(57)【要約】本発明は、式Ｉ：2005500319.tif 000082（ここに、Ｘ, R1, R2, R3, RN, R20, 及びRCは明細書に記載した通り）の置換アルコール化合物に関するものである。これらの化合物は、アルツハイマー病の治療又は予防に有用である。さらに詳しくは、本発明は、ベータセクレターゼ〔アミロイド前駆体タンパク質を開裂させてアミロイド ベータペプチド（Ａベータ；アルツハイマー病患者の脳の中に見いだされるアミロイドプラークの主成分）をつくり出す酵素〕の抑制能力を有する化合物に関するものである。
2005500319.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2005500319.tif 000055
において、
ＸがCR2R3，C1-6アルキル又はアルケニル，Ｏ，Ｓ，SO，或いはSO2であり；
R1が、
（Ｉ）C1−C3アルキル；（C1−C3アルキル及びC1−C3アルコキシで置換され又は置換されない）C1−C7アルキル；−Ｆ；−Cl；−Br；−Ｉ；−OH；−SH；-CN；-CF3；C1−C3アルコキシ；-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC1−C6アルキルであって、R1-a及びR1-bは独立に−Ｈ又はC1−C6アルキル，及び−OC＝ONR1-aR1-bであり、
2005500319.tif 000056
（IV）１個又は２個の二重結合を有し、−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され又は置換されないC2−C6アルケニル；
（Ｖ）１個又は２個の三重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され又は置換されないC2−C6アルキニル；
（VI）n1がゼロ又は１であり，R1-アリ−ルが１個，２個，３個又は４個の当該アリール環上の下記置換基で置換され又は置換されないフェニル，1-ナフチル，2-ナフチル及びインダニル，インデニル，ジヒドロナフタリル，或いはテトラリニール：
（Ａ）C1−C3アルキル，−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され又は置換されないC1−C6アルキル；
（Ｂ）１個又は２個の二重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され又は置換されないC2−C6アルケニル；
（Ｃ）１個又は２個の三重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され又は置換されないC2−C6アルキニル；
2005500319.tif 000057
（Ｊ）−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され又は置換されないC3−C7シクロアルキル；
2005500319.tif 000058
である-(CH2)n1-(Ｒ1-アリール)であり、
(VII) n1は上記の定義通りであり；R1-ヘテロアリールは下記グループ：
ピリジニル，ピリミジニル，キノリニル，ベンゾチエニル，インドリル，インドリニル，ピリダジニル，ピラジニル，イソインドリル，イソキノリル，キナゾリニル，キノキサリニル，フタラジニル，イミダゾリル，イソキサゾリル，ピラゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，インドリジニル，インダゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンズイミダゾリル，ベンゾフラニル，フラニル，チエニル，ピロリル，オキサジアゾリル，チアジアゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，オキサゾロピリジニル，イミダゾピリジニル，イソチアゾリル，ナフチリジニル，シノリニル，カルバゾリル，ベータ−カルボリニル，イソクロマニル，クロマニル，テトラヒドロイソキノリニル，イソインドリニル，イソベンゾテトラヒドロフラニル，イソベンゾテトラヒドロチエニル，イソベンゾチエニル，ベンズオキサゾリル，ピリドピリジニル，ベンゾテトラヒドロフラニル，ベンゾテトラヒドロチエニル，プリニル，ベンゾジオキソリル，トリアジニル，フェノキサジニル，フェノチアジニル，プテリジニル，ベンゾチアゾリル，イミダゾピリジニル，イミダゾチアゾリル，ジヒドロベンズイソキサジニル，ベンズイソキサジニル，ベンズオキサジニル，ジヒドロベンズイソチアジニル，ベンゾピラニル，ベンゾチオピラニル，クマリニル，イソクマリニル，クロモニル，クロマノニル，ピリジニル-N-オキシド，テトラヒドロキノリニル，ジヒドロキノリニル，ジヒドロキノリノニル，ジヒドロイソキノリノニル，ジヒドロクマリニル，ジヒドロイソクマリニル，イソインドリノニル，ベンゾジオキサニル，ベンズオキサゾリノニル，ピロリル N-オキシド，ピリミジニル N-オキシド，ピリダジニル N-オキシド，ピラジニル N-オキシド，キノリニル N-オキシド，インドリル N-オキシド，インドリニル N-オキシド，イソキノリル N-オキシド，キナゾリニル N-オキシド，キノキサリニル N- オキシド，フタラジニル N-オキシド，イミダゾリル N-オキシド，イソキサゾリル N-オキシド，オキサゾリル N-オキシド，チアゾリル N-オキシド，インドリジニル N-オキシド，インダゾリル N-オキシド，ベンゾチアゾリル N-オキシド，ベンズイミダゾリル N-オキシド，ピロリル N-オキシド，オキサジアゾリル N-オキシド，チアジアゾリル N-オキシド，トリアゾリル N-オキシド，テトラゾリル N-オキシド，ベンゾチオピラニル S-オキシド，ベンゾチオピラニル S,S-ジオキシド
から成るグループ；
から選ばれる-(CH2)n1-(Ｒ1-ヘテロアリール)であり、
水素により置換された親のＲN-ヘテロアリール基のいずれかの環原子により、Ｒ1-ヘテロアリール基がＲ1-ヘテロアリール基への新しい結合が水素原子及びその結合を置換するように-(CH2)n1-に結合し；
ヘテロアリールが１個，２個，３個又は４個の下記グループにより置換され又は置換されない：
（１）C1−C3アルキル，−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC1−C6アルキル；
（２）１個又は２個の二重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC2−C6アルケニル；
（３）１個又は２個の三重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC2−C6アルキニル；
2005500319.tif 000059
（10）−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC3−C7シクロアルキル；
2005500319.tif 000060
（14）n1がゼロ，Ｒ1-ヘテロアリールがチッ素により炭素鎖に結合していないという条件下において-SO2-(C1−C4アルキル) ；もしくは
(VIII) n1が上記の定義通りであり，Ｒ1-ヘテロサイクルが下記グループ：
モルホリニル，チオモルホリニル，チオモルホリニル S-オキシド，チオモルホリニル S,S-ジオキシド，ピペラジニル，ホモピペラジニル，ピロリジニル，ピロリニル，テトラヒドロピラニル，ピペリジニル，テトラヒドロフラニル，テトラヒドロチエニル，ホモピペリジニル，ホモモルホリニル，ホモモルホリニル S- オキシド，ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド，オキサゾリジノニル，ジヒドロピラゾリル，ジヒドロピロリル，ジヒドロピラジニル，ジヒドロピリジニル，ジヒドロピリミジニル，ジヒドロフリル，ジヒドロピラニル，テトラヒドロチエニル S-オキシド，テトラヒドロチエニル S,S-ジオキシド，ホモチオモルホリニル S-オキシド；
から選ばれる-(CH2)n1-(Ｒ1-ヘテロサイクル)；
Ｒ1-ヘテロサイクル基は、Ｒ1-ヘテロサイクル基への新しい結合が水素原子及びその結合を置換するように水素により置換された親のＲ1-ヘテロサイクル基のいずれかの原子により結合され；ここにヘテロサイクルは１個，２個，３個又は４個の下記グループで置換され又は置換されない：
（１）C1−C3アルキル，−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-a>R<1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC1−C6アルキル；
（２）１個又は２個の二重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC2−C6アルケニル；
（３）１個又は２個の三重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC2−C6アルキニル；
2005500319.tif 000061
（10）−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-b；から成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され又は置換されないC3−C7アルキル；
2005500319.tif 000062
（15）n1がゼロ，Ｒ1-ヘテロサイクルがチッ素により炭素鎖に結合していない条件下にある＝Ｏ；
であり；
R2が、
（Ｉ）−Ｈ；
（II）C1−C3アルキル，−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC1−C6アルキル；
2005500319.tif 000063
（IV）１個又は２個の二重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC2−C6アルケニル；
（Ｖ）１個又は２個の三重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC2−C6アルキニル；
（VI）−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されない-(CH2)0-4-C3−C7シクロアルキル；
であり、
R3が
（Ｉ）−Ｈ；
（II）C1−C3アルキル，−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC1−C6アルキル；
2005500319.tif 000064
（VI）−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されない-(CH2)0-4-C3−C7シクロアルキル；
であり、
R2及びR3は，これらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子数３個，４個，５個，６個及び７個の炭素環を形成しており；１個の炭素原子が-O-, -S-, -SO2-, 及び-NRN-2-から成るグループから選ばれたヘテロ原子により置換され，或いは置換されておらず、
RN-2は下記に定義される通りであり、
RNは、
（Ｉ）XNが下記のグループ：
2005500319.tif 000065
（Ｃ）R'及びR''は同じ又は異なる基であり，且つ−Ｈ及びC1−C4アルキルである-(CR'R'')1-6；
（Ｄ）XN-1が-O-, -S-及び-NR'から成るグループから選ばれ，R'及びR''は上記の定義通りである-CO-(CR'CR'')1-6-XN-1；又は
又は
（Ｅ）一重結合；
から選ばれたRN-1-XN-であり，
RN-1が、下記グループ：
（Ａ）RN-アリールがフェニル，1-ナフチル，2-ナフチル，テトラリニル，インダニル，又は6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテニルであり，同じ又は異なる１個，２個又は３個の下記置換基で置換され、或いは置換されないRN-アリール：
（１）C1−C3アルキル，−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個、２個、又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC1-6アルキル；
2005500319.tif 000066
（15）RN-4が、モルホリニル，チオモルホリニル，ピペラジニル，ピペリジニル，ホモモルホリニル，ホモチオホルホリニル，ホモモルホリニル S-オキシド，ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド，ピロリニル及びピロリジニルから成るグループから選ばれ，各グループは１個，２個，３個又は４個のC1−C6アルキルで置換され，或いは置換されない-(CH2)0-4-CO-RN-4；
2005500319.tif 000067
2005500319.tif 000068
（Ｂ）-RN-ヘテロアリール，ここに-RN-ヘテロアリールは、ピリジニル，ピリミジニル，キノリニル，ベンゾチエニル，インドリル，インドリニル，ピリダジニル，ピラジニル，イソインドリル，イソキノリル，キナゾリニル，キノキサリニル，フタラジニル，イミダゾリル，イソキサゾリル，ピラゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，インドリジニル，インダゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンズイミダゾリル，ベンゾフラニル，フラニル，チエニル，ピロリル，オキサジアゾリル，チアジアゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，オキサゾロピリジニル，イミダゾピリジニル，イソチアゾリル，ナフチリジニル，シノリニル，カルバゾリル，ベータ−カルボリニル，イソクロマニル，クロマニル，テトラヒドロイソキノリニル，イソインドリニル，イソベンゾテトラヒドロフラニル，イソベンゾテトラヒドロチエニル，イソベンゾチエニル，ベンズオキサゾリル，ピリドピリジニル，ベンゾテトラヒドロフラニル，ベンゾテトラヒドロチエニル，プリニル，ベンゾジオキソリル，トリアジニル，フェノキサジニル，フェノチアジニル，プテリジニル，ベンゾチアゾリル，イミダゾピリジニル，イミダゾチアゾリル，ジヒドロベンズイソキサジニル，ベンズイソキサジニル，ベンズオキサジニル，ジヒドロベンズイソチアジニル，ベンゾピラニル，ベンゾチオピラニル，クマリニル，イソクマリニル，クロモニル，クロマノニル，ピリジニル-N-オキシド；から成るグループから選ばれ、
RN-ヘテロアリール基は親RN-ヘテロアリール基の，水素により、新しいRN-ヘテロアリール基への結合が水素原子及びその結合を置換するように置換されたいずれかの原子と結合し、
ヘテロアリールは１個，２個，３個又は４個の下記置換基：
2005500319.tif 000069
で置換され、
（15）RN-4が、モルホリニル，チオモルホリニル，ピペラジニル，ピペリジニル，ホモモルホリニル，ホモチオモルホリニル，ホモモルホリニル S-オキシド，ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド，ピロリニル及びピロリジニルから成るグループから選ばれ，各グループが１個，２個，３個又は４個のC1−C6アルキルで置換され又は置換されない-(CH2)0-4-CO-RN-4；
2005500319.tif 000070
2005500319.tif 000071
2005500319.tif 000072
2005500319.tif 000073
2005500319.tif 000074
2005500319.tif 000075
で置換され、
RC-X及びRC-Yとこれらが結合している炭素が一緒になって３個，４個，５個，６個又は７個の炭素原子から成る炭素環を形成し；１個の炭素原子が-O-, -S-, -SO2-, 及び-NRN-2から成るグループから選ばれたヘテロ原子により置換され又は置換されず；NRN-2とRC-アリールはRN-アリールと同じであり、
2005500319.tif 000076
2005500319.tif 000077
2005500319.tif 000078
である、式（Ｉ）の化合物。
【請求項２】
医薬品として使用できる、請求項１記載の化合物の塩又はエステル。
【請求項３】
ＸがCR2R3である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＸがSOである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＸがSO2である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式（I）：
2005500319.tif 000079
の化合物（ここにR1, R2, R3, Ｘ，RN, R20, 及びRCは請求項１記載の通り），又は医薬品として使用できるその塩又はエステルを作る方法。
【請求項９】
アルツハイマー病から成るグループから選ばれた病気の患者を治療し，又はこれらの病気への罹患を予防し；アルツハイマー病の予防を助け又はアルツハイマー病の発病を遅らせ；軽い認識障害（ＭＣＩ）を起こした患者を治療し，及び／或いはＭＣＩからＡＤへ進みそうな患者についてアルツハイマー病を予防し又は患者の発病を遅らせ；ダウン症候群を治療し；ダッチ型のアミロイド症を伴う遺伝性の脳出血を有するヒトを治療し；脳アミロイド脈管障害を治療し及び／又はその潜在的な後遺症，即ち単発性及び再発性の葉出血を予防し；血管性及び変性起源の混合痴呆，パーキンソン病に関連した痴呆，進行性核上麻痺に関連した痴呆，皮質基底変性に関連した痴呆，又は散在性リューイ体型アルツハイマー病を含む，その他の変性痴呆；並びに式（Ｉ）（ここにR1, R2, R3, Ｘ, RN, R20及びRCは請求項１記載通り）の置換アルコール，又は医薬品として使用できるその塩又はエステルから成るグループから選ばれた治療有効量の化合物を投与する、治療が必要な患者の治療方法。
2005500319.tif 000080
【請求項１０】
下記：
2005500319.tif 000081
から成るグループから選ばれた化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国暫定出願，一連番号 60/301210（出願日：2001年６月27日）；米国暫定出願，一連番号 60/323396（出願日：2001年９月18日）及び米国暫定出願，一連番号 60/332736（出願日：2001年11月19日）について、その優先権を主張するものである。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ヒドロキシアルキルアミン誘導体，及びアルツハイマー病及びこれに類似の病気の治療に有用な化合物に関するものである。さらに詳しく述べれば、本発明は、ベータセクレターゼ〔アミロイド前駆体タンパク質を開裂させて、アルツハイマー病患者の脳の中に見いだされるアミロイドプラークの主要成分であるアミロイド ベータペプチド（Ａベータ）を創り出す酵素〕を抑制する能力の有る化合物を指向するものである。
【０００３】
関連技術の説明
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化に関連して起こる脳の進行性変性病変である。ＡＤの臨床的な徴候は、記憶，認識，論証，判断，及び見当識の能力が喪失することに在る。この病気が進行するにつれて、運動，知覚，及び言語の能力も影響を受け、遂には全体的な多認識機能障害に至る。これらの知覚喪失は徐々に起こるものではあるが、通常は、４年乃至12年の間に強度障害に陥り，遂には死に至るものである。
【０００４】
アルツハイマー病は、主に脳における２つの病理学な観察結果：即ち、神経細線維のもつれ及びベータアミロイド（又は神経炎）プラーク（主にＡベータとして知られるペプチドフラグメントの塊で構成される）により特徴付けられる。ＡＤの患者は脳及び脳血管に、特徴的なベータアミロイドの蓄積（それぞれ、ベータアミロイド プラーク及びベータアミロイド血管障害），並びに神経細線維のもつれが認められる。神経細線維のもつれは、アルツハイマー病だけでなく、その他の痴呆誘発性不全においても見られる現象である。解剖を行うことにより、これらの病変は、ヒトの脳において記憶及び認識を司る重要な領域に見いだされることが多い。
【０００５】
例え臨床的にはＡＤに罹っていなくても、これより数は少ないが、老人なら誰でも脳の中にこれらの病変が比較的に小さな解剖学的分布で見いだされる。アミロイドプラーク及び血管アミロイド障害は、トリソミー21（ダウンズ症候群）患者，ダッチ型アミロイドーシス（HCHWA-D）を伴う遺伝性脳出血患者，及びその他の神経性不全患者に見いだされる特徴でもある。ベータアミロイドはＡＤの決定的な特徴であり、現在、これが病気発現の原因物質又は因子であると信じられている。認識活動を司る脳領域へのＡベータ沈着が、ＡＤ発現の主な要因である。ベータアミロイドプラークは、主にアミロイド ベータペプチド（Ａベータ；時としてベータＡ４とも呼ばれることが有る）で構成されている。Ａベータペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解により誘導され、39個−42個のアミノ酸で構成されている。ＡＰＰの処理には、セクレターゼと呼ばれる数個のプロテアーゼが係わっている。
【０００６】
ベータセクレターゼによるＡベータペプチドのＮ末端におけるＡＰＰの開裂，及び１個又は２個以上のガンマセクレターゼによるＣ末端におけるＡＰＰの開裂は、ベータアミロイド経路，即ちそれによりＡベータが生成する経路を構成する。アルファセクレターゼによるＡＰＰの開裂は、アフファ−ｓＡＰＰ，即ちベータアミロイドプラークを形成しないＡＰＰの分泌形を創り出す。この代替経路が、Ａベータペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのフラグメントをタンパク質分解処理する方法については、例えば米国特許，第5,441,870号；第5,721,130号；及び第5,942,400号の中に記載されている。
【０００７】
アスパルチルプロテアーゼは、ベータセクレターゼの開裂サイトにおいてＡＰＰの処理を司る酵素であることが突き止められている。ベータセクレターゼ酵素は、BACE, Ａｓｐ，アムマメプシンを含む，種々の命名法を使用して開示されている。例えば、Sindhaら, 1999, Nature 402: 537-554 (p.501) 及び公開ＰＣＴ出願 WO 00/17369を参照されたい。
【０００８】
何系列かの証拠により、ベータアミロイドペプチド（Ａベータ）の進行性脳堆積が、ＡＤの病因において重要な役割を演じ、何年又は何十年の間に認識不全を進行させることが示されている。例えば、Selkoe, 1991; Neuron 6: 487を参照されたい。培養液の中で成育させた脳細胞からＡベータが放出され，正常な個人及びＡＤ患者の脳液（ＣＳＦ）のいずれの中にも、Ａベータが存在することが証明された。例えば、Seubertら, 1992; Nature 359: 325-327を参照されたい。
【０００９】
ベータセクレターゼによりＡＰＰを処理すると、Ａベータ ペプチドが蓄積し、この酵素の活性を抑制することにより、ＡＤの治療のために望ましい効果が得られることが示唆された。ＡＰＰを生体内のベータセクレターゼ開裂サイトで処理すると、Ａベータの生成速度が抑えられ、従ってＡＤの治療標的として有用であると考えられる。例えば、Sabbagh, M.ら, 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19を参照されたい。
【００１０】
BACE1でノックアウトしたマウスはＡベータを造ることができず、正常な表現型を示す。ＡＰＰを過剰発現している遺伝子導入マウスと掛け合わせると、その子孫の脳抽出液中のＡベータ量は、正常なマウスと比較して減少している（Luoら, 2001 Nature Neuroscience 4: 231-232）。この事実は、さらに脳の中でベータセクレターゼ活性が抑制されてＡベータの量が減少する。この事実は、ＡＤ及びその他のベータアミロイド不全の治療方法を提供するとの提案を支持するものである。
【００１１】
「ベータセクレターゼ酵素の組成物と方法」と題された，公開ＰＣＴ出願 WO 00/47618には、ベータセクレターゼ酵素及びその使用方法が記載されている。この公開出願には、当該酵素の活性サイトに結合し，当該酵素をアフィニティカラム精製に使用する場合に有用な，オリゴペプチド抑制剤についても開示されている。さらに、WO 00/77030には、スタチン分子に基づくベータセクレターゼ活性のテトラペプチド抑制剤についても開示されている。
【００１２】
これまでに、種々の医薬品がアルツハイマー病の治療剤として提案されてきた。しかし、真の成功を収めた薬剤はまだ無い。米国特許，第5,175,281号は、21-アミノステロイドがアルツハイマー病の治療に有用であるとして、その開示を行っている。米国特許，第5,502,187号は、アルツハイマー病の治療薬として２環のヘテロ環状アミンを、有用な薬剤として開示している。
【００１３】
本発明における化合物の修飾同配体であるヒドロキシエチレン核はＨＩＶのプロテアーゼ抑制の分野で使用され，成功を収めてきた。これらのヒドロキシエチレンに基づく化合物の多くについては、その作り方とともに良く知られている。例えば、J. Med. Chem. 37, 3100-3107 (1994)を参照されたい。Dreyerらによるヨーロッパ特許，第603309号は、ＨＩＶ抑制を指向した類似の同配体戦略に関する特許である。但し、当該特許の中で扱われている全ての化合物には、本発明の化合物の中には無い，Ｎ末端上に付加されたアミノ酸が含まれている。
【００１４】
現在、アルツハイマー病の進行を止め，又はその進行を防止するための有効な治療方法は存在しない。従って、先ずアルツハイマー病の進行を遅らせ，又はそれを予防する能力を有する医薬品が緊急に求められている。
【００１５】
ベータセクレターゼの有効な抑制剤であり，ベータセクレターゼが仲介するＡＰＰの開裂を抑制し，Ａベータの生産を有効に抑制する薬剤であり，且つアミロイドベータの蓄積又はプラークを有効に減少させる化合物が、ＡＤなど，アミロイドベータ蓄積又はアミロイドプラークにより特徴付けられる病気の治療及び予防に使用する目的で求められている。
【００１６】
発明の要約
本発明は、下式の置換アルコール化合物，当該化合物を含む医薬品組成物，及び当該化合物又は組成物をアルツハイマー病の治療に使用する方法に関するものであり、さらに詳しくは，アミロイド前駆体タンパク質を開裂させて、アルツハイマー病患者の脳の中で見いだされるアミロイドプラークの主要成分であるＡベータペプチドをつくり出す酵素，ベータセクレアーゼを抑制することのできる化合物に関するものである。
【００１７】
一つの側面において、本発明は式Ｉ：
2005500319.tif 000003
の化合物，又は医薬品として使用できるその塩又はエステルを提供し；
ＸはC1−6 のアルキル又はアルケニル，Ｏ，Ｓ，S0，又はSO2であり；
R1は、
（Ｉ）C1−C3アルキル，（C1−C3アルキル及びC1−C3アルコキシで置換され又は置換されない）C1−C7アルキル，−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC1−C6アルキルであって、R1-a及びR1-bは独立に−Ｈ又はC1−C6アルキル，及び−OC＝ONR1-aR1-bであり、或いは
2005500319.tif 000004
（IV）１個又は２個の二重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され又は置換されないC2−C6アルケニル；
（Ｖ）１個又は２個の三重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され又は置換されないC2−C6アルキニル；
（VI）n1がゼロ又は１であり，R1-アリ−ルがフェニル，1-ナフチル，2-ナフチル及びインダニル，インデニル，ジヒドロナフタリル，或いは１個，２個，３個又は４個の当該アリール環上の下記置換基：
（Ａ）C1−C3アルキル，−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され又は置換されないC1−C6アルキル；
（Ｂ）１個又は２個の二重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され又は置換されないC2−C6アルケニル；
（Ｃ）１個又は２個の三重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され又は置換されないC2−C6アルキニル；
2005500319.tif 000005
（Ｊ）−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され又は置換されないC3−C7シクロアルキル；
2005500319.tif 000006
(VII) n1は上記の定義通りであり；Ｒ1-ヘテロアリールは下記グループ：
ピリジニル，ピリミジニル，キノリニル，ベンゾチエニル，インドリル，インドリニル，ピリダジニル，ピラジニル，イソインドリル，イソキノリル，キナゾリニル，キノキサリニル，フタラジニル，イミダゾリル，イソキサゾリル，ピラゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，インドリジニル，インダゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンズイミダゾイル，ベンゾフラニル，フラニル，チエニル，ピロリル，オキサジアゾリル，チアジアゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，オキサゾロピリジニル，イミダゾピリジニル，イソチアゾリル，ナフチリジニル，シノリニル，カルバゾリル，ベータ−カルボリニル，イソクロマニル，クロマニル，テトラヒドロイソキノリニル，イソインドリニル，イソベンゾテトラヒドロフラニル，イソベンゾテトラヒドロチエニル，イソベンゾチエニル，ベンズオキサゾリル，ピリドピリジニル，ベンゾテトラヒドロフラニル，ベンゾテトラヒドロチエニル，プリニル，ベンゾジオキソリル，トリアジニル，フェノキサジニル，フェノチアジニル，プテリジニル，ベンゾチアゾリル，イミダゾピリジニル，イミダゾチアゾリル，ジヒドロベンズイソキサジニル，ベンズイソキサジニル，ベンズオキサジニル，ジヒドロベンズイソチアジニル，ベンゾピラニル，ベンゾチオピラニル，クマリニル，イソクマリニル，クロモニル，クロマノニル，ピリジニル-N-オキシド，テトラヒドロキノリニル，ジヒドロキノリニル，ジヒドロキノリノニル，ジヒドロイソキノリノニル，ジヒドロクマリニル，ジヒドロイソクマリニル，イソインドリノニル，ベンゾジオキサニル，ベンズオキサゾリノニル，ピロリル N-オキシド，ピリミジニル N-オキシド，ピリダジニル N-オキシド，ピラジニル N-オキシド，キノリニル N-オキシド，インドリル N-オキシド，インドリニル N-オキシド，イソキノリル N-オキシド，キナゾリニル N-オキシド，キノキサリニル N- オキシド，フタラジニル N-オキシド，イミダゾリル N-オキシド，イソキサゾリル N-オキシド，オキサゾリル N-オキシド，チアゾリル N-オキシド，インドリジニル N-オキシド，インダゾリル N-オキシド，ベンゾチアゾリル N-オキシド，ベンズイミダゾリル N-オキシド，ピロリル N-オキシド，オキサジアゾリル N-オキシド，チアジアゾリル N-オキシド，トリアゾリル S-オキシド，テトラゾリル N-オキシド，ベンゾチオピラニル N-オキシド，ベンゾチオピラニル S,S-ジオキシド；
のグループから選ばれる-(CH2)n1-(Ｒ1-ヘテロアリール)であり、
水素により置換された親のＲN-ヘテロアリール基のいずれかの環原子により、Ｒ1-ヘテロアリール基がＲ1-ヘテロアリール基への新しい結合が水素原子及びその結合を置換するように-(CH2)n1-に結合し；
１個，２個，３個又は４個の下記グループ：
（１）C1−C3アルキル，−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC1−C6アルキル；
（２）１個又は２個の二重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC2−C6アルケニル；
（３）１個又は２個の三重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC2−C6アルキニル；
2005500319.tif 000007
（10）−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC3−C7シクロアルキル；
2005500319.tif 000008
(VIII) n1が、上記の定義通りであり，Ｒ1-ヘテロサイクルが下記のグループ：
モルホリニル，チオモルホリニル，チオモルホリニル S-オキシド，チオモルホリニル S,S-ジオキシド，ピペラジニル，ホモピペラジニル，ピロリジニル，ピロリニル，テトラヒドロピラニル，ピペリジニル，テトラヒドロフラニル，テトラヒドロチエニル，ホモピペリジニル，ホモモルホリニル，ホモモルホリニル S- オキシド，ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド，オキサゾリジノニル，ジヒドロピラゾリル，ジヒドロピロリル，ジヒドロピラジニル，ジヒドロピリジニル，ジヒドロピリミジニル，ジヒドロフリル，ジヒドロピラニル，テトラヒドロチエニル S-オキシド，テトラヒドロチエニル S,S-ジオキシド，ホモチオモルホリニル S-オキシド；
から選ばれる-(CH2)n1-(Ｒ1-ヘテロサイクル)であり、
Ｒ1-ヘテロサイクル基は、Ｒ1-ヘテサイクル基への新しい結合が水素原子及びその結合を置換するように水素により置換された親のＲ1-ヘテサイクル基のいずれかの原子により結合され；ヘテロサイクルは１個，２個，３個又は４個の下記グループ：
（１）C1−C3アルキル，−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC1−C6アルキル；
（２）１個又は２個の二重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC2−C6アルケニル；
（３）１個又は２個の三重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC2−C6アルキニル；
2005500319.tif 000009
（10）−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC3−C7アルキル；
2005500319.tif 000010
（15）n1がゼロ，Ｒ1-ヘテロサイクルがチッ素により炭素鎖に結合していない条件下にある＝Ｏ；
であり；
R2が、
（Ｉ）−Ｈ；
（II）C1−C3アルキル，−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC1−C6アルキル；
2005500319.tif 000011
（IV）１個又は２個の二重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC2−C6アルケニル；
（Ｖ）１個又は２個の三重結合を有し，−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC2−C6アルキニル；
（VI）−Ｆ，−Cl，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されない-(CH2)0-4-C3−C7シクロアルキル；
であり、
R3が
（Ｉ）−Ｈ；
（II）C1−C3アルキル，−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC1−C6アルキル；
2005500319.tif 000012
（VI）−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されない-(CH2)0-4-C3−C7シクロアルキル；
であり、
R2及びR3は，これらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子数３個，４個，５個，６個及び７個の炭素環を形成しており；１個の炭素原子が-O-, -S-, -SO2-, 及び-NRN-2-から成るグループから選ばれたヘテロ原子により置換され，或いは置換されておらず；
RN-2は下記に定義される通りであり、
RNは、
（Ｉ）XNが下記のグループ：
2005500319.tif 000013
（Ｃ）R'及びR''は同じ又は異なる基であり，且つ−Ｈ及びC1−C4アルキルである-(CR'R'')1-6；
（Ｄ）XN-1が-O-, -S-及び-NR'から成るグループから選ばれ，R'及びR''が上記定義通りである-CO-(CR'CR'')1-6XN-1；又は
（Ｅ）一重結合；
から選ばれたRN-1-XN-であり；
RN-1が、下記グループ：
（Ａ）RN-アリールがフェニル，1-ナフチル，2-ナフチル，テトラリニル，インダニル，又は6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテニルであり；
RN-アリールが同じ又は異なる１個，２個又は３個の下記置換基：
（１）C1−C3アルキル，−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1−C3アルコキシ，及び-NR1-aR1-bから成るグループから選ばれた１個，２個又は３個の置換基で置換され，或いは置換されないC1-6アルキル；
2005500319.tif 000014
（15）RN-4が、モルホリニル，チオモルホリニル，ピペラジニル，ピペリジニル，ホモモルホリニル，ホモチオモルホリニル，ホモモルホリニル S-オキシド，ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド，ピロリニル及びピロリジニルから成るグループから選ばれ，各グループは１個，２個，３個又は４個のC1−C6アルキルで置換され，或いは置換されない-(CH2)0-4-CO-RN-4；
2005500319.tif 000015
2005500319.tif 000016
（Ｂ）ＲN-ヘテロアリールが、ピリジニル，ピリミジニル，キノリニル，ベンゾチエニル，インドリル，インドリニル，ピリダジニル，ピラジニル，イソインドリル，イソキノリル，キナゾリニル，キノキサリニル，フタラジニル，イミダゾリル，イソキサゾリル，ピラゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，インドリジニル，インダゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンズイミダゾイル，ベンゾフラニル，フラニル，チエニル，ピロリル，オキサジアゾリル，チアジアゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，オキサゾロピリジニル，イミダゾピリジニル，イソチアゾリル，ナフチリジニル，シノリニル，カルバゾリル，ベータ−カルボリニル，イソクロマニル，クロマニル，テトラヒドロイソキノリニル，イソインドリニル，イソベンゾテトラヒドロフラニル，イソベンゾテトラヒドロチエニル，イソベンゾチエニル，ベンズオキサゾリル，ピリドピリジニル，ベンゾテトラヒドロフラニル，ベンゾテトラヒドロチエニル，プリニル，ベンゾジオキソリル，トリアジニル，フェノキサジニル，フェノチアジニル，プテリジニル，ベンゾチアゾリル，イミダゾピリジニル，イミダゾチアゾリル，ジヒドロベンズイソキサジニル，ベンズイソキサジニル，ベンズオキサジニル，ジヒドロベンズイソチアジニル，ベンゾピラニル，ベンゾチオピラニル，クマリニル，イソクマリニル，クロモニル，クロマノニル，ピリジニル-N-オキシド；のグループから選ばれる-RN-ヘテロアリール；
であり、
ＲN-ヘテロアリール基は、水素により置換された親のＲN-ヘテロアリール基のいずれかの原子とＲN-ヘテロアリール基との新しい結合が水素原子及びその結合を置換するように結合し、
ヘテロアリールは１個，２個，３個又は４個の下記の基：
2005500319.tif 000017
（15）RN-4がモルホリニル，チオモルホリニル，ピペラジニル，ピペリジニル，ホモモルホリニル，ホモチオモルホリニル，ホモモルホリニル S-オキシド，ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド，ピロリニル及びピロリジニルから成るグループから選ばれ，ここに各グループは１個，２個，３個又は４個のC1−C6アルキルで置換され又は置換されない-(CH2)0-4-CO-RN-4；
2005500319.tif 000018
2005500319.tif 000019
2005500319.tif 000020
2005500319.tif 000021
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2005500319.tif 000023
で置換され、
ここに、RC-X及びRC-Yとこれらが結合している炭素が一緒になって３個，４個，５個，６個又は７個の炭素原子から成る炭素環を形成し；１個の炭素原子が-O-, -S-, -SO2-, 及び-NRN-2から成るグループから選ばれたヘテロ原子により置換され又は置換されず；NRN-2とRC-アリールはRN-アリールと同じであり、
2005500319.tif 000024
2005500319.tif 000025
2005500319.tif 000026
(XIX) シクロペンチル，シクロヘキシル，又はシクロペンチルの１個の炭素がNH, NRN-5, Ｏ，又はS(=O)0-2で置換され，或いは置換されず；シクロペンチル，シクロヘキシル，又はシクロヘプチルが１個又は２個のC1−C3アルキル，−Ｆ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1-C6アルコキシ，＝Ｏ，又は-NR1-aR1-bで置換され，或いは置換されないＲC-アリール又はＲC-ヘテロアリール又はＲC-ヘテロサイクルに融合したシクロペンチル環，シクロヘキシル環，又はシクロヘプチル環；
（XX）１個又は２個の二重結合を含み、１個，２個又は３個のC1−C3アルキル，−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1-C6アルコキシ，-O-フェニル，及び-NR1-aR1-bで置換され，或いは置換されないC2−C10アルケニル；
(XXI) １個又は２個の三重結合を含み、１個，２個又は３個のC1−C3アルキル，−Ｆ，−Cl，−Br，−Ｉ，−OH，−SH，-CN，-CF3，C1-C6アルコキシ，-O-フェニル，及び-NR1-aR1-bで置換され，或いは置換されないC2−C10アルキニル；
2005500319.tif 000027
を提供するものである。
【００１８】
本発明における一つの優先的側面において、Ｘは-CH2-, -S-又は-SO2-である。本発明におけるさらに優先的な側面においては、Ｘは-S-又は-SO2-である。さらに好ましくは、Ｘは-SO2-である。
【００１９】
本発明における一つの優先的側面において、Ｒ20はＨ又はC1−C4アルキル又はC2−C4アルケニルである。好ましくは、Ｒ20はＨ又はメチルである。さらに好ましくは、Ｒ20はＨである。特に好ましい式Ｉの化合物において、Ｒ20は水素であり，残りの基は式Ｉのために行った定義の通りである。
【００２０】
一つの優先的側面において、RNはRN-1-XNである。好ましくは、RNは
2005500319.tif 000028
であり、Ａ及びＢは独立にＨ又はC1−C6アルキルであり、ＤはＨ，C1−C4アルコキシ，又はC1−C4アルキルであり、残りの基は式Ｉのために定義した通りである。好ましくは、ＤはＨ，メチル，又はエチルである。さらに好ましくは、Ａ及びＢはC1−C4アルキルであり、ＤはＨ又はメチルである。
【００２１】
ここに開示するのは、アルツハイマー病のグループから選ばれた病気に罹り又はその状態にある患者を治療し、これらの患者がこれらの病気に罹らないように予防し、アルツハイマー病の発症を予防又は遅延させ、軽い認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへ進行しそうな患者がアルツハイマー病に罹らないように予防し、これらの患者がアルツハイマー病を発症しないようにその発症を遅延させ、ダウンズ症候群を治療し、ダッチ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血を患う患者の発症を予防し又は遅延させ、脳アミロイド管脈障害を治療し、その潜在的な後遺症，即ち単発性又は再発性の葉出血を予防し、血管性及び変性起源の混合痴呆；パーキンソン病に関連した痴呆；進行性核上麻痺に関連した痴呆；皮質基底変性に関連した痴呆；又は散在性リューイ体型アルツハイマー病に関連した痴呆を含む，その他の変性痴呆；並びに式Ｉ
2005500319.tif 000029
（R1, R2, R3, Ｘ, RN, R20 及びRCは上記の通り）の置換アルコール，及び医薬品に使用できるその塩又はエステルから成るグループから選ばれた治療有効量の化合物を，これを治療に必要とする患者に投与して治療する方法である。
【００２２】
同様にここに開示するのは、ベータセクレターゼ活性を抑制し；反応混合物中において，或いは一つのアイソタイプの対応サイト又はその突然変異体において、APP-695 アミノ酸のアイソタイプであるMet596とAsp597の間のサイトでアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の開裂を抑制し；一つの細胞の中でアミロイド ベータペプチド（Ａベータ）の生産を抑制し；動物の体内においてベータアミロイドプラークの生産を抑制し；脳内におけるベータアミロイド堆積物により特徴付けられる病気を、治療有効量の式（Ｉ）：
2005500319.tif 000030
（ここに、R1, R2, R3, Ｘ, RN, R20及びRCは上記定義の通り）の置換アルコール，及び医薬品に使用できるその塩を投与して、治療又は予防する方法である。
【００２３】
ここに開示するのは、式（Ｉ）：
2005500319.tif 000031
（R1, R2, R3, Ｘ, RN, R20及びRCは上記の定義通り）の置換アルコール，及び医薬品として使用できる１種類又は２種類以上の不活性担体で構成される医薬品組成物である。
【００２４】
ここに開示するのは、式（Ｉ）：
2005500319.tif 000032
の置換アルコール（R1, R2, R3, Ｘ, RN, R20 及びRCは上記の定義通り），及び医薬品に使用できるその塩又はエステルを、アルツハイマー病のグループから選ばれた病気に罹り又はその状態にある患者を治療し、これらの患者がこれらの病気に罹らないように予防し、アルツハイマー病の発症を予防又は遅延させ、軽い認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへ進行しそうな患者がアルツハイマー病に罹らないように予防し、これらの患者がアルツハイマー病を発症しないようにその発症を遅延させ、ダウンズ症候群を治療し、ダッチ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血を患う患者の発症を予防し又は遅延させ、脳アミロイド管脈障害を治療し、その潜在的な後遺症，即ち単発性又は再発性の葉出血を予防し、血管性及び変性起源の混合痴呆；パーキンソン病に関連した痴呆；進行性核上麻痺に関連した痴呆；皮質基底変性に関連した痴呆；又は散在性リューイ体型アルツハイマー病に関連した痴呆を含む，その他の変性痴呆を有する患者を治療するために使用する、薬剤の製造に使用する方法である。
【００２５】
本発明は、ベータセクレターゼが仲介するアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の開裂を抑制する化合物，組成物，キット，及び方法を提供するものである。さらに詳しく述べれば、本発明の化合物，組成物，及び方法は、Ａベータペプチドの生産抑制，及びＡベータペプチドの病理形に関連したヒト又は動物の病気又は状態を治療し，又はこれを予防する上で有効である。
【００２６】
本発明の化合物，組成物，及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）に罹った患者を治療し、ＡＤの発症を予防又は遅延させ、軽い認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへ進行しそうな患者がＡＤを発症しないように予防し又は遅延させ、ダウンズ症候群を治療し、ダッチ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血を患う患者の発症を予防し又は遅延させ、脳アミロイド管脈障害を治療し、その潜在的な後遺症，例えば単発性又は再発性の葉出血を予防し、血管性及び変性起源の混合痴呆；パーキンソン病に関連した痴呆；進行性核上麻痺に関連した痴呆；皮質基底変性に関連した痴呆；及び散在性リューイ体型ＡＤを含む，その他の変性痴呆を有する患者の治療に有用である。
【００２７】
本発明の化合物には、ベータセクレターゼの抑制活性が有る。本発明の化合物の抑制活性は、例えば、本明細書の中に記載した，又は当該技術分野で良く知られている１種類又は２種類以上の分析法を使用することにより、容易に証明することができる。
【００２８】
本発明には、アルツハイマー病の発症を予防又は遅延させ、軽い認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへ進行しそうな患者がアルツハイマー病を発症しないように予防し又は遅延させ、ダウンズ症候群を治療し、ダッチ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血を患う患者を治療し、脳アミロイド管脈障害を治療し、その潜在的な後遺症，即ち単発性又は再発性の葉出血を予防し、血管性及び変性起源の混合痴呆；パーキンソン病に関連した痴呆；進行性核上麻痺に関連した痴呆；皮質基底変性に関連した痴呆；及び散在性リューイ体型ＡＤを含む，その他の変性痴呆を有する患者，及びこのような治療を必要とする患者を治療有効量の式Ｉの化合物を投与して治療することにより、アルツハイマー病のグループから選ばれた病気に罹り，又はその状態に在る患者を治療し；又はこの病気に罹らないように予防する方法も含まれる。
【００２９】
一つの態様において、この病気がアルツハイマー病である場合において、本治療方法を使用することができる。
【００３０】
一つの態様において、本治療方法を使用することにより、アルツハイマー病の発症を予防し，又は遅延させることができる。
【００３１】
一つの態様において、この病気が軽い認識障害である場合において、本治療方法を使用することができる。
【００３２】
一つの態様において、この病気がダウンズ症候群である場合において、本治療方法を使用することができる。
【００３３】
一つの態様において、この病気がダッチ型のアミロイド症を伴う遺伝性の脳出血である場合において、本治療方法を使用することができる。
【００３４】
一つの態様において、この病気が脳アミロイド管脈障害である場合において、本治療方法を使用することができる。
【００３５】
一つの態様において、この病気が変性痴呆である場合において、本治療方法を使用することができる。
【００３６】
一つの態様において、この病気が散在性リューイ体型のアルツハイマー病である場合において、本治療方法を使用することができる。
【００３７】
一つの態様において、本治療方法を使用することにより、上記の病気を含む既存の病気を治療することができる。
【００３８】
一つの態様において、本治療方法を使用することにより、上記の病気が発症しないように、これを予防することができる。
【００３９】
一つの態様において、本治療方法では、経口投与の場合は約0.1 mg/日−約1,000 mg/日；非経口投与，舌下投与，鼻腔内投与，鞘内投与の場合は約0.5−約100 mg/日；デポ投与及び移植の場合は約0.5 mg/日−約50 mg/日；局所投与の場合は約0.5 mg/日−約200 mg/日；直腸投与の場合は約0.5 mg−約500 mgの治療有効量を使用することができる。
【００４０】
一つの態様において、本治療方法では、経口投与の場合は約１ mg/日−約100 mg/日；非経口投与の場合は約の場合は１日当たり約５ mg−約50 mgの治療有効量を使用することができる。
【００４１】
一つの態様において、本治療方法では、経口投与の場合は約５ mg/日−約50 mg/日の治療有効量を使用することができる。
【００４２】
本発明には、式Ｉの化合物，或いは医薬品として使用できるその塩又はエステル，及び不活性希釈剤又は食用担体を含む医薬品組成物も含まれている。
【００４３】
本発明には、アルツハイマー病の発症を予防又は遅延させ、軽い認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへ進行しそうな患者がアルツハイマー病を発症しないように予防し又は遅延させ、ダウンズ症候群を治療し、ダッチ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血を患う患者を治療し、脳アミロイド管脈障害を治療し、その潜在的な後遺症，即ち単発性又は再発性の葉出血を予防し、血管性及び変性起源の混合痴呆；パーキンソン病に関連した痴呆；進行性核上麻痺に関連した痴呆；皮質基底変性に関連した痴呆；及び散在性リューイ体型のアルツハイマー病を含む，その他の変性痴呆を有する患者，及びこのような治療を必要とする、アルツハイマー病のグループから選ばれる病気に罹り又はその状態になっている患者を治療し；或いは患者が病気に罹り又はその状態にならないように予防するための薬剤を製造するために、式Ｉの化合物，或いは医薬品として使用できるその塩又はエステルの使用方法も含まれている。
【００４４】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の当該使用方法は、当該病気がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
【００４５】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の当該使用方法は、アルツハイマー病の発症を予防し，又は遅延させる働きが有る。
【００４６】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の当該使用方法は、当該病気が軽い認識障害である場合に用いることができる。
【００４７】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の当該使用方法は、当該病気がダウンズ症候群である場合に用いることができる。
【００４８】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の当該使用方法は、当該病気がダッチ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血である場合に用いることができる。
【００４９】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の当該使用方法は、当該病気が脳アミロイド管脈障害である場合に用いることができる。
【００５０】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の当該使用方法は、当該病気が変性痴呆である場合に用いることができる。
【００５１】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の当該使用方法は、当該病気が散在性リューイ体型のアルツハイマー病である場合に用いることができる。
【００５２】
一つの態様において、化合物（Ｉ）の当該使用方法においては、下記の酸：
塩化水素酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硝酸，硫酸，リン酸，クエン酸，メタンスルホン酸，ｎが０−４であるCH3-(CH2)n-COOH, ｎが上記定義通りであるHOOC-(CH2)n-COOH, HOOC-CH=CH-COOH, 及びフェニル-COOH
の塩から成るグループから選ばれた，医薬品に使用できる塩が用いられる。
【００５３】
本発明には、ベータセクレターゼ活性を抑制し；反応混合物中において，APP-695アミノ酸のアイソタイプ番号がMet596とAsp597の間のサイト，或いはそのアイソタイプ又は突然変異体の対応サイトでアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の開裂を抑制し；細胞内においてアミロイド ベータペプチド（Ａベータ）の生産を抑制し；動物の体内においてベータアミドイドプラークの生産を抑制し；脳内におけるベータアミロイド堆積により特徴付けられる病気を治療又は予防する方法も含まれる。これらの各方法には、治療有効量の式Ｉの化合物，又は医薬品に使用できるその塩又はエステルの投与が含まれる。
【００５４】
本発明には、当該ベータセクレターゼを抑制有効量の式Ｉの化合物，或いは医薬品に使用できるその塩又はエステルに曝露することを含む，ベータセクレターゼ活性の抑制方法も含まれる。
【００５５】
一つの態様において、本方法には、当該ベータセクレターゼを当該化合物に生体外で曝露する方法が含まれる。
【００５６】
一つの態様において、本方法には、当該ベータセクレターゼを当該化合物に細胞内で曝露する方法が含まれる。
【００５７】
一つの態様において、本方法には、当該ベータセクレターゼを当該化合物に動物の体内細胞の中で曝露する方法が含まれる。
【００５８】
一つの態様において、本方法には、当該ベータセクレターゼを当該化合物にヒトの体内で曝露する方法が含まれる。
【００５９】
本発明には、反応混合物の中で、当該反応混合物を有効抑制量の式Ｉの化合物，或いは医薬品に使用できるその塩又はエステルに曝露することを含む，APP-695アミノ酸のアイソタイプ番号でMet596とAsp597の間のサイト，或いはアイソタイプ又はその突然変異体の対応サイトにおけるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の開裂を抑制する方法も含まれる。
【００６０】
一つの態様において、本方法では下記の開裂サイト：
APP-751アイソタイプ番号，Met652とAsp653の間；APP-770アイソタイプ番号，Met671とAsp672の間；APP-695スエーデン突然変異番号，Leu596とAsp597の間；APP-751スエーデン突然変異番号，Leu652とAsp653の間；又はAPP-770スエーデン突然変異番号，Leu671とAsp672の間が使用される。
【００６１】
一つの態様において、本方法では当該反応混合物を生体外で曝露させる。
【００６２】
一つの態様において、本方法では当該反応混合物を細胞内で曝露させる。
【００６３】
一つの態様において、本方法では当該反応混合物を動物の細胞内で曝露させる。
【００６４】
一つの態様において、本方法では当該反応混合物をヒトの細胞内で曝露させる。
【００６５】
本発明には、細胞に有効抑制量の式Ｉの化合物，又は医薬品に使用できるその塩又はエステルを投与して、当該細胞内においてアミロイド ベータペプチド（Ａベータ）の生産を抑制する方法も含まれる。
【００６６】
一つの態様において、本方法には動物への投与が含まれる。
【００６７】
一つの態様において、本方法にはヒトへの投与が含まれる。
【００６８】
本発明には、動物に有効抑制量の式Ｉの化合物，或いは医薬品に使用できるその塩又はエステルを投与して、当該動物の体内でベータアミロイドプラークの生産を抑制する方法も含まれる。
【００６９】
一つの態様において、本方法にはヒトへの投与が含まれる。
【００７０】
本発明には、患者に有効治療量の式Ｉの化合物，或いは医薬品に使用できるその塩又はエステルを投与して、脳内におけるベータアミロイドの堆積により特徴付けられる病気を治療又は予防する方法も含まれる。
【００７１】
一つの態様において、本方法では約0.1−約1000 mg/日の範囲の治療有効量を使用する。
【００７２】
一つの態様において、本方法では約15−約1500 mg/日の範囲の治療有効量を使用する。
【００７３】
一つの態様において、本方法では約１−約100 mg/日の範囲の治療有効量を使用する。
【００７４】
一つの態様において、本方法では約５−約50 mg/日の範囲の治療有効量を使用する。
【００７５】
一つの態様において、本方法を、当該病気がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【００７６】
一つの態様において、本方法を、当該病気が軽い認識障害，ダウンズ症候群，又はダッチ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血である場合に使用することができる。
【００７７】
本発明には、式Ｉの化合物，或いは医薬品に使用できるその塩又はエステルと錯化したベータセクレターゼを含む組成物も含まれる。
【００７８】
本発明には、反応混合物の中で、ベータセクレターゼ錯体の生産に適した条件下で、ベータセクレターゼを式Ｉの化合物，或いは医薬品に使用できるその塩又はエステルに曝露して、ベータセクレターゼ錯体を生産する方法も含まれる。
【００７９】
一つの態様において、本方法では反応混合物を生体外で曝露する。
【００８０】
一つの態様において、本方法では反応混合物を細胞である反応混合物を使用する。
【００８１】
本発明には、その中に少なくとも１種類の成分が式Ｉの化合物を含み，且つ容器の中に収められた，アセンブル可能な成分部品を含む成分キットも含まれる。
【００８２】
一つの態様において、本成分キットには凍結乾燥された化合物が含まれ、少なくとも１種類のその他成分には希釈剤が含まれる。
【００８３】
本発明には、複数の容器を含み，各容器が１回又は２回分以上の単位投与量の式Ｉの化合物，或いは医薬品に使用できるその塩又はエステルを含む、容器キットも含まれる。
【００８４】
一つの態様において、本容器キットには、経口送入に適した各容器，並びに錠剤，ジェル，又はカプセルが含まれる。
【００８５】
一つの態様において、本容器キットには、非経口送入に適した各容器，並びに長半減期製品，注射器，アンプル，又はガラス瓶が含まれる。
【００８６】
一つの態様において、本容器キットには、局所送入に適した各容器，並びにパッチ，メディパッド，軟膏，又はクリームが含まれる。
【００８７】
本発明には、式Ｉの化合物，或いは医薬品に使用できるその塩又はエステル；及び１種類又は２種類以上の抗酸化剤，抗炎症剤，ガンマセクレターゼ抑制剤，神経栄養剤，アセチルコリンエステラーゼ抑制剤，スタチン，Ａベータペプチド，及び抗Ａベータ抗体から成るグループから選ばれた治療薬を含む、試薬キットも含まれる。
【００８８】
本発明には、式Ｉの化合物，或いは医薬品に使用できるその塩又はエステル；並びに不活性又は食用の担体を含む組成物も含まれる。
【００８９】
一つの態様において、本組成物には、オイルである担体が含まれる。
【００９０】
本発明には、式Ｉの化合物，或いは医薬品に使用できるその塩又はエステル；並びに結合剤，賦形剤，分解剤，潤滑剤，又はギルダントを含む組成物も含まれる。
【００９１】
本発明には、クリーム，軟膏，又はパッチの中に加えられた式Ｉの化合物，或いは医薬品に使用できるその塩又はエステルを含む組成物も含まれる。
【００９２】
本発明は、ベータセクレターゼが仲介するアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の開裂を抑制するための化合物，組成物，キット，及び方法を提供するものである。さらに詳しくは、本発明の化合物，組成物，及び方法は、Ａベータペプチドの生産抑制；並びにＡベータペプチドの病原形に関連したヒト又は動物の病気又は状態の治療及び予防に対して有効である。
【００９３】
本発明は、式Ｉの化合物の調製に対して有用な中間体及び方法を提供するものでもある。本発明は、式Ｉ：
2005500319.tif 000033
の化合物，或いは医薬品に使用できるその塩又はエステル（R1, R2, R3, Ｘ, RN, R20, 及びRCは上記の定義通り）を調製する方法を提供するものでもある。
【００９４】
発明の詳細な説明
上に述べたように、本発明の広い側面が式Ｉの化合物，或いは医薬品に使用できるその塩又はエステルを指向している。その優先的側面において、本発明は式IIの化合物：
2005500319.tif 000034
を提供するものである。
【００９５】
本発明は、アルツハイマー病の治療又は予防に有用な置換アルコール（Ｉ）を指向するものである。抗アルツハイマー置換アルコール（Ｉ）は、当技術分野に精通した人達に良く知られた方法で、これも当技術分野に精通した人達に良く知られた出発化合物から造られる。その工程化学も、当分野に精通した人達には良く知られている。本発明の置換アルコール（Ｉ）を調製する一般的な工程例を、図１に示す。
【００９６】
図１
本発明の置換アルコールの調製
2005500319.tif 000035
本化学反応は直線的に進行し、要するにアミノ酸出発材料のＮを保護して対応する保護アミノ酸を造り、ＥＤＣなどのアミド結合形成カップリング剤を使用して当該保護アミノ酸をメトキシメチルアミンとカップリングさせ、得られたウェインレブアミドとして知られる活性化アミドをグリニアル試薬と反応させて保護アミノケトンを形成させる段階で構成されている。NaBH4（ホウ化水素ナトリウム）などの弱い還元剤を用い，当該保護アミノケトンを水素化物により対応するアルコールに還元し、次にＮ末端基を脱保護して放出されたアミンを，イソフタル酸アミド及びその他のアシル化基とカップリングさせて、本発明の置換アルコール（Ｉ）を生成させる反応で構成されている。当技術分野に精通した人は、これらが全て有機化学で良く知られた反応であることを理解できるであろう。当技術分野に精通した化学者であれば、生物学的に活性な当該置換アルコールの最終生成物（Ｉ）についてその化学構造が分かりさえすれば、それ以上の情報が何も無くても、既知の方法で既知の出発原料からこれを調製することができるであろう。
【００９７】
図１は、本発明で適切に置換されたアルコール（Ｉ）を調製するために使用される，一般的な方法を示したものである。本発明の抗アルツハイマー置換アルコール（Ｉ）は、適切に選ばれた，望ましいアルファ置換基を有するアミノ酸から出発することにより調製される。当該アミノ酸は、当技術分野に精通した人達に良く知られた化合物であり、当技術分野に精通した人達に良く知られた方法により，既知の化合物から容易にこれを調製することができる。（Ｌ型配列を有する）アミノ酸は天然に豊富に存在し、非天然アミノ酸も有機合成の分野に精通した人達に良く知られた手法により数多く調製され，商業的に市販されている。Roberts及びVellaccioは、非天然アミノ酸，及びその種々の合成手法に関する包括的なリストを、The Peptides, 第５巻：「分析，合成，生物学；Academic Press, NY 1983 の中で提供している。立体構造的に純粋な非天然アミノ酸のその他合成経路に関するさらに最近の記述が、「炭化水素をキラルテンプレートとして用い、αアミノ酸を不斉合成する方法」; Cintas, P., Tetrahedron 47 (32), 6079-111 (1991)の中に見いだされる。このように、当技術分野に精通した人なら、上記に概要を述べた合成方法の中から一つ又は二つ以上の方法を慎重に選択することにより、本発明の化合物を調製するために使用されるアミノ酸前駆体を合成することができる。これらの記事を、ここに参考文献として引用する。或いは、アミノ酸から誘導された多くの化合物を、商業的に有利に購入することもできる。このようなアミノ酸誘導体は、広範囲に渡る種々のα置換基を有する形で入手することができる。このような誘導体の入手先として、例えばSynthetec, Inc. (1290 Industrial Way, P.O. Box 646, Albany, OR 97321, USA)を挙げることができる。Synthetec, Inc.が市販している化合物については、カタログが発行されている。
【００９８】
本発明の置換アルコール（Ｉ）には、少なくとも２種類の鏡像体中心が有り、そのために４種類の鏡像体が存在する。R2及びR3の性質によっては、これらの他にも鏡像体中心が存在する可能性も有る。これらの鏡像体中心の一つは、アミノ酸の出発原料から誘導される。この工程を、置換アルコール（Ｉ）生成物と同じ構造を有する，鏡像体的に純粋な(S)-アミノ酸を使用して開始するためには、当該原料を商業的に入出する方が好ましい。鏡像体として純粋な，置換アルコール（Ｉ）と同じ構造を有する(S)-アミノ酸でこの工程を開始することが好ましい。
【００９９】
当該工程の第一段階は、(S)-アミノ酸の遊離アミノ基を、当技術分野に精通した人達に良く知られた方法によりアミノ保護基で保護し，(S)-保護アミノ酸を生成させる工程である。アミノ保護基については、当技術分野に精通した人達に良く知られている。例えば、「有機合成における保護基」, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, 第７章；「有機化学における保護基」, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 第２章を参照されたい。アミノ保護基の機能は、当該アミノ酸が反応し，機能化されてその遊離状態を維持することができなくなるか，又は遊離アミノ基が妨害することにより後続反応が巧く進行できなくなるような場合、(S)-アミノ酸の後続反応過程において(S)-アミノ酸の遊離アミノ基（-NH2）を保護して後続反応の進行を促進することにある。アミノ保護基が最早必要ではなくなったとき、当分野に精通した人達に良く知られた方法により、これを除去する。その定義により、当分野に精通した人達が良く知っているように、当該アミノ保護基は、当技術分野に精通した人達に良く知られた方法により、容易に除去できるものでなければならない。適切なアミノ保護基は、t-ブトキシカルボニル，ベンジルオキシカルボニル，ホルミル，トリチル，アセチル，トリクロロアセチル，ジクロロアセチル，クロロアセチル，トリフルオロアセチル，ジフルオロアセチル，フルオロアセチル，4-フェニルベンジルオキシカルボニル，2-メチルベンジルオキシカルボニル，4-エトキシベンジルオキシカルボニル，4-フルオロベンジルオキシカルボニル，4-クロロベンジルオキシカルボニル，3-クロロベンジルオキシカルボニル，2-クロロベンジルオキシカルボニル，2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル，4-ブロモベンジルオキシカルボニル，3-ブロモベンジルオキシカルボニル，4-ニトロベンジルオキシカルボニル，4-シアノベンジルオキシカルボニル，2-(4-キセニル)イソプロポキシカルボニル，1,1-ジフェニレス-1-イルオキシカルボニル，1,1-ジフェニル-1-イルオキシカルボニル，2-フェニルプロプ-2-イルオキシカルボニル，2-(p-トルイル)プロプ-2-イルオキシカルボニル，シクロペンタニルオキシカルボニル，1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル，シクロヘキサニルオキシカルボニル，1-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル，2-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル，2-(4-トルイルスルホニル)エトキシカルボニル，2-(メチルスルホニル)エトキシカルボニル，2-(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル，フルオレニルメトキシカルボニル，2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル，アリルオキシカルボニル，1-(トリメチルシリルメチル)プロプ-1-エニルオキシカルボニル，5-ベンジスオキサリルメトキシカルボニル，4-アセトオキシベンジルオキシカルボニル，2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル，2-エチニル-2-プロポキシカルボニル，シクロプロピルメトキシカルボニル，4-(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル，イソボルニルオキシカルボニル及び1-ピペリジルオキシカルボニル，9-フルオレニルメチルカーボネート，-CH-CH=CH2及びフェニル-C(=N-)-H から成るグループから選ばれる。当該保護基はt-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であることが好ましく、当該保護基がt-ブトキシカルボニルであればさらに好ましい。当技術分野に精通した人であるなら、t-ブトキシカルボニル保護基又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する好ましい方法を理解することができ、さらにT.W. Green及びP.G.M. Wuts: 「有機化学における保護基」, John Wiley and Sons, 1991 を参照することができる。
【０１００】
アミン保護基を除去するための適切な手段は、当該保護基の性質に左右される。特定保護基の性質を知っている当技術分野に精通した人達であれば、その除去にどの試薬が好ましいかを知っている。例えば、(S,R)-保護アルコールをトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物の中に溶解させることにより、好ましい保護基であるＢＯＣを除去することが好ましい。完全に溶解した後、減圧下に溶媒を除去することにより、対応する(S,R)-アミン（対応する塩，即ちトリフルオロ酢酸塩として）が得られる。この(S,R)-アミンを、それ以上精製すること無く，そのまま使用する。しかし、もし望むなら、当分野に精通した人達に良く知られた方法，例えば再結晶化，又はカイラル選択性を有する固体の支持物を使用し又は使用せずに、当該(S,R)-アミンをHPLC精製法によりさらに精製することができる。さらに、当分野に精通した人達に良く知られている手段により非塩形が望まれる場合においては、例えば当該塩を弱い塩基性の条件下で処理して、遊離塩基アミンを調製することができる。ＢＯＣのその他脱保護条件，及びその他の保護基の脱保護条件については、T.W. Green及びP.G.M. Wuts:「有機化学における保護基」, John Wiley and Sons, 1991, p.309を参照されたい。代表的な化学的に適切な塩には、トリフルオロ酢酸塩，及び鉱酸のアニオン，例えば塩化物、硫酸塩，リン酸塩などが有る。その中で好ましい塩は、トリフルオロ酢酸塩，及び塩化物である。
【０１０１】
多くのグリニアル試薬は市販されている。その他の試薬については、当分野に精通した人達に良く知られた方法で調製することができる。次に当該グリニアル試薬は、ウェインレブアミドを調製し，図１に説明したように酸から直接にアミノケトン中間体を得る方法；又は酸ハロゲン化物を経由し、次にN,O-ジメチルヒドロキシルアミンで処理して間接的にウェインレブアミドを得、次に当分野に精通した人達に良く知られた方法により，当該ウェインレブアミドをグリニアル試薬で処理して間接的にアミノケトン中間体を得る方法に適用される。
【０１０２】
本発明の化合物は、幾何学異性体又は光学異性体，並びに互換異性体を含むことができる。このように、本発明には全ての互換異性体及び純粋な幾何学異性体（Ｅ幾何学異性体及びＺ幾何学異性体），並びにそれらの混合物が含まれる。さらに、本発明には、純粋な鏡像体及びジアステレオ異性体，並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物が含まれる。個々の幾何学異性体，鏡像体，又はジアステレオ異性体は、当分野で知られる方法により調製又は単離することができる。
【０１０３】
(R,S)-置換アルコール（Ｉ）は塩基としての機能を持ち、酸と反応させると塩を形成することができる。医薬用の塩は水溶性が比較的に高く，且つ安定で比較的に結晶性の高い化合物を形成するので、遊離塩基置換アルコール（Ｉ）より好ましい。医薬用の塩は親化合物の活性を維持し、それを投与された検体に対して，及びそれが投与される環境において、悪影響又は好もしからざる影響を与えない塩のことである。医薬用の塩には、無機酸及び有機酸の塩が含まれる。医薬品に使用できる塩として優先的に使用される塩には、下記の酸：
酢酸，アスパラギン酸，ベンゼンスルホン酸，安息香酸，酸性炭酸，酸性硫酸，酸性酒石酸，酪酸，エデト酸カルシウム，カムシル酸，石炭酸，クロロ安息香酸，クエン酸，エデト酸，エディシル酸，エストール酸，エシル酸，エシリン酸，ギ酸，フマル酸，グルセプト酸，グルコン酸，グルタミン酸，グリコリルアルサニル酸，ヘキサミン酸，ヘキシルレゾルシン酸，ヒドラバミン酸，臭化水素酸，塩化水素酸，ヨウ化水素酸，ヒドロキシナフトエ酸，イセチオン酸，乳酸，ラクトビオン酸，マレイン酸，リンゴ酸，マロン酸，マンデル酸，メタンスルホン酸，メチル硝酸，メチル硫酸，粘液酸，ムコン酸，ナプシル酸，硝酸，蓚酸，p-ニトロメタンスルホン酸，パモイン酸，パントテン酸，リン酸，リン酸一水素酸，リン酸二水素酸，フタル酸，ポリガラクトロン酸，プロピオン酸，サリチル酸，ステアリン酸，琥珀酸，（琥珀酸），スルファミン酸，スルファニリン酸，スルホン酸，硫酸，タンニン酸，酒石酸，テオクリン酸，及びトルエンスルホン酸の塩が含まれる。その他の使用可能な塩については、Int. J. Pharm. 33, 201-217 (1986), 及び J. Pharm. Sci. 66 (1), 1, (1977)を参照されたい。
【０１０４】
本発明は、ベータセクレターゼの酵素活性，及びＡベータペプチドの生産を抑制する化合物，組成物，キット，及び方法を提供するものである。ベータセクレターゼの酵素活性を抑制することにより、ＡＰＰからＡベータを生産する反応が停止又は減少して、脳におけるベータアミロイド堆積物の形成が減少し，又は排除される。
【０１０５】
本発明の化合物，及び医薬品に使用できるその塩又はエステルは、ベータアミロイドプラークなど，ベータアミロイドペプチドの病原形により特徴付けられる症状を患うヒト又は動物の治療に有用であり、このような症状の発症を予防し，又はこれを遅延させる働きがある。例えば、当該化合物は、アルツハイマー病を治療し、アルツハイマー病の発症を予防又は遅延させ、軽い認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへ進行しそうな患者がアルツハイマー病に罹らないように予防し、ダウンズ症候群を治療し、ダッチ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血を患う患者を治療し、脳アミロイド管脈障害を治療し、その潜在的な後遺症，即ち単発性又は再発性の葉出血を予防し、血管性及び変性起源の混合痴呆；パーキンソン病に関連した痴呆；進行性核上麻痺に関連した痴呆；皮質基底変性に関連した痴呆；又は散在性リューイ体型アルツハイマー病に関連した痴呆を含む，その他の変性痴呆の治療を行う上で有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の治療又は予防に対して特に有用である。これらの病気を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、個々に使用することも，又は組み合わせて使用することもでき、患者に対して最善の方法で使用することができる。
【０１０６】
ここで使用されているように、「治療」という用語は、本発明の化合物が少なくとも暫定的に病気の診断を受けたヒトに使用できることを意味している。本発明の化合物を使用することにより、病気の進行を遅らせ，又はその速度をゆるめて、個人の人生をより豊かなものにすることができるであろう。
【０１０７】
「予防」という用語は、投与時点においてまだ病気に罹っている可能性が有ると診断されてはいなくても；通常は当該病気を発症すると予想され，又は当該病気に罹る危険性が高まっている患者に本発明の化合物を投与した場合、当該化合物が有用であることを意味している。本発明の化合物は、病気の兆候が進行する速度を緩め、病気の発症を遅らせ、又は個人が全く病気に罹らないようにこれを予防する。「予防」には、本発明の化合物を、年齢，家族歴，遺伝，又は染色体異常により，或いは１種類又は２種類以上のこの病気に対する生物学的マーカーの存在（例えば、脳組織又は脳液の中に既知のＡＰＰ又はＡＰＰ開裂生成物の遺伝子突然変異が存在することが分かっている場合）により、既にこの病気の傾向が現れている個人に対して投与する行為も含まれる。
【０１０８】
上記病気を治療又は予防する場合、本発明による化合物の治療有効量が投与される。治療有効量は、当分野で良く知られているように、使用する化合物の種類，及びその投与経路に左右される。
【０１０９】
上記いずれかの診断症状が現れている患者を治療する場合、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要に応じて無期限に投与を継続することができる。アルツハイマー病とは診断されていなくても，アルツハイマー病に罹る危険性が高いと信じられる患者を治療する場合、当該患者が最初に初期アルツハイマーの兆候が現れた（例えば、老化に関連して記憶又は認識に問題が有ることを経験した）ときに、医師は治療を開始することが望ましい。さらに、APOE4又はその他の生物学的指標など，アルツハイマー病を予見させる遺伝子マーカーが検出され，これによりアルツハイマー病を発症する危険性が有ると判断される患者も存在する。これらの状況においては、仮に当該患者にこの病気の兆候が現れていなくても、兆候が現れる前に本発明の化合物の投与を開始し、治療を無期限に継続することにより、この病気の発症を予防し，又は遅延させることができる。
【０１１０】
投与形態及び投与量
本発明の化合物は、経口投与，非経口（ＩＶ，ＩＭ，デポＩＭ，ＳＱ，及びデポＳＱ）投与，舌下投与，鼻腔（吸引）投与，包膜内投与，局所投与，又は直腸投与することができる。当分野に良く知られた投与形態なら、いずれの形態でも，本発明の化合物を送入するための形態として適している。
【０１１１】
本発明は、治療有効量の本発明による化合物を含む組成物を提供するものである。当該化合物は、経口投与用の錠剤，カプセル，又はエリキシル剤などの適切な医薬品調剤の中へ処方し，或いは非経口投与用の滅菌溶液又は滅菌懸濁液の中へ処方されることが好ましい。通常、上記の化合物は、当分野で良く知られる手法及び手順により、医薬品組成物の中へ処方される。
【０１１２】
本発明の化合物，又は本発明による化合物の混合物，約１−500 mg，又は生理的に使用できる塩又はエステルを、生理的に使用できるベヒクル，担体，賦形剤，結合剤，保存剤，安定剤，芳香剤などとともに、一般に認められている医薬品慣行により単位投与形にコンパウンド化する。これらの組成物又は調剤の中に含まれる活性物質の量は、指示範囲内の適切な投与量が得られる量である。当該組成物について、好ましくは約２−約100 mg，さらに好ましくは約10−約30 mgの活性成分を含む単位投与形態が得られるように、その各投与形態が処方される。「単位投与形」という用語は、ヒトの検体及びその他の哺乳動物に対する１回の投与に適した物理的に別個の単位のことであり、各単位は，希望される治療効果が得られるように予め計算された量の活性物質を、適切な医薬品用賦形剤とともに含んでいる。
【０１１３】
組成物を調製するために、１種類又は２種類以上の本発明による化合物を、医薬用の適切な担体に混合する。当該化合物を混合又は添加して得られる混合物は、溶液，懸濁液，乳化液などの形態に処方される。リポソーム状の懸濁液も、医薬品用の担体として適している。これらの組成物は、当分野に精通した人達に良く知られた方法で調製することができる。得られた混合物の形態は、意図される投与方法，及び選ばれた担体又はベヒクルに対する化合物の溶解度など，多くの要因を考えて種々の形態に造られる。有効濃度とは、少なくとも１種類の治療対象の病気，不全，又は症状を弱め，軽減するために充分な量のことであり、経験的に決定される。
【０１１４】
本発明により提供される化合物の投与に適した医薬品用の担体又はベヒクルには、当分野に精通した人達に、特定の投与方法に適していることが良く知られている担体が含まれる。さらに、活性物質は、望まれる作用を害することの無いその他の活性物質，又は望まれる作用を補う物質，或いは他の作用を有する物質と混合して使用することができる。当該化合物は、医薬用の単独活性成分として，又は他の活性成分と組み合わせて当該組成物を処方することができる。
【０１１５】
当該化合物の溶解度が不充分である場合には、これを可溶化する。このような可溶化方法で既に知られているものとして、ジメチルスルホキシド（DMSO）などの共溶媒を使用する方法，TweenTMなどの界面活性剤を使用する方法, 及び重炭酸ナトリウム水溶液に溶解させる方法などが有る（但し、これらの方法には限定されない）。塩又はエステル，或いはプロドラッグなど，当該化合物の誘導体も、有効な医薬品組成物に処方することができる。
【０１１６】
当該化合物の濃度は、当該化合物の投与目的である少なくとも１種類の不全に関する兆候を有効に弱め，又は有効に軽減するような投与量とする。通常、当該組成物は、一回投与が行えるような濃度に処方される。
【０１１７】
本発明の化合物は、これが体内から急速に除去されることの無いように、当該化合物を保護する担体とともに調合することができる。これら保護用の担体としては、時間放出処方又はコーティング処方などが有る。このような担体には、放出速度制御処方（マイクロカプセルを使用する送入系が含まれるが、これには限定されない）が含まれる。当該活性化合物は、好もしくない副作用を治療対象患者に及ぼすこと無く、且つ充分にその治療効果を発揮し得るような量が、医薬用担体の中に添加される。当該治療有効濃度は、当該化合物を生体外及び生体内の既知モデル系を使用して、治療対象不全に対して試験を行うことにより経験的に決定することができる。
【０１１８】
本発明の化合物及び組成物は、多数回又は一回投与用の容器の中に封入される。このように封入された化合物及び組成物は、例えば，使用時に組み合わせて使用する成分を収納したキットの中に収めて、供給することができる。例えば、凍結乾燥した配合抑制剤及び適切な希釈剤を、それぞれ別々の成分として供給し、治療前にこれらを組み合わせて使用することができる。キットには、配合抑制剤，及び共投与するための第二治療剤を収めることができる。これらの抑制剤及び第二治療剤は、別々の成分として供給することができる。キットには、複数の容器（各容器には、本発明の化合物，１回又は２回分以上の単位投与量が収められる）を収納することができる。当該容器は、好ましくは望まれる投与方法（経口投与用の錠剤，ジェル，カプセル，持続放出カプセル；非経口投与用のデポ製品，前充填注射器，アンプル，ガラス瓶；及び局所投与用のパッチ，メディパッド，クリームなどが含まれるが、これらには限定されない）に合わせて造られる。
【０１１９】
当該医薬品組成物内における活性化合物の濃度は、当該活性化合物の吸収速度，不活化速度，及び排泄速度；投与スケジュール及び投与量；並びに当分野に精通した人達に良く知られたその他要因により左右される。
【０１２０】
当該活性成分は１度にこれを投与することもでき、又は当該活性成分を分割し，時間を置いて数回に分けてこれを投与することもできる。正確な投与量及び治療の持続時間が治療対象の病気により変化し、既知の試験計画を使用し，或いは生体内又は生体外の試験データを外挿して経験的にこれらを決定できることが理解される。濃度及び投与量の値が、緩和されるべき症状の程度によっても変化することに、注意すべきである。さらに各検体に対して、特定の投与養生法を時間の経過とともに個々のニーズに従って調節すべきこと；当該組成物を投与し，又は当該組成物の投与を監督する人物の専門的な判断に従って調節を行うべきこと；並びに本発明において定められる濃度範囲が単なる例に過ぎず，本発明に関する権利請求範囲を制限するものではないことも、理解されるべきである。
【０１２１】
経口投与が望まれる場合、胃の中の酸性環境から当該化合物を保護するために、当該化合物は組成物の形でこれを提供すべきである。例えば、当該組成物は、胃の中ではその形を維持し、活性化合物を腸の中で放出する，溶腸性のコーティングの中に包み込んだ形に処方することができる。当該組成物は、制酸剤，その他の類似成分と組み合わせて処方することもできる。
【０１２２】
経口組成物には、通常，不活性希釈剤又は食用担体が含まれ、これを錠剤に圧縮成形し、又はゼラチンカプセルの中に封入することができる。経口治療投与を行う目的で活性化合物を賦形剤とともに配合し、これを錠剤，カプセル，又はトローチの形で使用することができる。医薬品に混ぜて使用できる結合剤及び補助物質も、当該組成物の一部としてこれを含めることができる。
【０１２３】
錠剤，ピル，カプセル，トローチなどは、類似の性質を持つ下記の成分又は化合物：
トラガカントガム，アカシア，コーンスターチ，又はゼラチンなど（これらには限定されない）の結合剤；微結晶セルロース，デンプン，又はラクトースなどの賦形剤；アルギン酸及びコーンスターチなど（これらには限定されない）の分解剤；ステアリン酸マグネシウムなど（これには限定されない）の潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素など（これには限定されない）のギルダント；蔗糖又はサッカリンなどの甘味料；及びペパーミント，サリチル酸メチル，又は果実芳香剤などの芳香剤；の中のいずれかを含むことができる。
【０１２４】
当該投与単位形態がカプセルである場合、上記の物質に加え、その中に脂肪油などの液状担体を加えることができる。さらに、当該投与単位には、当該投与単位の物理的な形態を修飾する，その他種々の物質：例えば砂糖及びその他溶腸剤などのコーティング剤を加えることができる。当該化合物は、エリキシール剤，懸濁剤，シラップ，ウェファー，チューインガムなどの成分として投与することもできる。シラップには、活性化合物に加えて、甘味料として蔗糖；並びにある種の保存剤，染料，着色剤，及び芳香剤を添加することもできる。
【０１２５】
当該活性物質は、所望の作用を阻害しない他の活性物質，又は所望の作用を補佐する物質と混ぜ合わせて使用することもできる。
【０１２６】
非経口投与，皮内投与，皮下投与，又は局所貼付用に使用される溶液又は懸濁液には、下記成分：即ち、水などの注射用滅菌希釈剤；生理食塩水；不揮発性油；ゴマ油，ココナツ油，ピーナッツ油，綿実油などの天然植物油；又はオレイン酸エチルなどの合成油脂ベヒクル；ポリエチレングリコール，グリセリン，ポリプロピレングリコール，又はその他の合成溶媒；ベンジルアルコール及びメチルパラベンなどの抗微生物剤；アスコルビン酸及び重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）などのキレート化剤；酢酸塩，クエン酸塩，及びリン酸塩などの緩衝剤；並びに塩化ナトリウム及びデキストロースなどの緊張調節剤のいずれかを添加することができる。非経口調剤は、アンプル；使捨て注射器；或いはガラス，プラスチック，その他適切な物質で造られた多数回投与瓶の中に封入することができる。緩衝剤，保存剤，抗酸化剤なども、必要に応じて添加することができる。
【０１２７】
静脈内投与を行う場合に適した担体としては、生理食塩水；リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）；並びにグルコース，ポリエチレングリコール，ポリプロピレングリコール，及びそれらの混合物などの増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が挙げられる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も、医薬用の担体として適しているものと考えられる。これらの担体は、例えば米国特許，第4,522,811号の中に記載された，良く知られた方法により調製することができる。
【０１２８】
活性化合物は、例えば時間放出処方又は時間放出コーティングなど，当該化合物が体から急速に除去されないようにこれを保護する担体とともに処方することができる。このような担体には、インプラント及びマイクロカプセル化放出制御系などの放出制御処方；コラーゲン，エチレンビニルアセテート，ポリ無水酸，ポリグリコール酸，ポリオルトエステル，ポリ乳酸などの生分解性ポリマー又は生体適合性ポリマーが含まれるが、これらに限定はされない。このような処方の調製方法は、当分野に精通した人達には、良く知られたものである。
【０１２９】
本発明の化合物は、経口投与，非経口（ＩＶ，ＩＭ，デポＩＭ，ＳＱ，及びデポＳＱ）投与，舌下投与，鼻腔内（吸入）投与，鞘内投与，局所投与，又は直腸投与することができる。当分野に精通した人達に良く知られた投与形態は、全て本発明の化合物の投与に適している。
【０１３０】
本発明の混合物は、腸管内投与又は腸管外投与することができる。経口投与する場合、本発明の化合物は、通常の経口投与形態，及び当分野に精通した人達に良く知られた形態でこれを投与することができる。これらの投与形態には、錠剤及びカプセルなど，通常の固体単位投与形態；並びに溶液，懸濁液，及びエリキシールなどの液状投与形態が含まれる。固体投与形態が使用される場合、これらの形態は、本発明の化合物が１日当たり１回又は２回投与すれば良いように、持続放出型であることが好ましい。
【０１３１】
経口投与形態の調剤は、患者に対して１日当たり１，２，３，又は４回投与される。本発明の化合物の１日当たり投与回数が３回以下であることが好ましく、１日当たり１回又は２回であればさらに好ましい。従って、本発明の化合物は、経口投与形態で投与されることが好ましい。如何なる経口投与形態が使用されようとも、本発明の化合物は、胃の酸性環境からこれを保護できるように設計することが好ましい。溶腸性のコーティングを施した錠剤は、当分野に精通した人達には良く知られた投与形態である。さらに、それぞれをコーティングして酸性の胃から保護された小球を充填したカプセルも、当分野に精通した人達に良く知られた投与形態である。
【０１３２】
経口投与した場合、ベータセクレターゼの活性を抑制し，Ａベータの生産を抑制し，Ａベータの蓄積を抑制し，又はＡＤを治療し，又はＡＤを予防する治療有効投与量は、約0.1 mg/日−約1,000 mg/日である。経口投与量が約１ mg/日−約100 mg/日であれば好ましい。経口投与量が約５ mg/日−約50 mg/日であればさらに好ましい。一人の患者がある投与量から治療を始めたとして、当該患者の症状変化に合わせてこの投与量を経時的に変化させることができるのは当然である。
【０１３３】
本発明の化合物は、ナノ結晶分散液処方で有利に送入することができる。当該処方の調製方法については、例えば米国特許，第5,145,684号の中に記載されている。ＨＩＶプロテアーゼ抑制剤のナノ結晶分散液，及びその使用方法については、米国特許，第6,045,829号の中に記載されている。ナノ結晶処方を使用することにより、通常，医薬品化合物の生物学的利用能を高めることができる。
【０１３４】
本発明の化合物は、例えばＩＶ，ＩＭ，デポＩＭ，ＳＣ，又はデポＳＣにより、非経口投与することができる。非経口投与した場合、約0.5−約100 mg/日，好ましくは約５−約50 mg/日の治療有効量を送入することが望ましい。１カ月又は２週間に１回の注射にデポ処方を使用する場合、その投与量は約0.5 mg/日−約50 mg/日，又は約15 mg/月−約1,500 mg/月であるべきである。一部にはアルツハイマー病の患者が物忘れし易いため、非経口投与にデポ処方を使用することが好ましい。
【０１３５】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。舌下投与を行う場合、本発明の化合物は、ＩＭ投与を行う場合、上記の量を１日に１−４回，患者に与えることが望ましい。
【０１３６】
本発明の化合物は、これを鼻腔内投与することができる。この経路で投与する場合、当分野に精通した人達に良く知られているように、適切な投与形態は鼻腔内噴霧又は乾燥粉投与である。本発明による化合物の鼻腔内投与量は、上記ＩＭ投与において記載した通りである。
【０１３７】
本発明の化合物は、鞘内投与することができる。この経路で投与を行った場合、当分野に精通した人達に良く知られている通り、適切な投与形態は非経口投与である。本発明による化合物の鞘内投与量は、上記ＩＭ投与について記載した通りである。
【０１３８】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で投与する場合、適切な投与形態はクリーム，軟膏，又はパッチである。本発明による化合物を投与する場合においては、パッチの使用が好ましい。局所投与を行う場合、その投与量は約0.5 mg/日−約200 mg/日である。パッチで体内に送入できる量は限られているので、２個以上のパッチを使用する必要がある。当該パッチの数及びサイズが重要なのではなく、重要なのは、この方法により本発明による化合物の治療有効量が、当分野に精通した人達に良く知られた方法で投与できるという事実である。本発明の化合物は、当分野に精通した人達に良く知られているように、座薬を使用して直腸投与することができる。座薬を使用して投与した場合、治療有効量は約0.5 mg−約500 mgである。
【０１３９】
本発明の化合物は、当分野に精通した人達に良く知られているように、インプラント法によりこれを投与することができる。本発明の化合物をインプラント法により投与する場合、治療有効量はデポ投与に関して上記した通りである。
【０１４０】
本発明は、本発明による新しい化合物，及び本発明の化合物を使用する新しい方法を提供するものである。本発明において、特定化合物及び所望の投与形態が与えられた場合、当分野に精通した人にとっては、適切な投与形態の薬剤をどのように調製し，投与するかは自ずと明らかであろう。
【０１４１】
本発明の化合物は、ＭＣＩ（軽い認識障害）を伴う病気又は患者の治療；ＭＣＩからＡＤへ進行しそうな患者がアルツハイマー病に罹らないための予防；これら患者のアルツハイマー病発症の遅延；ダウンズ症候群の治療；ダッチ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血患者の発症予防又は遅延；脳アミロイド管脈障害の治療；その潜在的な後遺症，即ち単発性又は再発性葉出血の予防；血管性及び変性起源の混合痴呆，パーキンソン病に関連した痴呆，進行性核上麻痺に関連した痴呆，皮質基底変性に関連した痴呆，又は散在性リューイ体型アルツハイマー病に関連した痴呆を含むその他の変性痴呆の治療を、上記と同じ医薬投与形態，上記と同じ投与スケジュール，上記と同じ方法，上記と同じ投与経路で使用される。
【０１４２】
本発明の化合物は、相互に，或いは上記症状の治療又は予防に使用される他の治療剤又は適切な治療方法と組み合わせて使用することができる。このような薬剤又は方法には、タクリン（テトラヒドロアミノアクリジン，COGNEXTMとして市販されている），ドネペジル塩酸塩（AriceptTM及びリバスチグミン（ExelonTMとして市販されている）などのアセチルコリンエステラーゼ抑制剤；ガンマセクレターゼ抑制剤；シクロオキシジェナーゼII抑制剤などの抗炎症剤；ビタミンＥ及びギンコリドなどの抗酸化剤；例えばＡベータペプチドによる免疫化，又は抗Ａベータペプチド抗体投与などの免疫学的方法；スタチン類；及びCerebrolysinTM, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57: 454)などの直接的又は間接的神経栄養剤；及びその他未来の神経栄養剤などが含まれる。
【０１４３】
正確な投与量及び投与頻度が、薬剤を投与する当分野に精通した医師に良く知られているように、本発明による投与化合物の種類，治療条件，治療症状の程度，年齢，体重，患者の一般的な身体条件，患者が行っているその他の薬剤投与により左右されることは、当分野に精通した人にとっては明らかであろう。
【０１４４】
ＡＰＰ開裂の抑制
本発明の化合物は、APP695アイソフォーム番号がMet595とAsp596，又はその突然変異体の間；もしくはAPP751又はAPP770，或いはその突然変異体など，異なるアイソフォームの対応サイト（「ベータセクレターゼサイト」と呼ばれることも有る）において、ＡＰＰの開裂を抑制する。特定の学説に縛られたくはないが、ベータセクレターゼ活性を抑制することにより、ベータアミロイドペプチド（Ａベータ）の生産が抑制されるものと考えられる。当該抑制活性は、抑制化合物の存在下，且つ通常はベータセクレターゼ開裂サイトで充分開裂が行われる条件下において、種々の抑制分析（当該分析では、ベータセクレターゼ酵素の存在下でＡＰＰ基の開裂分析が行われる）の一つを用いて証明することができる。ベータセクレターゼ開裂サイトにおいて未処理又は不活性の比較対照と比較してＡＰＰ開裂が減少する事実は、これを抑制活性と関連付けることができる。本発明の化合物抑制剤による効能を証明するために使用できる分析システムは、既に公知のものである。代表的な分析システムについては、例えば米国特許，第5,942,400号，第5,744,346号；並びに下記例の中に記載されている。
【０１４５】
ベータセクレターゼの酵素活性及びＡベータの生産については、生体外又は生体内で、天然，突然変異，及び／又は合成ＡＰＰ基；天然，突然変異，及び／又は合成酵素；並びに試験化合物を使用して、これを分析することができる。当該分析には、一次又は二次細胞を発現している天然，突然変異，及び／又は合成のＡＰＰ及び酵素；天然のＡＰＰ及び酵素を発現している動物モデルを含めることができ、もしくはＡＰＰ基及び酵素を発現している遺伝子導入動物モデルを使用することができる。酵素活性の検出は、１種類又は２種類以上の開裂生成物を、例えば免疫学的検定；蛍光強度検定又は発色検定；HPLC；その他の検出手段を用いて分析することにより、これを行うことができる。抑制化合物は、比較対照と比べて生産されるベータセクレターゼ開裂生成物の量を減少させることができ、そのような化合物としてこれを定量することができる。比較対照実験においては、抑制化合物の不存在下において、当該反応系におけるベータセクレターゼ仲介開裂を観察，測定する。
【０１４６】
ベータセクレターゼ
ベータセクレターゼについては種々の形態が知られており、一般に市販され、酵素活性の検定，及び酵素活性の抑制に使用されている。これらの中には、天然形，遺伝子組替形，及び合成形が含まれている。ヒトのベータセクレターゼは、ベータサイトＡＰＰ開裂酵素（BACE），Asp2，及びメマプシン２として知られており、例えば米国特許，第5,744,346号；及び公開ＰＣＴ特許出願，WO 98/22597号，WO 00/03819号，WO 01/23533号，及びWO 00/17369号；並びに文献（Hussainら, 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14, 419-427; Vassarら, 1999, Science 286, 735-741; Yenら, 1999, Nature 402, 533-537; Sinhaら, 1999, Nature 40, 537-540; 及びLinら, 2000, PNAS USA 97, 1456-1460）の中でその特徴が述べられている。当該酵素の合成形についても述べられている（WO 98/22597号及びWO 00/17369号）。ベータセクレターゼは、ヒトの脳組織から抽出して精製することができ、細胞（例えば、遺伝子組替え酵素を発現している哺乳動物の細胞）の中で生産することができる。
【０１４７】
好ましい抑制化合物は、濃度100マイクロモル未満の濃度，好ましくは50マイクロモルの濃度，さらに好ましくは10マイクロモル以下の濃度，さらに高度に好ましくは１マイクロモル以下，最も好ましくは10ナノモル以下の濃度において、ベータセクレターゼ酵素活性の50%を有効に抑制することができる。
【０１４８】
ＡＰＰ基質
ＡＰＰのベータセクレターゼ仲介開裂の抑制を証明する検定においては、いずれかの既知形態を有するＡＰＰを使用することができる。当該形態には、Kangら, 1987, Nature 325, 733-6記載の695アミノ酸「正常」イソタイプ；Kitaguchiら, 1981, Nature 331, 530-532記載の770アミノ酸イソタイプ；及びスエーデン突然変異（KM670-1NL）（APP-SW），ロンドン突然変異（V7176F），及びその他の変異体が含まれている。既知の変異体突然変異に関する展望については、例えば米国特許，第5,766,846号；及びHardy, 1992, Nature Genet. 1, 233-234を参照されたい。その他の有用な基質には、例えばWO 00/17369号の中で開示された二塩基性アミノ酸修飾体，APP-KK；ＡＰＰのフラグメント；及び例えば米国特許第5,942,400号及びWO 00/03819号の中に記載されたベータセクレターゼの開裂サイトを含む合成ペプチド；野性型（ＷＴ）又は突然変異形，例えばＳＷが含まれる。
【０１４９】
ＡＰＰ基質には、例えばＡＰＰのベータセクレターゼ開裂サイト（KM-DA又はNL-DA），完全なＡＰＰペプチド又は変異体，ＡＰＰフラグメント，遺伝子組替えＡＰＰ又は合成ＡＰＰ，或いは融合ペプチドが含まれる。好ましくは、当該融合ペプチドには、酵素検定に有用な部分，例えば単離及び／又は検出特性を有する部分を持ち，且つペプチドに融合したベータセクレターゼ開裂サイトが含まれる。当該有用部分は、抗体結合のための抗原エピトープ，標識又はその他の検出部分，結合基質などであっても良い。
【０１５０】
抗体
ＡＰＰ開裂の生成物特性は、例えばPirttilaら, 1999, Neuro. Lett. 249, 21-4, 及び米国特許，第5,612,486号の中に記載された種々の抗体を使用して、免疫検定を行うことにより測定することができる。Ａベータを検出するために有用な抗体には、米国特許，第5,593,846号に記載されているように、例えばモノクローン性抗体6E10（Senetek, St. Louis, MO；特にＡベータペプチドのアミノ酸１−16上のエピトープを認識する）；抗体162及び164（ニューヨーク州基礎試験所，Staten Island, NY；それぞれヒトのＡベータ１−40及び１−42を認識する）；及びベータアミロイドペプチドの結合域（残基16と残基17の間のサイト）を認識する抗体が含まれる。米国特許，第5,604,102号及び第5,721,130号の中に記載されているように、ＡＰＰ残基591−596の合成ペプチドに対して育成された抗体，及びスエーデン突然変異の590−596に対して育成されたSW192抗体も、ＡＰＰ及びその開裂生成物の免疫検定において有用である。
【０１５１】
検定システム
ベータセクレターゼ開裂サイトにおけるＡＰＰ開裂を測定するための検定方法については、当分野において良く知られている。当該検定の例については、例えば米国特許，第5,744,346号及び第5,942,400号の中に記載されており、下記の例の中でもこれについて説明する。
【０１５２】
無細胞検定
本発明による化合物の抑制活性を証明するために使用できる検定の例は、例えばWO 00/17369号，WO 00/03819号；並びに米国特許，第5,942,400号及び第5,744,346号の中に記載されている。このような検定は、無細胞培養により，又はベータセクレターゼ及びベータセクレターゼ開裂サイトを有するＡＰＰ基質を発現した細胞を使用して細胞培養を行うことにより実施することができる。
【０１５３】
ＡＰＰのベータセクレターゼ開裂サイトを含むＡＰＰ基質，例えばアミノ酸配列：KM-DA又はNL-DAを含む完全ＡＰＰ又はその変異体，ＡＰＰフラグメント，或いは組替え又は合成ＡＰＰ基質を、ベータセクレターゼ活性を有し，ＡＰＰのベータセクレターゼ開裂サイトの開裂に有効なベータセクレターゼ酵素，そのフラグメント，或いは合成又は組替えポリペプチド変異体の存在下で、当該酵素の開裂活性に適した培養件下において培養する。適切な基質には、当該ペプチド又はそのベータセクレターゼ開裂生成物の精製又は検出を促進するために有用な基質ペプチド及びその修飾体を含む，融合タンパク質又はペプチドである誘導体が含まれていても，含まれていなくても良い。有用な修飾体には、抗体結合のための既知抗原エピトープ；標識又は検出可能部分の結合部分；結合基質の結合部分などが含まれる。
【０１５４】
無細胞生体外検定のための適切な培養条件には、例えば約200ナノモル−10マイクロモルの基質，約10−200ピコモルの酵素，及び約0.1ナノモル−10マイクロモルの抑制剤化合物の水溶液（ｐＨ：約４−７，温度：約37 ℃，時間：約10分−３時間）が含まれる。これらの培養条件はほんの一例であり、特定の検定成分，及び／又は所望の測定システムに対して、必要に応じて変化させることができる。特定の検定成分に対して培養条件の最適化を行う場合、検定で使用されるベータセクレターゼ酵素の種類及びその最適ｐＨ，その他酵素及び／又はマーカーなどを考慮に入れるべきである。このような最適化は日常的に行われるものであり、一々不適切な実験を行って決める必要は無い。
【０１５５】
一つの有用な検定においては、APP-SWのＣ末端125アミノ酸に融合したマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）を有する融合ペプチドが使用される。当該ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体により検定基質上で捕捉される。ベータセクレターゼの存在下で捕捉された融合タンパク質を培養することにより、ベータセクレターゼ開裂サイトで当該基質が開裂する。開裂活性の分析は、例えば開裂生成物の免疫検定法により実施される。このような免疫検定の一つにおいて、例えば抗体SW192を使用することにより、開裂融合タンパク質のカルボキシ末端で曝露されたユニークなエピトープを検出することができる。この検定方法については、例えば米国特許，第5,942,400号の中に記載されている。
【０１５６】
細胞検定
ベータセクレターゼ活性の分析，及び／又はＡベータの放出を目的とするＡＰＰの処理に、細胞に基づく検定法を数多く使用することができる。ＡＰＰ基質とベータセクレターゼ酵素を，本発明による化合物抑制剤の存在下又は不存在下に細胞内で接触させて、当該化合物のベータセクレターゼ抑制活性を証明することができる。有用な抑制化合物の存在下において検定を行うことにより、抑制されない比較対照と比較して，好ましくは少なくとも約30%，最も好ましくは少なくとも約50%の酵素活性の抑制効果が提供される。
【０１５７】
一つの態様においては、ベータセクレターゼを自然に表現する細胞を使用する。或いは、上に述べたように、細胞を修飾して組替えベータセクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質を培養媒体に添加して、これを細胞中に発現させることができる。発現ＡＰＰが酵素と接触することが許され，且つ酵素開裂活性を分析できる場合においては、ＡＰＰ，ＡＰＰの変異体又は突然変異体を自然に発現する細胞；或いは変形させてＡＰＰのアイソフォーム，変異又は突然変異ＡＰＰ，組替え又は合成ＡＰＰ，ＡＰＰフラグメントを発現させた細胞；或いはベータセクレターゼＡＰＰ開裂サイトを含む合成ＡＰＰペプチド又は融合タンパク質を使用することができる。
【０１５８】
通常ＡＰＰからＡベータをつくり出すヒトの細胞系は、本発明による化合物の抑制活性を検定する有用な手段を提供する。Ａベータ及び／又はその他開裂生成物の生産及び培養媒体中への放出は、例えばウェスタンブロット法，又はELISAなどの酵素結合免疫検定（ＥＬＡ）など，種々の免疫検定法により測定することができる。
【０１５９】
細胞にＡＰＰ基質及び活性ベータセクレターゼを表現させ，当該細胞を化合物抑制剤の存在下で培養し，その結果を比較対照と比較して酵素活性の抑制効果が存在することを証明できる。ベータセクレターゼの活性は、ＡＰＰ基質の開裂生成物を１種類又は２種類以上分析することにより、これを測定することができる。例えば、基体ＡＰＰに対するベータセクレターゼ活性の抑制は，特定ベータセクレターゼが誘発した，ＡベータなどのＡＰＰ開裂生成物の放出を減少させることが期待される。
【０１６０】
中性及び非中性細胞はＡベータを処理して放出するが、内因性ベータセクレターゼ活性の濃度は低く、ＥＩＡによる検出が困難である場合が多い。従って、ベータセクレターゼ活性を高め，ＡＰＰからＡベータへの処理水準を高められ，Ａベータの生産水準が高められたことが分かっている細胞を使用することが好ましい。例えば、APP(APP-SW)のスエーデン突然変異体形；APP-KK；又はAPP-SW-KKを細胞にトランスフェクトすることにより、当該細胞のベータセクレターゼ活性及びＡベータ生産量が高められる。
【０１６１】
例えばこのような検定においては、ＡＰＰ及びベータセクレターゼを発現している細胞を培養媒体中において，ＡＰＰ基質上のその開裂サイトにおけるベータセクレターゼ酵素活性に適した条件下で培養する。当該細胞を化合物抑制剤に曝露すると、媒体中に放出されるＡベータの量，及び／又は細胞ライセート中に存在するＡＰＰのCTF99フラグメントの量は、比較対照と比べて減少する。上に述べた通り、例えば特定の抗体を含む免疫反応により、ＡＰＰの開裂生成物を分析することができる。
【０１６２】
ベータセクレターゼの分析用として好ましい細胞には、ヒトの一次神経細胞；導入遺伝子がＡＰＰである動物の遺伝子導入一次神経細胞；及びＡＰＰを発現した安定な293細胞系の細胞などのその他細胞，例えばAPP-SWが含まれる。
【０１６３】
生体内検定：動物モデル
種々の動物モデルを使用することによりベータセクレターゼ活性を分析し，ＡＰＰを処理してＡベータを放出させることができることは、上に述べた通りである。例えば、ＡＰＰ基質及びベータセクレターゼ酵素を発現している遺伝子導入動物は、これを使用して、本発明による化合物の抑制活性を証明することができる。特定の遺伝子導入動物モデルに関しては、例えば米国特許，第5,877,399号；第5,612,486号；第5,387,742号；第5,720,936号；第5,850,003号；第5,877,015号；及び第5,811,633号；並びにGanesら, 1995, Nature 373, 523の中に記載されている。好ましいのは、ＡＤの病理生理学に関連する特徴を示す動物である。ここに記載した，本発明による化合物抑制剤を遺伝子導入マウスに投与する方法は、当該化合物の抑制活性を証明するための代替法を提供するものである。当該化合物を医薬品用として有効な担体に加え，その適切な治療有効量が標的組織に到達するような投与経路により投与する方法も、好ましい方法である。
【０１６４】
ベータセクレターゼ開裂サイトにおけるＡＰＰのベータセクレターゼ仲介開裂の抑制，及びＡベータ放出の抑制は、これをこれらの動物を使用し，脳液又は脳組織など，動物の体液中に存在する開裂フラグメントの量を測定することにより、分析を行うことができる。脳組織を分析して、Ａベータの蓄積量又はプラーク量を求める方法が好ましい。
【０１６５】
本発明による抑制化合物の存在下に，ＡＰＰの酵素仲介開裂及び／又はＡベータの基質からの放出を充分に可能にするような条件下でＡＰＰ基質をベータセクレターゼ酵素と接触させた場合、本発明の化合物はベータセクレターゼ開裂サイトにおけるＡＰＰのベータセクレターゼ仲介開裂及び／又はＡベータの放出量を有効に減少させることができる。このような接触が本発明による抑制化合物を例えば上記のように動物モデルに投与することにより行われる場合、当該化合物は動物の脳組織内におけるＡベータの蓄積，並びにベータアミロイドプラークの数及び／又はサイズを有効に減少させることができる。このような投与がヒトの検体に対して行われる場合、当該化合物はＡベータ量の増加により特徴付けられる病気の進行を有効に抑制し，又はその進行速度を低下させ；当該病気に対して危険な状態に在る患者のＡＤ進行速度を有効に低下させ，及び／又は当該患者におけるＡＤの発症又は発現を有効に予防することができる。
【０１６６】
特に他の定義が行われない限り、ここで使用される全ての科学的及び技術的な用語は、本発明が属する分野に精通した人が共通に理解しているのと同じ意味を有するものとする。参考のために，且つ全ての目的のために、本明細書の中で言及する全ての特許及び文献をここに引用するものである。
【０１６７】
定義と協定
下記の定義及び説明は、明細書及び特許請求範囲を含む本文書全体を通して使用される用語のために行うものである。
【０１６８】
方程式に関する国際協定及び可変置換基の定義
本明細書及び特許請求範囲の中に記載された種々の化合物又は分子フラグメントを表す化学式には、明確に定義された構造式に加え，可変置換基が含まれている。これらの可変置換基は文字，又は文字に続く下付数字により識別される。例えば「Ｚ1」又は「Ｒi」において、「ｉ」は整数である。これらの可変置換基は１価又は２価のいずれかである。即ち、これらの可変置換基は、１本又は２本の化学結合により，この式に付加している基を表している。例えば、基Ｚ1が式：CH3-C(=Z1)Hに付加している場合、当該置換基は２価の可変置換基を表している。基Ｒi及びＲjが式：CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H2に付加している場合、当該置換基は１価の可変置換基を表している。上記のように化学式が直線的に描かれている場合、括弧の中の可変置換基は、括弧の中の可変置換基の直ぐ左側の原子に結合していることを示している。２個又は３個以上の一連の可変置換基が括弧に入れられている場合、一連の当該可変置換基の各々は、左側，直前の括弧に入れられていない原子に結合しているものとする。従って、上記の式において、Ｒi及Ｒjはともにその前に在る炭素原子に結合したものである。又、例えばステロイドにおける炭素原子数に関する確立されたシステムにより，これらの炭素原子はＣiと記されているが、「ｉ」は炭素原子数に対応する整数である。例えば、Ｃ6は、ステロイド化学の分野に精通した人達が伝統的が記しているように、ステロイド核の中の６位又は炭素原子数を表している。同様に、「Ｒ6」は、Ｃ6位に在る可変置換基（１価又は２価）を表している。
【０１６９】
直線状に並べられた化学式又はその部分は、線状鎖の中に在る原子を表している。一般に記号「−」は、この鎖の中にある２原子間の結合を表している。従って、CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3は、2-置換-1-メトキシプロパン化合物を表している。これと同様に、記号「＝」は二重結合，例えばCH2=C(Ri-O-CH3を表しており、記号「≡」は三重結合，例えばHC≡C-CH(Ri-CH2-CH3を表している。カルボニル基は下記２方法：-CO-又は-C(=O)-の中のいずれか一つで表される。前者の方が簡単であり、そのために好んで使用されている。
【０１７０】
可変置換基が２価である場合、当該可変基の定義において、その基価は一本に纏めるか，又は別々に分けるか，又は二本を一緒にすることができる。例えば、可変置換基Ｒiが炭素原子に-C(Ri)の形で結合している場合、この可変置換基は２価であり、オキソ又はケトと定義されよう（従って、カルボニル基(-CO-)を形成している）か、又は別々に結合した２個の１価可変置換基，アルファ-Ri-j及びベータ-Ri-kと定義されよう。
【０１７１】
可変置換基の炭素原子含有量には２種類の表示方法が有り、その中の１種類が使用される。第一の表示方法は、可変基名全体の前に、「C1−C4」など接頭語を添える方法である。ここに、「１」及び「４」は、当該可変基の最小及び最大炭素原子数を表す整数である。この接頭語は、可変置換基から離して書かれる。例えば、「C1−C4アルキル」は、１−４個の炭素原子を有するアルキル（これと異なる明確な指定が無い限り、その異性体を含む）を表している。この１個の接頭語が添えられている場合は、この接頭語は、定義しようとしている可変置換基の全炭素原子含有量を表している。従って、C2−C4アルコキシカルボニルは、CH3-(CH2)n-O-CO-（ここに、ｎは１，２，又は３）基を表している。第二の方法においては、当該定義のほんの一部のみについて、その炭素原子含有量「Ci−Cj」を括弧内に入れて別個に示し、これを定義する部分の直前に（間にスペースを入れずに）置く方法である。この選択肢を用いた場合、「C1−C3」がアルコキシ基の炭素原子含有量のみを指しているので、(C1−C3)アルコキシカルボニルは、C2−C4アルコキシカルボニルと同じ意味を持つことになる。例えば「C0−C3」の記述が有った場合、それはアルキル鎖が存在しないか，又はアルキル基が最大３個までの炭素原子から成っていることを表している。「C0−C3」が２個の置換基に結合している２価の鎖である場合、C0はこれに２個の基が結合できる基であると定義される。同様に、C2−C6アルコキシアルキル及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルは、いずれも２−６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル基を定義するものである。しかし、これら２つの定義は異なるものである。何故なら、前者の定義がアルコキシ又はアルキルいずれかの部分だけで４個又は５個の炭素原子の存在を許すものであるのに対して、後者の定義はこれらの基の両方をそれぞれ３個の炭素原子に限定しているからである。
【０１７２】
フレーズの命名／呼称の終わりの部分が（括弧）で囲まれた，可なり複雑な（環状）置換基が請求項の中に含まれる場合、当該置換基は、CHARTSの一つに示されている，当該置換基の化学構造式と同じ名称／呼称に対応する呼称を、（括弧）内に入れて示すものとする。
【０１７３】
定義
全ての温度は、摂氏温度とする。
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィを表すものとする。
psiは、ポンド/in2を表すものとする。
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィを表すものとする。
【０１７４】
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表すものとする。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表すものとする。
ＥＤＣは、エチル-1-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド，又は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ハイドロクロリドを表すものとする。
ＨＯＢｔは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール ハイドレートを表すものとする。
ＮＭＭは、N-メチルモルホリンを表すものとする。
ＮＢＳは、N-ブロモスクシンイミドを表すものとする。
ＴＥＡは、トリエチルアミンを表すものとする。
ＢＯＣは、-CO-O-C(CH3)3の化学式で示される1,1-ジメチルエトキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニルを表すものとする。
ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニル，即ち-CO-O-CH2-ψを表すものとする。
ＦＭＯＣは、9-フルオレニルメチルカルボネートを表すものとする。
ＴＦＡは、トリフルオル酢酸，即ちCF3-COOHを表すものとする。
ＣＤＩは、1,1'-カルボニルジイミダゾールを表すものとする。
【０１７５】
食塩水は、塩化ナトリウムの飽和水溶液を表すものとする。
クロマトグラフィ（カラム及びフラッシュクロマトグラフィ）は、（担持剤，溶出剤）の種類として，化合物の精製／分離法を表したものである。適切な分画をプールし，濃縮して、希望の化合物を得るものであることが理解される。
【０１７６】
ＣＭＲは、C-13磁気共鳴スペクトル分析法を表したものであり、化学シフトをＴＭＳからのppm (δ) ダウンフィールドとして報告する。
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴スペクトル分析法を表すものとする。
ＩＲは、赤外線スペクトル分析法を表すものとする。
【０１７７】
-フェニルは、フェニル基（C6H5）を表すものとする。
ＭＳは、質量スペクトル分析法を表すものとし、m/e, m/e, m/z, 即ち質量/電荷の単位で表される。MH+は、親＋水素原子の陽イオンを表すものとする。ＥＩは、電子衝撃を表すものとする。ＣＩは、化学的イオン化を表すものとする。ＦＡＢは、高速度原子衝撃を表すものとする。
ＨＲＭＳは、高分解能質量スペクトル分析法を表すものとする。
エーテルは、ジエチルエーテルを表すものとする。
【０１７８】
「医薬品に使用できる」という用語は、患者が薬理学的又は毒物学的見地から受け入れることができ；製造薬物化学者が組成，処方，安定性，患者の同意，及び生物学的利用能に関して物理的／化学的見地から受け入れることができる性質及び／又は物質を表すものとする。
【０１７９】
溶媒対を使用する場合、使用する溶媒の比率は容積／容積（v/v）とする。
溶媒中における固体の溶解度を使用する場合、溶媒に対する固体の比率は重量／容量（wt/v）とする。
【０１８０】
ＢＯＰは、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートを表すものとする。
TBDMSC1は、t-ブチルジメチルシリルクロリドを表すものとする。
TBDMSOTfは、t-ブチルジメチルシリル トリフルオスルホン酸エステルを表すものとする。
トリソミー21は、ダウンズ症候群を表すものとする。
ＡＰＰ，アミロイド前駆体タンパク質は、ＡＰＰの変異体，突然変異体，及び異性体（例えば、米国特許，第5,766,846号の中で開示された異性体）を含む，全てのＡＰＰポリペプチドと定義される。
【０１８１】
Ａベータ，アミロイドベータペプチドは、39, 40, 41, 42, 及び43アミノ酸のペプチドを含み；ベータセクレターゼ開裂サイトからアミノ酸39, 40, 41, 42, 及び43まで延びるＡＰＰのベータセクレターゼ仲介開裂により得られる，全てのペプチドと定義される。
ベータセクレターゼ（BACE1, Asp2, メマプシン２）は、Ａベータのアミノ末端においてＡＰＰの開裂を仲介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトのベータセクレターゼについては、例えばWO 00/17369号の中に記載されている。
【０１８２】
「医薬品に使用できる」という用語は、患者が薬理学的又は毒物学的見地から受け入れることができ；製造薬物化学者が組成，処方，安定性，患者の同意，及び生物学的利用能に関して物理的／化学的見地から受け入れることができる性質及び／又は物質を表すものとする。
【０１８３】
「治療有効量」は、「少なくとも一つの治療症状を減少又は低下させ，一つ又は二つ以上の臨床マーカー又は症状の発症を減少又は遅延させるために有効な量」と定義される。
【０１８４】
生物学に関する例
例Ａ
酵素抑制検定
本発明の化合物を分析して、MBP-C125検定を使用することにより、その抑制活性を求める。この検定により、被検化合物によるモデルＡＰＰ基質，MBP-C125SWによるベータセクレターゼ開裂の相対的な抑制効果を、未処理の比較対照と比較して決定する。本検定変数に関する詳細な説明は、例えば米国特許，第5,942,400号の中に記載されている。簡単に述べると、この基質はマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）で形成される融合ペプチド及びAPP-SWのカルボキシ末端125アミノ酸（スエーデン突然変異）である。ベータセクレターゼ酵素は、Sinhaら, 1999, Nature 40, 537-540の中に記載されているように、ヒトの脳組織から誘導されか，又は遺伝子組替え技術により完全長の酵素（アミノ酸１−501）として生産され、さらにWO 00/47618号の中に記載されているように、例えば293個の組替えｃＤＮＡを発現した細胞から調製することができる。1997年７月16日に調製された，0.20%トライトン中の濃縮ＨｉＱプールから採取したヒトの脳セクレターゼを当該検定に使用した。
【０１８５】
酵素の抑制効果は、例えば酵素の開裂生成物を免疫検定して分析する。一つの代表的なELISAにおいては、前コーティングしてブロックした96井高結合プレート上に堆積した抗ＭＢＰ捕捉抗体を使用し、次に希釈した酵素反応上澄液をこれに加えて培養し、特定のリポーター抗体，例えばビオチニル化した抗SW192レポーター抗体を加えて培養し、さらにストレプトアビジン／アルカリ性ホスファターゼを加えて培養した。当該検定においては、未処理のMBP-C125SW融合タンパク質が開裂することにより新しいSW-192抗体陽性エピトープをカルボキシ末端基で露出させた，上端が切り取られた形のアミノ末端基のフラグメントが生成する。検出は、ホスファターゼによる開裂に関する蛍光基質信号により行うことができる。ELISAは、当該基質のAPP-SW 751突然変異サイトで起こる，Leu 596に従う開裂を検出するだけである。
【０１８６】
特定検定の手順
各被験化合物を96井プレート上で１列に並べ、１：１の希釈を繰り返して６点の濃度曲線（各濃度について２井）が得られるまで希釈する。各被験化合物につき、ＤＭＳＯ中で10ミリモル濃度の貯蔵液を調製する。この貯蔵液をＤＭＳＯ中で順次希釈し、６点希釈曲線の高点において、20マイクロモルの最終化合物濃度を得る。52ミリモル濃度のNaOAc 190マイクロリットル，7.9% DMSO, pH 4.5を前添加した対応Ｖ底プレート，Ｃ列上の各２井に、各希釈液を10マイクロリットルずつ添加する。このNaOAcによる希釈化合物プレートをペレット沈殿剤にスピンダウンし、20マイクロリットル／井の内容物を対応する平底プレートに移す。これに氷冷した30マイクロリットルの酵素−基質混合物（30マイクロリットル当たりMBP-C125SW基質 2.5マイクロリットル，酵素 0.03マイクロリットル，及び氷冷したTX100 24.5マイクロリットル）を添加する。曲線の最高点において、200マイクロモル濃度の化合物の最終反応混合物濃度は、５% ＤＭＳＯ中においてNaAc 20マイクロモル，TX 100 0.06%であり、ｐＨは4.5である。
【０１８７】
プレートを37 ℃まで温めて酵素反応を開始させる。37 ℃で90分間放置した後、200マイクロリットル／井の冷たい試料希釈液を加えて反応を停止させ、20マイクロリットル／井の内容物を対応するELISAプレート（抗ＭＢＰ抗体でコーティングしたもの；80 マイクロリットル／井の試料希釈剤を含む）に移して捕捉させた。この反応液を４ ℃で一晩培養し、翌日に抗192SW抗体を加えて２時間培養した後にELISA検定を行う。ストレプトアビジンＡＰ共役物及び蛍光基質を添加する。蛍光プレートリーダー上で信号を読む。
【０１８８】
相対的な化合物抑制能力は、化合物を添加しない比較対照井中の酵素反応物信号と比較して、検出信号（IC50）が50%の減少を示した化合物の濃度を計算することにより決定される。
【０１８９】
例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用する無細胞抑制検定
ベータセクレターゼで開裂させることができ，末端にビオチンを有し，共有結合によりCys残基にオレゴングリーンを付加させて蛍光性にした合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明による抑制化合物の存在下又は不存在下に，ベータセクレターゼ活性の検定を行う。有用な基質には、下記基質：即ち
2005500319.tif 000036
が含まれる。
（備考：オレゴングリーンは、共役結合により、先行するシステイン残基に付加する。ｏｘは酸化システインを意味している。）
【０１９０】
当該酵素（0.1ナノモル）及び試験化合物（0.001−100マイクロモル）を前ブロックした低親和性のブラックプレート（384井）内において、37 ℃で30分間培養する。この反応は、150ミリモルの基質を各井当たりの最終容積が30ピコリットルになるまで添加することにより、開始される。最終検定条件は：化合物抑制剤 0.001−100マイクロモル，酢酸ナトリウム（ｐＨ 4.4）0.1モル，基質 150ナノモル，可溶性ベータセクレターゼ 0.1ナノモル，Tween 20 0.001%，及びＤＭＳＯ ２%である。この検定混合物を37 ℃で３時間培養し、飽和濃度の免疫学的に純粋なストレプトアビジンを添加して反応を終結させる。ストレプトアビジンを加え、室温で15分間培養した後、例えばＬＪＬアクレスト（Ex485 nm/Em530 nm）を使用して蛍光分極を測定する。基質が酵素により開裂したときに起こる蛍光分極の変化により、ベータセクレターゼ酵素の活性を検出する。化合物抑制剤の存在下又は不存在下に培養を行うことにより、その合成ＡＰＰ基質がベータセクレターゼ酵素開裂の抑制効果を持つことが示される。
【０１９１】
例Ｃ
ベータセクレターゼの抑制：P26-P4'SW 検定
ＡＰＰのベータセクレターゼ開裂サイトを含む合成基質，及び例えばＰＣＴ出願 WO 00/47618号記載の方法を使用して、ベータセクレターゼ活性の検定を行う。P26-P4'SW 基質は、下記配列のペプチドである。
2005500319.tif 000037
【０１９２】
簡単に述べれば、この検定においては、ビオチンをカップリングした合成基質を約０−約200マイクロモルの濃度で培養する。抑制化合物の試験を行う場合、基質濃度は約1.0マイクロモルが好ましい。ＤＭＳＯの中で希釈したを反応混合物に添加し、最終ＤＭＳＯ濃度を５%とする。比較対照の最終ＤＭＳＯ濃度も、約５%とする。反応物中のベータセクレターゼ酵素の濃度は、ELISA検定の結果が生成物濃度に対して直線関係が得られる範囲，即ち希釈後において約125−2000ピコモルの範囲に入るように変化させる。
【０１９３】
この反応混合物は、酢酸ナトリウム 20ミリモル，ｐＨは4.5，Triton X100 0.06%も含んでおり、37 ℃で約１−３時間培養される。次にサンプルを検定用緩衝液（例えば、塩化ナトリウム 145.4ナノモル，リン酸ナトリウム 9.51ミリモル，アジ化ナトリウム 7.7ミリモル，Triton X405 0.05%，ウシ血清アルブミン ６ g/リットル，ｐＨ 7.4）の中で希釈して反応を抑え、さらに希釈して開裂生成物の免疫検定を実施する。
【０１９４】
開裂生成物については、ELISAにより検定を行うことができる。希釈サンプル及び標準サンプルを捕捉抗体（例えばSW 192）でコーティングした検定プレート内において、４ ℃で約24時間培養する。ＴＴＢＳ緩衝液（塩化ナトリウム 150ミリモル，トリス 25ミリモル，Tween 20 0.05%，ｐＨ 7.5）の中で洗浄した後、ストレプトアビジンAPを加え，メーカーの指示に従ってサンプルを培養する。室温で１時間培養した後、サンプルをＴＴＢＳの中で洗浄し、蛍光基質溶液Ａ（2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール 31.2 g/リットル，30 mg/リットル，ｐＨ 9.5）を加えて培養する。ストレプトアビジン−アルカリ性リン酸塩を加えた反応物は、蛍光による検出が可能である。ベータセクレターゼ活性の有効な抑制剤である化合物は、比較対照に比べて基質の開裂が抑えられる。
【０１９５】
例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を使用する検定
ベータセクレターゼの既知開裂サイトを導入し、さらに蛍光部分又は発色部分などの検出可能な標識を導入し，又は導入しない合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチド，並びにその生産及び検出方法の例は、本明細書の中に引用した米国特許，第5.942,400号の中に記載されている。開裂生成物は、検出対象のペプチドに適した高性能液体クロマトグラフィ，或いは蛍光又は発色検出法を使用し、当分野で良く知られている方法に従って検出することができる。
【０１９６】
一つの例を挙げると、このようなペプチドの一つは配合：SEVNL-DAEF [SEQ ID NO: ８]を有し、開裂サイトは残基５と残基６の間である。他の好ましい基質には配列：ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [SEQ ID NO: ９]が含まれており、開裂サイトは残基26と残基27の間である。
【０１９７】
ベータセクレターゼの存在下，及び基質のベータセクレターゼ仲介開裂が充分に行われるような条件下で、これらの合成ＡＰＰ基質を培養する。その開裂状態を比較対照の開裂状態と比較することにより、化合物抑制剤に関する抑制活性の尺度が得られる。
【０１９８】
例Ｅ
ベータセクレターゼ活性の抑制−細胞検定
ベータセクレターゼ活性の抑制分析の一例においては、米国特許，第5,604,102号の中に記載されているように、自然二重変異種Lys651Met52−Asn651Leu652（APP751に対する番号）を含む，APP751をトランスフェクトしたヒトの胚性腎臓細胞系 HEKp293 (ATCC登録番号：CRL-1573；一般にスエーデン突然変異と呼ばれ、Ａベータを過剰生産することが示されている；Citronら, 1992, Nature 360, 672-674）を使用する。
【０１９９】
所定濃度（通常は最高10マイクログラム/mlまで）の抑制化合物（ＤＭＳＯの中で希釈）の存在下／不存在下で、これらの細胞を培養する。処理時間の終わりに馴化媒体を分析（例えば開裂フラグメントを分析）して、ベータセクレターゼ活性を求める。Ａベータは、特定の検出抗体を使用して、免疫検定法により分析することができる。当該酵素活性は、化合物抑制剤の存在下及び不存在下で測定し、ＡＰＰ基質のベータセクレターゼ仲介開裂の特定抑制効果の存在を証明する。
【０２００】
例Ｆ
ＡＤの動物モデルにおけるベータセクレターゼの抑制  種々の動物モデルを使用して、ベータセクレターゼ活性の抑制効果を検索することができる。本発明において有用な動物モデルの例にはマウス，モルモット，イヌなどが含まれるが、これらには限定されない。使用される動物は野性型であっても，遺伝子導入動物であっても，又はノックアウトモデルであっても良い。さらに、哺乳動物のモデルは、本明細書の中で記載したAPP695-SWなどの突然変異を、ＡＰＰの中に発現させることができる。遺伝子導入非ヒト哺乳動物モデルの例については、米国特許，第5,604,102号，第5,912,410号，及び第5,811,633号の中に記載されている。
【０２０１】
Gamesら, 1995, Nature 373, 523-527の中に記載されている方法で調製されたPDAPPマウスは、推定抑制化合物の存在下におけるＡベータ放出の生体内抑制効果の分析に有用である。米国特許，第6,191,166号の中に記載されているように、月齢４ヵ月のPDAPPマウスに、油などのベヒクル内に配合した化合物を投与する。このマウスに化合物（１−30 mg/ml；好ましくは１−10 mg/ml）を投与する。一定の時間，例えば３−10時間が経過した後、この動物を殺し、脳を取り出して分析する。
【０２０２】
遺伝子導入動物に、選ばれた投与方法に適した担体内に配合した，一定量の化合物抑制剤を投与する。比較対照動物は化合物抑制剤で処理せずに、ベヒクルで処理し，又は不活性化合物で処理する。投与は急性的に１日当たり１回又は多数回行っても、或いは慢性的に毎日一定期間に渡り投与を繰り返しても良い。選ばれた動物から時刻０に脳組織又は脳液の採取を開始し，Ａベータ検出用の特定抗体を使用する免疫検定法により分析を行って、例えばＡベータを含むＡＰＰ開裂ペプチドの存在を調べる。試験が終わってから動物を殺し、脳組織又は脳液を分析して、Ａベータ及び／又はベータアミロイドプラークの存在について調べる。この組織について、壊死に関する分析も行う。
【０２０３】
本発明の化合物抑制剤を投与された動物は、無処理の比較対照動物と比較して、脳組織又は脳液の中のＡベータ量が減少し、脳組織中のベータアミロイドプラーク量も減少していることが期待される。
【０２０４】
例Ｇ
ヒトの患者におけるＡベータ生産の抑制  アルツハイマー病（ＡＤ）に罹った患者の脳の中では、Ａベータの量が増加している。ＡＤ患者に、選ばれた投与方法に適した担体の中に配合した，一定量の化合物抑制剤を投与する。投与は、試験期間を通じて毎日繰り返す。第０日に始めて、例えば月に１回、認識試験及び記憶試験を実施する。
【０２０５】
化合物抑制剤を投与された患者は、下記病状変数：ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡベータ，脳又は海馬の体積，脳内におけるＡベータの堆積，脳内のアミロイドプラーク，並びに認識機能及び記憶機能の採点結果の中の１種類又は２種類以上の変化により分析された，病気の進行速度が、比較対照患者，無処理患者と比較して遅くなり，安定化することが期待される。
【０２０６】
例Ｈ
ＡＤの危険性が存在する患者におけるＡベータ生産の防止
予めＡＤに罹り易くなり，又はＡＤ発症の危険性が有る患者は、家族の遺伝パターン，例えばスエーデン突然変異の存在を調べるか，及び／又は診断変数の監視を行うことにより、これが突き止められる。予めＡＤに罹り易くなっているか，又はＡＤ発症の危険性の高いことが分かっている患者には、選ばれた投与方法に適した担体の中に化合物抑制剤を配合して、その所定量を投与する。投与は、試験期間を通じて毎日繰り返す。第０日に始めて、認識試験及び記憶試験を、例えば月に１回実施する。
【０２０７】
化合物抑制剤を投与された患者は、１種類又は２種類以上の下記病状変数：ＣＳＦ又は血漿の中に存在するＡベータ量，脳又は海馬の体積，脳内のアミロイドプラーク，並びに認識機能及び記憶機能の採点結果の変化（比較対照患者，無処理患者と比較）により分析された病気の進行速度が遅くなり，又は病気の進行が安定化することが期待される。
【０２０８】
本明細書及び付属請求項の中で使用されている，不定冠詞又は定冠詞の付いた単数形の用語には、その内容に特にこれと異なる記述が無い限り、複数形の意味も含まれていることに注意して頂きたい。従って、例えば「ある化合物」を含む組成物（単数）の中には、２種類又は３種類以上の化合物の混合物が含まれる。「又は」という用語が、その内容に特にそれと異なる記載が無い限り、「及び／又は」の意味を含めて一般に使用されることにも注意して頂きたい。
【０２０９】
特にそれと異なる定義が行われない限り、本明細書の中で使用される全ての科学的及び技術的な用語は、本発明が属する分野に精通した人が広く一般的に理解している意味と，同じ意味を有するものとする。
【０２１０】
本明細書に引用されている全ての特許及び出版物は、全ての目的において、参考文献としてここに掲載した。
【０２１１】
例
下記の例は本発明を説明するために提供するものであり、本発明の範囲に限定を加えるために提供するものではない。
【０２１２】
代表的なBoc保護アルファアミノ酸を含む活性化アミド（２）の合成
2005500319.tif 000038
手順Ａ
アミノ酸１（２ g, 6.6 mmol）を、無水ジクロロメタン（35 mL）の中に溶解させた。トリエチルアミン（4.8 mL, 33 mmol），O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.650 g, 6.6 mmol）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.07 g, ８ mmol）を攪拌しながら加え、次に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.52 g, ８ mmol）を添加した。この反応混合物を20−25 ℃で15時間攪拌し，NaHCO3の10%水溶液を加えて急冷し，EtOAcで３回抽出した。有機抽出物を一緒にして洗浄（飽和NaHCO3, H2O, 飽和NaCl）し，乾燥（Na2SO4）し，濾過し，減圧下で濃縮して粗生成物２を得，これを精製せずにそのまま次の段階で使用した〔質量スペクトル分析 (ES)(MNa+): 367.1〕。
【０２１３】
活性化アミド（２）とグリニアル試薬を反応させてケトン化合物（３）を得る反応
2005500319.tif 000039
手順Ｂ
化合物２（2.1 g）の無水ＴＨＦ（30 ml）溶液をＮ2下，０ ℃で攪拌しながら、これに1.0 M 塩化フェニルマグネシウムのEt2O (18 ml, ３当量）溶液を添加した。０ ℃で１時間攪拌した後、この混合物を徐々に室温まで温め、さらに３時間攪拌した。次に、この反応混合物を１ NのHCl (20 ml) の上に注いだ。有機層を分離し、水層をEt2O (30 ml)で抽出（３回）した。有機相を一緒にして乾燥（Na2SO4）し，濃縮して粗生成物（1.7 g）を得、それ以上精製すること無く，次の段階でこれを使用した。質量スペクトル (ES)(MNa+): 412.1
【０２１４】
ケトン化合物（３）のアミノアルコールへの還元
2005500319.tif 000040
手順Ｃ
３（1.7 g）のＴＨＦ（25 ml）溶液にチッ素気流下，０ ℃でNaBH4（190 mg, 1.2 当量）を加えた。この溶液を３時間かけて徐々に室温まで温め、次にNH4Cl (10 ml) の上に注いだ。この混合物をEt2O (30 ml）で抽出（３回）した。有機相を一緒にして１ N HCl (20 ml)で洗い（２回）、NaHCO3 (20 ml)で飽和（２回）させ、乾燥 (Na2SO４) し，濃縮して、粗生成物としてHPLCにより測定したジアステレオ異性体の３：１混合物を得た。この粗生成物の半分を逆相HPLCにより精製し、化合物607及び608を得た。
質量スペクトル (ES)(MNa+): 414.1
【０２１５】
保護基の除去
2005500319.tif 000041
手順Ｄ
化合物607及び608各30 mgをCH2Cl2(２ mL）の中に０ ℃で別々に溶解させ、Ｎ2気流下で攪拌しながらCF3COOH (0.4 ml)を添加した。この混合物を室温で３時間攪拌し、当該反応混合物を真空下で濃縮した。得られた油を逆相HPLCで精製し、化合物609及び610のそれぞれを別々に得た。
質量スペクトル (ES)MH+＝314
2005500319.tif 000042
【０２１６】
手順Ｅ
遊離アミン（1.0当量）をジクロロメタン（５ ml）の中に溶解させ、これにイソフタル酸４（1.0当量），ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.5当量）及びN-メチルモルフィリン（５当量）を添加した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次にＥＤＣ（1.2当量）を添加した。一晩の間、チッ素気流下で攪拌を継続した。加圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（15 ml）に溶解させ、炭酸ナトリウムの飽和水溶液及びブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣を取り出し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル使用）で精製し、さらにHPLCで精製した。MH+: 560.1
【０２１７】
イソフタル酸アミド（４）の合成
2005500319.tif 000043
手順Ｆ
これらの化合物を作る好ましい方法の一つを、次に示す。エステル，好ましくはイソフタル酸のモノメチルエステル，即ち 5-メチル-1,3-イソフタル酸メチルをＴＨＦ／ＤＭＦ混合溶媒に溶解させる。20−25 ℃で1,1'-カルボニルジイミダゾールを加える。ジイソプロピルアミドを添加する。20 ℃で還流温度まで３−24時間攪拌した後、この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液と水と混ざらない酢酸エチルなどの有機溶媒との間で分割する。水層を分け、さらに有機溶媒（酢酸エチル）で２回抽出する。この溶媒を除き、得られた残りの部分を塩基化して、80%の収率でイソフタル酸アミド（４）を得た。
【０２１８】
酵素抑制検定
MBP-C125検定により抑制濃度のデータを得た。この検定により、被験化合物によるMPB-C125基質のβセクレターゼ開裂に関して、その相対的な抑制効果を測定することができる。0.20% Tritonの中で調製した濃縮ＨｉＱプールからヒトの脳βセクレターゼを得、これを当該検定に使用した。
【０２１９】
ELISAにより抑制データを得た。即ち、（前コーティング及びブロックした96井高結合プレート上の）抗MBP捕捉抗体を使用し、これに酵素反応の上澄液を希釈，添加して培養し、次に抗SW192の特定ビオチニル化リポーター抗体を加えて培養し、さらにストレプトアビジン／アルカリ性ホスファターゼを加えて培養した。検出は、ホスファターゼによる開裂の蛍光基質信号により行った。ELISAにより検出されたのは、当該基質のスエーデンAPP751突然変異サイトにおけるLeu596の後の開裂だけであった。
【０２２０】
化合物を１：１希釈シリーズで希釈し、６点濃度曲線（各濃度について２井）を得た。この方法においては、各被験化合物につき96井プレートの１列を使用した。検出信号が，化合物無添加の比較対照井の酵素反応信号と比較して50%の減少を示した化合物濃度を計算して、相対的な化合物抑制能を決定した。
【０２２１】
手順
各試験化合物を秤量して小型の容器に入れ、ＤＭＳＯを添加して10 mM溶液を調製した。６点希釈曲線の高点における最終化合物濃度が200 μMとなるように、10 mM溶液 100μLを，96井Ｖ底プレートのＣ１井に添加した。プレートを横切るＣ列の奇数井にはＤＭＳＯ 50 μLを添加し、一連の１：１希釈液を調製した。52 mM NaOAc/7.9%ＤＭＳＯ（ｐＨ 4.4）を前添加した対応Ｖ底プレート，Ｃ列上の２井の各々に、各希釈液 10 μLを添加した。このNaOAc希釈化合物のプレートをペレット沈殿剤の中にスピンダウンし、20 μL/井の内容物を対応する平底プレート〔氷冷酵素基質混合物（30 l当たり MBP-C125 基質 2.5 μL, 酵素 0.03 μL，及び氷冷 0.09%-TX100 24.5）30μLが予め入れてある〕に移した。従って、最終酵素反応液中の化合物濃度は、出発時の濃度と比べて、50分の１に低下していたことになる。最高曲線点に対する200-M化合物の最終反応混合物組成は、ＤＭＳＯ ５%，NaAc 20 mM，TX100 0.06%，ｐＨ 4.5であった。プレートを37 ℃に温めて酵素反応を開始させた。37 ℃で90分反応させた後、200 μL/井の冷たい試料希釈剤を添加して反応を停止させ、20 μL/井の内容物をＭＢＰコーティングした対応ELISAプレート（試料希釈剤 80 μL/井を含む）に移した。この反応液を４ ℃で一晩培養し、翌日，192SWを加えて２時間培養し、次にストレプトアビジンＡＰ共役物及び蛍光基質を添加してELISAを発現させた。信号は、蛍光プレートリーダーで読み取った。
【０２２２】
追加例
前にも述べたように、本発明の化合物は、種々の既知化合物変換法を用いて調製することができる。当分野に精通した人ならば、当該化合物の化学構造を知れば、それ以上の情報が何も無くても本発明の化合物を調製することができる。当分野に精通した人にとって、当該化学反応は公知である。事実、本発明の化合物を調製する方法は、複数存在するのである。下記に示すように、Ｘをヘテロ原子とした，その他の化合物も調製した。
【０２２３】
下記化合物１−７を得るための実験手順
ヘテロ環状チオール 0.2 mmol，エポキシド21 0.2 mmol，及びトリエチルアミン 0.2 mmolの混合物（化合物１の調製においては、トリエチルアミンの代わりにＤＢＵを使用した）をメタノール １ mLに加え、25 ℃で１時間，次に50 ℃で６時間攪拌した。生成物の単離は、イオン対形成剤として0.1%トリフルオロ酢酸 0.1%を含むアセトニトリル／水の傾斜混合溶媒による調製用逆相クロマトグラフィ溶出，又はメタノールと研和することにより行った。単離生成物を塩化水素のメタノール溶液で８時間処理し、次にチッ素気流中で溶媒を蒸発させた。（化合物１の場合、ＨＣｌメタノール溶液の代わりに、純粋なトリフルオロ酢酸を使用した。）残渣を秤量し、カルボン酸23 1.1当量，ＥＤＣ塩酸塩 1.1当量，ＨＯＢｔ 1.1当量，及びトリエチルアミン 4.4当量を含むジメチルホルムアミド溶液で処理した。６時間後、減圧下で溶媒を蒸発させ、イオン対形成剤として0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水の傾斜混合溶媒を用いた逆相クロマトグラフィ溶出により所望の生成物を単離した。
【０２２４】
下記化合物８−14を得るための実験手順
化合物１−７の各々を、ジクロロメタン 0.5 mL中に溶解させた（必要な場合には、数滴のメタノールを追加して無色透明な溶液を得た）。次に各溶液に1.5当量のメタクロロ過安息香酸を加え、この混合物を12時間攪拌した。次に、各溶液に0.1 mLの飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。５分間攪拌した後、水相と有機相を分離した。有機相を蒸留水で洗い、溶媒を減圧下で乾燥させた。残渣は、逆相HPLCを用い、イオン対形成剤として0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水の傾斜混合溶媒で溶出させて精製した。
【０２２５】
下記化合物15−20を得るための実験手順
これらの化合物は、化合物１−７と同様の方法で調製した。但し、エポキシド21の代わりにエポキシド22を，又酸23の代わりに酸24を使用した。化合物21−24を下記に示す。
2005500319.tif 000044
【０２２６】
化合物１−21の分析結果
化合物１：
質量スペクトル（ESI）： m/z＝583.3
2005500319.tif 000045
化合物２：
質量スペクトル（ESI）： m/z＝581.3
2005500319.tif 000046
化合物３：
質量スペクトル（ESI）： m/z＝603.3
2005500319.tif 000047
化合物４：
質量スペクトル（ESI）： m/z＝611.4
2005500319.tif 000048
化合物５：
質量スペクトル（ESI）： m/z＝642.4
2005500319.tif 000049
化合物６：
質量スペクトル（ESI）： m/z＝未測定
2005500319.tif 000050
化合物７：
質量スペクトル（ESI）： m/z＝545.3
2005500319.tif 000051
化合物８：
質量スペクトル（ESI）： m/z＝617.3
2005500319.tif 000052
化合物９：
質量スペクトル（ESI）： m/z＝614.3
2005500319.tif 000053
化合物10：
質量スペクトル（ESI）： m/z＝628.3
2005500319.tif 000054
【０２２７】
本発明に関しては、種々の特定態様及び優先態様，並びに種々の手法を用いて説明した。しかし、本発明の精神及び範囲内において、数多くの変更及び修飾が可能であることが理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
2005500319.tif 000083
2005500319.tif 000084
2005500319.tif 000085
2005500319.tif 000086
2005500319.tif 000087
2005500319.tif 000088
2005500319.tif 000089
2005500319.tif 000090
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【国際調査報告】
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