(57)【要約】本出願は神経障害性疼痛を含む慢性疼痛の治療における或る種の３−アリールオキシ−３−フェニルプロパンアミンの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
Ｒ1−ＣＨ（ＯＡｒ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ3      Ｉ
（式中、
Ａｒは
【化１】
2005500344.tif 000003
であり、
Ｒ1はフェニルであり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素もしくはメチルであり、
Ｒ4は、それぞれ独立してハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ4アルケニルもしくはトリフルオロメチルであり、
Ｒ5は、それぞれ独立してハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはトリフルオロメチルであり、
ｍは、０、１もしくは２であり、
ｎは、０もしくは１である）の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩の慢性疼痛を緩和する量を治療の必要のある哺乳類に投与することを含む、哺乳類の慢性疼痛を治療する方法。
【請求項２】
Ａｒがナフチルである請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ａｒが１−ナフチルである請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ａｒが置換されていないフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルで置換されたフェニルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシで置換されたフェニルである請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ａｒがメチルまたはメトキシで置換されたフェニルである請求項４記載の方法。
【請求項６】
メチルまたはメトキシ基がフェニル環のオルト位で置換されている請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3の１つが水素であり、そしてもう１つがメチルである請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ａｒが２−メトキシフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の１つが水素でありそしてもう１つがメチルであるか、またはその薬学的に許容し得る酸付加塩である請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ａｒが２−メチルフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の１つが水素でありもう１つがメチルであるか、またはその薬学的に許容し得る酸付加塩である請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式
Ｒ1−ＣＨ（ＯＡｒ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ3      Ｉ
（式中、
Ａｒは
【化２】
2005500344.tif 000004
であり、
Ｒ1はフェニルであり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素もしくはメチルであり、
Ｒ4は、それぞれ独立してハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ4アルケニルもしくはトリフルオロメチルであり、
Ｒ5は、それぞれ独立してハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはトリフルオロメチルであり、
ｍは、０、１もしくは２であり、
ｎは、０もしくは１である）の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩および薬学的に許容し得る担体を含有する、慢性疼痛を緩和する医薬組成物。
【請求項１１】
式
Ｒ1−ＣＨ（ＯＡｒ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ3    Ｉ
（式中、
Ａｒは
【化３】
2005500344.tif 000005
であり、
Ｒ1はフェニルであり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素もしくはメチルであり、
Ｒ4は、それぞれ独立してハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ4アルケニルもしくはトリフルオロメチルであり、
Ｒ5は、それぞれ独立してハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはトリフルオロメチルであり、
ｍは、０、１もしくは２であり、
ｎは、０もしくは１である）の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩の神経障害性疼痛を緩和する量を治療の必要のある哺乳類に投与することを含む、哺乳類の神経障害性疼痛を治療する方法。
【請求項１２】
Ａｒがナフチルである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ａｒが１−ナフチルである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Ａｒが置換されていないフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルで置換されたフェニルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシで置換されたフェニルである請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
Ａｒがメチルまたはメトキシで置換されたフェニルである請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
メチルまたはメトキシ基がフェニル環のオルト位で置換されている請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ2およびＲ3の１つが水素であり、そしてもう１つがメチルである請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
Ａｒが２−メトキシフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の１つが水素でありそしてもう１つがメチルであるか、またはその薬学的に許容し得る酸付加塩である請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
Ａｒが２−メチルフェニルであり、Ｒ2およびＲ3の１つが水素でありそしてもう１つがメチルであるか、またはその薬学的に許容し得る酸付加塩である請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
慢性疼痛の症状は、種々の形態において多数の人に悪影響をおよぼしている。例えば、世界保健機関（ＷＨＯ）によれば４００万人の癌患者が全世界で適当な治療がないために苦しんでいる。症状は他に多数あり、例えば筋骨格または脊椎骨の疼痛、神経学的疼痛、頭痛または血管の疼痛である。神経障害性疼痛、神経系の障害または神経組織の障害に伴って生じる慢性疼痛の症状は、特異な感覚の体験（異痛症、痛覚過敏症）ならびに中枢および末梢の神経系に有する異常な疼痛を特徴とし、神経障害性疼痛の治療は困難である。疼痛を伴う糖尿病性神経障害はヒトにおいて糖尿病の最も頻度の高い合併症の１つであり、帯状疱疹後神経痛は帯状疱疹後の患者の１０〜３０％に発症し、幻肢痛および断端痛は切断の一般的な後遺症である。慢性疼痛はまた外傷、エントラップメント神経障害（例えば手根管症候群）、多発性硬化症、またはエイズ、アルコール中毒症、甲状腺機能低下症もしくは抗癌化学療法に伴う多発性神経障害によっても生じ得る。
【０００２】
疼痛の従来の治療は２種類に分けられる：１）軽度の疼痛を治療するために使用するが、その治療的使用は胃腸への副作用により制限される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）；そして２）重度の疼痛を緩和する治療のために使用するが、その治療的使用は呼吸抑制、耐性および乱用の可能性といった望ましくない副作用により制限されるモルヒネおよび関連するオピオイド。しかし、従来の鎮痛剤はアヘン製剤にしろＮＳＡＩＤＳにしろ、慢性疼痛症候群の処置において治療的効果に限界があった。このため、それらの症状の処置には補助的な鎮痛剤が使用されてきた。例えば、現在では三環系抗うつ薬が疼痛を伴う糖尿病性神経障害の治療の第一選択である。しかし、すべての患者に十分に有効である薬剤はわずかしかないし、そして望ましくない副作用が一般的である。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は或る種の３−アリールオキシ−３−フェニルプロパンアミンを用いた慢性疼痛の治療を提供する。より具体的には、本発明は慢性疼痛を治療するための式Ｉ
Ｒ1−ＣＨ（ＯＡｒ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ3      Ｉ
（式中、
Ａｒは
【化１】
2005500344.tif 000002
であり、
Ｒ1はフェニルであり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ4は、それぞれ独立してハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ4アルケニルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ5は、それぞれ独立してハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１である）の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩の使用に関する。
【０００４】
本発明はまた、前述の式の化合物およびそのための薬学的に許容し得る担体、希釈剤ま
たは賦形剤を含有する、慢性疼痛の治療に使用するための鎮痛性の医薬製剤も提供する。
【０００５】
前述の式においてＡｒがフェニルである場合、置換基のＲ4基は、任意の適当な炭素原子を介して環と結合し得る。したがってＲはｏ−、ｍ−およびｐ−トリフルオロメチル、ｏ−、ｍ−およびｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−およびｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−およびｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−およびｐ−トリル、すべての位置異性体を含むキシリル、ｏ−、ｍ−およびｐ−アニシル、ｏ−、ｍ−およびｐ−アリルフェニル、ｏ−、ｍ−およびｐ−メチルアリルフェニル、ｏ−、ｍ−およびｐ−トリル、ｏ−、ｍ−およびｐ−エトキシフェニル、２,４−ジクロロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、２−エチル−４−ブロモフェニル、２,４,６−トリメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２,４,６−トリクロロフェニル、２,４,５−トリクロロフェニルならびに類似のものであり得る。
【０００６】
前述の式においてＡｒがナフチルである場合、それは１−ナフチルまたは２−ナフチルのどちらかであり得る。置換基Ｒ5は、任意の適当な第二炭素原子を介してナフチル環と結合し得る。したがってＲは１−ナフチル、２−ナフチル、４−クロロ−１−ナフチル、５−メチル−２−ナフチル、３−トリフルオロメチル−１−ナフチル、６−ヨード−２−ナフチル、４−メチル−２−ナフチル、６−ｎ−プロピル−１−ナフチル、２−メチル−１−ナフチル、６−メチル−１−ナフチル、４−ｎ−ブチル−１−ナフチル、２−クロロ−１−ナフチルおよび類似のものであり得る。
「ハロ」という語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０００７】
「Ｃ1−Ｃ4アルキル」という語は、直鎖または分岐鎖のアルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【０００８】
「Ｃ1−Ｃ3アルコキシ」という語は、直鎖または分岐鎖のアルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを意味する。
【０００９】
「Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ」という語は、直鎖または分岐鎖のアルキルチオ基例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオおよびイソプロピルチオを意味する。
【００１０】
「Ｃ3−Ｃ4アルケニル」という語は、３または４の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基例えばアリル、メチルアリルおよびクロチルを意味する。
【００１１】
本発明の範囲内には、無毒性の酸で形成された、前述の式で示されたアミン塩基の薬学的に許容し得る塩もまた含まれる。これらの酸付加塩は無機酸例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸および類似のものから誘導された塩、そして無毒性の有機酸例えばパラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸、ならびに関連する無機および有機の酸の塩を含む。したがって、前述の薬学的に許容し得る塩はスルフェート、ピロスルフェート、ビスルフェート、スルフィット、ビスルフィット、ホスフェート、モノヒドロゲンホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プリオピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−１,４−ジオエート、ヘキシン−１,６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β−ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレエート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデレートおよび類似の塩を含む。好ましい薬学的に許容し得る酸付加塩は、鉱酸例えば塩酸および臭化水素酸で形成した塩、ならびに特に有機酸例えばシュウ酸およびマレイン酸で形成した塩を含む。
【００１２】
本発明の化合物は、一般的な技術をもつ当業者に周知の製法で製造され得る。本発明の方法の化合物の製法は、例えば米国特許第5,023,269号、第4,018,895号、第4,626,549号、第4,194,009号、第4,314,081号、第4,313,896号および第4,584,404号に記載されている。
【００１３】
「Ｒ」基および「ＯＡｒ」基が結合する炭素原子はキラルであり、したがって本発明の方法の化合物は立体異性体として存在する。本発明内には、単一の光学異性体、そしてラセミ混合物を含む個々の光学異性体の混合物が含まれる。
【００１４】
本発明の方法の或る種の化合物が好ましい。例えば、Ａｒがナフチル、特に１−ナフチルであるそれらの化合物が好ましい。Ａｒがフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシ基で置換されたフェニル、特には置換されていないフェニルまたはメチルもしくはメトキシ基で置換されたフェニル、さらには置換されていないフェニルまたはオルト位でメチルもしくはメトキシ基で置換されたフェニルであるそれらの化合物もまた好ましい。発明者はまた、Ｒ2およびＲ3の１つが水素でありそしてもう１つがメチル基である式Ｉの化合物も好む。
【００１５】
発明者はＡｒが２−メトキシフェニルでありそしてＲ2およびＲ3の１つが水素でありそしてもう１つがメチル基である化合物、すなわちニソキセチン（Nisoxetine）として知られる化合物、そしてＡｒが２−メチルフェニルでありそしてＲ2およびＲ3の１つが水素でありそしてもう１つがメチル基である化合物、すなわちトモキセチン（Tomoxetine）として知られる化合物を特に好む。
【００１６】
慢性疼痛または神経障害性疼痛の治療に使用するために、式Ｉの化合物を、慢性疼痛または神経障害性疼痛の症状を緩和するのに十分な量を経口的または非経口的に投与できる。使用する式Ｉの化合物の実際の量は、慢性または神経障害性の疼痛の状態の重症度および特質、治療する動物ならびに必要とされる緩和の程度により変わるだろう。ヒトにおいては、必要に応じて投与される約２〜約５０mgの経口投与量が適切な薬量学の代表例である。約１〜約２５mgの筋肉内投与は、経口投与で指定したのに相当する用量を提供する。
【００１７】
式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、本発明のその他の態様である。錠剤、カプセル剤そして液状製剤例えば、種々の着色剤、着香剤、安定剤および香味をマスクする物質を含有するエリキシル剤ならびに懸濁剤といった一般的な経口剤形のいずれかへと、薬学的に許容し得る担体と共に有効成分を調合できる。経口剤形を調合するには、種々の従来の錠剤製造用物資例えばデンプン、アラビアガム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、乳糖、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、シロップおよびタルク、錠剤またはカプセル剤の製造工程に役立つステアリン酸マグネシウムおよび鉱油と有効成分とを混合できる。添加剤としてのステアリン酸マグネシウムは、望ましい場合には有効な潤滑作用を提供する。
【００１８】
薬学的に許容し得る滅菌液状担体例えば滅菌水、滅菌有機溶剤、または両方の混合物に有効成分を溶解または懸濁できる。液状担体は非経口的注射に適するものが好ましい。有効成分が十分に可溶性である場合には該成分は担体としての生理食塩水に溶解し得るし、生理食塩水に非常に難溶性である場合には、適当な有機溶剤例えばプロピレングリコール水溶液またはポリエチレングリコール水溶液に溶解し得ることが多い。１０〜７５重量％のグリコールを含有する水性プロピレングリコールが通常適する。他の例としては、デンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液または適当な油例えば落花生油に、微細に分割した有効成分を分散させることにより他の組成物を製造できる。滅菌液剤または滅菌懸濁剤である液状医薬組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下の注射に利用できる。
【００１９】
該医薬組成物は投薬単位形態例えば錠剤またはカプセル剤としてあるのが好ましい。そうした形態では、有効成分の適切な量を含有する単位投薬量に組成物をさらに分割し、該投薬単位形態は包装された組成物例えば小包装の散剤またはバイアルまたはアンプルであり得る。投薬単位形態はカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤自体であり得るか、またはそれらの包装形態の適切な個数であり得る。組成物の単位投薬量の有効成分量は、特定の必要性および有効成分の活性により変わり得るか、または２〜５０mg未満もしくはそれ以上で調節され得る。
【００２０】
本明細書中で用いたように用語「慢性疼痛」はカウザルギー、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、外科手術後または外傷性の神経障害、帯状疱疹後神経痛、末梢神経障害、エントラップメント神経障害、幻肢痛および断端痛、アルコール中毒症、ＨＩＶ感染、多発性硬化症、甲状腺機能低下症または抗癌化学療法により生じる神経障害から選ばれた疼痛を意味する。発明者は神経障害性疼痛の治療のために式Ｉの化合物を使用することを特に好む。
【００２１】
「慢性疼痛を緩和する量」という語は、その必要のある哺乳類において、慢性疼痛を緩和または軽減することのできる式Ｉの化合物の量を表す。
【国際公開パンフレット】
2005500344.tif 000006
2005500344.tif 000007
2005500344.tif 000008
2005500344.tif 000009
2005500344.tif 000010
2005500344.tif 000011
2005500344.tif 000012
2005500344.tif 000013
2005500344.tif 000014
2005500344.tif 000015
2005500344.tif 000016
2005500344.tif 000017
【国際調査報告】
2005500344.tif 000018
2005500344.tif 000019
2005500344.tif 000020
2005500344.tif 000021
2005500344.tif 000022
2005500344.tif 000023
2005500344.tif 000024