(57)【要約】本発明は、癌の予防及び／または治療におけるランタン化合物及び薬剤としてのそれらの適用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の化合物、および生理学上許容される付加塩：
2005500383.tif 000012
式中、Rは一般式（A）の基であり；
2005500383.tif 000013
式中、
R1及びR3は互いに独立して、それぞれ置換または非置換のC1-C10アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、C2-C10アルケニル、C6-C14アリール及び複素環、並びに水素からなる群より選択され；
R2はそれぞれ置換または非置換のC1-C6アルキレン、C3-C6シクロアルキレン、C3-C6シクルアルケニレン、C2-C6アルケニレン、C6-C14アリーレン、または複素環であり；並びに
R1及びR2並びに／またはR2及びR3は、適用可能な場合には、さらに窒素原子を含むことができる複素環を形成することができ；
Yは生理学上許容される陰イオンであり；並びに
i及びnは互いに独立して、1以上の自然数であり；
ただし、Rは
2005500383.tif 000014
ではない。
【請求項２】
一般式（I）におけるYがSCNである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
一般式（I）の化合物を含む薬剤、及び生理学上許容される付加塩を含む薬剤：
2005500383.tif 000015
式中、Rは一般式（A）の基であり；
2005500383.tif 000016
式中、
R1及びR3は互いに独立して、それぞれ置換または非置換のC1-C10アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、C2-C10アルケニル、C6-C14アリール及び複素環、並びに水素からなる群より選択され；
R2はそれぞれ置換または非置換のC1-C6アルキレン、C3-C6シクロアルキレン、C3-C6シクロアルケニレン、C2-C6アルケニレン、C6-C14アリーレン、または複素環であり；並びに
R1及びR2並びに／またはR2及びR3は、適用可能な場合には、さらに窒素原子を含むことができる複素環を形成することができ；
Yは生理学上許容される陰イオンであり；並びに
i及びnは互いに独立して、1以上の自然数である。
【請求項４】
一般式（I）の化合物のR基が
2005500383.tif 000017
である、請求項3記載の薬剤。
【請求項５】
一般式（I）の化合物のR基が
2005500383.tif 000018
である、請求項3記載の薬剤。
【請求項６】
癌の予防及び／または治療のための、請求項1もしくは2記載の一般式（I）の化合物または請求項3〜5のいずれか一項記載の一般式（I）の化合物の使用。
【請求項７】
一般式（II）の化合物：
2005500383.tif 000019
式中、Rbは一般式（B）の基であり、
2005500383.tif 000020
式中、
R1'およびR3'はそれぞれ置換または非置換のC1-C10アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C10アルケニル、C6-C14アリールもしくは複素環、または水素であり；
R2'はそれぞれ置換または非置換のC1-C6アルキレン、C3-C6シクロアルキレン、C2-C6アルケニレン、C6-C14アリーレンまたは複素環であり；並びに
R1'及びR2'またはR2'及びR3'は、適用可能な場合には、さらに窒素原子を含むことができる複素環を形成することができ；並びに
Ybは金属ハロゲン、ハロゲン、擬ハロゲン、HCO3またはR'COOであり、ここでR'はそれぞれ置換または非置換のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはアリールである。
【請求項８】
一般式（B）におけるRb基が、
2005500383.tif 000021
である、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
一般式（B）におけるRb基が、
2005500383.tif 000022
である、請求項7記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（II）におけるYbがSCNである、請求項7〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
請求項7〜10のいずれか一項記載の一般式(II)の化合物を含む薬剤。
【請求項１２】
癌の予防及び／または治療のための、請求項7〜10のいずれか一項記載の一般式（II）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の予防及び／または治療のためのランタン化合物及び薬剤としてのそれらの使用に関するものである。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の目的は、癌の治療に高い有効性を示す化合物を提供することである。
【０００３】
この目的は、一般式（I）の化合物、および生理学上許容される付加塩により達成される：
2005500383.tif 000002
式中、Rは一般式（A）の基であり、
2005500383.tif 000003
式中、
R1及びR3は互いに独立して、それぞれ置換または非置換のC1-C10アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、C2-C10アルケニル、C6-C14アリール及び複素環、並びに水素からなる群より選択され；
R2はそれぞれ置換または非置換のC1-C6アルキレン、C3-C6シクロアルキレン、C3-C6シクロアルケニレン、C2-C6アルケニレン、C6-C14アリーレン、または複素環であり；並びに
R1及びR2並びに／またはR2及びR3は、適用可能な場合には、さらに窒素原子を含むことができる複素環を形成することができ；
Yは生理学上許容される陰イオンであり；
i及びnは互いに独立して、1以上の自然数であり；
ただし、Rは
2005500383.tif 000004
ではない。
【０００４】
好ましい態様では、R1及び／またはR3はC1-C5アルキル、特にメチル、エチルまたはプロピルである。また、R1及び／またはR3は好ましくはシクロブチル、シクロプロピル、シクロブテニルまたはシクロプロペニル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル、またはC2-C5アルケニル、特にエテニル、プロペニルまたはブテニルである。さらに、R1及び／またはR3はベンジルまたはピリジルでもありうる。
【０００５】
R2は好ましくはC1-C5アルキレン、特にメチレン、エチレンまたはプロピレンである。また、R2は好ましくはシクロブチレン、シクロプロピレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロペンテニレンまたはシクロヘキセニレンまたはC2-C5アルケニレン、特にエテニレン、プロペニレンまたはブテニレンである。さらにR2はベンジレンまたはピリジレンでありうる。
【０００６】
R1、R2及び／またはR3は、ヒドロキシル、アミノ、-SO3H、ハロゲン、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、C1-C6アリール、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキレン、C1-C4アルキルメルカプト、C1-C4アルキルメルカプト-C1-C4アルキレン、ホルミル、カルボキシル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニル-C1-C4アルキレン、ジC1-C4アルキルアミノ、ジC1-C4アルキルアミノ-C1-C4アルキレン、ジC1-C4アルキルアミノカルボニル、ジC1-C4アルキルアミノカルボニル-C1-C4アルキレンで置換され、特にR1及びR2、並びに／若しくはR2及びR3が複素環を形成する場合には、好ましくはハロゲン及び特にメチル、エチルまたはプロピルで置換されうる。
【０００７】
他の好ましい態様では、「i」は3及び／または「n」は1である。
【０００８】
さらに、一般式（I）において、Yは好ましくは金属ハロゲン、ハロゲン、擬ハロゲン、HCO3またはR'COOであり、式中、R'はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはアリールであり、それぞれ、置換または非置換でありえる。特に好ましくはYはSCNである。
【０００９】
有機付加塩または無機付加塩は下記の陰イオンで形成されうる：
塩化物、臭化物、リン酸塩、炭酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケイ皮酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタリン-2-スルホン酸塩、サリチル酸塩、及び／または酢酸塩。
【００１０】
可能な陽イオンとしては、H+、ナトリウム、及び／またはカリウム陽イオンが使用されうる。
【００１１】
さらに、本発明の目的は、一般式（I）の化合物を含む薬剤、および生理学上許容される付加塩を含む薬剤により達成される：
2005500383.tif 000005
式中、Rは一般式（A）の基であり、
2005500383.tif 000006
式中、
R1及びR3は互いに独立して、それぞれ置換または非置換のC1-C10アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、C2-C10アルケニル、C6-C14アリール及び複素環、並びに水素からなる群より選択され；
R2はそれぞれ置換または非置換のC1-C6アルキレン、C3-C6シクロアルキレン、C3-C6シクロアルケニレン、C2-C6アルケニレン、C6-C14アリーレン、または複素環であり；並びに
R1及びR2、並びに／またはR2及びR3は、適用可能な場合には、さらに窒素原子を含むことができる複素環を形成することができ；
Yは生理学上許容される陰イオンであり；並びに
i及びnは互いに独立して、1以上の自然数である。
【００１２】
一般式（I）の化合物を含むその薬剤について、基R1、R2、R3、Y、i及びnに関しては、本発明による化合物のために上記で説明されたのと同様の態様が好ましい。
【００１３】
好ましい態様においては、一般式（A）のR基は下記より選択されうる。
2005500383.tif 000007
本発明による化合物は癌の予防及び／または治療に用いることができる。
【００１４】
他の態様においては、その目的は一般式（II）の化合物で達成される：
2005500383.tif 000008
式中、Rbは一般式（B）の基であり；
2005500383.tif 000009
式中、
R1'およびR3'は置換または非置換のC1-C10アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C10アルケニル、C6-C14アリールもしくは複素環、または水素であり；
R2'はそれぞれ置換または非置換のC1-C6アルキレン、C3-C6シクロアルキレン、C2-C6アルケニレン、C6-C14アリーレンまたは複素環であり；並びに
R1'及びR2'またはR2'及びR3'は、適用可能な場合には、さらに窒素原子を含むことができる複素環を形成することができ；並びに
そしてYbは金属ハロゲン、ハロゲン、擬ハロゲン、HCO3またはR'COOであり、ここでR'はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはアリールであり、それぞれ、置換または非置換でありえる。
【００１５】
好ましい態様として、一般式（B）のRb基は下記から選択することができる。
2005500383.tif 000010
R1'及びR3'は好ましくはC1-C5アルキル、特にメチル、エチル、またはプロピルである。また、R1'及びR3'は好ましくはシクロブチル、シクロプロピルまたはC2-C5アルケニル、特にエテニル、プロペニルまたはブテニルである。さらに、R1'及びR3'はベンジルまたはピリジルでありうる。
R1'及びR3'は、特にR1'及びR2'またはR2'及びR3'が複素環を形成するときには、メチル、エチルまたはプロピルで置換されうる。
R2'は好ましくはC1-C5アルキレン、特にメチレン、エチレン、プロピレンである。また、R1'及びR3'は好ましくはシクロブチレン、シクロプロピレン、またはC2-C5アルケニレン、特にエテニレン、プロペニレンまたはブテニレンである。さらに、R2'はベンジレンまたはピリジレンでありうる。
R2'は、特にR1'及びR2'またはR2'及びR3'が複素環を形成するときには、メチル、エチルまたはプロピルで置換されうる。
【００１６】
さらに、一般式（II）においてYbは好ましくはSCNである。
【００１７】
また、本発明の目的は、本発明による化合物を含む薬剤により達成される。本発明による化合物は癌の予防及び／または治療に使用することができる。
【００１８】
下記において、本発明による化合物を含む薬剤はさらに詳細に説明される。
【００１９】
本発明による薬剤は、主として静脈内投与されるが、筋肉内、腹腔内、皮下、または経口でも投与される。外用塗布も可能である。好ましくは、静脈注射または静脈点滴により投与される。
【００２０】
薬剤は公知の方法により製造され、本発明による化合物はそれ自体、または、適用可能な場合には、適切な薬学的担体物質とともに使用される。本発明による薬剤が活性物質とともに薬学的担体物質を含む場合には、この混合物における活性物質の含有量は混合物の総重量の0.1％〜99.5％、好ましくは0.5％〜95％である。
【００２１】
本発明による薬剤は活性物質の十分なレベルが達成され、なお維持が保証されることを前提として適切な調合で投与されうる。たとえばこれは、適切な用量の経口または非経口的投与で達成されうる。有利なように、活性物質の薬学的調剤は、望まれる投与方法にあった標準的用量の形で提供される。標準的用量は、たとえば、錠剤、糖衣錠、カプセル、坐薬、または測定された量の粉末、粒状物、溶液、エマルジョンまたは懸濁液である。
【００２２】
本発明の目的のための「標準的用量」は薬学的担体物質とともに活性成分の特定の量を含む物理的に決定された単位を意味するものととられ、それの活性成分の含有量は治療上の一用量の一部分または数回分に相当する。一用量は、好ましくは、一回の適用の間に与えられ、通常は一日の用量の全体、半分、三分の一または四分の一に相当する活性物質の量を含む。標準的用量の半分または四分の一のような一部が治療上の一用量として必要とされる場合には、標準的用量は分割できる、たとえば分割用の溝をつけた錠剤の形であることが有利である。
【００２３】
本発明による薬剤は、それらが標準的用量に利用され、たとえばヒトへの適用に意図されている場合には、約0.1mg〜約500mg、好ましくは10mg〜200mg、および特に好ましくは50mg〜150mgの活性物質を含むことができる。
【００２４】
一般にヒトの薬剤において、活性物質は、一日の用量として体重あたり0.1〜5mg/kg、好ましくは1〜3mg/kg与えられ、必要ならば、望ましい結果を達成するための一回の摂取の数字、好ましくは1〜3の形で与えられる。一回の摂取は、活性物質を体重あたり0.1〜5mg/kg、好ましくは1〜3mg/kg含む。経口治療には類似の用量が適用されうる。
【００２５】
本発明による薬剤の治療上の投与は、毎日指定されたまたは変化する時刻に、たとえば、それぞれ場合に応じて、食事の前及び／または夕方に、1〜4回行うことができる。しかし、それは投与が行われている期間または間隔とともに、治療されている個人の型、体重及び年齢、その病気の型および重症度、薬剤の調製および薬剤の適用に応じて上記用量から逸脱する必要がありうる。結果として、いくつかの場合においては上記の活性物質の量より少ない量を使用するのが十分なことがあり、他の場合においては上記の活性物質の量を超えなければならないことがある。薬剤を一度だけまたは日数をあけて投与することもありうる。
【００２６】
必要な最適な用量の詳細及び活性物質の投与の方法は、専門家の専門知識に基づいて決めることができる。
【００２７】
本発明による薬剤は、通常、本発明の化合物、及び、例えば固体、半固体または液体で添加物または希釈剤として用いられる、または例えばカプセル、錠剤のコーティング、袋または治療上有効な構成のための他の容器の形で封入の手段として用いられる毒性のない薬学的に許容される薬物担体を含む。
【００２８】
経口投与のためには、例えば錠剤、糖衣錠、例えばゼラチンなどのハード及びソフトカプセル、散剤、粒状、水性及び油性懸濁液、エマルジョン、溶液及びシロップを用いることができる。
【００２９】
錠剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムまたは乳糖などの不活性な希釈剤；例えばコーンスターチやアルギン酸塩などの粒状化及び分散剤；例えばでんぷん、ゼラチンまたはアラビンなどの結合剤；及び、例えばアルミニウムまたはマグネシウムのステアリン酸塩、タルクまたはシリコン油などの潤滑剤を含むことができる。それらはさらに、胃腸における薬剤の放散及び吸収を遅らせ、その結果、例えば改善された許容性、同化または遅延性が達成されるように製造されたコーティングとともに提供されうる。ゼラチンカプセルは、例えば炭酸カルシウムもしくはカオリンなどの固体、または例えばオリーブオイル、ピーナッツオイルもしくはパラフィンオイルなどの油性希釈剤と混合した薬学的物質を含むことがありうる。
【００３０】
水性懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムまたはアラビンなどの懸濁溶剤；例えばポリオキシエチレンステアレート、ヘプタデカエチレンオキシカタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはレシチンなどの分散剤または湿潤剤；例えばメチルベンゾエートまたはプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；味覚調節剤；例えばサッカロース、ラクトース、シクラミン酸ナトリウム、デキストロース、転化糖シロップなどの甘味料を含むことができる。
【００３１】
油性懸濁液は、例えばピーナッツオイル、オリーブオイル、ごま油、ココナッツオイルまたはパラフィンオイル及び蜜ろう、高融点ワックスまたはセチルアルコールなどの濃厚剤；また甘味料、味覚調節剤、及び酸化防止剤でありうる。
【００３２】
水に分散可能な粉末及び粒状物は、本発明による化合物を、甘味料、味覚調節剤、及び着色剤とともに、例えば上記のような分散剤、湿潤剤、及び懸濁溶剤と混合して含むことができる。
【００３３】
エマルジョンは、アラビン、トラガカントゴム、フォスファチド、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの乳化剤及び甘味料、及び味覚調節剤とともに、例えばオリーブオイル、ピーナッツオイル、またはパラフィンオイルを含むことができる。
【００３４】
水溶液は、例えばメチルヒドロキシベンゾエートまたはプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；濃厚剤；味覚調節剤；例えばサッカロース、ラクトース、シクラミン酸ナトリウム、デキストロース、転化糖シロップなどの甘味料を、味覚調節剤及び着色剤と同様に含むことができる。
【００３５】
本薬剤の非経口投与のためには、殺菌した注射可能な水溶液、等張塩溶液または他の溶液を用いることができる。
【００３６】
下記の実施例により本発明を説明する。
【００３７】
実施例1
[トリ（1,10-フェナントロリン）ランタン（III）]トリチオシアネートの合成
2005500383.tif 000011
[トリ（1,10-フェナントロリン）ランタン（III）]トリチオシアネートの製造は、三塩化ランタン六水和物（LaCl36H2O）の0.05Mエタノール溶液をチオシアン酸カリウム（KSCN）の0.053Mエタノール溶液とモル比1:4で混合して行われる。生成した塩化カリウム沈殿物をろ過した後、そのろ過液に1,10-フェナントロリン一水和物の0.1Mエタノール溶液を、攪拌しながらゆっくり滴下し加える。その生成した純粋な結晶生成物をろ過し、エタノールで数回洗い、硫酸カルシウム上で真空で乾燥させる。
【００３８】
実施例2
[トリ（1,10-フェナントロリン）ランタン（III）]トリチオシアネートの細胞増殖抑制活性
50を超えるヒト腫瘍細胞系における48時間サルファローダミンBアッセイ法（sulphurhodamine B-assay）において、下記のパラメーターで良好な効果が見出された。
平均値Gl50:    1.29μmol/l    1.10μg/ml
平均値TGl:    13.2μmol/l    11.3μg/ml
平均値LC50:    55.0μmol/l    46.9μg/ml
【００３９】
平均を越える活性が、ここで特にいくつかの黒色腫及び肝臓細胞癌腫細胞系で観察された。
【００４０】
13のヒト腫瘍異種移植片及び10のヒト腫瘍細胞系におけるヨウ化プロピジウムアッセイ法において、良好な細胞増殖抑制活性がまた下記のパラメーターで見出された。
平均値IC50:    4.21μmol/l    3.60μg/ml
平均値IC70:    7.90μmol/l    6.74μg/ml
平均値IC90:    14.2μmol/l    12.1μg/ml
【００４１】
ここで、前立腺及び結腸直腸癌に対する選択性が観察された。平均以上の活性が、また、黒色腫、卵巣細胞、肝臓細胞及び非小細胞気管支癌腫異種移植片、並びに二つの乳癌細胞系（MCF7、MDA468A）及び小細胞気管支癌腫細胞系（DMS114）においても見出された。
【国際公開パンフレット】
2005500383.tif 000023
2005500383.tif 000024
2005500383.tif 000025
2005500383.tif 000026
2005500383.tif 000027
2005500383.tif 000028
2005500383.tif 000029
2005500383.tif 000030
2005500383.tif 000031
2005500383.tif 000032
2005500383.tif 000033
2005500383.tif 000034
2005500383.tif 000035
2005500383.tif 000036
2005500383.tif 000037
2005500383.tif 000038
2005500383.tif 000039
2005500383.tif 000040
2005500383.tif 000041
【国際調査報告】
2005500383.tif 000042
2005500383.tif 000043
2005500383.tif 000044
2005500383.tif 000045
2005500383.tif 000046
2005500383.tif 000047
2005500383.tif 000048
2005500383.tif 000049