(57)【要約】アデノシンＡ２ａ受容体のアンタゴニストであり、薬物として、特にパーキンソン病の治療に有用な式（Ｉ）の化合物（式中の基は明細書において定義される）が開示される。
2005500355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物および医薬上許容されるその塩：
【化１】
2005500355.tif 000012
［式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−Ｒ２；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和アルキル；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール（Ｃ１−Ｃ６）直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和アルキル（ここで、アリール基は１または複数の、同じであっても異なっていてもよい以下からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
Ｒ３は、ＮＨ２、ＮＨＲ４
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシアルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、アミノ基は１または２のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく、該アルキル基は直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和）、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ここで、アリール基は１または複数の、同じであっても異なっていてもよい以下からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルによってモノ−またはジ−置換されたアミノ）］。
【請求項２】
Ｘが窒素でありＲ２が２位のｎ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが窒素でありＲ２が２位のフェネチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが窒素でありＲ２が２位のｎ−ペンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが炭素でありＲ２が６または７位の水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
６−アミノ−２，９−ジメチル−８−（トリアゾール−２−イル）−９（Ｈ）−プリン；
２−ブチル−９−メチル−８−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；
９−メチル−２−（２−フェニルエチル）−８−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；
９−メチル−２−ペンチル−８−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン。
【請求項７】
６−アミノ−９−メチル−８−（トリアゾール−２−イル）−９（Ｈ）−プリンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下の図式にしたがい、以下の工程を含む、請求項１−７に記載の化合物の調製方法：
【化２】
2005500355.tif 000013
ａ）化合物ａ）の２位をブロモ−置換する工程、
ｂ）化合物ｂ）の２位のブロモをトリアゾール−２−イル基に置換して化合物ｃ）を得る工程。
【請求項９】
請求項１−７に記載の少なくとも１つの化合物を、医薬上許容される賦形剤および／または媒体と混合して含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１−７のいずれかに記載の化合物の薬物としての使用。
【請求項１１】
アデノシンＡ２ａ受容体に対して阻害活性を有する薬物の調製のための請求項１−６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
該阻害活性がアデノシンＡ２ａ受容体に対して選択的である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
運動障害の治療薬の調製のための請求項１−６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
アルツハイマー病の治療薬の調製のための請求項１−６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
ハンチントン病の治療薬の調製のための請求項１−６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ウィルソン病の治療薬の調製のための請求項１−６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
パーキンソン病の治療薬の調製のための請求項１−６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
パーキンソン病が「オンオフ」現象を有するか、またはパーキンソン病が重大な運動障害を伴うものである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
該化合物が、Ｌ−ＤＯＰＡまたは１または複数のドーパミンアゴニストと組合される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
該薬物がドーパミン代替療法に有用である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
障害が、薬剤、外傷、毒性薬剤によって引き起こされる、請求項１７に記載の使用。
【請求項２２】
脳虚血および／または神経変性過程に関連するメカニズムの治療薬の調製のための請求項１−６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項１−６のいずれかに記載の化合物とＬ−ＤＯＰＡまたはドーパミンアゴニストとの組合せ。
【請求項２４】
ドーパミン−代替療法に有用な薬物の調製のための請求項２３に記載の組み合わせの使用。
【請求項２５】
アデノシンＡ１受容体に対してアフィニティーを有する薬物の調製のための請求項７に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
該薬物が、認知障害、アルツハイマー病、脳虚血、急性および慢性腎不全、放射線写真造影剤またはシスプラチンによって誘導される腎不全の治療に有用である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
２−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１（Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。
【請求項２８】
４−クロロ−１−メチル−２−（トリアゾール−２−イル）−１（Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。
【請求項２９】
４−クロロ−１−メチル−２−（トリアゾール−１−イル）−１（Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。
【請求項３０】
４−ベンジルアミノ−１−メチル−２−（トリアゾール−２−イル）−１（Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。
【請求項３１】
請求項８に記載の方法における中間体としての請求項２７−３０の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシンＡ２ａ受容体のリガンドとして有用なトリアゾリル−イミダゾピリジンおよびトリアゾリルプリンの誘導体、その調製方法、その薬物としての、特に該受容体の阻害によって恩恵を受ける病気の治療のための使用、そしてそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病の最近の治療法は、症状の緩和にとどまっているが、この病気の複雑な総体症状の発現の原因である基底核における不充分なドーパミンレベルに関連付けられる、黒質のドーパミン作動性ニューロンの変性症の確立および進展に対抗することができる薬剤はいまだに同定されていない。この病気は硬直、振戦、運動緩徐、無動症、姿勢変化によって特徴付けられる。これらはパーキンソン病患者の健康に対する重大な脅威である症状である。
【０００３】
これら患者の生活の質を改善するために現在用いられている治療戦略のなかに、失われた神経伝達物質を補充する治療法がある。１つの例として、カルビドパまたはベンセラジド（benserazide）（末梢アミノ酸脱炭酸酵素の阻害剤）と組合せてＬ−ＤＯＰＡを用いるものがある。この治療法は、ドーパミン作動系の生理がひどく損なわれた場合に現れる運動機能の変化の発現に対して現在用いられているもののなかで最も有効なものの１つである。
【０００４】
しかし、この治療法は長期間行なうと効力が低下する傾向にある。実際、Ｌ−ＤＯＰＡでの慢性治療を受けた患者において、Ｌ−ＤＯＰＡの有する固有の神経毒性に起因する他の副作用の発現に加えて、しばしば前述の症状が重くなることがある。
【０００５】
別法として、ドーパミン作動性受容体アゴニストの使用が試みられているが、これはＬ−ＤＯＰＡと同程度の効果を発揮しない。モノアミンオキシダーゼ阻害剤およびムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストの使用も試みられているが、後者の使用は、これら産物による受容体相互作用の結果、全身レベルおよび中枢神経系レベルで、重篤な副作用および認知障害を引き起こす。
【０００６】
近年、アデノシンの神経伝達物質としての役割、その受容体およびそれらの機能特性の発見により、パーキンソン病に伴う運動障害の治療薬としてアデノシンＡ２ａ受容体のアンタゴニストを使用するという説が信頼されるようになった（P.J. Richardson, H. Kase and P.G. Jenner Trends Pharm. Sci 1997, 18:338-345）。
【０００７】
最近の実験的証拠により、中枢神経系のレベルでのこの受容体の分布、機能および生理学が理解されるようになり、黒質線条体系における急性または慢性のドーパミン欠乏症を適切に補償することができる神経化学的指令を基底核出力ニューロンのレベルで確立するために、Ａ２ａ受容体の阻害によって、コリン作動性、ＧＡＢＡ作動性およびグルタミン酸作動性神経伝達が調節できるという結論に至った。
【０００８】
さらに、Ａ２ａ受容体がドーパミンＤ２に機能的に関連していることおよび前者の刺激により後者のドーパミンに対する結合能を減少させることができることが観察された。したがって、Ａ２ａアデノシン受容体の阻害によりＤ２受容体のドーパミンに対する相互作用能が上昇し、シナプス間隙（synaptic space）においてこの神経伝達物質が低レベルにしか存在していなくても結合が促される (Ferre S.、e al. (1991) Proc. Nat. Acc. Sci. U.S.A. 88、7237-7241)。これらの理由から、Ａ２ａ受容体の選択的アンタゴニストは、特にパーキンソン病に伴う運動障害の治療薬として提案されている。
【０００９】
さらに、これら薬剤は、Ｌ−ＤＯＰＡまたはドーパミンアゴニストによる治療に対して相乗作用を提供し、ドーパミン代替療法と組合せて用いることができることが示された。この場合、受容体Ａ２ａ選択的アンタゴニストの使用はさらなる治療上の利点を示す。というのは通常Ｌ−ＤＯＰＡ治療に必要とされる用量を、治療効果を維持したままで量的または投与頻度的に減らすことができるからである。
【００１０】
本発明は、アデノシンＡ２ａ受容体に対してアフィニティーを有する化合物であって、そのアンタゴニストとして活性であり、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病およびウィルソン病（これらは薬物（従来からの神経遮断薬によるパーキンソン症）、外傷、毒性薬剤（ＮＯＴＰ、マンガン、一酸化炭素）によって引き起こされる）などの疾患の総体症状の一部を形成する、基底核における機能変化に伴う患者の運動障害の治療薬の調製に有用な化合物に関する。
【００１１】
本発明はまた、「オンオフ」現象を伴うパーキンソン病および重大な運動障害を伴うパーキンソン病の治療においても利用できる。
【００１２】
さらに、中枢神経系に対する虚血性障害の後、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストはそのような現象の後に大量に放出される興奮性アミノ酸によって引き起こされる毒性効果を阻害できることが証明されたことから、脳虚血および神経変性過程に関連するメカニズムがあらたな「標的」となり、それに対してＡ２ａ受容体アンタゴニストが治療効果を発揮することができる。
【００１３】
アデノシンＡ２ａ受容体の選択的アンタゴニストはカナダ特許第１２４２３６８号（Boehringer Ingelheim）において、イミダゾ−トリアゾール−ピリミジン誘導体の形態で記載されており、そこにおいてそのＡ１受容体に対する活性がＡ２受容体に対しても一般化されている；国際特許出願ＷＯ０１／０２４０９号（Vernalis Res Ltd）において、チエノ−およびフロピリミジンの誘導体が、例えばパーキンソン病などの運動障害の治療に有用な化合物として記載されている；国際特許出願ＷＯ００／２４７４２号（Fusijawa Pharm Co Ltd）には、Ａ１およびＡ２受容体に対して二重のアンタゴニスト活性を示すピラゾロピリジン誘導体が記載されている；国際特許出願ＷＯ００／１７２０１号およびＷＯ９８／４２７１１号（Kyowa Hakko KKK）には、１，２，４−トリアゾロ−（１，５−ｃ）ピリミジン誘導体が記載されている；国際特許出願ＷＯ００／１３６８２号、ＷＯ００／１３６８１号およびＷＯ９９／２６６２７号（Cerebrus Pharm Ltd）には、４−キノリンメタノール誘導体が記載されている；国際特許出願ＷＯ９９／６２５１８（Cadus Pharm Corp）には、Ａ１、Ａ２、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、Ａ３受容体アンタゴニストとしての活性プロフィールを示す７−デアザプリンＮ−６置換体が記載されている；国際特許出願ＷＯ９９／４３６７８号（Kyowa Hakko KKK）には、１，２，４−トリアゾロ−（１，５−ａ）−ピリミジン誘導体が記載されている；国際特許出願ＷＯ９５／０１３５６号およびＷＯ９８／５２５６８号（Schering Plough SpA）には、１，２，４−トリアゾロ−（１，５−ｃ）−ピリミジンが記載されている。
【００１４】
上級試験段階にあるＡ２ａ受容体アンタゴニストのなかでは、欧州特許第０６２８３１１号に記載の化合物ＫＷ−６００２およびＫＷ−１７８３が言及に値し、これらはキサンチン誘導体として特徴付けられている。これら化合物は８位において（３，４−ジメトキシフェニル）エチレン（ethylenic）基を有しており、エチレン結合の光異化性によって活性を失いやすい性質を有する（Annals New York Academy of Sciences - Ongini E.; Adami M; Ferri C; and Bertorelli R.; Trends in Pharm. Sci. 1996 Vol. 17 364-72）。化合物ＫＷ６００２は現在臨床試験中である（抗うつ薬としてはフェーズＩＩ、抗パーキンソン病薬としてはフェーズＩＩＩ； Pharmaprojects Acc. No. 23891）。前臨床試験にある別のＡ２ａ受容体の選択的アンタゴニストとして、化合物ＳＣＨ６３３９０がある（Pharmaproject Acc. No29842）。Astra Zeneca （欧州特許第０４５９７０２号）社製のＺＭ２４１３８５は強力な選択的アンタゴニストであり、このため薬理研究に用いられている（Ji X.D.、Jacobson K.A.、Drug Des. Discov. 1999、16:217-226; Pharmaproject Acc. No 22730）。その高い選択性とアフィニティーにもかかわらず、この化合物はインビボでは非常に低いバイオアベイラビリティを示す（El Yacoubi M.; et al Eur. J. Pharm. 401 (2000) 63-77）。
【００１５】
（発明の概要）
このたび、下記式の化合物およびその医薬上許容される塩がＡ２ａ受容体に対するアフィニティーを有することが見出された。
【化１】
2005500355.tif 000003
［式中：Ｘは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−Ｒ２；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和アルキル；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール（Ｃ１−Ｃ６）直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和アルキル（ここでアリール基は任意に１または複数の同じであっても異なっていてもよい以下からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６直鎖状または分枝鎖状のアルキル）；
Ｒ３は、ＮＨ２、ＮＨＲ４
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシアルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、アミノ基は任意に１または２のＣ１−Ｃ３アルキル基によって置換されていてもよく、該アルキル基は直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく飽和または不飽和のいずれでもよい）、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、アリール基は任意に以下の群から選択される同じであっても異なっていてもよい１または複数の置換基によって修飾されていてもよい；ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルによってモノ−またはジ−置換されたアミノ）］。
【００１６】
それゆえ本発明の目的は、上記の式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩である。
【００１７】
本発明の別の目的は、上記式（Ｉ）の化合物の調製方法、薬物としての使用、特にＡ２ａアデノシン受容体に対する阻害活性および選択性を有する薬物の調製のための使用であり、そのような薬物はアデノシンＡ２ａ受容体の阻害に対して応答する病気の治療、例えば運動障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ウィルソン病およびパーキンソン病の治療に有用である。本発明による化合物はまた、脳虚血および／または神経変性過程に関連するメカニズムの治療薬の調製にも有用である。
【００１８】
本発明のさらなる目的は活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物である。
【００１９】
本発明の目的を、添付の図面および実施例によってより詳細に説明する。図面において、
【００２０】
図１は、マウスにおいて強直症を誘導する能力の評価を示す。
【００２１】
図２は、本発明の例示的化合物の、ＣＧＳ２１６８０−誘導性強直症に対する効果を示す。各コラムは１群あたり１０匹の動物の強直症平均スコア±ｓ．ｅ．を表す。
【００２２】
図３は、マウスにおける本発明の例示的化合物の、ハロペリドール−誘導性強直症に対する効果を示す。各コラムは１群あたり１０匹の動物の強直症平均スコア±ｓ．ｅ．を表す。
【００２３】
図４は、マウスにおける本発明の例示的化合物と閾値下の用量のＬ−ＤＯＰＡおよびベンセラジド（それぞれ１２．５ｍｇ／ｋｇおよび６．２５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の、ハロペリドール−誘導性強直症に対する組合せ効果を示す。
【００２４】
図５は、水泳試験（swim test)を強制したマウスにおける本発明の例示的化合物の効果を示す。試験の６０分前にマウスに媒体または被験化合物またはイミプラミンを注射した。試験期間の４分間に不動の持続時間を記録した。示したデータは１群当たり１０匹のマウスの平均±ｓ．ｅ．である。ＡＮＯＶＡおよびチューキー検定＊＊＝ｐ＜０．０１vs.対照。
【００２５】
（発明の詳細な記載）
式（Ｉ）の化合物において、Ｃ１−Ｃ６飽和または不飽和アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エチレン、プロピレン、ブチレンが挙げられる。アルケニルおよびアルキニルは最大に可能な程度の不飽和を含んでいてもよく、アルキル、アルケニルおよびアルキニルはすべての理論的に可能な異性体として表し得る。式（Ｉ）の化合物において、任意にアリール基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの例としては、様々な結合位置におけるフェニル、ナフチルおよびアントリル（例えば１−または２−ナフチル）、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ナフチルおよびアントリルによるアリールアルキルアナログ、上記の基によって置換された２−、３−または４−フェニル基、例えば、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−アルコキシフェニル（ここでアルキル残基は上記の通り）、２−、３−または４−ハロフェニル（ここでハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、２−、３−または４−アミノフェニル（ここでアミノ基は上記のアルキル基によってモノまたはジ置換されていてもよい）。当業者であれば、様々な基について定義された適切な置換基を用いて上記の式（Ｉ）について予測されるすべての可能な化合物を容易に特徴付けることができるであろう。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、存在する塩基性中心に加塩することができる有機酸または無機酸とのあらゆる塩であって毒性あるいは望ましくない効果を有さないものである。
【００２７】
式（Ｉ）化合物のなかで、第１の好ましい群は、Ｘが窒素であってＲ２が２位のブチル基であるものである。
【００２８】
第２の好ましい群は、Ｘが窒素であってがＲ２が２位のフェネチル基であるものである。
【００２９】
第３の好ましい群は、Ｘが窒素であってＲ２が２位のペンチル基であるものである。
【００３０】
第４の好ましい群は、Ｘが炭素であってＲ２が６または７位の水素であるものである。
【００３１】
以下の化合物が特に好ましい：
６−アミノ−２，９−ジメチル−８−（トリアゾール−２−イル）−９（Ｈ）−プリン（ＳＴ１４９１）；
２−ブチル−９−メチル−８−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（ＳＴ１５３５）；
９−メチル−２−（２−フェニルエチル）−８−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（ＳＴ１５３７）；
９−メチル−２−ペンチル−８−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（ＳＴ２０９７）。
【００３２】
本発明の特別のケースとして、化合物６−アミノ−９−メチル−８−（トリアゾール−２−イル）−９（Ｈ）−プリン（ＳＴ１４９０）がＡ１アデノシン受容体に対してアフィニティーを有することが判明し、それゆえ認知障害、アルツハイマー病、脳虚血、急性および慢性腎不全、放射線写真造影剤またはシスプラチンによって誘発される腎不全の治療薬の調製に有用である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は以下の図式によって記載される合成方法に従って調製できる。
【化２】
2005500355.tif 000004
【００３４】
文献公知の方法によって得られる化合物ａ）の２位において、ブロモ−置換し、次いでそのブロモをトリアゾール−２−イル基によって置換する。
【００３５】
以下の図式、１Ａ、１Ａの２および２Ａは、ＳＴ１４９１、ＳＴ１５３６、ＳＴ１５３５、ＳＴ１５３７、ＳＴ２０９７およびＳＴ１６８０と略称される化合物の調製方法を例示するものである。
【００３６】
【化３】
2005500355.tif 000005
【００３７】
【化４】
2005500355.tif 000006
【００３８】
【化５】
2005500355.tif 000007
【００３９】
番号（２）から（７）（図式１Ａおよび１Ａの２）に示される化合物は文献公知の合成方法によって入手でき、化合物（１）は市販されている；化合物（８）、（９）および（１０）は、Heterocycles 1999、721-726; J.Med.Chem.32、11、1989、2474-2485; J. Heter. Chem. 23、3、1986、669-672; J. Chem. Soc,1955、2755-2758; J. Med. Chem. 39、2、1996、487-493; J. Heter. Chem. 27、3、1990、563-566において記載されている；（１１）および（１２）は欧州特許第００８２３６９号において記載されているが、本発明は新規調製方法を提供する。（１３）から（１４）の分子は新規であり、それゆえ本発明において記載する方法の中間体として個別に特許請求の範囲に記載する。当業者であれば一般知識と文献とによって、先の図式に例示したものとは異なる式（Ｉ）の化合物を調製することができるであろう。
【００４０】
以下の実施例において本発明をさらに詳細に記載する。
【実施例１】
【００４１】
（スキーム１Ａ）
２−クロロ−６−ジベンジルアミノ−９（Ｈ）プリン（２）
３０ｍｌの無水エタノール中の１ｇの２，６−ジクロロプリン（１）（９７％、５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−イソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、５．１３ｍｍｏｌ）および蒸留ジベンジルアミン（１．１ｍｌ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間還流下に置いた（１時間後白色沈殿が形成）。溶媒を次いで低圧下で除去して残渣を水中に取り出した。
【００４２】
冷却及びろ過の後、固体残渣（２）を減圧下で乾燥させた。
【００４３】
収率：９５％
Ｒｆ＝０．２５（シクロヘキサン／酢酸エチル）７：３
Ｍ．ｐ．：２５０−２５２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ、１０Ｈ）、５．５５（ｂｓ、２Ｈ）、５．４９（ｂｓ、２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：９１；２５８−２６０（ＢＰ、Ｍ−ベンジル）、３４９−３５１（＜５％，Ｍ）
【００４４】
２−クロロ−６−ジベンジルアミノ−９−メチル−プリン（３）
熱ＤＭＦ中の（２）の溶液に、８２８ｍｇのＫ２ＣＯ３（６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を冷却し、約１２時間攪拌しながら０．４６ｍｌのＣＨ３Ｉ（７．２ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＭＦを蒸発させ、生成物を水中に取り出してろ過し、得られた残渣をエタノール中で結晶化させ、１．４５ｇの生成物（３）を得た。
【００４５】
収率：７８％
Ｒｆ＝０．３８（シクロヘキサン／酢酸エチル）７：３
Ｍ．ｐ．：１４４−１４６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｓ、１Ｈ、Ｈ８−プリン）；７．３１（ｓ、１０Ｈ、芳香族）；５．５（ｂｒ、２Ｈ，ＣＨ２−ベンジラート）；４．９３（ｂｒ、２Ｈ、ＣＨ２−ベンジラート）；３．８１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：９１（ＢＰ、ベンジル）；２７２−２７４（６５％−２０％、Ｍ−ベンジル）、３６３−３６５（＜５％，Ｍ）
【００４６】
２−アルキル−６−ジベンジルアミノ−９−メチル−９（Ｈ）−プリン（４）、（４ｃ）、（４ｅ）、（５）
（一般方法）窒素を満たしたフラスコに、７００ｍｇの２−クロロ−６−ジベンジルアミノ−９−メチル−９（Ｈ）−プリン（３）（１．９３ｍｍｏｌ）、４ｍｌのＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、３．８ｍｍｏｌのアルキルトリブチルスズおよび１４０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を入れた。これらを１２０℃で、化合物４、４ｃおよび４ｅについては８時間、化合物５については２時間攪拌した。これらを冷却し水（５０ｍｌ）およびメチレンクロリド（５０ｍｌ）で希釈し、水相を最後にメチレンクロリド（４ｘ５０ｍｌ）で抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて暗色の液体を得た。生成物をシリカゲルカラムで精製し（溶離液：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１／１）、（４）、（４ｃ）、（４ｅ）および（５）を固体または黄色油の形態で得た。
【００４７】
（４）：収率：６３％
Ｍ．ｐ．：１４３℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（１００％、Ｍ−ベンジル）；９１（５５％、ベンジル）
【００４８】
（４ｃ）：収率：９０％
Ｍ．ｐ．：測定できず−ゴム様物質
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（１００％、Ｍ−ベンジル）；９１（６５％，ベンジル）
１Ｈ−ＮＭＲ：２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；δ７．６５（１Ｈ、ｓ、プリン）；７．３０（１０Ｈ、ｍ、芳香族）；５．２７（４Ｈ、ｂｒ、−ＣＨ２−ベンジラート）；３．８２（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３）；２．８８（２Ｈ、ｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．８０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．３７（２Ｈ、ｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；０．９１（３Ｈ、ｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）
【００４９】
（４ｅ）収率：６５％
６−ジベンジルアミノ−９−メチル−２−ペンチル−９（Ｈ）−プリン
Ｍ．ｐ．：測定できず、ゴム様物質
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９、３０８、２２０
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１０Ｈ）、５．３０（ｂｓ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｍ、３Ｈ）
【００５０】
（５）：収率：８４％
Ｍ．ｐ．：測定できず−ゴム様物質
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（１００％、Ｍ−ベンジル）；９１（７０％，ベンジル）
【００５１】
６−ジベンジルアミノ−２，９−ジメチル−９（Ｈ）−プリン（４ａ）
冷蔵した、三つ口丸底フラスコに、不活性雰囲気（窒素）下で、３０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した１．０７ｇの（３）（２．９４ｍｍｏｌ）、トルエン（１２ｍｍｏｌ）中２Ｍの６ｍｌのトリメチルアルミニウム、２７ｍｇのＰｄＣｌ２（０．１５ｍｍｏｌ）および７９ｍｇのＰＰｈ３（０．３ｍｍｏｌ）を入れた。これらを還流しながら４８時間反応させた。反応を終結させ、混合物をビーカーに注ぎ、氷浴で冷却し、過剰のトリアルキルアルミニウムを少量の水およびアルコールの添加によって破壊した。水酸化アルミニウムの沈殿をろ紙でろ過し、混合物をジクロロメタンで抽出した。減圧下で有機相を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）。９００ｍｇの（４ａ）（２．６２  ｍｍｏｌ）が結晶形態で得られた。
【００５２】
収率８９％
Ｍ．ｐ．：１１７−１１８℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）：９１（８０％、ベンジル）、２５２（ＢＰ  Ｍ−ベンジル）、３４３（＜５％、Ｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ：２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  δ７．６５（ｓ、１Ｈ、Ｈ８−プリン）；７．３０（ｓ、１０Ｈ、芳香族）；５．３０（ｂｒ、４Ｈ、ＣＨ２−ベンジラート）；３．８１（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；２．６２（ｓ、３Ｈ、Ｃ−ＣＨ３）
【００５３】
２−イソプロピル−６−ジベンジルアミノ−９−メチル−９（Ｈ）−プリン（４ｂ）および２−（２−フェニルエチル）−６−ジベンジルアミノ−９−メチル−９（Ｈ）−プリン（４ｄ）
１００ｍｇの（４）または（５）を５ｍｌのエタノールとともにオートクレーブに入れ、完全に溶解するまで過熱し、次いで５０ｍｇの黒鉛担体上のパラジウムを添加した。これを水素４雰囲気下で一晩攪拌した。触媒をセライトでろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、（４ｂ）または（４ｄ）を白色固体として得た。
【００５４】
（４ｂ）：定量的収率．
Ｍ．ｐ．：８２℃
ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０（１００％、Ｍ−ベンジル）；９１（５０％，ベンジル）
【００５５】
（４ｄ）：定量的収率
Ｍ．ｐ．：１４４℃
ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２（１００％、Ｍ−ベンジル）；９１（１００％，ベンジル）
【００５６】
（スキーム１Ａの２）
（５ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ）
一般方法
反応フラスコ中の７ｍｌのＭｅＯＨ、７ｍｌのＴＨＦおよび７ｍｌの酢酸バッファーｐＨ＝４（１００ｍｌの水中に４ｇの酢酸ナトリウムを溶解させ、氷酢酸でｐＨ４にすることにより得られる）の混合物中に、１．６ｍｍｏｌの（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）および（４ｅ）を可溶化した。０．７ｍｌの臭素（１３．６ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと滴下し、混合物を、開始物質が消失するまで室温で撹拌した（約１２時間）。過剰の臭素をナトリウムメタビスルファイト（metabisulphite）で脱色し、反応物をＮａ２ＣＯ３飽和溶液でｐＨ＝８にアルカリ化した。ジクロロメタンでの抽出、溶媒の減圧下での蒸発後、１．２ｇの黄色油が（５ａ）、（５ｂ）、（５ｃ）、（５ｄ）（５ｅ）について得られ、さらに分取クロマトグラフィーカラムで精製した。
【００５７】
（５ａ）：定量的収率
ＭＳ  ｍ／ｚ：９１（１００％，ベンジル）；３３０−３３２（二重線、７０％、Ｍ−ベンジル）
【００５８】
（５ｂ）：定量的収率
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：９１（１００％，ベンジル）；３５８−３６０（二重線、７０％、Ｍ−ベンジル）
【００５９】
（５ｃ）：定量的収率
ＭＳ  ｍ／ｚ：９１（１００％，ベンジル）；３７２−３７４（二重線、７０％、Ｍ−ベンジル）
【００６０】
（５ｄ）：定量的収率
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：９１（１００％，ベンジル）；４２０−４２２（二重線、４５％、Ｍ−ベンジル）
【００６１】
（５ｅ）
９−ブロモ−６−ジベンジルアミノ−９−メチル−２−ペンチル−９（Ｈ）−プリン
Ｍ．ｐ．：９７℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９−４７７、３８８−３８６
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２８（ｍ、１０Ｈ）、５．１６（ｂｓ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｍ、３Ｈ）
【００６２】
２−アルキル−６−ジベンジルアミノ−９−メチル−８−（トリアゾール−２−イル）−９（Ｈ）−プリン（６ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ）
不活性雰囲気下で反応フラスコに、２ｍｌの無水ＤＭＦ、９２ｍｇのＮａＨ（パラフィン中８０％、２．５ｍｍｏｌ）を入れ、そしてゆっくりと０．１８ｍｌの１，２，３−トリアゾール（２．５ｍｍｏｌ）を添加し約１時間攪拌を続けた。５ｍｌの無水ＤＭＦ中の粗（５ａ）、（５ｂ）、（５ｃ）、（５ｄ）または（５ｅ）（１．７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下し１００℃で１２時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）、（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）または（６ｅ）を白色固体として得た。
【００６３】
（６ａ）：収率：２０％
Ｍ．ｐ．：１６１−１６３℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）：９１（９０％，ベンジル）、３１９（ＢＰ、Ｍ−ベンジル）；４１０（＜５％、Ｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ：２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：δ７．９４（ｓ、２Ｈ、Ｈ−トリアゾール）；７．２９（ｓ、１０Ｈ  芳香族）；５．４５（ｂｒ、２Ｈ、ＣＨ２−ベンジラート）；５．０４（ｂｒ、２Ｈ、ＣＨ２−ベンジラート）；３．９６（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；２．６２（ｓ、３Ｈ、Ｃ−ＣＨ３）
【００６４】
（６ｂ）：収率：２０％
Ｍ．ｐ．：１４０℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（１００％、Ｍ−ベンジル）；９１（７５％、ベンジル）
【００６５】
（６ｃ）：収率：２０％
Ｍ．ｐ．：１１４℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（１００％、Ｍ−ベンジル）；９１（７０％、ベンジル）
１Ｈ−ＮＭＲ：２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；δ７．９４（２Ｈ、ｓ、トリアゾール）；７．３０（１０Ｈ、ｍ、芳香族）；５．４９−５．２１（４Ｈ、ｄ、ｂｒ、−ＣＨ２−ベンジラート）；４．１２（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３）；２．８４（２Ｈ、ｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．８０（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．３７（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；０．９２（３Ｈ、ｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）
【００６６】
（６ｄ）：収率：２０％
Ｍ．ｐ．：１７３℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（６５％、Ｍ−ベンジル）、９１（１００％，ベンジル）
【００６７】
（６ｅ）
６−ジベンジルアミノ−９−メチル−２−ペンチル−８−（トリアゾール−２−イル）−９（Ｈ）−プリン
Ｍ．ｐ．：１３９℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６、３７５、３４８
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１０Ｈ）、５．４７（ｂｓ、２Ｈ）、５．０４（ｂｒ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｍ、３Ｈ）
【００６８】
２−アルキル−６−アミノ−９−メチル−８−（トリアゾール−２−イル）−９（Ｈ）−プリン（７ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ）
窒素下の冷蔵した反応フラスコにおいて、３ｍｌの無水ジクロロメタン中に０．３３ｍｍｏｌの（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）または（６ｅ）を溶解した。０，３７ｍｌのＣＦ３ＳＯ３Ｈ（３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、混合物を６時間還流した。次いで混合物を活性アルミナクロマトグラフィーカラムにロードし、最初に５０ｍｌのジクロロメタンで溶出して強く着色した芳香族誘導体を除き、そしてＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  １：１（４０ｍｌ）、次いでエタノール（４０ｍｌ）、最後にエタノール中の飽和アンモニア水溶液（５％、４０ｍｌ）で溶出した。所望の生成物を含有する部分を混合して蒸発させ、黄色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ  ９５：５）、純粋な生成物（７ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ）を白色固体として得た。エタノール中での結晶化により高度に純粋な生成物を小さい、非常に白色の結晶形態において得た。
【００６９】
（７ｃ）（ＳＴ１５３５）
収率：５５％
Ｍ．ｐ．：１８２℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０（１００％、Ｍ−４２）；２４３（２０％，Ｍ−２９）；２５７（１０％、Ｍ−１５）；２７２（＜１０％，Ｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ：２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；δ８．００（２Ｈ、ｓ、トリアゾール）；５．７４（２Ｈ、ｂｒ、−ＮＨ２）；４．０７（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３）；２．８５（２Ｈ、ｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．７９（水によってカバー、ｍ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．４３（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；０．９７（３Ｈ、ｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）
【００７０】
（７ｂ）（ＳＴ１５３６）
収率：５５％
Ｍ．ｐ．：１７７℃
１Ｈ−ＮＭＲ：（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（２Ｈ、ｓ、トリアゾール）；５．７０（２Ｈ、ｂｒ、−ＮＨ２）；４．０７（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３）；３．１０（１Ｈ、六重線（Ｊ＝６．８２Ｈｚ）、ＣＨ３−ＣＨ−ＣＨ３）；１．３６（６Ｈ、ｄ（Ｊ＝６．８２Ｈｚ）、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３）
ＭＳ：ｍ／ｚ：２３０（１００％、Ｍ−２８）；２４３（９５％，Ｍ−１５）；２１６（５０％，Ｍ−４４）；２５８（５０％，Ｍ）
【００７１】
（７ｄ）（ＳＴ１５３７）
収率：５５％
Ｍ．ｐ．：１６４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（２Ｈ、ｓ、トリアゾール）；７．３−７．１８（５Ｈ、ｍ、芳香族(arom)）；４．０７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）；３．１７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）；１．２６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）
ＭＳ  ｍ／ｚ：９１、２１６、２４３、３０３、３２０（１００％，Ｍ）
【００７２】
（７ａ）（ＳＴ１４９１）
収率：４３％
Ｍ．ｐ．：２３８℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０（ＢＰ、Ｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｓ、２Ｈ  トリアゾール）；５．６３（ｂｒ、２Ｈ、ＮＨ２）；４．０６（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３）；２．６４（３Ｈ、ｓ、Ｃ−ＣＨ３）
【００７３】
（７ｅ）（ＳＴ２０９７）
６−アミノ−９−メチル−２−ペンチル−８−（トリアゾール−２−イル）−９（Ｈ）−プリン
Ｍ．ｐ．：１５４℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６、２７１、２５７、２４３、２３０、１９０
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１０Ｈ）、５．５６（ｂｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）
【実施例２】
【００７４】
（スキーム２）
４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（８）
１６．７ｍｌの発煙硫酸（Ｈ２ＳＯ４中２０％ＳＯ３）を０℃に冷却した２０ｍｌの発煙硝酸にゆっくりと滴下し、１５分以上かけて７ｇの４−ヒドロキシピリジンを添加した。これをニトロ化が開始するまでゆっくりと加熱した（赤色蒸気が生じた）。反応物を次いで蒸気が消失するまで冷却し、そして１時間還流した。
【００７５】
反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、５０ｇの氷中に注いだ。６０ｍｌの濃アンモニア水（３０％）を少量ずつ温度が２０℃を超えないように注意しながら添加した。ｐＨをさらなるアンモニアによって７．５に調整し、４℃で一晩放置した。生成した沈殿をろ過し、水中で結晶化させて７．１ｇの（８）を明黄色結晶として得た。
【００７６】
収率＝７０％
Ｍ．ｐ．：２７５−２７７℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）：９４、１４０
【００７７】
４−クロロ−３−ニトロピリジン（９）
窒素下での反応フラスコ中で７０℃で、５１．５ｇのＰＣｌ５および７５ｍｌのＰＯＣｌ３を反応させた。同温度で注意深く３４．６ｇの（８）を添加した。温度を１４０℃に上昇させ、反応を窒素下で４時間還流した。減圧下で蒸発させた、冷却した混合物に１００ｍｌの氷冷水を添加した。ｐＨを顆粒状の炭酸ナトリウムを添加することにより７．５に調整し、６０ｍｌのメチレンクロリドを添加して混合物をすべての残渣が完全に溶解するまで激しく攪拌した。相を分離して水相をさらにメチレンクロリド（５ｘ３０ｍｌ）で抽出した。混合有機相を無水硫酸ナトリウムで処理し、蒸発させて２９．９ｇの（９）を黄色蝋様固体として得た。
【００７８】
収率＝７６％
ＭＳ（ｍ／ｚ）：８５、８７、１００、１０２、１１２、１１４、１５８、１６０（Ｍ）
【００７９】
４−メチルアミノ−３−ニトロピリジン（１０）
２９．９ｇの（９）を２００ｍｌの熱エタノールに可溶化した；０℃にしたこの溶液に、ゆっくりと、１０３ｍｌの３５％メチルアミン水溶液を滴下した。これを３０分間撹拌し、次いでエタノールを蒸発させた。残渣を水中で結晶化させて２４ｇの（１０）を明黄色結晶形態として得た。
【００８０】
収率＝８３％
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０７、１２０、１３５、１５３（Ｍ）
【００８１】
２−クロロ−４−メチルアミノ−３−アミノピリジン（１１）
１０ｇの（１０）を５０ｍｌの１２Ｎ  ＨＣｌに溶解し、温度を９０℃にした。７２．５ｇのジ(di)ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏを１分以上かけて５回に分けて添加した。これを９０℃で１時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、１００ｍｌの水を添加し減圧下で蒸発させた。残渣を１００ｍｌの水に取りだし、０℃に冷却し、白色ゼラチン状沈殿が形成するまで濃アンモニア水を添加した。ｐＨを８．５−９に調整し、その結果得られた乳濁液を遠心分離した。残った固体残渣を再び水に取りだし遠心分離した。この操作を３回繰り返した。混合固体残渣を５０ｍｌのメチレンクロリド中一晩攪拌した。遠心分離した水相をメチレンクロリドで３回抽出し、次いで全有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させて６．２ｇの（１１）を桃色結晶形態で得た。
【００８２】
収率＝６０％
Ｍ．ｐ．：１６６−１６８℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６、１２２、１４２、１５７（Ｍ＋）
【００８３】
４−クロロ−１−メチル−１（Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１２）
２，４ｇの（１１）を９７ｍｌのオルトギ酸エチルに懸濁し、ＤＭＦを濁度が消失するまで攪拌しながら添加した。得られた透明溶液に１．７ｍｌの１２Ｎ  ＨＣｌを添加し（酸の添加の数分後に、溶液は濁り始めた）、窒素下で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ褐色油状残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：８０）１．７ｇの（１７）を白色固体として得た。
【００８４】
Ｍ．ｐ．：１３７−３８℃
収率＝６８％
ＭＳ：ｍ／ｚ：１６７−１６９（１００％−３０％：Ｍ＋）；１３２（５５％：Ｍ＋−Ｃｌ）；１０５（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９１（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；７．３３（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、１Ｈ、＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−）、７．９８（ｓ、１Ｈ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−）、８．２４（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、１Ｈ、＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−）
【００８５】
２−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１（Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１３）
１．５ｇ（９ｍｍｏｌ）の（１２）を窒素下で２５ｍｌの無水ＴＨＦに可溶化し、混合物の温度を−７８℃に調整した。８ｍｌのヘキサン中のＢｕＬｉ  ２．５Ｍ（２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。溶液は赤褐色となり、これは２位に芳香族カルボアニオンが生じた証拠である。１時間後、２ｍｌの臭素（４０ｍｍｏｌ）を３０分以上かけて注意深く滴下しさらに２時間攪拌しながら放置した。温度をゆっくりと０℃にし、ナトリウムメタビスルファイトの飽和溶液を、臭素が完全に破壊されるまで滴下した。溶液のｐＨを２Ｎ  炭酸水素ナトリウム水溶液で９に調整した。溶液をメチレンクロリドで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。褐色固体を得、これを水中で結晶化させて１．４ｇの（１３）を白色結晶形態で得た。
【００８６】
収率＝６４％
ＭＳ：ｍ／ｚ：２４５−２４７−２４９（８０％−１００％−２５％：Ｍ＋）；２１０−２１２（８０％−７５％：Ｍ＋−Ｃｌ）；１３１（１００％：Ｍ＋−Ｃｌ−Ｂｒ）、１０５（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８４（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；７．２５（ｄ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、１Ｈ、＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−）、８．２３（ｄ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、１Ｈ、＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−）
【００８７】
４−クロロ−１−メチル−２−（トリアゾール−２−イル）−１（Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１４）および４−クロロ−１−メチル−２−（トリアゾール−１−イル）−１（Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１４ａ）
２５０ｍｇのＮａＨ（パラフィン中８０％、８．６ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ＤＭＦに懸濁し、０．５ｍｌ（８．６ｍｍｏｌ）の１（Ｈ）−１，２，３−トリアゾールを添加した。これを撹拌しながら室温で１時間放置し、温度を１００℃に調整した。この熱溶液に３０分以上かけて、１５ｍｌの熱無水ＤＭＦに乳化させた１．４ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の（１３）を滴下した。これを１００℃で４時間撹拌しながら放置し、温度を６０℃に下げ、一晩反応させた。
【００８８】
反応が終了するとＤＭＦを蒸発させ、固体残渣を水中で結晶化させた。
【００８９】
結晶をろ過によって回収し、母液をメチレンクロリドで抽出し、有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて水中で再び再結晶させた。６１４ｍｇの混合物（１４および１４ａ）を白色結晶形態で得た。
総収率＝４６％（１４＋１４ａ）
【００９０】
（１４）：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４−２３６（１００％−３０％：Ｍ＋）；２０７−２０９（２０％−５％：Ｍ＋−ＨＣＮ）；１５３−１５５（４０％−１０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：δ４．１３（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；７．３５（ｄ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ，＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−）、８．０５（ｓ，２Ｈ，トリアゾール）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、１Ｈ、＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−）
【００９１】
（１４ａ）：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４−２３６（１０％−３％：Ｍ＋）；２０６−２０８（１００％−３５％：Ｍ＋−Ｎ２）；１９１−１９３（４０％−１５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：δ４．２３（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；７．３９（ｄ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、１Ｈ、＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．１９Ｈｚ、１Ｈ、トリアゾール）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、１Ｈ、＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−）、８．６５（ｄ、Ｊ＝１．１９Ｈｚ、１Ｈ、トリアゾール）
【００９２】
４−ベンジルアミノ−１−メチル−２−（トリアゾール−２−イル）−１（Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５）
平底長首反応フラスコにおいて、５ｍｌのベンジルアミン中に１．４ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の混合物（１４，１４ａ）を懸濁した。反応物をマイクロ波オーブン（照射振動数：２，４５０ＭＨｚ）の内側に置き、ベンジルアミンが煮沸するまで４６０ワットで照射した。これを数秒間煮沸し、照射を停止して混合物を冷却した。この操作をＴＬＣによるモニタリングによって開始物質が消失するまで繰り返した。冷却後、黄色蝋様塊を得、これをさらにフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（グラジエント：シクロヘキサン／酢酸エチル４：６（１００ｍｌ）、シクロヘキサン／酢酸エチル２：８（１００ｍｌ）、酢酸エチル）。３９０ｍｇの（１５）を黄色固体として得た。
【００９３】
収率＝２９％
Ｍ．ｐ．＝１８０−１８４℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（ＢＰ、Ｍ＋）；２５０；２００、１７４、１４８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：δ４．０２（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；５．８７（ｂｓ，２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ、５Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ、トリアゾール）
【００９４】
４−アミノ−１−メチル−２−（トリアゾール−２−イル）−１（Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジノトリフレート（１６）（ＳＴ１６８０）
１８３ｍｇの（１５）（０．６ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水メチレンクロリドに溶解し、０．７ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸（６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。これを１．５時間還流した。反応混合物をアルミナカラムでのクロマトグラフィーにかけ、まずメチレンクロリド（１００ｍｌ）で、次いでメチレンクロリド／エタノール５０／５０（１００ｍｌ）で、そして最後に純粋エタノールで溶出した。所望の生成物をアルコール性部分において回収した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエチルエーテルを用いて粉砕し、次いでエタノール中で結晶化させた。５２ｍｇの純粋なＳＴ１６８０を得た。
【００９５】
収率＝２４％
Ｍ．ｐ．：＞２９０（ｄｅｃ．）℃
ＭＳ（遊離塩基）：ｍ／ｚ：２１５（１００％：Ｍ＋）；１６０（４０％−５％）；１３４（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）：δ３．９９（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；７．３７（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ、＝ＮＨ＋−ＣＨ＝ＣＨ−）、７．８２（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ、＝ＮＨ＋−ＣＨ＝ＣＨ−）、８．４１（ｓ、２Ｈ、トリアゾール）、８．６２（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ２）、１２．９４（ｓ、２Ｈ、＝ＮＨ＋ＣＨ＝ＣＨ−）
【００９６】
本発明による化合物はアデノシンＡ２ａ受容体のリガンドであり、特に選択的アンタゴニストであるため、薬物として、特にＡ２ａ受容体に対するアンタゴニスト活性により恩恵を受ける病気の治療のための薬物として有用である。
【００９７】
本発明の化合物によって治療される病気は、特に運動障害である。本発明によって治療される病気としては、アルツハイマー病、ハンチントン病、ウィルソン病およびパーキンソン病が挙げられる。
【００９８】
本発明はまた、重篤な運動障害を伴う「オンオフ」現象をともなうパーキンソン病に適用できる。
【００９９】
本発明の好適な態様において記載された化合物は、Ｌ−ＤＯＰＡまたは１または複数のドーパミンアゴニストと組合せて用いることができる。この場合、本発明はドーパミン代替療法において有用である。
【０１００】
本発明の別の態様において、上記の化合物は脳虚血および／または神経変性過程に関連するメカニズムの治療薬の調製のための活性成分として有用である。
【０１０１】
分子薬理学
アデノシンＡ２ａ受容体に対するアフィニティー
各化合物のアデノシンＡ２ａ受容体に対する相互作用能を、ヒトＡ２ａ受容体サブタイプをもっぱら安定に発現するＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎児腎臓細胞）からの膜を用いて評価した。
【０１０２】
膜をバッファー（組成；５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）；１２０ｍＭ  ＮａＣｌ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２  ｍＭ  ＣａＣｌ２、２Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼ）中、３０ｎＭの濃度の［３Ｈ］−ＣＧＳ２１６８０とともに９０分間２５℃でインキュベートした。非特異的結合をＮＥＣＡ（５０μＭ）の存在下で測定した。
【０１０３】
アデノシンＡ２ｂ受容体に対するアフィニティー
各化合物のアデノシンＡ２ｂ受容体に対する相互作用能をヒトＡ２ｂ受容体サブタイプをもっぱら安定に発現するＨＥＫ２９３細胞からの膜を用いて評価した。
【０１０４】
膜をバッファー（組成：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）；１２０ｍＭ  ＮａＣｌ；５ｍＭ  ＫＣｌ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼ）中、１００ｎＭの濃度の［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸとともに９０分間２５℃でインキュベートした。非特異的結合をＮＥＣＡ（５０μＭ）の存在下で測定した。
【０１０５】
アデノシンＡ１受容体に対するアフィニティー
各化合物のアデノシンＡ１受容体に対する相互作用能をヒトＡ１サブタイプを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞からの膜を用いて評価した。
【０１０６】
膜をバッファー（組成：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）；１２０ｍＭ  ＮａＣｌ；５ｍＭ  ＫＣｌ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼ）中で、１．６６ｎＭ濃度の［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸとともに９０分間２５℃でインキュベートした。非特異的結合を１μＭ濃度のＤＰＣＰＸ（８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン）の存在下で測定した。
【０１０７】
アデノシンＡ３受容体に対するアフィニティー
化合物ＳＴ１５３５およびＳＴ２０９７については、アデノシンＡ３受容体に対するアフィニティーを測定した。
【０１０８】
この研究のために、ヒトＡ３サブタイプを安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞からの膜を用いた。方法はSalvatore et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1999 90:10365-10369の記載にしたがった。要求される実験条件は、０．１ｎＭの濃度の［１２５Ｉ］ＡＢ−ＭＥＣＡの放射性リガンドとしての使用、インキュベーション時間９０分、温度２２℃、および非特異的結合測定のためのＩＢ−ＭＥＣＡ（１μＭ）であった。
【０１０９】
インビトロの結果の分析及び表示
各化合物の結合研究において、８種類の濃度（１０−５Ｍから１０−１２Ｍ）を評価して競合曲線を得た。競合曲線の非線型回帰分析により、各化合物の結合アフィニティーを表すＩＣ５０値を決定した。Cheng Prusoff式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋（Ｌ／Ｋｄ））を用いてＫｉ値を算出し、これにより各被験化合物の、調べる受容体に対するアフィニティーが表される。
【０１１０】
一般薬理学
マウスにおける自発運動活性に対する効果の評価
この研究のために、ＣＤ１型雄性マウス（ｎ＝８）を用いた。被験化合物および参照化合物の効果を、コンピュータ化したシステム（これによってシグナルが回収された後合成される）に連結したプレキシグラスケージ（４０ｃｍｘ４０ｃｍ）（これは一連のフォトセルに囲まれており、フォトセルが中にいる動物の運動をモニターする）からなる装置を用いて評価した。
【０１１１】
試験は、化合物の腹膜内（endoperitoneal）投与の後に行なった。処理の１５分後、処理された動物と対照動物とを交互にケージの中に入れ、２回の観察期間（処理後１５−４５分、４５−６０分）に分けて合計４５分間にわたって自発的運動を記録した。
【０１１２】
運動活性について試験した化合物の効果の可能性を調べるために、以下のパラメーターを考慮した：水平方向活性、垂直方向活性：総距離。
【０１１３】
０．９％ＮａＣｌに溶解させたＣＧＳ２１６８０（参照化合物、欧州特許第０２７７９１７号(Ciba-Geigy)に記載）を除き、試験した化合物はＤＭＳＯに可溶化し、次いでCremofor  ELおよび０．９％ＮａＣｌで希釈した（最終濃度：ＤＭＳＯ１５％、Cremofor EL １５％、ＮａＣｌ０．９％）。
【０１１４】
マウスにおいて強直症を誘導する化合物の能力の評価
１群当たり１０匹のＣＤ１雄性マウスを用いた。この試験のために、担体表面から４．５ｃｍの高さに１０ｃｍの長さのスチール棒を置いた。この上に動物の前足を置いた。強直症の存在は、動物が置かれた姿勢を維持している時間（秒単位）を測定することによって判定した。後にこのパラメーターを０から５までの値のスケールに相対的に当てはめ、これによって対照動物および被験物質で処理された動物において測定した強直症の程度を、比例的に表すことができる。
【０１１５】
参照化合物および被験化合物を腹膜内に、１０ｍｌ／ｋｇの容積で、試験の３０分前に投与した。
【０１１６】
０．９％ＮａＣｌに溶解したＣＧＳ２１６８０（参照化合物）を除き、被験化合物および対照アンタゴニストＺＭ２４１３８５は、ＤＭＳＯに可溶化し、次いでCremofor ELおよび０．９％ＮａＣｌで希釈した（最終濃度：ＤＭＳＯ１５％、Cremofor EL １５％、ＮａＣｌ０．９％）。
【０１１７】
化合物のＣＧＳ２１６８０−誘導性強直症に拮抗（アンタゴナイズ）する能力の評価
この研究のため、化合物ＳＴ１５３５を用いた。強直症スコアについての試験の３０分前にＣＧＳ２１６８０（１０μｇ／５μｌ／マウス）の脳室内投与によって動物に強直症を起こさせた。ＣＧＳ２１６８０での処理の３０分前に、経口的に５ｍｇ／Ｋｇおよび１０ｍｇ／Ｋｇの用量で、被験化合物を投与した。
【０１１８】
強直症スコアはＯＧＳ２１６８０による処理の後に以下の時間後に上記のようにして導いた：３０分、６０分、１２０分、１８０分。
【０１１９】
ハロペリドール−誘導性強直症に拮抗する化合物の能力の評価
この研究のために、化合物ＳＴ１５３５を用いた。動物において強直症を判定する２時間前に、４ｍｇ／Ｋｇの用量でハロペリドールを腹膜内投与することによって動物に強直症を引き起こした。強直症の存在は上記の方法によって判定した。
【０１２０】
ハロペリドールによる強直症のスコアリングの後、動物を化合物ＳＴ１５３５で１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に処理した。処理の６０分後に、動物をさらに強直症スコアリングにかけた。これはＳＴ１５３５投与後以下の時間に行なった：１２０分、２４０分、３００分。
【０１２１】
ハロペリドール−誘導性強直症に対するＬ−ＤＯＰＡおよびＡ２ａアンタゴニストの組合せ投与の効果
この研究のために、化合物ＳＴ１５３５を用いた。
【０１２２】
いくつかの実験群に分けたＣＤ１マウスを用いた（１群当たりｎ＝１０）。強直症試験の２時間３０分前にすべての動物をハロペリドール（４ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で処理した。強直症試験は上記方法にしたがって行なった。
【０１２３】
その後、動物に、その元の実験群にしたがって異なるタイプの処理を施した（図式を参照されたい）。すべての強直症評価はハロペリドール処理の２時間３０分後に行なった。
【０１２４】
ハロペリドール＋ＳＴ１５３５：
ＳＴ１５３５  ２．５ｍｇ／ｋｇ、経口、試験７５分前；
ハロペリドール＋ベンセラジド＋Ｌ−Ｄｏｐａ：
ベンセラジド  ３．１２ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．、試験９０分前；
Ｌ−ＤＯＰＡ：
１２．５ｍｇ／ｋｇ、試験６０分前；
ハロペリドール＋ベンセラジド＋Ｌ−Ｄｏｐａ＋ＳＴ１５３５：
ベンセラジド  ３．１２ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．、試験９０分前；
ＳＴ１５３５  １．２５ｍｇ／ｋｇまたは２．５ｍｇ／ｋｇ、試験７５分前；
Ｌ−ＤＯＰＡ  １２．５ｍｇ／ｋｇ、試験６０分前；
【０１２５】
Ａ２ａアンタゴニストおよび抗うつ薬活性。マウスにおける強制水泳試験
２３℃の温度に維持した１０ｃｍ深さの水を含むガラスシリンダー（高さ２５ｃｍ、内径１０ｃｍ）にマウスを個別に落とした。不動時間（秒）を４分間の試験の間に測定した。マウスはただ水上に頭を保つためだけに必要な動きをしながら水中に浮遊したままである場合不動であると判定した。試験の６０分前に被験化合物ＳＴ１５３５をマウスに経口投与した。
【０１２６】
インビトロ活性
表１はアデノシンＡ２ａ受容体に対するアフィニティーの平均値および標準偏差を報告する。様々な被験化合物についてＫｉ（ｎＭ）で表す。
【０１２７】
それぞれＳＴ１５３５、ＳＴ１５３７およびＳＴ２０９７と命名された化合物がアデノシンＡ２ａ受容体に対して高い相互作用能を示すということが観察できる。
【０１２８】
これら化合物のアフィニティー値をその他のアデニン性（adeninic)構造の化合物と比較すると、アデニンの２位における、比較的長いアルキル鎖（ＳＴ１５３５、ＳＴ２０９７を参照）または大きな立体障害（ＳＴ１５３７を参照されたい）による置換により、Ａ２ａ受容体に対するアフィニティーが上昇することが示される。
【０１２９】
同表において、各被験化合物のアデノシン受容体サブタイプＡ２ｂおよびＡ１に対するアフィニティー値、および受容体アフィニティー比（ＫｉＡ１／ＫｉＡ２ａ）が報告されており、これにより各化合物の選択性が判定される。
【０１３０】
化合物ＳＴ１５３５、ＳＴ１５３７およびＳＴ２０９７は、Ａ１およびＡ２ｂサブタイプに比べてＡ２ａ受容体に対してより強い相互作用能を有するといえる。それゆえ本発明による化合物は、Ａ２ａ受容体に対して選択的アフィニティーを有する。
【０１３１】
さらに、化合物ＳＴ１５３５およびＳＴ２０９７について、アデノシンＡ３受容体およびその他の神経伝達物質に属する３６の受容体についてのアフィニティーを評価した。これらの結合研究において、目的化合物をまず１μＭの濃度で試験した。その後、化合物が特定の放射性リガンドの５０％より大きい値を示す場合、それを８種類の化合物濃度で評価してＩＣ５０値を決定した。
【０１３２】
この結合研究に関する結果を表２において報告する。
【０１３３】
化合物ＳＴ１５３５およびＳＴ２０９７はアデノシンＡ３サブタイプに対しては比較的低く、無視できるアフィニティーを示し、その他の受容体に対しては相互作用能を有さなかった（ＩＣ５０＞  １０００ｎＭ）。
【０１３４】
これらの結果は本発明の化合物が選択的であり、アデノシンＡ２ａ受容体に対して選択的アフィニティーを有することを示す。
【表１】
2005500355.tif 000008
【０１３５】
【表２】
2005500355.tif 000009
【０１３６】
インビボ活性
目的の化合物の有する活性（アゴニスト性またはアンタゴニスト性）プロフィールを得るために、それらのマウスにおける運動活性に対する効果を調べた。それらを以下の参照化合物から得られるものと比較した：ＣＧＳ２１６８０（Ａ２ａ受容体の選択的アゴニスト、欧州特許第０２７７９１７号）およびＺＭ２４１３８５（Ａ２ａ受容体の選択的アンタゴニスト）。アゴニストは運動活性の低下を引き起こし、アンタゴニストは刺激効果を有することに注意されたい（Nikodijevicc O.、et. al. J .Pharm. Exp. Ther 257、286-94、1991）。
【０１３７】
表３において、被験化合物および参照化合物によってもたらされる、マウスにおける自発運動活性を示す３つのパラメーターに対する効果を示す。観察された各パラメーターの平均値および標準誤差を報告する。
【０１３８】
【表３−１】
2005500355.tif 000010
【表３−２】
2005500355.tif 000011
【０１３９】
本発明の化合物に関すると、特に化合物ＳＴ１５３７が明らかに運動活性の上昇を誘導する。実際、化合物の投与用量にかかわりなく、調べたそれぞれのパラメーターは対照値と比べて有意に増加している。さらに化合物ＳＴ１５３７は、参照アンタゴニストに比べてもより活性であることが観察される。実際最小用量のＳＴ１５３７は、より高用量（１５ｍｇ／ｋｇ）の化合物ＺＭ２４１３８５により生じる効果と同じ効果を引き起こす。化合物ＳＴ１５３５についても５ｍｇ／Ｋｇの用量から、マウスにおける自発運動活性の有意な上昇が観察される。それゆえ、本発明の化合物は、アデノシンＡ２ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を有する。
【０１４０】
これらの観察と共に、被験化合物で処理した後の動物における最終的な強直症の存在を評価し（図１）、ＳＴ１５３７およびＳＴ１５３５についてのアンタゴニスト性プロフィールを確認した。実際それらはいずれもマウスにおいて強直症を引き起こさず、参照アンタゴニスト（ＺＭ２４１３８５、６０ｍｇ／ｋｇ）と同様であり、参照アゴニスト（ＣＧＳ２１６８０、２ｍｇ／ｋｇ）とは対照的であった。
【０１４１】
化合物ＳＴ１５３５について、Ａ２ａ受容体に対するアンタゴニスト活性のプロフィールが、予め選択的Ａ２ａ受容体アゴニストであるＣＧＳ２１６８０の投与により誘導しておいた強直症の消失を拮抗するその能力を評価することによって確認された（図２）。
【０１４２】
選択的Ａ２ａ受容体アゴニストは、動物において強直症の程度の上昇をもたらした。経口投与した化合物ＳＴ１５３５は、観察したすべての時点において強直症の出現を、有意に拮抗し、特に投与用量が１０ｍｇ／ｋｇの場合に拮抗した。この結果は好適な化合物ＳＴ１５３５のアデノシンＡ２ａ受容体に対するアンタゴニスト活性プロフィールを確認し、開示するものである。
【０１４３】
ＳＴ１５３５のアデノシンＡ２ａ受容体に対する選択的アンタゴニストとしてのプロフィールは、マウスにおけるハロペリドール強直症に対する化合物の効果の研究によっても確認された。さらに、この評価により黒質線条体系におけるドーパミン作動性伝達の機能不全を調節する化合物の能力が決定された。図３において、経口投与後にＳＴ１５３５がマウスにおける強直症の出現を減少させることが観察され、強直性はハロペリドールの急性投与後に黒質線条体系においてドーパミン作動性緊張の減少によって引き起こされる行動発現である。
【０１４４】
ＳＴ１５３５の抗強直症活性は、間接的に目的の化合物が、アデノシンＡ２ａ受容体の選択的アンタゴニストに属する薬理学的特徴によって、ハロペリドールでの処理後に黒質線条体系においてもたらされるドーパミン作動性神経伝達の欠乏を補償することができるということを示す。
【０１４５】
さらに、好適な化合物ＳＴ１５３５について該化合物の経口投与が、無効な用量のＬ−ＤＯＰＡおよびベンセラジドの処理による抗強直症活性を増強させることが示された。この評価の結果を図４において報告する。無効な用量のＬ−ＤＯＰＡおよびベンセラジドと組合せてのＳＴ１５３５による処理は、用量依存的にハロペリドール−強直症を抑制する。
【０１４６】
これらの結果は目的化合物ＳＴ１５３５が低用量のＬ−ＤＯＰＡと組合せてパーキンソン病の治療用に投与できることを示唆する。
【０１４７】
Ｌ−ＤＯＰＡはパーキンソン病の治療に一般に用いられている。しかし、Ｌ−ＤＯＰＡの使用は副作用としての運動障害の出現のために制限されるようになった（Shaw K.M. et al. "Q.J.Med" 1980 49、283）。ＳＴ１５３５との同時投与によりＬ−ＤＯＰＡの投与量を減少させることができ、その結果該副作用の出現を抑制することができる。
【０１４８】
さらに、好適な化合物ＳＴ１５３５について、抗うつ薬活性を測定した。Ａ２ａ受容体の選択的アンタゴニストは新規な抗うつ薬であるとされる可能性があることに注意されたい（El Yacobui M. et al. British J. Pharmacol. 2001:134,68-77）。図５はＳＴ１５３５の抑欝についての動物モデルにおける効果を表す。該化合物は、抗うつ薬イミプラミンと同様にして、用量依存的に動物の不動時間を減少させる。
【０１４９】
本発明のさらなる目的は、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、単独でまたは１または複数のその他の式（Ｉ）の化合物と組合せて含むか、あるいは、その他の本明細書において示した病気の治療に有用な活性成分と組合せた１または複数の該式（Ｉ）の化合物（他の化合物としては例えばアデノシンＡ２ａ受容体に対して活性を有するもの）を別々の剤形でまたは併用療法に適した形態で含む医薬組成物である。本発明の活性成分は、医薬技術分野で通常用いられている適当な媒体および／または賦形剤との混合物であってもよい。適当な媒体および／または賦形剤としては、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook"、latest editionに記載のものが挙げられる。本発明による組成物は治療的に有効な量の活性成分を含む。用量は当業者、例えば臨床医および医師によって、治療すべき病気のタイプや患者の病状、あるいはその他の活性成分の投与の有無に応じて決定されるであろう。
【０１５０】
医薬組成物の例としては、経口または非経口、静脈内、筋肉内、皮下、経皮投与用のものが挙げられる。この目的に好適な医薬組成物には以下のものがある：丸剤、硬または軟カプセル、散剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、即時溶解液体組成物用の固体製剤。非経口投与用組成物としては、注射可能なすべての形態、例えば、筋肉内、静脈内(endovenously)、皮下、溶液形態、懸濁液形態、乳濁液形態が挙げられる。リポソーム製剤についても言及しておく。活性成分の徐放性形態も含まれる。経口投与用の、適当な層によってコーティングされた丸剤、マイクロカプセルに入れられた散剤、シクロデキストリンとの複合体、持効性製剤、例えば皮下の注射可能なデポジットまたはインプラントなども含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】図１は、マウスにおいて強直症を誘導する能力の評価を示す。
【図２】図２は、本発明の例示的化合物の、ＣＧＳ２１６８０−誘導性強直症に対する効果を示す。
【図３】図３は、マウスにおける本発明の例示的化合物の、ハロペリドール−誘導性強直症に対する効果を示す。
【図４】図４は、マウスにおける本発明の例示的化合物と閾値下の用量のＬ−ＤＯＰＡおよびベンセラジド（それぞれ１２．５ｍｇ／ｋｇおよび６．２５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の、ハロペリドール−誘導性強直症に対する組合せ効果を示す。
【図５】図５は、水泳試験（swim test)を強制したマウスにおける本発明の例示的化合物の効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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