(57)【要約】式（Ｉ）で示される化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）阻害剤であり、Ｃ型肝炎ウイルスに感染したヒトの治療および予防的治療に有用である。  【化１】2005526102.tif 000052
2005526102.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005526102.tif 000043
〔式中：
ｒは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｙは、＝Ｏ、または、−Ｏ(ＣＨm)nであり（ｍは２または３であり、ｎは０〜５の整数である）；
ここでＹが−Ｏ(ＣＨm)nの場合、Ｘは、
【化２】
2005526102.tif 000044
であり、Ｙが＝Ｏの場合、Ｘは、
【化３】
2005526102.tif 000045
であり；または、ＸおよびＹが一緒になって、
【化４】
2005526102.tif 000046
を形成し；
Ｒ1は、水素、または、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクロアルキル基であり、該アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクロアルキル基は、非置換でもよいし、または、ハロゲン；＝Ｏ；＝Ｓ；−ＣＮ；−ＮＯ2；アルキル；ヘテロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；アルコキシ；−(ＣＨ2)zＣＮ（ｚは、１〜４の整数である）；＝ＮＨ；−ＮＨＯＨ；−ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−ＯＣ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＯＣ(Ｏ)ＯＨ；−ＯＣ(Ｏ)ＯＣ(Ｏ)Ｈ；−ＯＯＨ；−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2；−Ｃ(Ｓ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ2；−Ｓ(Ｏ2)Ｈ；−Ｓ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨ2；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2；−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ；−ＯＳ(Ｏ2)Ｈ；−ＯＳ(Ｏ)Ｈ；−ＯＳＨ；−ＳＣ(Ｏ)Ｈ；−Ｓ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＳＯ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＮＨＳＨ；−ＮＨＳ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨＳＯ2Ｈ；−Ｃ(Ｏ)ＳＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｓ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)Ｓ(Ｏ2)Ｈ；−Ｃ(Ｓ)ＯＨ；−Ｃ(ＳＯ)ＯＨ；−Ｃ(ＳＯ2)ＯＨ；−ＮＨＣ(Ｓ)Ｈ；−ＯＣ(Ｓ)Ｈ；−ＯＣ(Ｓ)ＯＨ；−ＯＣ(ＳＯ2)Ｈ；−Ｓ(Ｏ2)ＮＨ2；−Ｓ(Ｏ)ＮＨ2；−ＳＮＨ2；−ＮＨＣＳ(Ｏ2)Ｈ；−ＮＨＣ(ＳＯ)Ｈ；−ＮＨＣ(Ｓ)Ｈ；および、−ＳＨ基からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく、該置換基は、非置換でもよいし、または、ハロゲン；＝Ｏ；＝Ｓ；−ＣＮ；−ＮＯ2；アルキル；ヘテロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；アルコキシ；−(ＣＨ2)zＣＮ（ｚは、１〜４の整数である）；＝ＮＨ；−ＮＨＯＨ；−ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−ＯＣ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＯＣ(Ｏ)ＯＨ；−ＯＣ(Ｏ)ＯＣ(Ｏ)Ｈ；−ＯＯＨ；−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2；−Ｃ(Ｓ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ2；−Ｓ(Ｏ2)Ｈ；−Ｓ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨ2；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2；−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ；−ＯＳ(Ｏ2)Ｈ；−ＯＳ(Ｏ)Ｈ；−ＯＳＨ；−ＳＣ(Ｏ)Ｈ；−Ｓ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＳＯ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＮＨＳＨ；−ＮＨＳ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨＳＯ2Ｈ；−Ｃ(Ｏ)ＳＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｓ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)Ｓ(Ｏ2)Ｈ；−Ｃ(Ｓ)Ｈ；−Ｃ(ＳＯ)ＯＨ；−Ｃ(ＳＯ2)ＯＨ；−ＮＨＣ(Ｓ)Ｈ；−ＯＣ(Ｓ)Ｈ；−ＯＣ(Ｓ)ＯＨ；−ＯＣ(ＳＯ2)Ｈ；−Ｓ(Ｏ2)ＮＨ2；−Ｓ(Ｏ)ＮＨ2；−ＳＮＨ2；−ＮＨＣＳ(Ｏ2)Ｈ；−ＮＨＣ(ＳＯ)Ｈ；−ＮＨＣ(Ｓ)Ｈ；および、−ＳＨ基からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ2は、シクロペンチル基であり、該シクロペンチル基は、非置換でもよいし、または、ハロゲン；＝Ｏ；＝Ｓ；−ＣＮ；−ＮＯ2；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；−(ＣＨ2)zＣＮ（ｚは、１〜４の整数である）；＝ＮＨ；−ＮＨＯＨ；−ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−ＯＣ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＯＣ(Ｏ)ＯＨ；−ＯＣ(Ｏ)ＯＣ(Ｏ)Ｈ；−ＯＯＨ；−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2；−Ｃ(Ｓ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ2；−Ｓ(Ｏ2)Ｈ；−Ｓ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨ2；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2；−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ；−ＯＳ(Ｏ2)Ｈ；−ＯＳ(Ｏ)Ｈ；−ＯＳＨ；−ＳＣ(Ｏ)Ｈ；−Ｓ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＳＯ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＮＨＳＨ；−ＮＨＳ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨＳＯ2Ｈ；−Ｃ(Ｏ)ＳＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｓ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)Ｓ(Ｏ2)Ｈ；−Ｃ(Ｓ)ＯＨ；−Ｃ(ＳＯ)ＯＨ；−Ｃ(ＳＯ2)ＯＨ；−ＮＨＣ(Ｓ)Ｈ；−ＯＣ(Ｓ)Ｈ；−ＯＣ(Ｓ)ＯＨ；−ＯＣ(ＳＯ2)Ｈ；−Ｓ(Ｏ2)ＮＨ2；−Ｓ(Ｏ)ＮＨ2；−ＳＮＨ2；−ＮＨＣＳ(Ｏ2)Ｈ；−ＮＨＣ(ＳＯ)Ｈ；−ＮＨＣ(Ｓ)Ｈ；および、−ＳＨ基からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；および、
Ｒ3は、水素、＝ＳまたはＳＨであって、該ＳＨは、非置換でもよいし、または、アリール基で置換されてもよい〕
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは活性代謝産物。
【請求項２】
Ｒ2は、非置換のシクロペンチル基である、請求項１に記載の化合物、製薬上許容できる塩または活性代謝産物。
【請求項３】
Ｒ3は水素である、請求項２に記載の化合物、製薬上許容できる塩または活性代謝産物。
【請求項４】
Ｒ1は、ヘテロアリール基またはフェニル基であり、該ヘテロアリール基またはフェニル基は、非置換でもよいし、または、ハロゲン；＝Ｏ；−ＯＨ；＝Ｓ；−ＳＨ；−Ｎ；アルキル；アルケニル；アルキニル；および、−ＣＨ(ＣＨ3)2からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；または、２またはそれ以上の置換基が環化して、縮合した、もしくはスピロ多環式シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；または、ヘテロアリール基を形成する、請求項３に記載の化合物、製薬上許容できる塩または活性代謝産物。
【請求項５】
Ｒ1は、フェニル基または非置換ヘテロアリール基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1は、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
【化５】
2005526102.tif 000047
からなる群より選択される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは活性代謝産物。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化６】
2005526102.tif 000048
〔式中：
ｒは、０、１、または、２であり；
Ｙは、＝Ｏ、または、−Ｏ(ＣＨm)nであり（ｍは２または３であり、ｎは０〜５の整数である)；
ここでＹが−Ｏ(ＣＨm)nの場合、Ｘは、
【化７】
2005526102.tif 000049
であり、Ｙが＝Ｏの場合、Ｘは、
【化８】
2005526102.tif 000050
であり；または、ＸおよびＹが一緒になって、
【化９】
2005526102.tif 000051
を形成し；
Ｒ1は、水素、または、アリールもしくはヘテロアリールであり、該アリールもしくは
ヘテロアリールは、非置換でもよいし、または、アルキル；アルコキシ；−ＯＨ；−ＮＨ
Ｃ(Ｏ)Ｈ；および、−ＳＨ基からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく、該置換基は、非置換でもよいし、または、＝Ｏ；アルキル；および、アルコキシ基からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ2は、シクロペンチル基であり；および、
Ｒ3は、水素である〕
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは活性代謝産物。
【請求項９】
治療上有効にＨＣＶを阻害する量の請求項１に記載の化合物、塩または活性代謝産物、および、製薬上許容できるキャリアーを含む医薬組成物。
【請求項１０】
ＨＣＶポリメラーゼと、有効量の請求項１に記載の化合物、塩または活性代謝産物とを接触させることを含む、ＨＣＶポリメラーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１１】
有効量の請求項１に記載の化合物、塩または活性代謝産物を哺乳動物組織に投与することにより、哺乳動物組織においてＨＣＶポリメラーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１２】
哺乳動物組織がヒト組織である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
化合物、塩または活性代謝産物が、経口投与または静脈投与される、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）阻害剤に関する。本発明はまた、ＨＣＶ複製阻害に有用な医薬組成物および治療的処置におけるこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科ヘパシウイルス属のメンバーである。これは、非Ａ非Ｂウイルス性肝炎の主要な原因因子であり、輸血後肝炎の主要な原因であり、世界的に肝炎の原因のかなりの割合を占める。急性ＨＣＶ感染はしばしば無症状であるが、原因のほぼ８０％が慢性肝炎にあると解明されている。ＨＣＶ感染の持続性の特性は、エンベロープタンパク質Ｅ２で露出した領域の高い変異可能性によって宿主の免疫監視から逃れる能力によって説明されてきた（Ｗｅｉｎｅｒ等，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １８０：８４２〜８４８（１９９１年）；Ｗｅｉｎｅｒ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：３４６８〜３４７２（１９９２年）。患者の約６０％は、無症状の保因状態から、慢性活性肝炎や肝硬変（患者の約２０％で発症する）に至る様々な臨床的な結果を伴う肝臓病を発症し、肝臓病は、肝細胞ガンの発症に高い関連を示す（患者の約１〜５％で発症する）（総論としては、Ｃｕｔｈｂｅｒｔ，Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．７：５０５〜５３２（１９９４年）；世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）のランセット（Ｌａｎｃｅｔ）３５１：１４１５（１９９８年）を参照）。世界保健機関は、１億７０００万人が慢性的にＨＣＶに感染しており、このうち４００万人が米国に居住していると推測している。ＨＣＶは、長さ約９.５ｋｂの一本鎖ポジティブセンスＲＮＡゲノムを含むエンベロープを有するＲＮＡウイルスである（Ｃｈｏｏ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：３５９〜３６２（１９８９年））。このＲＮＡゲノムは、３４１個のヌクレオチドからなる５’−非翻訳領域（５’ＮＴＲ）（Ｂｒｏｗｎ等，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：５０４１〜５０４５（１９９２年）；Ｂｕｋｈ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：４９４２〜４９４６（１９９２年））、３,０１０〜３,０４０個のアミノ酸からなる１つのポリペプチドをコードする大きいオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）（上述のＣｈｏｏ等，（１９８９年））、および、約２３０個のヌクレオチドからなる可変長の３’−非翻訳領域（３’−ＮＴＲ）（Ｋｏｌｙｋｈａｌｏｖ等，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７０：３３６３〜３３７１（１９９６年）；Ｔａｎａｋａ等，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７０：３３０７〜３３１２（１９９６年））を含む。その他のプラス鎖ＲＮＡウイルスと同様に、３’非翻訳領域が、ウイルス性のＲＮＡ合成に重要な役割を果たすと推測される。ＨＣＶは、アミノ酸配列やゲノム構成がフラビウイルスやペスチウイルスに類似しており（Ｍｉｌｌｅｒ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：２０５７〜２０６１（１９９０年））、それゆえに、ＨＣＶは、フラビウイルス科ファミリーの第三の属として分類されている（Ｆｒａｎｃｋｉ等，Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．２：２２３〜２３３（１９９１年）。
【０００３】
ＨＣＶ複製の研究や特異的な抗ＨＣＶ剤の探索は、ＨＣＶ増殖に効率的な組織培養系がないこと、ＨＣＶ感染に適切な小動物モデルがないこと、低いレベルのウイルス複製、および、ウイルスに関する相当な遺伝的な不均質性のために妨げられてきた（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．８：２８１〜３０１（１９９７年）；Ｓｉｍｍｏｎｄｓ等，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．７４：２３９１〜２３９９（１９９３年））。ＨＣＶゲノムおよびコードされたタンパク質の構造および機能に関する現在の認識は、主として様々な組換え系を用いたインビトロでの研究で得られたものである（上述のＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ（１９９７年））。
【０００４】
５’ＮＴＲは、ウイルスゲノムのなかでも最も保存された領域の１つであり、ウイルスのポリタンパク質翻訳の開始において中心的な役割を果たす（上述のＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ（１９９７年））。１つの長いＯＲＦは、共翻訳または翻訳後に、細胞のプロテイナーゼまたはウイルスのプロテイナーゼのいずれかにより構造的（コア、Ｅ１、および、Ｅ２）、および、非構造的（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、および、ＮＳ５Ｂ）ウイルスタンパク質に、プロセシングされるポリタンパク質をコードする（上述のＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ（１９９７年））。３’ＮＴＲは、３つの別個の領域：ポリタンパク質の停止コドンに続く約３８個のヌクレオチドからなる可変領域、シチジンが分散して置換された可変長のポリウリジン領域、および、様々なＨＣＶ分離菌で高度に保存されている３’末端にある９８個のヌクレオチド（ｎｔ）からなる。ゲノム内での遺伝子の順番は、ＮＨ2−Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨである（Ｇｒａｋｏｕｉ等，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７：１３８５〜１３９５（１９９３年））。
【０００５】
構造タンパク質コア（Ｃ）、エンベロープタンパク質１および（Ｅ１、Ｅ２）、ならびに、ｐ７領域のプロセシングは、宿主のシグナルペプチダーゼにより仲介される。それとは異なり、非構成的な（ＮＳ）領域の成熟は、２つのウイルス性酵素により達成される。ＨＣＶポリタンパク質は、まず宿主シグナルペプチダーゼにより切断され、構造タンパク質Ｃ／Ｅ１、Ｅ１／Ｅ２、Ｅ２／ｐ７、および、ｐ７／ＮＳ２が生産される（Ｈｉｊｉｋａｔａ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：５５４７〜５５５１（１９９１年）；Ｌｉｎ等，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８：５０６３〜５０７３（１９９４年））。次に、メタロプロテアーゼであるＮＳ２〜３プロテイナーゼが、ＮＳ２／ＮＳ３のジャンクションを切断する。次に、ＮＳ３／４Ａプロテイナーゼ複合体（ＮＳ３はセリンプロテアーゼであり、ＮＳ４ＡはＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用する）が、残りの全ての部位でのプロセシングに関与する（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ等，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７：３８３５〜３８４４（１９９３年）；上述のＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ（１９９７年））。ＲＮＡヘリカーゼおよびＮＴＰアーゼ活性はまた、ＮＳ３タンパク質においても同定されている。ＮＳ３タンパク質のＮ末端の３分の１は、プロテアーゼとして機能し、残りの分子の３分の２は、ＨＣＶ複製に関与すると考えられるヘリカーゼ／ＡＴＰアーゼとして作用する（上述のＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ（１９９７年））。ＮＳ５Ａは、リン酸化され、推定上のＮＳ５Ｂの補因子として作用する可能性がある。第四のウイルス酵素であるＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）であり、ウイルスＲＮＡゲノムの複製を引き起こす重要な成分である（Ｌｏｈｍａｎｎ等，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：８４１６〜８４２８（１９９７年））。ＮＳ５Ｂは、「ＧＤＤ」配列モチーフを含み、このモチーフは、これまで特徴付けられた全てのＲｄＲｐで高度に保存されている（Ｐｏｃｈ等，ＥＭＢＯ  Ｊ．８：３８６７〜３８７４（１９８９年））。
【０００６】
ＨＣＶ複製は、膜結合型複製複合体で生じると考えられる。その中で、ゲノムのプラス鎖ＲＮＡはマイナス鎖ＲＮＡに転写され、次々に次世代のゲノムと鎖の合成のためのテンプレートとして使用することができる。少なくとも２種のウイルスタンパク質が、この反応に関与すると考えられる：ＮＳ３タンパク質（カルボキシ末端の３分の２にヌクレオシドトリホスファターゼ／ＲＮＡヘリカーゼを有する）、および；ＮＳ５Ｂタンパク質（ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性（ＲｄＲｐ）を有する膜結合型リンタンパク質である）（Ｈｗａｎｇ等，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２２７：４３９〜４４６（１９９７年））。ＲＮＡ複製におけるＮＳ３の役割が不明確であるが、ＮＳ５Ｂは、次世代のＲＮＡ鎖合成を引き起こす重要な酵素と考えられる。昆虫細胞でＮＳ５Ｂと基質として合成非ウイルスＲＮＡを発現させるために組換えバキュロウイルスを用いることによって、関連する以下の２種の酵素活性が同定された：プライマー依存性ＲｄＲｐ、および、末端トランスフェラーゼ（ＴＮＴアーゼ）活性。続いて、基質としてＨＣＶのＲＮＡゲノムを用いることによって確認され、さらに特徴付けられた（Ｌｏｈｍａｎｎ等，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２４９：１０８〜１１８（１９９８年））。近年の研究によれば、エシェリキア・コリで発現されたＣ末端の２１個のアミノ酸がトランケーションされたＮＳ５Ｂも、インビトロでのＲＮＡ合成に関して活性であることが示された（Ｆｅｒｒａｒｉ等，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３：１６４９〜１６５４（１９９９年）；Ｙａｍａｓｈｉｔａ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：１５４７９〜１５４８６（１９９８年））。
【０００７】
持続的なＨＣＶ感染は、慢性肝炎に関連し、ついには肝発ガンに及ぶため、ＨＣＶ複製は、ＨＣＶ繁殖を根絶し、肝細胞ガンを予防するための標的の１つである。遺憾ながら，現在のＨＣＶ感染の治療アプローチは、比較的低い有効性、および、好ましくない副作用プロフィールを特徴とする。それゆえに、この病気を治療するための分子の発見に集中的に努力が注がれている。これらの新しいアプローチとしては、予防ワクチンや治療ワクチンの開発、改善された薬物動態学的特徴を有するインターフェロンの同定、および、３種の主要なウイルスタンパク質：プロテアーゼ、ヘリカーゼ、および、ポリメラーゼの機能を阻害するように設計された薬物の発見、が挙げられる。また、ＨＣＶのＲＮＡゲノムそれ自体、特にＩＲＥＳエレメントが、抗ウイルス性の標的として、アンチセンス分子と触媒性のリボザイムを用いて活発に開発されている。総論としては、Ｗａｎｇ等，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．５５：１〜３２（２０００年）を参照。
【０００８】
ＨＣＶ感染のための特定の治療としては、α−インターフェロン単独、および、α−インターフェロンとリバビリンとの組み合わせが挙げられる。このような治療は、慢性的なＨＣＶ感染に罹った患者の一部において有効であることが示されている（Ｍａｒｃｅｌｌｉｎ等，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ  １２７：８７５〜８８１（１９９７年）；Ｚｅｕｚｅｍ等，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２８：２４５〜２５２（１９９８年））。また、ＨＣＶ感染治療のためのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用（Ａｎｄｅｒｓｅｎ等，米国特許第６,１７４,８６８号（２００１年））、同様に、遊離胆汁酸の使用（例えばウルソデオキシコール酸や、ケノデオキシコール酸）、または、抱合型胆汁酸（例えば  タウロウルソデオキシコール酸）の使用も提唱されている（Ｏｚｅｋｉ，米国特許第５,８４６,９６４号（１９９８年））。ＨＣＶなどの多数のウイルス感染を標的とするのに有用であるとして、ホスホノギ酸エステルが提唱されている（Ｈｅｌｇｓｔｒａｎｄ等，米国特許第４,５９１,５８３号（１９８６年））。ワクチンの開発は、同じ接種材料を用いたとしても生じる高度な免疫回避と再感染に対する防御の欠如により妨げられてきた（Ｗｙａｔｔ等，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２：１７２５〜１７３０（１９９８年））。
【０００９】
特異的なウイルス標的に向けられた低分子阻害剤の開発は、抗ＨＣＶ研究の焦点となりつつある。ＮＳ３プロテアーゼの結晶構造決定（Ｋｉｍ等，Ｃｅｌｌ  ８７：３４３〜３５５（１９９６年）；Ｌｏｖｅ等，Ｃｅｌｌ  ８７：３３１〜３４２（１９９６年））、および、ＮＳ３のＲＮＡヘリカーゼの結晶構造決定（Ｋｉｍ等，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ６：８９〜１００（１９９８年））により、特異的な阻害剤の合理的な設計のための重要な構造的な識見が提供されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＮＳ５Ｂ（ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ）はまた、低分子阻害剤の有用なウイルス標的である。ペスチウイルスを用いた研究によれば、低分子化合物ＶＰ３２９４７（３−［（（２−ジプロピルアミノ）エチル）チオ］−５Ｈ−１，２，４−トリアジノ［５，６−ｂ］インドール）がペスチウイルス複製の強力な阻害剤である可能性があり、耐性株がＮＳ５Ｂ酵素の遺伝子に突然変異を有するために、ＮＳ５Ｂ酵素を阻害する可能性が最も高いことが示された（Ｂａｇｉｎｓｋｉ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：７９８１〜７９８６（２０００年））。また、（−）β−Ｌ−２’，３’−
ジデオキシ−３’−チアシチジン５’−三リン酸（３ＴＣ；ラミブジン三リン酸）およびホスホノ酢酸によるＲｄＲｐ活性の阻害も観察されている（Ｉｓｈｉｉ等，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２９：１２２７〜１２３５（１９９９年））。それにもかかわらず、ＨＣＶのＲｄＲｐ阻害剤であり、医薬的な適用に適した望ましい、または改善された物理的および化学的特性を有する、非ペプチドの低分子化合物の必要性がなお存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤として機能する化合物に関する。本発明はまた、ＨＣＶ複製阻害に有用な医薬組成物および治療的処置におけるこのような化合物の使用に向けられる。
【００１２】
１つの総括的な観点において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2005526102.tif 000003
で示される化合物に関し、式中：
ｒは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｙは、＝Ｏ、または、−Ｏ(ＣＨm)nであり（ｍは２または３であり、ｎは０〜５の整数である）；
ここでＹが−Ｏ(ＣＨm)nの場合、Ｘは、
【化２】
2005526102.tif 000004
であり、Ｙが＝Ｏの場合、Ｘは、
【化３】
2005526102.tif 000005
であり；または、ＸおよびＹが一緒になって、
【化４】
2005526102.tif 000006
を形成し；
【００１３】
Ｒ1は、水素、または、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクロアルキル基であり、該アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクロアルキル基は、非置換でもよいし、または、ハロゲン；＝Ｏ；＝Ｓ；−ＣＮ；−ＮＯ2；アルキル；ヘテロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；アルコキシ；−(ＣＨ2)zＣＮ（ｚは、１〜４の整数である）；＝ＮＨ；−ＮＨＯＨ；−ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−ＯＣ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＯＣ(Ｏ)ＯＨ；−ＯＣ(Ｏ)ＯＣ(Ｏ)Ｈ；−ＯＯＨ；−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2；−Ｃ(Ｓ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ2；−Ｓ(Ｏ2)Ｈ；−Ｓ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨ2；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2；−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ；−ＯＳ(Ｏ2)Ｈ；−ＯＳ(Ｏ)Ｈ；−ＯＳＨ；−ＳＣ(Ｏ)Ｈ；−Ｓ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＳＯ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＮＨＳＨ；−ＮＨＳ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨＳＯ2Ｈ；−Ｃ(Ｏ)ＳＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｓ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)Ｓ(Ｏ2)Ｈ；−Ｃ(Ｓ)ＯＨ；−Ｃ(ＳＯ)ＯＨ；−Ｃ(ＳＯ2)ＯＨ；−ＮＨＣ(Ｓ)Ｈ；−ＯＣ(Ｓ)Ｈ；−ＯＣ(Ｓ)ＯＨ；−ＯＣ(ＳＯ2)Ｈ；−Ｓ(Ｏ2)ＮＨ2；−Ｓ(Ｏ
)ＮＨ2；−ＳＮＨ2；−ＮＨＣＳ(Ｏ2)Ｈ；−ＮＨＣ(ＳＯ)Ｈ；−ＮＨＣ(Ｓ)Ｈ；および、−ＳＨ基からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく、該置換基は、非置換でもよいし、または、ハロゲン；＝Ｏ；＝Ｓ；−ＣＮ；−ＮＯ2；アルキル；ヘテロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；アルコキシ；−(ＣＨ2)zＣＮ（ｚは、１〜４の整数である）；＝ＮＨ；−ＮＨＯＨ；−ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−ＯＣ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＯＣ(Ｏ)ＯＨ；−ＯＣ(Ｏ)ＯＣ(Ｏ)Ｈ；−ＯＯＨ；−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2；−Ｃ(Ｓ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ2；−Ｓ(Ｏ2)Ｈ；−Ｓ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨ2；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2；−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ；−ＯＳ(Ｏ2)Ｈ；−ＯＳ(Ｏ)Ｈ；−ＯＳＨ；−ＳＣ(Ｏ)Ｈ；−Ｓ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＳＯ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＮＨＳＨ；−ＮＨＳ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨＳＯ2Ｈ；−Ｃ(Ｏ)ＳＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｓ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)Ｓ(Ｏ2)Ｈ；−Ｃ(Ｓ)Ｈ；−Ｃ(ＳＯ)ＯＨ；−Ｃ(ＳＯ2)ＯＨ；−ＮＨＣ(Ｓ)Ｈ；−ＯＣ(Ｓ)Ｈ；−ＯＣ(Ｓ)ＯＨ；−ＯＣ(ＳＯ2)Ｈ；−Ｓ(Ｏ2)ＮＨ2；−Ｓ(Ｏ)ＮＨ2；−ＳＮＨ2；−ＮＨＣＳ(Ｏ2)Ｈ；−ＮＨＣ(ＳＯ)Ｈ；−ＮＨＣ(Ｓ)Ｈ；および、−ＳＨ基からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
【００１４】
Ｒ2は、シクロペンチル基であり、該シクロペンチル基は、非置換でもよいし、または、ハロゲン；＝Ｏ；＝Ｓ；−ＣＮ；−ＮＯ2；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；−(ＣＨ2)zＣＮ（ｚは、１〜４の整数である）；＝ＮＨ；−ＮＨＯＨ；−ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−ＯＣ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＯＣ(Ｏ)ＯＨ；−ＯＣ(Ｏ)ＯＣ(Ｏ)Ｈ；−ＯＯＨ；−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2；−Ｃ(Ｓ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ2；−Ｓ(Ｏ2)Ｈ；−Ｓ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨ2；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2；−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2；−ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ；−ＯＳ(Ｏ2)Ｈ；−ＯＳ(Ｏ)Ｈ；−ＯＳＨ；−ＳＣ(Ｏ)Ｈ；−Ｓ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＳＯ2Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−ＮＨＳＨ；−ＮＨＳ(Ｏ)Ｈ；−ＮＨＳＯ2Ｈ；−Ｃ(Ｏ)ＳＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｓ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)Ｓ(Ｏ2)Ｈ；−Ｃ(Ｓ)ＯＨ；−Ｃ(ＳＯ)ＯＨ；−Ｃ(ＳＯ2)ＯＨ；−ＮＨＣ(Ｓ)Ｈ；−ＯＣ(Ｓ)Ｈ；−ＯＣ(Ｓ)ＯＨ；−ＯＣ(ＳＯ2)Ｈ；−Ｓ(Ｏ2)ＮＨ2；−Ｓ(Ｏ)ＮＨ2；−ＳＮＨ2；−ＮＨＣＳ(Ｏ2)Ｈ；−ＮＨＣ(ＳＯ)Ｈ；−ＮＨＣ(Ｓ)Ｈ；および、−ＳＨ基からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；および、
Ｒ3は、水素、＝ＳまたはＳＨであって、該ＳＨは、非置換でもよいし、または、アリール基で置換されてもよい。
【００１５】
本発明はまた、式Ｉで示される化合物の製薬上許容できる塩および活性代謝産物に向けられる。このような化合物、塩および活性代謝産物は、本発明において、場合によっては「ＨＣＶ阻害剤」を意味する。
【００１６】
本発明はさらに、それぞれ、製薬上許容できるキャリアーと共に、有効にＨＣＶを阻害する量の式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは活性代謝産物を含む医薬組成物に向けられる。本発明はまた、ＨＣＶポリメラーゼと、有効量の式Ｉの化合物、塩または活性代謝産物とを接触させることを含む、ＨＣＶポリメラーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、有効量の式Ｉの化合物、塩または活性代謝産物を哺乳動物またはヒトに投与することにより、哺乳動物組織またはヒト組織においてＨＣＶポリメラーゼ活性を阻害する方法を提供する。本発明はさらに、ＨＣＶポリメラーゼ活性を阻害する方法に向けられ、本方法において、式Ｉの化合物、塩または活性代謝産物は、ヒトに、経口投与または静脈内投与される。
【００１８】
本発明のその他の特徴および利点を、本発明とその好ましい実施形態を説明する以下の説明により明らかにする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
ＨＣＶ阻害剤
本発明で使用される用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、他を含みうる非限定的な意味で使用される。
【００２０】
当業界で使用される慣例に従って、本発明の構造式において記号：
【化５】
2005526102.tif 000007
は、コアまたは主鎖構造への、部分または置換基の連結点となる結合を示すために使用される。さらなる慣例に従って、本発明におけるいくつかの構造式において、炭素原子およびそれらに結合する水素原子は明示せず、例えば、
【化６】
2005526102.tif 000008
はメチル基を示し、
【化７】
2005526102.tif 000009
はエチル基を示し、
【化８】
2005526102.tif 000010
はシクロペンチル基を示す。
【００２１】
本発明で使用される用語「アルキル」は、その鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する分岐状または直鎖状（直線状）パラフィン系炭化水素基（飽和脂肪族基）を意味し、これらは、一般的に式ＣkＨ2k+1（式中、ｋは１〜１０の整数である）で示すことができる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。「低級アルキル」は、鎖中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものとする。用語「ヘテロアルキル」は、鎖中に２〜１２個の原子を有し、そのうち１またはそれ以上がＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子である、直鎖アルキル基または分岐鎖アルキル基を意味する。典型的なヘテロアルキルとしては、アルキルエーテル、第二アミンおよび第三アミン、アルキルスルフィドなどが挙げられる。
【００２２】
用語「アルケニル」は、その鎖中に２〜１２個の炭素を含む分岐状または直鎖状オレフィン系炭化水素基（１またはそれ以上の二重結合を有する不飽和脂肪族基）を意味する。典型的なアルケニルとしては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニルなどが挙げられる。
【００２３】
用語「アルキニル」は、その鎖中に１またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を含む、分岐状または直鎖状炭化水素基を意味する。典型的なアルキニルとしては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−メチルブタ−２−インイルなどが挙げられる。
【００２４】
用語「炭素環」は、飽和した、部分的に飽和した、不飽和の、または、芳香族の、単環の、または、縮合した、もしくは縮合していない多環式の、炭素環原子のみを有する環構造（ヘテロ原子、すなわち炭素ではない環原子を含まない）を意味する。典型的な炭素環としては、シクロアルキル、アリール、および、シクロアルキル−アリール基が挙げられる。
【００２５】
用語「複素環」は、Ｎ、Ｏ、および、Ｓから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を有する、飽和した、部分的に飽和した、不飽和の、または、芳香族の、単環の、または、縮合した、もしくは縮合していない多環式の環構造を意味し：典型的な複素環としては、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール基が挙げられる。
【００２６】
「シクロアルキル基」は、飽和した、または、部分的に飽和した、単環の、または、縮合した、もしくはスピロ多環式の、トータルで３〜１８個の炭素環原子（ただしヘテロ原子は含まない）を有する環構造を意味するものとする。典型的なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどの基が挙げられる。
【００２７】
「ヘテロシクロアルキル基」は、単環の、または、縮合した、もしくはスピロ多環式の、飽和した、または部分的に飽和した、トータルで３〜１８個の環原子を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む環構造を意味するものとする。ヘテロシクロアルキル基の実例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニルなどの基が挙げられる。
【００２８】
用語「アリール」は、芳香族単環の、または、縮合した、もしくはスピロ多環式の、トータルで４〜１８個の環炭素原子（ヘテロ原子を含まない）を有する環構造を意味する。典型的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロアリール基」は、単環の、または、縮合した、もしくはスピロ多環式の、４〜１８個の環原子を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む芳香環構造を意味するものとする。ヘテロアリール基の実例としては、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。
【００３０】
用語「アルコキシ」は、ラジカル−ＯＲa（式中、Ｒaはアルキル基である）を意味するものとする。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」基は、１〜４個の炭素を含むアルキル部分を有する。用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を示す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを示す。
【００３１】
用語「置換された」は、特定の基または部分が、１またはそれ以上の置換基を有することを意味する。用語「非置換の」は、特定の基が、置換基を有さないことをを意味する。用語「場合により置換された」は、特定の基が、１またはそれ以上の置換基で置換されていない、または置換されていることを意味する。
【００３２】
「ＨＣＶ阻害剤」は、式Ｉで示される化合物もしくは製薬上許容できる塩、それらのプロドラッグ、活性代謝産物、または、溶媒化合物を意味する。
【００３３】
「プロドラッグ」は、生理学的な条件下で、または、加溶媒分解により、特定の化合物またはこのような化合物の製薬上許容できる塩に変換することができる化合物である。「活性代謝産物」は、特定の化合物またはそれらの塩を体内で代謝することにより生産された薬理学的に活性な生成物である。化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当業界で既知の慣例的な技術を用いて同定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７年）４０：２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎ等，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８６（７）：７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，（１９９５年）３４：２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，（１９８４年）１３：２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（エルゼビア・プレス（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ），１９８５年）；Ｌａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ等編，ハーウッド・アカデミック・パブリッシャーズ（Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ），１９９１年）；Ｄｅａｒ等．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ，（２０００年）７４８：２８１〜２９３；Ｓｐｒａｕｌ等，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，（１９９２年）１０（８）：６０１〜６０５；および、Ｐｒｏｘ等，Ｘｅｎｏｂｉｏｌ，（１９９２年）３（２）：１０３〜１１２を参照。
【００３４】
「溶媒化合物」は、特定の化合物の製薬上許容できる溶媒化合物の形態であって、この化合物の生物学的有効性を保持するものを意味するものとする。溶媒化合物の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、または、エタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。「製薬上許容できる塩」は、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的またはそれ以外の望ましくないものではない塩を意味するものとする。製薬上許容できる塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、および、マンデル酸塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基の場合、望ましい塩は、当業界で既知のあらゆる適切な方法により製造することができ、このような方法としては、無機酸、例えば塩酸；臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など、または、有機酸、例えば酢酸；マレイン酸；コハク酸；マンデル酸；フマル酸；マロン酸；ピルビン酸；シュウ酸；グリコール酸；サリチル酸；ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸；アルファ−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸；芳香族酸、例えば安息香酸またはケイ皮酸；スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸；などで、遊離塩基を処理することが挙げられる。
【００３５】
本発明の化合物が酸の場合、望ましい塩を当業界で既知のあらゆる適切な方法により製造することができ、このような方法としては、無機または有機塩基、例えばアミン（第一、第二または第三）；アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物などで、遊離酸を処理することが挙げられる。適切な塩の実例としては、グリシンやアルギニンのようなアミノ酸から誘導された有機塩；アンモニア；第一、第二および第三アミン；および、環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン、および、ピペラジン；同様に、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、および、リチウムから誘導された無機塩が挙げられる。
【００３６】
化合物、塩、または、溶媒化合物が固体の場合、当業者には当然であるが、本発明の化合物、塩、および、溶媒化合物は、様々な多形または結晶形で存在してもよく、これらはいずれも、本発明の範囲および特定の製剤に含まれるものとする。
【００３７】
いくつかの場合において、本発明の化合物は、キラル中心を有してもよい。キラル中心が存在する場合、本発明の化合物は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、および／または、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。これら全ての単一の立体異性体、ラセミ化合物、および、それらの混合物は、本発明の広い範囲に含まれるものとする。
【００３８】
通常当業者には理解されているが、光学的に純粋な化合物は、鏡像異性的に純粋な化合物である。本発明で使用される用語「光学的に純粋な」は、少なくとも十分な活性を有する化合物を意味するものとする。好ましくは、本発明の望ましい薬理学的に純粋な化合物を含む化合物を得るための、光学的に純粋な量の単一の光学異性体は、少なくとも９０％（８０％の鏡像体過剰率）、より好ましくは少なくとも９５％（９０％の鏡像体過剰率）、さらにより好ましくは少なくとも９７.５％（９５％の鏡像体過剰率）、および、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％の鏡像体過剰率）の単一の異性体を含む。
【００３９】
典型的な本発明の式Ｉで示される化合物としては：
【化９】
2005526102.tif 000011
ならびに、それらの製薬上許容できる塩、プロドラッグ、活性代謝産物および溶媒化合物が挙げられる。
【００４０】
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物としては：
【化１０】
2005526102.tif 000012
ならびに、それらの製薬上許容できる塩、プロドラッグ、活性代謝産物および溶媒化合物が挙げられる。
【００４１】
本発明の式Ｉで示されるさらにより好ましい化合物としては：
【化１１】
2005526102.tif 000013
ならびに、それらの製薬上許容できる塩、プロドラッグ、活性代謝産物および溶媒化合物が挙げられる。
【００４２】
本発明はまた、ＨＣＶのＲｄＲｐ活性を阻害する方法に向けられ、本方法は、タンパク質と、有効量の式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、プロドラッグ、製薬上活性代謝産物もしくは溶媒化合物とを接触させることを含む。例えば、本発明に従ってＨＣＶ阻害剤を投与することにより、哺乳動物組織でＨＣＶ活性を阻害することができる。
【００４３】
「治療すること」または「治療」は、哺乳動物（例えばヒト）において、ＨＣＶ活性を阻害することによって緩和される外傷または病気状態を少なくとも軽減することを意味するものとし、（ａ）特に哺乳動物が上記病気状態に罹りやすいことがわかっているが未だ罹っていると診断されていない場合の、哺乳動物における予防的治療；（ｂ）病気状態の阻害；および／または、（ｃ）病気状態の全体的または部分的な緩和、が含まれる。
【００４４】
ＨＣＶ活性阻害剤としての本発明の化合物の活性は、当業界で利用可能なあらゆる適切な方法で測定することができ、例えば、インビボおよびインビトロでの分析が挙げられる。活性測定に適切な分析の例は、本発明において説明されるＨＣＶポリメラーゼ阻害分析である。
【００４５】
式Ｉで示される化合物、ならびに、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、塩、活性代謝産物および溶媒化合物の投与は、当業者が利用可能なあらゆる容認された投与様式により行うことができる。適切な投与様式の実例としては、経口投与、経鼻投与、非経口投与、局所投与、経皮投与、および、直腸投与が挙げられる。経口投与および静脈内投与が好ましい。
【００４６】
ＨＣＶ阻害剤は、医薬組成物としてあらゆる適切な製剤の形態で投与することができる。適切な製剤の形態としては、固体、半固体、液体、または、凍結乾燥製剤、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、懸濁液、リポソーム、および、エアロゾルが挙げられる。ＨＣＶ阻害剤は、あらゆる多種多様な方法論を用いて溶液として製造することができる。例えば、ＨＣＶ阻害剤を酸に溶解し（例えば、１Ｍ  ＨＣｌ）、十分な体積の５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）で希釈し、ＨＣＶ阻害剤の望ましい最終濃度（例えば約１５ｍＭ）を得ることができる。あるいは、約１５ｍＭ  ＨＣｌを含むＤ５Ｗ溶液を使用して、ＨＣＶ阻害剤溶液を適切な濃度で得ることができる。さらに、ＨＣＶ阻害剤を、例えば１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液を用いて懸濁液として製造することができる。
【００４７】
医薬組成物の適切な製剤の形態を製造するために許容できる方法が知られているが、当業者により慣例的に決定することもできる。例えば、医薬配合物は、薬化学者の従来技術に従って製造することができ、経口投与、非経口投与、局所的投与、膣内投与、鼻腔内投与、気管支内投与、眼内投与、耳内投与、および／または、直腸内投与に所望の生成物を得るために、例えば、錠剤の形態に必要な場合、混合する工程、顆粒化する工程、および、圧縮する工程、または、必要に応じて成分を混合する工程、充填する工程、および、溶解する工程を必要とする。
【００４８】
本発明の医薬組成物はまた、適切な添加剤、希釈剤、賦形剤、および、キャリアー、ならびに、目的とする使用に応じたその他の医薬的に活性な物質を含んでもよい。固体または液体の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤、賦形剤、または、添加剤を本医薬組成物に用いてもよい。実例となる固体キャリアーとしては、スターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、および、ステアリン酸が挙げられる。実例となる液体キャリアーとしては、シロップ、落花生油、オリーブ油、食塩水、および、水が挙げられる。キャリアーまたは希釈剤としては、適切な徐放性材料、例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン（単独で、または、ワックスと共に）が挙げられる。液体キャリアーが使用される場合、シロップ、エリキシル、乳濁液、ソフトゼラチンカプセル、滅菌した注射可能な液体（例えば溶液）、または、非水系または水性の液体懸濁液の形態に製造することができる。
【００４９】
医薬組成物の用量は、少なくとも治療有効量のＨＣＶ阻害剤を含み、好ましくは、１またはそれ以上の製剤投与単位で構成される。選択された用量は、ＨＣＶ活性の阻害を介して治療することが必要とされる哺乳動物（例えば人間の患者）に、あらゆる既知の、または適切な用量を投与する方法で投与することができ、例えば、局所的に、例えば軟膏またはクリーム；経口的に；直腸に、例えば坐剤として；注射により非経口的に；静脈内に；または、膣内、鼻腔内、気管支内、耳内、または、眼内への輸液により連続的に投与することができる。本組成物を細胞毒性の薬物と一緒に投与する場合、本組成物は、細胞毒性の薬物投与の前に、それと一緒に、および／または、その後に投与することができる。しかしながら、本組成物を放射線治療と組み合わせて投与する場合、本組成物は、好ましくは放射線治療の開始の前に投与される。
【００５０】
成句「治療有効量」および「有効量」は、治療が必要な哺乳動物に投与する場合、例えば抗ガン治療の相乗作用または卒中、頭の外傷、および、神経変性病の結果生じる神経毒性の阻害のようなＨＣＶ活性の阻害により緩和される外傷または病気状態の治療を達成するのに十分な本発明の薬剤の量を意味するものとする。治療上有効となり得る所定の本発明の化合物の量は、特定の化合物、それを必要とする哺乳動物の病気状態とその重症度、同一性および特徴などのファクターに応じて様々であってよく、技術者により慣例的に決定することができる。
【００５１】
本発明の医薬組成物で使用されるＨＣＶ阻害剤の実際の投与量は、使用する予定の特定の薬剤の特性、特定の製剤化された組成、投与様式および特定の部位、ならびに、治療する予定の主体および状態に従って選択することが好ましい。所定の一連の条件に対する最適の投与量は、従来の投与量−決定試験を用いて当業者により確認することができる。経口投与用の場合、例えば、用いることができる用量は、適切なインターバルで繰り返される治療方針において、約０.００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【実施例】
【００５２】
本発明に係る様々な化合物の特定の例を、下記の実施例に記載したように有利に製造することができる。以下の実施例の化合物構造は、プロトン磁気共鳴分光試験、赤外分光分析、元素微量分析分析、マススペクトロメトリー、薄層クロマトグラフィー、融点、沸点、および、ＨＰＬＣの１またはそれ以上により確認された。
【００５３】
プロトン磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、３００メガヘルツのテク−マグ（Ｔｅｃｈ−Ｍａｇ）のブルーカー・アバンス（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ）３００ＤＰＸ、または、ブルーカー・アバンス５００ＤＲＸスペクトロメーターをフィールド強度３００または５００メガヘルツ（ＭＨｚ）で操作して用いることによって測定した。ケミカルシフトは、内部のテトラメチルシラン標準からの百万分率（ｐｐｍ，δ）のダウンフィールドで報告された。あるいは、1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、以下に示す残留したプロトン性溶媒シグナルを基準にした：ＣＨＣｌ3＝７.２６ｐｐｍ；ＤＭＳＯ＝２.４９ｐｐｍ；Ｃ6ＨＤ5＝７.１５ｐｐｍ。ピークの多重度は、以下のように設定された：ｓ＝一重項；ｄ＝二重項；ｄｄ＝二重項の二重項；ｔ＝三重項；ｑ＝四重項；ｂｒ＝広帯域共鳴（ｂｒｏａｄ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）；および、ｍ＝多重項。結合定数はヘルツで与えられた。赤外吸収（ＩＲ）スペクトルは、パーキン・エルマーの１６００シリーズＦＴＩＲスペクトロメーターを用いて得た。元素微量分析は、アトランティック・マイクロラボ社（Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ.）（ノークロス，ジョージア州）で行われ、理論値の±０.４％の範囲内で規定された元素に関する結果を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル６０（メルク社の製品９３８５）を用いて行った。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、プレコーティングされたシリカ６０Ｆ254（メルク社の製品５７１９）のシートを用いて行った。ＨＰＬＣクロマトグラフを、ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−Ｃ１８  ４.６ｍｍ×１５０ｍｍカラム（３.５ミクロンの充填材料を含む）を備えたヒューレット・パッカードのモデル１１００システムで行った。特に指定のない限り、流速１ｍＬ／分で、７.５分間にわたる５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから９５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏへの勾配、それに続く、９５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏでの２.５分間の維持（いずれの溶媒も、０.１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを含む）が用いられた。保持時間（Ｒｔ）は、分単位で与えられた。半分離用ＨＰＬＣは、２１.２ｍｍ×２５０ｍｍのＣ８カラムを備えたギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ＬＣ３Ｄシステムで行われた。勾配は、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒系を用いて各化合物に対して最適化された。融点（ｍｐと略記する）を融点測定装置で測定し、逆修正した。特に他の規定がない限り、全ての反応は、隔壁で密閉されたフラスコを用いてアルゴンのわずかな正圧下で行われた。全ての市販の試薬は、それぞれの供給元から得られた状態で使用したが、以下の例外を除く：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、使用前に、ナトリウム−ベンゾフェノンケチルから蒸留し；ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）は、使用前に、水素化カルシウムから蒸留し；塩化リチウム無水物は、１１０℃で真空中で一晩加熱することにより製造された。マススペクトルは、低解像度および高解像度のいずれにおいても、エレクトロスプレー（ＥＩ）または、高速原子衝撃（ＦＡＢ）イオン化技術のいずれかを用いて測定された。本発明において以下の略語が使用される；Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＭｅＯＨ（メ��ノール）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ａｃ（アセチル）；Ｈｅｘ（ヘキサン）；Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）；Ｐｈ（フェニル）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；および、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【００５４】
固相合成は、リンク（Ｒｉｎｋ）のアミドリンカー（Ｒｉｎｋ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８７年）２８：３７８７）（標準的な酸で切断されるリンカーであり、切断されると遊離カルボキサミド基を生じる）を用いて固定試薬で行われた。小規模の固相合成（例えば約２〜５μモル）が、カイロンのシンフェーズ（ＳｙｎＰｈａｓｅ(R)）ポリスチレンＯ−シリーズのクラウン（ピン）誘導体化を、Ｆｍｏｃで保護されたリンクアミドリンカーと共に用いて行われた。大規模（例えば約１００μモル超）の合成には、リンクアミド結合は、アルゴノート・テクノロジーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のアルゴゲル（Ａｒｇｏｇｅｌ(R)）樹脂、グラフト化ポリスチレン−ポリ（エチレングリコール）コポリマーに形成された。あらゆる適切な樹脂が固相として使用可能であり、物理的に弾性で、連結反応や切断反応以外に関しては合成反応条件に対して不活性な樹脂から選択される。
【００５５】
実施例１：６−シクロペンチル−６−［（４−メトキシフェニル）エチニル］ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン
工程１：６−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−４−トリメチルシラニル−ブタ−３−インイル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキシン−４−オン：
【化１２】
2005526102.tif 000014
ジイソプロピルアミン（３.８５ｍＬ，２７.５ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ；乾燥）に溶解させた溶液を、−７８℃に冷却し、そこにＢｕＬｉ（１１ｍＬ，２７.５ミリモル；２.５Ｍ，ヘキサン中）を１０分にわたり滴下して加えた。この温度で５分間撹拌した後、この混合物を５分間室温に温め、続いて−７８℃に再度冷却し、そこに２，２，６−トリメチル−［１，３］ジオキシン−４−オン（３.６０ｍＬ，２７.５ミリモル）（アルドリッチより入手可能）を５分にわたり滴下して加え、続いて、−７８℃でさらに３０分間撹拌した。この溶液に、Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ.，１０６：４７８６〜４８００（１９８４年）で説明したように製造された１−シクロペンチル−３−トリメチルシラニル−プロピノン（1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０.２４（ｓ，９Ｈ），１.６３（ｍ，４Ｈ），１.９０（ｍ，４Ｈ），２.９２（ｐｅｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ））（４.８５ｇ，２５ミリモル）を５分間にわたり加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、続いて−３０℃にゆっくり温め、０.５Ｎクエン酸でクエンチした。この混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＨＣＯ3、ブラインで抽出し、次に、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。この材料（９.３８ｇ）は、未反応の２，２，６−トリメチル−［１，３］ジオキシン−４−オンを含むが、さらに精製しないで次の工程に用いた。
1H NMR (CDCl3): δ 0.15 (s,9H), 1.60(m,4H), 1.72(s,3H),1.75 (s,3H), 2.01 (s,1H),
2.14 (ペンテット,1H), 2.47 (s,1H), 2.55(s,2H), 5.40(s,1H), ESIMS (M+Na+) : 359.1。
【００５６】
工程２：６−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−ブタ−３−インイル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキシン−４−オン：
【化１３】
2005526102.tif 000015
６−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−４−トリメチルシラニル−ブタ−３−インイル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキシン−４−オン（〜２７.５ミリモル、上記の工程１からの粗生成物）、ＣｓＦ（７.６ｇ，５０.０ミリモル）、および、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。この時点でＨＰＬＣは未だ出発原料を示したため、反応液を４０℃でさらに４時間加熱したところ、全ての出発原料が消費された。この反応液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーでシリカに通過させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することにより精製し、４.０ｇの生成物を得た（２回の工程で６１％収率）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.63(m,4H), 1.72 (s,3H), 1.74 (s,3H), 2.16(m,1H), 2.49 (s,1H), 2.53 (s,1H), 2.58 (s,1H), 5.43 (s,1H) ; ESIMS (M+Na+) : 287.1。
【００５７】
工程３：６−[２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−インイル]−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキシン−４−オン：
【化１４】
2005526102.tif 000016
６−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−ブタ−３−インイル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキシン−４−オン（６６ｍｇ，０.２５ミリモル）、４−ブロモアニソール（３４.４μＬ，０.２７５ミリモル）、ジイソプロピルアミン（４２.４μＬ，０.３０ミリモル）、Ｐ(ｔ−Ｂｕ)3（３０μＬの１０質量％ヘキサン溶液，０.０１５ミリモル）、および、無水ジオキサン（２２０μＬ）の溶液に、アルゴン下で、Ｐｄ(ＰｈＣＮ)2Ｃｌ2（２.８７ｍｇ，０.００７５ミリモル）、および、ＣｕＩ（０.９５ｍｇ，０.００５ミリモル）を室温で加えた。この反応液を減圧下でアルゴンでフラッシングし（３回）、続いて、室温で２.５時間撹拌した。この時点でＨＰＬＣにより〜６０％の変換が示された。次に、この反応液を３５℃でオイルバスにさらに２時間置き、その後、全ての出発原料が消費された。この反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させることにより精製し、６２ｍｇの生成物を得た（６７％収率）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.63(m,4H), 1.72 (s,3H), 1.73 (s,3H), 2.23 (ペンテット, 1H,J=8.0 Hz), 2.54 (s,1H), 2.65 (s,2H), 3.81 (s,3H), 5.47(s,1H), 6.83(d,2H,J=8.7 Hz),
7.31 (d,2H, J=8.1 Hz); ESIMS (M+Na+): 393.2。
【００５８】
工程４：６−シクロペンチル−６−［（４−メトキシフェニル）エチニル］ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン：
【化１５】
2005526102.tif 000017
６−［２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−インイル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキシン−４−オン（５５ｍｇ，０.１４８５ミリモル）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５０μＬ，０.１４８５ミリモル）、および、ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌し、この時点でのＨＰＬＣにより全ての出発原料が消費されたことが示された。この反応液を０.５Ｎクエン酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、分離用ＨＰＬＣで精製し、１３ｍｇの生成物を得た（２４％収率）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.73(m,4H), 2.23 (ペンテット, 1H,J=8.1 Hz), 2.85 (d,1H,J=16.3
Hz), 2.95 (d,1H,J=16.5 Hz), 3.45 (d,1H,J=21.5 Hz), 3.85 (s,3H), 3.98 (d,1H,J=22.0 Hz), 6.84 (d,2H,J=8.7 Hz), 7.32 (d,2H, J=8.1 Hz) ; ESIMS(M+Na+) : 335.1。
【００５９】
実施例２：シクロペンチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン
工程１：６−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−ブタ−３−インイル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキシン−４−オン：
【化１６】
2005526102.tif 000018
６−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−ブタ−３−インイル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキシン−４−オン（２６４.１ｍｇ，１.０；実施例１の工程２で説明したように製造した）、２−ブロモチアゾール（９９.１μＬ，１.１ミリモル）、ジイソプロピルアミン（１.５ｍＬ）、および、ＤＭＦ（.５ｍＬ）の脱気した溶液に、アルゴン下で、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（２８.１ｍｇ，０.０４ミリモル）およびＣｕＩ（１５.２ｍｇ，０.０８ミリモル）を加えた。得られた混合物を、減圧下でアルゴンでフラッシングし（３回）、続いて１００℃のオイルバスに５分間置き、その間に反応液が黒／茶色になった。この混合物をシリカのプラグでろ過し、酢酸エチルで溶離し、濃縮し、溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物の収率は２８０ｍｇであった（８１％収率）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.63(m,4H), 1.72 (s,3H), 1.73 (s,3H), 2.23 (ペンテット, 1H,J=8.0 Hz), 2.54 (s,1H), 2.65 (s,2H), 3.81 (s,3H), 5.47 (s,1H), 6.83 (d,2H,J=8.7 Hz), 7.31 (d,2H,J=8.1 Hz), ESIMS (M+Na+) : 393.2。
【００６０】
工程２：シクロペンチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン：
【化１７】
2005526102.tif 000019
表題の化合物を、実施例１と同様にして製造した（ただし、６−［２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−インイル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキシン−４−オンの代わりに、６−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−ブタ−３−インイル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキシン−４−オン（工程１より）を用いたことを除く）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.63-2.05 (bm, 4H), 2.23 (ペンテット, 1H, J=8.1 Hz), 2.78 (d,1H, J=17.7 Hz), 3.04 (d,1H,J=17.7 Hz), 3.51 (d,1H,J=20.0 Hz), 3.97 (d,1H,J=20.0 Hz), 7.46 (d,1H,J=3.2 Hz), 7.89 (d,2H,J=3.4 Hz)。分析 C15H15N1O3S1・0.25 H2Oについての計算値: C, 57.75; H, 4.93; N, 4.35。実験値: C, 58.2; H, 5.34; N, 4.36; ESIMS (M+Na+): 312.0。
【００６１】
実施例３：６−シクロペンチル−６−メチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン
【化１８】
2005526102.tif 000020
表題の化合物を、実施例１と同様にして製造した（ただし、実施例１の工程３での４−ブロモアニソールの代わりに、３−ブロモベンゼンを用いたことを除く）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (d,6H,J=7.0 Hz), 1.55-2.05 (bm, 4H), 2.45 (ペンテット,1H,J=8.3 Hz), 2.74 (d,1H,J=17.5 Hz), 2.45 (m,1H), 3.00 (d,1H,J=17.5 Hz), 3.47 (d,1H,J=19.8 Hz), 3.97 (d,1H,J=19.8 Hz), 7.46 (m,4H)。分析 C21H24O3・0.15 H2Oについての計算値: C, 77.1 ; H, 7.49。実験値: C, 77.14 ; H, 7.63 ; ESIMS(M-H-) : 323.2。
【００６２】
実施例４：６−シクロペンチル−６−メチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン
【化１９】
2005526102.tif 000021
表題の化合物を、実施例１と同様にして製造した（ただし、実施例１の工程３での４−ブロモアニソールの代わりに（４−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステルを用いたことを除く）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.51-2.15 (bm, 4H), 2.44 (ペンテット,1H,J=8.3 Hz), 2.74 (d,1H,J=17.3 Hz), 3.00 (d,1H,J=17.5 Hz), 3.47 (d,1H,J=19.7 Hz), 3.97 (d,1H,J=19.8 Hz), 7.25 (d,1H,J=7.2 Hz), 7.36 (d,1H,J=8.1 Hz)。分析 C21H24O3・0.15 H2Oについての計算値: C, 77.1 ; H, 7.49。実験値: C, 77.14 ; H, 7.63 ; ESIMS(M-H-) : 353.1。
【００６３】
実施例５：６−ブタ−３−インイル−６−シクロペンチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン
工程１：（４−ブロモブタ−１−インイル）トリメチルシラン：
【化２０】
2005526102.tif 000022
表題の化合物を、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５３８３〜５３９６（１９８８年）で説明されたように製造した。
【００６４】
工程２：１−シクロペンチル−５−トリメチルシラニル−ペンタ−４−イン−１−オン：
【化２１】
2005526102.tif 000023
（４−ブロモブタ−１−インイル）トリメチルシラン（８.０ｇ，３９ミリモル）（工程１より）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、マグネシウム（削り状）（１.１４ｇ，４７ミリモル）、および、ヨウ素（１０ｍｇ）を加えた。この反応液を２４℃で１時間撹拌し、次に、オイルバスで５０℃で１時間温め、続いて２４℃に冷却させた。この溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のシクロペンタンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（６.１２ｇ，３９ミリモル）を加えた。反応液を４時間撹拌した後，２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。層を分離させ、水層を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および、飽和ＮａＣｌ（４０ｍＬ）で連続的に洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過した後、ロータリーエバポレーションを用いて有機層を濃縮し、次に、クロマトグラフィー処理し（８０ｇのＳｉ，３％ＥｔＯＡｃ，ヘキサン中）、生成物を得た（４.３９ｇ，５１％収率）。
1H NMR (CDCl3): δ 0.13 (s,9H), 1.70 (m,8H), 2.49 (t,J=8.10 Hz,2H), 2.69(t,J=7.91 Hz, 2H), 2.88 (p,J=7.91 Hz,1H)。
【００６５】
工程３：６−ブタ−３−インイル−６−シクロペンチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン：
【化２２】
2005526102.tif 000024
−５０℃に冷却したＮａＨ（２.４ｇ，５９.３ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）のスラリーに、メチルアセトアセテート（６.４ｍＬ，５９.３ミリモル）を加え、慎重に溶液を−２５℃未満に維持した。この溶液を２０分間撹拌し、次に、ｎＢｕＬｉ（２３.７ｍＬ，２.５Ｍ，シクロペンタン中，５９.３ミリモル）溶液を２０分にわたり加えた。この反応液を４０分間撹拌した。上記工程２からの１−シクロペンチル−５−トリメチルシラニル−ペンタ−４−イン−１−オンのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、１.５時間撹拌した。この反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離させ、濃塩酸を用いて水層をｐＨ２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、固体から分離し、ロータリーエバポレーションで濃縮した。
【００６６】
次に、粗有機生成物をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解させ、そこに微細粉末化したＫ2ＣＯ3（無水）（６.０ｇ）を加えた。このスラリーを還流下で１.５時間撹拌し、次に、ロータリーエバポレーションで濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた。層を分離させ、有機生成物を５％Ｋ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で３回抽出した。水層を合わせ、濃塩酸で酸性化した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ろ過し、濃縮した後、有機生成物をクロマトグラフィー処理し（８０ｇのＳｉＯ2，５０％ＥｔＯＡｃ，ヘキサン中）、所望の生成物を得た（２.６５ｇ，５８％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.56(m,8H), 1.99(m,2H), 2.10 (s,1H), 2.21 (p,J=7.91 Hz, 1H), 2.35(dt,J=2.45 Hz,J=7.54 Hz, 2H), 2.77(dd,J=13.00,J=16.01, 2H), 3.43 (s,2H)。分析 C14H18O3・0.1 CH2Cl2についての計算値: C, 69.75 ; H, 7.56。実験値 C, 69.76 ; H, 7.65 ; ESIMS(M+Na+) : 257。
【００６７】
実施例６：６−シクロペンチル−６−（４−フェニル−ブタ−３−インイル）−ジヒドロ
−ピラン−２，４−ジオン
【化２３】
2005526102.tif 000025
６−ブタ−３−インイル−６−シクロペンチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン（１００ｍｇ，０.４２ミリモル；実施例５で説明したように製造した）、および、ヨードベンゼン（０.０５２ｍＬ，０.４６ミリモル）のＤＭＦ（０.２ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（０.６ｍＬ）の混合物の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（６.４ｍｇ，０.０３４ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１２ｍｇ，０.０１７ミリモル）を加えた。この混合物を２分間音波破砕し、次に、９０℃で５分間加熱した。この反応物をシリカの小さいプラグに通し、ろ過液が透明になるまでＥｔＯＡｃで洗浄した。次に、酢酸（４ｍＬ）をシリカに通し、ろ過液が透明になるまで５％酢酸のＥｔＯＡｃ溶液で洗浄した。酸性の層をロータリーエバポレーションで濃縮し、次に、クロマトグラフィー処理し（８ｇのシリカ，４０％ＥｔＯＡｃ，ヘキサン中）、生成物を得た（２０ｍｇ，１６％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.70(m,8H), 2.04(m,2 H), 2.28 (p,J=9.23 Hz,1H), 2.57 (t,J=7.16 Hz, 2H), 2.83(dd,J=15.82 Hz,J=25.43 Hz, 2H), 3.45 (d,J=1.51 Hz, 2H), 7.29(m,3H), 7.38 (m,2H)。分析 C20H22O3・0.2MeOHについての計算値: C, 76.15 ; H, 7.28。実験値 C, 76.45 ; H, 7.68.ESIMS(M+Na+) : 333。
【００６８】
実施例７：６−シクロペンチル−６−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−インイル］−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン
【化２４】
2005526102.tif 000026
表題の化合物を、実施例６と同様にして製造した（ただし、実施例６の工程３でのヨードベンゼンの代わりに、３−ヨードアニソールを用いたことを除く）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.73 (m,8H), 2.04 (t,J=7.54 Hz, 2H), 2.28 (p,J=9.04,1H), 2.57
(t, J=7.72, 2H), 2.82 (dd, J=16.2 Hz,J=24.3 Hz, 2H), 3.44 (d,J=1.32 Hz, 2H), 3.80 (s,3H), 6.85 (m,1H), 6.96 (m,2H), 7.19 (t,J=7.91 Hz, 1H)。分析 C21H24O4・0.05 CH2Cl2についての計算値: C, 73.35 ; H, 7.05。実験値 C, 73.40 ; H,7 : 15 ; ESIMS (M+Na+) : 367。
【００６９】
実施例８：６−（４−ベンゾチアゾール−５−イル−ブタ−３−インイル）−６−シクロペンチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン
工程１：５−ブロモ−ベンゾチアゾール：
【化２５】
2005526102.tif 000027
表題の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１３２８〜１３３１（１９７６年）で説明されたように製造した。
【００７０】
工程２：６−（４−ベンゾチアゾール−５−イル−ブタ−３−インイル）−６−シクロペンチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン：
【化２６】
2005526102.tif 000028
表題の化合物を、実施例６と同様にして製造した（ただし、５−ブロモ−ベンゾチアゾール（以下で説明する）を、実施例６の工程３でのヨードベンゼンの代わりに用いたことを除く）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.63 (m,8H), 2.09 (dt,J=3.01 Hz,J=7.54 Hz, 2H), 2.30 (p,J=8.85, 1H), 2.61 (t,J=7.16, 2H), 2.85(dd,J=17.71,J=16.20,2H), 3.48 (s,2H), 7.53 (d,J=8.48 Hz, 1H), 7.91 (d,J=8.29,1H), 8.21 (s,1H), 9.23 (s,1H)。分析 C21H21NO3S・1 TFA・0.1 ヘキサンについての計算値: C,57.83; H, 4.81 ; N, 2.86 ; S, 6.54 ; 実験値C, 57.63; H, 5.19 ; N, 2.99 ; S, 6.41 ; ESIMS(M+Na+) : 390。
【００７１】
実施例９：６−シクロペンチル−６−[４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル）−ブタ−３−インイル]−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン
【化２７】
2005526102.tif 000029
表題の化合物を、実施例６と同様にして製造した（ただし、実施例６の工程３でのヨードベンゼンの代わりに、３，４−エチレンジオキシヨードベンゼンを用いたことを除く）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.93 (m,8H), 2.14 (t,J=7.34 Hz,2H), 2.21 (p,J=9.14,1H), 2.53 (t,J=7.42,2H), 2.88 (dd,J=16.20 Hz,J=22.3 Hz,2H), 3.43 (d,J=1.32 Hz,2H), 3.80 (s,3H), 4.21 (s,4H), 6.75 (d,J=7.74, 1H), 6.92 (d,J=7.32,1H), 7.09 (s,1H)。分析 C22H24O5についての計算値: C, 71.72 ; H, 6.57。実験値C, 71.98 ; H, 6.79 ; ESIMS(M+Na+) : 391。
【００７２】
実施例１０：６−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−ブタ−３−インイル）−６−シクロペンチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン
【化２８】
2005526102.tif 000030
表題の化合物を、実施例６と同様にして製造した（ただし、実施例６の工程３でのヨードベンゼンの代わりに、１−ヨード−３，４−メチレンジオキシベンゼンを用いたことを除く）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.65 (m,8H), 2.00 (m,3H), 2.54(t,J=7.35 Hz, 2H), 2.82 (dd,J=16.20,J=24.30,2H), 3.44 (d,J=1.51 Hz, 2H), 5.96 (s,2H), 6.73 (d,J=8.10 Hz, 1H), 6.84 (d,J=1.32 Hz, 1H), 6.91 (dd,J=1.70 Hz,J=8.10 Hz, 1H)。分析 C21H22O5・0.5 CH2Cl2についての計算値: C, 66.18 ; H, 5.92。実験値 C, 66.16 ;H, 6.11 ; ESIMS(M+Na+)
: 377。
【００７３】
実施例１１：Ｎ−｛５−［４−（２−シクロペンチル−４，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブタ−１−インイル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド：
【化２９】
2005526102.tif 000031
表題の化合物を、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５２３〜５２７（１９６６年）で説明されたように製造した。
【００７４】
工程２：Ｎ−｛５［４−（２−シクロペンチル−４，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブタ−１−インイル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド：
【化３０】
2005526102.tif 000032
表題の化合物を、実施例６と同様にして製造した（ただし、実施例６の工程３でのヨードベンゼンの代わりに、Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドを用いたことを除く）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.61 (m,8H), 2.04 (m,2H), 2.21 (s,3H), 2.29 (p, J=7.91 Hz, 1H), 2.57 (t, J=7.35 Hz, 2H), δ2.80 (dd, J=16.01 Hz, J=10.36 Hz, 2H), δ3.45 (s,2H), δ7.69 (dd, J=2.26 Hz, J=6.41 Hz, 1H), δ8.04 (br, 1H), δ8.14 (d,J=8.48 Hz, 1H), δ8.27 (s,1H)。分析 C21H24N2O4・0.25 EtOAc・0.2 CH2Cl2についての計算値: C, 65.44; H, 6.53; N, 6.88。実験値 C, 65.73; H, 6.62; N, 6.49 ; ESIMS (M+Na+): 391。
【００７５】
実施例１２：｛４−[４−（２−シクロペンチル−４，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブタ−１−インイル]−フェニル｝−酢酸メチルエステル
【化３１】
2005526102.tif 000033
表題の化合物を、実施例６と同様にして製造した（ただし、実施例６の工程３でのヨードベンゼンの代わりに、メチル４−ブロモフェニルアセテートを用いたことを除く）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.62 (m,8H), 2.04 (m,2H), 2.27 (p,J=8.85 Hz, 1H), 2.57 (t,J=7.16 Hz, 2H), 2.82 (dd,J=16.20 Hz,J=24.30 Hz,2H), 3.45 (s,2H), 3.61 (s,2H), 3.69 (s,3H), 7.21 (d,J=7.91 Hz, 2H), 7.35 (d,J=8.1O Hz, 2H)。分析 C23H26O5・0.1 CH2Cl2についての計算値: C, 70.97; H, 6.76。実験値 C, 71.20; H, 6.81.ESIMS (MFdD-1): 381。
【００７６】
実施例１３：６−シクロペンチル−６−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ブタ−３−インイル］−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン
【化３２】
2005526102.tif 000034
表題の化合物を、実施例６と同様にして製造した（ただし、実施例６の工程３でのヨードベンゼンの代わりに、３−ヨードフェノールを用いたことを除く）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.60 (m,8H), 2.04 (dd,J=3.77 Hz,J=6.59 Hz, 2H), 2.27 (p,J=8.10 Hz, 1H), 2.57 (t,J=7.16 Hz, 2H), 2.84 (dd,J=16.20 Hz,J=25.06 Hz, 2H), 3.45 (s,2H), 6.77 (dd,J=2.45 Hz,J=8.10 Hz, 1H), 6.86 (s,1H), 6.95 (d,J=6.97,1H), 7.16 (t,J=8.10 Hz, 1H)。分析 C20H22O4・0.05 CH2Cl2についての計算値: C 72.83; H, 6.74。実験値 C, 72.60; H, 6.71; ESIMS (M+Na+): 349。
【００７７】
実施例１４：６−（４−ベンゾオキサゾール−５−イル−ブタ−３−インイル）−６−シクロペンチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン
工程１：５−ヨード−ベンゾオキサゾール：
【化３３】
2005526102.tif 000035
表題の化合物を、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，６１３〜１８（１９９０年）で説明されたように製造した。
【００７８】
工程２：６−（４−ベンゾオキサゾール−５−イル−ブタ−３−インイル）−６−シクロペンチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン：
【化３４】
2005526102.tif 000036
表題の化合物を、実施例６と同様にして製造した（ただし、実施例６の工程３でのヨードベンゼンの代わりに、５−ヨード−ベンゾオキサゾールを用いたことを除く）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.50 (m,9H), 2.12(t,J=7.35 Hz, 2H), 2.90 (t,J=7.16 Hz, 2H), 5.00 (s,1H), 6.90 (s,1H), 7.75 (d,J=8.67 Hz, 1H), 8.15 (d,J=10.36 Hz,1H), 8.52 (s,1H), 11.42 (s,1H)。分析 C21H21NO4・0.7 TFA・0.1CH2Cl2についての計算値: C, 60.96 ; H, 5.07 ; N, 3.16。実験値 C, 60.69 ;H, 5.52 ; N, 3.47 ; ESIMS (M+Na+): 374。
【００７９】
実施例１５：６−シクロペンチル−４−エトキシ−６−[４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ブタ−３−インイル]−５，６−ジヒドロ−ピラン−２−オン
【化３５】
2005526102.tif 000037
表題の化合物を、実施例６と同様にして製造した（ただし、ヨードベンゼンの代わりに３−ヨードフェノールを用い、実施例６の工程２で説明された６−ブタ−３−インイル−６−シクロペンチル−４−エトキシ−５，６−ジヒドロ−ピラン−２−オンを、６−ブタ−３−インイル−６−シクロペンチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオンの代わりに用いたことを除く）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (t, 2H,J=7.16 Hz), δ1.51-1.81 (m,8H), δ2.10 (t, 2H,J=7.54 Hz), δ2.36 (t, 1H,J=8.10 Hz), δ2.48 (d,1H,J=17.71 H), δ2.52 (t, 2H,J=7.35 Hz), δ2.68 (d,1H,J=17.52 Hz), δ3.94 (q, 2H,J=7.35 Hz), δ5.14 (d,2H,J=6.22 Hz), δ6.77 (dd, 1H,J=5.65 Hz,J=2.45 Hz), δ6.87 (s,1H), δ6.95 (d,1H,J=6.59 Hz), δ 7.14 (t, 1H,J=7.91 Hz)。分析 C22H26O4・0.3 EtOAcについての計算値: C 73.16,H 7.52。実験値: C 73.18,H 7.57; ESIMS(M+Na+) 377.1。
【００８０】
実施例１６：６−ブタ−３−インイル−６−シクロペンチル−３−フェニルスルファニル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン
工程１：６−ブタ−３−インイル−３−クロロ−６−シクロペンチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン
【化３６】
2005526102.tif 000038
−１０℃に冷却した水素化ナトリウム（４８０ｍｇ，６０％の鉱油の懸濁液、１２ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）のスラリーに、エチル−２−クロロアセトアセテート（１.６６ｍＬ，１２ミリモル）を加えた。この反応液を完全にガス発生が止まるまで撹拌した。次に、この反応液を−４０℃に冷却し、ブチルリチウム溶液（４.８ｍＬ，２.５Ｍ，エーテル中，１２ミリモル）を加えた。この反応液を１０分間撹拌し、次に、１−シクロペンチル−ペンタ−４−イン−１−オン（０.６０ｇ，４ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液として加えた。この反応液を１時間撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）でクエンチした。この溶液をさらに６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化した。層を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水で、次に飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次に、濃縮した。次に、粗生成物をトルエン（１３ｍＬ）に溶解させ、ビス（ジブチルクロロチン）（１.０２７ｇ）を加えた。この溶液を還流しながら１時間加熱した。次に、この反応を濃縮し、クロマトグラフィー処理し（４０ｇのシリカゲル，２％ＭｅＯＨ，ＣＨ2Ｃｌ2中）、表題の化合物を得た（０.８２０ｇ，７６％）。
【００８１】
工程２：６−ブタ−３−インイル−６−シクロペンチル−３−フェニルスルファニル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン
【化３７】
2005526102.tif 000039
チオフェノール（０.２３ｍＬ，２.２ミリモル）、トリエチルアミン（０.１５６ｍＬ，１.１ミリモル）、および、６−ブタ−３−インイル−３−クロロ−６−シクロペンチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン（０.３０ｇ，１.１ミリモル；上記工程１で説明したように製造した）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。次に、この反応液をロータリーエバポレーションで濃縮し、次に、クロマトグラフィー処理し（４０ｇのシリカゲル，４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出）、表題の化合物を得た（１３５ｍｇ，３６％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.31-1.80 (m,9H); δ1.96-2.00 (m,2 H); δ2.03-2.11 (3H, m); δ2.85 (2H, dd, J1=17.94, J2=27.03); δ7.13-7.36(5H, m)。分析 C20H22O3S・0.1 MeOH・0.15CH2Cl2についての計算値: C, 67.86 ; H, 6.38 ; S, 8.95。実験値 C, 68.08 ; H, 6.48 ; S, 8.52。ESIMS(M+Na+) :365。
【００８２】
実施例１７：６−シクロペンチル−６−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ブタ−３−インイル］−３−フェニルスルファニル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン
【化３８】
2005526102.tif 000040
表題の化合物を、６−ブタ−３−インイル−６−シクロペンチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオンの代わりに６−ブタ−３−インイル−６−シクロペンチル−３−フェニルスルファニル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン（実施例１６で説明した）を用い、ヨードベンゼンの代わりに３−ブロモフェノールを用いて、実施例６と同様にして製造した。
1H NMR (CDCl3): δ1.40-1.82 (m,8H); δ2.14 (t,1H,J=7.58 Hz); δ2.21-2.33(m,2H) ;
δ.40-2.56 (m,2H) ; δ.92 (dd, J1=17.94 Hz, J2=22.99 Hz, 2H); δ.06-7.56 (m,9H)。分析 C26H26O4S・0.2AcOH・1MeCNについての計算値: C, 69.95, H, 6.16 ; S, 6.85。実験値 C, 70.23 ; H, 6.58 ; S, 6.09。ESIMS(M+Na+) : 457。
【００８３】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害分析
上述の化合物を活性に関してＨＣＶポリメラーゼを用いて試験した。組換えＨＣＶポリメラーゼを用いて、３０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７.２）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０.０５％トゥイーン−２０、１％グリセロール、５ピコモルのビオチン−ｄＧ12（プライマー）、０.５ピコモルのポリ(ｒＣ)300（テンプレート）、１μＭ  ＧＴＰ、０.１〜０.３ｕＣｉα−32Ｐ−ＧＴＰ、および、２.５ピコモル（０.１５μｇ）ＨＣＶポリメラーゼタンパク質を含む（最終容量７５μＬ）分析液中で、プライマー／テンプレートに対応する転写を起こす能力を試験した。酵素を加えて反応を開始させ、３０℃で３０分間インキュベートした。３３ｍＭ  ＥＤＴＡを加えて反応を止め、ジエチルアミノエチル（ＤＥ）フィルターペーパー（ワラック（Ｗａｌｌａｃ））でろ過してポリヌクレオチド産物を回収した。フィルターを５％第二リン酸ナトリウムで洗浄して取り込まれなかった三リン酸を除去した。パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）のトリ−ルックス・マイクロベータシンチレーションカウンター（Ｔｒｉ−Ｌｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ）（パッカード・バイオサイエンス（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ），メリデン，コネチカット州）で、フィルターをカウントした。試験しようとする化合物を、１０％ＤＭＳＯ−水のストック溶液から様々な濃度（例えば１μＭ〜５０μＭの）で加えた（反応液中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％）。
【００８４】
ＩＣ50値を、一次ｃｐｍデータ（３回重複して収集された）から、式：ｃｐｍ（Ｉ）＝ｃｐｍ（阻害剤なし）（１−（［Ｉ］／（［Ｉ］＋ＩＣ50）））を用いて概算した。ＩＣ50値は、上記分析でポリメラーゼに対応する転写を５０％阻害する化合物の濃度（μＭ）で示される。阻害値（％）は、有効データを用いてＩＣ50値を計算できない場合に化合物に関して示される。上記方程式を用いて概算されたＩＣ50が２００ｎＭ未満の場合、分析液中の酵素濃度（３０ｎＭ）を考慮した以下の方程式を用いて再計算した：ｃｐｍ（Ｉ）＝ｃｐｍ（阻害剤なし）（１−（（（（Ｉ＋ＩＣ50＋３０ｅ−９）−ｓｑｒｔ（（（Ｉ＋ＩＣ50＋３０ｅ−９）2）−４×３０ｅ−９×Ｉ）））／（（２）（３０ｅ−９）））。カレイダグラフ（ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ）プログラム（シナジー・ソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ），リーディング，ペンシルベニア州）を用いてカーブフィッティングを行った。典型的な本発明の化合物で測定された阻害濃度（ＩＣ50）値を下記の表１に示す。
【００８５】
【表１】
2005526102.tif 000041
【表２】
2005526102.tif 000042
【００８６】
本発明を様々な好ましい実施形態と特定の実施例に関して説明したが、本発明は、上述の詳細な説明で限定されると理解されるべきではなく、添付の請求項およびそれらの同等のもので定義されると理解されるべきである。
【国際調査報告】
2005526102.tif 000053
2005526102.tif 000054
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