(57)【要約】Ｎ−[１−オキソ−２−アルキル−３−(Ｎ−ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]−(カルボニルアミノ−アリールまたは−ヘテロアリール)−アザシクロ４−７アルカンまたはチアザシクロ４−７アルカンまたはイミダザシクロ４−７アルカンは、例えばペプチジルデホルミラーゼ阻害剤による処置に応答し得る疾患の処置または予防、例えば細菌感染症の処置において興味深い特性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2005502606.tif 000020
［式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−または−ＣＨ(Ｆ)−であって、Ｒはアルキルであり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々、独立して水素またはアルキル、または(Ｒ２またはＲ３)および(Ｒ４またはＲ５)は集合してＣ４−７シクロアルキルを形成し、そして
ｎは０〜３であり、ただしｎが０のとき、Ｘは−ＣＨ２−である］
で示される化合物またはその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ５がｎ−ブチルであり、ｎが１である、請求項１記載の化合物、またはその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項３】
ヘテロアリールが、式（II）
【化２】
2005502606.tif 000021
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ＳＣＮ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオアルキル、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニル、またはホルミルである）
で示される残基である、請求項１または２記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項４】
ヘテロアリールが、式(III)
【化３】
2005502606.tif 000022
(式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシである)
で示される残基である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、式(II.１)
【化４】
2005502606.tif 000023
(式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり、Ｒ７はエチルまたはメトキシである)
で示されるヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ１が、式(III.１)
【化５】
2005502606.tif 000024
(式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり、Ｒ８はフルオロまたはトリフルオロメチルである)
で示されるヘテロアリールである、請求項１、２または４のいずれか１項記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項７】
請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、式(Ｖ)
【化６】
2005502606.tif 000025
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１記載の意味であり、Ｙはヒドロキシ保護基である)
で示される化合物またはその官能性誘導体を、式(VI)
【化７】
2005502606.tif 000026
(式中、Ｒ１、Ｘおよびｎは請求項１記載の意味であり、Ｘ'はＮＨまたはＯである)
で示される化合物と反応させ、必要な場合、遊離形態で得られた化合物を塩形態に、または逆もまた同様に変換する工程を含む方法。
【請求項８】
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグをその医薬上許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項９】
医薬として使用される、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項１０】
対象における感染性疾患の処置および／または予防方法であって、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、その医薬上許容される塩またはそのプロドラッグの有効量を対象に投与することを含む方法。
【請求項１１】
細胞培養培地の細菌汚染予防方法であって、細胞培養培地に請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩の細菌阻害量を組込むことを含む方法。
【請求項１２】
式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩の細菌阻害量を含む細胞培養培地。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、新規Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物、ペプチジルデホルミラーゼ阻害剤による処置、例えば細菌感染症の処置に応答しやすい疾患の処置を含む、様々な医学適用におけるこれらの化合物の使用、およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関するものである。
【０００２】
宿主生物体における微生物感染の処置は、可能な限り宿主へ与える危害は少なく微生物を殺すのには有効な手段を必要とする。したがって、病原性微生物に特有な特性をターゲッティングする薬剤が処置にとっては望ましい。ペニシリンは、かかる薬剤の非常に有名な例である。ペニシリンは、細菌細胞壁の生合成を阻害することにより作用する。哺乳類細胞は生存するうえで細胞壁を必要とはしないため、細菌感染したヒトへペニシリンを投与しても、ヒト細胞を殺すこと無く細菌を殺すことができる。
【０００３】
しかしながら、抗生物質および抗菌物質を使用すると、これらの薬剤に対する耐性を高めることにもなる。細菌がより古く広範に使用されている抗菌物質に対して耐性をつけると、微生物感染に苦しむヒトおよび非ヒト動物に有効な処置を施すためには新規抗菌物質を開発しなければならない。
【０００４】
ペプチドデホルミラーゼは、原核生物体、例えば細菌から見出されるメタロペプチダーゼである。原核生物体におけるタンパク質合成は、Ｎ−ホルミルメチオニン(ｆＭｅｔ)から始まる。タンパク質合成開始後、ホルミル基は、酵素ペプチドデホルミラーゼ(ＰＤＦ)により除去される。この活性は、タンパク質の成熟には不可欠である。ＰＤＦが細菌の成長に必要とされることは立証されている(Chang et al.,J.Bacteriol.、第１７１巻、４０７１−４０７２頁(１９８９)、Meinnel et al.,J.Bacteriol.、第１７６巻、２３号、７３８７−７３９０頁(１９９４)、Mazel et al.,EMBO J.,第１３巻、４号、９１４−２３頁(１９９４))。真核生物体におけるタンパク質合成は開始するのにｆＭｅｔに依存するわけではないため、ＰＤＦを阻害する薬剤は、新規抗微生物および抗菌薬剤の開発についての魅力的な候補である。病原性原核生物を含む原核生物体は、Balows A,Truper HG、Dworkin M,Harder WおよびSchleifer K-H(編)、“The Prokaryotes”、第２版、ニューヨーク：スプリンガー‐フェルラーク(１９９２)、およびHolt JG(編集長)、“Bergey's Manual of Systematic Bacteriology”、第１〜４巻、Williams & Wilkins(１９８２、１９８６、１９８９)に報告されている。
【０００５】
ＰＤＦは、メタロプロテイナーゼスーパーファミリーの一部である。ＰＤＦはメタロプロテイナーゼを特徴づける特性の多くを明白に共有しており、幾つかの重要な点がスーパーファミリーの他の構成員とは異なる。第一に、活性酵素における金属イオンは、より一般的に見られる亜鉛イオンの代わりに、Ｆｅ(II)、または恐らくは別の二価カチオン金属であると思われる(Rajagopalan et al.,J.Am.Chem.Soc.，第１１９巻、１２４１８−１２４１９頁(１９９７))。第二に、二価イオンは、触媒作用だけでなく、タンパク質の構造完全性において重要な役割を演じると思われる。第三に、二価イオンの第３配位子は、他のメタロプロテイナーゼ類のように、ヒスチジンまたはグルタメートではなく、システインであり、ＨＥＸＸＨモチーフのＣ−末端側に位置するのではなく、遠くアミノ酸配列に沿ってモチーフに対しＮ−末端に位置する。最後に、溶解構造は、他の始原型メタロプロテイナーゼ類と比べるとＰＤＦの二次および三次構造において顕著な差異を示す(Meinnel et al.,J.Mol.Biol.,第２６２巻、３７５−３８６頁(１９９６)参照)。エシェリキア・コリ(E.coli)、バシラス・ステアロテルモフィルス(Bacillus stearothermophilus)、およびテルムス・テルモフィルス(Thermus thermophilus)からのＰＤＦは、既に特性確認されている(Meinnel et al.,J.Mol.Biol.,第２６７巻、７４９−７６１頁(１９９７)参照)。Meinnel et al.が試験した酵素は、二価イオンとして亜鉛イオンを含んでおり、上記で概説した構造的特性は亜鉛含有タンパク質から得られた。タンパク質の構造はまた、ＮＭＲによっても測定された(O'Connell et al.,J.Biomol.NMR、第１３巻、４号、３１１−３２４頁(１９９９)参照)。
【０００６】
メタロプロテイナーゼ類は、正常な代謝の多くの局面にとって重大な存在である。マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)として知られている種類は、組織改造作用、例えば細胞外マトリックスの分解に関与する。これらの酵素は、正常または有益な生物学的事象、例えば妊娠中における黄体形成(Liu et al.,Endocrinology、第１４０巻、１１号、５３３０−５３３８頁(１９９９)参照)、創傷治癒(Yamagiwa et al.,Bone、第２５巻、２号、１９７−２０３頁(１９９９))、および健康な子どもにおける骨の成長(Bord et al.,Bone、第２３巻、１号、７−１２頁(１９９８))においてある一定の役割を演じると考えられている。メタロプロテイナーゼに関わる疾患は、幾つかの病気、例えば癌、関節炎および自己免疫疾患に関与している。
【０００７】
正常な生理学的プロセスにおけるＭＭＰの重要さ故に、ＭＭＰをあまり阻害せずに、原核生物にのみ存在するメタロプロテイナーゼ、ＰＤＦを阻害する薬剤の開発は好ましいことである。別法として、ＰＤＦ阻害の治療上の利益がＭＭＰ阻害による副作用の危険より重要である場合、ＭＭＰをも阻害するＰＤＦ阻害剤は有用であり得る。
【０００８】
広く多様な化合物がＭＭＰおよび他のメタロプロテイナーゼの候補阻害剤として開発され、また多大な努力がこれらの化合物および関連化合物についての合成方法に向けられている(Izquierdo‐Martin et al.,J.Am.Chem.Soc.,１１４巻、３２５−３３１頁(１９９２)；Cushman et al.,５章、“Specific Inhibitors of Zinc Metallopeptidases”、Topics in Molecular Pharmacology、Burgen & Roberts編(１９８１)、Mohler et al.、Nature、３７０巻、２１８−２２０頁(１９９４)；Gearing et al.,Nature,３７０巻、５５５−５５７頁(１９９４)；McGeehan et al.,Nature、３７０巻、５５８−５６１(１９９４)；米国特許第４０５２５１１、４３０３６６２、４３１１７０５、４３２１３８３、４５９９３６１、４８０４６７６、５１２８３４６、５２５６６５７、５２６８３８４、５４４７９２９、５４５３４２３、５５５２４１９、５６１４６２５、５６４３９０８、５７１２３００および５８６９５１８号、欧州特許公開ＥＰ２３６８７２、ＥＰ２７４４５３、ＥＰ３３４２４４、ＥＰ４２３９４３、ＥＰ４８９５７７、ＥＰ４８９５７９、ＥＰ４９７１９２、ＥＰ５７４７５８、および国際ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９０／０５７１６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９１／０２７１６、ＷＯ９２／１３８３１、ＷＯ９２／２２５２３、ＷＯ９３／０９０９０、ＷＯ９３／０９０９７、ＷＯ９３／２００４７、ＷＯ９３／２４４４９、ＷＯ９３／２４４７５、ＷＯ９４／０２４４６、ＷＯ９４／０２４４７、ＷＯ９４／２１６１２、ＷＯ９４／２５４３４、ＷＯ９４／２５４３５、ＷＯ９５／３３７３１、ＷＯ９６／２５１５６、ＷＯ９６／２６９１８、ＷＯ９７／３０７０７、ＷＯ９７／４９６７４、ＷＯ９８／５５４４９およびＷＯ９９／０２５１０号参照)。
【０００９】
ＰＤＦ阻害剤に関する研究は、ＭＭＰ阻害剤に関する場合ほど十分なものではない。Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体は、国際特許出願ＷＯ９９／３９７０４に記載されている。ＰＤＦのペプチドアルデヒド阻害剤は、Durand et al.,Arch.Biochem.Biophys.、３６７巻、２号、２９７−３０２頁(１９９９)に報告されている。ＰＤＦ阻害剤(Ｓ)−２−Ｏ−(Ｈ−ホスホノキシ)−Ｌ−カプロイル−Ｌ−ロイシル−ｐ−ニトロアニリドは、Hao et al.,Biochemistry、３８巻、４７１２−４７１９頁(１９９９)に記載されており、ＰＤＦのペプチジルＨ−ホスホネート阻害剤は、Hu et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.、８巻、２４７９−２４８２頁(１９９８)で検討されている。ホルミル化ペプチドおよびプソイドペプチドは、Meinnel et al.,Biochemistry、３８巻、１４号、４２８８−４２９５頁(１９９９)にＰＤＦの阻害剤として記載されている。
【００１０】
既存の抗生物質に耐性を示す細菌を処理するための新たな抗生物質の同定が重要であるが故に、抗菌および抗微生物剤として評価および使用されるＰＤＦの新規阻害剤の開発は望ましいことである。本発明はこの要望を満たしている。
【００１１】
特に、本発明は、Ｎ−[１−オキソ−２−アルキル−３−(Ｎ−ヒドロキシホルムアミド)プロピル]−(カルボニルアミノ−アリールまたは−ヘテロアリール)−アザシクロ4−7アルカンまたはチアザシクロ 4‐7アルカンまたはイミダザシクロ ４−７アルカン(本明細書では集合的に「本発明化合物」と称す)、その塩またはそのプロドラッグ、例えば式(Ｉ)：
【化１】
2005502606.tif 000002
［式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−または−ＣＨ(Ｆ)−であって、Ｒはアルキルであり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々、独立して水素またはアルキル、または(Ｒ２またはＲ３)および(Ｒ４またはＲ５)は集合的にＣ４−７シクロアルキルを形成し、そして
ｎは０〜３であり、ただしｎが０のとき、Ｘは−ＣＨ２−である］
の化合物、またはその塩またはそのプロドラッグを提供する。
【００１２】
一態様において、Ｒ１は、式（II）
【化２】
2005502606.tif 000003
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ＳＣＮ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオアルキル、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニル、またはホルミルである）
で示されるヘテロアリールである。
【００１３】
別の態様において、Ｒ１は、好ましくは式(II.１)
【化３】
2005502606.tif 000004
(式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記式(II)の場合と同じ意味である)
で示されるヘテロアリールであり、例えば式中、
ａ.)Ｒ６は、ニトロ、アルキル、置換アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ホルミル、ヘテロアルキルアリール、アルコキシ、アシルまたはアシルオキシ、好ましくはアルキル、特にＣ１−７アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシ、特にＣ１−７アルコキシであり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であるか、または
ｂ.)Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり、Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、フェニル、ハロゲン、アルコキシまたはシアノ、好ましくはアルキル、特にＣ１−７アルキル、置換アルキル、特に置換Ｃ１−７アルキル、例えば−ＣＦ３、またはアルコキシ、特にＣ１−７アルコキシであるか、または
ｃ.)Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９は水素であり、Ｒ８は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオアルコキシ、アシルオキシ、フェニル、アルキルスルホニルまたはカルボキシアルキル、好ましくはアルキル、特にＣ１−７アルキル、置換アルキル、特に−ＣＦ３、ハロゲン、またはカルボキシアルキルであるか、または
ｄ.)Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであるか、または
ｅ.)Ｒ７およびＲ９は水素であり、Ｒ６およびＲ８は各々独立してハロゲン、アルキル、置換アルキル、フェニルまたはシアノであるか、または
ｆ.)Ｒ７およびＲ９は各々アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ６およびＲ８は水素であるか、または
ｇ.)Ｒ６およびＲ９は水素であり、Ｒ７はアルキルまたは置換アルキルであり、およびＲ８はニトロであるか、または
ｈ.)Ｒ８およびＲ９は水素であり、Ｒ６はシアノであり、およびＲ７はアルコキシであるか、または
ｉ.)Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アルコキシまたはＳＣＮであり、Ｒ９はアルキルまたは置換アルキルであるか、または
ｊ.)Ｒ６およびＲ７は水素であり、Ｒ８はニトロまたはハロゲンであり、Ｒ９はアルキルまたは置換アルキルであるか、または
ｋ.)Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であるか、または
ｌ.)Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、好ましくはヒドロキシにより置換されたフェニル基を形成し、Ｒ８およびＲ９は水素であるか、または
ｍ.)Ｒ６およびＲ７は水素であり、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル基を形成するか、または
ｎ.)ｎは０であるか、または
ｏ.)ｎは０であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、アルキルまたはハロゲンであり、さらに特定すればＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であるか、または
ｐ.)ｎは０であり、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり、Ｒ７はアルキルであるか、または
ｑ.)ｎは０であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり、Ｒ８はアルキルまたはハロゲンである。
【００１４】
別の態様において、Ｒ１は、式(II.２)
【化４】
2005502606.tif 000005
(式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式(II)の場合と同じ意味であり、特にＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル基を形成し、Ｒ６およびＲ９は水素である)
を有する。
【００１５】
さらに別の態様において、Ｒ１は、式(III)
【化５】
2005502606.tif 000006
[式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
例えば、式中、
ａ.)Ｒ６およびＲ８は水素であり、Ｒ９は水素またはアルキルであり、Ｒ７はアルキル、置換アルキルまたはフェニルである、
ｂ.)Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり、Ｒ８はハロゲン、アルキルまたは置換アルキルである、
ｃ.)Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であり、Ｒ６はヒドロキシである]
を有する。
【００１６】
特に有用な態様において、ヘテロアリールは、式(III.１)
【化６】
2005502606.tif 000007
(式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式(III)の場合と同じ意味である)
を有する。
【００１７】
別の態様において、Ｒ１は非置換フェニルであるか、またはフェニルはアルコキシ、例えばメトキシまたはアリールオキシ、例えばフェノキシにより置換されている。
【００１８】
別の態様において、Ｒは、式(IV)
【化７】
2005502606.tif 000008
(式中、Ｒ10およびＲ11は独立して水素またはハロゲンである)
を有する。特に、Ｒ10およびＲ11は両方とも水素または両方ともハロゲンである。
【００１９】
特記しない場合、本明細書で使用されている以下の語は、以下の意味を有する。
「シクロアルカン」または「シクロアルキル」の語は、３−〜７−環炭素原子を含み、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００２０】
「アザシクロ４−７アルカン」の語は、窒素である１−環ヘテロ原子を含む。それは、４〜７個、および特にヘテロ原子を含む４−または５−環原子を含む。
【００２１】
「チアザシクロ４−７アルカン」の語は、２−環ヘテロ原子、窒素および硫黄を含む。それは、４〜７個、および特にヘテロ原子を含む５−環原子を含む
【００２２】
「イミダザシクロ４−７アルカン」の語は、両方とも窒素原子である２−環ヘテロ原子を含む。それは、４〜７個、および特にヘテロ原子を含む５−環原子を含む。
【００２３】
「アルキル」の語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝状鎖および環状基を含む飽和または不飽和脂肪族基、例えばアルケニルまたはアルキニル、シクロアルキル、または置換アルキルをいう。好ましくは、「アルキル」または「ａｌｋ」は、その語が出てきたときは常に、飽和脂肪族基またはシクロアルキル、さらに好ましくはＣ１−７アルキル、特にＣ１−４アルキルである。「アルキル」または「ａｌｋ」の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、シクロプロピルおよび特にｎ−ブチルが含まれるが、これらに限定はされない。
【００２４】
「置換アルキル」の語は、例えば、限定されるわけではないが、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなどの置換基を含む１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基により置換されたアルキル基をいう。置換アルキル基の例には、−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３、ヒドロキシメチル、１−または２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−または２−エトキシエチル、カルボキシメチル、１−または２−カルボキシエチルなどがあるが、これらに限定はされない。
【００２５】
「アリール」または「Ａｒ」の語は、単環(限定されるわけではないが、例えばフェニル基を含む)または多縮合環(限定されるわけではないが、例えばナフチルまたはアントリル基を含む)を有する６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環状基をいい、特にフェニルである。
【００２６】
「ヘテロアリール」または「ＨｅｔＡｒ」の語は、４−〜７−員の単環式芳香族複素環または４−〜７−員単環式芳香族複素環およびそこに縮合したベンゼン環から成る二環をいう。ヘテロアリールは、環内に例えば、限定されるわけではないが、Ｎ、ＯおよびＳといったヘテロ原子を含む少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を有する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニルまたはベンゾジオキソラニルである。
【００２７】
アリールまたはヘテロアリールは、非置換、または限定されるわけではないが、Ｃ１−７アルキル、特にＣ１−４アルキル、例えばメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ＳＣＮ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニルおよびホルミルを含む１個または２個の置換基により置換され得る。
【００２８】
本明細書で使用されている「カルボニルアミン」の語は、基のアミノ部分がアリール／ヘテロアリールに結合し、基のカルボニル部分が、アザシクロ４−７アルカン、チアザシクロ４−７アルカンまたはイミダザシクロ４−７アルカンに結合している−ＮＨＣ(Ｏ)−基をいう。
【００２９】
「ヘテロアルキル」の語は、上記飽和または不飽和Ｃ１−１０アルキル、および特に基における主、分枝状または環状鎖の一部として１個またはそれ以上のヘテロ原子を含むＣ１−４ヘテロアルキルをいう。ヘテロ原子は、独立して、−ＮＲ−(式中、Ｒは水素またはアルキルである)、−Ｓ−、−Ｏ−および−Ｐ−、好ましくは−ＮＲ−(式中、Ｒは水素またはアルキルである)および／または−Ｏ−から成る群から選択され得る。ヘテロアルキル基は、ヘテロ原子(原子価が利用可能な場合)または炭素原子が分子の残りの部分に結合され得る。ヘテロアルキル基の例には、例えば、限定されるわけではないが、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｓ−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３といった基がある。
【００３０】
ヘテロアルキル基は、非置換、または限定されるわけではないが、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシおよび特にフェニルを含む１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１個〜３個の置換基により置換され得る。基のヘテロ原子(複数も可)および炭素原子は置換され得る。また、ヘテロ原子(複数も可)は酸化形態であり得る。
【００３１】
本明細書で使用されている「アルコキシ」の語は、酸素原子に結合したＣ１−10アルキル、または好ましくはＣ１−７アルコキシ、さらに好ましくはＣ１−４アルコキシをいう。アルコキシ基の例には、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびアリルオキシといった基があるが、これらに限定はされない。
【００３２】
本明細書で使用されている「アシル」の語は、基−(Ｏ)ＣＲ(式中、Ｒはアルキル、特にＣ１−７アルキル、例えばメチルである)をいう。アシル基の例にはアセチル、プロパノイルおよびブタノイルがあるが、これらに限定はされない。
【００３３】
本明細書で使用されている「アシルオキシ」の語は、基−ＯＣ(Ｏ)Ｒ(式中、Ｒは水素、アルキル、特にＣ１−７アルキル、例えばメチルまたはエチル、またはフェニルまたは上記置換アルキルである)をいう。
【００３４】
本明細書で使用されている「アルコキシカルボニル」の語は、基−ＣＯＯＲ(式中、Ｒはアルキル、特にＣ１−７アルキル、例えばメチルまたはエチルである)をいう。
【００３５】
本明細書で使用されている「ハロゲン」または「ハロ」の語は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素をいい、特にフッ素である。
【００３６】
本明細書で使用されている「チオアルコキシ」の語は、基−ＳＲ(式中、Ｒは上記アルキルである)、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどである。
【００３７】
本明細書で使用されている「ヘテロアルキルアリール」の語は、ヘテロアルキル基、例えばアリール基、特にフェニルにより置換された−Ｏ−ＣＨ２−をいう。フェニル基自体はまた、１個またはそれ以上の置換基、例えばハロゲン、特にフルオロおよびクロロ、およびアルコキシ、例えばメトキシにより置換され得る。
【００３８】
本明細書で使用されている「アルキルスルホニル」の語は、基−ＳＯ２Ｒ(式中、Ｒはアルキル、特にＣ１−７アルキルである)をいい、例えばメチルスルホニルである。
【００３９】
「保護基」は、以下の特性を呈する化学基をいう：１)所望の官能基と良好な収率で選択的に反応することにより、保護が望まれる計画された反応に対して安定した保護基質を与える；２)保護基質から選択的に除去可能であり、所望の官能性を生じさせ得る；および３)存在するかまたは上記の計画された反応で生成した他の官能基(複数も可)と適合し得る試薬により良好な収率で除去され得る。適切な保護基の例は、Greene et al.,“Protective Groups in Organic Synthesis”、第２版、John Wiley & Sons,Inc.,ニューヨーク(１９９１)に記載されている。好ましいアミノ保護基には、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚ)、ｔ−ブチル−オキシカルボニル(Ｂｏｃ)、ｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)、９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)、または適切な光不安定性(photolabile)保護基、例えば６−ニトロベラトリルオキシカルボニル(Ｎｖｏｃ)、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、ジメチルジメトキシベンジル、５−ブロモ−７−ニトロインドリニルなどがあるが、これらに限定はされない。好ましいヒドロキシ保護基には、Ｆｍｏｃ、ＴＢＤＭＳ、光不安定性保護基(例えばニトロベラトリルオキシメチルエーテル(Ｎｖｏｍ))、Ｍｏｍ(メトキシメチルエーテル)、およびＭｅｍ(メトキシエトキシメチルエーテル)がある。特に好ましい保護基には、ＮＰＥＯＣ(４−ニトロフェネチルオキシカルボニル)およびＮＰＥＯＭ(４−ニトロフェネチルオキシメチルオキシカルボニル)がある。
【００４０】
式(Ｉ)の化合物は、光学異性体、ラセミ体またはジアステレオマー形態で存在し得るものとする。例えば、式(Ｉ)(式中、Ｒ２およびＲ３は異なる残基であるか、またはＲ４およびＲ５は異なる残基である)の化合物は、不斉であり、Ｒ−またはＳ−立体配置を有し得る。本発明は全鏡像体およびそれらの混合物を包含するものとする。上述の不斉炭素原子を呈する出発物質に関しても類似した考察が適用される。
【００４１】
本発明化合物、例えば式(Ｉ)の化合物は、遊離形態または塩形態、例えば医薬上許容される塩形態で存在し得る。化合物の「医薬上許容される塩」は、親化合物の望ましい薬理学的活性を有し、かつ望ましくない毒素作用を分与することはない生理学上および医薬上許容される塩を包含する。上記塩類には以下のものが含まれる：
【００４２】
(１)無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などにより形成されたか、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−(４−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などにより形成された酸付加塩類、または
【００４３】
(２)親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されているか、または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位結合しているときに形成される塩類。
【００４４】
本発明化合物、例えば式(Ｉ)の化合物は、プロドラッグとして作用し得る。「プロドラッグ」は、上記プロドラッグを哺乳類対象に投与したときにインビボで式(Ｉ)による活性親薬剤を放出する化合物を包含する。式(Ｉ)の化合物のプロドラッグは、修飾を加えることによりインビボで開裂し、親化合物を放出させ得る形で式(Ｉ)の化合物に存在する官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグは、式(Ｉ)(ただし、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基は、インビボで開裂されることにより、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を再生し得る基に結合している)の化合物を包含する。プロドラッグの例には、式(Ｉ)の化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル類(例、酢酸、蟻酸および安息香酸誘導体)、カルバメート(例、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−カルボニル)などがあるが、これらに限定はされない。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物では、以下の意味を個々にまたは部分的に組合わせたものが好ましい：
１．Ｒ１は、式(II.１)(ただし、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり、Ｒ８はメチルまたはトリフルオロメチルであるか、またはＲ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｒ９はフルオロであるか、またはＲ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり、Ｒ７はエチルまたはメトキシであるか、またはＲ７、Ｒ８およびＲ９は水素であり、Ｒ６はヒドロキシであるか、またはＲ７およびＲ８は水素であり、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ９はメチルである)のヘテロアリールであるか、またはＲ１は、式(III.１)(ただし、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり、Ｒ８はフルオロまたはトリフルオロメチルであるか、またはＲ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり、Ｒ７はエチルである)のヘテロアリールであり、好ましくは、Ｒ１は、式(II.１)(ただし、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり、Ｒ７はエチルである)のヘテロアリールまたは式(III.１)(ただし、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり、Ｒ８はフルオロである)のヘテロアリールである；
２．Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＦ２−または−ＣＨ(Ｆ)−であり、好ましくはＸは−ＣＨ２−である；
３．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は水素である；
４．Ｒ５はアルキル、好ましくはＣ１−７アルキル、例えばｎ−ブチルである；
５．ｎは１である。
【００４６】
本発明はまた、本発明化合物、例えば式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(Ｖ)
【化８】
2005502606.tif 000009
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の意味であり、Ｙはヒドロキシ保護基である)
で示される化合物またはその官能性誘導体を、式(VI)
【化９】
2005502606.tif 000010
(式中、Ｒ１、Ｘおよびｎは前記の意味であり、Ｘ'はＮＨまたはＯである)
で示される化合物と反応させ、必要な場合、遊離形態で得られた化合物を塩形態に、または逆もまた同様に変換する工程
を含む方法を提供する。
【００４７】
式(Ｖ)の化合物の官能性誘導体には、例えばハロゲン化物、例えば酸塩化物、酸無水物または活性化エステルがある。
【００４８】
上記反応は、当業界で公知の方法にしたがって、または下記実施例で開示されている方法で実施され得る。この反応は、好都合には塩基の存在下で実施され、次いで好ましくは水素化触媒の存在下で水素化が行なわれ得る。適切な塩基には、例えばヒューニヒ塩基(すなわちジイソプロピルエチルアミン)および無機塩基、例えば重炭酸ナトリウムがある。次いで、水素化触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばパラジウム・炭素またはパラジウム・ブラックを例えば濃縮後に生成物に加え、水素雰囲気下で約１６〜約２４時間攪拌し得る。パラジウム触媒は、好ましくは濃縮生成物の約５モル％〜約１０モル％の割合で添加され得る。
【００４９】
出発物質として使用する式(Ｖ)の化合物は、例えば、式(VII)
【化１０】
2005502606.tif 000011
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹは前記の意味である)
の化合物を例えば当業界で公知の要領で、例えば弱い塩基性条件下において反応させることにより製造され得る。典型的には、この反応は、式(VII)の化合物を例えば不活性溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ジオキサンまたはＣＨ２Ｃｌ２および水の混合物に溶解し、過酸化水素、次いで塩基の水溶液を冷却混合物に加えることにより実施され得る。塩基の例には、例えば重炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどがある。塩基は、好ましくは式(VII)の化合物に対し約１.１〜約１.５当量で使用され得る。
【００５０】
式(VII)の化合物は、当業界公知の要領で例えば式(VIII)(ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹは前記の意味である)の化合物を蟻酸と反応させることにより製造され得る。この反応は、典型的には、例えば０℃で、蟻酸中の無水酢酸の溶液を蟻酸中の式(VIII)の化合物の溶液に加えることにより実施され得る。
【化１１】
2005502606.tif 000012
【００５１】
式(VIII)の化合物は、当業界公知の要領で、例えば式(IX)(ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の意味である)の化合物を、不活性有機溶媒中のｐ−トルエンスルホン酸の溶液およびＮａ２ＣＯ３の例えば１Ｍ溶液と反応させることにより製造され得る。
【００５２】
式(IX)の化合物は、当業界公知の要領で、例えば式(Ｘ)(ただし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記の意味である)の化合物を、式(XI)(ただし、Ｙはアリール、アルキル、アラルキルまたはシリルである)のヒドロキシ保護化合物と反応させることにより製造され得る。
【００５３】
式(Ｘ)の化合物は、当業界公知の要領で、例えば式(XII)(ただし、Ｒ４は前記の意味である)の化合物をピバロイルクロリドと反応させることにより製造され得る。
【００５４】
出発物質の製造は特記しない場合、化合物は公知であるか、または当業界公知の方法と同様にまたは下記実施例開示の方法で製造され得る。
【００５５】
以下の略語を使用する：
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＣ＝フラッシュクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ＝Ｏ−(７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ−安息香酸
ＰＦＰ＝ペンタフルオロフェニル
ｐ−ＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｒｔ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００５６】
一般的手順Ａ：１−{２(Ｒ)−[(ホルミルヒドロキシアミノ)−メチル]−アルカノイル}−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボン酸アミド(スキーム)の合成
工程１：２−ｎ−ブチルアクリル酸(Ａ−２)
エタノール(２００ｍｌ)中のアルキルマロン酸Ａ−１(Ｒ＝ｎ−ブチル)(１０７.４ｍｍｏｌ)の溶液に、ピペリジン(１２.７ｍｌ、１２８.８ｍｍｏｌ、１.２当量)および３７％ホルムアルデヒド水溶液(４０.０ｍｌ、５３６.９ｍｍｏｌ、５当量)を加える。溶液を８０℃に加熱すると、その間沈澱が現れ、次いでそれを徐々に１時間かけて再溶解する。反応混合物を８０℃で一晩攪拌し、次いで室温に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残さをＥｔＯＡｃに溶かし、１ＭのＨＣｌおよび食塩水で連続洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮して、標記化合物Ａ−２を澄明油状物として得る。
【００５７】
工程２：４−ベンジル−３−(２−ブチル−アクリロイル)−オキサゾリジン−２−オン(Ａ−３)
２−ｎ−ブチルアクリル酸(９.９０ｇ、７７.２ｍｍｏｌ、および１当量)を乾燥ＴＨＦ(２６０ｍｌ)に溶かし、窒素下で−７８℃に冷却する。ヒューニヒ塩基(１７.５ｍｌ、１００.４ｍｍｏｌ、１.３当量)およびピバロイルクロリド(９.５ｍｌ、７７.２ｍｍｏｌ、１当量)を、温度を−６０℃未満に維持するような速度で加える。混合物を３０分間−７８℃で攪拌し、２時間室温に温め、最後に再び−７８℃に冷却する。別々のフラスコにおいて、(Ｓ)−(−)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン(１３.４９ｇ、７７.２４ｍｍｏｌ)を乾燥ＴＨＦ(１５０ｍｌ)に溶かし、窒素下で−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の２.５Ｍ溶液、３０.９ｍｌ、７７.２ｍｍｏｌ、１当量)を−７８℃でゆっくりと加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。生成したアニオンをカニューレによりもとの反応容器へゆっくりと移し入れる。混合物を放置して室温に温め、室温で一晩攪拌する。反応を１ＭのＫＨＣＯ３によりクエンチングし、溶媒を減圧下で除去する。残さをＥｔＯＡｃおよび水間で分配する。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得、これをＦＣ(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１)により精製して、標記化合物Ａ−３を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3): δ 7.39-7.20 (m, 5H), 5.42-5.40 (d, J = 7.14 Hz, 2H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.40-3.35 (dd, J = 3.57, 13.46 Hz, 1H), 2.86-2.79 (dd, J = 9.34, 13.46 Hz, 1H), 2.42-2.37 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 1.55-1.30 (m, 4H), 0.95-0.90 (t, J = 7.14 Hz, 3H). ES-MS: C17H21NO3 についての計算値(287.35); 実測値: 288.5 [M+H]。
【化１２】
2005502606.tif 000013
X = CH2, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C=N(OR)- または −CH(F)-; n = 0 〜 3
【００５８】
工程３：４−ベンジル−３−[２−(ベンジルオキシアミノ−メチル)−ヘキサノイル]−オキサゾリジン−２−オン(ｐ−トルエンスルホン酸塩)
化合物Ａ−３(８.２５ｇ、２８.７ｍｍｏｌ)を、Ｏ−ベンジルヒドロキシアミン(７.０７ｇ、５７.４ｍｍｏｌ、２当量)と混合し、窒素下室温で４０時間攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ｐ−ＴＳＡ(２１.８４ｇ、１１４.８ｍｍｏｌ、および４当量)を加えると、過剰のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンが白色固体として沈澱する。白色固体を濾過し、濾液を濃縮して粗黄色油状物を得る(ＨＰＬＣ分析は出発物質の小さな痕跡を示していた)。粗黄色油状物を過剰のジエチルエーテルで満たし、３０分間０℃に冷却して固体を得、これを濾過により集め、真空下で乾燥し、白色結晶状固体(単一ジアステレオマー)として標記化合物を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 8.07-8.04 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.59-7.39 (m, 10H), 7.18-7.15 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 5.49-5.40 (q, J = 8.61 Hz, 2H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.25-4.08 (m, 3H), 3.83−3.79 (d, J = 13.46 Hz, 1H), 3.15-3.11 (d, J = 13.46 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 4H), 1.40 (bs, 4H), 1.00-0.951 (t, J = 6.87, 3H). ES-MS: C24H30N2O4*C7H8O3Sについての計算値(582.71); 実測値: 411.7 [M+H] 遊離塩基。
【００５９】
工程４：４−ベンジル−３−[２−(ベンジルオキシアミノ−メチル)−ヘキサノイル]−オキサゾリジン−２−オン(Ａ−５)
ＥｔＯＡｃ(４００ｍｌ)に溶かしたｐ−ＴＳＡ(２２.９ｇ、３９.３ｍｍｏｌ)の溶液に、１ＭのＮａ２ＣＯ３(２００ｍｌ、５当量)を加え、室温で３０分間攪拌する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、淡不透明油状物として標記化合物を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 7.57-7.38 (m, 10H), 4.98-4.90 (m, 2H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.38−4.28 (m, 3H), 3.64-3.57 (dd, J = 9.21, 12.64 Hz, 1H), 3.46-3.36 (td, J = 3.76, 13.05 Hz, 2H), 2.68-2.60 (dd, J = 10.03, 13.46 Hz, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.51−1.44 (m, 4H), 1.10-1.06 (t, J = 6.73 Hz, 3H). ES-MS: C24H30N2O4 についての計算値(410.51); 実測値: 411.7 [M+H]。
【００６０】
工程５：Ｎ−[２−(４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル)−ヘキシル]−Ｎ−ベンジルオキシ−ホルムアミド(Ａ−６)
蟻酸(７.４ｍｌ、１９６.６ｍｍｏｌ、１５当量)中の化合物Ａ−５(５.３８ｇ、１３.１ｍｍｏｌ、１当量)の溶液を、窒素下０℃に冷却する。別々のフラスコで、蟻酸(７.４ｍｌ、１９６.６ｍｍｏｌ、１５当量)を窒素下０℃に冷却し、無水酢酸(２.４７ｍｌ、２６.２ｍｍｏｌ、２当量)を滴下する。溶液を１５分間０℃で攪拌する。生成した混合無水物を注射器によりゆっくりともとの反応溶液へ移し入れる。混合物を０℃で１時間、次いで室温で３時間攪拌する。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で連続洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、不透明油状物を得、これをＦＣ(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１、次いでＣＨ２Ｃｌ２：アセトン＝９：１)により精製して、標記化合物を無色油状物として得る。
1H NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 8.38 (s, 0.7H), 8.21 (s, 0.3H), 7.54-7.35 (m, 10H), 5.0−5.00 (m, 2H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 4H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.89 (bs, 1H), 1.73 (bs, 1H), 1.49-1.44 (m, 3H), 1.10-1.06 (t, J = 6.73 Hz, 3H). ES-MS: C25H30N2O5についての計算値(438.52); 実測値: 439.7 [M+H]。
【００６１】
工程６：２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)
化合物Ａ−６(０.１６３ｇ、０.３７２ｍｍｏｌ、１当量)を、ＴＨＦ(４.５ｍｌ)および水(１.５ｍｌ)に溶かし、０℃に冷却する。過酸化水素(水中３０％、２２８μｌ、２.２３ｍｍｏｌ、６当量)を滴下した後、水(３５０μｌ)中の水酸化リチウム(０.０１９ｇ、０.４４６ｍｍｏｌ、１.２当量)の溶液をゆっくりと添加する。生成した混合物を０℃で１.５時間攪拌する。塩基性反応混合物を０℃でアンバーライトＩＲ−１２０樹脂(Ｈ＋)によりｐＨ４〜５にクエンチングする。樹脂を濾過し、ＥｔＯＡｃですすぐ。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、次いでＥｔＯＡｃ中に取る。水層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、不透明油状物を得、これをＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン＝４：１、次いでアセトン：メタノール＝９９：１)により精製して、標記化合物Ａ−７を無色油状物として得る。
1H NMR (DMSO-d6, 回転異性体): δ 11.2 (s, 1H), 8.20 (s, 0.2H), 7.95 (s, 0.8H), 7.33−7.41 (m, 5H), 4.87 (s, 2H), 3.71 (bs, 2H), 2.50 (bs, 1H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.14-1.28 (m, 4H), 0.857-0.813 (t, J = 13.1 Hz, 3H). ES-MS: C15H21NO4についての計算値(279.33); 実測値: 278.5 (M-H], 302.5 [M+Na]。
【００６２】
工程７：１−{２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
窒素下室温で乾燥ジオキサン(４ｍｌ)中の化合物Ａ−７(０.１９０ｇ、０.６８０ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、ヒューニヒ塩基(３９１μｌ、２.２４ｍｍｏｌ、３.３当量)、アミンＡ−８(０.７４８ｍｍｏｌ、１.１当量)およびＨＡＴＵ(０.２８４ｇ、０.７４８ｍｍｏｌ、１.１当量)を連続して加える。生成した混合物を２２時間室温で攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％クエン酸間に分配する。有機層を食塩水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残さをＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン＝３：１)により精製して、標記化合物を無色油状物として得る。
【００６３】
工程８：１−{２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(Ａ−９)
Ｐｄ−Ｃ(０.０５９ｇ、０.１当量)を、窒素下１：１ＥｔＯＡｃ／エタノール溶液(１２ｍｌ)中の上記化合物(０.５５０ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に加える。混合物を３６時間水素雰囲気下で攪拌する。セライトのパッドによる濾過により触媒を除去する。濾液を濃縮し、残さをプレパラティブＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン＝２：１)により精製し、無定形固体として標記化合物を得る。
【００６４】
一般的手順Ｂ：１−{２(Ｒ)−[(ホルミルヒドロキシアミノ)−メチル]−アルカノイル}−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボン酸エステルの合成
【化１３】
2005502606.tif 000014
X = CH2, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C=N(OR)- または −CH(F)-; n = 0 〜 3
【００６５】
工程１：１−{２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−カルボン酸エステル
窒素下室温で乾燥ジオキサン(４ｍｌ)中の化合物Ａ−７(０.６８０ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、ヒューニヒ塩基(３９１μｌ、２.２４ｍｍｏｌ、３.３当量)、アミンＡ−１０(０.７４８ｍｍｏｌ、１.１当量)およびＨＡＴＵ(０.２８４ｇ、０.７４８ｍｍｏｌ、１.１当量)を連続して加える。通常の後処理および精製により標記化合物を得る。
【００６６】
工程８：１−{２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−カルボン酸エステル(Ａ−１１)
Ｐｄ−Ｃ(０.０５９ｇ、０.１当量)を、窒素下１：１ＥｔＯＡｃ／エタノール溶液(１２ｍｌ)中の上記化合物(０.５５０ｍｍｏｌ)の溶液に加える。混合物を３６時間水素雰囲気下で攪拌する。上記で開示した同じ手順に従うことにより、標記化合物を得る。
【００６７】
実施例１：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドＡ−８(X = CH2, n = 1, R1 = 2-ピリジル)から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 3.91-3.51 (m, 4H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.46-1.83 (m, 4H), 1.52-1.31 (m, 6H), 1.11-0.93 (m, 3H). ES-MS: C18H26N4O4についての計算値(362.42); 実測値: 363.6 [M+H], 385.5 [M+Na]。
【００６８】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(ピリジン−２−イル)アミドＡ−８(X = CH2, n = 1, R1 = 2-ピリジル)の製造
２−Ｓ−(ピリジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ピリジン(４０ｍｌ)中の２−Ｓ−(クロロカルボニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(５.０ｇ、１８.７ｍｍｏｌ、１当量)の溶液を、窒素下０℃に冷却する。ピリジン(１０ｍｌ)中２−アミノピリジン(５.２７ｇ、５６.０ｍｍｏｌ、３当量)を滴下する。生成した混合物を室温で４時間攪拌し、次いで濃縮する。残留油状物をＥｔＯＡｃに溶かし、水、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で連続洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を不透明固体として得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8-10.7 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.40-7.25 (m,3H), 5.31-.22(m, 2H), 4.76−4.68 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 2H), 2.50-2.31 (m, 1H), 2.14-1.95 (m, 3H)。
【００６９】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
室温でＡｃＯＨ(６５ｍｌ)中の上記化合物(４.２１ｇ、１３.０ｍｍｏｌ、１当量)の溶液を、ＨＢｒ(５.７Ｍ、ＡｃＯＨ中３３％、１１０ｍｌ、６４９ｍｍｏｌ、５０当量)で処理し、混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物を過剰のジエチルエーテルで満たし、３０分間０℃に冷却して固体を得、これを濾過により集め、真空下で乾燥し、茶色がかった粉末として標記化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.3 (s, 1H), 8.89 (bs, 1H), 8.57-8.5 (m, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.61 (bs, 1H), 3.47-3.45 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 3H). ES-MS: C10H13N3O*2HBrについての計算値(353.05); 実測値: 192.4 [M+H]遊離塩基。
【００７０】
実施例２：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(３−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(３−メチル)ピリジル]から標記化合物を製造する。実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび３−ピコリンからＡ−８を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.45-8.42 (m, 1H), 8-7.8 (m, 1H), 7.4-7.36 (dd, 1H), 4.7 (bs, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.15-3.3 (m, 1H), 2.37-2.3 (bs, 3H), 2.12 (bs, 4H), 1.65-1.43 (m, 6H), 1.03−1 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ES-MS: C19H28N4O4についての計算値(376.45);実測値: 377.7 [M+H]。
【００７１】
実施例３：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(６−メチル)ピリジル]から標記化合物を製造する。実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび６−ピコリンからＡ−８を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.04-7.8 (m, 1H), 7.2-7.12 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 4.75-4.73 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 4H), 3.21 (bs, 1H), 2.58 (bs, 3H), 2.3-2.1 (m, 4H), 1.67-1.42 (m, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ES-MS: C19H28N4O4についての計算値(376.45); 実測値: 377.7 [M+H]。
【００７２】
実施例４：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(４−メチル)ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.35-8.34 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 8.08-7.98 (d, 1H), 4.75-4.73 (d, J= 4.67 Hz, 1H), 4.74 (bs, 1H), 3.73 (bs, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.49 (bs, 3H), 2.27-2.05 (m, 4H), 1.66-1.46 (m, 6H), 1.05 (bs, 3H). ES-MS: C19H28N4O4についての計算値(376.46); 実測値: 377.7 [M+H]。
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび４−ピコリンからＡ−８を製造する。
【００７３】
２−Ｓ−(４−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.33 (bs, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H),7.6-7.3 (m, 4H),5.9-5.11(m, 2H),4.72-4.66(m, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H), 2.44 (bs, 3H), 2.34-1.98 (m, 4H). ES-MS:C19H21N3O3についての計算値(339.39);実測値: 340.6 [M+H]。
【００７４】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.45-8.43 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.03 (bs, 1H), 7.29-7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64 (bs, 1H), 3.47 (bs, 2H), 2.63 (bs, 3H), 2.56-2.07 (m, 4H). ES-MS: C11H15N3Oについての計算値(205.12); 実測値: 206.4 [M+H]。
【００７５】
実施例５：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(５−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(５−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８(X = CH2, n = 1, R1 = 2-(５−フルオロ)ピリジル)から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.51-8.44 (m, 1H), 8.3-8.25 (m, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 4.75 (bs, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.21 (bs, 1H), 2.7-2.68 (m, 4H), 2.3-1.45 (m, 6H), 1.04 (d, 3H). ES-MS:C18H25FN4O4についての計算値(380.42); 実測値：381.7 [M+H]。
【００７６】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【００７７】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−フルオロ−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.58-8.57 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 8.3-8.25 (m, 1H), 8.05-7.83 (m, 1H), 4.62-4.59 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 3.46 (bs, 2H), 2.69-2.55 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 3H). ES−MS: C10H12FN3Oについての計算値(209.1);実測値: 210.4 [M+H]。
【００７８】
実施例６：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８(X = CH2, n = 1, R1 = 2-(５−メチル)ピリジル)から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.95-7.92 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.6-7.58 (m, 1H), 4.55 (bs, 1H), 3.88-3.54 (bs, 2H), 3.33-3.29 (bs, 2H), 3.1-2.9 (m, 1H), 2.24 (bs, 3H), 2.11−1.87 (m, 4H), 1.48-1.26 (m, 6H), 0.87-0.85 (d, 3H). ES-MS: C19H28N4O4についての計算値(376.46); 実測値: 377.7 [M+H]。
【００７９】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび５−メチル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【００８０】
２−Ｓ−(５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.36-8.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.57-7.14 (m, 5H), 5.3-5.11 (m, 2H), 4.74-4.68 (t, J = 9.34 Hz, 1H), 3.7-3.62 (m, 2H), 2.5 2 (bs, 3H), 2.41-2.06 (m, 4H). ES-MS:C19H21N3O3についての計算値(339.39); 実測値: 340.6 [M+H]。
【００８１】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.45-8.43 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.03 (bs, 1H), 7.29-7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64 (bs, 1H), 3.47 (bs, 2H), 2.63 (bs, 3H), 2.56-2.07 (m, 4H). ES-MS:C11H15N3Oについての計算値(205.12); 実測値: 206.4 [M+H]。
【００８２】
実施例７：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(６−エチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(６−エチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(６−エチル)ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.06-7.83 (m, 2H), 7.17-7.14 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 4.77 (bs, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.58-3.32 (m, 2H), 3.05 (bs, 1H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.3-2.07 (m, 3H), 1.65-1.38 (m, 10H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS:C20H30N4O4についての計算値(390.48);実測値: 391.4 [M+H]。
【００８３】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび６−エチル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【００８４】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(６−エチル−ピリジン−２−イルアミド(臭化水素酸塩)
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.07-7.94 (m, 2H), 7.27-7.25 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 4.61 (bs, 1H), 3.46 (bs, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 3H), 1.44-1.39 (m, 3H). ES-MS:C12H17N3Oについての計算値(219.1); 実測値: 220.2 [M+H]。
【００８５】
実施例８：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(５−トリフルオロメチル)ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.45-8.35 (m, 2H), 7.98 (bs, 1H), 4.8-4.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.2 (bs, 1H), 2.34-2.1 (m, 4H), 1.65-1.46 (m, 6H), 1.05 (bs, 3H). ES-MS:C19H25F3N4O4についての計算値(430.43); 実測値: 431.3 [M+H]。
【００８６】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【００８７】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミド(臭化水素酸塩)
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.98 (bs, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 4.67 (bs, 1H), 3.49-3.47 (d, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 3H). ES-MS: C11H12F3N3Oについての計算値(259.1);実測値: 260.2 [M+H]。
【００８８】
実施例９：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(６−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(６−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(５−トリフルオロメチル)ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.14 (bs, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 4.70 (bs, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.72-3.47 (m, 2H), 3.24 (bs, 1H), 2.3-2.06 (m, 4H), 1.64-1.45 (m, 6H), 1.04 (d, 3H). ES-MS:C18H25FN4O4についての計算値(380.42);実測値: 381.3 [M+H]。
【００８９】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【００９０】
(６−フルオロ−ピリジン−２−イル)−(４−メトキシ−ベンジル)−アミン
ＤＭＦ(２０ｍｌ)中の２,６−ジ−フルオロ−ピリジン(２.２ｇ、１当量)の溶液に、４−メトキシ−ベンジルアミン(５.６ｇ、２.２当量)および炭酸カリウム(１２ｇ、４.４当量)を加える。５０℃で１６時間加熱後、溶液を室温に冷却し、セライトで濾過する。濾液を減圧下濃縮する。ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配(１９：１→４：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残さを精製し、標記化合物を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 7.49-7.41 (dd, J = 7&8 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.19-6.13 (m, 2H), 4.40 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H). ES-MS:C13H13FN2Oについての計算値(232.25); 実測値: 233.4 [M+H]。
【００９１】
２−Ｓ−(６−フルオロ−ピリジン−２−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび(３−フルオロ−フェニル)−(４−メトキシ−ベンジル)−アミンを反応させ、実施例１で２−Ｓ−(ピリジン−２−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成について記載した要領にしたがってアミド中間体を得る。この中間体を９０％ＴＦＡ水溶液で処理し、標記化合物を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82-7.74 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.30-5.18 (m, 3H), 3.60-3.59 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 4H). ES-MS:C18H18 FN3O3についての計算値(343.35);実測値: 344.3 [M+H]。
【００９２】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(６−フルオロ−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって標記化合物を上記中間体から製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.4-7.3 (m, 1H), 6.21-6.17 (m, 1H), 4.88-4.87 (d, 1H), 3.86 (bs, 1H), 2.89-2.69 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 3H). ES-MS:C10H12FN3Oについての計算値(209.1);実測値: 242.3 [M+K]。
【００９３】
実施例１０：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(４,６−ジ−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(４,６−ジ−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(４,６−ジ−メチル−１−オキシ)−ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.29 (bs, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.24 (bs, 1H), 4.86-4.83 (d, J = 7.692 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.53-3.5 (m, 2H), 3.24 (bs, 1H), 2.57 (bs, 3H), 2.47 (bs, 3H), 2.3-2.12 (m, 4H), 1.97-1.43 (m, 6H), 1.01 (bs, 3H). ES-MS:C20H30N4O5についての計算値(406.48);実測値: 407.3 [M+H]。
【００９４】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(４,６−ジ−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミド臭化水素酸塩
２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび４,６−ジ−メチル−ピリジン−２−イルアミンを反応させ、実施例１で２−Ｓ−(ピリジン−２−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成について記載した要領にしたがってアミド中間体を得る。この中間体をＭＣＰＢＡで酸化した後、ＨＢｒ−ＡｃＯＨで処理して標記化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.2-8.19 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 7.34-7.33 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 4.98-4.96 (d, J = 9.87 Hz, 1H), 3.48-3.46 (d, J = 6.49 Hz, 2H), 2.60 (bs, 4H), 2.55 (bs, 3H), 2.2-2.09 (m, 3H). ES-MS:C12H17N3Oについての計算値(235.13); 実測値: 258.3 [M+Na]。
【００９５】
実施例１１：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(４−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(４−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(４−メチル−１−オキシ)−ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.45-8.42 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 8.3 (bs, 1H), 7.17-7.15 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.91-4.89 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 3.87-3.66 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.22 (bs, 1H), 2.5 (bs, 3H), 2.34-2.33 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.13-2.12 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 1.68-1.45 (m, 6H), 1.02 (bs, 3H). ES-MS:C19H28N4O5についての計算値(392.46);実測値: 393.3 [M+H]。
【００９６】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(４−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび４−メチル−ピリジン−２−イルアミンを反応させ、実施例１で２−Ｓ−(ピリジン−２−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成について記載した要領にしたがってアミド中間体を得る。この中間体をＭＣＰＢＡで酸化した後、ＨＢｒ−ＡｃＯＨで処理して標記化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.54-8.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.32-8.315 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.98-4.96 (d, J = 6.77 Hz, 1H), 3.48-3.46 (d, J = 4.39 Hz, 2H), 2.62-2.54 (m, 4H), 2.2-2.07 (m, 3H). ES-MS:C11H15N3O2についての計算値(221.12);実測値: 222.3 [M+H]。
【００９７】
実施例１２：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−アゼチジン−２−Ｓ−カルボン酸−ピリジン−２−イルアミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびアゼチジン−２−カルボン酸(ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.74 (bs, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.29 (bs, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.32 (bs, 1H), 5.11 (bs, 1H), 4.35 (bs, 1H), 3.75-3.55 (m, 4H), 2.71-2.44 (m, 2H), 1-46 (bs, 6H), 1.06 (bs, 3H). ES-MS:C17H24N4O4についての計算値(348.40);実測値: 349.3 [M+H]。
【００９８】
下記の要領でアゼチジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【００９９】
２−Ｓ−(ピリジン−２−イルカルバモイル)−アゼチジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨＣＯ３、ＴＨＦ：水(１：１ｖ／ｖ)の存在下、遊離アミノ酸をＢｏｃ−無水物と反応させることにより、Ｂｏｃ保護アゼチジンカルボン酸を製造する。ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＭＦを用いて保護アミノ酸を２−アミノピリジンにカップリングし、保護アミドを得る。
1H NMR (CDCl3): δ 8.52-8.49 (m, 2H), 8.02-7 96 (m, 1H), 7.32-7.28 (dd, 1H), 5.02−4.97 (t, J = 8.42 & 8.24 Hz, 1H), 4.2-4.06 (m, 2H), 2.75-2.7 (t, J = 6.04 & 8.24 Hz, 2H), 1.73-1.63 (m, 9H). ES-MS:C14H19N3O3についての計算値(277.32);実測値: 278.5 [M+H]。
【０１００】
アゼチジン−２−Ｓ−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド塩酸塩
保護アミドを４.０ＭのＨＣｌ−ジオキサンで処理し、Ａ−８のＨＣｌ塩を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.56-8.54 (dd, 1H), 8.29-8.26 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 8.10-8.05 (dd, 1H), 7.41-7.37 (dd, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.17-3.9 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 2H). ES-MS:C9H11N3Oについての計算値(177.2);実測値: 178.4 [M+H]。
【０１０１】
実施例１３：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(４,６−ジ−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(４,６−ジ−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(５−トリフルオロメチル)ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6, 回転異性体): δ 10.5 (s, 1H), 10.3 (s, 0.4H), 9.87 (s, 0.6H), 8.44 (s, 0.5H), 7.97 (s, 0.5H), 7.89 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 3.84-3.45 (m, 4H), 3.32 (bs, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29-2.05 (m, 4H), 1.64-1.46 (m, 6H), 1.11-0.925 (m, 3H). ES-MS:C20H30N4O4についての計算値(390.48); 実測値: 391.4 [M+H]。
【０１０２】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(４,６−ジ−メチル−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび４,６−ジ−メチル−ピリジン−２−イルアミンを反応させ、実施例１で２−Ｓ−(ピリジン−２−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成について記載した要領にしたがってアミド中間体を得る。この中間体をＨＢｒ−ＡｃＯＨで処理して標記化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.3 (s, 1H), 10.2 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (bs, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 3H). ES-MS:C12H17N3O*2HBrについての計算値(219.28); 実測値: 220.5 [M+H]遊離塩基。
【０１０３】
実施例１４：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(４−エチル−ピリジン−２−イル)−アミドの合成
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(４−エチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(４−エチル)ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6,回転異性体): δ 10.6 (bs, 1H), 10.23 (s, 0.4H), 9.87 (s, 0.6H), 8.38−8.36 (m, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 4.75 (bs, 1H), 3.75 (bs, 4H), 3.20 (bs, 1H), 2.82-2.75 (q, J = 7.56Hz, 2H), 2.05 (bs, 4H), 1.65-1.45 (m, 6H), 1.38-1.33 (t, J = 7.56Hz, 3H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: C20H30N4O4についての計算値(390.48); 実測値: 391.4 [M+H]。
【０１０４】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび４−エチル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【０１０５】
２−Ｓ−(４−エチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8-10.7 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 8.39-8.36 (M, 1H), 8.16 (S, 1H), 7.57-7.25 (m, 5H), 7.18-7.17 (m, 1H), 5.27-5.25 (m, 2H), 4.74-4.68 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H), 2.83-2.77 (q, J = 6.50 Hz, 2H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 3H), 1.40-1.35 (t, J= 7.55 Hz, 3H). ES-MS:C20H23N3O3についての計算値(353.42);実測値: 354.2 [M+H]。
【０１０６】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(４−エチル−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.43 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.24 (bs, 1H), 8.08 (s 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.49-3.47 (m, 2H), 2.89-2.82 (q, J = 7.51 Hz, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.33-2.07 (m, 3H), 1.40-1.35 (t, J = 7.56 Hz, 3H). ES-MS: C12H17N3O*2HBrについての計算値(219.28);実測値: 220.3 [M+H]遊離塩基。
【０１０７】
実施例１５：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(３−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(３−ベンジルオキシ)ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6,回転異性体): δ 10.94 (bs,1H), 10.34 (bs,1H), 9.88 (bs,1H), 8.10‐8.09 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49-7.47 (m,1H), 7.37-7.33 (m,1H), 4.85 (bs,1H), 3.87‐3.74 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 2.29 (bs, 1H), 2.19-211 (m,3H), 1.65-1.44 (m, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS:C18H26N4O5についての計算値(378.42);実測値: 379.2 [M+H]。
【０１０８】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび３−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【０１０９】
２−Ｓ−(３−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.1-10.0 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.73-7.40 (m, 12H), 5.32-5.26 (m, 4H), 4.66-.4.64 (m, 1H), 3.67-3.54 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.06‐1.93 (m, 3H). ES-MS:C25H25N3O4についての計算値(431.48);実測値: 432.3 [M+H]。
【０１１０】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(３−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.9 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.68-7.51 (m, 6H), 5.42 (s, 2H), 4.71 (bs, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.65-2.47 (m, 1H), 2.19-1.93 (m, 3H). ES-MS:C17H19N3O2*2HBrについての計算値(297.35);実測値: 298.3 [M+H]遊離塩基。
【０１１１】
１−{２−Ｒ−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(３−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.95 (bs, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.76-7.39 (m, 10H), 5.33 (bs, 2H), 5.06 (bs, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 6H), 1.03-0.976 (m, 3H). ES-MS:C32H38N4O5についての計算値(558.67);実測値: 559.3 [M+H]。
【０１１２】
実施例１６：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸イソキノリン−１−イルアミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(イソキノリン−１−イルアミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = １-イソキノリニル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6,回転異性体): δ 10.78 (bs, 1H), 10.26 (s, 0.4H), 9.90 (s, 0.6H), 8.51-9.49 (m, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 1H), 4.82 (bs, 1H), 3.20 (bs, 1H), 2.28-2.12 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 6H), 0.944 (bs, 3H). ES-MS:C22H28N4O4についての計算値(412.48);実測値: 413.4 [M+H]。
【０１１３】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび１−アミノ−イソキノリンからＡ−８を製造する。
【０１１４】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸イソキノリン−１−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.97 (bs, 1H), 8.72-8.68 (d, J = 8.241 Hz, 1H), 8.48-8.46(d, J = 6.044 Hz, 1H), 8.32-8.2 (t, J = 8.24 および 8.93 Hz, 1H), 8.18-8.15 (d, J =7.98 Hz, 1H), 8.07‐8.0(m, 1H), 4.92 (bs, 1H), 3.52(bs, 2H), 2.4-2.31 (m, 1H), 2.23-2.1 (m, 3H). ES-MS:C14H15N3Oについての計算値(241.12);実測値: 242.3 [M+H]。
【０１１５】
１−{２−Ｒ−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸イソキノリン−１−イルアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (S, 1H), 8.50 (S, 1H), 8.49 (S, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 5H), 5.08 (bs, 2H), 4,81 (bs, 1H), 3.90 (bs, 2H), 3.78 (bs, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 6H), 0.946-0.901 (t, J = 6.87 Hz, 3H). ES-MS:C29H34N4O4についての計算値(502.60);実測値: 503.4 [M+H]。
【０１１６】
実施例１７：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸キノリン−３−イルアミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸キノリン−３−イル−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = ３-キノリニル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6,回転異性体): δ 10.82 (bs, 1H), 10.25 (s, 0.3H), 9.98 (s, 0.7H), 9.34 (s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 4.84 (bs, 1H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.24 (s, 1H), 2.25-2.10 (m, 4H), 1.67‐1.48 (m, 6H), 1.06 (bs, 3H). ES-MS: C22H28N4O4についての計算値(412.48);実測値: 413.3 [M+H]。
【０１１７】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−キノリンからＡ−８を製造する。
【０１１８】
２−Ｓ−(キノリン−３−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.0-10.9 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 9.34-9.33 (m, 1H), 8.66-8.65 (m, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.58‐7.49 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 5.28-5.27 (m, 2H), 4.82-4.74 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 2.55-2.33 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 3H). ES-MS:C22H21N3O3についての計算値(375.42);実測値: 376.3 [M+H]。
【０１１９】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸キノリン−３−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.4 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.93-8.92 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30-8.28 (s, 1H), 8.15-8.12 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.26-2.09 (m, 3H). ES-MS:C14H15N3O*2HBrについての計算値(241.29);実測値: 242.2 [M+H]遊離塩基。
【０１２０】
１−{２−Ｒ−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸キノリン−３−イルアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.82 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63 (bs, 5H), 5.07 (bs, 2H), 4.84 (bs, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.14(bs, 1H), 2.33-2.17 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.67-1.45 (m, 6H), 1.04 (m, 3H). ES-MS:C29H34N4O4についての計算値(502.60);実測値: 503.4 [M+H]。
【０１２１】
実施例１８：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−アゼチジン−２−Ｓ−カルボン酸−４−メチル−ピリジン−２−イルアミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびアゼチジン−２−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(４−Ｍｅ−ピリジル)]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.36-8.35 (d, J = 4.12 Hz, 1H), 8.14-8.03 (d, J = 23 Hz, 1H), 7.16-7.15 (d, J = 3.85 Hz, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 3.75-3.72 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 3.53 (bs, 2H), 2.51 (bs, 3H), 2.41 (bs, 2H), 1.44 (bs, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS:C18H26N4O4についての計算値(362.43);実測値: 363.3 [M+H]。
【０１２２】
下記の要領でアゼチジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−メチル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【０１２３】
アゼチジン２−Ｓ−(４−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)アミド
ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＭＦを用いてＮ−Ｂｏｃ保護アミノ酸を２−アミノピリジンにカップリングすることにより、保護アミドを得る。保護アミドを４.０ＭのＨＣｌ−ジオキサンで処理することによりＡ−８のＨＣｌ塩を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (bs, 1H),8.17-8.14 (d, J =8.24 Hz, 1H),7.99-7.96 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 5.33 (bs, 1H),4.2-4.12 (m, 1H),3.99-3.95 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.47 (s, 3H). ES-MS:C10H13N3Oについての計算値(191.11);実測値: 192.3 [M+H]。
【０１２４】
実施例１９：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−アゼチジン−２−Ｓ−カルボン酸−５−メチル−ピリジン−２−イルアミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびアゼチジン−２−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(５−Ｍｅ−ピリジル)]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.07 (bs, 1H), 7.94-7.91 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.56-7.53 (d, J= 8.52 Hz, 1H), 4.79 (bs, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.48 (bs, 1H), 3.37 (bs, 2H), 2.28 (bs, 1H), 2.17 (bs, 4H), 1.18 (bs, 6H), 0.77 (bs, 3H). ES-MS:C18H26N4O4についての計算値(362.43);実測値: 363.3 [M+H]。
【０１２５】
下記の要領でアゼチジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−メチル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【０１２６】
アゼチジン２−Ｓ−(５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)アミド
ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＭＦを用いてＮ−Ｂｏｃ保護アミノ酸を２−アミノピリジンにカップリングすることにより、保護アミドを得る。保護アミドを４.０ＭのＨＣｌ−ジオキサンで処理することによりＡ−８のＨＣｌ塩を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (bs, 1H), 8.17-8.14 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.99-7.96 (d, J= 8.24 Hz,1H), 5.33(bs, 1H),4.2-4.12 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 2.93- 2.84 (m, 2H),2.47 (s,3H). ES-MS:C10H13N3Oについての計算値(191.11);実測値: 192.3 [M+H]。
【０１２７】
実施例２０：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−アゼチジン−２−Ｓ−カルボン酸−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびアゼチジン−２−カルボン酸(５−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(５−Ｆ−ピリジル)]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.52 (bs, 1H), 8.36-8.33 (t, J = 3.3 & 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.93 (dd, J = 4.95 & 8.52 Hz, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.33 (bs, 2H), 3.74 (bs, 1H), 3.53 (bs, 2H), 2.41 (bs, 2H), 1.42 (bs, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS:C17H23FN4O4についての計算値(366.69);実測値: 367.2 [M+H]。
【０１２８】
下記の要領でアゼチジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−メチル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【０１２９】
アゼチジン２−Ｓ−(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)アミド
ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＭＦを用いてＮ−Ｂｏｃ保護アミノ酸を２−アミノピリジンにカップリングすることにより、保護アミドを得る。保護アミドを４.０ＭのＨＣｌ−ジオキサンで処理することにより遊離アミンのＨＣｌ塩を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.58-8.57 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.06-7.9 (m, 1H), 5.32 (bs, 1H), 4.17-3.98 (m, 2H), 2.93-2.74 (m, 2H). ES-MS:C9H10FN3Oについての計算値(195.08);実測値: 196.2 [M+H]。
【０１３０】
実施例２１：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(５−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(５−トリフルオロメチル−１−オキシ)−ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.15 (bs, 1H), 8.64-8.62 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.98-7.96 (d, J= 9.34 Hz, 1H), 5.04-5.0 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.49-3.48 (m, 1H), 2.34 (bs, 2H), 2.13-2.12 (d, J = 2.47 Hz, 2H), 1.67-1.45 (m, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS:C19H25F3N4O5についての計算値(446.43);実測値: 447.3 [M+H]。
【０１３１】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−キノリンからＡ−８を製造する。
【０１３２】
２−Ｓ−(５−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンを反応させ、実施例１で２−Ｓ−(ピリジン−２−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成について記載した要領にしたがってアミド中間体を得る。この中間体をＭＣＰＢＡで酸化し、標記化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.15 (bs, 1H), 8.67-8.58 (dd, J = 8.79 & 9.07 Hz, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.57 (bs, 2H), 7.37-7.34 (d, J = 8.065 Hz, 2H), 5.29-5.26 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 5.1‐5.0 (m, 1H), 3.68-3.53 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.2-2.05 (m, 2H). ES-MS:C19H18F3N3O4についての計算値(409.12);実測値: 410.2 [M+H]。
【０１３３】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
上記Ｎ−保護中間体をＨＢｒ−ＡｃＯＨで処理後、標記化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.21 (bs, 1H), 8.66-8.63 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 8.06-8.02 (dd, J= 1.37 Hz, 1H), 5.05-5.0 (t, J = 6.58 & 7.14 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.23-2.1 (m, 2H). ES-MS:C11H12F3N3O2についての計算値(275.09);実測値: 276.1 [M+H]。
【０１３４】
実施例２２：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(４−エチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(４−エチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(４−エチル−１−オキシ)−ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.47-8.45 (d, J = 6.593 Hz, 1H), 8.35-8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 4.92-4.89 (t, J = 4.7 & 3.02 Hz, 1H), 3.85-3.80 (t, J = 6.49 & 8.24 Hz, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.22 (bs, 1H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.35-2.13 (m, 4H), 1.68-1.36 (m, 6H), 1.02 (bs, 3H). ES-MS:C20H30N4O5についての計算値(406.48); 実測値: 407.3 [M+H]。
【０１３５】
２−Ｓ−(４−エチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび４−エチル−ピリジン−２−イルアミンを反応させ、実施例１で２−Ｓ−(ピリジン−２−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成について記載した要領にしたがってアミド中間体を得る。この中間体をＭＣＰＢＡで酸化し、標記化合物を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 8.8-8.12 (m, 1H), 7.4-7.2 (m, 1H), 6.85-6.83 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 5.3-5.1 (m, 2H), 4.57 (bs, 1H), 3.71-3.54 (m, 2H), 2.7-2.63 (dd, J = 7.42 Hz, 2H), 2.24-1.73 (m, 4H), 1.3-1.2 (m, 3H). ES-MS:C20H23N3O4についての計算値(369.17);実測値: 370.2 [M+H]。
【０１３６】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(４−エチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
上記Ｎ−保護中間体をＨＢｒ−ＡｃＯＨで処理後、標記化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.56 -8.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.36-8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33-7.3 (dd, J = 2.37 & 2.47 Hz, 1H), 5.0-4.96 (t, J = 8.24 & 5.49 Hz, 1H), 3.39-3.42 (m, 2H), 2.88-2.81 (dd, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.2-2.05 (m, 3H), 1.29-1.25 (t, J = 7.14 & 6.87 Hz, 3H). ES-MS: C12H17N3O2についての計算値(235.13);実測値: 236.2 [M+H]。
【０１３７】
実施例２３：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(４−フェニル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(４−フェニル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(４−フェニル)−ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.6-8.45 (m, 1H), 8.3-7.6 (m, 5H), 4.8 (bs, 1H), 3.85-3.71 (m, 2H), 3.31 (bs, 1H), 2.32-1.98 (m, 4H), 1.76-1.43 (m, 6H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS:C24H30N4O4についての計算値(438.53);実測値: 439.4 [M+H]。
【０１３８】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび４−フェニル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【０１３９】
２−Ｓ−(４−フェニル−ピリジン−２−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
1H NMR (CDCl3): δ 8.8-8.12 (m, 1H), 7.4-7.2 (m, 1H), 6.85-6.83 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 5.3-5.1 (m, 2H), 4.57 (bs, 1H), 3.71-3.54 (m, 2H), 2.7-2.63 (dd, J = 7.42 Hz, 2H), 2.24-1.73 (m, 4H), 1.3-1.2 (m, 3H). ES-MS:C20H23N3O4についての計算値(369.17);実測値: 370.2 [M+H]。
【０１４０】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(４−フェニル−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.64-8.63 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.94-7.91 (dd, J= 1.65 & 1.1 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 5H), 4.68 (bs, 1H), 3.5-3.46 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 3H). ES-MS:C16H17N3Oについての計算値(267.14);実測値: 268.3 [M+H]。
【０１４１】
実施例２４：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(４−フェニル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(４−フェニル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(４−フェニル−１−オキシ)−ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.78-8.79 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 8.64-8.62 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 7.9-7.6 (m, 5H), 4.99-4.96 (t, J = 4.67 & 3.3 Hz, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.53 (bs, 2H), 3.24 (bs, 1H), 2.35-2.15 (m, 4H), 1.68-1.45 (m, 6H), 1.05-1.03 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ES-MS:C24H30N4O5についての計算値(454.53);実測値: 455.3 [M+H]。
【０１４２】
２−Ｓ−(４−フェニル−１−オキシ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび４−フェニル−ピリジン−２−イルアミンを反応させ、実施例１で２−Ｓ−(ピリジン−２−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成について記載した要領にしたがってアミド中間体を得る。この中間体をＭＣＰＢＡで酸化し、標記化合物を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 8.3-8.2 (m, 1H), 7.96-7.13 (m, 12H), 5.73-5.12 (m, 2H), 4.7-4.4 (m, 1H), 3.8-3.5 (m, 2H), 2.5-2.01 (m, 4H). ES-MS:C24H23N3O4についての計算値(417.17);実測値: 418.1 [M+H]。
【０１４３】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(４−フェニル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
上記Ｎ−保護中間体をＨＢｒ−ＡｃＯＨで処理後、標記化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.79-8.78 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 8.7-8.67 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.79-7.64 (m, 5H), 5.03-4.97 (dd, J = 6.59 Hz, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 3H). ES-MS:C16H17N3O2についての計算値(283.13);実測値: 284.2 [M+H]。
【０１４４】
実施例２５：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(４−トリフルオロメチル)−ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.8-8.78 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.66-7.65 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 4.8-4.77 (t, J = 4.12 & 4.4 Hz, 1H), 3.86-3.7 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.2 (bs, 1H), 2.33-2.1 (m, 4H), 1.64-1.45 (m, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.32 Hz, 3H). ES-MS: C19H25F3N4O4についての計算値(430.43);実測値: 431.3 [M+H]。
【０１４５】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【０１４６】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.93-8.85 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 4.67-4.65 (d, J = 6.593 Hz, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 3H). ES-MS:C11H12F3N3Oについての計算値(259.1);実測値: 260.2 [M+H]。
【０１４７】
実施例２６：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(４−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(４−トリフルオロメチル−１−オキシ)−ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.79-8.76 (m, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 5.04-5.0 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.3 (bs, 1H), 2.32-2.13 (m, 2H), 1.77-1.44 (m, 6H), 1.04-1.02 (d, J = 6.04 Hz, 3H). ES-MS:C19H25F3N4O5についての計算値(446.43);実測値: 447.3 [M+H]。
【０１４８】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンを反応させ、実施例１で２−Ｓ−(ピリジン−２−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成について記載した要領にしたがってアミド中間体を得る。この中間体をＭＣＰＢＡで酸化後、ＨＢｒ−ＡｃＯＨでＮ−ベンジルオキシカルボニル基を除去し、標記化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.94-8.74 (m, 2H), 7.83-7.8 (m, 1H), 5.02-4.97 (t, J = 6.22 & 8.52 Hz, 1H), 3.5-3.42 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 3H). ES-MS:C11H12F3N3O2についての計算値(275.09);実測値: 276.1 [M+H]。
【０１４９】
実施例２７：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(８−ベンジルオキシ−キノリン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(８−ベンジルオキシ)キノリニル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.5-8.35 (m, 2H), 7.98 (bs, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.83-4.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.86-3.68 (m, 4H), 3.27 (bs, 1H), 2.38 - 2.06 (m, 4H), 1.68-1.42 (bs, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.32 Hz, 3H). ES-MS:C22H28N4O5についての計算値(428.48);実測値: 429.3 [M+H]。
【０１５０】
２−Ｓ−(８−ベンジルオキシ−キノリン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルアミンを反応させ、実施例１で２−Ｓ−(ピリジン−２−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成について記載した要領にしたがってビス−プロリン中間体を得る。この中間体を、ＴＨＦ：水(４：１)中において水酸化リチウムで処理して、対応する８−ヒドロキシ誘導体を得、これをＤＭＦ−Ｋ２ＣＯ３中において臭化ベンジルでＯ−ベンジル化後、所望の化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.2-11.1 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.73-7.23 (m, 14H), 5.50 (s, 2H), 5.31-5.22 (m, 2H), 4.83 (bs, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 2.52-2.36 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 3H). ES-MS:C29H27N3O4についての計算値(481.54);実測値: 482.2 [M+H]。
【０１５１】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(８−ベンジルオキシ−キノリン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.6(bs, 1H), 8.91 (bs, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 7.73-7.31 (m, 9H), 5.52(s, 2H), 4.68 (bs, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2. 68-2.63 (m, 1H), 2.18-2.09(m, 3H). ES-MS:C21H21N3O2*2HBrについての計算値(347.41);実測値: 348.3 [M+H]。
【０１５２】
実施例２８：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(３−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(３−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(３−メトキシ−６−メチル)ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.54-7.51 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.24-7.21 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.79 (bs, 1H), 3.94 (bs, 3H), 3.86-3.52 (m, 2H), 3.51 (bs, 2H), 3.27 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.26-2.01 (m, 4H), 1.64-1.42 (bs, 6H), 1.04-1.0 (t, J = 5.77 & 6.04 Hz, 3H). ES-MS:C20H30N4O5についての計算値(406.48);実測値: 407.3 [M+H]。
【０１５３】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび３−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【０１５４】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(３−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.79-7.76 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.45-7.42 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.68 (bs, 1H), 4.01(bs, 3H), 3.47-3.43 (t, J = 5.49 Hz, 2H), 2.7 (bs, 3H), 2.2-2.08 (m, 4H). ES-MS:C12H17N3O2についての計算値(235.13);実測値: 236.2 [M+H]。
【０１５５】
実施例２９：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(４−メトキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(４−メトキシ−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(４−メトキシ)ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6,回転異性体): δ 10.7 (bs, 1H), 10.2 (s, 0.3H), 9.87 (s, 0.7H), 8.44 (s, 0.6H), 8.32-8.30 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.98 (s, 0.4H), 7.86 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87-3.67 (m, 4H), 3.30-3.10 (bs, 1H), 2.30-2.06 (m, 4H), 1.65-1.36 (m, 6H), 1.11-0.926 (m, 3H). ES-MS:C19H28N4O5についての計算値(392.45);実測値: 393.3 [M+H]。
【０１５６】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【０１５７】
２−Ｓ−(４−メトキシ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8-10.7 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.32-8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58-7.27 (m, 5H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.32-5.16 (m, 2H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.76-3.53 (m, 2H), 2.44-1.98 (m, 4H). ES-MS:C19H21N3O4についての計算値(355.39);実測値: 356.3 [M+H]。
【０１５８】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(４−メトキシ−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.9 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 8.48-8.47 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.70-4.69 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.66‐2.57 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 3H). ES-MS: C11H15N3O2*2HBrについての計算値(221.26);実測値: 222.2 [M+H]遊離塩基。
【０１５９】
１−{２−Ｒ−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(４−メトキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
1H NMR (DMSO-d6,回転異性体): δ 10.7 (s, 1H), 8.41 (s, 0.5H), 8.33-8.31 (m, 1H), 8.06 (s, 0.5H), 7.85 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 5H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85-3.67 (m, 4H), 3.10 (bs, 1H), 2.28-2.06 (m, 4H), 1.65-1.44 (m, 6H), 1.05‐1.01 (m, 3H). ES-MS: C26H34N4O5についての計算値(482.57);実測値: 483.3 [M+H]。
【０１６０】
実施例３０：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(３−メトキシ)ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.70-3.83 (m, 4H), 3.20 (bs, 1H), 2.35-2.205 (m, 4H), 1.75-1.43 (m, 6H), 1.15-1.00 (m, 3H). ES-MS:C19H28N4O5についての計算値(392.45);実測値: 393.3 [M+H]。
【０１６１】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【０１６２】
２−Ｓ−(３−メトキシ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.96-9.90 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.66-7.39 (m, 7H), 5.28-5.19 (m, 2H), 4.72 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 2H), 2.49-2.31 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 3H)s. ES-MS:C19H21N3O4についての計算値(355.39);実測値: 356.3 [M+H]。
【０１６３】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(３−メトキシ−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (bs, 1H), 8.89 (bs, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 4.73 (bs, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 3H). ES-MS:C11H15N3O2*2HBrについての計算値(221.26);実測値: 222.2 [M+H]遊離塩基。
【０１６４】
１−{２−Ｒ−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 6H), 7.40-7.36 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.81 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88-3.70 (m, 4H), 3.10 (bs, 1H), 2.13-2.01 (m, 4H), 1.65-1.41 (m, 6H), 1.03-0.968 (m, 3H). ES-MS:C26H34N4O5についての計算値(482.57);実測値: 483.3 [M+H]。
【０１６５】
実施例３１：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(６−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(３−ベンジルオキシ)ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6,回転異性体): δ 10.4 (bs, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 6.43 (bs, 1H), 4.70 (bs, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.21 (bs, 1H), 2.27-2.06 (m, 4H), 1.65-1.43 (m, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS:C18H26N4O5についての計算値(378.42);実測値: 379.2 [M+H]。
【０１６６】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造してビス−プロリン誘導体を得、これを塩基性加水分解後Ｏ−ベンジル化して所望のアミンを得る。
【０１６７】
２−Ｓ−(６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.9 (bs, 1H), 10.5 (bs, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.56-7.30 (m, 6H), 6.48-6.46 (m, 1H), 5.27-5.26 (m, 2H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 2H), 2.47−1.98 (m, 4H). ES-MS: C18H19N3O4についての計算値(341.36);実測値: 342.3 [M+H]。
【０１６８】
２−Ｓ−(６−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ヒドロキシ化合物(０.９２０ｇ、２.７０ｍｍｏｌ、１当量)をＤＭＦ(９ｍｌ)に溶かし、０℃に冷却する。Ｋ２ＣＯ３(１.１２ｇ、８.０９ｍｍｏｌ、３当量)、次いで臭化ベンジル(３８５μｌ、３.２３ｍｍｏｌ、１.２当量)を加える。生成した混合物を０℃で１時間、次いで室温で３時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。ＦＣ(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１)により精製し、無色油状物として標記化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.6-10.5 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.69-7.52 (m, 9H), 7.41-7.26 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.54-5.51 (m, 2H), 5.28-5.24 (m, 2H), 4.79-4.68 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 2.46-2.07 (m, 4H). ES-MS:C25H25N3O4についての計算値(431.48);実測値: 432.3 [M+H]。
【０１６９】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(６−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6,回転異性体): δ 11.1 (s, 0.6H), 11.0 (s, 0.4H), , 8.88 (bs, 1H), 7.99−7.94 (m, 0.4H), 7.86-7.80 (m, 0.6H), 7.67-7.47 (m, 6H), 6.85-6.83 (m, 0.6H), 6.63-6.60 (m, 0.4H), 5.54-5.53 (s, 2H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.21−2.03 (m, 3H). ES-MS: C17H19N3O2*2HBrについての計算値(297.35);実測値: 298.3 [M+H]遊離塩基。
【０１７０】
１−{２−Ｒ−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(６−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.64-7.52 (m, 10H), 6.76-6.74 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.79 (bs, H), 3.84-3.74 (m, 4H), 3.13 (bs, 1H), 2.22-1.92 (m, 4H), 1.65-1.43 (m, 6H), 1.04-0.976 (m, 3H). ES-MS:C32H38N4O5についての計算値(558.67);実測値: 559.3 [M+H]。
【０１７１】
実施例３２：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(３−ヒドロキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)のＰＦＰエステルおよびピロリジン−２−カルボン酸(３−ベンジルオキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = 2-(３−ベンジルオキシ−１−オキシ)−ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.2-10.2 (m, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 4H), 2.96 (bs, 1H), 2.20-1.85 (m, 4H), 1.39-1.17 (m, 6H), 0.753 (bs, 3H). ES-MS:C18H26N4O6についての計算値(394.42);実測値: 395.2 [M+H]。
【０１７２】
２−Ｓ−(３−ベンジルオキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび３−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルアミンを反応させ、実施例１で２−Ｓ−(ピリジン−２−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成について記載した要領にしたがってアミド中間体を得る。この中間体をＭＣＰＢＡで酸化し、標記化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.2-10.1 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.65-7.35 (m, 12H), 5.37-5.21 (m, 4H), 4.78-4.70 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.30-1.84 (m, 4H). ES-MS:C25H25N3O5についての計算値(447.46);実測値: 448.2 [M+H]。
【０１７３】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(３−ベンジルオキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イル)アミド臭化水素酸塩
上記中間体からＨＢｒ−ＡｃＯＨでＮ−ベンジルオキシカルボニル基を除去することにより、所望の化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (s, 1H), 8.90-8.88 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.65-7.45 (m, 7H), 5.39 (s, H), 4.72-4.67 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2. 54-1.75 (m, 4H). ES-MS:C17H19N3O3*2HBrについての計算値(313.35);実測値: 314.3 [M+H]遊離塩基。
【０１７４】
１−{２−Ｒ−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(３−ベンジルオキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
窒素下０℃の乾燥ＤＭＦ(１１ｍｌ)中におけるＡ−７のペンタフルオロフェニルエステル(０.９２０ｇ、２.１３ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、ヒューニヒ塩基(１.９ｍｌ、１０.７ｍｍｏｌ、５.０当量)、次いでアミン(１.５２ｇ、３.２０ｍｍｏｌ、１.５当量)を加える。生成した混合物を室温で２３時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％クエン酸間に分配する。有機層を食塩水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残さをＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝１００：０〜９６：４)により精製し、白色固体として標記化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.08 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, H), 7.65-7.36 (m, 13H), 5.32 (s, 2H), 5.06-5.05 (m, 2H), 3.88-3.59 (m, 4H), 3.07 (bs, 1H), 2.10-1.78 (m, 4H), 1.65-1.39 (m, 6H), 1.03-0.945 (m, 3H). ES-MS: C32H38N4O6についての計算値(574.67);実測値: 575.4 [M+H]。
【０１７５】
実施例３３：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = ５-(ベンゾ[１,３]ジオキソール)]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.47-7.46 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.17-6.16 (d, J = 3.85 Hz, 2H), 4.54 (bs, 1H), 3.86-3.7 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.28-2.05 (m, 4H), 1.64‐1.45 (m, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.32 Hz, 3H). ES-MS: C20H27N3O6についての計算値(405.45);実測値: 406.3 [M+H]。
【０１７６】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび５−アミノ−(ベンゾ[１,３]ジオキソールからＡ−８を製造する。
【０１７７】
２−Ｓ−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.6-7.3 (m, 6H), 7.2-7.02 (m, 2H), 6.17-6.16 (d, J = 1.47 Hz, 2H), 5.31-5.11 (m, 2H),4.5-4.45 (m, 1H), 3.7-3.6 (m, 2H), 2.5-2.34 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 3H). ES-MS:C20H20N2O5についての計算値(368.14);実測値: 369.2 [M+H]。
【０１７８】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.49-7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.2-7.17 (m, 1H), 7.11-7.08 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 6.2 (bs, 2H), 4.5-4.48 (t, J = 7.1 & 6.3 Hz, 1H), 3.46-3.45 (d, J = 5.22 Hz, 2H), 2.58-2.54 (t, J = 8.24 & 6.6 Hz, 1H), 2.18-2.1 (m, 3H). ES-MS:C12H14N2O3についての計算値(234.1); 実測値: 235.2 [M+H]。
【０１７９】
実施例３４：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = ５-((２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.96-7.93 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H, 4.56-4.55 (d, J = 3.57 Hz, 1H), 3.86-3.6 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.28 (bs, 1H), 2.31-2.02 (m, 4H), 1.63-1.45 (m, 6H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: C20H25F2N3O6についての計算値(441.43);実測値: 442.3 [M+H]。
【０１８０】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび５−アミノ−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール)からＡ−８を製造する。
【０１８１】
２−Ｓ−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.97-7.87 (dd, 1H), 7.57-7.3 (m, 7H), 5.31-5.10 (m, 2H), 4.6‐4.48 (m, 1H), 3.73-3.6 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 3H). ES-MS: C20H18F2N2O5についての計算値(404.12);実測値: 427.2 [M+Na]。
【０１８２】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド(臭化水素酸塩)
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.63-7.33 (m, 3H), 4.56 (bs, 1H), 3.59 (bs, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.2-2.13 (m, 3H). ES-MS:C12H12F2N2O3についての計算値(270.08);実測値: 271.2 [M+H]。
【０１８３】
実施例３５：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(フェノキシ−フェニル−３−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸３−フェノキシ−フェニル−３−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = ３-(フェノキシ−フェニル)から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.95 (bs, 1H), 7.60-7.19 (m, 7H), 6.89 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H), 3.8-3.71 (m, 2H), 3.53 (bs,2H),3.27 (bs, 1H), 2.27-2.05 (m, 4H), 1.42 (bs, 6H), 1.01 (bs, 3H). ES-MS:C25H31N3O5についての計算値(453.54);実測値: 454.3 [M+H]。
【０１８４】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび３−フェノキシ−アニリンからＡ−８を製造する。
【０１８５】
２−Ｓ−(フェノキシ−フェニル−３−イル−カルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.62-7.19 (m, 13H), 6.95-6.9 (m, 1H), 5.28 - 5.09 (m, 2H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.2-3.58 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 3H). ES-MS:C25H24N2O4についての計算値(416.17);実測値: 417.3 [M+H]。
【０１８６】
ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(フェノキシ−フェニル−３−イル)アミド臭化水素酸塩
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.64-7.21 (m, 8H), 7.01-6.97 (m, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.60‐3.43 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 3H). ES-MS:C17H18N2O2についての計算値(282.14);実測値: 283.3 [M+H]。
【０１８７】
実施例３６：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(５−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = ２-(５−フルオロ)−ピリジル]から標記化合物を製造し、次いでＭＣＰＢＡで酸化する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.6 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.52-3.80 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), d 0.84 (m, 3H). ES-MS C18H25FN4O5についての計算値(396.42);実測値: 397.2 [M+H]。
【０１８８】
実施例１でピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド(臭化水素酸塩)の合成について記載した要領にしたがって２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【０１８９】
１−{２−Ｒ−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.66 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), d 7.75 (m, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.72-2.12 (m, 4H), 1.48 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.26 (m, 4H), 0.86 (m, 3H). ES-MS C25H31FN4O4 についての計算値(470.55);実測値 471.4 [M+H]。
【０１９０】
１−{２−Ｒ−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), d 7.42 (m, 5H), 7.11-7.30 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), d 2.01 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.24 (m, 4H), d 0.83 (m, 3H). ES-MS C25H31FN4O5についての計算値(486.55); 実測値: 487.4 [M+H]。
【０１９１】
実施例３７：６−[１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−Ｓ−ピロリジン−２−カルボニル)−アミノ]ニコチン酸メチルエステル
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)および６−[(ピロリジン−２−Ｓ−カルボニル)アミノ]−ニコチン酸メチルエステルＡ−８[X = CH2, n = 1, R1 = ６−アミノ-ニコチン酸メチルエステル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.60 (s,1H), 8.83 (s, 1H), 8.26 (1, d), 8.13 (d, 1H), 4.65 (1, m), 3.88 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.86‐2.04 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.22-1.38 (m, 4H), 0.86 (t, 3H). ES-MS C20H28N4O6についての計算値(420.46); 実測値: 421.4 [M+H]。
【０１９２】
実施例３８：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−４−Ｒ−ヒドロキシピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)および４−Ｒ−ベンジルオキシ−ピロリジン−２−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X =(Ｒ)−ＣＨ−ＯＨ、n = 1, R1 = ２-(５−メチル)ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.4-8.3 (m, 1H), 8.17-8.01 (m, 1H), 7.86-7.75 (m, 1H), 5.36 (bs, 1H), 4.83-4.78 (t, J = 8.42 & 7.67 Hz, 1H), 4.56 (bs, 1H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.14(bs, 1H),2.69 (bs, 3H), 2.26-2.09 (m, 4H), 1.63-1.44 (m, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS:C19H28N4O5についての計算値(392.46);実測値: 393.5 [M+H]。
【０１９３】
実施例１８でアゼチジン−２−Ｓ−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド塩酸塩の合成について記載した方法にしたがって、ＨＡＴＵ条件下で４−Ｒ−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−メチル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造してプロリンアミド誘導体を得、これをジオキサン中の４ＭのＨＣｌで処理することにより、所望のアミンを得る。
【０１９４】
４−Ｒ−ベンジルオキシ−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (bs, 1H), 8.15-8.12 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 5H), 4.77-4.56 (m, 4H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H). ES-MS:C18H21N3O2についての計算値(311.38);実測値: 312.5 [M+H]。
【０１９５】
４−Ｒ−ベンジルオキシ−１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.4-8.3 (m, 1H), 8.14-8.01 (m, 1H), 7.8-7.76 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 5H), 4.85-4.8 (t, J = 7.42 & 7.69 Hz, 1H), 4.75-4.46 (m, 2H), 4.05 (bs, 1H), 4.0-3.68 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.16 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.49-2.23 (m, 4H), 1.64‐1.44 (m, 6H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: C26H34N4O5についての計算値(482.57); 実測値: 483.5 [M+H]。
【０１９６】
実施例３９：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−４−Ｓ−ヒドロキシピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)および４−Ｓ−Ｏ−ベンゾイル−ピロリジン−２−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X =(Ｒ)−ＣＨ−ＯＨ、n = 1, R1 = ２-(５−メチル)ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.31-8.38 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 7.8-7.76 (m, 1H), 5.51-5.5 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.52-4.35 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 4.02-3.68 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.70 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.21-1.97 (m, 4H), 1.64-1.42 (m, 6H), 1.05-1.03 (d, J = 6.04 Hz, 3H). ES-MS: C19H28N4O5についての計算値(392.46); 実測値: 393.5 [M+H]。
【０１９７】
４−Ｓ−Ｏ−ベンゾイル−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
実施例１８でアゼチジン−２−Ｓ−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド塩酸塩の合成について記載した方法にしたがって、ミツノブ(Mitsunobu)条件下で４−Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ブチル(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドの転化によりＡ−８を製造して４−Ｓ−Ｏベンジルオキシプロリンアミド誘導体を得、これをジオキサン中の４ＭのＨＣｌで処理することにより、所望のアミンを得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.38(bs, 1H),8.15-8.06 (m,2H),7.92-7.8(m, 4H),7.66-7.61(t, J = 7.69 Hz, 1H), 5.74 (bs, 1H), 4.89 (bs, 1H), 3.83 (bs, 2H), 3.03-2.94 (m,1H), 2.7-2.45 (m, 4H). ES-MS:C18H19N3O3についての計算値(325.37);実測値: 326.4 [M+H]。
【０１９８】
実施例４０：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−４−Ｒ−ヒドロキシピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(４−エチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(４−エチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X =(Ｒ)−ＣＨ−ＯＨ、n = 1, R1 = ２-(４−エチル)ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.38-8.36 (d, J = 4.945 Hz, 1H), 8.12-8.01 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 5.37-5.36(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.85-4.8 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 4.57 (bs, 1H), 3.89-3.55 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.14 (bs, 1H), 2.82-2.6 (m, 2H), 2.26-2.09 (m, 4H), 1.63-1.33 (m, 9H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: C20H30N4O5についての計算値(406.48);実測値: 407.5 [M+H]。
【０１９９】
実施例１８でアゼチジン−２−Ｓ−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド塩酸塩の合成について記載した方法にしたがって、ＨＡＴＵ条件下で４−Ｒ−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−エチル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造してプロリンアミド誘導体を得、これをジオキサン中の４ＭのＨＣｌで処理することにより、所望のアミンを得る。
【０２００】
４−Ｒ−ベンジルオキシ−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(４−エチル−ピリジン−２−イル)−アミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.48-8.46 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.62-7.34 (m, 8H), 4.81-4.56 (m, 4H), 3.69-3.59 (m, 2H), 2.98-2.83 (m, 3H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.41-1.38 (t, J = 5.49 & 2.2 Hz, 3H). ES-MS:C19H23N3O2についての計算値(325.41);実測値: 326.3 [M+H]。
【０２０１】
実施例４１：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−４−Ｒ−ヒドロキシピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)およびピロリジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X =(Ｒ)−ＣＨ−ＯＨ、n = 1, R1 = ２-(５−トリフルオロメチルエチル)ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.44-8.3 (m,2H), 8.01 (bs,1H), 4.88-4.83(t,J = 7.69 Hz, 1H), 4.57 (bs, 1H), 3.91-3.66 (m,4H), 3.15 (bs,1H), 2.3-2.13 (m,2H),1.63-1.45 (m, 6H), 1.03 (bs,3H). ES-MS:C19H25F3N4O5についての計算値(446.43);実測値: 447.3 [M+H]。
【０２０２】
実施例１８でアゼチジン−２−Ｓ−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド塩酸塩の合成について記載した方法にしたがって、ＨＡＴＵ条件下で４−Ｒ−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造してプロリンアミド誘導体を得、これをジオキサン中の４ＭのＨＣｌで処理することにより、所望のアミンを得る。
【０２０３】
４−Ｒ−ベンジルオキシ−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−アミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.98 (bs, 1H), 8.5-8.42 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 5H), 4.84-4.56 (m, 4H), 3.69-3.61 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.3-2.21 (m, 1H). ES-MS:C18H18F3N3O2についての計算値(365.36);実測値: 366.3 [M+H]。
【０２０４】
実施例４２：４−Ｓ−フルオロ−１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)および４−Ｓ−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X =(Ｓ)−ＣＨ−Ｆ、n = 1, R1 = ２-(５−メチル)−ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.34-8.32 (bs, 1H), 8.1-8.05 (m, 1H), 7.83-7.80 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 5.63-5.45 (d, J = 54.1 Hz, 1H), 4.9-4.86 (d, J = 9.89 Hz, 1H), 4.22-3.5 (m, 4H), 3.18 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.59-2.44 (m, 2H), 1.69-1.32 (m, 6H), 1.08-1.03 (t, J = 6.87 Hz, 3H). ES‐MS: C19H27FN4O4についての計算値(394.44);実測値: 395.4 [M+H]。
【０２０５】
４−Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
ＨＡＴＵ(１.３ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５ｍｍｏｌ)条件下ＤＭＦ(５ｍｌ)中の５−ピコリン(１.５ｍｍｏｌ)とＯ−ｔｅｒｔ−ブチル保護プロリン(１ｍｍｏｌ)をカップリングし、次いでＯ−ｔｅｒｔ−ブチルをＴＦＡ−ジクロロエタン(１：１)で除去することにより、標記化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.34-8.32 (t, J = 1.5 & 3.3 Hz, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.82‐7.77 (m, 1H), 7.57-7.24 (m, 5H), 5.95-5.1 (m, 3H), 4.83-4.72 (m, 1H), 4.5 (bs, 1H), 3.75-3.59 (m, 4H), 2.7-2.67 (m, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.18-2.1 (m, 1H). ES-MS:C19H21N3O4についての計算値(355.15);実測値: 356.4 [M+H]。
【０２０６】
４−Ｓ−フルオロ−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
メチレンクロリド(２０ｍｌ)中の上記ヒドロキシ化合物(２ｍｍｏｌ)を、−７０℃のＮ',Ｎ−ジエチルアミノ三フッ化硫黄(ＤＡＳＴ；４ｍｍｏｌ)で処理する。次いで、反応混合物を１６時間室温で攪拌し、冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮する。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ−保護誘導体を得、ＨＢｒ−ＡｃＯＨで処理後、アミノ化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (bs, 1H), 8.11-8.09 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.92-7.05 (m, 1H), 5.71-5.53 (d, J = 52.47 Hz, 1H), 4.8 (bs, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.04-2.81 (m, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.68-2.09 (m, 1H). ES-MS:C11H14FN3Oについての計算値(223.25);実測値: 224.4 [M+H]。
【０２０７】
実施例４３：４−Ｒ−フルオロ−１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)および４−Ｒ−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X =(Ｒ)−ＣＨ−Ｆ、n = 1, R1 = ２-(５−メチル)−ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.34-8.31 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 8.15-8.12 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.99-7.73 (m, 1H), 5.66-5.48 (d, J = 52.7 Hz, 1H), 4.87-4.81 (t, J = 8.52 & 8.24 Hz, 1H), 4.26-3.56 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.14 (bs, 1H), 2.69-2.68 (t, J = 1.92 & 1.65 Hz, 3H), 2.49‐2.17 (m, 2H), 1.64-1.42 (m, 6H), 1.08-1.04 (bs, 3H). ES-MS:C19H27FN4O4についての計算値(394.44);実測値: 395.4 [M+H]。
【０２０８】
４−Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−２−メチルエステル
ＴＨＦ(１０ｍｌ)中のトランス−４−ヒドロキシ化合物(１ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(１.５ｍｍｏｌ)および安息香酸(１.５ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃でＴＨＦ(５ｍｌ)中のＮ,Ｎ−ジイソプロピル−アゾジカルボキシレート(１.５ｍｍｏｌ)を滴下する。それを室温で１６時間攪拌する。溶媒を減圧下除去し、残さをエーテルに溶かす。それを氷冷し、沈澱したホスフィンオキシドを濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮する。粗物質を０℃で２時間メタノール性ナトリウムメトキシドにより処理し、標記シス−ヒドロキシ化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 4.43-4.35 (m, 2H), 3.80 (bs, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.55 (bs, 9H). ES-MS:C11H17NO5についての計算値(245.44);実測値: 246.3 [M+H]。
【０２０９】
４−Ｒ−フルオロ−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
実施例４２記載の反応条件と類似した条件下で上記シス−ヒドロキシをフッ化することにより、トランス−４−フルオロ誘導体を得、これを鹸化することにより対応する酸を得る。実施例１８でアゼチジン−２−Ｓ−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド塩酸塩の合成について記載した方法にしたがって、ＨＡＴＵ条件下で４−Ｒ−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−メチル−ピリジン−２−イルアミンからアミドを製造してプロリンアミド誘導体を得、これをジオキサン中の４ＭのＨＣｌで処理することにより、所望のアミンを得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.418-8.416 (t, J = 0.82 Hz, 1H), 8.14-8.11 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 5.78-5.59 (d, J = 55.77 Hz, 1H), 4.83 (bs, 1H), 3.89-3.69 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.68 (bs, 3H), 2.44-2.29 (m, 1H). ES-MS:C11H14FN3Oについての計算値(223.25); 実測値: 224.4 [M+H]。
【０２１０】
実施例４４：４,４−ジフルオロ−１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)および４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X =ＣＦ２、n = 1, R1 = ２-(５−メチル)−ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.34 (bs, 1H), 8.13-8.1 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 4.94-4.91 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.49-4.16 (m, 1H), 3.75-3.3 (m, 3H), 2.97 (bs, 1H), 2.94-2.88(m, 1H), 2.75-2.66 (m, 4H), 1.65-1.45 (m, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.04 Hz, 3H). ES-MS:C19H26F2N4O4についての計算値(412.44);実測値: 413.5 [M+H]。
【０２１１】
４−オキソ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−２−メチルエステル
メチレンクロリド(５ｍｌ)中のオキサリルクロリド(１.３ｍｍｏｌ)の溶液に、−７０℃でＤＭＳＯ(２.６ｍｍｏｌ)を滴下する。２０分後、メチレンクロリド(５ｍｌ)中のトランス−ヒドロキシ化合物(１ｍｍｏｌ)の溶液を、反応混合物に加える。反応混合物を−６０℃に温め、トリエチルアミンをそれに加える。反応混合物を０℃に温め、さらなるメチレンクロリドで希釈する。それを食塩水、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮する。ヘキサン中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃによりシリカゲルで精製することにより、４−オキソ化合物を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 4.83-4.71 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.77 (bs, 3H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.48 (bs, 9H). ES-MS:C11H17NO5についての計算値(243.44);実測値: 244.3 [M+H]。
【０２１２】
４−ジ−フルオロ−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
実施例４２記載の反応条件と類似した条件下で上記４−オキソ化合物をフッ化することにより、４−ジ−フルオロ誘導体を得、これを鹸化することにより対応する酸を得る。実施例１８でアゼチジン−２−Ｓ−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド塩酸塩の合成について記載した方法にしたがって、ＨＡＴＵ条件下で４−ジ−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−メチル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造してプロリンアミド誘導体を得、これをジオキサン中の４ＭのＨＣｌで処理することにより、所望のアミンを得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41-8.407 (t, J = 0.82 Hz, 1H), 8.13-8.10 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 4.98-4.93 (t, J = 8.24 Hz, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.26-3.2 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.69-2.68 (t, J = 1.92 & 1.65 Hz, 3H). ES-MS:C11H13F2N3Oについての計算値(241.24); 実測値: 242.4 [M+H]。
【０２１３】
実施例４５：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−４−Ｒ−メトキシ−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)および４−トランス−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X =４−トランス−ＣＨ−ＯＭｅ、n = 1, R1 = ２-(５−メチル)−ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.6 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.24 (bs, 1H), 3.97-3.78 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.52-3.34 (m, 4H), 3.15 (bs, 1H), 2.49-2.36 (m, 4H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 6H), 1.10-0.993 (m, 3H). ES-MS:C20H30N4O5についての計算値(406.48);実測値: 407.5 [M+H]。
【０２１４】
下記の要領で、４−Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−メチル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【０２１５】
４−Ｒ−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
４−Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.０ｇ、２０.４ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ溶液(７０ｍｌ)に、０℃でＡｇ２Ｏ(１４.２ｇ、６１ｍｍｏｌ、３当量)およびヨウ化メチル(７.０ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ、５当量)を連続して加える。反応混合物を一晩放置して室温にする。反応混合物を過剰のＥｔＯＡｃで希釈し、不溶性塩類をセライト濾過により除去する。反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３および１０％チオ硫酸ナトリウムで洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して明黄色油状物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 4.37-4.30 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 3H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (m, 6H). ES-MS:C12H21NO5についての計算値(259.30); 実測値: 282.4 [M+Na]。
【０２１６】
４−Ｒ−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記メチルエステル(５.０ｇ、１９.２ｍｍｏｌ、１当量)を、ＴＨＦ／水(１８０ｍｌ／６０ｍｌ)の３：１溶液中に取り、０℃に冷却する。水酸化リチウム溶液(１Ｍ水溶液、３８ｍｌ、３８ｍｍｏｌ、２当量)を加え、生成した混合物を０℃で２時間および室温で２時間攪拌する。塩基性反応混合物をアンバーライトＩＲ−１２０樹脂(Ｈ＋)により０℃でｐＨ４〜５にクエンチングする。樹脂を濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、混合物を濃縮して溶媒を除去する。残留油状物をトルエンと２回共蒸発させ、濃縮することにより、明黄色油状物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.8 (bs, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.13 (bs, 1H), 3.59-3.33 (m, 5H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 9H). ES-MS:C11H19NO5についての計算値(245.27);実測値: 2.44 [M-H]。
【０２１７】
４−Ｒ−メトキシ−２−Ｓ−(５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記カルボン酸(４.２０ｇ、１７.１ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ溶液(３５ｍｌ)に、０℃でヒューニヒ塩基(１５ｍｌ、８６ｍｍｏｌ、５当量)、２−アミノ−５−ピコリン(２.７８ｇ、２６ｍｍｏｌ、１.５当量)およびＨＡＴＵ(９.７７ｇ、２６ｍｍｏｌ、１.５当量)を連続して加える。生成した混合物を室温で１８時間攪拌する。混合物を過剰のＥｔＯＡｃおよび１０％クエン酸間に分配する。有機層を食塩水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残さをＦＣ(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００％〜５０％：５０％)により精製して、標記化合物を白色固体として得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7-10.6 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.15 (bs, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.52-2.43 (m, 4H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.58-1.42 (m, 9H). ES-MS: C17H25N3O4についての計算値(335.40);実測値: 336.5 [M+H]。
【０２１８】
４−Ｒ−メトキシ−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド(塩酸塩)
Ｂｏｃ−プロリンアミノピコリン(２.７８ｇ、８.２９ｍｍｏｌ、１当量)を、室温で４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(２１ｍｌ、８３ｍｍｏｌ、１０当量)で満たし、１８時間攪拌したままにする。混合物を濃縮し、残さをトルエンと２回共蒸発させ、濃縮することにより、ピンク色固体を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.4 (bs, 1H), 10.4 (bs, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H). ES-MS:C12H17N3O2*2HClについての計算値(235.28);実測値: 236.4 [M+H]遊離塩基。
【０２１９】
１−{２−Ｒ−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−４−Ｒ−メトキシ−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
トランス−メトキシプロリンアミノピコリンＨＣｌ塩(６７９ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ、１.５当量)のＤＭＦ溶液(６ｍｌ)に、０℃でヒューニヒ塩基(１.３ｍｌ、７.３４ｍｍｏｌ、５当量)、ヴァーシアシッド(Versiacid)ＶＲＩ１７２(４１０ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ、１当量)、およびＨＡＴＵ(８３７ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ、１.５当量)を連続して加える。生成した混合物を室温で１８時間攪拌する。混合物を過剰のＥｔＯＡｃおよび１０％クエン酸間に分配する。有機層を食塩水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残さをＦＣ(ＣＨ２Ｃｌ２：ＡＣＥ＝１００％〜５０％：５０％)により精製して、標記化合物を無色油状物として得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.6 (s, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 8.14-8.05 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 6H), 5.06 (s. 2H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.36 (bs, 3H), 4.14 (bs, 1H), 2.49-2.40 (m, 4H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.63‐1.33 (m, 6H), 1.05-0.992 (m, 3H). ES-MS:C27H36N4O5についての計算値(496.60);実測値: 497.7 [M+H]。
【０２２０】
実施例４６：１−{２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−４−Ｓ−メトキシ−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
一般的手順Ａに従って、２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(Ｒ＝ｎ−ブチル)および４−シス−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミドＡ−８[X =４−シス−ＣＨ−ＯＭｅ、n = 1, R1 = ２-(５−メチル)−ピリジル]から標記化合物を製造する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.3 (bs, 1H),9.89 (bs,1H), 8.30 (bs, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.80-7.77(m, 1H),4.66 (bs,1H), 4.44-4.14 (m, 2H), 3.74-3.52 (m, 5H),3.41‐3.28(m, 2H), 2.56-2.42 (m,4H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 6H), 1.05-1.03 (m, 3H). ES-MS: C20H30N4O5についての計算値(406.48);実測値: 407.5 [M+H]。
【０２２１】
対応するトランスメトキシ化合物について記載した方法(実施例４５)と同様にして、４−Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−メチル−ピリジン−２−イルアミンからＡ−８を製造する。
【０２２２】
４−Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
1H NMR (CDCl3): δ 4.45-4.33 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68-3.45 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 1.481.42 (m, 9H). ES-MS: C12H21NO5についての計算値(259.30);実測値: 282.4 [M+Na]。
【０２２３】
４−Ｓ−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.8 (bs, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.75‐3.68 (m, 1H), 341.3.35 (m, 4H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 9H). ES-MS: C11H19NO5についての計算値(245.27);実測値: 2.44 [M-H]。
【０２２４】
４−Ｓ−メトキシ−２−Ｓ−(５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.3-10.2 (m, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.59-1.44 (m, 9H). ES-MS:C17H25N3O4についての計算値(335.40);実測値: 336.5 [M+H]。
【０２２５】
４−Ｓ−メトキシ−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド(塩酸塩)
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.3 (bs, 1H), 10.6 (bs, 1H), 8.40-8.39 (m, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.59-2.33 (m, 4H). ES-MS:C12H17N3O2*2HClについての計算値(235.28);実測値: 236.4 [M+H]遊離塩基。
【０２２６】
１−{２−Ｒ−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−４−Ｓ−メトキシ−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.1 (bs, 1H), 8.43(bs, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.62 (m, 6H), 5.05 (s. 2H), 4.79 (bs, 1H), 4.62 (bs, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 5H), 3.17 (bs, 1H), 2.46-2.42 (m, 4H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 6H), 1.15-0.992 (m, 3H). ES-MS:C27H36N4O5についての計算値(496.60);実測値: 497.7 [M+H]。
【０２２７】
本発明による好ましい化合物は、例えば実施例６、８、９、１４、１５、２１、２２、２８、２９または３６の化合物である。さらに好ましいのは、実施例１４または３６の化合物である。
【０２２８】
本発明化合物、例えば式(Ｉ)の化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態またはそのプロドラッグは、例えばインビトロおよびインビボ試験で示されているように、例えば抗感染剤として、貴重な薬理学的特性を呈するため、治療に適応される。
【０２２９】
Ａ．ペプチドデホルミラーゼ活性の阻害
ＰＤＦ／ＦＤＨ共活性測定(Lazennec et al.、Anal.Biochem.、第２２４巻、１８０−１８２頁(１９９７))を使用する。この共活性測定では、ＰＤＦによりその基質ｆＭＡＳから放出されるホルメートをカップリング酵素ＦＤＨにより酸化し、一分子のＮＡＤ＋からＮＡＤＨへの還元により、３４０ｎＭでの吸収増加が誘発される。測定は全て、半領域９６ウェルマイクロタイタープレート(コーニング)において、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.２、１０ｍＭのＮａＣｌ、０.２ｍｌｍｇ／ｍｌのＢＳＡの緩衝液中室温で実施される。０.５単位／ｍｌのＦＤＨ、１ｍＭのＮＡＤ＋および所望の濃度のｆＭＡＳの混合物を加えることにより反応を開始させる。ＩＣ５０(酵素活性の５０％阻害に必要とされる濃度)値を測定するため、ＰＤＦを１０分間様々な濃度の阻害剤とプレインキュベーションし、４ｍＭのｆＭＡＳを含む反応混合物を加えることにより脱ホルミル化反応を開始させる。スペクトラマックスプレート読取装置(モレキュラー・ディヴァイシーズ、サニーヴェール、カリフォルニア)を用いて、初反応速度ｙを、３４０ｎＭでの吸収増加の初速度として測定する。酵素活性の５０％が阻害される阻害剤濃度[Ｉｎ]、ＩＣ５０値を、以下の式を用いて計算する：
ｙ＝ｙ０／(１＋[Ｉｎ]／ＩＣ５０)
(式中、ｙ０は、阻害剤の非存在下における反応速度である)。ｙ＝ｙ０／２のときの[Ｉｎ]におけるＩＣ５０についてこの方程式を解くことによりＩＣ５０を得る。市販のソフトウェアパッケージ(デルタポイント、インコーポレイテッド、シカゴ、イリノイ)を用いて、非線形最小二乗回帰当てはめに基きＩＣ５０を計算する。
【０２３０】
この測定法を用いて、様々な本発明化合物のＩＣ５０を測定する。様々な化合物についてのＩＣ５０を、金属イオンとしてニッケルおよび亜鉛を含むデホルミラーゼ酵素に対して測定する。亜鉛含有デホルミラーゼについて測定した式(Ｉ)の好ましい化合物のＩＣ５０値は、約０.００１μＭ〜約０.２μＭの範囲である。ニッケル含有デホルミラーゼについて測定した式(Ｉ)の好ましい化合物のＩＣ５０値は、約０.００５μＭ〜約３μＭの範囲であった。
【０２３１】
Ｂ．抗菌活性試験についての検定法
９６ウェルフォーマットプレートにおける微量希釈方法を用いて最小阻害濃度(ＭＩＣ)を測定する。化合物を５または１０ｍｇ／ｍｌでＤＭＳＯに懸濁し、使用時まで４℃で貯蔵する。それらをミュラー‐ヒントンブロス(ＭＨＢ)またはトリプチカーゼダイズブロス(ＴＳＢ)中で希釈し、ＭＩＣ測定に使用する。２倍希釈系を用いて試験した濃度範囲は、６４〜０.０６２５μｇ／ｍｌ最終濃度である。
【０２３２】
トリプチカーゼ大豆寒天(ＴＳＡ)で成長させた細胞から接種材料を調製し、一晩３５℃でインキュベーションし、５〜１０コロニーを用いてＭＨＢまたはＴＳＢブロスに接種し、培養物を３５℃で一晩インキュベーションする。一晩培養物を１：１０に希釈し、１時間３５℃でインキュベーションし、適切な接種材料サイズに希釈し、ブロスおよび試験化合物を含有するウェルに適用する。接種材料サイズは、２×１０４ＣＦＵ／ｍｌである。
【０２３３】
プレートを３５℃で４８時間インキュベーションし、細菌についてインキュベーションの１８時間後に記録する。ＭＩＣは、インキュベーション後に目に見える成長を生じることのない本発明化合物の最低濃度として定義される。
【０２３４】
式(Ｉ)の様々な好ましい化合物についての最小阻害濃度は、ヘモフィルス・インフルエンザ(H.influenza)(４株)に対して約０.２５μｇ／ｍｌ〜約３２μｇ／ｍｌ、スタフィロコッカス・アウレウス(S.aureus)(４株)に対して約０.００１μｇ／ｍｌ〜８μｇ／ｍｌより大、ストレプトコッカス・ニューモニア(S.pneumonia)(４株)に対して約０.０１６μｇ／ｍｌ〜約１６μｇ／ｍｌ、およびモラクセラ・カタラーリス(M.catarrhalis)に対して約０.００８μｇ／ｍｌ〜約１６μｇ／ｍｌの範囲である。デホルミラーゼ酵素はエシェリキア・コリ(E.coli)から入手される。
【０２３５】
Ｃ．ＭＭＰ−７(マトリリシン)と比較したＰＤＦの選択的阻害の立証
先に記したように、ＭＭＰよりもペプチジルデホルミラーゼについて選択的である阻害剤は、副作用を回避するために望ましい。
【０２３６】
ＭＭＰに対する可能な阻害作用について本発明化合物を試験するため、ＭＭＰ−７(マトリリシン)についての以下の検定法を使用する。
【０２３７】
ＭＭＰ−７(マトリリシン)検定法：
基質としてチオ‐ペプチド(Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ)を用いて、マトリリシン活性を検定する。酵素加水分解時、チオラートが生成物として解離される。こうして生成されたチオラートがＤＴＮＢ(ジチオニトロベンゼン)と反応することにより生じた黄色を４０５ｎＭでモニターする。この検定は室温で実施する。検定緩衝液は、半領域９６ウェルマイクロタイタープレートに５０ｍＭのトリシン、ｐＨ７.５、０.２ＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、および０.０５％のブリージを含有する。緩衝液中の２００ＴＭ ＤＴＮＢおよび１００ＴＭチオペプチドの混合物を加えることにより、反応を開始させる。ＩＣ５０(酵素活性の５０％阻害に必要とされる濃度)値を測定するため、ＭＭＰ−７を１０分間様々な濃度の本発明化合物とプレインキュベーションし、チオペプチドおよびＤＴＮＢを含む反応混合物を加えることにより、加水分解を開始させる。スペクトラマックスプレート読取装置(モレキュラー・ディヴァイシーズ、サニーヴェール、カリフォルニア)を用いて、３０分間にわたってＯＤ４０５での吸光度増加として反応速度を記録する。酵素活性の５０％が阻害される阻害剤濃度[Ｉｎ]、ＩＣ５０値を、以下の式を用いて計算する：
ｙ＝ｙ０／(１＋[Ｉｎ]／ＩＣ５０)
(式中、ｙ０は、阻害剤の非存在下における反応速度である)。ｙ＝ｙ０／２のときの[Ｉｎ]におけるＩＣ５０についてこの方程式を解くことによりＩＣ５０を得る。
【０２３８】
この測定法を用いて、様々な本発明化合物のＩＣ５０を測定する。ＭＭＰ−７に対する式(Ｉ)の様々な好ましい化合物のＩＣ５０は、１０μＭより大〜１００μＭより大の範囲であり、亜鉛含有ＰＤＦに対するこれらの同化合物のＩＣ５０は、約０.００５μＭ〜約５μＭの範囲であり、ニッケル含有ＰＤＦに対するＩＣ５０は、約０.００１μＭ〜約０.３μＭの範囲である。したがって、本発明化合物は、ＭＭＰ−７に対するそれらの活性と比べてＰＤＦについての優れた選択性を有する。ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３、ＭＴ−ＭＭＰ−１、および組織壊死因子変換酵素に対してもペプチジルデホルミラーゼについての化合物の類似した選択性が観察される。類似した選択性はまた、他のメタロプロテイナーゼ類、例えばアンギオテンシン変換酵素に対しても観察される。
【０２３９】
Ｄ．インビボ効力測定用マウス敗血症モデル
各々体重１８〜２２ｇのＣＤ１雌異系交配マウス(チャールズ・リバー・ラボラトリーズ)に、７％ブタ胃粘膜(ムチン)中に５×１０７ｃｆｕのスタフィロコッカス・アウレウス(S.aureus)(スミス株)を含む懸濁液０.５ｍｌを腹腔内注射する。注射の１時間および５時間後にマウスを皮下(ｓ.ｃ.)、静脈内(ｉ.ｖ.)または経口(ｐ.ｏ.)的に処理する。６匹のマウスから成る６群の各々に、試験すべき各化合物の２倍希釈を表す異なる用量レベル(１００〜０.１ｍｇ／ｋｇの範囲)を与える。バンコマイシンを対照抗生物質として使用し、皮下投与する。本発明化合物をＰＢＳ中で処方し、未処理対照には賦形剤のみを投与する。
【０２４０】
各群における死亡を６日間毎日モニターして、累積死亡数を用いることにより、ReedおよびMuenchの方法を用いて計算される５０％防御用量(ＰＤ５０)を決定する。式(Ｉ)で示される幾つかの好ましい化合物についてのスタフィロコッカス・アウレウス(S.aureus)に対するマウスでのＰＤ５０(皮下)は、約０.１ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇより大の範囲である。式(Ｉ)のこれら同化合物についてのスタフィロコッカス・アウレウス(S.aureus)に対するマウスにおけるＰＤ５０(経口)は、１ｍｇ／ｍｌ〜１２ｍｇ／ｋｇより大の範囲である。
【０２４１】
Ｅ．マウスにおけるＰＤＦ阻害剤の薬物動態試験
ＰＤＦ化合物の薬物動態を、体重２０〜２５ｇのＣＤ１雌異系交配マウス(チャールズ・リバー・ラボラトリーズ)で測定する。ＰＤＦ化合物を２０％シクロデキストリン(アルドリッチ)で処方し、０.２２μｍのフィルターを通して滅菌濾過する。単一化合物またはカセットとして４〜６化合物の混合物を、１０ｍｌ／ｋｇで静脈内および経口投与する。用量は、各化合物について３〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲であった。服用後０.０８３、０.２５、０.５、１、２、４および７時間目に、麻酔下で心臓穿刺により血清試料を集める。４マウスから成る群を各時点について使用する。血清試料を分析時まで−８０℃で貯蔵する。
【０２４２】
アセトニトリルを加えることにより、血清タンパク質を沈澱させる。タンパク質沈澱後の試料を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により分析する。各化合物について標準曲線を得、血清中の化合物濃度の測定に使用する。Ｔｍａｘ(最大濃度の時間)、Ｃｍａｘ(最大濃度)、ｔ１／２(終末半減期)およびＡＵＣ(曲線下領域)を含む薬物動態パラメーターを、標準的方法にしたがって計算する。経口生物学的利用能を、経口投与のＡＵＣ対静脈内投与のＡＵＣの比率として計算する。式(Ｉ)の好ましい化合物は、７０％より大きい経口生物学的利用能を呈する。
【０２４３】
したがって、本発明化合物は、様々な細菌または原核生物体により誘発される感染性疾患の処置および／または予防に有用である。例としては、グラム陽性およびグラム陰性好気性および嫌気性菌、例えば、スタフィロコッカス(Staphylococci、ブドウ球菌)、例えばスタフィロコッカス・アウレウス(S. aureus)およびスタフィロコッカス・エピデルミディス(S. epidermidis);エンテロコッカス(Enterococci、腸球菌)、例えばエンテロコッカス・フェカリス(E.faecalis)およびエンテロコッカス・フェシウム(E. faecium); ストレプトコッカス(Streptococci、連鎖球菌)、例えばストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae);ヘモフィルス(Haemophilus)、例えばヘモフィルス・インフルエンザ(H.influenza); モラクセラ(Moraxella)、例えばモラクセラ・カタラーリス(M. catarrhalis); バクテロイデス(Bacteroides)、例えば、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、クロストリジウム(Clostridium)、例えばクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、ナイセリア(Niesseria)、例えばナイセリア・メニンギチジス(N. meningitidis)およびナイセリア・ゴノロエエ(N. gonorrhoae)、レジオネラ(Legionella)、およびエシェリキア(Escherichia)、例えばエシェリキア・コリ(E. coli)があるが、これらに限定はされない。他の例には、マイコバクテリウム(Mycobacteria)、例えばマイコバクテリウム・ツベルクローシス(M. tuberculosis); 細胞内微生物、例えばクラミジア(Chlamydia)およびリケッチア(Rickettsiae);およびマイコプラズマ(Mycoplasma)、例えばマイコプラズマ・ニューモニエ(M. pneumoniae);およびシュードモナス(Pseudomonas)、例えばシュードモナス・エルギノサ(P. aeruginosa); ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori);および寄生体、例えばプラスモジウム・ファルシパルム(Plasmodium falciparum)がある。
【０２４４】
本明細書で使用されている「感染性疾患」は、微生物感染の存在、例えば細菌の存在を特徴とする疾患である。上記感染性疾患には、例えば、中枢神経系感染症、外耳感染症、中耳感染症、例えば急性中耳炎、硬膜静脈洞の感染症、目の感染症、口腔の感染、例えば歯、歯肉および粘膜の感染症、上気道感染症、下気道感染症、尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科感染症、敗血症、骨および関節感染症、皮膚および皮膚構造感染症、細菌性心内膜炎、火傷、外科手術の抗菌的予防、免疫抑制患者、例えば癌化学療法を受けている患者、または臓器移植患者における抗菌的予防、および感染性生物により誘発される慢性疾患、例えば動脈硬化症がある。
【０２４５】
本発明化合物を用いることにより、対象を処置し、感染症を処置、予防および／または重症度を低減化し得る。対象には、動物、植物、血液製品、培養物および表面、例えば医学または研究設備の表面、例えばガラス、針、外科設備および管、および生物体への一時的または永久的移植を意図した物体がある。好ましい動物には、哺乳類、例えばマウス、ラット、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イノシシ、霊長類、例えばアカゲザル、チンパンジー、ゴリラ、および最も好ましくはヒトがある。対象の処置には、微生物による対象の感染により誘発される臨床徴候の予防、低減化、および／または排除、微生物による対象の感染症の予防、低減化および／または排除、または微生物による対象の汚染の予防、低減化、および／または排除が含まれるが、これらに限定はされない。関与する微生物は、好ましくは原核生物、さらに好ましくは細菌である。
【０２４６】
上記使用の場合、必要量は、勿論、投与方式、処置される特定条件および所望の効果により変化する。組成物は、例えば、投与方法によって、約０.１重量％〜約９９重量％、例えば約１０〜６０重量％の割合で活性物質を含み得る。組成物が単位用量を含む場合、各単位は、例えば約１〜１０００ｍｇ、例えば１〜５００ｍｇの有効成分を含む。成人処置について使用される用量は、投与経路および頻度により、例えば一日当たり約１〜３０００ｍｇ、例えば一日当たり１５００ｍｇの範囲である。かかる用量は、一日当たり約０.０１５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切には、用量は、例えば一日当たり約５〜２０ｍｇ／ｋｇである。経口投与に適切な単位用量形態は、約０.２５〜１５００ｍｇの有効成分を含む。
【０２４７】
「医薬上許容される担体」は、一般的に安全かつ非毒性であり、生物学的または他の面で望ましくない点が無い医薬組成物の製造に有用な賦形剤を意味し、獣医学用途およびヒト医薬用途に許容される賦形剤を包含する。本明細書および請求の範囲で使用されている「医薬上許容される担体」は、１種および複数の両方の上記担体を包含する。
【０２４８】
化合物は、慣用的経路、例えば局所的または全身的、例えば経口、局所、非経口、皮下経路、または吸入により投与され得、対象、例えば動物、好ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒトにおける細菌感染症の処置に使用され得る。
【０２４９】
本発明化合物は、他の抗生物質と同様に、ヒトまたは獣医学に用いられる好都合な方法での投与用に処方され得る。上記方法は当業界では公知であり(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、イーストン、ペンシルベニア：マック・パブリッシング・カンパニー参照)、本明細書では詳述していない。
【０２５０】
組成物は、当業界で公知の形態を取り得、限定されるわけではないが、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、急速溶解物(オブラート無し)、粉末、顆粒、トローチ剤、クリームまたは液体調製物、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液が含まれ得る。化合物はまた、リポソーム、ミセルまたはマイクロエマルジョン処方物で投与され得る。化合物はまた、プロドラッグとして投与され得、その場合投与されるプロドラッグは処置哺乳類で生物学的活性を示す形態への生体内変換を被る。
【０２５１】
本発明の局所処方物は、例えば軟膏、クリームまたはローション、溶液、塗剤、エマルジョン、硬膏、眼用軟膏および点眼または点耳液、含浸ドレッシング、経皮パッチ、スプレーおよびエーロゾルとしての形態を取り得、適切な慣用的添加物、例えば保存剤、薬剤浸透を助ける溶媒および皮膚軟化薬を軟膏およびクリーム中に含み得る。
【０２５２】
処方物はまた、適合し得る慣用的担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびローション用にエタノールまたはオレイルアルコールを含み得る。上記担体は、例えば、処方物の約１％〜約９９％以下の割合で存在し得る。例えば、それらは処方物の約８０％以下を構成し得る。
【０２５３】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であり得、慣用的賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン、充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤用滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉、または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含み得る。錠剤は、標準的医薬実践現場でよく知られている方法にしたがってコーティングされ得る。
【０２５４】
経口液体調製物は、例えば、水性または油状懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であり得るか、または使用前の水または別の適切な賦形剤による再構成用乾燥製品として提供され得る。上記液体調製物は、慣用的添加物、例えば懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム、非水性賦形剤(食用脂を含み得る)、例えば落花生油、油状エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、保存剤、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸および所望ならば慣用的調味または着色剤を含み得る。
【０２５５】
非経口投与の場合、流体単位用量形態は、化合物および滅菌賦形剤、好ましくは水を用いて製造される。使用される賦形剤および濃度により、化合物は、賦形剤または他の適切な溶媒に懸濁または溶解され得る。溶液を製造する場合、化合物を注射用水に溶かし、フィルター滅菌(濾過)した後、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密閉し得る。有利には、薬剤、例えば局所麻酔保存および緩衝剤を賦形剤に溶解させ得る。安定性を高めるため、組成物を、バイアルへの充填前に冷凍し、真空下で水を除去し得る。次いで、乾燥状凍結乾燥粉末をバイアルに密閉し、注射用水の添付バイアルを供給することにより、使用前に液体を再構成し得る。非経口懸濁液も実質的に同じ方法で製造するが、ただし、化合物を溶解させる代わりに賦形剤に懸濁し、滅菌には濾過を付随させ得ない。化合物を滅菌賦形剤に懸濁する前に、エチレンオキシドに暴露することにより滅菌し得る。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませることにより、化合物の均一分布を容易にする。
【０２５６】
本発明化合物、例えば式(Ｉ)の化合物は、例えば上記で示した通り、遊離形態または医薬上許容される塩形態で投与され得る。上記塩類は、慣用的方法で製造され得、遊離化合物と同程度の活性を呈し得る。
【０２５７】
上述したことによると、本発明は、さらに以下のものを提供する。
１.１．対象、例えばヒトまたは他の動物対象における感染性疾患の処置および／または予防方法であって、対象に例えば式(Ｉ)の本発明化合物、その医薬上許容される塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む方法。
【０２５８】
１.２．対象におけるペプチジルデホルミラーゼの阻害方法であって、対象に例えば式(Ｉ)の本発明化合物、その医薬上許容される塩またはそのプロドラッグの有効ペプチジルデホルミラーゼ阻害量を投与することを含む方法。
【０２５９】
２．例えば上記１.１または１.２で示されたいずれかの方法において、医薬として使用される、例えば式(Ｉ)の本発明化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態。
【０２６０】
３．例えば式(Ｉ)の本発明化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態を例えばその医薬上許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば上記１.１または１.２記載の方法のいずれかにおいて使用される医薬組成物。
【０２６１】
４．上記１.１または１.２に示されたいずれかの方法で使用される医薬としてまたは医薬組成物の製造で使用される例えば式(Ｉ)の本発明化合物、その医薬上許容される塩またはプロドラッグ。
【０２６２】
病気を「処置する」または病気の「処置」は、
(１)病気を予防する、すなわち発病の危険にさらされているかまたは発病しやすい状態であり得るがまだ病気の徴候を経験していないかまたは発現していない対象、例えば哺乳類において病気の臨床的徴候が発現しないようにする、
(２)病気を阻害する、すなわち病気またはその臨床的徴候の発現を阻止または低減化する、または
(３)病気を軽減する、すなわち病気またはその臨床的徴候の後退を誘発する
ことを含む。
【０２６３】
「有効ペプチジルデホルミラーゼ阻害量」は、ペプチジルデホルミラーゼの阻害に応答性を示す感染性疾患を処置するため、またはペプチジルデホルミラーゼを阻害するために対象に投与されたとき、ペプチジルデホルミラーゼを阻害するのに十分である、化合物、その医薬上許容される塩またはそのプロドラッグの量をいう。「有効ペプチジルデホルミラーゼ阻害量」は、使用されている化合物、その塩またはそのプロドラッグ、対象で阻害される微生物、処置すべき対象の年齢、体重、性別、病状、種、疾患およびその重症度、および投与経路により変化するが、それにもかかわらず、当業者により容易に決定され得る。
【０２６４】
例えば式(Ｉ)の本発明化合物、その医薬上許容される塩またはそのプロドラッグは、単独または別の治療剤と組合わせて投与され得る。上記治療剤の例には、他の抗菌剤、例えばβ−ラクタム類、例えばペニシリン類、セファロスポリン類、カルバペネム類、ケトリド類、キノロン類、例えばフルオロキノロン、マクロライド類、例えばクラリトロマイシン、アジトロマイシンまたはバンコマイシン、リファマイシン類、モノバクタム類、イソニアジド、リコサミド類、ムピロシン、スルホンアミド類、フェニコール類、フォスフォマイシン、グリコペプチド類、テトラサイクリン類、ストレプトグラミン類、クロラムフェニコール、およびオキサゾリジノン、抗炎症剤、例えばコルチコステロイド類またはＮＳＡＩＤ、鎮痛剤、例えば麻酔薬または非オピエート(non-opioic)鎮痛薬があるが、限定されるわけではない。
【０２６５】
上述したことによると、本発明はさらに別の態様において以下のものを提供する。
５．例えば式(Ｉ)の本発明化合物、その医薬上許容される塩またはそのプロドラッグの治療有効量、および第二治療剤の例えば同時または連続的併用投与を含む上記方法。
【０２６６】
６．ａ)例えば式(Ｉ)の本発明化合物、その医薬上許容される塩またはそのプロドラッグ、およびｂ)少なくとも１種の第二治療剤を含む治療用の組み合わせ、例えばキット。成分ａ)および成分ｂ)は同時または連続して使用され得る。キットは、その投与についての使用説明書を含み得る。
【０２６７】
以下のものは、式(Ｉ)の化合物を含む代表的医薬処方物である。
製剤例１：錠剤処方物
以下の成分を緊密混合し、単一割線錠剤に圧縮成型する。
【表１】
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【０２６８】
製剤例２：カプセル処方物
以下の成分を緊密混合し、ゼラチン硬カプセルにローディングする。
【表２】
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【０２６９】
製剤例３：懸濁液処方物
以下の成分を混合し、経口投与用懸濁液を形成する。
【表３】
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【０２７０】
製剤例４：注射可能製剤
以下の成分を混合して、注射可能製剤を形成する。
【表４】
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【０２７１】
製剤例５：坐剤処方物
本発明化合物とウィテップゾール(Witepsol、登録商標)Ｈ−５(飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド、リッチーズ‐ネルソン、インコーポレイテッド、ニューヨーク)を混合することにより、以下の組成を有する総重量２.５ｇの坐剤を製造する。
【表５】
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【０２７２】
本発明は、本発明化合物の臨床的使用、すなわち対象における感染症の処置に限定されるわけではない。細菌と１種またはそれ以上の本発明化合物を接触させることにより細菌を阻害するのが望ましいときであれば常に、本発明化合物は細菌を阻害するのに有用である。その細菌阻害能力ゆえに、本発明化合物は、細胞培養物の汚染を阻止するのに特に有用である。この明細書で使用されている「阻害する」の語は、細菌の抑制、制御または殺菌を意味する。真核生物細胞、特に動物細胞は、様々な理由で、例えば物質、例えばタンパク質の生産能力ゆえに培養されることが多い。上記細胞の例には、チャイニーズハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ細胞)、アフリカミドリザル腎細胞、親細胞(骨髄腫等)を有用物質生産性正常細胞(リンパ球等)と融合することにより構築されたハイブリドーマなどがある。典型的には、本発明化合物を、細菌阻害量、例えば約０.０００１〜約１０マイクログラム／ｍｌ、好ましくは約０.０００１〜約１マイクログラム／ｍｌ、さらに好ましくは約０.００１〜約０.１マイクログラム／ｍｌの濃度で細胞培養培地に組込む。当業界で公知の慣用的細胞培養培地が使用され得る。
【０２７３】
上述したところによると、本発明はさらに別の態様において以下のものを提供する。
７．例えば式(Ｉ)の本発明化合物またはその医薬上許容される塩の細菌阻害量を細胞培養培地中に組込むことを含む、細胞培養培地の細菌汚染を阻止する方法。
【０２７４】
８．例えば式(Ｉ)の本発明化合物またはその医薬上許容される塩の細菌阻害量を含む細胞培養培地。
【０２７５】
以上、実例および実施例により本発明をある程度詳細に説明した。添付の請求の範囲内で変更および修正が実施され得ることは、当業者であれば容易に理解できるはずである。この出願で引用されている特許、特許出願および出版物は全て、出典明示で援用する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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