(57)【要約】本発明は、自己免疫疾患等の治療及び予防に有用である、ジヒドロフラン２オン誘導体、それらの中間体及び製造方法に関する。【化１】2005527604.tif 000051
2005527604.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
、式(V-1)の化合物を作る方法：
【化１】
2005527604.tif 000027
[ここで上記式中、
Ｐは保護基であり；
Ｒ２はフェニル-(CH2)m-、ナフチル-(CH2)m-、(C3-C10)シクロアルキル-(CH2)m-、(C1-C6)アルキルまたは(C2-C9)ヘテロアリール-(CH2)m-であり、ここで、該フェニル-(CH2)m-、ナフチル-(CH2)m-、(C3-C10)シクロアルキル-(CH2)m-または(C2-C9)ヘテロアリール-(CH2)m-基の該フェニル、ナフチル、(C3-C10)シクロアルキルまたは(C2-C9)ヘテロアリール部分は各々水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、HO-(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-(C1-C6)アルキル、H(O=C)-、H(O=C)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(O=C)-、(C1-C6)アルキル(O=C)-(C1-C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2アミノ(C1-C6)アルキル、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-、H2N(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-HN(C=O)-(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-(C1-C6)アルキル、H(O=C)-NH-、(C1-C6)アルキル(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル(C=O)-[NH](C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C=O)-[N(C1-C6)アルキル](C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルHN-SO2-(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2 N-SO2-(C1-C6)アルキル、CF3SO3-、(C1-C6)アルキル-SO3-、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル及び(C2-C9)ヘテロアリールで構成するグループから独立して選ばれる１，２または３個の置換基で置換してもよく；mは0,1,2,3または4であり；
ここで該方法は以下のステップ：
a)塩基存在下、水溶液による式(Vlg-1)の化合物の加水分解、
【化２】
2005527604.tif 000028
b)それにより生成された化合物のアミン基の保護、
c)それにより生成された化合物の熱と酸触媒による環化を含む]。
【請求項２】
式(Vlf-1)の化合物を塩酸ヒドロキシアミン及び酸触媒と反応させることによる式(Vlg-1)の化合物の生成を更に含む請求項１の方法。
【化３】
2005527604.tif 000029
【請求項３】
式(Vle-1)の化合物を加熱することによる式(Vlf-1)の化合物の生成を更に含む請求項２の方法[ここでR7は(C1-C6)アルキルあるいはフェニルであり、ここでフェニル基は1,2あるいは3個の(C1-C6)アルキル、ヒドロキシあるいはハロゲン基で置換されてもよい]。
【化４】
2005527604.tif 000030
【請求項４】
塩基の存在下、式(Vld-1)の化合物と式ハライドR7-So2の化合物を反応させることによる式(Vle-1)の化合物の生成を更に含む請求項３の方法。
【化５】
2005527604.tif 000031
【請求項５】
還元剤で式(Vl-1)の化合物を還元することによる式(Vld-1)の化合物の生成を更に含む請求項４の方法。
【化６】
2005527604.tif 000032
【請求項６】
式(V-1)の化合物を作る方法：
【化７】
2005527604.tif 000033
[ここで上記式中、
Ｐは保護基であり；
Ｒ２はフェニル-(CH2)m-、ナフチル-(CH2)m-、(C3-C10)シクロアルキル-(CH2)m-、(C1-C6)アルキルまたは(C2-C9)ヘテロアリール-(CH2)m-であり、ここで、該フェニル-(CH2)m-、ナフチル-(CH2)m-、(C3-C10)シクロアルキル-(CH2)m-または(C2-C9)ヘテロアリール-(CH2)m-基の該フェニル、ナフチル、(C3-C10)シクロアルキルまたは(C2-C9)ヘテロアリール部分は各々水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、HO-(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-(C1-C6)アルキル、H(O=C)-、H(O=C)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(O=C)-、(C1-C6)アルキル(O=C)-(C1-C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2アミノ(C1-C6)アルキル、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-、H2N(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-HN(C=O)-(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-(C1-C6)アルキル、H(O=C)-NH-、(C1-C6)アルキル(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル(C=O)-[NH](C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C=O)-[N(C1-C6)アルキル](C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルHN-SO2-(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2 N-SO2-(C1-C6)アルキル、CF3SO3-、(C1-C6)アルキル-SO3-、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル及び(C2-C9)ヘテロアリールで構成するグループから独立して選ばれる１，２または３個の置換基で置換してもよく；mは0,1,2,3または4であり；
ここで該方法は以下のステップ：
a)(Vl-1)の化合物を還元剤で還元することによる式(Vld-1)の化合物の生成、
【化８】
2005527604.tif 000034
【化９】
2005527604.tif 000035
b)塩基の存在下、生成された式(Vld-1)の化合物と式ハライドR7-So2の化合物を反応さ    
せることによる式(Vle-1)の化合物の生成、
【化１０】
2005527604.tif 000036
ここでR7は(C1-C6)アルキルあるいはフェニルであり、ここでフェニル基は1,2あるい
は3個の(C1-C6)アルキル、ヒドロキシあるいはハロゲン基で置換することができる、
c)生成された式（Vle-1）を熱することによる式（Vlf-1）の化合物の生成、
【化１１】
2005527604.tif 000037
d)生成された式（Vlf-1）の化合物を酸触媒及び塩酸ヒドロキシアミンと反応させるこ  
とによる式（Vlg-1）の化合物の生成、
【化１２】
2005527604.tif 000038
e)塩基存在下、水溶液による式（Vlg-1）の化合物の加水分解、
f)生成された化合物のアミン基の保護、そして
g)熱と酸触媒による生成された化合物の環化を含む]。
【請求項７】
式(V-1)の化合物を作る方法：
【化１３】
2005527604.tif 000039
[ここで上記式中、
Ｐは保護基であり；
Ｒ２はフェニル-(CH2)m-、ナフチル-(CH2)m-、(C3-C10)シクロアルキル-(CH2)m-、(C1-C6)アルキルまたは(C2-C9)ヘテロアリール-(CH2)m-であり、ここで、該フェニル-(CH2)m-、ナフチル-(CH2)m-、(C3-C10)シクロアルキル-(CH2)m-または(C2-C9)ヘテロアリール-(CH2)m-基の該フェニル、ナフチル、(C3-C10)シクロアルキルまたは(C2-C9)ヘテロアリール部分は各々水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、HO-(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-(C1-C6)アルキル、H(O=C)-、H(O=C)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(O=C)-、(C1-C6)アルキル(O=C)-(C1-C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2アミノ(C1-C6)アルキル、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-、H2N(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-HN(C=O)-(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-(C1-C6)アルキル、H(O=C)-NH-、(C1-C6)アルキル(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル(C=O)-[NH](C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C=O)-[N(C1-C6)アルキル](C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルHN-SO2-(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2 N-SO2-(C1-C6)アルキル、CF3SO3-、(C1-C6)アルキル-SO3-、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル及び(C2-C9)ヘテロアリールで構成するグループから独立して選ばれる１，２または３個の置換基で置換してもよく；mは0,1,2,3または4であり；
ここで該方法は酸触媒の存在下、式(Vlb-1)の化合物の加熱を含む]。
【化１４】
2005527604.tif 000040
【請求項８】
式(Vla-1)の化合物をシリル化剤と反応させ、更に生成された化合物を還元剤と反応させることによる式(Vlb-1)の化合物の生成を更に含む請求項７の方法。
【化１５】
2005527604.tif 000041
【請求項９】
式(Vl-1)の化合物をオゾンと反応させることによる式(Vla-1)の化合物の生成を更に含む請求項８の方法。
【化１６】
2005527604.tif 000042
【請求項１０】
式(Vl-1)の化合物を次亜塩素酸と反応させることによる式(Vla-1)の化合物の生成を更に含む請求項８の方法。
【化１７】
2005527604.tif 000043
【請求項１１】
式(Vl-1)の化合物を次亜塩素酸と反応させ、更に生成された化合物を触媒の存在下、水素と反応させることによる式(Vla-1)の化合物の生成を更に含む請求項８の方法。
【化１８】
2005527604.tif 000044
【請求項１２】
式(V-1)の化合物を作る方法：
【化１９】
2005527604.tif 000045
[ここで上記式中、
Ｐは保護基であり；
Ｒ２はフェニル-(CH2)m-、ナフチル-(CH2)m-、(C3-C10)シクロアルキル-(CH2)m-、(C1-C6)アルキルまたは(C2-C9)ヘテロアリール-(CH2)m-であり、ここで、該フェニル-(CH2)m-、ナフチル-(CH2)m-、(C3-C10)シクロアルキル-(CH2)m-または(C2-C9)ヘテロアリール-(CH2)m-基の該フェニル、ナフチル、(C3-C10)シクロアルキルまたは(C2-C9)ヘテロアリール部分は各々水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、HO-(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-(C1-C6)アルキル、H(O=C)-、H(O=C)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(O=C)-、(C1-C6)アルキル(O=C)-(C1-C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2アミノ(C1-C6)アルキル、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-、H2N(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-HN(C=O)-(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-(C1-C6)アルキル、H(O=C)-NH-、(C1-C6)アルキル(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル(C=O)-[NH](C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C=O)-[N(C1-C6)アルキル](C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルHN-SO2-(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2 N-SO2-(C1-C6)アルキル、CF3SO3-、(C1-C6)アルキル-SO3-、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル及び(C2-C9)ヘテロアリールで構成するグループから独立して選ばれる１，２または３個の置換基で置換してもよく；mは0,1,2,3または4であり；
ここで該方法は以下のステップ：
a)(Vl-1)の化合物をオゾンあるいは次亜塩素酸と反応させることによる式(Vla-1)の化
合物の生成、
【化２０】
2005527604.tif 000046
【化２１】
2005527604.tif 000047
b)生成された式(Vla-1)の化合物をシリル化剤と反応させ、更に生成された化合物を還
元剤で反応させることによる式(Vlb-1)の化合物の生成、そして
【化２２】
2005527604.tif 000048
c)酸触媒の存在下、生成された化合物(Vlb-1)の加熱を含む]。
【請求項１３】
触媒下、請求項１２ステップa)により生成された化合物と水素を反応させることを更に含む請求項１２の方法。
【請求項１４】
式(Vl-1)の化合物を作る方法：
【化２３】
2005527604.tif 000049
[ここで上記式中、
Ｐは保護基であり；
Ｒ２はフェニル-(CH2)m-、ナフチル-(CH2)m-、(C3-C10)シクロアルキル-(CH2)m-、(C1-C6)アルキルまたは(C2-C9)ヘテロアリール-(CH2)m-であり、ここで、該フェニル-(CH2)m-、ナフチル-(CH2)m-、(C3-C10)シクロアルキル-(CH2)m-または(C2-C9)ヘテロアリール-(CH2)m-基の該フェニル、ナフチル、(C3-C10)シクロアルキルまたは(C2-C9)ヘテロアリール部分は各々水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、HO-(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-(C1-C6)アルキル、H(O=C)-、H(O=C)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(O=C)-、(C1-C6)アルキル(O=C)-(C1-C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2アミノ(C1-C6)アルキル、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-、H2N(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-HN(C=O)-(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-(C1-C6)アルキル、H(O=C)-NH-、(C1-C6)アルキル(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル(C=O)-[NH](C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C=O)-[N(C1-C6)アルキル](C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルHN-SO2-(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2 N-SO2-(C1-C6)アルキル、CF3SO3-、(C1-C6)アルキル-SO3-、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル及び(C2-C9)ヘテロアリールで構成するグループから独立して選ばれる１，２または３個の置換基で置換してもよく；mは0,1,2,3または4であり；
ここで該方法は2-(2-ブロモ-エチル)-[1,3]ジオキサンをマグネシウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム及び式(Vll-1)の化合物を含む混合物に加えることによりインシトゥで生成されるグリニャール試薬と式(Vll-1)の化合物を反応させることを含む]。
【化２４】
2005527604.tif 000050
【請求項１５】
Ｒ２が3-フルオロベンジル及びPがt-ブトキシカルボニルである請求項１から１４のいずれかの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロフラン２オン誘導体、それらの中間体及び製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジヒドロキシヘキサン酸誘導体はＭＩＰ−１αの有効で選択的な阻害剤で、炎症性及び免疫調節細胞（好ましくは白血球とリンパ球）に発現するＣＣＲ１レセプターに結合する。ＣＣＲ１レセプターは時としてＣＣ−ＣＫＲ１レセプターとしても言及される。また、これらの化合物はＭＩＰ−１α（及びＣＣＲ１と相互作用することが示された関係するケモカイン（例えばランテス、ＭＣＰ−３））が誘導するＴＨＰ−１細胞やヒト白血球のマイグレーションも阻害する。これらの化合物は潜在的に自己免疫疾患（例えばリューマチ、Ｉ型糖尿病（劇症）、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛症、ブドウ膜炎及び血管炎）、急性及び慢性炎症性状態（例えば、変形性関節炎、成人呼吸促迫症候群、乳児の呼吸促迫症候群、虚血再潅流傷害、および糸球体ネフローゼ）、アレルギー性状態（例えば喘息、アトピー性皮膚炎）、炎症が伴う感染症（例えばウイルス性炎症（インフルエンザ及びウイルス性肝炎を含む）、ギラン・バレー）、組織移植拒絶（慢性及び急性）、臓器移植拒絶（慢性及び急性）、動脈硬化、再狭窄、HIV感染（コレセプター使用）及び、肉芽腫症（サルコイドーシス、ハンセン病、結核を含む）の治療及び予防に有用である。
【０００３】
ジヒドロキシヘキサン酸誘導体は同時係属中の米国特許出願第09/380,269号、1998年2月5日出願及び第09/403,218号、1999年１月18日出願；そして特許協力条約公開番号WO98/38167及びWO99/40061に記載されている、これらの出願は本発明の出願人に委譲され、これらの出願の全ては、参照することにより、全ての目的のために、この出願明細書の中にそっくりそのまま取り込まれる。
【発明の開示】
【０００４】
ここに具体的及び広範に記載されている通り、この発明は、一つの局面において、式(V-1)の化合物を作る方法に関する
【化１】
2005527604.tif 000003
[ここで上記式中、
Ｐは保護基であり；
Ｒ２はフェニル-(CH2)m-、ナフチル-(CH2)m-、(C3-C10)シクロアルキル-(CH2)m-、(C1-C6)アルキルまたは(C2-C9)ヘテロアリール-(CH2)m-であり、ここで、該フェニル-(CH2)m-、ナフチル-(CH2)m-、(C3-C10)シクロアルキル-(CH2)m-または(C2-C9)ヘテロアリール-(CH2)m-基の該フェニル、ナフチル、(C3-C10)シクロアルキルまたは(C2-C9)ヘテロアリール部分は各々水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、HO-(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-(C1-C6)アルキル、H(O=C)-、H(O=C)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(O=C)-、(C1-C6)アルキル(O=C)-(C1-C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2アミノ(C1-C6)アルキル、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-、H2N(C=O)-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-HN(C=O)-(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-(C1-C6)アルキル、H(O=C)-NH-、(C1-C6)アルキル(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル(C=O)-[NH](C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C=O)-[N(C1-C6)アルキル](C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルHN-SO2-(C1-C6)アルキル、[(C1-C6)アルキル]2 N-SO2-(C1-C6)アルキル、CF3SO3-、(C1-C6)アルキル-SO3-、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル及び(C2-C9)ヘテロアリールで構成するグループから独立して選ばれる１，２または３個の置換基で置換してもよく；mは0,1,2,3または4であり；
ここで該方法は以下のステップ：
a)塩基存在下、水溶液による式(Vlg-1)の化合物の加水分解、
【化２】
2005527604.tif 000004
b)それにより生成された化合物のアミン基の保護、
c)それにより生成された化合物の熱と酸触媒による環化を含む]。
ここに記載した方法と化合物において、特に注意がない限り、変数は同じ物を定義する。
一つの好ましい態様において、これらの方法は更に式(Vlf-1)の化合物を塩酸ヒドロキシアミン及び酸触媒と反応させることによる式(Vlg-1)の化合物の生成を含む。
【化３】
2005527604.tif 000005
更に一つの好ましい態様は式(Vle-1)の化合物を加熱することによる式(Vlf-1)の化合物の生成を更に含む方法をも含有する。ここでR7は(C1-C6)アルキルまたはフェニルであり、ここでフェニル基は1,2または3個の(C1-C6)アルキル、ヒドロキシまたはハロゲン基で置換することができる。
【化４】
2005527604.tif 000006
もう一つの好ましい態様において、この方法は塩基の存在下、式(Vld-1)の化合物と式ハライドR7-So2の化合物の反応させることによる式(Vle-1)の化合物の生成を含む。
【化５】
2005527604.tif 000007
別の好ましい態様において、この方法は塩基の存在下、還元剤で式(Vl-1)の化合物を還元することによる式(Vld-1)の化合物の生成を含む。
【化６】
2005527604.tif 000008
【０００５】
二つ目の局面において、本発明は式(V-1)の化合物を作る方法に関し、ここでその方法は式(Vlb-1)の化合物を酸触媒の存在下において熱することを含む。
【化７】
2005527604.tif 000009
一つの好ましい態様において、その方法は式(Vla-1)の化合物とシリル化剤を反応させ、更に生成された化合物を還元剤で反応させることによる式(Vlb-1)の化合物の生成を含む。
【化８】
2005527604.tif 000010
もう一つの好ましい態様において、その方法は式(Vl-1)の化合物とオゾンまたは次亜塩素酸を反応させることによる式(Vla-1)の化合物の生成を更に含む。
【化９】
2005527604.tif 000011
別の好ましい態様において、その方法は式(Vl-1)の化合物と次亜塩素酸を反応させ、生成された化合物を触媒の存在下、水素と反応させることによる式(Vla-1)の化合物の生成を更に含む。
【化１０】
2005527604.tif 000012
【０００６】
三つ目の局面として、本発明は式(Vl-1)の化合物を作る方法に関し、ここでその方法は式(Vll-1)の化合物を、2-(2-ブロモ-エチル)-[1,3]ジオキサンをマグネシウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム及び式(Vll-1)の化合物を含む混合物に加えることによりインシトゥで生成されるグリニャール試薬と反応させることを含む。
【化１１】
2005527604.tif 000013
もう一つの好ましい態様において、その方法は塩酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミンと式(Vlll-1)の化合物をカップリングさせることによる式(Vll-1)の化合物の生成を更に含む。
【化１２】
2005527604.tif 000014
【０００７】
上記の方法の様々な好ましい態様において、酸触媒はp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、または硫酸を含む；還元剤はトリイソプロポキシドアルミニウム及びイソプロパノールまたはN-セレクトライドを含む；および/またはシリル化剤は1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザンを含む。
そして、付加的な見地として、本発明は式(Vlg-1)、(Vlf-1)、(Vle-1)、(Vld-1)、(Vlb-1)、(Vla-1)、(Vl-1)及び(Vll-1)の化合物を含むここに記載された化合物に関連する。
本発明の前記局面の方法及び化合物のいくつかの好ましい態様において、Pはカルボベンジルオキシ、t-ブトキシカルボニルまたは9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル、好ましくはt-ブトキシカルボニルである。
本発明の前記局面の方法及び化合物のいくつかの好ましい態様において、R2は3-フロオロベンジルである。
今後記載の一般的記載及び次の詳細な記載は具体例または説明のみのためであり、特許請求の範囲の発明はこれにより制限されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は以下の詳細な記載における、その発明の具体的態様及びそこに含まれる例を参照することにより、より容易に理解することができる。
本化合物及び方法が記載され公開される前は、この発明は当然多様である作製方法の特定の合成方法に制限されない。また、ここで使用される用語は特定の態様のみを記載することを目的とし、それにより制限することを意図としない。
以下の明細書及び請求項において、以下の用語は次の意味を持つものとして定義し、参照される。
特に指示のない限り、ここで言及されるアルキル基及びアルケニル基、並びにここで言及される他の基（例えばアルコキシ）の一部を構成するアルキルは直鎖または分枝鎖であってもよく、また環でも良い（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）、または環部分を含む直鎖または分枝鎖でも良い。このようなアルキル基及びアルコキシ基は１，２または３個のハロゲン及び/または水酸基、好ましくはフッ素原子で置換することができる。
特に指示のない限り、“ハロゲン”及び“ハロゲン化”はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包む。
【０００９】
ここで使用されるとき“(C3-C10)シクロアルキル”は例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエン、シクロヘプチル、シウロヘプテニル、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ノルボルナニル等である０から２の不飽和を含むシクロアルキル基のことを言う。
ここで使用されるとき“(C2-C9)シクロアルキル”はピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、1,3-オキサゾリジン-3イル、イソチアゾリジニル、1,3-チアゾリジン-3-イル、1,2-ピラゾリジン-2-イル、1,3-ピラゾリジン-1-イル、ピペリジニル、チモルフォリニル、1,2-テトラヒドロチアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロジアジン-3-イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2-テトラヒドロジアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロチアジン-1-イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニル等のことを言う。当該分野の通常の知識を有する者は該(C2-C9)ヘテロシクロアルキル環の結合は炭素またはsp3混成窒素へテロ原子を介することを理解する。
ここで使用されるとき“(C2-C9)ヘテロアリール”はフリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,5-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキオサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニル等である。当該分野の通常の知識を有する者は該(C2-C9)ヘテロシクロアルキル環は炭素またはsp3混成窒素へテロ原子を介することを理解する。
ここで使用されるときアリールはフェニルまたはナフチルのことを言う。
“保護アミン”と“保護アミノ”は水素原子の一つが保護基（Ｐ）で置換されているアミンのことを言う。好適な保護基であればどんなものでもアミンの保護に使用することができる。適した保護基としてはカルボベンジルオキシ、t-ブトキシカルボニル(BOC)または9-フルオレニル−メチレニオキシカルボニルを含む。
【００１０】
“薬学的に許容される”によって、生物学的であろうとなかろうと望ましくないものではない材料を意味し、すなわち材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こさない、または医薬組成物に含まれる他の成分と有害な方法で相互作用を引き起こさない、選択された化合物とともに個体に投与することができる。
“対象”は個体を意味する。好ましくは、対象は脊椎動物のような哺乳類、より好ましくは人間を意味する。このため“対象”は飼いならされた動物、家畜及び実験動物も包含する。  一般的に、“有効量”または“有効な投与量”は望ましい結果、または結果（その病状の治療または予防）を得るために必要な量を意味する。当該分野の通常の知識を有する者はその有効性すなわち”有効量“はこの発明において使用される多様な化合物に対して変動することを認識する。当該分野の通常の知識を有する者は容易にその化合物の有効性を評価することができる。
特に注意のない限り、ここで記載されそして求められた多くの値はおおよその値である。値がぶれるのは装置の目盛り、装置の誤差、材料の純度その他の要因によるかもしれない。加えて、同じ結果を得ていても、値がぶれる可能性もある。
本発明の化合物及びプロセスはジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造に有効である。本発明はスキーム１に示された式（V-1）の化合物を作製する方法を含む。
【化１３】
2005527604.tif 000015
【００１１】
スキーム１ステップ１において、式（VI-1）の化合物を還元剤で還元して式（Vld-1）の化合物を生成する。一つの態様において、還元剤はアルミニウムトリイソプロポキシド及びイソプロパノールである。好ましくは、温度は室温以上、より好ましくは約60℃と約82℃の間に維持する。生成物アルコールは混合物を室温まで冷却し、より多くのイソプロパノールで希釈し、結晶体を集めること、またはその反応を室温まで冷却し、１NのHClと水を加え、結晶体を集めることのいずれによっても単離できる。
【００１２】
スキーム１ステップ2は式（Vle-1）化合物の生成のために式ハライドR7-So2の化合物と式（Vld-1）の化合物の塩基存在下での反応も含む。どんなアミン塩基も適当であり、それらはピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、及びジイソプロピルエチルアミンを含む。一つの態様において、ハライドR7-So2はp-トルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルフォニルクロリドである。別の態様においては、ヒドロキシジオキサン（Vld-1）からジオキサンオキサゾリジノン（Vle-1）への変換はヒドロキシジオキサン（Vld-1）をテトラヒドロフラン溶液中メタンスルフォニルクロライド及びトリエチルアミンで処理し、その混合物を加熱し、生成したメシレートを環化することによりオキサゾリジノンを生成する。
【００１３】
スキーム１ステップ3において、式（Vlf-1）の化合物は式（Vle-1）の化合物を加熱することにより生成される。その反応は化合物Vle-1をピリジンやN-メチルイミダゾールのような溶媒に溶かし、その混合物を室温より高い温度、好ましくは約50℃と約100℃の間、好ましくは80℃で数時間加熱することにより行われる。オキサゾリジノン（Vlf-1）は酢酸エチルのような有機溶媒中に抽出し、酸性水溶液での抽出によりアミン溶媒を除くことにより回収される。
【００１４】
スキーム１ステップ4は式（Vlg-1）の化合物を生成するためのヒドロキシルアミンヒドロクロライド、酸触媒、及び式（Vlf-1）の反応を記載している。一つの態様において、酸触媒はp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または硫酸である。その反応はエタノールのような溶媒中で生じる。一つの態様において、その反応は8時間から24時間還流下メタノール中トシル酸を用いて生じる。結果物であるニトリルオキサゾリジノンは少量の対応のエチルエステルを含む。続くステップで求めるラクトンに変換されるので、このエチルエステルは除かない。
【００１５】
スキーム１のステップ5はa)塩基存在下、水溶液で式（Vlg-1）の化合物を加水分解することb)生成された化合物のアミン基を保護することc)加熱及び酸触媒で生成された化合物の環化を含む。一つの態様において、化合物Vlg-1は水酸化ナトリウムで加水分解される。pHは約10に調整され、テトラヒドロフラン及びBOCジカーボネートを加える。これにより保護されたヒドロキシ酸を得る、続いて10％酢酸とトルエン中で加熱することにより保護されたアミンラクトン(V-1)を得る。
【００１６】
式(V-1)の化合物はまたスキーム２に従って製造されうる。
【化１４】
2005527604.tif 000016
【００１７】
スキーム２のステップ１において、式(Vla-1)の化合物を生成するために、式(Vl-1)の化合物はオゾンと反応する。化合物Vl-1をエチルアセテートのような溶媒中で室温より低い温度、好ましくは約-15℃で出発物質であるジオキサンケトンが実質的に反応するまで、スパージング法によりオゾンを入れる。過剰なオゾンは溶液中に窒素をバブリングで通すことにより除かれる。結果物である粗ケトンエステル混合物はヒドロペルオキシドを除くために重亜硫酸塩水溶液で処理した後単離される。
【００１８】
別の方法として、スキーム２のステップ１で、式(Vla-1)の化合物は次亜塩素酸と式(Vl-1)の化合物の反応により生成される。このような酸化反応は典型的には化合物Vla-1に加えて、副生成物として化合物Vla-1の塩化生成物を生成する。この酸化反応は酢酸及び/またはアセトンのような溶媒中に化合物Vl-1を混ぜ、続いて混合物を低温下、好ましくは約0℃以下に維持しながら次亜塩素酸を加えることにより進行する。
【００１９】
副生成物である化合物Vla-1の塩化生成物を式V-1の化合物に変換するための方法として、次亜塩素酸酸化反応により生成された化合物を、触媒の存在下、水素と反応させることにより水素化することもできる。水素化は次亜塩素酸酸化反応からの生成物をテトラヒドラフラン及び水の溶媒中に移し、続いてパラジウムカーボン触媒を加える。得られた混合物は常圧及び常温より上の条件で水素と反応させる。一つの態様において、その反応が終了するまで圧力は約80パウンド/平方インチで温度は約60℃と約70℃の間に維持する。
【００２０】
スキーム２のステップ２において、式(Vlb-1)の化合物はシリル化剤及び式(Vla-1)の化合物を反応し、続いて還元剤で生成された化合物と反応させることにより生成される。一つの態様において、還元剤はN-セレクトライドである。別の態様において、シリル化剤は1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザンである。還元反応は約0℃より低い温度、好ましくは-20℃より低い温度、より好ましくは-50℃より低い温度で起きる。加えて還元剤は少し過剰にする。
【００２１】
スキーム2のステップ3において、式(V-1)の化合物は酢酸のような酸触媒の存在下で式(Vlb-1)の化合物を加熱することにより生成する。一つの態様において、混合溶媒、例えばトルエン及び10%酢酸中に、8時間から16時間溶媒還流温度において化合物Vlb-1を導入することにより環化反応が起きる。これにより、求めるラクトンを後処理により結晶固体として得る。
【００２２】
式(Vl-1)の化合物を作る一つの方法は、式(Vll-1)の化合物を、2-(2-ブロモ-エチル)-[1,3]ジオキサンをマグネシウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム及び式(Vll-1)の化合物を含む混合物に加えることによりインシトゥで生成されるグリニャール試薬と反応させることによる。一つの態様において、ハロゲン化アルキルマグネシウムはメチルマグネシウムクロライド及び／またはメチルマグネシウムブロマイドを溶媒中に含む。その反応によりできる発熱は臭化物の加える割合によって制御できる。
【化１５】
2005527604.tif 000017
【００２３】
式(Vll-1)の化合物は塩酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミンと式(Vlll-1)の化合物をカップリングさせることにより生成される。
【化１６】
2005527604.tif 000018
【００２４】
このカップリング反応は混合無水操作によって行ってもよい。一つの混合無水操作において、化合物Vlll-1は塩化メチレンと合わせ、N-メチルモルホリンが加えられ、続いてクロロギ酸イソブチルが加えられる。別の混合物において、塩酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミンのスラリーをN-メチルモルフォリンで処理する。これらの二つの混合物を一つにし、その後クエン酸水溶液で反応を止める。この操作は好ましくは20℃より低い温度で、より好ましくは0℃より低い温度で行う。
【００２５】
特に指示のない限り、上記反応の圧力は重要でない。一般的に、反応は約1から3気圧、好ましくは周囲圧力（約1気圧）で行う。
【００２６】
式(Vlg-1) と式(Vlf-1)の化合物は種々の無機物及び有機物と広範の種類の異なる塩を生成することができる。
【００２７】
本発明の塩基化合物の酸付加塩は水性溶媒中または、メタノールやエタノールのような適当な有機溶媒で、実質的に等量の選ばれた鉱産または有機酸と塩基化合物を処理することにより容易に調製される。溶媒の注意深い蒸発による乾燥により、求める固体塩は得られる。
【００２８】
この発明の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩を生成するものである。すなわち、薬学的に許容されるアニオンを含む塩であり、例えば、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカレート塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、パモエイト[すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトネート)]塩である。
【００２９】
式(Vlg-1)と式(Vlf-1)の化合物は多様な薬学的に許容されるカチオンと塩基性塩を生成する。このような塩の例はアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、そして特にナトリウムとカルシウム塩を含む。これらの塩は全て従来技術により調製される。この発明の薬学的に許容される塩基塩を調製するために試薬として使用される化学塩基は、式la-1の化合物と非毒性の塩基塩を生成するものである。これらの非毒性塩基塩はナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等薬学的に許容されるカチオン由来の物を含む。これらの塩は求める薬学的に許容されるカチオンを含む水溶液で対応する酸化合物を処理し、得られた溶液を蒸発により、好ましくは減圧下で乾燥させることにより容易に調製することができる。代替的には、それらは酸性化合物と求めるアルカリ金属アルコキシドと低級アルカノン溶液を混合し、その後得られた溶液を上記と同じ方法で蒸発乾燥させることにより調製される。どちらの場合も、試薬の化学量論的量は、好ましくは反応の完了及び収率を最大にするように決める。
【００３０】
本発明の化合物は式la-1のジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造において重要である。
【化１７】
2005527604.tif 000019
【００３１】
式la-1の混合物とその薬学的に許容される塩（この後、総称して“活性化合物”とする）はCCR1レセプターの有効なアンタゴニストである。活性化合物は自己免疫疾患（例えばリューマチ、Ｉ型糖尿病（劇症）、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛症、ブドウ膜炎及び血管炎）、急性及び慢性炎症性状態（例えば、変形性関節炎、成人呼吸促迫症候群、乳児の呼吸促迫症候群、虚血再潅流傷害、糸球体ネフローゼ）、アレルギー性状態（例えば喘息、アトピー性皮膚炎）、炎症が伴う感染症（例えばウイルス性炎症（インフルエンザ及びウイルス性肝炎を含む）、ギラン・バレー）、組織移植拒絶、動脈硬化、再狭窄、HIV感染（コレセプター使用）及び、肉芽腫症（サルコイドーシス、ハンセン病、結核を含む）の治療及び予防に有用である。
【００３２】
式la-1の化合物の活性は当該分野の通常の知識を有する者に知られた方法に従って調べることができる。CCR1誘導マイグレーションを決める認識されている方法の例はColigan,J.E.,Kruisbeek,A.M.,Margulies,D.H.,Shevach,E.M.,Strober,W編者Current Protocols In Immunology
6.12.1-6.12.3.(John Wiley and Sons, NY, 1991)に見出される。マイグレーションを阻害する化合物の活性を決める方法の一つの具体的な例は詳細に下記に記載する。
【００３３】
化学走性アッセイ
様々なケモカインのマイグレーションを阻害する化合物の能力は5マイクロンのポリカーボネイトフィルターが付いた標準48穴または96穴Boyden  Chamberを用いて評価できる。全ての試薬と細胞は1mg/ml牛血清アルブミン入り標準PRMI（BioWhitikker  Inc.）組織培養培地で準備できる。簡略には、MIP-1α(Peprotech,Inc.,P.O.Box275,  Rocky  Hill  NJ)または他のテストするアゴニストをBoyden  Chamberの下のチャンバーに配置する。その後、ポリカーボネートフィルターを当て、上のチャンバーで固定する。選んだアゴニストの量はこのシステムでマイグレーションの最大量を与えるように決める（例えばMIP-1αに対しては1nMが適当である）。
【００３４】
THP-1細胞（ATCC  TIB-202）、標準的な方法によって単離される、初代ヒト単球またはリンパ球をテストする様々な濃度の化合物とともに3つ組で上のチャンバーに入れる。化合物の希釈は標準的な血清学的な方法により調製され、チャンバーに入れる前に細胞と混合する。
【００３５】
37℃で適当な時間（例えばTHP-1細胞は3.5時間、初代単球は90分）インキュベーションした後、チャンバーを外し、上のチャンバーの細胞を吸引し、フィルターの上部をふき取り、マイグレーションした細胞の数は次の方法に従い決めることができる。
【００３６】
THP-1細胞の場合、チャンバー（Neuroprobeで製造している96穴バラエティー）を遠心し細胞を下のチャンバーに押しつける。細胞の数は二酢酸フルオロセイン染色の色の変化によって標準カーブに対して測ることができる。
【００３７】
初代ヒト単球の場合またはリンパ球の場合、フィルターはDif  Quick  dye(American  Scientific  Products)で染色される。マイグレーションした細胞の数は顕微鏡観察により決めることができる。
【００３８】
化合物の存在下でマイグレーションした細胞の数をコントロール（化合物を入れていない）穴でマイグレーションした細胞の数により割る。この値はその化合物の阻害％であり、用いた化合物の濃度に対して阻害％をグラフ上に標準的な方法でプロットすることができる。その後50%阻害する点をテストした全ての濃度に適したラインを用いて決めることができる。アッセイが妥当であるためには、全ての点を通るラインが90%以上の相関係数（Rスクエア）でなければならない。
【００３９】
化学走性アッセイにおいて式la-1の化合物は25μM以下のIC50値であった。
本発明の組成物は一つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体を用いて常法に従い製剤化できる。そのため本発明の活性化合物は経口、バッカル、鼻内、非経口（例えば静脈、筋肉中、皮下）または直腸投与、または吸入法若しくは通気法による投与に適した形に製剤化できる。また本発明の活性化合物は徐放性用に製剤化することができる。ジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製剤は同時係属中の米国特許出願第60/300,255号、第60/300,261号、第60/300,256号、第60/300,260号に例示されており、全て2001年6月22日に出願されている、そしてそれらの全ては全ての目的のためにそっくりそのままこの出願に援用する。
【００４０】
経口投与としては、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセルにすることができ、ここで調製は、例えば結合剤（例、プレゼラチンメイズスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤（例、ラクトース、マイクロクリスタリンセルロース、リン酸カルシウム）、潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）、膨化剤（ポテトスターチ、ナトリウムスターチグリコレート）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等の薬学的に許容できる添加剤を用いて、常法に従って調製される。錠剤はその分野でよく知られた方法でコーティングすることができる。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップ若しくは懸濁剤、または使用前に水と他の適当なビヒクルで構成される乾燥した薬剤として製剤化できる。このような液体製剤は薬学的に許容される、添加剤、例えば懸濁化剤（例、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、水添食用油）、乳化剤（例、レシチン、アカシア）、非水性ビヒクル（例、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール）、防腐剤（例、メチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエイト、ソルビン酸）用いて常法で調製できる。
【００４１】
バッカル投与として、組成物は錠剤または常法で製剤化された舐剤にすることができる。
【００４２】
本発明の活性化合物は通常のカテーテル挿入も含めた注射、点滴によって非経口投与することができる。注射に適する製剤は投与量単位の製剤、例えば防腐剤を付加したアンプルまたはマルチドーズ容器にすることができる。組成物は油性または水性ビヒクル中で懸濁剤、溶液、エマルジョンのような剤形にすることができ、及び懸濁化、安定化そして/または分散化剤のような製剤用の剤を含有することができる。または本発明の活性有効成分は使用前に、適切なビヒクル、例えば無菌で発熱物質を含まない水で再構成される粉末にすることができる。
【００４３】
本発明の活性化合物は直腸投与のための製剤、例えばココアバターや他のグリセリドのような坐薬の通常基になる物を含む坐薬、浣腸にすることができる。
【００４４】
鼻内投与または吸入による投与のために、本発明の活性化合物は患者による圧縮若しくはポンプでポンプスプレイ容器から出される溶液または懸濁液、または圧縮容器または噴霧器から適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、他の適当なガスを用いて出されるエアロゾルに製剤化し投与することができる。圧縮エアロゾルの場合、単位投与量は、測った量を輸送するバルブを使用することにより決めることができる。圧縮容器または噴霧器は活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入または空気吸入器で使用するためのカプセルまたはカートリッジ（例えばゼラチンからできる）は本発明の化合物とラクトースやスターチのような粉末体の粉末混合物を含めて製剤化できる。
【００４５】
先に記載の疾患（例えばリューマチ）の症状を治療するために平均的成人へ経口、非経口、バッカル投与する本発明の活性化合物の提案する投与量は一投与当たり活性有効成分の0.1から1000mgであり、例えば1日1回から4回投与することができる。
【００４６】
先に記載の疾患（例えばリューマチ）の症状を治療するために平均的成人のためのエアロゾル製剤は、本発明の化合物を20μgから1000μg含むようにエアロゾルの計量した投与量または“ひと吹き”を調製することが好ましい。エアロゾルでの一日当たりの全投与量は0.1mgから1000mgである。投与は1日数回にすることができ、例えば2,3,4または8回、例示であるが各回1,2または3投与量にすることができる。
【００４７】
本名発明の薬剤は当該分野の通常の知識を有する人に良く知られた方法に従い、薬物輸送を維持するように製剤化することができる。これらの製剤化の例は米国特許第3,538,214号、第4,060,598号、第4,173,626号、第3,119,742号、第3,492,397号に公開されている。
【００４８】
本発明の化合物は他の薬剤との併用療法にも用いることができる。他の薬剤としてはサイクロスポリンA及びFK-506、セルセプト（商標）、ラパマイシン、リューフロンアミドのような免疫抑制薬、または他の以前から使用されている抗炎症薬（例、シクロオキシゲナーゼ/リポオキシゲナーゼ阻害剤）、例えばテニダップ、アスピリン、アセトアミノフェン、ナプロキセン及びピロクシカム、プレドニドンを含むステロイド、アザチオプリンならびにOKT-3、抗IL-2モノクローナル抗体（例、TAC）のような生物製剤がある。
【実施例】
【００４９】
次の実施例は、ここに請求された化合物、組成物及び方法がどのように作られ、評価されるという全ての開示及び記載を当該分野の通常の知識を有する者に提供するために示す。これは純粋に発明の具体例を意図とし、発明者が発明と考える範囲を制限することを意図するものではない。特に指示のない限り、パーセントは組成物の全量と成分の重さによるパーセントである、温度は℃または取り巻く温度、圧力は大気圧かそれに近いものである。市販試薬はさらなる精製なしに使用した。
次の略語が本明細書中で使用される。
AA  アミノ酸
AcOH  酢酸
Boc  t-ブトキシカルボニル
CDCl３  ジュウテリオトリクロロメタン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc  酢酸エチル
HCl  塩酸
HMDS  ヘキサメチルジシラザン
IPE  イソプロピルエーテル
MeOH  メタノール
THF  テトラヒドロフラン
g  グラム
L  リットル
M  モル
ml  ミリリットル
mmol  ミリモル
MHz  メガヘルツ
N  ノーマル
psi  平方インチ当たりのポンド
h  時間
min  分
sec  秒
mp  融点
RT  室温
Vacuo  バキュームで
これらは概略的におよそである。注意）
HPLC  高圧液体クロマトグラフィー
LCMS  液体クロマトマススペクトル
NMR  核磁気共鳴
TLC  薄層クロマトグラフィー
注意）ここで使われる全ての数字はおよその値である、しかし数字（例えば量、温度等）の正確さを確保するために努力を行った；しかしながら、いくつかの間違いや逸脱は釈明されうる。
（実施例１）
【００５０】
N’-メトキシ-N’-メチル(S)-N-BOC-(3-フルオロフェニル)アラニンアミド(Vll-3)：
窒素ガス下、機械による攪拌をしながら、滴下漏斗、低温温度計を付した1L  4N-フラスコでBOC-3-フルオロフェニルアラニン(Vlll-3)(56.6g、0.2モル)と塩化メチレンを混合した。溶液となるまで攪拌し、N-メチルモルホリン(23.05ml、0.21モル)を18℃から24℃の若干の発熱を伴いながら加えた。その溶液は-25℃まで冷却し、-25℃から-20℃に温度を保ちながら、2から3分以上かけてクロロギ酸イソブチル(25.27ml、0.195モル)を加えた。その反応混合物を-20℃から-10℃で1時間攪拌し、沈殿物を生成した。別のフラスコにおいて、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸(21.45g、0.22モル)のスラリーを室温でN-メチルモルホリン(24.15ml、0.22モル)で処理した。塩酸N-メチルモルフォリンの生成の間、その反応はスラリーだった。1時間後、温度を5℃まで上げて、ヒドロキルアミンの懸濁液を30分以上かけてその混合した無水物へ加えた。その混合物は室温で週末の間攪拌した。
【００５１】
その反応を水(200ml)中のクエン酸(50g)の溶液で止めた。有機層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。その有機物は硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルターを通し、油状物質となるまで蒸発させた。残った溶媒を除くために高圧のポンプでひいた。粗収率は61.7g、97重量％、HPLC精製アッセイで90-92%だった。NMRはN,O-ジメチルヒドロキシルアミンsec-ブチルカルバメイトと考えられる不純物の存在を示した。これは精製しなくても次のステップでの使用に適当であった。HPLC:97.33%求めるアミド;1.57%エナンシオマー。（開始BOC-AAは1.7%エナンシオマー。[α]D:21.8(c=1.0、塩化メチレン)。
【表１】
2005527604.tif 000020
（実施例２）
【００５２】
[4-[1,3]ジオキサン-2-イル-(1S)-(3-フルオロ-ベンジル)-2-オキソ-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(Vl-3)：
N’-メトキシ-N’-メチル(S)-N-BOC-(3-フルオロフェニル)アラニンアミド(Vll-3)(61.4g,0.188モル)を窒素下、1Lフラスコでテトラヒドロフラン(300ml)で溶解した。マグネシウムターニング(6.76g、0.282モル)を加え、混合物を-10℃まで冷却した。メチルマグネシウムクロライド(62.6ml,3M in THF,0.188モル)を-5℃以下の温度で25分以上かけて液滴で加えた。その反応はガス(メタン)の発生が止まるまで約10分間攪拌した。温度は0℃だった。その反応を13℃まで暖め、2分以上かけて2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサン(25ml,0.18モル)を加えた。グリニャール反応はすぐに開始し、28℃以下に外部を冷やすことにより、内部の温度を穏やかになるように制御した（より大きな量においては臭化物を加えることにより内部の温度を部分的に制御することができる）。反応は室温で一晩攪拌した。
アリコットの反応を止めた後、NMR分析は重要な開始物であるウエインレブアミドの生成を示した。マグネシウムターニング(5g, 0.2モル)を加え、続いて2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサン(13.84ml,0.1モル)を加えた。温度は28℃になるように再度制御した。1時間後、アリコットは少量のウエインレブアミドを示した。最終投与の臭化物(6.5ml,0.05モル)を加えた。臭化物の全量は0.285モルまたは0.175当量だった。反応は完全に完了させるために一晩攪拌した。開始材料であるウエインレブを完全に消費するには2当量の臭化物とマグネシウムが必要である。
その反応を水(1L)中塩化アンモニウム(165g)の溶液で止めて、酢酸エチル(400ml)を加えた。層は10分間攪拌し分離した。水層を酢酸エチル(400ml)で抽出した。合わせた有機層は水（2回400ml）及び食塩水で洗った。溶液は硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させてろう質の黄色い固体となった。その固体をIPE(150ml)で30分間攪拌し、その後ヘキサン(200ml)を加え、スラリーを2時間攪拌した。固体を回収し、ヘキサン(2回、100ml)で洗浄した。乾燥後、固体は49.66g、開始材料がウエインレブに基づく収率76%、BOC-アミノ酸に基づく収率65%だった。融点107-108.5℃。[α]D:-36.8(c=1.0、メタノール)。HPLC:99.817%生産物；0.0293%エナンシオマー；0.15%ウエインレブアミド。
【表２】
2005527604.tif 000021
（実施例３）
【００５３】
[4-[1,3]ジオキサン-2-イル-(1S)-(3-フルオロ-ベンジル)-(2R)-ヒドロキシ-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(Vld-3)：
[4-[1,3]ジオキサン-2-イル-(1S)-(3-フルオロ-ベンジル)-2-オキソ-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(Vl-3)(7.5g, 19.7mmol)とアルミニウムトリイソプロポキシド(4.4g, 21.6mmol)をイソプロパノール(60ml)に加え、その混合物を0.5時間還流で加熱した。反応はアイスウォターバスで室温まで冷却した。この時点で、二つの異なる操作が可能だった。
A)反応物は最初1N  HCl(120ml)で溶解し、その後400mlになるまで水を加えた。1時間攪拌後固体を回収し、水で洗浄後乾燥させた。これにより求めるアルコール6.63g,88%の収率で得た。生成物はかすかに色がついているが、次の反応には適していた。
B)冷やした混合物をイソプロパノール(60ml)で希釈し、1時間攪拌した。固体を回収し、イソプロパノール(3回,15ml)、ヘキサンで洗浄、風乾させた。収率は5.8g、77%、不純物が残る白い固体だった。融点180.5-181.5℃。[α]D:-16.1(c=1.0、CH2Cl2)。
【表３】
2005527604.tif 000022
(実施例４)
【００５４】
メタンスルホン酸(2S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(2-[1,3]ジオキサン-2-イル-エチル-(3R)-(3-フルオロ-フェニル)-プロピルエステル(Vle-3)：
[4-[1,3]ジオキサン-2-イル-(1S)-(3-フルオロ-ベンジル)-2-オキソ-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(Vl-3)(30g, 78.3mmol)を窒素下、ピリジン(100ml)へ加えた。メタンスルフォニルクロリド(6.67ml,86mmol)を20から27℃の穏やかな発熱を伴いながら35分以上かけて液滴により加えた。反応混合物を2.5時間攪拌した。この時点で薄層クロマトグラフィーにより反応は完了していることが示された。反応はアイスウオーターバスで15℃まで冷却し、初めにわずかに発熱を伴いながら水(250ml)をゆっくり加えた。得られたスラリーは15℃で20分間攪拌し、固体を回収し、水で洗浄した。固体を自然乾燥し、その後イソプロピルエーテル(275ml)で5時間攪拌した。生成物をろ過し、IPEで洗浄し、乾燥させた。収率は34g,94%。融点121-22℃。[α]D:-4.2(c=1.0、MeOH)。
【表４】
2005527604.tif 000023
（実施例５）
【００５５】
5S-(2-[1,3]ジオキサン-2-イル-エチル)-(4S)-(3-フルオロ-ベンジル)-オキサゾリジン-2-オン(Vlf-2)：
メタンスルホン酸(2S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(2-[1,3]ジオキサン-2-イル-エチル-(3R)-(3-フルオロ-フェニル)-プロピルエステル(Vle-3)(29g,62.0mmol)を窒素下、乾燥ピリジン(50ml)で溶解し、その混合物をオイルバスで80℃まで加熱した。2時間後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルと水を加えた。層が分離し、水層は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層は3N  HCl(2回,300ml)、水、食塩水で洗浄した。溶液は硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液をろ過し、バキュームで蒸発させ、求める生成物を収量20.1gの油状物質として定量的に得た。これは次のステップに適していた。[α]D:-47.7(c=1.0、MeOH)。
【表５】
2005527604.tif 000024
（実施例6）
【００５６】
3-[(4S)-(3-フルオロ-ベンジル)-2-オキソ-オキサゾリジン-(5S)-イル]-プロピオニトリル(Vlg-2)：
5S-(2-[1,3]ジオキサン-2-イル-エチル)-(4S)-(3-フルオロ-ベンジル)-オキサゾリジン-2-オン(Vlf-2)(19.2g,62.13mmol)を塩酸ヒドロキシルアミン(5.61g,80.77mmol)、p-トルエンスルホン酸(“トシル酸)(1.18g,6.43mmol)とエタノール(200ml)中で混合し、一晩還流で加熱した。その反応物をバキュームで濃縮し、得られた油状物質は酢酸エチル層と水層の間で分配された。その層を分離し、有機物は水と食塩水で洗浄しバキュームで油状物質に濃縮した。その油状物質をIPE(80ml)で2時間攪拌し、その間に固体が生成された。懸濁物を同容量のヘキサンで希釈した。固体をろ過で回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。求めたニトリルの収率は13.0g、90%。融点68.5-70℃。[α]D:-67.3(c=1.0、MeOH)。
【表６】
2005527604.tif 000025
（実施例７）
【００５７】
[(2S)-(3-フルオロ-フェニル)-(1S)-(5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(V-3)：
3-[(4S)-(3-フルオロ-ベンジル)-2-オキソ-オキサゾリジン-(5S)-イル]-プロピオニトリル(Vlg-2)(10.7g,43.15mmol)を水酸化ナトリウム(6.9g,172mmol)とともに50%エタノール水溶液(100ml)に溶解し、還流で一晩加熱した。反応物は室温まで冷却した。溶液はバキュームで濃縮し、水を加え、再度エタノールを除くために濃縮した。最終物の油状物質は75mlの水で希釈した。水溶液はアイスバスで冷却し、pHが10になるように濃縮HClを加えた。テトラヒドロフラン(50ml)をその反応液に加え、t-ブトキシカルボニルジカルボネート(12.22g,56mmol)を加えた。pHを見ながら、pHを9以上に保つために水酸化ナトリウムのペレットを加えた。一晩攪拌した後、そのTHFをバキュームで蒸発し、その水溶液を2回酢酸エチル(10ml)で抽出した。これにより過剰のBOCジカルボネートを含んでいることがわかった。水層を酢酸(10ml)で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。一つにした酢酸エチル層を蒸発させ、その残渣をトルエン(125ml)、酢酸(5ml)で溶解し、還流で3時間加熱した。これを冷却し、酢酸エチル(125ml)及び水で希釈し、酢酸を中和するため炭酸水素ナトリウムを加えた。有機層をバキュームで蒸発し、求めるラクトンを固体として得た。収率12.58g,90.3%。融点108-108.5℃。[α]D:-26.1(c=1.0、MeOH)。HPLC:99.8%求めるジアステレオマー。
【表７】
2005527604.tif 000026
（実施例８）
【００５８】
(5S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-(3-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-ヘキサン酸3-ヒドロキシ-プロピルエステル(Vla-3)：
[4-[1,3]ジオキサン-2-イル-(1S)-(3-フルオロ-ベンジル)-2-オキソ-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(Vl-3)(10g,0.026モル)を酢酸エチル(100ml)で溶解し、-15℃になるまで冷却した。オゾンは55分間溶液を通してバブリングした。この時点で出発物質はTLCで検出されなかった(Model G1-1 PCl Ozone Generator;95%オゾンで実施(ここで100%は酸素中3％オゾン流があるのと同等である),流速で18psi  at 6スタンダードキュービックパーアワー)。溶液は数分間酸素でパージし、その後水(50ml)を加え、続いて重亜硫酸ナトリウム(2.5g)を加え、その二相性混合物30分間攪拌した、その終わりにおいてその混合物は澱粉ヨウ素紙に陰性だった。有機層を分離し、水(2回)及び食塩水で洗浄し、3時間硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をろ過し、蒸発させ黄色の油状物質となった。これを数回塩化メチレンで蒸発し、次の反応のために使用した。
（実施例９）
【００５９】
[(2S)-(3-フルオロ-フェニル)-(1S)-(5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(V-3)：
(5S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-(3-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-ヘキサン酸3-ヒドロキシ-プロピルエステル(Vla-3)(10.1g,0.026モル)をテトラヒドロフラン(100ml)で溶解し、4分以上かけて液滴でヘキサメチルジシラザン(5.8ml,0.027モル)で処理した。その反応物をアンモニアの代わりに窒素の流出を検出しながら緩やかな還流で加熱した。2.5時間後アンモニアは無視できる量となり、更に還流を30分間過剰の試薬を除くために行った。反応は-78℃まで冷却し、N-セレクトライド(31.5ml,0.0315モル)を35分以上かけて液滴により加えた。-78℃で1時間後、テトラヒドロフラン(30ml)中の酢酸(10ml)を液滴で加えた。反応物を-10℃まで暖め、酢酸エチル(300ml)と水(300ml)を加えた。これを10分間攪拌し、層を分離した。酢酸エチル層を2回水で洗浄した。有機層を過ホウ酸ナトリウム水溶液(セレクトライドに対し3当量)で攪拌し、混合物を数時間攪拌した。層を分離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、バキュームで油状物質に濃縮した。粗油状物質は酢酸(10ml)を含むトルエン(100ml)で溶解した。その溶液を一晩還流した。
【００６０】
トルエン溶液は室温まで冷却し、酢酸エチル(100ml)、水(100ml)、6N HCl(15ml)を加え、混合物を30分間攪拌した。有機層を分離し、水(2回)、飽和炭酸水素ナトリウム(2回)、水、食塩水で洗浄した。溶液は硫酸マグネシウムで乾燥し、油状物質になるまで蒸発させた。油状物質は酢酸エチルとヘキサンの1:1混合溶液に溶解し、同じ混合溶液を含むシリカゲルパッドを通した。生成物を含む分画をまとめて(75-100ml分画の3-6番)、油状物質になるまで蒸発させた。得られた油状物質は結晶化を始めた。IPE(30ml)を加え、スラリーを10分間攪拌した混合物にヘキサン(30ml)を加えた。更に10分間攪拌した後、固体を回収しヘキサンで洗浄し、白い固体としてラクトンを得た。収率5g、59%。この生成物はアッセイとNMRにより純粋であると分析された。この生成物は上記記載の生成物と同一だった。
（実施例１０）
【００６１】
[(2S)-(3-フルオロ-フェニル)-(1S)-(5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(V-3)：
[4-[1,3]ジオキサン-2-イル-(1S)-(3-フルオロ-ベンジル)-2-オキソ-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(Vl-3)(50g,0.13mol)を酢酸(75ml,1,31mol)とアセトン(480ml)で溶解した。得られた混合物を-10℃まで冷却し、10%次亜塩素酸ナトリウム(480ml,0.65mol)を内部の反応温度を-5℃以下に保ちながら液滴で加えた。添加後、-5℃から0℃で20時間攪拌した、攪拌後アリコットのHPLCアッセイは反応が完了していることを示した。反応液は-10℃まで冷却し、亜硫酸水素ナトリウム(114g)を溶解した450ml水を、反応温度を0℃以下に保ちながら液滴で加えた。層が分離し、水層を2回500mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにし、水(3回,300ml)で洗浄した。有機層はその後、三首丸底フラスコに移し、ゆっくり飽和炭酸ナトリウム溶液(300ml)を加えた。得られた混合物を30分間、酢酸を完全に除くために攪拌した(pHがおよそ7.5であるか確認し、違う場合は3N HClで調整した)。層が分離し、粗(5S)-tertブトキシカルボニルアミノ-6-(3-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-ヘキサン酸3-ヒドロキシプロピルエステル(Vla-3)を含む有機層を食塩溶液(500ml)で洗浄し、バキュームで油状物質として濃縮した(53.4g)。
【００６２】
前のステップで得られた化合物(Vla-3)を含む粗油状物質をTHF(1000ml)で溶解し、水(200ml)を加え、更に10%Pd/C(5g)を加えた。得られた混合物を5時間60-70℃で80PSI水素に曝した。HPLCアッセイが反応の完了を示した後、その混合物をろ過し、ろ過した層を分離し、水層は酢酸エチル(2回、100ml)で抽出した。集めた有機層は減圧下で濃縮した。トルエン(200ml)を加え、得られた物を常圧下でおよそ100mlになるまで濃縮した、その後、バキュームで油状物質として粗化合物(Vla-3)を得た。
【００６３】
前のステップで得られた化合物(Vla-3)を無水THF(1000ml)で溶解し、HMDS (30.5ml,0.144mol)を加えた。その反応混合物はアンモニアの代わりに窒素の流出を検出しながら還流で穏やかに加熱した。2.5時間後、過剰な試薬を除くために30分間更に還流した。その後、反応は-78℃まで冷却し、N-セレクトライド(157.2ml,0.157mol)を内部温度を-70℃以下に保ちながら液滴で40分間以上かけて加えた（発熱）。1時間後、アリコットのHPLCアッセイは反応の完了を示した。THF(150ml)に溶解した酢酸(50ml)を液滴で加え、反応液を-10℃まで暖め、1.5L酢酸エチル及び110gの過ホウ酸ナトリウム四水和物が溶解した1.5L水が入ったフラスコに移した。混合物を一晩攪拌し、層は分離し、有機層を水(2回、400ml)で洗浄し、常圧下で油状物質になるまで濃縮した。粗油状物質を酢酸(50ml)を含むトルエン(500ml)で溶解した。得られた溶液は還流で1時間加熱し、HPLCアッセイは反応の完了を示した。反応混合物はバキュームで約100mlになるまで濃縮し、ヘキサン(500ml)を加えた。混合物をバキュームで濃縮し、得られた固体をIPE(150ml)で1時間粉砕し、ヘキサン(150ml)を加え、混合物を30分間攪拌した。固体をろ過で集め、ヘキサン(150ml)でリンスし、ラクトンを白い固体として得た(18.2g)。ろ過物はバキュームで濃縮し油状物質にした、その後10ml酢酸エチルと40mlのヘキサンの混合液で溶解した。これを20%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲル(50g)パッドに通した(溶出はHPLCアッセイで検出した)。溶出画分を集め、バキュームで油状物質になるまで濃縮した。前に集めた200mgの精製ラクトンを加え、その油状物質は固化し始めた。100mlのIPEを30分間粉砕のために加えた。これに100mlのヘキサンを加え、30分間攪拌した。固体を集め、100mlのヘキサンでリンスし、13.4gのラクトンを得た。合計収量:31.4g,74.2%
NMR:一致
HPLC:97%精製,2.7%ジアステレオマーが存在、0.22%エナンシオマー検出。
【００６４】
この出願明細書を通して、様々な文献が参照される。これらの文献の公開物は、全ての目的のために、参照することにより、この出願明細書の中にそっくりそのまま取り込まれる。
この分野に属する通常の知識を有する者は本発明の範囲及び意図を外れることなく、本発明に様々な変更やバリエーションを加えることができるのは明らかである。本発明の他の態様は、ここに記載された発明の明細書及び実施を検討することにより、この分野に属する通常の知識を有する者にとって明らかである。明細書及び実施例は具体例としてのみみなされることを意図とし、本発明の本当の範囲および意図は特許請求の範囲に示される。
【国際調査報告】
2005527604.tif 000052
2005527604.tif 000053
2005527604.tif 000054