(57)【要約】  本発明は、新世代の三重標的化したキラルな広域スペクトラム抗菌性の７−位置換ピペリジノキノロンカルボン酸誘導体、それらの光学異性体、ジアステレオマー又はエナチオマおよび薬学的に許容できる塩、水和物、プロドラッグ、多形体、およびその偽多形体とそれを調製する方法、その組成物におよびその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、または光学異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、多形体、偽多形体、塩、水和物、生物加水分解エステル、アミドおよび溶媒和物：
【化１】
2005511743.tif 000064
［式中、
Ｒ１は、置換されていないか若しくは置換されたＣ１−５アルキル、置換されていないか若しくは置換されたＣ３−６シクロアルキル、または置換されていないか若しくは置換されたアリルであり、
Ｙは、ＯＲ３を表わし、ここでＲ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アラルキル、ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであるか；または
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ１０−ＯＣＯＲ１１、または（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ１０−ＯＣＯ２Ｒ１１であり、ここでＲ１０は、ＨまたはＣＨ３であり；ｎは０〜３であり、かつＲ１１はＣ１−Ｃ２０アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはアラルキルであるか、またはＲ１１は下式であり、
【化２】
2005511743.tif 000065
または、Ｒ３はα−アミノアルカノイルまたはアルカノイルアルキル基であり；
または、Ｒ３は下式であり、
【化３】
2005511743.tif 000066
ここでＡはＣＨまたはＮであり、ＡがＣＨであるときＺはＮＨまたはＮＣＨ３であり、かつＡがＮであるときＺはＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、またはＮＣＨ３であり；ｐは０−２であり；ｑは０−２であり；または
Ｙは、ＮＨＲ２であり、ここでＲ２はＨ、Ｃ１−２０アルキル、置換されていないか若しくは置換されてたＣ３−６シクロアルキル、置換されていないか若しくは置換されたアリル、または置換されていないか若しくは置換されたヘテロアリルであるか；
または、Ｒ２は２０種の天然生成アミノ酸の１つから誘導されるアミノ酸残基であるか、若しくはその光学活性異性体、若しくはそのラセミ混合体であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、またはＣ１−５アシルアミノであり；
Ｑは、−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ８）−（ここでＲ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、臭素、Ｃ１−４アルキル、またはは置換されていないか若しくは置換されたＣ１−４アルコキシである）であるか；
または、ＱがＣＨで且つＲ１結合する窒素原子がＱの炭素原子と一緒になって任意に置換された５−、６−または７−員環を形成する場合は、該環は窒素原子、酸素原子、または硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含み；
Ｘは、ＯＲ４であり、
ここでＲ４は、水素またはＣ１−Ｃ２０アルキル、グリコシル、アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノアルカノイル、または２０種の天然生成アミノ酸類の一つから誘導される酸残基、若しくはそれらの光学活性異性体、若しくはそれらのラセミ混合体であり、またはＲ４は１−アミノシクロヘキシルカルボニルまたはＣＯＯＲ１１であり、ここでＲ１１は前記定義の通りであり、またはＲ４は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ１０−ＯＣＯＯＲ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１は前記定義の通りであり、またはＲ４はＣ６Ｈ１１Ｏ６、ＰＯ２（ＣＨ３）Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２（ＯＣＨ３）ＨまたはＳＯ３Ｈであり；
またはＸはＮＲ６Ｒ７であり、
ここでＲ６はＨ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアラルキル；Ｃ１−２０アルカノイル、またはＣ１−２０アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−２０）アルカノイル、または２０種の天然生成アミノ酸の１つから誘導されるアミノ酸残基、若しくはその光学活性異性体、若しくはそのラセミ混合物であり；または
Ｒ６は、ＣＯＯＲ１１であり、ここでＲ１１は前記の定義の通りであり、またはＲ６はＣ６Ｈ１１Ｏ６であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アラルキル；Ｃ１−６アルカノイル、アラキルオキシカルボニル、またはアミノＣ１−２０アルカノイル；または２０種の天然生成アミノ酸の１つから誘導されたアミノ酸残基、若しくはその光学活性異性体、若しくはそのラセミ混合物であり、またはＲ７はＣ６Ｈ１１Ｏ６であり；
Ｒ８／Ｒ８’は、ピペリジノ環の３／３位置の置換基であって、同一若しくは異なり、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、またはアラルキルを表し、かつ
Ｒ９は、ピペリジノ環の４位または５位の置換基であって、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、アリル、アラルキルまたはトリハロアルキルを表わす］。
【請求項２】
フルオロキノロン部分が下式から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2005511743.tif 000067
2005511743.tif 000068
【請求項３】
アミンが下式から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2005511743.tif 000069
2005511743.tif 000070
【請求項４】
下記からなる群より選択される、化合物：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−異性体の混合物）、およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｒ、３Ｒおよび４Ｓ、３Ｓのラセミ混合物）、およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｒ、３Ｒ）、およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｓ、３Ｓ）、およびその塩；
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｓ、３Ｒおよび４Ｒ、３Ｓのラセミ混合物）、およびその塩；
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｓ、３Ｒ）、およびその塩；
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｒ、３Ｓ）、およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−異性体の混合物）、およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、およびその塩；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩、およびその多形体；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩、およびその多形体；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のグルコン酸塩、およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩、およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩、およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩、およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩、およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のグルコン酸塩、およびその多形体；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アセチルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−カルボエトキシアミノ３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、その異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、その異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、その異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジエチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３，５−トリメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−エチル−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−３，５−ジエチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−異性体の混合物）およびその塩；
ｔｒａｎｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｒ、３Ｒおよび４Ｓ、３Ｓのラセミ混合物）およびその塩；
ｔｒａｎｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｒ、３Ｓ）およびその塩；
ｔｒａｎｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｓ、３Ｓ）およびその塩；
ｃｉｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｓ、３Ｒおよび４Ｒ、３Ｓのラセミ混合物）およびその塩；
ｃｉｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｓ、３Ｒ）およびその塩；
ｃｉｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｒ、３Ｓ）およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アセチルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、その異性体、およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、その異性体、およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−メチル−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、その異性体、およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−メチル−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジエチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３，５−トリメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−エチル−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−３，５−ジエチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
（±）ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩およびその多形体；
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩およびその多形体；
（±）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体；
（±）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ８−メチル−７−（４−メチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−エチルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−ジメチルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
（±）ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
ｔｒａｎｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−１−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
（±）−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（＋）−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（−）−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−アミノメチレン−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−アミノメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−トリフルオロ−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−トリフルオロ−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
（±）−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（＋）−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（−）−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（±）−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−／ｔｒａｎｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
（±）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（＋）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（−）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（±）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１，８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１，８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１，８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−１，８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１，８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１，８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−１，８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１，８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
（±）１，８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその塩；
（＋）−１，８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（−）−１，８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（±）−１，８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１，８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１，８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
（±）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（＋）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（−）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
（±）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩。
【請求項５】
下記からなる群より選択される、化合物：
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩およびその多形体；
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩およびその多形体；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のグルコン酸塩およびその多形体；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、並びにその異性体およびその塩。
【請求項６】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル）１−１−ピペリジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸またはその異性体および／またはその多形体の調製方法であって、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸と、｛４−（アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル）｝ピペリジンとの混合物を、５０〜１２０℃の有機溶媒中で４〜７２時間加熱することを含んでなる、方法。
【請求項７】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛（４アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル）−１−ピペリジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
［１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシラート−Ｏ３，Ｏ４］ジフルオロホウ素キレートと、｛４−（アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル）｝ピペリジンとを、５０〜１２０℃で４〜７２時間加熱し、塩基の存在下でこのホウ素錯体を加水分解することを含んでなる、方法。
【請求項８】
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛（４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル）ｌ−１−ピペリジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸と、｛４−（アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル）ピペリジンとを、５０〜１２０℃の有機溶媒中で、４−７２時間加熱することを含んでなる、方法。
【請求項９】
９−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−８−（３／４／５−置換−４−ヒドロキシル−１−ピペリジニル）−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
（Ｏ−Ｂ）−ジアセトキシ−｛Ｓ−（−）−８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボキシ｝ボランを３／４／５−置換−４−ヒドロキシピペリジンと共に、５０〜１２０℃の有機溶媒中で４〜７２時間加熱し、塩基の存在でこのホウ素錯体を加水分解することを含んでなる、方法。
【請求項１０】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル）−１−ピペリジニル｝｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ナフチリドン−３−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリドン−３−カルボン酸を適切な｛４−（アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル）ピペリジンと共に５０〜１２０℃の有機溶媒中で４−７２時間加熱することを含んでなる、方法。
【請求項１１】
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−｛（４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル）−１−ピペリジニル｝｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリドン−３−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
エチル−１−（ジフルオロフェニル）−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリドン−３−カルボン酸塩を、｛４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル｝ピペリジンと共に、５０〜１２０℃の有機溶媒中で４〜７２時間加熱することを含んでなる、方法。
【請求項１２】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛４−アミノ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル−１−ピペリジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸またはその鏡像異性体の調製方法であって、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ／ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ／エトキシカルボニルアミノ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル−１−ピペリジニル｝−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸を、アルカリ水または酸と共に室温にて２〜１２時間加水分解させることを含んでなる、方法。
【請求項１３】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−｛４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル−１−ピペリジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
［１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシラート−Ｏ３，Ｏ４］ジフルオロホウ素キレートと、｛４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル｝ピペリジンとを有機溶剤中で、５０〜１２０℃にて、４〜７２時間加熱し、塩基の存在下でこのホウ素錯体を加水分解させることを含んでなる、方法。
【請求項１４】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−｛４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル−１−ピペリジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
［１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシラート−Ｏ３，Ｏ４］ジフルオロホウ素キレートと、｛４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル｝ピペリジンとを有機溶剤中で、５０〜１２０℃にて、４〜７２時間加熱し、塩基の存在でこのホウ素錯体を加水分解させることを含んでなる、方法。
【請求項１５】
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−｛４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル−１−ピペリジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
［５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシラート−Ｏ３，Ｏ４］ジフルオロホウ素キレートと、｛４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル｝ピペリジンとを、有機溶剤中で５０〜１２０℃にて、４−７２時間加熱し、塩基の存在下でこのホウ素錯体を加水分解させることを含んでなる、方法。
【請求項１６】
１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−｛４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル−１−ピペリジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
［１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシラート−Ｏ３，Ｏ４］ジフルオロホウ素キレートと、｛４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル｝ピペリジンとを、有機溶剤中で５０〜１２０℃で４−７２時間加熱し、塩基の存在下でこのホウ素錯体を加水分解させることを含んでなる、方法。
【請求項１７】
１，８−ジエチル−６−フルオロ−７−｛４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル−１−ピペリジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
［１，８−ジエチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシラート−Ｏ３，Ｏ４］ジフルオロホウ素キレートと、｛４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル｝ピペリジンとを、有機溶剤中で５０℃〜１２０℃にて、４−７２時間加熱し、塩基の存在下でこのホウ素錯体を加水分解させることを含んでなる、方法。
【請求項１８】
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−｛４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル−１−ピペリジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシラート−Ｏ３，Ｏ４］ジフルオロホウ素キレートと、｛４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル｝ピペリジンとを、有機溶剤中で５０℃〜１２０℃にて４〜７２時間加熱し、塩基の存在下でこのホウ素錯体を加水分解させることを含んでなる、方法。
【請求項１９】
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−｛４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル−１−ピペリジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸またはその異性体の調製方法であって、
［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−８−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシラート−Ｏ３，Ｏ４］ジフルオロホウ素キレートと、｛４−アミノ／置換アミノ／２置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル｝ピペリジンとを、有機溶剤中に５０°〜１２０℃にて４−７２時間加熱し、塩基の存在でこのホウ素錯体の加水分解させることを含んでなる、方法。
【請求項２０】
３−アルキル置換−１−ベンジル−４−ピペリドンの調製であって、下記工程を含んでなる、方法：
１）  ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびその混合物のような有機溶媒中で、エチル−１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボキシラート塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、水酸化カリウムのような塩基で処理し、
２）  ２５〜６５℃の温度で１〜１２時間攪拌しながらアルキルハライドを添加し、
３）  水、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下に、塩酸、硫酸のような無機酸と共に８０〜１２０℃で５〜３６時間加熱し、生成物を分離する。
【請求項２１】
３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル置換−１−ベンジル−４−ピペリドンの調製方法であって、下記工程を含んでなる、方法：
１）  ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で、１−ベンジル−４−ピペリドン、エチル−３−アルキル−１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボキシラートまたは３，３−ジアルキル−１−ベンジル−４−ピペリドンを、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムのような塩基で処理し、
２）  ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化アリル、臭化プロパルギルなどのようなＣ１−Ｃ６低級ヨウ化／臭化アルキル／アルケニル、または臭化ベンジル、塩化ベンジルなどのようなＣ１−Ｃ６ヨウ化／臭化／塩化アラルキルから選択されるアルキルハライドを、−１０〜４５℃の温度で１２〜２４時間攪拌しながら添加し、生成物を分離する。
【請求項２２】
３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル置換−４−アミノ／メチルアミノ／エチルアミノ／シクロプロピルアミノ／ジメチルアミノ−ピペリドンの調製方法であって、下記工程を含んでなる、方法：
１）  メタノール、エタノールのような有機溶媒中で、３−アルキル−３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル置換−１−ベンジル−４−ピペリドンを、酢酸アンモニウム（アンモニア源）、塩酸メチルアミン、塩酸エチルアミン、シクロプロピルアミン、塩酸ジメチルアミンのようなアミンで、１０〜３５℃の温度で１〜６時間処理し、
２）  ０〜６０℃の温度にて、シアノホウ化水素ナトリウムを添加し、真空下で溶媒を蒸発させて、生成物を分離し、
３）  分離した生成物を、メタノール、エタノール、酢酸エチルのような有機溶媒中、水素ガス、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセンのような水素または水素源の存在下にて、水酸化パラジウム、炭素担持パラジウム、プラチナのような触媒を用いて、３０〜６０℃の温度で処理し、生成物を分離する。
【請求項２３】
下記からなる群より選択される、化合物：
４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体；
４−メチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体；
４−エチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体；
４−シクロプロピルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体；
４−ジメチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体；
４−ベンジルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体；
４−アセチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体；
４−カルボエトキシアミノ−３，３−ジメチルピペリジン、およびその光学鏡像異性体；
（±）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン；
（＋）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン；
（−）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン；
４−ベンジルオキシアミノ−３，３−ジメチルピペリジンおよび光学鏡像異性体；
４−アミノ−１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジンおよび光学鏡像異性体；
４−アミノ−１−カルボエトキシ３，３−ジメチルピペリジンおよび光学鏡像異性体；
４−アミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３，３−ジメチルピペリジンおよび光学鏡像異性体；
（±）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチルピペリジン；
（＋）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチルピペリジン；
（−）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチルピペリジン；
４−アミノ−１−カルボエトキシ３−メチルピペリジン；
４−アミノ−３，５−ジエチル−３−メチルピペリジン；
４−アミノ−１−カルボエトキシ３，５−ジメチルピペリジン；
４−アミノ−１−ベンジル−３，５−ジエチル−３−メチルピペリジン；
４−アミノ−３，５−ジメチル−３−エチルピペリジン；
４−アミノ−１−ベンジル−３，５−ジメチル−３−エチルピペリジン；
４−アミノ−３，５−ジエチルピペリジン；
４−アミノ−１−ベンジル−３，５−ジエチルピペリジン；
４−アミノ−３，３，５−ジメチルピペリジン；
４−アミノ−３，３−ジエチルピペリジン；
４−アミノ−１−ベンジル−３，３−ジエチルピペリジン；
４−アミノ−３，５−ジメチルピペリジン；
４−アミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合物；
４−アミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン；
４−アミノ−１−ベンジル−３−エチル−３−メチルピペリジン；
４−アセチルアミノ−１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン；
ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン；
ｃｉｓ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピペリジン；
ｔｒａｎｓ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピペリジン；
１−ベンジル−４−カルボエトキシアミノ−３，３−ジメチルピペリジン；
４−ベンジロキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン；
１−ベンジル−４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン；
１−ベンジル−４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン；
ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン；
１−ベンジル−４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン；
４−カルボエトキシアミノ−３，３−ジメチルピペリジン；
１−カルボエトキシ−４−エチルアミノ−３−メチルピペリジン；
４−シクロプロピルアミノ−３−メチルピペリジン；
１−カルボエトキシ−４−シクロプロピルアミノ−３−メチルピペリジン；
１−カルボエトキシ−４−ジメチルアミノ−３−メチルピペリジン；
４−シクロプロピルアミノ−３−エチルピペリジン；
４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン；
４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチルピペリジン；
４−ジエチルアミノ−３−エチルピペリジン；
４−ジエチルアミノ−３−メチルピペリジン；
４−ジメチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジン；
４−ジメチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン；
４−メチルアミノ−３−メチルピペリジン；
４−エチルアミノ−３−メチルピペリジン；
４−メチルアミノ−３−エチルピペリジン；
４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン；
４−メチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジン；
４−エチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジン。
【請求項２４】
下記からなる群より選択される、化合物：
３，３−ジメチル−４−ピペリドン；
２−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン；
１−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン；
（±）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３，３−ジメチルピペリジン；
（＋）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン；
（−）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン；
１−カルボエトキシ−３，５−ジメチル−４−ピペリジノン；
３，３，５−トリメチル−４−ピペリジノン；
エチル−１−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボキシラート。
【請求項２５】
下記からなる群より選択される、化合物：
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩の結晶多形体  −多形体  Ａ１：
この多形体は以下の分析データにより特徴づけられる、
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）：
吸熱  ２５２．３３℃（開始  ２４６．１９℃）、発熱  ２０５．０℃（開始  ２００．６８℃）および２５９．００℃（開始  ２５５．８３℃）、
Ｘ線粉末解析：
（２θ値）：１１．１６±０．２，１２．０６±０．２，１３．７４±０．２，１５．０６±０．２，１６．４６±０．２，１８．６０±０．２，２１．７２±０．２，２２．４４±０．２，２３．７２±０．２，２４．６６±０．２，２５．９０±０．２，３０．０８±０．２，３２．５８±０．２、
ＩＲ値（ｃｍ−１）：３４４２，２９５７，１７２８，１６２３，１５１２，１４６０，１３１８，１２７７，１１８４，１０５６，９３８；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩の結晶多形体  −多形体  Ａ２：
この多形体は以下分析データにより特徴づけられる、
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）：
吸熱  １４４．６６℃（開始  １１５．２５℃）および２５４．８３℃（開始  ２５１．００℃）、発熱  ２１１．３３（開始２０８．３５℃）および２５９．６６℃（開始  ２５７．１８℃）、
Ｘ線粉末解析：
（２θ値）：８．５８±０．２，１３．０８±０．２，１４．９±０．２，１６．７２±０．２，１８．３４±０．２，２２．６８±０．２，２５．３８±０．２，２５．９２±０．２，２７．６±０．２，２８．１８±０．２、
ＩＲ値（ｃｍ−１）：３４７６，３３３２，２８８０，１７１２，１６１９，１５２８，１４４８，１３２９，１２７３，１２３４，１１８０，１０６６，１０３５，９８９；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩の結晶多形体  −多形体  Ａ１：
この多形体は以下分析データにより特徴づけられる、
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）：
吸熱  １２６．５℃（開始  ９３．９４℃）および２５２．５０℃（開始  ２４５．１４℃）、発熱  ２０２．８３（開始２００．０２℃）および２５７．１７℃（開始  ２５５．６６℃）、
Ｘ線解析分析：
（２θ値）：１１．３０±０．２，１２．０６±０．２，１３．６４±０．２，１４．４±０．２，１５．１６±０．２，１６．４８±０．２，１８．５２±０．２，２１．４８±０．２，２２．７２±０．２，２３．９４±０．２，２４．７６±０．２，２６．４２±０．２，３０．２４±０．２，３０．６０±０．２、
ＩＲ値（ｃｍ−１）：３３６３，２９５７，１７２７，１６２５，１５１２，１４６１，１３７７，１３２３，１２８９，１１８３，１０５６，９４２；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩の結晶多形体  −多形体  Ａ２：
この多形体は以下分析データにより特徴づけられる、
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）：
吸熱  １２３．５℃（開始  １０１．７℃）および２０１．８３℃（開始  １８９．８４℃）、２４４．８３℃（開始２３０．７３℃）、発熱  ２１０．５（開始２０６．６℃）および２５３．１７℃（開始  ２４９．５０℃）、
Ｘ線粉末解析：
（２θ値）：６．７０±０．２，７．０６±０．２，７．７２±０．２，８．２４±０．２，１２．４０±０．２，１３．６６±０．２，１４．９６±０．２，１８．６２±０．２，１９．４０±０．２，２３．２４±０．２，２４．９０±０．２，２７．８６±０．２；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩の結晶多形体  −多形体  Ａ１：
この多形体は以下分析データにより特徴づけられる、
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）：
吸熱  １３１．５℃（開始  ９２．３２℃）および２５３．３３℃（開始  ２４８．２８℃）、発熱  ２０４．０℃（開始２００．８℃）および２５８．０℃（開始  ２５６．８３℃）、
Ｘ線粉末解析：
（２θ値）；１１．３４±０．２，１２．０８±０．２，１３．６８±０．２，１４．４４±０．２，１５．１８±０．２，１６．５０±０．２，１８．５６±０．２，２１．５０±０．２，２２．７６±０．２，２３．９８±０．２，２４．７８±０．２，２６．２４±０．２，３０．２８±０．２，３０．６４±０．２，３２．５２±０．２、
ＩＲ値（ｃｍ−１）：３６５３，３３６９，２９６０，１７２７，１６２７，１５１１，１４６５，１３７７，１３３１，１２７９，１１８３，１０５８，９４０；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の塩酸塩の結晶多形体  −多形体  Ａ２：
この多形体以下分析データにより特徴づけられる、
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）：
吸熱  １３６．６６℃（開始  １０１．０℃）および２５６．８３℃（開始  ２５１．９２℃）、発熱  ２０１．５０℃（開始１９８．６０℃）および２６１．１６℃（開始  ２５９．８３℃）、
Ｘ線解析分析：
（２θ値）：７．００±０．２，７．６６±０．２，８．００±０．２，１２．３２±０．２，１２．７２±０．２，１３．５８±０．２，１４．８８±０．２，１５．３６±０．２，１６．０８±０．２，１８．３８±０．２，１９．３６±０．２，２０．５８±０．２，２３．１８±０．２，２５．４０±０．２，２６．７２±０．２，７２．８２±０．２，２９．８０±０．２，３０．６０±０．２，３２．２８±０．２，３６．９４±０．２、
ＩＲ値（ｃｍ−１）：３４０１，２８４５，２６３２，１７１１，１６２１，１５３７，１４５８，１３７８，１３２１，１２７５，１２０７，１０６１，９８９，８０６。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物と、賦形剤、希釈剤、溶媒または担体とを含んでなる、組成物。
【請求項２７】
請求項４に記載の化合物と、賦形剤、希釈剤、溶媒または担体とを含んでなる、組成物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物の有効量を、治療が必要な患者へ投与することを含んでなる、全身性又は局所性感染症の治療方法。
【請求項２９】
請求項４に記載の化合物の有効量を、治療が必要な患者へ投与することを含んでなる、全身性または局所性感染症の治療方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物の有効量を、全身性または局所性感染症を発症するおそれのある患者へ投与することを含んでなる、全身性または局所性感染症を予防する方法。
【請求項３１】
請求項４に記載の化合物の有効量を、全身性または局所性感染症を発症するおそれのある患者へ投与することを含んでなる、全身性または局所性感染症を予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は新しい７位置換ピペリジノ-キノロンカルボン酸誘導体と、そのうち医薬的に有用な塩類に関する。本発明の化合物の調製方法、本発明の化合物の組成物、並びにその使用についても記述する。
【０００２】
背景技術
１９６０年代初期より使用可能となったフルオロキノロン系の抗生物質は、抗菌剤として有用されている。これまでに様々な化学構造を持つキノロンカルボン酸誘導体が、合成、開発、販売されてきた。この系統の先駆物質であるナリジクス酸は、元来尿路消毒剤として使用されていた。その後の開発によりさらに幅広い活性作用を持つ物質、選ばれた病原体に対して一層高い有効性を示す物質、薬物動態学的かつ薬理学的特性が向上された物質が利用可能となった。
【０００３】
医学的実用性の観点から見ると、キノロンは第一、第二、および第三世代の化合物と考えられる（Gootz T D et al、Chemistry & Mechanism of Action of the Quinolone Antibacterials。Andriole VT編集、The Quinolones、San Francisco、Academic Press、1998、28-80｝。ピロミド酸やピペミド酸などの第一世代の化合物は、グラム陰性の腸内細菌（を対象範囲とした。第二世代の化合物は二つに分類される。つまり、Escherischia coliやPseudomonas aeruginosaなどの病原体に対してグラム陰性の活動が強化され、優勢なものと、バランスのとれた広域スペクトラム活動を示すものがある（ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ルフロキサシン、ナジフロキサシン）。このためノルフロキサシン、オフロキサシン、およびシプロフロキサシンは主に尿路感染症、胃腸感染症、性病などの治療に使用されてきた。第三世代の薬物（レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、トスフロキサシン、テマフロキサシン、グレパフロキサシン、バロフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン）はグラム陽性の球菌に対し強い反応を示す（特にStreptococcus pneumoniaeに対するクリナフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン）。また特に第三世代のキノロンでは、グラム陰性のHaemophilus influenzaeおよびLegionella pneumophila、さらに嫌気性菌や非定型病原体に対しても反応する（Ball P、The Quinolone。History and Overview。Andriole VT編集、The Quinolones、San Francisco、Academic Press、1998、1-28）。このためレボフロキサシン、モキシフロキサシン、およびガチフロキサシンは肺炎、副鼻腔炎、咽頭炎などの上部・下部呼吸器感染症（ＲＴＩ）を含む地域感染型の感染症への使用が確認されている。ブドウ球
菌、肺炎球菌、連鎖球菌、および腸球菌などのグラム陰性種によって引き起こされる皮膚軟組織感染（ＳＳＩ）にも使用される。
【０００４】
現在使用されている第三世代の薬物には標的となる細菌、ＤＮＡジャイレース、およびトポイソメラーゼIVを阻害する特異性があり、この点に着目した改良はが多くみられる。三種類のキノロンの阻害作用が提案されている。Ｉ型キノロン（ノルフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、オフロキサシン、およびレボフロキサシン）はトポイソメラーゼIV阻害を優先する。II型キノロン（ナジフロキサシンおよびスパルフロキサシン）はＤＮＡジャイレース阻害を優先する。一方、いくつかの第三世代キノロンが属するIII型キノロン（ガチフロキサシン、パズフロキサシン、モキシフロキサシン、およびクリナフロキサシン）は、二重照準特性を示し、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIVを同等に阻害する。（Takei M et al、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2000；45：3544-49）。細菌ではＤＮＡジャイレースが第一の標的であり、その結果ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、およびレボフロキサシンなどの、トポイソメラーゼIVを標的にもつ第二世代キノロンが優先する、グラム陽性の細菌に対する反応が弱い。ナジフロキサシンの通常の活性については既に他者により解明されており、また筆者によるＳ−（−）−ナジフロキサシンに関する詳細は（参照：筆者による米国出願中の特許番号。09/566,875、09/850,669、WO 00/68229およびWO 01/85728）、特にグラム陽性S. aureusに対して、ＤＮＡジャイレースが標的であることを示し、この点から詳しく理解報告されている。これはS. aureusのキノロンに関するこの件の報告としては第一報である（Oizumi N et al、J Infect Chemother、2001；7：191-194  一部の第三世代キノロンは、主としてグラム陽性のブドウ球菌のトポイソメラーゼIVを標的とし、その一方でグラム陽性のS. pneumoniaeのＤＮＡジャイレースを標的とする。これによりモキシフロキサシンやガチフロキサシンなどの、二重照準の第三世代キノロンがもつ優位性がわかる。
【０００５】
第一世代から第二世代、さらに第三世代へのキノロンの進化は、構造と活性の関係に関する研究が誘引してきた。機能的なキノロン環上に特定の位置を持つある種の構造は、他に比べてはっきりとした優位性を持つ事が技術的に確認されている。キノロンの構造と活性の関係はこれまで十年以上に渡って詳細が研究されてきた（Asahina Y et al、Recent Advances in Structure Activity Relationships in New Quinolones、ProgDrug Res.、1992、38、57-106｝。これらの研究の結果、機能的なキノロン環上に特定の位置を持ある種の構造は、他に比べて明らかな優位性を持つ事が技術的に確認された。薬物分類上一定している構造上の特質は、二つの６員環が縮合した構造をを持つ二重環芳香核であるこの核は８位に炭素を含んで真のキノロンとなるか、窒素を含んで専門的にはnaphthyridoneと呼ばれる環系を形成するか、あるいはピリドベンゾキサジンやベンゾキノリジジンのように、Ｎ−１位およびＣ−８位にかけて縮合環を追加して三重複素環を形成する。
【０００６】
本発明では、７位のアミン基の性質が特別に関与する。前述の第二世代キノロンではピペラジン環は比較的一定に保たれ、７位の置換基としてそのまま残る点は注目すべきである。ただし先端部の窒素上のアルキル化、あるいはさらに低い頻度で環の炭素上のアルキル化が起こる場合はある。第三世代のキノロンでは、Ｃ−７環状アミノ基を使用し、それがほぼ普遍的にに含まれる傾向にある。キノロン核のＣ−７位へ結合する窒素原子に加えて、第二アミンの存在の重要性が知られている。しかし、これらの新しいキノロン類でも主にＣ−７ピペラジノ又はピロリジノ変異体は頻繁に使用されているが、Ｃ−７ピペラジノ置換基の例は１例しかない。
【０００７】
上述のキノロンのうち、第二世代のナジフロキサシンおよび第三世代のバロフロキサシンの２つのみがＣ−７ピペリジノ置換基を有する。近来の市販されるキノロンのうち、Ｃ−７位置にヒドロキシピペリジン置換基を有するナジフロキアシンのみが、唯一、遠位にアミノ基を持たないであるが、局部使用に限られている。バロフロキサシンは、特有の３−メチルアミノピペリジノ置換基を有するが、該置換基は腸内細菌及びMycoplasma pneumoniaeに対する活性は低いとされる。最近商業化されたフルオロキノロン類は、モキシフロキサシンおよびガチフロキサシンである。これらはフルオロキノロン核へ８−メトキシ置換基を有する抗菌剤である。フルオロキノロン核の７位には、モキシフロキサシンにはアミノ基として二重環ピロリジンが、ガチフロキサシンにはアミノ基としてピロリジン置換基がある。最近では、ネズミの感染症および尿路感染症モデルにおいて、フルオロキノロン核に８−メチル置換基を有し、かつＣ−７位へピロリジン置換基も有するオラムフロキサシンの活性が示されている。置換されている置換されていないに関わらず、キノロン構造の７位にピペリジノ基を有し、かつ８位にメトキシ基又はメチル基を有するフルオロキノロンで商業化又はその可能性のあるものは存在しない。
【０００８】
１９６０年代から、世界中の熱心な研究の結果、フルオロキノロン剤の構造に関し報告する１万件以上もの特許および学術論文が存在する。Ｃ−７位の環状アミンの研究の必要性よりも、先行技術では置換されているされていないに関わらずＣ−７位のピペリジノ基の価値は軽視されてきたように思われる。例えば、１９９２のレビュー文献（Asahina Y ら，vide infra）は、Ｃ−７ピペリジノ置換基を比較的重要視しない先行技術が紹介されており、ここでは合計５７８のアミノ基の中で、ピペラジノ基が１８８およびピロリジノ基が７４に対しピペリジノ基は２１のみが紹介されているのみである。
【０００９】
構造と活性に関係があるのと同様、構造と副作用の関係も確認されている。ノロン中核のＮ−１、Ｃ−５、Ｃ−８変異体に関連した副作用や有害事象は、テオフィリン相互作用、染色体異常誘発性、光毒性、肝毒性、心毒性、関節症、および腱炎を悪化させるケースが一般的である。次の点が注目される。（ａ）Ｎ−１シクロプロピルおよびＣ−８位のフッ素、塩素、またはメトキシ基で置換されたキノロンの、細胞毒性の増加が見られた事が報告されている（Domagala J M, J. Antimicrob. Chemother.、1994; 33:655-706)、しかしながらこれはさらに構造を操作する事で調節可能である（Gootz T D et al、下記参照）。（ｂ）Ｃ−８位にハロゲン原子（フッ素または塩素）が存在すると（スパルフロキサシン、クリナフロキサシン）、光過敏性の傾向が高まり、（ｃ）トロバフロキサシン及びテマフロキサシンのＮ−１位のジフルオロフェニル置換基は肝毒性及び溶血性貧血症と、（ｄ）Ｃ−５位にメチル基（グレパフロキサシン）およびＣ−８位のメトキシ基（モキシフロキサシン、ガチフロキサシン）は、ＱＴ間隔の延長及び倒錯頻脈として知られる心室頻脈の発現の原因として知られている。
【００１０】
上述のフルオロキノロン中核の置換基と同様、あるいはそれ以上に重要と考えられるのはＣ−７位のアミノ置換基である。最も毒性の高い化合物を提供するＣ−８位のハロゲンおよびＣ−７位の３−ピロリジン置換基との共同作用により、Ｃ−７位のピロリジンはピペラジン置換基より細胞毒性を高める傾向がある。（Suto N J et al、J Med Chem 1992; 35:4745-50; Mundell L A et al、Clin Infect Dis、2001; 32(Suppl):S74）キノロン毒性の中で二番目に高い頻度で発生するものでは、中枢神経に関連する有害事象である。これは一定のＧＡＢＡ−結合阻害と最も密接な相関関係を持つ無置換のピペラジンで、そのすぐ後にピロリジニルキノロンが続く。
【００１１】
第一世代から第三世代のキノロンへの進歩は、フルオロキノロン核とＣ−７アミノ置換基の組み合わせによる調節機構の理解とその研究によってもたらされた。有効性を持つ特定の置換基を誘導した場合、分子内の全ての置換基同士および置換基と誘導した核との相互作用によってもたらされる抗菌能力や有害事象を最小限にするなど、分子の総合的な性質が重要である。さらに、これらの効用や副作用に加えて、作用の選択的分子機構、嫌気性菌や非定型・耐性病原体を含む抗菌作用の幅の広さ、薬物動態性、薬力学の向上および分類に基づいた毒性特性をもたないなどの性質が人の治療薬の開発の進歩には不可欠である。  
【００１２】
即ち、前代の化合物から次の世代の化合物へと発展させるにあたり、新しいキノロンの識別に照準が当てられていたことは明らかである。向上がなされて来てはいるが、キノロンの全面的な展望はまだ明らかではない。  
【００１３】
抗生剤を用いた治療法に耐性を持つ細菌感染例が、過去報告されている；現在、これらが発展途上国における衛生環境を深刻に脅かしている。細菌が耐性を持つようになる問題は医学分野でも懸念が高まっている。「耐性」は、特定微生物の母集団の中で、投与した抗菌剤の作用に対して効果が低い個体が存在することと定義できる。特に病院や療養施設のように比較的感染率が高く、抗生剤の集中使用が一般的な環境では、この耐性は大きな問題となる。米国疾病対策センター（Centres for Disease Control and Prevention、USA）および世界保健機構（WorldHealthOrganization）などの主催により2002年に開かれた感染症に関する国際会議では、新興感染症を重視した。 
【００１４】
フルオロキノロンに対する細菌耐性の構造は、染色体突然変異の結果による二つの主要分野によって作用されると一般的には考えられている（DC Hooper、Drug Resis Updat 1999; 2:38-55）。分野の一つは薬剤の標的となる酵素の変化である。一般的に段階を踏んで発生するフルオロキノロン耐性に寄与する突然変異は、トポイソメラーゼIVを作成するｐａｒＣおよびｐａｒＥ染色体（S. aureusではｇｒｌＡおよびｇｒｌＢ）、およびＤＮＡジャイレースを作成するｇｙｒＡおよびｇｙｒＢ染色体  で起こる事が判明している。この突然変異の集積から、これらの染色体のキノロン耐性確定部（ＱＲＤＲ）は酵素活動部の近くにあり、酵素・ＤＮＡ複合体とキノロンが直接相互作用する領域を制定する可能性が高いと考えられることが確認された。耐性突然変異の新興を防止できる方法が注目を集めているが、今のところ理解は不十分で推論が続いている。Ｃ−７位の置換がないまたは３−アルキル基で置換されているピペラジン置換基を有するＣ−８位メトキシ基のフルオロキノロンの研究は、ジャイレースとトポイソメラーゼIV双方を平等に攻撃する事が理想的である、という概念を支持している。突然変異が一箇所で既に発生している場合は、主要な必須の標的、つまりジャイレースまたはトポイソメラーゼいずれかの阻害を好みその可能性のあるキノロンは、耐性を回避するほうがよい（Zhao et al、Proc. Natl. Acad. Sc. 1997; 94:13991-13996）13991-13996). 置換されているいないにかかわらず、キノロン中核でＣ−７位ピペリジノ置換基を持つ化合物に関する同様の研究は、筆者の知る範囲では報告されていない細菌耐性の第二の点は、変性により薬剤が標的に浸透する事を制限することである。S. aureusでは、ｎｏｒＡ遺伝子の発現が高められると、流出が仲介するキノロン耐性が発生する。S. aureusにおける流出に起因した耐性突然変異でキノロンの活動低下をもたらす要因は、キノロン分子全体の疎水性のためではなく、むしろＣ−７位置換基のかさ高性や、Ｃ−８位置換基のかさ高性や疎水性によるものであると報告されている（Takenouchi T et al、1996; 40:1835-42）。この研究に用いられた４０種のキノロンのうち、Ｃ−７位にアミノ置換のあるピペリジノ置換基を持つキノロンは２種のみであった。流出による影響は、４−アミノ置換基のあるピペリジノ置換基を持つ化合物でより顕著である。この化合物のＭＩＣ値は、流出ポンプを持つ種では流出ポンプを持たない種の８倍高く、また３−アミノ置換基のあるピペリジノ置換基を持つ化合物のＭＩＣ値よりも２倍高い。驚く事に、前例とは異なり、本発明ではさまざまなフルオロキノロンの中核に適切に置換された４−アミノピペリジン置換基が、流出ポンプ阻害・取り込み促進の働きを持つ事示している。  
【００１５】
異性体として存在するキノロンの発展を鑑みると、立体化学と作用の関係もまた重要である。例えばキラル中心がキノロン核の近くにある化合物の例としてＳ−（−）−レボフロキサシンを取り上げると、この化合物はＲ−（＋）−鏡像異性体の８−１２８倍強力である。過去の研究および筆者の米国特許出願番号09/566,875 並びに 09/850,669、WO 00/68229並びにWO 01/85728はナジフロキサシンについて研究し、レボフロキサシンと同様、比較的類似したキラル中心を持ち、Ｒ−（＋）−鏡象異性体に比べてＳ−（−）−ナジフロキサシンのほうが優れた特性を持つ事を示している。キノロン核からある程度離れたＣ−７位のキラル中心は、生物活性に対する貢献度が低いと言われている。しかしながら細菌酵素対哺乳類酵素の選択性の見地から、スパルフロキサシンのＣ−７位ピペラジン上にあるメチル基の相対的な位置づけは重要である。抗菌作用に必須のｃｉｓ−配置にメチル基をもつスパルフロキサシンは、哺乳類トポイソメラーゼ−IIに著しく差別的な効果を示し、哺乳類酵素とは全くあるいはほとんど相互作用を示さない。これに反してｔｒａｎｓ−異性体は哺乳類酵素と相互に作用し、その一方で抗菌作用も維持する（Gootz T D et al.、下記参照）。この前例とは異なり、驚く事に本発明はＣ−７位ピペリジノ部分における置換基の立体化学的相違は、抗菌作用には劇的な影響を及ぼしながらも、哺乳類細胞株の細胞毒性には著しい影響を及ぼさない事を示している。この結果は、鏡象異性あるいはジアステレオマーの違いには無関係である。
【００１６】
市場で入手可能な第三世代フルオロキノロンで、グラム陽性の病原体に対する作用が向上されているモキシフロキサシンおよびガチフロキサシンは、中心となるフルオロキノロンの核に８−メトキシ置換基をもつ。しかしながらこれらのフルオロキノロンがカバーするブドウ球菌は一部に限られる。これはほとんどのメチシリン耐性種に対して微弱な抗菌作用を持つためである。また昨今広く報告されている肺炎球菌のシプロフロキサシン耐性種、およびレボフロキサシン耐性種の治療に対しては、モキシフロキサシンとガチフロキサシンは有効性を示していない。さらにモキシフロキサシンなどの新しいフルオロキノロンの、E. coliやP. aeruginosaなどのグラム陰性の病原菌に対する可能性は著しく消失している。  
【００１７】
従ってメチシリン耐性種、マクロライド耐性種、およびフルオロキノロン耐性種、即ち複数薬剤に耐性を持つグラム陽性のブドウ球菌および肺炎球菌に効果のある、経口フルオロキノロン抗菌剤が必要とされている。それのみならずグラム陰性種にも効果があり、シプロフロキサシンやレボフロキサシンに匹敵する効力を持ち、さらに、いわゆる新興感染症にも対抗できる経口フルオロキノロン抗菌剤が望まれている。このため８−メトキシ置換基または８−アルキル置換基をもつフルオロキノロンの不利点を指摘する研究、別の８−置換基で病原菌に対する有効性を著しく向上させる研究、抗酸菌、嫌気性菌、非定型菌などのように取り組みが不十分な病原体もカバーするためスペクトラムを広域にする研究、細菌分子標的に対する作用を最適化する研究、排出の減少または細胞の取り込みを促進する研究、そして経口の生物学的利用能や毒性問題を向上させる研究など、数多くの研究が継続的に行われている。
【００１８】
８−メトキシ置換基を持つ１，４−ジヒドロキノロン関連部分は、抗菌作用があることが知られ、次の参考文献に記載されている：  
【００１９】
米国特許No. 4,638,067、Culbertson, et al.、1987年1月20日;米国特許No. 4,665,079、Culbertson, et al. 、1987年5月12日;欧州特許出願0230295A2、Kyorin Pharmaceutical Co. pub.、1987年7月29日;欧州特許出願0241206A2、Ube Ind pub.、1987年10月14日; 米国特許No. 4,822,801、Domagala et al.、1989年4月18日; 米国特許No. 509 7032、Domagala et al.、1992年3月17日; 米国特許No. 5,051,509、Nagano et al.、1991年9月24日; 欧州特許出願0541086A1、Kaken Pharmaceutical Co.、1993年5月12日公開; 欧州特許出願0572259A1、Ube Ind.、1993年12月1日公開; WO 1993-JP 1925、Japan Tobacco, Inc.、1993年12月28日付; 欧州特許明細書0342675B1、Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha、1995年1月25日公開; 日本特許6-145167、1994年5月24日公開; 米国特許No. 5,607,942、Clive Petersen et al.、1997年3月4日; PCT特許出願No. PCT/KR94/00005、Korea Research Institute of Chemical Technology、1994年7月21日公開; 米国特許No. 5,677,316、Hideki et al.、1997年10月14日; 世界特許WO98/58923A1、Hagano et al.、1998年6月23日; 米国特許No. 4,777,175、Warner-Lambert Co.、1988年10月11日; 欧州特許出願0919553A1 of Daiichi Pharma Co.、1999年6月2日公開; 米国特許No. 6,121,285、Takemura et al.、2000年9月19日; 米国特許No. 6,329,391 B1、Benoit Ledoussel et al.、2001年12月11日。
【００２０】
同様に、特に８−メチル置換基、８−アルキル置換基を持つ１，４−ジヒドロキノロン関連部分は、抗菌作用があることが知られ、次の参考文献に記載されている：
米国特許No. 4,874,764、Hiraki Ueda et al.、1989年10月17日; 米国特許No. 4,935,420、Hiraki Ueda et al.、1990年6月19日、米国特許No. 5,859,026、Ito et al.、1999年1月12日および欧州特許出願0919553A1、Daichi Pharmaceutical Company、1999年6月2日公開; 米国特許No. 6,121,285、Takemura et al.、2000年9月19日。
【００２１】
８−メトキシ置換基を持つキノロンカルボン酸の製造法は、次の参考文献に記載されている：米国特許No. US 5,639,886、Zerbes et al.、1997年6月17日; 米国特許No. 5,869,661、Ochi et al.、1999年2月9日; およびPCT特許出願No. W0 99/26940、Bayer Aktiergesellschaft、1999年6月3日公開。
【００２２】
８−メチル置換基を持つキノロンカルボン酸の製造法は、次の参考文献に記載されている：米国特許No. 5,859,026、Ito et al.、1999年1月12日; 米国特許No. 6,121,285 to Takemura et al.、2000年9月19日。
欧州特許出願0919553A1、Daichi Pharmaceutical Company、1999年6月2日公開。
【００２３】
キノロンカルボン酸の７−位を置換した環状アミノ基部分を持つ化合物は、既に数多く知られている。さらに優れた化合物製造のため、７−環状アミノ基をさまざまな置換基で修正する試みが数多く行われている。例えば、４−アミノ−１−ピペリジニル基または４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル基が知られており、アミノ基あるいはヒドロキシ置換基周辺の炭素原子がアルキル置換基とさらに一置換している。この件については下記に示す特許出願および特許文献に説明されている。
【００２４】
例えばPCT特許出願WO 99/14214および米国特許No. 6,329,391B1 には、環状アミノ置換基を持つ化合物の化学式が開示されている。
【化１】
2005511743.tif 000002
【００２５】
ここで、各記号は上記公開の仕様における定義付けに従う。上記のうち優先例では、キノロンカルボン酸の７−位におけるピペリジノ置換基に、３−アミノ−４−メチル、３−アミノ−４−４−ジメチル、３−アミノ−４−スピロシクロプロピル、３−アミノ−６−シクロプロピルが含まれている。しかしながら、４−アミノまたは４−ヒドロキシ置換基と一緒に２−アルキル、３−アルキル、５−アルキルまたは６−アルキルの置換基を持つ、あるいはジェミナル３，３−ジアルキル、または４−位の置換基付近に３，５−ジアルキル、または３，３，５−トリアルキル置換基をもつ本発明のピペリジンのように、７−位に置換基を持つ化合物の特定例は開示されていない。さらに、前述の特許出願文献で定義付けられている７−位にピペリジン置換基と持つ化合物で、メトキシ基（Ｒ８＝ＯＣＨ３）またはアルキル基（Ｒ８＝ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５）を８−位の置換基として伴い且つフルオロ基（Ｒ６＝Ｆ）を６−位の置換基として伴うものについても開示はない。
【００２６】
欧州特許出願241206A2には、７−位環状アミノ置換基を伴う化合物の化学式が開示されている。
【化２】
2005511743.tif 000003
ここでＹの一例は、
【化３】
2005511743.tif 000004
【００２７】
一方各記号については、上記のキノロンカルボン酸の７−位の公開文献の仕様の定義に従う。また４−ヒドロキシ−３−メチル、４−アミノ−３−メチル、または４−メチルアミノ−３−メチルの置換基を持つ化合物も特定例として含まれている。しかしながら、４−アミノまたは４−ヒドロキシ置換基と一緒に２−アルキルまたは６−アルキルの置換基を持つ、または４−位の置換基付近に隣接してジェミナル３，３−ジアルキルをもつ本発明のピペリジンのように、７−位に置換基を持つ化合物の特定例は開示されていない。
【００２８】
欧州特許出願0394553B1には、７−位環状アミノ置換基を伴う化合物の化学式を有するＨＩＶ感染症治療化合物の例が開示されている。
【化４】
2005511743.tif 000005
【００２９】
一方各記号については、上記に示される４−アミノ置換基および単一３−アルキル置換基または３−３−ジアルキル置換基を伴う、キノロンカルボン酸の７−位の公開文献の仕様の定義に従う。しかしながら、４−アミノまたは４−ヒドロキシ置換基と一緒に２−アルキル、３−アルキル、５−アルキルまたは６−アルキルの置換基を持つ、あるいはジェミナル３，３−ジアルキル、または４−位の置換基付近に３，５−ジアルキル、または３，３，５−トリアルキル置換基をもつ本発明のピペリジンのように、７−位に置換基を持つ化合物の特定例は開示されていない。さらに、前述の特許出願文献で定義付けられている７−位にピペリジン置換基と持つ化合物で、メトキシ基（Ｑ＝Ｃ−ＯＣＨ３）またはアルキル基（Ｒ８＝ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５）を８−位の置換基として伴い且つフルオロ基（Ｑ＝Ｃ−ＣＨ３，Ｃ−Ｃ２Ｈ５）を６−位の置換基として伴うものについても開示はない。  
【００３０】
欧州特許出願0304087A2には、７−位環状アミノ置換基を伴う化合物の化学式が開示されている。
【化５】
2005511743.tif 000006
【００３１】
一方各記号については、上記に示される４−アミノ置換基および単一３−アルキル置換基または３−３−ジアルキル置換基を伴う、キノロンカルボン酸の７−位の公開文献の仕様の定義に従う。しかしながら、４−アミノまたは４−ヒドロキシ置換基と一緒に２−アルキル、３−アルキル、５−アルキルまたは６−アルキルの置換基を持つ、あるいはジェミナル３，３−ジアルキル、または４−位の置換基付近に３，５−ジアルキル、または３，３，５−トリアルキル置換基をもつ本発明のピペリジンのように、７−位に置換基を持つ化合物の特定例は開示されていない。さらに、前述の特許出願文献で定義付けられている７−位にピペリジン置換基と持つ化合物で、メトキシ基（Ｘ＝Ｃ−ＯＣＨ３）またはアルキル基（Ｘ＝Ｃ−ＣＨ３，Ｃ−Ｃ２Ｈ５）を８−位の置換基として伴うものについても開示はない。
【００３２】
欧州特許出願0572259A1には、７−位環状アミノ置換基を伴う化合物の化学式が開示されている。
【化６】
2005511743.tif 000007
【００３３】
一方各記号については、上記に示される４−アミノピペリジニル部分を伴う、キノロンカルボン酸の７−位の公開文献の仕様の定義に従う。ここで４−アミノピペリジニル部分は、アミノ基はアリルまたは芳香族のヘテロ単環基、あるいは縮合性芳香族、さらに単一の３−アルキル基で置換されている。しかしながら、４−アミノまたは４−ヒドロキシ置換基と一緒に２−アルキル、３−アルキル、５−アルキルまたは６−アルキルの置換基を持つ、あるいはジェミナル３，３−ジアルキル、または４−位の置換基付近に３，５−ジアルキル、または３，３，５−トリアルキル置換基をもつ本発明のピペリジンのように、７−位に置換基を持つ化合物の特定例は開示されていない。さらに、前述の特許出願文献で定義付けられている７−位にピペリジン置換基と持つ化合物で、メトキシ基（Ｘ＝Ｃ−ＯＣＨ３）またはアルキル基（Ｘ＝Ｃ−ＣＨ３，Ｃ−Ｃ２Ｈ５）を８−位の置換基として伴うものについても開示はない。  
【００３４】
欧州特許出願0287951A2には、７−位環状アミノ置換基を伴う化合物の化学式が開示されている。
【化７】
2005511743.tif 000008
【００３５】
ここでＲ２の一例は置換可能な５−位から９−  位間にある飽和または不飽和のヘテロ環式員環の置換基。一方各記号については、上記に示される４−ヒドロキシピペリジニル基で、キノロンカルボン酸の７−位の公開文献の仕様の定義に従う。しかしながら、４−アミノまたは４−ヒドロキシ置換基と一緒に２−アルキル、３−アルキル、５−アルキルまたは６−アルキルの置換基を持つ、あるいはジェミナル３，３−ジアルキル、または４−位の置換基付近に３，５−ジアルキル、または３，３，５−トリアルキル置換基をもつ本発明のピペリジンのように、７−位に置換基を持つ化合物の特定例は開示されていない。さらに、前述の特許出願文献で定義付けられている７−位にピペリジン置換基と持つ化合物で、メトキシ基（Ｒ３＝Ｃ−ＯＣＨ３）またはアルキル基（Ｒ３＝Ｃ−ＣＨ３，Ｃ−Ｃ２Ｈ５）を８−位の置換基として伴うものについても開示はない。
【００３６】
米国特許No. 4,382,892 には置換された環状アミノ基を持つ化合物が開示されている。
【化８】
2005511743.tif 000009
【００３７】
これは４−位から７−位での員環で、置換される可能性を持つ。一方各記号については、上記に示される４−アミノ  １−ピペリジニル部分、４−ジメチルアミノ  １−ピペリジニル部分、および４−ヒドロキシ  １−ピペリジニル部分を伴う、キノロンカルボン酸のＺ置換位の公開文献の仕様の定義に従う。
【００３８】
しかしながら、４−アミノまたは４−ヒドロキシ置換基と一緒に２−アルキル、３−アルキル、５−アルキルまたは６−アルキルの置換基を持つ、あるいはジェミナル３，３−ジアルキル、または４−位の置換基付近に３，５−ジアルキル、または３，３，５−トリアルキル置換基をもつ本発明のピペリジンのように、７−位に置換基を持つ化合物の特定例は開示されていない。  
【００３９】
既知の７−位置換ピペリジノから得た化合物は将来的に抗菌特性を阻害するといわれているが、生物学的データを伴わない場合が多い。たとえデータが提供されていても、そこに示されるピペリジノ誘導体は、７−位ピペラジノまたは７−位ピロリジノ置換基を持つ誘導体に比べて作用レベルが低い。生命にかかわる新旧感染症用薬剤としての臨床開発に使用するため、中核となるフルオロキノロンの７位に置換したまたは置換していない４−ヒドロキシピペリジノ置換基を持つフルオロキノロン核の有効性の詳細に関する検討を始めているのは、米国特許出願中の09/566,875および09/850,669、WO 00/68229およびWO 01/85728 に記載した筆者の現在進行中の研究を通してのみである。
【発明の概要】
【００４０】
このように現在の発明家は、いろいろなフルオロキノロン核の７−位にさまざまなピペリジン基を置換し、発明を目指す新種のピペリジノ置換化合物の微生物学的・薬理学的特質を確認する事でこの研究のテーマを拡張している。ここでこの化合物は、（ａ）幅広いペクトラム、既存・新興の耐性病原体種に対して従来にない抗菌効用を示す、この中にはβ−ラクタム耐性やマクロライド耐性のみならず、フルオロキノロン耐性種、抗酸菌、嫌気性菌、および非定型病原体も含まれる、（ｂ）ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼIVの双方を等しく明確に阻害し、または標的とする酵素を有効に抑制する事で、耐性細菌の選択を防止する、（ｃ）排出または取り込み促進を条件としない、（ｄ）細胞成長を阻害する静菌性キノロンジャイレース・トポイソメラーゼ−ＤＮＡ複合体を確実に形成するだけにとどまらず、細胞死を確実にする破損ＤＮＡ端部を放出するまで作用を明らかに延長させる、（ｄ）吸収が良く、生体内で向上された薬理動態特性を示す、そして（ｅ）好ましい安全性を示す。この結果筆者は、下記に示す一般化学式Ｉを持つ化合物がこのような目的に見合う事を識別した。この化学式では置換されたピペリジノ基はフルオロキノロン核の７−位に存在する。この結果筆者は、下記に示す一般化学式Ｉを持つ化合物がこのような目的に見合う事を識別した。この化学式では置換されたピペリジノ基はフルオロキノロン核の７−位に存在する。
【００４１】
従って本発明の目的のひとつは、下記で定義されているような化学式Iをもつ、新しい非キラルおよびキラル７−位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体を示すことである。これはグラム陽性種およびグラム陰性種を含む、幅広い病原性微生物に対して抗菌作用を示し、耐性微生物に対する有効作用があり、毒性を弱め、さらに薬理学的かつ薬物動態学的にも強化されている。
【００４２】
本発明の別の目的は、化学式Ｉをもつ７−位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体の、調製手順を紹介することである。
【００４３】
化学式Ｉに示す７−位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体を得る過程で必要となる、中間体の調製も本発明の目的である。
【００４４】
有効成分として、７−位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体をを含む配合を提供することも、本発明の目的である。
【００４５】
本発明である化学式Ｉの７−位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体、およびそれらを含んだ配合物を、感染症の治療用薬剤として使用することも本発明の目的の一つである。
【００４６】
本発明は化学式Ｉで示すフルオロキノロンであり、
【化９】
2005511743.tif 000010
【００４７】
ここで
Ｒ１はＣ１−５アルキル基、置換されたＣ１−５アルキル基、置換されたＣ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル、アリル基、置換されたアリル基であり；
あるいは、ＱがＣＨかつＲ１が結合した窒素原子で、Ｑの炭素原子と任意の置換した５−、６−または７−員環を形成する場合は、環は任意の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子の中から選択されたいずれか一つ以上のヘテロ原子を含む。ここで言及されるヘテロ原子はＴで表され、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２Ｔ−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２Ｔ−、ＣＨ２ＴＣＨ２−、ＴＣＨ２Ｔ−、ＴＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｔ−、ＣＨ２ＴＣＨ２ＣＨ２−、又はＴＣＨ２ＣＨ２Ｔ−である事が好ましい。
ＹはＯＲ３であり、ここで
Ｒ３は水素であり；
Ｒ３は直鎖又は分岐鎖の脂肪族残留基などのＣ１−Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ３はアラルキルであり；
Ｒ３はＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり； 
Ｒ３は（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ１０−ＯＣＯＲ１１  または（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ１０−ＯＣＯ２Ｒ１１であり、ここでＲ１０はＨ又はＣＨ３であり；
ｎは０−３であり、及びＲ１１はＣ１−Ｃ２０アルキロール置換Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアラルキルであり、又はＲ１１は下に示す図式であり、
【化１０】
2005511743.tif 000011
又はＲ３はアルカノールアルキル基であり；
又はＲ３は下に示す図式であり、
【化１１】
2005511743.tif 000012
ここでＡはＣＨ又はＮであり、ＡがＣＨであるときＺはＮＨ又はＮＣＨ３であり、及びＡがＮであるときＺはＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、又はＮＣＨ３であり；ｐは０−２であり；ｑは０−２であり；又は
ＹはＮＨＲ２であり、ここでＲ２はＨ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されたＣ３−６シクロアルキル、アリル又は置換されたアリル、ヘテロアリル、全てのヘテロアリル残留物さらに置換、置換されていないに関わらない；
又はＲ２は２０種自然発生アミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物であり、又はその光学活性異性体、又はそのラセミ混合体の１つから誘導されるアミノ酸残基であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、又はＣ１−５アシルアミノであり；
Ｑは−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ８）−（Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ブロモ、Ｃ１−４アルキル又は置換しているまたは置換されていないＣ１−４アルコキシであり、ここでアルコキシ基が置換されている場合は、それはＦ、Ｃｌ、又はＢｒなどの１つ以上のハロゲン原子との置換）、あるいは、ＱがＣＨかつＲ１が結合した窒素原子で、Ｑの炭素原子と任意の置換した５−、６−または７−員環を形成する場合は、環は任意の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子の中から選択されたいずれか一つ以上のヘテロ原子を含む。ここで言及されるヘテロ原子はＴで表され、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２Ｔ−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２Ｔ−、ＣＨ２ＴＣＨ２−、ＴＣＨ２Ｔ−、ＴＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｔ−、ＣＨ２ＴＣＨ２ＣＨ２−、又はＴＣＨ２ＣＨ２Ｔ−である事が好ましい。
【００４８】
ＸがＯＲ４であり、
上式の、Ｒ４は水素、またはＣ１−Ｃ２０アルキル、またはグリコシル、またはアラルキル、またはＣ１−Ｃ６アルカノイルまたはアミノアルカノイルまたは自然発生する２０種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物、あるいはＲ４は１−アミノシクロヘキシルカルボニルまたはＣＯＯＲ１１、ここでＲ１１は前述定義同様またはＲ４は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ１０−ＯＣＯＯＲ１１、ここでＲ１０およびＲ１１は前述定義同様、またはＲ４はＣ６Ｈ１１Ｏ６、ＰＯ２（ＣＨ３）Ｈ、ＰＯ３Ｈ２，ＰＯ２（ＯＣＨ３）ＨまたはＳＯ３Ｈであり、グルコン酸、ホスホン酸、リン酸、スルホン酸それぞれに化合物からのエステル誘導体を与える；
又はＸはＮＲ６Ｒ７であり、
ここでＲ６はＨ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はアラルキルであり；
Ｃ１−２０アルカノイル、又はＣ１−２０アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−２０）アルカノイル、又は自然発生する２０種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物である。
単一アミノ酸またはアミノ酸の組み合わせから派生したアミノ酸残留物は、ジペプチド、トリペプチド、またはポリペプチドのアミノ酸群残留物を形成する。ここで端部のカルボキシル基はｔ−Ｂｏｃ（第三次ブチルオキシカルボニル）、Ｆ−Ｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル）またはＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）基によって光学的に保護される。
【００４９】
ここでＲ１１は前述定義同様またはＲ６はＣ６Ｈ１１Ｏ６、このようにグルコン酸を化合物のエステル誘導体に与える。
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アラルキル；
Ｃ１−６アルカノイル、アラキルオキシカルボニル、またはアミノＣ１−２０アルカノイル；
または自然発生する２０種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物である。単一アミノ酸またはアミノ酸の組み合わせから派生したアミノ酸残留物は、ジペプチド、トリペプチド、またはポリペプチドのアミノ酸群残留物を形成する。ここで端部のカルボキシル基はｔ−Ｂｏｃ（第三次ブチルオキシカルボニル）、Ｆ−Ｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル）またはＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）基によって光学的に保護される。あるいはＲ７はＣ６Ｈ１１Ｏ６でもありうる。
Ｒ８／Ｒ８’は、該ピペリジノリングの３／３位置の置換基であり、同一又は異種であり、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、又はアラルキルを表す。
Ｒ９はピペリジノ環の４位または５位の置換基で、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、アリル、アラルキル又はトリハロアルキルを表わす。
【００５０】
本発明には光学異性体、ジアステレオマー、鏡象異性体、多形体、偽多形体、薬学的に許容できる塩類、水和物、または生物加水分解エステル、アミド、化学式Ｉのフルオロキノロンの溶媒和物およびこれらの化合物のプロドラッグも含まれる。さらに、本発明の化合物に取り入れられている組成、または出発原料として使用した発明の成分についても、本発明では詳しく検討されている。
【００５１】
本発明の新化合物では、フルオロキノロン中核の各々のＲ１、Ｙ、Ｒ５、Ｑ置換基、および核に取り込まれた７−位置換ピペリジノ部分の各々のＸ、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９置換基の組み合わせに関連し、効能および滅菌作用が高められた。
【００５２】
このように本発明の化合物は、新世代の二重照準、排出なし、ジアステレオマーで、鏡象の、抗菌7-位置換ピペリジノ-キノロンカルボン酸誘導体である。本発明の化合物には、新世代三重照準、キラル、広域スペクトラム抗菌剤という呼称が正しいと考えられる。
【発明の具体的説明】
【００５３】
本発明は、特定の化合物、用量形態および化合物をヒトや他の動物へ投与する方法を含む。本発明で使用する特定化合物および組成は、適切な薬学的に許容できるものでなければならない。本明細書で述べる「薬学的に許容できる」化合物とは、有害な副作用（毒性、刺激およびアレルギー反応など）が無く、有意な利益対危険率を説明し、ヒトおよびまたは動物に使用するのに適する化合物を示す。
【００５４】
本発明は化学式Ｉで示すフルオロキノロンであり、
【化１２】
2005511743.tif 000013
【００５５】
ここで
Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−５アルキルで１から３のフッ素原子を持つ、置換されたまたは置換されていないＣ３−６シクロアルキルで１から２のフッ素原子を持つ、または置換されたまたは置換されていないアリルで１から３のフッ素原子を持つ；
あるいは、ＱがＣＨかつＲ１が結合した窒素原子で、Ｑの炭素原子と任意の置換した５−、６−または７−員環を形成する場合は、環は任意の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子の中から選択されたいずれか一つ以上のヘテロ原子を含む。ここで言及されるヘテロ原子はＴで表され、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２Ｔ−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２Ｔ−、ＣＨ２ＴＣＨ２−、ＴＣＨ２Ｔ−、ＴＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｔ−、ＣＨ２ＴＣＨ２ＣＨ２−、又はＴＣＨ２ＣＨ２Ｔ−である事が好ましい。上式でＴはＮＨ、Ｏ、またはＳ。この５−から７−の員環は１または２の、上記Ｒ１にて定義付けられたものと同様の置換基で、可能であればＣ１−Ｃ５アルキル基で、置換できる。
【００５６】
ＹはＯＲ３であり、ここで
Ｒ３は水素であり；
Ｒ３は直鎖状または分鎖状の脂肪族残留物などのＣ１−Ｃ２０アルキル。たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三次ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはこれらの分鎖異性体など；
Ｒ３はベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなどのアラルキル；
Ｒ３はＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり；
Ｒ３は（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ１０−ＯＣＯＲ１１または（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ１０−ＯＣＯ２Ｒ１１であり、ここでＲ１０はＨ又はＣＨ３であり；
ｎは０−３であり、及びＲ１１はＣ１−Ｃ２０アルキロール置換Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアラルキルであり、又はＲ１１は下に示す図式であり、
【化１３】
2005511743.tif 000014
またはＲ３は、αアミノプロピオニルなどのαアミノアルカノイル基またはアセトキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシ−メチル、またはピバロイルオキシエチル基などのアルカノイルアルキル基；
又はＲ３は下に示す図式であり、
【化１４】
2005511743.tif 000015
ここで、ＡはＣＨまたはＮ、およびＡがＣＨの場合は、ＺはＮＨまたはＮＣＨ３、およびＡがＮの場合は，ＺはＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、またはＮＣＨ３；
ｐは０−２；
ｑは０−、可能であればＲ３はＮ−メチルピペリジン−４−ｙｌ、ピロリジン−２−ｙｌ−エチル、ピペリジン−２−ｙｌ−エチル、またはモルフォリン−２−ｙｌ−エチルなどの基；または
ＹはＮＨＲ２、ここでＲ２はＨ、前述定義同様直鎖状または分鎖状の脂肪族残留物などのＣ１−２０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されたＣ３−６シクロアルキル、ここで置換基はＣ１−２アルキル、たとえばメチル、エチル、またはトリフルオロメチルのようなトリフルオロアルキル、またはフッ素、塩素、臭素のようなハロゲン、または置換されたまたは置換されていないフェニルのようなアリル、ここで置換基はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、ハロゲン；
ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、オキサゾリニル、チアゾリル、またはチアジアゾリルなどのヘテロアリル、これらのヘテロアリルの残留物はすべてさらに置換される場合も置換されない場合もある；
またはＲ２は自然発生する２０種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、即ち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプロファン、チロシン、およびバリン、またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ３，Ｎ（ＣＨ３）２やその類のＣ１−５アルキルアミノ；または−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３やその類のアシルアミノ；
Ｑは−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ８）−（Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、臭素、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、あるいは置換されたまたは置換されていないＣ１−４アルコキシ、ここでアルコキシが置換されている場合は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒのうちの一つ以上のハロゲン元素で置換される）、あるいはＱがＣＨで且つＲ１が結合する窒素原子が、Ｑの炭素原子で任意に置換された５−、６−または７−員環を形成する場合は、環は任意の一つ以上の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子から選んだハロゲン原子を含む、言及されたヘテロ原子はＴで表わされ、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２Ｔ−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２Ｔ−、ＣＨ２ＴＣＨ２−、ＴＣＨ２Ｔ−、ＴＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｔ−、ＣＨ２ＴＣＨ２ＣＨ２−、およびＴＣＨ２ＣＨ２Ｔ−である事が望ましい。ここでＴはＮＨ、Ｏ、またはＳを表わす。環が置換されている場合は、置換基は上記のＲ１の定義と同一。この５−位から７−位の員環は、１または２の上述Ｒ１への定義と同様の置換基、可能であればＣ１−Ｃ５アルキル基、で置換される場合もある。
【００５７】
ＸはＯＲ４
ここでＲ４は水素、または前述の定義同様のＣ１−Ｃ２０アルキル、またはグリコシル、またはベンジルのようなアラルキル、またはアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ステアロイル、またはノンアデカノイルのようなＣ１−Ｃ６アルカノイル、またはアミノアセチル、アミノプロピオニルやその類のようなアミノアルカノイル、または自然発生する２０種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、即ち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロジン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプロファン、チロシン、およびバリン、またはそこに存在する光学活性異性体、またはそこに存在するラセミ混合物；
またはＲ４は水素、またはＣ１−Ｃ２０アルキル、またはグリコシル、またはアラルキル、またはＣ１−Ｃ６アルカノイルまたはアミノアルカノイルまたは自然発生する２０種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、またはそこに存在する光学活性異性体、またはそこに存在するラセミ混合物、あるいはＲ４は１−アミノシクロヘキシルカルボニルまたはＣＯＯＲ１１、ここでＲ１１は前述定義同様またはＲ４は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ１０−ＯＣＯＯＲ１１、ここでＲ１０およびＲ１１は前述定義同様、またはＲ４はＣ６Ｈ１１Ｏ６、ＰＯ２（ＣＨ３）Ｈ、ＰＯ３Ｈ２，ＰＯ２（ＯＣＨ３）ＨまたはＳＯ３Ｈ、このようにグルコン酸、ホスホン酸、リン酸、スルホン酸それぞれに化合物からのエステル誘導体を与える；
又はＸはＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６はＨ、前述で定義されたＣ１−２０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、フェネチル、フェネチルプロピルのようなアラルキル；
ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣ（ＣＨ３）のようなＣ１−２０アルカノイル、またはＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３のようなＣ１−２０アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラキルオキシカルボニル、またはアミノアセチル、アミノプロピオニルやその類のアミノ（Ｃ１−２０）アルカノイル、または自然発生する２０種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物。アミノ酸残留物はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプロファン、チロシン、およびバリンから派生する。単一アミノ酸またはアミノ酸の組み合わせから派生したアミノ酸残留物は、ジペプチド、トリペプチド、またはポリペプチドのアミノ酸群残留物を形成する。ここで端部のカルボキシル基はｔ−Ｂｏｃ（第三次ブチルオキシカルボニル）、Ｆ−Ｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル）またはＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）基によって光学的に保護される。Ｒ６もまたＣＯＯＲ１１になりうる、ここでＲ１１は前述定義同様またはＲ６はＣ６Ｈ１１Ｏ６、このようにグルコン酸を化合物のエステル誘導体に与える。  
【００５８】
Ｒ７はＨ、前述で定義されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、フェネチル、フェネチルプロピルのようなアラルキル；ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣ（ＣＨ３）のようなＣ１−６アルカノイル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラキルオキシカルボニル、またはアミノアセチル、アミノプロピオニルやその類のアミノ（Ｃ１−２０）アルカノイル；または自然発生する２０種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物。アミノ酸残留物はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプロファン、チロシン、およびバリンから派生する。単一アミノ酸またはアミノ酸の組み合わせから派生したアミノ酸残留物は、ジペプチド、トリペプチド、またはポリペプチドのアミノ酸群残留物を形成する。ここで端部のカルボキシル基はｔ−Ｂｏｃ（第三次ブチルオキシカルボニル）、Ｆ−Ｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル）またはＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）基によって光学的に保護される。
【００５９】
Ｒ７はＣ６Ｈ１１Ｏ６の場合もあり、このようにして化合物のグルコン酸エステル誘導体を与える。  
【００６０】
Ｒ８／Ｒ８’はピペリジノ環の３／３−位の置換基で、同一の場合も異なる場合もあり、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、置換したＣ１−６アルキルを表わす。ここで置換基はアミノ、ヒドロキシ、または一つ以上のフッ素、塩素、臭素、アルキルアミノなどのハロゲン、またはベンジルのようなアラルキル。  
Ｒ９はピペリジノ環の第４−または５−位置換基で、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノまたはアリル、またはベンジルやフェネチルのようなアラルキル、またはトリフルオロメチルのようなトリハロアルキルを表わす。
【００６１】
アリルは置換されたフェニルまたは置換されていないフェニル。フェニル、アルキルおよびシクロアルキル基は一箇所以上の位置で、ハロゲン、つまりＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたはアルキルつまりメチル、エチル、トリフルオロメチルなどの一般的な芳香族置換基で置換できる；置換されたフェニル基にはハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、モノフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、または２，４ジフルオロフェニルが含まれる。
【００６２】
本発明には光学異性体、ジアステレオマー、鏡象異性体、多形体、偽多形体、薬学的に許容できる塩類、水和物、または生物加水分解エステル、アミド、イミド、化学式Iのフルオロキノロンの溶媒和物およびこれらの化合物のプロドラッグも含まれる。偽多形体は真の多形体から、溶媒和物との結合によって区別される。
【００６３】
本発明の化合物およびこれらの化合物を含んだ配合物は、新世代の抗菌剤として効果がある事が判明した。特に新世代の呼吸器抗菌剤であり、複数薬剤に耐性を持つ病原体に効果を発揮し、グラム陰性およびグラム陽性の細菌をカバーする幅広いスペクトラムを持つ。たとえば感受性でフルオロキノロン耐性を持つ肺炎球菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、嫌気性菌、腸球菌、および非定型病原体に効果がある。さらに、本発明の化合物はフルオロキノロン耐性種に対して強力な殺菌作用を持つ。生命にかかわる、特に小児や老人の患者では深刻な、肺炎や脳膜炎などの複数薬剤に耐性を持つ肺炎球菌感染の治療のための、経口で効果的な薬剤の必要性は未だ満たされていないが、本発明の化合物にはその対処において優先潜在力がある。菌血症、軟組織感染、膿瘍、敗血症、および心内膜炎を引き起こす原因種であるビリダンス連鎖球菌に対しても、通常殺菌作用を示す。感受性で耐性を持つ抗酸菌に対する抗結核薬剤の可能性を持つ。場所、水素受容体・供与体特質、空間の大きさ、疎水性、それぞれの位置でさまざまに貢献する置換基の立体化学的位置づけなど、フルオロキノロン分子に貢献した物理化学パラメータの組み合わせは、驚くべき事に、菌株のもつ排出ポンプで排出しないあるいは細菌細胞膜を通した取り込みが高い本発明の化合物を提供する。上記に記述した物理化学パラメータは、通常利益を得られる薬剤としての特質にも寄与している。一日一回の経口投与で効果をもたらす可能性がある。血清よりも、肺、肝臓、腎臓、および心臓などの組織に優先的に浸透するため、組織に特定した感染を標的にできる。比較的光毒性はなく、通常フルオロキノロン類化合物が示し問題となる毒性である細胞毒性や心臓毒性特質は低い。  
【００６４】
前述した一般化学式を持つ化合物に相当する化合物は、光学活性化合物でジアステレオマー異性体である。それぞれに特定の立体的且つ三次元の空間設定の中に置換基を持ち、優れた抗菌作用と高い安全性の両面を兼ね備える。  
【００６５】
本発明の化合物は酸添加塩を形成するのに充分な塩基性を持つ。化合物は遊離塩基形態でも酸添加塩の形態でも有用で、どちらの形態もこの発明の範疇にある。酸添加塩のほうが使用により適している場合もある。適切な酸添加塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素塩、硫化水素塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、リン酸塩/二リン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがあるが、これに限るものではない。好ましい酸添加塩には、ハライド、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩などがある。しかし、本発明の範囲内の他の薬理学的に許容できる塩には、無機酸、有機酸およびアミノ酸由来のものがある。アミノ酸は２０種類の天然アミノ酸から選択することができる：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンまたは各々の光学活性な異性体、ラセミ混合体またはジペプチド、トリペプチドおよび各々のモノアミノ酸単位由来のポリペプチド。本発明の化合物はアルカリ・塩基添加塩を形成するのに充分な酸性も有する。アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムや置換アンモニウムおよびコリンなどの無機塩類、そしてジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、エチレンジアミン、グアニジンなどの塩基アミンからの有機塩基塩、あるいはピペリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、その他を含む複素環アミン、あるいは光学的に純粋でラセミ異性体であるアルギニン、リジン、ヒスチジン、トリプトファン、その他を含む塩基アミノ酸などが好ましいアルカリ・塩基追加塩に含まれる。
【００６６】
実際には、塩の形態の使用は本質的には活性な塩基の形態の使用を意味する。酸添加塩の調製に使用される酸には、好ましくは遊離塩基と混合した際に薬学的に許容できる塩を生成するものが含まれる。これらの塩は、薬学的な投与量では哺乳類などの動物体には比較的無害な陰イオンを持ち、このため遊離塩基中に特有の有益な特質が、酸の陰イオンに起因する副作用で損なわれることがない。
【００６７】
分子式Ｉの遊離塩基溶液または懸濁液を、無機酸または有機酸などの薬学的に許容できる同化学等量の酸で処理する従来技術の方法を使用して、分子式Ｉの薬学的に許容できる酸添加塩を調製した。塩の分離には、従来の濃縮および再結晶化技術を適用した。
【００６８】
例えば適切な酸を含むアルコール水溶液へ、遊離塩基を溶かし、溶液を蒸発させて塩を分離することができる。また、遊離塩基を有機溶媒中の酸と反応させても、塩を直接分離することができる。塩の分離が困難な場合には、第二有機溶媒で沈殿させる事や溶液を濃縮して塩を得ることもできる。
【００６９】
薬学的に許容できる基本化合物の塩が好ましいが、全ての酸添加塩は本発明の使用範疇に収まる。全ての酸添加塩は遊離塩基の形態として利用できる、ただし特定の塩については中間体としての使用する事が望ましい。例えば、精製または識別の目的のみで塩を形成する場合、あるいは薬学的に許容できる塩を調製する中間体としてイオン交換法で使用する場合、これらの塩は明らかに本発明の一部に使用できる。
【００７０】
薬学的に許容できる陰イオン塩の対象化合物について、ピペリジンのアミノ部分を形成部に利用できる；このような塩は対象となる本発明の化合物に含む事ができる。好ましい酸添加塩には、例えば、ＨＣｌ、ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ＨＣＯＯＨ、ＣＦ３ＣＯＯＨ、グルコン酸、Ｃ１−２０直鎖状または分鎖状のアルカノイック酸、または前述で定義された自然発生する２０種のアミノ酸、またはその単一アミノ酸群から派生したジペプチド、トリペプチド、およびポリペプチドが含まれる。
【００７１】
「ホスト」は微生物を維持できる基質をさし、好ましくは、生きている生命体で、さらに好ましくは動物、より好ましくは哺乳類が良く、最も好ましいのは人体である。
【００７２】
「生物加水分解アミド」とは、アミノアシル、アシルアミノ、または本発明の化合物の他のアミドで、アミドは本来化合物の作用に干渉しないが、好ましくは化合物の作用に全く干渉しないものが良い。
【００７３】
「生物加水分解アミド」とは、アミノアシル、アシルアミノ、または本発明の化合物の他のアミドで、アミドは本来化合物の作用に干渉しないが、好ましくは化合物の作用に全く干渉しないものが良い。好ましいイミドには、ヒドロキシイミドが含まれる。
【００７４】
「生物加水分解エステル」とは本発明の化合物のエステルで、エステルは化合物の抗菌作用に干渉はせず、好ましくは全く干渉せず、あるいはホストによってエステルは直ちに転換され、活性化合物を産出する。技術的にはそのようなエステルは数多く知られている。低級アルキルエステル、低級アシルオキシ−アルキルエステル（例えばアセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシルメチル、およびピバロイルオキシルエチルエステル）；ラクトニルエステル（例えばフタリジルおよびチオフタリジルエステル）低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（例えばメソキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、およびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、およびアルキルアシルアミノアルキルエステル（例えばアセトアミドメチルエステル）、およびアルキルアミノ酸エステルなどがそのようなエステルに含まれる。
【００７５】
化学式１化合物の特定保護形態およびその他の誘導体の例証に、制限を加える意図はない。その他の利用価値のある保護基、塩形態などのアプリケーションは、当業者の技能範囲内で行われる。
【００７６】
本文で言及されている「光学異性体」、「立体異性体」、「ジアステレオマー」、「多形体」、「偽多形体」、「水和物」、および「溶媒和物」は標準的に認められている意味をもつ。溶媒和物は、一般にモル又はモル以下の量の溶媒が化合物の結晶構造へ取り込まれる結晶化の工程で生成される。
【００７７】
本発明の化合物はキラル中心を含む可能性があり、従ってそのような化合物には純正または著しく純正な、それぞれの光学異性体、ジアステレオマーまたは鏡象異性体が含まれ、意図される。その混合物にはラセミ混合物も含まれる。
本発明の化合物は一つ以上のキラル中心を持つ可能性があるその結果、ジアステレオマーおよび鏡象異性体を含む光学異性体を一つのみを選択的に調製する事もできる。例えばキラル出発物質、触媒または溶剤、の使用により、ジアステレオマーと鏡象異性体を同時に含んだ、両方の立体異性体または両方の光学異性体を調製できる（ラセミ混合物）。本発明の化合物はラセミ混合物、ジアステレオマーと鏡象異性体または立体異性体を含む光学異性体の混合物、である可能性があるため、例えばキラル分離やキラルクロマトグラフィーなどの既知の方法で分離することができる。さらにジアステレオマーや鏡象異性体、または立体異性体を含むある一つの光学異性体には、頼りも好ましい特質も持つ場合がある事が認識されている。従って、発明を開示して特許請求する時にラセミ混合物を一つ開示する場合、ジアステレオマーと鏡象異性体、または立体異性体を含んだ両方の光学異性体で、一方が著しく少ないものが開示され、特許請求されるケースが明らかに予想できる。
【００７８】
本文で使用されているように、キノロン誘導体にはキノロンのプロドラッグが含まれる。
【００７９】
本発明の好ましい化合物は、中核となるフルオロキノロン部分からそれぞれの７−アミノ置換基を取り除いた化学式Ｉの化合物であり、化学式Ｉの化合物にはこの化合物が望まれる：
【化１５】
2005511743.tif 000016
2005511743.tif 000017
【００８０】
次のアミンのうち一つが、上に示されている中核のフルオロキノロン部分に組み込まれる事が好ましい。識別記号「ｃ」はシクロを表わす：
【化１６】
2005511743.tif 000018
2005511743.tif 000019
【００８１】
光学異性体およびジアステレオマーも含む。
【００８２】
次の典型的な化合物は、本明細書の方法解説および当業者の技能範囲の展開に従って作られている。
【００８３】
下記の例は発明を制限するものではなく、むしろ発明の具体例のいくつかを表わしている。次の表（表１−１６）は本発明の化合物の例をいくつか示している。小文字の「ｃ」はシクロを表わす。
【００８４】
次の表（表１−１６）は本発明の化合物の例をいくつか示している。小文字の「ｃ」はシクロを表わす。識別記号「ｃ」はシクロを表わす：
【００８５】
表１
【化１７】
2005511743.tif 000020
【００８６】
Ｑ＝Ｃ−Ｈ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＦまたはＮ、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）およびＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｑ＝Ｃ−Ｈ、Ｃ−（Ｒ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＦまたはＮ、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）およびＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｒ５＝Ｈ，ＣＨ３，ｏｒ  ＮＨ２；
Ｒ８＝Ｈ，又はＣＨ３；
Ｒ９＝Ｈ，又はＣＨ３；
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
【００８７】
【表１】
2005511743.tif 000021
2005511743.tif 000022
2005511743.tif 000023
表２
【化１８】
2005511743.tif 000024
【００８８】
Ｑ＝Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＦまたはＮ、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）およびＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｑ＝Ｃ−Ｈ、Ｃ−（Ｒ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＦまたはＮ、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）およびＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｒ５＝Ｈ，ＣＨ３，又はＮＨ２；
Ｒ８＝Ｈ，又はＣＨ３；
Ｒ９＝Ｈ，又はＣＨ３；
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
【００８９】
【表２】
2005511743.tif 000025
2005511743.tif 000026
【００９０】
表３
【化１９】
2005511743.tif 000027
【００９１】
Ｑ＝Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＦまたはＮ、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）およびＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｑ＝ｃ−Ｃ３Ｈ５，ｏｒ  Ｃ６Ｈ３Ｆ２（２，４）およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）およびＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｒ５＝Ｈ，ＣＨ３，又はＮＨ２；
Ｒ８＝Ｈ，又はＣＨ３；
Ｒ９＝Ｈ，又はＣＨ３；
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
【表３】
2005511743.tif 000028
【００９２】
表４
【化２０】
2005511743.tif 000029
【００９３】
Ｑ＝Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＦまたはＮ、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）およびＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｑ＝ｃ−Ｃ３Ｈ５，ｏｒ  Ｃ６Ｈ３Ｆ２（２，４）およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）およびＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｒ５＝Ｈ，ＣＨ３，又はＮＨ２；
Ｒ８＝Ｈ，又はＣＨ３；
Ｒ９＝Ｈ，又はＣＨ３；
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
【００９４】
【表４】
2005511743.tif 000030
【００９５】
表５
【化２１】
2005511743.tif 000031
Ｑ＝Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＦまたはＮ、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）およびＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｑ＝ｃ−Ｃ３Ｈ５，ｏｒ  Ｃ６Ｈ３Ｆ２（２，４）およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）およびＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｒ５＝Ｈ，ＣＨ３，又はＮＨ２；
Ｒ８＝Ｈ，又はＣＨ３；
Ｒ９＝Ｈ，又はＣＨ３；
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
【００９６】
【表５】
2005511743.tif 000032
2005511743.tif 000033
【００９７】
表６
【化２２】
2005511743.tif 000034
【００９８】
Ｑ＝Ｃ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＦまたはＮ
Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５，ｃ−Ｃ３Ｈ５，又はＣ６Ｈ３Ｆ２（２，４）；
Ｒ５＝Ｈ，又はＮＨ２；
Ｒ８＝Ｈ，ＣＨ３，又はＣ２Ｈ５；
Ｒ９＝Ｈ，ＣＨ３，又はＣ２Ｈ５；
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
【表６】
2005511743.tif 000035
2005511743.tif 000036
【００９９】
表７
【化２３】
2005511743.tif 000037
【０１００】
Ｑ＝Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−Ｆ、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｒ１＝ｃ−Ｃ３Ｈ５、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｒ５＝Ｈ，又はＮＨ２；
Ｒ８＝Ｈ，又はＣＨ３；
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
【０１０１】
【表７】
2005511743.tif 000038
【０１０２】
表８
【化２４】
2005511743.tif 000039
【０１０３】
Ｑ＝Ｃ−ＯＣＨ３；
Ｒ１＝ｃ−Ｃ３Ｈ５；
Ｒ５＝Ｈ，又はＮＨ２；
Ｒ８＝Ｈ，又はＣＨ３；
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
【０１０４】
【表８】
2005511743.tif 000040
【０１０５】
表９
【化２５】
2005511743.tif 000041
【０１０６】
Ｑ＝Ｃ−ＯＣＨ３；
Ｒ１＝ｃ−Ｃ３Ｈ５；
Ｒ５＝Ｈ，又はＮＨ２；
Ｒ８＝Ｈ，又はＣＨ３；
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
【０１０７】
【表９】
2005511743.tif 000042
【０１０８】
表１０
【化２６】
2005511743.tif 000043
【０１０９】
Ｑ＝Ｃ−ＯＣＨ３，ｏｒＣ−Ｆ；
Ｒ５＝Ｈ，又はＮＨ２；
Ｒ６＝ＣＯＣＨ３、ＣＯ−（Ｏ−Ｃ２−Ｃ４  ａｌｋｙｌ）、ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、アミノＣ１−４アルカノイル、カルボキシアミノＣ１−４アルカノイル、ジペプチドアルカノイル、ここで末端のアミノ基はｔ−Ｂｏｃ−保護基で保護されている場合といない場合がある。
【０１１０】
【表１０】
2005511743.tif 000044
【０１１１】
表１１
【化２７】
2005511743.tif 000045
【０１１２】
Ｙ＝ＮＨ２、ＮＨＲ２、ここでＲ２はＨ、Ｃ１−２アルキル；またはＯＲ３、但しＲ３がＣ１−４アルキル（分枝ありまたは分枝なし）の場合；ＣＨ２Ｃ６Ｈ５；Ｃ２−Ｃ３カルボン酸およびそのＣ１−Ｃ４アルキルエステル（分枝ありまたは分枝なし）；または５あるいは６複素員環（置換ありまたは置換なし）；またはα−アミノプロピオニルのようなα−アミノアルカノイル；
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
【０１１３】
【表１１】
2005511743.tif 000046
【０１１４】
表１２
【化２８】
2005511743.tif 000047
【０１１５】
Ｑ＝Ｃ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＦまたはＮ、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）。
Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５、ｃ−Ｃ３Ｈ５、Ｃ６Ｈ３Ｆ２（２，４）、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）。
Ｒ５＝Ｈ，又はＮＨ２；
Ｒ８＝Ｈ、Ｃ３−Ｃ４アルキル（分枝ありまたは分枝なし）、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＦ３
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
【表１２】
2005511743.tif 000048
【０１１６】
表１３
【化２９】
2005511743.tif 000049
【０１１７】
Ｑ＝Ｃ−Ｈ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＦまたはＮ、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）およびＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５、ｃ−Ｃ３Ｈ５、Ｃ６Ｈ３Ｆ２（２，４），、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）およびＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｒ５＝Ｈ，又はＮＨ２；
Ｒ８＝Ｈ，ＣＨ３，又はＣ２Ｈ５；
Ｒ９＝Ｈ，ＣＨ３，又はＣ２Ｈ５；
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
【０１１８】
【表１３】
2005511743.tif 000050
2005511743.tif 000051
【０１１９】
表１４
【化３０】
2005511743.tif 000052
【０１２０】
Ｑ＝Ｃ−Ｈ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＦまたはＮ、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｒ１＝Ｃ１−２アルキル、ｃ−Ｃ３Ｈ５、Ｃ６Ｈ３Ｆ２（２，４）、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｒ５＝Ｈ，又はＮＨ２；
Ｒ９＝Ｈ，又は；
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
【表１４】
2005511743.tif 000053
【０１２１】
表１５
【化３１】
2005511743.tif 000054
【０１２２】
Ｑ＝Ｃ−Ｈ，Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−Ｆ又はＮ、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）。
Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５、ｃ−Ｃ３Ｈ５、Ｃ６Ｈ３Ｆ２（２，４）、およびＱがＣＨおよびＲ１が結合している窒素原子がＱの炭素原子で置換された６員環を形成する場合、Ｒ１はＣ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）。
Ｒ５＝Ｈ，ＣＨ３，又はＮＨ２；
およびその光学異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
【表１５】
2005511743.tif 000055
【０１２３】
表１６
【化３２】
2005511743.tif 000056
【０１２４】
Ｑ＝Ｃ−ＣＨ３，又はＣ−Ｃ２Ｈ５；
Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５，ｃ−Ｃ３Ｈ５，又はＣ６Ｈ３Ｆ２（２，４）；
および薬学的に許容できる塩、水和物、生物加水分解エステル、多形体、および偽多形体。
【表１６】
2005511743.tif 000057
【０１２５】
本発明の特に好ましい化合物は、Ｑ置換基がＣ−ＯＣＨ３およびＣ−ＣＨ３である。以下の本発明の特定化合物一覧に、本発明の好ましい化合物を示す。
【０１２６】
本発明の化合物一覧
１．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ−異性体の混合液）及びその塩類；
２．  ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｒ、３Ｒ及び４Ｓ、３Ｓのラセミ混合液）及びその塩類；
３．  ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｒ、３Ｒ）及びその塩類；
４．  ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｓ、３Ｓ）及びその塩類；
５．  ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｓ、３Ｒ及び４Ｒ、３Ｓのラセミ混合液）及びその塩類；
６．  ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｓ、３Ｒ）及びその塩類；
７．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ−異性体の混合液）及びその塩類；
８．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
９．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
１０．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
【０１２７】
１１．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
１２．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
１３．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
１４．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
１５．  １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
１６．  １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
１７．  （±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその多形体；
１８．  （±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体；
１９．  （±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体；
２０．  （±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体；
【０１２８】
２１．  （＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、その塩類および多形体；
２２．  （＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体；
２３．  （＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体；
２４．  （＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体；
２５．  （−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその多形体；
２６．  （−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体；
２７．  （−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体；
２８．  （−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体；
２９．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アセチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
３０．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−カルボエトキシアミノ３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
【０１２９】
３１．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
３２．  （±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその塩類；
３３．  （＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその塩類；
３４．  （−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその塩類；
３５．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩
３６．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
３７．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
３８．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
３９．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
４０．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩類；
【０１３０】
４１．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩類；
４２．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類。
４３．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジエチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩
４４．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩
４５．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３．５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩
４６．  １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類。
４７．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３．５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
４８．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３．５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
４９．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３．５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその異性体並びにその塩類；
５０．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３，５−トリメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩
【０１３１】
５１．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−エチル−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩
５２．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−３，５−ジエチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩
５３．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−異性体の混合液）およびその塩；
５４．  ｔｒａｎｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｒ、３Ｒおよび４Ｓ、３Ｓのラセミ混合液）およびその塩；
５５．  ｔｒａｎｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｒ、３Ｓ）およびその塩
５６．  ｔｒａｎｓ  −５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｓ、３Ｓ）およびその塩
５７．  ｃｉｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｓ、３Ｒおよび４Ｒ、３Ｓのラセミ混合液）およびその塩；
５８．  ｃｉｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｓ、３Ｒ）およびその塩
５９．  ｃｉｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸（４Ｒ、３Ｓ）およびその塩
６０．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
【０１３２】
６１．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
６２．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
６３．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
６４．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩。
６５．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
６６．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
６７．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
６８．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
６９．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アセチルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
７０．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
【０１３３】
７１．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
７２．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
７３．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
７４．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
７５．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
７６．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
７７．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、その異性体、およびその塩；
７８．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、その異性体、およびその塩；
７９．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−メチル−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、その異性体、およびその塩；
８０．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−メチル−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
【０１３４】
８１．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジエチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
８２．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
８３．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
８４．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
８５．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
８６．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
８７．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３，５−トリメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
８８．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−エチル−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
８９．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−３，５−ジエチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
９０．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
【０１３５】
９１．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
９２．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
９３．  ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
９４．  ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
９５．  （±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
９６．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
９７．  ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその多形体；
９８．  ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩およびその多形体
９９．  ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１００．  ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩およびその多形体
【０１３６】
１０１．  （±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその多形体；
１０２．  （±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体；
１０３．  （±（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体；
１０４．  （±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体；
１０５．  （＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸及びその多形体；
１０６．  （＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体；
１０７．  （＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体；
１０８．  （＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体；
１０９．  （−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１１０．  （−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体；
【０１３７】
１１１．  （−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体；
１１２．  （  ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体；
１１３．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ８−メチル−７−（４−メチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１１４．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１１５．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−エチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１１６．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−ジメチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１１７．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１１８．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１１９．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１２０．  ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
【０１３８】
１２１．  ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１２２．  （±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１２３．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１２４．  ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１２５．  ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１２６．  （±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１２７．  （＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１２８．  （−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１２９．  ｔｒａｎｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１３０．  ｃｉｓ−１−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
【０１３９】
１３１．  （±）−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１３２．  （＋）−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１３３．  （−）−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１３４．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１３５．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１３６．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１３７．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１３８．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１３９．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１４０．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
【０１４０】
１４１．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−アミノメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１４２．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−アミノメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１４３．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１４４．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１４５．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３．５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１４６．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１４７．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３．３，５−トリメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１４８．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１４９．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１５０．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
【０１４１】
１５１．  １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−トリフルオロ−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１５２．  ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−トリフルオロ−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１５３．  １−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１５４．  １−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１５５．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１５６．  ｃｉｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１５７．  ｔｒａｎｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１５８．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１５９．  ｃｉｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１６０．  ｔｒａｎｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
【０１４２】
１６１．  （±）−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１６２．  （＋）−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１６３．  （−）−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１６４．  （±）−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１６５．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１６６．  ｃｉｓ−／ｔｒａｎｓ−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１６７．  １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１６８．  １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１６９．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１７０．  ｃｉｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
【０１４３】
１７１．  ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１７２．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１７３．  ｃｉｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１７４．  ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１７５．  （±）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１７６．  （＋）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１７７．  （−）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１７８．  （±）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１７９．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１８０．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
【０１４４】
１８１．  １．８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１８２．  １．８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１８３．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１．８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１８４．  ｃｉｓ−１．８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１８５．  ｔｒａｎｓ−１．８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１８６．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１．８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１８７．  ｃｉｓ−１．８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１８８．  ｔｒａｎｓ−１．８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１８９．  （±）−１．８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；<<
１９０．  （＋）−１．８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
【０１４５】
１９１．  （−）−１．８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
１９２．  （±）−１．８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１９３．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１．８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１９４．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１．８−ジエチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１９５．  １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１９６．  １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１９７．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１９８．  ｃｉｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
１９９．  ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
２００．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
【０１４６】
２０１．  ｃｉｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
２０２．  ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
２０３．  （±）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
２０４．  （＋）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
２０５．  （−）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩；
２０６．  （±）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
２０７．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
２０８．  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩。
【０１４７】
本発明の好ましい化合物の例；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその多形体；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩およびその多形体
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
ｃｉｓ−−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩およびその多形体
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその多形体；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体；  
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、グルコン酸塩およびその多形体；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体およびその塩；
【０１４８】
本発明の好ましい化合物の例；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩−多形体  Ａ１の結晶多形体；
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩−多形体  Ａ２の結晶多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩−多形体  Ａ１の結晶多形体；
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩−多形体  Ａ２の結晶多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩−多形体  Ａ１の結晶多形体；
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩−多形体  Ａ２の結晶多形体。
【０１４９】
本発明の他のの実施例は、本発明の化合物を生成する手順を含み、以下に述べる一般的な方法を含む。
【０１５０】
一般的な方法
一般的に、フルオロキノロン化合物は、適切な６，７−ジハロフルオロキノロンの中核（遊離カルボン酸３個、カルボン酸エステル３個又はＯ３Ｏ４ボランキレート１個を有する）又は適切な８，９−ジハロフルオロキノロンの中核（Ｏ−Ｂ−ジアセトキシボランを有する）へ、適切な４位置換／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−置換／非置換ピペリジン部分を有機溶媒中で、任意に塩基を追加し、好ましくは５０〜１２０℃、さらに好ましくは５０〜９０℃にて４〜７２時間、好ましくは１６〜２４時間加熱して、分離した化合物である。適切な溶媒とは、アセトン、アルコール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、好ましくはアセトニトリル又はジメチルスルホキシドを含む。適切な塩基とは、トリエチルアミン、ピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，７−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、好ましくはトリエチルアミンが含まれる。７ピペリジン置換基のアミノ部分に、アルコキシカルボニル基又はアルアルキルオキシカルボニル基が保護基として結合している場合には、アルカリ水溶液又は無機酸で、温度３０〜１２０℃、好ましくは３０〜８０℃にて４〜１２時間、好ましくは４〜６時間処理し、保護基を除去して、生成物を分離する。
【０１５１】
方法１
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸と、適切な｛４−（アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル）ピペリジンとの混合物を５０ｏ〜１２０ｏＣ、好ましくは９０℃の有機溶媒中で、任意に塩基を追加し、４〜７２時間加熱して調製される１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（４アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル）−１−ピペリジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体を調製する方法。適切な溶媒とは、アセトン、アルコール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、好ましくはアセトニトリル又はジメチルスルホキシドを含む。適切な塩基とは、トリエチルアミン、ピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，７−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、好ましくはトリエチルアミンが含まれる。
【０１５２】
方法２
｛１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボキシラート−Ｏ３，Ｏ４｝ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛４−（アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル）｝ピペルジン混合物を使用して、方法１の手順に従い、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛（４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５トリアルキル）−１−ピペリジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸および異性体を調製し、入手したホウ素錯体を、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、アセトニトリル、メチルアルコール、エチルアルコールなどの溶媒中で加水分解させる方法。
【０１５３】
方法３
方法１の手順に従って、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸および適切な｛４−（アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル）｝ピペルジンを使用して、５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛４−（アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル）｝１−１ピペルジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体を調製する方法。
【０１５４】
方法４
方法１の手順に従って、（Ｏ−Ｂ）−ジアセトキシ−｛Ｓ−（−）−８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オクソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボキシ｝ボラン  および適切な３／４／５−置換−４−ヒドロキシピペリジンを使用して、得られたホウ素錯体を塩基の存在下で任意に加水分解し、９−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−８−（３／４／５−置換−４ヒドロキシル−１−ピペリジニル）−１−オクソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ．ｊ］キノリジン−２−カルボン酸およびその異性体を調製する方法。
【０１５５】
方法５
方法１の手順に従って、１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−１，８−ナフチリドン−３−カルボン酸および適切な｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル｝ピペルジンの混合物を使用して、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル｝｝１−１ピペルジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−１，８−ナフチリドン−３−カルボン酸およびその異性体を調製した。
【０１５６】
方法６
方法１の手順に従って、エチル−１−（ジフルオロフェニル）−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−１，８−ナフチリドン−３−カルボキシラートおよび適切な｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル｝ピペリジンの混合物を使用して、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル｝−１−１−ピペルジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−１，８−ナフチリドン−３−カルボン酸およびその異性体を調製した。
【０１５７】
方法７
ラセミ体または光学的に活性な、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ／ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ／エトキシカルボニルアミノ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル−１−ピペルジニル｝−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸を、アルカリ水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、または塩酸など無機酸溶媒中で、室温にて２〜１２時間加水分解させ、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛４−アミノ−３−アルキル／３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその鏡像異性体を調製した。
【０１５８】
方法８
方法１の手順に従い、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボキシラートＯ３，Ｏ４｝ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル｝ピペリジンの混合物を使用し、得られたホウ素錯体を塩基の存在下で任意に加水分解し、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル−１ピペルジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体を調製した。
【０１５９】
方法９
方法１の手順に従い、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボキシラートＯ３，Ｏ４｝ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル｝ピペリジンの混合物を使用し、得られたホウ素錯体を塩基の存在下で任意に加水分解し、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル−１ピペルジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体を調製した。
【０１６０】
方法１０
方法１の手順に従い、［５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボキシラート−Ｏ３，Ｏ４］ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル｝ピペルジンを使用し、入手したホウ素錯体を塩基の存在下で任意に加水分解し、５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル−１ピペルジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体を調製した。
【０１６１】
方法１１
方法１の手順に従い、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボキシラートＯ３，Ｏ４｝ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル｝ピペリジンの混合物を使用し、得られたホウ素錯体を塩基の存在下で任意に加水分解し、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル−１ピペルジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体を調製した。
【０１６２】
方法１２
方法１の手順に従い、１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボキシラートＯ３，Ｏ４｝ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル｝ピペリジンの混合物を使用し、得られたホウ素錯体を塩基の存在下で任意に加水分解し、１．８−ジエチル−６−フルオロ−７−｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル−１ピペルジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体を調製した。
【０１６３】
方法１３
方法１の手順に従い、［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボキシラートＯ３，Ｏ４］ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル｝ピペルジンを使用して、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル−１ピペルジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体を調製した。
【０１６４】
方法１４
方法１の手順に従い、［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボキシラートＯ３，Ｏ４］ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル｝ピペルジンを使用して、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−｛４−アミノ／置換アミノ／非置換アミノ／ヒドロキシ−３−アルキル／３，３−ジアルキル−１ピペルジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸およびその異性体を調製した。
【０１６５】
本発明のもう一つの特徴は、化学式Ｉに示す化合物を調製するのに使用できる新しいアミンである。このアミン類を以下に示し、その調製方法を括弧でひとつずつ示す。
【０１６６】
４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン（調製１０、手順２に従って調製）および光学的鏡像異性体（調製３７および３８に従って調製）。
４−メチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン（調製１１に従って調製）およびその光学的鏡像異性体（当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる）。
４−エチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン（調製１２に従って調製）およびその光学的鏡像異性体（当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる）。
４−シクロプロピルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン（調製１３に従って調製）およびその光学的鏡像異性体（当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる）。
４−ジメチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン（調製１４に従って調製）およびその光学的鏡像異性体（当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる）。
４−ベンジルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンおよびその光学的鏡像異性体（当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる）。
４−アセチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン（調製１６に従って調製）およびその光学的活性な鏡像異性体（当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる）。
４−カルボエトキシアミノ−３，３−ジメチルピペリジン（調製１５に従って調製）およびその光学的活性な鏡像異性体（当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる）。
（±）−４−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン（調製１９、手順７に従い光学的活性な鏡像異性体の替わりに異性体のラセミ混合物を使用して調製できる。）  
（＋）−４−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン（調製１９、手順７に従って調製）；
（−）−４−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン（調製１９、手順７に従って調製）；
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン（調製１８に従って調製）およびその光学的鏡像異性体（当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる）。
【０１６７】
４−アミノ−１−ビンジル−３，３−ジメチルピペリジン（調製１０、手順２に従って調製）およびその光学的活性な鏡像異性体（当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる）。
４−アミノ−１−カルボエトキシ３，３−ジメチルピペリジンおよびその光学的活性な鏡像異性体（当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる）。
４−アミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３，３−ジメチルピペリジン（調製１８、手順２に従って調製）および光学的活性な鏡像異性体（当該技術に詳しい者には周知の方法で調製できる）。
（±）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチルピペリジン（調製１９、手順２に従って調製）。
（＋）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチルピペリジン（調製１９、手順３に従って調製）。
（−）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチルピペリジン（調製１９、手順４に従って調製）。
４−アミノ−１−カルボエトキシ３−ジメチルピペリジン（調製１、手順１に従って調製）。
４−アミノ−３．５−ジエチル−３−メチルピペリジン（調製３２に従って調製）。
４−アミノ−１−カルボエトキシ３．５−ジメチルピペリジン（調製２５、手順２に従って調製）。
４−アミノ−１−ベンジル−３，５−ジエチル−３−メチルピペリジン（調製３２に従って調製）。
４−アミノ−３．５−ジエチル−３−エチルピペリジン（調製３３に従って調製）。
４−アミノ−１−ベンジル−３，５−ジメチルー３−エチルピペリジン（調製３３に従って調製）。
４−アミノ−３．５−ジエチルピペリジン（調製３０に従って調製）。
４−アミノ−１−ベンジル−３，５−ジエチルピペリジン（調製３０に従って調製）。
４−アミノ−３．３，５−トリメチルピペリジン（調製３１に従って調製）。
４−アミノ−３．３−ジエチルピペリジン（調製２４に従って調製）。
４−アミノ−１−ベンジル−３．３−ジエチルピペリジン（調製２４に従って調製）。
４−アミノ−３．５−ジメチルピペリジン（調製２５に従って調製）。
４−アミノ−１−カルボエトキシ３．５−ジメチルピペリジン（調製２５、手順１に従って調製）の異性体混合物。
４−アミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン（調製２０に従って調製）。
４−アミノ−１−ベンジル−３−エチル−３−メチルピペリジン（調製２０に従って調製）。
４−アセチルアミノ−１−ベンジル−３．３−ジメチルピペリジン（調製１６に従って調製）。
ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン（調製３４、手順４に従って調製）；
ｃｉｓ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピペリジン（調製３５に従って調製）。
ｔｒａｎｓ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピペリジン（調製３６に従って調製）。
１−ベンジル−４−カルボエトキシアミノ−３．３−ジメチルピペリジン（調製１５に従って調製）。
１−ベンジル−４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン（調製２２に従って調製）。
１−ベンジル−４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン（調製２１に従って調製）。
１−ベンジル−４−ジメチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン（調製２３に従って調製）。
１−カルボエトキシ４−エチルアミノ−３−メチルピペリジン（調製３、手順１に従って調製）。
４−シクロプロピルアミノ−３−メチルピペリジン（調製４、手順２に従って調製）。
１−カルボエトキシ４−シクロプロピルアミノ−３−メチルピペリジン（調製４、手順２に従って調製）。
【０１６８】
１−カルボエトキシ４−ジメチルアミノ−３−メチルピペリジン（調製５、手順１に従って調製）。
４−シクロプロピルアミノ−３−エチルピペリジン（調製８に従って調製）。
４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン（調製２２に従って調製）。
４−シクロプロピルアミノ−３．５−ジメチルピペリジン（調製２８に従って調製）。
４−ジメチルアミノ−３−エチルピペリジン（調製９に従って調製）。
４−ジメチルアミノ−３−メチルピペリジン（調製５、手順２に従って調製）。
４−ジメチルアミノ−３．５−ジメチルピペリジン（調製２９に従って調製）。
４−ジメチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン（調製２３に従って調製）。
４−メチルアミノ−３−メチルピペリジン（調製２、手順２に従って調製）。
４−エチルアミノ−３−メチルピペリジン（調製３、手順２に従って調製）。
４−メチルアミノ−３−エチルピペリジン（調製７に従って調製）。
４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン（調製２１に従って調製）。
４−メチルアミノ−３．５−ジメチルピペリジン（調製２６に従って調製）。
４−エチルアミノ−３．５−ジメチルピペリジン（調製２７に従って調製）。
【０１６９】
さらに、本発明は上記に上げるアミンを調製するのに使用できる新しいアミン中間体を提供する。このアミン類を以下に示し、その調製方法を括弧でひとつずつ示す。
【０１７０】
３．３−ジメチル−４−ピペリドン（調製１７に従って調製）。
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３．３−ジメチル−４−ピペリドン（調製１８、手順１に従って調製）。
ｔ−ブチルオキシカルボニル−３．３−ジメチル−４−ピペリドン（調製１９、手順１に従って調製）。
（±）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３．３−ジメチルピペリじン（調製１８、手順−３に従って調製）。<<
（＋）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３．３−ジメチルピペリジン（調製１９、手順−５に従って調製）。
（−）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３．３−ジメチルピペリジン（調製１９、手順−６に従って調製）。
１−カルボエトキシ３．５−ジメチル−４−ピペリドン（調製２５、手順１に従って調製）。
３，３，５−トリメチル−４−ピペリドン（調製３１に従って調製）。
エチル−１−ベンジル−３−メチル−４−オクソ−ピペリジン−３−カルボキシラート（調製３４、手順１に従って調製）。
【０１７１】
上記の新しい中間体を使用して、本発明の新しいアミンを調製する。上記中間体は、（ａ）保護されていないジアルキル又はトリアルキル４−ピペリドン、（ｂ）ジアルキル又はトリアルキル１−Ｎ保護されている４−ピペリドンおよび（ｃ）ジアルキル１−Ｎ保護されていない、４−保護されているアミノピペリジン。
【０１７２】
保護されていないジアルキル又はトリアルキル４−ピペリドン中間体は、酢酸アンモニウム、メチルアミン塩酸塩、エチルアミン塩酸塩、シクロプロピルアミンなどの試薬を用いてイミノ基を形成し、続いて還元されて、カルボニル基をアミン基へ変換させる既知の技術によって対応するアミンの調製に使用できる。還元剤は、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中のシアノホウ化水素又は炭素パラジウムから選択することができる。
【０１７３】
ジアルキル又はトリアルキル１−Ｎ保護された４−ピペリドンを、脱水素化など既知の脱保護技術を使用し、触媒および水素源の存在下で中間体を攪拌して、ベンジルオキシカルボニル基又はベンジル基を脱保護化し、対応する脱保護アミンの調製に使用することができる。メタノール、エタノール酢酸エチルなどの溶媒中で、触媒には、炭素パラジウム、炭素水酸化パラジウムから選択し、水素源は水素ガス、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセンから選択することができる。
【０１７４】
ジアルキル１−Ｎ保護、４−保護アミノピペリジンを使用して、上記に示すとおり既存の脱保護技術を使用して、濃塩酸など非有機酸又はトリフルオロ酢酸などの有機酸の存在下でテトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中で、中間体を攪拌することによって、ベンジルオキシカルボニル又はベンジル基を取り除き、ブチルオキシカルボニル基を既存技術で取り除き、対応する脱保護アミンを調製することができる。
【０１７５】
調製１〜３８には、本発明の対応する新しいアミンを調製するため、上記アミン中間体を使用する方法である特有な調製法が含まれる。
【０１７６】
分子式Ｉの遊離塩基溶液または懸濁液を、無機酸または有機酸などの薬学的に許容できる同化学等量の酸で処理する従来技術の方法を使用して、分子式Ｉの薬学的に許容できる酸添加塩を調製した。塩の分離には、従来の濃縮および再結晶化技術を適用した。例えば適切な酸を含むアルコール水溶液へ、遊離塩基を溶かし、溶液を蒸発させて塩を分離することができる。また、遊離塩基を有機溶媒中の酸と反応させても、塩を直接分離することができる。塩の分離が困難な場合には、２番目の有機溶媒で沈殿させるか、溶液を濃縮することによって分離することができる。適切な酸添加塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素塩、硫化水素塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、リン酸塩／二リン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがあるが、これに限るものではない。好ましい酸添加塩には、ハライド、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩などがある。しかし、本発明の範囲内の他の薬理学的に許容できる塩には、無機酸、有機酸およびアミノ酸由来のものがある。アミノ酸は２０種類の天然アミノ酸から選択することができる：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンまたは各々の光学活性な異性体、ラセミ混合体またはジペプチド、トリペプチドおよび各々のモノアミノ酸単位由来のポリペプチド。
【０１７７】
分子式Ｉに示す薬学的に許容できるアルカリ／塩基添加塩化合物を、従来の技術で対応する酸から調製することができる（例、ほぼ同モル量のアルカリ／塩基と反応させる）。アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムや置換アンモニウムおよびコリンなどの無機塩類、そしてジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、エチレンジアミン、グアニジンなどの塩基アミンからの有機塩基塩、あるいはピペリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、  モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、その他を含む複素環アミン、あるいは光学的に純粋でラセミ異性体であるアルギニン、リジン、ヒスチジン、トリプトファン、その他を含む塩基アミノ酸などが好ましいアルカリ・塩基追加塩に含まれる。
【０１７８】
本発明の全化合物の水和物、擬似多形体、多形体、溶媒和物も含まれ、従来の方法で調製される。
【０１７９】
本発明には、詳細な調製に示すように、フルオロキノロン核を添加し、凝縮するのに使用されるアミン中間体を生成する手順も含まれる。例えば、３位置換−４−アミノピペリジン中間体は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物として存在することが可能であり、混合物は調製１に示す手順に従って調製している。４−アミノ−３−メチルピペリジンのｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物を、調製３４の手順に従って調製した。各ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体はラセミ混合物であり、アミンを光学的に溶解する従来技術により、光学的活性な鏡像異性体の形態に分解できることは、当業者には理解頂けるであろう。他の３位置換−４−アミノピペリジンも同様の方法によって合成した。
【０１８０】
４−アミノ−３，５−ジメチルピペリジン中間体を以下の方法によって入手した。４−アミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジン（異性体混合物）を、調製２５に示す手順に従って調製し、シリカゲルカルムクロマトグラフィーにて、２種類の主な異性体混合物へ分離し、各々異性体上部混合物Ａおよび異性体下部混合物Ｂと名付けた。この異性体混合物の組成については明示されていない。本発明の４−アミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合物のいずれかを使用して、本明細書で技術の実施例に示す手順に従って、４−アミノ−３，５−ジメチル−ピペリジン異性体混合物の各々を、［１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オクソ−キノリン−３−カルボキシラートＯ３，Ｏ４］ジフルオロホウ素キレートと濃縮し、本発明の複数の化合物を調製することができる。
【０１８１】
本発明には、ヒトおよび動物の局所または全身の感染に対し、予防および/または治療の抗感染剤も含まれ、その組成には本発明の化学物質、その化学物質の誘導体、異性体、塩、多形体、擬似多形体および水和物が含まれ、特に、副作用の原因とならずに、グラム陽性菌、グラム陰性菌、マイコバクテリアおよび院内病原体による感染症に耐性を有する感染源を撲滅するのに十分に有効である。本発明の化学物質および組成は、例えば術前および/または術後の患者など、感染のリスクを有するヒトおよび動物へ投与することが可能である。
【０１８２】
さらに、本発明の化学物質は、様々な群の肺炎球菌および連鎖球菌に対して優れた殺菌性を有する。本発明の化学分子が有する殺菌性によって、ブドウ球菌、ＭＲＳＡ、ＭＲＳＥ、肺炎球菌などが原因となって起こる幅広い感染症の治療や、臨床上非常に有効なβ−ラクタムに対しアレルギーを有する患者への様々な嫌気性菌による感染症の治療、マクロライドに耐性を有するブドウ球菌、肺炎球菌またはＭＲＳＡ／ＱＲＳＡなどが原因と考えられる感染症の治療など、本あがく物質の殺菌性は、臨床の現場において様々な貴重な治療選択を提供すると考える。嫌気性菌が原因となる感染症には、有効性が妥当ではない、治療する嫌気性菌のスペクトラムの間に差がある等の理由のため、現在利用できる治療法の選択は限定的である。このような例として、マクロクロライドの例が挙げられるであろう。β−ラクタム抗菌剤の主な欠点は、一般に嫌気性病原菌と遭遇すると放出され薬剤を不活性化する様々なβ−ラクタマーゼに対する有効性への疑問である。シプロフロキサチン、レボフロキサチン、ペフロキサチンなど従来のフルオロキノロンも、不適切な抗嫌気性菌への有効性に問題がある。本発明の化学分子は、β−ラクタム、マクロライドおよびフルオロキノロン類など従来の抗菌剤と比べて、嫌気性病原体に対する抗菌性において複数の顕著な利点を示している。
【０１８３】
本発明の化合物および本化合物を含む組成は、微生物への耐性を生じにくい、毒性が低いおよび薬理学性が高いなどの長所から、様々な病原微生物に対して抗菌剤として有効である事が判明している。
【０１８４】
さらに、本発明の化学分子、キラル分子、塩、多形体、擬似多形体および水和物も、フルオロキノロンに耐性を有するブドウ球菌（耐性ジャイレースを有するＱＲＳＡ）だけでなく、Ｎｏｒ  Ａ排出ポンプおよび他の排出ポンプを有するブドウ球菌および肺炎球菌に殺菌性を有するなど、その他の貴重な特徴を有している。本発明の化合物も排出ポンプ阻害効果を示す。本化合物の以上の特性を全て総合し、全体的な高い安全性と耐性を考慮すると、ヒトおよび動物の治療において新しい貴重な効果を提供する。このような本発明の優れた特長によって、本発明の化合物は、従来のフルオロキノロン抗菌剤と比べ、特に呼吸器疾患の治療、皮膚および軟組織感染症の治療において多くの利点を有する。
【０１８５】
既に述べた病原体は、単なる例であって、本発明の用途や解釈を限定するものではない。連鎖球菌は、小児科および成人人口においての様々な感染症や疾患の最も多い病原体の一つと考えられている。本発明によって予防、緩和や治療可能な疾患の例には、骨髄炎、外耳炎、中耳炎、咽頭炎、肺炎、生命に重篤な菌血症、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、心内膜炎、全身性の感染症、気管支炎、関節炎、局所感染症および敗血症などがあげられるがこれに限るものではない。本発明の複数の化学分子は、ヒト結核菌に対し十分な有効性を示し、潜在性感染および結核などの難治性のマイコバクテリア感染症に有効であると考える。
【０１８６】
これらの発見から、本発明の化合物の優れた有効性、殺菌性、幅広い生物学的スペクトラム、生物学的利用能および耐性の向上などを考えると、治療の有効投与量を全身投与することが可能であり、本発明の化合物は全身に使用できる点で重要な意味を持っている。
本発明の化合物、十分に光学的純度が高い物質または異性体、誘導体、および塩を、全身または局所的な投与形態で利用すると、有効性の用量依存性の定義が可能であり、毒性影響を減少させ、治療指数を向上させる事が認められている。
【０１８７】
本発明は、特定の化合物、用量形態および化合物をヒトや他の動物へ投与する方法を含む。本発明で使用する特定化合物および組成は、適切な薬学的に許容できるものでなければならない。本明細書で述べる「薬学的に許容できる」化合物とは、有害な副作用（毒性、刺激およびアレルギー反応など）が無く、有意な利益対危険率を説明し、ヒトおよびまたは動物に使用するのに適する化合物を示す。
【０１８８】
薬学的な組成の調製には、従来の技術を適用したが、この方法は有効で安定な組成の調製を知る当業者には理解頂けるであろう。固体、液体、経口、非経口および局所投与の形態において、活性な組成または成分の有効量とは、望む結果が得られる量を示す。
【０１８９】
本発明の目的では、薬学的組成は、本発明の活性成分、誘導体、塩および水和物が、単独投与の形態でも含まれるが、一般には意図する投与経路に標準的な薬学的な動態を考慮し、選択した薬学的担体との混合物として投与される。使用できる適切な担体は、充填剤、増量剤、結合剤、軟化剤、湿潤剤、錠剤分解物質、界面活性剤および潤滑剤などの希釈剤や賦形剤であり、一般的な薬剤を調製する時に使用する投与形態に応じて選択される。
【０１９０】
適切な投与経路とは、本発明の化合物、その誘導体、塩および水和物の効果的な用量を到達させるため患者が選択する投与形態である。例えば、経口、経直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、経皮、局所などの投与経路が選択可能である。投与形態には、（液体、懸濁液等）錠剤、ピル、粉剤、トローチ、散剤、懸濁液、軟化剤、液剤、カプセル、注射用製剤、パッチ、軟膏、クリーム、ローション、シャンプーなどが含まれる。
【０１９１】
本発明の化合物、誘導体、塩または水和物を、急性や慢性疾患管理へ予防的または治療的に投与する場合、その用量は治療すべき症状の重症度および投与経路によって異なる。さらに、用量と投与回数も年齢、体重および各患者の応答に応じて異なる。一般に本明細書に記述する本発明の化合物、誘導体、塩または水和物の単回または複数回投与での１日の投与量合計の幅は、約２００〜１５００ｍｇである。好ましくは、単回、複数回投与における、１日の投与量合計の範囲は約４００〜１２００ｍｇであり、さらに好ましくは複数回投与で５００〜１０００ｍｇである。筋肉内投与は単回または３回までの複数回投与で、静注投与には継続点滴投与も含まれる。この用量域を越える用量を投与する必要性が存在する可能性事は、当業者にはご理解いただけるであろう。更に、医師または治療担当者には、個々の患者の応答に応じ、本薬剤を中断、調製または中止する方法やタイミングもご理解いただけるであろう。本明細書で示す「当該感染症を根絶するのに十分な用量でかつ副作用を起こさない範囲の用量」とは、上述の用量、投与頻度計画に基づくものである。
【０１９２】
本発明の化合物を経口投与する場合に適する薬学的な組成は、前述または後述のとおり、カプセル、カセット、錠剤またはエアロゾルスプレーで、各々適切量の粉末、顆粒、水溶液または液体、水中油混合または油中水混合の乳濁液などの懸濁液の活性成分を含む。この化合物は、いかなる製剤方法でも調製できるが、どのような場合でも、必要な１つ以上の成分を含む担体と活性成分を結合させる手順が含まれなければならない。一般に、化学成分は、均一に密接に活性成分を液体、粉末状またはその両方の担体と混合させ、必要であれば製品を用途に合わせた形態へ成形して調剤する。
【０１９３】
本発明の形態には、懸濁液、液体、エリキシル、エアロゾルおよび固体の投与形態が含まれる。上述の一般の担体は、経口固体製剤（粉剤、カプセルおよびタブレットなど）に使用され、経口固体製剤は経口液体製剤よりも一般に好まれる。最も好まれる経口の固体製剤は錠剤である。
【０１９４】
投与が安易であるため、錠剤およびカプセルは最も好まれる経口投与形態であり、この場合固体の薬学用担体が使用される。適切な担体の例として、ラクトース、白糖、塩化ナトリム、グルコース液、尿素、でんぷん、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤および水、エタノール、プロパノール、簡易シロップ、グルコース、でんぷん液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、硫酸カリウム、ポリビニルピロリドン結合剤、乾燥でんぷん、アルギン酸ナトリウム、アガー粉末、ラミナリア粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、トウィーン（ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル）、ラウリル硫酸エステル、ステアリン酸モノグリセリド、でんぷん、ラクトースなどの錠剤分解物質、白糖、ステアリン酸グリセリンエステル、カカオバターおよび水素添加オイルなどの分解抑制剤、四級アンモニウム塩基およびラウリル硫酸エステルなどの吸着促進剤、グリセリンおよびでんぷんなどの湿潤促進剤、ラクトース、カオリン、ベントナイトおよびコロイド状ケイ酸などの吸収剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末、ポリエチレングリコールおよび固体ポリエチレングリコールなどの潤滑剤がある。
【０１９５】
必要に応じて錠剤は、糖衣錠、ゼラチンコーティング錠、腸溶コーティング錠、フィルムコーティング錠または二層以上から構成される錠剤などにコーティングすることが可能である。
【０１９６】
必要であれば錠剤を標準水溶液または非水溶液技術によってコーティングすることも可能である。
【０１９７】
薬学的化学成分をピルに製剤するには、従来技術の様々な担体が使用できる。適切な担体の例には、グルコース、ラクトース、でんぷん、カカオバター、植物硬化油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム粉末、トラガカント粉末、ゼラチンおよびエタノールなどの結合剤、ラミナリアおよびアガーなどの錠剤分解物質などがある。
【０１９８】
薬学的化学成分を座薬に製剤するには、同業者には既知の従来技術の様々な担体が使用できる。適切な担体の例には、ポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、ゼラチンおよび半合成グリセリドなどがある。
【０１９９】
第二に好ましい投与方法として、筋肉内投与、静注投与または皮下投与などの非経口投与がある。
【０２００】
第三に好ましい投与方法として、局所投与があり、クリーム、軟膏、シャンプー、ローション、微粒子パウダーなどが適切な形態である。一般に、本発明の化合物を局所投与する時の有効量は、約０．１〜１０％ｗ／ｗの範囲である。好ましくは、本発明の化合物の有効量は全組成の１％ｗ／ｗである。
【０２０１】
上述の一般的な投与形態に加えて、本発明の化合物は放出制御製剤および/または参照として示す、米国特許出願番号、3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123 および 4,008,719に示されるような伝達手段を用いて投与することができる。
【０２０２】
好ましくは、各錠剤には約２００〜１５００ｍｇの活性成分が含まれると良い。最も好ましくは、錠剤、カセットまたはカプセルには、約２００ｍｇ、約４００ｍｇおよび約６００ｍｇの３つの用量のいずれかの活性成分が含まれると良い。
【０２０３】
薬学的な組成を注射用製剤や溶液または懸濁液製剤化するには、従来技術で使用するあらゆる希釈剤の組成使用することができる。適切な希釈剤の例には、水、エチルアルコール、ポリプロピレングリコール、エトキシレートステアリン酸アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステルなどがある。塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセロールも治療用薬剤へ取り込むことが可能である。
【０２０４】
本発明の化学物質の薬学的抗菌剤としての組成には、更に通常の溶解補助剤、緩衝液、鎮痛剤および保存料を添加することができ、更に着色料、香料、フレイバー、甘味料および他の薬剤も加えることができる。
【０２０５】
また、局所投与には、局所投与において担体と適合性を有し、好ましくは水より粘性の高い、粘性質、半固体質または固体質の非スプレー形態も利用可能である。適切な形態には、液体、懸濁液、軟化剤、クリーム、軟膏、粉末、シップ薬、膏、エアロゾルなどがあり、好ましくは滅菌するか、保存料、抗酸化剤、安定剤、湿潤剤、緩衝剤または浸透圧を調節する塩などの補助剤を混入する。局所への投与には、好ましくは活性成分を固体または液体の不活性な担体物質と組み合わせて、スプレー式のエアロゾル製剤も適切である。
【０２０６】
本発明の特定実施例は、化学式Iに示す本発明の化学物質の保存を安定させる組成である。このような安定な組成の長所は、安定剤を選択して使用することによって有効に達成される。薬学的組成を調製するのに、様々な安定剤の組成が存在することは、当業者にはご理解いただけるであろう。化学式Ｉに示す、本発明の化学物質の保存料に使用される安定剤の組成には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トロメタミン、ガンマシクロデキシトリン、ヒドロキシプロピルガンマシクロデキシトリンなどのシクロデキシトリンが有用である。
【０２０７】
本発明の特定な実施例では、薬学的な組成には、本明細書に示すように本発明の活性成分、誘導体、塩または水和物が薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤が有効な量含まれる。
【０２０８】
以下に調製を詳細に示す例と用途を参照として示し、本発明の化学組成をさらに定義する。本発明の目的と範囲から逸脱せずに、物質および方法において多くの応用が可能である事は、当業者にはご理解いただけるであろう。
【０２０９】
以下に示す調製と例は、本発明の組成の調製方法を例として提示するのみであり、本発明の化学物質の範囲を限定するものではない。
【０２１０】
１−ベンジル−３−アルキル−４−ピペリドンを合成する一般的な調製法
３−アルキル置換−１−ベンジル−４−ピペリドンを調製する方法は以下の手順を含む：
１）ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびその混合物で、好ましくはテトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと分離した化学物質の１：１の混合物などの有機溶媒中でエチル−１−ベンジル−４−オクソ−ピペリジン−３−カルボキシラートヒドロクロライドと、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、水酸化カリウム、好ましくは水酸化カリウムなどの塩基と処理する。
２）アルキルハライドを添加し、温度２５〜６０℃、好ましくは２５℃〜４０℃で１〜１２時間、好ましくは２〜３時間攪拌した。３）次に、水、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、好ましくはジオキサンなどの溶媒中で、分離した化学物質を、塩酸又は硫酸、好ましくは塩酸無機酸と共に８０〜１２０℃、好ましくは９０〜１００℃で５〜３６時間、さらに好ましくは２４〜３２時間加熱し生成物を分離した。
【０２１１】
１−ベンジル−３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル−４−ピペリドンを合成する一般的な調製法
３．３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル置換−１−ベンジル−４−ピペリドンを調製する方法は以下の手順を含む：
１）ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサンの有機溶媒中で、１−ベンジル−４−ピペリドンまたはエチル−３−アルキル−１−ベンジル−４−オクソ−ピペリジン−３−カルボキシラートまたは３，３−ジアルキル−１−ベンジル−４−ピペリドンを、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウム塩基又はｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムで処理する。
２）ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化アリル、臭化プロパルギルなどのＣ１−Ｃ６低級ヨウ化／臭化アルキル／アルケニル又はＣ１−Ｃ６ヨウ化／臭化／塩化アラルキルから選択したアルキルハライドを添加し、温度‐１０〜４５℃、好ましくは−１０〜３５℃で１２〜２４時間、好ましくは１２〜１６時間攪拌し、３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル置換−１−ベンジル−４−ピペリドンを調製した。
【０２１２】
３−アルキル３．３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル−４−アミノピペリジンを合成する一般的な調製法
３−アルキル／３．３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル置換−４−アミノ／メチルアミノ／エチルアミノ／シクロプロピルアミノ／ジメチルアミノ−ピペリドンを調製する方法は以下の手順を含む：
メタノール、エタノール好ましくはメタノールの有機溶媒中で３−アルキル−３，３−ジアルキル／３，５−ジアルキル／３，３，５−トリアルキル置換−１−ベンジル−４−ピペリドンを、酢酸アンモニウム（アンモニア由来）、メチルアミンヒドロクロライド、エチルアミンヒドロクロライド、シクロプロピルアミン、ジメチルアミンヒドロクロライドなどのアミンで温度１０〜３５℃、好ましくは２０〜３５℃で１〜６時間、好ましくは３〜４時間処理した。
２）温度０〜６０℃、好ましくは０〜３５℃で、シアノ臭化水素ナトリウムを添加し、真空下で溶媒を蒸発させて、製品を入手した。
３）分離した製品を、メタノール、エタノール、エチル酢酸塩、好ましくはメタノール有機溶媒中、水素、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン好ましくは水素の存在下で、水酸化パラジウム、炭素パラジウム、プラチナ好ましくは水酸化パラジウムなどの触媒で処理した。
【０２１３】
調製１：４−アミノ−３−メチルピペリジン
手順−１：４−アミノ−１−カルボエトキシ３−メチルピペリジン
エチルクロロホルメート（３．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌したベンゼン（３０ｍｌ）溶液中の１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリジノン（２．０ｇ  ９．８５ｍｍｏｌ）へ添加した。入手した反応混合物を６時間攪拌し還流し、乾燥濃縮し１−カルボエトキシ−３−メチル−４−ピペリドンをオイルで入手した。
収量  １．４ｇ（７７％），Ｃ９Ｈ１５ＮＯ３，ｍ／ｚ  １８６（Ｍ＋１）．
アンモニウム酢酸塩（５ｇ、６４．９３ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながらメタノール（２５ｍｌ）中の１−カルボエトキシ−３−メチル−４−ピペリドン（１．４ｇ  ７．５６ｍｍｏｌ）溶液に添加した。結果として得られた混合物を０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ  ７．９３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に冷却を解除し、得られた混合物を６時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾燥し、４−アミノ−１−カルボエトキシ−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  １．０ｇ（７２％），Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ１８７（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９４（ｄｄ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ）４．１４（ｑ，２Ｈ）．
【０２１４】
手順２；  ４−アミノ−３−メチルピペリジン
４−アミノ−１−カルボエトキシ−３−メチルピペリジン（１．０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を５モル水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）中で懸濁化し、１２０℃で６時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾燥し、４−アミノ−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  ０．２ｇ（３４％），Ｃ６Ｈ１４Ｎ２，ｍ／ｚ  １１５（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９４（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．８（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ）．
【０２１５】
調製２：４−メチルアミノ−３−メチルピペリジン
手順−１；  １−カルボエトキシ４−メチルアミノ−３−メチルピペリジン
調製１に示す手順に従って入手した１−カルボエトキシ−３−メチル−４−ピペリドン（７ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（５０ｍｌ）混合液へ、メチルアミンヒドロクロライド（１０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を添加し８．３ｇ（１４８ｍｍｏｌ）水酸化カリウムを添加した。攪拌は室温で３時間継続した。結果として得られた混合物を０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ  ４６．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に冷却を解除し、得られた混合物を１２時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮乾燥し、１−カルボエトキシ−４−メチルアミノ−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  ４．０ｇ（５０％），Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９２（ｄｄ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ）．
【０２１６】
手順−２：４−メチルアミノ−３−メチルピペリジン
１−カルボエトキシ−４−メチルアミノ−３−メチルピペリジン（４．０ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）を５モル水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）中で懸濁化し、１１０℃で２４時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出、乾燥し（（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾燥し、４−メチルアミノ−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  １．８ｇ（７７％），Ｃ７Ｈ１６Ｎ２，ｍ／ｚ  １２９（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９２（ｄｄ，３Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ）．
【０２１７】
調製３：４−エチルアミノ−３−メチルピペリジン
手順−１：１−カルボエトキシ４−エチルアミノ−３−メチルピペリジン
エチルアミンヒドロクロライド（５ｇ、６１．３４ｍｍｏｌ）を、調製１に示す手順に従って入手した１−カルボエトキシ−３−メチル−４−ピペリドン（３．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール混合液（３０ｍｌ）へ、３．４３ｇ（６１．３４ｍｍｏｌ）水酸化カリウムを添加した。攪拌は室温で３時間継続した。結果として得られた混合物を０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ  ２２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に冷却を解除し、得られた混合物を１６時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮乾燥し、１−カルボエトキシ−４−エチルアミノ−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  ２．３ｇ（５４％），Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  ２１５（Ｍ＋１）．
【０２１８】
手順−２：４−エチルアミノ−３−メチルピペリジン
１−カルボエトキシ−４−エチルアミノ−３−メチルピペリジン（２．３ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を５モル水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）中で懸濁化し、１１０℃で１２０時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、濃縮乾燥し（（Ｎａ２ＳＯ４）、４−エチルアミノ−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  ０．７ｇ（４６％），Ｃ８Ｈ１８Ｎ２，ｍ／ｚ  １４３（Ｍ＋１）．
【０２１９】
調製４：４−シクロプロピルアミノ−３−メチルピペリジン
手順−１：１−カルボエトキシ４−シクロプロピルアミノ−３−メチルピペリジン
シクロプロピルアミン（１０ｇ、１６９．５ｍｍｏｌ）を、調製１に示す手順に従って入手した１−カルボエトキシ−３−メチル−４−ピペリドン（７．０ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール混合液（５０ｍｌ）へ添加し、室温で１２時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ  ４６．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に冷却を解除し、得られた混合物を１２時間室温で継続して攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾燥し、１−カルボエトキシ−４−シクロプロピルアミノ−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  ６．０ｇ（７０％），Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．３８（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｄｄ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０２２０】
手順−２：４−シクロプロピルアミノ−３−メチルピペリジン
１−カルボエトキシ−４−シクロプロピルアミノ−３−メチルピペリジン（６．０ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ）を５モルの水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）中で懸濁化し、１３０℃で１２０時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾燥し開始物質の混合物（３．０ｇ）および４−シクロプロピルアミノ−３−メチルピペリジンを入手し、シリカカラムクロマトグラフィーで分離した。
収量  １．０ｇ（３５％），Ｃ９Ｈ１８Ｎ２，ｍ／ｚ  １５５（Ｍ＋１）．
【０２２１】
調製５：４−ジエチルアミノ−３−メチルピペリジン
手順−１：１−カルボエトキシ４−ジメチルアミノ−３−メチルピペリジン
パラホルムアルデヒド（５．１ｇ）を、０℃で攪拌したメタノール（１００ｍｌ）溶液中の４−アミノ−１−カルボエトキシ−３−メチルピペリジン（３．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）へ添加しシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、酢酸（１ｍｌ）を得られた混合物へ添加し室温にて攪拌を９６時間継続した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を濃縮乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、１−カルボエトキシ−４−ジメチルアミノ−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  ３．５ｇ（８８％），Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  ２１５（Ｍ＋１）．
【０２２２】
手順−２：４−ジエチルアミノ−３−メチルピペリジン
１−  カルボエトキシ−４−ジメチルアミノ−３−メチルピペリジン（３．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を５モル水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）中で懸濁化し、１１０℃で４８時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、濃縮乾燥し（（Ｎａ２ＳＯ４）、４−ジメチルアミノ−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  １．０ｇ（４３％），Ｃ８Ｈ１８Ｎ２，ｍ／ｚ  １４３（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９６（ｄｄ，３Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ）．
【０２２３】
調製６：４−アミノ−３−エチルピペリジン
エチルクロロホルメート（３７．４９  ｇ、３４６ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながらベンゼン（２００  ｍｌ）中の１−ベンジル−３−エチル−４−ピペリドン（２４．０ｇ  １１０ｍｍｏｌ）へ添加した。入手した反応混合物を１６時間攪拌し還流し、乾燥濃縮し１−カルボエトキシ−３−エチルピペリジン−４−オンをオイルとして入手した。
収量  ２１ｇ（９６％），Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３，ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋１）．
【０２２４】
アンモニウム酢酸塩（３３ｇ）を、室温で攪拌しながらメタノール（１２５ｍｌ）中の１−カルボエトキシ−３−エチル−４−ピペリジノン（８．２ｇ  ４１ｍｍｏｌ）溶液に添加し、さらに３時間室温で攪拌を続けた。結果として得られた混合物を０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ  ３９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に冷却を解除し、得られた混合物を６時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾燥して生の４−アミノ−１−カルボエトキシ−３−エチルピペリジンを入手し、次の段階に使用した。
【０２２５】
４−アミノ−１−カルボエトキシ−３−エチルピペリジンを５モル水酸化ナトリウム溶液（３６ｍｌ）中で懸濁化し、１２０℃で１２０時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、濃縮乾燥し（（Ｎａ２ＳＯ４）、４−アミノ−３−エチルピペリジンを入手した。
収量  ３．１ｇ（５９．６％），Ｃ７Ｈ１６Ｎ２，ｍ／ｚ  １２９（Ｍ＋１）．
【０２２６】
調製７：４−メチルアミノ−３−エチルピペリジン
メチルアミンヒドロクロライド（１７ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を、メタノール中（１５０ｍｌ）の１−カルボエトキシ−３−エチル−４−ピペリドン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）へ添加し攪拌し、１４．１ｇ（２５２モル）水酸化カリウムを添加した。攪拌は室温で３時間継続した。結果として得られた混合物を０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．７２ｇ  ７５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に冷却を解除し、得られた混合物を１２時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮乾燥し、１−カルボエトキシ−４−メチルアミノ−３−エチルピペリジンを入手した。入手した生の１−カルボエトキシ−４−メチルアミノ−３−エチルピペリジンを７モル水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）中で懸濁化し、１１０℃で２３０時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、濃縮乾燥し（（Ｎａ２ＳＯ４）、４−メチルアミノ−３−エチルピペリジンを入手した。
収量  ３．５ｇ（５０％），Ｃ８Ｈ１８Ｎ２，ｍ／ｚ  １４２（Ｍ＋１）．
【０２２７】
調製８：４−シクロプロピルアミノ−３−エチルピペリジン
シクロプロピルアミン（１４．２５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながらメタノール（１００ｍｌ）中の１−カルボエトキシ−３−エチル−４−ピペリドン（１０ｇ  ５０ｍｍｏｌ）溶液に添加し、室温で１２時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．９ｇ  ６２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に冷却を解除し、得られた混合物を１２時間室温で継続して攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾燥し、生の１−カルボエトキシ−４−シクロプロピルアミノ−３−エチルピペリジンを入手した。入手した生の１−カルボエトキシ−４−シクロプロピルアミノ−３−エチルピペリジンを７モルの水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）中で懸濁化し、１３０℃で１６０時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮乾燥し、４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−ピペリジンを入手した。
収量  ５．７ｇ（６７％），Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２，ｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋１）．
【０２２８】
調製９：４−ジエチルアミノ−３−エチルピペリジン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（５０ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エチル−４−ピペリドン（８ｇ、３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンヒドロクロライド（１４ｇ、１７２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（９．６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ添加した。得られた混合液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮乾燥し、４−ジメチルアミノ−３−エチルピペリジンを入手した。
収量  ２．３ｇ（３７％），Ｃ９Ｈ２０Ｎ２，ｍ／ｚ  １５７（Ｍ＋１）．
【０２２９】
調製１０：４−アミノ−３．３−ジメチルピペリジン
手順−１：１−ベンジル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン
方法Ａ：
１−ベンジル−４−ピペリドン（１ｋｇ、５．３ｍｏｌ）を７ｌ  ＴＨＦ中へ、同時に８ロットのｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１．２５ｋｇ、１１．１６ｍｏｌ）と、１ｌのＴＨＦで希釈したヨウ化メチル（１．５ｋｇ、１０．６ｍｏｌ）を、４時間温度０〜１０℃温度にて添加した。反応混合液をゆっくりと３５℃になるまで加熱し、４時間放置した。反応混合液を４リットルの飽和塩化ナトリウム溶液で希釈した。有機層を分離した。液層を２．０リットルのクロロホルムで洗浄した。有機層を共に濃縮し１．２３ｋｇ重量の生材料を入手した。
【０２３０】
生材料を３ｍｍ真空にて希釈し、１６０℃にて希釈分画を８００ｇｍ重量採取した。希釈液へ、１リットルの濃縮ＨＣｌを添加し透明な溶液を入手した。その得られた混合液を乾燥するまで凝縮した。入手した固体をイソプロパノール２リットルから再結晶させ、１−ベンジル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン塩酸塩（７２０ｇｍ）を入手した。
【０２３１】
固体を２リットルの水へ溶解させて８００ｍｌのアンモニア溶液で処理した。入手した基本溶液を２Ｘ２リットルのＣＨＣｌ３で抽出した。有機層の濃縮液から、以下のスペクトルデータの１−ベンジル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン（４９０ｇｍ、４２％収率）を得た。
Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ  ｍ／ｚ＝２１８（ＥＳ＋１）
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｓ，６Ｈ，）；２．４０（ｓ，２Ｈ）；２．４５（ｔ，２Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；７．３８（ｍ，５Ｈ）．
【０２３２】
方法Ｂ
１００ｍｌのＴＨＦで希釈した１−ベンジル−４−ピペリドン（１００ｇｍ、０．５３ｍｏｌ）を７００ｍｌＴＨＦ中の６０％のＮａＨ（４２ｇ、１．０５ｍｏｌ）の懸濁液へ−１０〜−５℃温度にて添加した。混合液を１時間攪拌し、５０ｍｌ  ＴＨＦで希釈したヨウ化メチル（１５０ｇｍ、１．０６ｍｏｌ）へ温度を−３〜−１０℃の間で維持しながら添加した。その結果得られた混合液を攪拌した。エチル酢酸塩（８００ｍｌ）を反応混合液へ添加し、続いて３００ｍｌの水を加えた。２ｘ３００ｍｌの水で洗浄し有機層を分離し、真空で濃縮しシロップを入手した。シロップをヘキサン２００ｍｌをシロップへ加えて粉末にし、室温にてセライト上で物質を濾過し、濃縮し、１２１ｇｍの生の化合物を入手した。生の化合物を、高真空蒸留し、８５ｇの蒸留物を入手した。蒸留物（５０ｇｍ）へ５０ｍｌの濃塩酸を添加した。懸濁液を１５分間攪拌し、真空下にて塩酸を蒸発させ、濃い残差を入手した。イソプロパノール（５０ｍｌ）をこの残差へ添加し、真空下で蒸発させて固体を入手した。入手した固体を２００ｍｌのイソプロパノールへ還流させ攪拌して溶解させ、攪拌しながら冷却し結晶を得たた。この固体結晶を２０〜３０℃にて吸引濾過し、１−ベンジル−３，３−ジメチル−４−ピペリドンの塩酸塩として白色の結晶化合物を入手した。固体を１００ｍｌの水へ溶解させアンモニア水溶液を加えｐＨ１０〜１１へアルカリ化した。５０ｍｌのクロロホルムスライスでアルカリ溶液層を抽出した。有機抽出物を水で全て洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて２８ｇ（８０％）の化合物のオイルを入手した。
ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）２１８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｓ，６Ｈ，）；２．４０（ｓ，２Ｈ）；２．４５（ｔ，２Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；７．３８（ｍ，５Ｈ）．
【０２３３】
手順−２：４−アミノ−３．３−ジメチルピペリジン
アンモニウム酢酸塩酢酸塩（３．５ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながらメタノール（２０ｍｌ）中の１−ベンジル−３．３−ジメチル−４−ピペリドン（２．０ｇ  ９．２ｍｍｏｌ）溶液に添加し、室温で３時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５８ｇ  ７．９３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に冷却を解除し、得られた混合物を６時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾燥し、４−アミノ−１−ベンジル−３．３−ジメチルピペリジンを入手した。
収量  １．６ｇ（７７％），Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２，ｍ／ｚ  ２１９（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８４（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，２Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ）．
【０２３４】
炭素（０．３ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２および４−アミノ−１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン（１．６ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）メタノール（２５ｍｌ）混合液を水素大気（１ａｔｍ）中にて３０℃で６時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジンを入手した。
収量  ０．７ｇ（７５％），Ｃ７Ｈ１６Ｎ２，ｍ／ｚ  １２９（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９（ｓ，６Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），２．２６−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能）．
【０２３５】
調製１１：４−メチルアミノ−３．３−ジメチルピペリジン
水酸化カリウム（１２．８５ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を、メチルアミンヒドロクロライド（１５．５ｇ，２３０．０ｍｍｏｌ）メタノール（１００ｍｌ）混合液へ攪拌しながら添加し、３０℃にて３０分間攪拌を継続した。得られた混合液へ１−ベンジル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン（５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加し、６時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４５ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１５時間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、１−ベンジル−４−メチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを入手した。
収量  ５．３ｇ（９９％），Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２，ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９（ｓ，３Ｈ），１．０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），１．６８−２．１（ｍ，４Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４（ｄｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ）．
【０２３６】
炭素（０．１５ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２混合液および１−ベンジル−４−メチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を水素大気（１ａｔｍ）中にて６０℃でメタノール（１０ｍｌ）中で６時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して、４−メチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを入手した。
収量  ０．３ｇ（９９％），Ｃ８Ｈ１８Ｎ２，ｍ／ｚ  １４３（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），１．８（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），１．８（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．６（ｄ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ）．
【０２３７】
調製１２：４−エチルアミノ−３．３−ジメチルピペリジン
水酸化カリウム（４．６ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（７０ｍｌ）中で攪拌した、エチルアミンヒドロクロライド（６．８ｇ，８３．０ｍｍｏｌ）へ添加し、３０℃にて３０分間攪拌を継続した。得られた混合液へ１−ベンジル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン（３．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、６時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１５時間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、１−ベンジル−４−エチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを入手した。
収量  ３．８ｇ（８８％），Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２，ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．６４−２．８（ｍ，６Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，５Ｈ）．
【０２３８】
炭素（０．４ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２  および１−ベンジル−４−エチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン（１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）メタノール（１０ｍｌ）混合液を水素大気（１ａｔｍ）中にて室温で１５時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して、４−エチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを入手した。
収量  ０．８ｇ（９７％），Ｃ９Ｈ２０Ｎ２，ｍ／ｚ  １５７（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），１．６４−２．８（ｍ，６Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０２３９】
調製１３：４−シクロプロピルアミノ−３．３−ジメチルピペリジン
メタノール（１５０ｍｌ）中のシクロプロピルアミン（１３．１ｇ、２３０．０ｍｍｏｌ）へ１−ベンジル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン（１０．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を添加し、６時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１５時間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥させ、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。入手した生の製品をシリカゲルカラムにて精製した。ヘキサン中で５％のエチル酢酸塩から溶出し、１−ベンジル−４−シクロプロピルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを入手した。
収量  ８．０ｇ（６７．３％），Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２，ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．４（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），１．５（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．９−２．９５（ｍ，５Ｈ），３．３−３．６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ）．
【０２４０】
炭素（０．５ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２および１−ベンジル−４−シクロプロピル−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）で、水素大気（１ａｔｍ）下で４８時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して４−シクロプロピルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを入手した。
収量  １．２ｇ（９２％），Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２，ｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．４２（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ），０．９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．７（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１−２．７２（ｍ，５Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ）．
【０２４１】
調製１４：４−ジメチルアミノ−３．３−ジメチルピペリジン
ホルムアルデヒド溶液（４７％、１０ｇ）を、攪拌したメタノール（２０ｍｌ）中の４−アミノ−１−ベンジル−３．３−ジメチルピペリジン（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）へ０℃にて添加し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、酢酸（２ｍｌ）を得られた混合物へ添加し室温にて攪拌を２４時間継続した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮乾燥し、１−ベンジル−４−ジメチルアミノ−３．３−ジメチルピペリジンを入手した。
収量  １．９ｇ（８４％），Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２，ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋１）．
【０２４２】
炭素（０．３ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２および１−ベンジル−４−ジメチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン（４．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）メタノール（２０ｍｌ）混合液を水素大気（１ａｔｍ）中にて室温で４８時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して４−ジメチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを入手した。
収量  １．６ｇ（９５％），Ｃ９Ｈ２０Ｎ２，ｍ／ｚ  １５７（Ｍ＋１）．
【０２４３】
調製１５：４−カルボエトキシアミノ−３．３−ジメチルピペリジン
エチルクロロホルメート（２ｍｌ）を、攪拌したメチレンクロライド（２５ｍｌ）中の４−アミノ−１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン（１．６ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）溶液へ室温で添加し、攪拌を１時間継続し、濃縮し乾燥させて、水を加えて粉末状化し、エチル酢酸塩で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し１−ベンジル−４−カルボエトキシアミノ−３，３−ジメチルピペリジンオイルを入手した。
収量  １．３ｇ（６２％），Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２，ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．２（ｔ，６Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．６（ｄ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），４．８（ｂｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，５Ｈ）．
【０２４４】
炭素（０．３ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２および１−ベンジル−４−カルボエトキシアミノ−３，３−ジメチルピペリジン（１．３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）メタノール（１５ｍｌ）混合液を水素大気（１ａｔｍ）中にて３０℃で３時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して４−カルボエトキシアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを入手した。
収量  ０．８ｇ（９０％），Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ＋１）．
【０２４５】
調製１６：４−アセチルアミノ−３．３−ジメチルピペリジン
ピペリジン（５ｍｌ）中の４−アミノ−１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン（２．０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を攪拌し、無水酢酸（３ｍｌ）を添加し、攪拌を１時間継続した。反応混合液を濃縮し、４−アセチルアミノ−１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジンをオイルで入手した。
収量  １．８ｇ（７６％），Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ，ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８４（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），５．３（ｂｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ）．
【０２４６】
炭素（０．３ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２および４−アセチルアミノ−１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン（１．８ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）メタノール（２０ｍｌ）混合液を水素大気（１ａｔｍ）中にて３５℃で６時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して４−アセチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを入手した。
収量  １．０ｇ（９０％），Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ，ｍ／ｚ  １７１（Ｍ＋１）．
【０２４７】
調製１７：３，３−ジメチル−４−ピペリドン
１−ベンジル３，３−ジメチル−４−ピペリドン２７５ｇ（１．２６ｍｏｌ）をメタノール１．０Ｌ中へ溶解させた。入手した溶液へ炭素（２５ｇ）上の１０％パラジウムを追加した後、パール圧力容器へ移動させた。３００ｐｓｉ水素圧の下、６０℃にてクロマトグラフィー分析によって完全な添加が認められるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液を濾過し、残差をメタノール（２００ｍｌ）にて洗浄した。濾過液を濃縮し乾燥させ、３．３−ジメチル−４−ピペリドン（１５８ｇ）を入手し、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンまたは４−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンの調製に使用した。
【０２４８】
調製１８：（±）−４−ベンジロキシカルボニルアミノ−３．３−ジメチルピペリジン
手順−１：１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン
ジ‐ｔ‐ブチルジカルボネート（４３０ｇ、１．９７ｍｏｌ）を、攪拌したジクロロメタン６００ｍｌ中の３，３‐ジメチル−４‐ピペリドン（２６２ｇ、２．０６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７５ｇ、１．７３ｍｏｌ）混合液へ０〜１０℃で１時間にわたり添加した。冷却を解除し、反応混合液を２０〜３０℃にて３０分間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥させ、残差へヘキサン（２５０ｍｌ）を加え粉末状にし、濾過し、１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３，３‐ジメチル−４‐ピペリドン（３５２ｇ）を７６％の収率で入手した。
ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２２８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｓ，３Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）；１．５−１．８（ｍ，２Ｈ）；２．５−２．９（ｍ，２Ｈ）；３．４−３．８（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｂｓ，１Ｈ），４．６（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ）．
【０２４９】
手順−２：４−アミノ１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３，３−ジメチルピペリジン：
アンモニウム酢酸塩酢酸塩（７００ｇ、９．０９ｍｏｌ）を、メタノール（１．０Ｌ）中の１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン（３５２ｇ、１．５５ｍｏｌ）攪拌混合液へ添加した。懸濁液を２０〜３０℃で３時間攪拌した。反応混合液を０℃へ冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｇ、０．７１ｍｏｌ）を３０分間にわたり小量ずつ添加した。冷却を解除し、懸濁液を２０〜３０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、乾燥させ、水（２．０Ｌ）を加えて攪拌し１．０ＬＸ３ジクロロメタンで抽出した。有機抽出混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機溶媒を蒸発させ、本生成物を入手する。
【０２５０】
手順−３：４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３．３−ジメチルピペリジン：
ベンジルクロロホルメート（５０％、トルエン４５０ｍｌ、１．５７ｍｏｌ中）を、前述の方法で精製した４−アミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３．３−ジメチルピペリジン（３６５ｇ）とＮａＨＣＯ３（１５０ｇ，１．７８ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の攪拌懸濁液に添加した。得られた混合液を３５℃で２０時間攪拌した。水３．５Ｌで反応混合液を希釈し、２．０ＬＸ２エチル酢酸塩で抽出した。有機抽出混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で濃縮乾燥させた。残差をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーで分析し、６３％（３５０ｇ）の収率で４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３．３−ジメチルピペリジンを入手した。
ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｓ，３Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）；１．５−１．８（ｍ，２Ｈ）；２．５−２．９（ｍ，２Ｈ）；３．４−３．８（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｂｓ，１Ｈ）；４．６（ｄ，１Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；７．４（ｓ，５Ｈ）
【０２５１】
手順−４：４−ベンジロキシカルボニルアミノ−３．３−ジメチルピペリジン：
６Ｎの塩酸（２００ｍｌ）を、ジオキサン（２００ｍｌ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３．３−ジメチルピペリジン（３５０ｇ、０．９６ｍｏｌ）攪拌溶液へ添加した。その結果得られた混合溶液を１時間攪拌し、濃縮乾燥した。入手した残差を水３．０Ｌで処理し、１．０ＬＸ２エチル酢酸塩で抽出した。液層を２モルの水酸化ナトリウムで塩基性化し、２．５Ｌｘ２のジクロロメタンで抽出した。有機抽出混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮し、８９％（２２４ｇ）の収率の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを入手した。
ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２６３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８（ｓ，６Ｈ）；１．２−１．５（ｍ，２Ｈ）；１．６−１．８（ｍ，１Ｈ）；２．４−２．７（ｍ，３Ｈ）；２．９−３．１（ｍ，１Ｈ）；３．４−３．６（ｍ，１Ｈ）；４．７（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，５Ｈ）．
【０２５２】
調製１９：（＋）および（−）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３．３−ジメチルピペリジン
手順−１：１−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン
方法Ａ
３，３−ジメチル−４−ピペリドン（１５７ｇ、１．２４ｍｏｌ）を７５０Ｌのテトラヒドロフラン中で溶解させて固体ＮａＨＣＯ３（１１５ｇ，１．３７ｍｏｌ）を添加した。反応混合液を攪拌し、攪拌しながらトルエン（４７０ｍｌ、１．３７ｍｏｌ）中で５０％のベンジルクロロホルメートを０〜１０℃の温度で添加した。反応混合物へ１．０Ｌの水を添加し、入手した混合液を５００ｍｌＸ３のエチル酢酸塩で抽出した。有機抽出混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ真空下で濃縮し、残差を入手し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２７２ｇの粉末状の化合物を入手した。
ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２６２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｓ，６Ｈ）；２．５０（ｔ，２Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｔ，２Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，５Ｈ）．
【０２５３】
方法B
１−ベンジル３，３−ジメチル−４−ピペリドン（２５５ｇ、１．１７５ｍｏｌ）をトルエン８００ｍｌ中へ溶解させた。この溶液を、トルエン（４４１ｍｌ、１．２９ｍｏｌ）中のベンジルクロロホルメート５０％へ添加した。この反応混合物を８０〜８５℃の温度で４〜５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。生の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、粉末状の化合物２９２ｇ（９５％）を入手した。
ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２６２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｓ，６Ｈ）；２．５０（ｔ，２Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｔ，２Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，５Ｈ）．
【０２５４】
手順−２：４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチルピペリジン：
１−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン（２９０ｇ，１．１１ｍｏｌ）をメタノール（１．５Ｌ）中で溶解させ、攪拌しながらアンモニウム酢酸塩酢酸塩（６００ｇ、７．８０ｍｏｌ）を３０〜３５℃で添加した。反応混合液を５時間攪拌した。温度０〜１０℃を保ちながら、シアノ水素化ナトリウム（３５ｇ、０．５５ｍｏｌ）を少しずつ懸濁液へ０．５時間かけて添加した。得られた混合液を６〜７時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を蒸発させ、３．００Ｌの水を攪拌しながら追加した。得られた混合液を１５分間攪拌した。さらに１．５ＬＸ２ＣＨＣｌ３で抽出した。真空下で有機混合抽出物を蒸発させた。残差を３Ｎの塩酸でｐＨ１になるように溶解させ、５００ｍｌＸ２のジクロロメタンで抽出した。液層を３００ｍｌのアンモニア溶液（２３〜２５％）でｐＨ１０〜１１へ塩基性化し、次に１．５ＬＸ３ジクロロメタンで抽出した。有機抽出混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を蒸発させて、２２５ｇ（７７％）の粉末状の化合物を入手した。
ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２６３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）Ｄ２Ｏ  交換：０．８０（ｓ，３Ｈ）；０．９８（ｓ，３Ｈ）；１．４０−１．７８（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｄｔ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｔ，１Ｈ）；４．１８（ｔ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，５Ｈ）．
【０２５５】
手順−３：（＋）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３．３−ジメチルピペリジン：
４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチルピペリジン（２００ｇ、０．７６ｍｏｌ）をエチルアルコール溶液（Karl Fischer検定、水分含有率２．６％）２〜３％、２．４Ｌへ溶解させ、これにＬ−（＋）−酒石酸（１１０ｇ、０．７３ｍｏｌ）を６５〜７０℃で添加した。反応混合物を、６５〜７０℃で３０分間攪拌しながら加熱した。反応混合液を攪拌しながら２０〜３０℃の温度で冷却した。固体を濾過し、水分を含有するケーキを６７５ｍｌのエチルアルコールで洗浄した。
【０２５６】
その結果得られた「個体Ａ」を個別に処理し、４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−ピペリジンの（−）異性体を入手した。
【０２５７】
濾過物を真空下で濃縮し、「固体Ｂ」を入手した。Ｋ２ＣＯ３１１２ｇを水１．２Ｌへ溶解させて入手し、７５０ｍｌのクロロホルムスライスで抽出したＫ２ＣＯ３水溶液で「固体Ｂ」を処理した。有機抽出混合物を水２００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を蒸発し、７１ｇ（７１％）の生成物をオイルで入手した。この化合物を次に（７０ｇ、０．２６７ｍｏｌ）、２〜３％エチルアルコール（水分含有量２．６％）８４０ｍｌへ攪拌しながら溶解させ、入手した溶液を６０〜７０℃にてＤ−（−）−酒石酸（４０ｇ、０．２６７ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６５〜７０℃の温度で３０分間混合した。反応混合液を冷却し、２０〜３０℃で濾過した。湿潤したケーキを追加の２１０ｍｌのエチルアルコールで洗浄し、結晶塩を入手した。入手した湿潤固体を、Ｋ２ＣＯ３８１ｇを０．８１Ｌの水へ溶解させて調製したＫ２ＣＯ３水溶液で処理し、７５０ｍｌＸ３クロロホルムで抽出した。有機溶媒混合抽出物を水２００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を蒸発し、５７ｇ（８６％）の生成物をオイルで入手した。
ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２６３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）Ｄ２Ｏ  交換：０．８０（ｓ，３Ｈ）；０．９８（ｓ，３Ｈ）；１．４０−１．７８（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｄｔ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｔ，１Ｈ）；４．１８（ｔ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，５Ｈ）．
［α］Ｄ２５  value  ＋３０．６０．（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）、異性体の割合％  ９８．０７：１．９３ＭｏｓｈｅｒのＨＰＬＣで測定したアミド類
【０２５８】
この手順を更に繰り返し遊離塩基と反応させて、ＨＰＬＣ分析結果が、不必要なキラル異性体が０．５％限界以下となるまで繰り返す。
【０２５９】
手順−４（−）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチルピペリジン
手順３で入手した「固体Ａ」を、Ｋ２ＣＯ３１６４ｇを１．６Ｌの水へ溶解させて調製したＫ２ＣＯ３水溶液で処理し、７５０ｍｌＸ３クロロホルムスライスで抽出した。有機抽出混合物を水２００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を蒸発し、８５ｇ（８５％）の生成物をオイルで入手した。
【０２６０】
この化合物を次に、２〜３％エチルアルコール（水分含有量２．６％）１Ｌへ攪拌しながら溶解させ、入手した溶液を６０〜７０℃にてＬ−（＋）−酒石酸（４６ｇ、０．３０７ｍｏｌ）で処理した。°反応混合物を６５〜７０℃の温度で３０分間混合した。反応混合液を冷却し、２０〜３０℃で濾過した。湿潤したケーキを追加の２５０ｍｌのエチルアルコールで洗浄し、結晶塩を入手した。入手した白色固体を、Ｋ２ＣＯ３９３ｇを１．０Ｌの水へ溶解させて調製したＫ２ＣＯ３水溶液で処理し、７５０ｍｌＸ３クロロホルムで抽出した。有機溶媒混合抽出物を水２００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を蒸発し、７１ｇ（８３％）の生成物をオイルで入手した。
［α］Ｄ２５値−３１．８００（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）、Mosher HPLC アミド類で測定した異性体の割合  ９６．３７：３．６３
【０２６１】
この手順を更に繰り返し遊離塩基と反応させて、HPLC分析結果が、不必要なキラル異性体が０．５％限界以下となるまで繰り返す。
【０２６２】
手順−５：（＋）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３．３−ジメチルピペリジン：
ジクロロメタン５００Ｌへ溶解した（＋）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチルピペリジン（５５ｇ、０．２０９ｍｏｌ）溶液へ、トリエチルアミン（２２．２ｇ、０．２０９ｍｏｌ）を添加し、ジクロロメタン２００ｍｌへ溶解したジ−ｔ−ブチルカルボネート（４５．８ｇ、０．２０９ｍｏｌ）を攪拌しながら温度を５〜１０℃に保ち添加した。反応を２５〜３５℃にて継続させた。反応完了後、反応混合物を水１．０Ｌで希釈し、層を分離した。有機溶媒混合物を硫酸かナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて７６ｇの生成物を得た。
ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３６３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）Ｄ２Ｏ  交換：０．８０（ｓ，３Ｈ）；０．９８（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｔ，１Ｈ）；３．４０（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｔ，１Ｈ）；４．１８（ｔ，１Ｈ）；４．４（ｄ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，５Ｈ）．
［ａ］Ｄ２５  値１６．２８０（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
【０２６３】
手順−６：（−）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３．３−ジメチルピペリジン：
化合物を（＋）異性体質量収率に示す手順で調製した。
［α］Ｄ２５  値−１５．８６°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
【０２６４】
手順−７：（＋）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３．３−ジメチルピペリジン：
（＋）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３．３−ジメチルピペリジン（７５ｇ、０．２０７ｍｏｌ）をメタノール５００ｍｌへ溶解させ、入手した溶液をパール圧力容器へ移した。湿潤したカーボン上の１０％パラジウム（７．５ｇ）を溶液へ追加し、水素圧２００ｐｓｉで攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応を３〜４時間で完結させた。反応終了後直ちに反応混合液を濾過した。残差をメタノール１００ｍｌで洗浄した。濾過物を蒸発させて乾燥させ、必要な生成物を収量（４７ｇ）で入手した。
ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２２９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｂｓ，６Ｈ）；１．４５−１．６（ｍ，１０Ｈ）；１．６−１．８（ｍ，１Ｈ）；２．４（ｄ，１Ｈ）；２．５−２．７（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．３−３．５（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ）．
【０２６５】
手順−８：（−）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３．３−ジメチルピペリジン：
化合物を（＋）異性体質量収率に示す手順で調製した。
ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２２９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｂｓ，６Ｈ）；１．４５−１．６（ｍ，１０Ｈ）；１．６−１．８（ｍ，１Ｈ）；２．４（ｄ，１Ｈ）；２．５−２．７（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．３−３．５（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ）．
【０２６６】
調製２０：４−アミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン
アンモニウム酢酸塩（２．５ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながらメタノール（２０ｍｌ）中の１−ベンジル−３−エチル−３−メチル−４−ピペリドン（０．９ｇ  ３．９ｍｍｏｌ）溶液に添加、し室温で３時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ  ３．１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に冷却を解除し、得られた混合物を６時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮乾燥し、４−アミノ−１−ベンジル−３−エチル−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  ０．６ｇ（６６％），Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２，ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋１）．
【０２６７】
炭素（０．２ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２混合液および４−アミノ−１−ベンジル−３−エチル−３−メチルピペリジン（０．６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を水素大気（１ａｔｍ）中にて３０℃でメタノール（２１０ｍｌ）中で６時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して４−アミノ−３−エチル−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  ０．２７ｇ（７４％），Ｃ８Ｈ１８Ｎ２，ｍ／ｚ  １４３（Ｍ＋１）．
【０２６８】
調製２１：４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン
水酸化カリウム（１５．４５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）中のメチルアミンヒドロクロライド（１８．５４ｇ，２３０．０ｍｍｏｌ）へ攪拌しながら添加し、３０℃にて３０分間攪拌を継続した。得られた混合液へ１−ベンジル−３−エチル−３−メチル−４−ピペリドン（８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を添加し、６時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１８ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１５時間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、１−ベンジル−４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  ６ｇ（６７％），Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２，ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋１）．
【０２６９】
炭素（０．７ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２および１−ベンジル−４−メチルアミノ−３−エチルピペリジン（６ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）混合液を水素大気（１ａｔｍ）中６０℃で６時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  ２．５ｇ（６６％），Ｃ９Ｈ２０Ｎ２，ｍ／ｚ  １５７（Ｍ＋１）．
【０２７０】
調製２２：４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン
シクロプロピルアミン（６．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液へ１−ベンジル−３−エチル−３−メチル−４−ピペリドン（４．２ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）を添加し、６時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１４ｇ，１８．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１５時間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、１−ベンジル−４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  ４ｇ（８８％），Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２，ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋１）．
【０２７１】
炭素（０．５ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２混合液および１−ベンジル−４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン（３．５４ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍｌ）溶液を水素大気（１ａｔｍ）下、６０℃で４８時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  ２．３ｇ（９３％），Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  １８３（Ｍ＋１）．
【０２７２】
調製２３：４−ジメチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン
パラホルムアルデヒド（１０ｇ）を、０℃で攪拌した４−アミノ−１−ベンジル−３−エチル−３−メチルピペリジン（８．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液へ添加し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、酢酸（２ｍｌ）を得られた混合物へ添加し室温にて攪拌を２４時間継続した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮乾燥し、１−ベンジル−４−ジメチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジンを入手した。
収量  ６ｇ（６７％），Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２，ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋１）．
【０２７３】
炭素（０．７ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２および１−ベンジル−４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジン（６ｇ、２３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）混合液を水素大気（１ａｔｍ）中６０℃で４８時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して４−ジメチルアミノ−３−エチル−３−ピペリジンを入手した。
収量  ２．８ｇ（７２％），Ｃ１０Ｈ２２Ｎ２，ｍ／ｚ  １７１（Ｍ＋１）．
【０２７４】
調製２４：４−アミノ−３．３−ジエチルピペリジン
アンモニウム酢酸塩酢酸塩（７．８５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながら１−ベンジル−３．３−ジエチルピペリジン−４−オン（５．０ｇ  ２０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）混合液に添加し、室温で３時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ  ２０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に冷却を解除し、得られた混合物を６時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮乾燥し、４−アミノ−１−ベンジル−３．３−ジエチルピペリジンを入手した。
収量  ８．２ｇ（８２％），Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２，ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８４（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，２Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ）．
【０２７５】
炭素（０．８ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２混合液および４−アミノ−１−ベンジル−３，３−ジエチルピペリジン（８．０ｇ、３２．５２ｍｍｏｌ）を水素大気（１ａｔｍ）中にて３０℃でメタノール（１００ｍｌ）中で６時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して４−アミノ−３，３−ジエチルピペリジンを入手した。
収量  ４．８ｇ（９４．６０％），Ｃ９Ｈ２０Ｎ２，ｍ／ｚ  １５７（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９（ｓ，６Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），２．２６−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能）．
【０２７６】
調製２５：４−アミノ−３．５−ジメチルピペリジン
手順−１：４−アミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合物：
１−ベンジル−３，５−ジメチル−４−ピペリジオン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の攪拌ベンゼン混合液（２０ｍｌ）へエチルクロロホルメート（１０．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌しながら６時間還流し、濃縮乾燥し、１−カルボエトキシ−３，５−ジメチル−４−ピペリジオンをオイルとして入手した。
収量  ４．５１ｇ（９０％），Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３，ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋１）．
【０２７７】
アンモニウム酢酸塩酢酸塩（２０ｇ）を、室温で攪拌しながらメタノール（２００ｍｌ）中の１−カルボエトキシ−３．５−ジメチル−４−ピペリジノン（４．５ｇ  ２２．５ｍｍｏｌ）溶液に添加し、さらに３時間攪拌を続けた。結果として得られた混合物を０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ  ２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。冷却を解除し、３５℃に手３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮乾燥し、４−アミノ−１−カルボエトキシ−３．５−ジメチルピペリジンを入手した。入手した４−アミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジンをシリカゲルカラムクロマトグラフィーへ送った。５％メタノールのクロロホルム溶液を溶出し、立体異性体の混合物である固体を入手した。構造分析は入手していない。
収量  ３．５ｇ（７７％），ｍ．ｐ．  ２１８−２０ｏＣ，Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ＋１）．
【０２７８】
手順−２：４−アミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体の分離：
４−アミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジンを手順１に示す方法で入手し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーへ送った。クロロホルムで溶出し、異性体４−アミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジンｍ．ｐ．２４８〜５０℃「上部」混合物を入手した。２４８−５０ｏＣ，Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ＋１），ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９４（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ）．  
【０２７９】
クロロホルム５％メタノール混合液でさらに溶出し、異性体４−アミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジン「下部」混合物を入手した。２３６−４０℃，Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ＋１），ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８８（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ）．
【０２８０】
手順−３：  ４−アミノ−３，５−ジメチルピペリジン（混合体Ａ＋Ｂ）の異性体混合体
手順−１に示す方法で入手した４−アミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジン（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の異性体混合体の水酸アナトリウム５モル混合液（１００ｍｌ）を攪拌し、１００℃で４８時間冷却しエチル酢酸塩で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し４−アミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合体オイル「混合体Ａ＋Ｂ」を入手した。
収量  ５．１ｇ（８０％），Ｃ７Ｈ１６Ｎ２，ｍ／ｚ  １２９（Ｍ＋１）．
【０２８１】
手順−４：４−アミノ−３，５−ジメチルピペリジン異性体の「上部」混合体（異性体混合体Ａ）：
手順−１に示す方法で入手した４−アミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジン（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の異性体「上部」混合体の水酸アナトリウム５モル混合液（１０ｍｌ）を１００℃で４８時間攪拌し、冷却しエチル酢酸塩で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し４−アミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合体オイル「混合体Ａ」を入手した。構造分析は入手していない。
収量  ０．７２ｇ（７６％），Ｃ７Ｈ１６Ｎ２，ｍ／ｚ  １２９（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９４（ｍ，６Ｈ），１．７（ｂｓ，３Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．５−２．８（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ）．
【０２８２】
手順−５：４−アミノ−３，５−ジメチルピペリジン異性体の「下部」混合体（異性体混合体Ｂ）：
手順−２に示す方法で入手した４−アミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の異性体「下部」混合体の水酸化ナトリウム５モル混合液（１０ｍｌ）を１００℃で４８時間攪拌し、冷却しエチル酢酸塩で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し４−アミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体「下部」混合体オイル「混合体Ｂ」を入手した。構造分析は入手していない。
収量  ０．５１ｇ（８０％），Ｃ７Ｈ１６Ｎ２，ｍ／ｚ  １２９（Ｍ＋１）．
【０２８３】
調製２６：４−メチルアミノ−３．５−ジメチルピペリジン
粉末ＫＯＨ（０．９２ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）をメチルアミンヒドロクロライド（１．１１ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）の攪拌したメタノール混合液（２０ｍｌ）へ０〜５℃で添加し、実施例２５（手順−１）に示す方法によって入手した１−カルボエトキシ−３，５−ジメチル−４−ピペリジオン（２．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その結果入手した反応混合液を１０℃で４５分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール混合液（５ｍｌ）を少しずつ滴下した。冷却を解除し、３０℃に手２４時間攪拌した。反応混合体を２０％ＫＯＨ溶液で塩基性化し濾過し（不溶性の不純物を取り除くため）、濾過物を濃縮乾燥させた。入手した残差を水に溶解させクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を５０％塩酸で抽出し、酸性層を２０％ＫＯＨ溶液で塩基性化した。分離したオイルをクロロホルムで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、４−メチルアミノ−１−カルボエトキシ３，５−ジメチルピペリジンの混合体Ａ＋Ｂを入手した。
収量  １．３４ｇ（６０％），Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋１）．
【０２８４】
４−メチルアミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジン（１．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合体Ａ＋Ｂを１０％ＮａＯＨ（２０ｍｌ）溶液およびエチルアルコール（１０ｍｌ）を１００℃で混合液へ添加し１２０時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮させて４−メチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジン混合体Ａ＋Ｂを入手した。
収量  ０．６１ｇ（７０％），Ｃ８Ｈ１８Ｎ２，ｍ／ｚ  １４３（Ｍ＋１）．
４−メチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合体Ａおよび混合体Ｂを、４−メチルアミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジンの段階で、調製２５（手順−２）に示す方法と水溶性水酸基仲介加水分解によって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して分離技術で調製した。
【０２８５】
調製２７：４−エチルアミノ−３．５−ジメチルピペリジン
粉末ＫＯＨ（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）をエチルアミンヒドロクロライド（４．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の攪拌したメタノール混合液（５０ｍｌ）へ０〜５℃で添加し、実施例２５（手順−１）に示す方法によって入手した１−カルボエトキシ−３，５−ジメチル−４−ピペリジオン（５．０ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その結果入手した反応混合体を６時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）の溶液とメタノール（１０ｍｌ）混合液を攪拌しながら１６時間滴下した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。入手した残差を水に溶解させクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を５０％塩酸で抽出し、酸性層を２０％ＫＯＨ溶液で塩基性化した。分離したオイルをクロロホルムで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、４−エチルアミノ−１−カルベトキ−３，５−ジメチルピペリジンのオイルの混合体Ａ＋Ｂを入手した。
収量  ５．６ｇ（９７．７％），Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋１）．
【０２８６】
同様に入手した４−エチルアミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジンの混合体Ａ＋Ｂをシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で分離した。クロロホルム中の５％メタノール溶出液から４−エチルアミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体の混合体Ａを入手した。
収量  ２．１ｇ（３６％），Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９４（ｄｄ，６Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．５−２．１（３Ｈ，ｍ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），３．３−３．８（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ）．
【０２８７】
クロロホルム中の５％メタノール溶出液から４−エチルアミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体の混合体Ｂをオイルで入手した。
収量  ２．１ｇ（３６％），Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９２（ｄｄ，６Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ），１．４８（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），１．６８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．４−２．６８（ｍ，３Ｈ），３．０（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ）．
【０２８８】
４−エチルアミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジン（２．１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の異性体混合体ＡとＮａＯＨの５Ｎ溶液（２０ｍｌ）を１００℃にて９６時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し濃縮し、４−エチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合体Ａをオイルで入手した。
収量  １．３４ｇ（９３．２％），Ｃ９Ｈ２０Ｎ２，ｍ／ｚ  １５７（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９４（ｄｄ，９Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，３Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．７４（ｍ，３Ｈ），３．０（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ）．
【０２８９】
４−エチルアミノ−１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジン（２．１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の異性体混合体ＢとＮａＯＨの５Ｎ溶液（２０ｍｌ）とを１００℃にて９６時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し濃縮し、４−エチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合体Ｂをオイルで入手した。収量  １．３４ｇ（９３．２％），Ｃ９Ｈ２０Ｎ２，ｍ／ｚ  １５７（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９４（ｄｄ，６Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），１．５−１．８（ｍ，３Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），１．９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．６２−３．０（ｍ，４Ｈ）．
【０２９０】
調製２８：４−シクロプロピルアミノ−３．５−ジメチルピペリジン
シクロプロピルアミン（７１．６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）溶液および実施例２５（手順−１）に示す方法によって入手した１−カルボエトキシ−３，５−ジメチル−４−ピペリジオン（５０ｇ、２６ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍｌ）中で室温にて６時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合液を入手し１６時間攪拌を継続した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。入手した残差を水に溶解させクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を６Ｎの塩酸および抽出し、塩酸抽出物をＫＯＨ（２０％）溶液で塩基性化した。分離したオイルをクロロホルムで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、１−カルボエトキシ−４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンのオイルの混合体Ａ＋Ｂを入手した。
収量  ５８ｇ（９６％），Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋１）．
【０２９１】
同様に入手した１−カルボキシ−４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの混合体Ａ＋Ｂをシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で分離した。５％のエチル酢酸塩のヘキサン溶液溶出物から、１−カルボエトキシ−４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体の混合体Ａをオイルで入手した。
Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋１），ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８−１．１７（ｍ，１０Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），１．７４（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），２．４８−２．８２（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．４２（ｂｍ，２Ｈ）．  
【０２９２】
さらに溶出した５％のエチル酢酸塩のヘキサン溶液溶出物から、１−カルボエトキシ−４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体の混合体Ｂをオイルで入手した。
Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ２，ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋１），ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７８  −１．０８（ｍ，１０Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．４８（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），−２．１−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．３２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｑ，２Ｈ），４．０４（ｂｍ，２Ｈ）．
【０２９３】
４−シクロプロピルアミノ１−カルボエトキシ−３，５−ジメチルピペリジン（３．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の異性体混合体ＡとＮａＯＨの５Ｎ溶液（２５ｍｌ）を１００℃にて９６時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し濃縮し、４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合体Ａをオイルで入手した。
収量  ２．１ｇ（８５％），Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２，ｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋１）．  
【０２９４】
１−カルボエトキシ−４−４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチルピペリジン（２．８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の異性体混合体ＢとＮａＯＨの５Ｎ溶液（２０ｍｌ）とを１００℃にて１２０時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し濃縮し、４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合体Ｂをオイルで入手した。
収量  １．６ｇ（８４％），Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２，ｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８２−１．０５（ｍ，１０Ｈ），１．５（ｍ，Ｈ），１．７５（ｍ，Ｈ，），２．１６−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ）．  
【０２９５】
調製２９：４−ジメチルアミノ−３．５−ジメチルピペリジン
水酸化カリウム（３．８６ｇ）を、メタノール（２０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアミンヒドロクロライド（５．６３ｇ，６９．０ｍｍｏｌ）へ攪拌しながら添加し、３０℃にて３０分間攪拌を継続した。得られた攪拌混合液へ１−ベンジル−３．５−ジメチル−４−ピペリジオン（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、４８時間還流した。結果として得られた混合物を３０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ  １３．８ｍｍｏｌ）を添加した。その結果入手した反応混合物を２４時間７０℃で攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、１−ベンジル−４−ジメチルアミノ−３．５−ジメチルピペリジンを入手した。
収量  ２．７ｇ（７９．４％），Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２，ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋１）．
【０２９６】
炭素（０．５ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２および１−ベンジル−４−ジメチルアミノ−３．５−ジメチルピペリジン（２．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）混合液を水素大気（１ａｔｍ）中、６０℃で４８時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して４−ジめチルアミノ−３．５−ジメチルピペリジンの混合体Ａ＋Ｂを入手した。
収量  ０．９ｇ（５２．６％），Ｃ９Ｈ２０Ｎ２，ｍ／ｚ  １５７（Ｍ＋１）．
【０２９７】
異性体混合物Ａおよび４−ジメチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合物Ｂを、１−ベンジル−４−ジメチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの段階で、炭素上のパラジウムヒドロオキサイド触媒による脱ベンジル化とシリカゲルカラムクロマトグラフィー法によって分離技術で調製した。
【０２９８】
調製３０：４−アミノ−３．５−ジエチルピペリジン
アンモニウム酢酸塩（１０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながら１−ベンジル−３．５−ジエチルピペリドン（３．５ｇ  １４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）混合液に添加し、室温で４時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ  ７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に冷却を解除し、得られた混合物を１０時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ２）で酸性化し、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮乾燥し、４−アミノ−１−ベンジル−３．５−ジエチルピペリジンを入手した。  
収量  ３．４ｇ（９７％），Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２，ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋１）．
【０２９９】
炭素（０．５ｇ）上の５％Ｐｄおよび４−アミノ−１−ベンジル−３．５−ジエチルピペリジン（３．４ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）を水素大気（３ａｔｍ）中にて６０℃でメタノール（２５ｍｌ）中で６時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して４−アミノ−３．５−ジエチルピペリジンをオイルで入手した。
収量  １．４ｇ（６４．５％），Ｃ９Ｈ２０Ｎ２，ｍ／ｚ  １５７（Ｍ＋１）．
【０３００】
調製３１：４−アミノ−３．３，５−ジメチルピペリジン
炭素（０．３ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２および１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−４−ピペリドン（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）混合液を水素大気（１ａｔｍ）中にて３０℃で６時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して３．３，５−トリメチル−４−ピペリジノンを入手した。
収量  ０．８ｇ（８８％），Ｃ８Ｈ１５ＮＯ，ｍ／ｚ  １４２（Ｍ＋１）．
【０３０１】
アンモニウム酢酸塩（２．５ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）を、３．３，５−トリメチル−４−ピペリドン（０．８ｇ  ５．６７ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（２０ｍｌ）混合液に室温で添加し、攪拌を３時間継続した。結果として得られた混合物を０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ  ３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に冷却を解除し、得られた混合物を６時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ３〜４）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ〜１０）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を濃縮乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、４−アミノ−３．３，５−トリメチルピペリジンを入手した。
収量  ０．４５ｇ（５４％），Ｃ８Ｈ１８Ｎ２，ｍ／ｚ  １４３（Ｍ＋１）．  
【０３０２】
調製３２：４−アミノ−３．５−ジエチル−３−メチルピペリジン
アンモニウム酢酸塩（８．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を、１−ベンジル−３．５−ジエチル−３−メチル−４−ピペリドン（２．５ｇ  ９．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）混合液に添加し、室温で２４時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６９ｇ  １１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に冷却を解除し、得られた混合物を２０時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ２）で酸性化し、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ９）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮乾燥し、４−アミノ−１−ベンジル−３．５−ジエチル−３−メチルピペリジンをオイルで入手した。  
収量  ２．１ｇ（８４％），Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２，ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋１）．  
【０３０３】
炭素（０．３ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２および４−アミノ−１−ベンジル−３，５−ジエチル−３−メチルピペリジン（２．１ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を水素大気（４ａｔｍ）中にて４５℃でメタノール（５０ｍｌ）中で４時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して４−アミノ−３．５−ジエチル−３−メチル−ピペリジンをオイルで入手した。
収量  １．２ｇ（８８％），Ｃ１０Ｈ２２Ｎ２，ｍ／ｚ  １７１（Ｍ＋１）．
【０３０４】
調製３３：４−アミノ−３，５−ジメチル−３−エチルピペリジン
アンモニウム酢酸塩（２．５ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）を、１−ベンジル−３．５−ジめチル−３−えチル−４−ピペリドン（３．０ｇ  １２．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）混合液に添加し、室温で２０時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を０℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ  １２．７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に冷却を解除し、得られた混合物を２０時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（ｐＨ２）で酸性化し、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ９）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を濃縮乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、４−アミノ−１−ベンジル−３．５−ジメチル−３−エチルピペリジンを入手した。  
収量  ２．２ｇ（７３％），Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２，ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋１）．  
【０３０５】
炭素（０．４ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２および４−アミノ−１−ベンジル−３，５−ジメチル−３−エチルピペリジン（２．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）中で水素大気（１ａｔｍ）下にて３０℃で１０時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を濃縮乾燥して４−アミノ−３．５−ジメチル−３−エチルピペリジンを半固体で入手した。  
収量  １．１ｇ（７９％），Ｃ９Ｈ２０Ｎ２，ｍ／ｚ  １５７（Ｍ＋１）．
【０３０６】
調製３４：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン：
手順−１：エチル−１−ベンジル−３−メチル−４−オクソ−ピペリジン−３−カルボキシラート：
エチル−１−ベンジル−４−オクソ−ピペリジン−３−カルボキシラートヒドロクロライド（１５０ｇ、０．５０４ｍｏｌ）をＴＨＦ７５０ｍｌおよびＤＭＦ７５０ｍｌの混合溶媒中で室温にて懸濁化した。粉末状のＫＯＨ（５６ｇ、１．０ｍｏｌ）を同量で２回に分けて３０分間隔を置いて添加した。ヨウ化メチル（７８ｇ、０．５５ｍｏｌ）の透明な反応混合物を１０分間にわたり添加し、室温で３時間攪拌した。水４Ｌに続いてジエチルエーテル１．５Ｌを加えて反応を沈静化した。液層を分離した。有機層を水で洗浄しＮａ２ＳＯ４にて乾燥させた。有機溶媒を蒸発して得た液体をシリカゲルカラムへ通過させて、８６ｇ（６１％）の粉末状の化合物を入手した。
質量（ＥＳ＋）２７６，化学式  Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ３，
Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｄ，１Ｈ），２．３５−２．５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．３（ｍ，２Ｈ），７．３（ｓ，５Ｈ）．
【０３０７】
手順−２：１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン：
エチル−１−ベンジル−３−メチル−４−オクソ−ピペリジン−３−カルボキシラート（８５ｇ、０．３１ｍｏｌ）を濃塩酸（８２ｍｌ、０．７７ｍｏｌ）へ溶解させて反応混合物を１００℃へ３２時間過熱した。減圧下で溶媒を除去し、その結果得た個体をＣＨＣｌ３３００ｍｌへ溶解させ、エーテル４００ｍｌを攪拌しながら添加し、固体生成物を入手した。固体を濾過し、エチル酢酸塩４００ｍｌ中へ溶解させ、１０％水酸化ナトリウム溶液で有機層を洗浄した。液層を分離し、有機層を濃縮し、当該化学物質を４８ｇ（７５％）オイルで入手した。  
質量（ＥＳ＋）２０４，化学式  Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ，
Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．０（ｄ，３Ｈ），２．１（ｔ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），３．０−３．２（ｍ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ）．
【０３０８】
手順−３：４−アミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン：
アンモニウム酢酸塩（１７８．３ｇ、２．３１ｍｏｌ）へ１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン（４７ｇ、０．２３２ｍｏｌ）を添加した。懸濁液を４時間室温で攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．３ｇ、０．１１６ｍｏｌ）を１０℃でロットで添加し、１時間攪拌した。
【０３０９】
真空下で溶媒を除去し、その結果入手した個体を水５００ｍｌ中で懸濁化し、希塩酸水溶液で酸性化した。２００ｍｌｘ２のクロロホルムで抽出し、液層を分離した。アンモニア溶液で液層をｐＨ９へ塩基性化し、ＣＨＣｌ３  ５００ｍｌｘ３で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させ４４ｇ（９２％）の目的の化学物質をオイルで入手し、直接更に反応に使用した。
【０３１０】
手順−４：ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシジカルボネート（４５ｇ，０．２０６ｍｏｌ）をロットで４−アミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン（４２ｇ，０．２０６ｍｏｌ）へ添加し、ＣＨ２Ｃｌ２  ３００ｍｌおよびトリエチルアミン５ｍｌを追加した。３００ｍｌの水を添加し、９０分後まで反応を継続させ、液層を分離した。
有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させて、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物を異なる割合で入手した。次にこの混合物を１０％エチル酢酸塩およびヘキサンとシリカゲルカラムクロマトグラフィーへ送り、目的の化合物のｃｉｓ異性体１４ｇ、ｔｒａｎｓ異性体１１ｇおよび両異性体の混合物１９ｇを入手した。
ｃｉｓ異性体：
質量（ＥＳ＋）３０５，化学式  Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２，
Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９５（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．５（ｍ，２Ｈ），３．５（ｄ，２Ｈ），３．７−３．８（ｂｓ，１Ｈ），４．５（ｂｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，５Ｈ）．
ｔｒａｎｓ  異性体：
質量（ＥＳ＋）３０５，化学式  Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２，
Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９０（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７−１．８（ｔ，２Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），７．３（ｓ，５Ｈ）．
【０３１１】
調製３５：ｃｉｓ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピペリジン：
ｃｉｓ−４−ｔ−ブチルロキシカルボニルアミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン（１３ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を、１７０ｍｌのメタノールに溶解し、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２を１．３ｇ添加後にパール圧力容器へ移した。リクシトイオン混合液を圧力４００ｐｓｉ下で５０℃で６時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、溶剤を蒸発させ８．７ｇ（９５％）の表題の化合物を生成した。
質量（ＥＳ＋）２１５、分子式  Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２、
Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９０（ｄ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｂｓ，１Ｈ）、４．７（ｂｓ，１Ｈ）
【０３１２】
調製３６：ｔｒａｎｓ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピペリジン：
調製０００の手順に従って、ｃｉｓ−４−ｔ−ブチルロキシカルボニルアミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジンの代わりに、ｔｒａｎｓ４−ｔ−ブチルロキシカルボニルアミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジンを用い、ｔｒａｎｓ−４−ｔ−ブチルロキシカルボニルアミノ−３−メチルピペリジンを９６％の収量で入手した。
質量（ＥＳ＋）２１５、分子式  Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２、
Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９０（ｄ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｓ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）。
【０３１３】
調製３７：（−）−４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン
炭素（７．５ｇ）上の１０％Ｐｄおよび（−）−４−アミノ−１−ベンジル−３．３−ジメチルピペリジン（調製１９、手順４、５０ｇ、１９１．０ｍｍｏｌ）を水素大気（３０ａｔｍ）中にて３０℃でメタノール（５００ｍｌ）中で６時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、メタノール１００ｍｌで洗浄し濾過物を濃縮して乾燥させ、（−）−４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジンを入手し、さらに真空で蒸留し精製し、１６．８（７１％）滴定量の化合物を得た。
Ｃ７Ｈ１６Ｎ２，ｍ／ｚ  １２９（Ｍ＋１），ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９（ｓ，６Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），２．２６−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能）．
［α］Ｄ２５  値−３１．７２（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
【０３１４】
調製３８：（＋）−４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン
（＋）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチルピペリジン（調製１９、手順３、４４ｇ、１６８．０ｍｍｏｌ）を使用して、調製３７に示す手順に従って１５．０（７０％）の滴定化合物を調製した。  
Ｃ７Ｈ１６Ｎ２，ｍ／ｚ  １２９（Ｍ＋１），ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９（ｓ，６Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），２．２６−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能）．［ａ］Ｄ２５  値＋３２．３４（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
【０３１５】
実施例1
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
［１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシラート−０３，０４］ジフルオロボロン（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）］と、アセトニトリル（２０ｍｌ）中の４−アミノ−３−メチルピペリジン（０．２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）との混合液を、６時間還流した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。得られた残留物をトリエチルアミン（３ｍｌ）とエタノール（１５ｍｌ）により処理し、１６時間還流した。このようにして入手した固形物を濃縮して乾燥させ、分離用ＨＰＬＣによって水（１０ｍｌ）で練和し、濾過し、水で洗浄し、乾燥し、精製ＨＰＬＣによって精製し、表題の生成物を入手した。
収量０．０４ｇ（３５％）、融点２３８−４０ｏＣ、Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４、質量数３９０（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８４−１．４２（ｍ，７Ｈ）、１．８−２．４（ｍ，３Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）。
【０３１６】
実施例２
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは、実施例１と同様の方法で４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりにｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
収量３５％、融点２４０−４２℃、Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４、質量数３９０（Ｍ＋１）。
【０３１７】
実施例３
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３−メチルピペリジンの替わりにｃｉｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点２４６−５０℃、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｆ、質量数３９０（Ｍ＋１）。
【０３１８】
実施例４
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
これは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに４−メチルアミノ−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
収量５０％、融点２４０℃（分解）、Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４、質量数４０４（Ｍ＋１）。
【０３１９】
実施例５
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
これは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに４−エチルアミノ−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
収量５２％、融点１６０−６２℃、Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４、質量数４１８（Ｍ＋１）。
【０３２０】
実施例６
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
これは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに４−シクロプロピルアミノ−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
収量６０％、融点１８２−８４℃、Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４、質量数４３０（Ｍ＋１）。
【０３２１】
実施例７
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例１と同様の方法で、４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに４−ジメチルアミノ−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
収量７４％、融点１８０−８２℃、Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４、質量数４１８（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８８−１．２８（ｍ，７Ｈ）、１．８−２．３（ｍ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）、２．６６−３．６２（ｍ，５Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０３２２】
実施例８
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エトキシカルボニルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例１と同様の方法で、４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに４−１−カルボエトキシアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
収率１６％、融点２２２℃、Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ６、質量数４７６（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０４（ｍ，９Ｈ）、１．２６（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、３．０２−３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、１４．８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  置換可能）。
【０３２３】
実施例９
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに４−（±）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
収率４７％、融点１５８−６０℃、Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ３Ｏ６、質量数５３８（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０（ｓ，６Ｈ）、１．２６（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．７（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，５Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、１４．８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ置換可能）。
【０３２４】
実施例−１０
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルピペリジン（１００ｇ、０．３８１ｍｏｌ）を、２００ｍｌのアセトニトリル中で攪拌して懸濁溶液にした。その溶液に（１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシラートＯ３，Ｏ４）のジフルオロボロンキレート（６５ｇ，０．１８９ｍｏｌ）を添加し、２５−３５℃間の温度で攪拌を開始した。反応混合液を４〜５時間この温度で攪拌した。その反応の終了後に溶剤を真空中で除去し乾燥させ固形物を入手した。その固形物に２００ｍｌのエチルアルコールとその後にトリエチルアミン（２０ｇ，０．１９８ｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を還流温度で２−３時間攪拌した。
この溶液を２５−３５℃で一晩放置しておいた。反応混合液中で分離した固形物は濾過し５０ｍｌのエタノールにより洗浄した。濾過した固形物を、濃塩酸（２５０ｍｌ）中で１００−１１０℃で２時間還流し、攪拌した。得られた溶液は真空中で酸を蒸発させて乾燥させ、残留物を入手した。残留物には１Ｌのアセトンを添加し、その懸濁液を１時間攪拌した。得られた固形物を濾過しアセトンで洗浄した。その残留物を６００ｍｌのクロロホルム中で懸濁し、３０分間還流した。その懸濁液を濾過し、残留物をクロロホルムで洗浄した。その残留物をメタノール（６００ｍｌ）中に懸濁し、３０分間３０−３５℃で攪拌した。その懸濁液を濾過し固形物を得て、これを１Ｌの水中で６０−７０℃で攪拌し溶解した。この溶液のｐＨは、３０％の水成水酸化ナトリウム溶液を加えて８．０−９．０に調製した。その反応混合物を６００ｍｌのＸ２クロロホルムで抽出した。その有機物層を、水で結合させ洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、低圧で蒸発させ、固形物を得て、これをメチルアルコールでさらに練和し濾過し、４３ｇ（５６％）の表題の化合物を入手した。
質量数（Ｍ＋１）４０４、融点２２２−２２４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９５−１．３（ｍ，１０Ｈ）；１．７−１．８（ｍ，２Ｈ）；２．６（ｔ，１Ｈ）；３．０（ｄｄ，１Ｈ）；３．３（ｍ，２Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）、（３．７ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）。
【０３２５】
この化合物を調製する代替手順は、実施例１での記載と同様な方法で、４−アミノ−３，３−メチルピペリジンの代わりに４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジンを用いて行うことができる。
【０３２６】
この化合物を調製する第２の代替手順は、［１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，−４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、ジフルオロボランキレート及び４−１−カルベスオキシアミノ−３，３−ジメチルピペリジン］（２．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を、水成ＮａＯＨ（０．６Ｍ，１００ｍｌ）で還流させて得られる［１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−１−カルボエトキシアミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４オキソ−キノリン−３−カルボン酸］を攪拌し、濾過し、残留物を乾燥させる凝縮処理である。得られた生の生成物を、３ＮＨＣｌによりｐＨ３−５に調製し、濃縮し、アセトンで練和し、メタノールから結晶化し、所要の生成物を入手した。
【０３２７】
実施例１１
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ヒドロクロライド
塩酸塩は、実施例１０の手順を変更することによって、メタノール中の懸濁液を濾過して固形残留物を入手した後に、水に溶解し３０％の水成水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを８．９に調製して得られた。メタノールからの懸濁液を濾過して得られた残留物を２．０Ｌ中に還流温度で溶解した。つぎに、ホットフィルターに通し、その容積が約１／４になるまで濃縮して、一晩放置した。得られた結晶は、２５−３５Ｃで濾過し、ポンプ真空中で７０−８０Ｃにてオーブンで乾燥させ、３８．０ｇ（４８％）の表題の化合物を産出した。
融点２５６−２６０℃、
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：選定値１．０−１．５（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｄ，６Ｈ）；１．２１−１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．９０−２．２０（ｍ，２Ｈ）；３．６−３．７（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）。
【０３２８】
実施例１２
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メタンスルホネート
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の６．５０ｇ（１５．１３ｍｏｌ）をイソプロピルアルコール６５ｍｌ中に懸濁した。懸濁液は攪拌しながら７０−８０℃に加熱し、つぎに１．９０ｇ（１９．７９ｍｏｌ）のメタンスルホン酸を添加した。反応混合液を還流で３０分間加熱した。それを３０−３５℃に冷却し、濾過した。その固形物を１０ｍｌのイソプロピルアルコールで洗浄し、真空中のオーブンで５０℃で１６時間乾燥させ、６．８０ｇ（８４％）の表題の化合物を得、その融点は２８６−２９０℃であった。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：選定値１．０−１．５（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｄ，６Ｈ）；１．９−２．２（ｍ，２Ｈ）；２．７（ｓ，３Ｈ）；３．２−３．７（ｍ，４Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）
【０３２９】
実施例１３
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸グルコナート
２．５０ｇ（６．２０ｍｏｌ）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸と５０ｍｌのイソプロピルアルコールの懸濁液に、２．４ｍｌ（１．５０ｇ，７．６４ｍｏｌ）の５０％水成Ｄ−グルコン酸を８０℃で攪拌しながら添加した。その透明溶液を３０分間その温度で攪拌し、３０−３５℃に冷却し、固形物を入手した。その固形物は濾過し、１０ｍｌのイソプロピルアルコールで洗浄した。その生成した固形物をメタノールから結晶化し、グルコン酸塩を２．０ｇ（５４％）入手した。
融点１６０−１６２℃。
【０３３０】
実施例１４
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩
（＋）−３，３−ジメチル−４−ｔ−ブチルロキシカルボニルアミノ  ピペリジン（４６ｇ，０．２０１ｍｏｌ）を２００ｍｌのアセトニトリル中に攪拌しながら懸濁した。その溶液に（１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシ酸Ｏ３，Ｏ４）のジフルオロボロンキレート（３５ｇ，０．１０２ｍｏｌ）を添加し、その反応混合液を２５−３５℃間の温度で２４時間攪拌した。その反応混合液にトリエチルアミン（１０．３ｇ，０．１０２ｍｏｌ）を添加し、８０−８５℃の温度で４−５時間攪拌した。その反応の終了後に溶剤を真空中で除去し乾燥させ残留物を入手した。
その残留物に２００ｍｌのエチルアルコールと、その後にトリエチルアミン（１２．３２ｇ，０．１２２ｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を還流温度で５−６時間攪拌した。
この溶液を２５−３５℃で一晩放置しておいた。反応混合液中で分離した固形物は濾過し５０ｍｌのエタノールにより洗浄した。その固形物を濃塩酸（１００ｍｌ）で１時間攪拌した。得られた溶液は真空中で酸を蒸発させて乾燥させ、残留物を入手した。残留物には６００ｍｌのアセトンを添加し、その懸濁液を１時間攪拌した。得られた固形物を濾過しアセトンで洗浄した。その固形物を３００ｍｌのクロロホルム中で懸濁し、３０分間還流した。その懸濁液を濾過し、クロロホルムで洗浄した。その湿った固形物をメタノール（１００ｍｌ）中に懸濁し、３０−３５℃で３０分間攪拌した。その反応混合液を濾過した。残留物を１．３Ｌのメタノール中に還流温度で溶解した。つぎに、ホットフィルターに通し、その容積が約１／４になるまで濃縮して、一晩放置した。得られた結晶は、２５−３５℃で濾過し、ポンプ真空中で７０−８０℃でオーブンで乾燥させ、１５ｇ（３３．５％）の表題の化合物を産出した。融点２５６−２６０℃。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．９５−１．３（ｍ，１０Ｈ）；１．９０−２．２０（ｍ，２Ｈ）；３．１５−３．４（ｍ，５Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）。
［α］Ｄ２５値＋１３２．００（ｃ＝１，メタノール）。
【０３３１】
鏡像異性純度は、（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸からＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミン誘導体を調製して得られる。この誘導体は、ラセミ１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミン誘導体に対しＨＰＬＣで分析した。鏡像異性体の割合は９８．４９：１．５０であると判断された。
【０３３２】
実施例１５
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩
この化合物は、その（＋）異性体に記載された手順により３０％の収率で調製した。
［α］Ｄ２５値−１２７．２７０（ｃ＝１，メタノール）。
鏡像異性純度は、（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸からＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミン誘導体を調製して得られる。この誘導体は、ラセミ１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミン誘導体に対しＨＰＬＣで分析した。鏡像異性体の割合は９６．３７：３．６２であると判断された。
【０３３３】
実施例１６
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
８．５０ｇ（１９．３４ｍｍｏｌ）の（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を２５０ｍｌの水に攪拌しながら溶解した。この溶液のｐＨは、３０％の水成水酸化ナトリウム溶液を加えて８．０−９．０に調製した。その反応混合物を２００ｍｌのＸ２クロロホルムで抽出した。結合有機物層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、低圧で蒸発させ、固形物を得て、これをイソプロピルアルコールでさらに練和し濾過し、７．３４ｇ（９４％）の表題の化合物を入手した。
融点は２２１−２２４℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９５−１．３（ｍ，１０Ｈ）；１．７−１．８（ｍ，２Ｈ）；２．６（ｔ，１Ｈ）；３．０（ｄｄ，１Ｈ）；３．３（ｍ，２Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）、（３．７ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）。
［α］Ｄ２５値＋１３３．８４０（ｃ＝１，クロロホルム）。
【０３３４】
実施例１７
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
同様に、上に記載の手順を用い、８．４０ｇ（１９．１１ｍｍｏｌ）の（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を、６．６５ｇ（８６％）の表題の化合物に変換した。
融点は２２２−２２５Ｃ。
［α］Ｄ２５値−１２５．０６°（ｃ＝１，クロロホルム）。
【０３３５】
実施例１８
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メタンスルフォネート
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の６．５０ｇ（１６．１３ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール６５ｍｌ中に懸濁した。懸濁液は攪拌しながら７０−８０℃に加熱し、つぎに１．９０ｇ（１９．７９ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を添加した。反応混合液は一瞬透明になった後固形物が分離された。その懸濁液を還流で３０分間加熱した。それを３０−３５℃に冷却し、濾過した。その固形物を１０ｍｌのイソプロピルアルコールで洗浄し、真空中のオーブンで５０℃で１６時間乾燥させ、６．８０ｇ（８４％）の表題の化合物を得、その融点は２８６−２９０℃であった。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．９５−１．２５（ｍ，１０Ｈ）；１．９５−２．２０（ｍ，２Ｈ）；２．７（ｓ，３Ｈ）；３．２−３．４（ｍ，４Ｈ）；３．６−３．７（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）。
［α］Ｄ２５値＋１１３．９７０（ｃ＝１，メタノール）。
【０３３６】
実施例−１９
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メタンスルホナート
同様に、上に記載の手順を用い、６．３０ｇ（１５．６３ｍｍｏｌ）の（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸を、５．６０ｇ（７２％）の表題の化合物に変換した。融点は２８８−２９０℃。
［α］Ｄ２５値−１１２．４１°（ｃ＝１，メタノール）。
【０３３７】
実施例２０
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸グルコナート
２．５０ｇ（６．２０ｍｍｏｌ）の（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸と５０ｍｌのイソプロピルアルコールの懸濁液に、２．４ｍｌ（１．５０ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）の５０％水成Ｄ−グルコン酸を８０℃で攪拌しながら添加した。その透明溶液を３０分間その温度で攪拌し、３０−３５℃に冷却し、固形物を入手した。その固形物は濾過し、１０ｍｌのイソプロピルアルコールで洗浄した。その生成した固形物をメタノールから結晶化し、（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のグルコン酸塩を２．０ｇ（５４％）入手した。融点は１５８−６０℃。
【０３３８】
実施例−２１
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸グルコナート
同様に、上に記載の手順を用い、２．２０ｇ（５４．６０ｍｍｏｌ）の（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸を、１．６５ｇ（５０％）の表題の化合物に変換した。融点は１５４−１５６℃。
【０３３９】
実施例２２
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アセチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３．３−メチルピペリジンの代わりに４−アシルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
収率２０％、融点１９４−９６℃、Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４、質量数４４６（Ｍ＋１）。
【０３４０】
実施例２３
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（ブチルオキシカルボニルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ジオキサン（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）中の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（０．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｄｉ−ｔ−ブトキシカーボネート（０．３２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で加え、攪拌を１４時間継続し乾燥するまで濃縮した。得られた固形物をチルアセテート中に溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し表題の生成物を生成した。
収率７２％、融点２１８−２０℃、Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ３Ｏ６、質量数５０４（Ｍ＋１）。
【０３４１】
実施例２４
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３．３−メチルピペリジンの代わりに４−メチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
収率５０％、融点２４６−４８℃、Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４、質量数４１８（Ｍ＋１）。
【０３４２】
実施例２５
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３．３−メチルピペリジンの代わりに４−メチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
融点２６８−７２℃、Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４、質量数４３２（Ｍ＋１）。
【０３４３】
実施例２６
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３．３−メチルピペリジンの代わりに４−シクロプロピルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
収率３１％、融点１９０−９２℃、Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４、質量数４４４（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．２２（６Ｈ，ｓ）、０．８−１．４８（８Ｈ，ｍ）、１．８８（２Ｈ，ｍ）、２．２８−３．７（６Ｈ，ｍ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、１４．７（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  置換可能）。
【０３４４】
実施例２７
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３．３−メチルピペリジンの代わりに４−ジメチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
収率３５％、融点２１０℃、Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４、質量数４３２（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０２（ｄ，６Ｈ）、０．９２−１．４（ｍ，４Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）２．２８−３．６５（ｍ，５Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ，ｍ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、１４．９（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  置換可能）。
【０３４５】
実施例２８
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに４−アミノ−３−エチル−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点１５２−５４℃、Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４、質量数４１８（Ｍ＋１）。
【０３４６】
実施例２９
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点１８２−８４℃、Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４、質量数４３２（Ｍ＋１）。
【０３４７】
実施例３０
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点２１０−１２℃、Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４、質量数４５８（Ｍ＋１）。
【０３４８】
実施例３１
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに４−ジメチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点２１０−１２℃、Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４、質量数４４６（Ｍ＋１）。
【０３４９】
実施例３２
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の混合液Ａ＋Ｂ
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３，５−メチルピペリジンの代わりに４−アミノ−３，５−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
融点１７８−８０℃、Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４、質量数４０４（Ｍ＋１）。
【０３５０】
実施例３３
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ａ
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３，５−メチルピペリジンの代わりに４−アミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ａを用いて調製した。
融点２３８−４０℃、Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４、質量数４０４（Ｍ＋１）。
【０３５１】
実施例３４
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ｂ
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに４−アミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ｂを用いて調製した。
融点２００−０４℃、Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４、質量数４０４（Ｍ＋１）。
【０３５２】
実施例３５
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の混合液Ａ＋Ｂ
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３，５−メチルピペリジンの代わりに４−メチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
融点２６８−７２℃、Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４、質量数４１８（Ｍ＋１）。
【０３５３】
実施例３６
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ａ
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３，５−メチルピペリジンの代わりに４−メチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ａを用いて調製した。
Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４、質量数４１８（Ｍ＋１）。
【０３５４】
実施例３７
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ｂ
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３，５−メチルピペリジンの代わりに４−メチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ａを用いて調製した。
Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４、質量数４１８（Ｍ＋１）。
【０３５５】
実施例３８
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ａ
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３，５−メチルピペリジンの代わりに４−メチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ａを用いて調製した。
融点２５０−５２℃、Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４、質量数４３２（Ｍ＋１）。  
【０３５６】
実施例３９
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ｂ
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３，５−メチルピペリジンの代わりに４−メチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ｂを用いて調製した。
融点２５０−５５℃、Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４、質量数４３２（Ｍ＋１）。  
【０３５７】
実施例４０
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ａ
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ａを用いて調製した。
Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４、質量数４４４（Ｍ＋１）。
【０３５８】
実施例４１
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ｂ
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ｂを用いて調製した。
融点２４０−４２℃、Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４、質量数４４４（Ｍ＋１）。
【０３５９】
実施例４２
（＋）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−トリメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例１と同様の方法で４−アミノ−３．３−メチルピペリジンの代わりに４−アミノ−３，３，５−トリメチルピペリジンを用いて調製した。
融点２１８−２０℃、Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４、質量数４１８（Ｍ＋１）。
【０３６０】
実施例４３
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）とアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合液中の５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸（０．１７ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジン（０．１５ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃で１８時間加熱した。アセトニトリルは蒸留し、濾過し懸濁不純物を除去し、水（５ｍｌ）で希釈した。これにより分離した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。エチルアセテートとメタノールの混合液からの溶出物が所要の生成物である。
収率０．１２ｇ（５０％）、融点２５０℃（分解）、Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４、質量数４３３（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｓ，３Ｈ）、１．１（ｓ，３Ｈ）、１．８−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、２．８−３．２（ｍ，４Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３６１】
実施例４４
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−アミノ−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
収率４０％、融点２６０−６２℃、Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４、質量数４０５（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８−１．１８（ｍ，７Ｈ）、１．８−２．２（ｍ，３Ｈ）、２．８２  −  ３．５４（ｍ，５Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０３６２】
実施例４５
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−メチルアミノ−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
収率３０％、融点２２８−３０℃（分解）、Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４、質量数４１９（Ｍ＋１）。
【０３６３】
実施例４６
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−エチルアミノ−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
収率３５％、融点２３０−３２℃、Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４、質量数４３３（Ｍ＋１）。
【０３６４】
実施例４７
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−シクロポリピルアミノ−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
収率３５％、融点２１８−２０℃、Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４、質量数４４５（Ｍ＋１）。
【０３６５】
実施例４８
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−ジメチルアミノ−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
収率３０％、融点２１０℃、Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４、質量数４３３（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８１−１．２２（ｍ，７Ｈ）、１．８−２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）、２．６１−３．５２（ｍ，５Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０３６６】
実施例４９
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例４４と同様の方法で３．３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジンを用いて調製した。融点２０５℃、Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４、質量数４１９（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｓ，３Ｈ）、１．１（ｓ，３Ｈ）、１．４−１．６（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，４Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、６．２（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  置換可能）、７．２（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  置換可能）、８．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３６７】
実施例５０
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例４３と同様の方法で３．３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−エチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを用いて調製した。融点２０５℃（分解）、Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４、質量数４４７（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．１（ｓ，３Ｈ）、１．２（ｔ，３Ｈ）、１．６−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．８（ｍ，６Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、６．４（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  置換可能）、８．４（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  置換可能）、８．８（ｓ，１Ｈ）。
【０３６８】
実施例５１
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例４３と同様の方法で３．３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−ジメチルアミノ−３，３−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
融点１７８５℃（分解）、Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４、質量数４４７（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）。
【０３６９】
実施例５２
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ａ
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−アミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ａを用いて調製した。
融点２３８−４０℃、Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４、質量数４１９（Ｍ＋１）。
【０３７０】
実施例５３
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ｂ
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−アミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ｂを用いて調製した。
融点２４８−５０℃、Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４、質量数４１９（Ｍ＋１）。
【０３７１】
実施例５４
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−メチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
融点２２４−２６℃、Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４、質量数４３３（Ｍ＋１）。
【０３７２】
実施例５５
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ａ
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−メチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ａを用いて調製した。
Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４、質量数４３３（Ｍ＋１）。
【０３７３】
実施例５６
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ｂ
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−メチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ｂを用いて調製した。
Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４、質量数４３３（Ｍ＋１）。
【０３７４】
実施例５７
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ａ
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−エチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ａを用いて調製した。
収率５２％  融点２０２−４℃、Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４、質量数４４７（Ｍ＋１）。
【０３７５】
実施例５８
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−エチルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ｂ
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−エチルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ｂを用いて調製した。
収率８０％  融点２５５−５８℃、Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４、質量数４４７（Ｍ＋１）。  
【０３７６】
実施例５９
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ａ
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ａを用いて調製した。
Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４、質量数４５９（Ｍ＋１）。
【０３７７】
実施例６０
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピル−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸の異性体混合液Ｂ
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−シクロプロピルアミノ−３，５−ジメチルピペリジンの異性体混合液Ｂを用いて調製した。
融点２４８℃、Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４、質量数４５９（Ｍ＋１）。
【０３７８】
実施例６１
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−アミノ−３−エチル−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点２１０℃（分解）、Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４、質量数４３３（Ｍ＋１）。
【０３７９】
実施例６２
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−メチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点１６４−６６℃（分解）、Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４、質量数４４７（Ｍ＋１）。  
【０３８０】
実施例６３
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−シクロプロピルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点１８６−８８℃（分解）、Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４、質量数４７３（Ｍ＋１）。
【０３８１】
実施例６４
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−ジメチルアミノ−３−エチル−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−ジメチルアミノ−３−エチル−３−メチルピペリジンを用いて調製した。融点１９４−９６℃（分解）、Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４、質量数４６１（Ｍ＋１）。
【０３８２】
実施例６５
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３，５−トリメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
ここでは実施例４３と同様の方法で３，３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに４−アミノ−３．３，５−トリメチルピペリジンを用いて調製した。
融点２４８−５２℃（分解）、Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４、質量数４３３（Ｍ＋１）。
【０３８３】
実施例−６６
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
［１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボキシラート−０３，０４］ジフルオロボロン（０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）｝と、１０ｍｌのアセトニトリル中のｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン（０．８６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）との混合液を、８時間加熱して還流した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。得られた残留物を１０ｍｌのエタノールのトリエチルアミン（０．１５４ｍｌ，１．５２ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流した。溶剤を低圧で蒸発させて乾燥させ、残留物は分離用ＨＰＬＣ上で精製し、表題の化合物を入手した。
融点２２３−２２５℃、Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３、質量数  ３７４（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８５（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）、１．２（ｍ，２Ｈ）、１．７−２．１（ｍ，３Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．９−３．１（ｍ，３Ｈ）、３．３−３．４（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）。
【０３８４】
実施例６７
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例６６で記載した手順に従って、ｃｉｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジンを用いて調製された。
融点２２４−２２８℃、Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３、質量数３７４（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８−１．０（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．１５−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８−２．３（ｍ，３Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、３．１−３．４（ｍ，３Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）。
【０３８５】
実施例６８
（±（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例６６で記載した処理法より、（±）−４−アミノ−３．３−ジメチルピペリジンを用いて調製された。
融点１９８−２００℃、Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３、質量数３８８（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８−１．１（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｄ，６Ｈ）、１．１−１．４（ｍ，２Ｈ）、１．９−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．９−３．１（ｍ，１Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，３Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）。
【０３８６】
実施例６９
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例６６で記載した処理法より、（−）−４−アミノ−３．３−ジメチルピペリジンを用いて調製された。
融点１９５−１９８℃、Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３、質量数３８８（Ｍ＋１）。
【０３８７】
実施例７０
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例６６で記載した処理法より、（＋）−４−アミノ−３．３−ジメチルピペリジンを用いて調製された。
融点１９５−１９８℃、Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３、質量数３８８（Ｍ＋１）。
【０３８８】
実施例−７１
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ８−メチル−７−（４−メチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例６６で記載した処理法より、４−メチルアミノ−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点２３３−２３５℃、Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３、質量数３８８（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８−１．４（ｍ，７Ｈ）、１．９−２．４（ｍ，３Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、３．２−３．７（ｍ，５Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）。
【０３８９】
実施例−７２
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例６６で記載した処理法より、４−ジメチルアミノ−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
融点２２１℃、Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３、質量数４０２（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８−１．４（ｍ，７Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｓ，６Ｈ）、３．２−３．７（ｍ，４Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０３９０】
実施例−７３
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−エチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例６６で記載した処理法より、４−エチルアミノ−３．３−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
融点２０１−２０３℃、Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３、質量数４１６（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８−１．１（ｍ，２Ｈ）、１．２−１．５（ｍ，１１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．９−３．５（ｍ，７Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）。
【０３９１】
実施例−７４
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−ジメチルアミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例６６で記載した処理法より、４−ジメチルアミノ−３．３−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
融点２０９−２１０℃、Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ３Ｏ３、質量数４１６（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８−１．０（ｍ，２Ｈ）、１．０５−１．４０（ｍ，８Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．８−３．１（ｍ，１０Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，３Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）。
【０３９２】
実施例−７５
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
［１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボキシラート−０３，０４］ジフルオロボロン（０．５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）］と、１０ｍｌのアセトニトリル中のｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン（０．８６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）との混合液を、８時間加熱して還流した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。得られた残留物を１０ｍｌのエタノールのトリエチルアミン（０．１５４ｍｌ，１．５２ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流した。溶剤を低圧で蒸発させて乾燥させ、残留物は分離用ＨＰＬＣ上で精製し、表題の化合物を入手した。
Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３、質量数  ３８８（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．９−１．３（ｍ，１０Ｈ）、１．８−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．９−３．７（ｍ，８Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）。
【０３９３】
実施例７６
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例７５で記載した処理法より、ｃｉｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン、Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３、質量数３８８（Ｍ＋１）を用いて調製された。
ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８−１．４（ｍ，１０Ｈ）、１．８−２．４（ｍ，３Ｈ）、３．０−３．８（ｍ，９Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）。
【０３９４】
実施例７７
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例７５で記載した処理法より、（±）−４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジンを用いて調製した。
Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３、質量数４０２（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８−１．３（ｍ，１３Ｈ）、１．６−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．７−３．０（ｍ，２Ｈ）、３．０−３．８（ｍ，５Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）。
【０３９５】
実施例７８
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例７５で記載した処理法より、（−）−４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン、Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３、質量数４０２（Ｍ＋１）を用いて調製された。
【０３９６】
実施例７９
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例７５で記載した処理法より、（＋）−４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン、Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３、質量数４０２（Ｍ＋１）を用いて調製された。
【０３９７】
実施例８０
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−エチル−７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例７５で記載した処理法より、４−アミノピペリジンを用いて調製された。
融点２４８−２４９℃、Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３、質量数３７４（Ｍ＋１）。
ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：選定値０．９（ｍ，２Ｈ）、１．１（ｔ，３Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）、１．７−２．２（ｍ，４Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）。
【０３９８】
実施例８１
ｔｒａｎｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
［１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボキシラート−０３，０４］ジフルオロボロン（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）］と、１０ｍｌのアセトニトリル中のｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン（０．８６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）との混合液を、８時間加熱して還流した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。得られた残留物を１０ｍｌのエタノールのトリエチルアミン（０．１５４ｍｌ，１．５２ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流した。溶剤を低圧で蒸発させて乾燥させ、残留物は分離用ＨＰＬＣ上で精製し、表題の化合物を入手した。
Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３、質量数  ３８９（Ｍ＋１）。
【０３９９】
実施例８２
ｃｉｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例８１で説明した処理法より、ｃｉｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン、Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３、質量数３８９（Ｍ＋１）を用いて調製された。
【０４００】
実施例８３
（±）−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例８１に記載する手順に従って、（±）−４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン、Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３、質量数４０３（Ｍ＋１）を用いて調製した。
【０４０１】
実施例８４
（−）−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例８１に記述する手順に従って、（−）−４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン、Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ７Ｏ３、質量数４０３（Ｍ＋１）を用いて調製した。
【０４０２】
実施例８５
（＋）−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例８１に記述する手順に従って、−（＋）−４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン、Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ７Ｏ３、質量数４０３（Ｍ＋１）を用いて調製された。
【０４０３】
実施例８６
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩
［１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボキシラート−０３，０４］ジフルオロボロン（２．４ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）］と、１０ｍｌのアセトニトリル中のｃｉｓ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピペリジン（４．４５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の混合液を、５００Ｃで３０時間攪拌した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。得られた残留物を、１０ｍｌのエタノールと１ｍｌのトリエチルアミンにより処理し、１時間還流した。溶媒を真空中で乾燥するまで蒸発させ、生の生成物を得る溶離剤として、３％のメタノールクロロホルム溶剤混合液を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残留物を精製した。生の生成物は、１０ｍｌの濃縮ＨＣｌで溶解し、３０分間攪拌した。溶剤は真空中で蒸発させた。得られた固形物をメタノールに溶解し、酢酸エチルを付加して再結晶化し、表題の化合物１．５６ｇ（５２％）の収率を入手した。  
融点２５５−２６０℃、Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏ３Ｃｌ、質量数３７４（Ｍ＋１）、ＰＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．９５（ｍ，２Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，２Ｈ），１．８−２．４（ｍ，３Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），３．２−３．４（ｍ，３Ｈ），３．５−３．７（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ）。
【０４０４】
実施例８７
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩
この化合物は実施例８６に記述する手順に従って、ｃｉｓ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピペリジンの代わりに、ｔｒａｎｓ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピペリジンを用いて調製した。
収率：５６％、融点２６２−２６５℃、Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏ３Ｃｌ、質量数３７４（Ｍ＋１）。
【０４０５】
実施例８８
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例８６に記述する手順に従って、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニルを用いて調製し、分離用ＨＰＬＣで精製し、表題の生成物１．５６ｇ（５２％）の収率を入手した。
融点２０２−２０６℃、質量（ＥＳ＋）３７５，分子式  Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４，Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）０．９２（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），１．２２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｑ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０４０６】
実施例８９
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例８６で記載した処理法により、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジンを用いて調製し、化合物は分離用ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を入手した。  
融点２０６−２１０℃、質量（ＥＳ＋）３７５、分子式Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４、Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）０．９２（ｓ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、１．２２−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８２−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、３．０−３．１５（ｓ，１Ｈ）、３．２２−３．４０（ｓ，１Ｈ）、３．５０−３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．０−４．１０（ｑ，１Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０４０７】
実施例９０
ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例８６で記載した処理法により、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジンを用いて調製し、化合物を分離用ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を入手した。
融点２１４−２１６℃、質量（ＥＳ＋）３７５、分子式Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４、Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）０．９２（ｓ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、１．２２−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８２−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、３．０−３．１５（ｓ，１Ｈ）、３．２２−３．４０（ｓ，１Ｈ）、３．５０−３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．０−４．１０（ｑ，１Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０４０８】
実施例９１
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例８６に記述する手順に従って、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−３−エチルピペリジンを用いて調製し、化合物を分離用ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を入手した。
融点１８５−１９０℃、質量（ＥＳ＋）３８９、分子式Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４、Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）０．９２−１．０２（ｍ，７Ｈ）、１．２２−２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．９０−３．７２（ｍ，４Ｈ）、４．１５（ｑ，１Ｈ）、７．８５−７．９８（ｄ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０４０９】
実施例９２
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−エチル−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例８６に記述する手順に従って、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−３−エチルピペリジンを用いて調製し、化合物を分離用ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を入手した。
融点１７０−１７２℃、質量（ＥＳ＋）４０３、分子式Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４、Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）０．９２−１．０２（ｍ，１０Ｈ）、１．２２−２．１８（ｍ，６Ｈ）、２．８０−３．６２（ｍ，４Ｈ）、４．０−４．２２（ｍ，２Ｈ）、７．８６−８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０４１０】
実施例９３
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例１に記述する手順に従って、４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジンを用いて調製し、化合物を分離用ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を入手した。
融点１１４−２１６℃、質量（ＥＳ＋）３９１、分子式Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５、Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．００−１．１２（ｍ，４Ｈ）、１．２０−１．３２（ｄ，３Ｈ）、１．７８−２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．７０（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．００−４．１８（ｍ，１Ｈ）、７．８２−８．０（ｄ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０４１１】
実施例９４
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例１に記述する手順に従って、４−アミノ−３−メチルピペリジンの代わりに、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−３−エチルピペリジンを用いて調製し、化合物を分離用ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を入手した。
融点１８８−１９０℃、質量（ＥＳ＋）４０５、分子式Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５、Ｈ１ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）０．９８−１．０５（ｔ，３Ｈ）、１．０６−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．６０−２．０２（ｍ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．７５−３．９０（ｑ，３Ｈ）、４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ）、７．８５−７．９８（ｄ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０４１２】
実施例９５
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例４３で記載した処理法により、３．３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジンを用いて調製し、化合物を分離用ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を入手した。
融点２４０−２４４℃、質量（ＥＳ＋）４０６、分子式Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５、  
【０４１３】
実施例９６
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−エチル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸
この化合物は実施例４３で記載した処理法により、３．３−ジメチル−４−メチルアミノピペリジンの代わりに、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−３−エチルピペリジンを用いて調製し、化合物を分離用ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を入手した。
融点２１７−１９℃、質量（ＥＳ＋）４２０、分子式Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５、Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．８２（ｄ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，２Ｈ）、３．１８−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．９０−４．０２（ｑ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０４１４】
実施例９７
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩
実施例６８で入手した製品（１ｇｍ、２．５８ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌ中で懸濁し、温度２０〜３０℃にて攪拌しながらエタノール塩酸（２．６ｍｌ）を添加した。３０分後、この溶液にエーテル２０ｍｌを添加し、濾過によって固体を分離し真空下で乾燥させた。
収率−０．８９ｇｍ（８３％）．融点２４２−２４４℃，Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３．ＨＣｌ，質量数  ３８８（Ｍ＋１）．
同様に上述の手順に従って、その他の無機酸塩も作成できる。
【０４１５】
実施例９８
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩
実施例６９で入手した製品（１ｇｍ、２．５８ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌ中で懸濁し、温度２０〜３０℃にて攪拌しながらエタノール塩酸（２．６ｍｌ）を添加した。３０分後、この溶液にエーテル２０ｍｌを添加し、濾過によって固体を分離し真空下で乾燥させた。
収率−０．９１ｇｍ（８３％）．融点（ＤＳＣ）３００℃，Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３．ＨＣｌ，質量数  ３８８（Ｍ＋１）．
［α］Ｄ２５値−２７８．１４０（ｃ＝１，メタノール）
同様に上述の手順に従って、その他の無機酸塩も作成できる。
【０４１６】
実施例９９
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩
実施例７０で入手した製品（１ｇｍ、２．５８ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌ中で懸濁し、温度２０〜３０℃にて攪拌しながらエタノール塩酸（２．６ｍｌ）を添加した。３０分後、この溶液にエーテル２０ｍｌを添加し、濾過によって固体を分離し真空下で乾燥させた。
収率−０．８６ｇｍ（８３％）．融点（ＤＳＣ）３００℃，Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３．ＨＣｌ，質量数  ３８８（Ｍ＋１）．
同様に上述の手順に従って、その他の無機酸塩も作成できる。
【０４１７】
実施例１００
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩およびその多形体；
実施例６８で入手した製品（１ｇｍ、２．５８ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール１０ｍｌ中で懸濁化した。反応混合液を７０〜８０℃へ加熱した。メタン硫酸（０．２５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合液を還流させながら冷却し、温度１０〜２０℃にて濾過し真空下で乾燥させた。
収率−０．７６ｇｍ（６０％）．Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３．ＣＨ４ＳＯ３，ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋１）．
同様に上述の手順に従って、その他の有機酸塩も作成できる。
【０４１８】
実施例１０１
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩；
実施例６９で入手した製品（１ｇｍ、２．５８ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール１０ｍｌ中で懸濁化した。反応混合液を７０〜８０℃へ加熱した。メタン硫酸（０．２５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合液を還流させながら冷却し、温度１０〜２０℃にて濾過し真空下で乾燥させた。
収率−０．８０ｇｍ（６４％）．Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３．ＣＨ４ＳＯ３，ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋１）．
同様に上述の手順に従って、その他の無機酸塩も作成できる。
【０４１９】
実施例１０２
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩；
実施例７０で入手した製品（１ｇｍ、２．５８ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール１０ｍｌ中で懸濁化した。反応混合液を７０〜８０℃へ加熱した。メタン硫酸（０．２５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合液を還流させながら冷却し、温度１０〜２０℃にて濾過し真空下で乾燥させた。収率−０．８３ｇｍ（６６％）．Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３．ＣＨ４ＳＯ３，ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋１）．
同様に上述の手順に従って、その他の無機酸塩も作成できる。
【０４２０】
試験実施例−１
Ｘ線解析分析
ラセミ体３００ｍｇ又は光学的活性な（±）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩をサンプリング板上に薄く延ばす。Ｘ線解析分析（40kv x 40mA Rigaku D/max 2200）を以下の条件にて実施した。
スキャン速度５°／  分
サンプリング時間７分
スキャンモード：連続
２θ／θ  回折
Ｃｕターゲット（Ｎｉフィルタ）
【０４２１】
試験実施例２
示差走査熱量計分析
ラセミ体又は光学的活性な（±）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩の熱分析
示差走査熱量計として、PERKINELMER DSC-7 システムを使用した。試料３〜５ｍｇをアルミニウムパンへ計量し、圧力下アルミニウムでシールドした。１０℃／分の速度で試料を３０〜３５０℃へ過熱し試験を行った。
【０４２２】
試験実施例−３
赤外線スペクトル
ラセミ体又は光学的活性な（±）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩の赤外線スペクトル分析
試料（２％  ｗ／ｗ）をBruker FT-IR スペクトロメータにてスキャンした。装置をポリスチレンフィルムにて校正した。スキャン幅４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１解像度２ｃｍ−１スキャン時間１６スキャン
【０４２３】
実施例１０３
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩−多形体  Ａ１の結晶多形体
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩５０ｍｇをメタノール４．０Ｌ中へ還流温度で溶解させた。透明液をセライト上で濾過し、得られたろ液を約１．０Ｌへ濃縮し、温度２５〜３５℃の間へ冷却し、１２時間後に吸引濾過した。得られた個体を真空下７０℃で更に乾燥させ、結晶状の物質を入手した（３５．６ｇｍ）。
以下に多形体の分析データを示す。
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）： 
吸熱  ２５２．３３℃（開始  ２４６．１９℃）発熱  ２０５．０℃（開始  ２００．６８℃）及び２５９．００℃（開始  ２５５．８３℃）．
Ｘ線解析分析
（２θ値）；１１．１６±０．２，１２．０６±０．２，１３．７４±０．２，１５．０６＋０．２，１６．４６±０．２，１８．６０±０．２，２１．７２±０．２，２２．４４±０．２，２３．７２±０．２，２４．６６±０．２，２５．９０±０．２，３０．０８±０．２，３２．５８±０．２．
ＩＲ値（ｃｍ−１）：３４４２，２９５７，１７２８，１６２３，１５１２，１４６０，１３１８，１２７７，１１８４，１０５６，９３８．
【０４２４】
実施例１０４
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩−多形体  Ａ２の結晶多形体
（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩３ｍｇを水１５ｍｌ中へ還流温度で溶解させ、冷却させ温度２５〜３５℃で結晶化し、吸引濾過した。得られた個体を真空下７０℃で更に乾燥させ、結晶状の物質を入手した（２．８ｇｍ）。
以下に多形体の分析データを示す。
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）： 
吸熱  １４４．６６℃（開始  １１５．２５℃）及び  ２５４．８３℃（開始  ２５１．００℃）、発熱  ２１１．３３（開始２０８．３５℃）及び  ２５９．６６℃（開始  ２５７．１８℃）．
Ｘ線解析分析：
（２θ値）；８．５８±０．２，１３．０８±０．２，１４．９±０．２，１６．７２±０．２，１８．３４±０．２，２２．６８±０．２，２５．３８±０．２，２５．９２±０．２，２７．６±０．２，２８．１８±０．２．
ＩＲ値（ｃｍ−１）：３４７６，３３３２，２８８０，１７１２，１６１９，１５２８，１４４８，１３２９，１２７３，１２３４，１１８０，１０６６，１０３５，９８９．
【０４２５】
実施例−１０５
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩−多形体  Ａ１の結晶多形体
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩３０ｍｇをメタノール３．０Ｌ中へ還流温度で溶解させた。透明液をセライト床にて濾過し、得られたろ液を約５００ｍｌへ濃縮し、温度２５〜３５℃の間へ冷却し、１吸引濾過した。得られた個体を真空下７０℃で更に乾燥させ、結晶状の物質を入手した（２４．０ｇｍ）。
以下に多形体の分析データを示す。
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）：
吸熱  １２６．５℃（開始  ９３．９４℃）及び  ２５２．５０℃（開始  ２４５．１４℃）、発熱  ２０２．８３（開始２００．０２℃）及び  ２５７．１７℃（開始  ２５５．６６℃）．
Ｘ線解析分析：結晶の性質
（２θ値）；１１．３０±０．２，１２．０６±０．２，１３．６４±０．２，１４．４±０．２，１５．１６±０．２，１６．４８±０．２，１８．５２±０．２，２１．４８±０．２，２２．７２±０．２，２３．９４±０．２，２４．７６±０．２，２６．４２±０．２，３０．２４±０．２，３０．６０±０．２．
ＩＲ値（ｃｍ−１）：３３６３，２９５７，１７２７，１６２５，１５１２，１４６１，１３７７，１３２３，１２８９，１１８３，１０５６，９４２．
【０４２６】
実施例１０６
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩−多形体  Ａ２の結晶多形体
（−）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩５ｍｇを５０％イソプロパノール水溶液１０ｍｌの混合液中へ還流温度で溶解させ、温度２５〜３５℃へ冷却させ、吸引濾過した。得られた個体を真空下７０℃で更に乾燥させ、結晶状の物質を入手した（２．７８ｇｍ）。
以下に多形体の分析データを示す。
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）：
吸熱  １２３．５℃（開始  １０１．７℃）及び  ２０１．８３℃（開始  １８９．８４℃）、２４４．８３℃（開始２３０．７３℃）、発熱  ２１０．５（開始２０６．６℃）及び  ２５３．１７℃（開始  ２４９．５０℃）．
Ｘ線解析分析： 
（２θ値）；６．７０±０．２，７．０６±０．２，７．７２±０．２，８．２４±０．２，１２．４０±０．２，１３．６６±０．２，１４．９６±０．２，１８．６２±０．２，１９．４０±０．２，２３．２４±０．２，２４．９０±０．２，２７．８６±０．２．
【０４２７】
実施例１０７
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩−多形体  Ａ１の結晶多形体
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩３０ｍｇをメタノール３．０Ｌ中へ還流温度で溶解させた。透明液をセライト床にて濾過し、得られたろ液を約５００ｍｌへ濃縮し、温度２５〜３５℃の間へ冷却し、吸引濾過した。得られた個体を真空下７０℃で更に乾燥させ、結晶状の物質を入手した（２４．０ｇｍ）。
多形体の分析データを以下に示す。
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）：  
吸熱  １３１．５℃（開始  ９２．３２℃）及び  ２５３．３３℃（開始  ２４８．２８℃）、発熱  ２０４．０℃（開始２００．８℃）及び  ２５８．０℃（開始  ２５６．８３℃）．  
Ｘ線解析分析：
（２θ値）；１１．３４±０．２，１２．０８±０．２，１３．６８±０．２，１４．４４±０．２，１５．１８±０．２，１６．５０±０．２，１８．５６±０．２，２１．５０±０．２，２２．７６±０．２，２３．９８±０．２，２４．７８±０．２，２６．２４±０．２，３０．２８±０．２，３０．６４±０．２，３２．５２±０．２．
ＩＲ値（ｃｍ−１）：３６５３，３３６９，２９６０，１７２７，１６２７，１５１１，１４６５，１３７７，１３３１，１２７９，１１８３，１０５８，９４０．
【０４２８】
実施例１０８
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オクソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩−多形体  Ａ２の結晶多形体
（＋）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（４−アミノ−３．３−ジメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩５ｍｇを５０％イソプロパノール水溶液１０ｍｌの混合液中へ還流温度で溶解させ、温度２５〜３５℃へ冷却させ、吸引濾過した。得られた個体を真空下７０℃で更に乾燥させ、結晶状の物質を入手した（３．４０ｇｍ）。
多形体の分析データを以下に示す。
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）：
吸熱  １３６．６６℃（開始  １０１．０℃）及び  ２５６．８３℃（開始  ２５１．９２℃）、発熱  ２０１．５０℃（開始１９８．６０℃）及び  ２６１．１６℃（開始  ２５９．８３℃）．  
Ｘ線解析分析： 
（２θ値）；７．００±０．２，７．６６±０．２，８．００±０．２，１２．３２±０．２，１２．７２±０．２，１３．５８±０．２，１４．８８±０．２，１５．３６±０．２，１６．０８±０．２，１８．３８±０．２，１９．３６±０．２，２０．５８±０．２，２３．１８±０．２，２５．４０±０．２，２６．７２±０．２，７２．８２±０．２，２９．８０±０．２，３０．６０±０．２，３２．２８±０．２，３６．９４±０．２．  
ＩＲ値（ｃｍ−１）：３４０１，２８４５，２６３２，１７１１，１６２１，１５３７，１４５８，１３７８，１３２１，１２７５，１２０７，１０６１，９８９，８０６．
【０４２９】
生体実施例
上記の抗菌力スペクトラムを有する本発明の化合物の抗細菌薬としての相対的な潜在効能及び特徴を決定するには、微生物学及び薬理学の研究が利用できる。
以下に記載する実施例での本発明の化合物は、上で記載した本発明の化合物の順に番号が付されている。
【０４３０】
生体実施例１
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ殺菌薬試験
表１７から２０に、感受性と耐性を有する種々の微生物に対する本発明の代表的な化合物と、対照化合物とを比較した抗菌力を示す。試験方法は、ＮＣＣＬＳ標準規約（好気成長バクテリアの希釈抗菌感受性試験方法、承認規格、Ｍ７−Ａ５、第５版、２０００年１月）に準拠した。
抗菌作用（最小阻止濃度：ｍＩＣ値、ｍｃｇ／ｍｌ）は、ＮＣＣＬＳ推奨の２倍連続寒天希釈法を用いて決定した。前培養と本培養には、それぞれトリプシン大豆培養液（Difco）とミューラーヒントン培養液（Difco）を使用した。ミューラーヒントン寒天には５％の連鎖球菌用羊血液を補給した。翌日の倍養液を最終的に細胞密度５ｘ１０６−１０７ＣＦＵ／ｍｌに緩衝食塩水（ｐＨ７．２）で希釈した。また、各バクテリアの懸濁液を、レプリケータ（Denleyの多点接種装置、イギリス）を用い、種々の濃度の抗細菌薬を含む一連のミューラーヒントン寒天プレートに塗布した。最終種菌は約１０４ＣＦＵ／スポットであった。プレートは３７０Ｃで１８時間培養した。ＭＩＣ値を、寒天上の可視微生物増殖の拡大を抑制する抗細菌薬の最低濃度と定義した。得られた結果を表１７から２０に示す。
【０４３１】
【表１７】
2005511743.tif 000058
＊  S.sanguis 10556はビリダンス連鎖球菌属のグループに属する。S.salivaris 1062、S.mitis 1303グループの他の３菌株のＭＩＣ値は０．０２５−０．４０μｇ／ｍｌであった。これと対比し参照化合物のＭＩＣ値は０．１−３．１２であった。
【０４３２】
【表１８】
2005511743.tif 000059
【０４３３】
【表１９】
2005511743.tif 000060
＊  参照化合物１、２、３は我々が申請中の米国特許出願番号09/850,669およびWO 01/85728に引用している参照化合物である。
参照化合物１はＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−ｙｌ）−５−メチル−１−オクソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸（ｃｉｓ−ラセミ化合物とｔｒａｎｓ−ラセミ化合物の混合液）である。
参照化合物２はＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−｛ｃｉｓ−４−（ＲＳ）−ヒドロキシ−３−（ＲＳ）−メチルピペリジン−１−ｙｌ｝−５−メチル−１−オクソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸である。
参照化合物３はＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−｛ｔｒａｎｓ−４−（ＲＳ）−ヒドロキシ−３−（ＲＳ）−メチルピペリジン−１−ｙｌ｝−５−メチル−１−オクソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸である。
＊＊  ｍＲＳＥはmethicillin-resistant S.epidermidis（メチシリン耐性表皮ブドウ球菌）の略語である。
＊＊＊  ＶＲＥはvancomycin-resistant Enterococcus faecium（バンコマイシン耐性腸球菌）の略語である。
【０４３４】
【表２０】
2005511743.tif 000061
【０４３５】
上表のデータは、参照化合物は感受性のあるブドウ球菌に対し効能はあるが、３倍のフルオロキノロン耐性メカニズムを表す臨床分離株MRSA 5076に対し、潜在効能を著しく失っているため全く魅力に欠けている、ことを示している。最後の２列の各化合物のＭＩＣ値間の倍率の差は、各化合物への菌株に対する感受性への排出ポンプメカニズムの効果を示す。本発明の化合物は、列３に示すように、参照化合物より耐性菌株に対して４倍から５００倍の効能がある。
【０４３６】
耐性拡大に対する抵抗
化合物１８を、それぞれの薬剤を含有する培地へ菌株を連続転送／通過させ、その耐性および耐性拡大を調べ、モキシフロキサシンおよびトロバフロキサシンと比較し評価した。当初３つのすべての薬剤はＭＲＳＡ  ５０２７に対し同等の効能を示していた（０．４ｇ／ｍｌ）。しかし、薬剤を含有する培地へ１０回通過させた後では、モキシフロキサシンとトロバフロキサシンのＭＩＣ値は、それぞれ６．２５ｇ／ｍｌと５０ｇ／ｍｌであるのに対し、化合物１８は、ＭＩＣ値が全く増加せず、０．４ｇ／ｍｌのままであった。上表のデータは、化合物１８は耐性拡大に対する抵抗とそれに対するＭＲＳＡ菌株の選択において顕著な特性を有し、また臨床シナリオで抵抗性変異体を選択するようなことは著しく減り、その結果、患者の治療失敗の危険を避けられることが示している。
【０４３７】
生体実施例２
Ｉｎ−ｖｉｖｏ殺菌薬試験
全身感染モデルプロトコル
Ｉｎ  ｖｉｖｏの有効性を、各グループ６匹の動物を用い、Ｓｗｉｓｓ雌雄マウス（生後４週間、体重２０＋２ｇ）のマウスの敗血症モデルを使って研究した。伝染性の有機体を腹腔内に接種した。化合物を経口で感染から１時間後および５時間後に投与した。プロビット解析によって、予防投与量はＥＤ５０（５０％の生存投与量）値で７日目の生存率から計算した。本研究には適切な対照例も含めた。  
【０４３８】
【表２１】
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【０４３９】
生体実施例３
急性毒性
各試験化合物又は参照化合物を、それぞれ１０匹のＳｗｉｓマウス（体重：２２−２６ｇ）のグループに経口投与し、その急性毒性を検査した。それらの化合物は溶液にして投与した。その結果、化合物１８、１９、および２０の５０％致死量（ＬＤ５０）値がそれぞれ６５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇであることがわかった。参照化合物モキシフロキサシンのＬＤ５０は６００ｍｇ／ｋｇであった。ＥＤ５０値に関するデータ（表２２に記載）に基づいて、試験化合物の治療係数（ＬＤ５０／ＥＤ５０）はモキシフロキサシンのそれより３．０から７．５倍高い。
【０４４０】
生体実施例４
細胞毒性
細胞毒性試験規約
化合物を、Ｊ７４４（マウスマクロファージ）およびＶ７９（中国ハムスター肺）の２細胞に対して、各々の細胞傷害の可能性を評価した。細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補給したＤ−ＭＥＭ（Dulbeccoの改質ワシ培地）を用いて、培養フラスコ内で３−４日間培養した。新鮮な生育細胞をマイクロタイタープレート中でセル密度１０５−１０６セル／ウェルで配分し、マイクロタイタープレートに単層で付着し形成するよう３７℃で２４時間培養した。各ウェルから培地を吸引し、種々の濃縮の化合物を含んでいる新鮮なＤ−ＭＥＭ（２．５％のＦＢＳを補給）と交換した。薬物適用の３時間後に、セルをＤ−ＭＥＭで洗浄し、さらに９６時間培養した。薬の細胞毒作用を、顕微鏡で毎日観察し、酸化還元指示薬Ａｌａｍａｒブルーを用い代謝状態を監視し確認した。活発に代謝している健康なセルは、一夜の培養でＡｌａｍａｒブルーがブルーからピンクまでに変色を起こした。細胞毒薬物はウェルがブルーになる、この反応を抑制した。Ａｌａｍａｒブルーの色変化を抑制する最低薬濃度（すなわち、各薬物のウェルをブルーに抑止）は細胞傷害の濃度であると考えられる。
【０４４１】
【表２２】
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【０４４２】
生体実施例５
光毒性
各グループあたり６匹のオスから成る６グループの健康なSwiss Albinoマウスに、本発明の化合物又は参照化合物を５０、１００、２００、３００、および４００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで単回経口投与した。
種々の投与量の原液は実験当日に新たに調製した。各投与量はマウス体重２０ｇ当り０．３−０．４ｍｌを適切な濃度とした。投与したマウスにはＵＶＡ（Ａ領域の紫外線）を、直後に４時間、および４日間連続照射した。ＵＶＡの平均光度は０．９−１．２ｍＷ／ｃｍ２に設定した。総照射線量は約１８Joules／ｃｍ２／日であった。光毒性投与量は耳に紅斑と浮腫を誘引するものである。参照化合物スパロフロキサシンの光毒性投与量は２５ｍｇ／ｋｇであったが、一方本発明の化合物１８、１９、および２０の光毒性投与量は５００ｍｇ／ｋｇを超えており、従って本発明の化合物は光毒性を全く誘来しないことを示す。
【国際調査報告】
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