(57)【要約】      （修正有）【課題】ニコチンアミド粉末、それを生成するための方法並びにニコチンアミド粉末の調製に関連した装置及び使用の提供。【解決手段】（ａ）ニコチンアミドの水溶液を用意するステップと、（ｂ）前記水溶液をスプレー乾燥２するステップと、（ｃ）流動床４内で、スプレー乾燥２したニコチンアミドを流動化するステップと、ここで、ステップ（ｂ）及び（ｃ）が、流動化スプレー乾燥器１内で実施されるものであり、及び（ｄ）流動化スプレー乾燥器１から得られたニコチンアミド粉末が、追加の乾燥ステップに供されるステップと、を備える、ニコチンアミド粉末を調製する、方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ニコチンアミドの水溶液を用意するステップと、
（ｂ）前記水溶液をスプレー乾燥するステップと
を備える、ニコチンアミド粉末を調製するための方法。
【請求項２】
（ｃ）流動床（４）内で、スプレー乾燥したニコチンアミドを流動化するステップをさらに備える、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｂ）及び（ｃ）が、流動化スプレー乾燥器（１）内で実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記流動化スプレー乾燥器が、
（Ａ）中央乾燥チャンバー（３）、
（Ｂ）前記中央乾燥チャンバー（３）の上方に位置決めされたスプレー乾燥手段（２）、（Ｃ）前記中央乾燥チャンバーの下方に位置決めされた流動床（４）、及び
（Ｄ）前記中央乾燥チャンバーの下方に位置決めされた、前記ニコチンアミド粉末を引き出すための手段を備える、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記スプレー乾燥ステップ（ｂ）が、１００℃から１８０℃の間の入口温度を有する並
流の気体流（８）により実施され、及び／又は前記流動床が、３０℃から９０℃の間の温度を有する流動化気体流（１０）を備える、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記水溶液が、５０％から９０％（ｗ／ｗ）のニコチンアミドを備える、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ニコチンアミドの微細な粉塵が前記流動化スプレー乾燥器（１）から引き出され、次いで前記ニコチンアミドの微細な粉塵が蓄積手段（２１、２２）内に蓄積され、前記蓄積手段が好ましくは少なくとも１つのサイクロン及び／又はフィルターを備え、このように蓄積されたニコチンアミドの微細な粉塵が前記流動化スプレー乾燥器内に再導入される、請求項３ないし５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記流動化スプレー乾燥器（１）から得られた前記ニコチンアミド粉末が、追加の乾燥ステップに供される、請求項３ないし５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
追加の流動床（３０）内での追加の乾燥ステップを備え、前記追加の流動床（３０）の温度が６０℃から１００℃の間である、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記流動化スプレー乾燥器（１）から得られた前記ニコチンアミド粉末の含水量が、０．０５％から０．３％（ｗ／ｗ）の間であり、及び／又は前記追加の乾燥ステップ後に得られた前記ニコチンアミド粉末の水分含量が０．０１％から０．０７％（ｗ／ｗ）の間である、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の方法により得ることができる、ニコチンアミド粉末。
【請求項１２】
−  ５０μｍから５００μｍの間の平均粒径、
−  ４０°よりも低い安息角、並びに
−  ３３０ｍｇのニコチンアミドを１０ｋＮのプレス力で直径９ｍｍの標準的な凸状錠剤に直接圧縮した後の、１５０Ｎよりも高い、好ましくは１７５Ｎよりも高い錠剤破断荷重、及び／又は、１５７Ｎ／ｍｍ2の圧縮圧力による直接圧縮によって得られる錠剤について、少なくとも２．５Ｎ／ｍｍ2、より好ましくは少なくとも３．０Ｎ／ｍｍ2の引張り強さ、
を有する、ニコチンアミド粉末。
【請求項１３】
請求項１１若しくは１２に記載のニコチンアミド粉末又は請求項１１若しくは１２に記載のニコチンアミド粉末を備えた粉末組成物の直接圧縮によって得ることができる、ニコチンアミドを備えた錠剤、ペレット又は顆粒。
【請求項１４】
ニコチンアミド粉末を調製するための流動化スプレー乾燥器の使用。
【請求項１５】
（ｉ）流動化スプレー乾燥器（１）、
（ｉｉ）前記流動化スプレー乾燥器（１）から除去されたニコチンアミド粉末をさらに乾燥するための追加の流動床（３０）、
（ｉｉｉ）前記流動化スプレー乾燥器からニコチンアミドの微細な粉塵を引き出すための手段（１２）、
（ｉｖ）好ましくはサイクロン及び／又はフィルターを備える、前記ニコチンアミドの微細な粉塵を蓄積するための蓄積手段（２１、２２）、並びに
（ｖ）蓄積されたニコチンアミドの微細な粉塵を前記流動化スプレー乾燥器内に再導入するための手段（２３）を備える、ニコチンアミド粉末を調製するための装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチンアミド粉末、それを生成するための方法並びにニコチンアミド粉末の調製に関連した装置及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチンアミド（ナイアシンアミド；ニコチン酸アミド、ＮＳＡ、ＣＡＳ  Ｎｒ．９８−９２−０）は、ニコチン酸のアミド（ビタミンＢ３）である。これは水溶性ビタミンであり、ビタミンＢ群の部分である。したがって、補酵素ＮＡＤ+及びＮＡＤＰ+の一部であることにより、ヒト及び動物の体内で重要な機能を果たす。ヒトにおけるニコチンアミドの欠乏は、体重減少、記憶破壊、睡眠障害及び皮膚疾患ペラグラを含めた様々な症状をもたらし、これらは全て、ニコチンアミドを投与することによって治療することができる。
【０００３】
ニコチンアミドは、食品添加物及び医薬品として使用される。ニコチンアミドは通常、その他の構成成分、特にその他のビタミンとの混合組成物の部分として適用される。ニコチンアミド又はニコチンアミドを備える組成物の一般的な剤形は、錠剤である。そのような適用例では、プレミックスが通常は第１のステップで生成されるが、これはニコチンアミドとその他のビタミン及び加工助剤などの不活性成分との混合物である。次いで、プレミックスは、錠剤にプレスされる。
【０００４】
そのような錠剤は、プレミックスから直接圧縮することによって生成することが望ましい。錠剤生成の直接圧縮法において、乾燥成分は完全に混合され、次いで錠剤に圧縮される。これは、湿式造粒法に関連した乾燥ステップをなくす。また、増大した設備、労働、時間、プロセスの妥当性確認及びエネルギー消費を含めた、湿式造粒に関わる、より高いコストも削減される。しかし、直接圧縮は、ニコチンアミド粉末又はニコチンアミドを備える粉末組成物に、特殊な性質を要求する。
【０００５】
直接圧縮は、安定な錠剤が得られる場合にのみ適用可能である。直接圧縮では、ニコチンアミド粉末は比較的低い力でペレット化されるべきであり、それに対して、得られた錠剤は、比較的高い破断荷重を有するべきである。
【０００６】
工業的錠剤生成では、良好で安定な加工性のために様々な性質が求められる。これらの中でも、ニコチンアミド粉末は良好な易流動性を有することが重要である。易流動性は、そのような粉末の包装、輸送、貯蔵及び混合など、様々な適用例で重要である。易流動性は、工業的ペレット化機械類で粉末から錠剤を生成するのにも必要不可欠である。
【０００７】
さらに、易流動性は、粉末を貯蔵するときに保持されるべきである。当技術分野で公知のニコチンアミド粉末は、粘結、塊化及び凝集する傾向がある。それによって、ペレット化装置への流れは制約され、機械類内部に堆積物が形成され、生成容量が低減する。易流動性は通常、粒子の含水量が低く粘結が回避される場合に高い。
【０００８】
粉末粒子は、高い均質性を有するべきである。例えばこの均質性は、均一混合及び消費後の個人による均一吸収に重要である。さらに、粉塵を引き起こす微粒子を粉末が備えない場合は、加工性に有利である。
【０００９】
全体としてニコチンアミド粉末は、良好な易流動性及び低い粘結傾向、並びに良好な直接圧縮性を有することが必要とされる。高い易流動性及び低い粘結性は、高い粉末乾燥状態を通常は必要とし、それに対して、圧縮性は、ある水分含量により通常は促進されるので、少なくとも部分的にこれらの性質は正反対である。
【００１０】
したがって、当技術分野で公知のニコチンアミド粉末は、高い易流動性及び低い粘結性と、直接圧縮での十分な圧縮性とを組み合わせたものではない。一般に、そのような粉末が良好な易流動性を有する場合、そのような粉末は、錠剤強度が低いために直接圧縮には適していない。
【００１１】
ニコチンアミドを合成するための様々な経路が当技術分野で公知である。最も一般的な経路は、化学又は酵素触媒を介した３−シアノピリジンの加水分解である。公知の合成法は、ニコチンアミドの溶液が得られるという共通点を持つ。そのような溶液からニコチンアミド粉末を得るための様々な方法が記述されてきた。
【００１２】
水溶液から固体ニコチンアミドを回収するための一般的な方法は、ＤＥ  ３０１４１６０に開示されるように、結晶化、及びその後の固−液分離である。固体ニコチンアミドは針形結晶の形で得られ、粉末は不規則な粒度分布を有し、粉塵を形成する傾向があり、不十分な易流動性を有する。直接圧縮のためにこのように生成されたニコチンアミドの適切性は、不十分である。
【００１３】
そのような結晶を加工するための別の公知の方法は、ロール圧密化及び分類による、固体結晶質ニコチンアミドの圧密化及びペレット化を備える。この手順の主な欠点は、得られた粉末粒の最適とは言えない性質と、さらなるプロセスステップの必要性である。
【００１４】
ＪＰ０３−１５７１３１Ａ及びＣＮ１０１５６９８４０Ａは、ニコチンアミド粉末を得るための方法を開示するものであり、この方法においては、固体ニコチンアミドが融解しスプレー乾燥される。この方法の欠点は、融点１３１℃を有する高温生成物融解物中でのニコチンアミドの熱分解である。さらに、乾燥生成物は通常は良好な易流動性を有するが、直接圧縮は、低い錠剤強度のために実現可能ではない。
【００１５】
このように、上述の問題を克服するニコチンアミド粉末及びそれを生成するための方法が求められている。特に、高い強度を有する錠剤に直接、容易にかつ効率的に圧縮することができる、高い易流動性及び低い粘結傾向を有するニコチンアミド粉末が求められている。
【発明の概要】
【００１６】
本発明の根底にある問題は、上述の問題を克服した、ニコチンアミド粉末、それを生成するための方法、装置及び使用を提供することである。
【００１７】
特に、良好な易流動性、低い粘結傾向を有し、直接圧縮しペレット化することができ、それによって高い安定性の錠剤が得られる、ニコチンアミド粉末が提供されることになる。粒子は、高い均質性があるものとなり、均一なサイズ分布及び規則的な形状を有する。
粉末中の粉塵の量は低いものとなる。
【００１８】
本方法は、工業的規模で連続的に実施されるものとなる。本方法は、高い収量でニコチンアミドを生成しかつ環境に優しく、特に、可能な限り少ないエネルギーしか必要とせず、廃棄物の生成が回避されるものとなる。
【００１９】
驚くべきことに、本発明の根底にある問題は、特許請求の範囲によるニコチンアミド粉末、方法、装置及び使用によって解決される。さらに本発明の実施形態は、本記述を通して開示される。
【００２０】
本発明の対象は、
（ａ）ニコチンアミドの水溶液を用意するステップと、
（ｂ）この水溶液をスプレー乾燥するステップと
を備える、ニコチンアミド粉末を調製するための方法である。
【００２１】
本発明の方法によって、固体ニコチンアミド粉末が得られる。本発明の方法は、ニコチンアミドを乾燥するための方法、及び／又は乾燥ニコチンアミド粉末を調製するための方法でもある。
【００２２】
スプレー乾燥は、スプレーと乾燥とを組み合わせた単一ステップで液体から固体粉末粒子を形成することによって、特徴付けられる。溶液は加熱され、スプレーノズル、通常はアトマイザーを通して分散される。ノズルから分散された微小液滴は、即座に乾燥に供される。これらは乾燥チャンバー内にスプレーされ、加熱された気体流に接触する。通常、乾燥チャンバーは、アトマイザーの下に位置決めされる。溶媒は、高温気体流中で液滴から素早く引き出され、固体粒子が形成される。しばしば、溶媒除去は非常に素早いため、残された固体粒子のサイズ及び形状は液滴のサイズ及び形状に似ている。固体粒子のサイズ、形状及び残留水分含量は、溶液及び気体流の温度並びにアトマイザーの寸法などの様々なパラメーターによって制御することができる。スプレー乾燥は、液体溶液が単にスプレーされるその他のスプレー方法とは全く異なる。
【００２３】
本発明の方法では、好ましくは、全てのニコチンアミドがスプレー乾燥される。追加の水性ニコチンアミドをその他の手段によって、例えば造粒を支えるために追加のニコチンアミド溶液をスプレーすることによって、この方法に導入することは必要でない。造粒を支えるために任意のその他の液体を添加することも必要ではない。このように、全体的な水の消費及び水の蒸発に必要なエネルギーは、低く保つことができる。
【００２４】
スプレー乾燥後、好ましくは生成物の熱処理が実施される。本発明の好ましい実施形態では、本方法は、
（ｃ）流動床内で、スプレー乾燥したニコチンアミドを流動化する
追加のステップを備える。
【００２５】
流動床では、固体粒状物質は、固体を流体のように振る舞わせる条件下に配置される。
これは、粒状媒体中を通過する流動化気体流によって実現される。その結果、粒状媒体は、重力の影響下で自由に流動する能力又は流体技術を使用してポンプ送出される能力など、通常の流体の性質及び特徴を有する。
【００２６】
好ましい方法では、スプレー乾燥ステップから得られたニコチンアミド粉末は流動化される。流動床は、スプレー乾燥したニコチンアミド粒子を乾燥させる。より重要なのは、流動床がスプレー乾燥したニコチンアミド粒子の凝集を支えることである。低重量粒子は、流動化気体流によって流動床から吹き出される。それらの粒子は流動床から放出され、スプレー乾燥チャンバーに再進入し、スプレー乾燥器から放出された液滴と共に又は十分な水分を有するその他の固体粒子と共に凝集する。粒子の凝集は、流動床内でも生じる。全体として、最小のサイズ及び重量を有する凝集体のみが流動床内に残る。流動化気体流は、凝集体が大きい塊ではないことも確実にする。本発明によれば、スプレー乾燥と流動床での生成物の流動化とを組み合わせた場合、得られる粉末は良好な易流動性及び直接圧縮性を有するが、粘結に対して比較的低い傾向があることが見出された。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態では、ステップ（ｂ）及び（ｃ）は流動化スプレー乾燥器内で実施される。本発明の好ましい実施形態では、流動化スプレー乾燥器は、
（Ａ）中央乾燥チャンバー、
（Ｂ）中央乾燥チャンバーの上方に位置決めされたスプレー乾燥手段、
（Ｃ）中央乾燥チャンバーの下方に位置決めされた流動床、及び
（Ｄ）中央乾燥チャンバーの下方に位置決めされた、ニコチンアミド粉末を引き出すための手段
を備える。
【００２８】
流動化スプレー乾燥器は、スプレー乾燥するための手段と流動床（内部流動床）とを単一装置として組み合わせる。流動化スプレー乾燥器は、スプレーされた液滴と生じた固体粒子とが高温気体流中で乾燥される、中央乾燥チャンバーを備える。流動床は、スプレー乾燥器の下方に位置決めされる。スプレー乾燥によって生成された固体粒子は、下降し、流動床に進入する。流動床を動作させるための気体流は、粉塵及び軽い粒子を流動床から移送して乾燥チャンバー内に再導入させる。それによって、定められた範囲内の重量を有する粒子のみが流動床内に残る。流動床から放出された粉塵及び軽い粒子は、スプレー乾燥された液滴及び水分粒子と混合され、凝集体を形成する。全体として、あるサイズ及び重量を有する凝集体のみが、流動床内で維持される。凝集体は、流動床内で乾燥させる。流動床での平均滞留時間は、所望の水分含量を有する粒子が得られるように調節される。  
【００２９】
好ましくは、乾燥チャンバーの形状は、流動床内での下向きの粒子沈降を支える。好ましくは、乾燥チャンバーの下部は円錐形で、粒子が流動床内を下向きに滑動するのを支える。乾燥チャンバーの上部は、円筒状であってもよい。
【００３０】
固体ニコチンアミド粉末は、流動化スプレー乾燥器から、好ましくは中央乾燥チャンバーよりも下方の位置で引き出される。引き出すための手段は、典型的には流動化スプレー乾燥器に取着される。好ましくは、生成物は、流動床からのオーバーフローによって引き出される。引き出された流動化粒子は、低い残留含水量を有したままでもよく、例えば０．０５％から１％（ｗ／ｗ）の範囲であってもよい。
【００３１】
原則として、流動化スプレー乾燥器は当技術分野で公知である。例えば、本発明の方法に適用可能な流動化スプレー乾燥器は、ＷＯ００／７４８３５に記載されている。流動化スプレー乾燥器は、商標ＦＤＳの下でＮｉｒｏ  Ｇｒｏｕｐ、Ｕ．Ｓ．から市販されている。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態では、ステップ（ａ）の水溶液は、４０％から９０％、好ましくは６０％から９０％、より好ましくは７５％から８５％（ｗ／ｗ）のニコチンアミドを備える。好ましくは、溶液中のニコチンアミドは純粋であり又は実質的に純粋であり、即ち、その他の固体成分をかなりな量では備えない。好ましくは、溶液中のニコチンアミドの量は、全固形分の総量に対して９５％超であり、好ましくは９９％超、又は９９．９％超（ｗ／ｗ）である。本発明の好ましい実施形態では、ニコチンアミド溶液は、先行する方法の反応生成物であり、ニコチンアミドは有機合成によって、好ましくは３−シアノピリジンから生成される。好ましい実施形態では、反応生成物は、本発明の方法の前に、例えば水の蒸発によって濃縮される。
【００３３】
好ましくは、水溶液は、スプレー前に加熱される。例えば、水溶液は、５０℃から１００℃の間、好ましくは７５℃から９５℃の間、又は７０℃から９０℃の間の温度に加熱されてもよい。高濃度のニコチンアミドが望まれる場合、温度は、十分に高くあるべきである。例えば、８０％（ｗ／ｗ）のニコチンアミドの水溶液では、温度は少なくとも８０℃であるべきである。
【００３４】
スプレーは、好ましくは１つのアトマイザー又は多数のアトマイザーで実施される。アトマイザーは、圧力降下が生み出される狭い区間を備える。好ましくは、アトマイザーは、単一物質圧力アトマイザーである。しかし、回転式アトマイザー、空気式アトマイザー、又は噴射剤アトマイザーなど、当技術分野で公知のその他のアトマイザー装置が使用されてもよい。スプレー乾燥は、圧力下、例えば０．２ＭＰａ（２ｂａｒ）から１５ＭＰａ（１５０ｂａｒ）の間、好ましくは１．５ＭＰａ（１５ｂａｒ）から５ＭＰａ（５０ｂａｒ）の間で実施される。アトマイザー及びその使用は、例えば、Ｐｅｔｅｒ  Ｗａｌｚｅｌ、「Ｓｐｒａｙｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｔｏｍｉｚｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｉｑｕｉｄｓ」Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２０１０、ＤＯＩ：１０．１００２／１４３５６００７．ｂ０２＿０６．ｐｕｂ２に記載されている。
【００３５】
アトマイザーから生じた液滴は、気体流中で乾燥される。スプレー乾燥アトマイザーは、気体流近傍に位置決めされる。本発明によれば気体流は、好ましくは、スプレー乾燥生成物と同じ方向に流動する並流の気体流である。気体流は、アトマイザーから放出されたスプレークラウドに衝突する。高温気体流に接触すると、小さい液滴の全体として広い表面積により、液滴は水分を素早く蒸発させる。気体は、好ましくは空気であり、空気は乾燥していることが好ましい。気体の予備乾燥は、凝縮によって実施されてもよい。
【００３６】
好ましくは、スプレー乾燥するための気体流、好ましくは並流の気体流は、１００℃から１８０℃の間、より好ましくは１００℃から１５０℃の間の温度に加熱される。スプレー乾燥器を離れる液滴の含水量は、乾燥チャンバー内に進入すると素早く低減される。スプレー乾燥器から離れた後、乾燥する方法における粒子と液滴とは互いに凝集し、又は乾燥チャンバー内の粉塵粒子若しくは低重量粒子と凝集する。乾燥し凝集した粒子は、重力によって乾燥チャンバーの下部に向かって下降し、流動床に進入する。本方法で生成された粒子は、多数のより小さい粒子の凝集体であるので、形状はほぼ球状である。鋭い縁部又は細長い構造を有する不規則な形状は、一般に得られない。
【００３７】
流動床の温度は、流動化気体流によって少なくとも部分的に制御される。気体は、好ましくは空気であり、空気は乾燥していることが好ましい。流動化気体流及び流動床は、好ましくはスプレー乾燥させた粒子を冷却する。好ましくは、流動化気体流は、スプレー乾燥するための気体流及び／又は乾燥チャンバーの温度よりも低い温度を有する。好ましくは、温度差が少なくとも２０℃又は少なくとも５０℃である。本発明の好ましい実施形態では、流動化気体流が３０℃から９０℃の間、好ましくは４０℃から７０℃の間の温度を有する。
【００３８】
本発明の好ましい実施形態では、微細な粉塵が粉末から除去される。微細な粉末片は、特に、７５μｍよりも下の、５０μｍよりも下の、又は２５μｍよりも下の直径を有する粒子を備える。生成物中に微細な粉塵片を得ることは望ましくない。微細な粉塵は、均質性及び加工性を低減させ、多くの適用例で不利である。
【００３９】
好ましくは、ニコチンアミドの微細な粉塵は流動化スプレー乾燥器から引き出され、次いでニコチンアミドの微細な粉末は、好ましくは少なくとも１つのサイクロン及び／又はフィルターを備える蓄積手段に蓄積され、そのような蓄積されたニコチンアミドの微細な粉塵は、流動化スプレー乾燥器内に再導入される。粉塵は、乾燥チャンバーに再導入され、スプレー乾燥器から放出されたその他の粒子及び液滴と凝集する可能性がある。このように進行した場合、ニコチンアミドの粉塵はリサイクルされ、ニコチンアミド生成物と一体化される。好ましくは、微細な粉塵は、排出された空気と一緒に引き出される。ニコチンアミドの微細な粉塵は、より大きい凝集体が引き出されないような比較的高い位置で、排出された空気と共に流動化スプレー乾燥器から引き出されてもよい。好ましくは、排出された空気の温度は、粉塵粒子が全体として乾燥されないように高過ぎず、残留水分含量を保持する。例えば、流動化スプレー乾燥器から排出された空気の温度は、９０℃よりも下、又は６０から９０℃の間であってもよい。本発明によれば、残留水分含量を粉塵内で維持する場合、後に続く、乾燥チャンバー内での微細な粉塵の凝集を改善できることが見出された。
【００４０】
粉塵を蓄積するための方法及び手段は、当技術分野で公知である。好ましい実施形態では、粉塵は、サイクロン内で又は２つ以上の直列のサイクロンの組合せで、蓄積（粉砕）される。サイクロンは、回転効果及び重力を使用する渦流分離によって気体から固体粒子を回収する。別の好ましい実施形態では、粉塵は、バッグフィルターなどの少なくとも１つのフィルターで蓄積される。フィルターは、非常に微細な粉塵粒子でも回収するため、有利である。サイクロン及び／又はフィルターの使用は、粉塵がさらなる使用のために粉砕形態で蓄積されるので、有利である。粉塵の粉砕は、リサイクル装置及び接続に粘着するのを防止する。粉砕されたニコチンアミドは流動化スプレーに再導入され、その他の粒子と凝集する。全体としてニコチンアミド粉塵はリサイクルされる。微細な粉塵は、ほぼ定量的に回収することができ、生成物に組み込んで、ニコチンアミドの高収率が実現されるようにした。微細な粉塵を備えない又は少なくとも有意ではない量で備え、したがって良好な加工性を有する、最終生成物を得ることができる。
【００４１】
好ましくは、凝集した粒子は流動床から継続的に引き出される。好ましくは、粒子は、オーバーフローによって流動床から除去される。除去された量及び／又は時点は、床内の粒子の量が臨界値に到達したことを示す、流動床の圧力降下によって、制御されてもよい。例えば、臨界値に到達した場合、出口は粒子を放出するために自動的に開放することができる。
【００４２】
流動化スプレー乾燥器内及び流動床内の粒子の滞留時間は、均質な生成物の性質を確実にするために、十分高いものとする。例えば、流動床噴霧器内の粒子の平均滞留時間は、１分から１時間の間、好ましくは２から２０分の間としてもよい。
【００４３】
全体として、定められたサイズ及び重量分布を有する凝集粒子は、流動化ブプレー乾燥器で生成することができる。それによって、高度に均一な粒度分布を得ることが可能である。本発明によれば、優れた易流動性、優れた直接圧縮性及び低い粘結傾向を有するも均一な粉末が、流動化スプレー乾燥器から得ることができることが見出された。
【００４４】
流動化スプレー乾燥器から放出された固体ニコチンアミド粉末は、残留水分を備えていてもよい。本発明の好ましい実施形態では、流動化スプレー乾燥器から得られたニコチンアミド粉末は、追加の乾燥ステップに供される。この追加の乾燥ステップは、好ましくは、流動化スプレー乾燥器の内部構成要素ではない外部装置によって実施される。本発明によれば、物品の含水量は、追加の乾燥ステップによってさらに減少する。それによって、固体生成物が凝集し粘結する傾向を、さらに減少させることができる。しかし、追加の乾燥ステップは任意選択である。既に流動化スプレー乾燥器から放出されたニコチンアミド粉末は、多くの適用例に有利な性質及び十分な乾燥状態を有する。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態では、追加の乾燥ステップが、少なくとも１つの外部流動床により実施される。追加の流動床は、粉末をさらに乾燥する、即ち、含水量がさらに低減される。生成物の均質性も高まり、低い粒状摩耗ももたらされる。本発明によれば、追加の外部流動床処理は、生成物の粘結傾向をさらに低下させることが見出された。好ましくは、外部流動床は、５０℃から１００℃の間の温度を有する流動化気体流を備える。気体は、好ましくは乾燥空気である。粒子を流動床内に定められた時間範囲で維持する場合、生成物の均一性が増加する。外部流動床内の平均滞留時間は、好ましくは３０分から６時間の間であり、より好ましくは２から４時間の間である。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態では、２つ以上の外部流動床が使用され、例えば２、３、４、５、６、又はそれ以上の外部流動床が使用され、その内部を粉末が通過する。したがって、多数の流動床は、直列に並べられる。あるいは、外部流動床は、多数の区間を備えていてもよい。粒子を多数の流動床に通す場合、粒子の平均滞留時間は一致する。したがって、生成物の均一性は、例えば水分含量及び内部水分分布に関して改善される。
【００４７】
好ましい実施形態では、異なる温度を有する少なくとも２つの流動床が使用される。この実施形態では、１つ又は複数の流動床が粒子を乾燥するためにより高い温度を有し、それに対して、別の流動床は、粒子を冷却するためにより低い温度を有する。好ましくは、乾燥するための温度は５０℃から１２０℃の間であり、好ましくは６０℃から１００℃の間の温度である。好ましくは、冷却するための温度は０℃から５０℃の間であり、より好ましくは５℃から２５℃の間である。冷却ステップは、乾燥ステップ後に実施され、包装などの後続の適用例のために粉末温度を調節する。
【００４８】
好ましい実施形態では、３つ以上の流動床が乾燥用に使用され、それに続く１つの流動床が冷却用に使用される。好ましくは、６０℃から１００℃の間の温度で動作する３つの連続した流動床と、その後に続く、５℃から２５℃の間の温度で動作する１つの流動床とが使用される。この配置構成では、追加の外部乾燥手段は直列の４つの連続した流動床である。
【００４９】
多数の外部流動床を使用する場合、全体の滞留時間は適応させることができ、全ての粒子が十分な乾燥処理に供されるのを確実にすることができる。外部流動床での平均滞留時間は、好ましくは３０分から６時間の間であり、より好ましくは２から４時間の間である。
【００５０】
好ましい実施形態では、微細な粉塵が外部流動床から排出され、収集され、本方法に再導入される。好ましくは、粉塵は、流動化スプレー乾燥器に再導入される。再導入前に、本プロセスの別のニコチンアミド微細粉末片を組み合わせてもよく、及び／又は蓄積手段に、特にサイクロン及び／又はフィルターに蓄積させてもよい。好ましくは、流動化スプレー乾燥器の微細な粉塵の回収手段及び外部流動床を合体させる。
【００５１】
好ましい実施形態では、全プロセスは連続プロセスである。言い換えれば、供給物及び気体流の導入、流動床の動作並びに生成物の引出しは、実質的に連続的に実施される。連続プロセスにおいて、流動化スプレー乾燥器の状態は、本質的に平衡している。
【００５２】
全プロセスから得られた生成物は、好ましくは冷却される。この生成物は、篩いにかけられ又はその他の仕上げステップに供されてもよい。次いで生成物は、包装、分包などされてもよい。
【００５３】
本発明によれば、乾燥ニコチンアミド粉末が得られる。流動化スプレー乾燥器から直接得られた生成物の含水量は、１％（ｗ／ｗ）よりも低く又は０．５％（ｗ／ｗ）よりも低く、例えば０．０１％から１％（ｗ／ｗ）の間又は０．０２％から０．４％（ｗ／ｗ）の間であってもよい。例えば追加の（１つ又は複数の）流動床で追加の乾燥ステップを実施する場合、含水量はさらに低減されてもよく、例えば１０％超又は５０％超低減されてもよい（追加の乾燥ステップ前の含水量に対し）。次いで、ニコチンアミド粉末の絶対含水量は、０．２％より低く又は０．１％（ｗ／ｗ）より低くてもよい。本発明の好ましい実施形態において、追加の乾燥ステップ後、特に追加の（１つ又は複数の）流動床で得られたニコチンアミド粉末の水分含量は、０．００５％から０．２％（ｗ／ｗ）の間、特に０．０１％から０．１％の間である。これらの範囲内の残留含水量は、良好な易流動性、低粘結性、及び良好な直接圧縮性の組合せに有利と考えられる。
【００５４】
本発明の対象は、本発明の方法によって得ることが可能なニコチンアミド粉末でもある。驚くべきことに、本発明の方法により生成されたニコチンアミド粉末は、当技術分野で公知のニコチンアミド粉末によっては実現されない独自の性質を有することが見出された。一方、本発明の生成物は、乾燥し、良好な易流動性を有し、粘結及び塊化する傾向がない。したがって、生成物は、首尾良く包装され、輸送され、貯蔵することができ、良好な加工性を有する。他方、粉末は、直接圧縮及びペレット化に適しており、それによって高強度の錠剤及びペレットが得られる。これは、良好な易流動性を有する一般的な乾燥粉末が低水分含量によって直接圧縮に適していないので、予期しなかったことである。理論に拘泥するものではないが、本発明の粉末粒子の水分分布及び内部構造は、錠剤又はペレット内での内部結合強度に好都合と考えられる。
【００５５】
本発明の対象は、
−  ５０μｍから５００μｍの間の平均粒径、
−  ４０°よりも低い安息角、並びに
−  ３３０ｍｇのニコチンアミドを１０ｋＮのプレス力で直径９ｍｍの標準的な凸状錠剤に直接圧縮した後の、１５０Ｎよりも高い、好ましくは１７５Ｎよりも高い錠剤破断荷重、及び／又は、１５７Ｎ／ｍｍ2の圧縮圧力による直接圧縮によって得られる錠剤について、少なくとも２．５Ｎ／ｍｍ2、より好ましくは少なくとも３．０Ｎ／ｍｍ2の引張り強さ、
を有する、ニコチンアミド粉末でもある。
【００５６】
錠剤の性質は、実施例で概説されるように決定されてもよい。
【００５７】
１５７Ｎ／ｍｍ2の圧縮圧力を用いた直接圧縮によって得られる錠剤について、好ましくは、引張り強さは少なくとも２．５Ｎ／ｍｍ2であり、より好ましくは少なくとも３．０Ｎ／ｍｍ2である。好ましくは錠剤は、実施例で概説するように生成される。引張り強さは、Ｊｅｃｋｅｌ，Ｐ．  Ｓ．、「Ｂｅｓｔｉｍｍｕｎｇ  ｗｅｓｅｎｔｌｉｃｈｅｒ  Ｔａｂｌｅｔｔｅｎｅｉｇｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ  ｍｉｔ  Ｈｉｌｆｅ  ｄｅｒ  Ｎａｈｉｎｆｒａｒｏｔ−Ｓｐｅｋｔｒｏｓｋｏｐｉｅ」、Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ  ２００８、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ  Ｂｏｎｎにより決定することができる。
【００５８】
好ましくは、Ｊｅｎｉｋｅ流れ関数が３０よりも高く、４０よりも高く、又は５０よりも高い。好ましくは、２０℃、平衡相対湿度（ＥＲＨ）で２４時間の締固め時間後のＪｅｎｉｋｅ流れ関数は、少なくとも８であり、より好ましくは少なくとも１０である。Ｊｅｎｉｋｅ流れ関数は、標準的な方法Ｄ６１２８（ＡＳＴＭ、２０００）によって又は実施例で概説されるように、決定されてもよい。
【００５９】
好ましくは、粉末のかさ密度は０．４から０．６ｇ／ｃｍ3の間であり、より好ましくは０．４５から０．５５ｇ／ｃｍ3の間である。平均粒径は、５０μｍから５００μｍの間、好ましくは８０μｍから２５０μｍの間であってもよい。
【００６０】
乾燥状態、粒度、及び粒度分布など、ニコチンアミド粉末の性質は、本発明の方法によって制御することができる。これらの性質は、様々なパラメーターによって影響を受ける。例えば、水溶液中のニコチンアミド濃度は、スプレー乾燥した液滴から得られた１次粒子に影響を及ぼし、水溶液中の低いニコチンアミド濃度は、より小さい１次粒子をもたらすが、これはより容易に凝集する。粒度は、スプレー乾燥におけるノズルタイプ、温度及び圧力の影響も受ける。ノズルタイプ及び寸法は、所望のサイズの液滴を得るために選択される。高いノズル圧力は、より小さい液滴を提供するが、装置内の微細な粉塵の量は増加する。スプレー乾燥気体流の温度は、残留する水が粒子に結合して凝集したままになるように、高過ぎずに調節される。気体流量は乾燥にも影響を及ぼし、高い流量は通常は乾燥を加速させる。内部流動床の温度は、特に流動床から追い出された小さい粒子の凝集のため、残留する乾燥状態が維持されるように制御される。流動化気体流の圧力は、床内で所望のサイズの凝集体を維持するように、一方ではより小さい粒子を元の乾燥チャンバー内に追い出すように、調節される。外部流動床の温度は、所望の最終水分含量まで乾燥するよう調節される。
【００６１】
別の重要な因子は、全プロセスにおける粒子の滞留時間である。全体として粒子は、粒子内に結合された残留水分を除去するために、十分長い滞留時間を有するべきである。特に（１つ又は複数の）流動床内で滞留時間を適合させることにより、全プロセスにおいて十分な滞留時間をとることで、粘結が防止されることが見出された。粘結は一般に、ニコチンアミド顆粒の表面又は表面近くでの残留過飽和溶液の結晶化による結晶間架橋に起因する。おそらくは、この結晶化の、したがって粘結の、最も一般的な原因は、温度勾配及び湿度差の発生による、ニコチンアミドの塊の一部の領域からの水分の移行である。理論に拘泥するものではないが、特に追加の乾燥ステップでの十分な滞留時間は、粒子の乾燥のためだけでなく、特に内部水分分布に関して有利な内部構造を形成するためにも有利であることが推測される。追加の乾燥ステップにおける均一な粒子の形成は、流動化スプレー乾燥器から得られた粒子の既に均一なサイズ分布によって支えられる。
【００６２】
本発明の別の対象は、本発明のニコチンアミド粉末又は本発明のニコチンアミド粉末を備える粉末組成物の直接圧縮によって得ることが可能な、ニコチンアミドを備える錠剤、ペレット又は顆粒である。組成物は、一般的な添加剤、特に賦形剤及び潤滑剤、並びに／又はその他のビタミンなどのその他の活性成分を備えていてもよい。好ましい実施形態では、錠剤、ペレット又は顆粒は、少なくとも２０％、５０％、８０％、９０％、９５％又は９８％（ｗ／ｗ）のニコチンアミドを備える。好ましい実施形態では、錠剤はニコチンアミドからなる。
【００６３】
本発明の別の対象は、ニコチンアミド粉末を調製するための及び／又はニコチンアミドを乾燥するための、流動化スプレー乾燥器の使用である。
【００６４】
本発明の別の対象は、
（ｉ）流動化スプレー乾燥器、
（ｉｉ）流動化スプレー乾燥器から除去されたニコチンアミド粉末をさらに乾燥するための追加の（外部）流動床、
（ｉｉｉ）流動化スプレー乾燥器からニコチンアミドの微細な粉塵を引き出すための手段、
（ｉｖ）好ましくはサイクロン及び／又はフィルターを備える、ニコチンアミドの微細な粉塵を蓄積するための蓄積手段、並びに
（ｖ）蓄積されたニコチンアミドの微細な粉塵を流動化スプレー乾燥器に再導入するための手段
を備える、ニコチンアミド粉末を調製するための装置である。
【００６５】
装置は、本発明の方法で使用するためのものである。好ましくは装置は、ニコチンアミドを備える。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】本発明の方法を実施するための具体的な装置を概略的に示す図。
【図２】従来技術の方法により結晶化されたニコチンアミドの走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）画像を示す図。
【図３】従来技術の方法によりロール圧密化されたニコチンアミドの走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）画像を示す図。
【図４】流動化スプレー乾燥及びその後の流動床乾燥によって生成された、本発明のニコチンアミド粉末の走査形電子顕微鏡法（ＳＥＭ）画像を示す図。
【図５】図４に対応する、拡大した走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）画像を示す図。
【図６】本発明の粉末の直接圧縮により生成された錠剤に関する（標準的な凸状錠剤、９ｍｍ、３３０ｍｇニコチンアミド）、圧縮力に対する錠剤の力のプロットを示す図。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
図１は、本発明の方法を実施するための本発明の装置を、概略的で具体的な形で示す。装置は、ノズルなどのスプレー乾燥手段２、乾燥チャンバー３、及び流動床４を備えた、流動化スプレー乾燥器１を備える。スプレー乾燥手段２は、中央乾燥チャンバー３の上方に位置決めされる。流動床４は、中央乾燥チャンバーの下方に位置決めされる。スプレー乾燥手段２に供給するための水溶液は、タンク５で加熱される。水溶液は、管又はホースなどの接続６を通してスプレー乾燥手段２に移送され、この移送はポンプ７によって媒介されてもよい。並流の気体流８が、入口９を通して流動化スプレー乾燥器に供給され、気体流が、スプレー乾燥手段から放出されたスプレー乾燥液滴と同じ方向に流れるようにする。流動化気体流１０は、流動床４が発生するように、装置の底部の位置で入口１１を通して流動化スプレー乾燥器に供給される。ノズル２から放出された液滴は乾燥チャンバー３を通過し、十分なサイズ及び重量に凝集した後に、流動床４に進入する。粉末粒子は、オーバーフローを通して流動床から除去され、出口１２を通して流動化スプレー乾燥器から引き出される。生成物は、接続１３を通して、流動化スプレー乾燥器の外部にある追加の流動床３０に移送される。あるいは、直列の多数の連続した外部流動床を使用してもよく、例えば乾燥用の直列の３つの流動床と冷却用の１つの流動床とを使用してもよい。外部流動床は、入口３３を通して進入する流動化気体流３２により発生する。流動床は、入口３５を通して進入する追加の冷却気体流３４を備えていてもよい。所望の粒度及び乾燥状態のニコチンアミド粉末は、出口３１を通して得られる。スプレー乾燥し流動床を動作させるための、全ての気体流は、乾燥した空気であってもよい。
【００６８】
装置は、微細な粉塵を収集しリサイクルするための手段を備えてもよい。微細な粉塵は、出口２０を通して流動床装置の上方区間で収集され、蓄積手段２１、２２に引き込まれてもよい。蓄積手段はサイクロンである。２つ以上の蓄積手段を直列に組み合わせてもよく、例えば２つのサイクロンを組み合わせてもよい。多数の蓄積手段は、接続２６を通して接続される。蓄積手段で蓄積された微細な粉塵は、粉砕形態で、接続２３を通して流動化スプレー乾燥器に再導入される。再導入は、例えば空気式搬送システムとして、気体流２４によって支えられてもよい。微細な粉塵が除去された残留気体は、フィルターを備えていてもよい排気接続２５を通して逸らすことができる。さらに、第２の流動床３０で生じた微細な粉塵は、接続３６を通してリサイクルプロセスに移送されてもよい。このように、全体の微細な粉塵は生成物から除去され、リサイクルされ、凝集によって生成物に一体化されることが確実になる。全体的な装置は、管及びホースなどの適切な接続を備える。気体流及び粉末の流動は、例えば接続８、１０、２３、２４、３１、２４及び７における空気式搬送手段及び／又はポンプなど、適切な手段によって支えられる。
【００６９】
本発明の方法及びニコチンアミド粉末は、本発明の根底にある問題を解決する。本発明の方法は、有利な性質の予期せぬ新規な組合せを有するニコチンアミド粉末の生成を可能にする。特にニコチンアミド粉末は、高い易流動性と、粘結及び塊化に向かう低い傾向とを有し、それに対して、この粉末は同時に、直接圧縮及びペレット化に適している。粉末は、粉塵粒子を備えておらず、したがって加工されたときに粉塵を放出しない。これらの性質は、包装、輸送、及び例えば打錠機械での加工に有利である。粉末は、粒度分布及び形状に関して高度に均質である。プレミックス中のその他の構成成分との混合は均質であり、偏析する傾向は低い。これは、大規模に貯蔵され、輸送され、加工されるビタミンなどの生成物に特に重要である。全体的な生成プロセスは、連続的にかつ比較的首尾良く、水溶液から出発して実施することができる。
【００７０】
微細な粉塵がリサイクルされる場合、ニコチンアミドの全体的な回収はほぼ１００％であり、したがって廃棄物は回避される。さらにプロセスは、約８０％（ｗ／ｗ）のニコチンアミドを備える水溶液から出発して効率的に実施することができる。したがって約２０％（ｗ／ｗ）の水のみ蒸発させればよく、したがって全エネルギー消費を低く保つことができる。したがってこのプロセスは、より多量の水がプロセスに導入される湿式造粒などのその他のスプレー方法に比べて有利である。
【実施例】
【００７１】
実施方法：
粒子形状、平均粒度及び粒度分布は、篩い分析（ＡＬＰＩＮＥエアジェットシーブ）又はＬＡＳＥＲ回折によって決定した。
【００７２】
安息角は、ＤＩＮ  ５３９１６により決定した。
【００７３】
Ｊｅｎｉｋｅ流れ関数は、Ｊｅｎｉｋｅ，Ａ．Ｗ．：Ｓｔｏｒａｇｅ  ａｎｄ  Ｆｌｏｗ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄｓ、Ｂｕｌｌ．Ｎｏ．１２３、Ｅｎｇｉｎ．Ｅｘｐ．Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｕｎｉｖ．Ｕｔａｈ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ（１９７０）により記述されるように、Ｊｅｎｉｋｅ剪断テスターで決定した。試験は、「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｓｈｅａｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｆｏｒ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｓｏｌｉｄｓ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｊｅｎｉｋｅ  Ｓｈｅａｒ  Ｃｅｌｌ」、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、Ｒｕｇｂｙ  ＵＫ、１９８９にも記載されている。粘結を決定する場合、平衡相対湿度（ＥＲＨ；密閉容器内のバルク固体上での平衡な「相対湿度」；物質のＥＲＨは、物質が水分を得ても失ってもいない状態である）で２４時間の締固め後にＪｅｎｉｋｅ流れ関数を決定した。
【００７４】
かさ密度は、ＤＩＮ  ５３９１２により決定した。
【００７５】
錠剤破断荷重は、下記の通り決定した：直径９ｍｍの標準的な凸状錠剤（胴部高さ（band height）３ｍｍ、湾曲部高さ（curvature height）１ｍｍ、全高５ｍｍ）を、偏心プレスを用い、１０ｋＮのプレス力で、３３０ｍｇのニコチンアミドから生成した。本明細書で使用される、標準的な凸状などの標準的な錠剤形状は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２０１０により定義されたものである。２４時間硬化した後、錠剤の破断荷重を、錠剤テスター（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ、ＤＥ）による直径破壊試験で決定した。１０個の結果からの平均を計算した。
【００７６】
実施例１ａ：流動化スプレー乾燥
本発明の方法は、図１に示される装置で実施した。７９％（ｗ／ｗ）のニコチンアミドの水溶液を８０℃まで加熱し、流動化スプレー乾燥器のスプレーチャンバーの上部に中心が置かれているスプレーノズルに、高圧ポンプで連続的に搬送した（２６５ｋｇ／時、２０９ｋｇ／時のニコチンアミドに相当）。スプレーチャンバーの円筒状上部は、直径１．７ｍ及び高さ１ｍを有し、下部は、４０°の角度の円錐状である。噴霧されたニコチンアミド溶液を、スプレー乾燥チャンバーの上方円筒部に進入する高温空気（１２５℃、１５００ｋｇ／時）と並流して乾燥させる。部分的に乾燥し凝集した粒子が、乾燥チャンバーの下部に蓄積される。円錐部分よりも下の下部は、一体化した流動床を含有し、そこでは微細な粒子からのさらなる凝集及び分離が生じる。流動床は、５０℃に加熱された空気流（８６０ｋｇ／時）によって動作する。微細なニコチンアミド粉塵を備えるオフガスは、装置の最上部の乾燥チャンバーの外に導かれる。オフガスからの微細な粉塵は、外部サイクロンに蓄積される。次いで微細な粉塵は、乾燥チャンバーに再導入され、スプレーされた粒子と凝集する。あるサイズ及び重量に到達した固体粒子を、流動床の底部から連続的に排出し、ロータリーフィーダーによって流動化スプレー乾燥器の外に移送する。固体生成物を、外部流動床で追加の乾燥ステップに供し、１９℃の温度を有する空気流によって流動化させた。
【００７７】
実施例１ｂ：流動化スプレー乾燥
本発明の方法を、実施例１ａにより実施した。後続の乾燥ステップを、追加の外部流動床により実施した。外部流動床３０は、４つの流動床のカスケードとして構成され、３つが乾燥（加熱）ゾーンであり１つが冷却ゾーンである。あるサイズ及び重量に到達した固体粒子は、流動床の底部から連続的に排出され、ロータリーフィーダーによって流動化スプレー乾燥器の外に移送される。固体生成物は、４つの等しいサイズの流動床の、追加の乾燥ステップカスケードに供され、これらは、第１の流動床で９０℃、第２及び第３の流動床で７８℃、及び第４の流動床で１１℃の温度を有する空気流によって流動化される。
カスケードにおける全滞留時間は３時間であった。
【００７８】
比較実施例２：水溶液からの冷却結晶化
ニコチンアミドを、水中に８０℃で溶解して、５０％（ｗ／ｗ）溶液を得た。２０℃に冷却した後、針形状の結晶を遠心分離により分離した。洗浄及び乾燥後、固体粉末をさらなる生成物評価のため使用した。
【００７９】
比較実施例３：フレーキング
ニコチンアミドの融解物を、低温金属板上に注ぎ出し、結晶化した。固体生成物を破砕し（Ｆｒｅｗｉｔｔ篩い造粒器）、スクリーニングした（篩い分け）。粒度２００から８００μｍの篩い片を、さらなる生成物評価のために使用した。
【００８０】
比較実施例４：融解ニコチンアミドの小球化
ニコチンアミド（１０００ｇ）を、２リットルの圧力容器内で、１６０から１８０℃で約５時間融解した。融解温度を１５０℃に維持した。融解物を、スプレーチャンバー内に圧力噴霧器（散乱角度３０°、ノズル径０．５ｍｍ、４ｂａｒ）でスプレーした（１１ｋｇ／時）。スプレー圧力を窒素ガスで調節し、微細なスプレーミストが発生するようにした。低温窒素（５℃）の向流気状流を、スプレーチャンバー内に導いた（６０リットル／分）。窒素ガスは、液体窒素で予め冷却した。スプレーチャンバー内の平均温度は、約−５℃から５℃であった。
【００８１】
比較実施例５：ロール圧密化
実施例２による冷却結晶化により生成された固体生成物を、ローラーコンパクターで圧密化し（圧力９５ｋＮ、間隙幅４ｍｍ、６０ｋｇ／時、大き過ぎる及び小さ過ぎる粒をリサイクル）、Ｆｒｅｗｉｔｔ篩い造粒器（篩い１ｍｍ、丸みの付いたワイヤ）で破砕し、小さ過ぎる粒（メッシュサイズ１８０μｍ、０．７２ｍ2）及び大き過ぎる粒（６３０μｍ、０．３６ｍ2）を篩いにかけた。平均粒度が４００μｍの篩い片を、さらなる生成物評価のために得た。
【００８２】
比較実施例６：流動床スプレー造粒
７００ｇの湿性結晶化ニコチンアミド（実施例２の遠心分離から）を、流動床スプレー造粒器に充填した。７０％のニコチンアミドの温かい（６０℃）水溶液３５０ｇを、スプレーノズル（２つの構成要素の噴射）で流動床に連続的にスプレーした（１３ｇ／分）。流動化及び乾燥は、高温空気（入口温度９５℃、出口温度３０℃）によって媒介される。造粒液体の添加後、出口温度が６０℃に到達するまで最終乾燥を継続した。
【００８３】
結果の比較
実施例１の本発明の生成物の走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）により生り出された画像を、図４及び５に示す。粒子は、均一なサイズ分布及びほぼ球形を有する。比較生成物のＳＥＭ画像を、図２（結晶化、実施例２）及び図５（ロール圧縮、実施例３）に示す。それぞれの粒子は、不均質なサイズ分布及び不規則な形状を有する。
【００８４】
生成物の性質は、上述の試験方法によって決定した。結果を、以下の表１にまとめる。一般に、少なくとも１５０Ｎの錠剤破断荷重が直接圧縮に許容されると見なされ、それに対して、１００Ｎよりも低い錠剤破断荷重は不十分である。粉末の易流動性は、安息角を測定しかつＪｅｎｉｋｅ流れ関数を測定することによって、決定される。低い安息角及び約１０のＪｅｎｉｋｅ流れ関数は、良好な易流動性を示す。結果は、実施例１により調製された本発明の粉末が、優れた易流動性と優れた直接圧縮性とを持ち合わせることを示す。対照的に、その他の方法により調製された粉末は、良好な易流動性と十分な直接圧縮性とを持ち合わせない。粉末の粘結は、２４時間の締固め後に測定されたＪｅｎｉｋｅ流れ関数によって示される。実施例１ａの本発明の粉末は、２４時間後も依然として良好な流動性を有し、したがって、比較的低い粘結傾向を有する。追加の乾燥ステップを外部流動床で実施する場合、粘結する傾向は、さらになお低減させることができる。図６は、本発明の粉末の直接圧縮によって生成された錠剤（標準的な凸状の錠剤、９ｍｍ、３３０ｍｇニコチンアミド）の圧縮力に対する錠剤破断荷重を示す。約３００Ｎまでの錠剤破断荷重は、圧縮力を適度に増加させることによって得ることができる。全体として、本発明の粉末は、良好な易流動性、低い粘結傾向、及び良好な直接圧縮性を合わせ持つ。
【００８５】
さらに、本発明の粉末は、比較的均質な粒度分布及び球状に近い比較的均一な粒度を有する。実施例１ｂの生成物の平均粒度は約１８０μｍである。直径が６３μｍ未満の粒子の量は僅か３．２％であり、１００μｍ未満の粒子の量は僅か１８％であり（ＡＬＰＩＮＥエアジェットシーブ）、狭い流動分布であることを示す。均一なサイズ及び構造と、ほぼ球形であることは、図４及び５によって示される。図２は、比較の結晶化粉末を示し、図３は、比較のロール圧密化粉末を示す。形状は不規則であり、サイズ分布は広い。
【表１】
2018058857.tif 000003
【図１】
2018058857.tif 000004
【図２】
2018058857.tif 000005
【図３】
2018058857.tif 000006
【図４】
2018058857.tif 000007
【図５】
2018058857.tif 000008
【図６】
2018058857.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月1日(2017.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ニコチンアミドの水溶液を用意するステップと、
（ｂ）前記水溶液をスプレー乾燥するステップと、
（ｃ）流動床（４）内で、スプレー乾燥したニコチンアミドを流動化するステップと、ここで、ステップ（ｂ）及び（ｃ）が、流動化スプレー乾燥器（１）内で実施されるものであり、及び
（ｄ）前記流動化スプレー乾燥器（１）から得られたニコチンアミド粉末が、追加の乾燥ステップに供されるステップと、を備える、ニコチンアミド粉末を調製するための方法。
【請求項２】
前記流動化スプレー乾燥器が、
（Ａ）中央乾燥チャンバー（３）、
（Ｂ）前記中央乾燥チャンバー（３）の上方に位置決めされたスプレー乾燥手段（２）、
（Ｃ）前記中央乾燥チャンバーの下方に位置決めされた流動床（４）、及び
（Ｄ）前記中央乾燥チャンバーの下方に位置決めされた、前記ニコチンアミド粉末を引き出すための手段を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記スプレー乾燥するステップ（ｂ）が、１００℃から１８０℃の間の入口温度を有する並流の気体流（８）により実施され、及び／又は前記流動床が、３０℃から９０℃の間の温度を有する流動化気体流（１０）を備える、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記水溶液が、５０％から９０％（ｗ／ｗ）のニコチンアミドを備える、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ニコチンアミドの微細な粉塵が前記流動化スプレー乾燥器（１）から引き出され、次いで前記ニコチンアミドの微細な粉塵が蓄積手段（２１、２２）内に蓄積され、このように蓄積されたニコチンアミドの微細な粉塵が前記流動化スプレー乾燥器内に再導入される、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記蓄積手段が少なくとも１つのサイクロン及び／又はフィルターを備える、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記追加の乾燥ステップは、追加の流動床（３０）内で実施され、前記追加の流動床（３０）の温度が６０℃から１００℃の間である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記流動化スプレー乾燥器（１）から得られた前記ニコチンアミド粉末の含水量が、０．０５％から０．３％（ｗ／ｗ）の間であり、及び／又は前記追加の乾燥ステップ後に得られた前記ニコチンアミド粉末の水分含量が０．０１％から０．０７％（ｗ／ｗ）の間である、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
−  ５０μｍから５００μｍの間の平均粒径、
−  ４０°よりも低い安息角、並びに
−  ３３０ｍｇのニコチンアミドを１０ｋＮのプレス力で直径９ｍｍの標準的な凸状錠剤に直接圧縮した後の、１５０Ｎよりも高い錠剤破断荷重、及び／又は、１５７Ｎ／ｍｍ2の圧縮圧力による直接圧縮によって得られる錠剤について、少なくとも２．５Ｎ／ｍｍ2の引っ張り強さを有する、ニコチンアミド粉末。
【請求項１０】
前記錠剤破断荷重が１７５Ｎよりも高いものである、請求項９に記載のニコチンアミド粉末。
【請求項１１】
前記引っ張り強さが少なくとも３．０Ｎ／ｍｍ2である、請求項９に記載のニコチンアミド粉末。
【請求項１２】
請求項９に記載のニコチンアミド粉末又は請求項９に記載のニコチンアミド粉末を備えた粉末組成物の直接圧縮によって、ニコチンアミドを備えた錠剤、ペレット又は顆粒を製造する方法。
【請求項１３】
ニコチンアミド粉末を調製するための流動化スプレー乾燥器の使用。
【請求項１４】
（ｉ）流動化スプレー乾燥器（１）、
（ｉｉ）前記流動化スプレー乾燥器（１）から除去されたニコチンアミド粉末をさらに乾燥するための追加の流動床（３０）、
（ｉｉｉ）前記流動化スプレー乾燥器からニコチンアミドの微細な粉塵を引き出すための手段（１２）、
（ｉｖ）前記ニコチンアミドの微細な粉塵を蓄積するための蓄積手段（２１、２２）、及び
（ｖ）蓄積されたニコチンアミドの微細な粉塵を前記流動化スプレー乾燥器内に再導入するための手段（２３）を備える、ニコチンアミド粉末を調製するための装置。
【請求項１５】
前記蓄積手段はサイクロン及び／又はフィルターを備える、請求項１４に記載の装置。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
結果の比較
実施例１の本発明の生成物の走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）により生り出された画像を、図４及び５に示す。粒子は、均一なサイズ分布及びほぼ球形を有する。比較生成物のＳＥＭ画像を、図２（結晶化、実施例２）及び図５（ロール圧縮、実施例３）に示す。それぞれの粒子は、不均質なサイズ分布及び不規則な形状を有する。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載の事項を、そのまま、付記しておく。
［１］  （ａ）ニコチンアミドの水溶液を用意するステップと、
（ｂ）前記水溶液をスプレー乾燥するステップとを備える、ニコチンアミド粉末を調製するための方法。
［２］  （ｃ）流動床（４）内で、スプレー乾燥したニコチンアミドを流動化するステップをさらに備える、［１］に記載の方法。
［３］  ステップ（ｂ）及び（ｃ）が、流動化スプレー乾燥器（１）内で実施される、［２］に記載の方法。
［４］  前記流動化スプレー乾燥器が、
（Ａ）中央乾燥チャンバー（３）、
（Ｂ）前記中央乾燥チャンバー（３）の上方に位置決めされたスプレー乾燥手段（２）、
（Ｃ）前記中央乾燥チャンバーの下方に位置決めされた流動床（４）、及び
（Ｄ）前記中央乾燥チャンバーの下方に位置決めされた、前記ニコチンアミド粉末を引き出すための手段を備える、［３］に記載の方法。
［５］  前記スプレー乾燥ステップ（ｂ）が、１００℃から１８０℃の間の入口温度を有する並流の気体流（８）により実施され、及び／又は前記流動床が、３０℃から９０℃の間の温度を有する流動化気体流（１０）を備える、［１］ないし［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］  前記水溶液が、５０％から９０％（ｗ／ｗ）のニコチンアミドを備える、［１］ないし［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］  ニコチンアミドの微細な粉塵が前記流動化スプレー乾燥器（１）から引き出され、次いで前記ニコチンアミドの微細な粉塵が蓄積手段（２１、２２）内に蓄積され、前記蓄積手段が好ましくは少なくとも１つのサイクロン及び／又はフィルターを備え、このように蓄積されたニコチンアミドの微細な粉塵が前記流動化スプレー乾燥器内に再導入される、［３］ないし［５］のいずれか一項に記載の方法。
［８］  前記流動化スプレー乾燥器（１）から得られた前記ニコチンアミド粉末が、追加の乾燥ステップに供される、［３］ないし［５］のいずれか一項に記載の方法。
［９］  追加の流動床（３０）内での追加の乾燥ステップを備え、前記追加の流動床（３０）の温度が６０℃から１００℃の間である、［１］ないし［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］  前記流動化スプレー乾燥器（１）から得られた前記ニコチンアミド粉末の含水量が、０．０５％から０．３％（ｗ／ｗ）の間であり、及び／又は前記追加の乾燥ステップ後に得られた前記ニコチンアミド粉末の水分含量が０．０１％から０．０７％（ｗ／ｗ）の間である、［１］ないし［９］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］  ［１］ないし［１０］のいずれか一項に記載の方法により得ることができる、ニコチンアミド粉末。
［１２］−  ５０μｍから５００μｍの間の平均粒径、
−  ４０°よりも低い安息角、並びに
−  ３３０ｍｇのニコチンアミドを１０ｋＮのプレス力で直径９ｍｍの標準的な凸状錠剤に直接圧縮した後の、１５０Ｎよりも高い、好ましくは１７５Ｎよりも高い錠剤破断荷重、及び／又は、１５７Ｎ／ｍｍ2の圧縮圧力による直接圧縮によって得られる錠剤について、少なくとも２．５Ｎ／ｍｍ2、より好ましくは少なくとも３．０Ｎ／ｍｍ2の引張り強さ、を有する、ニコチンアミド粉末。
［１３］  ［１１］若しくは［１２］に記載のニコチンアミド粉末又は［１１］若しくは［１２］に記載のニコチンアミド粉末を備えた粉末組成物の直接圧縮によって得ることができる、ニコチンアミドを備えた錠剤、ペレット又は顆粒。
［１４］  ニコチンアミド粉末を調製するための流動化スプレー乾燥器の使用。
［１５］  （ｉ）流動化スプレー乾燥器（１）、
（ｉｉ）前記流動化スプレー乾燥器（１）から除去されたニコチンアミド粉末をさらに乾燥するための追加の流動床（３０）、
（ｉｉｉ）前記流動化スプレー乾燥器からニコチンアミドの微細な粉塵を引き出すための手段（１２）、
（ｉｖ）好ましくはサイクロン及び／又はフィルターを備える、前記ニコチンアミドの微細な粉塵を蓄積するための蓄積手段（２１、２２）、並びに
（ｖ）蓄積されたニコチンアミドの微細な粉塵を前記流動化スプレー乾燥器内に再導入するための手段（２３）を備える、ニコチンアミド粉末を調製するための装置。
【外国語明細書】
2018058857000001.pdf