(57)【要約】親水性チオエーテル、親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体、または親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体の混合物の添加により安定化される放射性医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性医薬品前駆体および以下のもの：
（ａ）親水性チオエーテル；
（ｂ）親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体；および
（ｃ）前記チオエーテルおよび前記６−ヒドロキシ−クロマン誘導体の混合物；
から成る群より選択される安定剤の安定化量を含む組成物。
【請求項２】
チオエーテルがＤ−メチオニン、Ｌ−メチオニン、３−（メチルチオ）プロピオンアルデヒド、Ｄ−エチオニン、Ｌ−エチオニン、３−メチルチオ−１，２−プロパンジオール、メチル−３−（メチルチオ）プロピオナート、２−（エチルチオ）エチルアミン、２−（メチルチオ）−エタノール、ブチオニン、Ｓ−メチル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｄ−システイン、Ｄ−メチオニノールおよびＬ−メチオニノールから成る群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
チオエーテルがＤ−メチオニン、Ｌ−メチオニン、２−（エチルチオ）エチルアミン、Ｄ−メチオニノール、Ｌ−メチオニノールおよび３−メチルチオ−１，２−プロパンジオールから成る群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
チオエーテルがＬ−メチオニンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
親水性６−ヒドロキシ−クロマンが６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸−４−スルホン酸、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−３−ヒドロキシ−２−カルボン酸、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−グルコサミン、および６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−（カルボキシ−セリル−セリル−セリルアミド）から成る群より選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
親水性６−ヒドロキシ−クロマンが６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前駆体が抗体、Ｆａｂ抗体フラグメント、Ｆ（ａｂ）’２抗体フラグメント、抗体に由来するエピトープ結合性相補性決定部位、ペプチド、増殖因子、増殖因子の受容体結合性断片、ホルモン、ステロイド、受容体結合性核酸、受容体結合性単糖、受容体結合性ニ糖、受容体結合性オリゴ糖、受容体結合性脂質、受容体結合性ベンゾジアゼピン誘導体および受容体結合性抗生物質から成る群より選択される標的部分を含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
標的部分がペプチドである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
標的部分が糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体結合性ベンゾジアゼピン誘導体である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
標的部分が受容体結合性ベンゾジアゼピン誘導体である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
前駆体がペプチドキレーターを含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前駆体が非ペプチドキレーターを含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
放射性核種をさらに含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
放射性核種が１２５Ｉ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ、４７Ｓｃ、６７Ｃｕ、７２Ｇａ、９０Ｙ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎおよび１２３Ｉから成る群より選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
標的部分が以下のもの：
ＧＧＣＳＩＰＰＥＶＫＦＮＫＰＦＶＹＬＩ．ａｍｉｄｅ  （配列番号１）；
ＧＧＣＳＩＰＰＥＶＫＦＮＫＰＦＶＹＬＩ  （配列番号２）；
ＧＧＣＧＬＦ  （配列番号３）；
ＲＧＣＳＩＰＰＥＶＫＦＮＫＰＦＶＹＬＩ．ａｍｉｄｅ  （配列番号４）；
ＲＧＣＧＨＲＰＬＤＫＫＲＥＥＡＰＳＬＲＰＡＰＰＰＩＳＧＧＹＲ．ａｍｉｄｅ  （配列番号５）；
ＧＧＣＲＰＫＰＱＱＦＦＧＬＭ．ａｍｉｄｅ  （配列番号６）；
ＧＧＣＦＶＹＬＩ．ａｍｉｄｅ  （配列番号７）；
（ａｃｅｔｙｌ．ＴＫＰＲＧＧ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴＧＧＧ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴＧＧＧ（ε−Ｋ）ＫＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫＫＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＤＤＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＤＤＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＣ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫＫＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ−ＤＤＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＤＤＤＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．．ＹＷＤＫＴ．Ｎａｌ．Ｔ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．（ε−Ｋ）ＧＣＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．（ε−Ｋ）ＧＣＦＤ．Ｃｐａ．．ＹＷＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．Ａｃａ．ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴ．Ｎａｌ．Ｔ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＦＦＷＤＫＴＦＣ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＦＦＷＤＫＴＦＣＫＫＫＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＦＦＷＤＫＴＦＣ（ε−Ｋ）ＫＫＫＫＫＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＡＫＣＧＧＧＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
ＡＫＣＧＧＧＦＤＹＷＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
ＤＤＤＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＤＤＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
Ｔｒｃ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
Ｈｃａ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ）２．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＫＫＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤＤＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＤＫＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＫＫＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦ，Ｎａｌ．（ε−Ｋ）ＧＣＤＤＤＤ．ａｍｉｄｅ；
Ｋ（ＢＡＴ）．ＮａｌＤ．ＣＭｅＹＷＤＫＶＣＭｅＴ．ａｍｉｄｅ
ＫＤＤＫＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＤＫＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＤＫＤ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＣ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＣ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫ．Ａｂｕ．Ｎａｌ．Ｔ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴＧＧＧ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲ．ａｍｉｄｅ；
Ｔｒｃ．（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）．Ｋ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲＲ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）２Ｋ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲＲ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）２Ｋ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲ．ａｍｉｄｅ；
ＤＤＤＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＤＤＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＡＫＣＧＧＧＦＤＹＷＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
（２−ｋｅｔｏｇｕｌｏｎｙｌ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（２−ｋｅｔｏｇｕｌｏｎｙｌ）．ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．ＧＣ．Ｄａｐ．Ｄａｐ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（γ−Ｄａｂ）ＫＣＲ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．ＫＫＫＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ）．（ε−Ｋ）ＧＣＫ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＲ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｏｒｎ）ＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（δ−Ｄａｐ）ＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．Ｋ（ε−Ｋ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ）．Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ）．（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＲＧＣＱＡＰＬＹＫＫＩＩＫＫＬＬＥＳ  （配列番号８）；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣＧＣＧＧＰＬＹＫＫＩＩＫＫＬＬＥＳ；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫＫＫＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣＧＧＰＬＹＫＫＩＩＫＫＬＬＥＳ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｍｐ．ＧＤＣＫＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｍｐ．ＧＤＣＧＧＣＡｃｍＧＣＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＫＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
｛（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）（ＣＨ２ＣＯ）｝２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＫＧＧ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．β−Ａｌａ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＫＫＧ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．β−Ａｌａ．ａｍｉｄｅ；
｛（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧ）２ＫＧ｝２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
（｛（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣＡｃｍＧＣＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）（ＣＨ２ＣＯ）｝２．Ｋ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
｛（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣＡｃｍＧＣＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ｝２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣＡｃｍＧＣＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮＧＧＣ．ａｍｉｄｅ  （配列番号９）；
ＡＧＣＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮ．ａｍｉｄｅ  （配列番号１０）；
ＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮＣ（ＢＡＴ）．ａｍｉｄｅ  （配列番号１１）；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＢＡＴ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ  （配列番号１２）；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．ＧＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＥ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｃｙＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．ＧＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｃｙＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｃｙＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＥ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．Ｃｙｓ．ＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．ＧＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＣｙｓＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＣｙｓＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＥ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＳＮＬＳＴ．ＡｓｕＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＳＮＬＳＴ．ＡｓｕＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＤＶＧＡＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｄａｐ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ） ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｄａｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｐ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−δ−Ｏｒｎ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）； および
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）．
より成る群から選択されるペプチドである、請求項１から８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
安定剤がチオエーテルのみから成り、かつチオエーテルがメチオニンである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
ペプチドがｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ペプチドがｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ）である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
安定剤が６−ヒドロキシ−クロマン誘導体のみから成り、かつ６−ヒドロキシ−クロマン誘導体が６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
ペプチドがｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
安定剤がメチオニンおよび６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の混合物である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２２】
ペプチドがｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
放射性核種をさらに含む、請求項１５から２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
放射性核種が９９ｍＴｃ．ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
親水性チオエーテルおよび下記の構造を有するベンゾジアゼピン誘導体を含む組成物：
【化１】
2005500982.tif 000055
【請求項２６】
チオエーテルがメチオニンである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体および１−［（カルボキシグリシル−グリシル−グリシル−システインアミド）メチル］−４−（２−カルボキシエチル）−７−［（４−アミジノフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオントリフルオロアセタートを含む組成物。
【請求項２８】
親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体が６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
親水性チオエーテル、親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体、および下記の構造を有するベンゾジアゼピン誘導体を含む組成物：
【化２】
2005500982.tif 000056
【請求項３０】
チオエーテルがメチオニンであり、かつ親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体が６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
９９ｍＴｃをさらに含む、請求項２５から３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
放射性医薬品を安定化させる方法であって、以下のステップ：
ａ）容器内で前記放射性医薬品の前駆体を安定化量の親水性チオエーテルと混合し；そして
ｂ）放射性核種を前記容器に添加する；
を含んでなる前期方法。
【請求項３３】
チオエーテルがメチオニンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
放射性医薬品を安定化させる方法であって、以下のステップ：
ａ）容器内で前記放射性医薬品の前駆体を安定化量の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体と混合し；そして
ｂ）放射性核種を前記容器に添加する；
を含んでなる前記方法。
【請求項３５】
親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体が６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
放射性医薬品を安定化させる方法であって、以下のステップ：
ａ）容器内で前記放射性医薬品の前駆体を、親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体の混合物の安定化量と混合し；そして
ｂ）放射性核種を前記容器に添加する；
を含んでなる前記方法。
【請求項３７】
チオエーテルがメチオニンであり、かつ親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体が６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
放射性核種が９９ｍＴｃである、請求項３２から３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
あらかじめ定められた量の放射性医薬品前駆体および安定化量の親水性チオエーテルを含有するシールされたバイアルを含むキット。
【請求項４０】
チオエーテルがメチオニンである、請求項３９に記載のキット。
【請求項４１】
前駆体がｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）である、請求項４０に記載のキット。
【請求項４２】
前駆体がｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ）である、請求項４０に記載のキット。
【請求項４３】
前駆体が：
【化３】
2005500982.tif 000057
である、請求項４０に記載のキット。
【請求項４４】
あらかじめ定められた量の放射性医薬品前駆体および安定化量の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体を含有するシールされたバイアルを含むキット。
【請求項４５】
親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体が６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
前駆体がｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）である、請求項４５に記載のキット。
【請求項４７】
前駆体が１−［（カルボキシグリシル−グリシル−グリシル−システインアミド）メチル］−４−（２−カルボキシエチル）−７−［（４−アミジノフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオントリフルオロアセテートである、請求項４５に記載のキット。
【請求項４８】
あらかじめ定められた量の放射性医薬品前駆体、ならびに親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体の混合物の安定化量を含有するシールされたバイアルを含むキット。
【請求項４９】
チオエーテルがメチオニンであり、かつ親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体が６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
前駆体がｃｙｃｌｏ（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ．（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）である、請求項４９に記載のキット。
【請求項５１】
前駆体が：
【化４】
2005500982.tif 000058
である、請求項４９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、診断および治療に用いられる放射性医薬組成物の新規な安定剤に関する。特に、本発明は、診断用および治療用放射性医薬品の有効期間を増大させるための、親水性チオエーテル、親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体、または親水性チオエーテルと親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体との組み合わせの使用に関する。
【０００２】
核医薬の分野においては、多数の放射性核種が診断剤および治療剤として日常的に使用されている。例えば、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１８Ｆおよび２０１Ｔｌは診断用イメージング剤として用いられ、また１３１Ｉ、３２Ｐ、８９Ｓｒおよび１５３Ｓｍは治療用途に用いられている。さらに、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１２Ｂｉ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、１９２Ｉｒ、１６５Ｄｙおよび１１７ｍＳｎなどの放射性核種が、可能性のある治療剤として提案されている。このような放射性核種は、一般に該核種のキレーターを含む放射性医薬組成物の形で投与される。放射性医薬品は、モノクローナル抗体、抗体フラグメントまたは受容体リガンドなどの標的分子をさらに含むことができる。放射性医薬品の有効性は、種々の疾患の診断および治療を大幅に進歩させた。
【０００３】
化学分解は、作用物質の放射化学純度の経時的低下によって放射性医薬品の有効期間を制限しうる。例えば、９９ｍＴｃ、１８６Ｒｅまたは１８８Ｒｅを含む放射性医薬品は、核種自体の酸化を受けうる。さらに、放射性核種が放出する放射線は、組成物の他の成分の化学結合を破壊し、その結果自己放射線分解（ａｕｔｏｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ）を引き起こしうる。自己放射線分解は、当該放射性医薬品がβ放射体（例えば、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１３１Ｙ）およびα放射体（例えば、２１３Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１１Ａｔ、２２５Ａｃ、２２３Ｒａ）等の高エネルギー核種を含む場合に特に問題となる。
【０００４】
したがって、多くの放射性医薬品が有効期間を最大限とするための安定剤を必要とする。そのような安定剤は非毒性であって、かつ使用中に加えて、許容される有効期間中製品の放射化学純度を維持できるものである必要がある。さらに、許容される放射性医薬品安定剤は、放射性核種の標的部位へのデリバリーを妨げるものであってはならない。
【０００５】
ゲンチシン酸塩を添加することにより放射性医薬品を安定化させる方法が、例えば、米国特許第４，２３２，０００号；第４，２３３，２８４号；第４，４９７，７４４号；第５，３８４，１１３号に開示されている。アスコルビン酸を用いた放射性医薬品の安定化が米国特許第５，３９３，５１２号および第５，０１１，６７６号、ならびにＷＯ ９７／２８１８１およびＷＯ ９８／３３５３１に開示されている。放射性医薬品のヒドロキノン安定剤が米国特許第４，２９９，４２７号に開示されている。レダクチン酸、エリトルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、ニコチンアミド、２，５−ジヒドロキシ−１，４−ベンゼンジスルホン酸、酒石酸、イノシトール、等の他の化合物もまた放射性医薬組成物を安定化させるために用いられきた。
【０００６】
米国特許第５，３８４，１１３号は、１１１Ｉｎで放射標識したペプチドの自己放射線分解を、ゲンチシン酸またはゲンチシルアルコールを用いて防止する方法を開示している。１１１Ｉｎによるペプチドの自己放射線分解を防止することに加えて、米国特許第５，３８４，１１３号の方法は、６７Ｇａ、１６９Ｙｂ、１２５Ｉ、１２３Ｉおよび２０１Ｔｌによるペプチドの自己放射線分解を防止するためにも提案されている。２つの放射標識化ペプチド、すなわち１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−オクトレオチドおよび１２３Ｉ−ＬＨＲＨが、自己放射線分解の防止について試験された。１８６Ｒｅで標識したモノクローナル抗体ＮＲ−Ｌｕ−１０もまた具体的に例証された。
【０００７】
後に記述する実施例１に示すように、本発明者らは、放射性医薬品キット製剤中の成分として添加した場合、ゲンチシン酸はいくつかの９９ｍＴｃ標識化ペプチドの放射化学純度を低下させること、したがってゲンチシン酸はいくつかの放射標識化ペプチドの安定剤として有用でないこと、を見いだした。それゆえ、放射性医薬品のさらなる安定剤が必要とされている。特に、ペプチド結合で連結された７０個未満のアミノ酸を含む放射性医薬品の安定剤が必要である。
【０００８】
タンパク質およびポリペプチド中のメチオニン残基は、酸化してメチオニンスルホキシドになることが知られている。米国特許第５，２７２，１３５号は、少なくとも１個のメチオニン残基を含むポリペプチドの液体または半液体組成物の酸化を、０．０１％ ｗ／ｖから０．３％ ｗ／ｖのメチオニンを該組成物に添加することによって抑制する方法を開示している。米国特許第５，２７２，１３５号は、そこに開示された方法が、表皮増殖因子、インスリン様増殖因子Ｉ、神経成長因子、トランスフォーミング増殖因子α前駆体、トランスフォーミング増殖因子β前駆体、トランスフォーミング増殖因子β、繊維芽細胞増殖因子、ワクシニア増殖因子、血小板由来増殖因子、またはこのような増殖因子のメチオニンを含有する生物学的に活性な断片または前駆体を含む、多様なポリペプチドに対して有効であることを教示している。しかし、米国特許第５，２７２，１３５号に提示されたデータは、メチオニンを添加して表皮増殖因子中に存在するメチオニン残基の酸化を抑制することに限定されている。Ｌａｍら（１９９７） Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ８６， １２５０−１２５５は、液体製剤中の組換えヒト化モノクローナル抗体ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２を安定させ、メチオニン残基の酸化を防止するためのメチオニンの使用を開示している。
【０００９】
米国特許第５，３５８，７０８号は、メチオニン、ヒスチジンまたはそれらの混合物の安定化量を添加することによる、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子またはインターロイキンの水性製剤の保存安定性を増大させる方法を開示している。米国特許第５，３５８，７０８号はまた、タンパク質間の化学的相違が異なるタンパク質を保存中に異なる速度で、そして異なる条件下で不活性化させることを開示している。米国特許第５，３５８，７０８号はさらに、メチオニンおよびヒスチジンによる保存寿命延長効果は、異なるタンパク質の間で等価ではないこと；およびアミノ酸混合物は混合比の変化、対象タンパク質の変化、および／またはアミノ酸濃度の変化につれ、異なる効果を示すことを開示している。
【００１０】
ＷＯ ９７／１４４３０は、タンパク質およびペプチドの水性製剤の保存安定性を増大させるための酸化防止剤としての親水性チオエーテルの使用を開示している。ＷＯ ９７／１４４３０に提示されている唯一のデータは、インスリン様増殖因子Ｉ（３個のジスルフィド結合を含む、７０個のアミノ酸からなるペプチド）に関するものである。ＷＯ ９７／１４４３０はさらに、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオンまたは重亜硫酸ナトリウム等の一般に使用されている酸化防止剤がＩＧＦ−Ｉの酸化を増大させるか、または該タンパク質を沈降させたと開示している。
【００１１】
米国特許第３，９４７，４７３号、４，００３，９１９号、４，０１８，７９９号および４，０２６，９０７号は、光学活性α−トコフェロールの調製における中間体としての、酸化防止剤である種々の親水性６−ヒドロキシ−クロマン化合物を開示している。米国特許第４，５１１，６８５号は、親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体、ならびにポリプロピレン組成物を安定化させるためのそれらの使用を開示している。米国特許第４，８４７，２６７号および４，９７０，２１６号は、皮膚におけるフリーラジカルの生成を抑制するための皮膚治療組成物としての、そのような親水性６−ヒドロキシ−クロマンの１つである親水性６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−カルボン酸の単独使用、または硫黄化合物（グルタチオンまたはシステインを含む）と組み合わせた使用を開示している。
【００１２】
驚くべきことに、ペプチドおよび非ペプチド放射性医薬組成物の放射標識効率および有効期間は、安定化量の親水性チオエーテル、安定化量の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体、または親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマンの混合物の安定化量を添加することによって著しく増大させうることが見いだされた。
【００１３】
本発明の第１の態様においては、親水性チオエーテルの添加により、放射性医薬組成物の放射標識効率および有効期間を増大させる。
【００１４】
この第１の態様の１つの実施形態において、本発明は、放射性医薬品前駆体および安定化量の親水性チオエーテルを含む組成物を提供する。
【００１５】
この第１の態様の別の実施形態において、本発明は、放射性医薬品を安定化させる方法であって、以下のステップ：
ａ）容器内で前記放射性医薬品の前駆体を安定化量の親水性チオエーテルと混合し；そして
ｂ）放射性核種を前記容器に添加する；
を含んでなる前記方法を提供する。
【００１６】
この第１の態様の別の実施形態において、本発明は、あらかじめ定められた量の放射性医薬品前駆体および安定化量の親水性チオエーテルを含有するシールされたバイアルを含むキットを提供する。
【００１７】
本発明の第２の態様においては、親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体の添加により、放射性医薬組成物の放射標識効率および有効期間を増大させる。
【００１８】
この第２の態様の１つの実施形態において、本発明は、放射性医薬品前駆体および安定化量の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体を含む組成物を提供する。
【００１９】
この第２の態様の別の実施形態において、本発明は、放射性医薬品を安定化させる方法であって、以下のステップ：
ａ）容器内で前記放射性医薬品の前駆体を安定化量の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体と混合し；そして
ｂ）放射性核種を前記容器に添加する；
を含んでなる前記方法を提供する。
【００２０】
この第２の態様の別の実施形態において、本発明は、あらかじめ定められた量の放射性医薬品前駆体および安定化量の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体を含有するシールされたバイアルを含むキットを提供する。
【００２１】
本発明の第３の態様においては、親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体の添加により、放射性医薬組成物の放射標識効率および有効期間を増大させる。
【００２２】
この第３の態様の１つの実施形態において、本発明は、放射性医薬品前駆体、親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体を含む組成物を提供する。
【００２３】
この第３の態様の別の実施形態において、本発明は、放射性医薬品を安定化させる方法であって、以下のステップ：
ａ）容器内で前記放射性医薬品の前駆体を親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体の混合物の安定化量と混合し；そして
ｂ）放射性核種を前記容器に添加する；
を含んでなる前記方法を提供する。
【００２４】
この態様の別の実施形態において、本発明は、あらかじめ定められた量の放射性医薬品前駆体、ならびに親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体の混合物の安定化量を含有するシールされたバイアルを含むキットを提供する。
【００２５】
本明細書において規定される「放射性医薬品」または「放射性医薬組成物」は、放射性核種、キレーター、および場合により標的部分またはドメインを含む。
【００２６】
本発明においては、放射性医薬品の「前駆体」とは、キレーターまたは標的部分もしくはドメインに共有結合したキレーターであってよい、未標識の（すなわち非放射性の）試薬を含んでなるものと定義される。
【００２７】
本明細書において規定される「標的部分またはドメイン」とは、哺乳動物身体内のある部位（細胞表面の受容体など）に特異的に結合することができる部分またはドメインである。本発明の範囲内にある標的部分またはドメインは、限定するものではないが、抗体、ＦａｂまたはＦ（ａｂ）’２フラグメント等の抗体フラグメント、抗体由来のエピトープ結合性相補性決定部位、ペプチド、増殖因子またはその受容体結合性フラグメント、ホルモン、ステロイド、受容体結合性核酸、受容体結合性炭水化物（単糖、ニ糖およびオリゴ糖を含む）、受容体結合性脂質、ベンゾジアゼピン、受容体結合性抗生物質、等を含む。
【００２８】
「安定化量」とは、本明細書においては、放射性医薬組成物の放射化学純度（後述の実施例に開示するような公知の方法によって測定される）を、安定剤を添加してない該組成物の放射化学純度と比較して少なくとも３時間維持するに十分な親水性チオエーテル、親水性６−ヒドロキシ−クロマン、または親水性チオエーテル／親水性６−ヒドロキシ−クロマン混合物の量と定義される。好ましくは、放射性医薬品の臨床上許容される放射化学純度は、標識化された未分解の該放射性医薬品の少なくとも８０％である。より好ましくは、放射性医薬品の臨床上許容される放射化学純度は、標識化された未分解の該放射性医薬品の少なくとも８５％である。最も好ましくは、放射性医薬品の臨床上許容される放射化学純度は、標識化された未分解の該放射性医薬品の少なくとも９０％である。
【００２９】
好ましくは、親水性チオエーテルの安定化量は、約０．１％ （ｗ／ｖ）から約１．５％ （ｗ／ｖ）である。より好ましくは、親水性チオエーテルの安定化量は、約０．４％ （ｗ／ｖ）から約１．０％ （ｗ／ｖ）である。より好ましくは、親水性チオエーテルの安定化量は、約０．５％ （ｗ／ｖ）から約１．０％ （ｗ／ｖ）である。
【００３０】
本発明によれば、「親水性チオエーテル」とは下記の一般式を有する化合物と定義される。
【００３１】
【化５】
2005500982.tif 000002
ただし、Ｒは炭素数１から４のアルキル基、または−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮＲ４、−ＮＲ４２、−ＯＨ、ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４、−ＣＯＮＲ４２、−ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ４および−ＳＯ２ＮＲ４２から成る群より選択される少なくとも１つの親水基を含む炭素数１から４のアルキル基であり、ただしＲがメチルである場合、該親水基はＮＨ２、ＨＮＲ４、ＮＲ４２またはＯＨではない；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮＲ４、−ＮＲ４２、−ＯＨ、ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４、−ＣＯＮＲ４２、−ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４２、炭素数１から４のアルキル基、ならびに−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮＲ４、−ＮＲ４２、−ＯＨ、ＳＯ２、−ＳＯ３Ｒ４、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４、−ＣＯＮＲ４２、−ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ４および−ＳＯ２ＮＲ４２から成る群より選択される少なくとも１つの親水基を含む炭素数１から３のアルキル基から成る群より選択され、ただしＲ１、Ｒ２、およびＲ３のうち１つのみが−ＮＨ２、−ＨＮＲ４、−ＮＲ４２または−ＯＨである；
Ｒ４は炭素数１から３のアルキル基からなる群より選択される；
そしてさらに、上記親水性チオエーテルは上記親水基のうち少なくとも１つを含む。本発明の具体的な親水性チオエーテルとしては、Ｄ−メチオニン、Ｌ−メチオニン、Ｄ−エチオニン、Ｌ−エチオニン、３−メチルチオ−１，２−プロパンジオール、メチル−３−（メチルチオ）プロピオナート、２−（エチルチオ）エチルアミン・ＨＣＬ、２−（メチルチオ）−エタノール、ブチオニン、Ｓ−メチル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｄ−システイン、Ｄ−メチオニノール、Ｌ−メチオニノール、等が含まれる。好ましくは、本発明の組成物に用いられる親水性チオエーテルは、メチオニノール、２−（エチルチオ）エチルアミン・ＨＣＬ、３−メチルチオ−１，２−プロパンジオール、またはメチオニンである。より好ましくは、本発明の組成物に用いられる親水性チオエーテルは、２−（エチルチオ）エチルアミン・ＨＣＬまたはメチオニンである。最も好ましくは、本発明の組成物に用いられる親水性チオエーテルはＬ−メチオニンである。
【００３２】
本発明によれば、「親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体」は下記の式を有するものと定義される。
【００３３】
【化６】
2005500982.tif 000003
ただし、ＹおよびＺの一方はＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏおよび（ＣＨＲ３）ｎ（ここでｎは０から３の整数）から成る群より選択され、ＹおよびＺの他方はＣ＝Ｏおよび（ＣＨＲ３）ｎ（ｎは０から３の整数）から成る群より選択される；
各Ｒ３基はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＮＯ２、ＣＯＮＨｍ（Ｒ４）２−ｍ、−ＮＨｍ（Ｒ４）２−ｍ、−ＣＯＲ４、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＨｍ（Ｒ４）２−ｍ、−Ｒ５および−ＣＨ２Ｒ５から成る群より選択され、ここでｍは０から２の整数である；
Ｒ４は水素または炭素数が１から３のアルキル基である；そして
Ｒ５は単糖、二糖、および少なくとも１つの親水性アミノ酸残基を含む５個以下のアミノ酸からなる親水性ペプチド配列から成る群より選択される。
【００３４】
好ましくは、Ｙは（ＣＨ２）であり、かつＺは（ＣＨ２）である。本発明の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体の具体例としては、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ， ＵＳＡより入手可能）；６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸−４−スルホン酸；６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−３−ヒドロキシ−２−カルボン酸；下記の構造：
【化７】
2005500982.tif 000004
を有する６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−グルコサミン；および下記の構造：
【化８】
2005500982.tif 000005
を有する６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−（カルボキシ−セリル−セリル−セリルアミド）が含まれる。
【００３５】
好ましくは、本発明の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体は水溶性ビタミンＥ誘導体である。より好ましくは、本発明の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体は、３位および４位に−ＣＨ２を有し、かつ２位に親水性置換基を有する６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−カルボン酸誘導体である。最も好ましくは、本発明の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体は６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である。
【００３６】
本明細書に教示するように、親水性チオエーテル、親水性６−ヒドロキシ−クロマン、または親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマンの混合物の添加によって、任意の放射性医薬品を安定化させることが可能である。Ｔｃ ９９ｍ ＭＡＧ３ （ＴｅｃｈｎｏＳｃａｎ（登録商標）， Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ Ｍｅｄｉｃａｌ， Ｉｎｃ．， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ， ＵＳＡ）等の標的部分またはドメインを含まないリガンド型放射性医薬品を、本発明により安定化させることができる。さらに、任意の種類の標的部分またはドメインを含む放射性医薬品を、本発明により安定化させることができる。
【００３７】
最近、小さい受容体特異的分子によって放射標識を特定の組織、疾患部位または器官に向かわせる新しいクラスの放射性医薬品が開発された。上記分子は、ペプチド、β−グルカン、ベンゾジアゼピン、または他の小さい受容体特異的分子であってよい。そのような放射性医薬品は、例えば、本発明と同一の出願人による以下の米国特許第５，５０８，０２０号； ５，２２５，１８０号； ５，４０５，５９７号； ５，４４３，８１５号； ５，５５２，５２５号； ５，５６１，２２０号； ５，６２０，６７５号； ５，６４５，８１５号； ５，６５４，２７２号； ５，６８１，５４１号； ５，７１１，９３１号； ５，７１４，５７９号； ５，７１６，５９６号； ５，７３６，１２２号； ５，７７０，１７９号； ５，７８３，１７０号； ５，７８８，９６０号； ５，８０７，５３７号； ５，８０７，５３８号； ５，８１１，３９４号； ５，８１４，２９７号； ５，８１４，２９８号； ５，８１４，２９９号； ５，８２０，８４５号； ５，８２０，８４６号； ５，８３０，８５６号； ５，８３３，９４２号； ５，８４３，４０１号； ５，８４３，４０３号； ５，８４９，２６０号； ５，８４９，２６１号； ５，８５１，５０９号； ５，８６６，０９７号； ５，８７１，７１１号； ５，９３２，１８９号； ５，９５１，９６４号； ５，９５５，４２６号； ５，９７６，４９６号； ５，９９７，８４４号； ６，００７，７９２号； ６，０１７，５０９号； ６，０１７，５１２号； ６，０２８，０５６号； ６，０５１，２０６号； ６，０７４，６２７号； ６，０８６，８５０号； ６，１７１，１７８号および６，２４１，９６０号；ならびに本発明と同一の出願人による同時係属米国特許出願第０８／２３６，４０２号、０８／２５３，９７３号、０８／７２１，４４３号および０９／５５３，４９４号に開示され、クレームされている。これらの新しい作用物質は、受容体特異的標的部分またはドメインに共有結合したキレーター、および該キレーターと複合体化した放射標識を含む。そのような作用物質の１つを調製するキットであるＡＣＵＴＥＣＴ（登録商標）が、米国において急性深静脈血栓症のシンチグラフィによるイメージングのために承認された。第２のキットＮＥＯＴＥＣＴ（登録商標）が、米国において悪性肺癌のイメージングのために承認された。本発明の安定剤は、ペプチド、β−グルカン、ベンゾジアゼピン、または上述の本発明と同一の出願人による特許および同時係属出願に記述されている他の小さい標的分子に共有結合したキレーターを含む放射性医薬品に用いるのに特に適している。
【００３８】
一般に、標的部分またはドメインがモノアミン、ジアミド、単一チオール含有キレーター（例えば、本発明と同一の出願人による同時係属米国特許出願第０８／２５３，９７３号およびＷＯ ９５／３３４９７に開示されている）に共有結合している前駆体を含む放射性医薬品は、本発明により親水性チオエーテル、親水性６−ヒドロキシ−クロマン、または親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマンの混合物を用いて安定化される。さらに、標的部分またはドメインがビスアミンビスチオール（ＢＡＴ）キレーター（例えば、本発明と同一の出願人による米国特許第５，７８０，００７号、５，７７６，４２８号、５，７２０，９３４号、５，９２２，３０３号、５，９６５，１０７号、６，０８６，８４９号および６，０９３，３８３号ならびにＷＯ ９３／２１９６２に開示されている）に共有結合した前駆体を含む放射性医薬品は、本発明により安定化することができる。
【００３９】
本発明の安定剤は、米国特許第５，６８８，４８５号に記載のジアミンモノアミドチオールキレーターおよびトリアミドチオールキレーター、および米国特許第５，０９１，５１４号に開示されているトリアミドチオール、等の任意のキレーターに共有結合した標的分子を含む放射性医薬品にも用いることができる。
【００４０】
本発明の安定剤は、好ましくは、下記の式を有するペプチド金属キレーターに共有結合した標的部分を含む放射性医薬品の有効期間を延長するために用いられる。
【００４１】
【化９】
2005500982.tif 000006
ただし、（ｐｇｐ）ＳはＨまたはチオール保護基であり、（ａａ）はアミノ酸である。このようなキレーターは、本発明と同一の出願人による米国特許第５，６５４，２７２号、５，６８１，５４１号、５，７８８，９６０号および５，８１１，３９４号に開示され、クレームされている。
【００４２】
本発明の安定剤は、下記の２つの式から成る群より選択される式を有するペプチド金属キレーターに共有結合した標的部分を含む放射性医薬品の有効期間を延長するためにも用いることができる。
【００４３】
【化１０】
2005500982.tif 000007
ただし、Ｘは水素または保護基である；（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）は任意のアミノ酸である。
【００４４】
【化１１】
2005500982.tif 000008
ただし、Ｘは水素または保護基である；（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）は任意のアミノ酸である。
【００４５】
このようなキレーターは、本発明と同一の出願人による米国特許第５，７２０，９３４号、５，７７６，４２８号、５，７８０，００７号、６，０８６，８４９号および６，０９３，３８３号に開示され、クレームされている。
【００４６】
より好ましくは、本発明の安定剤は、下記の式を有する単一チオールを含むペプチド金属キレーターに共有結合した標的部分を含む放射性医薬品の有効期間を延長するために用いられる。
【００４７】
【化１２】
2005500982.tif 000009
ただし、Ａは水素、ＨＯＯＣ、Ｈ２ＮＯＣ、（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＮＨＯＣ、（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＯＯＣまたはＲ’’’’である；
ＢはＨ、ＳＨ、−ＮＨＲ’’’、−Ｎ（Ｒ’’’）−（ｐｅｐｔｉｄｅ）またはＲ’’’’である；
ＸはＨ、ＳＨ、−ＮＨＲ’’’、−Ｎ（Ｒ’’’）−（ｐｅｐｔｉｄｅ）またはＲ’’’’である；
ＺはＨまたはＲ’’’’である；
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’はそれぞれ独立してＨまたは低級直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル基である；
ｎは０、１または２である；
そして、Ｂが−ＮＨＲ’’’または−Ｎ（Ｒ’’’）−（ｐｅｐｔｉｄｅ）である場合、ＸはＳＨであり、かつｎは１または２である；
Ｘが−ＮＨＲ’’’または−Ｎ（Ｒ’’’）−（ｐｅｐｔｉｄｅ）である場合、ＢはＳＨであり、かつｎは１または２である；
ＢがＨまたはＲ’’’’である場合、ＡはＨＯＯＣ、Ｈ２ＮＯＣ、（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＮＨＯＣまたは（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＯＯＣであり、ＸはＳＨであり、かつｎは０または１である；
ＡがＨまたはＲ’’’’である場合、ＢがＳＨであれば、Ｘは−ＮＨＲ’’’または−Ｎ（Ｒ’’’）−（ｐｅｐｔｉｄｅ）であり、そしてＸがＳＨであれば、Ｂは−ＮＨＲ’’’または−Ｎ（Ｒ’’’）−（ｐｅｐｔｉｄｅ）である；
ＸがＨまたはＲ’’’’である場合、ＡはＨＯＯＣ、Ｈ２ＮＯＣ、（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＮＨＯＣまたは（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＯＯＣであり、かつＢはＳＨである；
Ｚがメチル基である場合、Ｘはメチル基であり、ＡはＨＯＯＣ、Ｈ２ＮＯＣ、（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＮＨＯＣまたは（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＯＯＣであり、ＢはＳＨであり、かつｎは０である。
【００４８】
このようなキレーターは、本発明と同一の出願人による米国特許第５，４４３，８１５号、５，８０７，５３７号、５，８１４，２９７号および５，８６６，０９７号に開示され、クレームされている。
【００４９】
本発明により安定化される単一チオール含有放射性金属キレーターの具体例は、本発明と同一の出願人による米国特許出願第０８／２３６，４０２号およびＷＯ ９５／２９７０８に開示され、クレームされており、それらは下記の化学式を有するキレーターを含む。
【００５０】
【化１３】
2005500982.tif 000010
ただし、（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）１および（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）２は、それぞれ独立してチオール基を含まない任意の一次α−またはβ−アミノ酸であり；Ｚは、システイン、ホモシステイン、イソシステイン、ペニシルアミン、２−メルカプトエチルアミンおよび３−メルカプトプロピルアミンから成る群より選択されるチオール含有部分であり；そしてＲ１は、炭素数１から４の低級アルキル基、アミノ酸、または２から１０個のアミノ酸からなるペプチドである。Ｚがシステイン、ホモシステイン、イソシステインまたはペニシルアミンである場合、該部分のカルボニル基はヒドロキシル基、ＮＲ３Ｒ４基に共有結合し、ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素または炭素数１から４の低級アルキル基、アミノ酸、または２から１０個のアミノ酸からなるペプチドである。
【００５１】
または、本発明により安定化される単一チオール含有放射性金属キレーターは、下記の式を有する。
【００５２】
【化１４】
2005500982.tif 000011
ただし、Ｙはシステイン、ホモシステイン、イソシステイン、ペニシルアミン、２−メルカプトアセタートまたは３−メルカプトプロピオナートであるチオール含有部分であり；（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）１および（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）２は、それぞれ独立してチオール基を含まない任意の一次α−またはβ−アミノ酸であり；そして、Ｒ３は、水素または炭素数１から４の低級アルキル基、アミノ酸、または２から１０個のアミノ酸からなるペプチドである。Ｙがシステイン、ホモシステイン、イソシステインまたはペニシルアミンである場合、該部分のアミノ基は水素、アミノ酸、または２から１０個のアミノ酸からなるペプチドに共有結合する。
【００５３】
単一チオール含有放射性金属キレーターの具体例は、以下のものから成る群より選択される：
−（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）１−（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）２−Ａ−ＣＺ（Ｂ）−｛Ｃ（Ｒ１Ｒ２）｝ｎ−Ｘ｝、
−Ａ−ＣＺ（Ｂ）−｛Ｃ（Ｒ１Ｒ２）｝ｎ−Ｘ｝−（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）１−（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）２、
−（一次α，ω−またはβ，ω−ｄｉａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）−（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）１−Ａ−ＣＺ（Ｂ）−｛Ｃ（Ｒ１Ｒ２）｝ｎ−Ｘ｝、および
−Ａ−ＣＺ（Ｂ）−｛Ｃ（Ｒ１Ｒ２）｝ｎ−Ｘ｝−（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）１−（一次α，ω−またはβ，ω−ｄｉａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）、
ただし「α，ω−ｄｉａｍｉｎｏ ａｃｉｄ」という用語は、α炭素原子上にアミンを有し、かつ該α炭素原子から最も遠位の炭素原子上にアミンを有するアミノ酸を表わし；「β，ω−ｄｉａｍｉｎｏ ａｃｉｄ」という用語は、β炭素原子上にアミンを有し、かつ該β炭素原子から最も遠位の炭素原子上にアミンを有するアミノ酸を表わし；そして（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）１および（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）２は、それぞれ独立して、任意の、天然に存在する、改変された、置換された、または変更された、チオール基を含まないα−またはβ−アミノ酸を表わす。
【００５４】
本発明により安定化される単一チオール含有放射性金属キレーターは、−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−、Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、−（ε−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−、（δ−Ｏｒｎ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−、−（γ−Ｄａｂ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−、−（β−Ｄａｂ）−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−および−（β−Ｄａｂ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−から成る群より選択される式を有する。（これらの式中、ε−Ｌｙｓは、典型的なα−アミノ基ではなくε−アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成しているリシン残基を表わす；δ−Ｏｒｎは、典型的なα−アミノ基ではなくδ−アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成しているオルニチン残基を表わす；γ−Ｄａｂは、γ−アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成している２，４−ジアミノ酪酸残基を表わす；そしてβ−Ｄａｐは、β−アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成している２，３−ジアミノプロピオン酸残基を表わす。）
最も好ましくは、本発明の安定剤は、本発明と同一の出願人による同時係属米国特許出願第０８／２５３，９７３号およびＷＯ ９５／３３４９７に開示され、クレームされているようなモノアミン、ジアミド、単一チオール金属キレーターに共有結合した標的部分を含む放射性医薬品の有効期間を延長するために、また本発明と同一の出願人による米国特許第５，７８０，００７号、５，９２２，３０３号、６，０８６，８４９号および６，０９３，３８３号に開示され、クレームされているようなビスアミドビスチオール金属キレーターに共有結合した標的部分を含む放射性医薬品の有効期間を延長するために用いることができる。親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマンの混合物によって安定化されるモノアミン、ジアミド、単一チオール金属キレーターの具体例は、下記の２つの式からなる群より選択される一般式を有する。
【００５５】
【化１５】
2005500982.tif 000012
【化１６】
2005500982.tif 000013
ただし、ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して０または１の整数である；各Ｒ’は独立して水素、低級アルキル基、炭素数２から４のヒドロキシアルキル基、炭素数２から４のアルコキシアルキル基である；そして各Ｒは独立して水素またはＲ’’を表わし、ここでＲ’’は置換低級アルキル基、未置換低級アルキル基、またはチオール基を含まないフェニルである；そして１つのＲまたはＲ’はＬであり、ここでＬは金属キレーターを標的部分に連結する２価のリンカーであって、１つのＲ’がＬである場合、ＮＲ’２はアミンである。好ましい実施形態においては、Ｌは炭素数１から６の直鎖状アルキル基；分枝鎖アルキル基；環状アルキル基；カルボン酸エステル；カルボキサミド；スルホンアミド；エーテル；チオエーテル；アミン；アルケン；アルキン；１，２−結合した、場合により置換されたベンゼン環；１，３−結合した、場合により置換されたベンゼン環；１，４−結合した、場合により置換されたベンゼン環；アミノ酸；または２から約１０個のアミノ酸からなるペプチド、またはこれらの組み合わせである。好ましい実施形態においては、Ｒ’’は炭素数１から６の直鎖状アルキル基；分枝鎖アルキル基；環状アルキル基；−ＣｑＯＣｒ−、−ＣｑＮＨＣｒ−または−ＣｑＳＣｒ−基（ここで、ｑおよびｒはそれぞれ独立して１から５の整数であり、ｑ＋ｒの和は６以下である）；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｘ（ここで、Ｘはヒドロキシル基である）；置換アミン；グアニジン；アミジン；置換チオール基；カルボン酸；エステル；リン酸基；硫酸基；フェニル基；ハロゲン、ヒドロキシル基、置換アミン、グアニジン、アミジン、置換チオール基、エーテル、リン酸基または硫酸基によって置換されたフェニル基；インドール基；１から３個の窒素、酸素または硫黄原子を含む、炭素数１から６の複素環基；またはそれらの組み合わせである。
【００５６】
特定の実施形態においては、本発明により安定化されるモノアミン、ジアミド、単一チオール放射性金属キレーターは下記の式を有することができる。
【００５７】
【化１７】
2005500982.tif 000014
ただし、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、炭素数２から４のヒドロキシアルキル基、または炭素数２から４のアルコキシアルキル基である； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、置換または未置換の低級アルキル基またはチオール基を含まないフェニル基である；Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、または低級アルコキシアルキル基である；Ｌは２価のリンカー基であり、そしてＺは標的部分である。
【００５８】
または、本発明により安定化されるモノアミン、ジアミド単一チオール放射性金属キレーターは下記の式を有してもよい。
【００５９】
【化１８】
2005500982.tif 000015
ただし、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、炭素数２から４のヒドロキシアルキル基、または炭素数２から４のアルコキシアルキル基である； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、置換低級アルキル基、未置換低級アルキル基、フェニル基、またはチオール基を含まない置換フェニル基であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうち１つはＺ−Ｌ−ＨＮ（ＣＨ２）ｎ−である（ここでＬは２価のリンカーであり、Ｚは標的部分であり、そしてｎは１から６の整数である）；Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、または低級アルコキシアルキル基である；そしてＸはアミノ基、置換アミノ基もしくは−ＮＲ１−Ｙ（ここでＹはアミノ酸）、アミノ酸アミド、または２から１０個のアミノ酸から成るペプチドである。
【００６０】
または、本発明により安定化されるモノアミン、ジアミド単一チオール放射性金属キレーターは下記の式を有してもよい。
【００６１】
【化１９】
2005500982.tif 000016
ただし、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、または低級アルケニルアルキル基である； Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、置換または未置換の低級アルキル基、またはチオール基を含まないフェニル基である；ｎは１から６の整数である；Ｌは２価のリンカーである；そして、Ｚは標的部分である。
【００６２】
または、本発明により安定化されるモノアミン、ジアミド単一チオール放射性金属キレーターは下記の式を有するものであってもよい。
【００６３】
【化２０】
2005500982.tif 000017
ただし、Ｌは２価のリンカーであり、そしてＺは標的部分である。
【００６４】
本発明により安定化されるビスアミドビスチオール金属キレーターは、好ましくは、下記の２つの式から成る群より選択される式を有する。
【００６５】
【化２１】
2005500982.tif 000018
ただし、各Ｒは、それぞれ独立して水素、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である；
各（ｐｇｐ）Ｓは、それぞれ独立してチオール保護基または水素である；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して２または３である；
Ａは直鎖状または環状の低級アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、それらの組み合わせ、またはそれらの置換誘導体である。
【００６６】
【化２２】
2005500982.tif 000019
ただし、各Ｒは、それぞれ独立して水素、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して２または３である；
Ａは直鎖状または環状の低級アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、それらの組み合わせ、またはそれらの置換誘導体である；
Ｖは水素または−ＣＯ−ペプチドである；
Ｒ’は水素またはペプチドである；
ここで、Ｖが水素である場合、Ｒ’はペプチドであり；そしてＲ’が水素である場合、Ｖは−ＣＯ−ペプチドである。
【００６７】
例えば、本発明の安定剤は、以下に記述する特定の前駆体を含む放射性医薬品の有効期間を延ばすために用いることができる：
ＧＧＣＳＩＰＰＥＶＫＦＮＫＰＦＶＹＬＩ．ａｍｉｄｅ （配列番号１）；
ＧＧＣＳＩＰＰＥＶＫＦＮＫＰＦＶＹＬＩ（配列番号２）；
ＧＧＣＧＬＦ     （配列番号３）；
ＲＧＣＳＩＰＰＥＶＫＦＮＫＰＦＶＹＬＩ．ａｍｉｄｅ（配列番号４）；
ＲＧＣＧＨＲＰＬＤＫＫＲＥＥＡＰＳＬＲＰＡＰＰＰＩＳＧＧＹＲ．ａｍｉｄｅ    （配列番号５）；
ＧＧＣＲＰＫＰＱＱＦＦＧＬＭ．ａｍｉｄｅ（配列番号６）；
ＧＧＣＦＶＹＬＩ．ａｍｉｄｅ（配列番号７）；
（ａｃｅｔｙｌ．ＴＫＰＲＧＧ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴＧＧＧ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴＧＧＧ（ε−Ｋ）ＫＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫＫＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＤＤＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＤＤＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＣ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫＫＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ−ＤＤＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＤＤＤＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．．ＹＷＤＫＴ．Ｎａｌ．Ｔ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．（ε−Ｋ）ＧＣＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．（ε−Ｋ）ＧＣＦＤ．Ｃｐａ．．ＹＷＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．Ａｃａ．ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴ．Ｎａｌ．Ｔ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＦＦＷＤＫＴＦＣ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＦＦＷＤＫＴＦＣＫＫＫＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＦＦＷＤＫＴＦＣ（ε−Ｋ）ＫＫＫＫＫＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＡＫＣＧＧＧＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
ＡＫＣＧＧＧＦＤＹＷＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
ＤＤＤＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＤＤＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
Ｔｒｃ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
Ｈｃａ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ）２．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＫＫＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤＤＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＤＫＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＫＫＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦ，Ｎａｌ．（ε−Ｋ）ＧＣＤＤＤＤ．ａｍｉｄｅ；
Ｋ（ＢＡＴ）．ＮａｌＤ．ＣＭｅＹＷＤＫＶＣＭｅＴ．ａｍｉｄｅ
ＫＤＤＫＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＤＫＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＤＫＤ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＣ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＣ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫ．Ａｂｕ．Ｎａｌ．Ｔ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴＧＧＧ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲ．ａｍｉｄｅ；
Ｔｒｃ．（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）．Ｋ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲＲ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）２Ｋ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲＲ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）２Ｋ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲ．ａｍｉｄｅ；
ＤＤＤＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＤＤＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＡＫＣＧＧＧＦＤＹＷＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
（２−ｋｅｔｏｇｕｌｏｎｙｌ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（２−ｋｅｔｏｇｕｌｏｎｙｌ）．ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．ＧＣ．Ｄａｐ．Ｄａｐ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（γ−Ｄａｂ）ＫＣＲ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．ＫＫＫＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ）．（ε−Ｋ）ＧＣＫ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＲ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（δ−Ｏｒｎ）ＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．Ｋ（ε−Ｋ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ）．Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ）．（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＲＧＣＱＡＰＬＹＫＫＩＩＫＫＬＬＥＳ（配列番号８）；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣＧＣＧＧＰＬＹＫＫＩＩＫＫＬＬＥＳ；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫＫＫＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣＧＧＰＬＹＫＫＩＩＫＫＬＬＥＳ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｍｐ．ＧＤＣＫＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｍｐ．ＧＤＣＧＧＣＡｃｍＧＣＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＫＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
｛（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）（ＣＨ２ＣＯ）｝２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＫＧＧ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．β−Ａｌａ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＫＫＧ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．β−Ａｌａ．ａｍｉｄｅ；
｛（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧ）２ＫＧ｝２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
（｛（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣＡｃｍＧＣＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）（ＣＨ２ＣＯ）｝２．Ｋ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
｛（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣＡｃｍＧＣＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ｝２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣＡｃｍＧＣＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮＧＧＣ．ａｍｉｄｅ   （配列番号９）；
ＡＧＣＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮ．ａｍｉｄｅ   （配列番号１０）；
ＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮＣ（ＢＡＴ）．ａｍｉｄｅ  （配列番号１１）；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＢＡＴ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ  （配列番号１２）；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．ＧＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＥ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｃｙＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．ＧＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｃｙＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｃｙＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＥ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．Ｃｙｓ．ＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．ＧＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＣｙｓＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＣｙｓＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＥ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＳＮＬＳＴ．ＡｓｕＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＳＮＬＳＴ．ＡｓｕＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＤＶＧＡＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｄａｐ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ） ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｄａｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｐ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−δ−Ｏｒｎ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）； および
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）．
（アミノ酸の１文字および３文字表記は、Ｇ． Ｚｕｂａｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第２版）， １９９９ （ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ； Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）の３３頁に見いだすことができる；他の略語は以下の通りである：Ａｃｍはアセトアミドメチル；Ｍｏｂは４−メトキシベンジル；Ａｂｕはアミノ酪酸；ＦＤはＤ−フェニルアラニン；ＷＤはＤ−トリプトファン；ＹＤはＤ−チロシン；Ａｃａは６−アミノヘキサン酸；ＡｐｃはＳ−（３−アミノプロピル）システイン；Ｈｃｙはホモシステイン；Ｎａｌは２−ナフチルアラニン；Ｃｐａは４−クロロフェニルアラニン；ＫＤはＤ−リシン；ＤＤはＤ−アスパラギン酸；ＮａｌＤはＤ−２−ナフチルアラニン；ＤＴＰＡはジエチレントリアミン五酢酸；Ｔｒｃはトリカルバリル酸；Ｔｒｃ−イミドはトリカルバリル酸イミド；Ｈｃａはヘキサカルボキシシクロヘキサンである。（．．．）２Ｋは、リシンの両方のアミノ基への共有結合を表わす。Ｈｃｙ（．．．）は、ホモシステインの側鎖硫黄原子への共有結合を表わす。（Ｎ−ＣＨ３）Ｆは、Ｎ−α−メチル−フェニルアラニンを表わす。基の間に付した下線（例えば、ＣＨ２ＣＯ．ＹＤＲＧＤＣにおけるＣＨ２ＣＯ基とシステイン（Ｃ）の間の下線）は、環状スルフィドを表わす。アミノ酸の間に付した下線（例えば、ＣＮＰＲＧＤＣにおける２個のシステイン（Ｃ）の間の下線）は、環状ジスルフィド結合を表わす。下線を付した配列の前に記載された「ｃｙｃｌｏ（シクロ）」という用語は、Ｎ末端からＣ末端への環状配列を意味する。ＸＤという下付き文字は、当該アミノ酸がＤ体であることを示す；他のすべての下付き文字は、アミノ酸側鎖保護基を示す。ε−Ｋ、δ−Ｏｒｎ、γ−Ｄａｂおよびβ−Ｄａｐは、上記のように定義される。Ａｓｕは２−アミノスベリン酸であり、ここでＡｓｕ残基を含むペプチドのアミノ末端アミノ酸は、アミノ末端アミノ基と該Ａｓｕ残基の側鎖カルボン酸部分とのアミド結合により環状化される。ＢＡＴは、Ｎ６，Ｎ９−ビス（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−６，９−ジアザノナン酸である。
【００６８】
本発明によれば、親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体もまた、米国特許第６，１７１，５７８号に記載されているような、ベンゾジアゼピン誘導体を含む標識化放射性医薬品前駆体を安定化させるために用いることができる。好ましい実施形態においては、放射標識化１−［（カルボキシグリシル−グリシル−グリシル−システインアミド）メチル］−４−（２−カルボキシエチル）−７−［（４−アミジノフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオントリフルオロアセテートを安定化させるために、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸などの親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体が用いられる。
【００６９】
さらに、公知キレーターである１，４，７，１０−テトラアザドデカン四酢酸およびその誘導体：
【化２３】
2005500982.tif 000020
（ただし、ｎは整数で２または３であり；各Ｒはそれぞれ独立して水素、炭素数１から４のアルキル基、またはアリール基であり；そしてＲの１つは標的部分に共有結合する）
およびデスフェリオキサミンに共有結合した標的部分またはドメインを含む標識化放射性医薬品前駆体を安定化させるために、親水性チオエーテル、または親水性６−ヒドロキシ−クロマン、または親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体の混合物を本発明にしたがって用いることができる。
【００７０】
任意の放射性核種または放射性金属を含む放射性医薬品を、本発明により安定化させることができる。例えば、１２５Ｉ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ、４７Ｓｃ、６７Ｃｕ、７２Ｇａ、９０Ｙ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎおよび１２３Ｉ等の放射性核種を含む放射性医薬品を、本発明により親水性チオエーテルを添加することによって安定化させることができる。異なる放射性核種にキレート化させた場合、特定の放射性医薬品前駆体の安定化の程度は変動しうる。例えば、９９ｍＴｃで標識した前駆体は、同一前駆体を１８８Ｒｅで標識したものよりも高度に安定化されうる。
【００７１】
本発明の組成物は、無菌の、発熱物質を含まない、非経口投与可能な水溶液として製剤化される。この水溶液は、場合により凍結乾燥形態で供給され、使用者によって元に戻してもよい。本発明の組成物は、バッファー、さらなるバイアル、使用説明書、等を含むキットの成分として提供することができる。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、親水性チオエーテル、親水性６−ヒドロキシ−クロマン、または親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマンの混合物の安定化量、および場合により製薬上許容される希釈剤または担体（種に適したアルブミン等）と組み合わせた放射性医薬品前駆体を含む。本明細書に用いる「製薬上許容される希釈剤または担体」という用語は、すべての溶媒、分散媒、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤、酵素阻害剤、輸送リガンド（グルコヘプトン酸、酒石酸、クエン酸またはマンニトール、等）などを含む。製薬上活性な物質のためのこのような媒質および作用物質の使用は、当技術分野で周知である。例えば、塩化ナトリウム注射剤およびリンゲル注射剤は希釈剤として一般に用いられている。ｐＨ、等張性、安定性、等を考慮したこのような非経口投与可能な溶液の調製は、当技術分野における技術の範囲内にある。
【００７３】
本発明の方法により、放射性医薬品は１回投与量を好ましくは静脈内に投与する。投与量の全部をボーラス注射するか、または一部をボーラス注射し、その後１〜２時間かけて持続注入する。１回の投与で注射すべき溶液の量は、約０．０１ ｍｌから約１０ ｍｌであり、これは約０．０１ ｍＣｉから約１００ ｍＣｉ、好ましくは約１ ｍＣｉから約５０ ｍＣｉの放射活性を含む。１回投与量における放射性医薬品の量は、体重ｋｇあたり約０．１から約１０ ｍｇである。静注後、該放射性医薬品が診断剤であるならば、例えばｉｎ ｖｉｖｏラジオイメージングによって、当該部位をモニターする。
【００７４】
以下の実施例は説明のために示すものであり、本発明を限定するものではない。
【００７５】
実施例１：９９ｍＴｃ標識デプレオチドの放射化学純度に及ぼすゲンチシン酸の効果
ゲンチシン酸（ＧＡ）を、９９ｍＴｃで標識した、下記の構造を有するソマトスタチン受容体結合性ペプチドであるデプレオチド（ｄｅｐｒｅｏｔｉｄｅ）を安定化させる能力について試験した。
【００７６】
【化２４】
2005500982.tif 000021
このペプチドは、先に掲げたリスト中では：
ｃｙｃｌｏ（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ．（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）として表わされる。
【００７７】
デプレオチド、ＧＡ、および表１に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、各製剤のｐＨを（表に示すように）７．４から８．５に調整した。
【００７８】
【表１】
2005500982.tif 000022
１Ｐｆａｎｓｔｉｅｈｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｗａｕｋｅｇａｎ， Ｉｌｌｉｎｏｉｓ， ＵＳＡ．
２Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ， Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ， ＵＳＡ．
３Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ／Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， ＵＳＡ．
４Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ， ＵＳＡ．
約５０ ｍＣｉの９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標）Ｍｏｌｙｂｄｅｎｕｍ Ｍｏ９９−Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ Ｔｃ９９ｍ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ， ＤｕＰｏｎｔ， Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして沸騰水浴中で１０分間加熱することによって、該キットを９９ｍＴｃで放射標識した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表２に示す。
【００７９】
【表２】
2005500982.tif 000023
これらの結果は、ゲンチシン酸を製剤化されたキットに含めた場合、ゲンチシン酸が９９ｍＴｃ−デプレオチドの放射標識収率および安定性を低下させることを示している。
【００８０】
実施例２
Ｌ−メチオニンによる９９ｍＴｃ標識デプレオチドの安定化
デプレオチド、Ｌ−メチオニン（Ｍｅｔ）、および表３に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。
【００８１】
【表３】
2005500982.tif 000024
約５０ ｍＣｉの９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして沸騰水浴中で１０分間加熱することによって、該キットを９９ｍＴｃで放射標識した。製剤のいくつかについては、室温でも放射標識した（元に戻した後、室温で３０分間放置した）。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表４に示す。
【００８２】
【表４】
2005500982.tif 000025
これらの結果は、Ｌ−メチオニンが、通常の条件下（＜−１０℃）で保存された製剤化されたキットから調製された９９ｍＴｃ−デプレオチドの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【００８３】
実施例３
凍結乾燥キット製剤における９９ｍＴｃ標識デプレオチドのＬ−メチオニンによる安定化；加速温度（４０℃）保存
デプレオチド、Ｌ−メチオニン（Ｍｅｔ）、および表５に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。これらのキットを４０℃で１週間保存した。キットのいくつかは、対照として−１０℃でも保存した。
【００８４】
【表５】
2005500982.tif 000026
約５０ ｍＣｉの９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして沸騰水浴中でインキュベートする（１０分間）ことによって、該キットを９９ｍＴｃで放射標識した。製剤のいくつかについては、室温でも放射標識した（元に戻した後、室温で３０分間放置した）。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表６に示す。
【００８５】
【表６】
2005500982.tif 000027
これらの結果は、Ｌ−メチオニンは放射標識に先立って４０℃で保存された凍結乾燥キットの９９ｍＴｃ−デプレオチドを安定させないことを示している。
【００８６】
実施例４
凍結乾燥キット製剤における９９ｍＴｃ標識ベンゾジアゼピンジオン誘導体のＬ−メチオニンによる安定化
Ｌ−メチオニンを、９９ｍＴｃ標識糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体結合性ベンゾジアゼピンジオン誘導体、すなわち下記の構造を有する１−［（カルボキシグリシル−グリシル−グリシル−システインアミド）メチル］−４−（２−カルボキシエチル）−７−［（４−アミジノフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオントリフルオロアセテートを安定化させる能力について試験した。
【００８７】
【化２５】
2005500982.tif 000028
上記ベンゾジアゼピンジオン誘導体および表７に記載の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。
【００８８】
【表７】
2005500982.tif 000029
約５０ ｍＣｉの９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして沸騰水浴中で１０分間加熱することによって、該キットを９９ｍＴｃで放射標識した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表８に示す。
【００８９】
【表８】
2005500982.tif 000030
これらの結果は、製剤化されたキットから調製された９９ｍＴｃ標識ベンゾジアゼピンジオン誘導体の放射標識収率および安定性をＬ−メチオニンが増大させることを示している。
【００９０】
実施例５：９９ｍＴｃ標識ペプチドのＬ−メチオニンによる安定化
Ｌ−メチオニンを、下記の構造を有する９９ｍＴｃ標識糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体結合性ペプチドを安定化させる能力について試験した。
【００９１】
【化２６】
2005500982.tif 000031
このペプチドは、先に掲げたリスト中では：
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｍｐ．ＧＤＣ．ＫＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅとして表わされる。
【００９２】
上記ペプチド（５０μｇ）、グルコヘプトン酸ナトリウムニ水和物（１０ ｍｇ）、塩化第一スズニ水和物（５０μｇ）、およびエデト酸ニナトリウムニ水和物（１００μｇ）を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、製剤のｐＨを７．４に調整した。
【００９３】
この凍結乾燥キットを、Ｌ−メチオニンの存在下および不存在下で、９９ｍＴｃで放射標識した。メチオニン製剤には、４ ｍｇのメチオニン（１００μｌの生理食塩水に溶解）および１００μｌのエタノールを添加した。対照製剤には、Ｌ−メチオニンと共に添加された付加的生理食塩水またはエタノールを考慮して、１００μｌのエタノールおよび１００μｌの生理食塩水を添加した。次に、約５０ ｍＣｉの９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて両方のバイアルを元に戻し、そして室温で３０分間インキュベートした。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表９に示す。
【００９４】
【表９】
2005500982.tif 000032
これらの結果は、Ｌ−メチオニンが９９ｍＴｃ−ペプチドの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【００９５】
実施例６：９９ｍＴｃ標識ペプチドキレーターのＬ−メチオニンによる安定化
Ｌ−メチオニンを、下記の構造を有する９９ｍＴｃ標識モノアミン、ジアミド、単一チオールペプチドキレーターを安定化させる能力について試験した。
【００９６】
【化２７】
2005500982.tif 000033
Ｎ−３−ベンゾイル−２，３−（Ｓ）−ジアミノプロピオニル−Ｌ−リジニルＬ−システイニル−Ｌ−リジニルアミド
グルコヘプトン酸ナトリウムニ水和物、エデト酸ニナトリウムニ水和物および塩化第一スズニ水和物を表１に記載する濃度で含む、凍結乾燥キットの「プラセボ」バイアルを調製した（対照製剤）。
【００９７】
上記ペプチドキレーターを、Ｌ−メチオニンの存在下および不存在下で、９９ｍＴｃで放射標識した。該ペプチドキレーターを１ ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解し、そして５０μｇ（５０μｌ）の該ペプチドを３個のプラセボバイアルの各々に添加した。実施例５に記述するように、エタノールおよびＬ−メチオニンを対照製剤およびメチオニン製剤に添加した。さらに、１００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を各製剤に添加した。約５０ ｍＣｉの９９ｍＴｃを含む０．９−１．０ ｍｌのテクネチウム９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いてバイアルを元に戻し、そして沸騰水浴中で１０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１０に示す。
【００９８】
【表１０】
2005500982.tif 000034
これらの結果は、Ｌ−メチオニンが９９ｍＴｃ標識ペプチドキレーターの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【００９９】
実施例７
９９ｍＴｃビスアミンビスチオールキレーターのＬ−メチオニンによる安定化
Ｌ−メチオニンを、下記の構造を有する９９ｍＴｃ標識非ペプチドキレーター（すなわち、４−（ブタン酸）−２，２，９，９−テトラメチル−４，７−ジアザ−１，１０−デカンジチオール）を安定化させる能力について試験した。
【０１００】
【化２８】
2005500982.tif 000035
実施例６に記述する方法で調製したプラセボバイアル加熱製剤を用いて、上記非ペプチドキレーターをＬ−メチオニンの存在下および不存在下で９９ｍＴｃで放射標識した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１１に示す。
【０１０１】
【表１１】
2005500982.tif 000036
これらの結果は、Ｌ−メチオニンが９９ｍＴｃ標識非ペプチドキレーターの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１０２】
実施例８
９９ｍＴｃ標識ペプチドのメチオニン誘導体による安定化
２−（エチルチオ）エチルアミン、メチオニノール、および３−メチルチオ−１，２−プロパンジオールは、下記の構造を有する親水性チオエーテルである。
【０１０３】
【化２９】
2005500982.tif 000037
９９ｍＴｃ標識デプレオチドを安定化させる能力について、これらの化合物およびＬ−メチオニンを試験した。
【０１０４】
各親水性チオエーテルを４０ ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解し、ＨＣｌまたはＮａＯＨを用いてｐＨ ７に調整した。各親水性チオエーテル（１００μｌに溶解した４ ｍｇ）を、該ペプチドを含む製剤化されたキットバイアル（表１の「対照」製剤）に添加した。対照バイアルには１００μｌの水を添加した。約５０ ｍＣｉの９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いてバイアルを元に戻し、そして沸騰水浴中で１０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１２に示す。
【０１０５】
【表１２】
2005500982.tif 000038
これらの結果は、親水性チオエーテルである２−（エチルチオ）エチルアミン、メチオニノールおよび３−メチルチオ−１，２−プロパンジオールが、９９ｍＴｃ標識ペプチドの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホンおよび３−（メチルチオ）プロピオンアルデヒドは、９９ｍＴｃ標識ペプチドの放射標識収率および安定性に何ら効果を示さなかった。
【０１０６】
実施例９
９９ｍＴｃ標識デプレオチドのＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化
デプレオチド、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）および表１３に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。
【０１０７】
【表１３】
2005500982.tif 000039
約５０ ｍＣｉの９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして元に戻した後、室温で３０分間インキュベートすることによって、該キットを９９ｍＴｃで放射標識した。製剤のいくつかは、加熱製剤中でも放射標識を行なった（沸騰水浴中で１０分間加熱した）。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１４に示す。
【０１０８】
【表１４】
2005500982.tif 000040
これらの結果は、製剤化されたキットから調製された９９ｍＴｃデプレオチドの放射標識収率および安定性をＴｒｏｌｏｘ（登録商標）が増大させることを示している。
【０１０９】
実施例１０
凍結乾燥キット製剤における９９ｍＴｃデプレオチドのＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化；加速温度（４０℃）保存
デプレオチド、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）、および表１５に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。これらのキットを４０℃で１週間保存した。キットのいくつかは、対照として−１０℃でも保存した。
【０１１０】
【表１５】
2005500982.tif 000041
約５０ ｍＣｉの９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして室温で（３０分間）または沸騰水浴中で（１０分間）インキュベートすることによって、該キットを９９ｍＴｃで放射標識した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１６に示す。
【０１１１】
【表１６】
2005500982.tif 000042
これらの結果は、加速温度保存という条件下で熱ストレスを受けた凍結乾燥キットから調製された９９ｍＴｃ−デプレオチドをＴｒｏｌｏｘ（登録商標）が安定化させることを示している。
【０１１２】
実施例１１
９９ｍＴｃ標識ペプチドのＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化
Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）を、下記の構造を有する９９ｍＴｃ標識糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体結合性ペプチドを安定化させる能力について試験した。
【０１１３】
【化３０】
2005500982.tif 000043
このペプチドは、先に掲げたリスト中では：
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｍｐ．ＧＤＣ．ＫＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅとして表わされる。
【０１１４】
上記ペプチド（５０μｇ）、グルコヘプトン酸ナトリウムニ水和物（１０ ｍｇ）、塩化第一スズニ水和物（５０μｇ）、およびエデト酸ニナトリウムニ水和物（１００μｇ）を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、製剤のｐＨを７．４に調整した。
【０１１５】
この凍結乾燥キットを、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）の存在下および不存在下で、９９ｍＴｃで放射標識した。Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）製剤には、１００μｌのエタノールに溶解した２ ｍｇのＴｒｏｌｏｘ（登録商標）および１００μｌの生理食塩水を添加した。このエタノールは、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）の溶解を助けるのに必要であった。対照製剤には、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）と共に添加された付加的生理食塩水またはエタノールを考慮して、１００μｌのエタノールおよび１００μｌの生理食塩水を添加した。次に、約５０ ｍＣｉの９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて両方のバイアルを元に戻し、そして室温で３０分間インキュベートした。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１７に示す。
【０１１６】
【表１７】
2005500982.tif 000044
これらの結果は、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）が９９ｍＴｃ−ペプチドの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１１７】
実施例１２
９９ｍＴｃ標識ペプチドキレーターのＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化
Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）を、下記の構造を有する９９ｍＴｃ標識モノアミン、ジアミド、単一チオールペプチドキレーターを安定化させる能力について試験した。
【０１１８】
【化３１】
2005500982.tif 000045
グルコヘプトン酸ナトリウムニ水和物、エデト酸ニナトリウムニ水和物および塩化第一スズニ水和物を表１に記載する濃度で含む、凍結乾燥キットの「プラセボ」バイアルを調製した（対照製剤）。
【０１１９】
上記ペプチドキレーターを、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）の存在下および不存在下で、９９ｍＴｃで放射標識した。該ペプチドキレーターを１ ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解し、そして５０μｇ（５０μｌ）の該ペプチドを３個のプラセボバイアルの各々に添加した。実施例１１に記述するように、エタノールおよびＴｒｏｌｏｘ（登録商標）を対照製剤およびＴｒｏｌｏｘ（登録商標）製剤に添加した。さらに、１００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を各製剤に添加した。約５０ ｍＣｉの９９ｍＴｃを含む０．９−１．０ ｍｌのテクネチウム９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いてバイアルを元に戻し、そして沸騰水浴中で１０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１８に示す。
【０１２０】
【表１８】
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これらの結果は、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）が９９ｍＴｃ標識ペプチドキレーターの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１２１】
実施例１３
９９ｍＴｃビスアミンビスチオールキレーターのＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化
Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）を、下記の構造を有する９９ｍＴｃ標識非ペプチドキレーター（すなわち、４−（ブタン酸）−２，２，９，９−テトラメチル−４，７−ジアザ−１，１０−デカンジチオール）を安定化させる能力について試験した。
【０１２２】
【化３２】
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実施例１１に記述する方法で調製したプラセボバイアル加熱製剤を用いて、上記非ペプチドキレーターをＴｒｏｌｏｘ（登録商標）の存在下および不存在下で９９ｍＴｃで放射標識した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１９に示す。
【０１２３】
【表１９】
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これらの結果は、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）が９９ｍＴｃ標識非ペプチドキレーターの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１２４】
実施例１４
９９ｍＴｃ標識デプレオチドのＬ−メチオニンおよびＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化
デプレオチド、Ｌ−メチオニン（Ｍｅｔ）、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）および表２０に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。
【０１２５】
【表２０】
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約５０ ｍＣｉの９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして元に戻した後、室温で３０分間インキュベートした。製剤のいくつかは、加熱製剤中でも放射標識を行なった（沸騰水浴中で１０分間加熱した）。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表２１に示す。
【０１２６】
【表２１】
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これらの結果は、Ｌ−メチオニンとＴｒｏｌｏｘ（登録商標）の組み合わせが、製剤化されたキットから調製された９９ｍＴｃデプレオチドの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１２７】
実施例１５
凍結乾燥キット製剤における９９ｍＴｃデプレオチドのＬ−メチオニンおよびＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化；加速温度（４０℃）保存
デプレオチド、Ｌ−メチオニン（Ｍｅｔ）、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）および表２０に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。これらのキットを４０℃で１週間保存した。いくつかのキットは対照として−１０℃で保存した。凍結乾燥キットを上記のように加熱製剤中で９９ｍＴｃ標識した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表２２に示す。
【０１２８】
【表２２】
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これらの結果は、加速温度保存という条件下で熱ストレスを受けた凍結乾燥キットから調製された９９ｍＴｃ−デプレオチドを、Ｌ−メチオニンとＴｒｏｌｏｘ（登録商標）の組み合わせが安定化させることを示している。
【０１２９】
実施例１６
凍結乾燥キット製剤における９９ｍＴｃベンゾジアゼピンジオン誘導体のＬ−メチオニンおよびＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化
Ｌ−メチオニンおよびＴｒｏｌｏｘ（登録商標）を、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体結合性ベンゾジアゼピンジオン誘導体、すなわち下記の構造を有する１−［（カルボキシグリシル−グリシル−グリシル−システインアミド）メチル］−４−（２−カルボキシエチル）−７−［（４−アミジノフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオントリフルオロアセタートを安定化させる能力について試験した。
【０１３０】
【化３３】
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上記ベンゾジアゼピンジオン誘導体および表２３に記載の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。
【０１３１】
【表２３】
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約５０ ｍＣｉの９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして沸騰水浴中で１０分間加熱することによって、該キットを９９ｍＴｃで放射標識した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表２４に示す。
【０１３２】
【表２４】
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これらの結果は、Ｌ−メチオニンおよびＴｒｏｌｏｘ（登録商標）の組み合わせは、製剤化されたキットから調製された９９ｍＴｃ標識ベンゾジアゼピンジオン誘導体の放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１３３】
上記の開示は本発明の特定の実施形態を強調したものであり、あらゆる改変または等価物は本明細書に添付の請求の範囲に規定される本発明の精神および範囲内にあることが理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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