(57)【要約】本発明は、以下の構造式で示される化合物、およびその製薬的に許容される塩に向けられ、式Ｉは：【化１】2005529077.tif 000330である［式中、（ａ）Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、アリールチオ（Ｃ０−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、さらにここに、Ｒ５がアルキルのとき、Ｒ５はＷと一緒になって、Ｒ５基が結合しているオキサゾールまたはチアゾール環と縮合した６員シクロへテロアルキル環を形成することもあり；（ｂ）Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニルおよびアリールＣ０−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；（ｃ）Ｔ１は、ＣおよびＮからなる群から選択され；（ｄ）Ｗは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ２、Ｏ、ＯＣＨ２、ＳおよびＳＯ２からなる群から選択され；（ｅ）Ｘは、Ｃ、ＣＨ２ＣおよびＣＣＨ２からなる群から選択される］。
2005529077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005529077.tif 000328
の化合物、およびその製薬的に許容される塩
［式中、
（ａ）Ｒ３およびＲ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｂ）Ｒ３０およびＲ４０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｃ）Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、アリールチオ（Ｃ０−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、ここに、該アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ０−Ｃ４）アルキルおよびアリールチオ（Ｃ０−Ｃ４）アルキルは、Ｒ５’からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によりそれぞれ独立して置換されていることもあり、さらにここに、Ｒ５がアルキルのとき、Ｒ５はＷと一緒になって、Ｒ５基が結合しているオキサゾールまたはチアゾール環と縮合した６員シクロへテロアルキル環を形成することもあり；
（ｄ）Ｒ５’は、ハロ、−（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルＣＯＯＨおよびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｅ）Ｒ６は、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ヒドロキシ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＣ（Ｏ）−、テトラメチルジオキサボロラニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＣＯ２Ｈ、アリールオキシ、アリールチオ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、モルホリニル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロ−オキシ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、ここに、該ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、アリールオキシ、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロ−オキシおよびアリールチオは、Ｒ６’から独立して選択される１〜３つの置換基によりそれぞれ置換されていることもあり；
（ｆ）Ｒ６’およびＲ９’は、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｇ）Ｒ７およびＲ８は、水素、ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｈ）Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニルおよびアリールＣ０−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、ここに、該アリールアルキルは、Ｒ９’からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあり；
（ｉ）Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
（ｊ）Ｑは、Ｏ、単結合およびＣからなる群から選択され；
（ｋ）Ｔ１は、ＣおよびＮからなる群から選択され；
（ｌ）Ｗは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ２、Ｏ、ＯＣＨ２、ＳおよびＳＯ２からなる群から選択され；
（ｍ）Ｒ２１は、水素およびＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択され；
（ｎ）Ｘは、Ｃ、ＣＨ２ＣおよびＣＣＨ２からなる群から選択され；
（ｏ）ＹおよびＺは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここに、ＹおよびＺの少なくとも一つは、ＯおよびＳからなる群から選択され；
（ｐ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミドおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９からなる群から選択される官能基であり；
（ｑ）ｎは、０、１、２または３であり；および
（ｒ）Ｒ１９は、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される］。
【請求項２】
式Ｉ’：
【化２】
2005529077.tif 000329
で示される請求項１に記載の化合物、およびその製薬的に許容される塩
［式中、
（ａ）Ｒ３およびＲ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｂ）Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、置換アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、置換アリールオキシ（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、置換アリールチオ（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、非置換アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、非置換アリールオキシ（Ｃ０−Ｃ４）アルキルおよび非置換アリールチオ（Ｃ０−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
（ｃ）Ｒ６は、トリハロメチル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロ環式、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロ−オキシ、置換（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロ−オキシ、アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、置換アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
（ｄ）Ｒ７およびＲ８は、水素、ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｅ）Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、非置換アリールＣ０−Ｃ３アルキル、置換アリールＣ０−Ｃ３アルキル、置換アリールチオＣ１−Ｃ２アルキル、非置換アリールチオＣ１−Ｃ２アルキル、置換アリールオキシＣ１−Ｃ２アルキル、非置換アリールオキシＣ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
（ｆ）Ｒ１０は、水素またはメチルであり；
（ｇ）Ｑは、ＯおよびＣからなる群から選択され；
（ｈ）Ｗは、Ｏ、ＳおよびＳＯ２からなる群から選択され；
（ｉ）Ｘは、ＣＨ、ＣＨ２ＣＨおよびＣＨＣＨ２からなる群から選択され；
（ｊ）ＹおよびＺは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｎ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミドおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９からなる群から選択される官能基であり；
（ｏ）ｎは、０、１、２または３であり；および
（ｐ）Ｒ１９は、水素、置換されていることもあるＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されていることもあるアリールメチルからなる群から選択される］。
【請求項３】
ＷがＯである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＳである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＯである、請求項１、２、３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＱがＣである、請求項１、２、３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＱがＷに関してメタ配向にフェニル環に結合している、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がメチルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＣである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＣＨ２Ｃである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９がベンジルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ＺがＮである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＯである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ＹがＯである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ＺがＳである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｔ１がＮである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｔ１がＣである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がＣ２−Ｃ４アルキルである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６がトリハロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＣ（Ｏ）−、テトラメチルジオキサボロラニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＣＯ２Ｈ、アリールオキシ、アリールチオ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、テトラヒドロピラニルオキシ、モルホリニル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜１９または２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６がＣＦ３である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
ＡがＣＯＯＨである、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が（４−｛１−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、（４−｛１−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、３−（４−｛１−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（２−メチル−４−｛１−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、（２−メチル−４−｛１−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）酢酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、（２−メチル−４−｛１−［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（２−メチル−４−｛１−［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、（４−｛１−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、３−（４−｛１−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸、（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸、（４−｛１Ｒ−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（４−｛１Ｓ−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（２−メチル−４−｛１Ｓ−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）酢酸、（２−メチル−４−｛１Ｒ−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）酢酸、（２−メチル−４−｛１Ｒ−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、（Ｒ）−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（Ｓ）−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（Ｓ）−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（Ｒ）−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（Ｓ）−３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（Ｒ）−３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（Ｒ）−３−（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（Ｓ）−３−（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（Ｒ）−（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（Ｓ）−（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（Ｓ）−（２−メチル−４−｛１−［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、（Ｒ）−（２−メチル−４−｛１−［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、（Ｓ）−３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（４−｛１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（４−｛１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（４−｛１Ｒ−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（４−｛１Ｓ−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、３−（２−メチル−４−｛１Ｓ−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛１Ｒ−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）酢酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］ブタ−３−エニルオキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］ペンチルオキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−［４−（１−｛４−イソプロピル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾール−５−イル｝エトキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸メチルエステル、３−（４−｛１−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［２−（３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−［４−（１−｛４−イソプロピル−２−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］オキサゾール−５−
イル｝エトキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸、３−（４−｛１−［２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸および３−（４−｛１−［２−（４−ヘキシルカルバモイル−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸からなる群から選択される、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
化合物がＳコンフォメーションである、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
化合物がＲコンフォメーションである、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
製薬的に許容される担体および請求項１〜２７のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を調節する方法であって、該受容体を請求項１〜２７のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物に接触させる工程を含む方法。
【請求項３０】
哺乳動物の糖尿病を処置する方法であって、治療的に有効な量の、請求項１〜２７に記載の少なくとも一つの化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【請求項３１】
哺乳動物のシンドロームＸを処置する方法であって、治療的に有効な量の、請求項１〜２７に記載の少なくとも一つの化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【請求項３２】
哺乳動物のＰＰＡＲデルタ受容体を選択的に調節する方法であって、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の、それを必要とする哺乳動物への投与を含む方法。
【請求項３３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体により調節される状態の処置のための医薬の製造のための化合物の使用であり、該化合物が請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物である、使用。
【請求項３４】
哺乳動物のアテローム性動脈硬化症の処置の方法であって、治療的に有効な量の、請求項１〜２７に記載の少なくとも一つの化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【請求項３５】
医薬としての使用のための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
本明細書中の実施例のいずれかに開示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、これは遺伝子発現を調整するリガンド活性化転写因子である。様々なサブタイプのＰＰＡＲが発見されている。これらとしては、ＰＰＡＲα、ＮＵＣ１、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが挙げられる。
【０００２】
ＰＰＡＲα受容体サブタイプは中鎖および長鎖脂肪酸により活性化されることが報告されている。これらは、脂肪酸のベータ酸化の促進に関与し、血漿トリグリセリドの実質的減少および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの中度の減少を生じると報告されているフィブラート（ｆｉｂｒａｔｅ）に活性関与する。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ受容体は、糖尿病、心血管疾患、肥満、シンドロームＸ、および炎症性腸疾患のような胃腸疾患に関係している。シンドロームＸは、高血圧、体重増加、トリグリセリド増加およびＬＤＬ増加と組み合わさった高インスリン血症を含む症状の組合せである。
【０００３】
シンドロームＸのための現在のＰＰＡＲアゴニスト処置は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）または他のインスリン感受性増強剤（ＩＳＥ）の使用に関する。ＴＺＤは、インスリン感受性細胞の感受性を増加することが示されているＰＰＡＲガンマアゴニスト類である。血液中のインスリン量よりもむしろインスリン感受性の増加が、低血糖性昏睡の可能性を軽減する。しかし、ＴＺＤおよびＩＳＥの投与は通常、ＨＤＬ−コレステロールを上昇させるが、トリグリセリドおよびＬＤＬ−コレステロールの低下は引き起こさないという点において、ＴＺＤおよびＩＳＥは典型的に、シンドロームＸの心血管部分の予防にはほとんど効果がない。さらに、ＴＺＤを用いた処置に通常伴う副作用は、無視できない体重増加を含み、トログリタゾンに関しては肝臓毒性を含み得る。それゆえ、体重増加を予防または最小限に抑え、より好ましくはインスリン感受性を改善する一方で、特にシンドロームＸに付随する心血管疾患に作用し、これを処置し、または予防する新薬の必要性が存在する。活性な医薬がＰＰＡＲ受容体サブタイプを選択的に調節して、特に望ましい薬理学プロファイルをもたらすならとりわけ望ましいことであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、構造式Ｉ：
【化１】
2005529077.tif 000003
で示される化合物、およびその製薬的に許容される塩に関する
［式中、
（ａ）Ｒ３およびＲ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｂ）Ｒ３０およびＲ４０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｃ）Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、アリールチオ（Ｃ０−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、ここに、該アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ０−Ｃ４）アルキルおよびアリールチオ（Ｃ０−Ｃ４）アルキルは、Ｒ５’からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によりそれぞれ独立して置換されていることもあり、さらにここに、Ｒ５がアルキルのとき、Ｒ５はＷと一緒になって、Ｒ５基が結合しているオキサゾールまたはチアゾール環と縮合した６員シクロへテロアルキル環を形成することもあり；
（ｄ）Ｒ５’は、ハロ、−（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルＣＯＯＨおよびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｅ）Ｒ６は、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ヒドロキシ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＣ（Ｏ）−、テトラメチルジオキサボロラニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＣＯ２Ｈ、アリールオキシ、アリールチオ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、モルホリニル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロ−オキシ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、ここに、該ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、アリールオキシ、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロ−オキシおよびアリールチオは、Ｒ６’から独立して選択される１〜３つの置換基によりそれぞれ置換されていることもあり；
（ｆ）Ｒ６’およびＲ９’は、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｇ）Ｒ７およびＲ８は、水素、ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｈ）Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニルおよびアリールＣ０−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、ここに、該アリールアルキルは、Ｒ９’からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあり；
（ｉ）Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
（ｊ）Ｑは、Ｏ、単結合およびＣからなる群から選択され；
（ｋ）Ｔ１は、ＣおよびＮからなる群から選択され；
（ｌ）Ｗは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ２、Ｏ、ＯＣＨ２、ＳおよびＳＯ２からなる群から選択され；
（ｍ）Ｒ２１は、水素およびＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択され；
（ｎ）Ｘは、Ｃ、ＣＨ２ＣおよびＣＣＨ２からなる群から選択され；
（ｏ）ＹおよびＺは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここに、ＹおよびＺの少なくとも一つは、ＯおよびＳからなる群から選択され；
（ｐ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミドおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９からなる群から選択される官能基であり；
（ｑ）ｎは、０、１、２または３であり；および
（ｒ）Ｒ１９は、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される］。
【０００５】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ’：
【化２】
2005529077.tif 000004
で示される化合物、およびその製薬的に許容される塩である
［式中、
（ａ）Ｒ３およびＲ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｂ）Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、置換アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、置換アリールオキシ（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、置換アリールチオ（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、非置換アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、非置換アリールオキシ（Ｃ０−Ｃ４）アルキルおよび非置換アリールチオ（Ｃ０−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
（ｃ）Ｒ６は、トリハロメチル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロ環式、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロ−オキシ、置換（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロ−オキシ、アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、置換アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
（ｄ）Ｒ７およびＲ８は、水素、ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｅ）Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、非置換アリールＣ０−Ｃ３アルキル、置換アリールＣ０−Ｃ３アルキル、置換アリールチオＣ１−Ｃ２アルキル、非置換アリールチオＣ１−Ｃ２アルキル、置換アリールオキシＣ１−Ｃ２アルキル、非置換アリールオキシＣ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
（ｆ）Ｒ１０は、水素またはメチルであり；
（ｇ）Ｑは、ＯおよびＣからなる群から選択され；
（ｈ）Ｗは、Ｏ、ＳおよびＳＯ２からなる群から選択され；
（ｉ）Ｘは、ＣＨ、ＣＨ２ＣＨおよびＣＨＣＨ２からなる群から選択され；
（ｊ）ＹおよびＺは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｋ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミドおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９からなる群から選択される官能基であり；
（ｌ）ｎは、０、１、２または３であり；および
（ｍ）Ｒ１９は、水素、置換されていることもあるＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されていることもあるアリールメチルからなる群から選択される］。
【０００６】
もう一つの態様において、本発明はまた、本発明の少なくとも一つの化合物、またはその製薬的に許容される塩、および製薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【０００７】
もう一つの態様において、本発明は、ＰＰＡＲデルタ受容体を構造式Ｉで示される少なくとも一つの化合物およびその製薬的に許容される塩と接触させることにより、該受容体を選択的に調節する方法に関する。
【０００８】
もう一つの態様において、本発明は、一つ以上のＰＰＡＲアルファ、ベータ、ガンマおよび／またはデルタ受容体を調節する方法に関する。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は、構造式Ｉで示される化合物を製造する方法に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明化合物は、シンドロームＸ、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満、凝固障害、高血圧、アテローム性動脈硬化症、およびシンドロームＸおよび心血管疾患に関する他の障害を処置し、予防する際に有効であると考えられる。さらに、これらの化合物は、このような状態の処置に現在用いられる化合物よりも、臨床的な副作用をほとんど伴わない。さらに本発明化合物は、フィブリノゲンを低下させ、ＨＤＬレベルを増大させ、腎疾患を処置し、望ましい体重を制御し、脱髄性疾患を処置し、ある特定のウィルス感染を処置し、肝臓疾患を処置するために有用であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明を説明するために用いた用語は、本明細書中、以下の意味を有する。
【００１２】
本明細書にて用いるように、アルキル基は、直鎖および分枝鎖炭化水素を含み、これらは完全に飽和である。
【００１３】
本明細書にて用いるように、シクロアルキル基は、環状炭化水素を含み、これらは完全に飽和である。
【００１４】
本明細書にて用いるように、用語「ハロ」は、Ｃｌ、ＦまたはＢｒを意味する。特に、好ましいハロ基は、ＣｌおよびＦである。
【００１５】
特に好ましいトリハロメチル基は、−ＣＦ３である。
【００１６】
本明細書にて用いるように、Ｑが単結合であるとき、Ｑは不在で、−Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ４０）基がフェニルに直接結合していることを意味する。
【００１７】
本明細書にて用いるように、アリールアルキルがアリールＣ０アルキルであるとき、アリール基は、該アリールアルキル基が結合している基に直接結合している。例えば、アリールがフェニルであるとき、アリールＣ０アルキルはフェニル基を意味し、アリールＣ１アルキルはベンジルを意味する（がこれらに限定されない）。
【００１８】
本明細書にて用いるように、アリール基は、炭素環式芳香環系（例えばフェニル）、縮合多環式芳香環系（例えばナフチルおよびアントラセニル）および炭素環式非芳香環系に縮合した芳香環系（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびベンゾジオキシル）を含む。特に好ましいアリール基は、フェニルである。
【００１９】
本明細書にて用いるように、ヘテロ環式およびヘテロシクロ基は、窒素、硫黄または酸素のような少なくとも一つのヘテロ原子を有する環系である。ヘテロ環式／ヘテロシクロ基としては、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イソキノリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサボロラン−２−イルおよびチエニルが挙げられる。
【００２０】
上記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１９の少なくとも一つが置換されているとき、適切な置換基は、ハロ、−（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される一つ以上の基である。Ｒ１９が置換されているとき、該Ｒ１９基に１〜３つの置換基が存在することが好ましい。Ｒ９、Ｒ５またはＲ６が置換されているとき、該Ｒ９、Ｒ５またはＲ６基に一つまたは二つの独立した置換基が存在することが特に好ましい。
【００２１】
本明細書にて用いるように、用語「選択的に調節」は、所定のＰＰＡＲ受容体に関するＥＣ５０が他のＰＰＡＲ受容体サブタイプに関するＥＣ５０よりも少なくとも１０倍低い化合物を意味する。
【００２２】
構造式Ｉで示される化合物が一つ以上のキラルな置換基を有するとき、該化合物はジアステレオ異性体で存在してもよい。一対のジアステレオ異性体は、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化のような、当業者に既知の方法により分離してよく、各対の個々の鏡像異性体は、当業者になじみの方法を用いて分離してもよい。本発明は、構造式Ｉの化合物の各ジアステレオマーおよびその混合物を含む。
【００２３】
ある特定の構造式Ｉの化合物は、分離可能であり得る、異種の安定なコンフォメーション形態で存在してよい。例えば立体障害または環ひずみによる不斉単結合についての制限された回転に起因する、ねじれ不斉は、異種のコンフォーマーの分離を可能にすることができる。
【００２４】
ある特定の構造式Ｉの化合物は、双性イオン型で存在してよく、本発明は、構造式Ｉの化合物の各双性イオン型およびその混合物を含む。
【００２５】
「製薬的に許容される塩」は、哺乳動物における使用に関して一般に臨床的に許容される構造式Ｉの化合物の塩を意味する。典型的な製薬的に許容される塩としては、無機または有機酸、または有機または無機塩基と本発明化合物との反応により調製される塩が挙げられる。そのような塩は、それぞれ塩基付加塩として知られる。本発明のいずれかの塩の一部を形成する、特定の対イオンは、全体として塩が製薬的に許容され、対イオンが全体として塩に望ましくない質を与えない限り、厳密な性質のものではないということは認識されるべきである。これらの塩は、当業者に既知の方法により調製することができる。
【００２６】
用語「活性成分」は、一般的に構造式Ｉで示される化合物、ならびにそのような化合物の塩を意味する。
【００２７】
用語「製薬的に許容される」は、担体、希釈剤、賦形剤および塩が、組成物の他の成分と適合しなければならず、哺乳動物における使用に関して許容される安全なプロファイルを有していなければならないことを意味する。そのような哺乳動物はヒトの患者であるのが好ましい。本発明の医薬組成物は、よく知られた、容易に入手可能な成分を用いた当業者に既知の手順により調製される。
【００２８】
予防とは、受容者が本明細書に記載のいずれかの病理学的状態を被り、または発症するであろう可能性を軽減することを意味する。用語「予防」は、特定の病理学的状態を受けやすい患者に特に適用可能である。
【００２９】
「処置」とは、疾患または状態を仲介し、そのさらなる進行を予防し、または和らげ、または疾患または状態に関する症状を改善することを意味する。
【００３０】
「製薬的に有効な量」とは、組織、系または哺乳類の生物学的または医学的応答を導き出すであろう化合物、またはその塩の量を意味する。そのような量を、疾患または状態を発症しやすいと考えられる患者に対して予防的に投与することができる。患者に予防的に投与したときのそのような量はまた、介在された状態の重篤度を阻止し、または軽減するのに有効であることができる。そのような量は、選択されたＰＰＡＲ受容体を調節し、あるいは疾患または状態を予防し、または仲介するのに十分である量を含むと解釈される。一般に、有効な量の構造式Ｉの化合物は、一日あたり０．０２〜５０００ｍｇであろう。好ましくは、一日あたり１〜１，５００ｍｇである。望ましい投与は、単回投与において、または適切な間隔で投与される分割投与として存在してよい。
【００３１】
「哺乳動物」は、分類学上哺乳類の一員である個々の動物である。哺乳類としては、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットが挙げられる。
【００３２】
ヒトへの投与は、もっとも好ましい。本発明化合物および組成物は、心血管疾患の処置および／または予防、血清ＨＤＬコレステロールレベルの上昇、血清トリグリセリドレベルの低下および血清ＬＤＬコレステロールレベルの低下に有用である。トリグリセリドおよびＬＤＬレベルの上昇、および低いＨＤＬレベルは、心臓疾患、発作および循環系障害および疾患の発症の危険因子である。
【００３３】
本発明化合物および組成物はまた、肥満の処置および／または予防に有用である。
【００３４】
さらに、これらの化合物および組成物は、患者の体重増加を軽減するか、または体重増加を全く伴うことなく、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の処置および／または予防に有用であり得る。さらに、本発明化合物および組成物は、外科手術、外傷、心筋梗塞などの後にときどき起こるようなインスリン感受性における急性または一過性障害を処置または予防するのに有用であり得る。さらに本発明化合物は、ある特定の自己免疫状態を処置するために有用であり得る。通常の技術を有する医師は、本発明化合物および組成物の投与が有効であるヒトを特定することができる。
【００３５】
さらに本発明は、ヒトまたはヒトでない哺乳動物における高血糖の処置および／または予防のための方法であって、有効な非毒性量の一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、および／またはその製薬的に許容される塩の、それを必要とする高血糖性ヒトまたはヒトでない哺乳動物への投与を含む方法を提供する。
【００３６】
本発明はまた、ＰＰＡＲ受容体が介在する状態を処置するための医薬の製造のための上記の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３７】
治療的に有効な量の構造式Ｉの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける、シンドロームＸ、糖尿病、肥満の処置、トリグリセリドレベルの低下、血清ＬＤＬレベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベルの上昇、およびアテローム性動脈硬化症発症の危険性の処置、予防または軽減、および／または初発のまたは続発性のアテローム性動脈硬化疾患を有する危険性の予防または軽減に、有効な薬剤の調製のために使用することができる。一般に、治療的に有効な量の本発明化合物は典型的に、患者の血清トリグリセリドレベルを約２０％以上低減し、患者の血清ＨＤＬレベルを増加させる。ＨＤＬレベルは、約３０％以上増加することが、特に好ましい。さらに、治療的に有効な量の化合物は、ＮＩＤＤＭの予防または処置に用いる場合、典型的に、患者の血清グルコースレベル、より具体的にはＨｂＡ１ｃを約０．７％以上低減する。
【００３８】
都合良く、構造式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物を、投与単位形態にて提供してもよく、好ましくは、各投与単位は、投与されるべき約１〜５００ｍｇを含むが、もちろん、実際に投与される構造式Ｉの化合物または化合物群の量が、すべての関連する環境に鑑みて、医師により決定されるであろうことは、容易に理解されるであろう。
【００３９】
本明細書にて用いるとき、シンドロームＸとしては、前糖尿病インスリン抵抗性症候群およびその結果としての合併症、インスリン抵抗性、インスリン非依存型糖尿病、脂質代謝異常、高血糖、肥満、凝固障害、高血圧および糖尿病に関する他の合併症が挙げられる。本明細書に記載の方法および処置は、上記のものを含み、以下のいずれか一つ、または任意の組合せの、処置および／または予防を包含する：前糖尿病インスリン抵抗性症候群、その結果としての合併症、インスリン抵抗性、ＩＩ型またはインスリン非依存型糖尿病、脂質代謝異常、高血糖、肥満および特にアテローム性動脈硬化のような心血管疾患を含む糖尿病に関する合併症。
【００４０】
組成物は、本明細書に詳述するのと同じ一般的方法で製剤化され、投与される。本発明化合物は、単独で効果的に使用するか、または所望の標的治療に依存してさらに一つ以上の活性薬剤と組み合わせて使用してもよい。組合せ療法は、構造式Ｉの化合物およびさらに一つ以上の活性薬剤を含む単一の医薬投与組成物の投与、ならびに構造式Ｉの化合物および各活性薬剤のそれぞれ別々の医薬投与製剤での投与を含む。例えば、構造式Ｉの化合物またはその塩、およびビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、インスリンまたはα−グルコシダーゼ阻害剤のようなインスリン分泌促進物質は、錠剤またはカプセルのような単一経口投与組成物で一緒に患者に投与することができ、または別々の経口投与製剤でそれぞれの薬剤を投与することができる。別々の投与製剤を使用するとき、構造式Ｉの化合物およびさらに一つ以上の活性薬剤を、本質的に同時に、つまり一斉に、または別々に時間をずらして、つまり逐次的に投与することができ；組合せ療法はこれらすべての投与方法を含むと理解される。
【００４１】
アテローム性動脈硬化症の組合せ処置または予防の例は、構造式Ｉの化合物またはその塩を、一つ以上の以下の活性薬剤と組み合わせて投与するものであってもよい：抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ−上昇剤；抗高コレステロール血症剤、フィブラート、ビタミン、アスピリンなど。上記のように、構造式Ｉの化合物は、一つ以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて投与することができる。
【００４２】
もう一つの組合せ療法の例は、糖尿病および関連する障害の処置において見ることができ、該処置において、構造式Ｉの化合物、その塩は、例えばスルホニルウレア、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、他のインスリン分泌促進物質、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬化の処置のための上記の活性薬剤と組み合わせて、有効に使用することができる。
【００４３】
本発明化合物、およびその製薬的に許容される塩は、有益な薬理学的性質を有し、治療的に有効な量の本発明化合物またはその製薬的に許容される塩を含む医薬組成物にて、一つ以上の製薬的に許容される賦形剤と組み合わせて使用することができる。賦形剤は、担体、希釈剤、充填剤、香料、甘味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、カプセル化物質および他の従来のアジュバントのような不活性物質であるが、これらに限定されない。適切な製剤は、選択された投与ルートに依存する。医薬組成物は典型的に、本発明化合物である活性成分の約１〜９９重量パーセントを含む。
【００４４】
好ましくは、医薬製剤は、単位投与形態をとる。「単位投与形態」は、ヒトの患者または他の哺乳動物における投与に適した単位投与量を含む、物理的に分離した単位である。例えば、単位投与形態は、一つのカプセルまたは錠剤、または多くのカプセルまたは錠剤であることができる。「単位投与量」は、一つ以上の製薬的に許容される賦形剤と関連して、所望の治療効果を生み出すように計算された本発明の活性化合物のあらかじめ決定された量である。単位投与量における活性成分の量を、実行する特定の処置により、約０．１〜１０００ミリグラムまたはそれ以上まで変更または調整してもよい。
【００４５】
本発明化合物を利用した投与レジメは、受容者の種、年齢、体重、性別および医学的状態、処置される状態の重篤度、投与ルート、受容者の代謝性および排出性機能のレベル、投与される投与形態、投与される特定の化合物およびその塩などを含むが、これらに限定されない種々の因子の観点から、医学的または獣医学の分野における当業者により選択される。
【００４６】
好ましくは、本発明化合物は、日用量を一回で投与され、または日用量を、１日あたり２、３またはそれ以上の回数に分けて投与してもよい。経皮的に送達するとき、投与はもちろん継続的になる。
【００４７】
本発明の医薬組成物の投与の適切なルートとしては、例えば経口投与、目薬投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与、または腸管投与；筋肉内注入、皮下注入、髄内注入を含む非経口送達（ボーラスまたは点滴）、ならびに鞘内注入、直接心室内注入、静脈内注入、腹腔内注入、鼻腔内注入、または眼球内注入が挙げられる。本発明化合物はまた、例えば内皮細胞特異的抗体でコーティングしたリポソームのような標的薬物送達系にて投与することができる。
【００４８】
固形製剤としては、粉剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。
【００４９】
無菌の液体製剤としては、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、それ自体知られている方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、微粒子化、乳化、カプセル化、エントラッピングまたは凍結乾燥過程により、製造することができる。
【００５１】
以下の医薬製剤１および２は、単なる例示であり、何ら本発明の範囲を限定するものと意図されない。「活性成分」は、構造式Ｉの化合物またはその塩を意味する。
【００５２】
製剤１
以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する：
成分：
量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                                                  ２５０
乾燥デンプン                                              ２００
ステアリン酸マグネシウム                                    １０
合計                                                      ４６０ｍｇ
【００５３】
製剤２
以下の成分を用いて錠剤を調製する：
量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                                                  ２５０
微晶質セルロース                                          ４００
乾式二酸化ケイ素                                            １０
ステアリン酸                                                  ５
合計                                                      ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮してそれぞれ重量６６５ｍｇの錠剤を製造する。
【００５４】
もう一つの本発明化合物の態様において、該化合物を、炭素−１４のような放射性同位元素で標識するか、またはトリチウム化する。該放射性同位元素で標識した化合物またはトリチウム化した化合物は、新規選択的ＰＰＡＲ受容体アゴニストを同定するためのインビトロ分析のための参照標準物質として有用である。
【００５５】
本発明化合物は、インスリン分泌の調節のため、および研究用ツールとしての使用に有用であり得る。本発明の範囲内における特定の化合物および状態が好ましい。以下の状態、発明の態様および表に示した化合物の特徴は、独立して組み合わせて、様々な好ましい化合物および処置条件を生み出すことができる。以下のリストの本発明の態様は、本発明の範囲の限定を何ら意図するものではない。
【００５６】
式Ｉの化合物のいくつかの好ましい特徴は：
（ａ）  Ｒ３はメチルである；
（ｂ）  Ｒ４は水素である；
（ｃ）  Ｒ３０はメチルである；
（ｄ）  Ｒ３０はアルコキシである；
（ｅ）  Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である；
（ｆ）  Ｒ３およびＲ４はそれぞれメチルである；
（ｇ）  Ａはカルボキシルである；
（ｈ）  Ｗは−Ｏ−である；
（ｉ）  Ｗは−Ｓ−である；
（ｊ）  Ｗは−ＮＨ−である；
（ｋ）  Ｗは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ２、ＯＣＨ２およびＳＯ２からなる群から選択される；
（ｌ）  ＸはＣである；
（ｍ）  ＸはＣＨ２Ｃである；
（ｎ）  Ｒ９はメチルである；
（ｏ）  Ｒ９はベンジルである；
（ｐ）  Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキルである；
（ｑ）  Ｒ１０は水素である；
（ｒ）  Ｒ１０はメチルである
（ｓ）  ＺはＮである；
（ｔ）  ＺはＯである；
（ｕ）  ＹはＯである；
（ｖ）  ＹはＳである；
（ｗ）  ＱはＯである；
（ｘ）  ＱはＣである；
（ｙ）  Ｑは、フェニル環に結合しているＷ基に関してメタ配向にフェニル環に結合する；
（ｚ）  Ｑは、フェニル環に結合しているＷ基に関してパラ配向にフェニル環に結合する；
（ａａ）  Ｒ５はメチルである；
（ｂｂ）  Ｒ５はＣ２−Ｃ４アルキルである；
（ｃｃ）  Ｒ５はイソプロピルである；
（ｄｄ）  Ｒ５はアリールアルキルである；
（ｅｅ）  Ｒ５はＷと組み合わせて、Ｒ５基がそこから由来するチアゾールまたはオキサゾール環に縮合している６員シクロへテロアルキル環を形成する；
（ｆｆ）  Ｒ６はＣＦ３である；
（ｇｇ）  Ｒ６は、トリハロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＣ（Ｏ）−、テトラメチルジオキサボロラニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＣＯ２Ｈ、アリールオキシ、アリールチオ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、テトラヒドロピラニルオキシ、モルホリニル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロ−オキシ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される、置換されていることもある基である；
（ｈｈ）  Ｒ７はＣＦ３である；
（ｉｉ）  Ｒ８はＣＦ３である；
（ｊｊ）  Ｒ７はハロである；
（ｋｋ）  Ｒ８は水素である；
（ｌｌ）  Ｔ１はＣである；
（ｍｍ）  Ｔ１はＮである；
（ｎｎ）  アリールはフェニル基である；
（ｏｏ）  ヘテロ環式基はＯを含む；
（ｐｐ）  デルタ受容体を選択的に調節する、式Ｉの化合物；
（ｑｑ）  ガンマ受容体およびデルタ受容体を調節するＰＰＡＲコアゴニストである、式Ｉの化合物；
（ｒｒ）  心血管疾患の処置における使用のための式Ｉの化合物；
（ｓｓ）  シンドロームＸの処置における使用のための式Ｉの化合物；
（ｔｔ）  肥満の制御における使用のための式Ｉの化合物；
（ｕｕ）  糖尿病の処置における使用のための式Ｉの化合物。
（ｖｖ）  ＰＰＡＲ受容体アゴニストである、式Ｉの化合物。
（ｗｗ）  好ましい式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される：
（４−｛１−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、（４−｛１−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、３−（４−｛１−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（２−メチル−４−｛１−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、（２−メチル−４−｛１−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）酢酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、（２−メチル−４−｛１−［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（２−メチル−４−｛１−［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、（４−｛１−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、３−（４−｛１−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸、（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸、（４−｛１Ｒ−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（４−｛１Ｓ−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（２−メチル−４−｛１Ｓ−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）酢酸、（２−メチル−４−｛１Ｒ−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）酢酸、（２−メチル−４−｛１Ｒ−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、（Ｒ）−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（Ｓ）−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（Ｓ）−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（Ｒ）−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（Ｓ）−３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（Ｒ）−３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（Ｒ）−３−（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（Ｓ）−３−（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（Ｒ）−（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（Ｓ）−（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（Ｓ）−（２−メチル−４−｛１−［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、（Ｒ）−（２−メチル−４−｛１−［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、（Ｓ）−３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（４−｛１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（４−｛１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（４−｛１Ｒ−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、（４−｛１Ｓ−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸、３−（２−メチル−４−｛１Ｓ−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛１Ｒ−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝フェノキシ）酢酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］ブタ−３−エニルオキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］ペンチルオキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸、３−［４−（１−｛４−イソプロピル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾール−５−イル｝エトキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸メチルエステル、３−（４−｛１−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［２−（３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−［４−（１−｛４−イソプロピル−２−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］オキサゾール−５−イル｝エト
キシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸、３−（４−｛１−［２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸および３−（４−｛１−［２−（４−ヘキシルカルバモイル−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸。
【００５７】
合成
本発明化合物は、実施例にて具体的に記載したとおり形成させた。さらに、ミツノブプロトコル（Ｏ．ミツノブ，１９８１  シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），ｐ１）および当業者に既知の他の方法を用いて、多くの化合物をより一般的に調製する。代替の合成方法もまた、有効であり、当業者に既知であろう。
【００５８】
例えば、Ａのような中間体を、塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下、試薬Ｂのようなハロゲン化アルキルでアルキル化する。水酸化ナトリウム水溶液または水酸化リチウム水溶液の存在下、加水分解し、酸の生成物を得た。
【化３】
2005529077.tif 000005
あるいは、Ａのような中間体を、ミツノブ反応条件（ＤＥＡＤ／ＰＰｈ３，ＡＤＤＰ／Ｐｂｕ３など）下、アルコールＣとカップリングする。水酸化ナトリウム水溶液または水酸化リチウム水溶液の存在下、加水分解し、酸の生成物を得た：
【化４】
2005529077.tif 000006
リンカー中に窒素を有する化合物について、還元的アミノ化プロトコルを用いる。例えば：
【化５】
2005529077.tif 000007
鈴木カップリングまたはスチル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング反応をビアリール化合物の合成のために用いる：
【化６】
2005529077.tif 000008
【実施例】
【００５９】
（例示）
本明細書中に提供される実施例は、請求項に記載の発明の例示であり、請求項に記載の発明の範囲の限定を何ら意図するものではない。
【００６０】
機器器具分析
赤外スペクトルは、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）７８１分光計により記録する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、常温にてバリアン（Ｖａｒｉａｎ）４００ＭＨｚ分光計により記録する。データは、以下のとおりに記録する：δスケールでの内部標準テトラメチルシランからのｐｐｍでのケミカルシフト、多重度（ｂ＝ブロード，ｓ＝シングレット，ｄ＝ダブレット，ｔ＝トリプレット，ｑ＝カルテット，ｑｎ＝クインテットおよびｍ＝マルチプレット）、積分比、カップリング定数（Ｈｚ）および帰属。１３Ｃ  ＮＭＲは、常温にてバリアン（Ｖａｒｉａｎ）４００ＭＨｚ分光計により記録する。ケミカルシフトは、溶媒の共鳴を内部標準（７７．０ｐｐｍにおけるＣＤＣｌ３および３９．５ｐｐｍにおけるＤＭＳＯ−ｄ６）として使用し、δスケールでのテトラメチルシランからのｐｐｍにおいて記録する。高分解能マススペクトルを、ＶＧ  ＺＡＢ  ３ＦまたはＶＧ  ７０  ＳＥ分光計にて得る。
【００６１】
製造例１
３−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル
【化７】
2005529077.tif 000009
アセト酢酸エチル２．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、予め冷却したＬＤＡ（２．０Ｍ）２０ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍＬ溶液に０℃にて加えた。添加の後、混合物を３０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル３．４２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃にて３０分間撹拌した後、反応を５Ｎ塩酸でクエンチし、エチルエーテルで抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、中和した。濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１．６ｇを得た。
【００６２】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
製造例２
５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【化８】
2005529077.tif 000010
【００６３】
製造例３
２−クロロ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル
【化９】
2005529077.tif 000011
３−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル１．６ｇ（７．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１８ｍＬ溶液に、塩化スルフリル１．１５ｇ（８．５３ｍｍｏｌ）を滴加した。室温にて６時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮により粗製の標記化合物を得、次の工程にさらなる精製をせずに使用した。
【００６４】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
製造例４
５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−クロロ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【化１０】
2005529077.tif 000012
【００６５】
製造例５
２−クロロ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【化１１】
2005529077.tif 000013
【００６６】
製造例６
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１２】
2005529077.tif 000014
トルエン中の４−ブロモ−チオベンズアミド５ｇを、ディーン−シュタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを備えたフラスコ中にて１時間加熱還流した。乾燥４−ブロモ−チオアミド３．４ｇ（１５ｍｍｏｌ）および２−クロロアセト酢酸エチル２．７１ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）をエタノール１０００ｍＬ中にて終夜加熱した。冷却した反応物を濃縮し、ショート・パス（ｓｈｏｒｔ  ｐａｔｈ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含むフラクションを濃縮し、エステル３０．６％を固体として得た。
【００６７】
以下のチアゾールを同様の方法により製造する：
製造例７
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１３】
2005529077.tif 000015
【００６８】
製造例８
４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１４】
2005529077.tif 000016
【００６９】
製造例９
４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１５】
2005529077.tif 000017
【００７０】
製造例１０
４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１６】
2005529077.tif 000018
【００７１】
製造例１１
４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１７】
2005529077.tif 000019
工程Ａ
４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１８】
2005529077.tif 000020
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル１．６ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を、クロロホルム５０ｍＬに溶解した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド１．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル０．４１２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱還流した。反応をＴＬＣによりモニターし、出発物質が消失するまで行った。反応物を室温まで冷却した後、さらなるクロロホルム１００ｍＬにより希釈した。水５０ｍＬを加え、二相を分離した。有機層をブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで得られた物質を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、１．９７ｇまたは９９％収率で得た。
【００７２】
工程Ｂ
４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
フェノール０．５１８ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル２０ｍＬおよび炭酸セシウム２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）と混合し、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応物に、４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル１．９７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＴＬＣによりモニターし、すべての臭素を消費するまで行った。反応物をエチルエーテル１００ｍＬで希釈した後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍＬを加えた。二相を分離した後、有機層を水５０ｍＬおよびブライン５０ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた物質を、フラッシュクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、生成物（１．７５ｇまたは８６％収率）を得た。
【００７３】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
製造例１２
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１９】
2005529077.tif 000021
【００７４】
製造例１３
４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２０】
2005529077.tif 000022
【００７５】
製造例１４
４−（４−ブロモ−フェニルスルファニルメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２１】
2005529077.tif 000023
【００７６】
製造例１５
４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２２】
2005529077.tif 000024
【００７７】
製造例１６
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］メタノール
【化２３】
2005529077.tif 000025
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル１４．９ｇ（４７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６０ｍＬ溶液を、０℃まで冷却し、１Ｍ水素化アルミニウムリチウム４７．３ｍＬ（４７．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温までゆっくり昇温し、室温にて２時間撹拌した後、ＴＬＣ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により、すべての出発エステルが消費されたことが示された。反応物を冷却し、注意深く水２．４ｍＬ、５Ｎ水酸化ナトリウム２．４ｍＬおよび水７ｍＬでクエンチした。明黄褐色固体をセライトに通してろ過し、乾燥し、粗生成物７．７０ｇを得た。メタノールでの再結晶により純粋なアルコールを得た。
【００７８】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
製造例１７
［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］メタノール
【化２４】
2005529077.tif 000026
【００７９】
製造例１８
４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］メタノール
【化２５】
2005529077.tif 000027
【００８０】
製造例１９
４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］メタノール
【化２６】
2005529077.tif 000028
【００８１】
製造例２０
［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］メタノール
【化２７】
2005529077.tif 000029
【００８２】
製造例２１
［４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］メタノール
【化２８】
2005529077.tif 000030
【００８３】
製造例２２
［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］メタノール
【化２９】
2005529077.tif 000031
【００８４】
製造例２３
［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］メタノール
【化３０】
2005529077.tif 000032
【００８５】
製造例２４
［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］メタノール
【化３１】
2005529077.tif 000033
【００８６】
製造例２５
［４−（４−ブロモ−フェニルスルファニルメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］メタノール
【化３２】
2005529077.tif 000034
【００８７】
製造例２６
４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化３３】
2005529077.tif 000035
４−トリフルオロメチル安息香酸０．１００ｇ（０．２３９ｍｍｏｌｅ）のメタノール２．０ｍＬ溶液に、水酸化ナトリウム０．０９３ｇ（０．２８７ｍｍｏｌｅ）を加え、室温にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、減圧乾燥し、４−トリフルオロメチル−安息香酸ナトリウムを白色固体として得た。次いでこれを氷酢酸５００ｍＬ中にて、酢酸アンモニウム８．３２ｇ（１０７．９ｍｍｏｌｅ）と混合し、１００℃にて１６時間加熱した。溶媒をロータ−ベーパーで留去した後、残渣を酢酸エチル３００ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム３００ｍＬで分液した。水層を酢酸エチル３００ｍＬでもう一度抽出した。集めた有機層をブライン（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出）でのクロマトグラフィーにより精製し、濃縮し、標記化合物を白色固体として得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］３００（Ｍ＋＋Ｈ）
【００８８】
製造例２７
［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］メタノール
【化３４】
2005529077.tif 000036
４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル４．６３ｇ（１５．４７ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ１００ｍＬ溶液に、０℃にて水素化ホウ素リチウムを一度に加えた。反応物を室温まで昇温し、１時間撹拌した。さらに水素化ホウ素リチウムを加え、反応物を６０℃にて３０分間加熱した。過剰量の水素化ホウ素リチウムを、６Ｎ塩酸５０ｍＬを０℃にて滴下することにより処理した。混合物を酢酸エチル３００ｍＬおよびブライン３００ｍＬで分液した。有機層をブライン（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出して精製し、濃縮して標記化合物を白色固体として得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８９】
製造例２８
１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エタノール
【化３５】
2005529077.tif 000037
工程Ａ
４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５カルボアルデヒド
【化３６】
2005529077.tif 000038
塩化オキサリル（２．０Ｍ／ＤＣＭ）３．５２ｍＬ（７．０４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン５０ｍＬ溶液に、ＤＭＳＯ０．９９８ｍＬ（１４．１ｍｍｏｌｅ）を注入し、−７８℃にて１５分間撹拌した。次いで［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］メタノール１．５９ｇ（５．８６ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン１０ｍＬ溶液を加えた。３０分間撹拌した後、トリエチルアミン４．０８ｍＬ（２９．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応物をさらに３０分間−７８℃に維持した後、室温まで２時間かけて昇温し、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製し、濃縮し、標記化合物を白色固体として得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
工程Ｂ
１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エタノール
４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボアルデヒド０．７９３ｇ（２．９５ｍｍｏｌｅ）の０℃ＴＨＦ３０ｍＬ溶液に、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル（３．０Ｍ）２．０ｍＬ（０．６０ｍｍｏｌｅ）溶液を滴加した。反応物を５分間撹拌した後、室温まで３０分かけて昇温した。反応を塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬでクエンチし、酢酸エチル５０ｍＬおよび水５０ｍＬで分液した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標記化合物を白色固体として得た。粗生成物を次の工程にさらに精製せずに使用した。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９１】
製造例２９
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エタノール
【化３７】
2005529077.tif 000039
工程Ａ
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボアルデヒド
【化３８】
2005529077.tif 000040
クロロホルム１１０ｍＬ中の［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］メタノール５．０ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン２．４ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間加熱還流し、室温まで冷却し、セライトに通してろ過した。濃縮し、標記化合物５ｇを得た。
【００９２】
工程Ｂ
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エタノール
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボアルデヒド１．５ｇ（５．５３ｍｍｏｌｅ）の０℃ＴＨＦ５０ｍＬ溶液に、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル（３．０Ｍ）２．０ｍＬ（６．０ｍｍｏｌｅ）溶液を滴加した。反応物を５分間撹拌した後、２時間かけて室温まで昇温した。反応を塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬでクエンチし、エチルエーテル５０ｍＬおよび水５０ｍＬで分液した。水層をエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより標記化合物１．３５ｇを得た。
【００９３】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
製造例３０
１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エタノール
【化３９】
2005529077.tif 000041
【００９４】
製造例３１
１−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エタノール
【化４０】
2005529077.tif 000042
【００９５】
製造例３２
１−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エタノール
【化４１】
2005529077.tif 000043
【００９６】
製造例３３
１−［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エタノール
【化４２】
2005529077.tif 000044
【００９７】
製造例３４
１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エタノール
【化４３】
2005529077.tif 000045
【００９８】
製造例３５
１−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エタノール
【化４４】
2005529077.tif 000046
【００９９】
製造例３６
１−［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エタノール
【化４５】
2005529077.tif 000047
【０１００】
製造例３７
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エタノール
【化４６】
2005529077.tif 000048
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボアルデヒド０．５ｇ（１．８４ｍｍｏｌｅ）の０℃ＴＨＦ２０ｍＬ溶液に、塩化ベンジルマグネシウムのＴＨＦ（２．０Ｍ）１．０ｍＬ（２ｍｍｏｌｅ）溶液を滴加した。反応物を５分間撹拌した後、２時間かけて室温まで昇温した。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、エチルエーテルおよび水で分液した。水層をエチルエーテルで抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより標記化合物を得た。
【０１０１】
製造例３８
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エタノール
【化４７】
2005529077.tif 000049
工程Ａ
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−安息香酸３４．０ｇ（０．１６９ｍｏｌ）のＤＭＦ４５０ｍＬ溶液を、常温にて水素化ナトリウム６．４ｇ（０．１６ｍｏｌ，６０％オイルディスパージョン）を少しずつ加えた。懸濁液を９０℃まで加熱し、２−クロロ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル２７．７ｇ（０．１４４ｍｏｌ）をニート（ｎｅａｔ）で加えた。残った塩化物は、ＤＭＦ２５ｍＬを用いて反応フラスコに洗い流した。反応混合物を１８時間撹拌し、冷却し、水６００ｍＬで処理した。混合物を酢酸エチル７５０ｍＬで抽出した。有機層をブライン（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、泡状物５６ｇとした。このジエステルを酢酸５００ｍＬに溶解し、常温にて酢酸アンモニウム８０ｇ（１．０ｍｏｌ）で処理し、１２０℃にて２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル５００ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ１２５ｍＬ）で分液した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（６：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２６．６ｇ（５５％）を得た。
【０１０２】
工程Ｂ
［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］メタノール
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル２０．６ｇ（６０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３００ｍＬ溶液を、氷−水浴中で冷却し、水素化アルミニウムリチウム２．８ｇ（７３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応は、１．５時間後に終了した。氷の小片（〜１０ｇ）を加え、過剰のヒドリド試薬をクエンチし、無水硫酸ナトリウム（〜５０ｇ）を加えた。粘稠な懸濁液を３０分間撹拌し、セライトに通してろ過し、ＴＨＦ６００ｍＬで洗浄した。ろ液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体１７．９ｇ（９９％）を得た。
【０１０３】
工程Ｃ
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−カルボアルデヒド
［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］メタノール１７．９ｇ（６０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４５０ｍＬ溶液を、常温にて酢酸１，１−ジアセトキシ−３−オキソ−１λ５−ヨーダ−２−オキサ−インダン−１−イルエステル３９ｇ（９２ｍｍｏｌ，デス・マーチン（Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ）試薬）により処理した。懸濁液を１時間撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２５０ｍＬおよびジクロロメタン１５０ｍＬで分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、集めた水層をジエチルエーテル３００ｍＬで逆抽出した。集めた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（６：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体１４．４ｇ（８１％）を得た。
【０１０４】
工程Ｄ
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エタノール
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−カルボアルデヒド１４．４ｇ（８４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３００ｍＬ溶液を、−７８℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム２５ｍＬ（７５ｍｍｏｌ，３Ｍジエチルエーテル）を滴下した。１時間後、さらに臭化メチルマグネシウム１２ｍＬ（３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍＬを滴加した。混合物を塩化アンモニウム溶液１０ｍＬ、１Ｎ塩酸２５ｍＬおよびジエチルエーテル３００ｍＬで分液した。有機層をブライン１５０ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（９：１〜５：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体９．５ｇ（６３％）を得た。
【０１０５】
製造例３９
１−［２−（−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エタノール
【化４８】
2005529077.tif 000050
製造例３８のような上記一連の手順により、４−ブロモ−安息香酸を１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エタノールに変換した。
２−（３−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル：１３５ｍｍｏｌスケール，３５％
［２−（３−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］メタノール：４５ｍｍｏｌスケール，１００％
２−（３−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−カルボアルデヒド：４５ｍｍｏｌ，６９％
１−［２−（３−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エタノール：２９ｍｍｏｌスケール，１００％
【０１０６】
製造例４０
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エタノール
【化４９】
2005529077.tif 000051
工程１
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチルエステル
Ｄ，Ｌアラニンメチルエステル１８．５ｇ（１３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４２ｍＬ（３００ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン３００ｍＬを氷／水浴中で撹拌した。塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル２５ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温にて２０時間撹拌した。水５００ｍＬおよび１Ｍ塩酸１００ｍＬをうまく加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブライン（それぞれ２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して容積１００ｍＬとした。混合物をヘキサン２００ｍＬで希釈し、０℃まで１時間かけて冷却し、白色固体をろ過し、減圧乾燥して２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチルエステル２６．５ｇ（８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：２７６（Ｍ＋＋１）
【０１０７】
工程２
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチルエステル２６．３ｇ（９５．６ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム２００ｍＬおよびＴＨＦ１００ｍＬの混合物を、室温にて２０時間撹拌した。得られた透明溶液を氷／水浴上で冷却し、濃塩酸でｐＨを２に調節した。生成物を酢酸エチル２５０ｍＬで３回抽出した。集めた抽出物をそれぞれ１００ｍＬの水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸を白色固体２４．６ｇ（９５％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２６０
【０１０８】
工程３
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］メタノール
２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸３３．４ｇ（１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル１１１ｍＬ（１．２７ｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を加え、溶液を終夜撹拌した。揮発物を減圧留去し、トルエン２０ｍＬを加えた。次いでトルエンを減圧留去した。得られた粗製の油状物をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン２７ｍＬ（１９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール５０ｍＬを加えた。３時間後、揮発物を減圧留去し、粗製の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル１２．６ｇ（３５％）を得た。このエステル２．０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬに溶解することによりアルコールに還元し、４当量の水素化ホウ素リチウム０．６１０ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］メタノール１．８ｇ（１００％）を得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２５８
【０１０９】
工程４
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボアルデヒド
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］メタノール２．４２ｇ（９．４１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１００ｍＬを室温にて撹拌した。デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン８．０ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水およびブライン（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、８：２ヘキサン：酢酸エチルの混合物で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボアルデヒドを白色固体２．１２ｇ（８９％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）２５６
【０１１０】
工程５
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エタノール
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボアルデヒド１．３２ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ５０ｍＬの溶液を、０℃にて撹拌した。臭化メチルマグネシウム２．２ｍＬ（６．７１ｍｍｏｌ，３Ｍ）を滴加し、得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応が完了しなかったので、さらに臭化メチルマグネシウム１ｍＬ（３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間室温にて撹拌した。混合物を氷／水浴上で冷却し、塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを加えた。生成物を酢酸エチル７５ｍＬで３回抽出し、集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、１：１ヘキサン：酢酸エチルの混合物で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エタノールを象牙色固体１．１２ｇ（８０％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）２７２
【０１１１】
製造例４１
２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オール
【化５０】
2005529077.tif 000052
本化合物を、製造例４０を用いて類似の方法で調製した。工程１〜４は先に記載したものと全く同一である。工程５は、臭化イソプロピルマグネシウムを用いて行い、２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オールを得た。
【０１１２】
製造例４２
１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エタノール
【化５１】
2005529077.tif 000053
工程１
２−クロロ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
イソブチリル酢酸エチル１２．０ｇ（７５．８５ｍｍｏｌ）を０℃にてジクロロメタン７５ｍＬ中において撹拌した。塩化スルフリル６．５ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを注意深く加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄し、集めた有機層を水およびブライン（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、一定質量まで濃縮し、２−クロロ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステルを無色油状物１４．６ｇ（１００％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）１９３
【０１１３】
工程２
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム１．９ｇ（４６．３ｍｍｏｌ，６０％鉱油）およびＤＭＦ５０ｍＬを室温にて撹拌し、４−（トリフルオロメチル）安息香酸８．０ｇ（４２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーに、２−クロロ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル８．５ｇ（４４．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃まで３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水１００ｍＬで希釈し、生成物を酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。有機層を水（１００ｍＬｘ３）およびブライン１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、一定質量まで濃縮し、４−トリフルオロメチル−安息香酸１−エトキシカルボニル−３−メチル−２−オキソ−ブチルエステルを無色油状物１４．６ｇ（１００％）として得た。得られた油状物を酢酸１００ｍＬおよび酢酸アンモニウム９．７５ｇ（１２６．５ｍｍｏｌ）の混合物中で、１時間還流撹拌した後、室温にて２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬで分液した。層を分離し、水層を酢酸エチル１００ｍＬで洗浄した。有機抽出物を集め、水およびブライン（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカ（９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルを白色固体８．１ｇ（６０％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）３２８
【０１１４】
工程３
［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］メタノール
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル０．５３ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）を０℃にてＴＨＦ２５ｍＬ中で撹拌した。水素化アルミニウムリチウム０．１２２ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を１Ｍ塩酸水溶液１０ｍＬで注意深く希釈し、生成物を酢酸エチル（７５ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］メタノールを白色固体０．４６ｇ（１００％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）２８６
【０１１５】
工程４
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボアルデヒド
［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］メタノール０．４６ｇ（１．６１２ｍｍｏｌ）、デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン１．３６ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン２５ｍＬを室温にて１時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬで希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄した。有機洗液を集め、ブライン５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。生成物をシリカ（３：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボアルデヒドを白色固体０．４１ｇ（９０％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）２８４
【０１１６】
工程５
１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エタノール
製造例４０工程５と同様の手順に従った。
【０１１７】
製造例４３
１−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エタノール
【化５２】
2005529077.tif 000054
ピバロイル酢酸エチルを工程１の出発物質として用いて製造例４２と同様の方法で本化合物を調製した。
【０１１８】
製造例４４
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オール
【化５３】
2005529077.tif 000055
工程１
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸５．０ｇ（１９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル１６．７ｍＬ（１９１．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２滴を加え、溶液を終夜撹拌した。揮発物を減圧留去し、トルエン２０ｍＬを加えた。次いでトルエンを減圧留去した。得られた粗製の油状物をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン１３．４ｍＬ（９６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩９．４ｇ（９６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を１Ｍ塩酸水溶液および酢酸エチルで分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。生成物をシリカ（８：２ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを白色結晶固体２．４ｇ（４０％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）３１５
【０１１９】
工程２
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オン
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド１．０ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）を、−７８℃にてＴＨＦ１５ｍＬ中において撹拌した。３Ｍ臭化エチルマグネシウム／エーテル２．１ｍＬ（４．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで昇温した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で洗浄した。集めた洗液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカ（７：３ヘキサン：酢酸エチルにより溶出）により精製し、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オンを象牙色固体０．７０ｇ（７８％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）２８４．
【０１２０】
工程３
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オール
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オン０．６８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ５ｍＬを０℃にて撹拌した。水素化ホウ素リチウム０．１４ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃にて１０分間撹拌し、室温にて３０分間撹拌した。混合物を１Ｍ塩酸水溶液により希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機洗液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカ（８：２ヘキサン：酢酸エチル〜１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オールを象牙色固体０．６９ｇ（１００％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）２８６
【０１２１】
製造例４５
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］ブタ−３−エン−１−オール
【化５４】
2005529077.tif 000056
工程２における試薬として臭化アリルマグネシウムを用いて製造例４４と同様の方法により、本化合物を調製した。
【０１２２】
製造例４６
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］ペンタン−１−オール
【化５５】
2005529077.tif 000057
工程２における試薬としてｎ−ブチルリチウムを用いて製造例４４と同様の方法により、本化合物を調製した。
【０１２３】
製造例４７
１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］エタノール
【化５６】
2005529077.tif 000058
【０１２４】
製造例４８
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エタノール
【化５７】
2005529077.tif 000059
【０１２５】
製造例４９
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オール
【化５８】
2005529077.tif 000060
工程１
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−オキサゾール−５−オン
３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）酪酸メチルエステル４．７５ｇ（１６．４２ｍｍｏｌ）を無水酢酸２５ｍＬに溶解し、９５℃まで３時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬで分液し、層を分離し、有機相を水およびブライン（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲル（９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−オキサゾール−５−オンを無色油状物として得、放置して白色結晶固体４．１４ｇ（９３％）に凝固させた。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）２７２
【０１２６】
工程２
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロピオン酸エチルエステル
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−オキサゾール−５−オン１．０ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）および（カルボエトキシエチリジン）トリフェニル−ホスホラン２．６７ｇ（７．３７ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬ中で３時間還流撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカ（９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロピオン酸エチルエステルを薄橙色油状物１．１１ｇ（８５％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）３５６
【０１２７】
工程３
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オール
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロピオン酸エチルエステル１．１１ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ５０ｍＬを０℃にて冷却した。水素化アルミニウムリチウム０．２４ｇ（６．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて２０時間撹拌した。混合物を０℃にて冷却し、１Ｍ塩酸水溶液５０ｍＬを注意深く加えた。次いで混合物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、層を分離した。酢酸エチル１００ｍＬで洗浄し、有機洗液を集め、水およびブライン（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、一定質量まで濃縮し、２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オールを薄橙色油状物１．０３ｇ（１００％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）３１４
【０１２８】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
製造例５０
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オール
【化５９】
2005529077.tif 000061
【０１２９】
製造例５１
２−［４−イソプロピル−２−（４−フェノキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オール
【化６０】
2005529077.tif 000062
【０１３０】
製造例５２
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オール
【化６１】
2005529077.tif 000063
【０１３１】
製造例５３
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−１−オールおよび２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−１−オール
【化６２】
2005529077.tif 000064
工程Ａ
４−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルおよび４−ブロモ−２，２−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
臭素１８．４ｇ（１１５ｍｍｏｌ）のクロロホルム３０ｍＬ溶液を、クロロホルム１２０ｍＬ中の２−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルおよび２，２−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル１６．５ｇの混合物に、０〜５℃にて滴加した。臭素の滴加後、混合物を室温までゆっくり昇温し、終夜撹拌した。次いで反応を氷水によりクエンチし、層を分離した。有機層を冷水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、標記化合物を得、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０１３２】
工程Ｂ
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステルおよび２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステル
エタノール５００ｍＬ中の４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド７．７０ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）および工程Ａで得られた粗生成物９．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）の混合物を４日間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１１ｇを得た。
【０１３３】
工程Ｃ
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−１−オールおよび２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−１−オール
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステルおよび２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステル１０．６ｇのＴＨＦ５０ｍＬ溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（１．０Ｍ）３３ｍＬ溶液を０℃にて加えた。２時間後、反応を水および水酸化ナトリウムによりクエンチし、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−１−オール４．３ｇ、および２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−１−オール２．６ｇを得た。
【０１３４】
製造例５４
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オールおよび２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール
【化６３】
2005529077.tif 000065
工程Ａ
４−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルおよび４−ブロモ−２，２−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
臭素１８．４ｇ（１１５ｍｍｏｌ）のクロロホルム２０ｍＬ溶液を２−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルおよび２，２−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル約１１５ｍｍｏｌのクロロホルム１２０ｍＬ中の混合物に０〜５℃にて滴加した。臭素の添加後、混合物を室温までゆっくり昇温させ、終夜撹拌した。次いで反応を氷水によりクエンチし、層を分離した。有機層を氷水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮により、標記化合物を得、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０１３５】
工程Ｂ
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステルおよび２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステル
４−トリフルオロメチル−安息香酸７．６ｇ（４０ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍＬ溶液に、水酸化ナトリウム１．６ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、メタノールを留去した。残渣をＤＭＦ５０ｍＬに移し、工程Ａで得られた粗生成物１０ｇを加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール１５０ｍＬに移し、酢酸アンモニウム６．１７ｇで処理し、７０℃にて１２時間加熱した。エタノールを留去し、残渣を氷酸７５０ｍＬ中の酢酸アンモニウム１２．３ｇと混合し、１００℃にて２日間加熱した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに移し、水およびブラインで洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステル３．４０ｇ、および２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステル２．８０ｇを得た。
【０１３６】
工程Ｃ
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール
【化６４】
2005529077.tif 000066
工程Ｂで得られた２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステル３．４ｇのＴＨＦ２０ｍＬ溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（１．０Ｍ）１４ｍＬ溶液を０℃にて加えた。２時間後、反応を水および水酸化ナトリウムでクエンチし、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール０．８８ｇを得た。
【０１３７】
工程Ｄ
２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール
【化６５】
2005529077.tif 000067
工程Ｂで得られた２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステル２．８ｇのＴＨＦ１４ｍＬ溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（１．０Ｍ）１３ｍＬ溶液を０℃にて加えた。２時間後、反応を水および水酸化ナトリウムによりクエンチし、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール２．３ｇを得た。
【０１３８】
製造例５５
２−メチル−２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−１−オール
【化６６】
2005529077.tif 000068
工程Ａ
４−ブロモ−２，２−ジメチル−３−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル
臭素２４ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム３０ｍＬ溶液を、２，２−ジメチル−３−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル２５．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム１２６ｍＬ溶液に０〜５℃にて滴加した。臭素の添加後、混合物を室温までゆっくり昇温し、終夜撹拌した。次いで反応を氷水によりクエンチし、層を分離した。有機層を冷水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮により、標記化合物３６．９ｇを得、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０１３９】
工程Ｂ
２−メチル−２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステル
エタノール６００ｍＬ中の４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド１２．３ｇ（６０ｍｍｏｌ）および工程Ａで得られた粗生成物１６．６ｇ（６６ｍｍｏｌ）の混合物を３日間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１４．５ｇを得た。
【０１４０】
工程Ｃ
２−メチル−２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−１−オール
２−メチル−２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステル１４．５ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍＬ溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（１．０Ｍ）４１ｍＬ溶液を０℃にて加えた。２時間後、反応を水および水酸化ナトリウムによりクエンチし、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２−メチル−２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−１−オール１２．３ｇを得た。
【０１４１】
製造例５６
２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オール
【化６７】
2005529077.tif 000069
工程Ａ
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エタノン
【化６８】
2005529077.tif 000070
クロロホルム３０ｍＬ中での１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エタノール１．０ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン０．４５ｇ（５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、２４時間後、さらに二酸化マンガン３００ｍｇを加え、さらに９時間還流し、反応混合物をセライトに通してろ過した。ろ液の濃縮により、標記化合物１．０ｇを得た。
【０１４２】
工程Ｂ
５−（２−メトキシ−１−メチル−ビニル）−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール
【化６９】
2005529077.tif 000071
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスフィニウム１５．５ｇ（４５．２ｍｍｏｌｅ）のトルエン３３０ｍＬ溶液に、カリウムｔ−ブトキシド５．０７ｇ（４５．２ｍｍｏｌｅ）を一度に加え、３０分間撹拌した後、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エタノン８．６ｇ（３０．１ｍｍｏｌｅ）のトルエン２０ｍＬ溶液を加えた。反応物を４時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した後、ロータ−ベーパーで濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０−１０％酢酸エチルで溶出）により精製し、濃縮し、標記化合物７．０ｇを得た。
【０１４３】
工程Ｃ
２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピオンアルデヒド
【化７０】
2005529077.tif 000072
ＴＨＦ２００ｍＬ中の５−（２−メトキシ−１−メチル−ビニル）−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール７．０ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）を濃塩酸水溶液７ｍＬで５０℃にて２時間処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物３．５ｇを得た。
【０１４４】
工程Ｄ
２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オール
【化７１】
2005529077.tif 000073
２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピオンアルデヒド２．０ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）のエタノール３０ｍＬ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０．２５ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ加えた。反応物を０℃にて１５分間維持し、室温まで２時間かけて昇温した。反応を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出）により標記化合物２．０ｇを得た。
【０１４５】
製造例５７
２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−１−オール
【化７２】
2005529077.tif 000074
工程Ａ
３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル２９．５ｇ（０．１８６５ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）４００ｍＬに溶解した後、撹拌しながら０〜５℃まで冷却した。臭素３０．４ｇ（０．１９０ｍｏｌ）のジクロロメタン８０ｍＬ溶液を、ベータケト−エステルの溶液に２時間かけて滴加した。添加後、混合物を０℃にて０．５時間撹拌した後、氷浴を除去し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質が完全に消費されたことを確認した後、氷水２００ｇを撹拌しながら加えた。有機層を集め、冷水（２ｘ）およびブラインで洗浄した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、透明液体を得た。粗製の４−ブロモ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル４０．２ｇ（０．１６９５ｍｏｌ，９１％収率）をさらに精製せずに用いた。
【０１４６】
工程Ｂ
４−ブロモ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル４．６８ｇ（２０．９８ｍｍｏｌ）を変性エタノール１００ｍＬに溶解し、パラ−トリフルオロメチルチオベンズアミド４．３１ｇ（２１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を空気雰囲気にし、窒素を流した後、加熱還流した。反応は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣによりモニターし、反応終了時、反応物を室温まで冷却した。溶媒を留去し、反応物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いてさらに精製し、純粋な［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］酢酸エチルエステル５．０９ｇ（１４．８２ｍｍｏｌ，７１％収率）を得た。
【０１４７】
工程Ｃ
［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］酢酸エチルエステル２．０２ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬに溶解し、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を室温にてゆっくり加えた。この溶液を室温にて撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。完全に変換した後、ヨウ化メチル５８２ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応をＴＬＣにより追跡した。１８時間後、反応は完了しなかったが、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。二相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製した。純粋な２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸エチルエステル１．３０ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）を５９％収率で得た。
【０１４８】
工程Ｄ
２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸エチルエステル１．０５ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬに溶解した後、撹拌しながら０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム３．１０ｍＬ（ＴＨＦ中１Ｍ，３．１０ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加え、反応をＴＬＣによりモニターした。完全に変換して、反応を水、塩基および水を用いて注意深くクエンチした。セライトを反応物に加え、続いてジエチルエーテルを加え、次いで混合物をセライトプラグに通してろ過した。次いで二相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。純粋な２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−１−オール０．９３０ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、９５％収率で得た。
【０１４９】
製造例５８
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オール
【化７３】
2005529077.tif 000075
工程Ａ
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル１４ｇ（４０．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍＬに溶解した後、窒素雰囲気下、撹拌しながら−３０℃まで冷却した。次いでＮ−メチル、Ｎ−メトキシアミン塩酸塩０．８８１ｇ（９．０４ｍｍｏｌ）を溶液に一度に加えた。塩化イソプロピルマグネシウム８．７３ｍＬ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液，１７．４６ｍｍｏｌ）を冷却した懸濁液に１時間かけてゆっくり加えた。ＴＬＣにより出発物質が完全に消費されたことを確認した後、塩化アンモニウムの３０％溶液を撹拌しながら加えた。反応物をジエチルエーテルで希釈し、抽出した。有機層を集め、冷水（２ｘ）およびブラインで洗浄した。次いで溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーの後、純粋な４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド０．７０５ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１５０】
工程Ｂ
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド７．５６ｇ（２１．０９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１００ｍＬ中において懸濁させ、窒素雰囲気下、撹拌しながら０℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム２８ｍＬ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ，８４．３６ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆっくり反応物に加えた。反応物を室温までゆっくり昇温し、ＴＬＣによりモニターした。出発物質が完全に消費されて、反応物を、１Ｎ塩酸により注意深く中和し、ジエチルエーテルで抽出し、洗浄し、乾燥し、濃縮した。１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エタノン５．４ｇ（１７．２３ｍｍｏｌ，８２％収率）をさらに精製せずに用いた。
【０１５１】
工程Ｃ
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスフィニウム８．８６ｇ（２５．８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン７５ｍＬ中にて懸濁させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．９０ｇ（２５．８４ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。溶液を冷却し、室温にて１時間撹拌した。次いで１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エタノン５．４ｇ（１７．２３ｍｍｏｌ）を無水トルエン２５ｍＬに溶解し、反応混合物にシリンジにより加えた。反応物を室温にて数時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。出発物質が完全に消費されて、反応を飽和塩化アンモニウム溶液により注意深くクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、洗浄し、乾燥し、濃縮した。４−イソプロピル−５−（２−メトキシ−１−メチル−ビニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾールをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０１５２】
工程Ｄ
４−イソプロピル−５−（２−メトキシ−１−メチル−ビニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾールを無水ＴＨＦ１００ｍＬに溶解し、濃塩酸５ｍＬを窒素雰囲気下、撹拌しながら加えた。反応物を５０℃まで加熱し、ＴＬＣによりモニターした。出発物質が完全に消費されて、反応物を注意深く水酸化ナトリウムで中和し、ジエチルエーテルにより抽出し、洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーの後、純粋な２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピオンアルデヒド４．６ｇ（１４．０５ｍｍｏｌ，２工程で８２％）を得た。
【０１５３】
工程Ｅ
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピオンアルデヒド４．０５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を変性エタノール６０ｍＬに室温にて溶解した後、氷浴中で０℃まで冷却した。次いで水酸化ホウ素ナトリウム０．４６７ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ注意深く加えた。反応物を室温までゆっくり昇温し、ＴＬＣによりモニターした。出発物質が完全に消費されて、反応を水により注意深くクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。エタノールを留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーの後、純粋な２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オール４．０ｇ（１２．１４ｍｍｏｌ，９７％）を得た。
【０１５４】
製造例５９
トルエン−４−スルホン酸２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エチルエステル
【化７４】
2005529077.tif 000076
工程Ａ
α，α，α−トリフルオロメチル−パラ−トリル酸５．０ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）の無水アセトン１００ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて４−ブロモ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル６．４ｇ（２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．５ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて０．５時間撹拌した後、氷浴を取り除き、混合物を室温にて１８時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣによりモニターした後、氷水を撹拌しながら加え、混合物を抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の４−トリフルオロメチル−安息香酸３−エトキシカルボニル−１−エチル−２−オキソ−プロピルエステルをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０１５５】
工程Ｂ
４−トリフルオロメチル−安息香酸３−エトキシカルボニル−１−エチル−２−オキソ−プロピルエステル２５ｍｍｏｌを酢酸１００ｍＬに溶解し、乾燥酢酸アンモニウム１０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を窒素雰囲気下、加熱還流した。反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣによりモニターしたが、出発物質の完全な消費が観察されず、次いで冷却した。冷却した反応物を濃縮し、酢酸エチル２５０ｍＬで希釈した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬ、続いて水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含むフラクションを濃縮し、［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］酢酸エチルエステル４．０ｇ（１２．２２ｍｍｏｌ，５０％収率）を得た。
【０１５６】
工程Ｃ
無水ＴＨＦ１００ｍＬ中の［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］酢酸エチルエステル４．０ｇ（１２．２２ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、１Ｍ水素化アルミニウムリチウム１２．２ｍＬ（１２．２ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応をＴＬＣによりモニターした。次いで反応を水２．４ｍＬ、５Ｎ水酸化ナトリウム２．４ｍＬおよび水７ｍＬにより注意深くクエンチした。明黄褐色固体をセライトに通してろ過し、乾燥し、粗製の２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エタノール２．７４ｇ（９．６０ｍｍｏｌ，７９％収率）を得た。
【０１５７】
工程Ｄ
２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エタノール２．７４ｇ（９．６０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン５０ｍＬ溶液に、ジメチルアミノピリジン０．５００ｇ（４．００ｍｍｏｌ）、トシル酸無水物８．４ｇ（２４ｍｍｏｌ）およびピリジン３．４ｍＬ（４２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。出発アルコールが完全に消費されるまで、反応をＴＬＣによりモニターし、反応物をジクロロメタンにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー後に、純粋なトルエン−４−スルホン酸２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エチルエステル３．０ｇ（６．８２ｍｍｏｌ）を得た。
【０１５８】
製造例６０
トルエン−４−スルホン酸２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピルエステル
【化７５】
2005529077.tif 000077
【０１５９】
製造例６１
トルエン−４−スルホン酸２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロピルエステル
【化７６】
2005529077.tif 000078
【０１６０】
製造例６２
１−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−２−オール
【化７７】
2005529077.tif 000079
工程Ａ
２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］エタノール１．２５ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン２５ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、０℃にてデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン２．６ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温までゆっくり昇温し、ＴＬＣによりモニターした。出発物質が完全に消費された後、反応物をジクロロメタンで希釈し、二相を分離した。有機層を洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製の［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］アセトアルデヒド０．２５３ｇ（０．８４０ｍｍｏｌ，２１％収率）を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製した。
【０１６１】
工程Ｂ
［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］アセトアルデヒド０．２５３ｇ（０．８４０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、撹拌しながら０℃まで冷却した。エーテル中３．０Ｍの臭化メチルマグネシウム０．３００ｍＬ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り除いた。室温までゆっくり昇温した後、反応をＴＬＣによりモニターした。出発物質が完全に消費された後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、エーテルで希釈した。二相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製した。１−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−２−オール０．２２２ｇ（０．７０４９ｍｍｏｌ）を７０％収率で得た。
【０１６２】
製造例６３
Ｃ−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］メチルアミン
【化７８】
2005529077.tif 000080
工程Ａ
４−アジドメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール
【化７９】
2005529077.tif 000081
４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール２．４ｇ（８．７１ｍｍｏｌ）のメタノール１３ｍＬ溶液に、水１０ｍＬ中のアジ化ナトリウム１．１３ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間加熱還流し、室温まで冷却し、メタノールをほとんど留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物２．１０ｇを得た。
【０１６３】
工程Ｂ
Ｃ−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］メチルアミン
酢酸エチル５０ｍＬ中の４−アジドメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール１．７０ｇおよび二酸化白銀０．１０６ｇの混合物を、室温にて６０ｐｓｉの水素雰囲気下に５時間置き、反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮し、標記化合物１．３ｇ（８４．２％収率）を得た。
【０１６４】
製造例６４
２Ｒ−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−１−オール
【化８０】
2005529077.tif 000082
ラセミアルコール２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−１−オールをキラルパックＡＤカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ）により分割した。ヘプタン中のエタノールで溶出し、フラクションを濃縮して純粋な鏡像異性体を得た。
【０１６５】
製造例６５
２Ｓ−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール
【化８１】
2005529077.tif 000083
本化合物を製造例６４のようにして得た。
【０１６６】
製造例６６
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化８２】
2005529077.tif 000084
工程Ａ
２−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
乾燥ＤＭＦ２５ｍＬ中の５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（Ｋａｐｐｅ，Ｔ．；Ｗｉｔｏｓｚｙｎｓｋｙｊ，Ｔ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１９７５，３０８（５），３３９〜３４６）２．２８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ブロモイソ酪酸エチル２．２ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３．２６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を８０℃にて１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水３０ｍＬおよびエーテル７５ｍＬで分液した。有機層をブライン１５ｍＬで洗浄した。水層を酢酸エチル３０ｍＬで逆抽出し、有機層をブライン２０ｍＬで洗浄した。集めた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して茶色油状物を得た。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（２．５：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、薄黄色固体３．０４ｇ（８９％）を得た：
ｍｐ  ６５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６２（ｓ，６Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，９．０Ｈｚ），７．３０−７．４３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３４３．１［Ｍ＋１］
【０１６７】
工程Ｂ
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
エタノール２５０ｍＬ中の２−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル９．００ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）を５％パラジウム炭素１．２５ｇおよび水素（６０ｐｓｉ，室温，終夜）で処理した。さらに５％パラジウム炭素１．２５ｇを加え、反応を４０℃にて６時間続けた。混合物をろ過し、濃縮して黄褐色油状物６．２５ｇを得た。この油状物は、９ｍｏｌ％の２−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを含む。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５１（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，８．８Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１６８】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
製造例６７
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化８３】
2005529077.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２４（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）
【０１６９】
製造例６８
（４−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化８４】
2005529077.tif 000086
工程Ａ
４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノール
酢酸エチル４０ｍＬ中の２−アリル−４−ベンジルオキシフェノール（ＷＯ  ９７２８１３７  Ａ１  １９９７０８０７，Ａｄａｍｓ，Ａ．Ｄ．ら）５．００ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）を５％パラジウム炭素０．２５ｇおよび水素（１ａｔｍ）で常温にて１８時間処理した。混合物をろ過し、濃縮した。粗生成物をバイオタージュ（Ｂｉｏｔａｇｅ）中圧クロマトグラフィーシステム（４０Ｌ順相カートリッジを用い、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出）により精製し、黄褐色固体２．８ｇ（５６％）を得た。
Ｒｆ＝０．３３（２５％酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０１７０】
工程Ｂ
（４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノキシ）酢酸エチルエステル
４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノール０．５０ｇ，（１．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ７ｍＬ溶液を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム０．１５ｇ（３．８ｍｍｏｌ，６０％オイルディスパージョン）で処理した。氷浴を取り除き、ブロモ酢酸エチル０．４３ｍＬ（３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を油浴（Ｔ＝８５℃）中においた。１８時間後、反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ブライン（２ｘ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。粗生成物をラジアル（ｒａｄｉａｌ）クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製し、黄褐色固体０．６２ｇ（９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＩＡ）ｍ／ｅ  ３２９（Ｍ＋１）
【０１７１】
工程Ｃ
（４−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）酢酸エチルエステル
（４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノキシ）酢酸エチルエステル０．６０ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍＬ溶液を、５％パラジウム炭素７５ｍｇおよび水素（６０ｐｓｉ）で常温にて２４時間処理した。混合物をろ過し、濃縮した。粗生成物をラジアル（ｒａｄｉａｌ）クロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）により精製し、黄褐色固体０．２５ｇ（５７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＩＡ）ｍ／ｅ  ２３９（Ｍ＋１）
【０１７２】
製造例６９
（４−メルカプト−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化８５】
2005529077.tif 000087
工程Ａ
（４−クロロスルホニル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
フェノキシ−酢酸エチルエステル９．１ｍＬをクロロスルホン酸１５ｍＬに０℃にて滴加した。反応物を０℃にて３０分間撹拌し、室温まで昇温させた。２時間後、反応混合物を氷に注ぎ、固体生成物をろ過により集め、減圧乾燥した。
【０１７３】
工程Ｂ
（４−メルカプト−フェノキシ）酢酸エチルエステル
エタノール４．４ｍＬ中の（４−クロロスルホニル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．９８ｇ（３．５ｍｍｏｌ）およびスズ粉末２．１ｇの混合物に、窒素雰囲気下、ジオキサン中の塩酸（１．０Ｍ）４．４ｍＬを加えた。混合物を２時間加熱還流し、氷およびジクロロメタンに注ぎ、ろ過した。層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０１７４】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
製造例７０
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化８６】
2005529077.tif 000088
本化合物をまた、以下の手順により製造することができる：
ジクロロエタン５００ｍＬ中の亜鉛粉末（１０μｍ）７８．１６ｇ（１．２ｍｏｌ）およびジクロロジメチルシラン１５４．３０ｇ（１４５．０２ｍＬ，１．２ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、（４−クロロスルホニル−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１００ｇ（．３４ｍｏｌ）および１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン１１６．９８ｇ（１１２．０５ｍＬ，１．０２ｍｏｌ）のジクロロエタン１Ｌ溶液を加えた。添加を、内部温度を〜５２℃に維持できる速度にて、必要に応じて冷却水で冷却しながら行った。添加の完了後、混合物を７５℃にて１時間加熱した。次いで室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。ＭＴＢＥを加え、飽和塩化リチウム溶液で２回洗浄し、再び減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル中に取り、ヘキサン（４ｘ）で洗浄し、減圧濃縮し、二相混合物を得た。分液漏斗中に放置し、層を分離し、生成物を下層に保った。シリカゲルプラグ１ｋｇ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に通してろ過し、続いて濃縮し、透明無色油状物６１ｇ（７９％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）
【０１７５】
製造例７１
（４−メルカプト−２−プロピル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化８７】
2005529077.tif 000089
【０１７６】
製造例７２
３−（４−メルカプト−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化８８】
2005529077.tif 000090
工程Ａ
３−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル５．０ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン１００ｍＬに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン０．５００ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７．０ｍＬ（５１．５ｍｍｏｌ）および塩化ジメチルアミノチオカルバモイル４．５ｇ（３２．１７ｍｍｏｌ）と混合した。反応物を窒素雰囲気下、加熱還流した。すべてのフェノールが消費するまで、２０時間反応をＴＬＣによりモニターした。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈した。水７５ｍＬを加え、二層を分離した。有機層をブライン７５ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を減圧乾燥した。
【０１７７】
工程Ｂ
３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
前の工程から粗生成物として得た、３−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルをテトラデカン７５ｍＬで希釈し、窒素雰囲気下、加熱還流した。すべての変換が終了するまで、２０時間反応をＴＬＣによりモニターした。反応物を室温まで冷却した後、テトラデカンを得られた油状物からデカンテーションして除いた。残渣をヘキサンで数回洗浄した。次いでこの油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（５．０１ｇまたは６９％，２工程）を得た。
【０１７８】
工程Ｃ
３−（４−メルカプト−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル５．０１ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬで希釈し、これにナトリウムメトキシド（メタノール中４Ｍで１．７ｍＬ，７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、加熱還流し、ＴＬＣによりモニターした。完全に変換した（２０時間）後、反応物を１Ｎ塩酸７．２３ｍＬで中和し、酢酸エチル１５０ｍＬで希釈した。二相を分離し、有機層を水７５ｍＬ、次いでブライン７５ｍＬで洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、粗生成物４．４３ｇを得、さらに精製せずに用いた。
【０１７９】
製造例７３
４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−メチル−安息香酸
【化８９】
2005529077.tif 000091
工程Ａ
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸ベンジルエステル
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸ベンジル２５．３ｇ（０．１１８ｍｏｌ）のＤＭＦ２００ｍＬ溶液に、炭酸セシウム７６．６ｇ（０．２３５ｍｏｌ）を加え、続いて臭化ベンジル１５．４ｍＬを加えた。室温にて２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通してろ過した。ろ液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た。
【０１８０】
工程Ｂ
４−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸ベンジルエステル
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸ベンジルエステル３６ｇ（１１８ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル１０００ｍＬ溶液に、アクリル酸メチル４３．３ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン４２ｍＬを加え、溶液を３回脱気し、窒素で３回満たした。この混合物に、窒素雰囲気下、トリ−ｏ−トリル−ホスファン１４．５ｇおよび酢酸パラジウム５．３４ｇを加えた後、１１０℃にて終夜加熱し、室温まで冷却し、セライトに通してろ過した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに取り、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出）により、標記化合物３１ｇ（８４．７％）を得た。
【０１８１】
工程Ｃ
４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−メチル−安息香酸
ＴＨＦ３００ｍＬ／メタノール１００ｍＬ中の４−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸ベンジルエステル１１．６ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（５％）１．５ｇの混合物を６０ｐｓｉの水素雰囲気下、終夜撹拌した。触媒をろ過して除き、濃縮し、標記化合物８．３ｇ（１００％）を得た。
【０１８２】
製造例７４
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）酢酸メチルエステル
【化９０】
2005529077.tif 000092
工程Ａ
４−メトキシ−２−メチル安息香酸２．５ｇ（１５．０４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル５０ｍＬ中で還流温度にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエン１０ｍＬで希釈し、濃縮した。得られた固体を１８時間減圧乾燥した。得られた酸塩化物をエーテル２０ｍＬ中、０℃にて撹拌した。ジアゾメタン３９．６ｍｍｏｌのエーテル１５０ｍＬ溶液をこの酸塩化物の溶液に加え、１８時間撹拌した。得られたジアゾケトン溶液を濃縮した。残渣をメタノール１００ｍＬ中で撹拌し、安息香酸銀のトリエチルアミン（１０ｍＬ中１．０ｇ）溶液を加え、反応物を６０℃まで加熱し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、１．０Ｎ塩酸水溶液２０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで３回抽出（それぞれ５０ｍＬ）した。抽出物を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブライン（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、同族体エステルを白色固体１．５ｇ（５１％）として得た。
【０１８３】
工程Ｂ
（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）酢酸メチルエステル１．５ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬ中で０℃にて撹拌した。塩化アルミニウム４．１３ｇ（３１ｍｍｏｌ）を加え、続いてエタンチオール２．９ｍＬ（３８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。水５０ｍＬを加え、生成物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）中に抽出し、抽出物を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を無色油状物１．４ｇ（１００％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  １８１
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１８４】
製造例７５
（３−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルエステル
【化９１】
2005529077.tif 000093
工程Ａ
（３−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−フェニル）酢酸５．０ｇ（３２．８６ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬ中で撹拌し、濃（９８％）硫酸３．０ｍＬを加えた。混合物を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を橙色油状物５．４６ｇ（１００％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  １６７
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１８５】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
製造例７６
（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）酢酸メチルエステル
【化９２】
2005529077.tif 000094
橙色油状物
ＭＳ  Ｍ＋＋１  １９７
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１８６】
製造例７７
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化９３】
2005529077.tif 000095
工程Ａ
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
橙色油状物
ＭＳ  Ｍ＋＋１  １８１
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１８７】
製造例７８
（３−メルカプト−フェニル）酢酸メチルエステル
【化９４】
2005529077.tif 000096
工程Ａ
（３−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルエステル５．５ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル５．１１ｇ（４１．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン９．２ｍＬ（６６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．４ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）およびジオキサン５０ｍＬの混合物を１８時間還流し、撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｍ塩酸水溶液２００ｍＬおよび酢酸エチル（３ｘ７５ｍＬ）で分液した。集めた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより精製して生成物をジクロロメタンにより溶出し、標記化合物を茶色油状物６．８ｇ（８１％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２５４
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１８８】
工程Ｂ
（３−ジメチルカルバモイルスルファニル−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル）酢酸メチルエステル６．８ｇ（２６．８４ｍｍｏｌ）をテトラデカン３０ｍＬ中、２５５℃にて８時間撹拌した。混合物を冷却し、残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して生成物をヘキサン〜１：１ヘキサン：酢酸エチルにより溶出し、標記化合物を橙色油状物４．９ｇ（５８％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２５４
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１８９】
工程Ｃ
（３−メルカプト−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−ジメチルカルバモイルスルファニル−フェニル）酢酸メチルエステル２．０ｇ（７．９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム１．４ｇ（２４ｍｍｏｌ）、メタノール５０ｍＬおよび水５ｍＬの混合物を３時間還流し、撹拌した。混合物を濃縮し、生成物を１Ｍ塩酸水溶液５０ｍＬおよび酢酸エチル（３ｘ７５ｍＬ）で分液した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をメタノール５０ｍＬに取り、濃硫酸２ｍＬを加え、混合物を３時間還流した。混合物を濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、標記化合物を薄黄色油状物１．０ｇ（６９％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  １８３
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１９０】
製造例７９
３−（４−ヨードメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化９５】
2005529077.tif 000097
工程Ａ
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル
メチル−４−ブロモ−３−メチル安息香酸５．７ｇ（２４．８８ｍｍｏｌ）、水素化アルミニウムリチウム２９ｍＬ（２９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液）およびＴＨＦ１００ｍＬの混合物を氷／水中で１時間撹拌した。反応を塩酸水溶液５０ｍＬ（１Ｍ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）中に抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をプロピオニトリル１００ｍＬ中に取った。アクリル酸メチル１０ｍＬ（１２１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム１．１２ｇ（５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン３．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．７ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を連続的に加え、得られた反応混合物を１１０℃まで３時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を塩酸水溶液１００ｍＬ（１Ｍ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）および酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（７：３ヘキサン：酢酸エチル〜１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、純粋な生成物を黄色油状物４．７ｇ（９１％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２０７
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１９１】
工程Ｂ
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル４．７ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）、ラネー（Ｒａｎｅｙ）ニッケル０．６６８ｇおよびＴＨＦ６１８ｍＬの混合物を６０ｐｓｉの水素雰囲気下、２４時間撹拌した。触媒をろ過し、混合物を濃縮し、生成物を薄黄色油状物４．３ｇ（９１％）として得た。
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１９２】
工程Ｃ
３−（４−ヨードメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．６２ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．８６ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１０ｍＬの混合物を室温にて撹拌した。ヨウ素０．８３ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）のベンゼン５ｍＬ溶液を加え、黒色混合物を室温にて２時間撹拌した。茶色混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬで希釈し、得られた透明混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、標記化合物を結晶性象牙色固体０．６８ｇ（７２％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ３１９
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１９３】
製造例８０
（４−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル
【化９６】
2005529077.tif 000098
工程Ａ
（４−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル
４−ブロモ−２−メチルフェノール１．０ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム０．２６ｇ（６．４２ｍｍｏｌ，６０％鉱油）、Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ１０ｍＬおよびメチル−２−ブロモアセテート０．５６ｍＬ（５．８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を水５０ｍＬで希釈し、生成物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）中に抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（８：２ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、標記化合物を無色油状物１．０３ｇ（７４％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋  ２５９
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１９４】
製造例８１
３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化９７】
2005529077.tif 000099
工程Ａ
３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）アクリル酸メチルエステル
２−ブロモ−５−ニトロトルエン３．１１ｇ（１４．３９ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル１０５ｍＬ溶液に、ＤＩＰＥＡ５．１ｍＬ（２９．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３回脱気した。アクリル酸メチル５．２ｍＬ（５７．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気した。トリ−ｏ−トリルホスフィン１．７７ｇ（５．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２０．６４ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を最後に２回脱気した後、１１０℃にて４時間加熱した。混合物を冷却し、セライトに通し、ろ液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で分液した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２．９０ｇ（９１％）を得た。
【０１９５】
工程Ｂ
３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
メタノール１００ｍＬ中の３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）アクリル酸メチルエステル１．４７ｇ（６．６４ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素０．２９ｇの混合物を、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）に１２時間さらした。混合物をセライトに通してろ過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．９９ｇ（７７％）を得た。
【０１９６】
製造例８２
３−（２−メチル−４−メチルアミノメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化９８】
2005529077.tif 000100
工程Ａ
３−（４−ホルミル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
クロロホルム５ｍＬ中の３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．４９ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン０．８０ｇ（９．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて４日間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し；セライトを多量の酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．２９ｇ（６０％）を得た。
【０１９７】
工程Ｂ
３−（２−メチル−４−メチルアミノメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸
無水ジクロロメタン１０ｍＬ中の３−（４−ホルミル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．２７ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）０．６０ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、４Åモレキュラーシーブスを加え、続いて酢酸０．０９０ｍＬ（１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．３９ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．１２ｇ（４５％）を得た。
【０１９８】
製造例８３
３−（４−アミノメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化９９】
2005529077.tif 000101
工程Ａ
３−（４−クロロメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル１．０２ｇ（４．９０ｍｍｏｌ）の０℃無水ジクロロメタン１５ｍＬ溶液に、トリエチルアミン０．７５ｍＬ（５．３８ｍｍｏｌ）を、続いて塩化チオニル０．４０ｍＬ（５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで終夜昇温した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１．０１ｇ（９１％）を得た。
【０１９９】
工程Ｂ
３−（４−アジドメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−クロロメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．５２ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ７ｍＬ溶液に、アジ化ナトリウム０．２５ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記化合物０．４９ｇ（９１％）を得た。得られた物質をさらに精製せずに用いた。
【０２００】
工程Ｃ
３−（４−アミノメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
エタノール５０ｍＬ中の３−（４−アジドメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．２０ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素３２ｍｇの混合物を、室温にて終夜、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）にさらした。混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物０．１４ｇ（７８％）を得た。得られた物質をさらに精製せずに用いた。
【０２０１】
製造例８４
３−（４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化１００】
2005529077.tif 000102
工程Ａ
［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル
【化１０１】
2005529077.tif 000103
アスパラギン酸メチルエステル塩酸塩１５．２ｇ（８２ｍｍｏｌ）を水２００ｍＬに溶解し、氷水浴中で０℃まで冷却した。炭酸ナトリウム２５．３ｇ（２３９ｍｍｏｌ）をゆっくり数回に分けて加え、混合物を０℃にて３０分間撹拌した。塩化４−ブロモベンゾイル１６．８ｇ（７７．４ｍｍｏｌ）を室温にてアセトン２０ｍＬに溶解し、滴下漏斗に移した。滴下漏斗をアスパラギン酸混合物に接続し、２時間かけてゆっくり滴加した。反応を０℃にて２時間続けた後、氷浴を取り除いた。室温に達し、反応を完了した。反応物をジクロロメタンで希釈し、濃塩酸で酸性にした。二相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。白色固体をさらに精製せずに用い、収率は定量的であった。
【０２０２】
２−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）コハク酸４−メチルエステル２５．５ｇ（７７．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２００ｍＬに室温にて溶解し、ピリジン３７．２ｍＬ（３８７ｍｍｏｌ）、無水酢酸３９．１ｍＬ（３４８．３ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２．０ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、９０℃まで加熱した。反応をＨＰＬＣによりモニターし、出発物質が完全に消費されて、室温まで冷却した。反応物を酢酸エチルでさらに希釈し、二相を分離した。有機層を１Ｎ塩酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および最後にブラインで数回洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−ペンタン酸メチルエステルをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２０３】
３−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを無水酢酸７５ｍＬに溶解し、濃硫酸５００μＬを４時間かけて５回加えた。反応をＨＰＬＣによりモニターした。次いで反応物を出発物質が消費されるまで、４０℃まで加熱した。次いで反応物を濃縮して乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。本手順により、所望のオキサゾール１１．６ｇ（３７．４ｍｍｏｌ，４８．３％）を得た。
【０２０４】
工程Ｂ
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステル
【化１０２】
2005529077.tif 000104
［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル１１．６ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１５０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、撹拌した。リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ２Ｍ溶液２８ｍＬ（５６．１ｍｍｏｌ）溶液を室温にて、得られた溶液にゆっくり加えた。次いでこれを５０℃まで６時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ヨウ化メチル７．０ｍＬ（１１２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した後、十分な量の水を加え、固体を溶解した。二相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。純粋な２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステル５．５７ｇ（１７．１９ｍｍｏｌ）をカラムクロマトグラフィーの後、４６％収率で単離した。ラセミ体２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステルをキラルセルＯＪカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ）で分割した。０．２％ジメチル−エチルアミンを含むヘプタン中４０％イソプロパノールで１ｍＬ／分にて溶出し、２６０ｎＭにて検出し、フラクションを濃縮して純粋な鏡像異性体エステル（異性体１，９９．８％ｅｅ；異性体２，９９．４％ｅｅ）を得た。
【０２０５】
工程Ｃ
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール
【化１０３】
2005529077.tif 000105
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステル１．５９ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに室温にて溶解した。雰囲気を窒素で置き換え、溶液を氷水浴中で０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム溶液（１ＭＴＨＦ溶液）５．２ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり溶液に加え、反応をＨＰＬＣによりモニターした。完全に変換し、反応をロシェル（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ）塩の飽和溶液でクエンチした。氷浴を取り除き、混合物を室温まで昇温した。反応物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、固体を溶解した。二相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール１．２５ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）をさらに精製せずに用いた（８２％収率）。
【０２０６】
工程Ｄ
３−（４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化１０４】
2005529077.tif 000106
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール１．２５ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）の無水トルエン２０ｍＬ溶液を、３回脱気して窒素で満たし、氷水浴中で０℃まで冷却した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン１．５０ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃にて反応混合物に加え、続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン１．５ｇ（６．０ｍｍｏｌ）および３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル９８９ｍｇ（５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌し、混合物をシリカゲルカラムに充填した。クロマトグラフィーにより標記化合物５９２ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を３１％収率で得た。
【０２０７】
製造例８５
［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル
【化１０５】
2005529077.tif 000107
工程Ａ
アスパラギン酸メチルエステル塩酸塩５７ｇ（３１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍＬに溶解し、氷水浴中で０℃まで冷却した。トリエチルアミン７５ｍＬ（４４４ｍｍｏｌ）を数回に分けてゆっくり加え、混合物を０℃にて撹拌した。その間に、６−クロロニコチン酸３５ｇ（２２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍＬに溶解し、ＤＭＦを一滴加え、氷水浴中で０℃まで冷却した。０℃にて１時間後、氷浴を取り除き、溶液を室温まで昇温した。溶媒を留去し、溶液を濃縮して約１００ｍＬとした後、滴下漏斗に移した。次いでこの溶液をアミノ酸溶液に０℃にて２時間かけて加えた。２時間後、氷浴を取り除いた。室温に達し、反応を完了した。反応物を濃塩酸で酸性にした。二相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。白色固体をさらに精製せずに用いた。
【０２０８】
工程Ｂ
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］コハク酸４−メチルエステル２２２ｍｍｏｌを酢酸エチル３００ｍＬに室温にて溶解し、ピリジン９０ｍＬ（１．１１ｍｏｌ）、無水酢酸９４ｍＬ（１．０ｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン３．５ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、９０℃まで加熱した。反応をＨＰＬＣによりモニターし、出発物質が完全に消費されて、室温まで冷却した。反応物を酢酸エチルでさらに希釈し、二相を分離した。有機層を１Ｎ塩酸で数回洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および最後にブラインで洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。３−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］−４−オキソ−ペンタン酸メチルエステルをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２０９】
工程Ｃ
３−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］−４−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを無水酢酸７５ｍＬに溶解し、濃硫酸５００μＬを４時間かけて５回加えた。反応をＨＰＬＣによりモニターした。次いで反応物を出発物質が消費されるまで、４０℃まで加熱した。反応を室温にて終夜進行させた。次いで反応物を濃縮して乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。本手順により所望のオキサゾール１２．８ｇ（４８ｍｍｏｌ，２２％）を４工程で得た。
【０２１０】
製造例８６
［５−メチル−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル
【化１０６】
2005529077.tif 000108
［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル４．８ｇ（１７．９８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、撹拌した。ベンゼンチオール２．７８ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、続いて無水炭酸セシウム１２．６ｇ（３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、５０℃にて撹拌し、ＨＰＬＣによりモニターした。出発物質が完全に消費された後、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した後、十分な量の水を加えて固体を溶解した。二相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーの後、純粋な［５−メチル−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル４．５１ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を７４％収率で単離した。
【０２１１】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
製造例８７
［５−メチル−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル
【化１０７】
2005529077.tif 000109
【０２１２】
製造例８８
【化１０８】
2005529077.tif 000110
２−［５−メチル−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステル
［５−メチル−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル４．５１ｇ（１３．２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２００ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、撹拌した。リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ（２Ｍ溶液）６．６３ｍＬ（１３．２５ｍｍｏｌ）溶液を、室温にて溶液にゆっくり加えた。これを窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。ヘキサメチルホスファー−アミド９．２ｍＬ（５３ｍｍｏｌ）を反応物に加え、次いでヨウ化メチル１．７４ｍＬ（２６．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した後、十分な量の水を加え、固体を溶解した。二相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーの後、純粋な２−［５−メチル−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステル１．６ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）を３４％収率で単離した。ラセミ体２−［５−メチル−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステルをキラルパックＡＤカラム（４．６ｘ１５０ｍｍ）で分割した。０．２％ジメチル−エチルアミンを含むヘプタン中１５％３Ａアルコールで０．６ｍＬ／分にて溶出し、２６０ｎｍで検出し、フラクションを濃縮して純粋な鏡像異性体エステル（異性体１，９８．９％ｅｅ；異性体２，９６．４％ｅｅ）を得た。
【０２１３】
製造例８９
【化１０９】
2005529077.tif 000111
２−［５−メチル−２−（４−フェニルスルファニル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール
２−［５−メチル−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］プロピオン酸メチルエステル５０７ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍＬに室温にて溶解した。雰囲気を窒素に置き換え、溶液を氷水浴中で０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム溶液（１Ｍ溶液）１．４３ｍＬ（１．４３ｍｍｏｌ）を、得られた溶液にゆっくり加え、反応をＨＰＬＣによりモニターした。完全に変換し、反応をロシェル（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ）塩の飽和溶液でクエンチした。氷浴を取り除き、混合物を室温まで昇温した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、固体を溶解した。二相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。２−［５−メチル−２−（４−フェニルスルファニル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール４５７ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ，９８％収率）をさらに精製せずに用いた。
【０２１４】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
製造例９０
［５−メチル−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル
【化１１０】
2005529077.tif 000112
実施例１
（４−｛１−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１１１】
2005529077.tif 000113
工程Ａ
（４−｛１−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸（１５８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）および１−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エタノール２００ｍｇ（０．４６５ｍｍｏｌ）のトルエン３．０ｍＬ溶液を、３回脱気して窒素を満たした。トリブチルホスフィン０．１７４ｍＬ（０．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃にて反応混合物に加えた後、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン１７７ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに充填して標記化合物１６０ｍｇを得た。
【０２１５】
工程Ｂ
（４−｛１−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
（４−｛１−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル３０ｍｇをＴＨＦ０．５ｍＬに取り、水酸化リチウム（１．０Ｎ）０．５ｍＬで２時間処理した。反応混合物を５Ｎ塩酸で酸性にし、エチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮により、標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：６１０．１（Ｍ＋＋１，３５Ｃｌ），６１２．１（Ｍ＋＋１，３７Ｃｌ），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２１６】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
実施例２
（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１１２】
2005529077.tif 000114
ＭＳ（ＥＳ）：５４４．２（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２１７】
実施例３
３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１１３】
2005529077.tif 000115
ＭＳ（ＥＳ）：５２６．２（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２１８】
実施例４
（４−｛１−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１１４】
2005529077.tif 000116
ＭＳ（ＥＳ）：５９４．２（Ｍ＋＋１，３５Ｃｌ），５９６．２（Ｍ＋＋１，３７Ｃｌ），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２１９】
実施例５
３−（４−｛１−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１１５】
2005529077.tif 000117
ＭＳ（ＥＳ）：５９２．２（Ｍ＋＋１，３５Ｃｌ），５９４．２（Ｍ＋＋１，３７Ｃｌ），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２２０】
実施例６
（２−メチル−４−｛１−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１１６】
2005529077.tif 000118
ＭＳ（ＥＳ）：５５８．２（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２２１】
実施例７
（２−メチル−４−｛１−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）酢酸
【化１１７】
2005529077.tif 000119
ＭＳ（ＥＳ）：５４２．２（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２２２】
実施例８
３−（２−メチル−４−｛１−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１１８】
2005529077.tif 000120
ＭＳ（ＥＳ）：５４０．２（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２２３】
実施例９
（２−メチル−４−｛１−［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１１９】
2005529077.tif 000121
ＭＳ（ＥＳ）：５３０．２（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２２４】
実施例１０
３−（２−メチル−４−｛１−［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１２０】
2005529077.tif 000122
ＭＳ（ＥＳ）：５１２．２（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２２５】
実施例１１
（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１２１】
2005529077.tif 000123
ＭＳ（ＥＳ）：４９６．７（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２２６】
実施例１２
（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１２２】
2005529077.tif 000124
ＭＳ（ＥＳ）：４８０．６（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２２７】
実施例１３
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１２３】
2005529077.tif 000125
ＭＳ（ＥＳ）：４７８．６（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２２８】
実施例１４
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１２４】
2005529077.tif 000126
ＭＳ（ＥＳ）：４９４．７（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２２９】
実施例１５
（２−メチル−４−｛１−［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１２５】
2005529077.tif 000127
ＭＳ（ＥＳ）：５７６．８（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２３０】
実施例１６
（４−｛１−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１２６】
2005529077.tif 000128
ＭＳ（ＥＳ）：６９６．７（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２３１】
実施例１７
（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１２７】
2005529077.tif 000129
ＭＳ（ＥＳ）：６１３．２（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２３２】
実施例１８
３−（４−｛１−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１２８】
2005529077.tif 000130
ＭＳ（ＥＳ）：６７８．７（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２３３】
実施例１９
３−（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１２９】
2005529077.tif 000131
ＭＳ（ＥＳ）：５９５．１（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２３４】
実施例２０
３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１３０】
2005529077.tif 000132
ＭＳ（ＥＳ）：４５０．６（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２３５】
実施例２１
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１３１】
2005529077.tif 000133
ＭＳ（ＥＳ）：４６４．６（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２３６】
実施例２２
３−（２−メチル−４−｛２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１３２】
2005529077.tif 000134
ＭＳ（ＥＳ）：４７８．６（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２３７】
実施例２３
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１３３】
2005529077.tif 000135
ＭＳ（ＥＳ）：４４８．５（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２３８】
実施例２４
（Ｓ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１３４】
2005529077.tif 000136
本化合物を出発物質としてキラルアルコールを用い、同様の方法により製造する。
ＭＳ（ＥＳ）：４８０．７（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２３９】
実施例２５
（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
【化１３５】
2005529077.tif 000137
本化合物を出発物質としてキラルアルコールを用い、同様の方法により製造する。
ＭＳ（ＥＳ）：４８０．７（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２４０】
実施例２６
（４−｛１Ｒ−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１３６】
2005529077.tif 000138
４−｛１Ｒ−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸のラセミエチルエステルをキラルセルＯＤカラム（２．１ｘ２５ｃｍ）で分割した。ヘプタン中のエタノールで溶出し、フラクションを濃縮して純粋な鏡像異性体エステル（異性体１，１００％ｅｅ）を得た。エステルの純粋な鏡像異性体の加水分解により、標記化合物を白色固体として得た。
【０２４１】
キラルセルＯＤカラム（２．１ｘ２５ｃｍ）またはキラルセルＯＪカラム（２．１ｘ２５ｃｍ）を用いて同様のキラル分離により、以下の鏡像異性純粋化合物を得た：
実施例２７
（４−｛１Ｓ−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１３７】
2005529077.tif 000139
【０２４２】
実施例２８
（２−メチル−４−｛１Ｓ−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）酢酸
【化１３８】
2005529077.tif 000140
【０２４３】
実施例２９
（２−メチル−４−｛１Ｒ−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェノキシ）酢酸
【化１３９】
2005529077.tif 000141
【０２４４】
実施例３０
（２−メチル−４−｛１Ｓ−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１４０】
2005529077.tif 000142
【０２４５】
実施例３１
（２−メチル−４−｛１Ｒ−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１４１】
2005529077.tif 000143
【０２４６】
実施例３２
（Ｒ）−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１４２】
2005529077.tif 000144
ＭＳ（ＥＳ）：４９６．７（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２４７】
実施例３３
（Ｓ）−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１４３】
2005529077.tif 000145
ＭＳ（ＥＳ）：４９６．７（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２４８】
実施例３４
（Ｓ）−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１４４】
2005529077.tif 000146
ＭＳ（ＥＳ）：４８０．６（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２４９】
実施例３５
（Ｒ）−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１４５】
2005529077.tif 000147
ＭＳ（ＥＳ）：４８０．６（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２５０】
実施例３６
（Ｓ）−３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１４６】
2005529077.tif 000148
ＭＳ（ＥＳ）：４７８．６（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２５１】
実施例３７
（Ｒ）−３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１４７】
2005529077.tif 000149
ＭＳ（ＥＳ）：４７８．６（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２５２】
実施例３８
（Ｒ）−３−（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１４８】
2005529077.tif 000150
ＭＳ（ＥＳ）：５９５．１（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２５３】
実施例３９
（Ｓ）−３−（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１４９】
2005529077.tif 000151
ＭＳ（ＥＳ）：５９５．１（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２５４】
実施例４０
（Ｒ）−（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１５０】
2005529077.tif 000152
ＭＳ（ＥＳ）：６１２．１（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２５５】
実施例４１
（Ｓ）−（４−｛１−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１５１】
2005529077.tif 000153
ＭＳ（ＥＳ）：６１２．１（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２５６】
実施例４２
（Ｓ）−（２−メチル−４−｛１−［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１５２】
2005529077.tif 000154
ＭＳ（ＥＳ）：５７６．０７（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２５７】
実施例４３
（Ｒ）−（２−メチル−４−｛１−［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１５３】
2005529077.tif 000155
ＭＳ（ＥＳ）：５７６．０７（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２５８】
実施例４４
（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１５４】
2005529077.tif 000156
ＭＳ（ＥＳ）：４５０．６（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２５９】
実施例４５
（Ｓ）−３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１５５】
2005529077.tif 000157
ＭＳ（ＥＳ）：４５０．６（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２６０】
実施例４６
（Ｓ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１５６】
2005529077.tif 000158
ＭＳ（ＥＳ）：４６４．２（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２６１】
実施例４７
（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１５７】
2005529077.tif 000159
ＭＳ（ＥＳ）：４６４．２（Ｍ＋＋１），構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０２６２】
実施例４８
３−（４−｛１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１５８】
2005529077.tif 000160
工程Ａ
３−（４−｛１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化１５９】
2005529077.tif 000161
１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エタノール０．１１４ｇ（０．４００ｍｍｏｌｅ）および３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．０７８ｇ（０．４００ｍｍｏｌｅ）のトルエン２ｍＬ溶液に、室温にてトリブチルホスフィン０．２００ｍＬ（０．８００ｍｍｏｌｅ）、続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン０．２０１ｇ（０．８００ｍｍｏｌｅ）のトルエン２ｍＬ溶液を加えた。反応物を終夜撹拌した後、ヘキサン１０ｍＬで希釈した。沈殿物をろ過により除去し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムに充填し、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１５％）で溶出し、濃縮して標記化合物を白色固体として得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６３】
工程Ｂ
３−（４−｛１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
３−（４−｛１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．０９５ｇ（０．２０６ｍｍｏｌｅ）を水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬ／ＴＨＦ３ｍＬ／メタノール３ｍＬの混合物で室温にて終夜処理した。有機溶媒をロータ−ベーパーで留去した。残渣を水１０ｍＬで希釈し、６Ｎ塩酸水溶液で酸性にしてｐＨ＝２とした。沈殿物をろ過により集め、冷水３０ｍＬで洗浄し、標記化合物を白色固体として得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４４８（Ｍ＋＋Ｈ），４４６（Ｍ＋−Ｈ）．
【０２６４】
以下の化合物をこのような方法で製造する
実施例４９
（４−｛１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１６０】
2005529077.tif 000162
白色固体。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４５０（Ｍ＋＋Ｈ），４４８（Ｍ＋−Ｈ）．
【０２６５】
実施例５０
（４−｛１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１６１】
2005529077.tif 000163
白色固体。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４６６（Ｍ＋＋Ｈ），４６４（Ｍ＋−Ｈ）．
【０２６６】
実施例５１
（４−｛１Ｒ−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１６２】
2005529077.tif 000164
（４−｛１−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸のラセミ体メチルエステルを、キラルセルＯＪカラム（２．１ｘ２５ｃｍ）上で分割した。ヘプタン中４０％エタノールで溶出し、フラクションを濃縮して純粋な鏡像異性体エステル（異性体１，１００％ｅｅ）を得た。エステルの純粋な鏡像異性体の加水分解により、標記化合物を白色固体として得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４６６（Ｍ＋＋Ｈ），４６４（Ｍ＋−Ｈ）．
【０２６７】
実施例５２
（４−｛１Ｓ−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１６３】
2005529077.tif 000165
前述の実施例におけるキラル分離から、この鏡像異性体のエステルをまた得た。エステルの純粋な鏡像異性体の加水分解により、標記化合物を白色固体として得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４６６（Ｍ＋Ｈ）＋，４６４（Ｍ＋Ｈ）−．
【０２６８】
実施例５３
３−（２−メチル−４−｛１Ｓ−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１６４】
2005529077.tif 000166
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］−２−フェニル−エタノン１．２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍＬ溶液に、０℃にて水素化ホウ素リチウム０．０８６ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。気体の発生終了後、ＴＬＣは反応が終了したことを示し、塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬを加え、得られた溶液を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過して減圧濃縮した。得られた粗製の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％）酢酸エチル／ヘキサンにより精製し、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］−２−フェニル−エタノール１．１ｇを得た。１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］−２−フェニル−エタノール０．５０ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．２８ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン０．５４ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）のトルエン１５ｍＬ溶液に、トリブチルホスフィン０．５ｍＬ（２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、揮発性物質を除去し、粗製のエステルをフラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル（１０％〜２５％）／ヘキサンにより精製し、ラセミ体として、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．３４ｇ（４５％）を得た。エステルを、エタノールを溶離液としたキラルカラムを用いたＨＰＬＣにより分離した。この鏡像異性体的に純粋なエステル０．０９７ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を通常の方法（ＴＨＦ：メタノール：水（３：２：１）０．５ｍＬ溶液中の１Ｎ水酸化リチウム３ｅｑ．）で加水分解して標記化合物０．０９ｇ（９３％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）５１０．
【０２６９】
実施例５４
３−（２−メチル−４−｛１Ｒ−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１６５】
2005529077.tif 000167
上記のとおりにして得た３−（２−メチル−４−｛１Ｒ−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル０．０９ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を、通常の方法（ＴＨＦ：メタノール：水（３：２：１，０．５ｍＬ）溶液中の１Ｎ水酸化リチウム３ｅｑ．）で加水分解して標記化合物０．０８ｇ（８９％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）５１０．
【０２７０】
実施例５５
３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１６６】
2005529077.tif 000168
工程１
３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エタノール０．１５ｇ（０．５５３ｍｍｏｌ）および３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．１２ｇ（０．６１０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、トルエン１０ｍＬ中、０℃にて撹拌した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．２１ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン０．２１ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２０時間撹拌した。得られたスラリーを減圧濃縮した。１：１酢酸エチル：ヘキサン５０ｍＬ溶液を加え、スラリーをろ過した。得られた溶液を濃縮し、８：２ヘキサン：酢酸エチル混合物で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステルを白色固体０．１７６ｇ（７１％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）４４６．
【０２７１】
工程２
３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．１７６ｇ（０．３９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：メタノール：水の３：２：１混合物２０ｍＬ中に溶解した。水酸化リチウム０．０５０ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃まで１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水５０ｍＬで希釈し、ｐＨを１Ｍ塩酸で２〜３に調節した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。集めた有機抽出物を水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸を白色固体０．１２ｇ（７１％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）４３４．
【０２７２】
以下の化合物を実施例５５と同様の方法で製造する：
実施例５６
３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１６７】
2005529077.tif 000169
構造をＭＳにより確認した。
ＭＳ（Ｍ＋−１）４４８．
【０２７３】
実施例５７
３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］ブタ−３−エニルオキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１６８】
2005529077.tif 000170
構造をＭＳにより確認した。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）４６０．
【０２７４】
実施例５８
３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］ペンチルオキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１６９】
2005529077.tif 000171
構造をＭＳにより確認した。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）４７６．
【０２７５】
実施例５９
３−（４−｛１−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１７０】
2005529077.tif 000172
構造をＭＳにより確認した。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）４７６．
【０２７６】
実施例６０
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１７１】
2005529077.tif 000173
構造をＭＳにより確認した。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）４６２．
【０２７７】
実施例６１
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１７２】
2005529077.tif 000174
構造をＭＳにより確認した。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）４７６．
【０２７８】
実施例６２
３−（２−メチル−４−｛２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
【化１７３】
2005529077.tif 000175
ＭＳ（ＥＳ）：４９４．０７（Ｍ＋＋１）．
【０２７９】
実施例６３
（Ｒ）−（３−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸
【化１７４】
2005529077.tif 000176
ＭＳ（ＥＳ）：４３６．１（Ｍ＋＋１）．
【０２８０】
実施例６４
３−（２−メチル−４−｛２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロピルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
【化１７５】
2005529077.tif 000177
ＭＳ（ＥＳ）：４７８．１１（Ｍ＋＋１）．
【０２８１】
実施例６５
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１７６】
2005529077.tif 000178
工程１
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロパン−１−オール３２９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、撹拌しながら、無水トルエン５ｍＬに溶解し、氷浴で０℃まで冷却した。トリブチルホスフィン４００μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、続いて１−１’−アゾジカルボニル−ジピペリジン４０５ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで最後に、３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル２００ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、０℃にて１時間撹拌した後、室温まで昇温し、ＴＬＣおよびＨＰＬＣによりモニターした。反応終了後、反応物をヘキサンで希釈し、１０分間激しく撹拌した。次いで得られた白色沈殿物をろ過し、溶液を減圧濃縮した。残酸を、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）またはアセトン／ヘキサン（１：９）のいずれかの濃度勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル２３９ｍｇ（０．４７２５ｍｍｏｌまたは４５％）を得た。
【０２８２】
工程２
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル２３９ｍｇ（０．４７２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍＬに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬを加えた。混合物を変換が完了するまで加熱還流した。完全に変換し、反応物を室温まで冷却し、５Ｎ塩酸１ｍＬを加えた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、純粋な３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸をほぼ定量的２２１ｍｇ（０．４４８９ｍｍｏｌ）に得た。
【０２８３】
以下の化合物を実質的に同様の方法で製造する：
実施例６６
ラセミ−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１７７】
2005529077.tif 000179
ＭＳ（ＥＳ）：４４８．２４（Ｍ＋＋１）．
【０２８４】
実施例６７
（Ｓ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１７８】
2005529077.tif 000180
ＭＳ（ＥＳ）：４４８．１５（Ｍ＋＋１）．
【０２８５】
実施例６８
（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１７９】
2005529077.tif 000181
ＭＳ（ＥＳ）：４４８．１５（Ｍ＋＋１）．
【０２８６】
実施例６９
２−メトキシ−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１８０】
2005529077.tif 000182
ＭＳ（ＥＳ）：４６４．１（Ｍ＋＋１）．
【０２８７】
実施例７０
ラセミ−（３−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロピルスルファニル｝フェニル）酢酸
【化１８１】
2005529077.tif 000183
ＭＳ（ＥＳ）：４３６．１１（Ｍ＋＋１）．
【０２８８】
実施例７１
２−メトキシ−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１８２】
2005529077.tif 000184
ＭＳ（ＥＳ）：４６４．１３（Ｍ＋＋１）．
【０２８９】
実施例７２
２−メトキシ−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１８３】
2005529077.tif 000185
ＭＳ（ＥＳ）：４６４．１３（Ｍ＋＋１）．
【０２９０】
実施例７３
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１８４】
2005529077.tif 000186
ＭＳ（ＥＳ）：４９２．１３（Ｍ＋＋１）．
【０２９１】
実施例７４
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１８５】
2005529077.tif 000187
ＭＳ（ＥＳ）：５０８．１２（Ｍ＋＋１）．
【０２９２】
実施例７５
（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１８６】
2005529077.tif 000188
ＭＳ（ＥＳ）：５１０．０９（Ｍ＋＋１）．
【０２９３】
実施例７６
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸
【化１８７】
2005529077.tif 000189
ＭＳ（ＥＳ）：４６４．１３（Ｍ＋＋１）．
【０２９４】
実施例７７
（Ｒ）−３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１８８】
2005529077.tif 000190
ＭＳ（ＥＳ）：４９２．１６（Ｍ＋＋１）．
【０２９５】
実施例７８
（Ｓ）−３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１８９】
2005529077.tif 000191
ＭＳ（ＥＳ）：４９２．１３（Ｍ＋＋１）．
【０２９６】
実施例７８
３−（２−メチル−４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１９０】
2005529077.tif 000192
ＭＳ（ＥＳ）：４６４．１１（Ｍ＋＋１）．
【０２９７】
実施例７９
３−（２−メチル−４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
【化１９１】
2005529077.tif 000193
ＭＳ（ＥＳ）：４８０．１（Ｍ＋＋１）．
【０２９８】
実施例８０
（３−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸
【化１９２】
2005529077.tif 000194
ＭＳ（ＥＳ）：４３６．０９（Ｍ＋＋１）．
【０２９９】
実施例８１
（Ｒ）−（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸
【化１９３】
2005529077.tif 000195
ＭＳ（ＥＳ）：４６４．０８（Ｍ＋＋１）．
【０３００】
実施例８２
（Ｒ）−（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸
【化１９４】
2005529077.tif 000196
ＭＳ（ＥＳ）：４６４．０９（Ｍ＋＋１）．
【０３０１】
実施例８３
（Ｓ）−（３−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸
【化１９５】
2005529077.tif 000197
ＭＳ（ＥＳ）：４３４．０７（Ｍ＋−１）．
【０３０２】
実施例８４
（Ｒ）−（３−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸
【化１９６】
2005529077.tif 000198
ＭＳ（ＥＳ）：４３６．１（Ｍ＋＋１）．
【０３０３】
実施例８５
３−（４−｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１９７】
2005529077.tif 000199
ＭＳ（ＥＳ）：４７８．１（Ｍ＋＋１）．
【０３０４】
実施例８６
３−（４−｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１９８】
2005529077.tif 000200
ＭＳ（ＥＳ）：４９４．１（Ｍ＋＋１）．
【０３０５】
実施例８７
（４−｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１９９】
2005529077.tif 000201
ＭＳ（ＥＳ）：４９６．０（Ｍ＋＋１）．
【０３０６】
実施例８８
（３−｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸
【化２００】
2005529077.tif 000202
ＭＳ（ＥＳ）：４５０．１１（Ｍ＋＋１）．
【０３０７】
実施例８９
（Ｓ）−３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２０１】
2005529077.tif 000203
ＭＳ（ＥＳ）：５０８．０７（Ｍ＋＋１）．
【０３０８】
実施例９０
（Ｒ）−３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２０２】
2005529077.tif 000204
ＭＳ（ＥＳ）：５０８．０７（Ｍ＋＋１）．
【０３０９】
実施例９１
（Ｒ）−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２０３】
2005529077.tif 000205
ＭＳ（ＥＳ）：５１０．０８（Ｍ＋＋１）．
【０３１０】
実施例９２
（Ｒ）−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２０４】
2005529077.tif 000206
ＭＳ（ＥＳ）：５１０．０９（Ｍ＋＋１）．
【０３１１】
実施例９３
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピルスルファニル｝フェニル）酢酸
【化２０５】
2005529077.tif 000207
ＭＳ（ＥＳ）：４８０．１２（Ｍ＋＋１）．
【０３１２】
実施例９４
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化２０６】
2005529077.tif 000208
ＭＳ（ＥＳ）：５０６．１５（Ｍ＋＋１）．
【０３１３】
実施例９５
２−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化２０７】
2005529077.tif 000209
ＭＳ（ＥＳ）：５２２．１（Ｍ＋＋１）．
【０３１４】
実施例９６
【化２０８】
2005529077.tif 000210
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
工程Ａ
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オール２３０ｍｇ（０．６９９ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン２２９ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液を、−４０℃にてトリフリック酸無水物０．１６５ｍＬ（０．９７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−４０℃にて２０分間撹拌した後、メタノール０．２ｍＬでクエンチした。混合物を即座に濃縮して粗製のトリフレートとし、これをＴＨＦ５ｍＬに溶解し、０℃まで冷却した。しばらくして、３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル１６５ｍｇ（０．８３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ溶液を、ＬｉＨＭＤＳ０．８４ｍＬ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）で処理し、５分間撹拌した。このフェノキシド溶液をカヌラーで粗製のトリフレート溶液に移し、得られた混合物を室温まで昇温しながら１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間化合物２３９ｍｇ（６８％）を得た。
【０３１５】
工程Ｂ
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル２３９ｍｇ（０．４７３）のメタノール１．０ｍＬおよびＴＨＦ０．５ｍＬ溶液を、水酸化ナトリウム１．５ｍＬ（２．０Ｍ）で処理し、室温にて１２時間撹拌した。混合物を塩酸（５Ｎ）で中和してｐＨ＝４とし、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して酢酸エチル／ヘキサン（５０／５０）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酸を白色固体２０２ｍｇ（８７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４９２．２；構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０３１６】
実施例９７
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２０９】
2005529077.tif 000211
工程Ａ
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］エタノール１４０ｍｇ（０．４４６ｍｍｏｌ）および３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル１２２ｍｇ（０．６２４ｍｍｏｌ）のトルエン１５ｍＬ溶液を、３回脱気して窒素で満たした。トリブチルホスフィン１４４ｍｇ（０．７１３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に窒素雰囲気下０℃にて加え、続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン１６９ｍｇ（０．６６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、４時間撹拌した。混合物を直接、１０−２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに充填し、標記化合物２５ｍｇ（１１％）を得た。
【０３１７】
工程Ｂ
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルのメタノール１．０ｍＬおよびＴＨＦ０．５ｍＬ溶液を、水酸化ナトリウム１．５ｍＬ（２．０Ｍ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。混合物を塩酸（５Ｎ）で中和してｐＨ＝６とし、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（５０／５０）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して酸を白色固体１４ｍｇとして得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７８．２；
構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０３１８】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
実施例９８
（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２１０】
2005529077.tif 000212
ＭＳ（ＥＳ）：４９６．１；構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０３１９】
実施例９９
（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２１１】
2005529077.tif 000213
ＭＳ（ＥＳ）：４８０．２；構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０３２０】
実施例１００
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−フェノキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２１２】
2005529077.tif 000214
１−［４−イソプロピル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−５−イル］エタノール１６０ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）および３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル１２０ｍｇ（０．６１４ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍＬ溶液を、３回脱気して窒素で満たした。トリブチルホスフィン１５３ｍｇ（０．７５９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に窒素雰囲気下、０℃にて加え、続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン１６７ｍｇ（０．６１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、２時間撹拌した。混合物を直接、１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに充填し、中間化合物を得た。
【０３２１】
次いで中間体をメタノール１．０ｍＬおよびＴＨＦ０．５ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム１．５ｍＬ（２．０Ｍ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。混合物を塩酸（５Ｎ）で中和してｐＨ＝６とし、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して酸を白色固体５５ｍｇ（２３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：５００．２；構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０３２２】
実施例１０１
３−（４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化２１３】
2005529077.tif 000215
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オール２２５ｍｇ（０．６９４ｍｍｏｌ）および３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル１９０ｍｇ（０．９７２ｍｍｏｌ）のトルエン１５ｍＬ溶液を、３回脱気して窒素で満たした。トリブチルホスフィン２２４ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に窒素雰囲気下、０℃にて加え、続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン２８０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌し、混合物を直接、１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに充填し、標記化合物３２０ｍｇ（９２％）を得た。
【０３２３】
実施例１０２
３−［４−（２−｛４−イソプロピル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾール−５−イル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化２１４】
2005529077.tif 000216
３−（４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．８７１ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍＬ溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン０．６６３ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム０．６８２ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を窒素ガスで１０分間バブリングした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２２０ｍｇで処理した。次いで混合物を８５℃にて６時間撹拌し、加熱した。反応物を水５０ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を黄色がかった油状物０．８２５ｇ（８７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：５４８．３
【０３２４】
実施例１０３
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２１５】
2005529077.tif 000217
３−［４−（２−｛４−イソプロピル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾール−５−イル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸メチルエステル９１ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）のトルエン４．０ｍＬ溶液を窒素ガスで１０分間バブリングした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２１０ｍｇ、炭酸ナトリウム１．０ｍＬ（２．０Ｍ）、２−ブロモピリミジン５３ｍｇ（０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を撹拌し、９０℃にて４８時間加熱した。次いでこれを２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ピリミジン中間体を得た。
ピリミジン中間体をメタノール１．０ｍＬおよびＴＨＦ０．５ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム１．５ｍＬ（２．０Ｍ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。混合物を塩酸（５Ｎ）で中和してｐＨ＝６とし、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（５０／５０／２）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酸を白色固体１４ｍｇ（１８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４８６．２；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０３２５】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
実施例１０４
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２１６】
2005529077.tif 000218
ＭＳ（ＥＳ）：４８５．２；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０３２６】
実施例１０５
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−ピラジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２１７】
2005529077.tif 000219
ＭＳ（ＥＳ）：４８６．２；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０３２７】
実施例１０６
（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２１８】
2005529077.tif 000220
ラセミ体３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステルを、溶離液としてエタノールを用いたキラルパックＡＤにより１．０ｍＬ／分にてその鏡像異性体に分離して（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た。エステルの加水分解により、標記化合物（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸を白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）４３４．
【０３２８】
実施例１０７
（Ｓ）−３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２１９】
2005529077.tif 000221
ラセミ体３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステルを、溶離液としてエタノールを用いたキラルパックＡＤにより、１．０ｍＬ／分にてその鏡像異性体に分離して（Ｓ）−３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た。エステルの加水分解により、標記化合物（Ｓｌｌ）−３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸を白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）４３４．
【０３２９】
以下の化合物を、キラル分離を経由した同様の方法により製造する：
実施例１０８
（Ｓ）−３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２２０】
2005529077.tif 000222
構造をＭＳにより確認した。ＭＳ（Ｍ＋＋１）４７６．
【０３３０】
実施例１０９
（Ｒ）−３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２２１】
2005529077.tif 000223
構造をＭＳにより確認した。ＭＳ（Ｍ＋＋１）４７６．
【０３３１】
実施例１１０
３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２２２】
2005529077.tif 000224
３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］ブタ−３−エニルオキシ｝フェニル）プロピオン酸３０ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラジウム３０ｍｇおよびＴＨＦ３０ｍＬを水素風船下、３０分間撹拌した。溶液をセライト上でろ過し、減圧濃縮して標記化合物３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸を白色固体３０ｍｇ（１００％）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋＋１）４６２．
【０３３２】
実施例１１１
３−（４−｛１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化２２３】
2005529077.tif 000225
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エタノール９．０５ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）のトルエン３００ｍＬ溶液に、０℃にてトリ−ｎ−ブチルホスフィン７．７０ｇ（３８．１ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン８．８４ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル６．３０ｇ（３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで昇温しながら１８時間撹拌した。反応物を水１００ｍＬでクエンチし、水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，９／１〜８．５／１．５）により精製して３−（４−｛１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルを無色油状物１１．４ｇ（８０％）として得た。
ＭＳ（ＭＨ＋）：４８８．１
【０３３３】
実施例１１２
３−［４−（１−｛４−イソプロピル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾール−５−イル｝エトキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化２２４】
2005529077.tif 000226
３−（４−｛１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル２．５０ｇ（５．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ５０ｍＬ溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン１．８８ｇ（７．４０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム１．９４ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を窒素で１０分間バブリングした後、Ｐｄ２Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）を加えた。混合物を撹拌し、８５℃まで４時間加熱した。反応混合物を水１００ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，８／２）により精製してボラン中間体を無色油状物１．６８ｇ（６１％）として得た。
ＭＳ（ＭＨ＋）：５３４．３
【０３３４】
実施例１１３
３−（４−｛１−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化２２５】
2005529077.tif 000227
３−［４−（１−｛４−イソプロピル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾール−５−イル｝エトキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸メチルエステル０．８８ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ溶液を、０℃にて酢酸１５０ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて水０．８ｍＬ中の過酸化水素４．０ｍＬ（３０％）の混合物を加えた。反応混合物を室温まで昇温しながら２時間撹拌した。次いで混合物を０℃まで再び冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液３０ｍＬで注意深く処理した。次いで混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，７／３〜５／５）により精製してフェノールを無色油状物０．６２ｇ（８７％）として得た。
ＭＳ（ＭＨ＋）：４２４．４．
【０３３５】
実施例１１４
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２２６】
2005529077.tif 000228
３−（４−｛１−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル４２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１．０ｍＬ溶液を、ヨードメタン０．２０ｍＬおよび炭酸カリウム１００ｍｇで処理した。懸濁液を室温にて２４時間撹拌した後、水５ｍＬでクエンチした。次いで混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，７／３）により精製してフェノールエーテルを無色油状物として得た。次いでエステルをメタノール１．０ｍＬおよびＴＨＦ０．５ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム（２．０Ｎ）１．５ｍＬで処理した。混合物を室温にて２時間撹拌し、濃縮して水性残渣とした。次いでこれを５Ｎ塩酸で中和してｐＨ〜４とし、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，５／５，次いでヘキサン／酢酸エチル／酢酸５／５／０．０２）により精製して酸を無色油状物１０ｍｇ（２５％）として得た。
ＭＳ（ＭＨ＋）：４２４．２
【０３３６】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
実施例１１５
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（３−メトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２２７】
2005529077.tif 000229
ＭＳ（ＥＳ）：４２４．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３３７】
実施例１１６
３−（４−｛１−［２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２２８】
2005529077.tif 000230
ＭＳ（ＥＳ）：４５２．３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３３８】
実施例１１７
３−（４−｛１−［２−（３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２２９】
2005529077.tif 000231
ＭＳ（ＥＳ）：４７８．３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３３９】
実施例１１８
３−（４−｛１−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２３０】
2005529077.tif 000232
ＭＳ（ＥＳ）：４５２．３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３４０】
実施例１１９
３−［４−（１−｛４−イソプロピル−２−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］オキサゾール−５−イル｝エトキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸
【化２３１】
2005529077.tif 000233
ＭＳ（ＥＳ）：４９４．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３４１】
実施例１２０
３−（４−｛１−［２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２３２】
2005529077.tif 000234
ＭＳ（ＥＳ）：４７８．３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３４２】
実施例１２１
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（３−メトキシ−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２３３】
2005529077.tif 000235
ＭＳ（ＥＳ）：４２４．２；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０３４３】
実施例１２２
３−（４−｛１−［２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２３４】
2005529077.tif 000236
ＭＳ（ＥＳ）：４５２．３；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０３４４】
実施例１２３
３−（４−｛１−［２−（３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２３５】
2005529077.tif 000237
ＭＳ（ＥＳ）：４７８．３；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０３４５】
実施例１２４
３−［４−（１−｛４−イソプロピル−２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］オキサゾール−５−イル｝エトキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸
【化２３６】
2005529077.tif 000238
ＭＳ（ＥＳ）：４９４．２；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０３４６】
実施例１２５
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２３７】
2005529077.tif 000239
３−（４−｛１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル９７ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍＬ溶液を窒素で１０分間バブリングした。この溶液に、ピペリジン３４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２１０ｍｇ、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１０ｍｇおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１００℃まで８時間加熱し、水５ｍＬでクエンチした。次いで混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，７．５／２．５）により精製してピペリジンアニリン中間体を無色油状物として得た。次いでエステルをメタノール１．０ｍＬおよびＴＨＦ０．５ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム（２．０Ｎ）１．５ｍＬで処理した。混合物を室温にて２時間撹拌し、濃縮して水性残渣とした。次いでこれを５Ｎ塩酸で中和してｐＨ〜４とし、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，５／５，次いでヘキサン／酢酸エチル／酢酸５／５／０．０２）により精製して酸を無色油状物２５ｍｇ（２６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７７．３（Ｍ＋＋１）．
【０３４７】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
実施例１２６
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２３８】
2005529077.tif 000240
ＭＳ（ＥＳ）：４７９．３（Ｍ＋＋１）．
【０３４８】
実施例１２７
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２３９】
2005529077.tif 000241
ＭＳ（ＥＳ）：４７９．３（Ｍ＋＋１）．
【０３４９】
実施例１２８
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２４０】
2005529077.tif 000242
ＭＳ（ＥＳ）：４７７．４；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０３５０】
実施例１２９
３−｛４−［１−（２−ビフェニル−４−イル−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−２−メチル−フェニル｝プロピオン酸
【化２４１】
2005529077.tif 000243
３−（４−｛１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル１５０ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ）のトルエン４ｍＬおよびＴＨＦ０．５ｍＬ溶液を窒素で１０分間バブリングした。この溶液に、フェニルボロン酸５６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２１０ｍｇおよび炭酸ナトリウム１．０ｍＬ（２．０Ｎ）を加えた。懸濁液を８５℃まで８時間加熱した後、混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，７．５／２．５）により精製してビフェニル中間体を無色油状物として得た。次いでエステルをメタノール１．０ｍＬおよびＴＨＦ０．５ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム（２．０Ｎ）１．５ｍＬで処理した。混合物を室温にて２時間撹拌し、濃縮して水性残渣とした。次いでこれを５Ｎ塩酸で中和してｐＨ〜４とし、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，５／５，次いでヘキサン／酢酸エチル／酢酸５／５／０．０２）により精製して酸を無色油状物３５ｍｇ（２４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７０．１（Ｍ＋＋１）．
【０３５１】
実施例１３０
３−｛４−［１−（２−ビフェニル−３−イル−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−２−メチル−フェニル｝プロピオン酸
【化２４２】
2005529077.tif 000244
ＭＳ（ＥＳ）：４７０．２（Ｍ＋＋１）．
【０３５２】
実施例１３１
３−（４−｛１−［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２４３】
2005529077.tif 000245
ＭＳ（ＥＳ）：４８８．２（Ｍ＋＋１）．
【０３５３】
実施例１３２
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２４４】
2005529077.tif 000246
ＭＳ（ＥＳ）：５００．２（Ｍ＋＋１）．
【０３５４】
実施例１３３
【化２４５】
2005529077.tif 000247
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
３−［４−（１−｛４−イソプロピル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾール−５−イル｝エトキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸メチルエステル１３０ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）のトルエン３ｍＬ溶液を、窒素ガスで１０分間バブリングした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２１０ｍｇ、炭酸ナトリウム１．０ｍＬ（２．０Ｍ）、２−クロロピリミジン４３ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を撹拌し、１００℃にて８時間加熱し、水１．０ｍＬでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してピリミジン中間体を得た。
【０３５５】
ピリミジン中間体をメタノール１．０ｍＬおよびＴＨＦ０．５ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム１．５ｍＬ（２．０Ｍ）で処理し、室温にて１２時間撹拌した。混合物を塩酸（５Ｎ）で中和してｐＨ＝６とし、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して酸を白色固体３．０ｍｇ（２．５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７２．３；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０３５６】
実施例１３４
【化２４６】
2005529077.tif 000248
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳ）：４７２．３；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０３５７】
実施例１３５
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−ピラジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２４７】
2005529077.tif 000249
ＭＳ（ＥＳ）：４７２．３；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０３５８】
実施例１３６
３−（４−｛１−［２−（４−ヘキシルカルバモイル−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２４８】
2005529077.tif 000250
３−（４−｛１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル２８０ｍｇ（０．５７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３０ｍＬ溶液に、Ｐｄ２Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）１５ｍｇおよびヘキシルアミン１１７ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン０．５０ｍＬを加え、混合物を撹拌し、一酸化炭素の風船圧力下、７５℃まで１６時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，６／４）により精製してアミドエステル中間体を無色油状物として得た。次いでエステルをメタノール１．０ｍＬおよびＴＨＦ０．５ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム（２．０Ｎ）１．５ｍＬで処理した。混合物を室温にて２時間撹拌し、濃縮して水性残渣とした。次いでこれを５Ｎ塩酸で中和してｐＨ〜４とし、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣを用いたクロマト・ラボ（ｃｈｒｏｍａｔｏ  ｌａｂ）により精製して最終生成物３．９ｍｇ（１．３％）を得た。
【０３５９】
実施例１３７
（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）酢酸
【化２４９】
2005529077.tif 000251
工程Ａ
（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）酢酸メチルエステル
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オール０．１８ｇ（０．５７４５ｍｍｏｌ）、（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）酢酸メチルエステル０．１１４ｇおよびトルエン１０ｍＬおよびアゾジカルボン酸ジピペリジド０．１９ｇ（０．７４７ｍｍｏｌ）の混合物を−２０℃にて撹拌した。ニートのトリ−ｎ−ブチルホスフィン０．１９ｍＬ（０．７４７ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を１８時間撹拌しながら室温まで昇温した。混合物をエーテル２５ｍＬで希釈し、氷／水で３０分間冷却した。混合物をろ過し、濃縮し、９５：５ヘキサン：酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を粘稠な油状物０．０６５ｇ（２４％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４７６．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３６０】
工程Ｂ
（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）酢酸
（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）酢酸メチルエステル０．０６５ｇ（０．１３６７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．０２０ｇ（０．８３３３ｍｍｏｌ）および３：２：１ＴＨＦ：メタノール：水１５ｍＬを６０℃にて１時間撹拌した。混合物を氷／水で冷却し、０．２Ｎ塩酸水溶液で希釈した。生成物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を白色固体５５ｍｇ（８７％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４６２．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３６１】
以下の化合物を同様の方法で製造する。
実施例１３８
（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）酢酸
【化２５０】
2005529077.tif 000252
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４２０．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により製造する。
【０３６２】
実施例１３９
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸
【化２５１】
2005529077.tif 000253
工程Ａ
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル
アゾジカルボン酸ジピペリジド０．３１ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬ中、−３０〜−２０℃にて撹拌した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．３１ｍＬ（１．２３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を−３０〜−２０℃にて１０〜１５分間撹拌した。トルエン５ｍＬ中の（３−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルエステル０．１３ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）および２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オール０．２０ｇ（０．７０１ｍｍｏｌ）の完全な混合物を滴加し、得られた混合物を室温にて１８時間撹拌した。粘稠な懸濁液をエーテル２５ｍＬで希釈し、氷／水で３０分間冷却した。混合物をろ過し、濃縮し、９８：２ヘキサン：アセトンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を無色の粘稠油状物０．１０ｇ（３１％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４６２．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３６３】
工程Ｂ
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸
工程Ａで得られたエステルの加水分解により、標記化合物を得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４４８．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３６４】
以下の実施例を同様の方法で製造する：
実施例１４０
（３−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）酢酸
【化２５２】
2005529077.tif 000254
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４０６．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３６５】
実施例１４１
（３−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸、鏡像異性体１
【化２５３】
2005529077.tif 000255
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４１９．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３６６】
実施例１４２
（３−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸、鏡像異性体２
【化２５４】
2005529077.tif 000256
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４１９．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３６７】
実施例１４３
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−４−メトキシ−フェニル）酢酸
【化２５５】
2005529077.tif 000257
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４７８．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３６８】
実施例１４４
３−（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２５６】
2005529077.tif 000258
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４６２．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３６９】
以下の実施例を同様の方法で製造する：
実施例１４５
３−（３−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２５７】
2005529077.tif 000259
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４２０．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３７０】
実施例１４６
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロピルスルファニル｝フェニル）酢酸
【化２５８】
2005529077.tif 000260
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４６４．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３７１】
実施例１４７
（３−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェニル）酢酸
【化２５９】
2005529077.tif 000261
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４２２．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３７２】
実施例１４８
（３−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェニル）酢酸
【化２６０】
2005529077.tif 000262
工程Ａ
２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−２−オール
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エタノン０．５８ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２５ｍＬ中、０℃にて撹拌した。臭化メチルマグネシウム１．１ｍＬ（３．２３ｍｍｏｌ，エーテル中３Ｍ）を加え、反応物を室温にて２時間撹拌した。混合物を氷／水で冷却し、飽和塩化アンモニウム５ｍＬでクエンチした。生成物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物を黄褐色固体０．４０ｇ（６５％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２８６．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３７３】
工程Ｂ
（３−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェニル）酢酸メチルエステル
２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロパン−２−オール０．１ｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）、（３−メルカプト−フェニル）酢酸メチルエステル０．０７０ｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化亜鉛（Ｉ）０．０５６ｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン２ｍＬの混合物を室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル２５ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブライン（それぞれ２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、８：２ヘキサン：酢酸エチルで溶出したシリカクロマトグラフィーにより精製して生成物を無色フィルム状物０．１０５ｇ（６６％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２８６．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３７４】
工程Ｃ
（３−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェニル）酢酸
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４３６．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３７５】
実施例１４９
３−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシメチル｝フェニル）プロピオン酸
【化２６１】
2005529077.tif 000263
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エタノール０．１３２ｇ（０．４８７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム０．０５ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬの混合物を室温にて撹拌した。３−（４−ヨードメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．１７ｇ（０．５３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃まで２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬ（５Ｍ）で希釈し、１時間撹拌した。ｐＨが２〜３となるまで塩酸水溶液でｐＨを調節した。生成物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）に抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を７：３ヘキサン：酢酸エチル〜１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出したシリカクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色固体０．０２７ｇ（１２％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４４８．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３７６】
以下の実施例を同様の方法で製造する：
実施例１５０
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシメチル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２６２】
2005529077.tif 000264
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４７６．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３７７】
実施例１５１
３−（４−｛２−［２−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］プロポキシメチル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２６３】
2005529077.tif 000265
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４７２．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３７８】
実施例１５２
（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２６４】
2005529077.tif 000266
工程Ａ
５−イソプロペニル−４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル５．０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１００ｍＬを氷／水中にて撹拌した。臭化メチルマグネシウム１２．７ｍＬ（３８．２ｍｍｏｌ，エーテル中３Ｍ）を加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。反応物を氷／水で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｍＬでクエンチした。生成物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をトルエン５０ｍＬ中に取り、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．２ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣をヘキサンで生成物を溶出したシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色固体４．１７ｇ（９２％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２９６．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３７９】
工程Ｂ
（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル
５−イソプロペニル−４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール０．５ｇ（１．６９５ｍｍｏｌ）、９−ＢＢＮ二量体０．４６ｇ（１．８６５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ５ｍＬの混合物を室温にて６時間撹拌した。混合物を水１ｍＬで希釈した。別のフラスコにおいて、（４−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル０．５３ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）０．１４ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン０．１ｇ（０．３３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ＤＭＦ５ｍＬの混合物を氷／水中にて撹拌した。先に記載した９−ＢＢＮ溶液をカヌラーにより加え、得られた混合物を室温にて１８時間撹拌した。黒色反応混合物を水５０ｍＬおよびブライン５０ｍＬで希釈し、生成物を酢酸エチル（３ｘ７５ｍＬ）に抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。黒色残渣を１：１ヘキサン：ジクロロメタン〜１：１：０．５ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチルで溶出したシリカクロマトグラフィーにより精製して生成物を無色油状物０．１３６ｇ（１７％）として得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４７６．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３８０】
工程Ｃ
（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
工程Ｂで得られたエステルの加水分解により標記化合物０．０１５ｇ（７５％）を得た。
ＭＳ  Ｍ＋＋１  ４６２．
構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光計により確認した。
【０３８１】
実施例１５３
３−（４−｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオニルアミノ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２６５】
2005529077.tif 000267
工程Ａ
３−（４−｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオニルアミノ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
ジクロロメタン５ｍＬ中の２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸０．３５ｍｍｏｌ、３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．３５ｍｍｏｌおよびＤＭＡＰ０．０１ｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ０．０８ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再び溶解し、有機物を１Ｎ塩酸（１ｘ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｘ）、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。
【０３８２】
工程Ｂ
３−（４−｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオニルアミノ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
工程１で得られた生成物を、水酸化ナトリウムの存在下、加水分解して標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４９１（Ｍ＋＋１）；構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０３８３】
実施例１５４
３−［４−（｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオニル｝メチル−アミノ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸
【化２６６】
2005529077.tif 000268
工程Ａ
３−［４−（｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオニル｝メチル−アミノ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸メチルエステル
３−（４−｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオニルアミノ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．０９ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル１１μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム１２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１２時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物６５ｍｇ（７５％）を得た。
【０３８４】
工程Ｂ
３−［４−（｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロピオニル｝メチル−アミノ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸 
同様の加水分解手順に従って標記化合物５１ｍｇ（８１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：５０５（Ｍ＋＋１）；構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０３８５】
実施例１５５
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピルアミノ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩
【化２６７】
2005529077.tif 000269
工程Ａ
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピルアミノ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．７０ｍｍｏｌおよび２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピオンアルデヒド０．７１ｍｍｏｌの無水ジクロロメタン５ｍＬ溶液に、４Åモレキュラーシーブスを加え、続いて酢酸５０μＬ（０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２２ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物０．２１ｇ（６８％）を得た。
【０３８６】
工程Ｂ
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピルアミノ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩
工程Ａで得られたエステル生成物の加水分解とそれに続く逆相ＨＰＬＣ精製により、標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４９１（Ｍ＋）；構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０３８７】
実施例１５６
３−｛４−［（｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロピル｝メチル−アミノ）メチル］−２−メチル−フェニル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩
【化２６８】
2005529077.tif 000270
ＭＳ（ＥＳ）：５１９（Ｍ＋）；構造はまた１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０３８８】
実施例１５７
３−［４−（２−｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸
【化２６９】
2005529077.tif 000271
工程Ａ
６−（２−フルオロ−フェニル）ニコチノニトリル
トルエン２００ｍＬおよび水１０ｍＬ中の６−クロロ−ニコチノニトリル７．２６ｇ（５２．４ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェニルボロン酸１１ｇ（７８．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１１ｇ（１０３ｍｍｏｌ）の混合物を３回脱気して窒素で満たした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４０．７３ｇを窒素雰囲気下、加えた。反応混合物を９０℃にて加熱した。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲル（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル）によるカラムクロマトグラフィーにより、６−（２−フルオロ−フェニル）ニコチノニトリル９．８ｇを得た。
【０３８９】
工程Ｂ
６−（２−フルオロ−フェニル）チオニコチンアミド
６−（２−フルオロ−フェニル）ニコチノニトリル９．８ｇ（４９．４ｍｍｏｌ）およびチオアセトアミド５．９４ｇ（７９．１ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン中の４．０Ｍ塩酸２００ｍＬ中において、１００℃にて３日間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を古い飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、３０分間撹拌した。固体生成物をろ過により集め、減圧乾燥により、標記化合物１１．４ｇを得た。
【０３９０】
工程Ｃ
２−｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝プロピオン酸エチルエステル
エタノール１００ｍＬ中の６−（２−フルオロ−フェニル）チオニコチンアミド３．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−オキソ−２−メチル−ペンタン酸メチルエステル３．２ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間加熱還流し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物２．６ｇを得た。
【０３９１】
工程Ｄ
２−｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝プロパン−１−オール
２−｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝プロピオン酸エチルエステル２．６ｇ（７．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍＬ溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）７．１ｍＬ（７．１ｍｍｏｌ）を０〜５℃にて加えた後、２時間撹拌した。次いで反応を水および５Ｎ水酸化ナトリウムでクエンチし、ＴＨＦで希釈し、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、カラムにより精製して生成物１．８ｇを得た。
【０３９２】
工程Ｅ
３−［４−（２−｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝エトキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）および２−｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝エタノール１０６ｍｇ（０．３２３ｍｍｏｌ）のトルエン３．０ｍＬ溶液を３回脱気して窒素で満たした。トリブチルホスフィン０．１２４ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に窒素雰囲気下、０℃にて加え、続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン１２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌し、混合物をシリカゲルカラムに充填した。クロマトグラフィーにより標記化合物１５０ｍｇを得た。
【０３９３】
工程Ｆ
３−［４−（２−｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸
３−［４−（２−｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝エトキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２０ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液に、ＴＦＡ０．８ｍＬおよび水を２滴加えた。混合物を２時間撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水−アセトニトリル）により精製した。
ＭＳ（ＥＳ）：４９１．４（Ｍ＋＋１）．
【０３９４】
以下の化合物を実質的に同様の方法で製造する：
実施例１５８
３−［４−（２−｛２−［６−（３−フルオロ−フェニル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸
【化２７０】
2005529077.tif 000272
ＭＳ（ＥＳ）：４９１．３（Ｍ＋＋１）．
【０３９５】
実施例１５９
３−［４−（２−｛２−［６−（４−フルオロ−フェニル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸
【化２７１】
2005529077.tif 000273
ＭＳ（ＥＳ）：４９１．３（Ｍ＋＋１）．
【０３９６】
実施例１６０
３−［４−（２−｛２−［６−フェニル−ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸
【化２７２】
2005529077.tif 000274
ＭＳ（ＥＳ）：４７３．５（Ｍ＋＋１）．
【０３９７】
実施例１６１
３−［４−（２−｛２−［６−（２−メチル−フェニル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸
【化２７３】
2005529077.tif 000275
ＭＳ（ＥＳ）：４８７．４（Ｍ＋＋１）．
【０３９８】
実施例１６２
３−［４−（２−｛２−［６−（３−メチル−フェニル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸
【化２７４】
2005529077.tif 000276
ＭＳ（ＥＳ）：４８７．５（Ｍ＋＋１）．
【０３９９】
実施例１６３
３−［４−（２−｛２−［６−（４−メチル−フェニル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸
【化２７５】
2005529077.tif 000277
ＭＳ（ＥＳ）：４８７．５（Ｍ＋＋１）．
【０４００】
実施例１６４
３−｛４−［２−（２−［２，２’］ビピリジニル−５−イル−５−メチル−チアゾール−４−イル）プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝プロピオン酸
【化２７６】
2005529077.tif 000278
ＭＳ（ＥＳ）：４７４．４（Ｍ＋＋１）．
【０４０１】
実施例１６５
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２７７】
2005529077.tif 000279
ＭＳ（ＥＳ）：４８９．５（Ｍ＋＋１）．
【０４０２】
実施例１６６
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２７８】
2005529077.tif 000280
工程Ａ
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化２７９】
2005529077.tif 000281
３−（４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル５９２ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を無水トルエン５ｍＬに溶解し、３回脱気して窒素で満たした。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，２５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ］を加え、脱気手順を繰り返した。次いで２−トリブチルスタニルピリジン６３５μＬ（２．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、反応物を加熱還流した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。出発物質が完全に消費されて、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。セライトを加え、混合物をろ過し、さらに酢酸エチルおよび水で洗浄した。溶液をさらに水で希釈し、二相を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。純粋な３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステルをカラムクロマトグラフィーの後、得た。
【０４０３】
工程Ｂ
工程Ａで得られた３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステルを、ＴＨＦ１ｍＬおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬ溶液に溶解し、溶液を室温にて撹拌しながら加えた。反応物を加熱還流し、ＨＰＬＣによりモニターした。完全に変換し、反応物を室温まで冷却し、５Ｎ塩酸１ｍＬで中和し、酢酸エチルで希釈し、抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。純粋な３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）オキサゾール−４イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸４００ｍｇ（０．８７５ｍｍｏｌ）をまた、酢酸エチルでの再結晶により得てもよい。２工程で７０％収率
ＭＳ（ＥＳ）：４５７．２（Ｍ＋＋１）．
【０４０４】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
実施例１６７
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２８０】
2005529077.tif 000282
ＭＳ（ＥＳ）：４７１．３（Ｍ＋＋１）．
【０４０５】
実施例１６８
３−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２８１】
2005529077.tif 000283
ＭＳ（ＥＳ）：４５７．３（Ｍ＋＋１）．
【０４０６】
実施例１６９
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸、塩酸塩
【化２８２】
2005529077.tif 000284
ＭＳ（ＥＳ）：４５７．３（Ｍ＋＋１−ＨＣｌ）．
【０４０７】
実施例１７０
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）チアゾール−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸、塩酸塩
【化２８３】
2005529077.tif 000285
ＭＳ（ＥＳ）：４８７．５（Ｍ＋＋１−ＨＣｌ）．
【０４０８】
実施例１７１
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２８４】
2005529077.tif 000286
工程Ａ
３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チアゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化２８５】
2005529077.tif 000287
３−（４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル３．３８ｇ（６．９２ｍｍｏｌ）を無水メチルスルフォキシド２５ｍＬに溶解し、３回脱気して窒素で満たした。［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）３３０ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン３．５ｇ（１３．８４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム２．０ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を加え、脱気手順を繰り返した。反応物を９０℃まで加熱し、ＨＰＬＣによりモニターした。出発物質が完全に消費されて、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。セライトを加え、混合物をろ過し、さらに酢酸エチルおよび水で洗浄した。溶液をさらに水で希釈し、二相を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。純粋な３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チアゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル５．２ｇ（６．９２ｍｍｏｌ）をカラムクロマトグラフィーの後に得た。
１００％収率
【０４０９】
工程Ｂ
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化２８６】
2005529077.tif 000288
３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チアゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル５．２ｇ（６．９２ｍｍｏｌ）を無水トルエン３０ｍＬに溶解し、３回脱気して窒素で満たした。［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）３３０ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン２．２４ｇ（１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（水５ｍＬ中の３．７１ｇ，３５ｍｍｏｌ）を加え、脱気手順を繰り返した。反応物を１００℃まで加熱し、ＨＰＬＣによりモニターした。出発物質が完全に消費されて、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。セライトを加え、混合物をろ過し、さらに酢酸エチルおよび水で洗浄した。溶液をさらに、水で希釈し、二相を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。純粋な３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル１．３ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）をカラムクロマトグラフィーの後、得た（６５％収率）。
【０４１０】
工程Ｃ
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル６９８ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム２ｍＬ溶液を室温にて撹拌しながら加えた。反応物を加熱還流し、ＨＰＬＣによりモニターした。完全に変換し、反応物を室温まで冷却し、５Ｎ塩酸２ｍＬで中和し、酢酸エチルで希釈し、抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。純粋な３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸４６２ｍｇ（０．９７５５ｍｍｏｌ）をまた酢酸エチルでの再結晶により得てもよい。（６８％収率）
ＭＳ（ＥＳ）：？？（Ｍ＋＋１）．
【０４１１】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
実施例１７２
３−［２−メチル−４−（２−｛４−メチル−２−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）フェニル］チアゾール−５−イル｝プロポキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２８７】
2005529077.tif 000289
ＭＳ（ＥＳ）：４８７．２（Ｍ＋＋１）．
【０４１２】
実施例１７３
３−［２−メチル−４−（２−｛４−メチル−２−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）フェニル］チアゾール−５−イル｝プロポキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２８８】
2005529077.tif 000290
ＭＳ（ＥＳ）：４８７．３（Ｍ＋＋１）．
【０４１３】
実施例１７４
３−（２−メチル−４−｛２−［４−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２８９】
2005529077.tif 000291
ＭＳ（ＥＳ）：４７３．２（Ｍ＋＋１）．
【０４１４】
実施例１７５
３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロピオン酸、塩酸塩
【化２９０】
2005529077.tif 000292
ＭＳ（ＥＳ）：４７１．２（Ｍ＋＋１−ＨＣｌ）．
【０４１５】
実施例１７６
３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロピオン酸、塩酸塩
【化２９１】
2005529077.tif 000293
ＭＳ（ＥＳ）：４７１．２（Ｍ＋＋１−ＨＣｌ）．
【０４１６】
実施例１７７
３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロピオン酸、塩酸塩
【化２９２】
2005529077.tif 000294
ＭＳ（ＥＳ）：４７１．２（Ｍ＋＋１−ＨＣｌ）．
【０４１７】
実施例１７８
３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロピオン酸、塩酸塩
【化２９３】
2005529077.tif 000295
ＭＳ（ＥＳ）：５２５．６（Ｍ＋＋１−ＨＣｌ）．
【０４１８】
実施例１７９
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、塩酸塩
【化２９４】
2005529077.tif 000296
工程Ａ
３−（４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル３３３ｍｇ（０．６４５ｍｍｏｌ）をトルエン３ｍＬに溶解し、３回脱気して窒素で満たした。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン１０ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸１５９ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０Ｍ溶液）３２０μＬ（３．２２ｍｍｏｌ）を加え、脱気手順を繰り返した。エタノール１ｍＬを加え、ボロン酸に溶解した。反応物を１００℃まで加熱し、ＨＰＬＣによりモニターした。出発物質が完全に消費されて、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。セライトを加え、混合物をろ過し、さらに酢酸エチルおよび水で洗浄した。溶液をさらに水で希釈し、二相を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。純粋な３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルをカラムクロマトグラフィーの後に得た。
【０４１９】
工程Ｂ
工程Ａで得られた３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルをＴＨＦ１ｍＬに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬ溶液を室温にて加えた。反応物を加熱還流し、ＨＰＬＣによりモニターした。完全に変換し、反応物を室温まで冷却し、５Ｎ塩酸１ｍＬで中和し、酢酸エチルで希釈し、抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。純粋な３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸８６ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ，２７％収率）をまた酢酸エチルでの再結晶により得てもよい。
ＭＳ（ＥＳ）：５０１．１（Ｍ＋＋１−ＨＣｌ）．
【０４２０】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
実施例１８０
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸、塩酸塩
【化２９５】
2005529077.tif 000297
ＭＳ（ＥＳ）：５０１．１（Ｍ＋＋１−ＨＣｌ）．
【０４２１】
実施例１８１
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェニルスルファニル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２９６】
2005529077.tif 000298
工程Ａ
２−［５−メチル−２−（４−フェニルスルファニル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロパン−１−オール４５７ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の無水トルエン２０ｍＬ溶液を３回脱気して窒素で満たし、氷水浴中にて０℃まで冷却した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン５３０μＬ（２．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に窒素雰囲気下、０℃にて加え、続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン５３０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）および３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル３３９ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌し、混合物をシリカゲルカラムに充填した。クロマトグラフィーにより３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェニル−スルファニル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０４２２】
工程Ｂ
工程Ａで得られた３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェニル−スルファニル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステルをＴＨＦ１ｍＬに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬ溶液を室温にて撹拌しながら加えた。反応物を加熱還流し、ＨＰＬＣによりモニターした。完全に変換し、反応物を室温まで冷却し、５Ｎ塩酸１ｍＬで中和し、酢酸エチルで希釈し、抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。純粋な３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェニルスルファニル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸１５０ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ）をまた酢酸エチルでの再結晶により得てもよい（２工程で２２％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）：４８９．２（Ｍ＋＋１）．
【０４２３】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
実施例１８２
（Ｓ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェニルスルファニル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２９７】
2005529077.tif 000299
ＭＳ（ＥＳ）：４８９．１（Ｍ＋＋１）．
【０４２４】
実施例１８３
（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェニルスルファニル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２９８】
2005529077.tif 000300
ＭＳ（ＥＳ）：４８９．１（Ｍ＋＋１）．
【０４２５】
実施例１８４
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェニルスルファニル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２９９】
2005529077.tif 000301
ＭＳ（ＥＳ）：４７３．６（Ｍ＋＋１）．
【０４２６】
実施例１８５
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３００】
2005529077.tif 000302
ＭＳ（ＥＳ）：４５７．２（Ｍ＋＋１）．
【０４２７】
実施例１８６
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化３０１】
2005529077.tif 000303
工程Ａ
３−（４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化３０２】
2005529077.tif 000304
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］プロパン−１−オール２２５ｍｇ（０．６９４ｍｍｏｌ）および３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル１９０ｍｇ（０．９７２ｍｍｏｌ）のトルエン１５ｍＬ溶液を３回脱気して窒素で満たした。トリブチルホスフィン２２４ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に窒素雰囲気下、０℃にて加え、続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン２８０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌し、混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに充填し、１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを用い、標記化合物３２０ｍｇ（９２％）を得た。
【０４２８】
工程Ｂ
３−［４−（２−｛４−イソプロピル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾール−５−イル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化３０３】
2005529077.tif 000305
３−（４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．８７１ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍＬ溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン０．６６３ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム０．６８２ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を窒素ガスで１０分間バブリングした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２２０ｍｇで処理した。次いで混合物を８５℃にて６時間撹拌し、加熱した。反応を水５０ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を黄色がかった油状物０．８２５ｇ（８７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：５４８．３
【０４２９】
工程Ｃ
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
３−［４−（２−｛４−イソプロピル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾール−５−イル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸メチルエステル９１ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）のトルエン４．０ｍＬ溶液を窒素ガスで１０分間バブリングした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２１０ｍｇ、炭酸ナトリウム１．０ｍＬ（２．０Ｍ）、２−ブロモピリミジン５３ｍｇ（０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を撹拌し、９０℃にて４８時間加熱した。次いでこれを濃縮し、２０−４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ピリミジン中間体を得た。
【０４３０】
ピリミジン中間体をメタノール１．０ｍＬおよびＴＨＦ０．５ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム１．５ｍＬ（２．０Ｍ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。混合物を塩酸（５Ｎ）で中和してｐＨ＝６とし、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（５０／５０／２）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酸を白色固体１４ｍｇ（１８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４８６．２；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０４３１】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
実施例１８７
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化３０４】
2005529077.tif 000306
ＭＳ（ＥＳ）：４８５．２；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０４３２】
実施例１８８
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−ピラジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化３０５】
2005529077.tif 000307
ＭＳ（ＥＳ）：４８６．２；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０４３３】
実施例１８９
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化３０６】
2005529077.tif 000308
工程Ａ
３−（４−｛１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化３０７】
2005529077.tif 000309
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル６．３０ｇ（３２．１ｍｍｏｌ）および１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エタノール９．０５ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）のトルエン３００ｍＬ溶液を３回脱気して窒素で満たした。トリブチルホスフィン７．７０ｇ（３８．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に窒素雰囲気下、０℃にて加え、続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン８．８４ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌し、混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに充填し、１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて標記化合物１１．８ｇ（７９％）を得た。
【０４３４】
工程Ｂ
【化３０８】
2005529077.tif 000310
３−［４−（１−｛４−イソプロピル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾール−５−イル｝エトキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸メチルエステル
３−（４−｛１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル２．５０ｇ（５．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ５０ｍＬ溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン１．８８ｇ（７．４０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム１．９４ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を窒素ガスで１０分間バブリングした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２１００ｍｇで処理した。次いで混合物を８５℃にて４時間撹拌し、加熱した。反応を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を黄色油状物１．６８ｇ（６１％）として得た。
【０４３５】
工程Ｃ
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
３−［４−（１−｛４−イソプロピル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾール−５−イル｝エトキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸メチルエステル１３０ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）のトルエン３ｍＬ溶液を、窒素ガスで１０分間バブリングした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２１０ｍｇ、炭酸ナトリウム１．０ｍＬ（２．０Ｍ）、２−クロロピリミジン４３ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃にて８時間撹拌し、加熱し、水１．０ｍＬでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ピリミジン中間体を得た。
ピリミジン中間体をメタノール１．０ｍＬおよびＴＨＦ０．５ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム１．５ｍＬ（２．０Ｍ）で処理し、室温にて１２時間撹拌した。混合物を塩酸（５Ｎ）で中和してｐＨ＝６とし、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して酸を白色固体３．０ｍｇ（２．５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７２．３；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０４３６】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
実施例１９０
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化３０９】
2005529077.tif 000311
ＭＳ（ＥＳ）：４７２．３；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０４３７】
実施例１９１
３−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−ピラジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化３１０】
2005529077.tif 000312
ＭＳ（ＥＳ）：４７２．３；構造はまたプロトンＮＭＲにより確認した。
【０４３８】
実施例１９２
３−（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化３１１】
2005529077.tif 000313
ＭＳ（ＥＳ）：５０２．１（Ｍ＋＋１）．
【０４３９】
実施例１９３
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３１２】
2005529077.tif 000314
ＭＳ（ＥＳ）：４５８．２（Ｍ＋＋１）．
【０４４０】
実施例１９４
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３１３】
2005529077.tif 000315
ＭＳ（ＥＳ）：４４７．０（Ｍ＋＋１）．
【０４４１】
実施例１９５
３−（２−メチル−４−｛２−［４−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３１４】
2005529077.tif 000316
ＭＳ（ＥＳ）：４５８．３（Ｍ＋＋１）．
【０４４２】
実施例１９６
３−（２−メチル−４−｛２−［４−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）チアゾール−５−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３１５】
2005529077.tif 000317
ＭＳ（ＥＳ）：４７４．２（Ｍ＋＋１）．
【０４４３】
実施例１９７
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３１６】
2005529077.tif 000318
ＭＳ（ＥＳ）：４７２．３（Ｍ＋＋１）．
【０４４４】
実施例１９８
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３１７】
2005529077.tif 000319
ラセミ体３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステルをキラルパックＡＤカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ）で分割した。０．２％ジメチル−エチルアミンを含むヘプタン中の１５％３Ａを用い、１ｍＬ／分にて溶出し、３００ｎＭにおいて検出し、フラクションを濃縮して純粋な鏡像異性体エステル（異性体１，９９．８％ｅｅ；異性体２，９７．８％ｅｅ）を得た。
【０４４５】
以下の化合物を同様の方法により製造する：
実施例１９９
（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３１８】
2005529077.tif 000320
ＭＳ（ＥＳ）：４７３．２（Ｍ＋＋１）．
【０４４６】
実施例２００
（Ｓ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３１９】
2005529077.tif 000321
ＭＳ（ＥＳ）：４７３．２（Ｍ＋＋１）．
【０４４７】
実施例２０１
（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３２０】
2005529077.tif 000322
ＭＳ（ＥＳ）：４５７．３（Ｍ＋＋１）．
【０４４８】
実施例２０２
（Ｓ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３２１】
2005529077.tif 000323
ＭＳ（ＥＳ）：４５７．３（Ｍ＋＋１）．
【０４４９】
実施例２０３
（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３２２】
2005529077.tif 000324
ＭＳ（ＥＳ）：４５８．３（Ｍ＋＋１）．
【０４５０】
実施例２０４
（Ｓ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３２３】
2005529077.tif 000325
ＭＳ（ＥＳ）：４５８．３（Ｍ＋＋１）．
【０４５１】
実施例２０５
（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３２４】
2005529077.tif 000326
ＭＳ（ＥＳ）：４７４．３（Ｍ＋＋１）．
【０４５２】
実施例２０６
（Ｓ）−３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）チアゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３２５】
2005529077.tif 000327
ＭＳ（ＥＳ）：４７４．３（Ｍ＋＋１）．
【０４５３】
生物学的アッセイ
結合およびコトランスフェクション実験
ＰＰＡＲ受容体の調節における化合物のインビトロ有効性を、以下に記載の手順により決定する。ＤＮＡ−依存結合（ＡＢＣＤ結合）を、ＰＰＡＲ受容体にてＳＰＡ法を用いて実行する。トリチウムラベルされたＰＰＡＲ選択的アゴニストを、本発明化合物の置換曲線およびＩＣ５０値を生成するために、放射性リガンドとして用いる。コトランスフェクションアッセイをＣＶ−１細胞にて実行する。リポータープラスミドは、ルシフェラーゼリポーターｃＤＮＡの上流に、アシルＣｏＡ酸化酵素（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含んだ。適切なＰＰＡＲｓを、ＣＭＶプロモーターを含むプラスミドを用いて構成的に発現させる。ＰＰＡＲαについて、ＣＶ−１細胞における内因性ＰＰＡＲγによる妨害が問題である。そのような妨害をなくすために、トランスフェクトされたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４結合ドメインに置き換わっている、ＧＡＬ４キメラ系を用い、ＡＯＸ  ＰＰＲＥのかわりにＧＡＬ４応答エレメントを利用する。ＰＰＡＲαアゴニストリファレンス分子に関して、コトランスフェクションの効力を決定する。濃度−応答曲線へのコンピューター適合により効力を決定し、またはいくつかの場合では、アゴニストの単一の高濃度１０μＭにて決定する。本発明化合物の、種々の核転写因子、特にｈｕＰＰＡＲα（「ｈｕ」は「ヒト」を示す）に結合し、および／またはそれを活性化する能力を評価するために、これらの実験を行う。これらの実験は、本発明化合物の効力および選択性に関するインビトロデータを提供する。さらに、本発明化合物の結合およびコトランスフェクションデータを、ｈｕＰＰＡＲαにて作用する市販の化合物の、対応するデータと比較する。本発明化合物、およびＰＰＡＲアルファ受容体の調節に有用な本発明化合物について、結合およびコトランスフェクション効力の値は、それぞれ≦１００ｎＭおよび≧５０％であった。
【０４５４】
結合アッセイ：
ＤＮＡ−依存結合を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）法（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて行う。ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ受容体、並びにそれらのヘテロ二量体パートナーＲＸＲα受容体を、バキュロウィルス発現系を用いて調製する。ビオチニル化された（Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ）オリゴヌクレオチド５’ＴＡＡＴＧＴＡＧＧＴＡＡＴＡＧＴＴＣＡＡＴＡＧＧＴＣＡＡＡＧＧＧ３’を、受容体の二量体の、ケイ酸イットリウムストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズへの結合のために用いる。ＰＰＡＲγラベルされたリガンドは３Ｈ−リファレンスであり、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδラベルされたリガンドはそれぞれ５２Ｃｉ／ｍｍｏｌおよび９０Ｃｉ／ｍｍｏｌの特異活性を伴う３Ｈ−リファレンスである。競争結合反応を、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．８、８０ｍＭ塩化カリウム、０．５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．５％ＣＨＡＰＳ、１４％グリセロールにて、ＰＰＡＲγ、αまたはδおよびＲＸＲα受容体（それぞれ２．５μｇ）、競争化合物（５ｎＭ〜１０μＭ）および対応するラベルされたリガンド（３０，０００ｃｐｍ）を用いて行う。
【０４５５】
コトランスフェクションアッセイ：
コトランスフェクションアッセイをＣＶ−１細胞にて、以前に記載（Ｂｅｒｇｅｒら  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４１：７３３，１９９２；Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅら  Ｎａｔｕｒｅ  ３８６：４０７〜４１０，１９９７）のとおりのリン酸カルシウム共沈殿を用いて行う。リポータープラスミドは、ルシフェラーゼリポーターｃＤＮＡの上流に、アシルＣｏＡ酸化酵素（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含んだ。ＰＰＡＲおよびＲＸＲαを、ＣＭＶプロモーターを含むプラスミドを用いて構成的に発現させる。ＰＰＡＲαまたはδについて、ＣＶ−１細胞における内因性ＰＰＡＲによる妨害を、トランスフェクトされたＰＰＡＲαまたはδのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４結合ドメインに置き換わっている、ＧＡＬ４キメラ系を用いることにより排除し、ＡＯＸ  ＰＰＲＥのかわりにＧＡＬ４応答エレメントを利用する。ＣＶ−１細胞を、Ｔ２２５ｃｍ２フラスコ中、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ中にてトランスフェクトした。終夜のインキュベートの後、トランスフェクトされた細胞をトリプシン処理し、９６ウェル皿中、１０％チャコール処理ＦＢＳを含むＤＭＥＭ媒体中におく。６時間のインキュベートの後、細胞を試験化合物（０．１ｎＭ〜１０μＭ）にさらす。コトランスフェクション効力を、リファレンス化合物を用いて決定する。ＰＰＡＲδについて選択的な本発明化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγよりもＰＰＡＲδについて少なくとも１０倍選択的である。
【０４５６】
ヒトアポ（Ｈｕａｐｏ）ＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド減少およびＨＤＬコレステロール上昇の評価
１７の異なる一連の実験を行い、ヒトアポＡＩマウスにおけるＨＤＬおよびトリグリセリドレベルへの本発明化合物の効果を評価する。各試験化合物について、７〜８週齢オスの、ヒトアポＡＩに関するトランスジェニックマウス（Ｃ５７ＢＬ／６−ｔｇｎ（ａｐｏａ１）１ｒｕｂ、ジャクソン・ラボラトリー（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、バー・ハーバー（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ），ＭＥ）を、標準飼料（Ｐｕｒｉｎａ５００１）および水を自由に与え、個別のケージで２週間順応させる。順応後、マウスおよび飼料の重量を量り、体重により試験群（ｎ＝５）に無作為に割り当てる。２９ゲージ、１〜１／２インチのカーブドフィーディング針（Ｐｏｐｐｅｒ＆Ｓｏｎｓ）を用い、経口胃管栄養法により８日間毎日マウスに投与する。対照、試験化合物および陽性対照（フェノフィブラート１００ｍｇ／ｋｇ）のビヒクルは、０．２５％ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）を含む１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）である。すべてのマウスに、午前６〜８時の間に０．２ｍｌの用量を毎日投与する。終了前に、動物および飼料の重量を量り、体重変化および飼料消費量を計算する。最終投与の３時間後、マウスを二酸化炭素で安楽死させ、血液を心臓穿刺により採取する（０．５〜１．０ｍｌ）。屠殺の後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪体を摘出し、重量を量る。血液を凝固させ、血清を遠心分離により血液から分離する。
【０４５７】
コレステロールおよびトリグリセリドを、商業的に調製された試薬（トリグリセリドおよびコレステロールについて、それぞれ例えばＳｉｇｍａ＃３３９−１０００およびＲｏｃｈｅ＃４５００６１から入手可能）を用いて比色定量的に測定する。手順を、文献記載の実験（ＭｃＧｏｗａｎ  Ｍ．Ｗ．ら，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２９：５３８〜５４２，１９８３；Ａｌｌａｉｎ  Ｃ．Ｃ．ら，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２０：４７０〜４７５，１９７４）から改良する。トリグリセリドおよび全コレステロールそれぞれについての商業的に入手可能な標準物、市販の品質管理された対照血漿およびサンプルを、２００μｌの試薬を用いて二回測定する。さらにサンプルのアリコートを、水２００μｌを含むウェルに加え、各標本のブランクを提供する。プレートを室温にてプレートシェーカー上でインキュベートし、吸光度を、全コレステロールおよびトリグリセリドについて、それぞれ５００ｎｍおよび５４０ｎｍに記録する。陽性対照の値は常に期待される範囲内であり、サンプルの変動係数は１０％以下である。実験のすべてのサンプルを同時にアッセイし、アッセイ間のばらつきを最小にした。
【０４５８】
血清リポタンパク質を分離し、コレステロールを、インライン検出システムに接続した高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）により定量する。サンプルを、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ  ６  ＨＲサイズ  エクスクルージョンカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）にアプライし、０．５ｍｌ／分にてリン酸緩衝生理食塩水−ＥＤＴＡにより溶出する。コレステロール試薬（例えばＲｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｈｏｌ／ＨＰ  ７０４０３６）を、０．１６ｍｌ／分にてＴ−コネクションに通したカラム流出物と混合し、得られた混合物を３７℃の水浴に浸した１５ｍ  ｘ  ０．５ｍｍ  ｉｄのニットチュービングリアクターに通す。コレステロールの存在下、得られた呈色生成物を、５０５ｎｍにてフローストリーム中でモニターし、モニターからのアナログの電圧を、採取および分析のために、デジタル信号に変換する。コレステロール濃度の変化に対応する電圧の変化を時間に対してプロットし、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度タンパク質（ＨＤＬ）の溶出に対応する曲線の下の領域を、パーキン・エルマー・ターボクローム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｕｒｂｏｃｈｒｏｍｅ）ソフトウェアを用いて計算する。
【０４５９】
本発明化合物を投与したマウスにおけるトリグリセリド血清レベルを、ビヒクルを受けたマウスと比較し、トリグリセリドの低下に特に有用であり得る化合物を同定する。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの投与後に対照と比較して３０％以上のトリグリセリドの減少が、トリグリセリドレベルの低下に特に有用であり得る化合物を示唆する。
【０４６０】
本発明化合物を受けたマウスにおけるＨＤＬｃ血清レベルのパーセント増加を、ビヒクルを受けたマウスと比較し、ＨＤＬレベルを高めるのに特に有用であり得る本発明化合物を同定する。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの投与後の、ＨＤＬｃレベルの増加が２５％以上であれば、ＨＤＬｃレベルを高めるのに特に有用であり得る化合物と示唆される。
【０４６１】
トリグリセリドレベルを低下させると同時に、ＨＤＬｃレベルを増大させる、本発明化合物を選択することが、特に望ましいであろう。しかし、トリグリセリドレベルを下げるか、またはＨＤＬｃレベルを上げる化合物が、望ましいこともあり得る。
【０４６２】
ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベル評価
血漿グルコースへの、本発明の５つの異なる化合物およびＰＰＡＲガンマアゴニストロジグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはＰＰＡＲアルファアゴニストフェノフィブラートおよび対照の種々の投与レベルのオスｄｂ／ｄｂマウスへの投与の効果を実験する。
【０４６３】
５週齢のオス糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス［例えばＣ５７ＢｌＫｓ／ｊ−ｍ＋／＋Ｌｅｐｒ（ｄｂ），ジャクソン・ラボラトリー（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ），バー・ハーバー（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ），ＭＥ］またはやせた同腹子を、６匹／ケージ飼育し、いつでも飲食可能とする。２週間の順応期間後、耳の切り込みにより識別し、体重を測定し、尾静脈から採血して、初期グルコースレベルを決定することにより、動物を個別に同定する。それぞれのマウスをタオルでくるみ、外科用メスで尾の先端を切断し、尾からヘパリン添加したキャピラリーチューブに血液を搾取することにより、非絶食動物から血液１００μｌを採取する。サンプルをヘパリン添加したマイクロテイナー（ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ）にゲルセパレーターを用いて放出し、氷上で保持する。４℃にて遠心分離後、血漿を得、グルコースをすぐに測定する。残りの血漿は、グルコースおよびトリグリセリドをすべてのサンプルにてアッセイする実験終了時まで凍結する。動物を初期グルコースレベルおよび体重に基づき、グループ分けする。翌日の朝から開始し、経口胃管栄養法により７日間毎日マウスに投与する。処置は、試験化合物３０ｍｇ／ｋｇ、陽性対照試薬３０ｍｇ／ｋｇまたはビヒクル［１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．３ｍｌ／マウス］で行う。７日目に、投与の３時間後にマウスの体重を測定し、採血（尾静脈）する。７回目の投与の２４時間後（すなわち８日目）、動物を再び採血（尾静脈）する。０、７および８日目に意識のある動物から得られたサンプルを、グルコースについて分析する。この２４時間後の採血後、動物の体重を測定し、最後の投与を行う。８日目の投与の３時間後、動物をイソフルラン吸入により麻酔し、心臓穿刺により採血（０．５〜０．７ｍｌ）する。全血液を血清分離チューブに移し替え、氷上で冷やし、凝固させる。４℃における遠心分離後に血清が得られ、化合物レベルについての分析まで凍結させる。頸椎脱臼による屠殺の後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪体を摘出し、重量を量る。
【０４６４】
グルコースを、商業的に市販されている試薬を用いて比色定量的に測定する。製造業者によって、文献記載の実験（ＭｃＧｏｗａｎ，Ｍ．Ｗ．，Ａｒｔｉｓｓ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｔｒａｎｄｂｅｒｇｈ，Ｄ．Ｒ．＆Ｚａｋ，Ｂ．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ，２０：４７０〜５（１９７４）およびＫｅｓｔｏｎ，Ａ．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｇｌｕｃｏｓｅ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｆ  ｐａｐｅｒｓ  １２９ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ＡＣＳ，３１Ｃ（１９５６）．）から手順に修飾を加え；その手順は、Ｔｒｉｎｄｅｒ（Ｔｒｉｎｄｅｒ，Ｐ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｕｓｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ａｃｃｅｐｔｏｒ．  Ａｎｎ  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，６：２４（１９６９））により最初に記載された呈色反応を組み合わせて、分析物１モルに対する遊離した過酸化水素のモル数に依存する。生じた色素の吸光度は、サンプルにおける分析物に対して直線性を有する。９６ウェルフォーマットで用いるために、我々の研究室にてアッセイ法をさらに改良する。グルコースについての商業的に入手可能な標準物、商業的に入手可能な品質管理された対照血漿およびサンプル（２または５μｌ／ウェル）を、２００μｌの試薬を用いて二回測定する。サンプルのさらなるアリコートを第三のウェルにピペットで移し、水２００μｌで希釈し、各標本にブランクを与える。プレートシェーカー（ＤＰＣ  Ｍｉｃｒｏｍｉｘ  ５）にてグルコースについてプレートを室温にて１８分間インキュベートし、吸光度をプレートリーダーにて５００ｎｍで記録する。サンプルの吸光度を標準曲線（グルコースについて１００〜８００）と比較する。品質管理された対照サンプルの値は常に期待される範囲内であり、サンプルの変動係数は１０％以下である。実験のすべてのサンプルを同時にアッセイし、アッセイ間のばらつきを最小にする。
【０４６５】
本実験の結果は、ｄｂ／ｄｂマウス血漿グルコースレベルを有意に低下し、ロジグリタゾンについて観察されるものよりも一般に少ない体重増加を引き起こす、本発明化合物を示唆する。
【０４６６】
Ａｙマウス体重、脂肪質量、グルコースおよびインスリンレベルへの本発明化合物の効果の評価
メスＡｙマウス
メスＡｙマウスを一匹ずつ飼育し、標準化された条件（２２℃、１２時間の明：暗周期）下に維持し、実験期間中、飼料および水を自由に与える。２０週齢目にマウスを、ＤＥＸＡスキャニング（Ｎ＝６）により評価した体重および体脂肪率に基づき、ビヒクル対照および処置群に無作為に割り当てる。次いでビヒクルまたは本発明化合物のいずれか（５０ｍｇ／ｋｇ）を経口胃管栄養法により、明期の開始１時間後（例えば午前７時頃）に、１８日間マウスに投与する。実験期間中、体重を毎日測定する。１４日目にマウスを個別の代謝チャンバー内に維持し、エネルギー消費および燃料利用の間接カロリメトリー評価を行う。１８日目に再びマウスをＤＥＸＡスキャニングし、体組成の処置後測定を行う。
【０４６７】
体重、脂肪体重および除脂肪体重に対する１８日間の化合物の経口投与の結果を評価し、その結果は、望ましい体重の維持、および／または望ましい脂肪体重に対する除脂肪体重の増進に、本発明化合物が特に有用であり得ることを示唆する。
【０４６８】
間接カロリメトリー測定により、暗期の処置動物にて、呼吸商率（ＲＱ）における有意の減少［０．８６４±０．０１３（対照）ｖｓ．０．８０３±０．００７（処置群）；ｐ＜０．００１］が見られた。このＲＱにおける減少は、動物の活動（暗）周期中の脂肪利用の増加を示している。さらに処置動物は、対照動物よりも有意に高い割合のエネルギー消費を示した（それぞれ１７．４０±０．４９ｖｓ．１３．６２±０．２６ｋｃａｌ／ｋｇ／ｈｒ）。
【０４６９】
オスＫＫ／Ａｙマウス
オスＫＫ／Ａｙマウスを一匹ずつ飼育し、標準化された条件（２２℃、１２時間の明：暗周期）下に維持し、実験期間中、飼料および水を自由に与える。２２週齢目でマウスを、血漿グルコースレベルに基づき、ビヒクル対照および処置群に無作為に割り当てる。次いでビヒクルまたは本発明化合物のいずれか（３０ｍｇ／ｋｇ）を経口胃管栄養法により、明期の開始１時間後（午前７時）に、１４日間マウスに投与する。血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリンレベルを１４日目に評価する。
【０４７０】
血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリンに対する１４日間の化合物の経口投与の結果を評価し、特に望ましいであろう本発明化合物を同定する。
【０４７１】
ＬＤＬ−コレステロール全−コレステロールおよびトリグリセリド低下効果を解明する方法
オスのシリアンハムスター（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）体重８０〜１２０ｇに、使用前に２〜３週間、高脂肪高コレステロール飼料を与える。実験中は飼料および水を自由に与える。このような条件下では、ハムスターは高コレステロール血症となり、血漿コレステロールレベルは１８０〜２８０ｍｇ／ｄｌを示す。（通常の飼料を与えられたハムスターは、全血漿コレステロールレベルが１００〜１５０ｍｇ／ｄｌであった。）高血漿コレステロールのハムスター（１８０ｍｇ／ｄｌ以上）を、ＧｒｏｕｐＯｐｔｉｍｉｚｅＶ２１１．ｘｌｓプログラムを用いて全コレステロールレベルに基づき、無作為に処置群とする。
【０４７２】
本発明化合物を水性ビヒクル（ＣＭＣおよびＴｗｅｅｎ８０を含む）に溶解し、得られた約１ｍｌの溶液を、胃管栄養法により３および３０ｍｇ投与／体重ｋｇにて１日１回各ハムスターに投与する。フェノフィブラート（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，同じビヒクル中の懸濁液として調製する）を、２００ｍｇ／ｋｇの投与にて既知のアルファ−アゴニスト対照として与え、ブランク対照はビヒクルのみとする。投与は毎日早朝に１４日間行う。
【０４７３】
血漿脂質の定量化：
試験の最終日に、ハムスターの眼窩静脈洞から、投与の２時間後にイソフルラン麻酔下、採血（４００μｌ）する。血液サンプルを、氷浴で冷やし、ヘパリン添加したマイクロフュージチューブ中に収集する。血漿サンプルを、短時間の遠心分離により血液細胞から分離する。全コレステロールおよびトリグリセリドを、製造業者の手順に従い、Ｍｏｎａｒｃｈ装置（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）にて自動的に行った酵素アッセイにより決定する。血漿リポタンパク質（ＶＬＤＬ，ＬＤＬおよびＨＤＬ）を、プールした血漿サンプル２５μｌをＦＰＬＣ系に注入し、室温に維持したＳｕｐｅｒｏｓｅ  ６  ＨＲ  １０／３０カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に通し、リン酸緩衝生理食塩水で０．５ｍｌ／分にて溶出することにより分離する。単離した血漿脂質の検出およびキャラクタリゼーションを、３７℃に維持した編まれた反応コイル中で流出物とコレステロール／ＨＰ試薬（例えばＲｏｃｈｅ  Ｌａｂ  Ｓｙｓｔｅｍ；０．１２ｍｌ／分で注入）とのカラム後のインキュベーションにより達成する。生じた色の強度は、コレステロール濃度に比例し、５０５ｎｍにて光度計で測定する。
【０４７４】
本発明化合物の１４日間の投与効果を、ビヒクル群に対するＬＤＬレベルのパーセント減少について実験する。本発明の特定の化合物についてのＬＤＬ−低下効力が、フェノフィブラートのものよりも特により有効である。ビヒクルと比較して３０％以上ＬＤＬを減らす本発明化合物が、特に望ましい。
【０４７５】
本発明化合物の全−コレステロールおよびトリグリセリド低下効果をさらに実験する。本発明化合物による１４日間の処置後の、全コレステロールおよびトリグリセリドレベルにおける減少データは、ビヒクルと比較して特に望ましい化合物を示唆する。
【０４７６】
ＰＰＡＲ調節物質のフィブリノゲン−低下効果を解明する方法
Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラットモデル：
本発明化合物のフィブリノゲン−低下効果についての実験のライフ・フェーズ（ｌｉｆｅ  ｐｈａｓｅ）は、同じ化合物の抗糖尿病実験についてのライフ・フェーズの手順の一部である。処置期間の最終日（１４日目）に、外科用麻酔をした動物を用い、クエン酸緩衝液を含んだシリンジに、血液（〜３ｍｌ）を心臓穿刺により収集する。血液サンプルを冷却し、４℃にて遠心分離し、血漿を単離し、フィブリノゲンアッセイの前に−７０℃にて保存する。
【０４７７】
ラット血漿フィブリノゲンの定量化：
ラット血漿フィブリノゲンレベルを、製造業者のプロトコルに従い、凝固装置からなる市販のアッセイ系を用いることにより定量化する。基本的には、血漿１００μｌを各標本からサンプリングし、緩衝液で１／２０希釈物を調製する。希釈した血漿を３７℃にて２４０秒間インキュベートする。次いで凝固した試薬のトロンビン溶液５０μｌ（装置の製造業者により提供された標準的濃度）を加える。装置により、標準サンプルに関して定量化されたフィブリノゲン濃度の関数である、凝固時間をモニターする。
【０４７８】
結果：
本発明化合物は、インビボでフィブリノゲンレベルを低下することができる。フィブリノゲンレベルをビヒクルより大きく低下する化合物は、特に望ましい。
【０４７９】
本発明化合物のコレステロールおよびトリグリセリド低下効果はまた、Ｚｕｃｋｅｒラットにて得られる。
【０４８０】
本発明化合物の抗体重増加および食欲抑制効果を解明する方法
Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラット１またはＺＤＦラット２モデルにおける１４日間の実験：
同程度の年齢および体重の、糖尿病でないオスＺｕｃｋｅｒ肥満ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）またはオスＺＤＦラット（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を処置前に１週間順応させる。実験期間中ラットに、通常の飼料および水を自由に与える。
【０４８１】
試験化合物を水性ビヒクルに溶解し、約１ｍｌの溶液を胃管栄養法により、０．１，０．３，１および３ｍｇ投与／体重ｋｇにて１日１回各ラットに与える。既知のアルファ−アゴニストであるフェノフィブラート（シグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ），同じビヒクル中の懸濁液として調製）を３００ｍｇ／ｋｇで与え、ならびに対照には同様にビヒクルを与える。投与を１４日間毎日早朝に行う。実験期間中、体重および飼料消費量をモニターする。
本アッセイを用いれば、本発明化合物が有意の体重減少を引き起こし得る。
【０４８２】
均等：
本発明を、その好ましい態様について具体的に示し、記載したが、当業者は、添付した特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細における種々の変更を、実行することができると解されるであろう。
【国際調査報告】
2005529077.tif 000331
2005529077.tif 000332
2005529077.tif 000333
2005529077.tif 000334