(57)【要約】本発明は、以下の一般式で表される、新規な置換アリールおよびヘテロアリール誘導体：【化１】2005519994.tif 000068（ここで、A、Ar、n、X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1およびR5は請求項１において定義した通りである）および有益な諸特性を持つ、そのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、混合物並びにその塩、特に無機または有機酸または塩基との、生理的に許容される塩に関する。従って、R5がシアノ基を含まない、上記一般式Iの該化合物は、一般的に改善された適合性と共に、特に抗‐血栓症作用および選択的ファクタXa-阻害作用を示す。R5がシアノ基を含む、上記一般式Iの該化合物は、一般式Iの抗‐血栓性化合物を製造するための、有用な中間体である。
2005519994.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式(I)の置換アリールおよびヘテロアリール誘導体：
【化１】
2005519994.tif 000058
ここで、Aはエチニレンまたはエチレン基を表し、
nは０または１の内の一方を表し、
R1は水素原子、C1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、N-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキルまたはC4-7-シクロアルキレンイミノ-カルボニル-C1-3-アルキル基を表し、
ArはR2乃至R4基で置換された、フェニルまたはピリジル基を表し、但し
R2は非-環式アルキル部分が、各場合において、カルボキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基で置換されていてもよい、C1-6-アルキルまたはC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基；アルキル部分においてC1-3-アルキルアミノ、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノで置換されていてもよい、カルボキシ-C1-5-アルキル基；メチレン基の水素原子が、n-C2-5-アルキレン橋により置換されている、カルボキシ-C1-5-アルキル基；各場合において、更にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、トリフルオロメチル、C1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキルアミノスルホニルまたはジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基で置換されていてもよい、フェニルまたはへテロアリール基；C1-5-アルキルアミノ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルアミノ、C3-7-シクロアルキルアミノまたはN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノ基；C3-7-シクロアルキルカルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルカルボニルアミノまたはN-(C1-3-アルキル)-C3-7-シクロアルキルカルボニルアミノ基、但し上記N-(C1-3-アルキル)部分は、更にカルボキシ基で置換されていてもよく、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルまたはN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基も、窒素原子を基準とするα-炭素を除いて、ヒドロキシ、カルボキシ-C1-3-アルコキシ、アミノ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノまたはN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基で置換されていてもよい；5-〜7-員のシクロアルキレンイミノ基；各場合において、アミノ窒素原子において、C1-5-アルキルカルボニル、カルボキシ-C1-3-アルキルカルボニルまたはカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基で置換されていても良い、アミノ、C1-5-アルキルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基、該C1-5-アルキルカルボニル-およびカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基のアルキル部分は、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ-C1-3-アルコキシ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノまたはアミノ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基で置換されていても良く；場合によりカルボキシ基で置換されていても良いC1-5-アルキルまたはC3-7-シクロアルキル、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、C1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1-3-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキルアミノスルホニルまたはジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基で置換されていてもよいフェニル基、各場合において、更にアミノ窒素原子において、C1-5-アルキル、C3-7-シクロアルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、アミノ-C1-4-アルキル、C1-3-アミノ-C1-4-アルキル、2-[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ]-エチル、3-[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ]-プロピル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリルまたは1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル基で置換されていても良いアミノ、C1-5-アルキルアミノ、C2-5-アルケニルアミノ、C3-6-アルキニルアミノ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基、場合により１または２個のC1-3-アルキル基で置換され、また各場合においてフェニルリングが、２つの隣接する炭素原子を介して融合していても良いピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル基、あるいは場合によりC1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、アミノ、カルボキシ、カルボキシ-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキルまたはカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基で置換され、但しヒドロキシおよびアミノ基が2-位に結合することのない、C3-6-シクロアルキレンイミノまたはC3-6-シクロアルケニレンイミノ基によって置換された、カルボニル基を表し、
R3は水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、ホルミルまたはトリフルオロメチル基；C1-3-アルコキシ、アミノ、C1-2-アルキルアミノ、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノまたはC1-2-アルカノイルアミノ基；場合によりヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ-C1-3-アルコキシまたはカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基で置換された、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニルまたはC3-4-シクロアルキル基を表し、
R4は水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、C1-3-アルキル、トリフルオロメチルまたはC1-3-アルコキシ基を表し、
Xは酸素または硫黄原子、場合により１または２個のC1-3-アルキル基、カルボニル、スルフィニル、スルホニル、イミノまたはN-(C1-3-アルキル)-イミノ基で置換されたメチレン基、場合によりカルボキシ基により置換されたN-(フェニル-C1-3-アルキル)-イミノまたはN-(ピリジル-C1-3-アルキル)-イミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボニルイミノ、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-イミノ、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルイミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルまたはC1-3-アルキルイミノ基を表し、
R5はシアノまたはC1-2-アルキルシアノ基または場合によりインビボで開裂し得る基によって置換された、アミジノ基を表し、および
Y1は基：CRwを表し、Y2は基：CRxを表し、Y3は基：CRyを表し、およびY4は基：CRzを表し、あるいはこれら基Y1〜Y4の１または２個が、窒素原子を表し、各場合において、該基Y1〜Y4の残りは、上記CRw〜CRzの内の３個または２個を表し、但し各場合においてRw、Rx、RyおよびRzは、水素原子を表すか、あるいは各場合において夫々独立に、Rw〜Rzの内の１または２個がフッ素、塩素または臭素原子、直鎖C1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノまたはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基を表し、かつ該Rw〜Rzの残りが、各場合において水素原子を表すが、R5とRzとは一緒に以下の式(II)で示される基を表すこともでき：
【化２】
2005519994.tif 000059
ここで、X'は上記式(I)における基：Xに対して4-位に結合し、メチレンまたはエチレン基、酸素原子、イミノまたはビニレン基を表し、
一方で、上記基の定義において述べたメチルおよびメトキシ基、または前に定義した式Iの基に含まれるメチル部分における水素原子は、特に述べない限り完全にまたは部分的にフッ素原子で置換されていても良く、
上記のヘテロアリール基とは、場合により１または２個のC1-3-アルキルで置換され、場合によりC1-3-アルキル基、酸素または硫黄原子または場合によりC1-3-アルキル基、酸素または硫黄原子および１または２個の窒素原子で置換されたイミノ基により置換されたイミノ基並びに部分的にハロゲン化されたその誘導体、特にそのジヒドロ誘導体を含む、5-員のヘテロ芳香族基または１、２または３個の窒素原子を含み、更にフェニルリングが、２つの隣接する炭素原子を介して上記5-員のおよび6-員のヘテロ芳香族リングと融合していても良い6-員のヘテロ芳香族基を意味し、
上記カルボキシ基は、テトラゾリル基またはインビボにてカルボキシ基に転化され得る基によって置換されていても良く、および
上記基の定義において記載したイミノまたはアミノ基は、インビボにて開裂し得る基によって置換されていても良く、
および該化合物のプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、混合物並びにこれらの塩。
【請求項２】
上記式Iにおいて、Aがエチレン基である、請求項１記載の、置換アリールおよびヘテロアリール誘導体および該化合物のプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、混合物並びにこれらの塩。
【請求項３】
上記式Iにおいて、Aがエチニレンまたはエチレン基を表し；nが０または１なる数値の何れかを表し；R1が水素原子、C1-3-アルキル、フェニル、ピリジルまたはカルボキシ-C1-3-アルキル基を表し；ArがR2乃至R4基で置換された、フェニルまたはピリジル基を表し、但し
R2はカルボキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基で置換されていてもよい、C1-6-アルキル；フッ素、塩素または臭素原子、C1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、アミノスルホニル、C1-3-アルキルスルホニルまたはC1-3-アルキルアミノスルホニル基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジルまたはピリミジル基；C1-5-アルキルアミノ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルアミノ、C3-7-シクロアルキルアミノまたはN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノ基；C3-7-シクロアルキルカルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-4-アルキルカルボニルアミノまたはN-(C1-3-アルキル)-C3-5-シクロアルキルカルボニルアミノ基、但し上記N-(C1-3-アルキル)部分は、更にカルボキシ基で置換されていても良く；5-〜7-員のシクロアルキレンイミノ基；各場合において、アミノ窒素原子において、C1-3-アルキルカルボニルまたはカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基で置換されていても良い、アミノ、C1-5-アルキルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基、該C1-5-アルキルカルボニル-およびカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基のアルキル部分は、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ-C1-3-アルコキシ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノまたはアミノ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基で置換されていても良く； C1-4-アルキルまたはC3-5-シクロアルキル、フェニル基、各場合において、更にアミノ窒素原子において、C1-5-アルキル基で置換されていても良いアミノ、C1-5-アルキルアミノ、C2-5-アルケニルアミノ、C3-6-アルキニルアミノ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基、場合によりC1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、アミノまたはカルボキシ基で置換され、但しヒドロキシおよびアミノ基が2-位に結合することのない、C3-6-シクロアルキレンイミノまたはC3-6-シクロアルケニレンイミノ基によって置換された、カルボニル基を表し、
R3は水素、フッ素、塩素または臭素原子またはトリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ、アミノ、C1-2-アルキルアミノ、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノまたはC1-2-アルカノイルアミノ基、C1-4-アルキル、C2-4-アルキニルまたはC3-4-シクロアルキル基を表し、
R4は水素原子またはC1-3-アルキル基を表し、
Xは酸素原子、場合によりカルボキシ基で置換されたイミノ、N-(C1-3-アルキル)-イミノ基、N-ベンジル-イミノまたはN-(ピリジル-C1-3-アルキル)-イミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボニルイミノまたはN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-イミノ基を表し、
R5はシアノまたはアミノメチル基または場合によりインビボで開裂し得る基によって置換された、アミジノ基を表し、および
Y1は基：CRwを表し、Y2は基：CRxを表し、Y3は基：CRyを表し、およびY4は基：CRzを表し、あるいはこれら基Y1〜Y4の１個が、窒素原子を表し、該基Y1〜Y4の残りは、上記CRw〜CRzの内の３個を表し、但し各場合においてRw、Rx、RyおよびRzは、水素原子を表すか、あるいはRw〜Rzの内の１個が塩素原子、C1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、アミノまたはC1-3-アルキルアミノ基を表し、かつ該Rw〜Rzの残りが、各場合において水素原子を表し、
一方で、上記基の定義において述べたメチルおよびメトキシ基、または前に定義した式Iの基に含まれるメチル部分における水素原子は、特に述べない限り完全にまたは部分的にフッ素原子で置換されていても良く、
および該化合物のプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、混合物並びにこれらの塩。
【請求項４】
上記式Iにおいて、Aがエチニレン基である、請求項１記載の、置換アリールおよびヘテロアリール誘導体および該化合物のプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、混合物並びにこれらの塩。
【請求項５】
以下の一般式で示される化合物：
【化３】
2005519994.tif 000060
ここで、Aはエチニレンまたはエチレン基を表し；nは０または１なる数値の何れかを表し；R1は水素原子、C1-3-アルキル、フェニルまたはカルボキシ-C1-3-アルキル基を表し；
R2はアミノスルホニル、C1-3-アルキルスルホニルまたはC1-3-アルキルアミノスルホニル基で置換されていてもよいフェニル基；ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルアミノまたはN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノ基；N-(C1-3-アルキル)-C1-4-アルキルカルボニルアミノまたはN-(C1-3-アルキル)-C3-5-シクロアルキルカルボニルアミノ基；各場合において、アミノ窒素原子において、C1-3-アルキルカルボニルまたはカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基で置換されていても良い、C1-5-アルキルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基；C1-5-アルキルまたはC3-7-シクロアルキル、フェニル基、各場合において、更にアミノ窒素原子において、C1-5-アルキル基で置換されていても良いC1-5-アルキルアミノ、C2-5-アルケニルアミノ、C3-6-アルキニルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基、または場合によりC1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、アミノまたはカルボキシ基で置換され、但しヒドロキシおよびアミノ基が2-位に結合することのない、ピロリジノまたは2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル基によって置換された、カルボニル基を表し、
R3は水素、フッ素、塩素または臭素原子またはトリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシまたはC1-4-アルキル基を表し、
R4は水素原子またはC1-3-アルキル基を表し、
Xは酸素原子、イミノ、N-(C1-3-アルキル)-イミノ基、N-ベンジル-イミノ、N-(C1-3-アルキル)-カルボニルイミノまたはN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-イミノ基を表し、
R5はシアノまたはアミノメチル基または場合によりインビボで開裂し得る基によって置換された、アミジノ基を表し、および
R6は塩素原子またはC1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、アミノまたはC1-3-アルキルアミノ基を表し、
一方で、上記基の定義において述べたメチルおよびメトキシ基、または前に定義した式Iの基に含まれるメチル部分における水素原子は、特に述べない限り完全にまたは部分的にフッ素原子で置換されていても良く、
および該化合物のプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、混合物並びにこれらの塩。
【請求項６】
上記式Iにおいて、Aがエチニレン基である、請求項５記載の置換アリールおよびヘテロアリール誘導体および該化合物のプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、混合物並びにこれらの塩。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の、上記一般式で示される以下の化合物：
(1) 3-{3-[4-(N-アセチル-シクロペンチルアミノ)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(2) 4-ヒドロキシ-3-{3-[4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(3) 3-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(4) 3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(5) 3-{N-アセチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(6) 3-{4-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-ブト-3-イニルアミノ}-ベンズアミジン；(7) 3-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロピル-アミノ}-ベンズアミジン；(8) 3-{3-[2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(9) 3-[3-(2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン；(10) 3-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギル-オキシ}-ベンズアミジン；(11) 3-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(12) 3-{N-エトキシカルボニルメチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(13) 3-{N-メチル-3-[4-(N-アセチル-シクロペンチルアミノ)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(14) 3-{N-ヒドロキシカルボニルメチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(15) 3-{N-メチル-3-{4-[N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-シクロペンチルアミノ]-3-メチル-フェニル}-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(16) 3-{N-メチル-3-{4-[N-(2-エトキシカルボニル-アセチル)-シクロペンチルアミノ]-3-メチル-フェニル}-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(17) 3-{N-メチル-3-{4-[N-(2-ヒドロキシカルボニル-アセチル)-シクロペンチルアミノ]-3-メチル-フェニル}-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(18) 3-{3-[4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(19) 3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロピルアミノ}-ベンズアミジン；(20) 3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(21) 3-{3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(22) 3-[N-メチル-3-(4-イソプロピルカルボニル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン；(23) 3-{N-ベンジル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(24) 3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(N-メチル-プロパルギルアミノ-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(25) 3-{N-メチル-3-[4-(N-アリル-メチルアミノ-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(26) 3-{N-メチル-3-[4-(N-エチル-メチルアミノ-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(27) 3-{N-メチル-3-[4-(N-イソプロピル-メチルアミノ-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(28) 3-{N-メチル-3-[2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(29) 3-[N-メチル-3-(4-ジエチルアミノカルボニル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン；(30) 3-{N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(31) 3-{N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(32) 3-{N-(4-エトキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(33) 3-{N-(3-メトキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(34) 3-{N-(4-ヒドロキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(35) 3-{N-(3-ヒドロキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(36) 3-{N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(37) 3-{N-ベンジル-3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(38) 3-[N-ベンジル-3-(4-イソブチリル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン；(39) 3-[N-ベンジル-3-(4-ベンゾイル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン；(40) 3-{N-ベンジル-3-[2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(41) 3-{N-ベンジル-3-[2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル]-プロピルアミノ}-ベンズアミジン；(42) 3-{N-(ピリジン-2-イルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(43) 3-{N-(ピリジン-3-イルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(44) 3-[N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-(4-シクロペンチルカルボニル-3-メチルフェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン；および(45) 3-[N-(4-エトキシカルボニルフェニルメチル)-3-(2'-アミノスルホニルビフェニル-4-イル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン、およびその塩。
【請求項８】
R5がシアノ基を含まない、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物の、生理的に許容される塩。
【請求項９】
場合により一種以上の不活性担体および/または希釈剤と共に、R5がシアノ基を含まない、請求項１〜７の少なくとも１項に記載の化合物または請求項８記載の塩を含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項１０】
R5がシアノ基を含まない、請求項１〜７の少なくとも１項に記載の化合物または請求項８記載の塩の、トロンビン寿命延長作用、トロンビン阻害作用または関連するセリンプロテアーゼに及ぼす阻害作用を持つ、薬剤組成物の製造における使用。
【請求項１１】
請求項９記載の薬剤組成物の製法であって、R5がシアノ基を含まない、請求項１〜７の少なくとも１項に記載の化合物または請求項８記載の塩を、非-化学的な方法で、一種以上の不活性担体および/または希釈剤と配合することを特徴とする、上記方法。
【請求項１２】
請求項１〜８記載の化合物の製造方法であって、
a) 以下の一般式で示される化合物：
Ar-Z1                  (III)
（ここで、Arは上記請求項１〜6において定義した通りであり、Z1は脱離基である）と、以下の一般式で表される化合物とを反応させる：
【化４】
2005519994.tif 000061
（ここで、R1、n、Y1、Y2、Y3、Y4およびXは、上記請求項１〜6において定義した通りであり、R5'は上記請求項１〜6においてR5に対して与えられた意味をもつが、存在するあらゆるアミノまたはイミノ基は、公知の保護基で保護されており、またA'はエチニル基を表す）か、あるいは
b) 以下の一般式で示される化合物：
Ar-Z1                  (III)
（ここで、Arは上記請求項１〜6において定義した通りであり、Z1はハロゲン原子またはスルホニルオキシ基等の脱離基、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を表す）と、以下の一般式で表される化合物とを反応させ：
H-A'-(CH2)n-CHR1-OH               (IV)
（ここで、nおよびR1は上記請求項１〜6において定義した通りであり、A'はエチニレン基を表す）、この反応生成物を、1-ブロモプロプ-2-エンと反応させ、得られる以下の式で示される化合物を：
Ar-A-(CH2)n-CHR1-Br              (V)
以下の式で示される化合物と反応させ：
【化５】
2005519994.tif 000062
（ここで、Y1、Y2、Y3およびY4は、上記請求項１〜6において定義した通りであり、R5'は上記請求項１〜6においてR5に対して与えられた意味をもつが、存在するあらゆるアミノまたはイミノ基は、公知の保護基で保護されている）、かつこのようにして得た化合物を、次いで場合により、接触水添処理し、および/または使用した全ての保護基を、このようにして得た化合物から開裂により除去し、あるいは
c) 上記一般式Iにおいて、Ar-A基が、カルボキシ基を含み、かつR5が上記請求項１〜6において定義した通りであるか、あるいはAr-A基が上記請求項１〜6において定義した通りであり、かつR5がアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基を表すか、もしくはAr-A基が、カルボキシ基を含み、かつR5がアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基を表す化合物を製造するために、以下の一般式で表される化合物：
【化６】
2005519994.tif 000063
（ここで、A、R1、n、Y1、Y2、Y3、Y4およびXは、上記請求項１〜6において定義した通りであり、Ar'およびR5''は上記請求項１〜６におけるArおよびR5に与えられた意味を有し、但し
Ar'は加水分解、酸または塩基による処理、熱分解または水素化分解によってカルボキシ基に転化できる基を含み、かつR5''は前にR5に与えられた意味を有し、あるいは
Ar'は前にArに対して与えられた意味を有し、かつR5''は加水分解、酸または塩基による処理、熱分解または水素化分解によってアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基に転化できる基を表し、あるいは
Ar'は加水分解、酸または塩基による処理、熱分解または水素化分解によってカルボキシ基に転化できる基を含み、かつR5''は加水分解、酸または塩基による処理、熱分解または水素化分解によってアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基に転化できる基を含む）を、加水分解、酸または塩基による処理、熱分解または水素化分解によって、上記一般式Iにおいて、Ar-A基が、カルボキシ基を含み、かつR5が上記請求項１〜6において定義した通りであるか、あるいはAr-A基が上記請求項１〜6において定義した通りであり、かつR5がアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基を表すか、もしくはAr-A基がカルボキシ基を含み、かつR5がアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基を表す化合物に転化するか、あるいは
d) 一般式Iにおいて、R5がアミジノ基を表す化合物を製造するために、場合により反応混合物中に生成される、以下の一般式で示される化合物：
【化７】
2005519994.tif 000064
（ここで、A、Ar、n、R1、Y1、Y2、Y3、Y4およびXは、上記請求項１〜6において定義した通りであり、R5''は上記請求項１〜６においてR5に対して与えられた基の一つを表すが、R5''はZ1-(HN=)-C-基を表し、ここでZ1はアルコキシ基またはアリールアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシまたはベンジルオキシ、あるいはアルキルチオまたはアリールアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオまたはベンジルチオ基を表す）を、アンモニウム塩と反応させ、あるいは
e) 一般式Iにおいて、R5が、ヒドロキシまたはC1-8-アルコキシ基により置換されている、アミジノ基を表す化合物を製造するために、場合により反応混合物中に生成される、以下の一般式で示される化合物：
【化８】
2005519994.tif 000065
（ここで、A、Ar、n、Y1、Y2、Y3、Y4、R1およびXは、上記請求項１〜6において定義した通りであり、R5''は上記請求項１〜６においてR5に対して与えられた基の一つを表すが、R5はZ1-(HN=)-C-基を表し、ここでZ1はアルコキシ基またはアラルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシまたはベンジルオキシ、あるいはアルキルチオまたはアラルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオまたはベンジルチオ基を表す）を、ヒドロキシルアミン、C1-8-アルコキシアミンまたはその塩と反応させ、あるいは
f) 一般式Iにおいて、Xが酸素または硫黄原子、カルボニル、イミノまたはN-(C1-3-アルキル)-イミノ基を表す化合物を製造するために、以下の一般式で示される化合物：
Ar-A-(CH2)n-CHR1-Z2             (VII)
（ここで、A、Ar、nおよびR1は、上記請求項１〜6において定義した通りであり、またZ2は脱離基を表す）を、以下の一般式で表される化合物と反応させる：
【化９】
2005519994.tif 000066
（ここで、Y1、Y2、Y3、Y4およびR5は、上記請求項１〜6において定義した通りであり、またUはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、N-フェニル-(C1-3-アルキル)-アミノ、N-ピリジル-(C1-3-アルキル)-アミノ、N-(C1-3-アルキル)-アミノまたはC1-3-アルキルカルボニル-アミノ基を表す）または
g) 一般式Iにおいて、Arおよび/またはYが、インビボにおいて開裂可能な基を含む化合物を製造するために、以下の一般式で示される化合物：
【化１０】
2005519994.tif 000067
（ここで、A、n、R1、Y1、Y2、Y3、Y4およびXは、上記請求項１〜6において定義した通りであり、Ar''およびR5'''は上記請求項１〜６におけるArおよびR5に対して与えられた意味を有し、但し
Ar''はカルボキシ基を含み、かつR5'''は上記請求項１〜６におけるR5に対して与えられた意味を有し、または
Ar''は上記請求項１〜６でArに対して与えられた意味を有し、かつR5'''はアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基を含み、あるいは
Ar''はカルボキシ基を含み、かつR5'''はインビボにおいてアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基に転化し得る基を含む）を、以下の一般式で示される化合物と反応させ：
Z3-R7          (X)
（ここで、R7はC1-8-アルコキシカルボニル基、RaCO-O-(RbCRc)-基または上記請求項１〜6において定義したインビボにて開裂可能な基の一つのアシルを表し、一方Ra〜Rcは上記請求項１〜6において定義した通りであり、
Z3は離核性の開裂基を表し、あるいはAr''がカルボキシ基を含む場合には、Z3はヒドロキシ基を表すこともできる）、また
引き続き、必要ならば、このようにして得た、一般式Iにおいて、R5がアミジノ基を表す化合物を、ハロ酢酸誘導体でアルキル化することにより、引続き加水分解し、また脱カルボキシル化して、１または２個のメチル基で置換された、対応するアミジノ化合物に転化し、および/または
このようにして得た、一般式Iにおいて、R5がヒドロキシアミジノ基を表す化合物を、接触水添によって、対応するアミジノ化合物に転化し、および/または
二重結合または三重結合を含む、このようにして得た、一般式Iで示される化合物を、接触水添によって、対応する飽和化合物に転化し、および/または
このようにして得た、一般式Iにおいて、Xが硫黄原子を表す化合物を、酸化によって、対応するスルフィニルまたはスルホニル化合物に転化し、および/または
カルボキシ基を含む、このようにして得た、一般式Iで示される化合物を、対応するアミンにより、相当するアミンに転化し、および/または
必要ならば、これら反応中に反応性の基を保護する目的で使用した、あらゆる保護基を開裂により除去し、および/または
引続き、所望ならば、このようにして得た一般式Iで示される化合物を、その立体異性体に分割し、および/または
二重結合を含む、このようにして得た、一般式Iで示される化合物を、そのシス/トランス異性体に分割し、および/または
このようにして得た、一般式Iで示される化合物を、その塩、特に医薬用途に対しては、無機または有機酸または塩基との、生理的に許容されるその塩に転化することを特徴とする、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
抗‐血栓症作用を持つ置換アリールおよびヘテロアリール誘導体は、既にWO 00/35859によって知られている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、有益な諸特性をもつ、以下の一般式(I)で示される新規な置換アリールおよびヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、混合物および塩、特に無機または有機酸または塩基との生理的に許容されるその塩に関するものである。
【０００３】
【化１】
2005519994.tif 000003
【０００４】
上記一般式Iにおいて、R5がシアノ基を含まない化合物は、有益な薬理的特性、特に抗‐血栓作用および選択的なファクタXa-阻害作用を持つ。また、上記一般式Iにおいて、R5がシアノ基を含む化合物は、上記一般式Iにおいて、R5が場合により置換されたアミジノ基を表すような、化合物を製造するのに有用な中間体を構成する。
従って、本発明は、上記一般式Iで示される新規な化合物並びにその製法、該薬理的に有効な化合物を含む薬剤組成物およびその使用に関するものである。
上記一般式Iにおいて、Aはエチニレンまたはエチレン基を表し、
nは０または１の内の一方を表し、
【０００５】
R1は水素原子、C1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、N-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキルまたはC4-7-シクロアルキレンイミノ-カルボニル-C1-3-アルキル基を表し、
ArはR2乃至R4基で置換された、フェニルまたはピリジル基を表し、但し
R2は非-環式アルキル部分が、各場合において、カルボキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基で置換されていてもよい、C1-6-アルキルまたはC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基；アルキル部分においてC1-3-アルキルアミノ、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノ基で置換されていてもよい、カルボキシ-C1-5-アルキル基；メチレン基の水素原子が、n-C2-5-アルキレン橋により置換されている、カルボキシ-C1-5-アルキル基；各場合において、更にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、トリフルオロメチル、C1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキルアミノスルホニルまたはジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基で置換されていてもよい、フェニルまたはへテロアリール基；
【０００６】
C1-5-アルキルアミノ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルアミノ、C3-7-シクロアルキルアミノまたはN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノ基；C3-7-シクロアルキルカルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルカルボニルアミノまたはN-(C1-3-アルキル)-C3-7-シクロアルキルカルボニルアミノ基、但し上記N-(C1-3-アルキル)部分は、更にカルボキシ基で置換されていてもよく、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルまたはN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基も、窒素原子を基準とするα-炭素を除いて、ヒドロキシ、カルボキシ-C1-3-アルコキシ、アミノ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノまたはN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基で置換されていてもよい；5-〜7-員のシクロアルキレンイミノ基；各場合において、アミノ窒素原子において、C1-5-アルキルカルボニル、カルボキシ-C1-3-アルキルカルボニルまたはカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基で置換されていても良い、アミノ、C1-5-アルキルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基、該C1-5-アルキルカルボニル-およびカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基のアルキル部分は、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ-C1-3-アルコキシ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノまたはアミノ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基で置換されていても良く；
【０００７】
場合によりカルボキシ基で置換されていても良いC1-5-アルキルまたはC3-7-シクロアルキル、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、C1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1-3-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキルアミノスルホニルまたはジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基で置換されていてもよいフェニル基、各場合において、更にアミノ窒素原子において、C1-5-アルキル、C3-7-シクロアルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、アミノ-C1-4-アルキル、C1-3-アミノ-C1-4-アルキル、2-[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ]-エチル、3-[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ]-プロピル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリルまたは1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル基で置換されていても良いアミノ、C1-5-アルキルアミノ、C2-5-アルケニルアミノ、C3-6-アルキニルアミノ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基、場合により１または２個のC1-3-アルキル基で置換され、また各場合においてフェニルリングが、２つの隣接する炭素原子を介して融合していても良いピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル基、あるいは場合によりC1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、アミノ、カルボキシ、カルボキシ-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキルまたはカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基で置換され、但しヒドロキシおよびアミノ基が2-位に結合することのない、C3-6-シクロアルキレンイミノまたはC3-6-シクロアルケニレンイミノ基によって置換された、カルボニル基を表し、
【０００８】
R3は水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、ホルミルまたはトリフルオロメチル基；C1-3-アルコキシ、アミノ、C1-2-アルキルアミノ、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノまたはC1-2-アルカノイルアミノ基；場合によりヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ-C1-3-アルコキシまたはカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基で置換された、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニルまたはC3-4-シクロアルキル基を表し、
R4は水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、C1-3-アルキル、トリフルオロメチルまたはC1-3-アルコキシ基を表し、
Xは酸素または硫黄原子、場合により１または２個のC1-3-アルキル基、カルボニル、スルフィニル、スルホニル、イミノまたはN-(C1-3-アルキル)-イミノ基で置換されたメチレン基、場合によりカルボキシ基により置換されたN-(フェニル-C1-3-アルキル)-イミノまたはN-(ピリジル-C1-3-アルキル)-イミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボニルイミノ、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-イミノ、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルイミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルまたはC1-3-アルキルイミノ基を表し、
【０００９】
R5はシアノまたはC1-2-アルキルシアノ基または場合によりインビボで開裂し得る基によって置換された、アミジノ基を表し、および
Y1は基：CRwを表し、Y2は基：CRxを表し、Y3は基：CRyを表し、およびY4は基：CRzを表し、あるいはこれら基Y1〜Y4の１または２個が、窒素原子を表し、各場合において、該基Y1〜Y4の残りは、上記CRw〜CRzの内の３個または２個を表し、但し各場合においてRw、Rx、RyおよびRzは、水素原子を表すか、あるいは各場合において夫々独立に、Rw〜Rzの内の１または２個がフッ素、塩素または臭素原子、直鎖C1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノまたはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基を表し、かつ該Rw〜Rzの残りが、各場合において水素原子を表すが、R5とRzとは一緒に以下の式(II)で示される基を表すこともでき：
【００１０】
【化２】
2005519994.tif 000004
【００１１】
ここで、X'は上記式(I)における基：Xに対して4-位に結合し、メチレンまたはエチレン基、酸素原子、イミノまたはビニレン基を表し、
特に、一般式(I)において、Aがエチニレン基である上記化合物が特に重要であり、
一方で、上記基の定義において述べたメチルおよびメトキシ基、または前に定義した式Iの基に含まれるメチル部分における水素原子は、特に述べない限り完全にまたは部分的にフッ素原子で置換されていても良い。
上記のヘテロアリール基とは、場合により１または２個のC1-3-アルキルで置換され、場合によりC1-3-アルキル基、酸素または硫黄原子または場合によりC1-3-アルキル基、酸素または硫黄原子および１または２個の窒素原子で置換されたイミノ基により置換されたイミノ基並びに部分的にハロゲン化されたその誘導体、特にそのジヒドロ誘導体を含む、5-員のヘテロ芳香族基または１、２または３個の窒素原子を含み、更にフェニルリングが、２つの隣接する炭素原子を介して上記5-員のおよび6-員のヘテロ芳香族リングと融合していても良い6-員のヘテロ芳香族基を意味する。
【００１２】
更に、本発明による化合物は、プロドラッグの形状にあっても良い。例えば、上記定義において述べたカルボキシ基は、テトラゾリル基またはインビボにおいてカルボキシ基に転化し得る基、例えばヒドロキシメチルまたはホルミル基、アルコール部分が、好ましくはC1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノールであるアルコールでエステル化されたカルボキシ基で置換されていても良く、但しC5-8-シクロアルカノールは、更に１または２個のC1-3-アルキル基、メチレン基が3-または4-位において、酸素原子または場合によりC1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルコキシカルボニルまたはC2-6-アルコキシカルボニルまたはC2-6-アルカノイル基で置換されたイミノ基により置換されたC5-8-シクロアルカノールで置換されていても良く、また該シクロアルカノール部分は、更に１または２個のC1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキンオールまたはフェニル-C3-5-アルキンオール（但し、酸素原子との結合は、二重または三重結合を持つ炭素原子から開始することはない）、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール、ビシクロアルキル部分において、更に１または２個のC1-3-アルキルで置換されている、全炭素原子数８〜10のビシクロアルカノール、1,3-ジヒドロ-オキシ-1-イソベンゾフラノールまたは以下の式で示されるアルコール：Ra-CO-O-(RbCRc)-OH（ここで、RaはC1-8-アルキル、C5-7-シクロアルキル、フェニルまたはフェニル-C1-3-アルキル基を表し、Rbは水素原子、C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルキルまたはフェニル基を表し、またRcは水素原子またはC1-3-アルキルを表す）によって置換されていても良い。
【００１３】
また、上記基の定義において述べたイミノまたはアミノ基は、インビボにおいて開裂できる基、例えばヒドロキシ-C1-8-アルコキシ、アリルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、3-メトキシベンジルオキシ、4-メトキシベンジルオキシまたは4-クロロフェニル-C1-6-アルコキシ基により、アシル基、例えばベンゾイルまたはピリジノイル基またはC1-16-アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイルまたはヘキサノイル基により、アリルオキシカルボニル基により、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えばメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニルまたはヘキサデシルオキシカルボニル基により、フェニル-C1-16-アルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニルまたはフェニルプロピルオキシカルボニル基により、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニルまたはRa-CO-O-(RbCRc)-O-CO-基（ここで、Ra〜Rcは上記定義通りである）により置換されていても良い。
【００１４】
更に、上記定義において述べた炭素原子数２を越える該飽和アルキルおよびアルコキシ部分並びに炭素原子数３を越える該アルカノイルおよび不飽和アルキル部分は、同様にその分岐した異性体、例えばイソプロピル、t-ブチル、イソブチル基等を含む。
本発明による、好ましい一般式Iの化合物は、該一般式において、
Aがエチニレンまたはエチレン基を表し；nが０または１なる数値の何れかを表し；R1が水素原子、C1-3-アルキル、フェニル、ピリジルまたはカルボキシ-C1-3-アルキル基を表し；ArがR2乃至R4基で置換された、フェニルまたはピリジル基を表し、但し
R2はカルボキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基で置換されていてもよい、C1-6-アルキル；フッ素、塩素または臭素原子、C1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、アミノスルホニル、C1-3-アルキルスルホニルまたはC1-3-アルキルアミノスルホニル基で置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはピリミジル基；C1-5-アルキルアミノ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルアミノ、C3-7-シクロアルキルアミノまたはN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノ基；C3-7-シクロアルキルカルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-4-アルキルカルボニルアミノまたはN-(C1-3-アルキル)-C3-5-シクロアルキルカルボニルアミノ基、
【００１５】
但し、上記N-(C1-3-アルキル)部分は、更にカルボキシ基で置換されていても良く；5-〜7-員のシクロアルキレンイミノ基；各場合において、アミノ窒素原子において、C1-3-アルキルカルボニルまたはカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基で置換されていても良いアミノ、C1-5-アルキルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基、該C1-5-アルキルカルボニル-およびカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基のアルキル部分は、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ-C1-3-アルコキシ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノまたはアミノ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基で置換されていても良く；C1-4-アルキルまたはC3-5-シクロアルキル、フェニル基、各場合において、更にアミノ窒素原子において、C1-5-アルキル基で置換されていても良いアミノ、C1-5-アルキルアミノ、C2-5-アルケニルアミノ、C3-6-アルキニルアミノ、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基、場合によりC1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、アミノまたはカルボキシ基で置換され、但しヒドロキシおよびアミノ基が2-位に結合することのない、C3-6-シクロアルキレンイミノまたはC3-6-シクロアルケニレンイミノ基によって置換された、カルボニル基を表し、
【００１６】
R3は水素、フッ素、塩素または臭素原子またはトリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ、アミノ、C1-2-アルキルアミノ、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノまたはC1-2-アルカノイルアミノ基、C1-4-アルキル、C2-4-アルキニルまたはC3-4-シクロアルキル基を表し、
R4は水素原子またはC1-3-アルキル基を表し、
Xは酸素原子、場合によりカルボキシ基で置換されたイミノ、N-(C1-3-アルキル)-イミノ基、N-ベンジル-イミノまたはN-(ピリジル-C1-3-アルキル)-イミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボニルイミノまたはN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-イミノ基を表し、
R5はシアノまたはアミノメチル基または場合によりインビボで開裂し得る基によって置換された、アミジノ基を表し、および
【００１７】
Y1は基：CRwを表し、Y2は基：CRxを表し、Y3は基：CRyを表し、およびY4は基：CRzを表し、あるいはこれら基Y1〜Y4の１個が、窒素原子を表し、該基Y1〜Y4の残りは、上記CRw〜CRzの内の３個を表し、但し各場合においてRw、Rx、RyおよびRzは、水素原子を表すか、あるいはRw〜Rzの内の１個が塩素原子、C1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、アミノまたはC1-3-アルキルアミノ基を表し、かつ該Rw〜Rzの残りが、各場合において水素原子を表し、
特に、一般式Iにおいて、エチニレン基を表す化合物が、とりわけ重要なものであり、
但し、上記基の定義において述べたメチルおよびメトキシ基、または前に定義した式Iの基に含まれるメチル部分における水素原子は、特に述べない限り完全にまたは部分的にフッ素原子で置換されていても良く、
また、好ましいものは、上記化合物のプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、混合物およびその塩を含む。
特に好ましい本発明の化合物は、以下の一般式(Ia)で表されるものである：
【００１８】
【化３】
2005519994.tif 000005
【００１９】
ここで、Aはエチニレンまたはエチレン基を表し；nは０または１なる数値の何れかを表し；R1は水素原子、C1-3-アルキル、フェニルまたはカルボキシ-C1-3-アルキル基を表し；
R2はアミノスルホニル、C1-3-アルキルスルホニルまたはC1-3-アルキルアミノスルホニル基で置換されていてもよいフェニル基；ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルアミノまたはN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノ基；N-(C1-3-アルキル)-C1-4-アルキルカルボニルアミノまたはN-(C1-3-アルキル)-C3-5-シクロアルキルカルボニルアミノ基；各場合において、アミノ窒素原子において、C1-3-アルキルカルボニルまたはカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基で置換されていても良い、C1-5-アルキルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基；C1-5-アルキルまたはC3-7-シクロアルキル、フェニル基、各場合において、更にアミノ窒素原子において、C1-5-アルキル基で置換されていても良いC1-5-アルキルアミノ、C2-5-アルケニルアミノ、C3-6-アルキニルアミノまたはC3-7-シクロアルキルアミノ基、または場合によりC1-3-アルキル、カルボキシ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、アミノまたはカルボキシ基で置換され、但しヒドロキシおよびアミノ基が2-位に結合することのない、ピロリジノまたは2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル基によって置換された、カルボニル基を表し、
【００２０】
R3は水素、フッ素、塩素または臭素原子またはトリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシまたはC1-4-アルキル基を表し、
R4は水素原子またはC1-3-アルキル基を表し、
Xは酸素原子、イミノ、N-(C1-3-アルキル)-イミノ基、N-ベンジル-イミノ、N-(C1-3-アルキル)-カルボニルイミノまたはN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-イミノ基を表し、
R5はシアノまたはアミノメチル基または場合によりインビボで開裂し得る基によって置換された、アミジノ基を表し、および
R6は塩素原子またはC1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、アミノまたはC1-3-アルキルアミノ基を表し、
特に、一般式Iにおいて、Aがエチニレン基である化合物がとりわけ重要であり、
【００２１】
一方で、上記基の定義において述べたメチルおよびメトキシ基、または前に定義した式Iの基に含まれるメチル部分における水素原子は、特に述べない限り完全にまたは部分的にフッ素原子で置換されていても良く、
特に好ましい本発明の化合物は、同様に該化合物のプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、混合物並びにこれらの塩を含む。
特に好ましい化合物の具体例としては、以下のものを挙げることができる：
(1) 3-{3-[4-(N-アセチル-シクロペンチルアミノ)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(2) 4-ヒドロキシ-3-{3-[4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(3) 3-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(4) 3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(5) 3-{N-アセチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(6) 3-{4-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-ブト-3-イニルアミノ}-ベンズアミジン；(7) 3-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロピル-アミノ}-ベンズアミジン；(8) 3-{3-[2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；
【００２２】
(9) 3-[3-(2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン；(10) 3-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギル-オキシ}-ベンズアミジン；(11) 3-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(12) 3-{N-エトキシカルボニルメチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(13) 3-{N-メチル-3-[4-(N-アセチル-シクロペンチルアミノ)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(14) 3-{N-ヒドロキシカルボニルメチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(15) 3-{N-メチル-3-{4-[N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-シクロペンチルアミノ]-3-メチル-フェニル}-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(16) 3-{N-メチル-3-{4-[N-(2-エトキシカルボニル-アセチル)-シクロペンチルアミノ]-3-メチル-フェニル}-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(17) 3-{N-メチル-3-{4-[N-(2-ヒドロキシカルボニル-アセチル)-シクロペンチルアミノ]-3-メチル-フェニル}-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(18) 3-{3-[4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(19) 3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロピルアミノ}-ベンズアミジン；(20) 3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；
【００２３】
(21) 3-{3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(22) 3-[N-メチル-3-(4-イソプロピルカルボニル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン；(23) 3-{N-ベンジル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(24) 3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(N-メチル-プロパルギルアミノ-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(25) 3-{N-メチル-3-[4-(N-アリル-メチルアミノ-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(26) 3-{N-メチル-3-[4-(N-エチル-メチルアミノ-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(27) 3-{N-メチル-3-[4-(N-イソプロピル-メチルアミノ-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(28) 3-{N-メチル-3-[2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(29) 3-[N-メチル-3-(4-ジエチルアミノカルボニル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン；(30) 3-{N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(31) 3-{N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(32) 3-{N-(4-エトキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(33) 3-{N-(3-メトキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；
【００２４】
(34) 3-{N-(4-ヒドロキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(35) 3-{N-(3-ヒドロキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(36) 3-{N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(37) 3-{N-ベンジル-3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(38) 3-[N-ベンジル-3-(4-イソブチリル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン；(39) 3-[N-ベンジル-3-(4-ベンゾイル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン；(40) 3-{N-ベンジル-3-[2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(41) 3-{N-ベンジル-3-[2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル]-プロピルアミノ}-ベンズアミジン；(42) 3-{N-(ピリジン-2-イルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(43) 3-{N-(ピリジン-3-イルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン；(44) 3-[N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-(4-シクロペンチルカルボニル-3-メチルフェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン；および(45) 3-[N-(4-エトキシカルボニルフェニルメチル)-3-(2'-アミノスルホニルビフェニル-4-イル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン、およびその塩。
【００２５】
本発明によれば、上記一般式Iの化合物は、公知の方法、例えば以下の方法により得られる：
a) 以下の一般式で示される化合物：
Ar-Z1                  (III)
（ここで、Arは上記定義通りであり、Z1はハロゲン原子またはスルホニルオキシ基等の脱離基、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を表す）と、以下の一般式で表される化合物とを反応させる方法：
【００２６】
【化４】
2005519994.tif 000006
【００２７】
（ここで、R1、n、Y1、Y2、Y3、Y4およびXは、上記定義通りであり、R5'は上記のR5に対して与えられた意味をもつが、存在するあらゆるアミノまたはイミノ基は、公知の保護基で保護されており、またA'はエチニル基を表す）、あるいは
b) 以下の一般式で示される化合物：
Ar-Z1                  (III)
（ここで、Arは上記定義通りであり、Z1はハロゲン原子またはスルホニルオキシ基等の脱離基、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を表す）と、以下の一般式で表される化合物とを反応させ：
H-A'-(CH2)n-CHR1-OH               (IV)
（ここで、nおよびR1は上記定義通りであり、A'はエチニレン基を表す）、この反応生成物を、1-ブロモプロプ-2-エンと反応させ、得られる以下の式で示される化合物を：
Ar-A-(CH2)n-CHR1-Br              (V)
以下の式で示される化合物と反応させ：
【００２８】
【化５】
2005519994.tif 000007
【００２９】
（ここで、Y1、Y2、Y3およびY4は、上記定義通りであり、R5'は上でR5に対して与えられた意味をもつが、存在するあらゆるアミノまたはイミノ基は、公知の保護基で保護されている）、かつこのようにして得た化合物を、次いで場合により、接触水添処理し、および/または使用した全ての保護基を、このようにして得た化合物から開裂により除去する。
式IIIのエチニル化合物の上記反応は、好ましくはアセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中で、ビス(トリフェニルホスフィン)-Pd(II)クロリドまたはテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-Pd(0)等のパラジウム触媒の存在下で、トリエチルアミン、N-イソプロピル-ジエチルアミン、カリウムt-ブトキシド、炭酸ナトリウムまたは炭酸カルシウム等の第三または無機塩基の存在下で、かつヨウ素化銅(I)等のハロゲン化銅と言った反応促進剤の存在下にて、20〜120℃なる範囲の温度、好ましくは40〜100℃なる範囲の温度にて行われる（K. Sonogashira: Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, p. 52ff, パーガモンプレス、オックスフォード、1991をも参照のこと）。
場合により使用した保護基およびその除去は、以下に説明する（T. Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, ウイリーインターサイエンス、NY、1981をも参照のこと）。
【００３０】
c) 上記一般式Iにおいて、Ar-A基が、カルボキシ基を含み、かつR5が上記定義通りであるか、あるいはAr-A基が上記定義通りであり、かつR5がアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基を表すか、もしくはAr-A基が、カルボキシ基を含み、かつR5がアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基を表す化合物を製造するために、以下の一般式で表される化合物：
【００３１】
【化６】
2005519994.tif 000008
【００３２】
（ここで、A、n、R1、Y1、Y2、Y3、Y4およびXは、上記定義通りであり、Ar'およびR5''は上でArおよびR5に対して与えられた意味を有し、但し
Ar'は加水分解、酸または塩基による処理、熱分解または水素化分解によってカルボキシ基に転化できる基を含み、かつR5''は前にR5に対して与えられた意味を有し、あるいは
Ar'は前にArに対して与えられた意味を有し、かつR5''は加水分解、酸または塩基による処理、熱分解または水素化分解によってアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基に転化できる基を表し、あるいは
Ar'は加水分解、酸または塩基による処理、熱分解または水素化分解によってカルボキシ基に転化できる基を含み、かつR5''は加水分解、酸または塩基による処理、熱分解または水素化分解によってアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基に転化できる基を含む）を、加水分解、酸または塩基による処理、熱分解または水素化分解によって、上記一般式Iにおいて、Ar-A基がカルボキシ基を含み、かつR5が上記定義通りであるか、あるいはAr-A基が上記定義通りであり、かつR5がアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基を表すか、もしくはAr-A基がカルボキシ基を含み、かつR5がアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基を表す化合物に転化する。
【００３３】
上記のカルボキシ基に転化できる基とは、例えば保護基によって保護されたカルボキシキ、例えばその官能性誘導体を意味し、例えば加水分解によって有利にカルボキシ基に転化できる、無置換または置換アミド、エステル、チオエステル、トリメチルシリルエステル、オルトエステルまたはそのイミノエステル、これらと第三アルコールとのエステル、例えば酸による処理または熱分解により有利にカルボキシル基に転化できる、そのt-ブチルエステル、およびこれらとアリールアルコールとのエステル、例えば水素化分解により有利にカルボキシル基に転化できる、そのベンジルエステルを意味する。
該加水分解は、有利には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸またはこれらの混合物等の酸の存在下、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基の存在下で、水、水/メタノール、水/エタノール、水/イソプロパノール、メタノール、エタノール、水/テトラヒドロフランまたは水/ジオキサン等の適当な溶媒中で、-10〜120℃なる範囲の温度、例えば周囲温度乃至該反応混合物の沸点なる範囲の温度にて行われる。
【００３４】
一般式Vの化合物が、例えばt-ブチルまたはt-ブチルオキシカルボニル基を含む場合、これら化合物は、また場合により酸、例えばトリフルオロ酢酸、蟻酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、リン酸またはポリリン酸によって、場合により塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等の不活性溶媒中で、好ましくは-10〜120℃なる範囲の温度、例えば０〜60℃なる範囲の温度にて、処理することによって開裂でき、あるいは場合によっては塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはジオキサン等の不活性溶媒中で、また好ましくは触媒量の酸、例えばp-トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下で、好ましくは使用した溶媒の沸点温度にて、例えば40〜120℃なる範囲の温度にて、熱的に開裂することができる。
【００３５】
一般式Vの化合物が、例えばベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニル基を含む場合、これら化合物は、また水素化触媒、例えばパラジウム/炭素の存在下で、メタノール、エタノール、エタノール/水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド等の適当な溶媒の存在下で、好ましくは０〜50℃なる範囲の温度、例えば周囲温度にて、また0.1〜0.5 MPa (1-5 bar)なる範囲の水素圧下での、水素化分解によって開裂することもできる。
d) 一般式Iにおいて、R5がアミジノ基を表す化合物を製造するために、場合により反応混合物中に生成される、以下の一般式で示される化合物：
【００３６】
【化７】
2005519994.tif 000009
【００３７】
（ここで、A、Ar、n、R1、Y1、Y2、Y3、Y4およびXは、上記定義通りであり、R5''は上でR5に対して与えられた基の一つを表すが、R5''はZ1-(HN=)-C-基を表し、ここでZ1はアルコキシ基またはアリールアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシまたはベンジルオキシ基、あるいはアルキルチオまたはアリールアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオまたはベンジルチオ基を表す）を、アンモニウム塩、例えば炭酸ジアンモニウムまたは酢酸アンモニウムと反応させる。
この反応は、便宜的にメタノール、エタノール、n-プロパノール、テトラヒドロフランまたはジオキサン等の溶媒中で、０〜150℃なる範囲、好ましくは０〜80℃なる範囲の温度にて行われる。
【００３８】
一般式VIの化合物は、例えば対応するシアノ化合物と、対応するアルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールまたはベンジルアルコールとを、塩酸等の酸の存在下で反応させ、あるいは対応するアミドとトリアルキルオキソニウム塩、例えばトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートとを、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジオキサン等の溶媒中で、０〜50℃なる範囲の温度、好ましくは20℃なる温度にて反応させ、あるいは対応するニトリルと硫化水素とを、有利にはピリジンまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中で、かつトリエチルアミン等の塩基の存在下で反応させ、引続き生成するチオアミドを、対応するアルキルまたはアルキルアリールハライドでアルキル化することにより得られる。
e) 一般式Iにおいて、R5が、ヒドロキシまたはC1-8-アルコキシ基により置換されている、アミジノ基を表す化合物を製造するために、場合により反応混合物中に生成される、以下の一般式で示される化合物：
【００３９】
【化８】
2005519994.tif 000010
【００４０】
（ここで、A、Ar、n、Y1、Y2、Y3、Y4、R1およびXは、上記定義通りであり、R5''は上でR5に対して与えられた基の一つを表すが、R5はZ1-(HN=)-C-基を表し、ここでZ1はアルコキシ基またはアリールアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシまたはベンジルオキシ基、あるいはアルキルチオまたはアラルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオまたはベンジルチオ基を表す）を、ヒドロキシルアミン、C1-8-アルキルオキシルアミン、アリルオキシルアミン、フェニルオキシルアミン、ベンジルオキシルアミン、3-メトキシベンジルオキシルアミン、4-メチルベンジルオキシルアミン、4-クロロフェニル-C1-6-アルキルオキシルアミンまたはその塩と反応させる。
【００４１】
この反応は、便宜的に溶媒、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、水、メタノール/水、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン/水、ジオキサンまたはジオキサン/水中で、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、０〜150℃なる範囲、好ましくは０〜80℃なる範囲の温度にて実施する。
f) 一般式Iにおいて、Xが酸素または硫黄原子、カルボニル、イミノまたはN-(C1-3-アルキル)-イミノ基を表す化合物を製造するために、以下の一般式で示される化合物：
Ar-A-(CH2)n-CHR1-Z2             (VII)
（ここで、A、Ar、nおよびR1は、上記定義通りであり、またZ2はハロゲン原子またはスルホニルオキシ基等の脱離基、例えば臭素またはヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはp-トルエンスルホニルオキシ基を表す）を、以下の一般式で表される化合物と反応させる：
【００４２】
【化９】
2005519994.tif 000011
【００４３】
ここで、Y1、Y2、Y3、Y4およびR5は、上記定義通りであり、またUはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、N-フェニル-(C1-3-アルキル)-アミノ、N-ピリジル-(C1-3-アルキル)-アミノ、N-(C1-3-アルキル)-アミノまたはC1-3-アルキルカルボニル-アミノ基を表す。
この反応は、好ましくはメタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中で、場合により無機または第三有機塩基の存在下で、好ましくは20℃〜使用した該溶媒の沸点なる範囲の温度にて行われる。
g) 一般式Iにおいて、Arおよび/またはYが、インビボにおいて開裂可能な基を含む化合物を製造するために、以下の一般式で示される化合物：
【００４４】
【化１０】
2005519994.tif 000012
【００４５】
（ここで、A、n、R1、Y1、Y2、Y3、Y4およびXは、上記定義通りであり、Ar''およびR5'''は上でArおよびR5に対して与えた意味を有し、但し
Ar''はカルボキシ基を含み、かつR5'''は上でR5に対して与えた意味を有し、あるいは
Ar''は上でArに対して与えた意味を有し、かつR5'''はアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基を含み、あるいは
Ar''はカルボキシ基を含み、かつR5'''はアミノ、アミノ-C1-3-アルキルまたはアミジノ基に転化し得る基を含む）を、以下の一般式で示される化合物と反応させる：
Z3-R7          (X)
ここで、R7はC1-8-アルコキシカルボニル基、RaCO-O-(RbCRc)-基または上で述べた、インビボにて開裂可能な基の一つのアシルを表し、一方Ra〜Rcは上記定義通りであり、
Z3は離核性の開裂基、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子等のハロゲン原子、またはp-ニトロフェニル基を表し、あるいはAr''がカルボキシ基を含む場合には、Z3はヒドロキシ基を表すこともできる。
【００４６】
この反応は、好ましくはメタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中で、場合により酸活性化剤または脱水剤の存在下で、また場合により無機または第三塩基の存在下で、好ましくは20℃〜使用した該溶媒の沸点なる範囲の温度にて行う。
Z3が離核性の開裂基を表す、一般式Xの化合物に関連して、上記反応は、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中で、場合によりナトリウムハイドライド、炭酸カリウム、カリウムt-ブトキシドまたはN-エチル-ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で、０〜60℃なる範囲の温度にて行う。
【００４７】
Z3がヒドロキシ基である一般式Xの化合物に関連して、上記反応は、場合により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフランまたはジオキサン等の溶媒中で、脱水剤の存在下で、例えばイソブチルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五塩化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシサクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウラニウムテトラフルオロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート/1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾールまたはトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下で、および場合によりピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリンまたはトリエチルアミン等の塩基を添加して、有利には０〜150℃なる範囲、好ましくは０〜100℃なる範囲の温度にて行われる。
【００４８】
Z3がヒドロキシ基である一般式Xの化合物の場合には、該反応は、またその反応性誘導体の一つ、例えばそのエステル、イミダゾリドまたはハライドを用いて、好ましくは塩化メチレンまたはエーテル等の溶媒中で、および好ましくはトリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミンまたはN-メチルモルホリン等の第三有機塩基の存在下で、０〜150℃なる範囲、好ましくは50〜100℃なる範囲の温度にて行うことができる。
本発明に従って、R5がアミジノ基を表す一般式Iの化合物を得る場合、これは、ハロ酢酸誘導体でアルキル化することにより、引続き加水分解し、また脱カルボキシル化して、１または２個のメチル基で置換された、対応するアミジノ化合物に転化することができ、および/または
R5がヒドロキシアミジノ基を表す、一般式Iの化合物を得る場合、これは、接触水添によって、対応するアミジノ化合物に転化することができ、および/または
二重結合または三重結合を含む、一般式Iで示される化合物を得る場合、これは、接触水添によって、対応する飽和化合物に転化することができ、および/または
【００４９】
Xが硫黄原子を表す、一般式Iの化合物を得る場合、これは、酸化によって対応するスルフィニルまたはスルホニル化合物に転化することができ、および/または
カルボキシ基を含む、一般式Iで示される化合物を得る場合、これは、対応するアミンにより、相当するアミンに転化することができる。
上記した後のアルキル化は、有利には、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはアセトン等の溶媒中で、場合によりヨウ化ナトリウムまたはカリウム等の反応促進剤の存在下で、および好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基の存在下で、あるいはN-エチルジイソプロピルアミンまたはN-メチルモルホリン等の第三有機塩基（これは、同時に溶媒としても機能し得る）の存在下で、または場合により炭酸銀または酸化銀の存在下で、-30〜100℃なる範囲の温度、好ましくは-10〜80℃なる範囲の温度にて行われる。
【００５０】
上記した、後の加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸またはその混合物等の酸の存在下、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基の存在下で、水、水/メタノール、水/エタノール、水/イソプロパノール、メタノール、エタノール、水/テトラヒドロフランまたは水/ジオキサン等の適当な溶媒中で、有利に行われる。
上記した、後の脱カルボキシル化は、上記のような酸の存在下で、-10〜120℃なる範囲の温度、例えば周囲温度乃至該反応混合物の沸点なる範囲の温度にて行われる。
上記した、後の接触水添は、好ましくはパラジウム/炭素等の水素化触媒の存在下で、メタノール、エタノール、エタノール/水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中で、好ましくは０〜50℃なる範囲の温度、例えば周囲温度にて、約0.1〜0.5 MPa (1-5 bar) なる範囲の水素圧下で行われる。
上記した、後の酸化は、使用した酸化剤に応じて、好ましくは溶媒または溶媒混合物、例えば水、水/ピリジン、アセトン、塩化メチレン、酢酸、酢酸/無水酢酸、希硫酸またはトリフルオロ酢酸中で、有利には-80〜100℃なる範囲の温度にて行われる。
【００５１】
対応する、一般式Iのスルフィニル化合物を製造するために、該酸化は、有利には氷酢酸、トリフルオロ酢酸または蟻酸中で、０〜20℃なる範囲の温度にて、またはアセトン中で０〜60℃なる範囲の温度にて、１当量の酸化剤、例えば過酸化水素を用いて；氷酢酸またはトリフルオロ酢酸中で、０〜50℃なる範囲の温度にて、過蟻酸等の過酸を用いて；あるいは塩化メチレン、クロロホルムまたはジオキサン中で、-20〜80℃なる範囲の温度にて、m-クロロ過安息香酸により；水性メタノールまたはエタノール中で、-15〜25℃なる範囲の温度にて、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて；氷酢酸または水性酢酸中で、場合により酢酸ナトリウム等の弱塩基の存在下で、臭素により；エタノール中で、N-ブロモサクシンイミドにより；メタノール中で、-80〜-30℃なる範囲の温度にて、t-ブチル次亜塩素酸塩により；水性ピリジン中で、０〜50℃なる範囲の温度にて、ヨードベンゾジクロリドにより；氷酢酸中で、０〜20℃なる範囲の温度にて、硝酸で；氷酢酸またはアセトン中で、０〜20℃なる範囲の温度にて、クロム酸によって；および塩化メチレン中で、-70℃にて塩化スルフリルによって行われ、得られるチオエーテル-塩素錯体は、有利には水性エタノール溶液により加水分解される。
【００５２】
一般式Iで示されるスルホニル化合物を製造するために、該酸化は、対応するスルフィニル化合物から、有利には該酸化剤１または２当量を用いて、あるいは対応するスルフェニル化合物から、有利には該酸化剤１または２当量を用いて行われ、例えば氷酢酸/無水酢酸、トリフルオロ酢酸または蟻酸中で、20〜100℃なる範囲の温度にて、あるいはアセトン中で、０〜60℃なる範囲の温度にて、過酸化水素により；氷酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化メチレンまたはクロロホルム中で、０〜60℃なる範囲の温度にて、過蟻酸またはm-クロロ過安息香酸等の過酸によって；氷酢酸中で、０〜20℃なる範囲の温度にて、硝酸で；酢酸、水/硫酸またはアセトン中で、０〜20℃なる範囲の温度にて、クロム酸、過ヨウ素酸ナトリウムまたは過マンガン酸カリウムによって行われる。
【００５３】
上記した後のアミド生成は、好ましくは溶媒またはその混合物、例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、脱水剤の存在下で、例えばイソブチルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五塩化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシサクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート/1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾールまたはトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下で、また場合によりピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリンまたはトリエチルアミン等の塩基を添加して、有利には０〜150℃なる範囲、好ましくは０〜100℃なる範囲の温度にて行われる。
【００５４】
上記反応において、存在する任意の反応性の基、例えばヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノ基は、該反応中、その反応後に再度開裂により除去される、公知の保護基により保護することができる（T. Greene, "Protective Group In Organic Synthesis", ウイリーインターサイエンス、NY、1981をも参照のこと）。
例えば、ヒドロキシ基に対する適当な保護基は、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、t-ブチル、トリチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニル基であり得、
カルボキシル基に対する適当な保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、t-ブチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニル基であり得、
アミノ、アルキルアミノまたはイミノ基に対する適当な保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジルまたは2,4-ジメトキシベンジル基であり得、更にまた、アミノ基に対する適当な保護基は、フタリル基であり得、また
アルキニル基に対する適当な保護基は、トリメチルシリル基であり得る。
【００５５】
引続き、使用した任意の保護基は、場合により水性溶媒中で、例えば水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水またはジオキサン/水中で、トリフルオロ酢酸、塩酸または硫酸等の酸の存在下で、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下での加水分解によって、あるいは例えばヨードトリメチルシランの存在下で、０〜100℃、好ましくは10〜50℃なる範囲の温度にて、エーテル開環反応により、開裂することができる。
トリメチルシリル基は、例えばテトラヒドロフラン等の溶媒中で、フッ化テトラブチルアンモニウムを添加することにより、あるいはピリジニウムフルオライドの添加により、あるいは炭酸カリウムのメタノール溶液を使用して、開裂される。
【００５６】
しかし、ベンジル、メトキシベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基は、例えばパラジウム/炭素等の触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトンまたは氷酢酸等の溶媒中で、場合により塩酸等の添加された酸の存在下で、０〜50℃なる範囲の温度、好ましくは周囲温度にて、0.1〜0.7 MPa (1-7 bar)、好ましくは0.3〜0.5 MPa (3-5 bar)なる範囲内の水素圧下で、水素化分解により開裂される。
t-ブチルまたはt-ブトキシカルボニル基は、場合により溶媒、例えば水、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンを使用して、トリフルオロ酢酸または塩酸等の酸で処理することによって開裂することが好ましい。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフラン等の溶媒中で、また好ましくは過剰量のモルホリンまたは1,3-ジメドン等の塩基の存在下で、０〜100℃なる範囲の温度、好ましくは周囲温度にてかつ不活性ガス雰囲気下で、触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)で処理することにより、あるいは水性エタノール溶液等の溶媒中で、場合により1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]-オクタン等の塩基の存在下で、20〜70℃なる範囲の温度にて、触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)-クロリドで処理することにより開裂される。
【００５７】
幾つかは文献により公知である、ここで出発物質として使用する、一般式III〜Xで示される化合物は、文献において公知の方法により得られ、またその製造をも、以下の実施例に記載する。
例えば、一般式IIIで示される化合物は、市販品として入手できるか、あるいは文献により公知の方法に従って製造でき、
一般式IVで示される化合物は、対応するアニリン、フェノールまたはチオフェノールと、C1-4-アルキニルハライドとの反応により得ることができ、
一般式V、VI、VIIおよびIXの化合物は、本発明において記載したような公知の方法によって、有利に得ることができる。
更に、得られる一般式Iの化合物は、その鏡像体およびジアステレオマーに分割することができ、また二重結合を含む、生成された一般式Iの化合物は、そのシス/トランス異性体に分割できる。
【００５８】
このようにして、例えばラセミ体として得られる式Iの化合物は、それ自体公知の方法（Allinger N.L. & Eliel E.L.の、"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, ウイリーインターサイエンス、1971を参照）によって、その光学的な鏡像体に分離でき、また少なくとも２つの不斉炭素原子を持つ、一般式Iの化合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶化法を用いて、そのジアステレオマーの物理-化学的差異に基いて、該ジアステレオマーに分割することができ、またこれら化合物がラセミ体形状で得られる場合には、該化合物を引続き、上記のように、その鏡像体に分割することができる。
【００５９】
該ジアステレオマーは、好ましくはキラル相上でのカラム分離、または光学的に活性な溶媒からの再結晶、あるいは該ラセミ化合物とのエステルまたはアミド等の塩または誘導体を形成する、光学的に活性な基質、特に酸および活性化誘導体またはそのアルコールと反応させ、このようにして得た塩または誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばその溶解度における差に基いて分離し、一方で遊離の鏡像異性体を、適当な試薬の作用によって、該純粋なジアステレオマー塩または誘導体から分離することができる。一般に使用されている光学的に活性な酸は、例えば酒石酸またはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラ銀酸またはキニン酸のD-およびL-型である。光学的に活性なアルコールは、例えば(+)または(-)-メントールであり得、またアミド内の光学的に活性なアシル基は、例えば(+)または(-)-メンチルオキシカルボニルであり得る。
【００６０】
更に、式Iの化合物は、その塩に、殊に医薬用途においては無機または有機酸との、生理的に許容される塩に転化することができる。この目的で使用できる酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマール酸、琥珀酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸を包含する。
更に、式Iの新規化合物が、カルボキシ基を含む場合、該化合物は、その後必要に応じて、無機または有機塩基との塩、特に医薬用途に対しては、生理的に許容されるその塩に転化することができる。この目的にとって適した塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンを含む。
既に述べたように、一般式Iの新規化合物およびその塩は、価値ある諸特性を持つ。
【００６１】
R5がシアノ基を含まない、該一般式Iの化合物は、有益な薬理的諸特性、特に抗‐血栓症活性を持つが、該活性は好ましくはファクタXaに及ぼす作用、例えばファクタXa-阻害活性および関連するセリンプロテアーゼ、例えばトロンビン、トリプシン、ウロキナーゼ、ファクタVIIa、ファクタIXa、ファクタXIaおよびファクタXIIaに及ぼす阻害作用の基くものである。R5がシアノ基を含む、該一般式Iの化合物は、R5が場合により置換されたアミノメチルまたはアミジノ基を表す、一般式Iの化合物を製造するための、有益な中間生成物を構成する。
【００６２】
本特許出願の実施例１〜45の化合物を、以下のようにして、ファクタXaの阻害に及ぼす作用につき検討した。
方法：色素産生基質を用いた、酵素-速度論的測定。ヒトファクタXaによる、無色の色素産生基質から遊離した、p-ニトロアニリン(pNA)の量を、測光法により405nmにて測定する。この量は、使用した該酵素の活性に比例する。該テスト基質による該酵素活性の阻害(溶媒コントロールに対する)を、該テスト基質の様々な濃度にて測定し、これから、使用したファクタXaを50％だけ阻害する、その濃度として、IC50を計算する。
物質：トリス-(ヒドロキシメチル)-アミノメタンバッファー(100 mM)および塩化ナトリウム(150 mM)、pH 8.0；ファクタXa（Roche）：比活性：10 U/0.5 ml；最終濃度：各反応混合物に対して0.175 U/ml；基質：クロモザイム(Chromozym) X (Roche)；最終濃度：各反応混合物に対して200μm/l；テスト物質：最終濃度：100、30、10、３、１、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μm/l
【００６３】
手順：
該出発物質の23.5倍に濃縮した溶液または溶媒（コントロール）10μl、トリス-(ヒドロキシメチル)-アミノメタンバッファー175μlおよび25μlの1.65 U/mlファクタXa作用溶液(working solution)を、37℃にて10分間インキュベートする。25μlのクロモザイムX作用溶液(1.88μM/ml)を添加した後、このサンプルを分光光度計「スペクトラマックス(SpectraMax) 250」で、37℃にて150秒間、405 nmにて測定する。
評価：
1. ３回の測定点に対して、最大の増加率（δOD/分）を決定する。
2. 該溶媒コントロールに基いて、％阻害率を決定する。
3. 用量/活性曲線をプロットする（%阻害率対基質濃度）。
4. 該用量/活性曲線の、X-値（基質濃度）をY=50％阻害率に内挿することにより、IC50値を決定する。
実験部分に列挙する全ての化合物は、<２μMなるIC50値を示した。例えば、化合物37は、4 nMなるIC50値を持つことが分かった。
本発明に従って製造したこれら化合物は、一般に十分な耐性を持つものである。
【００６４】
該新規化合物の薬理的特性に照らして、該化合物および生理的に許容されるその塩は、静脈および動脈血栓性疾患の治療並びに予防、例えば脚深部動脈の血栓症の治療、バイパス手術または血管形成術(PTCA)後の再閉塞および末梢動脈疾患における閉塞、例えば肺動脈塞栓症、散在性の血管内凝集を防止するために、また環状脈管血栓症、発作およびシャントの閉塞を防止するのに適している。更に、本発明による化合物は、例えばアルテプラーゼ、レテプラーゼ、テンクテプラーゼ、スタフィロキナーゼまたはストレプトキナーゼによる血栓融解治療における、抗‐血栓性の維持、PT(C)A後の長期に渡る再発狭窄症を防止するために、冠状心疾患のあらゆる形態に罹患した患者における虚血出現の予防または治療のために、例えば肺線維症の治療における、腫瘍の転位および成長並びに炎症過程を予防するために、慢性関節リウマチの治療並びに予防のために、フィブリン-依存性組織癒着および/または瘢痕組織形成の治療並びに予防のためにおよび創傷治癒過程を促進するのに適している。本発明の新規化合物およびその生理的に許容される塩は、アセチルサリチル酸と共に、血小板凝集阻害剤、例えばフィブリノーゲンレセプタアンタゴニスト（例えば、アブシキマブ(abciximab)、エプチフィバチド(eptifibatide)、チロフィバン(tirofiban)、ロキシフィバン(roxifiban)等）と共に、生理的活性化剤および凝塊生成系阻害剤およびその組換え類似体（例えば、プロテインC、TFPI、抗-トロンビン）と共に、ADP-誘発性凝集（例えば、クロピドグゲル、チクロピジン）と共に、P2Tフィブリノーゲンレセプタアンタゴニスト（例えばカングレロール(cangrelor)）と共にまたは組み合わせたトロンボキサンレセプタアンタゴニスト/シンセターゼ阻害剤（例えば、ターボグレル(terbogrel)）と共に治療において使用できる。
【００６５】
このような効果を達成するのに必要な用量は、血管内経路に対して約0.01〜３mg/kg、好ましくは0.03〜1.0mg/kg、また経口経路に対して0.03〜30mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kgなる範囲にあり、何れの場合も１日当たり１〜4回投与される。そのために、本発明に従って製造した式Iの化合物は、場合により他の活性物質と共に、一種以上の不活性な公知の担体および/または希釈剤と共に、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは脂肪物質、例えば硬質脂肪、または適当なこれらの混合物と共に処方して、公知のガレヌス製剤、例えば素錠剤または被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤または坐剤を製造することができる。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定すること無しに、本発明を例示するためのものである。
実施例１：3-{3-[4-(N-アセチル-シクロペンチルアミノ)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン塩酸塩
【００６７】
【化１１】
2005519994.tif 000013
【００６８】
a) 3-プロパルギルアミノ-ベンゾニトリル
11.8g (0.1 M)の3-アミノベンゾニトリルおよび12.3ml (0.11 M)の臭化プロパルギル（トルエン中80％）を、250mlのトルエンおよび19.2ml（0.11M）のN-エチル-ジイソプロピルアミン中で、90℃にて18時間撹拌する。冷却後、この混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。併合した有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、98：2のジクロロメタン/エタノールで溶出する。収量：9.9g（理論値の63％）、Rf値：0.6（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。
C10H8N2 (156.19)
マススペクトル：(M-H)- = 155
【００６９】
b) 4-シクロペンチルアミノ-3-メチル-ヨードベンゼン
2.5g（10.7mM）の4-ヨード-2-メチルアニリン、1.0ml（11.8mM）のシクロペンタノン、0.9ml（16.1mM）の氷酢酸および0.1gのp-トルエンスルホン酸の混合物を、50mlのテトラヒドロフラン中で30分間撹拌する。次いで、3.1g（13.9mM）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加し、得られる混合物を周囲温度にて更に26時間撹拌する。該溶媒を留去する。得られる残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、０〜10％の、石油エーテル/酢酸エチルで溶出する。収量：0.52g（理論値の16％）、Rf値：0.65（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル=9：1）。
C10H16IN2 (301.17)
マススペクトル：(M+H)+ = 302
【００７０】
c) 4-(N-アセチル-シクロペンチルアミノ)-3-メチル-ヨードベンゼン
0.5g（1.7mM）の4-シクロペンチルアミノ-3-メチル-ヨードベンゼンを、20mlのテトラヒドロフランに溶解し、81.3mg（1.7mM）のナトリウムハイドライド（オイル中50％）を添加した後、40℃にて1時間撹拌する。周囲温度まで冷却した後、0.1ml（1.5mM）のアセチルクロリドを添加し、得られる混合物を、周囲温度にて一夜撹拌する。該溶媒を留去して、得られる残渣を水/酢酸エチルに分配させる。併合した有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、０〜5％の、ジクロロメタン/エタノールで溶出する。収量：0.30g（理論値の57％）、Rf値：0.40（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。
C14H18INO (343.21)
マススペクトル：(M+H)+ = 344；(M+Na)+ = 366
【００７１】
d) 3-{3-[4-(N-アセチル-シクロペンチルアミノ)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル
0.3g（0.85mM）の4-(N-アセチル-シクロペンチルアミノ)-3-メチル-ヨードベンゼン、0.4ml（2.9mM）のトリエチルアミン、97.6mg（0.008mM）のテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム(0)および16.1mg（0.085mM）の銅-(I)-アイオダイドを含む混合物を、10mlのアセトニトリル中で10分間還流する。次いで、0.2g（1.2mM）の3-プロパルギルアミノ-ベンゾニトリルのアセトニトリル（1ml）溶液を滴下し、更に6時間還流する。該溶媒を留去する。得られる残渣を、酢酸エチルに取り、15％塩化ナトリウム溶液で洗浄する。併合した有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、０〜5％の、ジクロロメタン/エタノールで溶出する。収量：0.32g（理論値の100％）、Rf値：0.33（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。
C24H25N3O (371.49)
マススペクトル：(M-H)- = 370
【００７２】
e) 3-{3-[4-(N-アセチル-シクロペンチルアミノ)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン塩酸塩
0.3g（0.8mM）の3-{3-[4-(N-アセチル-シクロペンチルアミノ)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリルの溶液を、塩化水素ガスで飽和させたエタノール30ml中で、最初0℃にて１時間、次いで周囲温度にて５時間撹拌する。該溶媒を、最大浴温度30℃にて、減圧下で除去し、30mlの絶乾エタノールで置換する。次に、0.3g（2.9mM）の炭酸アンモニウムを添加し、この混合物を、周囲温度にて36時間撹拌する。該溶媒を留去して、得られる残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、５〜25％の、ジクロロメタン/エタノールで溶出する。収量：0.15g（理論値の42％）、Rf値：0.13（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。
C24H28N4OxHCl (388.52/424.98)
マススペクトル：(M+H)+ = 389；(M+Cl)- = 423/25（塩素同位体）
実施例2：4-ヒドロキシ-3-{3-[4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン塩酸塩
【００７３】
【化１２】
2005519994.tif 000014
【００７４】
a) 3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ブロモベンゼン
3.2g（15mM）の4-ブロモ-2-メチル安息香酸を、450mlのテトラヒドロフランおよび50mlの水に溶解し、1.3ml（15.4mM）のピロリジン、5.3g（16.5mM）のO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(tBtU)および5.7ml（33mM）のN-エチルジイソプロピルアミンを添加した後、周囲温度にて19時間撹拌する。該溶媒を留去して、得られる残渣をジクロロメタン/水に分配させ、併合した有機抽出液を、乾燥し、蒸発により濃縮する。この粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、０〜３％の、ジクロロメタン/エタノールで溶出する。収量：4.0g（理論値の100％）、Rf値：0.46（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。
b) 3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-プロパルギル-アルコール
表記化合物は、実施例1dと同様にして、3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ブロモベンゼン、プロパルギルアルコール、テトラキス-トリフェニル-ホスフィン-パラジウム(0)、銅-(I)-アイオダイドおよびトリエチルアミンから、アセトニトリル中で調製した。収率：理論値の61％、Rf値：0.23（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。
C15H17NO2 (243.31)
マススペクトル：(M+H)+ = 244；(M+Na)+ = 266
【００７５】
c) 4-ヒドロキシ-3-{3-[4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル
0.6g（2.5mM）の3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアルコールおよび1ml（2.7mM）のトリエチルアミンを、15mlのテトラヒドロフランに溶解する。５-10℃において、0.2ml（2.7mM）のメタンスルホン酸クロリドを、10mlのテトラヒドロフランに滴下する。10分後に、この反応系を周囲温度に戻し、更に1.5時間撹拌する。この溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。併合した有機抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮する（収量0.6g、理論値の78％）。これ以上精製しなかった、該メタンスルホネートを、10mlのジメチルホルムアミドに溶解し、0.3g（2.3mM）の3-アミノ-4-ヒドロキシベンゾニトリルおよび1ml（5.8mM）のN-エチルジイソプロピルアミンを添加した後、100℃にて4時間撹拌する。次いで、これを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム溶液で洗浄する。併合した有機抽出液を、蒸発により濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、０〜５％の、ジクロロメタン/エタノールで溶出する。収量：0.22g（理論値の32％）、Rf値：0.38（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。
C22H21N3O2 (359.43)
マススペクトル：(M-H)- = 358；(M+Na)+ = 382
【００７６】
d) 4-ヒドロキシ-3-{3-[4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
実施例1eと同様にして、4-ヒドロキシ-3-{3-[4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の42％、Rf値：0.07（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。
C22H24N4O2 x HCl (376.46/412.92)
マススペクトル：(M-H)- = 375；(M+H)+ = 377；(M+Cl)- = 411/13（塩素の同位体）
実施例3：3-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【００７７】
【化１３】
2005519994.tif 000015
【００７８】
実施例1eと同様にして、3-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の24％、Rf値：0.16（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。
C22H24N4O x HCl (360.46/396.92)
マススペクトル：(M+H)+ = 361；(M+Cl)- = 395/97（塩素の同位体）
実施例４：3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【００７９】
【化１４】
2005519994.tif 000016
【００８０】
実施例1eと同様にして、3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の43％、Rf値：0.18（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。
C23H26N4O x HCl (374.49/410.95)
マススペクトル：(M+H)+ = 375；(M+Cl)- = 409/11（塩素の同位体）
実施例5：3-{N-アセチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【００８１】
【化１５】
2005519994.tif 000017
【００８２】
a) 3-(N-アセチル-3-トリメチルシリル-プロパルギルアミノ)-ベンゾニトリル
実施例1cと同様にして、3-アセチルアミノ-ベンゾニトリル、3-トリメチルシリル-プロパルギルブロミドおよびテトラヒドロフラン中のナトリウムハイドライドから、製造する。収率：理論値の52％、Rf値：0.67（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。
C15H18N2Osi (270.41)
マススペクトル：(M+H)+ = 271；(M+Na)+ = 293
b) 3-(N-アセチル-プロパルギルアミノ)-ベンゾニトリル
2.8g（10.3mM）の3-(N-アセチル-3-トリメチルシリル-プロパルギルアミノ)-ベンゾニトリルを、50mlのメタノールに溶解し、1.3g（12.4mM）の炭酸ナトリウムを添加した後、2時間撹拌する。次いで、この混合物を濾過し、得られた濾液を蒸発により濃縮する。得られた残渣を、ジクロロメタン/水に分配させ、併合した有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。収量：1.9g（理論値の91％）、Rf値：0.65（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。
C12H10N2O (198.21)
マススペクトル：(M)+ = 198
【００８３】
c) 3-{N-アセチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル
実施例1dと同様に、3-(N-アセチル-プロパルギルアミノ)-ベンゾニトリル、3-メチル-4- (ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ブロモベンゼン、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム(0)、銅-(I)-アイオダイドおよびアセトニトリル中のトリエチルアミンから製造する。収率：理論値の31％、Rf値：0.42（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。C24H23N3O2 (385.47)
マススペクトル：(M+Na)+ = 408
d) 3-{N-アセチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
実施例1eと同様に、3-{N-アセチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の73％、Rf値：0.17（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C24H26N4O2 x HCl (402.50/438.97)
マススペクトル：(M+H)+ = 403；(M+Cl)- = 437/39（塩素の同位体）
【００８４】
実施例６：3-{4-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-ブト-3-イニルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【００８５】
【化１６】
2005519994.tif 000018
【００８６】
実施例1eと同様に、3-{4-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-ブト-3-イニルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の２％、Rf値：0.15（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C23H26N4O x HCl (374.49/410.95)
マススペクトル：(M+H)+ = 375
実施例７：3-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロピルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【００８７】
【化１７】
2005519994.tif 000019
【００８８】
30mg（75.5μM）の3-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩を、10mlのエタノールに溶解し、15mgの活性炭担持パラジウム（10％）を周囲温度にて添加した後、水素を用いて、水素添加する。該触媒を濾別し、得られる溶液を蒸発によって濃縮する。収量：30mg（理論値の99％）。Rf値：0.17（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C22H28N4O x HCl (364.49/400.95)
マススペクトル：(M)+ = 364；(M+H)+ = 365；(M+Cl)- = 399/401（塩素の同位体）
実施例8：3-{3-[2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【００８９】
【化１８】
2005519994.tif 000020
【００９０】
実施例1eと同様にして、3-{3-[2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の11％、Rf値：0.15（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C23H26N4O x HCl (374.49/410.95)
マススペクトル：(M-H)- = 373；(M+H)+ = 375；(M+Cl)- = 409/11（塩素の同位体）
実施例9：3-[3-(2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン-塩酸塩
【００９１】
【化１９】
2005519994.tif 000021
【００９２】
a) N-t-ブチル-ベンゼンスルホン酸アミド
9.6ml（75mM）のベンゼンスルホン酸クロリドを、100mlのピリジンに溶かし、7.9ml（75mM）のt-ブチルアミンを5℃にて滴下し、それから温度を35℃に高める。該添加の終了後、得られる混合物を35℃にて更に1時間撹拌する。次いで、これを氷水に注ぎ込み、結晶性沈殿を吸引濾過する。収量：7.8g（理論値の48％）、Rf値：0.75（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル=１：１）。C10H15NO2S (213.30)
マススペクトル：(M-H)- = 212
【００９３】
b) 2-t-ブチルアミノスルホニル-ベンゼンホウ酸
6.0g（0.028M）の2-t-ブチルベンゼンスルホン酸アミドを、100mlのテトラヒドロフランに溶解し、-5℃にて45mlのn-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M）を滴添する。この添加の完了後、該混合物を周囲温度にて更に1時間撹拌する。次いで、7.2ml（0.03M）のトリイソプロピルボレートを、10mlのテトラヒドロフランに溶かした溶液を、滴添して、35℃にて1時間撹拌する。この反応溶液を、200mlの1M塩酸に入れ、30分後に酢酸エチルで抽出する。該酢酸エチル抽出液を、200mlの1M水酸化ナトリウム溶液で抽出する。次に、アルカリ水性相を酢酸エチルで抽出し、併合した有機相を乾燥し、蒸発により濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、石油エーテル/エーテル（25〜50％）で溶出する。収量：3.3g（理論値の46％）、Rf値：0.2（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル=１：１）。C10H16NO4S (257.12)
マススペクトル：(M-H)- = 256
【００９４】
c) 4'-ブロモビフェニル-2-スルホン酸-t-ブチルアミン
0.9g（3.2mM）の4-ブロモ-ヨードベンゼンおよび0.1g（0.097mM）のテトラキス-フェニルホスフィン-パラジウム(0)を、周囲温度にて10分間、10mlのトルエン中で撹拌する。次いで、0.5g（1.9mM）の2-t-ブチルアミノスルホニルベンゼンホウ酸を、15mlのメタノールに溶解し、2.4ml（4.8mM）の2M炭酸ナトリウム溶液を添加し、得られる懸濁液を滴添する。この反応溶液を、8時間還流し、周囲温度にて一夜撹拌する。有機相を分離し、再度ジクロロメタンで抽出し、併合した有機抽出液を、乾燥し、蒸発により濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタンで溶出する。収量：0.60g（理論値の52％）、Rf値：0.82（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。C16H18NO2S (368.30)
マススペクトル：(M-H)- = 366/68 （臭素の同位体）；(M+Na)+ = 390/92 （臭素の同位体）
【００９５】
d) 3-[3-(2'-t-ブチルアミノスルホニル-ビフェニル-4-イル)-プロパルギルアミノ]-ベンゾニトリル
実施例1dと同様にして、4'-ブロモビフェニル-2-スルホン酸-t-ブチルアミン、4-プロパルギルアミノ-ベンゾニトリル、トリエチルアミン、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム(0)およびアセトニトリル中の銅-(I)-アイオダイドから製造する。収率：理論値の39％、Rf値：0.58（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。C26H25N3O2S (443.57)
マススペクトル：(M-H)- = 442；(M+Na)+ = 466
e) 3-[3-(2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン-二塩酸塩
実施例1eと同様にして、3-[3-(2'-t-ブチル-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル)-プロパルギルアミノ]-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の33％、Rf値：0.43（逆相RP8；メタノール/5％塩化ナトリウム溶液=6：4）。C22H20N4O2S x 2HCl (404.49/477.41)
マススペクトル：(M+H)+ = 405；(M+Cl)- = 439/41（塩素の同位体）
実施例10：3-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギル-オキシ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【００９６】
【化２０】
2005519994.tif 000022
【００９７】
a) 3-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギル-オキシ}-ベンゾニトリル
実施例2cと同様にして、3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギル-アルコールおよびメタンスルホン酸クロリドから製造し、引続きジメチルホルムアミド中で、3-ヒドロキシベンゾニトリルおよびN-エチルジイソプロピルアミンで処理する。収率：理論値の64％、Rf値：0.38（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。C22H20N2O2 (344.42)
マススペクトル：(M+Na)+ = 367
b) 3-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギル-オキシ}-ベンズアミジン-塩酸塩
実施例1eと同様に、3-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギル-オキシ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の65％、Rf値：0.19（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C22H23N3O2 x HCl (361.45/397.92)
マススペクトル：(M+H)+ = 362；(M+Cl)- = 396/98（塩素の同位体）
実施例11：3-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【００９８】
【化２１】
2005519994.tif 000023
【００９９】
a) 3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ブロモベンゼン
実施例2aと同様にして、9：1テトラヒドロフラン/水中で、4-ブロモ-2-メチル安息香酸、ピロリジン、tBtUおよびN-エチル-ジイソプロピルアミンから調製する。収率：理論値の98％、Rf値：0.46（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。C12H14BrNO (268.15)
b) 1-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアルコール
実施例1dと同様にして、3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ブロモベンゼン、3-ブチン-2-オール-テトラキス-トリフェニル-ホスフィン-パラジウム(0)、銅-(I)-アイオダイドおよびアセトニトリル中のトリエチルアミンから製造する。収率：理論値の90％、Rf値：0.48（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。C16H19NO2 (257.33)
マススペクトル：(M+H)+ = 258
【０１００】
c) 1-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギル-ブロミド
0.95g（3.7mM）の1-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギル-アルコールを、10mlのアセトニトリルに溶解し、0.66g（4.0mM）のN,N'-カルボニルジイミダゾールを添加した後、周囲温度にて30分間撹拌する。次いで、1.6ml（18.5mM）のアリルブロミドを添加し、得られる混合物を３時間還流する。周囲温度まで冷却した後、該混合物をエーテルで希釈する。その有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。収量：1g（理論値の86％）、Rf値：0.5（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。C16H18BrNO (320.23)
マススペクトル：(M+H)+ = 320/22（臭素の同位体）
【０１０１】
d) 3-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル
1g（3.1mM）の1-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギル-ブロミド、0.4g（3.4mM）の3-アミノベンゾニトリルおよび5mlのN-エチルジイソプロピルアミンの混合物を、10mlのテトラヒドロフラン中で13時間還流する。この混合物を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、得られる有機抽出液を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。得られる残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、98：2のジクロロメタン/メタノールで溶出する。収量：0.78g（理論値の70％）、Rf値：0.3（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。C23H23N3O (357.46)
マススペクトル：(M+H)+ = 358
e) 3-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１０２】
実施例1eと同様にして、3-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の67％、Rf値：0.24（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C23H26N4O x HCl (374.49/410.95)
マススペクトル：(M+H)+ = 375；(M+Cl)- = 409/11（塩素の同位体）
実施例12：3-{N-エトキシカルボニルメチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１０３】
【化２２】
2005519994.tif 000024
【０１０４】
a) 3-(N-エトキシカルボニルメチル-プロパルギルアミノ-ベンゾニトリル
0.78g（5mM）の3-プロパルギルアミノ-ベンゾニトリル、0.55ml（5mM）のブロモ酢酸エチルおよび0.2g（5mM）の酸化マグネシウムを含む混合物を、20mlのジメチルアセタミド中で、75℃にて6日間撹拌する。次に、この混合物を濾過し、得られる濾液を酢酸エチルで希釈し、水洗する。併合した有機抽出液を、乾燥し、蒸発により濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタンで溶出する。収量：1g（理論値の83％）、Rf値：0.61（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。C14H14N2O2 (242.28)；マススペクトル：(M+H)+ = 243。
b) 3-{N-エトキシカルボニルメチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル
【０１０５】
実施例1dと同様にして、アセトニトリル中で、3-(N-エトキシカルボニルメチル-N-プロパルギルアミノ)-ベンゾニトリル、3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ヨードベンゼン、テトラキス-トリフェニル-ホスフィン-パラジウム(0)、銅-(I)-アイオダイドおよびトリエチルアミンから製造する。得られる粗生成物を、更に直接反応させた。Rf値：0.43（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）。C26H27N3O3 (429.52)
マススペクトル：(M+H)+ = 430
c) 3-{N-エトキシカルボニルメチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
実施例1eと同様にして、3-{N-エトキシカルボニルメチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の21％、Rf値：0.1（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C26H30N4O3 x HCl (446.56/483.02)
マススペクトル：(M+H)+ = 447；(M+Cl)- = 481/83（塩素の同位体）
実施例13：3-{N-メチル-3-[4-(N-アセチル-シクロペンチルアミノ)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１０６】
【化２３】
2005519994.tif 000025
【０１０７】
実施例1eと同様にして、3-{N-メチル-3-[4-(N-アセチル-シクロペンチルアミノ)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の30％、Rf値：0.15（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C25H30N4O x HCl (402.55/439.01)
マススペクトル：(M+H)+ = 403；(M+Cl)- = 437/39（塩素の同位体）
実施例14：3-{N-ヒドロキシカルボニルメチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１０８】
【化２４】
2005519994.tif 000026
【０１０９】
0.3g（0.62mM）の3-{N-エトキシカルボニルメチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩を、10mlの6M塩酸溶液中で、周囲温度にて4日間撹拌する。該塩酸を留去する。収量：0.28g（理論値の99％）、Rf値：0.52（逆相RP8；メタノール/5％塩化ナトリウム溶液=６：４）。C24H26N4O3 x HCl (418.50/454.96)
マススペクトル：(M+H)+ = 419；(M-H)- = 417
実施例15：3-{N-メチル-3-{4-[N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-シクロペンチルアミノ]-3-メチル-フェニル}-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１１０】
【化２５】
2005519994.tif 000027
【０１１１】
実施例1eと同様にして、3-{N-メチル-3-{4-[N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-シクロペンチルアミノ]-3-メチル-フェニル}-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の45％、Rf値：0.34（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C29H36N4O3 x HCl (488.65/ 525.10)；マススペクトル：(M+H)+ = 489
実施例16：3-{N-メチル-3-{4-[N-(2-エトキシカルボニル-アセチル)-シクロペンチルアミノ]-3-メチル-フェニル}-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１１２】
【化２６】
2005519994.tif 000028
【０１１３】
実施例1eと同様にして、3-{N-メチル-3-{4-[N-(2-エトキシカルボニル-アセチル)-シクロペンチルアミノ]-3-メチル-フェニル}-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の67％、Rf値：0.23（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C28H34N4O3 x HCl (474.61/ 511.07)；マススペクトル：(M+H)+ = 475；(M+Cl)- = 509/11（塩素の同位体）
実施例17：3-{N-メチル-3-{4-[N-(2-ヒドロキシカルボニル-アセチル)-シクロペンチルアミノ]-3-メチル-フェニル}-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１１４】
【化２７】
2005519994.tif 000029
【０１１５】
実施例14と同様にして、3-{N-メチル-3-{4-[N-(2-エトキシカルボニル-アセチル)-シクロペンチルアミノ]-3-メチル-フェニル}-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩および6Mの塩酸から製造する。収率：理論値の100％、Rf値：0.43（逆相RP8；メタノール/5％塩化ナトリウム溶液=６：４）。C26H30N4O3 x HCl (446.56/483.02)；マススペクトル：(M+H)+ = 447；(M-H)- = 445；(M+Cl)- = 481/83（塩素の同位体）
実施例18：3-{3-[4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１１６】
【化２８】
2005519994.tif 000030
【０１１７】
実施例1eと同様にして、3-{3-[4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の54％、Rf値：0.15（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C21H22N4O x HCl (346.44/382.90)；マススペクトル：(M+H)+ = 347；(M+Cl)- = 381/83（塩素の同位体）
実施例19：3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロピル-アミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１１８】
【化２９】
2005519994.tif 000031
【０１１９】
実施例7と同様にして、エタノール中で、3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩、活性炭担持パラジウム(10％)および水素から製造する。収率：理論値の84％、Rf値：0.15（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C23H30N4O x HCl (378.53/414.99)；マススペクトル：(M+H)+ = 379；(M+Cl)- = 413/15（塩素の同位体）
実施例20：3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１２０】
【化３０】
2005519994.tif 000032
【０１２１】
実施例1eと同様にして、3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の83％、Rf値：0.16（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C23H24N4O x HCl (372.48/408.94)；マススペクトル：(M+H)+ = 373；(M+Cl)- = 407/09（塩素の同位体）
実施例21：3-{3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１２２】
【化３１】
2005519994.tif 000033
【０１２３】
実施例1eと同様にして、3-{3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の22％、Rf値：0.15（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C22H22N4O x HCl (358.45/394.91)；マススペクトル：(M+H)+ = 359；(M+Cl)- = 393/95（塩素の同位体）
実施例22：3-[N-メチル-3-(4-イソプロピルカルボニル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１２４】
【化３２】
2005519994.tif 000034
【０１２５】
a) 4-イソプロピルカルボニル-3-メチル-ブロモベンゼン
0.58g（24mM）のマグネシウムの破片を、10mlのジエチルエーテルに添加し、次いで2ml（21.3mM）のイソプロピルブロミド、次に2g（10mM）の4-ブロモ-2-メチルベンゾニトリルのジエチルエーテル（10ml）溶液を滴添する。この反応混合物を、周囲温度にて1時間維持し、15時間還流する。冷却後、氷水と注意深く混合し、1M硫酸溶液で酸性にする。次いで、この混合物を80℃にて1時間撹拌する。次いで、冷却し、ジクロロメタンで抽出する。併合した有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。収量：2.3g（理論値の96％）、Rf値：0.14（逆相RP8；メタノール/5％塩化ナトリウム溶液=６：４）。C11H13BrO (241.13)；マススペクトル：(M+H)+ = 241/43（臭素の同位体）
b) 3-[N-メチル-3-(4-イソプロピルカルボニル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンゾニトリル
【０１２６】
実施例1dと同様にして、アセトニトリル中で、4-イソプロピルカルボニル-3-メチル-ブロモベンゼン、3-(メチル-プロパルギルアミノ)-ベンゾニトリル、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム(0)、銅-(I)-アイオダイドおよびトリエチルアミンから製造する。収率：理論値の27％、Rf値：0.64（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=98：2）。C22H22N2O (330.43)；マススペクトル：(M+H)+ = 331；(M+Na)+ = 353
c) 3-[N-メチル-3-(4-イソプロピルカルボニル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン-塩酸塩
実施例1eと同様にして、3-[N-メチル-3-(4-イソプロピルカルボニル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の65％、Rf値：0.31（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C22H25N3O x HCl (347.47/383.93)；マススペクトル：(M+H)+ = 348；(M+Cl)- = 382/84（塩素の同位体）
実施例23：3-{N-ベンジル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１２７】
【化３３】
2005519994.tif 000035
【０１２８】
実施例1eと同様にして、3-{N-ベンジル-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の50％、Rf値：0.27（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C29H30N4O x HCl (450.60/487.05)；マススペクトル：(M+H)+ = 451；(M+Cl)- = 485/87（塩素の同位体）
実施例24：3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(N-メチル-プロパルギルアミノ-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１２９】
【化３４】
2005519994.tif 000036
【０１３０】
実施例1eと同様にして、3-{N-メチル-3-[3-メチル-4-(N-メチル-プロパルギルアミノ-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：定量的、Rf値：0.19（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C23H24N4O x HCl (372.48/408.94)；マススペクトル：(M+H)+ = 373
実施例25：3-{N-メチル-3-[4-(N-アリル-メチルアミノ-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１３１】
【化３５】
2005519994.tif 000037
【０１３２】
実施例1eと同様にして、3-{N-メチル-3-[4-(N-アリル-メチルアミノ-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：定量的、Rf値：0.23（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=４：１）。C23H26N4O x HCl (374.50/410.95)；マススペクトル：(M+H)+ = 375
【０１３３】
実施例26：3-{N-メチル-3-[4-(N-エチル-メチルアミノ-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１３４】
【化３６】
2005519994.tif 000038
【０１３５】
実施例1eと同様にして、3-{N-メチル-3-[4-(N-エチル-メチルアミノ-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：定量的、Rf値：0.19（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=4：1）、C22H26N4O x HCl (362.48/398.94)；マススペクトル：(M+H)+ = 363。
実施例27：3-{N-メチル-3-[4-(N-イソプロピル-メチルアミノ-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１３６】
【化３７】
2005519994.tif 000039
【０１３７】
実施例1eと同様にして、3-{N-メチル-3-[4-(N-イソプロピル-メチルアミノ-カルボニル)-3-メチル-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の66％、Rf値：0.1（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=9：1）、C23H28N4O x HCl (376.51/412.97)；マススペクトル：(M+H)+ = 376。
実施例28：3-{N-メチル-3-[2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１３８】
【化３８】
2005519994.tif 000040
【０１３９】
実施例1eと同様にして、3-{N-メチル-3-[2'-t-ブチル-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：定量的、Rf値：0.13（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=9：1）、C23H22N4O2S x HCl (418.53/454.99)；マススペクトル：(M+H)+ = 419；(M-H)- = 417。
実施例29：3-[N-メチル-3-(4-ジエチルアミノカルボニル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１４０】
【化３９】
2005519994.tif 000041
【０１４１】
実施例1eと同様にして、3-[N-メチル-3-(4-ジエチルアミノカルボニル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の8%、Rf値：0.29（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=4：1）、C23H28N4O x HCl (376.51/412.97)；マススペクトル：(M+H)+ = 377。
実施例30：3-{N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１４２】
【化４０】
2005519994.tif 000042
【０１４３】
実施例1eと同様にして、3-{N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の52%、Rf値：0.22（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=4：1）、C27H32N4O3 x HCl (460.59/ 497.05)；マススペクトル：(M+H)+ = 461；(M+Cl)‐ = 495/97 (塩素の同位体)。
実施例31：3-{N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１４４】
【化４１】
2005519994.tif 000043
【０１４５】
実施例1eと同様にして、3-{N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の49%、Rf値：0.22（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=4：1）、C27H30N4O3 x HCl (458.57/ 495.03)；マススペクトル：(M+H)+ = 459；(M+Cl)‐ = 493/95 (塩素の同位体)。
実施例32：3-{N-(4-エトキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１４６】
【化４２】
2005519994.tif 000044
【０１４７】
実施例1eと同様にして、3-{N-(4-エトキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の38%、Rf値：0.38（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=4：1）、C32H34N4O3 x HCl (522.66/ 559.12)；マススペクトル：(M+H)+ = 523；(M+Cl)‐ = 557。
実施例33：3-{N-(3-メトキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１４８】
【化４３】
2005519994.tif 000045
【０１４９】
実施例1eと同様にして、3-{N-(3-メトキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の71%、Rf値：0.28（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=4：1）、C31H32N4O3 x HCl (508.64/ 545.09)；マススペクトル：(M+H)+ = 509；(M+Cl)‐ = 543/45（塩素の同位体）。
実施例34：3-{N-(4-ヒドロキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１５０】
【化４４】
2005519994.tif 000046
【０１５１】
実施例14と同様にして、3-{N-(4-エトキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩と、6Mの塩酸とから製造する。収率：定量的、Rf値：0.25（逆相RP8；メタノール/5％塩化ナトリウム溶液=6：4）、C30H30N4O3 x HCl (494.61/ 531.06)；マススペクトル：(M+H)+ = 495；(M-H)‐ = 493。
実施例35：3-{N-(3-ヒドロキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１５２】
【化４５】
2005519994.tif 000047
【０１５３】
実施例14と同様にして、3-{N-(3-メトキシカルボニルフェニルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩と、6Mの塩酸とから製造する。収率：理論値の69％、Rf値：0.24（逆相RP8；メタノール/5％塩化ナトリウム溶液=6：4）、C30H30N4O3 x HCl (494.61/531.06)；マススペクトル：(M+H)+ = 495；(M-H)‐ = 493。
実施例36：3-{N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１５４】
【化４６】
2005519994.tif 000048
【０１５５】
実施例14と同様にして、3-{N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩と、6Mの塩酸とから製造する。収率：定量的、Rf値：0.41（逆相RP8；メタノール/5％塩化ナトリウム溶液=6：4）、C25H28N4O3 x HCl (432.54/468.99)；マススペクトル：(M+H)+ = 433；(M-H)‐ = 431；(M+Cl)- = 467/69（塩素の同位体）。
実施例37：3-{N-ベンジル-3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１５６】
【化４７】
2005519994.tif 000049
【０１５７】
実施例1eと同様にして、3-{N-ベンジル-3-[3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の13%、Rf値：0.38（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=3：1）、C29H28N4O x HCl (448.58/ 485.04)；マススペクトル：(M+H)+ = 449；(M+Cl)‐ = 483/85（塩素の同位体）。
実施例38：3-[N-ベンジル-3-(4-イソブチリル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１５８】
【化４８】
2005519994.tif 000050
【０１５９】
実施例1eと同様にして、3-[N-ベンジル-3-(4-イソブチリル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の77%、Rf値：0.44（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=3：1）、C28H29N3O x HCl (423.57/ 460.03)；マススペクトル：(M+H)+ = 424；(M+Cl)‐ = 458/60（塩素の同位体）。
実施例39：3-[N-ベンジル-3-(4-ベンゾイル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１６０】
【化４９】
2005519994.tif 000051
【０１６１】
実施例1eと同様にして、3-[N-ベンジル-3-(4-ベンゾイル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の75%、Rf値：0.47（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=3：1）、C31H27N3O x HCl (457.59/ 494.05)；マススペクトル：(M+H)+ = 458；(M+Cl)‐ = 492/94（塩素の同位体）。
実施例40：3-{N-ベンジル-3-[2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１６２】
【化５０】
2005519994.tif 000052
【０１６３】
実施例1eと同様にして、3-{N-ベンジル-3-[2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の10%、Rf値：0.45（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=3：1）、C29H26N4O2S x HCl (494.62/531.08)；マススペクトル：(M+H)+ = 495；(M-H)- = 493；(M+Cl)‐ = 529/31（塩素の同位体）。
実施例41：3-{N-ベンジル-3-[2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル]-プロピルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１６４】
【化５１】
2005519994.tif 000053
【０１６５】
実施例7と同様にして、3-{N-ベンジル-3-[2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩、活性炭担持パラジウム(10％)および水素から、エタノール中で製造する。収率：理論値の100%、Rf値：0.18（逆相RP8；メタノール/5％塩化ナトリウム溶液=6：4）、C29H30N4O2S x HCl (498.65/535.11)；マススペクトル：(M+H)+ = 499；(M+Cl)‐ = 533/35（塩素の同位体）。
実施例42：3-{N-(ピリジン-2-イルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１６６】
【化５２】
2005519994.tif 000054
【０１６７】
実施例1eと同様にして、3-{N-(ピリジン-2-イルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の20%、Rf値：0.15（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）、C28H29N5O x 2HCl (451.57/524.49)；マススペクトル：(M+H)+ = 452。
実施例43：3-{N-(ピリジン-3-イルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１６８】
【化５３】
2005519994.tif 000055
【０１６９】
実施例1eと同様にして、3-{N-(ピリジン-3-イルメチル)-3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の25%、Rf値：0.13（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=95：5）、C28H29N5O x 2HCl (451.57/524.49)；マススペクトル：(M+H)+ = 452；(M+Cl)‐ = 486/88（塩素の同位体）。
実施例44：3-[N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-(4-シクロペンチルカルボニル-3-メチルフェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１７０】
【化５４】
2005519994.tif 000056
【０１７１】
実施例1eと同様にして、3-[N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-(4-シクロペンチルカルボニル-3-メチルフェニル)-プロパルギルアミノ]-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の18%、Rf値：0.19（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=4：1）、C28H33N3O3 x HCl (459.59/496.05)；マススペクトル：(M+H)+ = 460；(M+Cl)‐ = 494/96（塩素の同位体）。
実施例45：3-[N-(4-エトキシカルボニルフェニルメチル)-3-(2'-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル)-プロパルギルアミノ]-ベンズアミジン-塩酸塩
【０１７２】
【化５５】
2005519994.tif 000057
【０１７３】
実施例1eと同様にして、3-[N-(4-エトキシカルボニルフェニルメチル)-3-(2'-t-ブチル-アミノスルホニル-ビフェニル-4-イル)-プロパルギルアミノ]-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和させたエタノールおよび炭酸アンモニウムから製造する。収率：理論値の26%、Rf値：0.18（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=4：1）、C32H30N4O4S x HCl (566.69/603.145)；マススペクトル：(M+H)+ = 567；(M-H)- = 565；(M+Cl)‐ = 601/03（塩素の同位体）。
【０１７４】
実施例46：10ml当たり75mgの活性物質を含む、乾燥アンプル
組成：活性物質：75.0mg；マニトール：50.0mg；注射用の水：全量を10.0mlとするに要する量。
調剤：活性物質およびマニトールを、水に溶解する。充填後、該溶液を凍結乾燥する。注射のため、直ぐに利用できる溶液を調製するためには、この生成物を水に溶解する。
【０１７５】
実施例47：2ml当たり35mgの活性物質を含む、乾燥アンプル
組成：活性物質：35.0mg；マニトール：100.0mg；注射用の水：全量を2.0mlとするに要する量。
調剤：活性物質およびマニトールを、水に溶解する。充填後、該溶液を凍結乾燥する。
注射のため、直ぐに利用できる溶液を調製するためには、この生成物を水に溶解する。
【０１７６】
実施例48：活性物質50mgを含む錠剤
組成：(1) 活性物質：50.0mg；(2) ラクトース：98.0mg；(3) トウモロコシ澱粉：50.0mg；(4) ポリビニルピロリドン：15.0mg；(5) ステアリン酸マグネシウム：2.0mg（総量：215.0mg）。
調剤：成分(1)、(2)および(3)を一緒に混合し、成分(4)の水性溶液と共に造粒する。成分(5)を該乾燥した顆粒状物質に添加する。この混合物から、両面に彫面を持ち、片面に分割用ノッチをもつ、二層錠剤を打錠する。錠剤の径：9mm。
【０１７７】
実施例49：活性物質350mgを含む錠剤
組成：(1) 活性物質：350.0mg；(2) ラクトース：136.0mg；(3) トウモロコシ澱粉：80.0mg；(4) ポリビニルピロリドン：30.0mg；(5) ステアリン酸マグネシウム：4.0mg（総量：600.0mg）。
調剤：成分(1)、(2)および(3)を一緒に混合し、成分(4)の水性溶液と共に造粒する。成分(5)を該乾燥した顆粒状物質に添加する。この混合物から、両面に彫面を持ち、片面に分割用ノッチをもつ、二層錠剤を打錠する。錠剤の径：12mm。
【０１７８】
実施例50：活性物質50mgを含むカプセル剤
組成：(1) 活性物質：50.0mg；(2) 乾燥トウモロコシ澱粉：58.0mg；(3) 粉末ラクトース：50.0mg；(4) ステアリン酸マグネシウム：2.0mg（総量：160.0mg）。
調剤：成分(1)を成分(3)を用いて圧潰する。この圧潰生成物を、激しく撹拌しつつ、成分(2)および(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物を、サイズ3の硬質ゼラチンカプセルに、カプセル充填装置において充填する。
【０１７９】
実施例51：活性物質350mgを含むカプセル剤
組成：(1) 活性物質：350.0mg；(2) 乾燥トウモロコシ澱粉：46.0mg；(3) 粉末ラクトース：30.0mg；(4) ステアリン酸マグネシウム：4.0mg（総量：430.0mg）。
調剤：成分(1)を成分(3)を用いて圧潰する。この圧潰生成物を、激しく撹拌しつつ、成分(2)および(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物を、サイズ0の硬質ゼラチンカプセルに、カプセル充填装置において充填する。
【０１８０】
実施例52：活性物質100mgを含む坐剤
坐剤１錠当たり、活性物質：100.0mg；ポリエチレングリコール（M.W.1500）：600.0mg；ポリエチレングリコール（M.W.6000）：460.0mg；ポリエチレンソルビタンモノステアレート：840.0mg（総量：2,000.0mg）。
調剤：該ポリエチレングリコールを、ポリエチレンソルビタンモノステアレートと共に溶融する。40℃にて、粉砕した該活性物質を、この溶融物中に均一に分散させる。次いで、この混合物を38℃に冷却し、幾分冷却した坐剤用金型に注ぎ込む。
【国際調査報告】
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