(57)【要約】本発明は、置換三環系ピラゾール誘導体、それを含む組成物、中間体、三環系ピラゾール誘導体の製造法、並びにがん、炎症、及び関節炎のような炎症関連障害の治療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005526730.tif 000090
［式中、
Ａは（ＣＨ２）ｍであり；各ＣＨ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは０〜８であり；
Ｑは、５又は６員のヘテロアリール、又はアリールで、場合により飽和、又は場合によりＲ１、Ｒ２、又はＲ１２で置換されており；
Ｂは芳香族ヘテロサイクリックであり；
Ｘは、Ｎ及びＣからなる群から選ばれ；
Ｙ及びＺは、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ３、Ｓ、及びＯからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選ばれ、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、場合により、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で置換されており、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合によりＮ、Ｏ、又はＳからなる群から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和炭素環を形成してもよく、前記環は場合によりＲ１で置換されており；
Ｒ３は、置換又は非置換アミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、及びＣＨ２ＮＨＣＯＲ６からなる群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリック、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選ばれ、前記Ｒ８及びＲ８’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記Ｒ１０及びＲ１０’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記アリール、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、又はアルケニルは、場合によりＲ９で置換されており；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８’は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリック（場合により、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで置換されている）からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０’は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ２からなる群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、前記アリール又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、アリールアルキル、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれる］の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式II：
【化２】
2005526730.tif 000091
［式中、
Ａは（ＣＨ２）ｍであり；各ＣＨ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは０〜８であり；
Ｑは、５又は６員のヘテロアリール、又はアリールで、場合により飽和、又は場合によりＲ１、Ｒ２、又はＲ１２で置換されており；
Ｂは芳香族ヘテロサイクリックであり；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選ばれ、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、場合により、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で置換されており、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合によりＮ、Ｏ、又はＳからなる群から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和炭素環を形成してもよく、前記環は場合によりＲ１で置換されており；
Ｒ３は、置換又は非置換アミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、及びＣＨ２ＮＨＣＯＲ６からなる群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリック、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選ばれ、前記Ｒ８及びＲ８’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記Ｒ１０及びＲ１０’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記アリール、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、又はアルケニルは、場合によりＲ９で置換されており；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８’は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリック（場合により、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで置換されている）からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０’は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ２からなる群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、前記アリール又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、アリールアルキル、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれる］の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
請求項２の化合物：
【化３】
2005526730.tif 000092
［式中、
Ａは（ＣＨ２）ｍであり；各ＣＨ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは０〜８であり；
Ｑは、５又は６員のヘテロアリール、又はアリールで、場合により飽和、又は場合によりＲ１、Ｒ２、又はＲ１２で置換されており；
Ｂは芳香族ヘテロサイクリックであり；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選ばれ、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、場合により、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で置換されており、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合によりＮ、Ｏ、又はＳからなる群から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和炭素環を形成してもよく、前記環は場合によりＲ１で置換されており；
Ｒ３は、ＣＯＮＨＲ１６であり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリック、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選ばれ、前記Ｒ８及びＲ８’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記Ｒ１０及びＲ１０’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記アリール、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、又はアルケニルは、場合によりＲ９で置換されており；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８’は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリック（場合により、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで置換されている）からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０’は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ２からなる群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、前記アリール又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、アリールアルキル、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれる］、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
請求項３の化合物：
【化４】
2005526730.tif 000093
［式中、
Ａは（ＣＨ２）ｍであり；各ＣＨ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは０〜８であり；
Ｑは、５又は６員のヘテロアリール、又はアリールで、場合により飽和、又は場合によりＲ１、Ｒ２、又はＲ１２で置換されており；
Ｂは芳香族ヘテロサイクリックであり；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選ばれ、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、場合により、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で置換されており、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合によりＮ、Ｏ、又はＳからなる群から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和炭素環を形成してもよく、前記環は場合によりＲ１で置換されており；
Ｒ３は、ＣＯＮＨＲ１６であり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリック、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選ばれ、前記Ｒ８及びＲ８’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記Ｒ１０及びＲ１０’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記アリール、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、又はアルケニルは、場合によりＲ９で置換されており；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８’は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリック（場合により、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで置換されている）からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０’は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ２からなる群から選ばれ；
Ｒ１２はヒドリドであり；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、前記アリール又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、アリールアルキル、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれる］、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
請求項３の化合物：
【化５】
2005526730.tif 000094
［式中、
Ａは（ＣＨ２）ｍであり；各ＣＨ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは０〜８であり；
ｎは、０、１、又は２から独立して選ばれ；
Ｑは、５又は６員のヘテロアリール、又はアリールで、場合により飽和、又は場合によりＲ１、Ｒ２、又はＲ１２で置換されており；
Ｂは芳香族ヘテロサイクリックであり；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選ばれ、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、場合により、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で置換されており、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合によりＮ、Ｏ、又はＳからなる群から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和炭素環を形成してもよく、前記環は場合によりＲ１で置換されており；
Ｒ３は、ＣＯＮＨＲ１６であり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリック、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選ばれ、前記Ｒ８及びＲ８’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記Ｒ１０及びＲ１０’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記アリール、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、又はアルケニルは、場合によりＲ９で置換されており；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８’は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリック（場合により、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで置換されている）からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０’は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１１はヒドリドであり；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、前記アリール又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、アリールアルキル、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれる］、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
請求項３の化合物：
【化６】
2005526730.tif 000095
［式中、
Ａは（ＣＨ２）ｍであり；各ＣＨ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは０〜８であり；
Ｑは、５又は６員のヘテロアリール、又はアリールで、場合により飽和、又は場合によりＲ１、Ｒ２、又はＲ１２で置換されており；
Ｂは芳香族ヘテロサイクリックであり；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選ばれ、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、場合により、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で置換されており、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合によりＮ、Ｏ、又はＳからなる群から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和炭素環を形成してもよく、前記環は場合によりＲ１で置換されており；
Ｒ３は、ＣＯＮＨＲ１６であり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリック、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選ばれ、前記Ｒ８及びＲ８’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記Ｒ１０及びＲ１０’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記アリール、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、又はアルケニルは、場合によりＲ９で置換されており；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８’は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリック（場合により、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで置換されている）からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０’は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１１はヒドリドであり；
Ｒ１２はヒドリドであり；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、前記アリール又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、アリールアルキル、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれる］、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
請求項４の化合物
［式中、
Ａは（ＣＨ２）ｍであり；各ＣＨ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは１又は２であり；
Ｂは、５又は６員の芳香族ヘテロサイクリックであり；
Ｑは、５又は６員のヘテロアリール、又はアリールで、場合により飽和、又は場合によりＲ１で置換されており；
Ｂは芳香族ヘテロサイクリックであり；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選ばれ、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、場合により、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で置換されており、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ２はヒドリドであり；
Ｒ３はＣＯＮＨＲ１６であり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリック、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選ばれ、前記Ｒ８及びＲ８’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記Ｒ１０及びＲ１０’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記アリール、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、又はアルケニルは、場合によりＲ９で置換されており；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８’は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリック（場合により、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで置換されている）からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０’は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、及びＣＯＮＨ２からなる群から選ばれ；
Ｒ１２はヒドリドであり；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、前記アリール又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、アリールアルキル、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれる］、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
請求項７の化合物
［式中、
Ａは（ＣＨ２）ｍであり；各ＣＨ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは２であり；
Ｂは、５又は６員の芳香族ヘテロサイクリックであり；
Ｒ１は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選ばれ；
Ｒ３はＣＯＮＨ２であり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリック、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選ばれ、前記Ｒ８及びＲ８’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記Ｒ１０及びＲ１０’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記アリール、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、又はアルケニルは、場合によりＲ９で置換されており；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８’は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリック（場合により、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで置換されている）からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０’は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、及びＣＯＮＨ２からなる群から選ばれ；
Ｒ１２はヒドリドであり；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、前記アリール又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、アリールアルキル、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれる］、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
式：
【化７】
2005526730.tif 000096
［式中、
Ａは（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは１又は２であり；
Ｂは、５又は６員の芳香族ヘテロサイクリックであり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリック、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選ばれ、前記Ｒ８及びＲ８’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記Ｒ１０及びＲ１０’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記アリール、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、又はアルケニルは、場合によりＲ９で置換されており；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８’は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリック（場合により、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで置換されている）からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０’は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、前記アリール又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、アリールアルキル、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれる］の請求項６の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｒ３がＣＯＮＨ２である、請求項３、４、５、６、又は７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、及びピラジンからなる群から選ばれる、請求項３、４、５、６、７、８、又は９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、及びピラジンからなる群から選ばれる、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
エチル１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［２，３−ｇ］インダゾール−３−カルボキシレート、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［２，３−ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
エチル１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｅ］インダゾール−３−カルボキシレート、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｅ］インダゾール−３−カルボキサミド、
エチル１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｅ］インダゾール−３−カルボキシレート、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｅ］インダゾール−３−カルボキサミド、
エチル１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾール−３−カルボキシレート、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４，５，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−アミノ−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド、
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−８−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド、
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド、及び
８−｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド
からなる群から選ばれる請求項９の化合物。
【請求項１４】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１３の化合物及び少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体を含む組成物。
【請求項１５】
請求項１０の化合物及び少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体を含む組成物。
【請求項１６】
請求項１１の化合物及び少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体を含む組成物。
【請求項１７】
請求項１２の化合物及び少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体を含む組成物。
【請求項１８】
患者におけるがん、炎症又は炎症関連障害の治療法であって、前記方法は、そのようながん、炎症又は炎症関連障害を有する又はかかりやすい患者に、治療上有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１３の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
患者におけるがん、炎症又は炎症関連障害の治療法であって、前記方法は、該がん、炎症又は炎症関連障害を有する又はかかりやすい患者に、治療上有効量の請求項１０の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
患者におけるがん、炎症又は炎症関連障害の治療法であって、前記方法は、該がん、炎症又は炎症関連障害を有する又はかかりやすい患者に、治療上有効量の請求項１１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
患者におけるがん、炎症又は炎症関連障害の治療法であって、前記方法は、該がん、炎症又は炎症関連障害を有する又はかかりやすい患者に、治療上有効量の請求項１２の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
がんの治療に使用する請求項２１の方法。
【請求項２３】
炎症の治療に使用する請求項２１の方法。
【請求項２４】
炎症関連障害の治療に使用する請求項２１の方法。
【請求項２５】
前記炎症関連障害が関節炎である、請求項２４の方法。
【請求項２６】
前記炎症関連障害が疼痛である、請求項２４の方法。
【請求項２７】
前記炎症関連障害が発熱である、請求項２４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的に抗炎症薬の分野に属し、詳しくは、置換三環系ピラゾール誘導体、それを含む組成物、及びプロテインキナーゼに関連する疾患の治療、特にがん、炎症、及び炎症関連障害、例えば関節炎の治療におけるそれらの治療薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景に関する以下の記述は本発明の理解の一助として提供するものであって、以下の記述を本発明の先行技術である又はそのように称すると認めるものではない。
ＮＦ−κＢは、炎症誘発性サイトカイン、接着分子、増殖因子、酵素、及び受容体を含む多くの初期及び誘導性遺伝子の転写を調節することにより、免疫系の活性化及びストレス応答に顕著な役割を果たす普遍的転写因子である（Ｇｈｏｓｈ  Ｓ．，Ｍａｙ，Ｍ．Ｊ．及びＫｏｐｐ．Ｅ（１９９８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，１１５−２６０；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９，４５４７−４５５１；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２７３３９−２７３４２）。遺伝子発現の特異性は、ＬＰＳを含む細菌産生物のような多様な外部刺激並びにサイトカイン（最も重要なのは腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）及びインターロイキン−β（ＩＬ１β））によって細胞レベルで決定される。他の転写因子との相乗的相互作用により、多数の機能関連遺伝子を協調的に誘導する膨大な可能性は維持しながら、更なる特異性が達成されうる。ＮＦ−κＢは、Ｒｅｌタンパク質ファミリーのホモ及びヘテロ二量体からなり、抑制タンパク質のＩκＢファミリーのメンバーによって細胞質中に不活性な形態でとどまっている（Ｇｈｏｓｈ  Ｓ．，Ｍａｙ，Ｍ．Ｊ．及びＫｏｐｐ．Ｅ（１９９８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，１１５−２６０；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９，４５４７−４５５１；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２７３３９−２７３４２）。ＩκＢは、ＮＦ−κＢ上の核局在化シグナル（核移行シグナル）をマスクするので、核への移行、従って応答遺伝子のプロモーター領域へのＤＮＡ結合を妨げる。ＮＦ−κＢを活性化するアゴニストで細胞を刺激すると、一連の生化学シグナルが発生し、最終的にＩκＢのリン酸化、ユビキチン化、及び分解が起こり、それによってＮＦ−κＢは放出されて核内に移行する（Ｇｈｏｓｈ  Ｓ．，Ｍａｙ，Ｍ．Ｊ．及びＫｏｐｐ．Ｅ（１９９８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，１１５−２６０；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９，４５４７−４５５１；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２７３３９−２７３４２）。最近、ＩκＢをリン酸化することによってその分解を開始する２種類のＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ１又はＩＫＫαとＩＫＫ２又はＩＫＫβ）がいくつかの研究室でクローニングされ、キャラクタライズされた（Ｇｈｏｓｈ  Ｓ．，Ｍａｙ，Ｍ．Ｊ．及びＫｏｐｐ．Ｅ（１９９８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，１１５−２６０；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９，４５４７−４５５１；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２７３３９−２７３４２）。触媒サブユニットのＩＫＫ１及びＩＫＫ２は、構造的にも酵素的にも類似しており、ＩＫＫシグナルソームと呼ばれる大きなタンパク質複合体中にヘテロ二量体として存在している（Ｒｅｇｎｉｅｒ，Ｃ．，Ｓｏｎｇ，Ｈ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．，Ｃａｏ，Ｚ．及びＲｏｔｈｅ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９０，３７３−３８３；ＤｉＤｏｎａｔｏ，Ｊ．Ａ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｚａｎｄｉ，Ｅ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８８，５４８−５５４；Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｌｉ．Ｊ．Ｗ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｂａｒｂｏｓａ，Ｍ．，Ｍａｎｎ，Ｍ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．及びＲｏａ，Ａ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６０−８６６；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｌｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｄａｗａ，Ｍ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９１，２４３−２５２；Ｗｏｒｏｎｉｃｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｃａｏ，Ｚ．，Ｒｏｔｈｅ，Ｍ．及びＧｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．Ｖ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６６−８６９）。第三のタンパク質であるＮＥＭＯ（ＩＫＫγ、ＩＫＫＡＰ１）は、ＩＫＫの活性化及びキナーゼ活性に必要な調節アダプタータンパク質である（Ｙａｍａｏｋａ，Ｓ．，Ｃｏｕｒｔｏｉｓ，Ｇ．，Ｂｅｓｓｉａ，Ｃ．，Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ，Ｓ．Ｔ．，Ｗｅｉｌ，Ｒ．，Ａｇｏｕ，Ｆ．，Ｋｉｒｋ，Ｈ．Ｅ．，Ｋａｙ，Ｒ．Ｊ．及びＩｒｅａｌ，Ａ．（１９９８）Ｃｅｌｌ  ９３，１２３１−１２４０；Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，Ｎａｔｏｌｉ，Ｇ．，Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ  ３９５，２９７；Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｌｉ．Ｊ．Ｗ．，Ｐａｓｃｕａｌ，Ｇ．，Ｍｏｔｉｗａｌａ，Ａ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍａｎｎ，Ｍ．及びＭａｎｎｉｎｇ，Ａ．Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２，１５２６−１５３８）。ＩＫＫ１及びＩＫＫ２は、ほとんどのヒト成人組織並びに様々な発生期のマウス胚で共発現している（Ｒｅｇｎｉｅｒ，Ｃ．，Ｓｏｎｇ，Ｈ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．，Ｃａｏ，Ｚ．及びＲｏｔｈｅ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９０，３７３−３８３；ＤｉＤｏｎａｔｏ，Ｊ．Ａ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｚａｎｄｉ，Ｅ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８８，５４８−５５４；Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｌｉ．Ｊ．Ｗ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｂａｒｂｏｓａ，Ｍ．，Ｍａｎｎ，Ｍ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．及びＲｏａ，Ａ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６０−８６６；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｌｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｄａｗａ，Ｍ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９１，２４３−２５２；Ｗｏｒｏｎｉｃｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｃａｏ，Ｚ．，Ｒｏｔｈｅ，Ｍ．及びＧｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．Ｖ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６６−８６９；Ｈｕ，Ｍ．Ｃ．Ｔ．及びＷａｎｇ，Ｙ．（１９９８）Ｇｅｎｅ  ２２２，３１−４０）。このキナーゼ複合体は、ＴＮＦα及びＩＬ１βのようなサイトカイン、ＬＰＳのような微生物産生物、及びＴＡＸのようなウィルスタンパク質を含む各種アゴニスト、並びにホルボールエステル、酸化剤、及びセリン／チロシンホスファターゼによって刺激されるいくつかのシグナル伝達経路で、ＮＦ−κＢの活性化における重要な共通の特徴（common denominator）のようである（Ｇｈｏｓｈ  Ｓ．，Ｍａｙ，Ｍ．Ｊ．及びＫｏｐｐ．Ｅ（１９９８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，１１５−２６０；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９，４５４７−４５５１；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２７３３９−２７３４２）。
【０００３】
ＩＫＫ１（ＩＫＫαとも言う、Ｒｅｇｎｉｅｒ，Ｃ．，Ｓｏｎｇ，Ｈ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．，Ｃａｏ，Ｚ．及びＲｏｔｈｅ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９０，３７３−３８３；ＤｉＤｏｎａｔｏ，Ｊ．Ａ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｚａｎｄｉ，Ｅ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８８，５４８−５５４；Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｌｉ．Ｊ．Ｗ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｂａｒｂｏｓａ，Ｍ．，Ｍａｎｎ，Ｍ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．及びＲｏａ，Ａ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６０−８６６）は、ＴＮＦαで刺激されたＨｅｌａ  Ｓ３細胞由来のＩκＢキナーゼ活性の標準的な生化学的精製によって、及び酵母ツーハイブリッドスクリーニングでＭＡＰ３ＫのＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）との相互作用によって同時にクローニングされた。ＩＫＫ１は、以前にクローニングされたセリン−トレオニンキナーゼのＣＨＵＫであると確認された（Ｃｏｎｎｅｌｌｙ，Ｍ．及びＭａｒｃｕ，Ｋ．（１９９５）Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．４１，５３７−５４９）。ＩＫＫ１（ＩＫＫαとも言う）は、Ｎ末端セリン／トレオニンキナーゼ触媒ドメイン、ロイシンジッパー様両親媒性へリックス、及びＣ末端へリックス・ループ・へリックスドメインを含有する８５ｋＤａの７４５アミノ酸タンパク質である。ＩＫＫ２（ＩＫＫβとも言う）も、ＴＮＦα刺激Ｈｅｌａ  Ｓ３細胞由来のＩＫＫ１と共精製する標準的な生化学的精製によって、並びにＥＳＴクローンの公表データベースからＩＫＫ１との配列相同性による同定によってクローニングされた（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｌｉ．Ｊ．Ｗ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｂａｒｂｏｓａ，Ｍ．，Ｍａｎｎ，Ｍ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．及びＲｏａ，Ａ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６０−８６６；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｌｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｄａｗａ，Ｍ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９１，２４３−２５２；Ｗｏｒｏｎｉｃｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｃａｏ，Ｚ．，Ｒｏｔｈｅ，Ｍ．及びＧｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．Ｖ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６６−８６９）。ＩＫＫ２は８７ｋＤａの７５６アミノ酸タンパク質で、全体的なトポロジーはＩＫＫ１と同じであるが、Ｃ末端に１１個のアミノ酸鎖が追加されている。ＩＫＫ１及びＩＫＫ２は全体的に５２％同一で、キナーゼドメインは６５％の同一性、Ｃ末端のタンパク質相互作用ドメインは４４％の同一性を有する。インビトロ翻訳実験及びバキュロウィルス系における共発現による一過性哺乳動物発現分析を用いて得られたデータによれば、ＩＫＫ１及びＩＫＫ２は、それらのロイシンジッパーモチーフを介してヘテロ二量体として選択的に会合していることが示されている。これらの系ではホモ二量体も記載されているが、哺乳動物細胞ではヘテロ二量体がキナーゼの生理学的形態と考えられている（Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｌｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｄａｗａ，Ｍ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９１，２４３−２５２；Ｌｉ，Ｊ．，Ｐｅｅｔ，Ｇ．Ｗ．，Ｐｕｌｌｅｎ，Ｓ．Ｓ．，Ｓｃｈｅｍｂｒｉ−Ｋｉｎｇ，Ｊ．，Ｗａｒｒｅｎ，Ｔ．Ｃ．，Ｍａｒｃｕ，Ｋ．Ｂ．，Ｋｅｈｒｙ，Ｍ．Ｒ．，Ｂａｒｔｏｎ，Ｒ．及びＪａｋｅｓ，Ｓ．（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３，３０７３６−３０７４１）。最後に、ＮＥＭＯ（ＩＫＫγとも言う）であるが、これは、ロイシンジッパーを含む３つのαへリックス領域を含有し、ＩＫＫ２と選択的に相互作用し、ヘテロ二量体のキナーゼ複合体の活性化（おそらく他のタンパク質をシグナルソーム複合体に取り込むことによる）に必要とされている（Ｙａｍａｏｋａ，Ｓ．，Ｃｏｕｒｔｏｉｓ，Ｇ．，Ｂｅｓｓｉａ，Ｃ．，Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ，Ｓ．Ｔ．，Ｗｅｉｌ，Ｒ．，Ａｇｏｕ，Ｆ．，Ｋｉｒｋ，Ｈ．Ｅ．，Ｋａｙ，Ｒ．Ｊ．及びＩｒｅａｌ，Ａ．（１９９８）Ｃｅｌｌ  ９３，１２３１−１２４０；Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，Ｎａｔｏｌｉ，Ｇ．，Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ  ３９５，２９７；Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｌｉ．Ｊ．Ｗ．，Ｐａｓｃｕａｌ，Ｇ．，Ｍｏｔｉｗａｌａ，Ａ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍａｎｎ，Ｍ．及びＭａｎｎｉｎｇ，Ａ．Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２，１５２６−１５３８）。
【０００４】
ＩＫＫ１及びＩＫＫ２のキナーゼ活性は、リン酸化によって調節され、二量体化のために完全なロイシンジッパー（ＬＺ）並びに完全なへリックス・ループ・へリックス（ＨＬＨ）ドメインを必要とする。これは、残りのＩＫＫタンパク質に対してトランスに（in trans）発現された場合でもキナーゼ活性に正の調節作用を行使することができる（Ｒｅｇｎｉｅｒ，Ｃ．，Ｓｏｎｇ，Ｈ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．，Ｃａｏ，Ｚ．及びＲｏｔｈｅ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９０，３７３−３８３；ＤｉＤｏｎａｔｏ，Ｊ．Ａ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｚａｎｄｉ，Ｅ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８８，５４８−５５４；Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｌｉ．Ｊ．Ｗ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｂａｒｂｏｓａ，Ｍ．，Ｍａｎｎ，Ｍ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．及びＲｏａ，Ａ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６０−８６６；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｌｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｄａｗａ，Ｍ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９１，２４３−２５２；Ｗｏｒｏｎｉｃｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｃａｏ，Ｚ．，Ｒｏｔｈｅ，Ｍ．及びＧｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．Ｖ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６６−８６９；Ｄｅｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，３０９−３１３）。二つのＩＫＫサブユニットはＮ末端付近に基本的な（canonical）ＭＡＰＫＫ活性化ループモチーフを含有するが、これがＮＩＫ及びＭＥＫＫ１のようなＭＡＰ３Ｋによるリン酸化及びキナーゼ活性の活性化の標的となる。しかしながら、上流に位置するこれらの二つのキナーゼによる生理的調節については更なるキャラクタリゼーションが待たれる（Ｚａｎｄｉ，Ｅ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９，４５４７−４５５１；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２７３３９−２７３４２；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．及びＤｅｌｈａｓｅ，Ｍ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５，９０６７−９０６９）。最後に、ＩＫＫ２のＣ末端のセリンのリン酸化はＩＫＫ活性の低下を招くので、アゴニストで細胞を刺激したあとに見られる一過性のキナーゼ活性はこのために起こると考えられている（Ｄｅｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，３０９−３１３）。
【０００５】
ＩＫＫ２は、ＩκＢα又はＩκＢβを基質として使用し、ＩＫＫ１よりも強力なキナーゼ活性を示す（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｌｉ．Ｊ．Ｗ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｂａｒｂｏｓａ，Ｍ．，Ｍａｎｎ，Ｍ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．及びＲｏａ，Ａ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６０−８６６；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｌｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｄａｗａ，Ｍ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９１，２４３−２５２；Ｗｏｒｏｎｉｃｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｃａｏ，Ｚ．，Ｒｏｔｈｅ，Ｍ．及びＧｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．Ｖ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６６−８６９；Ｄｅｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，３０９−３１３）。ＭＡＰＫＫ活性化ループ内にあるリン受容体のセリン残基の変異によってＩＫＫ２のキナーゼ活性が変わる。セリンがアラニンに置換されるとキナーゼ活性は低下するが、セリンがグルタミン酸に置換されると構成的に活性なキナーゼとなる。ＩＫＫ１での同様のアラニン変異は、ＴＮＦα又はＩＬ１βに応答する総ＩＫＫ活性の刺激低下をもたらさない（Ｄｅｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，３０９−３１３）。ＩＫＫ２がＩＫＫ複合体内の支配的キナーゼ活性であることは、ＩＫＫ１又はＩＫＫ２欠損マウスの線維芽細胞分析によってさらに裏付けられている。ＩＫＫ１を欠く線維芽細胞はサイトカインに応答して完全なＩＫＫ活性を保持し、ＮＦ−κＢを活性化できる。これに対し、ＩＫＫ２を欠く線維芽細胞はサイトカインで刺激されてもＩＫＫ活性を示さず、ＮＦ−κＢも活性化しない。さらに、各ＩＫＫノックアウトの表現型は独特で、ＩＫＫ１欠損は皮膚及び骨格に欠陥をもたらし、ＩＫＫ２ノックアウトは肝細胞アポトーシスのために胚子にとって致命的である（Ｌｉ，Ｑ．，Ａｎｔｗｅｒｐ，Ｄ．Ｖ．，Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｌｅｅ，Ｋ．及びＶｅｒｍａ，Ｉ．Ｍ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，３２１−３２５；Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，Ｔｅｋｅｕｃｈｉ，Ｏ．，Ｔｓｕｊｉｍｕｒａ，Ｔ．，Ｉｔａｍｉ，Ｓ．，Ａｄａｃｈｉ，Ｏ．，Ｋａｗａｉ，Ｔ．，Ｓａｎｊｏ，Ｈ．，Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｋ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｎ．及びＡｋｉｒａ，Ｓ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，３１３−３１６；Ｈｕ，Ｙ．，Ｂａｕｄ，Ｖ．，Ｄｅｌｈａｓｅ，Ｍ．，Ｚｈａｎｇ，Ｐ．，Ｄｅｅｒｉｎｃｋ，Ｔ．，Ｅｌｌｉｓｍａｎ，Ｍ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．，及びＫａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，３１５−３２０；Ｌｉ，Ｑ．，Ｌｕ，Ｑ．，Ｈｗａｎｇ，Ｊ．Ｙ．，Ｂｕｓｃｈｅｒ，Ｄ．，Ｌｅｅ，Ｋ．，Ｉｚｐｉｓｕａ−Ｂｅｌｍｏｎｔｅ，Ｊ．Ｃ．及びＶｅｒｍａ，Ｉ．Ｍ．（１９９９）Ｇｅｎｅ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １３，１３２２−１３２８；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．，Ｆｕｅｎｔｅｓ，Ｍ．Ｅ．，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｋ．，Ｄｕｒｎｉｎ，Ｍ．Ｈ．，Ｄａｌｒｙｍｐｌｅ，Ｓ．Ａ���，Ｈａｒｄｙ，Ｋ．Ｌ．及びＧｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．Ｖ．（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０，４２１−４２９）。
【０００６】
ＮＦ−κＢは、多数の炎症誘発性メディエーター、例えば、ＩＬ−６及びＩＬ−８のようなサイトカイン、ＩＣＡＭ及びＶＣＡＭのような細胞接着分子、及び誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）の調節された発現に重要な役割を演じていることはよく知られている。そのようなメディエーターは、炎症部位における白血球の動員に役割を果たしていることが知られており、ｉＮＯＳの場合、一部の炎症性及び自己免疫疾患では器官の破壊をもたらしうる。炎症性障害におけるＮＦ−κＢの重要性は、ＮＦ−κＢの活性化が示されている喘息などの気道炎症の研究でもさらに強調されている。この活性化が基礎となってこれらの障害の特徴であるサイトカイン産生の増加及び白血球浸潤が起こるとみられる。さらに、吸入ステロイドは気道の過剰応答を低減し、喘息気道の炎症応答を抑制することが知られている。グルココルチコイドのＮＦ−κＢ抑制に関する最近の知見に鑑み、これらの作用がＮＦ−κＢの阻害を通じて媒介されていると推測することができる。炎症性障害におけるＮＦ−κＢの役割に関する更なる証拠はリウマチ滑膜の研究から得られている。ＮＦ−κＢは正常では不活性な細胞質複合体として存在するが、最近の免疫組織化学的な研究によれば、ＮＦ−κＢはリウマチ滑膜を含む細胞では核に存在し、従って活性であることが示されている。さらに、ＮＦ−κＢは、ＴＮＦ−αによる刺激に応答してヒト滑膜細胞で活性化されることが示されている。こうした分布が、この組織の特徴であるサイトカイン及びエイコサノイド産生増加の基になる機序であろう。Ｒｏｓｈａｋ，Ａ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，３１４９６−３１５０１（１９９６）参照。
【０００７】
炎症性障害におけるＮＦ−κＢは、ＮＦ−κＢの活性化が示されている喘息などの気道炎症の研究でもさらに強調されている。この活性化が基礎となって、これらの障害の特徴であるサイトカイン産生の増加及び白血球浸潤が起こるとみられる。さらに、吸入ステロイドは気道の過剰応答を低減し、喘息気道の炎症応答を抑制することが知られている。グルココルチコイドのＮＦ−κＢ抑制に関する最近の知見に鑑み、これらの作用がＮＦ−κＢの阻害を通じて媒介されていると推測することができる。炎症性障害におけるＮＦ−κＢの役割に関する更なる証拠はリウマチ滑膜の研究から得られている。ＮＦ−κＢは正常では不活性な細胞質複合体として存在するが、最近の免疫組織化学的な研究によれば、ＮＦ−κＢはリウマチ滑膜を含む細胞では核に存在し、従って活性であることが示されている。さらに、ＮＦ−κＢは、ＴＮＦ−αによる刺激に応答してヒト滑膜細胞で活性化されることが示されている。こうした分布が、この組織の特徴であるサイトカイン及びエイコサノイド産生増加の基になる機序であろう。Ｒｏｓｈａｋ，Ａ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，３１４９６−３１５０１（１９９６）参照。
【０００８】
ＮＦ−κＢ／Ｒｅｌ及びＩκＢタンパク質は、悪性形質転換（新生物性転化；neoplastic transformation）にも重要な役割を演じているようである。ファミリーメンバーは、過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子再編成、又はトランスロケーションにより、インビトロ及びインビボで細胞形質転換に関係している（Ｇｉｌｍｏｒｅ  ＴＤ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ  ７：３１８−３２２，１９９１；Ｇｉｌｍｏｒｅ  ＴＤ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８：６９２５−６９３７，１９９９；Ｒａｙｅｔ  Ｂ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８：６９３８−６９４７，１９９１）。さらに、これらのタンパク質をコードする遺伝子の再編成及び／又は増幅は、ある種のヒトリンパ腫瘍の２０〜２５％に見られる。さらに、アポトーシスの調節、細胞周期の進行、侵襲、及び転移におけるＮＦ−κＢの役割が報告され（Ｂｏｕｒｓ  Ｖ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６０：１０８５−１０９０，２０００）、細胞増殖の制御におけるこの転写因子の役割が強調されている。ＮＦ−κＢの阻害は、アポトーシスの増加を通じてＴＮＦ−及びがん療法を可能にすることが示されている（Ｗａｎｇ  Ｃ−Ｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：７８４−７８７，１９９６；Ｗａｎｇ  Ｃ−Ｙら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ５：４１２−４１７，１９９９）。また、ヒトＴ細胞白血病１型ウィルス（ＨＴＬＶ１）感染細胞（病因因子は活性化ＣＤ４＋Ｔリンパ球の攻撃的悪性）では、正常であれば一過性に機能するＩＫＫα及びＩＫＫβが構成的に発現されていることも示されている（Ｃｈｕ  Ｚ−Ｌら、Ｊ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７３：１５８９１−１５８９４，１９９８）。ＨＴＬＶ１の形質転換及びトランス活性化タンパク質（Ｔａｘ）はＭＥＫＫ１と結合してＩＫＫβの活性を増大させ、ＩκＢαのセリン残基のリン酸化（ＩκＢαの分解を起こす）を増強することが示されている。
【０００９】
ピラゾール類は炎症の治療に使用されることが報告されている。Ｍａｔｓｕｏらの米国特許第５，１３４，１４２号は、１，５−ジアリールピラゾール類、特に１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−トリフルオロメチルピラゾールについて抗炎症活性を有すると記載している。
【００１０】
Ｒ．Ｈａｍｉｌｔｏｎの米国特許第３，９４０，４１８号は、三環系４，５−ジヒドロベンズ［ｇ］インダゾール類を抗炎症薬と記載している。さらに、Ｒ．Ｈａｍｉｌｔｏｎは、［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１３，５４５（１９７６）］でも三環系４，５−ジヒドロベンズ［ｇ］インダゾール類を抗炎症薬と記載している。米国特許第５，１３４，１５５号は、ピラゾールとフェニルラジカルを架橋する飽和環を有する縮合三環系ピラゾール類をＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬と記載している。１９９２年３月２５日公開の欧州公開特許ＥＰ４７７，０４９は、［４，５−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−イル］アミド類を抗精神病活性を有すると記載している。１９８９年１２月２７日公開の欧州公開特許ＥＰ３４７，７７３は、［４，５−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−イル］プロパンアミド類を免疫賦活薬と記載している。Ｍ．Ｈａｓｈｅｍら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９，２２９（１９７６）］は、ピラゾールとフェニルラジカルを架橋する飽和環を有する縮合三環系ピラゾール類を抗生物質と記載している。
【００１１】
ある種の置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド類は、文献で合成中間体と記載されている。具体的には、４−［５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドは、血糖降下活性を有する化合物の中間体としてピラゾリン化合物から製造されている［Ｒ．Ｓｏｌｉｍａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７６，６２６（１９８７）］。４−［５−［２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドはピラゾリン化合物から製造され、血糖降下活性を有する可能性について記載されている［Ｈ．Ｍｏｋｈｔａｒ，Ｐａｋ．Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．，３１，７６２（１９８８）］。同様に、４−［４−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドも製造されている［Ｈ．Ｍｏｋｈｔａｒら，Ｐａｋ．Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．，３４，９（１９９１）］。
【００１２】
ピラゾール誘導体、具体的には１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸の植物毒性が報告されている［Ｍ．Ｃｏｃｃｏら、Ｉｌ．Ｆａｒｍａｃｏ−Ｅｄ．Ｓｃｉ．，４０，２７２（１９８５）］。
【００１３】
スチリルピラゾールエステルの抗糖尿病薬としての使用が記載されている［Ｈ．Ｍｏｋｈｔａｒら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３３，６４９−６５１（１９７８）］。スチリルピラゾールカルボン酸の抗糖尿病薬としての使用が記載されている［Ｒ．Ｓｏｌｉｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３３，１８４−５（１９７８）］。４−［３，４，５−トリ置換−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド類のスルホニルウレア抗糖尿病薬の中間体としての使用が記載されている。具体的には１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸である［Ｒ．Ｓｏｌｉｍａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７２，１００４（１９８３）］。一連の４−［３−置換メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド類が抗糖尿病薬の中間体として製造されている。更に詳しくは４−［３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドである［Ｈ．Ｆｅｉｄ−Ａｌｌａｈ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３６，７５４（１９８１）］。さらに、１−（４−［アミノスルホニル］フェニル）−５−フェニルピラゾール−３−カルボン酸が、前記４−［３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物から製造されている［Ｒ．Ｓｏｌｉｍａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７０，６０２（１９８１）］。
【００１４】
ＷＯ００／２７８２２は三環系ピラゾール誘導体を開示し、ＷＯ００／５９９０１はジヒドロインデノピラゾール類を開示し、ＷＯ９５／１５３１５はジフェニルピラゾール化合物を開示し、ＷＯ９５／１５３１７はトリフェニルピラゾール化合物を開示し、ＷＯ９５／１５３１８はトリ置換ピラゾール化合物を開示し、そしてＷＯ９６／０９２９３はベンズ［ｇ］インダゾリル誘導体を開示している。
【００１５】
ＷＯ９５／１５３１６は置換ピラゾリルベンゼンスルファミド誘導体を開示している。
【発明の開示】
【００１６】
発明の詳細な説明
がん、炎症、及び炎症関連障害の治療に有用なクラスの化合物は、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2005526730.tif 000002
【００１８】
［式中、
Ａは（ＣＨ２）ｍ及び（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎからなる群から選ばれ；各ＣＨ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは０〜８であり；
ｎは、０、１又は２から独立して選ばれ；
Ｑは、５又は６員のヘテロアリール、又はアリールで、場合により飽和、又は場合によりＲ１、Ｒ２、又はＲ１２で置換されており；
Ｂは芳香族ヘテロサイクリック（heterocyclic；複素環）であり；
Ｘは、Ｎ及びＣからなる群から選ばれ；
Ｙ及びＺは、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ３、Ｓ、及びＯからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選ばれ、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、場合により、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で置換されており、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合によりＮ、Ｏ、又はＳからなる群から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和炭素環を形成してもよく、前記環は場合によりＲ１で置換されており；
Ｒ３は、置換又は非置換アミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、及びＣＨ２ＮＨＣＯＲ６からなる群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリック、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選ばれ、前記Ｒ８及びＲ８’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記Ｒ１０及びＲ１０’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記アリール、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、又はアルケニルは、場合によりＲ９で置換されており；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８’は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリック（場合により、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで置換されている）からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０’は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ２からなる群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、前記アリール又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、アリールアルキル、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれる］で定義される、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩である。
【００１９】
別のクラスの化合物は、式II：
【００２０】
【化２】
2005526730.tif 000003
【００２１】
［式中、
Ａは（ＣＨ２）ｍ及び（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎからなる群から選ばれ；各ＣＨ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは０〜８であり；
ｎは、０、１、又は２から独立して選ばれ；
Ｑは、５又は６員のヘテロアリール、又はアリールで、場合により飽和、又は場合によりＲ１、Ｒ２、又はＲ１２で置換されており；
Ｂは芳香族ヘテロサイクリックであり；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選ばれ、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、場合により、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で置換されており、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合によりＮ、Ｏ、又はＳからなる群から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和炭素環を形成してもよく、前記環は場合によりＲ１で置換されており；
Ｒ３は、置換又は非置換アミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、及びＣＨ２ＮＨＣＯＲ６からなる群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリック、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選ばれ、前記Ｒ８及びＲ８’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記Ｒ１０及びＲ１０’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記アリール、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、又はアルケニルは、場合によりＲ９で置換されており；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８’は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリック（場合により、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで置換されている）からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０’は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ２からなる群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、前記アリール又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、アリールアルキル、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれる］で定義される、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩である。
【００２２】
好適なクラスの化合物は、式III：
【００２３】
【化３】
2005526730.tif 000004
【００２４】
［式中、
Ａは（ＣＨ２）ｍであり；各ＣＨ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは０〜８であり；
Ｑは、５又は６員のヘテロアリール、又はアリールで、場合により飽和、又は場合によりＲ１、Ｒ２、又はＲ１２で置換されており；
Ｂは芳香族ヘテロサイクリックであり；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選ばれ、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、場合により、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で置換されており、前記Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合によりＮ、Ｏ、又はＳからなる群から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和炭素環を形成してもよく、前記環は場合によりＲ１で置換されており；
Ｒ３は、ＣＯＮＨＲ１６であり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリック、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選ばれ、前記Ｒ８及びＲ８’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記Ｒ１０及びＲ１０’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６から選ばれる１〜３個の置換又は非置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、前記アリール、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、又はアルケニルは、場合によりＲ９で置換されており；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ８’は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリック（場合により、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで置換されている）からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１０’は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及びヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ２からなる群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、前記アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合によりＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコール類からなる群から選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、前記アリール又はアリールアルキルは、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロサイクリックから選ばれる１個以上のラジカルで置換されており；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、アリールアルキル、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれる］で定義される、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩である。
【００２５】
定義
本発明は、本発明の化合物の全水和物、溶媒和物、複合体及びプロドラッグの使用を含む。プロドラッグは、インビボで式Ｉの活性な親薬物を放出する任意の共有結合化合物である。本発明の化合物にキラル中心又は別の形態の異性体中心が存在する場合、鏡像異性体及びジアステレオマーを含むあらゆる形態のそのような異性体（単数又は複数）も本発明に含まれるとする。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物として使用できるが、ラセミ混合物を周知技術を用いて分離し、個々の鏡像異性体を単独で使用してもよい。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体の両方とも本発明の範囲に含まれる。化合物が、ケト−エノール互変異性体のような互変異性体の形態で存在しうる場合、各互変異性体とも、それが平衡状態で存在するにせよ一方の形態が支配的に存在するにせよ、本発明の範囲内に含まれると考える。
【００２６】
式Ｉ又はその任意の下位式（subform）中に任意のある場合に現れる任意の置換基の意味は、別途記載のない限り、任意の他の場合に現れるその意味又は任意の他の置換基の意味とは無関係である（独立している）。
【００２７】
本発明は、本発明の化合物の全水和物、溶媒和物、複合体及びプロドラッグの使用を含む。プロドラッグは、インビボで式Ｉ又は式IIの活性な親薬物を放出する任意の共有結合化合物である。本発明の化合物にキラル中心又は別の形態の異性体中心が存在する場合、鏡像異性体及びジアステレオマーを含むあらゆる形態のそのような異性体（単数又は複数）も本発明に含まれるとする。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物として使用できるが、ラセミ混合物を周知技術を用いて分離し、個々の鏡像異性体を単独で使用してもよい。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体の両方とも本発明の範囲に含まれる。化合物が、ケト−エノール互変異性体のような互変異性体の形態で存在しうる場合、各互変異性体とも、それが平衡状態で存在するにせよ一方の形態が支配的に存在するにせよ、本発明の範囲内に含まれると考える。
【００２８】
式Ｉ又は式II又はその任意の下位式中に任意のある場合に現れる任意の置換基の意味は、別途記載のない限り、任意の他の場合に現れるその意味又は任意の他の置換基の意味とは無関係である（独立している）。
【００２９】
“アルキル”という用語は、単独で又は“ハロアルキル”及び“アルキルスルホニル”のような他の用語の中で使用されている。該用語は、１個〜約２０個の炭素原子、又は好ましくは１個〜約１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝ラジカルを包含する。より好適なアルキルラジカルは、１個〜約１０個の炭素原子を有する“低級アルキル”ラジカルである。最も好適なのは、１個〜約５個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルである。そのようなラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどを含む。“ヒドリド”という用語は１個の水素原子（Ｈ）を示す。このヒドリドラジカルは、例えば１個の酸素原子に結合してヒドロキシラジカルを形成することも、２個のヒドリドラジカルが１個の炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ２−）ラジカルを形成することもできる。“ハロ”という用語は、フッ素、塩素、及び臭素又はヨウ素のようなハロゲンを意味する。“ハロアルキル”という用語は、いずれか１個以上のアルキル炭素原子が上記定義のハロで置換されているラジカルを包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキルラジカルが包含される。モノハロアルキルラジカルは、１例として、ラジカルの中にブロモ、クロロ、又はフルオロ原子を有しうる。ジハロラジカルは２個以上の同一ハロ原子又は異なるハロラジカルの組合せを、ポリハロアルキルラジカルは３個以上の同一ハロ原子又は異なるハロラジカルの組合せを有しうる。“ヒドロキシアルキル”という用語は、１個〜約１０個の炭素原子を有し、そのいずれか一つが１個以上のヒドロキシラジカルで置換されうる線状又は分枝アルキルラジカルを包含する。“アルコキシ”及び“アルコキシアルキル”という用語は、それぞれ１個〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖又は分枝オキシ含有ラジカルを包含する。例えばメトキシラジカルである。“アルコキシアルキル”という用語も、アルキルラジカルに結合した２個以上のアルコキシラジカルを有するアルキルラジカルを包含する。すなわち、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキルラジカルが形成される。“アルコキシ”又は“アルコキシアルキル”ラジカルは、１個以上のハロ原子、例えばフロロ、クロロ、又はブロモでさらに置換されて“ハロアルコキシ”又は“ハロアルコキシアルキル”ラジカルを提供してもよい。“アルコキシ”ラジカルの例は、メトキシ、ブトキシ、及びトリフルオロメトキシなどである。“アリール”という用語は、単独でも組合せの場合でも、１、２、又は３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は側鎖状に又は縮合して一緒に結合しうる。“アリール”という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニルのような芳香族ラジカルを包含する。“ヘテロサイクリック”という用語は、飽和、部分飽和、及び不飽和のヘテロ原子含有環状ラジカルを包含する。該ヘテロ原子は、窒素、硫黄及び酸素から選ばれうる。飽和ヘテロサイクリックラジカルの例は、ピロリジル及びモルホリニルなどである。“ヘテロアリール”という用語は、不飽和へテロサイクリックラジカルを包含する。不飽和へテロサイクリックラジカル（“ヘテロアリール”ラジカルとも言う）の例は、チエニル、ピロリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、及びテトラゾリルなどである。該用語は、ヘテロサイクリックラジカルがアリールラジカルと縮合したラジカルも包含する。そのような縮合ビサイクリック（二環式）ラジカルの例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどである。“ヘテロサイクリックアルキル”という用語は、ヘテロサイクリックに結合したアルキルを包含する。“スルホニル”という用語は、単独で使用されてもアルキルスルホニルのように他の用語に連結されていても、それぞれ二価ラジカル−ＳＯ２−を示す。“アルキルスルホニル”は、スルホニルラジカルに結合したアルキルラジカルを包含し、アルキルは前述の定義の通りである。“アリールスルホニル”という用語は、アリールラジカルで置換されたスルホニルラジカルを包含する。“スルファミル”又は“スルホンアミジル”という用語は、単独でも“Ｎ−アルキルスルファミル”、“Ｎ−アリールスルファミル”、“Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル”及び“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル”のように他の用語と共に使用されても、アミンラジカルで置換されたスルホニルラジカルを示し、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２）を形成する。“Ｎ−アルキルスルファミル”及び“Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル”という用語は、それぞれ、１個のアルキルラジカル、１個のシクロアルキル環、又は２個のアルキルラジカルで置換されたスルファミルラジカルを示す。“Ｎ−アリールスルファミル”及び“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル”という用語は、それぞれ１個のアリールラジカル、及び１個のアルキルと１個のアリールラジカルで置換されたスルファミルラジカルを示す。“カルボキシ”又は“カルボキシル”という用語は、単独でも“カルボキシアルキル”のように他の用語と共に使用されても、−ＣＯ２Ｈを示す。“カルボキシアルキル”という用語は、アルキルラジカルに結合した上記定義のカルボキシラジカルを有するラジカルを包含する。“カルボニル”という用語は、単独でも“アルキルカルボニル”のように他の用語と共に使用されても、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。“アルキルカルボニル”という用語は、アルキルラジカルで置換されたカルボニルラジカルを有するラジカルを包含する。“アルキルカルボニル”ラジカルの例は、ＣＨ３−（Ｃ＝Ｏ）−である。“アルキルカルボニルアルキル”という用語は、“アルキルカルボニル”ラジカルで置換されたアルキルラジカルを示す。“アルコキシカルボニル”という用語は、酸素原子を介してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）ラジカルに結合しているアルコキシラジカル（上記定義通り）を含有するラジカルを意味する。そのような“アルコキシカルボニル”の例は、（ＣＨ３）３ＣＯ−Ｃ＝Ｏ）−及び−（Ｏ＝）Ｃ−ＯＣＨ３などである。“アルコキシカルボニルアルキル”という用語は、アルキルラジカルに上記定義の“アルコキシカルボニル”が置換されて入ったラジカルを包含する。そのような“アルコキシカルボニルアルキル”ラジカルの例は、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）２（Ｏ＝）ＣＯＣＨ３などである。“アミド”という用語は、単独で又は“アミドアルキル”、“Ｎ−モノアルキルアミド”、“Ｎ−モノアリールアミド”、“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド”、“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド”、“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド”及び“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル”のように他の用語と共に使用される場合、アミノラジカルで置換されたカルボニルラジカルを包含する。“Ｎ−アルキルアミド”及び“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド”という用語は、それぞれ１個のアルキルラジカル及び２個のアルキルラジカルで置換されているアミド基を示す。“Ｎ−モノアリールアミド”及び“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド”という用語は、それぞれ１個のアリールラジカル、及び１個のアルキルと１個のアリールラジカルで置換されたアミドラジカルを示す。“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド”という用語は、ヒドロキシラジカル及びアルキルラジカルで置換されたアミドラジカルを包含する。“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル”という用語は、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドラジカルで置換されたアルキルラジカルを包含する。“アミドアルキル”という用語は、アミドラジカルで置換されたアルキルラジカルを包含する。“アミノアルキル”という用語は、アミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを包含する。“アルキルアミノアルキル”という用語は、アルキルラジカルで置換された窒素原子を有するアミノアルキルラジカルを包含する。“アミジノ”という用語は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２ラジカルを示す。“シアノアミジノ”という用語は、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２ラジカルを示す。“ヘテロシクロアルキル”という用語は、ピリジルメチル及びチエニルメチルのようなヘテロサイクリックで置換されたアルキルラジカルを包含する。“アラルキル”という用語は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、及びジフェネチルのようなアリールで置換されたアルキルラジカルを包含する。ベンジル及びフェニルメチルという用語は互換性がある。“シクロアルキル”という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような３個〜１０個の炭素原子を有するラジカルを包含する。“シクロアルケニル”という用語は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルのような３個〜１０個の炭素原子を有する不飽和ラジカルを包含する。“アルキルチオ”という用語は、二価の硫黄原子に結合した１個〜１０個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。“アルキルチオ”の１例はメチルチオ、（ＣＨ３−Ｓ−）である。“アルキルスルフィニル”という用語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合した１個〜１０個の炭素原子の線状又は分枝アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。“Ｎ−アルキルアミノ”及び“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ”という用語は、それぞれ１個のアルキルラジカル及び２個のアルキルラジカルで置換されているアミノ基を示す。“アシル”という用語は、単独でも“アシルアミノ”のような用語の中で使用されても、有機酸からヒドロキシルが除去された後の残基によって提供されるラジカルを示す。“アシルアミノ”という用語は、アシル基で置換されたアミノラジカルを包含する。“アシルアミノ”ラジカルの１例はアセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）である。
【００３０】
本発明の別の側面は、クレームされた化合物の合成時の化学中間体である。
本発明の別の側面は、クレームされた化合物の合成法である。
【００３１】
式Ｉ又は式IIの化合物は、患者における炎症の治療、及び他の炎症関連障害の治療、例えば疼痛及び頭痛の治療における鎮痛薬として、又は発熱の治療のための解熱薬として有用であろうが、それだけに限定されない。例えば、式Ｉ又は式IIの化合物は、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎（これらに限定されない）を含む関節炎の治療に有用であろう。そのような式Ｉ又は式IIの化合物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、腱炎、滑液包炎、並びに乾癬、湿疹、熱傷、及び皮膚炎のような皮膚関連状態の治療に有用であろう。式Ｉ又は式IIの化合物は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、及び潰瘍性大腸炎のような胃腸状態の治療及び結腸直腸がんの予防にも有用であろう。式Ｉ又は式IIの化合物は、血管炎のような血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、全身性硬化症、リウマチ熱、１型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、傷害後の腫脹、心筋虚血症などの疾患における炎症の治療に有用であろう。本発明の化合物は疼痛にも使用できる。該化合物は関節炎の治療などのための抗炎症薬として有用であり、その上有害な副作用が著しく少ないという利点もある。式Ｉ又はIIの化合物は、がん治療のための薬剤又は抗がん剤として有用である。式Ｉ又はIIの化合物は、前アポトーシス、抗アポトーシス、抗細胞周期進行、抗侵襲、抗増殖、抗血管新生、及び抗転移性でありうる。がんは、結腸、卵巣、乳、前立腺、胃がん、Ｂ細胞リンパ腫及び多発性骨髄腫であろう。更に詳しくは、本発明の化合物は以下に記載の各種のがんの治療に有用であるが、これらに限定されない。がん、例えば、膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎がん、肝がん、小細胞肺がんを含む肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵がん、胃がん、子宮頚がん、甲状腺がん、前立腺がん、扁平上皮がんを含む皮膚がん；リンパ系の造血腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、及びバーキットリンパ腫；骨髄系の造血腫瘍、例えば、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群、及び前骨髄球性白血病；間葉起源の腫瘍、例えば、線維肉腫及び横紋筋肉腫；中枢及び末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫；その他の腫瘍、例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ（keratoxanthoma）、甲状腺濾胞がん、及びカポジ肉腫。細胞増殖の調節にはプロテインキナーゼが重要な役割を果たしているため、これらの化合物は各種の細胞増殖障害の治療にも有用である。例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、及び手術後狭窄及び再狭窄などである。式Ｉ又はIIの化合物は抗ウィルス薬として使用できる。本発明の化合物はプロテインキナーゼの阻害薬として有用である。本発明の化合物は、ＩＫＫ１及び／又はＩＫＫ２、ＩＫＫα／ＩＫＫβヘテロ二量体、ＴＢＫ又はＩＫＫｉの阻害薬として有用である。本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えば、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ  １、Ａｕｒｏｒａ  ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋの阻害薬としても有用なので、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療にも有効でありうる。本発明の化合物は、好ましくは、他のキナーゼよりもＩＫＫ２を選択的に阻害する化合物を含む。好ましくは、該化合物は他のキナーゼを阻害するよりもＩＫＫ２を阻害する選択率が少なくとも５０、更に好ましくは少なくとも１００である。本発明は、好ましくはＩＫＫ１よりもＩＫＫ２を選択的に阻害する化合物を含む。好ましくは、該化合物はＩＫＫ２のＩＣ５０が１μＭ未満で、ＩＫＫ１阻害に対するＩＫＫ２阻害の選択率が少なくとも５０、更に好ましくは少なくとも１００である。なお更に好ましくは、該化合物は、１０μＭを超え、更に好ましくは１００μＭを超えるＩＫＫ１のＩＣ５０を有する。式の化合物は、血管新生を伴う心臓血管障害、眼科的障害、及び骨粗鬆症障害の治療にも使用できる。本発明の化合物は、スポーツ損傷のような膝損傷の治療にも使用できる。
【００３２】
活性成分は未加工の化学物質（raw material）として単独でも投与できるが、医薬用製剤として提供されるのが好適である。本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、アジュバント、又は希釈剤と共に含む医薬組成物を含む。本発明はまた、患者における炎症又は炎症関連障害の治療法も含み、該方法は、そのような炎症又は障害を有する患者に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の化合物のファミリーにはその薬学的に許容しうる塩も含まれる。“薬学的に許容しうる塩”という用語は、アルカリ金属塩の形成及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩の形成に通常使用される塩を包含する。塩の性質は，それが薬学的に許容しうるものであれば重要でない。本発明の化合物の薬学的に許容しうる適切な酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から製造できる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファティック(araliphatic)、ヘテロサイクリック、カルボン酸及びスルホン酸クラスの有機酸から選ぶことができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸（salycyclic）、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸（embonic、パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸（salycyclic）、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸である。本発明の化合物の薬学的に許容しうる適切な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造される金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）及びプロカインから製造される有機塩などである。これらの塩はいずれも従来法によって、本発明の対応する化合物から、例えば適当な酸又は塩基を本発明の化合物と反応させることによって製造できる。
【００３３】
同じく本発明の範囲内に包含されるのは、本発明の一つ以上の化合物を、一つ以上の非毒性の薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント及び／又は賦形剤（本明細書中ではまとめて“担体”材料と呼ぶ）、並びに所望であれば他の活性成分と共に含む医薬組成物である。従って、本発明の化合物は医薬品の製造に使用できる。本明細書中で前述したように製造された本発明の化合物の医薬組成物は、非経口投与用に溶液又は凍結乾燥粉末として製剤化できる。粉末は、使用前に適切な希釈剤又は他の薬学的に許容しうる担体を加えることによって元に戻す（reconstitute）ことができる。液体製剤は、緩衝化された等張性の水溶液でありうる。本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくはそのような経路に適応させた医薬組成物の形態で、及び意図する治療に有効な用量で投与されうる。化合物及び組成物は、例えば、血管内、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、髄内、経口又は局所投与されうる。経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、又は液剤の形態でありうる。活性成分は組成物として注射によって投与してもよい。その場合、例えば、等張生理食塩水、標準５％水中デキストロース、又は緩衝化酢酸ナトリウム若しくはアンモニウム溶液が適切な担体として使用されうる。そのような製剤は非経口投与用に特に適切であるが、経口投与用に使用することも、吸入用に計量された用量の吸入器又はネブライザに入れることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、又はクエン酸ナトリウムのような賦形剤を加えるのが望ましいであろう。医薬組成物は、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で製造されるのが好ましい。そのような投与単位の例は錠剤又はカプセル剤である。投与される治療上活性な化合物の量、及び疾患状態を本発明の化合物及び／又は組成物で治療するための投与計画は、患者の年齢、体重、性別、及び医学的状態、疾患の重症度、投与経路及び頻度、並びに使用される特定の化合物といった多様な要因によって異なるので、広く変動しうる。医薬組成物は、活性成分を、約０．１〜２０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．５〜５００ｍｇの範囲、最も好ましくは約１〜１００ｍｇの間で含有しうる。１日量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間、最も好ましくは約１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の間が適当であろう。１日量は、１日１〜４回の用量で投与できる。治療目的のために、本発明の化合物は通常、指示された投与経路に適切な一つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、化合物は、ラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合され、次いで好都合な投与のために錠剤化又はカプセル被包されうる。そのようなカプセル剤又は錠剤は、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（単独で又はワックスと）のような徐放性材料中に活性化合物を分散させて提供されうるような制御放出製剤を含有しうる。非経口投与用製剤は、水性又は非水性の等張無菌注射用溶液剤又は懸濁液剤の形態でありうる。これらの溶液剤及び懸濁液剤は、経口投与用製剤で使用するのに記述した一つ以上の担体又は希釈剤を有する無菌散剤又は顆粒剤から製造できる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は各種緩衝液中に溶解されうる。医薬用製剤は従来の製薬技術に従って製造される。錠剤形の場合は、粉砕、混合、顆粒化、及び圧縮（必要な場合）；硬質ゼラチンカプセル形の場合は、粉砕、混合、及び充填を必要とする。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン剤、又は水性もしくは非水性懸濁液剤の形態となろう。そのような液体製剤は経口投与されるか又は軟質ゼラチンカプセルに充填されうる。直腸投与の場合、本発明の化合物は、ココアバター、グリセリン、ゼラチン、又はポリエチレングリコールのような賦形剤とも組み合わせて坐剤に成形されうる。本発明の方法は、本発明の化合物の局所投与を含む。局所投与とは、本発明の化合物の、表皮、頬腔への外的適用、及び該化合物の、耳、眼、及び鼻への滴下を含む非全身投与を意味する。この場合、化合物が血流に著しく入ることはない。全身投与とは、経口、静脈内、腹腔内、及び筋肉内投与を意味する。局所投与の治療的又は予防的効果に必要な本発明の化合物（以後活性成分と呼ぶ）の量は、当然のことながら、選択した化合物、治療される状態の性質及び重症度、及び治療を受ける動物によって変動し、最終的には医師の判断に任される。
【００３４】
本発明の局所用製剤は、動物及びヒトの医用の場合とも、活性成分と、そのための一つ以上の許容しうる担体、そして場合により任意の他の治療用成分を一緒に含む。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して有害でないという意味において“許容可能（acceptable）”でなくてはならない。局所投与に適した製剤は、皮膚を通って治療を要する部位への浸透に適した液体又は半液体の製剤、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏又はペースト、及び眼、耳又は鼻への投与に適した滴剤などである。活性成分は、局所投与の場合、製剤の０．０１〜５．０ｗｔ％を含む。
【００３５】
本発明による滴剤は、無菌の水性又は油性溶液又は懸濁液を含み、活性成分を、殺菌及び／又は殺真菌剤、及び／又は任意の他の適切な保存剤、及び好ましくは界面活性剤を含む適切な水溶液中に溶解することによって製造できる。得られた溶液は、次にろ過して清澄化し、適切な容器に移される。次いでこれを密封し、高圧蒸気滅菌（オートクレーブ）によって又は９０〜１００℃に半時間維持することによって滅菌する。あるいは、該溶液をろ過により滅菌し、無菌技術によって容器に移してもよい。滴剤に含有させるのに適切な殺菌及び殺真菌剤の例は、硝酸又は酢酸フェニル水銀（０．００２１７ｃ）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）及び酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の製造に適切な溶媒は、グリセロール、希アルコール、及びプロピレングリコールなどである。
【００３６】
本発明によるローションは、皮膚又は眼への適用に適切なものを含む。眼用ローションは、場合により殺菌剤を含有する無菌水溶液を含み、滴剤の製造と同様の方法によって製造されうる。皮膚への塗布用ローション又はリニメントは、アルコール又はアセトンのような乾燥を促進し皮膚を冷却するための薬剤、及び／又はグリセロールのような保湿剤、又はヒマシ油もしくは落花生油のような油も含みうる。本発明によるクリーム剤、軟膏剤、又はペースト剤は、外用のための活性成分の半固体製剤である。これらは、微粉砕若しくは粉末の形態の活性成分を単独で、又は水性もしくは非水性液体中の溶液又は懸濁液に適切な機械や油脂性もしくは非油脂性基剤の助けを借りて混合することによって製造されうる。基剤は、固形パラフィン、軟パラフィン又は流動パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸のような炭化水素類；漿剤；アーモンド油、コーン油、落花生油、ヒマシ油又はオリーブ油のような天然油；羊毛脂又はその誘導体、又はステアリン酸もしくはオレイン酸のような脂肪酸を、プロピレングリコール又はマクロゴールのようなアルコールと共に含みうる。製剤は、ソルビタンエステル又はそのポリオキシエチレン誘導体のようなアニオン性、カチオン性、又は非イオン性界面活性剤のような任意の適切な界面活性剤を配合していてもよい。天然ゴム、セルロース誘導体、又は珪質シリカのような無機材料などの懸濁剤、及びラノリンのような他の成分も含まれていてよい。その他のアジュバント及び投与様式は製薬技術の分野で広くよく知られている。本発明を特定の態様に関して説明してきたが、これらの態様の詳細を制限として解釈すべきでない。
【００３７】
一般的合成手順
本明細書中で使用している出発物質は、市販されているか、又は当業者に周知の常法によって製造され、ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ，ＶｏｌＩ−VI（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）のような標準的参考書に見出すことができる。
【００３８】
本発明の化合物は、以下のスキームＩ−XVIの手順に従って合成できる。スキーム中、Ｒ１−Ｒ７の置換基、リンカーＡは、別途記載のない限り前述の式Ｉ及び式IIでの定義の通りである。
スキームＩ
【００３９】
【化４】
2005526730.tif 000005
【００４０】
合成スキームＩに、本発明の抗炎症性ピラゾールの製造に使用される手順を示す。１のような１，３−ジカルボニル化合物、又は１，３−ジケトンと平衡状態にある示されたエノール形を、置換ヒドラジン塩酸塩２と温メタノール又はエタノール又は酢酸中で反応させ、縮合反応によってピラゾール３を得る。
スキームII
【００４１】
【化５】
2005526730.tif 000006
【００４２】
合成スキームIIに置換ジケトン１の製造手順を示す。適切に置換されたケトン４（例えばインダノン類、３−クマラノン類、３−チオクマラノン類、３−アザクマラノン類、１−テトラロン類、クロマノン類、チオクロマノン類、アザクロマノン類、イソクロマノン類、イソチオクロマノン類、イソアザクロマノン類が挙げられるが、これらに限定されない）、をまずナトリウムメトキシド、リチウムビストリメチルシリルアミド又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基で処理し、次いで、メタノール、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、シュウ酸ジメチル又はジエチルのような適切なアシル化剤と縮合させ、１，３−ジカルボニル化合物１を得る。これは、スキームＩに示したような抗炎症性ピラゾールへの転化に適している。あるいは、ジカルボニル化合物１は、市販の環状ケトン４から直接製造することもできる。
スキームIII
【００４３】
【化６】
2005526730.tif 000007
【００４４】
合成スキームIIIに、置換イソチオクロマノン製造のための３段階手順を示す。ステップ１で、適切に置換されたベンジルアルコール５を濃塩酸と撹拌することによって対応する塩化ベンジルに転化し、次いで還流下チオウレアで処理することにより、そのままチオウロニウム塩６に転化する。ステップ２で、該チオウロニウム塩を、Ｌｕｍｍａ及びＢｅｒｃｈｔｏｌｄ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４，１５６６（１９６９））の手順に従って遊離メルカプチドに転化し、次いでクロロ酢酸又は関連塩でトラップし、酢酸誘導体７を得る。ステップ３で、該酸７をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中の無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）と反応させ、イソチオクロマノン生成物８を得る。チオウロニウム塩６は、適切な市販のハロゲン化ベンジルから製造することもできる。
スキームIV
【００４５】
【化７】
2005526730.tif 000008
【００４６】
合成スキームIVに、置換チオクロマノンの製造に使用される３段階手順を示す。ステップ１で、適切に置換されたチオフェノール９を室温〜約５０℃の範囲の温度でアクリル酸で処理し、対応するプロピオン酸誘導体１０に転化する。ステップ２で、プロピオン酸１０を無水トリフルオロ酢酸とトリフルオロ酢酸の混合物で処理し、分子内フリーデル−クラフツアシル化を実行し、チオクロマノン１１を得る。あるいは、フリーデル−クラフツアシル化はＨ２ＳＯ４で実行することもできる。ジカルボニル化合物１は市販のチオクロマノン１１から直接製造することもできる。
スキームＶ
【００４７】
【化８】
2005526730.tif 000009
【００４８】
合成スキームＶに、置換アザクロマノンの製造に使用される３段階手順を示す。ステップ１で、適切に置換されたアニリン１２を室温〜約５０℃の範囲の温度でアクリル酸で処理し、対応するプロピオン酸誘導体１３に転化する。ステップ２で、プロピオン酸１３をＨ２ＳＯ４の混合物で処理し、分子内フリーデル−クラフツアシル化を実行してアザクロマノン１４を得る。ジカルボニル化合物１は市販のアザクロマノン１４から直接製造することもできる。アザの窒素の適切な保護は、必要な場合、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はスルホンアミド基（メシル、Ｍｓ又はトシル、Ｔｓ）のような保護基を用いて実行する。
スキームVI
【００４９】
【化９】
2005526730.tif 000010
【００５０】
合成スキームVIに、置換クロマノン誘導体１７の製造に使用される３段階手順を詳述する。ステップ１で、置換フェノール１５をアクリル酸と縮合して３−フェノキシプロピオン酸１６を得る。ステップ２で、該酸１６を無水トリフルオロ酢酸とトリフルオロ酢酸の混合物で処理し、分子内フリーデル−クラフツアシル化を実行し、選択されたクロマノン１７を得る。あるいは、フリーデル−クラフツアシル化はＨ２ＳＯ４で実行することもできる。ジカルボニル化合物１は市販のクロマノン１７から直接製造することもできる。
スキームVII
【００５１】
【化１０】
2005526730.tif 000011
【００５２】
合成スキームVIIに、イソクロマノン誘導体１９の製造に使用される手順を示す。ステップ１で、選択されたベンジルアルコール誘導体５を水素化ナトリウム又は他の適切な塩基で処理し、次いでブロモ酢酸エチルで処理して所望のエーテル１８を得る。ステップ２で、１８のエステル基を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、次いでトリフルオロ酢酸と無水トリフルオロ酢酸の混合物で処理し、分子内フリーデル−クラフツアシル化を促進し、イソクロマノン１９誘導体を得る。
スキームVIII
【００５３】
【化１１】
2005526730.tif 000012
【００５４】
合成スキームVIIIに、イソアザクロマノン誘導体２２の製造に使用される手順を示す。ステップ１で、選択されたベンジルアミン誘導体２０をブロモ酢酸エチル及びトリエチルアミンのような適切な酸捕捉剤で処理し、所望のアミン２１を得る。ステップ２で、２１のエステル基を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、次いでトリフルオロ酢酸と無水トリフルオロ酢酸の混合物で処理し、分子内フリーデル−クラフツアシル化を促進し、イソクロマノン２２誘導体を得る。アザの窒素の適切な保護は、必要な場合、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はスルホンアミド基（メシル、Ｍｓ又はトシル、Ｔｓ）のような保護基を用いて実行する。
スキームIX
【００５５】
【化１２】
2005526730.tif 000013
【００５６】
合成スキームIXに、置換３−クマラノン２４の製造に使用される手順を示す。フェノール１５をまずＮａＯＨ、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又はナトリウムメトキシドのような塩基で処理し、次いでジエチルエーテル、エタノール、又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中でブロモ酢酸エチルと縮合し、フェノキシアセテート２３を得る。ステップ２で、２３のエステル基を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、次いでトリフルオロ酢酸と無水トリフルオロ酢酸の混合物で処理し、分子内フリーデル−クラフツアシル化を促進し、３−クマラノン誘導体２４を得る。
スキームＸ
【００５７】
【化１３】
2005526730.tif 000014
【００５８】
合成スキームＸに、置換３−アザクマラノン２６の製造に使用される手順を示す。アニリン１２をトリエチルアミンのような酸捕捉剤で処理し、次いでジエチルエーテル、エタノール、又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、ブロモ酢酸エチルでアルキル化することによりフェノキシアセテート２５を得る。ステップ２で、２５のエステル基を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、次いでトリフルオロ酢酸と無水トリフルオロ酢酸の混合物で処理し、分子内フリーデル−クラフツアシル化を促進し、３−アザクマラノン誘導体２６を得る。アザの窒素の適切な保護は、必要な場合、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はスルホンアミド基（メシル、Ｍｓ又はトシル、Ｔｓ）のような保護基を用いて実行する。
スキームXI
【００５９】
【化１４】
2005526730.tif 000015
【００６０】
合成スキームXIに、置換３−チオクマラノン２８の製造に使用される手順を示す。チオフェノール９をまずＮａＯＨ、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又はナトリウムメトキシドのような塩基で処理し、次いでジエチルエーテル、エタノール、又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中でブロモ酢酸エチルと縮合し、フェノキシアセテート２７を得る。ステップ２で、２７のエステル基を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、次いでトリフルオロ酢酸と無水トリフルオロ酢酸の混合物で処理し、分子内フリーデル−クラフツアシル化を促進し、３−クマラノン誘導体２８を得る。
スキームXII
【００６１】
【化１５】
2005526730.tif 000016
【００６２】
合成スキームXIIに、置換ベンジルアルコール５の製造に使用される２段階手順を示す。ステップ１で、−７８℃に冷却しヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液で処理したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと無水テトラヒドロフランの混合物を、適切な置換ベンゼン２９に加える。それによって発生するアニオンを二酸化炭素と反応させて安息香酸３０を得る。ステップ２で、安息香酸３０をテトラヒドロフランのような溶媒に溶解し、ボラン−ジメチルスルフィド錯体のような還元剤で処理して所望のベンジルアルコール５を形成させる。
スキームXIII
【００６３】
【化１６】
2005526730.tif 000017
【００６４】
スキームXIIIに、置換ピリミジン及びピラゾールのような縮合ヘテロ環を有するピラゾールの合成法を記載する。ステップ１で、１，２−シクロヘキサンジオン（３１）をベンゼン中メタノール又はエタノールのようなアルコールと還流し、所望のエノン（３２）を得た。ステップ２で、エノン３２をリチウムビストリメチルシリルアミドのような塩基で処理し、次いでシュウ酸ジエチルとの縮合によって１，３−ジケトン（３３）を得た。ステップ３で、１，３−ジケトンを適切に置換されたフェニルヒドラジンと反応させてピラゾール３４を形成させた。適当な置換基は、メチルスルホン又はスルホンアミドでありうるが、これらに限定されない。また、これらの置換基は保護してよい。スルホンアミドの適切な保護基は２，５−ジメチルピロールである。ステップ４で、ピラゾールをジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールで処理し、エナミノン３５を得た。ステップ５で、エナミノンをヒドラジン、グアニジン、又はチオウレアのような環化剤で縮合し、縮合ピラゾール及びピリミジン３６を得た。最終ステップで、エステルをメタノール中水酸化アンモニウムで処理してアミド３７に転化した。スルホンアミドを２，５−ジメチルピロールで保護した化合物の場合、脱保護は還流するトリフルオロ酢酸と水による処理によって達成される。
スキームXIV
【００６５】
【化１７】
2005526730.tif 000018
【００６６】
合成スキームXIVに、抗炎症性酸化チオ含有縮合三環系ピラゾール３の製造に使用される手順を示す。スキームＩの適当なピラゾール３（Ａは、Ｓ又は−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｎ−）を、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、過酸類、又はペルオキシモノ硫酸カリウムのような酸化剤で処理する。異なる酸化量を有する化合物（スルフィニル及びスルホン）はスルフィドに対するオキシダントの化学量論を制御することによって製造するか、又はクロマトグラフィーで分離できる。      
スキームXV
【００６７】
【化１８】
2005526730.tif 000019
【００６８】
スキームXVに、置換アリールヒドラジン２の製造法を示す。アニリン１２はヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で処理し、アリールヒドラジン２にすることができる（ＪＯＣ，１４，８１３，１９４９）。アニリン１２は、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸アルキルを用いてジアゾ化し、次いで接触還元によりアリールヒドラジン２にすることもできる。選択例では、適切に活性化されたアリール環、例えば４−フルオロニトロベンゼン又は４−フルオロフェニルメチルスルホン（ＥＷＧ＝電子求引基；ニトロ又はメチルスルホンなど）を、ヒドラジン又はカルバゼートによるフッ素の置換、次いで保護基の加水分解によりアリールヒドラジンに転化することができる。
スキームXVI
【００６９】
【化１９】
2005526730.tif 000020
【００７０】
合成スキームXVIに、式１の抗炎症薬３の製造手順を示す。ここで、Ｒ３＝ＯＣＨ３はＯＨ又はＮＨＲ７に転化される。スキームＩに示したようにして製造できるエステル１（Ｒ３＝ＯＣＨ３）をメタノール水溶液に溶解し、１０％ＮａＯＨのような塩基を加える。反応を室温で撹拌又は加熱還流して酸３（Ｒ３＝ＯＨ）を得る。酸３（Ｒ３＝ＯＨ）は、メタノールに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のような縮合剤の存在下、適当なアミンで処理することによって適当なアミド３（Ｒ３＝ＮＨＲ７）に転化できる。アミド３（Ｒ３＝ＮＨＲ７）は、３（Ｒ３＝ＯＣＨ３）の直接アミノリシスによって製造することもできる。
【００７１】
以下の実施例で式Ｉの化合物の製造法を詳細に説明する。これらの詳細な記述は本発明の範囲に含まれ、本発明の一部を形成する前述の一般的合成手順の具現化に役立つ。これらの詳細な記述は説明のみを目的として提供されるものであり、本発明の範囲を制限することを意図していない。別途記載のない限り、全ての部は重量部であり、温度は摂氏（℃）である。
【００７２】
本発明の化合物は米国特許第５，５４７，９７５号の方法に従って合成することもできる。
本開示に引用された全ての出版物、特許、及び特許出願の全内容は、引用によって本明細書に援用する。個々の出版物、特許、又は特許出願は、具体的にそして個別に、引用によって援用すると指摘されたものとする。前述の発明は、理解を明確にする目的で図示及び具体例によっていくらか詳細に記述されているが、当業者であれば、本発明の教示に照らして、本発明の精神及び範囲から離れることなく変更及び修正が可能であることは容易に分かるであろう。以下の実施例は例示的目的のためにのみ提供されるのであって、上で広義語で説明した本発明の範囲を制限するものではない。
【００７３】
実施例
実施例１
エチル１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシレート
【００７４】
【化２０】
2005526730.tif 000021
【００７５】
ステップ１
【００７６】
【化２１】
2005526730.tif 000022
【００７７】
エーテル（１００ｍＬ）中の７−ニトロ−１−テトラロン（４．６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）及びシュウ酸エチル（３．５ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２６ｍＬ）を滴下添加した。該スラリーを一晩撹拌し、ろ過して生成物をオリーブグリーン色の固体として得た（６．２ｇ、収率８７％）。
【００７８】
【数１】
2005526730.tif 000023
【００７９】
ステップ２
ステップ１の材料（６．２ｇ、０．０２１ｍｏｌ）及び４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（５．１ｇ、０．０２３ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中で一晩撹拌した。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を濃厚スラリーに加え、内容物をスチームバス上で１時間加熱した。内容物を冷却し、ろ過してオフホワイト色固体６．９ｇを得た。ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳ分析によれば、該固体は２種類の成分、すなわち所望のもの、及び水和ピラゾールを含有することが示されている。ＴＦＡ（６０ｍＬ）及びＴＦＡＡ（２０ｍＬ）を該固体に加え、スチームバス上で１時間加熱した。内容物を真空下で濃縮し、生成物を固体として得た（６．４ｇ、収率６９％）。
【００８０】
【数２】
2005526730.tif 000024
【００８１】
実施例２
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【００８２】
【化２２】
2005526730.tif 000025
【００８３】
実施例１の最終生成物（７１８ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ）、濃水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）、及びメタノール（１５ｍＬ）を共栓フラスコ中で７２時間撹拌した。内容物をろ過し、淡琥珀色固体を得た（６０６ｍｇ）。該固体をアセトニトリルから再結晶化し生成物を淡琥珀色固体として得た（４５０ｍｇ、収率６８％）。
【００８４】
【数３】
2005526730.tif 000026
【００８５】
実施例３
エチル８−アミノ−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシレート
【００８６】
【化２３】
2005526730.tif 000027
【００８７】
実施例１の最終生成物（２．０ｇ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を５５ＰＳＩの水素で３時間振盪した。内容物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して琥珀色のワックスを得た。該ワックスをメタノールで粉砕し、ろ過して生成物を淡琥珀色固体として得た（１．６ｇ、収率８６％）。
【００８８】
【数４】
2005526730.tif 000028
【００８９】
実施例４
８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【００９０】
【化２４】
2005526730.tif 000029
【００９１】
実施例４は、実施例２と同様に製造し、収率７０％であった。
【００９２】
【数５】
2005526730.tif 000030
【００９３】
実施例５
【００９４】
【化２５】
2005526730.tif 000031
【００９５】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（１０．４ｇ、０．０６４ｍｏｌ）及びシュウ酸エチル（１７．４ｍＬ、０．１２８ｍｏｌ）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１３０ｍＬ）を滴下添加した。該スラリーを一晩撹拌し、固体をろ過した。該固体を水に溶解し、３ＮのＨＣｌでｐＨ２．５の酸性にしたところ、ワックス状の固体が沈殿した。該ワックス状固体をＥｔＯＡｃ中に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して暗色固体を得た（１５．７ｇ）。該固体を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製し、黄色固体を得た（５．９ｇ）。該固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、生成物を黄色固体として得た（３．７ｇ、収率２２％）。
【００９６】
【数６】
2005526730.tif 000032
【００９７】
実施例６
エチル１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシレート
【００９８】
【化２６】
2005526730.tif 000033
【００９９】
実施例５で製造した材料（２．０ｇ、０．００７６ｍｏｌ）及び４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（１．９ｇ、０．００８５ｍｏｌ）を氷酢酸（２５ｍＬ）中で９６時間撹拌した。内容物を５５℃で５時間加熱し、冷却させて、水（７５ｍＬ）で希釈し、ろ過して生成物を白色固体として得た（３．１ｇ、収率９０％）。
【０１００】
【数７】
2005526730.tif 000034
【０１０１】
実施例７
エチル１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［２，３−ｇ］インダゾール−３−カルボキシレート
【０１０２】
【化２７】
2005526730.tif 000035
【０１０３】
ステップ１
【０１０４】
【化２８】
2005526730.tif 000036
【０１０５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（５．０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）に、塩化ベンジル（４．４ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．３ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を加えた。内容物を７０℃で一晩加熱した。内容物を冷却させ、ＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して琥珀色油状物を得た（７．９ｇ）。該油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製し、所望のものを白色固体として得た（７．１ｇ、収率８５％）。
【０１０６】
【数８】
2005526730.tif 000037
【０１０７】
ステップ２
【０１０８】
【化２９】
2005526730.tif 000038
【０１０９】
ステップ２の生成物は、ステップ１の材料を出発物質として実施例５と同様に製造し、収率６７％であった。
【０１１０】
【数９】
2005526730.tif 000039
【０１１１】
ステップ３
実施例７の最終生成物は、ステップ２の生成物を出発物質として実施例６と同様に製造し、収率３７％であった。
【０１１２】
【数１０】
2005526730.tif 000040
【０１１３】
実施例８
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［２，３−ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【０１１４】
【化３０】
2005526730.tif 000041
【０１１５】
実施例８は、実施例７の化合物を出発物質として実施例２と同様に製造し、収率７５％であった。
【０１１６】
【数１１】
2005526730.tif 000042
【０１１７】
実施例９
エチル１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］インダゾール−３−カルボキシレート
【０１１８】
【化３１】
2005526730.tif 000043
【０１１９】
ステップ１
【０１２０】
【化３２】
2005526730.tif 000044
【０１２１】
ステップ１の生成物は、１，５，６，７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）インダゾール−４−オン［Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３２（１）４１−７２（１９９１）］を出発物質として実施例５と同様に製造し、収率８９％であった。
【０１２２】
【数１２】
2005526730.tif 000045
【０１２３】
ステップ２
実施例９の最終生成物は、ステップ１の化合物を出発物質として実施例６と同様に製造し、収率６４％であった。
【０１２４】
【数１３】
2005526730.tif 000046
【０１２５】
実施例１０
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］インダゾール−３−カルボキサミド
【０１２６】
【化３３】
2005526730.tif 000047
【０１２７】
実施例１０は、実施例９の生成物を出発物質として実施例２と同様に製造し、７９％の収率であった。
【０１２８】
【数１４】
2005526730.tif 000048
【０１２９】
実施例１１
エチル１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］インダゾール−３−カルボキシレート
【０１３０】
【化３４】
2005526730.tif 000049
【０１３１】
実施例９の材料（４．２ｇ、０．００９ｍｏｌ）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）、氷酢酸（２０ｍＬ）、及びパールマン(Pearlman)触媒（１．５ｇ）を５５ｐｓｉの水素で９６時間振盪した。内容物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、生成物を灰色固体として得た（２．４ｇ、収率７０％）。
【０１３２】
【数１５】
2005526730.tif 000050
【０１３３】
実施例１２
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］インダゾール−３−カルボキサミド
【０１３４】
【化３５】
2005526730.tif 000051
【０１３５】
実施例１２は、実施例１１の材料を出発物質として実施例２と同様に製造し、収率８６％であった。
【０１３６】
【数１６】
2005526730.tif 000052
【０１３７】
実施例１３
エチル１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾール−３−カルボキシレート
【０１３８】
【化３６】
2005526730.tif 000053
【０１３９】
ステップ１
【０１４０】
【化３７】
2005526730.tif 000054
【０１４１】
４−（２−チエニル）酪酸（９．７ｇ、０．０５７ｍｏｌ）、無水酢酸（１２ｍＬ）、及びリン酸（８５％、０．２５ｍＬ）を３時間還流した。内容物を冷却させ、ＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して暗色油状物を得た（９．０ｇ）。該油状物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置で５０℃（０．１ｍｍ）で蒸留し、白色固体を得た（５．０ｇ、収率５８％）。
【０１４２】
【数１７】
2005526730.tif 000055
【０１４３】
ステップ２
【０１４４】
【化３８】
2005526730.tif 000056
【０１４５】
ステップ２の生成物は、ステップ１の材料を用いて実施例１のステップ１と同様に製造し、収率７７％であった。
【０１４６】
【数１８】
2005526730.tif 000057
【０１４７】
ステップ３
実施例１３の最終生成物は、ステップ２の材料を出発物質として実施例６と同様に製造し、８６％の収率であった。
【０１４８】
【数１９】
2005526730.tif 000058
【０１４９】
実施例１４
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【０１５０】
【化３９】
2005526730.tif 000059
【０１５１】
実施例１４は、実施例１３の化合物を出発物質として実施例２と同様に製造し、８５％の収率であった。
【０１５２】
【数２０】
2005526730.tif 000060
【０１５３】
実施例１５
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド
【０１５４】
【化４０】
2005526730.tif 000061
【０１５５】
ステップ１
【０１５６】
【化４１】
2005526730.tif 000062
【０１５７】
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中７，８−ジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−オン（１．１７ｇ、８ｍｍｏｌ）に、１ＭのＬＨＭＤＳ（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を数分間かけて滴下添加した（Ｌａｒｄｅｎｏｉｓ，Ｐ；ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２６（１２）、２３０５−８，１９９６参照）。沈殿物が徐々に形成され、反応物は淡黄色になった。約１５分後、シュウ酸ジメチル（９４４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応物を室温で７２時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引ろ過により回収し、ジエチルエーテルで十分に洗浄した。明黄色固体が得られた。収量；１．７ｇ（８９％）。
【０１５８】
【数２１】
2005526730.tif 000063
【０１５９】
ステップ２
【０１６０】
【化４２】
2005526730.tif 000064
【０１６１】
ステップ１のエノレート（７１７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中で４−スルホンアミドフェニル−ヒドラジン塩酸塩（６６９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と合わせ、周囲温度で７２時間撹拌し、次いで得られた沈殿物を吸引ろ過により回収し、メタノールで洗浄した。得られた水和ピラゾール（５０２ｍｇ）をメタノール中に再懸濁させ、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。反応を周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して黄色固体を得た。該固体をメタノールで粉砕し、吸引ろ過により回収した。収量２５０ｍｇ（２２％）。
【０１６２】
【数２２】
2005526730.tif 000065
【０１６３】
ステップ３
ステップ２のメチルエステル（２４０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、濃水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を加えた。反応物を封管中で９５℃に１６時間加熱した。反応物を冷却させ、濃縮して赤みを帯びた固体を得た。これをメタノールで粉砕した。１Ｈ−ＮＭＲから、いくらかのカルボン酸の存在が示唆されたので、固体をメタノール（１５ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解した。次いで、該均一溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８の塩基性にした。窒素流下で溶液を濃縮後、褐色固体を回収した（１００ｍｇ）。この固体を１０％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲル（１０ｇ）のプラグを通してろ過し、オフホワイト色固体を得た。収量：９０ｍｇ（３９％）。
【０１６４】
【数２３】
2005526730.tif 000066
【０１６５】
実施例１６
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４，５，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【０１６６】
【化４３】
2005526730.tif 000067
【０１６７】
ステップ１
５００ｍＬのベンゼン中１，２−シクロヘキサンジオン（２６．０ｇ）及びエタノール（１００ｍＬ）の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて一晩加熱還流した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／ヘキサン、２：８）、１５．３ｇの所望の２−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オンを淡黄色油状物として得た（収率４７％）。ＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（１２０ｍＬ）に、上記化合物（１５．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）のエーテル溶液（１００ｍＬ）を−７８℃で加えた。添加後、暗褐色混合物をこの温度で１／２時間撹拌し、シュウ酸ジエチル（１７．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）のエーテル溶液（３０ｍＬ）を一度に加えた。反応を１８時間かけて室温に温めた。水を加え、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して２１．５ｇの生成物を暗褐色液体として得た。これをこれ以上精製せずに使用した。
【０１６８】
ステップ２
の４００ｍＬ酢酸中における、ステップ１の粗生成物（２０．０ｇ、０．０８３ｍｏｌ）と１−（４−ヒドラジノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチルピロール（２２．０ｇ、０．０８３ｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと濃水酸化アンモニウムの間で分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／ヘキサン、３：７）、１６．２ｇの純生成物を黄色固体として得た。
【０１６９】
ステップ３
ステップ２の生成物（３．１ｇ、０．００６２ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｔ−ブチルアセタール（１０．２ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。冷却後、過剰の試薬を真空下で除去し、残渣を冷エタノールで粉砕して２．３ｇの純生成物を黄色固体として得た（収率７７％）。ｍｐ：２３０−２３１℃。
【０１７０】
【数２４】
2005526730.tif 000068
【０１７１】
ステップ４
ステップ３の生成物（０．４５ｇ、０．０００９ｍｏｌ）の１０ｍＬエタノール中懸濁液にヒドラジン（０．０３ｍＬ、０．０００９ｍｏｌ）を加え、該混合物を一晩還流下で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／ヘキサン、２：８）、０．３８ｇの生成物を黄色固体として得た（収率９３％）。ｍｐ：１３４−１３６℃。
【０１７２】
【数２５】
2005526730.tif 000069
【０１７３】
ステップ５
ステップ４の生成物（０．３５ｇ、０．０００７５ｍｏｌ）をＴＦＡ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物で処理し、暗褐色溶液を窒素下で２時間還流した。冷却し、濃水酸化アンモニウムで塩基性化して、０．１８ｇの粗生成物を淡黄色固体として析出させた。濃水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との混合物中におけるこの固体の懸濁液を、室温で３日間撹拌した。溶媒を半量になるまで除去し、固体をろ過して０．１ｇの生成物を白色粉末として得た（２ステップで収率５０％）。ｍｐ：３４７℃（分解）。
【０１７４】
【数２６】
2005526730.tif 000070
【０１７５】
実施例１７
８−アミノ−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【０１７６】
【化４４】
2005526730.tif 000071
【０１７７】
ステップ１
２５０ｍＬエタノール中における実施例１６のステップ３の生成物（８．７ｇ、０．０１８ｍｏｌ）及び塩酸グアニジン（１．７ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の懸濁液にナトリウムエトキシド（１．２２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素下で一晩還流した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／ヘキサン、３：７）、５．２ｇの生成物を褐色固体として得た（収率６０％）。ｍｐ：１１１−１１２℃。
【０１７８】
【数２７】
2005526730.tif 000072
【０１７９】
ステップ２
この化合物は、実施例１のステップ５と同一の手順に従って合成し、収率５２％であった。ｍｐ：３３２℃（分解）。
【０１８０】
【数２８】
2005526730.tif 000073
【０１８１】
実施例１８及び１９はスキームXVIIIに従って製造した。スキームXVIIIに示されているＡ、Ｂ及びＣのような関連化合物は、適当なＲ４基を用いて同様の様式で製造できる。
スキームXVIII
【０１８２】
【化４５】
2005526730.tif 000074
【０１８３】
実施例１８
８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド
【０１８４】
【化４６】
2005526730.tif 000075
【０１８５】
ステップ１
エチル（２−クロロ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）（オキソ）アセテート
【０１８６】
【化４７】
2005526730.tif 000076
【０１８７】
約１０℃に冷却した３０ｍｌの無水エタノール中における１０．８ｇの２−クロロ−６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン３８の懸濁液に、２４．４ｍｌの無水エタノール（２４．４ｍｌ）中ナトリウムエトキシド（６５．４６ｍｍｏｌ）の２１ｗｔ％溶液を、窒素雰囲気下、撹拌しながら１０分間で滴下添加した。５分後、８．８２ｇのシュウ酸ジエチル（５９．５４ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加した。反応混合物を１０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。約０℃に冷却した該反応混合物に、６６ｍｌのエタノール中１ＭのＨＣｌ溶液を１０分間で滴下添加した。白色沈殿物をろ過により分離し、３０ｍｌのクロロホルムで洗浄した。有機分を合わせ、溶媒を除去して１６．５ｇ（収率９９％）の所望の粗生成物３９を得た。これをさらに精製せずに次の合成で使用した。
【０１８８】
【数２９】
2005526730.tif 000077
【０１８９】
ステップ２
エチル８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキシレート
【０１９０】
【化４８】
2005526730.tif 000078
【０１９１】
１ＭのＨＣｌのエタノール溶液（１Ｍ、５００ｍｌ）中におけるステップ１のエチル（２−クロロ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）（オキソ）アセテート３９（１３ｇ、４６．１５ｍｍｏｌ）と４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（７．５１ｇ、４６．１５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で冷却器付き１Ｌフラスコに入れ、１時間加熱還流した。次にこれを室温に冷却し、−５℃の冷蔵庫に一晩入れた。白色結晶沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄して１２．３ｇのエチル８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキシレート４０（収率７１％）を得た。これをさらに精製せずに次の合成で使用した。
【０１９２】
【数３０】
2005526730.tif 000079
【０１９３】
ステップ３
８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド
【０１９４】
【化４９】
2005526730.tif 000080
【０１９５】
ステップ２の１ｇのエチル８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキシレート４０、２５ｍｌのメタノール、及び２５ｍｌの液体アンモニアの混合物をオートクレーブに入れ、１３０℃で一晩撹拌した。室温に冷却及びアンモニアの除去後、メタノール中における灰色結晶沈殿物の懸濁液が得られた。固体をろ過して単離し、０．８ｇ（収率８７％）の８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミドを得た。
【０１９６】
【数３１】
2005526730.tif 000081
【０１９７】
実施例１９
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−８−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド
【０１９８】
【化５０】
2005526730.tif 000082
【０１９９】
３５ｍｌの４−メトキシベンジルアミン中のエチル８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキシレート４０（３．８ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を１８５℃で２６時間加熱した。反応混合物は標記化合物を主生成物として含有していた。それを薄層シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン、６０：４０）によって単離した。
【０２００】
【数３２】
2005526730.tif 000083
【０２０１】
表１に、ＩＫＫヘテロ二量体樹脂酵素アッセイで測定した例示化合物の生物活性をＬＣ５０で表して示す。
【０２０２】
【表１−１】
2005526730.tif 000084
【０２０３】
【表１−２】
2005526730.tif 000085
【０２０４】
同様にして以下の表２の化合物も製造できる。
【０２０５】
【表２−１】
2005526730.tif 000086
【０２０６】
【表２−２】
2005526730.tif 000087
【０２０７】
【表２−３】
2005526730.tif 000088
【０２０８】
【表２−４】
2005526730.tif 000089
【０２０９】
生物学的評価
材料
ＳＡＭ２（登録商標）９６ビオチン捕捉プレートはＰｒｏｍｅｇａ社製であった。抗ＦＬＡＧアフィニティー樹脂、ＦＬＡＧペプチド、ＮＰ−４０（Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０）、ＢＳＡ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＡＭＰ、ＬＰＳ（大腸菌血清型０１１１：Ｂ４）、及びジチオトレイトールはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から入手した。ＮＥＭＯ（ＩＫＫγ）（ＦＬ−４１９）、ＩＫＫ１（Ｈ−７４４）、ＩＫＫ２（Ｈ−４７０）及びＩκＢα（Ｃ−２１）に特異的な抗体はＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入した。Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂はＱｉａｇｅｎ社から購入した。ペプチドはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ社から購入した。プロテアーゼ阻害薬カクテル錠はＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ社製であった。セファクリルＳ−３００カラムはＰｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製であった。分画分子量１０ｋＤａのセントリプレップ−１０濃縮器及び分画分子量３０ｋＤａの膜はＡｍｉｃｏｎ社から入手した。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（６０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）はＡｍｅｒｓｈａｍ社から購入した。その他の試薬は市販品の最高グレードのものであった。
【０２１０】
クローニング及び発現
ヒトＩＫＫ１及びＩＫＫ２のｃＤＮＡは、ヒト胎盤ＲＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）から逆転写ポリメラーゼ連鎖反応によって増幅した。ｈＩＫＫ１はｐＦａｓｔＢａｃ  ＨＴａ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にサブクローニングし、Ｎ末端Ｈｉｓ６標識融合タンパク質として発現させた。ｈＩＫＫ２のｃＤＮＡは、ＩＫＫ２コード領域（ＤＹＫＤＤＤＤＫＤ）のＣ末端にＦＬＡＧエピトープタグのペプチド配列を組み込んだリバースオリゴヌクレオチドプライマーを用いて増幅した。ｈＩＫＫ２：ＦＬＡＧのｃＤＮＡをバキュロウィルスベクターｐＦａｓｔＢａｃにサブクローニングした。ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ（登録商標）変異導入キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を用い、ｒｈＩＫＫ２（Ｓ１７７Ｓ、Ｅ１７７Ｅ）変異体を、野生型ｒｈＩＫＫ２に使用した同じベクターに構築した。各構築物のウィルスストックを用いて、４０Ｌ懸濁培養で成長した昆虫細胞に感染させた。細胞は、最大の発現とｒｈＩＫＫ活性が示された時点で可溶化（リーシス）した。細胞可溶化物（ライセート）は、以下に記載のように組換えタンパク質の精製が行われるまで−８０℃で保管した。
【０２１１】
酵素の分離
全ての精製工程は、別途記載のない限り４℃で実施した。使用した緩衝液は次の通りである。緩衝液Ａ：５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＮａＦ、２０ｍＭのβ−グリセロリン酸、５００ｕＭのオルトバナジン酸ナトリウム、２．５ｍＭのメタ重亜硫酸塩、５ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、１０％のグリセロール、１ｍＭのＤＴＴ、１Ｘ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼ阻害薬を含有する２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．６；緩衝液Ｂ：１５０ｍＭのＮａＣｌ以外は緩衝液Ａと同じ；及び緩衝液Ｃ：５００ｍＭのＮａＣｌ以外は緩衝液Ａと同じ。
【０２１２】
ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体の分離
Ｈｉｓペプチドで標識されたバキュロウィルス発現ＩＫＫ１の８リットル発酵物からの細胞を遠心分離し、細胞ペレット（ＭＯＩ  ０．１，Ｉ＝７２時間）を１００ｍｌの緩衝液Ｃ中に再懸濁した。細胞をマイクロ流動化し、１００，０００×ｇで４５分間遠心分離した。上清を回収し、イミダゾールを加えて最終濃度１０ｍＭとし、２５ｍｌのＮｉ−ＮＴＡ樹脂と２時間インキュベートした。懸濁液を２５ｍｌのカラムに注ぎ、２５０ｍｌの緩衝液Ｃ、次いで１２５ｍｌの緩衝液Ｃ中の５０ｍＭイミダゾールで洗浄した。ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体を緩衝液Ｃ中３００ｍＭイミダゾールを用いて溶離した。ＢＳＡ及びＮＰ−４０を酵素画分に加え最終濃度０．１％とした。酵素を緩衝液Ｂに対して透析し、アリコートに分け、−８０℃で保管した。
【０２１３】
ｒｈＩＫＫ２ホモ二量体の分離
ＦＬＡＧペプチドで標識されたバキュロウィルス発現ＩＫＫ２の１０リットル培養物を遠心分離し、細胞ペレット（ＭＯＩ＝０．１及びＩ＝７２時間）を緩衝液Ａ中に再懸濁した。これらの細胞をマイクロ流動化し、１００，０００×ｇで４５分間遠心分離した。上清を緩衝液Ａで平衡化したＧ−２５カラムに通した。タンパク質ピークを回収し、回転器上において、抗ＦＬＡＧアフィニティー樹脂と共に緩衝液Ｂ中で一晩インキュベートした。樹脂をバッチ式で１０〜１５床体積の緩衝液Ｃで洗浄した。洗浄した樹脂をカラムに注ぎ、ｒｈＩＫＫ２ホモ二量体を、ＦＬＡＧペプチドを含有する５床体積の緩衝液Ｂを用いて溶離した。５ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＮＰ−４０、及びＢＳＡ（最終量中０．１％に濃縮）を溶離酵素に加えた後、分画分子量３０ｋＤａのＡｍｉｃｏｎ膜を用いて濃縮した。酵素をアリコートに分け、−８０℃で保管した。
【０２１４】
ｒｈＩＫＫ１／ＩＫＫ２ヘテロ二量体の分離
ヘテロ二量体酵素は、バキュロウィルス系に共感染させて製造した（ＦＬＡＧ  ＩＫＫ２／ＩＫＫ１  Ｈｉｓ；ＭＯＩ＝０．１及びＩ＝７２時間）。感染細胞を遠心分離し、細胞ペレット（１０．０ｇ）を５０ｍｌの緩衝液Ａ中に懸濁させた。タンパク質懸濁液をマイクロ流動化し、１００，０００×ｇで４５分間遠心分離した。上清にイミダゾールを加えて最終濃度１０ｍＭとした。２時間混合させることによって、タンパク質を２５ｍｌのＮｉ−ＮＴＡ樹脂に結合させた。タンパク質−樹脂スラリーを２５ｍｌのカラムに注ぎ、１０ｍＭのイミダゾールを含有する２５０ｍｌの緩衝液Ａ、次いで５０ｍＭのイミダゾールを含有する１２５ｍｌの緩衝液Ａで洗浄した。次に、３００ｍＭのイミダゾールを含有する緩衝液Ａを用いてタンパク質を溶離した。７５ｍｌのプールを回収し、ＮＰ−４０を加えて最終濃度０．１％とした。次にタンパク質溶液を緩衝液Ｂに対して透析した。次に、透析したヘテロ二量体酵素を、２５ｍｌの抗ＦＬＡＧ  Ｍ２  アガロースアフィニティーゲルに、一晩常時混合しながら結合させた。次に、タンパク質−樹脂スラリーを２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を回収し、樹脂を０．１％のＮＰ−４０を含有する１００ｍｌの緩衝液Ｃ中に再懸濁させた。樹脂を０．１％のＮＰ−４０を含有する３７５ｍｌの緩衝液Ｃで洗浄した。タンパク質−樹脂を２５ｍｌのカラムに注ぎ、ＦＬＡＧペプチドを含有する緩衝液Ｂを用いて酵素を溶離した。酵素画分（１００ｍｌ）を回収し、分画分子量３０ｋＤａのＡｍｉｃｏｎ膜を用いて２０ｍｌに濃縮した。ウシ血清アルブミンを濃縮酵素に加え、最終濃度０．１％とした。次に酵素をアリコートに分け、−８０℃で保管した。
【０２１５】
細胞培養
野生型（ｗｔ）のヒトプレＢ細胞系、７０Ｚ／３、及びその変異体、１．３Ｅ２は、寛大にもＤｒ．Ｃａｒｏｌ  Ｓｉｂｌｅｙから提供していただいた。Ｗｔ  ７０Ｚ／３及び１．３Ｅ２細胞は、７％の既知の（defined）ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）及び５０μＭの２−メルカプトエタノールを補充したＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ）中で成長させた。ＡＴＣＣから入手したヒト単球性白血病ＴＨＰ−１細胞を、１０％の既知のウシ血清、１０ｍＭのHEPES、１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウム及び５０μＭの２−メルカプトエタノールを補充したＲＰＭＩ  １６４０中で培養した。実験のために、細胞を６穴プレートにて新鮮培地中１×１０６細胞／ｍｌで平板培養した。プレＢ細胞は、１０μｇ／ｍｌのＬＰＳを０〜４時間の範囲で時間の長さを変えて添加することにより刺激した。ＴＨＰ−１細胞は、１μｇ／ｍｌのＬＰＳを４５分間添加することによって刺激した。細胞をペレット化し、０．１５ＭのＮａＣｌを含有するｐＨ７．４の５０ｍＭの冷リン酸ナトリウム緩衝液で洗浄し、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭのβ−グリセロリン酸、１ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのＤＴＴ及び０．５％のＮＰ４０（溶解緩衝液）を含有するｐＨ７．６の２０ｍＭのHEPES緩衝液中、４℃で溶解した。１０，０００×ｇの遠心分離後得られた細胞質画分は、使用するまで−８０℃で保管した。
【０２１６】
免疫沈降法及びウェスタンブロット法
ｒｈＩＫＫを含有するＳＦ９細胞ペーストを遠心分離（１００，０００×ｇ、１０分間）して残屑を除去した。ｒｈＩＫＫは、３μｇの抗ＮＥＭＯ抗体（ＦＬ−４１９）を用い、さらにプロテインＡセファロースビーズに結合させ、細胞上清から免疫沈降分離した（１００μｇの細胞ペースト）。ｒｈＩＫＫは、抗ＦＬＡＧ、抗Ｈｉｓ、又は抗ＮＥＭＯ抗体（１〜４μｇ）を用い、さらにプロテインＡセファロースへ結合させ、アフィニティークロマトグラフィーで精製したタンパク質調製物（１μｇ）からも免疫沈降させた。天然のヒトＩＫＫ複合体は、抗ＮＥＭＯ抗体を用いてＴＨＰ−１細胞ホモジネート（３００μｇ／条件）から免疫沈降させた。免疫複合体をペレット化し、１ｍｌの冷溶解緩衝液（lysis buffer）で３回洗浄した。免疫沈降したｒｈＩＫＫは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（８％トリス−グリセリン）でクロマトグラフィーにかけ、ニトロセルロース膜（Ｎｏｖｅｘ）に移し、特異的抗ＩＫＫ抗体（ＩＫＫ２  Ｈ−４７０、ＩＫＫ１  Ｈ−７４４）を用いて化学発光（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ）により検出した。細胞質可溶化物（２０〜８０μｇ）由来の天然ＩＫＫ２、ＩκＢα及びＮＥＭＯタンパク質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、特異的抗体を用いて化学発光により視覚化した。
【０２１７】
ホスファターゼ処理
免疫沈降したｒｈＩＫＫを、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰＭＳＦ及び２ｍＭのＭｎＣｌ２を含有するｐＨ８．２の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ中で２回洗浄し、５０μｌ中に再懸濁させた。ホスファターゼ（λＰＰａｓｅ、１０００Ｕ）を同じ緩衝液中に前希釈し、ＩＫＫサンプルに加えた。断続的に混合しながら室温で３０分間インキュベーションした後、冷溶解緩衝液を試験管に加え反応を停止させた。数回の洗浄後、１０％のビーズをウェスタン分析のために取り除き、残りの材料をペレット化してインビトロキナーゼアッセイに使用する緩衝液１００μｌ中に再懸濁させた。
【０２１８】
ＩＫＫαＳＡＭ酵素アッセイ
ＩＫＫαキナーゼ活性は、ビオチニル化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）、ＳＡＭ２（登録商標）９６ビオチン捕捉プレート、及び真空系を用いて測定した。標準反応混合物は、最終体積５０μｌ中に、５μＭのビオチニル化ＩκＢαペプチド、１μＭの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（約１×１０５ｃｐｍ）、１ｍＭのＤＴＴ、５０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、１０ｍＭのＮａＦ、２５ｍＭのHEPES緩衝液（ｐＨ７．６）及び酵素溶液（１〜１０μｌ）を含有していた。２５℃で３０分間インキュベーションした後、２５μｌの反応混合物を取り出し、ＳＡＭ２（登録商標）９６ビオチン捕捉９６穴プレートに加えた。次に、各ウェルを、順次８００μｌの２Ｍ  ＮａＣｌ、１．２ｍｌのＮａＣｌ（１％のＨ３ＰＯ４含有）、４００μｌのＨ２Ｏ、及び２００μｌの９５％エタノールで洗浄した。プレートを２５℃で１時間フード内で乾燥させ、次いで２５μｌのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０）を各ウェルに加えた。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの取込みをＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて測定した。各アッセイ条件下で、ＩκＢαペプチド基質のリン酸化度は、全ての純酵素について時間及び濃度に対して直線であった。ビオチニル化ペプチドアッセイの結果は、ＧＳＴ−ＩκＢα１−５４及び［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを利用するキナーゼ反応のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析によって確認された。得られた放射能標識基質はＰｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ）によって定量化した。イオン交換樹脂アッセイも、基質として［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ及びＧＳＴ−ＩκＢα１−５４融合タンパク質を用いて行った。各アッセイ系とも、精製された各キナーゼアイソフォームのＫｍ及び比活性に関して一貫した結果が得られた。酵素活性の１単位は、１分間に１ｎモルのリン酸がＡＴＰからＩκＢαペプチドに転移するのを触媒するのに要する量と定義された。比活性はタンパク質１ｍｇ当たりの単位数として表された。精製酵素のＫｍ決定に関する実験では、ＩκＢα又はＡＴＰ濃度のいずれかを固定して各種濃度のＡＴＰ又はＩκＢαペプチドをアッセイに使用した。ＩκＢαペプチドのＫｍの場合、アッセイは、０．１μｇの酵素、５μＭのＡＴＰ、及び０．５〜２０μＭのＩκＢαペプチドを用いて実施した。ＡＴＰのＫｍの場合、アッセイは、０．１μｇの酵素、１０μＭのＩκＢαペプチド、及び０．１〜１０μＭのＡＴＰを用いて実施した。ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体のＫｍ決定の場合、ＩκＢαペプチドに対するその活性が低くＫｍが高いために、ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体（０．３μｇ）は、ＡＴＰのＫｍ実験の場合には、１２５μＭのＩκＢαペプチド及び５倍高い比活性のＡＴＰ（０．１〜１０μＭ）；ＩκＢαペプチドのＫｍ実験の場合には、５倍高い比活性の５μＭのＡＴＰ及びＩκＢαペプチド（５〜２００μＭ）；でアッセイを行った。
【０２１９】
ＩＫＫβ樹脂酵素アッセイ
ＩＫＫβキナーゼ活性は、ビオチニル化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏ．）を用いて測定した。２０ｕｌの標準反応混合物は、最終体積５０μｌ中に、５μＭのビオチニル化ＩκＢαペプチド、０．１μＣｉ／反応［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）（約１×１０５ｃｐｍ）、１μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭのＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭのＭｎＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）、１０ｍＭのＮａＦ（Ｓｉｇｍａ）、２５ｍＭのHEPES（Ｓｉｇｍａ）緩衝液（ｐＨ７．６）及び２０μｌの酵素溶液及び１０μｌの阻害薬を含有していた。２５℃で３０分間のインキュベーション後、９００ｍＭのホルメート（ｐＨ３．０）中における１５０μｌの樹脂（Ｄｏｗｅｘアニオン交換樹脂ＡＧ１Ｘ８  ２００〜４００メッシュ）を各ウェルに加えて反応を停止させた。樹脂を１時間沈降させ、５０ｕｌの上清をＭｉｃｏｌｉｔｅ−２平底プレート（Ｄｙｎｅｘ）に移した。１５０μｌのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０）（Ｐａｃｋａｒｄ）を各ウェルに加えた。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの取込みをＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて測定した。
【０２２０】
ＩＫＫヘテロ二量体樹脂酵素アッセイ
ＩＫＫヘテロ二量体キナーゼ活性は、ビオチニル化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏ．）を用いて測定した。２０ｕｌの標準反応混合物は、最終体積５０μｌ中に、５μＭのビオチニル化ＩκＢαペプチド、０．１μＣｉ／反応［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）（約１×１０５ｃｐｍ）、１μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭのＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭのＭｎＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）、１０ｍＭのＮａＦ（Ｓｉｇｍａ）、２５ｍＭのHEPES（Ｓｉｇｍａ）緩衝液（ｐＨ７．６）及び２０μｌの酵素溶液及び１０μｌの阻害薬を含有していた。２５℃で３０分間のインキュベーション後、９００ｍＭのホルメート（ｐＨ３．０）中における１５０μｌの樹脂（Ｄｏｗｅｘアニオン交換樹脂ＡＧ１Ｘ８  ２００〜４００メッシュ）を各ウェルに加えて反応を停止させた。樹脂を１時間沈降させ、５０ｕｌの上清をＭｉｃｏｌｉｔｅ−２平底プレート（Ｄｙｎｅｘ）に移した。１５０μｌのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０）（Ｐａｃｋａｒｄ）を各ウェルに加えた。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの取込みをＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて測定した。
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月12日(2004.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１８】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１３の化合物を含む、がん、炎症又は炎症関連障害の治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１９】
請求項１０の化合物を含む、がん、炎症又は炎症関連障害の治療剤。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２０】
請求項１１の化合物を含む、がん、炎症又は炎症関連障害の治療剤。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２１】
請求項１２の化合物を含む、がん、炎症又は炎症関連障害の治療剤。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２２】
がんの治療のための請求項２１に記載の治療剤。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２３】
炎症の治療のための請求項２１に記載の治療剤。
【手続補正７】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２４】
炎症関連障害の治療のための請求項２１に記載の治療剤。
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２５】
炎症関連障害が関節炎である、請求項２４に記載の治療剤。
【手続補正９】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２６】
炎症関連障害が疼痛である、請求項２４に記載の治療剤。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２７】
炎症関連障害が発熱である、請求項２４に記載の治療剤。
【国際調査報告】
2005526730.tif 000097
2005526730.tif 000098
2005526730.tif 000099
2005526730.tif 000100