(57)【要約】本発明は、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する：式（Ｉ）においてＸ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は明細書中に定めたものである。本発明はまた、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用、および式（Ｉ）の新規化合物に関する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物、および式（Ｉ）の化合物の合成方法を提供する。  【化１】2005532280.tif 000094
2005532280.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用：
【化１】
2005532280.tif 000081
［式中：
Ｒ１は、独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アミノＣ１−４アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、または式（ＩＩ）の基：
【化２】
2005532280.tif 000082
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５およびＲ７は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ１−４アルキルまたは式（ＩＩＩ）の基：
【化３】
2005532280.tif 000083
式中：
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−または結合から選択され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または結合から選択され；
ｒは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜１の整数であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、５または６員ヘテロサイクリル、５または６員ヘテロアリールであり、これらにおいてアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは式（ＩＶ）の基により置換されていてもよく：
【化４】
2005532280.tif 000084
式中：
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールから選択され；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｑは、０〜３の整数であり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）ｑが０であり、Ｒ３がシアノであり、かつＸが−Ｓ−である場合、Ｒ４はアミノ以外のものである］。
【請求項２】
Ｒ１がヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２またはＣ１−４アルコキシであり、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
【請求項４】
Ｒ３がシアノである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２またはＣ１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素であり；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−から選択され；
ｐが、０または１であり；
ｑが、１〜３の整数であり；
Ｒ３が、水素、シアノ、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ４が、水素、シアノまたはカルバモイルから選択され；
Ｒ５が、水素またはＣ１−４アルキルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
【請求項６】
医薬としての、式（Ｖ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用：
【化５】
2005532280.tif 000085
［式中：
ｑは、１〜３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｐは請求項１に定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ１）ｑが４−メトキシ、４−アミノまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素または５−メトキシであり、Ｒ３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素またはメチルではあり得ない］。
【請求項７】
式（ＶＩＩｄ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物：
【化６】
2005532280.tif 000086
［式中：
Ｒ１は、独立してヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｘ、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１に定めたものであり；
ｑは、１〜３の整数であり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ１）ｑが４−メトキシ、４−アミノまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素または５−メトキシであり、Ｒ３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素またはメチルではあり得ない］。
【請求項８】
請求項７に記載の、式（ＶＩ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物：
【化７】
2005532280.tif 000087
［式中：
ｑは、１〜３であり；
ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項７に定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ１）ｑが４−メトキシ、４−アミノまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素または５−メトキシであり、Ｒ３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素またはメチルではあり得ない］。
【請求項９】
請求項７に記載の、式（ＶＩＩｃ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物：
【化８】
2005532280.tif 000088
［式中：
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−から選択され；
ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項７に定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ１）ｑが４−アミノであり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素ではあり得ない］。
【請求項１０】
下記のものから選択される、請求項７に記載の化合物：
３−シアノ−５−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール；
３−シアノ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール；
３−シアノ−５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；および
２−シアノ−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール；
１−メチル−３−シアノ−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；
１−メチル−３−シアノ−５−（４−ホスホノキシ−３，５−ジメトキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；
３−シアノ−５−（３，４−ジメトキシフェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール；
１−メチル−３−シアノ−５−（３，４−ジメトキシフェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール；
３−シアノ−５−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；および
１−メチル−３−シアノ−５−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための、下記を含む方法（別途特定しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは請求項１に定めたものである）：
ａ）式（Ｉ）においてＸが−Ｏ−または−Ｓ−である化合物については、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物を反応させる：
【化９】
2005532280.tif 000089
（式中のＬ１は脱離基である）；
ｂ）式（Ｉ）においてＲ１がアミノを含む化合物については、式（Ｃ）の化合物を還元する：
【化１０】
2005532280.tif 000090
ｃ）式（Ｉ）においてＲ５がＣ１−４アルキルである化合物については、Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物と適切なハロゲン化アルキルを反応させる；
ｄ）式（Ｉ）においてＲ１がアミノ酸残基で置換されたアミノ基を含む化合物については、式（Ｄ）の化合物とアミノ酸を反応させる：
【化１１】
2005532280.tif 000091
ｅ）式（Ｉ）においてＲ３が式（ＩＩ）の基であり、Ｒ７が式（ＩＩＩ）の基である化合物については、Ｒ３が式（ＩＩ）の基であり、Ｒ７が水素である式（Ｉ）の化合物と、下記の式（Ｅ）の化合物（式中のＬ２は脱離基である）を反応させる：
【化１２】
2005532280.tif 000092
ｆ）式（Ｉ）においてＲ４が水素である化合物については、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物と、Ｌ３Ｒ３の化合物（Ｌ３は脱離基である）を反応させる；
ｇ）式（Ｉ）においてＲ１がエステル化ヒドロキシル基である化合物については、式（Ｆ）の化合物と適切なカルボン酸またはカルボン酸誘導体を反応させる：
【化１３】
2005532280.tif 000093
次いで必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、血管破損薬（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄａｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）およびその使用に関する。本発明は特に、血管破損薬として有用な特定の化合物、それらの化合物の製造方法、医薬としてのそれらの使用（血管新生または血管新生に関連する疾病状態の処置方法を含む）、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、抗血管新生作用および／または抗血管作用を生じる医薬の製造におけるそれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚の発生、創傷治癒、および雌の生殖機能の幾つかの要素を含めた、多様なプロセスにおいて重要な役割をもつ。不都合または病的な血管新生は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含めた疾病状態に関連づけられている（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66；Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管新生による新たな血管系の形成は、幾つかの疾患の病理学的特色の鍵となる（J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763 (1995)）。たとえば充実性腫瘍が増殖するためには、酸素および栄養素の供給のために決定的に依存する独自の血液供給を発達させなければならない；この血液供給が機械的に遮断されると、その腫瘍は壊死する。新生血管形成は、乾癬における皮膚病変、慢性関節リウマチ患者における関節の浸潤性パンヌス、およびアテローム硬化斑の臨床特色でもある。網膜新生血管形成は、黄斑変性症および糖尿病性網膜障害の病理状態である。
【０００３】
したがって、新たに形成された血管の内皮を破損することにより新生血管形成を退行させることは有益な療法効果をもつと期待される。そのような血管破損活性は、血管新生に関連する疾病状態、たとえば癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能障害性子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に明らかに有益であろう。
【０００４】
腫瘍血管系を選択的に破壊する特定の既知化合物がインビトロで、細胞毒性をもたない濃度において、増殖中の内皮細胞に影響を及ぼすこと、すなわち細胞を脱離させること［Blakey D C et al, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 41, 329, 2000 abstract 2086］、および細胞の形態を変化させること［Davis P D et al, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 41, 329, 2000 abstract 2085；Chaplin D J & Dougherty G J, Br J Cancer, 80, Suppl 1, 57-64, 1999］が報告されている。したがって、これらの化合物は新たに形成された血管系、たとえば腫瘍の血管系に対する破損作用をもつと期待できる。たとえばそれらがインビトロおよびインビボのいずれにおいても腫瘍の血管系を選択的に破壊しうるであろうと推定するのは妥当である。腫瘍の血管系が破壊されると、腫瘍の血流が減少して酸素および栄養素が枯渇するため腫瘍細胞死が起き、すなわち抗腫瘍活性が得られる［Davis P D et al；Chaplin D J & Dougherty G J；Blakey D C et al，すべて前掲］。
【０００５】
この活性をもつ化合物は、国際特許出願WO 99/02166 (Angiogene Pharmaceuticals)、WO 00/40529 (Angiogene Pharmaceuticals)およびWO 00/41669 (Angiogene Pharmaceuticals)にも記載されている。
【０００６】
本発明者らは、血流破損活性をもつ一群のインドール化合物を同定した。したがって本発明の第１態様によれば、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用が提供される：
【０００７】
【化１】
2005532280.tif 000003
【０００８】
式中：
Ｒ１は、独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アミノＣ１−４アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、または式（ＩＩ）の基：
【０００９】
【化２】
2005532280.tif 000004
【００１０】
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５およびＲ７は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ１−４アルキルまたは式（ＩＩＩ）の基：
【００１１】
【化３】
2005532280.tif 000005
【００１２】
式中：
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−または結合から選択され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または結合から選択され；
ｒは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜１の整数であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、５または６員ヘテロサイクリル、５または６員ヘテロアリールであり、これらにおいてアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは式（ＩＶ）の基により置換されていてもよく：
【００１３】
【化４】
2005532280.tif 000006
【００１４】
式中：
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールから選択され；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｑは、０〜３の整数であり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）ｑが０であり、Ｒ３がシアノであり、かつＸが−Ｓ−である場合、Ｒ４はアミノ以外のものである。
【００１５】
本発明の第１態様の他の観点によれば、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する医薬の製造のための、式（Ｉａ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用が提供される：
【００１６】
【化５】
2005532280.tif 000007
【００１７】
式中：
Ｒ１は、独立してヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｘ、ｐ、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記式（Ｉ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ない。
【００１８】
本発明の第１態様の他の観点によれば、温血動物において血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する方法であって、温血動物に療法（予防を含む）有効量の式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００１９】
好ましくは、温血動物はヒトである。
本発明の他の態様によれば、医薬として使用するための一群のインドール化合物が提供される。したがって、本発明の第２態様によれば、医薬として使用するための式（Ｖ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用が提供される：
【００２０】
【化６】
2005532280.tif 000008
【００２１】
式中：
Ｒ１は、独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アミノＣ１−４アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、または式（ＩＩ）の基：
【００２２】
【化７】
2005532280.tif 000009
【００２３】
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５およびＲ７は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ１−４アルキルまたは式（ＩＩＩ）の基：
【００２４】
【化８】
2005532280.tif 000010
【００２５】
式中：
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−または結合から選択され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または結合から選択され；
ｒは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜１の整数であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、５または６員ヘテロサイクリル、５または６員ヘテロアリールであり、これらにおいてアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシまたは式（ＩＶ）の基により置換されていてもよく：
【００２６】
【化９】
2005532280.tif 000011
【００２７】
式中：
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはアリールから選択され；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｑは、０〜３、好ましくは１〜３の整数であり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；
（ｉｉ）ｑが０であり、かつＸが−Ｓ−である場合、Ｒ３はシアノ以外のものであり；
（ｉｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ２が水素または５−メトキシであり、Ｒ３がシアノメチルであり、かつＲ４が水素であるか、あるいはＲ３が水素であり、かつＲ４がシアノメチルである場合、Ｒ５は水素、メチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｉｖ）（Ｒ１）ｑが４−メトキシ、４−アミノまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素または５−メトキシであり、Ｒ３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素またはメチルではあり得ず；
（ｖ）ｑが０であり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素、７−メチル、５−メトキシまたは６−メトキシであり、Ｒ３がアミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピルまたは２−アミノブチルであり、Ｒ４が水素またはメチルである場合、Ｒ５は水素、メチル、ｎ−ブチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｖｉ）ｑが０であり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは１−メチルエトキシであり、Ｒ４が水素、メチル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニルまたはカルバモイルである場合、Ｒ５は水素、メチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｖｉｉ）ｑが０であり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素または５−メトキシであり、Ｒ３が水素またはブロモであり、Ｒ４が水素、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはヒドロキシメチルである場合、Ｒ５はメチルまたはｎ−ブチルではあり得ず；および
（ｖｉｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ２が水素、６−メチル、７−メチルまたは５−メトキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは２−アミノエチルである場合、Ｒ５は水素ではあり得ない。
【００２８】
本発明の第２態様の他の観点によれば、式（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。
本発明の第２態様の他の観点によれば、式（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと混和したものを含む、医薬組成物が提供される。
【００２９】
本発明の他の態様によれば、新規な一群のインドール化合物も提供される。したがって、本発明の第３態様によれば、式（ＶＩ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
【００３０】
【化１０】
2005532280.tif 000012
【００３１】
式中：
Ｒ１は、独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アミノＣ１−４アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、または式（ＩＩ）の基：
【００３２】
【化１１】
2005532280.tif 000013
【００３３】
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５およびＲ７は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ１−４アルキルまたは式（ＩＩＩ）の基：
【００３４】
【化１２】
2005532280.tif 000014
【００３５】
式中：
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−または結合から選択され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または結合から選択され；
ｒは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜１の整数であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、５または６員ヘテロサイクリル、５または６員ヘテロアリールであり、これらにおいてアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシまたは式（ＩＶ）の基により置換されていてもよく：
【００３６】
【化１３】
2005532280.tif 000015
【００３７】
式中：
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはアリールから選択され；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｑは、０〜３、好ましくは１〜３の整数であり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；
（ｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ２が水素または５−メトキシであり、Ｒ３がシアノメチルであり、かつＲ４が水素であるか、あるいはＲ３が水素であり、かつＲ４がシアノメチルである場合、Ｒ５は水素、メチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｉｉｉ）（Ｒ１）ｑが４−メトキシ、４−アミノまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素または５−メトキシであり、Ｒ３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素またはメチルではあり得ず；
（ｉｖ）ｑが０であり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素、７−メチル、５−メトキシまたは６−メトキシであり、Ｒ３がアミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピルまたは２−アミノブチルであり、Ｒ４が水素またはメチルである場合、Ｒ５は水素、メチル、ｎ−ブチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｖ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは１−メチルエトキシであり、Ｒ４が水素、メチル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニルまたはカルバモイルである場合、Ｒ５は水素、メチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｖｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ２が水素または５−メトキシであり、Ｒ３が水素またはブロモであり、Ｒ４が水素、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはヒドロキシメチルである場合、Ｒ５はメチルまたはｎ−ブチルではあり得ず；および
（ｖｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ２が水素、６−メチル、７−メチルまたは５−メトキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは２−アミノエチルである場合、Ｒ５は水素ではあり得ない。
【００３８】
本発明の第３態様の他の観点によれば、式（ＶＩａ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
【００３９】
【化１４】
2005532280.tif 000016
【００４０】
式中：ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の式（ＶＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；
（ｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ２が水素または５−メトキシであり、Ｒ３がシアノメチルであり、かつＲ４が水素であるか、あるいはＲ３が水素であり、かつＲ４がシアノメチルである場合、Ｒ５は水素ではあり得ず；
（ｉｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ２が水素または５−メトキシであり、Ｒ３がアミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、２−アミノブチル、メトキシカルボニルまたはメチルであり、Ｒ４が水素またはメチルである場合、Ｒ５は水素、メチルまたはｎ−ブチルではあり得ず；および
（ｉｖ）ｑが０であり、ｐが１であり、２が水素または５−メトキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素、メチルまたはｎ−ブチルではあり得ない。
【００４１】
本発明の第３態様の他の観点によれば、式（ＶＩｂ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
【００４２】
【化１５】
2005532280.tif 000017
【００４３】
式中：ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の式（ＶＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；
（ｉｉ）（Ｒ１）ｑが４−メトキシであり、ｐが０であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素ではあり得ず；
（ｉｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がシアノメチルであり、かつＲ４が水素であるか、あるいはＲ３が水素であり、かつＲ４がシアノメチルである場合、Ｒ５は水素、メチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｉｖ）ｑが０であり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素、６−メトキシまたは７−メチルであり、Ｒ３が２−アミノエチルまたは２−アミノプロピルであり、Ｒ４が水素またはメチルである場合、Ｒ５は水素、メチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｖ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル、エチル、ブロモ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−メチルエトキシ、アセチル、エトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルエチルであり、Ｒ４が水素、メチル、カルバモイル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素またはメチルではあり得ず；および
（ｖｉ）ｑが０であり、Ｒ１が水素であり、ｐが１であり、Ｒ２が水素、６−メチルまたは７−メチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素、エトキシカルボニルまたは２−アミノエチルである場合、Ｒ５は水素またはメチルではあり得ない。
【００４４】
本発明の第３態様の他の観点によれば、式（ＶＩｃ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
【００４５】
【化１６】
2005532280.tif 000018
【００４６】
式中：ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の式（ＶＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；
（ｉｉ）（Ｒ１）ｑが４−メトキシまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが１であり、Ｒ２が５−メトキシであり、Ｒ３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ４がエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素ではあり得ず；および
（ｉｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ２が水素または５−メトキシであり、Ｒ３がメチル、シアノメチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピルまたはヒドロキシエチルであり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ５は水素ではあり得ない。
【００４７】
本発明の第３態様の他の観点によれば、式（ＶＩｄ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
【００４８】
【化１７】
2005532280.tif 000019
【００４９】
式中：ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の式（ＶＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）ｑが０であるか、または（Ｒ１）ｑが４−メトキシもしくは４−アミノであり、ｐが０または１であり、Ｒ３が水素またはメチルであり、Ｒ４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素またはメチルではあり得ない。
【００５０】
本発明の第３態様の他の観点によれば、式（ＶＩｅ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
【００５１】
【化１８】
2005532280.tif 000020
【００５２】
式中：
Ｒ１は、独立してヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
ｑは、１〜３であり；
ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の式（ＶＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ１）ｑが４−メトキシ、４−アミノまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素または５−メトキシであり、Ｒ３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素またはメチルではあり得ない。
【００５３】
本発明の第３態様の他の観点によれば、式（ＶＩ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）、式（ＶＩｃ）、式（ＶＩｄ）もしくは式（ＶＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。
【００５４】
本発明の第３態様の他の観点によれば、式（ＶＩ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）、式（ＶＩｃ）、式（ＶＩｄ）もしくは式（ＶＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと混和したものを含む、医薬組成物が提供される。
【００５５】
本発明の第３態様の他の観点によれば、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する医薬の製造のための、式（ＶＩ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）、式（ＶＩｃ）、式（ＶＩｄ）もしくは式（ＶＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００５６】
本発明の第３態様の他の観点によれば、温血動物において血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する方法であって、温血動物に療法（予防を含む）有効量の式（ＶＩ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）、式（ＶＩｃ）、式（ＶＩｄ）もしくは式（ＶＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００５７】
本発明の他の態様によれば、他の新規な一群のインドール化合物も提供される。したがって、本発明の第４態様によれば、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
【００５８】
【化１９】
2005532280.tif 000021
【００５９】
式中：
Ｒ１は、独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アミノＣ１−４アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、または式（ＩＩ）の基：
【００６０】
【化２０】
2005532280.tif 000022
【００６１】
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５およびＲ７は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ１−４アルキルまたは式（ＩＩＩ）の基：
【００６２】
【化２１】
2005532280.tif 000023
【００６３】
式中：
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−または結合から選択され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または結合から選択され；
ｒは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜１の整数であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、５または６員ヘテロサイクリル、５または６員ヘテロアリールであり、これらにおいてアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシまたは式（ＩＶ）の基により置換されていてもよく：
【００６４】
【化２２】
2005532280.tif 000024
【００６５】
式中：
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはアリールから選択され；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｑは、０〜３の整数であり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４はアミノまたは式（ＩＩ）の基ではあり得ず；
（ｉｉ）ｑが０であるか、または（Ｒ１）ｑが４−アミノであり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素ではあり得ず；
（ｉｉｉ）ｑが０であり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素、メチル、シアノ、２−アミノエチル、１−メチル−２−アミノエチルまたは２−アミノプロピルであり、Ｒ４が水素またはアミノである場合、Ｒ５は水素ではあり得ず；および
（ｉｖ）ｑが０であり、ｐが０であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４がエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素ではあり得ない。
【００６６】
本発明の第４態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
【００６７】
【化２３】
2005532280.tif 000025
【００６８】
式中：ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の式（ＶＩＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ない。
【００６９】
本発明の第４態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩｂ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
【００７０】
【化２４】
2005532280.tif 000026
【００７１】
式中：ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の式（ＶＩＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ１）ｑが４−クロロであり、ｐが０であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素ではあり得ない。
【００７２】
本発明の第４態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩｃ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
【００７３】
【化２５】
2005532280.tif 000027
【００７４】
式中：
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ１は、独立してヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
ｑは、０〜３、好ましくは１〜３の整数であり；
ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の式（ＶＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；
（ｉｉ）ｑが０であるか、または（Ｒ１）ｑが４−アミノであり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素ではあり得ず；
（ｉｉｉ）ｑが０であり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素、メチル、シアノ、２−アミノエチル、１−メチル−２−アミノエチルまたは２−アミノプロピルであり、Ｒ４が水素またはアミノである場合、Ｒ５は水素ではあり得ず；および
（ｉｖ）ｑが０であり、ｐが０であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４がエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素ではあり得ない。
【００７５】
本発明の第４態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩｅ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
【００７６】
【化２６】
2005532280.tif 000028
【００７７】
式中：
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ１は、独立してヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
ｑは、１〜３の整数であり；
ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の式（ＶＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ１）ｑが４−アミノであり、ｐが０であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素ではあり得ない。
【００７８】
本発明の第４態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）、式（ＶＩＩｃ）もしくは式（ＶＩＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。
【００７９】
本発明の第４態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）、式（ＶＩＩｃ）もしくは式（ＶＩＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと混和したものを含む、医薬組成物が提供される。
【００８０】
本発明の第４態様の他の観点によれば、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する医薬の製造のための、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）、式（ＶＩＩｃ）もしくは式（ＶＩＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００８１】
本発明の第４態様の他の観点によれば、温血動物において血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する方法であって、温血動物に療法（予防を含む）有効量の式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）、式（ＶＩＩｃ）もしくは式（ＶＩＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００８２】
本発明の他の態様によれば、他の新規な一群のインドール化合物も提供される。したがって、本発明の第５態様によれば、式（ＶＩＩｄ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
【００８３】
【化２７】
2005532280.tif 000029
【００８４】
式中：
Ｒ１は、独立してヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アミノＣ１−４アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、または式（ＩＩ）の基：
【００８５】
【化２８】
2005532280.tif 000030
【００８６】
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５およびＲ７は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ１−４アルキルまたは式（ＩＩＩ）の基：
【００８７】
【化２９】
2005532280.tif 000031
【００８８】
式中：
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−または結合から選択され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または結合から選択され；
ｒは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜１の整数であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、５または６員ヘテロサイクリル、５または６員ヘテロアリールであり、これらにおいてアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシまたは式（ＩＶ）の基により置換されていてもよく：
【００８９】
【化３０】
2005532280.tif 000032
【００９０】
式中：
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはアリールから選択され；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｑは、１〜３の整数であり；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がシアノである場合、Ｒ４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ１）ｑが４−メトキシ、４−アミノ、４−クロロまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが０または１であり、Ｒ２が水素または５−メトキシであり、Ｒ３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ５は水素またはメチルではあり得ない。
【００９１】
本発明の第５態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩｄ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。
本発明の第５態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩｄ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと混和したものを含む、医薬組成物が提供される。
【００９２】
本発明の第５態様の他の観点によれば、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する医薬の製造のための、式（ＶＩＩｄ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００９３】
本発明の第５態様の他の観点によれば、温血動物において血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する方法であって、温血動物に療法（予防を含む）有効量の式（ＶＩＩｄ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００９４】
本発明化合物の医薬的に許容できる塩類が好ましいが、本発明化合物の医薬的に許容できるものではない他の塩類も、たとえば本発明化合物の医薬的に許容できる塩類の製造に有用である。
【００９５】
誤解を避けるために、ｑが０である場合、フェニル環上のすべての位置が水素で置換されている。
誤解を避けるために、ｑが１〜３である場合の用語（Ｒ１）ｑの使用は、フェニル環上に１、２または３個のＲ１置換基があることを意味するものであり、ｑが２または３である場合、それらは同一の基または異なる基であってよい。たとえば（Ｒ１）ｑが３−クロロ−４−メトキシである場合、ｑは２であり、フェニル環は−（ＣＨ２）ｑＸ−基に対して３位にクロロ基、４位にメトキシ基をもつ。また、たとえば（Ｒ１）ｑがジハロである場合、ｑは２であり、フェニル環は２個のハロ基をもち、それらは同一の基または異なる基であってよく、ハロ基はフェニル環上の２つの位置を占める。
【００９６】
誤解を避けるために、用語（Ｒ１）ｑ−１の使用は、各式に示す１個の置換基がフェニル環上にあることを意味するものであり、フェニル環はさらに置換基をもたないか、あるいはさらに１または２個の置換基をもつことができる。さらに２個の置換基がある場合、それらは同一の基または異なる基であってよい。
【００９７】
本明細書において、総称’アルキル’には、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。しかし、’プロピル’のように個々のアルキル基についての記述は直鎖型に特定され、’イソプロピル’のように個々の分枝鎖アルキル基についての記述は分枝鎖型にのみ特定される。同様な取決めを他の総称に適用する。
【００９８】
用語”アリール”は、フェニルまたはナフチルを表わす。
用語”ヘテロアリール”は、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される最高５個の異種原子を含む５〜１０員芳香族単環式または二環式環を表わし、これらは環炭素原子により結合し、あるいは窒素からの結合が可能な場合は環窒素原子により結合している。たとえば、ピリジン環の窒素には結合できないが、ピラゾール環の１−窒素による結合は可能である。５または６員ヘテロアリール環系の例には、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾールおよびチオフェンが含まれる。９または１０員二環式ヘテロアリール環系は、６員環が５員環または他の６員環に縮合したものを含む芳香族二環式環系である。５／６または６／６二環式環系の例には、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、インドール、ピリドイミダゾール、ピリミドイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリンおよびナフチリジンが含まれる。
【００９９】
用語”ヘテロサイクリル”は、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される最高５個の異種原子を含む５〜１０員飽和または部分飽和単環式または二環式環を表わし、環炭素原子または環窒素原子により結合している。”ヘテロサイクリル”の例には、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニルおよびジヒドロピリミジニルが含まれる。
【０１００】
用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす。
用語”カルバモイル”は、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を表わす。
用語アミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸とアミノ基をアミド結合により結合させることによって得られるものと定義される。この結合は、アミノ酸主鎖上のカルボキシル基または側鎖カルボキシル基のいずれによっても形成でき、アミノ酸主鎖上のカルボキシル基によるものが好ましい。アミノ酸残基には、天然および非天然アミノ酸、好ましくは天然アミノ酸から誘導されるものが含まれ、α−アミノ酸、β−アミノ酸およびγ−アミノ酸が含まれる。誤解を避けるために、アミノ酸には下記の一般式のものが含まれるものとする：
【０１０１】
【化３１】
2005532280.tif 000033
【０１０２】
式中のＲはアミノ酸側鎖である：アミノ酸の定義には、アミノ酸主鎖内にさらにメチレン基をもつアミノ酸類似体、たとえばβ−アラニン、および天然には存在しないアミノ酸、たとえばシクロヘキシルアラニンも含まれる。好ましくは、アミノ酸残基は天然アミノ酸残基である。
【０１０３】
好ましいアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギニン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニンおよびオルニチンが含まれる。より好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニンおよびリシンが含まれる。特に好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリンおよびグリシンが含まれる。
【０１０４】
Ｒ１におけるエステル化基は、エステル化する基であり、ほぼｐＨ＝７のｐＨである水中における分子の溶解度を高める。そのような基には、イオン化性の基、たとえば酸性官能基または塩基性官能基、および親水性官能基を含む基が含まれる。塩基性官能基には、アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノ、アミノ酸およびイミダゾリノが含まれる。酸性官能基には、カルボキシ、スルホン酸、ホスフェート、スルフェートおよび酸模倣体、たとえばテトラゾリルが含まれる。親水性基には、ヒドロキシルが含まれる。
【０１０５】
ヒドロキシがエステル化された適切なＲ１基には、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシが含まれ、Ｒ１基は下記のものから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい：C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルC1-4アルキル、C1-4アルカノイルヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、カルボキシ、カルボキシフェニル、ホスホノ、ホスホノC1-4アルキル、アミノ、アミノC1-4アルキル、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジC1-4アルキルアミノ、カルバモイル、カルバモイルC1-4アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-4アルキル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルC1-4アルカノイルアミノ、カルバモイルヘテロサイクリル［これらにおいて、ヘテロサイクリルを含む任意置換基はさらにC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルカノイルおよびホルミルにより置換されていてもよく、任意置換基カルバモイルおよびアミノはさらにC1-4アルキル、ジ-C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ジ-(ヒドロキシC1-4アルキル)、カルボキシC1-4アルキルによりＮ−置換されていてもよく、アミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよい］；ただし、Ｒ１がC1-6アルカノイルオキシまたはアリールカルボニルオキシである場合、Ｒ１は非置換ではなく、Ｒ１はC1-4アルキルにより置換されてはいない。
【０１０６】
ヒドロキシがエステル化された適切なＲ１基には、下記のものが含まれる：
カルボキシペンタノイルオキシ、
4-カルボキシフェニルプロパノイルオキシ、
4-(N-メチルピペラジン-1-イルエチル)フェニルカルボニルオキシ、
4-(ピペラジン-1-イルエチル)フェニルカルボニルオキシ、
4-[N-ジ-(ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニルカルボニルオキシ、
3-(N-アセチルピペラジン-1-イルエチル)フェニルカルボニルオキシ、
3-[N-ジ-(ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニルカルボニルオキシ、
4-(N-メチルピペラジン-1-イルプロパノイルアミノ)フェニルカルボニルオキシ、
N-メチルピペラジン-1-イルカルボニルプロパノイルオキシ、
N-ジ-(ヒドロキシエチル)アミノカルボニルプロパノイルオキシ、
ピペラジン-1-イルカルボニルプロパノイルオキシ、
(N-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニルプロパノイルオキシ、
(N-ジ-(ヒドロキシエチル)アミノカルボニルプロパノイルオキシ、および
4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニルカルボニルオキシ。
【０１０７】
ヒドロキシがエステル化された他の好ましいＲ１基には、下記のものが含まれる：
4-(N-メチルピペラジン-1-イルプロパノイルアミノ)フェニルカルボニルオキシ、
N-メチルピペラジン-1-イルカルボニルプロパノイルオキシ、および
N-ジ-(ヒドロキシエチル)アミノカルボニルプロパノイルオキシ。
【０１０８】
Ｃ１−４アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる；Ｃ１−４アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびｔ−ブトキシが含まれる；Ｃ１−４アルカノイルの例には、アセチル、プロパノイルおよびブタノイルが含まれる；Ｃ１−４アルカノイルアミノの例には、アセチルアミノ、プロパノイルアミノおよびブタノイルアミノが含まれる；Ｃ１−４アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルが含まれる；Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキルの例には、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルブチルが含まれる；Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノの例には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノおよびｔ−ブチルオキシカルボニルアミノが含まれる；アミノＣ１−４アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチルおよびアミノプロピルが含まれる；シアノＣ１−４アルキルの例には、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピルが含まれる；カルバモイルＣ１−４アルキルの例には、カルバモイルメチル、カルバモイルエチルおよびカルバモイルプロピルが含まれる；ヒドロキシＣ１−４アルキルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルが含まれる。
【０１０９】
本発明の各種態様の特定の化合物が１個以上の不斉炭素原子のため光学活性形またはラセミ形で存在する場合、本発明の定義には、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する特性をもつそのような光学活性形またはラセミ形がいずれも含まれることを理解すべきである。光学活性形の合成は、当技術分野で周知の有機化学標準法により、たとえば光学活性出発物質からの合成により実施でき、あるいはラセミ形の分割による。これらの化合物の活性も、後記の実験室標準法により評価できる。
【０１１０】
本発明はまた、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する特性をもつ本発明の各種態様の互変異性体形化合物のいずれかまたはすべてに関する。
【０１１１】
本発明の各種態様の特定の化合物が溶媒和形、たとえば水和形、および非溶媒和形で存在してもよいことも理解されるであろう。本発明には、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する特性をもつそのような溶媒和形がすべて含まれることも理解すべきである。
【０１１２】
本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明のカルバゾール誘導体の医薬的に許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容できるカチオンを生じる有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１１３】
本発明の各態様においてＲ１の好ましいグループの基は、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシであり、アミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよい。本発明の各態様においてＲ１のさらに好ましいグループの基は、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシであり、アミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよい。本発明の各態様においてＲ１のより好ましいグループの基は、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、メトキシ、エトキシ、グルタミルアミノ、好ましくはα−グルタミルアミノ、セリルアミノ、グリシルアミノまたはアラニルアミノである。本発明の各態様においてＲ１のさらにより好ましいグループの基は、ヒドロキシ、α−グルタミルアミノ、セリル、−ＯＰＯ３Ｈ２またはメトキシである。本発明の各態様においてＲ１の最も好ましいグループの基は、３，４−ジメトキシ、３，５−ジメトキシ、２，５−ジメトキシ、３，４，５−トリメトキシ、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシまたは４−ホスホノオキシ−３，５−ジメトキシである。
【０１１４】
本発明の各態様においてｐの好ましいグループの数値は０または１である。本発明の各態様において、より好ましくはｐは０である。
本発明の各態様においてｑの好ましいグループの数値は２または３である。本発明の各態様において、より好ましくはｑは３である。
【０１１５】
本発明の第１および第２態様においてＸの好ましいグループの基は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−である。最も好ましくは、Ｘは−Ｓ−である。
本発明の各態様においてＲ２の好ましいグループの基は、水素である。
【０１１６】
本発明の各態様においてＲ３の好ましいグループの基は、水素、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルバモイルまたはＣ１−４アルキルカルバモイルである。本発明の各態様においてＲ３のより好ましいグループの基は、シアノ、Ｃ１−４アルキルシアノ、カルバモイルまたはＣ１−４アルキルカルバモイルである。本発明の各態様においてＲ３の最も好ましいグループの基は、Ｃ１−４アルキルシアノまたはシアノである。
【０１１７】
本発明の各態様においてＲ４の好ましいグループの基は、水素、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、シアノまたは式（ＩＩ）の基である。Ｒ４のより好ましいグループの基は、水素、シアノ、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルである。Ｒ４の最も好ましいグループの基は、水素である。
【０１１８】
本発明の各態様においてＲ５の好ましいグループの基は、水素、Ｃ１−４アルキルまたは式（ＩＩＩ）の基（式中：ｔ、Ｙ、ｒ、ＺおよびＲ８は前記に定めたものである）である。本発明の各態様においてＲ５のより好ましいグループの基は、水素またはＣ１−４アルキルである。Ｒ５のさらに好ましいグループの基は、水素、メチルまたはエチルである。Ｒ５の最も好ましいグループの基は、メチルである。
【０１１９】
本発明の各態様においてＲ６の好ましいグループの基は、水素またはＣ１−４アルキルである。より好ましくは、Ｒ６は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０１２０】
本発明の各態様においてＲ７の好ましいグループの基は、水素、メチルまたは式（ＩＩＩ）の基である。Ｒ７の最も好ましいグループの基は、水素または式（ＩＩＩ）の基である。Ｒ７の最も好ましいグループの基は、水素である。
【０１２１】
本発明の各態様においてｔの好ましいグループの数値は０または１である。本発明の各態様において、ｔの最も好ましい数値は０である。
本発明の各態様においてＹの好ましいグループの基は、−Ｏ−または結合である。本発明の各態様においてＹの最も好ましいグループの基は、−Ｏ−である。
【０１２２】
本発明の各態様においてｒの好ましいグループの数値は１、２または３である。本発明の各態様においてｒの最も好ましい数値は１である。
本発明の各態様においてＺの好ましいグループの基は、−Ｃ（Ｏ）−または結合である。本発明の各態様においてＺの最も好ましいグループの基は、結合である。
【０１２３】
本発明の各態様においてＲ８の好ましいグループの基は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール基、６員ヘテロサイクリル基または式（ＩＶ）の基であり、これらにおいてアリール基およびヘテロサイクリル基はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ８は非芳香族のヘテロサイクリル基、アリール基または式（ＩＶ）の基であり、これらにおいてアリール基および非芳香族のヘテロサイクリル基はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｒ８はフェニル、モルホリノ、ピペラジニルまたは式（ＩＶ）の基であり、これらにおいてフェニル、モルホリノおよびピペラジニル基はメチルまたはアセチルにより置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０は両方とも水素である。最も好ましくは、Ｒ８はフェニル、モルホリノまたは４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【０１２４】
本発明の各態様においてｎの好ましいグループの数値は２または３である。好ましくは、ｎ２である。
本発明の各態様においてＲ９およびＲ１０の好ましいグループの基は、Ｒ９およびＲ１０が独立して水素またはアルカリール基、好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｐｈ（ｍは１〜６の整数であり、好ましくはｍは１である）から選択されるものである。より好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはベンジル（−ＣＨ２−Ｐｈ）から選択される。好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は両方とも水素である。
【０１２５】
式（ＩＩＩ）の基について好ましいグループの基は、フェノキシカルボニル、ホスホノオキシエチルアミノカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルプロポキシカルボニル、カルバモイルメチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イルエトキシカルボニル、４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニルプロパノイルおよびモルホリノエトキシカルボニルである。フェノキシカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルプロポキシカルボニルまたはカルバモイルメチルが好ましい。
【０１２６】
好ましくは、Ｒ５およびＲ７のうち一方のみが式（ＩＩＩ）の基である。
本発明の各態様の下記の好ましい化合物グループにおいて、好ましい化合物グループについて別途特定しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、Ｘ、ＹおよびＺは前記に定めたものである。
【０１２７】
本発明の第１および第２態様において好ましい化合物グループは、
Ｘが、−Ｏ−である
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。
【０１２８】
本発明の第１および第２態様において好ましい化合物グループは、
Ｘが、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ（Ｏ）２−である
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。
【０１２９】
本発明の各態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ３が、シアノまたはシアノＣ１−４アルキル、好ましくはシアノから選択される
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。
【０１３０】
本発明の各態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ１が、アミノ、ヒドロキシまたは−ＯＰＯ３Ｈ２であり、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよい
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。
【０１３１】
本発明の各態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ１が、独立してヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ３が、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、シアノまたはシアノＣ１−４アルキル；好ましくはシアノまたはシアノＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５が、水素またはＣ１−４アルキルである
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。
【０１３２】
本発明の各態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ１が、独立してヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｘが、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒ３が、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、シアノまたはシアノＣ１−４アルキル；好ましくはシアノまたはシアノＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５が、水素またはＣ１−４アルキルである
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。
【０１３３】
本発明の各態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ１が、独立してヒドロキシ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３が、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、シアノまたはシアノＣ１−４アルキル；好ましくはシアノまたはシアノＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５が、水素またはＣ１−４アルキルである
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。
【０１３４】
本発明の第１および第２態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ１が、独立してヒドロキシ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｘが、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒ３が、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、シアノまたはシアノＣ１−４アルキル；好ましくはシアノまたはシアノＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５が、水素またはＣ１−４アルキルである
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。
【０１３５】
本発明の各態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ１が、ヒドロキシ−ジメトキシ、トリメトキシまたはホスホノオキシ−ジメトキシ；好ましくは３，４−ジメトキシ、３，５−ジメトキシ、２，５−ジメトキシ、３，４，５−トリメトキシ、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシまたは４−ホスホノオキシ−３，５−ジメトキシから選択され；
Ｒ３が、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、シアノまたはシアノＣ１−４アルキル；好ましくはシアノまたはシアノＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５が、水素またはＣ１−４アルキルである
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。
【０１３６】
本発明の第１および第２態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ１が、ヒドロキシ−ジメトキシ、トリメトキシまたはホスホノオキシ−ジメトキシ；好ましくは３，４−ジメトキシ、３，５−ジメトキシ、２，５−ジメトキシ、３，４，５−トリメトキシ、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシまたは４−ホスホノオキシ−３，５−ジメトキシから選択され；
Ｘが、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒ３が、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、シアノまたはシアノＣ１−４アルキル；好ましくはシアノまたはシアノＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５が、水素またはＣ１−４アルキルである
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。
【０１３７】
本発明の第１および第２態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ１が、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ３Ｈ２、またはＣ１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素であり；
Ｘが、−Ｏ−または−Ｓ−から選択され；
ｐが、０または１であり；
ｑが、１〜３の整数であり；
Ｒ３が、水素、シアノ、カルバモイル、カルバモイルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ４が、水素、シアノまたはカルバモイルから選択され；
Ｒ５が、水素またはＣ１−４アルキルである
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。
【０１３８】
本発明の各態様の具体的化合物には、下記のものが含まれる：
３−シアノ−５−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール；
３−シアノ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール；
３−シアノ−５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；
２−シアノ−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール；
３−カルバモイル−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール；および
３−カルバモイル−５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【０１３９】
本発明の各態様のより具体的化合物には、下記のものが含まれる：
１−メチル−３−シアノ−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；
１−メチル−３−シアノ−５−（４−ホスホノキシ−３，５−ジメトキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；
３−シアノ−５−（３，４−ジメトキシフェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール；
１−メチル−３−シアノ−５−（３，４−ジメトキシフェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール；および
１−メチル−３−シアノ−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【０１４０】
本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、化学的に関連する化合物の製造に適用できることが知られているいずれかの方法により製造できる。そのような方法を本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物の製造に用いる場合、それらは本発明の他の態様として提供され、下記の代表例により説明される。以下においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは前記に定めたものと同じ意味をもつ。反応条件および試薬に関する全般的指針においては、Protective Groups in Organic Synthesis、第２版、Green et al、発行：John Wiley & Sonsが参照される。
【０１４１】
したがって本発明の第６態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための、下記を含む方法が提供される（別途特定しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは式（Ｉ）に定めたものである）：
ａ）式（Ｉ）においてＸが−Ｏ−または−Ｓ−である化合物については、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物を反応させる：
【０１４２】
【化３２】
2005532280.tif 000034
【０１４３】
（式中のＬ１は脱離基である）；
ｂ）式（Ｉ）においてＲ１がアミノを含む化合物については、式（Ｃ）の化合物を還元する：
【０１４４】
【化３３】
2005532280.tif 000035
【０１４５】
ｃ）式（Ｉ）においてＲ５がＣ１−４アルキルである化合物については、Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物と適切なハロゲン化アルキルを反応させる；
ｄ）式（Ｉ）においてＲ１がアミノ酸残基で置換されたアミノ基を含む化合物については、式（Ｄ）の化合物とアミノ酸を反応させる：
【０１４６】
【化３４】
2005532280.tif 000036
【０１４７】
ｅ）式（Ｉ）においてＲ３が式（ＩＩ）の基であり、Ｒ７が式（ＩＩＩ）の基である化合物については、Ｒ３が式（ＩＩ）の基であり、Ｒ７が水素である式（Ｉ）の化合物と、下記の式（Ｅ）の化合物（式中のＬ２は脱離基である）を反応させる：
【０１４８】
【化３５】
2005532280.tif 000037
【０１４９】
ｆ）式（Ｉ）においてＲ４が水素である化合物については、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物と、Ｌ３Ｒ３の化合物（式中のＬ３は脱離基である）を反応させる；
ｇ）式（Ｉ）においてＲ１がエステル化ヒドロキシル基である化合物については、式（Ｆ）の化合物と適切なカルボン酸またはカルボン酸誘導体を反応させる：
【０１５０】
【化３６】
2005532280.tif 000038
【０１５１】
次いで必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成する。
【０１５２】
本発明の第６態様の他の観点によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための、方法ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）およびｇ）が提供される。
【０１５３】
前記反応の具体的な反応条件は、下記のとおりである：
方法ａ）  式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物を、有機溶媒中、室温と約８０℃の間の温度で、所望により塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの存在下に反応させることができる。
【０１５４】
方法ｂ）  式（Ｃ）の化合物を還元する条件は、当技術分野で周知である。還元剤の例には、水素と水素化触媒（たとえばカーボン上パラジウム）、鉄と酢酸、および亜鉛と塩酸が含まれる。この反応は、好ましくは適切な溶媒、たとえばアルコール類、たとえばメタノールまたはエタノールの存在下に、０〜８０℃の温度、好ましくは室温またはその付近の温度で実施される。還元条件の他の例には、塩基、好ましくは炭酸水素ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、たとえばＤＭＦまたはＮ−メチル−ピロリドン中における、亜二チオン酸ナトリウムが含まれる。
【０１５５】
式（Ｃ）の化合物は、方法ａ）の記載に従って式（Ｆ）の化合物と式（Ｇ）の化合物を反応させることにより製造できる：
【０１５６】
【化３７】
2005532280.tif 000039
【０１５７】
方法ｃ）  Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物と適切なハロゲン化アルキルを、適切な有機溶媒、たとえばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下に、ほぼ室温と約８０℃の間の温度で反応させることができる。
【０１５８】
方法ｄ）  式（Ｄ）の化合物とアミノ酸を、適切なアミド結合形成反応により反応させることができる。アミド結合形成反応は当技術分野で周知であり、たとえばＥＤＡＣを用いてＤＭＡＰの存在下に、適切な溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムまたはＤＭＦ中、室温で、カルボジイミド結合反応を実施できる。
【０１５９】
方法ｅ）  Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物と式（Ｅ）の化合物を、当技術分野で周知の条件下で反応させることができる。たとえばＬ２はクロロまたはｐ−ニトロフェノキシであってよい。Ｌ２がクロロである場合、これは塩基、好ましくはピリジンの存在下で実施される。
【０１６０】
方法ｆ）  Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物と、Ｌ３Ｒ３の化合物を、アセトニトリルまたはジエチルエーテル中、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に、０℃と室温の間の温度で反応させることができる。
【０１６１】
方法ｇ）  ヒドロキシル基とカルボン酸またはカルボン酸誘導体のエステル形成方法は、当技術分野で周知である。たとえばこの反応においては、酸塩化物とアルコール類を、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で反応させることができる。カルボン酸誘導体は、適切な条件下でヒドロキシルと反応させるとエステル結合を形成するいずれかのカルボン酸誘導体である。カルボン酸誘導体の例には酸塩化物が含まれる。
【０１６２】
前記反応の出発点として用いる化合物は市販されているか、既知の化合物であるか、あるいは当技術分野で既知の方法により製造される。
本明細書に記載するある反応においては化合物中の感受性基を保護することが必要／望ましいのも自明であろう。保護が必要または望ましい例、および適切な保護方法は当業者に周知である。一般的な保護基を標準法に従って使用できる（説明についてはたとえばT.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991参照）。たとえば反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載するある反応においては化合物中の感受性基を保護することが望ましいであろう。
【０１６３】
アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。前記保護基の脱保護条件は、選択した保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアシル基、たとえばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいはｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸もしくはトリフルオロ酢酸など適切な酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒による水素化、またはルイス酸、たとえばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理により除去できる。第一級アミノ基に適した他の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンまたはヒドラジンで処理することにより除去できる。
【０１６４】
ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルである。前記保護基の脱保護条件は、選択した保護基に応じて必然的に異なるであろう。たとえばアシル基、たとえばアルカノイル、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒による水素化により除去できる。
【０１６５】
カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これは塩基、たとえば水酸化ナトリウムによる加水分解により除去でき、あるいはたとえばｔ−ブチル基であり、これはたとえば酸、たとえば有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸による処理により除去でき、あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒による水素化により除去できる。
【０１６６】
保護基は合成のいずれか好都合な段階で、化学技術分野において周知の常法により除去できる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、ヒトを含めた哺乳動物の療法処置（予防処置を含む）に使用するためには、普通は医薬標準法に従って医薬組成物として配合する。
【０１６７】
本発明の組成物は、経口用（たとえば錠剤、トローチ剤、硬および軟カプセル剤、水性もしくは油性の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所用（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤として）、吸入投与用（たとえば微細な散剤または液体エアゾル剤として）、吹入投与用（たとえば微細な散剤として）、または非経口投与用（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与用の無菌の水性もしくは油性液剤として、または直腸投与用坐剤として）適した形態であってよい。
【０１６８】
本発明の組成物は、当技術分野で周知の一般的な医薬賦形剤を用いて常法により得ることができる。たとえば経口用組成物は、１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してもよい。
【０１６９】
錠剤配合物に適した医薬的に許容できる賦形剤には、たとえば不活性希釈剤、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルゲン酸；結合剤、たとえばデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル；ならびに酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。錠剤配合物はコーティングされなくてもよい；あるいはそれらの崩壊、およびその後の消化管内での有効成分の吸収を改変するために、あるいはそれらの安定性および／または外観を改善するために、コーティングしてもよく、いずれの場合も当技術分野で周知の一般的なコーティング剤および方法を用いる。
【０１７０】
経口用組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤、あるいは有効成分を水または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１７１】
水性懸濁剤は一般に、微粉末状有効成分を、下記のうち１種類以上と共に含有する：沈殿防止剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（たとえばポリオキシエチレンステアラート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁剤は、１種類以上の保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）を含有してもよい。
【０１７２】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（たとえば流動パラフィン）に懸濁することにより配合できる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。風味の良い経口製剤を得るためには、たとえば前記の甘味剤、および着香剤を添加してもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存できる。
【０１７３】
水を添加して水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤は、一般に有効成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１種類以上の保存剤と共に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は、既に前記に例示したものである。他の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０１７４】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、あるいはこれらのいずれかの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、たとえば天然のゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、たとえば大豆、レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）、ならびにそれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート）である。乳剤は、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１７５】
シロップ剤およびエリキシル剤には、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖を配合してもよく、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤が含有されてもよい。
【０１７６】
本発明の医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよく、これらは既知の方法で、前記の１種類以上の適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて配合できる。無菌注射用製剤は、非経口用として許容できる無毒性希釈剤または溶剤中の無菌注射用液剤または懸濁剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。
【０１７７】
坐剤配合物は、有効成分を、常温では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製できる。適切な賦形剤には、たとえばカカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１７８】
局所用配合物、たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、および水性または油性の液剤または懸濁剤は一般に、有効成分に、局所用として許容できる一般的なビヒクルまたは希釈剤を、当技術分野で周知の常法により配合することによって得ることができる。
【０１７９】
吹入投与用の組成物は、平均粒径がたとえば３０μｍまたはこれよりはるかに小さな粒子を含む微粉末状であってよく、この粉末自体は有効成分を単独で、または生理学的に許容できるキャリヤー、たとえば乳糖で希釈したものを含む。その際、吹入用粉末は、たとえば既知薬剤クロモグリク酸ナトリウムの吹入れに用いられるターボ吸入器と共に使用するために、１〜５０ｍｇの有効成分を入れたカプセル内に収容するのが好都合である。
【０１８０】
吸入投与用の組成物は、微細な固体または液滴を含有するエーロゾルとして有効成分を分配する、一般的な加圧エアゾル剤の形態であってよい。一般的なエアゾル噴射剤、たとえば揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素を使用でき、エアゾル用具は計量された量の有効成分を分配するように調整するのが好都合である。
【０１８１】
配合に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990，Vol.5，25.2章が参照される。
【０１８２】
１種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造する有効成分の量は、処置される対象および個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえばヒトに経口投与するための配合物は、一般にたとえば０．５ｍｇ〜２ｇの有効薬剤に、適切かつ好都合な量の賦形剤を配合したものを含有するであろう。賦形剤の量は、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい。投与単位剤形は、一般に約１〜約５００ｍｇの有効成分を含有するであろう。投与経路および投与方式に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990，Vol.5，25.3章が参照される。
【０１８３】
治療または予防のための式（Ｉ）の化合物の投与量は、もちろん症状の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて、周知の医薬原則に従って変更されるであろう。
【０１８４】
治療または予防のために式（Ｉ）の化合物を使用する際、一般にたとえば０．５〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が受容されるように、必要であれば分割量で投与する。一般に、非経口経路を採用する場合はより少量を投与する。たとえば静脈内投与には、一般に０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量を用いる。ただし静脈内投与には、一般に患者当たり本発明化合物約１０〜５００ｍｇの静脈内投与量が好ましい。
【０１８５】
前記に定めた血管破損処置を唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明化合物のほかに一般的な外科処置または放射線療法もしくは化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、１種類以上の下記のカテゴリーの抗腫瘍薬が含まれる：
（ｉ）癌医療に用いられる抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ、たとえばアルキル化剤（たとえばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン（melphalan）、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン（busulphan）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（たとえば葉酸拮抗薬、たとえばフルオロピリミジン類、たとえば５−フルオロウラシル、およびテガフール（tegafur）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキセート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類、たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン（doxorubicin）、ダウノマイシン（daunomycin）、エピルビシン（epirubicin）、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシン−Ｃ（mitomycin-C）、ダクチノマイシン（dactinomycin）およびミトラマイシン（mithramycin））；有糸分裂阻害薬（たとえばツルニチニチソウアルカロイド、たとえばビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンデシン（vindesine）およびビノレルビン（vinorelbine）、ならびにタキソイド類、たとえばタキソール（taxol）およびタキソテレ（taxotere））；およびトポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン類、たとえばエトポシド（etoposide）およびテニポシド（teniposide）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topotecan）ならびにカンプトテシン（camptothecin）；
（ｉｉ）細胞分裂阻害薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、抗アンドロゲン薬（たとえばビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン（cyproterone acetate））、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト（たとえばゴセレリン（goserelin）、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストーゲン類（たとえば酢酸メゲストロール（megestrol acetate））、アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエキセメスタン（exemestane））および５α−レダクターゼ阻害薬、たとえばフィナステリド（finasteride）；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット（marimastat）、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害薬、これらの阻害薬にはたとえば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体が含まれる（たとえば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）[Herceptin（商標）]および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）[C225]）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬、たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害薬、たとえばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（ゲフィチニブ（gefitinib、AZD1839）、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン（エルロチニブ(erlotinib, OSI-774）および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（CI 1033））、たとえば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、たとえば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬；
（ｖ）血管形成阻害薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（たとえば抗−血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（bevacizumab）[Avastin（商標）]、国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示される化合物）および他の機序により作用する化合物（たとえばリノミド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬、およびアンギオスタチン（angiostatin）；
（ｖｉ）血管破損薬、たとえばコンブレタスタチンＡ４（Combretastatin A4）、ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法薬、たとえば前記ターゲットを指向するもの、たとえば抗ｒａｓアンチセンスであるISIS 2503；
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法、たとえば異常なｐ５３または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常な遺伝子を置換する方法、GDEPT（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法、gene-directed enzyme pro-drug therapy）、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高める方法、たとえば多剤耐性遺伝子療法；ならびに
（ｉｘ）免疫療法、たとえば患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるｅｘ−ｖｉｖｏ法およびｉｎ−ｖｉｖｏ法、たとえばサイトカイン、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクションした免疫細胞、たとえばサイトカインをトランスフェクションした樹状細胞を用いる方法、サイトカインをトランスフェクションした腫瘍細胞系を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【０１８６】
このような併用療法は、処置の各成分を同時、逐次または個別に投与することにより達成できる。このような組合わせ製剤には、前記の投与量範囲の本発明化合物と、承認された投与範囲の医薬的に許容できる他の有効成分を使用する。
【０１８７】
そのような併用療法が適切と思われる症状の例には、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能障害性子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる。
【０１８８】
本発明の第７態様によれば、分割量（ｄｉｖｉｄｅｄ  ｄｏｓｅ，ｓｐｌｉｔ  ｄｏｓｅとも言う）で投与した場合に１回量で投与した場合より大きな抗腫瘍効果を生じる、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、好ましくは医薬組成物の形のものが提供される。
【０１８９】
抗腫瘍効果には、腫瘍の増殖阻害、腫瘍の増殖遅延、腫瘍の退行、腫瘍の縮小、処置停止した際の腫瘍再増殖までの時間の延長、疾病進行の速度低下が含まれるが、これらに限定されない。充実性腫瘍を伴う癌の処置を必要とするヒトなどの温血動物に本発明化合物を投与すると、この処置により、たとえば抗腫瘍効果の程度、応答率、悪化時間および生存率のうち１以上により判定して、効果が得られる。
【０１９０】
本発明の第７態様の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において血管破損作用を生じる方法であって、分割した有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、好ましくは医薬組成物の形のものを、動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１９１】
本発明の第７態様の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置する方法であって、分割した有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、好ましくは医薬組成物の形のものを、動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１９２】
本発明の第７態様の他の観点によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するために分割量で投与される、２以上の投与量画分の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、好ましくは医薬組成物の形のものを含む医薬であって、それらが合わせて全１日量を構成する医薬が提供される。
【０１９３】
本発明の第７態様の他の観点によれば、分割量で投与するための、２以上の投与量画分の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、好ましくは医薬組成物の形のものを含むキットであって、それらが合わせて全１日量を構成するキットが提供される。
【０１９４】
本発明の第７態様の他の観点によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）分割量で投与するための、単位剤形の２以上の投与量画分の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、それらが合わせて全１日量を構成するもの；および
ｂ）それらの剤形を収容するための容器部材。
【０１９５】
本発明の第７態様の他の観点によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）単位剤形の、２以上の投与量画分の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、それらが合わせて全１日量を構成するもの、および賦形剤またはキャリヤー；ならびに
ｂ）それらの剤形を収容するための容器部材。
【０１９６】
本発明の第７態様の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において血管破損作用を生じる際に使用するために分割量で投与する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【０１９７】
本発明の第７態様の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じる際に使用するために分割量で投与する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【０１９８】
本発明の第７態様の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗腫瘍作用を生じる際に使用するために分割量で投与する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【０１９９】
分割量（ｄｉｖｉｄｅｄ  ｄｏｓｅ，ｓｐｌｉｔ  ｄｏｓｅとも言う）は、ヒトなどの温血動物に１日の期間（たとえば深夜から深夜までの２４時間）で投与すべき全量を、全量の２以上の画分に分割し、これらの画分をそれぞれの画分間に、約０時間より長く、約１０時間までの期間、好ましくは約１〜約６時間、より好ましくは約２〜約４時間をおいて投与することを意味する。全量の画分はほぼ同量であってもよく、同量でなくてもよい。
【０２００】
好ましくは全量を２つの部分に分割し、これらはほぼ同量でもよく、同量でなくてもよい。
投与間の時間間隔は、たとえば下記のものから選択できる：約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間および約６時間。
【０２０１】
投与間の時間間隔は、０分より長く、６００分まで、好ましくは４５〜３７５分の任意数の分（ｍｉｎｕｔｅ）（非整数を含む）であってもよい。２回以上投与する場合、各投与間の時間間隔はほぼ等しくてもよく、等しくなくてもよい。
【０２０２】
好ましくは、１時間以上、６時間未満の間隔をおいて、２回投与する。
より好ましくは、２時間以上、５時間未満の間隔をおいて、２回投与する。
さらに好ましくは、２時間以上、４時間以下の間隔をおいて、２回投与する。
【０２０３】
具体的には、全量を２部分に分割し、これらはほぼ同量でもよく、同量でなくてもよく、各投与間の時間間隔は、約２時間以上、約４時間以下である。
より具体的には、全量を２部分に分割し、これらはほぼ同量であり、各投与間の時間間隔は、約２時間以上、約４時間以下である。
【０２０４】
誤解を避けるために、時間間隔の記載における用語’約’は、指示した時間±１５分を意味するものとし、したがってたとえば約１時間は４５〜７５分を意味し、約１．５時間は７５〜１０５分を意味する。他の箇所における用語’約’は普通の辞書の意味をもつ。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物は主に温血動物（ヒトを含む）に使用するための療法薬として有用であるが、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する必要があるいかなる場合にも有用である。たとえばそれらは、新規な生物学的試験法を開発する際、および新規医薬を探索する際に使用するための、薬理学的ツールとして有用である。
【０２０６】
生物学的アッセイ法
コルヒチン結合部位競合アッセイキット
血管破損活性の指標である、チューブリン上のコルヒチン結合部位にリガンドが特異的に結合する能力を、“Cytoskeleton”(1650 Fillmore St. #240, Denver, CO 80206, U.S.A.)のキットカタログ番号BK023、サイズ排除クロマトグラフィーアッセイキットにより評価した。
【０２０７】
下記の試薬を用いた：
チューブリン緩衝液：最終反応混合物中、0.1mM GTP、0.5mM MgCl2、0.5mM EGTA、40mM PIPES緩衝液、pH 6.9にする；
ウシ脳由来の精製チューブリンタンパク質：チューブリン緩衝液中1mg ／ml；
チューブリン緩衝液中0.02mMの蛍光コルヒチン［FITC（フルオレセインイソチオシアナート）標識］；
チューブリン緩衝液中2mMのコルヒチン；
チューブリン緩衝液中0.2mMのビンブラスチン；および
G-25 Sephadex（商標）Fine−粒径34-138mm。
【０２０８】
反応を下記に従って実施した：
８μｌの被験化合物（ＤＭＳＯに溶解）を、１５０μｌのチューブリンと緩和に混合した。次いでこれを３７℃で３０分間インキュベートした。次いで４μｌの蛍光コルヒチンを添加し、インキュベーション混合物を５秒間渦撹拌し、次いで３７℃でさらに３０分間インキュベートした。反応物インキュベーションの終了後、サイズ排除クロマトグラフィーを実施して、蛍光コルヒチンが結合したチューブリンを遊離の非結合コルヒチンから分離した。被験化合物が蛍光コルヒチンの結合を阻害した場合、信号低下が測定され、その化合物はコルヒチン部位結合部分であると確認される。
【０２０９】
クロマトグラフィーは下記に従い、３ｍｌのG-25 Sephadex（商標）Fineスラリーを充填したクロマトグラフィーカラムを用いて実施された。インキュベーション混合物をピペットでカラムに装填し、１６０μｌの溶出液を最高１２回採集した。４８５ｎｍで励起し、５３５ｎｍで発光する分光光度計により、チューブリン含有画分の蛍光を検出した。対照インキュベーションも実施した：チューブリン混合物中、８μｌの被験化合物の代わりに、８μｌのＤＭＳＯ（陰性対照）および８μｌのコルヒチン原液（陽性競合対照）。
【０２１０】
非標識コルヒチンまたは被験化合物によるコルヒチン結合の競合度を、ＤＭＳＯ陰性対照に対比して計算した。
式（Ｉ）の化合物には、血管破損薬および血管破損薬プロドラッグが含まれる。血管破損薬プロドラッグはインビボで開裂すると考えられる。理論的考察に固執するわけではないが、これらのプロドラッグのインビトロでのコルヒチン結合部位競合アッセイにおける活性は、これらの化合物の活性を細胞ベースのアッセイまたはインビボで測定した場合に予想されるより低いと思われる。
【０２１１】
本発明を限定ではない下記の実施例により説明する。実施例中、別途記載しない限り以下のとおりである：
（ｉ）蒸発は回転式蒸発により真空中で実施され、仕上げ処理は乾燥剤などの残留固体を濾過により分離した後、実施された；
（ｉｉ）操作は、周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で、不活性ガス、たとえばアルゴンまたは窒素の雰囲気下に実施された；
（ｉｉｉ）収率は説明のためのものにすぎず、必ずしも達成可能な最大ではない；
（ｉｖ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析法により確認された；プロトン核磁気共鳴化学シフト値をデルタ目盛で測定し、ピーク多重度を下記に従って示す：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広い；ｑ，四重線；ｑｕｉｎ，五重線；
（ｖ）中間体は一般に完全には解析せず、純度を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価した；
（ｖｉ）フラッシュクロマトグラフィーはシリカ（Merck Keiselgel: Art.9385）上で実施された；
（ｖｉｉ）OASIS（商標）は親水性化合物の精製に用いられるマクロ多孔質コポリマーであり、均衡比率の親油性ジビニルベンゼンおよび親水性Ｎ−ビニルピロリドンから作成されたものである。OASIS（商標）は下記の特許に記載されている：USP No. 5882521、USP No.5976376およびUSP No.6106721。OASIS（商標）サンプル抽出物をWaters Corporation（米国マサチュセッツ州ミルフォード）から入手した。
【０２１２】
略号
4-ジメチルアミノピリジン：DMAP
塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド：EDCI
ジ-イソプロピルエチルアミン：DIEA
ジメチルスルホキシド：DMSO
N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)：N-FMOC
N-メチルピロリジン：NMP
【０２１３】
実施例１
1-メチル-2-カルバモイル-5-(3-アミノベンジルオキシ)-1H-インドール
【０２１４】
【化３８】
2005532280.tif 000040
【０２１５】
1-メチル-2-カルバモイル-5-(3-ニトロベンジルオキシ)-1H-インドール(1.22 g ; 3.75 mmol)、PtO2 (0.18 g)およびK2CO3 (0.18 g)の、メタノール(120 ml)中における懸濁液を、４５ｐｓｉで１時間、水素化した。混合物をメタノールで希釈し、セライトで濾過した。蒸発後、残留物をCH2Cl2 /CH3CN/MeOH  46/46/8で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-2-カルバモイル-5-(3-アミノベンジルオキシ)-1H-インドールを得た；
収率：70 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 3.95 (s, 3H) ; 4.95 (s, 2H) ; 5.08 (bs, 2H) ; 6.49 (ddd, 1H) ; 6.58 (d, 1H) ; 6.65 (dd, 1H) ; 6.94-7.04 (m, 3H) ; 7.13 (d, 1H) ; 7.29 (bs, 1H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.88 (bs, 1H)；
MS - ESI : 296 [M+H]+。
【０２１６】
出発物質を下記に従って製造した：
【０２１７】
【化３９】
2005532280.tif 000041
【０２１８】
1-メチル-2-カルバモイル-5-ヒドロキシ-1H-インドール
1-メチル-2-カルバモイル-5-ベンジルオキシ-1H-インドール(1.94 g ; 6.96 mmol)および10 % Pd/C (0.5 g)の、メタノール(100 ml)中における懸濁液を、２時間、水素化した。セライトで触媒を濾過した後、濾液を蒸発させて、1-メチル-2-カルバモイル-5-ヒドロキシ-1H-インドールを得た；
収率：95 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 3.92 (s, 3H) ; 6.79 (dd, 1H) ; 6.88 (d, 1H) ; 6.92 (s, 1H) ; 7.25 (bs, 1H) ; 7.31 (d, 1H) ; 7.83 (bs, 1H) ; 8.88 (bs, 1H)。
【０２１９】
1-メチル-2-カルバモイル-5-(3-ニトロベンジルオキシ)-1H-インドール
1-メチル-2-カルバモイル-5-ヒドロキシ-1H-インドール(0.875 g ; 4.6 mmol)、2-ニトロベンジルブロミド(1 g ; 4.63 mmol)およびCs2CO3 (1.5 g ; 4.63 mmol)の、アセトニトリル(55 ml)中における混合物を、アルゴン雰囲気下で２時間３０分、９０℃に加熱した。蒸発乾固した後、残留物をCH2Cl2 / H2Oで抽出した。有機相を蒸発させ、残留物をCH2Cl2 /エーテル中で摩砕処理して、1-メチル-2-カルバモイル-5-(3-ニトロベンジルオキシ)-1H-インドールを固体として得た；
収率：86 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 3.96 (s, 3H) ; 5.30 (s, 2H) ; 7.03 (s, 1H) ; 7.05 (dd, 1H) ; 7.21 (d, 1H) ; 7.31 (bs, 1H) ; 7.46 (d, 1H) ; 7.71 (dd, 1H) ; 7.90 (bs, 1H) ; 7.94 (d, 1H) ; 8.19 (dd, 1H) ; 8.33 (s, 1H)；
MS - ESI : 326 [M+H]+。
【０２２０】
実施例２
2-カルバモイル-5-(3-アミノベンジルオキシ)-1H-インドール
【０２２１】
【化４０】
2005532280.tif 000042
【０２２２】
2-カルバモイル-5-(3-ニトロベンジルオキシ)-1H-インドールを、実施例１に記載したものと同じ一般法により製造した；
収率：85 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 4.95 (s, 2H) ; 5.09 (bs, 2H) ; 6.51 (dd, 1H) ; 6.60 (d, 1H) ; 6.68 (s, 1H) ; 6.90 (dd, 1H) ; 6.99-7.05 (m, 2H) ; 7.13 (d, 1H) ; 7.30 (bs, 1H) ; 7.32 (d, 1H) ; 7.90 (bs, 1H), 11.37 (s; 1H)；
MS - ESI : 280 [M-H]-。
【０２２３】
出発物質を下記に従って製造した：
【０２２４】
【化４１】
2005532280.tif 000043
【０２２５】
2-カルバモイル-5-ヒドロキシ-1H-インドール
2-カルバモイル-5-ベンジルオキシ-1H-インドール(1 g ; 3.35 mmol)の、メタノール(60 ml)中における溶液を、10 % Pd/C (0.28 g)により２時間、水素化した。セライトで濾過した後、溶媒を蒸発させて、2-カルバモイル-5-ヒドロキシ-1H-インドールを得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた；
収率：100 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 6.71 (dd, 1H) ; 6.86 (d, 2H) ; 7.20 (d, 1H) ; 7.24 (bs, 1H) ; 7.81 (bs, 1H) ; 8.77 (bs, 1H) ; 11.20 (bs, 1H)。
【０２２６】
2-カルバモイル-5-(3-ニトロベンジルオキシ)-1H-インドール
実施例１に記載したものと同じ一般法によりこれを製造した；
収率：38 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 5.27 (d, 2H) ; 6.96 (dd, 1H) ; 7.02 (s, 1H) ; 7.19 (d, 1H) ; 7.30 (bs, 1H) ; 7.34 (d, 1H) ; 7.70 (dd, 1H) ; 7.90 (bs, 1H) ; 7.94 (d, 1H) ; 8.19 (dd, 1H) ; 8.33 (s, 1H) ; 11.42 (bs, 1H)。
【０２２７】
実施例３
2-カルバモイル-5-[3-(a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドール
【０２２８】
【化４２】
2005532280.tif 000044
【０２２９】
2-カルバモイル-5-[3-( O- t-ブチル-a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドール(0.29 g ; 0.62 mmol)の、CH2Cl2 (2 ml)中における溶液を、アルゴン下にジオキサン中のHCl (2N) (4 ml)で処理した。混合物を１時間撹拌し、蒸発させ、残留物をOASIS樹脂上、H2O / CH3CN  80/20で溶離して精製して、2-カルバモイル-5-[3-(a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドールを得た；
収率：51 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 1.97-2.10 (m, 2H) ; 2.34-2.44 (m, 2H) ; 3.94 (t, 1H) ; 5.10 (s, 2H) ; 6.91 (dd, 1H) ; 7.01 (d, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 7.22 (d, 1H) ; 7.31 (bs, 1H) ; 7.32 (d, 1H) ; 7.37 (dd, 1H) ; 7.60 (d, 1H) ; 7.73 (s, 1H) ; 7.90 (bs, 1H) ; 8.96 (bs, 2H) ; 10.63 (bs, 1H) ; 11.41 (s, 1H)；
MS - ESI : 409 [M-H]-；
元素分析                実測値  C 54.54；H 5.5；N 12.45；
C21H22N4O5, 0.7 H2O, 1 HCl  理論値  C 54.89；H 5.35；N 12.19。
【０２３０】
出発物質を下記に従って製造した：
【０２３１】
【化４３】
2005532280.tif 000045
【０２３２】
2-カルバモイル-5-[3-(t-ブチル-a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドール
2-カルバモイル-5-(3-アミノベンジルオキシ)-1H-インドール(実施例 2) (0.28 g ; 1 mmol)の、CH3CN (10 ml)中における溶液を、DIEA (0.191 ml ; 1.1 mmol)、HATU (0.418 g ; 1.1mmol)および１０(0.467 g ; 1.1 mmol)の、CH2Cl2 (7 ml)中における溶液に添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で一夜撹拌した。蒸発後、残留物をCH2Cl2およびCH2Cl2 /アセトン  60/40で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９を得た。
【０２３３】
９(0.51 g ; 0.74 mmol)およびピペリジン(0.8 ml)の、CH2Cl2 (10 ml)中における溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。蒸発乾固した後、残留物をCH2Cl2、CH2Cl2 / CH3CN  90/10、次いでCH2Cl2 / CH3CN / MeOH  45/45/10で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-カルバモイル-5-[3-(t-ブチル-a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドールを得た；
収率：87 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 1.38 (s, 9H) ; 1.59-1.76 (m, 1H) ; 1.81-1.93 (m, 1H) ; 2.22-2.36 (m, 2H) ; 3.27-3.34 (m, 2H) ; 5.07 (s, 2H) ; 6.10 (dd, 1H) ; 7.01 (d, 1H) ; 7.12-7.18 (m, 2H) ; 7.26-7.35 (m, 3H) ; 7.59 (d, 1H) ; 7.77 (s, 1H) ; 7.88 (bs, 1H) ; 9.8 (bs, 2H) ; 11.38 (s, 1H)。
【０２３４】
実施例４
1-メチル-2-カルバモイル-5-[3-(a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドール
【０２３５】
【化４４】
2005532280.tif 000046
【０２３６】
1-メチル-2-カルバモイル-5-[3-(a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドールを、実施例３に記載したものと同じ一般法により製造した；
収率：81 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 2.02-2.12 (m, 2H) ; 2.36-2.44 (m, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 4.01 (t, 1H) ; 5.12 (s, 2H) ; 7.00 (dd, 1H) ; 7.03 (s, 1H) ; 7.17 (d, 1H) ; 7.23 (d, 1H) ; 7.31 (bs, 1H) ; 7.38 (dd, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.60 (d, 1H) ; 7.23 (s, 1H) ; 7.90 (bs, 1H) ; 8.83 (bs, 2H) ; 10.72 (s, 1H)；
MS - ESI : 423 [M-H]-；
元素分析                実測値  C 55.04；H 5.53；N 11.49；
C22H24N4O5, 0.9 H2O, 1 HCl  理論値  C 55.38；H 5.66；N 11.74。
【０２３７】
出発物質を、実施例３に2-カルバモイル-5-[3-(t-ブチル-a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドールの合成について記載したものと同様な方法により製造した；
【０２３８】
【化４５】
2005532280.tif 000047
【０２３９】
1-メチル-2-カルバモイル-5-[3-(t-ブチル-a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドール
収率：75 % (2工程について)；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 1.38 (s, 9H) ; 1.64-1.73 (m, 1H) ; 1.83-1.93 (m, 1H) ; 2.22-2.40 (m, 2H) ; 3.34-3.38 (m, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 5.09 (s, 2H) ; 6.94 -dd, 1H) ; 7.02 (s, 1H) ; 7.12-7.20 (m, 2H) ; 7.25-7.36 (m, 2H) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.59 (d, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.89 (bs, 1H) ; 10.0 (bs, 1H), 11.39 (s,1H)；
MS - ESI : 481 [M+H]+。
【０２４０】
実施例５
3-カルバモイルメチル-5-(3-アミノベンジルオキシ)-1H-インドール
【０２４１】
【化４６】
2005532280.tif 000048
【０２４２】
3-カルバモイルメチル-5-(3-アミノベンジルオキシ)-1H-インドールを、実施例１に記載したものと同じ一般法により製造した；
収率：69 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 3.43 (s, 2H) ; 4.91 (s, 2H) ; 5.09 (bs, 2H) ; 6.51 (dd, 1H) ; 6.60 (d, 1H) ; 6.70 (s, 1H) ; 6.78 (dd, 1H) ; 6.82 (bs, 1H) ; 7.02 (dd, 1H) ;7.17 (s,1H); 7.16 (d, 1H) ; 7.24 (d, 1H) ; 7.29 (bs, 1H) ; 10.71 (s, 1H)；
MS -ESI : 296 [M+H]+。
【０２４３】
出発物質を、実施例１に中間体１について記載したものと同様な方法により製造した；
【０２４４】
【化４７】
2005532280.tif 000049
【０２４５】
3-カルバモイルメチル-5-(3-ニトロベンジルオキシ)-1H-インドール
収率：58 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 3.44 (s, 2H) ; 5.26 (d, 2H) ; 6.82 (bs, 1H) ; 6.87 (dd, 1H); 7.18 (d,1H); 7.20 (dd, 1H) ; 7.28 (bs, 1H) ; 7.28 (d, 1H) ; 7.72 (dd, 1H) ; 7.97 (d, 1H) ; 8.21 (dd, 1H) ; 8.36 (s, 1H) ; 10.77 (s, 1H)；
MS - ESI : 326 [M+H]+。
【０２４６】
実施例６
3-カルバモイルメチル-5-(3-a-グルタミルベンジルオキシ)-1H-インドール
【０２４７】
【化４８】
2005532280.tif 000050
【０２４８】
3-カルバモイルメチル-5-(3-a-グルタミルベンジルオキシ)-1H-インドールを、実施例３に記載したものと同じ一般法を用い、１５の脱保護により製造した；
収率：27 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 2.01-2.14 (m, 2H) ; 2.36-2.44 (m, 2H) ; 3.42 (s, 2H) ; 3.98-4.08 (m, 1H) ; 5.08 (s, 2H) ; 6.77-6.83 (m, 2H) ; 7.16 (dd, 1H) ; 7.18 (d, 1H) ; 7.21-7.27 (m, 2H) ; 7.30 (bs, 1H) ; 7.38 (dd, 1H) ; 7.61 (d, 1H) ; 7.74 (s, 1H) ; 8.37 (bs, 2H) ; 10.74 (s, 1H) ; 12.38 (bs, 1H)；
MS - ESI : 425 [M+H]+。
【０２４９】
出発物質１５を、実施例３に記載したものと同様な方法により、3-カルバモイルメチル-5-(3-アミノベンジルオキシ)-1H-インドール(実施例5)から出発して製造した；
【０２５０】
【化４９】
2005532280.tif 000051
【０２５１】
収率：45.9 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 1.26 (s, 3H) ; 1.30 (s, 3H) ; 1.42 (s, 9H) ; 1.65-1.78 (m, 1H) ; 1.93-2.05 (m, 1H) ; 2.30-2.45 (m, 2H) ; 3.41 (s, 2H) ; 3.54-3.62 (m, 1H) ; 5.10 (m, 2H) ; 6.79 (bs, 1H) ; 6.81 (dd, 1H) ; 7.10-7.31 (m, 6H) ; 7.46-7.49 (m, 2H) ; 10.71 (s, 1H)。
【０２５２】
実施例７
2-カルバモイル-6-ベンジルオキシ-1H-インドール
【０２５３】
【化５０】
2005532280.tif 000052
【０２５４】
2-カルボキシ-6-ベンジルオキシ-1H-インドール(0.125 g ; 0.468 mmol)、塩化オキサリル(0.5mmol)およびDMF (0.2 ml)の、CH2Cl2中における溶液を、室温で２時間撹拌した。蒸発乾固した後、残留物をアセトンに再溶解した；酢酸アンモニウム(0.074 g ; 0.95 mmol)を溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。蒸発後、残留物をCH2Cl2 /アセトン  80/20で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-カルバモイル-6-ベンジルオキシ-1H-インドールを得た；
収率：70 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 5.10 (s, 2H) ; 6.77 (dd, 1H) ; 6.96 (d, 1H) ; 7.04 (d, 1H) ; 7.21 (bs, 1H) ; 7.33 (t, 1H) ; 7.40 (t, 2H) ; 7.46-7.50 (m, 3H) ; 7.82 (bs, 1H) ; 11.34 (s, 1H)；
MS - ESI : 265 [M-H]-。
【０２５５】
実施例８
2-アセチル-5-フェノキシ-1H-インドール
【０２５６】
【化５１】
2005532280.tif 000053
【０２５７】
EtI (0.23 ml ; 2.87 mmol)を、アルゴン雰囲気下で、Mg (0.07 g ; 2.87 mmol)の、エーテル(3 ml)中における懸濁液に添加した。２０分間撹拌した後、１９(0.3 g ; 1.43 mmol) の、エーテル(7 ml)中における溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、１０℃に冷却し、塩化アセチル(0.113 ml ; 1.58 mmol)を添加した。１０℃で３０分間撹拌した後、混合物をエーテル/ H2Oに注入した。有機相を蒸発させ、石油エーテル/ AcOEt  60/40で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-アセチル-5-フェノキシ-1H-インドールを得た；
収率：30 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 2.41 (s, 3H) ; 6.94 (d, 2H) ; 6.97 (dd, 1H) ; 7.07 (t, 1H) ; 7.35 (dd, 2H) ; 7.49 (d, 2H) ; 7.75 (d, 1H) ; 8.34 (d, 1H) ; 11.99 (bs, 1H)；
MS - ESI : 250 [M-H]-。
【０２５８】
実施例９
3-メトキシカルボニル-5-フェニルスルファニル-1H-インドール
【０２５９】
【化５２】
2005532280.tif 000054
【０２６０】
Mg (0.073 g ; 3 mmol)を、アルゴン雰囲気下で、EtI (0.240 ml ; 3 mmol)の、エーテル(4 ml)中における溶液に添加した。２０分間撹拌した後、２０(0.338 g ; 1.5 mmol)の、エーテル(5 ml)中における溶液を添加した。混合物を１０℃に冷却し、クロロギ酸メチル(0.128 ml ; 1.65 mmol)を添加した。１５分間撹拌した後、混合物をAcOEt / H2Oで抽出した。有機相を蒸発させ、石油エーテル/ AcOEt  95/5で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、3-メトキシカルボニル-5-フェニルスルファニル-1H-インドールを得た；
収率：28 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 3.80 (s, 3H) ; 7.12-7.21 (m, 3H) ; 7.26-7.32 (m, 3H) ; 7.56 (d, 1H) ; 8.13-8.18 (m, 1H) ; 12.15 (bs, 1H)；
MS - ESI : 282 [M-H]-。
【０２６１】
実施例１０
3-シアノ-5-フェニルスルファニル-1H-インドール
【０２６２】
【化５３】
2005532280.tif 000055
【０２６３】
２０(0.45 g ; 2 mmol)の、CH3CN (6 ml)中における撹拌溶液に、０℃で、イソシアン酸クロロスルホニル(0.175 ml ; 2 mmol)の、CH3CN (6 ml)中における溶液を添加した。Et3N (0.272 ml ; 1.96 mmol)を、４５分間かけて、温度を０℃付近に維持しながら添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をCH2Cl2 /飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機相をCH2Cl2 / EtOH  98/2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテル中で摩砕処理した後、3-シアノ-5-フェニルスルファニル-1H-インドールを固体として得た；
収率：38 %；
1H NMRスペクトル(CDCl3) : 7.16-7.23 (m, 1H) ; 7.25-7.29 (m, 4H) ; 7.38-7.46 (m, 2H) ; 7.75 (d, 1H) ; 7.90 (s, 1H) ; 8.75 (bs, 1H)。
【０２６４】
実施例１１
3-シアノ-5-フェノキシ-1H-インドール
【０２６５】
【化５４】
2005532280.tif 000056
【０２６６】
3-シアノ-5-フェノキシ-1H-インドールを、実施例１０に記載したものと同じ一般法を用い、ただし２１から出発して製造した；
収率：62 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 6.99 (d, 2H) ; 7.04 (d, 1H) ; 7.12 (t, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 7.38 (dd, 2H) ; 7.58 (d, 1H) ; 8.27 (s, 1H) ; 12.22 (bs, 1H)；
MS - ESI : 233 [M-H]-。
【０２６７】
実施例１２
3-カルバモイル-5-フェノキシ-1H-インドール
【０２６８】
【化５５】
2005532280.tif 000057
【０２６９】
3-シアノ-5-フェノキシ-1H-インドール(実施例11) (0.105 g ; 0.45 mmol)の、EtOH (3 ml)および1N  NaOH (1.5 ml)中における溶液に、H2O2 (0.15 ml)を添加した。混合物を５０℃に１時間３０分撹拌し、水で希釈し、５℃に冷却し、1N HClでｐＨ７に中和した。混合物をAcOEtで抽出し、蒸発乾固し、石油エーテル/ AcOEt  50/50で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-カルバモイル-5-フェノキシ-1H-インドールを得た；
収率：35 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 6.77 (bs, 1H) ; 6.89-6.96 (m, 3H) ; 7.05 (dd, 1H) ; 7.34 (dd, 2H) ; 7.40 (bs, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.76 (d, 1H) ; 8.06 (d, 1H) ; 11.59 (bs, 1H)；
MS - ESI : 253 [M-H]-。
【０２７０】
実施例１３
3-カルバモイル-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1H-インドール
【０２７１】
【化５６】
2005532280.tif 000058
【０２７２】
２２(0.25 g ; 0.79 mmol)の、エーテル( 10 ml)中における撹拌溶液に、０℃で、イソシアン酸クロロスルホニル(0.561 g ; 3.9 mmol)を添加した。この溶液を２０分間撹拌した。沈殿を濾過により採集し、THF (3 ml)に再溶解し、３０分間露光した。蒸発後、残留物をメタノール(5 ml)に装入した。酢酸アンモニウム(0.498 g ; 0.79 mmol)およびPd/C (0.05 g)を添加した。この懸濁液を８０℃に３０分間加熱した。濾過し、水で摩砕処理した後、固体をエーテルで洗浄して、3-カルバモイル-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1H-インドールを得た；
収率：52 %；
1H NMR (DMSOd6) : 6.84 (m, 5H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.65 (m, 1H) ; 8.08 (s, 1H)；
MS - ESI : 267 [M-H]-。
【０２７３】
出発物質を下記に従って製造した：
【０２７４】
【化５７】
2005532280.tif 000059
【０２７５】
2-メチル-4-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-ニトロベンゼン
２３(25 g ; 124.9 mmol)およびK2CO3 (34.5 g ; 249.8 mmol)の、NMP (100 ml)中における撹拌スラリーに、5-フルオロ-2-ニトロトルエン(19.56 g ; 126.1 mmol)を添加した。混合物を１８０℃に２時間加熱した。この懸濁液を室温に冷却し、生成物を水(300 ml)中へ沈殿させた。固体を濾過し、ヘプタン/ CH2Cl2  50/50で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-メチル-4-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-ニトロベンゼン(２５)を得た；
収率：93 %；
1H NMR (DMSOd6) : 3.32 (s, 3H) ; 5.11 (s, 2H) ; 6.86 (m, 1H) ; 6.99 (m, 1H) ; 7.11 (m, 5H) ; 7.3-7.5 (m, 5H)。
【０２７６】
3-カルバモイル-5-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-1H-インドール
２５(40 g ; 119.4 mmol)およびピロリジン(8.49 g ; 119.4 mmol)の、乾燥DMF (40 ml)中における撹拌溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(42.7 g ; 3.58 mmol)を添加した。混合物を１２０℃に２時間加熱し、エーテル/ H2Oで抽出した。有機相を蒸発させると赤色固体が得られた。この固体40 gの、トルエン−酢酸(500 ml ; 3:2)中における溶液を、Fe (80 g ; 1.43 mol)およびシリカゲル(130 g)の、トルエン−酢酸混合物(1.5 l ; 3:2)中における撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を１００℃に１時間加熱した。この懸濁液を周囲温度に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮すると油が得られ、これをヘプタン/ CH2Cl2  50/50で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２２を得た；
収率：43 %；
1H NMR (DMSOd6) : 5.05 (s, 2H) ; 6.36 (m, 1H) ; 6.80 (dd, 1H) ; 6.89 (d, 2H) ; 6.97 (d, 2H) ; 7.09 (m, 1H) ; 7.39 (m, 7H)；
MS - ESI : 316 [M+H]+。
【０２７７】
実施例１４
3-カルバモイル-5-(4-ホスホノキシフェノキシ)-1H-インドール
【０２７８】
【化５８】
2005532280.tif 000060
【０２７９】
1-t-ブチルオキシカルボニル-3-カルバモイル-5-(4-ホスホノキシフェノキシ)-1H-インドール（２６）(0.47 g ; 1 mmol)の、CH2Cl2中における混合物に、TFA (25 ml)を添加した。この溶液を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体をOasis樹脂上、0-30%勾配MeOH / H2Oで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。メタノールを蒸発させた後、0.1N  NaOHでｐＨ７．５に調整し、凍結乾燥した後、3-カルバモイル-5-(4-ホスホノキシフェノキシ)-1H-インドールを得た；
収率：80 %；
1H NMR (DMSOd6) : 6.83 (m, 3H) ; 7.16 (d, 2H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.75 (s, 1H) ; 8.09 (s, 1H)；
MS - ESI : 349 [M+H]-+。
【０２８０】
出発物質を下記に従って製造した：
【０２８１】
【化５９】
2005532280.tif 000061
【０２８２】
3-カルバモイル-5-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-1H-インドール
２３(2 g ; 6.3 mmol)の、エーテル(100 ml)中における撹拌溶液に、０℃で、イソシアン酸クロロスルホニル(4.49 g ; 32 mmol)を添加した。この溶液を０℃で１時間撹拌した。固体を濾過により採集し、THF (20 ml)に溶解した。この溶液を１時間露光した。蒸発後、残留物をCH2Cl2 / MeOH  85/15で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２７を得た；
収率：94 %；
1H NMR (DMSO) : 5.08 (s, 2H) ; 6.88 (m, 3H) ; 7.04 (d, 12H) ; 7.41 (m, 5H) ; 7.67 (m, 1H) ; 8.05 (m, 1H)；
MS - ESI : 359 [M+H]+。
【０２８３】
1-t-ブチルオキシカルボニル-3-カルバモイル-5-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-1H-インドール
２７(2 g ; 5.6 mmol)の、アセトニトリル(100 ml)中における撹拌溶液に、DMAP (0.034 g ; 0.28 mmol)および二炭酸ジ-t-ブチル(1.22 g ; 5.6 mmol)を添加した。この懸濁液を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をAcOEt (100 ml)に装入し、10 %クエン酸で洗浄し、CH2Cl2 / MeOH  95/5で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２８を得た；
収率：61 %；
1H NMR (DMSO) : 1.66 (s, 9H) ; 5.09 (s, 2H) ; 7.05 (m, 5H) ; 7.14 (brs, 1H) ; 7.41 (m, 3H) ; 7.47 (d, 2H) ; 7.75 (m, 1H) ; 7.86 (brs, 1H) ; 8.05 (d, 1H) ; 8.48 (s, 1H)；
MS - ESI : 459 [M+H]+。
【０２８４】
1-t-ブチルオキシカルボニル-3-カルバモイル-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1H-インドール
２８(1.39 g ; 2.8 mmol)の、AcOEt / EtOH (1:2 ; 150 ml)中における溶液に、10 % Pd /C (0.6 g)を添加し、この懸濁液を２時間、水素化した。セライトで濾過した後、濾液を蒸発乾固して、２９を得た；
収率：98 %；
1H NMR (DMSO) : 1.64 (s, 9H) ; 6.78 (2H, d) ; 6.88 (d, 2H) ; 7.05 (dd, 1H) ; 7.11 (brs, 1H) ; 7.69 (m, 1H) ; 7.80 (brs, 1H) ; 7.99 (dd, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 9.30 (brs, 1H)；
MS - ESI : 367 [M+H]+。
【０２８５】
1-t-ブチルオキシカルボニル-3-カルバモイル-5-[4-(ジ-ベンジルオキシ-ホスホノキシ)フェノキシ]-1H-インドール
２９(1.03 g ; 2.8 mmol)、CCl4 (4.31 g ; 28 mmol)、DIPEA (1.81 g ; 14 mmol)およびDMAP (0.02 g)の、アセトニトリル(10 ml)中における撹拌溶液に、０℃で、亜リン酸ジベンジル(4.41 g; 16.8 mmol)を３０分間かけて添加した。混合物を室温に高め、１時間撹拌した。蒸発後、残留物をCH2Cl2 (200 ml)に装入し、10 %クエン酸で洗浄した。有機層を蒸発させ、CH2Cl2 / AcOEt  50/50で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３０を得た；
収率：63 %；
1H NMR (DMSOd6) : 1.67 (s, 9H) ; 5.19 (s, 4H) ; 7.00 (d, 2H) ; 7.12 (dd, 1H) ; 7.20 (d, 2H) ; 7.39 (9H, m) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.10 (d, 2H) ; 8.52 (s, 1H)；
MS - ESI : 629 [M+H]+。
【０２８６】
1-t-ブチルオキシカルボニル-3-カルバモイル-5-(4-ホスホノキシフェノキシ)-1H-インドール
３０(1.1 g ; 1.8 mmol)の、AcOEt / EtOH (30 ml ; 1:1)中における撹拌溶液に、10 % Pd /C (0.2 g)を添加した。この懸濁液を１時間、水素化した。触媒を濾過した後、溶媒を蒸発させて、２６を泡状物として得た；
収率：58 %；
1H NMR (DMSOd6) : 1.65 (s, 9H) ; 6.99 (d, 2H) ; 7.10 (dd, 1H) ; 7.14 (d, 2H) ; 7.91 (m, 1H) ; 7.97 (brs, 1H) ; 8.07 (d, 1H) ; 8.49 (s, 1H)；
MS - ESI : 449 [M+H]+。
【０２８７】
実施例１５
3-シアノ-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1H-インドール
【０２８８】
【化６０】
2005532280.tif 000062
【０２８９】
３１(0.2 g ; 0.6 mmol)の、AcOEt / EtOH (1:1 ; 100 ml)中における撹拌溶液に、10 % Pd /C (0.05 g)を添加した。この懸濁液を１時間、水素化した。濾過および蒸発の後、残留物をCH2Cl2 / MeOH  95/5で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-シアノ-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1H-インドールを得た；
収率：100 %；
1H NMR (DMSOd6) : 6.78 (m, 3H) ; 6.89 (d, 2H) ; 6.96 (m, 2H) ; 7.53 (dd, 1H) ; 8.22 (s, 1H)；
MS - ESI : 249 [M+H]+。
【０２９０】
出発物質を下記に従って製造した：
【０２９１】
【化６１】
2005532280.tif 000063
【０２９２】
3-シアノ-5-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-1H-インドール
２２(0.36 g ; 1.14 mmol)の、エーテル(20 ml)中における撹拌懸濁液に、イソシアン酸クロロスルホニル(0.80 g ; 5.7 mmol)を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。生じた固体を濾過により採集し、THF (20 ml)に再溶解し、１時間露光した。蒸発後、残留物をCH2Cl2 で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３１を副生物として得た；
収率：17%；
1H NMR (DMSO) 5.06 (s, 2H) ; 6.92 (m, 3H) ; 6.98 (d, 2H) ; 7.39 (m, 6H) ; 7.68 (m, 1H) ; 8.04 (m, 1H)；
MS - ESI : 339.53 [M+H]+。
【０２９３】
実施例１６
1-メチル-3-カルバモイル-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1H-インドール
【０２９４】
【化６２】
2005532280.tif 000064
【０２９５】
３２(0.2 g ; 0.5 mmol)の、EtOH (50 ml)中における撹拌溶液に、Pd (OH)2 (0.05 g)を添加した。この懸濁液を１時間、水素化した。濾過および蒸発の後、残留物をCH2Cl2 / MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-3-カルバモイル-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1H-インドールを得た；
収率：53 %；
1H NMR (DMSO) : 3.82 (s, 3H) ; 6.74 (d, 2H) ; 6.82 (d, 2H) ; 6.91 (dd, 1H) ; 7.48 (dd, 1H) ; 7.66 (dd, 1H) ; 7.98 (s, 1H) ; 9.21 (s, 1H)；
MS - ESI : 281 [M-H]-。
【０２９６】
出発物質を下記に従って製造した：
【０２９７】
【化６３】
2005532280.tif 000065
【０２９８】
1-メチル-3-カルバモイル-5-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-1H-インドール
２７(0.26 g ; 0.76 mmol)の、THF (3 ml)中における撹拌溶液に、０℃で、NaH (0.032 g ; 0.8 mmol)を添加した。MeI (0.108 g ; 0.76 mmol)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。蒸発後、残留物をCH2Cl2 / MeOH  90/10で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３２を得た；
収率：70 %；
1H NMR (DMSO) : 3.81 (s, 3H) ; 5.07 (s, 2H) ; 6.91 (m, 3H) ; 6.99 (d, 2H) ; 7.39 (m, 6H) ; 7.68 (m, 1H) ; 7.98 (s, 1H)；
MS - ESI : 373 [M+H]+。
【０２９９】
実施例１７
2-シアノ-5-ベンジルオキシ-1H-インドール
【０３００】
【化６４】
2005532280.tif 000066
【０３０１】
クロロギ酸トリクロロメチル(0.087 ml ; 0.72 mmol)を、３３(0.12 g ; 0.451 mmol)および亜リン酸トリメチル(0.21 ml)に添加した。混合物を６０℃に５分間加熱し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を蒸発させ、残留物をCH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-シアノ-5-ベンジルオキシ-1H-インドールを得た；
収率：62 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 5.11 (s, 2H) ; 7.07 (dd, 1H) ; 7.21 (d, 1H) ; 7.23 (d, 1H) ; 7.33 (dd, 1H) ; 7.36-7.43 (m, 3H) ; 7.47 (d, 2H) ; 12.25 (bs, 1H)；
MS - ESI : 247 [M-H]-。
【０３０２】
実施例１８
1-メチル-3-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェノキシ)-1H-インドール
【０３０３】
【化６５】
2005532280.tif 000067
【０３０４】
1-メチル-3-シアノ-5-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-1H-インドール(500 mg; 1.47mmol)の、CH2Cl2 (10 ml)中における溶液に、ヨウ化トリメチルシリル(831 μl ; 5.84 mmol)を添加した。室温でアルゴン雰囲気下に２時間３０分撹拌した後、混合物を冷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、残留物をシリカゲル上、CH2Cl2 / Et2O  1:1で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-3-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェノキシ)-1H-インドールを得た(244 mg)；
収率：51%；
1H NMRスペクトル(DMSOd6): 3.71 (s, 6H) ; 3.87 (s, 3H) ; 6.37 (s, 2H) ; 7.05 (m, 1H) ; 7.07 (s, 1 H) ; 7.63 (d, 1H); 8.19 (s, 1H) ; 8.24 (s, 1H)；
MS - ESI : 325 [M+H]+；
元素分析    実測値  C 66.19；H 4.98；N 8.47；
C18 H16 N2 O4  理論値  C 66.66；H 4.97；N 6.64。
【０３０５】
出発物質を下記に従って製造した：
【０３０６】
【化６６】
2005532280.tif 000068
【０３０７】
2-メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-ニトロベンゼン
３５(6g; 32.5 mmol)、３６(5.0 g ; 32.5 mmol)およびK2CO3 (6.7 g ; 48.5 mmol)の、NMP (65 ml)中における溶液を、アルゴン雰囲気下で８０℃に３時間加熱した。冷後、混合物を冷水に注入し、沈殿を濾過し、水、次いでペンタンで洗浄し、CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３７を黄色固体として得た：9.3 g；
収率：90%；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 2.55 (s, 3H) ; 3.68 (s, 3H) ; 3.72 (s, 6H) ; 6.53 (s, 2H) ; 6,95 ( dd, 1 H) ; 7.07 (d, 1H) ; 8.07 (d, 1H)。
【０３０８】
３７( 9.3 g ; 29.15 mmol )の、DMF (15 ml)中における溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール( 4.5 ml ; 33.8 ml)およびピロリジン(2.8 ml ; 33.8 mmol)を添加した。この溶液をアルゴン雰囲気下で２時間３０分、加熱還流した(110 ℃)。真空下で蒸発させた後、残留物をCH2Cl2(8 ml)およびメタノール(6.4 ml)に溶解した。この溶液を約６ｍｌに濃縮し、５℃に冷却した。生じた固体を濾過し、冷メタノールで洗浄して、３４を赤色結晶として得た：10.9g；
収率：94%；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 1.89 (m, 4H) ; 3.30 (m, 4H) ; 3.67 (s, 3H) ; 3.72 (s, 6H) ; 5.80 (d, 1H) ; 6.43 (d, 1H) ; 6,47 ( s, 2 H) ; 7.27( d, 1 H) ; 7.64 (d, 1H) ; 7.88 (d, 1H)。
【０３０９】
【化６７】
2005532280.tif 000069
【０３１０】
5-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-1H-インドール
３４(10.9 g ; 27.25 mmol)の、THF (48 ml)およびMeOH (48 ml)中における撹拌溶液に、３０℃でアルゴン下に過剰のラネーニッケルを添加し、続いて85%水和ヒドラジン(2.9 ml)を添加した。激しいガス発生がみられ、温度が４６℃に上昇した。１時間後、さらに２．９ｍｌの水和ヒドラジンを添加した。最終添加後、温度を４５〜５０℃に２時間に維持した。触媒をセライトによる濾過により分離し、CH2Cl2で数回洗浄した。濾液を蒸発させた後、残留物をAcOEt / Essence G  4:6、次いで1:1で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３８を白色固体として得た：3.5g；
収率：43%；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 3.63 (s,3H) ; 3.68 (s,6H) ; 6.26 (s, 2H) ; 6.41 (d, 1H) ; 6,83 (dd, 1 H) ; 7.19 (d, 1H) ; 7.36 (m, 2H) ; 11.12 (s, 1H)。
【０３１１】
【化６８】
2005532280.tif 000070
【０３１２】
3-シアノ-5-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-1H-インドール
３８(2.3 g ; 7.69 mmol)の、CH3CN (7ml)およびEt2O (10ml)中における溶液を、イソシアン酸クロロスルホニル(1.33 ml ; 15.38 mmol)で処理した。１時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物をペンタン中で数回摩砕処理し、真空乾燥し、次いでDMF (30ml)に装入した。この溶液を室温で１時間撹拌し、冷水に注入した。生じた沈殿を濾過し、乾燥させ、シリカゲル上、CH2Cl2/ Et2O  1:1で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３９を白色固体として得た：2.02 g；
収率：81%；
1H NMRスペクトル(DMSOd6): 3.65 (s,3H) ; 3.71 (s,6H) ; 6.35 (s, 2H) ; 7.02 (dd, 1H) ; 7.18 ( d, 1 H) ; 7.56 (d, 1H); 8.26 (s, 1H)。
【０３１３】
【化６９】
2005532280.tif 000071
【０３１４】
1-メチル-3-シアノ-5-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-1H-インドール
３９(230mg ; 0.71 mmol)の、DMF ( 0.9 ml)中における溶液を、鉱油に分散した60%  NaH(33 mg ; 0.71 mmol)で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間撹拌し、CH3I (73μl ; 0.78 mmol)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で１時間撹拌し、冷水に注入した。生じた白色固体を濾過し、水で洗浄し、一夜真空乾燥して、４０を得た：230 mg；
収率：96%；
1H NMRスペクトル(DMSOd6): 3.66 (s, 3H) ; 3.71 (s, 6H) ; 3.89 (s, 3H) ; 6.35 (s, 2H) ; 7.10 (dd, 1H) ; 7.19 (d, 1 H) ; 7.68 (d, 1H); 8.26 (s, 1H)。
【０３１５】
実施例１９
1-メチル-3-シアノ-5-(4-ホスホノキシ-3,5-ジメトキシフェノキシ)-1H-インドール
【０３１６】
【化７０】
2005532280.tif 000072
【０３１７】
４１(470 mg ; 0.91 mmol)の、CH2Cl2 (1 ml)中における溶液を、アルゴン下にジオキサン中2N  HCl(6.5 ml)で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、残留物をEt2O /ペンタン中での結晶化により精製した：250mg；
収率：68%；
1H NMRスペクトル(DMSOd6): 3.68 (s, 6H) ; 3.86 (s, 3H) ; 6.35 (s, 2H) ; 7.10 (dd, 1H) ; 7.20 (s, 1 H) ; 7.67 (d, 1H); 8.28 (s, 1H)；
MS - ESI : 405 [M+H]+；
元素分析          実測値  C 51.00；H 4.45；N 6.50；
C18 H17 N2 O7 P, H2O  理論値  C 51.19；H 4.53；N 6.63。
【０３１８】
出発物質４１を下記に従って製造した：
【０３１９】
【化７１】
2005532280.tif 000073
【０３２０】
1-メチル-3-シアノ-5-[4-(ジ-t-ブチルホスホノキシ)-3,5-ジメトキシフェノキシ]-1H-インドール
M584994 (870 mg ; 2.68 mmol)の、THF (4ml)中における溶液に、テトラゾール(376 mg ; 5.37 mmol)およびジ-t-ブチル-N,N-ジエチルホスホルアミデート(900μl ; 3.22 mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、−４０℃に冷却し、MCPBA (659mg ; 2.95 mmol)の、CH2Cl2(5ml)中における溶液を添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を冷水に注入し、NaHSO3で洗浄し、CH2Cl2で抽出した。有機相を冷2N  NaOHで洗浄し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上、CH2Cl2/ AcOEt  8:2、次いでCH2Cl2 / AcOEt /アセトン  8 : 1.5 : 0.5で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５を得た：471 mg；
収率：33,6%；
1H NMRスペクトル(DMSOd6): 1.45 (s, 18 H) ; 3.70 (s, 6H) ; 3.89 (s, 3H) ; 6.39 (s, 2H) ; 7.11 (dd, 1H) ; 7.18 (s, 1 H) ; 7.70 (d, 1H); 8.27 (s, 1H)。
【０３２１】
実施例２０
2-カルバモイル-5-(2,5-ジメトキシベンジルオキシ)-1H-インドール
【０３２２】
【化７２】
2005532280.tif 000074
【０３２３】
４２(0.265 g ; 1.5 mmol)、４３(0.381 g ; 1.65 mmol)およびCs2CO3 (0.536 g ; 1.65 mmol)の、アセトニトリル(20 ml)中における混合物を、アルゴン雰囲気下で９０℃に２時間加熱した。蒸発乾固した後、残留物を0-30 %勾配のアセトン/ CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た；
収率：24 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 3.69 (s, 3H) ; 3.74 (s, 3H) ; 5.02 (s, 2H) ; 6.8-6.93 (m, 3H) ; 6.95-7.08 (m, 2H) ; 7.12 (d, 1H) ; 7.28 (s, 1H) ; 7.30 (d, 1H) ; 7.88 (s, 1H) ; 11.36 (s, 1H)；
MS-ESI : 327 [M+H]+。
【０３２４】
出発物質を下記に従って製造した：
【０３２５】
【化７３】
2005532280.tif 000075
【０３２６】
2-カルバモイル-5-ヒドロキシ-1H-インドール
４４(1 g ; 3.35 mmol)の、メタノール(60 ml)中における溶液を、中圧(45 psi)下にカーボン上10 %パラジウム(0.5 g)で２時間、水素化した。セライトで触媒を濾過した後、濾液を蒸発乾固して４２を得た。これをさらに精製せずに用いた；
収率：95 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 6.71-6.74 (m, 1H) ; 6.8-6.95 (m, 2H) ; 7.1-7.3 (m, 2H) ; 7.83 (br, 1H) ; 8.78 (br, 1H) ; 11.21 (s, 1H)。
【０３２７】
実施例２１
3-シアノ-5-(3,4-ジメトキシフェニルスルファニル)-1H-インドール
【０３２８】
【化７４】
2005532280.tif 000076
【０３２９】
イソシアン酸クロロスルホニル(0.365 ml ; 4.2 mmol)の、アセトニトリル(1.5 ml)中における溶液を、０℃で、４５(1.2 g ; 4.2 mmol)の、アセトニトリル(12 ml)中における溶液に添加した。混合物をアルゴン雰囲気下に０℃で１時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(0.571 ml)の、アセトニトリル(3 ml)中における溶液を、０℃で添加した。混合物を室温に高め、３時間撹拌した。蒸発後、残留物をCH2Cl2に装入した。有機相を希NaHCO3で洗浄し、蒸発させ、CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た；
収率：52 %；
MS-ESI : 311 [M+H]＋；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 3.72 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 6.93-7.023 (m, 3H) ; 7.22 (d, 1H) ; 7.53 (m, 2H) ; 8.28 (s, 1H) ; 12.0 (s, 1H)。
【０３３０】
出発物質を下記に従って製造した：
【０３３１】
【化７５】
2005532280.tif 000077
【０３３２】
2-メチル-4-(3,4-ジメトキシフェニルスルファニル)-ニトロベンゼン
４６(3.4 g ; 20 mmol)および４７(3.10 g ; 30 mmol)の、NMP (40 ml)中における溶液に、K2CO3 (4.14 g ; 30 mmol)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下に８０℃で２時間撹拌した。エーテル／酢酸エチル混合物で抽出した後、有機相を蒸発させ、石油エーテル、および石油エーテル／酢酸エチル  7 : 3で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４８を得た；
収率：83 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 2.48 (s, 3H) ; 3.74 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 6.97 (dd, 1H) ; 7.10-7.20 (m, 4H) ; 7.9 (d, 1H)。
【０３３３】
2-(ピロリジン-1-イルプロパニル-2-イリデン-4-(3,4-ジメトキシフェニルスルファニル)-ニトロベンゼン
４８(5.1 g ; 16.7 mmol)の、DMF (9 ml)中における溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.57 ml ; 19.3 mmol)およびピロリジン(1.61 ml ; 19.3 mmol)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で３時間、加熱還流した。AcOEtで抽出した後、有機相を蒸発させて４９を得た。これを精製せずに次の工程に用いた；
収率：92 %。
【０３３４】
5-(3,4-ジメトキシフェニルスルファニル)-1H-インドール
４９(5.9 g ; 15.2 mmol)の、MeOH / THF (30 ml / 30 ml)中における溶液に、ラネーニッケル(3 g)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で４８℃に加熱し、水和ヒドラジン(1.52 g ; 30.4 mmol)の、THF / MeOH  30 ml / 30 ml中における溶液を滴加した。４８℃に２時間加熱した後、混合物をセライトで濾過した。濾液を蒸発させ、AcOEt /石油エーテル  30/70で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４５を得た；
収率：35 %；
1H NMRスペクトル：3.69 (s, 3H) ; 3.73 (s, 3H) ; 6.43 (s, 1H) ; 6.77 (dd, 1H) ; 6.90-6.92 (m, 2H) ; 7.11 (dd, 1H) ; 7.39 (m, 2H) ; 7.64 (s, 1H) ; 11.25 (s, 1H)。
【０３３５】
実施例２２
1-メチル-3-シアノ-5-(3,4-ジメトキシフェニルスルファニル)-1H-インドール
【０３３６】
【化７６】
2005532280.tif 000078
【０３３７】
実施例２１(0.2 g ; 0.64 mmol)の、DMF (0.8 ml)中における溶液に、０℃で、NaH (0.03 g ; 0.64 mmol)およびCH3I (0.06 ml ; 0.64 mmol)を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。AcOEtで抽出した後、有機相を蒸発させ、石油エーテル/ AcOEt  60/40で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た；
収率：77 %；
1H NMRスペクトル(DMSOd6) : 3.72 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.87 (s, 3H) ; 6.98-7.03 (m, 3H) ; 7.30 (dd, 1H) ; 7.52 (s, 1H) ; 7.63 (d, 1H) ; 8.28 (s, 1H)；
MS-ESI : 325 [M+H]+。
【０３３８】
実施例２３
3-シアノ-5-(3,4-ジメトキシフェニルスルホニル)-1H-インドール
【０３３９】
【化７７】
2005532280.tif 000079
【０３４０】
実施例２１(0.13 g ; 0.42 mmol)の、CH2Cl2 (10 ml)およびCH3CN (2 ml)中における溶液に、MCPBA (0.19 g ; 0.88 mmol)の、クロロホルム(5 ml)中における溶液を添加した。混合物を周囲温度で１時間加熱した。蒸発乾固した後、固体をエーテル中で摩砕処理し、乾燥させて、表題化合物を得た；
収率：59 %；
1H NMR (DMSOd6) : 3.82 (s, 3H) ; 3.84 (s, 3H) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.61 (dd, 1H) ; 7.73 (d, 1H) ; 7.81 (dd, 1H) ; 8.25 (s, 1H) ; 8.48 (s, 1H)；
MS-ESI : 341 [M-H]-。
【０３４１】
実施例２４
1-メチル-3-シアノ-5-(3,4-ジメトキシフェニルスルホニル)-1H-インドール
【０３４２】
【化７８】
2005532280.tif 000080
【０３４３】
実施例２３に記載した方法に従い、ただし実施例２２の化合物から出発して、この化合物を製造した；
収率：77 %；
1H NMR (DMSOd6) : 3.78 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.91 (s, 3H) ; 7.13 (d, 1H) ; 7.46 (s, 1H) ; 7.60 (dd, 1H) ; 7.84-7.91 (m, 2H) ; 8.25 (s, 1H) ; 8.48 (s, 1H)；
MS-ESI : 357 [M+H]+。
【国際調査報告】
2005532280.tif 000095
2005532280.tif 000096
2005532280.tif 000097
2005532280.tif 000098
2005532280.tif 000099
2005532280.tif 000100
2005532280.tif 000101