(57)【要約】本発明は、経口吸入用および経鼻吸入用粉末製剤のための特定の賦形剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物とマルチトール賦形剤を含む呼吸器投与のためのオーダード・ミクスチャー(ordered mixture)の形態の医薬組成物。
【請求項２】
賦形剤が球形を有しない、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
粗い粒子が２０μｍを超える直径を有する、請求項１から２の何れか１項に記載の製剤。
【請求項４】
粗い粒子が６０〜８００μｍの直径を有する、請求項１から３の何れか１項に記載の製剤。
【請求項５】
薬物が、
β２−アドレナリン受容体アゴニスト(例えばサルブタモール、テルブタリン、リミテロール(rimiterol)、フェノテロール、レプロテロール(reproterol)、アドレナリン、ピルブテロール、イソプレナリン、オルシプレナリン、ビトルテロール、サルメテロール、フォルモテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ブロキサテロール(broxaterol)、ピクメテロール(picumeterol)、TA-2005、マブテロール(malbuterol)およびそれらの塩、ならびに該塩の水和物)；
抗コリン作用性気管支拡張剤(例えば臭化イプラトロピウム、オキシトロピウムおよびその塩、ならびにチオトロピウムおよびその塩)；
副腎皮質ステロイド(例えばベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、チプレダン(tipredane)、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン アセトニド、フルニソリド、モメタゾン、およびプレグナンの１６,１７−アセタール誘導体(例えばパルミチン酸ロフレポニド(rofleponide palmitate)、シクレソニド(ciclesonide)およびこれらのステロイドの誘導体))；
抗アレルギー薬(例えばクロモグリク酸ナトリウム、およびネドクロミル ナトリウム)；
ロイコトリエン アンタゴニスト(例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ジロートン(zileuton))；
抗ヒスタミン剤(例えばテルフェナジン、セチリジン、ロラタジン、およびアゼラスチン)；
抗生物質；
疼痛制御物質(例えばモルヒネ、コデイン、ペチジン)；
から選択される、請求項１から４の何れか１項に記載の製剤。
【請求項６】
薬物が、フォルモテロール、テルブタリン、ブデソニド、それらの塩、それらの水和物、それらの塩の水和物、およびフォルモテロール／ブデソニドの組み合わせ(例えば Symbicort(登録商標))から選択される、請求項１から５の何れか１項に記載の製剤。
【請求項７】
薬物の組み合わせが、
フォルモテロール／ブデソニド；
フォルモテロール／フルチカゾン；
フォルモテロール／モメタゾン；
サルメテロール／フルチカゾン；
フォルモテロール／チオトロピウム塩；
ザフィルルカスト／フォルモテロール；
ザフィルルカスト／ブデソニド；
モンテルカスト／フォルモテロール；
モンテルカスト／ブデソニド；
ロラタジン／モンテルカスト；および
ロラタジン／ザフィルルカスト；
およびこれらの誘導体、塩、該誘導体と塩の水和物から選択される、請求項１から６の何れか１項に記載の製剤。
【請求項８】
微細化された薬物の 吸入器による呼吸器投与用医薬製剤の製造における、担体／希釈剤として使用するための、植物界に起源を有するか または全合成された結晶性賦形剤を選択する方法であって、
i) 非イオン性化合物である賦形剤を選択し、少なくとも５．５％(w/v)の濃度で水に溶解させた場合に、生理食塩水と等張性の溶液を得る；
ii) 最大限でも、僅かに非吸湿性であり、かつ非還元性であるようにする；
ことを含む方法。
【請求項９】
薬物とマルチトール賦形剤を含む呼吸器投与用医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜本発明の分野＞
本発明は、経口吸入用および経鼻吸入用粉末製剤のための特定の賦形剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
＜背景＞
伝達性海面状脳症(ＴＳＥ)についての近年の議論は、医薬製剤に使用するための賦形剤の代替物の必要性を強調している。植物界由来の化合物 または有効で安価な合成手順によって生産された化合物が好ましく、動物起源の化合物を放棄すべきである。薬物放出、バイオアベイラビリティ、溶解性、安定性、および溶解速度を変えることで、薬物の送達が賦形剤に影響され、その結果治療活性を変化させ、望ましくない副作用を増大／減少させ得ることから、新規賦形剤の選択には注意すべきである。賦形剤は、常に不活性とは限らず、それ自身で または製剤中で、有害な毒物学的所見を示しうる (例えば Br. J. Clin. Pharm (1988), 25, 283-287 および Resp. Med. (1990), 84, 345-348 を参照のこと)。賦形剤はまた、呼吸器のヘルスケアにおいて、全ての物理化学的要請および薬制上の要請を満たさなければならない。
【０００３】
スクロースは、湿気に非常に感受性が高く、湿気にさらした際には非常に容易にケーキを形成し、それによって吸入用製剤中の成分として不適切となる。その虫歯形成促進効果もまた、望ましくない。
【０００４】
吸入用製剤のための担体／希釈剤として現在市販されているのは、２つの化合物、すなわちラクトースとグルコース――共に還元糖――のみである。また、用いられる主な化合物はラクトースであり、これは動物界から得られる。従って、新規の賦形剤が強く要望される。
【０００５】
WO 95/00127 と WO 95/00128 は、吸入用ポリペプチド粉末に関し、非還元糖(例えばラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、および澱粉)が、ポリペプチド粉末のための適切な添加剤であり得ることを開示している。
【０００６】
米国特許第 6,004,574 号は、希釈剤としてのメレジトースと共に、医学的に有用なポリペプチドを含む、医学的に有用なポリペプチドを投与するための粉末製剤を記載している。
【０００７】
Forbes らは、J. Aerosol Medicine (2000), 13(3), 281-288 において、ｐＨ、浸透性、およびラクトースの細胞層上皮浸透性に対する効果を記載している。マンニトール・フラックスを用い、上皮浸透性を評価した。
【０００８】
R. Boucher (The University of North Carolina) は、浸透圧活性な化合物(例えば塩、糖、糖アルコール、または有機オスモライト)を、病変がある気道表面に投与することによる、慢性閉塞性疾患の処置を記載した特許を出願している (WO 00/36915)。化合物のリストは、広範である――しかし、単糖類のみが、請求項にそれ自体浸透圧活性であると記載されている炭水化物であり、そのことによって本発明を否定する方向にある。
【０００９】
呼吸器上皮内外の浸透圧勾配は、上皮細胞の形態学的変化 および細胞間間隔の拡大をもたらすことが確かめられている。１５９〜５４９mOsmの間の浸透性を有する溶液の吸入後、有意なＦＥＶ１の変化は観測されなかった(Am. Rev. Resp. Dis. (1982), 125 (suppl) 61)。
上記の文献は、異なるｐＨ、浸透性、および他のパラメーターの効果を調べることによって、医薬賦形剤を選択する際の問題を明らかにした。
【発明の開示】
【００１０】
＜発明の説明＞
第１の態様において、本発明は、薬物およびマルチトール賦形剤を含む呼吸器投与のためのオーダード・ミクスチャー(ordered mixture)の形態の医薬製剤を提供する。
本発明の製剤に含めるのに適切な医薬は、吸入によって送達され得るすべての薬物である。
【００１１】
本発明による薬理学的に活性な薬物は、副腎皮質ステロイド、例えばブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフランカルボン酸エステルとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸エステル、または１７,２１−ジプロピオン酸エステルとして)、シクレソニド(ciclesonide)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド(rofleponide)、ブチゾコート(butixocort)(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、WO 2002/12265、WO 2002/12266 および WO 2002/88167 (I) に記載のステロイドエステル、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチル エステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−(２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル) エステル、および６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸 Ｓ−フルオロメチル エステル、DE 4129535 (II) に記載のステロイドエステルなどを含む。
【００１２】
長時間作用性β２アゴニストは、サルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール(bambuterol)、TA 2005 (２(１Ｈ)−キノロン, ８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]アミノ]エチル] 一塩酸塩[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)は、Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0 によって定義され、かつ米国特許第 4,579,854 号で開示されている］、ホルムアニリド誘導体(III)、例えば３−(４−｛[６−(｛(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル｝アミノ)ヘキシル]オキシ｝−ブチル)ベンゼンスルホンアミド(WO 2002/76933 で開示されている)、ベンゼンスルホンアミド誘導体(IV)、例えば３−(４−｛[６−(｛(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル｝アミノ)ヘキシル]オキシ｝ブチル)ベンゼンスルホンアミド(WO 2002/88167 で開示されている)などを含み、これらに制限されない。これらの化合物のいくつかは、薬理学的に許容されるエステル、塩、溶媒和物(例えば水和物)、該エステルもしくは塩の溶媒和物の形態(存在する場合では)で投与され得る。上記の化合物のラセミ混合物および１個もしくはそれ以上の光学異性体は、本発明の範囲内である。
【００１３】
本発明に使用するための望ましい薬理学的に活性な副腎皮質ステロイド剤は、フランカルボン酸モメタゾン、シクレソニド、ゾチカゾン、フルモキソニド、ステロイド(I)、ステロイド(II)、またはプロピオン酸フルチカゾン、およびブデソニドを含み、さらにより好ましくは、ブデソニドである。望ましい薬理学的に活性な長時間作用β２−アゴニストは、キシナホ酸サルメテロール、ホルムアニリド誘導体(III)、ベンゼンスルホンアミド誘導体(IV) およびフォルモテロール(例えばフマル酸フォルモテロール二水和物として)であり、さらにより好ましくは、フマル酸フォルモテロール二水和物である。
【００１４】
望ましい組み合わせは、プロピオン酸フルチカゾン／キシナホ酸サルメテロール、シクレソニド／フマル酸フォルモテロール二水和物、フランカルボン酸モメタゾン／フマル酸フォルモテロール二水和物、プロピオン酸フルチカゾン／フマル酸フォルモテロール二水和物、ステロイド(I)／ホルムアニリド誘導体(III)、ステロイド(I)／ベンゼンスルホンアミド誘導体(IV)、ステロイド(II)／フマル酸フォルモテロール二水和物、ゾチカゾン／ベンゼンスルホンアミド誘導体(IV)、および ゾチカゾン／ホルムアニリド誘導体(III)を含む。最も望ましい組み合わせは、ブデソニド／フマル酸フォルモテロール二水和物である。
【００１５】
マルチトールは、経口投与形の製剤において、製薬産業で広く用いられている。それは、吸入用賦形剤として適切となるような性質を有する。例えば、それは非ら蝕性(すなわち歯に影響を与えない)バルク甘味料であり、スクロースと同程度に甘く、種々の経口投与系のための希釈剤として、湿式造粒に、ハード・コーティングに適する。それは、水素化されたマルトース・シロップ(澱粉由来)から得られる。マルチトールはまた、熱的安定性および化学的安定性が高い。アミノ酸と反応して褐変せず、相対湿度８９％、２０℃以上でのみ湿気を吸収する。
【００１６】
マルチトールは、一般的に、非毒性、非アレルギー性、非刺激性物質とみられている。水溶液は、室温、ｐＨ２〜９で、少なくとも２年間安定である。ｐＨ４〜９では、より高い温度でも非常に安定である。マルチトールは、欧州および米国において、食物および非経腸医薬製剤でない医薬製剤において、承認されている。
マルチトールは、無水物もしくは種々の水和物(存在するならば)の形態で、結晶化され得る。結晶性マルチトールは、好ましくは球形ではない。
【００１７】
薬物もしくは賦形剤の小粒子は、しばしば、例えば微細化(micronization)もしくは粉砕(grinding)によって作られる。ほとんどの方法は、無晶形粒子 または部分的に無晶形構造を有する粒子を作る。これらの粒子は、逆境(例えば高湿度で一定の時間)に置かれた場合に、その構造を変化させる傾向がある。最終的には、しばしば分散性の低下および患者に送達される薬物量の減少である。この問題を解決するための１つの既知の方法は、例えば EP 717 616 または US 5,874,063 に記載されたようなコンディショニング法によって、不安定な無晶相を減少させるか、または除くことである。同じ方法は、より大きな担体／希釈剤の粒子にも用いられ得る。
【００１８】
マルチトール賦形剤は、主として、かなり大きな粒子(粗い粒子)からなり得、その結果、“オーダード・ミクスチャー”(ordered mixture)は、活性な化合物と賦形剤の間で形成され得る。粗い粒子は、２０μｍ以上の直径を有し得る。好ましくは、粗い粒子は、６０〜８００μｍの直径を有する。さらなるバリエーションの該“オーダード・ミクスチャー”は、粗い粒子と１０μｍ未満の小粒子の賦形剤の混合物と活性化合物の組み合わせである。
【００１９】
新規の賦形剤の選択方法において、我々は、それぞれの化合物の浸透圧挙動に基づく 可能性のある薬物動態学的効果――その理由は、繊毛活性および粘膜のレオロジー(reology)に対する効果である――を含めた。高浸透性はまた、ヒトの肥満細胞からのメディエーター、例えばヒスタミンの放出を引き起こす(Am. Rev. Resp. Dis, 137 (1988), 606)。ラクトース乾燥粉末のみ またはサルブタモールを加えたラクトース乾燥粉末(用量のデータは示さず)を吸入した１５人の安定型喘息患者に関する臨床的な研究もまた、報告されている(Eur. Resp. J. (1995), 8 (Suppl. 19, 426S))。ここで、ラクトースは気管支収縮を引き起こしたが、その効果は、速効性薬物を乾燥粉末に添加したためにマスクされた。遅効性β２−アゴニスト または吸入ステロイドに、賦形剤(担体)としてラクトース乾燥粉末を加えた場合には、特に肺に達する賦形剤の量が多い場合に、この気管支収縮効果が不利益となり得る。しかし、この効果は、小さいと予測される。
【００２０】
乾燥粉末製剤を用いた場合に、成分の局所の濃度が上昇が経験される。局所の浸透性が高くなることは、気管支収縮または別の副作用を引き起こすリスクがある。浸透性の現象は、吸入用粉末製剤において、特に該製剤のための賦形剤の選択において、主要な問題とはされてこなかった。これらの欠点は、本発明によって除かれる。すなわち局所の浸透性が上がるリスクを最小とし、同時にＴＳＥのリスクを除き、それによって吸入に適切なものとするために、化学的に安定な非吸湿性賦形剤を選択することによって除かれる。
【００２１】
表１は、生理食塩水(saline)と等張圧溶液を与える、種々の賦形剤の濃度を示す。すなわち、濃度が高ければ高いほど、賦形剤による気管支収縮の可能性が低い。我々は、好ましくは、少なくとも＞５．５％、好ましくは＞７％の濃度の賦形剤――弱い浸透圧のまたは浸透圧活性のない化合物とみなされ得る化合物――を選択する。WO 00/36915 から導き出せない。選択された濃度の値は、ラクトース および マンニトールで与えられる臨床的な結果に基づく。生理学的条件は、ｐＨ ７．４、および２７６mOsmである。
【００２２】
【表１】
2005519095.tif 000002
１)The Pharmaceutical Codex - Principles and Practice of Pharmaceutics, 12th edition, London, 1994.
【００２３】
浸透圧は、非電解質の溶質の濃度に比例する。各種非電解質の溶液の浸透圧は、それぞれの溶液中の分子の数に比例する。このことは、同じグラム量であれば、二糖類は、単糖類の約半分の浸透圧を有することを意味する。このことは表１からも分かる。この種の一般化は、電解質には用いることができなかった。生理食塩水と等張となるためには、全ての二糖類(例えばトレハロース)は、少なくとも＞７％の溶液に対応する浸透圧を有すると予測され、三糖類(例えばメレジトース、ラフィノース)はより高い濃度を必要とする。炭水化物ミオイノシトールは、生理食塩水と等張となるために、５％未満の濃度を有すると予測される。
【００２４】
本発明の粉末製剤が経口吸入もしくは経鼻吸入を意図したものである場合、製剤は、
ａ) １０μｍ未満、例えば０．０１から６μｍの間の直径を有する、活性な薬理学的薬物粒子の一次粒子(primary particle)；または
ｂ) 該粒子の粒子塊(agglomerate)；
からなるべきである。
【００２５】
経口吸入用または経鼻吸入用製剤中の賦形剤は、主として、約１０μｍ未満の直径を有する粒子からなり得、その結果、得られた粉末は、全体として、所望により粒子塊となった 約１０μｍ未満の直径を有する一次粒子からなる。
【００２６】
粉末の挙動に影響を与える多くの要素があり、それは例えば粒子サイズと分布、形状、結晶性、電荷密度、化学組成、および環境湿度である。これに対抗するために、出発物質と製造方法の厳格な制御が求められる。ジェット・ミル微細化を含む、一般的に用いられるサイズ減少方法は、部分的な無晶形構造の領域を有する粒子、および不規則な形を有する粒子を作る。該粒子は、多くの表面エネルギーを有し、保存または使用の間に湿気にさらされた場合に、シンタリング(sintering)も含めて、構造変化する傾向がある。無晶形構造は、粒子に制御されたコンディショニング法を行うことによって、除去され得る。
【００２７】
微細な粒子がパウダー・ベッド内での移動に曝され、ゆるい粒子塊が形成される。粉末が他の結合剤なしに粒子塊を形成する能力は、接着力と密接な関係がある。粒子塊およびオーダード・ミクスチャーは、小さい薬物粒子が、製造、輸送などの間で十分な接着力を与えられるが、粉末の吸入の際に十分に壊れるほど小さいものであるべきである。吸湿性化合物は、粉末が高湿度に曝された際にこの脱凝集過程を大きく減少させる。その結果、吸入器から送達される吸入可能な薬物量が低くなる。担体粒子は、従って、できる限り吸湿性が低くなければならず、選択される賦形剤とこの性質を結びつけることが、本発明の目的である。本発明によって選択された賦形剤は、わずかな吸湿性があるのみであるべきであり、すなわち相対湿度８０％未満では水分含量の増加が起こらず、かつ賦形剤を相対湿度８０％もしくはそれ以上で１週間保存した場合においても、the Working Party “Guide for the technical content of monographs” of the European Pharmacopoeia Commission (Pharmeuropa, vol. 4, no 3 September 1992, pages 228-230)による提案の方法で、水分含量の増加は４０％を超えない。
【００２８】
可能な限り化学相互作用を除くために、賦形剤は、非還元性、例えば フェーリング溶液中で試験した際に陰性であるべきである(分析方法は Ph Eur 2001 を参照のこと)。
【００２９】
さらなる態様において、本発明は、乾燥粉末吸入器または加圧式定用量吸入器(ｐＭＤＩ)で使用するための、本明細書中で定義した通りの呼吸器投与用医薬製剤を提供する。
【国際調査報告】
2005519095.tif 000003
2005519095.tif 000004
2005519095.tif 000005
2005519095.tif 000006
2005519095.tif 000007
2005519095.tif 000008
2005519095.tif 000009
2005519095.tif 000010