(57)【要約】崩壊剤及び／または膨張剤；少なくとも一つの希釈剤；潤沢剤；及び任意に帯電防止剤、浸透剤、甘味料、香料、及び着色料を含む多粒子性錠剤であって、活性物質及び少なくともひとつのバインダーを含むコア；及び単独で、または可塑剤との混合物として、少なくとも一つのセルロース性ポリマーからなるコーティングフィルム；及び少なくとも一つのセルロース性ポリマーに基づくコーティングフィルムに適用される、約25℃から約100℃の融点を有する少なくとも一つの熱可塑剤に基づく保護コーティングであって、前記熱可塑剤が、部分的に水素化したオイル、ビーズワックス、カルナウバワックス、パラフィンワックス、シリコーンワックス、脂肪アルコール、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸、固体の半合成グリセリド、グリセリルモノエステル、ジエステル、若しくはトリエステル、ポリオキシエチレングリコール及びポリオキシエチレン化グリコシルグリセリド、並びにこれらの混合物を含む群から選択されるものを含む持続放出被覆粒子に基づくことを特徴とする多粒子性錠剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
−  崩壊剤及び／または膨張剤；
−  少なくとも一つの希釈剤；
−  潤沢剤；及び
−  任意に帯電防止剤、浸透剤、甘味料、香料、及び着色料
を含む多粒子性錠剤であって、
−  活性物質及び少なくともひとつのバインダーを含むコア；及び
−  単独で、または可塑剤との混合物として、少なくとも一つのセルロース性ポリマーからなるコーティングフィルム；及び
−  少なくとも一つのセルロース性ポリマーに基づくコーティングフィルムに適用される、約25℃から約100℃の融点を有する少なくとも一つの熱可塑剤に基づく保護コーティングであって、前記熱可塑剤が、部分的に水素化したオイル、ビーズワックス、カルナウバワックス、パラフィンワックス、シリコーンワックス、脂肪アルコール、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸、固体の半合成グリセリド、グリセリルモノエステル、ジエステル、若しくはトリエステル、ポリオキシエチレングリコール及びポリオキシエチレン化グリコシルグリセリド、並びにこれらの混合物を含む群から選択されるもの
を含む持続放出被覆粒子に基づくことを特徴とする多粒子性錠剤。
【請求項２】
持続放出被覆粒子の保護コーティングが、10より大きい親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有する賦形剤から選択される、請求項１に記載の多粒子性錠剤。
【請求項３】
バインダー、浸透剤、甘味料、香料、及び着色料を含み、被覆粒子の保護コーティングが、帯電防止剤及び潤沢剤を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の多粒子性錠剤。
【請求項４】
被覆粒子に対する賦形剤の混合物の割合が、0.4から10重量部、好ましくは1から5重量部であることを特徴とする、請求項１または３に記載の多粒子性錠剤。
【請求項５】
口内で唾液と接触して、60秒未満、好ましくは40秒未満で崩壊し、嚥下容易な懸濁液を形成することを特徴とする、請求項１または４に記載の多粒子性錠剤。
【請求項６】
少なくとも一つの崩壊剤、希釈剤、潤沢剤、任意に膨張剤、浸透剤、甘味料、及び香料を含むことを特徴とする、請求項５に記載の多粒子性錠剤。
【請求項７】
希釈剤が、13未満の炭素原子のポリオールからなり、100から500μmの平均粒径を有する直接圧縮可能な製品の形態、または100μm未満の平均粒径を有するパウダーの形態のいずれかで存在する、結合特性を有する可溶性の剤から選択され、このポリオールが好ましくは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、及びマルチトールを含む群から選択され、直接圧縮可能な製品の形態で使用され、少なくとも二つの結合特性を有する可溶性希釈剤が存在する場合、一方が直接圧縮可能な形態で存在し、他方がパウダーの形態で存在し、ポリオールは同一であってよく、直接圧縮可能なポリオールと、ポリオールパウダーの割合は、99/1から20/80、好ましくは80/20から20/80であることを特徴とする、請求項５または６に記載の多粒子性錠剤。
【請求項８】
被覆粒子が、胃腸鎮静剤、抗酸剤、鎮痛剤、抗炎症剤、冠血管拡張剤、抹消及び中枢血管拡張剤、抗感染剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗がん剤、抗不安剤、抗精神病剤、中枢神経系刺激剤、抗鬱剤、抗ヒスタミン剤、抗下痢剤、緩下剤、食事サプリメント、免疫抑制剤、コレステロール過小血症剤、ホルモン、酵素、抗痙攣剤、抗狭心症剤、心拍に影響する医薬品、動脈性高血圧の治療で使用される医薬品、抗偏頭痛剤、血液凝固に影響する医薬品、抗癲癇剤、筋弛緩剤、糖尿病の治療で使用される医薬品、甲状腺機能不全の治療で使用される医薬品、利尿剤、食欲不振誘発剤、抗喘息剤、去痰剤、咳止め剤、粘液調節剤、鬱血除去剤、催眠剤、抗嘔吐剤、造血剤、尿酸排泄剤、植物抽出物、及び造影剤を含む群のものから選択される少なくとも一つの活性物質を含むことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の多粒子性錠剤。
【請求項９】
被覆粒子の構成成分に含まれるバインダーが、セルロース性ポリマー、アクリルポリマー、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、予備糊化デンプン、糖類及びその誘導体、グアーガム、及びポリエチレングリコール、並びにこれらの混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の多粒子性錠剤。
【請求項１０】
−  被覆粒子のコアが希釈剤及び帯電防止剤を含み；
−  被覆粒子に含まれるセルロース性ポリマーがエチルセルロースであり；
−  被覆粒子のコーティングフィルムが孔形成剤、可塑剤、界面活性剤、帯電防止剤、及び潤沢剤を含み；及び
−  コアと、被覆粒子に含まれる機能性ポリマーフィルムとの間で、ポリマー層が適用される
ことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の多粒子性錠剤。
【請求項１１】
被覆粒子の直径が150から700μmであり、粒子の少なくとも50％、好ましくは少なくとも70％の直径が150から500μmの間であり、粒子の15％未満のサイズが150μm未満であることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の多粒子性錠剤。
【請求項１２】
−  ウェット顆粒化または中性支持体への結合により、活性物質を含むコアを調製する工程；
−  少なくとも一つのセルロース性ポリマーからなるコーティング組成物をスプレーすることにより、かくして得られたコアをコーティングする工程；
−  熱可塑性タイプの賦形剤からなる保護コーティング組成物でスプレーすることにより、かくして得られた被覆粒子をコーティングする工程；
−  乾燥する工程
を含むことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の多粒子性錠剤に含まれる被覆粒子の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被覆粒子、とりわけ持続放出被覆顆粒または粒状物質、それらの調製方法、及び前記被覆粒子を含む多粒子性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
持続放出多粒子形態は、当該技術分野で周知である。
【０００３】
これらの形態は、ゲルカプセルまたは多粒子性錠剤のような特に単位形態で存在している。
【０００４】
用語「多粒子性錠剤」は、第一に、8から24時間の範囲であり得る一定期間に亘り活性物質の放出を調節するポリマーフィルムで個々に被覆された、少なくとも一つの活性物質を含む粒子を含み、第二に、錠剤形成賦形剤を含む、錠剤を意味する。
【０００５】
被覆粒子は最初に錠剤形成賦形剤と混合され、次いで当該混合物が圧縮されて、均一な単位形態が生ずる。
【０００６】
圧縮工程の間で、ポリマーコーティングは、ひび割れや破損が生ずるような強いストレスに供され、全ての活性物質の損失を生じ、直ぐに利用しなければならないものとする。
【０００７】
よってポリマーフィルムは、圧縮に耐えるのに十分な柔軟性と十分な変形性を有するべきである。
【０００８】
ポリマーフィルムの機械的プロフィールと特徴を評価するために、破壊強度や伸張パーセンテージのようなパラメーターが使用されて良い。これらの機械的特徴は、ＤＩＮ ５３４５５及びＩＳＯ／ＲＩ １８４の基準に記載された方法によって測定されて良い。
【０００９】
アクリルポリマーは、多粒子性錠剤の調製を可能にする変形特性を有するポリマーの一群である。
【００１０】
特許出願EP 1 032 374では、コアにおいてまたは層として、20℃でペースト状から半固体の稠度を有する熱可塑性賦形剤と、50％以上の伸張パーセンテージを有し、アクリル酸エステルの天然コポリマー、例えば600％の伸張パーセンテージと8Ｎ／ｍ２の圧縮強度を有する、商標名Eudragit(登録商標)NE30Dの下で市販されている製品からなる、柔軟で変形可能なフィルムとを含む、スフェロイドが記載されている。
【００１１】
平凡な伸張または圧縮強度のパラメーターを有するポリマーは、錠剤形成に関連する機械的ストレスを通常吸収するものではない(International Journal of Pharmaceutics, 143, 13-23 (1996))。
【００１２】
多数の文献においては、セルロースベースのポリマーが、脆性で微弱な弾性しか有さないことが記載されている。これは例えば、エチルセルロースに当てはまり、その伸張能力は通常15％未満であり、圧縮されることが企図される粒子のためのコーティング剤としてエチルセルロースを使用することは困難とされている(Eur. J. Pharm. Biopharm., 43, 1-8 (1997))。
【００１３】
エチルセルロースベースのフリーフィルムに関する研究により、コーティングフィルムに対する可塑剤または可溶性剤の添加、並びに特定の温度及び湿度条件下での成熟工程の使用(Int. J. Pharm. 104, 203-213, (1994), Acta Pharm. Technol. 35(4), 232-237, (1989))が、セルロース誘導体に基づくフィルムの特性を改良可能であることが示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
しかしながら、この改良は不十分である。さらに、活性物質の放出プロフィールは、コーティングフィルムの圧縮により直接影響されることになる。
【００１５】
コーティングフィルムの組成を改変することなく、または活性物質の放出プロフィールに対する影響を有することなく、コーティングフィルムの構成のために体系的に使用可能である利用できる手段を得ることは特に有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
名誉なことに、本出願人は、少なくとも一つのセルロース性ポリマーからなるコーティングを使用することで、この目的が達成可能であり、持続放出被覆粒子を得ることが可能であることを見出し、セルロース性ポリマーコーティングに対して適用される、25から100℃の融点を有する少なくとも一つの熱可塑剤に基づく保護コーティングを有する粒子を提供すると、同じ操作条件（溶解媒体、装置、方法）で測定して、これらの粒子に基づく多粒子性錠剤の放出プロフィールは、錠剤形成の前の被覆粒子のものと同一である。
【００１７】
各サンプリング時間でのプロフィールのそれぞれについて測定された値の平均値の間での変化量、即ち本願の場合、錠剤形成前の被覆粒子で得られる平均値と、前記粒子に基づく多粒子性錠剤について得られる平均値の間の変化量が、プラスマイナス15％未満、好ましくはプラスマイナス10％未満である場合、二つの放出プロフィールは同じであると考慮される。
【００１８】
もし考慮される変化量が15％より大きければ、放出プロフィールは有意に変化したと考慮される。
【００１９】
以上より、本発明に係る持続放出被覆粒子は、
−  活性物質と少なくとも一つのバインダーを含むコア；及び
−  単独での、または可塑剤との混合物としての、少なくとも一つのセルロースベースのポリマーに基づくコーティングフィルム
を含み、少なくとも一つのセルロース性ポリマーに基づくコーティングフィルムに適用される、約25℃から約100℃の融点を有する少なくとも一つの熱可塑剤に基づく保護コーティングを含むことを特徴とする。
【００２０】
本発明に係る粒子は、活性コアを取得する方法に依存して、顆粒または粒状物質からなる。
【００２１】
粒状物質はドライまたはウェット顆粒化によって得られ、顆粒は中性の支持体への活性物質の結合によって得られる。
【００２２】
前記粒子のコアは、胃腸鎮静剤、抗酸剤、鎮痛剤、抗炎症剤、冠血管拡張剤、抹消及び中枢血管拡張剤、抗感染剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗がん剤、抗不安剤、抗精神病剤、中枢神経系刺激剤、抗鬱剤、抗ヒスタミン剤、抗下痢剤、緩下剤、食事サプリメント、免疫抑制剤、コレステロール過小血症剤、ホルモン、酵素、抗痙攣剤、抗狭心症剤、心拍に影響する医薬品、動脈性高血圧の治療で使用される医薬品、抗偏頭痛剤、血液凝固に影響する医薬品、抗癲癇剤、筋弛緩剤、糖尿病の治療で使用される医薬品、甲状腺機能不全の治療で使用される医薬品、利尿剤、食欲不振誘発剤、抗喘息剤、去痰剤、咳止め剤、粘液調節剤、鬱血除去剤、催眠剤、抗嘔吐剤、造血剤、尿酸排泄剤、植物抽出物、及び造影剤を含む群のものから選択される、少なくとも一つの活性物質を含む。
【００２３】
この活性物質は、最初にパウダーまたは微結晶の形態で存在し、粒状物質の調製のために乾燥形態で使用され、中性の支持体への結合のため水性または有機溶媒中の溶液または懸濁液の形態で使用される。
【００２４】
有利には前記コアは、コーティング操作を容易にするのに十分なサイズの粒子を得るために、活性物質のパウダーまたは微結晶と、他の考え得る構成成分とを結合するためのバインダーを含む。
【００２５】
バインダーは、セルロース性ポリマー、アクリルポリマー、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、予備糊化デンプン、スクロース及びその誘導体、グアーガム、及びポリエチレングリコール、並びにこれらの混合物を特に含む群から選択されて良い。
【００２６】
有利に選択されるであろうセルロース性ポリマーとしては、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが、単独または混合物として挙げられる。
【００２７】
有利に選択されるアクリルポリマーとしては、アンモニオメタクリラートコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー及びコポリマー、ポリアクリラート及びポリメタクリラートが、単独でまたは混合物として挙げられる。
【００２８】
バインダーは、非被覆粒子の重量に対して15重量％まで、好ましくは10重量％までであって良い割合で存在する。
【００２９】
コアは任意に、希釈剤及び帯電防止剤を含む。
【００３０】
希釈剤は、セルロース性誘導体、好ましくはマイクロクリスタリンセルロース、単独のデンプン、ラクトース及びポリオール、特にマンニトールを特に含む群から選択されて良い。
【００３１】
コアは更に、デンプンとスクロースの混合物、または別法としてマイクロクリスタリンセルロースからなる中性の支持体であっても良い。
【００３２】
希釈剤は、非被覆粒子の重量に対して95重量％まで、好ましくは50重量％までであって良い割合で存在する。
【００３３】
その役割は、被覆される粒子の全体の重量を増大すること、及び均一なサイズの粒子の集合体を得ることである。
【００３４】
帯電防止剤は、コロイド状シリカ、特に商標名Aerosil(登録商標)の下で市販されている製品、好ましくは沈降シリカ、特に商標名Syloid(登録商標)FP244の下で市販されている製品、及び微粉化または非微粉化タルク、並びにこれらの混合物を含む群から選択されて良い。
【００３５】
帯電防止剤は、非被覆粒子の重量に対して10重量％まで、好ましくは3重量％までであって良い割合で存在する。
【００３６】
それは特にパウダー顆粒化の場合に、流動空気床の使用の間で物質の流動性を改良する。
【００３７】
次いで活性物質を含むコアは、第一のコーティング組成物で被覆される。
【００３８】
かくして得られるコーティングフィルムは、活性物質の持続放出を可能にする。
【００３９】
このコーティングフィルムは、単独で、または可塑剤の混合物として、少なくとも一つのセルロース性ポリマーからなる。
【００４０】
セルロース性ポリマーとして、エチルセルロースが好ましくは選択される。
【００４１】
このコーティングフィルムは、溶媒中のこのポリマーの溶液、懸濁液、またはコロイド状分散物をスプレーすることによって提供され、8から24時間の範囲であって良い一定期間に亘る活性物質の持続放出を可能にするのに十分な量で、前記粒子の表面状態にかかわりなく、各粒子の表面の全てを被覆する連続フィルムを形成する。
【００４２】
コーティングポリマーは、被覆されるコアの重量に対して、増加重量として計算して50％まで、好ましくは20％までであって良い割合で存在する。
【００４３】
セルロース性ポリマーをスプレーするために選択される溶媒は、水、有機溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、またはアセトン、あるいは溶媒の混合物であって良い。
【００４４】
この場合前記ポリマーは、溶媒または溶媒の混合物中の溶液、懸濁液、または分散物の形態で存在する。それは好ましくは、有機溶媒、好ましくはイソプロパノール中の溶液の形態で存在する。
【００４５】
コーティング組成物はまた任意に、孔形成剤、可塑剤、界面活性剤、帯電防止剤、または潤沢剤を含む。
【００４６】
孔形成剤は活性物質の放出を変更することができ、特にそれを加速できる。
【００４７】
この薬剤は、5以下のｐＨを有する媒体中に可溶性であるべきである。それは例えば、糖類、ポリオール、アクリル酸またはメタクリル酸ポリマーまたはコポリマー、ヒドロキシル化セルロース誘導体、ポビドン、及びポリビニルアルコールから選択されて良い。
【００４８】
可塑剤は、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール、ポリソルバート、並びにモノ及びジアセチルグリセリド、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
【００４９】
その機能は、コーティングフィルムのガラス転移温度を低下すること、及びその機械的特性を改良することである。
【００５０】
それは、ポリマーの乾燥重量に対して重量ベースで表すと、40％まで、好ましくは15％から30％の間の割合で使用される。
【００５１】
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、及び両性界面活性剤から選択される。
【００５２】
任意に使用される帯電防止剤は、静電気と関連する問題を避けるために使用される。それは、微粉化または非微粉化タルク、コロイド状シリカ(Aerosil(登録商標)200)、処理シリカ(Aerosil(登録商標)R972)、及び沈降シリカ(Syloid(登録商標)FP244)、並びにそれらの混合物から選択される。
【００５３】
それは、10重量％まで、好ましくは0から3重量％の間、より好ましくは1重量％未満の割合で使用される。
【００５４】
潤沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、微粉化ポリオキシエチレングリコール(微粉化Macrogol 6000)、及び安息香酸ナトリウム、並びにこれらの混合物から選択される。
【００５５】
任意のポリマー層は、コアと機能性ポリマーフィルムとの間で適用されてよく、活性物質の持続放出を可能にするセルロース性ポリマーの層から、活性物質を含むコアを隔離する。
【００５６】
任意の層を構成するポリマーは、バインダーとして使用されるものと同じポリマーから選択されて良い；特にそれは、活性物質を含むコア中のバインダーとして使用されるポリマーと同じであっても良く、異なっても良い。
【００５７】
この任意の層によって提供される利点は、
−  活性物質と機能性ポリマーとの間に不適合が存在する場合；
−  機能性ポリマーを適用するために使用される溶液または懸濁液のｐＨでは、活性物質が不安定である場合；
−  機能性ポリマーを適用するために使用される溶媒中で活性物質が高い可溶性を有し、それが活性物質のポリマーフィルムへの「移動」の原因となり得、そのため活性物質の持続放出を得ることが困難となる場合
の各場合で、活性物質の持続放出を可能にする機能性ポリマーから活性物質を隔離可能であることである。
【００５８】
適用されるポリマーの量は、使用される活性物質を含むコアの重量に対して、増加重量として1％から10％の間、好ましくは2％から5％の間である。
【００５９】
本発明によれば、活性物質の持続放出を可能にするセルロース性ポリマーの層は、それを保護するコーティングで覆われる。
【００６０】
この保護コーティングは、約25℃から約100℃の融点を有する少なくとも一つの熱可塑剤と、任意に潤沢剤とに基づく。
【００６１】
熱可塑剤は、部分的に水素化したオイル、ビーズワックス、カルナウバワックス、パラフィンワックス、シリコーンワックス、脂肪アルコール、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸、固体の半合成グリセリド、グリセリルモノエステル、ジエステル、若しくはトリエステル、ポリオキシエチレングリコール及びポリオキシエチレン化グリコシルグリセリド、並びにこれらの混合物を含む群から選択される。
【００６２】
保護コーティングの機能は、錠剤形成によって生ずるストレスを吸収すること、及び活性物質の持続放出を確保する機能を有するセルロースベースのポリマーからなるコーティングフィルムの変形、改変、または破壊を避けることである。
【００６３】
熱可塑剤は、被覆される粒状物質の重量に対して、100％までの増加重量、好ましくは10％から50％の増加重量までであって良い割合で使用される。
【００６４】
それは好ましくは、活性物質の放出プロフィールを変化させないように、10より大きい親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有する親水性賦形剤から選択される。
【００６５】
保護コーティングはまた、帯電防止剤を含んでも良い。
【００６６】
本発明に係る粒子の粒径分布は、多粒子性錠剤の製造での使用を可能にする。
【００６７】
有利には、粒子のサイズは700μm内であるが、粒子の少なくとも50％、好ましくは少なくとも70％のサイズが150から500μmの間であり、粒子の15％未満のサイズが150μm内であることを条件とする。
【００６８】
粒形は従来法によって、例えば較正されたメッシュサイズの一連のスクリーンを使用して、またはレーザー回折によって測定される。
【００６９】
機械的特性に関しては、かくして調製された持続放出被覆粒子は、多粒子性錠剤の構築に適用するのに特に適している。
【００７０】
本発明に係る多粒子性錠剤は、本発明に係る被覆粒子に基づき、
−  崩壊剤及び／または膨張剤；
−  少なくとも一つの希釈剤；
−  潤沢剤；及び
−  任意に帯電防止剤、浸透剤、甘味料、香料、及び着色料
を含む賦形剤の混合物を含むことを特徴とする。
【００７１】
崩壊剤は、当該技術分野でクロスカルメロースと称される架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
【００７２】
膨張剤は、マイクロクリスタリンセルロース、デンプン、及び変性デンプンを含む群から選択される。
【００７３】
希釈剤は、セルロース誘導体、好ましくはマイクロクリスタリンセルロース、ラクトン及びポリオール、好ましくはマンニトールを含む群から選択されて良い。
【００７４】
潤沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリオキシエチレングリコール（微粉化Macrogol 6000）、及び安息香酸ナトリウム、並びにこれらの混合物を含む群から選択される。
【００７５】
潤沢剤は、錠剤形成賦形剤の混合物中で完全にまたは部分的に分散され、及び／または錠剤形成の時期に錠剤の表面にスプレーされる。
【００７６】
帯電防止剤は、コロイド状シリカ、特に商標名Aerosil(登録商標)の下で市販されている製品、好ましくは沈降シリカ、特にSyloid(登録商標)FP244の名称で市販されている製品、及び微粉化または非微粉化タルク、並びにそれらの混合物を含む群から選択されて良い。
【００７７】
可塑剤は、水性溶媒に対して高い親和性を有するシリカ、例えば商標名Syloid(登録商標)の下でより周知の沈降シリカ、マルトデキストリン、及びβ−シクロデキストリン、並びにそれらの混合物を特に含む群から選択される。
【００７８】
それは唾液の浸透を容易にする親水性ネットワークの作製を可能にし、かくして錠剤のより適切な崩壊に寄与する。
【００７９】
甘味料は、アスパルテーム、アセスルファームカリウム、サッカリン酸ナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、及びグリシルリチン酸一アンモニウム、並びにそれらの混合物を特に含む群から選択されて良い。
【００８０】
香料及び着色料は、錠剤の調製のための医薬品で通常使用されるものである。
【００８１】
本発明に係る多粒子性錠剤は、被覆粒子に対して賦形剤の混合物の割合が0.4から10重量部、好ましくは1から5重量部であり、前記賦形剤の混合物は、
−  1から15重量％、好ましくは2から7重量％の崩壊剤及び／または膨張剤；
−  錠剤の重量に対して30から90重量％、好ましくは40から70重量％の希釈剤；
−  錠剤の重量に対して0.02から2重量％、好ましくは0.5から1重量％の潤沢剤；
−  錠剤の重量に対して0.5から5重量％の浸透剤；
を含む。
【００８２】
一つの好ましい実施態様では、本発明に係る多粒子性錠剤は、唾液との接触の際に、60秒未満、好ましくは40秒未満で口内で崩壊し、嚥下するのが容易な懸濁液を形成する口内分散性錠剤である。
【００８３】
崩壊時間は、錠剤が口内に配置されて唾液と接触する瞬間と、唾液と接触した錠剤を噛むことなく崩壊して生ずる懸濁液を嚥下する瞬間との間の時間に対応する。
【００８４】
希釈剤は、13未満の炭素原子のポリオールからなり、100から500μmの平均粒径を有する直接圧縮可能な製品の形態、または100μm未満の平均粒径を有するパウダーの形態のいずれかで存在する、結合特性を有する可溶性の剤から選択され、これらのポリオールは好ましくは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、及びマルチトールを含む群から選択され、直接圧縮可能な製品の形態で使用され、少なくとも二つの結合特性を有する可溶性希釈剤が存在する場合、一方が直接圧縮可能な形態で存在し、他方がパウダーの形態で存在し、ポリオールは同一であってもよく、直接圧縮可能なポリオールと、ポリオールパウダーの割合は、99/1から20/80、好ましくは80/20から20/80である。
【００８５】
本発明の主題はまた、持続放出被覆粒子の調製方法である。
【００８６】
本発明に係る考慮される方法は、以下の工程：
−  ウェット顆粒化または中性支持体への結合により、活性物質を含むコアを調製する工程；
−  少なくとも一つのセルロースベースのポリマーからなるコーティング組成物をスプレーすることにより、かくして得られたコアをコーティングする工程；
−  熱可塑性タイプの賦形剤に基づく保護コーティング組成物でスプレーすることにより、かくして得られた被覆粒子をコーティングする工程；
−  乾燥する工程
を含む。
【００８７】
この実施態様によれば、前記方法の連続工程が、別種の機械または同一機械で実施されても良い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８８】
第一の有利な実施態様では、活性物質を含むコアが、以下の工程：
−  パウダーまたは微結晶の形態の活性物質を、任意に希釈剤及び帯電防止剤と乾燥混合する工程；
−  バインダーの溶液をスプレーすることによって、得られた混合物を顆粒化する工程；
−  乾燥する工程
によって顆粒化することにより調製される。
【００８９】
顆粒化のため、高エネルギーグラニュレーター、プラネタリーミキサー、または流動空気床が有利に使用される。
【００９０】
流動空気床における顆粒化の場合、活性物質と、存在すれば希釈剤と帯電防止剤とを含むパウダー混合物が機械に導入され、次いで少なくともひとつのバインダーを含む賦形剤の溶液または懸濁液を、前記パウダー混合物にスプレーすることによって顆粒化される。
【００９１】
別の有利な実施態様によれば、顆粒化工程の間で使用されるポリマー、及びコーティング工程の間で使用されるポリマーは同一である。この場合、顆粒化工程は、賦形剤混合物のスプレー流速、及び前記混合物の微粉化圧のような各種のパラメーターによって、コーティング工程とは異なる。
【００９２】
かくして、顆粒化工程の間で、賦形剤懸濁液のスプレー流速はコーティング工程の間のものより高い一方、賦形剤懸濁液の微粉化圧はコーティング工程の間より顆粒化工程の間で低い。
【００９３】
実際に、研究室スケールの流動空気床、例えばGlatt CPCG3タイプでは、賦形剤混合物のスプレー流速は、顆粒化工程の間で、15から30グラム／分であり、微粉化圧は1から2.5バールである。
【００９４】
コーティング工程の間では、コーティング懸濁液のスプレー流速は10から25グラム／分であり、微粉化圧は1.5から3バールである。
【００９５】
有利には、賦形剤の混合物の10％から30％の割合が顆粒化工程の間でスプレーされ、100％までの残部がコーティング工程の間でスプレーされる。
【００９６】
活性物質を含むコアの第二の実施態様では、それらは以下の工程：
−  不溶性のバインダーを含む活性物質の溶液または懸濁液を中性の支持体にスプレーする工程；
−  乾燥する工程
によって中性の支持体に結合することによって調製される。
【００９７】
かくして得られたコアは次いで、各種のコーティング組成物の連続的なスプレー処理によって被覆され、次いで乾燥される。
【００９８】
セルロース性誘導体からなるポリマーコーティングを、溶液、懸濁液、またはコロイド状分散物の形態でスプレーする。
【００９９】
熱可塑性賦形剤を、水性溶媒または有機溶媒中の溶液の形態でスプレー処理によって適用しても良い。
【０１００】
一つの特定の実施態様では、熱可塑性賦形剤はその融点より高温に加熱され、次いで溶媒なしの液体形態でスプレーされても良い。
【０１０１】
この場合、チューブの遮断を避けることが可能である温度自動調節性のスプレー装置を設備する。
【０１０２】
本発明に係る方法の全ての工程は、糖コーティングターボミキサー、穿孔性ターボミキサー、または流動空気床において実施されて良い。
【０１０３】
本発明に係る方法の一つの好ましい実施態様では、活性コア及びコーティングの調製の全ての工程が、流動空気床において実施される。
【０１０４】
流動空気床は、スプレー位置と向きを選択できるスプレーノズルを備える。スプレー処理は、当該技術分野の用語で「トップスプレー」、「ボトムスプレー」、または「水平スプレー」によって表される。
【０１０５】
この選択は、粒子の成長速度を制御し、活性物質の性質、並びにスプレーされるバインダーまたはコーティング組成物の組成、及び各種の方法パラメーター（例えば温度、空気圧、または溶液の流速）に関連する接着現象を避けることを可能にする。
【０１０６】
本発明はまた、持続放出被覆粒子を含む多粒子性錠剤の調製方法に関する。
【０１０７】
本発明に係るこの方法は、以下の工程：
−  前述の方法によって調製される被覆粒子を錠剤形成賦形剤と乾燥混合する工程；
−  かくして得られた混合物を圧縮し、単位形態を得る工程
を含む。
【０１０８】
混合物の圧縮は、交互式またはロータリー錠剤形成機械で実施して良い。
【０１０９】
圧縮工程の間で掛かるストレスは、5kNから50kN、好ましくは5kNら15kNの範囲であって良い。
【０１１０】
かくして得られた錠剤の硬度は、European Pharmacopea (2.9.8)の方法によって測定すると、好ましくは1から10kp、より好ましくは1から5kpであり、1kpは9.8Nに等しい。
【０１１１】
好ましくは多粒子性錠剤の硬度は、第一にEuropean Pharmacopeaの方法によって測定すると、2％未満の破砕度を得、同時に被覆粒子のものと同一の崩壊プロフィールを維持するるように、第二に60秒以下、好ましくは40秒以下の口内での崩壊時間を得るように採用される。
【０１１２】
前記錠剤は、6mmから17mmの直径を有してよい。それらは平坦なまたは凹面の表面を有する円状、楕円状、または長方形の形状であり、任意に彫り込まれても良い。
【０１１３】
口内分散性錠剤の場合、「ポロ」パンチ、即ち二つの面の中央で凹面を有する円形の平坦な錠剤を得るためのパンチが使用されて良い。
【０１１４】
前記錠剤は好ましくは、0.1から2.0グラムの間の重量を有する。
【０１１５】
本発明は、本発明に係る被覆粒子及び多粒子性錠剤の調製の実施例の補助の下でより明確に理解されるであろう。これらの実施例は、本発明の説明的かつ有利な実施態様としてのみ与えられ、いずれの態様でも本発明の制限を構成するものではない。
【実施例】
【０１１６】
実施例１
活性物質としてオキシコドンＨＣｌを含む被覆粒状物質
【０１１７】
顆粒化
500グラムのオキシコドンＨＣｌを、15グラムのSyloid(登録商標)244FPと混合する[即ち、オキシコドンＨＣｌの重量に対して3％(w/w)]。イソプロパノール中に8％(w/w)の濃度でエチルセルロースN7からなる湿潤溶液を使用して、プラネタリーミキサーでパウダーの混合物を顆粒化する。形成されたグレインを45℃で5時間オーブン乾燥し、0.9mmの直径のスクリーンで篩い分けする。
【０１１８】
コーティング
Wursterインサートを備えたGlatt CPCG-3流動空気床でコーティング操作を実施する（「ボトムスプレー」）。得られた物質を、前記工程と同じ溶液でスプレー被覆する。開始非被覆粒状物質の重量に対して増加重量として計算して42％(w/w)に対応する量のポリマーを適用する。被覆粒子Ｅ１の粒径分布が表１に示されている。
【０１１９】
【表１】
2005532300.tif 000002
【０１２０】
重量による収率は96.32％(w/w)である。被覆粒状物質Ｅ１の組成が表２に示されている。
【０１２１】
【表２】
2005532300.tif 000003
【０１２２】
実施例２
活性物質としてオキシコドンＨＣｌを含む口内分散性多粒子性錠剤
【０１２３】
圧縮
8mmの直径のポロパンチを備えた「Manesty F3プレス」なる交互式錠剤形成機械を使用する。実施例１によって得られた被覆粒状物質を、錠剤形成賦形剤と混合する。被覆オキシコドンＨＣｌ粒状物質の異なる相対割合を含む二つのタイプの錠剤、Ｔ１及びＴ２を調製する。錠剤Ｔ１及びＴ２は、表３の指標にしたがって、19.8及び10mgのオキシコドンＨＣｌの各量を有する。
【０１２４】
【表３】
2005532300.tif 000004
【０１２５】
錠剤Ｔ１及びＴ２は、表４に示された特徴を有する。
【０１２６】
【表４】
2005532300.tif 000005
【０１２７】
実施例１の被覆粒状物質（Ｅ１と称される）と、処方例Ｔ１及びＴ２の錠剤との間の崩壊プロフィールの比較を、以下の条件下で確立する。
−  装置：          USPタイプII
−  パドル速度：    100rpm
−  容量：          900ml
−  温度：          37.0℃+/-0.5℃
−  検出：          244nmでの直接的UV分光測定
−  溶解媒体：      0.01NのHCl(pH＝2)
【０１２８】
記録された結果が表５に集約される。
【０１２９】
【表５】
2005532300.tif 000006
【０１３０】
結論
圧縮によりエチルセルロースの破壊が生じ、それは活性物質の加速された放出を引き起こすことが、表５に集約された結果から推定できる。この結果は、コーティングフィルムの機械的特性が、持続放出口内分散性錠剤の形態における圧縮に適していないことを示す。
【０１３１】
実施例３
活性物質としてテオフィリンを含む被覆顆粒
【０１３２】
中性の支持体への結合
Wursterインサートを備えたGlatt CPCG-3流動空気床で操作を実施する（「ボトムスプレー」）。1500グラムのテオフィリンを、バインダーとして使用する262.5グラムのPVP K29、即ちポリビニルピロリドンまたはポビドンK29[Kの値は、水中での相対粘度から計算され、European Pharmacopeaに定義されたポビドンの平均分子量を表す]を事前に溶解した4500gのイソプロパノールに懸濁する[即ち、テオフィリンの重量に対して17％(w/w)]。約250-350μmのサイズのデンプンとスクロースからなる1500グラムの中性の支持体を、流動空気床に導入する。テオフィリンを含む前記アルコール性懸濁液を、中性の支持体にスプレーする。
【０１３３】
エチルセルロースN7でのコーティング
Wursterインサートを備えたGlatt CPCG-3流動空気床で操作を実施する（「ボトムスプレー」）。前記工程で得られた600グラムの顆粒を、ポリマーの乾燥重量に対して10％(w/w)に対応する微粉化タルクを含む、実施例１で調製されたイソプロピルアルコール中のエチルセルロースN7の溶液でスプレー被覆する。被覆される顆粒の重量に対して増加重量として計算して、5％(w/w)に相当する量のポリマーを適用する。Ｅ２と称される得られた被覆粒子の粒径分布が表６に示されている。
【０１３４】
【表６】
2005532300.tif 000007
【０１３５】
保護的オーバーコーティング
Wursterインサートを備えたGlatt CPCG-3流動空気床で操作を実施する（「ボトムスプレー」）。前記工程で得られた被覆顆粒Ｅ２を、ＰＥＧの乾燥重量に対して10％(w/w)に対応する微粉化タルクを含むＰＥＧ4000の水溶液でスプレー被覆する。顆粒Ｅ２の重量に対して増加重量として計算して、20％(w/w)に対応する量で保護コーティングを適用する。顆粒Ｅ２に対して保護コーティングを適用することにより得られた被覆粒子Ｅ３の粒径分布が表７に示されている。
【０１３６】
【表７】
2005532300.tif 000008
【０１３７】
被覆顆粒Ｅ２とＥ３との間の崩壊プロフィールの比較を、以下の条件下で確立する。
−  装置：          USPタイプII
−  パドル速度：    100rpm
−  容量：          900ml
−  温度：          37.0℃+/-0.5℃
−  検出：          272nmでの直接的UV分光測定
−  溶解媒体：      0.01NのHCl(pH＝2)
【０１３８】
記録された結果が表８に集約される。
【０１３９】
【表８】
2005532300.tif 000009
【０１４０】
結論
表８に集約された結果の精査から、被覆顆粒Ｅ２に対する保護コーティングの適用は、その崩壊プロフィールを有意に変更しないことが観察される。
【０１４１】
実施例４
活性物質としてテオフィリンを含む口内分散性錠剤
【０１４２】
圧縮
12mmの直径のポロパンチを備えた「Manesty F3プレス」なる交互式錠剤形成機械を使用する。実施例３によって得られた被覆顆粒を、表９に示された二つの組成にしたがって、錠剤形成賦形剤と混合し、圧縮後に錠剤Ｔ３及びＴ４を得る。
【０１４３】
【表９】
2005532300.tif 000010
【０１４４】
口内分散性多粒子性錠剤Ｔ３及びＴ４の特徴が表１０に示されている。
【０１４５】
【表１０】
2005532300.tif 000011
【０１４６】
被覆顆粒Ｅ２及びＥ３のそれぞれを含む、多粒子性口内分散性錠剤Ｔ３及びＴ４の間で、実施例３の条件下で崩壊プロフィールの比較を確立する。記録された結果が表１１に集約されている。
【０１４７】
【表１１】
2005532300.tif 000012
【０１４８】
結論
表１１に集約された結果の精査により、保護コーティングは、圧縮強度に関して、エチルセルロースＮ７の機械的特性を有利に改良することが推定できる。
【０１４９】
実施例５
活性物質としてテオフィリンを含む口内分散性錠剤を調製する。
【０１５０】
圧縮
12mmの直径のポロパンチを備えた「Manesty F3プレス」なる交互式錠剤形成機械を使用する。実施例３によって得られた被覆顆粒Ｅ３を、表１２の指標にしたがって錠剤形成賦形剤と混合し、Ｔ５と称される多粒子性錠剤を得る。
【０１５１】
【表１２】
2005532300.tif 000013
【０１５２】
口内分散性多粒子性錠剤Ｔ５は、表１３から生ずる特徴を有する。
【０１５３】
【表１３】
2005532300.tif 000014
【０１５４】
被覆顆粒Ｅ３と、前記被覆顆粒を含む口内分散性多粒子性錠剤Ｔ５との間で、実施例３の条件下で崩壊プロフィールの比較を確立する。記録された結果が表１４に集約されている。
【０１５５】
【表１４】
2005532300.tif 000015
【０１５６】
1.2、4.5、及び6.8のそれぞれのｐＨを有する各種の溶解媒体で、口内分散性多粒子性錠剤Ｔ５の崩壊プロフィールの比較を確立する。記録された結果が表１５に集約されている。
【０１５７】
【表１５】
2005532300.tif 000016
【０１５８】
結論
表１５に集約された結果の精査により、保護コーティングは、圧縮強度に関して、エチルセルロースＮ７フィルムの機械的特性を有利に改良することが結論付けられる。さらに、得られたプロフィールは、溶解が実施される媒体のｐＨとは独立的であることも観察できる。
【０１５９】
実施例６
一方でセルロースベースのポリマーの場合、他方でアクリルポリマーの場合で、圧縮強度の間で存在する差異を評価するために、コーティングポリマーとして、Rohm社により市販される商標名Eudragit(登録商標)NE30Dの下で知られているポリアクリラートを使用して、実施例３及び４と同じ試験を実施する。
【０１６０】
Eudragit(登録商標)NE30Dでのコーティング
Wursterインサートを備えたGlatt CPCG-3流動空気床で操作を実施する（「ボトムスプレー」）。実施例３の中性の支持体への結合の後に得られた750グラムの顆粒を、ポリマーの乾燥重量に対して10％(w/w)に対応する量で微粉化タルクを含む、20％(w/w)に希釈したEudragit(登録商標)NE30Dの水性分散物でスプレー被覆する。被覆される顆粒の重量に対して増加重量として計算して、5％(w/w)に対応する量のポリマーを適用する。コーティング後、60℃で2時間のフィルムを成熟する更なる工程を実施する。かくしてＥ４と称される粒子を得、その粒径分布が表１６に示されている。
【０１６１】
【表１６】
2005532300.tif 000017
【０１６２】
保護コーティングの適用
Wursterインサートを備えたGlatt CPCG-3流動空気床で操作を実施する（「ボトムスプレー」）。前記工程で得られた被覆顆粒Ｅ４を、ＰＥＧの乾燥重量に対して10％(w/w)に対応する割合で微粉化タルクを含むＰＥＧ4000の水溶液でスプレー被覆する。顆粒Ｅ４の重量に対して増加重量として計算して、20％(w/w)に対応する量で保護コーティングを適用する。
かくして被覆粒子Ｅ５を得、その粒径分布が表１７に示されている。
【０１６３】
【表１７】
2005532300.tif 000018
【０１６４】
実施例３の条件下で、被覆顆粒Ｅ４及びＥ５の間で、崩壊プロフィールの比較を確立する。記録された結果が表１８に集約されている。
【０１６５】
【表１８】
2005532300.tif 000019
【０１６６】
結論
表１８に集約されたデータの精査から、顆粒Ｅ４に対する保護コーティングの適用は、その崩壊プロフィールを有意に変更しないことが観察される。
【０１６７】
実施例７
活性物質としてテオフィリンを含む口内分散性多粒子性錠剤
【０１６８】
圧縮
12mmの直径のポロパンチを備えた「Manesty F3プレス」なる交互式錠剤形成機械を使用する。実施例６によって得られた被覆顆粒Ｅ４及びＥ５を、表１９の組成にしたがって錠剤形成賦形剤と混合し、被覆顆粒Ｅ４及びＥ５のそれぞれに対応する錠剤Ｔ６及びＴ７を得る。
【０１６９】
【表１９】
2005532300.tif 000020
【０１７０】
錠剤Ｔ６及びＴ７の特徴が表２０に示されている。
【０１７１】
【表２０】
2005532300.tif 000021
【０１７２】
被覆顆粒Ｅ４及びＥ５のそれぞれを含む、多粒子性口内分散性錠剤Ｔ６及びＴ７の間で、実施例３の条件下で崩壊プロフィールの比較を確立する。記録された結果が表２１に集約されている。
【０１７３】
【表２１】
2005532300.tif 000022
【０１７４】
結論
表２１に集約されたデータの精査から、保護コーティングは、すでに柔軟性で変形可能であるEudragit(登録商標)NE30Dで形成されたフィルムの機械的特性を改良しないことが見出される。このことは、被覆顆粒Ｅ４及びＥ５のそれぞれを含む口内分散性錠剤Ｔ６及びＴ７の崩壊プロフィールの間で観察される低い変化量によって証明される。
【０１７５】
実施例８
圧縮
12mmの直径のポロパンチを備えた「Manesty F3プレス」なる交互式錠剤形成機械を使用する。実施例６によって得られた被覆顆粒Ｅ５を、表２２の組成に従う錠剤形成賦形剤と混合し、得られた多粒子性錠剤をＴ８と称する。
【０１７６】
【表２２】
2005532300.tif 000023
【０１７７】
口内分散性多粒子性錠剤Ｔ８の特徴が表２３に集約されている。
【０１７８】
【表２３】
2005532300.tif 000024
【０１７９】
被覆顆粒Ｅ５と、前記被覆顆粒Ｅ５を含む口内分散性多粒子性錠剤Ｔ８との間で、実施例３の条件下で崩壊プロフィールの比較を確立する。記録された結果が表２４に集約されている。
【０１８０】
【表２４】
2005532300.tif 000025
【０１８１】
1.2、4.5、及び6.8のそれぞれのｐＨの３種の溶解媒体において、口内分散性多粒子性錠剤Ｔ８の崩壊プロフィールの比較をさらに確立する。表２５に示される結果を得る。
【０１８２】
【表２５】
2005532300.tif 000026
【０１８３】
結論
表２５に集約された結果の精査から、崩壊プロフィールは圧縮により有意に変更されないこと、及び得られたプロフィールは溶解が実施される媒体のｐＨとは独立的であることが観察される。
【国際調査報告】
2005532300.tif 000027
2005532300.tif 000028
2005532300.tif 000029
2005532300.tif 000030
2005532300.tif 000031
2005532300.tif 000032