(57)【要約】本発明はｐ３８ＭＡＰキナーゼにより仲介される病状または症状、例えばリウマチ様関節炎および骨関節炎の予防または治療で使用向けの化合物を提供する；その化合物は一般式（Ｉ）のものである：ここでＵ、Ｔ、ＶおよびＷは各々窒素原子または基ＣＲ４であるが、但しＵ、Ｔ、ＶおよびＷのうち３以下は窒素原子である；Ｒ０は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、ハロゲンまたは基‐Ａ‐Ｒ３である；Ｒ１は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルまたは基‐Ａ‐Ｒ３である；但し、Ｒ０およびＲ１のうち一方のみが基‐Ａ‐Ｒ３である；Ｒ２は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルまたはハロゲンである；Ａは、１または２原子の連結鎖長を有する炭素‐またはヘテロ原子含有リンカー基である；Ｒ３は５〜１２環員を含有する単環式または二環式ヘテロアリール基である；各基Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、７環員以内を有する単環へテロ環式基、基Ｎ（Ｒ５）２、基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、基Ｒａ‐Ｒｂおよび基Ｙから独立して選択される；但し、１以下の基Ｙが存在する；Ｒａは結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルである；Ｒｂは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルで場合により介在され、かつヒドロキシ、アミノ、一または二‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、Ｃ１‐４ヒドロカルビルオキシ、オキソ、Ｃ１‐４ヒドロカルビルチオおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビルである；各基Ｒ５は、水素、Ｃ１‐４アルキル、Ｃ１‐４アシルおよびＣ１‐４アルキルスルホニルから独立して選択される；各基Ｒ６は、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから独立して選択される；Ｙは基‐Ｎ（Ｒ７）‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ８または‐Ｎ（Ｒ７）‐ＳＯ２‐Ｒ８である；Ｒ７は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルまたは基Ｃ（Ｏ）‐Ｒ８またはＳＯ２‐Ｒ８である；Ｒ８は、Ｃ１‐１０ヒドロカルビル、Ｃ１‐１０ヒドロカルビルアミノ、Ｃ１‐１０ヒドロカルビルチオ、Ｃ１‐１０ヒドロカルビルオキシ、アリール、アリールアミノ、アリールチオおよびアリールオキシ基から選択される；それらのアリール部分は炭素環式またはヘテロ環式であり、５〜１２環員を有する；各置換基Ｒ８はＹ以外の１以上の基Ｒ４で場合により置換されている；または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素および炭素またはイオウ原子と一緒になって、４〜７環員の環構造を形成するように連結される；組合せとして、Ｕ、Ｔ、ＶおよびＷがすべてＣＨで、Ｒ１およびＲ２が双方とも水素であるとき、Ｒ０は２‐（２，４‐ジアミノ‐６‐トリアジニル）エチル基以外である；但し、基‐Ａ‐Ｒ３がカルボン、ホスホン、スルホン酸類およびテトラゾール類から選択される酸性置換基を含有するか、または‐Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２‐基を含有するとき、あるいは‐Ａ‐が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ‐で、基Ａの窒素原子がフランまたはチオフェン環へ直接連結されているとき、Ｒ１は‐Ａ‐Ｒ３で、Ｒ０およびＲ２が双方とも水素であるか、またはＲ０は‐Ａ‐Ｒ３で、Ｒ１は水素である。【化１】2005526831.tif 000054
2005526831.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより仲介される病状または症状の予防または治療での使用向けの化合物；該化合物は下記一般式（Ｉ）のものである：
【化１】
2005526831.tif 000051
上記においてＵ、Ｔ、ＶおよびＷは各々窒素原子または基ＣＲ４であるが、但しＵ、Ｔ、ＶおよびＷのうち３以下は窒素原子である；
Ｒ０は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、ハロゲンまたは基‐Ａ‐Ｒ３である；
Ｒ１は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルまたは基‐Ａ‐Ｒ３である；但し、Ｒ０およびＲ１のうち一方のみが基‐Ａ‐Ｒ３である；
Ｒ２は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルまたはハロゲンである；
Ａは、１または２原子の連結鎖長を有する炭素‐またはヘテロ原子含有リンカー基である；
Ｒ３は５〜１２環員を含有する単環式または二環式ヘテロアリール基である；
各基Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、７環員以内を有する単環へテロ環式基、基Ｎ（Ｒ５）２、基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、基Ｒａ‐Ｒｂおよび基Ｙから独立して選択される；但し、１以下の基Ｙが存在する；
Ｒａは結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルである；
Ｒｂは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルで場合により介在され、かつヒドロキシ、アミノ、一または二‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、Ｃ１‐４ヒドロカルビルオキシ、オキソ、Ｃ１‐４ヒドロカルビルチオおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビルである；
各基Ｒ５は、水素、Ｃ１‐４アルキル、Ｃ１‐４アシルおよびＣ１‐４アルキルスルホニルから独立して選択される；
各基Ｒ６は、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから独立して選択される；
Ｙは基‐Ｎ（Ｒ７）‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ８または‐Ｎ（Ｒ７）‐ＳＯ２‐Ｒ８である；
Ｒ７は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルまたは基Ｃ（Ｏ）‐Ｒ８またはＳＯ２‐Ｒ８である；
Ｒ８は、Ｃ１‐１０ヒドロカルビル、Ｃ１‐１０ヒドロカルビルアミノ、Ｃ１‐１０ヒドロカルビルチオ、Ｃ１‐１０ヒドロカルビルオキシ、アリール、アリールアミノ、アリールチオおよびアリールオキシ基から選択される；それらのアリール部分は炭素環式またはヘテロ環式であり、５〜１２環員を有する；各置換基Ｒ８はＹ以外の１以上の基Ｒ４で場合により置換されている；または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素および炭素またはイオウ原子と一緒になって、４〜７環員の環構造を形成するように連結される；
組合せとして、Ｕ、Ｔ、ＶおよびＷがすべてＣＨで、Ｒ１およびＲ２が双方とも水素であるとき、Ｒ０は２‐（２，４‐ジアミノ‐６‐トリアジニル）エチル基以外である；
但し、基‐Ａ‐Ｒ３がカルボン、ホスホン、スルホン酸類およびテトラゾール類から選択される酸性置換基を含有するか、または‐Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２‐基を含有するとき、あるいは‐Ａ‐が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ‐で、基Ａの窒素原子がフランまたはチオフェン環へ直接連結されているとき、Ｒ１は‐Ａ‐Ｒ３で、Ｒ０およびＲ２が双方とも水素であるか、またはＲ０は‐Ａ‐Ｒ３で、Ｒ１は水素である。
【請求項２】
リンカー基Ａが、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ′、ＣＨＲ、ＣＲ２、ＣＲ２ＣＲ２、ＣＲ＝ＣＲ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＳＯＣＨ２、ＣＨ２ＳＯ、ＳＯ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳＯ２、ＮＲ′ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ′、ＣＯＮＲ′、Ｒ′ＮＣＯ、ＳＯ２ＮＲ′、ＮＲ′ＳＯ２、ＣＯＣＨ２およびＣＨ２ＣＯから選択され、ここでＲは存在するとき水素、メチルおよびフルオロから独立して選択され、Ｒ′は存在するとき水素およびメチルから独立して選択される、請求項１に記載の使用向けの化合物。
【請求項３】
リンカー基ＡがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である、請求項２に記載の使用向けの化合物。
【請求項４】
リンカー基ＡがＣＨ２ＣＨ２である、請求項３に記載の使用向けの化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、ベンズフラニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、クロマン、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項６】
Ｒ３が単環式ヘテロアリール基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項７】
Ｒ３が６環員を有する単環式基である、請求項６に記載の使用向けの化合物。
【請求項８】
Ｒ３がピリジル基またはピリミジニル基である、請求項７に記載の使用向けの化合物。
【請求項９】
Ｒ３が４‐ピリジル基または４‐ピリミジニル基である、請求項８に記載の使用向けの化合物。
【請求項１０】
Ｒ０が基‐Ａ‐Ｒ３である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素またはメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が基‐Ａ‐Ｒ３である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素およびメチルから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が水素である、請求項１４に記載の使用向けの化合物。
【請求項１６】
ＴおよびＶが各々基ＣＲ４である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項１７】
ＵおよびＷのうち少くとも一方が基ＣＲ４である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項１８】
Ｗが窒素原子である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＵおよびＷの双方が基ＣＲ４である、請求項１７に記載の使用向けの化合物。
【請求項２０】
ＶがＣＨである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項２１】
ＷがＣＨまたはＣ‐ＣＨ３である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項２２】
ＵがＣＨ、Ｃ‐ＣＨ３およびフッ素から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項２３】
Ｔがメチル、クロロ、ニトロ、基（Ｒ５）２Ｎおよび基Ｙから選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項２４】
Ｕ、Ｔ、ＶおよびＷのうち少くとも１つが基ＣＲ４であり、ここでＲ４が基Ｙである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項２５】
Ｕ、Ｔ、ＶおよびＷの各々が基ＣＲ４であり、１つの基Ｒ４が基Ｙである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ０が‐Ａ‐Ｒ３であり、Ｔが基Ｃ‐Ｒ４であり、ここでＲ４がＹである、請求項２４または２５に記載の使用向けの化合物。
【請求項２７】
Ｙが基‐Ｎ（Ｒ７）‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ８である、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項２８】
Ｒ７が水素またはＣ１‐４ヒドロカルビルである、請求項２７に記載の使用向けの化合物。
【請求項２９】
Ｒ７が水素である、請求項２８に記載の使用向けの化合物。
【請求項３０】
Ｒ８が、場合により置換されたアリール、アリールアミノ、アリールチオおよびアリールオキシから選択される、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項３１】
Ｒ８が、炭素環式またはヘテロ環式アリール、アリールアミノ、アリールチオおよびアリールオキシ基から選択され、ここでアリール部分は５または６環員を有している、請求項３０に記載の使用向けの化合物。
【請求項３２】
アリール部分が炭素環式である、請求項３１に記載の使用向けの化合物。
【請求項３３】
Ｒ８が、非置換フェニルおよびフェニルアミノ基から選択される、請求項３２に記載の使用向けの化合物。
【請求項３４】
Ｒ８が、置換フェニルおよびフェニルアミノ基から選択される、請求項３２に記載の使用向けの化合物。
【請求項３５】
フェニル環が、ハロゲン、７環員以内を有する単環へテロ環式基および基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基で置換されている、請求項３４に記載の使用向けの化合物。
【請求項３６】
１以上の置換基が、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ‐ブチル、フェニル、および５および６員単環へテロ環式基から選択される、請求項３５に記載の使用向けの化合物。
【請求項３７】
フェニル環が、１または２のメタ置換基を含有している、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項３８】
フェニル環上の１メタ位が非置換であるか、またはフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチルおよびイソプロピルから選択される基で置換され、他のメタ位がフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ‐ブチル、フェニル、置換フェニル、および５および６員単環へテロ環式基から選択される基で置換されている、請求項３７に記載の使用向けの化合物。
【請求項３９】
フェニル環が、ｍ‐トリフルオロメチルおよびｍ‐トリフルオロメトキシから選択される単一の置換基を含有している、請求項３８に記載の使用向けの化合物。
【請求項４０】
フェニル環が、１つのメタ位でフルオロ置換基、および他のメタ位でモルホリノ基を含有している、請求項３８に記載の使用向けの化合物。
【請求項４１】
アリール部分が、１または２の窒素環員を有する５または６員へテロ環式基、例えばピリジル、ピラゾリルおよびイソキサゾリル基から選択される基である、請求項３１に記載の使用向けの化合物。
【請求項４２】
へテロ環式基が、ピリジル（例えば、４‐ピリジル）およびピラゾリル（例えば、２‐ピラゾリル）から選択される、請求項４１に記載の使用向けの化合物。
【請求項４３】
へテロ環式基が、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ‐ブチル、フェニル、および５および６員単環へテロ環式基（例えば、モルホリノ）から選択される、少くとも１つの置換基を有している、請求項４２に記載の使用向けの化合物。
【請求項４４】
Ｔが基ＣＲ４であり、ここでＲ４が基Ｙである、請求項１０およびその従属項のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項４５】
Ｖが基ＣＲ４であり、ここでＲ４が基Ｙである、請求項１３およびその従属項のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項４６】
基‐Ａ‐Ｒ３が、カルボン、ホスホンおよびスルホン酸基も、いかなるテトラゾールまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２‐基も含有せず、ここで‐Ａ‐が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ‐であるとき、基Ａの窒素原子がフランまたはチオフェン環へ直接連結されていない、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項４７】
‐Ａ‐が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ‐であるとき、基Ａの窒素原子がフランまたはチオフェン環へ直接連結されていない、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項４８】
基Ｒ３が４以下の塩基性窒素原子を含有している、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項４９】
基Ｒ３が非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、７環員以内を有する単環へテロ環式基、基Ｎ（Ｒ５）２、基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２および基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の基で置換されており、ここでＲ５、Ｒ６、ＲａおよびＲｂは請求項１に記載されたとおりである、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項５０】
Ｒ３が非置換である、請求項４９に記載の使用向けの化合物。
【請求項５１】
基Ｒ３が置換されている、請求項４９に記載の使用向けの化合物。
【請求項５２】
Ｒ３が、塩素、フッ素、メチル、非置換アミノ、２‐ヒドロキシエチルアミノ、２‐ヒドロキシプロピ‐２‐イルアミノ、２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロピ‐２‐イルアミノ、１‐フェニルエチル、モルホリノおよびピペラジノ基から選択される１以上の置換基で置換されている、請求項５１に記載の使用向けの化合物。
【請求項５３】
組合せとして、リンカー基ＡがＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２またはＣＨ‐Ｓであり、Ｒ１およびＲ２のうち一方がＣ１‐４アルキルで、他方が水素であるとき、Ｒ３がオキサゾール、イミダゾール、トリアゾールまたはベンゾトリアゾール基以外である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項５４】
組合せとして、Ｕ、Ｔ、ＶおよびＷがすべてＣＨ、Ｒ１およびＲ２が双方とも水素、およびＡが５員環の３位に結合された基‐ＣＨ２ＣＨ２‐であるとき、Ｒ３がピラジン‐３‐イルもしくはピリジ‐３‐イル基、または２，４‐ジアミノ‐６‐トリアジニル基以外である、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項５５】
Ｒ３が、ピラジン‐３‐イルもしくはピリジ‐３‐イル基、または２，４‐ジアミノ‐６‐トリアジニル基以外である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の使用向けの化合物。
【請求項５６】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより仲介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜５５のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５７】
請求項１〜５５のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物を必要な対象者へ投与することからなる、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより仲介される病状または症状の予防または治療のための方法。
【請求項５８】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより仲介される病状または症状が、糖尿病、インスリン耐性および高血糖症以外である、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の使用向けの化合物、使用または方法。
【請求項５９】
病状または症状が、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および他の関節炎症状；アルツハイマー病；毒ショック症候群、内毒素または炎症性腸疾患により誘導される炎症反応；結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染による発熱および筋肉痛、悪液質、感染または悪性疾患から派生する悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）から派生する悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、胸焼け、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、肺線維症、細菌性肺炎、増殖性疾患、例えば癌（特殊な結腸および乳癌）および脱毛症から選択される、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の使用向けの化合物、使用または方法。
【請求項６０】
病状または症状の予防または治療での使用向けの化合物；該化合物は下記一般式（Ｉ）のものである：
【化２】
2005526831.tif 000052
上記においてＵ、Ｔ、ＶおよびＷは各々窒素原子または基ＣＲ４であるが、但しＵ、Ｔ、ＶおよびＷのうち３以下は窒素原子である；
Ｒ０は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、ハロゲンまたは基‐Ａ‐Ｒ３である；
Ｒ１は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルまたは基‐Ａ‐Ｒ３である；但し、Ｒ０およびＲ１のうち一方のみが基‐Ａ‐Ｒ３である；
Ｒ２は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルまたはハロゲンである；
Ａは、１または２原子の連結鎖長を有する炭素‐またはヘテロ原子含有リンカー基である；
Ｒ３は５〜１２環員を含有する単環式または二環式ヘテロアリール基である；
各基Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、７環員以内を有する単環へテロ環式基、基Ｎ（Ｒ５）２、基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、基Ｒａ‐Ｒｂおよび基Ｙから独立して選択される；但し、１以下の基Ｙが存在する；
Ｒａは結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルである；
Ｒｂは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルで場合により介在され、かつヒドロキシ、アミノ、一または二‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、Ｃ１‐４ヒドロカルビルオキシ、オキソ、Ｃ１‐４ヒドロカルビルチオおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビルである；
各基Ｒ５は、水素、Ｃ１‐４アルキル、Ｃ１‐４アシルおよびＣ１‐４アルキルスルホニルから独立して選択される；
各基Ｒ６は、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから独立して選択される；
Ｙは基‐Ｎ（Ｒ７）‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ８または‐Ｎ（Ｒ７）‐ＳＯ２‐Ｒ８である；
Ｒ７は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルまたは基Ｃ（Ｏ）‐Ｒ８またはＳＯ２‐Ｒ８である；
Ｒ８は、Ｃ１‐１０ヒドロカルビル、Ｃ１‐１０ヒドロカルビルアミノ、Ｃ１‐１０ヒドロカルビルチオ、Ｃ１‐１０ヒドロカルビルオキシ、アリール、アリールアミノ、アリールチオおよびアリールオキシ基から選択される；それらのアリール部分は炭素環式またはヘテロ環式であり、５〜１２環員を有する；各置換基Ｒ８はＹ以外の１以上の基Ｒ４で場合により置換されている；または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素および炭素またはイオウ原子と一緒になって、４〜７環員の環構造を形成するように連結される；
組合せとして、Ｕ、Ｔ、ＶおよびＷがすべてＣＨで、Ｒ１およびＲ２が双方とも水素であるとき、Ｒ０は２‐（２，４‐ジアミノ‐６‐トリアジニル）エチル基以外である；
但し、基‐Ａ‐Ｒ３がカルボン、ホスホン、スルホン酸類およびテトラゾール類から選択される酸性置換基を含有するか、または‐Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２‐基を含有するとき、あるいは‐Ａ‐が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ‐で、基Ａの窒素原子がフランまたはチオフェン環へ直接連結されているとき、Ｒ１は‐Ａ‐Ｒ３で、Ｒ０およびＲ２が双方とも水素であるか、またはＲ０は‐Ａ‐Ｒ３で、Ｒ１は水素である；
該病状または症状は、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および他の関節炎症状；アルツハイマー病；毒ショック症候群、内毒素または炎症性腸疾患により誘導される炎症反応；結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染による発熱および筋肉痛、悪液質、感染または悪性疾患から派生する悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）から派生する悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、胸焼け、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、肺線維症、細菌性肺炎、増殖性疾患、例えば癌（特殊な結腸および乳癌）および脱毛症から選択される。
【請求項６１】
病状または症状が、炎症疾患および症状、リウマチ様関節炎および骨関節炎から選択される、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の使用向けの化合物、使用または方法。
【請求項６２】
式（Ｉ）の化合物が塩の形である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の使用向けの化合物、使用または方法。
【請求項６３】
式（Ｉ）の化合物が溶媒和物の形態である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の使用向けの化合物、使用または方法。
【請求項６４】
化合物が請求項１〜５５、６０、６２および６３のいずれか一項に記載されたとおりであるが、但し１つの基Ｒ４は基Ｙであり、組合せで、Ｒ１およびＲ２が水素、Ｕ、ＶおよびＷがすべてＣＨ、Ｔが非置換ベンズアミド基を有した炭素原子である化合物を除く、式（Ｉ）の化合物自体。
【請求項６５】
請求項６４に記載された化合物および製薬上許容されるキャリアを含んでなる医薬組成物。
【請求項６６】
薬剤での使用向けの、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６７】
式(III)の化合物自体：
【化３】
2005526831.tif 000053
上記においてＵ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＲ２は請求項１〜５５および６０のいずれか一項に記載されたとおりである；
１つの基Ｒ４は基Ｙである；
Ｒ９は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルおよびハロゲンから選択される；
Ｒ１０は水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される；但しＲ９およびＲ１０のうち少くとも一方は水素である；
但し、組合せで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２が水素、Ｕ、ＶおよびＷがすべてＣＨ、Ｔが非置換ベンズアミド基を有した炭素原子である化合物を除く。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性を阻害または調整する化合物、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより仲介される病状または症状の治療または予防における該化合物の使用、およびｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害または調整活性を有する新規化合物に関する。該化合物および新規化学中間体を含有した医薬組成物も提供される。
【発明の背景】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞内で様々なシグナル伝達プロセスの制御に関与する、構造的に関連した酵素の大ファミリーを構成している（Hardie,G.and Hanks,S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.I and II,Academic Press,San Diego,CA）。キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、ファミリーに分類される（例えば、タンパク質‐チロシン、タンパク質‐セリン／トレオニン、脂質など）。これらキナーゼファミリーの各々に一般的に該当する配列モチーフが特定された（例えば、Hanks,S.K.,Hunter,T.,FASEB J.,9:576-596(1995)；Knighton,et al.,Science,253:407-414(1991)；Hiles,et al.,Cell,70:419-429(1992)；Kunz,et al.,Cell,73:585-596(1993)；Garcia-Bustos,et al.,EMBO J.,13:2352-2361(1994)）。
【０００３】
タンパク質キナーゼはそれらの調節メカニズムにより特徴付けられる。これらのメカニズムには、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、タンパク質‐タンパク質相互作用、タンパク質‐脂質相互作用およびタンパク質‐ポリヌクレオチド相互作用がある。個別のタンパク質キナーゼは２以上のメカニズムで調節されることがある。
【０００４】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ加えることにより、限定されないが、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナリングプロセスを含めた、多くの異なる細胞プロセスを調節している。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質生物機能を調整または調節しうる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子など）、細胞サイクル現象、環境または栄養ストレスなどに応答して起きる。適切なタンパク質キナーゼはシグナリング経路で機能して、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、レセプター、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルまたはポンプ、または転写因子を（直接または間接的に）活性化または不活性化する。タンパク質リン酸化の制御欠陥による未制御のシグナリングは、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および症状、中枢神経系の疾患および症状、および脈管形成を含めた、いくつかの疾患に関与していた。
【０００５】
マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼファミリーは、成長因子（例えばＥＧＦ）およびホルボールエステル（ＥＲＫ）、またはＩＬ‐１、ＴＮＦまたはストレス（ｐ３８、ＪＮＫ）により活性化される、一連の構造的に関連したプロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼからなる。これらのキナーゼは、様々な生物プロセス、例えば細胞増殖、分化および死の過程で、多くの細胞外刺激の効果を仲介する。３群の哺乳動物ＭＡＰキナーゼ：細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、ｃ‐Ｊｕｎ  ＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）およびｐ３８ＭＡＰキナーゼが、詳細に研究されてきた。
【０００６】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼには５つの既知ヒトイソ型、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８β２、ｐ３８γおよびｐ３８δがある。ｐ３８キナーゼは、サイトカイン抑制抗炎症薬結合タンパク質（ＣＳＢＰ）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）およびＲＫとしても知られているが、転写因子（例えば、ＡＴＦ‐２、ＭＡＸ、ＣＨＯＰおよびＣ／ＥＲＰｂ）および他のキナーゼ（例えば、ＭＡＰＫＡＰ‐Ｋ２／３またはＭＫ２／３）のリン酸化（Stein et al.,Ann.Rep.Med.Chem.,31,289-298(1996)）および活性化に関与し、物理的および化学的ストレス（例えば、ＵＶ、浸透圧ストレス）、前炎症サイトカインおよび細菌リポ多糖（ＬＰＳ）によりそれ自体活性化される（Herlaar,E & Brown,Z.,Molecular Medicine Today,5:439-447(1999)）。ｐ３８リン酸化の産物は、ＴＮＦおよびＩＬ‐１およびシクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ‐２）を含めた炎症性サイトカインの産生を仲介することが示された。これらサイトカインの各々は多くの病状および症状に関与していた。ＩＬ‐１およびＴＮＦは、ＩＬ‐６およびＩＬ‐８のような他の前炎症性サイトカインの産生を刺激することも知られている。
【０００７】
インターロイキン（ＩＬ‐１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球またはマクロファージのような様々な細胞により産生される生体物質である。ＩＬ‐１は、免疫調節および他の生理学的症状、例えば炎症にとり重要であると思われる、様々な生物活性を仲介することが証明された（例えば、Dinarello,et al.,Rev.Infect.Disease,6:51(1984)）。ＩＬ‐１で知られた無数の生物活性には、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期タンパク質の誘導および血漿鉄レベルの抑制がある。
【０００８】
過剰または未調節のＩＬ‐１産生が疾患の悪化および／または誘発に関与している病状は多い。これらには、リウマチ様関節炎（Arend et al.,Arthritis & Rheumatism 38(2):151-160）、骨関節炎、内毒血症および／または毒ショック症候群、他の急性または慢性炎症病状、例えば内毒素または炎症性腸疾患により誘導される炎症反応；結核、アテローム性動脈硬化症、ホジキン病（Benharroch et al.,Euro.Cytokine Network 7(1):51-57）、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎およびアルツハイマー病がある。証拠は、ＩＬ‐１活性を糖尿病および膵臓Ｂ細胞とも関連づけている（Dinarello,J.Clinical Immunology,5:287-297(1985)）。ｐ３８の阻害はＩＬ‐１産生の阻害につながるため、ｐ３８インヒビターは上記疾患の治療に有用であろうと考えられる。
【０００９】
過剰または未調節ＴＮＦ産生は、リウマチ様関節炎（Maini et al.,APMIS,105(4):257-263）、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染、例えばインフルエンザ、１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ‐１）、ＨＳＶ‐２、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）、ヒトヘルペスウイルス‐６（ＨＨＶ‐６）、ＨＨＶ‐７、ＨＨＶ‐８による発熱および筋肉痛、仮性狂犬病、感染または悪性疾患から派生する鼻気管炎および悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）から派生する悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または胸焼けを含めた、いくつかの疾患の仲介または悪化に関与していた。ｐ３８の阻害はＴＮＦ産生の阻害につながるため、ｐ３８インヒビターは上記疾患の治療に有用であろうと考えられる。
【００１０】
インターロイキン‐８（ＩＬ‐８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケラチノサイトを含めた、いくつかの細胞タイプで産生される化学走性因子である。内皮細胞からのその産生は、ＩＬ‐１、ＴＮＦまたはリポ多糖（ＬＰＳ）により誘導される。ＩＬ‐８は、インビトロでいくつかの機能を刺激する。それは、好中球、Ｔリンパ球および好塩基球の化学誘引性を有することが示された。加えて、それは、正常およびアトピー双方の個体の好塩基球からのヒスタミン放出、並びに好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘導する。ＩＬ‐８はデノボタンパク質合成なしに好中球でＭａｃ‐１（ＣＤ１１  ｂｌ  ＣＤ１８）の表面発現を増加させることも示された；これは血管内皮細胞への好中球の付着増加に寄与しうる。多くの疾患は大量の好中球浸潤により特徴付けられる。（炎症部位中への好中球の化学走性に関与する）ＩＬ‐８産生の増加に伴う症状は、ＩＬ‐８産生を抑制する化合物での治療から効果を得るであろう。最近、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）はＩＬ‐８レベルの上昇と関連付けられた（Barnes et al.,Curr.Opin.Pharmacol.,1:242-7(2001)）。ＩＬ‐８と関連した他の症状には、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、肺線維症および細菌性肺炎がある。
【００１１】
ＩＬ‐１およびＴＮＦは様々な細胞および組織に影響を与え、これらのサイトカインおよび他の白血球由来サイトカインは様々な病状および症状で重要不可欠な炎症伝達物質である。これらサイトカインの阻害は、これら病状の多くを抑制、減少および軽減する上で有益である。
【００１２】
上記のＩＬ‐１、ＴＮＦおよびＩＬ‐８に加えて、いくつか他の前炎症タンパク質（即ち、ＩＬ‐６、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＣＯＸ‐２、コラゲナーゼおよびストロメリシン）の合成および／または作用にも必要なｐ３８によるシグナル伝達の阻害は、免疫系の過剰で有害な活性化を調節する上で高度に有効なメカニズムであると予想される。この予想は、ｐ３８キナーゼインヒビターについて記載された、強い多様な抗炎症活性により支持されている（Badger,et al.,J.Pharm.Exp.Thera,279:1453-1461(1996)；Griswold,et al.,Pharmacol.Comm.,7:323-229(1996)）。
【００１３】
ＷＯ０１／４７９２２（Aventis Pharma）は、タンパク質キナーゼ、特にＳｙｋキナーゼ、即ち７２ｋＤａ細胞質タンパク質チロシンキナーゼの阻害により仲介されうる病状を治療するための、置換アジンドール類の種類およびそれらの使用について開示している。
【００１４】
ＷＯ０２／１０１３７（Signal Pharmaceuticals Inc.）は、ＪＮＫキナーゼのインヒビターとして、インダゾール化合物の種類を開示している。その化合物は、関節炎の治療のような、様々な治療使用を有すると開示されている。
【００１５】
ＷＯ０１／０２３６９（Agouron Pharmaceuticals）も、あるタンパク質キナーゼ、特にチロシンキナーゼの活性を調整および／または阻害するインダゾール化合物に関する。その化合物は、インダゾール環の３位に置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基を有している。
【００１６】
ＷＯ００／７１５３５（Scios Inc.）は、ｐ３８キナーゼのインヒビターとして、インドールタイプ化合物を開示している。化合物のインドール様核における６員環は、短いリンカー基で、ピペリジンまたはピペラジン基へ連結されている。
【００１７】
ＷＯ００／４６１９８（Astra Zeneca）は、化合物がＣＨ２またはＳＯ２連結基でインドール核の１位に連結されたアリールまたはヘテロアリール環を有している、抗炎症活性を有するインドール誘導体の種類について開示している。その化合物は、前炎症サイトカインＭＣＰ‐１の拮抗剤である、と開示されている。
【００１８】
ＷＯ９３／１４０８（Smith-Kline Beecham）は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのインヒビターとして、１，３，４‐トリアリールイミダゾール類を開示している。
【００１９】
ＷＯ９９／１５１６４（Zeneca）は、ｐ３８活性の阻害を示す、様々なビス‐ベンズアミドフェニル誘導体化合物について開示している。
【００２０】
ＷＯ９９／３２１１１（Bayer）は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとして作用する、一連のジアリール尿素化合物について開示している。
【００２１】
ＷＯ９９／００３５７（Vertex）は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとして、ジアリール尿素化合物の別な種類について開示している。
【００２２】
ＷＯ９９／４３６５１およびＷＯ９９／４３６５４（双方ともGenetics Instituteの名）は、炎症症状を治療または予防する上で有用なホスホリパーゼインヒビターとして、置換インドール類について開示している。
【発明の要旨】
【００２３】
本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害または調整活性を有し、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより仲介される病状または症状を予防または治療する上で有用と考えられる、一部公知で一部新規の化合物の種類を提供する。
【００２４】
したがって、第一面において、本発明はｐ３８ＭＡＰキナーゼにより仲介される病状または症状の予防または治療での使用向けの化合物を提供する；その化合物は下記一般式（Ｉ）のものである：
【化１】
2005526831.tif 000003
上記においてＵ、Ｔ、ＶおよびＷは各々窒素原子または基ＣＲ４であるが、但しＵ、Ｔ、ＶおよびＷのうち３以下は窒素原子である；
Ｒ０は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、ハロゲンまたは基‐Ａ‐Ｒ３である；
Ｒ１は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルまたは基‐Ａ‐Ｒ３である；但し、Ｒ０およびＲ１のうち一方のみが基‐Ａ‐Ｒ３である；
Ｒ２は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルまたはハロゲンである；
Ａは、１または２原子の連結鎖長を有する炭素‐またはヘテロ原子含有リンカー基である；
Ｒ３は５〜１２環員を含有する単環式または二環式ヘテロアリール基である；
各基Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、７環員以内を有する単環へテロ環式基、基Ｎ（Ｒ５）２、基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、基Ｒａ‐Ｒｂおよび基Ｙから独立して選択される；但し、１以下の基Ｙが存在する；
Ｒａは結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルである；
Ｒｂは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルで場合により介在され、かつヒドロキシ、アミノ、一または二‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、Ｃ１‐４ヒドロカルビルオキシ、オキソ、Ｃ１‐４ヒドロカルビルチオおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビルである；
各基Ｒ５は、水素、Ｃ１‐４アルキル、Ｃ１‐４アシルおよびＣ１‐４アルキルスルホニルから独立して選択される；
各基Ｒ６は、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから独立して選択される；
Ｙは基‐Ｎ（Ｒ７）‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ８または‐Ｎ（Ｒ７）‐ＳＯ２‐Ｒ８である；
Ｒ７は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルまたは基Ｃ（Ｏ）‐Ｒ８またはＳＯ２‐Ｒ８である；
Ｒ８は、Ｃ１‐１０ヒドロカルビル、Ｃ１‐１０ヒドロカルビルアミノ、Ｃ１‐１０ヒドロカルビルチオ、Ｃ１‐１０ヒドロカルビルオキシ、アリール、アリールアミノ、アリールチオおよびアリールオキシ基から選択される；それらのアリール部分は炭素環式またはヘテロ環式であり、５〜１２環員を有する；各置換基Ｒ８はＹ以外の１以上の基Ｒ４で場合により置換されている；または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素および炭素またはイオウ原子と一緒になって、４〜７環員の環構造を形成するように連結される；
組合せとして、Ｕ、Ｔ、ＶおよびＷがすべてＣＨで、Ｒ１およびＲ２が双方とも水素であるとき、Ｒ０は２‐（２，４‐ジアミノ‐６‐トリアジニル）エチル基以外である；
但し、基‐Ａ‐Ｒ３がカルボン、ホスホン、スルホン酸類およびテトラゾール類から選択される酸性置換基を含有するか、または‐Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２‐基を含有するとき、あるいは‐Ａ‐が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ‐で、基Ａの窒素原子がフランまたはチオフェン環へ直接連結されているとき、Ｒ１は‐Ａ‐Ｒ３で、Ｒ０およびＲ２が双方とも水素であるか、またはＲ０は‐Ａ‐Ｒ３で、Ｒ１は水素である。
【００２５】
上記のような式（Ｉ）の化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性を調整または阻害する活性を有している。このような活性を有する化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性が疾患の進行を開始させるかまたは促す疾患または症状である、疾患の予防または治療で有用な治療剤になるであろうと予想される。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害により軽減される症状の例は上記されており、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および他の関節炎症状；アルツハイマー病；毒ショック症候群、内毒素または炎症性腸疾患により誘導される炎症反応；結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染、例えばインフルエンザによる発熱および筋肉痛、悪液質、特に感染または悪性疾患から派生する悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）から派生する悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、胸焼け、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、肺線維症および細菌性肺炎があるが、それらに限定されない。
【００２６】
特に興味深いものは、炎症性疾患および症状、リウマチ様関節炎および骨関節炎の治療または予防で使用向けの化合物である。
【００２７】
他の面において、本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより仲介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造に関する、ここで定義されているような式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２８】
別な面において、本発明は、必要な対象者へここで定義されているような式（Ｉ）の化合物を投与することからなる、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより仲介される病状または症状の予防または治療のための方法を提供する。
【００２９】
本発明は、ここで定義されているような式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物とｐ３８ＭＡＰキナーゼを接触させることからなる、ｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害する方法も提供する。
【００３０】
本発明は、ここで定義されているような式（Ｉ）の化合物を用いてｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセスを調整する方法を更に提供する。
【００３１】
以下で用いられているような上記式（Ｉ）の化合物の定義において、“ヒドロカルビル”という用語は、全炭素の主鎖を有する脂肪族、脂環式および芳香族基を包含した一般用語である。このような基の例には、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アルアルケニルおよびアルアルキニル基がある。このような基は非置換でも、またはここで定義されているような１以上の置換基で置換してもよい。以下で表わされた例および好ましさは、内容が別なことを述べていないかぎり、式（Ｉ）の化合物に関する置換基の様々な定義で言及されているヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々にあてはまる。
【００３２】
１以上の原子または基（例えば、基Ｒｂの場合はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビル）で“場合により介在された”ヒドロカルビル基に言及すると、これは上記原子または基のうち１以上がヒドロカルビル基の炭素主鎖で隣接炭素原子間に挿入された場合に関する意味である。例えば、この定義によると、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐基は酸素原子により介在されたブチレン基とみなせる。
【００３３】
内容が別なことを述べている場合を除き、好ましい脂肪族ヒドロカルビル基は１〜８炭素原子、更に典型的には１〜６炭素原子、更に好ましくは１〜４炭素原子を有したものである。好ましい脂環式ヒドロカルビル基は、１０環員以内、更に一般的には６環員以内を含有したものである。好ましい芳香族炭素環式基は、１０環員以内、更に好ましくは６環員以内を有したものである。
【００３４】
“アルキル”という用語は、直鎖および分岐鎖双方のアルキル基を含んでいる。内容が別なことを述べていないかぎり、“アルキル”という用語は１〜８炭素原子、典型的には１〜６炭素原子、例えば１〜４炭素原子を有した基に関する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、tert‐ブチル、ｎ‐ペンチル、２‐ペンチル、３‐ペンチル、２‐メチルブチル、３‐メチルブチル、ｎ‐ヘキシルおよびその異性体がある。
【００３５】
シクロアルキル基の例は、３〜１０環原子を有するものであり、具体例としてシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ビシクロヘプタンおよびデカリンから誘導されるものがある。
【００３６】
アルケニル基の例には、エテニル（ビニル）、１‐プロペニル、２‐プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ‐１，４‐ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルがあるが、それらに限定されない。
【００３７】
シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルがあるが、それらに限定されない。アルキニル基の例は、２〜８炭素原子、更に典型的には２〜６炭素原子、例えば２〜４炭素原子を有したものである。アルキニル基の例には、エチニルおよび２‐プロピニル（プロパルギル）基があるが、それらに限定されない。
【００３８】
炭素環式アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルがある。
【００３９】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アルアルケニルおよびアルアルキニル基の例には、フェネチル、ベンジル、ナフチルメチル、スチリル、フェニルエチニル、シクロへキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基がある。
【００４０】
縮合５員環および６員環へ直接結合される置換基では、小さなアルキル基が通常好ましく、現在好ましい基にはメチルおよびエチルがあり、メチルが特に好ましい。
【００４１】
（例えば、“アリールアミノ”および“アリールチオ”という用語で）ここで用いられている“アリール”という用語は、内容が別なことを述べている場合を除き、芳香族性を有する炭素環式またはヘテロ環式基に関する。アリール基は単環式または二環式基であり、非置換でもまたは１以上の置換基で置換してもよい。“アリール”という用語は、１以上の環が非芳香族であるが、但し少くとも１つの環が芳香族である、多環式（例えば二環式）環系を含んでいる。非へテロ環式アリール基の例には、フェニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびナフチルがあり、このような基は非置換でもまたは１以上の置換基で置換してもよい。へテロ環式基の例は、基Ｒ３に関してここで記載されているものである。
【００４２】
ここで用いられている“単環へテロ環式基”という用語は、内容が別なことを述べている場合を除き、芳香族および非芳香族双方のへテロ環式基に関する。芳香族へテロ環式基の例は、置換基Ｒ３に関して掲載された単環式基である。非芳香族へテロ環式基の例には、窒素、イオウおよび酸素から選択される３以内のヘテロ原子を含有した環があるが、それらに限定されない。典型的には、少くとも１つの窒素原子が存在する。このような基の具体例には、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ‐メチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ジアゾリン、ジアゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジンおよびテトラヒドロフランがある。好ましい非芳香族へテロ環式基には、モルホリンおよびピペリジン、特にモルホリンがある。
【００４３】
ここで用いられている“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むが、フッ素および塩素が置換基として通常好ましい。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、インドール類、または６員環に１、２もしくは３つの窒素原子を含有したアザインドール類である。典型的には、６員環は２以下、好ましくは１以下の窒素原子を含有している。インドール類が特に好ましい。
【００４５】
一態様において、ＴおよびＶは各々基ＣＲ４であり、好ましくは少くとも一方（例えばＵ）、更に好ましくはＵおよびＷ双方が各々基ＣＲ４である。
【００４６】
他の態様において、ＵおよびＷのうち一方が基ＣＲ４であり、好ましくはＴおよびＶが双方とも基ＣＲ４である。例えば、Ｕが基ＣＲ４で、Ｗが窒素原子であるか、またはＵおよびＷが双方ともＣＲ４である。
【００４７】
基Ｒ４は、前記のように、水素または基Ｙでも、あるいは比較的小さな置換基、例えばヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、７環員以内を有する単環へテロ環式基、基Ｎ（Ｒ５）２、基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または基Ｒａ‐Ｒｂでもよい。１つの基Ｙのみが典型的には存在する。
【００４８】
そのため、インドール／アザインドール核の６員環は非置換でも、または置換してもよい。一態様（例えば、化合物がインドールである場合）において、６員環は非置換であるか、またはメチル、塩素、アミノ、フッ素、ニトロおよびアセトアミドから選択される２以内（例えば１つ）の小さな置換基で置換されている。
【００４９】
例えば、化合物の１つのサブグループにおいて、前記で定義されたように、ＶはＣＨ、および／またはＷはＣＨまたはＣ‐ＣＨ３であり、および／またはＵはＣＨ、Ｃ‐ＣＨ３およびフッ素から選択され、および／またはＴはメチル、クロロ、ニトロまたは基（Ｒ５）２Ｎで置換された炭素原子である。
【００５０】
別な態様では、ＵおよびＷの双方が基ＣＲ４である。典型的には、ＶはＣＨである。
【００５１】
Ｒ４が基Ｒａ‐Ｒｂである場合、部分Ｒａは化学結合であるか、またはそれはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルであり、基Ｒｂは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルで場合により介在され、かつ１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビルである。ヒドロカルビル基および好ましいヒドロカルビル基の例は前記のとおりである。基ＲａおよびＲｂの関係では、小さなアルキル基、例えばメチル基が特に好ましい。Ｒｂの任意置換基は、ヒドロキシ、アミノ、一または二‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、Ｃ１‐４ヒドロカルビルオキシ、オキソ、Ｃ１‐４ヒドロカルビルチオおよびハロゲンから選択される。Ｃ１基のような小さな置換基、および塩素およびフッ素のような小さなハロゲンが好ましい。
【００５２】
任意基Ｎ（Ｒ５）２における各基Ｒ５は、水素、Ｃ１‐４アルキル、Ｃ１‐４アシルおよびＣ１‐４アルキルスルホニルから独立して選択される。水素およびＣ１基が好ましい。
【００５３】
各基Ｒ６は、存在するとき、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから独立して選択され、水素およびメチルが好ましい。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の１つの具体的な組は、基‐Ｎ（Ｒ７）‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ８または‐Ｎ（Ｒ７）‐ＳＯ２‐Ｒ８である置換基Ｙを有した化合物の組である。
【００５５】
基Ｒ７には、水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルまたは基Ｃ（Ｏ）‐Ｒ８またはＳＯ２‐Ｒ８がある。それがＣ１‐４ヒドロカルビルである場合、それは典型的にはメチルである。
【００５６】
Ｒ８は、Ｃ１‐１０ヒドロカルビル、Ｃ１‐１０ヒドロカルビルアミノ、Ｃ１‐１０ヒドロカルビルチオ、Ｃ１‐１０ヒドロカルビルオキシ、アリール、アリールアミノ、アリールチオおよびアリールオキシ基から選択され、ヒドロカルビルおよびアリールという用語は一般的に前記されたとおりである。
【００５７】
基Ｙの関係において、アリール部分は炭素環式またはヘテロ環式であり、５〜１２環員を有する。フェニルのような炭素環式アリール基、または１もしくは２窒素原子を含有した単環へテロ環式基が現在好ましい。各置換基Ｒ８は非置換でも、または前記のような１以上の基Ｒ４（Ｙ以外）で置換してもよい。
【００５８】
そのため、Ｙはアミド、カルバメート、尿素またはチオ尿素化合物の形をとれる。
【００５９】
一方、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素および炭素またはイオウ原子と一緒になって、４〜７環員の環構造を形成するように連結しうる。Ｒ８がアリール、アリールアミノ、アリールチオまたはアリールオキシ基である場合、それはＲ７と連結して、縮合二環へテロ環式構造を形成してもよい。
【００６０】
化合物の１つの好ましいサブグループにおいて、Ｒ８は場合により置換されたアリール、アリールアミノ、アリールチオおよびアリールオキシから選択され、Ｒ８は典型的には炭素環式またはヘテロ環式アリール、アリールアミノ、アリールチオまたはアリールオキシ基であり、ここでアリール部分は５または６環員を有している。Ｒ８は非置換アリールおよびアリールアミノ基、および置換アリールおよびアリールアミノ基から選択されることが現在好ましく、ここでアリール基はフェニル、または１もしくは２窒素環員を有する５もしくは６員へテロ環式基、例えばピリジル、ピラゾリルおよびイソキサゾリル基から選択される基である。特に好ましいアリール基は、フェニル、ピリジル（例えば、４‐ピリジル）およびピラゾリル（例えば、２‐ピラゾリル）である。
【００６１】
例えば、アリール（例えば、フェニル、ピリジルまたはピラゾリル）環は、ハロゲン、７環員以内を有する単環へテロ環式基、および基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基で置換しうる。好ましい置換基は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ‐ブチル、フェニルおよび５および６員単環へテロ環式基である。アリール基がピリミジニル基、特に２‐ピリミジニル基である場合、アリール基はフェニルで置換されていないことが好ましい。更に好ましくは、アリール基は５‐フェニルピリミジン‐２‐イル以外である。
【００６２】
１つの好ましい形において、アリール基は１または２のメタ置換基を含有したフェニル環であり、例えば、フェニル環上の１メタ位は非置換であるか、またはフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチルおよびイソプロピルから選択される基で置換されている；他のメタ位はフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ‐ブチル、フェニル、置換フェニル、および５および６員単環へテロ環式基から選択される基で置換されている。
【００６３】
化合物の特定のサブグループにおいて、フェニル環はｍ‐トリフルオロメチルおよびｍ‐トリフルオロメトキシから選択される単一の置換基を含有している。一方、フェニル環は１つのメタ位でフルオロ置換基および他のメタ位でモルホリノ基を有しうる。
【００６４】
化合物の他の好ましいサブグループにおいて、アリール環は、モルホリノのような５または６員単環へテロ環式基で置換されたピリジル環、例えば４‐ピリジル環である。
【００６５】
化合物の別な好ましいサブグループにおいて、アリール環は、フェニル基および／またはＣ１‐４ヒドロカルビル基、特にＣ１‐４アルキル基、最も好ましくは三級ブチル基で置換されたピラゾリルまたはイソキサゾリル（好ましくはピラゾリル）基である。２‐フェニル‐５‐ｔ‐ブチルピラゾール‐３‐イル基が特に有利であるとわかった。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の５員環は、リンカー基Ａを介して、ヘテロアリール基Ｒ３へ連結されている。リンカー基は１または２原子の連結鎖長を有している：換言すると、リンカー基の主鎖における原子の数は１または２である。そのため、例えば、基‐ＣＨ２‐は１の連結鎖長を有し、基‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐は２の連結鎖長を有している。
【００６７】
リンカー基Ａの例には、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ′、ＣＨＲ、ＣＲ２、ＣＲ２ＣＲ２、ＣＲ＝ＣＲ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＳＯＣＨ２、ＣＨ２ＳＯ、ＳＯ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳＯ２、ＮＲ′ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ′、ＣＯＮＲ′、Ｒ′ＮＣＯ、ＳＯ２ＮＲ′、ＮＲ′ＳＯ２、ＣＯＣＨ２およびＣＨ２ＣＯがあり、ここでＲは存在するとき水素、メチルおよびフルオロから独立して選択され、Ｒ′は存在するとき水素およびメチルから独立して選択される。現在好ましいリンカー基ＡにはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２があり、エチレン基が特に好ましい。
【００６８】
ヘテロアリール基Ｒ３は、５〜１２環員、更に一般的には５〜１０環員を含有する単環式または二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、縮合５および６員環または２つの縮合６員環から形成される５員および６員単環式または二環式構造である。各環は約４以下、更に一般的には３以下、典型的には１、２または３つのヘテロ原子を含有しうる。ヘテロ原子は、典型的には、窒素、イオウおよび酸素から選択される。一態様において、ヘテロアリール環は少くとも１つの環窒素原子を含有している。ヘテロアリール環の窒素原子は、ピリジンまたはピリミジンの場合のように塩基性でも、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性でもよい。一般的に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環のいかなるアミノ置換基も含めて、５未満である。
【００６９】
ヘテロアリール基Ｒ３の例には、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、ベンズフラニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、クロマン、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルがあるが、それらに限定されない。
【００７０】
基Ｒ３は少くとも１つの窒素原子を含有した単環式ヘテロアリール基であることが現在好ましく、このような基の１具体例はピリジル、例えば４‐ピリジル基である。
【００７１】
基Ｒ３は非置換でも、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、７環員以内を有する単環へテロ環式基、基Ｎ（Ｒ５）２、基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２および基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の基で置換してもよい；ここでＲ５、Ｒ６、ＲａおよびＲｂは前記のとおりである。
【００７２】
化合物の１サブグループにおいて、Ｒ３は非置換である。
【００７３】
化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ３は置換されている。
【００７４】
置換基がヘテロアリール環上に存在する場合、置換基の例にはＣ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルコキシ、アミノ、Ｃ１‐６アルキルアミノ、ジ‐Ｃ１‐６アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルキルチオ、アミノＣ１‐６アルキル、ヒドロキシＣ１‐６アルキル、Ｃ１‐４アルコキシアルキル、フェニル‐Ｃ１‐６アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノおよびアミノアルコキシ、Ｃ３‐７シクロアルキルおよび単環Ｃ５‐６炭素環式または３以内のヘテロ原子を含有するヘテロ環式基があるが、それらに限定されない。置換基の具体例には、塩素、フッ素、メチル、非置換アミノ、２‐ヒドロキシエチルアミノ、２‐ヒドロキシプロピ‐２‐イルアミノ、２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロピ‐２‐イルアミノ、１‐フェニルエチル、モルホリノおよびピペラジノ基がある。
【００７５】
各々が原子４以上の鎖長を有する２以上の置換基（“大置換基”）がヘテロアリール基Ｒ３に存在する場合、それらは環の“同側”に位置することが好ましい。換言すると、例えば３つのこのような大置換基が６員環に存在する場合、それらは基Ａの結合箇所に対して隣接オルト、メタおよびパラ位に位置することが好ましい。２つのこのような大置換基が存在する場合、それらは隣接オルトおよびメタ位、または隣接メタおよびパラ位、または隣接（１環位で離れた）オルトおよびパラ位に位置することが好ましい。本関係において“鎖長”という用語は、ヘテロアリール環から外側に連続鎖で伸びた原子の数に関する。そのため、例えば、塩素置換基は１の鎖長を有し、メチル基は２の鎖長を有し、エチル基は３の鎖長を有する。“小置換基”、即ち３以下の鎖長を有する置換基は、“大”置換基が存在しようとそうでなかろうと、環の片または両“側”に存在してよい。
【００７６】
基‐Ａ‐Ｒ３はカルボン、ホスホン、スルホン酸基も、いかなるテトラゾールまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２‐基も含有しないことが好ましい。
【００７７】
‐Ａ‐が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ‐であるとき、基Ａの窒素原子はフランまたはチオフェン環へ直接連結されていないことも好ましい。
【００７８】
組合せとして、Ｕ、Ｔ、ＶおよびＷがすべてＣＨ、Ｒ１およびＲ２が双方とも水素、Ｒ０が基‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｒ３であるとき、Ｒ３はピラジン‐３‐イルまたはピリジ‐３‐イル基以外であることが好ましい。
【００７９】
基‐Ａ‐Ｒ３は、５員環の１位または３位、好ましくは３位に結合しうる。
【００８０】
‐Ａ‐Ｒ３が３位に結合されている（即ち、Ｒ０が‐Ａ‐Ｒ３である）とき、Ｒ１は水素またはメチル、特に水素であることが好ましい。
【００８１】
‐Ａ‐Ｒ３が１位に結合されている（即ち、Ｒ１が‐Ａ‐Ｒ３である）とき、Ｒ０は水素またはメチル、特に水素であることが好ましい。
【００８２】
‐Ａ‐Ｒ３が３位に結合されて（即ち、Ｒ０が‐Ａ‐Ｒ３である）、基Ｙが存在するとき、基Ｙは有利には二環（例えばインドール）基の５位に存在する。
【００８３】
‐Ａ‐Ｒ３が１位に結合されて（即ち、Ｒ１が‐Ａ‐Ｒ３である）、基Ｙが存在するとき、基Ｙは有利には二環（例えばインドール）基の６位に存在する。
【００８４】
基Ｒ２は典型的には小置換基であり、好ましくは水素およびメチルから選択される。最も典型的には、Ｒ２は水素である。
【００８５】
新規化合物
式（Ｉ）の化合物の多くは新規である。したがって、別な面において、本発明は式（Ｉ）の新規化合物自体を提供する。本発明の範囲内に属する新規化合物の１グループは、前記のような式（Ｉ）の化合物のグループであるが、但し１つの基Ｒ４は基Ｙであり、組合せで、Ｒ１およびＲ２が水素、Ｕ、ＶおよびＷがすべてＣＨ、Ｔが非置換ベンズアミド基を有した炭素原子である公知化合物を除く。
【００８６】
本発明の新規化合物において、基‐Ａ‐Ｒ３はカルボン、ホスホン、スルホン酸基も、いかなるテトラゾールまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２‐基も含有しないことが最も好ましい。‐Ａ‐が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ‐であるとき、基Ａの窒素原子はフランまたはチオフェン環へ直接連結されていないことも好ましい。
【００８７】
式（Ｉ）の新規化合物において、Ｒ１はＨまたはメチルであることが更に好ましい。
【００８８】
新規化合物の１サブグループは、ＴまたはＶ（好ましくはＴ）が基Ｃ‐Ｙで、Ｙが前記のような基‐Ｎ（Ｒ７）‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ８または‐Ｎ（Ｒ７）‐ＳＯ２‐Ｒ８である式（Ｉ）の化合物のグループである。
【００８９】
化合物のこのサブグループ内には、Ｒ８が炭素環式またはヘテロ環式アリール、アリールアミノ、アリールチオおよびアリールオキシ基から選択され、ここでアリール部分が５または６環員を有し（但し、前記の既知非置換ベンズアミド化合物を除く）、Ｒ７が水素またはＣ１‐４ヒドロカルビル（好ましくは水素またはメチル）である、化合物自体のグループが属する。
【００９０】
好ましい新規化合物自体の１グループは、アリール部分が炭素環式である、例えばＲ８が非置換フェニルおよびフェニルアミノ基、および置換フェニルおよびフェニルアミノ基から選択されるグループである。
【００９１】
新規化合物の他の好ましいグループにおいて、アリール部分は１または２つの窒素環員を有する５または６員へテロ環式基、例えばピリジルまたはピラゾリル基である。
【００９２】
本発明の具体的新規化合物は、フェニル、ピリジルまたはピラゾリル環が、ハロゲン、７環員以内を有する単環へテロ環式基および前記のような基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基で置換された化合物である。置換基の具体例は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ‐ブチル、フェニル、および５および６員単環へテロ環式基から選択される。
【００９３】
化合物自体の１サブグループは、フェニル環が１または２つのメタ置換基を含有している、例えばフェニル環上の１つのメタ位が非置換であるか、またはフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチルおよびイソプロピルから選択される基で置換され、他のメタ位がフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ‐ブチル、フェニル、置換フェニル、および５および６員単環へテロ環式基から選択される基で置換された、化合物のグループである。
【００９４】
本発明の特に好ましい新規化合物の例は、フェニル環がｍ‐トリフルオロメチルおよびｍ‐トリフルオロメトキシ基から選択される単一の置換基を含有したものである。
【００９５】
特に好ましい新規化合物の別な例は、アリール環がフェニル基およびtert‐ブチル基で置換されたピラゾリル環であるものである。
【００９６】
新規化合物の他のグループにおいて、化合物は、Ｒ０が‐Ａ‐Ｒ３であり、Ａがエチレンで、Ｒ３がヒドロキシアルキルアミノ基またはフェニルエチル基により２位で置換されたピリミジニル基である、インドールである。
【００９７】
本発明の範囲内に属する新規化合物の具体例には以下がある：
３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）‐５‐（３‐トリフルオロメトキシベンズアミド）インドール；
３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）‐５‐（３‐トリフルオロメチルベンズアミド）インドール；
３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）‐５‐（３‐フルオロ‐５‐（１‐Ｎ‐モルホリノ）ベンズアミド）インドール；
１‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）‐５‐（３‐フルオロ‐５‐（１‐Ｎ‐モルホリノ）ベンズアミド）インドール；
５‐（フェニルカルバモイルアミノ）‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール；
５‐（３‐tert‐ブチル‐１‐フェニルピラゾール‐５‐イルカルバモイルアミノ）‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール；
３‐（２‐（２‐（２‐ヒドロキシエチルアミノ）‐４‐ピリミジニル）エチル）インドール；
３‐（２‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロピ‐２‐イルアミノ）‐４‐ピリミジニル）エチル）インドール；
３‐（２‐（２‐（（Ｓ）‐（−）‐α‐メチルベンジルアミノ）‐４‐ピリミジニル）エチル）インドール；
３‐（２‐（２‐（（Ｓ）‐（＋）‐α‐メチルベンジルアミノ）‐４‐ピリミジニル）エチル）インドール；
６‐（３‐フルオロ‐５‐（４‐モルホリノ）ベンズアミド）‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール；および
６‐（３‐フルオロ‐５‐（４‐モルホリノ）ベンズアミド）‐１‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【００９８】
別な面において、本発明は、製薬上許容されるキャリアと一緒に式（Ｉ）の新規化合物を含んでなる薬剤および医薬組成物での使用向けの、前記のような式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【００９９】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば酸付加塩、またはある場合にはカルボン酸、スルホン酸およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩の形で存在しうる。すべてのこのような塩が本発明の範囲内に属し、式（Ｉ）の化合物へ言及するときは化合物の塩形を含んでいる。
【０１００】
酸付加塩は、無機および有機双方の様々な酸から形成しうる。酸付加塩の例には、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸で形成された塩がある。
【０１０１】
該式の化合物はいくつか異なる幾何異性体および互変異性体で存在することがあり、式（Ｉ）の化合物へ言及するときはすべてのこのような形を含む。疑念を避けるために、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体のうち１つで存在できて、１つのみが特に記載または示されていても、他のすべてが式（Ｉ）に含まれている。
【０１０２】
化合物の多形型、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、複合体（例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接複合体または包接物、または金属との複合体）、および化合物のプロドラッグも、式（Ｉ）に含まれる。“プロドラッグ”とは、例えば、式（Ｉ）の生物活性化合物へインビボで変換される、あらゆる化合物を意味する。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物がキラル中心を含む場合、すべての個別光学形、例えばエナンチオマー、エピマーおよびジアステレオマー、並びに化合物のラセミ混合物が、式（Ｉ）の範囲内に属する。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知のまたはここで記載されているような方法に従い製造しうる。例えば、基Ａ‐Ｒ３が５員環の３位に結合した式（Ｉ）の化合物は、ＵＳ特許Ｎｏ．ＵＳ３，３００，５０６およびＵＳ３，４０９，６２６で記載されたものと類似または相似した方法に従い製造しうるが、その各々の開示は参考のためここに組み込まれる。そのため、５員環の３位に基Ａ‐Ｒ３を有した式（Ｉ）の化合物は、下記式（II）の化合物：
【化２】
2005526831.tif 000004
（上記式中、Ｕ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＲ２は式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、Ｒ１は水素またはＣ１‐４アルキル基である）を、完全基Ａ‐Ｒ３またはその前駆体（例えば、保護基）を導入しうる求電子基と反応させることで製造しうる。Ａがエチレン基である場合、式（II）の化合物は、例えば酢酸のような酸の存在下で、ビニル化合物Ｈ２Ｃ＝ＣＨ‐Ｒ３と反応させられる。反応は、典型的には、高温、例えば７５℃以上、更に一般的には１００℃以上、例えば約１３０℃の温度で行われる。得られた生成物はクロマトグラフィーにより常法で精製しうる。
【０１０５】
リンカー基がＣＨ、ＣＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）またはＣ（Ｏ）ＣＨ２であり、５員環の３位に結合された式（Ｉ）の化合物は、上記のような式（II）の化合物の、例えばFriedel Crafts型反応で、求電子置換により製造しうる。求電子置換を行うための試薬は、Ｘがハロゲン（例えば、塩素）のような適切な脱離基であり、Ａ′がＣＨ、ＣＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）およびＣ（Ｏ）ＣＨ２から選択される、Ｒ３‐Ａ′‐Ｘ形をとれる。
【０１０６】
３位のアルキル化は、ＷＯ９９／４３６５４で記載されたものと類似または相似した条件下において、ジオキサンのような極性溶媒中酸化銀（Ｉ）の存在下、Ａ′がメチレンまたはエチレンであり、Ｘが臭素のような脱離基である、式Ｒ３‐Ａ′‐Ｘの適切に置換された３‐非置換インドール化合物を反応させることでも行える。
【０１０７】
リンカー基が‐ＣＯ‐である式（Ｉ）の化合物は、Indian J.Chem.,24B(10),1012-14,1985で記載されたものと類似または相似した条件下において、対応する３‐ハロゲン（例えばヨウ素）置換インドールから３‐インドール有機金属試薬（例えば、Grignard）の形成、次いで適切なＲ３ヘテロ環酸クロリドとの処理により製造しうる。インドール‐３‐ハロゲンは市販元から得ても、または公知の方法により製造してもよい。
【０１０８】
リンカー基が‐ＣＨ２ＣＯ‐である式（Ｉ）の化合物は、Khim.Geterotsikl.Soedin.,(1),55-58,1980で記載されたものと類似または相似した条件下において、適切な置換へテロ環式エステル（例えば、４‐ピリジルカルボン酸メチル）の存在下でインドールまたはアザインドール酢酸エステルの適切なＮ‐１保護誘導体を強塩基と反応させ、次いで加水分解および脱カルボキシル化により製造しうる。インドールカルボン酸（例えば、インドール‐３‐酢酸）は市販元から得ても、または公知の方法により製造してもよい。インドールまたはアザインドールカルボン酸またはそれらの反応誘導体は、適切なアミノ置換へテロ環式基Ｒ３との反応により、リンカー基がＣＯＮＨである化合物を製造するためにも用いうる。
【０１０９】
リンカーが基ＯＣＨ２またはＳＣＨ２である化合物は、J.Med.Chem.,32(6),1360-6;1989で記載されたものと類似または相似した条件下において、化合物Ｒ３‐ＣＨ２‐Ｂｒとの反応により、３位にヒドロキシル基またはＳＨ基を有する適切な置換Ｎ保護インドール類から製造しうる。このような反応は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような極性溶媒中で行える。ある場合には、Ｏ‐またはＳ‐アルキル化を助けるために、エステル基（例えば、メトキシカルボニル）により２位で置換されていることが、３‐ヒドロキシインドールにとり望ましいであろう。その後で、エステル基は、Ｒ２がメチルである式（Ｉ）の化合物を得るためにメチル基に還元されるか、またはＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物を得るために、カルボン酸に加水分解されてから、脱カルボキシル化により除去される。
【０１１０】
リンカーが基ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２ＮＭｅである化合物は、３位に基ＣＨ２ＮＭｅ２を有する適切なＮ保護インドールから製造しうる。ジメチルアミノ基のメチル化で四級アンモニウム化合物を得、次いで基ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３を導入するために適した酸素、イオウまたはアミノ求核試薬との反応により、四級アンモニウム化合物からトリメチルアミンを脱離させて、望ましい生成物を得る。メチル化反応は、例えばTetrahedron Letters,36(33),5929-32:1995で記載された条件下、ベンゼンのような溶媒中ヨウ化メチルとの反応により、標準的に行える。３位にＣＨ２ＮＭｅ２基を有するインドール類は、例えばジメチルアミンおよび水素化シアノホウ素ナトリウムを用いる標準還元アルキル化により、対応する３‐ホルミル化合物から製造しうる。一方、適切な置換インドール３‐カルボン酸メチルまたはエチルエステルは３‐ヒドロキシメチル誘導体を得るために水素化物還元に付し、次いで公知の手法でジメチルアミノ基へ変換してもよい。
【０１１１】
リンカー基ＡがＣＨ＝ＣＨである化合物は、標準条件またはそれと類似した条件下パラジウム（II）の存在下において、式Ｒ３‐ＣＨ＝ＣＨ２の化合物間のHeckタイプ反応により、またはトリブチルスズアナログＲ３‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＳｎＢｕ３および適切な置換３‐ハロインドール（例えば、３‐ブロモインドール）とのStilleタイプ反応により製造しうる。
【０１１２】
一方、リンカー基がＣＨ＝ＣＨである化合物は、Tetrahedron,31(17),2063-73:1975で記載されたものと類似または相似した条件に従い、水素化アルミニウムリチウムのような水素化金属還元剤を用いた、３位に置換基Ｒ３‐ＣＨ（Ｃｌ）‐ＣＯ‐を有するインドールの還元により製造しうる。
【０１１３】
リンカー基がＣＨ＝ＣＨである化合物を製造する別な方法において、３‐ＣＨＯ基を有するＮ保護インドールまたはアザインドールは、基Ｒ３を導入するために適したトリフェニル（アリールメチル）ホスホニウム化合物とWittigタイプ条件下で反応させうる。Ｎ保護基には、例えばフェニルスルホニル基がある。このような反応は、典型的には、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中、無水条件下低温で行われる。
【０１１４】
リンカー基ＡがＳＯ２ＣＨ２またはＳＯＣＨ２である化合物は、適切な置換インドールとＲ３ＣＨ２ＳＯ２Ｃｌのようなスルホニル化剤との反応により製造しうる。
【０１１５】
リンカー基ＡがＳＯ２ＮＲである化合物は、例えば、Buyanov et al,Khim.Geterotsikl.Soedin(1996),(1),40-42またはＷＯ００／７３２６４で記載されたものと類似または相似した条件下、場合により他の塩基の存在下で、３‐インドリルスルホリニルクロリドを式Ｒ３ＮＨ２またはＲ３ＮＨ２Ｍｅのアミンと反応させることにより製造しうる。
【０１１６】
リンカー基ＡがＮＨＳＯ２である化合物は、J.Chem.Soc.,Perkin Transactions 1,(8),1688-92,1980で記載されたものと類似または相似した条件下、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような極性溶媒中で、式Ｒ３ＳＯ２Ｎ３のアジド化合物を適切な１‐保護３‐非置換インドールと反応させることにより製造しうる。一方、リンカー基ＡがＮＨＳＯ２である化合物は、例えばKhim.Geterotsikl.Soedin.,(4),481-5,1977で記載されたものと類似または相似した条件下、３‐アミノインドールをＲ３ＳＯ２Ｃｌと反応させることにより製造しうる。
【０１１７】
リンカー基ＡがＮＲＣＨ２である化合物は、例えばKhim.Geterotsikl.Soedin.,(7),939-43,1978で記載されたものと類似または相似した条件下、適切な置換１‐アシル‐３‐オキシインドールを化合物Ｒ３ＣＨ２ＮＨ２またはＲ３ＣＨ２ＮＨＭｅと反応させることにより製造しうる。一方、リンカーＡが基ＮＲＣＨ２である化合物は、ＬｉＡｌＨ４のような水素化金属還元剤での、ＡがＮＨＣＯである化合物の還元により製造しうる。
【０１１８】
リンカー基ＡがＮＨＣＯである化合物は、３位に置換基Ｒ３Ｃ（Ｏ）を有する適切な置換３‐アシルインドールから、ヒドロキシルアミンとの反応により対応するオキシムを形成させ、次いで例えばJ.Chem.,Res.Synop.,(1),4-5,1983で記載されたものと類似または相似した条件下でBeckmann転位によりアミドを得ることにより、製造しうる。３‐アシルインドール類は、適切な酸ハライドとの反応により、３‐非置換インドールのFriedel-Craftsアシル化から製造しうる。一方、リンカー基ＡがＮＨＣＯである化合物は、例えばJ.Heterocycl.Chem.,24(2),437-9,1987で記載されたものと類似または相似した条件下で３‐アミノ‐２‐エトキシカルボニルインドールから、次いでエステル基の還元で２‐メチル化合物を得るか、または加水分解および脱カルボキシル化で２‐非置換化合物を得ることにより製造しうる。
【０１１９】
リンカー基ＡがＳである化合物は、Ａｒが置換または非置換フェニル基である式ＡｒＮＨＮＨ２のアリール置換ヒドラジンと式Ｒ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ２‐Ｓ‐Ｒ３の化合物との反応からヒドラゾンを形成させ、次いで酢酸のような酸の存在下でヒドラゾンを環化させて望ましい化合物を得ることにより製造しうる。反応は、Synthesis,(3),270-2,1994で記載されたものと類似または相似した条件下で行える。
【０１２０】
Ｒ４が置換アミノ基である基ＣＲ４を有した式（Ｉ）の化合物は、対応するアミノインドールまたはアミノアザインドール化合物から製造しうる。例えば、アミノ基がベンゾイルまたは置換ベンゾイル基のようなアシル基で置換されている場合、化合物は対応するアミノ化合物のアシル化により製造しうる。このようなアシル化反応は、典型的には室温のような非極端温度で、ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアシル化触媒の存在下、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中で行える。縮合環系の６員環上におけるアミノ基のアシル化は、基Ｒ３を導入する前または後に行える。
【０１２１】
アミノ基Ｒ４がカルバモイル基、例えば場合により置換されたフェニルカルバモイル基で置換されている場合、カルバモイル基は、対応するアミノアナログを場合により置換されたフェニルイソシアネートのようなイソシアネートと反応させることにより導入しうる。イソシアネートとの反応は、中高温、例えば６０〜１００℃において、溶媒、例えばクロロホルムまたはジクロロメタンのような塩素化溶媒中で行える。
【０１２２】
基Ｒ４がアミノ基である化合物は、対応するニトロ置換化合物の還元により製造しうる。還元剤は、通常、ニトロ基の還元を生じるが、存在するいかなるヘテロ環式基Ｒ３も還元しないように選択される。適切な還元剤の例は、６０〜１００℃の中高温（例えば、約９０℃）で、ジオキサンのような適切な極性溶媒中で用いうる、Ｆｅ／Ｆｅ（II）混合物である。
【０１２３】
５員環の１位に基Ａ‐Ｒ３を結合させた式（Ｉ）の化合物は、５員環の２および３位の双方が非置換であるかまたは基Ｒ２で置換され、Ｒ１が水素である、前記のような式（II）の化合物から、場合により塩基の存在下で、適切なアルキル化またはアシル化剤との反応により製造しうる。例えば、リンカー基Ａがエチレン基である化合物は、ナトリウムおよび銅試薬、例えば硫酸銅のような金属の存在下で、１‐Ｎ‐非置換インドールまたはアザインドールをビニルヘテロサイクル（Ｒ３ＣＨ＝ＣＨ２）と反応させることにより製造しうる。１位に置換基Ａ‐Ｒ３を有する化合物は、強塩基、例えばアルカリ金属、水素化もしくは水酸化アルカリ金属、または有機金属試薬、例えばアルキルリチウムの存在下、１‐Ｎ‐非置換化合物をＬが脱離基（例えばハライド）である化合物Ｌ‐Ａ‐Ｒ３と反応させることでも製造しうる。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、公知の手法で官能基相互変換または適切な試薬との反応により、式（Ｉ）の他の化合物からも製造しうる。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物を製造するために用いられる合成スキームの多くにおいて、インドール１位はそれが反応に関与しないように保護される。用いられる保護基はメチルのような簡単なアルキル基でもよく、それによりＲ１がアルキルである式（Ｉ）の化合物へ直接到達しうる。一方、しかしながら、保護基は除去可能な保護基、例えばアシル基、フェニルスルホニル基またはトリアルキルシリル基、例えばトリイソプロピルシリルでもよい。このような保護基は、それ自体周知の方法により、例えばシリル保護基の場合にはフッ素イオンを用いて、反応経路の適切な箇所で除去しうる。保護基の例は上記文献で、および例えばProtective Groups in Organic Synthesis（T.Green and P.Wuts;3rd Edition;John Wiley and Sons,1999）でも記載されている。
【０１２６】
新規化学中間体
式（Ｉ）の化合物を製造するために有用な重要中間体のうちあるものは新規化合物である。したがって、別な面において、本発明は式(III)の新規化合物を提供する：
【化３】
2005526831.tif 000005
上記においてＵ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＲ２は式（Ｉ）の新規化合物に関して定義されたとおりである；Ｒ９は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルまたはハロゲンであり、Ｒ１０は水素またはＣ１‐４ヒドロカルビルであるが、但しＲ９およびＲ１０のうち少くとも一方は水素である。
【０１２７】
新規中間体の具体的グループは、前記のような好ましい新規化合物そのものに対応するが、但し‐Ａ‐Ｒ３基を欠いた化合物である。
【０１２８】
新規と考えられる具体的な中間化合物には以下がある：
５‐（３‐トリフルオロメトキシベンズアミド）インドール；
５‐（３‐トリフルオロメチルベンズアミド）インドール；
５‐（３‐フルオロ‐５‐（１‐Ｎ‐モルホリノ）ベンズアミド）インドール；
５‐（３‐フルオロ‐５‐（１‐Ｎ‐モルホリノ）ベンズアミド）インドール；
５‐（フェニルカルバモイルアミノ）インドール；および
５‐（２‐（４‐モルホリノ）イソニコチンアミド）インドール
【０１２９】
医薬処方
本発明は、医薬組成物の形で前記のような式（Ｉ）の化合物も提供する。
【０１３０】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、関節内、眼、耳、直腸、膣内または経皮投与、または吸入投与に適した、いかなる形態でもよい。組成物が非経口投与向けである場合、それらは静脈内、筋肉内または皮下投与向けに処方しうる。
【０１３１】
経口投与に適した医薬剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ロゼンジ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシル、懸濁液、舌下錠、ウエハーまたはパッチおよび口腔内パッチがある。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物を含有した医薬組成物は、公知の技術に従い処方しうる（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA参照）。
【０１３３】
そのため、錠剤組成物は、糖または糖アルコール、例えばラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトールのような不活性希釈物またはキャリア；および／または非糖誘導希釈物、例えば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、セルロースまたはその誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えばコーンスターチと一緒にした、活性化合物の単位剤形を含有しうる。錠剤は、結合および造粒剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアレート類）、保存剤（例えば、パラベン類）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝剤）、および発泡剤、例えばクエン酸塩／重炭酸塩混合物のような標準成分も含有してよい。このような賦形剤は周知であり、ここで詳細に記載する必要はない。
【０１３４】
カプセル処方物は硬ゼラチンまたは軟ゼラチンいずれの種類でもよく、固形、半固形または液体形で活性成分を含有しうる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来相当物から形成しうる。
【０１３５】
固体剤形（例えば、錠剤、カプセルなど）は被覆してもまたは未被覆でもよいが、典型的にはコーティング、例えば保護膜コーティング（例えば、ロウまたはワニス）または放出制御コーティングを有する。コーティング（例えば、EudragitTMタイプポリマー）は、胃腸管内の望ましい箇所で活性成分を放出するようにデザインしうる。そのため、コーティングは胃腸管内のあるｐＨ条件下で分解することで、胃、回腸または十二指腸で化合物を選択的に放出するように選択しうる。
【０１３６】
コーティングの代わりに、またはそれに加えて、放出制御剤、例えば胃腸管の様々な酸性またはアルカリ性条件下で選択的に化合物を放出するように適合化しうる放出遅延剤を含んでなる固形マトリックスで、薬物が提供される。一方、マトリックス物質または放出遅延コーティングは、剤形が胃腸管を通過すると実質的に連続して侵食される、侵食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形をとれる。
【０１３７】
局所用組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴およびインサート（例えば、眼内インサート）がある。このような組成物は公知の方法に従い処方しうる。
【０１３８】
非経口および関節内投与用の組成物は、典型的には無菌水性または油性溶液または微細懸濁液として提供しても、または無菌注射水で即時に調製するための微細無菌粉末形として提供してもよい。
【０１３９】
直腸または膣内投与用処方の例には、例えば活性化合物を含有した成形可能またはロウ状物質から形成しうる、ペッサリーまたは坐剤がある。
【０１４０】
吸入投与用の組成物は、吸入可能粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形をとり、粉末吸入器またはエアゾール分配器を用いて標準形で投与しうる。このような器具は周知である。吸入投与の場合、粉末処方物は典型的にはラクトースのような不活性固形粉末希釈物と一緒に活性化合物を含む。
【０１４１】
本発明の化合物は単位剤形で通常提供され、これは典型的には望ましい生物活性レベルを呈する上で十分な化合物を含有する。例えば、経口投与用の処方物は０．１ｍｇ〜２ｇ、更に一般的には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。活性化合物は、望ましい治療効果を得るために十分な量で、それの必要な患者（例えば、ヒトまたは動物患者）へ投与される。
【０１４２】
治療方法
式（Ｉ）の化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより仲介されるある範囲の病状または症状の予防または治療に有用である、と考えられる。このような病状および症状の例は前記されている。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物は、通常、このような投与の必要な対象者、例えばヒトまたは動物患者、好ましくはヒトへ投与される。化合物は、典型的には、治療または予防上有用な、通常無毒性の量で投与される。しかしながら、ある状況（例えば、生命脅威的疾患の場合）では、式（Ｉ）の化合物を投与する利益は毒性作用または副作用の欠点より勝ることがあり、その場合にはある程度の毒性を伴う量で化合物を投与することが望ましいと考えられる。
【０１４４】
化合物の典型的１日量は１００ｐｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、更に典型的には１０ｎｇ〜１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であるが、それより多いまたは少ない用量でも必要時には投与してよい。最終的には、投与される化合物の量は治療される症状または生理的状態の程度に応じることになり、医者の裁量に委ねられる。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物は唯一の治療剤として投与しても、あるいはそれらは特定の病状、例えばリウマチ様関節炎または骨関節炎の治療に１種以上の他の化合物との組合せ療法で投与してもよい。式（Ｉ）の化合物と一緒に（同時にまたは異なる時間間隔で）投与しうる他の治療剤の例には、メソトレキセート、プレドニゾロン、スルファサラジン、レフルノミドおよびＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ‐２インヒビター、例えばセレコキシブおよびロフェコキシブがある。
【例】
【０１４６】
本発明は、下記例で記載された具体的態様でも説明されるが、それに限定されることはない。
【０１４７】
例１
３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化４】
2005526831.tif 000006
酢酸（１ｍｌ）中４‐ビニルピリジン（１．０mmol）およびインドール（１．０mmol）の混合液を１３０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製に付した。酢酸エチルまたは酢酸エチル中１０％メタノールによる溶離で、標題化合物を得た。
【０１４８】
ビニルピリジンの代わりに適切なビニル置換モノヘテロサイクルを用い、適切なインドールまたはアザインドールを用いることにより、例１の方法を用いて下記化合物を製造した。
【０１４９】
例２
１‐メチル‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化５】
2005526831.tif 000007
４‐ビニルピリジンおよび１‐メチルインドールから；SPECS（製品コードＡＥ４７３／３０３６４０１４）から
【０１５０】
例３
３‐（２‐（２‐ピリジル）エチル）インドール
【化６】
2005526831.tif 000008
２‐ビニルピリジンおよびインドールから；Salor（製品コードＳ６４，１７６‐６）から
【０１５１】
例４
５‐メチル‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化７】
2005526831.tif 000009
４‐ビニルピリジンおよび５‐メチルインドールから；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），３．０６（４Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ）．
【０１５２】
例５
５‐クロロ‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化８】
2005526831.tif 000010
４‐ビニルピリジンおよび５‐クロロインドールから；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），８．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，２），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），３．０３（４Ｈ，ｍ）．
【０１５３】
例６
５‐ニトロ‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化９】
2005526831.tif 000011
４‐ビニルピリジンおよび５‐ニトロインドールから；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１１．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９，２），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ８），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ８）．
【０１５４】
例７
５‐アセトアミド‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化１０】
2005526831.tif 000012
４‐ビニルピリジンおよび５‐アミノインドールから；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，２），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），２．９６（４Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ）．
【０１５５】
例８
２‐メチル‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化１１】
2005526831.tif 000013
４‐ビニルピリジンおよび２‐メチルインドールから；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．１１（４Ｈ，ｍ），３．００（４Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ）．
【０１５６】
例９
４‐メチル‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化１２】
2005526831.tif 000014
４‐ビニルピリジンおよび４‐メチルインドールから；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），８．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．５），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．５），２．７５（３Ｈ，ｓ）．
【０１５７】
例１０
７‐メチル‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化１３】
2005526831.tif 000015
４‐ビニルピリジンおよび７‐メチルインドールから；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５），３．０６（４Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
【０１５８】
例１１
４‐フルオロ‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化１４】
2005526831.tif 000016
４‐ビニルピリジンおよび４‐フルオロインドールから；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１１．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８，５．５），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．５，８），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７）．
【０１５９】
例１２
３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）‐７‐アザインドール
【化１５】
2005526831.tif 000017
４‐ビニルピリジンおよび７‐アザインドールから；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）８．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．５），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ３），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，４．５），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ３），４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７）．
【０１６０】
例１３
１３Ａ．５‐ベンズアミドインドール
【化１６】
2005526831.tif 000018
ＤＭＦ（５ｍｌ）中５‐アミノインドール（１．０mmol）、安息香酸（１．０mmol）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１mmol）および塩酸ＥＤＣ（１．１mmol）の混合液を、混合液のＴＬＣ分析が反応の終了を示すまで、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液による溶離で、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．０８（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ３），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ３）．
【０１６１】
１３Ｂ．５‐ベンズアミド‐３‐（２‐（ピリジ‐４‐イル）エチル）インドール
【化１７】
2005526831.tif 000019
例１で記載された条件下で４‐ビニルピリジンおよび５‐ベンズアミドインドールを反応させて、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ９），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．５４（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，１．５），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），３．００（４Ｈ，ｓ）．
【０１６２】
例１４
１４Ａ．５‐（３‐フルオロ‐５‐（４‐モルホリノ）ベンズアミド）インドール
【化１８】
2005526831.tif 000020
例１３Ａで記載された方法に従い、但し５‐アミノインドールおよび安息香酸の代わりに５‐アミノインドールおよび３‐フルオロ‐５‐（４‐モルホリノ）安息香酸を用いて、標題化合物を製造した。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．２４（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），６．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１１．５，２），６．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ２），３．８６（４Ｈ，ｍ），３．２３（４Ｈ，ｍ）．
【０１６３】
１４Ｂ．５‐（３‐フルオロ‐５‐（４‐モルホリノ）ベンズアミド）‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化１９】
2005526831.tif 000021
例１で記載された条件下で４‐ビニルピリジンおよび５‐（３‐フルオロ‐５‐（４‐モルホリノ）ベンズアミド）インドールを反応させて、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４４（２Ｈ，Ｊ６），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．２），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ２），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．１７（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ９），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），６．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１２，２），３．７６（４Ｈ，ｍ），３．２４（４Ｈ，ｍ），２．９９（４Ｈ，ｓ）．
【０１６４】
例１５
１５Ａ．６‐（３‐フルオロ‐５‐（４‐モルホリノ）ベンズアミド）インドール
【化２０】
2005526831.tif 000022
例１３Ａで記載された方法に従い、但し５‐アミノインドールおよび安息香酸の代わりに６‐アミノインドールおよび３‐フルオロ‐５‐（４‐モルホリノ）安息香酸を用いて、中間標題化合物を製造した。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１１．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，２），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），６．９８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ１２．５），６．３８（１Ｈ，ｓ），３．７６（４Ｈ，ｍ），３．２４（４Ｈ，ｍ）．
【０１６５】
１５Ｂ．６‐（３‐フルオロ‐５‐（４‐モルホリノ）ベンズアミド）‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化２１】
2005526831.tif 000023
例１で記載された条件下で４‐ビニルピリジンおよび６‐（３‐フルオロ‐５‐（４‐モルホリノ）ベンズアミド）インドールを反応させて、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，１．５），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），６．９８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ１２．５），３．７６（４Ｈ，ｍ），３．２４（４Ｈ，ｍ），２．９８（４Ｈ，ｓ）．
【０１６６】
例１６
１６Ａ．５‐（３‐トリフルオロメトキシベンズアミド）インドール
【化２２】
2005526831.tif 000024
例１３Ａで記載された方法に従い、但し５‐アミノインドールおよび安息香酸の代わりに５‐アミノインドールおよび３‐（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用いて、標題化合物を製造した。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），７．３７（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ２．５），６．５５（１Ｈ，ｓ）．
【０１６７】
１６Ｂ．５‐（３‐トリフルオロメトキシベンズアミド）‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化２３】
2005526831.tif 000025
例１で記載された条件下で４‐ビニルピリジンおよび５‐（３‐トリフルオロメトキシベンズアミド）インドールを反応させて、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），８．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９８（２Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．５），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），３．０４（４Ｈ，ｍ）．
【０１６８】
例１７
１７Ａ．５‐（３‐トリフルオロメチルベンズアミド）インドール
【化２４】
2005526831.tif 000026
例１３Ａで記載された方法に従い、但し５‐アミノインドールおよび安息香酸の代わりに５‐アミノインドールおよび３‐（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、標題化合物を製造した。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ２）．
【０１６９】
１７Ｂ．５‐（３‐トリフルオロメチルベンズアミド）‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化２５】
2005526831.tif 000027
例１で記載された条件下で４‐ビニルピリジンおよび５‐（３‐トリフルオロメチルベンズアミド）インドールを反応させて、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），３．０６（４Ｈ，ｍ）．
【０１７０】
例１８
１８Ａ．５‐アミノ‐１‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化２６】
2005526831.tif 000028
無水エタノール（３ｍｌ）中４‐ビニルピリジン（１０．０mmol）、５‐アミノインドール（５．０mmol）、ナトリウム（３０ｍｇ）および無水硫酸銅（３０ｍｇ）の混合液を、密封チューブ中１３０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製に付した。酢酸エチル中５％メタノールによる溶離で、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．１８（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ３），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，２），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ３），４．４６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７）．
【０１７１】
１８Ｂ．５‐（３‐フルオロ‐５‐（４‐モルホリノ）ベンズアミド）‐１‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化２７】
2005526831.tif 000029
例１３Ａで記載された操作に従い５‐アミノ‐１‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール（例１８Ａ）および３‐フルオロ‐５‐（４‐モルホリノ）安息香酸を反応させて、上記の生成物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．３６（３Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ３），６．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１２，２），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ３），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７），３．８８（４Ｈ，ｍ），３．２６（４Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７）．
【０１７２】
例１９
１‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化２８】
2005526831.tif 000030
例１８Ａで記載された操作に従い、但し５‐アミノインドールの代わりにインドールを用いて、上記の生成物を製造した。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ３），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．１１（１Ｈ，ｔｍ，Ｊ７．５），６．９９（１Ｈ，ｔｍ，Ｊ７．５），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ３），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５）．
【０１７３】
例２０
２０Ａ．５‐アミノ‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化２９】
2005526831.tif 000031
１，４‐ジオキサン（６ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中５‐ニトロ‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール（例６参照）（０．５mmol）、鉄粉（５．０mmol）、硫酸鉄(II)七水和物（０．３mmol）の混合液を９０℃で２〜３時間攪拌した。室温まで冷却後、混合液を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製に付した。酢酸エチルまたは酢酸エチル中１０％メタノールによる溶離で、示された生成物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，２），４．４２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９１（４Ｈ，ｍ）．
【０１７４】
２０Ｂ．５‐（フェニルカルバモイルアミノ）‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化３０】
2005526831.tif 000032
クロロホルム（１ｍｌ）中例２０Ａの５‐アミノ‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール化合物（０．１mmol）の溶液を８０℃で攪拌し、フェニルイソシアネート（０．１mmol）で処理し、３０分間攪拌し、室温まで冷却した。減圧下で沈殿物の濾過により、５‐（フェニルカルバモイルアミノ）‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドールを得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），８．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．２６（５Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ７．５，１），２．９８（４Ｈ，ｍ）．
【０１７５】
例２１
５‐（フェニルカルバモイルアミノ）インドール
【化３１】
2005526831.tif 000033
クロロホルム（１ｍｌ）中５‐アミノインドール（０．１mmol）の溶液を８０℃で攪拌し、フェニルイソシアネート（０．１mmol）で処理し、３０分間攪拌し、室温まで冷却した。減圧下で沈殿物の濾過により、上記の中間生成物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．２８（４Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，２），６．９４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ７．５，１），６．３５（１Ｈ，ｍ）．
【０１７６】
この例の化合物は、例１の操作に従い４‐ビニルピリジンとの反応により、５‐（フェニルカルバモイルアミノ）‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドールへ変換しうる。
【０１７７】
例２２
３‐（２‐（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）エチル）インドール
【化３２】
2005526831.tif 000034
例１で記載された条件下で２‐クロロ‐４‐ビニルピリミジンおよびインドールを反応させて、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），３．１２（４Ｈ，ｍ）．
【０１７８】
例２３
２３Ａ．５‐（２‐（４‐モルホリノ）イソニコチンアミド）インドール
【化３３】
2005526831.tif 000035
５‐アミノインドールおよび２‐（４‐モルホリノ）イソニコチン酸を例１３Ａで記載された条件下で一緒に反応させて、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１１．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ３），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，２），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３，２），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ５），３．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ５）．
【０１７９】
２３Ｂ．５‐（２‐（４‐モルホリノ）イソニコチンアミド）‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化３４】
2005526831.tif 000036
４‐ビニルピリジンおよび５‐（２‐（４‐モルホリノ）イソニコチンアミド）インドールを例１で記載された条件下で一緒に反応させて、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），７．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，２），７．２９（４Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，１），７．１０（１Ｈ，ｓ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ５），３．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ５），３．００（４Ｈ，ｓ）．
【０１８０】
例２４
２４Ａ．５‐（１‐フタルイミド）インドール
【化３５】
2005526831.tif 000037
トルエン（５ｍｌ）中５‐アミノインドール（３．０mmol）および無水フタル酸（３．０mmol）の混合液を攪拌しながら、還流温度で２〜３時間保持した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエーテルによる溶離で、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１１．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９６（２Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ２），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，２），６．５１（１Ｈ，ｍ）．
【０１８１】
２４Ｂ．５‐（１‐フタルイミド）‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化３６】
2005526831.tif 000038
４‐ビニルピリジンおよび５‐（１‐フタルイミド）インドールを例１で記載された条件下で一緒に反応させて、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１１．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．９７（２Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，２），３．００（４Ｈ，ｍ）．
【０１８２】
例２５
２５Ａ．６‐アミノ‐１‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化３７】
2005526831.tif 000039
４‐ビニルピリジンおよび６‐アミノインドールを例１８Ａの方法に従い一緒に反応させて、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ３），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，２），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ３），４．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５）．
【０１８３】
２５Ｂ．６‐（３‐フルオロ‐５‐（４‐モルホリノ）ベンズアミド）‐１‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化３８】
2005526831.tif 000040
例１３Ａで記載された方法を用い、６‐アミノ‐１‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドールおよび３‐フルオロ‐５‐（４‐モルホリノ）安息香酸を一緒に反応させて、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），８．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，１．５），７．２６（４Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１２．５，２），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ３），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７），３．８３（４Ｈ，ｔ，Ｊ５），３．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ５），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７）．
【０１８４】
例２６
５‐（４‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）ベンズアミド）‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化３９】
2005526831.tif 000041
５アミノ‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドールおよび４‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）安息香酸を例１３Ａで記載された条件下で一緒に反応させて、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ９），８．００（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ９），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．０９（１Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），３．００（４Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），２．０９（２Ｈ，quin，Ｊ７．５）．
【０１８５】
例２７
３‐（２‐（２‐（２‐ヒドロキシエチルアミノ）‐４‐ピリミジニル）エチル）インドール
【化４０】
2005526831.tif 000042
３‐（２‐（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）エチル）インドール（０．５mmol）およびエタノールアミン（０．５ｍｌ）の混合液を攪拌し、２５０℃で５分間マイクロ波照射した。室温まで冷却後、水を加え、有機層を酢酸エチル中に抽出して、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させ、得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーに付した。ジエチルエーテルまたは酢酸エチルによる溶離で、標題生成物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），６．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），４．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ６），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ６），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ８），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ８）．
【０１８６】
例２８
３‐（２‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロピ‐２‐イルアミノ）‐４‐ピリミジニル）エチル）インドール
【化４１】
2005526831.tif 000043
３‐（２‐（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）エチル）インドール（０．５mmol）および２‐アミノ‐２‐メチルプロパン‐１‐オール（０．５ｍｌ）の混合液を攪拌し、２００℃で５分間マイクロ波照射した。反応混合液を冷却させ、例２７で記載されたように後処理して、標題生成物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），６．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．５），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），１．３２（６Ｈ，ｓ）．
【０１８７】
例２９
３‐（２‐（２‐（（Ｓ）‐（−）‐α‐メチルベンジルアミノ）‐４‐ピリミジニル）エチル）インドール
【化４２】
2005526831.tif 000044
３‐（２‐（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）エチル）インドール（０．５mmol）および（Ｓ）‐（−）‐α‐メチルベンジルアミン（０．５ｍｌ）の混合液を攪拌し、２００℃で５分間マイクロ波照射した。混合液を例２７の方法に従い後処理し、標題生成物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．３０（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），６．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１１（１Ｈ，ｍ，Ｊ７），３．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ７）．
【０１８８】
例３０
３‐（２‐（２‐（（Ｒ）‐（＋）‐α‐メチルベンジルアミノ）‐４‐ピリミジニル）エチル）インドール
【化４３】
2005526831.tif 000045
３‐（２‐（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）エチル）インドールおよび（Ｒ）‐（＋）‐α‐メチルベンジルアミンを例２９の方法に従い一緒に反応させて、標題生成物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．３０（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），６．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１１（１Ｈ，ｍ，Ｊ７），３．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ７）．
【０１８９】
例３１
３‐（２‐（４‐ピリミジニル）エチル）インドール
【化４４】
2005526831.tif 000046
エタノール（２ｍｌ）中３‐（２‐（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）エチル）インドール（０．３５mmol）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．７mmol）の混合液を水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。混合液を濾過し、蒸発させ、得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーに付した。ジエチルエーテルによる溶離で、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，１），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），３．１１（４Ｈ，ｓ）．
【０１９０】
例３２
５‐（３‐tert‐ブチル‐１‐フェニルピラゾール‐５‐イルカルバモイルアミノ）‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール
【化４５】
2005526831.tif 000047
ジクロロメタン（２ｍｌ）中５‐アミノ‐３‐tert‐ブチル‐１‐フェニルピラゾール（０．５mmol）およびカルボニルジイミダゾール（０．５５mmol）の混合液を室温で６〜８時間攪拌した。５‐アミノ‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール（０．５mmol）を加え、混合液を攪拌しながら、還流下で一夜保持した。次いで混合液を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルによる溶離で、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），８．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．５４（４Ｈ，ｄ，Ｊ４），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，２），６．３８（１Ｈ，ｓ），２．９６（４Ｈ，ｓ），１．２８（９Ｈ，ｓ）．
【０１９１】
例３３
Ｅ‐１‐〔（４‐メチルフェニル）スルホニル〕‐３‐（２‐（３‐ピリジル）エテニル）インドール
【化４６】
2005526831.tif 000048
窒素雰囲気下無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中塩酸トリフェニル（３‐ピリジルメチル）ホスホニウムクロリド（３．０mmol）の攪拌溶液を−７８℃に冷却し、ｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４．０ｍｌ、６．４mmol）で１０分間かけて滴下処理した。得られた溶液を−７８℃で更に３０分間攪拌し、１‐〔（４‐メチルフェニル）スルホニル〕インドール‐３‐カルバルデヒド（３．０mmol）を加え、混合液を室温で一夜攪拌した。水を加え、混合液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させ、得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液による溶離で、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）８．４３（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），６．８２（２Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
【０１９２】
例３４
１‐〔（４‐メチルフェニル）スルホニル〕‐３‐（２‐（３‐ピリジル）エチル）インドール
【化４７】
2005526831.tif 000049
エタノール（２ｍｌ）中Ｅ‐１‐〔（４‐メチルフェニル）スルホニル〕‐３‐（２‐（３‐ピリジル）エテニル）インドール（０．５mmol）および１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）の混合液を水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。混合液を濾過し、蒸発させ、得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液による溶離で、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．５，１．５），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．３３（３Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），２．９８（４Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）．
【０１９３】
例３５
３‐（２‐（３‐ピリジル）エチル）インドール
【化４８】
2005526831.tif 000050
メタノール（２ｍｌ）中１‐〔（４‐メチルフェニル）スルホニル〕‐３‐（２‐（３‐ピリジル）エチル）インドール（０．５mmol）および２Ｍ水酸化カリウム（０．５ｍｌ）の混合液を攪拌しながら、還流下で４０時間保持し、次いで混合液を室温まで冷却し、蒸発させた。水を加え、混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させ、得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーに付した。ジエチルエーテルによる溶離で、標題化合物を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）１０．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，１．５），７．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８，１．５），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８，５），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），２．９８（４Ｈ，ｓ）．
【０１９４】
生物活性
例３６
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性
本発明の化合物を、下記プロトコールを用いて、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性について試験した。
【０１９５】
新鮮アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、２５ｍＭ  β‐グリセロホスフェート、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭ  ＡＴＰ、１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭ  ＤＴＴ）１ｍｌ中で、不活性精製α  ｐ３８  ３５μｇおよび活性ＭＫＫ６（１６８８Ｕ／ｍｇ‐Upstate Biotechnology）０．１２μｇを混合し、室温で一夜インキュベートして、ｐ３８を活性化させた。次いで、活性化ｐ３８をアッセイ緩衝液で６倍希釈し、１０μＬをＭＢＰミックス（１５０μＬ  １０×強度アッセイ緩衝液（２５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、２５０ｍＭ  β‐グリセロホスフェート、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、１．５μＭの１０ｍＭ  ＤＴＴおよび１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、７．５μＭの１０ｍＭ  ＡＴＴ、７２３μＭ水、３５μＣｉγ３３Ｐ‐ＡＴＰ、１００μＬミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）（５ｍｇ／ｍｌ））１０μＬと混合し、ＤＭＳＯ中試験化合物の様々な希釈液（１０％以内）５μＬと一緒に９６ウェルプレートへ加えた。反応を５分間進行させてから、過剰のオルトリン酸（２％で３０μＬ）で停止させた。ミエリン塩基性タンパク質に取り込まれなかったγ３３Ｐ‐ＡＴＰをMillipore（ＲＴＭ）ＭＡＰＨフィルタープレートでリン酸化ＭＢＰから分離した。ＭＡＰＨプレートのウェルを０．５％オルトリン酸で湿潤させ、次いで反応の最終物をウェルからMillipore真空濾過ユニットで濾過した。濾過後、残渣を０．５％オルトリン酸２００μＬで２回洗浄した。フィルターが乾燥すると、Microscint 20ＴＭシンチラント２５μを加え、次いでPackard TopcountＴＭカウンターで３０秒間カウントした。ｐ３８活性の阻害率を計算し、ｐ３８活性の５０％を阻害する上で要する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求めるためにプロットした。結果は下記表１で示されている。
表１
ｐ３８活性データ‐ＩＣ５０値
例Ｎｏの化合物   （別記なければμＭ）    
１                                  ３３
２                                  ２４０
３                                  ８２０
４                                  ２５０
５                                  １２２
６                                  ３００
７                                  ６５０
１３Ｂ                                ４０
８                                  ２７０
１４Ｂ                                ５００ｎＭ
９                                  １１１
１０                                  ３５
１６Ｂ                                ２
１７Ｂ                                ４
１８Ｂ                                ３
１９                                  ２００
２０Ａ                                ２３％＠１ｍＭ
２０Ｂ                                ２８
１１                                  ４５
１２                                  １７７
１５Ｂ                                ３６％＠３μＭ
２２                                  １２０
２３Ｂ                                １．３
２４Ｂ                                ２５％＠３００μＭ
２５Ａ                                ４７５
２５Ｂ                                ３００ｎＭ
２６                                  ２８％＠１μＭ
２７                                  ３８
２８                                  １．５
２９                                  ３
３０                                  １５
３１                                  ７１５
３２                                  １４５ｎＭ
３３                                  １ｍＭ
３４                                  ＞１ｍＭ
３５                                  １ｍＭ              
【０１９６】
例３７
ＴＨＰ‐１細胞におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ‐α産生の阻害、インビトロアッセイ
ＴＮＦ‐α放出を阻害しうる本発明の化合物の能力を、Rawlins P.,et al.,”Inhibition of endotoxin-induced TNF-α production in macrophages by 5Z-7-oxo-zeaenol and other fungal resorcyclic acid lactones”,International J.of Immunopharmacology,21,799(1999)で記載された方法のわずかな修正法を用いて調べた。
【０１９７】
ＴＨＰ‐１細胞（ヒト単球白血病細胞系ＥＣＡＣＣ）を恒湿５％ＣＯ２中約３７℃で静置培養にて培地〔１０％ウシ胎仔血清（Invitrogen）で補充されたＲＰＭＩ１６４０（Invitrogen）および２ｍＭ  Ｌ‐グルタミン〕で維持した。ＴＨＰ‐１細胞を５０ｎｇ／ｍｌ  ＰＭＡ（SIGMA）含有培地に懸濁し、９６ウェル組織培養プレート（IWAKI）中に１×１０５細胞／ウェル（１００μＬ／ウェル）で播種し、約４８時間にわたり上記のようにインキュベートした。次いで培地を吸引し、ウェルをリン酸緩衝液で２回洗浄し、培地中１μｇ／ｍｌ  ＬＰＳ（SIGMA）を加えた（２００μＬ／ウェル）。
【０１９８】
試験化合物をＤＭＳＯ（SIGMA）で再調製し、次いで最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％となるように培地で希釈した。２０μＬの試験溶液またはＤＭＳＯのみ含有の培地（溶媒コントロール）をＬＰＳ添加直後にトリプルウェルへ加え、上記のように６時間インキュベートした。培養上澄を集め、存在するヒトＴＮＦ‐αの量をＥＬＩＳＡ（R&D Systems）で製造業者の説明に従い調べた。
【０１９９】
ＩＣ５０は、阻害曲線の非直線回帰分析による、コントロール活性の半最大阻害に相当する試験化合物の濃度として定義された。１４Ｂの化合物（５‐（３‐フルオロ‐５‐（４‐モルホリノ）ベンズアミド）‐３‐（２‐（４‐ピリジル）エチル）インドール）のＩＣ５０は５３０ｎＭとわかった。
【０２００】
医薬処方
例３８
（ｉ）錠剤処方
式（Ｉ）の化合物を含有した錠剤組成物は、公知の手法で錠剤を形成するために、希釈物としてラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇおよび滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム３ｍｇと化合物５０ｍｇを混合し、圧縮することで製造する。
【０２０１】
（ii）カプセル処方
カプセル処方物は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇをラクトース１００ｍｇと混合し、得られた混合物を標準不透明硬ゼラチンカプセル中に充填することで製造する。
【０２０２】
相当物
前記の例は本発明を説明する目的で示されており、本発明の範囲に何らかの限定を課すものと解釈するべきではない。本発明の根底をなす原理から逸脱することなく、上記と例で示された発明の具体的態様に様々な修正および変更が加えうることは、容易に明らかとなるであろう。すべてのこのような修正および変更がこの出願に包含されるつもりである。
【国際調査報告】
2005526831.tif 000055
2005526831.tif 000056
2005526831.tif 000057
2005526831.tif 000058
2005526831.tif 000059
2005526831.tif 000060
2005526831.tif 000061
2005526831.tif 000062