(57)【要約】本発明は、式Ｉ：（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、または任意に置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アシル、またはアルカリールである；Ｒ３は任意に置換されたアルキルまたはアリールである；各Ｒ４は独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、任意に低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキシおよびアリールから選択される１以上の置換基で置換されたアルキル、または任意に水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１以上の置換基で置換されたアリールである；およびａは０〜４である）に対応する低分子化合物である、選択的ＬＸＲ調節因子を指向するものであり、治療有効量の式Ｉの化合物を使用してＬＸＲにより調節される哺乳類における病状を治療する方法をさらに指向するものである。【化１】2005527624.tif 000026
2005527624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに対応する化合物：
【化１】
2005527624.tif 000025
（式中：
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、または任意に置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アシル、またはアルカリールである；
Ｒ３は任意に置換されたアルキルまたはアリールである；
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、任意に低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキシおよびアリールから選択される１以上の置換基で置換されたアルキル、または、任意に水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１以上の置換基で置換されたアリールである；および
ａは０〜４である）。
【請求項２】
ａが０または１であり、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ａが０であり、Ｒ１およびＲ２の両方が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ａが０であり、Ｒ１およびＲ２のうちの一方が水素であり、Ｒ１およびＲ２のうちの他方が水素以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチル、エチル、ビフェニル、トリフルオロエチル、ＣＨ２ＣＨＣＨ２−、メトキシ、（ＣＨ３）３ＣＯ−、ベンジル、またはハロもしくはアルコキシ置換ベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がフェニル、またはハロ、アルキルもしくはアルコキシ置換フェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がナフチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がフェニル、またはハロ、アルキルもしくはアルコキシ置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［（フェニルスルホニル）メチル］フェニル｝プロパン−２−オール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）プロパン−２−オール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［（２−ナフチルスルホニル）メチル］フェニル｝プロパン−２−オール；
２−（４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（４−｛［（２−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝プロパン−２−オール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［２−（フェニル−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝プロパン−２−オール；
１−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝エタノン；
３，３−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）−１−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝ブタン−２−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルスルホニル）−２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝エタノン；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［１−（フェニルスルホニル）ブト−３−エニル］フェニル｝プロパン−２−オール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［１−（フェニルスルホニル）プロピル］フェニル｝プロパン−２−オール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルホニル）プロピル］フェニル｝プロパン−２−オール；
１−（４−クロロフェニル）−２−（フェニルスルホニル）−２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝エタノン；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［２−（４−メチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝プロパン−２−オール；
２−｛４−［２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝プロパン−２−オール、
からなる群の化合物から選択される化合物。
【請求項１３】
治療を必要とする哺乳類において肝Ｘ受容体により調節される病状を治療するための方法であって、肝Ｘ受容体を調節する有効量の上記請求項のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
前記治療される病状がアテローム性動脈硬化症である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療される病状が脂質代謝異常である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療される病状が糖尿病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療される病状がアルツハイマー病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療される病状がニーマンピック病である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、コレステロールおよび胆汁酸を含む数種の重要な脂質の代謝を調節する核受容体である。血漿中コレステロールの大半は、主要な３種のリポタンパク質に結合して輸送される；すなわちＶＬＤＬコレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）、ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）およびＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）である。総コレステロールは、全３種のリポタンパク質の合計である。ＶＬＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃはどちらもアテローム発生のプロセスと関連しているが、ＨＤＬ−Ｃは、組織からのコレステロール（例えば、アテローム硬化性プラーク）除去を促進し、したがって冠動脈性心疾患に保護作用を及ぼすと考えられている。
【０００２】
ＬＸＲは、コレステロール逆輸送（ＲＣＴ）経路を調節する、つまり末梢組織／細胞からコレステロールを除去し、引き続いて廃棄のために肝によって取り込むための新規の介在点を表している。細胞中コレステロールを除去するには、形質膜を越えてＨＤＬ粒子上への遊離コレステロールの能動輸送が必要である。この細胞内部から血漿中ＨＤＬ上へのコレステロールの輸送は、ＡＴＰ結合カセット１（ＡＢＣＡ１）輸送タンパク質によって媒介される。ＬＸＲがマクロファージ内のＡＢＣＡ１の主要な転写アクチベータであるという所見は、ＬＸＲの誘導がマクロファージからのコレステロール流出の増加を引き起こすことを示唆している。さらに、ＬＸＲはアポＥおよびコレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）等のＲＣＴに関与する他の遺伝子の誘導を調節することも知られており、これはＬＸＲ経路の活性化が肝によるコレステロールの取り込み増加もまた引き起こすことを示唆している。したがって、低分子リガンドによるＬＸＲの活性化はＡＢＣＡ１のアップレギュレーションおよびコレステロール逆輸送経路の誘導を引き起こし、それによりＨＤＬ−Ｃへのコレステロール流出を増加させ、アテローム硬化性プラークのコレステロール含量を減少させるであろう。
【０００３】
発明の概要
一般に、本発明は、式（Ｉ）に対応する低分子化合物であるＬＸＲ調節因子ならびにその異性体、互変異性体、塩およびプロドラッグを指向するものである：
【０００４】
【化１】
2005527624.tif 000003
（式中：
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、または任意に置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アシル、またはアルカリールである；
Ｒ３は任意に置換されたアルキルまたはアリールである；
各Ｒ４は独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、任意に低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキシおよびアリールから選択される１以上の置換基で置換されたアルキル、または、任意に水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１以上の置換基で置換されたアリールである；および
ａは０〜４である）。
【０００５】
好ましい実施形態の詳細な説明
一般に、本発明は式（Ｉ）に対応する低分子化合物、および本明細書に開示した他の各式、その異性体、互変異性体、塩およびプロドラッグおよびＬＸＲ調節因子としてのそれらの使用を指向するものである。詳細には、ＬＸＲ調節因子は、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病、アルツハイマー病またはニーマンピック病の治療に使用できる。
【０００６】
一般に、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、または任意に置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アシル、またはアルカリールである。１つの実施形態では、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アシル、またはアルカリールの１以上の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アシル、またはアルカリールの１以上の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される。例えば、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、メチル、置換メチル（例えばトリフルオロメチル）、エチル、置換エチル（例えばトリフルオロエチルおよび２−メトキシエチル）、プロピル等であってよい；そのような実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立してメチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたは２−メトキシエチルである。あるいは、Ｒ１およびＲ２のうちの一方は任意に置換されたシクロアルキルであってよい；例えば、Ｒ１およびＲ２のうちの一方は、前記の置換基のいずれかで任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等であってよく、他方は、水素または任意に置換されたアルキルである。あるいは、Ｒ１およびＲ２のうちの一方はアシルであってよい；例えば、Ｒ１およびＲ２のうちの一方は、ベンゾイルまたはピバロイルであってよく、他方は、水素または任意に置換されたアルキルである。あるいは、Ｒ１およびＲ２のうちの一方は、ベンジル、または任意にハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ等で置換された他のアルカリールであってよい；例えば、Ｒ１はベンジル、４−メチルベンジル、４−エトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ハロベンジル、２−ハロベンジル、３，４−ジハロベンジル等であってよい。
【０００７】
一般に、Ｒ３は任意に置換されたアルキルまたはアリールである。１つの実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロアルキル、アリール、または任意に水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１以上の置換基で置換されたアリールからなる群より選択される。別の実施形態では、Ｒ３はフェニル、トルイル、ナフチル、または他の（そのような置換基から選択される置換基で）置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ｒ３はナフチルまたは（そのような置換基から選択される置換基で）置換されたナフチルである。
【０００８】
各Ｒ４は、独立して、式Ｉに関して上記に記載した置換基のリストから選択される。１つの実施形態では、ａは０である（言い換えると、各Ｒ４は水素である）。別の実施形態では、ａは０より大きく、Ｒ４は水素以外である；例えば、Ｒ４は任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、またはアミドであってよい。さらに、ａが少なくとも２であり、そのような各Ｒ４が水素以外である場合、Ｒ４置換基のうちの２つは結合して縮合環を形成してよい（例えば、式中２つのＲ４置換基は、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ結合を含む縮合環を定義する）。
【０００９】
上記のように、ａは０〜４であってよい。しかしながら、一般には、ａは典型的には０〜２であろう。いくつかの実施形態では、ａは０または１であろう。他の実施形態では、ａは１であり、Ｒ４は本明細書において上記に定義したとおりであろう。
【００１０】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、ａは０〜４であり、Ｒ１およびＲ２のうちの一方は水素であり、Ｒ１およびＲ２の他方は水素以外であり、そしてＲ３およびＲ４は式Ｉに関して定義したとおりである）に対応する化合物を指向するものである。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、ａは０〜４であり、Ｒ１およびＲ２はどちらも水素であり、そしてＲ３およびＲ４は式Ｉに関して定義したとおりである）に対応する化合物を指向するものである。
【００１２】
本発明の別の態様は、本明細書に開示した式に対応する化合物のプロドラッグであり、それらは生理的条件下において、多数の化学的および生物学的機序のいずれかによって生物学的に活性な薬物に変換される。一般的に言って、これらのプロドラッグ変換機序は、加水分解、還元、酸化および脱離である。
【００１３】
本発明のまた別の態様は、プロドラッグ部分の脱離による、生物学的に活性な薬物へのプロドラッグの変換を含む。一般的に言って、この実施形態では、プロドラッグ部分は化学的および生物学的反応を用いて生理的条件下で除去される。脱離は、プロドラッグ部分の除去および生物学的に活性な薬物の遊離を生じさせる。本明細書に開示した式のいずれかに対応する本発明のあらゆる化合物は、上記において詳述した機序のいずれかの組み合わせにより、プロドラッグを生物学的に活性な化合物へ変換することができる。例えば、特定の化合物が加水分解、酸化、脱離、および還元されると、プロドラッグを生物学的に活性な化合物へ変換することができる。同様に、特定の化合物は、これらの機序の１つのみにより、プロドラッグを生物学的に活性な化合物へ変換することができる。
【００１４】
本発明の化合物は、互変異性体型、幾何異性体型または立体異性体型で存在することができる。本発明は、本明細書に開示した式のいずれかの範囲内に含まれるｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−幾何異性体、Ｅ−およびＺ−幾何異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、それらのラセミ混合物ならびにそれらの他の混合物を含む、そのような化合物すべてを企図している。本明細書において使用する用語「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」は、二重結合により結合された２つの炭素原子が二重結合の同側（「ｃｉｓ」）または反対側（「ｔｒａｎｓ」）に各々１つの水素原子を有する幾何異性体型を意味する。上記の化合物の一部はアルケニル基を含有しており、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓまたは「Ｅ」および「Ｚ」幾何異性体の両方を含むことが意図されている。さらに、上記の化合物の一部は１以上の立体中心を含有しており、そして存在する各立体中心に対してＲ、ＳまたはＲおよびＳ型の混合物を含むことが意図されている。
【００１５】
調製
医薬上許容される塩の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸から調製される。
【００１６】
本発明と関連して使用される化合物の適切な医薬上許容される塩基付加塩には、金属イオン塩および有機イオン塩が含まれる。より好ましい金属イオン塩には、適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩およびその他の生理学的に許容される金属イオンが含まれるが、それらに限定されない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから作ることができる。好ましい有機塩は、部分的にトリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含む、第３級アミンおよび第４級アンモニウム塩から作ることができる。上記の塩のすべては、当業者であれば本発明の対応する化合物から従来の手段によって調製できる。医薬上許容されるエステルには、ＬＸＲ調節因子のアルキルエステルが含まれるが、それらに限定されない。
【００１７】
本発明に記載の肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）調節因子を使用して、アテローム性動脈硬化症を治療し、予防し、または緩和することができる。何らかの特定の理論に結び付けられることなく、現在は、低分子リガンドによるＬＸＲの活性化はＡＢＣＡ１のアップレギュレーションおよびコレステロール逆輸送経路の誘導を引き起こし、それによりＨＤＬ−Ｃへのコレステロール流出を増加させ、アテローム硬化性プラークのコレステロール含量を減少させると考えられている。
【００１８】
投与
予防方法については、対象はヒトまたは動物対象であり、好ましくはアテローム性動脈硬化症の予防および／または治療を必要とする対象である。対象は、アテローム性動脈硬化症に対するリスク状態にあるヒト対象であってよい。対象は、遺伝的素因、ライフスタイル、食事、障害誘発性物質への曝露、病原性物質への曝露などに起因するアテローム性動脈硬化症に対するリスク状態にあってよい。
【００１９】
このため一般に、本発明の１つの態様は、血管壁へのコレステロール沈着を治療、予防または除去するための肝Ｘ受容体調節因子または医薬上許容される塩を含む組成物の投与である。使用するＬＸＲ調節因子の量は、一般に対象の体重１ｋｇ当たりで１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ（ｍｇ／日・ｋｇ）、より好ましくは約０．０５〜約５０ｍｇ／日・ｋｇ、さらにより好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であろう。しかしながら、当業者であれば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版（１９９６），Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ、ｐ．１７０７〜１７１１、およびＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版（２００１）、Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ、ｐ．４７５〜４９３からの指針により投与量を決定できることも理解するであろう。さらに、本発明のＬＸＲ調節因子は、好ましい量が例えば単一のカプセルのような単回用量によって、または最大で４もしくはそれ以上の単回用量型によって供給されるような治療用組成物で提供されてもよい。
【００２０】
ＬＸＲ医薬組成物（単数または複数）、アナログ、加水分解産物、代謝産物または前駆物質は、経腸的および非経口的に投与することができる。非経口投与には、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内投与および当該技術分野において知られているその他の投与方法が含まれる。経腸投与には、液剤、錠剤、徐放性カプセル、腸溶性カプセル、およびシロップ剤が含まれる。投与する場合、医薬組成物は体温またはほぼ体温の温度であってよい。
【００２１】
「治療上有効な」および「治療、予防、または緩和のために有効な」という語句は、各ＬＸＲ剤の量を限定することが企図されており、そして典型的には代替療法に関連する有害な副作用を回避しながら、アテローム性動脈硬化症に関連する症状の重症度および／または発生頻度を軽減する目標を達成するＬＸＲ療法に使用するためのものである。
【００２２】
特に、ＬＸＲ調節因子の医薬組成物および本発明の方法（単数または複数）に関連する医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として経口投与できる。
【００２３】
経口使用を企図する組成物は、医薬組成物を製造するための当該技術分野において知られているいずれかの方法により調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された味の良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１以上の物質を含んでよい。錠剤は、錠剤の製造に適合する非毒性の医薬上許容される賦形剤を備える混合剤中に有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性の希釈剤；例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸等の顆粒化剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム等の結合剤；ならびに、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の滑沢剤であってよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または錠剤は消化管内での崩壊および吸着を遅延させるために知られている技術によってコーティングされ、それによってより長期間にわたる持続性作用を提供してもよい。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラート等の時間遅延物質が使用されてよい。
【００２４】
経口使用するための製剤はまた、有効成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン等の不活性の固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは、有効成分がそれ自体で存在し、または水もしくは例えば落花生油、流動パラフィン、オリーブ油等の油性媒質と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提示されてもよい。
【００２５】
水性懸濁剤を製造するために適合する賦形剤との混合剤中に活性物質を含有する水性懸濁剤を製造することができる。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム等の懸濁化剤である；分散剤または湿潤剤は、例えばレシチン等の天然型リン脂質、あるいはアルキレンオキシドと例えばステアリン酸ポリオキシエチレン等の脂肪酸との縮合生成物、あるいはエチレンオキシドと例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール等の長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、あるいはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびポリオキシエチレンソルビトール モノオレアート等のヘキシトールとの縮合生成物、あるいはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびポリオキシエチレンソルビトール モノオレアート等のヘキシトール無水物との縮合生成物であってよい。
【００２６】
水性懸濁剤はまた、例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸等の１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の矯味剤、またはスクロースまたはサッカリン等の１以上の甘味剤を含有してよい。
【００２７】
油性懸濁剤は、有効成分をω−３脂肪酸、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油等の植物油中に、または流動パラフィン等の鉱油中に懸濁させることによって調製できる。油性懸濁剤は、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコール等の粘稠剤を含有してよい。
【００２８】
味の良い経口製剤を提供するために、上記に記載したような甘味剤、および矯味剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により保存することができる。
【００２９】
水の添加により水性懸濁剤を調製するために適合する分散性散剤および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤を備える混合剤中において有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記したものにより例示されている。例えば甘味剤、矯味剤および着色剤等の追加の賦形剤もまた存在してよい。新規の組み合わせを含有するシロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロース等の甘味剤を用いて調製できる。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤ならびに矯味剤および着色剤を含有してよい。
【００３０】
本発明の方法と関連するＬＸＲ調節因子の本医薬組成物はまた、皮下、もしくは静脈内、もしくは筋肉内、もしくは胸骨内、または無菌注射用の水性もしくは油性懸濁剤の形態による注入方法によってのいずれかで、非経口的に投与することができる。そのような懸濁剤は、上記に記載した適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤、または他の許容される物質を用いて、当該技術分野において知られている方法により調製できる。無菌注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口用に許容される希釈剤または溶媒中における無菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。使用できる許容される溶剤（ｖｅｈｉｃｌｅｓ）および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒として、無菌の不揮発性油が従来から使用されている。この目的のためには、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる低刺激性の不揮発性油が使用されてよい。さらに、注入可能物質の調製にはｎ−３多価不飽和脂肪酸を利用できる。
【００３１】
本発明に関連するＬＸＲ調節因子の本医薬組成物はまた、ネブライザー用のエアロゾルもしくは液剤の形態で吸入によって、あるいは、薬物を通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内では融解して薬物を放出させる、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製される坐剤の形態で経直腸的に投与することができる。そのような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００３２】
本発明の方法と関連するＬＸＲ調節因子の医薬組成物はまた、パッチ剤、クリーム剤、軟膏、ゼリー剤、洗眼剤、液剤または懸濁剤の形態で、局所的に投与することもできる。当然ながら、本発明の組成物は、局所投与以外の投与経路によって投与できる。さらに、上記で述べたように、ＬＸＲ調節因子は、各物質が上記の投与経路のいずれかによって投与されることにより、別個に投与することもできる。例えば、ＬＸＲ調節因子は、上記の形態のいずれか（例、カプセル剤型）で経口投与できるが、他方では局所的に（例、クリーム剤として）投与される。
【００３３】
１日量は広範囲の限度内で変動してよく、各特定の症例における個々の要件に合わせて調整される。一般に、成人に投与する場合、適切な１日量を上記に記載したが、同定した限度は好ましい限度であり、適切であれば限度を超えてもよい。１日量は、単回投与量として、または分割投与で投与できる。
【００３４】
医薬組成物は、ＬＸＲ調節因子に加えて任意に、スタチン、樹脂、ナイアシン、または他のコレステロール吸収阻害剤等の別の脂質調節剤を含有してよい。あるいは、これらの他の脂質調節剤は別個に、しかし併用療法の一部としてＬＸＲ調節因子と併用して投与されてもよい。
【００３５】
合成
本発明の化合物は、（ｉ）を臭素化して（ｉｉ）を得ることにより調製できる。臭化ベンジル（ｉｉ）をスルフィドで置換し、続いて酸化するとスルホン（ｉｉｉ）を生成できる（スキーム１）。
【００３６】
本発明の他の化合物は、スルホン（ｉｉｉ）から調製できる。スルホン（ｉｉｉ）をシリルエーテル（ｉｖ）へ変換させ、続いてアシル化またはモノアルキル化またはビスアルキル化および脱保護することにより、各々スルホン（ｖ）および（ｖｉ）を得ることができる（スキーム２）。
【００３７】
【化２】
2005527624.tif 000004
【００３８】
【化３】
2005527624.tif 000005
【００３９】
用語の定義
本明細書において単独または他の基の一部として使用する用語「アシル」は、例えばＲＣ（Ｏ）−（式中、ＲはＲａ、ＲａＯ−、ＲａＳ−、またはＲａＲｂＮ−であり、ＲａおよびＲｂは独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、そして「−」は結合点を意味する）等の有機カルボン酸の−ＣＯＯＨ基からヒドロキシル基を除去することによって形成された部分を意味している。
【００４０】
本明細書において単独または他の基の一部として使用する用語「アシルアミノ」は、例えばＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−（式中、Ｒは用語「アシル」に関して定義されているのと同様であり、Ｒｃは水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、「−」は結合点を意味する）のような窒素原子を介して結合した、上記に定義したアシル基を意味している。
【００４１】
本明細書において単独または他の基の一部として使用する用語「アシルオキシ」は、例えばＲＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒは用語「アシル」に関して定義されているのと同様であり、「−」は結合点を意味する）のような酸素原子（−Ｏ−）を介して結合した、上記に定義したアシル基を意味している。
【００４２】
本明細書において単独または他の基の一部として使用する用語「アシルチオ」は、例えばＲＣ（Ｏ）Ｓ−（式中、Ｒは用語「アシル」に関して定義されているのと同様であり、「−」は結合点を意味する）のような硫黄原子（−Ｓ−）を介して結合した、上記に定義したアシル基を意味している。
【００４３】
本明細書において単独または他の基の一部として使用する用語「アミノ」は、任意にヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは置換されたヘテロ原子であってよい、第１級、第２級または第３級アミンを意味する。特に、複素環の一員である第２級または第３級アミン窒素が含まれる。また特に、例えば、アシル部分により置換された第２級または第３級アミノ基が含まれる。
【００４４】
本明細書で使用する用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、炭素および水素元素のみからなる有機化合物またはラジカルを意味する。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分が含まれる。これらの部分にはまた、アルカリール、アルケンアリール（ａｌｋｅｎａｒｙｌ）およびアルキンアリール（ａｌｋｙｎａｒｙｌ）等の他の脂肪族または環状炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分も含まれる。他に特に示さない限り、これらの部分は好ましくは１から２０個の炭素原子を含む。
【００４５】
本明細書に記載した「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素以外の少なくとも１つの原子で置換されているヒドロカルビル部分であり、炭素鎖の原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、またはハロゲン原子等のヘテロ原子で置換されている部分を含む。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ（ａｌｋｅｎｏｘｙ）、アルキノキシ（ａｌｋｙｎｏｘｙ）、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが含まれる。
【００４６】
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を意味する。
【００４７】
他に特に示さない限り、本明細書に記載のアルキル基は、好ましくは主鎖内に１〜８個の炭素原子および２０個までの炭素原子を含有する低級アルキルである。それらは直鎖状または分岐鎖状または環状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等が含まれる。
【００４８】
他に特に示さない限り、本明細書に記載のアルケニル基は、好ましくは主鎖内に２〜８個の炭素原子および２０個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである。それらは直鎖状または分岐鎖状または環状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル等が含まれる。
【００４９】
他に特に示さない限り、本明細書に記載のアルキニル基は、好ましくは主鎖内に２〜８個の炭素原子および２０個までの炭素原子を含有する低級アルキニルである。それらは直鎖状または分岐鎖状であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル等が含まれる。
【００５０】
用語「芳香族」はアリールまたは複素環式芳香族を意味する。
【００５１】
本明細書において単独または他の基の一部として使用する用語「アリール」または「アル（ａｒ）」は、任意に置換された同素環芳香族基、好ましくはフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチル等の、環部分に６〜１２個の炭素を含有する単環式基または二環式基を意味する。より好ましいアリールは、フェニルおよび置換フェニルである。
【００５２】
本明細書において単独または他の基の一部として使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味する。
【００５３】
本明細書において単独または他の基の一部として使用する用語「ヘテロシクロ」または「複素環」は、任意に置換された、完全飽和または不飽和の単環式または二環式の芳香族または非芳香族基を意味し、少なくとも１つの環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくは各環内に５または６個の原子を有する。ヘテロシクロ基は、環内に好ましくは１もしくは２個の酸素原子、１もしくは２個の硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を有しており、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合してよい。代表的なヘテロシクロ基には、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル等の複素環式芳香族が含まれる。代表的な置換基には、１以上の以下の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【００５４】
本明細書において単独または他の基の一部として使用する用語「複素環式芳香族」は、任意に置換された芳香族基を意味し、少なくとも１つの環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくは各環内に５または６個の原子を有する。複素環式芳香族基は、環内に好ましくは１もしくは２個の酸素原子、１もしくは２個の硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を有しており、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合してよい。代表的な複素環式芳香族には、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニル等が含まれる。代表的な置換基には、１以上の以下の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【００５５】
本明細書において使用する「有効量」または「治療有効量」は、患者に投与される用量または有効量、ならびに、当業者によって、知られている技術の使用によって、および同様の状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定される治療効果を得るために十分である、対象への投与頻度を意味する。患者に投与される用量または有効量および対象への投与頻度は、当業者によって、知られている技術を使用することによって、および同様の状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定できる。有効量または用量を決定するときには、使用される化合物の効能および作用の持続時間；治療される疾病の性質や重症度および治療される患者の性別、年齢、体重、全身健康状態や個人的反応性、ならびにその他の関連する状況を含むがそれらに限定されない多数の要素が、担当診断医によって考慮される。
【００５６】
語句「治療的に有効」は、典型的には代替療法に関連する有害な副作用を回避しながら、障害またはその望ましくない症状を予防し、またはその重症度を軽減するための物質の能力を意味する。
【００５７】
用語「薬理学的有効量」は、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出す薬物または医薬物質の量を意味する。この量は治療有効量でありうる。
【００５８】
用語「医薬上許容される」は、本明細書では、物質またはアジュバントが医薬生成物中で使用するのに適切であることを意味するために使用される。医薬上許容されるカチオンには、金属イオンおよび有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびその他の生理学的に許容される金属イオンが含まれるが、それらに限定されない。代表的なイオンには、それらの通常の原子価でのアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。好ましい有機イオンには、部分的にトリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含む、プロトン化された第３級アミンおよび第４級アンモニウムカチオンが含まれる。医薬上許容される代表的な酸には、これらに限定されることはないが、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサル酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸等が含まれる。
【００５９】
治療の目的のための用語「対象」には、ＬＸＲ媒介性障害の治療、予防または抑制を必要とするあらゆるヒトまたは動物対象が含まれる。対象は典型的にはヒト対象である。
【００６０】
本明細書の実施形態の範囲内の他の実施形態は、当業者には、本明細書に開示した本発明の考察または本発明の実施から明白であろう。本明細書は単に例示と見なすことが企図されており、本発明の範囲および精神はこれらの実施形態により示されている。
【００６１】
上記の方法および組成物には、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることができ、本出願に含まれるすべての内容は例示的なものであって限定する意味はないと解釈することが企図されている。
【００６２】
以下の実施例により、本発明を具体的に説明する。
【実施例１】
【００６３】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［（フェニルスルホニル）メチル］フェニル｝プロパン−２−オール
【００６４】
【化４】
2005527624.tif 000006
（ステップ１）
２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，２５ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（１２５ｍＬ）中に懸濁させた。この懸濁液にＮＢＳ（１７．２ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を環流させながら２時間加熱し、周囲温度にまで４８時間かけて冷却した。この反応混合液をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。この固体をＥｔ２Ｏに溶解し、濾過した。母液の濃縮により黄色油状物質（３０．０ｇ、９２％）として標題臭化物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３８（ＭＨ＋）。
【００６５】
（ステップ２）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［（フェニルスルホニル）メチル］フェニル｝プロパン−２−オール
ステップ１からの生成物（６６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、チオフェノール（１５４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および粉末状Ｋ２ＣＯ３（４８７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中で混合し、室温で１８時間にわたり撹拌した。ＰＳ−トリスアミン樹脂（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液をさらに１８時間にわたり撹拌した。この溶液をセライトで濾過し、減圧下で濃縮すると黄色油状物質（６９０ｍｇ）として中間体スルフィドが得られた。このスルフィドをＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：３）（７ｍＬ）に溶解し、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間撹拌した後、この反応混合液を酢酸エチル／水で希釈した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：１））により精製すると、白色固体（２９０ｍｇ、５２％）として標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９９（ＭＨ＋）。
【実施例２】
【００６６】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）プロパン−２−オール
【００６７】
【化５】
2005527624.tif 000007
ｐ−チオクレゾールをチオフェノールの代わりに用いた以外は、実施例１の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：１））により精製すると、白色固体（５０％）として標題化合物が得られた：ｍｐ＝１２９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５６（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｔ，４Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１４Ｏ３Ｆ６Ｓに対する分析計算値：Ｃ、４９．５２；Ｈ、３．４２。実測値：Ｃ、４９．４６；Ｈ、３．１１。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４１３．０６４６。実測値：４１３．０６５０。
【実施例３】
【００６８】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［（２−ナフチルスルホニル）メチル］フェニル｝プロパン−２−オール
【００６９】
【化６】
2005527624.tif 000008
２−ナフタレンチオールをチオフェノールの代わりに用いた以外は、実施例１の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：１））により精製すると、白色固体（４７％）として標題化合物が得られた：ｍｐ＝１４８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１４Ｏ３ＳＦ６に対する分析計算値：Ｃ、５３．５７；Ｈ、３．１５。実測値：Ｃ、５３．４２；Ｈ、２．９２。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４４９．０６４６。実測値：４４９．０６６４。
【実施例４】
【００７０】
２−（４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【００７１】
【化７】
2005527624.tif 000009
４−ブロモチオフェノールをチオフェノールの代わりに用いた以外は、実施例１の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（５１％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝１２６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５８（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），  ４．２６（ｓ，２Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１１Ｏ３Ｆ６ＳＢｒに対する分析計算値：Ｃ、４０．２７；Ｈ、２．３２。実測値：Ｃ、４０．０５；Ｈ、２．２６。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４７６．９５９５。実測値：４７６．９６０１。
【実施例５】
【００７２】
２−（４−｛［（２−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【００７３】
【化８】
2005527624.tif 000010
２−ブロモチオフェノールをチオフェノールの代わりに用いた以外は、実施例１の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：１））により精製すると、白色固体（３３％）として標題化合物が得られた：ｍｐ＝１２４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．６８（ｔ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｔｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１１Ｏ３ＳＦ６Ｂｒに対する分析計算値：Ｃ、４０．２６；Ｈ、２．３２。実測値：Ｃ、４０．１１；Ｈ、２．２５。ＨＲＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４＋）計算値：４９３．９８６０。実測値：４９３．９８９３。
【実施例６】
【００７４】
２−（４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【００７５】
【化９】
2005527624.tif 000011
３−ブロモチオフェノールをチオフェノールの代わりに用いた以外は、実施例１の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（５９％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝１２１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１１ＯＳＢｒＦ６に対する分析計算値：Ｃ、４０．２７；Ｈ、２．３２。実測値：Ｃ、４０．１７；Ｈ、２．２２。ＨＲＭＳ（Ｍ＋）計算値：４７５．９５１６。実測値：４７５．９４７８。
【実施例７】
【００７６】
２−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【００７７】
【化１０】
2005527624.tif 000012
４−クロロチオフェノールをチオフェノールの代わりに用いた以外は、実施例１の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：１））により精製すると、白色固体（３７％）として標題化合物が得られた：ｍｐ＝１１２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１１Ｏ３ＳＦ６Ｃｌ＋０．４ Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ、４３．６８；Ｈ、２．７０。実測値：Ｃ、４３．５６；Ｈ、２．６６。ＨＲＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４＋）計算値：４５０．０３６５。実測値：４５０．０３７２。
【実施例８】
【００７８】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝プロパン−２−オール
【００７９】
【化１１】
2005527624.tif 000013
（ステップ１）
Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［（フェニルスルホニル）メチル］フェニル｝−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］シラン
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［（フェニルスルホニル）メチル］フェニル｝プロパン−２−オール（９．９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中にアルゴン大気下で溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（５．１ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加し、次にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（６．３ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温にまで加温し、１８時間にわたり撹拌した。水で反応停止した後、この反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：１））により精製すると、黄色固体（９．８ｇ、７７％）として標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１３（ＭＨ＋）。
【００８０】
（ステップ２）
Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］シラン
ステップ１からの生成物（１５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）にアルゴン大気下で溶解し、−７８℃に冷却した。この冷却溶液に、１．６Ｍ  ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温にまで加温し、次に−７８℃に冷却し、ヨードメタン（０．０２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を周囲温度にまで加温し、薄層クロマトグラフィーによってモニターした。周囲温度にて２．５時間置いた後、この反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：１））により精製すると、白色固体（１２０ｍｇ、７６％）として標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２７（ＭＨ＋）。
【００８１】
（ステップ３）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝プロパン−２−オール
ステップ２からの生成物（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中にアルゴン大気下で溶解し、０℃に冷却した。１Ｍ  フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を３０分間撹拌した。この反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌで０℃にて反応停止し、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（８１ｍｇ、８６％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝１３６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．４８−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），４．１３（ｑ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．６７（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋ＮＨ４＋）。Ｃ１７Ｈ１４ＳＯ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、４９．５２；Ｈ、３．４２。実測値：Ｃ、４９．５５；Ｈ、３．２８。
【実施例９】
【００８２】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝プロパン−２−オール
【００８３】
【化１２】
2005527624.tif 000014
臭化ベンジルをヨードメタンの代わりに用いた以外は、実施例８の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））により精製すると、白色固体（７２％）として標題化合物が得られた：ｍｐ＝１５７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１８Ｏ３ＳＦ６に対する分析計算値：Ｃ、５６．５６；Ｈ、３．１７。実測値：Ｃ、５６．４１；Ｈ、３．３５。ＨＲＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４＋）計算値：５０６．１２２５。実測値：５０６．１２２３。
【実施例１０】
【００８４】
１−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝エタノン（ｅｔｈａｎｏｎｅｌ）
【００８５】
【化１３】
2005527624.tif 000015
塩化ベンゾイルをヨードメタンの代わりに用いた以外は、実施例８の方法で調製した。生成物は勾配溶離（Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）、λ＝２５４ｎｍ）による逆相ＨＰＬＣにより、白色固体（１５％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．８４（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０３（ＭＨ＋）。
【実施例１１】
【００８６】
３，３−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）−１−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝ブタン−２−オン
【００８７】
【化１４】
2005527624.tif 000016
塩化トリメチルアセチルをヨードメタンの代わりに用いた以外は、実施例８の方法で調製した。生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１））により、白色固体（４４％）として単離した：ｍｐ＝１７２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２０Ｏ４ＳＦ６に対する分析計算値：Ｃ、５２．２８；Ｈ、４．１８。実測値：Ｃ、５１．９０；Ｈ、４．０９。ＨＲＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４＋）計算値：４８３．１０６５。実測値：４８３．１０６４。
【実施例１２】
【００８８】
１−（４−クロロフェニル）−２−（フェニルスルホニル）−２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝エタノン
【００８９】
【化１５】
2005527624.tif 000017
４−クロロベンゾイル クロリドをヨードメタンの代わりに用いた以外は、実施例８の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（６６％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３７（ＭＨ＋）。
【実施例１３】
【００９０】
１−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルスルホニル）−２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝エタノン
【００９１】
【化１６】
2005527624.tif 000018
４−メトキシベンゾイル クロリドをヨードメタンの代わりに用いた以外は、実施例８の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（５８％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝５９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．４２（ｔ，５Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋）計算値：５１８．０９８７。実測値：５１８．１００８。
【実施例１４】
【００９２】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［１−（フェニルスルホニル）ブト−３−エニル］フェニル｝プロパン−２−オール
【００９３】
【化１７】
2005527624.tif 000019
Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［（フェニルスルホニル）メチル］フェニル｝−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］シラン（３７８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にアルゴン大気下で溶解し、−７８℃に冷却した。１．６Ｍ  ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を０℃にまで温めた。０℃で３０分間おいた後、この反応液を−７８℃に冷却し、ＤＭＰＵ（０．２６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、次に臭化アリル（０．０７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を０℃にまで温め、薄層クロマトグラフィーによってモニターした。この反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１））により精製すると、無色油状物質として保護基を有するスルホンが得られた。このスルホンを実施例２、ステップ３に記載したとおりにして脱保護した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１））により精製すると、白色固体（２６６ｍｇ、８２％）として標題化合物が得られた：ｍｐ＝１４８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１６Ｏ３ＳＦ６に対する分析計算値：Ｃ、５２．０６；Ｈ、３．６８。実測値：Ｃ、５２．０４；Ｈ、３．４５。ＨＲＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４＋）計算値：４５６．１０６８。実測値：４５６．１０７５。
【実施例１５】
【００９４】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［１−（フェニルスルホニル）プロピル］フェニル｝プロパン−２−オール
【００９５】
【化１８】
2005527624.tif 000020
ヨードエタンを臭化アリルの代わりに用いた以外は、実施例１４の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１））により精製すると、白色固体（２５％）として標題化合物が得られた：ｍｐ＝１４８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１６Ｏ３ＳＦ６に対する分析計算値：Ｃ、５０．７１；Ｈ、３．７８。実測値：Ｃ、５０．７５；Ｈ、３．４７。ＨＲＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４＋）計算値：４４４．１０６８。実測値：４４４．１０８２。
【実施例１６】
【００９６】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルホニル）プロピル］フェニル｝プロパン−２−オール
【００９７】
【化１９】
2005527624.tif 000021
２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタンを臭化アリルの代わりに用いた以外は、実施例１４の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１））により精製すると、白色固体（５０％）として標題化合物が得られた：ｍｐ＝１５１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｔ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１３Ｏ３ＳＦ９に対する分析計算値：Ｃ、４５．０１；Ｈ、２．７３。実測値：Ｃ、４５．１７；Ｈ、２．６１。ＨＲＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４＋）計算値：４９８．０７８２。実測値：４９８．０７８５。
【実施例１７】
【００９８】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［２−（４−メチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝プロパン−２−オール
【００９９】
【化２０】
2005527624.tif 000022
α−クロロ−ｐ−キシレンを臭化アリルの代わりに用いた以外は、実施例１４の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（１５％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝１５９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２０Ｏ４ＳＦ６に対する分析計算値：Ｃ、５７．３７；Ｈ、４．０１。実測値：Ｃ、５７．１６；Ｈ、４．３０。ＨＲＭＳ（Ｍ＋）計算値：５０２．１０３７。実測値：５０２．１０６６。
【実施例１８】
【０１００】
２−｛４−［２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０１０１】
【化２１】
2005527624.tif 000023
４−（クロロメチル）ビフェニルを臭化アリルの代わりに用いた以外は、実施例１４の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（１７％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝１９２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．４３（ｍ，７Ｈ），７．２８（ｍ，７Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２２Ｏ３Ｆ６Ｓに対する分析計算値：Ｃ、６１．７０；Ｈ、３．９３。実測値：Ｃ、６１．４５；Ｈ、４．０５。ＨＲＭＳ（Ｍ＋）計算値：５６４．１１９４。実測値：５６４．１２３８。
【実施例１９】
【０１０２】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝プロパン−２−オール
【０１０３】
【化２２】
2005527624.tif 000024
Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［（フェニルスルホニル）メチル］フェニル｝−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］シラン（４３６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中にアルゴン大気下で溶解し、−７８℃に冷却した。１．６Ｍ  ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．５６ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温にまで温めた。周囲温度で１５分間撹拌した後、この反応液を−７８℃に冷却し、ヨードメタン（０．０６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にまで加温して１５分間撹拌した後、この反応液を再び−７８℃に冷却し、アルキル化の手順を繰り返した。この反応液をＨ２Ｏで反応停止し、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１））により精製すると、無色油状物質として保護基を有するスルホンが得られた。このスルホンを実施例２、ステップ３に記載したとおりにして脱保護した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１））により精製すると、白色固体（７６ｍｇ、２１％）として標題化合物が得られた：ｍｐ＝１８５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１６Ｏ３ＳＦ６に対する分析計算値：Ｃ、５０．７１；Ｈ、３．７８。実測値：Ｃ、５０．６６；Ｈ、３．６９。ＨＲＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４＋）計算値：４４４．１０６８。実測値：４４４．１０９０。
【実施例２０】
【０１０４】
ＬＸＲレポーター遺伝子転写活性化アッセイ
ヒト肝細胞（Ｈｕｈ−７）をルシフェラーゼレポーター遺伝子（ｐＧａｌ４−ＲＥ）（ここで、ルシフェラーゼ遺伝子の転写はＧａｌ４応答エレメントにより駆動される）と、ＬＸＲリガンド結合ドメイン（ＬＸＲＬＢＤ）およびＧａｌ４  ＤＮＡ−結合ドメイン（Ｇａｌ４ＤＢＤ）のハイブリッドタンパク質をコードするＤＮＡ配列を含む、肝Ｘ受容体のキメラ遺伝子構築物（Ｇａｌ４ＤＢＤ−ＬＸＲαＬＢＤまたはＧａｌ４ＤＢＤ−ＬＸＲβＬＢＤ）とを用いて、コトランスフェクションした。トランスフェクションは、培養皿でＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ２０００試薬を使用して実施した。トランスフェクションした細胞を２０時間後に採取し、ＲＰＭＩ  １６４０培地、２％ウシ胎仔リポタンパク質欠損血清、１００単位／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有するアッセイ培地に再懸濁させた。
【０１０５】
ＬＸＲアゴニストについてのスクリーニングでは、トランスフェクト細胞は、試験化合物を１０μＭの最終濃度で含有するアッセイプレート（３８４ウェルの白色組織培養プレート）に分注し、２４時間インキュベーションした。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ基質を使用してルシフェラーゼ活性を測定することにより、試験化合物がＬＸＲＬＢＤおよび従ってルシフェラーゼ転写の活性化に及ぼす作用を測定した。ルシフェラーゼ活性の結果は、ＤＭＳＯ対照群に対する誘導倍率として表した。次に、１０倍を超える誘導倍率を示した化合物を再試験し、最大ルシフェラーゼ活性の５０％を生ずるために必要な濃度としてＥＣ５０を測定した。実施例１〜１９の各化合物は、５０μＭ未満のＥＣ５０を有することが見いだされた。
【国際調査報告】
2005527624.tif 000027
2005527624.tif 000028
2005527624.tif 000029