(57)【要約】プロゲステロン及びエストラジオールの配合製剤の送達に適切で、消化管を通じて送達されると約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌの血中プロゲステロン濃度を提供する経口剤形であって、前記剤形は、（ａ）第一の固体剤形であって、約１０００〜１０，０００の平均分子量を有し、前記第一の固体剤形の少なくとも約３０％を構成する固体ポリエチレングリコール担体中に約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの微粉化プロゲステロンを含む第一の固体剤形；及び（ｂ）エストロゲンを含む第二の固体剤形を含む組合せを含んでなる経口剤形を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロゲステロン及びエストラジオールの配合製剤の送達に適切で、消化管を通じて送達されると約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌの血中プロゲステロン濃度を提供する経口剤形であって、前記剤形は、（ａ）第一の固体剤形であって、約１０００〜１０，０００の平均分子量を有し、前記第一の固体剤形の少なくとも約３０％を構成する固体ポリエチレングリコール担体中に約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの微粉化プロゲステロンを含む第一の固体剤形；及び（ｂ）エストロゲンを含む第二の固体剤形を含む組合せを含んでなる経口剤形。
【請求項２】
前記ポリエチレングリコール担体が成分（ａ）の約４５％〜約６５％を含む、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項３】
前記第二の固体剤形（ｂ）が約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇのエストラジオールを含有する、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項４】
前記固体ポリエチレングリコール担体が、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール３３５０又はポリエチレングリコール８０００の混合物を含む、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項５】
消化管経由によるプロゲステロン及びエストロゲンの配合製剤の送達に適切で、経口投与により約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌの血中プロゲステロン濃度を提供する経口剤形であって、前記剤形は、（ａ）約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの微粉化プロゲステロンを含有する第一の固体剤形であって、前記第一の固体剤形は、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール３３５０又はポリエチレングリコール８０００の混合物である固体ポリエチレングリコール担体中に微粉化プロゲステロンを含む混合物から押出されたポリマーマトリックスの押出から誘導されており、前記微粉化プロゲステロンはまず溶融ポリエチレングリコール中に分散され、固体剤形に冷却された後押出され、前記混合物は前記第一の固体剤形の約４５％〜約６５％を構成している第一の固体剤形；及び（ｂ）約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇのエストラジオールを含有する第二の固体剤形を含む組合せを含んでなる経口剤形。
【請求項６】
前記第一の固体剤形がカプレットであり、前記第二の固体剤形が錠剤である、請求項５に記載の経口剤形。
【請求項７】
経口投与によるプロゲステロン及びエストラジオールの併用療法を提供する方法であって、消化管経由によるプロゲステロン及びエストロゲンの配合製剤の送達に適切で、経口投与により約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌの血中プロゲステロン濃度を提供する経口剤形を患者に投与することを含み、前記剤形は、（ａ）約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの微粉化プロゲステロンを含有する第一の固体剤形であって、前記第一の固体剤形は、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール３３５０又はポリエチレングリコール８０００の混合物である固体ポリエチレングリコール担体中に微粉化プロゲステロンを含む混合物から押出されたポリマーマトリックスの押出から誘導されており、前記微粉化プロゲステロンはまず溶融ポリエチレングリコール中に分散され、固体剤形に冷却された後押出され、前記混合物は前記第一の固体剤形の約４５％〜約６５％を構成している第一の固体剤形；及び（ｂ）約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇのエストラジオールを含有する第二の固体剤形を含む組合せを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ホルモンの経口剤形及びホルモン療法を必要とする患者へのそれらの送達法に関する。
発明の要旨
第一の態様において、プロゲステロン及びエストラジオールの配合製剤の送達に適切で、消化管を通じて送達されると約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌの血中プロゲステロン濃度を提供する経口剤形が提供され、前記剤形は、（ａ）第一の固体剤形であって、約１０００〜１０，０００の平均分子量を有し、前記第一の固体剤形の少なくとも約３０％を構成する固体ポリエチレングリコール担体中に約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの微粉化プロゲステロンを含む第一の固体剤形；及び（ｂ）エストロゲンを含む第二の固体剤形を含む組合せを含んでなる。一態様において、前記ポリエチレングリコール担体は、前記第一の固体剤形の約４５〜約６５％を含む。更なる態様において、前記第二の固体剤形（ｂ）は約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇのエストラジオールを含有する。
【０００２】
更なる態様において、前記固体ポリエチレングリコール担体は、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール３３５０又はポリエチレングリコール８０００の混合物を含む。好適な態様において、消化管経由によるプロゲステロン及びエストロゲンの配合製剤の送達に適切で、経口投与により約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌの血中プロゲステロン濃度を提供する経口剤形が提供され、前記剤形は、（ａ）約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの微粉化プロゲステロンを含有する第一の固体剤形であって、前記カプレットは、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール３３５０又はポリエチレングリコール８０００の混合物である固体ポリエチレングリコール担体中に微粉化プロゲステロンを含む混合物から押出されたポリマーマトリックスの押出から誘導されており、前記微粉化プロゲステロンはまず溶融ポリエチレングリコール中に分散され、固体剤形に冷却された後押出され、前記混合物は前記第一の固体剤形の約４５％〜約６５％を構成している第一の固体剤形；及び（ｂ）約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇのエストラジオールを含有する第二の固体剤形を含む組合せを含んでなる。好適な態様において、経口剤形は、第一の固体剤形をカプレットとして、前記第二の固体剤形を錠剤として提供される。
【０００３】
本発明の第二の側面において、経口投与によるプロゲステロン及びエストラジオールの併用療法を提供する方法が提供され、該方法は、消化管経由によるプロゲステロン及びエストロゲンの配合製剤の送達に適切で、経口投与により約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌの血中プロゲステロン濃度を提供する経口剤形を患者に投与することを含み、前記剤形は、（ａ）約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの微粉化プロゲステロンを含有する第一の固体剤形であって、前記カプレットは、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール３３５０又はポリエチレングリコール８０００の混合物である固体ポリエチレングリコール担体中に微粉化プロゲステロンを含む混合物から押出されたポリマーマトリックスの押出から誘導されており、前記微粉化プロゲステロンはまず溶融ポリエチレングリコール中に分散され、固体剤形に冷却された後押出され、前記混合物は前記第一の固体剤形の約４５％〜約６５％を構成している第一の固体剤形；及び（ｂ）約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇのエストラジオールを含有する第二の固体剤形を含む組合せを含む。
【０００４】
本発明は、治療上有効量の微粉化プロゲステロン及び固体ポリマー担体を含むプロゲステロンの固体経口剤形に関し、該剤形は経口投与により治療上有効量のプロゲステロンを患者に提供する。好適な固体ポリマー担体は、分子量が約１，０００〜約１０，０００の範囲のポリエチレングリコールの混合物である。好ましくは、本発明のプロゲステロン剤形は射出成形技術によって製造できる。さらに、該剤形は、速放用又は制御放出用に製造することができる。該剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、被包ペレット、被包顆粒剤、散剤、又は被包散剤でありうる。これらの剤形は単位剤形として提供できる。
【０００５】
いくつかの好適な側面において、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール３３５０又はポリエチレングリコール８０００、又はそれらの混合物である。
【０００６】
いくつかの側面において、セルロースエーテルは、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、又はそれらの混合物である。いくつかの好適な側面において、該セルロースエーテルは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリメリット酸酢酸セルロース、又はそれらの混合物である。
【０００７】
一具体的側面において、経口プロゲステロン単位剤形が提供される。該剤形は、微粉化プロゲステロン及び固体ポリマー担体を含み、該剤形は、経口投与により治療上有効量のプロゲステロンを患者に提供し、該剤形は用量当たり約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの微粉化プロゲステロンを含む。該固体ポリマー担体は、剤形の重量の約４５％〜約６５％を構成し、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール３３５０又はポリエチレングリコール８０００の混合物を含む。
【０００８】
別の具体的側面において配合剤形が提供される。該配合剤形は経口プロゲステロン剤形及びエストロゲン剤形を含み、該配合剤形はプロゲステロン剤形及びエストロゲン剤形を封入したカプセルである。
【０００９】
経口プロゲステロン剤形は、微粉化プロゲステロン及び固体ポリマー担体を含むカプレットである。該プロゲステロン剤形は、経口投与により治療上有効量のプロゲステロンを患者に提供し、該プロゲステロン剤形は用量当たり約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの微粉化プロゲステロンを含む。そして該固体ポリマー担体は、プロゲステロン剤形の重量の約４５％〜約６５％を構成し、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール３３５０又はポリエチレングリコール８０００の混合物を含む。治療上有効量のプロゲステロンは、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌの血中濃度を示す。また、経口エストロゲン剤形は、約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇのエストラジオールを含むエストラジオール錠剤である。
【００１０】
本発明はさらに、プロゲステロン又はプロゲステロンとエストロゲンの併用を必要とする患者に前述の剤形を投与することによるホルモン代償療法も提供する。本発明の方法は種々の状態の治療又は予防に使用できる。例えば、非受容子宮に関連する不妊症、月経前緊張症、排卵、原発性月経困難症及び子宮内膜症、習慣性流産、ピックウィック症候群の呼吸抑制、続発性無月経、機能性子宮出血、子癇前症及び妊娠中毒症、性的幼稚症、及び閉経後症候群などであるが、これらに限定されない。
発明の詳細な説明
Ａ．一般的技術
当業者であれば、本明細書中に記載の医薬用製剤は公知の製薬手順を適用することによって製造できることは容易にわかるであろう。そのような製剤は、医薬技術分野で周知の方法で患者に投与できる。従って、本発明の実施には、別途記載のない限り、医薬剤形の設計、薬物の開発、及び薬理学、並びに高分子化学を含む有機化学などの従来の製薬科学技術を採用することになる。従って、これらの技術は当業者の能力の範囲内であり、文献に十分説明されている（一般的には、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルバニア州イーストン（１９９５）、以後ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ、引用によってその全体を本明細書に援用する）。
Ｂ．定義
本明細書中で使用しているある種の用語は以下の明確に規定された意味を有しうる。
【００１１】
明細書及びクレーム中で使用されている単数形のａ、ａｎ（一つの）及びｔｈｅ（その）は、文脈が明らかにそうでない場合を示していない限り、複数形の意味も含む。例えば、単数形で記載された医薬という用語は、目下開示されている製剤及び方法に使用する一つ以上の医薬のことも意味しうる。
【００１２】
医薬という用語は一般的に、あらゆる公知の薬理学的に活性な薬剤、並びにその製薬学的に許容しうる塩、エステル又はエーテルのようなプロドラッグ、又はプロドラッグの塩、又はエタノラート（エタノール付加物）のような溶媒和物、又はそのような薬理学的に活性な薬剤のその他の誘導体のことを言う。これらの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、溶媒和物及び誘導体は当該技術分野で周知である。
【００１３】
さらに、本発明は、本明細書中に記載の医薬の多形、異性体（立体異性体、幾何異性体及び光学異性体を含む）及びアノマーの使用も考えている
本明細書中で使用している医薬及び薬物という用語は同一の意味であるので互換的に使用される。
【００１４】
本明細書中で使用している医薬用担体又は単に担体という用語は、薬理学的に活性な薬剤を含有及び又は送達する組成物のことで、一般的にその他の点では薬理学的に不活性とみなされている。
【００１５】
固体ポリマー担体は、実質的に油を含まないポリマー又はポリマーの混合物を含む担体を意味する。製剤は、該製剤がおもに所定の薬物を該製剤中に溶解又は分散させるための油又は油の混合物を含まない場合、実質的に油を含まない。前記第一の剤形の固体としての性質を破壊するようなあらゆる組合せのポリマー又は油を含むことは、本発明の範囲から除外される。
【００１６】
製剤とは、担体及び医薬を含む製薬学的技術用語である。製剤とは広義の用語で、最終的に患者に投与される剤形に加工されていてもいなくてもよい組成物を含む。例えば、製剤は、剤形を製造するために調合される組成物を含む。
【００１７】
本明細書中で使用している剤形とは、患者に投与するための準備の整った製剤のことである。本明細書中では特に固体剤形のことを言い、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、散剤、ペレット、及び顆粒剤などであるが、これらに限定されない。該用語は多層型錠剤も含み、その場合、所定の層は異なる薬物を表しうる。該用語は、被包されている散剤、ペレット及び顆粒剤も含む。該散剤、ペレット、及び顆粒剤は、例えば消化管でより大きな安定性を達成するために、又は所望の放出速度を達成するために、適切なポリマー又は従来のコーティング材料で被覆することができる。さらに、該散剤、ペレット又は顆粒剤を含むカプセルをさらに被覆することもできる。錠剤又はカプレットは、投与の分割を容易にするために切り目をつけてもよい。あるいは、本発明の剤形は１回の投与につき１治療量の送達を意図する単位剤形でもよい。
【００１８】
製薬学的に許容しうるという用語は、適格と認められている成分は製剤の他の成分と適合性があり、患者に対して有害でないことを意味する。いくつかの製薬学的に許容しうる成分が当該技術分野及び公的出版物で知られている。例えば、アメリカ薬局方に、多数の興味ある成分の製薬学的許容性を評価するための分析基準が記載されている。別途記載のない限り、本発明で使用される成分は製薬学的に許容しうるものである。
【００１９】
射出成形は、経口固体剤形の製造法のことで、担体及び医薬（場合によりアジュバントも一緒に）を含む予め決められた量の製剤をある温度及び圧力で金型に射出し、該金型を冷却して経口固体剤形を回収する方法である。場合により、冷却サイクル中に金型に追加量の製剤材料を詰めることもできる。いくつかの側面において、該剤形は錠剤又はカプレットである。
【００２０】
治療上有効な血中濃度とは、患者に治療的利益を提供するのに必要な、患者の血中薬物濃度のことである。治療上有効な血中濃度は、所望の治療的利益、並びに患者の年齢、体重、代謝、生理的条件、例えば胃腸の運動性、腎クリアランスなどのその他の変数によって変動しうる。治療上有効な血中濃度は、１回以上の投与、適用又は投薬によって達成できる。所定の療法又は治療のために治療上有効な血中濃度の達成に必要な用量の決定は、十分製薬技術分野における当業者の範囲内である。
【００２１】
ホルモン代償療法の文脈において、治療上有効量のプロゲステロンは、以下の一つ以上に有効なプロゲステロンの量のことである。すなわち、閉経後の女性におけるエストロゲン誘発性子宮内膜増殖症の予防、続発性無月経における出血の誘発、及び子宮内膜増殖症及び機能性出血を患う女性におけるそのような異常出血の削減などである。
【００２２】
当該技術分野では各種治療のための様々な治療上有効な血中濃度が知られている。例えば、ｄｅ  Ｌｉｇｎｉｅｒｅｓ，Ｂ．，Ｏｒａｌ  Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ（経口用微粉化プロゲステロン），Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．，２１（１）：４１−６０（１９９９）（引用によって本明細書に援用する）参照。治療上有効な血中濃度は、治療される状態及び個々の患者に関連する変数、例えば年齢、体重、代謝活性などによって異なるが、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌ以上の範囲でありうる。例えば、米国特許第５，５４３，１５０号（引用によって本明細書に援用する）参照。これにはいくつかの治療的血清中濃度が記載されている。
【００２３】
血中濃度(blood level)という用語は、血中濃度(blood concentration)、血漿中濃度(plasma level, plasma concentration)、血清中濃度(serum level, serum concentration)、及び血清血液中濃度(serum blood level, serum blood concentration)といった用語と互換的に使用される。
【００２４】
Ｃｍａｘは、固体経口剤形を患者に経口投与後の最大血清中プロゲステロン濃度のことである。
標準化Ｃｍａｘは、Ｃｍａｘをプロゲステロンの固体経口剤形の投与力価で割って得られる値のことである。例えば、２００ｍｇの微粉化プロゲステロンを含有する固体経口剤形の経口投与後、プロゲステロンの最大血清中濃度が１４ｎｇ／ｍｌの場合、Ｃｍａｘは１４ｎｇ／ｍｌで、標準化Ｃｍａｘは０．０７ｎｇ／ｍｌ／ｍｇである。
【００２５】
ＡＵＣは、固体経口剤形を患者に経口投与後、所定の時間にわたってプロゲステロンの血清中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を追跡した曲線下面積のことである。ＡＵＣは、投与後０〜１２時間又は０〜２４時間測定することができ、そうした場合、それぞれＡＵＣ(0-12)又はＡＵＣ(0-24)と記載される。
【００２６】
標準化ＡＵＣは、ＡＵＣをプロゲステロンの固体経口剤形の投与力価で割ることによって得られる。例えば、２００ｍｇの微粉化プロゲステロンを含有する固体経口剤形の経口投与後、ＡＵＣ(0-12)が１６０ｈｒ．ｎｇ／ｍｌの場合、標準化ＡＵＣ(0-12)は０．８ｈｒ．ｎｇ／ｍｌ／ｍｇである。
【００２７】
投与という用語は、製剤を所望の部位に送達する方法のことである。具体的には、経口投与は嚥下又は咀嚼によって薬物を摂取することである。
本明細書中で使用している患者とは、本発明のプロゲステロン製剤の投与によって利益を得られる男女両方のヒト、又は動物（好ましくは哺乳動物）のことである。
【００２８】
本発明の各種成分の濃度、量、及びその他のパラメータは、本願を通じて範囲形式で提示されることが多い。範囲形式による記載は単に便宜及び簡潔さのためであって、本発明の範囲に対する硬直した制限と取るべきでない。従って、範囲の記載は、すべての可能なサブレンジ並びにその範囲内の個々の数値を具体的に開示しているとみなすべきである。例えば、０．１〜１００のような範囲の記載は、０．１〜１、０．４〜１０、１〜２５、１０〜５０、２５〜６０、４０〜６５、６０〜８０、７０〜１００などのようなサブレンジ、並びにその範囲内の個々の数字、例えば０．１、０．４、１、５、７、１１、１５、１９、２２、２８、３５、３９、４４、６０、６５、７８、８４、８９、９５などを具体的に開示しているとみなすべきである。このことは範囲の幅にかかわらず、また考慮中の単位にかかわらず適用される。
Ｃ．剤形
本発明は、微粉化プロゲステロン及び固体ポリマー担体を含む経口プロゲステロン剤形を提供する。該剤形は経口投与により患者に治療上有効量の血中プロゲステロン濃度を提供する。現在入手可能な、微粉化プロゲステロンを含む経口プロゲステロン剤形は、油をベースにしたもので、固体ポリマー担体を含まない。
【００２９】
本発明の経口剤形は、速放性剤形又は徐放性剤形に加工できる。速放性剤形はプロゲステロンをかなり短時間、例えば数分以内〜数時間以内に放出できる。徐放性剤形は、プロゲステロンを数時間、例えば２４時間まで又は所望であればそれ以上の時間かけて放出できる。いずれの場合も、送達は、送達中、実質的にある予定の速度にすることで制御できる。
【００３０】
本発明の経口剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、散剤、被包ペレット、被包顆粒剤、又は被包散剤のような剤形に加工できる。これらの剤形は、例えば貯蔵中又は消化管でより大きな安定性を達成するために、又は薬物放出に対する制御を達成するために、ポリマー材料又はその他の当該技術分野で公知のコーティング材料で被覆することができる。そこで使用されるそうした被覆技術及び材料は当該技術分野で周知である。例えば、中でも、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルのコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（トリメリット酸酢酸セルロース）、カルボキシメチルエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートは、腸溶コーティングを達成するのに使用できる。ワックスの混合物、セラック、ゼイン、エチルセルロース、アクリル樹脂、酢酸セルロース、シリコーンエラストマーは、徐放性コーティングの達成に使用できる。例えば、その他の種類のコーティング、技術及び装置については、上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、９３章参照。
【００３１】
さらに、錠剤又はカプレットの剤形は、必要に応じて投与量を調整するために容易に折取ることができるように切り目をつけることもできる。錠剤は多層型であってもよく、各層は異なる薬物又は異なる濃度の同じ薬物を表す。あるいは、本発明の剤形は、１回の投与につき１治療有効量の送達を意図する単位剤形として製造することもできる。
【００３２】
錠剤、カプセル、ペレット、及び散剤を製造するための一般的方法及び装置は当該技術分野で周知である。上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、９１及び９２章参照。
本プロゲステロン剤形は、安定な天然プロゲステロン製品を形成するために通常使用されている製薬用賦形剤を含み、ピーナツ油のようなアレルゲン性成分は使用していない。さらに、本発明の剤形は、合成プロゲスチンとは対照的な天然プロゲステロンを送達するので、合成プロゲスチンの肝機能及び炭水化物代謝に及ぼす望ましくない作用が回避できる。これらの剤形のその他の利点は、投与の柔軟性、利便性、臨床状況（薬が使用される状況）における患者の優れた服用順守、及びそれに付随する改良された臨床結果（転帰）などである。
【００３３】
本発明の各種側面を以下に詳細に説明する。
ａ）プロゲステロン
プロゲステロンは、主として卵巣の黄体から月経周期後半に分泌されるステロイドホルモンである。化学的には、プロゲステロンはプレグン−４−エン−３，２０−ジオンである。プロゲステロンは、生理活性の等しい二つの結晶形で存在し得、容易に相互転換する。α形は、ａ：ｂ：ｃ＝０．７５０：１．０：０．９０５の斜方晶系（希アルコールからのプリズム状）である。これらの結晶は１２７〜１３１℃の融点を有すると報告されている。β形は、ａ：ｂ：ｃ＝０．５６３：１．０：０．２７５の斜方晶系（針状）である。これらのβ形結晶は１２１℃の融点を有すると報告されている。Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１２版、ｐｐ１３３５−１３３６、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション（１９９６）。本発明は、α形又はβ形又はそれらの混合物のいずれかのプロゲステロンの使用を考えている。従って、本明細書中で使用されるプロゲステロンという用語は、α形又はβ形又はそれらの混合物のいずれかのことである。
【００３４】
本発明による医薬剤形は、微粉化プロゲステロンを含む。微粉化プロゲステロンは、実質的に水に不溶の白色又はクリーム色がかった白色（クリーミーホワイト）の結晶性粒子粉末で、粉末中のほとんど全て（すなわち９０％超）の個々のプロゲステロン粒子は直径約２５μｍ未満の大きさに縮減されている。又は非円形粒子の場合は最大径が約２５μｍ未満に縮減されている。いくつかの側面において、ほとんど全て（９０％超）の微粉化プロゲステロン粒子が１０μｍ未満の粒径、そしてこれらの粒子の大部分（例えば７８％）が５μｍ未満の粒径を有する。
【００３５】
微粉化プロゲステロンは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧの一部門であるＢｅｒｌｉｃｈｅｍのような供給元、及びＵｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販品を入手できる。あるいは、微粉化プロゲステロンは、当該技術分野で周知の技術によってラジエータミル（ジェットエアミクロナイザ）で塊状プロゲステロンから製造することもできる。微粉化技術及び装置の記載については、例えば米国特許第２，０３２，８２７号及び４，０１８，３８８号参照。
【００３６】
好適な態様において、該剤形は１用量当たり約５０ｍｇ〜約５００ｍｇのプロゲステロンを含有する。別の好適な態様では、該剤形は約１０％〜約７０重量％（更に好ましくは約１５％〜約６０％）の微粉化プロゲステロンを含有する。
ｂ）担体
本剤形は、微粉化プロゲステロンを送達するための固体ポリマー担体を含む。該固体ポリマー担体は、微粉化プロゲステロンと固体ポリマー担体から作製される第一の固体剤形の少なくとも３０重量％を構成しうる。剤形の約１％〜約８０重量％。好適な態様において、該ポリマー担体は、剤形の約２０％〜約７０重量％を構成する。なお更に好適な側面では、該ポリマー担体は第一の固体剤形の約３０％〜約６５重量％を構成する。
【００３７】
ポリエチレングリコールは、いくつかの商標名で各種グレードのものが入手できる。例えば、米国Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ社よりＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）ＰＥＧ  ２００、３００、４００、５４０ブレンド、９００、１０００、１４５０、３３５０、４０００、４６００、８０００及び化合物２０Ｍ、そして米国Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．社よりＰｏｌｙ  Ｇｌｙｃｏｌｓ（登録商標）Ｅシリーズなどである。ある所定の商標名で入手できる各種のグレードは、分子量及び粘度が異なることを示す。
【００３８】
一側面において、該担体は約１００〜約２０，０００の分子量を有するポリエチレングリコールの混合物である。別の側面において、該担体は約１０００〜約１０，０００の分子量を有するポリエチレングリコールの混合物である。いくつかの側面において、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール３３５０又はポリエチレングリコール８０００、又はそれらの混合物である。
【００３９】
該ポリマーに追加の成分を添加することも、全体的組成及び薬物療法の有効な治療提供に有害作用がなければ、考慮されうることであり、それも本発明の範囲に含まれると考えることは理解されるはずである。従って、別の側面において、該担体は、２，５００〜３，０００，０００以上の範囲の平均分子量を有するポリビニルピロリドンの混合物を含むことができる。本発明の目的にふさわしいポリビニルピロリドンポリマーは多数市販されている。別の側面において、該担体はセルロースエーテルである。いくつかの例示的セルロースエーテルは、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテートトリメリテートなど）、及びカルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなど）又はそれらの混合物を含みうる。いくつかの側面において、該担体は、乳白剤、増量剤、甘味剤、安定剤などのアジュバントを含んでもよい。乳白剤の例は、二酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、ベヘン酸、及びセチルアルコールなどである。増量剤の例は、デンプン、微晶質セルロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、及びラクトースなどである。甘味剤の例は、アスパルテーム、サッカリン、シクラミン酸ナトリウム及びキシリトールなどである。安定剤の例は、アルギン酸グリセリルモノステアレート、ヒドロキシプロピルセルロース、マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、及びプロピレングリコールなどである。
【００４０】
上記担体は、プロゲステロンを直ちに、すなわち数分以内〜数時間以内に、又は持続的に、すなわち２４時間又は所望であればそれ以上の時間をかけて放出できる本発明の剤形の製造に使用できる。プロゲステロン剤形の溶解速度は、剤形に界面活性剤のようなアジュバントの包含によって影響を受けうる。そのような界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルモノオレエート、ソルビタンエステル、ドキュセートナトリウム、及びセトリマイドなどである。該界面活性剤は、該剤形の約０．１％〜約５重量％を構成しうる。一側面において、例えば、本明細書中に記載の本発明のポリエチレングリコール剤形は、速放性剤形を提供するために約２．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含みうる。
【００４１】
徐放性剤形の場合、追加の固体担体を使用すればよい。例えば、ゴム、アクリル樹脂又はそれらの混合物などであるが、これらに限定されない。
ｃ）プロゲステロン及びエストロゲンを含む配合剤形
更なる側面において、本発明は、前述のような経口プロゲステロン剤形及び経口エストロゲン剤形を含む配合剤形を提供する。そのような配合剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、散剤、被包ペレット、被包顆粒剤、又は被包散剤でありうる。例えば、該配合剤形は、プロゲステロン剤形及びエストロゲン剤形を封入したカプセルでありうる。プロゲステロン剤形及びエストロゲン剤形は、今度は独立して錠剤、カプセル、カプレット、散剤、被包ペレット、被包顆粒剤、又は被包散剤でありうる。あるいは、プロゲステロンとエストロゲンを散剤又は錠剤のような一つの剤形に一緒に製剤化することもでき、それをさらに被包又は被覆してもよい。
【００４２】
従って、一側面において、該配合剤形は、プロゲステロン錠剤及びエストロゲン錠剤を封入したカプセルである。別の側面において、該配合剤形は、プロゲステロン錠剤及びエストロゲン散剤を封入したカプセルである。所望の剤形は、行う治療によって、またプロゲステロン及びエストロゲンの所望の放出順によって選ぶことができる。例えば、配合カプセルの製造にプロゲステロンカプレットとエストロゲン散剤を選ぶことにより、エストロゲンの急速放出（エストロゲンは散剤なので）及びプロゲステロンの緩徐放出（プロゲステロンのカプレットがまず先に溶解する必要があるので）が達成できる。所定の治療に対する適当な用法及び剤形の選択は十分当業者の範囲内である。
【００４３】
このような配合経口剤形は、固体ポリマー担体を含む本発明の経口プロゲステロン剤形の開発により実現可能である。固体ポリマー担体は、油をベースにした既存の剤形とは異なり、エストロゲン経口剤形と共にカプセルのような剤形に包含させられるほど小さいサイズの経口プロゲステロン剤形の製造を可能にするので、併用ホルモン療法用の剤形を創製することができる。従って、例えば１個のプロゲステロンカプレットと１個のエストラジオール錠剤をサイズ＃１ゼラチンカプセルのようなカプセルに入れることによって、今やエストラジオールとプロゲステロンの組合せを一つの経口剤形で得ることができる。
【００４４】
前述の配合剤形に使用できるエストロゲンは、当該技術分野で知られているいずれか一つ以上のエストロゲンであってよい。例えば、エストロゲンは、天然エストロゲンでも、エストラジオール、エストロン、エストロピペート、エチニルエストラジオール、キネストロール、又は結合型エストロゲンのようなエストロゲンの同属種でもよい。使用できる合成エストロゲンは、ジエネストロール（ジエンエストロール）、ジエチルスチルベステロール、及びメストラノールなどである。好ましくは、エストロゲンはエストラジオールである。エストロゲンの用量は、単位剤形あたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇでありうる。所定の治療に対する適当な用量の決定は、当業者の範囲内である。更なる詳細については、上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、６４章参照。
Ｄ．製造法
ａ）射出成形−−微粉化プロゲステロン及び固体ポリマー担体を含むプロゲステロン経口剤形の製造法
プロゲステロンの経口固体剤形は、射出成形として知られる技術を用いて製造される。この技術の一般的説明については、例えば、米国特許第３，４３２，５９２号、４，８０１，４６０号、４，８０６，３３７号、５，００４，６０１号、及び５，０８２，６５５号、並びにＣｕｆｆ，Ｇ．及びＲａｏｕｆ，Ｆ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，９６−１０６（１９９８）参照。これらはいずれも引用によってその全体を本明細書に援用する。
【００４５】
簡潔に述べると、ポリエチレングリコールを溶融し、微粉化プロゲステロンを該溶融ポリエチレングリコール担体中に分散させる。微粉化プロゲステロンは、混合物の少なくとも３０％を構成する。プロゲステロンの分散後、少量のアジュバント、例えば二酸化チタン（乳白剤として）又はプレゼラチン化デンプン（増量剤として）を該混合物に加えてもよい。溶融混合物は、レンチル化装置を通って冷却され、レンチル(lentil)のフレークが形成される。レンチル又は更に大きいサイズの中間フレークは、溶融顆粒化、レンチル化及び／又は微粉砕(milling)によって製造できる。レンチル及び中間フレークは、適当なふるいサイズのスクリーンを通過させて、より小さいレンチル片にする。これらのレンチルを、当業者に公知の射出成形のような技術を用いて、錠剤及びカプレットのような経口固体剤形にする。
【００４６】
射出成形中、金型を閉じ、開かないようにクランプで締める。医薬及びその担体を含む製剤をノズルを通じて金型のキャビティに射出する。金型に射出される材料の量は、スクリューを予め決められた金型内の距離まで動かすことによって制御する。スクリューを外すと、追加の材料を金型のキャビティに詰め易くなるので、最初の射出後金型を冷却したときにできた空隙を充填することができる。射出及び充填工程の各種パラメータ、例えば、充填時間、充填圧、射出速度、及び射出圧は調整できる。金型を冷却し、スクリューを射出前の位置に戻す。金型を開け、成形品（この場合、固体の単位剤形）を取り出す。上記Ｃｕｆｆ及びＲａｏｕｆ参照。
【００４７】
成形された剤形は従来技術を用いて切り目をつけることができる。あるいは、成形工程中に切り目付けが達成されるように金型をセットすることもできる。
当該技術分野で知られている他の技術も固体剤形の製造に使用できる。例えば、圧縮成形、錠剤化、及び押出などであるが、これらに限定されない。例えば、上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、９１〜９４章参照。
ｂ）一つの剤形へのプロゲステロン及びエストロゲンの配合
プロゲステロン及びエストロゲン剤形を含む配合剤形は、まずプロゲステロン及びエストロゲン製剤又は剤形を別個に製造し、次いでそれらを配合することによって製造できる。一側面において、プロゲステロン及びエストロゲン製剤は、一緒に圧縮して一つの剤形、例えば多層型錠剤（各層がプロゲステロン又はエストロゲン製剤を表す）に成形することができる。あるいは、プロゲステロン剤形及びエストロゲン剤形を一つのカプセルに封入することもできる。例えば、１個のプロゲステロンカプレットと１個のエストラジオール錠剤をサイズ＃１の硬質ゼラチンカプセルに、特注部品を備えたＭＧカプセル封入装置を用いて入れればよい。
【００４８】
エストロゲン製剤の製造法は当該技術分野で周知である。上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、９１〜９３章参照。例えば、エストロゲン製剤は直接圧縮法によって製造できる。この方法では、所要量のエストロゲンと一部の無水ラクトースをブレンダーで一緒に混合する。残りの無水ラクトースと、場合により異なる種類の着色アルミニウムレーキは、サイズ２０のスクリーンを通過させて予備混合する。微晶質セルロース及びポラクリリンカリウム(polacriline potassium)のような他の成分をこの混合物に添加することもできる。顆粒化はステアリン酸マグネシウムで潤滑化できる。次に該顆粒剤をロータリー錠剤機で錠剤にする。該錠剤機は、所望の錠剤径、厚さ、及び硬度を達成するのに適当なきねとダイを備えている。
【００４９】
エストロゲンは、エストロゲンの種類及び所定の治療に必要とされる治療上有効な血中エストロゲン濃度によるが、錠剤の約０．５％〜約５重量％を構成する。一例では、エストラジオールは、混合物の重量の約１．２９％を構成する。そうすると、１ｍｇのエストラジオールを含有する錠剤は約８０ｍｇの重量になり、約７／３２インチの直径を有する。８０ｍｇの重量の錠剤の厚さは約０．１０７インチである。
【００５０】
一例において、プロゲステロン製剤はカプレットであり、エストロゲン製剤はエストラジオール錠剤であり、配合剤形はカプセルである。従って、１カプレットのプロゲステロン及び１錠のエストラジオールを、特注部品を備えたＭＧカプセル封入装置を用いてサイズ＃１のカプセルに充填すればよい。前述のように、個々のプロゲステロン及びエストロゲン製剤は、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、及びペレット（これらに限定されない）のように変動しうる。従って、他の例では、配合剤形は、プロゲステロン錠剤及びエストラジオール散剤を含むカプセルでありうる。
【００５１】
固体ポリマー担体を含むプロゲステロン製剤によって、異なるプロゲステロン及びエストロゲン配合剤が可能になった。例えば、標準サイズ１のカプセルを用いた配合剤形の製造が今や実現可能である。サイズ１のカプセルは、約０．２５３インチの内径及び完全に密閉した場合約０．７４８インチの内部長さを有する。本発明を用いれば、約０．５４５インチの長さまでのプロゲステロンカプレットと、約０．１１５インチの厚さまでのエストラジオール錠剤を、サイズ１のカプセル内の端から端までに入れることができる。
Ｅ．投与
本発明の医薬剤形は、プロゲステロンを代償として又は補充として要するホルモン療法を必要とする患者に投与できる。剤形あたりの有効プロゲステロン量は、患者の必要性に応じて広く変動し得るが、剤形あたり約５０〜約５００ｍｇの用量である。投与法は、一般的に、本発明の剤形を嚥下、吸引、又は咀嚼して行う。あるいは、剤形を口内、舌下、又は頬の横に、有効量のプロゲステロンが剤形から放出されるほど十分な時間の間保持することもできる。経口剤形のその他の投与法は当該技術分野で周知である。
【００５２】
本発明の剤形は、様々な状態の治療又は予防のために投与することができる。そのような状態は、非受容子宮に関連する不妊症、月経前緊張症、排卵、原発性月経困難症及び子宮内膜症、習慣性流産、ピックウィック症候群の呼吸抑制、続発性無月経、機能性子宮出血、子癇前症及び妊娠中毒症、性的幼稚症、及び閉経後症候群などである。
【００５３】
本明細書中に記載した本発明を以下の非制限的実施例によってさらに説明する。
実施例
実施例１：プロゲステロン経口カプレット、２００ｍｇ
カプレットあたり２００ｍｇのプロゲステロンで構成されるプロゲステロン経口カプレットを製造するための組成を以下の表１に示す。
【００５４】
【表１】
2005526083.tif 000002
【００５５】
ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール３３５０及びポリエチレングリコール８０００の必要量を適当な大きさの熱ケトル中で溶融した。該溶融混合物を５〜１０分間混合した。二酸化チタンをサイズ２０のメッシュを通して該溶融混合物に入れ、該混合物をさらに１０分間撹拌した。微粉化プロゲステロンを、混合しながらケトル内に分散させた。すべての微粉化プロゲステロンを添加した後、混合物をタービン速度をオンにして約５０分間連続撹拌した。材料をレンチル化装置に移し、フレーク又はレンチルを形成させた。該フレーク又はレンチルを微粉砕機（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ）に通してレンチル小片を得た。
【００５６】
カプレットは射出成形技術を用いて成形した。射出成形法、必要な装置、及び操作条件は当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第４６２９６２１号、４７４４９７６号、４７７４４０７４号、４８０６３３７号、及び５０８２６５５号参照。これらは引用により本明細書に援用する。
【００５７】
方法は、完全電化の５０トンモデルＡＣＴ−５０射出成形機を用いて実施した。レンチルを射出成形機（ＡＣＴ−５０Ｄ  Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ  Ｍｉｌａｃｏｒｎ）のホッパに供給した。カプレットは、０．６８”×０．２３”のカプセル型コールドランナー金型及び金型インサートを用いて製造した。バレル温度は１３０〜１５０°Ｆの温度範囲に設定した。ショットサイズは０．８〜０．９インチに設定した。金型冷却機は８〜１０℃の温度に設定した。
【００５８】
次に、金型を半自動モードで閉じ、選択された金型キャビティに０．１〜０．４インチ／秒で流れる材料を１０００〜１２００ポンド／平方インチの射出圧で充填した。８〜１２秒間の射出時間及び１〜３秒間の１００〜５００ポンド／平方インチの充填圧終了時、１０〜１４秒間の金型冷却時間があるので、その間に押出機を０．８〜０．９インチの出発ショットサイズ位置に後退させた。冷却タイマーがタイムアウトすると金型を８インチ開くことが可能となり、射出サイクルを５〜１２インチ／秒の速度で２〜４回律動させた。同時に突出しサイクルを運転した。４０〜８０ｐｓｉの空気ブラストをスプレーに発射し、次のサイクルの開始前に金型からそれ（スプレー）が確実に外れているようにした。半自動モードでの数サイクルの運転後、全てのカプレットパーツが回収ビンに射出されたので、自動サイクルモードを起動できた。サイクル安定性は約５分間の運転後に達成されるであろう。
実施例２：プロゲステロン経口カプレット、２００ｍｇ
カプレットあたり２００ｍｇのプロゲステロンで構成されるプロゲステロン経口カプレットを製造するための組成を以下の表２に示す。
【００５９】
【表２】
2005526083.tif 000003
【００６０】
カプレットあたり２００ｍｇのプロゲステロンで構成される経口カプレットは、実施例１に記載のプロセスに従って製造した。ただし、射出成形プロセス中、０．５４５”×０．２４０”の金型キャビティを使用した。
実施例３：プロゲステロン経口カプレット、２００ｍｇ
カプレットあたり２００ｍｇのプロゲステロンで構成されるプロゲステロン経口カプレットを製造するための組成を以下の表３に示す。
【００６１】
【表３】
2005526083.tif 000004
【００６２】
２００ｍｇのプロゲステロン経口カプレットの製造手順は前述の実施例２の通りであった。
実施例４：プロゲステロン経口カプレット、１５０ｍｇ
カプレットあたり１５０ｍｇのプロゲステロンで構成されるプロゲステロン経口カプレットを製造するための組成を以下の表４に示す。
【００６３】
【表４】
2005526083.tif 000005
【００６４】
１５０ｍｇのプロゲステロン経口カプレットの製造手順は実施例２に記載の通りであった。
実施例５：プロゲステロン経口カプレット、１５０ｍｇ
カプレットあたり１５０ｍｇのプロゲステロンで構成されるプロゲステロン経口カプレットを製造するための組成を以下の表５に示す。
【００６５】
【表５】
2005526083.tif 000006
【００６６】
１５０ｍｇのプロゲステロン経口カプレットの製造手順は実施例２に記載の通りであった。
実施例６：プロゲステロン経口カプレット、７５ｍｇ
カプレットあたり７５ｍｇのプロゲステロンで構成されるプロゲステロン経口カプレットを製造するための組成を以下の表６に示す。
【００６７】
【表６】
2005526083.tif 000007
【００６８】
７５ｍｇのプロゲステロン経口カプレットの製造手順は実施例２に記載の通りであったが、ただし実施例６ではプレゼラチン化デンプンを追加成分として加えている。
実施例７：プロゲステロン経口カプレット、２００ｍｇ
カプレットあたり２００ｍｇのプロゲステロンで構成されるプロゲステロン経口カプレットを製造するための組成を以下の表７に示す。
【００６９】
【表７】
2005526083.tif 000008
【００７０】
上に掲載した量のポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール３３５０及びポリエチレングリコール８０００を適当な大きさの熱ケトル中で溶融した。該溶融担体を５〜１０分間混合した。二酸化チタンをサイズ２０のメッシュを通して溶融混合物に加え、該混合物をさらに１０分間撹拌した。微粉化プロゲステロンを混合しながらケトルに分散させた。全ての微粉化プロゲステロンを添加した後、さらに３０分間撹拌を続けた。次に、該材料をアルミニウムホイルのシートに流し、冷却及び硬化させた。次に該硬質シートをスクリーン＃２０に通した。粉砕された材料をサイズ０のカプセルを用いてカプセル封入した。
実施例８：プロゲステロン経口カプレット、１００ｍｇ
カプレットあたり１００ｍｇのプロゲステロンで構成されるプロゲステロン経口カプレットを製造するための組成を以下の表８に示す。
【００７１】
【表８】
2005526083.tif 000009
【００７２】
所要量の微粉化プロゲステロン、ラクトース１水和物、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び微晶質セルロースを適当な大きさのミキサに移し、１０分間混合した。該粉末を混合している間にポビドンをエチルアルコールに溶解した。ポビドン溶液で該粉末を顆粒化し、湿性顆粒塊が形成されるまで混合を続けた。顆粒化及びポイントに到達するのに必要であれば追加のエチルアルコールを加える。顆粒を乾燥オーブンのトレイに移し、５５℃で１０〜１５時間、又は乾燥減量が２．０％以下になるまで乾燥させた。乾燥顆粒をコロイド状二酸化ケイ素と共にサイズ２０のメッシュスクリーンに通した。次に適切なブレンダの中で粉砕顆粒を所要量のステアリン酸マグネシウムと混合することにより潤滑化（流動化）した。次いで、該顆粒をロータリー錠剤機上で１／４インチ平面型面取り（縁を斜めに切り取る）工具を用いて１錠あたり１９０ｍｇに圧縮した。２００ｍｇのプロゲステロンカプセルを製造するために、２錠のプロゲステロン１００ｍｇをサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填した。
実施例９：エストラジオール錠剤、ＵＳＰ、１ｍｇの製造
１錠あたり１ｍｇのエストラジオールで構成されるエストラジオール錠剤を製造するための組成を以下の表９に示す。
【００７３】
【表９】
2005526083.tif 000010
【００７４】
部分量の無水ラクトース（例えば約１７％）、所要量のＤ＆Ｃレッド＃３０（２７％）アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃブルー＃１（１３％）アルミニウムレーキ、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０（１８％）アルミニウムレーキをサイズ２０のメッシュスクリーンに通した。所要量のエストラジオール及び残りの量の無水ラクトースを適当な大きさのミキサに移し、１０分間混合した。所要量の微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム及び粉砕した着色混合物をラクトース／エストラジオール混合物に加え、該組成物を１０分間混合した。次に、同じミキサ中で所要量のステアリン酸マグネシウムと混合することにより顆粒を潤滑化した。次いで、該顆粒をロータリー錠剤機上で７／３２”の円形平面型面取り工具を用いて１錠あたり８０ｍｇに圧縮した。錠剤の厚み範囲は０．１０４”〜０．１１２”で、錠剤の硬度範囲は２〜６Ｋｐであった。
実施例１０：プロゲステロンカプレットのバイオアベイラビリティ
予備的、１回量、２期間、ランダム化クロスオーバー試験を健康な閉経後女性で実施し、空腹条件下で２種類のプロゲステロン製品の相対的経口バイオアベイラビリティを測定した。ランダム化クロスオーバー試験を実施するための方法論は医学及び薬学分野で周知である。
【００７５】
図１に実験の結果を示す。図１において、“Ａ”は本発明のプロゲステロン２００ｍｇのカプセル製剤（以後Ｗａｔｓｏｎプロゲステロンと呼ぶ）のデータを示し、“Ｂ”は市販製剤Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標）１００ｍｇ（×２）のデータを示す。製剤は実施例１と同一であるが、ただしレンチルをサイズ２０のメッシュに通し、サイズ０のカプセルに封入した。
【００７６】
図１は、Ｗａｔｓｏｎプロゲステロン及びＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標）の投与後到達した平均ピークプロゲステロン濃度（Ｃｍａｘ）が、それぞれ２０．０４±１４．０９及び１９．６０±１７．８９ｎｇ／ｍｌであったことを示している。ＡＮＯＶＡ（分散分析）で評価したところ、平均に統計的に差があるとは認められなかった。ピークプロゲステロン濃度に到達する時間（Ｔｍａｘ）は、Ｗａｔｓｏｎプロゲステロンで２．３１±１．７１時間、及びＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標）で１．４４±０．３２時間であった。ｐ値が０．０５以下で平均に統計的に差があるとは認められなかった。Ｗａｔｓｏｎプロゲステロン及びＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標）投与後の曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）は、ＡＮＯＶＡ（分散分析）による評価では統計的に差があるとは認められなかった。ＡＵＣ（０−ｔ）又は時間ゼロから最後の測定濃度（１２時間）までの薬物濃度対時間の曲線下面積は、直線台形法(linear trapezoidal method)によって計算した。
【００７７】
この研究によれば、Ｗａｔｓｏｎ固体経口プロゲステロン製剤及びＦＤＡ認可の油をベースにした経口プロゲステロン製剤Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標）間の、健康な閉経後女性に１回投与後の平均ピークプロゲステロン濃度（Ｃｍａｘ）、ピークプロゲステロン濃度に到達する平均時間（Ｔｍａｘ）、及び曲線下面積（ＡＵＣ）に統計的に有意な差はなかったことが示された。
実施例１１：エストラジオールと共に投与した場合のプロゲステロンカプレットのバイオアベイラビリティ
予備的、１回量、３期間、ランダム化クロスオーバー試験を１２人の健康な閉経後女性で実施し、空腹条件下で２種類のプロゲステロン製品の相対的経口バイオアベイラビリティを測定した。試験では１個のプロゲステロンカプレット（３００ｍｇ）、１個のエストラジオール錠剤（１ｍｇ）又はエストラジオール錠剤及びプロゲステロンカプレットの組合せを投与した。
【００７８】
プロゲステロンカプレットの結果は、血漿中プロゲステロンのＣｍａｘが７５．７８±５．３ｎｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘが２．６２±１．５時間及びＡＵＣ(0-24)が２１１．１±１２７ｎｇ．ｈｒ／ｍｌであった。標準化Ｃｍａｘは０．２５ｎｇ／ｍＬ及び標準化ＡＵＣは０．７ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ／ｍｇである。標準化のデータは対応するデータを用量で割って得た。
【００７９】
配合カプセルの結果は、血漿中プロゲステロンのＣｍａｘが１２２．９８±１５７．９ｎｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘが１．８８±０．９８時間及びＡＵＣ(0-24)が２７６．６±２５１．４ｎｇ．ｈｒ／ｍｌであった。標準化Ｃｍａｘは０．４１ｎｇ／ｍＬ及び標準化ＡＵＣ(0-24)は０．９ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ／ｍｇである。
【００８０】
上記データは、配合カプセルのプロゲステロンの標準化Ｃｍａｘ（０．４１ｎｇ／ｍｌ）は、プロゲステロンのみのカプレットの標準化Ｃｍａｘ（０．２５ｎｇ／ｍｌ）より約６０％高いことを示している。同様に、配合カプセルのプロゲステロンの標準化ＡＵＣ（０．９ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ／ｍｇ）は、プロゲステロンのみのカプレットのプロゲステロンのＡＵＣ（０．７ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ／ｍｇ）より約３０％高い。これらは驚くべき結果であり、固体ポリマー担体を有しエストロゲンを配合した固体経口剤形のプロゲステロンを提供することによって、より高いプロゲステロンのＣｍａｘ及びＡＵＣレベルが達成できることを示している。
【国際調査報告】
2005526083.tif 000011
2005526083.tif 000012
2005526083.tif 000013
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