(57)【要約】  本発明は、新規の有用な工業製品としての一般式(I)【化１】2005511731.tif 000008の3環式芳香族化合物、すなわちビタミンD類似体に関し、また、その調製方法、ならびにヒトもしくは動物の医薬品で使用するための薬剤組成物または化粧品組成物におけるその使用にも関する。
2005511731.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式(I) 
【化１】
2005511731.tif 000007
[式中、
X-Yは、以下の構造の結合を表し、
-CH2-CH2-
-CH2-O-
-O-CH2-
-CH2-N(R4)-
（R4は以下に示す意味をもつ）
R1は、メチル基またはエチル基を表し、
R2は、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を表し、
R3は、エチル基またはトリフルオロメチル基を表し、
R4は、水素原子、メチル基、エチル基またはプロピル基を表す]
に該当することを特徴とする化合物、ならびに前記式(I)化合物の光学異性体および幾何異性体、ならびにそれらの塩。
【請求項２】
無機酸または有機酸、具体的には塩酸、硫酸、酢酸、フマル酸、ヘミコハク酸、マレイン酸およびマンデル酸の塩の形態であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
単独でまたは混合物として、
1-  {5-[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
2-  {5-[6,2'-ジエチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
3-  {4-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
4-  {4-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-イソプロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
5-  (4-{2-[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール;
6-  {4-[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イルメトキシ]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
7-  (4-{[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イルアミノ]メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール;
8-  [4-({[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]メチルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
9-  [4-({エチル-[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
10-  [4-({[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]プロピルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
11-  11(2-ヒドロキシメチル-4-{2-[6-メチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]エチル}フェニル)メタノール;
12-  12{2-ヒドロキシメチル-4-[6-メチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール;
13-  {2-ヒドロキシメチル-4-[6-メチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イルメトキシ]フェニル}メタノール;
14-  (2-ヒドロキシメチル-4-{[6-メチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イルアミノ]メチル}フェニル)メタノール;
15-  [2-ヒドロキシメチル-4-({N-メチル[6-メチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]メタノール;
16-  [4-({N-エチル[6-メチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
17-  [2-ヒドロキシメチル-4-({[6-メチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]N-プロピルアミノ}メチル)フェニル]メタノール;
18-  (4-{2-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール;
19-  {4-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イルメトキシ]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
20-  (4-{[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イルアミノ]メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール;
21-  [4-({[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イル]メチルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
22-  [4-({エチル-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
23-  [4-({[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イル]プロピルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
24-  (4-{2-[6-エチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール;
25-  {4-[6-エチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
26-  {4-[6-エチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3イルメトキシ]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
27-  (4-{[6-エチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イルアミノ]メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール;
28-  [4-({[6-エチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]メチルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
29-  [4-({N-エチル[6-エチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
30-  [4-({[6-エチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]N-プロピルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
31-  (4-{[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6,2'-ジメチルビフェニル-3-イルアミノ]メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノールヒドロキシメチルフェニル)メタノール
からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
以下の特徴の1つを有することを特徴とする請求項1に記載の化合物。
(i)X-Yは-CH2-CH2-を表す;
(ii)R1はエチル基である;
(iii)R2はプロピル基である;
(iv)R3はエチル基である;
【請求項５】
以下の特徴を有することを特徴とする請求項1に記載の化合物。
(i)X-Yは-CH2-CH2-を表す;
(ii)R1はエチル基である;
(iii)R2はプロピル基である;
(iv)R3はエチル基である;
【請求項６】
医薬製品としての、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
以下を処置する薬剤組成物を製造するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の1種以上の化合物の使用。
1-ケラチノサイトまたはセボサイトの分化障害もしくは増殖性疾患に関連する皮膚科学的な愁訴;
2-角質化疾患;
3-炎症性および/または免疫アレルギー性の要素を伴う角質化疾病に関連する皮膚科学的な愁訴;
4-角質化疾患を示さない炎症性の愁訴;
5-真皮性または上皮性の増殖症;
6-水胞性皮膚疾患および膠原病などの皮膚科学的な疾患;
7-光誘発性であれ経時性であれ皮膚の老化、あるいは、光線性角化症および色素沈着または経時性もしくは光線性の老化に関連するすべての皮膚病態の軽減;
8-瘢痕化疾患および皮膚線条;
9-ざ瘡性過脂漏症または単純脂漏症、あるいは脂漏性湿疹などの皮脂性機能疾患;
10-免疫学的要素を伴う皮膚科学的な愁訴;
【請求項８】
ケラチノサイトまたはセボサイトの分化障害もしくは増殖性疾患に関連する皮膚科学的な愁訴が、一般的なざ瘡、面皰、多核白血球、酒さ、小結節嚢胞性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡および太陽光ざ瘡、医薬品ざ瘡もしくは専門職ざ瘡などの二次的なざ瘡に関することを特徴とする、請求項7に記載の使用。
【請求項９】
角質化疾患が、魚鱗癬、魚鱗癬様の状態、ダリエ病、掌蹠角皮症、白板症および白板症様の状態、ならびに皮膚または粘膜(頬側)の苔癬に関することを特徴とする、請求項7に記載の使用。
【請求項１０】
炎症性および/または免疫アレルギー性の要素を伴う角質化疾患に関連する皮膚科学的な愁訴が、皮膚性であれ粘膜性であれ爪性であれすべての形態の乾癬、乾癬性リウマチ、ならびに湿疹や呼吸性アトピーなど皮膚性アトピー、または歯肉肥厚に関することを特徴とする、請求項7に記載の使用。
【請求項１１】
真皮または表皮の増殖症が、良性または悪性の、ウイルス起源または非ウイルス起源のもの、たとえば一般的な疣贅、平面疣贅、疣贅状表皮異形成、口腔もしくは開花性乳頭腫症であり得ることを特徴とし、前記増殖症が、特に基底細胞および有棘細胞の上皮腫の場合に紫外線によって誘発され得ることを特徴とする、請求項7に記載の使用。
【請求項１２】
製薬上許容される担体中に、請求項1から5のいずれか一項に記載した少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１３】
請求項1から5の一項に記載の化合物の濃度が、組成物の全重量に対して0.001から5重量%であることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
化粧品として許容される担体中に、請求項1から5のいずれか一項に記載した少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする化粧品組成物。
【請求項１５】
化合物の濃度が、組成物の全重量に対して0.001から3重量%であることを特徴とする、請求項14に記載の組成物。
【請求項１６】
身体または毛髪の衛生のための、請求項14または15のいずれかに記載の化粧品組成物の美容のための使用。
【請求項１７】
光誘発性または経時性の皮膚の老化を予防および/または処置するための、請求項14または15のいずれかに記載の化粧品組成物の美容のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の有用な工業製品としての、ビタミンD類似体である3環式芳香族化合物に関する。
【０００２】
本発明はまた、これらを調製する方法、およびヒトまたは動物で使用することを意図する薬剤組成物あるいは化粧品組成物における、それらの使用にも関する。
【０００３】
本発明による化合物は、細胞の増殖および分化の分野において顕著な活性を有しており、より詳細には、角質化疾患に関連する皮膚科学的(または他の)愁訴、炎症性および/または免疫アレルギー性の要素を伴う愁訴、ならびに良性か悪性かにかかわらず、外胚葉由来(皮膚、上皮など)の組織の過剰増殖の、局所的処置および全身処置において用途が見出だされる。これらの化合物は、光誘発性であるか経時性であるかにかかわらず、皮膚の老化に対処するためにも使用され、また瘢痕化疾患を処置するためにも使用される。
【０００４】
本発明による化合物は、身体および毛髪の衛生のための化粧品組成物においても使用することができる。
【背景技術】
【０００５】
ビタミンDは、軟骨(くる病)および骨(骨軟化症)のミネラル化による欠損症、ならびに高齢者の特定の形態の骨粗鬆症さえを予防かつ処置するために重要なビタミンである。しかし、現在では、その機能が骨代謝およびカルシウム恒常性の制御を超えていることが認められている。これらの機能のうち、細胞の増殖および分化、ならびに免疫防御の制御に対するその作用を挙げることができる。この発見により、皮膚病学、癌腫学、ならびに自己免疫疾患および器官や組織移植の分野における、新規の治療手段の方法が開かれた。
【０００６】
長い間、有効な治療の提供はこのビタミンの毒性(時折の致命的な高カルシウム血症)によって妨げられていた。現在ではビタミンDの構造類似体が合成されており、これらの一部は分化特性のみを保有しており、カルシウム代謝には全く作用しない。
【０００７】
出願人は、国際公開WO 01/38303で既に、高カルシウム血症の特徴を有さずに細胞の増殖および分化に選択的活性を示す、ビタミンD類似体である新規の化合物を提案している。
【特許文献１】国際公開WO 01/38303
【非特許文献１】Hansen他、「The Society For Investigative Dermatology」、第1巻、N°1、1996年4月
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
出願人は今回、驚くべきことに、国際公開WO 01/38303に具体的には記載していない化合物の一部が、具体的に記載した前記化合物よりもはるかに優れた生物活性を示すことを発見した。この活性は非常に強く、1,25-ジヒドロキシビタミンD3の活性以上である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明は、以下の一般式(I)
【００１０】
【化１】
2005511731.tif 000003
【００１１】
[式中、
X-Yは、以下の構造から選択される結合を表し、
-CH2-CH2-
-CH2-O-
-O-CH2-
-CH2-N(R4)-
（R4は以下に示す意味をもつ）
R1は、メチル基またはエチル基を表し、
R2は、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を表し、
R3は、エチル基またはトリフルオロメチル基を表し、
R4は、水素原子、メチル基、エチル基またはプロピル基を表す]
の化合物、ならびにそれらの光学異性体および幾何異性体、ならびにそれらの塩に関する。
【００１２】
本発明はまた、無機酸または有機酸、具体的には塩酸、硫酸、酢酸、フマル酸、ヘミコハク酸、マレイン酸およびマンデル酸の塩の形態である場合の、上述の化合物にも関する。
【００１３】
本発明のコンテキストの範囲内にある式(I)の化合物には、特に以下のものを挙げることができる。
1-  {5-[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
2-  {5-[6,2'-ジエチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
3-  {4-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
4-  {4-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-イソプロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
5-  (4-{2-[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール;
6-  {4-[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イルメトキシ]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
7-  (4-{[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イルアミノ]メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール;
8-  [4-({[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]メチルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
9-  [4-({エチル-[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
10-  [4-({[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]プロピルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
11-  (2-ヒドロキシメチル-4-{2-[6-メチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]エチル}フェニル)メタノール;
12-  {2-ヒドロキシメチル-4-[6-メチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール;
13-  {2-ヒドロキシメチル-4-[6-メチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イルメトキシ]フェニル}メタノール;
14-  (2-ヒドロキシメチル-4-{[6-メチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イルアミノ]メチル}フェニル)メタノール;
15-  [2-ヒドロキシメチル-4-({N-メチル[6-メチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]メタノール;
16-  [4-({N-エチル[6-メチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
17-  [2-ヒドロキシメチル-4-({[6-メチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]N-プロピルアミノ}メチル)フェニル]メタノール;
18-  (4-{2-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール;
19-  {4-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イルメトキシ]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
20-  (4-{[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イルアミノ]メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール;
21-  [4-({[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イル]メチルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
22-  [4-({エチル-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
23-  [4-({[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イル]プロピルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
24-  (4-{2-[6-エチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール;
25-  {4-[6-エチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
26-  {4-[6-エチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3イルメトキシ]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール;
27-  (4-{[6-エチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イルアミノ]メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール;
28-  [4-({[6-エチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]メチルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
29-  [4-({N-エチル[6-エチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
30-  [4-({[6-エチル-2'-プロピル-4'-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イル]N-プロピルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール;
31-  (4-{[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6,2'-ジメチルビフェニル-3-イルアミノ]メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール
【００１４】
本発明によれば、特に好ましい式(I)の化合物は、以下の条件の少なくとも1つ、好ましくはすべてを満たす化合物である。
(i)X-Yは-CH2-CH2-を表す;
(ii)R1はエチル基である;
(iii)R2はプロピル基である;
(iv)R3はエチル基である;
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の対象は、図1に示す反応スキームに従った式(I)の化合物を調製する方法でもある。
【００１６】
-X-Y-が構造-CH2-O-または-CH2-N(R4)-の結合を表す場合、式(Ia)の化合物は、図2の反応スキームから得た化合物(1)および(2)から調製されることが好ましい。
【００１７】
化合物(1)(Y=Oの場合)および(2)は、それぞれ化合物(4)および(9)から、無水トリフルオロメタンスルホン酸と、ジクロロメタン中のトリエチルアミンなどの塩基との存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸誘導体(それぞれ(5)および(10))をまず形成させることによって、得ることができる。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの触媒の存在下におけるボロン酸誘導体(6)を用いたスズキカップリング反応によって、誘導体(7)および(11)がそれぞれ得られ、次いで、メチルエチルケトン中の炭酸カリウムの存在下において臭素化誘導体(8)とカップリング反応させる。Y=NR4である場合は、化合物(1)は、化合物(12)から、まずテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの触媒の存在下におけるボロン酸誘導体(13)を用いたスズキカップリング反応によって誘導体(14)を得、次いで、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの存在下において臭素化誘導体(8)とカップリング反応させることで得ることができる。
【００１８】
-X-Y-が構造-CH2-CH2-の結合を表す場合、図1に示す式(Ia)の化合物は、図3の反応スキームに従って得られた化合物(3)から調製される。
【００１９】
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの触媒と、1,2-ジメトキシエタンなどの溶媒中の炭酸カリウムなど塩基との存在下における、トリフルオロメタンスルホン酸誘導体(5)とボロン酸誘導体(15)とのスズキ反応によって、化合物(16)が得られる。これらの化合物を、化合物(17)とのホーナー-エモンズ反応によって化合物(18)に変換し、その後、ケトン官能基をジオキソラン(エチレングリコール、パラ-トルエンスルホン酸、トルエン)の形で保護することによって化合物(19)に変換する。炭素担持パラジウムの存在下、メタノールなどの溶媒中で二重結合を還元することにより、化合物(3)が得られる。
【００２０】
化合物(6)は、図4の反応スキームに従って得ることができる。化合物(8)および(17)は、図5の反応スキームに従って得ることができる。化合物(12)および(13)は、図6の反応スキームに従って得ることができる。化合物(15)は、図7の反応スキームに従って得ることができる。
【００２１】
R3がトリフルオロメチル基を表す場合、化合物(I)は、有機マグネシウムまたは有機リチウム誘導体を形成し、その後ヘキサフルオロアセトンと反応させることによって、対応する臭素化誘導体から得ることができる。
【００２２】
本発明による化合物は、ビタミンDに類似の生物学的特性、特にビタミンDの受容体やその誘導体に対するアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性など、ビタミン応答要素(VDRE)のトランス活性化の特性を示す。「ビタミンDまたはその誘導体」という表現は、たとえば、ビタミンD2やD3の誘導体、特に1,25-ジヒドロキシビタミンD3(カルシトリオール)を意味する。
【００２３】
ビタミンDまたはその誘導体の受容体に関するこのアゴニスト活性は、遺伝子転写の研究分野で知られている方法によって「in vitro」で実証し得る(Hansen他、「The Society For Investigative Dermatology」、第1巻、N°1、1996年4月)。
【００２４】
ビタミンDに類似の生物学的特性も、生成物がHL60前骨髄球性白血病細胞の分化を誘発させる能力によって測定することができる。この試験のプロトコル、ならびに本発明による化合物で得られた結果を、本特許出願の実施例8に記載する。
【００２５】
例として、ヒトVDR受容体の発現ベクターおよびレポータープラスミドp240Hase-CATを同時形質移入させることによって、HeLa細胞系でVDRアゴニスト活性を試験することができる。この同時形質移入系では、生成物の最大活性の50%を達成するのに必要な用量(AC50)を決定することによって、アゴニスト活性を特徴づけることができる。この試験のプロトコルの詳細、ならびに本発明による化合物で得られた結果を、本特許出願の実施例9に記載する。
【００２６】
ビタミンDに類似の生物学的特性も、生成物が正常なヒトケラチノサイト(培養中のNHK)の増殖を阻害する能力によって測定することができる。生成物を、増殖状態に好都合な条件下で培養したNHKに加える。生成物を細胞に接触させたままで5日間放置する。増殖した細胞の数は、DNAに取り込まれたブロモデオキシウリジン(BRdU)によって測定する。この試験のプロトコル、ならびに本発明による化合物で得られた結果を、本特許出願の実施例10に記載する。
【００２７】
本発明の対象は、医薬製品としての上記の化合物でもある。
【００２８】
本発明による化合物は、以下の処置分野において、特に適している。
1)ケラチノサイトまたはセボサイト(sebocyte)の分化障害もしくは増殖性疾患に関連する皮膚科学的な愁訴の処置、特に一般的なざ瘡、面皰、多核白血球、酒さ、小結節嚢胞性ざ瘡(nodulocystic acne)、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡、および太陽光ざ瘡(solar acne)、医薬品ざ瘡(acne medicamentosa)、専門職ざ瘡(occupational acne)など二次的なざ瘡の処置;
2)角質化疾患、特に魚鱗癬、魚鱗癬様の状態、ダリエ病、掌蹠角皮症、白板症や白板症様の状態、皮膚または粘膜(頬側)の苔癬の処置;
3)炎症性および/または免疫アレルギー性の要素を伴う角質化疾患、特に、皮膚性であれ粘膜性であれ爪性であれすべての形態の乾癬、さらには乾癬性リウマチ、あるいは湿疹や呼吸性アトピーなど皮膚性アトピー、または歯肉肥厚に関連する他の皮膚科学的な愁訴の処置;
4)アトピー性湿疹および接触アレルギーなどの角質化疾患を示さない特定の炎症性の愁訴の処置;
5)良性であれ悪性であれ、ウイルス起源であれ非ウイルス起源であれ、たとえば一般的な疣贅、平面疣贅(flat warts)、疣贅状表皮異形成、紫外線によって誘発され得る口腔もしくは開花性(florid)乳頭腫症、特に特に基底細胞(basocellular)や有棘細胞の上皮腫の場合の、真皮または表皮の増殖症すべての処置;
6)水胞性皮膚疾患および膠原病など他の皮膚科学的な疾患の処置;
7)光誘発性であれ経時性であれ皮膚の老化の徴候の処置、あるいは光線性角化症および色素沈着性または経時性または光線性の老化に関連するすべての皮膚病態の軽減;
8)瘢痕化疾患の予防もしくは処置、または皮膚線条の予防もしくは修復;
9)ざ瘡性過脂漏症または単純脂漏症あるいは脂漏性湿疹などの皮脂性機能疾患の制御;
10)特定の眼科疾患、特に角膜障害(corneopathy)の処置;
11)それだけには限定されないが、乳癌、白血病、脊髄形成異常症候群およびリンパ腫、マルピーギ上皮細胞の癌腫、ならびに胃腸癌、黒色腫、および骨肉腫など、ビタミンD受容体を提示するよう誘発されるまたは誘発され得る、癌の癌性または前癌性状態の処置もしくは予防;
12)関節炎または関節リウマチなど炎症性の愁訴の処置;
13)ウイルス起源の任意の皮膚性または全般的な愁訴の処置;
14)様々な起源の脱毛症、特に化学療法もしくは放射能に誘発された脱毛症の予防または処置;
15)免疫学的要素を伴う皮膚性または全般的な愁訴の処置;
16)自己免疫疾患(たとえば、それだけには限定されないが、1型糖尿病、多発性硬化症、ループスやループス型の愁訴、喘息、糸球体腎炎など)、免疫系の選択的機能不全(たとえばAIDS)、および免疫拒否の予防[たとえば移植片拒絶(たとえば腎臓、心臓、骨髄、肝臓、膵島もしくは膵臓全体、皮膚など)または移植片対宿主病の予防]など、免疫学的な愁訴の処置;
17)ビタミンD類似体が、(たとえば慢性腎不全および二次性副甲状腺機能亢進症において)インスリンの分泌を増加させることまたは副甲状腺ホルモンの分泌を選択的に抑制することなど、ホルモン分泌を調節できることを考慮して、内分泌性の愁訴の処置;
18)細胞内カルシウムの異常な管理に特徴づけられる愁訴の処置;
19)ビタミンD不足、ならびにくる病、骨軟化症、骨粗鬆症、特に閉経期の女性の場合は腎性骨形成異常および副甲状腺機能疾患など、血漿および骨中におけるミネラルの恒常性の他の愁訴の処置および/または予防。
【００２９】
本発明の対象は、製薬上許容される担体中に上に定義した化合物の少なくとも1種を含む薬剤組成物でもある。
【００３０】
本発明による化合物は、経腸、非経口、局所または経眼投与し得る。
【００３１】
経腸経路では、薬剤組成物は、錠剤、ゲルカプセル、糖衣錠剤、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルション、あるいは制御された放出を可能にするポリマーもしくは脂質ベシクルまたはマイクロスフェアもしくはナノスフェアの懸濁液の形態であり得る。
【００３２】
非経口経路では、組成物は、灌流または注射用の溶液または懸濁液の形態であり得る。
【００３３】
一般に、本発明による化合物を体重1kgあたり約0.001μgから1000μg、好ましくは体重1kgあたり約0.01μgから100μgの1日用量で、1回から3回摂取させて投与する。
【００３４】
局所経路では、本発明による化合物に基づいた薬剤組成物で皮膚、頭皮および粘膜を処置することを意図し、これは軟膏(ointment)、クリーム、乳液(milk)、香油、粉末、含浸パッド、溶液、ゲル、スプレー、ローションまたは懸濁液の形態で存在する。これらはまた、制御された放出を可能にするポリマーもしくは脂質ベシクルまたはマイクロスフェアもしくはナノスフェアの懸濁液、あるいはポリマーパッチおよびヒドロゲルの形態であり得る。これらの局所経路による組成物は、臨床上の指示に応じて、無水形態または水溶液の形態であり得る。
【００３５】
経眼経路では、これらは主に点眼薬である。
【００３６】
局所経路または経眼経路用のこれら組成物は、本発明による化合物を少なくとも1種、好ましくは組成物の全重量に対して0.0001%から5%、好ましくは0.001%から1%の濃度で含む。
【００３７】
本発明による化合物はまた、化粧品、具体的には身体および毛髪の衛生、特に、ざ瘡を発生しやすい皮膚の処置、毛髪の再生、脱毛の予防、皮膚または毛髪の油っぽい風貌のコントロール、太陽の有害効果に対する保護、乾燥肌の処置、ならびに光誘発性もしくは経時性の皮膚の老化の予防および/または処置において用途が見出される。
【００３８】
したがって、本発明は、化粧品として許容される支持体中に上に定義した化合物を少なくとも1種含む化粧品組成物も、目的としている。
【００３９】
この化粧品組成物は、特にクリーム、乳液、ローション、ゲル、ポリマーもしくは脂質ベシクルまたはナノスフェアもしくはマイクロスフェアの懸濁液、石鹸あるいはシャンプーの形態であり得る。
【００４０】
化粧品組成物中の本発明による一般式(I)の化合物の濃度は、組成物の全重量に対して0.001%から3重量%であり得る。
【００４１】
製薬および化粧品分野では、本発明による化合物は、不活性の添加剤またはさらには薬力学的にもしくは化粧品として活性のある添加剤あるいはこれら添加剤の組合せ、特に以下のものと組み合わせて有利に使用し得る。
湿潤剤;
香味増強剤;
パラ-ヒドロキシ安息香酸エステルなどの防腐剤;
安定剤;
水分調節剤;
pH調節剤;
浸透圧調節剤;
乳化剤;
UV-AおよびUV-B遮断剤;
α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノールまたは特定の金属キレート化剤などの抗酸化剤;
ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸またはコウジ酸などの脱色剤;
皮膚軟化剤;
保湿剤、たとえばグリセロール、PEG 400、チアモルホリノンおよびその誘導体または尿素;
S-カルボキシメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン、それらの塩およびそれらの誘導体、または過酸化ベンゾイルなどの抗脂漏剤や抗ざ瘡剤;
抗生物質、たとえばエリスロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシンおよびそのエステル、ならびにテトラサイクリン;
ケトコナゾールまたはポリ-4,5-メチレン-3-イソチアゾリノンなどの抗真菌剤;
毛髪の再生を促進する薬剤、たとえばMinoxidil(2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリミジン3-オキシド)およびその誘導体、Diazoxide(7-クロロ3-メチル-1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-ジオキシド)ならびにPhenytoin(5,4-ジフェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン);
非ステロイドの抗炎症剤;
カロテノイド、特にβ-カロテン;
アントラリンおよびその誘導体などの抗乾癬剤;
エイコサ-5,8,11,14-テトライン酸(tetraynoic acid)およびエイコサ-5,8,11-トリイン酸(triynoic acid)、ならびにそのエステルおよびアミド;
レチノイド、すなわち天然もしくは合成RARまたなRXR受容体リガンド;
コルチコステロイドまたはエストロゲン;
乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸、またはアスコルビン酸、およびそれらの塩、アミドもしくはエステルなど、α-ヒドロキシ酸およびα-ケト酸またはその誘導体、あるいはサリチル酸およびその塩、アミドもしくはエステルなど、β-ヒドロキシ酸またはその誘導体;
カリウムチャネル遮断剤などのイオンチャネル遮断剤;
あるいは、より詳細には薬剤組成物では、免疫系を妨害することで知られている医薬品(たとえばシクロスポリン、FK 506、糖質コルチコイド、モノクローナル抗体、サイトカインまたは成長因子など)との組合せ
【００４２】
言うまでもなく、当業者は、本発明の化合物の有利な特性が予想される添加によって有害な影響を受けないまたは実質的に受けないように、これらの組成物に加える任意選択の化合物(または複数の化合物)を選択することに注意を払うであろう。
【００４３】
以下に、本発明による一般式(I)の活性化合物の生成方法の例、ならびにこのような化合物に基づいた様々な具体的な配合物、および本発明による化合物の生物活性を評価するための試験を示す。これは例示目的であり、限定する性質を有さない。
【実施例】
【００４４】
（実施例１）
{5-[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール
(a) 1-(4-ヒドロキシ-3-プロピルフェニル)プロパン-1-オン
丸底フラスコ中、窒素流下で、7.1g(53mmol)の塩化アルミニウムを70mlのニトロベンゼンに入れた。希釈が完了するまで混合物を70℃で加熱する。その後、0℃に冷却し、7.2ml(52mmol)の2-プロピルフェノールを加える。混合物を放置して室温まで温め、その後、40℃まで加熱する。その後、4.6ml(52mmol)の塩化プロピオニルを滴下する。反応媒体を40℃で2時間加熱し、その後、室温で48時間攪拌する。その後、これを20mlの濃塩酸と共に氷中に注ぐ。エチルエーテルで抽出した後、有機相を2N水酸化ナトリウムで洗浄する。水相を塩酸で酸性にし、エーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。得られた黒色個体をヘプタン中で粉砕し、濾取し、乾燥させる。予想されていた生成物3.5g(35%)が黒色粉末の形態で得られる。
【００４５】
(b) 1,1,1-トリフルオロメタンスルホン酸4-プロピオニル-2-プロピルフェニル
丸底フラスコ中、窒素流下で、3.4g(18mmol)の1-(4-ヒドロキシ-3-プロピルフェニル)-1-プロパノンを100mlのジクロロメタンに入れる。反応媒体を0℃に冷却し、その後、3.3ml(23mmol)のトリエチルアミンを加える。15分後、4.3ml(26mmol)の無水トリフルオロメタンスルホン酸を加える。1時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたクロマトグラフィーで、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(70/30)で溶出させることによって、得られた残渣を精製する。溶媒を蒸発除去した後、予想されていた生成物5.4g(93%)が茶色油の形態で得られる。
【００４６】
(c) 3-ブロモ-4-メチルフェニルアミン
丸底フラスコ中、窒素流下で、30g(139mmol)の2-ブロモ-4-ニトロトルエンを180mlの水、400mlのエタノールおよび110mlの酢酸に入れる。媒体を70℃まで加熱し、31g(556mmol)の鉄を少量ずつ加える。混合物を2時間還流させ、冷却後、180mlの34%アンモニア水溶液をゆっくりと加える。混合物をセライト(Celite)を通して濾過し、有機相を水および酢酸エチルで抽出する。その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。予想されていた生成物25.5g(100%)が茶色油の形態で得られる。
【００４７】
(d) 3-ブロモ-4-メチルフェノール
丸底フラスコ中、窒素流下で、25g(134mmol)の2-ブロモ-4-アミノトルエンを400mlの1M硫酸に入れ、混合物を0℃まで冷却する。30mlの水に溶かした13g(190mmol)の亜硝酸ナトリウムを加え、次いで21mlの濃硫酸を加える。混合物を4時間還流させる。その後、エチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたクロマトグラフィーで、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(90/10)で溶出させることによって、得られた残渣を精製する。予想されていた生成物12.1g(48%)が茶色油の形態で得られる。
【００４８】
(e) 2-ブロモ-4-エトキシメトキシ-1-メチルベンゼン
丸底フラスコ中、窒素流下で、12.1g(65mmol)の3-ブロモ-4-メチルフェノールを100mlの乾燥ジメチルホルムアミドに入れる。0℃で、3.1g(78mmol)の60%水素化ナトリウムをゆっくりと加える。1時間後、7.3ml(78mmol)の塩化メトキシエチルを滴下する。混合物を室温で終夜攪拌する。その後、これを水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたクロマトグラフィーで、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(85/15)で溶出させることによって、得られた残渣を精製する。予想されていた生成物13.2g(83%)が油の形態で得られる。
【００４９】
(f) 5-エトキシメトキシ-2-メチルフェニルボロン酸
丸底フラスコ中、窒素流下で、1.4g(59mmol)の削り状マグネシウムをテトラヒドロフランに入れる。少量のTHFで希釈した13.2g(54mmol)の2-ブロモ-4-エトキシメトキシ-1-メチルベンゼンをゆっくりと加える。媒体を20分間還流させた。その後、カニューレを用いてこれを15ml(65mmol)のホウ酸トリイソプロピルに加える。混合物は凝固して固体になり、その後、これを1Nの塩酸溶液中に注いでエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。予想されていた生成物9.8g(87%)が茶色油の形態で得られる。
【００５０】
(g) 1-(5'-エトキシメトキシ-2'-メチル-2-プロピルビフェニル-4-イル)プロパン-1-オン
丸底フラスコ中、窒素流下で、1.56g(7.4mmol)の5-エトキシメトキシ-2-メチルフェニルボロン酸、2g(6.2mmol)の1,1,1-トリフルオロメタンスルホン酸4-プロピオニル-2-プロピルフェニル、517mg(12mmol)の塩化リチウムおよび7.4mlの2M炭酸カリウム溶液を、50mlの1,2-ジメトキシエタンに溶解する。混合物を10時間還流させる。その後、これを水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。茶色油が得られ、これは、さらに精製せずに残りの合成で使用する。
【００５１】
(h) 1-(5'-ヒドロキシ-2'-メチル-2-プロピルビフェニル-4-イル)プロパン-1-オン  CS 755.064
ステップ(g)で得た1-(5'-エトキシメトキシ-2'-メチル-2-プロピルビフェニル-4-イル)プロパン-1-オンをメタノールに溶かし、数滴の硫酸を加える。終夜攪拌を続け、その後、媒体を酢酸エチルおよび水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたクロマトグラフィーで、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(75/25)で溶出させることによって、得られた残渣を精製する。予想されていた生成物1.53g(88%)が茶色油の形態で得られる。
【００５２】
(i) 4-ヒドロキシメチルフタル酸ジメチル
丸底フラスコ中、窒素流下で、50g(260mmol)の無水トリメリット酸を500mlのジオキサンに入れる。520ml(520mmol)のボラン(1M/THF)を滴下し、混合物を室温で48時間攪拌した。その後、反応媒体を飽和塩化アンモニウム水溶液中にゆっくりと注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。残渣を400mlのメタノールに溶かし、5mlの硫酸を加える。生じた混合物を80℃で終夜加熱する。メタノールを蒸発除去し、残渣を酢酸エチルに採って水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。予想されていた生成物52.7g(90%)が黄色油の形態で得られる。
【００５３】
j) 4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フタル酸ジメチル
丸底フラスコ中、窒素流下で、19g(84.8mmol)の4-ヒドロキシメチルフタル酸ジメチルを250mlのジメチルホルムアミドに入れる。14g(93mmol)の塩化tert-ブチルジメチルシリルおよび8g(118mmol)のイミダゾールを滴下する。反応媒体を室温で3時間攪拌し、その後、これを濃縮し、残渣をエーテルに溶かして濾過する。濾液を蒸発させ、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーで、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(50/50)で溶出させることによって、得られた残渣を精製する。予想されていた生成物23.7g(83%)が黄色油の形態で得られる。
【００５４】
(k) [4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール
丸底フラスコ中、窒素流下で、17.8g(469mmol)の水素化リチウムアルミニウムを800mlのエチルエーテルに入れる。0℃で、200mlのエーテルと100mlのTHF中の66.4g(196mmol)の4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フタル酸ジメチルの溶液を滴下する。反応媒体を0℃で2時間攪拌する。18mlの水、18mlの15%水酸化ナトリウム溶液、その後54mlの水を非常にゆっくりと加える。形成された析出物を濾取し、エーテルで洗浄し、濾液を蒸発させる。予想されていた生成物52g(94%)が無色油の形態で得られる。
【００５５】
(l) 安息香酸2-ベンゾイルオキシメチル-4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンジル
丸底フラスコ中、窒素流下で、40g(141mmol)の[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノールを400mlのTHFに入れた。0℃で、49ml(352mmol)のトリエチルアミンを加え、次いで34.5ml(297mmol)の塩化ベンゾイルを滴下する。反応媒体を析出させ、その後、350mg(2.8mmol)のジメチルアミノピリジンを加える。混合物を終夜、放置して室温まで温める。媒体を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄する。濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに採る。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で、次いで水で洗浄する。その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。予想されていた生成物69.5g(100%)が橙色油の形態で得られる。
【００５６】
(m) 安息香酸2-ベンゾイルオキシメチル-4-ヒドロキシメチルベンジル
丸底フラスコ中、窒素流下で、69g(140mmol)の安息香酸2-ベンゾイルオキシメチル-4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンジルを450mlの酢酸エチルに入れる。178mlのフッ化テトラブチルアンモニウム(1M/THF)を加えた。媒体を室温で30分間攪拌する。その後、これを飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたクロマトグラフィーで、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(40/60)で溶出させることによって、得られた残渣を精製する。予想されていた生成物46.6g(88%)が、92℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
【００５７】
(n) 臭化3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジル
丸底フラスコ中、窒素流下で、40g(106mmol)の安息香酸2-ベンゾイルオキシメチル-4-ヒドロキシメチルベンジルを500mlのジクロロメタンおよび77.6g(234mmol)の四臭化炭素に入れる。0℃で、200mlのジクロロメタン中の61.3g(233mmol)のトリフェニルホスフィンを滴下する。2時間かけて、混合物を放置して室温まで温める。反応媒体を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたクロマトグラフィーで、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(70/30)で溶出させることによって、得られた残渣を精製する。予想されていた生成物32.6g(70%)が白色粉末の形態で得られる。
【００５８】
(o) 1-{5'-[3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2'-メチル-2-プロピルビフェニル-4-イル}-1-プロパノン
丸底フラスコ中、窒素流下で、1.5g(5.4mmol)の1-(5'-ヒドロキシ-2'-メチル-2-プロピルビフェニル-4-イル)-1-プロパノン、2.5g(5.7mmol)の臭化(3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルおよび750mg(5.4mmol)の炭酸カリウムを50mlのメチルエチルケトンに入れた。混合物を終夜還流し、冷却後、セライトを通して濾過する。濾液を水および酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたクロマトグラフィーで、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(85/15)で溶出させることによって、得られた残渣を精製する。予想されていた生成物1.93g(56%)が暗黄色油の形態で得られる。
【００５９】
(p) 1-{5'-[3,4-ビス(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ]-2'-メチル-2-プロピルビフェニル-4-イル}-1-プロパノン
丸底フラスコ中で、1.9g(3mmol)の1-{5'-[3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2'-メチル-2-プロピルビフェニル-4-イル}-1-プロパノンを40mlのメタノール中2%炭酸カリウム溶液に溶解する。混合物を室温で終夜攪拌する。その後、これを水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたクロマトグラフィーで、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(70/30)で溶出させることによって、得られた残渣を精製する。予想されていた生成物890mg(69%)が得られる。
【００６０】
(q) {5-[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール
丸底フラスコ中、窒素流下で、890mg(2mmol)の1-{5'-[3,4-ビス(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ]-2'-メチル-2-プロピルビフェニル-4-イル}-1-プロパノンを40mlの乾燥THFに入れた。0℃で、4.1ml(12mmol)の臭化エチルマグネシウムを加える。反応媒体を室温で1時間30分攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたクロマトグラフィーで、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(50/50)で溶出させることによって、得られた残渣を精製する。550mg(64%)の{5-[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノールが、97℃の融点を有する白色結晶の形態で得られる。
（実施例２）
【００６１】
{5-[6,2'-ジエチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール
(a) 4-ブロモ-2-エチルフェノール
丸底フラスコ中、窒素流下で、5.57g(45mmol)の2-エチルフェノールを250mlのクロロホルムに入れた。43.4g(90mmol)の三臭化テトラブチルアンモニウムを少量ずつ加える。媒体を室温で1時間攪拌し、その後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で加水分解する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。予想されていた生成物9.1g(100%)が黄色油の形態で得られる。
【００６２】
(b) (4-ブロモ-2-エチルフェノキシ)-tert-ブチルジメチルシラン
実施例1(j)と類似の方法で、9.1g(45mmol)の4-ブロモ-2-エチルフェノールから出発して、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンで溶出させることによって精製すると、予想されていた生成物11.9g(83%)が無色油の形態で得られる。
【００６３】
(c) 1-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-エチルフェニル]プロパン-1-オール
丸底フラスコ中、窒素流下で、11.9g(38mmol)の(4-ブロモ-2-エチルフェノキシ)-tert-ブチルジメチルシランを200mlのTHFに入れる。反応媒体を-78℃まで冷却し、16.6ml(41mmol)のn-ブチルリチウム(2.5M/THF)を滴下する。30分後、3.2ml(45mmol)のプロピオンアルデヒドを滴下する。媒体を-78℃で3時間攪拌する。その後、これを飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。予想されていた生成物11.1g(100%)が無色油の形態で得られる。
【００６４】
(d) 1-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-エチルフェニル]プロパン-1-オン
丸底フラスコ中、11.1g(37mmol)の1-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-エチルフェニル]プロパン-1-オールを100mlのジクロロメタンに入れ、32.8g(377mmol)の二酸化マンガンを加える。媒体を室温で終夜攪拌する。その後、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を蒸発させ、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーで、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(90/10)で溶出させることによって、得られた残渣を精製する。予想されていた生成物6.8g(62%)が橙色油の形態で得られる。
【００６５】
(e) 1-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)プロパン-1-オン
実施例1(m)と類似の方法で、50mlのTHF中の6.8g(23mmol)の1-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-エチルフェニル]プロパン-1-オンから出発して、予想されていた生成物4.1g(100%)がベージュ色油の形態で得られる。
【００６６】
(f) 1,1,1-トリフルオロメタンスルホン酸2-エチル-4-プロピオニルフェニル
実施例1(b)と類似の方法で、4.6g(26.3mmol)の1-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)プロパン-1-オンと4.8ml(28.9mmol)の無水トリフルオロメタンスルホン酸とを反応させることによって、予想されていた生成物8.1g(99%)が茶色油の形態で得られる。
【００６７】
(g) 1-ブロモ-2-エチル-5-ニトロベンゼン
丸底フラスコ中、窒素流下で、25g(165mmol)の4-エチルニトロベンゼンを200mlのジクロロメタンに入れた。20ml(230mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸および33g(115mmol)の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、反応媒体を室温で2時間攪拌する。その後、飽和ヒドロ亜硫酸ナトリウム水溶液を加える。相を分離し、有機相を2M炭酸ナトリウム水溶液で中和し、その後、水で洗浄する。その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。予想されていた生成物35g(92%)が黄色油の形態で得られる。
【００６８】
(h) 3-ブロモ-4-エチルフェニルアミン
実施例1(c)と類似の方法で、34g(148mmol)の1-ブロモ-2-エチル-5-ニトロベンゼンと33g(591mmol)の鉄とを反応させ、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルの混合物(90/10)で溶出させることによって精製すると、予想されていた生成物27g(89%)が黄色油の形態で得られる。
【００６９】
(i) 3-ブロモ-4-エチルフェノール
実施例1(d)と類似の方法で、27g(135mmol)の3-ブロモ-4-エチルフェニルアミンと11g(162mmol)の亜硝酸ナトリウムとを反応させ、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルの混合物(90/10)で溶出させることによって精製すると、予想されていた生成物13g(49%)が茶色油の形態で得られる。
【００７０】
(j) 1-ブロモ-2-エチル-5-エトキシメトキシベンゼン
実施例1(e)と類似の方法で、13g(65mmol)の3-ブロモ-4-エチルフェノールと6.7ml(72mmol)の塩化メトキシエチルとを反応させ、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルの混合物(90/10)で溶出させることによって精製すると、予想されていた生成物12g(76%)が黄色油の形態で得られる。
【００７１】
(k) 2-エチル-5-エトキシメトキシフェニルボロン酸
丸底フラスコ中、窒素流下で、12g(49mmol)の1-ブロモ-2-エチル-5-エトキシメトキシベンゼンを200mlの乾燥THFに入れた。反応媒体を-78℃まで冷却し、ヘキサン中の23ml(58mmol)の2.5M n-ブチルリチウムを滴下する。20分後、13.6ml(59mmol)のホウ酸トリイソプロピルをゆっくりと加える。-78℃で1時間攪拌を続ける。その後、混合物を水と塩酸の溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。シリカカラムのクロマトグラフィーで、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(50/50)で溶出させることによって、得られた残渣を精製する。溶媒を蒸発除去した後、予想されていた生成物6.7g(65%)が白色結晶の形態で得られる。
【００７２】
(l) 1-(5'-エトキシメトキシ-2,2'-ジエチルビフェニル-4-イル)プロパン-1-オン
実施例1(g)と類似の方法で、2g(8.9mmol)の2-エチル-5-エトキシメトキシフェニルボロン酸と2.1g(6.9mmol)の1,1,1-トリフルオロメタンスルホン酸2-エチル-4-プロピオニルフェニルとを反応させることによって、黒色油が得られ、これは、さらに精製せずに残りの合成で使用する。
【００７３】
(m) 1-(2,2'-ジエチル-5'-ヒドロキシビフェニル-4-イル)プロパン-1-オン
実施例1(h)と類似の方法で、1-(5'-エトキシメトキシ-2,2'-ジエチルビフェニル-4-イル)プロパン-1-オンから出発して、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルの混合物(50/50)で溶出させることによって精製すると、予想されていた生成物1.6g(86%)が黄色油の形態で得られる。
【００７４】
(n) 1-{5'-[3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2,2'-ジエチルビフェニル-4-イル}-1-プロパノン
実施例1(o)と類似の方法で、1.67g(5.9mmol)の1-(2,2'-ジエチル-5'-ヒドロキシビフェニル-4-イル)-1-プロパノンと2.73g(6.2mmol)の臭化3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルとを反応させ、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルの混合物(95/5)で溶出させることによって精製すると、予想されていた生成物1.88g(50%)が油の形態で得られる。
【００７５】
(o) 1-{5'-[3,4-ビス(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ]-2,2'-ジエチルビフェニル-4-イル}-1-プロパノン
実施例1(p)と類似の方法で、1.8g(2.9mmol)の1-{5'-[3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2,2'-ジエチルビフェニル-4-イル}-1-プロパノンから出発して、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルの混合物(40/60)で溶出させることによって精製すると、予想されていた生成物840mg(68%)が無色油の形態で得られる。
【００７６】
(p) {5-[6,2'-ジエチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール
実施例1(q)と類似の方法で、840mg(1.9mmol)の1-{5'-[3,4-ビス(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ]-2,2'-ジエチルビフェニル-4-イル}-1-プロパノンと5.2ml(16mmol)の臭化エチルマグネシウム(3M/エーテル)とを反応させ、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルの混合物(40/60)で溶出させることによって精製すると、254mg(29%)の{5-[6,2'-ジエチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノールが、93℃の融点を有する白色結晶の形態で得られる。
（実施例３）
【００７７】
{4-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール
(a) 1-(5'-エトキシメトキシ-2'-エチル-2-プロピルビフェニル-4-イル)プロパン-1-オン
実施例1(g)と類似の方法で、2(j)で得た1.58g(7.1mmol)の2-エチル-5-エトキシメトキシフェニルボロン酸と1(b)で得た1.76g(5.4mmol)の1,1,1-トリフルオロメタンスルホン酸4-プロピオニル2-プロピルフェニルとを反応させることによって、茶色油が得られ、これは、精製せず使用する。
【００７８】
(b) 1-(2'-エチル-5'-ヒドロキシ-2-プロピルビフェニル-4-イル)プロパン-1-オン
実施例1(h)と類似の方法で、1-(5'-エトキシメトキシ-2'-エチル-2-プロピルビフェニル-4-イル)-1-プロパノンから出発して、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルの混合物(90/10)で溶出させることによって精製すると、予想されていた生成物1.28g(80%)が油の形態で得られる。
【００７９】
(c) 1-{5'-[3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2'-エチル-2-プロピルビフェニル-4-イル}-1-プロパノン
実施例1(o)と類似の方法で、1.28g(4.3mmol)の1-(2'-エチル-5'-ヒドロキシ-2-プロピルビフェニル-4-イル)-1-プロパノンと1.98g(4.5mmol)の臭化3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルとを反応させることによって、油が得られ、これは、精製せずに使用する。
【００８０】
(d) 1-{5'-[3,4-ビス(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ]-2'-エチル-2-プロピルビフェニル-4-イル)-1-プロパノン
実施例1(p)と類似の方法で、1-{5'-[3,4ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2'-エチル-2-プロピルビフェニル-4-イル)-1-プロパノンから出発して、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルの混合物(30/70)で溶出させることによって精製すると、予想されていた生成物830mg(43%)が無色油の形態で得られる。
【００８１】
(e) {4-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール
実施例1(q)と類似の方法で、830mg(1.9mmol)の1-{5'-[3,4-ビス(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ]-2'-エチル-2-プロピルビフェニル-4-イル}-1-プロパノンと5.1ml(15.2mmol)の臭化エチルマグネシウム(3M/エーテル)とを反応させ、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルの混合物(40/60)で溶出させることによって精製すると、700mg(77%)の{4-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノールが、101℃の融点を有する白色結晶の形態で得られる。
（実施例４）
【００８２】
{4-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-イソプロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール
(a) 1-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェニル)プロパン-1-オン
実施例1(a)と類似の方法で、10g(73mmol)の2-イソプロピルフェノールと6.3ml(73mmol)の塩化プロピオニルとを反応させることによって、予想されていた生成物4.5g(32%)が、105℃の融点を有する白色結晶の形態で得られる。
【００８３】
(b) 1,1,1-トリフルオロメタンスルホン酸2-イソプロピル-4-プロピオニルフェニル
実施例1(b)と類似の方法で、4.5g(24mmol)の1-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェニル)-1-プロパノンと4.4ml(26mmol)の無水トリフルオロメタンスルホン酸とを反応させることによって、予想されていた生成物7.5g(100%)が得られる。
【００８４】
(c) 1-(5'-エトキシメトキシ-2'-エチル-2-イソプロピルビフェニル-4-イル)プロパン-1-オン
実施例1(g)と類似の方法で、2(j)で得た1.8g(8mmol)の2-エチル-5-エトキシメトキシフェニルボロン酸と2g(6.2mmol)の1,1,1-トリフルオロメタンスルホン酸2-イソプロピル-4-プロピオニルフェニルとを反応させることによって、茶色油が得られ、これは、精製せず使用する。
【００８５】
(d) 1-(2'-エチル-5'-ヒドロキシ-2-イソプロピルビフェニル-4-イル)プロパン-1-オン
実施例1(h)と類似の方法で、1-(5'-エトキシメトキシ-2'-エチル2-イソプロピルビフェニル-4-イル)プロパン-1-オンから出発して、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルの混合物(80/20)で溶出させることによって精製すると、予想されていた生成物660mg(35%)が無色油の形態で得られる。
【００８６】
(e) 1-{5'-[3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2'-エチル-2-イソプロピルビフェニル-4-イル}-1-プロパノン
実施例1(o)と類似の方法で、660mg(2.2mmol)の1-(2'-エチル-5'-ヒドロキシ-2-イソプロピルビフェニル-4-イル)プロパン-1-オンと1g(2.3mmol)の臭化3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルとを反応させることによって、油が得られ、これは、精製せずに使用する。
【００８７】
(f) 1-{5-[3,4-ビス(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ]-2'-エチル-2-イソプロピルビフェニル-4-イル}-1-プロパノン
実施例1(p)と類似の方法で、1-{5'-[3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2'-エチル-2-イソプロピルビフェニル-4-イル}-1-プロパノンから出発して、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルの混合物(50/50)で溶出させることによって精製すると、予想されていた生成物810mg(83%)が無色油の形態で得られる。
【００８８】
(g) {4-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-イソプロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール
実施例1(q)と類似の方法で、810mg(1.8mmol)の1-{5'-[3,4-ビス(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ]-2'-エチル-2-イソプロピルビフェニル-4-イル}-1-プロパノンと4.8ml(15mmol)の臭化エチルマグネシウム(3M/エーテル)とを反応させ、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルの混合物(35/65)で溶出させることによって精製すると、600mg(70%)の{4-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-イソプロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノールが、109℃の融点を有する白色結晶の形態で得られる。
（実施例５）
【００８９】
{2-[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール.
(a) (3-ブロモ-4-メチルフェニル)メタノール
丸底フラスコ中、窒素流下で、15g(70mmol)の3-ブロモ-4-メチル安息香酸を150mlの無水THFに入れる。84mlの1Mボラン/THFを滴下し、反応媒体を室温で終夜攪拌する。THF/水(50/50)を0℃でゆっくりと加え、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。予想されていた生成物14.4g(100%)が黄色油の形態で得られる。
【００９０】
(b) 3-ブロモ-4-メチルベンズアルデヒド
丸底フラスコ中で、14.4g(72mmol)の(3-ブロモ-4-メチルフェニル)メタノールを200mlのジクロロメタンに入れた。62.6g(72mmol)の酸化マンガンを加え、媒体を室温で終夜攪拌する。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発除去する。予想されていた生成物11.8g(85%)が油の形態で得られる。
【００９１】
(c) 2-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)[1,3]ジオキソラン
丸底フラスコ中、窒素流下で、11.8g(60mmol)の3-ブロモ-4-メチルベンズアルデヒドを150mlのトルエンに入れる。16.5ml(300mmol)のエチレングリコールおよび571mg(3mmol)のパラ-トルエンスルホン酸を加える。混合物を36時間還流し、ディーン-スターク装置を使用して生じた水を分離除去する。室温で、反応媒体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、その後、エーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。予想されていた生成物13g(89%)が茶色油の形態で得られる。
【００９２】
(d) 5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-2-メチルフェニルボロン酸
実施例2(k)と類似の方法で、11.1g(46mmol)の2-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)[1,3]ジオキソランと12.3ml(55mmol)のホウ酸トリイソプロピルとを反応させることによって、予想されていた生成物6g(88%)が油の形態で得られる。
【００９３】
(e) 6-メチル-4'-プロピオニル-2'-プロピルビフェニル-3-カルバルデヒド
実施例1(g)と類似の方法で、2g(6.2mmol)の1,1,1-トリフルオロメタンスルホン酸4-プロピオニル-2-プロピルフェニルと1.2g(8mmol)の5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-2-メチルフェニルボロン酸とを反応させ、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルの混合物(90/10)で溶出させることによって精製すると、1.42g(78%)の生成物が淡黄色油の形態で得られる。
【００９４】
(f) 4-ブロモメチルフタル酸ジメチル
丸底フラスコ中、窒素流下で、1(i)で得た10g(44.6mmol)の4-ヒドロキシメチルフタル酸ジメチルを75mlのジクロロメタンに入れた。5℃で、2.1ml(22mmol)の三臭化リンの溶液を加える。2時間後、水をゆっくりと加える。沈降分離によって相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出して有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。予想されていた生成物8.8g(69%)が黄色油の形態で得られる。
【００９５】
(g) 4-(ジエトキシホスホリルメチル)フタル酸ジメチル
丸底フラスコ中で、65.7g(229mmol)の4-ブロモメチルフタル酸ジメチルを100ml(583mmol)の亜リン酸トリエチルに入れる。混合物を4時間還流させる。その後、媒体を蒸留して亜リン酸トリエチルを除去する。予想されていた生成物60.7g(77%)が黄色油の形態で得られる。
【００９６】
(h) 4-[(Z)-2-(6-メチル-4'-プロピオニル-2'-プロピルビフェニル-3-イル)ビニル]フタル酸ジメチル
丸底フラスコ中、窒素流下で、2g(6mmol)の4-(ジエトキシホスホリルメチル)フタル酸ジメチルを50mlのTHFに入れた。3mlのリチウムジイソプロピルアミド(2M/THF)を加え、次いで、1.42g(5mmol)の6-メチル-4'-プロピオニル-2'-プロピルビフェニル-3-カルバルデヒドを加える。3日間、室温で攪拌を続ける。その後、反応媒体を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。シリカカラムのクロマトグラフィーで、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(90/10)で溶出させることによって、得られた残渣を精製する。溶媒を蒸発除去した後、予想されていた生成物900mg(39%)が黄色油の形態で得られる。
【００９７】
(i) 4-{(Z)-2-[4'-(2-エチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]ビニル}フタル酸ジメチル
実施例6(c)と類似の方法で、900mg(1.9mmol)の4-[(Z)-2-(6-メチル-4'-プロピオニル-2'-プロピルビフェニル-3-イル)ビニル]フタル酸ジメチルから出発して、予想されていた生成物700mg(70%)が黄色油の形態で得られる。
【００９８】
(j) 4-{2-[4'-(2-エチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]エチル}フタル酸ジメチル
反応器内で、700mg(1.3mmol)の4-{(Z)-2-[4'-(2-エチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]ビニル}フタル酸ジメチルを15mlのメタノール、15mlの酢酸エチルおよび1mlのトリエチルアミンに入れる。反応媒体を脱気し、100mgの炭素担持パラジウム(10%)および80℃で圧力3.5バールの水素を加えた。反応媒体を濾過および蒸発乾固させる。予想されていた生成物640mg(93%)が油の形態で得られる。
【００９９】
(k) (4-{2-[4'-(2-エチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール
丸底フラスコ中、窒素流下で、182mg(4.8mmol)の水素化リチウムアルミニウムを20mlの乾燥THFに入れる。0℃で、5mlのTHF中の640mg(1.2mmol)の4-{2-[4'-(2-エチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]エチル}フタル酸ジメチルの溶液を滴下する。反応媒体を室温で1時間攪拌する。その後、200μlの水を非常にゆっくりと加え、次いで、200μlの15%水酸化ナトリウム溶液、その後600μlの水を加えた。媒体を濾過し、濾液を蒸発乾固させる。予想されていた生成物640mg(100%)が無色油の形態で得られる。
【０１００】
(l) 1-{5'-[2-(3,4-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル]-2'-メチル-2-プロピルビフェニル-4-イル}プロパン-1-オン
丸底フラスコ中で、640mg(1.4mmol)の(4-{2-[4'-(2-エチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノールを15mlのアセトンおよび15mlの水に入れる。スパチュラの先端で少量のp-トルエンスルホン酸を加え、溶液を2時間30分還流する。室温で、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、蒸発乾固させる。シリカカラムのクロマトグラフィーで、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(30/70)で溶出させることによって、得られた残渣を精製する。予想されていた生成物300mg(50%)が無色油の形態で得られる。
【０１０１】
(m) (4-{2-[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール
実施例1(q)と類似の方法で、300mg(0.7mmol)の1-{5'-[2-(3,4-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル]-2'-メチル-2-プロピルビフェニル-4-イル}プロパン-1-オンと1.9ml(5.6mmol)の臭化エチルマグネシウム(3M/エーテル)とを反応させ、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルの混合物(40/60)で溶出させることによって精製すると、180mg(56%)の(4-{2-[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2'-プロピルビフェニル-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノールが、76℃の融点を有する白色結晶の形態で得られる。
（実施例６）
【０１０２】
(4-{[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6,2'-ジメチルビフェニル-3-イルアミノ]メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール
(a) 1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オン
24.7g(126mmol)の4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリルを400mlの無水ジオキサンに溶かし、その後、媒体を0℃まで冷却する。124ml(372mmol)の臭化エチルマグネシウムを滴下し、その後、媒体を室温まで温め、4時間攪拌する。反応媒体を250mlの3N HClで処理し、その後、水/エーテル混合物で抽出する。ヘプタン中で粉砕した後、白色固体が得られる(m=14.5g、Y=52%)。
【０１０３】
(b) 2-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-2-エチル[1,3]ジオキソラン
13g(57mmol)の1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-1-プロパノンを130mlのトルエンに溶かした。54ml(800mmol)のエチレングリコールを加え、次いで、1.4g(7.4mmol)のパラ-トルエンスルホン酸を加える。媒体にディーン-スターク型の蒸留装置を取り付け、125℃で14時間加熱した。希水酸化ナトリウム溶液で処理した後、有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮する。黄色の油が得られる(m=13.6g、Y=88%)。
【０１０４】
(c) 2-メチル-4-プロピオニルベンゼンボロン酸
1.6g(65mmol)のマグネシウムを5mlのTHFおよび0.5mlの1,2-ジブロモエタンに懸濁させた。ヨウ素の結晶1粒を加えた。70mlのTHF中の13.6g(50mmol)の2-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-2-エチル[1,3]ジオキソランおよび0.4mlの1,2-ジブロモエタンの溶液をゆっくりと加える。加え終わった後、媒体を45分間還流し、その後、-78℃まで冷却する。6.2ml(55mmol)のホウ酸トリメチルを加え、媒体をこの温度で45分間維持した。その後、100mlの1N HClを加え、媒体を室温まで温める。沈降分離によって相を分離し、有機相を濃縮した後、得られた残渣をヘプタン中で粉砕する。ベージュ色の固体が得られる(m=5.1g、Y=54%)。
【０１０５】
(d) 1-(2,2'-ジメチル-5-ニトロビフェニル-4-イル)プロパン-1-オン
丸底フラスコ中で、2.5g(13mmol)の2-メチル-4-プロピオニルベンゼンボロン酸を100mlのジメトキシエタンに入れ、2.2g(10mmol)の2-ブロモ-4ニトロトルエンおよび13mlの2M炭酸カリウム水溶液を加える。窒素流を用いて媒体を10分間脱気し、その後、580mg(0.5mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを加える。媒体を90℃で14時間攪拌し、その後、通常どおりに後処理する。シリカカラムを用いたクロマトグラフィーの後に残渣が得られる(溶出液:酢酸エチル1/ヘプタン9)。予想されていた生成物2.3g(81%)が黄色油の形態で得られる。
【０１０６】
(e) 1-(5'-アミノ-2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)プロパン-1-オン
2.2g(7.8mmol)の1-(2,2'-ジメチル-5'-ニトロビフェニル-4-イル)-1-プロパノンを80mlのエタノールおよび40mlの水および10mlの酢酸の混合物に溶かした。1.7g(31mmol)の鉄粉を加える間、この混合物を還流する。媒体を1時間加熱し、その後、アンモニア水溶液を加えることによって処理し、冷却し、セライトを通して濾過する。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、その後、水で洗浄し、有機相を乾燥させて減圧下で濃縮する。シリカカラムを用いたクロマトグラフィーの後(溶出液:ヘプタン60/酢酸エチル40)、黄色油が得られる(m=1.9g;Y=96%)。
【０１０７】
(f) (6,2'-ジメチル-4'-プロピオニルビフェニル-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
800mg(3.15mmol)の1-(5'-アミノ-2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1-プロパノンを50mlのジクロロメタンに溶解する。500μl(3.5mmol)のトリエチルアミンを加え、次いで、760mg(3.5mmol)の二炭酸ジ-tert-ブチルを加える。媒体を室温で12時間攪拌し、その後、50℃で2時間攪拌する。媒体を水で処理し、その後、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーによって残渣を精製する(溶出液:ヘプタン3/酢酸エチル1)。黄色結晶の固体が得られた(融点119℃、m=1.05g、Y=94%)。
【０１０８】
(g) 安息香酸2-ベンゾイルオキシメチル-5-{[tert-ブトキシカルボニル(6,2'-ジメチル-4'-プロピオニルビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}ベンジル
900mg(2.5mmol)の(6,2'-ジメチル-4'-プロピオニルビフェニル-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルを30mlのジメチルホルムアミドに溶解する。110mg(2.8mmol)の60%水素化ナトリウムを加え、媒体を15分間攪拌する。その後、1.23g(2.8mmol)の臭化3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルを加え、媒体を室温で12時間攪拌する。通常の後処理の後、得られた残渣を、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーによって精製する(溶出液:ヘプタン8/酢酸エチル2)。無色油が得られる(m=1g、Y=55%)。
【０１０９】
(h) 安息香酸2-ベンゾイルオキシメチル-5-[(6,2'-ジメチル-4'-プロピオニルビフェニル-3-イルアミノ)メチル]ベンジル
1g(1.4mmol)の安息香酸2-ベンゾイルオキシメチル-5-{[tert-ブトキシカルボニル(6,2'-ジメチル-4'-プロピオニルビフェニル-3-イル)アミノ]メチル)ベンジルを50mlのジクロロメタンに溶かした。1.1ml(14mmol)のトリフルオロ酢酸を加え、媒体を室温で6時間攪拌する。水/ジクロロメタンで抽出した後、所望する生成物が黄色がかった油の形態で得られる(m=820mg、Y=95%)。
【０１１０】
(i) 1-{5'-[3,4-ビス(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]-2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル}-1-プロパノン
800mg(1.3mmol)の安息香酸2-ベンゾイルオキシメチル-5-[(6,2'-ジメチル-4'-プロピオニルビフェニル-3-イルアミノ)メチル]ベンジルをメタノール中2%炭酸カリウム溶液に溶かし、媒体を1時間攪拌する。水/ジクロロメタンで抽出した後、得られた残渣を、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーによって精製する(溶出液:ヘプタン30/酢酸エチル70)。黄色がかった油が得られる(m=470mg、Y=88%)。
【０１１１】
(j) (4-{[4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6,2'-ジメチルビフェニル-3-イルアミノ]メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール
450mg(1.1mmol)の1-{5'-[3,4-ビス(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ]-2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル}-1-プロパノンを30mlのTHFに溶解する。1.5ml(4.5mmol)の臭化エチルマグネシウムを加え、媒体を室温で1時間攪拌する。通常の後処理の後、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーによって残渣を精製する(溶出液:ヘプタン1/酢酸エチル1)。白色固体が得られる(m=130mg、Y=27%)。
1H NMR(CDCl3): 0.80(t、6H、J=7.4Hz); 1.85(q、4H、J=7.5Hz); 1.91(s、3H); 2.06(s、3H); 2.86(bs、2H); 4.30(s、2H); 4.72(s、2H); 4.73(s、2H); 6.45(d、1H、J=2.4Hz); 6.55(dd、1H、J1=2.4Hz、J2=8.1Hz); 7.04(m、2H); 7.15(m、1H); 7.24-7.37(m、4H)。
（実施例７）
【０１１２】
配合物
1)経口経路
(a)以下の組成物を0.2gの錠剤の形態で調製する。
実施例2の化合物...................................................0.005g
アルファ化デンプン................................................0.065g
結晶セルロース....................................................0.075g
乳糖..............................................................0.050g
ステアリン酸マグネシウム..........................................0.005g
魚鱗癬の処置には、処置する症例の重篤度に応じて、成人個体に1日あたり1から3個の錠剤を1から12カ月投与する。
【０１１３】
(b)5mlのアンプル中に詰めることを意図する飲用可能な懸濁液を調製する。
実施例6の化合物...................................................0.050mg
グリセロール......................................................0.500g
70%ソルビトール...................................................0.500g
サッカリンナトリウム..............................................0.010g
パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル.....................................0.040g
香味料  適量
精製水  適量.........................................................5ml
ざ瘡の処置には、処置する症例の重篤度に応じて、成人個体に1日あたり1アンプルを1から12カ月投与する。
【０１１４】
(c)ゲルカプセルに詰めることを意図する以下の配合物を調製する。
実施例5の化合物...................................................0.0001mg
コーンスターチ....................................................0.060g
乳糖  適量........................................................0.300g
使用したゲルカプセルは、ゼラチン、酸化チタンおよび防腐剤からなる。乾癬の処置には、成人個体に1日あたり1個のゼラチンカプセルを1から12カ月投与する。
【０１１５】
(d)ゲルカプセルに詰めることを意図する以下の配合物を調製する。
実施例1の化合物...................................................0.02mg
シクロスポリン....................................................0.050g
コーンスターチ....................................................0.060g
乳糖  適量........................................................0.300g
使用したゲルカプセルは、ゼラチン、酸化チタンおよび防腐剤からなる。乾癬の処置には、成人個体に1日あたり1個のゼラチンカプセルを1から12カ月投与する。
【０１１６】
2)局所経路
(a)以下の非イオン性の油中水型クリームを調製する。
実施例5の化合物...................................................0.100g
Beiersdorf社から「Anhydrous eucerin」の名称で販売されている、乳化性のラノリンアルコール、ワックスおよび精製油の混合物...........................39.900g
パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル.....................................0.075g
パラ-ヒドロキシ安息香酸プロピル...................................0.075g
滅菌脱イオン水  適量............................................100.000g
このクリームを、乾癬を罹患している皮膚に1日あたり1から2回、1から12カ月施用する。
【０１１７】
(b)以下の配合物を生成することによってゲルを調製する。
実施例2の化合物...................................................0.001g
エリスロマイシンベース............................................4.000g
ブチルヒドロキシトルエン..........................................0.050g
Hercules社から「Klucel HF」の名称で販売されている、ヒドロキシプロピルセルロース..................................................................2.000g
エタノール(95°) 適量...........................................100.000g
このゲルを、処置する症例の重篤度に応じて、皮膚炎またはざ瘡を罹患している皮膚に1日あたり1から3回、6から12週間施用する。
【０１１８】
(c)以下の成分を混合することによって抗脂漏ローションを調製する。
実施例1の化合物...................................................0.030g
プロピレングリコール..............................................5.000g
ブチルヒドロキシトルエン..........................................0.100g
エタノール(95°) 適量...........................................100.000g
このローションを1日2回、脂漏性頭皮に施用すると、2から6週間の間に著しい改善が観察される。
【０１１９】
(d)以下の成分を混合することによって、太陽の有害効果に対処するための化粧品組成物を調製する。
実施例3の化合物...................................................1.000g
ベンジリデンカンファー............................................4.000g
脂肪酸トリグリセリド.............................................31.000g
モノステアリン酸グリセリル........................................6.000g
ステアリン酸......................................................2.000g
セチルアルコール..................................................1.200g
ラノリン..........................................................4.000g
防腐剤............................................................0.300g
プロピレングリコール..............................................2.000g
トリエタノールアミン..............................................0.500g
香料..............................................................0.400g
脱イオン水  適量...................................................100.000g
この組成物を毎日施用すると、光誘発性の老化への対処に役立つ。
【０１２０】
(e)以下の水中油型クリームを調製する。
実施例5の化合物...................................................0.500g
レチノイン酸......................................................0.020g
セチルアルコール..................................................4.000g
モノステアリン酸グリセリル........................................2.500g
ステアリン酸PEG-50................................................2.500g
カリテバター......................................................9.200g
プロピレングリコール..............................................2.000g
パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル.....................................0.075g
パラ-ヒドロキシ安息香酸プロピル...................................0.075g
滅菌脱イオン水  適量............................................100.000g
このクリームを、乾癬を罹患した皮膚に1日あたり1から2回、攻撃的治療(attacking treatment)には30日間、維持処置には無期限に施用する。
【０１２１】
(f)以下の成分を混合することによって局所用ゲルを調製する。
実施例2の化合物...................................................0.050g
エタノール.......................................................43.000g
α-トコフェロール.................................................0.050g
「Goodrich」社から「Carbopol 941」の名称で販売されている、カルボキシビニルポリマー..............................................................0.500g
20重量%の水溶液としてのトリエタノールアミン.......................3.800g
水................................................................9.300g
プロピレングリコール  適量......................................100.000g
このゲルを、処置する症例の重篤度に応じて、ざ瘡の処置に1日あたり1から3回、6から12週間施用する。
【０１２２】
(g)以下の成分を混合することによって、脱毛を予防し、毛髪再生を促進するためのローションを調製する。
実施例4の化合物...................................................0.05g
「Minoxidil」の名称で販売されている化合物.........................1.00g
プロピレングリコール.............................................20.00g
エタノール.......................................................34.92g
ポリエチレングリコール(分子量=400)...............................40.00g
ブチルヒドロキシアニソール........................................0.01g
ブチルヒドロキシトルエン..........................................0.02g
水  適量........................................................100.00g
このローションを、1日あたり1から2回、脱毛した頭皮には3カ月間、維持処置には無期限に施用する。
【０１２３】
(h)以下の成分を混合することによって抗ざ瘡クリームを調製する。
実施例6の化合物...................................................0.050g
レチノイン酸......................................................0.010g
「Gattefosse」社から「Gelot 64」の名称で販売されている、ステアリン酸グリセリルとステアリン酸ポリエチレングリコール(75mol)との混合物............15.000g
「Gattefosse」社から「Labrafil M2130 CS」の名称で販売されている、6molの酸化エチレンを含むポリオキシエチレン化核油................................8.000g
ペルヒドロスクワレン.............................................10.000g
防腐剤...........................................................適量
ポリエチレングリコール(分子量=400)................................8.000g
エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩............................0.050g
精製水  適量....................................................100.000g
このクリームを、皮膚炎またはざ瘡を罹患している皮膚に1日あたり1から3回、6から12カ月施用する。
【０１２４】
(i)以下の配合物を生成することによって水中油型クリームを調製する。
実施例2の化合物...................................................0.020g
17-吉草酸ベタメタゾン.............................................0.050g
S-カルボキシメチルシステイン......................................3.000g
「Atlas」社から「Myrj 52」の名称で販売されている、ステアリン酸ポリオキシエチレン(40molの酸化エチレン)...........................................4.000g
「Atlas」社から「Tween 20」の名称で販売されている、20molの酸化エチレンでポリオキシエチレン化されているモノラウリン酸ソルビタン..................1.800g
「Gattefosse」社から「Geleol」の名称で販売されている、モノステアリン酸グリセリルとジステアリン酸グリセリルとの混合物..............................4.200g
プロピレングリコール.............................................10.000g
ブチルヒドロキシアニソール........................................0.010g
ブチルヒドロキシトルエン..........................................0.020g
セトステアリルアルコール..........................................6.200g
防腐剤............................................................適量.
ペルヒドロスクワレン.............................................18.000g
「Dynamit Nobel」社から「Miglyol 812」の名称で販売されている、カプリル酸/カプリル酸トリグリセリドの混合物........................................4.000g
トリエタノールアミン(99重量%).....................................2.500g
水  適量........................................................100.000g
このクリームを1日2回、炎症性皮膚疾患に罹患した皮膚に30日間施用する。
【０１２５】
(j)以下の水中油型クリームを調製する。
乳酸..............................................................5.000g
実施例1の化合物...................................................0.020g
「Atlas」社から「Myrj 52」の名称で販売されている、ステアリン酸ポリオキシエチレン(40molの酸化エチレン)...........................................4.000g
「Atlas」社から「Tween 20」の名称で販売されている、20molの酸化エチレンでポリオキシエチレン化されているモノラウリン酸ソルビタン..................1.800g
「Gattefosse」社から「Geleol」の名称で販売されている、モノステアリン酸グリセリルとジステアリン酸グリセリルとの混合物..............................4.200g
プロピレングリコール.............................................10.000g
ブチルヒドロキシアニソール........................................0.010g
ブチルヒドロキシトルエン..........................................0.020g
セトステアリルアルコール..........................................6.200g
防腐剤........................................................... 適量
ペルヒドロスクワレン.............................................18.000g
「Dynamit Nobel」社から「Miglyol 812」の名称で販売されている、カプリル酸/カプリル酸トリグリセリドの混合物........................................4.000g
水  適量........................................................100.000g
このクリームを1日1回毎日施用すると、光誘発性であるか経時性であるかにかかわらず、老化への対処に役立つ。
【０１２６】
(k)以下の無水軟膏を調製する。
実施例5の化合物...................................................5.000g
液体ワセリン...................................................50.00g
ブチルヒドロキシトルエン..........................................0.050g
白色ワセリン....................................................適量 100g
この軟膏を1日2回、扁平皮膚炎に罹患した皮膚に30日間施用する。
【０１２７】
3)病巣内経路
(a)以下の組成物を調製する。
実施例1の化合物...................................................0.002g
オレイン酸エチル................................................適量 10g
悪性黒色腫の処置には、組成物を、成人個体に1週間に1から7回の頻度で1から12カ月注射する。
【０１２８】
(b)以下の組成物を調製する。
実施例2の化合物...................................................0.050g
オリーブ油.......................................................適量 2g
基底細胞癌腫の処置には、組成物を、成人個体に1週間に1から7回の頻度で1から12カ月注射する。
【０１２９】
(c)以下の組成物を調製する。
実施例3の化合物...................................................0.1mg
ゴマ油............................................................適量 2g
有棘細胞癌腫の処置には、組成物を、成人個体に1週間に1から7回の頻度で1から12カ月注射する。
【０１３０】
(d)以下の組成物を調製する。
実施例4の化合物...................................................0.001mg
安息香酸メチル................................................... 適量 10g
大腸の癌腫の処置には、組成物を、成人個体に1週間に1から7回の頻度で1から12カ月注射する。
【０１３１】
4)静脈内経路
(a)以下の注射用脂質エマルションを調製する。
実施例5の化合物...................................................0.001mg
ダイズ油.........................................................10.000g
卵リン脂質........................................................1.200g
グリセロール......................................................2.500g
注射用の水  適量................................................100.000g
乾癬の処置には、組成物を、成人個体に1週間に1から7回の頻度で1から12カ月注射する。
【０１３２】
(b)以下の注射用脂質エマルションを調製する。
実施例6の化合物...................................................0.010g
綿実油...........................................................10.000g
ダイズレシチン....................................................0.750g
ソルビトール......................................................5.000g
DL,α-トコフェロール..............................................0.100g
注射用の水  適量................................................100.000g
魚鱗癬の処置には、組成物を、成人個体に1週間に1から7回の頻度で1から12カ月注射する。
【０１３３】
(c)以下の注射用脂質エマルションを調製する。
実施例1の化合物...................................................0.001g
ダイズ油.........................................................15.000g
アセチル化モノグリセリド.........................................10.000g
Pluronic F-108....................................................1.000g
グリセロール......................................................2.500g
注射用の水  適量................................................100.000g
白血病の処置には、組成物を、成人個体に1週間に1から7回の頻度で1から12カ月注射する。
【０１３４】
(d)以下の混合ミセル組成物を調製する。
実施例2の化合物...................................................0.001g
レシチン.........................................................16.930g
グリココール酸....................................................8.850g
注射用の水 適量.................................................100.000g
悪性黒色腫の処置には、組成物を、成人個体に1週間に1から7回の頻度で1から12カ月注射する。
【０１３５】
(e)シクロデキストリン組成物を調製する。
実施例5の化合物...................................................0.1mg
β-シクロデキストリン.............................................0.100g
注射用の水 適量..................................................10.000g
移植片拒絶の処置には、組成物を、成人個体に1週間に1から7回の頻度で1から12カ月注射する。
【０１３６】
(f)以下のシクロデキストリン組成物を調製する。
実施例3の化合物...................................................0.010g
2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン........................0.100g
注射用の水 適量..................................................10.000g
腎臓癌の処置には、組成物を、成人個体に1週間に1から7回の頻度で1から12カ月注射する。
（実施例８）
【０１３７】
本発明の化合物の生物活性を評価するための試験-HL60細胞の分化に対する活性
カルシトリオールは、前骨髄球性白血病細胞(HL60)の単球/マクロファージへの分化を誘発させる。この分化誘発効果は、細胞性ビタミンDのよく特徴づけられたマーカーである。マクロファージの最も重要な抗菌性産物の1つは過酸化水素であり、その過酸化水素は、NBT(ニトロブルーテトラゾリウム)の還元によって実験的に分析することができる。
【０１３８】
使用した方法は以下の通りである。HL60細胞を6ウェルプレートに接種し、その直後に試験する化合物で処理する。4日間培養した後、細胞をホルボールTPAエステルおよびNBTと共に短時間インキュベートし、分化した細胞、すなわちNBTに陽性である細胞を数える。
【０１３９】
本発明による化合物、またさらには対照化合物であるカルシトリオールのHL60細胞に対する分化誘発効果を、表Iに示す。結果は、実施例1から4の化合物が、カルシトリオールに類似のHL60に対する分化誘発活性を有していることを示している。実施例5の化合物は、顕著により高い活性さえ有している。
【０１４０】
実施例6の化合物に関して、これはカルシトリオールに比べてより低い活性を示しているが、それでもなお、従来技術の化合物と比較すると依然として非常に有利な化合物である。
【０１４１】
【表１】
2005511731.tif 000004
（実施例９）
【０１４２】
本発明の化合物の生物活性を評価するための試験-VDRアゴニスト活性(AC50 hVDR)の測定
本発明のVDRアゴニスト活性は、ヒトVDR受容体の発現ベクターと、クロラムフェニコール-アセチルトランスフェラーゼ(CAT)遺伝子のコード領域(coding phase)の上流にクローニングしたラット24-ヒドロキシラーゼプロモーターの領域-1399から+76を含むレポータープラスミドp240Hase-CATの発現ベクターとを同時形質移入させることによって、HeLa細胞系で試験し得る。同時形質移入の18時間後、試験化合物を媒体に加える。18時間処置した後、ELISA試験(酵素結合免疫吸着測定法、Roche Molecular Biochemicalsから販売されている)によって細胞溶解液のCAT活性を測定した。この同時形質移入の系では、試験化合物の最大活性の50%を達成するのに必要な用量(AC50)を決定することによって、アゴニスト活性を特徴づけることができる。
【０１４３】
本発明による化合物、またさらには対照化合物であるカルシトリオールのVDRアゴニスト活性の測定値を表IIに示す。これらの結果は、本発明による化合物はカルシトリオールに匹敵する活性を有しており、また、この場合も実施例5の化合物がより高い活性を有していることを示している。
【０１４４】
これらの結果は、前と同じように、実施例6の化合物はカルシトリオールに比べてより低い活性を示しているが、それでもなお、従来技術の化合物と比較すると依然として非常に有利な化合物であることを示している。
【０１４５】
【表２】
2005511731.tif 000005
（実施例１０）
【０１４６】
本発明の化合物の生物活性を評価するための試験-ヒトケラチノサイトの増殖に対する活性
カルシトリオールとして知られており天然ビタミンDに相当する1,25-ジヒドロキシビタミンD3は、培養中のヒトケラチノサイトの増殖を阻害することで知られている。
【０１４７】
使用した方法は以下の通りである。正常なヒトケラチノサイトを低密度で24ウェルプレートに接種する。4時間後、試験化合物を培地に加える。5日間培養した後、DNA中に5-ブロモ-2'デオキシウリジン(BrdU)が取り込まれていることによってケラチノサイトの増殖を決定する。その後、取り込まれたBrdUの量をELISA試験(酵素結合免疫吸着測定法、Roche Molecular Biochemicalsから販売されている)によって測定する。
【０１４８】
本発明による化合物、またさらには対照化合物として使用したカルシトリオールの、ケラチノサイトの増殖に対する阻害効果を表IIIに要約した。
【０１４９】
IC50値は、ケラチノサイトの増殖を50%阻害する、試験化合物の濃度を示す。
【０１５０】
これらの結果により、本発明の化合物が、ケラチノサイトの増殖に対してカルシトリオールと同範囲の阻害活性を有することを示すことが可能となる。実施例5の化合物は、カルシトリオールの活性の5倍を超える高い活性によって特徴づけられている。
【０１５１】
実施例6の化合物に関して、これはカルシトリオールに比べてより低い活性を示しているが、それでもなお、従来技術の化合物と比較すると依然として非常に有利な化合物である。
【０１５２】
【表３】
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【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１】式(I)の化合物を調製する反応スキームを示す図である。
【図２】化合物(1)および(2)を調製する反応スキームを示す図である。
【図３】化合物(3)を調製する反応スキームを示す図である。
【図４】化合物(6)を調製する反応スキームを示す図である。
【図５】化合物(8)および(17)を調製する反応スキームを示す図である。
【図６】化合物(12)および(13)を調製する反応スキームを示す図である。
【図７】化合物(15)を調製する反応スキームを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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