(57)【要約】集中音響エネルギーを使用して固体粒子を生成する方法および装置が提供されている。対象化合物の溶液は、溶媒中で提供され、この溶媒は、水性流体、非水性流体または超臨界流体であり得る。この溶液の小滴を駆出するために、集中音響エネルギーが使用され、これは、次いで、反溶媒（これは、溶液小滴と混合すると、小滴内の薬剤を沈殿させる）内またはそこを通って向けられる。好ましい実施形態では、この溶媒は、水性液体または有機液体であり、この反溶媒は、超臨界流体である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象化合物を含有する固体粒子を生成する方法であって、該方法は、以下：
レザバを提供する工程であって、該レザバは、溶媒中の該化合物の溶液を含有する、工程；
該レザバの該溶液と流体連絡して、収納空間に反溶媒を供給する工程であって、ここで、該反溶媒は、該化合物が該溶媒よりも該反溶媒に難溶性であるように、選択される、工程；および
該収納空間にて、該反溶媒中に該溶液の小滴を生成するために、該レザバに集中音響エネルギーを加え、それにより、該溶液小滴および該反溶媒の混合によって、該化合物を沈殿させ、固体粒子を形成する、工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
前記集中音響エネルギーが、複数の小滴を排出するために、複数の部位で、前記レザバに加えられ、それにより、複数の固体粒子が提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が、水性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、非水性である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が、有機性である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が、超臨界流体である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記反溶媒が、超臨界流体である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記反溶媒が、超臨界流体である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記反溶媒が、超臨界流体である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記反溶媒が、気体状である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象化合物の前記沈殿が、それらの結晶化を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶液および前記反溶媒が、共に、前記レザバ内で存在している、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
第三流体が、前記溶液と前記反溶媒との間の隔離層として、存在している、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒および前記反溶媒が、該溶媒、該反溶媒またはその両方を所定温度および圧力で維持することにより、実質的に隔離した状態で維持される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記反溶媒が、二酸化炭素、水、アンモニア、窒素、一酸化二窒素、メタン、エタン、エチレン、プロパン、ブタン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、モノフルオロメタン、トリフルオロメタン、クロロトリフルオロメタン、モノフルオロエタン、ヘキサフルオロエタン、１，１−ジフルオロエチレン、１，２−ジフルオロエチレン、トルエン、ピリジン、シクロヘキサン、ｍ−クレゾール、デカリン、シクロヘキサノール、ｏ−キシレン、テトラリン、アニリン、アセチレン、クロロトリフルオロシラン、キセノン、六フッ化イオウ、プロパンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項７、８、９、１２、１３および１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記反溶媒が、二酸化炭素である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶液小滴が、その上に前記反溶媒を有する基板の表面に排出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶液が、飽和溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象化合物が、親水性であり、前記溶媒が、親水性であり、そして前記反溶媒が、親油性である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象化合物が、親水性であり、前記溶媒が、水性であり、そして前記反溶媒が、脂質である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象化合物が、親油性であり、前記溶媒が、親油性であり、そして前記反溶媒が、親水性である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶液が、第一厚さを有する下層であり、そして前記反溶媒が、該第一厚さの約１０％未満の第二厚さを有する上層である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
前記第二厚さが、前記第一厚さの約０．１％〜５％の範囲である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記上層が、単分子層である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記上層が、二分子層である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記粒子の大きさが、約０．１ｎｍ〜約５μｍの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記粒子の大きさが、約５ｎｍ〜約２．５μｍの範囲である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象化合物が、金属性である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象化合物が、半導性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象化合物が、セラミックスである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
前記対象化合物が、着色剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象化合物が、リン光体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象化合物が、エネルギー保存材料である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象化合物が、写真関連処方および用途で使用するのに適切である、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象化合物が、電池の製造で使用するのに適切である、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象化合物が、燃料電池で使用するのに適切である、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象化合物が、触媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象化合物が、樹脂である、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象化合物が、粉末冶金用途で使用するのに適切である、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象化合物が、化粧剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象化合物が、食品の製造で有用である、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象化合物が、推進剤の製造で有用である、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記溶液が、２種またはそれ以上の対象化合物を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記溶液が、分解性ポリマーをさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
前記レザバが、約１００ナノリットル以下の流体を含有するように適合されている、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記レザバが、約１０ナノリットル以下の流体を含有するように適合されている、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
対象化合物を含有する複数の粒子を生成する方法であって、該方法は、以下：
複数のレザバを提供する工程であって、各レザバは、溶媒中の該化合物の溶液を含有する、工程；
該各レザバの該溶液と流体連絡して、収納空間に反溶媒を供給する工程であって、ここで、該反溶媒は、該化合物が該溶媒よりも該反溶媒に難溶性であるように、選択される、工程；および
該収納空間にて、該反溶媒中に該溶液の小滴を生成するために、該各レザバに集中音響エネルギーを加え、それにより、該溶液小滴および該反溶媒の混合によって、該化合物を沈殿させ、固体粒子を形成する工程、
を包含する、方法。
【請求項４８】
前記集中音響エネルギーが、複数の音響駆出装置を使用して、同時に、各レザバに適用される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記集中音響エネルギーが、単一の音響駆出装置を使用して、連続して、各レザバに適用される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
対象化合物の固体粒子を製造する装置であって、該装置は、以下：
レザバであって、該レザバは、溶媒中の該化合物の溶液を含有する、レザバ；
該反溶媒であって、該反溶媒は、該溶液から駆出された小滴が該反溶媒に向けられるように、該レザバの該溶媒と流体連絡した収納空間内にあり、ここで、該反溶媒は、該化合物が該溶剤よりも該反溶媒に難溶性であるように、選択される、反溶媒；および
音響駆出装置であって、該音響駆出装置は、音響放射発生器および集中手段を含み、該音響放射発生器は、音響放射を発生させ、そして該集中手段は、そこから小滴を駆出するために、該レザバの該溶液内の焦点に該音響放射を集中させる、音響駆出装置；および
該レザバと音響カップリングして該駆出装置を位置付ける手段、
を備える、装置。
【請求項５１】
単一音響駆出装置を含む、請求項５０に記載の装置。
【請求項５２】
複数の音響駆出装置を含み、該音響駆出装置が、複数の小滴を駆出するように、前記溶液内の複数の部位に集中音響エネルギーを向けて、それにより、複数の固体粒子が提供される、請求項５０に記載の装置。
【請求項５３】
前記レザバが、約１００ナノリットル以下の流体を含有するように適合されている、請求項５０に記載の装置。
【請求項５４】
前記レザバが、約１０ナノリットル以下の流体を含有するように適合されている、請求項５０に記載の装置。
【請求項５５】
さらに、前記レザバ内の前記溶液を一定温度で維持する手段を含む、請求項５０に記載の装置。
【請求項５６】
前記駆出装置と前記レザバ内の前記溶液との間の音響カップリング関係が、該駆出装置と該レザバとの間で音響伝導媒体を供給することにより、確立される、請求項５０に記載の装置。
【請求項５７】
前記駆出装置と各レザバ内の前記流体との間の音響カップリングが、該駆出装置と各レザバとの間で、所定距離で確立される、請求項５０に記載の装置。
【請求項５８】
前記溶液および前記反溶媒が、共に、前記レザバ内で存在している、請求項５０に記載の装置。
【請求項５９】
第三流体が、前記溶媒と前記反溶媒との間の隔離層として、存在している、請求項５８に記載の装置。
【請求項６０】
前記溶媒および前記反溶媒が、該溶媒、該反溶媒またはその両方を所定の温度および圧力で維持することにより、実質的に隔離した状態で維持される、請求項５８に記載の装置。
【請求項６１】
前記反溶媒が、二酸化炭素、水、アンモニア、窒素、一酸化二窒素、メタン、エタン、エチレン、プロパン、ブタン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、モノフルオロメタン、トリフルオロメタン、クロロトリフルオロメタン、ヘキサフルオロメタン、１，１−ジフルオロエチレン、１，２−ジフルオロエチレン、トルエン、ピリジン、シクロヘキサン、ｍ−クレゾール、デカリン、シクロヘキサノール、ｏ−キシレン、テトラリン、アニリン、アセチレン、クロロトリフルオロシラン、キセノン、六フッ化イオウ、プロパンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５８、５９および６０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６２】
前記反溶媒が、二酸化炭素である、請求項６１に記載の装置。
【請求項６３】
前記溶液が、飽和溶液である、請求項５０に記載の装置。
【請求項６４】
前記対象化合物が、親水性であり、前記溶媒が、親水性であり、そして前記反溶媒が、親油性である、請求項５０に記載の装置。
【請求項６５】
前記対象化合物が、親水性であり、前記溶媒が、水性であり、そして前記反溶媒が、親油性である、請求項６４に記載の装置。
【請求項６６】
前記対象化合物が、親油性であり、前記溶媒が、親油性であり、そして前記反溶媒が、親油性である、請求項５０に記載の装置。
【請求項６７】
前記溶液が、第一厚さを有する下層であり、そして前記反溶媒が、該第一厚さの約１０％未満の第二厚さを有する上層である、請求項５８に記載の装置。
【請求項６８】
前記第二厚さが、前記第一厚さの約０．１％〜５％の範囲である、請求項６７に記載の装置。
【請求項６９】
前記上層が、単分子層である、請求項６７に記載の装置。
【請求項７０】
前記上層が、二分子層である、請求項６７に記載の装置。
【請求項７１】
対象化合物の固体粒子を製造する装置であって、該装置は、以下：
複数のレザバであって、各レザバは、溶媒中の該対象化合物の溶液を含有する、レザバ；
反溶媒であって、該反溶媒は、溶液から駆出された小滴が該反溶媒に向けられるように、該各レザバ中の該溶液と流体連絡した上の空間内にあり、ここで、該反溶媒は、該化合物が該溶剤よりも該反溶媒に難溶性であるように、選択される、反溶媒；および
音響駆出装置であって、該音響駆出装置は、音響放射発生器および集中手段を含み、該音響放射発生器は、音響放射を発生させ、そして該集中手段は、そこから小滴を駆出するために、該レザバの該溶液内の焦点に該音響放射を集中させる、音響駆出装置；および
該レザバと音響カップリングして該駆出装置を位置付ける手段、
を備える、装置。
【請求項７２】
単一音響駆出装置を含む、請求項７１に記載の装置。
【請求項７３】
複数の音響駆出装置を含み、該音響駆出装置が、そこから複数の小滴を駆出するために、各レザバに集中音響エネルギーを向けるように位置付けられている、請求項７１に記載の装置。
【請求項７４】
前記レザバの各々が、前記装置から取り外し可能である、請求項７１に記載の装置。
【請求項７５】
前記レザバが、ウェルプレートにある個々のウェルである、請求項７１に記載の装置。
【請求項７６】
前記レザバが、実質的に音響的に区別不能である、請求項７１に記載の装置。
【請求項７７】
少なくとも約１０，０００個のレザバを含む、請求項７１に記載の装置。
【請求項７８】
少なくとも約１００，０００個のレザバを含む、請求項７７に記載の装置。
【請求項７９】
少なくとも約１００，０００個〜約４，０００，０００個の範囲のレザバを含む、請求項７８に記載の装置。
【請求項８０】
前記レザバが、約１００ナノリットル以下の流体を含有するように適合されている、請求項７１に記載の装置。
【請求項８１】
前記レザバが、約１０ナノリットル以下の流体を含有するように適合されている、請求項７１に記載の装置。
【請求項８２】
さらに、前記レザバ内の前記溶液を一定温度で維持する手段を含む、請求項７１に記載の装置。
【請求項８３】
前記駆出装置と前記レザバ内の前記溶液との間の音響カップリング関係が、該駆出装置と該レザバとの間で音響伝導媒体を供給することにより、確立される、請求項７１に記載の装置。
【請求項８４】
前記駆出装置と各レザバ内の前記流体との間の音響カップリングが、該駆出装置と各レザバとの間で、所定距離で確立される、請求項７１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般に、薬剤粒子の生成に関し、さらに特定すると、薬剤から構成される固体粒子を生成する際に集中音響エネルギーを使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
種々の産業において、粒子（特に、小さくかつ／または実質的に均一な粒子）を急速かつ効率的に生成することが必要とされている。他にも利点はあるが、小さく実質的に均一な粒子は、好ましい流動特性を有し、粒子間挙動に殆ど変化がない。製薬工業では、例えば、治療薬の粒径は、処方物中での薬剤の溶解速度、生物学的利用能および全体的な安定性に影響を与え得る。治療薬の粒径を正確に制御することは、徐放用途（この場合、薬剤放出速度は、その薬剤を含有する粒子の大きさと関係している）に特に重要である。それに加えて、治療薬を肺に送達するには、特別な大きさにした粒子が必要であり、これは、一般に、約１μｍ〜約７μｍ程度である。大きすぎる粒子は、喉内に堆積され得るのに対して、小さすぎる粒子は、発散される。それゆえ、治療薬の小さく均一な粒子を生成する性能は、粒子状薬剤生成物の開発において、決定的に重要である。
【０００３】
小さく均一な粒子を得るために、種々の方法が使用されている。通常の粉砕技術（例えば、クラッシング、グラインディングおよびミリング）は、比較的に大きい粒子をより小さい粒子に壊す機械的力に頼っている。エアジェットミルおよび他のミル（これらは、例えば、ＳＴＯＫＥＳ（登録商標）の商品名で、ＤＴ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＰＡ．）から入手できる）は、製薬工業にて、バルク治療薬の粒径を医薬用途に適切な範囲に低下させるのに一般的に使用される。しかしながら、このような機械的粉砕技術の１つの欠点は、一部の化合物（特に、タンパク質および他の治療用生体分子）が加工中に損傷を受けることである。機械的粉砕の他の欠点は、これらの技術により生じる広い粒径分布である。他の問題のうち、粒径が大きく変化すると、徐放処方物を製造する性能が制限され、例えば、吸入用に意図される多量の治療薬が無駄になる。粉砕した治療薬を適切なメッシュのスクリーンに通してふるい分けすると、より狭い粒径分布が得られるものの、所望の粒径を有しない多量の粒子が無駄になり、そして、その治療薬を別の表面と接触しなければならないので、汚染の可能性が高まる。
【０００４】
粒子を製造する他の技術には、通常の再結晶方法が挙げられる。このような方法では、その治療薬は、初めに、適切な溶媒に溶解される。１つの方法では、その溶質の溶解度が低下するように、この溶液の温度が変えられる。他の方法では、この溶質の溶解度が低下するように、第二溶媒（「反溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）」）が加えられる。両方の方法では、この溶質は、改変した溶液中の溶解性の低下が原因で、この溶液から沈殿または結晶化する。しかしながら、これらの方法には、しばしば、毒性の溶媒が必要であり、湿潤粒子が得られ（これは、さらなる処理（例えば、乾燥）を必要とする）、そして、種々の大きさを有する粒子を生成し得る。
【０００５】
超臨界流体技術は、これらの問題の一部を解決した。この比較的に新しい技術を使用する１つの方法は、超臨界溶液急速膨張（または「ＲＥＳＳ」）法と呼ばれている。Ｔｏｍら、（１９９１）  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．７（５）：４０３〜４１１を参照。このＲＥＳＳ法では、対象化合物は、まず、超臨界流体（すなわち、その臨界温度（Ｔｃ）および臨界圧力（Ｐｃ）より高い温度および圧力にある流体）に溶解される。一般に、この超臨界流体は、二酸化炭素であるが、他の流体は、利用可能である。この溶液は、次いで、急速にノズル（これは、比較的に低圧の媒体に連結されている）に通される。この溶液を比較的に低圧の媒体に通すにつれるその溶液の急激な減圧により、この超臨界流体は、膨張し（すなわち、その超臨界流体の密度が減少し）、この超臨界流体がその化合物を溶解する性能を低下させる。この溶解性低下の直接的な結果として、過飽和状態の溶液が発生し、これは、次いで、その溶質を、非常に小さい粒子で、沈殿または結晶化させる。
【０００６】
この考え方のバリエーションには、通常の溶媒中で特定の化合物の溶液を調製し、次いで、この溶液をノズルから超臨界流体（これは、反溶媒として作用する）へと噴霧することがある。これらの２種の流体が接触すると、急速な体積膨張が起こり、溶媒密度および溶媒容量が低下し、次いで、過飽和、溶質核形成および粒子処方が高まる。この方法は、通例、ガス反溶媒再結晶化または「ＧＡＳ」と呼ばれている。例えば、Ｄｅｂｅｎｅｄｅｔｔｉら（１９９３）Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ  ２４：２７〜４４およびＰＣＴ  ＷＯ００／３７１６９（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｄ）を参照。この方法は、約５μｍの粒径を得るために、種々のタンパク質に適用されている。欧州特許第０５４２３１４号を参照。
【０００７】
超臨界流体技術を使用すると、均一な大きさの比較的に小さい粒子を製造する性能が得られるものの、欠点がないわけではない。これらの超臨界流体方法に付随した１つの問題点は、これらの溶液を送達するノズルおよびチューブの信頼性である。ノズルは、時間の経過と共に摩耗し、その装置の形状を変え、形成される小滴の大きさに影響を与えることが知られている。それに加えて、例えば、粒子がノズル穴内で急速に膨張して集塊するとき、ノズルは、使用中に詰まり得る。それに加えて、ノズルおよび付属品は、洗浄する必要があり、正しく整備しないと、溶液を汚染し得る。
【０００８】
さらに、ノズルに頼る方法により生成した溶液（超臨界溶液および通常の溶液の両方）の小滴の大きさは、比較的に様々である。結果として、異なる大きさの小滴間の表面張力は、大きく変化する。超臨界方法に必要な大きさでは、小滴間の表面張力の差は、結晶化の動態および成長において、大きな変化を引き起こす。これらの差により、大きさが異なる粒子が得られる。Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｍらの米国特許第５，８７４，０２９号は、ノズルを使用して大きさの小さい小滴を生成する方法を論述しているものの、これらの方法は、依然として、均一な大きさの小滴を効果的かつ一貫して生成できないという欠点がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
それゆえ、当該技術分野において、粒子の形成が非常に再現可能で制御可能かつ予測可能であり実質的に均一な粒径を得ることができる、改良粒子形成技術が必要とされている。理想的な方法では、その粒子形成流体と処理装置の表面またはその上に吸着された汚染物質との接触をなくすか、できるだけ少なくする。本発明は、集中音響エネルギーを使用して対象化合物の溶液から粒子形成小滴を駆出することにより、当該技術分野での上記要求に取り組む。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の開示）
従って、本発明の主な目的は、集中音響駆出技術を使用して粒子を生成する新規方法および装置を提供することにより、当該技術分野における上記必要性に取り組むことである。
【００１１】
本発明の別の目的、利点および新規特徴は、一部には、以下の記述で述べられ、そして、一部には、以下を検討すると当業者に明らかとなるか、または本発明を実施することにより習得され得る。
【００１２】
次いで、１局面では、本発明は、集中音響エネルギーを使用して固体粒子を生成する方法および装置を提供する。対象化合物の溶液は、溶媒中で提供され、これは、水性流体、非水性流体または超臨界流体であり得る。この溶液の小滴を駆出するために、集中音響エネルギーが使用され、この小滴は、次いで、反溶媒（これは、溶液小滴と混合すると、小滴内のその化合物を沈殿させる）内またはそこを通るように向けられる。得られる固体粒子は、次いで、集められる。好ましい実施形態では、この溶媒は、水性液体または有機液体であり、この反溶媒は、超臨界流体である。この対象化合物は、この溶剤よりも反溶媒に難溶性でなければならず、溶媒および反溶媒の両方の中で実質的に不活性でなければならないことが認識される。
【００１３】
一般に、この溶媒および反溶媒は、共に、レザバ内に存在しており、そのレザバは、「収納空間」を提供するように、覆われているか、そうでなければ、囲まれている。駆出された小滴から得られる粒子は、この収納空間内の表面（典型的には、そのレザバ囲壁内の表面）に集められる。
【００１４】
超臨界反溶媒を使うと、低圧超臨界媒体に駆出したときに溶液小滴が膨張することで、その小滴の急激な減圧、その過飽和、および事実上汚染物質を含まない粒子（理想的には、結晶形状）の沈殿が起こる。
【００１５】
他の溶液および反溶媒もまた、本発明での使用が考慮される。例えば、この溶媒および反溶媒は、混ぜ合わされて、非混和性流体（すなわち、１相より多い流体相を含有する混合物）を形成し得、これは、本明細書中で記述した粒子を生成するのに有用である。
【００１６】
本方法は、多数の点で有利である。例えば、この方法は、
直径数ミクロンまたは数ナノメーター程度の非常に小さい粒子を調製するのに使用できる；
実質的に均一な大きさの粒子を生じる（すなわち、狭い粒径分布を有する）；
異なる結晶構造の単分子要素を調製するために使用できる（すなわち、これは、適切な溶媒および／または溶媒−共溶媒の組み合わせを選択することによる）；
非常に再現可能で、制御可能であり、かつ、予測可能である；
容易に規模拡大できるが、非常に少量の溶質および流体の両方を使ってもまた、極めて有効であり、それは、希少な化合物および／または高価な化合物の粒子を製造するのに理想的となる；
従来技術の多くの多段階方法と対照的に、１段階方法である；そして
広範囲の分子要素とともに使用するのに適切である。
【００１７】
他の局面では、本発明は、上記方法を実行する装置を提供する。その装置は、以下の部分を含む：レザバ（このレザバは、溶媒中の対象化合物の溶液を含有する）；反溶媒（この反溶媒は、その溶液から駆出された小滴がその反溶媒に向けられるように、そのレザバの溶液と流体連絡して、収納空間内にある）；音響駆出装置（その音響駆出装置は、音響放射発生器および集中手段を含み、その音響放射発生器は、音響放射を発生させ、そしてその集中手段は、そのレザバの溶液内の焦点に、そこから小滴を駆出するためにその音響放射を集中させる）；および必要に応じて、そのレザバと音響カップリング関係にその駆出装置を位置付ける手段。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明を詳細に記述する前に、他に指示がなければ、本発明は、特定の流体、溶質、音響駆出装置などには限定されず、それ自体が変えられ得ることが理解されるべきである。また、本明細書中で使用する用語は、特定の実施形態を説明する目的のためにのみ提示され、限定するとは意図されないことが理解されるべきである。
【００１９】
本明細書および添付の請求の範囲で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明らかに他のように示さなければ、複数の指示物を含むことに注意しなければならない。それゆえ、例えば、「ａ  ｓｏｌｖｅｎｔ」との用語は、単一の溶媒または溶媒と１種またはそれ以上の共溶媒との混合物を意味することが意図され、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ」とは、単一の化合物ならびに異なる化合物の混合物を指し、「ａｎ  ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ」とは、１種の反溶媒または異なる反溶媒の混合物を含み、「ａ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ」とは、１個またはそれ以上のレザバを意味することが意図されるなどである。
【００２０】
本発明を記述し請求する際に、以下の用語は、以下で示した定義に従って、使用される。
【００２１】
本明細書中で使用する「音響カップリング」および「音響的にカップリングされている」との用語は、第一要素が、音響エネルギーの実質的な損失なしに、物体間で音響放射を移動させるために、他の要素と直接的または間接的に接触して配置されている状態を指す。２個の要素が間接的に音響的にカップリングされるとき、音響放射が伝達され得る媒介物を得るために、「音響カップリング媒体」が必要である。それゆえ、駆出装置は、例えば、その駆出装置を流体に浸すことにより、または駆出装置と流体との間に音響カップリング媒体を介在させて駆出装置により発生した音響放射を音響カップリング媒体を通って流体内に移動させることにより、この流体に音響的にカップリングされ得る。
【００２２】
本明細書中で使用する「流体」との用語は、非固体、すなわち、少なくとも部分的に気体状および／または液体である物質を指す。流体は、最小限にか、部分的にか、または完全に、溶媒和、分散または懸濁された固体を含有し得る。流体の例には、水性液体（水それ自体および緩衝水を含めて）、非水性液体（例えば、有機溶媒および脂質液体）、超臨界流体、気体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「超臨界流体」との用語は、その臨界圧Ｐｃおよび臨界温度Ｔｃの両方またはそれより高い圧力および温度の流体を指す。超臨界流体のモル容量および可溶化能力は、その流体の温度および／または圧力を変えることにより、実質的に変化させることができる。その実際の臨界温度および臨界圧力より僅かに低い流体もまた、このような特性を示し得、「超臨界流体」との用語は、このような流体も含むと意図される。
【００２４】
「溶媒」との用語は、対象溶質を少なくとも部分的に溶解できる流体を指す。
【００２５】
「反溶媒」との用語は、溶質を溶解する溶媒と混合したとき、その溶媒がその溶質を溶解する能力を低下させる流体を指す。それゆえ、溶媒中の溶質の溶液に反溶媒を混ぜたとき、その溶質の溶解度は、溶液から沈殿する点まで、低下できる。気体（特に、圧縮気体）は、反溶媒として作用できるものの、本明細書中で好ましい反溶媒は、超臨界流体状態である。その反溶媒は、溶質の沈殿が実際に起こる溶媒と十分に混和性でなければならない。混和性は、その溶媒／反溶媒系内の１つまたはそれ以上のパラメータを変えることにより、制御できる（例えば、この溶媒および反溶媒の系は、２種の流体が（例えば、保存のために）特に混和性ではないように、十分に低い温度で維持され得、その温度は、次いで、２種の流体が混和性となって粒子の形成が起こり得るように、上昇され得る。
【００２６】
本明細書中で使用する「集中手段」との用語は、光学用レンズの作用と類似の作用により音波を焦点で集中させる装置を指す。集中手段は、曲面を有する固形部材のように簡単であり得るか、またはフレネルレンズ（これは、音響放射を誘導するために、回折を使用する）で見られるような複雑な構造を含み得る。
【００２７】
「粒子」および「固体粒子」との用語は、本明細書中にて、固体粒子または固体物質を含む粒子を指すために、互換可能に使用される。一般に、本発明の方法を使用して調製される粒子の平均粒径は、直径が約０．１ｎｍ〜約５μｍ、さらに典型的には、約５ｎｍ〜約２．５μｍの範囲である。「小滴」は、小滴が非固体である点で、粒子とは区別可能である。
【００２８】
本明細書中で使用する「レザバ」との用語は、流体を保持または含有するレセプタクルまたはチャンバを指す。それゆえ、レザバ中の流体は、必ず、遊離面（すなわち、そこから小滴が駆出できる面）を有する。
【００２９】
「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「必要に応じて」とは、その語に続いて記述した状況が起こり得るかまたは起こらないかもしれないことを意味し、その結果、この記述は、その状況が起こる場合および起こらない場合を含む。
【００３０】
対象化合物（すなわち、固体粒子の形状で調製される化合物）は、任意の分子要素であり得るが、明らかに、粒子が関与している使用に特に適している化合物は、主要な対象化合物である。従って、本発明の方法は、種々の工業および他の用途の粉末および粒子を提供するのに使用され得、これには、一例として、医薬品、化粧品、食品、高分子技術（プラスチック、繊維、生体高分子など）、化学試薬、触媒、エネルギー保存材料、燃料電池、推進剤、セラミックス、マイクロエレクトロニクス、写真用フィルムおよび現像液、着色剤（顔料、染料などを含めて）、リン光体、粉末冶金製品、セラミックス、製紙技術などが挙げられる。対象化合物およびその用途の以下の例は、例示の目的のために含まれ、限定することは意図されない。
【００３１】
触媒：必ずではないが、一般に、金属ベースであり、単一金属、２種またはそれ以上の金属の混合物または合金、または有機金属錯体（例えば、メタロセン、チーグラー−ナッタ触媒）から構成される。
【００３２】
セラミックス：必ずではないが、一般に、酸化物、炭化物、窒化物、ホウ化物およびケイ酸塩をベースにしており、これには、例えば、窒化ケイ素、オキシ窒化ケイ素、炭化ケイ素、炭化タングステン、オキシ炭化タングステン、炭化モリブデン、酸化アルミニウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化チタン、ケイ酸アルミニウム（例えば、シリマナイトおよびムライト）、ケイ酸マグネシウム（フォルステライト）、ケイ酸ジルコニウム（ジルコン）、酸化マグネシウムアルミニウム（スピネル）などが挙げられる。
【００３３】
金属：工業的に有用であるか他の用途で有用である金属粒子は、任意の金属または金属合金または金属複合材料（例えば、銀、金、銅、リチウム、アルミニウム、白金、パラジウムなど）から構成され得る。
【００３４】
半導体材料には、ケイ素、二酸化ケイ素、他の金属酸化物、ゲルマニウムおよびケイ素−ゲルマニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
半導体には、また、元素の周期表の第１３族から選択される第一元素および第１５族から選択される第二元素から構成されたもの（ＧａＮ、ＧａＰ、ＧａＡｓ、ＧａＳｂ、ＩｎＮ、ＩｎＰ、ＩｎＡｓ、ＩｎＳｂなど）；元素の周期表の第２族および第１２族から選択される第一元素および第１６族から選択される第二元素から構成されたもの（例えば、ＺｎＳ、ＺｎＳｅ、ＺｎＴｅ、ＣＤｓ、ＣｄＳｅ、ＣｄＴｅ、ＨｇＳ、ＨｇＳｅ、ＨｇＴｅ、ＭｇＳ、ＭｇＳｅ、ＭｇＴｅ、ＣａＳ、ＣａＳｅ、ＣａＴｅ、ＳｒＳ、ＳｒＳｅ、ＳｒＴｅ、ＢａＳ、ＢａＳｅ、ＢａＴｅなど）が挙げられる。
【００３６】
導電性有機物および半導電性有機物は、典型的には、共役ポリマー、例えば、シスおよびトランスのポリアセチレン、ポリジアセチレン、ポリパラフェニレン、ポリピロール、ポリチオフェン、ポリビチオフェン、ポリイソチアナフテン、ポリチオニルビニレン、ポリフェニレンスルフィド、ポリアニリン、ポリフェニレンビニレンおよびポリフェニレンビニレン誘導体（例えば、ポリ（２−メトキシ−５−（２−エチルヘキシルオキシ）−１，４−フェニレンビニレン（「ＭＥＨ−ＰＰＶ」）））（Ｗｕｄｌらの米国特許第５，１８９，１３６号を参照）、ポリ（２，５−ビスケロスタノキシ−１，４−フェニレンビニレン）（「ＢＣＨＡ−ＰＰＶ」）（例えば、国際特許公開第ＷＯ９８／２７１３６号で記述されている）およびポリ（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニレンビニレン）（これは、Ｓｔｅｎｇｅｒ−Ｓｍｉｔｈらの米国特許第５，６０４，２９２号で記述されている）がある。
【００３７】
コンデンサ材料：コンデンサに有用な粒子には、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリスチレン、ガラス、シリカ、マイカ、銀マイカ、酸化アルミニウム、酸化タンタルおよびチタン酸バリウムが挙げられる。
【００３８】
着色剤には、染料および顔料が挙げられる。染料には、アゾ染料または「直接」染料だけでなく、分散染料および反応基含有染料（例えば、酸性基（例えば、カルボキシレート部分、ホスホネート部分またはスルホネート部分）を含有する染料、塩基性基（例えば、非置換アミン、または１個または２個のアルキル基（典型的には、低級アルキル基）で置換したアミン）を含有する染料、または両方を含有する染料）が挙げられる。染料はまた、発光性であり得、これは、例えば、フルオレセイン族、ローダミン族、ピレン族およびポルフィリン族に由来している。無機顔料には、例えば、紺青、二酸化チタン、べんがら、クロム酸ストロンチウム、水和した酸化アルミニウム、酸化亜鉛、硫化亜鉛、リトポン、酸化アンチモン、酸化ジルコニウム、カオリン（含水アルミノケイ酸塩）およびカーボンブラックが挙げられる。有機顔料には、以下があげられるが、これらに限定されない：アゾ顔料（例えば、アゾレーキ顔料、不溶性アゾ顔料、縮合アゾ顔料およびキレート化アゾ顔料）；多環式顔料（例えば、フタロシアニン顔料、ペリレン顔料、ペリノン顔料、アントラキノン顔料、キナクリドン顔料、ジオキサジン顔料、チオ−インジゴ顔料、イソインドリノン顔料およびキノフタロン顔料）；ニトロ顔料；ニトロソ顔料；およびアニリンブラック。
【００３９】
エネルギー保存材料：高電圧システムにおいて、アノードで使用するのに適切な粒子の例には、リチウム、リチウム／アルミニウム合金、炭素、グラファイト、窒化物および酸化スズが挙げられるが、これらに限定されない。カソードで使用するのに適切な粒子には、酸化マンガン（スピネル）、酸化リチウムコバルト、酸化リチウムニッケル、酸化バナジウム、酸化鉄、酸化混合金属、硫化鉄、硫化銅、ＣＦｘ、ヨウ素、イオウ、硫化混合金属、リン酸金属およびリン酸混合金属が挙げられる。
【００４０】
電池用途：アルカリ電池用途でアノードとして使用する粒子には、亜鉛および種々の亜鉛合金（例えば、鉛、水銀、インジウム、スズなどとの合金）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアルカリカソードには、例えば、電子伝導用のグラファイトおよび炭素を伴う、二酸化マンガン、酸化銀が挙げられる。水素化金属電池電極材料には、典型的には、ランタンおよび他の微量元素を伴う、ニッケル合金がある。
【００４１】
燃料電池：直接メタノール燃料電池では、白金−ルテニウム合金粒子（これは、白金ベース合金から製造され、ここで、第二金属は、スズ、イリジウム、オスミウムまたはレニウムである）は、アノードとして使用するのに適切である。カソードは、白金粒子から調製され得る。
【００４２】
写真用途：写真用途に使用され得る粒子の例には、ハロゲン化銀（例えば、塩化銀、臭化銀、ブロモヨウ化銀）およびそれらの染料感受性変種が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
リン光体：リン光体は、通常、無機発光体から構成され、これは、入射放射線を吸収し、引き続いて、そのスペクトルの可視領域内で、放射線を発する。リン光体は、好ましくは、比較的に長時間の励起下にて、発光（例えば、蛍光）を維持して、優れた画像再生をもたらし得る。種々のリン光体には、例えば、Ｙ２Ｏ３：Ｅｕ、ＺｎＳ：Ａｇ、Ｚｎ２ＳｉＯ４：Ｍｎ、ＺｎＯ：Ｚｎ、および他のドープした希少金属酸化物が挙げられる。
【００４４】
粉末冶金製品：適切な粉末冶金粒子の例には、タングステン銅、銀タングステン、銀グラファイト、銀ニッケル、タングステンモリブデン、高密度タングステンベース重金属、炭化タングステンが挙げられる。他の鉄粒子および非鉄粒子には、種々の青銅材料、銅材料および黄銅材料と共に、鉄および鋼、鉄、銅鋼、鉄ニッケル鋼、低合金鋼、焼結硬化鋼および銅溶浸鋼が挙げられる。
【００４５】
樹脂：合成樹脂粒子の例には、ポリエステル樹脂粒子、ポリアミド樹脂粒子、ポリ塩化ビニル樹脂粒子、ポリウレタン樹脂粒子、尿素樹脂粒子、ポリスチレン樹脂粒子、スチレン−アクリルコポリマー（スチレンと（メタ）アクリル酸の誘導体とのコポリマー）の粒子、ポリメタクリル酸メチル粒子、メラミン樹脂粒子、エポキシ樹脂粒子およびシリコーン樹脂粒子が挙げられるが、これらに限定されない。広範囲の他のポリマー粒子もまた、例えば、プラスチック技術、繊維製造などで有用である。
【００４６】
医薬品：粒子状薬剤は、活性粒子のホストを用いて製造され得、これには、天然に生じる化合物、天然に生じる化合物を化学的に変性した化合物、または化学的に合成した天然に存在しない化合物が挙げられる。この薬剤は、典型的には、一般に認められた種類の薬理学的に活性な薬剤から選択され、これには、以下が挙げられるが、これらに必ずしも限定されない：鎮痛薬；麻酔薬；抗関節炎薬；呼吸器薬（喘息治療薬を含めて）；抗癌薬（抗腫瘍薬を含めて）；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗鬱薬；抗糖尿病薬；下痢止め薬；駆虫薬；抗ヒスタミン薬；抗高脂血症薬；抗高血圧薬；抗感染薬（例えば、抗生物質および抗ウイルス薬）；抗炎症薬；抗片頭痛製剤；制吐剤；抗腫瘍薬；抗パーキンソン病薬；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱剤；鎮痙薬；抗結核薬；抗潰瘍薬；抗ウイルス薬；抗不安薬；食欲抑制剤；注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）薬；心血管製剤（カルシウムチャンネル遮断薬、ＣＮＳ薬を含めて）；β遮断薬および抗不整脈薬；中枢神経系刺激薬；咳および風邪製剤（欝血除去薬を含めて）；利尿薬；遺伝物質；薬草療法剤；内分泌薬（ｈｏｒｍｏｎｏｌｙｔｉｃｓ）；催眠薬；低血糖症薬（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔ）；免疫抑制薬；ロイコトリエン阻害剤；有糸分裂阻害剤；筋弛緩剤；麻薬拮抗薬；ニコチン；栄養剤（例えば、ビタミン、必須アミノ酸および脂肪酸）；眼科薬（例えば、抗緑内障薬）；副交感神経遮断薬；精神刺激薬；鎮静剤；ステロイド；交感神経作用薬；トランキライザー；および血管拡張薬（一般冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬および脳血管拡張薬を含めて）。この薬剤はまた、生体分子、例えば、以下からなる群から選択される分子部分であり得る：ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチジル薬剤（すなわち、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質（蛍光タンパク質を含めて））、リボソームおよび酵素補因子（例えば、ビオチン）。
【００４７】
徐放粒子（そこから、対象化合物が、制御した様式で徐々に放出される）については、分解性（加水分解性）ポリマーが、本発明に従って調製した固体粒子に取り込まれ得る。このポリマーは、対象化合物に対して任意の好都合な量で使用され得、ポリマーと対象化合物との重量比は、その用途に依存して、約０．１：１〜約１００，０００：１で変えることができる。しかしながら、殆どの徐放用途では、約１０：１〜約１００：１の重量比が関与している。この対象化合物と共に溶媒に共溶解され得る任意のポリマーが使用され得る。分解性ポリマーの例には、以下のうちの少なくとも１種の重合により調製されるものが挙げられる：α−ヒドロキシカルボン酸；α−ヒドロキシカルボン酸の環状ジエステル；ジオキサノン；ラクトン；環状カーボネート；環状オキサレート；エポキシド；グリコール；および無水物。好ましい分解性ポリマーには、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ε−カプロラクトン）およびポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコチド）がある。これらの分解性ポリマーは、２種またはそれ以上の異なるモノマーのホモポリマーまたはコポリマーであり得る。好ましいホモポリマーには、ポリ（乳酸）、ポリラクチド、ポリ（グリコール酸）、ポリグリコリドおよびポリ（エチレングリコール）が挙げられる。
【００４８】
この対象化合物の親水性に依存して、対象化合物に適切な溶媒は、親水性または親油性のいずれかである。親水性化合物は、もちろん、水性溶媒および他の親水性溶媒に溶解するのに対して、疎水性化合物は、親油性溶媒、非水性溶媒に溶解し、後者には、例えば、多くの有機溶媒および脂質流体が挙げられる。この対象化合物の溶媒としては、超臨界流体もまた役立ち得るが、これらは、一般に、反溶媒（すなわち、沈殿流体）として、使用される。この溶媒中の化合物の溶液は、一般に（必ずしもそうではないが）、飽和であり、その結果、この反溶媒に溶液小滴が接触して混ざるとき、過飽和が生じる。
【００４９】
水性溶媒は、水を含み、さらに、水と溶解性または混和性の他の成分を含有し得、これらの成分は、特定の用途に有用であるか望まれ得る。それゆえ、本明細書中の水性溶媒には、水、水−エタノールまたは水−イソプロパノール混合物、アンモニア水、緩衝水性媒体、酸性化水、塩基化水などが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００５０】
有機溶媒の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：炭化水素（脂肪族アルカン（例えば、ヘキサン、ヘプタン、デカリン、オクタンなど）、環状アルカン（例えば、シクロヘキサン）および芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、クメン、ピリジン、シュードクメン、シメン、スチレン、トルエン、キシレン、テトラヒドロナフタレンおよびメシチレン））；ハロゲン化化合物（例えば、四塩化炭素、および塩素化炭化水素、フッ素化炭化水素および臭素化炭化水素（例えば、クロロホルム、ブロモホルム、メチルクロロホルム、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロエタン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、エピクロロヒドリン、トリクロロエチレンおよびテトラクロロエチレン））；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジグリム、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、ジメトキシメタン、フランおよびテトラヒドロフラン）；アルデヒド（例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチルおよびフルフラール）；ケトン（例えば、アセトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンおよびイソホロン）；アミド（例えば、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミド）；アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロヘキサノール、１−ヘキサノール、１−オクタノールおよびトリフルオロエタノール）；多価アルコール（例えば、１，３−プロパンジオール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコールおよび低分子量（典型的には、４００未満）ポリエチレングリコール）；アミン（これは、環状アミン（例えば、ピリジン、ピペリジン、２−メチルピリジン、モルホリンなど）、および一置換、二置換および三置換アミン（例えば、トリメチルアミン、ジメチルアミン、メチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミンおよびエタノールアミン）およびアミン置換炭化水素（例えば、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン）が挙げられる）；カルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸）；エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソペンチル、酢酸プロピルなど）；ラクタム（例えば、カプロラクタム）；ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロパンニトリルおよびアジポニトリル）；有機ニトロ化物（例えば、ニトロベンゼン、ニトロエタンおよびニトロメタン）；および硫化物（例えば、二硫化炭素）。
【００５１】
この溶媒はまた、脂質物質であり得、これには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：リン脂質（例えば、リン酸化ジアシルグリセリド、特に、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるリン脂質であって、ここで、各アシル基は、約１０個〜約２２個の炭素原子を含有し、そして飽和または不飽和である）；脂肪酸（例えば、イソ吉草酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびアラキドン酸）；低級脂肪酸エステル（これは、前述の脂肪酸のエステルを含み、ここで、その脂肪酸のカルボン酸基は、エステル部分−（ＣＯ）−ＯＲで置き換えられ、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル部分では、これは、必要に応じて、１個または２個の水酸基で置換されている）；前記脂肪酸に対応する脂肪アルコール（ここで、その脂肪酸のカルボン酸基は、−ＣＨ２ＯＨ基で置き換えられている）；オイル（これは、動物油（例えば、タラ肝油およびメンハーデン油）および植物油（例えば、ババス油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、あまに油、からし油、オリーブ油、パーム油、パーム核油、落花生油、ケシ油、菜種油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ油、キリ油または小麦胚種油））；およびワックス（すなわち、高級脂肪酸エステルであって、これには、動物性ワックス（例えば、蜜蝋およびセラック）、鉱物性ワックス（例えば、モンタン蝋）、石油ワックス（例えば、微結晶ワックスおよびパラフィン）および植物性ワックス（例えば、カルナウバ蝋））。
【００５２】
好ましい実施形態では、超臨界流体は、反溶媒または沈殿流体として使用され、これは、対象化合物を含有する溶液と混合すると、その化合物を沈殿させるのに有効である。この化合物は、反溶媒に不溶であるのが好ましいものの、本発明の目的のためには、この化合物は、その溶媒よりも反溶媒に難溶性であるのが十分である。それゆえ、反溶媒流体は、対象化合物の一定量を溶解でき得るのが可能であるものの、好ましい実施形態では、反溶媒流体は、実質的に、化合物の相当部分を溶解できない。また、反溶媒流体は、少なくとも部分的に、その有機溶媒と混和性である（例えば、反溶媒流体は、化合物−溶媒溶液に貫入でき、十分に、化合物の所望の沈殿を引き起こす）。反溶媒流体は、臨界近いか超臨界処理に適切な任意の流体を含有し得る。これらの流体には、例えば、二酸化炭素、水、アンモニア、窒素、一酸化二窒素、メタン、エタン、エチレン、プロパン、ブタン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、含ハロゲン炭素化合物（モノフルオロメタン、トリフルオロメタン、クロロトリフルオロメタン、モノフルオロメタン、ヘキサフルオロメタン、１，１−ジフルオロエチレン、１，２−ジフルオロエチレンを含めて）、トルエン、ピリジン、シクロヘキサン、ｍ−クレゾール、デカリン、シクロヘキサノール、ｏ−キシレン、テトラリン、アニリン、アセチレン、クロロトリフルオロシラン、キセノン、六フッ化イオウ、プロパンなどが挙げられる。この超臨界流体には、その固有の特性を臨界点またはその近くで変えるために、共溶媒または他の変性剤が加えられ得る。適切な共溶媒および変性剤は、当該技術分野で公知である、これには、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびアセトンが挙げられる。
【００５３】
多くの化合物には、比較的に穏やかな温度で処理できる反溶媒を使用するのが望ましい。タンパク質およびポリペプチドを処理するには、例えば、この反溶媒流体は、好ましくは、約０℃〜約５０℃の臨界温度を有するべきである。この範疇の反溶媒流体には、二酸化炭素、窒素、一酸化二窒素、エタン、エチレン、クロロトリフルオロメタン、モノフルオロメタン、アセチレン、１，１−ジクロロエチレン、ヘキサフルオロメタン、クロロトリフルオロシランおよびキセノンが含まれる。特に好ましい反溶媒流体は、二酸化炭素である。その理由は、それが、容易に入手でき、非毒性であり（それは、「ＧＲＡＳ」または「一般に安全と見なす」状態を有する）、不燃性であり、比較的に低価格であり、化学反応性が低く、３１．３℃の臨界温度および７２．９ａｔｍ（１０７２ｐｓｉ）の臨界圧を有し、これにより、比較的に穏やかな条件下にて、処理できるからである。他の好ましい超臨界流体は、窒素である。
【００５４】
この反溶媒が超臨界流体であるもの以外の実施形態もまた、考慮される。例えば、本発明は、２種の非混和性流体の組合せを使用して、実行できる。当業者が理解するように、「非混和性」との用語は、完全には混和しない２種の流体を意味する。すなわち、２種の非混和性流体を混合すると、１相より多い流体相を含む混合物が得られる。２種の非混和性流体が完全またはほぼ完全に非混和性である（すなわち、２相を含む混合物を生じ、ここで、各相は、少なくとも約９５％、好ましくは、少なくとも約９９％の単一流体を含有する）のが好ましい。
【００５５】
例えば、これらの非混和性流体の１種は、この薬剤が水溶性であるとき、水性溶媒であり、非混和性溶媒のもう１種は、この反溶媒として働くが、非水性である。上記の水性溶媒のいずれか１つが非混和性流体として役立ち得る。それに加えて、先に記述した有機溶媒および脂質物質の１種は、これらの２種の流体の組合せが１相より多い流体相を含む混合物を生じる限り、他の非混和性流体として使用できる。
【００５６】
本発明に従って固体粒子を調製する際に、集中音響エネルギーは、実質的に、ＷＯ０２／２４３２５（これは、「Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｌｕｉｄｓ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｐｌｕｒａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｓ」の表題であり、発明者は、ＥｌｌｓｏｎおよびＦｏｏｔｅである）および米国特許出願第ＵＳ２００２／００３７３７５号（「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  Ｄｒｏｐｌｅｔｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｉｓｃｉｂｌｅ  Ｆｌｕｉｄｓ」）（発明者、Ｅｌｌｉｓｏｎ、ＭｕｔｚおよびＦｏｏｔｅ）（両出願は、Ｐｉｃｏｌｉｔｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，Ｃａｌｉｆ．）に譲渡された）で記述されているように、使用される。前記公報で記述されているように、図１は、集中音響駆出装置を図示しており、これは、前述の方法に従って、使用できる。この装置は、簡単な断面図で示され、ここで、本明細書中で参照した全ての図面と同様に、同じ部分は、同じ番号で示され、その図は、必ずしも縮尺ではなく、一部の寸法は、明瞭に図示するために、拡大され得る。装置１１は、単一レザバ、２個のレザバまたは複数のレザバを含み得る。簡単にするために、この装置は、２個のレザバを含むように図示されており、第一レザバは、１３で示され、そして第二レザバは、１５で示されている。各レザバは、溶媒中に供給した対象化合物の溶液を含有し、その反溶媒は、一般に上にある収納空間にあり、この溶液からの小滴が反溶媒に向けられるように、このレザバ内の溶液と流体連絡している。この溶媒は、溶媒混合物を含有し得、また、この反溶媒は、同様に、反溶媒混合物を含有し得る。この溶媒および反溶媒の両方を含有するレザバは、図面で図示されており、レザバ１３は、下部流体１０として、この溶媒溶液を含有し、そして上部流体１２として、この反溶媒を含有し、同様に、レザバ１５は、下部流体１４として、この溶媒溶液を含有し、そして上部流体１６として、この反溶媒を含有する。一般に、液状反溶媒と共に、この反溶媒から構成された上部流体層は、この溶媒から構成された下部流体層の厚さの約１０％未満、典型的には、その下部流体層の厚さの約０．１％〜５％の範囲の厚さ（すなわち、高さ）を有する。しかしながら、その２相システムは、単に簡単にするために図示され記述されており、各レザバは、３種またはそれ以上の流体を含有し得、本発明は、このことに関して限定されないことを強調しなければならない。例えば、第三流体は、この溶媒および反溶媒を物理的に分離するように取り込まれなければならない。あるいは、この溶媒および反溶媒は、その溶媒、反溶媒またはそれらの両方を所定温度および圧力で維持することにより、実質的に隔離状態で維持され得る。
【００５７】
液状反溶媒と共に、上部流体層１２および１６は、それぞれ、１７および１９で示される流体面を有する。図示しているように、これらのレザバは、実質的に音響的に区別不能であるように、実質的に同じ構造であるが、同じ構造は、必要条件ではない。これらのレザバは、取り外し可能な別々の部品として示されているが、もし望ましいなら、プレートまたは他の基板内に固定され得る。例えば、これらのレザバは、ウェルプレートにある個々のウェルであり得る。レザバ１３および１５の各々は、好ましくは、図示しているように、軸方向に対称であり、垂直壁２１および２３を有し、これらは、円形レザバ基部２５および２７から上向きに伸長しており、それぞれ、開口部２９および３１で終わっているが、他のレザバ形状は、使用され得る。各レザバの材料および厚さは、音響放射がそこを通って伝達され得るようにするべきである。
【００５８】
この装置はまた、音響駆出装置３３を含み、これは、音響放射発生器３５および集中手段３７を含み、音響放射発生器は、音響放射を発生させ、そして集中手段は、その上部流体層または下部流体層内の焦点に音響放射を集中させるが、好ましくは、その間の界面の直下にある。図１で示すように、集中手段３７は、単一の固形片（これは、音響放射を集中する凹面３９を有する）から構成され得るが、この集中手段は、以下で述べるような他の様式で、構成され得る。それゆえ、音響駆出装置３３は、これらのレザバに音響カップリングしたとき、その溶液に由来の流体小滴を反溶媒に駆出するために、音響放射を発生し集中するように適合される。音響放射発生器３５および集中手段３７は、単一の制御装置で制御される単一ユニットとして機能し得るか、または装置の所望の性能に依存して、別個に制御され得る。典型的には、複数の駆出装置設計よりも単一の駆出装置設計が好ましい。その理由は、単一の駆出装置を使うと、小滴の速度（すなわち、駆出される小滴の速さおよび方向の両方）が正確になり、小滴の大きさが一貫するからである。
【００５９】
当業者が理解するように、種々の集中手段のいずれかは、本発明と併用され得る。例えば、流体面またはその近くの焦点に音響放射を向けるために、１個またはそれ以上の曲面が使用され得る。１つのこのような技術は、Ｌｏｖｅｌａｄｙらの米国特許第４，３０８，５４７号で記述されている。曲面を備えた集中手段は、市販の音響変換器（例えば、Ｐａｎａｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｃ．（Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓ．）製のもの）の構成に組み込まれている。それに加えて、物体平面から所定焦点距離で音響エネルギーを向けるためのフレネルレンズは、当該技術分野で公知である。例えば、Ｑｕａｔｅらの米国特許第５，０４１，８４９号を参照。フレネルレンズは、放射状の位相プロフィールを有し得、これは、音響エネルギーの相当部分を、そのレンズに対して放射状に変わる回折角度で、所定回折オーダーに回折する。これらの回折角度は、この音響エネルギーを、所望物体平面上の回折オーダーに集中するように選択されるべきである。
【００６０】
また、個々のレザバ（それゆえ、その中の流体）に駆出装置３３を音響カップリングする多数の様式がある。このような方法の１つは、例えば、Ｌｏｖｅｌａｄｙらの米国特許第４，３０８，５４７号で記述されているように、直接カップリングにより、ここで、セグメント電極を有する半球状結晶から構成された集中手段は、駆出する液体の表面下に沈められる。前記特許は、さらに、その集中手段が液体の表面またはその下に位置付けられ得ることを開示している。しかしながら、この集中手段を流体に音響カップリングする方法は、その駆出装置が複数の容器またはレザバ内の異なる流体を駆出するのに使用されるとき、相互汚染を避けるために集中手段を繰り返し洗浄する必要があるので、望ましくない；もちろん、医薬品の調製では、どのような種類の汚染も避けなければならない。その洗浄プロセスは、必然的に、各小滴駆出事象間の移行時間を長くする。それに加えて、このような方法では、流体は、各容器から除去されるにつれて、この駆出装置に付着して、高価または希少であり得る材料を浪費する。
【００６１】
それゆえ、複数のレザバシステムを使用するとき、好ましい方法は、その駆出装置の任意の部分（例えば、集中手段）を駆出する流体のいずれかと接触させることなく、この駆出装置をレザバおよびレザバ流体と音響カップリングすることである。この目的のために、その中に駆出装置を沈めることなくそこから小滴を駆出するために、それらのレザバ内の流体の各々と制御して繰り返し可能に音響カップリングして駆出装置を位置付ける駆出装置位置付け手段が設けられ得る。これは、典型的には、この駆出装置と各レザバの外面との間の直接または間接の接触が関与している。この駆出装置を各レザバに音響カップリングするために直接接触を使用するとき、この直接接触は、効率的な音響エネルギーの移動を保証するために、全体的に相似していることが好ましい。すなわち、この駆出装置およびレザバは、接触を噛み合わせるように適合された対応面を有するべきである。それゆえ、もし、この集中手段を介して、この駆出装置とレザバとの間で、音響カップリングが達成されるなら、そのレザバは、その集中手段の表面プロフィールに対応する外面を有するのが望ましい。相似接触なしでは、音響エネルギー移動の効率および精度は、損なわれ得る。それに加えて、多くの集中手段が曲面を有し得るので、この直接接触方法には、特別に形成した逆面を有するレザバを使用する必要があり得る。
【００６２】
最適には、音響カップリングは、図１Ａで図示されているように、間接接触によって、その駆出装置とレザバとの間で達成される。この図では、音響カップリング媒体４１は、駆出装置３３とレザバ１３の基部２５との間で設置され、この駆出装置およびレザバは、互いから所定距離で位置している。その音響カップリング媒体は、音響集中手段３７および各レザバの両方と相似接触して、音響カップリング流体（好ましくは、音響的に均一な材料）であり得る。それに加えて、この流体媒体は、流体媒体それ自体とは異なる音響特性を有する材料を実質的に含まないことを保証することが重要である。図示しているように、この音響放射発生器により音波が発生して集中手段３７により音響カップリング媒体４１（これは、次いで、その音響放射をレザバへと伝達する）へと向けられるように、レザバ１３は、音響集中手段３７に音響カップリングされる。音響駆出装置３３は、音響カップリング媒体４１によって駆出装置とレザバとの間で音響カップリングを達成するために、駆出装置位置決め手段４３（これは、レザバ１３の下に示されている）によって位置決め可能である。一旦、この駆出装置、レザバおよび基板が正しく整列すると、音響放射発生器３５は、音響放射を発生するように起動され、これは、集中手段３７により、第一レザバにある溶液内の焦点に向けられる。結果として、小滴４７は、この溶液から反溶媒１２に駆出され、必要に応じて、囲壁４５の裏面５１にある部位の上に向かう。
【００６３】
液状反溶媒と共に、上部流体層１２および１６は、それぞれ、１７および１９で示される流体面を有する。図示しているように、これらのレザバは、実質的に音響的に区別不能であるように、実質的に同じ構造であるが、同じ構造は、必要条件ではない。これらのレザバは、取り外し可能な別々の部品として示されているが、もし望ましいなら、プレートまたは他の基板内に固定され得る。例えば、これらのレザバは、ウェルプレートにある個々のウェルであり得る。レザバ１３および１５の各々は、好ましくは、図示しているように、軸方向に対称であり、垂直壁２１および２３を有し、これらは、円形レザバ基部２５および２７から上向きに伸長しており、それぞれ、開口部２９および３１で終わっているが、他のレザバ形状は、使用され得る。各レザバの材料および厚さは、音響放射がそこを通って伝達され得るようにするべきである。
【００６４】
この装置はまた、音響駆出装置３３を含み、これは、音響放射発生器３５および集中手段３７を含み、音響放射発生器は、音響放射を発生させ、そして集中手段は、その上部流体層または下部流体層内の焦点に音響放射を集中させるが、好ましくは、その間の界面の直下にある。図１で示すように、集中手段３７は、単一の固形片（これは、音響放射を集中する凹面３９を有する）から構成され得るが、この集中手段は、以下で述べるような他の様式で、構成され得る。それゆえ、音響駆出装置３３は、これらのレザバに音響カップリングしたとき、その溶液に由来の流体小滴を反溶媒に駆出するために、音響放射を発生し集中するように適合される。音響放射発生器３５および集中手段３７は、単一の制御装置で制御される単一ユニットとして機能し得るか、または装置の所望の性能に依存して、別個に制御され得る。典型的には、複数の駆出装置設計よりも単一の駆出装置設計が好ましい。その理由は、単一の駆出装置を使うと、小滴の速度（すなわち、駆出される小滴の速さおよび方向の両方）が正確になり、小滴の大きさが一貫するからである。
【００６５】
当業者が理解するように、種々の集中手段のいずれかは、本発明と併用され得る。例えば、流体面またはその近くの焦点に音響放射を向けるために、１個またはそれ以上の曲面が使用され得る。１つのこのような技術は、Ｌｏｖｅｌａｄｙらの米国特許第４，３０８，５４７号で記述されている。曲面を備えた集中手段は、市販の音響変換器（例えば、Ｐａｎａｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｃ．（Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓ．）製のもの）の構成に組み込まれている。それに加えて、物体平面から所定焦点距離で音響エネルギーを向けるためのフレネルレンズは、当該技術分野で公知である。例えば、Ｑｕａｔｅらの米国特許第５，０４１，８４９号を参照。フレネルレンズは、放射状の位相プロフィールを有し得、これは、音響エネルギーの相当部分を、そのレンズに対して放射状に変わる回折角度で、所定回折オーダーに回折する。これらの回折角度は、この音響エネルギーを、所望物体平面上の回折オーダーに集中するように選択されるべきである。
【００６６】
また、個々のレザバ（それゆえ、その中の流体）に駆出装置３３を音響カップリングする多数の様式がある。このような方法の１つは、例えば、Ｌｏｖｅｌａｄｙらの米国特許第４，３０８，５４７号で記述されているように、直接カップリングにより、ここで、セグメント電極を有する半球状結晶から構成された集中手段は、駆出する液体の表面下に沈められる。前記特許は、さらに、その集中手段が液体の表面またはその下に位置付けられ得ることを開示している。しかしながら、この集中手段を流体に音響カップリングする方法は、その駆出装置が複数の容器またはレザバ内の異なる流体を駆出するのに使用されるとき、相互汚染を避けるために集中手段を繰り返し洗浄する必要があるので、望ましくない；もちろん、医薬品の調製では、どのような種類の汚染も避けなければならない。その洗浄プロセスは、必然的に、各小滴駆出事象間の移行時間を長くする。それに加えて、このような方法では、流体は、各容器から除去されるにつれて、この駆出装置に付着して、高価または希少であり得る材料を浪費する。
【００６７】
それゆえ、複数のレザバシステムを使用するとき、好ましい方法は、その駆出装置の任意の部分（例えば、集中手段）を駆出する流体のいずれかと接触させることなく、この駆出装置をレザバおよびレザバ流体と音響カップリングすることである。この目的のために、その中に駆出装置を沈めることなくそこから小滴を駆出するために、それらのレザバ内の流体の各々と制御して繰り返し可能に音響カップリングして駆出装置を位置付ける駆出装置位置付け手段が設けられ得る。これは、典型的には、この駆出装置と各レザバの外面との間の直接または間接の接触が関与している。この駆出装置を各レザバに音響カップリングするために直接接触を使用するとき、この直接接触は、効率的な音響エネルギーの移動を保証するために、全体的に相似していることが好ましい。すなわち、この駆出装置およびレザバは、接触を噛み合わせるように適合された対応面を有するべきである。それゆえ、もし、この集中手段を介して、この駆出装置とレザバとの間で、音響カップリングが達成されるなら、そのレザバは、その集中手段の表面プロフィールに対応する外面を有するのが望ましい。相似接触なしでは、音響エネルギー移動の効率および精度は、損なわれ得る。それに加えて、多くの集中手段が曲面を有し得るので、この直接接触方法には、特別に形成した逆面を有するレザバを使用する必要があり得る。
【００６８】
最適には、音響カップリングは、図１Ａで図示されているように、間接接触によって、その駆出装置とレザバとの間で達成される。この図では、音響カップリング媒体４１は、駆出装置３３とレザバ１３の基部２５との間で設置され、この駆出装置およびレザバは、互いから所定距離で位置している。その音響カップリング媒体は、音響集中手段３７および各レザバの両方と相似接触して、音響カップリング流体（好ましくは、音響的に均一な材料）であり得る。それに加えて、この流体媒体は、流体媒体それ自体とは異なる音響特性を有する材料を実質的に含まないことを保証することが重要である。図示しているように、この音響放射発生器により音波が発生して集中手段３７により音響カップリング媒体４１（これは、次いで、その音響放射をレザバへと伝達する）へと向けられるように、レザバ１３は、音響集中手段３７に音響カップリングされる。音響駆出装置３３は、音響カップリング媒体４１によって駆出装置とレザバとの間で音響カップリングを達成するために、駆出装置位置決め手段４３（これは、レザバ１３の下に示されている）によって位置決め可能である。一旦、この駆出装置、レザバおよび基板が正しく整列すると、音響放射発生器３５は、音響放射を発生するように起動され、これは、集中手段３７により、第一レザバにある溶液内の焦点に向けられる。結果として、小滴４７は、この溶液から反溶媒１２に駆出され、必要に応じて、囲壁４５の裏面５１にある部位の上に向かう。
【００６９】
次いで、図１Ｂで示すように、駆出装置３３は、レザバ１５の下に再配置され、音響カップリング媒体４１によって、それと音響カップリング関係になる。一旦、図１Ｂで示したように正しく整列されると、駆出装置３３の音響放射発生器３５が駆動されて、音響放射を発生し、これは、次いで、集中手段３７により、レザバ１５にある溶液内の焦点に向けられ、それにより、小滴５３は、反溶媒１６に駆出され、必要に応じて、囲壁４９の下面５３の上に向かう。上で述べたように、単一のレザバか２個またはそれ以上のレザバが使用され得、ここで、それらのウェルは、取り外し可能であるか、ウェルプレート内に含有され得る。同様に、図面で示すように、単一の駆出装置が使用でき、または複数の駆出装置が使用でき、各駆出装置は、単一のレザバ（もし、単一のレザバを使用するなら）内の異なる部位または複数のレザバの各々から小滴を駆出するように、位置付けられる。また、その駆出装置を駆出する流体に沈めるつもりでないなら、それらのレザバまたはウェルは、この駆出装置からの音響放射を駆出する流体の表面に運ぶのに十分な音響伝達特性を有しなければならない。典型的には、このことには、受容できない程に消失せずに音響放射がそこを通って移動できる程に十分に薄いレザバまたはウェル基部を設けることが関係している。それに加えて、これらのレザバを組み立てるのに使用される材料は、その中に含有させる流体と適合性でなければならない。それゆえ、もし、これらのレザバまたはウェルに特定の有機溶媒を含有させるつもりなら、その溶媒に溶解または膨潤するポリマーは、これらのレザバまたはウェルプレートを形成する際に使用するのに不適切である。水ベースの流体については、レザバを組み立てるのに、多数の材料が適切であり、これには、セラミックス（例えば、酸化ケイ素および酸化アルミニウム）、金属（例えば、ステンレス鋼および白金）およびポリマー（例えば、ポリエステルおよびポリテトラフルオロエチレン）が挙げられるが、これらに限定されない。多くのウェルプレートは、市販されており、例えば、１ウェルプレートあたり、９６個、３８４個または１５３６個のウェルを含み得る。本発明の装置で使用するのに適切なウェルプレートの業者には、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎ．Ｙ．）およびＧｒｅｉｎｅｒ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．（Ｌａｋｅ  Ｍａｒｙ，Ｆｌａ．）が挙げられる。しかしながら、このような市販のウェルプレートが利用可能であるからといって、少なくとも約１０，０００個のウェル、または１００，０００個またはそれ以上のウェルを含む特注ウェルプレートを製造して使用できない訳ではない。それに加えて、複数のレザバシステムには、各レザバの中心が、他のレザバ中心から、約１センチメートル以下、好ましくは、約１ミリメートル以下、最適には、約０．５ミリメートル以下で位置していることが好ましい。流体駆出の精度を保証するために、小滴が駆出装置に対して駆出される流体面の位置および配向を決定することが重要である。そうでなければ、駆出した小滴は、適切な大きさにならないか、不適切な軌道で移動され得る。それゆえ、本発明の他の実施形態は、駆出事象間でレザバ内の流体面の高さを決定する方法に関する。この方法は、この音響発生器を起動して、検出音波（これは、その流体面に移動し、それにより、反射音波として反射される）を発生させる工程を包含する。次いで、この音響放射発生器と流体面との間の空間的な関係を評価するために、反射した音響放射のパラメータが分析される。このような分析には、この音響放射発生器と流体面との間の距離の決定および／または音響放射発生器に対する関係における流体面の配向が関与している。
【００７０】
さらに特定すると、この音響放射発生器は、そのレザバ内の流体面から小滴を駆出するには不十分なエネルギーの低エネルギー音響放射を発生するように、起動され得る。これは、典型的には、小滴駆出に通常必要なもの（およそマイクロ秒程度）に対して極めて短いパルス（およそナノ秒の数十分の１程度）を使用することにより、行われる。その音響放射が流体面で反射されて音響放射発生器に戻るのにかかる時間を測定することにより、次いで、その時間を流体内の音の速度と相関させることにより、その距離（それゆえ、その流体高さ）が計算され得る。もちろん、このレザバ基部と流体との間の界面で反射された音響放射が無視されないように、注意を払わなければならない。このような方法が通常のソナー技術または改良したソナー技術を使用することは、音響顕微検査の当業者に理解される。
【００７１】
一旦、この分析が実行されると、その流体の少なくとも１滴の小滴を駆出するために、その流体面の近くに焦点を有する駆出音波が発生し、ここで、この駆出音波の最適強度および方向性は、必要に応じて、追加データと組み合わせて、前記分析を使用して決定される。「最適」強度および方向性は、一般に、一貫した大きさおよび速度の小滴を生成するように、選択される。例えば、この駆出音波の所望の強度および方向性は、上のように評価される空間的関係だけでなく、そのレザバに付随した幾何学的データ、駆出する流体に付随した流体特性データ、および／または駆出順序に付随した小滴駆出履歴データを使用することにより、決定され得る。それに加えて、このデータにより、その駆出音波の焦点が、望ましい場合、その流体面の近くにくることを保証するために、この流体面に対して、この音響放射発生器を再配置するように、その駆出装置を再配置する必要があることが明らかとなり得る。例えば、もし、分析により、この駆出音波が流体面の近くに集中できないように、この音響放射発生器を位置付けることが明らかになると、その音響放射発生器は、その駆出音波の適切な集中が可能となるように、垂直移動、水平移動および／または回転移動を使用して、再配置される。
【００７２】
この装置は、性能を高める他の部品を含み得る。例えば、この装置は、さらに、そのレザバの上に位置付けられた粒子収集手段（例えば、その収納囲壁内の上面）の温度を低くする冷却手段を含み得る。この装置はまた、そのレザバ内の流体を一定温度で維持する加熱手段を含み得、これは、加圧手段と併用して、その反溶媒を超臨界状態で維持する。このような温度維持手段および加圧手段の設計および構成は、当業者に公知である。多くの生体分子用途には、一般に、その生体分子を含有する流体が約１℃または２℃より上に逸脱することなく、一定温度で保たれるのが望ましい。それに加えて、熱に特に敏感な生体分子流体には、その流体は、流体の融点より約１０℃を超えない温度、好ましくは、流体の融点より５℃を超えない温度で保つのが好ましい。それゆえ、例えば、この生体分子含有流体は、水性であるとき、駆出中にて、その流体を４℃で保つのが最適であり得る。
【００７３】
本発明の装置により、同じレザバから、１分間あたり、少なくとも約１，０００，０００個の小滴の割合で、また、異なるレザバから、１分間あたり、少なくとも約１００，０００個の割合で、小滴を駆出することが可能となる。それに加えて、現在の位置決め技術により、その駆出装置位置決め手段を、迅速かつ制御した様式で、１つのレザバから他のレザバへと移動でき、それにより、異なる流体の速く制御した駆出が可能となる。それゆえ、現在市販されている技術により、この駆出装置は、高性能位置決め手段について、約０．１秒未満で、また、通常の位置決め手段について、約１秒未満で、各レザバで繰り返し可能かつ制御した音響カップリングで、１つのレザバから他のレザバへと移動できるようになる。特注システムでは、その駆出装置は、約０．００１秒未満で、繰り返し可能かつ制御した音響カップリングで、１つのレザバから他のレザバへと移動できるようになる。特注システムを得るためには、２つの基本的な種類の運動（パルスおよび連続）が存在していることに留意することが重要である。パルス移動には、以下の別個の工程が関与している：駆出装置を所定位置に移動する工程；音響エネルギーを放射する工程；およびその駆出装置を次に位置に移動させる工程；この場合もやはり、高速位置決め手段を使用すると、このような方法では、０．１秒未満で、各レザバにて、繰り返し可能かつ制御した音響カップリングが可能となる。他方、連続運動の設計では、その駆出装置およびレザバを連続的に移動させ（同じ速度ではないが）、移動中に駆出を行う。そのパルス幅が非常に短いので、この種のプロセスでは、１０Ｈｚを超えるレザバ遷移、また、１０００Ｈｚを超えるレザバ遷移が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】図１Ａおよび図１Ｂは、総称して図１と呼ばれ、これらは、本発明の方法に従った固体粒子の調製と併用するのに有用な集中音響エネルギー装置の簡単断面図を概略的に示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005502445.tif 000040
【国際調査報告】
2005502445.tif 000041
2005502445.tif 000042
2005502445.tif 000043