(57)【要約】      （修正有）【課題】脳脊髄液への投与のために製剤化されており、疼痛の処置または侵害受容シグナル伝達の調節のために用いられる、薬学的組成物の提供。【解決手段】ａ）1つまたは複数のEGR1転写因子結合部位を有するオリゴヌクレオチドデコイ；およびｂ）インビボ安定化量のカルシウムイオンを含み、該オリゴヌクレオチドデコイが、該カルシウムイオンなしでの脳脊髄液への該オリゴヌクレオチドデコイの投与によって引き起こされるインビボでの神経と筋肉に関する有害作用に関連し、オリゴヌクレオチドデコイが該脳脊髄液内に存在する内因性カルシウムイオンに実質的に結合することによりもたらされ、かつ該インビボ安定化量が、該カルシウムイオンに対する該オリゴヌクレオチドデコイの結合部位を実質的に飽和させ、それによって該オリゴヌクレオチドデコイが該脳脊髄液内に存在する内因性カルシウムイオンに実質的に結合することを防ぐ量である、薬学的組成物。【選択図】図２
2018058866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳脊髄液への投与のために製剤化されており、疼痛の処置または侵害受容シグナル伝達の調節のために用いられる、薬学的組成物であって、
ａ）1つまたは複数のEGR1転写因子結合部位を有するオリゴヌクレオチドデコイ；および
ｂ）インビボ安定化量のカルシウムイオン
を含み、
該オリゴヌクレオチドデコイが、該カルシウムイオンなしでの脳脊髄液への該オリゴヌクレオチドデコイの投与によって引き起こされるインビボでの神経と筋肉に関する有害作用に関連し、該有害作用が、オリゴヌクレオチドデコイが該脳脊髄液内に存在する内因性カルシウムイオンに実質的に結合することによりもたらされ、かつ
該インビボ安定化量が、該カルシウムイオンに対する該オリゴヌクレオチドデコイの結合部位を実質的に飽和させ、それによって該オリゴヌクレオチドデコイが該脳脊髄液内に存在する内因性カルシウムイオンに実質的に結合することを防ぐ量である、
薬学的組成物。
【請求項２】
オリゴヌクレオチドデコイが、SEQ ID NO: 3、40、41、42、または45を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
注射による投与のために製剤化されている、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
クモ膜下腔内投与のために製剤化されている、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
オリゴヌクレオチドデコイ 対 カルシウムイオンのモル比または重量比が、約1：1000〜約1000：1の範囲である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
カルシウムイオンが塩化カルシウムに含まれ、オリゴヌクレオチドデコイ 対 塩化カルシウムの重量比が、約1：1、2：1、4：1、5：1、15：1、30：1、50：1、100：1、200：1、250：1、300：1、400：1、もしくは500：1からであるか、またはその中で導出可能な任意の範囲である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
緩衝液をさらに含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
注入による投与のために製剤化されている、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
脳室内の投与のために製剤化されている、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
硬膜外の投与のために製剤化されている、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
脳脊髄液への投与のために製剤化されており、疼痛の処置または侵害受容シグナル伝達の調節のために用いられる、薬学的組成物であって、
ａ）SEQ ID NO:42を含むオリゴヌクレオチドデコイ；および
ｂ）インビボ安定化量のカルシウムイオン
を含み、
該オリゴヌクレオチドデコイが、該カルシウムイオンなしでの脳脊髄液への該オリゴヌクレオチドデコイの投与によって引き起こされるインビボでの神経と筋肉に関する有害作用に関連し、該有害作用が、オリゴヌクレオチドデコイが該脳脊髄液内に存在する内因性カルシウムイオンに実質的に結合することによりもたらされ、かつ
該インビボ安定化量が、該カルシウムイオンに対する該オリゴヌクレオチドデコイの結合部位を実質的に飽和させ、それによって該オリゴヌクレオチドデコイが該脳脊髄液内に存在する内因性カルシウムイオンに実質的に結合することを防ぐ量である、
薬学的組成物。
【請求項１２】
注入による投与のために製剤化されている、請求項11に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
クモ膜下腔内投与のために製剤化されている、請求項11に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
オリゴヌクレオチドデコイ 対 カルシウムイオンのモル比または重量比が、約1：1000〜約1000：1の範囲である、請求項11に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
カルシウムイオンが塩化カルシウムに含まれ、オリゴヌクレオチドデコイ 対 塩化カルシウムの重量比が、約1：1、2：1、4：1、5：1、15：1、30：1、50：1、100：1、200：1、250：1、300：1、400：1、もしくは500：1からであるか、またはその中で導出可能な任意の範囲である、請求項11に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
緩衝液をさらに含む、請求項11に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
注入による投与のために製剤化されている、請求項11に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
脳室内の投与のために製剤化されている、請求項11に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
硬膜外の投与のために製剤化されている、請求項11に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
脳脊髄液への投与のために製剤化されており、疼痛の処置または侵害受容シグナル伝達の調節のために用いられる、薬学的組成物であって、
ａ）SEQ ID NO:42を含むオリゴヌクレオチドデコイ；および
ｂ）CaCl2
を含み、
オリゴヌクレオチドデコイとCaCl2が、1：0.2M〜1：2.64Mのモル比で該組成物内に存在する、
薬学的組成物。
【請求項２１】
オリゴヌクレオチドデコイとCaCl2が、1：1.4Mのモル比で組成物内に存在する、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
オリゴヌクレオチドデコイとCaCl2が、1：1.8±0.3Mのモル比で組成物内に存在する、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
注射による投与のために製剤化されている、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
クモ膜下腔内投与のために製剤化されている、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
注入による投与のために製剤化されている、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
脳室内の投与のために製剤化されている、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
硬膜外の投与のために製剤化されている、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
緩衝液をさらに含む、請求項20に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2012年5月10日提出の米国特許仮出願第61/645,475号に対する優先権の恩典を主張し、この仮出願の内容はすべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、概して活性成分製剤のインビボ送達に関する。より詳細には、本発明は、インビボ安定化量の作用物質をさらに含む、活性成分の製剤、そのような製剤の作成法、およびその使用法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ペプチド、タンパク質、核酸、または有機小分子を含む薬物などの活性成分は、哺乳動物（例えば、ヒト）などへのインビボ投与後に望まれない作用を引き起こすことがある。そのような作用は、活性成分自体によって提供される治療的利益を著しく損ないうる。したがって、インビボ投与の望まれない作用を最小限にする、活性成分の製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、特定の作用物質の恒常性レベルが、治療実体、例えば、治療実体の活性成分の有害作用に関して重要であるとの発見に一部基づいている。したがって、本発明は、治療実体の有害作用を阻害または軽減することが可能な組成物または製剤を提供する。加えて、本発明は、治療的処置のための組成物または製剤の使用法も提供する。
【０００５】
1つの態様において、本発明は、活性成分とインビボ安定化量の作用物質とを含む、薬学的組成物などの組成物を提供し、ここで該作用物質は、該作用物質なしでの該活性成分の投与によって引き起こされるインビボでの有害作用に関連し、かつここで該インビボ安定化量は、該作用物質に対する該活性成分の結合部位を実質的に飽和させる量である。
【０００６】
別の態様において、本発明は、活性成分をインビボ安定化量の作用物質と共に投与する段階を含む、活性成分の有害作用を軽減する方法を提供し、ここで該作用物質は、該作用物質なしでの該活性成分の投与によって引き起こされる該活性成分の有害作用に関連し、かつここで該インビボ安定化量は、該作用物質に対する該活性成分の結合部位を実質的に飽和させる量である。
【０００７】
さらに提供するのは、本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における疼痛を処置または管理するための方法であり、ここで活性成分は、EGR1に対する1つまたは複数の結合部位を含むオリゴヌクレオチドデコイであり、かつここで作用物質はカルシウムイオンである。
[本発明1001]
活性成分とインビボ安定化量の作用物質とを含む、薬学的組成物であって、
該作用物質が、該作用物質なしでの該活性成分の投与によって引き起こされるインビボでの有害作用に関連し、かつ
該インビボ安定化量が、該作用物質に対する該活性成分の結合部位を実質的に飽和させる量である、薬学的組成物。
[本発明1002]
活性成分が、核酸、ペプチド、および有機小分子、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1003]
活性成分がオリゴヌクレオチドデコイである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1004]
活性成分が、1つまたは複数の転写因子結合部位を含む核酸である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1005]
活性成分が、疼痛の処置または侵害受容シグナル伝達の調節に有用なオリゴヌクレオチドデコイである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1006]
活性成分が、SEQ ID NO: 1〜40、42、45、47〜52、または53を含む核酸である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1007]
作用物質が、イオン、タンパク質、炭水化物、アルコール、脂質、またはビタミンである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1008]
作用物質が、神経系への活性成分の投与によって引き起こされる有害作用に関連している、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1009]
作用物質が、CSF、神経実質、または結合組織における、該作用物質なしでの活性成分の投与によって引き起こされる有害作用に関連している、本発明1008の薬学的組成物。
[本発明1010]
投与が注射によって行われる、本発明1008または1009の薬学的組成物。
[本発明1011]
作用物質がカチオンまたはビタミンである、本発明1009の薬学的組成物。
[本発明1012]
カチオンが、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、またはカリウムイオンである、本発明1011の薬学的組成物。
[本発明1013]
カチオンが金属イオンである、本発明1011の薬学的組成物。
[本発明1014]
作用物質が、血中における、該作用物質なしでの活性成分の投与によって引き起こされる有害作用に関連している、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1015]
作用物質がカチオンまたはビタミンである、本発明1014の薬学的組成物。
[本発明1016]
カチオンが、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、またはカリウムイオンである、本発明1015の薬学的組成物。
[本発明1017]
カチオンが金属イオンである、本発明1015の薬学的組成物。
[本発明1018]
薬学的組成物内の、結果として生じる遊離した作用物質の量が、所定のレベル未満のレベルである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1019]
薬学的組成物内の、結果として生じる遊離した作用物質の量が、所定のレベルよりも高いレベルである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1020]
所定のレベルが、作用物質の内因性レベルである、本発明1018または1019の薬学的組成物。
[本発明1021]
クモ膜下腔内投与のために製剤化されている薬学的組成物であって、活性成分が核酸であり、かつ作用物質がカルシウムイオンである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1022]
クモ膜下腔内投与のために製剤化されている薬学的組成物であって、活性成分がオリゴヌクレオチドデコイであり、かつ作用物質がカルシウムイオンである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1023]
活性成分 対 作用物質のモル比または重量比が、約1：1000〜約1000：1の範囲である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1024]
活性成分が核酸であり、かつ作用物質が塩化カルシウムに含まれるカルシウムイオンであり、活性成分 対 塩化カルシウムの重量比が、約1：1、2：1、4：1、5：1、15：1、30：1、50：1、100：1、200：1、250：1、300：1、400：1、もしくは500：1からであるか、またはその中で導出可能な任意の範囲である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1025]
活性成分がオリゴヌクレオチドデコイであり、かつ作用物質が塩化カルシウムに含まれるカルシウムイオンであり、活性成分 対 塩化カルシウムの重量比が、約1：1、2：1、4：1、5：1、15：1、30：1、50：1、100：1、200：1、250：1、300：1、400：1、もしくは500：1からであるか、またはその中で導出可能な任意の範囲である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1026]
活性成分がオリゴヌクレオチドデコイであり、かつ作用物質がカチオンまたはビタミンである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1027]
カチオンが、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、またはカリウムイオンである、本発明1026の薬学的組成物。
[本発明1028]
カチオンが金属イオンである、本発明1026の薬学的組成物。
[本発明1029]
緩衝液をさらに含む、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1030]
非リン酸系緩衝液をさらに含む薬学的組成物であって、活性成分がオリゴヌクレオチドデコイであり、かつ作用物質がカルシウムイオンである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1031]
活性成分をインビボ安定化量の作用物質と共に投与する段階を含む、活性成分の有害作用を軽減する方法であって、
該作用物質が、該作用物質なしでの該活性成分の投与によって引き起こされる該活性成分の有害作用に関連し、かつ
該インビボ安定化量が、該作用物質に対する該活性成分の結合部位を実質的に飽和させる量である、方法。
[本発明1032]
本発明1001の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における疼痛を処置または管理するための方法であって、活性成分が、EGR1に対する1つまたは複数の結合部位を含むオリゴヌクレオチドデコイであり、かつ作用物質がカルシウムイオンである、方法。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図1は、オリゴヌクレオチド製剤の臨床応答スコアである。図1A：試験した各製剤の臨床応答スコアを、臨床徴候の合計として計算し、棒グラフで示した（可能な最高スコア＝13、可能な最低スコア＝0）。図1Bおよび1Cは、それぞれ「生理食塩水＋オリゴヌクレオチド」および「1：0.0146のオリゴヌクレオチド：カルシウム」製剤の性能のプロット図である。プロット上の各褐色の棒または面は、所与の臨床徴候の出現％を示す。オリゴヌクレオチド分子量＝14092.92g/mol, CaCl2分子量＝147.02g/mol, 一本鎖＝二本鎖オリゴヌクレオチドのアンチセンス鎖, オリゴヌクレオチドは100mg/mLで注射した, N＝ラット2〜6匹/製剤, T検定, 生理食塩水注射との差：p＜0.05。
【図２】図2は、オリゴヌクレオチド-カルシウム結合関係の分析を示す図である。オリゴヌクレオチド（0.05mM〜3mM）を様々な濃度のCaCl2（0.14〜25mM）存在下でインキュベートした。CaCl2およびオリゴヌクレオチドのインキュベーションの後、溶液中に残存する遊離カルシウムの量を、遊離カルシウムに結合する色素、o-クレゾールフタレインを用いて測定した（Calcium Colorimetric Assay Kit, BioVision）。オリゴヌクレオチドに結合したカルシウムの量を、溶液中に最初に導入したカルシウムからインキュベーション（30〜60分）後に残存する遊離カルシウムを引いた差として計算した。溶液中に加えたカルシウムの濃度をオリゴヌクレオチド濃度で除した比を、オリゴヌクレオチドに結合したカルシウムの濃度をオリゴヌクレオチド濃度で除したものに対してプロットした（丸）。相関は線形であり：R2＝0.89、傾き＝0.61で、カルシウムの大部分はオリゴヌクレオチドに結合していることを示していた。同じ実験を、カルシウム濃度の2倍（三角）または12倍（四角）過剰のNaClを加えることにより、より高いイオン強度存在下で実施した。N＝1〜4/条件, 平均データを示す, オリゴヌクレオチド分子量＝14092.92g/mol, CaCl2分子量＝147.02g/mol。
【図３】図3は、オリゴヌクレオチド製剤中の遊離カルシウムを表す棒グラフである。オリゴヌクレオチドをCaCl2とともに、1.8±0.3のモル比、最大でオリゴヌクレオチドの溶解度の限界（13.5mM）まででインキュベートした。3つの製剤を以下のオリゴヌクレオチド：CaCl2濃度（mM）で試験した： 0.6：1.08、7.8：14.04および13.5：24.3。30分間のインキュベーション時間の後、遊離カルシウムを限外ろ過遠心膜（AMICON ULTRA 0.5ML 3KDA, Millipore）を用いて単離し、その濃度をカルシウムイオン電極を用いて測定した（黒棒）。同様の実験を、脳脊髄液（CSF）に匹敵するイオン強度の条件で行った（138mM NaCl、白棒）。点線はCSF中のカルシウム濃度の内因性レベルの範囲を示す（1〜1.4mM）。N＝2/条件, オリゴヌクレオチド分子量＝14092.92g/mol, CaCl2分子量＝147.02g/mol。
【図４】図4Aおよび4Bは、カルシウム存在下でのオリゴヌクレオチド親和性および安定性試験を示す図である。図4Aは、競合ELISA検定を用いて測定した、オリゴヌクレオチドの標的である転写因子EGR1に対するその結合親和性を例示する棒グラフである。ビオチン化EGR1コンセンサスタンデムオリゴヌクレオチド（12pmole）をELISAプレートに結合し、様々な過剰モル比のCaCl2（X＝CaCl2濃度/オリゴヌクレオチド濃度）を含む100pmoleの遊離競合物質オリゴヌクレオチド存在下（黒棒）または非存在下（白棒）で、EGR1を含む核タンパク質抽出物とインキュベートした；図4B：漸増する過剰モル比のCaCl2（X＝CaCl2濃度/オリゴヌクレオチド濃度）存在下または非存在下でオリゴヌクレオチド（4μM）を不活化血清（ウマ血清、熱不活化、Invitrogen）中、37℃で10または60分間インキュベートした。オリゴヌクレオチドを分解するヌクレアーゼを含む血清中でのインキュベーション後に残存するインタクトなオリゴヌクレオチドの量を、ゲル電気泳動およびUV検出法を用いて測定した。データは溶液中に最初に導入したオリゴヌクレオチドの初期量に対して標準化した。
【図５】図5Aおよび5Bは、疼痛の神経部分損傷モデル（Decosterd and Woolf, Pain 87:149-158 (2000)）における疼痛防止に対するオリゴヌクレオチドの有効性を示す。ビヒクル（三角）またはオリゴヌクレオチド（丸）を手術時に1回クモ膜下腔内（経皮、L5/6、0.02mL）注射した。疼痛を、フォンフライフィラメント（VF）を用いて、機械的過敏性として測定した。損傷と同側の足に、以下のVFヘアそれぞれに対して5回の反復適用を行った：1-4-6-8-10（2回）-26グラム。図5A：カルシウムなしの1.4mgのオリゴヌクレオチド対ビヒクル；図5B：1.4mgのオリゴヌクレオチドおよびCaCl2（1：0.0198重量比）対ビヒクル、トリス10mMでpH7.5に緩衝化。反復VF刺激に対する全応答のメジアン±40％および60％パーセンタイルの値を示す；N≧4/群, T検定と、その後のウェルチのT検定分析, 試験期間を通してのデータ分布, ビヒクルとの差；両方の試験でp＜0.01。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、特定の作用物質の恒常性レベルが、治療実体、例えば、治療実体の活性成分の有害作用に関して重要であるとの発見に一部基づいている。したがって、本発明は、治療実体の有害作用を阻害または軽減することが可能な組成物または製剤を提供する。加えて、本発明は、治療的処置のための組成物または製剤の使用法も提供する。
【００１０】
1つの局面において、本発明は、活性成分および活性成分の1つまたは複数の有害作用に直接または間接的に関連する作用物質を含む、薬学的組成物などの組成物を提供する。1つの態様において、作用物質は、その恒常性レベルが活性成分の1つまたは複数の有害作用に直接または間接的に関連する、任意の実体である。別の態様において、作用物質は、その恒常性レベルが、例えば、実質的にインビボでの活性成分の投与後に変化する、任意の実体である。さらに別の態様において、作用物質は、その恒常性レベルがインビボでの活性成分の投与に感受性である、任意の実体である。さらに別の態様において、作用物質は、活性成分と直接または間接的に相互作用することが可能である、または相互作用する、任意の実体である。さらに別の態様において、作用物質は、活性成分と直接または間接的に結合することが可能である、または結合する、任意の実体である。
【００１１】
本発明によれば、作用物質は、例えば、活性成分を投与する組織または細胞型に依存して、同じ活性成分に対してでも異なりうる。いくつかの態様において、作用物質はイオンである。イオンは、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、乳酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、またはクエン酸などの有機酸でありうる。いくつかの態様において、作用物質は金属イオン、例えば、鉄、亜鉛、銅、鉛およびニッケルなどである。いくつかの態様において、作用物質は、活性成分の正味の電荷と反対の電荷を有する。いくつかの態様において、作用物質はカチオンまたはアニオンである。いくつかの他の態様において、作用物質はカルシウムイオン、マグネシウムイオン、またはカリウムイオンである。いくつかの他の態様において、作用物質はイオン、炭水化物（例えば、糖、デンプンなど）、脂質（例えば、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、およびコレステロールなど）、ビタミン（例えば、セレン、亜鉛、ビタミンA、チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、ナイアシン、パントテン酸、シアノコバラミン、L-アスコルビン酸およびα-トコフェロールなど）、もしくはアルコール（例えば、グルコースおよびマンニトールなどのポリオール、ならびに、例えば、エタノールなど）、またはそれらの組み合わせである。
【００１２】
さらなる態様において、脳脊髄液に関する作用物質はイオン、例えば、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、またはカリウムイオンである。さらにいくつかの他の態様において、血液に関する作用物質は1つもしくは複数の血液電解質ならびに/または細胞外、細胞および間質液の主要成分である。いくつかの例示的態様において、血液に関する作用物質はNa+、K+、Ca2+、Mg2+、Cl-、炭酸水素イオン（例えば、HCO3-）、リン（例えば、HPO42-）、硫酸イオン（例えば、SO42-）、有機酸、タンパク質、金属イオン（鉄、亜鉛、銅、鉛およびニッケルなど）、炭水化物もしくはアルコール（例えば、グルコース、マンニトール、エタノール）、脂質、ビタミン（例えば、セレン、亜鉛）またはその任意の組み合わせである。
【００１３】
本発明によれば、活性成分の組成物中で用いる作用物質は、インビボでの活性成分の投与に適した任意の量、例えば、作用物質なしでの活性成分の1つまたは複数の有害作用を阻害または低減する任意の量でありうる。本発明によれば、活性成分の1つまたは複数の有害作用には、活性成分のインビボ投与の結果生じる任意の望まれない、または望ましくない作用が含まれる。有害作用は、任意の長期もしくは短期作用、局所もしくは全身作用、または活性成分の毒性に関連する任意の作用でありうる。例示的有害作用には、疼痛、頭痛、嘔吐、不整脈、震え、呼吸抑制、眩暈、運動制御の喪失、協調運動の欠如、疲労、記憶障害、発疹、または無感覚が含まれる。1つの態様において、オリゴヌクレオチドデコイによる疼痛処置の状況における有害作用は、比較的軽度（例えば、齧歯類またはイヌ動物モデルにおける軽い尾の動き）もしくはより重度（例えば、発作）でありえ、または筋肉振戦、四肢の筋緊張増大、全身硬直、疼痛、もしくは自然発声を含みうる。
【００１４】
1つの態様において、活性成分の組成物中で用いる作用物質は、インビボ安定化量である。本明細書において用いられる「インビボ安定化量」は、活性成分と共に投与した後、インビボでの作用物質の内因性レベル、例えば、恒常性レベルの、いかなる重大な、または検出可能な変化も引き起こさない、作用物質の量である。または、「インビボ安定化量」は、活性成分と共に投与した後、作用物質なしでの活性成分の1つまたは複数の有害作用を阻害または低減する、作用物質の量である。いくつかの態様において、作用物質のインビボ安定化量は、作用物質に対する活性成分の結合部位、例えば、利用可能な結合部位を十分に飽和させる量である。例えば、作用物質のインビボ安定化量は、作用物質に対する活性成分の結合部位、例えば、利用可能な結合部位の少なくとも0.001％、0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、20％、30％、40％、または50％に結合することが可能である、または結合する量でありうる。いくつかの他の態様において、作用物質のインビボ安定化量は、活性成分と共に投与した後、局所部位、組織、または細胞環境などのpHに重大な影響をおよぼさない、またはpHの検出可能な変化を引き起こさない（例えば、約0.5pH単位、0.2pH単位、0.1pH単位などよりも少ない変化を誘導する）量である。
【００１５】
さらにいくつかの他の態様において、作用物質のインビボ安定化量は、活性成分と混合した後、組成物中、所定のレベル未満の遊離作用物質、例えば、組成物中、最小レベルまたは検出不可能なレベルの遊離作用物質を生じる量である。例えば、組成物中の遊離作用物質の所定のレベルは、活性成分がオリゴヌクレオチドデコイであり、作用物質がイオン、例えば、カルシウムである場合、組成物中少なくとも0.1mM、0.5mM、1mM、1.5mM、または2mM未満でありうる。別の例において、組成物中の遊離作用物質の所定のレベルは、作用物質の内因性レベル、例えば、局所濃度の約1％、2％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％または100％未満である。さらに別の例において、組成物中の遊離作用物質の所定のレベルは、作用物質に対する活性成分の結合部位の飽和レベルに基づいて決定される。
【００１６】
本発明によれば、遊離作用物質は、例えば、静電、共有、もしくは疎水性相互作用、または任意の他の相互作用様式による、活性成分との結合をしていない作用物質である。または、遊離作用物質は、例えば、全身または投与の局所部位で、作用物質の内因性レベルに干渉することが可能である、または干渉する作用物質である。
【００１７】
さらにいくつかの他の態様において、作用物質のインビボ安定化量は、活性成分および作用物質をインビボで投与した場合、作用物質なしでの活性成分の1つもしくは複数の有害作用を阻害もしくは低減するように、または作用物質の内因性レベル、例えば、恒常性レベルの実質的もしくは検出可能な変化を引き起こさないように、活性成分と作用物質との間の適切な比を提供する量である。いくつかの態様において、活性成分 対 作用物質のモル比または重量比は、約1：1000〜約1000：1の範囲である。比の非限定例には、1：1、1：5、1：10、1：50、1：100、1：250、1：500、1：1000、1000：1、500：1、250：1、100：1、50：1、10：1、5：1、および小数（例えば、100.5、100.05など）を含めてその中で導出可能な任意の範囲が含まれる。比のさらなる非限定例には、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、および2：1、ならびに小数（例えば、1.5、1.05など）を含めてその中で導出可能な任意の範囲が含まれる。いくつかの態様において、活性成分は、オリゴヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチドデコイ）などの核酸であり、作用物質はカルシウムイオンであり、ここで活性成分と作用物質の重量比またはモル比は、約0.005〜5、0.05〜5、0.1〜3、0.2〜2.8、0.5〜2、または1〜2である。いくつかの態様において、活性成分は、オリゴヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチドデコイ）などの核酸であり、作用物質はカルシウムイオンであり、ここで活性成分と作用物質の重量比またはモル比は、約1〜0.001、1〜0.005、1〜0.01、1〜0.015、1〜0.018、1〜0.019、1〜0.02、1〜0.025、1〜0.03、1〜0.035、1〜0.4、または1〜0.5である。例えば、重量比は1：1、2：1、4：1、5：1、15：1、30：1、50：1、100：1、200：1、250：1、300：1、400：1、500：1、または1000：1であってもよい。イオン（例えば、カルシウムイオン）などの作用物質は、塩（例えば、CaCl2）などの組成物中に含まれていてもよく、その組成物のモル量または重量を比において参照することもできる。したがって、いくつかの態様において、作用物質はCaCl2などの組成物中に含まれるカルシウムイオンであり、ここで核酸（例えば、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチドデコイ）などの活性成分 対 組成物、例えば、CaCl2の重量比は、約1：1、2：1、4：1、5：1、15：1、30：1、50：1、100：1、200：1、250：1、300：1、400：1、もしくは500：1、またはその中で導出可能な任意の範囲である。
【００１８】
組成物中の活性成分 対 作用物質の正確な比は、例えば、活性成分の化学的性質（例えば、核酸の場合、核酸がRNA、DNA、一本鎖もしくは二本鎖であるかどうか、GC含有量パーセント、または分子量）、作用物質および標的とするインビボ部位におけるその局所濃度（例えば、内因性レベル）、ならびにその所期の送達経路に基づいて変動しうることが理解される。例えば、内因性カルシウム濃度がより高い環境において、活性成分（例えば、オリゴヌクレオチドデコイ）：カルシウムの比はそのような成分を含む組成物中では高くすべきであることが予想される。
【００１９】
さらにいくつかの他の態様において、作用物質のインビボ安定化量は、活性成分と共に投与した場合、内因性作用物質と活性成分との間の最小、微弱、または検出不可能な量の相互作用、例えば、結合を引き起こす量である。
【００２０】
本発明によれば、活性成分は組成物の所期の活性を提供する組成物内の任意の実体である。いくつかの態様において、活性成分は任意の治療的、予防的、または薬理学的もしくは生理学的活性物質、あるいはそれらの混合物である。一般には、状況に応じて、活性成分を、典型的には疾患または他の状態を予防、治癒、診断または処置するのに十分な量で用いる。活性成分の非限定例には、核酸、ペプチド、および有機小分子が含まれる。本明細書において用いられる「有機小分子」とは、1500g/mol以下の分子量、例えば、1400g/mol未満、1300g/mol未満、1200g/mol未満、1100g/mol未満、1000g/mol未満、900g/mol未満、800g/mol未満、700g/mol未満、600g/mol未満、500g/mol未満、400g/mol未満、300g/mol未満、200g/mol未満、または100g/mol未満の分子量を有する、炭素含有物質を意味する。いくつかの態様において、有機小分子は、核酸ポリマー（例えば、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ベクターなど）、ペプチド、またはタンパク質などのポリマーを除外する。いくつかの態様において、活性成分は、核酸ポリマーまたはタンパク質などのポリマーである。
【００２１】
いくつかの他の態様において、活性成分はオリゴヌクレオチドである。例えば、オリゴヌクレオチドは、米国特許第7,943,591号および第8,093,225号に記載されているような、オリゴヌクレオチドデコイでありうる。「オリゴヌクレオチドデコイ」とは、一般には約200ヌクレオチド（または100塩基対）未満で、DNA、RNAおよびRNA-DNAハイブリッドを含むが、それらに限定されるわけではない、任意の二本鎖核酸含有ポリマーを意味する。この用語は、2,6-ジアミノプリン、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、イノシン、ウラシル-5-オキシ酢酸、N6-イソペンテニルアデニン、1-メチルアデニン、N-ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、キューオシン、2-チオシトシン、5-ブロモウラシル、メチルホスホナート、ホスホロジチオアート、オルムアセタール（ormacetal）、3'-チオホルムアセタール、ニトロキシド骨格、スルホン、スルファマート、モルホリノ誘導体、ロックド核酸（LNA）誘導体、またはペプチド核酸（PNA）誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない、DNAおよびRNAの任意の公知の塩基類似体を含む配列を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドデコイは、一緒にアニーリングされた2つの相補的一本鎖オリゴヌクレオチドからなる。他の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは、分子内塩基対を形成して実質的に二本鎖構造を作る、1つの一本鎖オリゴヌクレオチドからなる。
【００２２】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5など）の転写因子結合部位を含む。関連する態様において、各転写因子結合部位は、POU1F1、POU2F、POU3F、POU4F1、POU5F1、USF、EGR1、CREB/ATF、AP1、CEBP、SRF、ETS1、MEF2、SP1、RUNX、NFAT、ELK1、三元複合体因子、STAT、GATA1、ELF1、核因子-顆粒球/マクロファージa、HNF1、ZFHX3、IRF、TEAD1、TBP、NFY、cacccボックス結合因子、KLF4、KLF7、IKZF、MAF、REST、HSF、KCNIP3およびPPAR転写因子からなる群より選択される転写因子に結合する。特定の態様において、転写因子結合部位は密接に関連する転写因子のファミリーの複数のメンバーに結合する。そのような転写因子ファミリーの代表的メンバーは、POU1F1、POU2F、POU3F、POU4F1、POU5F1、USF、EGR1、CREB/ATF、AP1、CEBP、SRF、ETS1、MEF2、SP1、RUNX、NFAT、ELK1、三元複合体因子、STAT、GATA1、ELF1、核因子-顆粒球/マクロファージa、HNF1、ZFHX3、IRF、TEAD1、TBP、NFY、cacccボックス結合因子、KLF4、KLF7、IKZF、MAF、REST、HSF、KCNIP3およびPPAR転写因子からなる群より選択されうる。したがって、特定の態様において、例えば、EGR1に結合するオリゴヌクレオチドデコイは、1つまたは複数の追加のファミリーメンバー、例えば、EGR2、EGR3、EGR4にも結合しうる。
【００２３】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは複数（例えば、2、3、4、5など）の転写因子結合部位を含む。関連する態様において、各転写因子結合部位は、POU1F1、POU2F、POU3F、POU4F1、POU5F1、USF、EGR1、CREB/ATF、AP1、CEBP、SRF、ETS1、MEF2、SP1、RUNX、NFAT、ELK1、三元複合体因子、STAT、GATA1、ELF1、核因子-顆粒球/マクロファージa、HNF1、ZFHX3、IRF、TEAD1、TBP、NFY、cacccボックス結合因子、KLF4、KLF7、IKZF、MAF、REST、HSF、KCNIP3およびPPAR転写因子からなる群より選択される転写因子に結合する。特定の態様において、デコイ内の複数の転写因子結合部位の相対的な位置は、標的転写因子（すなわち、特定の結合部位がその結合相手として設計されている転写因子）とその転写因子結合部位との間の結合親和性を、例えば、転写因子と該転写因子に特異的な単一の転写因子結合部位（例えば、コンセンサス結合部位）を有するデコイとの間の結合親和性と比較して、調節する（例えば、増大させる、または低減する）。したがって、本発明のオリゴヌクレオチドデコイ内の2つの転写因子結合部位の相対的な位置は、標的転写因子（例えば、デコイによって標的とされる転写因子の1つまたは複数）に対するオリゴヌクレオチドデコイの親和性を増大させることができる。特定の態様において、標的転写因子に対するオリゴヌクレオチドデコイの親和性の増大は1.2倍以上（例えば、約1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0倍、またはそれ以上）である。特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイ内の2つの転写因子結合部位の相対的な位置は、その部位に結合した転写因子の間のタンパク質-タンパク質相互作用、例えば、転写因子のホモ二量体化またはヘテロ二量体化を促進する。特定の態様において、そのような転写因子の間のタンパク質-タンパク質相互作用は、それらのオリゴヌクレオチドデコイとの相互作用、例えば、結合を安定化し、それにより標的転写因子の1つまたは複数に対するオリゴヌクレオチドデコイの結合親和性を増大させる。
【００２４】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイの転写因子結合部位はそれぞれ同じ転写因子、例えば、EGR1に結合する。他の態様において、オリゴヌクレオチドデコイの転写因子結合部位は異なる転写因子、例えば、転写因子の密接に関連するファミリーの異なるメンバー（例えば、EGR1ファミリーの異なるメンバー）またはPOU1F1、POU2F、POU3F、POU4F1、POU5F1、USF、EGR1、CREB/ATF、AP1、CEBP、SRF、ETS1、MEF2、SP1、RUNX、NFAT、ELK1、三元複合体因子、STAT、GATA1、ELF1、核因子-顆粒球/マクロファージa、HNF1、ZFHX3、IRF、TEAD1、TBP、NFY、cacccボックス結合因子、KLF4、KLF7、IKZF、MAF、REST、HSF、KCNIP3およびPPAR転写因子からなる群より選択される転写因子の組み合わせに結合する。
【００２５】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイの転写因子結合部位は、リンカー配列によって互いに分離されている。リンカー配列は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10塩基対、またはそれ以上の長さである。典型的には、リンカー配列は2〜5塩基対の長さである。他の態様において、転写因子結合部位は互いに直接に隣接している（例えば、リンカー配列は存在しない）か、または重なっていてもよい。転写因子結合部位が重なっている場合、転写因子結合部位は1、2、3、4、5塩基対、またはそれ以上を共有していてもよい。または、転写因子結合部位の一方または両方は、そうでなければ転写因子（部位に結合する）のコンセンサス結合配列の一部を形成する塩基対を、欠損していてもよい。しかし、一般に、転写因子結合部位と部位に結合する転写因子との間の結合相互作用にとって重要な塩基対（例えば、特定の転写因子のコンセンサス結合配列において本質的に不変の塩基対）は、転写結合配列が重なっている場合、共有または欠損されない。
【００２６】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは、デコイ配列の各末端に位置するフランキング配列を含む。フランキング配列は1、2、3、4、5、6塩基対、またはそれ以上の長さでありうる。一般に、フランキング配列は2〜5塩基対の長さである。好ましい態様において、5'フランキング配列はG/C塩基対で始まり、3'フランキング配列はG/C塩基対で終わる。好ましい態様において、フランキング配列は転写因子結合部位の一部を形成しないか、または転写因子と相互作用もしくは結合しない。他の態様において、フランキング配列は、隣接する転写因子結合部位に結合した転写因子と弱い相互作用を形成する。
【００２７】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは一般には少なくとも10、11、12、13、14、15塩基対、またはそれ以上の長さである。関連する態様において、オリゴヌクレオチドデコイは一般には65、60、55、50、または45塩基対未満の長さである。好ましい態様において、オリゴヌクレオチドデコイは約20〜40塩基対の長さである。他の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは約20〜35、25〜40、または25〜35塩基対の長さである。
【００２８】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは以下を含む：（a）SEQ ID NO: 1〜40、42、45および47〜53からなる群より選択される配列；または（b）SEQ ID NO: 1〜40、42、45および47〜53からなる群より選択される配列と少なくとも50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有する配列。関連する態様において、オリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 1〜39、42、45および47〜52からなる群より選択される配列と少なくとも90％の同一性を有する配列を含む。他の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 1〜17、19〜39、42、45および47〜53からなる群より選択される配列と少なくとも85％の同一性を有する配列を含む。他の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 1〜5、7〜17、19〜39、42、45および47〜53からなる群より選択される配列と少なくとも80％の同一性を有する配列を含む。他の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 1〜4、7〜9、13、15〜17、19〜23、26〜39、45、48、50、51および53からなる群より選択される配列と少なくとも75％の同一性を有する配列を含む。他の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 1〜3、7〜9、13、15〜17、19〜23、26、28、30、32、34〜36、38〜39および48からなる群より選択される配列と少なくとも70％の同一性を有する配列を含む。他の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 2〜3、9、13、15〜16、19〜23、26、28、30、32、34〜36、38および39からなる群より選択される配列と少なくとも65％の同一性を有する配列を含む。他の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 2、13、15〜16、21、23、26、30、32、34〜36、38および39からなる群より選択される配列と少なくとも60％の同一性を有する配列を含む。さらに他の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 16、23、30、32、34、35、38および39からなる群より選択される配列と少なくとも55％の同一性を有する配列を含む。さらに他の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 30、32、35、および38からなる群より選択される配列と少なくとも50％の同一性を有する配列を含む。
【００２９】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（1）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000003
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「D」はAヌクレオチドでも、Gヌクレオチドでも、またはTヌクレオチドでもよく、「B」はCヌクレオチドでも、Gヌクレオチドでも、またはTヌクレオチドでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（1）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 1のヌクレオチド配列に対して少なくとも約70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、POU2F1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、POU2F2、POU3F1-2、およびPOU5F1などの、POU2F1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００３０】
特定の態様において、式（1）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、d11、d12、n13、n14、n15、n16、およびn17からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、または7）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、d11、d12、n13、n14、n15、n16、およびn17からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 1のヌクレオチド配列に対して少なくとも70％の同一性を有する。
【００３１】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（2）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000004
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「D」はAヌクレオチドでも、Gヌクレオチドでも、またはTヌクレオチドでもよく、「B」はCヌクレオチドでも、Gヌクレオチドでも、またはTヌクレオチドでもよく、「R」はGでも、またはAでもよく、「V」はAでも、Cでも、またはGでもよく、「Y」はCでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（2）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 2のヌクレオチド配列に対して少なくとも約60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、USF1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、USF2などの、USF1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００３２】
特定の態様において、式（2）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、n14、n15、c16、v17、y18、d19、b20、g21、およびy22からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8または9）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、n14、n15、c16、v17、y18、d19、b20、g21、およびy22からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 2のヌクレオチド配列に対して少なくとも60％の同一性を有する。
【００３３】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（3）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000005
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「D」はAヌクレオチドでも、Gヌクレオチドでも、またはTヌクレオチドでもよく、「R」はGでも、またはAでもよく、「K」はTでも、またはGでもよく、「M」はCでも、またはAでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（3）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 3のヌクレオチド配列に対して少なくとも約65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、EGR1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、EGR2〜4などの、EGR1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００３４】
特定の態様において、式（3）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、n14、n15、n16、w17、w18、w19、g20、s21、およびg22からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8または9）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、n14、n15、n16、w17、w18、w19、g20、s21、およびg22からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 3のヌクレオチド配列に対して少なくとも65％の同一性を有する。
【００３５】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（4）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000006
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「B」は、Cでも、Gでも、またはTでもよく、「K」はTでも、またはGでもよく、「M」はCでも、またはAでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（4）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 4のヌクレオチド配列に対して少なくとも約75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、CREB1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、CREB3〜5およびATF1〜7などの、CREB1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００３６】
特定の態様において、式（4）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、b13、m14、n15、およびn16からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3または4）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、b13、m14、n15、およびn16からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 4のヌクレオチド配列に対して少なくとも75％の同一性を有する。
【００３７】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（5）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000007
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「R」はGでも、またはAでもよく、「K」はTでも、またはGでもよく、「H」はCでも、Tでも、またはAでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（5）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 5のヌクレオチド配列に対して少なくとも約80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、AP1/JUN転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、AP1/JUN-B、-DおよびAP1/FOSなどの、AP1/JUN転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００３８】
特定の態様において、式（5）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、k11、n12、h13、r14、r15、r16、およびt17からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6または7）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、k11、n12、h13、r14、r15、r16、およびt17からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 5のヌクレオチド配列に対して少なくとも80％の同一性を有する。
【００３９】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（6）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000008
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「K」はTでも、またはGでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（6）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 6のヌクレオチド配列に対して少なくとも約85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、CEBPA転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、CEBP-B、-D、-E、-G、-Zなどの、CEBPA転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００４０】
特定の態様において、式（6）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、s15、s16、a17、a18、k19、s20、n21、およびg22からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7または8）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、s15、s16、a17、a18、k19、s20、n21、およびg22からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 6のヌクレオチド配列に対して少なくとも85％の同一性を有する。
【００４１】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（7）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000009
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、YはCでも、またはTでもよく、「R」はGでも、またはAでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（7）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 7のヌクレオチド配列に対して少なくとも約70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、SRF転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、ELK1などの、SRF転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００４２】
特定の態様において、式（7）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、g7、g8、a9、t10、r11、t12、a23、g24、a25、t26、n27、n28、n29、n30、w31、w32およびs33からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16または17）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、g7、g8、a9、t10、r11、t12、a23、g24、a25、t26、n27、n28、n29、n30、w31、w32およびs33からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 7のヌクレオチド配列に対して少なくとも70％の同一性を有する。
【００４３】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（8）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000010
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「D」はAでも、Tでも、またはGでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（8）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 8のヌクレオチド配列に対して少なくとも約70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、SRF転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、ETS1などの、SRF転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００４４】
特定の態様において、式（8）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、d11、d12、d13、d14、d15、d16、d17、d18およびd19からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8または9）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、d11、d12、d13、d14、d15、d16、d17、d18およびd19からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 8のヌクレオチド配列に対して少なくとも70％の同一性を有する。
【００４５】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（9）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000011
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「M」はCでも、またはAでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（9）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 9のヌクレオチド配列に対して少なくとも約65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、MEF2A転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、MEF2B〜Cなどの、MEF2A転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００４６】
特定の態様において、式（9）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、n16、n17、n18、n19、c20およびt21からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5または6）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、n16、n17、n18、n19、c20およびt21からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 9のヌクレオチド配列に対して少なくとも65％の同一性を有する。
【００４７】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（10）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000012
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「K」はTでも、またはGでもよく、「R」はGでも、またはAでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（10）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 10のヌクレオチド配列に対して少なくとも約80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、SP1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、SP2〜8などの、SP1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００４８】
特定の態様において、式（10）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、r12、r13、n14、n15、n16、r17、およびr18からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6または7）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、n16、n17、n18、n19、c20およびt21からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 10のヌクレオチド配列に対して少なくとも80％の同一性を有する。
【００４９】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（11）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000013
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（11）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 11のヌクレオチド配列に対して少なくとも約80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、SP1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、SP2〜8などの、SP1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００５０】
特定の態様において、式（11）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、s13、s14、s15、s16、s17、s18、s19、s20、s21、s22、およびs23からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、s13、s14、s15、s16、s17、s18、s19、s20、s21、s22、およびs23からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 11のヌクレオチド配列に対して少なくとも80％の同一性を有する。
【００５１】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（12）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000014
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、YはCでも、またはTでもよく、「D」はAでも、Tでも、またはGでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（12）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 12のヌクレオチド配列に対して少なくとも約80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、RUNX1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、RUNX2〜3などの、RUNX1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００５２】
特定の態様において、式（12）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、t11、h12、h13、h14、h15、およびg16からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5または6）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、t11、h12、h13、h14、h15、およびg16からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 12のヌクレオチド配列に対して少なくとも80％の同一性を有する。
【００５３】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（13）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000015
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（13）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 13のヌクレオチド配列に対して少なくとも約60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、RUNX1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、RUNX2〜3などの、RUNX1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００５４】
特定の態様において、式（13）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、n17、n18、n19およびn20からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3または4）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、n17、n18、n19およびn20からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 13のヌクレオチド配列に対して少なくとも60％の同一性を有する。
【００５５】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（14）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000016
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「R」はGでも、またはAでもよく、「H」はAでも、Tでも、またはCでもよく、「Y」はCでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（14）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 14のヌクレオチド配列に対して少なくとも約80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、ETS1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、ELK1などの、ETS1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００５６】
特定の態様において、式（14）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、y14、n15、n16、n17およびc18からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4または5）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、y14、n15、n16、n17およびc18からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 14のヌクレオチド配列に対して少なくとも80％の同一性を有する。
【００５７】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（15）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000017
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「D」はAでも、Gでも、またはTでもよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「M」はCでも、またはAでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（15）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 15のヌクレオチド配列に対して少なくとも約60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、NFATC1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、NFATC2〜4などの、NFATC1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００５８】
特定の態様において、式（15）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、n13、n14、d15、w16、w17、g18、g19、a20、a21、a22、a23、n24、n25、d26およびw27からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、n13、n14、d15、w16、w17、g18、g19、a20、a21、a22、a23、n24、n25、d26およびw27からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 15のヌクレオチド配列に対して少なくとも60％の同一性を有する。
【００５９】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（16）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000018
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「Y」はTでも、またはCでもよく、「V」はGでも、Aでも、またはCでもよく、「M」はCでも、またはAでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（16）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 16のヌクレオチド配列に対して少なくとも約55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、ELK1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、ETS1などの、ELK1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００６０】
特定の態様において、式（16）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、y14、v15、m16、n17、n18、n19、y20およびv21からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7または8）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、y14、v15、m16、n17、n18、n19、y20およびv21からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 16のヌクレオチド配列に対して少なくとも55％の同一性を有する。
【００６１】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（17）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000019
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（17）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 17のヌクレオチド配列に対して少なくとも約70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、三元複合体因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、SRFなどの、三元複合体因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００６２】
特定の態様において、式（17）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、g15、g16、c17、c18およびt19からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4または5）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、g15、g16、c17、c18およびt19からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 17のヌクレオチド配列に対して少なくとも70％の同一性を有する。
【００６３】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（18）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000020
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（18）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 18のヌクレオチド配列に対して少なくとも約90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、STAT1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、STAT2〜6などの、STAT1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００６４】
特定の態様において、式（18）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、w15、w16、g17、g18、w19、w20およびw21からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6または7）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、w15、w16、g17、g18、w19、w20およびw21からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 18のヌクレオチド配列に対して少なくとも90％の同一性を有する。
【００６５】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（19）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000021
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（19）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 19のヌクレオチド配列に対して少なくとも約65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、GATA1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、GATA2〜4などの、GATA1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００６６】
特定の態様において、式（19）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、c15、t16、n17、n18、g19およびg20からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5または6）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、c15、t16、n17、n18、g19およびg20からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 19のヌクレオチド配列に対して少なくとも65％の同一性を有する。
【００６７】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（20）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000022
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（20）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 20のヌクレオチド配列に対して少なくとも約65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、ELF1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、POU1F1などの、ELF1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００６８】
特定の態様において、式（20）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、w12、w13、g14、a15、g16、g17、a18、a19、a20、a21、w22およびw23からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、w12、w13、g14、a15、g16、g17、a18、a19、a20、a21、w22およびw23からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 20のヌクレオチド配列に対して少なくとも65％の同一性を有する。
【００６９】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（21）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000023
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「K」はGでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（21）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 21のヌクレオチド配列に対して少なくとも約60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、「核因子-顆粒球/マクロファージa」転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、「核因子-顆粒球/マクロファージb〜c」などの、「核因子-顆粒球/マクロファージa」転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００７０】
特定の態様において、式（21）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、k12、c13、a14、c15、n16、n17、n18、g19、a20、g21、a22およびt23からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、k12、c13、a14、c15、n16、n17、n18、g19、a20、g21、a22およびt23からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 21のヌクレオチド配列に対して少なくとも60％の同一性を有する。
【００７１】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（22）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000024
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「K」はGでも、またはTでもよく、「M」はAでも、またはCでもよく、「R」はAでも、またはGでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（22）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 22のヌクレオチド配列に対して少なくとも約65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、POU4F1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、POU4F2〜3などの、POU4F1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００７２】
特定の態様において、式（22）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、t13、r14、m15、w16、n17、r18、m19およびw20からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7または8）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、t13、r14、m15、w16、n17、r18、m19およびw20からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 22のヌクレオチド配列に対して少なくとも65％の同一性を有する。
【００７３】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（23）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000025
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「Y」はTでも、またはCでもよく、「V」はGでも、Aでも、またはCでもよく、「K」はTでも、またはGでもよく、「D」はGでも、Aでも、またはTでもよく、「H」はAでも、Tでも、またはCでもよく、「W」はAでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（23）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 23のヌクレオチド配列に対して少なくとも約55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、HNF1A転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、HNF1B〜Cなどの、HNF1A転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００７４】
特定の態様において、式（23）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、h15、h16、h17、n18、n19、n20、h21およびh22からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7または8）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、h15、h16、h17、n18、n19、n20、h21およびh22からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 23のヌクレオチド配列に対して少なくとも55％の同一性を有する。
【００７５】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（24）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000026
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（24）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 24のヌクレオチド配列に対して少なくとも約80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、ZFHX3転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、ZFHX-2、-4などの、ZFHX3転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００７６】
特定の態様において、式（24）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、t11、n12、n13、a14およびt15からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4または5）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、t11、n12、n13、a14およびt15からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 24のヌクレオチド配列に対して少なくとも80％の同一性を有する。
【００７７】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（25）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000027
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「D」はAでも、Gでも、またはTでもよく、「H」はAでも、Cでも、またはTでもよく、「M」はAでも、またはCでもよく、「K」はGでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（25）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 25のヌクレオチド配列に対して少なくとも約80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、IRF1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、IRF2などの、IRF1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００７８】
特定の態様において、式（25）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、k12、w13、w14、m15、c16、s17、s18、d19、h20、w21、m22、s23およびh24からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、k12、w13、w14、m15、c16、s17、s18、d19、h20、w21、m22、s23およびh24からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 25のヌクレオチド配列に対して少なくとも80％の同一性を有する。
【００７９】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（26）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000028
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「Y」はTでも、またはCでもよく、「V」はGでも、Aでも、またはCでもよく、「K」はTでも、またはGでもよく、「D」はGでも、Aでも、またはTでもよく、「H」はAでも、Tでも、またはGでもよく、「B」はCでも、Gでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（26）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 26のヌクレオチド配列に対して少なくとも約60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、TEAD1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、TEAD2〜4などの、TEAD1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００８０】
特定の態様において、式（26）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、y13、h14、b15、b16、n17、n18、n19、y20、h21、b22、b23およびk24からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、y13、h14、b15、b16、n17、n18、n19、y20、h21、b22、b23およびk24からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 26のヌクレオチド配列に対して少なくとも60％の同一性を有する。
【００８１】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（27）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000029
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「D」はAでも、Gでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（27）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 27のヌクレオチド配列に対して少なくとも約75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、TBP転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、TBPL1〜2などの、TBP転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００８２】
特定の態様において、式（27）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、w10、w11、n12、n13、d14、n15、t16、a17、t18、w21、w22、n23、n24、およびw25からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、w10、w11、n12、n13、d14、n15、t16、a17、t18、w21、w22、n23、n24、およびw25からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 27のヌクレオチド配列に対して少なくとも75％の同一性を有する。
【００８３】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（28）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000030
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「K」はGでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（28）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 28のヌクレオチド配列に対して少なくとも約65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、TBP転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、TBPL1〜2などの、TBP転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００８４】
特定の態様において、式（28）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、n12、n13、n14、n15、w16、w17およびw18からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6または7）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、n12、n13、n14、n15、w16、w17およびw18からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 28のヌクレオチド配列に対して少なくとも65％の同一性を有する。
【００８５】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（29）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000031
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「M」はAでも、またはCでもよく、「K」はGでも、またはTでもよく、「Y」はCでも、またはTでもよく、「B」はCでも、Gでも、またはTでもよく、「D」はAでも、Gでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（29）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 29のヌクレオチド配列に対して少なくとも約75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、NFYA転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、NFYB〜Cなどの、NFYA転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００８６】
特定の態様において、式（29）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、t13、m14、b15およびy16からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3または4）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、t13、m14、b15およびy16からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 29のヌクレオチド配列に対して少なくとも75％の同一性を有する。
【００８７】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（30）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000032
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「Y」はTでも、またはCでもよく、「H」はAでも、Tでも、またはCでもよく、「B」はCでも、Gでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（30）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 30のヌクレオチド配列に対して少なくとも約50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、NFYA転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、NFYB〜Cなどの、NFYA転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００８８】
特定の態様において、式（30）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、y16、h17、y18、b19、n20、n21、n22、y23、y24、h25、h26およびv27からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、y16、h17、y18、b19、n20、n21、n22、y23、y24、h25、h26およびv27からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 30のヌクレオチド配列に対して少なくとも50％の同一性を有する。
【００８９】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（31）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000033
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（31）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 31のヌクレオチド配列に対して少なくとも約75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、CACCCボックス結合因子に結合することができる。
【００９０】
特定の態様において、式（31）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、s9、a10、s11、s12、s13、w14、s15、s16、s17およびw18からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、s9、a10、s11、s12、s13、w14、s15、s16、s17およびw18からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 31のヌクレオチド配列に対して少なくとも75％の同一性を有する。
【００９１】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（32）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000034
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「Y」はTでも、またはCでもよく、「W」はAでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（32）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 32のヌクレオチド配列に対して少なくとも約50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、KLF4転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、KLF-1、-5などの、KLF4転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００９２】
特定の態様において、式（32）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、y13、y14、y15、y16、y17、n18、n19、n20、y21、y22、y23、y24およびy25からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、y13、y14、y15、y16、y17、n18、n19、n20、y21、y22、y23、y24およびy25からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 32のヌクレオチド配列に対して少なくとも50％の同一性を有する。
【００９３】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（33）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000035
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「D」はAでも、Gでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（33）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 33のヌクレオチド配列に対して少なくとも約75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、KLF7転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、KLF-1、-2、および-5などの、KLF7転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００９４】
特定の態様において、式（33）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、w11、d12、g13、n14、n15、w16、w17およびw18からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7または8）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、w11、d12、g13、n14、n15、w16、w17およびw18からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 33のヌクレオチド配列に対して少なくとも75％の同一性を有する。
【００９５】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（34）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000036
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（34）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 34のヌクレオチド配列に対して少なくとも約55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、MAFG転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、MAF-A、-B、-F、-Kなどの、MAFG転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【００９６】
特定の態様において、式（34）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、w15、w16、w17、w18、c19、g20、g21、w22、g23およびw24からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、w15、w16、w17、w18、c19、g20、g21、w22、g23およびw24からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 34のヌクレオチド配列に対して少なくとも55％の同一性を有する。
【００９７】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（35）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000037
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、YはCでも、またはTでもよく、「H」はAでも、Tでも、またはCでもよく、「R」はGでも、またはAでもよく、「D」はGでも、Aでも、またはTでもよく、「Y」はCでも、またはTでもよく、「B」はCでも、Gでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（35）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 35のヌクレオチド配列に対して少なくとも約50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、REST転写因子に結合することができる。
【００９８】
特定の態様において、式（35）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、n25、n26およびn27からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2または3）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、n25、n26およびn27からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 35のヌクレオチド配列に対して少なくとも50％の同一性を有する。
【００９９】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（36）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000038
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「M」はAでも、またはCでもよく、「R」はAでも、またはGでもよく、「K」はGでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（36）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 36のヌクレオチド配列に対して少なくとも約60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、KCNIP3転写因子に結合することができる。
【０１００】
特定の態様において、式（36）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、k12、s13、a14、g15、k16、n17、n18、n19、n20、g21、a22、r23およびm24からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、k12、s13、a14、g15、k16、n17、n18、n19、n20、g21、a22、r23およびm24からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 36のヌクレオチド配列に対して少なくとも60％の同一性を有する。
【０１０１】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（37）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000039
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「M」はAでも、またはCでもよく、「R」はAでも、またはGでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（37）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 37のヌクレオチド配列に対して少なくとも約75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、KCNIP3転写因子に結合することができる。
【０１０２】
特定の態様において、式（37）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、s13、w14、g15、w16、n17、n18、n19、n20、g21、a22およびr23からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、s13、w14、g15、w16、n17、n18、n1、n20、g21、a22およびr23からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 37のヌクレオチド配列に対して少なくとも75％の同一性を有する。
【０１０３】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（38）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000040
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「V」はAでも、Cでも、またはGでもよく、「D」はGでも、Aでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（38）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 38のヌクレオチド配列に対して少なくとも約50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、PPARA転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、PPAR-D、-Gなどの、PPARA転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【０１０４】
特定の態様において、式（38）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、s14、s15、n16、v17、v18、n19、n20、n21、s22およびg23からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、s14、s15、n16、v17、v18、n19、n20、n21、s22およびg23からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 38のヌクレオチド配列に対して少なくとも50％の同一性を有する。
【０１０５】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（39）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000041
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「R」はAでも、またはGでもよく、「M」はAでも、またはCでもよく、「Y」はCでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（39）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 39のヌクレオチド配列に対して少なくとも約55％、60%、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、HSF1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、HSF2などの、HSF1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【０１０６】
特定の態様において、式（39）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、y11、w12、m13、g14、n15、n16、a17、r18、m19、r20、w21、w22およびy23からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、y11、w1,2、m13、g14、n15、n16、a17、r18、m19、r20、w21、w22およびy23からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 39のヌクレオチド配列に対して少なくとも55％の同一性を有する。
【０１０７】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（47）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000042
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（47）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 47のヌクレオチド配列に対して少なくとも約80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、ELK1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、ETS1などの、ELK1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【０１０８】
特定の態様において、式（47）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、n2、n3、n4、n5、n6、n17、n18、n19、n20およびn21からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、n2、n3、n4、n5、n6、n17、n18、n19、n20およびn21からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 47のヌクレオチド配列に対して少なくとも80％の同一性を有する。
【０１０９】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（48）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000043
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「Y」はTでも、またはCでもよく、「V」はGでも、Aでも、またはCでもよく、「K」はTでも、またはGでもよく、「D」はGでも、Aでも、またはTでもよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「M」はCでも、またはAでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（48）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 48のヌクレオチド配列に対して少なくとも約70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、HNF1A転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、HNF1B〜Cなどの、HNF1A転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【０１１０】
特定の態様において、式（48）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、n2、n3、n4、n5、n6、n21、n22、n23、n24およびn25からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、n2、n3、n4、n5、n6、n21、n22、n23、n24およびn25からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 48のヌクレオチド配列に対して少なくとも70％の同一性を有する。
【０１１１】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（49）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000044
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「Y」はTでも、またはCでもよく、「B」はCでも、Gでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（49）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 49のヌクレオチド配列に対して少なくとも約80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、NFYA転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、NFYB〜Cなどの、NFYA転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【０１１２】
特定の態様において、式（49）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、n2、n3およびn20からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2または3）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、n2、n3およびn20からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 49のヌクレオチド配列に対して少なくとも80％の同一性を有する。
【０１１３】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（50）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000045
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「R」はGでも、またはAでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（50）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 50のヌクレオチド配列に対して少なくとも約75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、KLF4転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、KLF-1、-5などの、KLF4転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【０１１４】
特定の態様において、式（50）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、n2、n3、n4、n5、n6、r21、r22、n23、n24およびn25からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、n2、n3、n4、n5、n6、r21、r22、n23、n24およびn25からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 50のヌクレオチド配列に対して少なくとも75％の同一性を有する。
【０１１５】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（51）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000046
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「H」はAでも、Tでも、またはCでもよく、「R」はGでも、またはAでもよく、「D」はGでも、Aでも、またはTでもよく、「Y」はCでも、またはTでもよく、「B」はCでも、Gでも、またはTでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（51）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 51のヌクレオチド配列に対して少なくとも約75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、REST転写因子に結合することができる。
【０１１６】
特定の態様において、式（51）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、n2、n3、n4、n5、n27、n28、n29およびn30からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7または8）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、n2、n3、n4、n5、n27、n28、n29およびn30からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 51のヌクレオチド配列に対して少なくとも75％の同一性を有する。
【０１１７】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（52）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000047
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「W」はAでも、またはTでもよく、「R」はGでも、またはAでもよく、「M」はCでも、またはAでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（52）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 52のヌクレオチド配列に対して少なくとも約80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、PPARA転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、PPAR-D、-Gなどの、PPARA転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【０１１８】
特定の態様において、式（52）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、m2、r3、m4、n19、n20、n21、n22およびg23からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7または8）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、m2、r3、m4、n19、n20、n21、n22およびg23hからなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 52のヌクレオチド配列に対して少なくとも80％の同一性を有する。
【０１１９】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイは式（53）で表される二本鎖配列を含む：
2018058866.tif 000048
式中、「A」はアデニンヌクレオチドであり、「C」はシトシンヌクレオチドであり、「G」はグアニンヌクレオチドであり、「T」はチミンヌクレオチドであり、「S」はGヌクレオチドでも、またはCヌクレオチドでもよく、「N」は任意のヌクレオチドでよく、「Y」はTでも、またはCでもよく、「K」はTでも、またはGでもよく、小文字は任意に削除することができ、かつ下付きの数字は配列におけるヌクレオチドの位置を表す。式は一本鎖を示すが、相補鎖が構造の一部として含まれることが理解されるべきである。好ましい態様において、式（53）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 53のヌクレオチド配列に対して少なくとも約75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有する。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、TEAD1転写因子に結合することができる。特定の態様において、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは、TEAD2〜4などの、TEAD1転写因子に密接に関連する1つまたは複数の転写因子に結合することができる。
【０１２０】
特定の態様において、式（53）で表されるオリゴヌクレオチドデコイは、s2、c3、t4、t5、g6、y7、k8、g9、y10、k11、c18、g19、n20、n21、n22、n23およびn24からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16または17）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の態様において、s2、c3、t4、t5、g6、y7、k8、g9、y10、k11、c18、g19、n20、n21、n22、n23およびn24からなる群より選択される1つまたは複数のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは、SEQ ID NO: 53のヌクレオチド配列に対して少なくとも75％の同一性を有する。
【０１２１】
別の配列との特定のパーセント（例えば、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、または99％）の配列同一性を有する二本鎖オリゴヌクレオチドは、アラインされた場合に、そのパーセンテージが2つの配列を比較する際の塩基配列の対応のレベルを決定することになる。このアラインメントおよび相同性または同一性パーセントは、ローカルアラインメントを可能にする、当技術分野において公知の任意の適切なソフトウェアプログラムを用いて決定することができる。ソフトウェアプログラムは、配列の全長を含む必要なしに、2つの配列間の部分的同一性の領域を見いだすことが可能でなければならない。いくつかの態様において、そのようなプログラムには、EMBOSS Pairwise Alignment Algorithm（European Bioinformatics Institute（EBI）から入手可能）、ClustalWプログラム（同じくEuropean Bioinformatics Institute（EBI）から入手可能）、またはBLASTプログラム（BLAST Manual, Altschul et al., Natl Cent. Biotechnol. Inf., Natl Lib. Med. (NCIB NLM NIH), Bethesda, Md.、およびAltschul et al., (1997) NAR 25: 3389 3402）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１２２】
当業者であれば、本明細書に包含される配列には、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、例示した配列（例えば、SEQ ID NO: 1〜42、45、および47〜53）とハイブリダイズするものが含まれることを理解するであろう。核酸の一本鎖型が他の一本鎖核酸と、温度および溶液イオン強度の適切な条件下でアニーリングしうる場合、該核酸はその別の核酸とハイブリダイズする。ハイブリダイゼーション条件は当技術分野において周知である。いくつかの態様において、アニーリングは、塩含有溶媒（例えば、トリス-EDTA緩衝液）中、変性温度（例えば、100℃）から室温まで温度をゆっくり下げる間に起こりうる。
【０１２３】
本明細書において開示するオリゴヌクレオチドデコイは、細胞および細胞外液（例えば、血清、脳脊髄液）中のヌクレアーゼによる分解を防止するために、当業者には周知の方法（例えば、ヌクレオチド間のホスホロチオアート、メチルホスホナート、ホスホロジチオアート、ホスホラミダート、カーボナート、チオエーテル、シロキサン、アセトアミダートまたはカルボキシメチルエステル結合の組み込み）によって化学的に修飾することができる。同様に、ヌクレアーゼ分解を防止または妨害する、ヘアピンおよびダンベル構造を形成するオリゴヌクレオチドデコイも設計することができる。さらに、デコイ配列へのより長期で増強された細胞内曝露を提供するか、またはその分解を軽減するために、オリゴヌクレオチドデコイを、標的細胞中でのエピソーム維持または構成的複製が可能なより大きいプラスミドの一部として挿入することもできる。したがって、オリゴヌクレオチドの安定性を増強するための、当技術分野において公知の任意の化学的修飾または構造変更は、本開示の範囲内である。いくつかの態様において、本明細書において開示するオリゴヌクレオチドデコイを、例えば、オリゴヌクレオチドデコイの治療的効果を改善する、ポリエチレングリコールポリマー、ペプチド（例えば、タンパク質移行ドメイン）またはタンパク質に結合することができる。そのような修飾オリゴヌクレオチドデコイは、優先的に細胞膜を通過することができる。
【０１２４】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイを塩、水和物、溶媒和物、またはN-オキシド誘導体として提供する。特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイを溶液（例えば、生理的pHを有する生理食塩溶液）または凍結乾燥型で提供する。他の態様において、オリゴヌクレオチドデコイをリポソームで提供する。
【０１２５】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイには、表Aに示す配列が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一般には、オリゴヌクレオチドデコイは、表に示す配列を相補的配列とアニーリングさせることにより生成する。ミスマッチ二本鎖オリゴヌクレオチドを生成するために、表に示す配列を、部分的にのみ相補的な配列にアニーリングさせることができる。例えば、SEQ ID NO: 43をSEQ ID NO: 46にアニーリングさせて、ミスマッチ配列、SEQ ID NO: 43/46を生成することができる。
【０１２６】
（表Ａ）
2018058866.tif 000049
2018058866.tif 000050
【０１２７】
本発明によれば、本発明の組成物は緩衝液をさらに含みうる。任意の適切な緩衝液を本発明の組成物のために用いることができる。いくつかの態様において、組成物のために用いる緩衝系は、組成物中の活性成分および/または作用物質と適合性である。いくつかの他の態様において、本発明の組成物のために用いる緩衝系は、活性成分および/または作用物質を促進または安定化する。いくつかの他の態様において、本発明の組成物のために用いる緩衝系は、有機または無機緩衝液である。緩衝液の例には、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、重炭酸緩衝液、炭酸緩衝液、酢酸緩衝液、アンモニウム緩衝液、およびトロメタミン（トリス）緩衝液が含まれる。
【０１２８】
本発明によれば、いくつかの態様において、活性成分がオリゴヌクレオチドであり、かつ作用物質がイオン、例えば、カルシウムである場合、緩衝液は非リン酸系緩衝液である。用いる緩衝液の量は、10mMなどの0.01mM〜1Mの範囲の量のように、当業者には確認可能であろう。
【０１２９】
本発明によれば、本発明の組成物は、例えば、薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物でありうる。薬学的に許容される担体は、例えば、組成物を安定化する、または活性成分および/もしくは薬学的組成物の吸収を高める、もしくは減じるよう作用する、生理的に許容される化合物を含みうる。生理的に許容される化合物には、例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート化剤、低分子量タンパク質、任意の同時投与した作用物質のクリアランスもしくは加水分解を軽減する組成物、または賦形剤、あるいは他の安定化剤および/または緩衝剤が含まれうる。組成物を安定化する、または吸収を高める、もしくは減じるために、界面活性剤も用いることができる。当業者であれば、生理的に許容される化合物を含む、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、本発明の粉末の投与経路、および任意の同時投与した作用物質の特定の物理化学的特徴に依存することを理解するであろう。
【０１３０】
いくつかの態様において、適切な薬学的担体またはビヒクルには、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤が含まれる。いくつかの態様において、薬学的組成物は少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含むこともできる。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を用いることもできる。
【０１３１】
薬学的組成物は、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠作成、研和、乳化、カプセル化、捕捉または凍結乾燥法により製造することができる。薬学的組成物は、本明細書において開示する化合物の薬学的に用いうる製剤への加工を促進する、1つまたは複数の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いて、通常の様式で製剤化することができる。適切な製剤は選択した投与経路に依存する。
【０１３２】
本発明の薬学的組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル剤、液体含有カプセル剤、散剤、徐放性製剤、坐剤、エアロゾル、噴霧剤、懸濁剤の形、または使用に適した任意の他の形をとることができる。適切な薬学的ビヒクルの他の例は、当技術分野において記載されている（Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19th Edition, 1995参照）。
【０１３３】
本発明の別の局面によれば、本発明は、本発明の組成物の使用法を提供する。1つの態様において、本発明の組成物を用いて、例えば、作用物質なしでの活性成分の1つまたは複数の有害作用を阻害、軽減、または最小化することができる。別の態様において、本発明の組成物を用いて、例えば、活性成分および作用物質の組成物などを投与することにより、活性成分によって処置しうる1つまたは複数の状態または疾患を処置することができる。さらに別の態様において、本発明の組成物を用いて、活性成分によって処置しうる1つまたは複数の状態または疾患を処置し、かつ活性成分の有害作用を低減または軽減することができる。さらにいくつかの態様において、活性成分はEGR1に対する1つまたは複数の結合部位を含むオリゴヌクレオチドデコイであり、かつ活性成分を含む本発明の組成物を用いて、疼痛または関連する状態を処置することができる。
【０１３４】
一般に、任意の状態、疾患または障害を「処置すること」または「処置」は、いくつかの態様において、状態、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも1つの発生を停止または軽減すること）を意味する。いくつかの態様において、「処置すること」または「処置」は、対象によって識別可能でないこともある、少なくとも1つの身体パラメーターを改善することを意味する。いくつかの態様において、「処置すること」または「処置」は、身体的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体パラメーターの安定化）、または両方のいずれかで、状態、疾患または障害を阻害することを意味する。いくつかの態様において、「処置すること」または「処置」は、状態、疾患または障害の発生を遅延させることを意味する。
【０１３５】
「最小化すること」、「阻害すること」、および「軽減すること」なる用語、またはこれらの用語の任意の変形は、所望の結果を得るための任意の測定可能な低減または完全な阻害または軽減を含む。例えば、通常と比べて5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％以上の、またはその中で導出可能な任意の範囲の低減、活性の軽減がありうる。「防止」または「防止すること」は、（1）疾患もしくは障害を獲得するリスクの軽減（例えば、疾患に曝露されたか、または罹りやすい可能性があるが、疾患の症状をまだ経験または提示していない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも1つを発生しないようにすること）、または（2）疾患もしくは障害に関連する症状の起こりうる重症度の軽減（例えば、疾患に曝露されたか、または罹りやすい可能性があるが、疾患の症状をまだ経験または提示していない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも1つの起こりうる重症度を軽減すること）を意味する。
【０１３６】
さらにいくつかの態様において、活性成分はEGR1に対する1つまたは複数の結合部位を含むオリゴヌクレオチドデコイであり、活性成分を含む本発明の組成物を用いて、疼痛または関連する状態を処置、前処置、または防止することができる。一般に、「疼痛」は、実際の組織損傷もしくは組織損傷の可能性に関連する、またはそのような観点で記載される、不快な感覚的および感情的経験を意味する。機械的疼痛（例えば、機械的刺激または体の動きによって誘導される；機械的痛覚過敏または異痛症）、温度誘導性疼痛（例えば、熱い、温かい、または冷たい温度によって誘導される疼痛）、および化学的誘導性疼痛（例えば、化学物質によって誘導される疼痛）を含む、疼痛の異なる発現および質のすべてが含まれる。特定の態様において、疼痛は慢性、亜慢性、急性、または亜急性である。「慢性」は、数ヶ月（例えば、少なくとも2ヶ月）または数年を含む期間を意味する。「亜急性」は、数時間（例えば、1時間〜24時間）を含む期間を意味する。「亜慢性」は、数日または数ヶ月（例えば、2ヶ月未満）を含む期間を意味する。特定の態様において、疼痛は痛覚過敏（すなわち、痛い刺激に対する感受性増大）または異痛症（すなわち、通常の痛くない刺激に対する痛い反応）を特徴とする。疼痛は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、筋肉痛、骨痛、術後痛、関節炎性疼痛、または糖尿病性疼痛でありうる。特定の態様において、疼痛は患者において既存である。他の態様において、疼痛は患者において誘導される医原性（例えば、術後痛）である。
【０１３７】
いくつかの態様において、疼痛または疼痛関連状態は侵害受容シグナル伝達を含む。一般に、「侵害受容シグナル伝達」は、神経伝達物質合成および放出、神経伝達物質誘導性シグナル伝達、膜脱分極、ならびに関連する細胞内および細胞間シグナル伝達事象を含む、疼痛の知覚を引き起こす、有害刺激の検知または害がある可能性がある刺激の検知に関与する分子および細胞メカニズムを意味する。
【０１３８】
いくつかの他の態様において、疼痛または疼痛関連状態には術後痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、筋肉痛、および骨痛が含まれる。特定の態様において、組成物を、疼痛の一局面の予防のために用いる一方で、同時に疼痛の別の症状を処置することができる。
【０１３９】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイおよび作用物質の組成物を投与することにより、患者の疼痛を処置または防止するために、本発明の組成物を用いることができ、ここでオリゴヌクレオチドデコイは転写因子AP1、ETS1およびSTATに結合しない。他の態様において、オリゴヌクレオチドデコイおよび作用物質の組成物を投与することにより、患者の疼痛を処置または防止するために、本発明の組成物を用いることができ、ここでオリゴヌクレオチドデコイは、疼痛が椎間板障害による下背痛ではないことを条件に、AP1、ETS1、GATAおよびSTAT転写因子からなる群より選択される1つまたは複数の転写因子に結合する。
【０１４０】
特定の態様において、オリゴヌクレオチドデコイ、例えば、1つまたは複数のEGR1結合部位を含むオリゴヌクレオチドデコイと、作用物質との組成物を投与することにより、患者の侵害受容シグナル伝達または疼痛の知覚に関与する細胞に存在する遺伝子の転写を調節するために、本発明の組成物を用いることができる。特定の態様において、調節は遺伝子発現を抑制すること、または阻止することを含む。「遺伝子発現レベルの調節」は、誘導もしくは活性化（例えば、遺伝子発現の増大）、阻害もしくは抑制（例えば、遺伝子発現の低減）、または安定化（例えば、疼痛誘導刺激などの刺激に反応して普通は起こる遺伝子のアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションを防止すること）を含む、遺伝子発現レベルの任意の変化を意味する。他の態様において、調節は安定化遺伝子発現を含む。さらに他の態様において、調節は遺伝子発現を活性化すること、または誘導することを含む。特定の態様において、遺伝子は侵害受容シグナル伝達に関与する。侵害受容シグナル伝達に関与する遺伝子には、膜タンパク質（例えば、イオンチャンネル、膜受容体など）、可溶性シグナル伝達分子（例えば、細胞内シグナル伝達分子または神経伝達物質）、合成酵素（例えば、神経伝達物質合成酵素）、および転写因子をコードする遺伝子が含まれるが、それらに限定されるわけではない。そのような遺伝子の具体例には、BDKRB2、HTR3A、SCN9A、BDNF、GRM5、NOS1、GCH1、CDK5R1、CACNA1B、P2XR3およびPNMTが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１４１】
他の態様において、細胞を、オリゴヌクレオチドデコイ、例えば、1つまたは複数のEGR1結合部位を含むオリゴヌクレオチドデコイと作用物質との組成物に接触させることにより、細胞における侵害受容シグナル伝達を調節するために、本発明の組成物を用いることができる。特定の態様において、調節は侵害受容シグナル伝達を抑制すること、または阻止することを含む。特定の態様において、細胞における侵害受容シグナル伝達を調節することは、該細胞における侵害受容シグナル伝達に関与するタンパク質のタンパク質分解を調節すること、例えば、増大することを含む。例えば、異常に高いプロテアソーム活性が、神経可塑性（すなわち、疼痛の主要な細胞特性）の強力な欠損に関連づけられている。特定の態様において、調節は侵害受容シグナル伝達の阻害剤の活性化を含む。
【０１４２】
さらに他の態様において、細胞を、オリゴヌクレオチドデコイ、例えば、1つまたは複数のEGR1結合部位を含むオリゴヌクレオチドデコイと作用物質との組成物に接触させることにより、細胞における侵害受容シグナル伝達に関与するタンパク質を調節するために、本発明の組成物を用いることができる。特定の態様において、タンパク質分解の調節はプロテオソーム機能を刺激することを含む。特定の態様において、タンパク質は侵害受容シグナル伝達に関与している。侵害受容シグナル伝達に関与するタンパク質には、膜タンパク質（例えば、イオンチャンネル、膜受容体など）、可溶性シグナル伝達分子（例えば、細胞内シグナル伝達分子または神経伝達物質）、合成酵素（例えば、神経伝達物質合成酵素）、および転写因子が含まれるが、それらに限定されるわけではない。そのようなタンパク質の具体例には、BDKRB2、HTR3A、SCN9A、BDNF、GRM5、NOS1、GCH1が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１４３】
本明細書において用いられる「有効」（例えば、「有効量」）なる用語は、所望の、予想される、または所期の結果を達成するのに十分であることを意味する。有効量は治療的有効量でありうる。「治療的有効量」は、対象に投与した場合、特定の疾患または状態のそのような処置を行うのに十分な、活性成分の量を意味する。「治療的有効量」は、活性成分、疾患または状態、疾患または状態の重症度、および処置する対象の年齢、体重などに応じて変動することになる。
【０１４４】
特定の態様において、任意でインビボ安定化量の作用物質を含む組成物（例えば、薬学的組成物）中の、オリゴヌクレオチドデコイなどの、1つまたは複数の活性成分を、キットで提供する。特定の態様において、キットは、例えば、前記1つまたは複数の活性成分または活性成分を含む組成物を用いるための説明書を含む。特定の態様において、前記説明書は本発明の方法の1つまたは複数、例えば、疼痛を防止または処置する方法、細胞における遺伝子発現を調節する方法、細胞における侵害受容シグナル伝達を調節する方法、細胞におけるタンパク質分解を調節する方法などを記載する。特定の態様において、任意に組成物（例えば、薬学的組成物）中の活性成分をキットで提供し、凍結乾燥型で提供する。特定の関連する態様において、1つまたは複数の凍結乾燥成分を含むキットは、前記活性成分の1つまたは複数および任意の作用物質を再懸濁するために用いうる溶液（例えば、薬学的に許容される生理食塩溶液）をさらに含む。
【０１４５】
一般に、本発明の組成物は任意の好都合な経路により、例えば、注入もしくはボーラス注射により、上皮もしくは粘膜皮膚層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を通しての吸収により、または経口で投与することができる。投与は全身または局所でありうる。例えば、投与目的のために用いうるリポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入を含む、様々な送達系が公知である。投与の方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外/硬膜上、経口、舌下、鼻内、脳内、腟内、経皮、直腸投与、吸入による投与、または、特に耳、鼻、目、もしくは皮膚への表面投与が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、複数の活性成分を、作用物質、任意で複数の作用物質を含む組成物中で、患者に投与する。好ましい投与様式は医師の裁量に任され、医学的状態の部位にある程度依存することになる。
【０１４６】
具体的態様において、1つまたは複数の組成物を、処置が必要な領域に局所的に投与することが望ましいと考えられる。これは、例えば、手術中の局所注入により、表面適用（例えば、術後の創傷ドレッシングと共に）、注射により、カテーテルにより、坐剤により、またはインプラント（シアラスティック膜などの膜、または繊維を含む、多孔性、非多孔性、またはゲル状材料である）により達成しうるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、投与は疼痛の部位（例えば、以前の、現在の、または予想される部位）での直接注射でありうる。
【０１４７】
特定の態様において、脳室内、クモ膜下腔内、神経周囲または硬膜外/硬膜上注射を含むが、それらに限定されるわけではない、任意の適切な経路により、1つまたは複数の組成物を神経系に導入することが望ましいと考えられる。脳室内注射は、例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに連結された脳室内カテーテルによって容易にすることができる。
【０１４８】
肺投与を、例えば、吸入器もしくはネブライザー、およびエアロゾル化剤を含む製剤の使用により、またはフルオロカーボンもしくは合成肺サーファクタント中での灌流により、用いることもできる。
【０１４９】
一用量を投与し、次いで当業者によって判定されるとおり、必要に応じて繰り返すことができる。したがって、いくつかの態様において、単回用量が企図される。他の態様において、複数回用量が企図される。複数回用量を対象に投与する場合、投与間の間隔は、当業者によって判定されるとおり、任意の間隔でありうる。例えば、投与間の間隔は約1時間〜約2時間、約2時間〜約6時間、約6時間〜約10時間、約10時間〜約24時間、約1日〜約2日、約1週間〜約2週間、もしくはそれ以上、またはこれらの列挙した任意の範囲内で導出可能な任意の間隔でありうる。剤形は、例えば、1日に2回以下、または1日に1回だけなどの、1日に一定の回数以下で患者に投与するよう適合させることができる。投与を単独または他の薬物との組み合わせで提供することができ、かつ疼痛の有効な処置または防止などの、有効な処置または防止に必要とされる期間続けることができる。
【０１５０】
併用療法
特定の態様において、本発明の組成物を、少なくとも1つの他の治療剤との併用療法において用いることができる。他の治療剤は、ある活性成分を含む別の組成物でありうる。活性成分/作用物質組成物および治療剤は、相加的または相乗的に作用しうる。いくつかの態様において、活性成分/作用物質組成物と治療剤の両方の投与は同時である。他の態様において、活性成分/作用物質組成物を、別の治療剤の投与の前または後に投与する。
【０１５１】
特に記載がないかぎり、本明細書において用いるすべての技術および科学用語は、本出願が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと類似または等価の任意の方法および材料を本出願の実施または試験において用いることができるが、代表的な方法および材料を本明細書において記載する。
【０１５２】
長年の特許法の慣例に従い、「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」なる用語は、特許請求の範囲を含む本出願において用いる場合、「1つまたは複数」を意味する。したがって、例えば、「1つの担体（a carrier）」への言及は、1つまたは複数の担体、複数の担体などの混合物を含む。
【０１５３】
特許請求の範囲における「または」なる用語の使用は、代替物のみを意味する、または代替物が互いに相容れないと明白に示していないかぎり、「および/または」を意味するために用いる。「または」なる用語を用いる項目の任意のリストは、それらの列挙した任意の項目が関連する態様から具体的に排除されうることを意味することが具体的に企図される。
【０１５４】
本出願の全体を通して、「約」なる用語は、値が、値を決定するために用いる装置または方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために用いる。
【実施例】
【０１５５】
実施例1：オリゴヌクレオチド製剤の臨床応答スコア
オリゴヌクレオチドのクモ膜下腔内送達後の臨床徴候および有害事象を防止するために、製剤に加えるカルシウムの適切な量を特定する方法を開発した。
【０１５６】
簡単に言うと、イソフルランを用い、クモ膜下腔内注射して（経皮送達、L5/6、0.02mL）ラットを麻酔し、ケージに入れて回復させ、それらの行動を約60分間記録した。生理食塩水＋オリゴヌクレオチド製剤（二本鎖、23塩基対、分子量＝14092.92g/mol、％GC＝69.5％、センス鎖：
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）を用いて、オリゴヌクレオチドの送達後に起こりうる13の自然発生または誘発された臨床徴候を特定した：尾のふるえ、尾の硬直、尾の振り、背を丸める、発声、興奮、すくみ行動、窮迫/発作、後部/後足運動機能障害、尾ピンチ刺激後の誇張発声、尾ピンチ刺激後の誇張逃避、尾ピンチ刺激後の誘導性の振り/硬直。観察期間中の徴候の有または無を、それぞれ1または0により数値で記録した。これらの徴候の出現を防止する製剤の能力を、13点満点のその合計点に基づいて判断し、対照の生理食塩水クモ膜下腔内注射の合計点と比較した。
【０１５７】
オリゴヌクレオチドに対するCaCl2（二水和物CaCl2・2H2O、分子量＝147.02g/mol）の、これらの効果を取り除く適切なモル比を決定するためのスクリーニング法をラットで開発した。簡単に言うと、オリゴヌクレオチド製剤（100mg/mL、0.02mL）の経皮腰椎IT注射を実施するために、ラットを軽度に麻酔した。注射後、動物を麻酔から回復させ、ケージに入れた。臨床徴候を約1時間観察し、あらかじめ決めた臨床徴候の出現に基づく臨床スコアを計算した。反復様式で、オリゴヌクレオチド：CaCl2＝1：0.002グラム（モル比1：0.2）〜1：0.026グラム（モル比1：2.64）の範囲の重量比を含むオリゴヌクレオチドのいくつかの製剤を試験した。結果から、臨床徴候が、オリゴヌクレオチド：CaCl2＝1：0.0155グラム（モル比1：1.4M）の重量比をはじめとして、取り除かれることが判明した。効果は試験した最も高い比まで維持された。これらの結果に基づき、オリゴヌクレオチド：CaCl2＝1：0.0198±0.003（モル比1：1.8±0.3M）の固定重量比が、オリゴヌクレオチドのCSFへの投与後に出現しうる臨床徴候を防止するのに最適であると決定した（図1）。さらなる実験により、一本鎖オリゴヌクレオチドを注射することで、二本鎖のものと比べて同じ臨床徴候が現れることが判明し、ヌクレオチド系化合物のクラス効果が確認された（図1）。
【０１５８】
実施例2：オリゴヌクレオチド：カルシウム結合関係の特徴付け
オリゴヌクレオチド：カルシウム結合関係を特徴付けるための実験を行った。製剤に導入するカルシウムの濃度は、オリゴヌクレオチド濃度に依存して、内因性CSFカルシウム濃度を超えうるため、実施例1のオリゴヌクレオチドに結合していない、遊離のままのカルシウムの量を特徴付けるために特定の努力を払った。オリゴヌクレオチド濃度に対して1.4〜250倍過剰のカルシウムを含む広範囲の製剤を調製し、遊離カルシウムを測定した（図2）。
【０１５９】
結果から、オリゴヌクレオチドに結合するカルシウムの量は、CaCl2の過剰量に伴って増大する直線関係（R2＝0.89）に従うことが判明した。結合飽和のプラトーに達するまで、多くのカルシウムを加えるほど、多くがオリゴヌクレオチドに結合する。結合は、NaClを加えることで調節される試験溶液の全イオン強度によっても影響を受けた：イオン強度が高いほど、カルシウム結合は高くなった（図2）。全体に見て、これらの結果から、製剤中、オリゴヌクレオチド存在下で遊離のままであるのはカルシウムのわずかな部分のみであることが判明した。カルシウム検出検定に関連する技術的制約のために、初期実験を低濃度のオリゴヌクレオチド（0.1〜3mM）で行った。より高いオリゴヌクレオチド濃度での実験条件の試験を可能にする補足的技術により、最大でオリゴヌクレオチドの溶解度の限界（13.5mM）までの場合、遊離のままのカルシウムの量は、最初に製剤に導入された濃度と比べて最小限であり、内因性CSF濃度の範囲内であることが確認された（図3）。
【０１６０】
ひとまとめにして、これらのデータは、規定のオリゴヌクレオチド：カルシウム比の場合、製剤に導入されたカルシウムが、オリゴヌクレオチド上に存在するカルシウム結合部位を十分に飽和して、CSFカルシウムの緩衝化を防止することを示している。さらに、これらは、CSF中で高いカルシウム濃度を人工的に導入することに関して、製剤が潜在的毒性を提示しないことを示している。
【０１６１】
実施例3：オリゴヌクレオチド製剤の薬理学的分析
実施例1の製剤中のカルシウムの存在がオリゴヌクレオチドの薬理学的性質を変えないことを保証するために、補足的実験を行った。試験したオリゴヌクレオチドは転写因子EGR1を阻害する転写因子デコイであり、損傷後の疼痛の発生を防止する。競合ELISA実験により、カルシウムは、高過剰の濃度でさえ、EGR1に対するオリゴヌクレオチドの親和性（図4A）にも、その安定性（図4B）にも、影響を与えないことが判明した。疼痛の切開モデルおよび神経部分損傷前臨床モデルにおけるオリゴヌクレオチドの行動試験により、カルシウム存在下または非存在下で製剤による類似の有効性が示された（図5）。
【０１６２】
実施例4：オリゴヌクレオチド製剤の長期安定性試験
実施例1のオリゴヌクレオチドに関する最適なオリゴヌクレオチド：カルシウム比の決定に続き、オリゴヌクレオチド/カルシウム含有液体溶液の十分な長期安定性を提供する適切な製剤をさらに開発するための実験を行った。オリゴヌクレオチドは一定量の緩衝能力を含むことが知られているため、最初の実験は、水中のオリゴヌクレオチド/カルシウム溶液を調製することにより緩衝剤の必要性を評価した。pHを約7.5に調節した後、溶液のpHを2週間にわたって評価した。溶液中、pHは維持されず、pHの「ドリフト」が認められた（表1）。したがって、十分なpH制御を提供し、提唱される投与経路（クモ膜下腔内）に適合性でもある、適切な緩衝液を選択するために、さらなる実験を行った。リン酸ナトリウムが緩衝液の最初の選択肢であったが、実験により、化合物との適合性の問題が示された。低濃度のリン酸ナトリウム（＜5mM）はpHを維持するのに十分な緩衝能力を提供せず、その一方で、より高濃度（≧5mM）では、おそらくはリン酸カルシウムの生成による、目に見える沈澱が生じた（表2）。したがって、リン酸塩を含まないトロメタミン（トリス）の適合性および緩衝能力について評価した。実験により、オリゴヌクレオチド：カルシウム含有溶液で、10mMトロメタミン（トリス）は十分なpH制御を提供し（pH7.5で安定）、適合性の問題は観察されないことが判明した（表3）。
【０１６３】
（表１）緩衝液を含まないオリゴヌクレオチド：カルシウム製剤の安定性
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【０１６４】
オリゴヌクレオチドをH2O中、塩化カルシウムと1：0.0155の重量比（1：1.55のモル比）で製剤化し、pHを少量の希水酸化ナトリウムおよび希塩酸で7.5に調節した。試験を約190mg/mLおよび約50mg/mLのオリゴヌクレオチド濃度により、5℃および-20℃の2つの異なる保存温度で実施した。全オリゴヌクレオチドの濃度およびAYX1製剤のpHを10日間モニターした。
【０１６５】
（表２）リン酸ナトリウム緩衝液を含むオリゴヌクレオチド：カルシウム製剤の安定性
2018058866.tif 000053
【０１６６】
オリゴヌクレオチド（112mg/mL、7.95mM）をH2O中、塩化カルシウムと1：0.01または1：0.02の重量比（1：1〜1：2のモル比）で製剤化し、pHを少量の希水酸化ナトリウムおよび希塩酸で7.5に調節した。製剤を緩衝化するためにリン酸ナトリウムを加え、製剤の浸透圧を調節するための賦形剤として塩化ナトリウムを加えた。試験を5℃の保存温度で行った。製剤の安定性およびpHを14日間モニターした。混濁は溶液中で沈澱が起こっていることを示す。
【０１６７】
（表３）トリス緩衝液を含むオリゴヌクレオチド：カルシウム製剤の安定性
A.  15日間の安定性
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B.  3ヶ月間の安定性
2018058866.tif 000055
【０１６８】
トリスで緩衝化したオリゴヌクレオチド：カルシウム製剤の安定性。表3A：オリゴヌクレオチド（112mg/mL、7.95mM）をH2O中、塩化カルシウムと1：0.02の重量比（1：2のモル比）で製剤化し、pHを少量の希水酸化ナトリウムおよび希塩酸で7.5に調節した。製剤を緩衝化するためにトリス（最終濃度10mM）を加え、製剤の浸透圧を調節するための賦形剤として塩化ナトリウムを加えた。試験を5℃の保存温度で行った。製剤の安定性およびpHを14日間モニターした。オリゴヌクレオチド安定性および完全性のさらなる測定（イオン交換HPLC純度およびサイズ排除HPLC）を時間ゼロおよび第14日に実施した。表3B：オリゴヌクレオチド：カルシウム製剤の長期安定性。オリゴヌクレオチド（110mg/mL、7.8mM）をH2O中、塩化カルシウムと1：0.018の重量比（1：1.8のモル比）で製剤化し、pHを7.5に調節し、トリスを加えた（最終濃度10mM）。pH、沈澱（目視観察）およびオリゴヌクレオチドの完全性（サイズ排除SEC-HPLC、イオン交換IEX-HPLC）を3ヶ月間測定した。3つの保存条件を試験した：5℃、25℃および40℃で類似の結果を得た。5℃の保存条件の結果を示す。
【０１６９】
当業者であれば、材料および方法の両方に対して、本開示の範囲から逸脱することなく、多くの改変を行い得ることが明白であろう。したがって、本態様は例示であって限定的ではないと考えられるべきであり、本発明は本明細書に示す詳細に限定されることはないが、添付の特許請求の範囲および等価物の範囲内で改変されうる。
【０１７０】
本明細書において引用するすべての出版物および特許は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年12月22日(2017.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳脊髄液への投与のために製剤化されており、疼痛の処置または侵害受容シグナル伝達の調節のために用いられる、薬学的組成物であって、
ａ）1つまたは複数の転写因子結合部位を有するオリゴヌクレオチドデコイ；および
ｂ）インビボ安定化量のカルシウムイオン
を含み、
該オリゴヌクレオチドデコイが、該カルシウムイオンなしでの脳脊髄液への該オリゴヌクレオチドデコイの投与によって引き起こされるインビボでの神経と筋肉に関する有害作用に関連し、該有害作用が、オリゴヌクレオチドデコイが該脳脊髄液内に存在する内因性カルシウムイオンに実質的に結合することによりもたらされ、かつ
該インビボ安定化量が、該カルシウムイオンに対する該オリゴヌクレオチドデコイの結合部位を実質的に飽和させ、それによって該オリゴヌクレオチドデコイが該脳脊髄液内に存在する内因性カルシウムイオンに実質的に結合することを防ぐ量である、
薬学的組成物。
【請求項２】
オリゴヌクレオチドデコイが、SEQ ID NO: 3、40、41、42、または45を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
注射による投与のために製剤化されている、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
クモ膜下腔内投与のために製剤化されている、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
オリゴヌクレオチドデコイ 対 カルシウムイオンのモル比または重量比が、約1：1000〜約1000：1の範囲である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
カルシウムイオンが塩化カルシウムに含まれ、オリゴヌクレオチドデコイ 対 塩化カルシウムの重量比が、約1：1、2：1、4：1、5：1、15：1、30：1、50：1、100：1、200：1、250：1、300：1、400：1、もしくは500：1からであるか、またはその中で導出可能な任意の範囲である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
緩衝液をさらに含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
注入による投与のために製剤化されている、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
脳室内の投与のために製剤化されている、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
硬膜外の投与のために製剤化されている、請求項1に記載の薬学的組成物。