(57)【要約】本発明はサルメテロールの新規なケイ皮酸塩、その製造方法及び医薬品としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１で表される化合物であって、任意に鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい化合物。
【化１】
2005519110.tif 000005
（式中、Ｒ1及びＲ2は同じでも異なっていてもよく、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又はフェニルを表わすが、Ｒ1とＲ2が隣接する場合は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ブリッジを表し、Ｒ3は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン又は−ＣＦ3を表わす。）
【請求項２】
一般式１において、Ｒ1及びＲ2は同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3又はフェニルを表わすが、Ｒ1とＲ2が隣接する場合は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ブリッジを表し、Ｒ3は水素、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素又は−ＣＦ3を表し、任意に鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい請求項１に記載の一般式１の化合物。
【請求項３】
一般式１において、Ｒ1及びＲ2は同じでも異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ3又はフェニルを表わし、Ｒ3は水素又はフッ素を表し、任意に鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい請求項１又は２に記載の一般式１の化合物。
【請求項４】
一般式１において、Ｒ1は水素を表し、Ｒ2は−ＣＦ3又はフェニルを表わし、Ｒ3は水素を表し、任意に鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式１の化合物。
【請求項５】
一般式１において、Ｒ1及びＲ2は塩素を表わし、Ｒ3は水素を表し、任意に鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式１の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式１の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
ベータ受容体刺激作用を有する医薬組成物を調製するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項８】
喘息又はＣＯＰＤの治療用医薬組成物を調製するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サルメテロールの新規なケイ皮酸塩、その製造方法及び医薬組成物としての使用に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本発明の目的は、吸入による投与の場合は特に、局所的に非常に良好な耐容性を示すことができるという特徴を有するサルメテロール塩を調製することである。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本目的は、下記式１のケイ皮酸塩によって達成される。
即ち、本発明は一般式１の塩であって、
【化１】
2005519110.tif 000002
（式中、Ｒ1及びＲ2は同じでも異なっていてもよく、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又はフェニルを表わすが、Ｒ1とＲ2が隣接する場合は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ブリッジを表し、Ｒ3は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン又は−ＣＦ3を示す。）、任意に鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい塩に関する。
式１で表される好適な塩は以下の塩である。
Ｒ1及びＲ2は同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3又はフェニルを表わすが、Ｒ1とＲ2が隣接する場合は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ブリッジを表し、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素又は−ＣＦ3、好ましくは水素又はフッ素を表し、任意で鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい塩。
式１で表される特に好ましい塩は以下の塩である。
Ｒ1及びＲ2は同じでも異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ3又はフェニルを表わし、Ｒ3は、水素又はフッ素、好ましくは水素を表し、任意で鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい塩。
以下の式１で表される化合物が、本発明においてとりわけ重要である。
Ｒ1は水素を表し、Ｒ2は−ＣＦ3又はフェニルを表わし、Ｒ3は水素を表し、任意で鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい塩。
以下の式１で表される化合物もまた本発明においてとりわけ重要である。
Ｒ1及びＲ2は塩素を表わし、Ｒ3は水素を表し、任意で鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい塩。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本願明細書で用いられるアルキル基は、特に記載のないかぎり炭素原子を１〜４個含む分岐及び枝なしのアルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。任意であるが、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒｏｐ又はＢｕという省略形にして記載することもできる。特に記載のないかぎり、プロピル及びブチルの定義には、当該基の推定されるすべての異性体が含まれるものとする。したがって、例えばプロピルの場合はｎ‐プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルの場合はイソブチル、ｓ‐ブチル及びｔ‐ブチルが含まれる等ということである。
本願明細書で用いられるアルコキシ基は、特に記載のないかぎり、炭素原子を１〜４個含む分岐及び枝なしのアルキル基が酸素原子を介して結合しているものである。例えば、以下のものが挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシである。任意であるが、メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基は、ＭｅＯ、ＥｔＯ、ＰｒｏｐＯ又はＢｕＯという省略形にして記載することもできる。特に記載のないかぎり、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義には、当該基の推定されるすべての異性体が含まれるものとする。したがって、例えばプロピルオキシの場合はｎ‐プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが含まれ、ブチルオキシの場合はイソブチルオキシ、ｓ‐ブチルオキシ及びｔ‐ブチルオキシが含まれる等ということである。本発明の範囲においてアルキルオキシという用語の代わりにアルコキシという用語を用いることもある。メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基は、任意であるが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシと呼ぶこともある。
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又は沃素を示す。特に記載のない限り、フッ素及び臭素が推奨される。ＣＯ基とはカルボニル基を指す。
【０００５】
式１の塩は、従来技術から公知のサルメテロールの新規な酸付加塩である。サルメテロールはキラル中心を有する。本発明は、式１で表される塩のラセミ体又は純粋な鏡像体に関するものである。Ｒ体及びＳ体いずれの鏡像体も特に重要である。さらに、本発明は、２つの鏡像体からなる非ラセミ混合物の形をとった式１の塩に関する。
一般式１の化合物において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素ではない場合、これらの基はそれぞれ、エチレンブリッジとの結合に対してオルト、メタ又はパラ位のいずれにあってもよい。Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の基がいずれも水素でない場合は、Ｒ3の基がパラ位で結合し、Ｒ1及びＲ2の基がオルト位及び／又はメタ位で結合することが好ましい。Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちいずれか１つが水素を表す場合、他の基のうちの少なくとも１つがメタ位又はパラ位で結合していることが好ましく、パラ位で結合していることがさらに好ましい。本発明によると、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の基がいずれも水素でない場合は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の基が同一の定義である一般式１の化合物がとりわけ好ましい。
【０００６】
この分野では公知の第二アミンから酸付加塩を作成する方法と同様に、本発明の塩１はサルメテロールの遊離塩基を出発原料として調製することができる。
この調製には、サルメテロール遊離塩基と式２で表されるカルボン酸とを適当な溶媒、好ましくは有機溶媒中で反応させることが含まれる。
【化２】
2005519110.tif 000003
（式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の基は本願明細書で前述に定義したものがよい。）
この目的のために、好適な溶媒、好ましくは有機溶媒、さらに好ましくは酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びジエチルエーテル又はこれらの混合物の中から選ばれた溶媒に酸２を取り込む。所望であれば、上記の溶媒はｔ−ブチルメチルエーテル又はシクロヘキサンと混合して使用することもできる。上記の溶媒の１種に取り込んだ酸２は、任意であるが加熱しながら溶解させるとよく、好ましくは溶媒の沸点に加熱するとよい。この溶液に、任意であるがサルメテロールを上記の溶媒の１種に溶解させて添加する。塩１を結晶化させ溶液から単離させるが、この時任意で冷却してもよい。
【０００７】
すでに判明しているが、一般式１の化合物は治療の分野での応用範囲に特徴がある。本発明の式１で表される化合物は、ベータ受容体刺激薬（betamimetics）としての薬学的効力を基盤として好適に用いることができる用途について特に言及すべきであろう。
例えば、これらの中には気管支喘息（一般的には、刺激に誘発された気管支痙攣の発作で粘膜の腫れと粘液の増産を伴う）の治療、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性気管支炎）の治療、助産術における早産及び切迫流産の抑制（子宮収縮の抑制（陣痛抑制(tocolysis)）のための理学療法）、房室ブロック症状における心臓の洞調律の復帰及び徐脈性の心拍リズム障害の修復（抗不整脈薬）、循環器系ショック（血管拡張及び一定時間における心臓が拍出する血液量(the heart-time volume)の増加）の治療ならびにかいせん症（itching）及び皮膚炎の治療が含まれる。式１の塩は、喘息又はＣＯＰＤの治療に使用することが好ましい。
一般式１の塩は、単独又は他の有効成分と一緒に使用することができる。これらの有効成分とは、特に、抗コリン作用薬、抗アレルギー薬、ロイコトリエン拮抗薬、ドーパミン作動薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−IV阻害薬やコルチコステロイドが好ましく、または有効成分の組み合わせもよい。
記載できる抗コリン作用薬の例としては臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトロピウムが挙げられ、特に臭化チオトロピウムを挙げることができる。本発明の式１で表される化合物に加えて、臭化チオトロピウムを付加的有効成分として含む医薬品の組み合わせは本発明では特に好適である。式１の化合物の他に、実験の項に記載した実験的手法で得られる結晶性臭化チオトロピウム一水化物を含む組み合わせが特に重要である。
この組み合わせは、喘息又はＣＯＰＤ、とりわけＣＯＰＤの治療に特に重要である。
【０００８】
本発明の範囲において、式１の化合物と一緒に任意で用いることができるコルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカソン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド（rofleponide）及びデクサメタゾーンから選択される化合物であるとよい。好ましくは、本発明の範囲においてコルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカソン、モメタゾン、シクレソニド及びデクサメタゾーンから選択されるとよく、ブデソニド、フルチカソン、モメタゾン及びシクレソニドが重要であり、ブデソニド及びフルチカソンがとりわけ重要である。本願出願の範囲において、コルチコステロイドという用語の代わりにステロイドという用語のみで用いる場合もある。本発明の範囲において、ステロイドと記載する際は、ステロイドから形成することができる塩又は誘導体も含むものである。使用可能な塩又は誘導体の例としては、ナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩又はフロン酸塩が挙げられる。また、コルチコステロイドが水和物の形である場合もある。
本発明の範囲において、ドーパミン作動薬は任意で式１の化合物と一緒に用いることができるが、ドーパミン作動薬という用語は、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール（roxindol）、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びヴィオザン（viozan）から選択される化合物を指す。本発明の範囲において、式１の化合物と一緒に用いる相手としては、プラミペキソール、タリペキソール及びヴィオザンから選択されるドーパミン作動薬を使用することが好ましく、プラミペキソールがとりわけ重要である。上記のドーパミン作動薬の記載についても、本発明の範囲においては薬理学的に許容できる酸付加塩及び存在しうるそれらの水和物のことも含むものとする。上記のドーパミン作動薬から形成できる生理学的に許容できる酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される製薬学的に許容される塩を意味する。
【０００９】
本発明において式１の化合物との組み合わせとして使用できる抗アレルギー剤の例としては、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクセクロロフェニラミン（cexchloropheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン（chlorophenoxamine）、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン（desloratidine）及びメクリジンが挙げられる。本発明の範囲において、本発明の式１で表される化合物と一緒に使用できる好適な抗アレルギー剤は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラチジン及びミゾラスチンから選択され、エピナスチンとデスロラチジンが特に好ましい。上記の抗アレルギー剤の記載についても、本発明の範囲において、薬理学的に許容できる存在可能な酸付加塩も含むものとする。
本発明において式１の化合物との組み合わせとして使用できるＰＤＥ−IV阻害薬の例としては、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ、Bay-198004、CP-325,366、BY343、D-4396（Sch-351591）、V-11294A及びAWD-12-281から選択される化合物が挙げられる。好適なＰＤＥ−IV阻害薬は、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ及びAWD-12-281から選択される。上記のＰＤＥ−IV阻害薬の記載についても、本発明の範囲において、薬理学的に許容できる存在可能な酸付加塩も含むものとする。上記のＰＤＥ−IV阻害薬から形成することができる生理学的に許容できる酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される製薬学的に許容される塩を意味する。本発明によると、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びメタンスルホン酸塩から選択される塩が好ましい。
【００１０】
式１の塩を投与するための好適な製剤としては、例えば錠剤、カプセル、座薬、散剤等が挙げられる。製薬学的に有効な化合物の含有量は、組成全体の０．０５〜９０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％の範囲が好ましい。錠剤は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等の不活性希釈剤等といった公知の賦形剤、コーンスターチ又はアルギン酸等の錠剤分解物質、デンプン又はゼラチン等のバインダー、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の潤滑剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニル等の放出を遅延させるための薬剤と一緒に有効成分を混合することによって好適に得られる。この錠剤はいくつかの層を有していてもよい。
錠剤の被覆剤に通常用いられる物質、例えばコリドン（collidone）もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖等を用いて、錠剤と同様にして作られたコアを被覆することによって被覆錠剤を調製することもできる。放出を遅延させたり配合禁忌を防ぐために、コアも多層からなっていてもよい。同様に錠剤皮膜も、遅延放出を目的として錠剤用の前述の賦形剤を使うなどして多層からなっていてもよい。  
本発明の有効成分又はその組み合わせを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖等の甘味料と、バニリン又はオレンジ抽出物等の香味料等といった風味増強剤とを付加的に含んでもよい。また、懸濁補助剤もしくはナトリウムカルボキシメチルセルロース等の増粘剤、例えば脂肪アルコールと酸化エチレンとの縮合物等の湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸塩等の防腐剤を含んでもよい。
【００１１】
１種以上の有効成分又は有効成分の混合物を含有するカプセルは、例えば、ラクトース又はソルビトール等の不活性担体と一緒に有効成分を混合し、それらをゼラチンカプセルに充填することによって調製される。
好適な座薬は、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はその誘導体等といった座薬用の担体と一緒に混合することによって作成することができる。
使用できる賦形剤の例としては、水、パラフィン類（例えば石油留分）等の製薬学的に許容できる有機溶媒、植物油（例えばラッカセイ油又はゴマ油）、単官能又は多官能価アルコール（例えばエタノール又はグリセロール）、天然鉱物粉末（例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク）や合成鉱物粉末（例えば高分散性珪酸及び珪酸塩）等の担体、糖類（例えば蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）ならびに潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
製剤は通常の方法で投与されるが、喘息又はＣＯＰＤの治療においては吸入による投与が好ましい。 
吸入用として、化合物を吸入可能な粉末、又は噴射剤を含有した吸入溶液もしくは懸濁液、又は噴射剤なしの吸入溶液もしくは懸濁液の形にすることもできる。
【００１２】
本発明の範囲において使用可能であり、かつ推奨される吸入可能な粉末には、式１の塩を単独又は生理学的に許容できる好適な賦形剤との混合のいずれかで含有すればよい。塩１を生理学的に許容できる賦形剤と混合して含有させる場合、以下の生理学的に許容できる賦形剤を用いて本発明の吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えばグルコース又はアラビノース）、二糖類（例えばラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えばデキストラン）、多価アルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤を互いに混合したものが挙げられる。単糖類又は二糖類が好ましくは用いられ、ラクトース又はグルコースの使用が推奨される。限定はされないが、これらは水和物の形が特に推奨される。本発明の目的にはラクトースが特に推奨される賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も推奨される。
【００１３】
本発明において使用可能な噴射剤含有吸入用エアロゾルには、式１の塩が噴射剤に溶解又は分散した状態で含有される。吸入用エアロゾルを調製するために用いられる噴射剤については従来技術から公知である。好適な噴射剤は、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物と、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体等といったハロゲン化炭化水素化合物とから選択される。上記噴射剤は単独又は混合して使用することができる。とりわけ好適な噴射剤は、TG134a（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、TG227（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。
本発明で使用可能な噴射剤駆動型吸入用エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤及びｐＨ調整剤等の他の成分も含有させることができる。これらの成分はすべてこの分野では公知である。
噴射剤なしの吸入溶液及び懸濁液の形で本発明の塩１を投与する場合、使用する溶媒は水性又はアルコール性がよく、エタノール系溶液が好ましい。溶媒は、水を単独又は水とエタノールとの混合物としたものがよい。水に対するエタノールの相対的な割合は限定されないが、最大で７０容量％まで、より好ましくは６０容量％まで、最も好ましいのは３０容量％までである。残りの容量は水で構成される。１を含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ値が２〜７、好ましくは２〜５になるように調整する。ｐＨ値は無機又は有機の酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
【００１４】
経口投与の場合は、言うまでもないが、上記の担体の他にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を、デンプン（好ましくは馬鈴薯デンプン）やゼラチン等のような様々な添加剤と一緒に錠剤に含有させることができる。さらに、錠剤化工程に際して、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤滑剤を同時に使用してもよい。水性懸濁液の場合は、前述の賦形剤に加えて様々な風味増強剤又は着色剤を有効成分と混合することもできる。
本発明の化合物の投与量は、当然のことながら投与方法及び治療中の病気によって大きく左右される。吸入投与の場合、μｇレンジの投与量でも高い効力を有する点が式１の化合物の特徴である。また、式１の化合物はμｇレンジを超えても効果的に使用することができる。そこで、投与量は例えばグラムレンジであるとよい。
以下に記載の合成例は本発明をさらに詳細に例示するためのものである。これは方法の一例としてのみ考慮すべきであり、実施例によって下記記載のものに本発明を限定することなく、本発明の化合物を得るための可能な１つの方法を例示するものである。
【００１５】
合成例：
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-4-フェニルケイ皮酸塩１ａ：
【化３】
2005519110.tif 000004
１．３５ｇ（６ｍｍｏｌ）の４−フェニルケイ皮酸を還流しながら７５ｍＬの酢酸エチルに溶解する。この溶液に、２５ｍＬの酢酸エチルに２．５ｇ（６ｍｍｏｌ）のサルメテロールを溶解した温かい溶液を添加する。溶液を放冷し室温で１６時間攪拌する。懸濁液を濾過し、析出物を酢酸エチルとｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空で２５〜３０℃で乾燥させる。３．４７ｇの目的の化合物が無色の固体で得られる。融点：１０９℃
以下の化合物を同様にして調製した。
【００１６】
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-4-トリフルオロメチル-ケイ皮酸塩１ｂ
融点：１２５℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-3,4-ジクロロ-ケイ皮酸塩１ｃ
融点：１１６℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-2,4-ジクロロ-ケイ皮酸塩１ｄ
融点：１８３℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-ケイ皮酸塩１ｅ
融点：８９℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-3-（2-ナフチル）アクリル酸塩１ｆ
融点：９７℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-3-（1-ナフチル）アクリル酸塩１ｇ
融点：７７℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-2,6-ジクロロ-ケイ皮酸塩１ｈ
融点：８２℃
【００１７】
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-2,5-ジメトキシ-ケイ皮酸塩１ｉ
融点：８８℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-2-トリフルオロメチル-ケイ皮酸塩１ｊ
融点：９４℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-3-トリフルオロメチル-ケイ皮酸塩１ｋ
融点：９２℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-3-クロロ-ケイ皮酸塩１ｌ
融点：９０℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-4-ブロモ-ケイ皮酸塩１ｍ
融点：１２７℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-4-クロロ-ケイ皮酸塩１ｎ
融点：１２３℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-4-メトキシ-ケイ皮酸塩１ｏ
融点：９８℃
【００１８】
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-4-フルオロ-ケイ皮酸塩１ｐ
融点：１１３℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-4-イソプロピル-ケイ皮酸塩１ｑ
融点：８２℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-4-t-ブチル-ケイ皮酸塩１ｒ
融点：９３℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-2,4-ジフルオロ-ケイ皮酸塩１ｓ
融点：１２１℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-3,4-ジフルオロ-ケイ皮酸塩１ｔ
融点：１０２℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-2,4,5-トリフルオロ-ケイ皮酸塩１ｕ
融点：１２０℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-3,4,5-トリフルオロ-ケイ皮酸塩１ｖ
融点：１０７℃
【００１９】
本発明による上記の塩１における基体のサルメテロールと式２の酸とは、サルメテロール：酸のモル比が１：１である。
上記の化合物の同定は１Ｈ−ＮＭＲ分光分析及びＥＳＩ質量分析法で確認した。
本発明による式１の塩は、任意で例えば結晶性臭化チオトロピウム一水和物と一緒に使用してもよい。後者についてはこの分野ではまだ知られていないので、本願明細書でその調製について説明する。
臭化チオトロピウムは、欧州特許出願ＥＰ418716Ａ１に記載のようにして得ることができる。結晶性臭化チオトロピウム一水和物は、下記の方法に従って臭化チオトロピウムから得ることができる。
【００２０】
適当な反応器で臭化チオトロピウム１５．０ｋｇを２５．７ｋｇの水に添加する。この混合物を８０〜９０℃に加熱して、透明な溶液ができるまで一定の温度で攪拌する。活性炭（０．８ｋｇ）を水で湿らせ、４．４ｋｇの水に懸濁させ、この混合物を臭化チオトロピウム含有溶液に添加し、４．３ｋｇの水で洗う。得られた混合物を８０〜９０℃で少なくとも１５分間攪拌した後、加熱したフィルターを通過させて、外側の温度が７０℃になるまで予め加熱しておいた装置に濾しいれる。フィルターを８．６ｋｇの水で洗う。装置の中のものは、２０分間で３〜５℃の速さで冷却して２０〜２５℃にする。装置は冷水冷却でさらに１０〜１５℃まで冷却し、少なくとも１時間攪拌することによって結晶化を完成させる。吸引乾燥器を使って結晶を分離させ、単離した結晶スラリーを９リットルの冷水（１０〜１５℃）と冷却したアセトン（１０〜１５℃）で洗う。得られた結晶を窒素気流下２５℃で２時間乾燥させる。
収量：１３．４ｋｇの結晶性臭化チオトロピウム一水和物（理論上８６％）
【００２１】
以下の処方例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示するものである。
製薬処方例
Ａ）      錠剤 １錠分
有効成分                             5 mg
ラクトース                         140 mg 
コーンスターチ                     240 mg
ポリビニルピロリドン                10 mg
ステアリン酸マグネシウム             5 mg
400 mg
微粉砕した有効成分とラクトースとコーンスターチの一部とを一緒に混合する。混合物を篩い分けにかけ、ポリビニルピロリドンの水溶液で濡らして混練し、湿式造粒、乾燥を行った。できた小粒と残りのコーンスターチとステアリン酸マグネシウムとを篩い分けにかけ混合する。混合物を圧縮して適当な形状と大きさの錠剤を作製する。
Ｂ）      錠剤 １錠分
有効成分                            10 mg
ラクトース                          55 mg 
コーンスターチ                     190 mg
微結晶性セルロース                  35 mg
ポリビニルピロリドン                15 mg
ナトリウムカルボキシメチルスターチ  23 mg
ステアリン酸マグネシウム             2 mg
330 mg
微粉砕した有効成分とコーンスターチの一部とラクトースと微結晶性セルロースとポリビニルビロリドンとを一緒に混合し、混合物を篩い分けにかけ、残りのコーンスターチと水とで処理して造粒し、これを乾燥させて篩い分けする。ナトリウムカルボキシメチルスターチとステアリン酸マグネシウムとを添加して混合し、混合物を圧縮して適当な大きさの錠剤を作製する。
【００２２】
定量エアロゾル 
有効成分                            0.005
ソルビタントリオレアート            0.1
モノフルオロトリクロロメタンと  
ジフルオロジクロロメタン（２：３） 適量  100
記載のパーセンテージは重量パーセントを示す。懸濁液を定量バルブ付きの従来のエアロゾル容器に移し入れる。一回の噴霧で５０μｌの懸濁液が出ることが好ましい。所望であれば有効成分の分量を増やすことができる（例えば0.02重量％）。
Ｄ）    吸入用粉末
有効成分                            110 μｇ
ラクトース一水和物                 これを加えて 25 mg
吸入用粉末は、それぞれの成分を一緒に混合して通常の方法で調製する。
Ｅ）    吸入用粉末
有効成分                            50 μｇ
臭化チオトロピウム一水和物          22.5 μｇ
ラクトース一水和物                 これを加えて 25 mg
吸入用粉末は、それぞれの成分を一緒に混合して通常の方法で調製する。
【国際調査報告】
2005519110.tif 000006
2005519110.tif 000007
2005519110.tif 000008
2005519110.tif 000009