(57)【要約】本発明は、多官能性開始剤の存在下に実施され、そして酵素的に触媒された少なくとも一の単独または共重合反応および非酵素的に触媒された制御された少なくとも一の単独または共重合反応を含み、非酵素的に触媒された制御された単独または共重合反応がフリーラジカル重合反応、イオン重合反応、重縮合反応、および開環重合（ＲＯＰ）反応を含む群から選ばれる、ブロック共重合体の製造方法に関する。本発明はまた、少なくとも１つのブロックが少なくとも一の置換されたε−カプロラクトン誘導体を含む、キラルなブロック共重合体にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多官能性開始剤の存在下に実施され、かつ酵素的に触媒された少なくとも一の単独または共重合反応および非酵素的に触媒された制御された少なくとも一の単独または共重合反応を含む、ブロック共重合体の製造方法において、非酵素的に触媒された制御された単独または共重合反応がフリーラジカル重合反応、イオン重合反応、重縮合反応、および開環重合（ＲＯＰ）反応を含む群から選ばれることを特徴とする、ブロック共重合体の製造方法。
【請求項２】
非酵素的に触媒された制御された重合反応が、ニトロキシドに媒介されたラジカル重合反応である、請求項１に従う方法。
【請求項３】
非酵素的に触媒された制御された重合反応が（メタ）アクリレート、スチレン、アクリロニトリル、ビニルピリジン、ビニルホルムアミド、（メタ）アクリルアミド、およびマレイミドを含む群から選ばれた単量体の重合を含む、請求項１または２のいずれか１項に従う方法。
【請求項４】
酵素的に触媒された重合反応がＲＯＰ反応である、請求項１〜３のいずれか１項に従う方法。
【請求項５】
任意的に置換されたε−カプロラクトンが単量体として使用されている、請求項４に従う方法。
【請求項６】
任意的に置換されたε−カプロラクトンが置換されたε−カプロラクトンである、請求項５に従う方法。
【請求項７】
酵素的に触媒された重合反応が分類ＥＣ  ３．１．１．３．のリパーゼによって触媒される、請求項１〜６のいずれか１項に従う方法。
【請求項８】
リパーゼが、カンジダ  アンタークチカ  リパーゼ  Ｂ、シュードモナス  セパシア（リパーゼ  ＰＳ−３０）、豚すい臓リパーゼ（ＰＰＬ）、カンジダ  シリンドラセア（リパーゼ  ＣＣＬ）、カンジダ  ルゴサ（リパーゼ  ＣＲ）、ムコール  ミーハイ（リポザイム）、シュードモナス  アエルギノサ（リパーゼ  ＰＡ）、シュードモナス  フルオレセンス（リパーゼ  ＰＦ）、およびアスペルギルス  ニガー（リパーゼ  Ａ）を含む群から選ばれたものである、請求項７に従う方法。
【請求項９】
酵素的に触媒された少なくとも一の重合反応および非酵素的に触媒された制御された少なくとも一の重合反応がバルクで実施される、請求項１〜８のいずれか１項に従う方法。
【請求項１０】
酵素的に触媒された少なくとも一の重合反応および非酵素的に触媒された制御された少なくとも一の重合反応が１つの反応器で実施される、請求項１〜９のいずれか１項に従う方法。
【請求項１１】
酵素的に触媒された少なくとも一の重合反応および非酵素的に触媒された制御された少なくとも一の非重合反応が同時に実施される、請求項１０に従う方法。
【請求項１２】
少なくとも１つのブロックが少なくとも一の置換されたε−カプロラクトン誘導体を含む、キラルなブロック共重合体。
【請求項１３】
１．１〜２．５の範囲のＭｗ／Ｍｎを有する、請求項１２に従うキラルなブロック共重合体。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に従う方法によって得ることができる、請求項１２または１３のいずれか１項に従うキラルなブロック共重合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は多ブロック共重合体の製造方法に関し、本方法は多官能性開始剤の存在下に実施され、当該方法は、開環重合（ＲＯＰ）反応および重縮合反応を含む群から選ばれた、酵素的に触媒された少なくとも一の単独または共重合反応、ならびに非酵素的に触媒された制御された少なくとも一の単独または共重合反応を含む。
【背景技術】
【０００２】
本発明はまた、キラルなブロック共重合体および本発明に従う方法によって得ることができるキラルなブロック共重合体にも関する。
【０００３】
ブロック共重合体の製造方法は、Ｕ．Ｍｅｙｅｒら著、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ誌、（２００２年）３５巻、２８７３ページに開示されている。この方法は、２官能性開始剤の存在下に、リパーゼ触媒によるε−カプロラクトン（ε−ＣＬ）の開環重合とスチレンの原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）を、２つの連続的な段階で組み合わせており、それによりε−ＣＬとスチレンのジブロック共重合体を生成する。
【０００４】
この公知の方法の欠点は、ＡＴＲＰ反応の触媒としてＣｕＢｒが必要なことである。その構造に依存して、当該触媒は、この公知の方法における酵素的に触媒された単独または共重合反応を阻害する可能性がある。このことは、リパーゼ触媒による開環重合とＡＴＲＰ反応が同時に１反応器で実施されるとき、またはリパーゼ触媒による開環重合がＡＴＲＰ反応の後で同じ反応媒体中で実施されるときに特に起きることである。その上、多くの用途にとって、たとえば生物医学およびミクロ電子の分野においては、製品中のそのような金属触媒の存在は望ましくない。金属触媒の除去は可能であるけれども、それには余分な精製段階が必要とされる。
【特許文献１】国際特許出願公開第２０００／０６３２５６号公報
【特許文献２】国際特許出願公開第９６／２８４８７号公報公報
【非特許文献１】Ｕ．Ｍｅｙｅｒら著、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ誌、（２００２年）３５巻、２８７３ページ
【非特許文献２】Ｋ．Ｍａｔｙｊａｓｚｅｗｓｋｉ（編）、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ」、ＩＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  ６８５巻、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ社刊（１９９８年）
【非特許文献３】Ｇ．Ｃ．Ｅａｓｔｍｏｎｄら著、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」、５巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社刊（１９８９年）
【非特許文献４】Ｅ．Ｆ．Ｃｏｎｎｏｒら著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．誌、１２４巻（２００２年）、９１４ページ
【非特許文献５】Ｈａｗｋｅｒら著、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．誌、（２００１年）１０１巻、３６６１ページ
【非特許文献６】Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｋｉら著、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」誌、１０１巻（２００１年）、３７９３〜３８１８ページ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、したがって、酵素的に触媒された少なくとも一の単独または共重合反応、および非酵素的に触媒された制御された少なくとも一の単独または共重合反応が採用され、そして金属触媒の使用が避けられている、ブロック共重合体の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は本発明に従い、非酵素的に触媒された制御された単独または共重合反応として、フリーラジカル重合反応、イオン重合反応、重縮合反応、および開環重合（ＲＯＰ）反応を含む群から選ばれた重合反応を採用することによって達成される。
【発明の効果】
【０００７】
驚くべきことに、当該非酵素的に触媒された制御された重合反応が、本発明に従う方法によって、酵素的に触媒された単独または共重合反応に使用される酵素を著しく阻害することなく実施されうることが見出された。実際に、当該非酵素的に触媒された重合反応は、酵素的に触媒された重合反応の前に、反応中に、または反応後に、同じ反応媒体中で、多官能性開始剤の存在下に用いられることができ、その結果ブロック共重合体の生成に至る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の枠組みの中で、非酵素的に触媒された制御された重合反応とは、開始剤、すなわち、多官能性開始剤の存在下に実施され、そして開始剤が成長重合体鎖内に取り込まれる重合反応であると理解される。
【０００９】
本発明の枠組みの中で、非酵素的に触媒されたフリーラジカル重合反応とは、可逆的付加開裂連鎖移動重合（ＲＡＦＴ）、ニトロキシド媒介ラジカル重合、およびイニファーター重合を含む群から選ばれた重合反応であると理解される。当該重合反応は、たとえばＫ．Ｍａｔｙｊａｓｚｅｗｓｋｉ（編）、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ」、ＩＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  ６８５巻、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ社刊（１９９８年）に記載されている。当該重合反応は金属含有触媒なしで実施されることができる。
【００１０】
本発明の枠組みの中で、非酵素的に触媒されたイオン重合反応は、アニオンまたはカチオン重合反応であることができる。当該重合反応は、たとえば国際特許出願公開第２０００／０６３２５６号および国際特許出願公開第９６／２８４８７号に、それぞれ記載されている。
【００１１】
本発明に従う方法に使用されることができる、非酵素的に触媒された重縮合反応は、たとえばＧ．Ｃ．Ｅａｓｔｍｏｎｄら著、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」、５巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社刊（１９８９年）に記載されている。
【００１２】
非酵素的に触媒されたＲＯＰ反応は、たとえばＥ．Ｆ．Ｃｏｎｎｏｒら著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．誌、１２４巻（２００２年）、９１４ページに記載されている。
【００１３】
上述の非酵素的に触媒された制御された単独または共重合反応の内、好ましくはフリーラジカル重合反応、より好ましくはニトロキシド媒介ラジカル重合反応が、本発明に従う方法に使用される。ニトロキシド開始剤は合成が比較的に容易で、熱的に活性化され、そして広い種類の単量体に適用可能であり、その結果、予測できる分子量および狭い多分散性を持つ重合体が得られる。ニトロキシド開始剤の好適な例は、たとえばＨａｗｋｅｒら著、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．誌、（２００１年）１０１巻、３６６１ページに述べられており、引用することによって本明細書に含められる。
【００１４】
制御されたフリーラジカル重合反応、特にニトロキシド媒介ラジカル重合反応は、重合反応中の伝播ラジカルを安定化することができる単量体の単独または共重合を一般に含む。当該単量体の例はＨａｗｋｅｒら著、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」誌、（２００１年）１０１巻、３６６１ページに述べられているものを含み、たとえば（メタ）アクリレート、スチレン、アクリロニトリル、ビニルピリジン、ビニルホルムアミド、（メタ）アクリルアミド、およびマレイミドである。好ましくは、（メタ）アクリレートまたはスチレンが、非酵素的に触媒された制御された重合反応における単量体として使用される。
【００１５】
酵素的に触媒された単独または共重合反応は、好ましくは、酵素的に触媒された開環重合（ＲＯＰ）反応、および酵素的に触媒された重縮合反応を含む群から選ばれる。これらの種類の重合の一般的な説明はＳ．Ｋｏｂａｙａｓｋｉら著、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」誌、１０１巻（２００１年）、３７９３〜３８１８ページに示されている。
【００１６】
より好ましくは、酵素的に触媒されたＲＯＰ反応が、酵素的に触媒された単独または共重合反応として適用される。酵素的に触媒されたＲＯＰ反応は１種類以上の環状化合物の開環重合を含む。
【００１７】
酵素的に触媒された単独または共重合反応では、好ましくは、ラクトン（環状エステル）、ラクタム（環状アミド）、環状酸無水物、環状カーボネート、およびラクチドが単量体として使用される。ラクトンの例はβ−プロピオラクトン、β−ブチロラクトン、β−バレロラクトン、γ−ブチロラクトン、γ−バレロラクトン、γ−カプリロラクトン、ε−カプロラクトン、δ−ステアロラクトン、ε−カプリロラクトン、およびε−パルミトラクトンを含み；ラクタムの例はβ−プロピオラクタム、γ−ブチロラクタム、γ−バレロラクタム、δ−バレロラクタム、ε−カプロラクタム、およびヘクトラクタムを含み；環状酸無水物の例はコハク酸無水物、マレイン酸無水物、グルタミン酸無水物、およびフタル酸無水物を含み；環状カーボネートの例はエチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、およびトリメチレンカーボネートを含み；そしてラクチドの例はジラクチド、ジグリコリドおよびジグリセリドを含む。
【００１８】
とりわけ、ラクトンが使用され、たとえば任意的に置換されたε−ＣＬである。ε−ＣＬへの可能な置換基は、たとえばハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アミド基、チオール基、たとえば１〜２０個の炭素原子を持つアルコキシ基、たとえば１〜２０個の炭素原子を持つ（ヘテロ）アリール基、およびたとえば１〜２０個の炭素原子を持つアリールオキシ基を含む。置換されたε−ＣＬの例は、たとえばＭ．Ｔｒｏｌｌｓａｓら著、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ誌、３２巻（１９９９年）、４９１７ページに述べられているような、２−ブロモ−ε−カプロラクトン、４−メチル−ε−カプロラクトン、４−エチル−ε−カプロラクトン、４−フェニル−ε−カプロラクトン、および３，５−ジメチル−ε−カプロラクトンである。そのような置換されたε−ＣＬが使用されるときは、酵素的に触媒された単独または共重合反応に使用される酵素は、当該キラルなε−ＣＬのラセミ混合物の一方の対掌体だけの重合に触媒作用を及ぼすことができ、それによってその対掌体を選択的に重合することができる。
【００１９】
置換されたε−ＣＬのラセミ混合物から出発して、本発明に従う方法での当該対掌選択的な単独または共重合反応を利用は、ブロックの少なくとも１つが少なくとも一の置換されたε−ＣＬ誘導体を含むキラルな多ブロック共重合体の生成をもたらしうる。
【００２０】
したがって、本発明はまた、本発明の方法によって得ることができる、少なくとも１つのブロックが少なくとも一の置換されたε−ＣＬ誘導体を含むキラルなブロック共重合体にも関する。
【００２１】
酵素的に触媒された重合反応は一般にリパーゼによって触媒されることができる。
リパーゼはＥＣ  ３．１．１．３として分類されるトリアシルグリセロールエステル加水分解酵素である。特に好適なリパーゼは、たとえばカンジダ  アンタークチカ  リパーゼ  Ｂ（任意的にたとえばアクリル樹脂に固定化されていてもよい（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ  ４３５））、シュードモナス  セパシア（リパーゼ  ＰＳ−３０）、豚すい臓リパーゼ（ＰＰＬ）、カンジダ  シリンドラセア（リパーゼ  ＣＣＬ）、カンジダ  ルゴサ（リパーゼ  ＣＲ）、ムコール  ミーハイ（リポザイム）、シュードモナス  アエルギノサ（リパーゼ  ＰＡ）、シュードモナス  フルオレセンス（リパーゼ  ＰＦ）、およびアスペルギルス  ニガー（リパーゼ  Ａ）である。たんぱく質分解酵素も酵素として使用されることができる。
【００２２】
本発明に従う方法は、酵素的に触媒された少なくとも一の単独または共重合反応、および非酵素的に触媒された制御された少なくとも一の単独または共重合反応を含み、バルクでならびに1種以上の溶媒の存在下で実施されることができる。
【００２３】
たとえば、ニトロキシド媒介ラジカル重合反応が、酵素的に触媒されたROP反応と組み合わされて適用されるときは、この反応はバルクでならびに1種以上の有機溶媒の存在下で好適に実施されることができる。付加的な共溶媒または界面活性剤、たとえばグリコールまたは脂肪酸アンモニウム塩が存在してもよい。有機溶媒が使用されるときは、好適な溶媒または混合物は典型的には脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、オクタン、またはイソオクタン；芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、またはキシレン；ハロゲン化炭化水素、たとえばクロロベンゼン、１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン、クロロホルムまたはo-ジクロロベンゼン；およびエ−テル、たとえばジエチルエ−テル、ジプロピルエ−テル、ジブチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、またはテトラヒドロフラン；またはこれらの混合物である。
【００２４】
本発明に従う方法では、酵素的に触媒された少なくとも一の重合反応および非酵素的に触媒された制御された少なくとも一の重合反応は、好ましくは両方ともバルクで実施される。そのような態様では、反応後に溶媒を除去する必要が避けられる。
【００２５】
当該酵素的に触媒された重合反応および非酵素的に触媒された重合反応の組み合わせは、どのような順序でも、１つの反応器の反応構成でもまたは複数の反応器の反応構成でも、同時にもまたは順次にも実施されることができる。好ましくは当該重合反応は１つの反応器で実施される。重合反応を１つの反応器で実施することは、中間の処理工程を省き、必要な装置の数量を抑える。より好ましくは当該重合反応は、反応時間を最小化しそして生産量を最大化するために、同時に実施される。
【００２６】
本発明に従う方法は、一般に５０から２００℃、好ましくは７０から１４０℃、より好ましくは９０から１１０℃の反応温度で実施される。本発明に従う方法が実施される圧力は特に重大ではなく、たとえば使用される単量体および溶媒ならびに反応温度に依存する。反応時間は一般に０．５時間から７日、好ましくは４から７２時間である。反応条件は、異なる重合反応間、すなわち酵素的に触媒された重合反応および非酵素的に触媒された重合反応間で、および１つの重合反応内でも変えることができる。
【００２７】
酵素的に触媒された重合反応および非酵素的に触媒された重合反応を含む、本発明に従う方法は、酵素的に触媒されたROP反応または酵素的に触媒された重縮合反応を開始するすくなくとも１種の官能基、および非酵素的に触媒されたフリーラジカル重合反応、非酵素的に触媒されたアニオン重合反応、または非酵素的に触媒されたROP反応を開始する少なくとも一の官能基、を含む多官能性開始剤の存在下に実施されることができる。
【００２８】
開環重合（ROP）反応および重縮合反応を含む群から選ばれた、酵素的に触媒された単独または共重合反応を開始する官能基は、好ましくはヒドロキシ、アミノまたはカルボン酸基である。より好ましくは、ヒドロキシ基が、その重合体鎖への組み込まれの容易さの故に利用される。
【００２９】
非酵素的に触媒されたフリーラジカル重合反応、非酵素的に触媒されたアニオン重合反応、または非酵素的に触媒されたROP反応を開始する官能基は一般に、活性な開始種に容易に転化する基または活性な開始種を表す基であり、たとえばラジカル、イオンまたは重合体鎖と共有結合を形成することができる他の任意の反応基である。好適な反応基は、たとえばハロゲン、ニトロキシド、チオール、およびアルコール基を含む。
【００３０】
本発明はキラルなブロック共重合体にも関する。「ブロック共重合体」の用語は一般に従来技術において知られており、そしてブロック構造で配列された少なくとも２種の単量体を含む共重合体であると理解される。本発明に従うキラルなブロック共重合体では、少なくとも１つのブロックは、少なくとも一の置換されたε−ＣＬ誘導体を含む。好ましくは、置換されたε−ＣＬ誘導体は、２−ブロモ−ε−カプロラクトン、４−メチル−ε−カプロラクトン、４−エチル−ε−カプロラクトン、４−フェニル−ε−カプロラクトン、および３，５−ジメチル−ε−カプロラクトンを含む群から選ばれる。キラルなブロック共重合体は少なくとも１つの他のブロックを含み、後者もまたキラルであることができ、（メタ）アクリレート、スチレン、アクリロニトリル、ビニルピリジン、ビニルホルムアミド、（メタ）アクリルアミド、およびマレイミドを含む群から選ばれた単量体を含む。好ましくは、本発明に従うキラルなブロック共重合体は、（メタ）アクリレートまたはスチレンを含む少なくとも１つの他のブロックを含む。当該ブロック共重合体の好適な例は、少なくとも２−ブロモ−ε−カプロラクトンおよび（メタ）アクリレート、２−ブロモ−ε−カプロラクトンおよびスチレン、４−メチル−ε−カプロラクトンおよび（メタ）アクリレート、４−メチル−ε−カプロラクトンおよびスチレン、４−エチル−ε−カプロラクトンおよび（メタ）アクリレート、４−エチル−ε−カプロラクトンおよびスチレン、４−フェニル−ε−カプロラクトンおよび（メタ）アクリレート、４−フェニル−ε−カプロラクトンおよびスチレン、３，５−ジメチル−ε−カプロラクトンおよび（メタ）アクリレート、ならびに３，５−ジメチル−ε−カプロラクトンおよびスチレンを含むブロック共重合体である。
【００３１】
本発明に従うキラルなブロック共重合体は好ましくは、ゲル透過クロマトグラフ法（ＧＰＣ）で測定された重量平均分子量(Mw)を５００〜１０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲に、より好ましくは１０００〜１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲に、最も好ましくは３０００〜５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲に、および重量平均分子量と数平均分子量の比として測定された分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）を１．０〜２．５の範囲に、好ましくは１．１〜１．８の範囲に有する。
【００３２】
本発明は以下の実施例に限定されることなく、これらを引用して詳細に説明される。
【００３３】
実施例
【００３４】
出発物質
【００３５】
Ｎｏｖｏｚｙｍ  ４３５がＮＯＶＯ  ＮＯＲＤＩＳＫ社から入手された。スチレンおよびε−カプロラクトンが最初の反応の前に蒸留された。すべての他の化学薬品は商業的に入手でき、特に述べられている場合以外は、さらに精製することなく使用された。
【００３６】
分析
【００３７】
ＮＭＲ測定がＢｒｕｋｅｒ  ３００  ＤＰＸ（１Ｈ−ＮＭＲについて３００ＭＨｚ）を用いて、およびＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ３００（１Ｈ−ＮＭＲについて３００ＭＨｚ）を用いて実施された。使用される略語はｓ＝１重線、ｄ＝２重線、ｄｄ＝２重線の２重線、ｔ＝３重線、ｄｔ＝３重線の２重線、ｑ＝４重線、ｄｑ＝４重線の２重線、ｓｅ＝６重線、ｏ＝８重線、ｍ＝多重線およびｂｒ＝幅広い、である。
【００３８】
重合体の単離
【００３９】
重合体の高濃度ＣＨＣｌ３溶液を氷冷メタノールに滴下し、その後の懸濁物のろ過によって重合体の析出が実施され、その後に重合体は真空で乾燥された。使用された酵素の量は通常、ε−ＣＬ単量体プラス開始剤の重量の大略１０分の1であった。
【実施例１】
【００４０】
２官能性開始剤［４−（−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−１−フェニルプロピル）アミノ］オキシ｝エチル）フェニル］メタノール  （５）の合成
【００４１】
段階１〜３が文献の方法、たとえばＪ．Ｄａｏら著、Ｊ．Ｐｏｌ．Ｓｃｉ．Ａ，Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．誌、３０巻（１９９８年）、２１６１〜２１６７ページ参照、に従って実施された。
【００４２】
段階１。  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−α−イソプロピルニトロン    （１）
【００４３】
水９７ｍｌ中に２−メチル−２−ニトロプロパン５．０ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド４．４ｍｌ（４８．５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム２．９ｇ（５３．３ｍｍｏｌ）が溶解された。得られた溶液が０℃に冷却された。この溶液にジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）４９ｍｌおよび亜鉛粉１２．７ｇ（１９４ｍｍｏｌ）が少しづつ加えられ、その後に混合物は２０時間撹拌された。この後で固体がろ別され、冷メタノールで洗浄された。ろ液はＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌを用いて３回抽出され、その後に有機層が一緒にされ、ブライン２０ｍｌで洗浄され、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥された。溶媒蒸発によって不純物のない薄緑色の低融点生成物が生じた。収率：５．２ｇ（７４％）。ＴＬＣ＝１０：１酢酸エチル／メタノール（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２９８Ｋ）：δ＝６．５２（ｄ、１Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．９Ｈｚ、ビニルＨ）、３．１０（ｏ、１Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．９Ｈｚ、アリルＨ）、１．３８（ｄ、９Ｈ、ｔ−ブチルＨ（複数））、０．９５（ｄ、６Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．７Ｈｚ、ｉ−プロピルＨ（複数））。
【００４４】
段階２。  ２，２，５−トリメチルー４−フェニル−３−アザヘキサン−３−ニトロキシド  （２）
【００４５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌに３．３８ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）の（１）が加えられ、その後得られた溶液はアルゴン雰囲気下に置かれ、０℃に冷却された。注射器を通して１Ｍの臭化フェニルマグネシウムのエーテル溶液６２ｍｌ（６２ｍｍｏｌ）が５分間で加えられた。17時間撹拌後、塩化アンモニウム飽和水溶液１０ｍｌ次いで水５０ｍｌが加えられた。混合物はＥｔ２Ｏ２５ｍｌを用いて3回抽出され、そしてこの後一緒にされた有機層はＭｇＳＯ４で乾燥された。溶媒のほとんどを蒸発させた後、溶液はメタノール１００ｍｌ、水酸化アンモニウム水溶液８ｍｌおよび酢酸銅、Ｃｕ（ＯＡｃ）２０．２４ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の混合物に加えられた。混合物が緑色になるまで、撹拌されながら、空気がこの混合物中にバブリングされた。この後、溶液は濃縮され、そしてＣＨＣｌ３１００ｍｌと水１００ｍｌの２相系に溶解させられた。層を分離した後、水層はＣＨＣｌ３２０ｍｌを用いて3回抽出され、そして一緒にされた有機層は飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０ｍｌで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、そして濃縮された。生成物の単離は、より良好な分離のために最初にヘキサンで溶出した後に、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１で溶出するカラムクロマトグラフ法によった。所望の生成物が薄いオレンジ色の油として得られた。収率：３．７４ｇ（７２％）。ＴＬＣ＝１６：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【００４６】
段階３。  １−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−１−フェニルプロピル）アミノ］オキシ｝エチル）−４−（クロロメチル）ベンゼン  （３）
【００４７】
トルエン１２５ｍｌとエタノール１２５ｍｌの混合物を空気で１時間バブリングしておいた後、この混合物に（２）の２．３９ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）、塩化４−ビニルベンジル２．６２ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）、（Ｎ，Ｎ’−ビス｛３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン｝−１，２−シクロヘキサンジアミナト）マンガン（III）塩化物（｛Ｒ，Ｒ｝−ヤコブセン触媒）２．０ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４１．３１ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）が記載の順序で加えられた。撹拌を続けながら、空気が溶液中に１３時間バブリングされた。混合物は次いで固体分を除くために砂上のシリカ層でろ過された。シリカはその後ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄された。有機溶液は濃縮され、所望の生成物が、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン１：１８で徐々にＣＨ２Ｃｌ２量が増加する溶出液で溶出するカラムクロマトグラフ法によって得られた。生成物は無色の油として得られた。収率：２．４３ｇ（６０％）。ＴＬＣ＝１８：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２９８Ｋ、共にジアステレオ異性体）：δ＝７．５〜７．１（ｍ、１８Ｈ、芳香族Ｈ（複数））、４．８７（ｄｑ、１Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．７Ｈｚ、ＣＨＯ）、４．５５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃｌ）、４．５２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃｌ）、３．３９（ｄ、１Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝１０．５Ｈｚ、ＣＨ−Ｎ）、３．２８（ｄ、１Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝１０．７Ｈｚ、ＣＨ−Ｎ）、２．３１（２ｍ、２Ｈ、ｉ−プロピルＨ）、１．５９（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．５Ｈｚ、ＣＨ３−Ｃ−Ｏ）、１．５１（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．５Ｈｚ）、１．２７（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．３Ｈｚ、ｉ−プロピルＣＨ３）、１．０１（ｓ、９Ｈ、ｔ−ブチルＣＨ３（複数））、０．８９（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．３Ｈｚ、ｉ−プロピルＣＨ３）、０．７５（ｓ、９Ｈ、ｔ−ブチルＣＨ３（複数））、０．５１（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．５Ｈｚ、ｉ−プロピルＣＨ３）、０．２０（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．８Ｈｚ、ｉ−プロピルＣＨ３）。
【００４８】
段階４。  ４−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−１−フェニルプロピル）アミノ］オキシ｝エチル）ベンジルアセテート  （４）
【００４９】
（３）の２．５６ｇ（６．８５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（ＫＡｃ）２．０７ｇ（２１．１２ｍｍｏｌ）、ＫＩの１０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６  エーテル６０ｍｇのＤＭＳＯ  ２５ｍｌ中の溶液が６０℃で４０時間撹拌された。この後、溶液は水２００ｍｌ中に投入され、そして得られた溶液はＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌを用いて３回抽出され、その後、一緒にされた有機層は水５０ｍｌおよびブライン５０ｍｌで洗浄され、そしてＭｇＳＯ４で乾燥された。生成物は、溶液の濃縮およびヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１で溶出するカラムクロマトグラフ法によって黄味がかった液体として得られた。収率：１．５７ｇ（５８％）。ＴＬＣ＝１：６ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２。１Ｈ−ＮＭＲ（３００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２９８Ｋ、共にジアステレオ異性体）：δ＝７．５〜７．１（ｍ、１８Ｈ、芳香族Ｈ（複数））、５．１０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｏ）、５．０６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｏ）、４．８８（ｄｑ、２Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．５Ｈｚ、ＣＨ−Ｏ）、３．４０（ｄ、１Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝１０．７Ｈｚ、ＣＨ−Ｎ）、３．２９（ｄ、１Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝１０．７Ｈｚ、ＣＨ−Ｎ）、２．３３（２ｍ、２Ｈ、ｉ−プロピルＨ）、２．０８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３−ＣＯＯ）、２．０８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３−ＣＯＯ）、１．５９（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．７Ｈｚ、ｉ−プロピルＣＨ３）、１．５２（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．５Ｈｚ、ｉ−プロピルＣＨ３）、１．２７（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．３Ｈｚ、ｉ−プロピルＣＨ３)、１．０２（ｓ、９Ｈ、ｔ−ブチルＨ（複数）)、０．９１（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．３Ｈｚ、ｉ−プロピルＣＨ３）、０．７６（ｓ、９Ｈ、ｔ−ブチルＨ（複数））、０．５２（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．５Ｈｚ、ｉ−プロピルＣＨ３）、０．２１（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．７Ｈｚ、ｉ−プロピルＣＨ３）。
【００５０】
段階５。  ［４−（−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−１−フェニルプロピル）アミノ］オキシ｝エチル）−フェニル］メタノール  （５）
【００５１】
ＴＨＦ２０ｍｌに（４）の３．８ｇ（９．５６ｍｍｏｌ）が溶解され、この溶液に２ＭのＫＯＨ水溶液５０ｍｌ（ＫＯＨ５．６１ｇ）が加えられ、その後１５−クラウン−５  エーテル２滴が加えられ、そして２相系が８５℃で１８時間撹拌された（ＴＨＦ還流下）。反応が完了したときに、Ｅｔ２Ｏ  ２０ｍｌが加えられ、そして各層が分離され、その後水層がＥｔ２Ｏ  １０ｍｌを用いて３回抽出され、そして一緒にされた有機層が水１０ｍｌを用いて抽出された。有機層のＮａ２ＳＯ４による乾燥後、所望の生成物が、溶液の濃縮およびヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２  １：２で溶出するカラムクロマトグラフ法によって無色の油として得られた。ＴＬＣ＝１：６ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２。
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２９８Ｋ、共にジアステレオ異性体）：δ＝７．５〜７．１（ｍ、１８Ｈ、芳香族Ｈ（複数））、４．８９（ｄｑ、２Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．５Ｈｚ、ＣＨ−Ｏ）、４．６５（ｄ、２Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝２．５Ｈｚ、ＣＨ２−Ｏ）、４．６１（ｄ、２Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝３．２Ｈｚ、ＣＨ２−Ｏ）、３．３７（ｄ、１Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝１０．７Ｈｚ、ＣＨ−Ｎ）、３．２７（ｄ、１Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝１０．９Ｈｚ、ＣＨ−Ｎ）、２．２９（２ｍ、２Ｈ、ｉ−プロピルＨ）、１．６９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ、ＯＨ）、１．６８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ、ＯＨ）、１．５７（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．５Ｈｚ、ＣＨ３−Ｃ−Ｏ）、１．４９（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．５Ｈｚ）、１．２６（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．５Ｈｚ、ｉ−プロピルＣＨ３)、１．００（ｓ、９Ｈ、ｔ−ブチルＣＨ３（複数）)、０．９０（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．３Ｈｚ、ｉ−プロピルＣＨ３）、０．７３（ｓ、９Ｈ、ｔ−ブチルＨ（複数））、０．４９（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．５Ｈｚ、ｉ−プロピルＣＨ３）、０．１９（ｄ、３Ｈ、３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．５Ｈｚ、ｉ−プロピルＣＨ３）。
【実施例２】
【００５３】
ε−ＣＬのＲＯＰ用の開始剤の比較
【００５４】
Ｎｏｖｏｚｙｍ  ４３５触媒による、多官能性開始剤（５）を用いたε−ＣＬの重合速度をベンジルアルコールおよび［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メタノールを用いた重合速度と比較することによって、Ｎｏｖｏｚｙｍ  ４３５触媒によるε−ＣＬのポリカプロラクタム（ＰＣＬ）へのＲＯＰが、多官能性開始剤（５）を用いて効率的な速度で生じることができるかどうか試験された。ＲＯＰ反応が、重水素化トルエン中のε−ＣＬ  ２．０Ｍおよび（５）０．２Ｍを使用してＮＭＲ管内で６０℃で実施された。転化率、開始剤効率および重合度が１Ｈ−ＮＭＲを使用して追跡された。得られた転化率プロットから、反応の速度値（ｋ）は、ｌｎ（［ε−ＣＬ］／［ε−ＣＬ］０）対時間をプロットし、そして反応開始におけるほぼ真っ直ぐな線の傾きを測定することによって得られた。反応速度（ｋ）、開始剤効率（ＩＥ）および重合度（ＤＰ）が表１に示されている。
【００５５】
【表１】
2005533901.tif 000002
【実施例３】
【００５６】
ＰＣＬ−ＰＳ共重合体の２反応器合成
【００５７】
Ｎｏｖｏｚｙｍ  ４３５の１２１．３ｍｇに、（５）の７０．７ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）とε−ＣＬの１．１０８ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）の混合物が加えられた。この混合物は６０℃で３．５時間撹拌され、その間に混合物は非常に粘稠になった。反応はＣＨＣｌ３を加えることによって停止され、続けてろ過によって酵素が除去された。カプロラクトン重合体（ＰＣＬ）が析出によって得られた。
【００５８】
スチレン２．００ｍｌ（１７．４６ｍｍｏｌ）に、次いでＰＣＬ３２８ｍｇが溶解された。得られた溶液は凍結脱気融解法を用いて酸素を除かれ、そしてその後９５℃で１８時間撹拌され、その間に混合物は固化した。得られたゲルはクロロホルムに溶解され、ろ過され、そして析出されてＰＳ−ＰＣＬ共重合体が得られた。ＰＣＬ／ＰＳ＝０．１３／１。ＧＰＣ：Ｍｗ＝１３０ｋｇ／ｍｏｌ；Ｍｗ／Ｍｎ＝２．３。ＤＳＣ：Ｔｍｅｌｔ；ＰＣＬ＝５７．４℃；ΔＨ＝０．７８９Ｊｇ−１；Ｔｇｓｔｙｒｅｎｅ＝９６．２℃；ΔＣｐ＝０．２２５Ｊｇ−１（℃−１）  。
【実施例４】
【００５９】
ＰＣＬ−ＰＳ共重合体の１反応器２段階合成
【００６０】
ε−ＣＬの１．１５８ｍｌ（１０．４ｍｍｏｌ）とスチレン１．６１１ｍｌ（１４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、（５）の５０．４ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）およびＮｏｖｏｚｙｍ  ４３５の１７３．４ｍｇが加えられた。この混合物は凍結脱気融解法を用いて酸素を除かれ、そして６０℃で２８５分間撹拌され、その後温度は４３．５時間かけて９５℃まで上げられた。この後、混合物は濃厚なゲルになっていた。ゲルをクロロホルムに溶解し、酵素をろ別し、そして析出することによって共重合体が得られた。ＰＣＬ／ＰＳ＝１．０８／１。ＧＰＣ：Ｍｗ＝２０ｋｇ／ｍｏｌ；Ｍｗ／Ｍｎ＝１．４。ＤＳＣ：Ｔｍｅｌｔ；ＰＣＬ＝５８．１℃；ΔＨ＝４．９９１Ｊｇ−１。
【実施例５】
【００６１】
ＰＣＬ−ＰＳ共重合体の１反応器２段階合成
【００６２】
ε−ＣＬの２．３１６ｍｌ（２０．９ｍｍｏｌ）とスチレン１．６１１ｍｌ（１４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、（５）の３３．５ｍｇ（０．０９４２ｍｍｏｌ）およびＮｏｖｏｚｙｍ  ４３５の２４３．２ｍｇが加えられた。この混合物は凍結脱気融解法を用いて酸素を除かれ、そして６０℃で３時間撹拌され、その後温度は９５℃まで上げられ、そして撹拌がさらに１８時間続けられた。この後、混合物は濃厚なゲルになっていた。ゲルをクロロホルムに溶解し、酵素をろ別することによって共重合体が得られた。ＰＣＬ／ＰＳ＝２．４５／１。ＧＰＣ：Ｍｗ＝３０ｋｇ／ｍｏｌ；Ｍｗ／Ｍｎ＝１．６。
【実施例６】
【００６３】
ＰＣＬ−ＰＳ共重合体の１反応器１段階合成
【００６４】
ε−ＣＬの１．１５８ｍｌ（１０．４ｍｍｏｌ）とスチレン１．６１１ｍｌ（１４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ニトロキシド開始剤４９．８ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）およびＮｏｖｏｚｙｍ  ４３５の１６５．４ｍｇが加えられた。この混合物は凍結脱気融解法を用いて酸素を除かれ、そして９５℃で１８時間撹拌された。この後、混合物は濃厚なゲルになっていた。ゲルをクロロホルムに溶解し、酵素をろ別し、そして析出することによって共重合体が得られた。ＰＣＬ／ＰＳ＝１．０２／１。ＧＰＣ：Ｍｗ＝１９ｋｇ／ｍｏｌ；Ｍｗ／Ｍｎ＝１．５。ＤＳＣ：Ｔｍｅｌｔ；ＰＣＬ＝５８．１℃；ΔＨ＝３０．３９２Ｊｇ−１；Ｔｇｓｔｙｒｅｎｅ＝９６．９℃；ΔＣｐ＝０．０３９Ｊｇ−１（℃−１）。
【国際調査報告】
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2005533901.tif 000004
2005533901.tif 000005
2005533901.tif 000006
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