(57)【要約】【化１】2005502631.tif 000025本発明は、神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置する方法を対象とし、この方法はそれが必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなり：式（Ｉ）の化合物ここでフェニルはＸでフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立して選択される１〜５個のハロゲン原子により置換され；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され：ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここでフェニルは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で場合によって置換される）で場合によって置換される。
2005502631.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置する方法であって、それが必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉ）：
【化１】
2005502631.tif 000015
［式中、
フェニルはＸでフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立して選択される１〜５個のハロゲン原子により置換され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され：ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここでフェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で場合によって置換される）で場合によって置換される］
の化合物を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項２】
神経因性疼痛を防止または処置するための方法であって、それが必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉ）：
【化２】
2005502631.tif 000016
［式中、
フェニルはＸでフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立して選択される１〜５個のハロゲン原子により置換され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され：ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここでフェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で場合によって置換される）で場合によって置換される］
の化合物を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項３】
群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置するための方法であって、それが必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉ）：
【化３】
2005502631.tif 000017
［式中、
フェニルはＸでフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立して選択される１〜５個のハロゲン原子により置換され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され：ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここでフェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で場合によって置換される）で場合によって置換される］
の化合物を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項４】
Ｘが塩素である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｘがフェニル環のオルトの位置で置換されている請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーおよび式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）のエナンチオマーが約９０％以上まで占める請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）のエナンチオマーが約９８％以上まで占める請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
【化４】
2005502631.tif 000018
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され：ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここでフェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で場合によって置換される）で場合によって置換される］
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉａ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物のラセミ混合物、式（Ｉａ）の化合物のエナンチオマーおよび式（Ｉａ）の化合物のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉａ）のエナンチオマーが約９０％以上まで占める請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉａ）のエナンチオマーが約９８％以上まで占める請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）：
【化５】
2005502631.tif 000019
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉｂ）の化合物が式（Ｉｂ）の化合物のラセミ混合物、式（Ｉｂ）の化合物のエナンチオマーおよび式（Ｉｂ）の化合物のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉｂ）のエナンチオマーが約９０％以上まで占める請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉｂ）のエナンチオマーが約９８％以上まで占める請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）：
【化６】
2005502631.tif 000020
のエナンチオマーまたは式（Ｉｃ）のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉｃ）のエナンチオマーが約９０％以上まで占める請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉｃ）のエナンチオマーが約９８％以上まで占める請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）：
【化７】
2005502631.tif 000021
の化合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｉｂ）の化合物が式（Ｉｂ）の化合物のラセミ混合物、式（Ｉｂ）の化合物のエナンチオマーおよび式（Ｉｂ）の化合物のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式（Ｉｂ）のエナンチオマーが約９０％以上まで占める請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉｂ）のエナンチオマーが約９８％以上まで占める請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）：
【化８】
2005502631.tif 000022
のエナンチオマーまたは式（Ｉｃ）のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項２７】
式（Ｉｃ）のエナンチオマーが約９０％以上まで占める請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉｃ）のエナンチオマーが約９８％以上まで占める請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
神経因性疼痛が慢性または衰弱状態から生じる請求項２に記載の方法。
【請求項３０】
慢性または衰弱状態が、有痛性糖尿病性末梢ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、発作後疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、特発性または外傷後ニューロパシーおよび単神経炎のようなニューロパシーに伴う疼痛、ＨＩＶに伴う神経因性疼痛、ガンに伴う神経因性疼痛、手根管関連神経因性疼痛、脊髄損傷に伴う疼痛、難治性局所疼痛症候群、線維性筋痛に伴う神経因性疼痛、腰部および頸部の疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛症候群および他の慢性および衰弱状態に伴う疼痛症候群からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
治療に有効な量が約０．０１ｍｇ／Ｋｇ／用量〜約１００ｍｇ／Ｋｇ／用量である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）：
【化９】
2005502631.tif 000023
の化合物である請求項３に記載の方法。
【請求項３３】
式（Ｉｂ）の化合物が式（Ｉｂ）の化合物のラセミ混合物、式（Ｉｂ）の化合物のエナンチオマーおよび式（Ｉｂ）の化合物のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式（Ｉｂ）のエナンチオマーが約９０％以上まで占める請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式（Ｉｂ）のエナンチオマーが約９８％以上まで占める請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）：
【化１０】
2005502631.tif 000024
のエナンチオマーまたは式（Ｉｃ）のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項３７】
式（Ｉｃ）のエナンチオマーが約９０％以上まで占める請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式（Ｉｃ）のエナンチオマーが約９８％以上まで占める請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
方法が、神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛の進行を緩慢にするか、または遅らせるための方法であって、それが必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
治療に有効な量が約０．０１ｍｇ／Ｋｇ／用量〜約１００ｍｇ／Ｋｇ／用量である、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との関係
本出願は、２００１年７月１６日に出願された特許文献１の優先権を主張し、その内容は引用により本明細書に編入する。
【０００２】
発明の分野
本発明は神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛の防止または処置に、カルバメートエナンチオマーを使用するための方法を対象とする。より詳細には本発明は神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛の防止または処置に、実質的に他のエナンチオマーを含まないハロゲン化２−フェニル−１，２−エタンジオールジカルバメート化合物の使用法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経因性疼痛という用語に基づき分類される状態は、医療の必要が続いている領域である。
【０００４】
神経因性疼痛は末梢または中枢神経系における異所性の（ａｂｅｒｒａｎｔ）体性感覚プロセッシングにより引き起こされると定義され、そして有痛性糖尿病性末梢ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、発作後疼痛（ｐｏｓｔ−ｓｔｒｏｋｅ  ｐａｉｎ）、多発性硬化症に伴う疼痛、特発性または外傷後ニューロパシーおよび単神経炎のようなニューロパシーに伴う疼痛、ＨＩＶに伴う神経因性疼痛、ガンに伴う神経因性疼痛、手根管関連神経因性疼痛、脊髄損傷に伴う疼痛、難治性局所疼痛症候群、線維性筋痛に伴う神経因性疼痛、腰部および頸部の疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛症候群および他の慢性および衰弱状態に伴う疼痛症候群を含む。
【０００５】
群発頭痛（レーダー症候群、ヒスタミン頭痛および蝶口蓋神経痛とも呼ばれている）は、比較的短期間（例えば４〜８週）にわたってほとんど毎日、一連の眼窩周囲痛の一時的な発作（ａｔｔａｃｋ）に続いて痛みのない間隔を特徴とする。偏頭痛も発作性疼痛、吐き気および羞明を伴い得る周期的な再発性障害である。偏頭痛には限定するわけではないが古典的偏頭痛（前兆がある偏頭痛：前駆的感覚、運動または視覚症状を伴う）および普通偏頭痛（前兆がない偏頭痛）を含む。群発および偏頭痛に伴う疼痛も重要な未だに処置されていない医療的必要性がある臨床的兆候である。
【０００６】
神経因性疼痛、偏頭痛および群発頭痛は全てニューロンの興奮性における変化を伴う（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。ニューロンの興奮性を安定化する種々の抗癲癇薬（ＡＥＤｓ）が神経因性疼痛および群発および偏頭痛に伴う疼痛に効果的である（非特許文献６；非特許文献７および非特許文献８）。神経因性疼痛および群発および偏頭痛に伴う疼痛は苦痛を生じる一般的状態である。
【０００７】
式：
【０００８】
【化１】
2005502631.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｒ１はカルバメートまたはアルキル基に１〜３個の炭素原子を含有するアルキルカルバメートのいずれかであり；Ｒ２は水素、ヒドロキシ、１〜２個の炭素を含有するアルキルまたはヒドロキシアルキルのいずれかであり；Ｒ３は水素または１〜２個の炭素を含有するアルキルのいずれかであり；そしてＸはハロゲン、メチル、メトキシ、フェニル、ニトロまたはアミノであることができる］
の精神安定化、鎮静および筋肉弛緩特性を有する中枢神経系の処置に有用な置換されたフェニルアルキルカルバメート化合物が、Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒ，ｅｔ  ａｌへの特許文献２（引用により編入する）に記載された。
【００１０】
式：
【００１１】
【化２】
2005502631.tif 000004
【００１２】
［式中Ｗは４個未満の炭素原子を含有する脂肪族基を表し、式中Ｒ１は芳香族基を表し、Ｒ２は水素または４個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表し、そしてＸは水素、ヒドロキシまたはアルコキシおよび４個未満の炭素原子を含有するアルキル基、または基：
【００１３】
【化３】
2005502631.tif 000005
【００１４】
［式中、Ｂは複素環式、ウレイドおよびヒドラジノ基および基−Ｎ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３は水素または４個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表す）からなる群の有機アミン基を表す］
を表す］
の化合物を投与することによる、カルバメートを用いた鎮静化および筋肉弛緩を誘導する方法がＢｏｓｓｉｎｇｅｒ，ｅｔ  ａｌへの特許文献３（引用により編入する）に記載された。
【００１５】
式：
【００１６】
【化４】
2005502631.tif 000006
【００１７】
［ここで１つのエナンチオマーが優勢であり、そして式中、フェニル環はＸでフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選択される１〜５個のハロゲン原子により置換され、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、および水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される置換基を持つフェニル基で場合により置換される１〜４個の炭素を持つ直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から選択される］
のハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメートの光学的に純粋な形態も、痙攣、癲癇、発作および筋痙攣を含む中枢神経性障害を処置し、そして防止するために効果的であるとして；そして中枢神経系疾患の処置に有用な、特に抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護剤および中枢神経に作用する筋肉弛緩剤として、Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌへの特許文献４（引用により編入する）に記載された。純粋なエナンチオマー形およびエナンチオマー混合物が記載され、ここで上記式により表される化合物について混合物中でエナンチオマーの１つが優勢であり；好ましくはエナンチオマーの１つが約９０％以上；そして最も好ましくは約９８％以上まで占める。
【００１８】
他のエナンチオマーを実質的に含まない式（Ｉ）のハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールジカルバメート化合物は、神経因性疼痛または群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置するために有用であるとこれまでに記載されたことはなかった。
【００１９】
【化５】
2005502631.tif 000007
【００２０】
最近の前臨床実験で、式（Ｉ）のジカルバメート化合物が神経因性疼痛および群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置するために有用であることを示唆するこれまでに認識されていない薬理学的特性が明らかになった。したがって本発明の目的は神経因性疼痛および群発および偏頭痛に伴う疼痛の防止または処置に、式（Ｉ）のジカルバメート化合物の使用法を教示することである。
【特許文献１】
米国特許仮出願第６０／３０５，６８７号明細書
【特許文献２】
米国特許第３，２６５，７２８号明細書
【特許文献３】
米国特許第３，３１３，６９２号明細書
【特許文献４】
米国特許第６，１０３，７５９号明細書
【非特許文献１】
Ｍｕｌｌｅｎｅｒｓ  Ｗ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，前兆がある、または無い偏頭痛における視覚皮質の興奮性（Ｖｉｓｕａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ  Ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｍｉｇｒａｉｎｅ  Ｗｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ａｕｒａ），Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００１，Ｊｕｎ，４１（６），５６５−５７２
【非特許文献２】
Ａｕｒｏｒａ  Ｓ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．後頭皮質は偏頭痛で超興奮性である：実験的証拠（Ｔｈｅ  ｏｃｃｉｐｉｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｓ  ｈｙｐｅｒｅｘｃｉｔａｂｌｅ  ｉｎ  ｍｉｇｒａｉｎｅ：ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ），Ｈｅａｄａｃｈｅ，１９９９，Ｊｕｌ−Ａｕｇ，３９（７），４６９−７６
【非特許文献３】
Ｂｒａｕ  Ｍ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，神経因性疼痛の管理に使用する薬剤のラット感覚ニューロンのテトロドトキシン−耐性Ｎａ（＋）電流に及ぼす効果（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｕｓｅｄ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｎ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ（＋）ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ），Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００１，Ｊａｎ，９４（１），１３７−４４
【非特許文献４】
Ｓｉｄｄａｌｌ  Ｐ．Ｊ．ａｎｄ  Ｌｏｅｓｅｒ  Ｊ．Ｄ．，脊髄損傷後の疼痛（Ｐａｉｎ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ），Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ，２００１，Ｆｅｂ，３９（２），６３−７３
【非特許文献５】
Ｋｏｎｔｉｎｅｎ  Ｖ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ，ニューロパシーのラット脊髄神経連結モデルにおけるグリシン抑制性ではない内因性ｇａｂａ抑制性トーンの増加に関する電気生理学的証拠（Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｇａｂａｅｒｇｉｃ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｇｌｙｃｉｎｅｒｇｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｔｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ），Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００１，Ｆｅｂ，９４（２），３３３−９）
【非特許文献６】
Ｄｅｌｖａｕｘ  Ｖ．ａｎｄ  Ｓｃｈｏｅｎｅｎ  Ｊ．，顔面疼痛および頭痛用の新世代抗癲癇薬（Ｎｅｗ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉ−ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ｆａｃｉａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｈｅａｄａｃｈｅ），Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｂｅｌｇ．，２００１，Ｍａｒ，１０１（１），４２−４６
【非特許文献７】
Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ  Ｃ．Ｕ．，バルポレートの作用機作：論評（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ：ｃｏｍｍｅｎｔａｔｏｒｙ），Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２０００，Ａｕｇ−Ｓｅｐ，３７（２−３），１０３−１１０
【非特許文献８】
Ｍａｇｎｕｓ  Ｌ．，ガバペンチンの非癲癇的用途（Ｎｏｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｕｓｅｓ  ｏｆ  ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ），Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９９，４０，Ｓｕｐｐｌ６，Ｓ６６−７２
【発明の開示】
【００２１】
発明の要約
本発明は、神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置する方法を対象とし、その方法はそれが必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉ）：
【００２２】
【化６】
2005502631.tif 000008
【００２３】
［式中、
フェニルはＸでフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立して選択される１〜５個のハロゲン原子により置換され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され：ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここでフェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で場合によって置換される）で場合によって置換される］
の化合物を投与することを含んでなる。
【００２４】
本発明の態様には神経因性疼痛を防止または処置するための方法（ここで神経因性疼痛は慢性または衰弱状態から生じる）を含み、この方法はそれが必要な個体に製薬学的に許容され得る担体および式（Ｉ）の化合物を含んでなる治療に有効な量の製薬学的組成物を投与することを含んでなる。
【００２５】
本発明の態様には群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置する方法を含み、この方法はそれが必要な個体に製薬学的に許容され得る担体および式（Ｉ）の化合物を含んでなる治療に有効な量の製薬学的組成物を投与することを含んでなる。
【００２６】
この方法の態様には、防止または処置が必要な個体の神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置する薬剤の調製のために、式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【００２７】
この方法の態様には、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物、式（Ｉ）のエナンチオマーまたは式（Ｉ）のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物の使用を含む。式（Ｉ）のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物は、好ましくは式（Ｉ）のエナンチオマーが約９０％以上まで占める。より好ましくは式（Ｉ）のエナンチオマーが約９８％以上まで占める。
発明の詳細な説明
本発明は神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置する方法を対象とし、この方法はそれが必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉ）：
【００２８】
【化７】
2005502631.tif 000009
【００２９】
［式中、
フェニルはＸでフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立して選択される１〜５個のハロゲン原子により置換され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され：ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここでフェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で場合によって置換される）で場合によって置換される］
の化合物を投与することを含んでなる。
【００３０】
本発明の方法は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルトの位置で置換されている、式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【００３１】
また本方法はＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が好ましくは水素から選択される、式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【００３２】
本方法の態様には、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルトの位置で置換されている、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物、式（Ｉ）のエナンチオマーまたは式（Ｉ）のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物の使用を含む。
【００３３】
また方法はＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が好ましくは水素から選択される、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物、式（Ｉ）のエナンチオマーまたは式（Ｉ）のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物の使用を含む。
【００３４】
式（Ｉ）のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物について、好ましくは式（Ｉ）のエナンチオマーは約９０％以上まで占める。より好ましくは式（Ｉ）のエナンチオマーは約９８％以上まで占める。
【００３５】
本方法の態様には、神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置する方法を含み、この方法はそれが必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉａ）：
【００３６】
【化８】
2005502631.tif 000010
【００３７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され：ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここでフェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される置換基で場合によって置換される）で場合によって置換される］
の化合物を投与することを含んでなる。
【００３８】
本方法は、式（Ｉａ）の化合物の使用を含み；そしてここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は好ましくは水素から選択される。
【００３９】
本発明の態様には、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルトの位置で置換されている式（Ｉａ）の化合物のラセミ混合物、式（Ｉａ）のエナンチオマーまたは式（Ｉａ）のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物の使用を含む。
【００４０】
本発明の方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が好ましくは水素から選択される式（Ｉａ）の化合物のラセミ混合物、式（Ｉａ）のエナンチオマーまたは式（Ｉａ）のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物の使用を含む。
【００４１】
式（Ｉａ）のエナンチオマーが優勢なエナンチオマーの混合物について、好ましくは式（Ｉａ）のエナンチオマーは約９０％以上まで占める。より好ましくは式（Ｉａ）のエナンチオマーは約９８％以上まで占める。
【００４２】
本方法の態様には、神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置する方法を含み、この方法はそれが必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉｂ）：
【００４３】
【化９】
2005502631.tif 000011
【００４４】
の化合物を投与することを含んでなる。
【００４５】
本方法の態様には、式（Ｉｂ）の化合物のラセミ混合物、式（Ｉｂ）のエナンチオマーまたは式（Ｉｂ）のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物の使用を含む。
【００４６】
式（Ｉｂ）のエナンチオマーが優勢なエナンチオマーの混合物について、好ましくは式（Ｉｂ）のエナンチオマーは約９０％以上まで占める。より好ましくは式（Ｉｂ）のエナンチオマーは約９８％以上まで占める。
【００４７】
本方法の態様には、神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置する方法を含み、この方法はそれが必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉｃ）：
【００４８】
【化１０】
2005502631.tif 000012
【００４９】
のエナンチオマーまたは式（Ｉｃ）のエナンチオマーが優勢なエナンチオマー混合物を投与することを含んでなる。
【００５０】
式（Ｉｃ）のエナンチオマーが優勢なエナンチオマーの混合物について、好ましくは式（Ｉｃ）のエナンチオマーは約９０％以上まで占める。より好ましくは式（Ｉｂ）のエナンチオマーは約９８％以上まで占める。
【００５１】
式（Ｉ）のエナンチオマーの他の結晶形も存在することができ、そしてそのまま本発明に包含することを意図する。
【００５２】
当業者には本発明の化合物はラセミ混合物、エナンチオマーおよびそのエナンチオマー混合物として存在することが明白である。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）からなる群から選択されるカルバメート化合物は、フェニル環に隣接する脂肪族炭素であるベンジル位に不斉キラル炭素原子を含む（構造式中でアスタリスクにより表す）。
【００５３】
本発明の化合物は前に参照したＢｏｓｓｉｎｇｅｒの’７２８特許（引用により編入）、Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒの’６９２特許（引用により編入）およびＣｈｏｉの’７５９特許に記載されているように調製することができる。
【００５４】
分子中の特定位置での任意の置換基または可変性の定義は、その分子中のいずれの場所の定義からも独立していることを意図する。本発明の化合物の置換基および置換パターンは当業者により選択されて化学的に安定な、そして当該技術分野で知られている技術ならびに本明細書に説明する方法により容易に合成できる化合物を提供できると考えられる。
【００５５】
本発明は、防止または処置が必要な個体の神経因性疼痛および群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置する方法を企図し、この方法は該個体に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【００５６】
本発明の態様は、防止または処置が必要な個体の慢性または衰弱状態から生じる神経因性疼痛を防止または処置する方法を含む。神経因性疼痛を導く慢性または衰弱状態は、限定するわけではないが有痛性糖尿病性末梢ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、発作後疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、特発性または外傷後ニューロパシーおよび単神経炎のようなニューロパシーに伴う疼痛、ＨＩＶに伴う神経因性疼痛、ガンに伴う神経因性疼痛、手根管関連神経因性疼痛、脊髄損傷に伴う疼痛、難治性局所疼痛症候群、線維性筋痛に伴う神経因性疼痛、腰部および頸部の疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛症候群および他の慢性および衰弱状態に伴う疼痛症候群を含む。
【００５７】
本発明の態様は、防止または処置が必要な個体の群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置する方法を含む。群発頭痛に伴う疼痛は、比較的短期間にわたってほとんど毎日、一連の一時的な発作（ａｔｔａｃｋ）に続いて痛みのない間隔を特徴とする。偏頭痛に伴う疼痛も目の眩むほどの（ｂｌｉｎｄｉｎｇ）疼痛、吐き気、羞明および定期的な間隔での再発を特徴とし；そして限定するわけではないが古典的偏頭痛に伴う疼痛（前兆がある偏頭痛）および普通偏頭痛に伴う疼痛（前兆がない偏頭痛）を含む。
【００５８】
また本発明の態様は、防止または処置が必要な個体の神経因性疼痛および群発および偏頭痛に伴う疼痛を緩慢にするか（ｓｌｏｗｉｎｇ）、または遅らせる（ｄｅｌａｙｉｎｇ）方法を含み、この方法は個体に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【００５９】
神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛を「緩慢にするか、または遅らせる」という用語は、個体の神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛に関連する臨床的な発現の重篤度、期間および頻度を最小にすることを含む。
【００６０】
本発明の方法の例は、製薬学的に許容され得る担体および式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物中の、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を個体に投与することを含んでなる。本発明の方法は、神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置する薬剤を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用も含む。
【００６１】
本発明の方法の別の例は、個体に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬学的組成物を、神経因性疼痛ならびに群発および偏頭痛に伴う疼痛を防止または処置するために有用な１以上の作用物質と組み合わせて投与することを含んでなる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬学的組成物は、限定するわけではないが経口、肺、腹腔内（ｉｐ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、口内、鼻、舌下、眼、直腸および膣を含む通常の投与経路により投与することができる。さらに神経系への直接投与には限定するわけではないがポンプデバイスを用いて、または用いずに頭蓋内もしくは椎骨内針またはカテーテルを介する送達による大脳内、心室内、脳室内、鞘内、槽内、髄腔内または脊髄周辺の投与経路を含むことができる。当業者には本明細書に記載する治療効果を提供する投与用量および頻度が、本発明での使用に適することは容易に明らかである。
【００６３】
治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬学的組成物は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ／用量〜約１００ｍｇ／Ｋｇ／用量であり得る。好ましくは治療に有効な量は約０．０１ｍｇ／Ｋｇ／用量〜約２５ｍｇ／Ｋｇ／用量であり得る。より好ましくは治療に有効な量は約０．０１ｍｇ／Ｋｇ／用量〜約１０ｍｇ／Ｋｇ／用量であり得る。最も好ましくは治療に有効な量は約０．０１ｍｇ／Ｋｇ／用量〜約５ｍｇ／Ｋｇ／用量であり得る。したがって本明細書に記載する投薬用量単位（例えば錠剤、カプセル、粉末、注入、座薬、茶サジ１杯等）あたりに含まれる有効成分の治療に有効な量は、、例えば平均７０ｋｇの体重を有する個体について約１ｍｇ／日〜約７０００ｍｇ／日であり得る。
【００６４】
しかし投薬用量は個体の要件（個体の年齢、体重および食事、調製物の濃度、疾患状態の進行度および投与の様式および時期を含む、処置する特定の個体に関係する因子を含む）に依存して変動してよい。
【００６５】
投与すべき最適な投薬用量は当業者により容易に決定されることができ、そして適切な治療レベルに調整する必要を生じるだろう。毎日の投与または周期−後投与の使用のいずれかを採用することができる。好ましくは式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬学的組成物は、経口的または非経口的に投与される。より好ましくは式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬学的組成物は経口的に投与される。
【００６６】
本発明の方法に従い、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬学的組成物は、分割された組み合わせ物または単一の組み合わせ物状態で治療の過程で異なる時期に別々に、または同時に投与することができる。有利には式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬学的組成物は、１日あたり単回の用量で投与することができ、あるいは１日の全投薬用量を連続的送達を介して、あるいは１日に２、３または４回に分割した用量で投与することができる。したがって本発明はすべてのそのような方法および同時または選択処置の処方を包含し、用語「投与する」はそれに従い解釈される。
【００６７】
本明細書で使用する用語「個体」は、処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを称する。
【００６８】
本明細書で使用する用語「治療に有効な量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床技師が求める組織系（好ましくは動物；より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）での生物学的または医学的応答を誘導する活性化合物または薬剤の量を意味し、この応答には処置する疾患または障害の症状の緩和を含む。
【００６９】
本明細書で使用する用語「組成物」は、特定の材料を特定の量で、ならびに特定の材料を特定の量で組み合わせた物から直接的または間接的に生じる任意の生成物を含んでなる生成物を包含することを意図する。
【００７０】
本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として式（Ｉ）の化合物を通例の製剤技法に従い製薬学的担体と完全に混合し、この担体は投与に望ましい調製形態に依存して（例えば経口または非経口）広い種々の形態をとることができる。適当な製薬学的に許容され得る担体は、当該技術分野では周知である。これらの数種の製薬学的に許容され得る担体の説明は、米国製薬協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国製薬学会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）により発行された製薬学的賦形剤のハンドブック（Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）に見いだすことができる。
【００７１】
製薬学的組成物の配合法は、マルセルデッカー（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ）社により発行されているＬｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．により編集された製薬学的剤形：錠剤、第２版、改定および補充（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ）、第１〜３巻；Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．により編集された製薬学的剤形：非経口薬（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）、第１〜２巻；およびＬｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．により編集された製薬学的剤形：分散系（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、第１〜２巻のような多数の刊行物に記載されてきた。
【００７２】
好ましくは製薬学的組成物は経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、吸入または吹送手段により投与するための錠剤、ピル、カプセル、キャプレット、ゲルカップ（ｇｅｌｃａｐ）、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、粒剤、粉剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、計量供給型エーロゾルまたは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬のような単位剤形である。あるいは組成物は１週間に１回または１カ月に１回の投与に適する形態で存在することができ、あるいは筋肉内注射用の調製物を提供するために適合させることができる。
【００７３】
錠剤、ピル、カプセル、キャプレット、ゲルカップ、トローチ剤、粒剤または粉剤（各々が即時放出性、時限放出性および徐放性の製剤を含む）のような経口投与用の固体剤形を有する製薬学的組成物の調製において、適当な担体および添加剤には限定するわけではないが、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤等を含む。所望により錠剤は標準的技術により糖衣、ゼラチンコート、フィルムコートまたは腸溶性コートを施してもよい。
【００７４】
固体剤形を調製するために、主な有効成分を製薬学的担体（例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、固着防止剤および流動促進剤のような通例の打錠材料）と混合する。甘味剤および風味剤をチュワブル固体剤形に加えて経口剤形の嗜好性を向上させることができる。さらに薬剤を確認し易くし、または美的観点から着色剤およびコーティングを固体剤形に加えるか、または施してもよい。これらの担体は製薬学的活性剤と配合されて、治療用の放出プロフィールを有する正確で適切な用量の製薬学的活性剤を提供する。
【００７５】
経口、局所および非経口投与用の液体剤形を有する製薬学的組成物の調製において、任意の通例の製薬学的媒体または賦形剤を使用することができる。すなわち懸濁液（すなわちコロイド、乳液および分散液）および溶液のような液体の単位剤形に適当な担体および添加剤には限定するわけではないが、製薬学的に許容され得る湿潤剤、分散剤、沈殿剤、増粘剤、ｐＨ調整剤（すなわちバッファー）、浸透剤、着色剤、風味剤、香料、保存剤（すなわち微生物の増殖を制御する等のために）および液体補形剤を使用することができる。上に掲げたすべての成分が各液体剤形に必要となるわけではない。経口的に、または注入により投与するために本発明の新規組成物が包含され得る液体剤形には、限定するわけではないが水溶液、適当に風味を付けたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油のような可食性油ならびにエリキシルおよび同様の製薬学的補形剤で風味を付けた乳液を含む。
生物学的な実験例
神経因性疼痛の処置に使用するために、式（Ｉ）の化合物の活性を以下の実験的実施例で評価したが、これらは本発明を限定せずに具体的に説明するためのものであることを意図している。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の抗異痛活性（ａｎｔｉａｌｌｏｄｙｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を試験するために使用した手順は、Ｃｈｕｎｇモデルに見いだされる異痛の測定に関する手順であった（Ｋｉｍ  Ｓ．Ｈ．ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ  Ｊ．Ｍ．、ラットを対象とした区分け脊髄神経結紮により生じる末梢ニューロパシーに関する実験モデル（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ）、Ｐａｉｎ，１９９２，５０，３５５−３６３）。
【実施例１】
【００７７】
抗異痛活性の評価（手により適用したＶｏｎ  Ｆｒｅｙプローブ）
動物
病原体を含まないオスのアルビノＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００ｇ）を、ハレン  インダストリーズ（Ｈａｒｌａｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）（インディアナポリス、インディアナ州）から購入し、そして環境状態を制御した部屋で食料と水を自由に与えながら１２時間の明／暗サイクル（０６：００時に点灯）で試験時まで維持し、そして食料を試験の１８時間前に下げた。
外科的手順および異痛の測定
ラットはイソフルラン吸入麻酔で麻酔をかけた。Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇにより記載されたように、脊髄神経節から遠く、そして座骨神経に入る前のＬ５のレベルで左腰脊髄神経を強固に結紮した（４−０絹糸）。切開を閉じ、そしてラットは上記の条件下に戻した。この手順により左後足に機械的（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ）な異痛を生じる。偽手術を行った時、それは脊髄神経の最後の結紮のみを欠く類似の外科的手順からなった。機械的（触覚）異痛は、手で垂直に足の平（支脚皿の間）に適用した等級化刺激（４．０〜１４８．１ｍＮの範囲のｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント）から、影響を受けた足（神経損傷の部位と同側）をワイヤ−メッシュ観察ケージを通して引き込む圧力を記録することにより評価した。足を引き込む閾値（ＰＷＴ）は刺激強度を漸次的に上げ、そして下げることにより決定し、そして引き込みデータはＣｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｈａｐｌａｎ  Ｓ．Ｒ．，Ｂａｃｈ  Ｆ．Ｗ．，Ｐｏｇｒｅｌ  Ｊ．Ｗ．，Ｃｈｕｎｇ  Ｊ．Ｍ．ａｎｄ  Ｙａｋｓｈ  Ｔ．Ｌ．、ラットの足における触覚異痛の定量的評価（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔａｃｔｉｌｅ  Ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｐａｗ），Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．１９９４，５３，５５−６３）に記載されているようにＤｉｘｏｎの非−パラメーター試験を使用して分析した。正常ラット、偽手術をしたラットおよびＬ５結紮ラットの反対側の足は、少なくとも１４８．１ｍＮ（１５ｇに等しい）の圧に反応せずに耐える。脊髄結紮ラットは影響を受けた足ではわずか４．０ｍＮ（０．４１ｇに等しい）の圧に応答する。ラットはそれらが運動機能不全（例えば足を引きずるか、またはたらしている）を表さなかった時のみ実験に含め、そしてそれらのＰＷＴは３９．２ｍＮ（４．０ｇに等しい）未満であった。ＰＷＴは式：
％ＭＰＥ＝１００×（ＰＷＴ−ＣＴ）／（ＣＯ−ＣＴ）
に従い％最大可能効果（％ＭＰＥ）を算出するために使用した。
データ分析
以下の表１にまとめるように、式（Ｉｃ）のエナンチオマーを、抗異痛活性についてＣｈｕｎｇの神経因性疼痛モデルで３０および１００ｍｇ／ｋｇの用量でｐｏにてスクリーニングし、応答を投与から０．５、１．２および４時間後に測定し；応答は１時間のうちにベースラインに戻った。３０ｍｇ／Ｋｇのデータは、経口投与から３０分後のピーク効果時のものであり、用量あたりｎ＝５の動物を用いた。１００ｍｇ／Ｋｇのデータは、経口投与から３０〜６０分後のピーク効果時のものであり、用量あたりｎ＝１０の動物を用いた。
【００７８】
【表１】
2005502631.tif 000013
【実施例２】
【００７９】
抗異痛活性の評価（電気的Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙプローブ）
動物
病原体を含まないオスのＲｊ：Ｗｉｓｔｅｒラット（Ｈａｎ）（３００〜３８０ｇ）を、フランスの５３９４０レ  ジェネ−サン−イル（Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓａｉｎｔ−Ｉｓｌｅ）のエレベージ  ジァンビエ（Ｅｌａｖａｇｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ）から購入した。動物は周囲温度２１±１℃、および４０〜７０％に維持した相対湿度の制御された環境状態で１２時間の明／暗サイクル（７：００〜１９：００に点灯）に維持した。動物には試験まで食料（ＵＡＲ１１３）および水を自由に与えた。
外科的手順および異痛の測定
ラットに麻酔をかけた（ペントバルビタールナトリウム４０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）。結紮は左Ｌ５およびＬ６脊髄神経の回りを強固に結んだ。ラットは５０  ０００ＩＵのペニシリン（Ｄｉａｍａｎｔ（商標））のｉ．ｍ．注射を受け、そして回復させた。この手順により左後足に機械的な異痛が生じる。手術から２週間後、異痛状態が完全に発生した時、ラットは非損傷および損傷後足の両方を触覚刺激に連続的にかけた。
異痛の測定
動物をＰｌｅｘｉｇｌａｓｓ箱（１９×１１．５×１３ｃｍ）の上昇したグリッド床上に置いた。電気的Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙプローブ（Ｂｉｏｓｅｂ、モデル１６１０）の先端で上昇する圧力を損傷および非損傷後足に適用し、そして足の引き込みを誘導するために必要な力を自動的に記録した。薬剤処置を受ける前に、すべての動物を触覚刺激に供し、そしてそれらの疼痛応答に基づいて合った処置群に割り当てた。この手順を各足について３回行い、そして平均の足の力を算出して動物の基準スコアを提供した。データは対照からの効果の変化の割合として表した（平均±ＳＥＭ）。統計分析はノンペアードおよびペアードステューデントｔ検定を使用して行った。
薬剤投与および試験スケジュール
以下の表２にまとめるように、式（Ｉｃ）のエナンチオマーは、５ｍＬ／ｋｇの容量でｐ．ｏ．投与された１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）用量で評価した。モルホリン（１２８ｍｇ／ｋｇ）は参照物質として使用した。対照動物は賦形剤のｐ．ｏ．投与を受けた。試験は薬剤投与からブラインド３０、６０および９０分後に行った。
データ分析
式（Ｉｃ）のエナンチオマーは、結紮していない足に影響を与えずに６０分の投与後測定の触覚刺激に対する応答で、結紮した足の引き込みを誘導するために必要な力を非用量依存的に上昇させた。これらの効果は試験したすべての３種の用量で有意であり、そしてモルホリン陽性対照で観察された効果よりも顕著であるように見えた（１２８ｍｇ／Ｋｇモルホリンで３０％の変化）。式（Ｉｃ）のエナンチオマーのこの有意な抗異痛活性は、投与後９０分までにもはや存在しなかった（ｎｓ：ｐ値は有意ではない）。
【００８０】
【表２】
2005502631.tif 000014
【国際公開パンフレット】
2005502631.tif 000026
2005502631.tif 000027
2005502631.tif 000028
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2005502631.tif 000035
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2005502631.tif 000040
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2005502631.tif 000052
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2005502631.tif 000054
2005502631.tif 000055
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005502631.tif 000056
【国際調査報告】
2005502631.tif 000057
2005502631.tif 000058
2005502631.tif 000059
2005502631.tif 000060