(57)【要約】  金属媒介反応、特にクロスカップリング反応及びカルボメタレーション反応のためのプロセスであって、金属が透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化された触媒を含む触媒系として存在し、反応は超臨界もしくは超臨界に近い条件で行われるプロセスが提供される。好ましい金属媒介クロスカップリング反応は、ヘック（Heck）反応、鈴木（Suzuki）反応、薗頭（Sonogashira）反応及びスティルレル（Stille）反応を含む。好ましいカルボメタレーション反応は、ヒドロホルミル化を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属媒介反応、特にクロスカップリング反応及びカルボメタレーション反応のためのプロセスであって、金属は透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化された触媒を含む触媒系として存在し、反応は超臨界もしくは超臨界に近い条件下で行われる、プロセス。
【請求項２】
金属媒介反応、特にクロスカップリング反応及びカルボメタレーション反応のためのプロセスであって、金属は界面重合により形成された透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化された触媒を含む触媒系として存在し、反応は超臨界もしくは超臨界に近い条件下で行われる、プロセス。
【請求項３】
透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化された触媒を含む触媒系の存在下で、超臨界もしくは超臨界に近い条件下にて、場合によっては置換されているアリールハライドもしくはハライド等価物を、場合によっては置換されているアリールボロン酸又はエステルと反応させることを含む、場合によっては置換されているビフェニル類の調製プロセス。
【請求項４】
透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化された触媒を含む触媒系の存在下で、超臨界もしくは超臨界に近い条件下にて、場合によっては置換されているアリールハライドもしくはハライド等価物を、トリ−アルキルアリール錫と反応させることを含む、場合によっては置換されているビフェニル類の調製プロセス。
【請求項５】
透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化された触媒を含む触媒系の存在下で、超臨界もしくは超臨界に近い条件下にて、場合によっては置換されているアリールハライドもしくはハライド等価物を、場合によっては３個以下の置換基で置換されているアルケンと反応させることを含む、場合によっては置換されているアルケン類の調製プロセス。
【請求項６】
透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化された触媒を含む触媒系の存在下で、超臨界もしくは超臨界に近い条件下にて、水素添加可能な基若しくは結合を含む基質と、水素とを反応させることを含む、水素添加生成物の調製プロセス。
【請求項７】
超臨界もしくは超臨界に近いCO2を用いる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記透過性ポリマーマイクロカプセルシェルは、エーテル化されたウレア−ホルムアルデヒド樹脂の自己縮合及び／又は架橋生成物若しくはプレポリマーであり、メチロール基の約50〜約98%がC4-C10アルコールでエーテル化されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。.
【請求項９】
前記透過性ポリマーマイクロカプセルシェルは、少なくとも１種のポリイソシアネート及び／又はトリレンジイソシアネートから調製されたポリウレアマイクロカプセルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記ポリイソシアネート及び／又はトリレンジイソシアネートは、1-クロロ-2,4-フェニレンジイソシアネート、m-フェニレンジイソシアネート(及びその水素添加誘導体)、p-フェニレンジイソシアネート(及びその水素添加誘導体)、4,4’-メチレンビス(フェニルイソシアネート)、2,4-トリレンジイソシアネート、トリレンジイソシアネート(60% 2,4-異性体、40% 2,6-異性体)、2,6-トリレンジイソシアネート、3,3’-ジメチル-4,4’-ビフェニレンジイソシアネート、4,4’-メチレンビス(2-メチルフェニルイソシアネート)、3,3’-ジメトキシ-4,4’-ビフェニレンジイソシアネート、2,2’,5,5’-テトラメチル-4,4’-ビフェニレンジイソシアネート、トリレンジイソシアネートの80% 2,4-異性体及び20% 2,6-異性体、ポリメチレンポリフェニルイソシアネート(PMPPI)、1,6-ヘキサメチレンジイソシアネート、イソフォロンジイソシアネート、テトラメチルキシレンジイソシアネート及び1,5-ナフチレンジイソシアネートからなる群より選択される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記触媒は、金属触媒、金属酸化物触媒、金属ジホスフィン触媒、金属ホスフィン触媒、金属ホスホラミデーテ触媒、金属アミノホスフィン触媒、金属アリールアミン触媒、金属ジアミン触媒、金属アミノアルコール触媒、金属ホスフェート触媒、金属塩触媒、金属アルコキシド触媒、金属アレーン触媒、金属アレーンホスフィン触媒、金属カルベン触媒又は金属環状物触媒である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記触媒は遷移金属をベースとする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記触媒がベースとする遷移金属 は、白金、パラジウム、オスミウム、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、レニウム、スカンジウム、セリウム、サマリウム、イットリウム、イットリビウム、ルテチウム、コバルト、チタン、クロム、銅、鉄、ニッケル、マンガン、錫、水銀、銀、金、亜鉛、バナジウム、タングステン又はモリブデンである、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記触媒がベースとする遷移金属は、パラジウム、オスミウム、ルテニウム、ロジウム、チタン、バナジウム又はクロムである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記触媒は、コロイド状パラジウム若しくはパラジウムアセテートである、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化されたオスミウムテトロキサイドを含む触媒系の存在下で、超臨界もしくは超臨界に近い条件下にて、オレフィンを反応させることを含む、ジオール類の調製プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、反応へのマイクロカプセル化遷移金属試薬の使用に関し、特に超臨界流体中での金属媒介（metal-mediated）クロスカップリング反応及びカルボメタレーション反応へのマイクロカプセル化遷移金属試薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特異な物理特性及び環境に優しい性質の結果として、化学合成用の溶剤としての超臨界二酸化炭素(sc CO2)の用途に相当の関心がある(R. S. Oakes, A. A. Clifford and C. M. Rayner, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 917-941; J. A. Darr and M. Poliakoff, Chem. Rev., 1999, 99, 495;  P. G. Jessop and W. Leitner, Chemical Synthesis Using Supercritical Fluids, Wiley-VCH, Weinhein, 1999;  F. Liu, M. B. Abrams, R. T. Baker and W. Tumas, Chem. Commun., 2001, 433; M. A. Carroll and A. B. Holmes, Chem. Commun., 1998, 1395; D. K. Morita, D. R. Pesiri, S. A. David, W. H. Glaze and W. Tumas, Chem. Commun., 1998, 1397; N. Shezad, R. S. Oakes, A. A. Clifford and C. M. Rayner, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2221; T. Osswald, S. Schneider, S. Wang and W. Bannwarth, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2965)。超臨界二酸化炭素（sc CO2）における均一クロスカップリング反応が報告されている。最近、超臨界二酸化炭素（sc CO2）におけるフッ素不含カップリング反応の用途を我々及び他者も記載した。我々の報告において、我々は、反応物質がポリスチレン樹脂に固定された（anchored）超臨界二酸化炭素（sc CO2）における固体担持反応の第１の実施例を詳細に報告した(T. R. Early, R. S. Gordon, M. A. Carroll, A. B. Holmes, R E. Shute and I. F. McConvey, Chem Commun., 2001, 1966)。
【０００３】
金属触媒プロセスは、医薬品業並びに農芸化学、フレーバー、香料及び専門家消費者製品（specialist consumer products）用の少量の有機分子の合成において非常に一般的である。
【０００４】
国際特許出願PCT/GB 99/000294は、種々の有機金属クロスカップリング反応を仲介するべくパラジウム(II)錯体及びパラジウム(0)錯体を可溶化させるために、CO2-可溶化パーフルオロ化ホスフィン誘導体を用いることを開示する。関心のある特定の反応は、ヘック反応（Heck 反応）(元のアルケンパートナーにおける二重結合の再生を伴うアリールハライド又はビニルハライドのアルケンへのパラジウム-介在添加；Palladium reagents in organic synthesis, R. F. Heck, Academic Press, Orlando, 1985; Heck, R. F., Org. React., 1982, 27, 345; Beletskaya, I.; Cheprakov, A. Chem. Rev., 2000, 100, 309参照)、鈴木（Suzuki）反応[有機ボロネート又はボロン酸誘導体のアリール若しくはビニルハライド又はアリール若しくはビニルトリフルオロアルカンサルホネートなどの官能基化不飽和分子とのパラジウム(0)-介在クロスカップリング(Suzuki, A. in Metal-catalysed Cross-coupling reations, eds. Diederich, F. and Stang, P. J., Wiley-VCH, Weinheim, 1997)]である。他の興味あるカップリング反応は、アリール又はビニルハライド又はトリフルオロアルカンサルホネートとの有機スタナンのスティルレル（Stille）カップリング(J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed., 1986, 25, 508参照)及び非求核性塩基及び触媒量の銅（Ｉ）塩の存在下でのアリール又はビニルハライドとのアセチリドのカップリングを含む薗頭反応(K. Sonogashira, Y. Toda and N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 1975, 4467参照)である。
【０００５】
最近、本願の発明者の数人は、カプセル化された遷移金属誘導体を調製可能とする界面重合技術により調製した新規なポリウレアの調製を開示した（英国特許出願：GB patent application No. 0117037.2)。特に開示したのは、パラジウム(II)アセテート及びオスミウムテトロキサイド（無水オスミン酸）触媒を用いて調製された担持パラジウム触媒であった。担持試薬は、種々の化学変換において用いられている(S. V. Ley, I. R. Baxendale, R. N. Bream, P. S. Jackson, A. G. Leach, D. A. Longbottom, M. Nesi, J. S. Scott, R. I. Storer and S. J. Taylor, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 3815)。
【０００６】
超臨界二酸化炭素中での担持試薬の使用の開示は少ない。Pd/Cは、超臨界二酸化炭素（sc CO2）中のヘック（Heck）反応を促進するために用いられているが、反応時間が長く(S. Cacchi, G. Fabrizi, F. Gasparrini and C. Villani, Synlett, 1999, 345)、最近では、デンドリマー−担持Pd試薬が記載されている(L. K. Yeung, C. T. Lee, K. P. Johnston and R. M. Crooks, Chem. Commun., 2001, 2290)。超臨界二酸化炭素（sc CO2）中のシリカ担持相転移剤を用いる求核置換反応の最近の例として、J. DeSimone, M. Selva and P. Tundo, J. Org. Chem.; 2000, 66, 4047参照。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示において、英国特許出願GB application No. 0117037.2に記載されているように調製されたカプセル化されたパラジウムの使用は、驚くべくことに、超臨界二酸化炭素（sc CO2）中での慣用のパラジウム触媒よりも優れていることがわかった。カプセル化されたパラジウムは、金属−媒介クロスカップリング反応における收率を高め(ヘック（Heck）、鈴木（Suzuki）、薗頭（Sonogashira）、スティルレル（Stille）)、他の金属−媒介クロスカップリング及びカルボメタレーション反応(例えば、ヒドロホルミル化)に有用である。
【０００８】
本発明の第１の側面によれば、金属媒介反応のためのプロセス、特に、金属が、透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化された触媒を含む触媒系として存在し、反応が超臨界又は超臨界に近い条件で行われるクロスカップリング反応及びカルボメタレーション反応のためのプロセスが提供される。
【０００９】
用語「カプセル化」は、適用領域に応じて異なる含意を有する。本明細書における「マイクロカプセル化」とは、大きな塊をミリング又は粉砕することでマイクロ粒子が形成されなかった場合に、重合性マイクロ粒子内の微小分割された固体又は液体の汚染物質をいう。用語「モノリシック」又は「マトリックス」とは、「固体」又はアモルファス重合性ビーズ全体に分散した微小分割された固体又は液体を有する粒子をいう。一方、用語「リザーバ」とは、微小分割された固体又は液体が一体の外側ポリマーシェルにより結合されている内部キャビティ内に含まれている粒子をいう。よって、本明細書において用いられる用語「透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化された」とは、触媒を含むポリマーシェル自身が、例えば詳細は後述する技術の一つによって形成されたマイクロカプセルの形態であることを示す。このような技術によって形成されたマイクロカプセルは、一般に、球形又は潰れた球形であり、１〜１０００ミクロンの平均直径、好ましくは２５〜５００ミクロンの平均直径、特に５０〜３００ミクロンの平均直径を有する。ポリマーマイクロカプセルシェルは、触媒されるべき反応媒体をカプセル化された触媒と接触させることができる程度に透過性である。
【００１０】
物質をマイクロカプセル化するための種々のプロセスを用いることができる。これらのプロセスは、３つの広い意味でのカテゴリー、（ａ）物理的方法、（ｂ）相分離方法及び（ｃ）界面反応方法に分類することができる。物理的方法カテゴリーにおいて、マイクロカプセル壁物質及びコア粒子は、物理的に一緒に運ばれ、壁物質はコア粒子の周囲を流れて、マイクロカプセルを形成する。相分離カテゴリーにおいて、マイクロカプセルは、コア物質を不混和連続相に乳化又は分散することによって、形成される。ここで、壁物質は溶解され、コアセルベーションによるなどして連続相から物理的に分離され、コア粒子の周囲に堆積する。界面反応カテゴリーにおいて、コア物質は、不混和連続相に乳化又は分散し、次いで、界面重合反応がコア粒子の表面にて起こり、マイクロカプセルを形成する。
【００１１】
上述のプロセスは有用性において変わる。スプレイドライ、スプレイチルリング及び湿潤床スプレイコーティングなどの物理的方法は、揮発性物質損失や溶剤又はクーリングの蒸発に関連する汚染制御問題ゆえに、及びほとんどの条件下で、すべての生成物がカプセル化されるものでもないし、ポリマー粒子のすべてが生成物コアを含むものでもないから、生成物のマイクロカプセル化における有用性が制限されている。相分離技術は、プロセス制御及び生成物装填制限に悩まされている。再現性のある相分離条件を達成することは困難であり、相分離ポリマーがコア液滴を好ましく湿潤することを保証することは困難であろう。
【００１２】
したがって、界面重合反応方法が、ポリマーマイクロカプセルシェル内での触媒のカプセル化のために好ましい。
ゆえに、本発明の別の側面によれば、金属が、透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化された触媒を含む触媒系として存在し、マイクロカプセルシェルは界面重合により形成され、反応は超臨界又は超臨界に近い条件下で行われる金属媒介反応のプロセス、特に、クロスカップリング反応及びカルボメタレーション反応のプロセスが提供される。
【００１３】
種々のタイプの界面重合技術があるが、すべての技術が、エマルジョン系における分散相及び連続相の界面での反応を含む。典型的には、分散層は油相であり、連続相は水相であるが、連続油相および分散水相の界面での界面重合反応も可能である。よって、たとえば、油相又は有機相は水及び界面活性剤を含む連続水相に分散される。有機相は、乳化によって、水相全体に離散液滴として分散され、離散有機相液滴と周りの連続水相との間の界面が形成される。この界面での重合は、分散相液滴を取り巻くマイクロカプセルシェルを形成する。
【００１４】
界面重縮合マイクロカプセル化プロセスのひとつのタイプにおいて、油相及び水相に含まれるモノマーは、それぞれ、油／水界面にて一緒になり、縮合により反応してマイクロカプセル壁を形成する。別のタイプの重合反応、インサイチュー（in situ）界面重縮合反応において、壁形成モノマーのすべては油相に含まれている。有機−水相界面での壁形成物質のインサイチュー（In situ）縮合及びポリマーの硬化は、エマルジョンを約２０℃〜約１００℃の間の温度まで加熱し、場合によってはpHを調節することによって開始されてもよい。加熱は、プレポリマーのインサイチュー（in situ）縮合を実質的に完了させ、有機液滴を有機コア物質を囲包する固体透過性ポリマーシェルからなるカプセルに変換するために十分な時間にわたって行う。
【００１５】
インサイチュー（in situ）縮合により調製されたマイクロカプセルの一つのタイプは、公知であり、米国特許U.S. patent 4,956,129号明細書及び同5,332,584号明細書にて実験されている。通常、「アミノプラスト（aminoplast）」マイクロカプセルと呼ばれるこれらのマイクロカプセルは、メチロール基の約５０〜約９８％がC4-C10アルコール(好ましくはn-ブタノール)でエーテル化されているエーテル化ウレア−ホルムアルデヒド樹脂又はプレポリマーの自己縮合及び／又は架橋により調製される。プレポリマーは、油／水エマルジョンの有機相に添加もしくは含まれる。プレポリマーの自己縮合は、場合によっては、熱の作用下で、低いpHにて行われる。マイクロカプセルを形成するために、二相エマルジョンの温度を約２０℃〜約９０℃、好ましくは約４０℃〜約９０℃、最も好ましくは約４０℃〜約６０℃の値まで昇温する。系に応じて、pH値を適切なレベルに調節してもよい。本発明のために、約１．５〜３のpHが適切である。
【００１６】
【化１】
2005511671.tif 000002
【００１７】
米国特許U.S. Pat. No. 4,285,720号明細書に記載されているように、本発明において用いるに最も適切なプレポリマーは、有機相中での高度の溶解性と水中での低い溶解性とを有する部分的にエーテル化されたウレア−ホルムアルデヒドプレポリマーである。エーテル化されたウレア−ホルムアルデヒドプレポリマーは、アルコールもしくはアルコール及びキシレンの混合物の形態で、商業的に入手可能である。商業的に入手可能なプレポリマーの好ましい例としては、BIPにより製造されたBeetleエーテル化ウレア樹脂(たとえば、BE607、BE610、BE660、BE676)もしくはDyno CyanamidからのDynomin  n-ブチル化ウレア樹脂(たとえば、Dynomin UB-24-BX、UB-90-BXなど)を挙げることができる。
【００１８】
マイクロカプセル形成を強化することができる酸触媒は、水相もしくは有機相のいずれにも位置づけることができる。触媒は有機相に対する吸引プロトンとして作用するので、一般に、コア物質が高度に疎水性である場合に用いられる。有機相に対して高い親和性を有する任意の水溶性触媒を用いることもできる。カルボン酸及びスルホン酸は、特に有用である。
米国特許U.S. Patent No. 4,285,720号明細書にて実験されているように、従来技術において見られるインサイチュー（in situ）縮合により調製されたマイクロカプセルの他のタイプの一つは、壁形成物質としてポリメチレンポリフェニレンイソシアネート(PMPPI)及び／又はトリレン（tolylene）ジイソシアネート(TDI)などの少なくとも１種のポリイソシアネートの使用を含む、ポリウレアマイクロカプセルである。ポリウレアマイクロカプセルの創製において、壁形成反応は、一般に、エマルジョンを昇温された温度まで加熱することにより開始され、この昇温された温度にてイソシアネート基の一部が界面にて水素化されてアミンを形成し、次いで、非水素化イソシアネート基と反応してポリウレアマイクロカプセル壁を形成する。イソシアネートモノマーの加水分解の間、二酸化炭素が放出される。連続液相、すなわち水相内での有機相の液滴を確立する分散が達成されると、他の反応物質の添加は不要となる。その後、好ましくは分散を緩やかに撹拌しながら、連続液相の加熱によって、又はイソシアネート加水分解の速度を早めることができるアルキル錫もしくは第三アミンなどの触媒の導入によって、ポリウレアマイクロカプセルの形成が引き起こされ得る。
【００１９】
よって、有機相は、カプセル化されるべき触媒、ポリイソシアネート及び場合によっては有機溶剤を含む。触媒は、濃縮された形態にて、もしくは水不混和性溶剤中の溶液として、存在する。カプセル化されるべき触媒及びポリイソシアネートは、典型的には、水相に添加されて混合される前に、緩やかに撹拌されながら予め混合されて、均質有機相を得る。有機相の量は、反応容器内に存在する水相の約１vol.％〜約７５vol.％で変動し得る。有機相の好ましい量は、約１０vol.%〜約５０vol.%である。この目的で用いられる有機ポリイソシアネートとしては、芳香族及び脂肪族モノ及びポリ官能基化イソシアネートの両者を挙げることができる。適切な芳香族ジイソシアネート及び他のポリイソシアネートの例としては、以下のものを挙げることができる：1-クロロ-2,4-フェニレンジイソシアネート、m-フェニレンジイソシアネート(及びこの水素添加誘導体)、p-フェニレンジイソシアネート(及びこの水素添加誘導体)、4,4’-メチレンビス(フェニルイソシアネート)、2,4-トリレンジイソシアネート、トリレンジイソシアネート(60% 2,4-異性体、40% 2,6-異性体)、2,6-トリレンジイソシアネート、3,3’-ジメチル-4,4’-ビフェニレンジイソシアネート、4,4’-メチレンビス(2-メチルフェニルイソシアネート)、3,3’-ジメトキシ-4,4’-ビフェニレンジイソシアネート、2,2’,5,5’-テトラメチル-4,4’-ビフェニレンジイソシアネート、トリレンジイソシアネートの80% 2,4-異性体及び20% 2,6-異性体、ポリメチレンポリフェニルイソシアネート(PMPPI)、1,6-ヘキサメチレンジイソシアネート、イソフォロン（isophorone）ジイソシアネート、テトラメチルキシレンジイソシアネート及び1,5-ナフチレンジイソシアネート。
【００２０】
上述のポリイソシアネート類の組み合わせを用いることが望ましいかもしれない。好ましいポリイソシアネート類は、ポリメチレンポリフェニルイソシアネート(PMPPI)、及びポリメチレンポリフェニルイソシアネート(PMPPI)とトリレンジイソシアネートとの混合物である。
ポリマー前駆体の別の分類の一つは、油／水界面にて一緒に反応して界面重合に供される主たる油溶性成分と主たる水溶性成分とからなる。このような前駆体の典型例は、上述の油溶性イソシアネート、及び鎖延長及び／又は架橋を確実に生じさせるエチレンジアミン及び／又はジエチレントリアミンなどの水溶性ポリアミンである。架橋の変動は、アミンの官能基を増加させることによって達成することができる。よって、たとえば、DETA(ジエチレントリアミン)、TEPA(テトラエチレンペンタミン)及び他の十分に確立されている架橋アミン類などの多官能基アミンでエチレンジアミンが置換されると、架橋は増加する。イソシアネート官能基は、トルエンジイソシアネートなどのモノマー性イソシアネートからPMPPIへ移動させることによって、変えることができる(よって、架橋もまた変わる)。イソシアネート類の混合物、例えばトリレンジイソシアネートとPMPPIとの混合物もまた用いることができる。さらに、化学物質を芳香族イソシアネートからヘキサメチレンジイソシアネート及びイソフォロン（isophorone）ジイソシアネートなどの脂肪族イソシアネートに変えることができる。さらなる改変は、(ポリ)イソシアネートをポリオールと部分的に反応させて、イソシアネート化学物質内に一定量のポリウレタンを生成させて、壁化学物質に対する異なる性質を誘導することによって達成することができる。例えば、適切なポリオール類としては、単純な低分子量脂肪族ジオール類、トリオール類もしくはテトラオール類又は重合性ポリオール類を挙げることができる。重合性ポリオール類は、重合性ポリオール類の任意の分類のメンバーであってよく、例えば、ポリエーテル、ポリTHF、ポリカーボネート類、ポリエステル類、及びポリエステルアミド類でよい。当業者は、エマルジョン液滴について、重合性壁の製造のために他の多くの入手可能な化学物質を知っているであろう。ポリウレア壁化学物質を製造するために確立されたイソシアネート／アミン反応ばかりでなく、例えばイソシアネートの加水分解はアミンを生じさせ、アミンは内部でさらに反応してポリウレア化学物質を製造することができる(例えば米国特許USP 4285720号明細書に記載されているような)などのこの技術に対する改良が用いられ得る。架橋程度における変動は、重合性イソシアネートに対するモノマー性イソシアネートの比率を変えることによって達成することができる。上述の慣用のイソシアネート技術でのように、任意の別のイソシアネートをこの実施形態で用いることができる。
【００２１】
当業者は、ポリウレアマイクロカプセルを製造するためにすでに記載された種々の方法が、ポリマーマトリックスに付いている未反応アミン（通常は、芳香族アミン）基を典型的に残すことを知るであろう。いくつかの場合において、このようなアミン基を実質的に不活性な官能基に変換することが有利であるかもしれない。このようなアミン基を有機溶剤中で、それぞれモノイソシアネート、酸クロライドもしくはクロロホルメートとのマイクロカプセルのポスト反応により、ウレア基、アミド基又はウレタン基に変換する方法が好ましい。
【００２２】
米国特許U.S. Patent No. 6,020,066(Bayer AGに譲渡された)号明細書は、ポリウレア及びポリイミノウレアの壁を有するマイクロカプセルを形成する別のプロセスを開示する。ここで、この壁は、NH2基を含む架橋剤とイソシアネートとの反応生成物からなることを特徴とする。壁形成のために必要な架橋剤としては、ジ−又はポリアミン類、ジオール類、ポリオール類、多官能性アミノアルコール類、グアニジン、グアニジン塩、及びこれらから誘導された化合物を挙げることができる。これらの架橋剤は、壁を形成するために、相界面にて、イソシアネート基と反応することができる。
【００２３】
マイクロカプセルとして好ましい物質は、米国特許U.S. Pat. No. 4,285,720号明細書に記載されているように形成されたポリウレア、又は米国特許U.S. Pat. No. 4,956,129号明細書に記載されているようなウレア−ホルムアルデヒドポリマーである。ポリウレアが好ましい。なぜなら、マイクロカプセルは、非常に穏やかな条件下で形成され、重合を促進するために酸性pHを必要とせず、酸感受性触媒と一緒に用いることに適するからである。マイクロカプセルのために最も好ましいポリマータイプは、PMPPIポリイソシアネートに基づく米国特許U.S. Pat. No. 4,285,720号明細書に記載されているようなポリウレアである。
【００２４】
本発明の範囲はいかなる特定の理論によっても制限されないが、たとえばイソシアネート部位などのある種のマイクロカプセル壁形成部位は、遷移金属触媒に対する配位官能基を提供し得ると考えられる。このような配位は、細かく分散した触媒又はコロイド状触媒の安定化の可能性及び／又はマイクロカプセルポリマー壁に対する触媒の結合を強化する可能性を結果的に生じさせ得る。
【００２５】
配位子として作用するある種の有機触媒もしくは天然に産出する触媒(例えば第三アミン類)は、ポリマーマイクロカプセルシェルを形成する成分の反応に影響するかもしれず、触媒は、無機触媒であることが好ましく、特に遷移金属触媒であることが好ましい。本明細書にて用いられる用語「遷移金属触媒」とは、（ａ）通常は微小に分割された又はコロイド状形態での遷移金属自身、（ｂ）遷移金属と適切な配位子との錯体、又は（ｃ）遷移金属を含む化合物を含む。所望であれば、触媒用の前駆体は、ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化されていてもよく、例えば加熱により実質的に触媒に変換されていてもよい。よって、用語「触媒」は、触媒前駆体をも含む。
上述したマイクロカプセル化技術は、最も一般的には、水連続相中に分散した油相のマイクロカプセル化を含み、このような系のために、触媒は、マイクロカプセル化された油相内に懸濁可能であることが適切であり、又はより好ましくはマイクロカプセル化技術における分散相として使用するに適切な水不混和性有機溶剤中に可溶性である。しかし、本発明の範囲は、水中油（oil-in-water）マイクロカプセル化系の使用に限定されず、油中水（water-in-oil）エマルジョン系の界面マイクロカプセル化を介して水溶性触媒をカプセル化することもできる。水溶性触媒もまた、水中油中水（water-in-oil-in-water）エマルジョン系の界面マイクロカプセル化を介して、カプセル化することもできる。
我々は、ある種の触媒が界面重合の間、壁形成反応を触媒することを知見した。一般に、これを考慮して、マイクロカプセル化条件を変えることができる。触媒とポリマーシェルとの間のいくらかの相互作用、錯体化もしくは結合は微小に分割された触媒もしくはコロイド状触媒の凝集を防止するであろうから、肯定的に望ましいかもしれない。
【００２６】
いくつかの例において、カプセル化される金属触媒は界面重合反応の速度を早めることができる。このような場合、界面重合が大きく防止され、一方、有機相は分散されるように、有機相及び連続水相の一方又は両者を冷却することが有利であるかもしれない。次いで、必要とされる有機液滴寸法が達成されたならば、制御された態様で暖めることによって、反応が開始される。例えば、ある種の反応において、油相の添加前に、水相は１０℃未満まで冷却され、典型的には５℃〜１０℃の間まで冷却され、次いで、有機相が分散されると、水相は１５℃を超える温度まで加熱されて、重合を開始するであろう。
本発明にて用いる触媒がベースとすることができる好ましい遷移金属としては、白金、パラジウム、オスミウム、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、レニウム、スカンジウム、セリウム、サマリウム、イットリウム、イットリビウム、ルテチウム、コバルト、チタン、クロム、銅、鉄、ニッケル、マンガン、スズ、水銀、銀、金、亜鉛、バナジウム、タングステン及びモリブデンを挙げることができる。本発明にて用いる触媒がベースとすることができる特に好ましい遷移金属としては、パラジウム、オスミウム、ルテニウム、ロジウム、チタン、バナジウム及びクロムを挙げることができる。空気感受性触媒は、空気を排除する慣用の技術を用いて取り扱われてもよい。
【００２７】
油中水（water-in oil）エマルジョンマイクロカプセル化プロセスを介してカプセル化され得る水溶性触媒の一例は、スカンジウムトリフレート（triflate）である。
オスミウムテトロキサイドの形態でのオスミウムは、種々の酸化反応における触媒として有用である。このオスミウムは、室温においてさえも高い蒸気圧を有し、その蒸気は毒性であるから、本発明によるオスミウムテトロキサイドのマイクロカプセル化は、毒性問題の可能性を減少させるさらなる利点を有する。オスミウムテトロキサイドは、溶剤、特に炭化水素溶剤に可溶性であり、マイクロカプセル化反応における所望の相を形成するために適切である。
【００２８】
種々の形態でのパラジウムは、マイクロカプセル化されてもよく、本発明による反応の広い範囲に対する触媒として有用である。コロイド状パラジウムは、有機相分散として製造されてもよく、テトラ-n-オクチルアンモニウムブロマイドなどの４級アンモニウム塩により簡便に安定化される。よって、例えばコロイド状パラジウムは、安定化剤としてのテトラ-n-オクチルアンモニウムブロマイドの存在下で、テトラヒドロフランなどの溶剤に溶解したパラジウムアセテートの熱分解により製造されてもよい。テトラヒドロフラン溶剤は、例えば減圧下で適切に除去され、水不混和性溶剤で置換されてもよく、よってマイクロカプセル化プロセスにとってより適切である。このようなパラジウムのコロイド状懸濁物は、首尾よくマイクロカプセル化されるであろうが、我々は、安定化されたパラジウムが、界面にて重合反応を触媒する（おそらく配位子として作用するオクチルアンモニウムブロマイドを介して）傾向にあり、それに応じてマイクロカプセル化条件を調節するために必要であるかもしれない、ことを知見した。
【００２９】
あるいは、パラジウムをパラジウムアセテートの形態で直接使用することもできる。よって、例えばパラジウムアセテートを炭化水素溶剤又は塩素化炭化水素溶剤などの適切な溶剤に、懸濁させてもよく、又はより好ましくは溶解させることができ、得られた溶液をマイクロカプセル化して、本発明で用いる触媒系を形成することができる。クロロホルムは、パラジウムアセテートのマイクロカプセル化に用いるための好ましい溶剤である。本発明の範囲はいかなる特定の理論にも制限されるものではないが、有機相中の触媒の溶解度は、イソシアネートマイクロカプセル壁形成部位の存在下で、有機相の極性の増加の結果としてもしくは金属との配位を介する可能性のいずれかにより、増加すると考えられる。
【００３０】
文献によれば、パラジウムアセテートは、熱作用下で金属に分解する。パラジウムアセテートから派生した触媒系は、パラジウムが金属の形態で存在するのか、あるいはパラジウムアセテートとして残っているのかは現在のところ知られていないが、本発明のプロセスに有効であることが証明されている。
【００３１】
本発明のプロセスで用いるためのマイクロカプセル化された触媒は、触媒の装填レベルを変えることができるマイクロカプセル化された触媒を含むことは理解されるべきである。特に装填量が金属含量に基づく場合に、触媒の装填量0.01mmol/g〜0.6mmol/gを有するマイクロカプセル化された触媒が、典型的である。装填量0.2mmol/g〜0.4mmol/gが、好ましいことが多い。
【００３２】
金属触媒及び金属酸化物触媒に加えて、本発明にて用いるためにマイクロカプセル化されてもよい多くの追加の触媒は、当業者が見いだすであろう。前述のものに限定されず、適切な触媒の例を以下に示す。
Catalytic Asymmetric Synthesis 2nd Ed. Ed. I.Ojima Wiley-VCHに開示されている触媒及びその添付に含まれるキラル配位子のリストを制限なく含む触媒；
欧州特許公報EP612758 Solvias RhJosiPhos、欧州特許公報EP366390 Takasago RuBINAP、欧州特許公報EP398132 Roche MeOBIPHEP、米国特許明細書US5008457 DuPont DuPhos及び国際特許出願PCT/GB99/03599 OxPhosに開示されているような金属 ジホスフィン触媒；
Chem. Rev., 1991, 91, 1179に開示されているWilkinson触媒などの金属ホスフィン触媒；
国際特許公報WO02/04466 DSM MonoPhosに開示されているような金属ホスホラミデーテ触媒；
A.Pfaltz Acc.Chem.Res. 1993, 26, 339, J.M.Brown, D.Hulmes, T.Layzell J.Chem.Soc.Chem.Commun. 22, 1673, 1993, 及びJ.Am.Chem.Soc., 1992, 114, 9327に開示されているような金属アミノホスフィン触媒；
Organometallics, 1997, 16(23), 4985-4994に開示されているような金属アリールアミン触媒；
米国特許明細書US5663393 Jacobsen epoxidation, US5637739 Jacobsen epoxidation, US5929232 Jacobsen epoxide resolution, US4871855 Sharpless dihydroxylation, US5260461 Sharpless dihydroxylation, US5767304 Sharpless aminohydroxylation, US5859281 Sharpless aminohydroxylation, US6008376 Sharpless aminohydroxylation及び国際特許出願公報WO02/10095 for Catalytic Asymmetric Cyanohydrinに開示されているような金属ジアミン触媒；
国際特許出願公報WO9842643 Zeneca CATHy、及び欧州特許公報EP0916637 ERATO Noyori CTHに開示されているような金属アミノアルコール触媒；
Cserepi-Szucs, S., Bakos, J.Chem.Soc.Chem.Commun. 1997, 635に開示されているような金属ホスフェート触媒；
マグネシウム、アルミニウム、スズ及び鉄の塩、例えばマグネシウム、アルミニウム、スズ及び鉄のクロライドなどのハライド塩などの金属塩触媒；
Verdaguer X., Lange, U.E.W.,Reding, M.T., Buchwald S.L. J.Am.Chem.Soc. 1996, 118, 6784に開示されているような金属アルコキシド触媒；
米国特許公報US5489682 Buchwald hydrogenation, US5929266 Whitby hydrogenationに開示されているような金属アレーン触媒；
Ciruelos, S., Englert, E., Salzer, A., Bolm, C., Maischak, A. Organometallics 19, 2240, 2000に開示されているような金属アレーンホスフィン触媒；
J.Am.Chem.Soc., 1994, 116, 3414, J.Am.Chem.Soc., 1999, 121, 2674 及びJ.Am.Chem.Soc. 1993, 115, 9856に開示されているようなアルケン複分解用の金属カルベン触媒；及び
Angew.Chem.1995, 34, 1844及びChem.Commun. 1998, 2095に記載されているような金属環状物触媒。
【００３３】
触媒のマイクロカプセル化は、当該分野で周知の技術に従って行う。典型的には、触媒を、連続水相に乳化されて一般に適切な界面活性剤系により安定化されているエマルジョンを形成する油相に、溶解又は分散させる。このようなエマルジョンを形成し安定化させるために適切な種々の界面活性剤は、商業的に入手可能で、界面活性剤だけでもあるいは組み合わせとしても用いることができる。エマルジョンは、必要とされる粒子寸法に応じて、慣用の低剪断ミキサー、高剪断ミキサー又は均質化システムで形成することができる。広範囲の連続混合技術もまた利用することができる。用いることができる適切なミキサーとしては、特に、ミキシング要素が可動部品を含むダイナミックミキサー及び内部に可動部材を含まないミキシング要素を利用するスタティックミキサーを挙げることができる。ミキサーの組み合わせ（典型的にはシリーズにて）が有利であろう。用いることができるミキサーのタイプの例示は、本願明細書に参照として組み込む米国特許明細書US patent 627132号明細書にて議論されている。あるいは、エマルジョンをメンブラン乳化方法により形成してもよい。メンブラン乳化方法の例は、本願明細書に参照として組み込むJournal of Membrane Science 169 (2000) 107-117にて検討されている。
【００３４】
適切な界面活性剤の典型例は、以下の通りである。
ａ）対応するエーテルサルフェート、エーテルカルボキシレート及びホスフェートエステルなどの、エチレンオキサイド及び場合によってはプロピレンオキサイド及びこれらのアニオン性誘導体とのアルキル(例えば、オクチル、ノニル、又はポリアリール)フェノール類の縮合体；
商標PLURONIC (PLURONICはBASFの商標である)で商業的に入手可能な界面活性剤のシリーズなどのポリエチレンオキサイド及びポリプロピレンオキサイドのブロックコポリマー；
ｂ）TWEEN 界面活性剤、種々のモル比率のエチレンオキサイドで縮合されたある範囲のソルビタンエステルを含む一連の乳化剤；
ｃ）エチレンオキサイド及び場合によってはプロピレンオキサイドの２〜８０モル比率とのC8〜C30アルカノール類との縮合物；及び
ｄ）カルボキシレート生成物及びスルホネート化生成物を含むポリビニルアルコール類。
【００３５】
さらに、国際特許出願公報WO 01/94001は、１種以上の壁改質化合物(表面改質剤という)が、壁形成物質との反応によって、マイクロカプセル壁に組み込まれて、界面活性剤及び／又は安定化剤特性が組み込まれた改質マイクロカプセル表面を創製することができる、ことを教示する。このような改質化合物の使用は、追加のコロイド安定化剤又は界面活性剤を使用することなく及び／又は撹拌を減少させて、水相に有機相壁形成物質をより容易に分散可能とすることができる。国際特許出願公報WO01/94001の教示は、本明細書に参照として組み込む。本発明において特に使用できる壁改質化合物の例は、サルホネート又はカルボキシレートなどのアニオン基、ポリエチレンオキサイドなどの非イオン基、４級アンモニウム塩などのカチオン基を含む。
【００３６】
加えて、水相は、分散プロセス又は反応プロセスに対して酸として作用し得る他の添加剤を含むものでもよい。例えば、消泡剤を泡の形成、特にガスの発生による泡の発生を減少させるために添加してもよい。
【００３７】
油相として使用するに適する広範囲の物質は、当業者が見いだすことができるであろう。例としては、ディーゼルオイル、イソパラフィン、芳香族溶剤、特にキシレン又はプロピルベンゼンフラクションなどのアルキル置換ベンゼン類、及びナフタレンとアルキルナフタレンフラクションの混合物；鉱物油、ホワイト油（white oil）、ヒマシ油（castor oil）、ひまわり油、ケロシン、脂肪酸のジアルキルアミド類、特にカプリン酸などの脂肪酸のジメチルアミド類； 1,1,1-トリクロロエタン及びクロロベンゼンなどの塩素化脂肪族及び芳香族炭化水素、ジエチレングリコールのn-ブチル、エチルもしくはメチルエーテルのアセテート、メチルエーテルもしくはジプロピレングリコールのアセテートなどグリコール誘導体のエステル類、イソフォロン及びトリメチルシクロヘキサノン(ジヒドロイソフォロン：dihydroisophorone)などのケトン類及びヘキシルもしくはヘプチルアセテートなどのアセテート生成物がある。マイクロカプセル化プロセスに使用するに慣用的に好ましい有機液体は、キシレン、ディーゼルオイル、イソパラフィン及びアルキル置換ベンゼンであるが、溶剤のいくらかの変動が油相での触媒の十分な溶解度を達成するために望ましい。
【００３８】
触媒を含む油相液滴のマイクロカプセル化は、上述のように、界面重合反応によって生じることが好ましい。触媒を含むマイクロカプセルの水性分散は、更なる処理をせずに、適切な反応を触媒するために用いられ得る。しかし、好ましくは、触媒を含むマイクロカプセルを濾過によって水相から取り出す。回収されたマイクロカプセルを水で洗浄して残存する界面活性剤系を除去し、及びマイクロカプセル内に含まれる有機相を抽出可能な溶剤で洗浄することが特に好ましい。ハロゲン化炭化水素溶剤、例えばクロロホルムなどの比較的揮発性の溶剤は、一般に、アルキル置換ベンゼンなどの慣用のマイクロカプセル化溶剤よりも、洗浄により又は減圧下でより容易に除去される。溶剤の大部分が除去されると、得られるマイクロカプセルは、事実上、マイクロカプセルポリマーシェル内に効率的に分散された触媒を含む実質的に溶剤を含まないポリマービーズであり得る。有機相の抽出プロセスは、マイクロカプセル壁を内方に破壊させるが、一般的な球形は保持されるであろう。所望であれば、乾燥マイクロカプセルを篩い分けして、例えば約20ミクロン未満の直径を有する粒子を除去してもよい。
【００３９】
マイクロカプセル化されたパラジウムアセテート微粒子の場合、回収された水で濡れているマイクロカプセルを多量の脱イオン水で洗浄し、次いでエタノール洗浄をし、最後にヘキサン洗浄をすることが好ましい。次に、マイクロカプセルを真空オーブン内で５０℃にて約４時間乾燥させて、（徹底的な乾燥により）非揮発性含量が９８％を超える生成物を得る。
【００４０】
調製条件、特に触媒及び壁形成物質の間の相互作用の程度に応じて、本発明のマイクロカプセル化された触媒は、一方の極にて、微小に分割された触媒(固体として、又は残存溶剤の存在のいずれかで)が一体型の外側ポリマーシェルにより結合された内部キャビティ内に含まれる「リザーバ」として、あるいは他方の極にて、微小に分割された触媒が全体に分散されている固体、アモルファス重合性ビーズとして、考えられる。実際、位置づけは、２つの極の間にあるようだ。本発明のカプセル化された触媒の物理的形態にかかわらず、触媒への反応物質のアクセスを生じさせる正確な機構(透過性ポリマーシェルを貫通する分散あるいは多孔性重合性ビーズへの吸着)にかかわらず、我々は、本発明のカプセル化された触媒は、触媒への反応物質の効果的なアクセスを可能とし、一方、回収され得る形態で及び所望であれば再使用可能な形態で触媒を提供することを知見した。本発明の好ましい実施形態において、ポリマーシェル／ビーズは、制御された界面重合(ポリマーの有機溶液からの未制御分散とは逆に)によりインサイチューで形成されるので、本発明のマイクロカプセル化された触媒は、広範囲な有機溶剤をベースとする反応で用いることができる。
【００４１】
本発明のプロセスに使用するためのマイクロカプセルは、高度に架橋されているという事実に基づいて、ほとんど一般的な有機溶剤に不溶性であると考えられる。したがって、マイクロカプセルは、広範囲な有機溶剤に基づく反応に使用できる。
【００４２】
触媒を含むマイクロカプセルは、触媒されるべき反応系に添加されてもよく、反応の完了後には、例えばろ過により回収されてもよい。回収されたマイクロカプセルは、さらなる反応を触媒するために戻されてもよく、所望により再循環されてもよい。あるいは、触媒を含むマイクロカプセルは、連続反応における固定触媒として使用されてもよい。例えば、マイクロカプセル粒子は、多孔性担体マトリックス(例えば、メンブラン)で固定されてもよい。マイクロカプセルは、ポリマーシェル壁を通しての反応媒体の分散又はマイクロカプセルのポア構造を介しての反応媒体の吸着のいずれかにより触媒作用が生じる程度まで、透過性である。
【００４３】
マイクロカプセル化された触媒を超臨界もしくは超臨界に近い条件下で使用することは、触媒が適する任意の反応のために用いることができ、本発明の範囲は特定の反応タイプ又は反応媒体における触媒の使用に制限されないことは理解されるであろう。マイクロカプセル化された触媒を超臨界もしくは超臨界に近い条件下で用いることが適切であり得る反応タイプの例としては、鈴木カップリング（Suzuki couplings）、ヘック（Heck）反応、スティルレル（Stille）反応、水素添加、アリル性アルキル化（allylic alkylations）、Sharplessの不斉脱水酸化（asymmetric dihydroxylation）及び触媒としてパラジウムアセテートを利用すると一般に知られている反応、例えば、Wiley (Chichester)により公開されたPalladium Reagents and catalysts, Tsuji, J., 1995；Wiley-VCH (Weinham)により公開された Metal Catalysed Cross-Coupling reactions, Diederich, F., and Stang P.J.編, 1998；Pergamon (London) により公開されたComprehensive Organometallic Chemistry, 2nd Ed., Farina V., Abel E.W., Stone F.G., and Wilkinson G.編, 1995, Vol 12, p161；及びWiley (Chichester)により公開された Transition Metal Reagents and Catalysis, Tsuji J., 2000に論じられている反応を挙げることができる。
【００４４】
用語「超臨界もしくは超臨界に近い条件」とは、ある種の溶剤媒体が超臨界流体もしくは超臨界に近い流体を形成すると知られている温度、圧力などの条件を含む。
流体は、その温度が臨界温度(Tc)を超えた時に超臨界と呼ばれる。このとき、２相の流体、液体及び蒸気は、区別不能となる。A. Baiker, Chem. Rev, 1999, 99, 453-474 (section III p. 455)参照。
【００４５】
超臨界もしくは超臨界に近い状態を形成するために必要な条件及び溶剤媒体は、本明細書に参照として組み込まれる、Oakes, R. Scott, Clifford, Anthony A., and Rayner, Christopher M., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 2001, 9, 917-941；Shezad, N., Oakes, R. S., Clifford, A. A., and Rayner, C. M., Chemical Industries (Dekker) 2001, 82(Catalysis of Organic reactions), 459-464；Shezad, Najam, Clifford, Anthony A., and Rayner, Christopher M. Green Chemistry2002, 4(1), 64-67；及び国際特許出願公報W096013404；WO9522591；WO9420444；WO9406738；欧州特許公報EP0652202；及び米国特許明細書US6156933に記載されている。
【００４６】
用語「超臨界もしくは超臨界に近い条件」とは、さらに、ある種の溶剤媒体が圧縮媒体としばしば呼ばれる温度、圧力の条件を含む。これは、圧縮エタン、圧縮プロパン、特に圧縮CO2などの圧縮媒体を含む。
【００４７】
一般に、反応の多くは、超臨界もしくは超臨界に近い流体を形成することができるように選択された溶剤媒体又は溶剤媒体の混合物内で生じる。さらに、ある種の溶剤媒体はマイクロカプセルポリマーを膨潤させてもよく、これは反応物質と触媒との接触を補助するであろう。
【００４８】
超臨界もしくは超臨界に近い流体を形成することができる任意の溶剤媒体を用いることができる。超臨界もしくは超臨界に近い流体を形成することができる溶剤媒体としては、低分子量炭化水素類、特にC2-4アルカン類、フレオン類、エーテル類、特にジメチルエーテル、二酸化炭素、アンモニア、水 一酸化二窒素及びこれらの混合物を挙げることができる。好ましい溶剤媒体としては、低分子量炭化水素類、特にC2-4アルカン類、フレオン類、二酸化炭素及びこれらの混合物を挙げることができる。最も好ましい溶剤媒体は、二酸化炭素である。
【００４９】
溶剤媒体の例としては、エタン、プロパン、ブタン、CO2、ジメチルエーテル、N2O、水及びアンモニアを挙げることができる。
溶剤媒体は、基質及び生成物が溶剤媒体を有する実質的に均質の混合物を形成し、及びこの均質混合物が超臨界もしくは超臨界に近い状態にあるように、選択されることが好ましい。
【００５０】
本発明によるプロセスは、超臨界もしくは超臨界に近い状態を形成するために公知の温度、圧力の任意の条件下で、任意の溶剤媒体中で行うことができる。典型的には、基質は、最初は、溶剤媒体に部分的に依存する濃度で存在するであろう。ある種の反応は、用いられる基質が比較的低濃度であることが好ましいかもしれない。典型的には、基質及び溶剤媒体は、実際に選択された流体に従って、−４５℃〜２７４℃の間の温度で、超臨界もしくは超臨界に近い状態になるであろう。
【００５１】
本発明のプロセスにおいて用いることができる溶剤媒体の臨界温度(Tc)及び圧力(Pc)の例を以下に示す。
【００５２】
【表１】
2005511671.tif 000003
【００５３】
特に好ましくは、金属媒介クロスカップリング反応、最も好ましくはヘック（Heck）反応、スティルレル（Stille）反応及び鈴木（Suzuki）反応、及び水素添加反応、特に移動型水素添加反応に対する超臨界もしくは超臨界に近い条件下でのマイクロカプセル化された触媒の使用である。
【００５４】
本発明の別の側面によれば、透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化された触媒を含む触媒系の存在下で、超臨界もしくは超臨界に近い条件下にて、場合によっては置換されているアリールハライドもしくはハライド等価物を、場合によっては置換されているアリールボロン酸又はエステルと反応させることを含む、場合によっては置換されているビフェニル類の調製のためのプロセスが提供される。
【００５５】
本発明の別の側面によれば、透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化された触媒を含む触媒系の存在下で、超臨界もしくは超臨界に近い条件下にて、場合によっては置換されているアリールハライド又はハライド等価物を、トリアルキルアリール錫と反応させることを含む、場合によっては置換されているビフェニル類の調製のためのプロセスが提供される。
【００５６】
上述の２つのプロセスに用いるために好ましい触媒系は、前述のとおりである。好ましくは、マイクロカプセルシェルは、界面重合により形成される。より好ましくは、触媒は、パラジウムに基づくものであり、コロイド状パラジウム又はパラジウムアセテートが最も好ましい。
【００５７】
場合によっては置換されているアリールハライドは、場合によっては置換されているアリールヨーダイド、ブロマイド又はクロライドを含む。場合によっては置換されているアリールハライド等価物は、場合によっては置換されている、OTf置換基(ここで、Tf = SO2CF3)を有するアリール化合物を含む。
【００５８】
好ましいプロセスは、以下の工程を含む：
【００５９】
【化２】
2005511671.tif 000004
【００６０】
（式中、Halは、ハライド、好ましくは、クロライド、ブロマイド又はヨーダイドであり、あるいは、ハライド等価物、好ましくはOTfである；R1〜R10は、それぞれ独立に、水素又は置換基である；Mは、B(OH)2、B(OR11)2又はSn(R12)3（式中R11はアルキル基もしくはアリール基である）；R12は、アルキル基である）
任意のR1〜R10が置換基である場合、置換基は、反応の速度もしくは選択性に不利な影響を与えないように選択されるべきである。置換基は、F、CN、NO2、OH、NH2、SH、CHO、CO2H、アシル基、ヒドロカルビル基、パーハロゲン化ヒドロカルビル基、ヘテロシクリル基、ヒドロカルビルオキシ基、モノもしくはジ−ヒドロカルビルアミノ基、ヒドロカルビルチオ基、エステル類基、カルボネート類基、アミド類基、スルホニル基、スルホンアミド基及びスルホン酸エステル基を含み、ヒドロカルビル基は、アルキル基及びアリール基及びこれらの組み合わせ、例えばアラルキル及びアルカリール、例えばベンジル基を含む。
【００６１】
R1-10によって表され得るアルキル基は、20個以下の炭素原子、好ましくは1個〜7個の炭素原子、好ましくは1個〜5個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基を含む。アルキル基が枝分かれである場合、このアルキル基は、10個以下の分枝炭素原子、好ましくは4個以下の分枝炭素原子を含むことが多い。いくつかの実施形態において、アルキル基は、通常は最も大きな環に3個〜10個の炭素原子を含み、場合によっては１個以上のブリッジ環を特徴とする環式であってもよい。R1-10によって表し得るアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、2-プロピル基、ブチル基、2-ブチル基、t-ブチル基及びシクロヘキシル基を挙げることができる。
【００６２】
R1-10によって表し得るアリール基は、1個の環又は2個以上の縮合環を含むものでもよく、シクロアルキル環、アリール環もしくは複素環を含むものでもよい。R1-10によって表し得るアリール基の例としては、フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、アニシル基、ナフチル基及びフェロセニル基を挙げることができる。
【００６３】
R1-R10によって表し得るパーハロゲン化ヒドロカルビル基は、独立に、パーハロゲン化アルキル基、パーハロゲン化アリール基及びこれらの組み合わせ、アラルキル基及びアルカリール基などを含む。 R1-10によって表し得るパーハロゲン化アルキル基の例としては、-CF3及び-C2F5を挙げることができる。
【００６４】
R1-10によって表し得る複素環基は、独立に、芳香族、飽和及び部分不飽和環系を含み、1個の環、又はシクロアルキル基、アリール基もしくは複素環を含み得る2個以上の縮合環からなるものでもよい。複素環基は、少なくとも１個の複素環を含み、最も大きな複素環は、通常、3個〜7個の環原子を含み、少なくとも１個の原子は炭素であり、少なくとも１個の原子はN、O、SもしくはPのいずれか任意のものである。R1-10によって表し得る複素環基の例としては、ピリジル基、ピリミジル基、ピロール基、チオフェニル基、フラニル基、インドリル基、キノリル基、イロキノリル基、イミダゾイル基及びトリアゾイル基を挙げることができる。
【００６５】
好ましくは、R1、R5、R6又はR10の１個以上は、水素である。最も好ましくはR1、R5、R6又はR10の少なくとも３個は、水素である。
このプロセスは、ビフェニル類の製造に有利に用いられ得る。ここで、R2、R4、R7又はR9の１個以上はシアノ基である。
【００６６】
本発明の別の側面によれば、超臨界もしくは超臨界に近い条件下で、透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化された触媒を含む触媒系の存在下で、場合によっては置換されているアリールハライド又はハライド等価物と、３個以下の置換基で場合によっては置換されているアルケンと、を反応させることを含む、場合によっては置換されているアルケンの調製プロセスが提供される。
【００６７】
上述の２つのプロセスで用いる好ましい触媒系は、上述の通りである。好ましくは、マイクロカプセルシェルは、界面重合により形成される。より好ましくは、触媒は、パラジウムに基づくものであり、コロイド状パラジウムもしくはパラジウムアセテートが最も好ましい。
【００６８】
場合によっては置換されているアリールハライドは、場合によっては置換されているアリールヨーダイド、ブロミドもしくはクロライドを含む。場合によっては置換されているアリールハライド等価物は、OTf置換基(式中、Tf = SO2CF3)を有する場合によっては置換されているアリール化合物を含む。
【００６９】
好ましいプロセスは以下の工程を含む。
【００７０】
【化３】
2005511671.tif 000005
【００７１】
（式中、
Halは、ハライド、好ましくはクロライド、ブロミドもしくはヨーダイドであり、又はハライド等価物、好ましくはOTfである；
R1〜R5は、それぞれ独立に水素もしくは置換基である；
R13〜R15は、それぞれ独立に水素もしくは置換基である）
任意のR1〜R5が置換基である場合、置換基は、反応速度又は選択性に悪い影響を与えないように選択されるべきである。置換基は、F、CN、NO2、OH、NH2、SH、CHO、CO2H、アシル基、ヒドロカルビル基、パーハロゲン化ヒドロカルビル基、ヘテロシクリル基、ヒドロカルビルオキシ基、モノもしくはジ−ヒドロカルビルアミノ基、ヒドロカルビルチオ基、エステル類基、カルボネート類基、アミド類基、スルホニル基、スルホンアミド基及びスルホン酸エステル基を含み、ヒドロカルビル基はアルキル基及びアリール基を含み、及びこれらの任意の組み合わせ、例えばアラルキル基、及びアルカリール基、例えばベンジル基を含む。
【００７２】
R13〜R15は、好ましくはR1に関して上記した置換基から選択される。場合によっては、R13とR14もしくはR14とR15の１以上が結合して、場合によっては置換されている環を形成してもよい。R13とR14もしくはR14とR15の１以上が結合して場合によっては置換されている環を形成する場合、この環は場合によっては縮合環系の一部を形成してもよい。好ましくは、R13とR14もしくはR14とR15 のうち任意のものが結合して場合によっては置換されている環を形成する場合、この環は、好ましくは炭素原子である５個、６個もしくは７個の環原子を含むことが好ましい。
【００７３】
最も好ましくは、１個以上のR13〜R15は、CN、NO2、アシル基、エステルヒドロカルビル基及びヒドロカルビルオキシ基から選択される。
驚くべきことに、カプセル化されたパラジウム試薬は、通常、非反応性アリールブロミ類及びアリールクロライド類を含む超臨界二酸化炭素（sc CO2）におけるヘック（Heck）クロスカップリング反応及び鈴木（Suzuki）クロスカップリング反応における優れた收率を呈する。さらに、この触媒の使用により、慣用の溶剤において得られるよりも優れた、超臨界二酸化炭素（sc CO2）におけるこのようなクロスカップリングの收率を呈する。
【００７４】
本発明の別の側面において、カプセル化されたパラジウム触媒は、驚くべきことに、伝統的な溶剤に必要とされる慣用の有機ホスフィン配位子の不在下で、超臨界二酸化炭素（sc CO2）における効率的なヘック（Heck）反応及び鈴木（Suzuki）反応を促進する。
低い触媒装填量が、本発明の特徴である。一方、典型的な未担持パラジウム(II)アセテートの装填量は、通常、合理的な変換を達成するために1mol%の範囲にあり、0.04 mol%程度に低いレベルでカプセル化された触媒が用いられ得る。
【００７５】
カプセル化されたパラジウムを用いる本プロセスの驚くべき側面は、テトラ−アルキルアンモニウム塩が、sc CO2におけるアリールブロミド類及びアリールクロライド類のヘック（Heck）反応及び鈴木（Suzuki）反応にとって適切な助添加剤（co-additives）であり、よって、結合された生成物の予測しない高收率を促進する、ということである。テトラアルキルアンモニウムブロミド、クロライド及びアセテート塩は、ヘック（Heck）反応に対する溶融溶剤として用いられている(V. P. W. Bohm and W. A. Herrmann, Chem. Eur. J., 2000, 6, 1017)。超臨界二酸化炭素（sc CO2）における上述の組み合わせは、驚異的に優れている。
【００７６】
本発明の別の側面によれば、透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化されたオスミウムテトロキサイドを含む触媒系の存在下で、超臨界もしくは超臨界に近い条件下で、オレフィンを反応させることを含む、ジオールの調製プロセスが提供される。
【００７７】
好ましいプロセスは、以下の工程を含む。
【００７８】
【化４】
2005511671.tif 000006
【００７９】
（式中、R16〜R19は、それぞれ独立に水素もしくは置換基であり、最も好ましくは、R16〜R19 の２種以上は置換基である。）
任意のR16〜R19が置換基である場合、置換基は、反応速度もしくは選択性に影響を与えないように選択されるべきである。置換基は、ハライド、CN、NO2、OH、NH2、SH、CHO、CO2H、アシル基、ヒドロカルビル基、パーハロゲン化ヒドロカルビル基、ヘテロシクリル基、ヒドロカルビルオキシ基、モノもしくはジ−ヒドロカルビルアミノ基、ヒドロカルビルチオ基、エステル類基、カルボネート類基、アミド類基、スルホニル基、スルホンアミド基及びスルホン酸エステル基を含み、ヒドロカルビル基は、アルキル基、アリール基及びこれらの任意の組み合わせ、例えばアラルキル基及びアルカリール基、例えばベンジル基を含む。
【００８０】
場合によっては、R16とR17、R17とR18、R18とR19もしくはR16とR19の１種以上が結合して、場合によっては置換されている環を形成してもよい。任意のR16とR17、R17とR18、R18とR19もしくはR16とR19が結合して、場合によっては置換されている環を形成する場合、この環は、場合によっては、縮合環系の一部を形成してもよい。好ましくは、任意のR16とR17、R17とR18、R18とR19もしくはR16とR19が場合によっては置換されている環を形成する場合、この環は、好ましくは炭素原子である５、６もしくは７環原子を含むことが好ましい。
【００８１】
本発明の別の側面によれば、透過性ポリマーマイクロカプセルシェル内にマイクロカプセル化された触媒を含む触媒系の存在下で、超臨界もしくは超臨界に近い条件下で、水素添加可能な基もしくは結合を含む基質と、水素と、を反応させることを含む、水素添加生成物の調製プロセスが提供される。
【００８２】
上記２つのプロセスに使用するために好ましい触媒系は、上述した通りである。好ましくは、マイクロカプセルシェルは、界面重合により形成される。より好ましくは、触媒は、パラジウムをベースとし、コロイド状パラジウム若しくはパラジウムアセテートが最も好ましい。
【００８３】
水素添加可能な基若しくは結合を含む基質は、炭素−炭素二重結合もしくは三重結合を有する有機化合物、特に場合によっては置換されているアルケン類もしくはアルキン類、及びニトロ、ニトロソ、アジド及び金属触媒の存在下で水素により還元されやすい他の基で置換されている有機化合物を含む。
【００８４】
有利なことに、水素添加可能な基若しくは結合のあるタイプの選択的還元は、水素により還元されやすい他のタイプの基もしくは結合の存在下で、適切な条件下で本発明の触媒系を使用することにより達成され得る。
【００８５】
本発明のさらなる側面において、製造プロセスを代表する連続流系下で、金属−触媒クロスカップリング反応のために、カプセル化されたパラジウム触媒を用いることができることが知見された。カプセル化された遷移金属触媒は、遷移金属媒介C-C結合形成プロセス及び関連する超臨界二酸化炭素（sc CO2）におけるカルボメタレーション反応の範囲にとって有望な固相担体である。驚くべきことに、個別のノズルを介してポンプ揚水することによる反応物質及びCO2溶剤の搬送、及び続いての反応器管内での混合は、臨界温度及び圧力を越える条件下で、非常に迅速な化学反応を引き起こす。生成物及び出発物質は、フィルターを介して圧力反応器から出て来て、背圧の制御は生成物解放速度を決定する。この手順は、鈴木（Suzuki）反応、ヘック（Heck）反応、薗頭（Sonogashira）反応及びスティルレル（Stille）反応に適用される。最も好ましくは、鈴木（Suzuki）反応を連続流条件下で行うことができる。迅速な生成物の形成は、触媒と接触する短い滞留時間を含むチャンバを介する単一の通路を通して反応物質が接触する場合であっても観察される。最適には、流条件は、ある種の反応物質を添加する共溶剤を用いる。好ましい共溶剤は、メタノール及びトルエンであるが、フッ化溶剤を含む一般的な溶剤を任意に選択して用いることもできる。好ましい鈴木（Suzuki）反応は、ブロモベンゼンとのフェニルボロン酸のクロスカップリングである。このような反応物質と触媒との短い接触時間の条件下でのブロモベンゼンの鈴木（Suzuki）カップリングの驚異的な成功は、注目に値するものである。
【実施例】
【００８６】
本発明を以下の実施例により説明する。
［実施例１］
本実施例は、ポリウレアマトリックス中でのPd(OAc)2のカプセル化を説明する。Pd(OAc)2 (0.4 g Aldrich, 98 %)をSolvesso 200 (5g)中に懸濁させ、この溶液を２０分間撹拌した。この混合物に、ポリメチレンポリフェニレンジイソシアネート(PMPPI) (4 g)を添加して、さらに２０分間撹拌した。次に、この混合物を、脱イオン水(45 ml)中にReax 100 M (1.8g)、Tergitol XD (0.3 g)及びポリビニルアルコール(PVOH) (0.6g)を含む水性混合物に、１分間、1000 rpmで(Fisherロータリーフローインペラを用いて)撹拌しながら添加した。こうして得たマイクロエマルジョンを室温にて、２４時間、パドルで撹拌した。得られたマイクロカプセルをポリエチレンフリット(20ミクロン空隙率)を通して濾過して、このカプセルを以下の順序：脱イオン水(10 × 50 ml)、エタノール(10 × 50 ml)、アセトン(10 × 50 ml)、ジクロロメタン(2 × 10 ml)、ヘキサン(3 × 50 ml)、エーテル(1 × 50 ml)で洗浄し、乾燥させた。典型的なマイクロカプセル中のPd(OAc)2の装填量は0.12 mmol/g (Pd分析に基づく)であった。
【００８７】
［実施例２］
本実施例は、ポリウレアマトリックス中のPd(OAc)2のカプセル化を説明する。
ジクロロエタン(70 mL)中Pd(OAc)2 (5g)及びポリメチレンポリフェニレンジイソシアネート(PMPPI, 50 g)の混合物を室温にて１時間、撹拌した。得られる暗色の溶液を、800 rpmで２分間、(Heidolphラジアルフローインペラ、50 mmを用いて)撹拌しながら、脱イオン水(250 mL)中にReax 100M(10g)、Tergitol XD(2.5g)及びGoshenol(5g)を含む水性混合物に一定速度で添加した。得られる水中オイル（oil-in-water）エマルジョンを室温にて１６時間、パドル撹拌（又はシェーカー撹拌）した。エチレンジアミン (5g)を添加して、混合物を６時間、パドル撹拌（又はシェーカー撹拌）した。得られたポリウレアマイクロカプセルをポリエチレンフリット(20-ミクロン空隙率)を通して濾過して、脱イオン水、アセトン、エタノール、エーテルで洗浄して、乾燥させた。
【００８８】
［実施例３］
本実施例は、ポリウレアマトリックス中のコロイド状パラジウムナノ粒子のカプセル化を説明する。
工程１：コロイド状パラジウムの調製
Pd(OAc)2 (0.3g, Aldrich 98%)及びテトラ−n−オクチルアンモニウムブロミド(1.46 g, 3 当量、Aldrich 98%)を乾燥テトラヒドロフラン(250 ml)に溶解させて、アルゴン下で５時間、還流させた。溶剤を減圧下で除いて約50 mlの容積として、20gのSolvesso200を添加し、過剰のテトラヒドロフランを減圧下で除いた。
工程２：コロイド状パラジウムのカプセル化
コロイド状パラジウムを含む上記Solvesso 200溶液にPMPPI (9g)を添加した。1000rpmにて１分間、(Fisherロータリフローインペラを用いて)撹拌しながら、混合物を脱イオン水(45 ml)中にReax 100 M (1.8g)、Tergitol XD(0.3g)及びPVOH(0.6g)を含む水性混合物に速やかに添加した。こうして得られたマイクロエマルジョンを室温にて２４時間、パドル撹拌した。マイクロカプセルをポリエチレンフリット(20 ミクロン空隙率)を通して濾過して、カプセルを以下の順序：脱イオン水(10 × 50 ml)、エタノール(10 × 50 ml)、アセトン(10 × 50 ml)、ジクロロメタン(2 × 10 ml)、ヘキサン(3 × 50 ml)、エーテル(1 × 50 ml)で洗浄し、乾燥させた。
【００８９】
［実施例４］
本実施例は、ポリウレアマトリックス中でのオスミウムテトロキサイドのカプセル化を説明する。
PMPPI(3g)を、オスミウムテトロキサイド(0.132g)を含むSolvesso200(3g)の溶液に添加した。得られる暗色の溶液を、750rpmで１分間、(Heidolphラジアルフローインペラ、30 mmを用いて)撹拌しながら、脱イオン水 (15 ml)中にReax 100 M (0.6g)、Tergitol XD (0.1g)及びポリビニルアルコール (PVA) (0.2g)を含む水性混合物に、一定速度で添加した。得られる水中油（oil-in-water）エマルジョンを室温にて４８時間、パドル撹拌(100 rpm)した。得られたポリウレアマイクロカプセをルをポリエチレンフリット(20ミクロン空隙率)を通して濾過して、カプセルを以下の順序：脱イオン水(10 × 50 ml)、エタノール(10 × 50 ml)、アセトン(10 × 50 ml)、ヘキサン(3 × 50 ml)、エーテル(1 × 50 ml)で洗浄して、乾燥させた。
【００９０】
［実施例５］
カプセル化されたPdを、反応器を加圧する前に、フィルターの頂部にある反応チャンバに添加した。反応条件(100℃及び140 bar)に到達したら、試薬(フェニルボロン酸、ブロモベンゼン及びテトラブチルアンモニウムアセテート)をメタノール溶液に添加した。これらの反応について、迅速なビフェニルへの変換が見られた。連続流設定におけるこれらの固体触媒と試薬が合う接触時間は、非常に短い。収率を高めるために、マルチパス条件が可能である。カプセル化されたPd触媒の３回のリサイクリングで、触媒リサイクリングのコンセプトが可能であることが立証された(Table 1)。リサイクル実験は、変換率の顕著な低下を示さなかったばかりでなく、事実、初期実験よりも高い変換率で進行した。
【００９１】
【表２】
2005511671.tif 000007
【００９２】
［実施例６］
ヘック（HECK）反応
以下の結果及び実験は、超臨界二酸化炭素（sc CO2）におけるヘック（Heck）反応に対する驚異的な結果を示す。テトラアルキルアンモニウム塩、特にテトラアルキルアンモニウムアセテートが重要な要素であることは注目に値する。これらの結果の革新的な側面は、この二相系が、ホスフィンもしくはフッ素の不在下で、カプセル化されたPd触媒との好結果のクロスカップリング反応を促進することができる、ということである。触媒のリサイクル性の予備実験は有望である。
【００９３】
【化５】
2005511671.tif 000008
【００９４】
【表３】
2005511671.tif 000009
【００９５】
［実施例７］
(n-ブチルシンナマート)
【００９６】
【化６】
2005511671.tif 000010
【００９７】
a)ステンレススチール反応器(10 ml)に、ブロモベンゼン(0.1 ml, 0.9 mmol)、ブチルアクリレート(0.2 ml, 1.3 mmol)、実施例１で調製したようなカプセル化されたPd樹脂(10 mg, 2.5 mmol)及びテトラブチルアンモニウムアセテート(600 mg, ca 2 mmol)を添加した。これをCO2 (ca. 800 psi)雰囲気下で、密閉した。反応物を100℃にて３時間加熱してから、反応物を室温まで冷却し、EtOAc (50 ml)を含むビーカーにガス抜きした。混合物のHPLC分析によって、n-ブチルシンナマート(5%)の少なめの収率を得た。同一の反応物の１６時間にわたる加熱により、47%の収率(単離後)のn-ブチルシンナマートを得た。
b)カプセル化されたPd(5 mmol)20 mgを用いて上述の手順を繰り返したところ、64%の収率(115 mg)のn-ブチルシンナマートを得た。
c)撹拌しながら(a)の手順を繰り返したところ、クロマトグラフィー(溶離剤としてエチルアセテートヘキサン 1:99)後、定量的な収率のn-ブチルシンナマートを得た。
【００９８】
［実施例８］
(n-ブチル-4-ニトロシンナマート)
【００９９】
【化７】
2005511671.tif 000011
【０１００】
a)ステンレススチール反応器(10 ml)に、4ブロモニトロベンゼン(190 mg, 0.95 mmol)、ブチルアクリレート(0.2 ml, 1.3 mmol)、実施例１にて調製したようなカプセル化されたPd樹脂(10 mg, 2.5 mmol) 及びテトラブチルアンモニウムアセテート(600 mg, ca 2 mmol)を添加した。これをCO2(ca. 800 psi)雰囲気下で密閉した。反応物を100℃で１６時間加熱してから、反応物を室温まで冷却し、EtOAc (50 ml)を含むビーカーにガス抜きした。セルをエチルアセテートでリンスし、洗浄物をガス抜きした溶液と一緒にプールした。シリカゲルを添加して(ca 10g)、溶剤を減圧下で除いた。生成物のカラムクロマトグラフィー(吸着シリカ装填、溶離剤としてエチルアセテート/ヘキサン 1:4)により、96 %のn-ブチル-4-ニトロシンナマートを得た。
b)ステンレススチール反応器(10 ml)に、4ブロモニトロベンゼン(400 mg, 2 mmol)、ブチルアクリレート(0.4 ml, 2.6 mmol)、実施例１で調製したようなカプセル化されたPd樹脂(10 mg, 0.2 mmol)及びトリエチルアミン(0.4 ml, 2.8 mmol)を添加した。これをCO2(ca. 800 psi)雰囲気下で密閉した。反応物を100℃で１６時間加熱してから、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(50 ml)を含むビーカーにガス抜きした。セルをエチルアセテートでリンスして、洗浄物をガス抜きした溶液と一緒にプールした。シリカゲルを添加して(ca 10g)、溶剤を減圧下で除いた。生成物のカラムクロマトグラフィー(吸着シリカ装填、溶離剤としてエチルアセテート/ヘキサン 1:4)により、98 %のn-ブチル-4-ニトロシンナマートを得た。
c)実施例１で調製したようなカプセル化された Pd (20 mg, 5 mmol)及び4-ニトロクロロベンゼン(175 mg, 1.14 mmol)を用いて、(a)と同じ手順を用い、２０時間加熱したところ、クロマトグラフィー後に、n-ブチル-4-ニトロシンナマート(164 mg, 58 %)を得た。
【０１０１】
［実施例９］
(n-ブチル-4-フルオロシンナマート)
【０１０２】
【化８】
2005511671.tif 000012
【０１０３】
ステンレススチール反応器(10 ml)に、4-フルオロブロモベンゼン(340 mg, 1.95 mmol)、ブチルアクリレート(0.3 ml, 2.0 mmol)、実施例１で調製したようなカプセル化されたPd樹脂(20 mg, 5 mmol)及びテトラブチルアンモニウムアセテート(800 mg, ca 2.8 mmol)を添加した。これをCO2 (ca. 800 psi)雰囲気下で密閉した。反応物を100℃で１６時間加熱してから、反応物を室温まで冷却して、EtOAc(50 ml)を含むビーカーにガス抜きした。セルをエチルアセテートでリンスして、洗浄物をガス抜きした溶液と一緒にプールした。生成物のカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてエチルアセテート/ヘキサン 1:19)により、74 %のn-ブチル-4-フルオロシンナマートを得た。
【０１０４】
［実施例１０］
(n-ブチル-4-メトキシシンナマート)
【０１０５】
【化９】
2005511671.tif 000013
【０１０６】
ステンレススチール反応器(10 ml)に、4-ブロモアニゾール(0.16 ml, 1.30 mmol)、ブチルアクリレート(0.3 ml, 2.0 mmol)、実施例１で調製したようなカプセル化されたPd樹脂(20 mg, 5 mmol)及びテトラブチルアンモニウムアセテート(800 mg, ca 2.8 mmol)を添加した。これをCO2(ca. 800 psi)雰囲気下で密閉した。反応物を100℃にて16時間加熱してから、反応物を室温まで冷却して、EtOAc(50 ml)を含むビーカーにガス抜きした。セルをエチルアセテートでリンスして、洗浄物をガス抜きした溶液と一緒にプールした。生成物のカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてエチルアセテート/ヘキサン 1:19)により、定量的な収率(300 mg, 1.28 mmol, >99 %)のn-ブチル-4-メトキシシンナマートを得た。
【０１０７】
［実施例１１］
鈴木（SUZUKI）反応
鈴木（Suzuki）反応を上述したと同じ反応条件を用いて行った。これらの結果は、特に期待の持てるものであり、キーとなる結果の概要をTable 3に示す。
【０１０８】
【化１０】
2005511671.tif 000014
【０１０９】
【表４】
2005511671.tif 000015
【０１１０】
［実施例１２］
(4-メチルビフェニル)
【０１１１】
【化１１】
2005511671.tif 000016
【０１１２】
a)ステンレススチール反応器(10 ml)に、4ブロモニトロベンゼン(0.1 ml, 0.9 mmol)、トリルボロン酸(190 ml, 1.5 mmol)、実施例１で調製したようなカプセル化されたPd樹脂(21 mg, 4 mmol)及びテトラブチルアンモニウムアセテート(600 mg, ca 2 mmol)を添加した。これをCO2(ca. 800 psi)雰囲気下で密閉した。反応物を撹拌しながら100℃で16時間加熱してから、反応物を室温まで冷却して、EtOAc(50 ml)を含むビーカーにガス抜きした。セルをエチルアセテートでリンスして、洗浄物をガス抜きした溶液と一緒にプールした。生成物のカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてエチルアセテート/ヘキサン 1:99)により、75%収率の4-メチルビフェニルを得た。撹拌せずに行った同一の反応により、ca. 45 %収率の4-メチルビフェニルを得た。
b)テトラエチルアンモニウムヒドロオキサイド(2ml, 2 mmol, 水中1M溶液)を用いて行った類似の反応により、粗物質の1H NMR分光から計算して60 %収率の4-メチルビフェニルを得た。
c)大過剰のボロン酸(242 mg, 1.9 mmol)を用いて行った(a)と類似の反応は、クロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン)後、97%収率の4-メチルビフェニルを得た。
【０１１３】
［実施例１３］
(4-ニトロ-4'-メチルビフェニル)
【０１１４】
【化１２】
2005511671.tif 000017
【０１１５】
a)ステンレススチール反応器(10 ml)に、4ブロモニトロベンゼン(201 mg, 1 mmol)、トリルボロン酸(190 ml, 1.5 mmol)、実施例１で調製したようなカプセル化されたPd樹脂(20 mg, 4 mmol)及びテトラブチルアンモニウムアセテート(600 mg, ca 2 mmol)を添加した。これをCO2(ca. 800 psi)雰囲気下で密閉した。反応物を100℃で16時間加熱してから、反応物を室温まで冷却して、EtOAc(50ml)を含むビーカーにガス抜きした。セルをエチルアセテートでリンスして、洗浄物をガス抜きした溶液と一緒にプールした。シリカゲルを添加し(ca 10g)、溶剤を減圧下で除いた。生成物のカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてエチルアセテート/ヘキサン 1:99)により、72%の4-ニトロ-4'-メチルビフェニルを得た。
b)テトラブチルアンモニウムヒドロオキサイド(1ml, 2 mmol, 水中1M溶液)を用いて行った類似の反応により、クロマトグラフィー後、72%収率の4-ニトロ-4'-メチルビフェニルを得た。
c)2当量のトリルボロン酸(270 mg, 2 mmol)を用いて行った類似の反応により、単離後、78%収率の4-ニトロ-4'-メチルビフェニルを得た。
d)2当量のトリルボロン酸(270 mg, 2 mmol)及び4-ニトロクロロベンゼン(165 mg, 1.07 mmol)を用いて行った類似の反応により、クロマトグラフィー後、4-ニトロ-4'-メチルビフェニル(137 mg, 0.64 mmol, 60%)を得た。
【０１１６】
［実施例１４］
(4-メチル-4'-フルオロビフェニル)
【０１１７】
【化１３】
2005511671.tif 000018
【０１１８】
ステンレススチール反応器(10 ml)に、4-フルオロブロモベンゼン(0.11 ml, 1 mmol)、トリルボロン酸(270 ml, 2 mmol)、実施例１で調製したようなカプセル化されたPd樹脂(20 mg, 4 mmol)及びテトラブチルアンモニウムアセテート(700 mg, ca 2 mmol)を添加した。これをCO2(ca. 800 psi)雰囲気下で密閉した。反応物を撹拌しながら100℃で16時間加熱してから、反応物を室温まで冷却して、EtOAc(50ml)を含むビーカーにガス抜きした。セルをエチルアセテートでリンスして、洗浄物をガス抜きした溶液と一緒にプールした。生成物のカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン)により、100%の4-メチル-4'-フルオロビフェニルを得た。
【０１１９】
［実施例１５］
(4-メチル-4'-メトキシビフェニル)
【０１２０】
【化１４】
2005511671.tif 000019
【０１２１】
a)ステンレススチール反応器(10 ml)に、4-ブロモアニゾール(0.12 ml, 0.96 mmol)、トリルボロン酸(270 ml, 2 mmol)、カプセル化されたPd樹脂1(20 mg, 4 mmol)及びテトラブチルアンモニウムアセテート(800 mg, ca 2.6 mmol)を添加した。これをCO2(ca. 800 psi)雰囲気下で密閉した。反応物を撹拌しながら100℃で16時間加熱してから、反応物を室温まで冷却して、EtOAc(50ml)を含むビーカーにガス抜きした。セルをエチルアセテートでリンスして、洗浄物をガス抜きした溶液と一緒にプールした。生成物のカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン)により、60%の4-メチル-4'-メトキシビフェニル(出発物質の痕跡量を含む生成物の1H NMRから決定した)を得た。
b)40時間にわたる加熱の類似の反応により、77%収率の4-メチル-4'-メトキシビフェニルを得た。
【０１２２】
［実施例１６］
スティルレル（Stille）反応
上述の二相条件（bisphasic conditions）の成功で、注意をスティルレル（Stille）反応に移して、二相及び「ニート」CO2反応の両者を調べた。キーとなる結果の概要をTable 4に示す。これらの実験の注目すべき点は、実験２、４、６及び９から得られた生成物がCO2洗浄により単離されたので、連続流実験が実際に可能であることである。本発明は、CO2系下で生成物が処理可能であるから、この方法の可能性を明らかに示す。
【０１２３】
【化１５】
2005511671.tif 000020
【０１２４】
【表５】
2005511671.tif 000021
【０１２５】
［実施例１７］
(ビフェニル)
【０１２６】
【化１６】
2005511671.tif 000022
【０１２７】
a)ステンレススチール反応器(10 ml)に、4-ブロモベンゼン(160 mg, 1 mmol)、トリメチルフェニル錫(270 mg, 1.1 mmol)、実施例１で調製したようなカプセル化されたPd樹脂(20 mg, 4 mmol)及びテトラブチルアンモニウムアセテート(800 mg, ca 2.6 mmol)を添加した。これをCO2(ca. 800 psi)雰囲気下で密閉した。反応物を撹拌しながら100℃で16時間加熱してから、反応物を室温まで冷却して、EtOAc(50ml)を含むビーカーにガス抜きした。セルをエチルアセテートでリンスして、洗浄物をガス抜きした溶液と一緒にプールした。生成物のカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン)により、ビフェニル(90 mg, 58%)を得た。
b)ステンレススチール反応器(10 ml)に、4-ブロモベンゼン(682 mg, 4.4 mmol)、トリメチルフェニル錫(344 mg, 1.43 mmol)及び実施例１で調製したようなカプセル化されたPd樹脂(40 mg, 10 mmol)を添加した。これをCO2(ca. 800 psi)雰囲気下で密閉した。反応物を撹拌しながら100℃で16時間加熱してから、反応物を室温まで冷却して、CH2Cl2(50 ml)及びシリカゲル(5 g)を含む丸底フラスコにガス抜きした。セルをガス抜きしてから、CO2でリンスした(２回)。溶剤を減圧下で蒸発させて、残渣をクロマトグラフィー(乾燥充填シリカゲル、溶離剤としてヘキサン)にかけたところ、ビフェニル(112 mg, 52 %)を得た。
【０１２８】
［実施例１８］
(4-ニトロビフェニル)
【０１２９】
【化１７】
2005511671.tif 000023
【０１３０】
a)ステンレススチール反応器(10 ml)に、4-ブロモニトロベンゼン(200 mg, 1 mmol)、トリメチルフェニル錫(194 mg, 0.81 mmol)、実施例１で調製したようなカプセル化されたPd樹脂(20 mg, 4 mmol)及びテトラブチルアンモニウムアセテート(800 mg, ca 2.6 mmol)を添加した。これをCO2(ca. 800 psi)雰囲気下で密閉した。反応物を撹拌しながら100℃で16時間加熱してから、反応物を室温まで冷却して、EtOAc(50ml)を含むビーカーにガス抜きした。生成物をシリカに吸着させて、クロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としてエチルアセテートヘキサン 1:49)にかけたところ、4-ニトロビフェニル及び未反応の出発物質(128 mg, 1H NMRにより90% 4-ニトロビフェニル、計算により60% 4-ニトロビフェニル)の混合物を得た。
b)(a)におけると同一のアプローチを用いて、4-クロロニトロベンゼン(214 mg, 1.36 mmol)、トリメチルフェニル錫(280 mg, 1.16 mmol)、実施例１で調製したようなカプセル化されたPd樹脂(30 mg, 6 mmol)及びテトラブチルアンモニウムアセテート(800 mg, ca 2.6 mmol)は、クロマトグラフィー後、出発物質と4-ニトロビフェニル(174mg, 積分により75 % 4-ニトロビフェニル、計算により50 % 4-ニトロビフェニル)の混合物を与えた。
c)(a)におけると同一のアプローチを用いて、4-ブロモニトロベンゼン(387 mg, 1.94 mmol)、トリメチルフェニル錫(324 mg, 1.35 mmol)及び実施例１で調製したようなカプセル化されたPd樹脂(20 mg, 5 mmol)は、クロマトグラフィー後、出発物質と4-ニトロビフェニル(160 mg, 積分により50 % 4-ニトロビフェニル、計算によりca. 34 % 4-ニトロビフェニル)の混合物を与えた。
d)(a)におけると同一のアプローチを用いて、4-クロロニトロベンゼン(200 mg, 1.27 mmol)、トリメチルフェニル錫(300 mg, 1.25 mmol)及び実施例１で調製したようなカプセル化されたPd樹脂(20 mg, 5 mmol)は、クロマトグラフィー後、出発物質と4-ニトロビフェニル (160 mg, 積分により80 % 4-ニトロビフェニル、計算によりca. 50 % 4-ニトロビフェニル)の混合物を与えた。
【０１３１】
［実施例１９］
(4-フルオロビフェニル)
【０１３２】
【化１８】
2005511671.tif 000024
【０１３３】
ステンレススチール反応器(10 ml)に、4-フルオロブロモベンゼン(270 mg, 1.5 mmol)、トリメチルフェニル錫(270 mg, 1.1 mmol)、実施例１で調製したようなカプセル化されたPd樹脂(20 mg, 4 mmol)及びテトラブチルアンモニウムアセテート(700 mg, ca 2 mmol)を添加した。これをCO2(ca. 800 psi)雰囲気下で密閉した。反応物を撹拌しながら100℃で16時間加熱してから、反応物を室温まで冷却して、EtOAc(50ml)を含むビーカーにガス抜きした。セルをエチルアセテートでリンスして、洗浄物をガス抜きした溶液と一緒にプールした。生成物のカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン)により、4-フルオロビフェニル(140 mg, 73 %)を得た。
【０１３４】
［実施例２０］
(4-メトキシビフェニル)
【０１３５】
【化１９】
2005511671.tif 000025
【０１３６】
ステンレススチール反応器(10 ml)に、4-ブロモアニゾール(279 m, 1.5 mmol)、トリメチルフェニル錫(202 mg, 0.84 mmol)、実施例１で調製したようなカプセル化されたPd樹脂(20 mg, 5 mmol)及びテトラブチルアンモニウムアセテート(1 mg, ca 3 mmol)を添加した。これをCO2(ca. 800 psi)雰囲気下で密閉した。反応物を撹拌しながら100℃で16時間加熱してから、反応物を室温まで冷却して、EtOAc(50ml)を含むビーカーにガス抜きした。セルをエチルアセテートでリンスして、洗浄物をガス抜きした溶液と一緒にプールした。生成物のカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてエチルアセテート／ヘキサン1:49)により、4-メトキシビフェニル60 %及び未反応の出発物質(146 mg, 1H NMRにより計算した後に計算して51 % 4-メトキシビフェニル)の混合物を得た。
【０１３７】
［実施例２１］
カプセル化されたPd触媒での連続流鈴木（Suzuki）反応
フィルター付の50cm3ステンレススチール反応器に、カプセル化されたPd触媒(ポリウレア中Pd 0.4 mmol/g装填, 0.125 g, 0.05 mmol)を装填した。次に、反応器を３本のHPLCインジェクションライン及び背圧レギュレータを介して排出ラインに接続させた。容器をオーブン内に置いて、110℃まで加熱した。圧力が140 kg/cm2 (137 bar)に達するまで、CO2を 5 cm3 /minの速度で充填した。メタノール (20 cm3)中、ブロモベンゼン(0.157g, 1 mmol)、フェニルボロン酸 (0.122g, 1 mmol)及びテトラブチルアンモニウムアセテート(0.301 g, 1 mmol)の溶液を調製した。CO2添加速度を2 cm3/minに調整して、試薬溶液を0.1 cm3 / minの速度で添加した。添加が完了したら、メタノール(10 cm3)を0.1 cm3 / minの同じ速度で添加して、 HPLCラインを1時間40分を越えてフラッシュ洗浄した。この添加が完了したら、反応器を減圧した。容器からの全ての排出物は、エチルアセテート(150 cm3)を通してガス抜きして、集めて、真空中で減少させて、100%イソヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、白色固体(0.014g, 9%)として生成物ビフェニルを与えた。反応器をCO2雰囲気下で一晩密閉して、次に、手順を工程２から繰り返した。ビフェニルを前のように、第１リサイクルの後で単離して(0.25g, 16%)、再び第２リサイクルの後で単離した(0.24g, 16%)。
【国際調査報告】
2005511671.tif 000026
2005511671.tif 000027