(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、ＡおよびＢは、本明細書中で定義したとおりである。本発明はまた、本発明の化合物を含有する製薬組成物、および本発明の化合物を使用する治療方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物と、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療で有用な１種もしくはそれ以上の抗ウイルス剤または他の薬剤との組合せを使用することに関する。本発明は、さらに、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の治療において、本発明の化合物を単独でまたは他の薬剤と組み合わせて使用することに関する。
2005502682.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉにより表わされる化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2005502682.tif 000063
ここで、Ｒ１は、
【化２】
2005502682.tif 000064
である；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルケトン、アリールケトン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアルキルまたはアミドからなる群から選択される；
Ｒ３は、アリール、６員ヘテロアリール、フルオレニル、ジフェニルメチル、６員ヘテロアリール−Ｎ−オキシド、
【化３】
2005502682.tif 000065
からなる群から選択され、ここで、該アリール、フルオレニル、ジフェニルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、そして別個に、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５からなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アミド、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、−ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２２、Ｒ８−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ８−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２１）ＣＯ２Ｒ２２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２および−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２からなる群から選択される１個〜３個の置換基であって、ここで、Ｒ４は、同一または異なり得、そして１個より多いＲ４が存在するとき、別個に選択される；
Ｒ５は、Ｈ、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ８−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、Ｒ８−アリール−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ８−アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２および−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２からなる群から選択される；
Ｒ６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルである；
Ｒ７は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−および−ＮＨ２からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基であり、ここで、Ｒ８は、同一または異なり得、そして１個より多いＲ８が存在するとき、別個に選択される；
Ｒ９、Ｒ１０およびＢは、同一または異なり得、そして水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群からそれぞれ別個に選択される；
Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なり得、そして（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ３からなる群からそれぞれ別個に選択される；
Ｒ１３は、水素、Ｒ１１、Ｈ、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１９、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−ＳＲ２２、−ＳＯＲ２２、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｓｉ（ＣＨ３）３および−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される；
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−ＮＨ２およびＲ１５−フェニルからなる群から選択される；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１個〜３個の置換基である；ここで、Ｒ１５は、同一または異なり得、そして１個より多いＲ１５が存在するとき、別個に選択される；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ同一または異なり得、そして水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ別個に選択されるか、または
Ｒ１６およびＲ１７は、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基であり、それらが結合する炭素は、３個〜６個の炭素原子を有するスピロ環に由来している；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ、同一または異なり得、そしてＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群からそれぞれ別個に選択される；
Ｒ２２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃｌ〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される；
Ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択される；
Ｍは、Ｒ４で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである；
Ｑは、ＣＨまたはＮである；そして
Ｘは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＳおよびＯからなる群から選択されるが、但し、以下の条件がある：
Ｒ１がフェニル、ピリジル、チオフェニルまたはナフチルであるとき、Ｒ２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではあり得ない、
化合物。
【請求項２】
Ｒ９、Ｒ１０およびＢが、Ｈであり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３が、以下の表で定義したとおりである、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物：
【化４】
2005502682.tif 000066
2005502682.tif 000067
2005502682.tif 000068
2005502682.tif 000069
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2005502682.tif 000073
2005502682.tif 000074
2005502682.tif 000075
2005502682.tif 000076
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ、以下を表わす、請求項２に記載の化合物：
【化５】
2005502682.tif 000077
2005502682.tif 000078
2005502682.tif 000079
2005502682.tif 000080
【請求項４】
以下の構造式により表わされる、請求項３に記載の化合物：
【化６】
2005502682.tif 000081
2005502682.tif 000082
2005502682.tif 000083
【請求項５】
請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物を含有する、製薬組成物。
【請求項６】
請求項４に記載の１種またはそれ以上の化合物を含有する、製薬組成物。
【請求項７】
さらに、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体を含有する、請求項５に記載の製薬組成物。
【請求項８】
さらに、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体を含有する、請求項６に記載の製薬組成物。
【請求項９】
前記製薬組成物が、治療許容量の前記１種またはそれ以上の化合物を含有する、請求項５に記載の製薬組成物。
【請求項１０】
前記製薬組成物が、治療許容量の前記１種またはそれ以上の化合物を含有する、請求項６に記載の製薬組成物。
【請求項１１】
ヒト免疫不全ウイルスを治療する方法であって、そのような治療が必要な患者に、治療有効量の請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
ヒト免疫不全ウイルスを治療する方法であって、そのような治療が必要な患者に、治療有効量の請求項４に記載の１種またはそれ以上の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１３】
１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、前記１種またはそれ以上の化合物を投与する工程をさらに包含する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の前記１種またはそれ以上の化合物と組み合わせて、ヒト免疫不全ウイルスを治療する際に有用な１種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤を投与する工程をさらに包含する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびタンパク質分解酵素阻害剤からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ウイルス薬が、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、アデフォビルジピボキシル、ロブカビル、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン、β−Ｌ−ＦＤ４、ＤＡＰＤ、ロデノシン、ネビラピン、デラビリジン、エファビレンツ、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２、（＋）−カラノリドＡおよび（＋）−カラノリドＢ、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ラシナビル、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、アンプレナビル、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｎｏ．１１６０７およびＡＧ−１５４９からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を治療する方法であって、このような治療が必要な患者に、治療有効量の請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、炎症性腸疾患、または多発性硬化症を治療する請求項１７に記載の方法であって、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、前記１種またはそれ以上の化合物を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１９】
固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、炎症性腸疾患、または多発性硬化症を治療する請求項１７に記載の方法であって、前記請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物と組み合わせて、該疾患を治療する際に有用な１種またはそれ以上の他の薬剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２０】
別個の容器にヒト免疫不全ウイルスを治療するために併用される単一パッケージ製薬組成物を含むキットであって、該キットは、一方の容器に、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体中に１種またはそれ以上の請求項１に記載の化合物を含有する製薬組成物を含み、そして別の容器に、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体中にヒト免疫不全ウイルスの治療に有用な１種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤を含有する１種またはそれ以上の製薬組成物を含む、
キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年８月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／３１５６８３号から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、選択的ＣＣＲ５アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体、本発明の化合物を含有する製薬組成物、および本発明の化合物を使用する治療方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物とヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療で有用な１種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤との組合せの使用に関する。本発明は、さらに、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を治療する際における、単独で、または他の薬剤と組み合わせての、本発明の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＨＩＶ（これは、ヒト免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質である）により引き起こされた全世界的な健康危機は、疑問の余地がない。薬剤療法の最近の進歩は、ＡＩＤＳの進行を遅くすることに成功しているものの、依然として、このウイルスを制御する安全で効率的で安価な方法を発見する必要がある。
【０００４】
ＣＣＲ５遺伝子は、ＨＩＶ感染に抵抗する役割を果たすことが報告されている。ＨＩＶ感染は、細胞レセプタＣＤ４および二次ケモカインコレセプタ分子との相互作用によって、このウイルスが標的細胞膜に付着することにより開始し、血液および他の組織を介した感染細胞の複製および蔓延により、進行する。種々のケモカインレセプタがあるが、マクロファージ向性ＨＩＶには、感染の初期段階においてインビボで複製する重要な病原体株であると考えられ、その細胞にＨＩＶが入るのに必要な主なケモカインレセプタは、ＣＣＲ５である。従って、ウイルスレセプタＣＣＲ５とＨＩＶとの間の相互作用を妨害すると、ＨＩＶが細胞に入るのを阻止できる。本発明は、ＣＣＲ５アンタゴニストである小分子に関する。
【０００５】
ＣＣＲ５レセプタは、炎症性疾患（例えば、関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギー）での細胞移動を媒介することが報告されている。このようなレセプタの阻害剤は、このような疾患の治療に有効であるとともに、他の炎症性疾患または病気（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形臓器移植拒絶および移植片対宿主病）の治療にも有効であると予想されている。
【０００６】
認知障害（例えば、アルツハイマー病）の治療で有用なムスカリン性アンタゴニストである他のピペリジン誘導体は、米国特許第５，８８３，０９６号；第６，０３７，３５２号；第５，８８９，００６号；第５，９５２，３４９号；および第５，９７７，１３８号で記述されている。
【０００７】
Ａ−Ｍ．ＶａｎｄａｍｍｅらのＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，９：１８７〜２０３（１９９８）は、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染の現在の臨床的な治療を開示しており、これらは、少なくとも３つの薬剤組合せ、すなわち、Ｈｉｇｈｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ（「ＨＡＡＲＴ」）が挙げられる。ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（「ＮＲＴＩ」）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（「ＮＮＲＴＩ」）およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（「ＰＩ」）の種々の組合せを含む。協力的で薬物の経験が少ない患者では、ＨＡＡＲＴは、死亡率およびＨＩＶ−１のＡＩＤＳへの進行を減らすのに有効である。しかしながら、これらの多剤療法は、ＨＩＶ−１を排除せず、通常、長期的な治療の結果、多剤耐性が生じる。ＨＩＶ−１の良好な治療法を提供するために、新たな薬剤療法を開発することが優先される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、ＣＣＲ５レセプタのアンタゴニストとしての新規種類の化合物、このような化合物を調製する方法、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する製薬組成物、および該ＣＣＲ５レセプタに関連した１種またはそれ以上の疾患を治療、予防または軽減する方法を提供する。
【０００９】
本発明の１局面は、式Ｉで示した一般構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する：
【００１０】
【化７】
2005502682.tif 000003
ここで、Ｒ１は、
【００１１】
【化８】
2005502682.tif 000004
である；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルケトン、アリールケトン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアルキルまたはアミドからなる群から選択される；
Ｒ３は、アリール、６員ヘテロアリール、フルオレニル、ジフェニルメチル、６員ヘテロアリール−Ｎ−オキシド、
【００１２】
【化９】
2005502682.tif 000005
からなる群から選択され、ここで、該アリール、フルオレニル、ジフェニルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、そして別個に、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５からなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アミド、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、−ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２２、Ｒ８−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ８−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２１）ＣＯ２Ｒ２２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２および−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２からなる群から選択される１個〜３個の置換基であって、ここで、Ｒ４は、同一または異なり得、そして１個より多いＲ４が存在するとき、別個に選択される；
Ｒ５は、Ｈ、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ８−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、Ｒ８−アリール−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ８−アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２および−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２からなる群から選択される；
Ｒ６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルである；
Ｒ７は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−および−ＮＨ２からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基であり、ここで、Ｒ８は、同一または異なり得、そして１個より多いＲ８が存在するとき、別個に選択される；
Ｒ９、Ｒ１０およびＢは、同一または異なり、そして水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群からそれぞれ別個に選択される；
Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なり、そして（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ３からなる群からそれぞれ別個に選択される；
Ｒ１３は、水素、Ｒ１１、Ｈ、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１９、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−ＳＲ２２、−ＳＯＲ２２、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｓｉ（ＣＨ３）３および−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される；
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−ＮＨ２およびＲ１５−フェニルからなる群から選択される；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１個〜３個の置換基である；ここで、Ｒ１５は、同一または異なり得、そして１個より多いＲ１５が存在するとき、別個に選択される；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ同一もしくは異なり得、そして水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ別個に選択されるか、または
Ｒ１６およびＲ１７は、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基であり、それらが結合する炭素は、３個〜６個の炭素原子を有するスピロ環に由来している；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ、同一または異なり得、そしてＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群からそれぞれ別個に選択される；
Ｒ２２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃｌ〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される；
Ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択される；
Ｍは、Ｒ４で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである；
Ｑは、ＣＨまたはＮである；そして
Ｘは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＳおよびＯからなる群から選択されるが、但し、以下の条件がある：
Ｒ１がフェニル、ピリジル、チオフェニルまたはナフチルであるとき、Ｒ２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではあり得ない。
【００１３】
本発明の他の局面は、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を含有するＨＩＶ治療用製薬組成物に関する。
【００１４】
本発明のさらに他の局面は、ヒト免疫不全ウイルスを治療する方法に関し、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療有効量の式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を投与する工程を包含する。本発明のさらなる局面は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な患者に、治療有効量の式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明のさらに他の局面は、ヒト免疫不全ウイルスを治療する方法に関し、該方法は、そのような治療が必要な患者に、ヒト免疫不全ウイルスを治療する際に有用な１種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤と組み合わせて、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を投与する工程を包含する。本発明のさらなる局面は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、またはアレルギーを治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な患者に、該治療で有用な１種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤と組み合わせて、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を投与する工程を包含する。
【００１６】
この配合の成分であるＣＣＲ５および抗ウイルス薬または他の薬剤は、単一剤形で投与できるか、別々に投与できる。分離剤形の活性物質を含有するキットもまた、考慮されている。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉで示される一般構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する：
【００１８】
【化１０】
2005502682.tif 000006
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、ＡおよびＢは、上で定義されている。Ｒ１が、
【００１９】
【化１１】
2005502682.tif 000007
のとき、
Ｑは、好ましくは、ＣＮまたはＢであり、そしてＲ２は、好ましくは、アルキル、アリールまたはベンジルである。
【００２０】
Ｒ１がＭ−Ｒ４のとき、Ｒ２は、好ましくは、ベンジル、フェニルまたはシクロプロピルメチルである。
【００２１】
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の用語は、以下で定義するように使用される。
【００２２】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝アルキルとは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。本発明で好ましいアルキル基は、低級アルキル基である。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００２３】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００２４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
【００２５】
「ハロアルキル」または「ハロゲン化アルキル」とは、１個またはそれ以上のハロ原子置換基を有するアルキルを意味する。好ましくは、このハロアルキルは、１個のハロアルキルである。非限定的な例には、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。
【００２６】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アラルキルオキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【００２７】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式縮合環系を意味し、これは、３個〜１０個の環炭素原子、好ましくは、３個〜７個の環炭素原子、さらに好ましくは、３個〜６個の環炭素原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００２８】
「シクロヘテロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式縮合環系を意味し、これは、３個〜１０個の環炭素原子、好ましくは、３個〜７個の環炭素原子、さらに好ましくは、３個〜６個の環炭素原子を含有し、ここで、このシクロヘテロアルキルは、Ｏ、ＳまたはＮから別個に選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、炭素環構造を遮断するが、但し、これらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含有しない。このシクロヘテロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらは、同一または異なり得、そして上で定義したとおりである。
【００２９】
「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の環炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の環炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３０】
「ヘテロアリール」とは、５個または６個の環原子を有する環式芳香族基または１１個〜１２個の環原子を有する二環式基（これは、Ｏ、ＳまたはＮから別個に選択される１個または２個のヘテロ原子を有する）を表わし、該ヘテロ原子は、炭素環構造を遮断し、芳香族性を与えるのに十分な数の非局在化π電子を有するが、但し、これらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含有しない。好ましいヘテロアリールは、５個〜６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール語幹の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成できる。全てのレギオ異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が考慮される。有用な６員環ヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどおよびそれらのＮ−酸化物が挙げられる。有用な５員環ヘテロアリール環には、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリルなとが挙げられる。有用な二環式基には、上記ヘテロアリール基から誘導したベンゾ縮合環系（例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリルなど）が挙げられる。
【００３１】
アミドは、ＲＣＯＮＨ２により表わされ、ここで、ＲＣＯＮＨ２の水素原子の一方または両方は、アルキル基で置換でき、アルキルは、上で定義した同じ意味を有する。
【００３２】
アリールアルキルまたはアラルキルは、アルキルを介して主な基または環に結合したアリール基を含有する部分を表わす。
【００３３】
アルキルケトンは、ケトンを介して主な基または環に結合したアルキル基を含有する部分を表わす。
【００３４】
アリールケトンは、ケトンを介して主な基または環に結合したアリール基を含有する部分を表わす。
【００３５】
アルキルアリールは、アリール基を介して主な基または環に結合したアルキルを含有する部分を表わす。
【００３６】
ヘテロアリールアルキルは、アルキルを介して主な基または環に結合したヘテロアリール基を含有する部分を表わす。
【００３７】
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、「溶媒和物」との用語は、１種またはそれ以上の溶媒分子と共に溶質イオンまたは分子からなる凝集体（例えば、このようなイオンを含有する水和物）を意味する。
【００３９】
本明細書中で使用する場合、「組成物」および「処方」との用語は、特定成分を含有する生成物だけでなく、直接的または間接的に、この特定成分の組合せから得られる任意の生成物を包含することが意図される。
【００４０】
「患者」は、哺乳動物および他の動物を包含する。
【００４１】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
【００４２】
「治療有効量」との用語は、式Ｉの化合物の治療剤が、投与者（例えば、研究者、医師または獣医師）が求める組織、システム、動物または患者に対して効果を有する量を意味すると解釈され、これには、治療する病気または疾患の症状の緩和、その疾患または病気（例えば、本明細書中で考察される炎症疾患、免疫調節または呼吸器疾患）の進行の予防、遅延または停止が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本発明の範囲内で検討される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００４４】
式Ｉの化合物は、塩、溶媒和物およびプロドラッグを形成でき、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩、溶媒和物およびプロドラッグの言及を含むことが分かる。
【００４５】
「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【００４６】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；およびＡｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋで論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００４７】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【００４８】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【００４９】
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【００５０】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物を含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体の塩、またはプロドラッグの、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【００５１】
本明細書中で使用する「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）」との用語は、ヌクレオシドおよびヌクレオチドおよびそれらの類似物であって、ＨＩＶ−１逆転写酵素（ウイルス性ゲノムＨＩＶ−１  ＲＮＡのプロウイルス性ＨＩＶ−１  ＤＮＡへの転化を触媒する酵素）の活性を阻害するものを意味する。
【００５２】
典型的で適当なＮＲＴＩ類には、ジドブジン（ＡＺＴ）（これは、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９から、ＲＥＴＲＯＶＩＲの商品名で入手できる）；ジダノシン（ｄｄｌ）（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３から、ＶＩＤＥＸの商品名で入手できる）；ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ（ｄｄＣ））（これは、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０から、ＨＩＶＩＤの商品名で入手できる）；スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ（ｄ４Ｔ））（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３から、ＺＥＲＩＴの商品名で入手できる）；ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ（３ＴＣ））（これは、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９から、ＥＰＩＶＩＲの商品名で入手できる）；アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ（１５９２Ｕ８９））（これは、Ｗ０９６/３００２５で開示されており、そしてＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９から、ＺＩＡＧＥＮの商品名で入手できる）；アデホビルジピポキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］（これは、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ  ９４４０４から、ＰＲＥＶＯＮの商品名で入手できる）；ロブカビル（ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）（ＢＭＳ−１８０１９４）（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３が開発中でありＥＰ−０３５８１５４およびＥＰ−０７３６５３３で開示されたヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である）；ＢＣＨ−１０６５２（これは、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌａｖａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ  Ｈ７Ｖ，４Ａ７，Ｃａｎａｄａが開発中の逆転写酵素阻害剤であり、ＢＣＨ−１０６１８およびＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形状である）；エミトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）［（−）−ＦＴＣ］（これは、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖ．の米国特許第５，８１４，６３９号に基づいて、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙからライセンス提供され、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７が開発中である）；β−Ｌ−ＦＤ４（これはまた、β−Ｌ−Ｄ４Ｃと呼ばれ、そしてβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンと命名されており、Ｙａｌｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＶｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ  ＣＴ  ０６５１１にライセンス提供された）；ＤＡＰＤ、プリンヌクレオチド、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（これは、ＥＰ  ０６５６７７８で開示されており、そしてＥｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＧｅｏｒｇｉａからＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７にライセンス提供された）；およびロデノシン（ｌｏｄｅｎｏｓｉｎｅ）（ＦｄｄＡ）、９−（２，３��ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−スレオペントフラノシル）アデニン、酸安定性プリンベース逆転写酵素阻害剤（これは、ＮＩＨにより発見され、そしてＵ．Ｓ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｃｏｎｓｈｏｈｏｋｅｎ，ＰＡ．１９４２８が開発した）が挙げられる。
【００５３】
本明細書中で使用する「非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＮＲＴＩ」類）との用語は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。
【００５４】
典型的で適当なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＢＩ−ＲＧ−５８７）（これは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ  ４３２１６の業者）から、ＶＩＲＡＭＵＮＥの商品名で入手できる）；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）（これは、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ０８８０７からＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲの商品名で入手できる）；エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＤＭＰ−２６６）（これは、ＷＯ９４／０３４４０で開示されたベンゾキサジン−２−オンであり、そしてＤｕＰｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ  １９８８０−０７２３から、ＳＵＳＴＩＶＡの商品名で入手できる）；ＰＮＵ−１４２７２１、フロピリジンチオピリミド（これは、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ａｎｄ  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ  ０８８０７が開発中である）；ＡＧ−１５４９（以前は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＃Ｓ−１１５３である）；５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカーボネート（これは、ＷＯ９６／１００１９で開示されており、そしてＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０が臨床開発中である）；ＭＫＣ−４４２  １−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）（これは、三菱化学社が発見し、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７が開発中である）；および（＋）−カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢクマリン誘導体（これは、ＮＩＨの米国特許第５，４８９，６９７号で開示されており、そしてＭｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにライセンス提供されたが、この会社は、経口投与製品として、Ｖｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔと共に、（＋）カラノリドＡを共同開発している）が挙げられる。
【００５５】
本明細書中で使用する「タンパク質分解酵素阻害剤（「ＰＩ」）」とは、ＨＩＶ−１タンパク質分解酵素（すなわち、ウイルス性ポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルス性ＧＡＧおよびＧＡＧ  Ｐｏｌポリタンパク質）をタンパク質分解性開裂して感染性ＨＩＶ−１で見られる個々の機能性タンパク質にするために必要とされる酵素）の阻害剤を意味する。ＨＩＶタンパク質分解酵素阻害剤には、擬ペプチド（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）構造、高分子量（７６００ダルトン）および実質的なペプチド特性を有する化合物（例えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（これは、Ｍｅｒｃｋから入手できる））だけでなく、非ペプチド性タンパク質分解酵素阻害剤（例えば、ＶＩＲＡＣＥＰＴ（これは、Ａｇｏｕｒｏｎから入手できる））が挙げられる。
【００５６】
典型的で適当なＰＩには、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）（これは、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０−１１９９から、ＩＮＶＩＲＡＳＥの商品名で硬質ゲルカプセルとして入手でき、また、ＦＯＲＴＯＵＡＳＥの商品名で軟質ゲルカプセルとして入手できる）；リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−５３８）（これは、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ  ６００６４から、ＮＯＲＶＩＲの商品名で入手できる）；インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）（ＭＫ−６３９）（これは、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ  １９４８６−０００４から、ＣＲＩＸＩＶＡＮの商品名で入手できる）；ネルフナビル（ｎｅｌｆｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）（これは、Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡ  ９２０３７−１０２０から、ＶＩＲＡＣＥＰＴの商品名で入手できる）；アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（１４１Ｗ９４）（これは、非ペプチドタンパク質分解酵素阻害剤であり、ＡＧＥＮＥＲＡＳＥの商品名で、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１３９−４２１１が開発中であり、そして拡張アクセスプログラムの下で、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣから入手できる）；ラジナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ−２３４４７５）（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３から入手できる（最初は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（ＣＧＰ−６１７５５）が発見した））；ＤＭＰ−４５０（Ｄｕｐｏｎｔが発見した環状尿素であり、これは、Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発した）；ＢＭＳ−２３２２６３２，（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３が第二世代ＨＩＶ−１  ＰＩとして開発中であるアザペプチド（ａｚａｐｅｐｔｉｄｅ）である）；ＡＢＴ−３７８（これは、Ａｂｂｏｔｔ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ  ６００６４が開発中である）；およびＡＧ−１５４９（これは、塩野義が発見し（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＃Ｓ−１１５３）、そしてＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０が開発中である経口活性イミダゾールカーバメートである）が挙げられる。
【００５７】
他の抗ウイルス薬には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）およびＹｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。ヒドロキシ尿素（Ｄｒｏｘｉａ）は、リボヌクレオチド三リン酸還元酵素阻害剤であり、その酵素は、Ｔ−細胞の活性化に関与しており、ＮＣｌで発見され、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂが開発中である；前臨床研究では、それは、ジダノシンの活性に対する相乗効果を有することが明らかとなり、また、スタブジンと共に研究されている。ＩＬ−２は、ＡｊｉｎｏｍｏｔｏのＥＰ-０１４２２６８，ＴａｋｅｄａのＥＰ−０１７６２９９およびＣｈｉｒｏｎの米国特許第ＲＥ第３３６５３号、第４５３０７８７号、第４５６９７９０号、第４６０４３７７号、第４７４８２３４号、第４７５２５８５号および第４９４９３１４号で開示されており、水で再構成し希釈してＩＶ注入またはｓｃ投与するための凍結乾燥粉末として、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ  ９４６０８−２９９７から、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ））の商品名で入手できる；約１〜約２千万ＩＵ／日の用量でのｓｃが好ましい；約１千５百万ＩＵ／日の用量でのｓｃは、さらに好ましい。ＩＬ−１２は、ＷＯ９６／２５１７１で開示されており、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０−１１９９およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ  ０７９４０から入手できる；ｓｃで、約０．５マイクログラム／ｋｇ／日〜約１０マイクログラム／ｋｇ／日の用量が好ましい。ペンタフシド（ＤＰ−１７８、Ｔ−２０）は、３６−アミノ酸合成ペプチドであり、米国特許第５，４６４，９３３号で開示されており、Ｄｕｋｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＴｒｉｍｅｒｉｓ（Ｄｕｋｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙと協力してペンタフルシドを開発中である）にライセンス提供された；ペンタフシドは、標的膜へのＨＩＶ−１の癒着を阻害することにより、作用する。ペンタフシド（３〜１００ｍｇ／日）は、３重組合せ療法に不応性のＨＩＶ−１陽性患者に対して、連続ｓｃ注入として、またはエファビレンツおよび２ＰＩと一緒の注射として、与えられる；１００ｍｇ／日で使用するのが好ましい。Ｙｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７は、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ  ９１０４２，Ｉｓｒａｅｌが前臨床開発中のＨＩＶ−１  Ｖｉｆタンパク質に基づいた合成タンパク質である。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（これは、ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡから入手できる）；その製造および処方は、米国特許第４，２１１，７７１号で記述されている。
【００５８】
本明細書中で使用する「抗ＨＩＶ−１療法」との用語は、ヒトにおいて、単独で、または多薬剤組合せ療法（特に、ＨＡＡＲＴと呼ばれる３種および４種組合せ療法）の一部として、ＨＩＶ−１感染を治療するのに有用であることが分かっている任意の抗ＨＩＶ−１薬剤を意味する。典型的で適当な公知の抗ＨＩＶ−１療法には、多薬剤組合せ療法（例えば、（ｉ）２種のＮＲＴＩ、１種のＰＩ、第２ＰＩおよび１種のＮＮＲＴＩから選択された少なくとも３種の抗ＨＩＶ−１薬剤；および（ｉｉ）ＮＮＲＴＩおよびＰＩから選択された少なくとも２種の抗ＨＩＶ−１薬剤）が挙げられるが、これらに限定されない。典型的で適当なＨＡＡＲＴ−多薬剤組合せ療法には、以下が挙げられる：
（ａ）３重組合せ療法（例えば、２種のＮＲＴＩおよび１種のＰＩ）；または（ｂ）２種のＮＲＴＩおよび１種のＮＮＲＴＩ；および（ｃ）４重組合せ療法（例えば、２種のＮＲＴＩ、１種のＰＩおよび第２ＰＩまたは１種のＮＮＲＴＩ）が挙げられる。治療未経験患者では、３重組合せ療法で抗ＨＩＶ−１治療を開始するのが好ましい；２種のＮＲＴＩおよび１種のＰＩの使用は、ＰＩに対する耐性がないなら、好ましい。薬剤に従順であることが必須である。そのＣＤ４＋およびＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルは、３〜６ヶ月ごとにモニターすべきである。ウイルスの装填が停滞状態になるなら、第四の薬剤（例えば、１種のＰＩまたは１種のＮＮＲＴＩ）を添加できる。以下の表（ここでは、典型的な療法がさらに詳細に記述されている）を参照：
抗ＨＩＶ−１多薬剤組合せ療法
Ａ．３重組合せ療法
１．２種のＮＲＴＩ１＋１種のＰＩ２
２．２種のＮＲＴＩ１＋１種のＮＮＲＴＩ３
Ｂ．４重組合せ療法４
２種のＮＲＴＩ＋１種のＰＩ＋第２ＰＩまたは１種のＮＮＲＴＩ
Ｃ．代替療法５
２種のＮＴＲＩ１
１種のＮＴＲＩ５＋１種のＰＩ２
２種のＰＩ６±１種のＮＲＴＩ７またはＮＮＲＴＩ３
１種のＰＩ２＋１種のＮＲＴＩ７＋１種のＮＮＲＴＩ３
（表の脚注）
１．以下の１種：ジドブジン＋ラミブジン；ジドブジン＋ジダノシン；スタブジン＋ラミブジン；スタブジン＋ジダノシン；ジドブジン＋ザルシタビン。
２．インジナビル、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、リトナビルまたはサキナビルの軟質ゲルカプセル。
３．ネビラピンまたはデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）。
４．Ａ−Ｍ．ＶａｎｄａｍｎｅらのＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ９：１８７、１９３〜１９７ページおよび図１＋２を参照。
５．代替レジメンは、従順性に問題があったり毒性のために推奨レジメンを服用できない患者、および推奨レジメンが失敗したり再発する患者のためにある。２倍ヌクレオシド組合せにすると、多数の患者において、ＨＩＶ耐性が生じたり、臨床的に失敗することがある。
６．サキナビルおよびリトナビル（各４００ｍｇ片）を使って、殆どのデータが得られた。
７．ジドブジン、スタブジンまたはジダノシン。
【００５９】
本発明の化合物の具体的な例には、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が以下の表で定義したとおりである化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
（表１）
【００６０】
【化１２】
2005502682.tif 000008
2005502682.tif 000009
2005502682.tif 000010
2005502682.tif 000011
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2005502682.tif 000017
2005502682.tif 000018
上記表Ｉの好ましい化合物は、以下の表ＩＡで示す：
【００６１】
【化１３】
2005502682.tif 000019
2005502682.tif 000020
2005502682.tif 000021
2005502682.tif 000022
2005502682.tif 000023
さらにより好ましくは、本発明の化合物は、以下の式により表わされる：
【００６２】
【化１４】
2005502682.tif 000024
2005502682.tif 000025
2005502682.tif 000026
本発明の化合物はまた、本明細書中では、本発明化合物とも呼ばれるが、ＣＣＲ５アンタゴニストとして、特に有用である。
【００６３】
本発明の化合物は、当該技術分野で公知の手順（例えば、以下の反応図式で記述した手順）により、以下の実施例で記述した方法により、そして米国特許第５，８８３，０９６号；第６，０３７，３５２号；第５，８８９，００６号；第５，９５２，３４９号；および第５，９７７，１３８号で記述されている方法を使用することにより、製造できる。
【００６４】
以下の溶媒および試薬は、本明細書中にて、以下で示す略語で呼ばれ得る：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）；１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）；ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）；第三級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）；カリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（ＫＨＭＤＡ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；および１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）。ＲＴは、室温である。
【００６５】
【化１５】
2005502682.tif 000027
式ＩＡの化合物（ここで、Ｘは、ＣＨ２またはＮであり、Ｒ２は、アルキル、アリールまたはベンジルであり、そしてＲ３およびＲ５は、発明の要旨において定義したとおりである）は、図式Ａに従って、調製される。
【００６６】
（図式Ａ）
【００６７】
【化１６】
2005502682.tif 000028
式ＩＡの化合物を合成するために、４−ヒドロキシ−ピペリジン１およびＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン２は、チタニウムイソプロポキシドおよびシアン化ジエチルアルミニウムで連続的に処理されて、シアノ−アミン３が得られる。シアノ−アミン３は、臭化メチルマグネシウムで処理されて、メチル化誘導体４が得られる。ピペリジノール４は、スエーン（ｓｗｅｒｎ）酸化により、ケトン５に酸化される。５内のＢｏｃ基は、酸（例えば、ＴＦＡ）で処理することにより除去され、その遊離アミンは、標準的な条件を使用して、酸（例えば、Ｒ３ＣＯ２Ｈ）とカップリングされて、ケト−アミド６が得られる。ケト−アミド８は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下にて、置換４−アミノピペリジン７と反応されて、アミン８が得られる。８内の遊離アミンは、還元アミノ化（ＲＣＨＯ／Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ）またはアルキル化（ＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３／Ｒ２Ｘ）のいずれかにより官能化でき、式ＩＡの化合物が得られる。
【００６８】
【化１７】
2005502682.tif 000029
式ＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＭは、上で定義したとおりである）は、以下のようにして、図式Ｂ、ＣおよびＤに従って、調製される。
【００６９】
（図式Ｂ）
【００７０】
【化１８】
2005502682.tif 000030
ケト−アミド５は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下にて、アミン１０と反応されて、官能化アミン１１が得られる。アミン１１は、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３／Ｒ２ＸまたはＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ／ＲＣＨＯのいずれかでアルキル化でき、第三級アミン１２が得られる。１２内のＢｏｃ基は、酸（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）で除去でき、得られたピペリジンは、酸とカップリングでき、式ＩＢの化合物が得られる。
【００７１】
（図式Ｃ）
【００７２】
【化１９】
2005502682.tif 000031
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン２は、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨの存在下にて、アミン（Ｒ２ＮＨ２）と反応されて、アミン１３が得られる。アミン１３は、パラジウム触媒またはＣｕ（ＯＡｃ）２／（Ｒ４Ｍ）３Ｂｉの下で、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物／トリフレートのいずれかと反応でき、アリール化アミン１４が得られる。１４内のＢｏｃ基は、除去でき、先に述べた手順（図式１；工程１および２）に従って、第二ピペリジン環を加えることができ、ピペリジン１５が得られる。１５内のＢｏｃ基は、酸（例えば、ＴＦＡまたはＨＣｌ）で除去され、そのアミンは、Ｒ３ＣＯ２Ｈで表わされる酸とカップリングされて、式ＩＢの化合物が得られる。
【００７３】
（図式Ｄ）
【００７４】
【化２０】
2005502682.tif 000032
官能化アミン１１は、図式Ｃにて概略を描写した手順に従って反応でき、式ＩＢの化合物が得られる。
【００７５】
本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形状の調製物には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見られ得る。
【００７６】
液体形状調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液または経口溶液、懸濁液および乳濁液用の甘味料および乳白剤の添加が挙げられるが、これらに限定されない。液体形状調製物もまた、経鼻投与用の溶液を含み得る。
【００７７】
吸入に適当なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形状固形物が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組合せ得る。
【００７８】
また、固体形状調製物も含まれ、これらは、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形状調製物に転化することが意図されている。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００７９】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとることができ、また、この目的で当該技術分野で通例のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含有できる。
【００８０】
本発明の化合物はまた、皮下送達可能であり得る。
【００８１】
好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
【００８２】
好ましくは、この製薬調製物は、単位剤形である。このような形状では、この調製物は、適当な大きさの単位用量（これは、治療有効量の式Ｉの化合物を含有する）に細分される。
【００８３】
単位用量の調製物中での活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、さらに好ましくは、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、最も好ましくは、約５５ｍｇ〜約２００ｍｇで、変えられ得るかまたは調節され得る。
【００８４】
使用する本発明の化合物の実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適当な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全１日投薬量は、必要な日にわたって、分割して少しずつ投与され得る。
【００８５】
本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨１日投薬レジメンは、２回〜４回に分割した用量で、約１００ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲、好ましくは、約１５０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日の範囲、さらに好ましくは、約２００ｍｇ／日であり得る。
【００８６】
本発明の化合物と併用されるＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩおよび他の薬剤の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および病気ならびに治療するその病気の重症度を考慮して、添付文書にある認可用量および投薬レジメンの観点から、またはそのプロトコルで述べられているように、担当医により決定される。
【００８７】
好ましい実施態様では、本発明の化合物は、そのような治療が必要な患者に、好ましくは、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、式Ｉを有する１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与することにより、ヒト免疫不全ウイルスを治療するのに使用できる。本発明の化合物と組み合わせて、抗ＨＩＶ−１療法で有用な１種またはそれ以上（好ましくは、１〜４種）の抗ウイルス薬が使用できる。この抗ウイルス薬は、単一剤形で、１種またはそれ以上の本発明の化合物と配合できるか、本発明の１種またはそれ以上の化合物および抗ウイルス薬は、分離剤形として、同時または順次に投与され得る。
【００８８】
本発明の化合物と併用することが考慮される抗ウイルス薬は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、タンパク質分解酵素阻害剤およびこれらの分類に入らない以下で挙げる他の抗ウイルス薬を包含する。抗ウイルス薬の具体的な例には、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、アデフォビル、ジピボキシル、ロブカビル、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン、β−Ｌ−ＦＤ４、ＤＡＰＤ、ロデノシン、ネビラピン、デラビリジン、エファビレンツ、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２、（＋）−カラノリドＡおよびＢ、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ラシナビル、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、アンプレナビル、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｎｏ．１１６０７およびＡＧ−１５４９が挙げられるが、これらに限定されない。特に、ＨＡＡＲＴとして公知の配合は、本発明の化合物と併用することが考慮される。
【００８９】
１種より多い活性剤との組合せ療法（この場合、これらの活性剤は、別々の投薬処方にある）について、これらの活性剤は、別々にまたは組み合わせて投与され得る。それに加えて、１要素の投与は、他の薬剤の投与の前、同時または後になされ得る。
【００９０】
本発明の他の局面は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療が必要な患者に、好ましくは、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、治療有効量の式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を投与する工程を包含する。他の実施態様では、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、炎症性腸疾患、または多発性硬化症を治療する方法は、さらに、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物と組み合わせて、該疾患の治療に有用な１種またはそれ以上の他の薬剤を投与する工程を包含する。
【００９１】
関節リウマチ、移植および移植片対宿主病、炎症性腸疾患および多発性硬化症を治療するのに公知の薬剤であって本発明の化合物と組合せて投与できる薬剤には、以下がある：
固形臓器移植拒絶および移植片対宿主病：免疫抑制剤（例えば、サイクロスポリンおよびインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、タクロリムス、抗リンパ球グロブリン、ＯＫＴ−３抗体およびステロイド）；
炎症性腸疾患：ＩＬ−１０（米国特許第５，３６８，８５４号を参照）、ステロイドおよびアズルフィジン；
関節リウマチ：メトトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチル；
多発性硬化症：インターフェロンβ、インターフェロンαおよびステロイド。
【００９２】
本発明の他の局面は、別個の容器にヒト免疫不全ウイルスを治療するために併用される単一パッケージ製薬組成物を含むキットに関する。一方の容器では、製薬組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体中に１種またはそれ以上の式Ｉの化合物を含有し、そして別の容器に、薬学的では、１種またはそれ以上の製薬組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体中に、ヒト免疫不全ウイルスの治療に有用な有効量の１種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤を含有する。
【００９３】
本発明のＨＩＶ−１療法の目標は、ＨＩＶ−１−ＲＮＡウイルスの装填を検出可能限界未満に低減することにある。本発明に関連した「ＨＩＶ−１−ＲＮＡの検出可能限界」とは、定量的な多サイクル逆転写酵素ＰＣＲ手順で測定したとき、患者の血漿１ｍｌあたり、約２００未満から約５０未満のコピー数のＨＣＶ−１−ＲＮＡが存在することを意味する。ＨＩＶ−１−ＲＮＡは、好ましくは、本発明では、Ａｍｐｌｉｃｏｒ−１  Ｍｏｎｉｔｏｒ  １．５（これは、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｓｏｔｉｃｓから入手できる）またはＮｕｃｌｉｓｅｎｓ  ＨＩＶ−１  ＱＴ−１の手順により、測定される。
【００９４】
以下のアッセイは、本発明の化合物のＣＣＲ５阻害およびアンタゴニスト活性を決定するために、使用できる。
【００９５】
（ＣＣＲ５膜結合アッセイ）
ＣＣＲ５膜結合アッセイを利用する高処理能力スクリーンは、ＲＡＮＴＥＳ結合の阻害剤を同定する。このアッセイは、ヒトＣＣＲ５ケモカインレセプタを発現するＮＩＨ  ３Ｔ３細胞（これは、このレセプタ用の天然リガンドであるＲＡＮＴＥＳに結合する性能がある）から調製した膜を利用する。９６ウェルのプレートフォーマットを使用して、１時間にわたって、化合物の存在下または非存在下で、膜調製物を１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳと共にインキュベートする。０．００１μｇ／ｍｌ〜１μｇ／ｍｌの広範囲にわたって、化合物を連続希釈し、そして３回試験する。ガラス繊維フィルターによって、反応混液を収集し、そして十分に洗浄する。複製物の総数を平均し、全１２５１−ＲＡＮＴＥＳ結合の５０％を阻害するのに必要な濃度としてデータ報告する。この膜結合アッセイにおいて強力な活性を備えた化合物を、第二細胞ベースのＨＩＶ−１エントリーおよび複製アッセイでさらに特徴付ける。
【００９６】
（ＨＩＶ−１エントリーアッセイ）
Ｃｏｎｎｏｒら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０６（１９９５），ｐ．９３５〜９４４で記述されているように、数個のＨＩＶ−１エンベロープ遺伝子のうちの１個をコード化するプラスミドと共に、ＨＩＶ−１のＮＬ４−３株をコード化するプラスミド（これは、そのエンベロープ遺伝子の突然変異およびルシフェラーゼレポータープラスミドの導入により、変性されている）の同時形質移入により、複製欠陥ＨＩＶ−１レポータービリオンを発生させる。リン酸カルシウム沈殿により２個のプラスミドを形質移入することに続いて、これらのウイルス上澄み液を３日目で収集し、機能的なウイルス力価を決定する。これらのストックは、次いで、ＣＤ４およびケモカインレセプタＣＣＲ５（これらは、試験化合物と共にまたは試験化合物なしで、予めインキュベートされている）を安定に発現するＵ８７細胞を感染させるのに使用される。感染は、３７℃で、２時間実行し、それらの細胞を洗浄し、化合物含有新鮮培地と培地交換する。これらの細胞を３日間インキュベートし、溶解し、そしてルシフェラーゼ活性を決定する。結果は、対照培養物中のルシフェラーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度として、報告する。
【００９７】
（ＨＩＶ−複製アッセイ）
このアッセイは、安定なＵ８７−ＣＣＲ５細胞系の主要末梢血単核細胞を使用して、主要ＨＩＶ−１株の感染を阻止する抗ＣＣＲ５化合物の効果を決定する。これらの主要リンパ球を正常で健康なドナーから精製し、そして感染の３日前に、インビトロで、ＰＨＡおよびＩＬ−２で刺激する。９６ウェルプレートフォーマットを使用して、３７℃で、１時間にわたって、細胞を薬剤で前処理し、引き続いて、Ｍ−トロピックＨＩＶ−１単離体に感染させる。感染に続いて、これらの細胞を洗浄して、残留種菌を除去し、そして化合物の存在下にて、４日間培養する。培養物の上澄み液を収集し、そしてウイルスｐ２４抗原濃度の決定により、ウイルス複製を測定する。
【００９８】
（カルシウムフラックスアッセイ）
ＨＩＶコレセプタＣＣＲ５を発現する細胞に、化合物または天然ＣＣＲ５リアンドの添加前に、カルシウム感受性染料を装着する。アゴニスト特性を備えた化合物は、細胞中にて、カルシウムフラックス信号を誘発するのに対して、本発明の化合物は、それ自体では信号伝達を誘発しないが天然リガンドＲＡＮＴＥＳによる信号伝達を阻止できる化合物として、同定されている。
【００９９】
（ＧＴＰ  Ｓ結合アッセイ二次膜結合アッセイ）
ＧＴＰ  Ｓ結合アッセイは、ＣＣＲ５リガンドによるレセプタ活性化を測定する。このアッセイは、３５Ｓ標識ＧＴＰのレセプタカップリングＧタンパク質への結合（これは、適当なリガンドによるレセプタ活性化の結果として起こる）を測定する。このアッセイでは、このＣＣＲ５リガンドであるＲＡＮＴＥＳは、ＣＣＲ発現細胞由来の膜と共にインキュベートされ、そしてレセプタへの結合活性化（すなわち、結合）は、結合３５Ｓ標識に対するアッセイにより決定する。このアッセイは、化合物がレセプタの活性化を誘発することによるアゴニスト特性を示すかどうか、あるいは、競争または非競争様式でＲＡＮＴＥＳ結合の阻害を測定することによるアンタゴニスト特性を示すかどうかを定量的に決定する。
【０１００】
（走化性アッセイ）
この走化性アッセイは、試験化合物のアゴニスト対アンタゴニストの特性を特徴付ける機能アッセイである。このアッセイは、ヒトＣＣＲ５（ＢａＦ−５５０）を発現する非付着性マウス細胞系が試験化合物または天然リガンド（すなわち、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β）のいずれかに応答して膜を横切って移動する性能を測定する。細胞は、浸透性膜を横切って、アゴニスト活性を備えた化合物に向かう。アンタゴニストである化合物は、走化性を誘発できないうえに、公知ＣＣＲ５リガンドに応答した細胞移動を阻害できる。
【０１０１】
（ルシフェラーゼ複製アッセイ）
ＨＩＶ−１  ｐＮＬ−４−Ｌｕｃの全長ゲノムをｇｐ  １２０  Ｖ−３ループ（これは、ＨＩＶ−１  ＡＤＡ、ＹＵ−２またはＨｘＢのＢｇｌ  ＩＩ断片（ＡＤＡ−Ｌｕｃ−ＦＬ、ＹＵ−２−Ｌｕｃ−ＦＬおよびＨｘＢ−Ｌｕｃ−ＦＬ）で置換した）でコード化するプラスミドは、Ｄｒ．Ｓｕｓａｎ  Ｐｏｎｔｏｗ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）から得られる。Ｓｕｐｅｒｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ）またはＭｉｒｕｓ形質移入試薬を使用して、プラスミドを２９３Ｔ細胞に形質移入することにより、複製能力があるルシフェラーゼレポータウイルスストックを作成する。形質移入の４８時間後、ウイルスストックを集め、そしてＵ−８７−ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４細胞上のルシフェラーゼ産生について、滴定する。Ｕ８７−ＣＤ４−ＣＣＲ５細胞（１０４／ウェル）を９６ウェル細胞培養プレートにプレートし、そして一晩インキュベートする。培地を除去し、そして５０μｌの新鮮培養培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ）および５０μｌの化合物（これは、培養培地で希釈した）で置き換える。細胞を、化合物と共に、３７℃で、１時間インキュベートする。得られた上澄み液を除去し、そして２０μｌの培地（これは、化合物を含有する）で置き換え、そして３７℃で、３〜４時間にわたって、等量の希釈または非希釈ウイルスストックに感染させる。これらの細胞をＤＭＥＭで１回洗浄し、そして化合物を含有する培地２００μｌを加える。これらの培養物を３日間インキュベートし、それらの細胞をルシフェラーゼ溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）で溶解し、そしてＩｍｍｕｌｏｎプレート（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ  ＶＡ）に移す。溶解物に、等量のルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）を加え、それらのプレートを、直ちに、Ｗａｌｌａｃ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒで読む。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して、５０％および９０％の阻害濃度を決定する。
【０１０２】
本発明で有用な化合物は、以下の調製実施例で例示されているが、これらは、本開示の範囲の限定と解釈すべきではない。本発明の範囲内の代替機構経路および類似の構造は、当業者に明らかとなり得る。
【実施例】
【０１０３】
（実施例１）
【０１０４】
【化２１】
2005502682.tif 000033
（工程１）
４−ヒドロキシ−ピペリジン（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１．９７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（３．２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、そして室温で、１９時間攪拌した。この溶液に、Ｅｔ２ＡｌＣＮ（トルエン中の１．０Ｍ）２４ｍＬを加えた。得られた溶液を、室温で、２４時間攪拌した。この溶液を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトのプラグで濾過した。その濾過ケークを、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏでリンスした。層分離し、その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。セライトで濾過し濃縮すると、固形物として、シアン化合物（２．８４ｇ、９３％）が得られた。
【０１０５】
（工程２）
工程１から得たシアン化化合物（２．８４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに吸収し、そして０℃まで冷却した。その溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中で３．０Ｍを１５ｍＬ）を加えた。この溶液を室温まで暖め、その温度で、１６時間攪拌した。この溶液を０℃まで冷却し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）でクエンチした。その混合物を、セライトのプラグで濾過した。このセライトをＥｔＯＡｃでリンスした。その水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。セライトで濾過し濃縮すると、オイルとして、アルコール（２．５ｇ、９０％）が得られた。
【０１０６】
（工程３）
ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、そして−４０℃まで冷却した（ＣＯ２／ＣＨ３ＣＮ）。その溶液に、−４０℃で、塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、その温度で、２０分間攪拌した、この溶液に、−４０℃で、工程２から得たアルコール（２．５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）（ＣＨ２Ｃｌ２中）を加えた。得られた溶液を、その温度で、３０分間攪拌した。この溶液に、−４０℃で、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを室温まで暖めた。３０分後、その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製すると、オイルとして、ケトン２．１５グラム（８７％）が得られ、これは、ゆっくと固化した。
【０１０７】
（工程４）
Ｂｏｃ−ピペリジン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、そしてＴＦＡ（７ｍＬ）を加えた。その溶液を、室温で、１時間攪拌した。この溶液を濃縮した。得られた塩をＨ２Ｏに吸収し、そしてＮａＯＨで塩基化した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、脱保護ピペリジン１．１ｇ（８５％）を得た。
【０１０８】
脱保護ピペリジン１．１ｇ（５．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ塩酸塩（１．６ｇ）、ＨＯＢＴ（１．２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｇ）および４，６−ジメチル−３−ピリミジンカルボン酸（１．１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、室温で１６時間攪拌した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。セライトで濾過し濃縮すると、発泡体として、アミド０．９４ｇ（５１％）が得られた。
【０１０９】
（工程５）
工程４から得たアミド（０．９４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（０．５ｇ）、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（０．８４ｇ）およびＨＯＡｃ（０．２６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、そして室温で、２時間攪拌した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。セライトで濾過し濃縮すると、オイルが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２−２％［ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３］（ＣＨ２Ｃｌ２中）−４％［ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３］（ＣＨ２Ｃｌ２中、ＳｉＯ２））で精製すると、オイルとして、アミン１．２ｇ（８４％）が得られた。ＭＳ（ＦＡＢ）５０５．４（ＭＨ＋）。
【０１１０】
（工程６）
工程５から得たアミン（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．０６ｇ）およびＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（０．１２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、そして室温で、１５時間攪拌した。その反応系に、さらに多くのベンズアルデヒド（０．０６ｇ）およびＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（０．１２ｇ）を加えた。この反応系を、さらに１５時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。セライトで濾過し濃縮すると、オイルが得られた。分取層クロマトグラフィー（７％［ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３］（ＣＨ２Ｃｌ２中、ＳｉＯ２））で精製すると、本実施例で上で示した生成物０．０２５ｇ（２１％）が得られた。ＭＳ（ＦＡＢ）５９５．５（ＭＨ＋）。
【０１１１】
表２にて以下で示した化合物を、上で概説した類似の様式で調製した。表２にて以下で示した化合物を、実施例１について上で概説した類似の様式で調製した。
【０１１２】
（表２）
【０１１３】
【化２２】
2005502682.tif 000034
2005502682.tif 000035
この系列は、Ｍ＝アリールまたはヘテロアリールである場合に集中している。Ｒ２がベンジル、フェニルおよびシクロプロピルメチルであるとき、最も好ましい。
【０１１４】
（実施例２）
【０１１５】
【化２３】
2005502682.tif 000036
（工程１）
４−ブロモアニリン（８．３ｇ、４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（８．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１２．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、そして２５℃で攪拌した（１７時間）。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）により精製すると、アミン生成物１０．２ｇ（７２％）が得られた。
【０１１６】
（工程２）
このアミン（１．５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．７４ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（オイル中の６０重量％分散体２５０ｍｇ）およびＫＩ（３５０ｍｇ、２．１１）をＤＭＥに吸収し、そして１００℃で攪拌した（１８時間）。その溶液を冷却し、そしてＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮したのに続いてフラッシュクロマトグラフィー（４／１のヘキサン／Ｅｔ２Ｏ、ＳｉＯ２）で精製すると、ベンジルアミン生成物５２８ｍｇ（２８％）が得られた。
【０１１７】
（工程３）
工程２から得たベンジルアミン生成物および４．０Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン（５ｍＬ）中）をＭｅＯＨに吸収し、その溶液を、２５℃で、１８時間攪拌した。この溶液を濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮すると、遊離アミン生成物３１４ｍｇ（７７％）が得られた。
【０１１８】
（工程４）
工程３から得た遊離アミンを、実施例１の工程１で上記の条件に従って、１）Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１８１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）／Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．３２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）および２）ＥｔＡｌＣＮ（１．０Ｍトルエン溶液１．１ｍＬ）で連続的に処理した。ワークアップ後、シアノアミン５００ｍｇ（Ｑｕａｎｔ．）が得られた。
【０１１９】
（工程５）
工程４から得たシアノアミンを、実施例１の工程２で上記の条件に従って、ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液１．５ｍＬ）で処理した。分取薄層クロマトグラフィー（２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色オイルとして、このアミン３４４ｍｇ（７０％）が得られた。
【０１２０】
（工程６）
工程５から得たアミンおよび４．０Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン（４ｍＬ）中）をＭｅＯＨに吸収し、そして２５℃で、１７時間攪拌した。その溶液を濃縮した。脱保護したアミンのＨＣｌ塩を、次の工程で同様に使用した。
【０１２１】
（工程７）
工程６から得たＨＣｌ塩、ＥＤＣｌ塩酸塩（１６９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１．５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）および４．６−ジメチル−３−ピリミジンカルボン酸（１３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮに吸収し、そして２５℃で、２０時間攪拌した。その溶液を濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮したのに続いて、分取薄層クロマトグラフィー（３０／１のＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３、ＳｉＯ２）で精製すると、１７２ｍｇ（６８％）の化合物８が得られた。このアミドをＥｔＯＡｃに吸収し、そしてＥｔ２Ｏ中の２．０Ｍ  ＨＣｌを加えて、そのＨＣｌ塩として沈殿した。融点（ＨＣｌ塩）：１６８〜１７０℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値５７６．２３３８；実測値：５７６．２３３１。
【０１２２】
類似の手順によって、以下の化合物を調製した：
（表３）
【０１２３】
【化２４】
2005502682.tif 000037
2005502682.tif 000038
2005502682.tif 000039
2005502682.tif 000040
2005502682.tif 000041
2005502682.tif 000042
2005502682.tif 000043
2005502682.tif 000044
2005502682.tif 000045
2005502682.tif 000046
2005502682.tif 000047
（実施例３）
【０１２４】
【化２５】
2005502682.tif 000048
（工程１）
３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．３５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタンに吸収し、そして５５℃で、１７時間攪拌した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色オイルを得た。その残留物を、２０時間にわたって、これらの反応条件に再びかけた。ワークアップ後、黄色オイルが得られた。そのアミン生成物を再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）で精製すると、このアミン１．６ｇ（７５％）が得られた。
【０１２５】
（工程２）
工程１からのアミン（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｂｉ（１．２８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５３０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）をトルエンに吸収し、そして９０℃で、１８時間加熱した。さらに多くのＰｈ３Ｂｉ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２およびＥｔ３Ｎを加え、その反応系を９０℃で攪拌した（４８時間）。その溶液をセライトで濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色オイルとして、このジフェニルアミン３５２ｍｇ（５８％）が得られた。
【０１２６】
（工程３、４、５、６および７）
工程２から得たＢｏｃアミンを、実施例２ＡＤで上記の工程３〜７に従って、そのピリミジンアミドに変換した。分取薄層クロマトグラフィー（３／１のヘキサン／アセトン、ＳｉＯ２）で精製すると、４９ｍｇの化合物６９が得られた。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値５５３．２９０３：実測値、５５３．２９０７。融点（ＨＣｌ）：１８９〜１９３℃。ＩＣ５０＝０．１１ｎｍ。
【０１２７】
類似の手順によって、以下の化合物を調製した：
（表４）
【０１２８】
【化２６】
2005502682.tif 000049
2005502682.tif 000050
2005502682.tif 000051
2005502682.tif 000052
2005502682.tif 000053
2005502682.tif 000054
2005502682.tif 000055
2005502682.tif 000056
（実施例４）
【０１２９】
【化２７】
2005502682.tif 000057
（工程１）
ケトン５（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．６７ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（３．８９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．１ｍＬ、１８．４ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、そして２５℃で、１８時間攪拌した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し濃縮したのに続いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２０／１のＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３、ＳｉＯ２）で精製すると、５．７９ｇ（９７％）のアミン生成物が得られた。
【０１３０】
（工程２）
工程１から得たアミン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−ピリジンＨＣｌ（２０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔＢｕ）３（８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（２００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をトルエンに吸収し、そして１１０℃で、１７時間加熱した。その溶液を冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮したのに続いて、分取薄層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の３０／１のＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３、ＳｉＯ２）で精製すると、１２９ｍｇ（５４％）のアミノピリジン生成物が得られた。
【０１３１】
（工程３および４）
工程２から得たＢｏｃアミンを、実施例２の工程６および７で上記の手順に従って処理する。分取薄層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の３０／１のＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３、ＳｉＯ２）で精製すると、９５ｍｇ（６８％）のアミド生成物（化合物１０８）が得られた。このアミドをＥｔＯＡｃに吸収し、そしてＥｔ２Ｏ中の２．０Ｍ  ＨＣｌを加えて、そのＨＣｌ塩として沈殿した。融点（ＨＣｌ塩）：１８２〜１８９℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値４９９．３１８５；実測値：４９９．３１８１。ＩＣ５０＝０．８ｎｍ。
【０１３２】
類似の手順によって、以下の化合物を調製した：
（表５）
【０１３３】
【化２８】
2005502682.tif 000058
（実施例５）
【０１３４】
【化２９】
2005502682.tif 000059
（工程１）
８−アミノキノリン（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ケトン５（３．０８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．１１ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２．９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌに吸収し、そして２５℃で、１６時間攪拌した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配２：１〜１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、２．６６ｇ（９１％）のアニリン生成物を得た。
【０１３５】
（工程２）
このアニリン（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、プロパノール（２３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に吸収した。その溶液を、２５℃で、１６時間攪拌させた。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１００ｍｇの第三級アミンを得た。その生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０１３６】
（工程３）
このＢｏｃカーバメートおよび４．０Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン（２ｍＬ）中）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に吸収し、その溶液を、２５℃で、３時間攪拌した。この溶液を濃縮した。このように生成した脱保護アミンのＨＣｌ塩を、次の工程で同様に使用した。
【０１３７】
（工程４）
工程３から得たＨＣｌ塩、ＥＤＣｌ塩酸塩（６１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２Ｎｅｔ（０．３６５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）および４，６−ジメチル−３−ピリミジンカルボン酸（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に吸収し、そして２５℃で、２４時間攪拌した。その溶液を濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製すると、６０ｍｇ（５７％）のアミド生成物（化合物１１０）が得られた。このアミドをＥｔＯＡｃに吸収し、そしてＥｔ２Ｏ中の２．０Ｍ  ＨＣｌを加えて、そのＨＣｌ塩として沈殿させた。融点（ＨＣｌ塩）：１８１℃（分解）。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値５０１．３３４２；実測値：５０１．３３４９。ＩＣ５０＝２３ｎｍ。
【０１３８】
（実施例６）
【０１３９】
【化３０】
2005502682.tif 000060
（工程１）
８−アミノキノリン（４．５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．８０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、６０℃で、ｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）に吸収した。その混合物を還流状態まで加熱し、そして２０分間攪拌した。その溶液を２５℃まで冷却し、そして初期容量の１／３まで濃縮した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１．９０ｇ（３４％）の８−アミノ−４−クロロ−キノリン生成物を得た。
【０１４０】
（工程２）
このキノリン（１．２８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）（３．１８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．１６ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（３．０５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌに吸収し、そして２５℃で、１６時間攪拌した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色オイル／発泡体として、２．０ｇ（６１％）のキノリンを得た。
【０１４１】
（工程３）
工程２から得たキノリン（１４４ｍｇ、０３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（６７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、封管中にて、ＤＭＦ（３ｍＬ）に吸収し、そして２４時間にわたって、１００℃まで加熱した。その混合物を２５℃まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を水に続いてブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１４ｍｇ（１０％）のメチル化アミン生成物を得た。
【０１４２】
（工程４）
工程３の生成物を、実施例５（工程３および４）について上記のように処理して、粗ピリミジンアミドを得た。分取薄層クロマトグラフィー（９９：１の９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）で精製すると、８ｍｇ（５３％）の化合物１１１が得られた。このアミドをＥｔＯＡｃに吸収し、そしてＥｔ２Ｏ中の２．０Ｍ  ＨＣｌを加えて、そのＨＣｌ塩として沈殿させた：融点（ＨＣｌ塩）：１６４〜１６７℃（分解）。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値５０７．２６３９；実測値：５０７．２６３４。
【０１４３】
（実施例７）
【０１４４】
【化３１】
2005502682.tif 000061
（工程１）
化合物１０８（１０．５グラム）およびＴＦＡ（２０ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、そして２５℃で、１２時間攪拌した。その溶液を濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し濃縮すると、アミン生成物が得られた。
【０１４５】
（工程２）
工程１から得たアミン、４，６−ジメチル−３−ピリミジンカルボン酸（６ｇ）、ＥＤＣｌ（８．６ｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（７．８ｇ）をＣＨ３ＣＮに吸収し、そして２５℃で、１０時間攪拌した。その溶液を濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％〜５％のＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製すると、４．９グラムのピリミジン−ケトン生成物が得られた。
【０１４６】
（工程３）
工程２から得たケトン（１．６５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．１ｇ）、ＡｃＯＨ（１ｇ）および（＋／−）−３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、そして２５℃で、４８時間攪拌した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し濃縮したのに続いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の３％〜１０％の７Ｎ  ＮＨ３、ＳｉＯ２）で精製すると、１．７ｇ（６６％）のアミン生成物が得られた。
【０１４７】
（工程４）
工程３から得たアミン（４００ｍｇ）、臭化ベンジル（０．２ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｇ）およびＫＩ（１０ｍｇ）を、ＤＭＦ中にて、１００℃で、１２時間加熱した。その溶液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し濃縮したのに続いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製すると、３００ｍｇのベンジルアミン生成物が得られた。
【０１４８】
（工程５）
工程４から得たアミン（３００ｍｇ）および４．０Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン（１０ｍＬ）中）をＭｅＯＨに吸収し、そして２５℃で、１０時間攪拌した。その溶液を濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し濃縮すると、２００ｍｇの脱保護アミン生成物が得られた。
【０１４９】
（工程６）
工程５から得たアミン（１００ｍｇ）およびシクロプロピルスルホニルクロライド（５０ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その混合物を、２５℃で、２時間にわたって、激しく攪拌した。層分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮したのに続いて、分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の９％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製すると、５０ｍｇのアミド生成物（化合物１１２）が得られた。このアミドをＥｔＯＡｃに吸収し、そしてＥｔ２Ｏ中の２．０Ｍ  ＨＣｌを加えて、そのＨＣｌ塩として沈殿させた：融点（ＨＣｌ塩）：１９０〜１９５℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値６０９．３５８７；実測値：６０９．３５７８。ＩＣ５０＝３０ｎｍ。
【０１５０】
類似の手順によって、以下の化合物を調製した：
（表６）
【０１５１】
【化３２】
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本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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