(57)【要約】本発明は、下記一般式（I）の化合物に関する。    【化１】2005532409.tif 000158               式（I）  当該化合物は、慣用的な方法で製造してもよく、セロトニン関連疾患に罹患したヒトまたは動物の対象の治療に用いることができる。本発明はまた、かかる使用および式（I）の化合物を含む医薬組成物にも関する。
2005532409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）： 
【化１】
2005532409.tif 000084
式（I）
［式中、nxは、2〜4、好ましくは2であり、
R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、H、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチルまたはテトラヒドロピラン−2−イル、C1−C4−アシルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルであり、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
X、YおよびZは、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
A1は、O、CHまたはCH2であり、
A2は、O、CHまたは（CH2）n2（式中、n2は0〜2の整数である）であり、
A1およびA2の間の結合は、単結合または二重結合であり、
A3は、（CH2）n3（式中、n3は、0〜10、好ましくは0〜7、より好ましくは0〜5の整数である）であり、
A4は、（CMe2）n4（式中、n4は、0〜1の整数である）であり、
A5は、NまたはOであり、
A6およびA7は、それぞれ独立して、H、C1−C4−アルキル、アミノ−C2−C4−アルキル、N，N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキルであるか、またはA5と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成し、
A8は、（CH2）n8（式中、n8は0〜2の整数である）であり、
A9は、HまたはCH2である］
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N−オキシドおよびプロドラッグ体。
【請求項２】
R0がメチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
前記メチル基R0が結合している炭素原子が（R）−配置である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
R0が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R1が水素である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６】
XおよびYが両方とも窒素である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７】
R2がHまたはメチルである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８】
R3〜R5が全てHである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
【請求項９】
A6およびA7が、それぞれ独立して、H、メチル、イソプロピル、2−エチルアミンであるか、あるいは一緒になってピロリジン環またはピペラジン環を形成する、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１０】
下記式（Ia）： 
【化２】
2005532409.tif 000085
式（Ia）
［式中、R0〜R5、X、YおよびZは請求項1〜8のいずれかで定義したとおりであり、好ましくはZがNであり、
mは、0〜10、好ましくは0〜7、より好ましくは0〜5の整数であり、
nは0または1の整数であり、m＋nの和は好ましくは少なくとも1であり、
R6は、NR7R8またはOR9（式中、R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成し；
R9は、アミノ−C2−C4−アルキルまたはN，N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルである）である］
を有する、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１１】
R7およびR8が、H、メチル、イソプロピルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環またはピペラジン環を形成する、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R9が2−アミノエチルである、請求項10または11記載の化合物。
【請求項１３】
N，N−ジメチル−（2−（3−［2−（2−（R）−メチル−3，4，5，6−テトラヒドロ−2H−［1，2’］ビピラジニル−3’−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−2−イルオキシ）−エチル）−アミン；
N，N−ジイソプロピル−（2−（3−［2−（2−（R）−メチル−3，4，5，6−テトラヒドロ−2H−［1，2’］ビピラジニル−3’−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−2−イルオキシ）−エチル）−アミン；
N，N−ジメチル−2−［（3−｛2−［（3−ピペラジン−1−イルピラジン−2−イル）オキシ］エトキシ｝ピリジン−2−イル）オキシ］エタンアミン；
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−（2−｛［2−（2−ピロリジン−1−イルエトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エトキシ）ピラジン；
N，N−ジメチル−4−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）ブタン−1−アミン；
N−メチル−N−［2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エチル］プロパン−2−アミン；
N，N−ジメチル−3−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）プロパン−1−アミン；
N，N，2−トリメチル−1−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
［2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エチル］アミン；
N−メチル−2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エタンアミン；
2−｛2−［｛2−［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2，4−ジメチルピペラジン−1−イル］ピラジン；
2−［2−（2−［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノキシ）エトキシ］−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン；
｛2−［2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝アミン
［6−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）ヘキシル］アミン；
［5−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）ペンチル］アミン；
5−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2，4−ジメチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）−N，N−ジメチルペンタン−1−アミン；または
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−（2−｛［2−（2−ピペラジン−1−イルエトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エトキシ）ピラジン
である、請求項10〜12のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１４】
下記式（Ib）： 
【化３】
2005532409.tif 000086
式（Ib）：
［式中、R0〜R5、X、YおよびZは、請求項1〜8のいずれかと同義であり、
oは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であり、好ましくは、oおよびpは両方とも0ではない、
qは、0〜1の整数であり、
R10は、HまたはC1−C4−アルキル、好ましくはHまたはメチルである］
を有する、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１５】
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−［2−（｛2−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エトキシ］ピラジン  トリフルオロ酢酸塩；
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−［2−（｛2−［2−（1−メチルピロリジン−2−イル）エトキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エトキシ］ピラジン  トリフルオロ酢酸塩；
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−（2−｛［2−（ピペリジン−3−イルメトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エトキシ）ピラジン  トリフルオロ酢酸塩；または
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−｛2−［（2−｛［（2S）−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝ピリジン−3−イル）オキシ］エトキシ｝ピラジン  トリフルオロ酢酸塩
である、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
下記式（Ic）： 
【化４】
2005532409.tif 000087
式（Ic）
［式中、R0〜R5、X、YおよびZは上記で定義したとおりであり、
tは、1〜11、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6、最も好ましくは1の整数であり、
二重結合の周囲の配向は、シスまたはトランスのいずれかであってよく、
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する］
を有する、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１７】
R11およびR12が両方ともメチルである、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
2−｛2−［｛2−［（1Z）−3−（ジメチルアミノ）プロプ−1−エニル］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン；または
2−｛2−［｛2−［（1E）−3−（ジメチルアミノ）プロプ−1−エニル］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン
である、請求項16または17記載の化合物。
【請求項１９】
下記式（Id）： 
【化５】
2005532409.tif 000088
式（Id）
［式中、R0〜R5、X、YおよびZは上記で定義したとおりであり、
Wは、OまたはCH2であり、
rは、1〜11、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6であり、WがCH2である場合は最も好ましくは1であり、WがOである場合は、最も好ましくは2であり、
R13およびR14は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する］
を有する、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２０】
WがOであり、X＝Nであり、かつY＝Nである、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
r＝tであり、W＝CH2であり、X＝Nであり、Y＝Nであり、R13＝R11かつR14＝R12［式中、t、R11およびR12は式（Ic）について請求項16で定義したとおりである］である、請求項19記載の化合物。
【請求項２２】
R13およびR14が両方ともメチルである、請求項19〜21のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２３】
2−｛2−［（2−｛［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル｝ピリジン−3−イル）オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン；または
2−｛2−［｛2−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン
である、請求項19〜22のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２４】
ヒトまたは動物の療法に用いるための請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２５】
前記療法が、5−HT2C受容体に関連するセロトニン関連の疾患または症状に対する治療である、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
前記セロトニン関連の疾患または症状が、アルツハイマー病のごとき記憶障害；精神分裂病；鬱病のごとき気分障害；不安障害；疼痛；薬物乱用；勃起不全のごとき性的不全；癲癇；緑内障；尿失禁のごとき泌尿器疾患；閉経時および閉経後ののぼせ；2型糖尿病；過食症、拒食症および神経性大食症のごとき摂食障害；抗精神病薬の投与、月経前緊張症、睡眠障害に関連する体重増加；および特に肥満から選択される、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
5−HT2C受容体に関連するセロトニン関連の疾患または症状を治療または予防するための医薬の製造のための、請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前記セロトニン関連の疾患または症状が、アルツハイマー病のごとき記憶障害；精神分裂病；鬱病のごとき気分障害；不安障害；疼痛；薬物乱用；勃起不全のごとき性的不全；癲癇；緑内障；尿失禁のごとき泌尿器疾患；閉経時および閉経後ののぼせ；2型糖尿病；過食症、拒食症および神経性大食症のごとき摂食障害；抗精神病薬の投与、月経前緊張症、睡眠障害に関連する体重増加；および特に肥満から選択される、請求項27記載の使用。
【請求項２９】
請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物を、医薬上許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
【請求項３０】
セロトニン関連の疾患または症状、特に5−HT2C受容体関連疾患または症状の治療方法であって、当該治療を必要とする対象に、有効量の請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
前記セロトニン関連の疾患または症状が、アルツハイマー病のごとき記憶障害；精神分裂病；鬱病のごとき気分障害；不安障害；疼痛；薬物乱用；勃起不全のごとき性的不全；癲癇；緑内障；尿失禁のごとき泌尿器疾患；閉経時および閉経後ののぼせ；2型糖尿病；過食症、拒食症および神経性大食症のごとき摂食障害；抗精神病薬の投与、月経前緊張症、睡眠障害に関連する体重増加；および特に肥満から選択される、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
対象がヒトである、請求項30または31記載の方法。
【請求項３３】
対象が動物である、請求項30または31記載の方法。
【請求項３４】
5−HT2C受容体機能を調節する方法であって、当該受容体を、刺激有効量または阻害有効量の、好ましくは刺激有効量の請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項３５】
請求項10〜13のいずれか1項記載の式（Ia）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法：
a）式（II）の化合物
【化６】
2005532409.tif 000089
式（II）
［式中、X1は、F、Cl、BrおよびIから選択され、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である］を、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の存在下、アセトニトリルのごとき溶媒中で、式（III）の化合物
【化７】
2005532409.tif 000090
式（III）
［式中、Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である］と反応させて、式（IV）の化合物
【化８】
2005532409.tif 000091
式（IV）
［式中、X1およびR3〜R5は上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（IV）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、トルエンのごとき溶媒中で、式（Va）の化合物
【化９】
2005532409.tif 000092
式（Va）
［式中、mは、0〜10、好ましくは0〜7、より好ましくは0〜5の整数であり、
nは、0または1の整数であり、好ましくはm＋nの和は少なくとも1であり、
R6は、NR7R8またはOR9（式中、R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する；R9は、アミノ−C2−C4−アルキルまたはN，N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルである）である］と反応させて、式（VIa）の化合物
【化１０】
2005532409.tif 000093
式（VIa）
［式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（VIa）の化合物を、酢酸水溶液または塩酸水溶液のごとき酸水溶液で処理して、式（VIIa）の化合物
【化１１】
2005532409.tif 000094
式（VIIa）
［式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである］を得る工程；
d）式（VIIa）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、メチルtert−ブチルエーテルまたはトルエンのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化１２】
2005532409.tif 000095
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され；
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、X＝NかつY＝Nである式（Ia）の化合物
【化１３】
2005532409.tif 000096
式（Ia）
［式中、R0〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである］を得る工程；
e）必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および／または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程；および
f）工程d）後の式（Ia）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Ia）の化合物を得る工程。
【請求項３６】
請求項14または15のいずれか1項記載の式（Ib）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法：
a）式（II）の化合物
【化１４】
2005532409.tif 000097
式（II）
［式中、X1は、F、Cl、BrおよびIから選択され、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である］を、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の存在下、アセトニトリルのごとき溶媒中で、式（III）の化合物
【化１５】
2005532409.tif 000098
式（III）
［式中、Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である］と反応させて、式（IV）の化合物
【化１６】
2005532409.tif 000099
式（IV）
［式中、X1およびR3〜R5は上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（IV）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、トルエンのごとき溶媒中で、式（Vb）の化合物
【化１７】
2005532409.tif 000100
式（Vb）
［式中、oは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であり、oおよびpは、好ましくは両方とも0ではなく、
qは、0〜1の整数であり、
R10は、HまたはC1−C4−アルキル、好ましくはHまたはメチルである］と反応させて、式（VIb）の化合物
【化１８】
2005532409.tif 000101
式（VIb）
［式中、R3〜R5およびR10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（VIb）の化合物を、酢酸水溶液または塩酸水溶液のごとき酸水溶液で処理して、式（VIIb）の化合物
【化１９】
2005532409.tif 000102
式（VIIb）
［式中、R3〜R5およびR10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである］を得る工程；
d）式（VIIb）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、メチルtert−ブチルエーテルまたはトルエンのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化２０】
2005532409.tif 000103
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、X＝NかつY＝Nである式（Ib）の化合物
【化２１】
2005532409.tif 000104
式（Ib）
［式中、R0〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである］を得る工程；
e）必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および／または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程；および
f）工程d）後の式（Ib）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Ib）の化合物を得る工程。
【請求項３７】
請求項10〜13のいずれか1項記載の式（Ia）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法：
a）式（IX）の化合物
【化２２】
2005532409.tif 000105
式（IX）
［式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である］を、塩基の存在下、ベンジルクロリド、ベンジルブロミドまたはベンジルトシレートのごときベンジル化剤と反応させて、式（X）の化合物
【化２３】
2005532409.tif 000106
式（X）
［式中、R3〜R5は上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（X）の化合物を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、アセトンのごとき溶媒中で、式（XIa）の化合物
【化２４】
2005532409.tif 000107
式（XIa）
［式中、X2は、ハロゲン、OMsまたはOTsであり、
mは、0〜10、好ましくは0〜7、より好ましくは0〜5の整数であり、
nは、0または1の整数であり、好ましくはm＋nの和は少なくとも1であり、
R6は、NR7R8またはOR9（式中、R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成し；
R9は、アミノ−C2−C4−アルキルまたはN，N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルである）である］と反応させて、式（XIIa）の化合物
【化２５】
2005532409.tif 000108
式（XIIa）
［式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（XIIa）の化合物を、炭素担持パラジウムのごとき水素化触媒の存在下、メタノールのごとき溶媒中で水素処理して、式（XIIIa）の化合物
【化２６】
2005532409.tif 000109
式（XIIIa）
［式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである］を得る工程；
d）式（XIIIa）の化合物を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、炭酸エチレンのごときヒドロキシエチル化剤と反応させて、式（XIVa）の化合物
【化２７】
2005532409.tif 000110
式（XIVa）
［式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである］を得る工程；
e）式（XIVa）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化２８】
2005532409.tif 000111
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、X＝NかつY＝Nである式（Ia）の化合物
【化２９】
2005532409.tif 000112
式（Ia）
［式中、R0〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである］を得る工程；
f）必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および／または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程；および
g）工程e）後の式（Ia）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Ia）の化合物を得る工程。
【請求項３８】
請求項14または15のいずれか1項記載の式（Ib）の化合物の製造方法であって，以下の工程を含む、方法：
a）式（IX）の化合物
【化３０】
2005532409.tif 000113
式（IX）
［式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である］を、塩基の存在下、ベンジルクロリド、ベンジルブロミドまたはベンジルトシレートのごときベンジル化剤と反応させて、式（X）の化合物
【化３１】
2005532409.tif 000114
式（X）
［式中、R3〜R5は上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（X）の化合物を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、アセトンのごとき溶媒中で、式（XIb）の化合物
【化３２】
2005532409.tif 000115
式（XIb）
［式中、X2は、ハロゲン、OMsまたはOTsであり、
oは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であるが、oおよびpは、好ましくは両方とも0ではない、
qは、0〜1の整数であり、
R10は、HまたはC1−C4−アルキル、好ましくはHまたはメチルである］と反応させて、式（XIIb）の化合物
【化３３】
2005532409.tif 000116
式（XIIb）
［式中、R3〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（XIIb）の化合物を、炭素担持パラジウムのごとき水素化触媒の存在下、メタノールのごとき溶媒中で水素処理して、式（XIIIb）の化合物
【化３４】
2005532409.tif 000117
式（XIIIb）
［式中、R3〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである］を得る工程；
d）式（XIIIb）の化合物を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、炭酸エチレンのごときヒドロキシエチル化剤と反応させて、式（XIVb）の化合物
【化３５】
2005532409.tif 000118
式（XIVb）
［式中、R3〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである］を得る工程；
e）（XIVa）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化３６】
2005532409.tif 000119
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、X＝NかつY＝Nである式（Ib）の化合物
【化３７】
2005532409.tif 000120
式（Ib）
［式中、R0〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである］を得る工程；
f）必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および／または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程；および
g）工程e）後の式（Ib）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Ib）の化合物を得る工程。
【請求項３９】
請求項10〜13のいずれか1項記載の式（Ia）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法：
a）式（XV）の化合物
【化３８】
2005532409.tif 000121
式（XV）
［式中、X3は、Cl、BrおよびIから選択され、Zは、CHまたはNであり、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、  R3〜R5の少なくとも1つは水素である］を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド、ベンジルトシレートおよびベンジルメシレートから選択される化合物と反応させて、式（XVI）の化合物
【化３９】
2005532409.tif 000122
式（XVI）
［式中、R3〜R5、X3およびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（XVI）の化合物を、ナトリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で反応させて、式（Va）の化合物
【化４０】
2005532409.tif 000123
式（Va）
［式中、mは、0〜10、好ましくは0〜7、より好ましくは0〜5の整数であり、
nは0または1の整数であり、好ましくはm＋nの和は少なくとも1であり、
R6は、NR7R8またはOR9（R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成し；
R9は、アミノ−C2−C4−アルキルまたはN，N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルである）である］と反応させて、式（XVIIa）の化合物
【化４１】
2005532409.tif 000124
式（XVIIa）
［式中、R3〜R6、m、nおよびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（XVIIa）の化合物を、アンモニウムホルメートのごとき適切な水素源を用いて水素化触媒で処理し、次いで、ヒドロキシエチル化剤（好ましくは炭酸エチレン）および炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で加熱して、式（VIIa）の化合物
【化４２】
2005532409.tif 000125
式（VIIa）
［式中、R3〜R6、m、nおよびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
d）式（VIIa）の化合物を、ナトリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化４３】
2005532409.tif 000126
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよび  C1−C4−アシルから選択され；
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、X＝NかつY＝Nである式（Ia）の化合物
【化４４】
2005532409.tif 000127
式（Ia）
［式中、R0〜R6、m、n、およびｚは上記で定義したとおりである］を得る工程；および
e）必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および／または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程；および
f）工程d）後の式（Ia）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Ia）の化合物を得る工程。
【請求項４０】
請求項14または15のいずれか1項記載の式（Ib）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法：
a）式（XV）の化合物
【化４５】
2005532409.tif 000128
式（XV）
［式中、X1は、Cl、BrおよびIから選択され、Zは、CHまたはNであり、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である］を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド、ベンジルトシレートおよびベンジルメシレートから選択される化合物と反応させて、式（XVI）の化合物
【化４６】
2005532409.tif 000129
式（XVI）
［式中、R3〜R5、X3およびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（XVI）の化合物を、ナトリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式（Vb）の化合物
【化４７】
2005532409.tif 000130
式（Vb）
［式中、oは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であり、oおよびpは、好ましくは両方とも0ではない、
qは、0〜1の整数であり、
R10は、HまたはC1−C4−アルキル、好ましくはHまたはメチルである］と反応させて、式（XVIIb）の化合物
【化４８】
2005532409.tif 000131
式（XVIIb）
［式中、R3〜R5およびR10、o、p、qおよびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（XVIIb）の化合物を、アンモニウムホルメートのごとき適切な水素源を用いて水素化触媒で処理し、次いで、ヒドロキシエチル化剤（好ましくは炭酸エチレン）および炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で加熱して、式（VIIb）の化合物
【化４９】
2005532409.tif 000132
式（VIIb）
［式中、R3〜R5およびR10、o、p、qおよびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
d）式（VIIb）の化合物を、ナトリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化５０】
2005532409.tif 000133
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよび  C1−C4−アシルから選択され；
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、X＝NかつY＝Nである式（Ib）の化合物
【化５１】
2005532409.tif 000134
式（Ib）
［式中、R0〜R5、R10、o、p、qおよびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
e）必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および／または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程；および
f）工程d）後の式（Ib）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Ib）の化合物を得る工程。
【請求項４１】
請求項16〜18のいずれか1項記載の式（Ic）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法：
a）式（XVIII）の化合物
【化５２】
2005532409.tif 000135
式（XVIII）
［式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
Zは、CHまたはNである］を、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の存在下、アセトニトリルのごとき溶媒中で、式（III）の化合物
【化５３】
2005532409.tif 000136
式（III）
［式中、Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である］と反応させて、式（XIX）の化合物
【化５４】
2005532409.tif 000137
式（XIX）
［式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（XVI）の化合物のアルコール官能基を、ジクロロメタン中のジメチルスルホキシドおよびオキサリルクロリドを用いてアルデヒド官能基に変換し、式（XX）の化合物
【化５５】
2005532409.tif 000138
式（XX）
［式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（XX）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、テトラヒドロフランおよびtert−ブタノールからなる溶媒混合物中で、式（XXI）の化合物
【化５６】
2005532409.tif 000139
式（XXI）
［式中、tは、1〜11、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6、最も好ましくは1の整数であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する］と反応させて、式（XXII）の化合物
【化５７】
2005532409.tif 000140
式（XXII）
［式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりであり、二重結合の周りの配向はシスまたはトランスのいずれであってもよい］を得る工程；
d）式（XXII）の化合物のシスおよびトランス異性体を分取HPLCで分離し、単離することにより、個別のシス異性体式（XXIII）および個別のトランス異性体式（XXIV）
【化５８】
2005532409.tif 000141
式（XXIII）                            式（XXIV）
［式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりである］をそれぞれ得る工程；
e）式（XXIII）および（XXIV）の化合物を、それぞれ、酢酸水溶液または塩酸水溶液のごとき酸水溶液で処理して、式（XXV）および（XXVI）の化合物：
【化５９】
2005532409.tif 000142
式（XXV）                            式（XXVI）
［式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりである］をそれぞれ得る工程；
f）式（XXV）および（XXVI）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化６０】
2005532409.tif 000143
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、式（XXVII）および（XXVIII）の化合物
【化６１】
2005532409.tif 000144
式（XXVII）                          式（XXVIII）
［式中、R0〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりであり、式（XXVII）および（XXVIII）の化合物は、X＝NかつY＝Nである式（Ic）の化合物の異性体である］を得る工程；
g）工程f）後の式（Ic）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Ic）の化合物を得る工程。
【請求項４２】
請求項19および21〜23のいずれか1項記載の式（Id）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法：
a）式（XXII）の化合物を、炭素担持パラジウムのごとき水素触媒の存在下、メタノールのごとき溶媒中で水素処理して、式（XXIX）の化合物
【化６２】
2005532409.tif 000145
式（XXIX）
［式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
Zは、CHまたはNであり、
tは、1〜11、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6、最も好ましくは1であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する］を得る工程；
b）式（XXIX）の化合物を、酢酸水溶液または塩酸水溶液のごとき酸水溶液で処理して、式（XXX）の化合物
【化６３】
2005532409.tif 000146
式（XXX）
［式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（XXX）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドまたはジオキサンのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化６４】
2005532409.tif 000147
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、式（XXXI）の化合物
【化６５】
2005532409.tif 000148
式（XXXI）
［式中、R0〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりであり、式（XXXI）は、W＝CH2、r＝t、X＝N、Y＝N、R13＝R11かつR14＝R12である式（Id）に対応する］を得る工程；
d）工程c）後の式（Id）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Id）の化合物を得る工程。
【請求項４３】
請求項19、20、22または23のいずれか1項記載の式（Ib）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法：
a）式（XVIII）の化合物
【化６６】
2005532409.tif 000149
式（XVIII）
［式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
Zは、CHまたはNである］を、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の存在下、アセトニトリルのごとき溶媒中、式（III）の化合物
【化６７】
2005532409.tif 000150
式（III）
［Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である］と反応させて、式（XIX）の化合物
【化６８】
2005532409.tif 000151
式（XIX）
［式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（XIX）中のアルコール官能基を、ジクロロメタン中のトリエチルアミンの存在下、例えば無水メタンスルホン酸で処理することにより、適切な脱離基に変換して、式（XXXII）の化合物
【化６９】
2005532409.tif 000152
式（XXXII）
［式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりであり、
Y2は、ハロゲン、OMsまたはOTsである］を得る工程；
c）式（XXXII）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、ジオキサンのごとき溶媒中で、式（XXXIII）の化合物
【化７０】
2005532409.tif 000153
式（XXXIII）
［式中、WはOであり、
rは、1〜11、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6、最も好ましくは2の整数であり、
R13およびR14は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する］と反応させて、式（XXXIV）の化合物
【化７１】
2005532409.tif 000154
式（XXXIV）
［式中、r、z、W、R3〜R5およびR13ならびにR14は上記で定義したとおりである］を得る工程；
d）式（XXXIV）の化合物を、酢酸水溶液または塩酸水溶液のごとき酸水溶液で処理して、式（XXXV）の化合物
【化７２】
2005532409.tif 000155
式（XXXV）
［式中、r、z、W、R3〜R5およびR13ならびにR14は上記で定義したとおりである］を得る工程；
e）式（XXXV）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化７３】
2005532409.tif 000156
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、式（XXXVI）の化合物
【化７４】
2005532409.tif 000157
式（XXXVI）
［式中、R0〜R5、R13、R14、r、WおよびZは上記で定義したとおりであり、式（XXXVI）は、X＝NかつY＝Nである式（Id）に対応する］を得る工程；
f）工程e）後の式（Id）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Id）の化合物を得る工程。
【請求項４４】
アルツハイマー病を包含する記憶障害；精神分裂病；鬱病のごとき気分障害；不安障害；疼痛；薬物乱用；勃起不全のごとき性的不全；癲癇；緑内障；尿失禁のごとき泌尿器疾患；閉経時および閉経後ののぼせ；2型糖尿病；過食症、拒食症および神経性大食症のごとき摂食障害；抗精神病薬の投与、月経前緊張症、睡眠障害に関連する体重増加；および特に肥満から選択される疾患または症状の治療方法であって、当該治療を必要としている対象に、有効量の請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４５】
アルツハイマー病を包含する記憶障害；精神分裂病；鬱病のごとき気分障害；不安障害；疼痛；薬物乱用；勃起不全のごとき性的不全；癲癇；緑内障；尿失禁のごとき泌尿器疾患；閉経時および閉経後ののぼせ；2型糖尿病；過食症、拒食症および神経性大食症のごとき摂食障害；抗精神病薬の投与、月経前緊張症、睡眠障害に関連する体重増加；および特に肥満の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、2002年6月19日に出願されたスウェーデン国特許出願第0201881-0号、2002年8月26日に出願されたスウェーデン国特許出願第0202516-1号、2002年8月26日に出願された米国特許仮出願第60/406,119号および2002年10月7日に出願された米国特許仮出願第60/416,701号に対して優先権を主張しており、それらの内容は本明細書中に参照として組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、新規化合物、当該化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法、および特に中枢神経系に作用する医薬の製造のための当該化合物の使用に関する。
【発明の背景】
【０００３】
多くの中枢神経系の疾患および症状は、アドレナリン作動性、ドーパミン作動性およびセロトニン作動性神経伝達系によって影響を受ける。例えば、セロトニンは、中枢神経系で発症する多くの疾患および症状に関連してきた。セロトニン受容体に関与する多くの薬理学的および遺伝的実験は、食物取り込みの調節における5−HT2C受容体サブタイプを強く示唆する（例えば、Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4, 449S-462S, Diabetes, Obesity and Metabolism 1999, 1, 207-214, and Drugs Future 2001, 26, 383-393を参照のこと）。5−HT2C受容体サブタイプは、食欲の調節と関連する視床下部構造で転写され発現する。5−HT2C受容体に対して幾分優位性を有する5−HT2C受容体アゴニストであるm−クロロフェニル−ピペラジン（mCPP）は、通常の5−HT2C受容体を発現するマウスにおいて食物取り込みを低減するが、5−HT2C受容体の変異不活性形態を発現するマウスにおいては活性を有しないことが示された（Nature 1995, 374, 542-546）。近年の臨床的研究では、肥満した対象におけるmCPPでの2週間の治療後、少ないが維持される体重減少が得られることが示された（Psychopharmacology 1997, 133, 309-312）。近年、一連のピロロ［3，2，1−ij］キノリン誘導体は、5−HT2A受容体に対して選択性を有する5−HT2C受容体アゴニストであることが同定された（Isaac M., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 919-921）。この化合物は、肥満（obesity）および癲癇（epilepsy）の治療への新規なアプローチを提供すると述べられている。
【０００４】
他の「セロトニン作動」剤を用いた臨床的研究からも、体重減少が報告されている（例、IDrugs 1998, 1, 456-470を参照のこと）。例えば、5−HT再取り込み阻害剤であるフルオキセチンおよび5−HT放出剤／再取り込み阻害剤であるデクスフェンフルラミンは、制御された研究において体重減少を示した。しかしながら、セロトニン作動性伝達を増加させる現在入手可能な薬剤は、体重に対して穏やかな、場合によっては一時的な効果を有するに過ぎないようである。
【０００５】
5−HT2C受容体サブタイプは、鬱病（depression）および不安（anxiety）のごときCNS疾患に関与することが示唆されている（Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587-1599；IDrugs, 1999, 2, 109-120）。
【０００６】
5−HT2C受容体サブタイプは、尿失禁（urinary incontinence）のごとき尿疾患に関与することが示唆されている（IDrugs, 1999, 2, 109-120）。
【０００７】
従って、5−HT2C受容体に選択的な効果を有する化合物は、上述したような疾患等の治療に治療効力を有する。もちろん、選択性はまた、他のセロトニン受容体により媒介される悪影響の可能性をも低減する。
【０００８】
（情報開示）
米国特許出願公開第3,253,989号明細書は、mCPPの食欲抑制剤としての使用を開示する。
【０００９】
欧州特許出願公開第1-863136号明細書は、抗鬱活性を有し、摂食障害（eating disorders）および不安のごときセロトニン関連疾患の治療または予防に用いられ得る選択的5−HT2C受容体アゴニストであるアゼチジンおよびピロリジン誘導体を開示する。
【００１０】
欧州特許出願公開第657426号明細書は、5−HT2C受容体に対して活性を有し、とりわけ摂食障害の治療に用いられ得る三環状ピロール誘導体を開示する。
【００１１】
欧州特許出願公開第655440号明細書は、5−HT2C受容体に対して活性を有し、とりわけ摂食障害の治療に用いられ得る1−アミノエチルインドールを開示する。
【００１２】
欧州特許出願公開第572863号明細書は、5−HT2C受容体に対して活性を有し、とりわけ摂食障害の治療に用いられ得るピラジノインドールを開示する。
【００１３】
J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542および米国特許出願公開第4,081,542号明細書は、中枢セロトニンミメティック活性を有する一連のピペラジニルピラジンを開示する。特に、米国特許出願公開第4，081，542号明細書は、食欲抑制剤としてのかかる化合物を開示する。
【００１４】
J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101は、中枢セロトニンミメティック活性を有する一連のピペラジニルキノキサリンを開示する。
【００１５】
国際公開第00/12475号パンフレットは、5−HT2Bおよび／または5−HT2C受容体リガンドとしての、特に肥満の治療用のインドリン誘導体を開示する。
【００１６】
国際公開第00/12510号パンフレットは、5−HT2C受容体アゴニストとしての、特に、肥満の治療用のピロロインドール、ピリドインドールおよびアゼピノインドールを開示する。
【００１７】
国際公開第00/12482号パンフレットは、選択的な直接活性5−HT2C受容体リガンド、好ましくは5−HT2C受容体アゴニストとしての、特に抗肥満剤に用いるためのインダゾール誘導体を開示する。
【００１８】
国際公開第00/12502号パンフレットは、5−HT2C受容体アゴニストとしての、特に抗肥満剤に用いるためのピロロキノリンを開示する。
【００１９】
英国特許第1,457,005号明細書は、抗炎症活性を示す1−ピペラジニル−2−［2−（フェニル）エテニル］−キノキサリン誘導体を開示する。
【００２０】
Chem. Pharm. Bull. 1993, 41(10) 1832-1841は、2−（4−メチル−1−ピペラジニル）−4−フェノキシキノキサリンを含む5−HT3アンタゴニストを開示する。
【００２１】
英国特許第1,440,722号明細書は、鬱病に対して医薬的活性を有する2−（1’−ピペラジニル）−キノキサリン化合物を開示する。
【００２２】
国際公開第96/11920号パンフレットは、CNS活性ピリジニルウレア誘導体を開示する。
【００２３】
国際公開第95/01976号パンフレットは、5−HT2Cアンタゴニストとして活性を有し、CNS疾患に治療に使用できる可能性を有するインドリン誘導体を開示する。
【００２４】
国際公開第97/14689号パンフレットは、選択的5−HT1D受容体アンタゴニストであるアリールピペラジン環状アミン誘導体を開示する。
【００２５】
国際公開第98/42692号パンフレットは、ヒト5−HT1A、5−HT1Dおよび5−HT1B受容体の選択的アンタゴニストである環状アミンから誘導されるピペラジンを開示する。
【００２６】
英国特許第1,465,946号明細書は、β−受容体阻害剤として活性な置換ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリジル化合物を開示する。
【００２７】
欧州特許出願公開第711757号は、α−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての［3−（4−フェニル−ピペラジン−1−イル）プロピルアミノ］−ピリジン、ピリミジンおよびベンゼン誘導体を開示する。
【００２８】
国際公開第99/03833号パンフレットは、5−HT2アンタゴニストおよび5−HT1A受容体アゴニストであり、それゆえ精神神経症（psychoneurosis）の治療・予防剤として有用なアリール−ピペラジン誘導体を開示する。
【００２９】
国際公開第96/02525号パンフレットは、5−HT受容体アンタゴニスト活性を有するアリールピペラジン誘導ピペラジド誘導体を開示する。
【００３０】
国際公開第99/58490号パンフレットは、生物においてセロトニン作動性5−HT2C受容体の部分的または完全な阻害を達成し得るアリール−ヒドロナフタレン−アルカンアミンを開示する。
【００３１】
国際公開第00/35922号パンフレットは、肥満の治療に用いられ得る5−HT2Cアゴニストとしての2，3，4，4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ［1，2−a］キノキサリン−5（6H）オンを開示する。
【００３２】
国際公開第00/44737号パンフレットは、肥満の治療に用いられ得る5−HT2Cアゴニストとしてのアミノアルキルベンゾフランを開示する。
【００３３】
5−HT2C受容体アゴニストであるとして報告されているさらなる化合物は、例えば、国際公開第00/12481号パンフレットに開示されているタイプのインダゾリルプロピルアミン；国際公開第00/17170号パンフレットに開示されているタイプのインダゾール；国際公開第00/76984号パンフレット、国際公開第02/40456号パンフレットおよび国際公開第02/40457号パンフレットに開示されているタイプのピペラジニルピラジン；国際公開第00/77001号パンフレット、国際公開第00/77002号パンフレットおよび国際公開第00/77010号パンフレットに開示されているタイプのヘテロ環縮合γ−カルボリン；国際公開第01/09111号パンフレットおよび国際公開第01/09123号パンフレットに開示されているタイプのベンゾフリルピペラジン；国際公開第01/09122号パンフレットに開示されているタイプのベンゾフラン；01/09126号パンフレットに開示されているタイプのベンゾチオフェン；国際公開第98/30548号パンフレットに開示されているタイプのアミノアルキルインダゾール；国際公開第01/12603号パンフレットに開示されているタイプのインドール；国際公開第01/12602号パンフレットおよび国際公開第02/44152号パンフレットに開示されているタイプのインドリン；国際公開第00/44753号パンフレットに開示されているタイプのピラジノ（アザ）インドール；欧州特許第1132389号明細書に開示されているタイプのジアザ−シクロペンタ［a］インデン；国際公開第02/10169号パンフレットに開示されているタイプのピペラジン誘導体；米国特許第6372745号明細書に開示されているタイプのキノキサリノン、および国際公開第98/56768号パンフレットに開示されているタイプの三環状ピロールまたはピラゾールである。
【００３４】
国際公開第98/33504号パンフレットは、1−［6−クロロ−5−（トリフルオロメチル）−2−ピリジニル］ピペラジンの新規な医薬用途、特に尿失禁の新規な治療方法を開示する。
【００３５】
国際公開第02/36596号パンフレットは、肥満の治療に用いられ得る、5−HT2C受容体アゴニストとしてのシクロアルキル［b］［1，4］−ジアゼピノ［6，7−hi］インドールを開示する。
【００３６】
国際公開第03/00666号パンフレットは、性的機能不全（sexual dysfunction）の治療のための［1，2’］ビピラジニル  5−HT2受容体リガンド、特に5−HT2C受容体リガンドを開示する。
【００３７】
国際公開第03/00663号パンフレットは、性的障害（sexual disorders）の治療のための、5−HT2受容体リガンドとしての、特に5−HT2C受容体リガンドとしてのピペラジニルピリミジンを開示する。
【００３８】
国際公開第02/51844号パンフレットは、5−HT2bおよび5−HT2C受容体リガンドとしてのシクロアルキル縮合インドール誘導体およびその使用を開示する。
【００３９】
国際公開第02/42304号パンフレットは、選択的5−HT2C受容体アゴニストとしてのシクロペンタ［b］［1，4］ジアゼピノ［6，7，1−hi］インドールを開示する。
【００４０】
国際公開第02/36596号パンフレットは、セロトニン5−HT2Cアゴニストとしてのジアゼピノカルバゾールおよび関連化合物を開示する。
【００４１】
国際公開第02/48124号パンフレットは、例えば、肥満等に使用され得る5−HT2C受容体アゴニストとしてのピペラジン誘導体を開示する。
【００４２】
国際公開第01/66548号パンフレットは、療法のための、特に抗肥満剤としての使用のための、5−HT2bおよび5−HT2C受容体リガンドとしての、好ましくは5−HT2C受容体アゴニストとしてのアザインドリル誘導体を開示する。
【００４３】
国際公開第02/072584号パンフレットは、療法のための、特に抗肥満剤としての使用のための、5−HT2bおよび5−HT2C受容体リガンドとしての、好ましくは5−HT2C受容体アゴニストとしてのテトラヒドロピラジノインドールを開示する。
【００４４】
国際公開第00/76984号パンフレットおよび国際公開第02/40457号パンフレットは、セロトニン関連疾患の治療に有用な5−HT2C受容体（アゴニストおよびアンタゴニスト）に結合するアリール−ピペラジン誘導体を開示する。しかしながら、本発明の化合物の5−HT2C受容体選択性は、国際公開第00/76984号パンフレットおよび国際公開第02/40457号パンフレットの化合物に比べて予想外に高い。
【００４５】
特定の他の5−HT受容体サブタイプへの適切な親和性の欠如は、5−HT再取り込み阻害剤および／または5−HT放出剤による全ての異なる5−HT受容体サブタイプの一般的な活性化に比べて、改善された治療指針の基礎を提供し得る。5−HT再取り込み阻害剤および5−HT放出剤である抗肥満剤デクスフェンフラミンは、1997年9月に市場から撤退した。なぜなら、当該薬剤の一次肺高血圧および心臓弁異常の危険性との関連がいくつかの報告で示唆されたからである（例えば、Kolanowski, J. A risk-benefit assessment of anti-obesity drugs. Drug Safety 1999, 20, 119-131を参照のこと）。5−HT／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤であるシブツラミンは、現在、肥満の治療用に市販されているが、幾人かの患者では血圧および心拍数が増加する場合がある。シブツラミンの使用は、循環器病による死亡が2例あったという理由で、2002年3月に伊国で保留され、その安全性は他の欧州諸国で検討中である。なかでも、英国および仏国だけでも、当該薬剤を使用したヒトのうち、合計103件の重篤な薬害反応（英国での2名の死亡を含む）が報告されている。総合すると、安全な抗肥満剤の開発が望まれている。
【００４６】
5−HT2Aおよび5−HT2B受容体サブタイプの活性化による強い副作用を最小化することが重要である。5−HT2A受容体拮抗作用は、血管収縮、血小板凝集（platelet aggregation）および幻覚誘発の発作（hallucinogenic episodes）に関連し、5−HT2B受容体拮抗作用が偏頭痛（migraine）の病理生理学に役割を担う可能性がある。また、5−HT2A受容体および5−HT2B受容体の刺激は、心線維症（cardiac fibrosis）と関連性を有する可能性もある。
【００４７】
以下の参考文献は、幻覚誘発作用が5−HT2A受容体の活性化に関連することを示す：
(a) Glennon, R.A. et al. Hallucinogens and Serotonergic Mechanisms. NIDA Res. Mongr. 1992, 119P, 131-135.
(b) Egan, C.T. et al. Agonist Activity of LSD and Lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Psychopharmacol. 1998, 136, 409-414.
(c) Roth, B.L. et al. The multiplicity of serotonin receptors: Uselessly diverse molecules or an embarrassment of riches? Neuroscientist 2000, 6, 252-262.
(d)Arvanov, V.L. et al. LSD and DOB: interaction with 5-HT2A receptors to inhibit NMDA receptor-mediated transmission in the rat prefrontal cortex. Eur. J. Neurosci. 1999, 11, 3064-3072.
(e) Marek, G.J. et al. LSD and the phenethylamine hallucinogen DOI are potent partial agonists at 5-HT2A receptors on interneurons in rat piriform cortex. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 1373-1382.
(f) Roth, B.L. et al. Activation is hallucinogenic and antagonism is therapeutic: role of 5-HT2A receptors in atypical antipsychotic drug actions. Neuroscientist 1999, 5, 254-262.
(g) Aghajanian, G.K. et al. Serotonin and Hallucinogens. Neuropsychopharmacology 1999, 21, 16S-23S.
(h) Aghajanian, G.K. et al. Serotonin model of schizophrenia: emerging role of glutamate mechanisms. Brain Res. Rev. 2000, 31, 302-312.
【００４８】
以下の参考文献は、血管収縮効果が5−HT2A受容体の活性化に関連することを示す：
(a) Roth, B.L. et al. 5-HT2-family receptors (5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 1998, 79, 231-257.
(b) Florian, J.A. et al. Integration of mitogen-activated protein kinase activation in vascular 5-hydroxytryptamine 2A receptor signal transduction. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 346-355.
(c) Saxena, P.R. Serotonin receptors: Subtypes, functional responses and therapeutic relevance. Pharmacol. Ther. 1995, 66, 339-368.
(d)MacLennan, S.J. 5-HT receptors in the human cardiovascular system. ID Res. Alert 1997, 2, 207-213.
(e) Nilsson, T. et al. Characterisation of 5-HT receptors in human coronary arteries by molecular and pharmacological techniques. Eur. J. Pharmacol. 1999, 372, 49-56.
(f) MacLean, M.R. et al. 5-Hydroxytryptamine receptors mediating vasoconstriction in pulmonary arteries from control and pulmonary hypertensive rats. Br. J. Pharmacol. 1996, 119, 917-930.
(g) Cortijo, J. et al. Characterization of 5-HT receptors on human pulmonary artery and vein: functional and binding studies. Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 1455-1463.
(h) O'Connor, S.E. et al. Cardiovascular effects of SL65.0472, a 5-HT receptor antagonist. Eur. J. Pharmacol. 2001, 414, 259-269.
(i) Galzin, A.-M. et al. Effects of SL 65.0472, a novel 5-HT receptor antagonist, on 5-HT receptor mediated vascular contraction. Eur. J. Pharmacol. 2000, 404, 361-368.
【００４９】
下記の参考文献は、5−HT2A拮抗作用が血小板凝集、血栓症（thrombosis）および動脈硬化（atherosclerosis）に関連することを示す：
(a) Li, N. et al. Effects of serotonin on platelet activation in whole blood. Blood Coagul Fibrinolysis 1997, 8, 517-523.
(b) Takano, S. Role of 5-hydroxytryptamine in platelet thrombus formation and mechanisms of inhibition of thrombus formation by 5-hydroxytryptamine 2A antagonists in rabbits. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1995, 330, 297-308.
(c) de Clerck, F. The role of serotonin in thrombogenesis. Clin. Physiol. Biochem. 1990, 8 (Suppl. 3), 40-49.
【００５０】
動脈硬化の発症事象の1つは内皮損傷であり、続いて血小板凝集が起こる。動脈硬化の間、血小板はより容易に凝集し、より多くの量のセロトニンが血小板から放出される。活性化された血小板から放出されたセロトニンに対する血管のレスポンスは、血管収縮（動脈攣縮）に有利に作用する方向に大いに変化し、これにより、最終的に血栓および血管の完全な閉塞を生じ得る。血管平滑筋細胞の増殖は、動脈硬化の病理学に重要な役割を担うと考えられている。セロトニンは、5−HT2A受容体の刺激による血管平滑筋細胞のマイトジェンであることが知られている［MAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）および／またはPKC（プロテインキナーゼC）の活性化に依存する経路によると仮定されている］。以下を参照されたい：
(a) Lee, S.-L. et al. Serotonin stimulates mitogen-activated protein kinase activity through the formation of superoxide anion. Am. J. Physiol. 1999, 277, (2Pt.1), L-282-L291.
(b) Florian, J.A. et al. Integration of mitogen-activated protein kinase activation in vascular 5-hydroxytryptamine2A receptor signal transduction. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 346-355.
(c) Banes A. et al. Mechanisms of 5-hydroxytryptamine2A receptor activation of the mitogen-activated protein kinase pathway in vascular smooth muscle. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 291, 1179-1187.
(d)Watanabe, T. et al. Lipid peroxidation product 4-hydroxy-2-nonenal acts synergistically with serotonin in inducing vascular smooth muscle cell proliferation. Atherosclerosis 2001, 155, 37-44.
(e) Pakala, R. et al. Eicosapentaenoic Acid and Docosahexaenoic Acid Block Serotonin-Induced Smooth Muscle Cell Proliferation. Atherioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999, 19, 2316-2322.
【００５１】
さらに、動脈硬化した血管中における、5−HTに対する血管収縮レスポンスの増加は、高感度の5−HT2A受容体によるものであり得ることが示唆されている。Fujiwara, T. et al. Augmented responses to 5-HT2-receptor-mediated vasoconsterictions in atherosclerotic rabbit common carotid arteries. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995, 26, 503-510を参照されたい。
【００５２】
血管平滑筋における、5−HT2A受容体の活性化によるトロンビン受容体発現の5−HT誘発アップレギュレーションもまた、動脈硬化に対して役割を担うことが示唆されている。Schini-Kerth V.B. et al. Serotonin stimulates the expression of thrombin receptors in cultured vascular smooth muscle cells. Role of protein kinase C and protein tyrosine kinases. Circulation 1996, 93, 2170-2177を参照されたい。
【００５３】
以下の参考文献は、5−HT2B拮抗作用が偏頭痛に関連することを示す：
(a) Schmuck, K. et al. Activation of meningeal 5-HT2B receptors: an early step in the generation of migraine headache. Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 959-967.
(b) Johnson, K.W. et al. Serotonin in migraine: Theories, animal models and emerging therapies. Prog. Drug. Res. 1998, 51, 219-244.
(c) Parsons, A.A. Prophylaxis of migraine. Curr. Opin. CPNS Invest. Drugs 2000, 2, 160-166.
【００５４】
以下の参考文献は、肺高血圧（pulmonary hypertension）が5−HT2B受容体の活性化に関連することを示す：
(a) Launay, J.-M. et al. Function of the serotonin 5-hydroxytryptamine 2B receptor in pulmonary hypertension.  Nature Med. 2002, 8, 1129-1135.
【００５５】
以下の参考文献は、5−HT2Aおよび特に5−HT2B拮抗作用が、デクスフェンフラミンのごとき市販の抗肥満製剤を用いた治療後の心線維症の発症に関連することを示す：
(a) Rothman, R.B. et al. Evidence for possible involvment of 5-HT2B receptors in the cardiac valvulopathy associated with fenfluramine and other serotonergic medications. Circulation 2000, 102, 2836-2841.
(b) Fitzgerald, L.W. et al. Possible role of valvular serotonin 5-HT2B receptors in the cardiopathy associated with fenfluramine. Mol. Pharmacol. 2000, 57, 75-81.
(c) Setola, V. et al. 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "Ecstasy") induces fenfluramine-like proliferative actions on human cardiac valvular interstitial cells in vitro.
Mol. Pharmacol. 2003, 63, 1223-1229.
【００５６】
以下に述べるように、本発明の化合物は、閉経時および閉経後ののぼせ（menopausal and post-menopausal hot flushes）のごときセロトニン関連疾患を治療するために用いることができる：Berendsen H.H.G. "Hot flushes and serotonin". Journal of the British Menopause Society. 2002, 8, 30-34は、5−HT2A受容体アンタゴニストまたは5−HT2C受容体アゴニストのいずれかを用いた非ホルモン治療はホルモン治療に対していくつかの利点を有し得ることを示す。
【００５７】
セロトニン関連疾患の別の例は、抗精神病薬投与に関連する体重増加である。国際公開第02／19998号パンフレットは、代表的な抗精神病薬の使用が50％もの患者、患者人口のかなりの部分の体重増加に関連することを示す。Piesla, M.J. et al. Atypical antipsychotic-like effects of 5-HT2C agonists. Schizophrenia Res. 2001, 49 (1-2;Sp Iss, Suppl.) 95は、5−HT2Cアゴニストが抗精神病効力を有することを開示する。従って、5−HT2Cアゴニストを用いる療法は、抗精神病効果を弱めることなく、抗精神病薬によって誘発される体重増加を弱めるであろう。抗精神病効果が増強されるであろうことを予想することは合理的である。
【００５８】
（発明の概要）
本発明によれば、5−HT2C受容体に結合する新規なクラスの化合物が開発された。当該化合物は、この受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、好ましくはアゴニストまたは部分アゴニストであり得る。従って、本発明化合物は、セロトニン関連疾患および症状の治療に用いることができる。さらに、本願発明化合物の5−HT2C受容体選択性は、先行技術の化合物と比べて予想外に高いことが示された。
【００５９】
1つの態様では、本発明は、下記式（I）：
【化１】
2005532409.tif 000003
式（I）
［式中、nxは、2〜4、好ましくは2であり、
R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、H、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチルまたはテトラヒドロピラン−2−イル、C1−C4−アシルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルであり、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、  R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
X、YおよびZは、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
A1は、O、CHまたはCH2であり、
A2は、O、CHまたは（CH2）n2（式中、n2は0〜2の整数である）であり、
A1およびA2の間の結合は、単結合または二重結合であり、
A3は、（CH2）n3（式中、n3は、0〜10、好ましくは0〜7、より好ましくは0〜5の整数である）であり、
A4は、（CMe2）n4（式中、n4は、0〜1の整数である）であり、
A5は、NまたはOであり、
A6およびA7は、それぞれ独立して、H、C1−C4−アルキル、アミノ−C2−C4−アルキル、N，N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキルであるか、またはA5と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成し、
A8は、（CH2）n8（式中、n8は0〜2の整数である）であり、
A9は、HまたはCH2であるが、ただし、A5がNである場合、A5はA6、A7およびA8のうちの2つのみで置換され；A5がOである場合、A5はA6、A7およびA8のうちの1つのみで置換される］
で示される新規化合物、またはその医薬上許容され得る塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N−オキシドおよびプロドラッグ体を提供する。
【００６０】
式（I）の化合物が光学異性体の形態である場合、本発明は、ラセミ混合物およびその個々のエナンチオマーを含む。
【００６１】
別の態様では、式（I）の化合物は、以下のようなものである：
上記整数n2、n3、n4またはn8の少なくとも1つが0に等しい場合、対応するA2、A3、A4またはA8は単結合に等しい。しかしながら、A9がHに等しい場合、A8はA5およびA9の間の単結合ではない。n8が1または2である場合、A5はA7で置換されない。
A1がCH2である場合、A2はOであり、A5がNである場合、n3およびn4は両方とも0ではない。
A1およびA2の一方がOである場合、A1およびA2の他方はOではあり得ない。
A1およびA2の一方がCHである場合、A1およびA2の他方もまたCHであり、A1およびA2の間の結合は二重結合である。
A5がOである場合、A5はA7およびA8では置換されず、A9はHであり、A6はアミノ−C2−C4−アルキルまたはN，N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルであり、さらに、n3およびn4は好ましくは両方とも0である。
A3、A4、A5、A8およびA9がA3およびA9の間の炭素原子と一緒になって4−7員飽和ヘテロサイクリック環（例、アザサイクリック環）を形成する場合、A9はCH2であり、n4は0であり、n3＋n8の和は1〜4の整数である。
A9がCH2である場合、n3、n4およびn8の全てが0ではない。
A9がCH2でかつA5がNである場合、n4は0である。n4が1である場合、A9は好ましくはHであり、A5は好ましくはNである。
A5が窒素である場合、A6およびA7は、それぞれ独立して、H、C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキルであるか、あるいは一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する。
R0がメチルである場合、当該メチル基R0が結合している炭素原子が（R）−配置であることが好ましい。
R1は水素であることが好ましい。
XおよびYは両方とも窒素であることもまた好ましい。
R2はHまたはメチルであることもまた好ましい。
R3〜R5の全てがHであることもまた好ましい。
【００６２】
A6およびA7は、それぞれ独立して、H、メチル、イソプロピル、2−エチルアミンであるか、あるいはA5と一緒になってピロリジン環またはピペラジン環を形成することが好ましい。
【００６３】
1つの好ましい実施態様では、本発明は、下記式（Ia）： 
【化２】
2005532409.tif 000004
式（Ia）
［式中、R0〜R5、X、YおよびZは上記で定義したとおりであり、好ましくはZがNであり、
mは、0〜10、好ましくは0〜7、より好ましくは0〜5の整数であり、
nは0または1の整数であり、m＋nの和は好ましくは少なくとも1であり、
R6は、NR7R8またはOR9（式中、R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する）；
R9は、アミノ−C2−C4−アルキルまたはN，N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルである）である］
で示される化合物に関する。
【００６４】
R7およびR8がH、メチル、イソプロピルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環またはピペラジン環を形成することが好ましい。R9が2−アミノエチルであることもまた好ましい。
【００６５】
特定の式（Ia）の化合物は、以下のものである：
N，N−ジメチル−（2−（3−［2−（2−（R）−メチル−3，4，5，6−テトラヒドロ−2H−［1，2’］ビピラジニル−3’−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−2−イルオキシ）−エチル）−アミン；
N，N−ジイソプロピル−（2−（3−［2−（2−（R）−メチル−3，4，5，6−テトラヒドロ−2H−［1，2’］ビピラジニル−3’−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−2−イルオキシ）−エチル）−アミン；
N，N−ジメチル−2−［（3−｛2−［（3−ピペラジン−1−イルピラジン−2−イル）オキシ］エトキシ｝ピリジン−2−イル）オキシ］エタンアミン；
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−（2−｛［2−（2−ピロリジン−1−イルエトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エトキシ）ピラジン；
N，N−ジメチル−4−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）ブタン−1−アミン；
N−メチル−N−［2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エチル］プロパン−2−アミン；
N，N−ジメチル−3−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）プロパン−1−アミン；
N，N，2−トリメチル−1−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
［2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エチル］アミン；
N−メチル−2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エタンアミン；
2−｛2−［｛2−［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2，4−ジメチルピペラジン−1−イル］ピラジン；
2−［2−（2−［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノキシ）エトキシ］−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン；
｛2−［2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝アミン；
［6−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）ヘキシル］アミン；
［5−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）ペンチル］アミン；
5−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2，4−ジメチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）−N，N−ジメチルペンタン−1−アミン；
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−（2−｛［2−（2−ピペラジン−1−イルエトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エトキシ）ピラジン。
【００６６】
別の好ましい実施態様では、本発明は、下記式（Ib）： 
【化３】
2005532409.tif 000005
式（Ib）
［式中、R0〜R5、X、YおよびZは、上記と同義であり、
oは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であり、好ましくは、oおよびpは両方とも0ではない、
qは、0〜1の整数であり、
R10は、HまたはC1−C4−アルキル、好ましくはHまたはメチルである］
で示される化合物に関する。
【００６７】
特定の式（Ib）の化合物は、以下のものである：
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−［2−（｛2−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エトキシ］ピラジン；
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−［2−（｛2−［2−（1−メチルピロリジン−2−イル）エトキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エトキシ］ピラジン；
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−（2−｛［2−（ピペリジン−3−イルメトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エトキシ）ピラジン；
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−｛2−［（2−｛［（2S）−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝ピリジン−3−イル）オキシ］エトキシ｝ピラジン。
【００６８】
別の好ましい実施態様では、本発明は、下記式（Ic）： 
【化４】
2005532409.tif 000006
式（Ic）
［式中、R0〜R5、X、YおよびZは、上記で定義したとおりであり、
tは、1〜11、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6、最も好ましくは1の整数であり、
二重結合の周囲の配向は、シスまたはトランスのいずれかであってよく、
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する］
で示される化合物に関する。
【００６９】
R11およびR12が両方ともメチルであることが好ましい。
【００７０】
特定の式（Ic）の化合物は、以下のものである：
2−｛2−［｛2−［（1Z）−3−（ジメチルアミノ）プロプ−1−エニル］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン；
2−｛2−［｛2−［（1E）−3−（ジメチルアミノ）プロプ−1−エニル］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン。
【００７１】
別の好ましい実施態様では、本発明は、下記式（Id）： 
【化５】
2005532409.tif 000007
式（Id）
［式中、R0〜R5、X、YおよびZは、上記で定義したとおりであり、
Wは、OまたはCH2であり、
rは、1〜11、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6であり、WがCH2である場合は最も好ましくは1であり、WがOである場合は、最も好ましくは2であり、
R13およびR14は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する］
で示される化合物に関する。
【００７２】
WがOである場合、X＝NかつY＝Nであることが好ましい。WがCH2である場合、r＝t、X＝N、Y＝N、R13＝R11およびR14＝R12（式中、t、R11およびR12は式（Ic）で定義したとおりである）であることが好ましい。
【００７３】
R13およびR14が両方ともメチルであることが好ましい。
【００７４】
特定の式（Id）の化合物は、以下のものである：
2−｛2−［（2−｛［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル｝ピリジン−3−イル）オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン；
2−｛2−［｛2−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン。
【００７５】
式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）の化合物を、まとめて式（I）の化合物と呼ぶ。
【００７６】
式（I）の化合物が、互変異性体の形態で存在し得る基を含む場合、本発明は、互変異性体の形態の化合物およびその混合物を含む。
【００７７】
式（I）の化合物が、幾何異性体の形態であり得る場合、本発明は、幾何異性体およびその混合物を含む。
【００７８】
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の療法に用いるための上記式（I）の化合物を提供する。
【００７９】
本発明のさらに別の態様は、上記式（I）の化合物を活性成分として、好ましくは医薬上許容され得る担体および必要に応じて他の薬理学的に活性な剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００８０】
さらに別の態様では、本発明は、セロトニン関連の疾患または症状、特に5−HT2C受容体関連の疾患または症状、例えば、アルツハイマー病のごとき記憶障害；精神分裂病；鬱病のごとき気分障害；不安障害；疼痛；薬物乱用；勃起不全のごとき性的不全；癲癇；緑内障；尿失禁のごとき泌尿器疾患；閉経時および閉経後ののぼせ；2型糖尿病；過食症、拒食症および神経性大食症のごとき摂食障害；抗精神病薬の投与、月経前緊張症、睡眠障害に関連する体重増加；および特に肥満に罹患したヒトまたは動物対象の治療方法を提供する。
【００８１】
本発明の別の態様は、セロトニン関連の疾患または症状、特に5−HT2C受容体関連の疾患または症状、例えば、アルツハイマー病のごとき記憶障害；精神分裂病；鬱病のごとき気分障害；不安障害；疼痛；薬物乱用；勃起不全のごとき性的不全；癲癇；緑内障；尿失禁のごとき泌尿器疾患；閉経時および閉経後ののぼせ；2型糖尿病；過食症、拒食症および神経性大食症のごとき摂食障害；抗精神病薬の投与、月経前緊張症、睡眠障害に関連する体重増加；および特に肥満の治療のための医薬の製造のための上記式（I）の化合物の使用を提供する。当該方法は、当該治療を必要とする対象（例、ヒトまたは動物）に、有効量の1つまたはそれ以上の上記式（I）の化合物またはその塩、あるいは当該化合物またはその塩を含む組成物を投与することを含み得る。
【００８２】
本発明の別の態様は、5−HT2C受容体機能を調節する方法であって、当該受容体を、刺激有効量または阻害有効量の、好ましくは刺激有効量の上記式（I）の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００８３】
本明細書中で説明した方法はまた、セロトニン関連の疾患または症状の治療を必要とする対象を同定する工程を含んでいてもよい。かかる治療を必要とする対象の同定は、対象またはヘルスケアの専門家による判断であってよく、主観的（例、所見）であっても、客観的（例、試験または診断方法により測定可能）であってもよい。
【００８４】
本発明はまた、組成物の製造方法を特徴とする。当該方法は、式（I）の化合物を医薬上許容され得る担体と組み合わせる工程を包含する。
【００８５】
本発明のさらに別の態様は、上記式（I）の化合物の製造方法を提供する。
【００８６】
本発明の別の態様は、アルツハイマー病を包含する記憶障害；精神分裂病；鬱病のごとき気分障害；不安障害；疼痛；薬物乱用；勃起不全のごとき性的不全；癲癇；緑内障；尿失禁のごとき泌尿器疾患；閉経時および閉経後ののぼせ；2型糖尿病；過食症、拒食症および神経性大食症のごとき摂食障害；抗精神病薬の投与、月経前緊張症、睡眠障害に関連する体重増加；および特に肥満から選択される疾患または症状の治療方法であって、当該治療を必要としている対象に、有効量の上記式（I）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００８７】
本発明のさらに別の態様は、アルツハイマー病を包含する記憶障害；精神分裂病；鬱病のごとき気分障害；不安障害；疼痛；薬物乱用；勃起不全のごとき性的不全；癲癇；緑内障；尿失禁のごとき泌尿器疾患；閉経時および閉経後ののぼせ；2型糖尿病；過食症、拒食症および神経性大食症のごとき摂食障害；抗精神病薬の投与、月経前緊張症、睡眠障害に関連する体重増加；および特に肥満の治療のための医薬の製造のための、上記式（I）の化合物の使用に関する。
【００８８】
（発明の詳細な説明）
まず、一般式（I）（および各式（I））を有する化合物の上記定義において個別におよび組み合わせて用いられる種々の用語を説明する。
【００８９】
C1−C4−アルキルは、直鎖または分枝鎖であり得、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。
【００９０】
アミノ−C2−C4−アルキルは、直鎖または分枝鎖であり得、アミノ基に直接結合したC2−C4−アルキル基である。アミノアルキル基の例には、2−アミノエチル、3−アミノ−n−プロピルおよび4−アミノ−n−ブチルが挙げられる。
【００９１】
C3−C6−シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環状アルキル基である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００９２】
C1−C4−アシルは、直鎖または分枝鎖であり得、1〜4個の炭素原子を有するアシル基である。アシル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、n−ブチリルおよびイソブチリルが挙げられる。
【００９３】
C1−C4−アルコキシは、直鎖または分枝鎖であり得、1−4個の炭素原子を有するアルコキシ基である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。
【００９４】
C1−C4−アルコキシカルボニルは、カルボニル基に直接結合したC1−C4−アルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の例には、tert−ブトキシカルボニル（t−BOC）が挙げられる。
【００９５】
DCMはジクロロメタンを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、HOAcは酢酸を意味し、HPLCは高速液体クロマトグラフィーを意味し、HRMSは高分解能マススペクトル測定を意味し、「OTs」はトシレート（すなわち、パラトルエンスルホネート）を意味し、「OMs」はメシレート（すなわち、メタンスルホネート）を意味し、TEAはトリエチルアミンを意味し、TFAはトリフルオロ酢酸を意味し、THFはテトラヒドロフランを意味する。
【００９６】
用語「飽和ヘテロサイクリック」は、非芳香族（例、部分的にまたは全体的に飽和）であって、炭素原子ならびにO、SおよびNから（好ましくはOおよびNから、より好ましくはNから）選択される1または2個のヘテロ原子を有するヘテロサイクリック環を意味する。4〜7員を有する飽和ヘテロサイクリック環の例には、ピペリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジンおよびピペラジンが挙げられる。
【００９７】
水素添加触媒は、触媒的水素添加または脱ベンジル化に適切な触媒を意味する。水素化触媒の例は、炭素担持パラジウム（Pd／C）、ラネーニッケル、白金、酸化白金および酸化亜鉛である。
【００９８】
水素源は、化合物の任意の原子（炭素または酸素原子を含む）上に水素原子を導入する試薬を意味する。水素源の例は、水素ガスおよびアンモニウムホルメートである。
【００９９】
ヒドロキシエチル化剤は、化合物の酸素または窒素原子にヒドロキシエチル基を導入するのに用いる試薬を意味する。ヒドロキシエチル化剤の例は、炭酸エチレン、2−ブロモエタノール、2−クロロエタノールおよびエチレンオキシドである。
【０１００】
アルコール官能基のアルデヒド官能基への変換には、Swern et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2480-2482の方法を用いることができる。この方法によれば、アルコールを、−78℃の温度で、ジクロロメタン中のジメチルスルホキシドおよびオキサリルクロリドと反応させる。
【０１０１】
アルコール官能基の適切な脱離基への変換のためには、例えば、J. Org. Chem. 2000, 65, 7839-7846に開示されるように、アルコールを、ジクロロメタン中のトリエチルアミン存在下、0℃の温度で、メタンスルホン酸無水物と反応させてもよい。
【０１０２】
塩基とは、陰イオンを生成し、かつ、酸が存在する場合は当該酸に電子を供与する任意の物質である。本明細書中で用いる用語「塩基」は、反応の過程でプロトンを受容し得る試薬を意味する。塩基の例には、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムのごとき炭酸塩；セシウムフルオライドのごときハライド；リン酸カリウム、リン酸二水素カリウムおよびリン酸水素カリウムのごときリン酸塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのごとき水酸化物；ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドおよびリチウムtert−ブトキシドのごときアルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンのごときアルキルアミン；4−ジメチルアミノピリジン、2，6−ルチジン、1−メチルイミダゾール、ピリジンのごときヘテロサイクリックアミン；1，8−ジアザビシクロ（4．3．0）ウンデク−7−エンのごとき二環式アミン；および水素化リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムのごとき水素化物が挙げられる。特定の変換のために選択される塩基は、出発材料の性質、溶媒または反応が行われる溶媒、および反応が行われる温度に依存する。
【０１０３】
用語「プロドラッグ体」は、エステルまたはアミドのごとき薬理学上許容され得る誘導体であって、生体内で生物学的に変換して活性薬剤を形成する誘導体を意味する。Goodman and Gilman's, The pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15;and "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action  by Richard B. Silverman. Chapter 8, p 352. (Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0)を参照されたい。
【０１０４】
「医薬上許容され得る」とは、概して安全で、非毒性で、かつ生物学的にもその他にも望ましくないことはない医薬組成物の製造に有用であることを意味し、ヒトの医薬への使用のみならず獣医学上の使用にも有用であることも含む。
【０１０５】
「医薬上許容され得る塩」とは、上記で定義したように医薬上許容され得、かつ所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。かかる塩には、有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸、イセチオン酸（すなわち、2−ヒドロキシエチルスルホン酸）等と形成される酸付加塩が挙げられる。
【０１０６】
本明細書中で用いる「治療」には、列挙した疾患または症状の予防、あるいは一度確立された当該疾患または症状の緩和または除去が含まれる。
【０１０７】
上記化合物のE−およびZ−異性体の両方、光学異性体、ならびにその混合物および全ての同位体が本発明の範囲に含まれることに留意すべきである。Eは「反対の（entgegen）」（トランス異性体）を意味し、Zは「一緒の（zusammen）」（シス異性体）を意味する。
【０１０８】
本発明で好ましい上記一般式（I）の化合物は、実施例1〜3および6〜27の化合物、ならびにそれらの薬理学上許容可能な塩および溶媒和物である。
【０１０９】
上記のように、本発明の化合物は、セロトニン関連の疾患または症状、特に5−HT2C受容体関連の疾患または症状、例えば、アルツハイマー病のごとき記憶障害；精神分裂病；鬱病のごとき気分障害；不安障害；疼痛；薬物乱用；勃起不全のごとき性的不全；癲癇；緑内障；尿失禁のごとき泌尿器疾患；閉経時および閉経後ののぼせ；2型糖尿病；過食症、拒食症および神経性大食症のごとき摂食障害；抗精神病薬の投与、月経前緊張症、睡眠障害に関連する体重増加；および特に肥満に罹患したヒトまたは動物対象の治療に有用である。5−HT2C受容体関連疾患には、5−HT2C受容体により調節される疾患または症状のいずれも含む。好ましくは、本発明の化合物は、5−HT2C受容体アゴニストが所望されるかもしくは必要とされる疾患および症状の治療に用いることができる。
【０１１０】
標識化、例えば、同位体標識化した形態の本発明の化合物を診断薬として用いることができる。かかる標識の例には当該分野で公知のもの、例えば、131I、35S、32P、18F、14C、11C、3H等が挙げられる。
【０１１１】
本発明の別の目的は、式（Ia）の化合物の製造方法であって、当該方法は、以下の工程を含む：
a）式（II）の化合物
【化６】
2005532409.tif 000008
式（II）
［式中、X1は、F、Cl、BrおよびIから選択され、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、  R3〜R5の少なくとも1つは水素である］を、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の存在下、アセトニトリルのごとき溶媒中で、式（III）の化合物
【化７】
2005532409.tif 000009
式（III）
［式中、Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である］と反応させて、式（IV）の化合物
【化８】
2005532409.tif 000010
式（IV）
［式中、X1およびR3〜R5は上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（IV）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、トルエンのごとき溶媒中で、式（Va）の化合物
【化９】
2005532409.tif 000011
式（Va）
［式中、mは、0〜10、好ましくは0〜7、より好ましくは0〜5の整数であり、
nは、0または1の整数であり、好ましくはm＋nの和は少なくとも1であり、
R6は、NR7R8またはOR9（式中、R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成し；
R9は、アミノ−C2−C4−アルキルまたはN，N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルである）である］と反応させて、式（VIa）の化合物
【化１０】
2005532409.tif 000012
式（VIa）
［式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（VIa）の化合物を、酢酸水溶液または塩酸水溶液のごとき酸水溶液で処理して、式（VIIa）の化合物
【化１１】
2005532409.tif 000013
式（VIIa）
［式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである］を得る工程；
d）式（VIIa）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、メチルtert−ブチルエーテルまたはトルエンのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化１２】
2005532409.tif 000014
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され；
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、X＝NかつY＝Nである式（Ia）の化合物
【化１３】
2005532409.tif 000015
式（Ia）
［式中、R0〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである］を得る工程；
e）必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および／または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程；および
f）工程d）後の式（Ia）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Ia）の化合物を得る工程。
【０１１２】
本発明の別の目的は、式（Ib）の化合物の製造方法であって、当該方法は、以下の方法を含む：
a）式（II）の化合物
【化１４】
2005532409.tif 000016
式（II）
［式中、X1は、F、Cl、BrおよびIから選択され、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である］を、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の存在下、アセトニトリルのごとき溶媒中で、式（III）の化合物
【化１５】
2005532409.tif 000017
式（III）
［式中、Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である］と反応させて、式（IV）の化合物
【化１６】
2005532409.tif 000018
式（IV）
［式中、X1およびR3〜R5は上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（IV）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、トルエンのごとき溶媒中で、式（Vb）の化合物
【化１７】
2005532409.tif 000019
式（Vb）
［式中、oは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であり、oおよびpは、好ましくは両方とも0ではない、
qは、0〜1の整数であり、
R10は、HまたはC1−C4−アルキル、好ましくはHまたはメチルである］と反応させて、式（VIb）の化合物
【化１８】
2005532409.tif 000020
式（VIb）
［式中、R3〜R5およびR10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（VIb）の化合物を、酢酸水溶液または塩酸水溶液のごとき酸水溶液で処理して、式（VIIb）の化合物
【化１９】
2005532409.tif 000021
式（VIIb）
［式中、R3〜R5およびR10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである］を得る工程；
d）式（VIIb）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、メチルtert−ブチルエーテルまたはトルエンのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化２０】
2005532409.tif 000022
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、X＝NかつY＝Nである式（Ib）の化合物
【化２１】
2005532409.tif 000023
式（Ib）
［式中、R0〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである］を得る工程；
e）必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および／または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程；および
f）工程d）後の式（Ib）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Ib）の化合物を得る工程。
【０１１３】
本発明の別の目的は、式（Ia）の化合物の製造方法であって、当該方法は、以下の方法を含む：
a）式（IX）の化合物
【化２２】
2005532409.tif 000024
式（IX）
［式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である］を、塩基の存在下、ベンジルクロリド、ベンジルブロミドまたはベンジルトシレートのごときベンジル化剤と反応させて、式（X）の化合物
【化２３】
2005532409.tif 000025
式（X）
［式中、R3〜R5は上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（X）の化合物を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、アセトンのごとき溶媒中で、式（XIa）の化合物
【化２４】
2005532409.tif 000026
式（XIa）
［式中、X2は、ハロゲン、OMsまたはOTsであり、
mは、0〜10、好ましくは0〜7、より好ましくは0〜5の整数であり、
nは、0または1の整数であり、好ましくはm＋nの和は少なくとも1であり、
R6は、NR7R8またはOR9（式中、R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成し；
R9は、アミノ−C2−C4−アルキルまたはN，N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルである）である］と反応させて、式（XIIa）の化合物
【化２５】
2005532409.tif 000027
式（XIIa）
［式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（XIIa）の化合物を、炭素担持パラジウムのごとき水素化触媒の存在下、メタノールのごとき溶媒中で水素処理して、式（XIIIa）の化合物
【化２６】
2005532409.tif 000028
式（XIIIa）
［式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである］を得る工程；
d）式（XIIIa）の化合物を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、炭酸エチレンのごときヒドロキシエチル化剤と反応させて、式（XIVa）の化合物
【化２７】
2005532409.tif 000029
式（XIVa）
［式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである］を得る工程；
e）式（XIVa）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化２８】
2005532409.tif 000030
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、X＝NかつY＝Nである式（Ia）の化合物
【化２９】
2005532409.tif 000031
式（Ia）
［式中、R0〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである］を得る工程；
f）必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および／または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程；および
g）工程e）後の式（Ia）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Ia）の化合物を得る工程。
【０１１４】
本発明の別の目的は、式（Ib）の化合物の製造方法であって、当該方法は、以下の方法を含む：
a）式（IX）の化合物
【化３０】
2005532409.tif 000032
式（IX）
［式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である］を、塩基の存在下、ベンジルクロリド、ベンジルブロミドまたはベンジルトシレートのごときベンジル化剤と反応させて、式（X）の化合物
【化３１】
2005532409.tif 000033
式（X）
［式中、R3〜R5は上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（X）の化合物を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、アセトンのごとき溶媒中で、式（XIb）の化合物
【化３２】
2005532409.tif 000034
式（XIb）
［式中、X2は、ハロゲン、OMsまたはOTsであり、
oは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であるが、oおよびpは、好ましくは両方とも0ではない、
qは、0〜1の整数であり、
R10は、HまたはC1−C4−アルキル、好ましくはHまたはメチルである］と反応させて、式（XIIb）の化合物
【化３３】
2005532409.tif 000035
式（XIIb）
［式中、R3〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（XIIb）の化合物を、炭素担持パラジウムのごとき水素化触媒の存在下、メタノールのごとき溶媒中で水素処理して、式（XIIIb）の化合物
【化３４】
2005532409.tif 000036
式（XIIIb）
［式中、R3〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである］を得る工程；
d）式（XIIIb）の化合物を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、炭酸エチレンのごときヒドロキシエチル化剤と反応させて、式（XIVb）の化合物
【化３５】
2005532409.tif 000037
式（XIVb）
［式中、R3〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである］を得る工程；
e）（XIVa）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化３６】
2005532409.tif 000038
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、X＝NかつY＝Nである式（Ib）の化合物
【化３７】
2005532409.tif 000039
式（Ib）
［式中、R0〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである］を得る工程；
f）必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および／または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程；および
g）工程e）後の式（Ib）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Ib）の化合物を得る工程。
【０１１５】
本発明の別の目的は、式（Ia）の化合物の製造方法であって、当該方法は以下の工程を含む：
a）式（XV）の化合物
【化３８】
2005532409.tif 000040
式（XV）
［式中、X3は、Cl、BrおよびIから選択され、
Zは、CHまたはNであり、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である］を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド、ベンジルトシレートおよびベンジルメシレートから選択される化合物と反応させて、式（XVI）の化合物
【化３９】
2005532409.tif 000041
式（XVI）
［式中、R3〜R5、X3およびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（XVI）の化合物を、ナトリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で反応させて、式（Va）の化合物
【化４０】
2005532409.tif 000042
式（Va）
［式中、mは、0〜10、好ましくは0〜7、より好ましくは0〜5の整数であり、
nは0または1の整数であり、好ましくはm＋nの和は少なくとも1であり、
R6は、NR7R8またはOR9（R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成し；
R9は、アミノ−C2−C4−アルキルまたはN，N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルである）である］と反応させて、式（XVIIa）の化合物
【化４１】
2005532409.tif 000043
式（XVIIa）
［式中、R3〜R6、m、nおよびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（XVIIa）の化合物を、アンモニウムホルメートのごとき適切な水素源を用いて水素化触媒で処理し、次いで、ヒドロキシエチル化剤（好ましくは炭酸エチレン）および炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で加熱して、式（VIIa）の化合物
【化４２】
2005532409.tif 000044
式（VIIa）
［式中、R3〜R6、m、nおよびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
d）式（VIIa）の化合物を、ナトリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化４３】
2005532409.tif 000045
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され；
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、X＝NかつY＝Nである式（Ia）の化合物
【化４４】
2005532409.tif 000046
式（Ia）
［式中、R0〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである］を得る工程；および
e）必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および／または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程；および
f）工程d）後の式（Ia）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Ia）の化合物を得る工程。
【０１１６】
本発明の別の目的は、式（Ib）の化合物の製造方法であって、当該方法は以下の工程を含む：
a）式（XV）の化合物
【化４５】
2005532409.tif 000047
式（XV）
［式中、X1は、Cl、BrおよびIから選択され、Zは、CHまたはNであり、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である］を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド、ベンジルトシレートおよびベンジルメシレートから選択される化合物と反応させて、式（XVI）の化合物
【化４６】
2005532409.tif 000048
式（XVI）
［式中、R3〜R5、X3およびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（XVI）の化合物を、ナトリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式（Vb）の化合物
【化４７】
2005532409.tif 000049
式（Vb）
［式中、oは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であり、oおよびpは、好ましくは両方とも0ではない、
qは、0〜1の整数であり、
R10は、HまたはC1−C4−アルキル、好ましくはHまたはメチルである］と反応させて、式（XVIIb）の化合物
【化４８】
2005532409.tif 000050
式（XVIIb）
［式中、R3〜R5およびR10、o、p、qおよびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（XVIIb）の化合物を、アンモニウムホルメートのごとき適切な水素源を用いて水素化触媒で処理し、次いで、ヒドロキシエチル化剤（好ましくは炭酸エチレン）および炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で加熱して、式（VIIb）の化合物
【化４９】
2005532409.tif 000051
式（VIIb）
［式中、R3〜R5およびR10、o、p、qおよびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
d）式（VIIb）の化合物を、ナトリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化５０】
2005532409.tif 000052
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され；
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、X＝NかつY＝Nである式（Ib）の化合物
【化５１】
2005532409.tif 000053
式（Ib）
［式中、R0〜R5、R10、o、p、qおよびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
e）必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および／または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程；および
f）工程d）後の式（Ib）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Ib）の化合物を得る工程。
【０１１７】
本発明の別の目的は、式（Ic）の化合物の製造方法であって、当該方法は以下の工程を含む：
a）式（XVIII）の化合物
【化５２】
2005532409.tif 000054
式（XVIII）
［式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
Zは、CHまたはNである］を、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の存在下、アセトニトリルのごとき溶媒中で、式（III）の化合物
【化５３】
2005532409.tif 000055
式（III）
［式中、Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である］と反応させて、式（XIX）の化合物
【化５４】
2005532409.tif 000056
式（XIX）
［式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（XVI）の化合物のアルコール官能基を、ジクロロメタン中のジメチルスルホキシドおよびオキサリルクロリドを用いてアルデヒド官能基に変換し、式（XX）の化合物
【化５５】
2005532409.tif 000057
式（XX）
［式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（XX）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、テトラヒドロフランおよびtert−ブタノールからなる溶媒混合物中で、式（XXI）の化合物
【化５６】
2005532409.tif 000058
式（XXI）
［式中、tは、1〜11、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6、最も好ましくは1の整数であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する］と反応させて、式（XXII）の化合物
【化５７】
2005532409.tif 000059
式（XXII）
［式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりであり、二重結合の周りの配向はシスまたはトランスのいずれであってもよい］を得る工程；
d）式（XXII）の化合物のシスおよびトランス異性体を分取HPLCで分離し、単離することにより、個別の式（XXIII）のシス異性体および個別の式（XXIV）のトランス異性体
【化５８】
2005532409.tif 000060
式（XXIII）                            式（XXIV）
［式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりである］をそれぞれ得る工程；
e）式（XXIII）および（XXIV）の化合物を、それぞれ、酢酸水溶液または塩酸水溶液のごとき酸水溶液で処理して、式（XXV）および（XXVI）の化合物：
【化５９】
2005532409.tif 000061
式（XXV）                            式（XXVI）
［式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりである］をそれぞれ得る工程；
f）式（XXV）および（XXVI）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化６０】
2005532409.tif 000062
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、式（XXVII）および（XXVIII）の化合物
【化６１】
2005532409.tif 000063
式（XXVII）                            式（XXVIII）
［式中、R0〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりであり、式（XXVII）および（XXVIII）の化合物は、X＝NかつY＝Nである式（Ic）の化合物の異性体である］を得る工程；
g）工程f）後の式（Ic）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Ic）の化合物を得る工程。
【０１１８】
本発明の別の目的は、式（Id）の化合物の製造方法であって、当該方法は、以下の工程を含む：
a）前記式（XXII）の化合物を、炭素担持パラジウムのごとき水素触媒の存在下、メタノールのごとき溶媒中で水素処理して、式（XXIX）の化合物
【化６２】
2005532409.tif 000064
式（XXIX）
［式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
Zは、CHまたはNであり、
tは、1〜11、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6、最も好ましくは1の整数であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する］を得る工程；
b）式（XXIX）の化合物を、酢酸水溶液または塩酸水溶液のごとき酸水溶液で処理して、式（XXX）の化合物
【化６３】
2005532409.tif 000065
式（XXX）
［式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
c）式（XXX）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドまたはジオキサンのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化６４】
2005532409.tif 000066
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、式（XXXI）の化合物
【化６５】
2005532409.tif 000067
式（XXXI）
［式中、R0〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりであり、式（XXXI）は、W＝CH2、r＝t、X＝N、Y＝N、R13＝R11かつR14＝R12である式（Id）に対応する］を得る工程；
d）工程c）後の式（Id）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Id）の化合物を得る工程。
【０１１９】
本発明の別の目的は、式（Id）の化合物の製造方法であって、当該方法は、以下の工程を含む：
a）式（XVIII）の化合物
【化６６】
2005532409.tif 000068
式（XVIII）
［式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
Zは、CHまたはNである］を、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の存在下、アセトニトリルのごとき溶媒中、式（III）の化合物
【化６７】
2005532409.tif 000069
式（III）
［Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である］と反応させて、式（XIX）の化合物
【化６８】
2005532409.tif 000070
式（XIX）
［式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりである］を得る工程；
b）式（XIX）中のアルコール官能基を、ジクロロメタン中のトリエチルアミンの存在下、例えば無水メタンスルホン酸で処理することにより、適切な脱離基に変換して、式（XXXII）の化合物
【化６９】
2005532409.tif 000071
式（XXXII）
［式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりであり、Y2は、ハロゲン、OMsまたはOTsである］を得る工程；
c）式（XXXII）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、ジオキサンのごとき溶媒中で、式（XXXIII）の化合物
【化７０】
2005532409.tif 000072
式（XXXIII）
［式中、WはOであり、
rは、1〜11、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6、最も好ましくは2の整数であり、
R13およびR14は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する］と反応させて、式（XXXIV）の化合物
【化７１】
2005532409.tif 000073
式（XXXIV）
［式中、r、z、W、R3〜R5およびR13ならびにR14は上記で定義したとおりである］を得る工程；
d）式（XXXIV）の化合物を、酢酸水溶液または塩酸水溶液のごとき酸水溶液で処理して、式（XXXV）の化合物
【化７２】
2005532409.tif 000074
式（XXXV）
［式中、r、z、W、R3〜R5およびR13ならびにR14は上記で定義したとおりである］を得る工程；
e）式（XXXV）の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N，N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式（VIII）の化合物
【化７３】
2005532409.tif 000075
式（VIII）
［式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである］と反応させて、式（XXXVI）の化合物
【化７４】
2005532409.tif 000076
式（XXXVI）
［式中、R0〜R5、R13、R14、r、WおよびZは上記で定義したとおりであり、式（XXXVI）は、X＝NかつY＝Nである式（Id）に対応する］を得る工程；
f）工程e）後の式（Id）中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下（例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸）、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式（Id）の化合物を得る工程。
【０１２０】
上記合成経路で用いられる化学物質には、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護基および脱保護基剤を挙げることができる。上述の方法はまた、式（I）の化合物の合成を最終的に可能にするために、適切な保護基を付加するかあるいは除去するための工程を、本明細書中に特に記載した工程の前または後のいずれかにさらに含んでいてもよい。さらに、種々の合成工程を別の並びまたは順番で行って、所望の化合物を得ることができる。適用し得る化合物を合成するのに有用な合成化学的変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当該分野で公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989);T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999);L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびそれに続く版に記載されている。本発明の保護基の例には、t−BOC（tert−ブトキシカルボニル）、トリチルおよびベンジルが挙げられる。
【０１２１】
本発明に従って製造される式（I）の化合物（式Ia、Ib、IcおよびIdのいずれかを含む）は、当該分野で周知の別の式（I）の化合物に変換され得ることに留意すべきである。例えば、標準的な還元アルキル化反応は、実施例17中、式（I）の化合物の製造により例示される（式中、R2は、対応するR2が水素である式（I）の化合物由来のメチルである）（J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862に記載のプロトコルを参照のこと）。
【０１２２】
上述の方法は、フリーの塩基または酸付加塩の形態の本発明の化合物を得るように行ってもよい。医薬上許容可能な酸付加塩は、フリーの塩基を適切な有機溶媒中に溶解し、この溶液を、従来の塩基化合物からの酸付加塩の製造手順に従って酸で処理することによって得てもよい。酸を形成する酸付加塩の例は、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、リンゴ酸、塩酸、硫酸、リン酸、イセチオン酸等である。
【０１２３】
式（I）の化合物は、1つまたはそれ以上のキラルな炭素原子を有していてもよく、それらは光学異性体（例、純粋なエナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物（ラセミ体）として、またはジアステレオマーを含む混合物として）の形態で得てもよい。純粋なエナンチオマーを得るための光学異性体の混合物の分離は、当該分野で周知であり、例えば、光学活性（キラル）酸を用いた塩の分別結晶またはキラルカラム上でのクロマトグラフィー分離で達成することができる。
【０１２４】
式（I）の化合物の製造に必要な出発材料は、公知であるか、または公知化合物の製造と同様の方法で製造することができる。
【０１２５】
本発明によれば、フリーの塩基または塩の形態である式（I）の化合物および生理学的に許容可能な酸を、許容された医薬的手順に従って、経口的使用、注射、経鼻スプレー投与等のための組成物のような適切な薬の形態にすることができる。かかる本発明の医薬組成物は、有効量の式（I）の化合物を、当該分野で公知の、適合性を有し医薬上許容され得る担体材料または希釈剤と共に含む。担体は、有機または無機の、経腸、経皮、皮下または非経口投与に適切な任意の不活性材料であってよく、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素等が挙げられる。かかる組成物は、他の薬理学的に活性な剤、および安定剤、湿潤剤、乳化剤、香料、緩衝液等のごとき従来の添加剤を含んでいてもよい。
【０１２６】
本発明の組成物は、例えば、経口投与のための固体または液体形態、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル、分散可能な顆粒、カシェ、坐剤等、非経口投与のための無菌溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態、例えば、経鼻スプレー等、経皮製剤（例、パッチ剤）等に製造され得る。
【０１２７】
上記のように、本発明の化合物は、セロトニン関連の疾患または症状、特に5−HT2C受容体関連の疾患または症状、例えば、アルツハイマー病のごとき記憶障害；精神分裂病；鬱病のごとき気分障害；不安障害；疼痛；薬物乱用；勃起不全のごとき性的不全；癲癇；緑内障；尿失禁のごとき泌尿器疾患；閉経時および閉経後ののぼせ；2型糖尿病；過食症、拒食症および神経性大食症のごとき摂食障害；抗精神病薬の投与、月経前緊張症、睡眠障害に関連する体重増加；および特に肥満に罹患したヒトまたは動物の治療に用いることができる。
【０１２８】
本発明はまた、上述のセロトニン関連の疾患または症状の治療または予防方法にも関する。当該方法は、当該治療または予防を必要とする対象（例、ヒト、ウマ、イヌまたはネコ）に、有効量の1つまたはそれ以上の上述の式（I）の化合物を投与することを含む。本明細書中で説明した方法は、また、対象がセロトニン関連の疾患または症状の治療を必要とすることを同定する工程を含んでいてもよい。
【０１２９】
5−HT2C受容体機能を調節（例、刺激または阻害）する方法もまた、本発明の範囲内である。当該方法は、当該受容体を、刺激有効量または阻害有効量の、好ましくは刺激有効量の式（I）の化合物と接触させることを含む。この接触工程は、化合物、その塩、あるいは当該化合物または塩を含む組成物を投与する工程を含んでいてもよい。
【０１３０】
「有効量」とは、試験された対象に治療効果をもたらす化合物の量を意味する。治療有効量は、客観的（すなわち、特定の試験またはマーカーにより測定可能である）であってもよいし、主観的（すなわち、対象が効果を示すもしくは感じる）であってもよい。特定の化合物の用量レベルおよび投与頻度は、使用される特定の化合物の効力、代謝安定性および当該化合物の作用の長さ、患者の年齢、体重、通常の健康状態、性別、食事、投与の形式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、処置すべき症状の重篤性、ならびに療法を受ける患者を含む種々の要因に依存して変動するであろう。1日の用量は、例えば、体重1キロ当たり約0.001mg〜約100mgの範囲内であり得、例えば、約0.01mg〜約25mgを単回もしくは複数回投与で投与する。通常、このような投与は経口的に行われるが、非経口投与を選択してもよい。
【０１３１】
本発明を、以下の非限定的な実施例によりさらに説明する。さらに詳述しなければ、当業者は、本明細書の記載に基づいて、本発明をその最大限まで利用できると考えられる。本明細書中で引用した全ての刊行物は、その全体が参照として本明細書中に組み込まれる。
【実施例】
【０１３２】
（概要）
他に述べない限り、出発材料は市販の販売元から入手してそのまま用いた。1H核磁気共鳴（NMR）および13CNMRスペクトルは、それぞれ400．1および100.6MHzでBruker Advance DPX 400スペクトル測定器、あるいはJEOL 270スペクトル測定器を用いて測定した。全てのスペクトルは、残存する溶媒を内部標準として用いて記録した。融点は、コフラー型ベンチを用いて測定し、補正はしなかった。電子スプレーマススペクトル測定（MS）のスペクトルは、Perkin-Elmer API 150EXマススペクトル測定器を用いて測定した。正確なマス測定は、Micromass LCTデュアルプローブを用いて行った。
【０１３３】
実施例1および実施例2のHPLC（高速液体クロマトグラフィー）条件：
分取LCは、50×20mm  S  5μm、120Aカラムを用いて分取LC−MSGilson-Finnigan上で行った。流速は30mL／分であり、0．1％酢酸水およびアセトニトリルの異なる勾配を用いた。
【０１３４】
実施例3〜16のHPLC条件：
分取HPLCは、YMC AQ C18、5μmカラム（20×50mm）を備えたGilsonシステム上で行った。溶離液：水／アセトニトリル＋0.1％トリフルオロ酢酸。分析LC−UVは、ACE C8、3μmカラム（3×50mm）を備えたAgilent 1100システムを用いて行った。溶離液：水／アセトニトリル＋0.1％トリフルオロ酢酸。分析LC−MSは、YMC AQ C18、3μmカラム（3×33mm）を備えたAgilent 1100システム上で行った。溶離液：水／アセトニトリル＋0.1％トリフルオロ酢酸。
【０１３５】
実施例17〜27のHPLC条件：
分取HPLC／MSは、システムA：ACE 5 C8カラム（19×50mm）を備えたWaters/Micromass Platform ZQシステムを用いて行った。溶離液：異なる勾配を有するMilliQ waterおよびMeCN中の0.1％TFA。システムB：Xterra MS C18、5μmカラム（19×50mm）。溶離液：異なる勾配のMilliQ waterおよびMeCN中の10mM  NH4HCO3／NH3緩衝液（pH10）。分析HPLCは、Agilent 1100、カラム：ACE 3 C8（システムA）またはカラム：YMC-Pack（システムB）を用いて行った。溶離液：MilliQ／0.1％TFAおよびMeCN。分取フラッシュクロマトグラフィーをMerckシリカゲル60（230〜400メッシュ）上で行った。GC−MS分析を、5971 MS検出器に接続したHP-5MS15m×0.25mm×0.25μmカラムを備えたHewlett Packard 5890ガスクロマトグラフを用いて行った。
【０１３６】
実施例１
N，N−ジメチル−（2−（3−［2−（2−（R）−メチル−3，4，5，6−テトラヒドロ−2H−［1，2’］ビピラジニル−3’−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−2−イルオキシ）−エチル）−アミン，酢酸塩
工程1：3−ベンジルオキシ−2−ブロモピリジン＊
2−ブロモ−ピリジン−3−オール（50.4g，0.29mol）、ベンジルブロミド（45.5g，0.28mol）および炭酸カリウム（52g，0.38mol）の乾燥N，N−ジメチルホルムアミド（DMF；300mL）中混合物を、110℃で30分加熱した。混合物を、Celite（登録商標）のパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、黒色の残渣を、氷冷した0.5M水性NaOHおよびEtOAcの間で取り出した。有機相を食塩水で2回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、69.6g（93％）の標記化合物を褐色の油状物質として得た。HRMS  m／z  C12H10BrNO（M）＋についての計算値263.9946、実測値263.9939。
＊J. Med. Chem. 1996, 39, 5267-5275に既に記載されている。
【０１３７】
工程2：2−｛［3−（ベンジルオキシ）ピリジン−2−イル］オキシ｝−N，N−ジメチルエタンアミン
N，N−ジメチルアミノエタノール（4.16g，46.7mmol）および（3−ベンジルオキシ）−2−ブロモピリジン（工程1より；8.22g，31.1mmol）の乾燥DMF（50mL）中混合物に、ナトリウムtert−ブトキシド（5.98g，62.2mmol）を一度に添加した。反応混合物を80℃で1.5時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、油状の残渣をCHCl3／水の間で取り出した。水相をCHCl3で2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で1回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。これにより、8.4g（100％）の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。純度95％（HPLC）。HRMS  m／z  C16H20N2O2（M）＋についての計算値272.1525、実測値272.1537。
【０１３８】
工程3：2−［2−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−3−イルオキシ］−エタノール
N2でフラッシュした2−｛［3−（ベンジルオキシ）ピリジン−2−イル］オキシ｝−N，N−ジメチルエタンアミン（工程2より；8.4g，31．1mmol）のMeOH（100mL）溶液に、10％Pd／C（0.8g）、次いでアンモニウムホルメート（6.3g，100mmol）を添加した。混合物を50℃、窒素雰囲気下、2時間撹拌した。反応物をCelite(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して半結晶材料を得、これをさらに精製することなく次の合成工程に用いた。粗生成物を乾燥DMF（50mL）中に溶解し、炭酸カリウム（6.0g，43mmol）を添加し、混合物を150℃で20分加熱した。炭酸エチレン（4.1g，46mmol）を添加し、加熱をさらに1.5時間続けた。固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3／MeOH／NH4OH（95：5：0.2）を溶離液として用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーに供して、3．28g（31％）の表題生成物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS  m／z  C11H18N2O3（M）＋についての計算値226.1317、実測値226.1323。
【０１３９】
工程4：N，N−ジメチル−（2−（3−［2−（2−（R）−メチル−3，4，5，6−テトラヒドロ−2H−［1，2’］ビピラジニル−3’−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−2−イルオキシ）−エチル）−アミン，酢酸塩
2−［2−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−3−イルオキシ］−エタノール（工程3より；2.89g，12.8mmol）のDMF（50mL）溶液にナトリウムtert−ブトキシド（1.84g，19.2mmol）を一度に添加し、この反応液を室温で10分撹拌した。この混合物に、（2R）−1−（3−クロロ−2−ピラジニル）−2−メチルピペラジン＊（2.81g，13.5mmol）を添加し、反応液を60℃で30分撹拌した。シリカ（約15g）を添加し、混合物をシリカのショートプラグを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、CHCl3／MeOH／NH4OH（95：5：0.2、次いで90：10：0.2）を溶離液として用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーに供した。純粋な合わせた画分からの溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣をエーテル中に溶解し、エーテル中のHOAcを添加した。冷蔵庫で15時間後、白色結晶を濾去することができた。これを乾燥（60℃，1mmHg）して、2.5g（42％）の標記化合物を得た。mp  75℃。上述の構造は、フラグメンテーションMS分析により支持される。HRMS  m／z  C20H30N6O3（M）＋についての計算値402.2379、実測値402.2383。
＊国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2の記載に従って製造した。
【０１４０】
実施例２
N，N−ジイソプロピル−（2−（3−［2−（2−（R）−メチル−3，4，5，6−テトラヒドロ−2H−［1，2’］ビピラジニル−3’−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−2−イルオキシ）−エチル）−アミン，酢酸塩
工程1：（2−｛［3−（ベンジルオキシ）ピリジン−2−イル］オキシ｝エチル）ジイソプロピルアミン
N，N−ジイソプロピルアミノエタノール（4.07g，28.0mmol）および（3−ベンジルオキシ）−2−ブロモピリジン（実施例1の工程1より；6.16g，23.3mmol）の乾燥DMF（50mL）中混合物に、ナトリウムtert−ブトキシド（3.36g，35.0mmol）を一度に添加した。反応混合物を80℃で1.5時間撹拌した。シリカ（約15g）を添加し、混合物を濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残存する油状物質を、トルエン／Et3N（97：3）を溶離液として用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーに供し、5.8g（76％）の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。純度85％（HPLC）。上述の構造は、フラグメンテーションMS分析により支持される。HRMS  m／z  C20H28N2O2（M）＋についての計算値328.2151、実測値328.2142。
【０１４１】
工程2：2−［2−（2−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−3−イルオキシ］−エタノール
標記化合物を、（2−｛［3−（ベンジルオキシ）ピリジン−2−イル］オキシ｝エチル）ジイソプロピルアミン（工程1より；5.0g，15.2mmol）から出発し、実施例1の工程3に記載の手順を用いて製造した。これにより、1.8g（42％）の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。純度91％（HPLC）。上述の構造は、フラグメンテーションMS分析により支持される。HRMS  m／z  C15H26N2O3（M）＋についての計算値282.1943、実測値282.1948。
【０１４２】
工程3：N，N−ジイソプロピル−（2−（3−［2−（2−（R）−メチル−3，4，5，6−テトラヒドロ−2H−［1，2’］ビピラジニル−3’−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−2−イルオキシ）−エチル）−アミン，酢酸塩
標記化合物を、2−［2−（2−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−3−イルオキシ］−エタノール（1.52g，5.30mmol）および（2R）−1−（3−クロロ−2−ピラジニル）−2−メチルピペラジン＊（1.24g，5.83mmol）から出発し、実施例1の工程4に記載の手順を用いて製造した。粗生成物を、シリカカラム（CHCl3／MeOH／水性濃縮NH3（90：10：0.2、次いで80：20：0.3）を溶離液として使用）上でクロマトグラフィーに供した。純粋な合わせた画分からの溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル中に溶解し、エーテル中HOAcを添加した。冷蔵庫中で15時間後、白色結晶を濾過により集め、乾燥（60℃，1mmHg）して、1.5g（56％）の標記化合物を得た。mp87℃。純度99％（HPLC）。上述の構造は、フラグメンテーションHPLC分析により支持される。HRMS  m／z  C24H38N6O3（M）＋についての計算値458.3005、実測値458.2988。
＊  国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2の記載に従って製造した。
【０１４３】
実施例３
N，N−ジメチル−2−［（3−｛2−［（3−ピペラジン−1−イルピラジン−2−イル）オキシ］エトキシ｝ピリジン−2−イル）オキシ］エタンアミン，トリフルオロ酢酸塩
tert−ブチル  4−（3−クロロピラジン−2−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート＊（45mg，0.15mmol）および2−（｛2−［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール（実施例1より，工程3；37mg，0.16mmol）の乾燥メチルtert−ブチルエーテル（4mL）中溶液に、tert−ブタノール中の1.0Mカリウムtert−ブトキシド（0.2mL）を添加し、混合物を室温で1週間撹拌した。反応混合物を水（2mL）で反応停止した。有機相を1.0M  NaOH（2mL×3回）および食塩水（2mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した。精製した生成物を濃縮し、クロロホルム（3mL）に再溶解し、トリフルオロ酢酸（0.2mL）で一晩処理した。溶媒を減圧下で除去して、46mg（0.092mmol，61％）の標記化合物を油状物質として得た。LC−UV純度100％。HRMS  m／z  C19H28N6O3（M）＋についての計算値388.2223、実測値388.2217。
＊国際公開第00/76984号パンフレットの実施例52の工程1に従って製造した。
【０１４４】
実施例４（中間体）
2−クロロ−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン
2−クロロ−3−ヒドロキシピリジン（5.00g，38.6mmol）、2−（2−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−2−ピラン（5.85mL，38.6mmol）および炭酸カリウム（6.40g，46.3mmol）のアセトニトリル（200mL）中混合物を、一晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（300mL）中に再溶解した。有機相をNaOH（100mL×3回）および食塩水（100mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、7.21g（28.0mmol，73％）の標記化合物を黄色の油状物質として得た。LC−UV純度100％。MS  m／z  258（M＋1）＋、計算値258（M＋1）＋。
【０１４５】
実施例５（中間体）
tert−ブチル  （3R）−4−（3−クロロピラジン−2−イル）−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート＊
2−クロロ−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン＊＊（1.59g，7.48mmol）のアセトニトリル（200mL）溶液に、boc無水物（1.63g，7.48mmol）を幾度かに分けて1時間添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、水（10mL）で反応停止し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（200mL）に溶解し、1.0M  K2CO3（100mL）、水（100mL）および食塩水（100mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮して、1.70g（5.43mmol，73％）の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95％。MS  m／z  313（M＋1）＋、計算値313（M＋1）＋。
＊国際公開第00/76984号パンフレットの実施例172の工程2に報告されている。
＊＊  国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2に報告されている。
【０１４６】
実施例６
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−［2−（｛2−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エトキシ］ピラジン，トリフルオロ酢酸塩
工程1：2−（｛2−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール
2−クロロ−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン（実施例4より；100mg，0.39mmol）、4−ヒドロキシ−N−メチルピペリジン（67μl，0.58mmol）および1.0M  カリウムtert−ブトキシドのtert−ブタノール溶液（0.8mL，0.80mmol）を、トルエン（4mL）中、100℃で1日加熱した。有機相を、水（2mL×3回）および食塩水（2mL）で洗浄した。有機相を、50℃で2.0M酢酸（4mL）と共に2日間振盪した。水相を酢酸エチル（3mL×3回）で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（2mL×3回）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、62mg（0.25mmol，63％）の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95％。MS  m／z  253（M＋1）＋、計算値253（M＋1）＋。
【０１４７】
工程2：2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−［2−（｛2−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エトキシ］ピラジン，トリフルオロ酢酸塩
2−（｛2−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール（工程1より；30mg，0.12mmol）およびtert−ブタノール中1.0Mカリウムtert−ブトキシド（0.15mL，0.15mmol）の乾燥トルエン（4mL）溶液に、トルエン（1mL）中のtert−ブチル（3R）−4−（3−クロロピラジン−2−イル）−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート（実施例5より；31mg，0.10mmol）を添加した。混合物を室温で2日間振盪した。反応混合物を水（2mL）で反応停止した。有機相を水（2mL×3回）および食塩水（2mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した。精製した生成物を濃縮し、クロロホルム（1mL）に再溶解し、トリフルオロ酢酸（0.2mL）で1時間処理した。溶媒を減圧下除去して、36mg（0.066mmol，66％）の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度100％。HRMS  m／z  C22H32N6O3（M）＋についての計算値428．2536、実測値428．2546。
【０１４８】
実施例７
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−（2−｛［2−（2−ピロリジン−1−イルエトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エトキシ）ピラジン，トリフルオロ酢酸塩
工程1：2−｛［2−（2−ピロリジン−1−イルエトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エタノール
2−クロロ−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン（実施例4より；100mg，0.39mmol）、1−（2−ヒドロキシエチル）ピロリジン（68μl，0.58mmol）およびtert−ブタノール（0.8mL，0.80mmol）中の1．0Mカリウムtert−ブトキシドのトルエン（4mL）溶液を、100℃で1日間加熱した。有機相を水（2mL×3回）および食塩水（2mL）で洗浄した。有機相を、2.0M酢酸（4mL）と共に50℃で2日間振盪した。水相を酢酸エチル（3mL×3回）で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（2mL×3回）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、71mg（0.28mmol，72％）の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95％。MS  m／z  253（M＋1）＋、計算値253（M＋1）＋。
【０１４９】
工程2：2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−（2−｛［2−（2−ピロリジン−1−イルエトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エトキシ）ピラジン，トリフルオロ酢酸塩
2−｛［2−（2−ピロリジン−1−イルエトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エタノール（工程1より；36mg，0.14mmol）を用い、実施例6の工程2の手順に従って、37mg（0.069mmol，69％）の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度100％。HRMS  m／z  C22H32N6O3（M）＋についての計算値428.2536、実測値428.2551。
【０１５０】
実施例８
N，N−ジメチル−4−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）ブタン−1−アミン，トリフルオロ酢酸塩
工程1：2−（｛2−［4−（ジメチルアミノ）ブトキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール
2−クロロ−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン（実施例4より；100mg，0.39mmol）、4−（ジメチルアミノ）−1−ブタノール（77μl，0.58mmol）および1．0Mカリウムtert−ブトキシドのtert−ブタノール溶液（0.8mL，0.80mmol）のトルエン（4mL）溶液を、100℃で1日加熱した。有機相を、水（2mL×3回）および食塩水（2mL）で洗浄した。有機相を、50℃で2.0M酢酸（4mL）と共に2日間振盪した。水相を酢酸エチル（3mL×3回）で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（2mL×3回）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、55mg（0.22mmol，55％）の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95％。MS  m／z  255（M＋1）＋、計算値255（M＋1）＋。
【０１５１】
工程2：N，N−ジメチル−4−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）ブタン−1−アミン，トリフルオロ酢酸塩
2−（｛2−［4−（ジメチルアミノ）ブトキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール（工程1より；29mg，0.11mmol）を用い、実施例6の工程2の手順に従って、34mg（0.062mmol，62％）の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度100％。HRMS  m／z  C22H34N6O3（M）＋についての計算値430.2692、実測値430.2695。
【０１５２】
実施例９
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−［2−（｛2−［2−（1−メチルピロリジン−2−イル）エトキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エトキシ］ピラジン，トリフルオロ酢酸塩
工程1：2−（｛2−［2−（1−メチルピロリジン−2−イル）エトキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール
2−クロロ−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン（実施例4より；100mg，0.39mmol）、1−メチル−2−ピロリジンエタノール（79μl，0.58mmol）およびtert−ブタノール中1.0Mカリウムtert−ブトキシド（0.8mL，0.80mmol）の乾燥トルエン（4mL）溶液を100℃で1日間加熱した。有機相を水（2mL×3回）および食塩水（2mL）で洗浄した。有機相を、2.0M酢酸（4mL）と共に50℃で2日間振盪した。水相を酢酸エチル（3mL×3回）で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（2mL×3回）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、55mg（0.21mmol，53％）の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95％。MS  m／z  267（M＋1）＋、計算値267（M＋1）＋。
【０１５３】
工程2：2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−［2−（｛2−［2−（1−メチルピロリジン−2−イル）エトキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エトキシ］ピラジン，トリフルオロ酢酸塩．
2−（｛2−［2−（1−メチルピロリジン−2−イル）エトキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール（工程1より；28mg，0.11mmol）を用い、実施例6の工程2の手順に従って、33mg（0.059mmol，59％）の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度100％。HRMS  m／z  C23H34N6O3（M）＋についての計算値442.2692、実測値442.2681。
【０１５４】
実施例１０
N−メチル−N−［2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エチル］プロパン−2−アミン，トリフルオロ酢酸塩
工程1：2−［（2−｛2−［イソプロピル（メチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−3−イル）オキシ］エタノール
2−クロロ−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン（実施例4より；100mg，0.39mmol）、2−（N−メチル−N−イソプロピルアミノ）エタノール（68μl，0.58mmol）およびtert−ブタノール中の1.0Mカリウムtert−ブトキシド（0．8mL，0.80mmol）のトルエン（4mL）溶液を、100℃で1日間加熱した。有機相を水（2mL×3回）および食塩水（2mL）で洗浄した。有機相を、2.0M酢酸（4mL）と共に50℃で2日間振盪した。水相を酢酸エチル（3mL×3回）で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（2mL×3回）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、75mg（0.30mmol，76％）の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95％。MS  m／z  255（M＋1）＋、計算値255（M＋1）＋。
【０１５５】
工程2：N−メチル−N−［2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エチル］プロパン−2−アミン，トリフルオロ酢酸塩
2−［（2−｛2−［イソプロピル（メチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−3−イル）オキシ］エタノール（工程1より；40mg，0.16mmol）を用い、実施例6の工程2の手順に従って、38mg（0.070mmol，70％）の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度100％。HRMS  m／z  C22H34N6O3（M）＋についての計算値430.2692、実測値430.2700。
【０１５６】
実施例１１
N，N−ジメチル−3−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）プロパン−1−アミン，トリフルオロ酢酸塩
工程1：2−（｛2−［3−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール
2−クロロ−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン（実施例4より；100mg，0.39mmol）、3−ジメチルアミノ−1−プロパノール（69μl，0.58mmol）および1.0Mカリウムtert−ブトキシドのtert−ブタノール溶液（0.8mL，0.80mmol）のトルエン（4mL）溶液を、100℃で1日加熱した。有機相を、水（2mL×3回）および食塩水（2mL）で洗浄した。有機相を、50℃で2.0M酢酸（4mL）と共に2日間振盪した。水相を酢酸エチル（3mL×3回）で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（2mL×3回）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、67mg（0.28mmol，71％）の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95％。MS  m／z  241（M＋1）＋、計算値241（M＋1）＋。
【０１５７】
工程2：N，N−ジメチル−3−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）プロパン−1−アミン，トリフルオロ酢酸塩
2−（｛2−［3−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール（工程1より；31mg，0.13mmol）を用い、実施例6の工程2の手順に従って、38mg（0.072mmol，72％）の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度95％。HRMS  m／z  C21H32N6O3（M）＋についての計算値416.2536、実測値416.2523。
【０１５８】
実施例１２
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−（2−｛［2−（ピペリジン−3−イルメトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エトキシ）ピラジン，トリフルオロ酢酸塩
工程1：2−｛［2−（ピペリジン−3−イルメトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エタノール
2−クロロ−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン（実施例4より；100mg，0.39mmol）、3−ピペリジンメタノール（65μl，0.58mmol）およびtert−ブタノール中1.0Mカリウムtert−ブトキシド（0.8mL，0.80mmol）のトルエン（4mL）溶液を100℃で1日間加熱した。有機相を水（2mL×3回）および食塩水（2mL）で洗浄した。有機相を、2.0M酢酸（4mL）と共に50℃で2日間振盪した。水相を酢酸エチル（3mL×3回）で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（2mL×3回）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、52mg（0.21mmol，53％）の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95％。MS  m／z  253（M＋1）＋、計算値253（M＋1）＋。
【０１５９】
工程2：2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−（2−｛［2−（ピペリジン−3−イルメトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エトキシ）ピラジン，トリフルオロ酢酸塩
2−｛［2−（ピペリジン−3−イルメトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エタノール（工程1より；27mg，0.11mmol）を用い、実施例6の工程2の手順に従って、37mg（0.069mmol，69％）の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度95％。HRMS  m／z  C22H32N6O3（M）＋についての計算値428.2536、実測値428.2543。
【０１６０】
実施例１３
N，N，2−トリメチル−1−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン，トリフルオロ酢酸塩
工程1：2−（｛2−［2−（ジメチルアミノ）−2−メチルプロポキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール
2−クロロ−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン（実施例4より；100mg，0.39mmol）、2−（ジメチルアミノ）−2−メチル−1−プロパノール（68μl，0.58mmol）およびtert−ブタノール中の1.0Mカリウムtert−ブトキシド（0.8mL，0.80mmol）のトルエン（4mL）溶液を、100℃で1日間加熱した。有機相を水（2mL×3回）および食塩水（2mL）で洗浄した。有機相を、2.0M酢酸（4mL）と共に50℃で2日間振盪した。水相を酢酸エチル（3mL×3回）で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（2mL×3回）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、79mg（0.31mmol，80％）の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95％。MS  m／z  255（M＋1）＋、計算値255（M＋1）＋。
【０１６１】
工程2：N，N，2−トリメチル−1−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン，トリフルオロ酢酸塩
2−（｛2−［2−（ジメチルアミノ）−2−メチルプロポキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール（工程1より；38mg，0.15mmol）を用い、実施例6の工程2の手順に従って、47mg（0.086mmol，86％）の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度95％。HRMS  m／z  C22H34N6O3（M）＋についての計算値430.2692、実測値430.2700。
【０１６２】
実施例１４
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−｛2−［（2−｛［（2S）−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝ピリジン−3−イル）オキシ］エトキシ｝ピラジン，トリフルオロ酢酸塩
工程1：2−［（2−｛［（2S）−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝ピリジン−3−イル）オキシ］エタノール
2−クロロ−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン（実施例4より；100mg，0.39mmol）、（S）−（−）−2−ヒドロキシメチル−1−メチルピロリジン（69μl，0.58mmol）および1.0Mカリウムtert−ブトキシドのtert−ブタノール溶液（0.8mL，0.80mmol）のトルエン（4mL）溶液を、100℃で1日加熱した。有機相を、水（2mL×3回）および食塩水（2mL）で洗浄した。有機相を、50℃で2.0M酢酸（4mL）と共に2日間振盪した。水相を酢酸エチル（3mL×3回）で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（2mL×3回）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、78mg（0.31mmol，79％）の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95％。MS  m／z  253（M＋1）＋、計算値253（M＋1）＋。
【０１６３】
工程2：2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−｛2−［（2−｛［（2S）−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝ピリジン−3−イル）オキシ］エトキシ｝ピラジン，トリフルオロ酢酸塩
2−［（2−｛［（2S）−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝ピリジン−3−イル）オキシ］エタノール（工程1より；37mg，0.15mmol）を用い、実施例6の工程2の手順に従って、39mg（0.071mmol，71％）の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度95％。HRMS  m／z  C22H32N6O3（M）＋についての計算値428.2536、実測値428.2523。
【０１６４】
実施例１５
［2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エチル］アミン，トリフルオロ酢酸塩
工程1：tert−ブチル  （2−｛［3−（2−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−2−イル］オキシ｝エチル）−カルバメート
2−クロロ−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン（実施例4より；100mg，0.39mmol）、2−アミノエタノール（35μl，0.58mmol）およびtert−ブタノール中1.0Mカリウムtert−ブトキシド（0．8mL，0.80mmol）のトルエン（4mL）溶液を100℃で1日間加熱した。有機相を1.0M  NaOH（2mL×3回）および食塩水（1mL）で洗浄した。ジ−tert−ブチルジカーボネート（94mg，0.43mmol）を添加し、反応液を2時間振盪し、NaOH（2mL×2回）、次いで水（2mL×2回）で洗浄した。有機相を2.0M酢酸（4mL）と共に1週間振盪し、水（2mL×4回）、1.0M NaOH（2mL×2回）および食塩水（2mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、53mg（0.18mmol，46％）の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度90％。MS  m／z  299（M＋1）＋、計算値299（M＋1）＋。
【０１６５】
工程2：［2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エチル］アミン，トリフルオロ酢酸塩
tert−ブチル  （2−｛［3−（2−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−2−イル］オキシ｝エチル）カルバメート（工程1より；44mg，0.15mmol）およびtert−ブタノール中1.0Mカリウムtert−ブトキシド（0.22mL）の乾燥メチルtert−ブチルエーテル（4mL）溶液に、tert−ブチル（3R）−4−（3−クロロピラジン−2−イル）−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート（実施例5より；47mg，0.15mmol）を添加し、混合物を室温で2日間振盪した。反応混合物を水（2mL）で反応停止した。有機相を水（2mL×3回）および食塩水（2mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した。精製した生成物を濃縮し、クロロホルム（2mL）に再溶解し、トリフルオロ酢酸（0.2mL）で2時間処理した。溶媒を減圧下除去して、50mg（0.10mmol，67％）の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度100％。HRMS  m／z  C18H26N6O3（M）＋についての計算値374.2066、実測値374.2072。
【０１６６】
実施例１６
N−メチル−2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エタンアミン，トリフルオロ酢酸塩
工程1：2−（｛2−［2−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール
2−クロロ−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン（実施例4より；100mg，0.39mmol）、2−（メチルアミノ）エタノール（47μl，0.58mmol）およびtert−ブタノール中1.0Mカリウムtert−ブトキシド（0.8mL，0.80mmol）のトルエン（4mL）溶液を、100℃で1日間加熱した。有機相を1.0M NaOH（2mL×3回）および食塩水（1mL）で洗浄した。有機相を、2.0M酢酸（4mL）と共に2日間振盪した。水相を酢酸エチル（3mL×3回）で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、クロロホルム（2mL×3回）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、12mg（0.056mmol，14％）の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度90％。MS  m／z  213（M＋1）＋、計算値213（M＋1）＋。
【０１６７】
工程2：N−メチル−2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エタンアミン，トリフルオロ酢酸塩
2−（｛2−［2−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール（工程1より；12mg，0.056mmol）およびtert−ブタノール中1.0Mカリウムtert−ブトキシド（0.15mL）の乾燥メチルtert−ブチルエーテル（4mL）溶液に、tert−ブチル（3R）−4−（3−クロロピラジン−2−イル）−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート（実施例5より；18mg，0.056mmol）を添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を1.0M NaOH（2mL）で反応停止した。有機相を1.0M NaOH（2mL×3回）および食塩水（1mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した。精製した生成物を濃縮し、クロロホルム（1mL）に再溶解し、トリフルオロ酢酸（0.2mL）で1時間処理した。溶媒を減圧下除去して、32mg（収量）の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度100％。HRMS  m／z  C19H28N6O3（M）＋についての計算値388.2223、実測値388.2231。
【０１６８】
実施例１７
2−｛2−［｛2−［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2，4−ジメチルピペラジン−1−イル］ピラジン
2−｛2−［｛2−［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン（実施例1より；0.48g，1.19mmol）の1，2−ジクロロエタン（4mL）溶液にトリアセトキシナトリウムホウ水素化物（1.3g，6.2mmol）および37％水性ホルムアルデヒド（0.072g，2.4mmol）を添加し、わずかに発熱している反応液を周囲温度で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を、8M  NaOHを添加して塩基性（pH＞13）にした。5分撹拌した後、相を分離し、水相をCHCl3で2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物質を、CHCl3／MeOH／NH4OH（95：5：0.2；100mL、次いで90：10：0.2）を溶離液として用いてシリカカラム（80mm，内径30mm）上でクロマトグラフィーに供して、0.33（67％）の標記化合物を無色油状物質として得た。HRMS  m／z  C21H32N6O3（M）＋についての計算値416.2536、実測値416.2523。
【０１６９】
実施例１８
2−［2−（  2−［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノキシ）エトキシ］−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン
工程1：N−｛2−［2−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝−N，N−ジメチルアミン，塩酸塩＊
2−（ベンジルオキシ）フェノール（15.2g，75.9mmol）、N−（2−クロロエチル）−N，N−ジメチルアミン  塩酸塩（16.4g，114mmol）および炭酸カリウム（55g，0.40mol）の乾燥アセトン（200mL）中混合物を加熱還流した。3日後（HPLCによる転化率50％）、固体を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、残存する油状物質をCHCl3／0.5M NaOHの間で取り出した。有機相を水で1回洗浄し、乾燥した。有機相（200mL）を、シリカのプラグ（60mm×60mm）を通して濾過し、CHCl3（100mL）、次いでCHCl3／MeOH（95：5；500mL）で洗浄した。純粋な画分を減圧下で蒸発させて、7.7gの標記化合物のフリー塩基を明るい褐色の油状物質として得た。この材料をエーテル中に溶解し、HCl／エーテルを添加し、塩酸塩を形成した。これにより、2.28g（47％）の標記化合物を白色結晶として得た。mp144℃。HRMS  m／z  C17H21NO2（M）＋についての計算値271.1572、実測値271.1569。
＊  Bull. Soc. Chim. Fr. 1935, 1737-1741に報告されている。
【０１７０】
工程2：2−［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノール＊
N−｛2−［2−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝−N，N−ジメチルアミン（工程1より；7.60g，28.0mmol）のMeOH（80mL）溶液に、10％Pd／C（0.8g）を添加し、混合物を70psi、室温で2時間水素添加した。反応混合物を、Celite(登録商標)およびシリカのパッドを通して濾過した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、5.43g（収量）の標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。mp220℃。HRMS  m／z  C10H15NO2（M）＋についての計算値181.1103、実測値181.1105。
＊対応する塩酸塩は、Bull. Soc. Chim. Fr. 1935, 1737-1741に報告されている。
【０１７１】
工程3：2−｛2−［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノキシ｝エタノール
乾燥DMF（50mL）に2−［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノール（工程1より；5.4g，28.0mmol）、炭酸エチレン（3.20g，36.4mmol）および炭酸カリウム（3.9g，28mmol）を添加し、混合物を155℃で1時間30分加熱した。濾過した溶液から溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をCHCl3（50mL）に溶解し、CHCl3（50mL）次いでCHCl3／MeOH（95：5）を溶離液として用い、シリカのプラグ（50mm×50mm）を通して濾過した。純粋な画分からの溶媒を減圧下で除去して、4.8g（76％）の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS  m／z  C12H19NO3（M）＋についての計算値225.1365、実測値225.1363。
【０１７２】
工程4：2−［2−（2−［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノキシ）エトキシ］−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン
2−｛2−［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノキシ｝エタノール（工程3より；0.82g，3.6mmol）の乾燥DMF（25mL）溶液にカリウムtert−ブトキシド（0.59g，5.3mmol）を添加し、混合物を室温で10分撹拌した。この混合物に、DMF（5mL）中の2−クロロ−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン＊（0.70g，3.3mmol）を一度に添加し、反応混合物を55℃で2時間撹拌した。小匙一杯のシリカを添加し、溶媒を濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、CHCl3／MeOH／NH4OH（95：5：0.2；100mL、次いで90：10：0.2）を溶離液として用いてシリカカラム（100mm，内径30mm）上で精製し、0.80g（60％）の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS  m／z  C21H31N5O3（M）＋についての計算値401.2427、実測値401.2414。
＊国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2に報告されている。
【０１７３】
実施例１９
2−｛2−［（2−｛［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル｝ピリジン−3−イル）オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン
工程1：｛3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝メタノール
85％の純粋な2−（ヒドロキシメチル）ピリジン−3−オール，塩酸塩（24.9g，130mmol）および炭酸カリウム（60g，434mmol）のアセトニトリル（200mL）懸濁液を15分加熱還流し、その後、2−（2−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−2H−ピラン（32.9g，160mmol）を一度に添加し、加熱を一晩続けた。固体を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物質を、CHCl3、次いでCHCl3／MeOH／NH4OH（95：5：0.2）を溶離液として用いてシリカカラム（100mm，内径60mm）上でクロマトグラフィーに供して、28.4g（93％）の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS  m／z  C13H19NO4（M）＋についての計算値253.1314、実測値253.1326。
【０１７４】
工程2：｛3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝メチル，メタンスルホネート
氷冷した｛3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝メタノール（工程1より；3.39g，13.4mmol）およびトリエチルアミン（1.95g，19.3mmol）の乾燥DCM（25mL）溶液に、N2雰囲気下で、メタンスルホン酸無水物のDCM（10mL）溶液を5分間にわたって添加した。混合物を0℃で1時間、次いで室温で1時間撹拌した。水（10mL）を添加し、相を分離した。有機相を食塩水で1回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧下除去して、4.50g（収量）のわずかに赤みがかった油状物質を得たが、これは、静置すると黒ずんだ。粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に直接用いた。
【０１７５】
工程3：N−（2−｛［3−（2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ）ピリジン−2−イル］メトキシ｝エチル）−N，N−ジメチルアミン
2−（N，N−ジメチルアミノ）エタノール（0.84g，9.4mmol）の乾燥ジオキサン（30mL）溶液に、カリウムtert−ブトキシド（0.92g，8.2mmol）を添加し、混合物を室温で20分撹拌した。その後、｛3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝メチル，メタンスルホネート（工程2より；2.1g，6.3mmol）のジオキサン（10mL）溶液を添加した。最初にわずかに発熱した反応液を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物からの溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた油状物質をCHCl3／水の間で取り出した。水相をCHCl3で1回抽出し、合わせた有機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を再度蒸発させた。得られた油状物質を、最初にCHCl3100％（100mL）、次いでCHCl3／MeOH／NH4OH（95：5：0.2；100mL、その後90：10：0.2）を用いてシリカカラム（100mm，内径30mm）上でクロマトグラフィーに供し、0.74g（36％）の標記化合物を褐色の油状物質として得た。HRMS  m／z  C17H28N2O4（M）＋についての計算値324.2049、実測値324.2042。
【０１７６】
工程4：2−［（2−｛［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル｝ピリジン−3−イル）オキシ］エタノール
N−（2−｛［3−（2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ）ピリジン−2−イル］メトキシ｝エチル）−N，N−ジメチルアミン（工程3より；0.69g，2.13mmol）の2M HOAc（20mL）溶液を50℃で2日間撹拌した。反応混合物をCHCl3（3回）で洗浄し、塩化ナトリウムで飽和させ、8M NaOHを添加して塩基性にし、CHCl3（3回）で抽出した。合わせた有機相からの溶媒を減圧下で除去して、0.47g（92％）の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS  m／z  C12H20N2O3（M）＋についての計算値240.1474、実測値240.1476。
【０１７７】
工程5：2−｛2−［（2−｛［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル｝ピリジン−3−イル）オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン
2−クロロ−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン＊（0.27g，1.28mmol）および2−［（2−｛［2−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル｝ピリジン−3−イル）オキシ］エタノール（工程4より；0.28g，1.16mmol）から出発し、実施例18の工程4の手順に従った。粗生成物を、CHCl3／MeOH／NH4OH（80：20：0.5；200mL、次いで60：40：1；100mL、その後50：50：1）を溶離液として使用してシリカカラム（100mm，内径30mm）上で精製し、0.25g（51％）の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS  m／zについての計算値C21H32N6O3  （M）＋417.2536、実測値417.2541。
＊国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2に報告されている。
【０１７８】
実施例２０
2−｛2−［｛2−［（1Z）−3−（ジメチルアミノ）プロプ−1−エニル］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン
工程1：3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン−2−カルボアルデヒド
−78℃に冷却した、乾燥DCM（500mL）を含む三つ口丸底フラスコに、N2雰囲気下でオキサリルクロリド（20.0mL，157mmol）を添加し、次いで、DMSO（24.5g，315mmol）を注意深く滴下した。冷たい反応混合物に、｛3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝メタノール（実施例19，工程1より；21.0g，82.9mmol）のDCM（25mL）溶液を、温度が−65℃を超えないように注意深く添加した。この添加後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、その後TEA（50.2g，497mmol）を添加し、混合物を周囲温度でさらに30分撹拌した。混合物に氷水（400mL）を添加し、有機相をH2O、食塩水で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。褐色の有機相をシリカのパッド（60mm×40mm）を通して濾過し、最後に溶媒を減圧下除去して、褐色の油状物質を得た。アルデヒド水和物をトルエン（150mL）中に溶解し、Dean−Stark条件下で3時間加熱して、19.9g（95％）の標記化合物を黒色の油状物質として得た。HRMS  m／z  C13H17NO4（M）＋についての計算値251.1158、実測値251.1153。
【０１７９】
工程2：N，N−ジメチル−N−（（2Z）−3−｛3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝プロプ−2−エニル）アミン
［2−（ジメチルアミノ）エチル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（32.1g，77.4mmol）の乾燥THF（150mL）懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド（9.4g，83.7mmol）の乾燥t−BuOH（100mL）溶液を添加した。懸濁液を15分間超音波処理し、その後、3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン−2−カルボアルデヒド（工程1より；18.3g，72.8mmol）のTHF（30mL）溶液をこの黄色の懸濁液に添加し、室温で1時間、次いで60℃でさらに1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（0.8L）と混合し、pHをHOAc（約10mL）で3〜4に調整し、次いでCHCl3で2回抽出した。水相を塩基性にし、CHCl3（3回）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧下で除去した。シスおよびトランス＊異性体からなる粗生成物を、水／CH3CN中0.1％TFAの異なる勾配を用いてYMC ODS-AQカラム（30×250mm）上で分取HPLCにかけた。シス異性体を、明るい黄色の油状物質（2.33g，10％）として分離した。HRMS  m／z  C17H26N2O3（M）＋についての計算値306.1943、実測値306.1942。
＊対応するトランス異性体は、実施例21の工程1に記載されている。
【０１８０】
工程3：2−（｛2−［（1Z）−3−（ジメチルアミノ）プロプ−1−エニル］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール
N，N−ジメチル−N−（（2Z）−3−｛3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝プロプ−2−エニル）アミン（工程2より；1.3g，4.2mmol）から出発し、実施例19の工程4の手順に従って、0.86g（91％）の標記化合物を無色油状物質として得た。これは静置により結晶化した。mp71℃。HRMS  m／z  C12H18N2O2（M）＋についての計算値222.1368、実測値222.1363。
【０１８１】
工程4：2−｛2−［｛2−［（1Z）−3−（ジメチルアミノ）プロプ−1−エニル］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン
2−クロロ−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン＊（0.23g，1.0mmol）および2−（｛2−［（1Z）−3−（ジメチルアミノ）プロプ−1−エニル］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール（工程3より；0.24g，1.1mmol）から出発し、実施例18の工程4の手順に従った。粗生成物を、CHCl3／MeOH／NH4OH（80：20：0.5；200mL、次いで60：40：1）を溶離液として用いてシリカカラム（100mm，内径30mm）上で精製し、0.050g（12％）の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS  m／z  C21H30N6O2（M）＋についての計算値398.2430、実測値398.2438。
＊国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2に報告されている。
【０１８２】
実施例２１
2−｛2−［｛2−［（1E）−3−（ジメチルアミノ）プロプ−1−エニル］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン
工程1：N，N−ジメチル−N−（（2E）−3−｛3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝プロプ−2−エニル）アミン
表題のトランス異性体化合物は、実施例20の工程2で得られた反応物から、明るい黄色の油状物質（1.2g，5.5％）として単離した。HRMS  m／z  C17H26N2O3（M）＋についての計算値306.1943、実測値306.1934。
【０１８３】
工程2：2−（｛2−［（1E）−3−（ジメチルアミノ）プロプ−1−エニル］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール
N，N−ジメチル−N−（（2E）−3−｛3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝プロプ−2−エニル）アミン（工程1より；1.0g，3.3mmol）を用い、実施例19の工程4の手順に従って、0．83g（収量）の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS  m／z  C12H18N2O2（M）＋についての計算値222.1368、実測値222.1364。
【０１８４】
工程3：2−｛2−［｛2−［（1E）−3−（ジメチルアミノ）プロプ−1−エニル］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン
2−クロロ−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン＊（0.30g，1.4mmol）および2−（｛2−［（1E）−3−（ジメチルアミノ）プロプ−1−エニル］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール（工程2より；0.32g，1.5mmol）から出発し、実施例18の工程4の手順に従った。粗生成物を、CHCl3／MeOH／NH4OH（80：20：0.5；200mL、次いで60：40：1）を溶離液として用い、シリカカラム（100mm，内径30mm）で精製し、、0.030g（5.5％）の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS  m／z  C21H30N6O2（M）＋についての計算値398.2430、実測値398.2433。
＊国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2に報告されている。
【０１８５】
実施例２２
2−｛2−［｛2−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン
工程1：2−（｛2−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール
MeOH（50mL）中のN，N−ジメチル−N−（（2Eおよび2Z）−3−｛3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝プロプ−2−エニル）アミン（実施例20の工程2より；3.1g，10.1mmol）のシスおよびトランス異性体の混合物に、10％Pd／C（0.30g）を添加し、混合物をパール装置中、室温で、70psiのH2で一晩水素化した。濾過した溶液からの溶媒を減圧下で除去し、実施例19の工程4記載の手順を用いてテトラヒドロピラニル保護基を除去し、1.29g（57％）の標記化合物を褐色の油状物質として得た。HRMS  m／z  C12H20N2O2（M）＋についての計算値224.1525、実測値224.1521。
【０１８６】
工程2：2−｛2−［｛2−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−3−イル｝オキシ］エトキシ｝−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン
2−クロロ−3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン＊（0.48g，2.28mmol）および2−（｛2−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−3−イル｝オキシ）エタノール（工程1より；0.46g，2.07mmol）から出発して、実施例18の工程4の手順に従った。粗生成物を、CHCl3／MeOH／NH4OH（80：20：0.5；200mL、次いで60：40：1）を溶離液として用いて、シリカカラム（100mm，内径30mm）上で精製し、0.48g（58％）の標記化合物を無色油状物質として得た。HRMS  m／z  C21H32N6O2（M）＋についての計算値400.2587、実測値400.2571。
＊国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2で報告されている。
【０１８７】
実施例２３
｛2−［2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝アミン，ビス（トリフルオロアセテート）
工程1：tert−ブチル  ｛2−［2−（｛3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝カルバメート
2−（2−アミノエトキシ）エタノール（0.45g，4.3mmol）および2−クロロ−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン（実施例4より；1.0g，3.9mmol）を、カリウムtert−ブトキシド（0.52g，4.7mmol）の乾燥DMSO（4mL）溶液に添加した。混合物を、90℃で5分加熱した。その後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。ジ−tert−ブチルジカーボネート（1.1g，5.0mmol）を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。ピリジン（0.3mL）を添加し、混合物を室温で一晩放置した。反応混合物を水（10mL）で希釈し、CHCl3（3回）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧下で除去した。残存する油状物質を、DCM／MeOH（98：2）を溶離液として用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーに供し、0.76g（46％）の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度：システム（A）96％。HRMS  m／z  C21H34N2O7（M）＋についての計算値426.2366、実測値426.2355。
【０１８８】
工程2：tert−ブチル  （3R）−4−［3−（2−｛［2−（2−｛2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エトキシ）ピラジン−2−イル］−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル  ｛2−［2−（｛3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝カルバメート（工程1より；0.74g，1.7mmol）を2M HOAc（5mL）およびアセトニトリル（1mL）に懸濁し、50℃で2日間加熱した。溶液を濃縮アンモニア水で中和した。食塩水（3mL）を添加し、混合物をCHCl3（3回）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧下で除去した。残存する油状物質を乾燥DMSO（10mL）に溶解し、カリウムtert−ブトキシド（0.36g，3.2mmol）、次いでtert−ブチル（3R）−4−（3−クロロピラジン−2−イル）−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート（実施例5より；0.59g，1.9mmol）を添加し、混合物を50℃で20分加熱した。反応混合物を水／食塩水（90：10）で希釈し、CHCl3（3回）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧下で除去し、残存する油状物質を、ヘキサン／EtOAc（70：30）を溶離液として用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーに供し、0.43g（40％）の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度：システム（A）100％。HRMS  m／z  C30H46N6O8（M）＋についての計算値618.3377、実測値618.3381。
【０１８９】
工程3：｛2−［2−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝アミン  ビス（トリフルオロアセテート）
tert−ブチル（3R）−4−［3−（2−｛［2−（2−｛2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エトキシ）ピラジン−2−イル］−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート（工程2より；0.405g，0.655mmol）のDCM／TFA（1：1；4mL）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残存する油状物質を一晩乾燥（1mmHg，40℃）して、0.424g（100％）の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度：システム（A）99％、（B）98％。HRMS  m／z  C20H30N6O4（M）＋についての計算値418.2329、実測値418.2337。
【０１９０】
実施例２４
［6−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）ヘキシル］アミン，トリフルオロ酢酸塩
工程1：（6−｛3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−2−イルオキシ｝−ヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、2−クロロ−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン（実施例4より；1.0g，3.9mmol）および6−アミノ−1−ヘキサノール（0.50g，4.3mmol）から出発し、実施例23の工程1に従って製造した。収量1.0g（58  ％）。
【０１９１】
工程2：［6−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）ヘキシル］アミン，トリフルオロ酢酸塩
（6−｛3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−2−イルオキシ｝−ヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（工程1より；1.0g，2.3mmol）から出発して、まずテトラヒドロピラニル保護基を除去し、次いで実施例23の工程2の手順に従ってtert−ブチル（3R）−4−（3−クロロピラジン−2−イル）−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート（実施例5より；0.73g，2.3mmol）と反応させ、次いで実施例23の工程3に従ってN−Bocを脱保護することにより、標記化合物を製造した。収量62mg（6％）。LC−UV純度：システム（A）97％，（B）97％。HRMS  m／z  C22H34N6O3（M）＋についての計算値430.2692、実測値430.2676。
【０１９２】
実施例２５
［5−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）ペンチル］アミン，ビス（トリフルオロアセテート）
6−アミノ−1−ヘキサノールを5−アミノ−1−ペンタノール（1.76g，17.0mmol）に置き換えて、実施例24と同様に標記化合物を製造した。収量0.126g（3％）。LC−UV純度：システム（A）98％、（B）97％。HRMS  m／z  C21H32N6O3（M）＋についての計算値416.2536、実測値416.2547。
【０１９３】
実施例２６
5−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2，4−ジメチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）−N，N−ジメチルペンタン−1−アミン
［5−（｛3−［2−（｛3−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］ピラジン−2−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−2−イル｝オキシ）ペンチル］アミン，ビス（トリフルオロアセテート）（実施例25より；0.17g，0.26mmol）、1，2−ジクロロエタン（5mL）、37％水性ホルムアルデヒド（0.13g，1.6mmol）およびトリアセトキシナトリウムホウ水素化物（0.66g，3.1mmol）を混合し、混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を数滴の8M NaOHで反応停止し、水で希釈し、CHCl3で2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Hydromatrix）、減圧下で蒸発させた。粗製の油状物質を、分取LC−MSシステム（B）を用いて精製し、36mg（30％）の標的化合物を明るい褐色の油状物質として得た。LC−UV純度：システム（A）100％、（B）100％。HRMS  m／z  C24H38N6O3（M）＋についての計算値458.3005、実測値458.3013。
【０１９４】
実施例２７
2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−（2−｛［2−（2−ピペラジン−1−イルエトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エトキシ）ピラジン，トリフルオロ酢酸塩
工程1：4−｛2−［3−（2−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−2−イルオキシ］−エチル｝−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−クロロ−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピリジン（実施例4より；0.67g，2.6mmol）およびtert−ブチル4−（2−ヒドロキシエチル）ピペラジン−1−カルボキシレート（0.66g，2.9mmol）から出発して実施例23の工程1の手順に従い、次いで、実施例23の工程2の手順に従ってテトラヒドロピラニル保護基を除去することにより、標記化合物を製造した。収量0.36g（38％）。C18H29N3O5  m／zについてのMS（ESI＋）368.0（M＋H）＋。
【０１９５】
工程2：2−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−3−（2−｛［2−（2−ピペラジン−1−イルエトキシ）ピリジン−3−イル］オキシ｝エトキシ）ピラジン，トリフルオロ酢酸塩
実施例23の工程2の手順に従って、4−｛2−［3−（2−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−2−イルオキシ］−エチル｝−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（工程1より；0.367g，1.00mmol）およびtert−ブチル（3R）−4−（3−クロロピラジン−2−イル）−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート（実施例5より；0.313g，1.00mmol）を反応させ、次いで、実施例23の工程3の手順に従ってN−Boc保護基を除去することにより、標記化合物を製造した。収量12mg（2％）。LC−UV純度：システム（A）80％、（B）85％。HRMS  m／z  C22H33N7O3（M）＋  443.2645についての計算値、実測値443.2646。
【０１９６】
医薬組成物の製造
実施例：錠剤の製造
成分 mg／錠剤
1．式（I）の活性化合物               10.0
2．セルロース（微結晶）              57.0
3．リン酸水素カルシウム              15.0
4．デンプングリコール酸ナトリウム     5.0
5．二酸化ケイ素（コロイド状）         0.25
6．ステアリン酸マグネシウム           0.75
【０１９７】
活性成分1を成分2、3、4および5と共に約10分間混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、得られる混合物を約5分間混合し、圧縮して、フィルムコーティングを有するもしくは有しない錠剤を形成する。
【０１９８】
（薬理学試験）
本発明の化合物が特定の5−HT受容体サブタイプに結合もしくは作用する能力は、当該分野で公知のインビトロおよびインビボアッセイを用いて測定することができる。実施例で製造した化合物の生物学的活性を、異なる試験を用いて試験した。
【０１９９】
（親和性アッセイ）
実施例化合物の受容体親和性を、競合実験により測定した。ここで、倍々希釈された各化合物がヒト5−HT2C受容体タンパク質を安定に発現するトランスフェクトHEK293細胞株から調製した膜に結合した3H−標識化5−HTを置換する能力を、Scintillation Proximity Assay技術によりモニタリングした。非特異的結合は、ミアンセリン（5μM）を用いて規定した。代表的な本発明の化合物について得られた結果を以下に例示する。
CHO細胞株中での化合物のヒト5−HT2Aおよび5−HT2B受容体に対する結合親和性を、放射性リガンドとして3H−標識化リセルギン酸ジエチルアミド（LSD）および5−HTをそれぞれ用いて測定した。同様に、CHO細胞株中での化合物のヒト5−HT1Aおよび5−HT1B受容体に対する結合親和性を、3H−標識化8−ヒドロキシ−2−（ジ−n−プロピルアミノ）テトラリン（8−OH−DPAT）および5−HTを放射性リガンドとしてそれぞれ用いて測定した。
【０２００】
（インビトロ機能アッセイ）
実施例化合物の5−HT2C受容体におけるアゴニスト効率を、カルシウムキレート化蛍光染料FLUO-3（Sigma, St. Louis, MO, U.S.A.）を用いて、各化合物が、ヒト5−HT2C受容体を安定に発現するトランスフェクトHEK293細胞中での細胞内カルシウムを動員する能力によって測定した。
化合物が5HT2Aおよび5−HT2B受容体で細胞内カルシウムを動員する能力を、ヒト5−HT2Aまたはヒト5−HT2B受容体を発現するCHO細胞を用いて同様に測定した。
化合物（1μM）の5−HT2A、5−HT2Bおよび5−HT2C受容体での最大機能レスポンスを、1μMの濃度における5−HT（セロトニン）の最大レスポンスに対して表した。
【０２０１】
実施例２８
試験化合物は実施例1であった。親和性（Ki）を、3つの異なる重量を用いて、2つの異なる場合について分析した。ただし、3つの異なる重量に基づく5−HT2C値については、3つの異なる場合について分析した（12個の個別のKi値）。EC50（最大値の半分の効果が起こる濃度）および％効率を、2〜5個の測定値に基づいて決定する。
【表１】
2005532409.tif 000077
【０２０２】
実施例２９
試験化合物は実施例2であった。親和性（Ki）を、3つの異なる重量を用いて測定した。EC50および％効率を、3〜4個の測定値から決定した。
【表２】
2005532409.tif 000078
【０２０３】
国際公開第00/76984号パンフレットに記載のいくつかの化合物の受容体親和性を以下に示す。
【０２０４】
国際公開第00/76984号パンフレットの実施例177
【表３】
2005532409.tif 000079
国際公開第00/76984号パンフレットの実施例193
【表４】
2005532409.tif 000080
国際公開第00/76984号パンフレットの実施例194
【表５】
2005532409.tif 000081
【０２０５】
上記比較から明らかなように、本発明化合物の5−HT2C受容体選択性（すなわち、5−HT2Aおよび5−HT2Bと比較した5−HT2CのKi）は、国際公開第00/76984号パンフレット記載の化合物と比べて予想外に高い。
【０２０６】
国際公開第02/40457号パンフレットに記載のいくつかの化合物についての受容体親和性を、以下に示す。
【０２０７】
国際公開第02/40457号パンフレットの実施例2
【表６】
2005532409.tif 000082
国際公開第02/40457号パンフレットの実施例5
【表７】
2005532409.tif 000083
【０２０８】
上記比較から明らかなように、本発明化合物の5−HT2C受容体選択性（すなわち、5−HT2B、5−HT1Aおよび5−HT1Bと比較した5−HT2CのKi）は、国際公開第02/40457号パンフレット記載の化合物と比べて予想外に高い。
【国際調査報告】
2005532409.tif 000159
2005532409.tif 000160
2005532409.tif 000161
2005532409.tif 000162
2005532409.tif 000163