(57)【要約】本発明は、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における、または当該疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造のためのジアリールウレア誘導体の使用、当該疾患の処置におけるジアリールウレア誘導体の使用方法、当該疾患の処置のためのジアリールウレア誘導体を含んでなる医薬調製物、当該疾患の処置において使用するためのジアリールウレア誘導体、新規ジアリールウレア誘導体、これらの新規ジアリールウレア誘導体を含んでなる医薬調製物、新規ジアリールウレア誘導体の製造方法、上記の新規ジアリールウレア誘導体の使用もしくは使用方法、および／または動物もしくはヒトの処置において使用するためのこれらの新規ジアリールウレア誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造のための、式Ｉ
【化１】
2005527622.tif 000174
〔式中、Ｇは、不存在、低級アルキレンまたはＣ３−Ｃ５シクロアルキレンであり、かつ、Ｚは式Ｉａ
【化２】
2005527622.tif 000175
で示されるラジカルであるか、
あるいはＧは存在せず、かつ、Ｚは式Ｉｂ
【化３】
2005527622.tif 000176
で示されるラジカルであり、
ＡはＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＡ'はＮまたはＮ→Ｏであり（ただし、ＡおよびＡ'の１以下はＮ→Ｏであり得るものとする。）；
ｎは１または２であり；
ｍは０、１または２であり；
ｐは０、２または３であり；
ｒは０〜５であり；
ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは有機基である。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成するか、
あるいは
ＸはＣＨＫ（式中、Ｋは低級アルキルもしくは水素である。）であり、そしてｐは０であり、
ただし、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１はＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｙ２はＯ、ＳまたはＮＨであるものとし；
ただし、（Ｙ１）ｎ−（Ｙ２）ｍはＯ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ−Ｏ、ＮＨ−Ｓ、またはＳ−Ｏ基を含まないものとし；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ互いに独立して、水素または無機もしくは有機部分であるか、あるいはこれらの任意の２つは一体となって酸素原子を介して結合した低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成し、そしてこれらの部分の残りの１つは、水素または無機もしくは有機部分であり；
そしてＲ４（存在するならば、すなわち、ｒが０ではないならば）は無機または有機部分である。〕
で示されるジアリールウレア誘導体；
またはその互変異性体；
または医薬上許容されるその塩；
の使用。
【請求項２】
ジアリールウレア誘導体が請求項１に記載の式Ｉ〔式中、
Ｇが不存在、低級アルキレン、とりわけメチレンもしくはエチレン、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキレン、とりわけシクロプロピレンであり、そしてＺは請求項１に記載の式Ｉａのラジカルであるか、または
Ｇが存在せず、かつ、Ｚは請求項１に記載の式Ｉｂのラジカルであり；
ＡがＣＨまたはＮであり、そしてＡ'はＮまたはＮ→Ｏであり；
ｎが１であり；
ｍが０または１であり；
ｐが０、２または３であり；
ｒが０または１であり；
ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは低級アルキルである。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成するか、あるいは
ＸはＣＨＫ（式中、Ｋは水素である。）であり、そしてｐは０であり、
ただし、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１がＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｙ２がＯであり；
ただし、（Ｙ１）ｎ−（Ｙ２）ｍは、Ｏ−Ｏ、またはＳ−Ｏ基を含まず；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルケニル、とりわけイソプロペニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけヒドロキシ−プロピル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ、とりわけ塩素または臭素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロ−低級アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチル、アミノ−低級アルコキシ、とりわけアミノエトキシ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジエチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ、とりわけヒドロキシ−プロピルアミノ、ビス−（低級アルコキシ−低級アルキル）−アミノ、とりわけビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ、ジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、とりわけジメチルアミノメチル、フェニル、モルホリニル、とりわけモルホリン−４−イル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペリジル−低級アルキル、とりわけピペリジン−１−イルメチル、低級アルキル−ピペラジニル、とりわけ４−メチル−ピペラジン−１−イルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、とりわけ４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル、ピリジル、とりわけピリジン−２−イル、または低級アルキル−イミダゾリル、とりわけ２−もしくは４−メチル−イミダゾール−１−イルであり；
ｒが１である場合、Ｒ４は低級アルキル、とりわけメチル、エチル、またはイソプロピル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニル、とりわけメチルカルボニル、シクロヘキシル、ハロ、とりわけ塩素またはフッ素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジメチルアミノ、低級アルケニル−アミノ、とりわけプロパ−２−エンイルアミノまたはブタ−３−エンイルアミノ、低級アルキル−カルボニル−アミノ、とりわけメチルカルボニルアミノ、シアノ、アジド、ヒドロキシ−フェニル−アミノ、とりわけ３−もしくは４−ヒドロキシ−フェニル−アミノ、モノもしくはトリ−低級アルコキシ−フェニル−アミノ、とりわけメトキシ−フェニル−アミノまたはトリメトキシ−フェニル−アミノ、低級アルコキシ−ハロ−フェニル−アミノ、とりわけメトキシ−フルオロ−フェニル−アミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけベンジルアミノ、（モノもしくはジ−低級アルコキシ）−フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけメトキシ−ベンジルアミノまたはジメトキシ−ベンジルアミノ、アミノスルホニル−フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけアミノスルホニル−ベンジルアミノ、アミノ−低級アルコキシ−フェニル−アミノ、とりわけアミノエトキシ−フェニル−アミノ、低級アルキル−アミノ−スルホニル−低級アルキル−フェニルアミノ、とりわけメチルアミノ−スルホニルメチル−フェニルアミノ、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルアミノ、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−プロピルアミノ、モルホリニル−低級アルキルアミノ、とりわけモルホリン−４−イル−プロピルアミノ、低級アルキル−ピペリジル−アミノ、とりわけ１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、テトラゾリル、とりわけ１Ｈ−テトラゾール−５−イル、低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ低級アルキル−テトラゾール−５−イル、たとえば１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルもしくは２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、または（ジ−低級アルキル）−アミノ−低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ（ジ−低級アルキル）−アミノ−低級アルキル−テトラゾール−５−イル、たとえば２−（３−ジメチルアミノプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；
Ｒ５が最も好ましくは水素、または低級アルキル、とりわけメチル、またはハロ、とりわけ塩素である。〕
の化合物；
またはその互変異性体；
または医薬上許容されるその塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ジアリールウレア誘導体が請求項１に記載の式Ｉ〔式中、
ＡおよびＡ'がともにＮであり、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０であり、ｒが１であり、
ｐが０である場合、ＸはＮＨであり、またはｐが２である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）が環を形成し、Ｙ１がＯであり、Ｇが存在せず、Ｚが請求項１に記載の式Ｉａのラジカルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが塩基性有機部分であり、Ｒ４がアミノまたは低級アルキルアミノであり、そしてＲ５が水素である。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
ジアリールウレア誘導体が式Ｉ＊
【化４】
2005527622.tif 000177
〔式中、Ａ、Ａ'、ｎ、ｍ、ｐ、ｒ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＲ１−Ｒ５は請求項１に記載の式Ｉの化合物について定義した意義を有する。〕
で示される化合物；
またはその互変異性体；
または医薬上許容されるその塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
式Ｉ＊の化合物において、
ＡがＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＡ'がＮまたはＮ→Ｏであり（ただし、ＡおよびＡ'の１以下がＮ→Ｏであり得るものとする。）；
ｎが１であり；
ｍが０であり；
ｐが０、２または３であり；
ｒが０、１または２であり；
ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは低級アルキルである。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成するか、あるいは
ＸがＣＨ２であり、そしてｐが０であり、
ただし、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１がＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ、とりわけ臭素または塩素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ２,２,２−トリフルオロエトキシ、フェニル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−１−イル、モルホリニル、とりわけモルホリン、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノであるか、あるいはこれらの任意の２つが一体となって、酸素原子を介して結合した低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成し、そしてこれらの部分の残りの１つは、水素または前記の部分の１つであり；
ｒが０でない場合、Ｒ４が低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ、ヒドロキシフェニルアミノ、とりわけｐ−ヒドロキシフェニルアミノ、アミノ−低級アルキル−オキシフェニル−アミノ、とりわけ４−［（２−アミノエチル）−オキシフェニル］−アミノ、スルファモイルフェニルアミノ、とりわけ４−スルファモイルフェニルアミノ、カルバモイルフェニルアミノ、とりわけ４−カルバモイルフェニルアミノ、［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、とりわけ［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、ハロ、とりわけ塩素、またはヒドロキシルであり；そして
Ｒ５が水素、低級アルキルまたはハロ、とりわけ水素である、式Ｉ＊の化合物またはその互変異性体、または医薬上許容されるその塩の請求項４に記載の使用。
【請求項６】
プロテインキナーゼ依存性疾患がチロシンプロテインキナーゼ依存性疾患、とりわけ以下のチロシンプロテインキナーゼ：ｒａｓ、Ａｂｌ、ＶＥＧＦ−レセプターチロシンキナーゼ、Ｆｌｔ３、および／またはＢｃｒ−Ａｂｌ活性のいずれか１つまたはそれ以上に依存する増殖性疾患である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
式Ｉの化合物において、
ＡがＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＡ'がＮまたはＮ→Ｏであり（ただし、ＡおよびＡ'の１以下がＮ→Ｏであり得るものとする。）；
ｎが１または２であり；
ｍが０、１または２であり；
ｐが０、２または３であり；
ｒが１〜５であり；
ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは有機部分である。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成するか、あるいは
ただし、ＸがＮＨである場合、各Ｒ４は、互いに独立して（ｒ＞１である場合）、請求項１において定義した部分であるが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−または−Ｓ（Ｏ２）−架橋を介して式Ｉの残りに結合していないものとする、
あるいは
ＸがＣＨＫ（式中、Ｋは低級アルキルもしくは水素である。）であり、そしてｐが０であり、
ただし、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１がＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｙ２がＯ、ＳまたはＮＨであり；
ただし、（Ｙ１）ｎ−（Ｙ２）ｍは、Ｏ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ−Ｏ、ＮＨ−ＳまたはＳ−Ｏ基を含まないものとし；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、それぞれ互いに独立して、水素または無機もしくは有機部分であるか、あるいはＲ１、Ｒ２およびＲ３の任意の２つが一体となって、酸素原子を介して結合した低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成し、そしてこれらの部分の残りの１つは、水素または無機もしくは有機部分であり、ただし、Ｇが存在せず、そしてＺが請求項１に記載の式Ｉａのラジカルである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべて水素ということはなく、そしてさらにただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つがハロまたは低級アルキル−スルホニルである場合、他の２つは両方とも水素ということはないものとし；
Ｒ４が無機または有機部分であり（ただし、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０であり、ｒが１であり、ＸがＮＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｇが存在せず、そしてＺが請求項１に記載の式Ｉａのラジカルであり、ＡおよびＡ'を含むベンゼン環と一体となったＲ４は、メチルピリジニル、２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルまたは１−Ｈ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イルを形成しないものとする。）；そして
ＧおよびＺが、請求項１の式Ｉで与えた意義を有する。〕
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその互変異性体、
または医薬上許容されるその塩。
【請求項８】
Ｇが不存在、低級アルキレン、とりわけメチレンもしくはエチレン、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキレン、とりわけシクロプロピレンであり、かつ、Ｚが請求項１に記載の式Ｉａのラジカルであるか、あるいは
Ｇが存在せず、かつ、Ｚが請求項１に記載の式Ｉｂのラジカルであり；
ＡがＣＨまたはＮであり、そしてＡ'がＮまたはＮ→Ｏであり；
ｎが１であり；
ｍが０または１であり；
ｐは０、２または３であり；
ｒが１であり；
ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは低級アルキルである。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成するか、あるいは
ＸはＣＨＫ（式中、Ｋは水素である。）であり、そしてｐは０であり、
ただし、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１がＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｙ２がＯであり；
ただし、（Ｙ１）ｎ−（Ｙ２）ｍはＯ−Ｏ、またはＳ−Ｏ基を含まないものとし；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルケニル、とりわけイソプロペニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけヒドロキシ−プロピル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ、とりわけ塩素または臭素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロ−低級アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチル、アミノ−低級アルコキシ、とりわけアミノエトキシ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジエチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ、とりわけヒドロキシ−プロピルアミノ、ビス−（低級アルコキシ−低級アルキル）−アミノ、とりわけビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ、ジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、とりわけジメチルアミノメチル、フェニル、モルホリニル、とりわけモルホリン−４−イル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペリジル−低級アルキル、とりわけピペリジン−１−イルメチル、低級アルキル−ピペラジニル、とりわけ４−メチル−ピペラジン−１−イルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、とりわけ４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル、ピリジル、とりわけピリジン−２−イル、または低級アルキル−イミダゾリル、とりわけ２−もしくは４−メチル−イミダゾール−１−イルであり、ただし、Ｇが存在せず、そしてＺが請求項１に記載の式Ｉａのラジカルである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべて水素ということはなく、そしてさらにただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つがハロである場合、他の２つが両方とも水素ということはないものとし；
Ｒ４が低級アルキル、とりわけメチル、エチルもしくはイソプロピル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニル、とりわけメチルカルボニル、シクロヘキシル、ハロ、とりわけ塩素またはフッ素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジメチルアミノ、低級アルケニル−アミノ、とりわけプロパ−２−エンイルアミノもしくはブタ−３−エンイルアミノ、低級アルキル−カルボニル−アミノ、とりわけメチルカルボニルアミノ、シアノ、アジド、ヒドロキシ−フェニル−アミノ、とりわけ３−もしくは４−ヒドロキシ−フェニル−アミノ、モノもしくはトリ−低級アルコキシ−フェニル−アミノ、とりわけメトキシ−フェニル−アミノまたはトリメトキシ−フェニル−アミノ、低級アルコキシ−ハロ−フェニル−アミノ、とりわけメトキシ−フルオロ−フェニル−アミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけベンジルアミノ、（モノもしくはジ−低級アルコキシ）−フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけメトキシ−ベンジルアミノもしくはジメトキシ−ベンジルアミノ、アミノスルホニル−フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけアミノスルホニル−ベンジルアミノ、アミノ−低級アルコキシ−フェニル−アミノ、とりわけアミノエトキシ−フェニル−アミノ、低級アルキル−アミノ−スルホニル−低級アルキル−フェニルアミノ、とりわけメチルアミノ−スルホニルメチル−フェニルアミノ、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルアミノ、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−プロピルアミノ、モルホリニル−低級アルキルアミノ、とりわけモルホリン−４−イル−プロピルアミノ、低級アルキル−ピペリジル−アミノ、とりわけ１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、テトラゾリル、とりわけ１Ｈ−テトラゾール−５−イル、低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ低級アルキル−テトラゾール−５−イル、たとえば１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルもしくは２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、もしくは（ジ−低級アルキル）−アミノ−低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ（ジ−低級アルキル）−アミノ−低級アルキル−テトラゾール−５−イル、たとえば２−（３−ジメチルアミノプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、ただし、ＸがＮＨである場合、Ｒ４がアミノカルボニルまたは低級アルキル−カルボニルでないものとし、そしてさらにただし、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０であり、ｒが１であり、ＸがＮＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｇが存在せず、そしてＺが請求項１に記載の式Ｉａのラジカルである場合、ＡおよびＡ'を含むベンゼン環と一体となったＲ４は、メチルピリジニル、２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルまたは１−Ｈ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イルを形成しないものとし；
Ｒ５が最も好ましくは水素、または低級アルキル、とりわけメチル、またはハロ、とりわけ塩素である、請求項７に記載の式Ｉの化合物；
またはその互変異性体；
または医薬上許容されるその塩。
【請求項９】
ＡおよびＡ'がともにＮであり、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０または２であり、ｒが１であり、ｐが０である場合、ＸはＮＨであるか、あるいはｐが２である場合、Ｘは（ＣＨ２）２と一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）が環を形成し、Ｙ１がＯであり、Ｇが存在せず、Ｚが請求項１に記載の式Ｉａのラジカルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが塩基性有機部分であり、Ｒ４がアミノまたは低級アルキルアミノであり、そしてＲ５が水素である、請求項７に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、または医薬上許容されるその塩。
【請求項１０】
式Ｉ＊の化合物において、
ＡがＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＡ'がＮまたはＮ→Ｏであり（ただし、ＡおよびＡ'の１以下がＮ→Ｏであり得るものとする。）；
ｎが１であり；
ｍが０であり；
ｐが０、２または３であり；
ｒが１であり；
ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは低級アルキルである。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成するか、あるいは
ＸがＣＨ２であり、そしてｐが０であり、
ただし、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１がＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ、とりわけ臭素または塩素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ２,２,２−トリフルオロエトキシ、フェニル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−１−イル、モルホリニル、とりわけモルホリン、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノであるか、あるいはこれらの任意の２つが一体となって、酸素原子を介して結合した低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成し、そしてこれらの部分の残りの１つは、水素または前記の部分の１つであり（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべて水素ということはなく、そしてさらにただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つがハロである場合、他の２つは両方とも水素ということはないものとする。）；
Ｒ４が低級アルコキシ、とりわけメトキシ、低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ、ヒドロキシフェニルアミノ、とりわけｐ−ヒドロキシフェニルアミノ、アミノ−低級アルキル−オキシフェニル−アミノ、とりわけ４−［（２−アミノエチル）−オキシフェニル］−アミノ、スルファモイルフェニルアミノ、とりわけ４−スルファモイルフェニルアミノ、カルバモイルフェニルアミノ、とりわけ４−カルバモイルフェニルアミノ、［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、とりわけ［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、またはハロ、とりわけ塩素であり；そして
Ｒ５が水素、低級アルキルまたはハロ、とりわけ水素である、請求項４に記載の式Ｉ＊の化合物またはその互変異性体、または医薬上許容されるその塩。
【請求項１１】
式Ｉ＊の化合物において、
Ａ、Ａ'、ｎ、ｍ、ｐ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項４の式Ｉ＊で与えた意義を有し、そしてｒが１〜５であり、ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは有機部分である。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成するか、あるいは
ＸはＣＨ２であり、そしてｐは０であり、
そして、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
ただし、ＸがＮＨである場合、各Ｒ４（存在するのであれば）は、互いに独立して、請求項４において定義した部分であるが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−または−Ｓ（Ｏ２）−架橋を介して式Ｉ＊の残りに結合していないものとする、そして置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の部分から選択される［ここで、位置（ｏ＝オルト、ｍ＝メタ、ｐ＝パラ）は、当該環が（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−部分を介して）式Ｉ＊中の分子の残りに結合している位置に対する位置に関して示される。］：
Ｒ１のみが水素でない場合：
Ｒ１は、ｐ−低級アルキル、とりわけｐ−メチル、ｐ−エチル、ｐ−ｎ−プロピル；ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチル；もしくはフェニル、ｐ−ピペリジン−１−イルもしくはｐ−ピペラジン−１−イルである；
Ｒ１およびＲ２の両方が水素でない場合：
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ、とりわけｐ−ブロモであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ−低級アルコキシ、とりわけｐ−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）であるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２はｐ−フェニルであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−ピペリジン−１−イルまたはｐ−ピペラジン−１−イルであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−Ｎ−モルホリノまたはｐ−Ｎ−チオモルホリノであるか；
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ、とりわけｐ−ブロモであるか（比較的好ましくない）；
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ−低級アルコキシ、とりわけｐ−２,２,２−トリフルオロエトキシであるか；
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−フェニルであるか；または
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−ピペリジン−１−イルもしくはｐ−ピペラジン−１−イルであるか；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素でない場合：
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり；Ｒ２は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり；そしてＲ３は、ｐ−低級アルコキシ、とりわけｐ−メトキシであるか；または
Ｒ１は、低級アルコキシ、とりわけメトキシであり、そしてＲ２およびＲ３は一体となって低級−アルキレンジオキシ、とりわけ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、架橋を形成し；
そしてＲ５は水素、低級アルキルもしくはハロ、とりわけ水素である（ただし、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０であり、ｒが１であり、ＸがＮＨであり、そしてＹ１がＯである場合、ＡおよびＡ'を含むベンゼン環と一体となったＲ４は、メチルピリジニル、２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルまたは１−Ｈ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イルを形成しないものとする。）、請求項４に記載の式Ｉ＊の化合物もしくはその互変異性体、または医薬上許容されるそれらの塩。
【請求項１２】
式Ｉ＊の化合物において、
ＡがＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＡ'がＮまたはＮ→Ｏであり（ただし、ＡおよびＡ'の１以下がＮ→Ｏであり得るものとする。）；
ｎが１であり；
ｍが０であり；
ｐが０、２または３であり；
ｒが１または２であり；
ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは低級アルキルである。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成するか、あるいは
ＸがＣＨ２であり、そしてｐが０であり、
ただし、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１がＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の部分から選択される［ここで、位置（ｏ＝オルト、ｍ＝メタ、ｐ＝パラ）は、当該環が（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−部分を介して）式Ｉ＊中の分子の残りに結合している位置に対する位置に関して示される。］：
Ｒ１のみが水素でない場合：
Ｒ１は、ｐ−低級アルキル、とりわけｐ−メチル、ｐ−エチル、ｐ−ｎ−プロピル；ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチル；もしくはフェニル、ｐ−ピペリジン−１−イルもしくはｐ−ピペラジン−１−イルである；
Ｒ１およびＲ２の両方が水素でない場合：
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ、とりわけｐ−ブロモであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ−低級アルコキシ、とりわけｐ−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）であるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２はｐ−フェニルであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−ピペリジン−１−イルまたはｐ−ピペラジン−１−イルであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−Ｎ−モルホリノまたはｐ−Ｎ−チオモルホリノであるか；
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ、とりわけｐ−ブロモであるか（比較的好ましくない）；
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ−低級アルコキシ、とりわけｐ−２,２,２−トリフルオロエトキシであるか；
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−フェニルであるか；または
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−ピペリジン−１−イルもしくはｐ−ピペラジン−１−イルであるか；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素でない場合：
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり；Ｒ２は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり；そしてＲ３は、ｐ−低級アルコキシ、とりわけｐ−メトキシであるか；または
Ｒ１は、低級アルコキシ、とりわけメトキシであり、そしてＲ２およびＲ３は一体となって低級−アルキレンジオキシ、とりわけ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、架橋を形成し；
そしてｒが０でない場合、Ｒ４が低級アルコキシ、とりわけメトキシ、低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ、ヒドロキシフェニルアミノ、とりわけｐ−ヒドロキシフェニルアミノ、アミノ−低級アルキル−オキシフェニル−アミノ、とりわけ４−［（２−アミノエチル）−オキシフェニル］−アミノ、スルファモイルフェニルアミノ、とりわけ４−スルファモイルフェニルアミノ、カルバモイルフェニルアミノ、とりわけ４−カルバモイルフェニルアミノ、［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、とりわけ［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、ハロ、とりわけ塩素であり；そして
Ｒ５がハロ、とりわけ塩素、低級アルキル、とりわけメチル、または好ましくは水素である、請求項４に記載の式Ｉ＊の化合物もしくはその互変異性体、または医薬上許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）−Ｎ'−（４−エチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）−Ｎ'−（４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
Ｎ−（４−（４−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−ピリミジン−６−イル）−オキシフェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア；および
Ｎ−（４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−オキシフェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
からなる群から選択される式Ｉ＊の化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）−Ｎ'−（４−ｎ−プロピル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）−Ｎ'−（４−メチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）−Ｎ'−（４−エチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）−Ｎ'−（４−ｎ−プロピル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）−Ｎ'−（４−メチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）−Ｎ'−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）−Ｎ'−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イルメチル−フェニル）−Ｎ'−（４−ｎ−プロピル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イルメチル−フェニル）−Ｎ'−（４−エチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イルメチル−フェニル）−Ｎ'−（４−メチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イルメチル−フェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）アセチル−（４−エチル−フェニル）−アミド、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）アセチル−（４−メチル−フェニル）−アミド、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）アセチル−（４−ｎ−プロピル−フェニル）−アミド、
５−（４−ピリジル−オキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）アミノ−カルボニル−２,３−ジヒドロインドール、
５−（４−ピリジル−オキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）アミノ−カルボニル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、
Ｎ−（４−（４−クロロピリミジン−６−イル）−オキシフェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシフェニル）−Ｎ'−（４−フェニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシフェニル）−Ｎ'−（４−（ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシフェニル）−Ｎ'−（４−（モルホリノ）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシフェニル）−Ｎ'−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシフェニル）−Ｎ'−（３−メトキシ−４−フェニル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシフェニル）−Ｎ'−（３−メトキシ−４,５−（エチレン−１,２−ジオキシ）−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシフェニル）−Ｎ'−（３−メトキシ−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシフェニル）−Ｎ'−（３−メトキシ−４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシフェニル）−Ｎ'−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−アミノ−ピリミジン−４−イル］−オキシフェニル−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−［４−（４−スルファモイルフェニル）−アミノ−ピリミジン−６−イル］−オキシフェニル−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−［４−（４−カルバモイルフェニル）−アミノ−ピリミジン−６−イル］−オキシフェニル−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−［４−（４−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−フェニル）−アミノ−ピリミジン−６−イル］−オキシフェニル−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−アミノ−ピリミジン−６−イル］−オキシフェニル−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−（Ｎ−オキシド−ピリジン−４−イル）−オキシフェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−（２−メトキシピリジン−５−イル）−オキシフェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−（２−ピリドン−５−イル）−オキシフェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−［４−｛（２−アセチルアミノ）−ピリジン−４−イル｝−オキシ］−フェニル−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イル−オキシ）−２−クロロ−フェニル］−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イル−オキシ）−２−メチル−フェニル］−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、および
Ｎ−（４−［４−（２−アミノエトキシフェニル）−アミノ−ピリミジン−６−イル］−オキシフェニル−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
からなる群から選択される式Ｉ＊の化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項１５】
明細書において記載された実施例１〜１６４ｃ）の化合物からなる群から選択される化合物および医薬上許容されるその塩。
【請求項１６】
請求項７〜１５のいずれか１項に記載された式ＩまたはＩ＊の化合物、もしくはその互変異性体、または医薬上許容されるその塩、および医薬上許容される担体物質を含んでなる医薬調製物。
【請求項１７】
動物またはヒトの処置において、とりわけチロシンキナーゼ依存性疾患の処置において使用するための、請求項７〜１５のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩ＊の化合物、もしくはその互変異性体、または医薬上許容されるその塩。
【請求項１８】
チロシンプロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載に記載の式ＩまたはＩ＊の化合物の使用。
【請求項１９】
プロテインキナーゼ（とりわけチロシンプロテインキナーゼ）の阻害に応答する疾患の処置方法であって；予防上またはとりわけ治療上有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩ＊の化合物を、かかる処置を必要とする温血動物、たとえばヒトに、上記の疾患の１つのために投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
請求項７に記載の式Ｉの化合物、もしくはその互変異性体、または医薬上許容されるその塩の製造方法であって、
（ａ）ｐが０である場合、ＸはＮＲであり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成し、そしてＧ、Ｚ、Ａ、Ａ'、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐおよびｒは請求項７に記載の式Ｉの化合物について定義した意義を有する、式Ｉの化合物の合成のために、式ＩＩ
【化５】
2005527622.tif 000178
〔式中、Ｘは先に定義したとおりであり、そしてＲ４、Ｒ５、Ａ、Ａ'、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ、ｐ、ｒおよび点線（破線）で示した結合は請求項７に記載の式Ｉの化合物について定義した意義を有する。〕
で示されるアミノ化合物を、式ＩＩＩ
【化６】
2005527622.tif 000179
〔式中、Ｇ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項７に記載の式Ｉの化合物について定義した意義を有する。〕
で示されるイソシアナートと反応させるか、あるいは
（ｂ）ｍが０であり（その結果、Ｙ２が消失し）、ｎが１であり、Ｙ１がＯであり、そしてＧ、Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ａ'、ｐおよびｒが請求項７に記載の式Ｉの化合物について定義した意義を有する式Ｉの化合物の合成のために、式ＩＶ
【化７】
2005527622.tif 000180
〔式中、Ｇ、Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｐおよび点線（破線）で示される結合は、請求項７に記載の式Ｉの化合物について定義した意義を有する。〕
で示されるヒドロキシ化合物を、式Ｖ
【化８】
2005527622.tif 000181
〔式中、Ｒ４およびｒは請求項７に記載の式Ｉの化合物について定義した意義を有し、Ｈａｌはハロ、とりわけ塩素である。〕
で示されるハロ化合物でエーテル化するか、あるいは
（ｃ）ｐが０であり、ＸがＣＨＫ、とりわけＣＨ２であり、そしてＧ、Ｚ、Ｋ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ａ'、ｍ、ｎおよびｒが請求項７に記載の式Ｉの化合物について定義した意義を有する式Ｉの化合物の合成のために、式ＶＩ
【化９】
2005527622.tif 000182
〔式中、Ｋは、低級アルキルまたは好ましくは水素であり、そしてＡ、Ａ'、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｒは請求項７に記載の式Ｉの化合物について定義した意義を有する。〕
で示されるカルボキシル化合物またはその反応性誘導体を、式ＶＩＩ
【化１０】
2005527622.tif 000183
〔式中、Ｇ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項７に記載の式Ｉの化合物について定義した意義を有する。〕
で示されるアミノ化合物と縮合するか、あるいは
（ｄ）ＸがＮＨであり、ｐが０であり、そしてＧ、Ｚ、Ａ、Ａ'、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｒは請求項７に記載の式Ｉの化合物について定義した意義を有する式Ｉの化合物の合成のために、式ＶＩＩＩ
【化１１】
2005527622.tif 000184
〔式中、Ｒ４、Ａ、Ａ'、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ、ｒおよびＲ５は請求項７に記載の式Ｉの化合物について定義した意義を有する。〕
で示されるイソシアナートを、式ＩＸ
【化１２】
2005527622.tif 000185
〔式中、Ｇ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項７に記載の式Ｉの化合物について定義した意義を有する。〕
で示されるアミノ化合物と反応させ、
そして、所望により反応（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の後、入手可能な式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換するか、入手可能な式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物または異なる塩に変換するか、あるいは遊離の式Ｉの化合物を塩に変換し；そして／または式Ｉの化合物の異性体の入手可能な混合物を個々の異性体に分離し；
前記のすべての反応に関して、出発物質中の反応に関与すべきでない官能基は、必要ならば、容易に除去できる保護基により保護された形態で存在し、そして任意の保護基をその後に除去することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の要約
本発明は、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における、または当該疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造のためのジアリールウレア誘導体の使用、当該疾患の処置におけるジアリールウレア誘導体の使用方法、当該疾患の処置のためのジアリールウレア誘導体を含んでなる医薬調製物、当該疾患の処置において使用するためのジアリールウレア誘導体、新規ジアリールウレア誘導体、これらの新規ジアリールウレア誘導体を含んでなる医薬調製物、新規ジアリールウレア誘導体の製造方法、上記の新規ジアリールウレア誘導体の使用もしくは使用方法、および／または動物もしくはヒトの処置において使用するためのこれらの新規ジアリールウレア誘導体に関する。
【０００２】
発明の背景
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は、細胞内タンパク質の特定のセリン、トレオニンまたはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。基質タンパク質のこれらの翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化および／または分化を制御する分子スイッチとして機能する。異常なまたは過剰なＰＫ活性は、良性および悪性増殖性障害を含む多くの疾患状態において観察される。ＰＫインヒビターの使用により、多くの場合において、インビトロ、および多くの場合においてインビボで疾患、たとえば増殖性疾患を処置することが可能となった。
【０００３】
数多くのプロテインキナーゼインヒビター、ならびに複数の増殖性および他のＰＫ−関連疾患を考慮して、ＰＫインヒビターとして、したがって、これらのＰＴＫ関連疾患の処置において有用な新規クラスの化合物を提供するという絶え間ない必要性が存在する。必要とされているものは、新規クラスの医薬上有利なＰＫ阻害化合物である。
【０００４】
発明の一般的記載
今回、ジアリールウレア誘導体クラスの種々の化合物が数多くのプロテインチロシンキナーゼの阻害を示すことが見いだされた。これらの利点の中で、優れたバイオアベイラビリティーおよび、とりわけ以下に示した式ＩまたはＩ＊においてＡおよびＡ'を有する環に置換基が存在する場合、より低い代謝接近可能性に言及すべきである。以下により詳細に記載した式ＩまたはＩ＊の化合物は、とりわけ１またはそれ以上の下記のプロテインチロシンキナーゼ：ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、レセプターチロシンキナーゼＦｌｔ３、ＶＥＧＦ−Ｒまたはｃ−Ｋｉｔ、ならびにこれらの２またはそれ以上の組合せの阻害を示す；本発明の場合において新規ジアリールウレア誘導体の場合において、これらの化合物は、これらのおよび／または他のプロテインチロシンキナーゼ、とりわけ上記のものおよび／または、さらに、非レセプター性チロシンキナーゼＲａｆの阻害、および／またはこれらの酵素の変異体（とりわけＢｃｒ−Ａｂｌ、たとえばＧｌｕ２５５→リジン変異体）の阻害に適当である。これらの活性を考慮して、これらの化合物は、かかる種類のキナーゼ、とりわけ上記のもののとりわけ異常なまたは過剰な活性に関連した疾患の処置のために使用され得る。
【０００５】
発明の詳細な記載
本発明は、プロテインキナーゼ（とりわけチロシンプロテインキナーゼ）依存性疾患の処置における、または当該疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造のための、式Ｉ
【化１】
2005527622.tif 000002
〔式中、Ｇは、不存在、低級アルキレンまたはＣ３−Ｃ５シクロアルキレンであり、かつ、Ｚは式Ｉａ
【化２】
2005527622.tif 000003
で示されるラジカルであるか、
あるいはＧは存在せず、かつ、Ｚは式Ｉｂ
【化３】
2005527622.tif 000004
で示されるラジカルであり、
ＡはＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＡ'はＮまたはＮ→Ｏであり（ただし、ＡおよびＡ'の１以下はＮ→Ｏであり得るものとする。）；
ｎは１または２であり；
ｍは０、１または２であり；
ｐは０、２または３であり；
ｒは０〜５であり；
ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは有機基である。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成するか、
あるいは
ＸはＣＨＫ（式中、Ｋは低級アルキルもしくは水素である。）であり、そしてｐは０であり、
ただし、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１はＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｙ２はＯ、ＳまたはＮＨであるものとし；
ただし、（Ｙ１）ｎ−（Ｙ２）ｍはＯ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ−Ｏ、ＮＨ−Ｓ、またはＳ−Ｏ基を含まないものとし；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ互いに独立して、水素または無機もしくは有機部分であるか、あるいはこれらの任意の２つは一体となって酸素原子を介して結合した低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成し、そしてこれらの部分の残りの１つは、水素または無機もしくは有機部分であり；
そしてＲ４（存在するならば、すなわち、ｒが０ではないならば）は無機または有機部分である。〕
で示される化合物であるジアリールウレア誘導体；
またはその互変異性体；
または医薬上許容されるその塩；
の使用、当該疾患の処置におけるジアリールウレア誘導体の使用方法、当該疾患の処置のためのジアリールウレア誘導体を含んでなる医薬調製物、当該疾患の処置において使用するためのジアリールウレア誘導体に関する。
【０００６】
本発明は、さらにまた、ジアリールウレア誘導体が式Ｉ＊
【化４】
2005527622.tif 000005
〔式中、Ａ、Ａ'、ｎ、ｍ、ｐ、ｒ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＲ１−Ｒ５は式Ｉの化合物について上で定義した意義を有する。〕
で示される化合物；
またはその互変異性体；
または医薬上許容されるその塩である、上記のジアリールウレア誘導体の使用に関する。
【０００７】
本発明は、とりわけ新規ジアリールウレア誘導体、とりわけ実施例の式ＩまたはＩ＊の化合物から選択される化合物、またはその塩、
とりわけ
（ｉ）式Ｉ〔式中、
ＡがＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＡ'がＮまたはＮ→Ｏであり（ただし、ＡおよびＡ'の１以下がＮ→Ｏであり得るものとする。）；
ｎが１または２であり；
ｍが０、１または２であり；
ｐが０、２または３であり；
ｒが１〜５であり；
ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは有機部分である。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成し、
ただし、ＸがＮＨである場合、各Ｒ４は、互いに独立して（ｒ＞１である場合）、式Ｉについて上で定義した部分であるが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−または−Ｓ（Ｏ２）−架橋を介して式Ｉの残りに結合していないものとする、
あるいは
ＸがＣＨＫ（式中、Ｋは低級アルキルもしくは水素である。）であり、そしてｐが０であり、
ただし、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１がＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｙ２がＯ、ＳまたはＮＨであり；
ただし、（Ｙ１）ｎ−（Ｙ２）ｍは、Ｏ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ−Ｏ、ＮＨ−ＳまたはＳ−Ｏ基を含まないものとし；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、それぞれ互いに独立して、水素または無機もしくは有機部分であるか、あるいはＲ１、Ｒ２およびＲ３の任意の２つが一体となって、酸素原子を介して結合した低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成し、そしてこれらの部分の残りの１つは、水素または無機もしくは有機部分であり、ただし、Ｇが存在せず、そしてＺが式Ｉａのラジカルである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべて水素ということはなく、そしてさらにただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つがハロまたは低級アルキル−スルホニルである場合、他の２つは両方とも水素ということはないものとし；
Ｒ４が無機または有機部分であり（ただし、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０であり、ｒが１であり、ＸがＮＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｇが存在せず、そしてＺが式Ｉａのラジカルであり、ＡおよびＡ'を含むベンゼン環と一体となったＲ４は、メチルピリジニル、２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルまたは１−Ｈ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イルを形成しないものとする。）；そして
ＧおよびＺが、式Ｉについて上で与えた意義を有する。〕
で示される新規化合物；
またはその互変異性体；
または医薬上許容されるその塩；ならびに
（ｉｉ）式Ｉ＊〔式中、
ＡがＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＡ'がＮまたはＮ→Ｏであり（ただし、ＡおよびＡ'の１以下がＮ→Ｏであり得るものとする。）；
ｎが１であり；
ｍが０であり；
ｐが０、２または３であり；
ｒが１であり；
ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは低級アルキルである。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成するか、あるいは
ＸがＣＨ２であり、そしてｐが０であり、
ただし、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１がＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ、とりわけ臭素または塩素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ２,２,２−トリフルオロエトキシ、フェニル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−１−イル、モルホリニル、とりわけモルホリン、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノであるか、あるいはこれらの任意の２つが一体となって、酸素原子を介して結合した低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成し、そしてこれらの部分の残りの１つは、水素または前記の部分の１つであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべて水素ということはなく、そしてさらにただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つがハロである場合、他の２つは両方とも水素ということはないものとし；
Ｒ４が低級アルコキシ、とりわけメトキシ、低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ、ヒドロキシフェニルアミノ、とりわけｐ−ヒドロキシフェニルアミノ、アミノ−低級アルキル−オキシフェニル−アミノ、とりわけ４−［（２−アミノエチル）−オキシフェニル］−アミノ、スルファモイルフェニルアミノ、とりわけ４−スルファモイルフェニルアミノ、カルバモイルフェニルアミノ、とりわけ４−カルバモイルフェニルアミノ、［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、とりわけ［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、またはハロ、とりわけ塩素であり；そして
Ｒ５が水素、低級アルキルまたはハロ、とりわけ水素である。〕
で示される化合物；
またはその互変異性体；
または医薬上許容されるその塩；
これらの新規ジアリールウレア誘導体もしくは医薬上許容されるそれらの塩を含んでなる医薬調製物、新規ジアリールウレア誘導体もしくは医薬上許容されるそれらの塩の製造方法、上記したような新規ジアリールウレア誘導体もしくは医薬上許容されるそれらの塩の使用もしくは使用方法、および／または動物もしくはヒトの処置において使用するためのこれらの新規ジアリールウレア誘導体または医薬上許容されるそれらの塩に関する。
【０００８】
以上および以下で用いられる一般的用語は、好ましくは、本開示の範囲内において、特に断りのない限り次の意味を有する。
「低級」なる接頭語は、１から最大７まで（７を含む）、とりわけ１から最大４まで（４を含む）炭素原子を有するラジカルを示し、当該ラジカルは直鎖または単一もしくは複数の分枝を有する分枝鎖のいずれかである。低級アルキルは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルである。
【０００９】
化合物、塩、医薬調製物、疾患などに関して複数形が使用される場合、これは単一の化合物、塩なども意味することを意図する。
【００１０】
ハロ（ゲノ）は、好ましくはヨウ素、臭素、塩素またはフッ素、とりわけフッ素、塩素または臭素である。
【００１１】
遊離の形態とそれらの塩（たとえば新規化合物、互変異性体もしくは互変異性混合物およびそれらの塩の生成もしくは同定における、中間体として使用され得るそれらの塩を含む。）の形態との間のジアリールウレア誘導体の密接な関係を考慮して、以上および以下においてこれらの化合物、とりわけ式ＩまたはＩ＊の化合物といえば、適当および好都合であり、かつ、特記しなければ、これらの化合物、とりわけ式ＩまたはＩ＊の化合物の対応する互変異性体、これらの化合物、とりわけ式ＩまたはＩ＊の互変異性混合物、あるいはこれらのいずれかの塩もいうと理解されるべきである。互変異性体は、たとえば、それぞれ、少なくとも１つの結合水素を有するアミノまたはヒドロキシが炭素原子（これは、二重結合により隣接する原子に結合している。）に結合している場合において存在し得る（たとえばケト−エノールまたはイミン−エナミン互変異性）。好適な互変異性体は、Ｒ４がヒドロキシであり、そして他の部分が式ＩまたはＩ＊の化合物について定義したとおりである化合物の、それぞれ、ピリジン−オン−イルまたはピリミジン−オン−イル形態である。
【００１２】
「・・・の化合物、その互変異性体；またはその塩」などという場合、これは、「・・・の化合物、その互変異性体、または当該化合物もしくは互変異性体の塩」を意味する。
【００１３】
いずれの不斉炭素原子も、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ,Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在し得る。不飽和結合を有する原子における環の置換基は、可能であれば、シス−（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得る。したがって、化合物は、異性体の混合物として、または好ましくは純粋な異性体として、好ましくはエナンチオピュアのジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在し得る。
【００１４】
塩は、好ましくは、ジアリールウレア誘導体、とりわけ式ＩまたはＩ＊の化合物が塩形成基を有する場合、それらの医薬上許容される塩である。
【００１５】
塩形成基は、塩基性または酸性の特性を有する基またはラジカルである。少なくとも１つの塩基性基または少なくとも１つの塩基性ラジカル、たとえばアミノ、ペプチド結合を形成しない第２級アミノ基またはピリジルラジカルを有する化合物は、酸付加塩、たとえば無機酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸との、あるいは適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、たとえば脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸、たとえばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくはシュウ酸、またはアミノ酸、たとえばアルギニンもしくはリジン、芳香族カルボン酸、たとえば安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、芳香族−脂肪族カルボン酸、たとえばマンデル酸もしくは桂皮酸、ヘテロ芳香族カルボン酸、たとえばニコチン酸もしくはイソニコチン酸、脂肪族スルホン酸、たとえばメタン−、エタン−もしくは２−ヒドロキシエタンスルホン酸、または芳香族スルホン酸、たとえばベンゼン−、ｐ−トルエン−もしくはナフタレン−２−スルホン酸との酸付加塩を形成し得る。いくつかの塩基性基が存在する場合、モノ−もしくはポリ−酸付加塩が形成され得る。
【００１６】
酸性基、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基を有する化合物は、金属塩またはアンモニウム塩、たとえばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは適当な有機アミン、たとえば第三級モノアミン、たとえばトリエチルアミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、または複素環塩基、たとえばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩を形成し得る。塩の混合物もあり得る。
【００１７】
酸性および塩基性の両方の基を有する化合物は、内部塩（internal salt）を形成することができる。
【００１８】
単離または精製のために、ならびに中間体としてさらに使用される化合物の場合においては、医薬上許容されない塩、たとえばピクリン酸塩を使用することも可能である。しかしながら、治療目的の使用については、医薬上許容される非毒性塩が使用され得、ゆえにこれらの塩は好適である。
【００１９】
有機部分Ｒは、好ましくは非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換シクロアルケニルである；非置換アルキルが好適である。
【００２０】
「置換された」は、部分に関して使用される場合、個々の部分における１またはそれ以上の水素原子、とりわけ５まで、さらにとりわけ３までの水素原子は、好ましくは低級アルキル、たとえばメチル、エチルまたはプロピル、ハロ−低級アルキル、たとえばトリフルオロメチル、Ｃ６−Ｃ１６−アリール、とりわけフェニルまたはナフチル（ここで、Ｃ６−Ｃ１６−アリール、とりわけフェニルまたはナフチルは、非置換であるか、あるいはハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）−アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロ、ハロ−低級アルキル、たとえばトリフルオロメチル、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル、たとえばＮ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル、シアノ、シアノ−低級アルキルおよびニトロから選択される１またはそれ以上、とりわけ３までの基により置換されている。）、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、とりわけシクロプロピルまたはシクロヘキシル、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、たとえばヒドロキシ−シクロヘキシル、５または６個の環原子ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有するヘテロシクリル、とりわけピペリジニル、とりわけピペリジニン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−１−イル、モルホリニル、とりわけモルホリン−１−イル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、たとえばメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ２,２,２−トリフルオロエトキシ、フェニル−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、たとえば２−アミノエトキシ；低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、たとえばヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）−アミノ、低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、グアニジノ、アミノ−低級アルキル、たとえばアミノメチルまたは２−アミノエチル、アミジノ−低級アルキル、たとえば２−アミジノエチル、Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、たとえばＮ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル、ハロゲン、たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−またはフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、たとえばベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、たとえばメタンスルホニル（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−）、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホ��ル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロ、シアノ−低級アルキル、たとえばシアノメチル、およびシアノからなる群から独立して選択される、対応する数の置換基により互いに独立して置換されていることを意味する。いうまでもなく、置換基は、化学的に可能な場所にのみ位置し、当業者は、いずれの置換が可能でありそしていずれが不可能であるかを、過度の負担無しに（実験的または理論的に）決定することができる。たとえば、遊離の水素を有するアミノまたはヒドロキシ基は、不飽和（たとえばオレフィン性）結合を有する炭素原子に結合している場合、不安定であり得る。
【００２１】
アルキルは、好ましくは２０までの、さらに好ましくは１２までの炭素原子を有し、そして直鎖であるかあるいは１またはそれ以上の分枝を有する；低級アルキル、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルが好適である。アルキルは、非置換であるか、あるいは好ましくは「置換された」にて上記したものから独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されている。非置換アルキル、好ましくは、低級アルキルはとりわけ有機部分Ｒとして好適である。
【００２２】
置換アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２−ヒドロキシエチル、および／またはハロ−低級アルキルに対応する部分の中で、とりわけトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルがとりわけ好適である。
【００２３】
アルケニルは、好ましくは、１またはそれ以上の二重結合を有する部分であり、そして好ましくは２〜２０、さらに好ましくは１２までの炭素原子を有する；アルケニルは、直鎖であるか、あるいは１またはそれ以上の分枝を有し得る（炭素原子数の観点から可能な場合に限る）。Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、とりわけＣ３−Ｃ４−アルケニル、たとえばアリルまたはクロチルが好適である。アルケニルは、非置換であるか、あるいは、「置換された」にて上記した、とりわけ１またはそれ以上の、さらにとりわけ３までの置換基により置換されていてもよい。アミノまたはヒドロキシ（解離可能な遊離の水素を有する）のような置換基は、好ましくは、二重結合を構成する炭素原子に結合しておらず、また、十分に安定でない他の置換基も好ましくは除外される。非置換アルケニル、特にＣ２−Ｃ７−アルケニルが好適である。
【００２４】
アルキニルは、好ましくは、１またはそれ以上の三重結合を有する部分であり、そして好ましくは２〜２０、さらに好ましくは１２までの炭素原子を有する；アルキニルは、直鎖であるか、あるいは１またはそれ以上の分枝を有し得る（炭素原子数の観点から可能な場合に限る）。Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、とりわけＣ３−Ｃ４−アルキニル、たとえばエチニルまたはプロピンー２−イルが好適である。アルキニルは、非置換であるか、あるいは、「置換された」にて上記した、とりわけ１またはそれ以上の、さらにとりわけ３までの置換基により置換されていてもよい。アミノまたはヒドロキシ（解離可能な遊離の水素を有する）のような置換基は、好ましくは、三重結合を構成する炭素原子に結合しておらず、また、十分に安定でない他の置換基も好ましくは除外される。非置換アルキニル、特にＣ２−Ｃ７−アルキニルが好適である。
【００２５】
アリールは、好ましくは、１６個以下の炭素原子の環系を有し、好ましくは単環、二環または三環であり、そして非置換であるか、または好ましくは「置換された」にて上記したように置換されている。好ましくは、アリールは、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルおよびアントリルから選択され、そして好ましくは、それぞれの場合において、非置換であるか、あるいは低級アルキル、とりわけメチル、エチルもしくはｎ−プロピル、ハロ（とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ハロ−低級アルキル（とりわけトリフルオロメチル）、ヒドロキシ、低級アルコキシ（とりわけメトキシ）、ハロ−低級アルコキシ（とりわけ２,２,２−トリフルオロエトキシ）、アミノ−低級アルコキシ（とりわけ２−アミノ−エトキシ）、低級アルキル（とりわけメチルまたはエチル）、カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル（とりわけＮ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル）および／またはスルファモイルで置換されたアリール、とりわけ対応する置換または非置換フェニルである。
【００２６】
ヘテロシクリルは、好ましくは、結合している環が不飽和、飽和または部分的に飽和である複素環ラジカルであり、そして好ましくは、単環であるか、または本発明のより広い態様において、二環または三環であり；３〜２４個、さらに好ましくは４〜１６個の環原子を有し；少なくとも式ＩまたはＩ＊の分子のラジカルに結合している環において、１またはそれ以上の、好ましくは１〜４個の、とりわけ１または２個の炭素環原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換されており、結合している環は、好ましくは４〜１２個、とりわけ５〜７個の環原子を有し；ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは「置換された」にて上記した置換基からなる群から独立して選択される１またはそれ以上の、とりわけ１〜３個の置換基により置換されており；とりわけオキシラニル、アジリニル（azirinyl）、１,２−オキサチオラニル（oxathiolanyl）、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル（pyrrolinyl）、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−１−イル、ピリダジニル、モルホリニル、とりわけモルホリノ、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノ、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェンイル（benzothiophenyl）、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチジリニル、キノキサリル（quinoxalyl）、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニル（これらのラジカルは、それぞれ、非置換であるか、あるいは低級アルキル、とりわけメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけ臭素または塩素からなる群から選択される１または２個のラジカルにより置換されている。）から選択されるヘテロアリールラジカルである。非置換ヘテロシクリルが好適である。非置換ヘテロシクリル、とりわけピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリノまたはモルホリノが好適である。
【００２７】
シクロアルキルは、好ましくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、シクロアルキルは非置換であるか、あるいは「置換された」にて上記した置換基からなる群から独立して選択される１またはそれ以上の、とりわけ１〜３個の置換基により置換されている。
【００２８】
シクロアルケニルは、好ましくはＣ５−Ｃ１０−シクロアルケニル、とりわけシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルであり、シクロアルケニルは非置換であるか、あるいは「置換された」にて上記した置換基からなる群から独立して選択される１またはそれ以上の、とりわけ１〜３個の置換基により置換されている。
【００２９】
無機部分は、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、またはニトロである。
【００３０】
点線（破線）により表され、そして（ＣＨ２）ｐに結合している結合は、ｐが２または３である場合には存在し、ｐが０である場合には存在しない。
【００３１】
有機部分は、好ましくは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換シクロアルケニル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニルオキシ、非置換もしくは置換アルキニルオキシ、非置換もしくは置換アリールオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、非置換もしくは置換シクロアルコキシ、または非置換もしくは置換シクロアルケニルオキシ、または非置換もしくは置換アルキルアミノ、非置換もしくは置換アルケニルアミノ、非置換もしくは置換アルキニルアミノ、非置換もしくは置換アリールアミノ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノ、非置換もしくは置換シクロアルキルアミノ、または非置換もしくは置換シクロアルケニルアミノである。
【００３２】
有機部分は、好ましくは、アルキル、とりわけ低級アルキル、たとえばメチル、エチルもしくはプロピル、ハロ−低級アルキル、たとえばトリフルオロメチル、低級アルコキシ、たとえばメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、たとえば２,２,２−トリフルオロエトキシ、ハロ、たとえば塩素または臭素、フェニル、フェニルアミノ、ヒドロキシフェニル−アミノ、たとえば４−ヒドロキシフェニルアミノ、アミノ−低級アルキル−オキシフェニルアミノ、たとえば［４−（２−アミノエチル）オキシ］−フェニル−アミノ、カルバモイルフェニル−アミノ、たとえば４−スルファモイル−フェニルアミノ、［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル］−フェニル−アミノ、たとえば｛Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル］−フェニル｝−アミノ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５−もしくは６−員の飽和ヘテロシクリル、とりわけピペリジル、たとえばピペリジン−１−イル、ピペラジニル、たとえばピペラジン−１−イル、モルホリニル、たとえばモルホリノ、またはさらにチオモルホリニル、たとえばチオモルホリノである。
【００３３】
塩基性有機部分は、本明細書において与えた有機部分の定義から選択され、そして塩基（アルカリ）性を有する部分である。好ましくは、塩基性有機部分は、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペリジル−低級アルキル、とりわけピペリジン−１−イルメチル、低級アルキル−ピペラジニル、とりわけ４−メチル−ピペラジン−１−イルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イル、または低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、とりわけ４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イルメチルである。
【００３４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれか２つが一体となって、酸素原子を介して結合した低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成し、当該架橋は、好ましくは酸素原子を介してビシナル炭素原子に結合したメチレンジオキシ（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）またはエチレンジオキシ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）であり、そしてこれらの部分の残りの１つは、水素または上記の無機もしくは有機部分である。
【００３５】
「チロシンプロテインキナーゼ依存性疾患の処置」なる用語は、当該疾患、とりわけ下記の疾患の予防的または好ましくは治療的（緩和的および／または治癒的）処置を意味する。
【００３６】
以下で「使用（ＵＳＥ）」という場合、これは、それぞれ、本発明の下記の任意の１またはそれ以上の実施態様：適当および好都合であり、かつ、特記しなければ、プロテインキナーゼ（とりわけチロシンプロテインキナーゼ）依存性疾患の処置における使用、当該疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造のための使用、当該疾患の処置におけるジアリールウレア誘導体の使用方法、当該疾患の処置のためのジアリールウレア誘導体を含んでなる医薬調製物、ならびに当該疾患の処置において使用するためのジアリールウレア誘導体を含む。特に、処置されるべき、したがって式ＩまたはＩ＊の化合物の使用（ＵＳＥ）に好適な疾患は、下記のプロテインキナーゼ（とりわけチロシンプロテインキナーゼ）依存性（「依存性」とは、「単独で依存性」というだけでなく、「支持される」ことも意味する。）疾患、とりわけ対応する増殖性疾患、さらにとりわけｒａｓ、Ａｂｌ、ＶＥＧＦ−レセプターチロシンキナーゼ、Ｆｌｔ３、および／またはＢｃｒ−Ａｂｌ活性に依存する疾患、とりわけこれらの特定のチロシンプロテインキナーゼについて以下に記載した疾患から選択される。興味深い他のキナーゼとしては、ＰＤＧＦレセプター、ｃ−ＫＩＴまたはＥｐｈＢ４レセプターが挙げられる。
【００３７】
実施例における式ＩまたはＩ＊の新規ジアリールウレア誘導体、あるいはそれらの塩、あるいは式ＩまたはＩ＊の新規化合物において、ＸがＮＨである場合、各Ｒ４が、互いに独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−または−Ｓ（Ｏ２）−架橋を介して、それぞれ、式ＩまたはＩ＊の残りに結合していない置換基であるという条件は、当該置換基は、それらがこれらの架橋を全く含まないものであることを意味する。「有機部分」として以上および以下で与えた置換基が好適である。
【００３８】
ジアリールウレア誘導体、とりわけ式ＩまたはＩ＊の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、そしてプロテインキナーゼ依存性疾患、とりわけチロシンプロテインキナーゼ依存性疾患の処置において、たとえば増殖性疾患を処置するための医薬として有用である。
【００３９】
ｃ−Ａｂｌプロテイン−チロシンキナーゼ活性のインヒビターとしての本発明の化合物の効力は、以下のように証明され得る：
【００４０】
インビトロ酵素アッセイを、Geissler et al., Cancer Res. 1992; 52: 4492-4498 により記載されたフィルター結合アッセイとして９６ウェルプレート中にて、以下の変更を用いて行う。ｃ−ＡｂｌのＨｉｓ−タグ化キナーゼドメインをクローン化し、そしてBhat et al., J.Biol.Chem. 1997; 272: 16170-16175 により記載されたようにバキュロウイルス／Ｓｆ９システムにおいて発現させる。３７ｋＤ（ｃ−Ａｂｌキナーゼ）のタンパク質を、コバルト金属キレートカラム、続いて、アニオン交換カラムでの２ステップの手順により精製すると、１−２ｍｇ／ＬのＳｆ９細胞（Bhat et al.ら、引用された文献）を得る。ｃ−Ａｂｌキナーゼの純度は、クーマシーブルー染色後のＳＤＳ−ＰＡＧＥにより判断されるように９０％を超える。該アッセイは次のものを含む（３０μＬの総容積）：１％ＤＭＳＯの存在下で３０μｇ／ｍＬ ポリ−Ａｌａ，Ｇｌｕ，Ｌｙｓ，Ｔｙｒ−６：２：５：１（ポリ−ＡＥＫＹ、Ｓｉｇｍａ Ｐ１１５２）を用いるｃ−Ａｂｌキナーゼ（５０ｎｇ）、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＤＴＴおよび０.０６μＣｉ／アッセイ［γ３３ Ｐ］−ＡＴＰ（５μＭ ＡＴＰ）。反応を、１０μＬの２５０ｍＭ ＥＤＴＡを添加することにより終了させ、そして３０μＬの反応混合物を、予めメタノールに５分間浸し、水ですすぎ、次いで０.５％Ｈ３ＰＯ４に５分間浸し、そして真空源に接続していないバキュームマニホールドにマウントしたイモビロン−ＰＶＤＦメンブレン（Millipore, Bedford, MA, USA）上に移す。すべての試料をスポットした後、真空に接続し、そして個々のウェルを２００μＬの０.５％Ｈ３ＰＯ４ですすぐ。メンブレンを取り除き、そしてメンブレンを０.５％Ｈ３ＰＯ４（４回）およびエタノール（１回）でシェーカーにて洗浄する。周囲温度で乾燥し、パッカードトップカウント９６ウェルフレームにマウントし、１０μＬ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ＴＭ（Packard）を添加した後に、メンブレンを計数する。この試験系を用いて、式ＩまたはＩ＊の化合物は０．００１〜１００μＭの範囲、通常０．０５〜５μＭの間の阻害のＩＣ５０値を示す。
【００４１】
ＶＥＧＦ−誘導性レセプター自己リン酸化の阻害は、細胞、たとえばトランスフェクトしたＣＨＯ細胞（これは恒常的にヒトＶＥＧＦ−Ｒ２レセプター（ＫＤＲ）を発現する。）におけるさらなるインビトロ実験で確認され得る：６−ウェル細胞培養プレート中の（１０％ウシ胎児血清＝ＦＣＳの入った）完全培養培地に播種し、そしてそれらが約８０％コンフルエンシーを示すまで、５％ＣＯ２下で３７℃にてインキュベートする。次いで、試験されるべき化合物を培養培地（ＦＣＳ不含有、０.１％ウシ血清アルブミン含有）中で希釈し、そして細胞に添加する（コントロールは、試験化合物を含まない培地からなる。）。３７℃にて２時間のインキュベーション後、組換えＶＥＧＦを添加する；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ｎｇ／ｍｌである。）。３７℃にてさらに５分間のインキュベーション後、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝性生理食塩水）で２回洗浄し、そしてウェルあたり１００μＬの溶解バッファーにすぐに溶かす。次いで溶解物を遠心分離して細胞核を取り除き、そして上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ（ＢＩＯＲＡＤ）を用いて測定する。次いで溶解物をすぐに使用するか、または必要ならば−２０℃で保存することができる。
【００４２】
サンドイッチＥＬＩＳＡを行って、ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化を測定する：ＶＥＧＦ−Ｒ２に対するモノクローナル抗体（たとえばＭａｂ １４９５.１２.１４；H. Towbin, Novartis により調製または比較可能なモノクローナル抗体）を、ブラックＥＬＩＳＡプレート（ＰａｃｋａｒｄからのＯｐｔｉＰｌａｔｅＴＭ ＨＴＲＦ−９６）上に固定化する。次いで、プレートを洗浄し、そして残りの遊離タンパク質結合部位を、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ICI/Uniquema）（ＰＢＳＴ）含有リン酸緩衝性生理食塩水中３％トップブロック（登録商標）（Juro, Cat. # TB 232010）で飽和させる。次いで、細胞溶解物（ウェルあたり２０μｇのタンパク質）を、アルカリホスファターゼと結合させた抗ホスホチロシン抗体（ＰＹ２０：ＺｙｍｅｄからのＡＰ）とともに４℃にて一夜これらのプレート中でインキュベートする。次いで、（プレートを再び洗浄し、そして）捕捉されたリン酸化レセプターに対する抗ホスホチロシン抗体の結合は、蛍光性ＡＰ基質（ＣＤＰ−Ｓｔａｒ、既製品、Ｅｍｅｒａｌｄ ＩＩ；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて証明される。蛍光を、パッカードトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンターで測定する。陽性コントロールのシグナル（ＶＥＧＦで刺激されたもの）および陰性コントロールのシグナル（ＶＥＧＦで刺激されていないもの）との間の相違は、ＶＥＧＦ−誘導性ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化（＝１００％）に相当する。試験された物質の活性は、ＶＥＧＦ−誘導性ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化の％阻害として計算される。ここで、最大阻害の半分を誘導する基質の濃度をＩＣ５０（５０％阻害のための阻害用量）として定義する。式ＩまたはＩ＊の化合物は、０.０００３〜２０μＭ、好ましくは０.００１〜１０μＭの間の範囲のＩＣ５０を示す。
【００４３】
同様に、ＶＥＧＦ−Ｒ１阻害は以下のように示され得る：試験を、Ｆｌｔ−１ ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを用いて行う。詳細な手順は以下のとおりである：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７.５、３ｍＭ塩化マンガン（ＭｎＣｌ２）、３ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、１０ｍＭバナジン酸ナトリウム、０.２５ｍｇ／ｍｌ ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２００００、１ｍＭ ジチオスレイトールおよび３μｇ／ｍｌ ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１（Sigma, Buchs, Switzerland）、８μＭ ［３３Ｐ］−ＡＴＰ（０.２μＣｉ）、１％ジメチルスルホキシド中の３０μＬのキナーゼ溶液（１０ｎｇのキナーゼドメインのＦｌｔ−１、Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 (1990)）、および０〜１００μＭの式ＩまたはＩ＊の試験化合物を室温にて１０分間一緒にインキュベートする。次いで、反応を１０μＬの０.２５Ｍエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ｐＨ７の添加により終了させる。マルチチャンネルディスペンザー（LAB SYSTEMS, USA）を用いて、２０μＬのアリコートを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅマイクロフィルターを経由してＰＶＤＦ（＝ポリビニルジフルオリド）Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ Ｐメンブレン（Millipore, USA）に添加し、そして真空につなぐ。液体の完全な排除の後、メンブレンを、０.５％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）を含む浴中で４回およびエタノールで１回連続的に洗浄し、振盪しながら１０分間インキュベートし、次いでヒューレットパッカードトップカウントマニホールド（Hewlett Packard TopCount Manifold）にマウントし、そして１０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）（β−シンチレーションカウンター液）の添加後に放射活性を測定する。ＩＣ５０値を、３つの条件下（原則として０.０１、０.１および１μｍｏｌ）の各化合物の阻害のパーセンテージの線形回帰分析により測定する。式ＩまたはＩ＊の化合物で見いだされ得るＩＣ５０値は、０.０１〜１００μＭの範囲、好ましくは０.０１〜５０μＭの範囲である。
【００４４】
Ｆｌｔ３キナーゼ阻害は次のように測定される：
バキュロウイルスドナーベクターｐＦｂａｃＧ０１（GIBCO）を使用して、ヒトＦｌｔ−３の細胞質内キナーゼドメインのアミノ酸領域アミノ酸５６３−９９３を発現する組換えバキュロウイルスを作製する。Ｆｌｔ−３の細胞質ドメインのコード配列を、ヒトｃ−ＤＮＡライブラリー（Clontech）からのＰＣＲによって増幅する。増幅ＤＮＡフラグメントおよびｐＦｂａｃＧ０１ベクターを、ＢａｍＨ１およびＨｉｎｄＩＩＩでの消化によってライゲーションに適合させる。これらのＤＮＡフラグメントのライゲーションは、バキュロウイルスドナープラスミドＦｌｔ−３（１．１）をもたらす。ウイルスの作製、Ｓｆ９細胞におけるタンパク質の発現、およびＧＳＴ融合タンパク質の精製は下記のように行われる：
【００４５】
ウイルス作製：
Ｆｌｔ−３キナーゼドメインを含有するトランスファーベクター（ｐＦｂａｃＧ０１−Ｆｌｔ−３）を、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞系（GIBCO）にトランスフェクトし、そしてトランスフェクトした細胞を、選択寒天培地にまく。融合配列がウイルスゲノム（細菌によって保持）に挿入されていないコロニーは青色である。単一白色コロニーを採取し、そしてウイルスＤＮＡ（bacmid）を標準的プラスミド精製法によって細菌から単離する。次に、セルフェクチン（Cellfectin）試薬を使用して、Ｓｆ９またはＳｆ２１細胞（American Type Culture Collection）を、フラスコ中においてウイルスＤＮＡでトランスフェクトする。
【００４６】
Ｓｆ９細胞系における小規模タンパク質発現の測定：
ウイルス含有培地を、トランスフェクトした細胞培養物から収集し、そして感染に使用して、その力価を増加させる。２ラウンドの感染後に得られるウイルス含有培地を、大規模タンパク質発現に使用する。大規模タンパク質発現のために、１００ｃｍ２の円形組織培養皿に、５×１０７細胞／皿でまき、そして１ｍＬのウイルス含有培地（約５ＭＯＩ）で感染させる。３日後、細胞を培養皿からはがし、そして５００ｒｐｍで５分間遠心分離に付す。１０〜２０の１００ｃｍ２培養皿からの細胞ペレットを、５０ｍｌの氷冷溶解バッファー（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  ＮＰ−４０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）に再懸濁する。細胞を氷上で１５分間撹拌し、次いで、５０００ｒｐｍで２０分間遠心分離に付す。
【００４７】
ＧＳＴタグ化タンパク質の精製：
遠心分離した細胞溶解物を、２ｍｌのグルタチオン−セファロースカラム（Pharmacia）に装填し、そして１０ｍｌの２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２００ｍＭ  ＮａＣｌで３回洗浄する。次いで、ＧＳＴタグ化タンパク質を、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  還元型グルタチオン、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％グリセロールの１０適用（各１ｍＬ）で溶離し、そして−７０℃で保存する。
【００４８】
酵素活性の測定：
精製ＧＳＴ−Ｆｌｔ−３でのチロシンプロテインキナーゼアッセイを、２００〜１８００ｎｇの酵素タンパク質（比活性に依存する）、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．６、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、３μｇ／ｍｌ  ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１％  ＤＭＳＯ、８．０μＭ  ＡＴＰおよび０．１μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰを含有する最終容量３０μＬで行う。［γ３３Ｐ］ＡＴＰからの３３Ｐのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）基質への取り込みを測定することによって、インヒビターの存在下または不存在下での活性を評価する。アッセイ（３０μＬ）を、９６ウェルプレートにおいて下記の条件下に周囲温度で２０分間にわたって行い、そして２０μＬの１２５ｍＭ  ＥＤＴＡを添加することによって終結させる。次に、前もってメタノールに５分間浸し、水ですすぎ、次に０．５％Ｈ３ＰＯ４に５分間浸したイモビロン−ＰＶＤＦ膜（Millipore, Bedford, MA, USA）に、反応混合物４０μＬを移し、真空源を接続していない真空マニホールドにマウントする。全試料をスポットした後、真空に接続し、各ウェルを２００μＬの０．５％Ｈ３ＰＯ４ですすぐ。膜を除去し、そして振とう器を使用して１．０％Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。周囲温度で乾燥し、パッカードトップカウント９６ウェルフレームにマウントし、１０μＬ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ＴＭ（Packard）を添加した後に、膜を計数する。ＩＣ５０値を、デュプリケートで４濃度（通常０．０１、０．１、１および１０μＭ）の各化合物のパーセント阻害の、線形回帰分析によって算出する。１単位のプロテインキナーゼ活性は、３７℃において１分間にタンパク質１ｍｇにつき、［γ３３Ｐ］ＡＴＰから基質タンパク質に転移した３３Ｐ  ＡＴＰ  １ｎｍｏｌとして定義される。
【００４９】
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害は、キャプチャーＥＬＩＳＡにより以下のように測定され得る：
ｐ２１０ Ｂｃｒ−Ａｂｌ発現ベクターｐＧＤｐ２１０Ｂｃｒ／Ａｂｌ（３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ）をトランスフェクトしたネズミ骨髄前駆細胞系３２Ｄｃｌ３を、Ｊ Ｇｒｉｆｆｉｎ（Bazzoni et al., J. Clin Invest. 98, 521-8 (1996); Zhao et al., Blood 90, 4687-9 (1997)）から入手する。当該細胞は、構成的に活性なａｂｌキナーゼを有する融合ｂｃｒ−ａｂｌタンパク質を発現し、そして成長因子非依存的に増殖する。細胞は、ＲＰＭＩ １６４０（AMIMED; cat # 1-41F01）、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン（Gibco）（「完全培地」）中で拡大し、そして作業用ストックを、冷凍培地（９５％ウシ胎児血清、５％ジメチルスルホキシド（SIGMA, D-2650））中のバイアルあたり２×１０６細胞のアリコートを冷凍することにより調製する。解凍後、細胞を、実験のために最大で１０〜１２継代の間に使用する。アップステートバイオテクノロジー（Upstate Biotechnology）からの抗体抗−ａｂｌ ＳＨ３ドメイン（cat. # 06-466）をＥＬＩＳＡのために使用する。ｂｃｒ−ａｂｌリン酸化の検出のために、ＺＹＭＥＤからのアルカリホスファターゼ（ＰＹ１０（ＡＰ））（cat. # 03-7722）で標識した抗−ホスホチロシン抗体Ａｂ ＰＹ２０を使用する。比較および参照化合物として、メタンスルホン酸塩（モノメシル酸塩）の形態の（Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（ＳＴＩ５７１）（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）またはＧｌｉｖｅｃ（登録商標）としてＮｏｖａｒｔｉｓから市販されている）を使用する。
【００５０】
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのストック溶液を調製し、そして−２０℃にて保存する。細胞アッセイのために、ストック溶液を完全培地中にて２ステップ（１：１００および１：１０）で希釈すると、１０μＭの出発濃度、続いて完全培地中連続３倍希釈の調製物を得る。この手順を使用すると溶解性の問題には直面しない。式ＩまたはＩ＊の試験化合物を同様に処理する。このアッセイのために、５０μＬ中の２００'０００個の３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ細胞を９６ウェル丸底組織培養プレート中のウェル毎に播種する。ウェルあたり５０μＬの試験化合物の連続３倍希釈液をトリプリケートで細胞に添加する。試験化合物の最終濃度は、たとえば５μＭ〜０.０１μＭの範囲である。未処理の細胞をコントロールとして使用する。化合物を細胞とともに３７℃、５％ＣＯ２にて９０分間インキュベートし、続いて１３００ｒｐｍ（Beckman GPR centrifuge）にて細胞培養プレートを遠心分離し、そしてペレット化した細胞を除去しないように注意しつつ注意深いアスピレーションにより上清を除去する。細胞ペレットを、１５０μＬの溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ ７.４、１５０ｍＭ 塩化ナトリウム、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％ ＮＰ−４０（非イオン性洗浄剤、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany）、２ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム（sodium ortho-vanadate）、１ｍＭ フェニルメチル スルホニルフルオライド、５０μｇ／ｍｌ アプロチニンおよび８０μｇ／ｍｌ ロイペプチン）の添加により溶解させ、そしてＥＬＩＳＡにすぐに使用するか、または使用まで−２０℃にて凍結保存する。
【００５１】
抗−ａｂｌ ＳＨ３ドメイン抗体を、黒色ＥＬＩＳＡプレート（Packard HTRF-96 黒色プレート; 6005207）にウェルあたり５０μＬのＰＢＳ中２００ｎｇにて４℃で一夜被覆する。０.０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０（ＰＢＳＴ）および０.５％ ＴｏｐＢｌｏｃｋ（Juro, Cat. # TB 232010）を含有する２００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄後、残ったタンパク質結合部位を２００μＬ／ウェルのＰＢＳＴ、３％ ＴｏｐＢｌｏｃｋで室温にて４時間ブロックし、続いて、５０μＬ溶解物の未処置または試験化合物処置細胞（ウェルあたり２０μｇの総タンパク質）で４℃にて３〜４時間インキュベーションする。３回洗浄後、ブロッキングバッファーにおいて０.５μｇ／ｍｌに希釈した５０μＬ／ウェルのＰＹ２０（ＡＰ）（Zymed）を添加し、そして一夜（４℃）インキュベートする。すべてのインキュベーションステップについて、プレートをプレートシーラー（Costar, cat. # 3095）で被覆する。最終的に、プレートを洗浄バッファーでさらに３回、そして脱イオン水で１回洗浄し、その後、Ｅｍｅｒａｌｄ ＩＩで９０μＬ／ウェルのＡＰ基質ＣＰＤＳｔａｒ ＲＴＵを添加する。パッカードトップシール（Packard Top Seal）ＴＭ−Ａプレートシーラー（cat. # 6005185）でシールしたプレートを、暗中で室温にて４５分間インキュベートし、そしてパッカードトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンター（Top Count）で１秒あたりのカウント（ＣＰＳ）を測定することにより蛍光を定量する。
【００５２】
最終最適バージョンのＥＬＩＳＡのために、９６ウェル組織培養プレート中で増殖、処理および溶解した溶解物（５０μＬ）を、これらのプレートから、５０ｎｇ／ウェルのウサギポリクローナル抗−ａｂｌ−ＳＨ３ドメインＡＢ ０６−４６６（Upstate）でプレコートしたＥＬＩＳＡプレートに直接移す。抗−ホスホチロシンＡＢ ＰＹ２０（ＡＰ）の濃度を、０.２μｇ／ｍｌにまで減少させる。洗浄、ブロッキングおよび蛍光基質とのインキュベーションは上のとおりである。定量を以下のように行う：未処理３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ細胞の溶解物について得られたＥＬＩＳＡ読み取り値（ＣＰＳ）とアッセイバックグラウンド（すべての構成成分、ただし細胞溶解物無し）についての読み取り値との差を計算し、そしてこれらの細胞中に存在する構成的にリン酸化されたｂｃｒ−ａｂｌタンパク質を反映する１００％として扱う。ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ活性における化合物の活性を、ｂｃｒ−ａｂｌリン酸化の減少パーセントとして表す。ＩＣ５０のための値を図式内挿または外挿法による用量作用曲線から決定する。ここで、式ＩまたはＩ＊の化合物は、好ましくは２０ｎＭ〜２００μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【００５３】
上記プロテインキナーゼを阻害することに加えて、またはその代わりに、式ＩまたはＩ＊の化合物は、また、栄養因子により仲介されるシグナル伝達に関与する他のチロシンプロテインキナーゼ、たとえばｓｒｃキナーゼファミリーのキナーゼ、たとえばとりわけｃ−Ｓｒｃキナーゼ、ＰＤＧＦレセプターチロシンプロテインキナーゼファミリーのメンバー、たとえばＰＤＧＦレセプター（ＰＤＧＦ−Ｒ）、ｃ−Ｋｉｔ、ＶＥＧＦ−Ｒおよび／またはＦＧＦ−Ｒも阻害する；これらはすべて、ヒトを含む動物、とりわけ哺乳動物細胞における増殖制御およびトランスフォーメーションに役割を果たす。適当なアッセイは、Andrejauskas-Buchdunger et al., Cancer Res. 52, 5353-8 (1992) に記載されている。
【００５４】
したがって、本発明に有用なジアリールウレア誘導体、とりわけ上記のプロテインキナーゼ活性、とりわけ上記および下記のチロシンプロテインキナーゼを阻害する式ＩまたはＩ＊の化合物は、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用することができる。プロテインキナーゼ依存性疾患は、とりわけ増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍（たとえば腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺、肉腫、グリア芽腫のカルシノーマ、ならびに頚部および頭部の多くの腫瘍、ならびに白血病）である。それらは、腫瘍の縮退をもたらし、そして腫瘍転移の形成および転移（また、微小転移）の増殖を予防することもできる。さらに、それらは表皮過増殖（たとえば乾癬）、前立腺肥大において、および異常増殖、とりわけ上皮性のもの、たとえば乳房カルシノーマの処置において使用され得る。また、いくつかの、または、とりわけ個々のチロシンプロテインキナーゼが関係する限り、免疫系の疾患の処置において式ＩまたはＩ＊の化合物を使用することも可能である；さらに、式ＩまたはＩ＊の化合物は、また、少なくとも１つのチロシンプロテインキナーゼ、とりわけ具体的に記載されたもから選択されるものによるシグナル伝達が関係する中枢または末梢神経系の疾患の処置においても使用され得る。
【００５５】
ｐ２１ｒａｓオンコジーンは、ヒト固形癌の発症および進行の主要な原因であり、そしてすべてのヒト癌の３０％において変異している。ｒａｓ変異癌細胞において緩和されている場合、内因性ＧＴＰａｓｅ活性は、ｒａｆキナーゼのような下流エフェクターへの構成的増殖シグナルを仲介する。したがって、ｒａｆキナーゼシグナル伝達経路の阻害を、活性型ｒａｓの効果を阻害するために使用することができる。したがって、本発明に有用なジアリールウレア誘導体、とりわけｒａｓインヒビターのような式ＩまたはＩ＊の化合物は、とりわけｒａｓ過剰発現または過剰活性に関係する疾患の治療に適している。
【００５６】
血管内皮成長因子レセプター−２（ＶＥＧＦ−Ｒ２；ＫＤＲ）は、原血管内皮（primary vascular endothelium）に選択的に発現され、そして正常な血管成長に必須である。最小のサイズを超えて成長させるためには、腫瘍は新たな血管補給物を生成しなければならない。血管形成、すなわち新たな血管の生成は、固形腫瘍の増殖の中心的なプロセスである。多くの癌について、腫瘍の血管新生の存在は、侵攻性疾患および転移の可能性の増加を示す陰性の診断用インジケーターである。腫瘍が関係する血管形成の分子的基礎を理解するための最近の取り組みにより、血管形成因子 血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のためのレセプターチロシンキナーゼを含むいくつかの可能性のある治療標的が同定された（Zeng et al., J. Biol. Chem. 276(35), 32714-32719 (2001) 参照）。したがって、本発明にしたがってＫＤＲインヒビターとして有用なジアリールウレア誘導体、とりわけ式ＩまたはＩ＊の化合物は、とりわけ、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ過剰発現に関連する疾患の治療に適している。これらの疾患の中で、とりわけ網膜症、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性疾患、たとえばリウマチ様またはリウマチ性炎症性疾患、とりわけ関節炎、たとえばリウマチ様関節炎、または他の慢性炎症性障害、たとえば慢性喘息、動脈性もしくは移植後のアテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、およびとりわけ新生物性疾患、たとえばいわゆる固形腫瘍（とりわけ消化管、膵臓、乳房、胃、子宮頚管、膀胱、腎臓、前立腺、卵巣、子宮内膜、肺、脳の癌、メラノーマ、カポジ肉腫、頭部および頚部扁平上皮細胞カルシノーマ、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫または多発性骨髄腫）および液性腫瘍（たとえば白血病）がとりわけ重要である。
【００５７】
Ｆｌｔ３（ＦＭＤ様チロシンキナーゼ）は、とりわけ、造血性前駆細胞において、ならびにリンパ球性および骨髄性系の前駆細胞において発現される。Ｆｌｔ３遺伝子の異常な発現は、成人および小児の両方の白血病（ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、三血球系骨髄異形成を有するＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、ＡＬＬ（急性リンパ性白血病）、ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む）において報告されており、したがって、これらは式ＩまたはＩ＊の化合物で処置するのに適した疾患である。Ｆｌｔ３における活性化変異は、ＡＭＬを有する患者の約２５〜３０％において見いだされた。したがって、ヒト白血病におけるＦｌｔ３の役割の証拠が蓄積しており、そして、本発明にしたがってＦｌｔ３として有用なジアリールウレア誘導体、とりわけ式ＩまたはＩ＊の化合物は、とりわけこの種の疾患の治療において有用である（Tse et al., Leukemia 15(7), 1001-1010 (2001); Tomoki et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 48 (Suppl. 1), S27-S30 (2001); Birkenkamp et al., Leukemia 15(12), 1923-1921 (2001); Kelly et al., Neoplasia 99(1), 310-318 (2002) 参照）。
【００５８】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）において、造血幹細胞（ＨＳＣｓ）における相互に均整のとれたクロモソーム性転座は、ＢＣＲ−ＡＢＬハイブリッド遺伝子（hybrid gene）を産生する。後者は、発癌性Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質をコードしている。ＡＢＬは厳密に制御されたプロテインチロシンキナーゼをコードしているが、これは細胞増殖、接着およびアポトーシスの制御において基本的な役割を果たし、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子は構成的に活性化されたキナーゼをコードし、これはＨＳＣｓを変質させて、進行性のより悪性の変質の蓄積を可能にする、クローン性増殖の脱調節、骨髄間質への接着の能力の減少および変異性刺激に対するアポトーシス性応答の減少を示す表現型を生ずる。得られる顆粒球は成熟リンパ球へと発育できず、そして血液循環中に遊離され、成熟細胞の欠乏および感染への感受性の増加をもたらす。キナーゼを分裂性および抗−アポトーシス経路（たとえばＰ−３キナーゼおよびＳＴＡＴ５）から予防し、ＢＣＲ−ＡＢＬ表現型細胞の死をもたらし、それによってＣＭＬに対する有効な治療を提供するＢｃｒ−ＡｂｌのＡＴＰ−競合性インヒビターが記載されている。したがって、本発明にしたがうＢｃｒ−Ａｂｌインヒビターとして有用なジアリールウレア誘導体、とりわけ式ＩまたはＩ＊の化合物は、とりわけ、その過剰発現に関係する疾患、とりわけ白血病、たとえば白血病、たとえばＣＭＬまたはＡＬＬの治療に適している。
【００５９】
ＰＤＧＦレセプターインヒビターとしてのそれらの活性の観点から、式ＩまたはＩ＊の化合物は、また、とりわけ、増殖性疾患、とりわけ小肺癌、アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症または線維症の処置において適当である。
【００６０】
また、インビボで式ＩまたはＩ＊の化合物の抗腫瘍活性を証明するための実験も存在する：インビボ抗腫瘍活性は、たとえば、乳癌細胞系（breast carcinoma cell line）、たとえばヒトエストロゲン依存性乳癌ＭＣＦ−７（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ２２）もしくはＺＲ−７５−１（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ１５００）、またはエストロゲン非依存性乳癌ＭＤＡ−ＭＢ４６８（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１３２）もしくはＭＤＡ−ＭＢ２３１（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ２６）；結腸癌細胞系、たとえば結腸癌Ｃｏｌｏ２０５（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ２２２）；神経グリア芽細胞系、たとえば神経グリア芽細胞腫Ｕ−８７ＭＧ（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１４）もしくはＵ−３７３ＭＧ（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１７）；肺癌細胞系、たとえば「小細胞肺癌」ＮＣＩ−Ｈ６９（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１１９）もしくはＮＣＩ−Ｈ２０９（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１７２）、または肺癌ＮＣＩ−Ｈ５９６（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１７８）；皮膚腫瘍細胞系、たとえばメラノーマＨｓ２９４Ｔ（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１４０）またはＡ３７５（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ１６１９）；泌尿器生殖器系からの腫瘍細胞系、たとえば卵巣癌ＮＩＨ−Ｏｖｃａｒ３（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１６１）；ならびに前立腺癌ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ８１）もしくはＰＣ−３（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ１４３５）；または膀胱癌Ｔ２４（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ４）；上皮癌、たとえば上皮癌ＫＢ３１；または（とりわけ白血病に関し）Ｋ５６２細胞（American Type Culture Collection, Mannassas, VA）；またはヒトＣＦＵ−Ｇ細胞（ＣＦＵ−Ｇは顆粒球コロニー形成単位を意味し、そして血流中循環する早期に関係する顆粒球形成前駆体細胞または骨髄の前駆体細胞を示す）を用いて試験される。これらをそれぞれ、雌性または雄性のＢａｌｂ／ｃヌードマウスに移植する。他の細胞系としては、Ｋ−５６２、ＳＵＰＢ１５、ＭＥＧ０１、Ｋｕ８１２Ｆ、ＭＯＬＭ−１３、ＢａＦ３、ＣＥＭ／０、ＪＵＲＫＡＴ／０またはＵ８７ＭＧのような白血病細胞系が挙げられる。
【００６１】
腫瘍は、キャリアーマウス（たとえばセルラインあたり４−８匹のマウス）への各細胞（１００ｍｌリン酸緩衝性生理食塩水中で最低２×１０６細胞）の皮下注射後に得られる。得られる腫瘍を処置開始前に順次に少なくとも３回移植する。腫瘍フラグメント（各約２５ｍｇ）を１３ゲージ套管針によってForene（Abbott, Switzerland）麻酔下に動物の左脇腹部に皮下注射して移植する。これに加えてエストロゲン依存性腫瘍を移植したマウス全てにエストロゲンのペレット（５ｍｇのエストラジオール（Sigma）を有する医用目的に適した１.０ｃｍチューブ（Dow Chemicals））を与える。この処置は常用的に（すなわち低いかまたは中間の腫瘍担持）腫瘍が平均サイズ１００ｍｍ３に達したらすぐに開始する。腫瘍の増殖は毎週１回、２回または３回（セルラインの腫瘍増殖度に依存して）および処置終了から２４時間後に直交直径を測定する。腫瘍の場合において、腫瘍容積は式：Ｌ×Ｄ×ｐ／６にしたがって決定する（Evans, B.D., Smith, I.E., Shorthouse, A.J. and Millar, J.J., Brit. J. Cancer, 45: 466-468, 1982参照）。抗腫瘍活性はＴ／Ｃ％（処置動物の腫瘍容積増加平均を対象動物の腫瘍容積増加平均で除し、それを１００倍したもの）で示す。腫瘍退縮（％）は処置開始時の平均腫瘍容積と比較した最小平均腫瘍容積を示す。腫瘍直径が１.５〜２ｃｍ３以上に達したら各動物を屠殺する。各成分は既知の計画に従って投与する。白血球負荷は、白血球セルラインで腫瘍化した動物中の末梢白血球数ならびに脾臓および胸腺の重量の両方を試験することにより評価される。
【００６２】
ジアリールウレア誘導体、とりわけ式ＩまたはＩ＊で示されるもの、またはそれらの塩の投与のための例示的（限定目的ではない）スケジュールは、必要なだけ長期間、できれば疾患が治癒するまで、または対症処置のみが達成される場合、好ましくは比較的長時間にわたる1日１〜３回の毎日の投与である；あるいは、処置無しの一定期間後の不規則な反復にて、たとえば５日間の処置、および／または第１、４および９日目の投与があり得る。あるいは、１日に数回（たとえば２〜５回）の処置または継続的投与（たとえば注入）による処置、たとえば直前のセンテンスにおいて示した時点での処置があり得る。一般に、投与は経口的または非経腸的、好ましくは経口的である。試験化合物は、好ましくは水中または滅菌０.９％生理食塩水中で希釈される。
【００６３】
ヒト腫瘍セルラインは特記しない限り、全てＡＴＣＣ（Rockville, MD., USA）から入手し、別段の記載がない限り、対応する添加剤を有する表示培地ににおいて培養する（ATCC culture conditions）。ｃ−ｓｉｓおよびｖ−ｓｉｓで形質転換したＢＡＬＢ／ｃ３Ｔ３細胞はC. Stiles博士（Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA）から入手する。これを「ダルベッコの修正イーグル培地（ＤＭＥＭ）」に１０％ウシ血清および０.２ｍｇ／ｍＬ濃度のハイグロマイシンＢまたは０.５ｍｇ／ｍＬ濃度のＧ４１８を添加して培養する。ＢＡＬＢ／ｃ ＡＭｕＬＶ Ａ.６Ｒ.１細胞（ATCC）を１０％ウシ胎児血清添加ＤＭＥＭ中に維持する。
【００６４】
式ＩまたはＩ＊のジアリールウレア誘導体の薬理活性は、たとえば、臨床試験または本質的に以下に記載した試験手順で証明され得る。
【００６５】
適当な臨床試験は、たとえば、上記の腫瘍疾患の１つを有する患者におけるオープンラベル非無作為化、用量漸増試験である。増殖性疾患に対する有益な効果は、これらの試験の結果によってまたは当業者に自体公知の試験計画の変更によって直接判定できる。かかる試験の効果は、たとえば、１８週または２４週後の腫瘍の場合において６週毎の腫瘍の放射線評価により、白血病の場合において異常な白血球細胞数の測定により、および単核細胞を染色することにより、および／または微小残存病変を測定することにより、たとえばＦＡＣＳ−ＬＰＣ ＭＲＤまたはＰＣＲにより判定され得る。
【００６６】
あるいは、プラセボコントロール、二重盲検試験が、本発明に有用なジアリールウレア誘導体、とりわけ本明細書に記載した式ＩまたはＩ＊の化合物の利点を証明するために使用され得る。
【００６７】
本発明に有用なジアリールウレア誘導体、とりわけ式Ｉの化合物、好ましくは式Ｉの新規化合物は、当分野において既知の方法にしたがって、とりわけ
（ａ）ｐが０である場合、ＸはＮＲであり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成し、そしてＧ、Ｚ、Ａ、Ａ'、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐおよびｒは式Ｉについて与えた意義を有する、式Ｉの化合物の合成のために、式ＩＩ
【化５】
2005527622.tif 000006
〔式中、Ｘは先に定義したとおりであり、そしてＲ４、Ｒ５、Ａ、Ａ'、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ、ｐ、ｒおよび点線（破線）で示した結合は式Ｉについて与えた意義を有する。〕
で示されるアミノ化合物を、式ＩＩＩ
【化６】
2005527622.tif 000007
〔式中、Ｇ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物について定義したとおりである。〕
で示されるイソシアナートと反応させるか、あるいは
（ｂ）ｍが０であり（その結果、Ｙ２が消失し）、ｎが１であり、Ｙ１がＯであり、そしてＧ、Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ａ'、ｐおよびｒが式Ｉの化合物について定義したとおりである式Ｉの化合物の合成のために、式ＩＶ
【化７】
2005527622.tif 000008
〔式中、Ｇ、Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｐおよび点線（破線）で示される結合は、式Ｉについて与えた意義を有する。〕
で示されるヒドロキシ化合物を、式Ｖ
【化８】
2005527622.tif 000009
〔式中、Ｒ４およびｒは式Ｉの化合物について定義した意義を有し、Ｈａｌはハロ、とりわけ塩素である。〕
で示されるハロ化合物でエーテル化するか、あるいは
（ｃ）ｐが０であり、ＸがＣＨＫ、とりわけＣＨ２であり、そしてＧ、Ｚ、Ｋ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ａ'、ｍ、ｎおよびｒが式Ｉの化合物について与えた意義を有する式Ｉの化合物の合成のために、式ＶＩ
【化９】
2005527622.tif 000010
〔式中、Ｋは、低級アルキルまたは好ましくは水素であり、そしてＡ、Ａ'、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｒは式Ｉの化合物について与えた意義を有する。〕
で示されるカルボキシル化合物またはその反応性誘導体を、式ＶＩＩ
【化１０】
2005527622.tif 000011
〔式中、Ｇ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物について定義したとおりである。〕
で示されるアミノ化合物と縮合するか、あるいは
（ｄ）ＸがＮＨであり、ｐが０であり、そしてＧ、Ｚ、Ａ、Ａ'、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｒは式Ｉの化合物について与えた意義を有する式Ｉの化合物の合成のために、式ＶＩＩＩ
【化１１】
2005527622.tif 000012
〔式中、Ｒ４、Ａ、Ａ'、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ、ｒおよびＲ５は式Ｉの化合物について定義したとおりである。〕
で示されるイソシアナートを、式ＩＸ
【化１２】
2005527622.tif 000013
〔式中、Ｇ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物について定義したとおりである。〕
で示されるアミノ化合物と反応させ、
そして、所望により反応（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の後、入手可能な式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換するか、入手可能な式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物または異なる塩に変換するか、あるいは遊離の式Ｉの化合物を塩に変換し；そして／または式Ｉの化合物の異性体の入手可能な混合物を個々の異性体に分離し；
前記のすべての反応に関して、出発物質中の反応に関与すべきでない官能基は、必要ならば、容易に除去できる保護基により保護された形態で存在し、そして任意の保護基をその後に除去することにより製造され得る。
【００６８】
以下の反応条件がそれぞれ好適である：
【００６９】
本明細書の範囲内において、特記しない限り、式Ｉの特定の所望の最終生成物を構成しない容易に除去可能な基のみが「保護基」と示される。このような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらの開裂反応は、たとえば標準的参考書、たとえばJ. F. W. McOmie著, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973 において、T. W. Greene および P.G.M. Wuts著, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999 において、"The Peptides"; Volume 3 (E. Gross および J. Meienhofer編), Academic Press, London and New York 1981 において、"Methoden der organischen Chemie" (有機化学的方法), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 において、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (アミノ酸、ペプチド、タンパク質), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982において、および Jochen Lehmann著, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (糖の化学：モノサッカライドおよび誘導体), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.において記載されている。保護基の特徴は、たとえば、加溶媒分解、還元、光分解によるかまたは生理的条件下（たとえば酵素的開裂）で容易に（すなわち好ましくない副反応を生じずに）除去し得ることである。
【００７０】
ＯＨ基の保護基、すなわちトリ−低級アルキルシリル基、たとえばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルは、たとえば、フッ素アニオンの存在下で、たとえば適当なアンモニウムフルオリド、たとえばｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフルオリドと反応させることにより、または好ましくは窒素塩基、とりわけピリジンの存在下にて、非プロトン性溶媒、とりわけエーテル、たとえばテトラヒドロフラン、ニトリル、たとえばアセトニトリル、もしくはこれらの混合中で０〜５０℃の範囲の温度、たとえば室温にてＨＦと反応させることにより除去され得る。
【００７１】
反応（ａ）および（ｄ）は、好ましくは適当な溶媒中、たとえばエーテル、たとえばテトラヒドロフラン（他の溶媒、たとえばトルエンも、とりわけ少量で存在し得る）、好ましくは０〜５０℃の範囲の温度、たとえば室温にて行われる。
【００７２】
反応（ｂ）、すなわちエーテルの形成は、好ましくは金属アルコラート、とりわけアルカリ金属アルコラート、たとえばカリウム ｔｅｒｔ−ブチラートの存在下にて、適当な溶媒、たとえばＮ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレアもしくはジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、たとえばジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物中で、５０℃から反応混合物の還流温度の間の好適な温度、たとえば１００℃にて行われる。
【００７３】
エーテル形成は、また、ハートウィグ−ブークウォルド（Hartwig-Buchwald）型エーテル化反応の条件化でも行われる（たとえば、Mann et al., J. Am. Chem. Soc. 121(13), 3224-5 (1999), または Aranyos et al., J. Am. Chem. Soc. 121, 4369-78 (1999) 参照）。
【００７４】
反応（ｃ）、すなわちアミド結合の形成は、好ましくはペプチド結合の形成のための標準的条件下で行われる（縮合反応）。式Ｉの化合物の反応性誘導体において、カルボキシル基は活性化エステル（反応性形態）として官能基化される。しかしながら、この反応性カルボキシル基は、好ましくはインシツ（in situ）で合成される（たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、スクシンイミド−またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの製造のために、たとえばペプチド化学において常套の試薬を用いるか、または縮合剤との、たとえばカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドとの、カルボニルイミダゾールとの、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート−Ｎ−オキシド（ＨＡＴＵ）との；２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＨＢＴＵ）との、２−（ピリドン−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）との；またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または同様の試薬とのインシツ誘導体化を用いる）。当該縮合反応は、好ましくは、縮合剤、とりわけＨＢＴＵの存在下にて、非プロトン性極性溶媒、好ましくはＮ,Ｎ−ジ−（低級アルキル）−低級アルカノイルアミド、たとえばジメチルホルムアミド中で、０〜５０℃の範囲の好適な温度、たとえば室温にて行われる。
【００７５】
式Ｉの化合物は、異なる式Ｉの化合物に変換され得る。
【００７６】
とりわけ、以下の変換が興味深い：
Ａおよび／またはＡ'がＮである式Ｉの化合物において、Ｎは、過酸化物、とりわけペルオキシ安息香酸誘導体、たとえば３−クロロペルオキシ安息香酸の存在下、塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムの存在下で、そして適当な溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえばクロロホルムまたは塩化メチレン中での酸化によりＮ→Ｏに酸化され得る。
【００７７】
低級アルコキシ、とりわけメトキシ、置換基Ｒ４が存在する式Ｉの化合物において、この置換基は、たとえばアルコール、たとえばエタノール中で、酸、たとえばＨＣｌの存在下で、好ましくは上昇した温度、たとえば還流下にて、あるいはトリ−低級アルキルシラン−ヨーダイド、とりわけＭｅ３Ｓｉ−Ｉの存在下で、適当な溶媒、たとえば塩素化炭化水素、たとえばクロロホルムまたは塩化メチレン中で、上昇した温度、たとえば４０〜６０℃にて、対応するヒドロキシ置換基Ｒ４に変換され得る。次いで、対応するヒドロキシ基は、二重結合を有する隣の炭素原子に水素を移動させる互変異性により、オキソ基を形成し得、その結果、ＡおよびＡ'のうち１つのみがＮであればピリジン−オン−イル部分に、両方ともＮであればピリミジン−オン−イル部分が得られる。
【００７８】
少なくとも１つの塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、自体公知の方法で製造され得る。たとえば、酸性基を有する式Ｉの化合物の塩は、当該化合物を金属化合物、たとえば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、たとえば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化合物、たとえば対応する水酸化物塩、炭酸塩もしくは重炭酸塩、たとえば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸塩もしくは重炭酸塩で、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは適当な有機アミンで処理することにより形成され得、化学量論量または小過剰量の塩形成剤が好ましくは使用される。式Ｉの化合物の酸付加塩は、常套の方法、たとえば当該化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得られる。酸性および塩基性塩形成基、たとえば遊離のカルボキシ基および遊離のアミノ基を有する式Ｉの化合物の内部塩（internal salt）は、たとえば弱塩基での等電点への、たとえば、塩、たとえば酸付加塩の中和により、またはイオン交換剤での処理により形成され得る。
【００７９】
塩は、常套の方法で遊離化合物に変換され得る；金属およびアンモニウム塩は、たとえば、適当な酸での処理により変換され得、そして酸付加塩は、たとえば、適当な塩基性剤での処理により変換され得る。
【００８０】
本発明にしたがって入手可能な異性体の混合物は、自体公知の方法で個々の異性体に分離され得る；ジアステレオ異性体は、たとえば、多相性溶媒混合物間の分液操作、再結晶化および／またはクロマトグラフィーによる分離、たとえばシリカゲルでの分離により、またはたとえば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分離され得、そしてラセミ体は、たとえば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成、およびかくして入手可能なジアステレオ異性体の混合物の分離により、たとえば分別晶出により、または光学活性のカラム材料でのクロマトグラフィーにより分離され得る。
【００８１】
中間体および最終生成物は、標準的方法、たとえばクロマトグラフ的方法、分配法、（再−）結晶化などにしたがって後処理され、そして／または精製され得る。
【００８２】
出発物質
出発物質の合成の以下の記載において、Ｇ、Ｚ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ａ'、ｍ、ｎ、ｐおよびｒは、特記しない限り、式Ｉの化合物について示した意義を有する。式ＩＩ〜ＩＸの出発物質は既知であるか、商品として入手可能であるか、そして／または当分野において既知の方法にしたがって製造され得る；特に、それらは実施例において記載した方法を用いて製造され得る。
【００８３】
好適な出発物質についてのいくつかの好適な合成方法の以下の記載において、各反応に関与すべきでない官能基は保護された形態で存在し得、そして保護基は適当な段階で除去され得る；保護基、それらの導入および除去に関しては、前記標準的参考書および既に上記した方法が挙げられる。
【００８４】
式ＩＩの化合物、たとえば、式中Ｙ１がＯであり、そしてＹ２が不存在またはＣＨ２であり、ｎが１であり、そしてｍが０または１であり、ＸがＮＨであり、そしてｐが０である化合物は、好ましくは、式Ｘ
【化１３】
2005527622.tif 000014
〔式中、Ａ、Ａ'、Ｒ４およびｒは式Ｉについて示した意義を有し、好ましくはＡおよびＡ'の１つのみがＮであり、他方はＣＨであり、そして当該ＯＨはＮに対してパラ位である。〕
で示されるヒドロキシ化合物を、式ＸＩ
【化１４】
2005527622.tif 000015
〔式中、Ｒ５は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｚ１はハロ、とりわけ臭素またはヨウ素であり、そしてＹ２は不存在（ｍ＝０）またはＣＨ２（ｍ＝１）である。〕
で示されるアミノ化合物と、塩基、とりわけアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウム、およびＣｕＢｒまたはＣｕＩの存在下で、必要ならば溶媒中で反応させ、その結果、式ＸＩＩ
【化１５】
2005527622.tif 000016
〔式中、Ａ、Ａ'、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、ｎ、ｍおよびｒは式ＸおよびＸＩについて与えた意義を有する。〕
で示される化合物を得、次いでこれを、適当な触媒、とりわけラネーコバルトまたはさらに好ましくはラネーニッケルの存在下にて水素で適当な溶媒、たとえばアルコール、たとえばメタノール中にて還元して、対応する式ＩＩのアミノ化合物（ＸはＮＨであり、ｐは０である。）を得ることにより製造される。
【００８５】
あるいは、さらにＸがＮＲ（式中、Ｒは式Ｉの化合物について与えた意義を有する。）であること以外は、すべての部分が式Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩについて与えた意義を有する式ＩＩの化合物の合成のために、式ＸＩＩＩ
【化１６】
2005527622.tif 000017
〔式中、Ｒ４およびｒは式Ｉについて示した意義を有し、Ｚ２はハロ、とりわけ塩素であり、ＡはＮまたはＣＨであり、Ａ'はＮであり、そしてＺ２は好ましくはＡまたはＡ'としてのＮに対してパラ位である。〕
で示される化合物を、式ＸＩＶ
【化１７】
2005527622.tif 000018
〔式中、Ｒは式Ｉについて示した意義を有し、Ｙ２およびｍならびにＲ５は式ＸＩ（好ましくは、Ｙ２は不存在であり、ｍは０である。）について定義したとおりである。〕
で示される化合物と、アルカリ金属アルコラート、たとえばカリウム ｔｅｒｔ−ブチラートの存在下で、適当な溶媒中、たとえば Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、たとえばジメチルホルムアミド、および／またはＮ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア中で反応させ、対応する式ＩＩの化合物を得ることにより製造される。
【００８６】
またあるいは、式ＸＩＩの化合物に由来する、ＡおよびＡ'がそれぞれ窒素であり、ＸがＮＨであり、そして残りの部分が式ＩＩの化合物について定義したとおりである式ＩＩの化合物は、ＡおよびＡ'がＮであり、そしてＲ４、ｒおよびＺ２が式ＸＩＩＩで定義したとおりである式ＸＩＩＩの化合物を、式ＸＶ
【化１８】
2005527622.tif 000019
〔式中、Ｙ２、ｍおよびＲ５は式ＸＩＶの化合物について与えた意義を有する。〕
で示される化合物と、塩基、とりわけアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムの存在下にて、水性溶媒、たとえばケトン、たとえばアセトンとの混合物の水中で反応させることにより、ＡがＮであり、Ａ'がＮであり、Ｙ１がＯであり、ｎが１であり、Ｙ２がＣＨ２（ｍ＝１）または不存在（ｍ＝０）である式ＸＩＩの化合物を得、次いでこれを、式ＸＩＩの化合物について記載したように、対応する式ＩＩのアミノ化合物に還元することにより、得られ得る。
【００８７】
Ｘが窒素であり、そしてｐが２または３であり、Ｙ１がＯ（ｎ＝１）であり、そしてＹ２が不存在（ｍ＝０）またはＣＨ２（ｍ＝１）であり、Ａ、Ａ'、Ｒ４、Ｒ５およびｒが式Ｉで与えた意義を有する式ＩＩの化合物は、好ましくは、式ＸＶＩ
【化１９】
2005527622.tif 000020
〔式中、ＤはＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり、そしてＹ２、ｍおよびＲ５は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を、上で定義した式ＸＩＩＩの化合物と、アルカリ金属アルコラート、たとえばカリウム ｔｅｒｔ−ブチラートの存在下にて、適当な溶媒、たとえばＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、たとえばジメチルホルムアミド、および／またはＮ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア中で反応させ、対応する式ＸＶＩＩ
【化２０】
2005527622.tif 000021
〔式中、Ａ、Ａ'、Ｒ４、Ｒ５、ｒ、Ｙ２、ｍおよびＤは上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を得ることにより製造される。次いで、Ｄを有する環内の二重結合（複数も可）を、好ましくは、有機酸、とりわけ酢酸中で、適当な複合ヒドリド、とりわけシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）を用いて対応する式ＩＩの化合物に還元する。あるいはＤを有する環内の二重結合（複数も可）の最初の還元およびその後の式ＸＩＩＩの化合物との反応により、式ＩＩの化合物が得られ得る。
【００８８】
式ＩＩＩまたはＶＩＩＩの化合物は、たとえば、対応するアミン化合物（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの代わりに−ＮＨ２を有する）から、たとえば適当な第三級窒素塩基、たとえばピリジン中のホスゲンまたはトリホスゲンとの反応により合成され得る。
【００８９】
式ＩＶの化合物は、当分野において既知であるか、または当分野において既知の方法にしたがって製造され得る；たとえば、ＸがＣＨＫ（式中、Ｋは低級アルキルまたは水素である。）であり、そしてｐが０である式ＩＶの化合物は、式ＸＶＩＩＩ
【化２１】
2005527622.tif 000022
〔式中、ｐおよびＸは上で定義したとおりである。〕
で示される化合物、またはその反応性誘導体を、上で定義したような式ＶＩＩの化合物と縮合することにより得られ得；当該反応性誘導体および反応条件は、式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応について上記したものに対応する。この結果は、対応する式ＩＶの化合物である。
【００９０】
式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、既知であるか、または当分野において既知の方法にしたがってもしくは上記したものと同様に製造され得、そして／または商品として入手可能である。
【００９１】
他の出発物質は、既知であるか、当分野において既知の方法にしたがって、たとえば上でまたは実施例に記載した方法と同様に得られ得、そして／または商品として入手可能である。出発物質は、また、ＷＯ ００／４２０１２、ＷＯ ００／４１６９８、ＷＯ ９９／３２４３６およびＷＯ ９９／３２４６３において記載された方法にしたがってまたは同様に入手可能である。
【００９２】
本発明は、また、新規出発物質および／または中間体、およびそれらの製造方法に関する。使用される出発物質および選択される反応条件は、好ましくは、好適なものとして記載された化合物のもたらすものである。
【００９３】
一般製造条件
以下は、前記および後記のすべての方法に一般に適用されるが、以上または以下に特記した反応条件が好適である：
上記の全ての製造工程は、自体公知の反応条件、好ましくは特に記載した条件下に、溶媒または希釈剤、好ましくは使用される試薬に不活性であり、かつ該試薬を溶解する溶媒または希釈剤の不存在または一般に存在下に、反応および／または反応物の性質に依存して触媒、縮合剤または中和剤、たとえばイオン交換剤、一般にカチオン交換剤、たとえばＨ＋の形態のイオン交換剤の存在下に、低温、常温または高温、たとえば約−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、たとえば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃、または使用される溶媒の沸点において、大気圧下または密閉容器中で、必要であれば加圧下に、および／または不活性雰囲気、たとえばアルゴンまたは窒素雰囲気中で行われる。
【００９４】
反応のすべての段階で、形成された異性体の混合物は、たとえば「追加的製造工程」に記載した方法と同様に、個々の異性体、たとえばジアステレオ異性体またはエナンチオマーに、または異性体の任意の所望の混合物に、たとえばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に分離され得る。
【００９５】
任意の特定の反応に適当であるとして選択され得る溶媒には、工程の記載で特記しない限り、たとえば水、エステル、たとえば低級アルキル−低級アルカノエート、たとえば酢酸エチル、エーテル、たとえば脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテル、または環状エーテル、たとえばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、液体芳香族炭化水素、たとえばベンゼンもしくはトルエン、アルコール、たとえばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、たとえばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンもしくはクロロホルム、酸アミド、たとえばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド、塩基、たとえばヘテロ環状窒素塩基、たとえばピリジンもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、たとえば低級アルカンカルボン酸無水物、たとえば無水酢酸、環状、直鎖状、または分枝鎖炭化水素、たとえばシクロヘキサン、ヘキサン、またはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、たとえば水性溶液が含まれる。このような溶媒混合物は、また、たとえばクロマトグラフィーまたは分配による後処理においても使用され得る。
【００９６】
化合物（それらの塩を含む）は、また、水和物の形態でも得られ得るか、またはそれらの結晶は、たとえば、結晶化のために使用された溶媒を含み得る。異なる結晶形が存在し得る。
【００９７】
本発明は、また、製造の任意の段階の中間体として入手可能な化合物が出発物質として使用され、そして残りの製造工程が行われるか、または出発物質が反応条件下で形成されるかもしくは誘導体の形態で、たとえば保護された形態でもしくは塩の形態で使用されるか、または本発明にしたがう製造により入手可能な化合物が製造条件下で製造されそしてさらにインシツで加工される製法の形態に関する。本発明の製法において、とりわけ有用として冒頭に記載した式Ｉの新規化合物をもたらす出発物質が、好ましくは使用される。実施例において記載したのと同一または同様の反応条件が特に好適である。
【００９８】
本発明の好適な実施態様：
下記の好適な実施態様において、一般的表現が以上および以下で提供されるさらに特定の対応する定義により置換された場合、さらに好適な本発明の実施態様となる。
【００９９】
処置されるべきチロシンプロテインキナーゼ依存性疾患が以下のチロシンプロテインキナーゼ：ｒａｓ、Ａｂｌ、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ、Ｆｌｔ３、および／またはＢｃｒ−Ａｂｌ活性の任意の１またはそれ以上に依存する増殖性疾患である式ＩまたはＩ＊の化合物、それらの互変異性体または医薬上許容されるそれらの塩の使用（ＵＳＥ）が好適である。
【０１００】
さらに、式Ｉの化合物において、
Ｇが不存在、低級アルキレン、とりわけメチレンもしくはエチレン、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキレン、とりわけシクロプロピレンであり、そしてＺが式Ｉａのラジカルであるか、または
Ｇが存在せず、かつ、Ｚが式Ｉｂのラジカルであり；
ＡがＣＨまたはＮであり、そしてＡ'がＮまたはＮ→Ｏであり；
ｎが１であり；
ｍが０または１であり；
ｐが０、２または３であり；
ｒが０または１であり；
ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは低級アルキルである。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成するか、あるいは
ＸはＣＨＫ（式中、Ｋは水素である。）であり、そしてｐは０であり、
ただし、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１がＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｙ２がＯであり；
ただし、（Ｙ１）ｎ−（Ｙ２）ｍは、Ｏ−Ｏ、またはＳ−Ｏ基を含まず；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルケニル、とりわけイソプロペニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけヒドロキシ−プロピル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ、とりわけ塩素または臭素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロ−低級アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチル、アミノ−低級アルコキシ、とりわけアミノエトキシ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジエチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ、とりわけヒドロキシ−プロピルアミノ、ビス−（低級アルコキシ−低級アルキル）−アミノ、とりわけビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ、ジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、とりわけジメチルアミノメチル、フェニル、モルホリニル、とりわけモルホリン−４−イル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペリジル−低級アルキル、とりわけピペリジン−１−イルメチル、低級アルキル−ピペラジニル、とりわけ４−メチル−ピペラジン−１−イルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、とりわけ４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル、ピリジル、とりわけピリジン−２−イル、または低級アルキル−イミダゾリル、とりわけ２−もしくは４−メチル−イミダゾール−１−イルであり；
ｒが１である場合、Ｒ４は低級アルキル、とりわけメチル、エチル、またはイソプロピル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニル、とりわけメチルカルボニル、シクロヘキシル、ハロ、とりわけ塩素またはフッ素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジメチルアミノ、低級アルケニル−アミノ、とりわけプロパ−２−エンイルアミノまたはブタ−３−エンイルアミノ、低級アルキル−カルボニル−アミノ、とりわけメチルカルボニルアミノ、シアノ、アジド、ヒドロキシ−フェニル−アミノ、とりわけ３−もしくは４−ヒドロキシ−フェニル−アミノ、モノもしくはトリ−低級アルコキシ−フェニル−アミノ、とりわけメトキシ−フェニル−アミノまたはトリメトキシ−フェニル−アミノ、低級アルコキシ−ハロ−フェニル−アミノ、とりわけメトキシ−フルオロ−フェニル−アミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけベンジルアミノ、（モノもしくはジ−低級アルコキシ）−フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけメトキシ−ベンジルアミノまたはジメトキシ−ベンジルアミノ、アミノスルホニル−フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけアミノスルホニル−ベンジルアミノ、アミノ−低級アルコキシ−フェニル−アミノ、とりわけアミノエトキシ−フェニル−アミノ、低級アルキル−アミノ−スルホニル−低級アルキル−フェニルアミノ、とりわけメチルアミノ−スルホニルメチル−フェニルアミノ、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルアミノ、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−プロピルアミノ、モルホリニル−低級アルキルアミノ、とりわけモルホリン−４−イル−プロピルアミノ、低級アルキル−ピペリジル−アミノ、とりわけ１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、テトラゾリル、とりわけ１Ｈ−テトラゾール−５−イル、低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ低級アルキル−テトラゾール−５−イル、たとえば１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルもしくは２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、または（ジ−低級アルキル）−アミノ−低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ（ジ−低級アルキル）−アミノ−低級アルキル−テトラゾール−５−イル、たとえば２−（３−ジメチルアミノプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；そして
Ｒ５が最も好ましくは水素、または低級アルキル、とりわけメチル、またはハロ、とりわけ塩素である、
式Ｉの化合物またはそれらの互変異性体、または医薬上許容されるそれらの塩の使用（ＵＳＥ）が好適である。
【０１０１】
とりわけ、式Ｉの化合物において、
ＡおよびＡ'がともにＮであり、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０であり、ｒが１であり、
ｐが０である場合、ＸはＮＨであり、またはｐが２である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）が環を形成し、Ｙ１がＯであり、Ｇが存在せず、Ｚが式Ｉａのラジカルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが塩基性有機部分であり、Ｒ４がアミノまたは低級アルキルアミノであり、そしてＲ５が水素である、
式Ｉの化合物またはそれらの互変異性体、または医薬上許容されるそれらの塩の使用（ＵＳＥ）が好適である。
【０１０２】
式Ｉ＊の化合物において、
ＡがＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＡ'がＮまたはＮ→Ｏであり（ただし、ＡおよびＡ'の１以下がＮ→Ｏであり得るものとする。）；
ｎが１であり；
ｍが０であり；
ｐが０、２または３であり；
ｒが０、１または２であり；
ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは低級アルキルである。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成するか、あるいは
ＸがＣＨ２であり、そしてｐが０であり、
ただし、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１がＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ、とりわけ臭素または塩素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ２,２,２−トリフルオロエトキシ、フェニル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−１−イル、モルホリニル、とりわけモルホリン、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノであるか、あるいはこれらの任意の２つが一体となって、酸素原子を介して結合した低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成し、そしてこれらの部分の残りの１つは、水素または前記の部分の１つであり；
ｒが０でない場合、Ｒ４が低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ、ヒドロキシフェニルアミノ、とりわけｐ−ヒドロキシフェニルアミノ、アミノ−低級アルキル−オキシフェニル−アミノ、とりわけ４−［（２−アミノエチル）−オキシフェニル］−アミノ、スルファモイルフェニルアミノ、とりわけ４−スルファモイルフェニルアミノ、カルバモイルフェニルアミノ、とりわけ４−カルバモイルフェニルアミノ、［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、とりわけ［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、ハロ、とりわけ塩素、またはヒドロキシルであり；そして
Ｒ５が水素、低級アルキルまたはハロ、とりわけ水素である、
式Ｉ＊の化合物またはそれらの互変異性体、または医薬上許容されるそれらの塩の使用（ＵＳＥ）もまた好適である。
【０１０３】
式Ｉの新規化合物の中で、
Ｇが不存在、低級アルキレン、とりわけメチレンもしくはエチレン、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキレン、とりわけシクロプロピレンであり、かつ、Ｚが式Ｉａのラジカルであるか、あるいは
Ｇが存在せず、かつ、Ｚが式Ｉｂのラジカルであり；
ＡがＣＨまたはＮであり、そしてＡ'がＮまたはＮ→Ｏであり；
ｎが１であり；
ｍが０または１であり；
ｐは０、２または３であり；
ｒが１であり；
ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは低級アルキルである。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成するか、あるいは
ＸはＣＨＫ（式中、Ｋは水素である。）であり、そしてｐは０であり、
ただし、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１がＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｙ２がＯであり；
ただし、（Ｙ１）ｎ−（Ｙ２）ｍはＯ−Ｏ、またはＳ−Ｏ基を含まないものとし；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルケニル、とりわけイソプロペニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけヒドロキシ−プロピル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ、とりわけ塩素または臭素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロ−低級アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチル、アミノ−低級アルコキシ、とりわけアミノエトキシ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジエチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ、とりわけヒドロキシ−プロピルアミノ、ビス−（低級アルコキシ−低級アルキル）−アミノ、とりわけビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ、ジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、とりわけジメチルアミノメチル、フェニル、モルホリニル、とりわけモルホリン−４−イル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペリジル−低級アルキル、とりわけピペリジン−１−イルメチル、低級アルキル−ピペラジニル、とりわけ４−メチル−ピペラジン−１−イルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、とりわけ４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル、ピリジル、とりわけピリジン−２−イル、または低級アルキル−イミダゾリル、とりわけ２−もしくは４−メチル−イミダゾール−１−イルであり、ただし、Ｇが存在せず、そしてＺが式Ｉａのラジカルである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべて水素ということはなく、そしてさらにただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つがハロである場合、他の２つが両方とも水素ということはないものとし；
Ｒ４が低級アルキル、とりわけメチル、エチルもしくはイソプロピル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニル、とりわけメチルカルボニル、シクロヘキシル、ハロ、とりわけ塩素またはフッ素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジメチルアミノ、低級アルケニル−アミノ、とりわけプロパ−２−エンイルアミノもしくはブタ−３−エンイルアミノ、低級アルキル−カルボニル−アミノ、とりわけメチルカルボニルアミノ、シアノ、アジド、ヒドロキシ−フェニル−アミノ、とりわけ３−もしくは４−ヒドロキシ−フェニル−アミノ、モノもしくはトリ−低級アルコキシ−フェニル−アミノ、とりわけメトキシ−フェニル−アミノまたはトリメトキシ−フェニル−アミノ、低級アルコキシ−ハロ−フェニル−アミノ、とりわけメトキシ−フルオロ−フェニル−アミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけベンジルアミノ、（モノもしくはジ−低級アルコキシ）−フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけメトキシ−ベンジルアミノもしくはジメトキシ−ベンジルアミノ、アミノスルホニル−フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけアミノスルホニル−ベンジルアミノ、アミノ−低級アルコキシ−フェニル−アミノ、とりわけアミノエトキシ−フェニル−アミノ、低級アルキル−アミノ−スルホニル−低級アルキル−フェニルアミノ、とりわけメチルアミノ−スルホニルメチル−フェニルアミノ、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルアミノ、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−プロピルアミノ、モルホリニル−低級アルキルアミノ、とりわけモルホリン−４−イル−プロピルアミノ、低級アルキル−ピペリジル−アミノ、とりわけ１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、テトラゾリル、とりわけ１Ｈ−テトラゾール−５−イル、低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ低級アルキル−テトラゾール−５−イル、たとえば１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルもしくは２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、もしくは（ジ−低級アルキル）−アミノ−低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ（ジ−低級アルキル）−アミノ−低級アルキル−テトラゾール−５−イル、たとえば２−（３−ジメチルアミノプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、ただし、ＸがＮＨである場合、Ｒ４がアミノカルボニルまたは低級アルキル−カルボニルでないものとし、そしてさらにただし、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０であり、ｒが１であり、ＸがＮＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｇが存在せず、そしてＺが式Ｉａのラジカルである場合、ＡおよびＡ'を含むベンゼン環と一体となったＲ４は、メチルピリジニル、２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルまたは１−Ｈ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イルを形成しないものとし；
Ｒ５が最も好ましくは水素、または低級アルキル、とりわけメチル、またはハロ、とりわけ塩素である、式Ｉの新規化合物；
またはその互変異性体；
または医薬上許容されるその塩が好適である。
【０１０４】
式Ｉの新規化合物の中で、
ＡおよびＡ'がともにＮであり、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０または２であり、ｒが１であり、ｐが０である場合、ＸはＮＨであるか、あるいはｐが２である場合、Ｘは（ＣＨ２）２と一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）が環を形成し、Ｙ１がＯであり、Ｇが存在せず、Ｚが式Ｉａのラジカルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが塩基性有機部分であり、Ｒ４がアミノまたは低級アルキルアミノであり、そしてＲ５が水素である、式Ｉの新規化合物、もしくはそれらの互変異性体、または医薬上許容されるそれらの塩が非常に好適である。
【０１０５】
式Ｉ＊の新規化合物において、
Ａ、Ａ'、ｎ、ｍ、ｐ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上の式Ｉ＊で与えた意義を有し、そしてｒが１〜５であり、ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは有機部分である。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成するか、あるいは
ＸはＣＨ２であり、そしてｐは０であり、
そして、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
ただし、ＸがＮＨである場合、各Ｒ４（存在するのであれば）は、互いに独立して、上の式Ｉ＊で定義した部分であるが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−または−Ｓ（Ｏ２）−架橋を介して式Ｉ＊の残りに結合していないものとする、そして置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の部分から選択される［ここで、位置（ｏ＝オルト、ｍ＝メタ、ｐ＝パラ）は、当該環が（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−部分を介して）式Ｉ＊中の分子の残りに結合している位置に対する位置に関して示される。］：
Ｒ１のみが水素でない場合：
Ｒ１は、ｐ−低級アルキル、とりわけｐ−メチル、ｐ−エチル、ｐ−ｎ−プロピル；ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチル；もしくはフェニル、ｐ−ピペリジン−１−イルもしくはｐ−ピペラジン−１−イルである；
Ｒ１およびＲ２の両方が水素でない場合：
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ、とりわけｐ−ブロモであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ−低級アルコキシ、とりわけｐ−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）であるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２はｐ−フェニルであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−ピペリジン−１−イルまたはｐ−ピペラジン−１−イルであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−Ｎ−モルホリノまたはｐ−Ｎ−チオモルホリノであるか；
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ、とりわけｐ−ブロモであるか（比較的好ましくない）；
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ−低級アルコキシ、とりわけｐ−２,２,２−トリフルオロエトキシであるか；
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−フェニルであるか；または
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−ピペリジン−１−イルもしくはｐ−ピペラジン−１−イルであるか；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素でない場合：
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり；Ｒ２は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり；そしてＲ３は、ｐ−低級アルコキシ、とりわけｐ−メトキシであるか；または
Ｒ１は、低級アルコキシ、とりわけメトキシであり、そしてＲ２およびＲ３は一体となって低級−アルキレンジオキシ、とりわけ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、架橋を形成し；
そしてＲ５は水素、低級アルキルもしくはハロ、とりわけ水素である（ただし、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０であり、ｒが１であり、ＸがＮＨであり、そしてＹ１がＯである場合、ＡおよびＡ'を含むベンゼン環と一体となったＲ４は、メチルピリジニル、２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルまたは１−Ｈ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イルを形成しないものとする。）、式Ｉ＊の化合物もしくはそれらの互変異性体、または医薬上許容されるそれらの塩が好適である。
【０１０６】
式Ｉ＊の新規化合物の中で、
ＡがＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＡ'がＮまたはＮ→Ｏであり（ただし、ＡおよびＡ'の１以下がＮ→Ｏであり得るものとする。）；
ｎが１であり；
ｍが０であり；
ｐが０、２または３であり；
ｒが１または２であり；
ｐが０である場合、ＸはＮＲ［式中、Ｒは水素もしくは低級アルキルである。］であり、またはｐが２もしくは３である場合、Ｘは（ＣＨ２）ｐと一体となった窒素であり、そして点線（破線）で示される結合（それらが結合している原子を含む）は環を形成するか、あるいは
ＸがＣＨ２であり、そしてｐが０であり、
ただし、ｐが０である場合、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１がＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の部分から選択される［ここで、位置（ｏ＝オルト、ｍ＝メタ、ｐ＝パラ）は、当該環が（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−部分を介して）式Ｉ＊中の分子の残りに結合している位置に対する位置に関して示される。］：
Ｒ１のみが水素でない場合：
Ｒ１は、ｐ−低級アルキル、とりわけｐ−メチル、ｐ−エチル、ｐ−ｎ−プロピル；ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチル；もしくはフェニル、ｐ−ピペリジン−１−イルもしくはｐ−ピペラジン−１−イルである；
Ｒ１およびＲ２の両方が水素でない場合：
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ、とりわけｐ−ブロモであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ−低級アルコキシ、とりわけｐ−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）であるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２はｐ−フェニルであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−ピペリジン−１−イルまたはｐ−ピペラジン−１−イルであるか；
Ｒ１は、ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ２は、ｐ−Ｎ−モルホリノまたはｐ−Ｎ−チオモルホリノであるか；
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ、とりわけｐ−ブロモであるか（比較的好ましくない）；
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−ハロ−低級アルコキシ、とりわけｐ−２,２,２−トリフルオロエトキシであるか；
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−フェニルであるか；または
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、そしてＲ２は、ｐ−ピペリジン−１−イルもしくはｐ−ピペラジン−１−イルであるか；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素でない場合：
Ｒ１は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり；Ｒ２は、ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり；そしてＲ３は、ｐ−低級アルコキシ、とりわけｐ−メトキシであるか；または
Ｒ１は、低級アルコキシ、とりわけメトキシであり、そしてＲ２およびＲ３は一体となって低級−アルキレンジオキシ、とりわけ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、架橋を形成し；
そしてｒが０でない場合、Ｒ４が低級アルコキシ、とりわけメトキシ、低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ、ヒドロキシフェニルアミノ、とりわけｐ−ヒドロキシフェニルアミノ、アミノ−低級アルキル−オキシフェニル−アミノ、とりわけ４−［（２−アミノエチル）−オキシフェニル］−アミノ、スルファモイルフェニルアミノ、とりわけ４−スルファモイルフェニルアミノ、カルバモイルフェニルアミノ、とりわけ４−カルバモイルフェニルアミノ、［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、とりわけ［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、ハロ、とりわけ塩素であり；そして
Ｒ５がハロ、とりわけ塩素、低級アルキル、とりわけメチル、または好ましくは水素である、式Ｉ＊の化合物；
もしくはそれらの互変異性体；
または医薬上許容されるそれらの塩がさらに好適である。
【０１０７】
実施例において提供される式ＩまたはＩ＊の新規化合物、ならびにそれらの使用（ＵＳＥ）、または医薬上許容されるそれらの塩が非常に好適である。また、実施例において記載した方法と同様の、これらの化合物の合成方法も非常に好適である。
【０１０８】
医薬組成物：
本発明は、また、式ＩまたはＩ＊の新規化合物を含んでなる医薬組成物、治療的（また、本発明のより広い態様において防御的）処置における式ＩまたはＩ＊の化合物の使用、あるいはプロテインキナーゼ（とりわけチロシンプロテインキナーゼ）依存性疾患、とりわけ上記の好適な疾患の処置方法、当該使用のための式ＩまたはＩ＊の化合物、およびとりわけ当該使用のための、医薬調製物の製造に関する。
【０１０９】
本発明の薬理学的に許容される化合物は、たとえば、かなりの量の１またはそれ以上の無機または有機固体または液体の医薬上許容される担体とともにまたは混合して、活性成分として医薬上有効量の式ＩまたはＩ＊の化合物、または医薬上許容されるそれらの塩を含んでなる医薬組成物の製造のために使用され得る。
【０１１０】
本発明は、また、チロシンプロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、とりわけ式ＩもしくはＩ＊の化合物の使用（ＵＳＥ）に好適であるとして記載された疾患の１つの処置または本発明のより広い態様において予防（＝前記疾患に対する防御）のための、温血動物、とりわけヒトへの（または温血動物、とりわけヒト、たとえばリンパ球に由来する細胞もしくはセルラインへの）投与に適した医薬組成物であって、少なくとも１種の医薬上許容される担体とともに、当該阻害に有効な量の式ＩもしくはＩ＊の新規化合物または医薬上許容されるそれらの塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、温血動物（とりわけヒト）への経腸、たとえば経鼻、経直腸もしくは経口、または非経腸、たとえば筋肉内もしくは静脈内投与のためのものであって、単独またはかなりの量の医薬上許容される担体とともに有効量の薬理活性成分を含むものである。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の病状、個々の薬物動態学的データ、処置されるべき疾患および投与様式に依存する。
【０１１２】
本発明は、プロテインキナーゼ（とりわけチロシンプロテインキナーゼ）の阻害に応答する疾患、とりわけ式ＩもしくはＩ＊の化合物の使用（ＵＳＥ）に好適であるとして記載された疾患の１つの処置方法であって；（前記の疾患に対して）予防上もしくはとりわけ治療上有効量の本発明の式ＩもしくはＩ＊の化合物を、とりわけ、前記の疾患の１つのためにかかる処置を必要とする温血動物、たとえばヒトに投与することを含んでなる方法に関する。
【０１１３】
温血動物、たとえば体重約７０ｋｇのヒトに投与されるべき式ＩもしくはＩ＊の化合物または医薬上許容されるそれらの塩の用量は、好ましくは約３ｍｇ〜約３０ｇ、さらに好ましくは約１０ｍｇ〜約１.５ｇ、最も好ましくは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ／ヒト／日であり、好ましくは、１〜３の単回用量（これは、たとえば、同じサイズであってもよい。）に分割される。通常、子供は、成人の用量の半分を投与される。
【０１１４】
医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含んでなる。本発明の医薬組成物は、単位用量形態、たとえばアンプル剤、バイアル剤、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、たとえば慣用的溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣化により製造される。
【０１１６】
活性成分の溶液、および懸濁液、ならびにとりわけ等張水溶液または懸濁液が、使用される１つの好適な形態であり、それは、たとえば使用前に製造される溶液または懸濁液のために、単独または担体、たとえばマンニトールとともに活性成分を含む凍結乾燥組成物の場合において可能である。医薬組成物は、滅菌されてもよく、そして／または賦形剤、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩、および／または緩衝剤を含んでもよく、そして自体公知の方法、たとえば慣用的溶解および凍結乾燥法によって製造される。該溶液または懸濁液は、増粘剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
【０１１７】
油中懸濁液は、油成分として注射用に通例の植物油、合成油または半合成油を含む。これに関しては、所望であれば抗酸化剤、たとえばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンとともに、酸性成分として、８〜２２個、とりわけ１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、たとえばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、またはその対応する不飽和酸、たとえばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸もしくはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルが特に挙げられる。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分としては、最大６個の炭素原子を有し、そしてモノ−またはポリ−ヒドロキシ、たとえばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノール、またはそれらの異性体があるが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。したがって、脂肪酸エステルとしては以下のもの：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、「Labrafil M 2375」（ポリエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris）、「Miglyol 812」（Ｃ８〜Ｃ１２の鎖長を有する飽和脂肪酸からなるトリグリセリド、Huels AG, Germany）が挙げられるが、とりわけ植物油、たとえば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油であり、さらにとりわけラッカセイ油である。
【０１１８】
注射用組成物は、無菌条件下で通常の方法で製造される；同じことが、また、たとえばアンプルまたはバイアルに組成物を充填すること、およびその容器を密封することにも当てはまる。
【０１１９】
経口投与用医薬組成物は、活性成分を固体担体と配合し、所望により、得られた混合物を造粒し、そして所望によりまたは必要であれば、さらなる賦形剤を添加した後に混合物を加工し、錠剤、糖衣錠核またはカプセル剤を形成することで得られ得る。それらを、一定量の活性成分の拡散または放出を可能にする可塑性担体に組み込むことも可能である。
【０１２０】
好適な担体は、とりわけ増量剤（filler）、たとえば糖類、たとえばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物、および／またはリン酸カルシウム、たとえばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、および結合剤、たとえばスターチペースト、たとえばトウモロコシ、コムギ、コメもしくはジャガイモスターチを用いたもの、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または所望により崩壊剤、たとえば上記のスターチ、および／またはカルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ流動調節剤（flow conditioner）および滑沢剤、たとえばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、たとえばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。
【０１２１】
糖衣錠核は、適当な、所望により腸溶性のコーティングが施され、とりわけアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタンを含んでいてもよい濃縮糖溶液、あるいは適当な有機溶媒中のコーティング溶液、あるいは腸溶性コーティングの製造のために、適当なセルロース調製物、たとえばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が使用される。
【０１２２】
カプセル剤は、ゼラチンからなる乾燥充填カプセル（dry-filled capsule）、ならびにゼラチンおよび可塑剤、たとえばグリセロールまたはソルビトールからなる軟質の封入カプセルである。乾燥充填カプセルは、増量剤、たとえばラクトース、結合剤、たとえばスターチ、および／または流動促進剤（glidant）、たとえばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定剤とともに顆粒の形態の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分を、好ましくは、適当な油性賦形剤、たとえば油脂、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁させ、そこへ安定剤および／または抗生剤を添加することも可能である。たとえば同定のため、あるいは異なる用量の活性成分を表示するために、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセル外被に添加してもよい。
【０１２３】
式ＩもしくはＩ＊の化合物は、また、他の抗増殖剤と組み合わせて有利に使用され得る。かかる抗増殖剤としては、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、ＭＭＰインヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、抗腫瘍代謝拮抗剤、白金化合物、プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物、およびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ベンガミド（bengamides）、ビスホスホネート、抗増殖性抗体およびテモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０１２４】
本明細書において使用される「アロマターゼインヒビター」なる用語は、エストロゲン生成、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。当該用語には、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびホルメスタン（formestane）および特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、および特にとりわけレトロゾール（letrozole）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。エキセメスタンは、たとえば、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。ホルメスタンは、たとえば、ＬＥＮＴＡＲＯＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。ファドロゾールは、たとえば、ＡＦＥＭＡ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。アナストロゾールは、たとえば、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。レトロゾールは、たとえば、ＦＥＭＡＲＡ（商標）またはＦＥＭＡＲ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。アミノグルテチミドは、たとえば、ＯＲＩＭＥＴＥＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。
アロマターゼインヒビターである抗新生物剤を含む本発明の組合せ剤は、ホルモンレセプター陽性乳房腫瘍の処置に特に有効である。
【０１２５】
本明細書において使用される「抗エストロゲン剤」なる用語は、エストロゲンレセプターレベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。当該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを包含するが、これらに限定されるわけではない。タモキシフェンは、たとえば、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。塩酸ラロキシフェンは、たとえば、ＥＶＩＳＴＡ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。フルベストラントは、米国特許第４,６５９,５１６号に開示されているように製剤化するか、または、たとえば、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。
【０１２６】
本明細書において使用される「トポイソメラーゼＩインヒビター」なる用語は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン抱合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４における化合物Ａ１）を包含するが、これらに限定されるわけではない。イリノテカンは、たとえば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。トポテカンは、たとえば、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。
【０１２７】
本明細書において使用される「トポイソメラーゼＩＩインヒビター」なる用語は、アントラサイクリン類のドキソルビシン（リポソーム製剤、たとえばＣＡＥＬＹＸ（商標）を含む。）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類のミトキサントロンおよびロソキサントロン（losoxantrone）、ならびにポドフィロトキシン類のエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されるわけではない。エトポシドは、たとえば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。テニポシドは、たとえば、ＶＭ  ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。ドキソルビシンは、たとえば、ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。エピルビシンは、たとえば、ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。イダルビシンは、たとえば、ＺＡＶＥＤＯＳ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。ミトキサントロンは、たとえば、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。
【０１２８】
「微小管活性化剤」なる用語は、微小管安定化および微小管脱安定化剤を意味し、タキサン類のパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド類、たとえばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリドおよびエポチロン類、たとえばエポチロンＢおよびＤを含むが、これらに限定されるわけではない。ドセタキセルは、たとえば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンブラスチンは、たとえば、ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、たとえば、ＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。ディスコデルモリドは、米国特許第５,０１０,０９９号に開示されているように得ることができる。
【０１２９】
本明細書において使用される「アルキル化剤」なる用語は、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランを含むが、これらに限定されるわけではない。シクロホスファミドは、たとえば、ＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。イフォスファミドは、ＨＯＬＯＸＡＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。
【０１３０】
「ヒストンデアセチラーゼインヒビター」なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物を意味する。
【０１３１】
「ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター」なる用語は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物を意味する。
【０１３２】
「ＣＯＸ−２インヒビター」なる用語は、シクロオキシゲナーゼ２型酵素（ＣＯＸ−２）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物、たとえばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））およびルミラコキシブ（ＣＯＸ１８９）を意味する。
【０１３３】
「ＭＭＰインヒビター」なる用語は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物を意味する。
【０１３４】
「ｍＴＯＲインヒビター」なる用語は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物、たとえば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８を意味する。
【０１３５】
「抗腫瘍性代謝拮抗薬」なる用語は、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびそのような化合物の塩、ならびにＺＤ  １６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤ（商標））、ＬＹ２３１５１４（ＡＬＩＭＴＡ（商標））、ＬＹ２６４６１８（ＬＯＭＯＴＲＥＸＯＬ（商標））およびＯＧＴ７１９を含むが、これらに限定されるわけではない。
【０１３６】
本明細書において使用される「白金化合物」なる用語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されるわけではない。カルボプラチンは、たとえば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、たとえば、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。
【０１３７】
本明細書において使用される「プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物および抗血管形成化合物」なる用語は、たとえば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）およびｃ−Ｓｒｃ、プロテインキナーゼＣ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３、インスリン様増殖因子Ｉレセプター（ＩＧＦ−ＩＲ）およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を減少させる化合物、ならびにプロテインキナーゼ活性を減少させることとは別の作用機構を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されるわけではない。
【０１３８】
ＶＥＧＦの活性を減少させる化合物は、とりわけ、ＶＥＧＦレセプター、とりわけＶＥＧＦレセプターのチロシンキナーゼ活性、を阻害する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物、特に、ＷＯ  ９８／３５９５８（式Ｉの化合物を記載している）、ＷＯ  ００／０９４９５、ＷＯ  ００／２７８２０、ＷＯ  ００／５９５０９、ＷＯ  ９８／１１２２３、ＷＯ  ００／２７８１９、ＷＯ  ０１／５５１１４、ＷＯ  ０１／５８８９９およびＥＰ  ０７６９９４７に総称的および具体的に開示されている化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；Ｍ．Ｐｒｅｗｅｔｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９（１９９９）５２０９−５２１８、Ｆ．Ｙｕａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，第９３巻、ｐ．１４７６５−１４７７０、１９９６年１２月、Ｚ．Ｚｈｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８，１９９８，３２０９−３２１４、およびＪ．Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、第２７巻、Ｎｏ．１，ｐ１４−２１，１９９９に記載されたもの；ＷＯ  ００／３７５０２およびＷＯ  ９４／１０２０２に開示されている化合物；Ｍ．Ｓ．Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ  ７９，１９９４，３１５−３２８に開示されているＡｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；および、Ｍ．Ｓ．Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ  ８８，１９９７，２７７−２８５に開示されているＥｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）であり；
ＥＧＦの活性を減少させる化合物は、とりわけ、ＥＧＦレセプター、とりわけＥＧＦレセプターのチロシンキナーゼ活性、を阻害する化合物、およびＥＧＦに結合する化合物、特に、ＷＯ  ９７／０２２６６（式ＩＶの化合物を記載している）、ＥＰ  ０５６４４０９、ＷＯ  ９９／０３８５４、ＥＰ  ０５２０７２２、ＥＰ  ０５６６２２６、ＥＰ  ０７８７７２２、ＥＰ  ０８３７０６３、ＷＯ  ９８／１０７６７、ＷＯ  ９７／３００３４、ＷＯ  ９７／４９６８８、ＷＯ  ９７／３８９８３、およびとりわけＷＯ  ９６／３３９８０に総称的および具体的に開示されている化合物であり；
ｃ−Ｓｒｃの活性を減少させる化合物は、下記に定義するｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、ならびにＷＯ  ９７／０７１３１およびＷＯ  ９７／０８１９３に開示されているようなＳＨ２相互作用インヒビターを含むが、これらに限定されるわけではなく；
ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジンの構造クラスに属する化合物、とりわけ、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン、およびピリドピリミジン、とりわけピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを含むが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、この用語は、ＷＯ  ９６／１００２８、ＷＯ  ９７／２８１６１、ＷＯ  ９７／３２８７９およびＷＯ  ９７／４９７０６に開示されている化合物を意味し；
プロテインキナーゼＣの活性を減少させる化合物は、とりわけ、ＥＰ  ０２９６１１０（ＷＯ  ００／４８５７１において記載された医薬調製物）において開示されたスタウロスポリン誘導体（該化合物は、プロテインキナーゼＣインヒビターである。）であり；
プロテインキナーゼ活性を減少させ、そして本発明の化合物と組み合わせても使用され得るさらに特定の化合物は、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）／Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））、ＰＫＣ４１２、Ｉｒｅｓｓａ（商標）（ＺＤ１８３９）、ＰＫＩ１６６、ＰＴＫ７８７、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２、ＫＲＮ−６３３およびＳＵ５４１６であり；
プロテインキナーゼ活性を減少させることとは別の作用機構を有する抗血管形成化合物は、たとえばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）およびＺＤ６１２６を含むが、これらに限定されるわけではない。
【０１３９】
本明細書において使用される「ゴナドレリンアゴニスト」なる用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されるわけではない。ゴセレリンは、米国特許第４,１００,２７４号に開示されており、そしてたとえば、ＺＯＬＡＤＥＸ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。
アバレリクスは、たとえば、米国特許第５,８４３,９０１号に開示されているように製剤化することできる。
【０１４０】
本明細書において使用される「抗アンドロゲン剤」なる用語は、たとえば、米国特許第４,６３６,５０５号に開示されているように製剤化できるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））を含むが、これに限定されるわけではない。
【０１４１】
「ベンガミド」なる用語は、ベンガミドおよび抗増殖特性を有するその誘導体を意味する。
【０１４２】
本明細書において使用される「ビスホスホネート」なる用語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されるわけではない。「エトリドン酸」は、たとえば、ＤＩＤＲＯＮＥＬ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。「クロドロン酸」は、たとえば、ＢＯＮＥＦＯＳ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。「チルドロン酸」は、たとえば、ＳＫＥＬＩＤ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。「パミドロン酸」は、たとえば、ＡＲＥＤＩＡ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。「アレンドロン酸」は、たとえば、ＦＯＳＡＭＡＸ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。「イバンドロン酸」は、たとえば、ＢＯＮＤＲＡＮＡＴ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。「リセドロン酸」は、たとえば、ＡＣＴＯＮＥＬ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。「ゾレドロン酸」は、たとえば、ＺＯＭＥＴＡ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。
【０１４３】
本明細書において使用される「抗増殖性抗体」なる用語は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ベバジズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗−ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されるわけではない。
【０１４４】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、一般的な白血病療法、とりわけＡＭＬの処置に使用される療法と組み合わせて、式ＩもしくはＩ＊の化合物を使用することができる。特に、たとえばファルネシルトランスフェラーゼインヒビターおよび／またはＡＭＬ処置に有用な他の薬物、たとえば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて、式ＩもしくはＩ＊の化合物を投与することができる。
【０１４５】
コード番号、一般名または商標名で同定される活性剤の構造は、標準的概説「ザ・メルク・インデックス（The Merck Index）」の現行版、またはデータベース、たとえばパテンツ・インターナショナル（Patents International）（たとえば、IMS World Publications）から得られ得る。
【０１４６】
式ＩもしくはＩ＊の化合物と組み合わせて使用できる前記化合物は、当分野において記載されたように、たとえば先に引用した文献に記載されたように製造され、そして投与され得る。
【０１４７】
実施例
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を説明するために役に立つ。
【表１】
2005527622.tif 000023
【表２】
2005527622.tif 000024
【０１４８】
ＨＰＬＣの条件：
システム１：ＨＰＬＣを、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８ ＨＤ １２５×４.０ｍｍカラム（１ｍｌ／分；直線的グラジエント２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ（０.１％ ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０.１％ ＴＦＡ）（７分））を用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ １１００で行う。
システム２：直線的グラジエント２−１００％ ＣＨ３ＣＮ（０.１％ ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０.１％ ＴＦＡ）（１０分）＋１００％ ＣＨ３ＣＮ（０.１％ ＴＦＡ）（２分）；２１５ｎｍで検出、２５または３０℃にて流速０.７ｍｌ／分。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １２０−３ Ｃ１８（１２５×３.０ｍｍ）.
システム３：直線的グラジエント２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ（０.１％ ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０.１％ ＴＦＡ）（１３分）＋１００％ ＣＨ３ＣＮ（０.１％ ＴＦＡ）（５分）；２１５ｎｍで検出、２５または３０℃にて流速１ｍｌ／分。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １２０−３ Ｃ１８（１２５×３.０ｍｍ）.
【０１４９】
実施例１：Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）−Ｎ'−（４−エチル−フェニル）−ウレア
【化２２】
2005527622.tif 000025
ピリジン（３.４６ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）、４−エチル アニリン（０.６９ｍｌ、５.３７ｍｍｏｌ）およびホスゲン（１１.１ｍｌ、トルエン中２０％；２１.５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６６ｍＬ）の溶液を０℃にて一夜撹拌する。減圧下で濃縮後、反応混合物をＴＨＦ（２６ｍＬ）に溶かし、濾過し、そして４−（ピリジン−４−イル−オキシ）−フェニルアミン（段階 １.１；０.５ｇ、２.６９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.４３ｍｌ、０.４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３.３ｍＬ）溶液に添加し、そして室温にて２４時間撹拌する。反応溶液をシリカゲル（３０ｇ）で濾過し、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５％、２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍｌ、２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、２×１８ｃｍ；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝２：１→４：１）に付すと、無色の固体として実施例１の化合物を得る；
Ｍ＋Ｈ＝３３４、
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.７０ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.６０ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.４４ （d、Ｈz、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.５４ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、４−エチル−フェニル）、７.３７ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、７.１１ （d／d、９.５ Ｈz、４Ｈ、オキソ−フェニル−アミン／ ４−エチル−フェニル）、６.８９ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、２.５５ （qu、７.５ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２）、１.１６ （t、７.５ hz、３Ｈ、ＣＨ３）；
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝２：１）：０.１６；
融点＝１６６.５−１６８℃.
【０１５０】
出発物質を以下のように製造する：
【０１５１】
段階１.１：（４−（ピリジン−４−イル−オキシ）−フェニル−アミン）
４−アミノフェノール（１５ｇ、０.１３５ｍｏｌ）、４−クロロピリジン塩酸塩（２２.５ｇ、０.１４８ｍｏｌ）、およびＫＯｔＢｕ（４５.８ｇ、０.４０４ｍｏｌ）のＤＭＰＵ（２０８ｍＬ）およびＤＭＦ（５２ｍＬ）溶液を１００℃にて２４時間撹拌し、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（０.６Ｌ）に注ぎ、そしてＡｃＯＥｔ（１５０ｍｌ、６回）で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１００ｍｌ、２回）、ブライン（１００ｍｌ、２回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、４.５×２５ｃｍ；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：９→３：７）に付すと、無色の固体として段階１.１の標題の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝１８７.２；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.３７ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、６.７９ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、６.７８ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル） ５.１２ （s、２Ｈ、ＮＨ２）；
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：７）：０.２３；
融点＝１６５.８−１６６.６℃.
【０１５２】
実施例２〜１５の化合物を、対応するアリールイソシアナートおよびそれぞれ４−（ピリジン−４−イル−オキシ）−フェニルアミン、メチル−［４−（ピリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］アミン、４−（ピリジン−４−イルメチル）−フェニルアミンまたはメチル−［４−（ピリジン−４−イルメチル）−フェニル］アミンのウレア形成を介して、実施例１の化合物の形成と同様に合成する。構造および分析データを以下に示す（表１）。
【０１５３】
出発物質：実施例５〜８の化合物の合成のためのメチル−［４−（ピリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］アミンを、段階１.１の化合物の製造の手順にしたがって製造する。フラッシュクロマトグラフィーの後、生成物をさらにクーゲロール（Kugelrohr）蒸留（１１０℃、０.３ｍｂａｒ）により精製し、そしてＡｃＯＥｔ／ヘキサンから結晶化させる：
Ｍ＋Ｈ＝２０１.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.３７ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、６.７８ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、６.５６ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、５.７１ （s／ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、２.６５ （d、２.５ Ｈz、３Ｈ、ＣＨ３−Ｎ）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：７）：０.２３.
【表３】
2005527622.tif 000026
【表４】
2005527622.tif 000027
【表５】
2005527622.tif 000028
【表６】
2005527622.tif 000029
【表７】
2005527622.tif 000030
【表８】
2005527622.tif 000031
【０１５４】
実施例１６：Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−オキシ−フェニル）アセチル−（４−エチル−フェニル）−アミド
【化２３】
2005527622.tif 000032
４−クロロピリジンおよびＮ−（４−エチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド（段階１６.１）のアリールエーテル形成を、段階１.１の合成の手順にしたがって行う：
Ｍ＋Ｈ＝３３３.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０.１０ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.４２ （d、Ｈz、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.４８／７.４１ （d／d、９.５ Ｈz、４Ｈ、フェニル）、６.８１ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.１０ （d／d、９.５ Ｈz、４Ｈ、フェニル）、３.６２ （s、２Ｈ、アリール−ＣＨ２−アリール）、２.５２ （qu、７.５ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２）、１.１２ （t、７.５ Ｈz、３Ｈ、ＣＨ３）；
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝２：１）：０.３５；オイル.
【０１５５】
出発物質を以下のように製造する：
【０１５６】
段階１６.１：Ｎ−（４−エチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド
４−ヒドロキシフェニル酢酸（１.５５ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）、４−エチル−フェニルアミン（１.２８ｍｌ、１０.３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４.８２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（８.７９ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で室温にて５時間撹拌する。反応混合物をＡｃＯＥｔ（０.２Ｌ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ、２回）およびブライン（４０ｍｌ、２回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、３.５×２５ｃｍ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：２ →２：３）に付すと、無色の固体として段階１６.１の標題の化合物を得る（１.６８g、６.５９ｍｍｏｌ；６６％）：
Ｍ＋Ｈ＝２５６.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０.０／９.２４ （s／s、１Ｈ、ＮＨ／ＯＨ）、７.４６ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、７.０９ （d、８.５ Ｈz、４Ｈ、フェニル）、６.６６ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、３.４７ （s、２Ｈ、アリール−ＣＨ２）、２.５３ （qu、７.５ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２）、１.１３ （t、７.５ Ｈz、３Ｈ、ＣＨ３）；
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１）：０.６６；
融点＝１４６−１４８℃.
【０１５７】
実施例１７および１８の化合物を、実施例１６の化合物の製造と同様に合成する（データを表２に記載する）。
【０１５８】
【表９】
2005527622.tif 000033
【０１５９】
表３に、段階１７.１および１８.１の出発物質の化合物の分析データを示す。
出発物質：
【表１０】
2005527622.tif 000034
【０１６０】
実施例１９：５−（４−ピリジルオキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）アミノ−カルボニル−２,３−ジヒドロインドール
【化２４】
2005527622.tif 000035
３−（トリフルオロメチル）−フェニル イソシアナート（０.３４８ｍｌ、２.４５ｍｍｏｌ）、５−（ピリジン−４−イル−オキシ）−２,３−ジヒドロインドール（段階１９.１；０.１３ｇ、０.６１３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０.１０４ｍｌ、１.２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を室温にて４日間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、２.５×１８ｃｍ、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）に付すと、ベージュ色の固体として実施例１９の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝４００.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.８７ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.４１ （d、Ｈz、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、８.０２ （s、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.９３ （d、９.５ Ｈz、Ｈ、インドリン）、７.８６ （d、８.０ Ｈz、Ｈ、−ＣＦ３−フェニル）、７.５３ （t、８.０ Ｈz、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.３６ （d、８.０ Ｈz、Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.０７ （d、３.５ Ｈz、１Ｈ、インドリン）、６.９４ （dd、９.５ Ｈz、３.５ Ｈz、１Ｈ、インドリン）、６.８４ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル、４.１９ （t、８.０ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２）、３.１９ （t、８.０ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２）；
Ｒｆ（アセトン／Ｈ２Ｃｌ２＝１：３）：０.２２；
融点＝１７１−１７２.５℃.
【０１６１】
出発物質を以下のように製造する：
【０１６２】
段階１９.１：５−（ピリジン−４−イル−オキシ）−２,３−ジヒドロインドール
５分間、ＮａＢＨ３ＣＮ（３１５ｍｇ、４.７６ｍｍｏｌ）を５−ピリジン−４−イル−オキシインドリン（段階１９.２；０.２ｇ、０.９５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４.７５ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。室温にて４時間撹拌後、氷（１０ｇ）を添加し、そしてＡｃＯＨを減圧下で蒸発させる。得られるオイルを、１Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝１１に調節し、エーテル（２０ｍｌ、３回）で抽出する。合わせたエーテル相を１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ、２回）、およびブライン（１０ｍｌ、２回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、２.５×１８ｃｍ；アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）に付すと、青白い固体として段階１９.１の標題の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝２１３.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.３７ （d、Ｈz、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、６.８２ （d、３.５ Ｈz、１Ｈ、インドリン）、６.８０ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、６.６７ （dd、９.５ Ｈz、３.５ Ｈz、１Ｈ、インドリン）、６.５０ （d、９.５ Ｈz、Ｈ、インドリン）、５.５４ （s／ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、３.４４ （t、８.０ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２）、２,９２ （t、８.０ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２）；
Ｒｆ（アセトン／Ｈ２Ｃl２＝１：３）：０.２２；
融点＝１１５.５−１１７.５℃.
【０１６３】
段階１９.２：５−ピリジン−４−イル−オキシインドリン
段階１９.２の標題の化合物を、段階１.１の化合物の製造の手順にしたがって合成する：
Ｍ＋Ｈ＝２１１.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.３７ （d、Ｈz、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.４７ （d、９.５ Ｈz、１Ｈ、インドール−Ｈ７）、７.４４ （d、２.０ Ｈz、１Ｈ、インドール−Ｈ２）、７.３４ （d、２.０ Ｈz、１Ｈ、インドール−Ｈ５）、６.８４ （d、９.５ Ｈz、Ｈ、インドール−Ｈ８）、６.８３ （d、Ｈz、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、６.４２ （d、２.０ Ｈz、１Ｈ、インドール−Ｈ３）；
Ｒｆ（アセトン／Ｈ２Ｃl２＝１：３）：０.３８；
融点＝１７６−１７７.５℃.
【０１６４】
実施例２０：５−（４−ピリジル−オキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）アミノ−カルボニル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
【化２５】
2005527622.tif 000036
実施例２０の標題の化合物を、６−（ピリジン−４−イル−オキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（段階２０.１）とのウレア形成を介して、実施例１９の化合物の合成と同様に製造する：
Ｍ＋Ｈ＝４１４.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.１９ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.４２ （d、Ｈz、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.９４ （s、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.７３ （d、９.５ Ｈz、Ｈ、インドリン）、７.４５ （t、８.０ Ｈz、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.４３ （s、１Ｈ、１Ｈ、ジヒドロキノール−Ｈ８）、７.２９ （d、８.０ Ｈz、Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、６.９８ （d、３.５ Ｈz、１Ｈ、ジヒドロキノール−Ｈ５）、６.９３ （dd、９.５ Ｈz、３.５ Ｈz、１Ｈ、ジヒドロキノール−Ｈ７）、６.８９ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、３.７５ （t、８.０ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２）、２.７５ （t、８.０ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２）、１.９０ （六重線、８.０ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）：０.３３；
融点＝１８５.５−１８８℃.
【０１６５】
出発物質を以下のように製造する：
【０１６６】
段階２０.１：６−（ピリジン−４−イル−オキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
標題の化合物を、実施例１９.１の化合物の合成と同様に、対応するキノリン（段階２０.２）の還元により製造する：
Ｍ＋Ｈ＝２２７.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.３７ （d、Ｈz、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、６.７８ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、６.６６ （m、２Ｈ、テトラヒドロキノリン）、６.４６ （d、９.５ Ｈz、３.５ Ｈz、１Ｈ、テトラヒドロキノリン）、５.７４ （s／ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、３.１７ （t、８.０ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２）、２,６５ （t、８.０ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２） １.７４ （六重線、８.０ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２）；
Ｒｆ（アセトン／Ｈ２Ｃｌ２＝１：３）：０.２６；
融点＝１１７−１２１.５℃.
【０１６７】
段階２０.２：６−（ピリジン−４−イル−オキシ）−キノリン
段階２０.２の化合物を、段階１９.２の化合物の製造の手順にしたがって合成する：
Ｍ＋Ｈ＝２１１.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.８７ （dd、３.５ Ｈz、２.０ Ｈz、１Ｈ、キノリン−Ｈ１）、８.４８ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、８.３５ （dd、７.７ Ｈz、２.０ Ｈz、１Ｈ、キノリン−Ｈ３）、８.１１ （d、９.０ Ｈz、１Ｈ、キノリン−Ｈ８）、７.７５ （d、３.０ Ｈz、１Ｈ、キノリン−Ｈ５）、７.５９ （dd、９.０ Ｈz、３.０ Ｈz、Ｈ、キノリン−Ｈ７）、７.５４ （dd、７.７ Ｈz、３.５ Ｈz、１Ｈ、キノリン−Ｈ２）、７.０３ （d、Ｈz、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）：０.２６.
【０１６８】
実施例２１：Ｎ−（４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−オキシフェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア
【化２６】
2005527622.tif 000037
ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶かした３−トリフルオロメチル−フェニル イソシアナート（４１２ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン（段階２１.１；０.２５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０.１８ｍＬ）を一夜撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、２.５×１７ｃｍ；アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５→１：９）に付すと、無色の固体として実施例２１の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝４０８.９／４１０.９；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.０７ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.８９ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.６３ （d、２.０ Ｈz、１Ｈ、ピリジニル）、８.０１ （s、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.５７ （d／ブロード、８.０ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.５２ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、７.５０ （m、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.３２ （d、２.０ Ｈz、１Ｈ、ピリジニル）、７.２９ （d／ブロード、８.０ Ｈz、１Ｈ、−ＣＦ３−フェニル）、７.１５ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、（d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）：０.５４；
融点＝１８７.４−１８９.７℃.
【０１６９】
出発物質を以下のように製造する：
【０１７０】
段階２１.１：４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶かした４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（段階２１.２；３.６ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケル（３ｇ）の存在下で４０℃にて３日間水素化する。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてＡｃＯＥｔ／ヘキサンから結晶化すると、段階２１.１の標題の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝２２２／２２４；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.６２ （s、１Ｈ）、７.１３ （s、１Ｈ）、６.８３ （d、９ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、６.５６ （d、９Ｈz、２Ｈ、フェニル）、５.１２ （s、２Ｈ、ＮＨ２）；
融点＝１３５.５−１３８.１℃.
【０１７１】
段階２１.２：４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン
Ｈ２Ｏ／アセトン（８０ｍｌ；１：１）に溶かした４−ニトロフェノール（２.８ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）、２,４−ジクロロ−ピリミジン（３ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０.８ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）を、６０−６５℃にて１時間撹拌する。反応溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、４.５×２２ｃｍ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：４）に付すと、無色の固体として段階２１.２の標題の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝２５２／２５４；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.６７ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、８.３４ （d、９ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、７.５８ （d、９Ｈz、２Ｈ、フェニル）、７.５３ （s、１Ｈ、ピリミジニル）；
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１）：０.１６；
融点＝１２５.４−１２６.６℃.
【０１７２】
実施例２２：Ｎ−（４−（４−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−ピリミジン−６−イル）−オキシフェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア
【化２７】
2005527622.tif 000038
１−（４−｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリロイルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル−オキシ｝−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ウレア（段階２２.１；０.７ｇ、１.１７ｍｍｏｌ）を、ＨＦ／ピリジン（７０％、１ｍＬ）およびＭｅＣＮ／ＴＨＦ（４ｍｌ／２ｍＬ）に０℃にて溶かす。室温にて３時間撹拌後、反応混合物をリン酸緩衝液（ｐＨ＝７、１０ｍＬ）の添加により中和し、そしてＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ、２回）に溶かし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、２.５×１７ｃｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）に付すと、無色の固体として実施例２２の標題の化合物を得る：Ｍ＋Ｈ＝４８１.９；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.２３／９.２１ （s／s、２Ｈ、ＮＨ、ＯＨ）、９.１０／８.９１ （s／s、２Ｈ、ＮＨ−ウレア,）、８.２３ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、８.０１ （s、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.５８ （d、８.８ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.５１ （m、３Ｈ、フェニル−ウレア／ＣＦ３−フェニル）、７.２６ （m、３Ｈ、フェニル−ＯＨ／ＣＦ３−フェニル）、７.１０ （d、８.８ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ウレア）、６.７１ （d、８.８ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＯＨ）、５.９０ （s、１Ｈ、ピリミジニル）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１ ：９）＝０.２９ （シリカゲル）；
融点＝１４２℃ （分解）.
【０１７３】
出発物質を以下のように製造する：
【０１７４】
段階２２.１：１−（４−｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリロイルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル−オキシ｝−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ウレア
ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル］−アミン（段階２２.２；１ｇ、２.４５ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチル−フェニル−イソシアナート（９１６ｍｇ、４.９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０.６８２ｍｌ、４.９ｍｍｏｌ）を１時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、２.５×１９ｃｍ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：２→２：１）に付すと、無色の固体として段階２２.１の標題の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝５９５.９；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.３６／９.０７／８.８５ （s／s／s、３Ｈ、ＮＨ−ウレア、ＮＨ）、８.２４ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、８.０２ （s、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.５７ （d、８.８ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.５０ （m、３Ｈ、フェニル−ウレア／ＣＦ３−フェニル）、７.３９ （m、３Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ／ＣＦ３−フェニル）、７.１０ （d、８.８ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ウレア）、６.７８ （d、８.８ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ）、５.９２ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、０.９０ （s、９Ｈ、ＴＢＳ）、０.１８ （s、６Ｈ、ＴＢＳ）.
【０１７５】
段階２２.２：［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル］−アミン
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル］−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン（段階２２.３；１.８ｇ、４.１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ（３５／１５ｍＬ）中のラネーニッケル（０.４ｇ）により３時間還元し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３.０×１８ｃｍ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１→４：１）により精製すると、無色の固体として段階２２.２の化合物を得る：Ｍ＋Ｈ＝４０９.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.２２ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.２０ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、７.３７ （d、８.８ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ）、６.７７ （d、８.８ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＮＨ２）、６.７０ （d、８.８ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ）、６.５５ （８.８ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＮＨ２）、５.７９ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、５.０２ （s、２Ｈ、ＮＨ２）、０.９０ （s、９Ｈ、ＴＢＳ）、０.１２ （s、６Ｈ、ＴＢＳ）；
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝２：１）：０.２２.
【０１７６】
段階２２.３：［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル］−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした４−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール（段階２２.４；１.５ｇ、４.６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライド（１.３９ｇ、９.２６ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１.２９ｍｌ、９.２６ｍｍｏｌ）を３.５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてリン酸緩衝液（５０ｍｌ、ｐＨ＝７）に溶かした後に、生成物をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）により抽出し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３.０×１７ｃｍ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１→４：１）により精製すると、無色の固体として段階２２.３の標題の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝４３９.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.５６ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.２８ （m、３Ｈ、ピリミジニル、フェニル−ＮＯ２）、７.４０ （m、４Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ、フェニル−ＮＯ２）、６.８１ （d、８.８ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ、６.２０ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、０.９３ （s、９Ｈ、ＴＢＳ）、０.１８ （s、６Ｈ、ＴＢＳ）.
【０１７７】
段階２２.４：４−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール
２−プロパノール（５０ｍＬ）に溶かした４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（段階２２.５；３ｇ、１１.９ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（１.９５ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３.０４ｍｌ、１７ ９ｍｍｏｌ）を８５℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮した後、生成物が無色の細かい固体として沈澱する：
Ｍ＋Ｈ＝２４５.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.４０／９.２５ （s／s、２Ｈ、ＮＨ／ＯＨ）、８.２８ （d、７.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＮＯ２）、８.２６ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、７.４０ （d、７.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＮＯ２）、７.２４ （d、８.０ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＯＨ）、６.７７ （d、８.０ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＯＨ）、６.１５ （s、１Ｈ、ピリミジニル）；
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝２：１）：０.４８.
【０１７８】
段階２２.５：４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン
Ｈ２Ｏ／アセトン（２５／２５ｍＬ）に溶かした４,６−ジクロロピリミジン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（２.８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０.８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、４５℃にて２２時間撹拌する。沈澱した生成物を濾過により単離する：
Ｍ＋Ｈ＝２５２.０／２５４.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.６７ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、９.３２ （d、８.２ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、７.５８ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、７.５６ （d、８.２ Ｈz、２Ｈ、フェニル）；
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１）：０.２０.
【０１７９】
本明細書において前記した方法にしたがって、表４において与えた置換基を有する以下の化合物が製造される：
【化２８】
2005527622.tif 000039
【表１１】
2005527622.tif 000040
【表１２】
2005527622.tif 000041
【０１８０】
実施例２３：
Ｍ＋Ｈ＝４５０.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.１５ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.９５ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.４４ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、８.０９ （s、１Ｈ、ＣＦ３／フェニル−フェニル）、７.６７ （d、６.５ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３／フェニル−フェニル）、７.５７ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、７.４１ （Ｍ、３Ｈ、フェニル）、７.３１ （t、７.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル）,７.１５ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、６.９０ （m、４Ｈ、ピリジニル／ ピペリジニル−フェニル）、２.９９ （t、６.５ Ｈz、４Ｈ、ＣＨ２、ピペリジニル）、１.６０ （t／ブロード、４Ｈ、ＣＨ２、ピペリジニル）、１.４７ （m／ブロード、１Ｈ、ピペリジニル）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）：０.２２；
融点：１２０℃ （分解）.
【０１８１】
実施例２４：
Ｍ＋Ｈ＝４５８.９；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.９７ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.８５ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.４３ （d、Ｈz、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.８９ （s、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.５９ （d、９.５ Ｈz、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.５４ （d、８.０ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル）、７.４９ （t、８.０ Ｈz、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.１１ （d、８.０ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル）、６.８４ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、３.６８ （s／ブロード、４Ｈ、モルホリニル）、２.７８ （s／ブロード、４Ｈ、モルホリニル）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１９）：０.１１；
融点＞１２０℃ （分解）.
【０１８２】
実施例２５：
Ｍ＋Ｈ＝３９６.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.７３ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.６２ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.４２ （d／ブロード、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.５６ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、７.１０ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、６.８４ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、６.７７ （s、２Ｈ、トリメトキシ−フェニル）、３.７３ （s、６Ｈ、ＣＨ３） ３.３２ （s、３Ｈ、ＣＨ３）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）：０.２６；
融点：１７９℃ （分解）.
【０１８３】
実施例２６：
２−メトキシ−ビフェニル−４−イルアミン（段階２６.１）から出発して実施例１の化合物の製造にしたがって製造される：
Ｍ＋Ｈ＝４１２.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.８１／８.７９ （s／s、２Ｈ、ＮＨ）、８.４１ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.５６ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、７.４４ （d、７.０ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、７.３６ （t／s、７.０ Ｈz、３Ｈ、フェニル／フェニル−ＯＭe）、７.２４ （t、７.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル）、７.１８ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＯＭe）、７.０９ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、７.０１ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＯＭe）、６.８４ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、３.７３ （s、６Ｈ、ＣＨ３） ３.７３ （s、３Ｈ、ＣＨ３）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）：０.３１.
【０１８４】
段階２６.１：
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：５、２０ｍＬ）に溶かした２−メトキシ−４−ニトロ−ビフェニル（段階２６.２）（８６７ｍｇ、３.７８ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下にて室温にて３０分間水素化する。触媒を濾取し、そしてＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した後に、反応溶液を減圧下で蒸発させると、無色のオイルとして段階２６.１の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝２００.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.３７ （d、７.０ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、７.３１ （t、７.０ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、７.１７ （t、７.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル）、６.８３ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＯＭe）、６.３０ （s、１Ｈ、フェニル−ＯＭe）、５.２１ （s、２Ｈ、ＮＨ２）、３.６４ （s、３Ｈ ＯＭe）；
ＨＰＬＣ （システム１）：３.９２分.
【０１８５】
段階２６.２：
ＤＭＦ（３７ｍＬ）に溶かした１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（１.０ｇ、４.３ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下で、フェニル−ボロン酸（５７８ｍｇ、４.７４ｍｍｏｌ）、（ＡｃＯ）２Ｐｄ（４８ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリル−ホスフェート（１３１ｍｇ、０.４３１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１Ｍ、１１ｍＬ、１０.７７ｍｍｏｌ）を添加する。１２０℃にて１時間撹拌後、反応溶液をＨｙｆｌｏで濾過し、減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）の間で分液し、そしてＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ、２回）で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、４.５×２２ｃｍ、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）に付すと、無色のオイルとして段階２６.２の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝２３１.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.９２ （d、７.０ Ｈz、１Ｈ）、７.８８ （s、１Ｈ）、７.５７ （d、７.０ Ｈz、１Ｈ）、７.５４ （d、７.０ Ｈz、１Ｈ）、７.４９ （t、７.０ Ｈz、３Ｈ）、７.４２ （d、７.０ Ｈz、１Ｈ）、３.９２ （s、３Ｈ ＯＭe）；
ＨＰＬＣ （システム１）：７.０６分.
【０１８６】
実施例２７：
Ｍ＋Ｈ＝４３４.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.７４ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.６２ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.４１ （d、Ｈz、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.５２ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミノ）、７.２９ （s、１Ｈ、ＭeＯ−フェニル）、７.０９ （d、８.０ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミノ）、６.９７ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、ＭeＯ−フェニル）、６.９４ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、３.７７ （s、３Ｈ、ＭeＯ）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）：０.２７.
【０１８７】
実施例２８：
これは、３−メトキシ−４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（段階２８.１）から出発して、実施例１の化合物の合成にしたがって製造される：
Ｍ＋Ｈ＝４１９.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.６８／８.５１ （s／s、２Ｈ、ＮＨ）、８.３９ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.５２ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、７.１７ （s、１Ｈ、フェニル−ＯＭe）、７.０９ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、６.８５ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、６.８３／６.７８ （d／d、８.０ Ｈz、４Ｈ、フェニル−ＯＭe）、３.７４ （s、６Ｈ、Ｏ−ＣＨ３） ２.８０／１.６０ （m／m、４Ｈ／４Ｈ、ＣＨ２−ピペリジニル）、１.４８ （m、２Ｈ、ＣＨ２−ピペリジニル）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）：０.４２.
【０１８８】
段階２８.１：
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（段階２８.２）（３.９ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下で室温にて３時間水素化する。触媒を濾取し、そしてＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄後、反応溶液を減圧下で蒸発させると、無色のオイルとして段階２８.１の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝２０７.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６.５８ （d、８.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル）、６.１９ （s、１Ｈ、フェニル）、６.０３ （d、８.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル）、４.６４ （s、２Ｈ、ＮＨ２）、３.６６ （s、６Ｈ、Ｏ−ＣＨ３） ２.９１／１.５７ （m／m、４Ｈ／４Ｈ、ＣＨ２−ピペリジニル）、１.４２ （m、２Ｈ、ＣＨ２−ピペリジニル）；
ＨＰＬＣ （システム１）：４.３６分.
【０１８９】
段階２８.２：
１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（５ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（８.５ｍＬ、８６.２ｍｍｏｌ）を還流下４時間撹拌する。Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）に溶かし、反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ、２×）で抽出する。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフに付す（シリカゲル、５.５×２２ｃｍ、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）と、無色の固体として段階２８.２の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝２３７.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.８０ （d、８.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル）、７.６３ （s、１Ｈ、フェニル）、６.９７ （d、８.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル）、４.６４ （s、２Ｈ、ＮＨ２）、３.８８ （s、６Ｈ、Ｏ−ＣＨ３）、３.１６／１.６１ （m／m、４Ｈ／４Ｈ、ＣＨ２−ピペリジニル）、１.５８ （m、２Ｈ、ＣＨ２−ピペリジニル）；
ＨＰＬＣ （システム１）：４.９０分.
【０１９０】
実施例２９：
Ｍ＋Ｈ＝３８９.２；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.６４ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.２１ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、８.３８ （s、１Ｈ、ＮＨ）、７.５１ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、７.２３ （s、１Ｈ、フェニル−ピペリジニル）、７.０７ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、６.８６ （m、４Ｈ、ピリジニル／フェニル−ピリジニル）、２.９９／１.６０ （m／m、４Ｈ／４Ｈ、ＣＨ２−ピペリジニル）、１.４８ （m、２Ｈ、ＣＨ２−ピペリジニル）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：７）：０.１４.
【０１９１】
実施例３０：
Ｍ＋Ｈ＝３８７.９；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.０７ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.８５ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.２９ （d、Ｈz、６.５ Ｈz、１Ｈ、ピリジニル）、８.０１ （s、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.５８ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、７.５０ （d、８Ｈz、１Ｈ、オキソ−フェニル）、７.５３ （t、８.０ Ｈz、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.３０ （d、８.０ Ｈz、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.０４ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル）、６.７３ （d、３.５ Ｈz、１Ｈ、ピリジニル）、６.６９ （dd、３.５ Ｈz、６.５ Ｈz、１Ｈ、ピリジニル）、２.１８ （s、３Ｈ、ＣＨ３）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）：０.１９；
融点＝１６０−１６３℃ （分解）.
【０１９２】
実施例３１：
これは、実施例２２の化合物の製造と同様に合成される：
Ｍ＋Ｈ＝４８２.４；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０.２５／９.９８ （s／s、２Ｈ、ＮＨ／ＯＨ）、９.２７／８.９９ （s／s、２Ｈ、ＮＨ−ウレア,）、８.２６ （d、６.５ Ｈz、１Ｈ、ピリミジニル）、７.９６ （s、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.７０ （m、２Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.５３ （d、８ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−ウレア）、７.４４ （d、７.０ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.３０ （d、８.０ Ｈz、２Ｈ、ヒドロキシ−フェニル−アミノ）、７.１８ （d、８.０ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−ウレア）、６.５８ （d、８−０ Ｈz、２Ｈ、ヒドロキシ−フェニル−アミノ）、６.３０ （d、６.５ Ｈz、１Ｈ、ピリミジニル）；
ＨＰＬＣ （システム１）：６.５５分.
【０１９３】
実施例３２：
これは、実施例２２の化合物の製造と同様に合成される：
Ｍ＋Ｈ＝５７９.８；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.２５／９.２３ （s／s、２Ｈ、ＮＨ、ＯＨ）、８.９４／８.８８ （s／s、２Ｈ、ＮＨ−ウレア,）、８.２３ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、７.９４ （d、２ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−ＣＨ２−Ｏ−／ＣＦ３−フェニル）、７.６５ （dd、８.５ Ｈz、２ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−ＣＨ２−Ｏ−／ＣＦ３−フェニル）、７.５５ （d、９.０ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミノ）、７.３６ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−ＣＨ２−Ｏ−／ＣＦ３−フェニル）、７.２９ （d、９.０ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−ウレア）、７.１０ （d、８.８ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−ウレア）、６.７５ （d、９.０ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミノ）、５.９３ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、４.３８ （q、８.４ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２）；
Ｒｆ（ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０.０１：１：９）：０.２７.
【０１９４】
実施例３３：
実施例２の化合物（２９ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ−過安息香酸（２８.９ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３（１：１；３ｍＬ）中で４５℃にて３時間撹拌する。分離を分取的ＴＬＣ（２プレート、２０×２０ｃｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：４）で行う：
Ｍ＋Ｈ＝３９０.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.３９ （s、１Ｈ、ＮＨ）、９.２１ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.１１ （d、９.０ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、８.０１ （s、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.５９ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ ＣＦ３−フェニル）、７.５４ （d、１０.０ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル）、７.４９ （t、８.５ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.２８ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.０９ （d、１０.０ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル）、６.９３ （d、９.０ Ｈz、１Ｈ、ピリジニル）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）：０.１９.
【０１９５】
実施例３４：
これは、実施例２２の化合物の合成の手順にしたがって製造される：
Ｍ＋Ｈ＝５２５.７；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.１３／８.９０ （s／s、２Ｈ、ＮＨ−ウレア）、８.２２ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、７.９８ （s、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.５６ （d、７.５ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.４７ （t、７.５ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.４２ （d、８.３ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−ウレア）、７.２９ （d、７.５ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.１３ （d、８.８ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミノ）、６.９６ （d、８.３ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−ウレア）、５.８７ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、５.４２ （s、１Ｈ、ＮＨ）、３.９１／２.８３ （t／t／ブロード、４Ｈ、ＣＨ２）.
【０１９６】
実施例３５：Ｎ−［４−（ピリジン−４−イル−オキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶かしたトリホスゲン（９１ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を、４分かけて０℃にて３−クロロ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（段階３５.１）（０.２ｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０.１１ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４.５ｍＬ）の溶液に添加する。反応溶液を室温にて１０分間撹拌後、３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（０.１１４ｍＬ、０.９０６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０.１１ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４.５ｍＬ）溶液を添加する。４.５時間撹拌後、反応溶液を濃ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ、５×）で抽出する。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、３.５×３５ｃｍ；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝２：１→３：１）に付すと、黄色がかった固体として実施例３５の化合物を得る（３０１ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ；８１％）。
Ｍ＋Ｈ＝４０８.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.２０／９.１１ （s／s、２Ｈ、ＮＨ）、８.４５ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリミジニル）、８.０１ （s、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.９０ （s、１Ｈ、Ｃｌ−フェニル）、７.６０ （d、７.５ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.５３ （t、７.５ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.４１ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、Ｃｌ−フェニル）、７.３３ （m、２Ｈ、フェニル−Ｃl／ＣＦ３−フェニル）、６.８８ （s、２Ｈ、ピリミジニル）；
ＨＰＬＣ （システム１）：５.４３分.
【０１９７】
段階３５.１：
これは、段階１.１の化合物の合成にしたがって製造される：
Ｍ＋Ｈ＝２２１.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.３８ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリミジニル）、６.９８ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ Ｃｌ−フェニル）、６.７７ （d、７.０ Ｈz、２Ｈ、Ｃｌ−フェニル）、６.７３ （s、１Ｈ、Ｃｌ−フェニル）、６.５３ （s、２Ｈ、ピリミジニル）、５.４４ （s、２Ｈ、ＮＨ２）；
ＨＰＬＣ （システム１）：５.４３分.
【０１９８】
実施例３６：Ｎ−［４−（ピリジン−４−イル−オキシ）−３−メチル−フェニル］−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
標題の化合物は、段階３６.１から出発して実施例３５の化合物の製造にしたがって合成される：
Ｍ＋Ｈ＝３８８.２；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.０３／８.９０ （s／s、２Ｈ、ＮＨ）、８.３９ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリミジニル）、８.０１ （s、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.５３ （d、７.５ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.４６ （m、２Ｈ、ＣＨ３−フェニル）、７.３５ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.２９ （d、７.５ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.００ （d、７.５ Ｈz、１Ｈ、ＣＨ３−フェニル）、６.７６ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリミジニル）、３.３０ （s、３Ｈ、ＣＨ３）；
ＨＰＬＣ （システム１）：５.２６分.
【０１９９】
段階３６.１：
該化合物は、段階３５.１の化合物の製造にしたがって合成される：やや褐色の固体：
Ｍ＋Ｈ＝２０１.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.３６ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリミジニル）、６.７３ （m、３Ｈ、ピリミジニル／フェニル−ＣＨ３）、６.４９ （s、１Ｈ、フェニル−ＣＨ３）、６.４４ （m、２Ｈ、フェニル−ＣＨ３）、５.０６ （s、２Ｈ、ＮＨ２）、１.９６ （s、３Ｈ、ＣＨ３）；
Ｒｆ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：２）：０.１４.
【０２００】
実施例３７：１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
【化２９】
2005527622.tif 000042
標題の化合物は、記載した手順と同様に合成される：
Ｍ＋Ｈ＝４０４.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.０７ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.８７ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.４０ （d、Ｈz、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.５５ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、７.４８ （s、１Ｈ、ＣＨ３−Ｏ−／ＣＦ３−フェニル）、７.２４ （s、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ３／ＣＦ３−フェニル）、７.０９ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、６.８４ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、６.８０ （s、１Ｈ、ＣＨ３−Ｏ−／ＣＦ３−フェニル）、３.７９ （s、３Ｈ、ＣＨ３−Ｏ）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）：０.１９；
融点＝１６２.５−１６４.５℃.
【０２０１】
実施例３８：１−｛４−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
【化３０】
2005527622.tif 000043
標題の化合物は、Ｎ＊１＊,Ｎ＊１＊−ビス−（２−メトキシ−エチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼン−１,４−ジアミン（段階３８.１）から出発して実施例１の化合物の製造にしたがって合成される：
Ｍ＋Ｈ＝５０５.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.９７ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.８６ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.４０ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.８８ （s、１Ｈ、ＣＦ３−ＣＨ２−Ｏ−／ＣＦ３−フェニル）、７.５５ （m、４Ｈ、オキソ−フェニル−アミン、ＣＦ３−ＣＨ２−Ｏ−／ＣＦ３−フェニル）、７.１１ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、６.８４ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、３.２７ （t、８ Ｈz、４Ｈ、ＣＨ２）、３.１６ （s、６Ｈ、ＣＨ３−Ｏ）、３.０８ （t、８ Ｈz、４Ｈ、ＣＨ２）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）：０.２０.
【０２０２】
段階３８.１：
該化合物は、１−ブロモ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンからビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン（１４０℃、４時間）での求核置換およびさらにラネーニッケルによるニトロ官能基のアミンへの水素化分解還元により合成する：
Ｍ＋Ｈ＝２９３.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.２４ （d、９ Ｈz、１Ｈ）、６.７７ （m、２Ｈ）、５.３７ （s／ブロード、２Ｈ、ＮＨ２）、３.２６ （t、８ Ｈz、４Ｈ、ＣＨ２）、３.１６ （s、６Ｈ、ＣＨ３−Ｏ）、２.９８ （t、８ Ｈz、４Ｈ、ＣＨ２）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）：０.５０；
融点＝６４.５ − ６５℃.
【０２０３】
実施例３９：１−（４−ジエチルアミノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
【化３１】
2005527622.tif 000044
標題の化合物は、Ｎ＊１＊,Ｎ＊１＊−ジエチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン−１,４−ジアミン（段階３９.１）から出発して、実施例１の化合物の製造にしたがって合成される：
Ｍ＋Ｈ＝４４５.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.９４ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.８６ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.４２ （d／ブロード、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.８９ （s、１Ｈ、ＮＥｔ２−／ＣＦ３−フェニル）、７.５９ （d／ブロード、９.５ Ｈz、１Ｈ、ＮＥｔ２−／ＣＦ３−フェニル）、７.５６ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、７.４３ （d、９.５ Ｈz、１Ｈ、ＮＥｔ２−／ＣＦ３−フェニル）、７.１１ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、６.８４ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、２.８４ （qu、７.５ Ｈz、４Ｈ、ＣＨ２）、０.９０ （t、７.５ Ｈz、６Ｈ、ＣＨ３）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）：０.２１；
融点：６０℃ （分解）.
【０２０４】
段階３９.１：
該化合物は、段階３８.１の製造にしたがって合成される：
Ｍ＋Ｈ＝２９３.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.２４ （d、９ Ｈz、１Ｈ）、６.７７ （m、２Ｈ）、５.３７ （s／ブロード、２Ｈ、ＮＨ２）、３.２６ （t、８ Ｈz、４Ｈ、ＣＨ２）、３.１６ （s、６Ｈ、ＣＨ３−Ｏ）、２.９８ （t、８ Ｈz、４Ｈ、ＣＨ２）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）：０.５０.
【０２０５】
実施例４０：Ｎ−メチル−Ｃ−［４−（６−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３２】
2005527622.tif 000045
標題の化合物は、実施例２２の化合物の製造と同様に合成される：
Ｍ＋Ｈ＝５７２.８；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.６１ （s、１Ｈ、ＮＨ）、９.０１／８.８７ （s／s、２Ｈ、ＮＨ−ウレア）、８.３６ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、８.０２ （s、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.５８ （m、３Ｈ、アミノ−フェニル／ＣＦ３−フェニル）、７.５０ （m、３Ｈ、オキソ−フェニル−ウレア／ＣＦ３−フェニル）、７.１２ （d、８.０ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−ウレア）、６.８５ （q、５.０ Ｈz、１Ｈ、ＮＨ−ＳＯ２）、６.０４ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、４.２２ （s、２Ｈ、ＣＨ２）、２.５７ （d、５.０ Ｈz、３Ｈ、ＣＨ３）；
ＨＰＬＣ （システム１）：５.８０分.
【０２０６】
実施例４１：１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
【化３３】
2005527622.tif 000046
標題の化合物は、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（段階４１.１）から出発して、実施例１の製造にしたがって合成される：
Ｍ＋Ｈ＝４７２.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.１８ （s、１Ｈ、ＮＨ）、９.０８ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.４３ （d、Ｈz、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.９０ （s、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.５９ （d、９.５ Ｈz、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.５４ （d、８.０ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル）、７.４９ （t、８.０ Ｈz、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.１３ （d、８.０ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル）、６.８９ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、２.８５ （s／ブロード、４Ｈ、ピペリジニル）、２.５６ （s／ブロード、４Ｈ、ピペリジニル）、２.３２ （s／ブロード、３Ｈ、ＮＭe）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）：０.１０；
融点＞１００℃ （分解）.
【０２０７】
段階４１.１：
該化合物は、段階３９.１の製造にしたがって合成される：
Ｍ＋Ｈ＝２６０.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.２１ （d、９ Ｈz、１Ｈ）、６.７４ （m、２Ｈ）、５.３５ （s／ブロード、２Ｈ、ＮＨ２）、２.７０ （m／ブロード、４Ｈ、ＣＨ２）、２.３６ （s／ブロード、４Ｈ、ＣＨ２）、２.１８ （s、３Ｈ、ＣＨ３）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：５）：０.１７；
融点＝１２１ − １２３℃.
【０２０８】
実施例４２：１−［４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
【化３４】
2005527622.tif 000047
標題の化合物は、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（段階４２.１）から出発して、実施例２２の製造にしたがって合成される：
Ｍ＋Ｈ＝４４７.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.７０ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.４８ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.３９ （d／ブロード、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.６２ （s、１Ｈ、ＨＯ−プロピル−ＮＨ−／ＣＦ３−フェニル）、７.５３ （d、１１ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、７.３７ （d／ブロード、９.５ Ｈz、１Ｈ、ＨＯ−プロピル−ＮＨ−／ＣＦ３−フェニル）、７.０９ （d、１１ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、６.８４ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、６.７８ （d、９.５ Ｈz、１Ｈ、ＨＯ−プロピル−ＮＨ−／ＣＦ３−フェニル）、４.９０ （t／ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、４.８４ （d、６.５ Ｈz、１Ｈ、ＯＨ）、３.８１ （七重線／ブロード、１Ｈ、ＣＨ）、３.１１／２.９０ （m／m、２Ｈ、ＣＨ２）、１.１０ （d、６.５ Ｈz、３Ｈ、ＣＨ３）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）：０.１１；
融点：１４０℃ （分解）.
【０２０９】
段階４２.１：
該化合物は、段階３９.１の製造にしたがって合成される：
Ｍ＋Ｈ＝２３６.２；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６.７４ （s、１Ｈ） ６.７２ （d、９ Ｈz、１Ｈ）、６.６０ （d、９.０ Ｈz、１Ｈ）、４.８０ （s／ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、４.６７ （２、２Ｈ ＮＨ２）、４.３７ （m／ブロード、１Ｈ、ＯＨ）、３.８０ （m／ブロード、１Ｈ、ＣＨ）、３.０２ （m／ブロード、１Ｈ、ＣＨ２）、２.７９ （m／ブロード、１Ｈ、ＣＨ２）、１.０７ （s、３Ｈ、ＣＨ３）；
Ｒｆ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）：０.１３；
融点＝９１ − ９３℃.
【０２１０】
実施例４３：１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
【化３５】
2005527622.tif 000048
該化合物は、記載した手順と同様に合成される：
Ｍ＋Ｈ＝３８８.２；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.９６ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.８４ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.４２ （d／ブロード、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.９３ （s、１Ｈ、ＣＦ３／Ｍe−フェニル）、７.５６ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、７.５２ （d、９.０ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３／Ｍe−フェニル）、７.３３ （d、９.０ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３／Ｍe−フェニル）、７.１０ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、６.８４ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、２.３６ （s、３Ｈ、ＣＨ３）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）：０.２５；
融点：１４９℃ （分解）.
【０２１１】
実施例４４：５−（ピリジン−４−イルオキシ）−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ［４−（２,２,２,−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
【化３６】
2005527622.tif 000049
これは、実施例２０の化合物の合成と同様に製造される：
Ｍ＋Ｈ＝４９７.９；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.７３ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.４０ （d、Ｈz、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、７.９２ （m、２Ｈ、インドリニル／３−ＣＦ３−フェニル）、７.８２ （d、８.０ Ｈz、Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.３６ （t、８.０ Ｈz、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.０４ （s、１Ｈ、インドリン）、６.９５ （dd、９.５ Ｈz、３.５ Ｈz、１Ｈ、インドリン）、６.８４ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）、４.８９ （q、９.０ Ｈz、２Ｈ、ＣＦ３−ＣＨ２）、４.２６ （t、７.５ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２−インドリニル）、３.１７ （t、７.５ Ｈz、２Ｈ、ＣＨ２−インドリニル）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）：０.２０.
【０２１２】
実施例４５：１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化３７】
2005527622.tif 000050
標題の化合物は、実施例２２の化合物の合成にしたがって合成される：
Ｍ＋Ｈ＝５６４.８；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.２３ （s、２Ｈ、ＮＨ、ＯＨ）、８.９６／８.７８ （s／s、２Ｈ、ＮＨ−ウレア）、８.２１ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、７.９２ （s、１Ｈ、モルホリニル−フェニル）、７.５３ （m、３ Ｈ、モルホリニル−フェニル／オキソ−フェニル−アミノ）、７.２４ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、モルホリニル−フェニル）、７.０８ （d、９.０ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−ウレア）、６.６９ （d、９.０ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミノ）、５.８７ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、３.６５ （m、４Ｈ、ＣＨ２）、２.７９ （m、４Ｈ、ＣＨ２）；
Ｒｆ（ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０.０１：１：９）：０.３３.
【０２１３】
実施例４６：Ｃ−［４−（６−｛４−［３−（４−エチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化３８】
2005527622.tif 000051
１−エチル−４−イソシアナト−ベンゼン（２５.７ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（２：１、３ｍＬ）に溶かしたＣ−｛４−［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（４５ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８.９ｍＬ、０.２３４ｍｍｏｌ）に０℃にてゆっくりと添加する。室温にて４時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして生成物を分取用薄層クロマトグラフィー（２０×２０ｃｍの４プレート、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３.７）により単離すると、白色の固体として実施例４６の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝５３２.５；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.７０／８.５７（s／s、２Ｈ、ＮＨ−ウレア）、８.３３ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、７.５９ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＣＨ２）、７.５５ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、アミノ−フェニル）、７.３６ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、エチル−フェニル）、７.２５ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＣＨ２）、７.１０ （d、９.５ Ｈz、４Ｈ、エチル−フェニル／アミノ−フェニル）、６.８３ （m、２Ｈ、ＮＨ−スルホンアミド）、６.０５ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、４.２２ （s、２Ｈ、ＣＨ２）、２.５７ （m、５Ｈ、ＣＨ２−エチル／ＮＨ−ＣＨ３）、１.１６ （t、７.５ Ｈz、３Ｈ、ＣＨ３−エチル）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：７）：０.３２.
【０２１４】
実施例４７：１−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化３９】
2005527622.tif 000052
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶かした［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（段階４７.１；２００ｍｇ、０.６４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０７５ｍｌ、０.５４ｍｍｏｌ）を、トリホスゲン（６４ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に４℃にてゆっくりと添加する。室温にて１５分撹拌後、４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１６０ｍｇ、０.６４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０７５ｍｌ、０.５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液を添加し、そして反応混合物を２時間撹拌する。濃ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を添加後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ、２回）で抽出する。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮する。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２.５×２０ｃｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）により精製すると、白色の固体を得る：
Ｍ＋Ｈ＝５８０.９；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.３２ （s、１Ｈ、ＮＨ）、９.３５／８.７８ （s／s、２Ｈ、ＮＨ−ウレア）、８.２３ （s、１Ｈ、ピリミジン）、７.８９ （s、フェニル−ＣＦ３）、７.５８ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.５３ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.４９／７.４０／７.０８／６.８６ （d／d／d／d、９.０ Ｈz、８Ｈ、フェニル−オキソ／フェニル−ＯＭe）、５.９１ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、３.７０ （s、３Ｈ、ＣＨ３−Ｏ）、３.６６／２.７９ （m／m、４Ｈ／４Ｈ、モルホリニル）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）：０.１６；
ＨＰＬＣ （システム１）：６.３１分.
【０２１５】
段階４７.１：［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：２；２７ｍＬ）に溶かした（４−メトキシ−フェニル）−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン（段階４７.２；１.０６ｇ、３.１３ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケル（０.２ｇ）の存在下にて３６時間水素化する。触媒を濾取し、そしてＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、４.５×２６ｃｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）に付すと、白色の固体を得る：
Ｍ＋Ｈ＝３０９.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.２３ （s、１Ｈ、ＮＨ−ピリミジニル）、８.２２ （s、１Ｈ、ピリミジン）、７.４０／６.８５／６.７９／６.５７ （d／d／d／d、９.０ Ｈz、８Ｈ、フェニル−オキソ／フェニル−ＯＭe）、５.８１ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、５.０７ （s、２Ｈ、ＮＨ２）、３.７２ （s、３Ｈ、ＣＨ３−Ｏ）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）：０.４４；
ＨＰＬＣ （システム１）：３.４５分.
【０２１６】
段階４７.２：（４−メトキシ−フェニル）−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン
２−プロパノール（２７ｍＬ）に溶かした４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（１ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（５１４ｍｇ、４.１７８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０.７１５ｍＬ、４.１７８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて還流下で撹拌する。１６時間後、ｐ−アニシジン（２４５ｍｇ、１.９９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をさらに２０時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却後、段階４７.２の化合物は、白色の結晶として沈澱する：
Ｍ＋Ｈ＝３３９.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.４９ （s、１Ｈ、ＮＨ−ピリミジニル）、８.２５ （s、１Ｈ、ピリミジン）、８.２３／７.４０／６.９０ （d／d／d／、９.０ Ｈz、２Ｈ／４Ｈ／２Ｈ、フェニル−オキソ／フェニル−ＯＭe）、６.１８ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、３.７２ （s、３Ｈ、ＣＨ３−Ｏ）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）：０.４４；
ＨＰＬＣ （システム１）：６.１５分.
【０２１７】
実施例４８：Ｎ−メチル−Ｃ−［４−（６−｛４−［３−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化４０】
2005527622.tif 000053
４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２８.８ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.０５ｍＬ、０.３６ｍｍｏｌ）、およびトリホスゲン（３５ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を、０℃にてＣＨＣｌ３（２ｍＬ）に溶かす。室温にて１５分間撹拌後、ＤＭＦ／ＤＭＳＯ（４：１；５ｍＬ）に溶かしたＣ−｛４−［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（４５ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０５ｍＬ）を添加し、そして撹拌を１６時間継続する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、生成物を分取的薄層クロマトグラフィー（２０×２０ｃｍプレート４枚、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３.７）により単離すると、白色の固体として実施例４８の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝６５８.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.５７ （s、１Ｈ、フェニル−ＮＨ−フェニル）、８.９７／８.８１（s／s、２Ｈ、ＮＨ−ウレア）、８.３４ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、７.８９ （s、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.５８ （d、９.０ Ｈz、３Ｈ、フェニル−ＣＦ３／フェニル−ＣＨ２）、７.５０ （d、９.０ Ｈz、３Ｈ、フェニル−ＣＦ３／オキソ−フェニル）、７.２４ （d、９.０ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＣＨ２）、（d、９.０ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル）、６.８３ （d、４.０ Ｈz、１Ｈ、ＮＨ−スルホンアミド）、６.０６ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、４.２３ （s、２Ｈ、ＣＨ２）、３.６４／２.７８ （m／m、４Ｈ／４Ｈ、モルホリニル）、２.５２ （d、４.０ Ｈz、ＣＨ３−Ｎ）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：７）：０.４０.
【０２１８】
実施例４９：１−｛４−［６−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化４１】
2005527622.tif 000054
１−（４−｛６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−３−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（段階４９.１）（２８３ｍｇ、０.４１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＴＨＦ（１.９ｍＬ／０.９５ｍＬ）溶液に、ＨＦ（ピリジン中３０％；０.５ｍＬ）を４℃にて添加する。室温にて２時間撹拌後、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７、１０ｍＬ）を添加し、そして生成物をＡｃＯＥｔ（２回、２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、３.０×２０ｃｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）に付すと、白色の固体を得る：
Ｍ＋Ｈ＝５６６.９；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.４０／９.３５ （s／s、２Ｈ、ＮＨ−ウレア）、９.０５／８.８７ （s／s、２Ｈ、ＯＨ／ＮＨ）、８.３３ （s、１Ｈ、ピリジニル）、７.９２ （s、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.６２ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、７.５２ （d、９.０ Ｈz、３Ｈ、フェニル−オキソ／フェニル−ＣＦ３）、７.１５ （s、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、７.１３ （d、９.０ Ｈz、２Ｈ、フェニル−オキソ）、７.０６ （t、９.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、６.９７ （d、９.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、６.４１ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、６.０６ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、３.６９／２.８１ （m／m、４Ｈ／４Ｈ、モルホリニル）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）：０.３１；
ＨＰＬＣ （システム１）：５.８０分.
【０２１９】
段階４９.１：１−（４−｛６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−３−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶かした［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−アミン（段階４９.２；１２１ｍｇ、０.４８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０５７ｍＬ、０.８３ｍｍｏｌ）を、トリホスゲン（４８ｍｇ、０.１６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に４℃にてアルゴン下で添加する。室温にて１５分間撹拌後、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶かした４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１２１ｍｇ、０.４８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０５７ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温にて２時間撹拌する。濃ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の添加後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ、２回）で抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、２.５×２２ｃｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝２：０９８）に付すと、白色の固体として段階４９.１の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝６８０.９；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.４９ （s、１Ｈ、ＮＨ−ピリミジニル）、８.９４／８.８０ （s／s、２Ｈ、ＮＨ−ウレア）、８.３３ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、７.８９ （s、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.５９ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.５０ （d、９.０ Ｈz、３Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ／フェニル−オキソ）、７.２３ （s／ブロード、１Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ）、７.１６ （t、８.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ）、７.１１ （d、９.０ Ｈz、３Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ／フェニル−オキソ）、６.４４ （d／ブロード、８.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、６.０２ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、３.６９／２.８０ （m／m、４Ｈ／４Ｈ、モルホリニル） ０.９２ （s、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｓｉ）、０.２０ （s、６Ｈ、Ｍe−Ｓｉ）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）：０.３１；
ＨＰＬＣ （システム１）：８.５４分.
【０２２０】
段階４９.２：［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−アミン
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１；２６ｍＬ）に溶かした［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン（段階４９.３、１.０１ｇ、２.３０６ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケル（０.２ｇ）の存在下にて２２時間水素化する。触媒を濾取し、そしてＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した後、反応溶液を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、４.５×２８ｃｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝２：９８）に付すと、白色の固体として段階４９.２の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝４０９.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.３９ （s、１Ｈ、ＮＨ−ピリミジニル）、８.３５ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、７.２３ （s、１Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ）、７.１７ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ）、７.１１ （t、８.５ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ）、７.１６ （t、８.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ）、７.１１ （d、９.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ）、６.８２／６.５８ （d／d、８.５ Ｈz／８.５ Ｈz、４Ｈ、フェニル−オキソ）、６.４４ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ）、５.９２ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、５.０９ （s、２Ｈ、ＮＨ２）、０.９６ （s、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｓｉ）、０.１９ （s、６Ｈ、Ｍe−Ｓｉ）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）：０.３２；
ＨＰＬＣ （システム１）：６.３１分.
【０２２１】
段階４９.３：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン
ＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶かした３−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール（段階４９.４；８３０ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジクロロシラン（５７９ｍｇ、３.８４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０.５３６ｍＬ、３.８４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で室温にて３時間撹拌する。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、２回）で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、５.５×３０ｃｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）に付すと、白色の固体として段階４９.３の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝４３９.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.６５ （s、１Ｈ、ＮＨ−ピリミジニル）、８.３５ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、７.２３ （s、１Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ）、７.１７ （m、２Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ）、６.５０ （d、８.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＯＴＢＳ）、８.２９／７.４３ （d／d、８.５ Ｈz／８.５ Ｈz、４Ｈ、フェニル−オキソ）、６.２８ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、０.９６ （s、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｓｉ）、０.１９ （s、６Ｈ、Ｍe−Ｓｉ）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）：０.３４；
ＨＰＬＣ （システム１）：８.８７分.
【０２２２】
段階４９.４：３−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール
２−プロパノール（１７ｍＬ）に溶かした４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（１ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−フェノール（４５６ｍｇ、４.１７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.７１５ｍＬ、４.１７５ｍｍｏｌ）を、還流下で撹拌する。１６および２２時間後、同量の３−アミノ−フェノールおよびジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に添加する。４２時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして反応混合物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、４.５×２６ｃｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）に付すと、白色の固体として段階４９.４の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝３２５.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.５９／９.３７ （s／s、２Ｈ、ＮＨ−ピリミジニル／ＯＨ）、８.３５ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、８.２７／７.４３ （d／d、９.５ Ｈz／９.５ Ｈz、２Ｈ／２Ｈ、フェニル−ＮＯ２）、７.１２ （s、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、７.０９ （t、８.５ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、６.９４／６.４４ （d／d、８.５ Ｈz／８.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＯＨ）、６.３１ （s、１Ｈ、ピリミジニル）；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）：０.５８；
ＨＰＬＣ （システム１）：５.４３分.
【０２２３】
以下の化合物を、実施例１の化合物の合成の手順にしたがって合成する（表５）。
【表１３】
2005527622.tif 000055
【０２２４】
実施例５１および５４の化合物の合成のために、出発物質４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミン（段階５１.１）を、４−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−ピリジンから、ＥｔＯＨ中のラネーニッケルの存在下で４０℃にて３時間水素化することにより製造する：
Ｍ＋Ｈ＝２０１.０；
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝８５：１５）：０.１７.
【０２２５】
４−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−ピリジン：
４−ヒドロキシメチル−ピリジン（２.２３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ（１.３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＡｌｉｑｕａｔ ３３６（０.９３７ｍＬ）の懸濁液に添加する。室温にて５分撹拌後、１−クロロ−４−ニトロ−ベンゼン（２.６８ｇ、１６.７ｍｍｏｌ）を添加する。得られる反応混合物を、室温にてさらに５分、次いで８０℃にて２時間撹拌する。反応混合物をシリカゲル（１５ｇ）で濾過し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、３×５０ｃｍ、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５→１５：８５）に付すと、黄色の固体として標題の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝２３１.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.５８ （d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリミジニル）、８.２２ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＮＯ２）、７.４４ （d、６.５ Ｈz、ピリミジニル）、７.２１ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル−ＮＯ２）、５.３４ （s、２Ｈ、ＣＨ２）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１５：８５）：０.３２；
ＨＰＬＣ （システム１）：３.４０分.
【０２２６】
実施例５２および５３の化合物の合成のために、置換３−トリフルオロメチル−アニリンを、１−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンから、対応するアミンによる臭素の求核置換およびその後のラネーニッケルによるニトロ官能基のアミンへの水素化により製造する。
【０２２７】
実施例５５：１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
【化４２】
2005527622.tif 000056
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１、６ｍＬ）に溶かした４−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−ベンジル）−カルバミン酸 ベンジルエステル（段階５５.１）（０.１ｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（Engelhard 4505、１００ｍｇ）の存在下にて５時間水素化する。触媒の濾過後、反応溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、２.５×４６ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９：１：０.０１→８５：１５：０.１）に付すと、白色の固体として実施例５５の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝３３５.０；
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝８５：１５：０.１）：０.１５；
ＨＰＬＣ （システム１）：５.７４分.
【０２２８】
段階５５.１：４−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−ベンジル）−カルバミン酸 ベンジルエステル
該化合物は、（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸 ベンジルエステル（段階５５.２）から出発して、実施例１の化合物の製造と同様に合成される：
Ｍ＋Ｈ＝４６９.１；
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８５：１５）：０.２６；
ＨＰＬＣ （システム１）：４.８５分.
【０２２９】
段階５５.２：（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸 ベンジルエステル
［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（段階５５.３）（１.０６ｇ、２.９７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９５：５、１０ｍＬ）中で撹拌後、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に溶かし、そしてＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、４.５×５２ｃｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）に付すと、無色の固体として段階５５.２の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝２５７.１；
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５）：０.６７；
ＨＰＬＣ （システム１）：３.６２分.
【０２３０】
段階５５.３：［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした４−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−アニリン（１ｇ、４.５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０.６２６ｍＬ、４.５ｍｍｏｌ）およびクロロ−ギ酸 ベンジルエステル（０.６９８ｍＬ、４.９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温にて２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、そして濃ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄する。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、３.５×６０ｃｍ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：４）に付すと、白色の固体として段階５５.３の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝３５５.１；
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：４）：０.１５；
ＨＰＬＣ （システム１）：６.５３分.
【０２３１】
実施例５６：１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化４３】
2005527622.tif 000057
３−トリフルオロメチル−フェニル イソシアナート（４１２ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−アニリン（段階５６.１；０.２５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０.１８ｍＬ）を一夜撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、２.５×１７ｃｍ；アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５→１：９）に付すと、白色の固体物質として実施例５６の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝４０８.９／４１０.９；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.０７ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.８９ （s、１Ｈ、ＮＨ）、８.６３ （d、２.０ Ｈz、１Ｈ、ピリジニル）、８.０１ （s、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.５７ （d／ブロード、８.０ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.５２ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、７.５０ （m、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.３２ （d、２.０ Ｈz、１Ｈ、ピリジニル）、７.２９ （d／ブロード、８.０ Ｈz、１Ｈ、−ＣＦ３−フェニル）、７.１５ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、（d、６.５ Ｈz、２Ｈ、ピリジニル）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）：０.５４；
融点＝１８７.４−１８９.７℃.
【０２３２】
段階５６.１：４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−アニリン
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶かした４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（段階５６.２；３.６ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケル（３ｇ）の存在下で４０℃にて３日間水素化する。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてＡｃＯＥｔ／ヘキサンから結晶化すると、段階５６.１の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝２２２／２２４；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.６２ （s、１Ｈ、ピペリジニル）、７.１３ （s、１Ｈ、ピペリジニル）、６.８３ （d、９ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、６.５６ （d、９Ｈz、２Ｈ、フェニル）、５.１２ （s、２Ｈ、ＮＨ２）；
融点＝１３５.５−１３８.１℃.
【０２３３】
段階５６.２：４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン
Ｈ２Ｏ／アセトン（８０ｍＬ；１：１）に溶かした４−ニトロフェノール（２.８ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）、２,４−ジクロロ−ピリミジン（３ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０.８ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）を、６０−６５℃にて１時間撹拌する。反応溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、４.５×２２ｃｍ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：４）に付すと、白色の固体物質として段階５６.２の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝２５２／２５４；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.６７ （s、１Ｈ、ピペリジニル）、８.３４ （d、９ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、７.５８ （d、９Ｈz、２Ｈ、フェニル）、７.５３ （s、１Ｈ、ピペリジニル）；Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１）：０.１６；
融点＝１２５.４−１２６.６℃.
【０２３４】
実施例５７：１−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化４４】
2005527622.tif 000058
１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（実施例５６）（４２.７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を、密閉可能なチューブ中のメチルアミン（ＥｔＯＨ中３０％、１ｍＬ）に溶かし、そしてアルゴン下で５０℃にて１０分間加熱する。溶媒を蒸発させた後に、生成物を分取的ＴＬＣ（２０×２０ｃｍプレート２枚、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：７）により精製すると、白色の固体として標題の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝４０４.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＣＤＣl３）：８.２２ （s、１Ｈ、ピリジニル）、７.８４ （s／ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、７.６２ （s、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.５２ （d、８.０ Ｈz、１Ｈ、ＣＦ３−フェニル）、７.３５ （t、８.０ Ｈz、１Ｈ、３−ＣＦ３−フェニル）、７.２８ （m、３Ｈ、ＣＦ３−フェニル／オキソ−フェニル−アミン）、６.９７ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、オキソ−フェニル−アミン）、５.６２ （d／ブロード、２Ｈ、ピリジニル）、５.４４ （s／ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、２.８９ （s／ブロード、ＣＨ３−Ｎ）；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：７）：０.３６.
【０２３５】
以下の化合物を、対応する塩化物およびアミンを２０〜８０℃の範囲の温度にて１０分〜数時間までの間の時間撹拌することにより実施例５６の化合物の製造と同様に合成される。化合物の構造および分析データを表６に示す。
【表１４】
2005527622.tif 000059
【表１５】
2005527622.tif 000060
【表１６】
2005527622.tif 000061
【０２３６】
実施例７４の化合物の合成のために、４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（段階７３.１）を、段階３８.１の化合物の製造にしたがって合成する：Ｍ＋Ｈ＝２４５.１；Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：５）：０.１１.
【０２３７】
実施例７４：１−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化４５】
2005527622.tif 000062
該化合物は、実施例２２の化合物の製造と同様に合成される：
Ｍ＋Ｈ＝５６６.８；
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：０.２１、
ＨＰＬＣ （システム１）：５.５９分.
【０２３８】
実施例７５：１−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化４６】
2005527622.tif 000063
該化合物は、実施例２２の化合物の製造と同様に合成される：
Ｍ＋Ｈ＝５７８.９；
Ｒｆ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）：０.２６；
ＨＰＬＣ：６.４４分（システム１）.
【０２３９】
実施例７６：１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化４７】
2005527622.tif 000064
標題の化合物は、段階５６.１の化合物から出発して、実施例４８の化合物の製造と同様に合成される：
Ｍ＋Ｈ＝４２３.１／Ｍ＋１８＝４４０.１；
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝９：１）：０.４２；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.９３／８.８０ （s／s、２Ｈ、ウレア）、７.９１ （d、２ Ｈz、１Ｈ、ピリミジニル）、７.５１ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、７.４７ （d、８.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.２９ （d、８ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.２７ （s、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）,７.１３ （d、９.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、４.０８ （m、１Ｈ、ピリミジニル）、２.６３ （s／ブロード、３Ｈ、ＣＨ３）；
融点＝１８３.０ − １８４.５℃.
【０２４０】
実施例７７：１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化４８】
2005527622.tif 000065
実施例５６の化合物（５０ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＥｔＯＨおよび２ｍＬのＮＨ３（２５％水性）に溶かし、そして８０℃にて密閉チューブ中で１３時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、生成物をＴＬＣ（２０×２０ｃｍプレート２枚、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）により単離する：Ｍ＋Ｈ＝３９０.０；
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）：０.１５；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.０７／８.８７ （s／s、２Ｈ、ウレア）、７.９８ （s／ブロード、１Ｈ、ピリミジニル）、７.５６ （d、８.０ Ｈz、Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.４７ （d、８.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.４９ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、７.４６ （s、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.２７ （d、８.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）,７.０４ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、６.７７ （s／ブロード、２Ｈ、ＮＨ２）、５.６４ （s／ブロード、１Ｈ、ピリミジニル）.
【０２４１】
実施例７８：１−［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−エチル−フェニル）−ウレア
【化４９】
2005527622.tif 000066
標題の化合物は、実施例５６の化合物の製造と同様に合成される：
Ｍ＋Ｈ＝３６９.０／３７１.０；
Ｒｆ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）：０.３１；
元素分析：Ｃ：６２.２０％ （６１.８８％）、Ｈ：４.８５％ （４.６５％）、Ｎ：１４.７３％ （１５.１９％）.
【０２４２】
実施例７９：１−［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化５０】
2005527622.tif 000067
標題の化合物は、実施例５６の化合物の製造と同様に合成される：
Ｍ＋Ｈ＝４９１.９／４９３.９；
Ｒｆ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）：０.３８；
元素分析：Ｃ：５５.６７％ （５６.１６％）、Ｈ：４.３２％ （４.３０％）、Ｎ：１３.６２％ （１４.２４％）.
【０２４３】
実施例８０：Ｎ−（４−（６−クロロピリミジン−４−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ウレア
【化５１】
2005527622.tif 000068
Ｎ２雰囲気下で４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン（段階２１.１；３.７７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル イソシアナート（５.２６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加する。室温にて１時間撹拌している間に、懸濁液が形成される。次いで、混合物をＡｃＯＥｔおよび水中のＮａＨＣＯ３に再び溶かし、水層を分離し、そしてＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮する。得られた固体をＥｔ２Ｏ中で撹拌すると、標題の化合物を得る：
融点：１１１−１１２℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.７５ （s、ＨＮ）、８.６５ （s、１Ｈ）、８.６２ （s、ＨＮ）、７.５１ （d、２Ｈ）、７.３６ （d、２Ｈ）、７.３３ （s、１Ｈ）、７.３１ （d、２Ｈ）、７.１７ （d、２Ｈ）、１.２７ （Ｍe３Ｃ）.
【０２４４】
実施例８１：Ｎ−（４−（６−クロロピリミジン−４−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化５２】
2005527622.tif 000069
Ｎ２−雰囲気下で４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン（段階２１.１；３.７７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル イソシアナート（４.９８ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）を添加する。室温にて１時間後、溶液をＡｃＯＥｔおよび水中のＮａＨＣＯ３で希釈し、水層を分離し、ＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮する。得られた固体をＥｔ２Ｏ中で撹拌すると、最終的に標題の化合物を得る：
融点：１８０−１８１℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.２２ （s、ＨＮ）、８.９７ （s、ＨＮ）、８.６５ （s、１Ｈ）、８.１１ （s、１Ｈ）、７.６５ （m、１Ｈ）、７.６３ （m、１Ｈ）、７.５３ （d、２Ｈ）、７.３４ （s、１Ｈ）、７.１９ （d、２Ｈ）；
元素分析：ＣＨＮＣlＦＯ.
【０２４５】
実施例８２：Ｎ−（４−（４−メチルアミノピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ウレア
【化５３】
2005527622.tif 000070
Ｎ２−雰囲気下で、Ｎ−（４−（４−クロロピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ウレア（３１９ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）のメチルアミン／エタノール（８.０３Ｍ；５ｍＬ）溶液を、４０℃にて５０分間撹拌する。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水およびＡｃＯＥｔに再び溶かし、水層を分離し、そしてＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして２ｇのＳｉＯ２を添加した後に真空中で濃縮する。得られた粉末を、ＳｉＯ２−カラムの頂部にのせ、そしてＡｃＯＥｔ／ヘキサン ９：１で溶出すると、標題の化合物を得る：
融点：２４５−２４６℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.７ （s、ＨＮ）、８.６ （s、ＨＮ）、８.１３ （s、１Ｈ）、７.４５ （d、２Ｈ）、７.３５ （d、２Ｈ）、７.３１ （d、２Ｈ）、７.０５ （d、２Ｈ）、６.７８ （s、ＨＮ）、５.７９ （s、１Ｈ）、２.８３ （ＭeＮ）、１.３０ （Ｍe３Ｃ）.
【０２４６】
実施例８３：Ｎ−（４−（４−ベンジルアミノピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ウレア
【化５４】
2005527622.tif 000071
Ｎ２−雰囲気下で、Ｎ−（４−（４−クロロピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ウレア（３９７ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（３２７μＭ）のイソプロパノール（３ｍＬ）懸濁液を、７０℃にて２１時間撹拌する。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＡｃＯＥｔに再び溶かし、水層を分離し、そしてＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そしてＳｉＯ２の添加後に再び濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ２−カラムにのせ、そしてＡｃＯＥｔ／ヘキサン ３：１で溶出すると、標題の化合物を得る：
融点：１１８−１２０℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.７３ （s、ＨＮ）、８.６２ （s、ＨＮ）、８.１３ （s、１Ｈ）、７.８４ （s、ＨＮ）、７.４６ （d、２Ｈ）、７.３５ （d、２Ｈ）、７.３０ （m、４Ｈ）、７.２８ （m、２Ｈ）、７.２４ （m、１Ｈ）、７.０３ （d、２Ｈ）、５.７８ （s、１Ｈ）、４.４９ （s、２Ｈ）、１.２６ （Ｍe３Ｃ）.
【０２４７】
実施例８４：Ｎ−（４−（４−アミノピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化５５】
2005527622.tif 000072
Ｎ２−雰囲気で密閉チューブ中にて、Ｎ−（４−（４−クロロピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（４４３ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍＬ）中２５％水性ＮＨ３（２ｍＬ）を、８０℃にて２２時間撹拌する。次いで、反応混合物を水およびＡｃＯＥｔで希釈し、水層を分離し、そしてＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機相を水およびブラインで３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）に付すと、標題の化合物を得る：
融点：１９７−１９８℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.２０ （s、ＨＮ）、８.９３ （s、ＨＮ）、８.１２ （m、１Ｈ）、８.０８ （s、１Ｈ）、７.６３ （m、２Ｈ）、７.５１ （d、２Ｈ）、７.０８ （d、２Ｈ）、６.８２ （s、Ｈ２Ｎ）、５.６７ （s、１Ｈ）.
【０２４８】
実施例８５：Ｎ−（４−（４−クロロピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（３−メトキシ−４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ウレア
【化５６】
2005527622.tif 000073
Ｎ２−雰囲気下で、トリホスゲン（１.４ｇ、４.７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却する。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（４８ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（段階８５.１；２.９５ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２.０ｍｌ；１４.３ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られた懸濁液を室温にて２０分間撹拌する。次いで、４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン（段階２１.１；３.１７ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２.０ｍｌ；１４.３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４８ｍＬ）溶液を滴下すると、褐色の溶液が形成され、これを室温にて４.５時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０.３Ｌ）に添加し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。粗生成物をＡｃＯＥｔ／メタノールに溶かし、次いでＳｉＯ２を添加し、そして溶媒を真空中で蒸発させる。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン ４：１）にのせ、そして標題の化合物をＡｃＯＥｔ／ヘキサン ４：１で溶出する：
融点：１７５℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.６８ （s、１Ｈ）、８.６２ （s、１Ｈ）、８.５０ （s、１Ｈ）、７.５０ （d、２Ｈ）、７.３０ （s、１Ｈ）、７.１３ （m、３Ｈ）、６.８５ （d、１Ｈ）、６.７７ （d、１Ｈ）、３.７５ （s、３Ｈ）、２.８２ （m、４Ｈ）、１.６０ （m、４Ｈ）、１.４９ （m、２Ｈ）.
【０２４９】
出発物質を以下のように製造する：
【０２５０】
段階８５.１：３−メトキシ−４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン
エタノール／ＴＨＦ ５：１（９０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（段階８５.２；４.０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ １０％（“Engelhard 4505”；０.４ｇ）の存在下で水素化する。次いで、触媒を濾取し、そして濾液を濃縮すると、標題の化合物を得る：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：６.５８ （d、１Ｈ）、６.１９ （d、１Ｈ）、６.０４ （dd、１Ｈ）、４.６６ （s、Ｈ２Ｎ）、３.６５ （s、Ｈ３ＣＯ）、２.７０ （m、４Ｈ）、１.５６ （m、４Ｈ）、１.４３ （m、２Ｈ）.
【０２５１】
段階８５.２：１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
２−ブロモ−５−ニトロアニソール（５.０ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（８.５ｍＬ）を、Ｎ２−雰囲気下で１０５℃にて５時間撹拌する。水（８０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する（２×８０ｍＬ）。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。粗生成物をＡｃＯＥｔに溶かし、次いでＳｉＯ２を添加し、そして溶媒を真空中で蒸発させる。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン ９：１）の頂部にのせ、そして標題の化合物をヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９：１→４：１で溶出する：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３７；
Ｒｆ＝０.２ （ＡｃＯＥｔ／ヘキサン ９：１）.
【０２５２】
実施例８６：Ｎ−（４−（６−クロロピリミジン−４−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニル）−ウレア
【化５７】
2005527622.tif 000074
標題の化合物を、４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニルアミン（段階８６.１；３.９９ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）および４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン（段階２１.１；３.６７ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）から、実施例８５と同様に製造する：
融点：１７０−１７１℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.６７ （s、１Ｈ）、８.６１ （s、１Ｈ）、８.５２ （s、１Ｈ）、７.４８ （d、２Ｈ）、７.２８ （s、１Ｈ）、７.１５ （d、１Ｈ）、７.１２ （d、２Ｈ）、６.８４ （d、１Ｈ）、６.７７ （d、１Ｈ）、３.７４ （s、３Ｈ）、２.８６ （m、４Ｈ）、２.４４ （m、４Ｈ）、２.３３ （q、２Ｈ）、０.９８ （t、Ｈ３Ｃ）；
元素分析：ＣＨＮＣｌ.
【０２５３】
出発物質を以下のように製造する：
【０２５４】
段階８６.１：４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニルアミン
エタノール／ＴＨＦ ５：１（７０ｍＬ）中の１−エチル−４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（段階８６.２；２.８９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ １０％（“Engelhard 4505”；０.３ｇ）の存在下で水素化する。次いで、触媒を濾取し、そして濾液を濃縮すると、標題の化合物を得る：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）：６.７９ （d、１Ｈ）、６.４４ （d、１Ｈ）、６.２９ （dd、１Ｈ）、３.８０ （s、Ｈ３ＣＯ）、２.９７ （m、４Ｈ）、２.６５ （m、４Ｈ）、２.５２ （q、２Ｈ）、１.１４ （t、Ｈ３Ｃ）.
【０２５５】
段階８６.２：１−エチル−４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
２−ブロモ−５−ニトロアニソール（４.７ｇ、２０ｍｍｏｌ） and Ｎ−エチル−ピペラジン（１０.３ｍＬ）を、Ｎ２−雰囲気下で１１０℃にて１３時間撹拌する。水（８０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する（２×８０ｍＬ）。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１→９：１）に付すと、標題の化合物を得る：
融点：８４−８５℃.
【０２５６】
実施例８７：Ｎ−（４−（４−クロロピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル）−ウレア
【化５８】
2005527622.tif 000075
標題の化合物は、３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（段階８７.１）および４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン（段階２１.１）から、実施例８５と同様に製造される：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６８.
【０２５７】
出発物質を以下のように製造する：
【０２５８】
段階８７.１：３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルアミン
触媒としてラネーニッケルを用いるＴＨＦ中の１−（２−メトキシ−４−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン（段階８７.２）の水素化により、標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２２１.
【０２５９】
段階８７.２：１−（２−メトキシ−４−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン
（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（段階８７.３；２００ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）を−２０℃にてＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かす。次いで、ＤＩＢＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ：２.３ｍＬ）を添加する。−２０℃にて９０分後、さらなるＤＩＢＡＨ（０.８ｍＬ）を添加し、そして撹拌を２時間継続する。次いで、反応混合物を、水（３０ｍＬ）および酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）により加水分解し、そしてＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。粗生成物をＡｃＯＥｔに溶かし、次いでＳｉＯ２を添加し、そして溶媒を真空中で蒸発させる。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２；ＡｃＯＥｔ）の頂部にのせ、そして標題の化合物をＡｃＯＥｔで溶出する：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.８３ （dd、１Ｈ）、７.７３ （d、１Ｈ）、７.６０ （d、１Ｈ）、３.９１ （s、Ｈ３ＣＯ）、３.４９ （s、２Ｈ）、２.３６ （m、４Ｈ）、１.５２ （m、４Ｈ）、１.３９ （m、２Ｈ）.
【０２６０】
段階８７.３：（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
Ｎ２−雰囲気下で、２−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸（５.９１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の氷冷アセトニトリル（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）懸濁液に、ＴＰＴＵ（８.９１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（８.３６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を添加する。４０分間撹拌後、ピペリジン（３.２６ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温までゆっくりと加温する。１６時間後、ＡｃＯＥｔ（０.５Ｌ）、水（０.４Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０.２Ｌ）を添加し、水相を分離し、そしてＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機層を１０％クエン酸溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。ＡｃＯＥｔ／ヘキサンからの結晶化により標題の化合物を得る：
融点：１０４℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.８８ （dd、１Ｈ）、７.８４ （d、１Ｈ）、７.４７ （d、１Ｈ）、３.９３ （s、Ｈ３Ｃ）、３.７−３.５ （m、２Ｈ）、３.０７ （m、２Ｈ）、１.６４−１.５ （m、４Ｈ）、１.４２ （m、２Ｈ）.
【０２６１】
実施例８８：以下の化合物は、記載した手順と同様に製造され得る（表７）：
【化５９】
2005527622.tif 000076
【表１７】
2005527622.tif 000077
【表１８】
2005527622.tif 000078
【０２６２】
実施例８９：（±）−トランス−Ｎ−（４−（４−エチルアミノピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア（方法Ａ）
【化６０】
2005527622.tif 000079
Ｎ２−雰囲気下で、４−（４−エチルアミノピリミジン−６−イル−オキシ）−アニリン（段階８９.１；２７１ｍｇ、１.１７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、トランス−２−フェニル−シクロプロピル−イソシアナート（１８８ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ；Aldrich）を添加する。次いで、溶液を８時間撹拌すると、沈澱が形成される。濾過し、そしてＴＨＦおよびエーテルで洗浄すると、標題の化合物を得る：
融点：２０５−２０６℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.５０ （s、ＨＮ）、８.１１ （s、１Ｈ）、７.４２ （d、２Ｈ）、７.２７ （m、３Ｈ）、７.１５ （m、３Ｈ）、７.０１ （d、２Ｈ）、６.６７ （s、ＨＮ）、５.６７ （s、１Ｈ）、３.２５ （m、２Ｈ）、２.７４ （m、１Ｈ）、１.９８ （m、１Ｈ）、１.１７ （m、２Ｈ）、１.０９ （t、３Ｈ）；
元素分析：ＣＨＮ.
【０２６３】
出発物質を以下のように製造する：
【０２６４】
段階８９.１：４−（４−エチルアミノピリミジン−６−イル−オキシ）−アニリン
Ｎ２−雰囲気下で、エタノール（約３５％；５ｍＬ）に溶かしたエチルアミン中の４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン（段階２１.１；５.０ｇ、２２.６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にて１６時間撹拌する。次いで、得られた褐色の溶液を水およびＡｃＯＥｔで希釈し、水層を分離し、そしてＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機相を水およびブラインで３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。沸騰しているＡｃＯＥｔからの再結晶により、標題の化合物を得る：
融点：１４３−１４５℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl３）：８.２４ （s、１Ｈ）、７.２４ （s、ＨＮ）、６.９１ （d、２Ｈ）、６.６９ （d、２Ｈ）、５.６３ （s、１Ｈ）、４.９７ （s、Ｈ２Ｎ）、３.２５ （m、２Ｈ）、１.２５ （t、３Ｈ）.
さらなる生成物が、再結晶の濾液からカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＡｃＯＥｔ→ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ １９：１）により単離され得る。
【０２６５】
実施例９０：Ｎ−（４−（４−エチルアミノピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'［（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イル］−ウレア（方法Ｂ）
【化６１】
2005527622.tif 000080
Ｎ２−雰囲気下で、トリホスゲン（１１７ｍｇ、０.３９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液を、氷浴により冷却する。［（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イル−アミン（２５０ｍｇ、１.１７８ｍｍｏｌ；製造については、Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 461参照）およびＮＥｔ３（１６４μＬ；１.１７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を添加し、滴下漏斗をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）ですすぎ、そして得られた懸濁液を室温にて６０分間撹拌する。次いで、４−（４−エチルアミノピリミジン−６−イル−オキシ）−アニリン（２５８ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１６４μＬ；１.１７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下し、そして滴下漏斗をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）ですすぐ。褐色の溶液が形成され、これを室温にて１６時間撹拌する。次いで、得られた混合物にＳｉＯ２を添加する。真空中で濃縮した後、該粉末をＭＰＬＣカラム（ＳｉＯ２）の頂部にのせる。ＳｉＯ２／ＡｃＯＥｔ ４：１→ＡｃＯＥｔでの溶出、部分的に濃縮および結晶化した物質の濾過により、標題の化合物を得る：
融点：２４７℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.３３ （s、１Ｈ）、８.０６ （s、１Ｈ）、７.４３ （s、１Ｈ）、７.３６ （d、２Ｈ）、７.３０ （m、１Ｈ）、７.２６ （t、１Ｈ）、７.１９ （d、１Ｈ）、６.９６ （d、２Ｈ）、６.４３ （d、１Ｈ）、５.６３ （s、１Ｈ）、４.４０ （m、１Ｈ）、３.２ （m、４Ｈ）、２.７５ （ＡＢxd、２Ｈ）、１.０７ （t、３Ｈ）；
元素分析：ＣＨＮＢr.
【０２６６】
実施例９１：以下の化合物は、記載した手順と同様に製造され得る（表８）：
【化６２】
2005527622.tif 000081
【表１９】
2005527622.tif 000082
【０２６７】
実施例９２：Ｎ−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（４−エチル−フェニル）−ウレア
【化６３】
2005527622.tif 000083
標題の化合物は、４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン（段階９２.１；９１ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）および４−エチル−フェニル−イソシアナート（１２４μＬ、０.８４ｍｍｏｌ）から、実施例８９と同様に製造される：
融点：１９６℃；
元素分析：ＣＨＮ.
【０２６８】
出発物質を以下のように製造する：
【０２６９】
段階９２.１：４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン
ラネーニッケル（２０ｍｇ）の存在下でＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン（段階９２.２；０.１２ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を水素化すると、濾過および濾液の濃縮後に標題の化合物を得る：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl３）：７.９７ （d、１Ｈ）、６.８６ （d、２Ｈ）、６.６７ （d、２Ｈ）、６.４８ （d、１Ｈ）、６.１３ （s、１Ｈ）、３.８９ （s、Ｈ３ＣＯ）、３.７０ （s、Ｈ２Ｎ）.
【０２７０】
段階９２.２：２−メトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン（Ａ）および１−メチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｂ）
Ｎ２−雰囲気下で密閉チューブ中にて、４−（４−ニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（段階９２.３；８００ｍｇ、３.４５ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４７４μＬ、７.６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（７０ｍＬ）を６０℃にて１６時間撹拌する。反応混合物をセライト（Celite）で濾過し、濾液を濃縮し、そしてクロマトグラフ（ＳｉＯ２；ＡｃＯＥｔ）に付すと、（Ａ）続いて（Ｂ）を得る：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ａ）：８.３２ （d、２Ｈ）、８.１８ （d、１Ｈ）、７.３７ （d、２Ｈ）、６.７８ （d、１Ｈ）、６.４９ （s、１Ｈ）、３.８６ （s、Ｈ３ＣＯ）；（Ｂ）：８.３０ （d、２Ｈ）、７.８０ （d、１Ｈ）、７.４０ （d、２Ｈ）、６.１５ （d、１Ｈ）、５.８０ （s、１Ｈ）、３.４０ （s、Ｈ３ＣＯ）.
【０２７１】
段階９２.３：４−（４−ニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Ｎ−メチル−ピロリジン（３０ｍＬ）中の２,４−ジヒドロキシ−ピリジン（２.３３ｇ、２１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−ニトロベンゼン（２.２２ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０.２ｇ、３１.３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２−雰囲気下で１００℃にて３時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして沈澱を濾取し、そして水で洗浄する。固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶かす。次いで、ＳｉＯ２（約２０ｇ）を添加し、そして混合物を真空中で濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ２−カラムの頂部にのせ、そしてトルエン／ＡｃＯＥｔ ３：１→ＡｃＯＥｔ→ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ９：１で溶出すると、標題の化合物を得る：
融点：２２７−２２８℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.６０ （s、ＨＮ）、８.３１ （d、２Ｈ）、７.４７ （d、１Ｈ）、７.３９ （d、２Ｈ）、６.０７ （dd、１Ｈ）、５.６７ （d、１Ｈ）.
【０２７２】
実施例９３：Ｎ−（４−（１−Ｈ−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ウレア
【化６４】
2005527622.tif 000084
標題の化合物は、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−フェノキシ）−１Ｈ−ピリジン−６−オン（段階９３.１；１.００ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−イソシアナート（３４６μＬ、２.０ｍｍｏｌ）から、実施例８９と同様に製造される：
融点：２３４℃；
元素分析：ＣＨＮ.
【０２７３】
出発物質を以下のように製造する：
【０２７４】
段階９３.１：３−（４−アミノ−フェノキシ）−１Ｈ−ピリジン−６−オン
ラネーニッケル（１００ｍｇ）の存在下でＤＭＥＵ（１０ｍＬ）中の３−（４−ニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピリジン−６−オン（段階９３.２；４６４ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を水素化することにより、濾過および濾液の濃縮後に標題の化合物を得る：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.２ （s、ＨＮ）、７.２５ （dd、１Ｈ）、７.１１ （d、１Ｈ）、６.６８ （d、２Ｈ）、６.５１ （d、２Ｈ）、６.３５ （d、１Ｈ）、４.８７ （s、Ｈ２Ｎ）.
【０２７５】
段階９３.２：３−（４−ニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピリジン−６−オン
Ｎ−メチル−ピロリジン（６０ｍＬ）中の２,５−ジヒドロキシ−ピリジン（４.６５ｇ、４１.９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−ニトロベンゼン（２.２２ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３.７ｇ、４１.９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２−雰囲気下で９０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を水およびＡｃＯＥｔで希釈し、水層を分離し、そしてＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機相をＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして部分的に濃縮すると、標題の化合物が結晶化し、そしてこれを濾取し、そしてＡｃＯＥｔで洗浄し得る：
融点：２１４−２１７℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.６ （s、ＨＮ）、８.２２ （d、２Ｈ）、７.５７ （d、１Ｈ）、７.４３ （dd、１Ｈ）、６.１４ （d、２Ｈ）、６.４６ （d、１Ｈ）.
【０２７６】
実施例９４：以下の化合物は、記載した手順と同様に製造され得る（表９）：
【化６５】
2005527622.tif 000085
【表２０】
2005527622.tif 000086
【０２７７】
実施例９５：Ｎ−（４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−フェニル）−Ｎ'−（４−メチル−フェニル）−ウレア
【化６６】
2005527622.tif 000087
標題の化合物は、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−フェニルアミン（段階９５.１；３００ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）および４−メチル−フェニル−イソシアナート（０.３５ｍｌ、２.８ｍｍｏｌ）から、実施例８９と同様に製造される：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.６８ （s、２ ＨＮ）、８.０２ （d、１Ｈ）、７.４９ （dd、１Ｈ）、７.３３ （d、２Ｈ）、７.２９ （d、２Ｈ）、７.０９ （d、２Ｈ）、７.０３ （d、２Ｈ）、６.７０ （d、１Ｈ）、３.７９ （２s、５Ｈ）、２.２１ （s、３Ｈ）.
【０２７８】
出発物質を以下のように製造する：
【０２７９】
段階９５.１：４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−フェニルアミン
メタノール（０.３Ｌ）中のＲａｃ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（４−ニトロ−フェニル）−メタノール（段階９５.２；５.４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、触媒としてＰｄ／Ｃ １０％（“Engelhard 4505”；約５ｇ）を用いて、１気圧のＨ２下で３日間水素化する。次いで、触媒を濾取し、そして濾液を濃縮し、そしてクロマトグラフ（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３：２→１：１）に付すと、標題の化合物を得る：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl３）：７.９９ （d、１Ｈ）、７.３４ （dd、１Ｈ）、６.９５ （d、２Ｈ）、６.６５ （d、１Ｈ）、６.６２ （d、２Ｈ）、３.９３ （s、Ｈ３ＣＯ）、３.７８ （s、２Ｈ）、３.６ （sb、Ｈ２Ｎ）.
【０２８０】
段階９５.２：Ｒａｃ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（４−ニトロ−フェニル）−メタノール
ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１.６Ｍ；２８ｍｌ、４４.８ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）溶液を、乾燥容器中にてＮ２雰囲気下で−５０℃に冷却する。次いで、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（５.７ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）のエーテル（４８ｍＬ）溶液を滴下すると、黄色がかった懸濁液が形成され、そして反応混合物を−５０℃にて１時間撹拌する。第２の容器において、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−ニトロ−ベンズアルデヒド（６.０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を−６０℃にて調製する。次いで、５−リチオ−２−メトキシ−ピリジンの黄色がかった懸濁液をカニューレで第２の容器に移す。−４０℃にて３０分間撹拌後、水（２０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）の混合液を添加する。得られた混合物を水およびＡｃＯＥｔに注ぎ、水層を分離し、そしてＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３：１→２：１）に付すと、標題の化合物を得る：
融点：１４２℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl３）：８.２０ （d、２Ｈ）、８.１５ （dd、１Ｈ）、７.５７ （d、２Ｈ）、７.４７ （dd、１Ｈ）、６.７３ （d、１Ｈ）、５.９１ （d、１Ｈ）、３.９３ （s、Ｈ３ＣＯ）、２.５０ （s、ＨＯ）.
【０２８１】
実施例９６：Ｎ−（４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−フェニル）−Ｎ'−（４−メチル−フェニル）−ウレア
【化６７】
2005527622.tif 000088
クロロホルム（１０ｍＬ）中のＮ−（４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−フェニル）−Ｎ'−（４−メチル−フェニル）−ウレア（実施例９５；０.２８ｇ、０.８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルシリル（０.６ｍＬ）の懸濁液を６０℃にて１６時間撹拌する。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を添加し、そして懸濁液を激しく撹拌する。濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２および水で洗浄し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＡｃＯＥｔ ／ＭｅＯＨ ９：１→４：１→ＭｅＯＨ）に付すと、標題の化合物を得る：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.４ （s、ＨＮ）、８.５２ （s、ＨＮ）、８.４７ （s、ＨＮ）、７.３３ （d、２Ｈ）、７.２９ （d、２Ｈ）、７.２５ （dd、１Ｈ）、７.１６ （s、１Ｈ）、７.０７ （d、２Ｈ）、７.０４ （d、２Ｈ）、６.２４ （d、１Ｈ）、３.５８ （s、２Ｈ）、２.２２ （s、３Ｈ）.
【０２８２】
実施例９７：１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−ｐ−トリル−ウレア
【化６８】
2005527622.tif 000089
４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３３１ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で室温にてＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かす。ピリジン（１３３.２μＬ、１.６５ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてｐ−トリルイソシアナート（２２１μＬ、１.８０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温にて３０分間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、そして残った粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン ９：１でトリチュレートすると、白色の粉末として標題の化合物を得る：
融点＝２１７−２１９℃；Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｃl：Ｍ＋＝３５５.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.７８ （s、１Ｈ、ＨＮ）、８.６１ （s、１Ｈ）、８.５９ （s、１Ｈ、ＨＮ）、７.５２ （d、２Ｈ）、７.３７ （d、２Ｈ）、７.１７ （d、２Ｈ）、７.０５ （d、２Ｈ）、２.２１ （s、３Ｈ）.
【０２８３】
実施例９８：１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化６９】
2005527622.tif 000090
標題の化合物は、実施例９７と同様に製造され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント ヘキサン／酢酸エチル ７：３ から ４：６）により精製すると白色の粉末を得る：
融点＝１８０−１８３℃；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.１５ （s、１Ｈ、ＨＮ）、８.９０ （s、１Ｈ、ＨＮ）、８.８１ （s、１Ｈ）、８.００ （s、１Ｈ）、７.５９−７.４０ （m、３Ｈ）、７.３７−７.２９ （m、２Ｈ）、７.１６ （d、２Ｈ）.
【０２８４】
実施例９９：１−［４−（６−エチル−ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−ｐ−トリル−ウレア
【化７０】
2005527622.tif 000091
１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−ｐ−トリル−ウレア（実施例９７；１０６ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、そしてＣｕＣＮ（２１５ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、そしてＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ溶液の１.８ｍｌ）をカニューレで添加する。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで室温まで加温すると褐色の懸濁液となる。これを室温にてさらに３０分間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去する。残った粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：１に再び溶かし、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント ヘキサン／酢酸エチル １：１ to ３：７）により精製すると、標題の化合物を得、これをさらに分取的ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３：７）により精製する：
融点＝１６０−１６２℃；
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ２：Ｍ＋＝３４９.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.５５ （s、１Ｈ、ＨＮ）、９.４５ （s、１Ｈ、ＨＮ）、８.６４ （s、１Ｈ）、７.５５ （d、２Ｈ）；７.４０ （d、２Ｈ）、７.１０−７.０６ （m、４Ｈ）、６.９２ （s、１Ｈ）、２.７０ （q、２Ｈ）、２.２４ （s、３Ｈ）、１.２２ （t、３Ｈ）.
【０２８５】
表１０の下記実施例１００ａ）〜ｇ）は、実施例９９の手順と同様に製造される：
【化７１】
2005527622.tif 000092
【表２１】
2005527622.tif 000093
【０２８６】
実施例１０１：１−［４−（６−アセチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−３（−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア
【化７２】
2005527622.tif 000094
【０２８７】
段階１０１.１：（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化７３】
2005527622.tif 000095
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 メチルエステル（２００ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）およびＭｇＣｌ２（５５５ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）を室温にてＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁させる。該混合物を５分間撹拌し、次いでピロリジン（１９３μＬ、２.３３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をさらに１５分間撹拌する。これを、水性ＨＣｌ溶液（１Ｍ、１.２ｍＬ）の添加により後処理し、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。揮発性物質を減圧下で除去すると、黄色のオイルとして標題の化合物を得る：
Ｃ１０Ｈ１１ＣlＮ２Ｏ：Ｍ＋＝２１１.３；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.５５ （d、１Ｈ）、７.８２ （s、１Ｈ）、７.５９ （d、１Ｈ）、３.６２−３.４２ （m、４Ｈ）、１.９３−１.７５ （m、４Ｈ）.
【０２８８】
段階１０１.２：［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル−メタノン
【化７４】
2005527622.tif 000096
４−アミノフェノール（１２２ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、そして室温にてカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（１３１ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を２時間撹拌すると褐色の懸濁液を得る。（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（段階１０１.１；２３６ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、反応混合物を８０℃にて１２時間撹拌する。再び室温まで冷却し、そして溶媒を真空中で除去する。残った褐色のオイルを酢酸エチルに溶かし、そしてブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；グラジエント ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１から９２：８）により精製すると、やや褐色の個体として標題の化合物を得る：
Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２：Ｍ＋＝２８４.２.
【０２８９】
１０２.３：１−｛４−［２−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−ｐ−トリル−ウレア
【化７５】
2005527622.tif 000097
［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル−メタノン（段階１０１.２；１１８ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、そして氷浴で冷却する。ピリジン（３７μＬ、０.４６ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）フェニル−イソシアナート（７０μＬ、０.５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温にする。３０分後、すべての揮発性物質を減圧下で除去することにより後処理し、そして残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；グラジエント ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１から９５：５）により精製すると、やや褐色の個体として標題の化合物を得る：
Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３：Ｍ＋＝４７１.５；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.０９ （s、１Ｈ、ＨＮ）、８.９２ （s、１Ｈ、ＨＮ）、８.４２ （d、１Ｈ）、７.９９ （s、１Ｈ）、７.６１−７.４２ （m、４Ｈ）、７.２９ （d、１Ｈ）、７.１７ （d、２Ｈ）、７.０３ （d、１Ｈ）、７.０１ （dd、１Ｈ）、３.６２−３.５８ （m、２Ｈ）、３.４９−３.３９ （m、２Ｈ）、１.８７−１.７２ （m、４Ｈ）.
【０２９０】
段階１０１.４：１−［４−（６−アセチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化７６】
2005527622.tif 000098
１−｛４−［２−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−ｐ−トリル−ウレア（段階１０１.３；２３ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００μＬ）に溶かし、そして−７８℃に冷却する。メチルリチウム（９８μＬ、０.１０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１.６Ｍ）を滴下する。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、室温にし、そしてさらに２時間撹拌する。すべての揮発性物質を真空中で除去することにより後処理し、残渣を酢酸エチルに溶かし、そしてブラインで洗浄し、そしてその後分取的ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル ７：３）により精製すると、白色の固体として標題の化合物を得る：
融点＝１４９−１５１℃；
Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３：Ｍ＋＝４１６.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.３６ （s、１Ｈ）、８.９９ （s、１Ｈ）、８.６０ （d、１Ｈ）、８.０２ （s、１Ｈ）、７.５８ （d、３Ｈ）、７.５４−７.５１ （m、１Ｈ）、７.３５−７.３０ （m、１Ｈ）、７.２８−７.２５ （m、１Ｈ）、７.１５ （d、２Ｈ）、２.１６ （s、３Ｈ）.
【０２９１】
実施例１０２：１−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−ｐ−トリル−ウレア
【化７７】
2005527622.tif 000099
ｐ−トリルイソシアナート（６６.４μＬ、０.５２１ｍｍｏｌ、１.１当量）を、アルゴン雰囲気で、４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.４７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１.４５ｍＬ）溶液に添加する。得られる混合物を室温にて２時間撹拌し、３ｍＬのヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（２／１）溶液で希釈し、そしてガラス焼結漏斗（glass sintered funnel）で濾過する。残渣を上記の溶媒混合物で洗浄し、そして真空中で乾燥すると、ベージュ色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：３４５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝９.０４分に単一のピーク（システム２）；
Ｒｆ＝０.１９ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）.
【０２９２】
４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル：
【化７８】
2005527622.tif 000100
４−アミノ−フェノール（２.５４ｇ、２２.８ｍｍｏｌ、１.１当量）を、アルゴン雰囲気下で、ＮａＨ（オイルに浸した６０％自由流動粉末、１.２５ｇ、３１.２ｍｍｏｌ、１.５当量）の無水ジオキサン（３０ｍＬ）懸濁液に一度に添加する。水素の発生が止まったときに、４−ニトロ−ピリジン Ｎ−オキシド（３ｇ、２０.８ｍｍｏｌ）を一度に添加する。得られた暗色混合物を１００℃（油浴の温度）にて２２時間加熱し、次いで室温まで冷却する。Ｍｅ３ＳｉＣＮ（３.５ｍＬ、２７.０ｍｍｏｌ、１.３当量）を添加する。５分後、反応混合物を１０℃の水浴で冷却し、そしてＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイル クロライド（２.５ｍＬ、２７.０ｍｍｏｌ、１.３当量）を滴下する。反応混合物を室温まで加温する。反応が発熱性になった場合、水浴（１０℃）を数分間適用する。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして真空中で濃縮する。残渣にＣＨ２Ｃｌ２を添加した後、得られた懸濁液を（大量の同一溶媒で洗浄しながら）ガラス焼結漏斗で濾過する。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲル（２００ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）により精製すると、褐色がかった固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：２１１.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝４.８６分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.４４ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、８０／２０）.
【０２９３】
実施例１０３：１−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−エチル−フェニル）−ウレア
【化７９】
2005527622.tif 000101
標題の化合物を、４−エチル−フェニル−イソシアナートを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。２.５時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲル（１８ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）により精製すると、ベージュ色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：３５９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝９.４１分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.２２ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）.
【０２９４】
実施例１０４：１−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化８０】
2005527622.tif 000102
標題の化合物を、α,α,α−トリフルオロ−ｍ−トリル−イソシアナートを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。３時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲル（１８.５ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１）により精製すると明黄色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：３９８.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝９.５４分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.０６７ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１）.
【０２９５】
実施例１０５：１−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−ｐ−トリル−ウレア
【化８１】
2005527622.tif 000103
標題の化合物を、４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを用い、そして反応混合物を３時間撹拌すること以外は実施例１０２に記載したように製造する。標題の化合物を白色の固体として得る：
ＥＳ−ＭＳ：３５４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝９.５３分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.１９ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）.
【０２９６】
４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン：
【化８２】
2005527622.tif 000104
４−アミノ−フェノール（１.０５ｇ、９.４０ｍｍｏｌ、１.１当量）を、アルゴン雰囲気下で、ＮａＨ（オイルに浸した６０％自由流動粉末、０.５１３ｇ、１２.８ｍｍｏｌ、１.５当量）の無水ジオキサン（６.５ｍＬ）懸濁液に一度に添加する。水素の発生が止まったときに、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１.３５ｇ、８.５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を添加する。得られた暗色の混合物を１００℃（油浴の温度）にて７０.５時間加熱し、室温まで冷却し、ＭｅＯＨの添加によりクエンチし、そして真空中で部分的に濃縮する。油性残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８０／２０）に溶かし、そしてシリカゲル（１８ｇ）を含むガラス焼結漏斗を通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）で溶出する。濾液を真空中で部分的に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）で希釈し、そしてシリカゲル（７０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０、次いで８５／１５）により精製する。第２のカラムクロマトグラフィー精製により、黄色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：２２１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝６.５６分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.２７ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、８０／２０）.
【０２９７】
２−クロロ−４−ニトロピリジンは、文献の手順にしたがって製造され［M. A. Walters, J. J. Shay, Tetrahedron Letters, 36 (42), 7575-7578 (1995)］、そして粗製物質として使用される。
【０２９８】
実施例１０６：１−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−エチル−フェニル）−ウレア
【化８３】
2005527622.tif 000105
標題の化合物を、４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（実施例１０５）および４−エチル−フェニル−イソシアナートを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を４時間撹拌する。標題の化合物はベージュ色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：３６８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝９.８５分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.３６ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）.
【０２９９】
実施例１０７：１−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化８４】
2005527622.tif 000106
標題の化合物を、４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（実施例１０５）およびα,α,α−トリフルオロ−ｍ−トリル−イソシアナートを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を４時間撹拌する。標題の化合物はベージュ色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：４０７.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝９.９９分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.３０ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）.
【０３００】
実施例１０８：１−ｐ−トリル−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
【化８５】
2005527622.tif 000107
標題の化合物を、４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを用い、そして反応混合物を４時間撹拌すること以外は実施例１０２に記載したように製造する。標題の化合物は白色の固体としてえら得る：
ＥＳ−ＭＳ：３８８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝９.００分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.２８ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）.
【０３０１】
４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン：
【化８６】
2005527622.tif 000108
４−（４−ニトロ−フェノキシ）−２−トリフルオロメチル−ピリジン（１.１６ｇ、４.０８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（０.４ｇ、ＥｔＯＨ中）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）懸濁液を、室温にておよび水素雰囲気下で７時間撹拌する。次いで、追加のラネーニッケル（スパチュラの先端）を添加し、そして反応混合物を１７時間撹拌する。混合物をセライトパッドで濾過し、そしてフィルターケーキを大量のＭｅＯＨで洗浄する。真空中で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９５／５）により精製すると、白色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：２５５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝５.９７分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.４０ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）.
【０３０２】
４−（４−ニトロ−フェノキシ）−２−トリフルオロメチル−ピリジン：
無水ＤＭＦ中の２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−オール（０.６７５ｇ、４.１４ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（０.５４ｍＬ、４.９７ｍｍｏｌ、１.２当量）、およびＮａＯＨ（０.２０３ｇ、４.９７ｍｍｏｌ、１.２当量）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、１００℃（油浴の温度）にて２１.５時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、ガラス焼結漏斗で濾過し、そして真空中で濃縮する。残った黄色の固体をシリカゲル（１００ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、７０／３０）により精製すると、白色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：２８５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝８.７１分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.２５ （ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、７０／３０）.
【０３０３】
２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−オールを、報告された３ステップの手順にしたがって製造する［V. I. Tyvorskii, D. N. Bobrov; Chemistry of Heterocyclic Compounds, 33 (8), 995-996 (1997)］。
【０３０４】
実施例１０９：１−（４−エチル−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
【化８７】
2005527622.tif 000109
標題の化合物を、４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（実施例１０８）および４−エチル−フェニル−イソシアナートを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を４.５時間撹拌する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：４０１.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝９.３３分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.３７ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）.
【０３０５】
実施例１１０：１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
【化８８】
2005527622.tif 000110
標題の化合物を、４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（実施例１０８）およびα,α,α−トリフルオロ−ｍ−トリル−イソシアナートを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を４時間撹拌する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：４４１.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝９.４４分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.３８ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）.
【０３０６】
実施例１１１：１−［４−（６−フルオロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−ｐ−トリル−ウレア
【化８９】
2005527622.tif 000111
標題の化合物を、４−（６−フルオロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを用い、そして反応混合物を４時間撹拌すること以外は実施例１０２に記載したように製造する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：３３９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝８.２０分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.１８ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）.
【０３０７】
４−（６−フルオロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン：
【化９０】
2005527622.tif 000112
４−アミノ−フェノール（０.１３５ｇ、１.２１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ＮａＨ（オイルに浸した６０％自由流動粉末、５８.２ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ、１.２当量）の無水ジオキサン（１.４ｍＬ）懸濁液に一度に添加する。水素の発生が止まったときに、４,６−ジフルオロ−ピリミジン（０.１４１ｇ、１.２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（０.４ｍＬ）溶液を添加する。得られた暗色の混合物を室温にて１.５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして真空中で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２の添加後、得られた懸濁液を濾過し、そして真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０、次いで８５／１５）により精製すると、白色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：２０４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝４.９６分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.３０ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、８５／１５）.
【０３０８】
４,６−ジフルオロ−ピリミジン：
スルホラン（２２.４ｍＬ）中の４,６−ジクロロ−ピリミジン（５ｇ、３３.６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（６.３ｇ、１０７ｍｍｏｌ、３.２当量）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０.１３４ｇ、０.４０３ｍｍｏｌ、０.０１２当量）の混合物を、１８０−１９０℃（油浴の温度）にて３.５時間加熱する。反応混合物の蒸留により、無色の液体として標題の化合物を得る：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨz、ＣＤＣl３）：８.６２ （s、１Ｈ）、６.６５−６.５５ （m、１Ｈ）；
ｔＲ＝３.５分（システム２）に単一のピーク.
【０３０９】
実施例１１２：１−（４−エチル−フェニル）−３−［４−（６−フルオロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
【化９１】
2005527622.tif 000113
標題の化合物を、４−（６−フルオロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（実施例１１１）および４−エチル−フェニル−イソシアナートを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を４時間撹拌する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：３５３.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝８.６１分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.１４ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）.
【０３１０】
実施例１１３：１−［４−（６−フルオロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化９２】
2005527622.tif 000114
標題の化合物を、４−（６−フルオロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（実施例１１１）およびα,α,α−トリフルオロ−ｍ−トリル−イソシアナートを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を４時間撹拌する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：３９２.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝８.９０分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.１４ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）.
【０３１１】
実施例１１４：１−ｐ−トリル−３−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
【化９３】
2005527622.tif 000115
標題の化合物を、４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを用い、そして反応混合物を４時間撹拌すること以外は実施例１０２に記載したように製造する。生成物を、ガラス焼結漏斗での真空濾過により回収し、ＴＨＦで乾燥し、そして真空中で乾燥すると、白色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：３８９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝９.３８分（システム２）に単一のピーク.
【０３１２】
４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン：
【化９４】
2005527622.tif 000116
４−アミノ−フェノール（１.２ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ＮａＨ（オイルで浸した６０％自由流動粉末、０.４８ｇ、１２.０ｍｍｏｌ、１.１当量）の無水ジオキサン（１８ｍＬ）懸濁液に一度に添加する。水素の発生が止まったときに、４−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン（２.０ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２.０ｍＬ）溶液を添加する。得られた暗色の混合物を６０−６５℃（油浴の温度）にて４０分間加熱し、室温まで冷却し、ＭｅＯＨの添加によりクエンチし、そして真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲル（２００ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１、次いで９８／２）により２回精製すると、白色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：２５６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝６.３５分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.３３ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８／２）.
【０３１３】
４−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリミジンは、文献の手順にしたがって製造される（Kanne, David B.; Prisbylla, Michael P.:US Patent 5714438 A, 1998）。
【０３１４】
実施例１１５：１−（４−エチル−フェニル）−３−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
【化９５】
2005527622.tif 000117
標題の化合物を、４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（実施例１１４）および４−エチル−フェニル−イソシアナートを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を２.５時間撹拌する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：４０３.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝９.７２分（システム２）に単一のピーク.
【０３１５】
実施例１１６：１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
【化９６】
2005527622.tif 000118
標題の化合物を、４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（実施例１１４）およびα,α,α−トリフルオロ−ｍ−トリル−イソシアナートを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を２.５時間撹拌する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：４４２.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝９.８３分（システム２）に単一のピーク.
【０３１６】
実施例１１７：１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−（４−エチル−フェニル）−ウレア
【化９７】
2005527622.tif 000119
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの溶液（１.２ｍＬ、４.９６ｍｍｏｌ、３０当量）を、アルゴン雰囲気下で、［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０.６７ｍＬ）溶液に添加する。得られた白色の懸濁液を室温にて４時間撹拌し、そして真空中で濃縮すると、白色の固体として５０.９ｍｇの粗４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニルアミンを得る。ＤＩＥＡ（８０μＬ、０.４５４ｍｍｏｌ、２当量）を、アルゴン雰囲気下で、粗４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニルアミン（５０ｍｇ、０.２２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.４ｍＬ）懸濁液に添加する。次いで、４−エチル−フェニル−イソシアナート（４０μＬ、０.２５０ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加する。得られた黄色の溶液を室温にて２時間撹拌し、そして真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８／２）により精製する。第２の精製により、白色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：３６７.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝８.９４分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.３２ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）.
【０３１７】
［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化９８】
2005527622.tif 000120
トリエチルアミン塩酸塩（０.９３ g ６.６０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン（０.８ｍＬ、６.６０ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（３.７ｍＬ、３９.６ｍｍｏｌ、６当量）を、室温にてそしてアルゴン雰囲気下で、［４−（６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.０ｇ、６.６０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１６.５ｍＬ）溶液に連続的に添加する。得られた黄色の固体を室温にて１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ／氷（１／１、v／v；８０ｍＬ、総容積）の撹拌混合物に添加する。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ２ＣＯ３（７０ｍＬ）の水性飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル（１７０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９５／５、次いで９０／１０）により精製すると、標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：３２０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝８.７６分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.１３ （ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９５／５）.
【０３１８】
［４−（６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化９９】
2005527622.tif 000121
ラネーニッケル（６.０ｇ、ＥｔＯＨ中）を、アルゴン雰囲気下で、［４−（６−ヒドロキシ−２−メルカプト−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.０ｇ、５.９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５８ｍＬ）懸濁液に添加する。得られた混合物を２時間加熱還流し（油浴を予め９０−９５℃に加熱する）、室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、そして真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル（１６０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５、次いで９０／１０）により精製すると、白色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：３０２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝６.５４分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.３４ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）.
【０３１９】
［４−（６−ヒドロキシ−２−メルカプト−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化１００】
2005527622.tif 000122
ブタン−１−オール（３０ｍＬ）中の４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−オキソ−酪酸 エチルエステル（１０.５ｇ、３２.７ｍｍｏｌ）、チオウレア（２.５ｇ、３２.７ｍｍｏｌ）およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（８.３ｇ、７１.９ｍｍｏｌ、２.２当量）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、５０℃（油浴の温度）にて２３時間加熱する。得られた黄色の懸濁液を、ブタン−１−オール（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（６５ｍＬ）の添加により中和し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、（フィルターケーキを大量のＣＨＣｌ３で洗浄しながら）濾過し、そして真空中で濃縮する。シリカゲル（３００ｇ）カラムクロマトグラフィー精製（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９０／１０）後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で処理する。得られた懸濁液を室温にて２０分間撹拌し、次いでヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、そしてガラス焼結漏斗で濾過する。白色の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１／１、ｖ／ｖ）の混合液（１２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥すると、標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：３３４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝７.０４分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.３４ （ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９０／１０）.
【０３２０】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−オキソ−酪酸 エチルエステル：
【化１０１】
2005527622.tif 000123
４−（４−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−酪酸 エチルエステル（８.３ｇ、３３.０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１４.４ｇ、６６.０ｍｍｏｌ、２当量）、および炭素担持パラジウム（１０％）（０.８２５ｇ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下で、室温にて１時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、そして濾液を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル（３００ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ、９０／１０）により精製すると、白色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：３２０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝８.７６分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.５４ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ、９０／１０）.
【０３２１】
４−（４−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−酪酸 エチルエステルは、報告されたプロトコールにしたがって製造され得る［M. Ohkubo, A. Kuno, H. Sakai, Y. Sugiyama, H. Takasugi; Chem. Pharm. Bull. 42 (6), 1279-1285 (1994)］。
【０３２２】
実施例１１８：１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化１０２】
2005527622.tif 000124
標題の化合物を、α,α,α−トリフルオロ−ｍ−トリル−イソシアナートを用い、そして反応混合物を３.５時間撹拌すること以外は実施例１１７に記載したように製造する。クロマトグラフィーでの精製後、生成物を少量のＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し洗浄し、そして真空中で乾燥すると、白色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：４０６.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝８.８４分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.２９ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）.
【０３２３】
実施例１１９：１−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−ｐ−トリル−ウレア
【化１０３】
2005527622.tif 000125
標題の化合物を、［６−（４−アミノ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミンを用い、そして反応混合物を６時間撹拌すること以外は実施例１０２に記載したように製造する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：３４８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝６.６７分（システム２）に単一のピーク.
【０３２４】
［６−（４−アミノ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン：
【化１０４】
2005527622.tif 000126
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（１１.７ｍＬ、４６.９ｍｍｏｌ、３０当量）を、アルゴン雰囲気下で、［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１１７）（０.５０ｇ、１.５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６.７ｍＬ）溶液に添加する。得られた白色の懸濁液を室温にて６.５時間撹拌する。さらに、４Ｎ ＨＣｌ溶液（１.１ｍＬ、４.６ｍｍｏｌ、３.０当量）を添加する。反応混合物を０.５時間撹拌し、そして真空中で濃縮すると、白色の固体として０.４６７ｇの粗４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニルアミンを得る。ＥｔＯＨ中の８Ｍメチルアミン溶液（５.１ｍＬ、４０.０ｍｍｏｌ、３０当量）を、アルゴン雰囲気下で、粗４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニルアミン（０.３００ｇ、１.３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２.７ｍＬ）溶液に添加する。混合物を５０℃（油浴の温度）にて５時間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル（４８ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８５／１５）により精製すると、明黄色のオイルとして標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：２１５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝３.０３分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.４９ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８５／１５）.
【０３２５】
実施例１２０：１−（４−エチル−フェニル）−３−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−ウレア
【化１０５】
2005527622.tif 000127
標題の化合物を、［６−（４−アミノ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン（実施例１１９）および４−エチル−フェニル−イソシアナートを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を６時間撹拌する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：３６２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝７.１４分（システム２）に単一のピーク.
【０３２６】
実施例１２１：１−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化１０６】
2005527622.tif 000128
標題の化合物を、［６−（４−アミノ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン（実施例１１９）およびα,α,α−トリフルオロ−ｍ−トリル−イソシアナートを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を３時間撹拌する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：４０２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝７.３４分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.３２ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）.
【０３２７】
実施例１２２：１−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化１０７】
2005527622.tif 000129
標題の化合物を、４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよびα,α,α−トリフルオロ−ｍ−トリル−イソシアナートを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を４時間撹拌する。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）の溶液で洗浄し、そして真空中で乾燥すると、ベージュ色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：４４１.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝７.９３分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.３６ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）.
【０３２８】
４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン：
【化１０８】
2005527622.tif 000130
無水ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１０２）（２.６ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６.６ｇ、１０２ｍｍｏｌ、８.３当量）、および塩化アンモニアの混合物を、アルゴン雰囲気下で、７０℃にて７.５時間加熱する。反応混合物を室温にまで冷却し、ガラス焼結漏斗で濾過し、そして真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル（３９０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）により精製すると、ベージュ色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：２５５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝３.９８分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.２０ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、７５／２５）.
【０３２９】
実施例１２３：１−（４−エチル−フェニル）−３−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
【化１０９】
2005527622.tif 000131
標題の化合物を、４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（実施例１２２）および４−エチル−フェニル−イソシアナートを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を４時間撹拌する。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）の溶液で洗浄し、そして真空中で乾燥すると、ベージュ色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：４０２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝７.７３分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.２０ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）.
【０３３０】
実施例１２４：１−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化１１０】
2005527622.tif 000132
ヨードメタン（０.２１ｍＬ、３.４０ｍｍｏｌ、１.５当量）を、アルゴン雰囲気下で、無水ＤＭＦ（５.８ｍＬ）中の１−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（実施例１２２）（１.０ｇ、２.２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.９４ｇ、６.８０ｍｍｏｌ、３.０当量）の冷（０℃）混合物に添加する。反応混合物を０℃にて２時間撹拌し、室温まで加温し、そしてさらに２０時間撹拌する。得られた褐色の懸濁液を濾過し、そして真空中で濃縮する。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０.５ｍＬ）を残渣に添加し、そして得られた懸濁液を濾過する。白色の固体をＭｅＯＨで洗浄し、そして真空中で乾燥すると、白色の固体として標題の化合物を得る。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をＭＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、ベージュ色の固体としてさらに標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：４５５.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝９.１５分（システム２）に単一のピーク.
【０３３１】
実施例１２５：１−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化１１１】
2005527622.tif 000133
実施例１２４の濃縮濾液から得られた残渣のＭＰＬＣ精製により、ベージュ色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：４５５.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝８.２４分（システム２）に単一のピーク.
【０３３２】
実施例１２６：１−（４−エチル−フェニル）−３−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
【化１１２】
2005527622.tif 000134
標題の化合物を、１−（４−エチル−フェニル）−３−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア（実施例１２３）を用いること以外は実施例１２４に記載したように製造する。粗生成物を、ＭＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、白色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：４１６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝８.９７分（システム２）に単一のピーク.
【０３３３】
実施例１２７：１−（４−エチル−フェニル）−３−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
【化１１３】
2005527622.tif 000135
実施例１２６の粗生成物のＭＰＬＣ精製により、白色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：４１６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝８.０６分（システム２）に単一のピーク.
【０３３４】
実施例１２８：Ｎ−（４−（４−クロロピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル）−ウレア
【化１１４】
2005527622.tif 000136
標題の化合物を、３−トリフルオロメチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（段階１２８.１）および４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン（段階２１.１）から、実施例８５と同様に製造する：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５０５；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.９９ （s、１Ｈ）、８.８４ （s、１Ｈ）、８.６２ （s、１Ｈ）、７.９３ （s、１Ｈ）、７.６２ （d、１Ｈ）、７.５５ （m、１Ｈ）、７.５１ （d、２Ｈ）、７.３２ （s、１Ｈ）、７.１４ （d、２Ｈ）、３.４７ （s、２Ｈ）、２.３１ （sb、４Ｈ）、１.４９ （m、４Ｈ）、１.３９ （m、２Ｈ）.
【０３３５】
出発物質を以下のように製造する：
【０３３６】
段階１２８.１：３−トリフルオロメチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルアミン
沸騰メタノール（４２ｍＬ）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（段階１２８.２；１.４２７ｇ、４.０３ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍｌの１Ｎ Ｋ２ＣＯ３水溶液を滴下する。２時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そして残渣をＡｃＯＥｔおよび水に再び溶かす。水層を分離し、そしてＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると、標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２５９；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.２８ （d、１Ｈ）、６.８２ （d、１Ｈ）、７.７３ （dd、１Ｈ）、５.４０ （s、Ｈ２Ｎ）、３.３２ （s、２Ｈ）、２.２７ （sb、４Ｈ）、１.４６ （m、４Ｈ）、１.３９ （m、２Ｈ）.
【０３３７】
段階１２８.２：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド（段階１２８.３；１.４６５ｇ、４.１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液に、Ｎ２−雰囲気下で、ピペリジン（１.２５ｍｌ、１２.７ｍｍｏｌ）を添加する。室温にて３０分後、反応混合物を水で希釈し、そして真空中で濃縮する。水性残渣を、０.１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ５まで酸性化し、そしてＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３：２）により標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３５５；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.４８ （s、ＨＮ）、８.０２ （s、１Ｈ）、７.９１ （dd、１Ｈ）、７.７７ （d、１Ｈ）、３.５２ （s、２Ｈ）、２.３２ （sb、４Ｈ）、１.５０ （m、４Ｈ）、１.４０ （m、２Ｈ）.
【０３３８】
段階１２８.３：２ Ｎ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド
Ｎ２−雰囲気下で、４３０ｍｌのＣＣｌ４中のＮ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド（段階１２８.４；５.２１ｇ、１９.２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５ｇ、８４ｍｍｏｌ）およびアゾ−イソ−ブチロニトリル（７４０ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ）の懸濁液を８５℃にて１５時間加熱する。温混合物を濾過し、固体をＣＣｌ４で洗浄し、そして廃棄する。濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０.７Ｌ）に再び溶かし、そして０.５Ｍ溶液のＮａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで２回洗浄する。無機相を２部のＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１）により標題の化合物を得る：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.５９ （s、ＨＮ）、８.０６ （d、１Ｈ）、７.９７ （dd、１Ｈ）、７.７６ （d、１Ｈ）、４.７７ （s、２Ｈ）.
【０３３９】
段階１２８.４：Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド
５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオライド（３.７７ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７.３ｍｌ、２１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ２−雰囲気下で、トリフルオロ酢酸無水物（３.３ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を滴下する。室温まで加温した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１０％クエン酸水溶液で３回洗浄する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。クーゲロール（Kugelrohr）オーブン（０.１ｍｂａｒ；１５０℃のオーブン）中での凝華により、標題の化合物を得る：
融点：７２−７４℃.
【０３４０】
実施例１２９：Ｎ−（４−（４−クロロピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル）−ウレア
【化１１５】
2005527622.tif 000137
トリホスゲン（５８０ｍｇ、１.９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を、Ｎ２−雰囲気下で、氷浴により冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン（段階２１.１；１.３０ｇ、５.８６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０.８２ｍｌ、５.８６ｍｍｏｌ）を滴下し、そして懸濁液を１５分間撹拌する。次いで、３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（段階１２９.１；１.１５ｇ、４.８９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０.６８ｍｌ、４.８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を滴下し、そして混合物を氷浴中で３０分間撹拌すると、溶液が形成される。室温にて４.５時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に添加し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。中圧逆相液体クロマトグラフィー（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８；水−アセトニトリルグラジエント＋ＴＦＡ）に付すと、中和後に標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８３；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.７４ & ８.６９ （２s、２ＨＮ）、８.６３ （s、１Ｈ）、７.５０ （d、２Ｈ）、７.３１ （s、１Ｈ）、７.２４ （s、１Ｈ）、７.１３ （m、３Ｈ）、６.８８ （d、１Ｈ）、３.７５ （s、Ｈ３Ｃ）、３.３７ （s、２Ｈ）、２.５−２.２ （m、８Ｈ）、２.１５ （s、Ｈ３Ｃ）.
【０３４１】
出発物質は、実施例８７に記載したように製造される：
【０３４２】
段階１２９.１：３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン
３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ニトロベンゼン（ラネーニッケル、ＴＨＦ）の水素化により標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３６；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：６.８０ （d、１Ｈ）、６.１５ （s、１Ｈ）、６.０６ （d、１Ｈ）、４.９５ （s、２Ｈ）、３.６３ （s、Ｈ３Ｃ）、３.２２ （s、２Ｈ）、２.２７ （sb、８Ｈ）、２.１０ （s、Ｈ３Ｃ）.
【０３４３】
段階１２９.２：３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ニトロベンゼン
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ニトロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン（ＤＩＢＡＨ、ＴＨＦ、−７５℃→−４０℃）の還元により標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２６６；元素分析：ＣＨＮ.
【０３４４】
段階１２９.３：（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ニトロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン
これは、２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸および１−メチル−ピペラジン（ＴＰＴＵ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ）から製造される：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８０；元素分析：ＣＨＮ.
【０３４５】
実施例１３０：Ｎ−（４−（４−アジドピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル）−ウレア
【化１１６】
2005527622.tif 000138
７ｍｌのＤＭＦ中のＮ−（４−（４−クロロピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル）−ウレア（実施例１２８；３５０ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（９１ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃にて２時間撹拌する。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔおよび水で希釈し、水層を分離し、そしてＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると、標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５１３.
【０３４６】
実施例１３１：Ｎ−（４−（４−アミノピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル）−ウレア
【化１１７】
2005527622.tif 000139
１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の存在下にて１０ｍｌのＴＨＦ中のＮ−（４−（４−アジドピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル）−ウレア（実施例１３０；２１３ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を室温にて２時間水素化し、濾過し、そして濾液を濃縮すると、標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８７；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.０９ & ８.９２ （２s、２ＨＮ）、８.０３ & ７.９３ （２s、２Ｈ）、７.６９ & ７.６５ （２m、２Ｈ）、７.４７ & ７.０３ （２d、２×２Ｈ）、６.７９ （s、２Ｈ）、５.６３ （s、１Ｈ）、３.４６ （s、２Ｈ）、２.３１ （m、４Ｈ）、１.４９ （m、４Ｈ）、１.４０ （m、２Ｈ）.
【０３４７】
実施例１３２：Ｎ−（４−（４−クロロピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル）−ウレア
【化１１８】
2005527622.tif 000140
標題の化合物は、実施例１２９と同様に製造される：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５０６；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）：８.５３ （s、１Ｈ）、７.８３ （s、１Ｈ）、７.５８ （s、１Ｈ）、７.５４ （d、２Ｈ）、７.３０ （s、１Ｈ）、７.１４ （d、２Ｈ）、７.０９ （s、１Ｈ）、３.５７ （s、２Ｈ）、２.４８ （m、４Ｈ）、１.６４ （m、４Ｈ）、１.５０ （m、２Ｈ）.
【０３４８】
出発物質は、実施例８７において記載したように製造される：
【０３４９】
段階１３２.１：３−トリフルオロメチル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルアミン
３−トリフルオロメチル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−ニトロベンゼン［ラネーニッケル／モリブデン（BK 113W Degussa）、ＴＨＦ］の水素化により、標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２５９；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：６.７０、６.６４ & ６.６２ （３d、３Ｈ）、５.５９ （s、Ｈ２Ｎ）、３.２６ （s、２Ｈ）、２.２５ （m、４Ｈ）、１.４４ （m、４Ｈ）、１.３３ （m、２Ｈ）.
【０３５０】
段階１３２.２：３−トリフルオロメチル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−ニトロベンゼン
（ピペリジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（ＤＩＢＡＨ、ＴＨＦ、−２５℃）の還元により標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ］−＝２８８.
【０３５１】
段階１３２.３：（ピペリジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
これは、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸およびピペリジン（ＴＰＴＵ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ）から製造される：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０３；
ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２７ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７：３）.
【０３５２】
実施例１３３：Ｎ−（４−（４−クロロピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチル−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル）−ウレア
【化１１９】
2005527622.tif 000141
標題の化合物は実施例１２８と同様に製造される：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５３５；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.００ & ８.８４ （２s、２ＨＮ）、８.６９ （s、１Ｈ）、７.９２ （s、１Ｈ）、７.５６ （m、２Ｈ）、７.４８ （d、２Ｈ）、７.２９ （s、１Ｈ）、７.１２ （d、２Ｈ）、３.４８ （s、２Ｈ）、２.３５ （m、１０Ｈ）、０.９４ （t、Ｈ３Ｃ）.
【０３５３】
出発物質は、実施例１２８において記載したように製造される：
【０３５４】
段階１３３.１：３−トリフルオロメチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの加水分解により標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８８；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.２２ （d、１Ｈ）、６.７９ （d、１Ｈ）、７.６９ （dd、１Ｈ）、５.３８ （s、Ｈ２Ｎ）、３.３２ （s、２Ｈ）、２.２９ （sb、８Ｈ）、２.２５ （q、２Ｈ）、０.９２ （t、Ｈ３Ｃ）.
【０３５５】
段階１３３.２：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド（段階１２８.３）をＮ−エチルピペラジンと反応させることにより標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８４；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl３）：８.０ （sb、ＨＮ）、７.８ （m、３Ｈ）、３.６３ （s、２Ｈ）、２.５１ （sb、８Ｈ）、２.４３ （q、２Ｈ）、１.０９ （t、Ｈ３Ｃ）.
【０３５６】
実施例１３４：Ｎ−（４−（６−クロロピリミジン−４−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−｛５−トリフルオロメチル−３−［（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）］−フェニル｝−ウレア
【化１２０】
2005527622.tif 000142
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン（段階２１.１；０.９２６ｇ、４.１８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０.６４ｍｌ、４.６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ２−雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のホスゲン（トルエン中２０％溶液の２.３２ｍｌ、４.３９ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた懸濁液を１時間撹拌し、次いで防湿条件下で濾過し、そして濾液を真空中で濃縮する。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＮＥｔ３（０.６４ｍｌ、４.６ｍｍｏｌ）を残渣に添加する。氷浴中で冷却後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１.００ｇ、３.４８ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を０℃にて３０分間および室温にて２時間撹拌する。次いで、水およびＡｃＯＥｔで希釈し、水層を分離し、そしてＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ ９０：１０：２→８０：２０：２）に付し、そしてエーテルから結晶化させると、標題の化合物を得る：
融点：１６８−１６９℃；
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５３５；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）：８.５４ （s、１Ｈ）、７.８２ （s、１Ｈ）、７.６０ （s、１Ｈ）、７.５４ （d、２Ｈ）、７.３０ （s、１Ｈ）、７.１４ （d、２Ｈ）、７.０９ （s、１Ｈ）、３.６０ （s、２Ｈ）、２.５７ （m、８Ｈ）、２.４７ （q、２Ｈ）、１.１２ （t、３Ｈ）.
【０３５７】
出発物質を以下のように製造する：
【０３５８】
段階１３４.１：３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１４.６ｇ、４８.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２−雰囲気下で、１Ｍ溶液のＢＨ３・ＴＨＦ（１４５.５ｍＬ）を滴下する（発熱性）。混合物を室温にて１４時間、次いで６５℃にて５時間撹拌する。室温まで冷却した後、濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ １：１（２５０ｍＬ）を添加し、そして混合物を１５時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾液をＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、次いで廃棄する。合わせた酸性相を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液の添加により塩基性にし、そしてＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機層を水およびブラインで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ ９５：５：１→９０：１０：１）に付し、続いて３部のＡｃＯＥｔ、３部の水および最終的にブラインの間で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると、オイルとして標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８８；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl３）：６.９４ （s、１Ｈ）、６.８２ （s、１Ｈ）、６.７８ （s、１Ｈ）、３.８２ （sb、Ｈ２Ｎ）、３.４６ （s、２Ｈ）、２.５１ （m、８Ｈ）、２.４４ （q、２Ｈ）、１.１０ （t、３Ｈ）.
【０３５９】
段階１３４.２：（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ラネーニッケル（３ｇ）の存在下でのエタノール（３００ｍＬ）中の（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１６.５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の水素化、セライトでの濾過、濾液の濃縮およびヘキサンからの結晶化により標題の化合物を得る：
融点：１０４℃；
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０２；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl３）：６.９６ （s、１Ｈ）、６.９１ （s、１Ｈ）、６.８３ （s、１Ｈ）、３.９９ （sb、Ｈ２Ｎ）、３.８０ （m、２Ｈ）、３.４４ （m、２Ｈ）、２.５３ （m、２Ｈ）、２.４６ （q、２Ｈ）、２.４０ （m、２Ｈ）、１.１２ （t、３Ｈ）.
【０３６０】
段階１３４.３：（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
氷浴中でＮ２−雰囲気下にて、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（Lancaster; １１.８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）、数滴のＤＭＦおよび塩化オキサリル（７.０ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）を混合し、次いで室温にて３時間撹拌する。得られた溶液を真空中で濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）に溶かし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＮ−エチル−ピペラジン（１２.７ｍｌ、０.１０ｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下する。室温にて１時間撹拌後、混合物をＮａ２ＣＯ３の希釈溶液、２部の水および最終的にブラインで洗浄する。水層をＡｃＯＥｔで２回再抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると、オイルとして標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３３２；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl３）：８.５３ （s、１Ｈ）、８.４４ （s、１Ｈ）、８.００ （s、１Ｈ）、３.８４ （m、２Ｈ）、３.４３ （m、２Ｈ）、２.５７ （m、２Ｈ）、２.４８ （q、２Ｈ）、２.４４ （m、２Ｈ）、１.１２ （t、３Ｈ）.
【０３６１】
実施例１３５：Ｎ−（４−（６−クロロピリミジン−４−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−［５−トリフルオロメチル−３−（ジメチルアミノ−メチル）−フェニル］−ウレア
【化１２１】
2005527622.tif 000143
４−クロロ−６−（４−イソシアナト−フェノキシ）−ピリミジン（段階１３５.１；５９４ｍｇ；２.４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、Ｎ２−雰囲気下にて、３−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（段階１３５.２；５２４ｍｇ；２.４０ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液で混合する。室温での撹拌により標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６６.
【０３６２】
出発物質を以下のように製造する：
【０３６３】
段階１３５.１：４−クロロ−６−（４−イソシアナト−フェノキシ）−ピリミジン
装置：２リットルの３頚丸底フラスコ、滴下漏斗、短Ｖｉｇｒｅｕｘカラムおよび冷却器。トルエン（８００ｍＬ）で希釈したホスゲン溶液（トルエン中２０％、１１８ｍｌ；２２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２−雰囲気下で、約−２０℃にまで冷却する。次いで、４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン（段階２１.１；１８.５２ｇ、８３.６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）溶液を滴下する。得られた懸濁液を加熱し、約４００ｍｌの溶媒を留去する。ホスゲン溶液（トルエン中２０％、５９ｍＬ）およびトルエン（５００ｍＬ）の混合物、次いでトルエン（２５０ｍＬ）を滴下しながら、蒸発（沸点：１１０℃）を継続する。反応容器中の得られた透明溶液（約２５０ｍＬ）室温まで冷却し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮する。得られたろう状粗生成物をクーゲロール装置（０.２ｍｂａｒ、２００℃）で蒸発させると、固体として標題の化合物を得る：
融点：１０３℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０２；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl３）：８.５７ （s、１Ｈ）、７.１７ （d、２Ｈ）、７.１０ （d、２Ｈ）、６.９５ （s、１Ｈ）.
【０３６４】
段階１３５.２：３−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２.０ g；８.６ｍｍｏｌ）を、段階１３４.１に記載したＢＨ３・ＴＨＦ（２６ｍＬ）の１Ｍ溶液で還元すると、標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２１９.
【０３６５】
段階１３５.３：３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１２.６ｇ、４８ｍｍｏｌ）をラネーニッケル（３ｇ）の存在下にてＴＨＦ（２５０ｍＬ）中で水素化し、セライトで濾過し、濾液を濃縮し、そしてヘキサンから結晶化させると、標題の化合物を得る：
融点：１５４℃；
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３３；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）：６.９７ （s、１Ｈ）、６.８４ （s、２Ｈ）、３.０９ （s、３Ｈ）、２.９９ （s、３Ｈ）.
【０３６６】
段階１３５.４：（３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
氷浴中でＮ２−雰囲気下にて、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（Lancaster; １１.８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）、３滴のＤＭＦおよび塩化オキサリル（７.０ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）を混合し、次いで室温にて２.５時間撹拌する。得られた溶液を真空中で濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）に溶かし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のジメチルアミン塩酸塩（４.５ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２１ｍｌ；０.１５ｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下する。室温にて１５時間撹拌後、混合物を段階１３４.３に記載したように後処理すると、オイルとして標題の化合物を得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２６３；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl３）：８.５３ （s、１Ｈ）、８.４７ （s、１Ｈ）、８.０３ （s、１Ｈ）、３.１８ （s、３Ｈ）、３.０４ （s、３Ｈ）.
【０３６７】
実施例１３６：表１１の以下の化合物は、記載した手順と同様に製造され得る：
【化１２２】
2005527622.tif 000144
【表２２】
2005527622.tif 000145
【０３６８】
実施例１３７：（±）−トランス−Ｎ−（４−（４−アミノピリミジン−６−イル−オキシ）−フェニル）−Ｎ'−（２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア
【化１２３】
2005527622.tif 000146
標題の化合物は、上で記載した実施例と同様に製造される：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３６２；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.５２ & ８.０３ （２s、２Ｈ）、７.３９ （d、２Ｈ）、７.２４ （m、２Ｈ）、７.１２ （m、３Ｈ）、６.９８ （d、２Ｈ）、６.７５ （s、Ｈ２Ｎ）、６.６８ （s、１Ｈ）、５.６１ （s、１Ｈ）、２.７３ （m、１Ｈ）、１.９５ （m、１Ｈ）、１.１５ （m、２Ｈ）.
【０３６９】
実施例１３８：Ｎ−メチル−Ｃ−［４−（４−｛４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化１２４】
2005527622.tif 000147
エタノール（５ｍＬ）中の１−［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（実施例７９の化合物；１４０ｍｏｌ、０.２８５ｍｍｏｌ）およびＣ−（４−アミノ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（８５５ｍｇ、４.２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を密閉チューブ中で６０℃にて２７時間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、２.５×４５ｃｍ、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１→１：２）に付すと、ベージュ色の固体として実施例１３８の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝６５５.８；
Ｒｆ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）：０.３１９；
ＨＰＬＣ：６.６５分（システム１）.
【０３７０】
実施例１３９および１４０の化合物は、実施例３５の化合物の製造と同様に、トリホスゲンによる対応するクロロ−ピリミジニルオキシ−フェニルアミンと置換３−トリフルオロメチル−フェニルアミンとの間のウレア形成により合成される。構造および分析データを表１２に示す。
【表２３】
2005527622.tif 000148
【０３７１】
実施例１４１〜１４３の化合物を実施例１３８の化合物の製造と同様に合成する。構造および分析データを表１３に示す。
【表２４】
2005527622.tif 000149
【０３７２】
実施例１４４〜１５１の化合物は、実施例３５の化合物の製造と同様にして、それぞれ、対応するアニリンおよび４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミン（実施例１４４〜１４６）および［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン（実施例１４７〜１５１）の間のウレア形成により形成される。構造および分析データを表１４に示す。
【表２５】
2005527622.tif 000150
【表２６】
2005527622.tif 000151
【表２７】
2005527622.tif 000152
【０３７３】
６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミン（段階１４４.１の化合物）：
水性ＮＨ３（２５％、８０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶かした段階５６.１（２.０ｇ、９.７２５ｍｍｏｌ）の化合物を、密閉チューブ中で８０℃にて２３時間撹拌する。溶媒を減圧下にて水浴上で４０℃にて蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、５.５×６５ｃｍ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）に付すと、白色の固体として段階１４４.１の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝２０３.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.０１ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、６.７４ （d、９ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、６.７０ （s、２Ｈ、ＮＨ２）、６.５７ （d、９Ｈz、２Ｈ、フェニル）、５.５１ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、５.０３ （s、２Ｈ、ＮＨ２）；
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）：０.３７；
ＨＰＬＣ：３.７５分（システム１）.
【０３７４】
３−ピリジン−２−イル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（段階１４６.１の化合物）：
標題の化合物を、Zhang et al., Synthetic Commun. 31 (8), 1129-1139 (2001) の手順と同様に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした３−アミノ−５−ブロモ−ベンゾトリフルオライド（６００ｍｇ、２.４４ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンニル−ピリジン（１.０ｇ、２.６９ｍｍｏｌ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２８２ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で９０℃にて７日間撹拌するＳｔｉｌｌｅカップリングを介して合成する。減圧下で濃縮した後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、２.６×４６ｃｍ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１：２→２：３）に付すと、黄色のオイルとして段階１４６.１の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝２３９.１；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.６４ （d、５.０ Ｈz、１Ｈ）、７.８２ （m、２Ｈ）、７.５４／７.４５ （s／s、１Ｈ／１Ｈ）、７.３６ （m、１Ｈ９、６.９０ （s、１Ｈ）、５.７３ （s／ブロード、２Ｈ）；ＨＰＬＣ：３.４９分（システム１）；Ｒｆ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２：１）：１.５.
【０３７５】
［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン（段階１４８.１の化合物）：
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４５ｍＬ／１５ｍＬ）に溶かした段階１４８.２の化合物（１.２８ｇ、５.２ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケルの存在下で８時間水素化（１ａｔｍ）する。溶媒を減圧下で蒸発させた後に、残渣をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、５.５×６０ｃｍ；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１）に付すと、ベージュ色の固体として段階１４８.１の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝２１７.０；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.０４ （s、１Ｈ、ＮＨ）、６.９３ （s／ブロード、１Ｈ、ピリミニジル）、６.７５ （d、９.０ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、６.５３ （d、９.０ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、５.８５ （m／ブロード、１Ｈ、ピリミジニル）、５.０３ （s、２Ｈ、ＮＨ２）、２.６６ （s／ブロード、３Ｈ、Ｍe）；
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１）：０.１２；
ＨＰＬＣ：３.６０分（システム１）.
【０３７６】
メチル−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン（段階１４８.２の化合物）：
段階１４８.３の化合物（２ｇ、７.９５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中３０％、４０ｍＬ）中で室温にて５０分間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、５.５×６０ｃｍ；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１）に付すと、白色の固体として段階１４８.２の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝２４７.１；
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１）：０.２３；
ＨＰＬＣ：３.６０分（システム１）.
【０３７７】
２−クロロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（段階１４８.３の化合物）：
標題の化合物は、段階２２.５の化合物の製造と同様にして合成される：
Ｍ＋Ｈ＝２５２.０／２５３.８；
ＨＰＬＣ：５.９７分（システム１）；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.６７ （d、５.５ Ｈz、１Ｈ、ピリミニジル）、８.３５ （d、９.０ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、７.５５ （d、９.０ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、７６.３２ d、５.５ Ｈz、１Ｈ、ピリミジニル）.
【０３７８】
４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（段階１４９.１の化合物）：
標題の化合物は、１−メトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１ｇ、４.４３ｍｍｏｌ）から、ラネーニッケル（０.３ｇ）の存在下でのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１５時間の水素化（５→１.４ｂａｒ）により製造される。生成物を、反応懸濁液のＨｙｆｌｏでの濾過および減圧下での溶媒の蒸発により単離すると、ベージュ色の固体として段階１４９.１の化合物を得る：
Ｍ＋Ｈ＝１９１.９；
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１）：０.３３.
【０３７９】
実施例１５２：１−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレア
【化１２５】
2005527622.tif 000153
標題の化合物は、実施例４７の化合物の製造と同様にして、［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（段階４７.１）および４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（段階１５２.１）の間のウレア形成により合成される：
Ｍ＋Ｈ＝５７５.８；
ＨＰＬＣ：４.７３分（システム１）；
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１）：０.３３；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.３３ （s、１Ｈ）、９.２９ （s、１Ｈ）、８.９４ （s、１Ｈ）、８.２４ （s、１Ｈ）、８.１４ （s、１Ｈ）、７.７１ （d、９.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.５２ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ）、７.４４ （d、９.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.３９ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ）、７.１３ （s、１Ｈ）、７.１１ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ）、６.８６ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ）、５.９４ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、３.７１ （s、３Ｈ、ＣＨ３−Ｏ）、２.０４ （s、３Ｈ、ＣＨ３−イミダゾリル）.
【０３８０】
４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（段階１５２.１の化合物）：
標題の化合物は、２−メチル−１−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（段階１５２.２）から、ラネーニッケルの存在下にてＭｅＯＨ中で室温にて１４時間水素化することにより製造される：
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：５）：０.４２；
Ｍ＋Ｈ＝２４２.０；
融点＝２１７−２１９℃.
【０３８１】
２−メチル−１−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（段階１５２.２の化合物）：
標題の化合物は、１−ブロモ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンおよび２−メチル−イミダゾールを１００〜１５０℃の間で１５時間加熱することにより製造される：
Ｍ＋Ｈ＝２７２.０；
Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：５）：０.６０.
【０３８２】
前記の方法にしたがって、表１５において与えた置換基を有する以下の化合物［実施例１５３ａ）〜１５３ｘ）］を合成する：
【表２８】
2005527622.tif 000154
【表２９】
2005527622.tif 000155
【表３０】
2005527622.tif 000156
【表３１】
2005527622.tif 000157
【０３８３】
前記の方法にしたがって、表１６において与えた置換基を有する以下の化合物［実施例１５４ａ）〜１５４ｅ）］を製造する：
【表３２】
2005527622.tif 000158
【０３８４】
実施例１５５：Ｎ−（６−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド
【化１２６】
2005527622.tif 000159
ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（実施例５６の化合物）（１００ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）、アセトアミド（４０ｍｇ、０.６７８ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチル−キサンテン（９ｍｇ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６ｍｇ）を、アルゴン下で５５℃にて８時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸留した後に、残渣をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）の間で分液する。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮する。生成物を薄層クロマトグラフィー（２０×２０ｃｍ シリカゲルプレート４枚、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：７）により精製する：
Ｍ＋Ｈ＝４３１.９；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：７）：０.２９；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０.８５ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、９.０３／８.８４ （s／s、１Ｈ／１Ｈ、ウレア）、８.４５ （s、１Ｈ、ＮＨ）、７.９８ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、７.５６ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.５０ （d／s、９.０ Ｈz、２Ｈ／１Ｈ、フェニル／フェニル−ＣＦ３）、７.４９ （t、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.２９ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.０６ （d、９.０ Ｈz、２Ｈ、フェニル）、７.３９ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ）、７.１３ （s、１Ｈ）、７.１１ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ）、６.８６ （d、８.５ Ｈz、２Ｈ）、５.９４ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、２.０９ （s、３Ｈ、ＣＨ３）.
【０３８５】
実施例１５６：１−［３−メチル−４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化１２７】
2005527622.tif 000160
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に溶かした［６−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン（７３ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチル−フェニル−イソシアナート（１１８ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（６３.５ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を、室温にて１.５時間撹拌する。沈澱している生成物を濾取し、そして真空中で乾燥する：
Ｍ＋Ｈ＝４３１.９；
Ｒｆ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）：０.４３；
ＨＰＬＣ （システム１）：５.２６分；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０.８５ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、９.２３／８.９２ （s／s、１Ｈ／１Ｈ、ウレア）、８.０７ （s／ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、７.９８ （s、１Ｈ、ピリミジニル）、７.５６ （d、８.５ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.５０ （d、９.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.４９ （t、９.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.３９ （s、１Ｈ）、７.３６ （m、３Ｈ）、６.９５ （d、９.０ Ｈz、１Ｈ、フェニル−ＣＦ３）、７.１３ （s、１Ｈ）、５.６６ （s／ブロード、１Ｈ、ピリミジニル）、２.７４ （s／ブロード、３Ｈ、ＣＨ３−ＮＨ）、２.０４ （s、３Ｈ、ＣＨ３）.
【０３８６】
［６−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン（段階１５６.１の化合物）：
標題の化合物を、［３−メチル−４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸 ベンジルエステルから、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中のＰｄ／Ｃの存在下での水素化により製造する：
Ｍ＋Ｈ＝２３０.９；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１）：０.２０.
【０３８７】
［３−メチル−４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸 ベンジルエステル（段階１５６.２の化合物）：
標題の化合物を、［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メチル−フェニル］−カルバミン酸 ベンジルエステルから、アミノメチル化により製造する（ＥｔＯＨ中３０％ＣＨ３ＮＨ２、６０分、室温）：
Ｍ＋Ｈ＝３６３.９；
Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：７）：０.２６.
【０３８８】
［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３−メチル−フェニル］−カルバミン酸 ベンジルエステル（段階１５６.３の化合物）：
ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−カルバミン酸 ベンジルエステル（２７８ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２９ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を、室温にて１５分間撹拌する。ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした４,６−ジクロロ−ピリミジン（１７７ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応溶液を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフに付す（シリカゲル、２.５×６０ｃｍ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：６）：
Ｍ＋Ｈ＝３７０.８；
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：６）：０.３１.
【０３８９】
（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−カルバミン酸 ベンジルエステル（段階１５６.４の化合物）：
４−アミノ−２−メチル−フェノール（７１７ｍｇ、５.８ｍｍｏｌ）およびベンジルオキシカルボニルクロライド（１.０９ｇ、６.４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＥｔ／濃Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ／５０ｍＬ）の懸濁液中で７時間撹拌する。有機相を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフに付す（シリカゲル、３.８×６６ｃｍ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：３）：
Ｍ＋Ｈ＝２５７.９；
ＨＰＬＣ （システム１）：５.４３分.
【０３９０】
実施例１５７：１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−（４−エチル−フェニル）−ウレア
【化１２８】
2005527622.tif 000161
標題の化合物を、６−（４−アミノベンジル）−ピリミジン−４−イルアミン、４−エチル−フェニル−イソシアナート、および溶媒としてＤＭＦを用いること以外は実施例１０２において記載したように製造する。反応混合物を２時間撹拌する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：３４８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝６.９４分（システム２）に単一のピーク.
【０３９１】
６−（４−アミノベンジル）−ピリミジン−４−イルアミン：
【化１２９】
2005527622.tif 000162
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（１９.２ｍＬ、７６.４ｍｍｏｌ、３０当量）を、アルゴン雰囲気下で、［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７０ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）溶液に添加する。得られた白色の懸濁液を室温にて１.５時間撹拌し、そして真空中で濃縮する。この残渣に、メタノール性２Ｍアンモニア溶液（３.８ｍＬ、７.６８ｍｍｏｌ、３当量）および得られる黄色の溶液を真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（９０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０、ついで８０／２０）により精製する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：２０１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝２.００分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.２０ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）.
【０３９２】
［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化１３０】
2005527622.tif 000163
［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７０ｍｇ、２.６６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１７４ｍｇ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液を室温かつ水素雰囲気にて１.５時間撹拌する。反応混合物を（フィルターケーキを大量のＭｅＯＨで洗浄しながら）セライトプラグで濾過する。濾液を真空中で濃縮すると、ベージュ色の固体として標題の化合物を得る：
ＥＳ−ＭＳ：３０１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝６.２５分（システム２）に単一のピーク.
【０３９３】
［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化１３１】
2005527622.tif 000164
［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１１７参照）（１.１ｇ、３.４４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０.３１ｇ、４.８１ｍｍｏｌ、１.４当量）のＤＭＦ（１３ｍＬ）懸濁液を８０℃にて２.５時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６６ｍＬ）で希釈する。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬおよび２×５０ｍＬ）で抽出する。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮する。残渣をシリカゲル（８０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）により精製する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：３２７.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝７.４２分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.２６ （ＣＨ２Ｃｌ２／ Ｅｔ２Ｏ、９０／１０）.
【０３９４】
実施例１５８：１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−ｐ−トリル−ウレア
【化１３２】
2005527622.tif 000165
標題の化合物を、６−（４−アミノベンジル）−ピリミジン−４−イルアミン（実施例１５７参照）、および溶媒としてＤＭＦを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を３時間撹拌する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：３４８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝６.９４分（システム２）に単一のピーク.
【０３９５】
実施例１５９：１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化１３３】
2005527622.tif 000166
標題の化合物を、６−（４−アミノベンジル）−ピリミジン−４−イルアミン（see 実施例１５７）、α,α,α−トリフルオロ−ｍ−トリル−イソシアナート、および溶媒としてＤＭＦを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を４時間撹拌する。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９／１）溶液で洗浄する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：３８７.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝７.１２分（システム２）に単一のピーク；
Ｒｆ＝０.２３ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）.
【０３９６】
実施例１６０：１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化１３４】
2005527622.tif 000167
標題の化合物を、６−（４−アミノベンジル）−ピリミジン−４−イルアミン（実施例１５７参照）、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル イソシアナート、および溶媒としてＤＭＦを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を２時間撹拌する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：４２２.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝７.５８分（システム２）に単一のピーク.
【０３９７】
実施例１６１：１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ウレア
【化１３５】
2005527622.tif 000168
標題の化合物を、６−（４−アミノベンジル）−ピリミジン−４−イルアミン（実施例１５７参照）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−イソシアナート、および溶媒としてＤＭＦを用いること以外は実施例１０２に記載したように製造する。反応混合物を３時間撹拌する。標題の化合物は白色の固体として得られる：
ＥＳ−ＭＳ：３４８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｔＲ＝６.９４分（システム２）に単一のピーク.
【０３９８】
実施例１６２：１−（４−｛２−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化１３６】
2005527622.tif 000169
標題の化合物は、実施例１２５において記載したのと同様の手順にしたがって製造される。
【０３９９】
実施例１６３：５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化１３７】
2005527622.tif 000170
５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール（段階１６３.１；１４.５ｍｍｏｌ）の酸性酸（acidic acid）（８０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（９０％；５.０６ｇ、７２.５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。４５分後、氷（２０ｇ）を添加し、そして混合物をロータリーエバポレーターで部分的に濃縮する。次いで、ＮａＯＨの１Ｎ溶液を残渣（ｐＨ＝１１）に添加し、次いでこれを水およびＡｃＯＥｔで希釈する。水層を分離し、そしてＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機相を２部の水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると、粗５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得る：
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４８.
次いで、この粗２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールをＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶かし、そして３−トリフルオロメチル−イソシアナート（９３％；３.０ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）を添加する。室温にて１６時間後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そして水で２回洗浄する。水層をＡｃＯＥｔで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３：１→２：１→１：１）により、標題の化合物を得る：
融点：１８１℃；
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３５；
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.８５ （s、ＨＮ）、８.６２ （s、１Ｈ）、８.００ （s、１Ｈ）、７.８８ （d、１Ｈ）、７.８４ （d、１Ｈ）、７.５０ （t、１Ｈ）、７.３３ （d、１Ｈ）、７.２９ （s、１Ｈ）、７.０９ （s、１Ｈ）、６.９８ （d、１Ｈ）、４.１９ （t、２Ｈ）、３.２０ （t、２Ｈ）.
【０４００】
出発物質を以下のように製造する：
【０４０１】
段階１６３.１：５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール
ＮａＯＨ（７２０ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）およびアセトン／水１：１（７２ｍＬ）の混合液に、４,６−ジクロロピリミジン（２.４ｇ、１８ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシ−インドール（２.６８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加する。６５℃にて７０分間撹拌後、褐色がかった溶液を室温にまで冷却し、そしてＡｃＯＥｔおよび水で希釈する。水層を分離し、そしてＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機層を水、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。粗生成物を、さらなる精製なしに使用することができる：
融点：１３７−１３８℃；
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４６.
【０４０２】
実施例１６４ａ）〜ｃ）：５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例１６３）から出発して、以下の誘導体が同様に製造される：
−  ａ）：５−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
−  ｂ）：５−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；および
−  ｃ）：５−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド。
【０４０３】
実施例１６５：薬物動態学的データ
試験されるべき式ＩまたはＩ＊の化合物は、BRL, Fuellinsdorf, SwitzerlandからのＭＡＧマウスへの投与のために、ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ ８０（９０：１０ v／v）中に溶かすことにより製剤化される。該溶液を、水で１：２０に希釈し、そして簡単に超音波処理して、５％ v／v ＤＭＳＯ／０.５％ v／v Ｔｗｅｅｎ ８０中において肉眼で均質な懸濁液を得る。化合物の最終濃度は、５０ｍｇ／ｋｇの用量のために、それぞれ１０、３および１ｍｇ／ｍｌである。各製剤を位相差顕微鏡法で試験し、そして記載された粒子の形状およびサイズを推定する。
【０４０４】
製剤化した化合物を、５０ｍｇ／ｋｇの用量を提供するために強制飼養により投与する。割り当てられた時点で、マウス（各時に４匹）を酸素中３％イソフルランで麻酔し、そして心臓血をヘパリン化チューブ（約３０ＩＵ／ｍＬ）に除去する。動物を、麻酔から回復させることなく連続的に屠殺する。血漿を、遠心分離（１０,０００ｇ、５分）により血液から調整し、そしてすぐに分析するか、または−７０℃で保存する。血漿試料を等量のアセトニトリルと混合し、そして室温にて２０〜３０分間静置する。タンパク質沈殿物を遠心分離（１０,０００×ｇ）により除去し、そして上清の試料を、Merck-Hitachi LaChrom（登録商標）装置の逆相ＨＰＬＣにより分析する。試料（１００μＬ）を、同じ材料のガードカラム（８×４ｍｍ）を有するＮｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標） １００−５ Ｃ１８カラム（Macherey & Nagel, Dueren, F.R.G.）（１２５×４ｍｍ）に注入する。カラムを、たとえば、０.０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する水中の５％ v／v アセトニトリルで平衡化させる。試料を、たとえば１０分かけて５％ v／v アセトニトリルから９５％ v／v アセトニトリル（０.０５％ v／v ＴＦＡを有する水中）になるグラジエントで溶出する。次いで、最後の条件で当該グラジエントを５分間維持し、次いで最初の条件に戻し、そして５分間平衡化させることにより次の試料のためにカラムを調整する。化合物を、たとえば３２０ｎｍでの、吸光度により検出する。ピークの同一性は、対照と比較した保持時間およびＵＶ吸収スペクトル（ダイオードアレイディテクター ２０５〜４００ｎｍ）により確認され得る。化合物の量は、外部標準法により定量される。検量線を、上記のように処理された血漿中の化合物の既知の量を用いて作成する。
【０４０５】
本発明の式ＩまたはＩ＊の化合物は、たとえば１〜５０μＭの範囲の血漿濃度を示す。
【０４０６】
実施例１６６：インビトロ阻害データ
酵素（ｃ−Ａｂｌ、ＫＤＲ、Ｆｌｔ３）データを表１７（１０μＭでの％阻害）に示す（測定は、一般的記載において上記したようになされる）。
【表３３】
2005527622.tif 000171
【０４０７】
実施例１６７：式ＩまたはＩ＊の化合物を含む錠剤
活性成分として１００ｍｇの実施例１〜１６４ｃ）の式ＩまたはＩ＊の化合物を含む錠剤を、標準的手順にしたがって、以下の組成物を製造する：
【表３４】
2005527622.tif 000172
【０４０８】
製造：活性成分を担体物質と混合し、そして打錠機（Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm）により圧縮する。
【０４０９】
アビセル（Avicel）は、微晶性セルロース（FMC, Philadelphia, USA）である。
ＰＶＰＰＸＬは、架橋ポリビニルポリピロリドン（BASF, Germany）である。
アエロジル（Aerosil）は、二酸化ケイ素（Degussa, Germany）である。
【０４１０】
実施例１６８：カプセル
活性成分として１００ｍｇの実施例１〜１６４ｃ）の式ＩまたはＩ＊の化合物を含むカプセル剤を、標準的手順にしたがって、以下の組成物を製造する：
【表３５】
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【０４１１】
成分を混合し、そしてそれらを硬ゼラチンカプセル（サイズ１）に充填することにより製造される。
【国際調査報告】
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