(57)【要約】本発明は、Ｒ１ないしＲ７が明細書中に定義した通りである式（Ｉ）の２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドールおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）−インドールを提供する。これらの化合物は、５−ＨＴ活性の変調が望まれる病気を治療するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005526691.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、Ａｒ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒであり、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のうち少なくとも１つはＡｒであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ９Ｒ８ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ１０ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ９Ｒ８ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ９Ｒ８ＮＳＯ２−、Ｒ１０Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ９Ｒ８ＮＳ（＝Ｏ）−、ＲｄＣ１−８アルキレン−、またはＲｄＣ１−８アルキレンＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−８アルカノイル、ハロＣ１−８アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、Ａｒまたは−Ｃ１−８アルキレンＡｒであり；
各Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ａｒ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒであるか；あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
各Ｒ１０は独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ａｒまたは−Ｃ１−８アルキレンＡｒであり；
−−−によって表される結合は存在しないかまたは存在し；
各Ａｒは、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｃ１−８アルキレンは所望により不飽和であってもよく；
各アリールまたはヘテロアリールは、所望により、１以上のＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｃ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃで置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルケニルであり；あるいはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルノリノまたはチオモルホリノ環を形成し；
各Ｒｃは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルケニルであり；
Ｒｄはアリール、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、Ｒ１０ＣＯ２−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０ＯＣ１−８アルキレンＯ−、Ｒ１０Ｓ−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ１０Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ８Ｎ−、Ｒ９Ｒ８ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ９Ｒ８ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ９Ｒ８ＮＳ（＝Ｏ）−、Ｒ９Ｒ８ＮＳＯ２−、Ｒ１０Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−である］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式II：
【化２】
2005526691.tif 000041
の化合物である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
ａおよびｂで示した位置における水素が相互に対してトランスである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ａおよびｂで示した位置における水素が相互に対してシスである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
式（III）：
【化３】
2005526691.tif 000042
の化合物である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ａｒ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素、ハロまたはＣ１−８アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がハロ、またはＣ１−８アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、ＡＲ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＡｒまたは−Ｃ１−８アルキレンＡｒである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒがアリールである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒがヘテロアリールである請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−エトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニルまたは２−クロロ−６−フルオロフェニルである請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが２，４−ジクロロフェニル、または２，６−ジフルオロフェニルである請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ａｒまたは−Ｃ１−８アルキレンＡｒである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が水素、ハロまたはＣ１−８アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３がハロ、またはＣ１−８アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、Ａｒ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒである請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、Ａｒ、−Ｃ１−８アルキレンＡｒである請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４がハロ、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、Ａｒまたは−Ｃ１−８アルキレンＡｒである請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がＡｒまたはＣ１−８アルキレンＡｒである請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２がアリールである請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−エトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニルまたは２−クロロ−６−フルオロフェニルである請求項２４記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が水素、Ｃ１−８アルキル、またはＲｄＣ１−８アルキレン−である請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５が水素である請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５がＣ１−８アルキル、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ＨＯ（ＣＨ２）２−、またはアリールオキシ（ＣＨ２）２−である請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５がｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、またはベンジルオキシカルボニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７がｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルまたはベンジルオキシカルボニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−フェニル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−フルオロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−クロロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−エトキシフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−メチルフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；または（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルチオ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−６−（メチルチオ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−６（メチルチオ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（エチルチオ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−６−（エチルチオ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−６−（エチルチオ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−（２，４−ジクロロフェニル）５−エチル−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−６−エチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−６−エチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；６−ブロモ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３］インドール；またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールである請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
６−ブロモ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ―ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールである請求項３５記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３９】
医療用診断または治療で用いる請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
該治療が中枢神経系の病気または障害の治療である請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
該治療が不安、肥満、鬱病またはストレス関連病の治療である請求項３９記載の化合物。
【請求項４２】
中枢神経系の病気または障害の治療または予防用の医薬を調製するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項４３】
中枢神経系の該病気または障害が不安、肥満、鬱病またはストレス関連病である請求項４２記載の使用。
【請求項４４】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、５−ＨＴ受容体が関与し、５−ＨＴ機能の変調が望まれる、それを必要とする哺乳動物において病気または疾患を治療するための方法。
【請求項４５】
該病気が不安、肥満、鬱病またはストレス関連病である請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
療上有効量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とするそれを必要とする哺乳動物において中枢神経系の病気または障害を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、ここに出典明示してその全体を本明細書の一部とみなす、米国特許法第１１９条（ｅ）（ｉ）下で２００１年８月８日に出願された米国仮出願シリアル番号６０／３１０，８９０の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを提供する。さらに詳しくは、本発明は以下に記載する式（Ｉ）の化合物を提供する。これらの化合物は５−ＨＴリガンドであり、５−ＨＴ活性の変調が望まれる病気を治療するのに有用である。
【０００３】
発明の背景
セロトニンは、中枢神経系に由来する多数の病気および疾患と関連付けられてきた。これらは睡眠、摂食、苦痛の感知、体温の制御、血圧の制御、鬱病、不安、精神分裂病、および他の身体の状態に関連する病気および疾患を含む。R. W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 221 (1982); D. J. Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1, John Wiley and Sons (1978), p.316頁; J. Barchas,ら, Serotonin and Behavior, (1973)。N.M. Barnes; T. Sharp, A review of central 5-HT receptors and their function, Nueropharmacology, 1999, 38, 1083-1152。セロトニンは、種々の収縮、分泌および電気生理学的効果を媒介することが見出されている胃腸系のごとき末梢系で重要な役割を演じる。
【０００４】
体内でのセロトニンの広い分布の結果、セロトニン作動性系に影響する薬物について多大な興味がある。特に、受容体−特異的アゴニストおよびアンタゴニストは、不安、鬱病、高血圧、偏頭痛、肥満、強迫性障害、精神分裂病、自閉症、神経変性障害（たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病）、化学療法−誘導嘔吐を含めた広い範囲の障害の治療で関心がある。M. D. Gershonら, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); P. R. Saxenaら, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15: Supplement 7 (1990).
【０００５】
セロトニン受容体の主なクラス（５−ＨＴ１−７）は、公式に分類された１４ないし１８の別々の受容体を含む。Glennonら，Neuroscience and Behavioral Reviews,1990,14，35：およびD. Hoyerら，Pharmacol. Rev. 1994, 46，157−203参照。サブタイプの同一性、分布、構造および機能に関する最近発見された情報は、改良された治療プロフィール（たとえば、より少ない副作用）を有する新規なサブタイプ特異的剤を同定するのが可能であると示唆している。
【０００６】
例えば、５−ＨＴ２ファミリーの受容体が、一次構造、二次メッセンジャー系および作動プロフィールに基づいて一緒にグループ分けされてきた５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃサブタイプよりなる。すべての３つのサブタイプはＧ−プロテインにカップリングしており、主な伝達メカニズムとしてホスホリパーゼＣを活性化し、７回膜貫通ドメイン構造を含む。３つの５−ＨＴ２サブタイプの分布には区別される差異がある。５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ａ受容体は末梢において広く分布しており、他方、５−ＨＴ２Ｃ受容体は中枢神経系でのみ見出されており、ヒトの脳の多くの領域で高度に発現されている。G. Baxterら，Trends in Pharmacol. Sci. 1995, 16, 105-110参照。
【０００７】
サブタイプ５−ＨＴ２Ａは血管収縮、血小板凝集および気管支収縮を含めた影響に関連づけられており、他方、サブタイプ５−ＨＴ２Ｃは鬱病、不安、強迫性障害、恐慌障害、自閉症、精神病症候群および肥満を含む病気と関連づけられてきた。５−ＨＴ２Ｂ受容体の薬理学的役割についてはほとんど知られていない。F. Jenckら, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; M. Bosら, J. Med. Chem., 1997, 40, 2762-2769; J. R. Martinら, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S. M. Bromidgeら, J. Med. Chem., 1998, 41, 1598-1612; G. A. Kennett, IDrugs, 1998, 1, 4, 456-470; および A. Dekeyneら, Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423参照。
【０００８】
特願昭６３−１６３３６７号は、有機着色物質の光退色を防止するのに有用であると報告されている膨大な包括的化合物を開示する。
A.J. Elliott and H. Guzik, Tetrahedron Letters, 1982, 23, 19, 1983-1984は、ある種の特定のインドールのボラン還元を報告している。
５−ＨＴ受容体に関連する病気および疾患を治療するのに有用な医薬組成物に対する要望が、現在、存在する。
【０００９】
発明の概要
本発明により、有用な生物学的活性、特に５−ＨＴ受容体リガンドとしての活性を示す新規な化合物が提供される。かくして、本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2005526691.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、Ａｒ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒであり、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のうち少なくとも１つはＡｒであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ９Ｒ８ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ１０ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ９Ｒ８ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ９Ｒ８ＮＳＯ２−、Ｒ１０Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ９Ｒ８ＮＳ（＝Ｏ）−、ＲｄＣ１−８アルキレン−、またはＲｄＣ１−８アルキレンＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−８アルカノイル、ハロＣ１−８アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、Ａｒまたは−Ｃ１−８アルキレンＡｒであり；
各Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ａｒ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒであるか；あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成し；
各Ｒ１０は独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ａｒまたは−Ｃ１−８アルキレンＡｒであり；
−−−によって表される結合は存在しないかまたは存在し；
各Ａｒは、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｃ１−８アルキレンは所望により不飽和であってもよく；
各アリールまたはヘテロアリールは、所望により、１以上の（例えば、１、２、３または４）Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｃ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃで置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルケニルであり；あるいはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成し；
各Ｒｃは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルケニルであり；
Ｒｄはアリール、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、Ｒ１０ＣＯ２−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０ＯＣ１−８アルキレンＯ−、Ｒ１０Ｓ−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ１０Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ８Ｎ−、Ｒ９Ｒ８ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ９Ｒ８ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ９Ｒ８ＮＳ（＝Ｏ）−、Ｒ９Ｒ８ＮＳＯ２−、Ｒ１０Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−である］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の具体的な化合物は、式（II）：
【００１３】
【化２】
2005526691.tif 000003
【００１４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書中に定義の通りである］
の化合物またはその医薬上許容される塩である。具体的には、式（II）の化合物においては、ａおよびｂで表した位置における水素は相互に対してトランスまたはシスであり得る。
【００１５】
式（Ｉ）のもう１つの具体的な化合物は、式（III）：
【００１６】
【化３】
2005526691.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書中に定義の通りである］
の化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１８】
もう１つの態様において、本発明は：
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物（該組成物は、好ましくは、治療上有効量の化合物または塩を含む）、
治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、５−ＨＴ受容体が関与し、かつ５−ＨＴ機能の変調が望まれる、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）における病気または疾患を治療する方法、
治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、それを必要とする哺乳動物において中枢神経系の病気または障害を治療または予防する方法、
医療的診断または治療（例えば、不安、肥満、鬱病、またはストレス関連病）で用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、
それを必要とする哺乳動物において中枢神経系の病気または障害を治療または予防するのに有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用、および
変調有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする５−ＨＴ受容体機能を変調する方法；
を提供する。
【００１９】
また、本発明は、式Ｉの化合物を調製するのに有用なここに開示する新規な中間体および製法を提供する。
【００２０】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、中枢神経系の疾患または障害を治療または予防するのに有用である。式（Ｉ）の化合物が活性を有し得る中枢神経系の特定の疾患または障害には、限定されるものではないが、以下のもの：肥満、鬱病、精神分裂病、精神分裂病型障害、分裂情動障害、妄想障害、ストレス関連疾患（例えば、一般的不安障害）、恐慌性障害、恐怖症、強迫神経障害、外傷後ストレス症候群、免疫系機能低下、泌尿器系、胃腸系または心血管系でのストレス誘導問題（例えば、緊張性尿失禁）、神経変性障害、自閉症、化学療法誘導の嘔吐、高血圧症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛、哺乳動物（例えば、ヒト）における性的機能不全、沈溺障害および離脱症候群、適応障害、加齢関連の学習および精神障害、神経性無食欲症、感情鈍麻、一般的な医学的疾患のための注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、（認識低下（例えば、痴呆、精神薄弱または妄想）と関連した疾患における激昴（agitation）を含めた）行動障害、双極性異常、神経性食欲昂進症、慢性疲労症候群、行為異常症、循環気質障害、気分変調障害、線維筋肉痛および他の身体性障害、全般性不安障害、吸入性障害、中毒障害、運動障害（例えば、ハンチントン病または遅発性ジスキネジア）、反対反抗障害、末梢性神経障害、外傷後ストレス障害、月経前不快障害、神経異常障害（短期間および長期間の障害、医学的疾患のための精神障害、精神障害  ＮＯＳ）、気分障害（精神的特徴を持つ重度の抑欝性または双極性異常） 周期的情動障害、睡眠障害、特異性発達障害、激昴障害、選択的セロトニン再取込阻害（ＳＳＲＩ）「プープアウト（poop out）」症候群またはチック障害（例えば、トゥーレット症候群）が含まれる。
【００２１】
特に断りのない限り、以下の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は直鎖および分岐鎖双方の基を示す；しかしながら、「プロピル」のごとき個々の基への言及は直鎖基のみを含み、［イソプロピル］のごとき分岐鎖異性体は具体的に言及する。
アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族である約９ないし１０個の環原子を有するオルト−縮合二環炭素環基を示す。
【００２２】
ヘテロアリールは、炭素、および各々が、非−ペルオキシド酸素、硫黄およびＸが存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルであるＮ（Ｘ）よりなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子よりなる５または６個の環原子を含む単環芳香族環基、ならびにそれに由来する約８ないし１０個の環原子のオルト−縮合二環複素環、特に、ベンズ−誘導体またはそれに対してプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレン基を縮合させて誘導されるものを示す。ヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、４ｎＨ−カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ「ｂ」チエニル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリンジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト［２，３−ｂ］、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサチイニル、フェノオキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、キサンテニル等を含む。
【００２３】
用語「Ｈｅｔ」は、一般に、酸素、窒素、および硫黄よりなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和したまたは部分的に不飽和であり得る非芳香族複素環基を表す。具体的には、「Ｈｅｔ」基は、酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１以上のへテロ原子を含む単環、二環または三環基を含む。「Ｈｅｔ」基は、環原子に結合した１以上のオキソ基（＝Ｏ）を含むこともできる。Ｈｅｔ基の非限定的例は１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキシサン、１，４−ジチアン、２Ｈ−ピラン、２−ピラゾリン、４Ｈ−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌエリジン、チオモルホリン等を含む。
【００２４】
用語「アルキレン」は二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖（例えば、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−））を示す。Ｃ１−８アルキレンが不飽和である場合、該アルキレン鎖は該鎖中に１以上の（例えば、１、２、３または４）二重結合または三重結合を含むことができる。
用語「アリールＣ１−３アルキレン」は、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等を含む。
【００２５】
キラル中心を有する本発明の化合物が存在することができ、光学的に活性な形態およびラセミ形態で単離することができるのは当業者に認識されるであろう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は本明細書中に記載する有用な特性を保有する本発明の化合物のいずれのラセミ、光学的活性、多形、互変異性または立体異性体形態またはその混合物も含み、例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学的な活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって光学的に活性な形態を調製する方法、および当該分野でよく知られた標準的なテストを用いて５−ＨＴ活性を測定する方法は当該分野でよく知られている。
【００２６】
種々の炭化水素−含有基の炭素原子含有量は、当該基における炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」の炭素原子の基を示す。かくして、Ｃ１−７アルキルは、包括的に、１ないし７個の炭素原子のアルキルをいう。
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名される。当業者によく知られた略語を用いることができ、例えば、フェニルに対する「Ｐｈ」、メチルに対する「Ｍｅ」、エチルに対する「Ｅｔ」、時間に対する「ｈ」および室温に対する「ｒｔ」。
【００２７】
基、置換基および範囲についての以下のリストする具体的なおよび好ましい値は例示のためだけであり；それらは、他の定義された値または定義された範囲内にある他の値を排除しない。
【００２８】
具体的には、Ｃ１−８アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであり得；Ｃ２−８アルケニルはビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニルまたは５−ヘキセニルであり得；Ｃ２−８アルキニルはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルであり得；Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルであり得；Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキルはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、または２−シクロへキシルエチルであり得；Ｃ１−８アルカノイルはホルミル、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、またはヘプタノイルであり得；ハロＣ１−８アルキルはヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロメチル、またはペンタフルオロエチルであり得；ハロＣ１−８アルカノイルはトリフルオロアセチルまたはトリクロロアセチルであり得；Ｃ１−８アルキレンはメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，２−イソプロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−ブタンジイル、１，３−イソブタンジイル、１，２−ｓｅｃ−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイル、または１，８−オクタンジイルであり得；アリールはフェニル、インデニル、またはナフチルであり得；およびヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）であり得る。
【００２９】
Ｒ１についての具体的な値は水素、ハロ、−ＣＦ３，−ＯＣＦ３，−ＣＮ，−ＮＯ２，Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、Ａｒ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒである。
Ｒ１についてのもう１つの具体的な値はＡｒ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒである。
Ｒ１についてのもう１つの具体的な値はＡｒであり、ここにＡｒはアリールである。
Ｒ１についてのもう１つの具体的な値はＡｒであり、ここにＡｒはヘテロアリールである。
Ｒ１についてのより具体的な値は２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−エトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル，または２−クロロ−６−フルオロフェニルである。
Ｒ１についての好ましい値は水素、ハロまたはＣ１−８アルキルである。
【００３０】
Ｒ２についての具体的な値は水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、またはＡｒ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒである。
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値はＡｒ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒである。
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値はＡｒであり、ここにＡｒはアリールである。
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値はＡｒであり、ここにＡｒはヘテロアリールである。
Ｒ２についてのより具体的な値は２，４−ジクロロフェニル，２，６−ジフルオロフェニル，２−フルオロフェニル，２−クロロフェニル、２−エトキシフェニル，２−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、または２−クロロ−６−フルオロフェニルである。
Ｒ２についての好ましい具体的な値は２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである。
【００３１】
Ｒ３についての具体的な値は水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、Ａｒ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒである。
Ｒ３についてのもう１つの具体的な値はＡｒ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒである。
Ｒ３についてのもう１つの具体的な値はＡｒであり、ここにＡｒはアリールである。
Ｒ３についてのもう１つの具体的な値はＡｒであり、ここにＡｒはヘテロアリールである。
Ｒ３についてのより具体的な値は２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−エトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル，４−メトキシ−２−メチルフェニル、または２−クロロ−６−フルオロフェニルである。
Ｒ３についての好ましい具体的な値は水素、ハロ、またはＣ１−８アルキルである。
【００３２】
Ｒ４についての具体的な値は水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、Ａｒ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒである。
Ｒ４についてのもう１つの具体的な値はＡｒ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒである。
Ｒ４についてのもう１つの具体的な値はＡｒであり、ここにＡｒはアリールである。
Ｒ４についてのもう１つの具体的な値はＡｒであり、ここにＡｒはヘテロアリールである。
Ｒ４についてのより具体的な値は２、４−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−エトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、または２−クロロ−６−フルオロフェニルである。
Ｒ４についてのもう１つの具体的な値は水素である。
Ｒ４についての好ましい具体的な値は水素、ハロ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、またはＣ１−８アルキルである。
【００３３】
Ｒ５についての具体的な値は水素、Ｃ１−８アルキル、またはＲｄＣ１−８アルキレン−である。
Ｒ５についての具体的な値は水素，Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキレン−、またはアリールオキシＣ１−６アルキレン−である。
Ｒ５についてのもう１つの具体的な値は水素である。
Ｒ５についてのもう１つの具体的な値は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、またはアリールオキシ（ＣＨ２）２−である。
Ｒ５についてのもう１つの具体的な値は水素、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、またはアリールオキシ（ＣＨ２）２−である。
Ｒ５についてのもう１つの具体的な値は水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、またはベンジルオキシカルボニルである。
Ｒ５についてのもう１つの具体的な値はＣ１−８アルキル、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ＨＯ（ＣＨ２）２−、またはアリールオキシ（ＣＨ２）２−である。
Ｒ５についてのもう１つの具体的な値はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、またはベンジルオキシカルボニルである。
【００３４】
Ｒ５についての好ましい値は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、Ｒ１０ＳＣ１−８アルキレン、またはアリールオキシ（ＣＨ２）２−である。
Ｒ６についての好ましい値は水素である。
Ｒ７についての具体的な値は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８シクロアルケニルである。
Ｒ７についての具体的な値はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、またはベンジルオキシカルボニルである。
Ｒ７についての具体的な値は水素またはＣ１−８アルキルである。
Ｒ７についての具体的な値はＡｒ、または−Ｃ１−８アルキレンＡｒである。
Ｒ７についての具体的な値は水素、メチル、エチル、ベンジル、またはフェネチルである。
Ｒ７についての好ましい値は水素である。
【００３５】
化合物の具体的な群は、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素である式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩である。
具体的には、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において不安、肥満、鬱病、精神分裂病、ストレス関連病（例えば、一般的な不安障害）、恐慌障害、自閉症、強迫性障害、外傷後−ストレス症候群、免疫系低下、胃腸または心血管系に伴うストレス誘導問題を治療または予防する方法を提供する。
【００３６】
具体的には、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを特徴とする不安、肥満、鬱病、またはストレス関連病を治療または予防する方法を提供する。
具体的には、本発明は、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において不安、肥満、鬱病、精神分裂病、ストレス関連病（例えば、一般的な不安障害）、恐慌障害、自閉症、強迫性障害、外傷後−ストレス症候群、免疫系低下、胃腸または心血管系の治療または予防用の医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３７】
具体的には、本発明は、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において不安、肥満、鬱病またはストレス関連病の治療または予防用の医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３８】
また、本発明は式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な製法を提供する。従って、本発明は：
（後記反応図式１に説明するごとく）−−−によって表される結合が存在する式（Ｉ）の対応する化合物を還元することを特徴とする、−−−によって表される結合が存在しない式（Ｉ）の化合物の製法；
Ｒ５が適当な窒素保護基である式（Ｉ）の対応する化合物を脱保護することを特徴とするＲ５が水素である式（Ｉ）の化合物の製法；
（反応図式２に示すごとく）Ｒ７が適当な窒素保護基である式（Ｉ）の対応する化合物を脱保護することを特徴とする、Ｒ７が水素である式（Ｉ）の化合物の製法；
必要なアルキル化剤またはアシル化剤で、Ｒ５が水素である式（Ｉ）の対応する化合物をアルキル化またはアシル化することを特徴とする、Ｒ５が水素以外である式（Ｉ）の化合物の製法；および
必要なアルキル化剤またはアシル化剤で、Ｒ７が水素である式（Ｉ）の対応する化合物をアルキル化またはアシル化することを特徴とする、Ｒ７が水素以外である式（Ｉ）の化合物の製法；
を提供する。
【００３９】
適当な窒素保護基、ならびにそれらの調製および除去の方法は当該分野でよく知られている。例えば、Greene, T. W.; Wutz, P.G.M.“Protecting Groups In Organic Synthesis”third edition, 1999, New York, John Wiley & sons, Inc.参照。好ましい保護基はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）およびベンゾイルを含む。
【００４０】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な本明細書中に開示する新規な中間体を提供する。例えば、本発明は、Ｒ５およびＲ７の一方または双方が適当な窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルまたはベンジルオキシカルボニル）である式（Ｉ）の中間体化合物を提供する。
【００４１】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製または精製するのに有用な中間体塩を提供する。塩を調製するのに適当な方法は当該分野で知られており、また本明細書中に開示する。当業者に明らかなように、そのような塩は、公知の方法を用い、対応する遊離−塩基またはもう１つの塩に変換することができる。
【００４２】
本発明の化合物は、一般に、反応図式１ないし８に示す合成方法を用いて調製することができる。出発物質は、これらの反応図式に記載した手法、または有機化学における当業者によく知られた手法によって調製することができる。反応図式中で用いる変数は本明細書中に定義した通りであるか、または特許請求の範囲で定義した通りである。
【００４３】
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者によく知られた多数の方法で調製することができる。本発明の化合物は、当該分野で知られた合成方法、または当業者に認識されたその変形と共に、反応図式１ないし８において概説したごとく調製することができる。
【００４４】
反応図式１は、コア複素環の１つの置換基のみが非−水素であって、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が全て水素である化合物の調製を示す。
【００４５】
【化４】
2005526691.tif 000005
【００４６】
例えば、“Indoles, Best Synthetic Methods”(Academic Press, 1999, San Diego, CA)に記載されたフィッシャーインドール合成条件下で、商業的に入手可能なブロモフェニルヒドラジンのレジオ異性体Ａ−Ｉ（２−ブロモ、３−ブロモ、および４−ブロモ）を４−ピペリドンと反応させて、ブロモインドールＡ−ＩＩを得る（Ａ−ＩＩの全てのレジオ異性体は３つのブロモフェニルヒドラジンから接近可能である）。例えば、トリフルオロ酢酸中のシアノホウ、水素化ナトリウム、金属触媒の存在下での水素、亜鉛および鉱酸、またはボラン誘導体を用いるこれらのインドールの還元により、インドリンＡ−ＩＩＩが得られる。“Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition”(Greene and Wuts, 1991, John Wiley and Sons, Inc., New York)に記載された条件下でのＡ−ＩＩＩの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの保護により、Ａ−ＩＶが得られる。アリールブロマイドＡ−ＩＶは、アリールボロン酸との遷移金属触媒カップリングのための優れたパートナーであり、アダクトＡ−Ｖが得られる（いわゆるスズキ反応；see Miyaura, N.ら, Chem. Rev., 1995, 2457 and referenced therein）。典型的には、スズキ反応は、ＢＭＦ、トルエン、ジオキサン等のごとき溶媒中、（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のごとき）パラジウム触媒、（ＰＰｈ３、Ｐｔ−Ｂｕ３、Ｐｃｙ３等のごとき）適当なリガンド、（Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、アミン等のごとき）塩基を用いて行われる。最後に、標準的な条件（前記ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ参照）を用いるＢＯＣ基の除去により、最終生成物Ａ−ＶＩが得られる。
【００４７】
反応図式２は、中間体Ａ−Ｖ（Ｂ−Ｉ）のＲ５およびＲ７置換基の取り込みを示す。
【００４８】
【化５】
2005526691.tif 000006
【００４９】
アセトニトリルまたはＤＭＦのごとき溶媒中でのトリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムのごとき存在下でのＢ−Ｉのハロゲン化アルキルまたはアルキルメシレートでの処理のごき標準的な窒素アルキル化条件（またはGlennonら, Med. Chem. Res., 1996, 197参照）またはトリフルオロ酢酸のごとき酸条件下でのシアノホウ化水素化ナトリウムの存在下でのアルデヒドでの処理を含む標準的な還元アルキル化条件（例えば、Lane, C.F.,“Sodium Cyanoborohydride-A Highly Selective Reducing Agent for Organic Functional Groups”, Synthesis, 1975, 135参照）により、Ｒ５−置換生成物Ｂ−ＩＩが得られる。標準的な条件（トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン）下でのＢＯＣ基の除去により、第二級アミンＢ−ＩＩＩが得られ、これは、前記した標準的アルキル化または還元的アミノ化条件を用いて誘導体化して、最終生成物Ｂ−ＩＶが得られる。いくつかの場合において、Ｒ７の取り込みは、初期アミド形成を含む標準的な２−工程系列、続いての還元（ＬＡＨまたはＢＨ３）を介して達成することができる。反応図式３は、当業者がどのようにして共通の中間体インドールＣ−１からシスおよびトランスインドリンＣ−ＩＩｃおよびＣ−ＩＩｔ双方に接近できるかを説明する。
【００５０】
【化６】
2005526691.tif 000007
【００５１】
トリフルオロ酢酸のごとき酸性溶媒中でのシアノホウ水素化ナトリウム（トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）のごとき条件下でのＣ−Ｉ（Ｒ＝Ｈ）の還元により、シス−インドリンＣ−ＩＩｃ（Ｒ７＝Ｈ；反応図式２に示したごときこの時点で可能な他のＲ７置換基への誘導体化）が得られる。シス−エナンチオマーの分離は、キラル固定相（正常または逆相）を用いる、または（ｄ）−もしくは（１）−酒石酸またはそれらの誘導体のごとき容易に入手できるキラル酸を用いて誘導されたジアステレオマー塩の伝統的な分別結晶化を用いるクロマトグラフィー分割のような当該分野で知られた分割技術を介して行う（例えば、Kinbaraら, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2, 1996, 2615およびTomoriら, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 3581参照）。ボラン−テトラヒドロフラン錯体、続いての水およびトリフルオロ酢酸での処理のような条件下でのＣ−Ｉの還元（例えば、Tetrahedron Letters, 1982, 23, 1983-1984参照）により、トランス−インドリンＣ−ＩＩｔが得られる。トランスエナンチオマーの分割は、シス−異性体について前記したごとく行われる。
【００５２】
反応図式４は、Ａ−Ｉの代わりに使用でき、同一の反応系列を介して実行して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基を変化させた化合物を得ることができる置換されたフェニルヒドラジンＤ−ＩＩＩの調製を示す。
【化７】
2005526691.tif 000008
これらの基の変形は、そのうち多くが商業的に入手可能であるか、または科学文献で知られているか、あるいは当業者に知られた一般的な手法によって調製することができる対応するニトロベンゼンＤ−ＩまたはアニリンＢ−ＩＩを介してアクセスすることができる（例えば、Larock, R.C.,“Comprehensive Organic Transformations”, 1989, VCH Publishers, New York参照）。例えば、パラジウム、白金、ニッケルなどのごとき適当な触媒の存在下での酸中のＳｎＣｌ２、ＬＡＨ、ホウ水素化ナトリウム、ヒドラジン、または水素のような種々の条件または試薬を用いるニトロ基の還元（Hudlicky, M.“Reductions in Organic Chemistry”, 1984, Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK参照）により、対応するアニリンＤ−ＩＩが得られる。これらのアニリンの対応するフェニルヒドラジンＤ−ＩＩＩへの変換は、よく知られたニトロソ化／還元系列（例えば、酸性条件、例えば、ＨＯＡｃ下でのＮａＮＯ２でのＢ−ＩＩ処理、続いて、水素化リチウムアルミニウムまたは亜鉛のごとき剤あるいは酢酸またはトリフルオロ酢酸のごとき有機酸での得られたＮ−ニトロソアミンの還元）を介して達成することができる。
【００５３】
反応図式５および６は、Ｒ２がアリール置換基である式Ｉの化合物のサブセットの別法調製を示す。反応図式５はインドリンＥ−ＩＩＩの調製を示す。反応図式６は、アリールブロマイドの対応するアリールボロン酸Ｆ−ＩＩへの、および最後にアリール置換化合物Ｆ−ＩＩＩへの変換を示す。
【００５４】
【化８】
2005526691.tif 000009
【００５５】
反応図式５においては、（反応図式１および２）の手法を用い、反応図式４に示したごとく調製されたフェニルヒドラジンからのインドリンＥ−Ｉを選択的に臭素化してアリールブロマイドＥ−ＩＩが得られる。これらのアリールブロマイドは、アリールボロン酸との遷移金属触媒カップリング反応のための優れたパートナーであるアダクトＥ−ＩＩＩをフェニルを与える。
【００５６】
【化９】
2005526691.tif 000010
【００５７】
反応図式６において、（反応図式１を介するインドール、または反応図式１または５を介するインドールいずれかとしての）アリールブロマイドＦ−Ｉを、Masudaら, J. Org. Chem, 2000, 65, 164-168によって記載されたごとき化学を用いて対応するアリールボロン酸Ｆ−ＩＩに変換する。これらのアリールボロン酸は、反応図式１および５ついて前記したごとくアリールブロマイドとのスズキカップリングにおける優れたパートナーである。
【００５８】
反応図式７は、Ｒ５がアセトアミド誘導体またはアリールオキシエチル誘導体である式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
【００５９】
【化１０】
2005526691.tif 000011
【００６０】
ブロモ酢酸エチルでのＧ−Ｉのアルキル化および引き続いての加水分解によりカルボン酸Ｄ−ＩＩが得られる（例えば、Glennonら, Med. Chem. Res., 1996, 197参照）。標準的なカップリングプロトコル（例えば、Larock, R.C.,“Comprehensive Organic Transformations”, 1989, VCH Publishers, New York参照）を介するアミド形成により、アミドＧ−ＩＩＩが得られる。このアプローチは、化合物のライブラリーを生じさせるための平行および／またはコンビナトーリアル化学技術に容易に適合させることができる。加えて、ＴＨＦ中のボランのごとき薬剤を用いるＧ−ＩＩの還元により、アルコールＧ−ＩＶが得られる。ミツノブ反応（例えば、Synthesis, 1981, 1-28参照）についてのもののごとき条件下でのＤ−ＩＶとヒドロキシアリール化合物との反応によってアリールエーテルＧ−ＩＶが得られる。再度、このアプローチは、化合物のライブラリーを生じさせるための平行および／またはコンビナトーリアル化学技術に容易に適合させることができる。この反応図式に記載されたものと同様な化学を行って、当業者は、他のＲ５基を持つ化合物Ｉを調製することができる。
【００６１】
反応図式８は、Ｒ６が水素原子ではない式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
【００６２】
【化１１】
2005526691.tif 000012
【００６３】
これらの化合物は、２−または３−置換−４−ピペリドン（Ｈ−ＩおよびＨ−ＩＶ）を適当なフェニルヒドラジンＨ−ＩＩと反応させて、インドールＨ−ＩＩＩ、Ｈ−ＩＶ、およびＨ−ＶＩを得ることによってアクセスすることができる。必要な２−または３−置換−４−ピペリドンの多くは公知の化合物であり、公表された手法によって調製することができる。公知でない化合物は、当業者に知られた一般的な方法によって調製することができる。（例えば、キラル２−置換−４−ピペリドンはSunら, Tetrahedron Letters, 2000, 41, 2801-2804を用いて調製することができる）。
【００６４】
化合物が安定な非毒性酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与は適切であろう。医薬上許容される塩の例は、酸とで形成された有機酸付加塩であり、これは、生理学的に許容されるアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレートおよびα−グリセルホスフェートを形成する。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含めた適当な無機塩も形成することができる。
【００６５】
医薬上許容される塩を、当該分野でよく知られた標準的な方法によって、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を適当な酸と反応させて生理学上許容されるアニオンを得ることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムまたは）アルカリ土
類金属（例えば、カルシウム）塩も作成することができる。
【００６６】
本発明の化合物は、便宜には、適当な賦形剤と組み合わせて化合物を含む医薬組成物にて投与することができる。そのような医薬組成物は、当該分野でよく知られた方法によって調製することができ、当該分野でよく知られた賦形剤を含む。そのような方法および成分の一般的に認められたリストはE.W. MartinによるRemington' Pharmaceutical Sciences (Nark Publ. Co., 第１５版（１９３５）である。本発明の化合物および組成物は非経口（たとえば静脈内、腹腔内、筋肉内注射による）、局所、経口または直腸投与することができる。
【００６７】
経口治療投与では、活性な化合物を１以上の賦形剤と組合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハーなどの形態で用いることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物および製剤の％は、もちろん、変化させることができ、便宜には、与えられた単位投与形態の重量の約２ないし約６０％の間とすることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与量レベルが達成されるようなものである。
【００６８】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは以下の：トラガガントガム、アカシア、とうもろこし澱粉またはゼラチンのごときバインダー、リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉、アルギン酸などのごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤、およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのごとき甘味剤を含むこともでき、あるいはペパーミント、冬緑油またはチェリーフレーバーのごときフレーバー剤を添加することもできる。単位投与形態がカプセルである場合、それは、前記したタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含有することができる。種々の他の物質もコーティングとして、あるいはそうでなければ固体単位投与形態の物理的形態を修飾するために存在させることができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプゼルをゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは活性な化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのごときフレーバーを含むことができる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのに用いるいずれの物質も医薬上許容され、使用される量で実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性な化合物は徐放出性製剤およびデバイスに配合することができる。
【００６９】
また、化合物または組成物は注入または注射によって静脈内または腹腔内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性界面活性剤と混合してもよい水中で調製することができる。また、分散液をグリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、その混合物中で、および油中で調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を妨げるために保存剤を含む。
【００７０】
注射または注入に適した医薬投与形態は、所望により、リポソーム中にカプセル化されていてもよい滅菌注射または注入溶液もしくは分散液の即席調製に適した有効成分を含む滅菌水性溶液または分散液あるいは滅菌粉末を含むことができる。全ての場合、最終的な投与形態は滅菌されており、製造および貯蔵の条件下で液状であって、安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステルおよびその適当な混合物を含む溶媒または液状分散液でありえる。適当な流動性は、例えば、リポソーム形成によって分散液の場合における必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、たとえば糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含めるのが好ましいであろう。注射組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物で用いることによってもたらすことができる。
【００７１】
滅菌注射溶液は、必要に応じて、前記した他の種々の成分と共に活性成分を必要な量を適当な溶媒に配合し、続いてろ過滅菌することによって調製することができる。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは、前記した滅菌濾過溶液に存在する有効成分＋いずれかのさらなる所望の成分の粉末を与える。
【００７２】
局所投与では、本発明の化合物は、それが液体である場合には純粋な形態で適用することができる。しかしながら、一般には、それを固体または液体であり得る化学的に許容される担体と組合わせた組成物または処方して皮膚に投与するのが望ましいであろう。
【００７３】
有用な固体担体は、タルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナなどのごとき微粉砕固体を含む。有用な液体担体は水、アルコールまたはグリコールあるいは水−アルコール／グリコールブレンドを含み、ここに、本発明の化合物は、所望により、非毒性界面活性剤の助けを借りて有効なレベルで溶解または分散させることができる。フレグランスおよびさらなる抗微生物剤のごときアジュバントを添加して与えられた使用のための特性を最適化することができる。得られた液体組成物は吸収パッドから吸収することができ、それを用いて包帯および他の手当用品を含浸をさせることができ、ポンプタイプのまたはエアロゾルスプレイヤーを用いて患部領域にスプレーすることができる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩またはエステル脂肪アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾されたミネラル物質のごとき増粘剤を液体担体と共に使用して、使用者の皮膚へ直接適用するための、伸ばすことができるペースト、ゲル、軟膏、ソープなどを形成することができる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の有用な投与量は、それらのイン・ビトロ活性およびイン・ビボ活性を動物モデルにおいて比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトに外挿する方法は、当業者に知られており、および、米国特許代４３９８４９５号を参照されたし。
【００７５】
化合物は、便宜には単に投与形態で投与され；たとえば、投与形態あたり約０．０５ｍｇないし５００ｍｇ、便宜には約０．１ｍｇないし約２５０ｍｇ、最も便宜には約１ｍｇないし約１５０ｍｇの有効成分を含む。所望の容量を、便宜には、単一容量に散在させ、あるいは適当な間隔、たとえば、１日あたり２、３、４またはそれ以上の用量で投与される分割用量で存在させることができる。サブ−用量は、それ自体、さらに例えば多数の区別される緩く間隔を設けた投与に分割することができる。
【００７６】
組成物は、便宜には、哺乳動物体重１ｋｇ当たり約０．０１ないし約１５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与することができる。非経口投与では、化合物は約０．１ないし約１０％、より好ましくは約０．７％濃度にて水溶液中に存在させる。溶液は乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のごとき他の成分を含むことができる。
【００７７】
本明細書中に開示した化合物および組成物の投与のための正確な方法は、治療すべき個々の対象、治療のタイプおよび、もちろん、世話をする実行者の判断に必然的に依存するであろう。また、５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、当該分野で知られているイン・ビボまたはイン・ビトロアッセイを用いて決定することができる。本発明は、１以上の５−ＨＴ受容体サプタイプのアゴニストとしてまたはアンタゴニストとして作用する式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、１μＭの濃度において１以上の５−ＨＴ受容体サプタイプからの放射性標識テストリガンド＞５０％を典型的には置き換える５−ＨＴリガンドである。そのような置き換えをテストするのに用いる手法は、よく知られており、当業者に容易に入手されるであろう。例えば、L.W. Fitzgeraldら，Mol. Pharmacol, 2000, 57, 1, 75-81；およびD.B. Wainscottら，J. Pharmacol Exp Ther, 1996, 276, 2, 720-727参照。
【００７８】
さて、以下の非限定的実施例によって本発明を説明する。
【００７９】
好ましい具体例の記載
実施例１  ８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【００８０】
【化１２】
2005526691.tif 000013
【００８１】
５０ｍＬのフラスコ中、８−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１５ｍｇ）を５ｍＬジクロロメタンに溶解させ、氷浴で０℃まで冷却した。５ｍＬのトリフルオロ酢酸の添加の後、反応を室温にて４５分間撹拌した。反応を真空中で濃縮し、次いで、５Ｍ水酸化ナトリウムで希釈した。三回の酢酸エチル抽出の後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗製物質が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（０．５／５／９３．５水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、１０１ｍｇ（６２％）の標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。MS (ESI+) C17H16N2Cl2として m/z 319.1 (M+H)+.
【００８２】
中間体８−（２，４−ジクロロフェニル）１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは以下のごとく調製した。
【００８３】
ａ．８−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
２００ｍＬ回収フラスコ中、８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２４ミリモル，６．０２ｇ）を６０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解させ。０℃まで冷却した。シアノホウ水素化ナトリウム（７２ミリモル，４．５２ｇ）を１５分間にわたって何回かに分けて添加した。反応を室温にて９０分間撹拌し、次いで、６０ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌを添加し、反応を１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応を２５％水酸化ナトリウムで塩基性とした。３回のクロロホルム抽出の後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗製暗オレンジ色油が得られた。該粗製物質をカラムクロマトグラフィー（０．５／３．５／９６水酸化ナトリウム，／メタノール，ジクロロメタン）によって精製して、２．９ｇ（４８％）の８−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを灰色がかった白色フォームとして得た。HRMS (FAB) C11H13BrN2+Hとして  計算値 253.0341, 実測値 253.0340.
【００８４】
ｂ．８−ブロモ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
滴下漏斗を備えた２５０ｍＬのフラスコ中、８−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１１．１ミリモル，２．８２ｇ）を４４ｍＬのテトラヒドロフランおよび５５ｍＬの水で希釈した。炭酸カリウムの一回分（１６．７ミリモル，２．３ｇ）を添加し、続いて、１１ｍＬテトラヒドロフラン中の二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１２．２ミリモル，０．６６ｇ）の溶液をゆっくりと添加した。１時間４５分後、揮発物を真空中で除去した。３回の酢酸エチル抽出の後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗製オレンジ色ないし黄色の油を得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー２０％酢酸エチル／ヘプタンによって精製して、２．７ｇ（６９％）の８−ブロモ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰色がかった白色フォームとして得た。MS (ESI+) C16H21N2BrO2として m/z 353.0 (M+H)+.
【００８５】
ｃ．８−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ブロモ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ミリモル，０．３５ｇ）および２０ｍＬベンゼンを充填した１００ｍＬのフラスコ中、２Ｍ炭酸ナトリウム１．７ｍＬ、続いて２，４−ジクロロフェニルボロン酸（２．０ミリモル，０．３８ｇ）を添加した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．５ミリモル，０．０３５ｇ）を添加し、反応を１８時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで１ＭのＮａＯＨで希釈した。３回の酢酸エチル抽出の後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗製物質が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、出発物質および生成物の混合物が得られた。この物質を前記反応条件、続いての同一の仕上げ処理に再度付した。この物質をカラムクロマトグラフィー（１０：１０：８０アセトン：ジクロロメタン：ヘプタン：によって精製して、２１５ｍｇ（５１％）の８−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをフォームとして得た。MS (ESI+) C22H24N2Cl2O2として m/z 418.9 (M+H)+.
【００８６】
実施例２  ６−ブロモ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール：
【００８７】
【化１３】
2005526691.tif 000014
【００８８】
還流コンデンサーを備えた２００ｍＬ丸底フラスコに８−ブロモ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３０ｇ，６．５１ミリモル）、２，４−ジクロロボロン酸（２．０ｇ，１０．５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（０．４５７ｇ，０．６５ミリモル）、ベンゼン（６５．１ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０．７４ｍＬ，２４．１８ミリモル）を充填した。反応を１５時間で８０℃まで加熱し、雰囲気温度まで冷却し、１ＮのＮａＯＨおよび酢酸エチルの間に分配した（２×）。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２．０３グラム（７４％）の８−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色フォームとして得た。
【００８９】
得られたインドールを、二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（５．２ｇ，２３．８５ミリモル）、ジオキサン（４８，ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｍＬ，９．５４ミリモル）と共に、還流コンデンサーを備えた２５５０ｍＬの丸底フラスコに充填した。混合物を３．５時間で９２℃まで加熱し、雰囲気温度まで冷却した、ＮのＮａＯＨおよび酢酸エチルの間にそれを分配した（２×）。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製透明油が得られた。該粗製油を、溶離剤として２０％酢酸エチルを用いる９０グラムのシリカＤｉｏｔａｇｅカラムで精製して、過剰の二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）と混合された生成物の５．５３ｇの混合物を得た。混合物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に希釈し、続いて、ＮｅＯＨ（３１．５ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３を添加することによって、該過剰のジカルボネートを除去した。４時間の撹拌の後、ＭｅＯＨ中のさらに３１．５ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３を添加した。沈殿が観察された。反応をさらに１．５時間撹拌し、真空中で濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した（２×）。有機物を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して３．５４グラムの粗製油が得られた。該粗製物質を、ヘプタン中の１０ないし２０％酢酸エチルのグラジエントを用いる９０グラムのシリカ（ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製して、２．０３グラム（８３％）の８−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル）が得られた。回転コンフォーマーのため、１Ｈ  ＮＭＲが解釈できなかった。MS (ESI+) C27H32Cl2N2O4として m/z 541.0 (M+Na+H)+.
【００９０】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（０．３８ｇ，０．７４ミリモル）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２１ｇ，１．１１ミリモル）を乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコに充填し、雰囲気温度にて１８時間撹拌した。反応を高真空下で濃縮して、ＤＭＦを除去し、水および酢酸エチルの間に分配した（２×）。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、４６１ｍｇの粗製オレンジ色ないし茶色油を得た。ヘプタン中の１０％酢酸エチルを用いる４０グラムのシリカＢｉｏｔａｇｅカラムでの粗製物質の精製により、２１７ｍｇ（５０％）の６−ブロモ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）を淡黄色フォームとして得た。
【００９１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（０．２７ｇ，０．４５ミリモル）の溶液を充填し、氷浴で０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をピペットを介して添加し、氷浴を取り除き、混合物を室温にて１．５時間撹拌した。次いで、反応を真空中で濃縮し、残渣を５ＮのＮａＯＨおよび酢酸エチルの間に分配した（２×）。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して２８０ｍｇの粗製黄色油を得た。該粗製物質を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールを用いる４０ｇのシリカＢｉｏｔａｇｅカラムで精製して、１５１ｍｇ（８５％）の６−ブロモ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを白色フォームとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.10 (s, 1 H), 4.08 (m, 2 H), 3.28 (m, 1 H), 3.14-2.86 (m, 4 H), 1.93-1.80 (m, 3 H); IR (拡散反射) 2937, 2851, 1615, 1572, 1460, 1359, 1314, 1303, 1237, 1102, 1032, 869, 816, 761, 744 cm-1. OAMS supporting ions at: ESI+ 398.8; HRMS (FAB) C17H15BRCL2N2+H1として  計算値 396.9874, 実測値 396.9867.
【００９２】
本明細書中に記載したのと同様な手法を用い、以下の化合物も調製することができる。
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−フェニル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【００９３】
【化１４】
2005526691.tif 000015
【００９４】
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【００９５】
【化１５】
2005526691.tif 000016
【００９６】
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【００９７】
【化１６】
2005526691.tif 000017
【００９８】
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−フルオロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【００９９】
【化１７】
2005526691.tif 000018
【０１００】
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−クロロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１０１】
【化１８】
2005526691.tif 000019
【０１０２】
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−エトキシフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１０３】
【化１９】
2005526691.tif 000020
【０１０４】
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１０５】
【化２０】
2005526691.tif 000021
【０１０６】
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−メチルフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１０７】
【化２１】
2005526691.tif 000022
【０１０８】
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１０９】
【化２２】
2005526691.tif 000023
【０１１０】
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１１１】
【化２３】
2005526691.tif 000024
【０１１２】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１１３】
【化２４】
2005526691.tif 000025
【０１１４】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１１５】
【化２５】
2005526691.tif 000026
【０１１６】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１１７】
【化２６】
2005526691.tif 000027
【０１１８】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルチオ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１１９】
【化２７】
2005526691.tif 000028
【０１２０】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−６−（メチルチオ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１２１】
【化２８】
2005526691.tif 000029
【０１２２】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−６−（メチルチオ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１２３】
【化２９】
2005526691.tif 000030
【０１２４】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（エチルチオ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１２５】
【化３０】
2005526691.tif 000031
【０１２６】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−６−（エチルチオ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１２７】
【化３１】
2005526691.tif 000032
【０１２８】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−６−（エチルチオ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１２９】
【化３２】
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【０１３０】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１３１】
【化３３】
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【０１３２】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１３３】
【化３４】
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【０１３４】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１３５】
【化３５】
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【０１３６】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１３７】
【化３６】
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【０１３８】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−６−エチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１３９】
【化３７】
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【０１４０】
８−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−６−エチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１４１】
【化３８】
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【０１４２】
種々の具体的なおよび好ましい具体例および技術を参照して本発明を記載してきた。しかしながら、発明の精神のおよび範囲内にとどまりつつ多くの変形および修飾をなすことができるのは理解されるべきである。
【国際調査報告】
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