(57)【要約】【解決すべき課題】  ガンなどの増殖状態及び慢性関節リューマチなどの慢性炎症性疾患の治療に有用な新規のカルコン誘導体を発見すること。【解決手段】  一般式（１）で表される様々なカルコン誘導体が記述され、変数Ａ、Ｂ、ｍ及びＲ1からＲ10を定義する。これらの誘導体は、細胞内におけるカリウムチャンネル活性を変化させるのに有用である可能性があり、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療若しくは予防に有用でありうる。また、これらの誘導体又は薬学的に許容しうるその誘導体の有効量及び任意選択的に担体若しくは希釈剤を含む免疫抑制剤として用いるための医薬組成物が開示される。また、自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患の治療若しくは防止、又は外来性器官移植物の拒絶及び／又は関連する苦痛の防止のための医薬の製造における、これらの誘導体の使用が開示される。【化１】2005527518.tif 000078
2005527518.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2005527518.tif 000045
上式中、環Ａは置換されていても良い縮合した炭素環又は複素環であり、
Ｂは置換されていても良い芳香環又は芳香族複素環であり、
Ｒ1及びＲ2は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素であるか、又は置換されていても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びアリール基から選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''及び−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は水素及び低級アルキルから独立に選択される）から独立に選択され、
Ｒ3は水素、又は置換されていても良いアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり、
Ｒ4及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシから独立に選択され、
又は、Ｒ4とＲ5は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、又は＝ＮＯＲ（Ｒは水素又は低級アルキル）となり、
Ｒ6及びＲ7は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素であるか、又は置換されていても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びアリール基から選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''及び−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は、水素及び低級アルキルから独立に選択される）から独立に選択され、
又は、Ｒ3はＲ7と一緒になって、それらの結合相手の原子と一緒になって、置換されていても良い５員環若しくは６員環の複素環を形成し、
Ｒ8及びＲ9は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、５員環若しくは６員環の含窒素複素環、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良いヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素であるか、又は置換されていても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、又はアリール基から選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''及び−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は、水素及び低級アルキルから独立に選択される）から独立に選択され、
又は、Ｒ8とＲ9は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、又は＝ＮＯＲ（Ｒは水素又は低級アルキルである）となり、
又は、Ｒ6とＲ8は一緒になって一つの結合を形成し、
又は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、及びＲ9は、結合相手の原子と一緒になって、芳香環又はヘテロ芳香環を形成し、
又は、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8、及び、これらの結合相手の原子は、Ｂの環原子と一緒になって、環Ｂに縮合する６員環の芳香環若しくはヘテロ芳香環を形成し、
ｍ＝０、１又は２であり、
Ｒ10はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、及び置換されていても良いシクロアルキルから独立に選択され、
但し、Ｒ1とＲ2がメトキシであり、ｍが０であり、Ｒ4とＲ5が一緒になって＝Ｏであり、Ｒ6とＲ8が一緒になって一つの結合を形成し、Ｒ7とＲ9が水素であり、環Ａが非置換のフリル環でありそしてＢが置換されていても良いフェニル基である場合、Ｒ3は−ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈでないことを条件とし、
そしてＲ1とＲ2がメトキシである場合、Ｒ3は水素であり、ｍは０であり、Ｒ4とＲ5は一緒になって＝Ｏであり、Ｂは置換されていても良いフェニル基でありそしてＲ8又はＲ9の一方が水素であり、Ｒ8又はＲ9の他方が−ＣＨ2 ＣＮ若しくはその置換されていても良い形態ではないことを条件とし、
そしてＲ1とＲ2がメトキシであり、Ｒ4がヒドロキシであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は水素であり、環Ａが５員の含酸素複素環であり、そしてＢは置換されていても良いフェニル環である場合、Ｒ3は−（ＣＨ2 ）2 ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は、水素又はアルキルから独立に選択されるか、又は結合相手の窒素と一緒になって非置換のピペリジン環を形成する）ではないことを条件とする、
又は、その塩、又は薬学的に許容しうるそれらの誘導体を有効量投与することにより、Ｔ細胞のカリウムイオンチャンネル活性を意図的に変化させる方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物
【化２】
2005527518.tif 000046
上式中、環Ａは置換されていても良い縮合した炭素環若しくは複素環であり、
Ｂは置換されていても良い芳香環若しくはヘテロ芳香環であり、
Ｒ1及びＲ2は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素であるか、又は置換されていても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びアリール基から選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、及び−ＮＲ'Ｒ''（ＲとＲ''は、水素及び低級アルキルから独立に選択される）から独立に選択され、
Ｒ3は水素又は置換されていても良いアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり、
Ｒ4及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシから独立に選択され、
又は、Ｒ4及びＲ5は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、又は＝ＮＯＲ（Ｒは水素又は低級アルキルである）であり、
Ｒ6及びＲ7は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素であるか、又は置換されていても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びアリール基から選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、及び−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'及びＲ''は水素及び低級アルキルから独立に選択される）から独立に選択され、
又は、Ｒ3はＲ7と一緒に、結合相手の原子と一緒になって、置換されていても良い５員若しくは６員の複素環を形成し、
Ｒ8及びＲ9は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、５員又は６員の含窒素複素環、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良いヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素であるか、又は置換されていても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、又はアリール基から選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、及び−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'及びＲ''は、水素及び低級アルキルから独立に選択される）から独立に選択され、
又は、Ｒ8とＲ9は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ又は＝ＮＯＲ（Ｒは水素又は低級アルキルである）となり、
Ｒ6とＲ8は一緒になって一つの結合を形成し、
又は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、及びＲ9は、それらの結合相手の原子と一緒になって芳香環又はヘテロ芳香環を形成し、
又は、Ｒ6 、Ｒ7 、及びＲ8 と、これらの結合相手の原子とがＢの環原子と一緒になって、環Ｂと縮合する６員の芳香環若しくはヘテロ芳香環を形成し、
ｍ＝０、１、又は２であり、
Ｒ10はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、及び置換されていても良いシクロアルキルから独立に選択され、
但し、Ｒ1とＲ2がメトキシであり、ｍが０であり、Ｒ4とＲ5が一緒になって＝Ｏであり、Ｒ6とＲ8が一緒になって一つの結合を形成し、Ｒ7とＲ9が水素であり、環Ａが非置換のフリル環であり、そしてＢが置換されていても良いフェニル環である場合、Ｒ3は−ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈではないことを条件とし、
及び、Ｒ1とＲ2がメトキシである場合、Ｒ3は水素であり、ｍは０であり、Ｒ4とＲ5は一緒になって＝Ｏであり、Ｂは置換されていても良いフェニル環であり、Ｒ8かＲ9の一方が水素でありＲ8かＲ9の他方が−ＣＨ2ＣＮ若しくはその置換されていても良い形態ではないことを条件とし、
及び、Ｒ1とＲ2がメトキシであり、Ｒ4がヒドロキシであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、及びＲ9が水素であり、環Ａが５員の酸素含有複素環であり、Ｂは置換されていても良いフェニル環である場合、Ｒ3は−（ＣＨ2）2ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は、独立に水素又はアルキルであるか、又は結合相手の窒素と一緒になって非置換のピペリジン環を形成する）ではないということを条件とする、
又は、それらの薬学的に許容しうる誘導体の有効量を治療を必要とする患者に投与することにより、自己免疫疾患若しくは慢性炎症性疾患を治療又は防止する方法、又は外来性器官移植物の拒絶及び／又は関連する苦痛を防止する方法。
【請求項３】
縮合環Ａが、次のもの
【化３】
2005527518.tif 000047
上式において、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲであり、Ｒは水素、低級アルキル、又は酸素である、
【化４】
2005527518.tif 000048
上式において、ＸはＮであり、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲであり、Ｒは水素、低級アルキル若しくは酸素であり、
環の右側の二本の破線は環Ａがフェニル環に縮合する位置を示している、
から選択される置換されていても良い環である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
縮合環Ａが、次の化学式
【化５】
2005527518.tif 000049
上式において、Ｒは水素又は低級アルキルである、
から選択される置換されていても良い環である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
請求項３又は請求項４に記載の方法であって、該縮合環Ａは、ハロ、低級アルキル、ベンジル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5で置換されていても良く、
Ｒ1及びＲ2は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ基、置換されていても良いベンジル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いジフェニル基、置換されていても良いフェノキシ基、及び置換されていても良いベンゾオキシ基から独立に選択され、
Ｒ3は、１〜３個のハロ基または低級アルキル基で置換されていても良い、水素、メチル、又はベンジルであり、
Ｒ4及びＲ5は、独立に水素又はヒドロキシであるか、又は一緒になって＝Ｏであり、
Ｒ6は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは低級アルキル又はフェニルである）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは水素又は低級アルキルである）、置換されていても良いアルキル基、及び置換されていても良いアルケニル基から選択され、
Ｒ7は水素であり、
Ｒ8及びＲ9は、水素、低級アルキル、−ＣＨＲ（ＣＮ）（Ｒは水素、ＯＨ、低級アルキル、及び低級アルコキシから選択される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良い低級アルコキシ、又は置換されていても良いフェニルである）、−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は、水素又は低級アルキルから独立に選択される）、及び
【化６】
2005527518.tif 000050
から独立に選択される、
又は、Ｒ6及びＲ8は一緒になって結合相手の炭素間の結合を形成し、
ｍは０又は１である、
方法。
【請求項６】
請求項３〜請求項５いずれか１項に記載の方法であって、Ｂが、フェニル、ナフタレニル、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びＣの構造の環系
【化７】
2005527518.tif 000051
から独立に選択される置換されていても良い環であり、且つ環Ｂは
ａ）  ハロ、シアノ、−ＮＯ2、−ＳＯ3、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3、      及び−Ｂ（ＯＨ）2、
ｂ）  −ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルである）、
ｃ）  −ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''（Ｒ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルである）、
ｄ）  フェニル及びテトラゾリル、
ｅ）  −ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは水素、置換されていても良い低      級アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル低級      アルキルであり、該任意の置換基は、低級アルキル、ハロ、及び−ＮＲ'Ｒ''から      独立に選択され、このＲ'とＲ''は、独立に水素又は低級アルキルである）
ｆ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ'''及び−Ｓ（Ｏ）2 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'''（Ｒ'''は低級      アルキルである）、
ｇ）  −ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｂ（ＯＨ）2、−ＣＨ2ＰＯ3、−ＣＨ      2ＳＯ3、−ＣＨ2ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ      Ｏ2Ｒ'''、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'''（Ｒ'''は低級アルキルであ      る）、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−テトラゾリル、−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（      ｎは１から４までであり、Ｒ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルである）、−      ＣＦ3，−ＣＦ2Ｂ（ＯＨ）2、−ＣＦ2ＰＯ3、−ＣＦ2ＳＯ3、−ＣＦ2ＯＰ      Ｏ3Ｈ2、−ＣＦ2ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＦ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ'''、−ＣＦ2Ｓ      （Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'''（ここでＲ'''は低級アルキル、−ＣＦ2Ｃ6Ｈ5、      及び−ＣＦ2−テトラゾリルである）などの置換されていても良い低級アルキル、から独立に選択される一つ以上の基で置換されていても良いものである、
方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、環Ｂが−（ＣＨ2）nＲ20で置換され、ｎが０から６までであり、Ｒ20が−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ'（Ｒ'は低級アルキルである）、−ＯＨ、−Ｃ6Ｈ4ＯＨ、−ＣＦ2ＰＯ3、及び−ＳＯ3から選択されるものである方法。
【請求項８】
式ＩＩの化合物
【化８】
2005527518.tif 000052
上式中、Ｒ6とＲ8は水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し、Ｒ11は水素、低級アルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり、Ｒ12及びＲ13は水素、アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンジル、−（ＣＨ2）n ＮＲ'Ｒ''（ｎは１から４までであり、Ｒ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルである）、及び−（ＣＨ2）nＲ20から独立に選択されるものであり、ｎは１から４までであり、Ｒ20は−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ（Ｒは低級アルキル）から選択されるものであり、Ｒ14はヒドロキシ又はアルコキシであり、ｍは０又は１であり、Ｂは請求項６又は請求項７で定義されたとおりである、
又は薬学的に許容しうるその誘導体を投与する工程を含む、請求項６又は請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物
【化９】
2005527518.tif 000053
上式中、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ11、ｍ及びＢは、請求項８で定義されたとおりである、
又は薬学的に許容しうるその誘導体を投与する工程を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＶの化合物
【化１０】
2005527518.tif 000054
上式中、Ｒ11は請求項９で定義されたとおりであり、Ｂはフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、ピロリル、フリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、
【化１１】
2005527518.tif 000055
及び
【化１２】
2005527518.tif 000056
から選択される置換されていても良い環又は環系である、
又は薬学的に許容しうるその誘導体を投与する工程を含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、Ｂが、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3、−ＯＳＯ3、−ＳＯ3、−ＣＨ2ＰＯ3、−ＣＨ2ＳＯ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＦ2ＰＯ3、−ＣＦ2ＳＯ3、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ5 、−ＯＣ6 Ｈ4ＣＨ3、テトラゾリル、−ＣＨ2テトラゾリル、−ＣＦ2テトラゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、及び
【化１３】
2005527518.tif 000057
から独立に選択される一つ以上の置換基で置換されていても良い、
方法。
【請求項１２】
式Ｖの化合物
【化１４】
2005527518.tif 000058
上式中、Ｒ11は水素、低級アルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり、Ｒ12及びＲ13は水素、アルキル、置換されていても良いフェニル、及び置換されていても良いベンジルから独立に選択され、
またＲ13は、−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（ｎは１から４までであり、Ｒ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルである）、及び−（ＣＨ2）nＲ20（ｎは０から６までであり、Ｒ20は−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、−テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒから選択され、Ｒは低級アルキルである）から選択され、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、水素、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3、−ＯＳＯ3、−ＳＯ3、−ＣＨ2ＰＯ3、−ＣＨ2ＳＯ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＦ2ＰＯ3、−ＣＦ2ＳＯ3、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ5 、−ＯＣ6Ｈ4ＣＨ3、−テトラゾリル、−ＣＨ2テトラゾリル、−ＣＦ2テトラゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＨ3）、及び
【化１５】
2005527518.tif 000059
から独立に選択され、
Ｒ19は−（ＣＨ2）n Ｒ20から選択され、ここでｎは０から６までであり、Ｒ20は水素（ｎが０でない場合）、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、−テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ'、−ＯＲ（Ｒ'が低級アルキルの場合）、−ＯＲ−Ｃ6Ｈ4ＯＨ、−ＣＦ2ＰＯ3、及び−ＳＯ3から選択されるものである、
又は薬学的に許容しうるその誘導体を投与する工程を含む、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項１３】
式ＶＩの化合物を投与する工程を含む方法であって、
【化１６】
2005527518.tif 000060
上式中、Ｒ11は水素、低級アルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり、
Ｒ12及びＲ13は、水素、アルキル、置換されていても良いフェニル、及び置換されていても良いベンジルから独立に選択され、
及び、Ｒ13もまた、−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（ｎは１から４までであり、Ｒ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルである）及び−（ＣＨ2）nＲ20（ｎは０から６までであり、Ｒ20は−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒから選択され、ここでＲは低級アルキルである）から選択され、
Ｒ14は、ヒドロキシ、アルコキシ、−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（ｎは１から４までであり、Ｒ'とＲ''は、独立に水素又は低級アルキルである）、又は−（ＣＨ2）nＲ20（Ｒ20は、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒから選択され、ここでＲは低級アルキルである）であり、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、及びＲ18は、水素、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3、−ＯＳＯ3、−ＳＯ3、−ＣＨ2ＰＯ3、−ＣＨ2ＳＯ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＦ2ＰＯ3、−ＣＦ2ＳＯ3、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ5 −ＯＣ6Ｈ4ＣＨ3、−テトラゾリル、−ＣＨ2テトラゾリル、−ＣＦ2テトラゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＨ3）、及び
【化１７】
2005527518.tif 000061
から独立に選択されるものである、
請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ11が水素である、請求項８〜請求項１３いずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物、
【化１８】
2005527518.tif 000062
上式中、環Ａは置換されていても良い縮合した炭素環又は複素環であり、
Ｂは置換されていても良い芳香環、又はヘテロ芳香環であり、
Ｒ1及びＲ2は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素であるか、又は、置換されていても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びアリール基から選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、及び−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'及びＲ''は、水素及び低級アルキルから独立に選択される）から独立に選択され、
Ｒ3は水素、又は、置換されていても良いアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり、
Ｒ4及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシから独立に選択され、
又は、Ｒ4とＲ5は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、又は＝ＮＯＲ（Ｒは水素又は低級アルキルである）となり、
Ｒ6及びＲ7は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−ＯＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素であるか、又は、置換されていても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びアリール基から選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''及び−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は、水素及び低級アルキルから独立に選択される）から独立に選択され、
又は、Ｒ3は、Ｒ7と一緒に結合相手の原子と一緒になって置換されていても良い５員若しくは６員の複素環を形成し、
Ｒ8及びＲ9は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、５員若しくは６員の含窒素複素環、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていも良いヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素であるか、又は、置換されていても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びアリール基から選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、及び−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ'は、水素及び低級アルキルから独立に選択される）から独立に選択され、
又は、Ｒ8とＲ9は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、又は＝ＮＯＲとなり（Ｒは水素又は低級アルキルである）、
又は、Ｒ6とＲ8は一緒になって一つの結合を形成し、
又は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、及びＲ9は、それらの結合相手の原子と一緒になって芳香環若しくはヘテロ芳香環を形成し、
又は、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8、及びそれらの結合相手の原子はＢの環原子と一緒になって、環Ｂに縮合する６員の芳香環若しくはヘテロ芳香環を形成し、
ｍ＝０、１、又は２であり、
Ｒ10はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていても良いアルキル、置換されていも良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、及び置換されていても良いシクロアルキルから独立に選択される、
但し、Ｒ1とＲ2がメトキシであり、ｍが０であり、Ｒ4とＲ5が一緒になって＝Ｏとなり、Ｒ6とＲ8が一緒になって一つの結合を形成し、Ｒ7とＲ9が水素であり、環Ａが非置換のフリル環であり、環Ｂが置換されていても良いフェニル環である場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＯ2Ｈではないということを条件とし、
及び、Ｒ1とＲ2がメトキシである場合は、Ｒ3は水素であり、ｍは０であり、Ｒ4とＲ5は一緒になって＝Ｏとなり、Ｂは置換されていても良いフェニル環であり、Ｒ8かＲ9の一方が水素であれば、Ｒ8かＲ9の他方は−ＣＨ2ＣＮでもその置換されていても良い形態でもないということを条件とし、
及び、Ｒ1とＲ2がメトキシであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4とＲ5が一緒になって＝Ｏとなり、Ｒ6とＲ8が一緒になって一つの結合を形成し、Ｒ7とＲ9が水素であり、且つＢが置換されていても良いフェニル環若しくはピリジニル環である場合は、環Ａは非置換のシクロペンタジエン環ではないということを条件とし、
及び、Ｒ1とＲ2がメトキシであり、Ｒ4がヒドロキシであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9が水素であり、環Ａが５員の含酸素複素環であり、そしてＢが置換されていても良いフェニル環である場合は、Ｒ3は−（ＣＨ2 ）2 ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は独立に水素又はアルキルであるか、又は結合相手の窒素と一緒になって、非置換のピペリジン環を形成する）ではないということを条件とする、
又は、その塩、又は薬学的に許容しうるその誘導体。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物、又はその塩若しくは薬学的に許容しうるその誘導体であって、その縮合環Ａが、
【化１９】
2005527518.tif 000063
上式において、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲであり、Ｒは水素、低級アルキル、又は酸素であり、
【化２０】
2005527518.tif 000064
上式において、ＸはＮであり、ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲであり、Ｒは水素、低級アルキル又は酸素であり、
環の右側の二本の破線は、環Ａがフェニル環に縮合する位置を示すものである、
から選択される化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物、又はその塩若しくは薬学的に許容しうるその誘導体であって、縮合環Ａが次のもの
【化２１】
2005527518.tif 000065
上式において、Ｒは水素又は低級アルキルである、
から選択される置換されていても良い環である、
化合物。
【請求項１８】
請求項１６又は請求項１７で定義された式Ｉの化合物、又はその塩若しくは薬学的に許容しうるその誘導体であって、
該縮合環Ａがハロ、低級アルキル、ベンジル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5で置換されていても良く、
Ｒ1及びＲ2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていても良いベンジル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いジフェニル基、置換されていても良いフェノキシ基、及び置換されていても良いベンゾオキシ基から独立に選択され、
Ｒ3が、１から３個のハロ基もしくは低級アルキル基で置換されていても良い水素、メチル若しくはベンジルであり、
Ｒ4とＲ5は、独立に水素若しくはヒドロキシであるか、又は一緒になって＝Ｏとなり、
Ｒ6が水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは低級アルキル又はフェニルである）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは水素又は低級アルキルである）、置換されていても良いアルキル基、及び置換されていても良いアルケニル基から選択され、
Ｒ7が水素であり、
Ｒ8及びＲ9が、水素、低級アルキル、−ＣＨＲ（ＣＮ）（Ｒは水素、ＯＨ、低級アルキル及び低級アルコキシから選択される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良い低級アルコキシ又は置換されていても良いフェニルであり）、−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は、水素又は低級アルキルから独立に選択される）、及び
【化２２】
2005527518.tif 000066
から独立に選択され、
又は、Ｒ6とＲ8が一緒になって、結合相手の炭素原子間で一つの結合を形成し、
ｍが０又は１である、
化合物。
【請求項１９】
請求項１６〜請求項１８いずれか１項に記載の化合物であって、
上記Ｂが、フェニル、ナフタレニル、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びＣの構造の環系から選択される置換されていても良い環であり、
【化２３】
2005527518.tif 000067
及び、環Ｂが次のもの
ｈ）  ハロ、シアノ、−ＮＯ2、−ＳＯ3、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3、      及び−Ｂ（ＯＨ）2、
ｉ）  −ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、独立に水素又は低級アルキルである）、
ｊ）  −ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''（Ｒ'とＲ''は、独立に水素又は低級アルキルである）、
ｋ）  フェニル及びテトラゾリル、
ｌ）  −ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは水素、置換されていても良い低      級アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル低級      アルキルであり、該任意の置換基は低級アルキル、ハロ、及び−ＮＲ'Ｒ''から独      立に選択されるものであり、このＲ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルである      ）、
ｍ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ'''及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'''（Ｒ'''は低級      アルキルである）、
ｎ）  −ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｂ（ＯＨ）2、−ＣＨ2ＰＯ3、−ＣＨ      2ＳＯ3、−ＣＨ2ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ      Ｏ2Ｒ'''、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'''（Ｒ'''は低級アルキルであ      る）、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−テトラゾリル、−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（      ｎは１から４までであり、Ｒ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルである）、−      ＣＦ3、ＣＦ2Ｂ（ＯＨ）2、−ＣＦ2ＰＯ3、−ＣＦ2ＳＯ3、−ＣＦ2ＯＰＯ      3Ｈ2、−ＣＦ2ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＦ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ'''、−ＣＦ2Ｓ（      Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'''（これらのＲ'''は低級アルキルである）、−ＣＦ2Ｃ      6Ｈ5、及び−ＣＦ2−テトラゾリルなどの、置換されていても良い低級アルキル      、
から独立に選択される一つ以上の置換基で置換されていても良い、
化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、環Ｂが−（ＣＨ2）nＲ20で置換されており、ｎは０から６までであり、Ｒ20が−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ'（Ｒ'は低級アルキルである）、−ＯＨ、−Ｃ6Ｈ4ＯＨ、−ＣＦ2ＰＯ3、及び−ＳＯ3から選択されるものである化合物。
【請求項２１】
式がＩＩで表される、請求項１９又は請求項２０に記載の化合物、又はその塩又は薬学的に許容しうるその誘導体であって、
【化２４】
2005527518.tif 000068
上式において、Ｒ6とＲ8は水素であるか又は一緒になって二重結合を形成し、Ｒ11は水素、低級アルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり、Ｒ12及びＲ13は水素、アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンジル、−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（ｎは１から４までであり、Ｒ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルであり）及び−（ＣＨ2 ）nＲ20（ｎは１から４までであり、Ｒ20は−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ（Ｒは低級アルキルである）から独立に選択され、Ｒ14はヒドロキシ又はアルコキシであり、ｍ＝０又は１であり、Ｂは請求項１９又は請求項２０で定義されたとおりである、化合物。
【請求項２２】
式ＩＩＩで表される、請求項２１に記載の化合物、又はその塩又は薬学的に許容しうるその誘導体であって、
【化２５】
2005527518.tif 000069
Ｒ6、Ｒ8、Ｒ11、ｍ、及びＢが、請求項２１で定義されたとおりである、
化合物。
【請求項２３】
式ＩＶで表される、請求項２２に記載の化合物、又はその塩又は薬学的に許容しうるその誘導体であって、
【化２６】
2005527518.tif 000070
Ｒ11が水素、低級アルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり、Ｂがフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、ピロリル、フリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、
【化２７】
2005527518.tif 000071
及び
【化２８】
2005527518.tif 000072
から選択される、置換されていても良い環又は環系である、
化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、
Ｂが−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3、−ＯＳＯ3、−ＳＯ3、−ＣＨ2ＰＯ3、−ＣＨ2ＳＯ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＦ2ＰＯ3、−ＣＦ2ＳＯ3、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ5 −ＯＣ6Ｈ4ＣＨ3、−テトラゾリル、−ＣＨ2テトラゾリル、−ＣＦ2テトラゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から独立に選択される一つ以上の置換基で置換されていても良い化合物。
【請求項２５】
式Ｖで表される、請求項１５に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその誘導体であって、
【化２９】
2005527518.tif 000073
上式において、Ｒ11が水素、低級アルキル、ハロゲン、又は−（Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり、Ｒ12及びＲ13がハロゲン、アルキル、置換されていても良いフェニル、及び置換されていても良いベンジルから独立に選択され、Ｒ13も−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（ｎは１から４までであり、Ｒ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルである）、及び−（ＣＨ2）nＲ20（ｎは０から６までであり、Ｒ20は−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、−テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒから選択され、Ｒは低級アルキルである）から選択され、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18が、水素、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3、−ＯＳＯ3、−ＳＯ3、−ＣＨ2ＰＯ3、−ＣＨ2ＳＯ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＦ2ＰＯ3、−ＣＦ2ＳＯ3、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ5 −ＯＣ6Ｈ4ＣＨ3、−テトラゾリル、−ＣＨ2テトラゾリル、−ＣＦ2テトラゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＨ3）、及び
【化３０】
2005527518.tif 000074
から独立に選択され、
Ｒ19が−（ＣＨ2）nＲ20であり、ｎが０から６までであり、Ｒ20が水素（ｎが０でない場合）、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、−テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ'、−ＯＲ（Ｒ'は低級アルキルである）、−ＯＲ−Ｃ6Ｈ4ＯＨ、−ＣＦ2ＰＯ3、及び−ＳＯ3から選択されるものである、
化合物。
【請求項２６】
式ＶＩで表される、請求項１５に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその誘導体であって、
【化３１】
2005527518.tif 000075
上式において、Ｒ11が水素、低級アルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり、
Ｒ12及びＲ13が水素、アルキル、置換されていても良いフェニル、及び置換されていても良いベンジルから独立に選択され、
及びＲ13が−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（ｎは１から４までであり、Ｒ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルである）、及び−（ＣＨ2）nＲ20（ｎは０から６までであり、Ｒ20は−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒから選択され、Ｒは低級アルキルである）から選択されても良く、
Ｒ14がヒドロキシ、アルコキシ、−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（ｎは１から４までであり、Ｒ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルである）、又は−（ＣＨ2）nＲ20（Ｒ20は−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒから選択され、Ｒは低級アルキルである）であり、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、及びＲ18が、水素、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3、−ＯＳＯ3、−ＳＯ3、−ＣＨ2ＰＯ3、−ＣＨ2ＳＯ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＦ2ＰＯ3、−ＣＦ2ＳＯ3、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ5 −ＯＣ6Ｈ4ＣＨ3、−テトラゾリル、−ＣＨ2テトラゾリル、−ＣＦ2テトラゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＨ3）、及び
【化３２】
2005527518.tif 000076
から独立に選択されるものである、
化合物。
【請求項２７】
Ｒ11が水素である、請求項２１〜請求項２６いずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
該化合物、又は薬学的に許容しうるその誘導体がヒトに投与されるものである、請求項１〜請求項１５いずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
免疫抑制剤として用いるための医薬組成物であって、請求項１５〜請求項２７いずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその誘導体の有効量、及び任意選択的に担体若しくは希釈剤を含む組成物。
【請求項３０】
自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患の治療若しくは防止、又は外来性器官移植物の拒絶及び／又は関連する苦痛の防止のための医薬の製造における、請求項１５〜請求項２７いずれか１項で定義された式Ｉの化合物の使用。
【請求項３１】
多発性硬化症、関節リウマチ、又は移植物拒絶の治療若しくは防止における、請求項３０で定義された使用。
【請求項３２】
自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患の治療若しくは防止のための、又は外来性器官移植物の拒絶及び／又は関連する苦痛の防止のための、請求項１５〜請求項２７いずれか１項で定義された化合物の使用。
【請求項３３】
多発性硬化症、関節リウマチ、又は移植物拒絶の治療若しくは防止における、請求項３２で定義された使用。
【請求項３４】
実施例を参照して上の実質的に記載された、式Ｉの化合物。
【請求項３５】
下記の反応式に示すように、
【化３３】
2005527518.tif 000077
上の反応式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｂ及びｍは請求項１５で定義されたとおりである、
水酸化ナトリウムの存在下で式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させて、式Ｉａの化合物を製造し、任意選択的に官能基を相互変換させることにより、請求項１５で定義された式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項３６】
実施例を参照して上で実質的に記載された式Ｉの化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞におけるカリウムチャンネル活性、とりわけＴ細胞で見出されるＫｖ１．３チャンネルの活性の変更に役立つ化合物に関する。本発明はまた、多発性硬化症を含む自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療又は防止における、これらの化合物の使用、これらの化合物を含む薬学的組成物及びそれらの調製法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
多数の自己免疫疾患及び慢性炎症性疾患は、免疫調節異常に関係がある。全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症及び乾癬などの疾病では、通常は自己抗体や自己反応性リンパ球が見られる。
【０００３】
多発性硬化症は、若い人々に最も一般的な神経病である。この病気は、若年成人がかかる他のどの神経病よりも医療に費用がかさみ、所得を失うと信じられている。
【０００４】
多発性硬化症は、神経のミエリン鞘に悪影響を与える。ミエリンは軸索の大半を覆い、跳躍伝導によって長距離にわたる迅速な信号伝導を可能にする絶縁体である。免疫系の抗体や分化した細胞が、このミエリン被覆を攻撃すると考えられている。この過程は炎症及び瘢痕（硬化症）をもたらし、この炎症及び瘢痕はプラークとして知られる病変を形成することにより、その領域の血管を損傷する。これらのプラークは、免疫系の細胞により浸潤されることを特徴とする。そのため、結果的に急速な信号伝達の損失を伴う脱髄に至る。
【０００５】
関節リウマチには、関節の被覆及び／又はその他内部の器官の炎症が含まれる。これは全身を冒す全身性疾患であり、そのようなものとしてそれは通常多数の異なる関節を冒す。これは最も一般的な関節炎の形態の一つであり、痛み、硬直（凝り）、発熱（warmth）、発赤、及び腫脹の原因となる関節を被覆する膜の炎症を特徴とする。滑膜として知られる関節被覆の炎症は、骨及び軟骨を浸潤し、損傷する可能性がある。この炎症は、骨と軟骨を攻撃する可能性のある酵素を放出する原因となることがある。巻き込まれた関節はその形状と整列を失い、その結果痛みを生じ、動かなくなる。
【０００６】
これらの自己免疫性及び炎症性の疾患を治療する可能な方法は、Ｔ細胞の増殖を抑制し、その活性を変更することによるものである。
【０００７】
Ｔ細胞活性の初期の段階は、概念的にプレＣａ2+事象とポストＣａ2+事象とに分類することができる（非特許文献１）。抗原をＴ細胞抗原受容体と結合させると、チロシンキナーゼの活性とイノシトール１，４，５−三リン酸塩の生成により、Ｃａ2+の流入と細胞質Ｃａ2+濃度の上昇がもたらされる。Ｃａ2+の上昇はホスファターゼカルシニュリンを活性化し、次いで、それは細胞質に局在する転写因子（Ｎ−ＦＡＴ）を脱リン酸化しそれを核中に蓄積させインターロイキン−２遺伝子のプロモーター因子に結合させる。プロテインキナーゼＣ及びｒａｓの活性化を含む並行事象に加え、遺伝子転写はリンフォカイン分泌とリンパ球増殖をもたらす。一部の遺伝子は長期持続型のＣａ2+信号を必要とし、他の遺伝子はＣａ2+の一時的な上昇のみを必要とする。さらに、Ｔ細胞の抗原提示部位にＣａ2+を固定化することは、Ｔ細胞と抗原提示細胞の間の相互作用の固定化に役立ち、それにより細胞間の局所的な信号伝達が容易になる。
【０００８】
イオンチャンネルは、Ｔリンパ球のＣａ2+信号の根底にある。Ｃａ2+イオンは貯蔵量に応じて働くＣａ2+チャンネル又はカルシウム放出活性化Ｃａ2+チャンネルと呼ばれるチャンネルを通して、原形質膜を横切り移動する。二つの異なるタイプのカリウムチャンネルが、カルシウム流入の駆動力を間接的に決定する。その第一は電位依存性Ｋｖ１．３チャンネル（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）であり、その第二は中間コンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャンネル、ＩＫＣａ１（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４）である。これらのカリウムチャンネルが開口すると、その結果生じるＫ+の流出が膜を過分極化し、これが今度はＣａ2+の流入をさらに強める。これは下流の活性化事象には絶対に必要なものである（非特許文献６，上掲）。
【０００９】
ヒトのＴリンパ球において主要な電位依存性チャンネルは、シェーカー関連遺伝子であるＫｖ１．３によりコードされる。Ｋｖ１．３は分子レベル及び生理学的レベルで広範囲に特徴付けられており、主に静止Ｔリンパ球の静止膜電位を維持することにより、Ｔリンパ球の増殖の制御において重要な役割を果たす。このチャンネルを阻害すると、細胞膜はＣａ2+の流入を減少させるのに十分な程度に脱分極化し、それにより下流の活性化事象が阻止される。このＫｖ１．３チャンネルは、集合して機能性のチャンネルを形成する４つの同一のＫｖ１．３サブユニットから成るホモ四量体である。都合のよいことに、このホモ四量体Ｋｖ１．３チャンネルは、ほぼ独占的にＴリンパ球のみに局在する。
【００１０】
選択的なＫｖ１．３遮断薬である化合物は、従って、移植物拒絶を防止するための、及び自己免疫障害や炎症性障害の治療のための、免疫抑制薬として潜在的な治療薬である。これらの薬物は、単独で用いることもでき、又は相乗効果を得るため、及び／又は毒性、特にシクロスポリンの毒性、を軽減するために、選択的ＩＫＣａ１遮断薬やシクロスポリンなどの他の免疫抑制薬と組み合わせて用いることもできる。
【００１１】
現時点では、リンパ球の増殖を阻害する非選択的Ｋチャンネルがいくつか存在するが、これらには有害な副作用がある。他のＫチャンネルは、心臓や脳を含む広範囲の組織に存在し、一般的にはこれらのチャンネルを遮断することは望ましくない。
【００１２】
米国特許第５，４９４，８９５（特許文献１）は、ヒトのリンパ球に存在するＫｖ１．３チャンネルの選択的阻害薬及びプローブとして並びに免疫抑制薬として、３９個のアミノ酸ペプチド、サソリペプチドであるマルガトキシン（margatoxin）の使用を開示している。しかしながら、この化合物の使用はその強力な毒性により制限されている。
【００１３】
国際出願公開第ＷＯ９７／１６４３８（特許文献２）とＷＯ０９／７１６４３７（特許文献３）、及び、米国特許第６，０５１，５９０（特許文献４）は、Ｋｖ１．３の阻害により影響を受けた又は促進された哺乳動物の状態の治療における、免疫抑制薬としてトリテルペンであるコレオリド（correolide）及び関連化合物の使用を開示している。
【００１４】
米国特許第６，０７７，６８０（特許文献５）は、イソギンチャク種から誘導されたＤＮＡセグメント及びタンパク質を、より具体的には、スティコダクティラ・ヘリアンサス（Stichodactyla helianthus）由来のＳｈＫ毒素を開示している。このＳｈＫ毒素はＫｖ１．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．４、及びＫｖ１．６を遮断することが見出されたが、突然変異体ＳｈＫ−Ｋ２２ＤＡＰはＫｖ１．３を選択的に遮断することが見出された。残念ながら、この突然変異体は臨床に使用するには安定性が十分でなかった。
【００１５】
ＳｈＫ毒素は、ミエリン抗原であるＭＢＰ（myelin basic protein）により慢性的に活性化されたＴ細胞を選択的に標的とすることにより、ヒトの多発性硬化症の動物モデルであるルイスラットでの実験的自己免疫脳脊髄炎の防止と治療の両方をすることが分かっている（非特許文献１５）。同研究では、慢性的に活性化された脳炎誘発性ラットＴ細胞が、Ｋｖ１．３チャンネルの高発現（細胞当たり約１５００）と少数のＩＫＣａ１チャンネル（細胞当たり約１２０）で特徴付けられる独特なチャンネル表現型を表すことも示した。このチャンネル表現型は、休止細胞及び急激に活性化された細胞で見られるものとは異なっており、慢性的に活性化されたラットＴリンパ球に対する機能的に関連のある標識であるかもしれない。
【００１６】
最近では、置換されたベンゾフランであり且つある種の植物に由来する天然産物であるケリノン（khellinone）、及び、８−メトキシソラレン（８−ＭＯＰ）が、共に市販されている製品であるが、Ｋｖ１．３チャンネルに対する遮断活性のあることが見出された。
【００１７】
【化１】
2005527518.tif 000003
【００１８】
国際公開第０１／７２６６８０（特許文献６）（キャンサー・リサーチ・ベンチャーズリミテッド）は、癌などの抗増殖性の状態、及び関節リウマチなどの抗炎症性状態の治療に用いるための、一般式が１−（４−メトキシフェニル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロプ−１−エン−３−オン類
【００１９】
【化２】
2005527518.tif 000004
【００２０】
である、いくつかの置換されたカルコンを開示している。カルコンは１，３−ジフェニル−２−プロペン−１−オンである。
【特許文献１】米国特許第５，４９４，８９５。
【特許文献２】国際特許第ＷＯ９７／１６４３８。
【特許文献３】国際特許第ＷＯ０９／７１６４３７。
【特許文献４】米国特許第６，０５１，５９０。
【特許文献５】米国特許第６，０７７，６８０。
【特許文献６】国際特許第０１／７２６６８０。
【非特許文献１】カハランとチャンディー, Curr. Opin. Biotechnol. 8: 749, 1997。
【非特許文献２】カハラン, J. Physiol. 385: 197, 1985。
【非特許文献３】グリスマー, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 9411, 1990。
【非特許文献４】フェルヒューゲン, J. Gen. Physiol. 105: 765, 1995。
【非特許文献５】アイヤール, J. Biol. Chem. 271: 31013, 1996。
【非特許文献６】カハランとチャンディー, Curr. Opin. Biotechnol. 8: 749, 1997。
【非特許文献７】グリスマー, J. Gen. Physiol. 102: 601, 1993 。
【非特許文献８】ファンガー, J. Biol. Chem. 274: 5746, 1999。
【非特許文献９】ラウアー, J. Biol. Chem. 274: 21885, 1999。
【非特許文献１０】ファンドルペ, J. Biol. Chem. 273: 21542, 1998。
【非特許文献１１】ジョイナー, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 11013, 1997。
【非特許文献１２】カンナ, J. Biol. Chem. 274: 14838, 1999。
【非特許文献１３】ロッグソン, J. Biol. Chem. 272: 32723, 1997。
【非特許文献１４】ガーンシャニ, Genomics 51: 160, 1998。
【非特許文献１５】ビートンら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 13942, 2001。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
従って、本発明は細胞のカリウムチャンネル活性を変更し、自己免疫病及び慢性的炎症性疾患の治療及び防止に有用な新規な物質を開発することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
発明の概要
本発明は、一般式Ｉの化合物及びその塩及び薬学的に許容しうるその誘導体に関する。
【００２３】
【化３】
2005527518.tif 000005
【００２４】
上式中、
環Ａは、置換されていても良い縮合した炭素環又は複素環であり、
Ｂは、置換されていても良い芳香環もしくはヘテロ芳香環であり、
Ｒ1及びＲ2は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素であるか、又は置換されていても良いアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びアリールの各基から選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''及び−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は水素又は低級アルキルから独立に選択される）から独立に選択され、
Ｒ3は、水素又は置換されていても良いアルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基であり、
Ｒ4及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシから独立に選択されるか、
又はＲ4とＲ5は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、又は＝ＮＯＲ（Ｒは水素又は低級アルキルである）であり、
Ｒ6及びＲ7は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素であるか、又は置換されていても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びアリール基から選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、及び−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は、水素及び低級アルキルから独立に選択される）から独立に選択され、
又は、Ｒ3はＲ7と一緒に結合相手の原子と一緒になって、置換されていても良い５員又は６員の複素環を形成し、
Ｒ8及びＲ9は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、５員又は６員の含窒素複素環、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良い複素環式アルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素であるか又は置換されていても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びアリール基から選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、及び−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は、水素及び低級アルキルから独立に選択される）から独立に選択され、
又は、Ｒ8とＲ9は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、又は＝ＮＯＲ（Ｒは水素又は低級アルキルである）であり、
又は、Ｒ6とＲ8は一緒になって一つの結合を形成し、
又は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、及びＲ9は、結合相手の原子と一緒になって芳香環又はヘテロ芳香環を形成し、
又は、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8とこれらの結合相手の原子は、Ｂの環原子と一緒になって、環Ｂと縮合した６員芳香環又は６員ヘテロ芳香環を形成し、
ｍ＝０、１又は２であり、
Ｒ10はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、及び置換されていても良いシクロアルキルから独立に選択される、
但し、Ｒ1とＲ2がメトキシであり、ｍが０であり、Ｒ4とＲ5が一緒になって＝Ｏであり、Ｒ6とＲ8が一緒になって一つの結合を形成し、Ｒ7とＲ9が水素であり、環Ａが非置換のフリル環であり、環Ｂが置換されていても良いフェニル環である場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＯ2Ｈではないことを条件とし、
Ｒ1とＲ2がメトキシである場合は、Ｒ3は水素であり、ｍは０であり、Ｒ4とＲ5は一緒になって＝Ｏであり、Ｂは置換されていても良いフェニル環であり、Ｒ8かＲ9の一方が水素であり、Ｒ8かＲ9の他方は−ＣＨ2ＣＮでもなく又はその置換されていても良い形態でもないことを条件とし、
Ｒ1とＲ2がメトキシであり、Ｒ3は水素であり、Ｒ4とＲ5が一緒になって＝Ｏであり、Ｒ5とＲ8が一緒になって一つの結合を形成し、Ｒ7とＲ9が水素であり、Ｂが置換されていても良いフェニル環又はピリジン環である場合は、環Ａは非置換のシクロペンタジエン環ではないということを条件とし、そして
Ｒ1とＲ2がメトキシであり、Ｒ4がヒドロキシであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9が水素であり、環Ａは５員環の含酸素複素環であり、Ｂが置換されていても良いフェニル環である場合は、Ｒ3は−（ＣＨ2）2ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''が独立に水素又はアルキルであるか、又は結合相手の窒素と一緒になって非置換のピペリジン環を形成する）ではないということを条件とする。
【００２５】
本発明の一つの側面では、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容しうるその誘導体、又は式Ｉの化合物若しくは薬学的に許容しうるその誘導体を含む組成物を投与することによる、自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患を治療又は防止する方法、又は外来性器官移植物の拒絶及び／又は関連する苦痛を防止する方法が提供される。
【００２６】
本発明の別の一側面では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体をＴ細胞に適用することにより、該Ｔ細胞のカリウムイオンチャンネル活性を意図的に変化させる方法が提供される。
【００２７】
本発明のさらなる側面では、免疫抑制薬として用いられる医薬組成物が提供される。この組成物は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその誘導体の効果的な量、及び任意選択的に担体又は希釈剤を含むものである。
【００２８】
本発明の別の一側面では、式Ｉの化合物、その塩、及び薬学的に許容しうるその誘導体の生産方法が提供される。
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、上の発明の概要で記述した一般式Ｉの化合物が、カリウム細胞チャンネル、とりわけＫｖ１．３チャンネルの阻害薬として有用な特性を持つ可能性があるという発見に基づく。このような化合物は、多発性硬化症や関節リウマチなどの自己免疫障害の治療のための免疫抑制薬としての重要な可能性を秘めている。これらは移植物拒絶の治療や防止にも有用でありうる。
【００３０】
本明細書で単独で又は組み合わせて用いられるとき、用語「アルキル」は、１から１０個までの炭素原子、好ましくは１から６個までの炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃ1-6アルキル」及び「低級アルキル」は、１から６個までの炭素原子、好ましくは１から４個までの炭素原子を含むこのような基を指す。好ましいアルキル基には、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。
【００３１】
用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素、好ましくは２から６個の炭素、一つ以上の二重結合、好ましくは一つ又は二つの二重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味する。好ましいアルケニル基には、エテニレン、プロペニレン、１，３−ブタジエニル、及び１，３，５−ヘキサトリエニルが含まれる。
【００３２】
用語「アルキニル」は、２から１０個の炭素、好ましくは２から６個の炭素の、一つ以上の三重結合、好ましくは一つ又は二つの三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味する。
【００３３】
本明細書で単独で又は組み合わせて用いられるとき、用語「アルコキシ」は、Ｏ結合により共有結合した直鎖及び分枝鎖のアルキル基を指し、用語「Ｃ1-6アルコキシ」及び「低級アルコキシ」は、１個から６個の炭素原子を含むかかる基を指す。好ましいアルコキシ基および低級アルキル基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、及びｔ−ブトキシ基である。
【００３４】
単独で又は組み合わせて用いられるとき、用語「芳香族」又は「アリール」は、非置換の又は置換されていても良い単環式若しくは二環式芳香族炭化水素環系を指す。好ましい芳香環は、置換されていても良いフェニル（「Ｐｈ」）基又はナフタレニル基である。
【００３５】
より好ましい芳香族基又はアリール基はフェニル基であり、このフェニル基は５個までであるが通常は１個又は２個の任意選択的な置換基で置換されていても良い。好ましい任意選択的置換基には、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、並びにシアノ、トリフルオロメチル及びハロが含まれる。
【００３６】
本明細書で用いるとき、用語「ベンゾ縮合した」は、２つの環が２つの環原子を共有するような形で、置換されていても良いベンゼン環を別の環に合体させることにより形成される、縮合多環系を指す。
【００３７】
本明細書で用いるとき、用語「炭素環式」は、その環原子が炭素原子のみからなる、安定した単環式若しくは多環式の環系を指す。これらの環は、芳香環であっても非芳香環であっても良い。環の例としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、及びベンゼンが含まれる。炭素環は一つ以上の置換基で置換されていても良い。
【００３８】
本明細書で用いられるとき、用語「複素環式」は、炭素原子と、窒素、硫黄、及び酸素から選択される他の原子から成る少なくとも一つの環を含む、安定な単環若しくは多環の環系を指す。これには、芳香環（場合によっては擬似芳香族と呼ばれるものも含む）と非芳香環が含まれる。用語「擬似芳香族の」とは、厳密には芳香族ではないが、電子を非局在化することにより安定化し、芳香環と同様に振舞う環系を指す。
【００３９】
環又は環系には、ヘテロ原子（単数又は複数）に加えて一般的には１個から９個の炭素原子が含まれ、また、飽和、不飽和、芳香族、又は擬似芳香族であっても良い。
【００４０】
５員環単環式複素環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルが含まれ、６員環単環式複素環の例には、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、及びトリアジニルが含まれ、これらはそれぞれ置換されていても良い。
【００４１】
複素環は、フェニルなどの炭素環と縮合しても良い。
【００４２】
９員及び１０員の二環式複素環の例には、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル（cinnolinyl）、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニルなどが含まれる。
【００４３】
好ましい複素環ラジカルの例には、（置換されていても良い）イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、及びキノキサリニルが含まれる。
【００４４】
５員不飽和複素環の例には、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、フリル、チオフェニル及びピロリルが含まれる。６員不飽和複素環の例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及び１，２，４−トリアジニルが含まれる。
【００４５】
好ましい実施態様では、複素環は、フリル、チエニル、ピリジル、プロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾル−５−オン、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びテトラゾリルから成る群より選択される芳香環である。
【００４６】
別の好ましい一実施態様では、該複素環は、ピロリジニル、イミダゾリニル、２−イミダゾリドニル、２−ピロリドニル、ピロリンー２−オニル、テトラヒドロフリル、１，３−ジオキソラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリル、オキサゾリニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルから成る群より選択される非芳香環である。
【００４７】
本明細書で用いられるとき、用語「ヘテロ芳香族」は、上述の芳香族（擬似芳香族も含む）複素環に限定される。好ましい環には、窒素、酸素及び硫黄から選択されたヘテロ原子を１個、２個又は３個含む、５員若しくは６員の単環又は８〜１１員のビシクロ環が含まれる。
【００４８】
好ましいヘテロ芳香族基には、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピラゾリル、ピリダジニル、フラザニル、及びチエニルが含まれる。これらの環は、炭素原子を介して、又は安定構造をもたらすヘテロアリールのいずれかのヘテロ原子を介して、親構造に結合することがある。記述があるところでは、該ヘテロアリールは親構造に縮合しても良い。
【００４９】
本明細書で用いられるとき、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の置換基部分を表し、臭素、塩素、又はフッ素であるのが好ましい。
【００５０】
本明細書では、特に定義しない限り、「置換されていても良い」は、ある基が、次のものから独立に選択された一つ以上の基でさらに置換されていても置換されていなくても良いことを意味する。
・シアノ、ハロ、−Ｂ（ＯＨ）2、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ    アルキル、アリール、及びヘテロシクリル、
・−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＲ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ    Ｏ3Ｒ、−ＯＳＯ3Ｒ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＳ（Ｏ）2    Ｒ、−ＰＯ3、−ＯＰＯ3Ｒ2、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ（Ｒは水素、アル    キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリ    ールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、又はヘテロシクリルアル    キルである）、
・−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（＝Ｎ    ＣＮ）−ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（＝ＮＲ'）ＳＲ''、−Ｃ（    Ｓ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＯＲ''、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ''、−ＮＲ'ＳＯ2 Ｒ''、及び−ＮＲ'Ｃ（Ｓ）Ｒ''（Ｒ、Ｒ'及びＲ''は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びヘテロシクリルから独立に選択される）、又は
・−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、    アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、及びアルコキシから    独立に選択されるか、又はＲ'とＲ''は結合相手のＮ原子と一緒になって６員環を形    成する）。
【００５１】
上の任意の置換基がアルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキル部分を含む場合、その部分自体がハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、テトラゾリル、低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ（Ｒは水素、低級アルキル、又はフェニルである）及び−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''はそれぞれ水素又は低級アルキルであるか、又はＲ'とＲ''は結合相手のＮ原子と一緒になって６員環を形成する）から独立に選択される、一つ以上の基で置換されていても良い。
【００５２】
上の任意に選択される置換基が炭素環又は複素環を含む場合、この環は一つ以上の置換可能な環の位置でアルキル（低級アルキルが好ましい）、アルコキシ（低級アルコキシが好ましい）、ニトロ、モノアルキルアミノ（低級アルキルアミノが好ましい）、ジアルキルアミノ（ジ［低級］アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル（トリフルオロメチルが好ましい）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（低級アルキルアミドが好ましい）、アルコキシアルキル（低級アルコキシ［低級］アルキルが好ましい）、アルコキシカルボニル（低級アルコキシカルボニルが好ましい）、アルキルカルボニルオキシ（低級アルキルカルボニルオキシが好ましい）、及びハロ基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基で置換されていても良いアリール（フェニルが好ましい）から独立に選択される一つ以上の基で置換されていても良い。
【００５３】
式Ｉの化合物の塩は、薬学的に許容しうるものであることが好ましいが、薬学的に許容しうるものではない塩も薬学的に許容しうる塩の調製の中間体として有用であるので、本発明の範囲に含まれることは理解されるであろう。
【００５４】
用語「薬学的に許容しうる誘導体」には、薬学的に許容しうるエステル、プロドラッグ、溶媒和物及び水和物、及びこれらの化合物又はその誘導体の薬学的に許容しうる付加塩が含まれる。薬学的に許容しうる誘導体には、任意の薬学的に許容しうる塩、水和物、又は被験体に投与されると、式Ｉの化合物又はその抗ウイルス活性を持つ代謝物若しくは残基を生ずることができる任意の他の化合物若しくはプロドラッグが含まれる。
【００５５】
薬学的に許容しうる塩には、酸付加塩、塩基付加塩、薬学的に許容しうるエステルの塩、及び四級アミン及びピリジニウムの塩が含まれる。酸付加塩は、本発明の化合物及び薬学的に許容しうる無機酸又は有機酸から形成される。この薬学的に許容しうる無機酸又は有機酸には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、サリチル酸、スルファミン酸、又は酒石酸（tartartic acid）が含まれるが、これらに限定されない。四級アミンとピリジニウムの対イオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、スルファミン酸塩、及び酒石酸塩（tartate ）が含まれる。塩基付加塩には、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、アンモニウム、及びアルキルアンモニウムといった塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物などの低級アルキルハライドや、ジメチル硫酸及びジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸などの物質で四級化されることがある。これらの塩は、例えば、適切な溶媒の存在下で適当な酸又は塩基で化合物を処理するなどの、既知の方法で製造して良い。
【００５６】
本発明の化合物は、結晶性形態であっても溶媒和物（例えば、水和物）であっても良く、いずれの形態も本発明の範囲内にあることが意図される。用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、本発明の化合物）及び溶媒によって形成されるストイキオメトリーが可変の複合体である。このような溶媒は、溶質の生物活性に干渉すべきではない。溶媒は、例を挙げれば、水、エタノール、又は酢酸であっても良い。溶媒和の方法は、当分野で一般に知られている。
【００５７】
用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で用いられ、インビボで本発明の化合物に転換されるそれらの誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者らには容易に思い浮かぶものであり、例えば、遊離のヒドロキシ基がエステル誘導体に転換された化合物、又は環窒素原子がＮ−オキシドに転換された化合物などが含まれる。エステル誘導体の例には、アルキルエステル、リン酸エステル、及び、アミノ酸、好ましくはバリンから形成されたものが含まれる。本発明の化合物のプロドラッグであるどの化合物も、本発明の範囲及び精神の中に含まれる。
【００５８】
用語「薬学的に許容しうるエステル」には、スルホン酸誘導体、ホスホン酸誘導体、カルボン酸誘導体などの本発明の化合物の生物学的に許容しうるエステルが含まれる。
【００５９】
式Ｉの化合物及びその誘導体の一部には少なくとも一つの不斉中心があり、そのために二つ以上の立体異性形で存在できるということは理解されよう。本発明は、これら形態のそれぞれと、ラセミ酸塩を含むそれらの混合物に及ぶ。これらの異性体は、クロマトグラフィー法や分割剤を用いて従来のように分離しても良い。あるいは、個々の異性体を、キラル中間体を用いた不斉合成により調製しても良い。化合物が少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する場合には、Ｚ−形及びＥ−形で生じ、これらの化合物の異性体形はすべて、本発明に含まれる。
【００６０】
本発明は、式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容しうる誘導体、又は一般式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容しうる誘導体を含む組成物を投与することにより、自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患を防止又は治療する方法、又は、外来性器官移植物の拒絶及び／又は関連する苦痛の防止を提供する。
【００６１】
一般式Ｉに関連し、縮合環Ａは、次のもの（環の右側の二本の破線は環Ａがフェニル環に縮合する位置を示す）
【００６２】
【化４】
2005527518.tif 000006
(上式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲであり、Ｒは水素、低級アルキル又は酸素である。)
又は、
【００６３】
【化５】
2005527518.tif 000007
(上式中、ＸはＮであり、ＹはＯ、Ｓ又はＮＲであり、Ｒは水素、低級アルキル又は酸素である。)
から選択される置換されていても良い環であることが好ましい。
【００６４】
より好ましい環Ａは、次の構造の置換されていても良い環である。
【００６５】
【化６】
2005527518.tif 000008
【００６６】
上式中、Ｒは水素又は低級アルキルである。
【００６７】
最も好ましいＡは、次の構造の置換されていても良い環である。
【００６８】
【化７】
2005527518.tif 000009
【００６９】
環Ａは、ハロ、低級アルキル、ベンジル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5で任意選択的に置換されていることが好ましい。
【００７０】
Ｒ1及びＲ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ基、置換されていても良いベンジル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いジフェニル基、置換されていても良いフェノキシ基、及び置換されていても良いベンゾオキシ基から独立に選択されることが好ましい。Ｒ1及びＲ2は、水素、低級アルコキシ、置換されていても良いベンゾオキシ、及び置換されていても良いフェノキシから独立に選択されることがより好ましい。Ｒ1とＲ2が共にメトキシ基であることが最も好ましい。
【００７１】
Ｒ3は水素若しくは置換されていても良い低級アルキルであるか、又はＲ6と一緒になって５員若しくは６員の複素環を形成するのが好ましい。Ｒ3とＲ6が複素環を形成する場合、その環はヘテロ芳香環ではなく且つ一つ以上の環炭素が＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝ＮＲで置換されているのが好ましい。Ｒは水素又は低級アルキルである。
【００７２】
Ｒ3は、水素、非置換のアルキル（低級アルキルが好ましい）、−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（ｎは１から４までであり、Ｒ'とＲ''の各々は水素又は低級アルキルであるか、又はＲ'とＲ''は結合相手のＮ原子と一緒になって６員環を形成する）、及び−（ＣＨ2）nＲ20（ｎは１から６までであり、Ｒ20はフェニル、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＣＯ2Ｒ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒから選択される。なおＲは低級アルキルである）から選択されることが好ましい。
【００７３】
Ｒ3は、１個から３個のハロ若しくは低級アルキル基で置換されていても良い水素、メチル、又は、ベンジルであることが最も好ましい。
【００７４】
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、水素若しくはヒドロキシであるか、又は一緒になって＝Ｏとなることが好ましい。Ｒ4とＲ5が一緒になって＝Ｏとなることが最も好ましい。
【００７５】
Ｒ６は、水素、ハロゲン（臭素が好ましい）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは低級アルキル又はフェニルである）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは水素又は低級アルキルである）、置換されていても良いアルキル（アリールアルキルや−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒなど。ＲはＨ又はメチルであり、ｎは１から６までである）、及び置換されていても良いアルケニル基（フェニルエチレンなど）から選択されることが好ましく、又はＲ6とＲ8は一緒になって結合相手の炭素の間で結合を形成することが好ましい。
【００７６】
Ｒ7は、水素であることが好ましい。
【００７７】
Ｒ8及びＲ9は、水素、低級アルキル、置換されていても良いシアノアルキル基（−ＣＨＲ（ＣＮ）など、Ｒは水素、ＯＨ、低級アルキル及び低級アルコキシから選択される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良い低級アルコキシ、又は置換されていても良いフェニルである）、−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は水素、及び低級アルキルから独立に選択される）、及び
【００７８】
【化８】
2005527518.tif 000010
から独立に選択されることが好ましい。
【００７９】
Ｒ8はＲ6と一緒になって炭素二重結合を形成し且つＲ9が水素であることがより好ましい。
【００８０】
ｍは０又は１であることが好ましく、０であることが最も好ましい。
【００８１】
Ｂは置換されていても良いフェニル環であることが好ましい。この環は、ベンゾ縮合しているか、複素環に縮合していても良い。Ｂの好ましい形態には、置換されていても良いフェニル環若しくはナフタレン環、又はＣの構造の環系が含まれる。
【００８２】
【化９】
2005527518.tif 000011
【００８３】
又は、Ｂは置換されていても良いヘテロ芳香環、及びベンゾ縮合していても良いヘテロ芳香環である。好ましいヘテロ芳香環には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラン、及びピリミジンが含まれる。Ｂがベンゾ縮合ヘテロ芳香環である場合には、それは置換されていても良いインドール環系、キノリン環系、又はイソキノリン環系であることが好ましい。
【００８４】
Ｂの上記の形態に加え、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、環Ｂの環炭素原子と一緒になって環Ｂと縮合した６員芳香環を形成して次の一般式の化合物を生ずることができる。
【００８５】
【化１０】
2005527518.tif 000012
【００８６】
Ｂは、次のものから独立に選択される、一つ以上の置換基で置換されていても良いフェニル環であることが好ましい。
・ハロ、シアノ、−ＮＯ2、−ＳＯ3、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3、及び    −Ｂ（ＯＨ）2、
・−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''はそれぞれ、水素又は低級アルキルである）、
−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''（Ｒ'及びＲ''はそれぞれ、水素又は低級アルキルである）、
・フェニル及びテトラゾリル、
・−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは水素、置換されていても良い低級ア    ルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル低級アルキ    ル（これらの任意選択的な置換基は、低級アルキル、ハロ及び−ＮＲ'Ｒ''から独立    に選択される。Ｒ'とＲ''はそれぞれ、水素又は低級アルキルである）、
・−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ'''、及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'''（Ｒ'''は低級ア    ルキルである）、
・−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｂ（ＯＨ）2、−ＣＨ2ＰＯ3、−ＣＨ2Ｓ    Ｏ3、−ＣＨ2ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ    '''、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'''（Ｒ'''は低級アルキルである）、−    ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−テトラゾリル、−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（ｎは１から    ４までで、Ｒ'とＲ''はそれぞれ、水素又は低級アルキルである）；−ＣＦ3、−Ｃ    Ｆ2Ｂ（ＯＨ）2、−ＣＦ2ＰＯ3、−ＣＦ2ＳＯ3、−ＣＦ2ＯＰＯ3Ｈ2、−Ｃ    Ｆ2ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＦ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ'''、−ＣＦ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（    Ｏ）Ｒ'''（Ｒ'''は低級アルキルである）、−ＣＦ2Ｃ6Ｈ5及び−ＣＦ2−テト    ラゾリルなどのような置換されていても良い低級アルキル。
【００８７】
本発明の好ましい形態では、Ｂは酸性基でメタに（Ｂを一般式の残りと連結する結合に関して）置換されている。酸性基の限定的でない例としては、−（ＣＨ2）ｎＲ20が挙げられる。このｎは０から６までであり、Ｒ20は−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ'（Ｒ'は低級アルキルである）、−ＯＨ、−Ｃ6Ｈ4ＯＨ、−ＣＦ2ＰＯ3、及び−ＳＯ3から選択される。最も好ましいＢは、一つ以上のヒドロキシ基で置換される。Ｂはまた一つ以上のさらなる置換基を含んでいても良い。
【００８８】
本発明の好ましい形態は、自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患の防止又は治療、又は外来性器官移植物の拒絶及び／又は関連する苦痛の防止のための式ＩＩの化合物の使用に関する。
【００８９】
【化１１】
2005527518.tif 000013
【００９０】
上式中、Ｂは既に述べたとおりであり、ｍは０又は１であり、Ｒ6とＲ8は水素であるか又は一緒になって二重結合を形成し、Ｒ11は水素、低級アルキル、ハロゲン、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり、Ｒ12及びＲ13は、水素、アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンジル、−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（ｎは１から４までであり、Ｒ'とＲ''はそれぞれ、水素又は低級アルキルである）及び−（ＣＨ2）nＲ20から独立に選択されるものであり、ｎは１から４までであり、Ｒ20は、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ（Ｒは低級アルキルである）から選択され、Ｒ14はヒドロキシ又はアルコキシ、好ましくはヒドロキシ又はメトキシである。
【００９１】
本発明のより好ましい形態は、自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患の防止又は治療のため、又は外来性器官移植物の拒絶及び／又は関連する苦痛の防止のため、式ＩＩＩの化合物を使用することである。
【００９２】
【化１２】
2005527518.tif 000014
【００９３】
上式中、Ｂは先に述べた通りであり、ｍは０又は１であり、Ｒ6とＲ8は水素であるか又は一緒になって一つの結合を形成し、Ｒ11は水素、低級アルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5である。
【００９４】
本発明のより好ましい形態は、自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患の防止又は治療、又は外来性器官移植物の拒絶及び／又は関連する苦痛の防止のため、式ＩＶの化合物を使用することである。
【００９５】
【化１３】
2005527518.tif 000015
【００９６】
上式中、Ｂはフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、ピロリル、フリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、及び
【００９７】
【化１４】
2005527518.tif 000016
から選択される、置換されていても良い環又は環系であり、これらは全て、一つ以上の置換基で置換されていても良い。
【００９８】
Ｂの任意選択的な置換基は、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3、−ＯＳＯ3、−ＳＯ3、−ＣＨ2ＰＯ3、−ＣＨ2ＳＯ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＦ2ＰＯ3、−ＣＦ2ＳＯ3、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ5 −ＯＣ6Ｈ4ＣＨ3、−テトラゾリル、−ＣＨ2テトラゾリル、−ＣＦ2テトラゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、及び
【００９９】
【化１５】
2005527518.tif 000017
から独立に選択されることが好ましい。
【０１００】
本発明の別の好ましい形態は、自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患の防止又は治療、又は外来性器官移植物の拒絶及び／又は関連する苦痛の防止のため、式Ｖの化合物を使用することである。
【０１０１】
【化１６】
2005527518.tif 000018
【０１０２】
上式中、Ｒ11は水素、低級アルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5Ｒ12、好ましくは水素であり、Ｒ13は水素、アルキル（低級アルキルが好ましい）、置換されていても良いフェニル及び置換されていても良いベンジルから独立に選択される。Ｒ13は、−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（ｎは１から４までであり、Ｒ'とＲ''は水素及び低級アルキルから独立に選択される）、及び−（ＣＨ2）nＲ20（ｎは０から６までであり、Ｒ20は−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2 、−ＣＯ2Ｈ、−テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ（Ｒは低級アルキルである）から選択される）から選択される。
【０１０３】
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、及びＲ18は、水素、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3、−ＯＳＯ3、−ＳＯ3、−ＣＨ2ＰＯ3、−ＣＨ2ＳＯ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＦ2ＰＯ3、−ＣＦ2ＳＯ3、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ5 −ＯＣ6Ｈ4ＣＨ3、−テトラゾリル、−ＣＨ2テトラゾリル、−ＣＦ2テトラゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＨ3）、及び
【０１０４】
【化１７】
2005527518.tif 000019
から独立に選択され、
【０１０５】
Ｒ19は−（ＣＨ2）nＲ20から選択される。ｎは０から６までであり、Ｒ20は水素（ｎが０でないとき）、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、−テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、-Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ'、−ＯＲ（Ｒ'は低級アルキルである）、−ＯＲ−Ｃ6Ｈ4ＯＨ、−ＣＦ2ＰＯ3、及び−ＳＯ3から選択される。Ｒ19はヒドロキシであることが好ましい。
【０１０６】
本発明の別の好ましい形態は、自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患の防止又は治療、又は外来性器官移植物の拒絶及び／又は関連する苦痛の防止のため、式ＶＩの化合物を使用することである。
【０１０７】
【化１８】
2005527518.tif 000020
【０１０８】
上式中、Ｒ11は水素、低級アルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、好ましくは水素であり、Ｒ12及びＲ13は、水素、アルキル（低級アルキルが好ましい）、置換されていても良いフェニル、及び置換されていても良いベンジルから独立に選択され、
そしてＲ13は、−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（ｎは１から４までであり、Ｒ'とＲ''はそれぞれ、水素又は低級アルキルである）又は−（ＣＨ2）nＲ20から選択されても良い。なおｎは０から６までであり、Ｒ20は−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ（Ｒは低級アルキルである）から選択され、
Ｒ14は、ヒドロキシ、アルコキシ、−（ＣＨ2）n ＮＲ'Ｒ''（ｎは１から４までであり、Ｒ'とＲ''はそれぞれ、水素又は低級アルキルである）、及び−（ＣＨ2）nＲ20であり、Ｒ20は−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ（Ｒは低級アルキルである）から選択される。Ｒ14は水素又はメトキシであることが好ましい。
【０１０９】
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、水素、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3、−ＯＳＯ3、−ＳＯ3、−ＣＨ2ＰＯ3、−ＣＨ2ＳＯ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＦ2ＰＯ3、−ＣＦ2ＳＯ3、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ4ＣＨ3、−テトラゾリル、−ＣＨ2テトラゾリル、−ＣＦ2テトラゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＨ3）、及び
【化１９】
2005527518.tif 000021
から独立に選択される。
【０１１０】
式Ｉから式ＶＩの化合物、それらの薬学的に許容しうる誘導体、及びそれらの組成物は、自己免疫疾患の治療、外来性器官移植物の拒絶及び／又は関連する苦痛、疾病、及び疾患の防止に有用でありうる。
【０１１１】
式Ｉから式ＶＩの化合物によって阻害されるカリウムチャンネル活性は、電位依存性カリウムチャンネル、例えばＫｖ１．１〜Ｋｖ１．７、又はこれらのタンパク質及び／又はベータサブユニットのようなアクセサリータンパク質を含有するヘテロ多量体であっても良い。
【０１１２】
式Ｉから式ＶＩの化合物は、電位依存性カリウムチャンネルであるＴ細胞のＫｖ１．３チャンネルのカリウムイオンチャンネル活性を阻害しうる。
【０１１３】
本発明の化合物はいくつかの病気に関しては有用でありうる。これらの化合物は、器官若しくは組織（異物移植を含む、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、肢、筋肉、神経、骨髄、十二指腸、小腸、骨髄、皮膚、膵島細胞など）の移植に対する抵抗の治療的若しくは予防的処置、移植片対宿主病、及び、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群狼瘡、掌蹠膿疱症、ハシモト甲状腺炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病ブドウ膜炎、若年発症性又は最近発症した真性糖尿病、糖尿病性神経障害、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原微生物により生じる感染症、炎症性及び過剰増殖性の皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚性好酸球増加症、エリテマトーデス、座瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、ボクト−コヤナギ−ハラダ症候群、サルコイドーシスなど、及び、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、及び塵埃喘息、慢性又は常習的喘息、遅発型喘息及び気道反応性亢進、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって生じる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸病変及びロイコトリエンＢ4に媒介される疾病、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性ネフロパシー、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドー氏病、赤芽球癆、再生不良性貧血（aplastic anemia）、再生不良性貧血（hypoplastic anemia）、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛予防や発毛の実施及び／又は発毛や育毛の促進による男性型脱毛症又は老人性脱毛症、及び、筋ジストロフィー、及び、膿皮症及びセザリー症候群、シェーグレン症候群、アジソン病、及び、保存、移植又は例えば血栓症や心筋梗塞などの虚血性疾患の途中で起こる臓器の虚血−再潅流傷害、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬物や放射線によって生じる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素や例えばパラコート（paracort）やブレオマイシンなどの薬物によって生じる中毒症、肺ガン、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜炎、色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕（vitreal scarring）、角���アルカリ損傷、及び、多形紅斑皮膚炎、リニア免疫グロブリンＡバラス皮膚炎（linear IgA ballous dermatitis）及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって生じる疾病、老化、発ガン、ガンの転移、及び高山病、及び、ヒスタミンやロイコトリエン−Ｃ4 の遊離によって生じる疾病、及び、ベルジェ病、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、肝臓の部分切除、急性肝臓壊死、毒素によって生じる壊死、ウイルス性肝炎、ショック、又は酸素欠乏症、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝炎、遅発型肝不全、「アキュート・オン・クロニック（acute-on-chronic）」の肝不全の治療処置又は予防処置に、並びに、化学療法効果の増大に、サイトメガロウイルス感染やＨＣＭＶ感染の予防活性又は治療活性、及び抗炎症活性の増大に、及び、ＡＩＤＳ、ガン、老人性痴呆症、外傷、慢性細菌感染、ブドウ糖依存インスリン分泌促進物質としてのＩＩ型糖尿病、心房細動や心室細動などのような心不整脈、癲癇、筋線維束形成、尿失禁、神経伝導や神経伝達物質の放出の調節によるある種の中枢神経系障害を含む免疫抑制又は免疫抑制に関連する障害の治療に有用でありうる。
【０１１４】
上述の状態の一定のものについては、該化合物は、急性症状の軽減に対してだけでなく予防的にも用いられうることが明らかである。本明細書で言う「治療」などの表現は、急性状態の治療だけでなく、このような予防処置をも含むものと理解すべきである。
【０１１５】
別の側面では、本発明は、式Ｉから式ＶＩの化合物をＴ細胞に適用することにより、該Ｔ細胞のカリウムイオンチャンネル活性を変更する方法を提供する。
【０１１６】
本発明の化合物、薬学的に許容しうるその誘導体、及び、該化合物又は薬学的に許容しうるそれらの誘導体を含む組成物は、自己免疫疾患の治療、外来性器官移植物の拒絶及び／又は関連する苦痛、疾病、及び疾患の防止にも有用でありうる。
【０１１７】
このような治療においては、式Ｉから式ＶＩの化合物により阻害されるカリウムチャンネル活性は電位依存性カリウムチャンネル、例えば、Ｋｖ１．１〜Ｋｖ１．７であることが好ましい。該カリウムイオンチャンネル活性が電位依存性カリウムチャンネルであるＴ細胞のＫｖ１．３であることはさらに好ましい。この化合物は、選択的にＫｖ１．３チャンネルを阻害し、任意選択的にＫｖ１．１及び／又はＫｖ１．２チャンネルをも阻害することが好ましい。
【０１１８】
本発明の更なる側面では、免疫抑制物質として用いられる医薬組成物であって、式Ｉの化合物、薬学的に許容しうるその誘導体の有効量、及び任意選択的に担体又は希釈剤を含む組成物が提供される。
【０１１９】
本発明のこの側面の組成物は、他の免疫抑制物質をさらに一つ以上含む場合がある。例えば該組成物は、アザチオプリン、ブレキナール（brequinar ）ナトリウム、デオキシスペルグアリン（deoxyspergualin)、ミザリビン（mizaribine）、ミコフェノール酸モルホリノエステル、シクロスポリン、ＦＫ−５０６、及びラパマイシンなどの第二の免疫抑制物質を含む場合がある。
【０１２０】
「組成物」は、活性成分（他の担体を含む若しくは含まない）が担体で取り囲まれているむカプセルを得るため、活性成分（該活性体は本発明の化合物、若しくは薬学的に許容しうるその誘導体の少なくとも一つである）を担体としてのカプセル化物質を用いた製剤を含むことを意図する。
【０１２１】
医薬組成物又は製剤には、経口、経腸、経鼻、局所的（頬側及び舌下を含む）、経膣、又は非経口（筋内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適したもの、又は、吸入若しくは吹入に適した製剤が含まれる。
【０１２２】
従って本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒に医薬組成物の剤形及びその投与単位剤形中に入れても良く、そのような剤形で、錠剤や充填したカプセルなどの固体、又は溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤などの液体、又はそれらを充填したカプセルとして（全て経口用途）、経腸投与用の座薬の剤形で、又は非経口用（皮下を含む）の滅菌注射溶液の剤形として採用しても良い。
【０１２３】
このような医薬組成物及びそれらの投与単位剤形は、通常の成分を通常の割合で含んでも良く、付加的な活性化合物又は活性体はあってもなくても良く、このような投与単位剤形は、採用される意図された一日量の範囲に釣り合った有効量の適当な活性成分を含んでいても良い。従って、１錠あたりに活性成分を１０ミリグラム、又はより広く０．１から１００ミリグラム含む製剤は、典型的な投与単位剤形として適している。
【０１２４】
本発明の化合物は、様々な経口及び非経口投与の剤形で投与することができる。当業者らには、次の投与剤形が、本発明の化合物か本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩のいずれかを活性成分として含むことは明白であろう。
【０１２５】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容しうる担体は、固体か液体のいずれであっても良い。個体の調製品には、散剤、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐薬、及び投薬可能顆粒（dispensable granules）が含まれる。固体担体は、希釈剤、香料、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化物質としても作用する、一つ以上の物質である可能性がある。
【０１２６】
散剤では、担体は微細に砕かれた活性成分と混合されている、細かく砕かれた固体である。
【０１２７】
錠剤では、活性成分は必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状と大きさに成形される。
【０１２８】
散剤と錠剤は、５又は１０％から約７０％の活性化合物を含んでいることが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「製剤」は、担体としてのカプセル化物質を用いてカプセルを提供する活性化合物の製剤化を含む。このカプセル内では、複数の担体を含むか又は含まない活性成分がある担体で取り囲まれ、従ってその担体と結合した状態にある。同様に、カシェ剤とトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル、丸薬、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０１２９】
坐薬を調製するためには、脂肪酸グリセリド又はココアバター混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、その中に活性成分を攪拌しながら均一に分散させる。次に溶融した均一な混合物を都合の良い大きさの型に流し込み、冷却して固化させる。
【０１３０】
経膣投与に適した剤形は、活性成分に加えて当分野で適当であると知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト剤、発泡剤、又はスプレーとして提供される場合がある。
【０１３１】
液体剤形の製剤には、例えば水溶液、水−プロピレングリコール溶液などのような溶液、懸濁液、及び乳濁液が含まれる。例えば、非経口の注射液製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤することができる。
【０１３２】
無菌液体剤形の組成物には、滅菌した溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、及びエリキシル剤が含まれる。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶剤、又はその混合物などの薬学的に許容しうる担体に溶解又は懸濁することができる。
【０１３３】
本発明の組成物は、従って、非経口投与（例：例えば大量瞬時投与や連続注入などの注射による）のために製剤化しても良く、アンプル、充填済み注射器、少量注入又は保存料が添加された複数投与容器に入れた投与単位剤形として提供される場合がある。これらの組成物は、油性又は水性のビークル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液などの剤形を採っても良く、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤物質を含んでも良い。また、活性成分は、使用前に、例えば発熱物質を含まない滅菌水などの適切なビークルと混合するための、滅菌固体の無菌的単離や溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の剤形であっても良い。
【０１３４】
経口用途に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望の適切な着色料、香味料、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製できる。
【０１３５】
経口用途に適した水性懸濁液は、細かく砕いた活性成分を、天然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性物質やその他の周知の懸濁剤と共に水に分散させることにより調製することができる。
【０１３６】
また、使用直前に経口投与用の液体剤形の製剤に変換されることを意図した固形製剤も含まれる。このような液体剤形には、溶液、懸濁液、及び乳濁液が含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色料、香味料、安定剤、緩衝剤、人口甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでも良い。
【０１３７】
表皮への局所的投与のためには、本発明の化合物は、軟膏、クリーム、又はローションとして、又は経皮貼布剤として製剤化される場合がある。軟膏及びクリームは、例えば水溶性又は油性の基剤に、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて製剤化しても良い。ローションは水溶性又は油性の基剤を用いて製剤化しても良く、一般には一つ又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤をも含むものである。
【０１３８】
口内の局所的投与に適した製剤には、通常はショ糖やアカシア、又はトラガカントなどの香りをつけた基剤に活性成分を含むトローチ剤、ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシアなどの不活性基剤に活性成分を含む香錠、及び、適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１３９】
溶液又は懸濁液は、例えばスポイト、ピペット又はスプレーといった従来の方法により、鼻腔に直接適用される。これらの製剤は、単一投与用剤形又は複数投与用剤形で提供されることがある。後者のスポイトやピペットの場合には、これは適切な予め定められた量の溶液又は懸濁液の投与を患者が行なうことにより、達成される場合がある。スプレーの場合には、これは例えば計量器の付いた霧状に噴霧する噴霧器を用いることにより、達成される場合がある。鼻腔への送達及び保持を高めるため、本発明の化合物はシクロデキストリンで被包しても良く、又は鼻粘膜中への送達と保持を増大することが期待される他の物質を用いて製剤化しても良い。
【０１４０】
気道への投与も、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタンといったクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素、又は他の適切な気体などの適切な噴霧剤と共に活性成分が加圧パックとして提供される、エアゾール製剤により達成される場合がある。エアゾールは、レシチンなどの界面活性剤を便宜的に含んでも良い。薬物の投与は、計量器の付いたバルブを付与することで制御することができる。
【０１４１】
また、活性成分は、乾燥粉末、例えば乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）といった適切な粉末基剤に化合物を混ぜた粉末混合物、の剤形で提供されても良い。便宜的に、粉末担体は鼻腔内ではゲルの形状となる。この粉末組成物は、単位投与剤形として、例えばカプセル、又は例えばゼラチンなどのカートリッジ、又は吸入器によって粉末を投与するブリスターパックの剤形で提供されても良い。
【０１４２】
鼻腔内剤形を含む気道への投与を意図した剤形では、一般には化合物は、例えば５から１０ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を持つことになる。このような粒径は、例えば微粉化など、当分野で知られた手段で得ても良い。
【０１４３】
必要であれば、活性成分の徐放性を得るのに適応した製剤を採用しても良い。
【０１４４】
医薬製剤は、単位投与剤形であることが好ましい。このような剤形では、製剤は適切な量の活性成分を含む単位投与量に再分割される。この単位投与剤形は、各包装が一まとめにされた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の散剤などの分離された量の製剤を含む、包装製剤であっても良い。また、単位投与剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であっても良く、又はこれらのいずれかの適当数が包装されたものであっても良い。
【０１４５】
本発明には、担体を含まず、化合物が投与単位剤形である化合物も含まれる。
【０１４６】
式Ｉの化合物の投与量は、その化合物の活性及び治療対象の疾病に応じて、１日当たり約１０ｍｇから２０００ｍｇまでの範囲であって良い。
【０１４７】
鼻腔投与用の液体又は粉末、経口投与用の錠剤又はカプセル、及び静脈内投与用の液体は、好ましい組成物である。
【０１４８】
本発明のさらなる側面では、上で述べた、一般式ＩからＶＩで表される新規な化合物が提供される。一般式Ｖ及びＶＩで表される化合物は、特に好ましい。
【０１４９】
本発明のさらなる側面では、式ＩからＶＩの化合物、より好ましくは式ＶとＶＩの化合物の製造方法が提供される。
【０１５０】
カルコンは、便宜的にアセトフェノンとアリールアルデヒドとの反応によって合成する。ベンゾフランを含むアセトフェノンの有用な供給源は、ケリノンなどの天然産物である。
【０１５１】
例えば、水酸化ナトリウム水溶液中でのケリノンとベンズアルデヒドの反応により、下に示す化合物が得られる。
【０１５２】
【化２０】
2005527518.tif 000022
【０１５３】
この反応の変法にはまず、環系に結合した一つ以上の官能基を付加、除去、又は修飾することにより、それらの誘導体を生産するためにケリノンを修飾する方法が含まれる。例えばメトキシ基は、選択的に操作してケリノンのより高級なアルキル誘導体を形成し、上のスキームで化合物を形成するための前駆体として用いることができよう。
【０１５４】
別の出発物質はケリン（khellin)であり、これは保護されたケリノンとみなすことができる。この化合物は脱メチル化し、その結果得られるヒドロキノンを選択的にアルキル化することができるであろう。下に見られるように、点線で示す水素結合は、フェノール性ヒドロキシ基の１個の水素を安定化する。弱塩基はＭｅｌやＥｔｌなどのアルキル化剤と一緒でも、水素結合をしていないフェノール性ヒドロキシ基しかアルキル化しない。水素結合したフェノール性ＯＨを選択的にアルキル化するためには、ＭｅｌやＥｔｌなどのアルキル化剤と一緒に、Ｃｓ2ＣＯ3などの強塩基が必要となる。
【０１５５】
【化２１】
2005527518.tif 000023
【０１５６】
これらの修飾されたケリノンは、次いで通常の方法で反応してカルコンを生ずる。
【０１５７】
別の変法は、新規な誘導体を形成するためにこの産物の置換基を付加、除去、又は修飾するものである。これは、ラーロックＲＣによる「包括的な有機変換：官能基調製のための指針」、ニューヨーク州、ＶＣＨパブリッシャーズ，Ｉｎｃ., 1989に記載されているものなど、当業界でよく知られている官能基の相互変換の標準的技法を用いて達成できるであろう。
【０１５８】
官能基相互変換の例としては次のものが挙げられる。即ち、
ＣＨ3ＯＨ中で、触媒のシアン化金属、例えばＮａＣＮと共に、又はシアン化金属なしでＨＮＲＲ’を加熱することによる−ＣＯ2ＣＨ3から−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ'への相互変換、例えばピリジン中のＣｌＣ（Ｏ）Ｒを用いる−ＯＨから−ＯＣ（Ｏ）Ｒへの相互変換、イソチオシアン酸アルキル又はチオシアン酸による−ＮＨＲから−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）ＮＲ'Ｒ''への相互変換、クロロギ酸アルキルによる−ＮＨＲから−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲへの相互変換、例えばＨＮ＝Ｃ＝Ｏ又はＲＮ＝Ｃ＝Ｏといったイソシアン酸塩での処理による−ＮＨＲから−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''への相互変換、ピリジン中のＣＩＣ（Ｏ）Ｒ'での処理による−ＮＨＲから−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ'への相互変換、Ｈ3ＮＲ+ＯＡｃ−を用いてアルコール中で加熱することによる−Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）ＳＲ'''から−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ'Ｒ''への相互変換、不活性溶媒（例えばアセトン）中のＲ−Ｉによる−Ｃ（Ｓ）ＮＲ'Ｒ''から−Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）ＳＲへの相互変換、ＨＮＲ'Ｒ''による−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2から−Ｃ（Ｓ）ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'又はＲ''は水素ではない）への相互変換、無水アルコール中で加熱することによるＮＨ2ＣＮを用いた−Ｃ（＝ＮＲ'Ｒ''）−ＳＲからの、又はＥｔＯＨ中でＢｒＣＮ及びＮａＯＥｔで処理することによる−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ'Ｒ''からの−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ'Ｒ''への相互変換、（ＲＳ）2Ｃ＝ＮＣＮでの処理による−ＮＨＲ'から−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲへの相互変換、ピリジン中での加熱によりＣｌＳＯ2Ｒで処理することによる−ＮＨＲ'から−ＮＲ’ＳＯ2Ｒへの相互変換、ローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］での処理による−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒから−ＮＲ'Ｃ（Ｓ）Ｒへの相互変換、トリフリック無水物（triflic anhydride）と塩基による−ＮＨＲから−ＮＲＳＯ2ＣＦ3への相互変換、Ｎａ（Ｈｇ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＨによる−ＣＨ（ＮＨ2）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'から−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨＯへの相互変換、ＳＯＣｌ2で処理し次いでＣＨ2Ｎ2、その後Ｈ2Ｏ／Ａｇ2Ｏで処理することによる−Ｃ（Ｏ）ＯＨから−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨへの相互変換、ＰｈＭｇＸ／ＨＸで処理し、次いで無水酢酸、その後ＣｒＯ3で処理することによる−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3から−Ｃ（Ｏ）ＯＨへの相互変換、Ｒ''ＣＯ3ＨによるＲＣ（Ｏ）Ｒ'からＲ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'への相互変換、Ｎａ／Ｒ'ＯＨによる−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'から−ＣＣＨ2ＯＨへの相互変換、チュガエフ反応による−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから−ＣＨＣＨ2への相互変換、クルチウス反応による−Ｃ（Ｏ）ＯＨから−ＮＨ2への相互変換、ＴｓＣｌ／塩基、次いでＨ2Ｏによる−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨから−ＮＨ2への相互変換、デス−マーチン・ペリオディナン（Dess-Martin Periodinane)試薬又はＣｒＯ3／ａｑＨ2ＳＯ4／アセトンの使用による−ＣＨＣＨＯＨＣＨＲから−ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨＲへの相互変換、ＣｒＯ2Ｃｌ2による−Ｃ6Ｈ5ＣＨ3から−Ｃ6Ｈ5ＣＨＯへの相互変換、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌによる−ＣＮから−ＣＨＯへの相互変換、ＰＣｌ5による−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲから−ＣＮへの相互変換、Ｎ2Ｈ4／ＫＯＨによる−Ｃ（Ｏ）Ｒから−ＣＨ2Ｒへの相互変換である。
【０１５９】
官能基相互変換反応は、反応中に他の置換基を保護する必要があることがある。適切な保護基は当業界で良く知られており、「有機合成における保護基」，グリーンＴＷ，ワイリー−インターサイエンス，ニューヨーク州，1981などの多くの文献に記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１６０】
本発明がより容易に理解されるように、次の実施例を提供する。
【実施例】
【０１６１】
（実施例１）
ケリノン（１ミリモル）とベンズアルデヒド（１．５ミリモル）をＮａＯＨの２Ｍ水溶液（１ｍｌ）中で一晩攪拌した。その反応混合物をメタノール（「ＭｅＯＨ」）（３ｍｌ）で希釈し、クエン酸の１０％水溶液で酸性化し、そして沈殿した産物を濾過してメタノールから再結晶させると針状シナモン（３２５ｍｇ、７８％）として産物が得られた。
【０１６２】
（実施例２）
ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）（１ｍｌ）に溶解した実施例１の産物（０．１５ミリモル）をＥｔ3 ＳｉＨ（２当量）及びトリフロロ酢酸（「ＴＦＡ」）（１ミリモル）で処理し、乾燥窒素雰囲気下で３時間攪拌した。その反応混合物をシクロヘキサンで希釈し、濃縮すると、その産物は黄色の針状結晶として晶出したので、それを濾過して取り出した（４６ｍｇ，９３％）。
【０１６３】
（実施例３）
酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）（３ｍｌ）に分散させた実施例１の産物（０．５ミリモル）及び１０％のＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の懸濁液を、バルーンで一晩、水素化処理した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を濃縮し、その産物をＭｅＯＨから淡黄色の針状結晶（１０３ｍｇ，６３％）として再結晶させた。
【０１６４】
（実施例４〜５８）
これらの実施例は全て、実施例１に記載したのと同様の手順で、即ち、ケリノンとアルデヒドとの反応により行なった。従って、ケリノン（０．４ミリモル）と適当なアルデヒド（０．６ミリモル）又はその適当な誘導体をＮａＯＨ（１ｍｌ）の２Ｍ水溶液とＭｅＯＨ（１ｍｌ）中で一晩攪拌した。その反応混合物を酢酸で中和し、沈殿した産物を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨから再結晶させた。
【０１６５】
注目すべき変法には次のものが含まれる。
【０１６６】
（実施例１３、２０、４０）
これらは、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの代わりに、ＤＣＭ／ヘキサンから再結晶させた。
【０１６７】
（実施例１２、４９）
これらは油として残留した。
【０１６８】
（実施例１８、１９、４１、４３）
これらは加熱時間と反応時間を延長（３日まで）する必要があった。
【０１６９】
いくつかの実施例では、官能基相互転移反応により記載した化合物が得られた。
【０１７０】
（実施例５９）
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した、実施例１の産物（０．１ミリモル）とＣｓ2ＣＯ3（０．２ミリモル）に、Ｍｅｌ（５当量）を添加し、その混合物を３０分間攪拌した。その間にこの反応混合物は、濃赤黒色から淡いオレンジ色に変化した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の間で分配し、その有機層を分離し、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液で洗浄（２×５ｍｌ）し、次に水で洗浄（２×５ｍｌ）した。その有機層をＭｇＳＯ4・Ｈ2Ｏ上で乾燥させ、濾過し、その溶媒を真空下で蒸発させると産物が得られた。この産物をシリカゲル・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＤＣＭ）を用いて精製した。収率６６％。
【０１７１】
（実施例６０）
この実施例は、実施例５９と全く同様に製造し精製したが、アルキル化剤としてヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジル（１当量）を用いた。収率７３％。
【０１７２】
表１に示すのは、Ｋｖ１．３結合について試験した、本発明の様々な化合物の融点と生物学的データである。Ｋｖ１．３では活性が低い、又は活性ではないこれらの化合物は、Ｋｖ１．３以外のＫｖチャンネルに対して選択的である可能性があるものとして興味深い。これらは、Ｋｖ１．３チャンネルでの活性を有する化合物の製造のための中間体としても有用であることがある
【０１７３】
【表１】
2005527518.tif 000024
【０１７４】
【表１−１】
2005527518.tif 000025
【０１７５】
【表１−２】
2005527518.tif 000026
【０１７６】
【表１−３】
2005527518.tif 000027
【０１７７】
【表１−４】
2005527518.tif 000028
【０１７８】
【表１−５】
2005527518.tif 000029
【０１７９】
【表１−６】
2005527518.tif 000030
【０１８０】
【表１−７】
2005527518.tif 000031
【０１８１】
【表１−８】
2005527518.tif 000032
【０１８２】
【表１−９】
2005527518.tif 000033
【０１８３】
【表１−１０】
2005527518.tif 000034
【０１８４】
【表１−１１】
2005527518.tif 000035
【０１８５】
【表１−１２】
2005527518.tif 000036
【０１８６】
【表１−１３】
2005527518.tif 000037
【０１８７】
【表１−１４】
2005527518.tif 000038
【０１８８】
【表１−１５】
2005527518.tif 000039
【０１８９】
【表１−１６】
2005527518.tif 000040
【０１９０】
【表１−１７】
2005527518.tif 000041
【０１９１】
【表１−１８】
2005527518.tif 000042
【０１９２】
増殖試験
［3Ｈ］−チミジン取り込み試験
健康な志願者から得られた静止末梢血単核細胞を、平底９６穴プレート（最終量２００μｌ）中の培地（ウシ胎児血清１０％、グルタミン２ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ，非必須アミノ酸１％、ペニシリン１００単位／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、及びβ−メルカプトエタノール５０μｇを補充したＲＰＭｌ１６４０）に１ウェルにつき細胞２×１０5個の割合で播種した。薬物と共に事前にインキュベートした（６０分）細胞を、５ｎｇ／ｍｌの抗−ＣＤ３Ａｂを用いて４８時間刺激した。［3Ｈ］−チミジン（１ウェルにつき１μＣｉ）を、最後の６時間で添加した。細胞をグラスファイバーフィルターで収集し、シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。全ての実験は三連で行なった。その結果は、［3Ｈ］−チミジン取り込みの最大について対照に対して規格化して報告する。
【０１９３】
増殖結果
実施例１から実施例１８の増殖結果を図１に示す。これらの結果に見られるように、実施例１の化合物は、１μＭのＥＣ５０により、実施例１８では５００ｎＭのＥＣ５０により、実施例２３では１．５μＭのＥＣ５０により、及び実施例２４では１μＭのＥＣ５０により、ヒトの末梢血リンパ球の増殖を抑制する。
【０１９４】
細胞生存度のフローサイトメトリー計測
ジャーカットＥ６−１とＭＥＬを、１２穴プレートに５×１０5細胞／ｍｌで播種した。薬物（１００ｎＭ、１μＭ、２．５μＭ、及び１０μＭ）を０．１％のＤＭＳＯ最終濃度で添加した。４８時間のインキュベーション後に、細胞をプレートから吸引して収集した。細胞を遠心分離し、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）１μｇ／ｍｌを含むＰＢＳ０．５ｍｌ中に再懸濁し、２０分後にＦＡＣスキャン・フローサイトメーター（ベクトン・ディッキンソン）上で赤色蛍光を測定した（全てのサンプルについて１０4個の細胞を分析した）。死細胞のパーセンテージは、それらのＰＩ取り込みにより測定した。２０％のＤＭＳＯとのインキュベーションは、死細胞に対するフローサイトメーターのゲートを設定するための対象として役立った。その結果を表２に示す。
【０１９５】
【表２】
2005527518.tif 000043
【０１９６】
【表２−１】
2005527518.tif 000044
【０１９７】
上の結果から、実施例１の化合物に顕著な治療上の可能性があることが明らかである。これは、４００ｎＭのＫｄ（解離定数）でＴ−リンパ球内のＫｖ１．３電位依存性カリウムチャンネルを遮断する。従って、Ｔ−リンパ球内のＫｖ１．３チャンネルの遮断においては、この化合物は、以下で抗−ＣＤ３抗体による刺激への応答としてのＴ−リンパ球増殖を阻害することによって測定したとおり（図１）、免疫反応を阻害する。さらに実施例１では、インビトロで非細胞障害性であり（表２）、マウスの静脈内に３０μＭを注射した場合、毒性はない。
【０１９８】
本発明の化合物のさらに好ましい実施例には、実施例１８と実施例２４が含まれる。これらの化合物は非細胞障害性でもあり（表２参照）、マウスの静脈内に注射した場合毒性がなく、さらに一層強力な抗増殖性を有する（図１）ことも分かった。
【０１９９】
本明細書及び後続の請求項を通じて、論旨が別意を要求しない限り、語「含む（comprise）」、又はその変化形である「含む（comprises）」若しくは「含む（comprising）」などは、述べられた整数若しくは工程、又は整数若しくは工程の群の含有を意味するが、他の如何なる整数若しくは工程、又は整数若しくは工程の群の排除を意味するものではないと解される。
【０２００】
本明細書における先行技術の参照は、その先行技術がオーストラリアで共通な一般知識の一部を形成することの承認、又は如何なる形での示唆としても解釈されるべきではない。
【０２０１】
当業者らは、特定の実施態様で示した本発明が、広く記載した本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、無数の変更及び／又は修正の余地があることを認めるであろう。従って、本発明の実施態様は、あらゆる点で制限的なものではなく、例示的なものであると解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２０２】
【図１】図１は、ヒトのリンパ球による［3 Ｈ］−チミジン取り込みの効果を表したものである。
【図１】
2005527518.tif 000079
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月15日(2004.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉｂの化合物、
【化１】
2005527518.tif 000080
上式中、
Ｒ6とＲ8は水素であるか、又は一緒になって一つの二重結合を形成し、
ｍ＝０又は１であり、
Ａは次のもの
【化２】
2005527518.tif 000081
ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲであり、Ｒは水素、低級アルキル、又は酸素である、
【化３】
2005527518.tif 000082
及び
【化４】
2005527518.tif 000083
ＸはＮであり、ＹはＯ、Ｓ又はＮＲであり、Ｒは水素、低級アルキル、又は酸素であり、
これらの環の右側にある二本の破線は、環Ａがフェニル環に縮合する位置を示す、
から選択される環であり、
及び、環Ａはハロ、低級アルキル、ベンジル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5で置換されていて
も良く、
Ｂはフェニル、ナフタレニル、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリル、ピリミジニル、インドリル、キ
ノリニル、イソキノリニル及びメチレンジオキシフェニル環系（構造Ｃ）から選択される
環であり、
【化５】
2005527518.tif 000084
及び、環Ｂは次のもの
ａ）  ハロ、シアノ、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3
Ｈ2、及び−Ｂ（ＯＨ）2、
ｂ）  −ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は、独立に水素又は低級アルキルである）、
ｃ）  −ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''（Ｒ'とＲ''は、独立に水素又は低級アルキルである）、
ｄ）  フェニル及びテトラゾリル、
ｅ）  −ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは水素、置換されていても良い低
級アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル低級アルキ
ルであり、これらの任意選択的な置換基は、低級アルキル、ハロ、及び−ＮＲ'Ｒ''から
独立に選択されるものであり、ここでＲ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルである）
、
ｆ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ'''、及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'''（Ｒ'''は低
級アルキルである）、
ｇ）  −ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｂ（ＯＨ）2、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、−
ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ
Ｏ2Ｒ'''、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'''（Ｒ'''は低級アルキルである）、
−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−テトラゾリル、−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（ｎは１から４
までであり、Ｒ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルである）、−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｂ
（ＯＨ）2、−ＣＦ2ＰＯ3Ｈ2、−ＣＦ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＦ2ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＦ2
ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＦ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ'''、−ＣＦ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ''
'（Ｒ'''は低級アルキルである）、−ＣＦ2Ｃ6Ｈ5、及び−ＣＦ2−テトラゾリルな
どの、置換されていても良い低級アルキル、
から独立に選択される、一つ以上の置換基で置換されていても良い、
但し、Ａが非置換のフリルである場合は、Ｒ11は水素であり、Ｒ6とＲ8は一緒になって
一つの二重結合を形成し、ｍは０であり、環Ｂは４−ピリジニルであることを条件とし、
及び、Ｒ6とＲ8が一緒になって一つの結合を形成し、Ｂが置換されていも良いフェニル
環若しくはピリジン環である場合は、環Ａは置換されていないシクロペンタジエン環では
ないことを条件とする、
化合物、
又は、薬学的に許容しうるそれらの誘導体を有効量投与することにより、Ｔ細胞のカリウ
ムイオンチャンネル活性を意図的に変化させる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、環Ｂが−（ＣＨ2）nＲ20で置換され、ｎは０から６
まであり、Ｒ20が水素（ｎは０以外である）、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2
Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ
（Ｏ）2Ｒ'（Ｒ'は低級アルキルである）、−ＯＨ、−Ｃ6Ｈ4ＯＨ、−ＣＦ2ＰＯ3
Ｈ2 、及び−ＳＯ3Ｈから選択されるものである方法。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の方法であって、環Ｂが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ
、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｂ（ＯＨ）2
、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ6Ｈ5、−テトラゾリル、−ＯＨ、−
ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＣ6Ｈ5、
−ＯＣ6Ｈ4ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−
ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2テトラゾリル、−Ｃ
Ｆ3、−ＣＦ2ＰＯ3Ｈ2、−ＣＦ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＦ2テトラゾリル、及び
【化６】
2005527518.tif 000085
から独立に選択される一つ以上の置換基で置換されていても良いものである、方法。
【請求項４】
式ＩＩＩの化合物
【化７】
2005527518.tif 000086
上式中、Ｒ6、Ｒ8、ｍ及びＢは、請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ11は水素、ハ
ロゲン、低級アルキル、ベンジル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5である、
又は薬学的に許容しうるその誘導体を投与する工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
式ＩＶの化合物
【化８】
2005527518.tif 000087
上式中、
Ｒ11は水素、ハロゲン、低級アルキル、ベンジル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり、
Ｂはフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、ピロリル、フリル、インドリル、キノリニル
、イソキノリニル、チオフェニル、及び
【化９】
2005527518.tif 000088
から選択される置換されていても良い環又は環系である、
又は薬学的に許容しうるその誘導体を投与する工程を含む請求項１記載の方法。
【請求項６】
式Ｖａの化合物
【化１０】
2005527518.tif 000089
上式中、
Ｒ11が水素、ハロゲン、低級アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ
3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｎ（ＣＨ3）
2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ6Ｈ5、−テトラゾリル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ
Ｈ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＣ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ4ＣＨ
3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2
、−ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ3Ｈ、−ＣＨ2テトラゾリル、−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｐ
Ｏ3Ｈ2、−ＣＦ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＦ2テトラゾリル、及び
【化１１】
2005527518.tif 000090
から独立に選択され、
Ｒ19が−（ＣＨ2）ＮＲ20から選択され、ｎは０から６までであり、Ｒ20は水素（ｎが０
でない場合）、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、−テトラゾリル、−Ｂ（Ｏ
Ｈ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ'（Ｒ'が低級ア
ルキルの場合）、−ＯＨ、−Ｃ6Ｈ4ＯＨ、−ＣＦ2ＰＯ3Ｈ2、及び−ＳＯ3Ｈから選
択されるものである、
又は薬学的に許容しうるその誘導体を投与する工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
式Ｖａの化合物
【化１２】
2005527518.tif 000091
上式中、Ｒ11が水素、ハロゲン、低級アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ
3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｎ（ＣＨ3）
2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ6Ｈ5、−テトラゾリル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ
Ｈ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＣ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ4ＣＨ
3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2
、−ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ3Ｈ、−ＣＨ2テトラゾリル、−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｐ
Ｏ3Ｈ2、−ＣＦ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＦ2テトラゾリル、及び
【化１３】
2005527518.tif 000092
から独立に選択され、
Ｒ19が水素、ヒドロキシ及び−ＯＣＨ3 から選択されるものである、
又は薬学的に許容しうるその誘導体を投与する工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｒ11が水素である、請求項３〜請求項７いずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式Ｖｂの化合物
【化１４】
2005527518.tif 000093
上式中、
Ｒ6とＲ8は水素であるか、又は一緒になって一つの二重結合を形成し、及び
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19は、水素、メチル、及びメトキシから独立に選択され、又
は、
Ｒ15とＲ19、Ｒ19とＲ18、Ｒ18とＲ17、又はＲ17とＲ16は、結合相手のフェニル環と一緒
になって、メチレンジオキシフェニル環を形成するものである、
又は薬学的に許容しうるその誘導体を投与する工程を含む請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉｂの化合物、
【化１５】
2005527518.tif 000094
又は、その塩、若しくは薬学的に許容しうる誘導体であって、
上式中、
Ｒ6とＲ8は水素であるか、又は一緒になって一つの二重結合を形成し、
Ｒ11は水素、低級アルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり、
ｍ＝０又は１であり、
Ａは次のもの
【化１６】
2005527518.tif 000095
ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲであり、Ｒは水素、低級アルキル、又は酸素である、
【化１７】
2005527518.tif 000096
及び
【化１８】
2005527518.tif 000097
ＸはＮであり、ＹはＯ、Ｓ又はＮＲであり、Ｒは水素、低級アルキル、又は酸素であり、
これらの環の右側にある二本の破線は、環Ａがフェニル環に縮合する位置を示している、
から選択される環であり、
及び、環Ａはハロ、低級アルキル、ベンジル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5で置換されていて
も良く、
Ｂはフェニル、ナフタレニル、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリル、ピリミジニル、インドリル、キ
ノリニル、イソキノリニル、及びメチレンジオキシフェニル環系（構造Ｃ）から選択され
る環であり、
【化１９】
2005527518.tif 000098
及び、環Ｂは次のもの
ａ）  ハロ、シアノ、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3
Ｈ2、及び−Ｂ（ＯＨ）2、
ｂ）  −ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'とＲ''は、独立に水素又は低級アルキルである）、
ｃ）  −ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''（Ｒ'とＲ''は、独立に水素又は低級アルキルである）、
ｄ）  フェニル及びテトラゾリル、
ｅ）  −ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは水素、置換されていても良い低
級アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル低級アルキ
ルであり、これら任意の置換基は、低級アルキル、ハロ、及び−ＮＲ'Ｒ''から独立に選
択されるものであり、ここでＲ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルである）、
ｆ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ'''、及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'''（Ｒ'''は低
級アルキルである）、
ｇ）  −ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｂ（ＯＨ）2、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、−
ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ
Ｏ2Ｒ'''、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'''（Ｒ'''は低級アルキルである）、
−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−テトラゾリル、−（ＣＨ2）nＮＲ'Ｒ''（ｎは１から４
までであり、Ｒ'とＲ''は独立に水素又は低級アルキルである）、−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｂ
（ＯＨ）2、−ＣＦ2ＰＯ3Ｈ2、−ＣＦ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＦ2ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＦ2
ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＦ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ'''、−ＣＦ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ''
'（Ｒ'''は低級アルキルである）、−ＣＦ2Ｃ6Ｈ5、及び−ＣＦ2−テトラゾリルな
どの、置換されていても良い低級アルキル、
から独立に選択される、一つ以上の置換基で置換されていても良い、
但し、Ａが非置換のフリルである場合は、Ｒ11は水素であり、Ｒ6とＲ8は一緒になって
一つの二重結合を形成し、ｍは０であり、環Ｂはフェニルで、４−ジメチルアミノフェニ
ル、４−メチルフェニル、３−若しくは４−メトキシフェニル、２，４−若しくは３，４
−ジメトキシフェニル、２，４，５−若しくは３，４，５−トリメトキシフェニル、３−
メトキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−（Ｏ−ベンジル）フェニル、２−ピリジニル、
３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−フリル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２
−チオフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ニトロフェニル
、２−メトキシフェニル、又は３−メチルフェニルではないことを条件とし、
及び、Ｒ6とＲ8が一緒になって一つの結合を形成し、Ｂが置換されていても良いフェニ
ル環若しくはピリジン環である場合は、環Ａは非置換のシクロペンタジエン環ではないこ
とを条件とする、化合物
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、環Ｂが−（ＣＨ2）nＲ20で置換されており、ｎ
は０から６までであり、Ｒ20は水素（ｎが０でない場合）、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ
2、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ'（Ｒ'は低級アルキルである）、−ＯＨ、−Ｃ6Ｈ4ＯＨ、−
ＣＦ2ＰＯ3Ｈ2、及び−ＳＯ3Ｈから選択されるものである化合物。
【請求項１２】
請求項１０又は１１に記載の化合物であって、環ＢがＦ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−
ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｂ（ＯＨ）2、
−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ6Ｈ5、−テトラゾリル、−ＯＨ、−Ｏ
ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＣ6 Ｈ5 、−
ＯＣ6 Ｈ4 ＣＨ3 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＣＨ3 、−ＣＨ（ＣＨ3 ）2 、−Ｃ
Ｈ2 ＰＯ3 Ｈ2 、−ＣＨ2 ＳＯ3 Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2テトラゾリル、−ＣＦ
3、−ＣＦ2ＰＯ3Ｈ2、−ＣＦ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＦ2テトラゾリル、及び
【化２０】
2005527518.tif 000099
で置換されていても良い、化合物。
【請求項１３】
式ＩＶで表される、請求項１０に記載のの化合物、又はその塩又は薬学的に許容しうる
その誘導体であって、
【化２１】
2005527518.tif 000100
Ｒ11は水素、低級アルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり、Ｂはフェニル、
ナフタレニル、ピリジニル、ピロリル、フリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、チオフェニル、
及び、
【化２２】
2005527518.tif 000101
から選択される、置換されていても良い環若しくは環系である、
化合物。
【請求項１４】
請求項１０に記載の化合物であって、環Ｂが、−（ＣＨ2）nＲ20で置換されており、
ｎは０から６までであり、Ｒ20が水素（ｎが０でない場合）、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3
Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−
Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ'（Ｒ'は低級アルキルである）、−ＯＨ、−Ｃ6Ｈ4ＯＨ、
−ＣＦ2ＰＯ3Ｈ2、及び−ＳＯ3Ｈから選択されるものである化合物。
【請求項１５】
請求項１３又は１４に記載の化合物であって、
Ｂが−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3
Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ
6Ｈ5、−テトラゾリル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ
（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＣ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ4ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2Ｃ
Ｏ2Ｈ、−ＣＨ2テトラゾリル、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＰＯ3Ｈ2、−ＣＦ2ＳＯ3Ｈ、−
ＣＦ2テトラゾリル、及び、
【化２３】
2005527518.tif 000102
から独立に選択される、一つ以上の置換基で置換されていても良い化合物。
【請求項１６】
式がＶａである、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる誘導体であ
って、
【化２４】
2005527518.tif 000103
上式中、Ｒ11は水素、低級アルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ
3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｎ（ＣＨ3）
2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ6Ｈ5、−テトラゾリル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ
Ｈ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＣ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ4ＣＨ
3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2
、−ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2テトラゾリル、−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｐ
Ｏ3Ｈ2、−ＣＦ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＦ2テトラゾリル、及び、
【化２５】
2005527518.tif 000104
から独立に選択され、
Ｒ19が−（ＣＨ2）nＲ20（ｎは０から６までであり、Ｒ20は水素から（ｎが０でない場
合）選択される）、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯ2Ｈ、−テトラゾリル、−Ｂ
（ＯＨ）2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ'、−ＯＲ（
Ｒ'は低級アルキル）、−ＯＲ−Ｃ6Ｈ4ＯＨ、−ＣＦ2ＰＯ3、及び−ＳＯ3から選択
されるものである、化合物。
【請求項１７】
式Ｖａで表される、請求項１６記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる誘導体であ
って、
【化２６】
2005527518.tif 000105
上式中、
Ｒ11が水素、低級アルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18が、水素、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3、−ＯＳＯ3、−ＳＯ3
、−ＣＨ2ＰＯ3、−ＣＨ2ＳＯ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＦ2ＰＯ3、
−ＣＦ2ＳＯ3、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、
−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ5 −ＯＣ6Ｈ
4ＣＨ3、−テトラゾリル、−ＣＨ2テトラゾリル、−ＣＦ2テトラゾリル、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、
−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＨ3）、及び
【化２７】
2005527518.tif 000106
から独立に選択され、
及び、Ｒ19がヒドロキシである、化合物。
【請求項１８】
Ｒ11が水素である請求項１３〜請求項１７いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＶＩｂの化合物、
【化２８】
2005527518.tif 000107
Ｒ6とＲ8が水素であるか、又は一緒になって一つの二重結合を形成し、及び
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、及びＲ19が、水素、メチル、及びメトキシから独立に選択され
、
Ｒ15とＲ19、Ｒ19とＲ18、Ｒ18とＲ17、又はＲ17とＲ16が、結合相手のフェニル環と一緒
になって、メチレンジオキシフェニル環を形成するものである
化合物、又はその薬学的に許容しうる誘導体を投与する工程を含む、請求項１記載の方法
。
【請求項２０】
請求項１〜請求項９いずれか１項に記載の方法であって、該化合物、又は薬学的に許容
しうるその誘導体がヒトに投与されるものである方法。
【請求項２１】
自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患を治療若しくは防止するため、又は外来性器官移植物
の拒絶及び／又は関連する苦痛を予防するための、請求項１〜請求項９いずれか１項に記
載の方法。
【請求項２２】
多発性硬化症、関節リウマチ、又は移植物拒絶の治療若しくは防止のための請求項１１
に記載の方法。
【請求項２３】
免疫抑制剤として用いるための医薬組成物であって、請求項１０〜請求項１９いずれか
１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその誘導体の有効量、及び任意選択的に担
体若しくは希釈剤を含む組成物。
【請求項２４】
自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患の治療若しくは防止、又は外来性器官移植の拒絶及び
／又は関連する苦痛の防止のための医薬の製造における、請求項１０〜請求項１９いずれ
か１項に記載の化合物の、使用。
【請求項２５】
多発性硬化症、関節リウマチ、又は移植物拒絶の治療若しくは防止における、請求項２
４で定義された使用。
【請求項２６】
自己免疫疾患若しくは慢性炎症性疾患の治療若しくは防止のための、又は外来性器官移
植の拒絶及び／又は関連する苦痛の防止のための、請求項１０〜請求項１９いずれか１項
で定義された化合物の使用。
【請求項２７】
多発性硬化症、関節リウマチ、又は移植物拒絶の治療若しくは防止における、請求項２
６で定義された使用。
【請求項２８】
実施例を参照して上で実質的に記載された、式Ｉの化合物。
【請求項２９】
水酸化ナトリウムの存在下で式ＶＩＩａの化合物を式ＶＩＩＩａの化合物と反応させて
、式Ｉｂの化合物を製造し、任意選択的に官能基を相互変換させることにより、請求項１
５で定義された式Ｉの化合物を製造する方法であって、
【化２９】
2005527518.tif 000108
環Ａ、Ｂ及びｍが、請求項１で定義されたとおりである方法。
【請求項３０】
環Ａ、Ｂ、及びｍが、請求項１０で定義されたとおりである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
実施例を参照して上で実質的に記載された式Ｉの化合物を製造する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
【表１−１０】
2005527518.tif 000109
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
【表１−１１】
2005527518.tif 000110
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
【表１−１２】
2005527518.tif 000111
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
【表１−１４】
2005527518.tif 000112
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
【表１−１５】
2005527518.tif 000113
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
【表１−１７】
2005527518.tif 000114
【国際調査報告】
2005527518.tif 000115
2005527518.tif 000116
2005527518.tif 000117
2005527518.tif 000118
2005527518.tif 000119
2005527518.tif 000120
2005527518.tif 000121