(57)【要約】本発明は、1-又は3-チアベンゾナフトアズレン誘導体又はその製薬学的に供し得る塩及び溶媒和物、これらの製造方法及びこれらの製造用中間体並びにこれらの抗炎症効果、特に腫瘍壊死因子-α（ＴＦＮ-α）産生の阻害及びインターロイキン-1（ＩＬ-１）産生の阻害並びにこれらの鎮痛作用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ
2005526827.tif 000021
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、Ｓ(＝Ｏ)、
Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子であるか又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、トリフルオロメチル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基であり得；
ＧＡ又はＧＢ：すなわち、
2005526827.tif 000022
は、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、トリフルオロメチル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基であり得；
Ｒ１はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキルもしくはＣ２〜Ｃ７アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル基、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、複素環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、チオール基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルチオ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、アロイル基、オキソ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ７)アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、シアノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルフィニル基、ニトロ基、又は次の式II
2005526827.tif 000023
で表される置換基であり得る（但し、Ｒ２及びＲ３は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であり得るか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていても複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｎは０〜３の整数を表し；ｍは１〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2005526827.tif 000024
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）〕で示される化合物及びその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＳ原子又はＯ原子の意義を有するものである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ及びＺがＨ原子の意義を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＧＡ又はＧＢが下記の構造式
2005526827.tif 000025
の意義を有するものである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＯＨの意義を有するものである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が前記の式IIの意義を有するものである請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
符号ｍが１の意義を有し、ｎが１又は２の意義を有し、Ｑ１がＯ原子の意義を有し且つＱ２がＣＨ２基の意義を有するものである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及び／又はＲ３がＨ原子又はＣＨ３基の意義を有するか、あるいはＮ原子と一緒になってモルホリン-4-イル基、ピペリジン-1-イル基又はピロリジン-1-イル基の意義を有するものである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
下記の化合物：
8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
1,8-ジチア-ベンゾ[e]ナフタ[3,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
3,10-ジチア-ベンゾ[e]ナフタ[1,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
11-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
(8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(1,8-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(3,10-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(11-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(10,1l,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール
の中から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
ジメチル-[2-(8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン；
ジメチル-[3-(8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
3-(8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミン；
ジメチル-[3-(1,8-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
ジメチル-[2-(3,10-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン；
ジメチル-[3-(3,10-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
ジメチル-[2-(10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン；
ジメチル-[3-(10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
ジメチル-[3-(11-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
ジメチル-[2-(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン；
ジメチル-[3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミン；
メチル-[3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
ジメチル-[2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン；
ジメチル-[3-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
4-[2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-モルホリン；
1-(2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピペリジン；
1-[2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピロリジン；
ジメチル-2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
ジメチル-1-メチル-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン
の中から選択される請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
次の式Ｉ
2005526827.tif 000026
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、Ｓ(＝Ｏ)、
Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子であるか又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、トリフルオロメチル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基であり得；
ＧＡ又はＧＢ：すなわち、
2005526827.tif 000027
は、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、トリフルオロメチル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基であり得；
Ｒ１はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキルもしくはＣ２〜Ｃ７アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル基、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、複素環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、チオール基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルチオ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、アロイル基、オキソ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ７)アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、シアノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルフィニル基、ニトロ基、又は次の式II
2005526827.tif 000028
で表される置換基であり得る（但し、Ｒ２及びＲ３は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であり得るか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていても複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｎは０〜３の整数を表し；ｍは１〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2005526827.tif 000029
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）〕で示される化合物及びその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法であって、
ａ）Ｒ１がアルキルオキシカルボニル基である場合の式Ｉで示される化合物については、次の式III
2005526827.tif 000030
で示される化合物をメルカプト酢酸のエステルを用いて環化させる、
ｂ）Ｑ１が基−Ｏ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式Ｖ
2005526827.tif 000031
で示されるアルコールを、次の式IV
2005526827.tif 000032
（式中、Ｒ４は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｃ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｃ≡Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式Ｖａ
2005526827.tif 000033
（式中、Ｌは脱離性基の意義を有する）で示される化合物を、次の式IVａ
2005526827.tif 000034
で示される化合物と反応させる、
ｄ）Ｑ１が異種原子−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式Ｖｂ
2005526827.tif 000035
で示される化合物を、前記の式IV（式中、Ｒ４は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｅ）Ｑ１が−Ｃ＝Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、前記の式Ｖｂ（式中、Ｑ１はカルボニル基の意義を有する）で示される化合物を、亜リン酸イリドと反応させる
ことからなることを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物及びその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法。
【請求項１２】
抗炎症作用を有するベンゾナフトアズレン群の新規化合物の製造用中間体としての請求項５に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１３】
適当な医薬製剤の毒性のない用量を経口、非経口又は局所投与し得るような方法での、サイトカイニン又は炎症メディエーターの調節されない過剰産生によって誘発される病的状態又は病気の治療及び予防におけるサイトカイニン又は炎症メディエーターの産生の阻害剤としての請求項６に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チエン類のベンゾナフトアズレン誘導体、その製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物、これらの製造方法及びこれらの製造用中間体並びにこれらの抗炎症効果、特に腫瘍壊死因子-α（ＴＦＮ-α）産生の阻害及びインターロイキン-１（ＩＬ-１）産生の阻害並びにこれらの鎮痛作用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の1,3-ジアザ-ジベンゾアズレン誘導体及びその塩類は、抗炎症作用を有する新規な一群の化合物として周知である（米国特許第3,711,489号、同第4,198,421号及びカナダ特許第967,573号公報）。文献では、1-チア-ジベンゾアズレン類の群の中から、２位がメチル基、メチル-ケトン基、ニトロ基又はカルボキシ基誘導体で置換された誘導体が記載されており(Cagniant PG, C. R. Hebd. Sceances Acad. Sci., 1976, 283: 683-686)、また２位にアルキルオキシ置換基を有する1-チア-ジベンゾアズレン誘導体が記載されており(国際公開第WO01/878990号明細書)、これらもまた強い抗炎症作用をもつ。
【０００３】
また、チオフェン類の数種のベンゾナフトアズレン、例えば３位がシアノ基で置換されており且つ２位に置換基としてアミノ基、ウレア基又はアセトアミド基が存在していてもよい9,14-ジヒドロ-9,14-ジオキソ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン類も周知である(Nyiondi-Bonguen E et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 15: 2191-2195)。しかし、本発明者らの知見及び利用し得る文献データによれば、本発明のチオフェン類のベンゾナフトアズレン類は、知られていない。また、かかる化合物がＴＦＮ-α分泌の阻害剤及びＩＬ-1分泌の阻害剤として抗炎症作用を有し且つ鎮痛作用をもつことができるであろうということも知られていない。1975年に、ＴＦＮ-αは、内毒素によって誘導され、腫瘍壊死を生体外及び生体内で生じる血清因子として定義された(Carswell EA et al., Proc. Natl. Acad Sci. US.A., 1975, 72: 3666-3670)。ＴＦＮ-αはまた、抗腫瘍作用の他に、生物のホメオスタシスや病態生理学的状態において重要なその他の多数の生物学的作用を有する。ＴＦＮ-αの主な供給源は、単球マクロファージ、Ｔリンパ球及びマスト細胞である。
【０００４】
抗ＴＦＮ-α抗体（ｃＡ２）が慢性関節リウマチ(ＲＡ)をもつ患者の治療に作用を有するという発見（Elliott M et al., Lancet, 1994, 344: 1105-1110）は、ＲＡの可能な効果のある薬剤として新規なＴＦＮ-α阻害剤の発見に大きな関心をもたらした。慢性関節リウマチは、関節の不可逆的病理変化に特徴がある自己免疫慢性炎症疾患である。ＲＡの他に、ＴＦＮ-αアンタゴニストもまた、多数の病的状態及び病気、例えば脊椎炎、変形関節炎、痛風及びその他の関節疾患、敗血症、敗血症ショック、トキシックショック症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、糸球体腎炎、エリテマトーデス、強皮症、喘息、悪液質、慢性の閉塞性肺疾患、うっ血性心停止、インスリン抵抗性、肺線維症、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、ウイルス性感染症及びAIDSに使用し得る。
【０００５】
ＴＦＮ-αの生物学的重要性についての証拠は、ＴＦＮ-α又はその受容体についてマウス遺伝子を不活性化させたマウスの生体内実験によって得られた。かかるマウスは、コラーゲンで誘発させた関節炎に耐性であり(Mori L et al., J. Immunol., 1996, 157: 3178-3182)且つ内毒素により生じたショックに耐性であった(Pfeffer K et al., Cell, 1993, 73: 457-467)。ＴＦＮ-αの量を増加させた動物検定において、慢性の炎症性多発性関節炎が生じ(Georgopoulos S et al., J. Inflamm., 1996, 46: 86-97； Keffer J et al., EMBO J., 1991, 10: 4025-4031)、またその病理状態はＴＦＮ-α産生の阻害剤によって軽減された。かかる炎症状態及び病的状態の治療としては、通常、非ステロイド系抗炎症薬の投与が挙げられ、さらに重症の場合には、金塩、Ｄ-ペニシラナミン又はメトトレキセートが投与される。これらの薬剤は、対症的に作用するが、病理学的進行を停止させない。慢性関節リウマチの療法の新しい試みは、テニダップ、レフルノミド、シクロスポリン、ＦＫ-506などの薬剤や、ＴＦＮ-α作用を中和する生体分子に基づいている。現在、商業的に入手し得るエタナーセプト（商品名エンブレル、Immunex/Wyeth社)、可溶性ＴＦＮ-α受容体の融合タンパク質、及びインフリミキシマブ(商品名レミケード、Centocor社)、キメラモノクロナールヒト及びマウス抗体がある。エタナーセプトとインフリミキシマブは、ＲＡ治療のほかに、クローン病の治療用にも登録されている(Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9：103)。
【０００６】
ＲＡの治療においては、ＴＦＮ-α分泌の阻害の他に、ＩＬ-１分泌の阻害も非常に重要である。なぜならば、ＩＬ-１は、細胞調節及び免疫調節において並びに炎症のような病態生理学的状態において重要なサイトカインであるからである(Dinarello CA et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6: 51)。ＩＬ-１の周知の生物学的活性は：Ｔ細胞の活性化、高められた温度の誘導、プロスタグランジン又はコラゲナーゼの分泌の刺激、好中球の走化性及び血漿中の鉄濃度の減少である(Dinarello CA, J. Clinical Immunology, 1985, 5: 287)。ＩＬ-１が結合し得る２種類の受容体ＩＬ-１RI及びＩＬ-１RIIが周知である。ＩＬ-１RIは、シグナルを細胞内伝達するのに対して、ＩＬ-１RIIは細胞表面に配置されており、細胞内にシグナルを伝達しない。IL1-RIIは、ＩＬ-１及びIL1-RIを結合することから、ＩＬ-１の作用の負の調節因子として作用し得る。このシグナル伝達調節のメカニズムの他に、ＩＬ-１受容体の別の自然アンタゴニスト（ＩＬ-１ra）が細胞内に存在する。このタンパク質は、ＩＬ-１RIに結合するが、シグナルを伝達しない。しかし、そのシグナル伝達を中断する効力は高くなく、シグナル伝達の中断を達成するためにはその濃度はＩＬ-１の濃度よりも500倍も高いものであるべきである。組換えヒトＩＬ-１ra（Amgen社）は、臨床試験されており(Bresnihan B et al., Arthrit. Rheum., 1996, 39: 73)、得られた結果はＲＡ患者472人においてプラセボに比べて臨床状態の向上を示した。これらの結果は、ＩＬ-１産生が妨害されるＲＡのような病気の治療においてＩＬ-１作用の阻害の重要性を示している。ＴＦＮ-αとＩＬ-１との相乗作用が存在することから、ベンゾナフトアズレン類は、ＴＦＮ-α及びＩＬ-１の高められた分泌に関連した状態及び疾患を治療するのに使用し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の問題解決
本発明は、次の式Ｉ
2005526827.tif 000002
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、Ｓ(＝Ｏ)、
Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子であるか又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、トリフルオロメチル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基であり得；
ＧＡ又はＧＢ：すなわち、
2005526827.tif 000003
は、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、トリフルオロメチル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基であり得；
Ｒ１はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキルもしくはＣ２〜Ｃ７アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル基、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、複素環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、チオール基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルチオ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、アロイル基、オキソ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ７)アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、シアノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルフィニル基、ニトロ基、又は次の式II
2005526827.tif 000004
で表される置換基であり得る（但し、Ｒ２及びＲ３は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であり得るか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていても複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｎは０〜３の整数を表し；ｍは１〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2005526827.tif 000005
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）〕で示されるベンゾナフトアズレン及びその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物に関する。
【０００８】
“ハロ”又は“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子を示し、弗素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり得る。
【０００９】
“アルキル”という用語は、アルカンから誘導される基の意義を有するアルキル基を示し、該基は直鎖、分岐鎖又は環状であってもよいし、あるいは直鎖と環状基との組み合わせ及び分岐鎖と環状基との組み合わせであってもよい。好ましい直鎖又は分岐アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。好ましい環状アルキルは、例えばシクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００１０】
“ハロアルキル”という用語は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されねばならないアルキル基を示す。最も頻出するハロアルキルは、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル又は1,2-ジクロロプロピルである。
【００１１】
“アルケニル”という用語は、炭化水素基の意義を有するアルケニル基を示し、該基は直鎖、分岐鎖又は環状であってもよいし、あるいは直鎖と環状基との組み合わせ及び分岐鎖と環状基との組み合わせであってもよいが、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するものである。最も頻出するアルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル又はシクロヘキセニルである。
【００１２】
“アルキニル”という用語は、炭化水素基の意義を有するアルキニル基を示し、直鎖又は分岐鎖であり且つ少なくとも１個、多くても２個の炭素−炭素三重結合を含有する。最も頻出するアルキニルは、例えばエチニル、プロピニル又はブチニルである。
【００１３】
“アルコキシ”という用語は、直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を示す。かかる基の例は、メトキシ基、プロポキシ基、プロパ-2-オキシ基、ブトキシ基、ブタ-2-オキシ基又はメチルプロパ-2-オキシ基である。
【００１４】
“アリール”という用語は、芳香族環の意義を有する基、例えばフェニル基、及び縮合芳香族環を示す。アリールは、少なくとも６個の炭素原子を有する１個の環を含有するか、又は全体で10個の炭素原子を有する２個の環を含有し且つ炭素原子同士の間に交互二重（共有）結合を有する。最も頻出するアリールは、例えばフェニル又はナフチルである。一般的に、アリール基は、分子の残部に直接結合を介して又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基、例えばメチレン基又はエチレン基を介して利用できる炭素原子によって結合されていてもよい。
【００１５】
“ヘテロアリール”という用語は、４〜12個の炭素原子を有する単環式環又は二環式環の芳香族基又は部分芳香族基の意義を有する基を示し、これらの炭素原子の少なくとも１個は異種原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子であり、且つ利用し得る窒素原子又は炭素原子が分子の残部に直接結合又は前記のＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合する該芳香族基の部位である。この種の例は、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル又はトリアジニルである。
【００１６】
“複素環”という用語は、異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子又はＮ原子を少なくとも１個を含有する５員又は６員の、完全飽和又は部分不飽和複素環式基を示し且つ利用し得る窒素原子又は炭素原子が分子の残部に直接結合又は前記のＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合する該芳香族基の部位である。最も頻出する例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はイミダゾリルである。
【００１７】
“アルカノイル”基という用語は、直鎖のアシル基、例えばホルミル基、アセチル基又はプロパノイル基を示す。
【００１８】
“アロイル”基という用語は、芳香族アシル基、例えばベンゾイル基を示す。
【００１９】
“置換されていてもよいアルキル”という用語は、１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基を示す。かかる置換基は、ハロゲン原子（好ましくは、弗素原子又は塩素原子)、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基）、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ基又はエチルチオ基）、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基（好ましくは、Ｎ-メチルアミノ基又はＮ-エチルアミノ基）、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基）、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基）、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル基）であり得る。
【００２０】
“置換されていてもよいアルケニル”という用語は、１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基を示す。かかる置換基は、例えば2-クロロエテニル基、1,2-ジクロロエテニル基又は2-ブロモ-プロペン-1-イル基であり得る。
【００２１】
“置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又は複素環”という用語は、１個又は２個の置換基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基を示す。前記置換基は、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子又は弗素原子)、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基又はイソプロピル基)、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基）、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ基又はエチルチオ基）、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基（好ましくは、Ｎ-メチルアミノ基又はＮ-エチルアミノ基）、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基（好ましくは、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ基又はＮ,Ｎ-ジエチルアミノ基）、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基）、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル基）であり得る。
【００２２】
ＸがＮＲａの意義を有し且つＲａが保護基の意義を有する場合には、、Ｒａはアルキル基（好ましくは、メチル基又はエチル基）、アルカノイル基（好ましくは、アセチル基）、アルコキシカルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（好ましくは、ベンジルオキシカルボニル基）、アロイル基（好ましくは、ベンゾイル基）、アリールアルキル基（好ましくは、ベンジル基）、アルキルシリル基（好ましくは、トリメチルシリル基）又はアルキルシリルアルコキシアルキル基（好ましくは、トリメチルシリルエトキシメチル基）などの基を示す。
【００２３】
Ｒ２とＲ３がＮ原子と一緒になってヘテロアリール基又は複素環の意義を有する場合には、これは、かかるヘテロアリール基又は複素環が窒素原子で置換された少なくとも１個の炭素原子を有し、該窒素原子を介して基が分子の残部に連結されることを意味する。
【００２４】
かかる基の例は、モルホリン-4-イル基、ピペリジン-1-イル基、ピロリジン-1-イル基、イミダゾール-1-イル基又はピペラジン-1-イル基である。
【００２５】
“製薬学的に適当した塩”という用語は、前記の式Ｉで示される化合物の塩を示し、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルハライド（好ましくは、臭化メチル、塩化メチル）との塩（第四級アンモニウム塩)、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸又は硫酸）との塩又は有機酸（酒石酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸）との塩が挙げられる。
【００２６】
前記の式Ｉで示される化合物の幾つかは、有機酸又は無機酸あるいは無機塩基又は有機塩基と塩を形成し得、これらの塩もまた本発明に包含される。
【００２７】
前記の式Ｉで示される化合物又はその塩を形成し得る溶媒和物（最も頻繁には水和物）もまた本発明の対象である。
【００２８】
具体的な置換基の性質に応じて、前記の式Ｉで示される化合物は、幾何異性体を有し得、しかも鏡像異性体又はジアステレオマーが存在し得るような１個又はそれ以上の不斉中心を有し得る。本発明はまた、かかる異性体及びその混合物、例えばラセミ体に関する。
【００２９】
本発明はまた、前記の式Ｉで示される具体的な化合物の可能な全ての互変異性体に関する。
【００３０】
本発明の別の目的は、前記の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒ１がアルキルオキシカルボニル基である場合の式Ｉで示される化合物については、次の式III
2005526827.tif 000006
で示される化合物をメルカプト酢酸のエステルを用いて環化させる、
ｂ）Ｑ１が基−Ｏ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式Ｖ
2005526827.tif 000007
で示されるアルコールを、次の式IV
2005526827.tif 000008
（式中、Ｒ４は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｃ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｃ≡Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式Ｖａ
2005526827.tif 000009
（式中、Ｌは脱離性基の意義を有する）で示される化合物を、次の式IVａ
2005526827.tif 000010
で示される化合物と反応させる、
ｄ）Ｑ１が異種原子−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式Ｖｂ
2005526827.tif 000011
で示される化合物を、前記のVI（式中、Ｒ４は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｅ）Ｑ１が−Ｃ＝Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、前記の式Ｖｂ（但し、Ｑ１はカルボニル基の意義を有する）で示される化合物を、亜リン酸イリドと反応させる
ことからなる方法による前記の式Ｉで示される化合物の製造方法に関する。
【００３１】
製造方法：
ａ）前記の式IIIで示される化合物のメルカプト酢酸エチルによる環化は、類似化合物の製造について記載された方法で行う。この反応は、有機塩基（好ましくはピリジン）の存在下で、沸点で１〜５時間行う。得られた四環式生成物は、カラムクロマトグラフィーで又は適当な溶媒からの再結晶で単離し得る。
【００３２】
前記の式IIIで示される化合物を製造するための出発物質、すなわち次の式VI
2005526827.tif 000012
で示されるケトン類は、既に知られているし又は類似化合物の製造について記載された方法で製造される。すなわち、例えば、前記の式VIで示される化合物は、次の式VIII
2005526827.tif 000013
（式中、Ｒ５は基ＣＯ２Ｈの意義を有する）で示される化合物から出発して、適当な化学変換により式VIII（式中、Ｒ５は基ＣＨ２ＣＯ２Ｈの意義を有する）で示される化合物が得られるような方法で得られる。ポリリン酸の作用により、前記の式VIで示されるケトンの環化及び形成が生じる。同様の反応順序が、Protiva Mらの論文（CS 163583, Collect. Czech. Chem. Commun., 1975, 40: 1960-1965及びCollect. Czech. Chem. Commun., 1974, 39: 3147-3152）に既に記載されている。別法として、前記の式VIII（式中、Ｒ５はＣＨ２ＣＯ２Ｈ基の意義を有する）で示される化合物は、Ｒ５がＣＯＣＨ３である場合の式VIIIで示される化合物を、硫黄及びモルホリンと反応させ、次いでこのようにして得られるチオアミドを加水分解することにより製造し得る(Ueda I et al., Chem. Pharm. Bull., 1975, 23: 2223-2231)。式VIで示される対応ケトンにVilsmeier-Haack試薬を作用させることにより、式IIIで示される化合物（Tsuji K et al., Chem. Pharm. Bull., 1998, 46: 279-286)が製造される。
【００３３】
ｂ）本発明の方法の前記の式Ｉで示される化合物は、前記の式Ｖで示されるアルコールと前記の式ＩＶで示される化合物〔式中、Ｒ４は脱離性基の意義を有し、ハロゲン原子（最も頻繁には、臭素原子、ヨウ素原子又は塩素原子）又はスルホニルオキシ基（最も頻繁には、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基）であり得る〕との反応によって製造し得る。この縮合反応は、類似化合物の製造について記載された方法で実施し得る（Menozzi G et al., J. Heterocyclic Chem., 1997, 34: 963-968又は国際公開第WO01/87890号明細書）。反応は、２相系で（好ましくは、50％NaOH/トルエンを用いて）、相間移動触媒（好ましく、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルブロミド）の存在下に20℃〜100℃の温度で１〜24時間行われる。反応混合物を処理した後に、形成された生成物が再結晶により又はシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより単離される。
【００３４】
出発物質、すなわち式Ｖで示されるアルコールは、式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１は適当な官能基の意義を有する）から製造し得る。すなわち、例えば式Ｖのアルコールは、金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウムを使用することによって、アルキルオキシカルボニル基（例えば、エチルオキシカルボニル基）の還元により製造し得る。また、式Ｖで示されるアルコールは、アルカリ性又は酸性媒体中で対応するエステル類を加水分解することにより製造し得る。
【００３５】
式IVで示される出発化合物は、既に知られているし、又は類似化合物の製造について記載された方法で実施し得る。
【００３６】
ｃ）本発明の方法による前記の式Ｉで示される化合物は、前記の式Ｖａで示される化合物（式中、Ｌは、Ｒ４について前記で定義した脱離性基の意義を有する）と、前記の式IVａで示される化合物（式中、Ｑ１は酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は基−Ｃ≡Ｃ−の意義を有する）とを反応させることによって製造し得る。最も適した縮合反応は、文献に記載されているような飽和炭素原子上の親核置換反応である。
【００３７】
前記の式Ｖａで示される出発化合物（最も頻繁にはハロゲン化物）は、文献に記載の方法で、前記の式Ｖで示されるアルコールを慣用のハロゲン化剤（例えば、臭化水素酸、PBr3 、SOCl2 又はPCl5）を用いてハロゲン化（例えば、臭素化又は塩素化）することによって製造し得る。得られた化合物は、単離してもよいし又は前記の式Ｉで示される化合物の製造用の適当な中間体として単離せずに使用してもよい。
【００３８】
式IVaで示される出発化合物は、既に知られているし、又は類似化合物の製造について記載された方法で実施し得る。
【００３９】
ｄ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物は、前記の式Ｖｂで示される化合物と、前記の式IVで示される化合物（式中、Ｒ４は前記で定義した脱離性基の意義を有する）との縮合によって製造し得る。反応は、方法ｂ）で記載の反応条件で行ってもよいし又は文献に記載の親核置換反応により行ってもよい。出発アルコール、アミン及びチオールは、文献に記載の方法に従って水、アンモニア又は硫化水素と、化合物Ｖａとを反応させることによって製造し得る。
【００４０】
ｅ）前記の構造式Ｖで示されるアルコールは、前記の式Ｖｂで示される対応化合物（式中、Ｑ１はカルボニル基の意義を有する）に酸化し得、該化合物はさらにまた対応するイリド反応剤を用いて反応させることにより、クロアチア特許出願第20000310号明細書に記載のようにしてカルボニル基又はエステル基を用いて鎖の延長及びアルケニル置換基の形成をもたらし得る。
【００４１】
前記の種々の反応の他に、式Ｉで示される化合物は、別の式Ｉで示される化合物を転化させることによって製造してもよく、本発明はかかる化合物及び方法からなることが理解されるべきである。官能基の変換に関する特殊な例は、クロアチア特許出願第20000310号明細書に記載のようにしてカルボニル基又はエステル基を用いて鎖の延長及びアルケニル置換基の形成をもたらし得るアルデヒド基と選択された亜リン酸イリドとの反応である。これらの反応は、溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はヘキサン中で高められた温度で（最も頻繁には沸点で）行い得る。
【００４２】
式Ｖaの化合物と、1-アルキンとを、アルカリ性媒体（例えばアンモニア中のナトリウムアミド）中で反応させることによって、Ｑ１が基−Ｃ≡Ｃ−である場合の式Ｉで示される化合物が得られる。この方法の反応条件は、文献に記載されている。同様の反応条件（親核置換）で、種々のエーテル、チオエーテル又はアミン誘導体を製造し得る。
【００４３】
例えばビルスマイヤーアシル化などの方法、又はn-BuLiとN,N-ジメチルホルムアミドとの反応による式Ｉで示される化合物のホルミル化は、別の転化の一般的な例である。これらの方法の反応条件は、文献で周知である。
【００４４】
ニトリル基、アミド基又はエステル基をもつ式Ｉで示される化合物の加水分解により、カルボキシル基をもつ化合物を製造し得、該化合物は新規な官能基、例えばエステル類、アミド、ハライド、酸無水物、アルコール又はアミンをもつ別の化合物の製造に適した中間体である。
【００４５】
酸化反応又は還元反応は、式Ｉで示される化合物の置換基を変える別の可能性である。最も頻繁に使用される酸化剤は、過酸化物（過酸化水素、m-クロロ過安息香酸又は過酸化ベンゾイル）あるいは過マンガン酸、クロム酸又は過塩素酸イオンである。このようにして、例えばピリジニルジクロメート又はピリジニルクロロクロメートによるアルコールの酸化によって、アルデヒド基が形成され、この基はさらに酸化することによってカルボキシル基に転化させ得る。Ｒ１がアルキル基の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物を、触媒量のベンゾイルペルオキシドを使用して酢酸中で四酢酸鉛を用いて又はN-ブロモコハク酸イミドを用いて酸化することによって、対応するカルボニル誘導体が得られる。
【００４６】
アルキルチオ基の選択的酸化によって、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基を製造し得る。
【００４７】
ニトロ基を有する化合物を還元することによって、アミノ化合物の製造が可能になる。反応は、接触水素化又は電気化学的水素化の常用の条件下で行われる。パラジウム担持炭素を使用する接触水素化によって、アルケニル置換基をアルキル置換基に転化させ得るし又はニトリル基をアミノアルキル基に転化させ得る、
式Ｉで示される化合物の芳香族構造の種々の置換基は、標準的な置換反応でによって通又は常の個々の置換基の通常の変換によって導入し得る。かかる反応の例は、芳香族置換反応、アルキル化、ハロゲン化、ヒドロキシル化及び置換基の酸化又は還元である。反応剤及び反応条件は、文献により知られている。すなわち、例えば芳香族置換によって、ニトロ基が濃硝酸及び硫酸の存在下で導入される。ハロゲン化アシル又はハロゲン化アルキルを使用することによって、アシル基又はアルキル基の導入が可能になる。反応は、ルイス酸、例えば三塩化アルミニウム又は三塩化物の存在下にフリーデル・クラフツ反応の条件で行われる。ニトロ基の還元によって、アミノ基が得られ、これはジアゾ化反応によって適当な出発基に転化され、下記の基：Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｈａｌの一つで置換し得る。
【００４８】
化学反応において望ましくない相互作用を防止するために、ある種の基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、チオ基又はカルボキシ基を保護することが必要な場合が多い。この目的には、種々様々な保護基を使用し得（Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999）、その選択、使用及び除去は化学合成で慣用の方法である。
【００４９】
アミノ基又はアルキルアミノ基の慣用の保護基は、例えばアルカノイル基（アセチル基）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基）、アロイル基（ベンゾイル基）又はアルキルシリル基（トリメチルシリル基又はトリメチルシリルエトキシメチル基）などの基である。保護基を除去する条件は、この基の選択及び特性に左右される。すなわち、例えばアシル基、例えばアルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアロイル基は、塩基（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で加水分解することにより除去し得、tert-ブトキシカルボニル基又はアルキルシリル基（トリメチルシリル基）は、適当な酸（塩酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸）を用いて処理することによって除去し得、これに対してアリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基）はパラジウム担持炭素などの触媒を使用して水素することによって除去し得る。
【００５０】
式Ｉで示される化合物の塩は、一般的に知られている方法で、例えば式Ｉで示される化合物を、対応する塩基又は酸と、適当な溶媒又は溶媒混合物、例えばエーテル（ジエチルエーテル）又はアルコール（エタノール、プロパノール又はイソプロパノール）中で反応させることによって製造し得る。
【００５１】
本発明の別の目的は、炎症性疾患及び病気、特にＴＦＮ-α及びＩＬ-１の過剰分泌によって誘発される全ての疾患又は病気の治療における本発明の化合物の使用に関する。
【００５２】
サイトカイニン又は炎症メディエーター産生の阻害剤（これは本発明の目的である）又はその製薬学的に許容し得る塩は、サイトカイニン又は炎症メディエーターの制御されない過剰産生によって誘発される病理学的状態又は病気の治療又は予防用の薬剤の製造に使用し得る。前記の薬剤は、有効量の前記の阻害剤を含有するべきである。
【００５３】
本発明は、特に、常法によって決定し得る有効量のＴＦＮ-α阻害剤に関する。
【００５４】
また、本発明は、毒性のない有効量の本発明の化合物と製薬学的に許容し得る担体又は溶媒とを含有する医薬製剤に関する。
【００５５】
医薬製剤の調製は、諸成分の配合、造粒、錠剤化及び溶解を含み得る。化学的担体は、固体又は液体であり得る。固形担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、脂肪酸などであり得る。液状担体は、シロップ、油類、例えばオリーブ油、ヒマワリ油又はダイズ油、水などであり得る。同様に、前記担体は、活性成分の徐放用の成分、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートも含有し得る。種々の形の医薬製剤を使用し得る。すなわち、固形担体を使用する場合には、この製剤は、錠剤、硬ゼラチンカプセル、粉剤又は粒剤であり得、これらは経口カプセルで投与し得る。固形担体の量は変化させ得るが、主として25mg〜１gである。液状担体を使用する場合には、製剤はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えばアンプル又は非水性液状懸濁液の形である。
【００５６】
本発明の化合物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、直腸内及び膣内投与し得る。本明細書では、非経口経路とは、静脈内、筋肉内及び皮下投与を意味する。本発明の化合物の適当な製剤は、サイトカイニン又は炎症メディエーター、主としてＴＦＮ-αの制御されない過剰産生によって誘発される種々の病気又は病理学的炎症状態の予防又は治療に使用し得る。前記の病気は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形関節炎及びその他の関節炎の病的状態及び疾患、湿疹、乾癬並びにその他の炎症性の皮膚の病気、例えばUV照射（太陽光及び同様のUV源）によって誘発される火傷、炎症性の眼病、クローン病、潰瘍性大腸炎及び喘息からなる。
【００５７】
ＴＦＮ-α及びIL-１分泌に対する本発明の化合物の阻害作用は、下記の生体外及び生体内実験によって調べた：
生体外でのヒト末梢血単核細胞のＴＦＮ-α及びＩＬ-１分泌の測定
ヒト末梢血単核細胞（PBMC）を、Ficoll-Paque(登録商標)Plus（Amersham-Pharmacia社）を用いてPBMCを分離した後のヘパリン添加全血から調製した。ＴＦＮ-α量を測定するために、3.5〜５×10４個の細胞を、全容量200μlで、平底のマイクロタイタープレート(96ウエル、Falcon社)を用いて、54℃/30分で予め不活性化させた10％FBS（ウシ胎児血清、Biowhittaker社）、100単位/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン及び20mMのHEPES（GIBCO社）を加えたRPMI 1640培地中で18〜24時間培養した。前記細胞を、５％ＣＯ２及び湿度90％の雰囲気中で、37℃でインキュベートした。陰性対照においては、前記細胞を、培地中だけで培養し(NC)、これに対して陽性対照では、ＴＦＮ-α分泌を１ng/mlのリポ多糖(LPS、大腸菌血清型0111：B4、SIGMA社)を加えることによって誘発させた(PC)。ＴＦＮ-αの分泌に対する供試物質の効果は、LPSで刺激された細胞の培養物に供試化合物を加えた後に調べた（TS）。細胞上清中のＴＦＮ-αの量を、製造業者(R & D Systems)の提案に従ってELISA法で測定した。試験感度は＜３pg/ml ＴＦＮ-αであった。IL-１の量は、上記と同じ条件下の検定で且つ上記と同じ個数の細胞と同じ濃度の刺激剤を用いてELISA法(R & D Systems)により測定した。ＴＦＮ-α又はIL-１の産生の阻害率を、次式により算出した。  
阻害率（％）＝[１−（TS−NC）／（PC−NC）]×100
【００５８】
IC-50値は、ＴＦＮ-α産生の50％が阻害される物質濃度として定義された。
【００５９】
20μM又はそれよりも低い濃度のIC-50を示す化合物が活性である。
【００６０】
生体外でのマウスの腹腔マクロファージにおけるＴＦＮ-α及びIL-１の分泌の測定
腹腔マクロファージを得るために、８〜12週齢のBalb/C雄性マウスに、リン酸緩衝液(PBS)に溶解した300pgのザイモサン（SIGMA社）を全容量0.1ml/マウスでi.p.注射した。24時間後に、Laboratory Animal Welfare Actに従ってマウスを安楽死させた。その腹腔を滅菌生理学的溶液(５ml)で洗浄した。得られた腹腔マクロファージを滅菌生理学的溶液で２回洗浄し、最後に遠心分離した(350 g/10分)した後に、RPMI 1640に懸濁し、それに10％FBSを少量ずつ加えた。ＴＦＮ-αの分泌を測定するために、細胞５×10４個／ウエルを全容量200μlで、平底のマイクロタイタープレート(96ウエル、Falcon社)を用いて、加熱により不活性化させた10％FBS（ウシ胎児血清、Biowhittaker社）、100単位/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン及び20mMのHEPES及び50μMの2-メルカプトエタノール（これらは全てGIBCO社製）を加えたRPMI 1640培地中で18〜24時間培養した。前記細胞を37℃で５％ＣＯ２及び湿度90％の雰囲気中でインキュベートした。陰性対照においては、前記細胞は培地中だけで培養し（NC）、これに対して陽性対照では、ＴＦＮ-α分泌を10ng/mlのリポ多糖(LPS、大腸菌血清型0111：B4、SIGMA社)を加えることによって誘発させた(PC)。ＴＦＮ-αの分泌に対する供試物質の効果を、LPSで刺激された細胞の培養物に供試化合物を加えた後に調べた（TS）。細胞上清中のＴＦＮ-αの量を、製造業者(R & D Systems)の提案に従ってELISA法で測定した。IL-１の量は、ELISA法(R & D Systems)によりＴＦＮ-αについての検定法と同様の検定法で調べた。ＴＦＮ-α又はIL-１の産生の阻害率を、次式により算出した。  
阻害率（％）＝[１−（TS−NC）／（PC−NC）]×100
【００６１】
IC-50値は、ＴＦＮ-α産生の50％が阻害される物質濃度として定義された。
【００６２】
10μM又はそれよりも低い濃度のIC-50を示す化合物が活性である。
【００６３】
マウスのLPS-誘発過剰ＴＦＮ-α又はIL-１分泌の生体内モデル
マウスのＴＦＮ-α又はＩＬ-１の分泌を、既に報告されている方法（Badger AM et al., J. Pharmac. Env. Therap., 1996, 279: 1453-1461）に従って誘発させた。１群６〜10匹の８〜10週齢のBalb/Ｃ雄性マウスを使用した。該マウスを、溶媒のみでp.o.処理するか（陰性対照及び陽性対照）又は物質の溶液で処理30分後にLPS（大腸菌血清型0111:B4、Sigma社）を25μg/マウスの用量で用いてi.p.処理した。２時間後にマウスを、Roumpun （Bayer社）及びKetanest（Parke-Davis社）のi.p.注射によって安楽死させた。各マウスの血液試料をVacutainer管（Becton Dickinson社製）に採取し、血漿を製造業者の説明書に従って分離した。血漿中のＴＦＮ-α量を製造業者の指示書に従ってELISA法（Biosource, R & D Systems）により測定した。試験感度は＜３pg/ml ＴＦＮ-αであった。IL-１の量は、ELISA法（R & D Systems）により測定した。ＴＦＮ-α又はIL-１の産生の阻害率は、次式により算出した。  
阻害率（％）＝[１−（TS−NC）／（PC−NC）]×100
【００６４】
10 mg/kgの用量でＴＦＮ-α産生について30％以上の阻害率を示す化合物が活性である。
【００６５】
鎮痛活性についての苦悶検定(writhing assay)
この検定においては、刺激剤、最も頻繁には酢酸をマウスの腹腔に注射することによって疼痛を誘発させた。動物は特徴的な苦悶(writhing)を伴って反応し、これは検定の名前を示した（Collier HOJ et al., Pharmac. Chemother., 1968, 32: 295-310； Fukawa K et al., J. Pharmacol. Meth., 1980, 4: 251-259; Schweizer A et al., Agents Actions, 1988, 23: 29-31）。検定は、化合物の鎮痛活性の測定に都合がよい。操作：８〜12週齢の雄性Balb/Cマウス（Charles River産、イタリア）を使用した。対照群には、0.6％濃度の酢酸のi.p.投与の30分前にメチルセルロースをp.o.投与し、これに対して試験群には0.6％濃度の酢酸のi.p.投与の30分前にメチルセルロースに溶解した標準(アセチルサリチル酸)又は供試化合物をp.o.投与した(容量0.1ml/10g)。マウスをガラス製ロートの下に個々に置き、それぞれのマウスについて苦悶の回数を20分間記録した。苦悶抑制の割合を次式により算出した。
【００６６】
抑制率（％）＝(対照群の苦悶の回数の中央平均値−試験群の苦悶の回数)／対照群の苦悶の回数×100
【００６７】
アセチルサリチル酸のような鎮痛活性又はそれよりも良い鎮痛活性を示す化合物が活性である。
【００６８】
マウスにおけるLPS誘発ショックの生体内モデル
８〜12週齢の雄性Balb/Cマウス（Charles River産、イタリア）を使用した。セラチア・マルセッセンス（Serrate marcessans）(Sigma社、L-6136)から分離したLPS を滅菌生理学的溶液に希釈した。最初のLPS注射は、４μg/マウスの用量で皮下投与した。18〜24時間後に、LPSを200pg/マウスの用量でi.v.投与した。対照群には、前記のようにして２回LPS注射した。試験群には、それぞれのLPS投与の0.5時間前に供試化合物をp.o.投与した。24時間後の生存率を調べた。
【００６９】
30mg/kgの用量での生存率が40％以上であった化合物が活性である。
【００７０】
実施例６及び７から得られた化合物は、少なくとも２回調べた検定で活性を示したが、これらの結果は化合物の生物活性の例示を表すものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００７１】
本発明を以下の実施例により例証するが、本発明を限定するものではない。
【００７２】
実施例１
8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル（化合物48；表１)
2-メルカプト酢酸エチル(0.005モル)とトリエチルアミン(1.0ml)とを、化合物41のピリジン溶液(10ml中に0.005モル)に加え、得られた混合物を攪拌下に３時間還流した。次いで、ピリジンを減圧下で除去した。残留物に水と酢酸エチルを加え、二層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回以上抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物が残り、これを再結晶又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を白色固体の形で得た。
【００７３】
前記の方法に従って、化合物42〜47から出発して下記の化合物を製造し、単離した：
1,8-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
3,10-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
11-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル
（表１の化合物49〜54）
【００７４】
実施例２
(8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール（化合物55；表１）
エステル48のエーテル溶液(20ml中に1.5モリモル)を、エーテル中に懸濁したLiAlH4の懸濁物(10ml中に5.0モリモル)に滴加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完結後に、エーテルと水を加えることにより過剰のLiAlH4を分解した。得られた沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を再結晶により精製して、純粋な生成物を白色結晶の形で得た。
【００７５】
前記の方法に従って、化合物49〜50から出発して下記の化合物を製造し、単離した：
(1,8-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(3,10-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(11-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール
(表１の化合物56〜61)
【００７６】
表１
Ｙ＝Ｚ＝Ｈである場合の構造式Ｉで示される化合物
2005526827.tif 000014
2005526827.tif 000015
【００７７】
実施例３
a）ジメチル-[2-(8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]アミン
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(3.0ミリモル)を50％水酸化ナトリウム(５ml)に溶解した溶液に、触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドと、トルエン(５ml)に溶解したアルコール55（0.3ミリモル）の溶液とを加えた。この反応混合物を還流下で激しく攪拌しながら４時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィーで精製した後に、黄色油状生成物が単離された。  
1H NMR（ppm, CDCl3)：2.31(s, 6H); 2.60(t, 2H); 3.68(t, 2H); 4.78(s, 2H); 7.18-7.50(m, 7H); 7.73(s, 1H); 7.80(m, 2H); 7.90(s, 1H);
MS(m/z)：402(MH＋)。
【００７８】
ｂ）ジメチル-[3-(8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]アミン
アルコール55（0.2ミリモル）と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩(2.0モリモル)との反応により、黄色油状生成物が得られた。  
1H NMR（ppm, CDCl3)：2.01(m, 2H); 2.50(s, 6H); 2.75(t, 2H); 3.68(t, 2H); 4.75(s, 2H); 7.18-7.73(m, 7H); 7.73(s, 1H); 7.80(m, 2H); 7.90(s, 1H)；
MS(m/z)：416(MH＋)。
【００７９】
ｃ）3-(8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミン
アルコール55（0.3ミリモル）と3-アミノプロピルクロリド塩酸塩(3.0モリモル)との反応により、黄色油状生成物が得られた。  
1H NMR（ppm, CD3COCD3)：1.90(m, 2H); 2.86(b, 2H); 3.30(t, 2H); 3.68(t, 2H); 4.78(s, 2H); 7.25-7.65(m, 7H); 7.89(s, 1H); 7.90-8.00(m, 2H); 8.04(s, 1H);
MS(m/z)：388(MH＋)。
【００８０】
実施例４
ジメチル-3-(1,8-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン
2-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（8.0ミリモル）を50％水酸化ナトリウム(10 ml)に溶解した溶液に、触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドと、トルエン(10ml)に溶解したアルコール56（0.3ミリモル)の溶液とを加えた。この反応混合物を還流下で激しく攪拌しながら４時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィーで精製した後に、黄色油状生成物が単離された。  
1H NMR（ppm, CDCl3)：1.90(m, 2H); 2.31(s, 6H); 2.49(t, 2H); 3.67(t, 2H); 4.76(s, 2H); 7.23(s, 1H); 7.29-7.52(m, 5H); 7.70(d, 1H); 7.81(m, 2H); 7.99(s, 1H); 8.16(s, 1H)。
【００８１】
実施例５
ａ）ジメチル-[2-(3,10-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(10.0ミリモル)を50％水酸化ナトリウム(10ml)に溶解した溶液に、トルエン(10ml)に溶解したアルコール57（0.7ミリモル)の溶液を加えた。この反応混合物を還流下で激しく攪拌しながら４時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィーで精製した後に、黄色油状生成物が単離された。  
1H NMR（ppm, CDCl3)：2.33(s, 6H); 2.63(t, 2H); 3.73(t, 2H); 4.82(s, 2H); 7.15-7.80(m, 10H); 9.02(d, 1H)。
【００８２】
ｂ）ジメチル-[3-(3,10-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン
アルコール57と3-ジメチルアミノプロピルクロリドとの反応により、黄色油状生成物が得られた；1H NMR（ppm, CDCl3)：1.87(m, 2H); 2.27(s, 6H); 2.45(t, 2H); 3.68(t, 2H); 4.78(s, 2H); 7.20-7.83(m, 10H); 9.02(d, 1H); 
MS(m/z)：432(MH＋)。
【００８３】
実施例６
ａ）ジメチル-[2-(10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(5.0ミリモル)を50％水酸化ナトリウム(５ml)に溶解した溶液に、アルコール58（0.5ミリモル)のトルエン溶液を加えた。この反応混合物を還流下で激しく攪拌しながら３時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィーで精製した後に、黄色油状生成物が単離された。  
1H NMR（ppm, CDCl3)：2.36(s, 6H); 2.65(t, 2H); 3.72(t, 2H); 4.79(s, 2H); 7.18-7.67(m, 9H); 7.83(d, 1H); 8.66(d, 1H);
MS(m/z)：402(MH＋)。
【００８４】
ｂ）ジメチル-[3-(10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン
アルコール58と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩との反応により、黄色油状生成物が得られた。  
1H NMR（ppm, CDCl3)：1.91(m, 2H); 2.35(s, 6H); 2.55(t, 2H); 3.65(t, 2H); 4.75(s, 2H); 7.20-7.67(m, 9H); 7.83(d, 1H); 8.66(d, 1H);
MS (m/z)：416(MH＋)。
【００８５】
実施例７
ジメチル-[3-(11-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン
3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩(3.0ミリモル)を50％水酸化ナトリウム(５ml)に溶解した溶液に、触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドと、トルエン(５ml)に溶解したアルコール59（0.3ミリモル)の溶液とを加えた。この反応混合物を還流下で激しく攪拌しながら６時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィーで精製した後に、黄色油状生成物が単離され、これは放置すると結晶化した。  
1H NMR（ppm, CDCl3)：1.86 (p, 2H); 2.25(s, 6H); 2.41(t, 2H); 3.64(t, 2H); 3.92(s, 3H); 4.74(s, 2H); 7.07-7.49(m, 7H); 7.63(s, 1H); 7.71(d, 1H); 7.83(s, 1H);
MS (m/z)：446(MH＋)。
【００８６】
実施例８
ａ）ジメチル-[2-(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(6.0ミリモル)を50％水酸化ナトリウム(10ml)に溶解した溶液に、トルエン(10ml)に溶解したアルコール60（0.6ミリモル)の溶液を加えた。この反応混合物を還流下で激しく攪拌しながら３時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィーで精製した後に、黄色油状生成物が単離された。  
1H NMR（ppm, CDCl3)：1.79(m, 2H); 1.86(m, 2H); 2.43(s, 6H); 2.73(m, 2H); 2.77(t, 2H); 3.12(t, 2H); 3.75(t, 2H); 4.75(s, 2H); 6.90(d, 1H); 7.14-7.35(m, 5H); 7.45(d, 1H);
MS (m/z)：406(MH＋)。
【００８７】
ｂ）ジメチル-[3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン
アルコール60と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩との反応により、黄色油状生成物が得られた。  
1H NMR（ppm, CDCl3)：1.80(m, 2H); 1.88(m, 2H); 2.02(m, 2H); 2.51(s, 6H); 2.75(m, 2H); 2.79(t, 2H); 3.14(t, 2H); 3.67(t, 2H); 4.73(s, 2H); 6.89(d, 1H); 7.15-7.36(m, 5H); 7.45(d, 1H)；
MS (m/z)：420(MH＋)。
【００８８】
ｃ）3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミン
アルコール60と3-アミノプロピルクロリド塩酸塩との反応により、黄色油状生成物が得られた。  
1H NMR（ppm, CDCl3)：1.41(s, 2H); 1.75-1.87(m, 6H); 2.77(t, 2H); 2.85(t, 2H); 3.12(t, 2H); 3.64(t, 2H); 4.71(s, 2H); 6.89(d, 1H); 7.14-7.36(m, 5H); 7.45(d, 1H)；
MS (m/z)：414(M＋Na＋)。
【００８９】
実施例９
メチル-[3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン
実施例８ｂに記載のようにして製造したジメチル-[3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミンのメタノール溶液(30ml中に1.0ミリモル)に、酢酸ナトリウム三水和物(5.4ミリモル)とヨウ素(1.13ミリモル)を加えた。反応混合物を500Ｗランプで光照射し、周囲温度で５時間攪拌した。反応の完結後に、反応混合物に10％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物を黄色油状物の形で得た。
【００９０】
1H NMR（ppm, CDCl3)：1.76-1.91(m, 4H); 2.00(m, 2H); 2.59(s, 3H); 2.77(m, 2H); 2.96(t, 2H); 3.12(t, 2H); 3.70(t, 2H); 4.4-4.7(b, 1H); 4.74(s, 2H); 6.89(d, 1H); 7.15-7.36(m, 5H); 7.45(d, 1H)；
MS (m/z)：406(MH＋)。
【００９１】
実施例10
ａ）ジメチル-[2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(6.0ミリモル)を50％水酸化ナトリウム(10ml)に溶解した溶液に、トルエン(10ml)に溶解したアルコール61（0.6ミリモル)の溶液を加えた。この反応混合物を還流下で激しく攪拌しながら３時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィーで精製した後に、黄色油状生成物が単離された。  
1H NMR（ppm, CDCl3)：1.77(m, 4H)：2.38(s, 6H); 2.67(m, 2H); 2.75(m, 4H); 3.71(t, 2H); 4.75(s, 2H); 7.01(s, 1H); 7.12(s, 1H); 7.14-7.45(m, 5H)；
MS (m/z) ：406(MH＋)。
【００９２】
ｂ）ジメチル-[3-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン
アルコール61と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩との反応により、黄色油状生成物が得られた。  
1H NMR（ppm, CDCl3)：1.78(m, 4H); 1.99(m, 2H); 2.49(s, 6H); 2.70-2.80(m, 6H); 3.65(t, 2H); 4.71(s, 2H); 7.01(s, 1H); 7.12(s, 1H); 7.14-7.45(m, 5H)；
MS(m/z)：420(MH＋)。
【００９３】
ｃ）4-[2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-モルホリン
アルコール61と4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩との反応により、黄色油状生成物が得られた。  
1H NMR（ppm, CDCl3)：1.77(m, 4H); 2.53(b, 4H); 2.66(m, 2H); 2.75(m, 4H); 3.70-3.75(m, 6H); 4.75(s, 2H); 7.01(s, 1H); 7.11(s, 1H); 7.14-7.44(m, 5H)；
MS(m/z)：448(MH＋)。
【００９４】
ｄ）1-[2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピペリジン
アルコール61と1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩との反応により、黄色油状生成物が得られた。  
1H NMR（ppm, CDCl3)：1.45(m, 2H); 1.65(m, 4H); 1.77(m, 4H); 2.52(m, 4H); 2.66(m, 2H); 2.75(m, 4H); 3.73(t, 2H); 4.74(s, 2H); 7.01(s, 1H); 7.12(s, 1H); 7.14-7.44(m, 5H)；
MS(m/z)：446(MH＋)。
【００９５】
ｅ）1-[2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピロリジン
アルコール61と1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩との反応により、黄色油状生成物が得られた。  
1H NMR（ppm, CDCl3)：1.78(m, 4H); 1.92(b, 4H); 2.74-2.94(m, 10H); 3.84(b, 2H); 4.76(s, 2H); 7.01(s, 1H); 7.12(s, 1H); 7.15-7.45(m, 5H)；
MS(m/z)：432(MH＋)。
【００９６】
ｆ）ジメチル-[2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキソ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン
ジメチル-[1-メチル-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン
アルコール61と1-ジメチルアミノ-2-プロピルクロリド塩酸塩との反応により、２種類の生成物が得られ、これらを分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して２種類の黄色油状物質、すなわち下記の物質を得た：
ジメチル-[2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキソ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
1H NMR（ppm, CDCl3)：1.25(d, 3H); 1.77(m, 4H); 2.36(s, 6H); 2.40(m, 1H); 2.60(m, 1H); 2.75(m, 4H); 3.90(b, 1H); 4.80(m, 2H); 7.00(s, 1H); 7.12(s, 1H); 7.14-7.45(m, 5H)；
MS(m/z)：420(MH＋)、及び
ジメチル-[1-メチル-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン；
1H NMR（ppm, CDCl3)：1.04(d, 3H); 1.77(m, 4H); 2.33(s, 6H); 2.75(m, 4H); 2.85(m, 1H); 3.45(m, 1H); 3.59(m, 1H); 4.74(s, 2H); 7.01(s, 1H); 7.12(s, 1H); 7.14-7.44(m, 5H)；
MS(m/z)：420 (MH＋)。
【００９７】
出発物質の製造
方法Ａ
1-[2-(ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル]-エタノン（化合物１；表２）
2-ナフトール(0.035モル)、2-クロロアセトフェノン(0.026モル)、炭酸カリウム(0.040モル)及びCuCl(100mg)の混合物をイソアミルアルコール(３ml)中で一夜還流させた。次いで、反応混合物を濾過し、得られた沈殿物を酢酸エチルで数回洗浄し、次いで濾液を10％水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、残留物を高真空下で蒸留して、純粋な生成物を淡黄色液体の形で得た。
【００９８】
方法Ｂ
1-モルホリン-4-イル-2-[2-(ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル]-エタンチオン（化合物２；表２）
前記の化合物１(0.058モル)、モルホリン(0.08モル)及び硫黄(0.087モル)の混合物を約３時間還流させた。反応の完結後に、混合物を熱エタノールに注加し、それから冷却することによって生成物を沈殿させた。
【００９９】
方法Ｃ１
2-(ナフタレン-2-イルスルファニル)-安息香酸（化合物３；表２）
2-ナフタレンチオール(0.06モル)、2-ヨード安息香酸(0.60モル)及びCu粉(１g)を水酸化カリウム水溶液(110ml中に0.21モル)に加えた。反応混合物を８時間還流させ、次いで濾過した。濾液に濃HClを酸性反応物になるまで滴加した。分離した白色結晶を吸引し、数回水洗し、次いで乾燥した。
【０１００】
同じ方法により、2-ヨード安息香酸と1-ナフタレンチオールから出発して、2-(ナフタレン-1-イルスルファニル)-安息香酸（表２；化合物４）を得た。
【０１０１】
方法Ｃ２
2-(ナフタレン-1-イルオキシ)-安息香酸（化合物５；表２）
1-ナフトール(0.03モル)、2-ヨード安息香酸(0.03モル)、炭酸カリウム(0.045モル)及びCu粉(150mg)の混合物をニトロベンゼン又はキシレン(10ml)中で140℃で約１時間加熱した。反応の完結後に、冷却した反応混合物に水(100ml)を加え、有機層を分離し、得られた水性層に濃HClを酸性反応物になるまで滴加した。分離した生成物を酢酸エチルで抽出した。
【０１０２】
上記の方法と同じ方法により、2-ヨード安息香酸と、7-メトキシ-2-ナフトール；5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフトール；又は5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトールとから出発して、下記の化合物を得た；
2-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-安息香酸；
2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ)-安息香酸；又は
2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシ)-安息香酸
（表２；化合物６〜８）
【０１０３】
方法Ｄ
[2-(ナフタレン-2-イルスルファニル)フェニル]-メタノール（化合物９；表２）
ジエチルエーテルに懸濁させたLiALH4の懸濁物(100m中に10.1モル)に、酸３(0.06モル)を徐々に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後に、エーテルと水を加えることにより過剰のLiAlH4を分解した。得られた沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１０４】
上記の方法と同じ方法に従って、化合物４〜８から出発して下記の化合物を得た：
[2-(ナフタレン-1-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール；
[2-(ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-メタノール；
[2-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)フェニル]-メタノール；
[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-メタノール；
[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル]-メタノール
（表２；化合物10〜14)
【０１０５】
方法Ｅ
2-(2-ブロモメチル-フェニルルファニル)-ナフタレン（化合物15；表２）
０℃に冷却したアルコール９のジクロロメタン溶液（200mlに0.057モル）に、PBr3 (0.019モル)を徐々に滴加し、得られた混合物を同じ温度で約30分間攪拌した。反応の完結後に、得られた混合物を冷水(100ml)に注加し、有機層を分離し、得られた水性層をジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて１回振盪し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１０６】
上記の方法と同じ方法に従って、化合物10〜14から出発して下記の化合物を得た：
1-(2-ブロモメチル-フェニルスルファニル)-ナフタレン；
1-(2-ブロモメチル-フェノキシ)-ナフタレン；
2-(2-ブロモメチル-フェノキシ)-7-メトキシ-ナフタレン；
5-(2-ブロモメチル-フェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン；
6-(2-ブロモメチル-フェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン
（表２；化合物16〜20)
【０１０７】
方法Ｆ
[2-(ナフタレン-2-イルスルファニル)フェニル]-アセトニトリル（化合物21；表２)
臭化物15のエタノール溶液（60ml中に0.05モル)に、NaCN(0.063モル)を加え、次いで反応混合物を３時間還流させた。反応の完結後に、エタノールを減圧下で除去し、残留物に水(80ml)と酢酸エチル(80ml)を加えた。２層を分離して、水性層を酢酸エチルで２回以上抽出した。有機層を一緒にして水洗し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１０８】
上記の方法と同じ方法に従って、化合物16〜20から出発して下記の化合物を得た：
[2-(ナフタレン-1-イルスルファニル)-フェニル]-アセトニトリル；
[2-(ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アセトニトリル；
[2-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル]-アセトニトリル；
[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アセトニトリル；
2,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル]-アセトニトリル
（表２；化合物22〜26)
【０１０９】
方法Ｇ 
[2-(ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル]酢酸（化合物27；表２）
化合物２(0.04モル)、酢酸(10ml)及び50％硫酸(4.5ml)の混合物を還流下で約５時間攪拌した。反応の完結後に、反応混合物を水(10ml)に注いだ。分離した結晶を吸引し、10％ NaOH水溶液に溶解し、次いで得られた溶液をジクロロメタンで２回抽出した。水性層を酸性になるまで濃HClで酸性にした。分離した結晶を濾過し、乾燥した。
【０１１０】
方法Ｈ
[2-(ナフタレン-2-イルスルファニル)フェニル]酢酸（化合物28；表２）
KOH水溶液(15ml中に0.15モル)を、ニトリル21のエタノール溶液(60ml中に0.045モル)に加えた。反応混合物を還流下で約10時間攪拌し、エタノールを減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて１回振盪した。水性層を酸性になるまで濃HClで酸性化して、生成物を分離した。
【０１１１】
上記の方法と同じ方法に従って、化合物22〜26から出発して下記の化合物を得た：
[2-(ナフタレン-1-イルスルファニル)フェニル]酢酸；
[2-(ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]酢酸；
[2-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル]酢酸；
[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]酢酸；
[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル]酢酸；
（表２；化合物29〜33)
【０１１２】
表２
Ｙ＝Ｚ＝Ｈである場合の構造式VIIIで示される化合物
2005526827.tif 000016
2005526827.tif 000017
2005526827.tif 000018
【０１１３】
方法Ｉ
13H-5-オキサ-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ナフタレン-12-オン（化合物34；表３）
酸27とポリリン酸との混合物(PPA；30g中に3.0)を100℃で約２時間激しく攪拌した。次いで、反応混合物を水に注加し、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン層をNa2SO4で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。これは、カラムクロマトグラフィー又は再結晶により精製し得る。
【０１１４】
上記の方法と同じ方法に従って、化合物28〜33から出発して下記の化合物を得た：
13H-5-チア-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ナフタレン-12-オン；
8H-13-チア-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ナフタレン-7-オン；
8H-13-オキサ-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-a]ナフタレン-7-オン；
8-メトキシ-13H-5-オキサ-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ナフタレン-12-オン；
1,2,3,4-テトラヒドロ-8H-13-オキサ-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-a]ナフタレン-7-オン；
7,8,9,10-テトラヒドロ-13H-5-オキサ-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ナフタレン-12-オン
（表３；化合物35〜40)
【０１１５】
表３
Ｙ＝Ｚ＝Ｈである場合の構造式VIで示される化合物
2005526827.tif 000019
【０１１６】
方法Ｊ
12-クロロ-5-オキサ-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ナフタレン-13-カルバルデヒド（化合物；表４)
化合物34のトリクロロエテン溶液(５ml中に0.008モル)を、Vilsmeier-Hack試薬をトリクロロエテン溶液に溶解した溶液(５ml中に0.01モル)に滴加した。次いで、反応混合物を約６時間還流させ、その後に冷却し、これに20mlの50％酢酸ナトリウム水溶液を徐々に滴加した。２層を分離し、水性層をジクロロメタンで３回抽出した。Na2SO4で乾燥したジクロロメタン層を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。これは、カラムクロマトグラフィー又は再結晶により精製し得る。
【０１１７】
上記の方法と同じ方法に従って、化合物35〜40から出発して下記の化合物を得た：
12-クロロ-5-チア-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ナフタレン-13-カルバルデヒド；
7-クロロ-13-チア-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-a]ナフタレン-8-カルバルデヒド；
7-クロロ-13-チア-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-a]ナフタレン-8-カルバルデヒド；
12-クロロ-8-メトキシ-5-オキサ-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ナフタレン-13-カルバルデヒド；
7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-13-オキサ-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-a]ナフタレン-8-カルバルデヒド；
12-クロロ-7,8,9,10-テトラヒドロ-5-オキサ-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ナフタレン-13-カルバルデヒド；
（表４；化合物42〜47)
表４
Ｙ＝Ｚ＝Ｈである場合の構造式IIIで示される化合物
2005526827.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月15日(2004.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ
2005526827.tif 000036
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、Ｓ(＝Ｏ)、
Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子であるか又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、トリフルオロメチル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基であり得；
ＧＡ又はＧＢは：次の式
2005526827.tif 000037
で表され（但し、ＧＡ又はＧＢは下記の構造式
2005526827.tif 000038
の意義を有する）；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ７)アルキルオキシカルボニル基又は又は次の式II
2005526827.tif 000039
で表される置換基であり得る（但し、Ｒ２及びＲ３は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であるか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていても複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｎは０〜３の整数を表し；ｍは１〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2005526827.tif 000040
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）、
但し、前記の置換基全てについて、置換されていてもよいアルキル基は、１個、２個、３個又はそれ以上の置換基を有するアルキル基であり、前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基であり、前記のヘテロアリール基は、４〜12個の炭素原子を有する単環式環又は二環式環の芳香族基又は部分芳香族基であり、これらの炭素原子の少なくとも１個は異種原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子であり、且つ利用し得る窒素原子又は炭素原子が分子の残部に直接結合又は前記のＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合する該芳香族基の部位であり、前記の複素環は、少なくとも１個の異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子又はＮ原子を含有する５員又は６員の完全飽和又は部分不飽和複素環式基を示し且つ利用し得る窒素原子又は炭素原子が分子の残部に直接結合又は前記のＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合する該芳香族基の部位であり、且つ置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環は、１個又は２個の置換基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基であり、前記置換基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基（好ましくは、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ基又はＮ,Ｎ-ジエチルアミノ基）、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基である〕で示される化合物及びその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＳ原子又はＯ原子の意義を有するものである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ及びＺがＨ原子の意義を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＯＨの意義を有するものである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が前記の式IIの意義を有するものである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
符号ｍが１の意義を有し、ｎが１又は２の意義を有し、Ｑ１がＯ原子の意義を有し且つＱ２がＣＨ２基の意義を有するものである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２及び／又はＲ３がＨ原子又はＣＨ３基の意義を有するか、あるいはＮ原子と一緒になってモルホリン-4-イル基、ピペリジン-1-イル基又はピロリジン-1-イル基の意義を有するものである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
下記の化合物：
8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
1,8-ジチア-ベンゾ[e]ナフタ[3,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
3,10-ジチア-ベンゾ[e]ナフタ[1,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
11-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
(8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(1,8-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(3,10-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(11-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(10,1l,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イル)-メタノール
の中から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
ジメチル-[2-(8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン；
ジメチル-[3-(8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
3-(8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミン；
ジメチル-[3-(1,8-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
ジメチル-[2-(3,10-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン；
ジメチル-[3-(3,10-ジチア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
ジメチル-[2-(10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン；
ジメチル-[3-(10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
ジメチル-[3-(11-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
ジメチル-[2-(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン；
ジメチル-[3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミン；
メチル-[3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-10-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ナフト[1,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
ジメチル-[2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン；
ジメチル-[3-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
4-[2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-モルホリン；
1-(2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピペリジン；
1-[2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピロリジン；
ジメチル-2-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
ジメチル-1-メチル-(10,11,12,13-テトラヒドロ-8-オキサ-1-チア-ベンゾ[e]ナフト[3,2-h]アズレン-2アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン
の中から選択される請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
次の式Ｉ
2005526827.tif 000041
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、Ｓ(＝Ｏ)、
Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子であるか又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、トリフルオロメチル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基であり得；
ＧＡ又はＧＢは：次の式
2005526827.tif 000042
で表され（但し、ＧＡ又はＧＢは下記の構造式
2005526827.tif 000043
の意義を有する）；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ７)アルキルオキシカルボニル基又は又は次の式II
2005526827.tif 000044
で表される置換基であり得る（但し、Ｒ２及びＲ３は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であるか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていても複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｎは０〜３の整数を表し；ｍは１〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2005526827.tif 000045
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）、
但し、前記の置換基全てについて、置換されていてもよいアルキル基は、１個、２個、３個又はそれ以上の置換基を有するアルキル基であり、前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基であり、前記のヘテロアリール基は、４〜12個の炭素原子を有する単環式環又は二環式環の芳香族基又は部分芳香族基であり、これらの炭素原子の少なくとも１個は異種原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子であり、且つ利用し得る窒素原子又は炭素原子が分子の残部に直接結合又は前記のＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合する該芳香族基の部位であり、前記の複素環は、少なくとも１個の異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子又はＮ原子を含有する５員又は６員の完全飽和又は部分不飽和複素環式基を示し且つ利用し得る窒素原子又は炭素原子が分子の残部に直接結合又は前記のＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合する該芳香族基の部位であり、且つ置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環は、１個又は２個の置換基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基であり、前記置換基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基（好ましくは、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ基又はＮ,Ｎ-ジエチルアミノ基）、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基である〕で示される化合物及びその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法であって、
ａ）Ｒ１がアルキルオキシカルボニル基である場合の式Ｉで示される化合物については、次の式III
2005526827.tif 000046
で示される化合物をメルカプト酢酸のエステルを用いて環化させる、
ｂ）Ｑ１が基−Ｏ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式Ｖ
2005526827.tif 000047
で示されるアルコールを、次の式IV
2005526827.tif 000048
（式中、Ｒ４は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｃ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｃ≡Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式Ｖａ
2005526827.tif 000049
（式中、Ｌは脱離性基の意義を有する）で示される化合物を、次の式IVａ
2005526827.tif 000050
で示される化合物と反応させる、
ｄ）Ｑ１が異種原子−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式Ｖｂ
2005526827.tif 000051
で示される化合物を、前記の式Ｖ（式中、Ｒ４は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｅ）Ｑ１が−Ｃ＝Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、前記の式Ｖｂ（式中、Ｑ１はカルボニル基の意義を有する）で示される化合物を、亜リン酸イリドと反応させる
ことからなることを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物及びその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法。
【請求項１１】
抗炎症作用を有するベンゾナフトアズレン群の新規化合物の製造用中間体としての請求項４に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１２】
サイトカイニン又は炎症メディエーターの調節されない過剰産生によって誘発される病的状態又は病気の治療及び予防における、適当な医薬製剤の毒性のない用量を経口、非経口又は局所投与し得るような方法での、サイトカイニン又は炎症メディエーターの産生の阻害剤としての請求項５に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
発明の問題解決
本発明は、次の式Ｉ
2005526827.tif 000052
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、Ｓ(＝Ｏ)、
Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子であるか又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、トリフルオロメチル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基であり得；
ＧＡ又はＧＢ：すなわち、
2005526827.tif 000053
は、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、トリフルオロメチル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基であり得；
Ｒ１はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキルもしくはＣ２〜Ｃ７アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル基、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、複素環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、チオール基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルチオ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、アロイル基、オキソ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ７)アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、シアノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルフィニル基、ニトロ基、又は次の式II
2005526827.tif 000054
で表される置換基であり得る（但し、Ｒ２及びＲ３は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であるか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていても複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｎは０〜３の整数を表し；ｍは１〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2005526827.tif 000055
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）〕で示されるベンゾナフトアズレン及びその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物に関する。
ＸがＳ又はＯ原子の意義を有し；Ｙ及びＺがＨ原子の意義を有し；Ｒ１がＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＯＨの意義を有し；Ｒ１が前記の式IIの意義を有し；符号ｍが１の意義を有し、ｎが１又は２の意義を有し、Ｑ１がＯ原子の意義を有し且つＱ２がＣＨ２基の意義を有し；Ｒ２及び／又はＲ３がＨ原子又はＣＨ３基の意義を有するか、あるいはＮ原子と一緒になってモルホリン-4-イル基、ピペリジン-1-イル基又はピロリジン-1-イル基の意義を有し；ＧＡ又はＧＢは下記の構造式
2005526827.tif 000056
の意義を有する場合の化合物が好ましい。


【国際調査報告】
2005526827.tif 000057
2005526827.tif 000058
2005526827.tif 000059