(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)の化合物および組成物の、システインプロテアーゼ活性と関連する疾患の処置のための使用を提供する。本化合物は、システインプロテアーゼＳ、Ｋ、Ｆ、ＬおよびＢの可逆性阻害剤である。特に興味深いのはカテプシンＳと関連する疾患である。加えて、本発明はこのような阻害剤の製造法も記載する。【化１】2005533803.tif 000013
2005533803.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005533803.tif 000011
〔式中、
ＸはＮまたはＣＡ(ここで、Ａは水素である)、ハロゲン、ＣＨＲ２Ｒ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、両方とも所望により１個またはそれ以上のＯ、ＳまたはＮＲ４基(ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである)を含んでいてもよく、所望によりアリール、ヘテロアリール、ＮＲ５Ｒ６(ここで、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と共に４−７員環を形成し、所望によりさらにＯ、Ｓ、ＮＲ４を含んでいてもよい)で置換されていてもよいか；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に４−７員環を形成し、所望によりさらにＯ、Ｓ、ＮＲ４基を含んでいてもよいか；またはＲ２およびＲ３はアリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールおよびヘテロアリール基の両方とも所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ４、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８またはＳＲ７(ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１−６アルキルである)で置換されていてもよく；
ＲおよびＲ１は独立して基Ｙ(ＣＨ２)ｐＲ９{ここで、ｐは０、１、２または３であり、ＹはＯまたはＮＲ１０であり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そしてＲ９は水素、所望により１個またはそれ以上のＯ、ＳまたはＮＲ４基(ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである)を含むＣ１−６アルキル、または所望によりカルボニル基、１個またはそれ以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む３から７−員飽和環、アリール基、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり、飽和環、アリールおよびヘテロアリール基はすべて所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ４、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ５またはＮＲ１１Ｒ１２(ここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルであるかまたはそれらが結合している窒素原子と共に、さらにＯ、ＳまたはＮＲ４基を含む５−または６−員飽和環を形成する)で置換されていてもよい}であるか；
またはＲ／Ｒ１は基ＮＲ１０(ＣＨＲ１０)ＣＯＮＲ２Ｒ３またはＮＲ１０(ＣＨ２)ｑＣＯＮＲ２Ｒ３(ここで、ｑは１、２または３である)であるか；
またはＲ／Ｒ１は基ＮＲ１３Ｒ１４{ここで、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素原子と共に４から７−員飽和環を形成し、該環は所望によりカルボニル基、Ｏ、ＳまたはＮ原子を含んでいてもよく、所望によりＣ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキルＮＲ１７Ｒ１８(ここで、Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素またはＣ１−６アルキルである)、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６(ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはＣ１−６アルキルである)で置換されていてもよく、または所望によりアリール、フェノキシ、ＣＯフェニル、またはヘテロアリール基で置換されていてもよく、後者の４つの基は所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ４、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ５またはＮＲ１１Ｒ１２(ここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と共に、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ４基を含む５−または６−員飽和環を形成する)で置換されていてもよい}である。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物の、ヒトのような哺乳類におけるカテプシンＳの阻害に使用するための医薬の製造における使用。
【請求項２】
式中、ＸがＣＨ、ＮＨＲ２、ＯＲ２(ここで、Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルである)である、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３】
式中、Ｒが基Ｙ(ＣＨ２)ｐＲ７(ここで、ｐは０または１であり、ＹはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は水素であり、Ｒ７は置換フェニルである)である、請求項１または２記載の化合物の使用。
【請求項４】
式中、Ｒ１が基ＮＲ１３Ｒ１４(ここで、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素原子と共に、所望により置換されていてもよいモルホリン環、ピペリジンまたはピペラジン環を形成する)である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５】
式中、Ｒ１が基ＮＲ９Ｒ１０{ここで、Ｒ１０はＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９は所望により１個またはそれ以上のＯ、ＳまたはＮＲ４(ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである)を含んでいてもよいＣ１−６アルキルである}である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６】
式(Ｉ)の化合物が：
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−(ジメチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−モルホリン−４−イル−６−(４−フェノキシピペリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−(７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−７−イル)−６−[(４−クロロフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−ピロリジン−１−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−ピペリジン−１−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−(エチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−[(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−(４−フェニルピペリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[(３−クロロベンジル)アミノ]−６−(ジメチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−モルホリン−４−イル−６−[(４−モルホリン−４−イルフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ)−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−モルホリン−４−イル−６−(３−フェニルピペリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−(１,４'−ビピペリジン−１'−イル)−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[４−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−１−イル]−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[４−(５−クロロピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−モルホリン−４−イル−６−{[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]アミノ}−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
１−(４−シアノ−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルピペリジン−３−カルボキサミド、
４−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
Ｎ〜２〜−(４−シアノ−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ〜１〜,Ｎ〜１〜−ビス{４−[Ｎ−(４−シアノ−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−イソブチルグリシル]モルホリン−３−イル}−Ｎ〜２〜−イソブチルグリシンアミド、
４−モルホリン−４−イル−６−[(２−ピリジン−３−イルエチル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−{[２−(２−フリル)エチル]アミノ}−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−アゼチジン−１−イル−６−[(４−クロロフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−メチルシクロヘキシル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−(４−クロロフェノキシ)−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−(ジメチルアミノ)ピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−(シクロヘキシルアミノ)−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[(６−クロロピリジン−３−イル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
１−{６−[(４−クロロフェニル)アミノ]−２−シアノピリミジン−４−イル}−Ｌ−プロリンアミド、
４−(４−アミノピペリジン−１−イル)−６−[(４−クロロフェニル)アミノ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−(４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル)ピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−[(３−ピロリジン−１−イルプロピル)アミノ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
tert−ブチル４−{６−[(４−クロロフェニル)アミノ]−２−シアノピリミジン−４−イル}ピペラジン−１−カルボキシレート、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
(２Ｓ)−Ｎ〜２〜−{６−[(４−クロロフェニル)アミノ]−２−シアノピリミジン−４−イル}−Ｎ〜１〜,Ｎ〜１〜−ビス[４−(Ｎ−{６−[(４−クロロフェニル)アミノ]−２−シアノピリミジン−４−イル}−Ｌ−ロイシル)モルホリン−３−イル]−Ｌ−ロイシンアミド、
５−クロロ−４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシ−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシ−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]−６−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン−１−イル}−５−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−(ジメチルアミノ)−５−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシ−６−(３−オキソピペラジン−１−イル)ピリミジン−２−カルボニトリル、
１−{６−[(４−クロロフェニル)アミノ]−２−シアノ−５−メトキシピリミジン−４−イル}ピペリジン−３−カルボキサミド、
４−(４−アミノピペリジン−１−イル)−６−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル、
５−アミノ−４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
５−アミノ−４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−６−(エチルアミノ)ピリミジン−２−カルボニトリル、
およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１記載の使用。
【請求項７】
式(Ｉ)：
【化２】
2005533803.tif 000012
〔式中、
ＸはＮまたはＣＡ(ここで、Ａは水素である)、ハロゲン、ＣＨＲ２Ｒ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、両方とも所望により１個またはそれ以上のＯ、ＳまたはＮＲ４基(ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである)を含んでいてもよく、所望によりアリール、ヘテロアリール、ＮＲ５Ｒ６(ここで、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と共に４−７員環を形成し、所望によりさらにＯ、Ｓ、ＮＲ４を含んでいてもよい)で置換されていてもよいか；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に４−７員環を形成し、所望によりさらにＯ、Ｓ、ＮＲ４基を含んでいてもよいか；またはＲ２およびＲ３はアリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールおよびヘテロアリール基の両方とも所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ４、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８またはＳＲ７(ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１−６アルキルである)で置換されていてもよく；
ＲおよびＲ１は独立して基Ｙ(ＣＨ２)ｐＲ９{ここで、ｐは０、１、２または３であり、ＹはＯまたはＮＲ１０であり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そしてＲ９は水素、所望により１個またはそれ以上のＯ、ＳまたはＮＲ４基(ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである)を含むＣ１−６アルキル、または所望によりカルボニル基、１個またはそれ以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む３から７−員飽和環、アリール基、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり、飽和環、アリールおよびヘテロアリール基はすべて所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ４、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ５またはＮＲ１１Ｒ１２(ここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルであるかまたはそれらが結合している窒素原子と共に、さらにＯ、ＳまたはＮＲ４基を含む５−または６−員飽和環を形成する)で置換されていてもよい}であるか；
またはＲ／Ｒ１は基ＮＲ１０(ＣＨＲ１０)ＣＯＮＲ２Ｒ３またはＮＲ１０(ＣＨ２)ｑＣＯＮＲ２Ｒ３(ここで、ｑは１、２または３である)であるか；
またはＲ／Ｒ１は基ＮＲ１３Ｒ１４{ここで、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素原子と共に４から７−員飽和環を形成し、該環は所望によりカルボニル基、Ｏ、ＳまたはＮ原子を含んでいてもよく、所望によりＣ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキルＮＲ１７Ｒ１８(ここで、Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素またはＣ１−６アルキルである)、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６(ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはＣ１−６アルキルである)で置換されていてもよく、または所望によりアリール、フェノキシ、ＣＯフェニル、またはヘテロアリール基で置換されていてもよく、後者の４つの基は所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ４、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ５またはＮＲ１１Ｒ１２(ここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と共に、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ４基を含む５−または６−員飽和環を形成する)で置換されていてもよい}である。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項７記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
請求項７記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳類に、有効量の請求項７記載の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とするヒトのような哺乳類のシステインプロテアーゼの阻害を誘発する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、システインプロテアーゼ活性と関連する疾患の処置のための化合物および組成物に関する。本化合物は、システインプロテアーゼＳ、Ｋ、Ｆ、ＬおよびＢの可逆性阻害剤である。特に興味深いのは、カテプシンＳと関連する疾患である。加えて、本発明はまたこのような阻害剤の製造法を記載する。
【０００２】
（背景技術)
カテプシンＳは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーのメンバーであり、カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＯおよびＫを含む。カテプシンＳはＭＨＣクラスII複合体の不変鎖の加工において重要な役割を担い、複合体が抗原性ペプチドと結合できるようにする。ＭＨＣクラスII複合体は、次いでＴ細胞のようなエフェクター細胞に提示されるために細胞表面に移送される。抗原提示の過程は、免疫応答の開始の基本的段階である。これに関して、カテプシンＳの阻害剤は、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症およびクローン病を含むが、これらに限定されない炎症性および免疫性疾患の処置に有用な薬剤である可能性がある。カテプシンＳはまたＣＯＰＤにおけるエラスチンの分解を介した気腫の発症のような細胞外タンパク質分解が関連した他の種々の疾患やアルツハイマー病にまた関与している。
【０００３】
他のカテプシン、特にＫおよびＬは骨コラーゲンおよび他の骨マトリックスタンパク質を分解することが示されている。これらのシステインプロテアーゼの阻害剤は、骨粗鬆症のような骨再吸収が関与する疾患の処置に有用であることが期待される。
【０００４】
本発明は、したがって式（Ｉ)：
【化１】
2005533803.tif 000003
〔式中、
ＸはＮまたはＣＡ（ここで、Ａは水素である)、ハロゲン、ＣＨＲ２Ｒ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、両方とも所望により１個またはそれ以上のＯ、ＳまたはＮＲ４基（ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである)を含んでいてもよく、所望によりアリール、ヘテロアリール、ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と共に４−７員環を形成し、所望によりさらにＯ、Ｓ、ＮＲ４を含んでいてもよい)で置換されていてもよいか；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に４−７員環を形成し、所望によりさらにＯ、Ｓ、ＮＲ４基を含んでいてもよいか；またはＲ２およびＲ３はアリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールおよびヘテロアリール基の両方とも所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ４、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８またはＳＲ７（ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１−６アルキルである)で置換されていてもよく；
ＲおよびＲ１は独立して基Ｙ（ＣＨ２)ｐＲ９｛ここで、ｐは０、１、２または３であり、ＹはＯまたはＮＲ１０であり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そしてＲ９は水素、所望により１個またはそれ以上のＯ、ＳまたはＮＲ４基（ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである)を含むＣ１−６アルキル、または所望によりカルボニル基、１個またはそれ以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む３から７−員飽和環、アリール基、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり、飽和環、アリールおよびヘテロアリール基はすべて所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ４、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ５またはＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルであるかまたはそれらが結合している窒素原子と共に、さらにＯ、ＳまたはＮＲ４基を含む５−または６−員飽和環を形成する)で置換されていてもよい｝であるか；
またはＲ／Ｒ１は基ＮＲ１０（ＣＨＲ１０)ＣＯＮＲ２Ｒ３またはＮＲ１０（ＣＨ２)ｑＣＯＮＲ２Ｒ３（ここで、ｑは１、２または３である)であるか；
またはＲ／Ｒ１は基ＮＲ１３Ｒ１４｛ここで、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素原子と共に４から７−員飽和環を形成し、該環は所望によりカルボニル基、Ｏ、ＳまたはＮ原子を含んでいてもよく、所望によりＣ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキルＮＲ１７Ｒ１８（ここで、Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素またはＣ１−６アルキルである)、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはＣ１−６アルキルである)で置換されていてもよく、または所望によりアリール、フェノキシ、ＣＯフェニル、またはヘテロアリール基で置換されていてもよく、後者の４つの基は所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ４、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ５またはＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と共に、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ４基を含む５−または６−員飽和環を形成する)で置換されていてもよい｝である。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物の、ヒトのような哺乳類におけるカテプシンＳの阻害に使用するための医薬の製造における使用を提供する。
【０００５】
本明細書の内容において、特記しない限り、アルキルまたはアルケニル基または、置換基中のアルキルまたはアルケニル部分は直鎖または分枝鎖であり得る。アリール基はフェニルおよびナフチルを含む。ヘテロアリール基は、１個またはそれ以上のＮ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を含む、５−または６−員、５,６−または６,６−縮合複素環式環である。例はピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンおよびインドールを含む。
【０００６】
ある式（Ｉ)の化合物は、立体異性形での存在が可能である。本発明は、式（Ｉ)の化合物のすべての幾何学的および光学的異性体、ラセミ体を含むそれらの混合物を包含することは理解されよう。互換異性体およびその混合物もまた本発明の態様を形成する。
【０００７】
好ましくは、式中、ＸはＣＨ、ＮＨＲ２、ＯＲ２（ここで、Ｒ２は好ましくはＨまたはＣ１−６アルキルである)である。
好ましくは、式中、Ｒは基Ｙ（ＣＨ２)ｐＲ７（ここで、ｐは０または１であり、ＹはＮＲ８でありＲ８は水素およびＲ７は置換フェニルである)である。好ましくは、Ｒ７はハロゲン、特にクロロで置換されているフェニルである。より好ましくは、Ｒ７は４位をクロロで置換されているフェニルである。
【０００８】
好ましくは、式中、Ｒ１は基ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素原子と共に、所望により置換されていてもよいモルホリン環、ピペリジンまたはピペラジン環を形成する)であるか、またはＲ１は基ＮＲ９Ｒ１０｛ここで、Ｒ１０はＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９は１個またはそれ以上のＯ、ＳまたはＮＲ４基（ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである)を含んでいてもよいＣ１−６アルキルである｝である。
【０００９】
式中、ＲおよびＲ１のもっとも好ましい置換基は、本明細書に例示のものである。
【００１０】
本発明の好ましい化合物は：
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（ジメチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−モルホリン−４−イル−６−（４−フェノキシピペリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−（７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−７−イル)−６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−ピロリジン−１−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−ピペリジン−１−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（エチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−[（２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（４−フェニルピペリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[（３−クロロベンジル)アミノ]−６−（ジメチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−モルホリン−４−イル−６−[（４−モルホリン−４−イルフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ)−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−モルホリン−４−イル−６−（３−フェニルピペリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−（１,４'−ビピペリジン−１'−イル)−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[４−（４−クロロベンゾイル)ピペリジン−１−イル]−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[４−（５−クロロピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−モルホリン−４−イル−６−｛[３−（２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
１−（４−シアノ−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルピペリジン−３−カルボキサミド、
４−[４−（２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
Ｎ〜２〜−（４−シアノ−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ〜１〜,Ｎ〜１〜−ビス｛４−[Ｎ−（４−シアノ−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−イソブチルグリシル]モルホリン−３−イル｝−Ｎ〜２〜−イソブチルグリシンアミド、
４−モルホリン−４−イル−６−[（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−｛[２−（２−フリル)エチル]アミノ｝−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（４−メチルピペラジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−アゼチジン−１−イル−６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−メチルシクロヘキシル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−（４−クロロフェノキシ)−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（ジメチルアミノ)ピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[（１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−（シクロヘキシルアミノ)−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[（６−クロロピリジン−３−イル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
１−｛６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−２−シアノピリミジン−４−イル｝−Ｌ−プロリンアミド、
４−（４−アミノピペリジン−１−イル)−６−[（４−クロロフェニル)アミノ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル)ピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−[（３−ピロリジン−１−イルプロピル)アミノ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
tert−ブチル４−｛６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−２−シアノピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（シクロプロピルアミノ)ピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ)−Ｎ〜２〜−｛６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−２−シアノピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜,Ｎ〜１〜−ビス[４−（Ｎ−｛６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−２−シアノピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシル)モルホリン−３−イル]−Ｌ−ロイシンアミド、
５−クロロ−４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシ−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシ−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[（３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]−６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−｛４−[３−（ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（ジメチルアミノ)−５−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシ−６−（３−オキソピペラジン−１−イル)ピリミジン−２−カルボニトリル、
１−｛６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−２−シアノ−５−メトキシピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
４−（４−アミノピペリジン−１−イル)−６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル、
５−アミノ−４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、
５−アミノ−４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（エチルアミノ)ピリミジン−２−カルボニトリル、
およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、上記で定義の式（Ｉ)であるが、式中、ＸがＣＨ、ＮＨＲ２、ＯＲ２（ここで、Ｒ２は好ましくはＨまたはＣ１−６アルキル)である化合物を提供する。本発明の新規化合物に関して、他の好ましい基および化合物は上記で定義の通りである。
【００１２】
本発明は、
（ｉ)一般式（II)
【化２】
2005533803.tif 000004
〔式中、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は脱離基（例えばハライド、スルフィド、スルホキシドまたはスルホン基)であり、このましくはスルフィドは置換前にスルホキシドまたはスルホン基に酸化されているである〕
の化合物の反応を含む、式（Ｉ)の化合物の製造法を提供する。過酸、例えばメタ−クロロペル安息香酸のような酸化剤のジクロロメタン溶液を室温で用い得る。
【００１３】
Ｌ１およびＬ２は、各々ＲおよびＲ１（ここで、ＲおよびＲ１は式（Ｉ)で定義の通りである)に置換され、Ｌ３はシアニド塩により置換され得る。Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の置換の順序は変わり得る。
【００１４】
Ｘ＝ＣＡおよびＡ＝ＯＲ２、ＳＲ２またはＣＨＲ２Ｒ３である、一般式（II)の化合物は、一般式（III)および（IV)の化合物と、オキシ塩化リンの還流温度での処理により形成し得る。Ｒ１９は好ましくはＣ１−６アルキルまたはベンジルである。
【化３】
2005533803.tif 000005
（ii)Ｘ＝ＣＡおよびＡ＝ＮＨ２である場合、一般式（Ｖ)の化合物のパラジウム触媒下での室温での反応により形成する。
【００１５】
本発明のさらなる特性により、治療剤として使用するための、式（Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
本発明のさらなる特性により、動物に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物におけるシステインプロテアーゼの阻害を誘発するための方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた医薬として使用するための式（Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩；および本発明の式（Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるシステインプロテアーゼの阻害に使用するための医薬の製造における使用を提供する。特に、本発明の化合物は喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、クローン病、アルツハイマー病および疼痛（神経因性疼痛のような)のような炎症性および免疫性疾患の処置に有用である。好ましくは、本発明の化合物は、疼痛、特に神経因性疼痛の処置に使用する。
【００１８】
特に、本発明は、ヒトのような温血動物におけるカテプシンＳの阻害に使用するための医薬の製造における、本発明の式（Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。式（Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ヒトを含む哺乳類の治療的処置、特にシステインプロテアーゼの阻害に使用するために、通常、標準的な製剤実務にしたがって医薬組成物に製剤される。
【００１９】
したがって、他の態様において、本発明は式（Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患の状態に依存して標準法で、例えば、経口、経直腸または非直腸投与で投与し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は当分野で既知の方法により、例えば、錠剤、カプセル、水性または油性溶液または懸濁液、（液体)エマルジョン、分散性粉末、座薬、軟膏、クリーム、ドロップおよび滅菌注射用水溶液または油状液または懸濁液の形に調剤し得る。
【００２１】
本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形の経口投与に適したもの、例えば、本発明の化合物を１００mgから１ｇの間で含む単位投与形、錠剤またはカプセルである。
【００２２】
他の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適したものである。
【００２３】
各患者は、例えば、１mgkg-１から１００mgkg−１好ましくは、５mgkg−１から２０mgkg−１の本発明の化合物の静脈内、皮下または筋肉内投与量を摂取し得、本組成物は１日１回から４回投与し得る。静脈内、皮下および筋肉内投与は、ボーラス注射の手段で投与し得る。あるいは、静脈内投与は、一定期間にわたる連続輸液で投与し得る。あるいは、各患者は、一日の非経腸投与量とほぼ同量である一日の経口投与量を摂取し、本組成物は１日１回から４回投与し得る。
【００２４】
以下は、式（Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩（以後化合物Ｘと呼ぶ)を含む、ヒトにおける治療的または予防的使用のための代表的医薬投与形を説明する：
【００２５】
【表１】
2005533803.tif 000006
【表２】
2005533803.tif 000007
【表３】
2005533803.tif 000008
【表４】
2005533803.tif 000009
【表５】
2005533803.tif 000010
【００２６】
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールまたはエタノールのような緩衝剤、薬学的に許容される共溶媒、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリンのような錯化剤を、製剤を助けるために使用し得る。
【００２７】
注意
上記製剤は薬学の分野で既知の慣用法により得られ得る。錠剤（ａ)−（ｃ)は、慣用の手段で、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供することにより、腸溶性としてもよい。
以下の実施例は本発明を説明する。
【００２８】
実施例１
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（ジメチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
（ｉ)４,６−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル)−１,３,５−トリアジン−２−アミン
４−クロロアニリン（８.２８ｇ)を、トリクロロトリアジン（６ｇ)のアセトン／氷水（１：１、６０ml)の混合物に添加し、１時間撹拌した。固体を濾取し、乾燥させて明褐色固体、８.５ｇを得た。
MS: APCI（+ve)275/7（M+1).
【００２９】
（ii)６−クロロ−Ｎ〜２〜−（４−クロロフェニル)−Ｎ〜４〜,Ｎ〜４〜−ジメチル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
ジメチルアミンのテトラヒドロフラン（２Ｍ、１.１ml)溶液に、ステップ（ｉ)の生成物（０.３ｇ)のアセトン（１０ml)および氷水（１０ml)中の混合物を添加した。１時間撹拌後、固体を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。収量０.３ｇ固体。
MS: APCI（+ve)284（M+1).
【００３０】
（iii)４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（ジメチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
シアン化ナトリウム（０.１３８ｇ)を、ステップ（ii)の生成物（０.４ｇ)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml)溶液に添加し、９０℃で１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、固体が形成され、それを濾取し、ＲＰＨＰＬＣ  １５−８５％アセトニトリルの水性トリフルオロ酢酸溶液で精製した。収量０.０５ｇ。
MS: APCI（+ve)275（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 10.30（1H, bs), 7.72-7.37（4H, 2xd), 3.14（6H, s).
【００３１】
実施例２
４−モルホリン−４−イル−６−（４−フェノキシピペリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
（ｉ)２,４−ジクロロ−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン
モルホリンを、トリクロロトリアジン（６.７ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６.５ml)のジクロロメタン（５０ml)中の撹拌した溶液に、−７８℃で滴下した。形成した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて白色固体（６.７ｇ)を得た。
MS: APCI（+ve)235（M+1).
【００３２】
（ii)４−モルホリン−４−イル−６−（４−フェノキシピペリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
４−フェノキシピペリジン（０.１５ｇ)をステップ（ｉ)の生成物（０.２ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.４７ml)のテトラヒドロフラン溶液に添加し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル／イソヘキサン（１：２)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。収量０.３ｇ白色固体。固体をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml)に溶解し、シアン化ナトリウム（０.１ｇ)添加し、９０℃で３２時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣ  ３５−９５％アセトニトリルの水性トリフルオロ酢酸溶液で精製した。収量０.０７９ｇ。
MS: APCI（+ve)367（+H).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 7.31-6.91（5H, m), 4.66（1H, m), 4.11-4.04（2H, m), 3.70-3.57（10H, m), 2.00-1.95（2H, m),1.63-1.60（2H, m).
【００３３】
実施例３−２６
実施例３−２６は、適当なアミンを使用して、実施例１または２の方法に従い製造した。
実施例３
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（-ve)315（M-1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 10.41（1H, bs), 7.66-7.31（4H, 2xd), 3.74-3.64（8H, m).
【００３４】
実施例４
４−（７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−７−イル)−６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（-ve)325（M-1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 10.37（1H, bs), 7.70-7.35（4H, 2xd), 4.64-4.61（2H, m), 1.74-1.52（8H, m).
【００３５】
実施例５
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−ピロリジン−１−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（-ve)299（M-1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 10.29（1H, bs), 7.75-7.36（4H, 2xd), 3.54-3.49（4H, m), 1.96-1.90（4H, m).
【００３６】
実施例６
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−ピペリジン−１−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（-ve)313（M-1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 10.29（1H, bs), 7.66-7.38（4H, 2xd), 3.74-3.73（4H, m), 1.64-1.55（6H, m).
【００３７】
実施例７
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（エチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（-ve)273（M-1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 10.31（1H, bs), 8.39-7.34（5H, m), 3.36-3.27（2H, q), 1.10（3H, t).
【００３８】
実施例８
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（-ve)315（M-1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 10.31（1H, s), 7.76-7.38（4H, m), 5.06（1H, m), 4.38（1H, m), 366-3.45（4H, m), 2.04-1.95（2H, m).
【００３９】
実施例９
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−[（２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（+ve)358（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 10.38（1H, s), 8.35-7.34（5H, m), 3.37（2H, m), 2.43-2.34（6H, m), 1.48-1.44（6H, m).
【００４０】
実施例１０
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（４−フェニルピペリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（-ve)389（M-1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 10.33（1H, bs), 7.68-7.16（9H, m), 4.72-4.69（2H, d), 3.09-2.85（3H, m), 1.88-1.55（4H, m).
【００４１】
実施例１１
４−[（３−クロロベンジル)アミノ]−６−（ジメチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（-ve)287（M-1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 8.59-8.44（1H, t), 7.37-7.22（4H, m), 4.47-4.44（2H, m), 3.07-3.03（6H, m).
【００４２】
実施例１２
４−モルホリン−４−イル−６−[（４−モルホリン−４−イルフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（+ve)368（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 10.09（1H, s), 7.57-7.48（2H, d), 6.93-6.84（2H, d), 3.72-3.55（12H, m), 3.07-3.00（4H, m).
【００４３】
実施例１３
４−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ)−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（-ve)339（M-1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 10.13（1H, s), 7.21-6.80（3H, m), 4.23-3.64（12H, m).
【００４４】
実施例１４
４−モルホリン−４−イル−６−（３−フェニルピペリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（+ve)351（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 7.35-7.22（5H, m), 4.67-2.64（13H, m), 1.93-1.48（4H, m).
【００４５】
実施例１５
４−（１,４'−ビピペリジン−１'−イル)−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩
MS: APCI（+ve)358（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.23（1H, bm), 4.75-4.64（2H, m), 3.71-3.36（11H, m), 2.93-2.87（4H, m), 2.08-1.37（10H, m).
【００４６】
実施例１６
４−[４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−イル]−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（+ve)341（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.11（1H, s), 7.89-7.88（1H, s), 7.69-7.68（1H, s), 4.79-4.62（3H, m), 3.74-3.02（10H, m), 2.17-1.88（4H, m).
【００４７】
実施例１７
４−[４−（４−クロロベンゾイル)ピペリジン−１−イル]−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（+ve)413（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 8.04-8.02（2H, d), 7.64-7.60（2H, d), 4.62-4.52（2H, m), 3.80-3.69（5H, m), 3.32-3.08（6H, m), 1.87-1.43（4H, m).
【００４８】
実施例１８
４−[４−（５−クロロピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（+ve)387（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 8.14-8.13（1H, s), 7.65-7.62（1H, d), 6.91-6.89（1H, d), 3.82-3.57（16H, m).
【００４９】
実施例１９
４−モルホリン−４−イル−６−｛[３−（２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（+ve)332（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 8.10-8.07（1H, t), 3.70-3.62（8H, m), 3.39-3.17（6H, m), 2.22-1.62（6H, m).
【００５０】
実施例２０
１−（４−シアノ−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルピペリジン−３−カルボキサミド
MS: APCI（+ve)374（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 4.39（2H, m), 3.78-3.60（4H, m), 3.33-2.63（11H, m), 1.80-1.43（4H, m), 1.16-0.92（6H, m).
【００５１】
実施例２１
４−[４−（２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（+ve)382（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 6.99-6.87（4H, m), 3.86-3.63（15H, m), 2.99（4H, m).
【００５２】
実施例２２
Ｎ〜２〜−（４−シアノ−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ〜１〜,Ｎ〜１〜−ビス｛４−[Ｎ−（４−シアノ−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−イソブチルグリシル]モルホリン−３−イル｝−Ｎ〜２〜−イソブチルグリシンアミド
MS: APCI（+ve)390（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 4.39-4.36（2H, d), 3.62-3.31（18H, m), 2.05-1.92（1H, m), 0.87-0.85（6H, d).
【００５３】
実施例２３
４−モルホリン−４−イル−６−[（２−ピリジン−３−イルエチル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩
MS: APCI（+ve)312（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 8.69-8.64（2H, m), 8.22-8.04（2H, m), 7.78-7.70（1H, m), 3.66-3.53（10H, m), 2.97-2.93（2H, t).
【００５４】
実施例２４
４−｛[２−（２−フリル)エチル]アミノ｝−６−モルホリン−４−イル−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（-ve)299（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 8.21（1H, t), 7.51（1H, s), 6.34（1H, s), 6.15（1H, s), 3.64-3.62（8H, m), 3.52-3.46（2H, m), 2.86-2.82（2H, m).
【００５５】
実施例２５
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（４−メチルピペラジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩
MS: APCI（+ve)330（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 10.56（1H, bs), 10.05（1H, brs), 7.66-7.40（4H, m), 3.41-3.35（8H, m), 2.81（3H, s).
【００５６】
実施例２６
４−アゼチジン−１−イル−６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（-ve)285（M-1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 10.32（1H, s), 7.72-7.32（4H, m), 4.15-4.10（4H, m), 2.38-2.30（2H, q).
【００５７】
実施例２７
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル
（ｉ)Ｎ−（４−クロロフェニル)−２,６−ジフルオロピリミジン−４−アミン
４−クロロアニリンを、２,４,６−トリフルオロピリミジン（７.７ｇ)、炭酸カリウム（７.８６ｇ)のエタノール（８０ml)中の撹拌している溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発した。残渣を、イソヘキサン／酢酸エチル（４：１)で溶出するシリカのクロマトグラフィーで精製した。収量８.３ｇクリーム色固体。
1H NMR: （DMSO-d6) δ 10.47（1H, s), 7.58（2H, d), 7.45（2H, d), 6.35（1H, s).
【００５８】
（ii)４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル
シアン化ナトリウム（０.０４６ｇ)を、ステップ（ｉ)の生成物（０.１１３ｇ)のジメチルスルホキシド（３ml)溶液に添加し、室温で１.５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発した。残渣を、イソヘキサン／酢酸エチル（４：１)で溶出するシリカのクロマトグラフィーで精製した。収量０.０３６ｇ。
1H NMR: （DMSO-d6) δ 10.56（1H, s), 7.57（2H, d), 7.47（2H, d), 6.65（1H, s).
【００５９】
（iii)４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル
モルホリン（０.１６ｇ)をステップ（ii)の生成物（０.１６ｇ)のイソプロピルアルコール（４ml)溶液に添加し、２時間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発した。残渣をイソヘキサン／酢酸エチル（１：１)で溶出するシリカのクロマトグラフィーで精製した。収量０.０９ｇ。
MS: APCI（+ve)316（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.65（1H, s), 7.52（2H, d), 7.38（2H, d), 6.08（1H, s), 3.67（4H, t), 3.48（2H, t).
【００６０】
実施例２８−４２
実施例２８−４２を、適当なアミンまたはフェノールを使用して、実施例２７の一般法に従い製造した。
実施例２８
４−[（４−メチルシクロヘキシル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（+ve)302（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 7.21-7.18（1H, d), 5.83（1H, s), 3.89（1H, bs), 3.88（4H, m), 3.41（4H, m), 1.63-1.28（9H, m), 0.89（3H, d).
【００６１】
実施例２９
４−（４−クロロフェノキシ)−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（-ve)315（M-1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 7.53-7.20（4H, 2xd), 6.63（1H, s), 3.65-3.63（8H, m).
【００６２】
実施例３０
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（ジメチルアミノ)ピリミジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（+ve)274（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.57（1H, s), 7.55-7.34（4H, 2xd), 5.93（1H, s), 3.02（6H, m).
【００６３】
実施例３１
４−[（１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩
MS: APCI（+ve）303（M+1）.
1H NMR: （DMSO-d6） δ 9.36（1H, brs), 7.49-7.47（1H, d), 5.76（1H, s), 3.92（1H, bm), 3.67-3.43（8H, 2xm), 3.34-3.10（4H, m), 2.75（3H, s), 2.07-1.68（4H, m).
【００６４】
実施例３２
４−（シクロヘキシルアミノ)−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（+ve)288（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 7.23-7.21（1H, d), 5.73（1H, s), 3.62-3.42（9H, m), 1.83-1.07（10H, m).
【００６５】
実施例３３
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（+ve)300（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.55（1H, s), 7.54-7.35（4H, 2xd), 5.79（1H, s), 3.38（4H, m), 1.93（4H, m).
【００６６】
実施例３４
４−[（６−クロロピリジン−３−イル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（-ve)315（M-1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.83（1H, s), 8.55-8.49（1H, s), 8.06-8.02（1H, d), 7.49-7.46（1H, d), 6.10（1H, s), 3.69-3.66（4H, m), 3.52-3.48（4H, m).
【００６７】
実施例３５
１−｛６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−２−シアノピリミジン−４−イル｝−Ｌ−プロリンアミド
MS: APCI（+ve)343（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.33（1H, s), 7.57-7.24（4H, 2xd), 7.00（2H, bm), 5.81（1H, s), 4.31-3.38（3H, m), 2.26-1.26（4H, m).
【００６８】
実施例３６
４−（４−アミノピペリジン−１−イル)−６−[（４−クロロフェニル)アミノ]ピリミジン−２−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩
MS: APCI（+ve)329（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.66（1H, s), 7.88-7.36（7H, m), 6.15（1H, s), 4.23-4.20（2H, m), 3.17-2.96（3H, m), 1.98-1.38（4H, m).
【００６９】
実施例３７
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル)ピリミジン−２−カルボニトリル、酢酸塩
MS: APCI（+ve)383（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.57（1H, s), 7.53-7.35（4H, 2xd), 6.09（1H, s), 4.06-2.51（9H, m), 1.92-1.90（5H, m), 1.74-1.34（6H, m).
【００７０】
実施例３８
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−[（３−ピロリジン−１−イルプロピル)アミノ]ピリミジン−２−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩
MS: APCI（+ve)357（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.52（2H, m), 7.63-7.36（5H, 2xd+m), 5.92（1H, bs), 3.54-2.99（8H, m), 2.00-1.84（6H, m).
【００７１】
実施例３９
tert−ブチル４−｛６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−２−シアノピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
MS: APCI（+ve)415（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.66（1H, s), 7.52（2H, d), 7.37（2H, d), 6.07（1H, s), 3.54-3.51（4H, m), 3.44-3.41（4H, m), 1.42（9H, s).
【００７２】
実施例４０
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（シクロプロピルアミノ)ピリミジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（+ve)286（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.65（1H, s), 7.80（1H, s), 7.53（2H, d), 7.37（2H, d), 6.08（1H, s), 0.76-0.71（2H, m), 0.50-0.46（2H, m).
【００７３】
実施例４１
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（+ve)315（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.62（1H, s), 7.53（2H, d), 7.37（2H, d), 6.07（1H, s), 3.46（4H, t), 2.79（4H, t).
【００７４】
実施例４２
（２Ｓ)−Ｎ〜２〜−｛６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−２−シアノピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜,Ｎ〜１〜−ビス[４−（Ｎ−｛６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−２−シアノピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシル)モルホリン−３−イル]−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI（+ve)429（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.51（1H, s), 7.82（1H, d), 7.46（2H, d), 7.37（2H, d), 6.09（1H, s), 4.87（1H, s), 3.67-3.47（6H, m), 3.35-3.25（2H, m), 1.66-1.53（2H, m), 1.48-1.39（1H, m), 0.92-0.89（6H, m).
【００７５】
実施例４３
５−クロロ−４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル
（ｉ)４−（５−クロロ−２,６−ジフルオロピリミジン−４−イル)モルホリン
モルホリン（０.７７４mg)を、５−クロロ−２,４,６−トリフルオロピリミジン（１.５ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.１５ｇ)の１,４−ジオキサン（３０ml)溶液に添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発した。残渣を８％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカのクロマトグラフィーで精製した。収量０.８８ｇ。
【００７６】
（ii)５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル)−２−フルオロ−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−アミン
４−クロロアニリン（１.４４ｇ)をステップ（ｉ)の生成物（０.８８ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.４８４ｇ)の１,４−ジオキサン（１５ml)およびイソプロピルアルコール（１５ml)中の溶液に添加し、１１０℃で６日間加熱した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発した。固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、濾液を３％酢酸エチルのトルエン溶液で溶出するシリカのクロマトグラフィーで精製した。収量０.２８ｇ。
MS: APCI（+ve)343/5（M+1).
【００７７】
（iii)５−クロロ−４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル
シアン化ナトリウム（０.０５７ｇ)をステップ（ii)の生成物（０.２ｇ)のジメチルスルホキシド（５ml)溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した。１８時間後、混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発した。残渣を５％酢酸エチルのトルエン溶液で溶出するシリカのクロマトグラフィーで精製した。収量０.０９ｇ。
MS: APCI（-ve)348（M-1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.34（1H, s), 7.53（2H, d), 7.42（2H, d), 3.71（4H, t), 3.55（4H, t).
【００７８】
実施例４４
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシ−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩
（ｉ)５−メトキシ−２−チオキソジヒドロピリミジン−４,６（１Ｈ,５Ｈ)−ジオン
チオウレア（２４ｇ)およびメトキシメチルマロネート（３４ｇ)を、ナトリウム（１２ｇ)のメタノール溶液に添加し、混合物を１０時間加熱還流した。メタノールを減圧下蒸発させ、水（５００ml)を添加し、エーテルで抽出した。水性層をｐＨ１まで濃塩酸で酸性化し、〜２００mlまで蒸発させ、沈殿を濾過し、乾燥させた。収量２３ｇ。
1H NMR: （DMSO-d6) δ 11.31（2H, s), 3.48（3H, s).
【００７９】
（ii)２−（エチルチオ)−５−メトキシピリミジン−４,６（１Ｈ,５Ｈ)−ジオン
ヨウ化エチル（１１.２ml)を、ステップ（ｉ)の生成物（２３ｇ)および水酸化ナトリウム（６ｇ)の水（４００ml)中の混合物に滴下した。１６時間後、混合物を濾過し、濾液をｐＨ１まで酸性化して沈殿物を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。収量１７.８ｇ。
1H NMR: （DMSO-d6) δ 12.25（1H, s), 3.59（3H, s), 3.57（1H, s), 3.06（2H, q), 1.28（3H, t).
【００８０】
（iii)４,６−ジクロロ−２−（エチルチオ)−５−メトキシピリミジン
ステップ（ii)の生成物（１７.８ｇ)およびＮ,Ｎ−ジエチルアニリン（２０ml)のオキシ塩化リン（４００ml)中の混合物を１００℃で３時間加熱した。過剰の試薬を減圧下で除去し、残渣を氷に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発した。残渣を、５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカのクロマトグラフィーで精製した。収量１２.８ｇ。
【００８１】
（iv)６−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル)−２−（エチルチオ)−５−メトキシピリミジン−４−アミン
ステップ（iii)の生成物（４ｇ)および４−クロロアニリン（５.３ｇ)のエタノール（４０ml)溶液を１６時間加熱還流し、溶媒を減圧下除去した。残渣を酢酸エチルと２Ｍ塩酸に分配し、有機物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発した。残渣を１０−１５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出する、シリカのクロマトグラフィーで精製した。収量４.９９ｇ。
MS: APCI（+ve)330/2（M+1).
【００８２】
（ｖ)４−クロロ−６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル
ステップ（iv)の生成物（４.９ｇ)および３−クロロペルオキシ安息香酸（１０ｇ、Aldrich 最大７７％)のジクロロメタン（１５０ml)中の混合物を、室温で３時間撹拌し、水性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、水、水性炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発した。固体をジメチルスルホキシド（４０ml)に溶解し、シアン化ナトリウム（１.１ｇ)を添加し、２時間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発した。残渣を３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出する、シリカのクロマトグラフィーで精製した。収量３.２３ｇ。
MS: APCI（+ve)295/7（M+1).
【００８３】
（vi)４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシ−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−カルボニトリル
ステップ（ｖ)の生成物（０.２５ｇ)およびピペラジン（０.３６６ｇ)のテトラヒドロフラン（８ml)溶液を、６０℃で６時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰＨＰＬＣ  １５−７５％アセトニトリルの水性トリフルオロ酢酸溶液で精製した。収量０.１３９ｇ。
MS: APCI（+ve)345（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.29（1H, s), 8.92（2H, s), 7.67（2H, d), 7.40（2H, d), 3.83-3.80（4H, m), 3.69（3H, s), 3.25-3.23（4H, m).
Mpt 230℃.
【００８４】
実施例４５−５１
実施例４５−５１は、実施例４４の方法に従い、適当なアミンを使用して製造した。
実施例４５
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシ−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（+ve)346（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.20（1H, s), 7.67（2H, d), 7.38（2H, d), 3.73-3.70（4H, m), 3.68（3H, s), 3.63-3.61（4H, m).
Mpt 176℃.
【００８５】
実施例４６
４−[（３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]−６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩
MS: APCI（+ve)345/7（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.12（1H, s), 8.10（3H, s), 7.66（2H, d), 7.38（2H, d), 3.91-3.69（5H, m), 3.65（3H, s), 2.33-2.22（1H, m), 2.08-2.01（1H, m).
Mpt 345-7℃.
【００８６】
実施例４７
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−｛４−[３−（ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル、ビス−トリフルオロ酢酸塩
MS: APCI（+ve)430/2（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6)90℃ δ 8.94（1H, s), 7.64（2H, d), 7.35（2H, d), 3.81（4H, brs), 3.70（3H, s), 3.15-3.09（2H, m), 3.00（4H, brs), 2.86（2H, brs), 2.81（6H, s), 2.03-1.95（2H, m).
Mpt 210-2℃.
【００８７】
実施例４８
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（ジメチルアミノ)−５−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（-ve)302/4（M-1).
1H NMR: （DMSO-d6)90℃ δ 9.08（1H, s), 7.66（2H, d), 7.37（2H, d), 3.62（3H, s), 3.13（6H, s).
Mpt 173℃.
【００８８】
実施例４９
４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシ−６−（３−オキソピペラジン−１−イル)ピリミジン−２−カルボニトリル
MS: APCI（-ve)357/9（M-1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.24（1H, s), 8.10（1H, s), 7.67（2H, d), 7.39（2H, d), 4.17（2H, s), 3.85-3.83（2H, m), 3.66（3H, s), 3.32-3.29（2H, m).
Mpt 244℃.
【００８９】
実施例５０
１−｛６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−２−シアノ−５−メトキシピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
MS: APCI（+ve)387/9（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.16（1H, s), 7.68（2H, d), 7.40-7.35（3H, m), 6.89（1H, s), 4.34-4.25（2H, m), 3.65（3H, s), 3.07-2.92（2H, m), 2.35-2.40（1H, m), 1.90-1.51（4H, m).
【００９０】
実施例５１
４−（４−アミノピペリジン−１−イル)−６−[（４−クロロフェニル)アミノ]−５−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩
MS: APCI（+ve)359/61（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 9.20（1H, s), 7.93（3H, s), 7.67（2H, d), 7.39（2H, d), 4.36-4.32（2H, m), 3.66（3H, s), 3.08-3.01（2H, m), 2.00-1.97（2H, m), 1.57-1.54（2H, m).
【００９１】
実施例５２
５−アミノ−４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル
（ｉ)Ｎ−（４−クロロフェニル)−６−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−２−（プロピルチオ)ピリミジン−４−アミン
モルホリン（１.３１ml)を、４,６−ジクロロ−５−ニトロ−２−チオプロピルピリミジン（４ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン（７ml)のジクロロメタン（５０ml)溶液に０℃で滴下した。１時間後、４−クロロアニリン（１.９ｇ)を添加し、次いで混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで２４時間加熱還流した。混合物をジクロロメタンと２Ｍ塩酸に分配し、有機物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発した。収量５ｇ。
MS: APCI（+ve)410/2（M+1).
【００９２】
（ii)４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イル−５−ニトロピリミジン−２−カルボニトリル
ステップ（ｉ)の生成物（５ｇ)および３−クロロペルオキシ安息香酸（１２ｇ、Aldrich最大７７％)のジクロロメタン（２００ml)中の混合物を室温で２時間撹拌し、水性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、水、水性炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発した。固体をジメチルスルホキシド（３０ml)に溶解し、シアン化ナトリウム（２ｇ)を添加し、１時間室温で撹拌した。水（５００ml)を添加し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて残渣をエーテルでトリチュレートした。収量１.７ｇ。
MS: APCI（+ve)361/3（M+1).
【００９３】
（iii)５−アミノ−４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−カルボニトリル
ステップ（ii)の生成物（１.７ｇ)および１０％パラジウム炭素（０.２ｇ)の酢酸エチル（３００ml)溶液を、２バールで８時間水素化し、セライトで濾過し、溶媒を減圧下蒸発した。収量１.０５ｇ。
MS: APCI（+ve)329/331（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 8.66（1H, s), 7.62（2H, d), 7.39（2H, d), 5.53（2H, s), 3.78-3.76（4H, m), 3.08-3.06（4H, m).
Mpt 253-4℃.
【００９４】
実施例５３
５−アミノ−４−[（４−クロロフェニル)アミノ]−６−（エチルアミノ)ピリミジン−２−カルボニトリル
実施例５３は、実施例５２の一般法に従い、適当なアミンを使用して製造した。
MS: APCI（+ve)289/91（M+1).
1H NMR: （DMSO-d6) δ 8.19（1H, s), 7.50（2H, d), 7.31（2H, d), 6.52（1H, t), 5.20（2H, s), 3.41-3.35（2H, m), 1.18（3H, t).
Mpt 211-2℃.
【００９５】
カテプシンＳ活性の測定。
QFRET Technology（Quenched Fluorescent Resonance Energy Transfer)を使用して、合成ペプチドＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣのカテプシン−Ｓ介在開裂の試験化合物による阻害を測定した。化合物を５種の濃度で、デュプリケートでスクリーニングし、ｐＩＣ５０値を報告した。
【００９６】
リン酸緩衝液中の合成基質である２０μＭ[最終]Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣを９６ウェル黒色Optiplateに添加した。アッセイプレートを、化合物について、SpectraMax Geminiでの自己蛍光を３５５ｎＭ励起および４６０ｎＭ放出で予め読んだ。リン酸緩衝液中の２５０ｐＭ[最終]ｒＨｕｍａｎカテプシンＳを添加し、２時間室温でSpectraMax Gemini上でインキュベートし、２０分毎に３５５ｎＭ励起および４６０ｎＭ放出を読んだ。
【００９７】
活動基準鋳型（５ＰＴＢ−８)を自己蛍光補正データに使用し、対応するプレートコントロールを使用して各化合物濃度に関する阻害パーセンテージを計算した。このデータを使用して阻害曲線を構築し、４パラメーターロジスティックモデルを使用した非直線回帰によりｐＩＣ５０を概算した。
【国際調査報告】
2005533803.tif 000014
2005533803.tif 000015
2005533803.tif 000016
2005533803.tif 000017
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