(57)【要約】  本発明は、置換されたインドール、その製造方法、該化合物を含有する薬剤、および薬剤を製造するための該化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2005511566.tif 000011
〔ここで、
R1、R2、R3およびR4は同一あるいは異なった、線状あるいは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基を示す。上述の残基のそれぞれは場合によりエーテル橋を介して一緒に合体していてもよく、あるいは水素、ハロゲンあるいはヒドロキシル基でもよい。
R5は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示し、このとき該アリール残基あるいはヘテロアリール残基は場合によりC1−6アルキレン基によって一緒に結合していてもよく、あるいは、置換スルホニル残基もしくは式−COR7（ここで、R7は後述の意味を有する）の基でもよい。
R6は式−COR7（ここで、残基R7は後述の意味を有する）の基、チオール基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、あるいは式SO2CH3、SO2CF3もしくはCF3の基を示す。
R7は基OR8、SR8、もしくはNR8R9（ここで、残基R8およびR9は後述の意味を有する）を示す。
R8およびR9は同一あるいは異なった、水素、線状あるいは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基もしくはヘテロアリール残基、あるいはC1-6アルキレン基によって結合したアリール残基もしくはヘテロアリール残基を示す。
Ａは次の式の１つで表される橋を示す：−(CH2)1-2−、−CH=CH−、−(CH2)nCOO−、−(CH2)nCONH−、−(CH2)nO(CH2)pCO−、−(CH2)nO−、−(CH2)nNR1'−（ここで、ｎは０、１、２、あるいは３を意味する、ｐは０あるいは１を意味する、R1'は後述の意味を有する）、そして残基Xへの結合は常に最後に述べられており、また、残基X17およびX18の結合は最初に述べられた３つの橋を介してのみ可能であり、窒素系残基のみが該窒素を介して式−CH2−の橋に結合していてもよい。
そして、Xは下記一般式X1〜X19の残基の一つを表し、このとき空いている結合線は橋Ａへの結合を象徴する、
【化２】
2005511566.tif 000012
【化３】
2005511566.tif 000013
｛ここで
R1'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、
R2'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基あるいはアリール残基あるいはヘテロアリール残基（このときこれらのどの残基も場合によりエーテル、チオエーテルあるいはSO2橋を介して結合されていてもよい）、あるいは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基あるいはニトロ基あるいは式−CH2F、−CHF2、−CF3、もしくはNR1'2（２つの残基R1'は同一または異なり、上述の意味を有する）の基を示し、
R3'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基（ここで、これらのどの残基も場合によりエーテル橋あるいはエステル橋を介して結合されていてもよい）、水素、ハロゲン、またはヒドロキシ基を示す、
R4'は水素、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示すが、このとき、アリール残基あるいはヘテロアリール残基は、上述の意味を有する少なくとも１つの置換基R2’（ただし、水素を除く）を含んでもよい、
R5'は式−NR6'2の残基を示すが、ここで、２つの残基R6'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに３−７員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも１つの酸素および／または少なくとも１つの別の窒素を含んでもよい。この際、その窒素は後述する意味の置換基R10'を有していてもよい、
R6'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−6の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、
R7'はシアノ残基、アミド残基あるいはカルボン酸残基を示す、
R8'は式−NR9'2の残基を示すが、ここで、２つの残基R9'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに３−７員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも１つの酸素および／または少なくとも１つの別の窒素を含んでもよい。
R9'は水素、線状もしくは分岐した脂肪族のC1−10の残基を示す、
R10'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、そして
Ｚは場合により環原子として存在してもよい少なくとも１つの酸素、硫黄あるいは窒素を示す、そして、
ｑは０、１、２あるいは３を意味する。｝〕
で表される置換インドールであって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドール。
【請求項２】
請求項１に係る置換インドールであって、
R2は、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1、R3およびR4は水素を示す、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換インドール。
【請求項３】
請求項１に係る置換インドールであって、
R3は、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合も、R1、R2およびR4は水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換インドール。
【請求項４】
請求項１に係る置換インドールであって、
R2およびR3は、同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1およびR4は水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率であってもよい混合物の状態、そしていずれの場合でも酸または塩基の状態であってもよく、または塩、特に生理的に受容できる塩の状態、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換インドール。
【請求項５】
請求項１に係る置換インドールであって、
R1およびR3は、同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換インドール。
【請求項６】
請求項１に係る置換インドールであって、
R2はメチル残基もしくは塩素を示し、いずれの場合もR1、R3およびR4は水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換インドール。
【請求項７】
請求項１に係る置換インドールであって、
R3はメチル残基または塩素を示し、いずれの場合もR1、R2およびR4は水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換インドール。
【請求項８】
請求項１に係る置換インドールであって、
R2およびR3は、いずれの場合もメチル残基もしくは塩素を示し、R1およびR4は、いずれの場合も水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換インドール。
【請求項９】
請求項１に係る置換インドールであって、
R1およびR3は、いずれの場合もメチル残基もしくは塩素を示し、R2およびR4は、いずれの場合も水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換インドール。
【請求項１０】
請求項１に係る置換インドールであって、
R5は水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換インドール。
【請求項１１】
請求項１に係る置換インドールであって、
R6は、式COR7の基（ここで、R7は基OR8を示し、残基R8は水素、あるいは線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基、好ましくはメチル基もしくはエチル基を示す）を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換インドール。
【請求項１２】
請求項１に係る置換インドールであって、
R7は、基OR8もしくはSR8（ここで、残基R8は請求項１に記載の意味を有する）を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換インドール。
【請求項１３】
請求項１に係る置換インドールであって、
Ａは、以下の式：−CH2−、−CH2NR1'−（ここで、R1'は、水素、あるいは線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の基を示す）の一つで表される橋を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換インドール。
【請求項１４】
請求項１に係る置換インドールであって、
Ｘは下記の式：
【化４】
2005511566.tif 000014
の残基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換インドール。
【請求項１５】
請求項１に係る、置換インドールにして、
５−メチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸メチルエステル、
４，６−ジメチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−クロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシル−（Ｎ−メチルアミノ）］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシル−（Ｎ−メチルアミノ）］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−クロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシル−（Ｎ−メチルアミノ）］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−クロロ−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
５−クロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジメチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
５−クロロ−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−｛［４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−（｛［４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］−（Ｎ−メチルアミノ）｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−クロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−クロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
５−クロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジメチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
５−メチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
５−クロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−［（１’，５’−ジメチル−３’−オキソ−２’−フェニル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−ピラゾール−４’−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−［（１’，５’−ジメチル−３’−オキソ−２’−フェニル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−［４’−（４’’−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−（４’−カルバモイル−［１’’，４’］ビピペリジン−１’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−｛［（４’−ベンジル−４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）−（Ｎ−プロピルアミノ）］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−［（１’，５’−ジメチル−３’−オキソ−２’−フェニル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−ピラゾール−４’−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−［４’−（４’’−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジメチル−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−（４’−カルバモイル−［１’’，４’］ビピペリジン−１’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ジクロロ−３−｛［（３’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−メチル−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１−ベンジル−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−クロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１−ベンジル−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−（４’−カルバモイル−［１’’，４’］ビピペリジン−１’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−（４’−フェニル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−ピリジン−１’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−（４’−フェニル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−ピリジン−１’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
からなる群から選ばれる置換インドールであり、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換インドール。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の、置換インドールの製造方法であって、
A)式Y-RX（式中、RXは水素、あるいは式(CH2)nCOOR、(CH2)nOHもしくは(CH2)nNR1'Hを示し、ここで、ｎは、０、１、２もしくは３を示し、R1'は請求項１に記載の意味を有し、Rは水素あるいはアルキル基、好ましくはメチル基もしくはエチル基を示し、Ｙは一般式Ｙの残基：
【化５】
2005511566.tif 000015
〔ここで、空いている結合線は残基RXへの結合を象徴し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記の意味を有する〕
の基を示す）
のインドールを、場合により次のように誘導体化する、即ち、
a)式Y-Hのインドールを、Ｎ，Ｎ−二置換ホルムアミド、好ましくはＮ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミドと、オキシ塩化リンの存在下、適当な溶媒、好ましくは１，２−ジクロロエタン中で反応させ、式Y-CHOの対応するアルデヒドを生成させ、
b)ステップa)の式Y-CHOのアルデヒドを、還元剤、好ましくはシアノ硼水素化ナトリウム(sodium cyanoborohydride)もしくはNaBH2S3の補助により、適当な溶媒中で、場合により緩衝剤の存在下で冷却しながら、反応させ、式Y-CH2-OHの対応するアルコールを生成させ、
c)ステップb)またはD)による式Y-(CH2)n-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはPBr3あるいはPh3PBr2と反応させて、式Y-(CH2)n-Brの対応する臭化物を生成させ、
d)式Y-(CH2)n-COOR（式中、Rはアルキル基、好ましくはメチル基もしくはエチル基を示す）のエステルを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下、適当な溶媒、好ましくはアルコール／水混合物、特に好ましくはメタノール／もしくはエタノール／水混合物中で、けん化させ、式Y-(CH2)n-COOHの対応するカルボン酸を生成させ、
そして次に後処理し(work up)、生成物を場合により精製する。
B）式X1−R'（式中、X1は上に述べられている意味を持っている、そしてR'は官能基を示す）の化合物を、場合により、次のように製造する、即ち、
a)１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール、４−アミノシクロヘキサン−１−オンエチレンケタールあるいは４−オキソシクロヘキサンカルボン酸を、マグネシウムおよび臭素化もしくは塩素化され、場合によっては置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族の化合物と、適切な溶媒、好ましくは乾燥ジエチルエーテル中で高温で反応させて、対応するカップリング生成物を生成させ、次いで場合によりケタールを適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中での塩酸との反応によって開裂させ、後処理し、場合により式X1a＝O、X1a-NHR1'またはX1a−CO2H（式中、X1aは式X1aの残基を示す、そしてR1'、R2'およびZが上述の意味を持っていて、空いている結合線はそれぞれの残基＝O、−NHR1'または−CO2Hへの結合を象徴する）の生成物の精製を行う；
【化６】
2005511566.tif 000016
b)場合によっては、式X1a＝Oのケトンを適切な還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、好ましくはメタノール中で反応させ、式X1a-OHの対応するアルコールを生成させ、後処理し、場合により該生成物を精製する；
c)場合によっては、式X1a＝Oのケトンを、保護ガス、好ましくは窒素下で、適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、初めにアンモニウムトリフルオロアセテートと、次に氷酢酸およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxy borohydride)と反応させ、式X1a-NH2の対応するアミンを生成させ、後処理し、場合により生成物を精製する；
d)場合によっては、X1a-CO2Hのカルボン酸を、ジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応により、またはそのカルボン酸塩化物もしくは混合無水物に変換することによって活性化させ、適当な溶媒、好ましくはエーテル中でジアゾメタンと反応させ、そして次に水で処理し、後処理し、場合により該式X1a-CO-CH2-OHの生成物を精製する；
e)場合によっては、残基X1a中のシクロヘキサン環の４位にあるヒドロキシ基を、水素、ハロゲン、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロアリール基、あるいは脂肪族のもしくは脂環式の残基に次のようにして変換する、即ち、
α）エーテル基を導入するために、ステップa)〜d)の一つからの化合物を、脂肪族のもしくは脂環式の残基と、適当な溶媒中、適切な触媒の存在下で、好ましくはジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下もしくはジメチルスルホキシド中で水酸化カリウムの存在下で反応させる、あるいは、適当な溶媒中でアルキル化剤と、好ましくはジエチルエーテル中でジアゾ化合物と、もしくはジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンの存在下でアリール化合物もしくはヘテロアリール化合物と、反応させる、
β）ハロゲンを導入するために、ステップa)〜d)の一つからの化合物を、適当な溶媒中でハロゲン化剤と、好ましくはジメチルホルムアミド中でPOCl3と、PPh3/Cl2と、PPh3/Br2と、トリフェニルホスフィン／ｎ−クロロスクシンイミドと、あるいはHCl/ZnCl2と、反応させる、
γ）水素を導入するために、ステップβ)からの化合物を、水素と、適当な溶媒中で適当な触媒、好ましくはパラジウム/炭素の存在下で反応させる、
δ）脂肪族もしくは脂環式の残基またはアリール基もしくはヘテロアリール基を導入するために、ステップβ）からの化合物を、脂肪族かもしくは脂環式のボロン酸(boronic acid)あるいはボロン酸エステルあるいはアリールもしくはヘテロアリールボロジヒドロキシド(borodihydroxide)化合物と、パラジウム（ＩＩ）アセテートと炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド／水混合物中で、反応させる、あるいは
ε）エステル基を導入するために、ステップa)−d）の一つからの化合物を、対応するカルボン酸塩化物と、適当な溶媒中で適当な触媒の存在下で反応させる、
そして、次に、後処理し、場合によっては、式X1−R'（ここで、X1は式X1： 
【化７】
2005511566.tif 000017
を示し、R'、R2'およびR3'は上述の意味を有する）からなる化合物の精製を行う。
C）式X−R'（式中、Xは上述の意味を有し、R'は官能基を示す）の化合物を、場合により、次のように誘導体化する、即ち、
a)式X＝Oのケトンを、1)メトキシメチルトリフェニルホスフィニウム塩化物（methoxymethyl triphenylphosphinium chloride）と、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、保護ガスの下で、水素化ナトリウムの存在下で反応させた後、塩酸と反応させるか、あるいは2)Me3S＋BF4-と反応させて、炭素原子一つ延びた対応するアルデヒドX-CHOを生成させる、
b)a)による式X-CHOのアルデヒドを、還元剤、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムと、適切な溶媒、好ましくはエタノール/水混合物中で反応させて対応するアルコールX-CH2-OHを生成させる、
c)b）によるアルコール式X−CH2−OH、または式X-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはトリフェニルホスフィンジブロミドと、適切な溶媒、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、式X−CH2-BrあるいはX-Brの対応する臭化物を生成させる、
d)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式PR''3（式中、R''は有機残基、好ましくはフェニル残基を示す）のホスフィンと、適切な溶媒、好ましくはトルエン、エーテル、テトラヒドロフランあるいはアセトン中で、冷却しながらかつ保護ガス下で、反応させ、対応するホスホニウム塩R''3P+-CHX-を生成させる、あるいは
e)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式HP(O)(OR''')2（式中、R'''は有機残基を示す）の亜リン酸塩と、高温、好ましくは２００℃において、反応させ、対応するホスホネート(R'''O)2P(O)-CH2-Xを生成させる、
そして、その後、後処理し、生成物を場合により精製する。
D)ステップA）からの式Y-RX（式中、Yは上記の意味を有する）の化合物またはその誘導体を、ステップB）からの式X1-R'の化合物またはその誘導体、あるいはステップC）からの式X-R'またはその誘導体（ここで、XおよびR'は上に述べられている意味を持つ）と、次のように反応させる、即ち、
a)式Y-(CH2)n-COOHのカルボン酸を、式X-NH2のアミンと、適切な縮合剤、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−メチルモルフィンの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、アミド橋の形成を伴う反応をさせる、
b)式Y-(CH2)n-COOHのカルボン酸を、式X-OHのアルコールと、適切な縮合剤の存在下、適切な溶媒中で、エステル橋の形成を伴う反応をさせる。この際に、該反応を、メチルイミダゾールおよび１−(メシチレン−２’−スルホニル)−３−ニトロ−１,２,４−トリアゾールの存在下、テトラヒドロフラン中で、あるいは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびＮ−メチルモルフィンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行う、
c)式Y-(CH2)n-Brの臭化物を、式X-CO(CH2)p-OH(ここで、ｐは上述の意味を有する)の化合物と、保護ガスの下、適切な触媒、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、式-CO(CH2)p-O-(CH2)n-の橋の形成を伴う反応をさせる；
d)式Y-(CH2)n-OHのアルコールを、式X-Brの臭化物と、保護ガスの下、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる； 
e)式Y-(CH2)n-Brの臭化物を、式X-OHのアルコールと、保護ガスの下で、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる；
f)式Y-(CH2)n-NHR1’のアミンを、式X-Brの臭化物と、適切な触媒、好ましくは炭酸セシウムの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、アミノ橋の形成を伴う反応をさせる；
g)式Y-(CH2)n-Brの臭化物を、式X-NHR1'のアミンと、適切な触媒、好ましくは炭酸セシウムの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、アミノ橋の形成を伴う反応をさせる；
h)式Y-CHOのアルデヒドを、式X-NHR1’のアミンと、適切な還元剤、好ましくはシアノ硼水素化ナトリウムおよびトリアセトキシ硼水素化ナトリウムの存在下、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフランと１,２−ジクロロエタンの混合物中で-CH2-NR1'橋の形成を伴う反応をさせる；
i)式Y-CHOのアルデヒドを、式R"3P＋-CHX-（R"は上述の意味である）のホスホニウム塩と、保護ガスの下、適切な触媒の存在下、適切な溶媒中で、好ましくはナトリウムメタノラートの存在下ヘキサン、ジエチルエーテルおよび／またはジイソプロピルエーテルの混合物中で、あるいは、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートまたはリチウムアミドの存在下ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、式−CH＝CH−橋の形成を伴う反応をさせる；
j)式Y-CHOのアルデヒドを、式（R"'O)2P(O)-CH2-X（ここで、R"'は上述の意味を有する）のホスホネートと、保護ガスの下で、適切な触媒、好ましくはナトリウムメタノラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートあるいはリチウムアミドの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、−CH＝CH−の橋の形成を伴う反応をさせる；
k)場合によっては、ステップi)またはj)からの−CH＝CH−橋を、好ましくは標準圧力あるいは最高１００バールの高圧力において、適切な触媒、好ましくは遷移金属あるいは遷移金属化合物、好ましくはパラジウムあるいはその塩、ロジウムあるいはその錯体、の存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、メタノールあるいはエタノール中で、２０℃と１００℃の間の温度において、-CH2-CH2-橋の形成を伴う、水素による水素化を行う；
l)式Y-CHOのアルデヒドを、式X-H（式中、Xは窒素系残基を示し、ここで該窒素には該水素が結合している）の化合物と、適当な触媒、好ましくはシアノ硼水素化ナトリウムもしくはトリアセトキシ硼水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、好ましくは１，２−ジクロロエタン中で、−CH2−の橋の形成を伴う反応をさせる；
そして次に後処理し、生成物を場合により精製する。
E)場合によっては、式Y-A-X（式中、Y、AおよびXは上記の意味を有し、ここでY中のR6は式COR7（式中、R7は基OR8を示し、ここでR8は水素以外の上記の意味を有する）の基を示す）のインドール  ２−カルボン酸エステルを、塩基、好ましくは水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、好ましくはアルコール／水混合物、特に好ましくはメタノール／もしくはエタノール／水混合物中で、けん化させ、そして後処理し、場合によっては次に、式Y-A-X（式中、Y中のR6は式COR7（式中、R7は基OR8を示し、ここでR8は水素を示す）の基を示す）のインドール  ２−カルボン酸を精製することを特徴とする上記の置換インドールの製造方法。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の、少なくとも１つの置換インドール化合物であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換インドール化合物、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する薬学的製剤。
【請求項１８】
痛みと闘うための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項１９】
慢性的疼痛と闘うための、請求項１８に係る製剤。 
【請求項２０】
ニューロパシー性（神経障害性）痛みと闘うための請求項１７または請求項１８に係る製薬。 
【請求項２１】
神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病あるいはハンティントン舞踏病の治療または予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項２２】
発作の治療あるいは予防のための請求項１７に係る製剤。 
【請求項２３】
大脳虚血の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項２４】
大脳梗塞の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項２５】
大脳水腫の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項２６】
中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症あるいは無酸素症の治療または予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項２７】
てんかんの治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項２８】
精神分裂病の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項２９】
高アミノ酸レベルによって引き起こされた精神病の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項３０】
エイズ痴ほうの治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項３１】
トウレット症候群の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項３２】
脳脊髄炎の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項３３】
出生周辺期の新生児仮死の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項３４】
耳鳴の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項３５】
片頭痛の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項３６】
炎症性および／またはアレルギー性の反応の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。
【請求項３７】
うつ病の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項３８】
精神衛生症状の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項３９】
尿失禁の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。
【請求項４０】
そう痒症の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項４１】
下痢の治療あるいは予防のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項４２】
不安解消のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項４３】
麻酔のための、請求項１７に係る製剤。 
【請求項４４】
請求項１〜１５のいずれか１項に係る、少なくとも１つの置換インドールであって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記の置換インドールの、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性（神経障害性）の痛みと闘うための薬学的製剤の製造への使用。
【請求項４５】
請求項１〜１５のいずれか１項に係る、少なくとも１つの置換インドールであって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記の置換インドールの、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病もしくはハンティントン舞踏病の治療もしくは予防のための、発作、大脳虚血、大脳梗塞、大脳水腫 、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、脳脊髄炎、トウレット症候群、出生周辺期の新生児仮死、耳鳴、片頭痛、炎症性および／またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症もしくは下痢の治療または予防のための、または不安解消もしくは麻酔のための薬学的製剤の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたインドール、その製造方法、これらの化合物を含む薬学的製剤、およびこれらの化合物の、薬学的製剤の製造への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みの治療は医学的に非常に重要である。効果的な痛み治療が世界的に必要とされている。慢性の痛み、そして慢性でない痛みの、患者に合った的確な治療であって、患者の立場から効果的でそして満足のゆく痛み治療を意味すると捉えられている治療を提供するための効果的な治療方法への要求の緊急性は、最近、現われた応用的無痛法および基礎的な痛覚研究に関連している多数の科学的な論文から明白である。
【０００３】
例えばモルヒネのような、従来のオピオイドはひどい痛みから非常にひどい痛みまでの治療に効果的である。しかしながら、それらは呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘、および耐性の発生を含む、望まれていない随伴的な症状を発生させる。さらに、それらはニューロパシー性（神経障害性）か、あるいは付随的な痛みを治療するのにはそれほど効果がない。この痛みは特にしばしば腫瘍患者によって経験される。
【発明の開示】
【０００４】
よって、本発明の目的は、薬学的製剤中の薬学的有効成分として、好ましくは、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性（神経障害性）の痛みと闘うための薬学的有効成分として適当であり、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、ハンティントン舞踏病もしくはパーキンソン病、発作、大脳梗塞、大脳虚血、大脳水腫、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、脳脊髄炎、トウレット症候群、出生周辺期の新生児仮死、耳鳴、片頭痛、炎症性および／またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症もしくは下痢の治療または予防に、または不安解消もしくは麻酔に用いることができる新しい化合物を提供することである。
【０００５】
本発明によれば、この目的は、下記一般式Ｉで表される置換されたインドール化合物、場合によりジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物、それらの鏡像異性体もしくはジアステレオマーの非ラセミ混合物の状態にあってもよく、そしていずれの場合でも場合により対応する塩基、塩および溶媒和物の状態にあってもよく、特に優れた鎮痛作用を示す上記の置換されたインドール化合物を提供することによって達成される。
【０００６】
したがって、本発明は、一般式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2005511566.tif 000002
【０００８】
〔ここで、
R1、R2、R3およびR4は同一あるいは異なった、線状あるいは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基を示す。上述の残基のそれぞれは場合によりエーテル橋を介して一緒に合体していてもよく、あるいは水素、ハロゲンあるいはヒドロキシル基でもよい。
【０００９】
R5は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示し、このとき該アリール残基あるいはヘテロアリール残基は場合によりC1−6アルキレン基によって一緒に結合していてもよく、あるいは、置換スルホニル残基もしくは式−COR7（ここで、R7は後述の意味を有する）の基でもよい。
【００１０】
R6は式−COR7（ここで、残基R7は後述の意味を有する）の基、チオール基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、あるいは式SO2CH3、SO2CF3もしくはCF3の基を示す。
【００１１】
R7は基OR8、SR8、もしくはNR8R9（ここで、残基R8およびR9は後述の意味を有する）を示す。
【００１２】
R8およびR9は同一あるいは異なった、水素、線状あるいは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基もしくはヘテロアリール残基、あるいはC1-6アルキレン基によって結合したアリール残基もしくはヘテロアリール残基を示す。
【００１３】
Ａは次の式の１つで表される橋を示す：−(CH2)1-2−、−CH=CH−、−(CH2)nCOO−、−(CH2)nCONH−、−(CH2)nO(CH2)pCO−、−(CH2)nO−、−(CH2)nNR1'−（ここで、ｎは０、１、２、あるいは３を意味する、ｐは０あるいは１を意味する、R1'は後述の意味を有する）、そして残基Xへの結合は常に最後に述べられており、また、残基X17およびX18の結合は最初に述べられた３つの橋を介してのみ可能であり、窒素系残基のみが該窒素を介して式−CH2−の橋に結合していてもよい。
【００１４】
そして、Xは下記一般式X1〜X19の残基の一つを表し、このとき空いている結合線は橋Ａへの結合を象徴する、
【００１５】
【化２】
2005511566.tif 000003
【００１６】
【化３】
2005511566.tif 000004
【００１７】
｛ここで
R1'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、
【００１８】
R2'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基あるいはアリール残基あるいはヘテロアリール残基（このときこれらのどの残基も場合によりエーテル、チオエーテルあるいはSO2橋を介して結合されていてもよい）、あるいは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基あるいはニトロ基あるいは式−CH2F、−CHF2、−CF3、もしくは−NR1'2（２つの残基R1'は同一または異なり、上述の意味を有する）の基を示し、
【００１９】
R3'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基（ここで、これらのどの残基も場合によりエーテル橋あるいはエステル橋を介して結合されていてもよい）、水素、ハロゲン、またはヒドロキシ基を示す、
【００２０】
R4'は水素、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示すが、このとき、アリール残基あるいはヘテロアリール残基は、上述の意味を有する少なくとも１つの置換基R2’（ただし、水素を除く）を含んでもよい、
【００２１】
R5'は式−NR6'2の残基を示すが、ここで、２つの残基R6'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに３−７員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも１つの酸素および／または少なくとも１つの別の窒素を含んでもよい。この際、その窒素は後述する意味の置換基R10'を有していてもよい、
【００２２】
R6'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−6の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、
【００２３】
R7'はシアノ残基、アミド残基あるいはカルボン酸残基を示す、
【００２４】
R8'は式−NR9'2の残基を示すが、ここで、２つの残基R9'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに３−７員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも１つの酸素および／または少なくとも１つの別の窒素を含んでもよい。
【００２５】
R9'は水素、線状もしくは分岐した脂肪族のC1−10の残基を示す、
【００２６】
R10'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、そして
【００２７】
Ｚは場合により環原子として存在してもよい少なくとも１つの酸素、硫黄あるいは窒素を示す、そして、
【００２８】
ｑは０、１、２あるいは３を意味する。｝〕
【００２９】
で表される置換インドールであって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドールを提供する。
【００３０】
一般式Ｉの置換インドールであって、
R2は、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1、R3およびR4は水素を示す、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドールが好ましい。
【００３１】
一般式Ｉの置換インドールであって、
R3は、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合も、R1、R2およびR4は水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドールが好ましい。
【００３２】
一般式Ｉの置換インドールであって、
R2およびR3は、同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1およびR4は水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率であってもよい混合物の状態、そしていずれの場合でも酸または塩基の状態であってもよく、または塩、特に生理的に受容できる塩の状態、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドールが好ましい。
【００３３】
一般式Ｉの置換インドールであって、
R1およびR3は、同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドールが好ましい。
【００３４】
一般式Ｉの置換インドールであって、
R2はメチル残基もしくは塩素を示し、いずれの場合もR1、R3およびR4は水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドールが特に好ましい。
【００３５】
一般式Ｉの置換インドールであって、
R3はメチル残基または塩素を示し、いずれの場合もR1、R2およびR4は水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドールが特に好ましい。
【００３６】
一般式Ｉの置換インドールであって、
R2およびR3は、いずれの場合もメチル残基もしくは塩素を示し、R1およびR4は、いずれの場合も水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドールが特に好ましい。
【００３７】
一般式Ｉの置換インドールであって、
R1およびR3は、メチル残基もしくは塩素を示し、R2およびR4は、いずれの場合も水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドールが特に好ましい。
【００３８】
さらに、一般式Ｉの置換インドールであって、
R7は、基OR8もしくはSR8（ここで、残基R8は上述の意味を有する）を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドールが好ましい。
【００３９】
一般式Ｉの置換インドールであって、
R5は水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドールも好ましい。
【００４０】
一般式Ｉの置換インドールであって、
R6は、式COR7の基（ここで、R7は基OR8を示し、残基R8は水素、あるいは線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基、好ましくはメチル基もしくはエチル基を示す）を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドールも好ましい。
【００４１】
一般式Ｉの置換インドールであって、
Ａは、以下の式：−CH2−、−CH2NR1'−（ここで、R1'は、水素、あるいは線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の基を示す）の一つで表される橋を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドールも好ましい。
【００４２】
一般式Ｉの置換インドールであって、
Ｘは下記の式：
【００４３】
【化４】
2005511566.tif 000005
の残基を示し、
【００４４】
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドールも好ましい。
【００４５】
下記の置換インドール：
５−メチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸メチルエステル、
４，６−ジメチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−クロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシル−（Ｎ−メチルアミノ）］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシル−（Ｎ−メチルアミノ）］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−クロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシル−（Ｎ−メチルアミノ）］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
【００４６】
５−クロロ−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
５−クロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジメチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
５−クロロ−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−｛［４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−（｛［４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］−（Ｎ−メチルアミノ）｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
【００４７】
５−クロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−クロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
５−クロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジメチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
【００４８】
５−メチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
５−クロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−［（１’，５’−ジメチル−３’−オキソ−２’−フェニル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−ピラゾール−４’−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−［（１’，５’−ジメチル−３’−オキソ−２’−フェニル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−［４’−（４’’−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
【００４９】
４，６−ジメチル−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−（４’−カルバモイル−［１’’，４’］ビピペリジン−１’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−｛［（４’−ベンジル−４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）−（Ｎ−プロピルアミノ）］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−［（１’，５’−ジメチル−３’−オキソ−２’−フェニル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−ピラゾール−４’−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−［４’−（４’’−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジメチル−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
【００５０】
４，６−ジクロロ−３−（４’−カルバモイル−［１’’，４’］ビピペリジン−１’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ジクロロ−３−｛［（３’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−メチル−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１−ベンジル−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
５−クロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１−ベンジル−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−（４’−カルバモイル−［１’’，４’］ビピペリジン−１’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−（４’−フェニル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−ピリジン−１’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−（４’−フェニル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−ピリジン−１’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジクロロ−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
４，６−ジクロロ−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
であって、
【００５１】
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドールが非常に特に好ましい。
【００５２】
さらに、本発明は、上記一般式Ｉの置換インドール、もしくは対応する立体異性体の製造方法であって、
【００５３】
A)式Y-RX（式中、RXは水素、あるいは式−(CH2)nCOOR、−(CH2)nOHもしくは−(CH2)nNR1'Hを示し、ここで、ｎは、０、１、２もしくは３を示し、R1'は上述の意味を有し、Rは水素あるいはアルキル基、好ましくはメチル基もしくはエチル基を示し、Ｙは一般式Ｙの残基：
【００５４】
【化５】
2005511566.tif 000006
【００５５】
〔ここで、空いている結合線は残基RXへの結合を象徴し、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記の意味を有する〕
の基を示す）
のインドールを、場合により次のように誘導体化する、即ち、
【００５６】
a)式Y-Hのインドールを、Ｎ，Ｎ−二置換ホルムアミド、好ましくはＮ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミドと、オキシ塩化リンの存在下、適当な溶媒、好ましくは１，２−ジクロロエタン中で反応させ、式Y-CHOの対応するアルデヒドを生成させ、
【００５７】
b)ステップa)の式Y-CHOのアルデヒドを、還元剤、好ましくはシアノ硼水素化ナトリウム(sodium cyanoborohydride)もしくはNaBH2S3の補助により、適当な溶媒中で、場合により緩衝剤の存在下で冷却しながら、反応させ、式Y-CH2-OHの対応するアルコールを生成させ、
【００５８】
c)ステップb)またはD)による式Y-(CH2)n-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはPBr3あるいはPh3PBr2と反応させて、式Y-(CH2)n-Brの対応する臭化物を生成させ、
【００５９】
d)式Y-(CH2)n-COOR（式中、Rはアルキル基、好ましくはメチル基もしくはエチル基を示す）のエステルを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下、適当な溶媒、好ましくはアルコール／水混合物、特に好ましくはメタノール／もしくはエタノール／水混合物中で、けん化させ、式Y-(CH2)n-COOHの対応するカルボン酸を生成させ、
【００６０】
そして次に後処理（work up）し、生成物を場合により精製する。
B）式X1−R'（式中、X1は上に述べられている意味を持っている、そしてR'は官能基を示す）の化合物を、場合により、次のように製造する、即ち、
【００６１】
a)１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール、４−アミノシクロヘキサン−１−オンエチレンケタールあるいは４−オキソシクロヘキサンカルボン酸を、マグネシウムおよび臭素化もしくは塩素化され、場合によっては置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族の化合物と、適切な溶媒、好ましくは乾燥ジエチルエーテル中で高温で反応させて、対応するカップリング生成物を生成させ、次いで場合によりケタールを適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中での塩酸との反応によって開裂させ、後処理し、場合により式X1a＝O、X1a-NHR1'またはX1a−CO2H（式中、X1aは式X1aの残基を示す、そしてR1'、R2'およびZが上述の意味を持っていて、空いている結合線はそれぞれの残基＝O、−NHR1'または−CO2Hへの結合を象徴する）の生成物の精製を行う；
【００６２】
【化６】
2005511566.tif 000007
【００６３】
b)場合によっては、式X1a＝Oのケトンを適切な還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、好ましくはメタノール中で反応させ、式X1a-OHの対応するアルコールを生成させ、後処理し、場合により該生成物を精製する；
【００６４】
c)場合によっては、式X1a＝Oのケトンを、保護ガス、好ましくは窒素下で、適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、初めにアンモニウムトリフルオロアセテートと、次に氷酢酸およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxy borohydride)と反応させ、式X1a-NH2の対応するアミンを生成させ、後処理し、場合により生成物を精製する；
【００６５】
d)場合によっては、X1a-CO2Hのカルボン酸を、ジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応により、またはそのカルボン酸塩化物もしくは混合無水物に変換することによって活性化させ、適当な溶媒、好ましくはエーテル中でジアゾメタンと反応させ、そして次に水で処理し、後処理し、場合により該式X1a-CO-CH2-OHの生成物を精製する；
【００６６】
e)場合によっては、残基X1a中のシクロヘキサン環の４位にあるヒドロキシ基を、水素、ハロゲン、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロアリール基、あるいは脂肪族のもしくは脂環式の残基に次のようにして変換する、即ち、
【００６７】
α）エーテル基を導入するために、ステップa)〜d)の一つからの化合物を、脂肪族のもしくは脂環式の残基と、適当な溶媒中、適切な触媒の存在下で、好ましくはジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下もしくはジメチルスルホキシド中で水酸化カリウムの存在下で反応させる、あるいは、適当な溶媒中でアルキル化剤と、好ましくはジエチルエーテル中でジアゾ化合物と、もしくはジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンの存在下でアリール化合物もしくはヘテロアリール化合物と、反応させる、
【００６８】
β）ハロゲンを導入するために、ステップa)〜d)の一つからの化合物を、適当な溶媒中でハロゲン化剤と、好ましくはジメチルホルムアミド中でPOCl3と、PPh3/Cl2と、PPh3/Br2と、トリフェニルホスフィン／ｎ−クロロスクシンイミドと、あるいはHCl/ZnCl2と、反応させる、
【００６９】
γ）水素を導入するために、ステップβ)からの化合物を、水素と、適当な溶媒中で適当な触媒、好ましくはパラジウム/炭素の存在下で反応させる、
【００７０】
δ）脂肪族もしくは脂環式の残基またはアリール基もしくはヘテロアリール基を導入するために、ステップβ）からの化合物を、脂肪族かもしくは脂環式のボロン酸(boronic acid)あるいはボロン酸エステルあるいはアリールもしくはヘテロアリールボロジヒドロキシド(borodihydroxide)化合物と、パラジウム（ＩＩ）アセテートと炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド／水混合物中で、反応させる、あるいは
【００７１】
ε）エステル基を導入するために、ステップa)−d）の一つからの化合物を、対応するカルボン酸塩化物と、適当な溶媒中で適当な触媒の存在下で反応させる、
【００７２】
そして、次に、後処理し、場合によっては、式X1−R'（ここで、X1は式X1： 
【００７３】
【化７】
2005511566.tif 000008
を示し、R'、R2'およびR3'は上述の意味を有する）からなる化合物の精製を行う。
【００７４】
C）式X−R'（式中、Xは上述の意味を有し、R'は官能基を示す）の化合物を、場合により、次のように誘導体化する、即ち、
【００７５】
a)式X＝Oのケトンを、1)メトキシメチルトリフェニルホスフィニウム塩化物（methoxymethyl triphenylphosphinium chloride）と、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、保護ガスの下で、水素化ナトリウムの存在下で反応させた後、塩酸と反応させるか、あるいは2)Me3S＋BF4-と反応させて、炭素原子一つ延びた対応するアルデヒドX-CHOを生成させる、
【００７６】
b)a)による式X-CHOのアルデヒドを、還元剤、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムと、適切な溶媒、好ましくはエタノール/水混合物中で反応させて対応するアルコールX-CH2-OHを生成させる、
【００７７】
c)b）によるアルコール式X−CH2−OH、または式X-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはトリフェニルホスフィンジブロミドと、適切な溶媒、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、式X−CH2-BrあるいはX-Brの対応する臭化物を生成させる、
【００７８】
d)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式PR''3（式中、R''は有機残基、好ましくはフェニル残基を示す）のホスフィンと、適切な溶媒、好ましくはトルエン、エーテル、テトラヒドロフランあるいはアセトン中で、冷却しながらかつ保護ガス下で、反応させ、対応するホスホニウム塩R''3P+-CHX-を生成させる、
【００７９】
e)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式HP(O)(OR''')2（式中、R'''は有機残基を示す）の亜リン酸塩と、高温、好ましくは２００℃において、反応させ、対応するホスホネート(R'''O)2P(O)-CH2-Xを生成させる、
そして、その後、後処理し、生成物を場合により精製する。
【００８０】
D)ステップA）からの式Y-RX（式中、Yは上記の意味を有する）の化合物またはその誘導体を、ステップB）からの式X1-R'の化合物またはその誘導体、あるいはステップC）からの式X-R'またはその誘導体（ここで、X、X1およびR'は上に述べられている意味を持つ）と、次のように反応させる、即ち、
【００８１】
a)式Y-(CH2)n-COOHのカルボン酸を、式X-NH2のアミンと、適切な縮合剤、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−メチルモルフィンの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、アミド橋の形成を伴う反応をさせる、
【００８２】
b)式Y-(CH2)n-COOHのカルボン酸を、式X-OHのアルコールと、適切な縮合剤の存在下、適切な溶媒中で、エステル橋の形成を伴う反応をさせる。この際に、該反応を、メチルイミダゾールおよび１−(メシチレン−２’−スルホニル)−３−ニトロ−１,２,４−トリアゾールの存在下、テトラヒドロフラン中で、あるいは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびＮ−メチルモルフィンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行う、
【００８３】
c)式Y-(CH2)n-Brの臭化物を、式X-CO(CH2)p-OH(ここで、ｐは上述の意味を有する)の化合物と、保護ガスの下、適切な触媒、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、式-CO(CH2)p-O-(CH2)n-の橋の形成を伴う反応をさせる；
【００８４】
d)式Y-(CH2)n-OHのアルコールを、式X-Brの臭化物と、保護ガスの下、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる； 
【００８５】
e)式Y-(CH2)n-Brの臭化物を、式X-OHのアルコールと、保護ガスの下で、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる；
【００８６】
f)式Y-(CH2)n-NHR1’のアミンを、式X-Brの臭化物と、適切な触媒、好ましくは炭酸セシウムの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、アミノ橋の形成を伴う反応をさせる；
【００８７】
g)式Y-(CH2)n-Brの臭化物を、式X-NHR1'のアミンと、適切な触媒、好ましくは炭酸セシウムの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、アミノ橋の形成を伴う反応をさせる；
【００８８】
h)式Y-CHOのアルデヒドを、式X-NHR1’のアミンと、適切な還元剤、好ましくはシアノ硼水素化ナトリウムおよびトリアセトキシ硼水素化ナトリウムの存在下、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフランと１,２−ジクロロエタンの混合物中で-CH2-NR1'橋の形成を伴う反応をさせる；
【００８９】
i)式Y-CHOのアルデヒドを、式R"3P＋-CHX-（R"は上述の意味である）のホスホニウム塩と、保護ガスの下、適切な触媒の存在下、適切な溶媒中で、好ましくはナトリウムメタノラートの存在下ヘキサン、ジエチルエーテルおよび／またはジイソプロピルエーテルの混合物中で、あるいは、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートまたはリチウムアミドの存在下ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、式−CH＝CH−橋の形成を伴う反応をさせる；
【００９０】
j)式Y-CHOのアルデヒドを、式（R"'O)2P(O)-CH2-X（ここで、R"'は上述の意味を有する）のホスホネートと、保護ガスの下で、適切な触媒、好ましくはナトリウムメタノラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートあるいはリチウムアミドの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、−CH＝CH−の橋の形成を伴う反応をさせる；
【００９１】
k)場合によっては、ステップi)またはj)からの−CH＝CH−橋を、好ましくは標準圧力あるいは最高１００バールの高圧力において、適切な触媒、好ましくは遷移金属あるいは遷移金属化合物、好ましくはパラジウムあるいはその塩、ロジウムあるいはその錯体、の存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、メタノールあるいはエタノール中で、２０℃と１００℃の間の温度において、-CH2-CH2-橋の形成を伴う、水素による水素化を行う；
【００９２】
l)式Y-CHOのアルデヒドを、式X-H（式中、Xは窒素系残基を示し、ここで該窒素には該水素が結合している）の化合物と、適当な触媒、好ましくはシアノ硼水素化ナトリウムもしくはトリアセトキシ硼水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、好ましくは１，２−ジクロロエタン中で、−CH2−の橋の形成を伴う反応をさせる；
そして次に後処理し、生成物を場合により精製する。
【００９３】
E)場合によっては、式Y-A-X（式中、Y、AおよびXは上記の意味を有し、ここでY中のR6は式COR7（式中、R7は基OR8を示し、ここでR8は水素以外の上記の意味を有する）の基を示す）のインドール  ２−カルボン酸エステルを、塩基、好ましくは水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、好ましくはアルコール／水混合物、特に好ましくはメタノール／もしくはエタノール／水混合物中で、けん化させ、そして後処理し、場合によっては次に、式Y-A-X（式中、Y中のR6は式COR7（式中、R7は基OR8を示し、ここでR8は水素を示す）の基を示す）のインドール  ２−カルボン酸を精製することを特徴とする上記の製造方法も提供する。
【００９４】
使われる溶剤と反応条件は、これらのタイプの反応について一般的な溶剤および反応条件と一致する。
【００９５】
式Y-RＸのインドールは、フィッシャーインドール合成（Fischer Indole synthesis）により製造してもよく、これは、Gray et al., J. Med. Chem. 34, 1283 (1991); Iishii, Chem. Pharm. Bull. 21, 1481 (1973) およびSalituro et al., J. Med. Chem. 35, 1791 (1992)、ならびにその中に引用された文献により当業者に知られている。
【００９６】
場合により、インドール骨格を残基Ｘに橋Ａによって結合させるための官能基を導入する誘導体化反応が必要である。エステルのけん化は、当業者に知られている従来の方法を用いて進行する。他の反応は、次の文献、そしてその中に引用された文献：ホルミル化はR. di Fabio et al., J. Med. Chem. 40, 841 (1997)、国際特許出願 ＷＯ ９５１０５１７および米国特許出願 ＵＳ ５９２２７５２により、アルデヒドのアルコールへの還元はSynthesis 526 (1972) およびSynthesis 135 (1975)により、ならびに臭化物を生成するための、アルコールの反応はJ. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc., 636 (1943); Org. Synth. Coll., Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann. Chem. 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc, 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc. 99, 1612 (1977)により知られている。
【００９７】
残基X1を持っている化合物の合成のための出発化合物、１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸、および４−アミノシクロヘキサン−１−オンエチレンケタールが知られている。１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールと４−オキソシクロヘキサンカルボン酸は商業的に入手可能であり、あるいは当業者に知られている従来の方法を使って得てもよい。４−アミノシクロヘキサン−１−オンエチレンケタールがH.-J. Teuber, Liebigs Ann. Chem., 781 (1990)およびM. Mimura, Chem. Pharm. Bull., 41, 1971 (1993)により知られている。
【００９８】
化合物X1-R'を合成するための反応は当業者に知られている従来の方法に従って進む。シクロヘキサノンと、塩素化あるいは臭素化され、場合によっては置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族化合物との反応はChem. Ber. 68, 1068 (1935), An. Quim. 64, 607 (1968)およびIndian J. Biochem. 5, 79 (1968)により知られている。
【００９９】
シクロヘキサン環の４位にある水酸基の変性あるいは置換が場合により残基X1で起きる。この反応は、当業者に知られている従来の方法を使って行ってもよく、そして次の文献とその中に引用された文献：水酸基のアルキル化はR.M. Bowman et al, Journal of the Chemical Society (C), 2368 (967); C.G. Neville et al, Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. I, 259 (1991); F. Arnt et al, Chemische Berichte, 86, 951 (1953), Journal of Organic Chemistry, 52, 4665 (1987)およびTetrahedron 35, 2169 (1979)により、水酸基のアリール化あるいはヘテロアリール化はJournal of the American Chemical Society, 107, 3891 (1985)により、ハロゲンの導入はJournal of the American Chemical Society, 76, 6073 (1954)およびJournal of the American Chemical Society, 86, 964 (1964), Journal of the Chemical Society, 636 (1943), Journal of the American Chemical Society, 106, 3286 (1984), Journal of the Chemical Society, 2281 (1954)およびSynthesis, 746 (1980)により、アルキル、アリールあるいはヘテロアリール残基の導入はA. Suzuki, Acc. Chem. Res., 15, 178 (1982); A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 57, 1749 (1985); A Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419 (1991), A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 66, 213 (1994)により、塩化物のアルカンへの変換はJournal of Organic Chemistry, 23, 1938 (1958)により、水酸基のエステル化はW. Koenig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970)により知られている。
【０１００】
一般残基X2-X19の中の残基を有する化合物は次の文献：X2とX5はドイツ特許出願Ｐ３２１７６３９により、X4はD. Lednicer, J. Med. Chem., 15, 1235 (1972)により、X3とX6はドイツ特許出願Ｐ１９５２５１３７、 X7 と X10-X14はE. Friderichs, T. Christoph, H. Buschmann; Analgesics and Antipyretics; in: J.E. Bailey (Ed.); Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6. Edition, Wiley-VCH, WeinheimおよびA.F. Casy, R.T. Parfitt; Opioid Analgesics, Plenum Press, New Yorkにより、X8はForsyth, J. Chem. Soc., 127, 1666 (1925) および P.A. Grieco, J. Org. Chem., 55, 2271 (1990) により、X9はShui, Synth. Commun., 27, 175 (1997) , Balsamo, Chim, Ind. (Milan), 58, 519 (1976), Iselin, Helv. Chim. Acta, 37, 178 (1954)により、X16はドイツ特許出願Ｐ１０１３５６３６６とＰ１０１３５６３７４により、X9はS.-H. Zkao, Tetrahedron Letters, 37, 4463 (1996); M. Nishiyama, Tetrahedron Letters, 39, 617 (1998); Jain, J. Med. Chem., 10, 812 (1967)により、X18は米国特許出願ＵＳ３０４１３４４およびvan de Westeringh, J. Med. Chem., 7, 619 (1964)、ならびにX19はFlick, Arzneimittel Forsch., 28, 107 (1978)およびW. Lintz, Arzneimittel Forsch., 31, 1932 (1981)により知られている。X15はメタミゾールとして文献で知られていて、そして商業的に入手可能である。
【０１０１】
化合物X-OH、X-NHR1'、X=OおよびX-CO(CH2)pOHは、文献により知られており、または当業者に知られている従来の方法を用いて、あるいはドイツ特許出願 Ｐ１００４９４８１１に記載されているような方法を用いて、周知の、商業的に入手可能な化合物から作り出してもよい。
【０１０２】
橋Ａによって残基Ｘをインドール骨格につなぐための官能基を導入する誘導体化反応が場合により必要とされる。これらの反応は、当業者に知られている従来の方法を使って進めることができ、そして次の文献およびその中に引用された文献により知られている：炭素一つ延びたアルデヒドを生成するための、ケトンの反応はドイツ特許出願Ｐ１００４９４８１１、J. Nat. Prod., 44, 557 (1981)およびSynth. Commun. 12, 613 (1982)により知られており、アルデヒドのアルコールへの還元はドイツ特許出願Ｐ１００４９４８１１およびChem. Commun. 535 (1975)により、臭化物を生成するための、アルコールの反応はJ. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc., 636 (1943); Org. Synth. Coll, Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann, Chem, 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc. 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc, 99, 1612 (1977)により、ホスホネートとホスホニウム塩の調製はM. Schlosser, Top. Stereochem. 5, 1 (1970); R. Broos, D. Tavernier, M. Anteunis, J. Chem. Educ, 55, 813 (1978); G. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980); H.J. Bestmann; Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980)およびL. Horner, H Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre; Chem. Ber. 92, 2499 (1959); J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang, J. Chem. Educ. 57, 161 (1980); B.A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964); A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81, 415 (1981)により知られている。
【０１０３】
残基Ｘとインドール骨格との橋Ａを介した連結は、当業者に知られている従来の方法を使って進めることができ、そして次の文献およびそれぞれその中に引用された文献により知られている：ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカルボン酸とアルコールあるいはアミンとの反応はW. Koenig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970)により、1-(メシチレン-2'-スルホニル) 3-ニトロ-1,2,4-トリアゾールの存在下でのカルボン酸とアルコールとの反応はTetrahedron 36, 3075 (1980)により、エステル化はTetrahedron 35, 2169 (1979), Tetrahedron Lett. (1973), 21; Synthesis, 434 (1974); J. Org. Chem. 52, 4665 (1987)により、還元的アミノ化はOrg. React 3, 174 (1948); J. Am. Chem. Soc. 91, 3996 (1969); Org. Prep. Proced. Int. 11, 201 (1979); Org. Prep. Proced. Int. 17, 317 (1985)により、ウィッティヒまたはウィッティヒ−ホルナー−エモンズ反応はG. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980); H.J. Bestmann; Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980)およびL. Horner, H. Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre; Chem. Ber., 92, 2499 (1959); J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang; J. Chem. Educ. 57, 161 (1980); B.A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964); A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81, 415 (1981)により、ならびに水素化はSynthesis (1978), 329; J. Org. Chem. 34, 3684 (1969); J. Am. Chem. Soc. 91, 2579 (1969)により知られている。
【０１０４】
該当する文献の記載はここに参考文献として導入され、本開示内容の一部であるとみなされる。
【０１０５】
一般式Ｉの本発明による置換されたインドール、および対応する立体異性体は、遊離塩基の状態で単離してもよいし、対応する塩の状態で単離してもよい。
【０１０６】
一般式Ｉの本発明によるそれぞれの化合物、および対応する立体異性体の遊離塩基は、無機あるいは有機酸との、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸あるいはアスパラギン酸との反応によって、対応する生理的に受容できる塩に変換してもよい。
【０１０７】
同様に、一般式Ｉの本発明によるそれぞれの化合物、および対応する立体異性体の遊離塩基は、好ましくは、一般式Ｉの本発明による化合物または対応する立体異性体を遊離塩基として、例えばブタン-２-オン（メチルエチルケトン）などの適当な有機溶媒に溶解し、塩化トリメチルシリル（TMSCl）と化合させることによって、対応する塩酸塩に変換してもよい。
【０１０８】
一般式Ｉの本発明によるそれぞれの化合物、および対応する立体異性体の遊離塩基は、遊離酸との対応する生理的に受容できる塩に、または砂糖代替物、例えばサッカリン、シクラマート（cyclamate）あるいはアセスルファム（acesulfame）、の塩に変換してもよい。
【０１０９】
一般式Ｉの本発明による置換されたインドール化合物、および対応する立体異性体は場合により、これらの化合物の対応する酸、対応する塩基あるいは塩と同じように、その溶媒和物、好ましくはその水和物の状態で得てもよい。
【０１１０】
一般式Ｉの本発明による置換されたインドール化合物が、本発明による製造方法によって、立体異性体の状態で、好ましくはラセミ化合物あるいは種々の鏡像異性体および／またはジアステレオマーの他の混合物の状態で得られる場合には、これらを当業者に知られている従来の方法によって分離し、場合により単離してもよい。例えば、クロマトグラフ分離方法、特に、標準圧力あるいは高圧力においての液体クロマトグラフィー法、好ましくはMPLC法とHPLC法、および分別晶出法が挙げられる。個別の鏡像異性体、例えば、キラル相上でHPLCにより、または（＋）-酒石酸、（−）-酒石酸あるいは（＋）-10-樟脳スルホン酸などのキラル酸を用いた結晶化により生成したジアステレオマー塩をここで特に互いから分離してもよい。 
【０１１１】
一般式Ｉの本発明による置換されたインドール化合物、および対応する立体異性体、ならびにその対応する酸、塩基、塩および溶媒和物は毒物学的に安全であり、したがって、薬学的製剤中の薬学的有効成分として適当である。
【０１１２】
したがって、本発明は、少なくとも１つの一般式Ｉの本発明による置換インドール化合物を含有する薬学的製剤であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換インドール化合物、並びに場合により共に含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する薬学的製剤をさらに提供する。本発明による薬学的製剤が本発明による上記の化合物の二種以上からなる混合物を含んでいてもよいことは言うまでもない。
【０１１３】
一般式Ｉの本発明による置換されたインドール化合物あるいはその対応する塩基、塩または溶媒和物は、キラルである場合には、既に述べたように、好ましくはそのラセミ化合物、その純粋な鏡像異性体、その純粋なジアステレオマーの状態で、あるいは前述の立体異性体の少なくとも二種の混合物の状態で本発明による薬学的製剤中に存在していてもよい。
【０１１４】
本発明による薬学的製剤は、好ましくは、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性（神経障害性）の痛みと闘うのに、ならびに、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、ハンティントン舞踏病もしくはパーキンソン病、発作、大脳梗塞、大脳虚血、大脳水腫 、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、脳脊髄炎、トウレット症候群、出生周辺期の新生児仮死、耳鳴、片頭痛、炎症性および／またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症もしくは下痢の治療または予防に、または不安解消もしくは麻酔に適している。
【０１１５】
本発明は、一般式Ｉの、少なくとも１つの置換インドール化合物であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記の置換インドール化合物の、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性（神経障害性）の痛みと闘うための、ならびに、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、ハンティントン舞踏病もしくはパーキンソン病、発作、大脳梗塞、大脳虚血、大脳水腫 、中枢神経系の不全状態、特に低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、脳脊髄炎、トウレット症候群、出生周辺期の新生児仮死、耳鳴、片頭痛、炎症性および／またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症もしくは下痢の治療または予防のための、または不安解消もしくは麻酔のための薬学的製剤の製造への使用も提供する。
【０１１６】
本発明による薬学的製剤は液体、半固体あるいは固体の投与形態として、例えば注射用溶液、点滴剤、液剤（succi）、シロップ剤、スプレー、懸濁剤、錠剤、パッチ、カプセル剤、経皮デリベリシステム（transdermal delivery systems）、座剤、軟膏、クリーム、ローション剤、ジェル、乳濁液、エアゾールの形態で、あるいは多粒子の（multiparticulate）状態で、例えば錠剤あるいは顆粒の状態で存在していてもよく、そのまま投与してもよい。
【０１１７】
少なくとも一つの一般式Ｉの本発明による置換インドール化合物であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドール化合物に加えて、本発明による薬学的製剤は通常、好ましくは、マトリックス材料、充填剤、溶剤、希釈剤、界面活性物質、染料、防腐剤、沈殿防止剤、スリップ剤、潤滑剤、芳香および結合剤からなる群より選択される、生理的に受容できる薬学的補助物質を更に含有する。
【０１１８】
使われるべき生理的に受容できる補助物質とその量の選択は、薬学的製剤が、例えば皮膚、粘膜あるいは目の感染に対して、経口的に、皮下的に、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、口腔に、直腸に、あるいは局所的に投与されるかどうかによる。錠剤、覆われた錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、点滴剤、液剤およびシロップ剤の状態の製剤が経口投与のためには好ましい。他方、溶液、懸濁液、容易に還元する乾燥製剤（readily reconstitutible dried preparations）、そしてスプレーが非経口的投与、局所的投与および吸入による投与のためには好ましい。
【０１１９】
一般式Ｉの本発明による化合物であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の化合物は、溶解した状態でのデポー剤（depot）または手当用品（dressing）に―場合により皮膚浸透促進剤（skin penetration promoters）を添加して―含ませると、経皮的な投与に適当な製剤である。経口的に、あるいは経皮的に投与できる製剤は、一般式Ｉの本発明による化合物を遅延放出するものであってもよく、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい。
【０１２０】
本発明による薬学的製剤の製造は、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", ed. A.R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), 特にpart 8, chapters 76 to 93に記載されているような、当業者に知られている従来の手段、装置、方法および工程の助けを借りて進行する。該当する文献の記載はここに参考文献として導入され、本開示内容の一部であるとみなされる。
【０１２１】
一般式Ｉの本発明による置換インドール化合物であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換インドール化合物の、患者への投与量は、例えば患者の体重あるいは年齢、そして投与の方法、病気の徴候（indication）および重さに依存して変動することがある。通常、一般式Ｉの本発明による少なくとも１つの置換インドール化合物は患者の体重につき０.００５〜５００mg/kg、好ましくは０.０５〜５mg/kgの量で投与され、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい。
【０１２２】
本発明による化合物の鎮痛性の有効性についての調査は、マウスにおいてフェニルキノンによって引き起こされた身もだえ（writhing）によって行われた（後に修正した：I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. There. 125, 237-240 (1959)）。該当する文献の記載はここに参考文献として導入され、本開示内容の一部であるとみなされる。
【０１２３】
２５〜３０ｇまでの重さの雄のNMRIマウスがこの目的のために使われた。一つの化合物の投与につき１０匹の動物からなる各グループに対し、テスト化合物を静脈内投与した１０分後に、０.３ml/マウスの０.０２％フェニルキノン水溶液（フェニルベンゾキノン。シグマ社、ダイゼンホーフェン（Deisenhofen）；５％エタノールの添加により調製され、そして４５℃の水浴中で保管されていた溶液）を腹腔内投与した。動物は一匹ずつ観察ケージに置かれた。押しボタン式カウンターが、痛みにより引き起こされた伸び運動（身もだえ反応＝後部手足を伸ばして胴をまっすぐにすること）の数をフェニルキノン投与の後に５〜２０分間記録するために使われた。対照は、生理学的に一般的な塩の溶液だけをフェニルキノンと共に投与した動物によって提供された。
【０１２４】
本発明による化合物は１０mg/kgの標準的な投与量においてテストされた。化合物による身もだえ反応の物質による抑制率（％抑制）は次の式に従って計算された：
【０１２５】
【数１】
2005511566.tif 000009
【０１２６】
本発明を以下、例を参照して説明する。これらの説明は単に例として与えられているに過ぎず、本発明の一般的な概念を限定しない。 
【実施例】
【０１２７】
例
【０１２８】
本発明の例の化合物の収率は最適化しなかった。
【０１２９】
例１：
５−メチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸メチルエステルの合成
【０１３０】
５−メチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸メチルエステル（４６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、４−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（３’−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール（５５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とを、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）と１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）とに溶解し、か焼された硫酸ナトリウム（２ｇ）と一緒にし、そして室温で４８時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４時間攪拌した。硫酸ナトリウムを吸引ろ過によって除去し、溶媒を減圧蒸留によって除去し、その残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させ、０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）と一緒にした。相を分離させ、水相を酢酸エチル（４×１０ｍｌ）で抽出し、次いで炭酸水素ナトリウムでｐＨを８に調整し、再び酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。この溶媒を蒸留した後、アミン（８１０ｍｇ、８２％）が無色固体として得られた。その融点は８１〜８４℃であった。
【０１３１】
例２：
４，６−ジメチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１３２】
例１と類似した方法により、調製を進行させた。４，６−ジメチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（９８１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と、４−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（３’−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール（１．１１２ｇ、４ｍｍｏｌ）とを、ＴＨＦ（１６ｍｌ）と１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）に溶解させた。そこに乾燥硫酸ナトリウム（４ｇ）を添加し、２４時間攪拌し、次いでトリアセトキシ硼水素化ナトリウム（２．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間攪拌した。後処理のために、硫酸ナトリウムを吸引ろ過によって除去し、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）によって洗浄した。その溶液を１ＮのＨＣｌ（１５ｍｌ）と一緒にし、５分間攪拌した。相分離の後、有機相を１ＮのＨＣｌ（２×５ｍｌ）で抽出し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。その水相は炭酸水素ナトリウムでｐＨを８に調整し、再び酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。その有機相を乾燥させ、蒸留によって溶媒を除去した後、カップリング生成物１．９９ｇ（９８％）が得られた。得られた化合物の融点は７９〜８２℃であった。
【０１３３】
例３：
５−クロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１３４】
例１と類似した方法により、調製を進行させた。５−メチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸メチルエステルを反応させた。得られた化合物の融点は８４〜８７℃であった。
【０１３５】
例４：
４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１３６】
例１と類似した方法により、調製を進行させた。４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルと、４−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（３’−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オールとを、過剰の乾燥硫酸ナトリウムと、ＴＨＦ中、２０℃で７２時間攪拌した。イミンを単離せずに、次いでトリアセトキシ硼水素化ナトリウムで、２０℃で２４時間以内に還元した。カラムクロマトグラフィによって精製した後、収率は９０％であった。得られた化合物の融点範囲は７１〜８１℃であった。
【０１３７】
例５：
４，６−ジメチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシル−（Ｎ−メチルアミノ）］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１３８】
４，６−ジメチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルと、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（３’−メトキシフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）−シクロヘキサン−１−オールとを、例６と類似した方法により反応させた。得られた化合物の融点は７５〜７７℃であった。
【０１３９】
例６：
４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシル−（Ｎ−メチルアミノ）］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１４０】
４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（１７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（３’−メトキシフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）−シクロヘキサン−１−オール（１７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とを、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）と乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）とに溶解させ、か焼された硫酸ナトリウム（２ｇ）とトリアセトキシ硼水素化ナトリウム（１７８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と一緒にし、３日間攪拌した。後処理のために、溶媒を減圧蒸留によって除去し、その残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）と１０％硫酸（２ｍｌ）と一緒にし、相を分離させ、酸性の水相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、炭酸水素ナトリウムでｐＨを７〜８に調整し、再び酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。乾燥させ、蒸留により溶媒を除去した後、抽出物として、融点が８２〜８４℃の無色固体１７２ｍｇ（５１％）を得た。
【０１４１】
例７：
５−クロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシル−（Ｎ−メチルアミノ）］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１４２】
５−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルと、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（３’−メトキシフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）−シクロヘキサン−１−オールとを、例６と類似した方法により反応させた。得られた化合物の融点は７２〜７４℃であった。
【０１４３】
例８：
４，６−ジクロロ−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１４４】
４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（４５４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）と１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）とに溶解させた。３−（３’−メトキシフェニル）−ピペリジン−３−オール（３３０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（４７７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）とを添加し、室温で２０時間攪拌した。溶媒を蒸留によって除去し、その残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させ、１０％硫酸（２．５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）と一緒にした。相を分離させ、その水相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。その水相は炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）でｐＨを７〜８に調整し、再び酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。その有機相を乾燥させ、蒸留によって溶媒を除去した後、無色固体５３０ｍｇ（７０％）が得られた。得られた化合物の融点は５０〜５２℃であった。
【０１４５】
例９：
４，６−ジメチル−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１４６】
４，６−ジメチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（３５５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）と１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）とに溶解させた。３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−３−オール（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（４２９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）とを添加し、室温で４８時間攪拌した。溶媒を蒸留によって除去し、その残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させ、１０％硫酸（２ｍｌ）と水（１０ｍｌ）と一緒にし、相を分離させ、その水相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。その水相は炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）でｐＨを７〜８に調整し、再び酢酸エチル（４×１０ｍｌ）で抽出した。その有機相を乾燥させ、蒸留によって溶媒を除去した後、融点が７０〜７２℃の無色固体３７０ｍｇ（５９％）が得られた。
【０１４７】
例１０：
５−メチル−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１４８】
５−メチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（３５５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）と１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）とに溶解させ、３−（３’−メトキシフェニル）−ピペリジン−３−オール（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（４２９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）とを添加し、室温で４８時間攪拌した。溶媒を蒸留によって除去し、その残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させ、１０％硫酸（２ｍｌ）と水と一緒にし、相を分離させ、その水相を酢酸エチル（４×１０ｍｌ）で抽出した。その水相は炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）でｐＨを７〜８に調整し、再び酢酸エチル（４×１０ｍｌ）で抽出した。その有機相を乾燥させ、蒸留によって溶媒を除去した後、融点が５０〜５２℃の無色固体３６４ｍｇ（６０％）が得られた。
【０１４９】
例１１：
５−クロロ−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１５０】
５−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（４３９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）と１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）とに溶解させた。３−（３’−メトキシフェニル）−ピペリジン−３−オール（３６１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（５１６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４８時間攪拌した。溶媒を蒸留によって除去し、その残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させ、１０％硫酸（３ｍｌ）と水（１０ｍｌ）と一緒にし、相を分離させ、その水相を酢酸エチル（４×１０ｍｌ）で抽出した。その水相は炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）でｐＨを７〜８に調整し、再び酢酸エチル（４×１０ｍｌ）で抽出した。その有機相を乾燥させ、蒸留によって溶媒を除去した後、融点が６０〜６２℃の無色固体４６５ｍｇ（６０％）が得られた。
【０１５１】
例１２：
５−メチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の合成
【０１５２】
例１からの５−メチル−３−（［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸メチルエステル（８００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、１ＮのＫＯＨ（３．２４ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）と水（４ｍｌ）と一緒にし、６０℃で１０時間攪拌した。エタノールを減圧蒸留によって除去し、その残渣を水（１０ｍｌ）と一緒にした。慎重に１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）を添加することによって、混合物のｐＨ値を７〜８に調整した。固体の稠度は、油状から結晶質へと著しく変化した。この固体を吸引ろ過によって除去し、水で洗浄し、五酸化リンで真空乾燥させた。融点が１６７〜１６８℃の無色の物質（５１５ｍｇ、６８％）が得られた。
【０１５３】
例１３：
５−クロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の合成
【０１５４】
例１２と類似した方法により、５−クロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルから調製を進行させた。得られた化合物の融点は２３２〜２３４℃であった。
【０１５５】
例１４：
４，６−ジメチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の合成
【０１５６】
例１２と類似した方法により、４，６−ジメチル−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルから調製を進行させた。得られた化合物の融点は２５９〜２６２℃であった。
【０１５７】
例１５：
４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の合成
【０１５８】
例１２と類似した方法により、４，６−ジクロロ−３−［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルから調製を進行させた。
【０１５９】
例１６：
４，６−ジクロロ−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の合成
【０１６０】
例１２と類似した方法により、４，６−ジクロロ−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルから調製を進行させた。化合物は１９０〜２０５℃および２４０〜２４３℃の二つの融点範囲を有していた。
【０１６１】
例１７：
５−クロロ−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の合成
【０１６２】
例１２と類似した方法により、５−クロロ−３−［３’−ヒドロキシ−３’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルから調製を進行させた。化合物は１８９〜１９２℃の融点範囲を有していた。
【０１６３】
例１８：
４，６−ジクロロ−３−｛［４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１６４】
例１と類似した方法により、調製を進行させた。４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルを、４−アミノ−１−（３’−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オールと反応させた。得られた化合物の融点は１３８〜１４０℃であった。
【０１６５】
例１９：
４，６−ジクロロ−３−（｛［４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］−（Ｎ−メチルアミノ）｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１６６】
例１と類似した方法により、調製を進行させた。４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルを、１−（３’−メトキシフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）−シクロヘキサン−１−オールと反応させた。得られた化合物の融点は５５〜５７℃であった。
【０１６７】
例２０：
４，６−ジクロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１６８】
４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（５１４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）と１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）とに溶解させ、２−（アミノメチル）−１−（３’−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール（４２３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と、か焼された硫酸ナトリウム（４ｇ）と一緒にし、室温で３日間攪拌した。トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（７５８ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間攪拌した。後処理のために、炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、相を分離させ、その水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５ｍｌ）で抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留によって溶媒を除去し、粗生成物（crude product）９７１ｍｇが得られた。この粗生成物を、酢酸エチル／エタノール（２０：１、１５ｍｌ）から再結晶した。収量は７４９ｍｇ（８３％）であった。化合物は、融点が１８５〜１８８℃の無色固体として得られた。
【０１６９】
例２１：
５−クロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１７０】
５−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（８５１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）と１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）とに溶解させ、２−（アミノメチル）−１−（３’−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール（７９５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と、か焼された硫酸ナトリウム（３ｇ）と一緒にし、室温で４８時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに６時間攪拌し、硫酸ナトリウムを吸引ろ過によって除去し、溶媒を蒸留によって除去し、その残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させた。１Ｎの硫酸（３ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とを添加した後、相を分離させ、その水相を酢酸エチル（８×１０ｍｌ）で抽出した。その水相は炭酸水素ナトリウムでｐＨを８に調整し、再び酢酸エチル（４×１０ｍｌ）で抽出した。溶媒は除去した。収量は７４０ｍｇ（４７％）であった。得られた化合物の融点は１５７〜１５８℃であった。
【０１７１】
例２２：
４，６−ジメチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１７２】
４，６−ジメチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（４９１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）と１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）とに溶解させ、２−（アミノメチル）−１−（３’−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール（４７１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、乾燥硫酸ナトリウム（４ｇ）と一緒に、室温で４８時間攪拌した。トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した後、さらに３時間攪拌した。硫酸ナトリウムを吸引ろ過によって除去し、溶媒を蒸留によって除去した。その残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィ（シリカゲル９０ｇ、酢酸エチル／エタノール  ２０：１  ９００ｍｌ）を行い、融点が１１４〜１１６℃の無色固体４６８ｍｇ（５０％）が得られた。
【０１７３】
例２３：
５−メチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１７４】
５−メチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（４６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）と１，２−ジクロロエタン（２０ｍｇ）とに溶解させ、２−（アミノメチル）−１−（３’−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール（４７１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、か焼された硫酸ナトリウム（４ｇ）と一緒にし、室温で４８時間攪拌した。トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した後、さらに３時間攪拌した。硫酸ナトリウムを吸引ろ過によって除去し、溶媒を蒸留によって除去した。その残渣は、炭酸水素ナトリウムとジエチルエーテルと一緒にし、その水相をジエチルエーテル（４×２０ｍｌ）で抽出し、その抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。その残渣を、酢酸エチル／エタノール（１０ｍｌ、２０：１）で処理した。この物質の一部は溶解した。溶解しなかった部分は清浄なエステル（２８３ｍｇ、３１％）であった。溶解した部分から、シリカゲルのクロマトグラフィ（シリカゲル９０ｇ、酢酸エチル／エタノール  ２０：１  ９００ｍｌ）によって、さらに２１８ｍｇ（２４％）が得られた。合計収量は５０１ｍｇ（５５％）に達した。この無色固体は２０１〜２０４℃の融点を有していた。
【０１７５】
例２４：
４，６−ジクロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１７６】
４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（２８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、２−（アミノメチル）−１−（３’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール（２１７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）と、乾燥硫酸ナトリウム（２ｇ）と一緒にし、室温で４８時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、再び３時間攪拌した。硫酸ナトリウムを吸引ろ過によって除去し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で洗浄し、このろ液を１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）と一緒にし、その有機相を１ＮのＨＣｌ（２×２ｍｌ）で抽出し、その水相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。その水相は炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）でｐＨを７に調整し、再び酢酸エチル（５×１０ｍｌ）で抽出した。その有機相を乾燥し、溶媒を蒸留によって除去した。オイル２９９ｍｇ（６２％）が得られた。このオイルを、メチルエチルケトン（５ｍｌ）中でトリメチルクロロシラン（０．１１２ｍｌ、０．８８５ｍｍｏｌ）と共に攪拌（５時間）することによって、融点が１７５〜１７８℃の結晶質の塩酸塩に変換することが可能であった。
【０１７７】
例２５：
５−クロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１７８】
５−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（５０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、２−（アミノメチル）−１−（３’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール（４４３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、乾燥硫酸ナトリウム（２ｇ）と一緒にし、室温で４８時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、再び６時間攪拌した。硫酸ナトリウムを吸引ろ過によって除去し、溶媒を蒸留によって除去し、その残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させ、１０％硫酸（２ｍｌ）と水（１０ｍｌ）と一緒にし、相を分離させ、その水相を酢酸エチル（５×１０ｍｌ）で抽出した。その水相は炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）でｐＨを７に調整し、再び酢酸エチル（５×１０ｍｌ）で抽出した。その有機相を乾燥し、溶媒を蒸留によって除去した。得られた粗生成物は、クロマトグラフィを行い（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル／エタノール  ２０：１  ２００ｍｌ）、融点が８８〜９０℃の無色固体２４４ｍｇ（２６％）が生成された。
【０１７９】
例２６：
４，６−ジメチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１８０】
４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（４８５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解させた。２−（アミノメチル）−１−（３’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール（４３８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と、硫酸ナトリウム（４ｇ）とを添加し、室温で７２時間攪拌した。硫酸ナトリウムを吸引ろ過によって除去し、溶媒を蒸留によって除去し、その残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させ、１０％硫酸（３ｍｌ）と水（１０ｍｌ）と一緒にした。固体が析出し（precipitate）、それを吸引ろ過によって除去した。その水相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、その水相は炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７〜８に調整し、再び酢酸エチル（４×１０ｍｌ）で抽出した。その有機相から溶媒を除去した。収量は７２０ｍｇ（８１％）であった。得られた化合物の融点は１６８〜１７０℃であった。
【０１８１】
例２７：
５−メチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１８２】
５−メチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（３７６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、２−（アミノメチル）−１−（３’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール（３６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）と、乾燥硫酸ナトリウム（３ｇ）と一緒にし、４８時間攪拌した。トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（４８２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４時間攪拌した。後処理のために、硫酸ナトリウムを吸引ろ過によって除去し、溶媒を蒸留によって除去し、その残渣を炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）と一緒にし、相を分離させ、その水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留によって除去した。その残渣はクロマトグラフィ（シリカゲル６０ｇ、酢酸エチル／エタノール  ２０：１  ６００ｍｌ）を行った。融点が１７８〜１８０℃の無色固体３６０ｍｇ（５１％）を得ることが可能であった。
【０１８３】
例２８：
４，６−ジクロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の合成
【０１８４】
例２３からの４，６−ジクロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（１７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、１ＮのＫＯＨ（０．７ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）と水（２ｍｌ）と一緒にし、６０℃で３．５時間攪拌した。後処理のために、溶媒を蒸留によって除去し、半固体の残渣を水（１０ｍｌ）と一緒にし、１ＮのＨＣｌ（０．５５ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）でｐＨを７に調整した。生成した固体を吸引ろ過によって除去し、水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5で乾燥させた。収量は１４７ｍｇ（８８％）であった。得られた化合物の融点は２４４〜２４５℃であった。
【０１８５】
例２９：
５−クロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の合成
【０１８６】
５−クロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（３６０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２ｍｌ）に懸濁させ、１ＮのＫＯＨ（１．５３ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）と一緒にし、６０℃で６時間攪拌した。溶媒を蒸留によって除去した後、その残渣を水（１０ｍｌ）と一緒にし、１ＮＨＣｌで中和させた。生成した固体を吸引ろ過によって除去し、乾燥させた。収量は２９０ｍｇ（８６％）であった。得られた化合物の融点は２４２〜２４３℃であった。
【０１８７】
例３０：
４，６−ジメチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の合成
【０１８８】
４，６−ジメチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）に溶解させ、１ＮのＫＯＨ（０．８６ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）と水（０．４ｍｌ）と一緒にし、６０℃で５時間攪拌した。溶媒を蒸留によって除去した後、水（１０ｍｌ）を添加し、１ＮのＨＣｌで中和させ、生成した固体を吸引ろ過によって除去し、洗浄し、乾燥させた。収量は１２７ｍｇ（６８％）であった。化合物は融点が２１０〜２１３℃の無色固体として得られた。
【０１８９】
例３１：
５−メチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の合成
【０１９０】
５−メチル−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）に懸濁させ、１ＮのＫＯＨ（１．１ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）と水（２ｍｌ）と一緒にし、６０℃で６時間攪拌した。溶媒を蒸留によって除去した後、水（１０ｍｌ）を添加し、１ＮのＨＣｌで中和させ、析出した固体を吸引ろ過によって除去し、洗浄し、乾燥させた。収量は２０９ｍｇ（８９％）であった。得られた化合物の融点は２１７〜２１９℃であった。
【０１９１】
例３２：
４，６−ジクロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の合成
【０１９２】
４，６−ジクロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルを、エタノールに懸濁し、１ＮのＫＯＨと水と一緒にし、６０℃で６時間攪拌した。溶媒を蒸留によって除去した後、水（１０ｍｌ）を添加し、１ＮのＨＣｌで中和させ、析出した固体を吸引ろ過によって除去し、洗浄し、乾燥させた。収量は２０１ｍｇ（８８％）であった。得られた化合物の融点は２３０〜２３２℃であった。
【０１９３】
例３３：
５−クロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の合成
【０１９４】
５−クロロ−３−（｛［２’−ヒドロキシ−２’−（３’’−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（９０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）に溶解させ、１ＮのＫＯＨ（０．４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）と水（２ｍｌ）と一緒にし、６０℃で６時間攪拌した。エタノールを蒸留によって除去し、その残渣を水（１０ｍｌ）と一緒にし、１ＮのＨＣｌでｐＨを７に調整した。生成した固体を吸引ろ過によって除去し、乾燥させた。収量は６３ｍｇ（７５％）であった。得られた化合物の融点は２０１〜２０３℃であった。
【０１９５】
例３４：
４，６−ジクロロ−３−［（１’，５’−ジメチル−３’−オキソ−２’−フェニル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−ピラゾール−４’−イルアミノ］−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１９６】
４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（２８６ｍｇ、１．０ｍｏｌ）と、４−アミノアンチピリン（２０３ｍｇ、１．０ｍｏｌ）とを、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、か焼された硫酸ナトリウム（２ｇ）と一緒にし、３日間攪拌した。次いで、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）とを添加し、さらに３時間攪拌した。後処理のために、溶媒を減圧蒸留によって除去し、その残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）と一緒にした。固体が析出し、それを吸引ろ過によって除去した。乾燥後、融点が２０２〜２０４℃の無色固体３７０ｍｇ（７９％）が得られた。
【０１９７】
例３５：
４，６−ジメチル−３−［（１’，５’−ジメチル−３’−オキソ−２’−フェニル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−ピラゾール−４’−イルアミノ］−メチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１９８】
４，６−ジメチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（７３６ｍｇ、３．０ｍｏｌ）と、４−アミノアンチピリン（６１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とを、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、か焼された硫酸ナトリウム（３ｇ）と一緒にし、３日間攪拌した。次いで、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（９００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）と乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）とを添加し、さらに３時間攪拌した。後処理のために、溶媒を減圧蒸留によって除去し、その残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）と一緒にした。固体が析出し、それを吸引ろ過によって除去した。収量は３８４ｍｇ（７９％）であった。その無色固体は２００〜２０２℃の融点を有していた。
【０１９９】
例３６：
４，６−ジクロロ−３−［４’−（４’’−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０２００】
４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（８５８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と、４−（４’−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール（６５３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とを、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、か焼された硫酸ナトリウム（２ｇ）と一緒にし、室温で４８時間攪拌した。次いで、乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）とトリアセトキシ硼水素化ナトリウム（９００ｍｇ）とを添加し、さらに３時間攪拌した。後処理のために、溶媒を減圧蒸留によって除去し、その残渣を水（１０ｍｌ）と１Ｎの硫酸（２ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）と一緒にした。析出された固体は吸引ろ過によって除去され、水で洗浄され、乾燥された。生成物１．１３ｇが得られた。得られた化合物の融点は６４〜６６℃であった。
【０２０１】
例３７：
４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０２０２】
４，６−ジメチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（１．４７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）と、４−（４’−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール（１．２７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）とを、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、か焼された硫酸ナトリウム（４ｇ）と一緒にし、室温で２４時間攪拌した。次いで、乾燥１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）とトリアセトキシ硼水素化ナトリウム（１．７８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）とを添加し、室温でさらに３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留によって除去した後、その残渣を炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）と一緒にし、１５分間攪拌し、相を分離させ、その水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。その有機相を乾燥させ、溶媒をそこから除去した。収量は１．５４ｍｇ（５８％）であった。得られた化合物の融点は６５〜６７℃であった。
【０２０３】
例３８：
４，６−ジクロロ−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の合成
【０２０４】
６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（２０４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とを、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、１０分後に、その溶液をトリアセトキシ硼水素化ナトリウム（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と一緒にし、２２時間攪拌した。溶媒を除去し、その残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）と０．５ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）と一緒にし、１時間攪拌した。塩酸塩が晶出し、ジエチルエーテルと水とで洗浄した後、融点が１７３〜１７６℃の白色固体として、収率８３％で得られた。
【０２０５】
例３９：
４，６−ジメチル−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の合成
【０２０６】
４，６−ジメチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（６３７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（５１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）とを、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、１０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（７８０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）と一緒にし、７２時間攪拌した。反応混合物を蒸発により乾燥させ、その残渣をジエチルエーテル（４０ｍｌ）と１Ｎの塩酸（２６ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）と一緒にし、１時間攪拌した。析出した塩酸塩をジエチルエーテルと水とで洗浄した。生成物は、融点が１９９〜２０３℃のベージュ色の固体として、純粋な状態で、収率７６％で得られた。
【０２０７】
例４０：
４，６−ジクロロ−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩の合成
【０２０８】
１−（３’−メトキシフェニル）−ピペラジン（３６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（５３７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）とを、ＴＨＦ（１８ｍｌ）に溶解させ、１０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）と一緒にした。２２時間後には、変換は全く起こっていないようだったので、再びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、無水硫酸ナトリウム（３．８ｇ）と共に添加した。さらに６７時間反応させた後、反応混合物を蒸発により乾燥させ、その残渣をジエチルエーテル（４０ｍｌ）と０．５ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）とに再懸濁させ、１時間攪拌した。析出した二塩酸塩をろ過し、ジエチルエーテルと水とで洗浄した。生成物は、融点が１６９〜１７２℃のベージュ色の固体として、収率８５％で得られた。
【０２０９】
例４１：
４，６−ジクロロ−３−（４’−カルバモイル−［１’’，４’］ビピペリジン−１’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０２１０】
［１，４’］−ビピペリジニル−カルボン酸アミド（４２３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（５７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とを、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、１０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間攪拌した。混合物を蒸発により乾燥させ、その残渣をジエチルエーテル（４０ｍｌ）と０．５Ｎの塩酸（４０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）とに再懸濁させ、２時間攪拌したところ、その二塩酸塩は粗生成物として析出した。その固体を吸引ろ過によって除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。その二塩酸塩は溶解性に優れるので、さらに水で精製することはできなかった。その二塩酸塩を、エタノール（６０ｍｌ）に再懸濁させたが、透明な溶液が得られず、５％ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍｌ）と一緒にし、１時間攪拌した。白色固体を吸引ろ過によって除去し、エタノールと水とで洗浄した。生成物は収率４４％で得られ、２１２〜２１５℃の融点を有していた。
【０２１１】
例４２：
４，６−ジクロロ−３−｛［（４’−ベンジル−４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）−（Ｎ−プロピルアミノ）］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩の合成
【０２１２】
４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（５１９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と、１−ベンジル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−（Ｎ−プロピルアミノ）−シクロヘキサン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）とを、アルゴン下で、ＴＨＦ（１８ｍｌ）に溶解させ、Ｎａ2ＳＯ4（３．６２ｇ）と一緒にした。１５分後、還元剤としてＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を添加し、混合物を２３時間攪拌した。溶媒を除去し、その残渣をジエチルエーテル（４０ｍｌ）と１ＮのＨＣｌ（１８ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）とに再懸濁させ、２時間攪拌した。３日目後にようやく、その塩酸塩が固体として単離できた。その固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。さらに精製するために、その塩酸塩を酢酸エチル（６０ｍｌ）に再懸濁させ、５％ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍｌ）と一緒にし、攪拌した。溶媒を蒸発させた後、その遊離塩基が、収率４９％で得られた。その塩基をエチルメチルケトン（１５ｍｌ）に再懸濁させ、ＣｌＳｉＭｅ3（０．１３２ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加することによって、１時間反応させた後、その二塩酸塩は、融点が１６５〜１６９℃の白色固体として、収率３９％で得られた。
【０２１３】
例４３：
４，６−ジクロロ−３−［（１’，５’−ジメチル−３’−オキソ−２’−フェニル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−ピラゾール−４’−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の合成
【０２１４】
４，６−ジクロロ−３−［（１’，５’−ジメチル−３’−オキソ−２’−フェニル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−ピラゾール−４’−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（３７０ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、１ＮのＫＯＨ（２．６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）と水（２ｍｌ）と一緒にし、６０℃で３時間攪拌した。溶媒を除去し、その残渣を水（１０ｍｌ）と一緒にし、１ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整した。生成した固体を吸引ろ過によって除去し、水で洗浄した。真空乾燥させた後、生成物２３３ｍｇ（６７％）が得られた。生成物は２６５〜２６８℃の融点を有していた。
【０２１５】
例４４：
４，６−ジクロロ−３−［４’−（４’’−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の合成
【０２１６】
４，６−ジクロロ−３−［４’−（４’’−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、１ＮのＫＯＨ（１．２５ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）と水（２ｍｌ）と一緒にした。混合物を６０℃で４時間攪拌したところ、ピンク色となった。溶媒を蒸留によって除去し、その残渣を水（１０ｍｌ）と一緒にし、１ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整した。吸引ろ過によって、融点が１７０〜１７４℃の淡いピンクの固体１９３ｍｇ（６８％）が得られた。
【０２１７】
例４５：
４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の合成
【０２１８】
４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、１ＮのＫＯＨ（２．３６ｍｌ、２．３６ｍｍｏｌ）と水（１ｍｌ）と一緒にし、６０℃で４時間攪拌した。混合物は赤色に染色された。後処理のために、溶媒を減圧蒸留によって除去し、その残渣を水（１０ｍｌ）と一緒にし、１ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整した。融点が１９４〜１９７℃の黄色固体１９０ｍｇ（６８％）が得られた。
【０２１９】
例４６：
４，６−ジクロロ−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸二塩酸塩の合成
【０２２０】
４，６−ジクロロ−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩（４８５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍｌ）に溶解させ、加水分解のために、１．７ＮのＫＯＨ（１６ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）と一緒にした。１６時間反応させた後、混合物を蒸発により乾燥させ、４，６−ジクロロ−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸のカリウム塩を酢酸エチルで抽出し、１．８ＮのＨＣｌ（エタノール性）（３ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を添加することによって、４，６−ジクロロ−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の二塩酸塩が、析出物として生成した。その固体を吸引ろ過によって除去し、ろ過物をさらに蒸発により乾燥させ、その残渣を水（１０ｍｌ）で洗浄した。生成物は、融点が１７７〜１８２℃の灰色固体として、収率８６％で得られた。
【０２２１】
例４７：
４，６−ジクロロ−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸塩酸塩の合成
【０２２２】
４，６−ジクロロ−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（４６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、１．７ＮのＫＯＨ（１１．４ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）と一緒にし、２０時間反応させた。反応混合物を蒸発により乾燥させた後、その残渣を酢酸エチルと一緒にしたところ、４，６−ジクロロ−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸のカリウム塩が数分後に析出した。そのカリウム塩をろ過し、ろ過物を蒸発により乾燥させ、再びろ過した。その固体をエチルメチルケトン（１５ｍｌ）に溶解させ、１．８ＮのＨＣｌ（エタノール性）（１．１５ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）と一緒にした。−１０℃に冷却した後、溶液から溶媒を蒸発させた。４，６−ジクロロ−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の塩酸塩がＫＣｌと共に析出し、ろ過した。その固体を水（５ｍｌ）で洗浄した。生成物は収率８０％で得られた。そのベージュ色の固体は、１８６〜１９２℃の融点を有していた。
【０２２３】
例４８：
４，６−ジメチル−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸塩酸塩の合成
【０２２４】
４，６−ジメチル−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍｌ）に溶解させ、１．７ＮのＫＯＨ（４．１７ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）と一緒にし、８８時間反応させた。混合物を蒸発により乾燥させた後、得られた４，６−ジメチル−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸のカリウム塩を、酢酸エチルと、１．８ＮのＨＣｌ（エタノール性）（１．５６ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）と一緒にした。２０ｍｌまで蒸発させた後、４，６−ジメチル−３−（６’，７’−ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−イソキノリン−２’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸の塩酸塩が析出した。その固体を分離し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。生成物は収率６１％で得られた。その灰色固体は１７６〜１８０℃の融点を有していた。
【０２２５】
例４９：
４，６−ジクロロ−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸二塩酸塩の合成
【０２２６】
４，６−ジクロロ−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩（４８５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍｌ）に溶解させ、１．７ＮのＫＯＨ（１６ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）と一緒にした。１６時間反応させた後、混合物を蒸発により乾燥させた。４，６−ジクロロ−３−［４’−（３’’−メトキシフェニル）−ピペラジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸のカリウム塩を、酢酸エチルと、１．８ＮのＨＣｌ（エタノール性）（３ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）と一緒にした。生成した二塩酸塩を吸引ろ過によって除去し、ろ過物をさらに蒸発により乾燥させ、その残渣を水（１０ｍｌ）で洗浄した。生成物は収率８６％で得られた。その灰色固体は１７７〜１８２℃の融点を有していた。
【０２２７】
例５０：
４，６−ジクロロ−３−（４’−カルバモイル−［１’’，４’］ビピペリジン−１’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸カリウム塩の合成
【０２２８】
４，６−ジクロロ−３−（４’−カルバモイル−［１’’，４’］ビピペリジン−１’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（４７６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、エタノール（９０ｍｌ）に溶解させ、１．７ＮのＫＯＨ（１７．６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）と一緒にし、１４時間攪拌した。バッチを蒸発により乾燥させる間に、無色のオイルが分離し、数分後にそれが固体となり、それを吸引ろ過によって除去し、水で洗浄した。４，６−ジクロロ−３−（４’−カルバモイル−［１’’，４’］ビピペリジン−１’−イルメチル）−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸のカリウム塩は、融点が１９３〜１９６℃の灰色固体として、収率７０％で得られた。アミド基のけん化は観察することができなかった。
【０２２９】
例５１：
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０２３０】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ジクロロ−３−（ブロモメチル）−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルと、４−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（３’−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オールとを、ＤＭＦ中、炭酸セシウムの存在下で、反応させた。室温で１８時間反応させた後、生成物は収率５５％で得られた。フラッシュクロマトグラフィによって精製が行われた。
【０２３１】
例５２：
４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１−メチル−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０２３２】
４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１−メチル−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルと、４−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（３’−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オールとを、４Åの分子ふるいの存在下、ジエチルエーテル中で、イミンに変換させた。分子ふるいと溶媒を除去した後、そのイミンは、エタノール中、シアノ硼水素化ナトリウムで、アミンに還元された。クロマトグラフィによって精製された。生成物は収率４５％で得られた。
【０２３３】
例５３：
４，６−ジクロロ−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０２３４】
４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン（２７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と一緒にした。１０分後、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１８時間攪拌した。反応混合物をろ過し、その残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）と、５％ＮａＨＣＯ3（１５ｍｌ）と一緒にし、混合物を１５分間攪拌した。相を分離させ、その有機相を水で抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。融点が８９〜９１℃の白色固体が、収率５５％で得られた。
【０２３５】
例５４：
４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの合成
【０２３６】
４，６−ジメチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（４９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（５５９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とを、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させた。１０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。１９時間反応させた後、混合物を蒸発により乾燥させ、その残渣を、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）と、０．５ＮのＨＣｌ（４０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）と一緒にし、混合物を１時間攪拌したところ、４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステルの塩酸塩が固体として析出した。その固体を吸引ろ過によって除去し、次いでジエチルエーテルと水とで洗浄した。粗生成物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）と５％ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）と一緒にし、混合物を２０分間攪拌した。相を分離させ、その有機相の溶媒を蒸発させた。融点が７７〜８１℃のベージュ色の固体が、収率６０％で得られた。
【０２３７】
例５５：
４，６−ジクロロ−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸塩酸塩の合成
【０２３８】
４，６−ジクロロ−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル（５５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍｌ）に再懸濁し、１．７ＮのＫＯＨ（１５ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）と一緒にし、１６時間攪拌した。反応混合物を蒸発により乾燥させた後、４，６−ジクロロ−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸のカリウム塩を、その水性残渣から、酢酸エチルで抽出し、次いで、その有機相を、１．８Ｎの塩酸（エタノール性）（１．６６ｍｌ、３ｍｍｏｌ）と一緒にした。溶液から溶媒を蒸発させ、その残渣を水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。生成物は、融点が２０６〜２０９℃の白色結晶性生成物として、収率６６％で得られた。
【０２３９】
例５６：
４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸塩酸塩の合成
【０２４０】
エタノール（２０ｍｌ）中の４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸（３３２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１．７ＮのＫＯＨ（７．６ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。溶液から溶媒を蒸発させた後、４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸のカリウム塩を抽出し、抽出物を、１．８Ｎの塩酸（エタノール性）（２ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）と一緒にした。溶液から溶媒を蒸発させると、４，６−ジメチル−３−［４’−（４’’−クロロ−３’’−トリフルオロメチルフェニル）−４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イルメチル］−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸塩酸塩が、塩化カリウムと共に析出した。水で洗浄することによって、清浄な塩酸塩が収率８９％で得られた。生成物は、融点が１８４〜１８８℃の灰色固体として得られた。
【０２４１】
薬理学的調査
【０２４２】
マウスの身もだえテストによる鎮痛性テスト：
【０２４３】
本発明による化合物の鎮痛性の有効性についての詳細な調査は、マウスにおいてフェニルキノンによって引き起こされた身もだえを使って上記のとおり行われた。調査された本発明によるすべての化合物は、やや強い〜強い鎮痛作用を示した。
【０２４４】
調査された本発明による化合物は鎮痛作用を示した。選択された身もだえ調査の結果を下記の表１に要約する。
【０２４５】
表１：
【０２４６】
【表１】
2005511566.tif 000010
【０２４７】
化合物番号１〜４
【０２４８】
１：５−クロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１H−インドール  ２−カルボン酸エステル、
【０２４９】
２：４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル、
【０２５０】
３：４，６−ジクロロ−３−｛［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール  ２−カルボン酸、
【０２５１】
４：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ジクロロ−３−｛［３’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（３’’−メトキシフェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−インドール  ２−カルボン酸エチルエステル
【国際調査報告】
2005511566.tif 000018
2005511566.tif 000019
2005511566.tif 000020
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2005511566.tif 000024
2005511566.tif 000025