(57)【要約】  本発明は、ヒト等の温血動物において抗血管新生効果および/または血管透過性低下効果を生じさせるための方法、特に、ZD6474をタキサンと組み合わせて投与することを含む、充実性腫瘍を含んだ癌を治療するための方法；ZD6474とタキサンとを含む医薬組成物；人体または動物体を療法によって処置する方法において使用するための、ZD6474とタキサンとを含む組み合わせ物；ZD6474とタキサンとを含むキット；および、必要に応じて電離放射線を使用して処置されるヒト等の温血動物において抗血管新生効果および/または血管透過性低下効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造におけるZD6474とタキサンの使用；に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含む、ヒト等の温血動物において抗血管新生効果および/または血管透過性低下効果を生じさせるための方法。
【請求項２】
有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含む、ヒト等の温血動物における癌を治療するための方法。
【請求項３】
充実性腫瘍を含む癌を治療するための、請求項2記載の方法。
【請求項４】
ZD6474またはその医薬として許容されうる塩とタキサンとを、医薬として許容されうる賦形剤またはキャリヤーと関連して含む医薬組成物。
【請求項５】
ZD6474またはその医薬として許容されうる塩とタキサンとを含むキット。
【請求項６】
ヒト等の温血動物において抗血管新生効果および/または血管透過性低下効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、ZD6474またはその医薬として許容されうる塩とタキサンとの使用。
【請求項７】
ヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、ZD6474またはその医薬として許容されうる塩とタキサンとの使用。
【請求項８】
前記抗癌効果が抗腫瘍効果を含む、請求項7記載の使用。
【請求項９】
有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、および有効量の電離放射線の照射前もしくは照射後または有効量の電離放射線の照射と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含む、ヒト等の温血動物において抗血管新生効果および/または血管透過性低下効果を生じさせるための方法。
【請求項１０】
有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、および有効量の電離放射線の照射前もしくは照射後または有効量の電離放射線の照射と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含む、ヒト等の温血動物における癌を治療するための方法。
【請求項１１】
充実性腫瘍を含む癌を治療するための、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
電離放射線で処置されるヒト等の温血動物において抗血管新生効果および/または血管透過性低下効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、ZD6474またはその医薬として許容されうる塩とタキサンとの使用。
【請求項１３】
電離放射線で処置されるヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、ZD6474またはその医薬として許容されうる塩とタキサンとの使用。
【請求項１４】
前記抗癌効果が抗腫瘍効果を含む、請求項13記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヒト等の温血動物において抗血管新生効果および/または血管透過性低下効果を生じさせるための方法、特に、ZD6474をタキサンと組み合わせて投与することを含む、充実性腫瘍を含んだ癌を治療するための方法；ZD6474とタキサンとを含む医薬組成物；人体または動物体を療法によって処置する方法において使用するための、ZD6474とタキサンとを含む組み合わせ物；ZD6474とタキサンとを含むキット；および、必要に応じて電離放射線を使用して処置されるヒト等の温血動物において抗血管新生効果および/または血管透過性低下効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造におけるZD6474とタキサンの使用；に関する。
【０００２】
通常の血管新生は、胚発生、創傷治癒、および女性生殖機能の幾つかの構成成分を含めた種々のプロセスにおいて重要な役割を果たす。望ましくない血管新生または病的血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫、および血管腫を含めた病状に付きものである(Fan et al,1995,Trends Pharmacol.Sci.16:57-66;Folkman,1995,Nature Medicine 1:27-31)。血管透過性の変化は、通常の生理的プロセスと病理学的な生理的プロセスの両方においてある役割を果たすと考えられている(Cullian-Bove et al,1993,Endocrinology 133:829-837;Senger et al,1993,Cancer and Metastasis Reviews,12:303-324)。酸性と塩基性の線維芽細胞増殖因子(aFGFとbFGF)および血管内皮細胞増殖因子(VEGF)を含めて、インビトロでの内皮細胞増殖促進活性を有する数種のポリペプチドが確認されている。その受容体の発現が制限されていることから、VEGFの増殖因子活性は、FGFのそれとは対照的に、内皮細胞に対して相対的に特異的である。最近の証拠は、VEGFが通常の血管新生と病的血管新生の両方に対する重要な刺激物質であること(Jakeman et al,1993,Endocrinology,133:848-859;Kolch et al,1995,Kolch et al,1995,Breast Cancer Research and Treatment,36:139-155)、および血管透過性に対する重要な刺激物質であること(Connolly et al,1989,J.Biol.Chem.264:20017-20024)を示している。抗体でVEGFを隔離することでVEGF作用の拮抗作用を起こさせると、腫瘍の増殖が抑制されることがある(Kim et al,1993,Nature 362:841-844)。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞の原形質膜を横切る生化学的シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通型分子は特徴的に、原形質膜中のあるセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインにつながった細胞外リガンド結合ドメインからなる。リガンドが受容体に結合すると、受容体に関連したチロシンキナーゼ活性が刺激され、この結果、受容体分子と他の細胞内分子上のチロシン残基がリン酸化される。チロシンのリン酸化によるこうした変化がシグナル伝達系を始動し、種々の細胞反応を引き起こす。これまでのところ、少なくとも19種のRKTサブファミリー(アミノ酸配列のホモロジーによって規定される)が確認されている。これらのサブファミリーのうちの1つは現在、fms様チロシンキナーゼ受容体Flt-1(キナーゼインサートドメインを含有する受容体)、KDR(Flk-1とも呼ばれる)、および他のfms様チロシンキナーゼ受容体Flt-4で構成されている。これらの関連したRTKのうちの2種(Flt-1とKDR)は、高い親和性に基づいてVEGFと結合することが示されている(De Vries et al,1992,Science 255:989-991;Terman et al,1992,Biochem.Biophys.Res.Comm.1992,187:1579-1586)。異種細胞において発現される、VEGFのこれら受容体への結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態の変化、およびとカルシウムフラックスの変化と関連している。
【０００４】
VEGF受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体が、国際特許出願公開番号WO98/13354とWO01/32651に記載されている。WO98/13354とWO01/32651においては、EGF受容体チロシンキナーゼに対抗する幾らかの活性を有しつつ、VEGF受容体チロシンキナーゼに対抗する活性を有する化合物が記載されている。本発明の化合物であるZD6474はWO98/13354の広い一般的な開示内容中に含まれ、WO01/32651において例示されている。
【０００５】
WO98/13354とWO01/32651には、それらの発明の化合物が：“単独療法として施用することもできるし、あるいは本発明の化合物に加えて、1種以上の他の物質および/または１種以上の他の療法を含んでもよい。このような共同療法(conjoint treatment)は、療法の個々の構成成分を同時投与、逐次投与、または別々に投与することによって達成することができる。”と述べられている。
【０００６】
WO98/13354とWO01/32651は次いで、外科的処置、放射線療法、および種々のタイプの化学療法薬を含めたこのような共同療法の例について説明している。本発明の化合物を他の療法と共に使用すると驚くほど有益な効果が得られる、という点についてはWO98/13354とWO01/32651のどこにも述べられていない。
【０００７】
予想外のことに、そして驚くべきことに、特定の化合物ZD6474を、WO98/13354とWO01/32651に記載の組み合わせ療法からのある特定の選択物質(すなわちタキサン)と組み合わせて使用すると、ZD6474とタキサンのいずれか一方を単独で使用した場合より極めて良好な効果が得られる、ということを我々は見出した。特に、ZD6474をタキサンと組み合わせて使用すると、充実性腫瘍に対しては、ZD6474とタキサンのいずれか一方を単独で使用した場合より極めて良好な効果が得られる。
【０００８】
本発明の療法の抗癌効果としては、抗腫瘍効果、反応速度(response rate)の増大、疾患進行の遅延化、および生存率の上昇などがあるが、これに限定されない。本発明の療法の抗腫瘍効果としては、腫瘍増殖の抑制、腫瘍増殖の遅延化、腫瘍の退縮、腫瘍の収縮、処置の停止した場合の腫瘍の再増殖に対する時間の増大、および疾患進行の遅延化などがあるが、これらに限定されない。本発明の療法を、充実性腫瘍を含んだ癌に対する治療を必要とするヒト等の温血動物に対して施すと、本発明の療法は、例えば、抗腫瘍効果の程度、反応速度の増大の程度、疾患進行の遅延化の程度、および生存率の上昇程度の1つ以上によって評価される効果をもたらすと考えられる。
【０００９】
本発明によれば、有効量の4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474としても知られている)
【００１０】
【化１】
2005511597.tif 000002
【００１１】
またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含む、ヒト等の温血動物において抗血管新生効果および/または血管透過性低下効果を生じさせるための方法が提供される。
【００１２】
本発明の他の態様によれば、有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含む、ヒト等の温血動物における癌を治療するための方法が提供される。
【００１３】
本発明のさらの他の態様によれば、有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含む、ヒト等の温血動物における充実性腫瘍を含む癌を治療するための方法が提供される。
【００１４】
本発明のさらの他の態様によれば、有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含み、このときZD6474とタキサンはそれぞれ、必要に応じて、医薬として許容されうる賦形剤もしくはキャリヤーと一緒に投与することができる、ヒト等の温血動物において抗血管新生効果および/または血管透過性低下効果を生じさせるための方法が提供される。
【００１５】
本発明のさらに他の態様によれば、有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含み、このときZD6474とタキサンはそれぞれ、必要に応じて、医薬として許容されうる賦形剤もしくはキャリヤーと一緒に投与することができる、ヒト等の温血動物における癌を治療するための方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらに他の態様によれば、有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含み、このときZD6474とタキサンはそれぞれ、必要に応じて、医薬として許容されうる賦形剤もしくはキャリヤーと一緒に投与することができる、ヒト等の温血動物における充実性腫瘍を含む癌を治療するための方法が提供される。
【００１７】
本発明のさらに他の態様によれば、ZD6474またはその医薬として許容されうる塩とタキサンとを、医薬として許容されうる賦形剤またはキャリヤーと関連して含む医薬組成物が提供される。
【００１８】
本発明のさらに他の態様によれば、人体または動物体を療法によって処置する方法において使用するための、ZD6474またはその医薬として許容されうる塩とタキサンとを含む組み合わせ物が提供される。
【００１９】
本発明のさらに他の態様によれば、ZD6474またはその医薬として許容されうる塩とタキサンとを含むキットが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、
a)  ZD6474またはその医薬として許容されうる塩を使用して得られる第1の単位剤形；
b)  タキサンを使用して得られる第2の単位剤形；および
c)  前記第1と第2の剤形を収容するための容器手段；
を含むキットが提供される。
【００２０】
本発明のさらに他の態様によれば、
a)  ZD6474またはその医薬として許容されうる塩と、医薬として許容されうる賦形剤またはキャリヤーとを一緒に使用して得られる第1の単位剤形；
b)  タキサンと、医薬として許容されうる賦形剤またはキャリヤーとを一緒に使用して得られる第2の単位剤形；および
c)  前記第1と第2の剤形を収容するための容器手段；
を含むキットが提供される。
【００２１】
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物において抗血管新生効果および/または血管透過性低下効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、ZD6474またはその医薬として許容されうる塩とタキサンとの使用が提供される。
【００２２】
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、ZD6474またはその医薬として許容されうる塩とタキサンとの使用が提供される。
【００２３】
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物において抗腫瘍効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、ZD6474またはその医薬として許容されうる塩とタキサンとの使用が提供される。
【００２４】
本発明のさらに他の態様によれば、治療処置を必要とするヒト等の温血動物に、有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、必要に応じて医薬として許容されうる賦形剤またはキャリヤーと一緒に投与すること、および有効量のタキサンを同時投与、逐次投与、または個別投与することを含み、このとき所望によりタキサンを、医薬として許容されうる賦形剤またはキャリヤーと一緒に投与することができる、という組み合わせ処置が提供される。このような治療処置としては、抗血管新生効果および/または血管透過性効果、抗癌効果、および抗腫瘍効果などがある。
【００２５】
本明細書に記載の本発明の組み合わせ処置は、前記処置の個々の構成成分を同時投与、逐次投与、または個別投与することによって達成することができる。本明細書に記載の組み合わせ処置は、単独療法として施用することもできるし、あるいは本発明の組み合わせ処置のほかに、外科的処置、放射線療法、またはさらなる化学療法薬を含んでもよい。
【００２６】
外科的処置は、本明細書に記載のZD6474による組み合わせ処置の施行前、施行中、または施行後において腫瘍を部分的または完全に切除する処置を含んでよい。
本発明の組み合わせ処置と共に任意に使用するための他の化学療法薬としては、WO01/32651(該特許出願を参照により本明細書に含める)に記載の物質がある。このような化学療法薬は5つの主要なカテゴリーの治療薬を含んでよい：
(i)  血管標的薬を含む他の抗血管新生薬；
(ii)  細胞増殖抑制剤；
(iii)  生物学的反応修飾物質(例えばインターフェロン)；
(iv)  抗体(例えばエドレコロマブ)；および
(v)  医療腫瘍学(medical oncology)において使用されているような、抗増殖剤/抗新生物薬、およびこれらの組み合わせ物。
【００２７】
ZD6474とタキサンと電離放射線の３種の組み合わせ物を投与すると、ZD6474、タキサン、および電離放射線のいずれかを単独で使用した場合に達成される効果より大きな、ZD6474とタキサンとの組み合わせ物を使用した場合に達成される効果より大きな、ZD6474と電離放射線との組み合わせ物を使用した場合に達成される効果より大きな、そしてタキサンと電離放射線との組み合わせ物を使用した場合に達成される効果より大きな効果(例えば抗腫瘍効果)が得られることがある。
【００２８】
本発明によれば、有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、および有効量の電離放射線の照射前もしくは照射後または有効量の電離放射線の照射と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含む、ヒト等の温血動物において抗血管新生効果および/または血管透過性低下効果を生じさせるための方法が提供される。
【００２９】
本発明のさらに他の態様によれば、有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、および有効量の電離放射線の照射前もしくは照射後または有効量の電離放射線の照射と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含む、ヒト等の温血動物における癌を治療するための方法が提供される。
【００３０】
本発明のさらに他の態様によれば、有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、および有効量の電離放射線の照射前もしくは照射後または有効量の電離放射線の照射と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含む、ヒト等の温血動物における充実性腫瘍を含んだ癌を治療するための方法が提供される。
【００３１】
本発明のさらに他の態様によれば、有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、および有効量の電離放射線の照射前もしくは照射後または有効量の電離放射線の照射と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含み、このときZD6474とタキサンはそれぞれ、必要に応じて、医薬として許容されうる賦形剤またはキャリヤーと一緒に投与することができる、ヒト等の温血動物において抗血管新生効果および/または血管透過性低下効果を生じさせるための方法が提供される。
【００３２】
本発明のさらに他の態様によれば、有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、および有効量の電離放射線の照射前もしくは照射後または有効量の電離放射線の照射と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含み、このときZD6474とタキサンはそれぞれ、必要に応じて、医薬として許容されうる賦形剤またはキャリヤーと一緒に投与することができる、ヒト等の温血動物において癌を治療するための方法が提供される。
【００３３】
本発明のさらに他の態様によれば、有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、有効量のタキサンの投与前もしくは投与後または有効量のタキサンの投与と同時に、および有効量の電離放射線の照射前もしくは照射後または有効量の電離放射線の照射と同時に、ヒト等の温血動物に投与することを含み、このときZD6474とタキサンはそれぞれ、必要に応じて、医薬として許容されうる賦形剤またはキャリヤーと一緒に投与することができる、ヒト等の温血動物において充実性腫瘍を含んだ癌を治療するための方法が提供される。
【００３４】
本発明のさらに他の態様によれば、電離放射線で処置されるヒト等の温血動物において抗血管新生効果および/または血管透過性低下効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、ZD6474またはその医薬として許容されうる塩とタキサンとの使用が提供される。
【００３５】
本発明のさらに他の態様によれば、電離放射線で処置されるヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、ZD6474またはその医薬として許容されうる塩とタキサンとの使用が提供される。
【００３６】
本発明のさらに他の態様によれば、電離放射線で処置されるヒト等の温血動物において抗腫瘍効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、ZD6474またはその医薬として許容されうる塩とタキサンとの使用が提供される。
【００３７】
本発明のさらに他の態様によれば、治療処置を必要とするヒト等の温血動物に、有効量のZD6474またはその医薬として許容されうる塩を、必要に応じて医薬として許容されうる賦形剤またはキャリヤーと一緒に投与すること、および有効量のタキサンを、必要に応じて医薬として許容されうる賦形剤またはキャリヤーと一緒に投与すること、および有効量の電離放射線を投与することを含み、このときZD6474、タキサン、および電離放射線は、同時投与しても、逐次投与しても、あるいは個別投与してもよく、またいかなる順序で投与してもよい、という療法組み合わせ処置が提供される。
【００３８】
電離放射線で処置されるヒト等の温血動物とは、ZD6474とタキサンとを含んだ医薬もしくは組み合わせ処置の適用前、適用後、または適用と同時に、電離放射線で処置されるヒト等の温血動物を意味している。例えば、前記電離放射線は、ZD6474とタキサンとを含んだ医薬もしくは組み合わせ処置の適用前１週間から適用後1週間の範囲内で、ヒト等の前記温血動物に照射することができる。このことは、ZD6474、タキサン、および電離放射線を、どのような順序でも個別にまたは逐次に適用することもできるし、あるいは同時に適用することもできる、ということを意味している。温血動物は、ZD6474、タキサン、および放射線のそれぞれの作用を同時に受けてもよい。
【００３９】
本発明の1つの態様によれば、電離放射線は、ZD6474とタキサンのどちらかの前に、あるいはZD6474とタキサンのどちらかの後に照射する。
本発明の1つの態様によれば、電離放射線は、ZD6474とタキサンの両方の前に、あるいはZD6474とタキサンの両方の後に照射する。
本発明の1つの態様によれば、ZD6474は、温血動物を電離放射線で処置した後に温血動物に投与する。
【００４０】
本発明の他の態様によれば、本発明の治療法の効果は、前記処置の各構成成分を単独で使用した場合(すなわち、ZD6474とタキサンのそれぞれを単独で使用した場合、あるいはZD6474とタキサンと電離放射線のそれぞれを単独で使用した場合)に得られる効果を加えたものと少なくとも同等であると思われる。
【００４１】
本発明の他の態様によれば、本発明の治療法の効果は、前記処置の各構成成分を単独で使用した場合(すなわち、ZD6474とタキサンのそれぞれを単独で使用した場合、あるいはZD6474とタキサンと電離放射線のそれぞれを単独で使用した場合)に得られる効果を加えたものより大きいと思われる。
【００４２】
本発明の他の態様によれば、本発明の治療法の効果は相乗効果であると思われる。
本発明によれば、組み合わせ処置とは、該効果(例えば、反応の程度、反応速度、疾患進行時間、または生存期間によって評価される)が、組み合わせ処置の構成成分のある1種または他の1種を従来の用量で投与した場合に達成できる効果より治療学的に優れていれば、相乗効果をもたらす治療薬であると定義される。例えば、組み合わせ処置の効果は、ZD6474、タキサン、または電離放射線を単独で使用した場合に達成できる効果より治療学的に優れていれば、相乗効果があると言える。さらに、組み合わせ処置の効果は、ZD6474、タキサン、または電離放射線のそれぞれ単独の場合に対して反応しない(もしくはわずかに反応する)患者群において有益な効果が得られれば、相乗効果があると言える。さらに、組み合わせ処置の効果とは、構成成分のうちのある1種がその従来の用量にて投与され、他の構成成分が減少した用量にて投与され、そして治療効果(例えば、反応の程度、反応速度、疾患進行時間、または生存期間によって評価される)が、組み合わせ処置の構成成分の従来量を投与することで達成できる治療効果と同等であれば、相乗効果をもたらす効果であると定義される。特に、反応の程度、反応速度、疾患進行時間、および生存データの1つ以上を損なうことなく、特に反応の持続時間を損なうことなく(このとき副作用が、各構成成分の従来用量を使用したときに生じる副作用より少ない及び/又は程度が小さい)ZD6474、タキサン、または電離放射線の従来の用量を減らすことができれば、相乗作用があると考えられる。
【００４３】
前述したように、本明細書に記載の本発明の組み合わせ処置は、抗血管新生効果および/または血管透過性効果を生じさせる上で重要である。血管新生および/または血管透過性の増大は、癌(白血病、多発性骨髄腫、およびリンパ腫を含む)、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性腎症と慢性腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、および網膜血管の増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の疾患状態において存在する。本発明の組み合わせ処置は、癌やカポジ肉腫等の疾患の予防と治療に対して特に有用であると考えられる。特に、本発明のこのような組み合わせ処置は、例えば結腸、乳部、前立腺、肺、および皮膚の原発性充実性腫瘍と再発性充実性腫瘍の増殖を有利な形で遅速化すると考えられる。本発明の1つの態様においては、本発明のこのような組み合わせ処置は、胸部の原発性充実性腫瘍と再発性充実性腫瘍の増殖を有利な形で遅速化すると考えられる。本発明の1つの態様においては、本発明のこのような組み合わせ処置は、例えば非小細胞肺癌(NSCLC)における、肺の原発性充実性腫瘍と再発性充実性腫瘍の増殖を有利な形で遅速化すると考えられる。
【００４４】
本発明の他の態様においては、ZD6474とタキサンを、必要に応じて電離放射線と組み合わせると、EGFに関連した原発性充実性腫瘍と再発性充実性腫瘍(特に、増殖と広がりに関してEGFに大きく依存している腫瘍)の増殖を阻害すると思われる。
【００４５】
本発明の他の態様においては、ZD6474とタキサンを、必要に応じて電離放射線と組み合わせると、VEGFとEGFに関連した原発性充実性腫瘍と再発性充実性腫瘍(特に、増殖と広がりに関してVEGFとEGFに大きく依存している腫瘍)の増殖を阻害すると思われる。
【００４６】
本明細書に開示の組成物は、経口投与に適した形態(例えば、錠剤またはカプセル)、鼻腔投与または吸入投与に適した形態(例えば、粉末または溶液)、非経口投与(静脈注射、皮下注射、筋肉注射、血管注射、または注入を含む)に適した形態(例えば、無菌の溶液、懸濁液、またはエマルジョン)、局所投与に適した形態(例えば、軟膏やクリーム)、あるいは直腸投与に適した形態(例えば坐剤)のいずれであってもよく、また投与経路は、腫瘍中への直接的な注入によるものであっても、局所的な供給(regional delivery)によるものであっても、あるいは局部的な供給(local delivery)によるものであってもよい。本発明の他の実施態様においては、組み合わせ処置のうちのZD6474は、内視鏡的に、気管内的に、病巣内的に、経皮的に、経静脈的に、皮下的に、腹腔内的に、または腫瘍内的に供給することができる。一般には、本明細書に開示の組成物は、従来の賦形剤を使用する従来の方法に従って製造することができる。本発明の組成物は、単位剤形にて供給されるのが好ましい。
【００４７】
ZD6474は通常、動物の体表面積1m2当たり10〜500mgの範囲内の単位用量にて投与される(例えば、ヒトの場合は約0.3〜15mg/kg)。例えば0.3〜15mg/kg(好ましくは0.5〜5mg/kg)の範囲の単位用量が考えられ、通常はこの用量が治療学的に有効な用量である。単位剤形(例えば、錠剤やカプセル)は一般に、例えば25〜500mgの活性成分を含有する。0.5〜5mg/kgの範囲の日用量を使用するのが好ましい。
【００４８】
タキサンには、パクリタキセルとドセタキセルがある。パクリタキセルとドセタキセルは市販されている。
本発明の1つの実施態様においては、タキサンはドセタキセルである。
本発明の1つの実施態様においては、タキサンはパクリタキセルである。
タキサンは、公知の投与経路と用量に従って投与することができる。
【００４９】
パクリタキセルは例えば、3週間ごとに135〜200mg/m2の用量にて約24時間で輸液として投与することができる。あるいは、パクリタキセルは例えば、3週間ごとに135〜225mg/m2の用量にて約3時間で輸液として投与することもできる。あるいは、パクリタキセルは例えば、1週間ごとに多くの週にわたって、80〜100mg/m2の用量にて約1時間で輸液として投与することもできる。あるいは、パクリタキセルは例えば、3週間ごとに200mg/m2の用量にて約1時間で輸液として投与することもできる。あるいは、パクリタキセルは例えば、3週間ごとに120〜140mg/m2の用量にて約96時間で輸液として投与することもできる。
【００５０】
タキサンは、公知の投与経路と用量に従って投与することができる。ドセタキセルは例えば、3週間ごとに55〜100mg/m2の用量にて1時間で輸液として投与することができる。
放射線療法は、臨床放射線療法における公知の実施手順に従って施すことができる。電離放射線の線量は、臨床放射線療法での使用において知られている線量である。適用される放射線療法は、例えば、γ線やX線の使用、および/または、放射性同位体から放射線の方向付けされた供給を含む。他の形態のDNA損傷因子(例えば、マイクロ波や紫外線の照射)も本発明に含まれる。例えば、X線は、1.8〜2.0Gyの日用量で、１週間につき5日で、5〜6週間にわたり施すことができる。通常は、分割線量のトータルは45〜60Gyの範囲である。より大きな線量(例えば5〜10Gy)の単一回を、放射線療法の過程の一部として施すことができる。単回投与は手術中に施すことができる。多分割照射による放射線療法を使用することができ、これにより少ない線量のX線をある時間にわたって(例えば、1時間当たり0.1Gyを多くの日数にわたって)施すことができる。放射性同位体に対する線量範囲は広い範囲で変わり、同位体の半減期、放射される放射線の強さと種類、および細胞による取り込み状況に依存する。
【００５１】
前述したように、個々の疾患状態に対する治療学上または予防上の処置に必要とされる各療法の用量の大きさは、処置されるホスト、投与経路、および処置しようとする病気の重症度に応じて必然的に変わる。したがって、最適の用量は、個々の患者を処置している開業医が決定することができる。例えば、毒性を少なくするためには、本発明の組み合わせ処置の構成成分の上記用量を少なくするのが必要であるか又は望ましい。用量と投与計画は、個々の疾患状態および患者の全体的状態に従って変わってよい。用量と投与計画はさらに、本発明の組み合わせ処置の他に１種以上の追加の化学療法薬が使用される場合は変わってよい。投与計画は、個々の患者を処置している臨床家が決定することができる。
【００５２】
本発明は、タキサンとZD6474との組み合わせ物、またはタキサンとZD6474の塩との組み合わせ物に関する。
医薬組成物に使用するための塩は医薬として許容されうる塩であるが、他の塩は、ZD6474およびその医薬として許容されうる塩の製造に対して有用である場合がある。このような塩は、医薬として許容されうるカチオンをもたらす無機塩基または有機塩基を使用して作製することができる。無機塩基または有機塩基とのこのような塩としては、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩やカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩)、アンモニウム塩、あるいは例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩などがある。
【００５３】
ZD6474は、例として示している下記のプロセス(a)〜(c)のいずれかに従って製造することができる。プロセス(a)〜(c)においては、特に明記しない限り：
(i)  エバポレーションは、減圧でのロータリー・エバポレーションによって行い、最終処理は、乾燥剤等の残留固体を濾過によって除去した後に行った；
(ii)  操作は、不活性ガス(例えばアルゴン)の雰囲気下にて周囲温度(すなわち18〜25℃)で行った；
(iii)  カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)と中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、ドイツ、ダルムシュタットのE.Merckから入手したMerk Kieselgelシリカ(Art.9385)またはMerck Lichroprep RP-18(Art.9303)逆相シリカを使用して行った；
(iv)  収率は、単に例示のために示したものであり、必ずしも得られる最大値ではない；
(v)  融点は補正されておらず、Mettler SP62自動融点装置、油浴装置、またはKofflerホットプレート装置を使用して測定した；
(vi)  式Iの最終生成物の構造は核(一般にはプロトン)磁気共鳴(NMR)法と質量スペクトル法によって確認し、プロトン磁気共鳴の化学シフト値はデルタスケールに基づいて測定した。ピークの多重度は以下のように示されている：s，一重線；d，二重線；t，三重線；m，多重線；br，ブロード；q，四重線。NMRスペクトルは、400MHzマシンにより24℃にて測定した；
(vii)  中間体は一般に、完全には特性決定せず、純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外線(IR)分析、またはNMR分析によって評価した；
(viii)  下記のような略語が使用されている：
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
THF  テトラヒドロフラン
TFA  トリフルオロ酢酸
NMP  1-メチル-2-ピロリドン
【００５４】
プロセス(a)
4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリロ)-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(139mg,0.3ミリモル)をTHF/メタノール(1.4ml/1.4ml)の混合物中に溶解して得た溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(50μl,0.6ミリモル)を、次いでシアノホウ水素化ナトリウム(23mg,0.36ミリモル)を加えた。周囲温度で1時間攪拌した後、水を加え、減圧にて揮発性物質を除去した。残留物を水と共にすりつぶし、濾過し、水で洗浄し、減圧にて乾燥した。得られた固体を、最初は塩化メチレンで、次に塩化メチレン/酢酸エチル(1/1)で、次に塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール(50/45/5)で溶離する中性アルミナによるクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有するフラクションから溶媒を減圧にて蒸発除去した。得られた白色個体を塩化メチレン/メタノール(3ml/3ml)中に溶解し、エーテル中3N塩化水素(0.5ml)を加えた。減圧にて揮発性物質を除去した。得られた個体をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧にて乾燥して、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩(120mg,69%)を得た。MS-ESI:475-477[MH]+
4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩のプロトン化形のNMRスペクトルは、AとBの2つの形態が約9:1の比にて存在することを示している。
【００５５】
【化２】
2005511597.tif 000003
【００５６】
元素分析：実測値  C46.0  H5.2  N9.6
C22H24N4O2BrF0.3H2O2.65HClからの計算値  C45.8  H4.8  N9.7%
【００５７】
出発物質は下記のように製造した。
7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(8.35g,27.8ミリモル)(例えば、WO97/22596の実施例1に記載のように製造)と4-ブロモ-2-フルオロアニリン(5.65g,29.7ミリモル)を2-プロパノール(200ml)中に溶解して得た溶液を４時間加熱還流した。生成した沈殿物を濾過によって捕集し、2-プロパノールで、次いでエーテルで洗浄し、減圧にて乾燥して7-ベンジルオキシ-4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(9.46g,78%)を得た。
【００５８】
【化３】
2005511597.tif 000004
【００５９】
元素分析：実測値  C54.0  H3.7  N8.7
C22H17N3O2BrF0.9HClからの計算値  C54.2  H3.7  N8.6%
【００６０】
7-ベンジルオキシ-4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(9.4g,19.1ミリモル)をTFA(90ml)中に溶解して得た溶液を50分加熱還流した。本混合物を冷却し、氷上に注いだ。生成した沈殿物を濾過によって捕集し、メタノール(70ml)中に溶解した。本溶液を、濃アンモニア水でpH9〜10に調整した。本混合物を、蒸発によって最初の半分の体積にまで濃縮した。生成した沈殿物を濾過によって捕集し、水で、次いでエーテルで洗浄し、そして減圧乾燥して4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(5.66g,82%)を得た。
【００６１】
【化４】
2005511597.tif 000005
【００６２】
元素分析：実測値  C49.5  H3.1  N11.3
C15H11N3O2BrFからの計算値  C49.5  H3.0  N11.5%
【００６３】
4-ピペリジンカルボン酸エチル(30g,0.19モル)を5℃に冷却した酢酸エチル(150ml)中に溶解して得た溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(41.7g,0.19モル)の酢酸エチル(75ml)溶液を、温度を0〜5℃の範囲に保持しながら少量ずつ加えた。周囲温度で48時間攪拌した後、本混合物を水(300ml)中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、水(200ml)、0.1N塩酸(200ml)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200ml)、およびブライン(200ml)で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン)カルボン酸エチル(48g,98%)を得た。
【００６４】
【化５】
2005511597.tif 000006
【００６５】
4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン)カルボン酸エチル(48g, 0.19モル)を0℃に冷却した乾燥THF(180ml)中に溶解して得た溶液に、1Mの水素化リチウムアルミニウムをTHF中に溶解して得た溶液(133ml,0.133モル)を少量ずつ加えた。0℃で2時間攪拌した後、水(30ml)を、次いで2Nの水酸化ナトリウム(10ml)を加えた。沈殿物を、珪藻土を介して濾過することによって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシメチルピペリジン(36.3g,89%)を得た。
【００６６】
【化６】
2005511597.tif 000007
【００６７】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシメチルピペリジン(52.5g,0.244モル)をtert-ブチルメチルエーテル(525ml)中に溶解して得た溶液に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(42.4g,0.378モル)を加えた。周囲温度で15分攪拌した後、本混合物を5℃に冷却し、塩化トルエンスルホニル(62.8g,0.33ミリモル)のtert-ブチルメチルエーテル(525ml)溶液を、温度を0℃に保持しながら2時間で少量ずつ加えた。周囲温度で1時間攪拌した後、石油エーテル(1リットル)を加えた。沈殿物を濾過によって除去した。濾液から溶媒を蒸発除去して固体を得た。この固体をエーテル中に溶解し、0.5Nの塩酸(2×500ml)、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-メチルフェニルスルホニルオキシメチル)ピペリジン(76.7g,85%)を得た。
【００６８】
【化７】
2005511597.tif 000008
【００６９】
4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(546mg,1.5ミリモル)をDMF(5ml)中に混合して得た懸濁液に炭酸カリウム(414mg,3ミリモル)を加えた。周囲温度で10分攪拌した後、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-メチルフェニルスルホニルオキシメチル)ピペリジン(636mg,1.72ミリモル)を加え、本混合物を95℃で2時間加熱した。冷却した後、低温水(20ml)に本混合物を注ぎ込んだ。沈殿物を濾過によって捕集し、水で洗浄し、減圧にて乾燥して4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメトキシ)-6-メトキシキナゾリン(665mg,79%)を得た。
【００７０】
【化８】
2005511597.tif 000009
【００７１】
4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメトキシ)-6-メトキシキナゾリン(673mg,1.2ミリモル)を塩化メチレン(10ml)中に混合して得た懸濁液にTFA(3ml)を加えた。周囲温度で1時間攪拌した後、揮発性物質を減圧にて除去した。残留物を水/エーテルの混合物と共にすりつぶした。有機層を分離した。水性層をエーテルで再度洗浄した。水性層を2N水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整した。水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧にて除去した。得られた個体を、エーテル/石油エーテル(1/1)の混合物と共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(390mg,70.5%)を得た。
【００７２】
【化９】
2005511597.tif 000010
【００７３】
元素分析：実測値  C54.5  H4.9  N12.1
C21H22N4O2BrFからの計算値  C54.7  H4.8  N12.1%
【００７４】
プロセス(b)
4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメトキシ)-6-メトキシキナゾリン(3.49g,6.22ミリモル)(上記プロセス(a)における出発物質に関して記載のように製造)をギ酸(35ml)中に溶解して得た溶液に37%ホルムアルデヒド水溶液(3.5ml,42ミリモル)を加えた。95℃で4時間加熱した後、減圧にて揮発性物質を除去した。残留物を水中に懸濁し、2N水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えることによって、本混合物のpHを10.5に調整した。懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(2.61g,88%)。
【００７５】
【化１０】
2005511597.tif 000011
【００７６】
元素分析：実測値  C55.4  H5.1  N11.6
C22H24N4O2BrFからの計算値  C55.6  H5.1  N11.8%
【００７７】
プロセス(c)
イソプロパノール中6N塩化水素(110μl,0.68ml)を含有するイソプロパノール(3ml)中に4-クロロ-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(200mg,0.62ミリモル)と4-ブロモ-2-フルオロアニリン(142mg,0.74ミリモル)を混合して得た懸濁液を1.5時間加熱還流した。冷却後、沈殿物を濾過によって捕集し、イソプロパノールで、次いでエーテルで洗浄し、減圧乾燥して4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩(304mg,90%)を得た。
元素分析：実測値  C47.9  H4.9  N10.0
C22H24N4O2BrF0.5H2O1.8HCl0.08イソプロパノールからの計算値  C48.2  H5.0  N10.1%
【００７８】
4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩のプロトン化形のNMRスペクトルは、AとBの2種の形態が約9:1の比にて存在することを示している。
【００７９】
【化１１】
2005511597.tif 000012
【００８０】
別のNMR読み取りを行うため、NMR管中において遊離塩基を生成させるよう、上記4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩のDMSO溶液中に幾らかの固体状炭酸カリウムを加えた。再びNMRスペクトルを記録した。一方の形態だけに対するNMRスペクトルを下記に示す。
【００８１】
【化１２】
2005511597.tif 000013
【００８２】
4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(遊離塩基)のサンプルを、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩(上記のように製造)から下記のように生成させた。
【００８３】
4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩(50mg)を塩化メチレン(2ml)中に懸濁し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。塩化メチレン溶液をMgSO4で乾燥し、揮発性物質を蒸発除去して4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(遊離塩基)を得た。このようにして生成させた遊離塩基のNMRは、下記のように1種だけの形態に対するスペクトルを示している。
【００８４】
【化１３】
2005511597.tif 000014
【００８５】
別のNMR読み取りを行うため、上記4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(遊離塩基)のNMR・DMSO溶液中に幾らかのCF3COODを加え、再びNMRスペクトルを記録した。このようにして得た4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリントリフルオロ酢酸塩のプロトン化形のスペクトルは、AとBの2種の形態が約9:1の比にて存在することを示している。
【００８６】
【化１４】
2005511597.tif 000015
【００８７】
出発物質は下記のように製造した：
4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸エチル(19.6g,0.1モル)と炭酸カリウム(28g,0.2モル)を乾燥DMF(200ml)中に混合して得た懸濁液に、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-メチルフェニルスルホニルオキシメチル)ピペリジン(40g,0.11モル)(上記プロセス(a)における出発物質に関して記載のように製造)を加えた。95℃で2.5時間攪拌した後、混合物を周囲温度に冷却し、水と酢酸エチル/エーテルとに分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた油状物を石油エーテルから結晶化させ、懸濁液を5℃で一晩保存した。得られた固体を濾過によって捕集し、石油エーテルで洗浄し、減圧乾燥して4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメトキシ)-3-メトキシ安息香酸エチル(35g,89%)を得た。
【００８８】
【化１５】
2005511597.tif 000016
【００８９】
元素分析：実測値  C63.4  H8.0  N3.5
C21H31NO60.3H2Oからの計算値  C63.2  H8.0  N3.5%
【００９０】
4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメトキシ)-3-メトキシ安息香酸エチル(35g,89ミリモル)をギ酸(35ml)中に溶解して得た溶液にホルムアルデヒド(12M,水中37%,35ml,420ミリモル)を加えた。95℃で3時間攪拌した後、揮発性物質を蒸発除去した。残留物を塩化メチレン中に溶解し、エーテル中3M塩化水素(40ml,120ミリモル)を加えた。エーテルで希釈した後、固体が形成されるまで混合物をすりつぶした。得られた固体を濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、50℃にて一晩減圧乾燥して3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)安息香酸エチル(30.6g,定量的)を得た。
【００９１】
【化１６】
2005511597.tif 000017
【００９２】
3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)安息香酸エチル(30.6g,89ミリモル)を塩化メチレン(75ml)中に溶解して得た溶液を0〜5℃に冷却した。TFA(37.5ml)を加え、次いで発煙硝酸(7.42ml,178ミリモル)を塩化メチレン(15ml)中に溶解して得た24N溶液を15分で滴下した。滴下終了後、本溶液を自然加温し、周囲温度で2時間攪拌した。揮発性物質を減圧にて除去し、残留物を塩化メチレン(50ml)中に溶解した。本溶液を0〜5℃に冷却し、エーテルを加えた。沈殿物を濾過によって捕集し、50℃にて減圧乾燥した。得られた固体を塩化メチレン(500ml)中に溶解し、エーテル(30ml)中塩化水素(3M)を加え、次いでエーテル(500ml)を加えた。得られた固体を濾過によって捕集し、50℃にて減圧乾燥して3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-6-ニトロ安息香酸エチル(28.4g,82%)を得た。
【００９３】
【化１７】
2005511597.tif 000018
【００９４】
活性炭担持10%白金(50%湿潤)(389mg)を含有するメタノール(80ml)中に3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-6-ニトロ安息香酸エチル(3.89g,10ミリモル)を混合して得た懸濁液を、水素の取り込みがなくなるまで1.8気圧にて水素化した。本混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物を水(30ml)中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を使用してpH10に調整した。本混合物を酢酸エチル/エーテル(1/1)で希釈し、有機層を分離した。水性層をさらに酢酸エチル/エーテルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。得られた固体をエーテル/石油エーテルの混合物中ですりつぶし、濾過し、石油エーテルで洗浄し、60℃で減圧乾燥して6-アミノ-3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)安息香酸エチル(2.58g,80%)を得た。
【００９５】
【化１８】
2005511597.tif 000019
【００９６】
元素分析：実測値  C62.8  H8.5  N8.3
C17H26N2O40.2H2Oからの計算値  C62.6  H8.2  N8.6%
【００９７】
酢酸ホルムアミジン(5.2g,50ミリモル)を含有する2-メトキシエタノール(160ml)中に6-アミノ-3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)安息香酸エチル(16.1g,50ミリモル)を溶解して得た溶液を115℃で2時間加熱した。酢酸ホルムアミジン(10.4g,100ミリモル)を、30分ごとに4時間にわたって少量ずつ加えた。最後の添加後に、さらに30分加熱を延長した。冷却後、減圧にて揮発性物質を除去した。得られた固体を、エタノール(100ml)と塩化メチレン(50ml)中に溶解した。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を濃縮して最終的に100mlの体積にした。得られた懸濁液を5℃に冷却し、濾過によって固体を捕集し、冷エタノールで、次いでエーテルで洗浄し、60℃にて一晩減圧乾燥して6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(12.7g,70%)を得た。
【００９８】
【化１９】
2005511597.tif 000020
【００９９】
DMF(280μl)を含有する塩化チオニル(28ml)中に6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.8g,9.24ミリモル)を溶解して得た溶液を85℃で1時間加熱還流した。冷却後、揮発性物質を蒸発除去した。得られた沈殿物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を塩化メチレン中に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して4-クロロ-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(2.9g,98%)を得た。
【０１００】
【化２０】
2005511597.tif 000021
【０１０１】
あるいは、6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オンは下記のように製造することもできる。
【０１０２】
7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(8.46g,30ミリモル)(例えば、WO97/22596の実施例1に記載のように製造)をDMF(70ml)中に溶解して得た溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液1.44g,36ミリモル)を20分で少量ずつ加え、本混合物を1.5時間攪拌した。ピバリン酸クロロメチル(5.65g,37.5ミリモル)を少量ずつ加え、本混合物を周囲温度で2時間攪拌した。本混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、氷/水(400ml)と2N塩酸(4ml)上に注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物をエーテルと石油エーテルとの混合物と共にすりつぶし、固体を濾過によって捕集し、減圧乾燥して7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(10g,84%)を得た。
【０１０３】
【化２１】
2005511597.tif 000022
【０１０４】
酢酸エチル(250ml)、DMF(50ml)、メタノール(50ml)、および酢酸(0.7ml)中に7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(7g,17.7ミリモル)と活性炭担持10%パラジウム触媒(700mg)を混合して得た混合物を、大気圧にて水素雰囲気下で40分攪拌した。触媒を濾過により取り除き、濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過によって捕集し、減圧乾燥して7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(4.36g,80%)を得た。
【０１０５】
【化２２】
2005511597.tif 000023
【０１０６】
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.53g,5ミリモル)を塩化メチレン(20ml)中に混合して得た懸濁液に窒素雰囲気下でトリフェニルホスフィン(1.7g,6.5ミリモル)を加え、次いで1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン(1.29g,6ミリモル)(上記プロセス(a)において出発物質に関して記載のように製造)を加え、次いでアゾジカルボン酸ジエチル(1.13g,6.5ミリモル)の塩化メチレン(5ml)溶液を加えた。周囲温度で30分攪拌した後、反応混合物をシリカのカラム上に注ぎ、酢酸エチル/石油エーテル(1/1に次いで6/5,6/4,および7/3)で溶離した。所望の生成物を含有すると思われるフラクションから溶媒を蒸発除去することにより油状物を得た。これをペンタンと共にすりつぶすと結晶化した。得られた固体を濾過によって捕集し、減圧乾燥して7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.32g,92%)を得た。
【０１０７】
【化２３】
2005511597.tif 000024
【０１０８】
元素分析：実測値  C61.8  H7.5  N8.3
C26H37N3O7からの計算値  C62.0  H7.4  N8.3%
【０１０９】
7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.32g,4.6ミリモル)をTFA(5ml)を含有する塩化メチレン(23ml)中に溶解して得た溶液を周囲温度で1時間攪拌した。減圧にて揮発性物質を蒸発除去した。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。減圧にて有機溶媒を除去し、残留物を濾過した。沈殿物を水で洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体をトルエンと共沸蒸留し、減圧乾燥して6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.7g,92%)を得た。
【０１１０】
【化２４】
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【０１１１】
6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.21g,3ミリモル)をTHF/メタノール(10ml/10ml)の混合物中に溶解して得た溶液に、ホルムアルデヒドの37%水溶液(501μl,6ミリモル)を、次いでシアノホウ水素化ナトリウム(228mg,3.6ミリモル)を少量ずつ加えた。周囲温度で30分攪拌した後、有機溶媒を減圧にて蒸発除去し、残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、揮発性物質を蒸発除去した。残留物をエーテルと共にすりつぶし、得られた固体を濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.02g,82%)を得た。
【０１１２】
【化２５】
2005511597.tif 000026
【０１１３】
6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.38g,3.3ミリモル)をメタノール(5ml)中に溶解して得た溶液にメタノール中アンモニア飽和溶液(14ml)を加えた。周囲温度で20時間攪拌した後、懸濁液を塩化メチレン(10ml)で希釈した。本溶液を濾過した。濾液から減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(910mg,83%)を得た。
【０１１４】
【化２６】
2005511597.tif 000027
【０１１５】
例えば、下記のような試験を使用して、タキサンと組み合わせたときのZD6474の活性を実証することができる。
【０１１６】
a)  GEOヒト結腸癌の異種移植片モデル：腹腔内投与したZD6474
4〜6週齢の雌のBALB/c胸腺欠損(nu+/nu+)マウスに、GEOヒト結腸癌細胞(107細胞を200μlのマトリゲル中に再懸濁)を0日目に皮下注射した。GEO細胞の皮下移植後の７日目に処置を開始し、このとき平均腫瘍体積は0.25(±0.05)cm3であった。1グループ当たり10匹のマウスに対し、7日、14日、21日、および28日目に腹腔内(i.p.)投与よるパクリタキセル(400μg/マウス)にて、あるいは7〜11日、14〜18日、21〜25日、および28〜32日目にZD6474(脱イオン水中に1%(v/v)のポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエートを溶解して得た溶液中に100mg/kg/日i.p.を懸濁)にて、あるいはこれら両方の薬剤の組み合わせ物にて処置した。組み合わせ物による処置では、マウスに同じ日に両方の薬剤を投与する場合は、ZD6474の投与の10〜15分前にパクリタキセルを投与した。π/6×長径×(短径)2という式を使用して、腫瘍のサイズを測定した。
【０１１７】
【表１】
2005511597.tif 000028
【０１１８】
対照標準マウスにおける腫瘍細胞注射後28日目の平均腫瘍体積である1.95(±0.15)cm3は、ヌードマウスの体重の約10%であり、このグループのマウスはこの時点で屠殺した。各処置グループのマウスは、それらの腫瘍が同程度のサイズに達したときに屠殺した。
【０１１９】
マンテル-コックス(Mantel-Cox)ログランク検定を使用して2cm3の腫瘍体積に達するまでの時間の統計学的評価を行い、次のような結果を得た：ZD6474(100mg/kg)vs.対照標準(p=0.001)；パクリタキセル+ZD6474(100mg/kg)vs.対照標準(p=0.0001)；パクリタキセル+ZD6474(100mg/kg)vs.パクリタキセル(p=0.001)；パクリタキセル+ZD6474(100mg/kg)vs.ZD6474(100mg/kg)(p=0.01)。
【０１２０】
これらの結果から、ZD6474をパクリタキセルと組み合わせて使用すると、ZD6474を単独で使用するより、あるいはパクリタキセルを単独で使用するより、腫瘍の抑制に対して大幅に高い効果が得られることがわかる。
【０１２１】
(b)  SW620ヒト結腸癌の異種移植片モデル：経口投与したZD6474
少なくとも8週齢のマウスに対して腫瘍移植手順を施した。負圧アイソレーター(英国オクソンのPFIシステムズ社)で飼育される雌のAlderley Park胸腺欠損(nu/nu遺伝子型、スイス)マウスに対し、ヒト腫瘍異種移植片を増殖させた。
【０１２２】
SW620細胞を胸腺欠損マウスに移植し(血清非含有媒体中50%マトリゲルにおいて1×106細胞/マウス；左横腹に皮下注射)、例えば５日間増殖させ、この時点でランダム化を行った(1グループ当たり10または12動物)。動物を、パクリタキセル(例えば5mgml-1；3日間にわたって腹腔内投与を毎日2回)で、またはビヒクル(3%cremophor:3%メタノール:94%PBS/A；3日間にわたって腹腔内投与を毎日2回)で処置した。次いで、脱イオン水中に1%(v/v)のポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエートを溶解して得た溶液中にZD6474を懸濁させたもの、または対応するビヒクルを、体重10g当たり0.1mlの用量にて動物に毎日1回経口投与した。異なった処置グループに対しては異なった用量のZD6474(例えば、25mg/kgまたは50mg/kg)を使用した。
【０１２３】
ZD6474は、パクリタキセルの前に投与しても、パクリタキセルの後に投与しても、あるいはパクリタキセルと同時に投与してよく；投与計画は変えることができる。
腫瘍体積は、バーニヤ・カリパス(Vernier caliper)による両側測定に基づき、腫瘍を横切る最も長い直径を長さとし、そして幅をそれに対応する垂直部分として評価し、(π/6)×(長さ×幅)×v(長さ×幅)という式を使用して算出することによって、毎週少なくとも2回評価した。処置のスタート時点からの増殖抑制を、対照標準グループと処置グループとの間の腫瘍体積の差を比較することによって評価した。
統計的有意性は、片側2標本t検定(a one-tailed two-sample t-test)を使用して評価した。
【０１２４】
ZD6474を25mg/kgにて投与した場合の組み合わせ実験に対するデータを図1に示す。組み合わせグループは、ZD6474だけを投与したグループと比較して、17日目と20日目の平均腫瘍体積がかなり小さかった(それぞれ、p=0.008およびp=0.032)。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】ZD6474を25mg/kgにて投与した場合の組み合わせ実験に対するデータを図1に示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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2005511597.tif 000032
2005511597.tif 000033
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