(57)【要約】本発明は、心臓保護薬または血行動態薬に伴う有害な副作用を高めることなく標準的治療で用いられるよりも高い濃度で、心臓保護薬または血行動態薬を用いることで、さらなる臨床上の恩恵を受けるための組成物および方法を提供する。本発明は、臨床上推奨されるプロトコールに臨床上のさらなる恩恵が与えられる補助的治療として、心臓保護薬または血行動態薬とともにＤＣＡを投与することを教示している。より具体的には、本発明は、心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後に、ＤＣＡを投与することを介して、標準的治療で使用されるものよりも高い心臓保護薬または血行動態薬の血清濃度の負の副作用を改善する方法を提供する。本発明の別の態様によれば、負の副作用の改善は、心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後に投与したＤＣＡの代謝効果に起因する。
2005533796.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、ジクロロ酢酸塩（ＤＣＡ）と心臓保護薬または血行動態薬との単位投与形態を含み、該心臓保護薬または血行動態薬が被験体で達成する濃度は、標準的治療で達成しうる濃度よりも高い、組成物。
【請求項２】
前記心臓保護薬または血行動態薬とを含み、該心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アゴニスト、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および血栓溶解薬剤とからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、心拍数を減少させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、不整脈または血管痙攣を減少させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、脂肪酸酸化を減少させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、収縮力を高める、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、グルコース利用を減少させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、冠血流量を減少させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記β１アドレナリン受容体アゴニストがドブタミンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に２．５ｎＭを上回る血清濃度になる濃度のジゴキシンを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１６】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に２．５ｎＭないし１０．０ｎＭの血清濃度になる濃度のジゴキシンを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１７】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．５μＭを上回る血清濃度になる濃度のジルチアゼムを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１８】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．５μＭないし５．０μＭの血清濃度になる濃度のジルチアゼムを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１９】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．６μＭを上回る血清濃度になる濃度のドブタミンを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．６μＭないし５．０μＭの血清濃度になる濃度のドブタミンを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．４μＭを上回る血清濃度になる濃度のメトプロロールを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２２】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．４μＭないし５．０μＭの血清濃度になる濃度のメトプロロールを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１の組成物と、前記単位投与形態を被験体に投与して心臓保護効果または血行動態効果を生ずるためのインストラクションとを含む、キット。
【請求項２４】
前記ジクロロ酢酸塩（ＤＣＡ）と心臓保護薬または血行動態薬とが個別にパッケージングされている、請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
前記ジクロロ酢酸塩(ＤＣＡ）と心臓保護薬または血行動態薬が事前に混合される、請求項２３に記載のキット。
【請求項２６】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アゴニスト、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および血栓溶解薬剤とからなる群から選択される、請求項２３に記載のキット。
【請求項２７】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンを含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項２６に記載のキット。
【請求項２９】
前記β１アドレナリン受容体アゴニストがドブタミンである、請求項２６に記載のキット。
【請求項３０】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項２６に記載のキット。
【請求項３１】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項２６に記載のキット。
【請求項３２】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項２６に記載のキット。
【請求項３３】
心臓保護または血行動態薬を必要としている被験体を処置するための方法であって、ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬とを前記被験体に投与することを含み、該心臓保護薬または血行動態薬が被験体で達成する濃度は、標準的治療で達成しうる濃度よりも高い、方法。
【請求項３４】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アゴニスト、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および血栓溶解薬剤とからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記β１アドレナリン受容体アゴニストがドブタミンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
ジゴキシンの血清濃度が２．５ｎＭを上回る、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
ジゴキシンの血清濃度が２．５ｎＭないし１０．０ｎＭである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
ジルチアゼムの血清濃度が０．５μＭを上回る、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
ジルチアゼムの血清濃度が約０．５μＭないし５．０μＭである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
ドブタミンの血清濃度が約０．６μＭを上回る、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
ドブタミンの血清濃度が約０．６μＭないし５．０μＭである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４７】
メトプロロールの血清濃度が０．４μＭを上回る、請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
メトプロロールの血清濃度が約０．４μＭないし５．０μＭである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
前記心臓保護薬または血行動態薬が心拍数を減少させる、請求項３３に記載の方法。
【請求項５０】
前記心臓保護薬または血行動態薬が不整脈または血管痙攣を減少させる、請求項３３に記載の方法。
【請求項５１】
前記心臓保護薬または血行動態薬が脂肪酸酸化を減少させる、請求項３３に記載の方法。
【請求項５２】
前記心臓保護薬または血行動態薬が収縮力を増加させる、請求項３３に記載の方法。
【請求項５３】
前記心臓保護薬または血行動態薬がグルコース利用を増加させる、請求項３３に記載の方法。
【請求項５４】
前記心臓保護薬または血行動態薬が冠血流量を増加させる、請求項３３に記載の方法。
【請求項５５】
前記被験体が高血圧症であるか、もしくは該高血圧症になる危険性がある、請求項３３に記載の方法。
【請求項５６】
前記被験体が冠動脈虚血症であるか、もしくは該冠動脈虚血症になる危険性がある、請求項３３に記載の方法。
【請求項５７】
前記被験体が狭心症であるか、もしくは該狭心症になる危険性がある、請求項３３に記載の方法。
【請求項５８】
前記被験体が不整脈であるか、もしくは該不整脈になる危険性がある、請求項３３に記載の方法。
【請求項５９】
前記被験体が冠状動脈血栓症であるか、もしくは該冠状動脈血栓症になる危険性がある、請求項３３に記載の方法。
【請求項６０】
前記被験体が冠状動脈血栓症であるか、もしくは該冠状動脈血栓症になる危険性がある、請求項３３に記載の方法。
【請求項６１】
前記被験体が拡張型心筋症であるか、もしくは該拡張型心筋症になる危険性がある、請求項３３に記載の方法。
【請求項６２】
前記被験体が外科的処置を受けている、請求項３３に記載の方法。
【請求項６３】
前記外科的処置が心臓手術である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記被験体が外科的処置から回復している、請求項３３に記載の方法。
【請求項６５】
前記外科的処置が心臓手術である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
心臓保護薬または血行動態薬の副作用を増加させることなく、該心臓保護薬または血行動態薬の有効性を高める方法であって、該心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後に、ＤＣＡを投与することを含み、該心臓保護薬または血行動態薬が被験体で達成する濃度は、標準的治療で達成しうる濃度よりも高い、方法。
【請求項６７】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アゴニスト、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および血栓溶解薬剤からなる群から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記β１アドレナリン受容体アゴニストがドブタミンである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項６７に記載の方法。  
【請求項７２】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
心臓保護薬または血行動態薬の副作用を増加させることなく、該心臓保護薬または血行動態薬をより高い臨床濃度で用いる能力を高める方法であって、該心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後に、ＤＣＡを被験体に投与して、前記被験体中の該心臓保護薬または血行動態薬の濃度がＤＣＡ非存在下で使用した場合よりも高くなるようにすることを含む、方法。
【請求項７５】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アゴニスト、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および血栓溶解薬剤からなる群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記β１アドレナリン受容体アゴニストがドブタミンである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８１】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８２】
心臓保護または血行動態薬を必要としている被験体を処置するための方法であって、ＤＣＡを、該心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後に、投与する、方法。
【請求項８３】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、  カルシウム・チャンネル遮断薬、およびβ１アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記被験体が心機能効率の増加による利益を得る、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
前記被験体が心臓酸素消費量の減少による利益を得る、請求項８３に記載の方法。
【請求項８９】
ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬の有効量とを含む、組成物。
【請求項９０】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される、請求項８９に記載の組成物。
【請求項９１】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９２】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９３】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９４】
請求項８９の組成物と、前記単位投与形態を被験体に投与して心臓保護効果または血行動態効果を生ずるためのインストラクションとを含む、キット。
【請求項９５】
前記ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬とが事前に混合される、請求項９４に記載のキット。
【請求項９６】
前記ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬とが個別にパッケージングされている、請求項９４に記載のキット。
【請求項９７】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、およびβ１アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される、請求項９４に記載のキット。
【請求項９８】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項９７に記載のキット。
【請求項９９】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項９７に記載のキット。
【請求項１００】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項９７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心血管疾患の分野、より詳しくは、心臓保護薬または血行動態薬による心機能不全の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓は、その非常に高いエネルギー需要を満たすために種々のエネルギー基質を利用することができる。心機能の維持に関与する主な燃料は、ブドウ糖、乳酸、および脂肪酸である。通常の生理学的条件下で、いずれの基質にも大きく依存して、脂肪酸の利用と炭水化物の利用とが均衡する。血漿脂肪酸濃度が上昇する状況（例えば、真性糖尿病または心筋梗塞症のあいだ）では、心筋ブドウ糖酸化が劇的に減少して脂肪酸が支配的な酸性基質になる。脂肪酸酸化の上昇は、虚血性傷害の増加をもたらすことが、実験データおよび臨床データによって示されている。虚血性心疾患の治療法（心筋代謝を調整）が開発されている。そのような代謝調節物質の一つがジクロロ酢酸塩（ＤＣＡ）である。
【０００３】
ＤＣＡは、「直接ピルビン酸脱水素複合体活性化物質」または「ＰＤＨ活性物質」として知られている化合物類のプロトタイプである。ＰＤＨはピルビン酸をアセチルＣｏＡに変換し、該アセチルＣｏＡはミトコンドリアのＴＣＡ回路に入る。ＰＤＨキナーゼによって、ＰＤＨのリン酸化および不活性化がおこなわれる。ＤＣＡは、ＰＤＨキナーゼの負の調節効果を阻害することで、ＰＤＨ複合体を刺激する。その結果、グルコースおよび乳酸の酸化が増加し、炭水化物誘導ミトコンドリア・アセチルＣｏＡが上昇する。したがって、β酸化およびＣＰＴ−１媒介脂肪酸アシル転位の両方の阻害を介して、脂肪酸の代価でブドウ糖酸化が増加する（Ｌｏｐａｓｃｈｕｋ  Ｇ.Ｄ．，ｅｔ  ａｌ.Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ.２６４:１３５−１４４(１９９３）;Ｌｏｐａｓｃｈｕｋ，Ｇ.Ｄ．，ｅｔ  ａｌ.Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ.１２１３：２６３−２７６(１９９４）;Ａｌｌａｒｄ  Ｍ.Ｆ．，ｅｔ  ａｌ.Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ.２６７：Ｈ７４２−Ｈ７５０(１９９４））。単離した潅流心臓でのＰＤＨ活性調整剤として記載された後、ＤＣＡが、閉胸したイヌの心筋酸素消費量を減少させ、同一モデルでの短期開胸冠動脈閉塞中の虚血性ストレスの指標を減少させることが、続いて示された（Ｍｊｏｓ  Ｏ.Ｄ  ｅｔ  ａｌ.Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  １０：４２７−４３６(１９７６））。成人での研究では、ＤＣＡ投与によって心筋のＰＤＣが強く刺激されることが示され、このことはグルコース酸化の増加を示唆している（Ｔｈａｎｎｋｉｋｋｏｔｕ  Ｂ．，ｅｔ  ａｌ(ＣＡＢＧ）.Ｃａｎ.Ｊ.Ｃａｒｄｉｏｌ.１０:１３０Ｃ（１９９４））。ＤＣＡを小児科患者に投与した試験的プロジェクトでは、術直後期間でのイノトロープ（ｉｎｏｔｒｏｐｅ）の必要性が著しく減少することが観察された（Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｎａｋａｉ  Ｒ.ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎ.Ｊ.Ｃａｒｄｉｏｌ.１１：１０６Ｅ（１９９５））。
【０００４】
現在、多種多様の医薬品が心臓血管疾患の治療に用いられている。最も成功した化合物類のいくつかが、ジキタリス配糖体、イノトロープ、β受容体遮断薬、およびカルシウム・チャンネル遮断薬である。強心配糖体の例は、ジゴキシンである。ジゴキシンは、心筋膜結合（Ｎａ＋＋Ｋ＋）−ＡＴＰアーゼの可逆的阻害を生じる。Ｎａ．＋の細胞内蓄積（および細胞内Ｋ＋の減少）によって、Ｃａ２＋の細胞内への流入が促進される。それに続いて、筋小胞体からＣａ２＋が放出され、正のイノトロープ効果、一時的療法効果を引き起こす。類似の作用を持つ化合物類（すなわち、Ｃａ２＋の流入を変える）は、カルシウム・チャンネル遮断薬（カルシウム流入遮断薬またはカルシウムアンタゴニスト）である。効果的刺激が筋細胞に与えられるとＣａ２＋の流入が起こるとともに、Ｃａ２＋流入によって、筋収縮に至る細胞内イベントが誘発される。
【０００５】
この一連のＣａ２＋依存的ステップは、いくつかの異なる種類の拮抗薬（例えば、ジルチアゼム）によって阻害することができる。例えば、不安定狭心症の場合、ジルチアゼムは効果的処置（おそらく冠状血管痙攣の禁圧による）であることが示された。カルシウム流入を変える化合物のもう一つのクラスは、β１アドレナリン受容体アゴニスト（カテコールアミン）である。β受容体がカテコールアミン（例えば、ドブタミン）によって刺激されると、該β受容体が細胞膜に存在する刺激性グアニン−ヌクレオチド結合調節性タンパク質（Ｇｓ）と反応する。Ｇｓは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）と結合して複合体を形成する。この複合体は、アデニル酸シクラーゼ活性を刺激して、細胞内サイクリックＡＭＰの形成を触媒する。サイクリックＡＭＰは、特定の酵素のリン酸化を触媒するタンパク質キナーゼと結合し、その結果、心臓細胞および他の細胞内のＣａ２＋濃度を上昇させる。ドブタミンは、β受容体の刺激を介して、心臓に対して正のイノトロープ効果を有する。臨床試験では、心臓に対するドブタミンの作用は、著しく心拍数を上げることなく収縮力を高める点で、ユニークである。
【０００６】
β１アドレナリン受容体の選択的アンタゴニストは、メトプロロールである。β１アドレナリン受容体アンタゴニストが、心血管疾患（例えば、高血圧症および狭心症）の処置ならびに冠状動脈血栓症患者の急死および心筋梗塞症の第２次予防に広く用いられている。メトプロロールは、狭心症の予防投与および高血圧症の治療に用いられてきた。これらの有益な医薬品の存在下で機能する代謝薬の機能が明らかにされている（Ｃｒｏｓｓ，Ｈ.Ｒ.Ｅｘｐ.Ｏｐｉｎ.Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ.２：８５７−８７５(２００１））。
【０００７】
収縮機能を改善することを目的とした現在の治療は、しばしば、イノトロープ（例えば、カルシウム、ドーパミン、エピネフリン、エフェドリン、フェニルエフリン、およびドブタミン）の使用を伴う。ドブタミン等の薬剤が心室仕事量を高めることが示されているが、そのような薬剤が心臓酸素消費量を増加させて全体的な機械的効率を高めることはないと考えられることも明らかにされている（Ｂｅｒｓｉｎ，Ｒ.Ｍ．，ｅｔ  ａｌ.ＪＡＣＣ  ２３（７）:１６１７−１６２４(１９９４））。なぜなら、特に、そのような薬物を必要とする患者は、一般に血流または血行が低下した状況にあり、心臓環境への酸素の有効性が減少する。イノトロープまたはイノトロープ効果を持つ薬剤が、収縮機能よりも多く酸素消費を高める可能性は、酸素消費効果（ｏｘｙｇｅｎ  ｗａｓｔｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）と呼ばれている（Ｃｈａｎｄｌｅｒ，Ｂ.Ｍｅｔａｌ.Ｃｉｒｃ.Ｒｅｃ.２２:７２９−７３５(１９６８）;Ｓｕｇａ  Ｈｅｔ  ａｌ.Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ.５３:３０６−３１８(１９８３））。また、イノトロープ約剤は、細胞内カルシウムの増加に関連していると報告されており、また、特にエネルギー・バランスが低下した心臓で、潜在的に有害であると考えられる（Ｈａｓｅｎｆｕｓｓ，Ｇ  ｅｔ  ａｌ.９４：３１５５−３１６０(１９９６））。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
(発明の要旨）
本発明は、心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後に、ＤＣＡを投与することを介して、標準的治療で使用されるものよりも高い心臓保護薬または血行動態薬の血清濃度の負の副作用を改善する方法を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様によれば、負の副作用の改善は、心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後に投与したＤＣＡの代謝効果に起因する。
【００１０】
本発明の別の態様は、心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後に投与したＤＣＡの代謝効果を提供し、グルコース代謝の増加を含む。
【００１１】
本発明は、ＤＣＡの単位投与形態と心臓保護薬または血行動態薬が標準的治療で達成されるものよりも高い血清濃度（血清集中）を達成する心臓保護薬または血行動態薬の組成物を提供する。本発明のこの態様によれば、その組成物を、標準的治療で用いられる濃度で、心臓保護薬または血行動態薬を単独で使用した場合と比較して副作用の実質的増加がない処置を必要とする患者で、用いることが可能である。
【００１２】
一態様によれば、本発明は心臓保護薬または血行動態薬とのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供する。ここで、心臓保護薬または血行動態薬は、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である。
【００１３】
本発明の別の態様は、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤とのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤はジゴキシンである。
【００１４】
本発明の別の態様は、ジゴキシンとのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該ジゴキシンは２．５ｎＭを上回る血清濃度を達成する。
【００１５】
本発明の別の態様は、ジゴキシンによるＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該ジゴキシンは２．５ｎＭないし１０．０ｎＭの血清濃度を達成する。
【００１６】
一態様にもとづくと、本発明は心臓保護薬または血行動態薬とのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬はカルシウム・チャンネル遮断薬である。
【００１７】
本発明の別の態様は、カルシウム・チャンネル遮断薬とのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該カルシウム・チャンネル遮断薬はジルチアゼムである。
【００１８】
本発明の別の態様は、ジルチアゼムとのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該ジルチアゼムは０．５μＭを上回る血清濃度を達成する。
【００１９】
本発明の別の態様は、ジルチアゼムとのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該ジルチアゼムは０．５μＭないし５．０μＭの血清濃度を達成する。
【００２０】
一態様によれば、本発明は心臓保護薬または血行動態薬とのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬はβ１アドレナリン受容体アゴニストである。
【００２１】
本発明の別の態様はβ１アドレナリン受容体アゴニストとのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該β１アドレナリン受容体アゴニストはドブタミンである。
【００２２】
本発明の別の態様はドブタミンとのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該ドブタミンは０．６μＭを上回る血清濃度を達成する。
【００２３】
本発明の別の態様はドブタミンによるＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該ドブタミンは０．６μＭないし５．０μＭの血清濃度を達成する。
【００２４】
一態様によれば、本発明は心臓保護薬または血行動態薬とのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬はβ１アドレナリン受容体アンタゴニストである。
【００２５】
本発明の別の態様は、β１アドレナリン受容体アンタゴニストとのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該β１アドレナリン受容体アンタゴニストはメトプロロールである。
【００２６】
本発明の別の態様は、メトプロロールとのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該メトプロロールは０．４μＭを上回る血清濃度を達成する。
【００２７】
本発明の別の態様は、メトプロロールとのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該メトプロロールは０．４μＭないし５．０μＭの血清濃度を達成する。
【００２８】
一態様によれば、本発明は心臓保護薬または血行動態薬とのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬は血栓溶解剤である。
【００２９】
本発明の別の態様は、血栓溶解剤とのＤＣＡの上記単位投与形態の組成物を提供するもので、該血栓溶解剤はプラスミノゲン活性化因子またはストレプトキナーゼである。
【００３０】
本発明の一態様は、ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬との単位投与形態を含む組成物を提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬は、心拍数の減少、不整脈の減少、血管痙攣の減少、脂肪酸酸化の減少、収縮力の増加、または冠血流量の増加をもたらす。
【００３１】
本発明の一態様は、ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬との単位投与形態と、当業者が上記ＤＣＡおよび心臓保護薬または血行動態薬を投与して心臓保護効果または血行動態効果を生じさせることを可能とするのに十分なインストラクションとを含む。
【００３２】
本発明の別の態様は、個別にパッケージングされたＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬との上記単位投与形態を含むキットを提供する。
【００３３】
本発明の別の態様は、ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬との上記単位投与形態を含むキットを提供する。
【００３４】
本発明の一態様は、ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬との上記単位投与形態を含むキットを提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬はＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である。
【００３５】
本発明の別の態様は、ＤＣＡとＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤との上記単位投与形態を含むキットを提供するもので、該Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤はジゴキシンである。
【００３６】
本発明の態様は、ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬との上記単位投与形態を含むキットを提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬はカルシウム・チャンネル遮断薬である。
【００３７】
本発明の別の態様は、ＤＣＡとカルシウム・チャンネル遮断薬との上記単位投与形態を含むキットを提供するもので、該カルシウム・チャンネル遮断薬はジルチアゼムである。
【００３８】
本発明の態様は、ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬との上記単位投与形態を含むキットを提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬はβ１アドレナリン受容体アゴニストである。
【００３９】
本発明の別の態様は、ＤＣＡとβ１アドレナリン受容体アゴニストとの上記単位投与形態を含むキットを提供するもので、該β１アドレナリン受容体アゴニストはドブタミンである。
【００４０】
本発明の一態様は、ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬との上記単位投与形態を含むキットを提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬はβ１アドレナリン受容体アンタゴニストである。
【００４１】
本発明の別の態様は、ＤＣＡとβ１アドレナリン受容体アンタゴニストとの上記単位投与形態を含むキットを提供するもので、該β１アドレナリン受容体アンタゴニストはメトプロロールである。
【００４２】
一態様によれば、本発明はＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬との上記単位投与形態を含むキットを提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬は血栓溶解剤である。
【００４３】
本発明の別の態様は、ＤＣＡと血栓溶解剤との上記単位投与形態を含むキットを提供するもので、該血栓溶解剤は組織プラスミノゲン活性化因子またはストレプトキナーゼである。
【００４４】
本発明の態様は、血行動態薬の心臓保護を必要としている被験体を処置するための方法を提供するもので、上記心臓保護薬または血行動態薬は、標準的治療で用いる濃度よりも高い血清濃度を達成する。
【００４５】
一態様によれば、本発明は、ＤＣＡと標準的治療で用いる濃度よりも高い血清濃度を達成する心臓保護薬または血行動態薬とを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬はＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である。
【００４６】
本発明の別の態様は、ＤＣＡと標準的治療で用いる濃度よりも高い血清濃度を達成するＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤とを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤はジゴキシンである。
【００４７】
本発明の別の態様は、ＤＣＡとジゴキシンとを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該ジゴキシンは２．５ｎＭを上回る血清濃度を達成する。
【００４８】
本発明の別の態様は、ＤＣＡとジゴキシンとを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該ジゴキシンは２．５ｎＭないし１０．０ｎＭの血清濃度を達成する。
【００４９】
一態様によれば、本発明は、ＤＣＡと標準的治療で用いる濃度よりも高い血清濃度を達成する心臓保護薬または血行動態薬とを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬はカルシウム・チャンネル遮断薬である。
【００５０】
本発明の別の態様は、ＤＣＡと標準的治療で用いる濃度よりも高い血清濃度を達成するカルシウム・チャンネル遮断薬とを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該カルシウム・チャンネル遮断薬はジルチアゼムである。
【００５１】
本発明の別の態様は、ＤＣＡとジルチアゼムとを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該ジルチアゼムは０．５μＭを上回る血清濃度を達成する。
【００５２】
本発明の別の態様は、ＤＣＡとジルチアゼムとを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該ジルチアゼムは０．５μＭないし５．０μＭの血清濃度を達成する。
【００５３】
一態様によれば、本発明は、ＤＣＡと標準的治療で用いる濃度よりも高い血清濃度を達成する心臓保護薬または血行動態薬とを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬はβ１アドレナリン受容体アゴニストである。
【００５４】
本発明の別の態様は、ＤＣＡと標準的治療で用いる濃度よりも高い血清濃度を達成する．β１アドレナリン受容体アゴニストとを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該β１アドレナリン受容体アゴニストはドブタミンである。
【００５５】
本発明の別の態様は、ＤＣＡとドブタミンとを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該ドブタミンは０．６μＭを上回る血清濃度を達成する。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、ＤＣＡとドブタミンとを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該ドブタミンは０．６μＭないし５．０μＭの血清濃度を達成する。
【００５７】
一態様によれば、本発明は、ＤＣＡと標準的治療で用いる濃度よりも高い血清濃度を達成する心臓保護薬または血行動態薬とを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬はβ１アドレナリン受容体アンタゴニストである。
【００５８】
本発明の別の態様は、ＤＣＡと標準的治療で用いる濃度よりも高い血清濃度を達成するβ１アドレナリン受容体アンタゴニストとを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該β１アドレナリン受容体アンタゴニストはメトプロロールである。
【００５９】
本発明の別の態様は、ＤＣＡとメトプロロールとを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該メトプロロールは０．４μＭを上回る血清濃度を達成する。
【００６０】
本発明の別の態様は、ＤＣＡとメトプロロールとを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該メトプロロールは０．４μＭないし５．０μＭの血清濃度を達成する。
【００６１】
一態様によれば、本発明は、ＤＣＡと標準的治療で用いる濃度よりも高い血清濃度を達成する心臓保護薬または血行動態薬とを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬は血栓溶解剤である。
【００６２】
本発明の別の態様は、ＤＣＡと標準的治療で用いる濃度よりも高い血清濃度を達成するβ１アドレナリン受容体アンタゴニストとを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該血栓溶解剤は組織プラスミノゲン活性化因子またはストレプトキナーゼである。
【００６３】
本発明の態様は、ＤＣＡと標準的治療で用いる濃度よりも高い血清濃度を達成する心臓保護薬または血行動態薬とを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該心臓保護薬または血行動態薬は心拍数の減少、不整脈の減少、血管痙攣の減少、脂肪酸酸化の減少、収縮力の増加、または冠血流量の増加をもたらす。
【００６４】
本発明の態様は、ＤＣＡと標準的治療で用いる濃度よりも高い血清濃度を達成する心臓保護薬または血行動態薬とを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該被験体は高血圧症、冠動脈虚血症、狭心症、不整脈、冠状動脈血栓症、心筋梗塞症、または拡張型心筋症になる危険性がある。
【００６５】
本発明の態様は、ＤＣＡと標準的治療で用いる濃度よりも高い血清濃度を達成する心臓保護薬または血行動態薬とを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該被験体は乏血性のイベントを経験している。
【００６６】
本発明の態様は、ＤＣＡと標準的治療で用いる濃度よりも高い血清濃度を達成する心臓保護薬または血行動態薬とを同時投与する、被験体を処置するための方法を提供するもので、該被験体は乏血性のイベントから回復している。
【００６７】
本発明の別の態様は、外科的処置に起因する虚血性イベントを提供する。
【００６８】
本発明の別の態様は、心臓手術である外科的処置を提供する。
【００６９】
本発明の態様は、標準的治療で用いる濃度よりも高い患者の血清濃度を達成する心臓保護薬または血行動態薬の投与によって、該心臓保護薬または血行動態薬の副作用を増加させることなく、該心臓保護薬または血行動態薬の方法を提供するもので、ＤＣＡの投与は、心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後に、おこなわれる。
【００７０】
本発明の態様は、標準的治療で用いる濃度よりも高い患者の血清濃度を達成する心臓保護薬または血行動態薬の投与によって、該心臓保護薬または血行動態薬の副作用を増加させることなく、該心臓保護薬または血行動態薬の有効性を高める方法を提供するもので、ＤＣＡは、併用療法またはアジュバント療法として投与される。
【００７１】
本発明の一態様は、標準的治療で用いる濃度よりも高い患者の血清濃度を達成する心臓保護薬または血行動態薬の投与によって、該心臓保護薬または血行動態薬の副作用を増加させることなく、該心臓保護薬または血行動態薬をより高い臨床濃度で用いる能力を高める方法を提供するもので、ＤＣＡの投与は、心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後に、おこなわれる。
【００７２】
本発明の一態様は、標準的治療で用いる濃度よりも高い患者の血清濃度を達成する心臓保護薬または血行動態薬の投与によって、該心臓保護薬または血行動態薬の副作用を増加させることなく、該心臓保護薬または血行動態薬をより高い臨床濃度で用いる能力を高める方法を提供するもので、ＤＣＡは、併用療法またはアジュバント療法として投与される。
【００７３】
一態様によれば、ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬との併用治療を提供するもので、標準的治療で用いられるものよりも多量の心臓保護薬または血行動態薬の投与を可能にする。
【００７４】
本発明の一態様は、心臓保護薬または血行動態薬に関連した負の副作用を増加させることなしに、患者に投与することが可能な心臓保護薬または血行動態薬の量を高める方法を提供するもので、多量の心臓保護薬または血行動態薬によって生ずる負の副作用を減少または減衰させるのに十分な量のＤＣＡと併用して、該患者に対して投与される心臓保護薬または血行動態薬の量が、標準的治療で用いられる量よりも多い。
【００７５】
本発明の別の態様は、標準的治療で用いられる量よりも多い心臓保護薬または血行動態薬の量と併用したＤＣＡ投与の方法であり、該ＤＣＡは患者体内で１ｍＭないし３ｍＭの濃度を達成する。
【００７６】
本発明の別の態様は、標準的治療で用いられる量よりも多い心臓保護薬または血行動態薬の量と併用したＤＣＡ投与の方法を提供するもので、該ＤＣＡは患者体内で２ｍＭの濃度を達成する。
【００７７】
本発明の態様は、被験体を処置する方法を提供するもので、心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後に、ＤＣＡが投与される。
【００７８】
本発明の別の態様は、被験体を処置する方法を提供するのもので、心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後に、ＤＣＡが投与され、該心臓保護薬または血行動態薬はＮａ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼである。  
【００７９】
本発明の別の態様は、被験体を処置する方法を提供するのもので、Ｎａ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼの投与前、同時、または投与後に、ＤＣＡが投与され、該Ｎａ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼはジゴキシンである。  
【００８０】
本発明の別の態様は、被験体を処置する方法を提供するもので、Ｎａ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼの投与前、同時、または投与後に、ＤＣＡが投与され、該被験体が心機能効率の増加による利益が得られうる。
【００８１】
本発明の別の態様は、被験体を処置する方法を提供するもので、Ｎａ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼの投与前、同時、または投与後に、ＤＣＡが投与され、該被験体が酸素消費量の減少による利益が得られうる。
【００８２】
本発明がＤＣＡの特定の服用レベルに限定されない一方で、本発明の方法にとって適当な供与量および投薬プロトコールは、実験もなしに、特にＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９８／２０３９４（”Ｐｏｓｔｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ”）または米国一般特許出願第１０／２６８，０６９号（“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｎ  Ｉｎｏｔｒｏｐｅ”）を参照して得られるもので、これら両方を本明細書では援用する。
(定義）
以下の定義は、本発明をさらに説明するために用いられるものであって、本発明の範囲を限定するために用いられるものではない。
【００８３】
本明細書で使用される「単位投与形態（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）」とは、単位投与量として適当な物理的不連続単位のことをいい、各単位は、必要とされた薬学的担体に関連した所望の治療効果が生ずるように計算された所定量の活性成分を含む。
【００８４】
本明細書で使用される「標準的治療（ｎｏｒｍａｌ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）」とは、個々の患者の患者管理、安全、および臨床転帰に対して熟慮および注意しながら、薬が使用される状況（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｅｔｔｉｎｇ）での妥当かつ合理的な診療および患者管理として、当該技術分野で現在知られているもの、または当該技術分野から決定できるものをいう。
【００８５】
本明細書で使用される「血清濃度（ｓｅｒｕｍ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）」とは、被験体の血清に含まれる目的とする薬物の量のことをいい、該薬物の量は、当該技術分野で知られている方法または当該技術分野から決定可能な方法にもとづいて決定される。
【００８６】
本明細書で使用される「血栓溶解的（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ）」とは、当該技術分で血栓溶解剤として呼ばれている薬物類に属する薬物、または血栓から生じる閉塞または他の自然に生ずる閉塞から生じる閉塞に関連した心臓または心臓（ｃａｒｄｉａｃ  ｏｒ  ｃａｒｄｉａｃ）を、直接または間接的に、溶解、減少、または除去する能力を有する薬物のことをいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８７】
(発明の詳細な説明）
心筋の反復性収縮は、機械的活性を支えるためにＡＴＰ生産の効率的かつ簡単なソースを要求する。心筋でこのＡＴＰを生産する２つの主要なメカニズムが存在する。すなわち、１）基質としてブドウ糖を利用している解糖;および２）基質として乳酸、グルコース、または脂肪酸を利用する酸化的代謝である。解糖は、嫌気的プロセスであり、ピルビン酸に変わるブドウ糖１モルあたり２ＡＴＰを発生する。脂肪酸、乳酸、およびグルコース酸化は、好気的プロセス（すなわち、酸素を要求）であり、それぞれ代謝された基質１モルあたり１２９モルのＡＴＰ、１８モルのＡＴＰ、および３６モルのＡＴＰを生産する。Ｂｉｎｇ他はヒト成人の心臓が主に主要エネルギー源としてブドウ糖、乳酸、および脂肪酸を利用することを同定した（(Ｂｉｎｇ，Ｒ.Ｊ．，ｅｔ  ａｌ.Ａｍ.Ｊ.Ｍｅｄ.１５：２８４−２９６(１９５３））。心臓によって使われるエネルギー基質のタイプは、低酸素または虚血症状の発現に耐えるために心臓の能力に対して極めて大きい影響力を持つことができる（Ｌｏｐａｓｃｈｕｋ，Ｇ.Ｄ．，ｅｔ  ａｌ.Ｃｉｒｃ.Ｒｅｓ.６３（６）:１０３６−１０４３(１９８８））。その結果、心臓の成熟過程でのエネルギー基質選好の変化は、低酸素または虚血症の治療結果に影響しなければならない。
【００８８】
非虚血性条件下で、すでに記したように、脂肪酸は成人の心臓では主たるエネルギー基質であり、グルコース酸化では心筋のＡＴＰ生産の３０ないし４０パーセントしか供給されない。実験的研究では、グルコース酸化が全虚血期間に続いて再潅流された心臓でのＡＴＰ生産のさらに少ない部分を提供することが示されている（Ｌｏｐａｓｃｈｕｋ，Ｇ.Ｄ  ｅｔ  ａｌ.Ｃｉｒｃ.Ｒｅｓ.６６：５４６−５５３(１９９０））。虚血後低グルコース酸化をもたらす主要な因子の一つとして、脂肪酸の血中濃度である。すなわち、血清脂肪酸は心筋グルコース酸化の強力な阻害剤である。
【００８９】
心筋梗塞症に罹っている患者または心臓手術を受けている患者では、血清脂肪酸が著しく上昇しうる（Ｌｏｐａｓｃｈｕｋ，Ｇ.Ｄ．，ｅｔ  ａｌ.Ａｍ.Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，１２８：６１−６７(１９９４））。このような高濃度の脂肪酸は、ブタ、イヌ、ウサギ、およびラット心臓を含むいくつかの実験モデルで虚血性傷害を増強することが示されている（Ｓａｄｄｉｋ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ.Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６６：８１６２−８１７０(１９９１））。好気性および再潅流虚血性ラット心臓の両方で、高濃度の脂肪酸がグルコース酸化率を著しく抑える。このことは、脂肪酸によるピルビン酸脱水素酵素複合体（ＰＤＣ）（炭水化物酸化を調節する鍵となる複合体）の著しい阻害の結果と考えられる。
【００９０】
ＰＤＣの脂肪酸阻害を克服することは、グルコース酸化を急激に増加させ、虚血性心臓の機能性回復を改善すると、さらに考えられている。ＰＤＣの脂肪酸阻害を逆転させるのに特に効果的である医薬品の一つは、ジクロロ酢酸塩である。ジクロロ酢酸塩（ＤＣＡ）はＰＤＣを直接刺激することで、グルコース酸化の著しい刺激をもたらす(ＭｃＶｅｉｇｈ，Ｊ.Ｊ  ｅｔ  ａｌ.（１９９０)Ａｍ.Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.２５９：Ｈ１０７９−１０８５）。
【００９１】
この研究では、われわれは、潅流ラット心臓で、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤(ジゴキシン）、β１アドレナリン受容体アゴニスト(ドブタミン）、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト(メトプロロール)、およびカルシウム・チャンネル遮断薬(ジルチアゼム）と併用したＤＣＡの代謝効果を研究した。我々は、ＤＣＡによる糖代謝の刺激が、これらの薬剤の存在下で、維持されるかどうかについて調べた。前に言及した化合物の併用効果とともにＤＣＡを使用しているブドウ糖酸化を刺激することが可能なことによって、心臓病治療のための新たな治療法が発見されることが望まれている。
【実施例】
【００９２】
用いた方法
実施例１〜９に記載した研究は、以下に説明する方法を利用した。使用した心臓保護薬または血行動態薬の各々の投薬量は、ヒト患者を処置するための臨床上推奨されるプロトコールで生理学的に最大の効果を可能にさせる最大投薬量の等価投与にもとづいている。
【００９３】
単離ラット心臓モデル
ラット心臓にカニューレを挿入し、単離されて機能している心臓の潅流を、『解糖とグルコース酸化とのあいだの平衡異常が、虚血性心臓の好気的再潅流の際の高濃度脂肪酸の有害な効果の原因と考えられる（”Ａｎ  ｉｍｂａｌａｎｃｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｘｐｌａｎａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｒｉｍｅｎｔａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｅｒｏｂｉｃ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔｓ”）』，（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ.２６４：１３５(１９９３））の記載にもとづいておこなった。なお、この文献を本明細書で援用する。要するに、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（０．３〜０．３５ｋｇ）をペントバルビタール・ナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇＩＰ）で麻酔し、心臓を素早く切除し、大動脈にカニューレを挿入し、３７℃での逆行潅流を６０ｍｍＨｇの静水圧で開始した。心臓から過剰の組織を取り除き、肺動脈および左心房の開口部にカニューレを挿入した。１５分間のランゲンドルフ潅流の後、ランゲンドルフ容器から大動脈流入線を固定して、左心房の流入線を開くことによって、心臓を活動モードに切り替えた。潅流液を１１ｍｍ  Ｈｇの恒常的な前負荷圧で酸素供給器から左心房に送った。潅流液を、自発的に鼓動している心臓からコンプライアンス・チャンバ（空気１ｍｌ含む）に、さらに大動脈排出線に、放出した。後負荷を静水圧８０ｍｍ  Ｈｇに設定した。活動している心臓すべてに対して、カルシウム２．５ｍｍｏｌ／ｌ、グルコース５．５ｍｍｏｌ／ｌ、および３％牛血清アルブミン（Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｖ，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を含むクレーブス・ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ’−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液ならびに１．２ｍｍｏｌ／ｌパルミチン酸塩で潅流した。パルミチン酸塩は、すでに記載されたように、アルブミンに結合した（（Ｓａｄｄｉｋ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ.Ｊ  Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７：３８２５−３８３１(１９９２））。潅流液を再循環し、９５％の酸素と５％のＣＯ２とを含む混合物により通気をおこなうことで、ｐＨを７．４に調節した。好気性モデル心臓について、試験した化合物のすべてを心臓に導入して、ランゲンドルフ潅流後に５分間、活動モードにした。
【００９４】
自発的に鼓動している心臓をすべての潅流で用いた。心拍数および大動脈圧を、大動脈排出線に接続しているバイオパス・システムズ（Ｂｉｏｐａｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）社のトランスデューサで測定した。心拍出量および大動脈流量を、前負荷および後負荷線で、トランスソニック（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ）Ｔ２０６超音波フロー・プローブで測定した。冠動脈流量を、心拍出量と大動脈流量との差として計算した。心臓に流入および該心臓から流出する潅流液の０２含有量を、前負荷線および肺動脈線にそれぞれ配置したＹＳＩ（商標）マイクロ酸素電極を用いて、測定した。心筋Ｏ２消費量（ＭＶＯ２）を、冠動脈流速と潅流液Ｏ２濃度の動静脈差とを用いて、フィック（Ｆｉｃｋ）の原理にもとづいて計算した。心仕事量を、収縮期圧と心拍出量との積として計算した。心機能効率を、ＭＶＯ２に対する心仕事量の比率として定義した。
【００９５】
全虚血にさらされた心臓を、最初に３０分間にわたって好気的に潅流し、続いて左心房の流入線と大動脈排出線とを固定することによって全虚血無血流状態に３０分間さらした。この後、左心房の流入線と大動脈排出線から鉗子を取り外すことによって、再潅流を６０分間おこなった。すべての試験化合物の潅流液への導入を、再潅流５分前におこなった。
【００９６】
低血流依存型虚血にさらされた心臓を、最初に３０分間好気的に貫流し、続いて大動脈排出線にある拡張期逆流調節器で冠動脈流量を減らすことで、低血流依存型虚血を誘導した。われわれの低流量で活動するラット心臓モデルを用いて、冠動脈流量を約５０％減少させることができ、尚もその一方で心臓を同一後負荷（すなわち、心仕事量を維持させて）にかけた。すべての試験化合物の潅流液への導入を、好気的潅流開始５分前におこなった。
【００９７】
解糖およびグルコース酸化の測定
解糖およびグルコース酸化の測定は、「５−３Ｈ／Ｕ−１４Ｃ］グルコースで心臓を乾留することで、同時におこなった（Ｌｉｕ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ.Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ.２７０：Ｈ７２−Ｈ８０(１９９６）;Ｔａｅｇｔｍｅｙｅｒ  Ｈｅｔ  ａｌ.Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ.８０：３Ａ−１０Ａ(１９９７））。全心筋３Ｈ２Ｏ生産および１４ＣＯ２生産を、好気性期間の全体にわたって１０分間隔で、正常細胞に対して６０分間、さらに全虚血および低血流依存型虚血モデルに対して３０分間、測定した。全虚血モデルでは、全心筋３Ｈ２Ｏ生産および１４ＣＯ２生産を、６０分再潅流期間にわたって２０分間隔で測定した。低血流依存型虚血モデルでは、全心筋３Ｈ２Ｏ生産および１４ＣＯ２生産を、３０分間再潅流期間にわたって１０分間隔で測定した。グルコース酸化率の測定を、すでに記述されたように、１４ＣＯ２の定量測定によりおこなった（（Ｂａｒｂｏｕｒ  Ｒ.Ｌ．，ｅｔ  ａｌ.Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ.１９２３：６５０３−６０６２(１９８４））。
【００９８】
実施例１
心臓機能に対するＤＣＡ（２ｍＭ）の効果および正常心臓での有効性
表１に示すように、ＤＣＡによる処置は、心拍数、最大収縮期圧、または心拍数ｘ最大収縮期圧（ＨＲ  ｘ  ＰＳＰ）に顕著な効果はみとめられなかった。表２では、ＤＣＡによる処置は、いずれの機能的パラメータに対してもなんら効果がなく、Ｏ２消費または心機能効率にもなんら差がみられなかった。
【００９９】
（表１  心拍数、最大収縮期圧、および心臓機能に対する種々の薬物の効果）
【０１００】
【表１】
2005533796.tif 000003
【０１０１】
【表２】
2005533796.tif 000004
【０１０２】
実施例２
正常心臓でのグルコース酸化、解糖、心臓機能、および心機能効率に対するジゴキシン（３ｎＭ）およびＤＣＡ（２ｍＭ）併用ジゴキシン（３ｎＭ）の効果
図１に示すように、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤であるジゴキシンは、コントロールと比べた場合、グルコース酸化率の著しい増加がみとめられなかった（それぞれ３６１±４３対４６９±１１１）。また、ＤＣＡ処理心臓と比較した場合、ジゴキシンはグルコース酸化に対するＤＣＡの刺激効果を減衰させるように見える（それぞれ１６９７±１７９対１３１４±６２、図１）。
【０１０３】
図２では、ＤＣＡは、コントロールと比較した場合、解糖の増加を示したが、この増加は有意なものではなかった（それぞれ、８．９１７±３．０６０対３．４３０±０．６０４）。ジゴキシン単独では、コントロールの率と比較した場合、解糖率が増加した（それぞれ５．６５１±１．２９８  対３．４３０対０．６０４、図２）。ジゴキシンとＤＣＡとの組み合わせでは、コントロール率と比較した場合（それぞれ、９．０２８対  ３．４３０±０．６０４、図２）およびＤＣＡ単独と比較した場合（９．０２８  対８．９１７対３．０６０、図２）、解糖率が増加した。
【０１０４】
ジゴキシンは、表１に示す機能的パラメータのいずれに対してもなんら有意な効果を示さなかった。ＤＣＡと組み合わせた場合、ジゴキシンはコントロールと比較して最大収縮期に対する負の効果を示した（それぞれ、１２１±１  対１３７±５）。
【０１０５】
表２は、ジゴキシンが、コントロールと比較した場合、わずかではあるが有意な効果を大動脈出量に対して有することを示している（それぞれ３１±１対２７±１）。ジゴキシンとＤＣＡとの組み合わせによる処置によって、大動脈出量がコントロール・レベルに戻った。しかし、ジゴキシンとＤＣＡとを併用した場合、コントロールと比較して心仕事量は著しく減少した（それぞれ、５３±１対７２±１）。また、ジゴキシン処置のみと比較した場合、ジゴキシンとＤＣＡとの組み合わせは、心仕事量の有意な減少を生じる（それぞれ、６７±３対５３＋１）。
【０１０６】
ジゴキシンは心臓代謝に対してなんら効果を示さないが、正常心臓でジゴキシンがＤＣＡとともに用いられる場合、心機能効率の減少をもたらす全体的な仕事負荷を減少させる。本明細書に含まれる後述の実施例で明らかなように、この心機能効率の減少はあきらかに全虚血にさらされた心臓ではみられず、好気性モデルで観察された心機能効率の減少にもかかわらず、ＤＣＡおよびジゴキシンによって処置された心臓で観察される全体的仕事負荷に対する明瞭な利益が得られる。
【０１０７】
実施例３
正常心臓でのグルコース酸化、解糖、心臓機能、および心機能効率に対するジルチアゼム（０．８μＭ）およびＤＣＡ（２ｍＭ）併用ジルチアゼム（０．８μＭ）の効果
ジルチアゼムは、Ｃａ２＋チャンネル遮断薬である。図３に示すように、コントロール心臓と比較して、ジルチアゼムはグルコース酸化率の有意な減少を引き起こした（それぞれ、３６１±４３対  １７５：１．±２４）。心臓をジルチアゼムとＤＣＡとの組み合わせで処理すると、グルコース酸化に対するジルチアゼム単独の効果が阻害され、かつ五留コース酸化の有意な増加がコントロールと比較した場合にみとめられた（１７３７±２３７対３６１±６３、図３）。しかし、グルコース酸化でのこの増加は、心臓をＤＣＡ単独で処置した場合と違いがなかった（１７３７±２６４  対１５２６±７９、図３）
ジルチアゼム単独もまた、コントロールと比較した場合、解糖率に対する効果を示した（それぞれ、０．７２７±０．１６０  対３．４３０±０．６０４、図４）。ジルチアゼムとＤＣＡとの併用は、ＤＣＡ単独の効果を減衰させる（それぞれ、６．８６５±０．８８７対８．９１７±３．０６０、図４）。同様に、ＤＣＡは、ジルチアゼムの減衰効果を克服することが可能であった。
【０１０８】
ジルチアゼムによる処置は、コントロールと比較した場合に、心拍数の有意な減少を引き起こした（それぞれ、２０２±３対２３９±１２、表１）。それに続いて、ＨＲｘＰＳＰの有意な減少が観察された（それぞれ、２５±１対３２±１，表１）。ジルチアゼムとＤＣＡとにより処理した場合、それらの機能的パラメータがコントロール・レベルに戻る（表１）。
【０１０９】
表２に示すように、ジルチアゼムが大動脈出量の有意な減少を引き起こした（それぞれ、２１±１対２７±１）。有意ではあるが、心仕事量の減少は、ジルチアゼム処理心臓を対象心臓と比較した場合に、観察される（５１±１対７２±１０）。
【０１１０】
カルシウム・チャンネル遮断薬ジルチアゼムは、Ｃａ２＋の筋細胞への流入を遮断する能力を持つことから、収縮を妨げる。ジルチアゼムは、心仕事量の減少と同様に心拍数の減少をもたらす。ジルチアゼムの全体的効果は、心臓の機能的パフォーマンスを減少させることで、代謝のコンコミットメント（ｃｏｎｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔ）な低下をもたらす。ＤＣＡとジルチアゼムとを併用して心臓を処置した場合、代謝に対するジルチアゼムの阻害効果が妨げられ、ジルチアゼムによって見られる機能的低下が逆転する。
【０１１１】
実施例４
正常心臓でのグルコース酸化、解糖、心臓機能、および心機能効率に対するドブタミン（１μＭ）およびＤＣＡ（２ｍＭ）併用ドブタミン（１μＭ）の効果
ドブタミンは、β１アドレナリン受容体アゴニスト（カテコールアミン）である。コントロールと比較した場合、グルコース酸化の大きくかつ有意な増加が存在する（それぞれ３６１±４３対１７０７±４３５、図５）。ブドウ糖酸化に関するドブタミンの効果は、ＤＣＡのそれを反映させたものであるが、心臓をＤＣＡおよびドブタミンで処置した場合になんら有意な相加作用がみられなかった（それぞれ、１６９７±１７９対２１０５±２３２、図５）。
【０１１２】
対象と比較した場合、ドブタミン処置心臓は、解糖で大きくかつ有意な増加をもたらした（それぞれ、３．４３０±０．６０４対１３．３６５±１．９８１、図６）。解糖に関するドブタミンの効果は、ＤＣＡのそれを反映させたものであるが、心臓をＤＣＡおよびドブタミンで処置した場合になんら相加作用がみられなかった（それぞれ、８．９１７±３．０６０対７．１８７±２．１６３、図６）。
【０１１３】
表１では、ドブタミンが、コントロールと比較した場合、心拍数の増加を示す（それぞれ、３３３±７対２３９±１２）。また、ＨＲｘＰＳＰは、ドブタミン処置群対コントロールで有意に増加した（それぞれ、４０±２対３２±２）。ＤＣＡおよびドブタミンの併用による処置では、表１に示す機能的パラメータに対して、ドブタミン単独で処置した場合と異なる効果を示さない。
【０１１４】
表２は、ドブタミン単独による処置が、示した機能的パラメータに対して有意の効果を持たないことを示している。しかし、ドブタミンをＤＣＡと併用した場合、Ｏ２消費量の有意な増加が観察され、また同様に心機能効率の低下が観察される。
【０１１５】
ドブタミンがグルコース酸化を刺激することが可能であった一方で、全体的な仕事負荷を生じうる解糖を増加させた。ＤＣＡおよびドブタミンの存在下、グルコース代謝からの解糖の脱共役が減衰し、Ｈ＋生産の減少および患者に対する有益な効果をもたらすことができた。酸素消費量の増加は、心機能効率の減少を生じるが、このことは心仕事量での観察された増加と均衡を保っている。
【０１１６】
実施例５
正常心臓でのグルコース酸化、解糖、心臓機能、および心機能効率に対するメトプロロール（１μＭ）およびＤＣＡ（２ｍＭ）併用メトプロロール（１μＭ）の効果
メトプロロールは、β１アドレナリン受容体アンタゴニストである。そのグルコース酸化に対する効果は、コントロールと比較した場合、有意ではなかった（それぞれ、３６１±４３対６５１±２２２、図７）。ＤＣＡと併用した場合、グルコース酸化に対するＤＣＡの効果が減衰する傾向が見られたが、この傾向は有意なものではなかった（それぞれ、１２９７±４０対１６９７±１７９、図７）。
【０１１７】
コントロールと比較した場合の解糖に対するメトプロロールの効果は、有意ではなかった（それぞれ、３．４３０±０．６０４対４．５３０±０．８７６、図８）。ＤＣＡと併用した場合、ＤＣＡ処置とＤＣＡとメトプロロールとの併用とを比較した場合に何ら変化がなかった（それぞれ、８．９１７±３．０６０  対８．０２２±１．１３２、図８）。表１および表２は、示した機能的パラメータのいずれに対してもメトプロロールが有意な効果を持たなかったことを示す。しかし、メトプロロールをＤＣＡと併用した場合、冠動脈流量および心仕事量が有意に減少した。
【０１１８】
実施例６
全虚血にさらされた心臓でのグルコース酸化、解糖、心臓機能、および心機能効率に対するジゴキシン（３ｎＭ）およびＤＣＡ（２ｍＭ）併用ジゴキシン（３ｎＭ）の効果
ＤＣＡと併用したＮａ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼ阻害剤のジゴキシン虚血後心臓に対する効果を測定した。表１および表２に示すように、測定したすべての機能的特性が、虚血前好気的値と比較した場合に、再潅流期間の間、低下した。しかし、再潅流期間の間、コントロール値と比較した場合に、ＤＣＡ、ジゴキシン、またはＤＣＡ併用ジゴキシンの添加によって、心臓機能および心機能効率の両方が有意に改善されるように見える。再潅流の過程でコントロール値と比較する場合、ＤＣＡ、ジゴキシン、またはＤＣＡと併用したジゴキシンの添加は、心臓機能および心機能効率を有意に改善する。
【０１１９】
図９に示すように、ＤＣＡは、好気性コントロール、再潅流コントロール、またはジゴキシン単独のいずれかと比較した場合に、高いグルコース酸化率を有意に持つうように見える。ジゴキシンとＤＣＡとの併用は、グルコース酸化率を改善するＤＣＡの能力を高めるように見え、またＤＣＡ単独よりも有意に高い。図１０に示すように、ＤＣＡ、ジゴキシン、またはＤＣＡ併用ジゴキシンのいずれも、コントロールと比較して、解糖率を変えることはなかった。
【０１２０】
図１１に示すように、ＤＣＡ、ジゴキシン、またはＤＣＡ併用ジゴキシンは、再灌流期間の間のコントロール心臓の回復と比較して、事前虚血心臓の心臓機能の回復を有意に改善する。図１２に示すように、再灌流期間の間のコントロール心臓の回復と比較して、ＤＣＡ、ジゴキシン、またはＤＣＡ併用ジゴキシンは、事前虚血心臓の心仕事量の回復を有意に改善するように見える。
【０１２１】
図１３に示すように、再灌流期間の間のコントロール心臓の回復と比較して、ＤＣＡ、ジゴキシン、またはＤＣＡ併用ジゴキシンは、事前虚血心臓の酸素消費量の回復を有意に改善する。
【０１２２】
図１４に示すように、ＤＣＡ、ジゴキシン、またはＤＣＡ併用ジゴキシンは、再灌流期間の間のコントロール心臓の回復と比較して、事前心臓の心機能効率の回復を有意に改善する。
【０１２３】
実施例７  
全虚血にさらされた心臓でのグルコース酸化、解糖、心臓機能、および心機能効率に対するメトプロロール（１μＭ）およびＤＣＡ（２ｍＭ）併用メトプロロール（１μＭ）の効果
β１アドレナリン受容体アンタゴニストのメトプロロールおよびＤＣＡを併用したメトプロロールは、再潅流期間の間、対象と比較して、心臓の機能的パラメータを有意に改善する（表１および表２）。図１５に示すように、メトプロロールは再潅流期間の間、グルコース酸化率に対して、なんら効果を示さなかった。
【０１２４】
ＤＣＡ、またはＤＣＡとメトプロロールとの併用は、好気的期間および再潅流期間の両方で、メトプロロールまたはコントロールのいずれかと比較した場合に、グルコース酸化率を有意に増加させるように見えた。図１６に示すように、ＤＣＡ、メトプロロール、もしくはＤＣＡと併用したメトプロロールのいずれも、コントロールとして比較して、解糖率を変えるものではなかった。
【０１２５】
図１７に示すように、再灌流期間の間のコントロール心臓の回復と比較して、ＤＣＡは有意に事前虚血心臓の心臓機能の回復を改善するように見える。しかし、コントロールと比較して、メトプロロールまたはＤＣＡとメトプロロールとの併用は心臓機能を変えない。
【０１２６】
図１８に示すように、ＤＣＡ、メトプロロール、またはＤＣＡ併用メトプロロールは、再灌流期間の間のコントロール心臓の回復と比較した場合、事前虚血心臓の心仕事量の回復が有意に改善されるように見える。しかし、ＤＣＡとメトプロロールとの併用は、ＤＣＡ単独と比較した場合に相加作用を示さなかった。
【０１２７】
ＤＣＡ、メトプロロール、またはＤＣＡ併用メトプロロールとの間の事前虚血心臓の酸素消費量の回復に関して有意差があるようには見えない（図１９）。
【０１２８】
図２０に示すように、ＤＣＡまたはＤＣＡ併用メトプロロールは、再灌流期間の間のコントロール心臓の回復と比較した場合、事前虚血心臓の心機能効率の回復を有意に改善するように見える。しかし、メトプロロール単独ではそうはいかない。また、ＤＣＡ単独と比較してメトプロロールとＤＣＡとの併用は相加作用を示さなかった。
【０１２９】
実施例８  
低血流依存型虚血にさらされた心臓でのグルコース酸化、解糖、心臓機能、および心機能効率に対するジルチアゼム（０．８μＭ）およびＤＣＡ（２ｍＭ）併用ジルチアゼム（０．８μＭ）の効果
表１に示すように、ジルチアゼムが存在することで、コントロールと比較して、最大収縮期圧が減少した。ジルチアゼム併用ＤＣＡは、ＤＣＡ、ジルチアゼム、またはジルチアゼム併用ＤＣＡと比較して、最大収縮期圧を増加させた（表１）。同様の増加が、コントロールとＤＣＡまたはジルチアゼム単独と比較すると、心拍出量、大動脈出量、および冠動脈流量でジルチアゼム併用ＤＣＡについて観察された（表２）。
【０１３０】
図２１に示すように、ジルチアゼムは、好気的潅流または低流量虚血潅流のいずれかでのグルコース酸化を増加させるＤＣＡの能力を妨げるようには見えなかった。ジルチアゼム単独、または好気的および低流量虚血潅流の両方でＤＣＡと併用させても、解糖が若干減衰するように見えた（図２２）。
【０１３１】
ジルチアゼム（ＤＣＡ）もジルチアゼム併用ＤＣＡも、低流量虚血期間に、心臓機能に対して有意に影響を及ぼさなかった（図２３）。ジルチアゼム併用ＤＣＡは、有意に心仕事量（図２４）を増加させて、酸素消費量（図２５）を減少させ、コントロール、ＤＣＡ、およびジルチアゼム単独と比較して心機能効率（図２６）が有意に増加する。
【０１３２】
実施例９
低血流依存型虚血にさらされた心臓でのグルコース酸化、解糖、心臓機能、および心機能効率に対するメトプロロール（１μＭ）およびＤＣＡ（２ｍＭ）併用メトプロロール（１μＭ）の効果
表２で示すように、ＤＣＡとともにメトプロロールを加えることで、コントロール、メトプロロール、またはＤＣＡ単独と比較して、大動脈出量および心拍出量の有意な増加が生じた。コントロールと比較して、ＤＣＡ、メトプロロール、またはメトプロロール併用ＤＣＡの添加後に、冠動脈出量（表２）、心拍数（表１）、または最大収縮期圧（表１）の有意な増加が観察されなかった。ＤＣＡおよびメトプロロールで観察された最大収縮期圧で観察される減少は、化合物を同時に添加することによっては、倍加しなかった（表１）。メトプロロールの存在は、低流量虚血または好気的条件で、ＤＣＡ単独で観察されたグルコース酸化の増加を減衰させるようには見えず（図２７）、低流量虚血条件での解糖で有意な変化も見られない（図２８）。コントロール（図３１）と比較して、ＤＣＡ、メトプロロール、またはメトプロロール併用ＤＣＡの添加により観察される心臓機能（図２９）、心仕事量（図３０）、または酸素消費量に対する有意な変化がなく、コントロールと比較して、低流量虚血条件の間、メトプロロール併用ＤＣＡでは心機能効率の増加が観察される（図３２）。
【０１３３】
結論
代謝修飾物質（例えば、ＤＣＡ）は、脂肪酸酸化から離れて、ブドウ糖酸化の方へ心臓の代謝をシフトさせるのに用いることができる。このシフトは、狭心症、心筋梗塞症、または心臓出術後等の心臓ストレスの期間、有益であることが示された。我々は、ＤＣＡを用いる代謝効果が、他の心保護薬または血行動態薬類、例えばイノトロープ薬（ジゴキシンおよびドブタミンが含まれる）、β遮断薬、およびカルシウム・チャンネル遮断薬の存在下で、維持されるかどうかを判断しようとした。単離潅流活動ラット心臓を、５．５ｍＭグルコースおよび１．２ｍＭパルミチン酸塩の存在下で潅流した。グルコース酸化および解糖は、［５−３Ｈ／Ｕ−１４−１４Ｃ］グルコースを用いて、測定した。  
【０１３４】
好気的モデルでは、ＤＣＡの添加は、グルコース酸化の４００％を上回る増加をもとらし、一方解糖の３００％を上回る増加をもとらした。ジゴキシンおよびメトプロロールは、ＤＣＡと併用した場合、なんら相加的代謝効果を示さず、また単独で用いた場合もなんら代謝効果を示さなかった。ジルチアゼムは、コントロールと比較した場合、グルコース代謝を減少させることができた。ＤＣＡは、ジルチアゼムと併用した場合、この効果を克服することができた。ドブタミンは、約４００％までグルコース代謝を増加させることができたが、ＤＣＡと併用した場合、なんら相乗効果を示さなかった。ＤＣＡと併用した場合、ジゴキシン、ドブタミン、メトプロロール、およびジルチアゼムのいずれも、ＤＣＡ単独で代謝に及ぼす効果を、高めることはできなかった。また、ジゴキシン、メトプロロール、ジルチアゼム、およびドブタミンは、グルコース酸化または解糖を増加させるＤＣＡの能力に対して、なんら副作用を持たなかった。  
【０１３５】
好気的潅流では、ジゴキシンをＤＣＡと併用することで、全体的な新仕事量を低下させ、それに付随して心機能効率を低下させることが示された。しかし、虚血性イベント（例えば、心筋梗塞症および再潅流）を模倣したわれわれの虚血／再潅流モデルでは、ジゴキシンとＤＣＡとの併用が、心仕事量、心機能効率、およびブドウ糖酸化の回復に相乗作用の組み合わせとしてかなり有益であることがわかった。このことは、ＤＣＡと併用したジゴキシンが、心筋梗塞症後、それに続く再灌流または経皮的冠動脈介入（血管形成）、または心臓バイパス手術および心臓切開外科的処置の間、有益でありえたことを示唆している。
【０１３６】
好気的に潅流した心臓では、ジルチアゼムによって心仕事量およびグルコース代謝の全体的な減少が生ずる。われわれの低流量虚血モデル（狭心症を模倣）では、ジルチアゼムは同一効果を有する。酸素消費量を保ちながらのこの心仕事量の減少は、好気的期間および低流量虚血の間、全体的な心機能効率の減少をもたらす。しかし、ジルチアゼムとＤＣＡとの併用は、心仕事量、心機能効率、およびグルコース酸化を有意に改善することで、それらの機能的および代謝的減少の逆転に至った。また、ＤＣＡとジルチアゼムとの併用は、低流量虚血イベント（例えば、狭心症）の間、心機能効率を維持することに関して、組み合わせによる相乗作用を示し、ＤＣＡ単独よりも効果的である。
【０１３７】
好気的モデルに見られるように、メトプロロール単独ではブドウ糖酸化に影響を及ぼさないし、好気的潅流心臓でもいかなる機能的パラメータを変えることはない。メトプロロール単独が事前虚血心臓の回復に有益な影響を及ぼす間、心臓機能に関して、メトプロロールとＤＣＡとの併用は、コントロール心臓を上回り、かつメトプロロール単独を上回って、有意に回復を改善する。われわれの低流量虚血モデルを用いて、ＤＣＡおよびメトプロロールが、低流量虚血期間の間、コントロールと比較した場合に、心機能効率が著しく改善されることを示すように見える。また、メトプロロールおよびＤＣＡの併用によって、低流量虚血期間の間、コントロールおよびＤＣＡまたはメトプロロール単独よりも心筋機能効率が有意に改善される。このことによって、ＤＣＡによるメトプロロールが心筋梗塞症後および心不全のような虚血状態を処置する上で、心機能効率を改善することに関して相乗作用を示すことが示唆される。
【０１３８】
まとめると、このデータは、ドブタミン、ジゴキシン、ジルチアゼム、およびメトプロロールの存在下、ＤＣＡがグルコース代謝を有意に増加させ、かつ機能を維持することができ、それによって、それらの薬物および薬物類の負の副作用が改善される。さらに、データは、心機能効率の改善に関して、ＤＣＡとメトプロロール、ジルチアゼム、およびジゴキシンとのあいだに相乗作用があることを示している。
【０１３９】
【数１】
2005533796.tif 000005
【０１４０】
【数２】
2005533796.tif 000006
2005533796.tif 000007
【０１４１】
【数３】
2005533796.tif 000008
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】図１は、２ｍＭＤＣＡ、３ｎＭジゴキシン、２ｍＭＤＣＡと併用して３ｎＭジゴキシン、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による単離ラット心臓のグルコース酸化率のグラフである。
【図２】図２は、２ｍＭＤＣＡ、３ｎＭジゴキシン、２ｍＭＤＣＡと併用して３ｎＭジゴキシン、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による単離ラット心臓のグルコース酸化率のグラフである。
【図３】図３は、２ｍＭＤＣＡ、０．８μＭジルチアゼム、２ｍＭＤＣＡと併用して０．８μＭジルチアゼム、３ｎＭジゴキシン、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による単離ラット心臓のグルコース酸化率のグラフである。
【図４】図４は、２ｍＭＤＣＡ、０．８μＭジルチアゼム、２ｍＭＤＣＡと併用して０．８μＭジルチアゼム、３ｎＭジゴキシン、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による単離ラット心臓の解糖率のグラフである。
【図５】図５は、２ｍＭＤＣＡ、１μＭドブタミン、２ｍＭＤＣＡと併用して１μＭドブタミン、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による単離ラット心臓のグルコース酸化率のグラフである。
【図６】図６は、２ｍＭＤＣＡ、１μＭドブタミン、２ｍＭＤＣＡと併用して１μＭドブタミン、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による単離ラット心臓の解糖率のグラフである。
【図７】図７は、２ｍＭＤＣＡ、１μＭメトプロロール、２ｍＭＤＣＡと併用して１μＭメトプロロール、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による単離ラット心臓のグルコース酸化率のグラフである。
【図８】図８は、２ｍＭＤＣＡ、１μＭメトプロロール、２ｍＭＤＣＡと併用して１μＭメトプロロール、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による単離ラット心臓の解糖率のグラフである。
【図９】図９は、２ｍＭＤＣＡ、３ｎＭジゴキシン、２ｍＭＤＣＡと併用して３ｎＭジゴキシン、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、全虚血にさらされた単離ラット心臓のグルコース酸化率のグラフである。
【図１０】図１０は、２ｍＭＤＣＡ、３ｎＭジゴキシン、２ｍＭＤＣＡと併用して３ｎＭジゴキシン、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、全虚血にさらされた単離ラット心臓の解糖率のグラフである。
【図１１】図１１は、２ｍＭＤＣＡ、３ｎＭジゴキシン、２ｍＭＤＣＡと併用して３ｎＭジゴキシン、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、全虚血にさらされた単離ラット心臓の心臓機能のグラフである。
【図１２】図１２は、２ｍＭＤＣＡ、３ｎＭジゴキシン、２ｍＭＤＣＡと併用して３ｎＭジゴキシン、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、全虚血にさらされた単離ラット心臓の心仕事量のグラフである。
【図１３】図１３は、２ｍＭＤＣＡ、３ｎＭジゴキシン、２ｍＭＤＣＡと併用して３ｎＭジゴキシン、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、全虚血にさらされた単離ラット心臓の酸素消費量のグラフである。
【図１４】図１４は、２ｍＭＤＣＡ、３ｎＭジゴキシン、２ｍＭＤＣＡと併用して３ｎＭジゴキシン、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、全虚血にさらされた単離ラット心臓の心機能効率のグラフである。
【図１５】図１５は、２ｍＭＤＣＡ、１ｍＭメトプロロール、２ｍＭＤＣＡと併用して１ｍＭメトプロロール、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、全虚血にさらされた単離ラット心臓のグルコース酸化率のグラフである。
【図１６】図１６は、２ｍＭＤＣＡ、１ｍＭメトプロロール、２ｍＭＤＣＡと併用して１ｍＭメトプロロール、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、全虚血にさらされた単離ラット心臓の解糖率のグラフである。
【図１７】図１７は、２ｍＭＤＣＡ、１ｍＭメトプロロール、２ｍＭＤＣＡと併用して１ｍＭメトプロロール、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、全虚血にさらされた単離ラット心臓の心臓機能のグラフである。
【図１８】図１８は、２ｍＭＤＣＡ、１ｍＭメトプロロール、２ｍＭＤＣＡと併用して１ｍＭメトプロロール、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、全虚血にさらされた単離ラット心臓の心仕事量のグラフである。
【図１９】図１９は、２ｍＭＤＣＡ、１ｍＭメトプロロール、２ｍＭＤＣＡと併用して１ｍＭメトプロロール、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、全虚血にさらされた単離ラット心臓の酸素消費量のグラフである。
【図２０】図２０は、２ｍＭＤＣＡ、１ｍＭメトプロロール、２ｍＭＤＣＡと併用して１ｍＭメトプロロール、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、全虚血にさらされた単離ラット心臓の心機能効率のグラフである。
【図２１】図２１は、２ｍＭＤＣＡ、０．８ｍＭジルチアゼム、２ｍＭＤＣＡと併用して０．８ｍＭジルチアゼム、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、低血流依存型虚血（ｌｏｗ  ｆｌｏｗ  ｄｅｍａｎｄ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）にさらされた単離ラット心臓のグルコース酸化率のグラフである。
【図２２】図２２は、２ｍＭＤＣＡ、０．８ｍＭジルチアゼム、２ｍＭＤＣＡと併用して０．８ｍＭジルチアゼム、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、低血流依存型虚血にさらされた単離ラット心臓の解糖率のグラフである。
【図２３】図２３は、２ｍＭＤＣＡ、０．８ｍＭジルチアゼム、２ｍＭＤＣＡと併用して０．８ｍＭジルチアゼム、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、低血流依存型虚血にさらされた単離ラット心臓の心臓機能のグラフである。
【図２４】図２４は、２ｍＭＤＣＡ、０．８ｍＭジルチアゼム、２ｍＭＤＣＡと併用して０．８ｍＭジルチアゼム、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、低血流依存型虚血にさらされた単離ラット心臓の心仕事量のグラフである。
【図２５】図２５は、２ｍＭＤＣＡ、０．８ｍＭジルチアゼム、２ｍＭＤＣＡと併用して０．８ｍＭジルチアゼム、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、低血流依存型虚血にさらされた単離ラット心臓の酸素消費量のグラフである。
【図２６】図２６は、２ｍＭＤＣＡ、０．８ｍＭジルチアゼム、２ｍＭＤＣＡと併用して０．８ｍＭジルチアゼム、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、低血流依存型虚血にさらされた単離ラット心臓の心機能効率のグラフである。
【図２７】図２７は、２ｍＭＤＣＡ、１ｍＭメトプロロール、２ｍＭＤＣＡと併用して１ｍＭメトプロロール、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、低血流依存型虚血にさらされた単離ラット心臓のグルコース酸化率のグラフである。
【図２８】図２８は、２ｍＭＤＣＡ、１ｍＭメトプロロール、２ｍＭＤＣＡと併用して１ｍＭメトプロロール、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、低血流依存型虚血にさらされた単離ラット心臓の解糖率のグラフである。
【図２９】図２９は、２ｍＭＤＣＡ、１ｍＭメトプロロール、２ｍＭＤＣＡと併用して１ｍＭメトプロロール、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、低血流依存型虚血にさらされた単離ラット心臓の心臓機能のグラフである。
【図３０】図３０は、２ｍＭＤＣＡ、１ｍＭメトプロロール、２ｍＭＤＣＡと併用して１ｍＭメトプロロール、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、低血流依存型虚血にさらされた単離ラット心臓の心仕事量のグラフである。
【図３１】図３１は、２ｍＭＤＣＡ、１ｍＭメトプロロール、２ｍＭＤＣＡと併用して１ｍＭメトプロロール、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、低血流依存型虚血にさらされた単離ラット心臓の酸素消費量のグラフである。
【図３２】図３２は、２ｍＭＤＣＡ、１ｍＭメトプロロール、２ｍＭＤＣＡと併用して１ｍＭメトプロロール、およびコントロール（０．０５％ＤＭＳＯ）の投与による、低血流依存型虚血にさらされた単離ラット心臓の心機能効率のグラフである。
【図１】
2005533796.tif 000009
【図２】
2005533796.tif 000010
【図３】
2005533796.tif 000011
【図４】
2005533796.tif 000012
【図５】
2005533796.tif 000013
【図６】
2005533796.tif 000014
【図７】
2005533796.tif 000015
【図８】
2005533796.tif 000016
【図９】
2005533796.tif 000017
【図１０】
2005533796.tif 000018
【図１１】
2005533796.tif 000019
【図１２】
2005533796.tif 000020
【図１３】
2005533796.tif 000021
【図１４】
2005533796.tif 000022
【図１５】
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【図１６】
2005533796.tif 000024
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
2005533796.tif 000030
【図２３】
2005533796.tif 000031
【図２４】
2005533796.tif 000032
【図２５】
2005533796.tif 000033
【図２６】
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【図２７】
2005533796.tif 000035
【図２８】
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【図２９】
2005533796.tif 000037
【図３０】
2005533796.tif 000038
【図３１】
2005533796.tif 000039
【図３２】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年4月20日(2005.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、ジクロロ酢酸塩（ＤＣＡ）と心臓保護薬または血行動態薬との単位投与形態を含み、該心臓保護薬または血行動態薬が被験体で達成する濃度は、標準的治療で達成しうる濃度よりも高い、組成物。
【請求項２】
前記心臓保護薬または血行動態薬とを含み、該心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アゴニスト、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および血栓溶解剤とからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、心拍数を減少させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、不整脈または血管痙攣を減少させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、脂肪酸酸化を減少させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、収縮力を高める、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、グルコース利用を増加させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、冠血流量を増加させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記β１アドレナリン受容体アゴニストがドブタミンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に２．５ｎＭを上回る血清レベルになる濃度のジゴキシンを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１８】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に２．５ｎＭないし１０．０ｎＭの血清濃度になる濃度のジゴキシンを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１９】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．５μＭを上回る血清濃度になる濃度のジルチアゼムを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２０】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．５μＭないし５．０μＭの血清濃度になる濃度のジルチアゼムを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２１】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．６μＭを上回る血清濃度になる濃度のドブタミンを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．６μＭないし５．０μＭの血清濃度になる濃度のドブタミンを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．４μＭを上回る血清濃度になる濃度のメトプロロールを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．４μＭないし５．０μＭの血清濃度になる濃度のメトプロロールを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１の組成物と、前記単位投与形態を被験体に投与して心臓保護効果または血行動態効果を生ずるためのインストラクションとを含む、キット。
【請求項２６】
前記ジクロロ酢酸塩（ＤＣＡ）と心臓保護薬または血行動態薬とが個別にパッケージングされている、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
前記ジクロロ酢酸塩(ＤＣＡ）と心臓保護薬または血行動態薬が事前に混合される、請求項２５に記載のキット。
【請求項２８】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アゴニスト、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および血栓溶解剤とからなる群から選択される、請求項２５に記載のキット。
【請求項２９】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンを含む、請求項２８に記載のキット。
【請求項３０】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項２８に記載のキット。
【請求項３１】
前記β１アドレナリン受容体アゴニストがドブタミンである、請求項２８に記載のキット。
【請求項３２】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項２８に記載のキット。
【請求項３３】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項２８に記載のキット。
【請求項３４】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項２８に記載のキット。
【請求項３５】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項２５に記載のキット。
【請求項３６】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
心臓保護または血行動態薬を必要としている被験体を処置するための方法であって、ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬とを該被験体に投与することを含み、該心臓保護薬または血行動態薬が被験体で達成する濃度は、標準的治療で達成する濃度よりも高い、方法。
【請求項３８】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アゴニスト、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および血栓溶解剤とからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記β１アドレナリン受容体アゴニストがドブタミンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
ジゴキシンの血清濃度が２．５ｎＭを上回る、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
ジゴキシンの血清濃度が２．５ｎＭないし１０．０ｎＭである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
ジルチアゼムの血清濃度が０．５μＭを上回る、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
ジルチアゼムの血清濃度が約０．５μＭないし５．０μＭである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
ドブタミンの血清濃度が約０．６μＭを上回る、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
ドブタミンの血清濃度が約０．６μＭないし５．０μＭである、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
メトプロロールの血清濃度が０．４μＭを上回る、請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
メトプロロールの血清濃度が約０．４μＭないし５．０μＭである、請求項４２に記載の方法。
【請求項５３】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項３７に記載の方法。
【請求項５４】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記心臓保護薬または血行動態薬が心拍数を減少させる、請求項３７に記載の方法。
【請求項５６】
前記心臓保護薬または血行動態薬が不整脈または血管痙攣を減少させる、請求項３７に記載の方法。
【請求項５７】
前記心臓保護薬または血行動態薬が脂肪酸酸化を減少させる、請求項３７に記載の方法。
【請求項５８】
前記心臓保護薬または血行動態薬が収縮力を高める、請求項３７に記載の方法。
【請求項５９】
前記心臓保護薬または血行動態薬がグルコース利用を増加させる、請求項３７に記載の方法。
【請求項６０】
前記心臓保護薬または血行動態薬が冠血流量を増加させる、請求項３７に記載の方法。
【請求項６１】
前記被験体が高血圧症であるか、もしくは該高血圧症になる危険性がある、請求項３７に記載の方法。
【請求項６２】
前記被験体が冠動脈虚血症であるか、もしくは該冠動脈虚血症になる危険性がある、請求項３７に記載の方法。
【請求項６３】
前記被験体が狭心症であるか、もしくは該狭心症になる危険性がある、請求項３７に記載の方法。
【請求項６４】
前記被験体が不整脈であるか、もしくは該不整脈になる危険性がある、請求項３７に記載の方法。
【請求項６５】
前記被験体が心筋梗塞であるか、もしくは該心筋梗塞になる危険性がある、請求項３７に記載の方法。
【請求項６６】
前記被験体が冠状動脈血栓症であるか、もしくは該冠状動脈血栓症になる危険性がある、請求項３７に記載の方法。
【請求項６７】
前記被験体が拡張型心筋症であるか、もしくは該拡張型心筋症になる危険性がある、請求項３７に記載の方法。
【請求項６８】
前記被験体が外科的処置を受けている、請求項３７に記載の方法。
【請求項６９】
前記外科的処置が心臓手術である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記被験体が外科的処置から回復している、請求項３７に記載の方法。
【請求項７１】
前記外科的処置が心臓手術である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
心臓保護薬または血行動態薬の副作用を増加させることなく、該心臓保護薬または血行動態薬の有効性を高める方法であって、該心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後に、ＤＣＡを被験体に投与することを含み、該心臓保護薬または血行動態薬が被験体で達成する濃度は、標準的治療で達成しうる濃度よりも高い、方法。
【請求項７３】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アゴニスト、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および血栓溶解剤からなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記β１アドレナリン受容体アゴニストがドブタミンである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項７３に記載の方法。  
【請求項７８】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７９】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項７３に記載の方法。
【請求項８０】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項７２に記載の方法。
【請求項８１】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
心臓保護薬または血行動態薬の副作用を増加させることなく、該心臓保護薬または血行動態薬をより高い臨床濃度で用いる能力を高める方法であって、該心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後に、ＤＣＡを被験体に投与して、前記被験体中の該心臓保護薬または血行動態薬の血清濃度がＤＣＡ非存在下で使用した場合よりも高くなるようにすることを含む、方法。
【請求項８３】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アゴニスト、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および血栓溶解剤からなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記β１アドレナリン受容体アゴニストがドブタミンである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８９】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項８３に記載の方法。
【請求項９０】
心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項８２に記載の方法。
【請求項９１】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
心臓保護または血行動態薬を必要としている被験体を処置するための方法であって、ＤＣＡを、該心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後に、被験体に投与することを含む、方法。
【請求項９３】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、およびβ１アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記被験体が心機能効率の増加による利益を得る、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
前記被験体が心臓酸素消費量の減少による利益を得る、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９８】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９９】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、血栓溶解剤である、請求項９２に記載の方法。
【請求項１００】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項９２に記載の方法。
【請求項１０３】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
単位投与形態のＤＣＡおよび有効量の心臓保護薬または血行動態薬を含む、組成物。
【請求項１０５】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０６】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０７】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０８】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
請求項１０４に記載の組成物であって、前記心臓保護薬または血行動態薬が、血栓溶解剤である、組成物。
【請求項１１０】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１２】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１１３】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項１１２に記載の組成物。
【請求項１１４】
請求項１０４の組成物と、前記単位投与形態を被験体に投与して心臓保護効果または血行動態効果を生ずるためのインストラクションとを含む、キット。
【請求項１１５】
前記ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬とが事前に混合される、請求項１１４に記載のキット。
【請求項１１６】
前記ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬とが個別にパッケージングされている、請求項１１４に記載のキット。
【請求項１１７】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、およびβ１アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１１４に記載のキット。
【請求項１１８】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項１１７に記載のキット。
【請求項１１９】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項１１７に記載のキット。
【請求項１２０】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項１１７に記載のキット。
【請求項１２１】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、血栓溶解剤である、請求項１１４に記載のキット。
【請求項１２２】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）である、請求項１２１に記載のキット。
【請求項１２３】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項１２１に記載のキット。
【請求項１２４】
心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項１１４に記載のキット。
【請求項１２５】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項１２４に記載のキット。
【国際調査報告】
2005533796.tif 000041
2005533796.tif 000042
2005533796.tif 000043