(57)【要約】本発明は、遊離塩基またはその塩としての式Ｉ  【化１】2005526835.tif 000011（式中、ＹはＮＲ4ＣＯＮＲ4、ＮＲ4ＣＯまたはＮＲ4であり；Ｒ1はニトロまたＣＯＲ5であり；Ｒ2は水素またはＮＨ2であり；Ｒ3はＣ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルアリールであり、ここで、Ｃ0-6アルキルアリールはＡで置換されていてもよく；Ｒ4は水素であり；Ｒ5はＣ1-6アルキルであり；Ａはハロ、ＯＲ6およびＣ1-6アルキルから独立して選択され；Ｒ6はＣ1-6アルキルであり；ただし、該化合物はＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）尿素ではないものとする）の新規化合物、ならびにそれらの製造方法、該治療活性化合物を含有する医薬処方物および治療における該活性化合物の使用を提供する。
2005526835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基またはその塩としての式Ｉ：
【化１】
2005526835.tif 000007
〔式中：
ＹはＮＲ4ＣＯＮＲ4、ＮＲ4ＣＯまたはＮＲ4であり；
Ｒ1はニトロまたＣＯＲ5であり；
Ｒ2は水素またはＮＨ2であり；
Ｒ3はＣ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルアリールであり、ここで、Ｃ0-6アルキルアリールはＡで置換されていてもよく；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5はＣ1-6アルキルであり；
Ａはハロ、ＯＲ6およびＣ1-6アルキルから独立して選択され；
Ｒ6はＣ1-6アルキルである〕
で表わされる化合物（ただし、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）尿素ではない）。
【請求項２】
ＹがＮＲ4ＣＯＮＲ4またはＮＲ4ＣＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＮＲ4である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がニトロである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＣＯＲ5である、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5およびＲ6がメチルである、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が水素である、請求項１、２、４または６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がＮＨ2である、請求項１、３または５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3がＣ1-3アルキルまたはフェニルであり、該フェニルが場合によりＡで置換されている、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3がＡで置換されたフェニルであり；ＡがＯＲ6であり、Ｒ6がメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
遊離塩基またはその塩としての
Ｎ−ブチル−Ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）尿素；
Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
１−｛４−アミノ−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル）エタノン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）尿素；
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド；
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
である化合物。
【請求項１２】
活性成分としての請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の治療有効量を、製薬上許容される担体または希釈剤と関連して含む、医薬処方物。
【請求項１３】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する状態の予防および／または処置に使用するための、請求項１２に記載の医薬処方物。
【請求項１４】
痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、パーキンソン痴呆コンプレックス  オブ  グアム、ＨＩＶ性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷、および他の慢性神経変性性疾患、双極性疾患、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、Ｉ型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症ならびに避妊薬投薬から選択される一つまたはそれより多くの状態の予防および／または処置に使用するための、請求項１２または１３に記載の医薬処方物。
【請求項１５】
状態が痴呆またはアルツハイマー病である、請求項１４に記載の医薬処方物。
【請求項１６】
治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する状態の予防および／または処置に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、パーキンソン痴呆コンプレックス  オブ  グアム、ＨＩＶ性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷、および他の慢性神経変性性疾患、双極性疾患、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、Ｉ型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症ならびに避妊薬投薬から選択される一つまたはそれより多くの状態の予防および／または処置に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
痴呆またはアルツハイマー病の予防および／または処置に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する状態を予防および／または処置する医薬の製造における、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、パーキンソン痴呆コンプレックス  オブ  グアム、ＨＩＶ性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハ
ンチントン病、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷、および他の慢性神経変性性疾患、双極性疾患、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、Ｉ型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症ならびに避妊薬投薬から選択される一つまたはそれより多くの状態を予防および／または処置する医薬の製造における、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
状態が痴呆またはアルツハイマー病である、請求項２１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する状態の予防および／または処置を必要とするヒトを含む哺乳類に、請求項１〜１１の何れか１項で定義した式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、該状態の予防および／または処置する方法。
【請求項２４】
状態が、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、パーキンソン痴呆コンプレックス  オブ  グアム、ＨＩＶ性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ニーマン−ピック病、ピック病、卒中、頭部外傷、および他の慢性神経変性性疾患、双極性疾患、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、Ｉ型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症ならびに避妊薬投薬の一つまたはそれより多くである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
状態が痴呆またはアルツハイマー病である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
（ｉ）式IIの化合物（式中、Ｒ2は水素である）を、式IIIの化合物と反応させること；
【化２】
2005526835.tif 000008
（ii）式IIの化合物（式中、Ｒ2は水素である）を、活性化カルボン酸Ｒ3ＣＯＬ（式中、Ｌは脱離基、例えばＨａｌｏである）と反応させること；
【化３】
2005526835.tif 000009
（iii）上記反応を、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの中で、活性化試薬、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと共にカルボン酸Ｒ3ＣＯＯＨを用いて行うこととし、この反応は＋２０℃〜＋１５０℃の温度で行うこと；
（iv）式IVの化合物（式中、Ｒ3はＣ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルアリールである）を、式Ｖの化合物（式中、Ｒ5はＣ1-6アルキルであり、Ｈａｌｏは塩素または臭素である）と反応させること；
【化４】
2005526835.tif 000010
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物（式中、ｈａｌｏ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は別に特定しない限り請求項１で定義したとおりである）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての式Ｉの新規化合物、該化合物を含有する医薬処方物、および治療における該化合物の使用に関する。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲン合成酵素（シンターゼ）キナーゼ３（ＧＳＫ３）は、二つのイソ型（αおよびβ）からなるセリン／トレオニンタンパク質キナーゼであり、これらは別個の遺伝子によりコードされるが、触媒ドメイン内で高度な相同性を有する。ＧＳＫ３は中枢および抹消神経系で高度に発現される。ＧＳＫ３は、タウ、β−カテニン（ｃａｔｅｎｉｎ）、グリコーゲン合成酵素、ピルビン酸脱水素酵素および延長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）を含む幾つかの基質をリン酸化する。インスリンおよび成長因子はプロテインキナーゼＢを活性化し、これはＧＳＫ３をセリン９残基上でリン酸化し、それを不活性化する。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）痴呆およびタウパシー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）
ＡＤは、認識減退、コリン作動性機能不全および神経細胞死、神経原線維の縺れ、およびアミロイド−β沈着からなる老人斑を特徴とする。ＡＤにおけるこれらのイベントの順序は不明であるが、関連していると信じられている。グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）またはタウ（τ）リン酸化キナーゼは、ニューロン中の微小管関連プロテインτを、ＡＤ脳内の過剰リン酸化された部位で選択的にリン酸化する。過剰リン酸化されたプロテインτは微小管に対して低い親和性を有し、そして対となった螺旋フィラメントとして蓄積し、これらはＡＤ脳内の神経原線維の縺れおよび神経網の糸状構造を構成する主成分である。これは、軸索の枯死および神経炎性ジストロフィーに導く微小管の解重合を引き起こす。神経原線維の縺れは、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン症候群−痴呆オブ  グアム、大脳皮質基底核変性、拳闘家痴呆および頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後遺症パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病およびピック病のような疾患に一貫して認められる。海馬初代培養物にアミロイド−βを添加すると、ＧＳＫ３β活性の誘導によるτの過剰リン酸化および対となった螺旋フィラメント様状態を、次いで軸索輸送の破壊および神経細胞死を引き起こす（ＩｍａｈｏｒｉおよびＵｃｈｉｄａ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  １２１：１７９−１８８，１９９７）。ＧＳＫ３βは神経原線維の縺れを優先的に標識し、そしてＡＤ脳内の縺れる前の神経細胞において活性であることが示されている。また、ＧＳＫ３タンパク質レベルはＡＤ患者からの脳組織において５０％まで増加している。さらに、ＧＳＫ３βは、解糖経路における鍵の酵素であるピルビン酸脱水素酵素をリン酸化し、そしてピルビン酸がアセチル−Ｃｏ−Ａに変換するのを阻止する（Ｈｏｓｈｉら，ＰＮＡＳ  ９３：２７１９−２７２３，１９９６）。アセチル−Ｃｏ−Ａは、認識機能を有する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成にとって決定的である。従って、ＧＳＫ３βの阻害は、アルツハイマー病および他の上記の疾患の進行ならびに該疾患に関連する認識障害において有益な効果を有するであろう。
【０００４】
慢性および急性神経変性性疾患
成長因子で仲介されるＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化は、神経細胞の生存において鍵となる役割を果たすことが示されている。この経路の活性化はＧＳＫ３βの阻害を引き起こす。最近の研究（Ｂｈａｔら，ＰＮＡＳ  ９７：１１０７４−１１０７９(２０００)）は、脳虚血のような神経変性の、または成長因子の奪取後の細胞および動物モデルにおいて、ＧＳＫ３β活性が増加することを示している。例えば、活性化部位のリン酸化は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病およびＨＩＶ性痴呆、虚血性卒中および頭部外傷のような慢性および急性神経変性性疾患で生じると一般的に考えられる細胞死の１種であるアポトーシスを受けやすいニューロンで増加した。リチウムは、細胞内および脳内でのアポトーシスの阻害において、ＧＳＫ３βの阻害を引き起こした用量で神経保護性であった。従って、ＧＳＫ３β阻害剤は、神経変性性疾患の進行を弱めるのに有用であろう。
【０００５】
双極性異常（ＢＤ）
双極性異常は、躁病エピソードおよびうつ病エピソードを特徴とする。リチウムは、その気分の安定化効果に基づいて、ＢＤを処置するために使用されてきた。リチウムの欠点は、狭い治療ウインドウ、およびリチウム中毒に導くことのある過剰投与の危険性である。リチウムがＧＳＫ３を治療的濃度で阻害するという最近の発見は、この酵素が脳内でのリチウムの作用の基本的標的である可能性を提示した（Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：１６６４−１６６８，１９９６；  ＫｌｅｉｎおよびＭｅｌｔｏｎ；ＰＮＡＳ  ９３：８４５５−８４５９，１９９６）。それ故に、ＧＳＫ３βの阻害は、ＢＤならびに感情障害を有するＡＤ患者の処置において治療的に適切であろう。
【０００６】
統合失調症
ＧＳＫ３は、多数の細胞性過程の、特に神経の発達中のシグナル変換カスケードに関与する。Ｋｏｚｌｏｖｓｋｙら（Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０００  Ｍａｙ；１５７（５）：８３１−３）は、ＧＳＫ３βレベルが比較被験者よりも統合失調症患者で４１％低かったことを見出した。この研究は、統合失調症が神経発達病理学を伴うこと、および異常なＧＳＫ３の調節が統合失調症において役割を果たしうるであろうことを示している。さらに、低下したβ−カテニンレベルは、統合失調症を示す患者で報告されている（Ｃｏｔｔｅｒら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ９：１３７９−１３８３（１９９８））。
【０００７】
糖尿病
インスリンは、グリコーゲン合成酵素の脱リン酸化、従って活性化により、骨格筋におけるグリコーゲン合成を刺激する。休息状態において、ＧＳＫ３はグリコーゲン合成酵素をリン酸化し、そして脱リン酸化により不活性化する。ＧＳＫ３はまた、II型糖尿病患者からの筋肉において過剰発現される（Ｎｉｋｏｕｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２０００  Ｆｅｂ；４９（２）：２６３−７１）。ＧＳＫ３の阻害はグリコーゲン合成酵素の活性を増大させ、こうしてブドウ糖をグリコーゲンに変換することによってブドウ糖レベルを低下させる。それ故に、ＧＳＫ３の阻害は、Ｉ型およびII型糖尿病ならびに糖尿病性神経障害の処置において治療的に適切であろう。
【０００８】
脱毛症
ＧＳＫ３はβ−カテニンをリン酸化して分解する。β−カテニンはケラトニン（ｋｅｒａｔｏｎｉｎ）合成経路のエフェクターである。β−カテニンの安定化は毛髪の発達の増進に導くことができる。ＧＳＫ３によりリン酸化された部位の突然変異によって安定化β−カテニンを発現するマウスは、新たな毛髪形態形成と類似する過程を受ける（Ｇａｔら，Ｃｅｌｌ  １９９８  Ｎｏｖ  ２５；９５（５）：６０５−１４）。新たな小胞は、皮脂腺および真皮乳頭を形成し、胚形成においてのみ正常に確認された。従って、ＧＳＫ３の阻害は、禿頭症の処置を提供することができる。
【０００９】
経口避妊薬投薬
Ｖｉｊａｊａｒａｇｈａｖａｎら（Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ  ２０００  Ｊｕｎ；６２（６）：１６４７−５４）は、ＧＳＫ３が非運動性精子に対して運動性精子で高いことを報告した。免疫細胞化学は、ＧＳＫ３が精子頭の鞭毛および前部に存在することを明らかにした。これらのデータは、ＧＳＫ３が精子上体における運動性の開始および成熟精子機能の調節の基礎をなす鍵となる要素であろうことを示唆している。ＧＳＫ３の阻害剤は男性のための避妊薬として有用であろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、ＧＳＫ３に対して選択的阻害効果を有すると共に、良好な生体利用性を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、本発明は、遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての式Ｉの化合物を提供する：
【化１】
2005526835.tif 000003
この式中：
ＹはＮＲ4ＣＯＮＲ4、ＮＲ4ＣＯまたはＮＲ4であり；
Ｒ1はニトロまたＣＯＲ5であり；
Ｒ2は水素またはＮＨ2であり；
Ｒ3はＣ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルアリールであり、ここで、Ｃ0-6アルキルアリールはＡで置換されていてもよく；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5はＣ1-6アルキルであり；
Ａはハロ、ＯＲ6およびＣ1-6アルキルから独立して選択され；
Ｒ6はＣ1-6アルキルであり；
ただし、該化合物はＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）尿素ではないものとする。
【００１２】
化合物Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）尿素は公知であり、ＷＯ  ０３／００４４７８に開示されている。
【００１３】
本発明一つの実施形態は、ＹがＮＲ4ＣＯＮＲ4またＮＲ4ＣＯである式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、ＹがＮＲ4である式Ｉの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ1がニトロである式Ｉの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ1がＣＯＲ5である式Ｉの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ5およびＲ6がメチルである式Ｉの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ2が水素である式Ｉの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ2がＮＨ2である式Ｉの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ3がＣ1-3アルキルまたはフェニルであり、該フェニルが場合によりＡで置換されている式Ｉの化合物に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ3がＡで置換されたフェニルであり、ＡがＯＲ6であり、Ｒ6がメチルである式Ｉの化合物に関する。
【００１５】
本発明の一つの態様は、下記の化合物に関する：
遊離塩基またはその塩としての
Ｎ−ブチル−Ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）尿素；
Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
１−｛４−アミノ−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール
−５−イル）エタノン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）尿素；
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド；
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド。
【００１６】
本明細書および請求項において本発明を説明するために用いられる種々の用語の定義を、以下に挙げる。
【００１７】
疑いを避けるために、本明細書において、基が「上記で定義した」または「上記定義の」により修飾される場合には、該基は、最初に出現した定義および最も広い定義、ならびにその基の定義の各々および全てを含むと理解すべきである。
【００１８】
疑いを避けるために、本明細書において、「Ｃ1-6」は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する炭素基を意味すると理解すべきである。
【００１９】
疑いを避けるために、本明細書において、「Ｃ0-6」は、０個、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する炭素基を意味すると理解すべきである。
【００２０】
本明細書において、別に述べない限り、「アルキル」という用語は、直鎖状および分枝鎖状の両方のアルキル基を含み、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシルまたはｔ−ヘキシルであってよいが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書において、別に述べない限り、「Ｃ0-6アルキルアリール」という用語は、飽和および不飽和の両方のアルキルアリール基を含み、これらはアルキルおよび／またはアリール上で置換されていてもよく、そしてＣ1-3アルキルフェニル、例えばベンジル、エチルフェニルまたはプロピルフェニルであってよいが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
下付き数字が整数０（ゼロ）である場合、その下付き数字が指す基は、該基が存在しないこと、すなわち基の間に直接結合があることを示す。
【００２３】
本明細書において、別に述べない限り、「Ｈａｌｏ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってよい。
【００２４】
本発明は、上記で定義したとおりの式Ｉの化合物の使用、およびその塩に関する。医薬組成物に使用するための塩は製薬上許容される塩であろうが、他の塩は式Ｉの化合物の製造に有用でありうる。
【００２５】
本発明の化合物の無毒性の製薬上許容される塩を生成するために、有機および無機酸の両者を用いることができる。製薬上許容される塩は塩酸塩を含むが、これらに限定される
ものではない。これらの塩は、当技術で公知の方法により容易に製造される。
【００２６】
式Ｉの化合物の或るものは、キラル中心および／または幾何異性中心（ＥおよびＺ異性体）を有することができ、そして本発明は、このような光学異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体の全てを含むと理解すべきである。
【００２７】
本発明の課題は、治療的使用のための式Ｉの化合物、とりわけ、ヒトを含む哺乳類におけるグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）に関連する状態の予防および／または処置に有用である化合物を提供することである。特に、ＧＳＫ−３に対する選択的親和性を示す式Ｉの化合物である。
【００２８】
医薬組成物
本発明の一つの態様によれば、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する状態の予防および／または処置に使用するための、式Ｉの化合物をその遊離塩基または製薬上許容される塩として含む医薬組成物が提供される。
【００２９】
本組成物は、経口投与に適する形態、例えば錠剤として、非経口注射に適する形態、例えば無菌溶液または懸濁液として存在することができる。一般的に、上記の組成物は、製薬用担体または希釈剤を用いて慣用法により製造することができる。ヒトを含む哺乳類の処置における式Ｉの化合物の好適な一日量は、経口投与では約０.０１〜２５０ｇｍ／ｋｇ体重であり、そして非経口投与では約０.００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。活性成分の典型的な一日量は広い範囲内で変動し、そして種々のファクター、例えば適切な適応症、投与経路、患者の年齢、体重および性に依存し、そして医師によって決定できる。
【００３０】
式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩は、単独で使用できるが、式Ｉの化合物／塩（活性成分）が製薬上許容される希釈剤または担体と関連した医薬組成物の形態で一般的に投与されるであろう。投与方式に応じて、医薬組成物は０.０５〜９９％ｗ（重量％）、例えば０.１０〜５０％ｗの活性成分を含むことができ、全ての重量％は全組成物に基づく。
【００３１】
希釈剤または担体は、水、水性ポリエチレングリコール、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖（例えば乳糖）、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはココアバターを含む。
【００３２】
本発明の組成物は、錠剤または注射可能な形態にあってよい。錠剤はさらに崩壊剤を含んでいてよく、そして／または被覆されていてもよい（例えば、腸溶性被膜を有するか、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような被覆剤で被覆されていてもよい）。
【００３３】
本発明はさらに、上記で定義したとおりの式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００３４】
本発明の医薬組成物の例は、上記で定義したとおりの本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、および無菌水、ならびに必要に応じて、最終組成物のｐＨを約ｐＨ５にするための水酸化ナトリウムまたは塩酸、および場合により溶解を補助するための界面活性剤を含有する注射可能な溶液である。
【００３５】
水に溶解した式Ｉの化合物またはその塩を含む液体溶液
溶液      ｍｇ／ｍＬ   
活性化合物          ５.０％ ｗ／ｖ
純水                １００％まで  
【００３６】
医学的使用
驚くべきことに、本発明で定義した化合物は、遊離塩基またはその製薬上許容される塩として、グリコーゲン合成酵素（シンターゼ）キナーゼ−３（ＧＳＫ３）を阻害するためによく適することを見出した。従って、本発明の化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３活性に関連する状態の予防および／または処置に有用であると予想され、すなわち本化合物は、このような予防および／または処置が必要なヒトを含む哺乳類においてＧＳＫ３の阻害効果を生じさせるために使用することができる。
【００３７】
ＧＳＫ３は、中枢および抹消神経系ならびに他の組織で高度に発現される。従って、本発明の化合物は、中枢および抹消神経系におけるグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する状態の予防および／または処置に有用であると予想される。特に、本発明の化合物は、とりわけ、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、パーキンソン痴呆コンプレックス  オブ  グアム、ＨＩＶ性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患および拳闘家痴呆に関連する状態を予防および／または処置するために適すると予想される。
【００３８】
他の状態は、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷、ならびに他の慢性神経変性性疾患、双極性疾患、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、脱毛症および避妊薬投薬からなる群から選択される。
【００３９】
その他の状態は、痴呆前状態、軽度認識障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認識減退、非痴呆性認識障害、軽度認識減退、軽度神経性認識減退、晩年性健忘症、記憶障害および認識障害、血管性痴呆、レウィー小体を有する痴呆およびアンドロゲン性脱毛症からなる群から選択される。
【００４０】
本発明の一つに実施形態は、痴呆およびアルツハイマー病の予防および／または処置に関する。
【００４１】
特定の疾患を治療的または予防的に処置するために必要な用量は、処置される宿主、投与経路および処置される病気の重症度に応じて、必然的に変動するであろう。
【００４２】
本発明はまた、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する状態を予防および／または処置する医薬の製造における、上記で定義したとおりの式Ｉの化合物の使用に関する。
【００４３】
本明細書の文脈において、「治療」という用語は、特定の逆の指示がない限り、「予防」をも含む。「治療用」および「治療的に」という用語は、これに従って解釈すべきである。
【００４４】
本発明はまた、予防および／または処置が必要なヒトを含む哺乳類に、上記で定義したとおりの式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する状態を予防および／または処置する方法を提供する。
【００４５】
非医学的使用
治療用医薬におけるそれらの使用に加えて、遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての式Ｉの化合物は、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおけるＧＳＫ３関連活性の阻害効果を評価するためのインビボおよびインビトロ試験
系の開発および標準化において、新しい治療剤の研究の部分として薬理学的ツールとしても有用である。
【００４６】
製造方法
式Ｉの化合物（式中、ｈａｌｏ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は別に特定しない限り上記で定義したとおりである）の製造方法は、
（ｉ）式IIの化合物（式中、Ｒ2は水素である）を、式IIIの化合物と反応させること；
【化２】
2005526835.tif 000004
（ii）式IIの化合物（式中、Ｒ2は水素である）を、活性化カルボン酸Ｒ3ＣＯＬ（式中、Ｌは脱離基、例えばＨａｌｏである）と反応させること；
【化３】
2005526835.tif 000005
（iii）上記反応を、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの中で、活性化試薬、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと共にカルボン酸Ｒ3ＣＯＯＨを用いて行うこととし、この反応は＋２０℃〜＋１５０℃の温度で行うことができる；
（iv）式IVの化合物（式中、Ｒ3はＣ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルアリールである）を、式Ｖの化合物（式中、Ｒ5はＣ1-6アルキルであり、Ｈａｌｏは塩素または臭素である）と反応させること；
【化４】
2005526835.tif 000006
を含む。
【実施例】
【００４７】
本発明を以下の非限定的実施例で説明する。別に述べない限り、以下のとおりである：
（ｉ）温度は摂氏度（℃）で与えられる；操作は室温または周囲温度で、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ii）収率は説明のためにのみ与えられ、必ずしも入念な方法開発により得ることができるとは限らない；より多くの材料を必要とした場合には、製造を繰り返した；
（iii）化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号が用いられる；
（iv）溶剤比は体積：体積（ｖ／ｖ）によって与えられる；そして
（ｖ）全ての出発材料は商業的に入手可能であるか、または既に文献に記載されている。
【００４８】
実施例１
Ｎ−ブチル−Ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）尿素
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロチアゾール（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルイソシアネート（９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および触媒量のカリウムｔ−ブトキシドを加えた。反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて精製して、表題の化合物１２０ｍｇ（収率４９％）を固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.49 (s, 1 H), 6.81 (br s, 1 H), 3.34 (br s, 1 H), 3.15 (q, J = 7 Hz, 2 H), 1.47-1.40 (m, 2 H), 1.34-1.24 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 164.37, 153.26, 143.48, 140.78, 39.17, 31.31, 19.41, 13.62; MS (ESP) m/z 243.0 (M++1)。
【００４９】
実施例２
Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）ペンタンアミド
塩化メチレン（２５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロチアゾール（２０５ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７１μＬ、２.１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−バレロイルクロリド（１８０μＬ、１.４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を一夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて精製して、表題の化合物１３０ｍｇ（収率４０％）を淡黄色固体として得た：融点１５５〜１５６℃；1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.2 (br s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 2.59 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1.84-1.74 (m, 2 H), 1.51-1.39 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7 Hz, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.67, 162.02, 143.46, 139.46, 35.98, 26.38, 22.24, 13.67; EIMS (70 eV) m/z (relative intensity) 229 (M+, 34), 85 (100), 57 (24)。
【００５０】
実施例３
１−｛４−アミノ−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エタノン
アセトン（５ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−３−アミジノ−２−チオ尿素（２０４ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（２ｍＬ）中のクロロアセトン（８４ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を５０℃で加熱し、トリエチルアミン（１１０μＬ、１.０９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、エタノール（５ｍＬ）を加えて反応溶液の沈殿を防止した。５０℃でさらに３５分後、溶媒を真空除去した。生成した黄色油状物を酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の化合物１３４ｍｇ（収率５６％）をベージュ色固体として得た：融点１８０℃（分解）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 10.50 (br s, 1 H), 7.69 (br s, 2 H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) 184.88, 166.27, 163.47, 155.66, 132.82, 121.82, 114.32, 55.27, 28.93; MS (APcI) m/z 264 (M++1)。
【００５１】
実施例４
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）尿素
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロチアゾール（２７３ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）およびベンジルイソシアネート（２７５ｍｇ、２.０７
ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気中で１００℃で１７時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶離剤としてクロロホルム／エタノール（９７：３）を用いて精製して、表題の化合物２７５ｍｇを黄色固体として得た。この固体を酢酸エチル／イソプロパノールから精製して、表題の化合物５５ｍｇ（収率５３％）を得た：融点２１０〜２１１℃（分解）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.57, (br s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.20-7.08 (m, 6 H), 4.21 (d, J = 6 Hz, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 164.37, 153.51, 143.45, 140.87, 138.95, 128.44, 127.22, 127.08, 43.11; MS (TSP) m/z 279 (M++1)。
【００５２】
実施例５
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
この化合物を、実施例５に記載したようにして３−（４−メトキシフェニル）プロパノイルクロリドを用いて製造した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（３：２）を用いて精製して、表題の化合物を得た。収率：１０％：融点２２４〜２２７℃（分解）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.09 (br s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 2.89-2.79 (m, 4 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 172.42, 161.62, 157.69, 142.72, 141.71, 132.18, 129.23, 128.26, 113.81, 54.98, 36.96, 29.16; MS (TSP) m/z 308 (M++1)。
【００５３】
実施例６
４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロチアゾール（２８３ｍｇ、１.９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８０μＬ、１.３０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（３ｍＬ）中の４−（４−メトキシフェニル）ブタノイルクロリド（２７７μＬ、１.３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４日間撹拌し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。黄色油状物を酢酸エチルから再結晶して、表題の化合物１６１ｍｇ（収率３９％）をベージュ色固体として得た：融点１７６〜１７７℃；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.02 (br s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.57-2.51 (m, 4 H), 1.93-1.88 (m, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 172.91, 161.70, 157.50, 142.65, 141.61, 133.03, 129.27, 113.70, 54.92, 34.03, 33.44, 26.05; EIMS m/z 321 (M+)。
【００５４】
実施例７
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−メトキシフェニル酢酸（１９６ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９１ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２０分間加熱した。２−アミノ−５−ニトロチアゾール（１７１ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２.５時間加熱した。この混合物を冷却させ、次いで酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（６５：３５）を用いて精製して、表題の化合物１０３ｍｇ（収率３０％）を黄色固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.31 (br s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.92-6.84 (m, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 171.00, 161.77, 159.36, 142.72, 141.95, 135.41, 129.59, 121.62, 115.26, 112.52, 55.08, 41.59; EIMS m/z 294 (M+)。
【００５５】
実施例８
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
この化合物を、実施例８に記載したようにして３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸を用いて製造した。収率：２４％：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.08 (br s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.26 (dd, J = 8, 6 Hz, 2 H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 2 H), 2.93 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 7 Hz, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 172.26, 162.00, 161.61, 159.60, 142.68, 141.71, 136.51, 136.48, 130.11, 130.03, 115.18, 114.97, 36.68, 29.11; MS (TSP) m/z 296 (M++1)。
【００５６】
実施例９
２−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
この化合物を、実施例８に記載したようにしてｍ−トリル酢酸を用いて製造した。収率：３２％：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.29 (br s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.13-7.07 (m, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 2.28 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 171.03, 161.65, 142.58, 141.78, 137.54, 133.77, 129.88, 128.32, 127.61, 126.35, 41.37, 20.86; MS (TSP) m/z 279 (M++1)。
【００５７】
薬理学
シンチレーション近接ＧＳＫ３βアッセイにおけるＡＴＰ競合の決定
ＧＳＫ３βシンチレーション近接アッセイ
競合実験を、透明底マイクロタイタープレート（Ｗａｌｌａｃ，Ｆｉｎｌａｎｄ）において、１０の異なる阻害剤濃度を用いて二重に行った。ビオチン化ペプチド基質、ビオチン−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（ＰＯ3Ｈ2）−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｌｕｎｄ）を、１ｍＵの組み換えヒトＧＳＫ３β（Ｄｕｎｄｅｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＫ）、１２ｍＭのモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ｐＨ７.０、０.３ｍＭのＥＤＴＡ、０.０１％のβ−メルカプトエタノール、０.００４％のＢｒｉｊ  ３５（天然界面活性剤）、０.５％のグリセロールおよび０.５μｇのＢＳＡ／２５μｌを含むアッセイ緩衝液に１μＭの最終濃度で加えた。０.０４μＣｉ［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）および未標識ＡＴＰを１μＭの最終濃度および２５μｌのアッセイ体積で加えることにより、反応を開始させた。室温で２０分間インキュベートしたのち、５ｍＭのＥＤＴＡ、５０μＭのＡＴＰ、０.１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および０.２５ｍｇのストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）を含む２５μｌの停止溶液を加えることにより、各反応を終了させた。６時間の後、放射能を液体シンチレーションカウンター（１４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ，Ｗａｌｌａｃ）で測定した。阻害曲線を、非線形回帰によりＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，ＵＳＡを用いて分析した。種々の化合物の阻害定数（Ｋi）を計算するために用いられる、ＧＳＫ３βに対するＡＴＰのＫm値は、２０μＭであった。
【００５８】
下記の略語を用いた：
ＭＯＰＳ    モルホリンプロパンスルホン酸
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＡＴＰ      アデノシン三リン酸
ＳＰＡ      シンチレーション近接アッセイ
ＧＳＫ３    グリコーゲン合成酵素キナーゼ３
【００５９】
結果
本発明の化合物の典型的なＫi値は約０.００１〜約１０,０００ｎＭの範囲にある。他のＫi値は約０.００１〜約１０００ｎＭの範囲にある。さらに他のＫi値は約０.０１０ｎＭ〜約３００ｎＭの範囲にある。
【国際調査報告】
2005526835.tif 000012
2005526835.tif 000013
2005526835.tif 000014
2005526835.tif 000015
2005526835.tif 000016
2005526835.tif 000017
2005526835.tif 000018