6, 118.5 (q, J = 288.9 Hz), 125.4, 128.4, 128.7, 129.9, 130.3, 131.5, 132.1, 132.2, 132.6, 137.9, 155.1 (q, J = 37.4 Hz), 170.4; LC/MS tR = 9.81 (340.0 [M - C3H5O2S]+, 462.9 [M + H2O]+, 890.9 [2M+ H]+, 908.4 [2M + H2O]+) min.
【０１１６】
２番目にカラムから溶出した化合物は、僅かに着色した油として単離された１１ｂ（２８．２ｍｇ、収量１５％）であった。；
clogP = 4.51; Rf (石油スピリット/酢酸エチル, 5:1) = 0.37; HPLC (214 nm) tR = 9.39 (94%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.33 (s, 6H), 3.16 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.00 (brs, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 21.7, 33.4, 46.5, 52.5, 117.8, 123.0, 123.8, 127.9, 128.0, 129.3, 129.9, 133.9, 138.0, 144.0, 171.1; LC/MS tR = 9.79 (244.1 [M - C3H5O2S]+, 350.0 [M + H]+, 701.0 [2M+ H]+) min.
【０１１７】
チオエーテルエステル１１ｃ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝３−メチル−２−ピロリル、Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）に上記のアルコール１０ｃを溶かし、チオグリコール酸メチル（５０μＬ）を加え、その後ＴＦＡ（５０μＬ）を加えた。１５分後、ＴＬＣは、多種の他の生成物が生成したのに加えて、開始物質が消費したことを示した。真空中で溶媒を除去し、石油スピリット／酢酸エチル（１０：１〜２：１）で開始する勾配溶出を用いて、シリカゲル（５０ｇ）上で残渣を精製した。３番目にカラムから溶出する主留分は、褐色油として単離された所望の化合物１１ｃ（１８．５ｍｇ、収量１２．２％）であることがわかった。；
clogP = 4.01; Rf (石油スピリット/酢酸エチル, 4:1) = 0.21; HPLC (214 nm) tR = 11.41 (85.89%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.01 (s, 3H), 3.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.69 (brs, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.56 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 13.7, 33.9, 42.8, 52.6, 117.7, 123.4, 124.1, 125.6, 128.2, 128.6, 131.0, 135.8, 136.9, 143.2, 171.5; ESMS m/z 341.9 [M + H]+,383.2 [M + NH4]+; LC/MS tR = 9.24 (342.1 [M + H]+, 683.2 [2M + H]+) min.
【０１１８】
１１ｄ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝３，５−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）のチオエーテルエステルの合成
（ｉ）上記のアルコール１０ｄに、チオグリコール酸メチル（５００μＬ、５．６ミリモル）を添加し、続いてＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応液を一晩中８５℃に加熱した。翌朝、黒色溶液をジクロロメタン（８０ｍｌ）で希釈し、最初１Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、次に塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去し、クリーム質の非晶質固体（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳによる上記固体の分析は、３種の化合物の混成を示し、それらの分析データは、ベンゾチアゼピン、チオエーテルメチルエステル１１ｄ、さらにチオエーテルカルボン酸（この酸は、おそらくワークアップ手順中に生成した考えられ、メチルエステル１１ｄのいくらかは、塩基性洗浄溶液により、加水分解される）と一致した。以下の工程（ｉｉ）で、上記酸を環化ベンゾチアゼピンに変換し、反応混合液の精製を簡単にするために、混合液をＷＳＣで処理した。
【０１１９】
（ｉｉ）テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に上記の混合液を加えた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１２５μＬ、０．７２ミリモル）を加え、次にＥＤＣ（ＷＳＣ．ＨＣｌ）（１３６ｍｇ、０．７１ミリモル）を加え、最後にジメチルアミノピリジン（１０．６ｍｇ、０．０９ミリモル）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。翌朝、ＴＬＣは、カルボン酸が完全に消費され、その結果、２種の生成物の混成であることを示した（所望のチオエーテルメチルエステル１１ｄと、環化ベンゾチアゼピンであると推定される）。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に取り、１０％クエン酸（１×３０ｍｌ）で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム（１×３０ｍｌ）で洗浄し、最後に塩水（１×３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。溶出液として石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いて、シリカゲル（２５ｇ）担持のフラッシュクロマトグラフィーで、残渣を精製した。最初にカラムから溶出した化合物は、少し灰色がかった白色固体として単離された１１ｄ（４１．４ｍｇ、３つの工程を通して収量１２．１％）であった。；
clogP = 4.51; Rf(石油エーテル:酢酸エチル(2:1) = 0.57; HPLC (214 nm) tR = 9.65 (88.0%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.32 (s, 6H), 3.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 21.32, 33.04, 49.7, 52.5, 117.6, 123.0, 126.1, 126.8, 128.2, 128.9, 129.6, 137.7, 138.4, 143.6, 171.2; ESMS m/z 244.0 [M - C3H4O2S]+, 350.2 [M + H]+; LC/MS tR = 9.89 (244.0 [M - C3H4O2S]+, 350.1 [M + H]+, 699.3 [2M + H]+) min.
【０１２０】
チオエーテルエステル１１ｅ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝１−メチル−２−イミダゾリル、Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
上記の１０ｅ（５０ｍｇ、０．２１ミリモル）のサンプルをチオグリコール酸メチル（５００μＬ）と混合し、次にＴＦＡ（２ｍｌ）と混合した。反応液を室温で２４時間攪拌した。２４時間後、反応液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、１：１の塩水／１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）の混合溶液で１回洗浄した。水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去して、緑色を帯びた固体（５５ｍｇ）を得た。反応物の分析は、非常に複雑な反応を示したが、ＬＣＭＳによる主なピークは、所望の生成物と一致するＭＳを有した。上記化合物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かし、注意深く、２つの分取用のＴＬＣプレートに導入した。４０ｍｌの酢酸エチルと２ｍｌの濃縮アンモニア溶液からなる混合液を用いて、プレートを展開した。主なＵＶ活性バンドをプレートから切り取って、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で洗浄することによって、プレートから所望の生成物を溶出した。溶媒を真空除去し、白色固体（１００ｍｇより重いおそらくシリカゲル）を得た。クロロホルム（２ｍｌ）に固体を取り、濾過により結晶質固体を除去し、褐色油として１１ｅ（２０ｍｇ、収量２９％）を得た。；
clogP = 1.73; Rf(酢酸エチル/5% NH4OH) = 0.59 - 0.70); HPLC (214 nm) tR = 5.81 (75.92%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.50 (brs, 2H), 5.50 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 2.0, 9.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.03 - 7.05 (m, 2H); ESMS m/z 326.1 [M + H]+; LC/MS tR = 5.21 (325.9 [M + H]+) min.
【０１２１】
１１ｆ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−ベンゾチアゾリル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１１ｃを合成するのと同様の手順を用いて、１１ｆを調製し、黄色油（２１．９ｍｇ、収量２０．６％）として単離した。；
clogP = 4.41; Rf(石油エーテル:酢酸エチル(2:1) = 0.41; HPLC (214 nm) tR = 8.84 (76.8%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.32 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 16.1 Hz, H), 3.72 (s, 3H), 5.80 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H); ESMS m/z 379.3 [M + H]+; LC/MS tR = 9.11 (379.0 [M + H]+) min.
【０１２２】
１１ｇ（Ｗ１＝５−Ｃｌ，Ｒ１＝２−ピロリル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１１ｃを合成するのと同様の手順を用いて、１１ｇを調製し、黄色油（２１．９ｍｇ、収量２０．６％）として単離した。；
clogP = 4.41; Rf(石油エーテル:酢酸エチル(2:1) = 0.41; HPLC (214 nm) tR = 8.84 (76.8%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.32 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 16.1 Hz, H), 3.72 (s, 3H), 5.80 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H); ESMS m/z 379.3 [M + H]+; LC/MS tR = 9.11 (379.0 [M + H]+) min.
【０１２３】
１１ｈ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝１−メチル−２−ピロリル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１１ｃを合成するのと同様の手順を用いて、化合物１１ｈを調製し、クリーム質の非晶質固体（５５ｍｇ）として単離した。；
clogP = 2.32; Rf(石油エーテル:酢酸エチル(2:1) = 0.56; HPLC (214 nm) tR = 8.75 (96.47%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.18 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.53 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.32 (brs, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.09 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.59 - 6.61 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 29.6, 33.3, 33.6, 41.9, 52.5, 107.0, 109.8, 117.7, 123.3, 123.6, 124.7, 128.5, 128.6, 143.5, 171.6; ESMS m/z 219.3 [M - C3H4O2S]+, 325.1 [M + H]+; LC/MS tR = 8.88 (325.0 [M + H]+, 649.3 [2M + H]+) min.
【０１２４】
チオエーテルエステル１１ｉ〜ｍの合成
（ｉ）工程６からのアルコール１０ｉに、チオグリコール酸メチル（５００μＬ、５．６ミリモル）を加え、続いてＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応液を密栓で封印し、６０℃で１６時間加熱した。溶液をジクロロメタン（８０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、続いて塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去して、クリーム質の非晶質固体を得た。ＬＭＳによる上記固体の分析は、チオエーテルメチルエステルのみが、ワークアップ中のメチルエステルの加水分解により生成した僅かの量の酸と共に、存在することを示した。結果として生じた反応混合液を６ｍｌのメタノールで希釈し、以下の（ｉｉ）のために２ｍｌを取り出した。
【０１２５】
（ｉｉ）上記のメタノール溶液（２ｍｌ）に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加えた。反応を放置して室温で１時間攪拌した。１時間後、反応液を塩水（３０ｍｌ）で希釈し、１０％ＨＣｌ溶液で中和した。水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、残渣を上記の（ｉ）の残りの物質と合わせて、以下の（ｉｉｉ）で使用した。
【０１２６】
（ｉｉｉ）テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に上記の混合物を溶かした溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６７μＬ、０．３９ミリモル）を加え、続いてＥＤＣ（７４ｍｇ、０．３９ミリモル）とジメチルアミノピリジン（４．０ｍｇ、０．０３ミリモル）を加えた。反応を放置して、室温で一晩、攪拌した。ＴＬＣは、カルボン酸の完全な消費を示した。結果として生じた混合液は、２種の生成物（所望のチオエーテルメチルエステル１１ｉと環化された対応するベンゾチアゼピン）を含有した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶かし、１０％クエン酸（１×３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×３０ｍｌ）、最後に塩水（１×３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。溶出液として石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いて、シリカゲル（２５ｇ）担持のフラッシュクロマトグラフィ＾により残渣を精製した。１１ｉ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝３−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）：褐色油（５２．２ｍｇ、収量３８．２％）として単離した；
clogP = 4.03; Rf(石油エーテル:酢酸エチル(2:1) = 0.65; HPLC (214 nm) tR = 8.80 (94.95) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.28 (s, 3H), 3.06 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.60 (brs, 2H), 3.64 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), ), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), ), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 21.4, 33.3, 49.7, 52.5, 117.7, 123.1, 126.1, 128.3, 128.7, 128.9, 129.7, 137.7, 138.5, 143.5, 171.2; ESMS m/z 230.3 [M - C3H4O2S]+, 336.3 [M + H]+ ]+, 671.2 [2M + H]+; LC/MS tR = 9.43 (229.9 [M - C3H4O2S]+, 336.1 [M + H]+, 671.1 [2M + H]+) min.
【０１２７】
（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）と同様の手順を用いて、１１ｊ〜ｍも調製した。
【０１２８】
１１ｊ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝４−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）：
褐色油（４０．０ｍｇ、収量２９．３％）として単離した；
clogP = 4.03; Rf (石油エーテル:酢酸エチル(2:1) = 0.65; HPLC (214 nm) tR = 8.90 (94.39) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.28 (s, 3H), 3.03 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 4.23 (brs, 3H), 5.26 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), ), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), ), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 21.1, 33.3, 49.6, 52.5, 117.6, 123.0, 126.0, 128.3, 128.8, 128.9 (二重線), 129.5 (二重線), 134.7, 137.6, 143.5, 171.2; ESMS m/z 230.3 [M - C3H4O2S]+, 336.3 [M + H]+, 671.2 [2M + H]+; LC/MS tR = 9.51 (230.3 [M - C3H4O2S]+, 336.1 [M + H]+, 671.1 [2M + H]+) min.
【０１２９】
１１ｋ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２，３−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）：
褐色油（６０．０ｍｇ、収量４４．５％）として単離した；
clogP = 4.51; Rf(石油エーテル:酢酸エチル(2:1) = 0.65; HPLC (214 nm) tR = 9.82 (88.81) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.97 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.05 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.05 (brs, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.10 (見かけt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 14.4, 20.7, 33.4, 46.6, 52.4, 117.5, 123.1, 125.7, 125.9, 126.2, 128.2, 128.5, 129.5, 135.4, 135.6, 137.5, 143.5, 171.4; ESMS m/z 244.3 [M - C3H4O2S]+, 350.2 [M + H]+; LC/MS tR = 9.88 (244.0 [M - C3H4O2S]+, 350.0 [M + H]+, 699.1 [2M + H]+) min.
【０１３０】
１１ｌ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝３，４−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）：
褐色油（５６．０ｍｇ、収量４１．６％）として単離した；
clogP = 4.51; Rf(石油エーテル:酢酸エチル(2:1) = 0.65; HPLC (214 nm) tR = 9.71 (85.37) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.18 (s, 6H), 3.04 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.05 (brs, 2H), 5.23 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 19.4, 19.8, 33.4, 49.5, 52.5, 117.6, 123.0, 126.1, 126.3, 128.2, 128.8, 130.0, 130.2, 135.1, 136.3, 137.0, 143.5, 171.2; ESMS m/z 244.2 [M - C3H4O2S]+, 350.3 [M + H]+; LC/MS tR = 9.76 (244.1 [M - C3H4O2S]+, 350.0 [M + H]+, 699.2 [2M + H]+) min.
【０１３１】
１１ｍ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２，５−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）：
褐色油（５１．０ｍｇ、収量３７．９％）として単離した；
clogP = 4.51; Rf(石油エーテル:酢酸エチル(2:1) = 0.65; HPLC (214 nm) tR = 9.79 (76.77) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.04 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.06 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.05 (brs, 2H), 5.44 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.99 (m, 3H), 7.51 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 18.5, 21.2, 33.4, 46.2, 52.4, 117.5, 123.1, 125.6, 128.2, 128.4 (二重線), 128.8, 130.8, 134.0, 135.3, 135.8, 143.7, 171.4; ESMS m/z 244.2 [M - C3H4O2S]+, 350.3 [M + H]+; LC/MS tR = 9.87 (244.0 [M - C3H4O2S]+, 350.1 [M + H]+, 699.2 [2M + H]+) min.
【０１３２】
１１ｎ（Ｗ１＝３，５−ジクロロ、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１１ｂの合成と同様の手順を用いて、淡黄色固体として１１ｎ（９ｍｇ）を調製した。
HPLC (214 nm) tR = 9.62min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.10 (s, 3H), 3.14 (dd, J=28.4, 16.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.86 (bs, 2H, NH2), 5.54 (s, 1H), 6.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15-7.30 (m, 4H), 7.80 (d, J=7.2 Hz, 1H).  LCMS tR =10.67min (369.9 [M+H]+).
【０１３３】
１１ｏ（Ｗ１＝３，５−ジブロモ、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１１ｂの合成と同様の手順を用いて、放置の状態で凝固する橙色から黄色の油として１１ｏ（３５ｍｇ）を調製した。
HPLC (214 nm) tR = 9.97min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.11 (s, 3H), 3.13 (dd, J=29.2, 16.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.95 (bs, 2H, NH2), 5.53 (s, 1H), 6.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.2 Hz, 1H).  LCMS tR =10.96min (459.9 [M+H]+).
【０１３４】
１１ｐ（Ｗ１＝５−メチル、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１１ｂの合成と同様の手順を用いて、１１ｐを調製し、少し灰色がかった白色固体（凍結乾燥後０．０４６ｇ）として単離した。
Rf(EtOAc:ガソリン(1:10))=0.13.  HPLC (214 nm) tR = 7.82 (88.2%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  2.11 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.15 (dd, J=24, 16 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.11 (bs, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.62-6.66 (m, 2H), 6.87 (dd, J=8, 1.6 Hz, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H); LC/MS tR = 7.72 (316.1 [M+H]+) min.
【０１３５】
１１ｒ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１１ｂの合成と同様の手順を用いて、黄色粉末として１１ｒ（３６０ｍｇ、１．１１ミリモル、３つの工程の収量４１％）を獲得した。：
Rf(石油エーテル：酢酸エチル(2:1)=0.60). HPLC (214 nm) tR = 8.51 (80.0%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.11 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 5.82 (s, 1H), 6.63 (ddd, J = 7.6, 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).  13C NMR (400 MHz, CDCl3)δ.33.6, 46.4, 52.5, 116.7, 118.6, 123.2, 127.0, 128.3, 128.6, 128.8, 129.9, 130.5, 134.6, 136.3, 144.6, 170.9.  ESMS m/z 142.2, 322.4 [M+H]+.  LC/MS tR 8.85 (216.1 [M-HSCH2CO2CH3+H]+, 322.1 [M+H]+) min.
【０１３６】
１１ｓ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１１ｂの合成と同様の手順を用いて、１１ｓを調製し、白色固体（１．８４ｇ、５．１８ミリモル、収量７０％）として単離した。
Rf(シリカ、40-60石油エーテル：酢酸エチル(2:1))=0.30. HPLC (214 nm) tR = 9.07 (91.4%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.13 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.39 (brs, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 1H).  13C NMR (400 MHz, CDCl3)δ 33.6, 46.1, 52.6, 118.1, 123.8, 125.2, 127.2, 128.1, 128.5, 129.2, 130.1, 130.3, 134.7, 135.4, 142.6, 170.9.  ESMS m/z 250.2 [M-HSCH2CO2CH3+H]+, 356.3 [M+H]+.  LC/MS tR 9.41 (250.2 [M-HSCH2CO2CH3+H]+, 356.0 [M+H]+).
【０１３７】
１１ｔ（Ｗ１＝５−ニトロ、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１１ｂの合成と同様の手順を用いて、１１ｔ（４８６ｍｇ、１．４６ミリモル、２つの工程の総収量６７％）を黄色油として獲得した。：
Rf(石油エーテル：酢酸エチル(2:1)=0.29). HPLC(214 nm) tR = 8.37 (96.4%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 5.38 (br s, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.46 (m, 3H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 7.98 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H).  13C NMR (400 MHz, CDCl3)δ 33.1, 49.5, 52.6, 114.9, 122.9, 125.0, 125.9, 128.2, 129.0, 129.1, 136.9, 138.6, 151.2, 171.5.  ESMS m/z 227.2 [(M-HSCH2CO2CH3+H)]+, 333.3 [(M+H)]+. LC/MS tR 9.25 (227.2 [(M-HSCH2CO2CH3+H)]+, 333.1 [(M+H)]+, 665.4 [2M+H]+) min.
【０１３８】
１１ｕ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−チアゾリル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１１ｂの合成と同様の手順を用いて、化合物１１ｕを調製し、褐色ゴム（６２ｍｇ、１８．４％）として単離した。
clogP = 2.93; Rf(石油エーテル:酢酸エチル(1:1)) = 0.35; HPLC (214 nm) tR = 7.58 (81%) min; 1H NMR (400 m Hz, CDCl3)δ 3.27(d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.35(d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 5.73(s, 1H), 6.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04-7.06(m, 2H), 7.34(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.3 Hz, 1H).  13C NMR (100 m Hz, CDCl3)δ 33.4, 47.3, 52.6, 118.0, 120.4, 123.0, 123.6, 128.5, 129.1, 143.0, 143.8, 169.8, 170.6; ESMS m/z 329.4 [M+H]+.
【０１３９】
１１ｖ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝２，４−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１１ｃの合成と同様の手順を用いて、１１ｖを調製し、少し灰色がかった白色固体（５６ｍｇ、収量６６％）として単離した。；
clogP = 3.96; Rf (石油エーテル:酢酸エチル(4:1)=0.70; HPLC (214 nm) tR = 9.17 (95%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.14 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.13 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.05 (br s, 2H), 5.58 (s, 1H), 6.62 - 6.66 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 1.4, 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 18.9, 20.9, 33.5, 46.3, 52.4, 116.6, 118.8, 124.2, 126.8, 128.3, 128.5, 128.8, 131.6, 133.3, 137.1, 144.7, 171.5; ESMS m/z 210.2 [M - C3H4O2S]+, 316.4 [M + H]+; LC/MS tR = 9.54 (210.1 [M - C3H5O2S]+, 316.1 [M + H]+,所望の生成物95%) min.
【０１４０】
１１ｗ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２，４−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１１ｃの合成と同様の手順を用いて、１１ｗを調製し、少し灰色がかった白色固体（８９ｍｇ、収量８４％）として単離した。；
clogP = 4.51; Rf(石油エーテル:酢酸エチル(4:1)=0.69; HPLC (214 nm) tR = 9.90 (97%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.13 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.12 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.29 (br s, 2H), 5.52 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 - 7.02 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 18.9, 20.9, 33.4, 46.0, 52.5, 117.5, 123.2, 125.7, 127.1, 128.2, 128.3, 128.5, 131.8, 132.6, 137.0, 137.4, 143.7, 171.4; ESMS m/z 244.3 [M - C3H4O2S]+, 350.3 [M + H]+; LC/MS tR = 11.01 (244.0 [M - C3H4O2S]+, 350.0 [M + H]+,所望の生成物95%) min.
【０１４１】
１１ｘ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１１ｃの合成と同様の手順を用いて、黄色油（Ｒｆ（４０−６０石油エーテル：酢酸エチル（２：１））＝０．３０）として、１１ｘ（１．１８ｇ、３．６ミリモル、総収量８６％）。
1HPLC (214 nm) tR = 8.95 (94.4%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H).  13C NMR (400 MHz, CDCl3)δ 33.3, 49.7, 52.5, 117.6, 123.0, 125.7, 127.8, 128.3, 128.8, 128.9, 129.0, 137.8, 143.5, 171.1. ESMS m/z 216.2 [(M-HSCH2CO2CH3+H)]+, 322.1 [(M+H)]+.  LC/MS tR 9.10 (216.3 [(M-HSCH2CO2CH3+H)]+, 322.1 [(M+H)]+, 643.1 [(2M+H)]+) min.
【０１４２】
１１ｙ（Ｗ１＝２−ＣＨ３、Ｒ１＝２−アミノ−３−ピリジニル、Ｒ２＝Ｈ）
１１ｂの合成と同様の手順を用いて、１１ｙを調製し、薄黄色結晶として単離した。
HPLC (214 nm) tR = 6.08min (92.1%).  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.15 (s, 3H), 3.17 (dd, J=26.0,16.0 Hz), 3.73 (s, 3H), 5.27 (bs, NH2, 2H), 5.49 (s, 1H), 6.54 (dd, J=7.6,4.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.6,1.6 Hz, 1H), 7.17-7.32 (m, 3H), 7.83 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=4.8,1.6 Hz, 1H).  LCMS tR = 6.18min (303, [M+H]+).
【０１４３】
１１ａａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ａａから、黄色粉末（２５４ｍｇ、０．７５６モル、収量７４％）として単離した。
Rf(石油エーテル:酢酸エチル(2:1)=0.60; MS=335.07(M+), (2M+1)+ = 671.4 (MS = 335.07(M+), 671.4[2M+1]); 1H NMR (400 MHz) 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.07-7.32 (3H, m), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.4 Hz), ), 6.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.56 (1H, s), 3.69 (3H, s), 3.14-3.18 (2H, m) 2.15 (3H, s);  13CNMR (400 MHz) 171.42, 142.97, 137.29, 135.53, 130.97, 128.49, 128.36, 127.80, 126.43, 125.99, 123.78, 117.97, 52.56, 46.22, 33.40, 19.01.
【０１４４】
１１ａｂ（Ｗ１＝５−ＣＨ３、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝Ｈ）
１０ａｂから、黄色油（０．１１ｇ、７１％）として単離した。
HPLC (214 nm) tR = 9.05min (95.1%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.08 (s, 2H, NH2), 3.65 (s, 3H), 5.58 (s, 1H), 7.02 (dd, J=6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.11-7.22 (m, 6H), 7.54 (d, J=7.2 Hz, 1H). LCMS tR = 9.87min (318.1 [M+NH4]+, 618.5 [2M+NH4]+).
【０１４５】
１１ａｃ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝メトキシ）
少し灰色がかった白色固体（０．０１３ｇ、収量３２％）として１０ａｃから獲得した。
Rf (ジエチルエーテル:ガソリン (1:4)) = 0.24.  HPLC (214 nm) tR = 10.29min (97.7%).  1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 2.36 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.99 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 3H), 7.17-7.21 (m, 1H) 7.47 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.52(dd, J=7.6,1.6 Hz, 1H).  LCMS (214 nm) tR = 9.36min (334.3 [M+NH4]+, 376.3, 394.7, 527.3 (未同定), 650.2 [2M+NH4]+).
【０１４６】
１１ａｄ（Ｗ１＝５−ＣＨ３、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＯＨ）
無色の油（０．０３３ｇ、収量１００％）として１０ａｄから獲得した。
Rf(ジエチルエーテル:ガソリン(1:2)) = 0.27. HPLC (214 nm) tR = 9.26min (98.9%).  1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ  2.21 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6.83 (dd, J=7.6,1.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=16,0.8 Hz, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H).  LCMS (214 nm) tR = 8.98min (320.2 [M+NH4]+, 499.0 (未同定), 622.2 [2M+NH4]+).
【０１４７】
１１ａｅ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝５−アミノ−２−クロロフェニル、Ｒ２＝Ｈ）
黄色油（１５８ｍｇ、７２％）として１０ａｅから獲得した。
1H NMR (CDCl3, 500MHz)δ 3.14(d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.18(d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 5.80(s, 1H), 6.51(dd, J = 2.8, 8.7 Hz), 7.00(d, J = 2.8  Hz, 1H), 7.10(d, J = 9.7, 1H), 7.24(m, 1H), 7.31(m, 2H), 7.42(m, 2H).
【０１４８】
１１ａｆ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−アミノ−４−クロロフェニル、Ｒ２＝Ｈ）
黄色油（１４２ｍｇ、８８．５％）として獲得した。
1H NMR (CDCl3, 500MHz)δ 3.09(s, 2H), 3.68(s, 3H), 5.28(s, 1H), 6.76(dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.31(m, 2H), 7.40(m, 2H).
【０１４９】
１１ａｇ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝−ＯＨ）
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に化合物１０ａｇ（５０ｍｇ、０．１８ミリモル）を溶かした溶液を１０℃まで冷却した。冷却して攪拌した溶液に、無水ＺｎＣｌ２（７３ｍｇ、０．５４ミリモル）とチオグリコール酸メチル（３２μｌ、０．３６ミリモル）とを加え、一晩攪拌を続けた。水（４ｍｌ）を加えて、反応混合液を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６０ｍｇの未精製の生成物を得た。石油エーテル中の１０％酢酸エチルを用いて、カラムで生成物を精製して、４８ｍｇ（６２％）の化合物１１ａｇを得た。
融点160.3〜162.7℃.  1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, フェノール-OH), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 16.8, 1H). GC-MS: C16H14Cl2O3Sの計算値: 356.00, 実測値:356 / 358 (M+), 251/253, 215/217, 181, 152.
【０１５０】
１１ａｈ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝−ＯＣＨ３）
乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中の化合物１０ａｈ（２５ｍｇ、０．１１６ミリモル）を０℃まで冷却した。この冷却して攪拌した溶液に、ＳｎＣｌ４（２７μｌ、０．２３ミリモル）を加え、続いてチオグリコール酸メチル（２０μＬ、０．２３ミリモル）を加え、一晩攪拌を続けた。１Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）を加えて反応を停止させ、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、１Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。未精製の生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで精製して、２４ｍｇ（６８％）の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.33 (m, 5H), 6.76  (d, J = 9 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.13 (s, 2H).
【０１５１】
１１ａｉ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝−ＯＨ）
乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中の化合物１０ａｉ（２００ｍｇ、０．８３ミリモル）を０℃まで冷却した。この冷却して攪拌した溶液に、無水ＺｎＣｌ２（６８１ｍｇ、５ミリモル）とチオグリコール酸メチル（２２３μｌ、２．５ミリモル）を加え、一晩攪拌を続けた。水（５ｍｌ）を加えて反応混合液を停止させ、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２２４ｍｇ（８１％）の化合物１１ａｉを得た。
融点：123〜125.3℃.  1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 7.038 (dd, J = 8.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.12 (s, 2H).
【０１５２】
１１ａｊ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝Ｈ）の合成
１ｍＬのＴＦＡにアルコール１０ａｊ（５００ｍｇ、１．９８ミリモル）の混合液に、チオグリコール酸メチル（５５０ｍｇ、５．１８ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で３日間攪拌した。ＴＦＡを高真空下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１１ａｊ（６００ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.65 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 - 7.38 (m, 6H), 5.86 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.17 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 15 Hz, 1H).
【０１５３】
１１ａｋ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
アルコール１０ａｋ（０．２５ｇ、０．７３５ミリモル）をチオグリコール酸メチル（０．６５６ｍＬ、７．３５ミリモル、１０当量）とＴＦＡ（１．１３ｍＬ、１４．７ミリモル、２０当量）と混合した。混合液を１２時間攪拌した後、真空下でＴＦＡを蒸発させ、結果として生じる溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液として石油エーテルと酢酸エチルの混合液を用いて、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより未精製の生成物を精製し、無色の油として１１ａｋ（０．１９ｇ、収量８０％）を得た。
LC/MS:C16H22ClNO2Sの計算値:327[M - C3H5O2S]+, 実測値:222.
【０１５４】
１１ａｌ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝イソ−プロピル、Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
１１ａｋの合成と同様の手順を用いて、１０ａｌから、無色の油として１１ａｌ（収量８８％）を調製した。
LC/MS: C13H18ClNO2Sの計算値:287[M - C3H5O2S]+, 実測値:182.
【０１５５】
１１ａｍ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
１１ａｋの合成と同様の手順を用いて、１０ａｍから、無色の油として１１ａｍ（収量８６％）を調製した。；
LC/MS: C14H20ClNO2Sの計算値:301, [M - C3H5O2S]+, 実測値:196.
【０１５６】
１１ａｎ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝−（ＣＨ３）３ＯＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
１１ａｋの合成と同様の手順を用いて、１０ａｍから、無色の油として１１ａｎ（収量７８％）を調製した。；
LC/MS: C20H24ClNO3Sの計算値:393, [M - C3H5O2S]+, 実測値:288.
【０１５７】
チオエーテルカルボン酸１２の合成
１２ｔ（Ｗ１＝５−ニトロ、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
ＴＨＦ（２．４ｍｌ）とメタノール（２．４ｍｌ）にメチルエステル１１ｔ（３９．３ｍｇ、０．１１８ミリモル）（室温）を加えて攪拌した溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｍ×２．４ｍｌ、２０当量）を加えた。３０分間攪拌した後、反応混合液を塩水とジクロロメタンに分離した。正確にｐＨ７．０まで濃塩酸で水相を滴定し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせ、塩水と硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、蒸発させて、黄色ゴムとしてカルボン酸１２ｔ（３８．０ｍｇ、０．１１９ミリモル、収量１００％）を得て、そのゴムは、分析的に純粋であった。
Rf(シリカ、ジクロロメタン:メタノール(9:1)) = 0.25.  HPLC (214 nm) tR = 7.62 (91.4%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.60-7.10 (br s, 3H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 33.1, 49.7, 115.2, 122.6, 125.2, 126.1, 128.4, 128.9, 129.1, 136.6, 138.7, 151.0, 176.2.  ESMS m/z 227.2 [(M-HSCH2CO2H+H)]+, 319.4 [(M+H)]+.  LC/MS tR 7.94 (227.0 [(M-HSCH2CO2H+H)]+, 318.9 [(M+H)]+, 637.1 [(2M+H)]+, 955.3 [3M+H]+) min.
【０１５８】
同様の手順を用いて、対応するメチルエステルから、以下のチオエーテルカルボン酸を調製した。
【０１５９】
１２ｓ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）：
白色固体（６５７ｍｇ、１．９２ミリモル、収量１００％）。
Rf(シリカ、ジクロロメタン：メタノール(9:1)) = 0.25. HPLC (214 nm) tR = 8.27 (94.2%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.20 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.80-7.89 (m, 2H), 9.02 (s, 1H).  13C NMR (400 MHz, CDCl3)δ 32.8, 45.0, 126.1, 127.6, 129.0, 129.8, 129.9, 130.5, 131.7, 132.6, 132.7, 133.9, 134.6, 175.0.  ESMS m/z 250.2 [M-HSCH2CO2H+H]+, 342.1 [M+H]+.  LC/MS tR 8.66 (346.0 [M-HSCH2CO2H+CF3CO+H]+, 438.1 [M+CF3CO+H]+, 874.8 [2(M+CF3CO)+H]+.
【０１６０】
１２ｘ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）：
黄褐色の固体として（４６．０ｍｇ、０．１４９ミリモル、収量７７％）。
Rf(シリカ、ジクロロメタン：メタノール(9:1)) = 0.25. HPLC (214 nm) tR = 7.61 (90.3%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.79-3.14 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.90-6.30 (br s, 3H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 34.8, 49.4, 118.7, 124.6, 127.4, 128.0, 128.3, 128.7, 128.8, 129.0, 137.4, 141.8, 176.4.  ESMS m/z 308.2 [M+H]+, 349.2 [M+CH3CN+H]+, 615.1 [2M+H].  LC/MS tR 7.89 (216.0 [M-HSCH2CO2H+H]+, 308.2 [M+H]+, 615.1 [2M+H]+, 921.9 [3M+H]+) min.
【０１６１】
１２ｒ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１１ｒから、白色粉末として、１２ｒを獲得した。
HPLC (214 nm) tR = 7.33 (85.8%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.16 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 16.0 Hz), 5.87 (s, 1H), 6.14 (br s, 1H), 6.71 (dd, J = 3.2, 3.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H).  ESMS m/z 308.5 [(M+H)]+.  LC/MS tR 7.06 (308.1 [(M+H)]+) min.
【０１６２】
チオエーテルカルボキサミド１３の合成
１３ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２，Ｒ３ａ＝ＣＨ３、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
室温にて窒素雰囲気下で、カルボン酸１２ｓ（１１５ｍｇ、０．３３７ミリモル）に、メチルアミン（ＴＨＦ中に２モル／Ｌ、１．６８ｍｌ、３．３７ミリモル、１０当量）、ＥＤＣ（１２９ｍｇ、０．６７３ミリモル、２当量）、及びＤＭＡＰ（４．１ｍｇ、０．０３３ミリモル、０．１当量）を加え、結果として生じた溶液を１８時間攪拌した。反応混合液を蒸発させ、残渣を塩水とジクロロメタンに分離した。水相をさらにジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせて塩水と硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、蒸発させて、黄色油として未精製のアミド（１４９ｍｇ）を得た。４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル（最初１：１、その後２：１）を用いて、シリカ（５ｇ）担持のフラッシュクロマトグラフィーにより未精製の物質を精製して、白色固体としてアミド１３ａ（７４．０ｍｇ、０．２０８ミリモル、６２％）を得た。
Rf(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル(1:1)) = 0.15.  HPLC (214 nm) tR = 8.54 (96.4%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.04-3.16 (m, 2H), 4.17 (br s, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.26 (ddd, J = 5.6, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.6, Hz,  1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 26.5, 35.6, 46.1, 117.7, 123.1, 124.6, 127.4, 128.0, 128.4, 129.1, 129.9, 130.2, 134.0, 136.0, 143.5, 168.9.  ESMS m/z 355.1 [M+H]+.  LC/MS tR = 7.80 (250.1 [M-HSCH2CONHMe+H]+, 355.0 [M+H]+, 709.0 [2M+H]+) min.
【０１６３】
１３ｂ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、Ｒ３ｂ＝ＣＨ３）
１３ａの合成と同様の手順を用いて、１２ｓとジメチルアミンから１３ｂを調製し、白色固体（１２３ｍｇ、０．３３３ミリモル、９９％）として獲得した。
Rf(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル(1:1)) = 0.20. HPLC (214 nm) tR = 9.10 (100%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.91 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.15-3.27 (m, 2H), 4.69 (br s, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 33.3, 36.0, 37.4, 46.0, 117.2, 122.2, 124.7, 127.0, 127.9, 128.2, 128.9, 129.9, 130.4, 134.7, 136.2, 144.2, 168.7.  ESMS m/z 369.2 [(M+H)]+.  LC/MS tR = 8.28 (368.9 [(M+H)]+, 737.1 [(2M+H)]+) min.
【０１６４】
１３ｃ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝２−フェニルエチル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
メタノール（０．５ｍｌ）に１１ｓ（５２ｍｇ、０．１５ミリモル）を溶かした溶液に、フェネチルアミン（０．１９ｍｌ、１．５ミリモル）を加えた。混合液を７０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣは、１１ｓの完全な消費を示した。真空下で溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶かし、１０％クエン酸（３×１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶出液としてヘキサンに２０％酢酸エチルを溶かした溶液を用いて、シリカゲルカラムで、未精製の生成物を精製して、白色固体（６０．４ｍｇ、収量９０％）として１３ｃを得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 2.83 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.05 (d, J=16 Hz, 1H), 3.10 (d, J=16 Hz, 1H), 3.61-3.48 (m, 2H), 4.10 (br, s, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.29 (br, s, 1H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 6H), 7.38 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.5 Hz, 1H). LC/MS:C23H22Cl2N2OSの計算値:444.1, 実測値:444.8 [M+H]+.
【０１６５】
１３ｃの合成と同様の手順を用いて、以下のチオエーテルアミドを調製した。
【０１６６】
１３ｄ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２，Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ＝−（ＣＨ２）５−）
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 1.65-1.50 (m, 6H), 3.19 (d, J=15 Hz, 1H), 3.25 (d, J=15 Hz, 1H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 4.69 (br, s, 2H), 5.74 (s, 1H), 6.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J=7.5 Hz, 1H). LC/MS: C20H22Cl2N2OSの計算値:408.1, 実測値:408.9 [M+H]+.
【０１６７】
１３ｅ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝２−ヒドロキシエチル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 3.12 (d, J=16 Hz, 1H), 3.17 (d, J=16 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 4.10 (br, s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.65 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.80 (br, s, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H). LC/MS: C17H18Cl2N2O2Sの計算値:384.0, 実測値:384.8 [M+H]+.
【０１６８】
１３ｆ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝ベンジル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 3.14 (d, J=16 Hz, 1H), 3.18 (d, J=16 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 4.10 (br, s, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.72 (br, s, 1H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.37-7.23 (m, 8H), 7.71 (d, J=9.0 Hz, 1H). LC/MS: C22H20Cl2N2OSの計算値:430.1, 実測値:430.8 [M+H]+.
【０１６９】
１３ｇ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝（２−アセトアミド）エチル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 1.95 (s, 3H), 3.07 (d, J=16 Hz, 1H), 3.14 (d, J=16 Hz, 1H), 3.44-3.35 (m, 4H), 4.10 (br, s, 2H), 6.18 (br, s, 1H), 6.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.93 (br, s, 1H), 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1H). LC/MS:    C19H21Cl2N3O2Sの計算値:425.07, 実測値:425.9 [M+H]+.
【０１７０】
１３ｈ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝シクロヘキシル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 1.98-1.12 (m, 10H), 3.06 (d, J=16 Hz, 1H), 3.11 (d, J=16 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 4.10 (br, s, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.16 (br, d, J=7.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.05-7.02 (br, m, 2H), 7.27 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.9 Hz, 1H). LC/MS: C21H24Cl2N2OSの計算値:422.1, 実測値:422.9 [M+H]+.
【０１７１】
１３ｉ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝２，２−ジフェニルエチル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 3.00 (d, J=16 Hz, 1H), 3.04 (d, J=16 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 4.08 (br, s, 1H), 4.10 (br, s, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.21 (br, s, 1H), 6.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.34-7.20 (m, 12H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H). LC/MS: C29H26Cl2N2OSの計算値:520.1, 実測値:520.9 [M+H]+.
【０１７２】
１３ｊ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ＝−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｐｈ）−（ＣＨ２）２−）
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 3.18-3.10 (m, 4H), 3.25 (d, J=16 Hz, 1H), 3.30 (d, J=16 Hz, 1H), 3.56-3.52 (br, m, 2H), 3.82-3.78 (br, m, 2H), 4.56 (br, s, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.64 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 3H), 7.02 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.37 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J=7.7 Hz, 1H). LC/MS: C25H25Cl2N3OSの計算値:485.1, 実測値:485.9 [M+H]+.
【０１７３】
１３ｋ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝ｎ−プロピル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.58-1.50 (m, 2H), 3.10 (d, J=16 Hz, 1H), 3.15 (d, J=16 Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 4.20 (br, s, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.33 (br, s, 1H), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H). LC/MS: C18H20Cl2N2OSの計算値:382.1, 実測値:382.8 [M+H]+.
【０１７４】
１３ｌ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝ｎ−ヘキシル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 0.88 (t, J=5.8 Hz, 3H), 1.36-1.26 (br, m, 6H), 1.55-1.46 (m, 2H), 3.10 (d, J=16 Hz, 1H), 3.14 (d, J=16 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 4.20 (br, s, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.30 (br, s, 1H), 6.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H). LC/MS: C21H26Cl2N2OSの計算値:424.1, 実測値:424.9 [M+H]+.
【０１７５】
１３ｍ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝３−エトキシプロピル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
LC/MS: C20H24Cl2N2O2Sの計算値:426.1, 実測値:426.9 [M+H]+.
【０１７６】
１３ｎ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝シクロヘキシルメチル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
LC/MS: C22H26Cl2N2OSの計算値:436.1, 実測値:437.0 [M+H]+.
【０１７７】
１３ｏ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝プロパルギル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
LC/MS: C18H16Cl2N2OSの計算値:378.0, 実測値:378.8 [M+H]+.
【０１７８】
１３ｐ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝３−（１−イミダゾリル）プロピル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ2.05-1.98 (m, 2H), 3.10 (d, J=16 Hz, 1H), 3.15 (d, J=16 Hz, 1H), 3.34-3.24 (m, 2H), 3.99 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.20 (br, s, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.42 (br, s, 1H), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 7.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.9 Hz, 1H). LC/MS: C21H22Cl2N4OSの計算値:448.1, 実測値:449.0 [M+H]+.
【０１７９】
１３ｑ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
LC/MS: C20H25Cl2N3OSの計算値:425.1, 実測値:426.1 [M+H]+.
【０１８０】
１３ｒ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝シクロプロピル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
LC/MS: C18H18Cl2N3OSの計算値:380.0, 実測値:80.9 [M+H]+.
【０１８１】
１３ｓ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
LC/MS: C23H22Cl2N2O2Sの計算値:460.08, 実測値:460.9.
【０１８２】
１３ｔ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝２−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）エチル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）と１３ｕ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝２−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニル）エチル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）の合成
１３ｓ（２３ｍｇ、５０μモル）をエタノール（５０ｍｌ）中に溶かした。脱イオン水（２００ｍｌ）を加えて、溶液が僅かに濁った。ＮａＩ（２０ｍｇ、２００μモル）、３０％の過酸化水素（１．０ｍｌ）、及びラクトペルオキシダーゼ（ＬＰＯ）（１００μｌ×１単位／μモル）を加えた。室温で混合液を振盪機上で連続的にさせた。ＬＣ−ＭＳを用いて、反応の進行をモニターした。３時間後、反応混合液はかなり濁った。ＬＣ−ＭＳは、約１５％の変換を示した。反応混合液を２０％エタノール水溶液（２５０ｍｌ）で希釈し、反応混合液は透明になった。ＬＰＯ（２５０μｌ×１単位／μｌ）を加え、混合液を一晩させた。ＬＣ−ＭＳは、約５０％の変換と僅かな量のジヨード生成物の生成を示した。真空下でエタノールを除去した。残液をジクロロメタン（５０ｍｌ×４）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。未精製の生成物をメタノール（３ｍｌ）中に溶かし、逆相の分取ＨＰＬＣで精製した。
１３ｔ：白色固体(10.6mg)。LC/MS: C23H21Cl2IN2O2Sの計算値: 585.97,実測値: 586.8.
１３ｕ：白色固体(3.1mg)。LC/MS: C23H20Cl2I2N2O2Sの計算値711.87, 実測値: 712.7.
【０１８３】
１３ｖ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３ａ＝−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
黄色の粘着性油（０．５０５ｇ、定量）
LC/MS: C23H27Cl2N3O3Sの計算値: 471.12, 実測値: 472.1.
【０１８４】
１３ａｇ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂ＝−（ＣＨ２）５−）
融点＝219.2 - 221.2℃.  1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ9.7 (s, フェノール性-OH), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.31(d, J = 6.6 Hz, 1H) 7.09 (dd, J = 2.7 Hz, 9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.7 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.35-3.36 (m, 2H), 3.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.55-1.59 (m, 6H).
GC-MS: C20H21Cl2NO2Sの計算値: 409.07, 実測値410 (MH+), 215/217,152, 126/127, 112.
【０１８５】
１３ａｉ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂ＝−（ＣＨ２）５−）
融点＝192℃  1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 9.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.415- 7.30 (m, 3H), 7.1-7.06 (dd, J = 8.4 Hz, 3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 4H), 3.16  (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 6H).
【０１８６】
１３ａｊ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３ａ＝シクロヘキシルメチル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
１１ａｊとシクロヘキシルメチルアミンから、白色固体として、化合物１３ａｊを獲得した。
LC/MS: C22H25Cl2NOSの計算値:421.10, 実測値: 421.9 (M+H)+.
【実施例６】
【０１８７】
スキーム６
チオエーテルオキサジアゾール１４の合成（経路１）
【化２５】
2005526024.tif 000028
【０１８８】
１４ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｑ＝４−フルオロフェニル）
ジグリム（３ｍｌ）に１２ｓ（０．３４２ｇ、１ミリモル）を溶かした溶液に、４−フルオロベンズアミドキシム（オールドリッチ（Aldrich）から、０．１５４ｇ、１ミリモル）とＥＤＣ（０．３８ｇ、２ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で１６時間、続いて１１０℃で３時間、攪拌した。ヘキサン中に３０％酢酸エチルを溶かした溶液を用いてシリカゲルカラムで、未精製の生成物を精製して、白色固体として１４ａ（０．１１６ｇ、２５％）を得た。：
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.78(d, 1H), 3.86(d, 1H), 6.00(s, 1H), 6.64(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 7.19(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.36(m, 2H), 7.86(d, 1H), 8.08(m, 1H).  LC/MS: C22H16Cl2FN3OSの計算値: 459.04, 実測値: 4 459.8.
【０１８９】
１４ｂ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｑ＝メチル）
１４ａと同様の手順を用いて、１２ｓとアセトアミドキシムから、白色固体として、１４ｂを獲得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.39(s, 3H), 3.71(d, J = 15.8 Hz, 1H),  3.77(d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.80(s, 1H), 6.64(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.38(m, 2H), 7.81(d, J = 7.9 Hz, 1H).
【実施例７】
【０１９０】
スキーム７
チオエーテルオキサジアゾール１４の合成（経路２）
【化２６】
2005526024.tif 000029
【０１９１】
１０と３−メチル−（５−メルカプトメチル）−１，２，４−オキサジアゾールから、１４を合成する一般的手順
以下に列挙した３つの代替方法のうち１つを用いて、化合物１０を１４に変換させた。各化合物に関する実験の詳細を、そのスペクトルデータと共に記載した。
【０１９２】
（ａ）化合物１０を無水ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かした。１−メチル−５−（メルカプトメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（Broughtonらの既発表のＰＣＴ  ＷＯ９８／０４５５９の手順に従って５工程で合成）（１当量）を加えた後、ＴＦＡ（１当量）を加えた。ＴＬＣにより反応をモニターした。１時間後、反応混合液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、１：１の塩水／１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（１×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。溶出液として、石油スピリット／酢酸エチルを用いて、シリカゲル（２５ｇ）担持のフラッシュクロマトグラフィにより未精製の物質を精製した。フラッシュカラムから溶出した所望の化合物を９０％アセトニトリル水溶液４ｍｌに取り、凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
【０１９３】
（ｂ）過剰のＴＦＡ（２００μＬ）を各反応に加え、反応を一晩放置しておいたことを除いて、（ａ）の手順とほぼ同じであった。
【０１９４】
（ｃ）ジクロロメタンの代わりに、純ＴＦＡ（１ｍｌ）を使用し、反応を週末にかけて６０℃に加熱したことを除いて、（ａ）の手順とほぼ同じであった。
【０１９５】
１４ｄ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝３，５−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
化合物１４ｄを、手順（ｂ）を用いて合成し、黄金色の油（５５ｍｇ、収量６６％）として獲得した。；
clogP = 6.00; Rf(石油スピリット／酢酸エチル,2.5:1)=0.35;
HPLC (214 nm) tR = 10.22 (96.79%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.31 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.13 (brs, 2H), 5.35 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 11.6, 21.3, 26.1, 49.8, 117.8, 123.3, 125.5, 126.6, 128.5, 129.0, 129.8, 137.3, 138.5, 143.4, 167.4, 176.9; LC/MS tR = 9.40 (374.3 [M + H]+) min.
【０１９６】
１４ｇ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−チオフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
化合物１４ｇを、手順（ａ）を用いて合成し、黄金色の油（３１ｍｇ、収量３４％）として獲得した。；
clogP = 5.01; Rf (石油スピリット/酢酸エチル, 2:1) = 0.3; HPLC (214 nm) tR = 9.27 (90.20%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.40 (s, 3H), 3.77 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.22 (brs, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.5, 5.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (brd, J = 3.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.1, 5.1 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 11.5, 26.2, 45.1, 118.0, 123.3, 125.0, 126.1, 127.1, 127.3, 128.8, 128.9, 141.9, 143.2, 167.4, 176.7; ESMS m/z 352.0 [M + H]+, 393.2 [M + CH3CN + H]+; LC/MS tR = 8.55 (351.9 [M + H]+) min.
【０１９７】
１４ｈ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝１−メチル−２−ピロリル、Ｒ２＝ＮＨ２）
化合物１４ｈを、手順（ａ）を用いて合成し、暗緑色の固体（１９ｍｇ、収量４２％）として獲得した。；
clogP = 3.81; Rf(石油スピリット/酢酸エチル, 1:1) = 0.70; HPLC (214 nm) tR = 9.06 (78.26%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.40 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.75 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.05 (brs, 2H), 5.42 (s, 1H), 6.12 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.38 - 6.40 (m, 1H), 6.60 - 6.62 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 11.6, 26.4, 33.7, 42.1, 107.2, 110.0, 117.9, 123.5, 123.8, 124.3, 128.0, 128.7, 128.9, 143.3, 167.3, 177.2; ESMS m/z 349.2 [M + H]+; LC/MS tR = 8.32 (349.3 [M + H]+) min.
【０１９８】
１４ｉ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝３−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
化合物１４ｉを手順（ｂ）を用いて合成し、黄金色の油（４０ｍｇ、収量６６％）として獲得した。；
clogP = 5.50; Rf (石油スピリット/酢酸エチル, 2:1) = 0.35; HPLC (214 nm) tR = 9.79 (92.66%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.35 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.15 (brs, 2H), 5.38 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 - 7.04 (m, 2H), 7.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.24 - 727 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 11.6, 21.4, 26.1, 49.8, 117.9, 123.3, 125.4, 126.0, 128.5, 128.8, 128.9, 129.0, 129.6, 137.3, 138.7, 143.4, 167.4, 176.9; ESMS m/z 360.1 [M + H]+, 401.3 [M + CH3CN + H]+; LC/MS tR = 9.02 (360.0 [M + H]+) min.
【０１９９】
１４ｊ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝４−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
化合物１４ｊを、手順（ｂ）を用いて合成し、黄金色の油（６９ｍｇ、収量６４％）として獲得した。；
clogP = 5.50; Rf(石油スピリット/酢酸エチル, 2:1) = 0.41; HPLC (214 nm) tR = 9.90 (92.77%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.78 (brs, 2H), 5.38 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 11.5, 21.0, 26.0, 49.6, 117.9, 123.3, 125.4, 128.5, 128.8, 128.9, 129.6, 134.3, 137.9, 143.4, 167.4, 176.8; ESMS m/z 360.1 [M + H]+, 401.2 [M + CH3CN + H]+; LC/MS tR = 9.06 (360.0 [M + H]+) min.
【０２００】
１４ｋ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２，３−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
化合物１４ｋを手順（ｂ）を用いて合成し、黄金色の油（２０．７ｍｇ、収量３０．３％）として獲得した。；
clogP = 6.00; Rf (石油スピリット/酢酸エチル, 3:1) = 0.35; HPLC (214 nm) tR = 10.48 (95.19%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.03 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.17 (brs, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 11.5, 14.4, 20.7, 26.2, 46.7, 117.7, 123.5, 125.5, 125.9, 126.1, 128.4, 128.8, 129.8, 135.0, 135.6, 137.6, 143.4, 167.3, 177.0; ESMS m/z 374.2 [M + H]+, 367.3 [M + CH3CN + H]+; LC/MS tR = 9.58 (244.1 [M - C4H5N2OS]+, 374.2 [M + H]+) min.
【０２０１】
１４ｌ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝３，４−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）及び１４ｌａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝３，４−ジメチルフェニル、Ｒ２＝−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３）
手順（ｂ）を用いて、化合物１４ｌと対応するトリフルオロアセトアニリド１４ｌａを合成した。黄金色の油として化合物１４ｌａ（４８．５ｍｇ、収量５５．４％）を獲得した。；
clogP = 6.86; Rf (石油スピリット/酢酸エチル, 3:1) = 0.92; HPLC (214 nm) tR = 10.69 (96.50%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.24 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 11.3, 19.3, 19.8, 25.2, 48.3, 115.8 (q, J = 288 Hz, CF3), 125.6, 126.7, 128.9, 129.4, 129.7, 130.4, 131.5, 133.1, 133.5, 134.5, 137.2, 137.7, 155.5 (q, J = 37 Hz, COCF3), 167.4, 176.1; ESMS m/z 470.2 [M + H]+; LC/MS tR = 9.83 (469.9 [M + H]+) min. 
黄金色の油として１４ｌ（１７．０ｍｇ、収量２４．４％）を獲得した。；
clogP = 6.00; Rf(石油スピリット/酢酸エチル, 3:1) = 0.34; HPLC (214 nm) tR = 10.75 (95.51%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.25 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 3.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.13 (brs, 2H), 5.35 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 7.18 - 7.21 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 11.6, 19.4, 19.8, 26.1, 49.6, 117.8, 123.3, 125.6, 126.2, 128.4, 129.0, 130.1, 130.1, 134.7, 136.5, 137.2, 143.4, 167.4, 176.9; ESMS m/z 374.3 [M + H]+, 415.3 [M + CH3CN + H]+; LC/MS tR = 9.40 (244.1 [M - C4H5N2OS]+, 374.1 [M + H]+) min.
【０２０２】
１４ｍ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２，５−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）及び１４ｍａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２，５−ジメチルフェニル、Ｒ２＝−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３）
手順（ｂ）を用いて、化合物１４ｍと１４ｍａを１０ｍから合成した。黄金色の油として１４ｍａ（１９．１ｍｇ、収量４０．８％）を獲得した。；
clogP = 6.86; Rf(石油スピリット/酢酸エチル, 3:1) = 0.57; HPLC (214 nm) tR = 10.72 (90.00%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.12 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 2H), 7.33 - 7.35 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 11.3, 18.5, 21.1, 25.5, 45.1, 118.7 (q, J = 289 Hz, CF3), 126.5, 128.5, 128.9, 129.4, 129.8, 131.4, 131.6, 133.1, 133.5, 133.7, 136.5, 155.5 (q, J = 37 Hz, COCF3), 167.4, 176.1; ESMS m/z 324.3, 470.0 [M + H]+; LC/MS tR = 9.70 (470.1 [M + H]+) min.
【０２０３】
黄金色の油として１４ｍ（５．０ｍｇ、収量１３．４％）を獲得した。；
clogP = 6.00; Rf(石油スピリット/酢酸エチル, 3:1) = 0.24; HPLC (214 nm) tR = 10.27 (87.59%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.10 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.13 (brs, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 3H), 7.52 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 11.5, 18.4, 21.2, 26.3, 46.3, 117.7, 123.5, 125.2, 128.5, 128.7, 131.0, 134.0, 134.9, 136.0, 143.5, 167.3, 177.0; ESMS m/z 374.2 [M + H]+, 415.4 [M + CH3CN + H]+; LC/MS tR = 9.60 (374.1 [M + H]+) min.
【０２０４】
１４ｏ（Ｗ１＝３，５−ジブロモ、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
手順（ｂ）を用いて、１０ｏから化合物１４ｏを合成し、透明な油として単離した。
Rf(EtOAc:ガソリン(1:10)) = 0.09.  HPLC (214 nm) tR = 11.72min (98.7%).  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.11 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.71 (dd, J=29,16 Hz, 2H), 4.81 (bs, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.95 (d, J=2 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.49 (d, J=2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H).  ESMS m/z 482.0,484.0,486.0 [M+H]+, 正確な同位体パターンを観察。
【０２０５】
１４ｐ（Ｗ１＝５−メチル、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
手順（ｂ）を用いて、化合物１４ｐを１０ｐから合成し、淡黄色油（０．０１６ｇ、収量２８％）として単離した。
Rf(EtOAc:ガソリン(1:2)) = 0.4.  HPLC (214 nm) tR = 8.27min (97.1%).  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.13 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.71 (dd, J=23.6,15.6 Hz, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.61 (d, J=8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.79 (d, J=7.2 Hz, 1H).  ESMS m/z 340.4 [M+H]+, 381.4 [M+H+CH3CN]+.  LCMS (214 nm) tR = 7.84min (340.0 [M+H]+).
【０２０６】
１４ｑ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
１０ｑから、化合物１４ｏを橙色油として単離した。
Rf(EtOAc:ガソリン(1:5)) = 0.09.  HPLC (214 nm) tR = 8.06min (5.7%), 8.81 (89.9).  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.12 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.70 (dd, J=23,16 Hz, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.62-6.68 (m, 2H), 6.90 (dd, J=7.6,0.8 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.79 (d, 7.6 Hz, 1H).  ESMS m/z 326.0 [M+H]+, 367.4 [M+H+CH3CN]+.
【０２０７】
１４ｔ（Ｗ１＝５−ニトロ、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）
手順（ｂ）を用いて、化合物１４ｄを合成し、鮮明な黄色ゴム（２３０ｍｇ、０．６４５ミリモル、収量８３％）として獲得した。
Rf(シリカ、ジクロロメタン:メタノール(9:1) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 8.95 (93.1%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.40 (s, 3H), 3.67 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.27 (br s, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 11.4, 25.9, 49.5, 115.1, 122.2, 125.1, 126.0, 128.4, 128.8, 129.1, 136.5, 138.7, 151.1, 167.2, 176.8. ESMS m/z 357.4 [(M+H)]+, 713.4 [(2M+H)]+.  LC/MS tR = 8.23 (356.9 [(M+H)]+, 713.1 [(2M+H)]+) min.
【０２０８】
１４ｗ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２，４−ジメチルフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２）及び１４ｗａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２，４−ジメチルフェニル、Ｒ２＝−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３）
上記の手順（ｂ）を用いて、化合物１４ｗと１４ｗａを合成した。黄金色の油として１４ｗａ（４５．７ｍｇ、収量４０．８％）を獲得した。；
clogP = 6.86; Rf(石油スピリット/酢酸エチル, 3:1) = 0.75; HPLC (214 nm) tR = 10.41 (94.58%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.14 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 11.3, 18.8, 20.9, 25.5, 44.7, 126.5, 127.6, 127.9, 128.9, 129.8, 130.8, 131.6, 132.3, 133.1, 133.7, 136.6, 138.5, 167.4, 176.1, ＣＯＣＦ３基の２つの炭素のシグナルは、何回ものスキャンを行っても観察されなかった。；ESMS m/z 470.2 [M + H]+; LC/MS tR = 9.85 (470.0 [M + H]+) min. 
黄金色の油として化合物１４ｗ（１８．３ｍｇ、収量２０．０％）を獲得した。；
clogP = 6.00; Rf(石油スピリット/酢酸エチル, 3:1) = 0.45; HPLC (214 nm) tR = 10.60 (83.38%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.11 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.68 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.14 (brs, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 11.5, 18.8, 20.9, 26.2, 46.0, 117.7, 123.5, 125.3, 127.2, 128.2, 128.4, 128.7, 131.9, 132.1, 136.9, 137.6, 143.5, 167.4, 177.0; ESMS m/z 374.3 [M + H]+, 415.3 [M + CH3CN + H]+; LC/MS tR = 9.74 (374.2 [M + H]+) min.
【０２０９】
１４ｙ（Ｗ１＝６−ＣＨ３、Ｒ１＝２−アミノ−３−ピリドニル、Ｒ２＝Ｈ）
手順（ｂ）を用いて１０ｙから合成し、放置の状態で結晶化した黄色油（０．０２６ｇ、収量３２％）として単離し獲得した。
Rf (EtOAc:ガソリン(1:1)) = 0.2.  HPLC (214 nm) tR = 6.84 min (95.9%).  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.14 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.72 (dd, J=26.4,16 Hz, 2H), 5.08 (bs, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.57 (dd, J=7.6,4.8 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.78 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=5.2,1.6 Hz, 1H).  ESMS m/z 327.4 [M+H]+, 368.3 [M+H+CH3CN]+.
【０２１０】
１４ｚ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ＮＨ２）
手順（ｃ）を用いて合成し、黄金色の油（１９ｍｇ、収量１４．８％）として獲得した。；
clogP = 5.06; Rf(石油スピリット/酢酸エチル, 2:1) = 0.52; HPLC (214 nm) tR = 9.41 (82.21%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.03 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.34 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H); ESMS m/z 326.2 [M + H]+, 367.3 [M + CH3CN + H]+; LC/MS tR = 8.52 (326.2 [M + H]+) min.
【０２１１】
１４ａｃ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝メトキシ）
手順（ｂ）を用いて１０ａｃから合成し、放置の状態で結晶化する透明な油（０．０２９ｇ、収量６５％）として獲得した。
Rf(EtOAc:ガソリン(1:10)) = 0.18.  HPLC (214 nm) tR = 10.37min (99.7%).  1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 2.31 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.11-7.25 (m, 4H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 1H).  ESMS m/z 341.3 [M+H]+, 681.3 [2M+H]+.
【０２１２】
１４ａｄ（Ｗ１＝５−ＣＨ３、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２＝ＯＨ）
手順（ｂ）を用いて１０ａｄから合成し、白色固体（０．０２２ｇ、収量４０％）として獲得した。
Rf(EtOAc:ガソリン(1:5)) = 0.15.  HPLC (214 nm) tR = 9.30min (99.5%).  1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ  2.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.88 (d, J=8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=7.6,1.2 Hz, 1H), 7.11-7.26 (m, 4H), 7.43 (bs, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H).  ESMS m/z 327.1 [M+H]+, 482.0 (未同定)
【実施例８】
【０２１３】
スキーム８
チオエーテル誘導体の合成
【化２７】
2005526024.tif 000030
【０２１４】
１５ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝２−アミノエチル）
窒素雰囲気下、室温で、ＴＦＡ（５．０ｍｌ）に１０ｓ（２５０ｍｇ、０．９３２ミリモル）を加えて攪拌した溶液に、塩酸２−アミノエタンチオール（５３０ｍｇ、４．６６ミリモル、５当量）を加えた。９６時間攪拌した後、反応混合液をジクロロメタンとＮａＯＨ水溶液（１モル／Ｌ）に分離した。水相をジクロロメタンで２回逆抽出し、有機相を合わせ、塩水と硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、蒸発させ、褐色油として未精製のチオールエーテル（３３９ｍｇ）を得た。ジクロロメタン：メタノール（１０：１）で溶出して、シリカ（１５ｇ）担持のフラッシュクロマトグラフィーにより未精製の物質を精製し、白色固体としてチオールエーテル１５ａ（２２２ｍｇ、０．６７８ミリモル、収量７３％）を得た。
Rf (シリカ、ジクロロメタン:メタノール(10:1)) = 0.25.  HPLC (214 nm) tR = 7.06 (96.1%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.00-1.70 (br s, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.85-4.40 (br s, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 36.0, 41.1, 45.4, 117.5, 123.2, 125.7, 127.2, 128.1, 128.2, 128.8, 129.7, 130.5, 133.8, 136.8, 143.2.  ESMS m/z 250.2 [M-HS(CH2)2NH2+H]+, 327.3 [(M+H)]+.  LC/MS tR 6.81 (250.0 [M-HS(CH2)2NH2+H]+, 327.2 [M+H]+, 653.3 [2M+H]+) min.
【０２１５】
１５ｂ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝２−カルボキシルエチル）
１５ｂ（Ｒ１＝５−Ｃｌ、Ｒ２＝２−クロロフェニル、Ｒ３＝２−カルボキシルエチル）
１５ａを調製したのと同様の手順を用いて、１０ｓと３−メルカプトプロピオン酸から調製し、黄色ゴム（３１１ｍｇ、０．８７３ミリモル、収量４７％）として獲得した。
Rf(シリカ、40:60の石油エーテル:酢酸エチル(1:1) = 0.42.  HPLC (214 nm) tR =  8.28 (86.7%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.64-2.76 (m, 4H), 5.66 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 3H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 27.1, 34.0, 45.7, 118.1, 123.8, 125.8, 127.3, 128.30, 128.34, 128.9, 129.8, 130.4, 133.9, 136.2, 142.7, 177.4.  ESMS m/z 250.0 [(M-HS(CH2)2CO2H+H)]+, 356.1 [(M+H)]+.  LC/MS tR 8.43 (250.0 [(M-HS(CH2)2CO2H+H)]+, 355.9 [(M+H)]+, 710.9 [(2M+H)]+) min.
【０２１６】
１５ｃ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝エチル）
１５ａを調製したのと同様の手順を用いて、１０ｓとエタンチオールから、１５ｃを調製し、淡褐色油（１３５ｍｇ、０．４３２ミリモル、収量４７％）として獲得した。◎
Rf(シリカ、40-60石油エーテル:酢酸エチル(10:1) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 9.97 (97.8%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.50 (m, 2H), 4.01 (br s, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H),  7.25 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.6, 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 14.2, 26.4, 45.2, 117.7, 123.5, 126.1, 127.2, 128.0, 128.4, 128.7, 129.7, 130.5, 133.8, 136.8, 143.0.  ESMS m/z 250.3 [M-HSCH2CH3+H]+, 312.3 [M+H]+.  LC/MS tR 10.26 (250.0 [M-HSCH2CH3+H]+, 312.0 [M+H]+, 622.9 [2M+H]+) min.
【０２１７】
１５ｄ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝２−ヒドロキシルエチル）
１５ａを調製したのと同様の手順を用いて、１０ｓと２−メルカプトエタノールから１５ｄを調製し、黄色ゴム（１４２ｍｇ、０．４３２ミリモル、収量４６％）として獲得した。
Rf(シリカ、40-60石油エーテル:酢酸エチル(2:1) = 0.60.  HPLC (214 nm) tR = 7.98 (82.3%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.61-2.78 (m, 2H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.20-3.60 (br s, 2H), 3.78 (ddd, J = 5.6, 5.6, 2.8 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m,1H), 7.30-7.36 (m,1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 35.0, 45.1, 60.7, 117.7, 123.4, 125.7, 127.3, 128.2, 128.3, 128.9, 129.7, 130.3, 133.8, 136.5, 143.0.  ESMS m/z 328.1 [M+H]+, 369.3 [M+CH3CN+H]+. LC/MS tR 8.19 (249.9 [M-HSCH2OH+H]+, 328.1 [M+H]+, 655.2 [2M+1]+) min.
【０２１８】
１５ｅ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝（２−メトキシカルボニル）エチル）
１５ａを調製したのと同様の手順を用いて、１０ｓと３−メルカプトプロピオン酸メチルから１５ｅを調製し、白色固体（１９３ｍｇ、０．７１９ミリモル、収量３８％）として獲得した。
Rf(シリカ、40-60石油エーテル:酢酸エチル(3:1) = 0.42.  HPLC (214 nm) tR = 9.13 (94.3%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.80-2.97 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.25 (br s, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 27.4, 33.9, 45.6, 51.8, 117.7, 123.3, 125.4, 127.2, 128.2, 128.3, 128.9, 129.7, 130.3, 133.8, 136.2, 143.1, 172.1.  ESMS m/z 370.3 [(M+H)]+, 411.2 [(M+CH3CN+H)]+.  LC/MS tR 9.51 (250.0 [(M-HS(CH2)2CO2CH3+H)]+, 370.0 [(M+H)]+, 739.0[(2M+H)]+) min.
【０２１９】
１５ｅａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｒ３＝（２−メトキシカルボニル）エチル）
窒素雰囲気下、室温で、ＴＦＡ（１０．０ｍｌ）にアルコール１０ｓ（５００ｍｇ、１．８６ミリモル）を加えて攪拌した溶液に、３−メルカプトプロピオン酸メチル（１．０３ｍｌ、９．３２ミリモル、５当量）を加えた。４８時間攪拌した後、ＴＦＡを蒸発させ、残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に分離した。水相をさらにジクロロメタンで２回逆抽出した後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色油として未精製のチオールエーテル（１．１５７ｇ）を得た。４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル（最初１０：１その後５：１）で溶出して、シリカ（５０ｇ）担持のフラッシュクロマトグラフィーにより未精製の物質を精製し、白色固体としてチオールエーテル１５ｅａ（５１０ｍｇ、１．０９ミリモル、収量５９％）を得た。
Rf(シリカ、40-60石油エーテル:酢酸エチル(5:1) = 0.33.  HPLC (214 nm) tR = 9.39 (91.5%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.58-2.72 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 5.73 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.32 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz), 8.97 (br s, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 27.3, 30.0, 45.9, 52.0, 115.8 (q, J = 287 Hz), 126.4, 127.5, 128.6, 129.2, 129.5, 130.0, 130.1, 131.3, 132.7, 133.9, 135.0, 155.4 (q, J = 37.2 Hz), 172.2. ESMS m/z 322.9 [(未知)]+, 466.3 [(M+H)]+, 483.1 [(M+NH4)]+.  LC/MS tR 9.65 (345.9 [(M-HS(CH2)2CO2Me+H)]+, 466.0 [(M+H)]+, 931.0 [(2M+H)]+, 948.2 [(2M+NH4)]+) min.
【０２２０】
１５ｆ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝２−ピリジル）
１５ａを調製したのと同様の手順を用いて、１０ｓと２−メルカプトピリジンから１５ｆを調製し、白色固体（１０５ｍｇ、０．２９１ミリモル、収量３１％）として獲得した。
Rf(シリカ、40-60石油エーテル:酢酸エチル(10:1) = 0.25.  HPLC (214 nm) tR = 12.03 (72.9%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 4.31 (br s, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 9.2, 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J =  9.6, 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 9.9, 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 8.40-8.44 (m, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 45.7, 117.3, 120.3, 122.3, 122.9, 125.7, 126.9, 128.2, 128.3, 128.8, 129.8, 130.5, 134.0, 136.4, 137.2, 143.2, 149.7, 157.5.  ESMS m/z 361.2 [M+H]+.  LC/MS tR = 9.49 (360.9 [M+H]+) min.
【０２２１】
１５ｇ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝４−メトキシベンジル）
１５ａを調製したのと同様の手順を用いて、１０ｓと４−メトキシベンジルから１５ｇを調製し、黄色油（９８ｍｇ、０．２４２ミリモル、収量２６％）として獲得した。
Rf (シリカ、40-60石油エーテル:酢酸エチル(10:1) = 0.40.  HPLC (214 nm) tR = 9.75 (81.5%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.46 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.63 (br s, 2H), 3.77 (s,  3H), 5.20 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 36.1, 44.4, 55.2, 110.3, 114.0, 17.4, 123.2, 125.4, 127.2, 128.0, 128.4, 128.8, 129.3, 129.8, 129.9, 130.7, 134.2, 136.2, 142.9, 158.8.  ESMS m/z 404.2 [M+H]+, 445.1 [M+CH3CN+H]+.  LC/MS tR 10.69 (404.0 [M+H]+)min.
【０２２２】
１５ｈ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝ｎ−ブチル）
１５ａを調製したのと同様の手順を用いて、１０ｓと１−ブタンチオールから１５ｈを調製し、淡黄色油（７６ｍｇ、０．２２３ミリモル、収量２４％）として獲得した。
Rf(シリカ、40-60石油エーテル:酢酸エチル(10:1) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 13.30 (95.2%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.89 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 1.35-1.46 (m, 2H), 1.54-1.64 (m,  2H), 2.41-2.54 (m, 2H), 4.00 (br s, 2H), 5.58 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 13.5, 21.9, 31.1, 32.2, 45.7, 117.7, 123.6, 126.2, 127.2, 128.0, 128.4, 128.7, 129.7, 130.5, 133.9, 136.9, 143.1.  ESMS m/z 340.2 [M+H]+, 381.2 [M+CH3CN+H]+.  LC/MS tR 10.98 (249.8 [M-HS(CH2)3CH3+H]+, 340.0 [M+H]+) min.
【０２２３】
１５ｉ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝２，２，２−トリフルオロエチル）
１５ａを調製したのと同様の手順を用いて、１０ｓと２，２，２−トリフルオロエタンチオールから１５ｉを調製し、淡黄色油（１３２ｍｇ、０．３６０ミリモル、収量３９％）として獲得した。
Rf(シリカ、40-60石油エーテル:酢酸エチル(15:1) = 0.33.  HPLC (214 nm) tR = 12.13 (90.1%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.89-3.10 (m, 4H), 3.98 (br s, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.67 (d, J  = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 7.6,  7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 34.1 (q, J = 33.4 Hz), 46.0, 118.0, 123.6, 124.2, 127.4, 128.3, 128.8, 129.4, 130.1, 134.4, 135.1, 143.3.  ESMS m/z 407.1 [(M+CH3CN+H)]+,  LC/MS tR 8.86 (365.9 [(M+H)]+) min.
【０２２４】
１５ｊ（Ｗ１＝５−Ｃｌ，Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）
１５ａを調製したのと同様の手順を用いて、１０ｓと２−（ジメチルアミノ）エタンチオールから１５ｊを調製し、白色固体（１８３ｍｇ、０．５１５ミリモル、５５％）として獲得した。
Rf(シリカ、40-60石油エーテル:酢酸エチル(2:1) = 0.10.  HPLC (214 nm) tR = 7.42 (97.7%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.25 (s, 6H), 2.47-2.55 (m, 4H), 4.71 (br s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.60 (8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 29.1, 45.0, 45.3, 58.4, 117.0, 122.3, 125.5, 127.0, 127.7, 127.9, 128.7, 129.7, 130.8, 134.2, 136.7, 143.8.  ESMS m/z 355.1 [(M+H)]+,  LC/MS tR 6.86 (354.9 [(M+H)]+) min.
【０２２５】
１５ｋ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝３−ヒドロキシプロピル）
窒素雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）にエステル１５ｅ（７４．０ｍｇ、０．１９９ミリモル）を加えて攪拌した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１５．１ｍｇ、０．４００ミリモル、２当量）を加えた。反応混合液を室温まで温めた後、３０分間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン（１０ｍｌ）と酒石酸カリウムナトリウム（１モル／Ｌ、５ｍｌ）に分離し、室温で１時間攪拌した。塩水を加え、水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、褐色油として未精製のアルコール（８０．０ｍｇ）を得た。４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカ（５ｇ）担持のフラッシュクロマトグラフィーにより未精製の物質を精製し、白色固体としてアルコール１５ｋ（６７．０ｍｇ、０．１９５ミリモル、収量９８％）を得た。
Rf(シリカ、40-60石油エーテル:酢酸エチル(1:1) ) = 0.40.  HPLC (214 nm) tR = 10.56 (94.4%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.69 (br s, 1H), 1.78-1.87 (m, 2H). 2.49-2.63 (m, 2H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (br s, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 29.1, 31.7, 45.6, 61.4, 117.8, 123.6, 126.0, 127.3, 128.2, 128.5, 128.8, 129.7, 130.4, 133.8, 136.7, 143.0.  ESMS m/z 342.2 [M+H]+, 383.2 [M+CH3CN+H]+.  LC/MS tR = 8.34 (249.8 [M-HS(CH2)3OH+H]+, 341.9 [M+H]+, 682.9 [2M+H]+) min.
【０２２６】
１５ｌ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ２＝ＮＨＢｏｃ、Ｒ３＝２−アミノエチル
【化２８】
2005526024.tif 000031
【実施例９】
【０２２７】
スキーム９
チオエーテルアミドの合成
【化２９】
2005526024.tif 000032
【０２２８】
１６ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝フェニル）の合成
窒素雰囲気下、室温で、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）に第１級アミン１５ａ（１００ｍｇ、０．３０５ミリモル）を加えて攪拌した溶液に、安息香酸（３７．３ｍｇ、０．３０５ミリモル、１当量）、ＥＤＣ（７０．３ｍｇ、０．３６７ミリモル、１．２当量）、及びＤＭＡＰ（３．７ｍｇ、０．０３０ミリモル、０．１当量）を加えた。１８時間攪拌した後、反応混合液をジクロロメタンと塩水に分離した。水相をジクロロメタンで２回逆抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、蒸発させて、褐色油として未精製のアミド（１６７ｍｇ）を得た。４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル（２：１）で溶出することにより、最初にシリカ（５ｇ）担持のフラッシュクロマトグラフィーで未精製の物質を精製して、白色固体としてアミド１６ａ（１０８ｍｇ、０．２５０ミリモル、収量８２％）を得た。
Rf(シリカ、40-60石油エーテル:酢酸エチル(2:1)) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 9.93 (99.1%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.65-2.74 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.64-3.75 (m, 1H), 3.96 (br s, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.77 (m, 2H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 32.5, 38.2, 44.8, 117.8, 123.3, 125.2, 126.8, 127.3, 128.2, 128.4, 128.5, 128.9, 129.7, 130.1, 131.4, 133.7, 134.1, 136.3, 143.0, 167.5.  ESMS m/z 247.3 [未知]+, 430.9 [(M+H)]+.  LC/MS tR = 9.11 (431.1 [(M+H)]+) min.
【０２２９】
溶媒をＴＨＦからＤＣＭに変更したことを除いて、１６ａの合成と同様の手順を用いて、以下のアミドを調製した。
【０２３０】
１６ｂ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３，４−ジメトキシベンジル）
１５ａと（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸から、白色固体として化合物１６ｂ（１１０ｍｇ、０．２１７ミリモル、収量８９％）を獲得した。
Rf(シリカ、ジクロロメタン:メタノール(40:1)) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 9.33 (97.9%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.48-2.62 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.46-3.57 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.06 (br s, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.91 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19- 7.30 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 32.3, 37.7, 43.1, 44.5, 55.7, 55.8, 111.3, 112.3, 117.7, 121.6, 123.2, 125.1, 126.9, 127.3, 128.2, 128.3, 128.9, 129.7, 130.1, 133.7, 136.2, 143.1, 148.1, 149.1, 171.4.  ESMS m/z 505.3 [(M+H)]+.  LC/MS tR = 8.64 (505.2 [(M+H)]+) min.
【０２３１】
１６ｃ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝２，４−ジクロロフェニル）
１５ａと２，４−ジクロロ安息香酸から、白色固体として化合物１６ｃ（８９．０ｍｇ、０．１７７ミリモル、収量８３％）を獲得した。
Rf(シリカ、ジクロロメタン:メタノール(100:1)) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 10.65 (96.1%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.64-2.79 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 1H), 3.65-3.83 (m, 3H), 5.62 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64-6.72 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 4H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 32.4, 38.6, 45.1, 117.9, 123.5, 125.4, 127.4, 128.3, 128.5, 129.0, 129.8, 129.9, 130.2, 131.1, 131.5, 133.1, 133.7, 136.4, 136.7, 143.0, 165.5.  ESMS m/z 499.2 [(M+H)]+.  LC/MS tR = 9.83 (498.8 [(M+H)]+) min.
【０２３２】
１６ｄ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３，４−ジメトキシフェニル）
１５ａと３，４−ジメトキシ安息香酸から、白色固体として化合物１６ｄ（７０．０ｍｇ、０．１４２ミリモル、収量６６％）を獲得した。
Rf(シリカ、ジクロロメタン:メタノール(40:1)) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 9.54 (99.5%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.68-2.79 (m, 2H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.85-4.05 (br s obs, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.82-6.87 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.19-7.32 (m, 4H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 32.6, 38.3, 44.9, 55.9, 110.3, 110.6, 117.9, 119.4, 123.5, 125.4, 126.9, 127.4, 128.3, 128.5, 129.0, 129.8, 130.2, 133.7, 136.5, 143.1, 148.9, 151.8, 167.0.  ESMS m/z 491.2 [(M+H)]+.  LC/MS tR = 8.86 (491.0 [(M+H)]+, 980.9 [(2M+H)]+) min.
【０２３３】
１６ｅ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３−ブロモフェニル）
１５ａと３−ブロモ安息香酸から、白色固体として化合物１６ｅ（９３．０ｍｇ、０．１８２ミリモル、収量８５％）を獲得した。
Rf(シリカ、ジクロロメタン:メタノール(40:1)) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 10.64 (96.1%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.65-2.79 (m, 2H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.86 (br s, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61-6.70 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 7.19-7.30 (m, 4H), 7.37 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 32.5, 38.5, 45.0, 117.9, 122.7, 123.6, 125.4, 127.4, 128.4, 128.5, 129.0, 129.8, 130.0, 130.2, 133.7, 134.4, 136.2, 136.4, 143.0, 166.1. ESMS m/z 509.1 [(M+H)]+.  LC/MS tR = 9.79 (509.1 [(M+H)]+) min.
【０２３４】
１６ｆ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝４−メトキシシクロヘキシル）
１５ａと４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸から、黄色油として化合物１６ｆ（８９．０ｍｇ、０．１９０ミリモル、収量８９％）を獲得した。
Rf(シリカ、ジクロロメタン:メタノール(100:1)) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 9.29 (42.6%) and 9.46 (56.6%) min. （この化合物は、使用した試薬の性質により、シスとトランス異性体の混成である。この混成の総純度は、９９．２％である）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.12-1.27 (m, 1H), 1.37-1.56 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.86-2.05 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.52-2.66 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.30 (s obs, 0.5H), 3.33 (s, 3H), 3.40-3.45 (m, 0.5H), 3.46-3.57 (m, 1H), 4.10 (br s, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.95-6.00 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 0.5 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 23.8, 27.7, 28.6, 30.9, 32.7, 37.5, 37.6, 44.3, 44.5, 44.8, 55.4, 55.5, 74.1, 78.3, 117.8, 123.2, 125.3, 127.3, 128.2, 128.4, 128.9, 129.8, 130.2, 133.8, 136.5, 143.1, 175.5, 175.6. ESMS m/z 467.1 [(M+H)]+.  LC/MS tR = 8.55 (467.0 [(M+H)]+, 933.3 [(2M+H)]+) and 8.73 (467.0 [(M+H)]+, 933.0 [(2M+H)]+) min.
【０２３５】
１６ｇ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝４−ニトロフェニル）
１５ａと４−ニトロ安息香酸から、黄色ゴムとして化合物１６ｇ（１００ｍｇ、０．２０９ミリモル、収量９８％）を獲得した。
Rf(シリカ、ジクロロメタン:メタノール(100:1)) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 10.19 (94.1%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.75-2.80 (m, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.52-3.68 (m, 1H), 3.68-3.81 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (br s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 32.5, 38.6, 44.9, 118.1, 123.8, 125.5, 127.6, 127.8, 128.1, 128.6, 129.2, 129.9, 130.1, 133.6, 136.4, 139.8, 142.8, 149.6, 165.5. ESMS m/z 476.2 [(M+H)]+.  LC/MS tR = 9.40 (475.9 [(M+H)]+) min.
【０２３６】
１６ｈ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝シクロブチル）
１５ａとシクロブタンカルボン酸から、白色固体として化合物１６ｈ（７５．０ｍｇ、０．１８３ミリモル、収量８５％）を獲得した。
Rf(シリカ、ジクロロメタン:メタノール(40:1)) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 9.50 (99.1%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.80-2.00 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.53-2.67 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.90 (br s, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 18.1, 25.3, 32.7, 37.7, 39.8, 44.9, 117.8, 123.4, 125.4, 127.4, 128.3, 128.5, 129.0, 129.8, 130.2, 133.8, 136.5, 143.1, 175.0. ESMS m/z 409.2 [(M+H)]+.  LC/MS tR = 8.77 (409.2 [(M+H)]+, 817.2 [(M+H)]+) min.
【０２３７】
１６ｉ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝シクロヘキシル）
１５ａとシクロヘキサンカルボン酸から、白色固体として化合物１６ｉ（９４．０ｍｇ、０．２１４ミリモル、収量１００％）を獲得した。
Rf(シリカ、ジクロロメタン:メタノール(100:1)) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 10.23 (95.7%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.16-1.34 (m, 3H), 1.34-1.48 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.71-1.98 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.54-2.68 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.47-3.58 m, 1H), 3.97 (br s, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.84 (br s, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 7.20-7.32 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 25.6, 28.8, 29.6, 32.8, 37.6, 44.9, 45.4, 117.9, 123.5, 125.4, 127.4, 128.3, 128.5, 129.0, 129.8, 130.2, 133.8, 136.6, 143.1, 17.2. ESMS m/z 137.1 [(M+H)]+.  LC/MS tR = 9.42 (437.1 [(M+H)]+, 873.1 [(2M+H)]+) min.
【０２３８】
１６ｊ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝イソプロピル）
１５ａとイソ酪酸から、無色のゴムとして化合物１６ｊ（７４．０ｍｇ、０．１８６ミリモル、収量８７％）を獲得した。
Rf(シリカ、ジクロロメタン:メタノール(40:1)) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 9.30 (98.8%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.34 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.54-2.68 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 4.05 (br s, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 19.5, 32.7, 35.5, 37.6, 44.9, 117.8, 123.4, 125.3, 127.3, 128.3, 128.5, 128.9, 129.8, 130.2, 133.8, 136.5, 143.1, 177.1. ESMS m/z 397.3 [(M+H)]+.  LC/MS tR = 8.57 (397.0 [(M+H)]+, 792.9 [(2M+H)]+) min.
【０２３９】
１６ｋ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３−ピリジル）
１５ａとニコチン酸から、白色固体として化合物１６ｋ（７７．０ｍｇ、０．１７８ミリモル、収量８３％）を獲得した。
Rf(シリカ、ジクロロメタン:メタノール(40:1)) = 0.10.  HPLC (214 nm) tR = 7.80 (98.4%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.72-2.79 (m, 2H), 3.2-4.0 (m, 4H), 5.62 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77-6.88 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.97 (br s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 32.5, 38.5, 45.0, 118.0, 123.4, 123.6, 125.4, 127.5, 128.4, 128.5, 129.1, 129.8, 130.2, 133.7, 135.0, 136.4, 143.0, 147.9, 152.2, 165.6. ESMS m/z 432.1 [(M+H)]+, 473.3 [(M+CH3CN+H)]+.  LC/MS tR = 7.17 (432.1 [(M+H)]+, 863.0 [(2M+1)]+) min.
【０２４０】
１６ｌ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝フェノキシメチル）
１５ａとフェノキシ酢酸から、淡褐色ゴムとして化合物１６ｌ（１０１ｍｇ、０．２１８ミリモル、収量１０２％）を獲得した。
Rf(シリカ、ジクロロメタン:メタノール(100:1)) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 10.26 (98.4%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.66 (br s, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 4.05 (br s, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.65 (br s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.90-7.09 (m, 5H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.20-7.36 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 32.3, 37.6, 45.0, 67.3, 114.7, 118.2, 122.2, 123.9, 125.6, 127.4, 128.3, 129.0, 129.8, 129.9, 130.3, 133.9, 136.4, 157.1, 168.6. ESMS m/z 461.1 [(M+H)]+.  LC/MS tR = 9.49 (461.0 [(M+H)]+) min.
【０２４１】
１６ｍ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝２−ピリジル）
１５ａとピコリン酸から、白色固体として化合物１６ｍ（７０．０ｍｇ、０．１６２ミリモル、収量７５％）を獲得した。
Rf(シリカ、ジクロロメタン:メタノール(100:1)) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 9.73 (96.7%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.70-2.77 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 3H), 3.72-3.78 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20-7.33 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28-8.39 (m, 1H), 8.54-8.57 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 32.5, 38.2, 45.2, 117.8, 122.2, 123.4, 125.5, 126.2, 127.3, 128.3, 128.5, 128.9, 129.8, 130.4, 134.0, 136.5, 137.3, 143.2, 148.1, 149.6, 164.4. ESMS m/z 432.0 [(M+H)]+.  LC/MS tR = 8.93 (432.1 [(M+H)]+, 863.1 [(2M+H)]+) min.
【０２４２】
１６ｎ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３，４−ジメトキシフェニル）の合成
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に化合物１５ｌ（０．４８ｇ、１．３４ミリモル）を加え攪拌した溶液に、３，４−ジメトキシ安息香酸（０．２５ｇ、１．３４ミリモル）、ＥＤＣ（０．３１ｇ、１．６ミリモル）、及びＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．２７ミリモル）を加え、室温で２４時間、溶液を攪拌した。反応液を追加のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２ｘ１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液として石油エーテルと酢酸エチルの混合溶液を用いて、シリカゲルカラム担持のフラッシュクロマトグラフィーにより未精製の生成物を精製して、半透明の固体として１６ｎ（０．５ｇ、８３％）を得た。
LC/MS: C24H31ClN2O3Sの計算値: 462[M + Na] +, 実測値:486.
【０２４３】
１６ｏ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３，４，５−トリメトキシフェニル）
１６ｎの合成と同様の手順を用いて、１５ｌと３，４，５−トリメトキシ安息香酸から、半透明の固体として１６ｏ（収量９０％）を調製した。
LC/MS: C25H33ClN2O4Sの計算値: 492 [M + Na+], 実測値: 515.
【０２４４】
１６ｐ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）
１６ｎの合成と同様の手順を用いて、１５ｌと３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸から、半透明の固体として１６ｐ（収量８８％）を調製した。
LC/MS: C24H31ClN2O4Sの計算値: 478 [M + Na+], 実測値: 501.
【０２４５】
１６ｑ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝２−メトキシフェニル）
６ｎの合成と同様の手順を用いて、１５ｌとｏ−アニス酸から、半透明の固体として１６ｑ（収量７７％）を調製した。
LC/MS: C23H29ClN2O2Sの計算値: 432 [M + Na+], 実測値: 455.
【０２４６】
１６ｒ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３−メトキシフェニル）
１６ｎの合成と同様の手順を用いて、１５ｌとｍ−アニス酸から、半透明の固体として１６ｒ（収量８３％）を調製した。
LC/MS: C23H29ClN2O2Sの計算値: 432 [M + Na+], 実測値: 455.
【０２４７】
１６ｓ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝４−メトキシフェニル）
１６ｎの合成と同様の手順を用いて、１５ｌとｐ−アニス酸から、半透明の固体として１６ｓ（収量８６％）を調製した。
LC/MS: C23H29ClN2O2Sの計算値: 432[M + Na+], 実測値: 455.
【０２４８】
１６ｔ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３−ピリジル）
１６ｎの合成と同様の手順を用いて、１５ｌとニコチン酸から、半透明の固体として１６ｔ（収量７５％）を調製した。
LC/MS: C21H26ClN3OSの計算値: 403 [M + Na+], 実測値: 425.
【０２４９】
１６ｕ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝４−ピリジル）
１６ｎの合成と同様の手順を用いて、１５ｌとニコチン酸から、半透明の固体として１６ｕ（収量８３％）を調製した。
LC/MS: C21H26ClN3OSの計算値403 [M - C8H9N2OS)], 実測値: 222.
【０２５０】
１６ｖ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝４−ピラゾリル）
１６ｎの合成と同様の手順を用いて、１５ｌと４−ピラゾールカルボン酸から、半透明の固体として１６ｖ（収量８６％）を調製した。
LC/MS: C19H25ClN4OSの計算値 392 [M + Na+], 実測値: 415.
【０２５１】
１６ｗ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝ピペロニル）
１６ｎの合成と同様の手順を用いて、１５ｌとピペロニル酸から、半透明の固体として１６ｗ（収量８８％）を調製した。
LC/MS: C23H27ClN2O3Sの計算値: 446 [M + Na+], 実測値: 469.
【０２５２】
１６ｘ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝４−（メチルスルホニル）フェニル
１６ｎの合成と同様の手順を用いて、１５ｌと４−（メチルスルホニル）安息香酸から、半透明の固体として１６ｘ（収量７６％）を調製した。
LC/MS: C23H29ClN2O3S2の計算値: 480 [M + Na+], 実測値: 503.
【０２５３】
１６ｙ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝−（Ｃ６Ｈ５）ＳＯ２ＮＨ２）
１６ｎの合成と同様の手順を用いて、１５ｌと４−カルボキシベンゼンスルホンアミドから、半透明の固体として１６ｙ（収量８４％）を調製した。
LC/MS: C22H28ClN3O3S2の計算値: 481 [M + Na+], 実測値: 504.
【０２５４】
１６ｚ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝イソ−プロピル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３，４−ジメトキシフェニル）
１６ｎの合成と同様の手順を用いて、１５ｌの類似体と３，４−ジメトキシ安息香酸から、半透明の固体として１６ｚ（収量９０％）を調製した。
LC/MS: C21H27ClN2O3Sの計算値: 422[M + Na+], 実測値: 445.
【０２５５】
１６ａａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３，４−ジメトキシフェニル）
１６ｎの合成と同様の手順を用いて、１５ｌの類似体と３，４−ジメトキシ安息香酸から、半透明の固体として１６ａａ（収量８５％）を調製した。
LC/MS: C22H29ClN2O3Sの計算値: 436 [M + Na+], 実測値: 459.
【０２５６】
１６ａｂ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝イソ−プロピル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３，４，５−トリメトキシフェニル）
１６ｎの合成と同様の手順を用いて、１５ｌの類似体と３，４，５−トリメトキシ安息香酸から、半透明の固体として１６ａｂ（収量８５％）を調製した。
LC/MS: C22H29ClN2O4Sの計算値: 452 [M + Na+], 実測値: 475.
【０２５７】
１６ａｃ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３，４，５−トリメトキシフェニル）
１６ｎの合成と同様の手順を用いて、１５ｌの類似体と３，４，５−トリメトキシ安息香酸から、半透明の固体として１６ａｃ（収量８０％）を調製した。
LC/MS: C23H31ClN2O4Sの計算値: 466 [M + Na+], 実測値: 489.
【０２５８】
１６ｎ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３，４−ジメトキシフェニル）の代替合成
【化３０】
2005526024.tif 000033
【０２５９】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に１０ａｋ（０．４６ｇ、１．３６ミリモル）を溶かした溶液に、Ａ（０．４ｇ、１．６３ミリモル）とＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、１２時間攪拌した。ＴＦＡをポンプで汲み出し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液として石油エーテルと酢酸エチルの混合溶液を用いて、シリカゲルカラム担持のフラッシュクロマトグラフィーにより未精製の生成物を精製して、半透明の固体として１６ｎ（０．５８ｇ、収量９２％）を得た。
LC/MS: C24H31ClN2O3Sの計算値: 462 [M + Na+], 実測値: 486.
【０２６０】
１６ｏ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３，４，５−トリメトキシフェニル）の代替合成
１６ｎの代替合成と同様の手順を用いて、１０ａｋとＢから、半透明の固体として１６ｏ（収量９１％）を調製した。
LC/MS: C25H33ClN2O4Sの計算値: 492 [M + Na+], 実測値: 515. 
【実施例１０】
【０２６１】
スキーム１０
チオエーテル尿素１７と類似体の合成
【化３１】
2005526024.tif 000034
【０２６２】
１７ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ａ＝３−フルオロフェニル）
アミン１５ａ（１０ｍｇ、０．０３１ミリモル）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶かし、３−フルオロフェニルイソシアネート（３μＬ、０．０３１ミリモル、１当量）を加えた。室温で、２０時間放置後、溶媒を除去した。シリカのカラム（ＥｔＯＡｃ／ＬＰ  １：１，ｖ／ｖ）を通した濾過により、未精製の物質を精製し、蒸発乾固させ、白色固体として１７ａ（１１ｍｇ、０．０２３ミリモル、７７％）を得た。
Rf(シリカ、EtOAc/LP (1:2)) = 0.21.  HPLC (214 nm) tR = 10.16 (>98%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.55-2.65 (m, 2H), 2.70-3.30 (br s, 2H), 3.30-3.40(m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 5.30-5.40 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.03 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.14-7.32 (m, 4H), 7.36 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H).  ESMS m/z 464.0 [(M+H)]+.  LC/MS tR 9.93 (464.0 [(M+H)]+) min.
【０２６３】
１７ａの合成と同様の手順を用いて、以下のチオエーテル尿素を合成した。
【０２６４】
１７ｂ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ａ＝２−トリフルオロメトキシフェニル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
１５ａと２−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートから、白色固体として化合物１７ｂ（５８．９ｍｇ、収量７３％）を獲得した。
LC/MS: C23H20Cl2F3N3O2Sの計算値: 529.06, 実測値: 551.9 [M+Na]+.
【０２６５】
１７ｃ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ａ＝３，５−ジクロロフェニル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
１５ａと３，５−ジクロロフェニルイソシアネートから、白色固体として化合物１７ｃ（５９．５ｍｇ、収量７６％）を獲得した。
LC/MS: C22H19Cl4N3OSの計算値: 513.00, 実測値: 513.8 [M+H]+.
【０２６６】
１７ｄ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ａ＝２，５−ジフルオロフェニル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
１５ａと２，５−ジフルオロフェニルイソシアネートから、白色固体として化合物１７ｄ（５３．９ｍｇ、収量７４％）を獲得した。
LC/MS: C22H19Cl2F2N3OSの計算値: 481.06, 実測値: 481.8 [M+H]+.
【０２６７】
１７ｅ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ａ＝２，３−ジクロロフェニル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
１５ａと２，３−ジクロロフェニルイソシアネートから、白色固体として化合物１７ｅ（５３．９ｍｇ、収量７４％）を獲得した。
LC/MS: C22H19Cl4N3OSの計算値: 513.00, 実測値: 513.8 [M+H]+.
【０２６８】
１７ｆ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ａ＝２，４−ジメトキシフェニル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
１５ａと２，４−ジメトキシフェニルイソシアネートから、無色のゴムとして化合物１７ｆ（４１．９ｍｇ、収量７４％）を獲得した。
LC/MS: C24H25Cl2N3O3Sの計算値: 505.10, 実測値: 528.0 [M+H]+.
【０２６９】
１７ｇ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ａ＝２，４−ジメトキシフェニル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）の合成
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に１５ｌ（０．０７０ｇ、０．２３ミリモル）を溶かした溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に２，４−ジメトキシフェニルイソシアネート（０．０４６ｇ、２．６ミリモル）を溶かした溶液を８時間にかけて添加し、室温でさらに１６時間攪拌した。反応液を追加のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液として石油エーテルと酢酸エチルの混合溶液を用いて、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより未精製の生成物を精製して、半透明の固体として１７ｇ（０．０８ｇ、収量７３％）を得た。
LC/MS: C24H32ClN3O3Sの計算値: 477, 実測値: 500 [M + Na+].
【０２７０】
１７ｈ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ａ＝３，４，５−トリメトキシフェニル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
１７ｇの合成と同様の手順を用いて、１５ｌと３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアネートから、半透明の固体として１７ｈ（収量８８％）を調製した。
LC/MS: C25H34ClN3O4Sの計算値: 507, 実測値: 530 [M + Na+]. 
【０２７１】
１７ｉの合成
【化３２】
2005526024.tif 000035
１７ｇの合成と同様の手順を用いて、１５ｌと３，４，５−トリメトキシフェニルイソチオシアネートから、半透明の固体として１７ｉ（収量６２％）を調製した。
LC/MS: C25H34ClN3O3S2の計算値: 523 [M + Na+], 実測値: 546.
【０２７２】
１７ｊ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ａ＝３，４−ジメトキシフェニル、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
１７ｇの合成と同様の手順を用いて、１５ｌと３，４−ジメトキシフェニルイソシアネートから、半透明の固体として１７ｊ（収量８３％）を調製した。
LC/MS: C24H32ClN3O3Sの計算値: 477 [M + Na+], 実測値: 500.
【０２７３】
１７ｋの合成
【化３３】
2005526024.tif 000036
１７ｇの合成と同様の手順を用いて、１５ｌと２，４−ジメトキシフェニルイソチオシアネートから、半透明の固体として１７ｋ（収量７０％）を調製した。
LC/MS: (C24H32ClN3O2S2の計算値; 493 [M + Na+], 実測値: 516.
【実施例１１】
【０２７４】
スキーム１１
チオエーテルスルホンアミド１８の合成
【化３４】
2005526024.tif 000037
【０２７５】
１８ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３−トリフルオロメチルフェニル）
アミン１５ａ（１０ｍｇ、０．０３１ミリモル）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶かし、３−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド（５μＬ、０．０３１ミリモル、１当量）とＤＩＥＡ（１１μＬ、０．０６２ミリモル、２当量）を加えた。室温で２０時間放置した後、溶媒を除去した。シリカのカラム（ＥｔＯＡｃ／ＬＰ１：１、ｖ／ｖ）を通した濾過により未精製の物質を精製し、蒸発乾固させ、白色固体として１８ａ（１２ｍｇ、０．０２２ミリモル、７３％）を得た。
Rf(シリカ、EtOAc/LP (1:2)) = 0.40.  HPLC (214 nm) tR = 10.84 (92.7%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.55-2.67 (m, 2H), 2.75-3.09 (br s, 2H), 3.09-3.25 (m, 2H), 5.21(t, J=5.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 3H), 7.37 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).  ESMS m/z 535.1 [(M+H)]+, 576.2 [(M+CH3CN+H)]+.  LC/MS tR 10.65 (315.1 [(未知)]+, 535.0 [(M+H)]+) min.
【０２７６】
１８ａの合成と同様の手順を用いて、以下のチオエーテルスルホンアミドを合成した。
【０２７７】
１８ｂ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝フェニル）
１５ａと塩化ベンゼンスルホニルから、白色固体として化合物１８ｂ（５０．７ｍｇ、７１％）を獲得した。
LC/MS: C21H20Cl2N2O2S2の計算値: 466.03, 実測値: 466.8 [M+H]+.
【０２７８】
１８ｃ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝２−ニトロフェニル）
１５ａと２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドから、白色固体として化合物１８ｃを獲得した。
LC/MS: C21H19Cl2N3O4S2の計算値: 511.02, 実測値: 533.9 [M+H]+.
【０２７９】
１８ｄ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝４−トリフルオロメトキシフェニル）
１５ａと４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドから、白色固体として化合物１８ｄを獲得した。
LC/MS: C22H19Cl2F3N2O3S2の計算値: 550.02, 実測値: 550.8 [M+H]+.
【０２８０】
１８ｅ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝メチル）
１５ａと塩化メタンスルホニルから、白色固体として化合物１８ｅを獲得した。
LC/MS: C16H18Cl2N2O2S2の計算値: 404.02, 実測値: 404.7 [M+H]+.
【０２８１】
１８ｆ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ４／Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３ｄ＝３，４−ジメトキシフェニル）
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に１５ｌ（０．３ｇ、１ミリモル）を溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１１ミリモル）を加え、０℃で攪拌した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．２６ｇ、１．１１ミリモル）を溶かした溶液を８時間にかけて添加し、室温で、さらに５時間攪拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液として石油エーテルと酢酸エチルの混合液を用いて、シリカゲルカラム担持のフラッシュクロマトグラフィーにより未精製の生成物を精製して、半透明の固体として１８ｆ（０．５ｇ、収量９０％）を得た。
LC/MS: C23H31ClN2O4S2の計算値: 498 [M + Na+], 実測値: 521. 
【実施例１２】
【０２８２】
スキーム１２
同族体１１、２、及び１３の合成
【化３５】
2005526024.tif 000038
【０２８３】
１９を調製する一般的な手順：
乾燥ＴＨＦにＰｈ３ＰＭｅＢｒ（１．５当量）を溶かした溶液に、アルゴン下で、ｔ−Ｃ５Ｈ１１ＯＫ（１．５当量）を何度かに分けて加えた。室温で０．５時間、混合液を攪拌した後、対応するベンゾフェノン誘導体６をＴＨＦに溶かした溶液を滴加した。室温にてアルゴン下で一晩かけて反応混合液を攪拌した。反応混合液をＨ２Ｏで停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲル担持のカラムクロマトグラフィーで、残渣を精製した。
【０２８４】
１９ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０／９０）の後、僅かに橙色の油として獲得した（１．９５ｇ、７３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 3.66 (b, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 1H);MS: C14H12Cl2N (MH+)の計算値: 264.04, 実測値: 264.0.
【０２８５】
１９ｂ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０／９０）の後、無色の油として獲得した（５．９３ｇ、８０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 3.67 (b, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 3H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H);
【０２８６】
１９ｃ（Ｗ１＝５−Ｂｒ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０／９０）の後、無色の油として獲得した（７．２０ｇ、７３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 3.65 (b, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H);
【０２８７】
１９ｄ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝フェニル）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０／９０）の後、無色の油として獲得した（４．２６ｇ、６１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 3.55 (b, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 4H)
【０２８８】
２０を調製するための一般的な手順：
対応するスチレン誘導体１９とＨＳＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（３．０当量）を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液に、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（０．１当量）を加えた後、アルゴン下で、反応混合液を８０℃まで温め、８０℃で一晩攪拌した。追加の１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（０．０５〜０．１当量）を反応混合液に加え、ＴＬＣ分析が、１９が無くなったことを示すまで、８０℃で攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル担持のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。
【０２８９】
２０ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１５／８５）後、無色の油として獲得した（３．１５ｇ、８４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.10-3.30 (m, 2H), 3.18 and 3.23 (AB q, J = 14.79 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.16-7.26 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H); MS: C17H18Cl2NO2S (MH+)の計算値: 370.05, 実測値: 370.1.
【０２９０】
２０ｂ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０）後、無色の油として獲得した（２．０５ｇ、８２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ3.18 and 3.23 (AB q, J = 15.2 Hz, 2H), 3.22-3.34 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.77 (b, 2H), 4.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00-7.26 (m, 6H).
【０２９１】
２０ｃ（Ｗ１＝５−Ｂｒ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０）後、淡橙色の油として獲得した（５．１１ｇ、７９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.18 and 3.23 (AB q, J = 14.6 Hz, 2H), 3.21-3.34 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04-7.26 (m, 6H).
【０２９２】
２０ｄ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝フェニル）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０）後、無色の油として獲得した（３．６０ｇ、７５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 3.12 and 3.17 (AB q, J = 14.5 Hz, 2H), 3.21-3.34 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 3H), 7.31-7.34 (m, 2H).
【０２９３】
アミド２１を調製するための一般的な手順：
対応するエステル２０とアンモニア（Ｈ２Ｏに溶かした飽和溶液、３０当量）又はＭｅＮＨ２（ＭｅＯＨ中の１．０Ｍ溶液、１０当量）をＭｅＯＨ中に溶かした溶液を、ＴＬＣ分析が、２０が完全に無くなったことを示すまで、室温で攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル担持のカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２９４】
２１ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ２４＝２−クロロフェニル、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２．５／９７．５）後、白色固体として獲得した（５５ｍｇ、９６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.16 and 3.27 (AB q, J = 16.5 Hz, 2H), 3.66 and 3.71 (AB q, J = 13.5 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 6.52-6.54 (m, 1H), 6.57 (b, 1H), 7.03-7.04 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H).
【０２９５】
２１ｂ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２．５／９７．５）後、白色固体として獲得した（９０ｍｇ、９６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.14-3.29 (m, 4H), 3.73 (b, 2H), 4.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02-7.17 (m, 5H), 7.24-7.27 (m, 1H).
【０２９６】
２１ｃ（Ｗ１＝５−Ｂｒ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２．５／９７．５）後、白色固体として獲得した（１１７ｍｇ、９３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.14-3.29 (m, 4H), 3.60-3.80 (b, 2H), 4.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05-7.17 (m, 4H), 7.21-7.26 (m, 2H).
【０２９７】
２１ｄ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝フェニル、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２．５／９７．５）後、白色固体として獲得した（１０２ｍｇ、９７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.10-3.31 (m, 4H), 4.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.31-7.34 (m, 2H).
【０２９８】
２１ｅ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２．５／９７．５）後、白色固体として獲得した（１０２ｍｇ、９１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.04-3.19 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.6-3.8 (b, 2H), 4.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 7.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.0 Hz, 1.5 Hz, 1H).
【０２９９】
２１ｆ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８）後、白色固体として獲得した（９１ｍｇ、９６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.80 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.09-3.25 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 4.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02-7.14 (m, 5H), 7.25-7.26 (m, 1H).
【０３００】
２１ｇ（Ｗ１＝５−Ｂｒ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８）後、白色固体として獲得した（１１６ｍｇ、９６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.80 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.09-3.25 (m, 4H), 3.76 (b, 2H), 4.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05-7.26 (m, 6H).
【０３０１】
２１ｈ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝フェニル、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、Ｒ３ｂ＝Ｈ）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８）後、白色固体として獲得した（８６ｍｇ、９６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.78 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.06-3.28 (m, 4H), 4.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4 Hz, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21-7.22 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H).
【０３０２】
２１ｉ（Ｗ１＝５−Ｂｒ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル、Ｒ３ａ／Ｒ３ｂ＝−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−）
一般的な手順に従って、白色固体として獲得した（５５ｍｇ、９５％）。
MS: C20H23BrFN2O2S (MH+)の計算値: 453.07, 実測値: 453.0. 
【０３０３】
２１ｊ（Ｗ１＝５−Ｂｒ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル、Ｒ３ａ＝ＯＨ、Ｒ３ｂ＝Ｈ）の調製
対応するエステル２０ｃ（２２８ｍｇ、０．５７ミリモル）、ＮＨ２ＯＨＨＣｌ（０．８０ｇ、１１．５ミリモル）を乾燥ＭｅＯＨ中に溶かした溶液に、ＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中に２５重量％、４．０ｍｌ）を加えた。溶液からＮａＣｌを直ちに沈殿させた後、反応混合液を、一晩還流した。混合液を室温まで冷ました後、溶液を１．０Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ８．０になるまで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル担持のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１０／９０）で、残渣を精製して、薄黄色固体として、２１ｊ（８２ｍｇ、３６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 3.11-3.29 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08-7.26 (m, 5H);MS: C16H27BrFN2O2S (MH+)の計算値: 399.02, 実測値: 398.9
【０３０４】
２２を調製するための一般的な手順：
対応するエステル２０とアセチミドキシムの塩酸塩（５．０当量）を乾燥ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中に溶かした溶液に、アルゴン下、室温で、ＭｅＯＮａの溶液（ＭｅＯＨ中に２５重量％の溶液、１２．０当量）を滴加した。ＮａＣｌを反応混合液から、直ちに沈殿させた後、懸濁液を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ分析が、反応の完了を示した後、反応混合液をＨ２Ｏで停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル担持のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。
【０３０５】
２２ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０）後、無色の油として獲得した（１７５ｍｇ、５６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 3.19-3.33 (m, 2H), 3.65-3.85 (b, 2H), 3.79 and 3.83 (AB q, J = 15.4 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.15-7.16 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
【０３０６】
２２ｂ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０）後、無色の油として得た（１０１ｍｇ、４２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.41 (s, 3H), 3.23-3.37 (m, 2H), 3.76 and 3.82 (AB q, J = 15.5 Hz, 2H), 4.54 (t, 7.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01-7.27 (m, 6H).
【０３０７】
２２ｃ（Ｗ１＝５−Ｂｒ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０）後、無色の油として得た（１３７ｍｇ、４５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.41 (s, 3H), 3.23-3.37 (m, 2H), 3.76 and 3.81 (AB q, J = 15.4 Hz, 2H), 4.53 (t, 7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.27 (m, 6H).
【０３０８】
２２ｄ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝フェニル）
一般的な手順に従って、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３０／７０）後、無色の油として得た（１４６ｍｇ、５１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.41 (s, 3H), 3.23-3.37 (m, 2H), 3.66 and 3.73 (AB q, J = 14.9 Hz, 2H), 4.16 (t, 7.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.31-7.34 (m, 2H).
【実施例１３】
【０３０９】
スキーム１３
２０及び２１の窒素及び窒素環状類似体の合成
【化３６】
2005526024.tif 000039
【０３１０】
２５ａ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−クロロフェニル）の調製：
乾燥ＤＭＦ中にＮａＨ（０．６０ｇ、純度６０％、１５．０ミリモル）を加えて攪拌した懸濁液に、３−クロロフェニル酢酸メチル（２４ａ、Ｒ１＝３−クロロフェニル）（２．２２ｇ、１２．０ミリモル）を、０℃アルゴン下で、注射器を介して滴加した。０℃で０．５時間、溶液を攪拌した後、１，２−ジニトロベンゼン（２３ａ、Ｒ１＝Ｈ）（１．６８ｇ、１０．０ミリモル）を少しずつ分けて加えた。その後、反応混合液を０℃で攪拌し、室温まで一晩温めた。飽和のＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル担持のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０／９０）で、残渣を精製し、さらに、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶して精製して、黄色の固体として、２５ａ（１．２８ｇ、４２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 3.79 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.30-7.31 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H);MS: C15H13ClNO4 (MH+)の計算値: 306.06, 実測値: 306.0.
【０３１１】
２５ｂ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝２−メチルフェニル）
２５ａと同様の手順を用いて、１−メチルフェニル酢酸エチル（６．７２ｇ、４０．０ミリモル）と１，２−ジニトロベンゼン（１０．７０ｇ、６０．０ミリモル）から、黄色固体として２５ｂ（２．６３ｇ、２２％）を獲得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 5H), 7.60 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
【０３１２】
２５ｃ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝フェニル）
２５ａと同様の手順を用いて、フェニル酢酸メチル（２．６８ｇ、１７．８ミリモル）と１，２−ジニトロベンゼン（２．５０ｇ、１４．９ミリモル）から、シリカゲル担持のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０／９０）後、黄色固体として２５ｃ（１．２６ｇ、３１％）を獲得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.70 (s, 3H), 5.04 (s, 1H), 7.18-7.32 (m, 3H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
【０３１３】
２５ｄ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝１−ナフチル）
２５ａと同様の手順を用いて、１−ナフタレニル酢酸メチル（６．０１ｇ、３０．０ミリモル）と１，２−ジニトロベンゼン（３．３６ｇ、２０．０ミリモル）から、黄色固体として２５ｄ（１．６３ｇ、２５％）を獲得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.81 (s, 3H), 5.89 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 8.3 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.80-7.93 (m, 6H).
【０３１４】
２６を調製するための一般的な手順：
ＭｅＯＨ又はＰｈＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（純正、１０当量）に２５とアンモニア（Ｈ２Ｏに溶かした飽和溶液、３０当量）又はＭｅＮＨ２（ＭｅＯＨ中に溶かした１．０Ｍ溶液、１０当量）を溶かした溶液を、２５が完全に無くなったことをＴＬＣ分析が示すまで、指示温度で攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、シリカゲル担持のカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。
【０３１５】
２６ａ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−クロロフェニル、Ｒ＝ＣＨ３）
一般的な手順に従って、２５ａ（１２０ｍｇ、０．３９ミリモル）とＭｅＮＨ２（ＭｅＯＨ中に１．０Ｍ溶液、３．９ｍｌ、３．９ミリモル）から、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：４０／６０）後、薄黄色固体として獲得した（１１２ｍｇ、９４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.88 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 4.90 (s, 1H), 5.72 (b, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H);MS: C15H14ClN2O3 (MH+)の計算値: 305.07, 実測値: 305.1.
【０３１６】
２６ｂ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−クロロフェニル、Ｒ＝２-フェニルエチル）
一般的な手順に従って、２５ａ（２７０ｍｇ、０．８８ミリモル）とＰｈＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（１．０７ｇ、８．８ミリモル）から、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３０／７０）後、淡黄色油として獲得した（３１０ｍｇ、８９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.54-3.64 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 5.62 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 6H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H);MS: C22H20ClN2O3 (MH+)の計算値: 395.12,  実測値: 395.1.
【０３１７】
２６ｃ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−クロロフェニル、Ｒ＝Ｈ）
一般的な手順に従って、２５ａ（２２５ｍｇ、０．７４ミリモル）とＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中に約１４．８Ｎ、１．５ｍｌ、約２２．２ミリモルま）から、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２．５／９７．５）後、薄黄色固体として獲得した（１９４ｍｇ、９１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.97 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 3H), 7.53 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H), 8.17 (s, 1H);
【０３１８】
２７を調製するための一般的な手順：
対応するアミド誘導体２６を乾燥ＴＨＦ中に溶かした溶液に、ＢＨ３ ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、２〜３当量）をＴＨＦに溶かした溶液を、０℃アルゴン下で、滴加した。反応混合液を０℃で一晩攪拌し、室温まで温めた。ＴＬＣ分析によって反応が完了したことを確認した後に、０℃で、ＭｅＯＨで反応混合液を注意深く停止させた後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲル担持のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。
【０３１９】
２７ａ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−クロロフェニル、Ｒ＝ＣＨ３）
一般的な手順に従って、２６ａ（１２９ｍｇ、０．４２ミリモル）とＴＨＦ中のＢＨ３ ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、１．２６ｍｌ、１．２６ミリモル）から、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０）後、薄黄色固体として獲得した（１１０ｍｇ、８９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.64 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 3H), 3.24-3.51 (m, 2H), 4.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 7.15-7.37 (m, 3H), 7.53-7.65 (m, 3H), 8.07-8.16 (m, 2H);MS: C15H16ClN2O2 (MH+)の計算値: 291.09, 実測値: 291.1.
【０３２０】
２７ｂ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−クロロフェニル、Ｒ＝２-フェニルエチル）
一般的な手順に従って、２６ｂ（１９６ｍｇ、０．５０ミリモル）とＴＨＦ中のＢＨ３ ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、１．９９ｍｌ、１．９９ミリモル）から、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０／９０）後、淡黄色油として獲得した（１４７ｍｇ、８８％）。
MS: C22H22ClN2O2 (MH+)の計算値: 381.04, 実測値: 381.2.
【０３２１】
２８を調製するための一般的な手順：
対応するアミン誘導体２７とＤＩＥＡ（２．０〜５．０当量）を乾燥ＴＨＦ中に溶かした溶液に、０℃、アルゴン下で、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（１．２〜２．５当量）を滴加した。反応混合液を、０℃で攪拌し、一晩室温まで温めた。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル担持のカラムクロマトグラフィーで、残渣を精製した。
【０３２２】
２８ａ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−クロロフェニル、Ｒ＝ＣＨ３）
一般的な手順に従って、２７ａ（１１０ｍｇ、０．３８ミリモル）、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（１１６ｍｇ、０．７６ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４５ｍｇ、１．９０ミリモル）から、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０）後、無色の油として獲得した（１０４ｍｇ、７６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.43 (s, 3H), 3.17-3.22 (m, 2H), 3.28 and 3.32 (AB q, J = 15.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H);MS: C18H20ClN2O4 (MH+)の計算値: 363.11, 実測値: 363.1.
【０３２３】
２８ｂ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−クロロフェニル、Ｒ＝２−フェニルエチル）
一般的な手順に従って、２７ｂ（７０ｍｇ、０．１８ミリモル）、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（５６ｍｇ、０．３７ミリモル）、及びＤＩＥＡ（１１９ｍｇ、０．９２ミリモル）から、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０／９０）後、無色の油として獲得した（８１ｍｇ、９７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.61-2.65 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.31-3.33 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-7.07 (m, 3H), 7.15-7.26 (m, 6H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06-8.07 (m, 2H);MS: C25H26ClN2O4 (MH+)の計算値: 453.16, 実測値: 453.3.
【０３２４】
２８ｃ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−クロロフェニル、Ｒ＝Ｈ）
一般的な手順に従って、２７ｃ（３５ｍｇ、０．１３ミリモル）、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（７７ｍｇ、０．５０ミリモル）、及びＤＩＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ミリモル）から、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３０／７０）後、無色の油としてを獲得した（５０ｍｇ、９４％）。
MS: C20H22ClN2O6 (MH+)の計算値: 421.12, 実測値: 421.1.
【０３２５】
３０を調製するための一般的な手順：
対応する４とＰｄ／Ｃ（木炭上に１０％、０．０５当量）をＥｔＯＡｃに溶かした懸濁液を、水素雰囲気下、大気圧で２時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル担持のカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０３２６】
３０ａ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−クロロフェニル、Ｒ＝ＣＨ３）
一般的な手順に従って、２８ａ（１５ｍｇ、０．０４ミリモル）とＰｄ／Ｃから、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５０／５０）後、無色の油として獲得した（１３ｍｇ、９４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.42 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.27 and 3.31 (AB q, J = 15.5 Hz, 2H), 3.61 (b, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52-6.53 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15-7.26 (m, 4H);MS: C18H22ClN2O2 (MH+)の計算値: 333.14, 実測値: 333.1.
【０３２７】
３０ｂ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−クロロフェニル、Ｒ＝２-フェニルエチル）
一般的な手順に従って、２８ｂ（３２ｍｇ、０．０７ミリモル）とＰｄ／Ｃから、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３０／７０）後、無色の油として獲得した（２７ｍｇ、９０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.63-2.67 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.59 (b, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 4H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 3H);MS: C25H28ClN2O2 (MH+)の計算値: 423.19, 実測値: 423.1.
【０３２８】
２９及び３１を調製するための一般的な手順：
対応するエステル誘導体２８（又は３０）をシクロヘキシルアミンに溶かした溶液を、１２０℃で、一晩攪拌した後、減圧下でシクロヘキシルアミンを除去し、シリカゲル担持のカラムクロマトグラフィーで、残渣を精製した。
【０３２９】
２９ａ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−クロロフェニル、Ｒ＝ＣＨ３、Ｒ４＝シクロヘキシル）
一般的な手順に従って、２８ａ（１１ｍｇ、０．０３ミリモル）から、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５０／５０）後、淡褐色油として獲得した（１２．９ｍｇ、９９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 0.77-0.82 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 1.24-1.31 (m, 3H), 1.53-1.55 (m, 2H), 1.64-1.67 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 3.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.59-3.61 (m, 1H), 4.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.49-7.55 (m, 2H), 8.10-8.13 (m, 2H);MS: C23H29ClN3O3 (MH+)の計算値: 430.19, 実測値: 430.1.
【０３３０】
２９ｂ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−クロロフェニル、Ｒ＝２−フェニルエチル、Ｒ３ａ＝シクロヘキシル）：
一般的な手順に従って、２８ｂ（４．０ｍｇ、０．００８８ミリモル）を使用して、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：４０／６０）後、淡黄色油として２９ｂ（４．４ｍｇ、９５％）を得た。
MS: C30H35ClN3O3 (MH+)の計算値: 520.24, 実測値: 520.2.
【０３３１】
３１ａ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝３−クロロフェニル、Ｒ＝ＣＨ３、Ｒ３ａ＝シクロヘキシル）：
一般的な手順に従って、３０ａ（５．０ｍｇ、０．０１５ミリモル）を用いて、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：６０／４０）後、淡黄色油として３１ａ（５．５ｍｇ、９２％）を得た。
LC-MS: C23H31ClN3O (MH+)の計算値: 400.22, 実測値: 400.2.
【実施例１４】
【０３３２】
代表的な化合物のさらなる合成
【化３７】
2005526024.tif 000040
【０３３３】
３４ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２ｂ／Ｒ２ｃ＝ＣＨ３）
窒素雰囲気下、室温で、ＴＨＦ（２．０ｍｌ）に１１ｓ（１００ｍｇ、０．２８０ミリモル）を加えて攪拌した溶液に、酢酸（２０μＬ、ＴＨＦ中の１％溶液）とパラホルムアルデヒド（１００ｍｇ）を加え、反応混合液を６０℃まで、２４時間加熱した。追加の酢酸（２０μＬ）とパラホルムアルデヒド（１００ｍｇ）を加え、６０℃で４８時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（３５．２ｍｇ、０．５６ミリモル、２当量）を加え、６０℃でさらに２４時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタンと塩水に分離し、水相を逆抽出した後、有機相を合わせ、塩水と硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濾過し、蒸発させて、黄色油として未精製のＮ，Ｎ−ジメチルアミン（１３０ｍｇ）を得た。石油エーテル：酢酸エチル（最初１０：１、その後５：１）を用いて、シリカ（１０ｇ）を担持したフラッシュクロマトグラフィーにより未精製の物質を精製して、黄色油として３４ａ（５３．０ｍｇ、０．１３８ミリモル、収量６４％）を得た。
Rf (シリカ、石油エーテル:酢酸エチル(5:1)) = 0.72.  HPLC (214 nm) tR = 10.13 (92.0%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.58 (s, 6H), 3.17 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 7.12-7.28 (m, 4H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H).  13C NMR (400 MHz, CDCl3)δ.34.5, 45.1, 45.2, 52.1, 123.0, 126.9, 128.4, 128.5, 129.5, 129.6, 129.9, 134.6, 137.0, 137.8, 152.0, 170.0.  ESMS m/z 384.3 [(M+H)]+.  LC/MS tR 9.31 (383.9 [M+H]+) min.
【０３３４】
３４ｂ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２ｂ＝ＣＨ３ＣＯ、Ｒ２ｃ＝Ｈ）
窒素雰囲気下、室温で、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）に１１ｓ（５０ｍｇ、０．１４０ミリモル）を加えて攪拌した溶液に、無水酢酸（２６．５μＬ、０．２８０ミリモル、２当量）、ＤＩＥＡ（９０．６μＬ、０．７０２ミリモル、５当量）、及びＤＭＡＰ（１．７ｍｇ、０．０１４ミリモル、０．１当量）を加え、１時間攪拌し続けた。塩化アセチル（２０μＬ、０．２８ミリモル、２当量）を加え、１時間攪拌し続けた。追加の塩化アセチル（２０μＬ、０．２８ミリモル、２当量）を加え、２４時間攪拌し続けた。反応混合液をジクロロメタンと水に分離し、水相をジクロロメタンで２回逆抽出した後、有機相を合わせ、塩水と硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濾過し、蒸発させて、黄色油として未精製のアミド（１２０ｍｇ）を得た。石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いて、シリカ（５ｇ）担持のフラッシュクロマトグラフィーにより未精製の物質を精製して、白色固体として３４ｂ（３４．０ｍｇ、０．８５３ミリモル、収量６１％）を得た。
Rf(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル(2:1)) = 0.20.  HPLC (214 nm) tR = 8.82 (87.7%) min.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.38 (s, 3H), 3.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.90 (s, 1H), 6.78 (brs, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (brs, 1H).  13C NMR (400 MHz, CDCl3)δ.24.3, 33.4, 45.5, 52.9, 125.1, 127.4, 127.7, 128.4, 129.5, 130.2, 130.3, 130.6, 134.8, 134.9, 169.4, 171.6.  ESMS m/z 292.3 [(M-HSCH2CO2CH3+H)]+, 398.1 [(M+H)]+.  LC/MS tR 8.73 (397.9 [(M+H)]+, 794.8 [(2M+H)]+) min.
【０３３５】
３４ｃ（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝２−メチルフェニル、Ｒ２ｂ＝ベンゾイル、Ｒ２ｃ＝Ｈ）
工程１：
０℃で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）にベンゾフェノン９（Ｗ１＝Ｈ、Ｒ１＝２−メチルフェニル）（２８７ｍｇ、０．９ミリモル）を溶かした溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．９ミリモル）を分けて加え、混合液を２時間攪拌し、温度を０〜４℃に保った。混合液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、希ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性化した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、酢酸エチル相を合わせて水（６０ｍｌ×２）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して未精製の生成物を得、これを次の工程に直ちに使用した。
【０３３６】
工程２：
窒素雰囲気下、室温でＴＦＡ（５．０ｍｌ）に上記の未精製の生成物を加えて攪拌した溶液に、チオグリコール酸メチル（０．３２３ｍｌ、３．６２ミリモル、４当量）を加えた。１８時間攪拌した後、ＴＦＡを蒸発させ、残渣をジクロロメタンとＮａＯＨ水溶液（１モル／Ｌ）に分離した。水相をジクロロメタンで逆抽出して、有機化合物を合わせて塩水と硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、蒸発させて、黄色の固体として未精製の生成物（３１７ｍｇ）を得た。石油エーテル：酢酸エチル（最初５：１、その後２：１）で溶出して、シリカ（１５ｇ）担持のフラッシュクロマトグラフィーにより未精製の物質を精製して、黄色油としてチオールエーテル３４ｃ（２２５ｍｇ、０．５５５ミリモル、６１％）を得た。：
Rf(石油エーテル:酢酸エチル(2:1)=0.65;  EMcalc.=405.1, (M+1)+obs.=406.1;  1HNMR (400 MHz) 8.90 (1H, br s), 8.01 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.88-7.96 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J=0.8, 7.6 Hz), 7.40-759 (m, 3H), 7.01-7.36 (6H, m), 5.83 (1H, s), 3.41 (3H, s), 3.13 (2H, s), 2.11 (3H, s);  13CNMR (400 MHz) 170.79, 165.98, 137.35, 136.22, 135.46, 134.76, 133.50, 131.77, 131.11, 130.12, 129.08, 128.55, 128.49, 128.44, 127.89, 127.53, 126.46, 125.26, 124.61, 52.25, 46.41, 33.27, 19.12
【０３３７】
３４ｄ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝３−メチル−２−チオフェニル、Ｒ２ｂ＝−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、Ｒ２ｃ＝Ｈ）
メタノール（３ｍｌ）にアルコール３ｃ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝３−メチル−２−チオフェニル）（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）を加えた溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（３ｍｌ）を滴加した。適度な還流で１５分間、反応液を加熱した。１５分後、ＴＬＣ分析により、新規な生成物の生成が示唆された。塩水（３０ｍｌ）で希釈して反応物を後処理し、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１０より大きくして、ジクロロメタン（４×２０ｍｌ）で水溶液を抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、チオグリコール酸メチル（５０μＬ）を加えた後、ＴＦＡ（５０μＬ）を加えた。１５分後、ＴＬＣは、開始物質の完全な消費を示した。溶媒を真空中で除去し、溶出液として石油スピリット／酢酸エチル（４：１）を用いて、シリカゲル（５０ｇ）で残渣を精製して、白色固体として単離された３４ｄ（５０ｍｇ、収量７９％）を得た。；
clogP = 5.65; Rf(石油スピリット/酢酸エチル、4:1) = 0.50; HPLC (214 nm) tR = 10.81 (99.34%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.33 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 3.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.83 (s, 1H), 6.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 13.9, 27.5, 33.4, 39.7, 42.6, 52.5, 124.6, 126.6, 128.5, 128.9, 130.6, 130.8, 132.4, 134.5, 135.0, 136.2, 170.8, 177.3; ESMS m/z 426.3 [M + H]+, 443.3 [M + NH4]+; LC/MS tR = 9.74 (426.2 [M + H]+, 851.2 [2M + 3H]+) min.
【０３３８】
３４ｅ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝１−メチル−２−ピロリル、Ｒ２ｂ＝−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、Ｒ２ｃ＝Ｈ）
３４ｃと同様の手順に従って、チオグリコール酸メチルと、２ａと１−メチルピロール−２−カルボキサルデヒドとの縮合生成物との反応から、３４ｅを獲得した。褐色結晶性固体として化合物３４ｅ（２３３ｍｇ、収量７５％）を単離した。；
clogP = 3.90; Rf(石油エーテル:酢酸エチル(4:1) = 0.53; HPLC (214 nm) tR = 9.51 (90.86%) min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.27 (s, 9H), 3.10 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.54 (s, 1H), 6.07 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.62 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), ), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 27.4, 32.8, 34.0, 39.6, 42.2, 52.5, 107.3, 110.0, 124.0, 126.5, 127.3, 128.5, 129.4, 130.4, 131.5, 134.8, 170.9, 177.2; ESMS m/z 303.2 [M - SCH2CO2CH3]+, 408.9 [M + H]+; LC/MS tR = 9.37 (303.1 [M - SCH2CO2CH3]+, 408.9 [M + H]+, 817.1 [2M + H]+) min.
【０３３９】
３５ｆ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル、Ｒ３ａ＝ＣＨ３）の調製
【化３８】
2005526024.tif 000041
対応するアミド誘導体２１ｆ（１７８ｍｇ、０．４８ミリモル）を乾燥ＴＨＦに溶かした溶液に、ＴＨＦ（１．０Ｍ、１．４５ｍｌ、１．４５ミリモル）中のＢＨ３・ＴＨＦ錯体溶液を、０℃アルゴン下で滴加した。０℃〜室温で、反応混合液を一晩攪拌した。ＴＬＣ分析により反応完了が示された後、０℃で、ＭｅＯＨで反応混合液を注意深く停止させた後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲル担持のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３０／７０）で、残渣を精製して、無色の油として３５ｆ（１３８ｍｇ、８４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.50-2.52 (m, 3H), 2.67-2.80 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.11-3.26 (m, 2H), 3.63-3.68 (b, 2H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 1H), 7.03-7.27 (m, 6H);MS: C17H21ClFN2S (MH+)の計算値: 339.11, 実測値: 339.1.
【０３４０】
【化３９】
2005526024.tif 000042
３６ａ（Ｗ１＝５−Ｂｒ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル、Ｘａ＝Ｓ）の調製：
対応するエステル２０ｃ（１７５ｍｇ、０．４４ミリモル）とＫＳＣＮ（２１５ｍｇ、２．２１ミリモル）をＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）に溶かした溶液を、８０℃で一晩加熱した。溶液が室温まで冷却された後、反応混合液をＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲル担持のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２．５／９７．５）で、残渣を精製し、白色固体として３６ａ（８８ｍｇ、４４％）を得た。
MS: C18H19BrFN2O2S2 (MH+)の計算値: 457.01,  実測値: 456.9.
【０３４１】
３６ｂ（Ｗ１＝５−Ｂｒ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル、Ｘａ＝Ｏ）の調製：
対応するエステル２０ｃ（１３１ｍｇ、０．３３ミリモル）とＫＯＣＮ（１３５ｍｇ、１．６６ミリモル）をＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）に溶かした溶液を、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、反応混合液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲル担持のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，２．５／９７．５）で残渣を精製して、白色固体として３６ｂ（９０ｍｇ、６２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 3.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.66 (b, 1H);MS: C18H19BrFN2O3S (MH+)の計算値: 441.03, 実測値: 441.0.
【０３４２】
３６ｃ（Ｗ１＝５−Ｂｒ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル、Ｘ＝ＮＨ）の調製：
対応するエステル２０ｃ（１８６ｍｇ、０．４７ミリモル）、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中に１．０Ｍ、１．０ｍｌ、１．０ミリモル）、及びＨ２ＮＣＮ（８０ｍｇ、２．０ミリモル）をクロロベンゼンに加えた溶液を、１３０℃で一晩攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、溶液中の生成物を沈殿させた。濾過により白色固体を回収し、エーテルで洗浄して、３６ｃ（１１５ｍｇ、５２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.88 (b, 3H), 3.24-3.35 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 4.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.43 (s, 1H);MS: C18H20BrFN3O2S (MH+)の計算値: 440.04, 実測値: 440.1.
【０３４３】
３７ａ（Ｒ１＝５−Ｂｒ、Ｒ２＝２−フルオロフェニル）の調製：
１，２−フェニレンジアミン（７０ｍｇ、０．６５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ中に溶かした溶液に、シクロヘキサン中にｎ−ブチルリチウム（２．０Ｍ、１．０ｍｌ、２．０ミリモル）を溶かした溶液を、０℃アルゴン下で滴加した。０℃で０．５時間、溶液を攪拌した。この混合液に、ＴＨＦ中に２０ｃ（１３０ｍｇ、０．３３ミリモル）を溶かした溶液を滴加した。０℃〜室温で、一晩反応混合液を攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことを確認した後、反応混合液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意深く停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル担持のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：４０／６０）で、残渣を精製して、黄色固体として３７ａ（１０６ｍｇ、７１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 3.01 (s, 2H), 3.19-3.33 (m, 2H), 4.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01-7.41 (m, 9H), 7.91 (s, 1H);MS: C22H20BrFN2S (MH+)の計算値: 456.06, 実測値: 456.1.
【０３４４】
スルホキシド及びスルホンを調製するための一般的な手順
【化４０】
2005526024.tif 000043
対応するチオエーテルを乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）中に溶かした溶液に、０℃アルゴン下で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２〜３当量）を加えた。反応混合液を、０℃で一晩攪拌して、室温まで温めた。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲル担持のカラムクロマトグラフィーで、残渣を精製した。
【０３４５】
３８ａ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ｍ＝１）
２２ａ（７０ｍｇ、０．１８ミリモル）から、白色固体として獲得した（４１ｍｇ、５６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.45 (s, 3H), 3.53-3.67 (m, 2H), 4.18 and 4.32 (AB q, J = 14.3 Hz, 2H), 5.01 (dd, J = 10.0 Hz, 5.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H);MS: C18H18Cl2N3O2S (MH+)の計算値: 410.05, 実測値: 409.9.
【０３４６】
３８ｂ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ｍ＝０）：
１４ａから獲得した。
LC-MS: C22H16Cl2FN3O2Sの計算値: 475.03,  実測値: 497.9 [M+Na]+.
【０３４７】
３８ｃ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ３＝［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］カルボニル、ｍ＝０）：
１３ｉから獲得した。
LC-MS:C29H26Cl2N2O2Sの計算値: 536.1, 実測値: 558.9 [M+Na]+.
【０３４８】
３８ｄと３９ｄ（Ｗ１＝５−Ｃｌ、Ｒ１＝２−クロロフェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝［（シクロヘキシメチル）アミノ］カルボニル、ｍ＝０）を、１３ａｊから獲得した。：
LC-MS: 38d: C22H25Cl2NO2Sの計算値: 437.1, 実測値: 437.8 [M+H]+.  39d: C22H25Cl2NO3S: 453.1, 実測値: 453.8 [M+H]+.
【０３４９】
３８ｅ（Ｗ１＝５−Ｂｒ、Ｒ１＝２−フルオロフェニル、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝（ヒドロキシアミノ）カルボニル、ｍ＝０）：
２１ｊ（７９ｍｇ、３３％）を合成する過程で、副産物として白色固体として単離した。：
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 3.38-3.63 (m, 4sH), 4.71 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04-7.13 (m, 3H), 7.23-7.27 (m, 2H); MS: C16H27BrFN2O3S (MH+)の計算値: 415.01, 実測値: 414.9.
【０３５０】
３９の合成
【化４１】
2005526024.tif 000044
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１６ｏ（０．０３５ｇ、０．０７１ミリモル）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．２８ミリモル）を加え、０℃で攪拌した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＭｓＣｌ（０．０１６ｍＬ、０．２１ミリモル）溶液を、ゆっくり３０分にわたって滴加し、反応液をさらに３時間攪拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液として石油エーテルと酢酸エチルの混合液を用いて、シリカゲルカラム担持のフラッシュクロマトグラフィーにより未精製の生成物を精製して、半透明の固体として３９（０．０３２ｇ、収量８０％）を得た。：
LC/MS: C26H35ClN2O6S2の計算値: 570 [M - C12H16NO4S], 実測値: 300.
【０３５１】
４０の合成
【化４２】
2005526024.tif 000045
１５ｌ及び１８ｆと同様の手順を用いて、１０ａｋと１５ｌａから、４０（収量７２％）を獲得した。：
LC/MS: C27H37ClN2O4S2の計算値: 552 [M + Na+], 実測値: 575.
【０３５２】
４１ａと４１ｂの合成
【化４３】
2005526024.tif 000046
４１ａ（Ｘ＝Ｃｌ）
１５ｌと同様の手順を用いて、１０ａｋから、４１ａ（収量８４％）を獲得した。：
LC/MS: C29H39ClN2O4Sの計算値: 546 [M + Na+], 実測値: 569. 
【０３５３】
４１ｂ（Ｘ＝Ｆ）
１５ｌと同様の手順を用いて、１０ａｋから、４１ｂ（収量８５％）を獲得した。：
LC-MS: C29H39FN2O4Sの計算値: 530 [M + Na+], 実測値: 553.
【実施例１５】
【０３５４】
代表的な化合物
上記の実施例１〜１４において開示した手順により、以下の表１に列挙する化合物を合成した。
【０３５５】
【表１】
2005526024.tif 000047
2005526024.tif 000048
2005526024.tif 000049
2005526024.tif 000050
2005526024.tif 000051
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2005526024.tif 000053
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2005526024.tif 000055
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2005526024.tif 000060
2005526024.tif 000061
2005526024.tif 000062
2005526024.tif 000063
2005526024.tif 000064
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2005526024.tif 000068
2005526024.tif 000069
2005526024.tif 000070
2005526024.tif 000071
2005526024.tif 000072
2005526024.tif 000073
2005526024.tif 000074
2005526024.tif 000075
【実施例１６】
【０３５６】
ミトコンドリアのカルシウム／ナトリウムアンチポーターの阻害剤は、インスリン分泌細胞によるインスリン分泌増進を促進する
（比較例）
University Medical Centre大学（スイス、ジュネーブ）のClaes Wollheim教授より、ＩＮＳ−１ラットのインスリノーマ細胞を得て、１０％ウシ胎仔血清（Irvine Scientific,Irvine,CA）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、５０μＭ β−メルカプトエタノール（特に明記しない限り、全てSigma, St. Louis, MO）を含有するＲＰＭＩ細胞培養液（Gibco BRL, Gaithersburg, MD）で、３７℃、５％のＣＯ２の加湿状態で培養した。
【０３５７】
ＩＮＳ−１細胞を、ＲＰＭＩ培養液を入れた２４−ウェルプレートに、０．５×１０６細胞／ウェルの細胞数になるようにまき、３７℃、５％ＣＯ２で２日間培養した。０．７×１０６細胞／ウェル、又はほぼその数のコンフルエントな細胞をグルコース不含のＫＲＨ緩衝液（１３４ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ｐＨ７．４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、０．５％ＢＳＡ）で洗浄した後、同じ緩衝液で３７℃、５％ＣＯ２／９５％の加湿空気雰囲気で１時間インキュベートした。その後、グルコースを添加しない（基底量）か又は８ｍＭのグルコースを含有するかどちらかで、ＭＣＡ（７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）−オン）の公知の強力な阻害剤であるＣＰＧ３７１５７（Tocris Cookson, Inc., Ballwin, MO；Coxらの「Trends Pharmacol. Sci. 14:408(1993)」、Maechlerらの「EMBO J. 16:3833 (1997)」、Coxらの「J. Cardiovasc. Pharmacol. 21:595 (1993)」、Whiteらの「J. Physiol. 498:31 (1997)」、Baronらの「Eur. J. Pharmacol. 340:295 (1997)」を参照のこと、関連化合物に関しては、Chiesiらの「Biochem. Pharmacol. 37:4399 (1988)」）を参照のこと）の非存在下又は存在下で、新鮮なＫＲＨ緩衝液を加えた。３７℃、５％ＣＯ２で、１５分間、３０分間又は６０分間にわたり追加のインキュベーションを行った後、培養上清を回収した。上清中のインスリン濃度を測定し、インスリン特異的ラジオイムノアッセイキット（ICN Biochemicals, Irvine, CA）を用い、製造元の説明書に従って、細胞数に対して標準化した。その結果を図１に示し、ＣＰＧ３７１５７に暴露した場合、グルコースの増大は、ＩＮＳ−１細胞によるインスリン分泌を促進することを例証する。ラットの膵臓ランゲルハンス島細胞を「基底量」のグルコース濃度（５ｍＭ）又は生理学的濃度を超えるグルコース濃度（８ｍＭ）で、かつ、種々の濃度のＣＰＧ３７１５７の存在下又は不在下で、同様の条件で培養した結果を図２に示す。
【実施例１７】
【０３５８】
ミトコンドリアのカルシウム／ナトリウムアンチポーター活性の阻害
ＩＮＳ−１ラットのインスリノーマ（膵島細胞腫）細胞（実施例１６参照）をトリプシン処理により回収し、洗浄し、０．００７％ジギトニン、６０μＭ ＣａＣｌ２、０．０５μＭのカルシウムグリーン５Ｎ（Molecular Probes, Inc., Eugene, OR）を含有するアッセイバッファー（２５０ｍＭスクロース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、５ｍＭコハク酸塩、ｐＨ７．４）に１０×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。５分間カルシウムを取り込ませるインキュベーションを行った後、ミトコンドリアによるカルシウムのさらなる取り込みをブロックするためルテニウムレッド（１μＭ；Sigma, St. Louis, MO）を加えた。９６ウェルプレート（１００μｌ／ウェル、１×１０６細胞／ウェル）に細胞懸濁液を分注し、候補薬剤（すなわち、ミトコンドリアカルシウム／ナトリウムアンチポーター阻害剤の候補）を３連のウェルに１、１０、１００μＭの濃度で添加し、他のウェルは適当な対照状態（例えば、バッファー及びビヒクルの対照）とした。蛍光測定の基底値は、マルチウェルプレート蛍光計（商標Ｆ−ＭＡＸ（Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA）、又は商標ＰｏｌａｒＳｔａｒ（BMG Labtechnologies, Inc., Durham, NC））を用い、製造元の指示に従い、測定した。全ウェルに最終濃度が２０ｍＭとなるようＮａＣｌを加えて、ミトコンドリアからのカルシウム流出を誘導した後、各ウェルの蛍光変化率を２回測定し、プレートリーダー付属のソフトウェアを用いて、定量した。対照ウェルと比較して、蛍光変化が時間経過とともに顕著に減少したウエルは、ＭＣＡ阻害剤の候補である薬剤の存在を示唆する。また、上記の化合物のＩＣ５０値を算出した。本発明の好適な化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有し、さらに好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。最後に、好適な化合物を表２に列挙し、さらに好適な化合物を表３に列挙した。
【０３５９】
【表２】
2005526024.tif 000076
2005526024.tif 000077
2005526024.tif 000078
【０３６０】
【表３】
2005526024.tif 000079
2005526024.tif 000080
【実施例１８】
【０３６１】
グルコース刺激によるインスリン分泌の促進
標準的なコラゲナーゼ注入と実施例１６に記載した消化手順により、成熟した雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから、膵臓のランゲルハンス島を分離した。５．５ｍＭグルコース、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＣＭＲＬ−１０６６培養液で、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気で、３７℃で１〜２日間、ランゲルハンス島を培養した。ランゲルハンス島を通常の手順で取り出し、グルコース刺激のインスリン分泌（ＧＳＩＳ）の測定の前処理として、クレブスのリンゲル重炭酸塩緩衝液（ＫＲＢ：１３４ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４，１ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７．４）で洗浄した。洗浄したランゲルハンス島のアリコートを、１６ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％ウシ胎仔血清、５．５ｍＭグルコースを加えた酸素処理ＫＲＢで、３７℃で６０分間前培養した。種々の濃度で、試験化合物（例えば、ミトコンドリアカルシウム／ナトリウムアンチポーター阻害剤の候補）を１０分間加えた後、追加のグルコースを種々のランゲルハンス島培養に加えて、５．５ｍＭ、８ｍＭ、１１ｍＭ又は２０ｍＭの最終グルコース濃度を達成し、さらに２０分間培養を続けた。遠心分離により、細胞調整した培養液サンプルを回収し、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キット（CrystalChem又はALPCOラットインスリンＥＬＩＳＡ）を用いて、キットの販売元の指示に従って、それぞれのインスリン濃度を測定した。好適な化合物で処理した後、ランゲルハンス島の調整培養物中で検出されたインスリン濃度は、８ｍＭのグルコースに暴露されたランゲルハンス島で調整された培養液中のインスリン濃度の少なくとも１．５倍であった。
【０３６２】
１μＭの濃度において、ＣＧＰ３７１５７は、８ｍＭグルコースで検出されたランゲルハンス島ＧＳＩＳと比較して、ＧＳＩＳを２２２（±４８）％まで刺激した。本発明の好適な化合物は、１μＭの濃度でＧＳＩＳを１５０％以上まで刺激し、さらに好ましくは、１μＭの濃度でＧＳＩＳを２００％以上まで刺激する。最後に、好適な化合物を表４に列挙し、さらに好適な化合物を表５に列挙した。
【０３６３】
【表４】
2005526024.tif 000081
【０３６４】
【表５】
2005526024.tif 000082
【実施例１９】
【０３６５】
変異ＤＢ／ＤＢマウスの耐糖能に対する代表的な化合物の経口投与の影響
本実施例は、２型糖尿病のモデル動物として確立されたｄｂ／ｄｂ変異マウスの耐糖能に対する代表的な化合物の影響を示す。簡略に背景を述べると、劣性のｄｂ突然変異は、ネズミの４番染色体に位置する。そして劣性の同型接合体（ｄｂ／ｄｂ）の個体は、特に、肥満、過食症、血漿インスリン濃度の一時的な増加、高血糖、免疫機能及び腎臓機能の異常、糖尿病性神経障害及び心筋の疾病を特徴とする（例えば、Hummelらの「Science 153:1127 (1966)」、Herbergらの「Metabolism 26:59 (1977)」、Leiterらの「Metabolism 30:554 (1981)」、Guenetらの「Mouse News Letter 67:30 (1982)」、Guenetらの「Mouse News Letter 70:95 (1984)、Brayらの「Physiol. Rev. 51:598 (1971)」、Baileyらの「J. Endocrinol. 123:19-24 (1989)」、Brayらの「Physiol. Rev. 59:719 (1979)」、Simaらの「Lab. Invest. 40:627 (1979)」、Simaらの「Acta Neuropathol. 41:85 (1978)」、Giacomelliらの「Lab. Invest. 40:460 (1979)」を参照のこと）。
【０３６６】
１６ｏ（ビヒクル（１０％（ｖ／ｖ）エタノール、１０％（ｖ／ｖ）ポリエチレングリコール−４００、３０％（ｖ／ｖ）プロピレングリコール、５０％（ｖ／ｖ）水）に溶解させた）を、８週令の変異Ｃ５７ＢＬＫｓ−ｄｂ／ｄｂマウス（Harlan Bioproducts for Science, Inc., Indianapolis, IN）に、１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。１時間後、滅菌した生理食塩水に溶かしたグルコースのボーラス注射１回分（１ｇｍグルコース／ｋｇ体重）を腹腔内注射し（これを０分とする、図３）、グルコース負荷後１５分、３０分及び９０分での血液サンプルを採取した。各血液サンプル中のグルコース濃度は、登録商標OneTouchグルコース試験ストリップ（LifeScan, Inc., Milpitas, CA）を用いて、製造元の指示に従って測定した。対照群の動物には、１６ｏを含有しないビヒクル（エタノール、ポリエチレングリコール−４００、プロピレングリコール、水）のみを投与した。
【０３６７】
結果を図３に示す。図３は、ビヒクルの対照のみを投与したｄｂ／ｄｂマウスと比較して、１６ｏを投与したｄｂ／ｄｂ動物ではグルコースボーラス注射後の血液中のグルコース値のピークが低く、また速やかに低い基底値に戻ることを示す（＊ｐ＜０．０５）。
【０３６８】
前述から、本発明の詳細な実施形態は、例証する目的で本明細書に記載されているが、様々な変更形態が本発明の範囲を逸脱することなくなされうることは、理解されるだろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲に記載されることを除いて限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【０３６９】
【図１】ＭＣＡの強力な阻害剤として公知のＣＰＧ７１５７に暴露する際、基底又は生理学的な量を超えるグルコースの存在下でのグルコース強化により、ＩＮＳ−１細胞のインスリン分泌を刺激したことを示す。
【図２】ＭＣＡの強力な阻害剤として公知のＣＰＧ７１５７に暴露する際、基底又は生理学的な量を超えるグルコースの存在下でのグルコース強化により、膵臓ランゲルハンス島細胞のインスリン分泌を刺激したことを示す。
【図３】グルコース負荷を０分とし、化合物１６ｏ（黒三角）又は賦形剤のみ（■）で処理（０分の１時間前）したｄｂ／ｄｂ変異マウスの血液中のグルコース濃度を示す（誤差バーは標準誤差を示す＊ｐ＜０．０５）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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