(57)【要約】本発明は、式Ｉ［式中、Ｇ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書に定義されたいずれかの値を有する］の化合物またはその医薬上許容される塩、ならびにかかる化合物または塩を製造するのに有用な製法および中間体、およびかかる化合物または塩を用いてヘルペスウイルス感染を予防または治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005527489.tif 000124
［式中、Ｇは、１ないし５個のＲ１置換基で置換されたフェニルであり、ここに、各Ｒ１は、独立して
（ａ）Ｃｌ、
（ｂ）Ｂｒ、
（ｃ）Ｆ、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−７アルキル、または
（ｆ）ＮＯ２；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｒ５、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ＳＯ２Ｒ９、または
（ｅ）ＯＲ９；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｊ）ＯＲ１４、
（ｋ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｌ）ＳＲ１４、
（ｍ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２、
（ｏ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｐ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１により置換されているか、あるいは１以上のＣ１−７アルキルにより置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ここに、該Ｃ１−７アルキルは、所望により１以上のＲ１１により置換されていてもよい；
Ｒ４は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、または
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９；
あるいは、Ｒ４は、Ｒ３と一緒になって、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ７Ｒ８、もしくは所望により１以上のＲ１１により置換されていてもよい１以上のＣ１−７アルキルにより置換されていてもよい飽和の炭素環または複素環を形成でき；
Ｒ５は、
（ａ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１０、
（ｂ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｃ）アリール、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基で置換されているか、あるいは所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよい１以上のＣ１−７アルキルにより置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ６は、
（ａ）所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロまたはＣ３−８シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望によりＯＲ１３により置換されていてもよく、
（ｂ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３またはＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）、ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、オキソまたはＮＲ１３Ｒ１３によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または
（ｆ）Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ｈｅｔを形成し；
Ｒ９は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）所望により不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ハロ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ｈｅｔ、またはアリール置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）所望によりＯＨで置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１１は、
（ａ）ＯＲ１４、
（ｂ）ＳＲ１４、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）ＣＯＮＨ２、
（ｆ）ＣＯＮＨＲ９、
（ｇ）ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｈ）ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｊ）ｈｅｔ、
（ｋ）アリール、
（ｌ）シアノ、
（ｍ）オキソ、または
（ｎ）ＳＯｍＲ６、または
（ｏ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）；
（ｐ）ＮＨＳＯｍＲ６；
（ｑ）Ｎ３；
Ｒ１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）所望によりＲ１１で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または
（ｅ）所望によりＲ１１で置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１３は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキル；
Ｒ１４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、Ｓｉ（Ｒ１３）３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロもしくはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望により１以上のＯＲ１３により置換されていてもよく、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上の置換基ハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ１５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１３、
（ｄ）ＳＲ１３、
（ｅ）ＮＲ１３Ｒ１３、
（ｆ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１０、
（ｇ）フェニル、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ニトロ、
（ｊ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
（ｋ）ＣＯ２Ｒ１３、
（ｌ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１３Ｒ１３、
（ｍ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のオキソ、フェニル、４−モルホリン、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＲ１３Ｒ１３またはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望により１以上のＯＲ１３により置換されていてもよく、
（ｎ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のオキソ、ハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｃ１−７アルキルまたはＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｏ）ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリルもしくはピラゾリル、
（ｐ）モルホリノ、または
（ｑ）ＮＲ１３ＣＯＲ１３、
各ｉは独立して、２、３または４；
各ｎは独立して、１、２、３、４または５；
各ｍは独立して、１または２；
ここに、Ｇ以外のいずれのアリールも、所望により１以上のＲ１５置換基で置換されていてもよく；および
ここに、いずれのｈｅｔも、所望により１以上の＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１３またはＲ１５置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＦ、ＣｌまたはＢｒである請求項１記載の化合物。 
【請求項３】
Ｒ１がＣｌである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がエチルである請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＨ、ハロ、アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、シアノ、ＯＲ１４、ＮＲ７Ｒ８ＳＲ１４またはＮＨＳＯ２Ｒ１２である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基またはＣ３−８シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１またはＣ１−７アルキル置換基により置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がヒドロキシメチルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、１つの二重結合を含み、かつ所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、１つの三重結合を含み、かつ所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここに、Ｒ７はＣ１−７アルキルであって、Ｒ８は所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここに、Ｒ７はメチルであって、Ｒ８は、アリールまたはｈｅｔおよびＯＲ１４で置換されたエチルである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がＮ−メチル−Ｎ−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノメチルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がＮ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−２−ヒドロキシ−エチル）アミノメチルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がＮ−メチル−Ｎ−（２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−エチル）アミノメチルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３がＮ−メチル−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］アミノメチルである請求項１５記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がＮ−［２−フェニル−２−ヒドロキシ−エチル］アミノメチルである請求項１５記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３がＮ−（２−ヒドロキシ−１−ベンジルエチル）アミノメチルである請求項１５記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がＮ−（フェニルホスフィニルメチル）−Ｎ−（メチル）アミノメチルである請求項１５記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がＮ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］アミノメチルである請求項１５記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（１,３−チアゾール−２−イル）エチル｝アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピラジン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−アセチルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル；（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３−アセチルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリミジン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−モルホリノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピラゾール−５−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチルピロール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル（ピリジル−Ｎ−オキシド）；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−キノール−２−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−イミダゾール−２−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリミジン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；またはＮ−メチル−Ｎ−［２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３がｈｅｔであり、ここに、該ｈｅｔは、ｈｅｔの炭素原子を介してチエノ環に結合する請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３がｈｅｔであり、ここに、該ｈｅｔは、窒素原子を介してチエノ環に結合する請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３がモルホリノメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３がＣｌ、Ｆまたはシアノである請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４がハロである請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４が、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４がメチルである請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４がＮＲ７Ｒ８である請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４がＳ（Ｏ）ｍＲ９である請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４がプロピルスルホニルである請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、所望によりＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ７Ｒ８もしくはＣ１−７アルキルにより置換されていてもよい飽和の炭素環を形成し、ここに、該Ｃ１−７アルキルは、所望により１以上のＲ１１により置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ７Ｒ８、もしくはＣ１−７アルキルにより置換されていてもよい飽和の複素環を形成し、ここに、該Ｃ１−７アルキルは、所望により１以上のＲ１１により置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
式ＩＶ：
【化２】
2005527489.tif 000125
［式中、Ｒ１６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４もしくはＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノもしくはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、オキソもしくはＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９；および
Ｒ１７は、
（ａ）アリール、または
（ｂ）ｈｅｔ
である］
で表される化合物または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
式Ｖ：
【化３】
2005527489.tif 000126
で表される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
式ＶＩ：
【化４】
2005527489.tif 000127
で表される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項３８記載の化合物。
【請求項４１】
Ｇが１、２もしくは３個のＲ１基で置換されたフェニルである請求項１、３８、３９または４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｇが、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−シアノフェニルまたは４−ニトロフェニルである請求項１、３８、３９または４０記載の化合物。
【請求項４３】
Ｇが、１または２個のＲ１で置換されたフェニルであって、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１、３８、３９または４０記載の化合物。
【請求項４４】
Ｇが、４位にてＲ１で置換されたフェニル；Ｒ３が所望によりＮＲ７Ｒ８により置換されていてもよいＣ１−７アルキルであって；Ｒ２およびＲ４がＣＨ３である請求項１、３８、３９または４０記載の化合物。
【請求項４５】
Ｇが４−クロロフェニル；Ｒ３がＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）アリールまたはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ｈｅｔであって；Ｒ２およびＲ４がＣＨ３である請求項１、３８、３９または４０記載の化合物。
【請求項４６】
本明細書中の実施例１〜１２０のいずれか１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４７】
化合物：
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；２−｛［［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；２−｛［［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；２−｛［１２−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−���］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（３−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；２−｛［｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［｛２−ヒドロキシ−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［｛２−ヒドロキシ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］エチル｝−（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；２−｛［［２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（２−ヒドロキシ−２−キノリン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１,３−チアゾール−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（シアノメチル）−２−［［２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［ヒドロキシ（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリ���ン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；２−｛［｛２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛［｛２−ヒドロキシ−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；２−｛［［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−［（２−ヒドロキシ−２−キノリン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；もしくは２−｛［｛２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；；またはその医薬上許容される塩。
【請求項４８】
化合物：
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；２−｛［［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；２−｛［［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン���６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［｛２−ヒドロキシ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］エチル｝−（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；２−｛［［２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−キノリン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；もしくは｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；またはその医薬上許容される塩。
【請求項４９】
Ｒ１５がＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３である請求項１記載の化合物。
【請求項５０】
請求項１〜４９のいずれか１記載の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５１】
医学的処置における使用のための請求項１〜４９のいずれか１記載の化合物。
【請求項５２】
該処置が、ヘルペスウイルス感染の治療または予防である請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
該ヘルペスウイルス感染が、単純疱疹ウイルスタイプ１、２、６、７もしくは８、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルスまたはエプスタインバーウイルスである請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
該ヘルペスウイルス感染が、単純疱疹ウイルスタイプ１、単純疱疹ウイルスタイプ２、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス７またはヒトヘルペスウイルス８である請求項５２記載の化合物。
【請求項５５】
該ヘルペスウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルスである請求項５２記載の化合物。
【請求項５６】
処置が、アテローム性動脈硬化症または再狭窄の治療または予防である請求項５２記載の化合物。
【請求項５７】
哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染を処置するのに有用な医薬を調製するための請求項１〜４９のいずれか１記載の化合物の使用。
【請求項５８】
該ヘルペスウイルス感染が、単純疱疹ウイルスタイプ１、単純疱疹ウイルスタイプ２、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７またはヒトヘルペスウイルス８である請求項５７記載の使用。
【請求項５９】
該ヘルペスウイルス感染が、単純疱疹ウイルスタイプ１、単純疱疹ウイルスタイプ２、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス７またはヒトヘルペスウイルス８である請求項５７記載の使用。
【請求項６０】
該ヘルペスウイルス感染がヒトサイトメガロウイルスである請求項５７記載の使用。 
【請求項６１】
哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症または再狭窄を処置するのに有用な医薬を製造するための請求項１〜４９のいずれか１記載の化合物の使用。
【請求項６２】
哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜４９のいずれか１記載の化合物をかかる処置を必要とする哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする該方法。
【請求項６３】
該哺乳動物がヒトまたは動物である請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
該哺乳動物がヒトである請求項６２記載の方法。
【請求項６５】
該哺乳動物が動物である請求項６２記載の方法。
【請求項６６】
化合物が、約０.１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ体重の量にて投与される請求項６２記載の方法。
【請求項６７】
化合物が、約1ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重の量にて投与される請求項６２記載の方法。
【請求項６８】
該ヘルペスウイルス感染が、単純疱疹ウイルスタイプ１、単純疱疹ウイルスタイプ２、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７またはヒトヘルペスウイルス８である請求項６２記載の方法。
【請求項６９】
該ヘルペスウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルスである請求項６２記載の方法。
【請求項７０】
化合物が、経口投与、非経口投与または局所投与される請求項６２記載の方法。
【請求項７１】
請求項１〜４９のいずれか１記載の化合物をそれを必要する哺乳動物に投与することを特徴とするアテローム性動脈硬化症または再狭窄を処置する方法。
【請求項７２】
ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、該ポリメラーゼを有効阻害量の請求項１〜４９のいずれか１記載の化合物と接触させることを含むことを特徴とする該方法。
【請求項７３】
式Ｉ：
【化５】
2005527489.tif 000128
［式中、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１に記載の値を有する］
で表される化合物の製法であって、
必要な求核試薬と式Ｉ（式中、Ｒ３はＣＨ２−Ｘであり、ここに、Ｘは離脱基である）と反応させることを含むことを特徴とする該製法。
【請求項７４】
該求核試薬が式ＮＨＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７はＣ１−７アルキルであって、Ｒ８は所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである）であり、該離脱基がハロである請求項７３記載の製法。
【請求項７５】
式Ｉ：
【化６】
2005527489.tif 000129
［式中、Ｇ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載の値を有する］
で表される化合物の製法であって、
式ＮＨ２ＣＨ２Ｇの求核試薬と式ＩＩ：
【化７】
2005527489.tif 000130
［式中、Ｘは離脱基である］
とを反応させることを含むことを特徴とする該製法。
【請求項７６】
式Ａ−４：
【化８】
2005527489.tif 000131
［式中、Ｒ２はＨ、Ｒ４は請求項１記載に同じであって、Ｘはブロッキング（blocking）基である］
で表される化合物の製法であって、
式Ａ−３：
【化９】
2005527489.tif 000132
［式中、Ｒ３はＨである］
と、強力な非プロトン性塩基とを反応させ、次いで、得られた中間体をホルミル化剤と反応させることを含むことを特徴とする該製法。
【請求項７７】
化合物：
２−（メチルアミノ）−１−（１,３−チアゾール−２−イル）エタノール；２−（メチルアミノ）−１−（３,４,５−トリフルオロフェニル）エタノール；１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（メチルアミノ）エタノール；２−（メチルアミノ）−１−ピラジン−２−イルエタノール；１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−（メチルアミノ）エタノール；２−（メチルアミノ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノール；２−（メチルアミノ）−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）エタノール ジヒドロクロリド；Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝アセトアミド；Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝アセトアミド；２−（メチルアミノ）−１−（１−オキシドピリジン−３−イル）エタノール；４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド；６−（１−（２−メチルアミノ）エタノール）−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン；１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（メチルアミノ）エタノール；２−（メチルアミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール；１−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−２−（メチルアミノ）エタノール；もしくは１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（メチルアミノ）エタノール；またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００２年１月１４日付けで出願された米国仮特許出願シリアル番号６０／２４８,８６６の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、抗ウイルス剤、例えば、ヘルペスファミリーのウイルスに対する剤として有用である３−置換−７−オキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸 ベンジルアミド誘導体を提供する。
【０００３】
発明の背景
ヘルペスウイルスは二本鎖ＤＮＡウイルスの大きな科を含む。また、それはヒトにおいて最も普通のウイルス病の源である。ヘルペスウイルス類のうち８つ、単純疱疹ウイルスタイプ１および２（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒト・サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、およびヒト・ヘルペスウイルス６、７および８（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ―７およびＨＨＶ−８）は、ヒトに感染することが示されている。
【０００４】
ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、各々、唇および性器でヘルペス性病変を引き起こす。また、それらは、場合によっては、眼の感染および脳炎を引き起こす。ＨＣＭＶは幼児における出生異常および鼻炎、肺炎および胃腸病のごとき免疫無防備状態患者において種々の病気を引き起こす。ＶＺＶは鶏痘および帯状疱疹の病原体である。ＥＢＶは感染性単核細胞症を引き起こす。また、それは免疫無防備状態患者においてリンパ腫を引き起こし、バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌腫、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）およびホジキン病と関連付けられてきた。ＨＨＶ−６はバラ疹の病原体であって、多発性硬化症および慢性疲労症候群と関連付けられる。ＨＨＶ−７の病気関連は明確でないが、それはバラ疹のいくつかの場合に関与し得る。ＨＨＶ−８はカポシ肉腫、体腔ベースのリンパ腫、および多発性骨髄腫と関連付けられてきた。
【０００５】
ヘルペスウイルスによるまたはその再活性化による感染は、結果的に冠血管壁の炎症を生じるアテローム性動脈硬化症および再狭窄のごとき宿主内のいくつかの循環器系の病気または疾患と関連付けられている。冠状動脈内粥腫切除術後の再狭窄に苦しむ多数の患者において、特に、ＣＭＶによるウイルス感染は、疾患の急増において重要な役割を演じると考えられている。アテローム性動脈硬化症は、宿主を苦しめる全ての感染性疾患と関連し、特にＨＳＶ、ＣＭＶおよびＥＢＶのごときヘルペスウイルスによると考えられている。
【０００６】
ヘルペスウイルス株による動物集団（家畜および伴侶）における感染は、ウシ（ウシ・ヘルペスウイルス１〜５、ＢＨＶ）、ヒツジ（ヒツジ・ヘルペスウイルス１および２）、イヌ（イヌ・ヘルペスウイルス１）、ウマ（ウマ・ヘルペスウイルス１〜８、ＥＨＶ）、ネコ（ネコヘルペスウイルス１、ＦＨＶ）、ブタ（仮性狂犬病ウイルス、ＰＲＶ）、および多数の種のトリを含めた固有種がある。ウシ・ヘルペスウイルス感染の場合において、動物は、眼、呼吸器または消化管の障害に苦しみかねない。仮性狂犬病は、非常に伝染性のウイルス病原体であり、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジおよびヤギのごときいくつかの種に感染して、急速な死に導く。そのウイルスは、成体のブタでは良性であるが、しかしながら, 伝染性のままであり、３週間未満のブタにおいて高致死率に導く。ウマ・ヘルペスウイルスによるウマの感染は、神経学的症候群、呼吸器疾患および新生仔疾患に導き得る。ネコにおけるヘルペスウイルス感染は、鼻炎、気管炎、喉頭炎および結膜炎により特徴付けられるネコ・ウイルス性鼻気管炎（ＦＶＲ）として知られる疾患に導く。
【０００７】
情報開示
ＪＰ０８３０１８４９は、タキキニン受容体アンタゴニストとして有用であると報告される複素環カルボキシアミド化合物を開示する。
ＵＳ６,２３９,１４２は、ヘルペス感染の治療に有用であると報告されるチエノ［２,３−ｂ］ピリジンコアを有する化合物を開示する。
ＵＳ５,３５２、６８５は、胃腸疾患の治療に有用であると報告されるチエノ［３,２−ｂ］ピリジン誘導体を開示する。
ＥＰ２６９２９５は、循環器用剤として有用であると報告されるチエノ［３,２−ｂ］ピリジン化合物を開示する。
【０００８】
ＥＰ４６９９０は、広範囲スペクトルの抗菌剤として有用であると報告されるチエノ［３,２−ｂ］ピリジン化合物を開示する。
ＪＰ５７１１６０７７は、 抗生物質として有用であると報告されるチエノ［３,２−ｂ］ピリジン化合物を開示する。
ＪＰ５７１４２９８５は、抗菌剤として有用であると報告されるチエノ［３,２−ｂ］ピリジン化合物を開示する。
【０００９】
Drugs Future、１９９９、２４、９６６において、５−ＨＴ３受容体アゴニストとして便秘およびＧＥＲＤの治療に有用であると報告されるチエノ［３,２−ｂ］ピリジン化合物、ＭＫＣ−７３３を開示する。
Chem. Pharm. Bull. １９８９, ３７, １２５６において、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン 化合物（７）が製造され、抗アレルギー活性につき評価されたことが開示されている。化合物７は不活性であると報告された。
ＪＰ０８１４３５７３ A２は、腸機能障害の治療につき有用であると報告されるチエノ［３,２−ｂ］ピリジン化合物が開示する。
【００１０】
ＵＳ５,１５５,１１５は、抗催吐剤および抗偏頭痛剤として用い、Ｓ３アンタゴニストとして有用であると報告されるある種のチエノ［３,２−ｂ］ピリジン化合物を含めた化合物を開示する。
ＵＳ５,２１９,８６４は、免疫調節剤および抗骨粗鬆症薬として有用であると報告されるある種のチエノピリジン化合物を含めた化合物を開示する。
Pharmazie ２０００, ５５, ５９５において、細菌増殖阻害用のジャイレース阻害剤として有用であると報告されるある種のチエノピリジン化合物の調製が開示される。
【００１１】
Tetrahedron １９８７, ４３, ３２９５において、潜在的な抗菌剤としてのある種のチエノピリジン化合物の調製が開示される。
ＷＯ００／０７５９５は、性的機能不全を治療するのに有用であると報告されるある種のチエノピリジン化合物を開示する。
【００１２】
ＷＯ９７／４０８４６は、ＬＨ放出ホルモンアゴニストおよびＬＨ放出ホルモンアンタゴニストを含む医薬を開示する。その開示されたＬＨ放出ホルモンアンタゴニストは、チエノピリジン類を含む二環系化合物のアレイを含む。そのＬＨ放出ホルモンアンタゴニストはいずれかの抗ウイルス活性を所有するとは報告されていない。
ＥＰ５０５０５８は、免疫調節および骨吸収阻害の活性を所有すると報告されるチエノピリドン化合物を開示する。
【００１３】
前記の教示に拘わらず、依然として、所望の抗ウイルス活性を持つ化合物についての要求が存在する。
【００１４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2005527489.tif 000002
［式中、Ｇは、１ないし５個のＲ１置換基で置換されたフェニルであり、ここに、各Ｒ１は、独立して
（ａ）Ｃｌ、
（ｂ）Ｂｒ、
（ｃ）Ｆ、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−７アルキル、または
（ｆ）ＮＯ２；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｒ５、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ＳＯ２Ｒ９、または
（ｅ）ＯＲ９；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｊ）ＯＲ１４、
（ｋ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｌ）ＳＲ１４、
（ｍ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２、
（ｏ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｐ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されているか、あるいは所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよい１以上のＣ１−７アルキルにより置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ４は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、または
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９；
あるいは、Ｒ４は、Ｒ３と一緒になって、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ７Ｒ８、もしくは所望により１以上のＲ１１により置換されていてもよい１以上のＣ１−７アルキルにより置換されていてもよい飽和炭素環または複素環を形成でき；
Ｒ５は、
（ａ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１０、
（ｂ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｃ）アリール、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基で置換されているか、あるいは所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよい１以上のＣ１−７アルキルにより置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ６は、
（ａ）所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロまたはＣ３−８シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望によりＯＲ１３により置換されていてもよく、
（ｂ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）、ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、オキソまたはＮＲ１３Ｒ１３によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または
（ｆ）Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ｈｅｔを形成し；
Ｒ９は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）所望により不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ハロ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ｈｅｔ、またはアリール置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）所望によりＯＨで置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１１は、
（ａ）ＯＲ１４、
（ｂ）ＳＲ１４、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）ＣＯＮＨ２、
（ｆ）ＣＯＮＨＲ９、
（ｇ）ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｈ）ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｊ）ｈｅｔ、
（ｋ）アリール、
（ｌ）シアノ、
（ｍ）オキソ、または
（ｎ）ＳＯｍＲ６、または
（ｏ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）；
（ｐ）ＮＨＳＯｍＲ６；
（ｑ）Ｎ３；
Ｒ１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）所望によりＲ１１で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または
（ｅ）所望によりＲ１１で置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１３は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキル；
Ｒ１４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、Ｓｉ（Ｒ１３）３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロもしくはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望により１以上のＯＲ１３により置換されていてもよく、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上の置換基ハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ１５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１３、
（ｄ）ＳＲ１３、
（ｅ）ＮＲ１３Ｒ１３、
（ｆ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１０、
（ｇ）フェニル、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ニトロ、
（ｊ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
（ｋ）ＣＯ２Ｒ１３、
（ｌ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１３Ｒ１３、
（ｍ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のオキソ、フェニル、４−モルホリン、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＲ１３Ｒ１３またはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望により１以上のＯＲ１３により置換されていてもよく、
（ｎ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のオキソ、ハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｃ１−７アルキル、ＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｏ）ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリルもしくはピラゾリル、
（ｐ）モルホリノ、または
（ｑ）ＮＲ１３ＣＯＲ１３、
各ｉは独立して、２、３または４；
各ｎは独立して、１、２、３、４または５；
各ｍは独立して、１または２；
ここに、Ｇ以外のいずれのアリールも、所望により１以上のＲ１５置換基で置換されていてもよく；および
ここに、いずれのｈｅｔも、所望により１以上の＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１３またはＲ１５置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】
また、もう一つの態様において、本発明は、
式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物（その組成物は、好ましくは、抗ウイルス有効量の化合物または塩を含む）；
式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含むことを特徴とするヘルペスウイルス感染を処置する方法；
式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含むことを特徴とするアテローム性動脈硬化症または再狭窄を処置する方法；
ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、該ポリメラーゼと、阻害有効量の式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩とを（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにて）接触させることを含むことを特徴とする該方法；
医学的処置（例えば、ヘルペスウイルス感染の処置またはアテローム性動脈硬化症もしくは再狭窄の処置）における使用のための式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩；
哺乳動物（例えば、ヒト）におけるヘルペスウイルス感染の処置用の医薬を製造するための式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩の使用；
哺乳動物（例えば、ヒト）におけるアテローム性動脈硬化症または再狭窄の処置用の医薬を製造するための式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩の使用；および
哺乳動物（例えば、ヒト）におけるウイルスＤＮＡポリメラーゼの阻害用の医薬を製造するための式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩の使用
を提供する。
【００１６】
また、本発明は、本明細書のチャートおよび実施例に記載された一般的および特定の中間体ならびに合成法を含めた式Ｉで表される化合物を製造するのに有用である本明細書に開示された新規な中間体および製法を提供する。
【００１７】
発明の詳細な記載
特記しない限りは、以下の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は、直鎖および分岐鎖基を共に示すが；「プロピル」のごとき個々の基への言及は、直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のごとき分岐鎖異性体は具体的に言及する。アルキルが部分的に不飽和であり得る場合、該アルキル鎖は該鎖中に１以上（例えば、１、２、３または４）の二重結合および三重結合を含むことができる。
【００１８】
「アリール」は、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族である約９ないし１０個の環原子を有するオルト−縮合二環炭素環基を示す。
【００１９】
「ｈｅｔ」は、酸素（−Ｏ−）、イオウ（−Ｓ−）、スルフィニル（Ｓ＝Ｏ）およびスルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２）のごとき酸化イオウ、または窒素あるいはそのＮ−オキシドのごとき１、２、３または４個のヘテロ原子を有する４〜１６員の飽和または不飽和の単環系、二環系または三環系である。ｈｅｔは、炭素、ならびに非−ペルオキシド酸素（−Ｏ−）、イオウ（−Ｓ−）、スルフィニル（Ｓ＝Ｏ）およびスルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２）のごとき酸化イオウまたは窒素Ｎ（Ｘ）（式中、Ｘは不存在であるか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニルもしくはベンジルである）のごとき１、２、３または４個のヘテロ原子よりなる５または６個の環原子を含む単環芳香族環の環炭素を介して結合した基、ならびに特に、ベンゾ誘導体から誘導された約８ないし１０個の環原子のオルト縮合二環複素環基またはプロピレン、トリメチレンまたはテトラメチレン二基をそれに縮合することにより誘導されたものを含む「ヘテロアリール」を含む。ヘテロアリールがオルト縮合ベンゾ誘導体である場合、それは芳香族環中のいずれかの原子（例えば、ベンズ環の原子）を介して結合できる。
【００２０】
「部分的に不飽和の」、例えば、所望により部分的に不飽和であるＣ１−７アルキルは、指定された置換基が１以上の二重結合、１以上の三重結合または双方のごとき１以上の不飽和を有することを意味する。
【００２１】
「含む」、「例えば」、「ごとき」等の用語は、例示的に用いられ、本発明を限定することを意図するものではない。
【００２２】
不定冠詞「a」および「an」は、特記しない限りは、特許請求の範囲を含めて本願に用いられる場合、「少なくとも１つ」または「１以上」を意味する。
【００２３】
「所望の」または「所望により」は、引き続いて記載された事象または条件が生じなくても良く、その記載には、その事象または条件が生じる場合およびそれが生じない場合を含む。例えば、「所望により置換されていてもよい」は、指定された置換が、存在してもよいが、存在する必要がなく、その記載には、指定された置換が含まれる状態、および指定された置換が含まれない状態が含まれる。
【００２４】
「哺乳動物」は、ヒトおよび動物を示す。特に、動物とは、例えば、食用動物または伴侶動物をいう。
【００２５】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性およびラセミ体形態で存在できるか、または該形態で単離することができることが当業者に認識されよう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は、本明細書中に記載した有用な特性を所有する本発明の化合物のいずれのラセミ体、光学活性、多形、互変異性または立体異性形態、またはその混合物を含むと理解されるべきであり、（例えば、再結晶技術によるラセミ体形態の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）光学活性形態を調製する方法、および本明細書中に記載した標準的テストを用いて、または当該分野でよく知られた他の同様のテストを用いて抗ウイルス活性を測定する方法は当該分野でよく知られている。特に、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物が、以下の式
【００２６】
【化２】
2005527489.tif 000003
【００２７】
に例示される対応する互変体「エノール」形態にて存在し、かかる互変体が本発明の化合物に含まれると理解される。
【００２８】
種々の炭化水素−含有基の炭素原子含量は、当該基中の炭素原子の下方および上方の数字を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ１−７アルキルは、包括的に、１ないし７個の炭素原子のアルキルをいう。
【００２９】
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名される。当業者によく知られた略語を用いることができる（例えば、フェニルの代わりに「Ｐｈ」、メチルの代わりに「Ｍｅ」、エチルの代わりに「Ｅｔ」、時間および複数の時間の代わりに「ｈ」および室温の代わりに「ｒｔ」）。
【００３０】
基、置換基および範囲について後にリストする具体的かつ好ましい値は単に例示のためのものであり；それらは、基および置換基についての定義された範囲内の他の定義された値または他の値を排除するものではない。本発明の化合物は、本明細書中に記載した値、特定の値、より特定の値およびより好ましい値のいずれかの組合せを有する式Ｉの化合物を含む。
【００３１】
特に、Ｃ１−７アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルであり得；Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得；Ｃ１−７アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルヘキシルオキシまたはヘプチルオキシであり得；Ｃ１−７アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、４−メチルペンタノイル、ヘキサノイルまたはヘプタノイルであり得；アリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであり得る。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１−フタラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４,５,−ジヒドロオキサゾール、１,２,３−オキサチオール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,２,５−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリル、２−ベンゾキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソキサゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１,２,３,−オキサチアゾール−１−オキシド、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、１,２,３,４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１−テトラゾリル、１−インドリル、１−インダゾリル、２−イソインドリル、７−オキソ−２−イソインドリル、１−プリニル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、１,３,４,−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニルまたは５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１,２,３,４−チアトリアゾール、１,２,４−ジチアゾロンであり得る。これらの各基は、必要に応じて置換できるか、または必要に応じてそれらの対応するＮ−オキシドを含み得る。
【００３３】
Ｃ１−７アルキルが部分的に不飽和である場合、それは、特に、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１,３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、５−ヘキセン−１−イニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルであり得る。
【００３４】
ｈｅｔについての特定の値は、酸素（−Ｏ−）、イオウ（−Ｓ−）、スルフィニル（Ｓ＝Ｏ）およびスルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２）のごとき酸化イオウ、または窒素のごとき１、２、３または４個のヘテロ原子を有する四−（４）、五−（５）、六−（６）、または七−（７）員の飽和または不飽和の単環系、二環系または三環系であり、ここに、環系は所望によりベンゼン環またはそのＮ−オキシドに縮合していてもよい。
【００３５】
ｈｅｔについてのもう一つの特定の値は、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、非−ペルオキシド酸素、チオ、スルフィニル、スルホニルおよび窒素を含む、五−（５）、六−（６）、または七−（７）員の飽和または不飽和環；ならびにそれらから誘導された約８ないし１２個の環原子のオルト縮合二環複素環基、特に、プロピレン、トリメチレン、またはそれに縮合するもう一つの単環系のｈｅｔ二基を縮合することにより誘導されたベンゾ誘導体またはものである。
【００３６】
「ｈｅｔ」の特定の値は、限定されるものではないが、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１,２,３−オキサチアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,２,５−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１,２,３,−オキサチアゾール−１−オキシド、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、１,２,３,４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１,３,４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１,２,３,４−チアトリアゾール、１,２,４−ジチアゾロン、フタルイミド、キノリニル、モルホリニル、ベンゾキサゾイル、ジアジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキサチオラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、アザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、および所望によりそれらの対応するＮ−オキシドである。
【００３７】
「ｈｅｔ」のもう一つの特定の値は、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、チエニル、ピリミジニル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、キノリルまたはイミダゾリルである。
【００３８】
Ｇについての特定の値は、１つのＲ１で置換されたフェニルである。
Ｇについてのより特定の値は、２つのＲ１で置換されたフェニルである。
Ｇについてのもう一つの特定の値は、３つのＲ１で置換されたフェニルである。
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−クロロフェニルである。
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−フルオロフェニルである。
【００３９】
Ｇについてのもう一つの特定の値は、３,４−ジクロロフェニルである。
Ｇについてのもう一つの特定の値は、３,４−ジフルオロフェニルである。 
Ｇについてのもう一つの特定の値は、２,４−ジクロロフェニルである。 
Ｇについてのもう一つの特定の値は、２,４−ジフルオロフェニルである。
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−クロロ−２−フルオロフェニルである。 
【００４０】
Ｇについてのもう一つの特定の値は、２−クロロ−４−フルオロフェニルである。
Ｇについてのもう一つの特定の値は、３,４,５−トリフルオロフェニルである。
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−ブロモフェニルである。
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−メチルフェニルである。
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−シアノフェニルである。 
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−ニトロフェニルである。
【００４１】
Ｒ１についての特定の値は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。 
Ｒ１についてのより特定の値は、Ｃｌである。
Ｒ１についてのもう一つの特定の値は、メチルである。
Ｒ１についてのもう一つの特定の値は、メチルである。
【００４２】
Ｒ２についての特定の値は、シアノである。
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、メチルである。 
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、エチルである。 
【００４３】
Ｒ３についての特定の値は、Ｈ、ハロ、アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、シアノ、ＯＲ１４、ＮＲ７Ｒ８ＳＲ１４またはＮＨＳＯ２Ｒ１２である。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、Ｃｌ、Ｆまたはシアノである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１、ＯＲ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、Ｃ１−７アルカノイルおよびＳＯｍＲ９置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
【００４４】
Ｒ３についての特定の値は、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、あるいは所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１またはＣ１−７アルキルにより置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル、あるいは所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１またはＣ１−７アルキルにより置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである。
【００４５】
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（ＺまたはＥ）−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲａ または−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲａ（式中、Ｒａ はＲ１１、ＯＲ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、Ｃ１−７アルカノイルまたはＳＯｍＲ９である）である。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８である。
【００４６】
Ｒ３についてのより特定の値は、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７はＣ１−７アルキルであって、Ｒ８は所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである）である。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７はメチルであって、Ｒ８は、アリールまたはｈｅｔおよびＯＲ１４で置換されたエチルである）である。
【００４７】
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、一つの二重結合を含み、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、一つの三重結合を含み、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、ｈｅｔであり、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介してチエノ環に結合する。
【００４８】
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、ｈｅｔであり、ここに、該ｈｅｔは窒素原子を介してチエノ環に結合する。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、Ｈである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、ヒドロキシメチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノメチルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、モルホリノメチルである。
【００４９】
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−フェニル−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノメチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−エチル）アミノメチルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノメチルである。 
【００５０】
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、Ｎ−｛２−フェニル−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノメチルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−ベンジルエチル）アミノメチルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、Ｎ−｛フェニルホスフィニルメチル）−Ｎ−（メチル）アミノメチルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノメチルである。
【００５１】
Ｒ４についての特定の値は、ハロである。
Ｒ４についてのもう一つの特定の値は、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
Ｒ４についてのもう一つの特定の値は、メチルである。 
Ｒ４についてのもう一つの特定の値は、ＮＲ７Ｒ８である。
Ｒ４についてのもう一つの特定の値は、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９である。
Ｒ４についてのもう一つの特定の値は、プロピルスルホニルである。
【００５２】
Ｒ４についてのもう一つの特定の値は、Ｒ４が、Ｒ３と一緒になって、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ７Ｒ８、もしくはＣ１−７アルキルにより置換されていてもよく、ここに、該Ｃ１−７アルキルは所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよい飽和の炭素環または複素環を形成できるものである。Ｒ４が、Ｒ２と一緒になって炭素環を形成する場合、Ｒ４およびＲ３は、一緒に、２、３、４、５または６員の飽和または不飽和の炭素鎖となり、その鎖は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい。
【００５３】
Ｒ５についての特定の値は、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１０である。 
Ｒ５についての特定の値は、部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルであるか、あるいは所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基または所望によりＲ１１で置換されていてもよいＣ１−７アルキルにより置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである。
【００５４】
特定の群の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、Ｃ１−７アルキルであり、ここに、Ｃ１−７アルキル置換基は所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基で置換されていてもよい場合、Ｇは、１または２個のＲ１基で置換されたフェニルである）で表される化合物である。
【００５５】
もう一つの特定の群の化合物は、式Ｉ（式中、Ｇは、その４位にて、Ｒ１で置換されたフェニルであって、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−７アルキルであり、ここに、Ｃ１−７アルキル基は所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基で置換されていてもよいか、あるいはＣ１−７アルキル基は所望によりＮＲ７Ｒ８により置換されていてもよく；Ｒ２はＣＨ３である）で表される化合物である。
【００５６】
Ｇについてのもう一つの特定の値は、Ｒ３がＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）アリールまたはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ｈｅｔであって、Ｒ２がＣＨ３である場合、４−クロロフェニルである。
【００５７】
本発明の特定の化合物は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドである。
【００５８】
本発明のもう一つの特定の化合物は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドである。
【００５９】
本発明のもう一つの特定の化合物は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドである。
【００６０】
本発明のもう一つの特定の化合物は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドである。
【００６１】
本発明のもう一つの特定の化合物は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドである。
【００６２】
本発明のもう一つの特定の化合物は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドである。
【００６３】
本発明のもう一つの特定の化合物は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドである。
【００６４】
本発明のもう一つの特定の化合物は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドである。
【００６５】
本発明のもう一つの特定の化合物は、２−（｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドである。
【００６６】
本発明のもう一つの特定の化合物は、［［（６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミノ］メチル（フェニル）ホスフィン酸である。
【００６７】
本発明のもう一つの特定の化合物は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−オキソ−３−（プロピルスルホニル）−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドである。
【００６８】
本発明には、いずれかの前記の化合物の医薬上許容される塩が含まれる。
【００６９】
本発明のもう一つの特定の化合物は、
Ｇが１ないし５個のＲ１置換基で置換され、
各Ｒ１が独立して、
（ａ）Ｃｌ、
（ｂ）Ｂｒ、
（ｃ）Ｆ、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−７アルキル、または
（ｆ）ＮＯ２；
Ｒ２が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｒ５、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ＳＯ２Ｒ９、または
（ｅ）ＯＲ９；
Ｒ３が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｊ）ＯＲ１４、
（ｋ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｌ）ＳＲ１４、
（ｍ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２、
（ｎ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｏ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１により置換されているか、あるいは１以上のＣ１−７アルキルにより置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ここに、該Ｃ１−７アルキルは、所望により１以上のＲ１１により置換されていてもよい；
Ｒ４が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、または
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９；
あるいは、Ｒ４は、Ｒ３と一緒になって、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ７Ｒ８、もしくは所望により１以上のＲ１１により置換されていてもよい１以上のＣ１−７アルキルにより置換されていてもよい飽和の炭素環または複素環を形成でき；
Ｒ５が、
（ａ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１０、
（ｂ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｃ）アリール、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１で置換されているか、あるいは所望により１以上のＲ１１により置換されていてもよい１以上のＣ１−７アルキルにより置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ６が、
（ａ）所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロまたはＣ３−８シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望によりＯＲ１３により置換されていてもよく、
（ｂ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３またはＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し；
Ｒ７およびＲ８が、独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、オキソまたはＮＲ１３Ｒ１３によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または
（ｆ）Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ｈｅｔを形成し；
Ｒ９が、
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）所望により不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ハロ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ｈｅｔ、またはアリール置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１０が、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）所望によりＯＨで置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１１が、
（ａ）ＯＲ１４、
（ｂ）ＳＲ１４、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）ＣＯＮＨ２、
（ｆ）ＣＯＮＨＲ９、
（ｇ）ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｈ）ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｊ）ｈｅｔ、
（ｋ）アリール、
（ｌ）シアノ、
（ｍ）オキソ、または
（ｎ）ＳＯｍＲ６、または
（ｏ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）；
Ｒ１２が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）所望によりＲ１１で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または
（ｅ）所望によりＲ１１で置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１３が、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキル；
Ｒ１４が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロもしくはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望により１以上のＯＲ１３により置換されていてもよく、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上の置換基ハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ１５が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１３、
（ｄ）ＳＲ１３、
（ｅ）ＮＲ１３Ｒ１３、
（ｆ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１０、
（ｇ）フェニル、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ニトロ、
（ｊ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
（ｋ）ＣＯ２Ｒ１３、
（ｌ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１３Ｒ１３、
（ｍ）所望により部分的に不飽和であって、所望によりオキソ、フェニル、４−モルホリン、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＲ１３Ｒ１３またはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望により１以上のＯＲ１３により置換されていてもよく、または
（ｎ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のオキソ、ハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｃ１−７アルキル、ＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
各ｉが独立して、２、３または４；
各ｎが独立して、１、２、３、４または５；
各ｍが独立して、１または２；
ここに、Ｇ以外のいずれのアリールも、所望により１以上のＲ１５置換基で置換されていてもよく；および
ここに、いずれのｈｅｔも、所望により１以上のオキソ（＝Ｏ）、オキシム（＝Ｎ−ＯＲ１３）またはＲ１５置換基で置換されていてもよい式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００７０】
特に、本発明は、式ＩＶ：
【００７１】
【化３】
2005527489.tif 000004
【００７２】
［式中、Ｇ、Ｒ２およびＲ４は、本明細書に記載のいずれかの値または特定の値を有し、
Ｒ１６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４もしくはＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノもしくはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、オキソもしくはＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９；および
Ｒ１７は、
（ａ）アリール、または
（ｂ）ｈｅｔ、
Ｒ９は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）所望により不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ハロ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ｈｅｔ、またはアリール置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）所望によりＯＨで置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１３は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキル；
Ｒ１４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、Ｓｉ（Ｒ１３）３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロもしくはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望により１以上のＯＲ１３により置換されていてもよく、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上の置換基ハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ１５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１３、
（ｄ）ＳＲ１３、
（ｅ）ＮＲ１３Ｒ１３、
（ｆ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１０、
（ｇ）フェニル、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ニトロ、
（ｊ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
（ｋ）ＣＯ２Ｒ１３、
（ｌ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１３Ｒ１３、
（ｍ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のオキソ、フェニル、４−モルホリン、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＲ１３Ｒ１３またはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望により１以上のＯＲ１３により置換されていてもよく、
（ｎ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のオキソ、ハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｃ１−７アルキル、ＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｏ）ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリルもしくはピラゾリル、
（ｐ）モルホリノ、または
（ｑ）ＮＲ１３ＣＯＲ１３、
各ｍは独立して、１または２；
各ｎは独立して、１、２、３、４または５；
ここに、Ｇ以外のいずれのアリールも、所望により１以上のＲ１５置換基で置換されていてもよく；および
ここに、いずれのｈｅｔも、所望により１以上の＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１３またはＲ１５置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００７３】
また、本発明は、特に、式Ｖ：
【００７４】
【化４】
2005527489.tif 000005
【００７５】
で表される化合物である式ＩＶの化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００７６】
また、本発明は、特に、式ＶＩ：
【００７７】
【化５】
2005527489.tif 000006
【００７８】
で表される化合物である式ＩＶの化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００７９】
特に、本発明は、本明細書に後記する調製例および実施例（例えば、調製例６、１０、１１、１２、１５、１６、１７、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３８、３９、４０および４ｌ）に記載の合成法および中間体を提供する。
【００８０】
以下のチャートＡ〜Ｋは、本発明の化合物の調製を記載する。全ての出発物質は、有機化学における当業者によく知られた、これらのチャートに記載された手順またはそれに類似する手順により調製される。本発明の全ての最終化合物は、これらのチャートに記載される手順、それに類似する手順または有機化学における当業者に知られた手順により調製される。そのチャートに用いた全ての変数は、後記または特許請求の範囲に記載されるものと同じである。
【００８１】
式Ａ−１の所望により置換されていてもよい３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル（Morrisら, J. Het. Chem. １９９９, ３６, ４２３−７；Jourdanら, J.  Het. Chem. １９９４, ３３, ４３６−４０；Kirschら, J. Het. Chem. １９８２, １９, ４４３；Saitoら, Synthesis １９８２,１０５６−５９；Stephensら、J. Het. Chem. １９９９, ３６, ６５９−６５；Sauterら, Helv. Chim. Acta、１９９８, ８１, １４−３４；Jourdanら, J. Het. Chem. １９９４, ３１, ３０５−１２）は、水酸化ナトリウム水溶液で鹸化し、次いで、酢酸で酸性化できる。得られた３−アミノチオフェンをジエチルエトキシメチレンマロネート（ＤＥＥＭ）と反応させて、式Ａ−２のアミノメチレン マロネートを得ることができる。ジフェニルエーテル中の還流は、式Ａ−３の化合物の環化を誘導する。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のごとき過剰な強塩基との反応に続いて、適当な極性溶媒およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のごときホルミル基の源でのクエンチングは、式Ａ−４のカルボキシアルデヒドを供する。所望により置換されていてもよいアルキルハライドでのＮ−アルキル化は、炭酸カリウムの存在下のＤＭＦ中で生じ、式Ａ−５の化合物を与える。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応は、式Ａ−６のアルコールを生成し、それを置換ベンジルアミンと反応させて、式Ａ−７のアミドを与える。そのアルコールは、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）との反応により式Ａ−８の塩化物に変換される。次いで、適当な塩基の存在下での所望により置換されていてもよい求核試薬ＮｕＨ、例えば、Ｎｕ＝Ｒ１４Ｏ、Ｒ１４ＳまたはＲ７Ｒ８Nでの塩化物の置換は、式Ａ−９の化合物を与える。
【００８２】
【化６】
2005527489.tif 000007
【００８３】
Ｒ３がＨである本発明の特定の化合物は、チャートＢに示されるように調製できる。エステルＡ−３（チャートＡ）を、例えば、約５０℃を超える高温にてベンジルアミン（例えば、４−クロロ−ベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）と縮合して、一般式Ｂ−２の対応するアミドを与える。別法として、エステルＡ−３を鹸化して、対応する酸を得、それを１,１'−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）により媒介されたベンジルアミンとカップリングでき、一般式Ｂ−２のアミドを同様に提供できる。式Ｂ−２のアミドは、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で所望により置換されていてもよいアルキルハライドまたはアルキルメシレートでの処理、あるいはMitsunobu条件下で所望により置換されていてもよいアルカノールとの反応により環窒素にてアリル化して、ＲがＲ２のサブセットである一般式Ｂ−３の化合物を得ることができる。
【００８４】
【化７】
2005527489.tif 000008
【００８５】
メチルチオフェンエステルＣ−１（商業的に入手可能）をチャートＡに記載のごとく鹸化および環化して、化合物Ｃ−３を得ることができる。所望により置換されていてもよいアルキルハライドでのＮ−アルキル化は、チャートＡに示すごとく生じ、式Ｃ−４の化合物を与える。適当な塩基の存在下、還流ジクロロエタン中のＮ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルでのＣ−４のラジカル臭素化に続いての所望により置換されていてもよい求核試薬ＮｕＨ、例えば、Ｎｕ＝Ｒ１４Ｏ、Ｒ１４ＳまたはＲ７Ｒ８Ｎとの反応は、式Ｃ−５の化合物を与える。次いで、チャートＡに記載のごときベンジルアミンとの反応は、式Ｃ−６の化合物を与える。
【００８６】
【化８】
2005527489.tif 000009
【００８７】
式Ｄ−３のアミンを、例えば、ケトンＤ−１の臭素化により調製して、対応するブロモケトンＤ−２を形成でき、続いて、式Ｒ７ＮＨ２の第一級アミン、例えば、メチルアミンと反応させ、水素化ホウ素ナトリウムのごとき適当な還元剤での還元は、Ｙがアリールまたはｈｅｔである式Ｄ−３の化合物を与える（チャートＤ）。
【００８８】
【化９】
2005527489.tif 000010
【００８９】
式Ａ−７のアルコールの代替的な調製は、チャートＥに存在する。アルデヒトＡ−４を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、アルコールＥ−１を得る。置換されたベンジルアミンとの反応は、式Ｅ−２のアミドを与える。所望により置換されていてもよいアルキルハライドでのＮ−アルキル化は、炭酸カリウムの存在下のＤＭＦ中で生じ、式Ａ−７の化合物を与える。
【００９０】
【化１０】
2005527489.tif 000011
【００９１】
ヨードメタンおよび炭酸カリウムでのＣ−３のアルキル化は、Ｆ−１を与える（チャートＦ）。ＮＢＳでのＦ−１のラジカル臭素化はＦ−２を生成し、それを２−メトキシエタノールのリチウム塩と反応させ、続いての種々に置換されたベンジルアミンでのアミド化は、式Ｆ−３のエーテルを生成する。Ｆ−３のホルミル化は、リチウムジイソプロピルアミドでの脱プロトン化に続いてのＤＭＦの付加により達成され、式Ｆ−４のアルデヒドを与える。そのアルデヒドをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで還元して、式Ｆ−５のアルコールを得ることができ、それは、塩化メタンスルホニルとの反応による式Ｆ−６の塩化物へ引き続いて変換される。次いで、種々に置換されたアミンの付加は、Ｙがアリールまたはｈｅｔである式Ｆ−７の化合物を生成できる。
【００９２】
【化１１】
2005527489.tif 000012
【００９３】
また、臭化物Ｆ−２は、Ｒが、例えば、Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨＣＨ２
である種々に置換されたアルコールＲＯＨのリチウム塩と反応させた後、種々に置換されたベンジルアミンでのアミド化は、式Ｇ−１のエーテルを与える（チャートＧ）。次いで、チャートＦに記載されたホルミル化に続いてのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで得られたアルデヒドの還元は、式Ｇ−３のアルコールを生成できる。これらのアルコールを塩化メタンスルホニルで式Ｇ−４の対応するクロリドへ変換でき、種々に置換されたアミンと反応させて、式Ｇ−５のアミンを生成できる。次いで、当業者に知られている標準的方法下のそのエーテルの開裂は、Ｙがアリールまたはｈｅｔである式Ｇ−６のジオールを供する。
【００９４】
【化１２】
2005527489.tif 000013
【００９５】
臭化物Ｆ−２をアジ化ナトリウムと反応させて、アジドＨ−１を得る（チャートＨ）。そのエステルを種々に置換されたベンジルアミンとの反応により式Ｈ−２の対応するアミドに変換できる。次いで、ＬＤＡ／ＤＭＦでのホルミル化は、式Ｈ−３のアルデヒドを生成し、それをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで式Ｈ−４のアルコールに還元できる。次いで、クロリドＨ−５への変換に続いての種々に置換されたアミンの添加は、式Ｈ−６のアミンを生成する。アジドの対応する第一級アミンＨ−７への還元は、トリフェニルホスフィンで達成できる。次いで、例えば、塩化メタンスルホニルでの該アミンのスルホニル化は、Ｙがアリールまたはｈｅｔである式Ｈ−８のスルホンアミドを与えることができる。
【００９６】
【化１３】
2005527489.tif 000014
【００９７】
式Ｉ−３のアミンを、例えば、デメチルスルホオキソニウムでの式Ｉ−１のアルデヒトのエポキシ化により調製して、式Ｉ−２の対応するエポキシドを形成し、続いて種々に置換されたアミン、例えば、メチルアミンを添加して、Ｙがｈｅｔまたはアリールであって、Ｒ７が本明細書の定義に同じである式Ｉ−３のアミンを得る。
【００９８】
【化１４】
2005527489.tif 000015
【００９９】
式Ｊ−６のアミンを、例えば、トリイソプロピルシリルトリフラートおよびジイソプロピルエチルアミンでのケトンＪ−１の式Ｊ−２のエノールシリルエーテルへの変換により調製できる（チャートＪ）。次いで、Ｎ−クロロスクシンイミドでの塩素化に続いてのＨＦ水溶液での加水分解は、式Ｊ−４のアルファ−クロロケトンを与えることができる。そのケトンの還元は、水素化ホウ素ナトリウムおよび三塩化セリウムで達成でき、式Ｊ−５のラセミ体アルコールを与える。別法として、ケトンＪ−４を例えば、ギ酸および［ＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）］２、Ｅｔ３Ｎおよび（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−１,２−ジフェニルエチレンジアミンから調製された触媒での水素添加により不斉様式にて還元して、光学的に活性なアルコールの式Ｊ−５を供することができる。次いで、種々に置換されたアミン、例えば、メチルアミンとのアルコールＪ−５の反応は、Ｙがアリールまたはｈｅｔであって、Ｒ７が本明細書の定義に同じである式Ｊ−６のアミンを与える。
【０１００】
【化１５】
2005527489.tif 000016
【０１０１】
式Ｋ−５のアミンは、例えば、チャートＫに示すごとく調製できる。式Ｋ−１のアミノアルコールを塩化トリチルと反応させて、式Ｋ−２のアルコールを生成できる。Swern条件下の酸化は、式Ｋ−３のアルデヒドを与えることができ、それにＹがアリールまたはｈｅｔであり得る式Ｙ−Ｌｉのアリール−またはヘテロアリールリチウムを添加して、式Ｋ−４のアルコールを生成できる。次いで、ジオキサン中のＨＣｌでのトリチル基の開裂は、Ｒ７が本明細書の定義に同じである式Ｋ−５のアミンを与えることができる。
【０１０２】
【化１６】
2005527489.tif 000017
【０１０３】
また、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用である本明細書に記載の製法および中間体を提供する。例えば、Ｒ２がＨ以外である式Ｉの化合物は、例えば、アルキル化によりＲ２がＨである式Ｉの対応する化合物から調製できる。従って、本発明は、Ｒ２がＨ以外である式Ｉの化合物を調製する方法であって、Ｒ２が水素である式Ｉの対応する化合物とＺが適当な離脱基である式Ｒ２−Ｚの化合物でアルキル化して、Ｒ２がＨではない化合物を提供することを含むことを特徴とする該方法を提供する。適当な離脱基は当業者に知られている。
【０１０４】
また、本発明は、式Ｉ：
【０１０５】
【化１７】
2005527489.tif 000018
【０１０６】
［式中、Ｇ、Ｒ２およびＲ４は、本明細書に記載された値を有し、Ｒ３は、式−ＣＨ２Ｒａ、ここに、Ｒａは、例えば、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ７Ｒ８、Ｎ−結合したＨｅｔまたはＣＮである］
で表される化合物の調製する方法であって、対応する求核試薬と、式ＩＩＩ：
【０１０７】
【化１８】
2005527489.tif 000019
【０１０８】
［式中、Ｘは離脱基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルエステル、無水物、トシル、メシルまたは同様の基である］で表される化合物とを、式Ｉの化合物を供するのに適当な条件下で反応させることを含むことを特徴とする該方法を提供する。従って、本発明は、Ｒ３がＣＨ２−Ｎｕ（式中、Ｎｕは求核試薬である）である式Ｉで表される化合物を調製する方法を提供する。
【０１０９】
また、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用である本明細書に記載された製法および中間体を提供する。例えば、本発明は、Ｒ２およびＲ３が本明細書に記載された値を有する式Ｉの化合物を調製する方法であって、式Ｉの化合物を供するのに適当な条件下で、例えば、式ＮＨ２−ＣＨ２−Ｇの求核試薬と、式ＩＩ：
【０１１０】
【化１９】
2005527489.tif 000020
【０１１１】
［式中、Ｘは、離脱基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルエステル、無水物、トシル、メシルまたは同様の基である］
で表される化合物とを反応させることを含むことを特徴とする該方法を提供する。対応するカルボン酸からアミドを調製する適当な条件は、当業者によく知られている。反応は、いずれかの適当な条件下で行うことができる。例えば、反応は、式Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨのカルボン酸を適当な活性化剤で活性化し、式Ｃ（＝Ｏ）−Ｘの活性化した酸を、例えば、置換されたベンジルアミンまたは同様の反応体で処理することにより都合よく行い、式Ｉの化合物を提供できる。適当なアミンには、例えば、４−クロロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、４−シアノベンジルアミン、４−ニトロベンジルアミンおよび同様のアミンが含まれる。従って、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｘは活性化離脱基である）の中間体化合物も提供できる。
【０１１２】
また、本発明は、式Ａ−４：
【０１１３】
【化２０】
2005527489.tif 000021
【０１１４】
［式中、Ｒ２はＨ、Ｒ４は本明細書の定義に同じであって、Ｘは離脱基またはブロッキング基である］
の化合物を調製する方法であって、式Ａ−３：
【０１１５】
【化２１】
2005527489.tif 000022
【０１１６】
［式中、Ｒ３はＨである］
で表される化合物を強力な非プロトン性塩基で処理し、次いで、得られた中間体とホルミル化剤とを反応させることを含むことを特徴とする該方法を提供する。
【０１１７】
化合物が安定な非毒性の酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合において、塩としての化合物の投与は適当であろう。医薬上許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成した有機酸付加塩、例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。また、適当な無機塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含めて形成できる。
【０１１８】
医薬上許容される塩は、当該技術分野においてよく知られた標準的な手法を用いて、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物と、適当な酸とを反応させて、生理学的に許容されるアニオンを得ることによって得ることもできる。また、カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も調製できる。
【０１１９】
本発明の化合物は、適当な賦形剤と組み合せて該化合物を含有する医薬組成物中で都合よく投与でき、該組成物は、ウイルス感染と戦うのに有用である。抗ウイルス使用に適当な化合物を含有する医薬組成物は、複数の方法によって調製でき、複数の賦形剤を含有し、それは当該技術分野においてよく知られている。かかる方法および成分の一般的に認識された大要は、Ｅ.Ｗ.MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciences（Mark Publ.Co.第１５版, １９７５）である。本発明の化合物および組成物は、製剤を用いて内部または外部ウイルス感染を処置するかに依存して、非経口的に（例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射によって）、局所的に、経口的に、または直腸内に投与できる。
【０１２０】
治療上の経口投与では、該活性化合物は、１以上の賦形剤と組み合せることができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェハース等の形態で使用できる。かかる組成物および製剤は、少なくとも０.１％の活性化合物を含有するであろう。該組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん、変更でき、好都合には、所与の単位投与形態の重量の約２ないし約６０％の間にある。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるようなものである。
【０１２１】
また、該錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤等は、以下を含有できる：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；および、蔗糖、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのような甘味剤またはハッカ、冬緑油または桜香味剤のごとき矯味剤を添加できる。該単位投与形態がカプセル剤である場合、それは前記のタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含有できる。種々の他の物質は、被覆剤として存在でき、または固体単位投与形態の物理的形態を修飾できる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖等で被覆できる。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤として蔗糖またはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジの風味のごとき色素および矯味剤を含有できる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのにも用いられるいずれの物質も使用量において、医薬上許容され、実質的に非毒性であろう。加えて、該活性化合物は、徐放性の製剤およびデバイスに組込むこともできる。
【０１２２】
また、該化合物または組成物は、点滴および注射によって、静脈内または腹腔内に投与できる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性の界面活性剤と混合して水において調製できる。また、分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびその混合物中ならびに油中にて調製できる。貯蔵および使用の通常の条件下にて、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。
【０１２３】
注射または点滴に適当な医薬投与形態には、活性成分を含む無菌の水溶液または分散剤あるいは無菌粉末が含まれ、それは、所望によりリポソーム中に被覆された、無菌注射または点滴の溶液または分散剤の即時製剤につき適合する有効成分を含む。全ての場合に、最終的な投与形態は、無菌の液体であって、製造および貯蔵の条件下にて安定であろう。液体の担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性なグリセリルエステルおよびその適当な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動度は、例えば、リポソームの形成によって、分散剤の場合の必要な粒度の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持できる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤および抗真菌剤によって引き起こすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中において用いることによって引き起こすことができる。
【０１２４】
無菌注射液剤は、必要ならば前記に列挙された種々の他の成分と共に適当な溶媒中の必要量の活性化合物を組込み、濾過滅菌によって調製できる。滅菌注射可能液剤の調製用の無菌粉末の場合において、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥の手法であり、それは従前に滅菌濾過された溶液中に存在する有効成分＋いずれかのさらなる所望の成分の粉末を与える。
【０１２５】
局所投与では、本化合物は純粋な形態において、すなわち、それらが液体である場合に、適用できる。しかしながら、固体または液体であり得る皮膚科学上許容される担体と組み合せて、組成物または製剤として皮膚にそれらを投与するのが一般的に望ましいであろう。
【０１２６】
有用な固体担体には、タルク、クレー、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等のごとき最終的に分割された固体が含まれる。有用な液体担体には、水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコール混合物が含まれ、ここに、本化合物は、所望により非毒性の界面活性剤の助けによって有効なレベルにて溶解または分散できる。芳香剤のごとき添加物およびさらなる抗菌剤を添加して、所与の使用のために特性を最適化できる。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用でき、それを用いて包帯および他の外傷用医薬材料に含浸させ、あるいはポンプ型またはエアゾールのスプレーを用いて罹患領域にスプレーできる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩もしくはエステル、脂肪族アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾された無機物のごとき増粘剤は、使用者の皮膚への直接的な適用のために液体担体と共に用いて、展性があるペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成できる。
【０１２７】
皮膚に式Ｉの化合物を送達するのに用いることができる有用な皮膚科学組成物の例が当該技術分野において知られ；例えば、Jacquetら（米国特許第４,６０８,３９２号）、Geria（米国特許第４,９９２,４７８号）、Smithら（米国特許第４,５５９,１５７号）およびWortzman（米国特許第４,８２０,５０８号）を参照されたし。
【０１２８】
式Ｉの化合物の有用な投与は、動物モデルにおけるそれらのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性およびｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定できる。マウスおよび他の動物における有効な投与のヒトへの外挿についての方法は、当該技術分野でよく知られ；例えば、米国特許第４,９３８,９４９号を参照されたし。
【０１２９】
該化合物は、例えば、単位投与形態当りの有効成分が、５ないし１０００ｍｇ、好都合には、１０ないし７５０ｍｇ、最も好都合には、５０ないし５００ｍｇを含有する単位投与形態において都合よく投与される。所望の用量は、単回にてまたは適当な間隔、例えば、１日当り２、３、４またはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量として都合よく存在できる。サブ用量は、それ自体が、例えば、吸入器からの複数吸入または眼への複数滴の適用による多数の別々の自由な間隔を空けた投与にさらに分割できる。
【０１３０】
内部感染では、該組成物は、哺乳動物体重の約０.１ないし３００ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）、好ましくは、約１.０ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）、より好ましくは１.０ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の遊離塩基として計算される用量レベルにて経口または非経口投与でき、ヒトに、単位用量当り１ないし１０００ｍｇの量にて１日当り１ないし４回で投与される単位投与形態で用いることができる。
【０１３１】
眼感染についてのように非経口投与または点眼投与では、該化合物は、約０.１ないし約１０％、より好ましくは、約０.１ないし約７％の濃度の水溶液中で与えられる。溶液は、乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のごとき他の成分を含有できる。
【０１３２】
一般的には、ローションのごとき液体組成物中の式Ｉの（複数の）化合物の濃度は、約０.１〜２５重量％、好ましくは、約０.５〜１０重量％であろう。ゲルまたは散剤のごとき半固形または固体組成物中の濃度は、約０.１〜５重量％、好ましくは約０.５〜２.５重量％であろう。
【０１３３】
本明細書に記載された化合物および組成物の投与の正確な投与法は、治療されるべき個々の対象の必要性、治療のタイプおよび、もちろん、係わっている医師の判断に必然的に依存するであろう。
【０１３４】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、当該技術分野によく知られている薬理学的モデルまたは後記のテストＡを用いて決定できる。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、抗ウイルス剤として有用である。かくして、それらは、ヒトを含めた動物におけるウイルス感染と戦うのに有用である。該化合物は、一般的には、ヘルペスウイルスに対して活性があり、特に、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン−バールウイルス、単純疱疹ウイルス、ヒト・ヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）ならびにサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して有用である。また、本発明の化合物は、動物におけるヘルペスウイルス感染、例えば、ウシヘルペスウイルス１〜５（ＢＨＶ）、ヒツジヘルペスウイルス１および２、イヌヘルペスウイルス１、ウマヘルペスウイルス１〜８（ＥＨＶ）、ネコヘルペスウイルス１（ＦＨＶ）および仮性狂犬病ウイルス（ＰＲＶ）によって惹起された病気の治療に有用であり得る。
【０１３６】
本発明の多数の化合物がＣＭＶポリメラーゼに対して活性を示すが、これらの化合物は、このまたは他の作用機序によってサイトメガロウイルスに対して活性があり得る。かくして、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれらの化合物の活性の後記の記載は、特定の作用機序に本発明を限定することを意味するものではない。
【０１３７】
テストＡ
ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイをN. D. Cookら, Pharmaceutical Manufacturing International, pages ４９−５３（１９９２）；K. Takeuchi, Laboratory Practice, September issue（１９９２）；米国特許第４,５６８,６４９号（１９８６）のごときいくつかの参考文献に記載されたシンチレーション・プロキシミティ・アッセイ（cintillation proximity assay；SPA）を用いて行ない；それらをここに出典明示して本明細書の一部とみなす。反応を９６ウェルプレート中で行なう。アッセイは５.４ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、１１.７ｍＭ ＫＣｌ、４.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.３６ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび９０ｎＭ ３Ｈ−ｄＴＴＰを含む１００μｌ容積中で行なう。アッセイは、最終濃度の２ｍＭにてＣＨＡＰＳ、（３−［（３−クロロアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパン−スルホネート）の有無で試行される。ＨＣＭＶポリメラーゼは５０％グリセロール、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、１００μｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび０.０１％アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液で希釈する。組換えバキュロウイルス感染ＳＦ−９細胞中で発現するＨＣＭＶポリメラーゼを最終反応容量、すなわち、１００μｌの１０％（または１０μｌ）にて添加する。化合物を５０％ＤＭＳＯ中で希釈し、１０μｌを各ウェルに添加する。対照は同等濃度のＤＭＳＯを含有する。特記しない限りは、反応は該酵素、基質および注目する化合物を含有する反応混合物に６ｎＭのビオチン化ポリ（ｄＡ）−オリゴ（ｄＴ）テンプレート／プライマーの付加を介して開始される。プレートを２５℃または３７℃の水浴中で培養し、ウェル当り０.５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）の４０μｌ／反応の添加を介して終了する。反応は、その間基質結合は線形であり、用いた酵素および条件に依存して変化する時間枠内、すなわち、ＨＣＭＶポリメラーゼでは３０分間以内に終了する。ストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ（ＰＢＳ／１０％グリセロール中の２０ｍｇ／ｍｌ）の１０μｌを添加し、反応を終了する。プレートを３７℃にて１０分間インキュベートし、次いで、室温に均衡させ、Packard Topcountで計測する。線形回帰を行い、ＩＣ５０をコンピューターソフトウェアを用いて計算する。
【０１３８】
前記のＨＣＭＶポリメラーゼアッセイの修飾バージョンを以下の変更を含む以外は前記のごとく行なう：化合物をアッセイ緩衝液への最終希釈まで１００％ＤＭＳＯ中で希釈する。先のアッセイにおいて、化合物は、５０％ＤＭＳＯ中で希釈される。４.５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）を該ポリメラーゼ緩衝液に添加する。また、異なるロットのＣＭＶポリメラーゼを用い、それはより活性であるらしく、より迅速なポリメラーゼ反応を生じる。テストされた式Ｉの代表的な化合物は、このアッセイにおいて活性であると判明した。予期せぬことに、式Ｉで表される化合物は、典型的には、Ｒ４が水素である対応する化合物より大きな活性を有することが判明した。
【０１３９】
好ましい具体例の記載
調製例１．  ２−｛［（４−メチルチエン−３−イル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチル. 
９５% エタノール（２５ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（Avocadoから商業的に入手可能、カタログ番号１０１１５、５.００ｇ、２９.２ｍｍｏｌ）の溶液に、１.０Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍＬ）を添加した。混合物を加熱還流し、２．５時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、その後、氷酢酸（２．０５ｍＬ，３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（ＤＥＥＭ、６.５ｍＬ、３２.２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物がほぼ固化するまで（約５分間）勢いよく撹拌し、それを室温で３時間静置した。９５% エタノール（６０ｍＬ）を添加し、その混合物を溶液が達成されるまで蒸気で暖めた。水（５０ｍＬ）を蒸気浴上で加熱し続け、わずかに濁った溶液を得た。そのフラスコを蒸気漕から取り出し、室温まで冷却し、次いで、０℃の冷蔵庫中に入れ、その時点で、細かい白色フィラメントとしての生成物の結晶化が急速であった。０℃にて２時間静置後、混合物をろ過した。採取した固体を５０% エタノール／水で洗浄し、乾燥させて、白色固体（５.７９ｇ）を得た。ろ液を水で合計容量５００ｍｌまで希釈し、一晩０℃にて静置し、濾過して、第二収量（０.９６ｇ）を得、それはＨＰＬＣ分析により第一収量と同等の純度であった。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.67 (1 H), 8.32 (1 H), 7.46 (1 H), 7.27 (1 H), 4.18 (2 H), 4.11 (2 H), 2.16 (3 H), 1.26 (3 H), 1.23 (3 H); 元素分析 実測値: C, 55.05; H, 6.05; N, 4.93; MS (ESI-) Cl3Hl7NO4Sとして m/z 282(M-H)-.
【０１４０】
調製例２．  ７−ヒドロキシ−３−メチルチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル. 
５００mLの丸底（ＲＢ）フラスコ中のジフェニルエーテル（２００ｍＬ）中の２−｛［（４−メチルチエン−３−イル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチル（５.７９ｇ）の溶液を、３サイクルの排気および窒素パージにより脱気した。次いで、その溶液を加熱用マントルで急速に加熱還流し、その温度にて１０分間撹拌した。その加熱用マントルを除去し、次いで、黄橙色溶液を３時間撹拌し、その間に、大量の沈殿物が現れた。その混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した後、固体を真空濾過により採取した。採取した固体をエーテルで完全に洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固体（３.９４ｇ）が残った。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (1 H), 8.33 (1 H), 7.69 (1 H), 4.22 (2 H), 2.35 (3 H), 1.28 (3 H); 元素分析 実測値: C, 55.61; H, 4.71; N, 5.92; MS (ESI+) C11H11NO3Sとして m/z 238 (M+H)+.
【０１４１】
調製例３．２−ホルミル−３−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル. 
ＬＤＡの新たな溶液を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１.９５ｍＬ、１３.９ｍｍｏｌ）の０℃溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ、７.９４ｍＬ、１２.７ｍｍｏｌ）を添加することにより調製した。次いで、そのＬＤＡ溶液を約１０分間にわたり、−７８℃にてＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−３−メチルチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（１.００ｇ、４.２２ｍｍｏｌ）の懸濁液にシリンジを介して滴下した。ＬＤＡの添加後、溶液を−７８℃にて１時間１５分間撹拌した後、乾燥ＤＭＦ（１.６３ｍＬ、２１.１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７８℃にて２０分間撹拌し、次いで、ドライアイス浴を除去した。温度を０℃を超えるまで上昇させ、その後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を添加することにより、クエンチした。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間勢いよく撹拌した。０℃にて静置後、固体沈殿物を真空ろ過によって抽出し、固体を酢酸エチルおよび水で洗浄した。真空乾燥により、黄色固体（１．０４ｇ）を得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (1 H), 8.66 (1 H), 4.22 (2 H), 2.68 (3 H), 1.29 (3 H); ES MS (ES+): 266. MS (ESI+) C12H11NO4Sとして m/z 266 (M+H)+.
【０１４２】
調製例４．  ２−ホルミル−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル. 
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ホルミル−３−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（１.０６ｇ、３.９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２６ｍｇ、５.９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１.２４ｍＬ、１９.９ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃にて２４時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、氷浴を用いて５分間冷却しつつ撹拌して、濾過した。採取した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、淡黄褐色固体（７６４ｍｇ、６９%）を得た。
物理的特性は以下の通りである：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (1 H), 8.58 (1 H), 4.23 (2 H), 4.20 (3 H), 2.95 (3 H), 1.28 (3 H); 元素分析 実測値: C, 55.49; H, 4.81; N, 4.89.
【０１４３】
調製例５．２−（ヒドロキシメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル. 
１,２−ジクロロエタン（２３ｍＬ）中の２−ホルミル−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（６９５ｍｇ、２.４９ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０.７１ｍＬ、１２.５ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.０６ｇ、４.９８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて５分間撹拌後、反応物を室温にて３.５時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および塩化メチレン（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間勢いよく撹拌し、濾過した。その採取した固体を水および塩化メチレンで洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、灰色がかった白色固体（６６５ｍｇ、９３%）を得た。
物理的特性は以下の通りである：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (1 H), 5.82 (1 H), 4.69 (2 H), 4.21 (2 H), 4.12 (3 H), 2.44 (3 H), 1.27 (3 H); 元素分析 実測値: C, 54.13; H, 5.34; N, 4.82.
【０１４４】
実施例１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド．
【０１４５】
【化２２】
2005527489.tif 000023
【０１４６】
メタノール（２５ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）中の２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（６２７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルアミン（２．０ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）、０．５Mのナトリウムメトキシドの溶液およびメタノール（１０ｍL)を、窒素下、密閉の２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、５０℃にて２４時間撹拌した。初期の溶液は、反応の間、濃厚白色沈殿物を、ゆっくりと落とした。室温まで冷却後、混合物をろ過し、収集した固体をメタノールで洗浄し、真空乾燥させて、白色固体を得た。粗製固体を沸騰するメタノール（２００ｍL)中で懸濁し、室温まで冷却し、濾過して、標記化合物を白色粉末（５８５ｍｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1 H), 8.58 (1 H), 7.40, 7.34 (4 H), 5.88 (1 H), 4.72 (2 H), 4.53 (2 H), 4.21 (3 H), 2.47 (3 H);13C NMR (DMSO-d6) δ 171.1, 164.2, 150.5, 147.6, 143.8, 138.5, 131.3, 129.5, 129.1, 128.2, 122.4, 110.6, 57.8, 43.4, 41.3, 14.0; 元素分析 実測値: C, 55.17; H, 4.44; N, 7.09. 
【０１４７】
調製例６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
塩化メタンスルホニル（０．２３ｍL，３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２１ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４、７ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（４４６ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）、コリジン（０.３９ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を、室温で、１時間１５分間撹拌すると、オレンジ／アンバー色の溶液になった。反応物を氷浴で冷却し、その後、水で、全体容量１００ｍLまで希釈した。混合物を５分間勢いよく撹拌し、その後、固体沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物を白色固体（４６０ｍｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 10.3 (1 H), 8.65 (1 H), 7.39, 7.34 (4 H), 5.13 (2 H), 4.54 (2 H), 4.25 (3 H), 2.60 (3 H); MS (ESI+) m/z 395, 397 (M+H)+.
【０１４８】
実施例２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３，４−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド．
【０１４９】
【化２３】
2005527489.tif 000024
【０１５０】
乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３，４−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、シネフリン(Synephrine)（Ａｌｄｒｉｃｈ，３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３１μL、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を３時間、その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を３０分間勢いよく撹拌し、次いで、室温で一晩静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリル（１０ｍL、加温しながら溶解させ、次いで０℃まで一晩冷却した）からの再結晶化によって、標記化合物（４９ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1 H), 9.2 (1 H), 8.57 (1 H), 7.40, 7.34 (4 H), 7.10 (2 H), 6.66 (2 H), 4.92 (1 H), 4.65 (1 H), 4.53 (2 H), 4.20 (3 H), 3.85, 3.78 (2 H), 2.6 (2 H), 2.46 (3 H), 2.30 (3 H); 元素分析 実測値: C, 59.17; H, 5.34; N, 8.36; MS (ESI+) C27H28ClN3O4Sとして m/z 526, 528 (M+H)+.
【０１５１】
実施例３．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０１５２】
【化２４】
2005527489.tif 000025
【０１５３】
実施例２記載の手順によって、２−（メチルアミノ）−１−フェニルエタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。再結晶化により、４１ｇの標記化合物を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1 H), 8.57 (1 H), 7.2-7.45 (9 H), 5.15 (1 H), 4.76 (1 H), 4.53 (2 H), 4.20 (3 H), 3.85, 3.80 (2 H), 2.68, 2.60 (2 H), 2.46 (3 H), 2.32 (3 H); 元素分析 実測値: C, 59.92; H, 5.15; N, 7.74; MS (ESI+) C27H28ClN3O3Sとして m/z 510, 512 (M+H)+.
【０１５４】
実施例４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０１５５】
【化２５】
2005527489.tif 000026
【０１５６】
実施例２記載の手順によって、１−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（Chem. Abstr.；１９５７；６５４８)から調製した。再結晶化により、５０ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (1 H), 7.40, 7.34 (4 H), 7.20 (1 H), 6.89 (1 H), 6.88 (1 H), 6.78 (1 H), 5.15 (1 H), 4.72 (1 H), 4.54 (2 H), 4.20 (3 H), 3.87, 3.79 (2 H), 3.71 (3 H), 2.63 (2 H), 2.46 (3 H), 2.33 (3 H); 元素分析 実測値: C, 62.16; H, 5.59; N, 7.79; MS (ESI+) C28H30ClN3O4Sとして m/z 540, 542 (M+H)+.
【０１５７】
調製例７．２−ブロモ−１−（２−フリル）エタノン. 
臭素（６．５ｍL,１２７ｍｍｏｌ）を１時間にわたり、ジオキサン／Ｅｔ２Ｏ（１／２,６０ｍＬ）中の２−アセチルフラン（１１.０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。添加完了後、反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（７０ｍL)を、添加した。有機層を除去し、水性層をＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍL)で抽出した。合せた有機層を、MgSO４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた茶色固体を、Biotage ４０ M カラム（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、７０／３０）を用いて精製して、ブロモケトンを黄色油として得、それを静置させた際に固化した（４．４０ｇ）。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR(DMSO-d6) δ 4.66 (2 H), 6.78 (1 H), 7.66 (1 H), 8.09 (1 H).
【０１５８】
調製例８．１−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール.
メタノール（１６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２−フリル）エタノン（３.０ｇ、１５.８８ｍｍｏｌ）溶液を、メタノール（７９.４ｍＬ、１５８.８ｍｍｏｌ）中の２.０M  メチルアミン溶液に、０℃にて滴下した。反応物を、０℃にて、３０分間撹拌した。次いで、Ｈ２０（１６ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０.９０ｇ、２３.８２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。反応混合物を、０℃にて、３０分間撹拌し、次いで２NのＨＣｌ（ｐＨ３ないし４）でクエンチした。反応混合物を真空縮合し、メタノールを除去し、次いでEtOAｃ（８０ｍL)および２NのHCｌ（４０ｍL)の冷混合物に注いだ。有機層を除去した。水性層を２ＮのＮａＯＨでpH１２に調整し、EtOAｃ（３ｘ８０ｍL)で抽出した。合せた抽出物を、MgSO４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた茶色油を、Biotage ４０M カラム（ＣＨCl３／メタノール、９５／５；ＣＨCｌ３／メタノール／ＮＨ４ＯＨ、９０／１０／ｌ）を用いて精製し、アミノアルコールを茶色油（０．８６ｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.33 (3 H), 2.77-2.66 (2 H), 4.61 (1 H), 6.26 (1 H), 6.38 (1 H), 7.56 (1 H). OAMS (ES+) m/z 141.9 (M+H)+.
【０１５９】
実施例５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０１６０】
【化２６】
2005527489.tif 000027
【０１６１】
実施例２記載の手順によって、１−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例８）から調製した。再結晶化によって、４３ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1 H), 8.57 (1 H), 7.55 (1 H), 7.39, 7.34 (4 H), 6.38 (1 H), 6.28 (1 H), 5.30 (1 H), 4.75 (1 H), 4.53 (2 H), 4.21 (3 H), 3.83, 3.77 (2 H), 2.79 (2 H), 2.48 (3 H), 2.28 (3 H); 元素分析 実測値: C, 55.72; H, 5.06; N, 7.80; MS (ESI+) C25H26ClN3O4Sとして m/z 500, 502 (M+H)+.
【０１６２】
実施例６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０１６３】
【化２７】
2005527489.tif 000028
【０１６４】
実施例２記載の手順によって、１−（２−ピリジル）−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例７および８記載の手順によって２−アセチルピリジンから調製した）から調製した。反応混合物を水で希釈し、ろ過して、３０ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1 H), 8.57 (1 H), 8.45 (1 H), 7.76 (1 H), 7.48 (1 H), 7.39, 7.34 (4 H), 7.24 (1 H), 5.36 (1 H), 4.82 (1 H), 4.53 (2 H), 4.20 (3 H), 3.84 (2 H), 2.85, 2.70 (2 H), 2.46 (3 H), 2.33 (3 H); 元素分析 実測値: C, 57.10; H, 4.99; N, 10.19; MS (ESI+) C26H27ClN4O3Sとして m/z 511, 513 (M+H)+.
【０１６５】
実施例７．Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０１６６】
【化２８】
2005527489.tif 000029
【０１６７】
実施例２記載の手順によって、モルホリンから調製した。再結晶化によって、４１ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 10.42 (1 H), 8.59 (1 H), 7.39, 7.34 (4 H), 4.53 (2 H), 4.22 (3 H), 3.74 (2 H), 3.60 (4 H), 2.54 (3 H), 2.50 (4 H); 元素分析 実測値: C, 56.64; H, 5.61; N, 9.00; MS (ESI+) C22H24ClN3O3Sとして m/z 446, 448 (M+H)+.
【０１６８】
実施例８．［［（６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３,４−ジメチル−７オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミノ］メチル（フェニル）ホスフィン酸. 
【０１６９】
【化２９】
2005527489.tif 000030
【０１７０】
乾燥ＤＭＦ（１.０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（２５ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）、１−（メチルアミノ）メチル（フェニル）ホスフィン酸（R. Tyka、Synthesis １９８４,２１８）（２４ｍｇ、０.０. １３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の混合物および水（０.２５ｍＬ）を、６０℃にて、３０分間撹拌すると、溶液になった。HPLC分析は、反応は完了したと示した。溶媒を真空中で除去し、得られた白色固体を、塩化メチレンで洗浄した。固体を水（５ｍＬ）に溶解させ、１．０Mの水性ＨＣｌでＰＨ７にした。０℃の冷蔵庫中で一晩静置した後、混合物をろ過し、収集した固体を冷水で洗浄した。真空乾燥させると、標記化合物を白色粉末（２３ｍｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (1 H), 8.57 (1 H), 7.72 (2 H), 7.54 (1 H), 7.44 (2 H), 7.40, 7.34 (4 H), 4.53 (2 H), 4.17 (3 H), 3.89 (2 H), 2.97 (2 H), 2.37 (3 H), 2.33 (3 H); 元素分析 実測値: C, 55.30; H, 5.11; N, 7.38; MS (ESI-) C26H27ClN3O4PSとして m/z 542, 544 (M-H)-.
【０１７１】
実施例９．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１,３−チアゾール−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０１７２】
【化３０】
2005527489.tif 000031
【０１７３】
実施例２記載の手順によって、２−（メチルアミノ）−１−（１,３−チアゾール−２−イル）エタノール（調製例７および８に記載したものに類似した手順によって、２−アセチル−１，３−チアゾールから調製した）から調製した。再結晶化によって、５９ｍｇの標記化合物を得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43, 8.58, 7.72, 7.62, 7.39, 7.34, 6.22, 5.06, 4.54, 4.21, 3.88, 2.95, 2.79, 2.49, 2.36; 元素分析 実測値: C, 53.92; H, 5.02; N, 10.35; OAMS (ESI+) m/z 517, 519 (M+H)+.
【０１７４】
実施例１０．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０１７５】
【化３１】
2005527489.tif 000032
【０１７６】
実施例２記載の手順によって、５−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］チオフェン−２−カルボニトリル（調製例７および８に記載したものに類似した手順によって、５−アセチルチオフェン−２−カルボニトリルから調製した）から調製した。再結晶化によって、標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
物理的特性は以下の通りである：
HPLC 保持時間: 2.65 分; OAMS (ESI+) m/z 541 (M+H)+
【０１７７】
実施例１１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０１７８】
【化３２】
2005527489.tif 000033
【０１７９】
実施例２記載の手順によって、２−（メチルアミノ）−１−ピラジン−２−イルエタノール（調製例７および８記載のものに類似した手順によって、２−アセチルピラジンから調製した）から調製した。再結晶化によって、３１ｍｇの標記化合物を得た。
物理的特性は以下の通りである：
HPLC 保持時間: 2.25 分.; OAMS (ESI+) m/z 512 (M+H)+.
【０１８０】
実施例１２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［｛２−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０１８１】
【化３３】
2005527489.tif 000034
【０１８２】
実施例２記載の手順によって、２−（メチルアミノ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノール（調製例７および８記載のものに類似した手順によって、４−メチルスルホニルアセトフェノンから調製した）から調製した。再結晶化によって、７１ｍｇの標記化合物を得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ) 10.4, 8.56, 7.85, 7.59, 7.40, 7.34, 5.46, 4.90, 4.52, 4.19, 3.82, 3.20, 2.67, 2.44, 2.34; 元素分析 実測値: C, 56.66; H, 5.30; N, 7.13; OAMS (ESI+) m/z 588, 590 (M+H)+.
【０１８３】
実施例１３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−１−（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−６−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０１８４】
【化３４】
2005527489.tif 000035
【０１８５】
実施例２記載の手順によって、６−［２−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）エチル］−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（調製例７および８記載のものに類似した手順によって、６−アセチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４H)−オンから調製した）から調製した。再結晶化によって、５６ｍｇの標記化合物を得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ) 10.7, 10.4, 8.57, 7.40, 7.34, 6.92, 4.66, 4.55, 4.54, 4.21, 3.76, 3.59, 2.48, 2.21; 元素分析 実測値: C, 59.20; H, 5.08; N, 9.58; OAMS (ESI+) m/z 581, 583 (M+H)+.
【０１８６】
調製例９．７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
１: １ＣＨ２Ｃｌ２ : MeＯＨ（１５ｍＬ）中の２−ホルミル−３−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（調製例３）（１.５０ｇ、５.６６ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０.２１４ｇ、５.６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、０℃にて１時間撹拌し、次いで、水（３０ｍL)を添加することによってクエンチした。氷浴内での冷却を続け、混合物を、１NのHCｌを注意深く添加することによって、ｐH４に調整した。得られた濃厚混合物を０℃にて、１時間撹拌し、その後ろ過した。収集した固体を水で洗浄し、真空乾燥し、標記化合物（０．９０ｇ）を灰色がかった白色固体として得た。ろ液を約５０ｍLの容量まで真空濃縮し、さらなる水を添加し、混合物を氷で冷却した後に再びろ過し、標記生成物をさらに０．２９ｇ得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (1 H), 4.69 (2 H), 4.22 (2 H), 2.24 (3 H), 1.28 (3 H); HPLC 保持時間= 1.57 分; MS (ES+) m/z 268.
【０１８７】
調製例１０．Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（１.２７ｇ、４.７７ｍｍｏｌ）を、４−クロロベンジルアミン（１１.６mL、９５.４ｍｍｏｌ）中に溶解し、１８時間、８０℃まで加温した。室温まで冷却した後、混合物を１NのＨＣｌ（１００ｍL)で処理した。冷蔵庫内で２時間冷却した後、得られた濃厚沈殿物を収集し、全ての未反応の４−クロロベンジルアミンが洗い流されるまで、大量の１NのHClで洗浄した。得られた灰色がかった白色固体を真空乾燥し、標記化合物（１．６０ｇ）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.27 (3 H), 4.53 (2 H), 4.72 (2 H), 5.06 (1 H), 7.38 (4 H), 8.52 (1 H), 10.49 (1 H), 12.95 (1 H). HPLC 保持時間: 2.73 分; MS (ESI-) C17H15ClN2O3Sとして m/z 361, 363.
【０１８８】
調製例１１．４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）およびヨードアセトアミド（２５５ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間５０℃で撹拌した。さらなるヨードアセトアミド（２５５ mg）および炭酸カリウム（５７ mg）を添加し、反応物を同じ温度にて、さらに１２時間撹拌した。冷却後、冷水を添加し、得られた沈殿物を、氷浴で冷却後、ろ過によって収集した。収集した粗製固体を水性エタノールから再結晶化して、標記化合物（６５ｍｇ）を薄茶色の固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (1 H), 8.58 (1 H), 7.82 (1 H), 7.49 (1 H), 7.37 (4 H), 5.87 (1 H), 5.25 (2 H), 4.71 (2 H), 4.54 (2 H), 2.31 (3 H); HPLC 保持時間= 2.51 分; MS (ES+) m/z 420, 422.
【０１８９】
調製例１２．４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
ＤＭＦ（２.２５ｍＬ）中の４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（５８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、コリジン（４４ I１L、０. ３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２.４ mg）の混合物に、塩化メタンスルホニル（２６μL、０.３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて４８時間撹拌した。さらなる試薬（最初の半分の量）を添加し、反応物をさらに４時間撹拌した。反応物を氷中で冷却し、その後、水（８ｍＬ）を添加した。沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄し、真空乾燥させ、標記化合物を白色固体（５８ｍｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：
HPLC 保持時間= 3.23 分; MS (ES+) m/z 438, 440.
【０１９０】
実施例１４．４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−メチル−７−オキソ−４、７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０１９１】
【化３５】
2005527489.tif 000036
【０１９２】
実施例２記載の手順によって、１−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例８）および４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドから調製した。アセトニトリルから再結晶化して、１７ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (1 H), 8.56 (1 H), 7.82 (1 H), 7.54 (1 H), 7.48 (1 H), 7.37 (4 H), 6.38 (1 H), 6.28 (1 H), 5.30 (1 H), 5.24 (2 H), 4.75 (1 H), 4.54 (2 H), 3.79 (2 H), 2.79 (2 H), 2.32 (3 H), 2.27 (3 H); HPLC 保持時間= 2.30 分; MS (ES+) m/z 543, 545.
【０１９３】
実施例１５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（シアノメチル）−２−｛［［２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０１９４】
【化３６】
2005527489.tif 000037
【０１９５】
ヨードアセトアミドの代わりにブロモアセトニトリルを用いて、調製例１１ないし１２および実施例１４記載の手順によって調製し、アセトニトリルからの再結晶化後、標記化合物を白色の非結晶固体（２５ｍｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (1 H), 8.80 (1 H), 7.55 (1 H), 7.37 (4 H), 6.38 (1 H), 6.29 (1 H), 5.84 (2 H), 5.32 (1 H), 4.75 (1 H), 4.54 (2 H), 3.85 (2 H), 2.81 (2 H), 2.54 (3 H), 2.30 (3 H); HPLC 保持時間= 2.58 分; MS (ES+) m/z 525, 527.
【０１９６】
実施例１６．Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０１９７】
【化３７】
2005527489.tif 000038
【０１９８】
４−クロロベンジルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンを用いて、実施例１、調製例６および実施例６記載の手順によって調製した。粗製固体（１１９ｍｇ）を沸騰するアセトニトリルに溶解し、室温で一晩静置し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、標記化合物（６９ｍｇ）を灰色がかった白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (1 H), 8.57 (1 H), 8.45 (1 H), 7.76 (1 H), 7.47 (1 H), 7.37 (2 H), 7.24 (1 H), 7.16 (2 H), 5.36 (1 H), 4.81 (1 H), 4.52 (2 H), 4.20 (3 H), 3.84 (2 H), 2.8 (2 H), 2.46 (3 H), 2.33 (1 H); HPLC 保持時間= 2.06 分; MS (ES+) m/z 495.
【０１９９】
実施例１７．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０２００】
【化３８】
2005527489.tif 000039
【０２０１】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１９５ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）、（１R）−２−（メチルアミノ）−１−ピリミジン−２−イルエタノール（調製例１０４,１６８ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４３０ １L、２.５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物をその温度にて、一晩撹拌した。室温まで冷却後、溶液を氷水（３０ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を３０分間勢いよく撹拌し、次いで、一晩室温にて静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空乾燥し、白色固体を得た。アセトニトリル（３０ｍL,加温しながら溶解し、次いで０℃にて一晩冷却した）からの再結晶化によって、標記化合物（１０５ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 10.43 (1 H), 8.77 (2 H), 8.56 (1 H), 7.42, 7.34 (5 H), 5.35 (1 H), 4.85 (1 H), 4.53 (2 H), 4.19 (3 H), 3.79 (2 H), 3.01 (1 H), 2.82 (1 H), 2.42 (3 H), 2.29 (3 H); 元素分析 実測値: C, 58.38; H, 5.03; N, 13.59.
【０２０２】
実施例１８．２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノJメチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（３,４,５−トリフルオロベンジル）−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０２０３】
【化３９】
2005527489.tif 000040
【０２０４】
４−クロロベンジルアミンの代わりに３，４，５−トリフルオロベンジルアミンを用いて、実施例１、調製例６および実施例６記載の手順によって調製した。粗製固体を、アセトニトリルに溶解し、ろ過し、不溶物を除去した。ろ液を真空中で濃縮し、得られた残留物をエーテル（３０ｍL)で倍散し、真空乾燥して、標記化合物（１０１ｍｇ）を得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (1 H), 8.57 (1 H), 8.45 (1 H), 7.76 (1 H), 7.48 (1 H), 7.27 (3 H), 5.38 (1 H), 4.83 (1 H), 4.52 (2 H), 4.20 (3 H), 3.85 (2 H), 2.8 (2 H), 2.47 (3 H), 2.34 (3 H); HPLC 保持時間= 2.27 分; MS (ES+) m/z 531.
【０２０５】
実施例１９．Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０２０６】
【化４０】
2005527489.tif 000041
【０２０７】
ラセミ ２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノールの代わりに、（１R）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール（調製例６９）を用いて、実施例１６記載の手順によって調製した。粗製固体を熱アセトニトリルに吸収させ、冷蔵庫内で一晩冷却し、ろ過し、ろ液を真空乾燥した。得られた油を水で倍散して、標記化合物を薄黄色の固体（８２ｍｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) データは実施例１６と同じ; HPLC 保持時間= 2.03 分; MS (ES+) m/z 495; 元素分析 実測値: C, 59.97; H, 5.46; N, 10.36.
【０２０８】
実施例２０．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０２０９】
【化４１】
2005527489.tif 000042
【０２１０】
ラセミ ２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノールの代わりに（１R）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール（調製例６９）を用いて、実施例６記載の手順によって調製した。粗製固体をアセトニトリルから再結晶化して、標記化合物を白色の針状物質（６５６ｍｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) データは実施例６と同じ; HPLC 保持時間= 2.26 分; 元素分析 実測値: C, 60.92; H, 5.37; N, 10.94.
【０２１１】
実施例２１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２S）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０２１２】
【化４２】
2005527489.tif 000043
【０２１３】
ラセミ ２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノールの代わりに、（１S）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール（調製例７０）を用いて、実施例６記載の手順によって調製した。粗製固体をアセトニトリルから再結晶化して、標記化合物を白色の針状物質（３９ｍｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) データは実施例６と同じ; HPLC 保持時間= 2.25 分; 元素分析 実測値: C, 60.62; H, 5.32; N, 10.78.
【０２１４】
実施例２２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０２１５】
【化４３】
2005527489.tif 000044
【０２１６】
ラセミ ２−（メチルアミノ）−１−ピラジン−２−イルエタノール（調製例７および８記載の手順によって、２−アセチルピラジンから調製した）を、キラルHPLC(５ｘ５０ｃｍ  Chiralpak AD カラム、０.１% ジエチルアミン／エタノール  溶離剤、７０mL／分流速,３１０ mg 試料負荷）を介して、個々の鏡像異性体へと分離した。より緩慢な溶離鏡像異性体（−光学回転、８９％ｅｅ）を使用して、標記化合物（実施例１１記載の通り）を調製した。粗製生成物をアセトニトリル／水から再結晶化して、標記化合物（５７ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (1 H), 8.71 (1 H), 8.56 (1 H), 8.52 (2 H), 7.37 (4 H), 5.64 (1 H), 4.88 (1 H), 4.53 (2 H), 4.19 (3 H), 3.81 (2 H), 2.91, 2.8 (2 H), 2.42 (3 H), 2.31 (3 H); HPLC 保持時間= 2.25 分; MS (ES+) m/z 512, 514; 元素分析 実測値= 58.50; H, 5.09; N, 13.31.
【０２１７】
実施例２３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０２１８】
【化４４】
2005527489.tif 000045
【０２１９】
ラセミ ２−（メチルアミノ）−１−ピラジン−２−イルエタノール（調製例７および８記載の手順によって、２−アセチルピラジンから調製した）を、キラルHPLC(５ｘ５０ｃｍ  Chiralpak AD カラム、０.１% ジエチルアミン／エタノール  溶離剤、７０mL／分流速,３１０ mg 試料負荷）を介して、個々の鏡像異性体へと分離した。より高速の溶離鏡像異性体（＋光学回転、９５％ｅｅ）を使用して、標記化合物（実施例１１記載の通り）を調製した。粗製生成物をアセトニトリル／水から再結晶化して、標記化合物（５７ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (1 H), 8.71 (1 H), 8.56 (1 H), 8.52 (2 H), 7.37 (4 H), 5.64 (1 H), 4.88 (1 H), 4.53 (2 H), 4.19 (3 H), 3.81 (2 H), 2.91, 2.8 (2 H), 2.42 (3 H), 2.31 (3 H); HPLC 保持時間= 2.24 分; MS (ES+) m/z 512, 514; 元素分析 実測値= 57.59; H, 5.24; N, 13.01.
【０２２０】
実施例２４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１−オキシドピリジン−３−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０２２１】
【化４５】
2005527489.tif 000046
【０２２２】
乾燥ＤＭＦ（５.０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１３５ｍｇ、０.３４２ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−（l−オキシドピリジン−３−イル）エタノール（調製例８６,６９ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８９J、L、０.５１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０分間撹拌した。次いで、溶液を水（２０ｍL)で希釈した。得られた沈殿物を、ろ過によって収集し、収集した固体を真空乾燥して、１０７ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (1 H), 8.56 (1 H), 8.18 (1 H), 7.56 (1 H), 7.36 (4 H), 5.74 (1 H), 5.29 (1 H), 4.53. (1 H), 4.20 (3 H), 3.88 (2 H), 3.17 (1 H), 2.85 (1 H), 2.77 (1 H), 2.48 (3 H), 2.35 (3 H). HRMS C26H27Cl1N4O4S1+H1として 計算値= 527.1520. 実測値 527.1506.
【０２２３】
実施例２５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［ヒドロキシ（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０２２４】
【化４６】
2005527489.tif 000047
【０２２５】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（２２０ｍｇ、０.５５７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルヒドロキシルアミン ヘミシュウ酸塩（Aldrich S６６２００３、２０４ｍｇ、０.８３９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３８９ pL、２.２３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて、１８時間加温した。次いで、溶液を水（７５ｍL)で希釈した。得られた沈殿物を、ろ過によって収集し、収集した固体を真空乾燥した。アセトニトリルから３回再結晶化して、標記化合物（４１ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (1 H), 8.58 (1 H), 8.33 (1 H), 7.36 (8 H), 7.23 (1 H), 5.09 (1 H), 4.84 (1 H), 4.53 (2 H), 4.20 (3 H), 4.05 (2 H), 2.96 (1 H), 2.82 (1 H), 2.48 (3 H).
【０２２６】
実施例２６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド．
【０２２７】
【化４７】
2005527489.tif 000048
【０２２８】
乾燥ＤＭＦ（４.０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（７５ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ）、α−２−ヒドロキシエチルアミノメチル−ベンジルアルコール（Bulletin of the Chemical Society of Japan、５６（ｌ）、２１２−１８；１９８３）（５１ｍｇ、０. ２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０ μL、０.２９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて、１８時間加温した。次いで、溶液を水（２０ｍL)で希釈した。得られた沈殿物をろ過によって収集し、収集した固体を６０℃にて真空乾燥して、標記化合物（９２ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (1 H), 8.57 (1 H), 7.31 (9 H), 5.17 (1 H), 4.74 (1 H), 4.54 (2 H), 4.46 (1 H), 4.20 (3 H), 4.00 (2 H), 3.47(2 H), 2.74 (2 H), 2.67 (2 H), 2.46 (3 H). 元素分析 C28H30Cl1N3O4S1として 計算値 C: 62.27; H: 5.60; N: 7.78. 実測値: C: 62.05; H: 5.68; N: 7.74. HR MS C28H30Cl1N3O4Sl+H1として 計算値= 540.1724. 実測値 540.1744.
【０２２９】
調製例１３．１−（１、４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２−（メチルアミノ）エタノール.
塩化ナトリウム／氷浴内で冷却した４５mLのメタノール中の６−クロロアセチル−１,４−ベンゾジオキサン（Aldrich、５３２５８−４,３. ０３ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）のスラリーに、１０ｍLの水内で、温度を５℃以下に保持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（８５５ｍｇ、２２.６ｍｍｏｌ）の溶液を、分割添加した。混合物を、薄層クロマトグラフィーによって出発物質の完全消費が観察されるまで、撹拌した。次いで、混合物に、７ｍLの濃縮HClを、０．５ｍLごとに添加した。混合物は濁りはじめ、７５ｍLの飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を、酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、２．９６ｇのハロヒドリン中間体を得た。再密封可能な管に、ハロヒドリン中間体（２.２６ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（メタノール中の２Mの５２ｍL)およびヨウ化ナトリウム（１８８ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）と組合せ、管を密閉した。混合物を、６０℃にて、遮断物の後ろで、２４時間加温し、次いで、粗末な油になるまで濃縮した。油を、Biotage カラム（４０ M、DCM: MeＯＨ: ＮＨ４０H；９４:５:ｌで溶離する）上のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（６２０ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (4 H), 5.13 (1 H), 4.20 (5 H), 2.51 (2H under DMSO), 2.28 (3 H). OAMS (ES+, m/z) C11H15N1O3+H1として 計算値: 210. 実測値: 210.
【０２３０】
実施例２７．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（２、３−ジヒドロ−１、４ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０２３１】
【化４８】
2005527489.tif 000049
【０２３２】
乾燥ＤＭＦ（５.５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５３ｍｍｏｌ）、１−（１、４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例１３,７９ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（６６μL、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて、１８時間撹拌した。次いで、溶液を水（２０ｍL)で希釈した。得られた沈殿物を、ろ過によって収集し、収集した固体を６０℃にて真空乾燥して、標記化合物（１０５ｍｇ）を灰色がかった白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (1 H), 8.75 (1 H), 7.38 (4 H), 6.78 (3 H), 5.03 (1 H), 4.65 (1 H), 4,54 (2 H), 4.20 (7H), 3.81 (2 H), 2.57 (2 H), 2.47(3 H), 2.31 (3 H). HR MS C29H30Cl1N3O5S1+H1として 計算値= 568.1673. 実測値 568.1671.
【０２３３】
調製例１４．６−（１−（２−メチルアミノ）エタノール）−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン.
塩化ナトリウム／氷浴中で冷却した５０ mLのメタノール中の６−（クロロアセチル）−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Aldrich、４７５４８−３,２. ５７ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）のスラリーに、１０ mLの水中の水素化ホウ素ナトリウム（６４８ｍｇ、１７.１ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を５℃以下に保持しながら、分割添加した。混合物を、HPLCによって出発物質の完全消費が観察されるまで、撹拌した。次いで、混合物に、５ｍLの濃縮HCｌを１．０ｍLごとに添加した。混合物は濁りはじめ、１２５ｍLの飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、組合せた有機層を乾燥（MgSO4）させ、濃縮して、２．７７ｇのハロヒドリン中間体を得た。再密閉可能な管で、全てのハロヒドリン中間体をメチルアミン（５０mLの２Mのメタノール）と組合せ、管を密閉した。混合物を、遮断物の後ろで、６０℃にて、２４時間加温し、次いで、暗茶色油になるまで濃縮した。油をBiotage カラム（４０M）上でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（８７０ｍｇ）を褐色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (3 H), 4.53 (3 H), 2.55 (2 H), 2.308 (3 H). OAMS (ES+, m/z) C11H14N2O3+H1として 計算値: 223. 実測値: 223.
【０２３４】
実施例２８．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−６−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０２３５】
【化４９】
2005527489.tif 000050
【０２３６】
乾燥ＤＭＦ（５.０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４、７ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１０２ｍｇ、０.２５８ｍｍｏｌ）、６−（１−（２−メチルアミノ）エタノール）−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（調製例１４,８９ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（６８μL、０.３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて、１８時間撹拌した。次いで、溶液を水（２０ｍL)で希釈した。得られた沈殿物を、ろ過によって収集すると、結果として粘着性の残留物を得た。残留物をメタノールおよびジクロロメタン中に吸収させ、次いで、褐色の固体になるまで再濃縮した。次いで、固体を、シリカ上で放射状クロマトグラフィーして、標記化合物を泡沫状の固体（８４ｍｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (1 H), 10.40 (1 H), 8.56 (1 H), 7.38 (4 H), 6.85 (3 H), 5.15 (1 H), 4.67 (1 H), 4.54 (4 H), 4.20 (3 H), 3.80 (2 H), 2.57 (2 H), 2.46 (3 H), 2.33 (3 H). HR MS C29H29Cl1N4O5S1+H1として 計算値= 581.1625. 実測値 581.1619.
【０２３７】
実施例２９−５１．実施例２９ないし５１の複数の類似した合成の一般的手順．
蓋をした８ｍＬのバイアルにおいて、ＤＭＦ中の０.０２ｍｍｏｌの選択アミン（表３記載のごとく入手）、１.０ mLの０.０３７ Mの Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドの溶液の混合物、および２０ｕＬ（０．１１５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、オービタル攪拌器のJ−chem加熱ブロックを用いて、一晩、６０℃まで加温した。次いで、反応混合物を８４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）トリスアミン樹脂（Argonaut、&num；８００２３０,３. ５８ｍｍｏｌ／g）／ウェルであらかじめ負荷したRobbinsブロックに移し、６０℃まで一晩加熱した。次いで、ブロックのウェルは、個々の２ｍLの管にろ過した。内容物を分析し、減圧下で濃縮して、標記化合物を非結晶の固体（表２）として得た。HPLC  Rtは、次の条件下におけるHPLC滞留時間である：器具：Hewlett Packard HP１１００；カラム : Zorbax SＢ−C１８（４.６×７５ mm、３.５ ミクロン）；検知器: UV＠２１０ nｍ、２５４ nm；流速: ２.０ mL／分；Method hydro２ :グラジエント: ２５: ７５ ないし ９０: １０ アセトニトリル : ０.０７% 水性H３PO４４.５分間以上；次いで、９０: １０ アセトニトリル: ０.０７% 水性H３PO４１.５ 分間。
【０２３８】
【表１】
2005527489.tif 000051
【０２３９】
【表２】
2005527489.tif 000052
【０２４０】
【表３】
2005527489.tif 000053
【０２４１】
【表４】
2005527489.tif 000054
【０２４２】
【表５】
2005527489.tif 000055
【０２４３】
【表６】
2005527489.tif 000056
【０２４４】
【表７】
2005527489.tif 000057
【０２４５】
【表８】
2005527489.tif 000058
【０２４６】
【表９】
2005527489.tif 000059
【０２４７】
【表１０】
2005527489.tif 000060
【０２４８】
【表１１】
2005527489.tif 000061
【０２４９】
【表１２】
2005527489.tif 000062
【０２５０】
実施例２９ないし５１の調製用の出発アミンは、商業的に入手可能、文献で知られている、あるいは、文献記載のものに類似した手順を用いて入手可能な出発物質から調製することができる。
【０２５１】
調製例１５．Ｎ−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
１.２８ mL（１１.２ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンジルアミン中の１４０ mg（０.５２ｍｍｏｌ）の７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの懸濁液を、８０℃まで２４時間加温した。次いで、混合物を室温まで冷却し、１０ｍLの１N  HCｌを添加し、次いで、冷蔵庫内で３時間冷却した。次いで、得られた混合物をろ過し、得られた固体を１NのHCｌで、何度か洗浄し（５０ｍLの全体容量）、一晩、６０℃にて、真空乾燥器中で乾燥させ、１５４ｍｇの標記化合物を褐色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (1 H), 10.45 (1 H), 8.52 (1 H), 7.38 (2 H), 7.17 (2 H), 4.72 (2 H), 4.52 (2 H), 2.27 (3 H); MS (ES) C17H15FN2O3Sとして 計算値 346; 実測値 345 m/z (ES-), 347 m/z (ES+). HPLC 保持時間= 2.48 分.
【０２５２】
調製例１６．Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
５０mLの無水ＤＭＦ中の３.３４ g（９.６４ｍｍｏｌ）のＮ−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドおよび１.９９ g（１４.４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムのスラリーに、０.８９ mL（１４.３ｍｍｏｌ）のヨードメタンを添加した。混合物を室温にて撹拌した。４０分後、スラリーは、濃厚スラリーになり、撹拌を止めた。無水DMFをさらに３０ｍL添加し、濃厚スラリーを室温にて、一晩撹拌した。次いで、１５０ｍLの水をスラリーに添加し、固体を真空ろ過によって収集し、６０℃にて真空乾燥器で乾燥させ、３．３０ｇの標記化合物を褐色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (1 H), 8.59 (1 H), 7.37 (2 H), 7.16 (2 H), 5.91 (1 H), 4.72 (2 H), 4.52 (2 H), 4.21 (3 H), 2.47 (3 H). HRMS C18H17FN2O3S+H1として 計算値 361.1022; 実測値 361.1037; HPLC 保持時間= 2.60 分.
【０２５３】
調製例１７．Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
２００mLの０℃無水ＤＭＦ中の３.３ g（９.２ｍｍｏｌ）のＮ−（４−フルオロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドのスラリーに、３.０ mL（２２.７ｍｍｏｌ）の２,４,６−コリジンおよび０.７５ g（６.１４ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを添加した。この混合物に、１.８ mL（２３.３ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを、０．９ｍLを２分割量を添加した。混合物を、一晩撹拌して、ゆっくりと室温まで加温させた。１９時間後、均一な暗茶色混合物を、１．０ｍLの水に注いだ。得られたスラリーを、室温にて、２時間撹拌した。次いで、固体を真空ろ過によって収集し、さらなる水で洗浄し、週末にわたり、６０℃にて、真空乾燥器中で乾燥させた。これにより、２．９１ｇの標記化合物を褐色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (H), 8.65 (1 H), 7.36 (2 H), 7.16 (2 H), 5.12 (2 H), 4.52 (2 H), 4.24 (3 H), 2.60 (3 H). MS (ES) C18H16ClFN2O2Sとして 計算値 378; 実測値 377 m/z (ES-), 379 m/z (ES+). HPLC 保持時間= 3.51 分.
【０２５４】
実施例５２．Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０２５５】
【化５０】
2005527489.tif 000063
【０２５６】
乾燥ＤＭＦ（５.５ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１０４ｍｇ、０.２７５ｍｍｏｌ）,（１R）−２−（メチルアミノ）−１−ピラジン−２−イルエタノール（調製例８０,６５ｍｇ、０.０. ４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７２μL、０.０. ４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１７時間撹拌した。次いで、溶液を水（２０ｍL)で希釈した。得られた沈殿物をろ過によって収集し、収集した固体を真空乾燥させ、白色固体を得た。アセトニトリル（２０ｍＬ、加温しながら溶解し、次いで、室温まで冷却した）から再結晶化しようとすると、ろ液を濃縮する際に、標記化合物（３１ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (1 H), 8.71 (1 H), 8.56 (1 H), 8.52 (2 H), 7.37 (2 H), 7.16 (2 H), 5.65 (1 H), 4.88 (1 H), 4.52 (2 H), 4.18 (3 H), 3.80 (2 H), 2.92 (1 H), 2.81 (1 H), 2.42 (3 H), 2.31 (3 H). HRMS C25H26F1N5O3S1+H1として 計算値= 496.1818. 実測値 496.1831.
【０２５７】
実施例５３−６９．実施例５３ないし６９の複数の類似した合成の一般的手順．
蓋をした８ｍLバイアルにおいて、ＤＭＦ中の０.２５−０. ４０ｍｍｏｌの選択性アミン（本明細書中の関連する実施例記載通りに調製した）、３.０ mLの０.０５M Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（調製例１７）の溶液の混合物および２５０ uL（１.４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、オービタル攪拌器のJ−chem加熱ブロックを用いて、一晩、６０℃まで加温した。次いで、反応混合物を２０ｍLの水に注ぎ、形成された固体を真空ろ過によって袖手し、一晩、真空乾燥器内で、６０℃にて乾燥させた。実施例は表４に示されている。HPLC  Rtは、実施例２９−５１の手順において定義されている。
【０２５８】
【表１３】
2005527489.tif 000064
【０２５９】
【表１４】
2005527489.tif 000065
【０２６０】
【表１５】
2005527489.tif 000066
【０２６１】
【表１６】
2005527489.tif 000067
【０２６２】
【表１７】
2005527489.tif 000068
【０２６３】
【表１８】
2005527489.tif 000069
【０２６４】
【表１９】
2005527489.tif 000070
【０２６５】
【表２０】
2005527489.tif 000071
【０２６６】
【表２１】
2005527489.tif 000072
【０２６７】
実施例７０．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０２６８】
【化５１】
2005527489.tif 000073
【０２６９】
実施例２記載の手順によって、２−アミノ−１−フェニルエタノール（Aldrich）から調製した。再結晶化によって、３５ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1 H), 8.57 (1 H), 7.2-7.4 (9 H), 5.39 (1 H), 4.71 (1 H), 4.53 (2 H), 4.21 (3 H), 4.01, 3.96 (2 H), 2.72 (2 H), 2.51 (3 H); 元素分析 実測値: C, 61.52; H, 5.39; N, 8.22; MS (ESI+) C26H26ClN3O3Sとして m/z 496, 498 (M+H)+.
【０２７０】
実施例７１．２−（｛［（１S）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０２７１】
【化５２】
2005527489.tif 000074
【０２７２】
実施例２記載の手順によって、（２S）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（Aldrich）から調製した。再結晶化によって、５６ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (1 H), 8.56 (1 H), 7.39, 7.34 (4 H), 7.15-7.3 (5 H), 4.63 (1 H), 4.53 (2 H), 4.19 (3 H), 4.02, 3.91 (2 H), 3.36 (2 H), 2.78 (1 H), 2.71 (2 H), 2.44 (3 H); 元素分析 実測値: C, 60.51; H, 5.49; N, 7.99; MS (ESI+) C27H28ClN3O3Sとして m/z 510, 512 (M+H)+.
調製例１８． ３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
オーバーヘッド攪拌器およびアルゴンインレットを装着した５００ｍLの三首フラスコに、２１.９gの７−ヒドロキシ−３−メチルチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび１５０mLのＤＭＦを投入した。２５．５ｇの粉状炭酸カリウムが分割添加される間、混合物を撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。ヨードメタン（１５ｍL)を、４５分間にわたり、滴下し、混合物を勢いよく撹拌し、浴の氷が溶けるように、ゆっくりと加温した。次の日、混合物を全体容量の８００ｍｌまでゆっくりと水で希釈し、得られた固体をろ過し、水でよく洗浄し、真空下で乾燥させて、１７．２ｇの標記化合物を、茶色結晶固体として得た。CH2Cｌ２中の２ないし４％のMeOHを用いて、１２．２ｇのフラッシュクロマトグラフィーによって、１１．４３ｇの褐色固体を得た。
物理的性質は以下の通りである：1H NMR (CDCl3+CD3OD) δ 1.40, 2.64, 4.14, 4.37, 7.39, 8.28 ppm. TLC Rf 0.26 (CH2Cl2中の5% MeOH).
【０２７３】
調製例１９．３−（ブロモメチル）−４−メチル−７−オキソ−４、７ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル.
５.０ｇの３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび４.８gのNBSの溶液を、５００ｍLの丸底フラスコ内の２００ｍLのジクロロエタンの加熱の助けを借りて調製した。フラスコに、効率的な還流濃縮器をかぶせて、約３”の距離にてタングストン太陽ランプで照射した。２．５時間後、溶液を冷却し、水性ＮａＯＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。CH2Cl2中の３％のMeOHを用いるシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、５．８ｇのクリーム色の固体を得た。これをエーテルで倍散し、真空中で乾燥させ、５．３４ｇの標記化合物を、灰色がかった白色固体として得た。
物理的性質は以下の通りである：1H NMR (CDCl3) δ 1.40, 4.29, 4.38, 4.77, 7.71, 8.25 ppm. TLC Rf 0.18 (CH2Cl2中の5% MeOH ).
【０２７４】
調製例２０．Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
１５ｍLの乾燥THF中の２．０ｍLの２−メトキシエタノールの冷（−７８℃）撹拌溶液に、アルゴン下で、３．９ｍLのブチルリチウム（ヘキサン中の２．５M)を添加した。溶液を短時間、雰囲気温度まで加温し、次いで、−７８℃まで再冷却し、１０ mLの乾燥ＤＭＦ中の２.６７gの３−（ブロモメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル溶液を、カニューレを介して添加した。混合物を室温まで加温させ、透明アンバー色の溶液を得た。３０分後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および希釈ＨＣｌ間で分配し、水性相を、ＣＨ２Ｃｌ２の３度のさらなる分割量で抽出した。組合せた有機相を、乾燥（Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。CH2Cｌ２中の５％のMeOHを用いるシリカ上の残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、２．５９ｇの中間体混合エステルを、黄色固体として得た。この生成物および５．８ｇのｐ−クロロベンジルアミンの混合物を、１８時間、１５０℃にて加温し、次いで、冷却し、４０ｍLの１N  HCｌでよく撹拌した。固体をろ過し、水でよく洗浄し、真空中で乾燥させた。CH2Cｌ２中の２％MeOHを用いるシリカ上の固体のフラッシュクロマトグラフィーによって、２．４７ｇの白色固体を得た。EtOAｃ（１６０ｍｌ）からの再結晶化によって、２．３１ｇのアミド標記化合物を小白色針状物質として得た。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 158-159℃. 1H NMR (CDCl3) δ 3.36, 3.56, 3.65, 4.25, 4.62, 4.74, 7.29, 7.71, 8.58, 10.41 ppm. TLC Rf 0. 30 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 3046, 1656, 1601, 1551, 1525, 1511, 1491, 1218, 1099, 1092, 1080, 1055, 820, 809, 799 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 421.2; HRMS (FAB) 421.0996; 元素分析 実測値: C, 57.12; H, 5.11; N, 6.62.
【０２７５】
調製例２１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ホルミル−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
２１０mgのＮ−（４−クロロベンジル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドおよび５.０mLの乾燥THFの混合物を、アルゴン下で沸騰するまで加熱し、固体を溶解し、次いで、−７８℃まで冷却する。この混合物に、０．３５ｍLのジイソプロピルアミンおよび４．０ｍLのTHF中の０．８０ｍLの２．５M（ヘキサン中）ブチルリチウムから通常の方法で調整したTHF中のLDA溶液をカニューレ処置する。得られた深青色の混合物を−７８℃にて、１５分間撹拌し、次いで、０．２５ｍLの乾燥DMFを添加し、混合物を雰囲気温度まで加温させる。次いで、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および希釈したＨＣｌ間で分配し、有機層を乾燥（Na2SO4)させ、減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中の２％MeOHを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、１４６ｍｇの標記化合物をオレンジ色の固体として得る。ＥｔＯＡｃからの試料を再結晶化して、分析用試料を白色固体として得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 152-153℃. 1H NMR (CDCl3) δ 3.37, 3.57, 3.73, 4.30, 4.61, 5.14, 7.29, 8.66, 10.18, 10.29 ppm. TLC Rf 0.24 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 1675, 1646, 1596, 1569, 1545, 1517, 1493, 1443, 1320, 1221, 1205, 1195, 1126, 1088, 798 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 449.2; HRMS (FAB) 449.0933; 元素分析 実測値: C, 56.13; H, 4.64; N, 6.18.
【０２７６】
調製例２２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６カルボキシアミド.
２０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の１.０５ｇのＮ−（４−クロロベンジル）−２−ホルミル−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドの冷（０℃）撹拌溶液に、０.６７mLの酢酸および１.５ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加する。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および水性NaHCO3間で分配する。有機層を乾燥（Na2SO4)させ、減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５ないし４％MeOHを用いるシリカ上の残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、１．０８ｇ（１００％）の標記化合物を黄色結晶固体として得る。アセトニトリルからの再結晶化によって、白色
スパース（spars)を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 167.0-168.5℃. 1H NMR (CDCl3+CD3OD) δ 3.36, 3.55, 3.62, 4.24, 4.61, 4.86, 7.32, 8.42, 10.50 ppm. TLC Rf 0.21 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 3305, 1644, 1595, 1555, 1531, 1507, 1351, 1215, 1133, 1113, 1097, 1063, 1056, 853, 800 cm-1; OAMS  支持イオン: ESI+ 451.2; HRMS (FAB) 451.1098; 元素分析 実測値: C, 55.86; H, 5.12; N, 6.23.
【０２７７】
調製例２３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
１１mLの乾燥ＤＭＦ中の９３２mgのＮ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドおよび１.１mLの２，４，６−コリジンの冷（０℃）撹拌溶液に、０.３２mLの塩化メタンスルホニルを添加する。反応温度を、浴中の氷が溶解するごとく、ゆっくりと雰囲気温度まで上昇させる。次の日、反応混合物を容量１２０ｍｌまで水で希釈し、１５ｍLの１N  HClを添加する。得られた固体をろ過し、水でよく洗浄し、真空中で乾燥させ、８９０ｍｇの塩化物を茶色固体として得る。
物理的性質は以下の通りである：
1H NMR (CDCl3) δ 3.38, 3.57, 3.71, 4.26, 4.62, 4.77, 4.85, 7.29, 8.58, 10.33 ppm. IR (拡散反射) 3053, 2931, 1654, 1600, 1554, 1513, 1491, 1353, 1220, 1133, 1101, 1092, 796, 731, 685 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 469.1; HRMS (FAB) 469.0732; 元素分析 実測値: C, 53.30; H, 4.68; N, 5.84.
【０２７８】
実施例７２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０２７９】
【化５３】
2005527489.tif 000075
【０２８０】
１.５mLのＤＭＦ中の１１１mgのＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド、５４mgの２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール（Arch. Pharm.（１９６ｌ）、２９４,４５３）、および６２μLのジイソプロピルエチルアミンの混合物を、５０℃にて、１８時間加温し、次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水間で分配する。有機層を水およびブラインの２つのさらなる一部で洗浄し、乾燥（Na2SO4)させ、減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中の５％MeOHを用いるシリカ上の残留物をフラッシュクロマトグラフィーして、１２８ｍｇの標記化合物を白色気泡として得る。ＥｔＯＡｃからの試料を再結晶化して、白色結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 129-132℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.49, 2.62, 2.69, 3.36, 3.56, 3.69, 3.85, 3.85, 4.01, 4.24, 4.62, 4.68, 4.81, 7.3, 7.70, 8.52, 8.53, 8.56, 10.43 ppm. TLC Rf 0.36 (CH2Cl2中の10% MeOH). IR (拡散反射) 2893, 1645, 1596, 1569, 1542, 1523, 1489, 1428, 1352, 1344, 1215, 1132, 1088, 800, 717 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 585.0; HRMS (FAB) 585.1946; 元素分析 実測値: C,59.24; H, 5.73; N, 9.51.
【０２８１】
実施例７３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０２８２】
【化５４】
2005527489.tif 000076
【０２８３】
実施例７２の調製用の手順に従い調製する。ＣＨ２Ｃｌ２中の２％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、引き続いてＥｔＯＡｃから再結晶化して、白色粒状の結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 135-138℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.46, 2.63, 2.69, 3.36, 3.55, 3.66, 3.79, 3.83, 3.98, 4.23, 4.62, 4.66, 4.76, 6.80, 6.91, 7.24, 7.30, 8.51, 10.45 ppm. TLC Rf 0.29 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 1655, 1648, 1639, 1598, 1542, 1534, 1522, 1518, 1508, 1502, 1491, 1487, 1214, 1092, 804 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 614.2; HRMS (FAB) 614.2111; 元素分析 実測値: C, 60.47; H, 5.95; N, 6.83.
【０２８４】
実施例７４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０２８５】
【化５５】
2005527489.tif 000077
【０２８６】
実施例７２の調製用の手順に従い調製する。ＣＨ２Ｃｌ２中の２％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、引き続いてＥｔＯＡｃから再結晶化して、白色結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 146-147℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.42, 2.74, 2.99, 3.36, 3.55, 3.65, 3.67, 3.83, 3.97, 4.22, 4.61, 4.69, 4.81, 6.29, 6.33, 7.30, 7.36, 8.50, 10.45 ppm. TLC Rf 0.30 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 1654, 1648, 1642, 1596, 1542, 1534, 1522, 1518, 1513, 1508, 1502, 1488, 1215, 1093, 801 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 575.1; HRMS (FAB) 574.1799; 元素分析 実測値: C, 58.48; H, 5.56; N, 7.26.
【０２８７】
実施例７５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０２８８】
【化５６】
2005527489.tif 000078
【０２８９】
実施例７２の調製用の手順に従い調製する。ＣＨ２Ｃｌ２中の３％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、引き続いてＥｔＯＡｃから再結晶化して、白色粒状の結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 167-169℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.48, 2.84, 2.98, 3.35, 3.53, 3.56, 3.63, 3.83, 3.97, 4.17, 4.63, 5.14, 7.04, 7.14, 7.30, 7.59, 8.48, 8.50, 10.47 ppm. TLC Rf 0.16 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 3224, 1645, 1599, 1544, 1526, 1516, 1492, 1133, 1104, 1087, 800, 743, 736, 713, 706 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 623.3; HRMS (FAB) 623.2087; 元素分析 実測値: C, 61.35;H, 5.68; N, 8.97.
【０２９０】
実施例７６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０２９１】
【化５７】
2005527489.tif 000079
【０２９２】
実施例７２の調製用の手順に従い調製する。ＣＨ２Ｃｌ２中の４ないし５％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、引き続いてＥｔＯＡｃから再結晶化して、白色粒状の結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 150.5-152.0℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.47, 2.76, 2.91, 3.36, 3.55, 3.67, 3.87, 4.02, 4.15, 4.24, 4.62, 4.68, 4.89, 7.20, 7.30, 7.49, 7.70, 8.52, 8.533, 10.46 ppm. TLC Rf 0.14 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 2888, 1645, 1594, 1542, 1520, 1487, 1351, 1343, 1214, 1132, 1105, 1093, 1082, 802, 770 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 585.1; HRMS (FAB) 585.1961; 元素分析 実測値: C, 59.54; H, 5.72; N, 9.59.
【０２９３】
実施例７７．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０２９４】
【化５８】
2005527489.tif 000080
【０２９５】
実施例７２の調製用の手順に従い調製する。ＣＨ２Ｃｌ２中の５％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、引き続いてＥｔＯＡｃから再結晶化して、白色粒状の結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 146.5-147.5℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.42, 3.01, 3.11, 3.36, 3.55, 3.66, 3.91, 4.11, 4.23, 4.32, 4.61, 4.70, 5.05, 7.30, 8.51, 8.74, 8.75, 10.47 ppm. TLC Rf 0.13 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 1645, 1597, 1568, 1542, 1520, 1487, 1428, 1423, 1352, 1346, 1213, 1130, 1105, 1092, 800 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 586.3; HRMS (FAB) 586.1890; 元素分析 実測値: C, 57.41; H, 5.57; N, 11.94.
【０２９６】
実施例７８．２−｛［［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０２９７】
【化５９】
2005527489.tif 000081
【０２９８】
実施例７２の調製用の手順に従い、１００％の収率で調製する。ＣＨ２Ｃｌ２中の４％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、引き続いてＥｔＯＡｃから再結晶化して、白色粒状の結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 128.5-131.0℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.45, 2.60, 2.67, 3.35, 3.55, 3.58, 3.66, 3.67, 3.82, 3.96, 4.23, 4.62, 4.67, 4.68, 6.57, 6.69, 7.09, 7.30, 8.52, 10.46 ppm. TLC Rf 0.13 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 1653, 1644, 1596, 1542, 1523, 1511, 1490, 1458, 1353, 1345, 1214, 1132, 1088, 799, 699 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 599.3; HRMS (FAB) 599.2122; 元素分析 実測値: C, 59.99; H, 6.19; N, 9.21.
【０２９９】
実施例７９．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０３００】
【化６０】
2005527489.tif 000082
【０３０１】
実施例７２の調製用の手順に従い調製する。ＣＨ２Ｃｌ２中の３％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって、黄色の半固体を得る。
物理的性質は以下の通りである：
1H NMR(CDCl3) δ 2.45, 2.61, 2.67, 3.35, 3.39, 3.56, 3.65, 3.71, 3.83, 3.98, 4.12, 4.23, 4.62, 4.66, 4.75, 6.81, 6.90, 6.94, 7.22, 7.30, 8.51, 10.45 ppm. TLC Rf 0.17 (CH2Cl2中の5% MeOH). OAMS 支持イオン: ESI+ 599.3.
【０３０２】
実施例８０．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０３０３】
【化６１】
2005527489.tif 000083
【０３０４】
実施例７２の調製用の手順に従い調製する。ＣＨ２Ｃｌ２中の２％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、引き続いてＥｔＯＡｃから再結晶化して、白色結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 163-164℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.46, 2.75, 3.36, 3.56, 3.68, 3.86, 3.97, 4.22, 4.23, 4.61, 4.64, 5.00, 6.93, 7.30, 7.48, 8.48, 10.41 ppm. TLC Rf 0.29 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 2217, 1655, 1599, 1545, 1525, 1491, 1456, 1352, 1216, 1133, 1090, 1038, 1015, 811, 797 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 615.2; HRMS (FAB) 615.1525; 元素分析 実測値: C, 56.47; H, 5.15; N, 9.04.
【０３０５】
調製例２４．３−［（アリルオキシ）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
１２ｍLの乾燥THF中の０．８２ｍLのアルキルアルコールの冷（０℃）撹拌溶液に、ヘキサン中の２．１ｍLのブチルリチウムの２．５M溶液を添加する。溶液を５分間撹拌し、次いで、カニューレを介して、８ｍLの乾燥DMF中の１．２５ｇの３−（ブロモメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（調製例１９）の冷（０℃）撹拌混合物に添加する。得られた溶液を０℃にて２０分間添加し、次いで希釈したＨＣｌでクエンチする。水性仕上げ処置（EtOAｃ／希釈したHCl）に引き続いて、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって、エチルおよびアリルエステル（８７３ｍｇ）の混合物を得る。１６５ｍｇの混合エステルおよび５８０ｍｇのｐ−クロロベンジルアミンの混合物を、１２０℃にて、１８時間加熱し、次いで冷却し、エーテルで希釈する。得られた固体をろ過し、エーテルでよく洗浄し、真空中で乾燥させる。ＣＨ２Ｃｌ２中の２％MeOHを用いるシリカ上の固体のフラッシュクロマトグラフィーによって、９９２ｍｇの標記化合物を薄黄色固体として得る。ＥｔＯＡｃから再結晶化して、輝く黄色プリズムを得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 156-158℃. 1H NMR (CDCl3) δ 4.04, 4.23, 4.62, 4.68, 5.28, 5.90, 7.30, 7.69, 8.57, 10.41 ppm. TLC Rf 0.39 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 3055, 1655, 1603, 1545, 1509, 1484, 1091, 1084, 997, 932, 852, 797, 713, 659, 652 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 403.3; HRMS (FAB) 403.0873; 元素分析 実測値: C, 59.43; H, 4.81; N, 6.96.
【０３０６】
調製例２５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
４０ｍLの乾燥THF中の５．７ｍLの２−（トリメチルシリル）エタノールの冷（−７８℃）撹拌溶液に、ブチルリチウムの２．５Mヘキサン溶液を１４．４ｍL滴下する。溶液を１０分間−７８℃で撹拌し、次いで１５ｍLの乾燥DMFを添加し、引き続いて、２．６４ｇの３−（ブロモメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（調製例１９）を添加する。混合物を０℃まで加温させ、その温度で１０分間撹拌し、次いで、５０ｍLの１N  ＨＣｌに入れてクエンチする。水性仕上げ処置（EtOAｃ／希釈したHCl）および減圧下での溶媒の除去によって、混合エステルを、蝋様の黄色固体として得る。この物質を、１２０℃にて、１８時間、５．７ｇのｐ−クロロベンジルアミンで加熱する。次いで、反応混合物を冷却し、水性仕上げ処置（CHCl3／希釈したHCl）に伏す。ＣＨ２Ｃｌ２中の３５ないし４０％MeOHを用いる粗製物質のフラッシュクロマトグラフィーによって、２．０３ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得る。EtOAｃ−ヘキサンからの再結晶化によって、白血小板を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 135-136℃. 1H NMR (CDCl3) δ 0.00, 0.96, 3.57, 4.23, 4.61, 4.63, 7.29, 7.68, 8.56, 10.42 ppm. TLC Rf 0.37 (CH2Cl2中の1:1 EtOAc). IR (拡散反射) 3056, 1656, 1603, 1543, 1509, 1487, 1249, 1086, 994, 863, 852, 834, 798, 713, 653 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 463.3; HRMS (FAB) 463.1291; 元素分析 実測値 : C, 56.77; H, 5.99; N, 6.00.
【０３０７】
調製例２６．3-[(アリルオキシ)メチル]-N-(4-クロロベンジル)-2-ホルミル-4-メチル-7-オキソ-4,7-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド.
３０ｍLの乾燥THF中の９２２ｍｇの３−［（アリルオキシ）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドの冷（−７８℃）撹拌溶液に、アルゴン下で、２０ｍLのTHF中の１．３ｍLのジイソプロピルアミンおよび２．７ｍLの２．５M（ヘキサン）ブチルリチウムから通常の方法で調製したLDAのTHF溶液を、カニューレを介して添加する。溶液を、−７８℃にて、１０分間撹拌し、次いで、０．８９ｍLの乾燥DMFを添加し、混合物を０℃まで加温する。１０分後、水性仕上げ処置（CHCl3／希釈したHCl）を行い、引き続いて、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．５％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって、６２０ｍｇの標記化合物を黄色ないしオレンジ色の固体として得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 144-147℃. 1H NMR(CDCl3) δ 4.12, 4.28, 4.61, 5.04, 5.31, 5.92, 7.29, 8.64, 10.17, 10.24 ppm. TLC Rf 0.39 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 1677, 1647, 1595, 1569, 1549, 1545, 1518, 1490, 1442, 1426, 1343, 1206, 1070, 797, 723 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 431.3; HRMS(EI) 430.0744; 元素分析 実測値: C, 58.30; H, 4.34; N, 6.50.
【０３０８】
調製例２７．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ホルミル−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
５０ｍLの乾燥THFの２.０３gのＮ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−３−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドの冷（−７８℃）撹拌混合物に、カニューレを介して、ヘキサン中の２．５ｍLのジイソプロピルアミンおよび５．３ｍLの２．５Mブチルリチウム溶液からの２５ｍLの乾燥THFで通常通り調製したLDA溶液を添加する。得られた深色の溶液を５分間、−７８℃にて撹拌し、次いで、１．７ｍLの乾燥DMFを添加すると、混合物は固化する。混合物を０℃まで加温し、それが液体になると、５０ｍLの１N  HClでクエンチする。水性仕上げ処置（CH2Cl2／希釈したHCl）、引き続いてのＣＨ２Ｃｌ２中の３０ないし４０％EtOAcを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、１．５６ｇの標記化合物を黄色結晶として得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 174-176℃. 1H NMR (CDCl3) δ 0.02, 0.99, 3.66, 4.29, 4.61, 5.01, 7.30, 8.66, 10.19, 10.29 ppm. TLC Rf 0.39 (CH2Cl2中の1:1 EtOAc). IR (拡散反射) 3253, 1664, 1595, 1563, 1526, 1506, 1486, 1441, 1348, 1249, 1218, 1191, 861, 835, 803 cm-1; HRMS (FAB) 491.1231; 元素分析 実測値: C, 56.15; H, 5.55; N, 5.68.
【０３０９】
調製例２８．３−［（アリルオキシ）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
８mLのＣＨ２Ｃｌ２中の３１０mgの３−［（アリルオキシ）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ホルミル−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドの冷（０℃）撹拌溶液に、０.２１mLの酢酸および４６２mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加する。氷浴を除去し、得られた溶液を室温にて、２．５時間撹拌させる。水性仕上げ処置（CH2Cl2/水性NaHCO3）、引き続いてのＣＨ２Ｃｌ２中の３％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって、２８６ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得る。アセトニトリルからの再結晶化によって、薄褐色の針状物を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 184-185℃. 1H NMR (CDCl3+CD3OD) δ 4.01, 4.24, 4.55, 4.60, 4.85, 5.24-5.34, 5.90, 7.31, 8.42 ppm. TLC Rf O.23 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 3234, 3181, 3058, 1659, 1607, 1555, 1541, 1513, 1494, 1350, 1346, 1068, 1056, 917, 794 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 433.3; HRMS (FAB) 433.0981; 元素分析 実測値: C, 58.20; H, 4.94; N, 6.52.
【０３１０】
調製例２９．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
３２mLのＣＨ２Ｃｌ２中の１.５６gのＮ−（４−クロロベンジル）−２−ホルミル−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドおよび０.９１mLの酢酸の冷（０℃）撹拌溶液に１.７gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加する。氷浴を除去し、反応物を室温にて４時間撹拌させ、次いで、クロロホルムおよび水性ＮａＨＣＯ３間で分配する。有機層を乾燥（Na2SO4)させ、減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の２％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに伏して、１．５３ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得る。アセトニトリルからの再結晶化によって、白血小板を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 193-194℃. 1H NMR (CDCl3) δ 0.00, 0.88, 3.37, 4.14, 4.27, 4.59, 4.63, 4.72, 7.37, 8.01, 10.52 ppm. TLC Rf 0.31 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 2953, 1645, 1601, 1550, 1545, 1531, 1526, 1512, 1486, 1350, 1249, 1207, 1066, 835, 802 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 493.3; HRMS (FAB) 493.1397; 元素分析 実測値: C, 55.92; H, 5.94; N, 5.59.
【０３１１】
調製例３０．３−［（アリルオキシ）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
５mLの乾燥ＤＭＦ中の４３６mgの３−［（アリルオキシ）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドおよび０.５３mLの２，４，６−コリジンの冷（０℃）撹拌溶液に０.２０mLの塩化メタンスルホニルを添加する。氷浴を除去し、混合物を室温にて１８時間撹拌し、次いで、容量５０ｍｌまで水で希釈する。得られた固体をろ過し、水でよく洗浄し、真空中で乾燥させ、４４１ｍｇの塩化物を褐色固体として得る。
物理的性質は以下の通りである：
1H NMR (CDCl3) δ 4.11, 4.25, 4.62, 4.69, 4.82, 5.32, 5.94, 7.29, 8.58, 10.33 ppm. IR (拡散反射) 3053, 1653, 1600, 1554, 1512, 1491, 1437, 1343, 1221, 1134, 1093, 1077, 1015, 796, 689 cm-1.; HRMS (FAB) 451.0649; 元素分析 実測値: C, 61.21; H, 5.54; N, 9.92.
【０３１２】
調製例３１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
４mLの乾燥ＤＭＦ中の４２６mgのＮ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドおよび０.４６mLの２，４，６−コリジンの冷（０℃）撹拌溶液に、０.１７mLの塩化メタンスルホニルを添加する。氷浴を除去し、混合物を１８時間撹拌させ、次いで、容量２５ｍLまで水でゆっくりと希釈する。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、４２９ｇの標記化合物を茶色固体として得る。
物理的性質は以下の通りである：
1H NMR(CDCl3) δ 0.02, 0.99, 3.64, 4.25, 4.62, 4.65, 4.83, 7.29, 8.58, 10.34 ppm. TLC Rf 0.38 (CH2Cl2中の30% EtOAc).
実施例８１．３−［（アリルオキシ）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０３１３】
【化６２】
2005527489.tif 000084
【０３１４】
標記化合物を、実施例７２の調製用の手順に従い調製する。ＣＨ２Ｃｌ２中の３％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてのＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶化によって、薄褐色の結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 125-127℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.46, 2.75, 2.91, 3.84, 4.00, 4.06, 4.15, 4.21, 4.60, 4.61, 4.89, 5.25-5.35, 5.92, 7.19, 7.29, 7.49, 7.69, 8.51, 8.52, 10.45 ppm. TLC Rf 0.28 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 3055, 1646, 1595, 1569, 1542, 1523, 1489, 1455, 1432, 1405, 1354, 1342, 1215, 1076, 801 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 567.4; HRMS (FAB) 567.1853; 元素分析 実測値: C, 61.21; H, 5.54; N, 9.92.
実施例８２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−３−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０３１５】
【化６３】
2005527489.tif 000085
【０３１６】
標記化合物を、実施例７２の調製用の手順に従い調製する。ＣＨ２Ｃｌ２中の３％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてのＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶化によって、輝く白色結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：Mp 154.0-155.5℃. 1H NMR (CDCl3) δ 0.02, 0.99, 2.50, 2.78, 2.92, 3.60, 3.85, 4.0, 4.03, 4.23, 4.56, 4.62, 4.93, 7.30, 8.48, 8.51, 8.52, 8.81, 10.44 ppm. TLC Rf 0.30 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 2950, 1645, 1598, 1519, 1491, 1474, 1347, 1249, 1220, 1091, 1071, 1014, 861, 836, 801 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 628.3; HRMS (FAB) 628.2189; 元素分析 実測値: C, 57.18; H, 6.17; N, 11.12.
【０３１７】
調製例３２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−３−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
標記化合物を、実施例７２の調製用の手順に従い調製する。ＣＨ２Ｃｌ２中の２％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてのＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶化によって、粒状の黄色結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 152.5-154.5℃. 1H NMR (CDCl3) δ 0.02, 0.99, 2.47, 2.75, 3.59, 3.84, 3.96, 4.21, 4.28, 4.51, 4.61, 5.01, 6.93, 7.30, 7.48, 8.46, 10.42 ppm. TLC Rf 0.40 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 1645, 1597, 1549, 1532, 1509, 1491, 1354, 1343, 1245, 1221, 1086, 957, 841, 799, 723 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 657.3; HRMS (FAB) 657.1777; 元素分析 実測値: C, 56.58; H, 5.78; N, 8.36.
【０３１８】
調製例３３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
標記化合物を、実施例７２の調製用の手順に従い調製する。ＣＨ２Ｃｌ２中の２％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてのＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶化によって、白色針状物を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 149.5-151.5℃. 1H NMR (CDCl3) δ 0.03, 0.99, 2.48, 2.64, 2.71, 3.60, 3.70, 3.80, 3.83, 3.99, 4.24, 4.56, 4.63, 4.77, 6.81, 6.92, 7.30, 8.52, 10.47 ppm. TLC Rf 0.46 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 2950, 1638, 1589, 1532, 1507, 1489, 1456, 1352, 1280, 1248, 1218, 1090, 1078, 837, 805 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 656.3; HRMS (FAB) 656.2396; 元素分析 実測値: C, 60.34; H, 6.22; N, 6.54.
【０３１９】
調製例３４．２−｛［［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
標記化合物を、実施例７２の調製用の手順に従い調製する。１：１ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２中の０ないし２％のMeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてのＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶化によって、白色結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 157-159℃. 1H NMR (CDCl3) δ 0.02, 0.99, 2.48, 2.92, 3.05, 3.58, 3.85, 3.89, 3.97, 4.18, 4.49, 4.53, 4.63, 4.95, 6.69, 7.18-7.35, 7.42, 7.52, 8.48, 10.47 ppm. TLC Rf 0.32 (CH2Cl2中の1:1 EtOAc). IR (拡散反射) 1643, 1596, 1536, 1524, 1509, 1483, 1353, 1249, 1215, 1038, 858, 838, 801, 756, 745 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 666.3; HRMS (FAB) 666.2218; 元素分析 実測値: C, 61.15; H, 6.21; N, 6.26.
【０３２０】
調製例３５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
標記化合物を、実施例７２の調製用の手順に従い調製する。１：１ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２中の０ないし２％のMeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてのＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶化によって、白色結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 110-113℃. 1H NMR (CDCl3) δ 0.02, 0.99, 2.43, 2.74, 2.99, 3.59, 3.82, 3.97, 4.22, 4.56, 4.62, 4.81, 6.29, 6.32, 7.30, 7.36, 8.51, 10.45 ppm. TLC Rf 0.25 (CH2Cl2中の1:1 EtOAc). IR (拡散反射) 2948, 1644, 1596, 1541, 1521, 1491, 1342, 1249, 1216, 1086, 1071, 1015, 860, 838, 800 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 616.3; HRMS (FAB) 616.2065; 元素分析 実測値: C, 58.20; H, 6.29; N, 6.74.
【０３２１】
実施例３６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−キノリン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
標記化合物を、実施例７２の調製用の手順に従い調製する。ＣＨ２Ｃｌ２中の２％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてのＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶化によって、薄黄色結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 163-166℃. 1H NMR (CDCl3) δ 0.02, 0.96, 2.52, 2.88, 3.02, 3.57, 3.93, 4.03, 4.18, 4.51, 4.55, 4.63, 4.69, 5.07, 7.30, 7.53, 7.58, 7.71, 7.82, 8.04, 8.15, 8.51, 10.49 ppm. TLC Rf 0.39 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 1652, 1600, 1549, 1545, 1530, 1527, 1507, 1247, 1215, 1093, 1086, 858, 837, 824, 799 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 677.3; HRMS (FAB) 677.2354; 元素分析 実測値: C, 61.89; H, 6.21; N, 8.12.
【０３２２】
実施例８３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル］−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.  
【０３２３】
【化６４】
2005527489.tif 000086
【０３２４】
５ｍLのMeOH中の１０４ｍｇの３−［（アリルオキシ）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドおよび７５mgの５%Pd／Cの混合物を、撹拌し、蓋をした管内で、３日間、１００℃にて加温し、次いで冷却し、セライトを通してろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の５％MeOHを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、２８ｍｇの標記化合物を薄黄色ガラスとして得る。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶化によて、１８ｍｇの白色固体を得る。
物理的性質は以下の通りである：
1H NMR (CDCl3) δ 2.52, 2.59, 2.65, 3.74, 4.01, 4.32, 4.60, 4.77, 4.84, 4.92, 7.21, 7.28, 7.69, 8.46, 8.55, 10.42 ppm. TLC Rf 0.33 (CH2Cl2中の10% MeOH). IR (拡散反射) 3176, 3053, 3030, 1649, 1599, 1550, 1517, 1488, 1435, 1322, 1216, 999, 798, 765, 747 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 527.4; HRMS (FAB) 527.1536; 元素分析 実測値: C, 58.52; H, 5.35; N, 10.61.
【０３２５】
実施例８４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０３２６】
【化６５】
2005527489.tif 000087
【０３２７】
ＣＨ２Ｃｌ２中の３mLの７５%TFA中の１４４mgのＮ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドの溶液を、室温にて３時間撹拌し、次いで、ＣＨＣｌ３で希釈し、撹拌水性NaHCO3に添加する。水性相を、NaOHの添加によって、pH１０ないし１１に調整し、次いで、ＣＨＣｌ３の６分割量で抽出する。組合せた有機相を乾燥（Na2SO4)させ、減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中の５ないし８％のMeOHを用いるシリカゲル（CHCl3−MeOHを用いるシリカゲルへ予備負荷した化合物）上の残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、１１４ｇの標記化合物を白色固体として得る。沸騰するアセトニトリルで倍散して、白色固体を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 211-213℃. 1H NMR (CDCl3) δ 1.75, 2.48, 2.70, 3.70, 3.98, 4.29, 4.59, 4.75, 4.86, 4.92, 7.28, 8.46, 8.51, 8.68, 10.38 ppm. TLC Rf 0.34 (CH2Cl2中の10% MeOH). IR (拡散反射) 3270, 1654, 1600, 1551, 1520, 1503, 1489, 1406, 1353, 1211, 1083, 1016, 1002, 801, 612 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 528.2; HRMS (FAB) 528.1479; 元素分析 実測値: C, 55.75; H, 4.92; N, 12.93.
【０３２８】
実施例８５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０３２９】
【化６６】
2005527489.tif 000088
【０３３０】
ＣＨＣｌ２中の３mLの７５%TFA中の１７０mgのＮ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドの溶液を、室温にて、４時間撹拌し、次いで、ＣＨＣｌ３で希釈し、撹拌した水性NaHCO3に添加する。水性相を、ＣＨ２Ｃｌ２の４分割量で抽出し、合せた有機相を乾燥（Na2SO4)させ、減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中の５％のMeOHを用いるシリカゲル上の残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、１４６ｍｇの標記化合物を白色固体として得る。アセトニトリルからの再結晶化によって、白色針状物を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 188-190℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.35, 2.59, 2.71, 3.63, 3.82, 4.25, 4.56, 4.6, 4.71, 4.77, 4.99, 6.91, 7.29, 7.45, 8.40, 10.35 ppm. TLC Rf 0.39 (CH2Cl2中の10% MeOH). IR (拡散反射) 2972, 2958, 2934, 2901, 1681, 1497, 1451, 1415, 1397, 1330, 1242, 1135, 1102, 1033, 765 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 557.2; HRMS (FAB) 557.1098; 元素分析 実測値: C, 56.02; H, 4.52; N, 9.98.
【０３３１】
実施例８６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０３３２】
【化６７】
2005527489.tif 000089
【０３３３】
ＣＨ２Ｃｌ２中の３ｍLの７５％TFA中の１５７mgのＮ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドの溶液を、室温にて、４時間撹拌し、次いで、ＣＨＣｌ３で希釈し、撹拌水性ＮａＨＣＯ３に添加する。水性相を、ＣＨ２Ｃｌ２の４分割量で抽出し、合せた有機相を乾燥（Na2SO4)させ、減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中の３ないし６％のMeOHを用いるシリカゲル上の残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、１４０ｍｇの標記化合物を白色固体として得る。アセトニトリルからの再結晶化によって、白色結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 165-168℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.39, 3.41, 2.67, 3.61, 3.75, 3.88, 4.20, 4.57, 4.70, 4.76, 4.82, 6.78, 6.83, 7.21, 7.28, 8.45, 10.39 ppm. TLC Rf 0.40 (CH2Cl2中の10% MeOH). IR (拡散反射) 3082, 3043, 3012, 2980, 2950, 2917, 2887, 2840, 2666, 2560, 1685, 1316, 1265, 923, 747 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 556.3; HRMS (FAB) 556.1674; 元素分析 実測値: C, 60.37; H, 5.53; N, 7.54.
【０３３４】
実施例８７．２−｛［［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０３３５】
【化６８】
2005527489.tif 000090
【０３３６】
ＣＨ２Ｃｌ２中の３ mLの７５% TFA中の１５４mgの２−｛［［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドの溶液を、室温にて、４時間撹拌し、次いで、ＣＨＣｌ３で希釈し、撹拌した水性ＮａＨＣＯ３に添加する。水性相を、ＣＨ２Ｃｌ２の４分割量で抽出し、合せた有機相を乾燥（Na2SO4)させ、減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中の４％のMeOHを用いるシリカゲル上の残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、１０３ｍｇの標記化合物を薄黄色の固体として得る。アセトニトリルからの再結晶化によって、白色針状物を得る。
物理的性質は以下の通りである：
4.79, 4.94, 6.59, 7.17, 7.22, 7.27, 7.35, 7.47, 8.38, 10.38 ppm. TLC Rf 0.18 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 3336, 1651, 1598, 1545, 1521, 1508, 1453, 1360, 1252, 1210, 1088, 1052, 1015, 799, 746 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 566.2; HRMS (FAB) 566.1510; 元素分析 実測値: C, 61.53; H, 4.96; N, 7.42.
【０３３７】
実施例８８．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０３３８】
【化６９】
2005527489.tif 000091
【０３３９】
ＣＨ２Ｃｌ２中の３ｍLの７５％TFA中の１２１mgのＮ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド化合物の溶液を、室温にて、３時間撹拌し、次いで、ＣＨＣｌ３で希釈し、撹拌した水性ＮａＨＣＯ３に添加する。水性相を、ＣＨ２Ｃｌ２の４分割量で抽出し、合せた有機相を乾燥（Na2SO4)させ、減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中の３％のMeOHを用いるシリカゲル上の残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、１９ｍｇの標記化合物を茶色固体を得る。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶化によって、粒状茶色結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
1H NMR (CDCl3) δ 2.40, 2.60, 2.95, 3.67, 3.95, 4.26, 4.61, 4.74, 4.86, 4.86, 6.25, 6.31, 7.29, 7.34, 8.51, 10.41 ppm. TLC Rf 0.15 (CH2Cl2中の5% MeOH). OAMS 支持イオン: ESI+ 516.2.
【０３４０】
実施例８９．Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−キノリン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０３４１】
【化７０】
2005527489.tif 000092
【０３４２】
ＣＨ２Ｃｌ２中の３ｍLの７５％TFA中の１７４ｍｇのＮ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−キノリン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドの溶液を、室温にて、２．５時間撹拌し、次いで、ＣＨＣｌ３で希釈し、撹拌した水性ＮａＨＣＯ３に添加する。水性相を、ＣＨ２Ｃｌ２の４分割量で抽出し、合せた有機相を乾燥（Na2SO4)させ、減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中の３％のMeOHを用いるシリカゲル上の残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、１４６ｍｇの標記化合物を白色固体として得る。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶化によって、白色固体を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 196-198℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.52, 2.64, 2.74, 3.69, 4.00, 4.25, 4.58, 4.72, 4.89, 4.98, 5.31, 7.26, 7.34, 7.52, 7.69, 7.78, 7.97, 8.11, 8.47, 10.40 ppm. TLC Rf 0.21 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 3226, 3194, 3050, 1655, 1600, 1551, 1510, 1486, 1336, 1220, 1098, 1002, 829, 794, 747 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 577.3; HRMS (FAB) 577.1696; 元素分析 実測値: C, 62.29; H, 5.12; N, 9.67.
【０３４３】
調製例３７．３−（アジドメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル.
６mLのＤＭＦ中の１.１４gの３−（ブロモメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（調製例１９）および３３７mgのアジ化ナトリウムの混合物を、３時間、室温にて撹拌し、次いで、容量５０ｍｌまでゆっくりと水で希釈する。得られた固体をろ過し、水でよく洗浄し、真空中で乾燥させ、７５９ｇの標記化合物をクリーム色の固体を得る。アセトニトリルからの試料の再結晶化によって、褐色針状物を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 218℃ (d). 1H NMR (CDCl3+CD3OD) δ 1.40, 4.19, 4.38, 4.62, 7.79, 8.36 ppm. TLC Rf 0.22 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 2113, 1717, 1608, 1579, 1496, 1450, 1426, 1306, 1242, 1215, 1165, 1126, 1089, 1046, 800 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 292.5; HRMS (FAB) 293.0703; 元素分析 実測値: C, 49.43; H, 4.01; N, 17.56.
【０３４４】
調製例３８．３−（アジドメチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
６１０mgの３−（アジドメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび１.８９gのp−クロロベンジルアミンの混合物を、 １２０℃にて、１８時間加温し、次いで冷却し、エーテルで希釈する。得られた固体をろ過し、エーテルでよく洗浄し、真空中で乾燥させて、７８２ｇの褐色固体を得る。固体をシリカゲル上へ吸収させ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％MeOHを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、５９６ｍｇの標記化合物を黄色固体として得る。アセトニトリルからの再結晶化によって、灰色がかった白色の結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 184.5-187.5℃ (d). 1H NMR (CDCl3) δ 4.14, 4.52, 4.61, 7.29, 7.71, 8.54, 10.33 ppm. TLC Rf 0.43 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 2100, 1666, 1601, 1550, 1534, 1516, 1508, 1421, 1411, 1262, 1230, 1213, 1091, 807, 685 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 388.2; HRMS (FAB) 388.0653; 元素分析 実測値: C, 52.95; H, 3.46; N, 17.33.
【０３４５】
調製例３９．３−（アジドメチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ホルミル−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
１００ｍLの乾燥THF中の２．５４ｇの３−（アジドメチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドの冷（−７８℃）撹拌溶液に、５０ｍLのTHF中の３．７ｍLのジイソプロピルアミンおよび８．０ｍLの２．５M(ヘキサン）ブチルリチウムから調製したTHF中のLDAの溶液を、カニューレを介して添加する。混合物を、−７８℃にて、９０分間撹拌し、次いで、２．５ｍLの乾燥DMFを添加し、混合物を０℃まで加温させる。水性仕上げ処置（ＣＨＣｌ３／希釈したＨＣｌ）、引き続いてのＣＨＣｌ２中の２％ＭｅＯＨを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって、１．６１ｇの標記化合物をアンバー色のフォームとして得る。
物理的性質は以下の通りである：
1H NMR (CDCl3) δ 4.23, 4.61, 5.00, 7.30, 8.63, 10.10, 10.15 ppm. TLC Rf 0.30 (CH2Cl2中の5% MeOH). OAMS 支持イオン: ESI+ 416.2.
【０３４６】
調製例４０．３−（アジドメチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
６mLのＣＨ２Ｃｌ２中の２３０mｇの３−（アジドメチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ホルミル−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドの冷（０℃）撹拌溶液に、０．１６ｍLの酢酸および２９６ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加する。氷浴を除去し、溶液を室温にて、２時間撹拌させる。水性仕上げ処置（ＣＨＣｌ３／水性ＮａＨＣＯ３）、引き続いてのＣＨ２Ｃｌ２中の３％のMeOHを用いるシリカゲル上の残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、１５０ｍｇの標記化合物を白色固体として得る。アセトニトリルからの再結晶化によって、灰色がかった白色の結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 215℃ (d). 1H NMR (CDCl3+CD3OD) δ 4.22, 4.58, 4.61, 5.32, 7.31, 8.51 ppm. TLC Rf 0.26 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 3266, 2107, 2090, 1650, 1598, 1544, 1527, 1502, 1451, 1343, 1337, 1215, 1076, 801, 791 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 418.3; HRMS (FAB) 418.0745; 元素分析 実測値: C, 51.69; H, 3.74; N, 16.74.
【０３４７】
調製例４１．３−（アジドメチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
１１ｍLの乾燥DMF中の８１０ｍｇの３−（アジドメチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドの冷（０℃）撹拌溶液に、１．０５ｍLの２，４，６−コリジンおよび０．３９ｍLの塩化メタンスルホニルを添加する。氷浴を後に除去し、混合物を室温にて、１８時間撹拌する。次いで、水を容量１００ｍｌまでゆっくりと添加し、得られた固体をろ過し、水でよく洗浄し、真空中で乾燥させて、８０７ｍｇの塩化物を茶色固体として得る。
物理的性質は以下の通りである：
1H NMR (CDCl3) δ 4.22, 4.62, 4.67, 4.83, 7.29, 8.59, 10.25 ppm. TLC Rf 0.42 (CH2Cl2中の5% MeOH). OAMS 支持イオン: ESI+ 436.3.
【０３４８】
実施例９０．３−（アジドメチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド 
【０３４９】
【化７１】
2005527489.tif 000093
【０３５０】
標記化合物を、実施例７２の調製用の手順に従い調製する。ＣＨ２Ｃｌ２中の３％のMeOHを用いるシリカゲル上の残留物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてのＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶化によって、白色結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
1H NMR (CDCl3) δ 2.43, 2.82, 2.96, 3.92, 4.03, 4.16, 4.2, 4.53, 4.59, 4.61, 4.97, 7.22, 7.30, 7.46, 7.71, 8.50, 8.54, 10.39 ppm. TLC Rf 0.23 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 2111, 2092, 1640, 1594, 1532, 1506, 1471, 1337, 1247, 1221, 860, 804, 761, 745, 727 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 552.4; HRMS (FAB) 552.1592; 元素分析 実測値: C, 56.35; H, 4.89; N, 17.45.
【０３５１】
実施例９１．３−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０３５２】
【化７２】
2005527489.tif 000094
【０３５３】
５滴の水を含有する２ｍLのTHF中の１１１ｍｇの３−（アジドメチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドおよび５８mgのトリフェニルホスフィンの溶液を、一晩撹拌し、次いで、減圧下で、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ共沸混合物で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中の４ないし１０％のメタノール性アンモニアを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、８３．１ｇのアミンを白色固体として得る。アセトニトリルからの再結晶化により、白色固体を得る。
物理的性質は以下の通りである：Mp 144-148℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.42, 2.4, 2.76, 2.88, 3.81, 3.97, 4.04, 4.37, 4.61, 4.91, 7.20, 7.29, 7.45, 7.69, 8.50, 8.52, 10.47 ppm. TLC Rf 0.23 (CH2Cl2中の6%メタノール性アンモニア). IR (拡散反射) 3052, 1648, 1600, 1568, 1544, 1525, 1491, 1433, 1351, 1339, 1324, 1216, 799, 760, 753 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 526.3; HRMS (FAB) 526.1678; 元素分析 実測値: C, 59.10; H, 5.41; N, 12.94.
【０３５４】
実施例９２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０３５５】
【化７３】
2005527489.tif 000095
【０３５６】
２ｍLのＣＨ２Ｃｌ２中の９６ｍｇの３−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドおよび４０μLのジイソプロピルエチルアミンの冷（０℃）撹拌溶液に、１５μLの塩化メタンスルホニルを添加する。溶液を０℃にて、２０分間撹拌し、次いで、希釈したＨＣｌおよびｐＨ７．０までの水性ＮａＨＣＯ３でクエンチする。混合物をＣＨＣｌ３で３度抽出し、合せた抽出物を乾燥（Na2SO4)させ、減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中の３ないし４％のMeOHを用いるシリカ上の残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、１１４ｍｇの標記化合物を白色気泡として得る。ＥｔＯＡｃからの再結晶化によって、白色結晶を得る。
物理的性質は以下の通りである：
Mp 171-177℃ (暗化). 1H NMR (CDCl3) δ 2.41, 2.55, 2.61, 3.13, 3.53, 4.07, 4.19, 4.38, 4.45, 4.57, 4.94, 5.4, 7.2, 7.66, 8.47, 8.67, 10.32 ppm. TLC Rf 0.21 (CH2Cl2中の5% MeOH). IR (拡散反射) 1651, 1599, 1549, 1510, 1488, 1434, 1417, 1346, 1322, 1213, 1146, 1011, 823, 798, 774 cm-1; OAMS 支持イオン: ESI+ 604.3; HRMS (FAB) 604.1472; 元素分析 実測値: C, 53.60; H, 5.06; N, 11.47.
【０３５７】
調製例４２．３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド.
４０ｍｌのアセトン中の３.６６gの３−ヒドロキシベンズアルデヒド、４.６gの粉状炭酸カリウム、および５.５gの１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンの混合物を撹拌し、窒素下で１８時間還流し、次いで、冷却し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２および１NのＮａＯＨ間で分配する。水性相を、ＣＨ２Ｃｌ２のさらなる２分割量で抽出し、合せた有機抽出物を乾燥（MgSO4)させ、減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％のＥｔＯＡｃを用いるシリカ上の残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、１．３２ｇの標記化合物を薄黄色の油として得る。
物理的性質は以下の通りである：
1H NMR (CDCl3) δ 3.40, 3.59, 3.73, 3.89, 4.21, 7.21, 7.4-7.5, 9.97 ppm. TLC Rf 0.38 (CH2Cl2中の25% EtOAc). OAMS 支持イオン: ESI+ 225.0.
【０３５８】
調製例４３．２−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝オキシラン. 
１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１.３２gの３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］ベンズアルデヒドおよび１５mgの臭化テトラ−n−ブチルアンモニウムの撹拌溶液に、４ｍｌの水中の２．４ｇのメチル硫酸トリメチルスルホニウムを添加し、引き続いて、１０ｍｌの５０％NaOHを添加する。混合物を撹拌し、４時間還流し、次いで冷却し、エーテルおよびブラインで希釈し、ろ過する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4)させ、減圧下で濃縮し、１．７８ｇの標記化合物を薄黄色の油として得る。
物理的性質は以下の通りである：
1H NMR (CDCl3) δ 2.77, 3.13, 3.40, 3.58, 3.72, 3.83, 3.86, 4.14, 6.86, 7.25 ppm. OAMS 支持イオン: ESI+ 239.2.
【０３５９】
調製例４４．１−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−２−（メチルアミノ）エタノール.｛３６８２４−ＳＲＴ−３｝
メタノール中の３０mlの２.０M メチルアミン中の１．７８ｇの２−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝オキシランの溶液を、室温にて、一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中の５ないし７％のメタノール性アンモニアを用いるシリカ上の残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、８０９ｍｇの標記化合物を無色の油として得る。
物理的性質は以下の通りである：
1H NMR (CDCl3) δ 2.3, 2.47, 2.71, 2.82, 3.39, 3.58, 3.73, 3.86, 4.15, 4.70, 6.82, 6.95, 7.24 ppm. TLC Rf 0.27 (CH2Cl2中の8% メタノール性アンモニア). OAMS 支持イオン: ESI+ 239.2.270.3.
【０３６０】
実施例９３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０３６１】
【化７４】
2005527489.tif 000096
【０３６２】
乾燥DMF（２．７ｍL)中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（PNU−１４９２９１、Arch. Intern. Pharmacodyn. １９６５、１５４、２６−３９）（４２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３４μL、０.２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物をその温度で、７時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（７ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を勢いよく３０分間撹拌し、次いで、室温にて一晩静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（１０ｍL,加温しながら溶解し、次いで一晩０℃まで冷却した）によって、標記化合物（３９ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (1 H), 8.57 (1 H), 7.38 (4 H), 7.17 (1 H), 6.59 (2 H), 5.26 (1 H), 4.53 (2 H), 4.28 (1 H), 4.19 (3 H), 3.82 (1 H), 3.68 (7 H), 2.86 (2 H), 2.41 (3 H), 2.28 (3 H); 元素分析 実測値: C, 60.80; H, 5.70; N, 7.43; MS (ESI+) C29H32ClN3O5Sとして m/z 570(M+H)+; HRMS (ESI+) C29H32ClN3O5S+Hとして 計算値 570.1829, 実測値 570.1840.
【０３６３】
実施例９４．２−｛［（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド.
【０３６４】
【化７５】
2005527489.tif 000097
【０３６５】
乾燥DMF(２．７ｍL)中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オール（Tetrahedron ２００１，５７，３４２５）（３３ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５μL、０.２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物をその温度にて、１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（７ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を勢いよく３０分間懸濁し、室温にて、一晩静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（５ｍL，加温しながら溶解し、次いで一晩０℃まで冷却した）によって、標記化合物（５２ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (1 H), 8.55 (1 H), 7.41, 7.33 (4 H), 7.28, 7.16 (5 H), 4.52 (3 H), 4.19 (3 H), 3.94 (2 H), 3.60 (1 H), 3.47 (1 H), 2.95 (1 H), 2.80, 2.68 (2 H), 2.42 (3 H), 2.34 (3 H); 元素分析 実測値: C, 63.61; H, 5.76; N, 7.95; MS (ESI+) C28H30ClN3O3Sとして m/z 524 (M+H)+; HRMS (ESI+) C28H30ClN3O3S +Hとして 計算値 524.1774, 実測値 524.1781.
【０３６６】
実施例９５．２−｛［｛２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０３６７】
【化７６】
2005527489.tif 000098
【０３６８】
乾燥DMF（２．７ｍL)中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝アセトアミド（調製例５６）（４２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５μL、０.２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を７時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（７ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、３０分間勢いよく懸濁し、次いで、室温にて、一晩静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリル／DMF／水からの再結晶化（５ｍL／２滴／１ｍL，加温しながら溶解し、水を添加し、次いで一晩０℃まで冷却した）によって、標記化合物（５８ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1 H), 9.87 (1 H), 8.57 (1 H), 7.48 (2 H), 7.36 (4 H), 7.22 (2 H), 5.06 (1 H), 4.71 (1 H), 4.53 (2 H), 4.20 (3 H), 3.82 (2 H), 2.6 (2 H), 2.46 (3 H), 2.31 (3 H); 元素分析 実測値: C, 60.61; H, 5.59; N, 9.72; HRMS (ESI+) C29H31ClN4O4S+Hとして 計算値 567.1832, 実測値 567.1822.
【０３６９】
実施例９６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０３７０】
【化７７】
2005527489.tif 000099
【０３７１】
乾燥DMF（４．４ｍL)中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（８５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、１−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例４４）（８５ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５６μL、０.３２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を５時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を氷（６ｇ)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、３０分間勢いよく懸濁し、次いで、室温にて、一晩静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリル／水からの再結晶化（１０ｍL、１：１、ｖ／ｖ，アセトニトリルを加温しながら溶解し、水で希釈し、次いで一晩０℃まで冷却した）によって、標記化合物（１０７ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1 H), 8.58 (1 H), 7.38 (4 H), 7.19 (1 H), 6.90 (2 H), 6.78 (1 H), 5.15 (1 H), 4.73 (1 H), 4.54 (2 H), 4.20 (3 H), 4.02 (2 H), 3.82 (2 H), 3.69 (2 H), 3.55 (2 H), 3.43 (2 H), 3.23 (3 H), 2.63 (2 H), 2.45 (3 H), 2.33 (3 H); 元素分析 実測値: C, 60.79; H, 6.22; N, 6.65; MS (CI) C32H38ClN3O6Sとして m/z 628 (M+H)+, 628, 404, 392, 390, 363, 362, 361, 242, 142, 140.
【０３７２】
実施例９７．２−｛［［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０３７３】
【化７８】
2005527489.tif 000100
【０３７４】
乾燥DMF（４．６ｍL)中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（９０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（Khim.−Farm. Zh １９８３、１７、１０９３）（６９ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６０μL、０.３４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を５時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を氷（６ｇ)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、３０分間勢いよく懸濁し、次いで、室温にて、一晩静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（１０ｍL，加温しながら溶解し、次いで一晩０℃まで冷却した）によって、標記化合物（７９ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1 H), 8.58 (1 H), 7.37 (4 H), 6.91 (1 H), 6.54 (1 H), 6.42 (2 H), 4.96 (2 H), 4.93 (1 H), 4.61 (1 H), 4.53 (2 H), 4.21 (3 H), 3.83 (2 H), 2.5 (2 H), 2.48 (3 H), 2.34 (3 H); 元素分析 実測値: C, 61.19; H, 5.59; N, 10.46; MS (CI) C27H29ClN4O3Sとして m/z 525 (M+H)+, 364, 363, 362, 361, 347, 327, 167, 153, 139, 120; HRMS (ESI+) C27H29C1N4O3S+Hとして 525.1727,実測値 525.1718.
【０３７５】
調製例４５．Ｎ−｛３−［l−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝−アセトアミド. 
標記化合物を、４−アセトアミドアセトフェノンの代わりに、３−アセトアミドアセトフェノンで出発して、Ｎ−｛４−［l−ヒドロキシ−２−メチルアミノ）エチル］フェニル｝アセトアミド（調製例 ５４−５６）の調製用に記載したものに類似した手順に従い、合成した。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 9.91 (1 H), 7.53 (1 H), 7.49 (1 H), 7.21 (1 H), 4.58 (1 H), 2.5 (2 H), 2.30 (3 H), 2.02 (3 H).
【０３７６】
実施例９８．２−｛［｛２−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０３７７】
【化７９】
2005527489.tif 000101
【０３７８】
乾燥DMF（５ｍL)中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝アセトアミド（調製例４５）（７９ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を６時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を高真空下で濃縮した。油残留物をシリカゲルクロマトトロンプレートで精製し、標記化合物（６２ｍｇ）を白色固体として得る。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1 H), 9.89 (1 H), 8.57 (1 H), 7.48 (2 H), 7.36 (4 H), 7.19 (1 H), 6.97 (1 H), 5.15 (1 H), 4.71 (1 H), 4.54 (2 H), 4.19 (3 H), 3.81 (2 H), 2.5 (2 H), 2.43 (3 H), 2.34 (3 H), 1.99 (3 H); MS (CI) C29H31ClN4O4Sとして m/z 567(M+H)+, 570, 568, 567, 361, 209, 195, 181, 153, 96, 61; HRMS (ESI+) C29H31ClN4O4Sとして 計算値 567.1832, 実測値 567.1835.
【０３７９】
実施例９９．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（３,４,５−トリフルオロフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０３８０】
【化８０】
2005527489.tif 000102
【０３８１】
乾燥DMF（５ｍL)中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−（３,４,５−トリフルオロフェニル）エタノール（調製例４６）（７７ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を６時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、３０分間勢いよく懸濁し、次いで、室温にて、一晩静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（３０ｍL，加温しながら溶解し、次いで一晩０℃まで冷却した）によって、標記化合物（７１ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1 H), 8.57 (1 H), 7.41, 7.33 (4 H), 7.26 (2 H), 5.54 (1 H), 4.76 (1 H), 4.53 (2 H), 4.20 (3 H), 3.80 (2 H), 2.6 (2 H), 2.46 (3 H), 2.30 (3 H); 元素分析 実測値: C, 57.11; H, 4.65; N, 7.45; MS(CI) C27H25ClF3N3O3Sとして m/z 564 (M+H)+, 566, 564, 363, 362, 361, 347, 206, 204, 188, 61; HRMS (ESI+) C27H25ClF3N3O3S+Hとして 計算値 564.1335, 実測値 564.1356.
【０３８２】
調製例４６．２−（メチルアミノ）−１−（３,４,５−トリフルオロフェニル）エタノール. 
メチルアミン（２０ｍL, メタノール中の２．０M， ４０ｍｍｏｌ)の溶液に、室温にて、２−（３,４,５−トリフルオロフェニル）オキシラン（０.１７ｇ、０.９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、その温度にて、２４時間撹拌した。溶媒および過剰量のメチルアミンを蒸発させると、固体になった。固体をジクロロメタン（５ｍL)に溶解した。得られた透明な液体に、ヘキサン（１５ｍL)を添加し、一晩静置した。固体沈殿剤を、ろ過によって収集し、標記化合物（０．１４ｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (2 H), 4.82 (1 H), 2.92 (1 H), 2.71 (1 H), 2.56 (3 H); 元素分析 実測値: C, 52.66; H, 4.92; N, 6.82; MS (CI) m/z C9H10F3NOとして 206 (M+H)+, 207, 206, 204, 190, 189, 188, 160, 96, 79, 61; HRMS (ESI+) C9H10F3NO+Hとして 計算値 206.0793, 実測値 206.0795.
【０３８３】
調製例４７．２−（３,４,５−トリフルオロフェニル）オキシラン
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のトリフルオロベンジルアルデヒド（３.２ｇ、０.０２ mol）および臭化テトラブチルアンモニウム（１６.２ｇ、０.０５ mol）、水酸化ナトリウム（２８ｇ、０.７ mol、６０mLの水中）、硫酸トリメチルスルホニウムメチル（９.４ｇ、０.０５ mol、３０mLの水中）の混合物を、５時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をジエチルエーテル（７０ｍL)で希釈した。有機相を分離した。水性相をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍL)で抽出した。有機相を合わせ、水（１５０ｍL)およびブライン（１５０ｍL)で洗浄し、硫酸ナトリウム（２０ｇ）上で乾燥させた。乾燥剤を除去した後、ジエチルエーテル溶液を濃縮し、粗製の黄色油を得た。高速クーゲルロール蒸留によって、無色油（１．６ｇ）を得た。油を、さらに、シリカゲルカラムで精製し、標記化合物（１．１２ｇ）を無色の油として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (2 H), 3.82 (1 H), 3.16 (1 H), 2.70 (1 H); MS (ES-) m/z C8H5F3Oとして 173 (M-H)-.
【０３８４】
実施例１００．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０３８５】
【化８１】
2005527489.tif 000103
【０３８６】
乾燥DMF（５ｍL)中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−ピリミジン−２−イルエタノール（調製例６ｌ）（５９ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、７２時間、室温にて撹拌した。溶液を水（７ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を勢いよく３０分間懸濁し、次いで、室温にて一晩静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（５ｍL,  加温しながら溶解し、次いで、０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1 H), 8.76 (2 H), 8.56 (1 H), 7.42, 7.33 (5 H), 5.35 (1 H), 4.85 (1 H), 4.53 (2 H), 4.19 (3 H), 3.79 (2 H), 3.01 (1 H), 2.82 (1 H), 2.42 (3 H), 2.28 (3 H); 元素分析 実測値: C, 58.56; H, 5.17; N, 13.75; MS (CI) C25H26ClN5O3Sとして m/z 512 (M+H)+, 512, 361, 142, 140, 136, 123, 109, 108, 107, 96; HRMS (ESI+) C25H26ClN5O3S+Hとして 計算値 512.1523, 実測値 512.1525.
【０３８７】
実施例１０１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（３−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０３８８】
【化８２】
2005527489.tif 000104
【０３８９】
乾燥ＤＭＦ（５.０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−（３−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例６４）（５４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて、２４時間撹拌した。溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、室温にて、一晩静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（５ｍL,加温しながら溶解し、次いで、一晩０℃まで冷却した）によって、標記化合物（１０２ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1 H), 8.58 (1 H), 7.55 (2 H), 7.41, 7.33 (4 H), 6.45 (1 H), 5.02 (1 H), 4.72 (1 H), 4.53 (2 H), 4.21 (3 H), 3.84 (2 H), 2.6 (2 H), 2.50 (DMSO + 3 H), 2.31 (3 H); 元素分析 実測値: C, 59.36; H, 5.25; N, 8.32; MS (CI) C25H26ClN3O4Sとして m/z 500 (M+H)+, 503, 502, 501, 500, 486, 363, 361, 142, 69, 61; HRMS (ESI+) C25H26ClN3O4S+Hとして 計算値 500.1411, 実測値 500.1409.
【０３９０】
実施例１０２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０３９１】
【化８３】
2005527489.tif 000105
【０３９２】
乾燥ＤＭＦ（５.０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−４−イルエタノール（Arch. Pharm. Ber. Deut.Pharm. Ges. １９７２, ３０５, ２４８−５３）（５８ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間、室温にて、撹拌した。溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、室温にて、一晩静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（５ｍL,  加温しながら溶解し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（８３ｍｇ）を、白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1 H), 8.57 (1 H), 8.48 (2 H), 7.40 (2 H), 7.35 (4 H), 5.46 (1 H), 4.80 (1 H), 4.53 (2 H), 4.20 (3 H), 3.84 (2 H), 2.68 (2 H), 2.44 (3 H), 2.32 (3 H); MS (CI) C26H27ClN4O3Sとして m/z 511 (M+H)+, 511, 363, 361, 153, 135, 122, 108, 106, 96, 94; HRMS (ESI+) C26H27ClN4O3S+Hとして 計算値 511.1570, 実測値 511.1567.
【０３９３】
実施例１０３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０３９４】
【化８４】
2005527489.tif 000106
【０３９５】
乾燥ＤＭＦ（５.０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）エタノール二塩酸塩（調製例８９）（１１８ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８０μL、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間、室温にて、撹拌した。溶液を水（１０ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、室温にて、一晩静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（１０ｍL,  加温しながら溶解し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（７６ｍｇ）を、白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1 H), 8.58 (1 H), 7.41, 7.34 (4 H), 7.17 (2 H), 6.86 (2 H), 4.95 (1 H), 4.67 (1 H), 4.53 (2 H), 4.20 (3 H), 3.85, 3.78 (2 H), 3.72 (4 H), 3.05 (4 H), 2.6 (2 H), 2.46 (3 H), 2.31 (3 H); 元素分析 実測値: C, 62.09; H, 5.94; N, 9.61; MS (CI) C31H35ClN4O4Sとして m/z 595 (M+H)+, 363, 361, 220, 219, 206, 192, 190, 142, 96, 88; HRMS (ESI+) C31H35ClN4O4S+Hとして 計算値 595.2145, 実測値 595.2161.
【０３９６】
実施例１０４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０３９７】
【化８５】
2005527489.tif 000107
【０３９８】
乾燥ＤＭＦ（５.０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−オール（Eur. J. Med. Chem.−Chim. Ther. １９７９、１４、１６５−７０）（６３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間、室温にて、撹拌した。溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、室温にて、一晩静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（１０ｍL,  加温しながら溶解し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（９４ｍｇ）を、白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1 H), 8.59 (1 H), 7.41, 7.33 (4 H), 7.2 (4 H), 7.15 (1 H), 4.54 (3 H), 4.22 (3 H), 3.8 (1 H), 3.79 (2 H), 2.88 (1 H), 2.6 (2 H), 2.5 (DMSO + 3 H), 2.43 (2 H), 2.28 (3 H); 元素分析 実測値: C, 63.80; H, 5.75; N, 8.01; MS (CI) C28H30ClN3O3Sとして m/z 524 (M+H)+, 526, 524, 363, 362, 361, 166, 164, 152, 148, 96; HRMS (ESI+) C28H30ClN3O3S+Hとして 計算値 524.1774, 実測値 524.1777.
【０３９９】
実施例１０５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０４００】
【化８６】
2005527489.tif 000108
【０４０１】
乾燥ＤＭＦ（５.０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール臭化水素酸（Arch. Pharm. １９６１、２９４ ４５３−６８）（８９ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３４μL、０.７６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０時間、室温にて、撹拌した。溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、室温にて、一晩静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（１０ｍL,  加温しながら溶解し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（８７ｍｇ）を、白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (1 H), 8.57 (1 H), 8.53 (1 H), 8.44 (1 H), 7.70 (1 H), 7.41, 7.34 (4 H), 7.31 (1 H), 5.38 (1 H), 4.82 (1 H), 4.53 (2 H), 4.20 (3 H), 3.8 (2 H), 2.7 (2 H), 2.43 (3 H), 2.31 (3 H); 元素分析 実測値: C, 59.31; H, 5.13; N, 10.40; MS (CI) C26H27ClN4O3Sとして m/z 511 (M+H)+, 361, 153, 135, 125, 122, 109, 108, 106, 94, 80; HRMS (ESI+) C26H27ClN4O3S+Hとして 計算値 511.1570, 実測値 511.1570.
【０４０２】
実施例１０６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０４０３】
【化８７】
2005527489.tif 000109
【０４０４】
乾燥ＤＭＦ（５.０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（メチルアミノ）エタノール（Klaim.−Farm.Zh. １９７０、４,５−９）（７３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間、室温にて、撹拌した。溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、室温にて、一晩静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（１０ｍL,  加温しながら溶解し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（１１２ｍｇ）を、白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (1 H), 10.45 (1 H), 8.57 (1 H), 7.51 (1 H), 7.41, 7.34 (4 H), 7.31 (1 H), 7.21 (1 H), 7.01 (1 H), 6.86 (1 H), 5.05 (1 H), 4.82 (1 H), 4.54 (2 H), 4.18 (3 H), 3.8 (2 H), 2.83 (2 H), 2.43 (3 H), 2.37 (3 H); 元素分析 実測値: C, 62.33; H, 5.31; N, 10.05; MS (CI) C29H29ClN4O3Sとして m/z 549 (M+H)+, 390, 363, 361, 173, 156, 146, 144, 142, 132, 118; HRMS (ESI+) C29H29ClN4O3S+Hとして 計算値 549.1727, 実測値 549.1730.
【０４０５】
実施例１０７．２−｛［｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０４０６】
【化８８】
2005527489.tif 000110
【０４０７】
乾燥ＤＭＦ（５.０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド（調製例４８）（６０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、７２時間、室温にて、撹拌した。溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、室温にて、一晩静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（５ｍL,  加温しながら溶解し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（６９ｍｇ）を、白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1 H), 8.58 (1 H), 7.75 (2 H), 7.51 (2 H), 7.40, 7.34 (4 H), 7.30 (2 H), 5.40 (1 H), 4.85 (1 H), 4.54 (2 H), 4.20 (3 H), 3.88, 3.78 (2 H), 2.7 (2 H), 2.46 (3 H), 2.32 (3 H); MS (EI+) C27H29ClN4O5S2,として m/z 588 (M+), 222, 220, 193, 192, 164, 140, 106, 94, 77, 76; HRMS (ESI+) C27H29ClN4O5S2+Hとして 計算値 589.1346, 実測値 589.1357.
【０４０８】
調製例４８．４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド
メチルアミン（２０ｍL,  ４０ｍｍｏｌ，  ２．０Ｍ  メタノール中）の溶液に、０℃にて、４−オキシラン−２−イルベンゼンスルホンアミド（調製例４９）（０．５２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液を室温まで加温し、一晩撹拌した。溶媒および過剰量のメチルアミンを沸騰させ、油を得た。粗製油をメタノール（５ｍL)中に溶解し、樹脂(BioRad５０Wx２、１ｇ）で撹拌した。樹脂をろ過によって収集し、メタノール（３×１５ｍＬ）で洗浄した。樹脂上の生成物を、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ、１０% 水酸化アンモニウム水溶液（Aldrich、２９.４%ＮＨ３）メタノール中）で洗い流した。溶液を乾燥するまで濃縮し、高真空で処理し、標記化合物（」０．１９ｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (2 H), 7.53 (2 H), 4.74 (1 H), 2.64 (2 H), 2.32 (3 H); MS (ES+) C9H14N2O3Sとして, m/z 231 (M+H)+, 213.
【０４０９】
調製例４９．４−オキシラン−２−イルベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル／水（６０ｍL／３０ｍL)中の４−スルホンアミドスチレン（１．８３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸水素アンモニウム（１.６ｇ、０.０２ mol）の懸濁液に、過酸化水素（３０％溶液、１０ｍL、０．０９）を添加した。混合物を、７２時間撹拌することなしに、暗室に保持し、その間、２分割量の過酸化水素（各５ｍL）を、ゆっくりと導入した。HPLCは全ての出発４−スルホンアミドスチレンが消費されたことを示したが、チオ硫酸ナトリウム溶液（１０％、６０ｍL)をゆっくりと添加し、１５分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３ｘ８０ｍL)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、粗製標記化合物（０．５２ｇ）を油として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (2 H), 7.31 (2 H), 3.84 (1 H), 3.12 (1 H), 2.69 (3 H).
【０４１０】
実施例１０８．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０４１１】
【化８９】
2005527489.tif 000111
【０４１２】
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、３−（メチルアミノ）−２−フェニルプロパン−１−オール（DE １２６１８６２ １９６８０２２９ CAN ６９: ３５６９４）（７４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を７時間、その温度にて撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、一晩、室温にて静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（１０ｍL、加温しながら溶解し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（８６ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (1 H),8.57 (1 H), 7.41, 7.33 (4 H), 7.2 (5 H), 4.62 (1 H), 4.53 (2 H), 4.19 (3 H), 3.79 (3 H), 3.58 (1 H), 2.99 (1 H), 2.81 (1 H), 2.66 (1 H), 2.42 (3 H), 2.20 (3 H); 元素分析 実測値: C, 63.68; H, 5.76; N, 7.98; MS (CI) C28H30ClN3O3Sとして m/z 524 (M+H)+, 526, 524, 361, 166, 164, 134, 96, 61, 59, 58; HRMS (ESI+) C28H30ClN3O3S+Hとして 計算値 524.1774, 実測値 524.1768.
【０４１３】
実施例１０９．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０４１４】
【化９０】
2005527489.tif 000112
【０４１５】
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール二塩酸塩（調製例９７）（６７ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０１μL、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を、４８時間、その温度にて撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、一晩、室温にて静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（５ｍL、加温しながら溶解し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（６３ｍｇ）を、白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.5 (1 H), 10.44 (1 H), 8.57 (1 H), 7.5 (1 H), 7.41, 7.33 (4 H), 6.16 (1 H), 4.85 (1 H), 4.53 (2 H), 4.21 (3 H), 3.84 (2 H), 2.75 (2 H), 2.49 (3 H), 2.32 (3 H); 元素分析 実測値: C, 55.56; H, 5.43; N, 13.33; MS (CI) C24H26ClN5O3Sとして m/z 500 (M+H)+, 502, 501, 500, 361, 142, 140, 128, 114, 96, 61; HRMS (ESI+) C24H26ClN5O3S+Hとして 計算値 500.1523, 実測値 500.1523.
【０４１６】
実施例１１０．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０４１７】
【化９１】
2005527489.tif 000113
【０４１８】
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−ピリミジン−２−イルエタノール（調製例６２）（６３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を２４時間、その温度にて撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、一晩、室温にて静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（１０ｍL、加温しながら溶解し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（８６ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (1 H), 8.58 (1 H), 7.41, 7.33 (4 H), 6.62 (1 H), 5.90 (1 H), 5.86 (1 H), 4.88 (1 H), 4.79 (1 H), 4.53 (2 H), 4.21 (3 H), 3.85 (2 H), 3.58 (3 H), 2.81 (1 H), 2.50 (DMSO + 3 H), 2.31 (3 H); 元素分析 実測値: C, 59.78; H, 5.80; N, 10.69; MS (CI) C26H29ClN4O3Sとして m/z 513 (M+H)+, 513, 361, 137, 127, 124, 110, 108, 96, 82, 61; HRMS (ESI+) C26H29ClN4O3S+Hとして 計算値 513.1727, 実測値 513.1721.
【０４１９】
実施例１１１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［｛２−ヒドロキシ−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０４２０】
【化９２】
2005527489.tif 000114
【０４２１】
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例９３）（６９ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を５時間、その温度にて撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、一晩、室温にて静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリル／DMFからの再結晶化（１５ｍL／１ｍL、DMFを加温しながら溶解し、アセトニトリルと添加し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（９２ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1 H), 8.58 (1 H), 7.41, 7.34 (4 H), 7.28, 7.22 (4 H), 5.10 (2 H), 4.75 (1 H), 4.53 (2 H), 4.46 (2 H), 4.20 (3 H), 3.84 (2 H), 2.6 (2 H), 2.47 (3 H), 2.32 (3 H); 元素分析 実測値: C, 61.89; H, 5.60; N, 7.96; MS (CI) C28H30ClN3O4Sとして m/z 540 (M+H)+, 361, 148, 142, 140, 136, 122, 120, 108, 106, 59; HRMS (ESI+) C28H30ClN3O4S+Hとして 計算値 540.1724, 実測値 540.1710.
【０４２２】
実施例１１２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［｛２−ヒドロキシ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０４２３】
【化９３】
2005527489.tif 000115
【０４２４】
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例８３）（７０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を４時間、その温度にて撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、一晩、室温にて静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（５ｍL、加温しながら溶解し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（８２ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1 H), 8.58 (1 H), 7.41, 7.34 (4 H), 7.21 (2 H), 6.85 (2 H), 5.03 (1 H), 4.85 (1 H), 4.70 (1 H), 4.53 (2 H), 4.20 (3 H), 3.94 (2 H), 3.82 (2 H), 3.69 (2 H), 2.6 (2 H), 2.46 (3 H), 2.31 (3 H); 元素分析 実測値: C, 60.20; H, 5.71; N, 7.24; MS (FAB) C29H32ClN3O5Sとして m/z 570 (M+H)+, 573, 572, 571, 570, 568, 402, 361, 360, 220, 192; HRMS (FAB) C29H32ClN3O5S+Hとして 計算値 570.1829, 実測値 570.1838.
【０４２５】
実施例１１３．２−｛［［２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０４２６】
【化９４】
2005527489.tif 000116
【０４２７】
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（メチルアミノ）エタノール（Journal of Organometallic Chemistry、１９９８、３３９、２６７−７５）（７４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を７時間、その温度にて撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、一晩、室温にて静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（１０ｍL、加温しながら溶解し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（１０１ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1 H), 8.57 (1 H), 7.41, 7.34 (4 H), 6.86 (1 H), 6.81 (2 H), 5.96 (2 H), 5.09 (1 H), 4.67 (1 H), 4.53 (2 H), 4.20 (3 H), 3.81 (2 H), 2.6 (2 H), 2.47 (3 H), 2.30 (3 H); 元素分析 実測値: C, 60.00; H, 5.13; N, 7.44; MS (FAB) C28H28ClN3O5Sとして m/z 554 (M+H)+, 556, 555, 554, 552, 402, 361, 360, 359, 220, 192; HRMS (ESI+) C28H28ClN3O5S+Hとして 計算値 554.1516, 実測値 554.1501.
【０４２８】
実施例１１４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０４２９】
【化９５】
2005527489.tif 000117
【０４３０】
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例５０）（８９ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を７時間、その温度にて撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（７ｍL)で希釈した。得られた乳白色の混合物を、乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトトロンプレートで精製して、標記化合物（３６ｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1 H), 8.57 (1 H), 7.41, 7.34 (4, H), 7.29, 7.21 (4 H), 5.13 (1 H), 4.77 (1 H), 4.53 (2 H), 4.20 (3 H), 3.83 (2 H), 3.4 (2 H), 2.6 (2 H), 2.46 (3 H), 2.32 (3 H), 2.16 (6 H); 元素分析 実測値: C, 61.66; H, 6.26; N, 9.48; MS (CI) C30H35ClN4O3Sとして m/z 567 (M+H)+, 363, 361, 209, 165, 164, 74, 63, 61, 60, 58; HRMS (ESI+) C30H35ClN4O3S+Hとして 計算値 567.2197,実測値 567.2202.
【０４３１】
調製例５０．１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（メチルアミノ）エタノール. 
ＨＣｌ−ジオキサンの溶液（２０ｍL,  ジオキサン中に４．０MのＨＣｌ）に、２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル（１２４ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温にて、１６時間撹拌した。溶媒およびＨＣｌを蒸発させた。１５分間、高真空で処理した後、残留物をメタノール中（２ｍL)に溶解し、樹脂（BioRad  ５０wｘ２，０.２０ｇ）で、３時間処理した。樹脂をろ過によって収集し、メタノールで洗浄した。樹脂上の生成物を、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ、１０% 塩酸アンモニウム水溶液（Aldrich、２９.４%ＮＨ３）メタノール中）で洗い流した。溶液を乾燥するまで濃縮し、高真空で処理し、標記化合物（８９ｍｇ）を油として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.35 (4, H), 4.80 (1 H), 3.48 (2 H), 2.76 (2 H), 2.45 (3 H), 2.25 (6 H); MS (ES+) C12H20N2Oとして m/z 209 (M+H)+.
【０４３２】
調製例５１．２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル
THF（無水、１０１ｍL)中のジメチルカルバミン酸tert−ブチル（３５０ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）およびテトラメチルエチレンジアミン（５１１ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）の溶液に、sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の１.４M、２.２ｍＬ、３.１ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。混合物をその温度で、１時間撹拌し、その後、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンズアルデヒド（J. Heterocycl. Chem.；２６；１９８９；１３２５−１３３０）（２８０ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を２時間撹拌し、室温まで加温し、１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍL)を添加し、反応物をクエンチした。有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、標記化合物（０．４０ｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
MS (ES+) C17H28N2O3として m/z 309 (M+H)+.
【０４３３】
実施例１１５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−キノリン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０４３４】
【化９６】
2005527489.tif 000118
【０４３５】
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１５０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−キノリン−２−イルエタノール（調製例６３）（１５０ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３４μL、０.７６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を６時間、その温度にて撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、一晩、室温にて静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（１０ｍL、加温しながら溶解し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（１２６ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1 H), 8.56 (1 H), 8.31 (1 H), 7.93 (2 H), 7.70 (1 H), 7.64 (1 H), 7.55 (1 H), 7.41, 7.34 (4 H), 5.57 (1 H), 4.98 (1 H), 4.53 (2 H), 4.12 (3 H), 3.85 (2 H), 2.98, 2.82 (2 H), 2.39 (3 H), 2.36 (3 H); 元素分析 実測値: C, 64.14; H, 5.35; N, 9.94; MS (CI) C30H29ClN4O3Sとして m/z 561 (M+H)+, 563, 562, 561, 172, 158, 144, 130, 96, 69, 61; HRMS (ESI+) C30H29ClN4O3S+Hとして 計算値 561.1727, 実測値 561.1711.
【０４３６】
実施例１１６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド. 
【０４３７】
【化９７】
2005527489.tif 000119
【０４３８】
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（メチルアミノ）エタノール二塩酸塩（調製例５２）（９７ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９９μL、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を６時間、その温度にて撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、一晩、室温にて静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（１０ｍL、加温しながら溶解し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（８６ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (1 H), 8.57 (1 H), 8.08 (1 H), 7.63 (1 H), 7.41, 7.33 (4 H),6.73 (1 H), 5.22 (1 H), 4.73 (1 H), 4.53 (2 H), 4.20 (3 H), 3.80 (5 H), 2.72, 2.60 (2 H), 2.45 (3 H), 2.30 (3 H); MS (CI) C27H29ClN4O4Sとして m/z 541 (M+H)+, 152, 142, 140, 138, 136, 110, 108, 96, 61, 58; HRMS (ESI+) C27H29ClN4O4S+Hとして 計算値 541.1676, 実測値 541.1685.
【０４３９】
調製例５２．１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（メチルアミノ）エタノール二塩酸塩
ＨＣｌ−ジオキサン（４．０M,５０ｍL）の溶液に、２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル（１.０ｇ、３.５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温にて、１６時間撹拌した。溶媒および過剰量のＨＣｌを蒸発させ、白色固体を得た。固体をメタノール中に溶解し、１％ＮＨ４ＯＨ／５% メタノール／ジクロロメタンで希釈するシリカゲルカラムで精製し、標記化合物（０．６３ｇ）を無色の油として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (1 H), 7.66 (1 H), 6.77 (1 H), 4.65 (1 H), 3.83 (3 H), 2.65 (2 H), 2.32 (3 H); MS (CI) C9H14N2O2として m/z 183 (M+H)+, 183, 167, 165, 152, 139, 138, 136, 110, 96, 61; HRMS (ESI+) C9H14N2O2+Hとして 計算値 183.1133, 実測値 183.1139.
【０４４０】
調製例５３．２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル.
THF（無水、３０ｍＬ）中のジメチルカルバミン酸tert−ブチル（１.８ｇ、０.０１２mol）およびテトラメチルエチレンジアミン（２.６ｇ、０.０２２mol）の溶液に、sec−ブチルリチウム（１.４M シクロヘキサン中、１１ｍＬ、０.０１５ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて添加した。混合物をその温度にて、３０分間撹拌し、その後、６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（J. Org. Chem. ５５；１；１９９０；６９−７３）（１.４ｇ、０.０１mol、５mLの乾燥THF中）の溶液を導入した。反応混合物を、３０分間撹拌し、室温まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍL)を添加し、反応物をクエンチした。有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、標記化合物（１．２ｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (1 H), 7.62 (1 H), 6.80 (1 H), 5.50 (1 H), 4.71 (1 H), 3.82 (3 H), 3.3 (2 H), 2.78 (3 H), 1.3 (9 H).
【０４４１】
実施例１１７．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０４４２】
【化９８】
2005527489.tif 000120
【０４４３】
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（メチルアミノ）エタノール二塩酸塩（調製例９９）（８２ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２３０μL、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を５時間、その温度にて撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、一晩、室温にて静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（１０ｍL、加温しながら溶解し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（６１ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (1 H), 10.44 (1 H), 8.57 (1 H), 7.41, 7.33 (4 H), 6.89 (2 H), 5.44 (1 H), 4.81 (1 H), 4.53 (2 H), 4.21 (3 H), 3.82 (2 H), 2.90, 2.75 (2 H), 2.48 (3 H), 2.31 (3 H); MS (EI+) C24H26ClN5O3Sとして m/z 499 (M+), 402, 362, 360, 359, 222, 220, 193, 140, 77, 68; HRMS (ESI+) C24H26ClN5O3S+Hとして 計算値 500.1523, 実測値 500.1513.
【０４４４】
実施例１１８．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０４４５】
【化９９】
2005527489.tif 000121
【０４４６】
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（８０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（Tetrahedron １９９９,５５,４８３１−４８４２）（５８ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を１６時間、その温度にて撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、一晩、室温にて静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化（１０ｍL、加温しながら溶解し、次いで０℃まで一晩冷却した）によって、標記化合物（４９ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1 H), 8.58 (1 H), 7.42, 7.34 (4 H), 7.24 (2 H), 6.85 (2 H), 5.03 (1 H), 4.72 (1 H), 4.54 (2 H), 4.21 (3 H), 3.83 (2 H), 3.72 (3 H), 2.68, 2.54 (2 H), 2.47 (3 H), 2.31 (3 H); 元素分析 実測値: C, 61.72; H, 5.71; N, 7.74; MS (CI) C28H30ClN3O4Sとして m/z 540 (M+H)+, 542, 540, 363, 361, 182, 168, 164, 154, 151, 137; HRMS (ESI+) C28H30ClN3O4S+Hとして 計算値 540.1724, 実測値 540.1743.
【０４４７】
実施例１１９．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）−アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０４４８】
【化１００】
2005527489.tif 000122
【０４４９】
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（４０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μL、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応物を７時間、その温度にて撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍL)で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間懸濁し、次いで、一晩、室温にて静置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標記化合物（１０６ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1 H), 8.58 (1 H), 7.41, 7.34 (4 H), 4.54 (2 H), 4.49 (1 H), 4.22 (3 H), 3.78 (2 H), 3.54 (2 H), 2.5 (DMSO + 5 H), 2.29 (3 H); 元素分析 実測値: C, 57.58; H, 5.74; N, 9.33; MS (EI) m/z C21H24ClN3O3Sとして 433 (M+), 435, 433, 402, 361, 359, 266, 220, 193, 192, 86; HRMS (ESI+) C21H24ClN3O3S+Hとして 計算値 434.1305, 実測値 434.1283.
【０４５０】
調製例５４．Ｎ−［４−（２−ブロモアセチル）フェニル］アセトアミド
１,４−ジオキサン／ジエチルエーテル（１００mL、１: ２、v／v）中の４−アセトアミドアセトフェノン（Lancaster、５.３２ｇ、０.０３mol）の懸濁液に、臭素（１．５３ｍL,０．０３ｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。反応混合物を、混合物の色が茶色から白色に変化するまで、室温にて、４時間撹拌した。固体をろ過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色固体（４．８ｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (1 H), 7.96 (2 H), 7.73 (2 H), 4.85 (2 H), 2.10 (3 H); MS (ESI+) C10H10BrNO2として m/z 256 (M+H)+, 258.
【０４５１】
調製例５５．N−［４−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−［４−（２−ブロモアセチル）フェニル］アセトアミド（２.１ｇ、０.００８２mol、３０mLのメタノール中）の溶液に、０℃にて、固体NaBH４（１.０ｇ、０.０２６mol）を導入し、その温度にて、１５分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２０ｍL)および水（２０ｍL)で希釈した。エーテル相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させた。シリカゲルカラム上での精製によって、標記化合物を白色固体（０．４０ｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (1 H), 7.52 (2 H), 7.29 (2 H), 5.73 (1 H), 4.72 (1 H), 3.61 (1 H), 3.53 (1 H), 2.02 (3 H); MS (ESI+) C10H12BrNO2として m/z 258 (M+H)+, 260.
【０４５２】
調製例５６．Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝アセトアミド 
Ｎ−［４−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド（０.４０ｇ、１０mLのメタノール中）の溶液に、メチルアミン（１０ｍＬ、２.０Mメタノール中）を、０℃にて導入した。３０分後、反応混合物を室温まで加温し、その温度にて、２時間撹拌した。溶媒および過剰量のメチルアミンを蒸発させた。残留物を、メタノール（５ｍL)中に溶解し、樹脂（BioRad ５０W×２, ０.５ｇ）で、一晩撹拌した。樹脂をろ過によって収集し、メタノールで洗浄した。樹脂上の生成物を、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ（１０% ＮＨ４ＯＨ水溶液（Aldrich、２９.４%ＮＨ３）メタノール中、v／v）で洗い流した。溶液を濃縮し、標記化合物を白色固体（０．１６ｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (1 H), 7.50 (2 H), 7.23 (2 H), 5.15 (1 H), 4.56 (1 H), 2.59, 2.53 (2 H), 2.29 (3 H), 2.02 (3 H); MS (ESI+) C11H16N2O2として m/z 209 (M+H)+, 191.
【０４５３】
調製例５７．２−｛１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ビニル｝ピリミジン
２−アセチルピリミジン（Khim. Geterotsikl. Soedin. 、（７）、９５８−６２；１９８ｌ）（７.３７g、６０.４ｍｍｏｌ）およびDIEA（２３.４g、１８１. ２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、次いで氷浴中で冷却した。TIPS−トリフレート（１７. ９ml、２０.４g、６６.４ｍｍｏｌ）を、２ないし３分以上にわたり、添加し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル（２００ｍｌ）で処理し、ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。蒸発によって、定量的収量のシリルエーテルを、赤色油として得た。
物理的特性は以下の通りである：
HRMS (FAB) C15H26N2OSi+Hとして 計算値 279.1892, 実測値 279.1898. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15 (18 H), 1.31 (3 H), 4.90 (1 H), 5.82 (1 H), 7.16(1 H), 8.74 (2 H).
【０４５４】
調製例５８．２−｛２−クロロ−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エテニル｝ピリミジン  ７３７９８０
Ｎ−クロロスクシンイミド（９.９７g、７４.７ｍｍｏｌ）を、乾燥THF（１２０ｍｌ）中の２−｛１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ビニル｝ピリミジン（１７.３g、６２. ２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、添加し、次いで、６５℃にて、５時間加温した。冷却後、エーテル（２７５ｍｌ）を添加し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２x１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、アンバー色の油を得た。この油を、ヘキサン（２５０ｍｌ）中に溶解し、ＭｇＳＯ４で処理し、ろ過した。蒸発によって、定量的収率で、生成物を黄色油として得た。
物理的特性は以下の通りである：
HRMS (FAB) C15H25ClN2OSi+Hとして 計算値 313.1503, 実測値 313.1509. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13 (18 H), 1.33 (3 H), 6.97 (1 H), 7.17 (1 H), 8.68 (2 H).
【０４５５】
調製例５９．２−クロロ−１−ピリミジン−２−イルエタノン
２−｛２−クロロ−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エテニル｝ピリミジン（１９.４g、６２.２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（９０ｍｌ）中に溶解し、４８％のHF(１０ｍｌ）で、４時間、処理した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ca.２５０ｍＬ）を、ｐＨ７まで、注意深く添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３x２００ｍＬ）で抽出した。乾燥（Na2SO4）させ、ろ過し、蒸発させた後、２つの油を得、上層の無色油をデカントし、捨て、下層の油を結晶化して、油っぽい固体を得た。２．５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離するシリカゲル（５００ｇ）上のクロマトグラフィーによって、生成物を薄黄色の固体（６．５０ｇ）ｍｐ：７３ないし８０℃として得た。
物理的特性は以下の通りである：
元素分析 実測値: C, 46.05; H, 3.09; N, 17.93.
【０４５６】
調製例６０．２−クロロ−１−ピリミジン−２−イルエタノール.
２−クロロ−１−ピリミジン−２−イルエタノン（６.１５g、３９.３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２５ｍｌ）に溶解し、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１４. ６４g、３９.３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、１０分間続け、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１.４９g、３９.３ｍｍｏｌ）を、２分以上にわたり、添加した。１時間後、固体をろ過し、ろ液を蒸発させた。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を添加し、引き続いて、ブライン（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を、１Ｎ  ＨＣｌで、ｐH３ないし４に調整した。酢酸エチル（３x２５０ｍＬ）での抽出によって、アンバー色の油を得、これをシリカゲル（１５０ｇ）上でクロマトグラフィーに付して、生成物を薄黄色の油（３．８５ｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：
元素分析 実測値: C, 45.08; H, 4.47; N, 17.46.
【０４５７】
調製例６１．２−（メチルアミノ）−１−ピリミジン−２−イルエタノール
圧力ビンに、メタノール中の２−クロロ−１−ピリミジン−２−イルエタノール（３.５２５g、２２.２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０.３４４g、２.２９ｍｍｏｌ）および２M. メチルアミン溶液（１６０ml、３２０ｍｍｏｌ）を入れた。ビンに蓋をし、６２℃にて、１７時間加温した。溶媒を蒸発させ、残留物を１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３で撹拌した。ろ過し、蒸発させて、暗色油を得、これを１％のトリエチルアミンを含有する５ないし１０％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲル（９０ｇ）上のクロマトグラフィーに付した。生成物をアンバー色の油（１．６２５ｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3 H), 3.03 (1 H), 3.21 (1 H), 3.66 (2 H), 5.03 (1 H), 7.26 (1 H), 8.77 (2 H); HRMS (ESI) C7H11N3O+Hとして 計算値 154.0980, 実測値 154.0979.
【０４５８】
調製例６２．２−（メチルアミノ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノール 
２−クロロ−１−（l−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノール（Croce、P. D.；Ferraccioli、R.；Ritieni、A.Sy７１tXlesis、１９９０,２１２−２１３）（２.０５ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、０℃にて、メタノール（６５ｍＬ）中の２.０Mメチルアミンの溶液に滴下する。反応混合物を、０℃にて１時間撹拌し、次いで、室温まで加温させる。反応混合物を、室温にて、１８時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却する。Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０７３８ｇ）を滴下する。反応混合物を、０℃にて、３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温させる。反応混合物を、室温にて１８時間撹拌する。水素化ホウ素ナトリウムを、さらに０．７３８ｇ（１９５ｍｍｏｌ）添加し、反応混合物を、室温にて、１８時間撹拌する。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、次いで、真空中で濃縮して、メタノールを除去する。水性層をｐＨ１２まで、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機草を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮する。得られた黄色油を、酢酸エチルから結晶化し、０．７７２ｇの標記化合物を、白色固体として得る。
物理的特性は以下の通りである：
Mp 64-66℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.63-6.62, 5.90-5.86, 5.00, 4.62-4.59, 3.59, 2.81-2.68, 2.32; MS (ESI+) m/z 155 (M+H)+.
【０４５９】
調製例６３．２−（メチルアミノ）−１−キノリン−２−イルエタノール
水酸化カリウム（３.２１ｇ）およびＨ２Ｏ（０.１３ｍＬ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）に添加する。次いで、ヨウ化トリメチルスルホニウム（５．８４ｇ）および２−キノリンカルボキシアルデヒド（４.５０ｇ）を添加する。反応混合物を、６０℃まで、４時間加温する。反応混合物を、室温まで冷却させ、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈する。沈殿物をろ過する。ろ液のアリコットの１H NMRは、主に出発物質を見せ、所望のエポキシドは少量しか見せなかった。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を上記した反応状況に、再度付し、６０℃まで、１時間加温する。反応混合物を、室温まで冷却させ、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈する。沈殿物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮する。得られた粗製エポキシド（５．５ｇ）を、メタノール（２０ｍL)中に溶解し、メタノール（１００ｍＬ）中のメチルアミンの２.０M溶液に添加する。反応混合物を加温し、１時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、真空中で濃縮する。得られた茶色油をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／メタノール、９５／５,９０／１０；ＣＨＣｌ３／メタノール／ＮＨ４ＯＨ、９０／１０／ｌ）を介して精製して、１．１９１ｇの標記化合物を、黄色ないし緑色の油として得る。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36-8.33, 7.98-7.94, 7.76-7.67, 7.59-7.54, 5.63, 4.88-4.84, 2.89-2.72, 2.32; MS (ESI+) m/z 203 (M+H)+.
【０４６０】
調製例６４．１−（３−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール［３５９６６−MMＣ−０１９−２A］
ヨウ化トリメチルスルホニウム（２０.４ｇ）および３−フルアルデヒド（８.６５ｍＬ）を、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１１.２ｇ）およびＨ２Ｏ（０.４５ｍＬ）に添加する。反応混合物を、６０℃まで、２．５時間加温する。反応混合物を、室温まで冷却させる。沈殿物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮する。得られた粗製エポキシド（１０.７４７ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、メタノール（１００ｍＬ）中のメチルアミンの２.０M溶液に添加する。反応混合物を室温にて、３日間撹拌し、次いで、加温して、３０分間還流する。反応混合物を、室温まで冷却させ、真空中で濃縮する。得られた茶色油をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／メタノール、９５／５,９０／１０；ＣＨＣｌ３／メタノール／ＮＨ４ＯＨ、９０／１０／ｌ）を介して精製して、２．７０３ｇ（１９％）の標記化合物を、黄色油として得る。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.55, 7.51, 6.44, 5.07, 4.58-4.55, 2.62-2.56, 2.30; MS (ESI+) m/z 142 (M+H)+.
【０４６１】
調製例６５．２−｛１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ビニル｝ピリジン
２−アセチルピリジン（５０g、０.４１３mol）を２L １Nの丸底フラスコに入れ、無水のＣＨ２Ｃｌ２（Aldrich Sure Seal（登録商標）、０.６５L）を添加し、引き続いて、i−Pr２NEt（１６０.２７g、１.２４mol、３当量 、２１６ｍＬ）を添加する。。フラスコに、１２５ｍL圧力同等化滴下漏斗を備え、混合物を窒素下に置き、氷ないし水浴中で冷却する。冷却したケトン／アミン混合物に、１．５時間以上にわたり、TIPSOTf（１３９. ７g、０.４５６mol、１.１当量、１２２.６ｍＬ）を添加する。混合物を、一晩、室温まで加温させる。反応混合物を、回転蒸発器（T＜２５℃）上で、真空濃縮して、黄色油および白色固体を得る。フラスコの内容物を２Lの分液漏斗に、エーテル（１．２L)と移すと、結果として、白色固体物質（iPr２（Et）ＮＨ+−OTfのようであり、ろ過によって除去できるかもしれないが、この実験中では行わない）のさらなる形成があり、混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ０. ６５L）で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して、粗製の２−［１−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル］−ピリジン（１３１.５g）を、黄色ないしオレンジ色の油として得る。この粗製物質には、さらなる精製を加えず、すぐに次の工程へと進める。
物理的特性は以下の通りである：
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ= 8.57, 7.71, 7.21, 5.65, 4.58, 1.36, 1.15.
【０４６２】
調製例６６．２−｛２−クロロ−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エテニル｝ピリジン
粗製の２−｛１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ビニル｝ピリジン（１３１. ５g、０.４１３ｍｍｏｌと仮定）を、２Lの１N丸底フラスコに入れ、無水THF（Aldrich Sure Seal、０.６L）中に溶解する。フラスコに、還流濃縮器を備え、器具を窒素下に置く。NCＳ（６０.６６g、０.４５４mol、１.１当量）を添加し、混合物を加温し、還流し、還流状態で、２時間、維持する。反応混合物を、室温まで冷却し、エーテル（１.５L）を含有する４L分液漏斗に注ぎ、飽和水性NaHＣＯ３（２X０. ７L）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（Na２SO４）させ、真空中で濃縮して、標的（１１７.５g,９１%）を黄色ないしオレンジ色の油として得る。粗製物質にはさらなる精製を加えず、すぐに次の工程へ進めた。
物理的特性は以下の通りである：
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ= 8.53, 7.71, 7.52, 7.22, 6.58, 1.21, 1.13.
【０４６３】
調製例６７．２−クロロ−１−ピリジン−２−イルエタノン
粗製の２−｛２−クロロ−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エテニル｝ピリジン（１１７. ３g、０.３７６mol）を、４Lのプラスチックビンに入れ、アセトニトリル（０.４L）中で溶解する。撹拌溶液に、４８％の水性HF（１７０mL、０.４５mL／ｍｍｏｌ）を添加し、反応の進行を、分析逆相HPLCによって、モニターする。約２時間後、反応は完了したと判断し、溶液のｐＨを、飽和水性NaHＣＯ３で、注意深く、約８に調整する。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５L)を含有する分液漏斗に注ぐ。有機相を除去し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２X１. OL）で抽出する。合わせた有機相を、乾燥（Na２SO４）させ、真空中で濃縮して、標記化合物（４９.５g、８５%）を、褐色固体（冷却後）として得る。粗製物質を１Ｈ−NMRおよびHPLCによって、かなり純粋であると判断し、Noyori不斉還元においてのように使用する。
物理的特性は以下の通りである：
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ= 8.66, 8.09, 7.88, 7.54, 5.12.
【０４６４】
調製例６８．（lS）−２−クロロ−１−ピリジン−２−イルエタノール
［RuＣｌ２（η６−p−シメン）］２（０.８４g、１.３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０.６７g、６.６６mmol、０.９３ｍＬ）、および（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−p−トルエンスルホニル−１,２−ジフェニルエチレンジアミン（l.Og、２.７２mmol、１.７８mol%ケトンに基づく）を５００mLの１N丸底フラスコ中で合わせる。i−PrＯＨを添加し、還流濃縮器を付け、混合物を還流下で加温し、１時間、その状態を維持する。室温まで冷却し、真空中で濃縮（ロトベーパー（rotovapor）に引き続いて真空ポンプ）して、触媒を茶色の粉状固体として得る。触媒に、無水ＤＭＦ（Aldrich Sure Seal、２２５ｍＬ）を添加し、引き続いて、２−クロロ−１−ピリジン−２−イルエタノン（２３.８８g、０.１５３mol）およびHＣＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（５: ２、Fluka,５５ｍＬ）を、この順序で添加する。撹拌（室温）の約２ないし３分後、気泡（ＣＯ２と仮定）が見え、これは赤色ないし黒色溶液の撹拌渦から発している。反応進行を、分析逆相HPLCによってモニターし、撹拌の６５分後、出発物質は消費される（９５: ５ NaH２P０４／H３P０４ 緩衝水／ＣＨ３CN to ５: ９５,１７分；出発クロロケトンの滞留時間: ７.３９分、ハドロヒドリンの滞留時間 ２.６６分）。反応物を、MeＯＨ（２５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ等を真空中で除去（コールドフィンガーロトベーパー（cold finger rotovapor)、真空ポンプ）して、赤色ないし黒色の粘稠性の油を得る。粗製物質を、Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（４: １,１. ２５L）に吸収させ、３Lの分離漏斗に入れ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１.OL）、ブライン（１. OL）で洗浄し、乾燥（Na２SO４）させる。ろ過し、真空中で濃縮することによって、粗製生成物を、赤色ないしオレンジ色の油として得、これを、フラッシュ技術を用いて、シリカゲル（７０mm OD、２５０g ２３０−４００メッシュ、充填ヘキサン；ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン ６０: ４０で適用される化合物；ヘキサン／Ｅｔ２Ｏで溶離（７５: ２５ ２L；６５: ３５ ２L；５５: ４５ ２L；３５０mL 分画）のカラム上のクロマトグラフィーで精製する。分画１１ないし１７を合わせ、１６．４１ｇ（６８％）の標的を薄黄色の固体として得る。
物理的特性は以下の通りである：
MP:49-50℃; 1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ= 8.60, 7.77, 7.58, 7.30, 5.00, 4.20, 3.85; EI-MS (70EV): 160(M+, 35), 158(M+, 90), 122(90), 106(ベース); 元素分析 実測値: C, 53.27; H, 5.19; N, 8.81, Cl, 22.29; 比回転[α]D25 = 62 (c 0.94, メタノール).
【０４６５】
調製例６９．（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール
（１Ｓ）−２−クロロ−１−ピリジン−２−イルエタノール（６．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．５７ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのプラスチックで覆われた厚いビン内で合せ、ＭｅＯＨ（０．１９Ｌ）中の２ＭのＭｅＮＨ２で覆う。テフロンストッパーをテフロンテープで巻き、ビンを密閉する。撹拌を始め、ビンを６０℃の油漕に１６時間浸漬する。黄色ないし茶色の混合物を室温まで冷却し、分析逆相HPLCで分析し、それは反応は完了したと示す（還流時間  出発物質＝２．４４分間；還流時間  生成物＝１．２４分間）。真空中で濃縮して、粗製生成物を黄色油として得、それをＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦ（０．２５Ｌ，１０：９０）で処理し、黄色溶液および白色沈殿物を得る。沈殿物をろ過によって除去し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦ（１０：９０）で洗い流し、合わせ、ろ過し、真空中で縮合して、黄色ないし茶色の油を得る。粗製生成物を、フラッシュ技術を用いて、シリカゲル（70mm OD, 250g, 230-400メッシュ; CH2Cl2-MeOH 90:10で充填; CH2Cl2-MeOH 90: 10で溶離,2L,500mL  分画; CH2Cl2-MeOH-NH40H 89: 10: 1,8L, 350mL  分画）のカラムクロマトグラフィーによって精製する。分画１４ないし３０を合わせ、３．１８ｇ（５４％）の標的をアンバー色の油として得る。
物理的特性は以下の通りである：
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ= 8.49, 7.79, 7.52, 7.25, 4.75, 2.90, 2.67, 2.32; EI-MS (70EV): 153(M+, ベース), 135(18), 122(20), 108(62); HRMS (FAB): 実測値 153.1009; 比回転[α]D25 = 49 (c 0.36, CH2Cl2).
【０４６６】
調製例７０．（１Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール
（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノールの調製例（調製例６５ないし６９）につき記載したごとく、（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−p−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンの代わりに、（１S,２S）−Ｎ−p−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンを用いて、２−アセチルピリジンを、標記化合物に変換し、アンバー色の油として単離した。
物理的特性は以下の通りである：
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):δ= 8.48, 7.78, 7.50, 7.25, 4.70, 2.85, 2.67, 2.34; MS (CI) m/z (相対的強度) 153 (MH+, 99), 153 (99), 151 (18), 137 (23), 135 (13), 122 (27), 110 (15), 108 (37), 106 (25), 80 (20), 52 (49); HRMS (ESI) 実測値 153.1046; 比回転[α]25D = 46 (c 0.37, 塩化メチレン)
【０４６７】
調製例７６．（１Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール
（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノールの調製例（調製例６８ないし６９）につき記載したごとく、３−クロロアセチルピリジン（Chem. Ber. 1951, 84, 147-149)を、標記化合物に変換し、薄黄色の非結晶の固体として単離する。
物理的特性は以下の通りである：
OAMS 支持イオン: ESI+ 153.1 ESI-151.1; HRMS (ESI) 実測値 153.1017; 比回転[α]25D =70°(c 1.03, 塩化メチレン); 元素分析 実測値: C, 62.39; H, 7.93; N, 18.00.
【０４６８】
調製例７７．（lS）−２−クロロ−１−（２−フリル）エタノール
（lS）−２−クロロ−１−ピリジン−２−イルエタノールの調製例につき記載したごとく、２−アセチルフランを、標記化合物に変換し、油として単離する。
物理的特性は以下の通りである：
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ= 7.41, 6.37, 4.95, 3.85, 2.58; MS (EI) m/z (相対的強度) 146 (M+, 17), 129 (2), 98 (6), 97 (ベース), 95 (3), 94 (1), 69 (3), 41 (2); HRMS (EI) 実測値 146.0136; 比回転[α]D25 = 17 (c 0.97, メタノール).
【０４６９】
調製例７８．（５R）−５−（２−フリル）−３−メチル−１,３−オキサゾリジン−２−オン
窒素下で、氷−水浴中で冷却した、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（Aldrich Sure Seal（登録商標）、７５ｍＬ）中の（１Ｓ）−２−クロロ−１−（２−フリル）エタノール（５.０g、３４.２ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１.３８g、１３.７mmol、０.４当量,１. ９ｍＬ）を添加する。５分間撹拌し、次いで、イソシアン酸メチル（３.３２g、５８. ２１mmol,１.７当量、３.４６ｍＬ）を、２分以上にわたり、シリンジを介して添加する。氷を溶かし、混合物を室温まで加温し、その間、反応をHPLCによってモニターする。４５分で、反応は約３５％完了する（ハロヒドリン滞留時間＝ ６.３５５分；生成物滞留時間＝ ７.８２６分）。一晩撹拌させ、１６時間経つと、HPLCは反応は完了したと示す。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（０.３L）およびブライン（０.３L）中に入れる。有機相を逆転させ、水性層をＥｔ２Ｏ（２X０. ２L）で抽出し、合わせた有機相をブライン（０.４L）で洗浄し、乾燥（Na２S０４）させる。真空中で濃縮して、粗製カルバミン酸を茶色の粘稠性の油として得、これをクロマトグラフィー（Biotage（登録商標）；４０g カラム、EtOAc／ヘキサン １０: ９０ １L,EtOAc／ヘキサン ２０: ８０ １L,５０mL 分画）によって精製する。分画２５ないし４２によって、４．５６ｇ（６５％）の標的カルバメート、S−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール−Ｎ−カルバメートを、透明な薄黄色の油として得、これを冷却の際に、アイボリー色の固体に固化する。
９５.８８mmolの（lS）−２−クロロ−１−（２−フリル）エタノールからの粗製カルバメートを、乾燥THF（０.２L、Aldrich Sure Seal（登録商標））中に溶解し、溶液を窒素下で、氷−水浴中で冷却する。冷却したカルバメート溶液に、ＫＯｔＢｕ（１. OM THＦ中、９７mL,９７mmol、１.０１当量）を、１５分以上にわたり、添加する。添加が完了した後、混合物を撹拌させ、HPLC分析は、反応が完了したと、１５分以内に示した。混合物を、Et２O（１.２５L）および１Nの水性HCl（５０ｍＬ）を含有するブライン（１.OL）に吸収させる。有機相を分離し、水性層をＥｔ２Ｏ（１.OL）で抽出する。合わせた有機相を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１.OL）で洗浄し、乾燥（Na２SO４）させる。真空中で濃縮して、粗製オキサゾリジノンを、赤色ないし黒色の油として得、これをペンタン−Ｅｔ２Ｏ（２:１；３×０.２L）で倍散する。ペンタン−Ｅｔ２Ｏアリコットを真空中で濃縮して、赤色固体を得、これを１２０g Biotage（登録商標）カラム（ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として導入, EtOAc／ヘキサンで溶離、３５: ６５、１.OL；EtOAc／ヘキサン、５０: ５０,２.０L,５０mL 分画）上のクロマトグラフィーによって精製する。分画２１ないし４５を合わせて、８．７５ｇ（ヒドロヒドリンから５５%）の標的オキサゾリジノンを、薄黄色の油として得、これを、冷却の際に、アイボリー色の固体に固化する。
物理的特性は以下の通りである：
MP:54-55℃; 1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ= 7.47, 6.49, 6.41, 5.46, 3.78, 2.97; 13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ= 155.9, 148.1, 142.1, 109.0, 108.4, 65.9, 48.8, 29.4; MS (EI) m/z (相対的強度): 167 (M+, 71), 167 (71), 123 (base), 108 (76), 95 (43), 94 (59), 86 (45), 84 (64), 81 (70), 53 (28), 51 (50); KF 水分: 0.07%; 元素分析 実測値: C, 57.46; H, 5.39; N, 8.36; 比回転[α]D25 = -106 (c 1.01, CH2Cl2).
【０４７０】
調製例７９．（１R）−１−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール
５００mLの１N ＲＢ フラスコ中の（５Ｒ）−５−（２−フリル）−３−メチル−１,３−オキサゾリジン−２−オン（８.０g、４７.８ｍｍｏｌ）に、１Nの水性ＫＯＨ（２４０mL、０.２４mol、５当量）を添加する。フラスコに、還流濃縮器を付け、窒素下に置き、次いで、先に加温してある（５０℃）油浴中に浸漬する。混合物を撹拌させ、懸濁液は、ゆっりと透明な溶液になっていく。５０℃にて３時間撹拌した後、HPLCは、反応が完了したと示す。混合物を室温まで冷却し、分液漏斗に吸収させ、フラスコをＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（９５:５,０.５L）で、分液漏斗に洗い流し、水性層を塩で飽和させる。有機相を除去し、水性層をＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（９５:５,２ｘ０.５L）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Na２SO４）させる。真空中で濃縮して、所望のアミノエタノール（６.５０g、９６%）を、薄オレンジ色の油として得、これをフリーザー（−２０℃）温度にて、固化する。
物理的特性は以下の通りである：
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ= 7.55, 6.37, 6.25, 4.59, 2.70, 2.25; 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6):δ= 157.3, 141.9, 110.5, 105.9, 65.5, 56.5, 36.5; MS (CI) m/z (相対的強度): 159 (M+NH4+, 14), 142 (M+H, ベース), 126 (15), 124 (8), 112 (4), 74 (7), 69 (6), 61 (18); KF 水分: 0.83%; 元素分析 実測値: C, 59.90; H, 7.83; N, 9.68; 比回転[α]D25 = 32 (c 0.96, EtOH).
【０４７１】
調製例８０．（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピラジン−２−イルエタノール
（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノールの調製例につき記載したごとく、２−アセチルピラジンを標記化合物に変換し、薄オレンジ色の液体として単離し、これを静置の際に固化する。
物理的特性は以下の通りである：
MP:78-81℃; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79, 8.58, 8.53, 5.00, 3.15, 3.05, 2.55; 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 159.1, 145.1, 144.6, 143.9, 71.5, 57.5, 35.6; MS (CI) m/z (相対的強度) 154 (MH+, 73), 154 (73), 138 (62), 136 (57), 124 (24), 111 (32), 109 (31), 107 (87), 95 (56), 61 (41), 52 (99); HRMS (FAB) 実測値 154.0973; 比回転[α]25D +58 (c 1.02, メタノール)
光学純度を次の通り向上させる：カルボニルジイミダゾール（４.２６ｇ、１.１当量、２６.２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）中に溶解する。この溶液に、カニューレ添加を介して、ゆっくりと、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解した（lR）−２−（メチルアミノ）−１−ピラジン−２−イルエタノール（３.６６ｇ、２３.９ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を、室温にて、１６時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（９８: ２ ジクロロメタン−メタノール、ジクロロメタン中の試料およびシリカゲル）によって達成される。カラムから収集されたいずれの未環化カルバメートをメタノール中に溶解し、これに触媒量の１MNaＯＨを添加し、溶液を、完全に環化するまで還流する。次いで、この新たに環化した物質を、上記したごとく、カラムクロマトグラフィーによって精製する。次いで、合わせた純粋なオキサゾリジノン分画を、真空中で濃縮して、８８%の収率の（５R）−３−メチル−５−ピラジン−２−イル−１,３−オキサゾリジン−２−オン（３.７７ｇ、２１.０ｍｍｏｌ）を白色固体として得る。この物質を、キラル調整用のHPLCによって向上させ、物質を＞９５% eeで得る。
MP: 113.5-114.1°; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84, 8.62, 8.58, 5.62, 4.02, 3.80, 2.94; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.4, 153.2, 144.8, 144.1, 142.7, 72.2, 51.6, 31.1; MS (CI) m/z (相対的強度) 180 (MH+, 12), 197 (45), 180 (12), 138 (35), 137 (17), 136 (99), 122 (11), 107 (24), 96 (14), 95 (10),58 (11); HRMS (FAB) 実測値 180.0781; 比回転[α]25D +20 (c 0.95, 塩化メチレン); 元素分析 実測値: C, 53.38; H, 5.03; N, 23.35.
（１Ｒ）−１−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノールの調製例につき記載したごとく、オキサゾリジノン（１.５１ｇ、８.４３ｍｍｏｌ）を、１Nの水性ＫＯＨ（４２.１ｍＬ、５当量、４２.１ｍｍｏｌ）で処理して、７９％の収率で、（１R）−２−（メチルアミノ）−１−ピラジン−２−イルエタノール（１.０２ｇ、６.６５ｍｍｏｌ）を、白色固体として得る。
MP: 84-85℃; 比回転[α]25D +66 (c 0.94, メタノール).
【０４７２】
調製例８１．４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ベンズアルデヒド.
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（商業的、０.５ｇ、３ｍｍｏｌ）に、イミダゾール（０.４ｇ、６ｍｍｏｌ）および塩化tert−ブチルジメチルシリル（０.５３ｇ、３.５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、室温にて、２０時間撹拌する。TLC分析（ヘキサン: 酢酸エチル、７: ３）は、少量の未反応出発物質を示す。さらなる塩化tert−ブチルジメチルシリル（０.２５ｇ、１ｍｍｏｌ）を、添加し、１６時間、撹拌を続ける。反応物を飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍL)でクエンチし、エチルエーテル（２０ｍL)でさらに希釈する。水性層を分離し、エーテル（１０ｍL)で３度抽出する。合わせた有機物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物を、ヘキサン中の２％ないし５％のグラジエントを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．４２ｇの標記化合物を得る。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78, 7.73, 6.92, 4.03, 3.90, 0.81, 0.00.
【０４７３】
調製例８２．５−［４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−メチル−１,３−オキサゾリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のジメチルカルバミン酸tert−ブチル（１.３６ｇ、９.４ｍｍｏｌ）およびN,N,N,Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（３mL、２０.７ｍｍｏｌ）に、s−BuLi（１.３ Mシクロヘキサン中、９ｍＬ、１１.８ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて、滴下する。得られた黄色溶液を、この温度にて、７５分間撹拌する。次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解した４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ベンズアルデヒド（２.０ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて、滴下し、この混合物を２時間撹拌する。０℃まで加温し、１５分間撹拌した後、反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（３０ｍL)でクエンチする。混合物を、エーテル（５０ｍL)で希釈し、有機層を分離し、水性層をエーテル（３０ｍL)で３度抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−［４−（２−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチルを含有する粗製混合物（１．４ｇ）を得る。粗製物は、次の工程でそのまま使用される。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解した粗製物（１．４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０.２７ｇ、６.６ｍｍｏｌ、油中で６０%分散）を添加する。得られた懸濁液を、室温にて、２時間撹拌し、次いで、注意深く、水でクエンチする。混合物をエーテルで希釈し、有機層を分離し、水性層をエーテルで２度抽出する。合わせた有機物を水で１度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物を、ヘキサン中の１０％ないし３０％の酢酸エチルのグラジエントを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．７６ｇの標記化合物を得る。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18, 6.83, 5.30, 3.95, 3.87, 3.76, 3.34, 2.84, 0.81, 0.00. MS (CI) m/z 352 (MH+), 370, 369, 352, 310, 308, 194, 159, 132, 96, 61. HRMS (ESI) C18H29NO4SI+H1として 計算値 352.1944, 実測値 352.1933.
【０４７４】
調製例８３．１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−（メチルアミノ）エタノール. 
エタノール（８ｍL)中に溶解した５−［４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−メチル−１,３−オキサゾリジン−２−オン（０.６６ｇ、１. ８７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４M 水溶液、１.４ｍＬ、５.６１ｍｍｏｌ）を、２．５時間還流し、次いで、室温にて、１６時間撹拌する。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水（５ｍL)を添加し、混合物をクロロホルム：メタノール（９：１）（５ｘ１０ｍL)で抽出する。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して。残留油を得る。この油を、エーテルで倍散して、白色固体（０．２８ｇ）を得る。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.31, 6.95, 4.74, 4.05, 3.88, 2.75, 2.44. MS (CI) m/z 212 (MH+), 212, 157, 113, 110, 98, 97, 96, 81, 80, 79. HRMS (ESI) C11H17NO3+H1として 計算値 212.1287, 実測値 212.1290.
【０４７５】
調製例８４．３−オキシラン−２−イルピリジン｛３７１３４−PMG−２４b｝
６０ｍLのＣＨ２Ｃｌ２中の２．５９ｇの３−ピリジンカルボキシアルデヒドおよび６２mgの臭化テトラ−n−ブチルアンモニウムの溶液に、室温にて、１５ｍLのＨ２Ｏ中の１０．０ｇの硫酸トリメチルスルホニウムメチルの溶液を添加する。得られた溶液を、撹拌し、０℃まで冷却する。水性ＮａＯＨ（５０％ w/w;４０ｍL)を、撹拌しながら分割添加し、混合物を続けて１時間還流する。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、ろ液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、赤色油を得、これを高真空下で、１５０℃にて、クーゲルロール蒸留に付して、８３８ｍｇの標記化合物を透明の薄黄色油として得る。
物理的性質は以下の通りである：
1HMR (CDCl3) δ 2.82-2.84, 3.20-3.22, 3.90-3.91, 7.28-7.32, 7.53-7.56, 8.54-8.60 ppm.
【０４７６】
調製例８５．３−オキシラン−２−イルピリジン １−オキシド ｛３７１３４−PMG−２５b｝
５０ｍLのＣＨ２Ｃｌ２中の２．３３ｇの７７％のｍ−クロロ過安息香酸および１．０５ｇのＮａＨＣＯ３の溶液を、３分間、室温にて、撹拌する。撹拌溶液に、最小限度のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した８３８ｍｇの３−オキシラン−２−イルピリジンを添加する。得られた溶液を、一晩、室温にて撹拌する。次いで、２５ｍLのＨ２Ｏ中の０．８５１ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３および１．０５ｇのＮａＨＣＯ３の溶液を、添加し、得られた溶液を２０分間、室温にて、撹拌する。二相性の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６x２５ｍＬ）で抽出し、得られた抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粘稠性の黄色ゲル（３９８ｇ）を得る。ゲルを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％  MeOH／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、１９８ｍｇの標記化合物を得る。
物理的性質は以下の通りである：
1HMR (CDCl3) δ 2.81-2.83, 3.22-3.24, 3.91-3.93, 7.32-7.40, 8.18-8.27 ppm. OAMS 支持イオン: ESI+ 138.01.
【０４７７】
調製例８６．２−（メチルアミノ）−１−｛１−オキシドピリジン−３−イル｝エタノール ｛３７１３４−PMG−２７c｝
メチルアミン（７.２２ mL, MeＯＨ中に２.０M）を、１９８ｍｇの３−オキシラン−２−イルピリジン １−オキシドに添加し、得られた溶液を、室温にて、３日間、撹拌する。次いで、混合物を、回転蒸発器によって濃縮して、粘稠性のオレンジ色の油（２３０ｍｇ）を得る。油を、５%ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（アンモニアで飽和させたMeＯＨ）と、アルミナ（Ak. Grad I）上で、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、５４ｍｇの標記化合物を得る。
物理的性質は以下の通りである：
1HMR (CDCl3) δ 2.48, 2.67-2.72, 2.83-2.87, 4.72-4.75, 7.22-7.27, 7.30-7.32, 8.08-8.10, 8.26 ppm. OAMS 支持イオン ESI+ 169.08.
【０４７８】
調製例８７．２−オキソ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）エチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル
２−ブロモ−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）エタノン（Tetrahedron Letters；３９、（１９９８）、４９８７−４９９０）（３.４０g、１１.９７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、乾燥THF（３０ｍＬ）中に溶解し、氷上で冷却した。THF（１２ml,２４ｍｍｏｌ）中のメチルアミンの２M溶液を添加し、反応物を１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を、氷温度にて、炭酸ジ−t−ブチル（２.６１g、１２ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌を、２４時間続け、次いで、溶媒を蒸発させた。１% MeＯＨ−１% Ｅｔ３Ｎ−EtOAcで溶離するシリカゲル（５００ｇ）上の残留物のクロマトグラフィーによって、生成物を、薄黄色の固体（１．５３ｇ、３８％）として得る：ｍｐ８７−８９℃。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (1:1 回転異性体の混合物) δ 1.40, 1.51, 2.95, 2.97, 3.33, 3.88, 4.54, 4.63, 6.89, 7.90. MS (ESI+) 335.0 元素分析 実測値: C, 64.45; H, 7.75; N, 8.33.
【０４７９】
調製例８８．２−ヒドロキシ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）エチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル
２−オキソ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）エチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル（１.４１g、４.２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、乾燥THF（２５ｍＬ）および無水エタノール（２ｍＬ）中で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０.１６g、４.２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残留物を、５０% 酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲル（９０ｇ）上のクロマトグラフィーに付した。生成物を、透明なガムとして入手し（１．０ｇ、７１％）、これをゆっくりと結晶化して、白色固体を得た。
物理的特性は以下の通りである：mp90-92°. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (2:1回転異性体の混合物) δ 1.31, 1.38, 2.76, 3.06, 3.22, 3.73, 4.63, 5.23, 6.90, 7.15; 元素分析 実測値: C, 64.18; H, 8.48; N, 8.31.
【０４８０】
調製例８９．２−（メチルアミノ）−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）エタノール二塩酸塩
２−ヒドロキシ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）エチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル（１.０４g、３. ０９５ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍｌ）およびエーテル（４０ｍｌ）の混合物中で撹拌した。ＨＣｌガスを、２ないし３分間通気し、混合物を３０分間撹拌した。蒸発によって、生成物を褐色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
mpl51°dec. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.56, 3.00, 3.25, 3.86, 4.90, 7.29, 8.72, 9.10; 元素分析 実測値: C, 49.72; H, 7.36; N, 8.72;Cl, 22.42.
【０４８１】
調製例９０．２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル
２−ヒドロキシ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）エチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル（調製例 ８７ないし８８）の調製例につき記載したごとく、２,４'−ジブロモアセトフェノンを、標記化合物に変換し、薄黄色の固体として単離した。
物理的特性は以下の通りである：
mp80-82°. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) (2:1回転異性体の混合物) δ 1.26, 1.36, 2.78, 2.79, 3.26, 4.70, 5.53, 7.26, 7.52. 元素分析 実測値: C, 50.91; H, 6.09; N, 4.27.
【０４８２】
調製例９１．２−（４−ホルミルフェニル）−２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル
２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル（３６.７g, １１１.２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、乾燥THF（６００ｍＬ）中に溶解し、テトラメチル エチルエンジアミン（４２. ２ml、３２.５g、２８０.１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌混合物を氷浴およびMeMgBr（４６. ４ml、１３９. ３ｍｍｏｌ）中の３Mエーテル溶液中で冷却した。１時間撹拌した後、nBuLi（１５０ml,２４０ｍｍｏｌ）の１.６Mヘキサン溶液を添加し、さらに１時間撹拌し、この時、乾燥ＤＭＦ（５０ml、４７.２g,６４７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍｌ）を添加した。ほとんどの有機溶媒を蒸発させ、残留量を酢酸エチル（３x５００ｍＬ）で抽出し、水（３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ろ過および蒸発によって、粘稠性の油を得、これをシリカゲル（５００g）上でクロマトグラフィーに付した。２５−４０% 酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、生成物を薄黄色のガム（２１.３g）を得、これは非常にゆっくりと、黄色固体へと結晶化した。
物理的特性は以下の通りである：
mp37-39°. lH NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.49, 2.77, 3.51, 4.66, 5.04, 7.57, 7.90, 10.04. MS (FAB) m/z 280 (MH+), 280, 225, 224, 207, 206, 178, 162, 144, 57, 44.
【０４８３】
調製例９２．２−ヒドロキシ−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル
２−（４−ホルミルフェニル）−２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル（１.８０８g、６.４８ｍｍｏｌ）を乾燥THF（５０ｍＬ）および無水エタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、氷浴中で冷却した。次いで、溶媒が蒸発した１時間後に、水素化ホウ素ナトリウム（０.２５g、６.６１ｍｍｏｌ）を添加した。残留物を飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍｌ）、水（３５ｍｌ）およびクロロホルム（５０ｍｌ）で処理した。水性層をさらなるクロロホルム（２x５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、ろ過し、蒸発させて、生成物を白色ガム（１．８２ｇ）として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49, 2.83, 3.40, 3.54, 4.72, 4.96, 7.38.
【０４８４】
調製例９３．１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（メチルアミノ）エタノール
２−ヒドロキシ−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル（１.８０４g、６.４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（lOｍＬ）中の４N HCl中で３時間撹拌し、この時、溶媒を蒸発させた。残留物を、メタノール（３５ｍＬ）中に溶解し、１５時間、MP−炭酸樹脂（３.１ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。樹脂をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、１.５%水酸化アンモニウム−１５% メタノール−クロロホルムで溶離するシリカゲル（９０g）上のクロマトグラフィーに付して、エタノールアミン生成物を白色ガム（０.４６２g）として得、これはゆっくりと結晶を形成した。
物理的特性は以下の通りである：
mp80-81°. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.30, 2.57, 3.32, 4.46, 4.61, 5.13, 7.24, 7.28. HRMS (ESI) Cl0H15NO2+Hとして 計算値 182.1181, 実測値 182.1182.
【０４８５】
調製例９４．２−［メチル（トリチル）アミノ］エタノール
１５０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の２−メチルアミノ−エタノール（５.０gr、６６.６ｍｍｏｌ）および塩化トリフェニルメチル（１８.６ｇ、６６.６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて、２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAc（２００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、n−ヘプタン中の２０% EtOAcで溶離するフラッシュ４０Mシリカゲル（９０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、TLC（EtOAc／ヘキサン、３／７）によるRf＝０.５を有する分画を合わせ、真空中で濃縮して、１８．７ｇの生成物を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.14 (15 H), 4.56 (1 H), 3.65 (2 H), 2.12 (2 H), 1.99 (3 H).
【０４８６】
調製例９５．［メチル（トリチル）アミノ］アセトアルデヒド
６０mLのＣＨ２Ｃｌ２中のDMSO（１.４７ｍＬ、２０.８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、１０分間、Ｎ２雰囲気下で、塩化オキサリルで滴下処理した。得られた混合物を、１０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の２−［メチル（トリチル）アミノ］エタノール（３.０ｇ、９.４５ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、、さらに１５分間撹拌した。トリエチルアミン（６.６ｍＬ、４７.３mmolｅ）を混合物に添加し、室温まで加温した。反応物を、水を添加することによってクエンチし、１００mLのＣＨ２Ｃｌ２中で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をエーテルで倍散して、生成物を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ)δ 7.44-7.15 (15 H), 4.55 (1 H), 3.66-3.62 (2 H), 2.11 (2 H), 1.99 (3 H).
【０４８７】
調製例９６．２−［メチル（トリチル）アミノ］−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール.
５０mLのTHF／エーテル（３／２）中の１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール（Heterocycles（１９９２）、３４（２）、３０３−１４）（０.８０ｇ、４.０３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、Ｎ２雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（１.８ｍＬ、４.４３ｍｍｏｌ）２.５M溶液で滴下処理した。得られた混合物を、３０分間撹拌した。５mLのTHF／エーテル溶液中の［メチル（トリチル）アミノ］アセトアルデヒド（１.２７ｇ、４.０４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、１時間、−７９℃にて撹拌し、室温まで加温した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）および水を滴下することによってクエンチし、得られた懸濁液をEtOAc（２x１００ｍＬ）へと抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、n−ヘプタン中の２０% EtOAcで溶離するフラッシュ４０Mシリカゲル（９０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、TLC（EtOAc／ヘキサン、３／７）によるRf＝０.３を有する分画を合わせ、真空中で濃縮して、０．７ｇの生成物を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58-7.49 (6 H), 7.45-7.43 (1 H), 7.36-7.32 (6 H), 7.24-7.21 (3 H), 6.21 (1 H), 5.76 (1 H), 5.56-5.46 (2 H), 5.22-5.20 (2 H), 3.50-3.45 (2 H), 2.90-2.80 (1 H), 2.15 (3 H), 2.09-1.98 (1 H), 0.74-0.70 (2 H), 0.00 (9 H).
【０４８８】
調製例９７．２−（メチルアミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール 二塩酸塩. 
２０mLのMeＯＨ中の２−［メチル（トリチル）アミノ］−１−（l−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（０.７ｇ、１.３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４N HClの溶液で処理し、一晩撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を真空中での蒸発によって除去し、残留物をEtOAc中で懸濁した。固体をろ過によって収集し、高温EtOAcで洗浄した。真空下で乾燥後、白色固体０．２３ｇを得た。
物理的特性は以下の通りである：
mp 186.1-187.3℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (br. s, 1 H), 8.83 (br. s, 1 H), 7.77 (d, J= 2.28 Hz, 1 H), 6.36 (d, J= 2.28 Hz, 1 H), 5.04 (dd, J= 9.43, 3.63 Hz, 1 H), 3.25-3.09 (m, 2 H), 2.58 (t, J= 5.39 Hz, 3 H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 149.94, 131.05, 102.60, 62.58, 52.98, 32.69.
【０４８９】
調製例９８．２−［メチル（トリチル）アミノ］−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール.
６０mLのTHF中の１−トリチル イミダゾール（１.６７ｇ、５. ３８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、Ｎ２雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（２.１５mL、５. ３８ｍｍｏｌ）の２.５M溶液で滴下処理した。得られた混合物を、３０分間撹拌した。１０mLのTHF溶液中の２−n−トリチルメチルアミノ−アセトアルデヒド（１.０ｇ、３.１７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、１時間、−７９℃にて撹拌し、室温まで加温した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）および水を滴下することによってクエンチし、得られた懸濁液をEtOAc（２x１００ｍＬ）へと抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０% EtOAcで溶離するフラッシュ４０Mシリカゲル（９０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、TLC（EtOAc／ヘキサン、３／７）によるRf＝０.３を有する分画を合わせ、真空中で濃縮して、０．９３ｇの生成物を白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-6.99 (31 H), 6.61 (1 H), 4.28-4.24 (1 H), 3.51 (1 H), 3.30-3.24 (1 H), 1.33 (3 H).
【０４９０】
調製例９９．１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（メチルアミノ）エタノール 二塩酸塩. 
７０mLのアセトン中の２−［メチル（トリチル）アミノ］−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール（３.４ｇ、５.４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４NのHCｌの溶液で処理し、４時間、室温にて撹拌した。溶媒を真空中での蒸発によって除去し、残留物をEtOAc中で懸濁した。固体をろ過によって収集し、高温EtOAcで洗浄した。真空下で乾燥後、白色固体、０．９２ｇ（７９％）を得た。mp １７６.４−１７７.３℃． 
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (2 H), 7.40 (1 H), 5.42 (1 H), 3.64-3.39 (3 H), 2.61 (3 H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 146.2, 119.9, 61.4, 51.34, 33.16.
【０４９１】
実施例１２０．Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【０４９２】
【化１０１】
2005527489.tif 000123
【０４９３】
乾燥ＤＭＦ（１０.０ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロベンジル）−２−（クロロメチル）−３,４−ジメチル−７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（２１６ｍｇ、０.５７０ｍｍｏｌ）、（１R）−２−（メチルアミノ）−１−ピリミジン−２−イルエタノール 二塩酸塩（調製例１０４,１５５ｍｇ、０.６８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６００μL、３.４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて、２０時間撹拌した。次いで、溶液を水（７５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を、ろ過によって収集し、収集した固体を、６０℃にて、真空中で乾燥させて、２０９ｍｇの褐色固体を得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (1 H), 8.76 (2 H), 8.56 (1 H), 7.37 (3 H), 7.16 (2 H), 5.35 (1 H), 4.86 (1 H), 4.51 (2 H), 4.18 (3 H), 3.78 (2 H), 3.00 (1 H), 2.81 (1 H), 2.41 (3 H), 2.281 (3 H). HRMS C25H26F1N5O3S1+H1として 計算値= 496.1818. 実測値 496.1812.
【０４９４】
調製例１００．ピリミジン−２−カルボン酸ナトリウム
水（１００ｍｌ）中の２−シアノピリミジン（５０ｇ）のスラリーに、２℃にて、水（３０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（５０ wt%、４５.６ｇ）の５０℃までの発熱性を有する溶液を、添加した。混合物を、５５℃にて、２時間撹拌し、エタノール（５００ｍｌ）を添加し、混合物を真空中で油になるまで濃縮した。エタノール（２５０ｍｌ）を添加し、混合物をペーストになるまで濃縮した。エタノール（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を、３０分間、１５ないし２０℃にて撹拌した。沈殿物を真空ろ過によって収集し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、７５℃の真空乾燥器中で乾燥させて、６７．５７ｇの標記化合物を、白色固体として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53, 8.84; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 123.7, 159.2, 163.6, 171.5.
【０４９５】
調製例１０１．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキシアミド
ピリミジン−２−カルボン酸ナトリウム（１５４.０５ｇ）、塩酸イミダゾール（１１９.３ｇ）、および１，１−カルボニルジイミダゾール（１９５ｇ）を、アセトニトリル（７００ｍｌ）中でスラリー化した。混合物を、０．５時間以上にわたり、１５℃ないし５２℃に、加温した。二酸化炭素が、３０℃および５０℃間で、勢いよく発生した。混合物を、１時間、５２℃にて撹拌し、次いで、１５℃まで冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３１.９０ｇ）を、３４℃までの発熱性と共に添加した。混合物を１４℃まで冷却し、塩化メチレン（３００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）を添加した。水性硫酸（６.１３M、２２６ｍｌ）で、ｐＨを７．６ないし１．６に調整した。相を分離し、下層の水性相を塩化メチレン（５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物に、水（３００ｍｌ）を添加し、ｐＨを水性硫酸（６.１３ M、５.１ｍｌ）で、１.１８に調整した。相を分離し、有機物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄した。全ての３つの水性相を、塩化メチレン（５００ｍｌ）で系列逆抽出した。炭酸水素塩洗液を塩化メチレン（５００ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で希薄なスラリーになるまで濃縮した。残留物を塩化メチレン（２００ｍｌ）中でスラリー化し、固体をろ過した。ろ液を濃縮して、１６０．７ｇの標記化合物を、油として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.38, 3.69, 7.39, 8.82; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 32.05, 61.62, 121.34, 157.
【０４９６】
調製例１０２．（１−（ピリミジン−２−イル）エタノン−２−イル）（メチル）−カルバミン酸tert−ブチル
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（７０ｍｌ）およびMTBE（４８５ｇ）中のジメチルカルバミン酸tert−ブチル（５７.８ｇ）の溶液に、０．５時間以上にわたり、sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の１.４ M、３００ｍｌ）を添加し、その間、温度を−６５℃以下に維持した。混合物を−６５℃にて、０．５時間撹拌し、次いで、臭化マグネシウムジエチルエーテル（１１１.０７ｇ）を、−６０℃までの発熱性で添加した。得られたスラリーを、−１１℃まで、０．５時間以上にわたり加温させ、次いで、−７２℃まで冷却した。スラリーを、塩化メチレン（４００ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキシアミド（２７.２ｇ）の−７２℃の溶液に、−６０℃までの発熱性で、カニューレ処置し、MTBE（２５ｍｌ）で濯いだ。混合物を、４５分間以上にわたり、０℃まで加温し、次いで、−２７℃まで冷却した。アセトン（３０.５ｍｌ）を添加した。混合物を−２９℃まで冷却し、次いで、水（３０３ｍｌ）中の酢酸（６３.７ｇ）の溶液を、１１℃までの発熱性で添加した。混合物を２０℃まで加温し、相を分離した。有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｌ）で洗浄し、水性相をMTBE（３５０ｍｌ）で系列逆抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で純生重量８５ｇまで濃縮した。トルエン（２００ｍｌ）を添加し、混合物を、１２８ｇ純生重量まで濃縮した。分岐オクタン（２０５ｇ）を、曇点まで添加し、混合物が生じ、生成物を１５分間、撹拌しながら沈殿させた。スラリーを−１９℃まで冷却し、沈殿を真空ろ過によって収集し、分岐オクタン（８２ｇ）で洗浄し、窒素水流中で乾燥させて、２９．２７ｇの標記化合物を固体として得た。物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 1.38, 1.49, 3.00, 4.83, 4.92, 7.50, 8.94; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.11, 28.30, 35.57, 35.71, 56.11, 56.61, 79.96, 123.25, 123.36, 157.56, 157.65.
【０４９７】
調製例１０３．（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル
グローブボックス中で、トリエチルアミン（６.６ｇ）を、ガラスバイアル中のギ酸（４.６ｇ）に、撹拌しながら注意深く添加し、撹拌は、混合物が室温まで冷却するまで続けた。５０mLのSchlenkフラスコに、［（η６C６H６）RuＣｌ２］２（２００mg）、（R）（Ｒ）−TsDPEN（３５０mg）、無水i−PrＯＨ（１０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０.３５ｍＬ）を充填した。Schlenkフラスコを、グローブボックスから除去し、Schlenkラインに置き、還流冷却器を付け、反応混合物を、１時間、窒素下で、７５℃まで加温した。次いで、反応物を０℃まで冷却すると、固体を得、これをろ過によって収集した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して、２２８ｍｇの（η６C６H６）Ru［（R、R）−TsDPEN］Clを得た。グローブボックス中の５０ｍLのＲＢフラスコに、（η６C６H６）Ru［（R、R）−TsDPEN］Cl（１７mg）を添加し、引き続いて、上記のように調整したトリエチルアミン／ギ酸溶液の混合物を添加した。混合物を、室温にて、２０分間撹拌させ、２−オキソ−２−ピリミジン−２−イルエチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル（１.３３ｇ）を添加した。混合物を室温にて、１７時間撹拌し、水（７５ｍＬ）に注ぎ、EtOAc（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１M 水性NaHＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、乾燥（MgSO4）させ、ろ過し、濃縮して、１．１７ｇの標記化合物を油として得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (CDCl3) 8.66, 7.20, 4.95, 3.69, 3.45, 2.88, 1.30; MS m/z 276 (MNa+).
【０４９８】
調製例１０４．（lR）−２−（メチルアミノ）−１−ピリミジン−２−イルエタノール二塩酸塩
水性ＨＣｌの６N溶液（５ｍＬ）を、室温にて、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル（メチル）カルバミン酸tert−ブチル（１.１７ｇ）に添加した。２．５時間後、反応混合物を、水除去において援助するエタノールの３×１０mL分割量を用いて、真空中で濃縮した。油をエタノール中に溶解し、約５０℃まで加温し、この温度でわずかに濁るまで、ＴＨＦを添加した。溶液を、室温まで冷却させた。得られた固体を、ろ過によって収集し、エタノール／THF（５０／５０）で洗浄し、引き続いてジエチルエーテルで洗浄して、０．７８ｇの標記化合物を得た。
物理的特性は以下の通りである：
1H NMR (D2O) 8.85, 7.62, 5.17, 3.45, 3.30, 2.63. 13C NMR (D2O) 165.1, 158.3, 122.3, 68.4, 52.5, 33.6.
【０４９９】
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【国際調査報告】
2005527489.tif 000133
2005527489.tif 000134
2005527489.tif 000135
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