(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および５−ＨＴ６受容体に関するか、あるいは影響される障害の治療のためのその使用を提供する。    【化１】2005519046.tif 000050
2005519046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005519046.tif 000044
［式中：
Ｗは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ１１またはＣＳＮＲ１２であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｑは、ＮまたはＣＲ４である：ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱの２つまでしかＮでない；
ｎは、整数２または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＣＮＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯｍＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３、ＣＯＲ２４または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基または置換されていてもよい、橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、８〜１３員の二環式または三環式環系である：ただし、Ｑが、ＮおよびＸであり、ＹおよびＺがＣＨである場合、Ｒ１０は、フェニル以外でなければならない；
ｍは、０または整数１または２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０およびＲ２４は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２３は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか；あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい、５〜７員環を形成する］
で示される化合物もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＷがＳＯ２である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが２である請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０が、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、ピラゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルまたはフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９がＨである請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７およびＲ８がＨである請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ６が、各々、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される請求項１〜６記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮであり；ＹがＣＲ２であり；ＺがＣＲ３であり；ＱがＣＲ４である請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ＱがＮであり；ＸがＣＲ１であり；ＹがＣＲ２であり；ＺがＣＲ３である請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、存在する場合、水素である請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
任意の置換基が、１〜３つの、同じであるか、または異なっている、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、シアノ、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノおよびＣ１−Ｃ６アミノアルキルから選択される請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
２−［１−（２−クロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−｛１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３−トリフルオロメチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−［１−（３−クロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（３−メトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−｛１−［（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−［１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（４−アミノベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（３−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（２，３−ジクロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（３−ブロモベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−｛１−［（２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−｛１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（４−アミノベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
｛２−［１−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル｝メチルアミン；
｛２−［１−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル｝ジメチルアミン；
２−｛１−［（３−クロロ−４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−［１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（３−クロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（２，３−ジクロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−｛１−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（５−ブロモチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（４，５−ｄｉブロモチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
｛２−｛１−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
２−｛１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−［１−（３−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（３−ブロモベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
それを必要とする患者における、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または影響される中枢神経系の障害の治療方法であって、該患者に、治療的に有効な量の請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項１４】
該障害が、運動障害、不安障害または認識障害である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該障害が、統合失調症または鬱病である請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
該障害が、アルツハイマー病またはパーキンソン病である請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
該障害が、注意欠如障害または強迫性障害である請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
医薬上許容される担体および請求項１〜１３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって下記工程：
ａ）必要に応じて、反応性部位および／または反応性置換基を保護した、式Ｂ：
【化２】
2005519046.tif 000045
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、基：
Ｒ１０−Ｗ−
［式中、Ｒ１０は請求項１の記載と同意義であり、ＷはＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ１１またはＣＳＮＲ１２である］
を含有する適当なスルホニル化剤、アシル化剤、カルバモイル化剤またはチオカルバモイル化剤と反応させ、いずれの保護基を除去して、対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
ｂ）Ｒ５が保護基である式（Ｉ）で示される化合物から保護基を除去して、ＮＲ５Ｒ６がＮＨＲ６である対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
ｃ）式（Ｃ）：
【化３】
2005519046.tif 000046
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１の記載と同意義であり、Ｌは脱離基、例えばハロゲンである］
で示される化合物を、式ＨＮＲ５Ｒ６で示されるアミンと反応させて、対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
ｄ）反応性置換基を有する式（Ｉ）で示される化合物を異なる式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
または
ｅ）式（Ｉ）で示される塩基性化合物を、酸付加塩にまたはその逆も同様に、変換すること；
または
ｆ）異性体混合物から式（Ｉ）で示される化合物の異性体を単離すること；
または
ｇ）式（Ｄ）：
【化４】
2005519046.tif 000047
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１の記載と同意義である］
で示されるアジドを変換して、Ｒ５およびＲ６が両方ともＨである、対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
のいずれか１つを含む方法。
【請求項２０】
式（Ｉｂ）：
【化５】
2005519046.tif 000048
［式中：
Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｑは、ＮまたはＣＲ４である：ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱの２つまでしかＮでない；
ｎは、整数２または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＣＮＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯｍＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３、ＣＯＲ２４または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５〜７員環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ９はＨ、ハロゲンまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基または置換されていてもよく、橋頭にＮを有し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、８〜１３員の二環式または三環式系を形成する：ただし、ＱがＮであり、Ｘ、ＹおよびＺがＣＨである場合、Ｒ１０はフェニル以外でなければならない；
ｍは０または整数１または２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０およびＲ２４は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２３は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか；あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する］
で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化６】
2005519046.tif 000049
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記式（Ｉｂ）の記載と同意義である］で示される化合物を、塩化スルホニルＲ１０ＳＯ２Ｃｌと、塩基の存在下、任意の溶媒の存在下で反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのアザインドリルアルキルアミン誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物およびそれを用いる治療方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
不安、抑制、運動障害などの様々な中枢神経系障害は、神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）またはセロトニンの妨害が関係すると考えられている。セロトニンは中枢および末梢神経系に集中し、とりわけ精神障害、運動活動、摂食行動、性活動、および神経内分泌調節を含む多くの種類の状態に影響を及ぼすことが知られている。セロトニンの影響は様々な５−ＨＴ受容体サブタイプにより調節される。公知の５−ＨＴ受容体は、５−ＨＴ１ファミリー（例えば、５−ＨＴ１Ａ）、５−ＨＴ２ファミリー（例えば、５−ＨＴ２Ａ）、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７サブタイプを包含する。
【０００３】
最近確認されたヒト５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体サブタイプはクローンされ、そのｍＲＮＡは広範囲に分布することが報告されている。嗅結節、線条体、側座核、歯状回および海馬のＣＡ１、ＣＡ２およびＣＡ３領域で最高レベルの５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡが観察されている。小脳の顆粒層、いくつかの間脳核、扁桃および皮質ではより低レベルの５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡが見られる。ノザンブロットは、５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡが脳において排他的に存在するようであることを明らかにし、抹消組織においてはその存在についての証拠はほとんどなかった。５−ＨＴ６受容体に対する多くの抗精神病薬の高い親和力は、そのｍＲＮＡが線条体、嗅結節および側座核に局在化していることに加えて、これらの化合物の臨床的作用のいくつかがこの受容体により左右されることを示唆する。したがって、５−ＨＴ６受容体リガンドは、不安、抑鬱、てんかん、強迫障害、注意欠陥障害、片頭痛、認知記憶向上（例えばアルツハイマー病の治療のために）、睡眠障害、摂食障害（例えば拒食症または過食症）、神経変性障害（例えば卒中または頭部損傷）、パニック発作、薬物中毒（例えばコカイン、エタノール、ニコチンまたはベンゾジアゼピン）からの離脱、精神分裂病などのある種のＣＮＳ障害の治療；あるいは過敏性腸症候群のなどのある種の胃腸障害の治療に有用である可能性があると考えられている。
【０００４】
したがって、５ＨＴ−６受容体と関係があるか、または影響を受けるいろいろな中枢神経系障害の治療において治療薬として有用な化合物を提供することが本発明の一つの目的である。
５ＨＴ−６受容体と関係があるか、または影響を受ける中枢神経系障害の治療に有用な治療法および医薬組成物を提供することが本発明のもう一つの目的である。
提供される化合物が５ＨＴ−６受容体をさらに研究し、説明するためにも使用できることは本発明の１つの特徴である。
本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、下記の詳細な説明によりさらに明らかになるであろう。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005519046.tif 000003
［式中：
Ｗは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ１１またはＣＳＮＲ１２であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｑは、ＮまたはＣＲ４である：ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱの２つまでしかＮでない；
ｎは、整数２または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＣＮＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯｍＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３、ＣＯＲ２４または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいは置換されていてもよく、橋頭にＮ原子を有し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２、または３つの付加的なヘテロ原子を含有していてもよい８〜１３員の二環式または三環式環系である：ただし、ＱがＮであり、Ｘ、ＹおよびＺがＣＨである場合、Ｒ１０はフェニル以外でなければならない；
ｍは、０または整数１または２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０およびＲ２４は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２３は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか；あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する］
で示されるインドリルアルキルアミン誘導体もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００６】
また、本発明は、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または影響される中枢神経系障害の治療方法およびそれに有用な組成物を提供する。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）レセプターは分子クローニングによって識別される最新のレセプターの１つである。精神医学において用いられる広範囲の治療用化合物と結合するその能力は、脳におけるその興味深い分布と相まって、前記レセプターと相互作用するかまたは影響を及ぼすことができる新規化合物への特筆すべき興味を促してきた。精神医学、認知機能障害、運動機能および制御、記憶、心的状態などにおける５ＨＴ−６レセプターの潜在的な役割を理解するためにかなりの試みがなされている。この目的のために、５−ＨＴ６レセプターの研究における一助として、また中枢神経系障害の治療における有効な治療薬として、５ＨＴ−６レセプターに対して結合親和性を示す化合物が切望されている。例えば、C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd参照。
【０００８】
意外にも、式Ｉのアザインドリルアルキルアミン誘導体は５−ＨＴ６親和性を示すことが判明した。有利には、前記アミン誘導体は、５ＨＴ−６レセプターと関連するかまたは影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療のために有効な治療薬として使用することができる。したがって、本発明は式Ｉ
【化２】
2005519046.tif 000004
［式中：
Ｗは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ１１またはＣＳＮＲ１２であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｑは、ＮまたはＣＲ４である：ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱの２つまでしかＮでない；
ｎは、整数２または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＣＮＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯｍＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３、ＣＯＲ２４または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいは置換されていてもよく、橋頭にＮ原子を有し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２または３つの付加的なヘテロ原子を含有していてもよい８〜１３員の二環式または三環式環系である：ただし、ＱがＮであり、Ｘ、ＹおよびＺがＣＨである場合、Ｒ１０はフェニル以外でなければならない；
ｍは、０または整数１または２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０およびＲ２４は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２３は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか；あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する］
で示されるアザインドリルアルキルアミン誘導体もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００９】
本明細書および請求の範囲において使用されるように、ハロゲンなる用語は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＦを表し、シクロへテロアルキルなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、同一または異なっていてもよい１または２個の複素原子を含有し、所望により一つの二重結合を含有してもよい５〜７員シクロアルキル環系を表す。本明細書において示されような用語に包含されるシクロヘテロアルキル環系の例は、ＷがＮＲ、ＯまたはＳであり；ＲがＨまたは以下に記載するような任意の置換基である次の環である：
【化３】
2005519046.tif 000005
【００１０】
同様に、本明細書および請求の範囲で使用されるように、ヘテロアリールなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、同一または異なっていてもよい１、２または３個の複素原子を含有する５〜１０員芳香族環系を意味する。このようなヘテロアリール環系は、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキサゾリルなどを包含する。アリールなる用語は、炭素環式芳香族環系、例えば６〜１０個の炭素原子を有するもの、例えば、フェニル、ナフチルなどを意味する。本明細書において用いられるハロアルキルなる用語は、同一または異なっていてもよい１ないし２ｎ＋１のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を意味し、本明細書において用いられるハロアルコキシなる用語は、同一または異なっていてもよい１ないし２ｎ＋１のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を意味する。
【００１１】
本明細書において示されるような用語に包含される、橋頭にＮ原子を有し、所望によりＮ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のさらなる複素原子を含有してもよい８〜１３員二環式または三環式環系の例は、ＷがＮＲ、ＯまたはＳであり；ＲがＨまたは以下に記載するような任意の置換基である下記の環系である：
【化４】
2005519046.tif 000006
【００１２】
本明細書および請求の範囲において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは橋頭でＮ原子を有する８〜１３員二環式または三環式環系などの用語が所望により置換されていてもよい場合、所望により存在してもよい置換基は、１またはそれ以上、例えば２または３の、同一または異なった、医薬化合物の開発に慣例的に用いられるものあるいはその構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有用な特性に影響を及ぼすためのかかる化合物の改良物である。このような置換基の具体例は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアネート、シアネート、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキルまたはシクロアルキル基、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキル基を包含する。典型的には、同じであっても異なっていてもよい０〜３個の置換基が存在してもよい。前記置換基のいずれかがアルキル置換基を表すか、または含有する場合、これは直鎖または分岐鎖であってもよく、１２まで、好ましくは６まで、さらに好ましくは３までの炭素原子を含有してもよい。
【００１３】
医薬的に許容される塩は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される酸、たとえばリン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などにより形成される酸付加塩である。
本発明の化合物はエステル、カーバメートまたは他の通常のプロドラッグ形態を包含し、これらは一般に、本発明の化合物の機能的誘導体であり、インビボで本発明の活性部分に容易に変換される。相応して、本発明の方法は式Ｉの化合物または特に開示されていないが、投与されるとインビボで式Ｉの化合物に変換される化合物を用いた前記の様々な症状の治療を包含する。これらの化合物を生物学的系中に導入すると生じる活性種として定義される本発明の化合物の代謝物も包含される。
【００１４】
本発明の化合物は１以上の立体異性体として存在することができる。様々な立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体を包含する。当業者らは、ある立体異性体が他の立体異性体と比べて豊富にあるか、または他の立体異性体から分離された場合に、より活性であるか、またはより有利な影響を及ぼし得ることを理解するであろう。さらに、当業者らは前記立体異性体の分離、濃縮または選択的調製法を知っている。従って、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体およびその医薬的に許容される塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学的に活性な形態として存在することができる。
【００１５】
本発明の化合物において：
Ｗは、例えばＳＯ２であってもよい。
ｎの例としては２が挙げられる。
Ｒ１０は、例えば、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、ピラゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルまたはフェニル（例えば、ベンジル）により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであってもよい。
Ｒ９の例としてはＨが挙げられる。
Ｒ７およびＲ８は、例えば両方ともＨである。
Ｒ５およびＲ６の例としては、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。
いくつかの具体例において、ＸがＮであり；ＹはＣＲ２であり；ＺはＣＲ３であり；ＱはＣＲ４である。他の具体例において、ＹはＮである。
さらに具体例において、ＱはＮであり；ＸはＣＲ１であり；ＹはＣＲ２であり；ＺはＣＲ３である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が存在する場合、それらは例えば水素である。
任意の置換基の例としては、例えば、Ｒ１０に関しては、１〜３個の、同じであっても異なっていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリ−フルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、シアノ、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ（例えば、アセチル）およびＣ１−Ｃ６アミノアルキル、（例えば、２−アミノエチル）から選択される。
【００１６】
本発明の好ましい化合物は、ＷがＳＯ２である式（Ｉ）で示される化合物である。ｎが２である式（Ｉ）で示される化合物も好ましい。式（Ｉ）で示される好ましい化合物の別の群は、ＸがＮであり；ＹがＣＲ２であり；ＺがＣＲ３であり；ＱがＣＲ４である化合物である。本発明の好ましい化合物のさらなる群は、ＱがＮであり；ＸがＣＲ１であり；ＹがＣＲ２であり；ＺがＣＲ３である式（Ｉ）で示される化合物である。
【００１７】
本発明のより好ましい化合物は、ＷがＳＯ２であり、Ｒ９がＨである式（Ｉ）で示される化合物である。より好ましい化合物の別の群は、ＷがＳＯ２であり；ｎが２であり；Ｒ９がＨである式（Ｉ）で示される化合物である。さらにより好ましい化合物は、ＷがＳＯ２であり；ｎが２であり；Ｒ９がＨであり；ＸがＮであり；ＹがＣＲ２であり；ＺがＣＲ３であり；ＱがＣＲ４であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルである化合物である。より好ましい式（Ｉ）で示される化合物の別の群は、ＷがＳＯ２であり；ｎが２であり；Ｒ９がＨであり；ＱがＮであり；ＸがＣＲ１であり；ＹがＣＲ２であり；ＺがＣＲ３であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルである化合物である。
【００１８】
本発明の好ましい化合物は：
２−［１−（２−クロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−｛１−［（３−トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３−クロロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３−メトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
【００１９】
２−［１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−エチルアミン；
２−｛１−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（４−アミノベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２，３−ジクロロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２−フルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３−ブロモベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−（２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
【００２０】
２−｛１−［（３−クロロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３−メトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−［１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］エチルアミン；
２−｛１−［（３−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−｛［（３−トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２，３−ジクロロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
｛２−｛１−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛１−［（７−クロロベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
【００２１】
｛２−｛１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛１−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
２−｛１−［（３−メトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
｛２−｛１−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチル｝メチルアミン；
｛２−［１−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］エチル｝メチルアミン；
｛２−［１−（８−キノリニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−エチル｝メチルアミン；
｛２−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチル｝メチルアミン；
【００２２】
｛２−｛１−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛１−［（７−クロロベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛１−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
２−｛１−［（３−メトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチルアミン；
２−［（１−ベンジルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エチルアミン；
２−［１−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エチルアミン；
２−｛１−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３，４−ジメトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
【００２３】
２−｛１−｛［（４−トリフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２−シアノベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（４−シアノベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−｛［（２−トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−｛［（３−トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（４−ｔ−ブチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（４−ｉ−プロピルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エチルアミン；
［２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル］ジメチルアミン；
［２−（１−ベンジルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル］ジメチルアミン；
【００２４】
｛２−［１−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛［１−（３−メトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛［１−（４−メトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛［１−（３，４−ジメトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛［１−（（４−トリフルオロメトキシ）ベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−［１−（２−シアノベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル｝ジメチルアミン；
｛２−［１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛［１−（２−トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛［１−（３−トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−［１−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル｝ジメチルアミン；
【００２５】
｛２−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
２−｛１−｛［（４−トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２，５−ジメチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３−クロロ−４−フルオロベンゼン）スルホニル］）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２−クロロ−４−フルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３−クロロ−４−フルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３−クロロ−２−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３−フルオロ−６−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３−クロロ−６−メトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
【００２６】
２−｛１−［（２−フルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２，３，４−トリフルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２−クロロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３−クロロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２，３−ジクロロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
【００２７】
２−｛１−［（２，５−ジクロロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３，３−ジクロロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２，４−ジクロロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２，４，５−トリクロロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２，４，６−トリクロロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（５−ブロモチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（４，５−ｄｉブロモチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
【００２８】
２−｛１−［（３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−エチルアミン；
Ｎ−｛５−［３−（２−アミノエチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−スルホニル］４−メチルチアゾール−２−イル｝−アセトアミド；
２−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
【００２９】
２−｛１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−（［３−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−（［３−ブロモベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン；
｛２−｛１−［（４−トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛１−［（２−クロロ−４−フルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛１−［（３−クロロ−６−メトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛１−［（４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛１−［（２−フルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
【００３０】
｛２−｛１−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛１−［（３，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛１−［（２，３，４−トリフルオロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛１−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛１−［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；
｛２−｛１−［（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝ジメチルアミン；もしくは
その立体異性体またはその医薬上許容される塩を含む。
【００３１】
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって下記工程：
ａ）必要に応じて、反応性部位および／または反応性置換基を保護した、式Ｂ：
【化５】
2005519046.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を、基：
Ｒ１０−Ｗ−
［式中、Ｒ１０は本明細書の記載と同意義であり、ＷはＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ１１またはＣＳＮＲ１２である］
を含有する適当なスルホニル化剤、アシル化剤、カルバモイル化剤またはチオカルバモイル化剤と反応させ、いずれの保護基を除去して、対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
【００３２】
ｂ）Ｒ５が保護基である式（Ｉ）で示される化合物から保護基を除去して、ＮＲ５Ｒ６がＮＨＲ６である対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
【００３３】
ｃ）式（Ｃ）：
【化６】
2005519046.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書の記載と同意義であり、Ｌは脱離基、例えばハロゲンである］
で示される化合物を、式ＨＮＲ５Ｒ６で示されるアミンと反応させて、対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
【００３４】
ｄ）反応性置換基を有する式（Ｉ）で示される化合物を異なる式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
または
【００３５】
ｅ）式（Ｉ）で示される塩基性化合物を、酸付加塩にまたはその逆も同様に、変換すること；
または
【００３６】
ｆ）異性体混合物から式（Ｉ）で示される化合物の異性体を単離すること；
または
【００３７】
ｇ）式（Ｄ）：
【化７】
2005519046.tif 000009
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書の記載と同意義である］
で示されるアジドを変換して、Ｒ５およびＲ６が両方ともＨである、対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
のいずれか１つを含む方法。
【００３８】
本発明の化合物は、有利には、慣用的な合成法、要すれば標準的な分離および単離法を用いて調製することができる。例えば、ＷがＳＯ２であり、Ｒ５およびＲ６がＨ以外である式（Ｉ）で示される化合物（Ｉａ）は、式（ＩＩ）で示されるアザインドール誘導体を、塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムで、ついで、塩化スルホニル、Ｒ１０ＳＯ２Ｃｌと反応させることにより調製して、所望の式（Ｉａ）を得ることができる。反応手順を、フロー図Ｉに示す。
【化８】
2005519046.tif 000010
【００３９】
Ｒ５またはＲ６がＨである式（ＩＩ）で示される中間体に関して、最終スルホニル化工程の前に、式（ＩＩ）のアミンは、慣用的な保護剤、例えばカルボン酸ジ−ｔ−ブチルで保護されていてもよい。ついで、得られたＮ−保護式（Ｉ）の化合物を酸の存在下で脱保護することができる。
同様に、ＷがＣＯ、ＣＯＮＲ１１またはＣＳＲ１２である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）の基質および適当な置換酸塩化物、イソシアネートまたはイソチオシアネートと、Ｒ１０ＳＯ２Ｃｌの存在下で反応させることにより調製することができる。
【００４０】
本発明に記載された反応において有用な保護基は、カルボン酸ｔ−ブチル、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニルまたは標準的な合成法において塩基性窒素を保護するのに公知であるいずれの慣用的な基を含む。
【００４１】
アザインドール、例えば４−アザインドール、５−アザインドール、６−アザインドールまたは７−アザインドールは、文献に記載の方法、すなわち、I. Mahadevan, I., Rasmussen, M., J. Het. Chem., 1992, 29, 359-367；Hands, D.；Bishop, B.；Cameron, M.；Edwards, J. S.；Cottrell, I. F.；Wright, S. H. B., Synthesis, 1996, 877-882；Dobson, D.；Todd, A.；Gilmore, J., Synth. Commum. 1991, 21, 611-167に記載の方法により調製することができる。加えて、アザインドールは、また、例えば７−アザインドールはＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から市販されている。
【００４２】
例えば、式（Ｖ）で示されるアザインドールは、式（ＩＩＩ）で示される置換ニトロピリジンを、ラネーニッケルで水素化することにより、対応するアニリンに還元し；続いて、塩基の存在下ピバロイルクロライドと反応させることによりピバロイルアミドに変換し；ついで、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、ヨウ素を閉じ込めて、式（ＩＶ）で示されるヨウド化合物を得ることにより調製することができる。パラジウム触媒の存在下式（ＩＶ）の化合物をアセチレンとカップリングし、ついで、トリメチルシリル基を塩化アンモニウムで除去することにより、式（Ｖ）で示される置換アザインドールを得る（D. Mazeas, F. Guillaumet, M-C. Viaud, Heterocycles 1999, 50, 1065）。反応手順を下記フロー図に示し、ここに、Ｅｔはエチルであり、ｔ−Ｂｕは三級−ブチルであり、Ｍｅはメチルである。Ｐｈはフェニルである。
【００４３】
【化９】
2005519046.tif 000011
【００４４】
別法として、式（ＩＩＩ）で示されるニトロピリジンを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、４−クロロフェノキシアセトニトリルと反応させることによりしき（ＶＩ）で示される化合物を得る。炭素担持パラジウム下で式（ＶＩ）で示される化合物を水素化することにより還元し、式（Ｖ）で示される所望のアザインドールを得る（M. Makosza, Synthesis 1991, 103）。反応をフロー図ＩＩＩに示す。
【００４５】
【化１０】
2005519046.tif 000012
【００４６】
また、式（Ｖ）で示されるアザインドールは、式（ＩＩＩ）で示されるニトロピリジンを過剰のビニルマグネシウムブロマイドと反応させることにより調製することもできる（Dobson, D.; Todd, A.; Gilmore, J., Synth. Commum. 1991, 21, 611-167）。反応をフロー図ＩＶに示す。
【００４７】
【化１１】
2005519046.tif 000013
【００４８】
式（ＸＩ）で示されるアザインドリルアルキルアミンは、アザインドールを、メチルマグネシウムヨウダイドおよび塩化亜鉛と反応させ、ついで、クロロオキソ酢酸メチルを添加して、式（ＶＩＩＩ）で示されるアザインドールグリオキシルメチルエステルを得ることにより調製することができる（Shadrina, L. P.; Dormidontov, Yu. P.; Ponomarev, V. G.; Lapkin, I. I., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 1206-1209）。式（ＶＩＩＩ）のメチルエステルの加水分解により、式（ＩＸ）で示される化合物を得、これを、アミン、ＨＮＲ５Ｒ６と、標準的なアミド結合形成条件、例えば３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下でカップリングさせて、式（Ｘ）で示されるアミドを得ることができ、ついで、ＬｉＡｌＨ４で還元して、式（ＸＩ）で示される所望のアザインドリルアルキルアミンを得ることできる。
【００４９】
また、式（Ｘ）で示される化合物は、式（Ｖ）のアザインドールをメチルマグネシウムヨウダイドおよび塩化亜鉛と、ついで、塩化オキサリルと反応させて、塩化グリオキシルを得、さらに、アミン、ＨＮＲ５Ｒ６と反応させて、所望の式（Ｘ）のアミドを得ることにより調製することもできる。水素化アルミニウムリチウムで還元することにより、式（ＸＩ）で示されるアミンを得る。反応をフロー図Ｖに示す。
【００５０】
【化１２】
2005519046.tif 000014
【００５１】
式（ＸＩＶ）の遊離アミン誘導体は、式（Ｖ）で示されるアザインドールを、ジメチルアミンおよびホルムアルデヒドと、還流ブタノール中で反応させて、式（ＸＩＩ）のアザグラミンを得ることにより得ることができる。式（ＸＩＩ）の化合物を硫酸ジメチルで四級化し、ついで、シアン化カリウムと反応させて、式（ＸＩＩＩ）で示されるニトリルを得る。該ニトリルを、エタノール中のアダムス触媒および塩酸で、またはメタノール性アンモニア中のラネーニッケルで還元して、式（ＸＩ）で示される所望の遊離アミンを得る。反応をフロー図ＶＩに示す。
【００５２】
【化１３】
2005519046.tif 000015
【００５３】
式（ＸＶＩＩ）の分枝アルキルアミンは、式（Ｖ）のアザインドールを、フィルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）試薬と反応させて、式（ＸＶ）で示される３−ホルミルアザインドール得ることにより調製することができる。該３−ホルミルアザインドールを、ニトロアルカン、Ｒ８ＣＨ２ＮＯ２と、酢酸アンモニウムの存在下で反応させて、式（ＸＶＩ）で示される化合物を得る。式（ＸＶＩ）の化合物をボロヒドリドナトリウムで還元し、ついで、ラネーニッケルで水素化して、式（ＸＶＩＩ）で示される所望の分枝アルキルアミンを得る（M-C. Viaud, A. Mamai, V.  Guerin, C. Bennejean, P. Renard, P. Delagrange, B. Guardiola-Lemaitre, H. E. Howell,  G. Guillaumet, Pharm. Pharmacol. Commum., 1998, 4, 47）。反応フロー図ＶＩＩに示す。
【００５４】
【化１４】
2005519046.tif 000016
【００５５】
また、分枝アルキルアミンは、式（Ｖ）のアザインドールを、ＤＭＦ中で水素化ナトリウムと反応させ、ついで、式（ＸＶＩＩＩ）で示されるクロロアセトニトリルを添加して、式（ＸＩＸ）で示される化合物を形成することにより調製することができる。ついで、式（ＸＩＸ）の化合物を、上記したアダムス触媒で還元して、所望の式（ＸＸ）の化合物を得る。反応をフロー図ＶＩＩＩに示す。
【００５６】
【化１５】
2005519046.tif 000017
【００５７】
また、式（ＸＸＩＩＩ）で示される分枝アルキルアミン誘導体は、式（ＸＸＩ）で示されるヨウドアミノピリジンから、該ピリジンを適当なアセチレンとパラジウム触媒カップリングして、式（ＸＸＩＩ）で示されるアザインドールを得ることにより、得ることができる。式（ＸＸＩＩ）の化合物をＡｌＣｌ３と反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）で示される所望の生成物を得る。反応をフロー図（ＩＸ）に示す。
【００５８】
【化１６】
2005519046.tif 000018
【００５９】
塩化スルホニル、Ｒ１０ＳＯ２Ｃｌは、市販されているか、または慣用的な方法で調製することできる。例えば、式（ＸＸＶＩａ）および式（ＸＸＶＩｂ）で示される６−置換−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル塩化スルホニルは、２−アミノチアゾールを、それぞれ、クロロ酢酸または適当なクロロメチルケトンと反応させて、２−イミノ−４−チアゾリン−３−イル酢酸（ＸＸＩＶａ）または２−イミノ−４−チアゾリン−３−イルケトン（ＸＸＩＶｂ）を得；ＸＸＩＶａまたはＸＸＩＶｂのいずれかをＰＯＣｌ３と反応させ、ＸＸＩＶａの場合、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（ＸＸＶａ）を、またはＸＸＩＶｂの場合、６−置換−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（ＸＸＶｂ）を得；続いて、それぞれＸＸＶａおよびＸＸＶｂの化合物をクロロスルホン酸およびＰＯＣｌ３と反応させて、式（ＸＸＶＩａ）および式（ＸＸＶＩｂ）で示される所望の塩化スルホニルを得ることにより調製することができる。反応をフローズＸにおいて説明し、ここに、Ｒは、ハロゲンを除く上記と同意義の任意の置換基である。
【００６０】
【化１７】
2005519046.tif 000019
【００６１】
フロー図Ｉ〜Ｘにおいて上記した方法に加えて、本発明の化合物は、下記する実施例にに記載の方法に従って調製することができる。
有利には、本発明は、ＷがＳＯ２であり、Ｒ５およびＲ６がＨ以外である式（Ｉ）で示される化合物（Ｉｂ）の製造法であって、式（ＩＩ）で示される化合物を塩化スルホニル、Ｒ１０ＳＯ２Ｃｌと、塩基の存在下、任意に溶媒の存在下で反応させることを含む方法を提供する。この方法をフロー図ＸＩに示す。
【００６２】
【化１８】
2005519046.tif 000020
【００６３】
本発明の方法において用いるのに適した塩基は、強塩基、例えばＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕまたは塩基インドールまたはベンザゾール窒素原子からプロトンを除去することができる慣用的な塩基である。
【００６４】
有利には、本発明の式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６レセプターに関連するかまたは影響を受ける中枢神経系障害、例えば運動障害、情緒障害、精神病、認知障害、神経変性障害などの障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、てんかん、抑鬱、強迫障害、片頭痛、睡眠障害、神経変性障害（例えば頭部損傷または卒中）、摂食障害（例えば拒食症または過食症）、精神分裂病、記憶喪失、薬物またはニコチン中毒からの離脱に関連する障害等、あるいはある種の胃腸障害、例えば過敏性腸症候群の治療において利用できる。したがって、本発明は、それを必要とする患者において５ＨＴ−６レセプターに関連するかまたは影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）の障害を治療する方法であって、前記患者に治療的に有効な量の前記式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。化合物は、経口または非経口投与または治療薬を有効に投与することが知られている任意の一般的な方法によりこれを必要とする患者に提供することができる。
【００６５】
特定のＣＮＳ障害の治療において提供される治療的に有効な量は、治療される特定の状態、患者の体格、年齢および反応パターン、障害の重さ、主治医の判断によって変わり得る。一般に、毎日の経口投与のための有効な量は、約０．０１ないし１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ないし５００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与のための有効な量は約０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ないし５０ｍｇ／ｋｇである。
実際に、本発明の化合物は、化合物またはその前駆体を固体または液体形態において、そのままあるいは１以上の通常の医薬的担体または賦形剤のいずれかとの組み合わせにおいて投与することにより提供される。したがって、本発明は、医薬的に許容される担体および有効量の前記式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００６６】
本発明の組成物における使用に適した固体担体は、フレーバー剤、潤滑剤、可溶化剤、沈殿防止剤、フィラー、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤または封入材としても作用し得る１以上の物質を含む。散剤において、担体は微粉砕された式Ｉの化合物と混合された微粉砕された固体である。錠剤において、式Ｉの化合物は適当な比率で必要な圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮することができる。前記散剤および錠剤は、９９重量％までの式Ｉの化合物を含むことができる。本発明の組成物における使用に適した固体担体は、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
【００６７】
溶液、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエリキシルを調製するために適した任意の医薬的に許容される液体担体を本発明の組成物において用いることができる。式Ｉの化合物を医薬的に許容される液体担体、例えば水、有機溶媒、または医薬的に許容される油脂、またはその混合物中に溶解または懸濁させることができる。前記液体組成物は、他の適当な医薬添加物、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、浸透圧調節剤などを含むことができる。経口および非経口投与に適した液体担体の例は、水（特に前記添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロールナトリウム溶液を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）またはその誘導体、あるいは油（例えば、ヤシ油および落花生油）を包含する。非経口投与については、担体は油状エステル、例えばオレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルであってもよい。
【００６８】
無菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下注射に適している。無菌溶液は静脈内投与することもできる。経口投与に適した本発明の組成物は、液体または固体組成物形態のいずれかである。
より明確に理解するために、また本発明をさらに明確に説明するために、以下に具体的な実施例を記載する。下記の実施例は単に例示的なものであって、決して本発明の範囲および根本的な原則を制限すると理解されるべきではない。
特に明記しない限り、全ての部は重量部である。ＮＭＲおよびＨＰＬＣなる用語はそれぞれ核磁気共鳴および高速液体クロマトグラフィーを意味する。ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃなる用語はそれぞれテトラヒドロフランおよび酢酸エチルを意味する。TFAおよびDMFなる用語は、それぞれ、トリフルオロ酢酸およびジメチル ホルムアミドを意味する。
【００６９】
実施例１
２−［１−（２−クロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミンの調製
【化１９】
2005519046.tif 000021
【００７０】
工程１および２  （３−ニトロピリジン−２−イル）アセト−ニトリルの調製
R. B. Katz, M. Voyle, Synthesis, 314-316 (1989)の方法を用いて、ＴＨＦ中の２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（９．５１ｇ、６０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸ｔ−ブチル（１３．０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間加熱還流し、冷却し、減圧下で濃縮する。残渣を１：１の水／ＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、注意深く、濃塩酸でｐＨ１に酸性化する。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して暗色油を得る。この油をｐ−トルエン−スルホン酸一水和物（１．０ｇ）およびトルエンで処理し、２時間加熱還流し、冷却し、デカントした。暗色残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。合したＣＨ２Ｃｌ２洗浄液およびトルエン上清を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、油性固体を得る。２０：８０の酢酸エチル：ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を橙褐色固体として得る。６．５０ｇ（６６％の収率）、融点１０６〜１０８℃、ＮＭＲおよび質量分析により同定。
【００７１】
工程３  ４−アザインドールの調製
エタノール（１００ｍＬ）および氷酢酸（６．０ｍＬ）中の（３−ニトロピリジン−２−イル）アセトニトリル（４．８９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および１０％の炭素担持パラジウム（０．５０ｇ）の混合物を、５５ｐｓｉの水素下、Ｐａｒｒ装置で、２４時間水素化する。反応物をセライトにより濾過し、減圧下で濃縮して、緑色油を得、これを水（２５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（約１０ｇ）で処理する。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合した抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）に付して、標題アザインドール化合物を淡桃色固体として得る。２．４０ｇ（６８％の収率）、融点１２６〜１２８℃、ＮＭＲおよび質量分析により同定。
【００７２】
工程４  Ｎ，Ｎ−ジメチル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチルアミンの調製
１−ブタノール中の４−アザインドール（０．８８０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．６７ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．２５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ等量）の溶液を、３時間加熱還流し、冷却し、減圧下で濃縮して、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、４：１のＣＨ２Ｃｌ２：エタノールで抽出する。合した抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル、ついで、５：９５のトリエチルアミン：エタノールで溶出）に付して、標題化合物を褐色固体として得る。０．８３８ｇ（６４％の収率）、ＮＭＲ分析により同定。
【００７３】
工程５  （１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリルの調製
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジメチル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチルアミン（０．８２８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素下で、ＴＨＦ中の（ＣＨ３Ｏ）２ＳＯ２（０．４９ｍＬ）の溶液で、還流温度で０．５時間処理し、氷浴で冷却し、デカントする。粘着性残渣をエーテルで洗浄し、水（１５ｍＬ）およびＮａＣＮ（０．３９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）で処理し、０．７５時間加熱還流し、冷却し、４：１のＣＨ２Ｃｌ２：エタノールで抽出する。合した抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルで溶出）に付して、標題化合物を白色固体として得る。０．５１ｇ（６８％の収率）、融点２０１〜２０２℃、ＮＭＲおよび質量分析により同定。
【００７４】
工程６および７  ［２−（１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
エタノール（４０ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（１．０３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）および５％のアルミナ担持ロジウム（１．０３ｇ）の混合物を、５５ｐｓｉの水素下、Ｐａｒｒシェーカー中に置く。外界温度で２４時間後、反応物をセライトにより濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、１：９の濃縮ＮＨ４ＯＨ：エタノールで溶出）に付して、一級アミンを白色固体として得る。１．０３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ（９８％の収率）。この固体をジオキサン中に溶解し、ジ−ｔ−ブチルオキシジカルボネート（１．３９ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）および１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）で処理する。外界温度で１６時間後、反応物を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合した抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。この残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルで溶出）に付して、標題カルバメート化合物を白色固体として得る。１．２９ｇ（７７％の収率）、ＮＭＲ分析により同定。
【００７５】
工程８  ｛２−｛１−［（２−クロロ−ベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
ＴＨＦ中の［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２６ｍｇ、１．１等量）および２−クロロ−ベンゼン塩化スルホニル（２３ｍｇ、１．０等量）の溶液を、室温で、カリウムｔ−ブトキシド（０．１２ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１．２等量）で処理し、室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、下記工程９でそのまま用いる。
【００７６】
工程９  ２−｛１−［（２−クロロベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミン
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（メタノール中の４Ｎ溶液、１ｍＬ）中の｛２−｛１−［（２−クロロベンゼン）−スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルを２時間撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、分取逆相液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ１）により精製して、標題生成物を白色固体として得る。Ｍ＋Ｈ３３６；１．９４分。
【００７７】
１ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）分取ＨＰＬＣ条件：ギルソン分取ＨＰＬＣ系；ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍ ＩＤ、５μＭカラム；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％のＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．０２％のＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％のＡ；２分：９５％のＡ；１４分：１０％のＡ、１５分：１０％のＡ、１６分：９５％のＡ；流速２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【００７８】
実施例２
２−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ−［３，２ｂ］ピリジン−３−イル｝−エチルアミンの調製
【化２０】
2005519046.tif 000022
【００７９】
工程１  ３−アミノ−２−ブロモピリジンの調製
ＴＦＡ中の３−アミノピリジンの溶液を、Ｎ−ブロモ−スクシニミド（ＮＢＳ）（１．１等量）で中止深く処理、８時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣をヘキサンから再結晶して、標題化合物を得る。
【００８０】
工程２  ２−ブロモ−３−トリフルオロアセト−アミノピリジンの調製
エーテル中の３−アミノ−２−ブロモピリジンの溶液を、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（１．２等量）、ついで、炭酸ナトリウム（１．３等量）で処理し、室温で１０時間撹拌し、ついで、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合した抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。
【００８１】
工程３  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル）−アセトアミドの調製
２−ブロモ−３−トリフルオロアセトアミノピリジン（１．０等量）、トリメチルシリルアセチレン（１．８等量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５等量）、ＣｕＩ（０．１等量）およびトリエチルアミン（３．５等量）の混合物を、シールした管で１０時間１００℃に加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃおよび水間で分配する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得、さらに精製することなしに用いる。
【００８２】
工程４  ４−アザインドールの調製
エタノール中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−トリメチルシラン−イルエチニルピリジン−３−イル）アセトアミド（１．０等量）およびナトリウムエトキシド（５等量）の混合物を、１０時間加熱還流し、冷却し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題４−アザインドールを得る。
【００８３】
工程５  ２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
エーテル中の４−アザインドール（１．０等量）の溶液を、メチルマグネシウムヨウダイド（１．１等量）で、室温で処理し、１時間撹拌し、塩化亜鉛（１．２等量）で処理し、さらに１時間撹拌し、塩化オキサリル（１０等量）で処理し、１０時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣をアセトニトリルおよびピリジン（１．６等量）中に溶解し、アンモニア（２等量、ジオキサン中の溶液）で処理し、１時間撹拌し、減圧下で濃縮する。濃縮物をクロマトグラフィー［シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（５％の水酸化アンモニウム含有）で溶出］により精製して、標題アセトアミド化合物を得る。
【００８４】
工程６  ４−アザトリプタミン
エーテル中の２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（１等量）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（４等量）で処理し、８時間加熱還流し、０℃に冷却し、ロッシェル塩溶液を添加してクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題アミンを得、直接次の工程に用いる。
【００８５】
工程７  Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル４−アザトリプタミン（Ｂｏｃ−４−アザトリプタミン）
１：１のアセトン／水中の４−アザトリプタミン（１．０等量）の溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．１等量）および炭酸カリウム（１．２等量）で処理し、室温で１６時間撹拌し、濃縮して、アセトンを除去する。濃縮物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を得る。この残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、標題保護アミンを得る。
【００８６】
工程８  ｛２−｛１−［（２，４−ジフルオロ−フェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝−カルバメートｔ−ブチルの調製
ＴＨＦ中のＢｏｃ−４−アザトリプタミン（１．１等量）および２，４−ジフルオロベンゼン塩化スルホニル（１．０等量）の溶液を、室温で、固体カリウムｔ−ブトキシド（１．２等量）で処理し、１６時間室温で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合した抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、標題カルバメート化合物を得る。
【００８７】
工程９  ２−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）−スルホニル］−１Ｈ−ピロロ−［３，２ｂ］ピリジン−３−イル｝エチルアミンの調製
塩化メチレン中の｛２−｛１−［（２，４−ジフルオロ−フェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルをＴＦＡで処理し、２時間撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得る。
【００８８】
実施例３〜３４
２−［１−（置換−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−エチルアミン誘導体
実施例１および２の記載と本質的に同様の方法を用いて、実施例２の工程５において適当なアミンを、実施例１または２の工程８において適当な塩化スルホニルを利用して、表Ｉに示される化合物を調製し、下記ＨＰＬＣ条件を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより精製する：ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；ｗａｔｅｒ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５μｍカラム、５０℃に設定；流速１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０２％の水中のギ酸；溶媒Ｂ：０．０２％のＡＣＮ中のギ酸；勾配：時間０：１０％のＢ；２．５分９０％のＢ；３分９０％のＢ；試料濃度：約２．０ｍＭ；注入量：５μＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。
【００８９】
【表１】
2005519046.tif 000023
【００９０】
【表２】
2005519046.tif 000024
【００９１】
【表３】
2005519046.tif 000025
【００９２】
実施例３５
２−｛［１−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミンの調製
【化２１】
2005519046.tif 000026
【００９３】
工程１および２  ５−アザインドールの調製
J. R. Dormoy and A. Heymes（Tetrahedron, 1993, 49(14), 2885-2914）に記載のものと類似の方法で標題化合物を調製する。ＤＭＦ中の３−メチル−４−ニトロピリジンＮ−オキシド（１０．０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１４．５ｇ、９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、予備加熱した浴（９０℃）中に１．２５時間置き、冷却し、濾過した。濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄し、空気乾燥して、淡褐色固体を得る。１２．１ｇ。この固体の一部（２．０９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、１０％の炭素担持パラジウムと、Ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ中５４ｐｓｉの水素下に置き１６時間処理し、セライトにより濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、濃縮物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：８０のエタノール：ＥｔＯＡｃ）、ついで、５０：５０のエタノール：ＥｔＯＡｃで溶出）に付して、標題５−アザインドール化合物を桃色固体として得る。０．６０１ｇ（５１％の収率）、文献（Can. J. Chem., 1969, 47, 3257）のＮＭＲと比較することにより同定。
【００９４】
工程３  Ｎ，Ｎ−ジメチル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジン−３−イル）メチルアミンの調製
１−ブタノール中の５−アザインドール（１．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．９８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．３６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ−等量）の溶液を、５時間加熱還流し、減圧下で濃縮する。濃縮物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、４：１のＣＨ２Ｃｌ２：エタノールで抽出する。合した抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、濾過する。濾過ケーキを空気乾燥して、標題化合物を黄色固体として得る。０．６８０ｇ（３９％の収率）、ＮＭＲ分析により同定。
【００９５】
工程４  （１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリルの調製
実施例１、工程５に記載のものと本質的に同様の方法を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メチルアミンを基質として、および１：２のエタノール：酢酸エチルをクロマトグラフィー溶出液として用いて、標題アセトニトリルを黄色固体として得る。０．１６０ｇ（２６％の収率）、ＮＭＲ分析により同定。
【００９６】
工程５  ５−アザトリプタミンの調製
エタノール（１０ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）中の（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（０．２６０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および５％のアルミナ担持ロジウム（０．２６ｇ）の混合物を、Ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ中５５ｐｓｉ水素下に置く。外界温度で２４時間後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、標題アミンを得る。ＮＭＲおよび質量分析により同定。
【００９７】
工程６  ３−［（２−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｂｏｃ−５−アザトリプタミン）の調製
１：１のアセトン／水中の５−アザトリプタミン（１０７ｍｇ）の溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１４６ｍｇ、１．１等量）および炭酸カリウム（１８４ｍｇ、２等量）で処理し、室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮してアセトンを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題保護アミンを得、ＨＰＬＣおよび質量分析により同定する。
【００９８】
工程７  ｛２−｛［１−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
ＴＨＦ中のＢｏｃ−５−アザトリプタミン（２６ｍｇ、１．１等量）および（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）塩化スルホニル（２３ｍｇ、１．０等量）の溶液を、カリウムｔ−ブトキシド（０．１２ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１．２等量）で処理し、室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る、ＮＭＲ分析により同定。
【００９９】
工程８  ２−｛［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−エチルアミンの調製
ＴＨＦ中のｔ−ブチル｛２−｛［１−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルの溶液を、ＨＣｌ（メタノール中４Ｎ）で処理し、２時間撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ１により精製する。Ｍ＋Ｈ３８２、１．９３分。
【０１００】
１ギルソン分取ＨＰＬＣ条件：ギルソン分取ＨＰＬＣ系；ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍ ＩＤ、５μＭカラム；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％のＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．０２％のＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％のＡ；２分：９５％のＡ；１４分：１０％のＡ、１５分：１０％のＡ、１６分：９５％のＡ；流速２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【０１０１】
実施例３６
２−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミンの調製
【化２２】
2005519046.tif 000027
【０１０２】
工程１  ２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−プロピオンアミドの調製
ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化ピバモイル（１．１等量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の４−アミノピリジン（１等量）およびトリエチルアミン（１．２等量）の溶液に加え、０℃で２時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題プロピオンアミド化合物を得る。
【０１０３】
工程２  ３−２，２−ジメチル−Ｎ−（３−ヨウドピリジン−４−イル）プロピオンアミドの調製
ＴＨＦおよびＴＭＥＤＡ（２．６等量）の混合物中の２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド（１等量）の溶液を、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．６等量）で処理し、−１０℃で２時間加温し、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のヨウ素（２．６等量）の溶液で処理し、−７８℃で２時間撹拌し、０℃に加温し、飽和チオ硫酸カリウム溶液でクエンチする。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題ヨウド化合物を得る。
【０１０４】
工程３  ２，２−ジメチル−Ｎ−｛［（３−トリメチルシラニル）エチニル］ピリジン−４−イル｝プロピオンアミドの調製
３−２，２−ジメチル−Ｎ−（３−ヨウドピリジン−４−イル）プロピオンアミド（１．０等量）トリメチルシリルアセチレン（１．８等量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５等量）、ＣｕＩ（０．１等量）およびトリエチルアミン（３．５等量）の混合物を、シールした管中で１０時間１００℃に加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃおよび水間で分配する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題エチニル化合物を得、さらに精製することなく下記工程４に用いる。
【０１０５】
工程４  ｛［（３−トリメチルシラニル）エチニル］−ピリジン−４−イル｝アミンの調製
工程３で得られた化合物を、１０％の硫酸と、還流温度で１５時間処理し、ついで、５０％のＮａＯＨ溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールで溶出）により精製して、標題ｅピリジニルアミン化合物を得る。
【０１０６】
工程５  ５−アザインドールの調製
ＤＭＦ中の｛［（３−トリメチルシラニル）エチニル］ピリジン−４−イル｝アミンの溶液を、ヨウ化銅（２等量）で処理し、２時間還流温度で撹拌して、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトにより濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、標題ｅ５−アザインドール化合物を得る。
【０１０７】
工程６  オキソ−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジン−３−イル）酢酸メチルの調製
ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化アルミニウム（５等量）の溶液を、５−アザインドール（１等量）で処理し、室温で１時間撹拌し、クロロオキサ酢酸メチル（５等量）を滴下して処理、８時間撹拌し、メタノールを注意深く添加してクエンチし、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題酢酸化合物を得る。
【０１０８】
工程７  ２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセトアミドの調製
メタノール中のオキソ−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジン−３−イル）酢酸メチル（１等量）およびＫ２ＣＯ３（２等量）を、室温で８時間撹拌し、濾過する。濾過ケークを空気乾燥して、５−アザインドール３−グリオキシル酸カリウムを得る。ＤＭＦ中のこのグリオキシル酸塩の混合物、アンモニア（ジオキサン中の溶液（５等量）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）（１等量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の混合物を、８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび炭酸ナトリウム水溶液で希釈する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物を得る。
【０１０９】
工程８  ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−エチルアミンの調製
エーテル中の２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセトアミド（１等量）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（４等量）で処理し、８時間還流し、０℃に冷却し、ロッシェル塩溶液を添加することによりクエンチする。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題アミン生成物を得、下記工程９でそのまま用いる。
【０１１０】
工程９  ［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチル（Ｂｏｃ−５−アザトリプタミン）の調製
１：１のアセトン／水中の２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−エチルアミン（１等量）の溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．１等量）および炭酸カリウム（１．２等量）で処理し、室温で１６時間撹拌し、濃縮してアセトンを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化により精製して、標題保護アザトリプタミンを得る。
【０１１１】
工程１０  ｛２−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）−スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチル｝カルバメートの調製
ＴＨＦ中のＢｏｃ−５−アザトリプタミン（１．１等量）および２，４−ジフルオロフェニル塩化スルホニル（１．０等量）の溶液を、室温で、固体カリウムｔ−ブトキシド（１．２等量）を滴下することにより処理し、室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を精製し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、標題カルバメート生成物を得る。
【０１１２】
工程１１  ２−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）−スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミンの調製
ＣＨ２Ｃｌ２中の｛２−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチル｝カルバメートの溶液を、トリフルオロ酢酸で処理し、２時間撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物を得る。
【０１１３】
実施例３７〜５５
２−［１−（置換スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−エチルアミン誘導体の調製
実施例３５および３６の記載と本質的に同様の方法を用い、アミンｉｎｓｔｅｐ７ｏｆ実施例３６の工程７において適当なアミンを、および実施例３５の工程７または実施例３６の工程１０において適当な塩化スルホニルを用いて、表ＩＩに示す化合物を調製し、ガキＨＰＬＣ条件を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより精製する：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５μｍカラム、５０に設定；流速１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０２％の水中ギ酸；溶媒Ｂ：０．０２％のＡＣＮ中のギ酸；勾配：時間０：１０％のＢ；２．５分：９０％のＢ；３分：９０％のＢ；試料濃度：約２．０ｍＭ；注入容量：５μＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【０１１４】
【表４】
2005519046.tif 000028
【０１１５】
【表５】
2005519046.tif 000029
【０１１６】
実施例５６
２−｛１−［（３−Ｍエトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミンの調製
【化２３】
2005519046.tif 000030
【０１１７】
工程１  ６−アザインドールの調製
ＴＨＦ中の３−ニトロピリジンの溶液を、−７８℃で、ビニルマグネシウムブロマイド（３等量）で処理し、−２０℃で８時間撹拌し、２０％の塩化アンモニウムでクエンチする。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相および合した抽出物を一緒に混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題６−アザインドールを得る。
【０１１８】
工程２  ２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
エーテル中の６−アザインドール（１．０等量）の溶液を、メチルマグネシウムブロマイド（１．１等量）で室温で処理し、１時間撹拌し、塩化亜鉛（１．２等量）で処理し、１時間撹拌し、塩化オキサリル（１０等量）で処理し、１０時間撹拌し、減圧下で濃縮して、溶媒を蒸発させ、過剰の塩化オキサリルを除去する。得られた残渣を、ＣＨ３ＣＮおよびピリジン（１．６等量）中に溶解し、アンモニア（２等量、ジオキサン中溶液）で処理し、１時間撹拌し、減圧下で濃縮する。この残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（５％の水酸化アンモニウム含有）で溶出］により精製して標題アセトアミド化合物を得る。
【０１１９】
工程３  ６−アザトリプタミンの調製
エーテル中の２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（１等量）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（４等量）で処理し、８時間加熱還流し、０℃に冷却し、ロッシェル塩溶液を添加することによりクエンチする。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題６−アザトリプタミン生成物を得、これを直接下記の工程４に用いる。
【０１２０】
工程４  Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル６−アザトリプタミン（Ｂｏｃ−６−アザトリプタミン）の調製
１：１のアセトン／水中の６−アザトリプタミン（１．０等量）の溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．１等量）および炭酸カリウム（１．２等量）により処理し、室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、アセトンを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。この濃縮物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、標題保護アミンを得る。
【０１２１】
工程５  ［２−｛１−（３−Ｍエトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
ＴＨＦ中のＢｏｃ−６−アザトリプタミン（１．１等量）および３−メトキシベンゼン塩化スルホニル（１．０等量）の混合物を、室温で固体カリウムｔ−ブトキシド（１．２等量）で処理し、室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合した抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。この濃縮物を、シリカゲルおよび溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題スルホネート化合物を得る。
【０１２２】
工程６  ２−｛１−（３−Ｍエトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝エチルアミンの調製
ＣＨ２Ｃｌ２中の［２−｛１−（３−メトキシベンゼン−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルの溶液を、トリフルオロ酢酸で処理し、２時間撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題最終生成物を得る。
【０１２３】
実施例５７〜６７
２−［１−置換−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−エチルアミン誘導体の調製
工程２において適当なアミンを、および工程５において塩化スルホニルを用いて、実施例５６に記載のものと本質的に類似の方法を用いて、表ＩＩＩに示す化合物を調製し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【０１２４】
【表６】
2005519046.tif 000031
【０１２５】
実施例６８
２−［１−（３−Ｍエトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミンの調製
【化２４】
2005519046.tif 000032
【０１２６】
工程１  ２−クロロ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル）エタノンの調製
７−アザインドール（１０ｇ）およびクロロアセチルクロライド（７．４ｍＬ、１．１等量）の混合物を、二硫化炭素中に溶解し、塩化アンモニウム（８５ｇ、７．５等量）で処理し、２時間加熱還流し、クロロアセチルクロライド（７．４ｍＬ、１．１等量）で処理し、さらに２時間加熱還流を続け、室温に冷却し、デカントして溶媒を除去する。沈殿物を０℃に冷却し、氷水でクエンチし、炭酸ナトリウムで処理してｐＨ９にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題エタノンを得る。１２．５ｇ（７５％の収率）、ＨＰＬＣおよび質量分析により同定。
【０１２７】
工程２  ３−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジンの調製
ＴＦＡ中の２−クロロ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（１２．５ｇ）の撹拌溶液を、室温で、トリエチルシラン（７２ｍＬ、７等量）で処理し、１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸ナトリウムで希釈して、ｐＨ８にする。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル中１０％のＥｔＯＡｃで溶出）に付して、標題ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物を得る。ＮＭＲおよび質量分析により同定。
【０１２８】
工程３  ２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エチルアミンの調製
メタノール中のアンモニア溶液（７Ｎ、２０ｍＬ）中の３−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３．２ｇ、０．９５等量）の混合物を、フィッシャー−ポーター（Fischer-Porter）密封耐圧ボトル中で６０℃で４８時間加熱する。ボトルを冷却し、注意深い開封し、減圧下で溶媒を除去する。得られた残渣を、ＴＨＦから再結晶して、標題エチルアミン化合物を褐色固体として得る。４．８ｇ、ＨＰＬＣおよび質量分析により同定。
【０１２９】
工程４  Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルの調製
７−アザトリプタミン
１：１のアセトン／水中の７−アザトリプタミン（３．６ｇ）の溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（５．４ｇ、１．１等量）および炭酸カリウム（９．３ｇ、２等量）で処理し、室温で１６時間撹拌し、濃縮してアセトンを除去し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、標題保護−７−アザトリプタミンを得る。２．０ｇ、ＨＰＬＣおよび質量分析により同定。
【０１３０】
工程５  ｛２−｛［１−（３−メトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
ＴＨＦ中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−アザトリプタミン（５２．２ｍｇ、１．１等量）および３−メトキシベンゼン塩化スルホニル（５１ｍｇ、１．１等量）の溶液を、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．２等量、０．２４ｍＬ）で室温で１６時間処理し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、以下の６にそのまま用いる。
【０１３１】
工程６  ２−｛１−（３−Ｍエトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−エチルアミンの調製
ＴＨＦ中の｛２−｛［１−（３−メトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルの溶液を、メタノール中の４ＮのＨＣｌで処理し、２時間撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ１により精製する。Ｍ＋Ｈ３３２、２．１７分。
【０１３２】
１ＨＰＬＣ条件は表Ｉに用いた条件と同じである。
【０１３３】
実施例６９〜１５８
２−［１−置換−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチルアミン誘導体の調製
工程３においてアミンを、および工程５において適当な塩化スルホニルを用い、実施例６８に記載のものと本質的に同様の方法を用いて、表ＩＶに記載の化合物を調製し、表Ｉの記載と同じＨＰＬＣ条件を用いて分取逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【０１３４】
【表７】
2005519046.tif 000033
【０１３５】
【表８】
2005519046.tif 000034
【０１３６】
【表９】
2005519046.tif 000035
【０１３７】
【表１０】
2005519046.tif 000036
【０１３８】
【表１１】
2005519046.tif 000037
【０１３９】
【表１２】
2005519046.tif 000038
【０１４０】
実施例１５９
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティーの比較評価
セロトニン５ＨＴ−６受容体に対する試験化合物のアフィニティーを次の方法で評価する。ヒトのクローンされた５−ＨＴ６受容体を発現する培養されたＨｅｌａ細胞を収穫し、低速（１０００×ｇ）で遠心分離機に１０分間かけて培地を除去する。収穫された細胞を半分の容量の新鮮なリン酸塩緩衝生理食塩水中に懸濁させ、同じ速度で再度遠心分離機にかける。この操作を繰り返す。集められた細胞を次いで１０容量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ中に均質化させる。ホモジネートを４００００×ｇで３０．０分間遠心分離機にかけ、沈殿を集める。得られたペレットを１０容量のＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液中に再懸濁させ、同じ速度で再度遠心分離機にかける。最終ペレットを低容量のＴｒｉｓ・ＨＣｌ中に懸濁させ、組織タンパク質含量を１０〜２５μｌ容量のアリコートにおいて決定する。Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９３：２６５（１９５１）に記載されている方法に従ったタンパク質測定においてウシ血清アルブミンを標準として使用する。懸濁された細胞膜の容量を調節して、１．０ｍｇ／ｍｌの懸濁液の組織タンパク質濃度を得る。調製された膜懸濁液（１０倍濃縮）を１．０ｍｌ容量に等分し、その後の結合実験において使用するまで−７０℃で保存する。
【０１４１】
９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおいて、合計容量２００μｌで結合実験をおこなう。各ウェルに次の混合物を添加する：１０．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製された８０．０μｌのインキュベーション緩衝液および２０μｌの［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ミリモル、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅから入手可能）、３．０ｎＭ。ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体での［３Ｈ］−ＬＳＤの解離定数Ｋｐは、［３Ｈ］−ＬＳＤの濃度を増大させながら飽和結合により決定すると、２．９ｎＭである。１００．０μｌの組織懸濁液を最後に添加することにより反応を開始させる。非特異的結合を１０．０μＭメチオテピンの存在下で測定する。試験化合物を２０．０μｌ容量で添加する。
【０１４２】
反応を暗所で１２０分間室温で進行させ、この時点で結合リガンド−受容体複合体を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標） １９６ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて９６ウェルユニフィルター上で濾過して除去する。フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を空気乾燥させ、４０．０μｌ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０シンチラントをそれぞれの浅いウェルに添加した後、６の光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で放射能を測定する。ユニフィルタープレートを加熱密封し、トリチウム有効率３１．０％でＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で計数する。
【０１４３】
５ＨＴ−６受容体に対する特異的結合は、１０．０μＭの未標識メチオテピンの存在下で結合する量より少ない量を結合する合計放射能と定義される。さまざまな濃度の試験化合物の存在下での結合は、試験化合物の非存在下での特異的結合のパーセンテージとして表される。結果を試験化合物の対数濃度対結合％の対数としてプロットする。データポイントのコンピュータ援用プログラムＰｒｉｓｍを用いた非線形回帰分析により、９５％の信頼限界で試験化合物のＩＣ５０およびＫＩ値の両方が得られた。データポイントの線形回帰線をプロットし、これからＩＣ５０値を決定し、ＫＩ値を次の式に基づいて決定する：
ＫＩ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
（式中、Ｌは使用される放射活性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体についてのリガンドの解離定数であり、どちらもｎＭで表される）。
【０１４４】
この分析を用いて、次のＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６受容体に対する結合を示すことが知られている代表的化合物により得られる値と比較する。データを下記の表Ｖに示す。
【表１３】
2005519046.tif 000039
【０１４５】
【表１４】
2005519046.tif 000040
【０１４６】
【表１５】
2005519046.tif 000041
【０１４７】
【表１６】
2005519046.tif 000042
2005519046.tif 000043
【０１４８】
上記した結果から見られるように、本発明の化合物は、非常に高度なセロトニン５−ＨＴ６受容体に対するアフィニティーを有する。
【国際調査報告】
2005519046.tif 000051
2005519046.tif 000052
2005519046.tif 000053