(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2005502655.tif 000015(I)［式中、Ｒはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ１はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメトキシであり；Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；ｍおよびｎは独立して０または１ないし３の整数である］で示される化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物、それらの製造方法ならびにタキキニンおよび／またはセロトニン再摂取トランスポーター蛋白の選択的阻害により媒介される症状の治療におけるそれらの使用に関する。
2005502655.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005502655.tif 000013
(I)
［式中、Ｒはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｍおよびｎは独立して０または１ないし３の整数である］で示される化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がトリフルオロメチルまたはハロゲンであり、ｎが２である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがトリフルオロメチル、メチルまたはハロゲン（例えばフッ素）から選択され、Ｒ１がトリフルオロメチルまたはハロゲンであり、ｎが２であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ２がメチルまたは水素である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
(+/-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
(+)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
(-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド
ならびにそれらの非結晶形態および結晶形態ならびにそれらの医薬上許容される塩（例えば塩酸塩）から選択される化合物。
【請求項５】
(+/-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
(+/-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
(+/-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 [1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
(+/-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ジクロロ-ベンジル)- (+/-メチルアミド;
(+/-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
(+/-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,4-ジブロモ-ベンジル)-メチルアミド;
(+/-)1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド
ならびにそれらの医薬上許容される塩（例えば塩酸塩）および溶媒和物から選択される化合物。
【請求項６】
治療に使用される請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含）および／またはセロトニン再摂取トランスポーター蛋白の選択的阻害により媒介される症状の治療に使用される医薬の製造における請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
うつ病および／または不安症の治療に使用される医薬の製造における請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含）および／またはセロトニン再摂取トランスポーター蛋白の選択的阻害により媒介される症状の治療における請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
うつ病および／または不安症の治療における請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
１またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合された請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）のカルボン酸の活性化誘導体またはそのエナンチオマーをアミン（ＩＩＩ）と反応させ、
【化２】
2005502655.tif 000014
次いで、必要あるいは所望の場合に下記工程：
１．保護基を除去する；
２．化合物をその塩または溶媒和物として単離する；
３．式（Ｉ）の化合物またはその誘導体をそのエナンチオマーに分離する
の１つまたはそれ以上を行うことを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項１３】
ヒトを包含する哺乳動物の治療方法であって、特に、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含）および／またはセロトニン再摂取トランスポーター蛋白の選択的阻害により媒介される症状の治療において有効量の請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１４】
ヒトを包含する哺乳動物の治療方法であって、特に、うつ病および／または不安症の治療において有効量の請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−フェニルピペラジン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物ならびにそれらの医学的使用に関する。
【０００２】
ＵＳＰ５８８０１２８およびＷＯ９６３１５０１には、とりわけ、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼを阻害するＮ’−カルボニル−Ｎアリールピペラジン誘導体が開示されている。
ＷＯ９８４６６２６およびＷＯ９８４６６２７には、因子Ｘａ阻害剤としてのいくつかのＮ−フェニル−Ｎ’置換ピペラジン誘導体が開示されている。かかる化合物は哺乳動物種における血液凝固の阻害剤として有用である。
ＷＯ９５２５４４３には、オキシトシンまたはバソプレッシンのアンタゴニストとして有用なある種のＮ−フェニル−Ｎ’置換ピペラジン誘導体が記載されている。
しかしながら、上で引用した文献には、本発明の化合物は開示も示唆もされていない。
【０００３】
よって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005502655.tif 000003
(I)
［式中、Ｒはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｍおよびｎは独立して０または１ないし３の整数である］で示される化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００４】
本発明のさらなる具体例は、
ＲがハロゲンまたはＣ１−４アルキル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ３が水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎおよびｍが独立して０または１ないし３の整数
である式（Ｉ）で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００５】
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される有機酸または無機酸とで形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−もしくはアリールスルホン酸塩、（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩およびマレイン酸塩を包含する。
【０００６】
溶媒和物は、例えば、水和物であってもよい。
【０００７】
以下において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの医薬上許容される酸付加塩、さらに医薬上許容される溶媒和物を包含するものとする。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個のキラル中心（すなわち、式（Ｉ）中＊で示された炭素原子）を有し、これらの化合物を式（１ａ）および（１ｂ）：
【化２】
2005502655.tif 000004
により示すことができることが当業者により理解されるであろう。
【０００９】
楔形の結合は、その結合が紙面の上方にあることを示す。破線の結合は、その結合が紙面の下方にあることを示す。
式１ａ中の＊で示されたキラル炭素原子に関して示された配置はβであり、式１ｂ中のものはαである。
一般的に、後で挙げる特定の化合物において、＊で示されたキラル炭素原子におけるβ配置はＳ異性体に対応し、α配置はＲ異性体に対応する。
さらなる不斉炭素原子が式（Ｉ）の化合物中に存在可能である。よって、例えば、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ２−６アルケニルである場合に、式（Ｉ）の化合物は少なくとも２個の不斉炭素原子を有する。
【００１０】
本発明の化合物の不斉炭素原子のＲおよびＳ配置の帰属はCahn, Ingold and Prelog 1956, 12, 81の規則に従って行われた。
【００１１】
すべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を包含するそれらのすべての混合物などのすべての立体異性体が本発明の範囲内であり、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物という場合にはすべての立体異性体を包含するということが理解されるべきである。
さらにそのうえ、構造式（Ｉ）の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在してもよく、それらは本発明に包含される。
【００１２】
本発明は、同位元素で標識された化合物も包含し、それらは、１個またはそれ以上の原子が、天然界において通常見出される原子質量および質量数とは異なる原子質量および質量数を有する原子に置き換えられているものである。本発明の化合物中に含まれうる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位元素、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
上記同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含む本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は本発明の範囲内である。同位元素で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃのごとき放射性同位元素が含まれているものは薬剤および／または基質組織分配のアッセイに有用である。三重水素、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位元素は、それらの調製および検出が容易であるため、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位元素はＰＥＴ（陽電子放出トモグラフィー）において特に有用であり、１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単一光子放出コンピューター化トモグラフィー）において特に有用であり、それらはすべて脳の造影において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈのごときより重い同位元素での置換により、より大きな代謝安定性、例えば半減期が長いことあるいは必要投与量が少ないことから生じるある種の治療上の利点が得られ、それゆえ、いくつかの状況において好ましい可能性がある。一般的には、非−同位元素標識試薬のかわりに容易に入手できる同位元素標識試薬を用いることによって、後で示すスキームおよび／または実施例に開示した方法を行うことにより、同位元素で標識された本発明の式Ｉの化合物および後で示す化合物を得ることができる。
【００１３】
本明細書の用語Ｃ１−４アルキルは、基または基の一部としての、１ないし４個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基をいい、かかる基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどがある。
【００１４】
本明細書の用語Ｃ２−６アルケニルは、基または基の一部としての、酸素原子に結合した１ないし４個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基をいい、かかる基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【００１５】
用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００１６】
Ｒがハロゲンである場合、適当には、これは塩素であり、より好ましくはフッ素であり、あるいはＲがＣ１−４アルキルである場合、適当には、これはメチルである。
【００１７】
ｍが２または３である場合、２個または３個の基Ｒはそれぞれ同じであっても異なっていてもよい。同様に、ｎが２または３である場合には、２個または３個のＲ１基のそれぞれは同じであっても異なっていてもよい。
【００１８】
Ｒ１に関する適当な変数はトリフルオロメチルまたはハロゲンを包含する。
【００１９】
Ｒ２およびＲ３に関する適当な変数は水素またはメチルを包含する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物に関し、好ましくは、ｎは２である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒがトリフルオロメチル、メチルまたはハロゲン（例えば、フッ素）から選択され、Ｒ１がトリフルオロメチルまたはハロゲンであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ２がメチルまたは水素であり、ｎが２であるものである。
【００２２】
好ましい本発明の化合物は：
(+/-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
(+/-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
(+/-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 [1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
(+/-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ジクロロ-ベンジル)- (+/-メチルアミド;
(+/-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
(+/-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,4-ジブロモ-ベンジル)-メチルアミド;
(+/-)1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド
ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩）および溶媒和物である。
【００２３】
特に好ましい本発明の化合物は：
(+/-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
(+)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
(-)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド
ならびにそれらの非結晶形態および結晶形態ならびにそれらの医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩）および溶媒和物である。
【００２４】
本発明の化合物はサブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンの受容体に対するアンタゴニストであるので、インビトロおよびインビボの両方において、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療において有用である。
【００２５】
タキキニンは、共通のカルボキシル末端配列（Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）を有するペプチドのファミリーである。それらは下等生物および高等生物の両方の病理に活発に関与している。哺乳動物において、主要タキキニンはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）であり、それらは神経伝達物質および神経モジュレーターとして作用する。哺乳動物タキキニンは多くのヒトの疾病の病理や生理に関与している可能性がある。
３つのタイプのタキキニン受容体、すなわちＮＫ１（ＳＰ−優先的）、ＮＫ２（ＮＫＡ−優先的）およびＮＫ３（ＮＫＢ−優先的）が同定されており、それらは中枢神経（ＣＮＳ）および末梢神経系に広く分布している。
【００２６】
詳細には、本発明の化合物はＮＫ１受容体のアンタゴニストである。
【００２７】
本発明の化合物は、選択的セロトニン再摂取阻害剤（以下、ＳＳＲＩｓという）としての活性も有するので、セロトニン再摂取輸送蛋白の選択的阻害により媒介される症状の治療に有用である。
【００２８】
よって、本発明の化合物は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンのアンタゴニスト、ならびにＳＳＲＩｓとしての二重の活性を併せ持つ。詳細には、本発明の化合物は、ＮＫ１受容体アンタゴニストならびにＳＳＲＩｓとしての二重の活性を併せ持つ。
【００２９】
立体異性を示す本発明の化合物において、二重のＮＫ１およびＳＳＲＩｓ活性が、特定の場合において、ラセミ体を包含する異性体混合物により、あるいは立体成体混合物中に含まれる個々の立体異性体により示されうる。
いくつかの場合、インビトロまたはインビボにおいて、ＮＫ１およびＳＳＲＩｓの相対レベルが立体異性体混合物の個々の立体異性体間で異なることがありうる。他のいくつかの場合において、個々の立体異性体は、立体異性体混合物として組み合わされて存在する場合において相乗作用を示す可能性がある。すなわち、立体異性体混合物中に含まれる個々の立体異性体に関連する活性のレベルよりも、立体異性体混合物のＮＫ１およびＳＳＲＩｓ活性のレベルがそれぞれ高い可能性がある。
よって、本発明の特定の化合物において、ラセミ混合物を含むエナンチオマーは相互作用を示し、その結果、ラセマートのＮＫ１およびＳＳＲＩｓ活性のレベルが個々のエナンチオマーのＮＫ１およびＳＳＲＩｓ活性のそれぞれのレベルよりも高くなる。
【００３０】
本発明の化合物はタキキニン受容体（特にＮＫ１受容体）アンタゴニストおよびＳＳＲＩｓとしての有効性のため、ＣＮＳ疾患および精神病の治療、詳細には、うつ状態の治療または予防ならびに／あるいは不安症の治療において特に有用である。
【００３１】
ＮＫ１受容体結合アフィニティーを、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜に発現された組換え型ヒトＮＫ１受容体から［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を排除してこれに置き換わるする化合物の能力を測定することにより、インビトロにて決定した。
Beattie D.T. et al. (Br. J. Pharmacol, 116:3149-3157, 1995)により記載された方法の改変法を用いてＣＨＯ細胞膜を調製した。簡単に説明すると、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０２％ ＢＳＡ、０．５ｎＭ ［３Ｈ］−サブスタンスＰ (30／56 Ci/mmol, Amersham)、最終濃度２０／３０μｇ蛋白／ｍｌの膜および試験化合物を含有する０．２ｍｌの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４中でリガンド結合を行った。インキュベーションを室温で４０分行い、濾過によりインキュベーションを停止した。過剰のサブスタンスＰ（１μＭ）を用いて非特異的結合を決定したところ、全結合の約６／１０％である。
ＦＬＩＰＲ法を用いてヒトＮＫ１−ＣＨＯ細胞においてＳＰにより誘導される細胞内カルシウム増加を阻害する化合物の効果を決定するための機能アッセイにおいて本発明の化合物をさらに特徴づけた。簡単に説明すると、細胞質カルシウムインジケーターＦｌｕｏ−４ ＡＭ（２μＭ）とともに３０分インキュベーションした後、細胞を洗浄し、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含有するHank's balanced salts中３種の異なる濃度のアンタゴニストの存在下または不存在下において３７℃で６０分インキュベーションし、次いで、ＳＰ（２ｐＭ−３００ｎＭ）の非積算濃度応答曲線を描いた。Schildの分析からアンタゴニストの能力（ｐＫＢ値）を計算した。
【００３２】
ＮＫ１受容体および／またはセロトニントランスポーターにおける本発明の化合物の作用を、慣用的な動物モデルを用いることにより決定してもよい。よって、Pettijohn, Psychol. Rep., 1979 and Rupniak et al., Neuropharmacology, 2000により記載されたように仔モルモット単離細胞モデルを用いてＮＫ１受容体および／またはセロトニントランスポーターにおける結合能を決定した。
【００３３】
ヒト胚性腎ＨＥＫ２９３細胞膜（Receptor Biology Inc.）で発現されたヒトセロトニントランスポーターから［３Ｈ］−イミプラミンを排除する化合物の能力により、ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）結合アフィニティーをインビトロにおいて決定した。結合反応には、50 mM Tris HCl, pH 7.5, 120 mM NaCl および 5 mM KCl中で４ｎＭの［３Ｈ］−イミプラミン（703 GBq/mmol, Amersham）を０．０２ｍｇ／ｍｌの細胞膜および試験すべき化合物（７種の濃度ポイント）とともに、４℃で６０分インキュベーションし、セルハーベスター（Packard）を用いてGF/B Unifilter（前もって０．５％ ＰＥＩに浸漬）により反応を停止させた。シンチレーション液を各濾過スポットに添加し、シンチレーションカウンター（TopCount (Packard)）を用いて放射活性を決定した。イミプラミン（１００μＭ）を用いて非特異的結合を決定したところ、全結合の約５％であった。
本発明の好ましい化合物に関し、さらに［３Ｈ］パロキセチンを排除する化合物の能力によりヒトセロトニントランスポーター結合アフィニティーをインビトロで決定した。
各ポイントを２回決定して競争実験を行った。
Msat601ソフトウェアパッケージを用いて競争結合データを調べた。
Cheng-Prusoff等式を用いてＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。
【００３４】
ｒＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞（ラットＳＥＲＴでトランスフェクションされたＬＬＣＰＫ細胞）を用いてセロトニントランスポーターにおける化合物の阻害活性をインビトロにおいて決定した。細胞を９６ウェルプレート上に置いた（６００００個／ウェル）。２４時間後、細胞をアップテイクバッファー（Hank’s balanced salt solution + 20 mM Hepes）で洗浄し、試験化合物を含有する５０μｌのバッファーとともに室温で１０分間プレインキュベーションした。５０μｌの５０ｎＭ［３Ｈ］セロトニン（５ＨＴ）溶液（最終濃度: 25 nM [3H] 5HT）を添加し、プレートを室温で７分間インキュベーションし、その間、細胞は放射性標識５ＨＴを摂取する。溶液を吸引し、冷バッファーで細胞を素早く洗浄し、摂取を終了させた。
次いで、シンチレーションカクテルを細胞に直接添加することにより細胞に取り込まれた放射活性５ＨＴの量を測定し、Top Countでプレートを読んだ。Cheng-Prusoff等式を用いてｐＫｉ値を計算した。
【００３５】
本発明の化合物はＣＮＳ疾患および精神病の治療、詳細には、Diagnostic Statistical of mental disorder (DSM) IV edition edit by American Psychiatric association  and international classification Diseases 10 th revision (ICD10)において定義されるうつ状態（これらに限らない）の治療または予防ならびに／あるいは不安症の治療に有用である。
よって、例えば、鬱状態は、双極性の鬱、単極性の鬱、精神病的特徴、緊張性の特、憂鬱な特徴、非定型の特徴または産後の発症を伴うまたは伴わない単発性または再発性の主要な鬱エピソード、不安症の治療およびパニック性疾患の治療を包含する主要な鬱病を包含する。主要な鬱病の用語に含まれる他の気分障害は、早発性または遅発性の、そして非定型の特徴を伴うまたは伴わない気分変調、神経性の鬱、外傷後のストレス性疾患および対人恐怖症；早発性または遅発性の、憂鬱な気分を伴うアルツハイマー型の痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、ハルシノゲン、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、不安解消薬および他の物質により誘導される気分障害；鬱タイプの精神分裂病；ならびに憂鬱な気分を伴う適応障害を包含する。主要な鬱病は、心筋梗塞、糖尿病、流産等のごとき一般的な医学的症状からも生じうる。
用語「不安症」は、広場恐怖症を伴うあるいは伴わないパニック性疾患、広場恐怖症、例えば、対人恐怖症もしくは広場恐怖症、強迫観念性疾患、外傷後のストレス性疾患を包含するストレス性疾患、汎発性不安性疾患、急性ストレス性疾患および混合不安−うつ疾患を包含する。
【００３６】
本発明の化合物は鎮痛薬として有用である。特に、それらは、術後の痛みのごとき外傷性の痛み；腕神経叢のごとき外傷性剥離の痛み；骨関節炎、リューマチ性または乾癬性の関節炎のごとき関節炎のような慢性の痛み；ヘルペス後、神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、線維筋肉痛、カウザルギー、末梢ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、化学療法により誘発されるニューロパチー、エイズ関連ニューロパチー、後頭部神経痛、膝の神経痛、舌咽の神経痛、交感神経反射性ジストロフィー、四肢の痛みのごときニューロパチー性の痛み；偏頭痛、急性または慢性の緊張性頭痛、側頭下顎の痛み、上顎洞の痛み、群発性頭痛のごとき種々の形態の頭痛；歯痛；癌の痛み；内臓に起因する痛み；胃腸の痛み；神経エントラップメント痛；スポーツのケガの痛み；背中下部の痛み、例えば脊髄狭窄；円板下垂；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；痛風；熱傷；瘢痕の痛み；かゆみ；ならびに卒中後の視床の痛みのごとき視床の痛みの治療に有用である。
【００３７】
本発明の化合物は、嗅覚不全、不眠症、睡眠時無呼吸、睡眠発作および日周期リズム障害を包含する睡眠障害の治療においても有用である。
【００３８】
本発明の化合物は認識障害の治療または予防においても有用である。認識障害は痴呆、健忘症およびその他の認識障害を包含する。
【００３９】
さらにそのうえ、本発明は、認識および／または記憶の欠陥を有しない健常人における記憶および／または認識の促進剤としても有用である。
【００４０】
本発明の化合物は、多くの物質に対する耐性および依存症の治療においても有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）への依存症の治療、またはアヘン誘導体（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾに対する耐性および依存症；あるいはコカイン、鎮静剤イプノティック、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）への耽溺、あるいはそれらの合併症の治療においても有用である。
【００４１】
本発明の化合物は抗炎症薬としても有用である。特に、それらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎およびリューマチ性関節炎の治療；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患のごとき胃腸消化管の炎症性疾患および非ステロイド性抗炎症薬により誘発されるダメージ、ヘルペスおよび湿疹のごとき皮膚の炎症性疾患、膀胱炎および逼迫性尿失禁のごとき膀胱の炎症性疾患、ならびに目および歯の炎症の治療において有用である。
【００４２】
本発明の化合物はアレルギー性疾患、特に、じんましんのごとき皮膚のアレルギー性疾患、および鼻炎のごとき気道のアレルギー性疾患の治療においても有用である。
【００４３】
また本発明の化合物は、偏執性分裂病、見当喪失性分裂病、緊張型分裂病、未分化
分裂病、残留性分裂病を包含する分裂病の治療または予防においても有用である。
【００４４】
本発明の化合物は嘔吐、すなわち悪心、むかつき、吐き気の治療においても有用である。嘔吐は急性嘔吐、遅発性嘔吐および先行性嘔吐を包含する。しかしながら本発明の化合物は誘導性の嘔吐の治療にも有用である。例えば、嘔吐はアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシルのごとき癌の化学療法剤；細胞毒性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；抗−代謝剤、例えば、シタラビン、メトトレキサートおよび−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアのごとき他の物質；ならびにそれらの組み合わせのごとき薬剤により誘発されるものであってもよく；放射線照射による不快感；放射線治療、例えば、癌の治療におけるような胸または腹への照射；代謝性疾患または感染、例えば、胃炎または細菌もしくはウイルスの胃腸への感染中に放出されるようなトキシン；妊娠；動揺病、めまい、もうろう状態およびメニエル氏病のごとき前庭の疾患；術後の不快感；胃腸閉鎖；胃腸の運動性低下；内臓の痛み、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭骸内圧上昇；頭骸内圧低下（例えば、高山病）；モルヒネのごときオピオイド性鎮痛薬；ならびに胃−食道反射性疾患、胃酸過多、暴飲暴食、胃酸過多、胸焼け／吐き戻し、エピソード性胸焼け、夜間の胸焼けおよび食事により誘発される胸焼けのごとき胸焼け、ならびに消化不良により誘発されるものであってもよい。
【００４５】
本発明の化合物は、刺激性腸症候群のごとき胃腸疾患；乾癬、掻痒および日焼けのごとき皮膚疾患；アンギナ、血管性頭痛およびReynaud病のごとき血管痙攣性疾患；くも膜下出血後の脳の血管痙攣のごとき脳の虚血；強皮症および好酸球性肝蛭症のごとき線維形成および膠原病；全身性エリトマトーデスおよび線維症のようなリューマチ性疾患のごとき免疫促進または抑制に関連した疾患；ならびに咳の治療においても有用である。
【００４６】
本発明の化合物は、月経前不快感（ＰＭＤＤ）、慢性疲労症候群および多発性硬化症においても有用である。
【００４７】
本発明の化合物は慣用的な試験において不安解消および抗うつ活性を示すことが示された。例えば、仔モルモットの分離により誘発される発声（Molewijk et al., 1996）において示された。
【００４８】
それゆえ本発明は、治療、詳細にはヒトの治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４９】
本発明のさらなる態様として、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含）により、および／またはセロトニン再摂取の選択的阻害により媒介される症状の治療に使用される医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
【００５０】
本発明のさらなる態様として、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含）により、および／またはセロトニン再摂取トランスポーター蛋白の選択的阻害により媒介される症状の治療に使用される医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
さらなる態様において、うつ病および／または不安症の治療に使用される医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
【００５１】
別のあるいはさらなる態様において、ヒトを包含する哺乳動物の治療方法、詳細には、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより、および／またはセロトニン再摂取トランスポーター蛋白の選択的阻害により媒介される症状の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００５２】
本発明のさらなる態様において、ヒトを包含する哺乳動物の治療方法、詳細には、うつ病および／または不安症の治療方法が提供され、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする。
【００５３】
治療という場合には、確立された徴候の緩和ならびに予防を含むことが理解されよう。式（Ｉ）の化合物をそのままの化学物質として投与してもよいが、好ましくは、該有効成分は医薬組成物として提供される。
【００５４】
したがって、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含み、いずれかの都合のよい経路により投与されるように処方された医薬組成物も提供する。好ましくは、かかる組成物は治療、特にヒトの治療に使用されるように適合された形態であり、都合よくは、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて慣用的な方法で処方されうるものである。
【００５５】
よって、式（Ｉ）の化合物を経口、頬側、非経口、局所（目および鼻を包含）、デポー剤または直腸投与用に処方してもよく、あるいは吸入またはガス注入（口または鼻を介して）により投与に適した形態としてもよい。
【００５６】
経口投与には、医薬組成物は、例えば、結合剤（例、前もって糊化されたトウモロコシデプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例、乳糖、微細結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）のごとき医薬上許容される賦形剤を用いて慣用的手段により製造される錠剤またはカプセルの形態であってよい。錠剤は当該分野においてよく知られた方法によりコーティングしてもよい。経口投与用の液体調合物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよく、あるいはそれらは使用前に水または適当な担体で復元される乾燥製品として提供してもよい。懸濁剤（例、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加された食用油）；乳化剤（例、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性担体（例、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存料（たと、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）のごとき医薬上許容される添加剤を用いて慣用的手段によりかかる液体調合物を製造してもよい。調合物はバッファー塩、香料、着色料および甘味料を適宜含んでいてもよい。
【００５７】
適当には、活性化合物の制御された放出が得られるように経口投与用調合物を処方してもよい。
【００５８】
頬側投与には、組成物は錠剤またはロゼンジの形態であってもよく、あるいは慣用的方法にて処方してもよい。
【００５９】
本発明の化合物を、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方は単位用量形態で提供してもよく、例えば、保存料とともに、アンプル中または多数回投与用の容器に入れて提供してもよい。組成物は、油性または水性担体中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのごとき形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のごとき製剤用の剤を含んでいてもよい。あるいはまた、有効成分は使用前に適当な担体、例えば、滅菌済みパイロジェン不含の水で復元される粉末形態であってもよい。
【００６０】
本発明の化合物を、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、目、耳または鼻の滴剤）の形態として局所投与用に処方してもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基材とともに処方してもよい。目に投与するための軟膏を、滅菌済み成分を用いて無菌的方法にて製造してもよい。
【００６１】
水性または油性基材を用いてローションを処方してもよく、一般的には１種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色料を含むであろう。１種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤をさらに含む水性または非水性基材を用いて滴剤を処方してもよい。それらは保存料を含んでいてもよい。
【００６２】
本発明の化合物を、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのごとき慣用的な坐薬基材を含む坐薬または停留浣腸のごとき直腸用組成物として処方してもよい。
【００６３】
本発明の化合物をデポー調合物として処方してもよい。かかる長時間作用性処方を移植（例えば、皮下または筋肉内）によりあるいは筋肉内注射により投与してもよい。かくして、例えば、本発明の化合物を適当なポリマー性または疎水性材料とともに（例えば、許容される油脂中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに処方してもよく、あるいはあまり溶解しない誘導体、例えば、あまり溶解しない塩として処方してもよい。
【００６４】
鼻腔内投与には、本発明の化合物を、適当な計量または単位用量デバイスを経て投与されるように、あるいは適当なデリバリーデバイスを用いて投与するための適当な担体とともに粉末混合物として処方してもよい。
【００６５】
本発明の化合物の提案される用量は１日につき１ないし約１０００ｍｇである。患者の年齢および症状に応じてルーチンに用量を変化させる必要がありうること、そして担当医または獣医師が最終的に用量を決定するものであることが理解されよう。用量は投与経路および選択した個々の化合物にもよるであろう。
よって、非経口投与の場合には、典型的には、１日の用量は１ないし約１００ｍｇの範囲、好ましくは１ないし８０ｍｇであろう。経口投与の場合には、典型的には、１日の用量は１ないし３００ｍｇの範囲、例えば、１ないし１００ｍｇであろう。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を、下記の一般的方法により製造してもよい。以下の説明において、特記しないかぎり、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物に関してすでに定義したものと同じ意味を有する。
【００６７】
式（ＩＩ）［式中、Ｒａは適当な窒素保護基である］のカルボン酸の活性化誘導体とアミン（ＩＩＩ）またはその塩とを反応させ、ついで、保護基Ｒａを除去することにより、式（Ｉ）の化合物を得てもよい。
【化３】
2005502655.tif 000005
【００６８】
カルボキシル基の適当な活性化誘導体は、対応するハロゲン化アシル、混合無水物、チオエステルのごとき活性化エステル、あるいはカルボン酸基とペプチド化学において使用されるようなカップリング試薬、例えばO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートとの間で形成される誘導体を包含する。
【００６９】
好ましくは、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのごとき非プロトン性溶媒中で反応を行う。
【００７０】
この反応に使用される適当な塩基はトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルアチルアミンのごとき有機塩基を包含する。
【００７１】
慣用的方法によりカルボン酸（ＩＩ）の活性化誘導体を得てもよい。エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのごとき非プロトン性溶媒中で、カルボン酸（ＩＩ）をO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートと反応させることにより、この反応における使用に特に適した活性化誘導体を得る。
【００７２】
式（ＩＶ）の化合物［式中、Ｒａは式（ＩＩ）における定義と同じ意味である］を式（Ｖ）の化合物［式中、Ｌはハロゲン（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）のごとき適当な脱離基であり、Ｒｂはカルボキシル基に変換されうる適当な基である］で処理し、次いで、Ｒｂをカルボキシル基に変換することにより式（ＩＩ）の化合物を得てもよい。
【化４】
2005502655.tif 000006
【００７３】
この反応に使用される適当なＲｂ基はカルボキシル保護基またはシアノ基を包含する。
【００７４】
都合よくは、炭化水素（例えば、トルエン）のごとき非プロトン性溶媒中において、所望により第３級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）のごとき塩基の存在下において、好ましくは、例えば４０−１２０℃に加熱して反応を行う。
【００７５】
Ｒｂがカルボキシル保護基である場合、適当な基の例はアリルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメチルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）等を包含する。
【００７６】
Ｒｂがカルボキシル保護基である場合、カルボキシル保護基を除去するための既知方法を用いてカルボン酸への変換を行ってもよい。
よって、Ｒｂがメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである場合、テトラヒドロフランまたはアルカノール、例えばメタノールまたはイソプロパノールのごとき適当な溶媒中で、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いるアルカリ加水分解により、カルボキシル基への変換を行ってもよい。
【００７７】
Ｒｂがシアノ基である場合、シアノ基を水素化アルミニウムリチウムで還元することによりカルボキシル基への変換を行ってもよい。
【００７８】
式（ＶＩ）のアミド化合物の還元により式（ＩＶ）の化合物を得てもよい。
【化５】
2005502655.tif 000007
(VI)
【００７９】
この反応のための適用な還元剤は、例えば、ボランまたはボロヒドリド、例えば、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはトリアセトキシボロヒドリドを包含する。
都合よくは、アルコール（すなわち、エタノールまたはメタノール）のごとき適当な溶媒中、室温ないし還流温度の温度において反応を行う。
【００８０】
Ｒａが窒素保護基であり、Ｌが上記脱離基である式（ＶＩＩ）の化合物を、アミン（ＶＩＩＩ）とともにアルキル化することにより式（ＶＩ）の化合物を得てもよい。
【化６】
2005502655.tif 000008
【００８１】
ジクロロメタンまたはアルキルエステル（例えば、酢酸エチル）のごとき非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンのごとき有機溶媒の存在下で反応を行ってもよい。
【００８２】
Ｒａが窒素保護基である場合、適当な基の例はアルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、アリールメチル、例えばベンジルまたは２−トリメチルシリルエトキシメチルを包含する。
【００８３】
“Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Ed.” by T.W. Greene and P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991)に記載された方法のごとき慣用的な方法および後で示す実施例に記載した方法を用いて保護および脱保護を行ってもよい。よって、Ｒａがベンジル基である場合、エタノールまたはメタノールのごとき適当な溶媒注での水素添加あるいは例えばクロロホルミナートのごときハロホルミナートおよび適当な有機塩基の存在下での加水分解によりこれを除去してもよい。
【００８４】
本発明の好ましい具体例において、Ｌがハロゲン（すなわち、塩素または臭素）またはメシラートのごとき適当な脱離基である式（ＩＸ）の化合物を、Ｒａが適当な窒素保護基であるＮＨ２Ｒａと反応させることにより式（ＩＶ）の化合物を得てもよい。
【化７】
2005502655.tif 000009
【００８５】
都合よくは、第３級アミンのごとき塩基が存在してもよい非プロトン性溶媒のごとき非プロトン性溶媒注で、好ましくは４０〜１２０℃に加熱して反応を行う。
【００８６】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されている。
既知化合物に関して用いられる方法と類似の方法により式（ＩＸ）の化合物を得てもよい。
よって、例えば、Tulyaganov, S. R. and Khasanov, S. A, Uzb. Khim. Zh. (1971), 15(2), 62-4) or Sineokov, A. et al., Zh. Org. Khim. (1968),  4(2),  284-7に記載された製造に従って式（ＩＸ）の化合物を得てもよい。
【００８７】
適当な溶媒からの結晶化または適当な溶媒の蒸発により、溶媒分子と会合した形で式（Ｉ）の化合物を容易に単離することができる。
【００８８】
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、例えば、慣用的方法を用いて対応エナンチオマー混合物を分割することにより、これを得てもよい。
よって、カルボニル基の源（チオホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールのごとき）の存在下において適当なキラルアルコールを反応させ、次いで、得られたジアステレオマーカルバマートを慣用的手段、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離することにより、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得てもよい。カルバマートを単離し、次いで、必要な遊離塩基もしくはその塩に変換することにより、一般式（Ｉ）の必要なエナンチオマーを単離してもよい。
当該方法に使用される適当なキラルアルコールは(R)-sec-フェニルエチルアルコールを包含する。
【００８９】
別法として、キラルＨＰＬＣ法を用いて式（Ｉ）のラセミ化合物から必要なエナンチオマーを得てもよい。
【００９０】
別法として、本明細書記載の一般的方法のいずれかを用いて適当な光学活性中間体から一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを合成してもよい。よって、例えば、酸（ＩＩ）から式（Ｉ）の化合物を得るための上記方法のいずれかを用いて、式（ＩＩ）の対応エナンチオマー酸により必要なエナンチオマーを得てもよい。
(R)-α-フェニルエチルアミン、(S)-α-フェニルエチルアミン、ブルシン、シンコニジン、キニンのごとき適当な光学活性アミンと塩を形成させ、次いで、得られた２種のエナンチオマー塩を分離し、遊離酸を再生させるような慣用的方法を用いて、ラセミ酸（ＩＩＩ）から酸（ＩＩＩ）の単一のエナンチオマーを得てもよい。都合よくは、２種のジアステレオマー塩を分別結晶化またはクロマトグラフィーのごとき慣用的手段により分離してもよい。
【００９１】
本発明のさらなる具体例において、ラセミ酸（ＩＩ）と適当な光学活性アルコールとのエステル化、慣用的手段、例えば、クロマトグラフィーによる得られたジアステレオマーエステルの分離、次いで、必要な単一ジアステレオマーエステルの加水分解により、酸（ＩＩ）の特定のエナンチオマーを得てもよい。
この方法に使用される適当なキラルアルコールはS(+)-インダノール、S(+)メチルマンデラート、S(-) メチルラクタート または R(+) t-ブチルラクタートを包含する。
エーテル、例えばテトラヒドロフランのごとき非プロトン性溶媒中でのキラルアルコールと式（ＩＩ）の化合物の活性化誘導体との反応のごとき慣用的手段により、式（ＩＩ）の化合物のジアステレオマーエステルを得てもよい。
ペプチド合成に慣用的に用いられる手段のごとき、カルボン酸基の活性化誘導体の調製のための慣用的手段を用いて、式（ＩＩ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物の活性化誘導体を得てもよい。
【００９２】
式（ＩＩ）の化合物のジアステレオマーエステルを得るための都合のよい方法は、キラルアルコールの存在下において式（ＩＩ）の化合物の活性化誘導体を得ることである。
【００９３】
よって、例えば、式（ＩＩ）の化合物をキラルアルコールの存在下において試薬のミツノブ（Mitsunobu）混合物、すなわちジエチルアゾジカルボキシラートのごときジアルキルアゾ−ジカルボキシラートおよびトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンで処理してもよい。
【００９４】
都合よくは、エーテル（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）、ハロ炭化水素（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはニトリル（例えば、アセトニトリル）あるいはそれらの混合物のごとき適当な溶媒の存在下において、０〜３０℃の温度範囲において反応を行う。
実質的に他のジアステレオマーを含まない式（Ｉ）の化合物の必要なジアステレオ異性体エステルを、慣用的手段、例えば調製用ＨＰＬＣのごとき慣用的なクロマトグラフィー法または分別結晶化により、それらの混合物から得てもよい。
【００９５】
対応する式（Ｉ）の化合物の単一のジアステレオマーエステルから、加水分解、例えばアルカリ加水分解により必要なエナンチオマーを得てもよい。よって、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、および水のごとき溶媒中で、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いて加水分解を行ってもよい。
【００９６】
適当な溶媒中で対応塩基を適当な酸で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩を得てもよい。
【００９７】
さらに、本発明を限定するものではない下記の中間体および実施例により本発明を説明する。
【００９８】
慣用的方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の他の医薬上許容される塩を包含する他の塩から医薬上許容される塩を得てもよい。
【００９９】
特記しないかぎり、中間体および実施例において：
Gallenkamp融点測定装置またはBuechi 530融点測定装置により融点(m.p.)を決定し、修正しなかった。すべての温度は℃である。FT-IR装置により赤外スペクトルを測定した。400または500MHzにおいて1H-NMRスペクトルを記録し、残留溶媒線を内部標準として用いて化学シフトをｐｐｍ（δ）で表す。シングレット(s)、ダブレット(d)、ダブレットのダブレット(dd)、トリプレット(t)、カルテット(q)またはマルチプレット(m)としてシグナルを帰属した。シリカゲル(Merck AG Darmstaadt, Germany)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。下記の条件を用いてDiacel chiral pack ADカラム(25 x 0.46 cm i.d., 5 μm)にてSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)を行った:カラムオーブン温度35℃、移動相 二酸化炭素 + 35% EtOH (0.1% vv イソプロピルアミン含有)、流速2.5 mL/分、225nmにおいてUV検出。
以下の略号を本明細書中に用いた：
AcOEt＝酢酸エチル、CH＝シクロヘキサン、DCM＝ジクロロメタン、EtOH＝エタノール、Et2O＝ジエチルエーテル、DIPEA＝N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMF＝N,N’-ジメチルホルムアミド、MeOH＝メタノール、TEA＝トリエチルアミン、TFA＝トリフルオロ酢酸、THF＝テトラヒドロフラン。Tlcはシリカプレート上の薄層クロマトグラフィーをいい、乾燥とは無水硫酸ナトリウムでの溶液の乾燥をいう。(RT)は室温をいう。
エナンチオマー１、エナンチオマー２、ジアステレオマー１またはジアステレオマー２はそれぞれ単一エナンチオマーまたは単一ジアステレオマーをいい、それらの絶対立体化学は特徴付けなかった。
ジアステレオマーＡまたはジアステレオマーＢは絶対立体化学が特徴づけられなかった２種のジアステレオマーの混合物をいう。
試料を屈折率計（θ/θ角度計、シンチレーションカウンターおよびグラファイトモノクロメーターを装備したSiemens D5005Ｘ線屈折率計）中に置くことにより本発明化合物の結晶形態のＸ線粉末回折パターンを得た。下記の装置パラメーターを用いて屈折率計をセットアップした：
装置パラメーター
モノクロマチックラジエーション: Cu - 1.54056/1.54439
2θレンジ: 2°-45° 2θ
ジェネレーター電位/電流: 40kV/50mA
ステップサイズ: 0.02° 2θ
１ステップの時間: 10秒
回転:オン
ダイバージェンス/アンチスキャッタリングスリット: 可変
サンプルホルダー: ゼロ−バックグラウンドプレート上
得られたスペクトルを、データ評価ソフトウェアＥＶＡ３．０を用いて解析した
【０１００】
中間体１
N-ベンジル-2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-アセトアミド
あらかじめ窒素雰囲気下で０〜３℃に冷却されている乾ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のベンジルアミン（１５ｍＬ）およびＴＥＡ（２３ｍＬ）の撹拌されている溶液に塩化クロロアセチルの溶液（１１．４ｍＬ）を１時間かけて滴下した。暗色懸濁液を放置して徐々に室温まで温め、次いで、室温で３時間撹拌した。無機塩を濾過し、ＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を２Ｎ塩酸溶液（２ｘ２５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（２ｘ２００ｍＬ）そして水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して暗色固体を得て、これをＥｔ２Ｏ／ＣＨ（１：１，７００ｍＬ）から結晶化させてＮ−ベンジル−２−クロロアセトアミド（１７．８ｇ）を灰色固体として得た（T.l.c.: AcOEt 100%, Rf=0.47）。
無水ＤＭＦ（１７４ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−クロロアセトアミド（１７．８ｇ）、ＤＩＥＰＡ（１９．５ｍＬ）および4-フルオロ-2-メチル-アニリン (10.6 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃において４０時間撹拌した。室温まで冷却後、暗色溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）間に分配させた。分離した水相をさらにＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 2:8）により精製して暗色固体を得て、これをＣＨで粉砕して標記化合物をベージュ色固体（１６．２ｇ）として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 8:2, Rf=0.48
M.p.: 75-76℃
IR (nujol, cm-1): 3395 and 3294 (NH), 1642 (C=O).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.39 (t, 1H); 7.26 (t, 2H); 7.19 (t, 1H); 7.18 (d, 2H); 6.87 (dd, 1H); 6.81 (td, 1H); 6.28 (dd, 1H); 5.25 (t, 1H); 4.27 (d, 2H); 3.7 (d, 2H); 2.12 (s, 3H)
MS (FAB/NBA): m/z=272 [M]+
【０１０１】
中間体２
N-ベンジル-N’-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,2-エチレンジアミン
方法Ａ
窒素雰囲気下において、乾ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１（１ｇ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，３０．４ｍＬ）を室温で滴下した。混合物を加熱して２４時間還流させ、次いで、それを室温まで冷却し、濃塩酸中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を減圧濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水相のｐＨが７になるまで水酸化カリウムの溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（０．８６ｇ）を白っぽいロウ状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt 100%, Rf=0.14
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.33 (m, 5H); 6.82 (m, 2H); 6.48 (dd, 1H); 4.68 (bt, 1H); 3.76 (s, 2H); 3.13 (bm, 2H); 2.76 (t, 2H); 2.07 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=259 [M]+
【０１０２】
方法Ｂ
２０℃において、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中に懸濁された中間体６０（１ｇ）の溶液にＴＥＡ（１．８６ｍＬ）を１５分かけて添加した。得られた混合物を５℃まで冷却し、内部温度を１０℃以下に保ちながら塩化メタンスルホニル（０．６１ｇ）を３０分かけて添加した。添加終了後、混合物を１５℃まで温めた。有機混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（３ｘ４ｍＬ）そして水（４ｍＬ）で洗浄した。溶液を４ｍＬまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を添加した。最後に、それを４ｍＬまで再濃縮し、ベンジルアミン（２．０８ｇ）を添加した。混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を添加し、得られた溶液を７８℃で１５〜２０時間加熱した。
翌日、混合物を２０℃まで冷却し、１３％塩化アンモニウム溶液（５ｘ５ｍＬ）そしてＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を４ｍＬまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。２０℃で撹拌しながら、塩酸（イソプロパノール中５〜６Ｎを１．２５ｍＬ）を滴下した。次いで、沈殿を２時間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で洗浄し、次いで、４０℃で１８時間乾燥させて標記化合物を得た（１．１９ｇ）。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.74 (bs, 2H); 7.62 (m, 2H); 7.41 (m, 3H);6.92 (dd, 1H); 6.88 (dt, 1H); 6.72 (bm, 1H); 4.17 (bs, 2H); 3.50 (t, 2H); 3.13 (bm, 2H); 2.18 (s, 3H)
【０１０３】
中間体３
4-ベンジル-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル
トルエン（４０ｍＬ)中の中間体２（２．３ｇ)およびＤＩＥＰＡ（７．３ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下であらかじめ加熱しておいたトルエン（７０ｍＬ）中の２，３−ジブロモプロピオン酸エチル（３．７ｍＬ）の溶液に添加した。次いで、混合物を１００〜１０５℃で１９時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して標記化合物（１．３ｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 9:1, Rf=0.44
IR (film, cm-1): 1741 (C=O), 1497 (C=C)
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.2-7.35 (m, 5H); 7.16 (dd, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.9 (td, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.8-3.4 (m, 2H); 3.6 (d, 1H); 3.47 (bm, 1H); 3.41 (d, 1H); 2.79 (m, 1H); 2.71 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.57 (bd, 1H); 2.43 (bt, 1H); 2.21 (s, 3H); 0.97 (t, 3H)
MS (ES/+): m/z=357 [M+H]+
【０１０４】
中間体４
4-ベンジル-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸
１Ｍ水酸化リチウム溶液（７．２ｍＬ）を含有するＭｅＯＨ（４２ｍＬ）中の中間体３（１．３ｇ）の溶液を７０℃で２０時間撹拌した。溶液を室温まで放冷し、１Ｎ塩酸で中和し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（１．２ｇ）を白色泡状物質として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0.16
IR (film, cm-1): 3397 (NH), 1733 (C=O)
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 12.4 (bs, 1H); 7.37 (m, 5H); 7.12 (dd, 1H); 6.97 (dd, 2H); 4.0-3.7 (m, 2H); 3.5-2.5 (m, 6H); 2.25 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=329 [M+H]+
【０１０５】
中間体４ａ
4-ベンジル-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸塩酸塩
中間体３（１ｇ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）、イソプロパノール（２ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（８ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を７５〜７８℃に４〜５時間加熱した。次いで、混合物を５０℃まで冷却し、９ｍＬにまで濃縮した。混合物を２５℃まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加し、１０％塩酸溶液（３ｍＬ）を１０分かけて滴下した。
２相を分離させ、水相をさらにＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を４ｍＬにまで濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を添加し、４ｍＬにまで濃縮した。最後に、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を添加し、４ｍＬにまで再濃縮した。
ＥｔＯＡｃ（３．５ｍＬ）を添加し、沈殿が観察されない場合に種を添加した。次いで、メチル-tert-ブチル-エーテル（２．５ｍＬ）を添加して沈殿を増加させ、得られた固体を室温で一晩撹拌した。その後、それを濾過し、ＥｔＯＡｃ／メチル-tert-ブチル-エーテル １／１（２ｍＬ）で洗浄した。
減圧オーブン中４０℃で乾燥（１２時間）後、標記化合物（０．８ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 13.0-11.9(2bs, 2H); 7.66 (bs, 2H); 7.47 (m, 3H);7.12 (m, 1H); 6.99 (m, 2H); 4.46-4.36 (bd, 2H); 4.3 (b, 1H); 3.8-2.9 (bm, 6H); 2.27 (bs, 3H)
【０１０６】
中間体５
4-ベンジル-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド
ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（１．２ｍＬ）を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体４（１ｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、3,5-ビス(トリフルオロメチル)-ベンジル-メチルアミン塩酸塩（０．９４ｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。オレンジ色溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）間に分配させた。分離した水相をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、次いで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して標記化合物（１．４ｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 6:4, Rf=0.57
IR (film, cm-1): 1652 (C=O)
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.88 (s, 1H); 7.55 (s, 2H); 7.4-7.2 (m, 4H); 7.0 (m, 1H); 7.14 (d, 1H); 6.8-6.75 (m, 2H); 4.6 (m, 1H); 4.4 (m, 2H); 3.59 (s, 2H); 3.02 (s, 3H); 3.0-2.3 (m, 6H); 2.2 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=568 [M+H]+
【０１０７】
中間体６
1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル
氷酢酸（１ｍＬ）および炭素上１０パラジウム（４００ｍｇ）を含有する％ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体３（１．０ｇ）の混合物を水素雰囲気下、５気圧において１９時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＨに溶解し、溶液を炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（９１０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.25
IR (CDCl3, cm-1): 1730 (C=O)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.11 (m, 1H); 6.9-6.8 (m, 2H); 4.02 (m, 2H); 3.71 (t, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.24 (m, 2H); 3.1-2.98 (m, 2H); 2.66 (m, 1H); 2.31 (s, 3H); 1.1 (t, 3H)
MS (ES/+): m/z=267 [M+H]+
【０１０８】
中間体７
4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル３−エチルエステル
Di-tert-ブチル-ジカルボナート (821 mg) および TEA (1.2 mL)を、窒素雰囲気下において無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体６（９１０ｍｇ）の溶液に添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製して標記化合物（１．２ｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.64
IR (CDCl3, cm-1): 1732 および 1689 (C=O)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.14 (dd, 1H); 6.9-6.8 (m, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.95 (m, 1H); 3.73 (m, 3H); 3.45 (m, 2H); 2.7 (m, 1H); 2.31 (s, 3H); 1.48 (s, 9H); 1.12 (t, 3H)
MS (ES/+): m/z=367 [M+H]+, 389 [M+Na]+
【０１０９】
中間体８
4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル
水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．６３ｇ）の溶液を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体７（１．２ｇ）の溶液に添加した。混合物を７０℃で４時間加熱した。溶液を室温まで放冷し、ｐＨ＝５になるまで１Ｎ塩酸溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ７：３から３：７）により精製して標記化合物（７７０ｍｇ）をうす黄色固体として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.23
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 13.0-12.0 (bm, 1H); 7.13 (m, 1H); 6.92 (m, 1H); 6.86 (m, 1H); 3.7 (m, 1H); 3.7-3.65 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.39-3.25 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.26 (s, 3H); 1.41 (s, 9H)
MS (ES/+): m/z=339 [M+H]+
【０１１０】
中間体８ａおよび８ｂ
3-[1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-エチル]-メチルカルバモイル]-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (8a- ジアステレオ異性体 A)3-[1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-エチル]-メチルカルバモイル]-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (8b- ジアステレオ異性体 B)
ＤＩＰＥＡ（１２７μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート (98.7 mg)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体８（８０ｍｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、中間体６２（３５ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１回目１１ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ９：１、次にトルエン／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により２回精製して標記化合物を：
−ジアステレオ異性体Ａ(33 mg - T.l.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf=0.6)
−ジアステレオ異性体Ｂ(28 mg - T.l.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf=0.56)
として得た。
【０１１１】
中間体９
3-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルカルバモイル]-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（８μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート (６０ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体８（５０ｍｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、3,5-ジクロロ-ベンジル-メチルアミン塩酸塩 (35 mg)を添加し、次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）間に分配させた。分離した水相をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ９：１から８：２）により精製して標記化合物（６５ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 6:4, Rf=0.61
MS (ES/+): m/z=510 [M+H]+
1H-NMR (d6-DMSO  90℃): δ (ppm) 7.37 (bs, 1H); 7.16 (m, 1H); 6.93 (m, 1H); 6.92 (bs, 2H); 6.83 (m, 1H); 4.59 (d, 1H); 4.1 (bd, 1H); 4.3-3.2 (bm, 6H); 2.96 (bs, 3H); 2.57 (m, 1H); 2.29 (bs, 3H); 1.43 (s, 9H)
【０１１２】
中間体９ａ
4-ベンジル-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体４ａ（１ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．１５ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を室温で１０分以上撹拌し、その後O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート (TBTU) (1.05 g)を添加した。反応物を１０分以上撹拌し、次いで、3,5 dichloro-benzyl methylamine hydrochloride (0.64 g)を添加した。そのようにして得られた溶液を室温で２時間維持した。溶液をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、有機層をさらに水（３ｘ６ｍＬ）で洗浄した。
有機層をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈し、６ｍＬにまで濃縮した。この操作を再度行って水を除去し、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.29 (m, 5H); 7.06 (dd, 1H); 7.00 (m, 1H);6.93 (m, 1H); 4.5-4.45 (2d, 2H); 3.8 (d, 1H); 3.7 (m, 1H); 3.42 (bd, 1H); 3.25 (b, 1H); 3.04 (bs,3H); 2.96 (m, 2H); 2.78 (m, 2H); 2.41 (b, 1H); 2.20 (s, 3H)
【０１１３】
中間体１０
4-ベンジル-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 1-(S)-tert-ブトキシカルボニル-エチルエステル
窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（１．１９ｇ）の溶液を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体４ (1.13 g)、トリフェニルホスホスフィン (1.8 g) および R-(+)-tert-ブチルラクタート (0.95 g)の溶液にゆっくりと滴下した。溶液を室温で２４時間撹拌し、さらにトリフェニルホスフィン（０．９ｇ）を添加し、次いで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（０．５ｍＬ）の溶液を添加した。溶液をさらに２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH/Et2O 9:1）により精製して：
−３４３ｍｇのジアステレオ異性体１（中間体１０ａ）
−３２４ｍｇのジアステレオ異性体２（中間体１０ｂ）
を得た。
【０１１４】
中間体１０ａ
4-ベンジル-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸, 1-(S)-tert-ブトキシカルボニル-エチルエステル (ジアステレオ異性体１)
T.l.c.: CH/Et2O 8:2, Rf=0.38
IR (film, cm-1): 1745 (C=O)
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.31 (d, 2H); 7.27 (t, 2H); 7.2 (t, 1H); 7.13 (dd, 1H); 6.91 (dd, 1H); 6.86 (td, 1H); 4.62 (q, 1H); 3.92 (bt, 1H); 3.53 (d, 1H); 3.48 (d, 1H); 3.24 (m, 1H); 2.72 (bm, 2H); 2.64 (m, 1H); 2.5 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.27 (s, 9H); 1.21 (d, 3H)
MS (ES/+): m/z=457 [M+H]+
【０１１５】
中間体１０ｂ
4-ベンジル-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸, 1-(S)-tert-ブトキシカルボニル-エチルエステル (ジアステレオ異性体２)
T.l.c.: CH/Et2O 8:2, Rf=0.37
IR (nujol, cm-1): 1746 (C=O)
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.3-7.25 (m, 4H); 7.23-7.19 (m, 1H); 7.15 (dd, 1H); 6.9 (dd, 1H); 6.83 (td, 1H); 4.66 (q, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.59 (d, 1H); 3.49 (m, 1H); 3.42 (d, 1H); 2.85 (dd, 1H); 2.72 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.59 (dd, 1H); 2.43 (m, 1H); 2.2 (s, 3H); 1.23 (s, 9H); 1.1 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=457 [M+H]+
【０１１６】
中間体１１
4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 3-(S)-tert-ブトキシカルボニル-エチルエステル 1-tert-ブチルエステル (ジアステレオ異性体１)
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体１０ａ（３４３ｍｇ）、活性炭上パラジウム（１０％−１１０ｍｇ）および酢酸（１５０μＬ）の混合物を６気圧で１６時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 1-(S)-tert-ブトキシカルボニル-エチルエステル（３２４ｍｇ）を得た。ジtert-ブチルジカルボナート (211 mg)を、あらかじめ窒素雰囲気下で０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 1-(S)-tert-ブトキシカルボニル-エチルエステル（３２４ｍｇ）およびＴＥＡ（９３３μＬ）の溶液に添加した。溶液を放置して室温で２時間温めた。溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製して標記化合物（２５０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0.64
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.15 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.89 (td, 1H); 4.72 (q, 1H); 3.87 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.7 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.24 (m, 1H); 2.7 (m, 1H); 2.28 (s, 3H); 1.42 (s, 9H); 1.36 (s, 9H); 1.25 (d, 3H)
MS (ES/+): m/z=467 [M+H]+
【０１１７】
中間体１２
4-(フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル (エナンチオマー１)
水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム１水和物（９０ｍｇ）の溶液を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１１（２５０ｍｇ）の溶液に添加し、得られた溶液を８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧濃縮して半分の体積とし、ｐＨ＝５になるまで５％塩酸溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（１５０ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.45
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 12.6 (bs, 1H); 7.14 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.9 (dt, 1H); 3.82-3.72 (bs, 1H); 3.7-3.55 (m, 2H); 3.42-3.34 (m, 3H); 2.62 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 1.42 (s, 9H)
MS (ES/+): m/z=339 [M+H]+
【０１１８】
中間体１３
3-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルカルバモイル]-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (エナンチオマー１)
窒素雰囲気下において、ＤＩＰＥＡ（２３６μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート (182 mg)を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１２（１５０ｍｇ）の溶液に添加した。１０分間撹拌後、3,5-ジクロロ-ベンジル-メチルアミン塩酸塩 (110 mg)を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）間に分配させた。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製して標記化合物（１６７ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 1:1, Rf=0.6
MS (ES/+): m/z=510 [M+H]+
【０１１９】
中間体１４
4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸, 3-(S)-tert-ブトキシカルボニル-エチルエステル 1-tert-ブチルエステル (ジアステレオ異性体２)
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１０ｂ（３００ｍｇ）、活性炭上パラジウム（１０％−１００ｍｇ）および酢酸（１５０μＬ）の混合物を６気圧で１６時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 3-(S)-tert-ブトキシカルボニル-エチルエステル（２９５ｍｇ）を得た。ジtert-ブチルジカルボナート (193 mg)を、あらかじめ窒素雰囲気下で０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 3-(S)-tert-ブトキシカルボニル-エチルエステル（２９５ｍｇ）およびＴＥＡ（７８８μＬ）の溶液に添加した。溶液を放置して室温で２時間温めた。溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製して標記化合物（１９５ｍｇ）を白色固体として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0.64
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.17 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.88 (td, 1H); 4.71 (q, 1H); 3.92 (m, 1H); 3.8 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.3 (m, 1H); 2.7 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 1.41 (s, 9H); 1.31 (s, 9H); 1.24 (d, 3H)
MS (ES/+): m/z=467 [M+H]+
【０１２０】
中間体１５
4-(フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル (エナンチオマー２)
水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム１水和物（７０ｍｇ）の溶液を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体１４（１９０ｍｇ）の溶液に添加し、得られた溶液を８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧濃縮して半分の体積とし、ｐＨ＝５になるまで５％塩酸溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（１４０ｍｇ）を白色固体として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1 Rf=0.45
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 12.6 (bs, 1H); 7.14 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.9 (dt, 1H); 3.82-3.72 (bs, 1H); 3.7-3.55 (m, 2H); 3.42-3.34 (m, 3H); 2.62 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 1.42 (s, 9H)
MS (ES/+): m/z=339 [M+H]+
【０１２１】
中間体１６
3-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルカルバモイル]-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (エナンチオマー２)
ＤＩＰＥＡ（２２５μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート (１７５ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１５（１４０ｍｇ）の溶液に添加した。１０分間撹拌後、3,5-ジクロロ-ベンジル-メチルアミン 塩酸塩 (103 mg)を添加し、次いで、混合物を室温で４．５時間撹拌した。溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して標記化合物（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 1:1, Rf=0.7.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.37 (bs, 1H); 7.16 (m, 1H); 6.93 (m, 1H); 6.92 (bs, 2H); 6.83 (m, 1H); 4.59 (d, 1H); 4.3-3.2 (bm, 7H); 2.96 (bs, 3H); 2.57 (m, 1H); 2.29 (bs, 3H); 1.43 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z=510 [M+H]+
【０１２２】
中間体１７
4-ベンジル-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (エナンチオマー１)
水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム１水和物（４３ｍｇ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１０ａ（１２１ｍｇ）の溶液に添加し、得られた溶液を８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧濃縮して半分の体積とし、ｐＨ＝５になるまで５％塩酸溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（１４０ｍｇ）を白色固体として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1 Rf=0.45
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.3 (m, 5H); 7.0 (m, 1H); 6.8 (m, 2H); 3.8-3.6 (m, 5H); 3.2 (m, 1H); 2.9-2.8 (m, 1H); 2.7-2.5 (m, 2H); 2.2 (s, 3H)
【０１２３】
中間体１８
4-ベンジル-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-bis-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド (エナンチオマー１)
ＤＩＰＥＡ（８２μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート (６３ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の中間体１７（５２ｍｇ）の溶液に添加した。１０分間撹拌後、3,5-ビス（トリフルオロメチル）-ベンジル-メチルアミン 塩酸塩 (４９mg)を添加し、次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水間に分配させた。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製して標記化合物（５６ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 1:1, Rf=0.61
MS (ES/+): m/z= 568 [M+H]+
【０１２４】
中間体１９
4-ベンジル-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (エナンチオマー２)
水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム１水和物（３８ｍｇ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１０ｂ（１０７ｍｇ）の溶液に添加し、得られた溶液を８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧濃縮して半分の体積とし、ｐＨ＝５になるまで５％塩酸溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（７６ｍｇ）を白色固体として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1 Rf=0.45
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.3 (m, 5H); 7.0 (m, 1H); 6.8 (m, 2H); 5.0 (bs, 2H); 3.9-3.7 (m, 4H); 3.0-2.8 (m, 1H); 2.8-2.6 (m, 2H); 2.2 (s, 3H)
【０１２５】
中間体２０
4-ベンジル-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド (エナンチオマー２)
ＤＩＰＥＡ（１２０μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(９３ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１９（７６ｍｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、3,5-ビス（トリフルオロメチル）-ベンジル-メチルアミン 塩酸塩 (４９mg)を添加し、次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水間に分配させた。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製して標記化合物（９０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 1:1, Rf=0.61
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.73 (s, 1H); 7.4-7.2 (m, 7H); 7.05 (d, 1H); 6.88-6.7 (m, 2H); 4.7-4.3 (m, 2H); 4.28 (dd, 1H); 3.6 (s, 2H); 2.9 (s, 3H); 3.1-2.4 (m, 6H); 2.32 (s, 3H)
【０１２６】
中間体２１
3-[(3,5-ジブロモ-ベンジル)-メチルカルバモイル]-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(２５７ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の中間体８（２１４ｍｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、3,5-ジブロモ-ベンジル-メチルアミン塩酸塩 (３００mg)を添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製して標記化合物（３１６ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf=0.51
1H-NMR (d6-DMSO  90℃): δ (ppm) 7.66 (bs, 1H); 7.18 (dd, 1H); 7.09 (bs, 2H); 6.99 (dd, 1H); 6.88 (m, 1H); 4.8-3.9 (bm, 2H); 4.17 (m, 1H); 3.99-3.68 (2bd, 2H); 3.5-3.1 (bm, 3H); 2.94 (s, 3H); 2.52 (bm, 1H); 2.3 (s, 3H); 1.42 (bs, 9H)
MS (ES/+): m/z=598 [M+H]+
【０１２７】
中間体２２
3-[(3,4-ジブロモ-ベンジル)-メチルカルバモイル]-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(７４ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体８（６１ｍｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、3,4-ジブロモ-ベンジル-メチルアミン 塩酸塩 (８５．４ｍｇ)を添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して標記化合物（９４．１ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf=0.51
1H-NMR (d6-DMSO  90℃): δ (ppm) 7.66 (bs, 1H); 7.18 (dd, 1H); 7.09 (bs, 2H); 6.99 (dd, 1H); 6.88 (m, 1H); 4.8-3.9 (bm, 2H); 4.17 (m, 1H); 3.99-3.68 (2bd, 2H); 3.5-3.1 (bm, 3H); 2.94 (s, 3H); 2.52 (bm, 1H); 2.3 (s, 3H); 1.42 (bs, 9H)
MS (ES/+): m/z=598 [M+H]+
【０１２８】
中間体２３
3-[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)エチル]-メチルカルバモイル-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (23a - ジアステレオ異性体１)
3-[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)エチル]-メチルカルバモイル-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (23b - ジアステレオ異性体２)
ＤＩＰＥＡ（２３８μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(１８１ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体８（１５０ｍｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、1-(R)-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)-フェニル]-エチル-メチルアミン塩酸塩（４９ｍｇ）を添加し、次いで、混合物を室温で５時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水間に分配させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製して：
中間体２３ａ（ジアステレオ異性体１−３５ｍｇ）を黄色油状物質として
中間体２３ｂ（ジアステレオ異性体２−４０ｍｇ）を黄色油状物質として
得た。
中間体２３ａ：
T.l.c.: AcOEt/CH 1:1, Rf=0.75
1H-NMR (CDCl3  50℃): δ (ppm) 7.71 (s, 1H); 7.55 (s, 2H); 7.03 (m, 1H); 6.9 (dd, 1H); 6.8 (m, 1H); 5.87 (m, 1H); 4.7-3.8 (2m, 3H); 3.5-3.2 (m, 3H); 2.74 (s, 3H); 2.6 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 1.47 (s, 9H); 1.33 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=592 [M+H]+, 614 [M+Na]+
中間体２３ｂ：
T.l.c.: AcOEt/CH 1:1, Rf=0.71
MS (ES/+): m/z=592 [M+H]+, 614 [M+Na] +
【０１２９】
中間体２４
3-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルカルバモイル-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（８０μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(６０ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体８（５０ｍｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩（３２．５ｍｇ）を添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水間に分配させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して標記化合物（４３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 1:1, Rf=0.45
MS (ES/+): m/z=494 [M+H]+
【０１３０】
中間体２５
3-(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルカルバモイル-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（８０μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(６０ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体８（５０ｍｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、2,5-ジクロロ-ベンジル-メチルアミン塩酸塩（３５ｍｇ）を添加し、次いで、混合物を室温で５時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水間に分配させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して標記化合物（５０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 1:1, Rf=0.61
MS (ES/+): m/z=510 [M+H]+
【０１３１】
中間体２６
3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-カルバモイル-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（８０μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(６０ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体８（５０ｍｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル)-ベンジルアミン（３０ｍｇ）を添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水間に分配させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製して標記化合物（６１ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.3 (t, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.11 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.83 (td, 1H); 6.67 (d, 1H); 4.2 (m, 2H); 3.94 (m, 1H); 3.74 (d, 1H); 3.67 (dd, 1H); 3.3-3.0 (m, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.42 (m, 1H); 1.4 (s, 9H)
MS (ES/+): m/z=514 [M+H]+, 536 [M+Na]+
【０１３２】
中間体２７
3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルカルバモイル-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液−７ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）の中間体２６（６０ｍｇ）の溶液に添加した。懸濁液を室温で１０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（２２μＬ）を添加した。密閉チューブ中で混合物を５０℃に５時間加熱し、この間さらに水素化ナトリウム（９．４ｍｇ）およびヨウ化メチル（３６．４μＬ）を添加した。室温まで冷却後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（６２ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 7:3, Rf=0.54
MS (ES/+): m/z=528 [M+H]+
【０１３３】
中間体２８
N-ベンジル-2-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-アセトアミド
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−クロロアセトアミド（７００ｍｇ−中間体１について説明したようにして得た）、ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ）および２，４−ジフルオロ−アニリン（０．４ｍＬ）の混合物を１００℃で４０時間、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、さらにＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃でさらに４時間撹拌した。室温まで冷却後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水で洗浄した。分離した水相をさらにＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して標記化合物（６００ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 1:1, Rf=0.39
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.45 (bt, 1H); 7.26 (t, 2H); 7.2 (m, 3H); 7.09 (dd, 1H); 6.86 (dd, 1H); 6.52 (td, 1H); 5.68 (bt, 1H); 4.28 (d, 2H); 3.73 (d, 2H)
MS (ES/+): m/z=277 [M+H]+
【０１３４】
中間体２９
N-ベンジル-N’-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,2-エチレンジアミン
窒素雰囲気下、室温において、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体２８（５８６ｍｇ）の溶液にボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，１７ｍＬ）を滴下した。混合物を加熱して４時間還流させ、次いで、０℃まで冷却し、１０％塩酸溶液（１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、固体水酸化カリウムを用いて混合物を塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水洗した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して標記化合物（５３５ｍｇ）をオレンジ色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.31 (m, 5H); 6.78 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.61 (m, 1H); 4.2 (bt, 1H); 3.83 (s, 2H); 3.21 (bt, 2H); 2.93 (m, 2H)
MS (ES/+): m/z=263 [M+H]+
【０１３５】
中間体３０
4-ベンジル-1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル
トルエン（７ｍＬ）中の中間体２９（５３５ｍｇ）およびＤＩＥＰＡ（１．１６ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下であらかじめ５０℃に温めておいたトルエン（１３ｍＬ）中の２，３−ジブロモプロピオン酸エチル（０．６ｍＬ）の溶液に添加した。次いで、混合物を１００℃で３２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびトルエンで希釈し、水洗した。分離した有機相を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により精製して標記化合物（１８３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 9:1, Rf=0.32
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.3 (m, 5H); 7.08 (m, 1H); 6.8 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 4.07 (m, 2H); 3.81 (dt, 1H); 3.64 (d, 1H); 3.46 (d, 1H); 3.23 (m, 1H); 3.0 (m, 1H); 2.89 (m, 1H); 2.56 (dd, 1H); 2.43 (dt, 1H); 1.14 (t, 3H)
【０１３６】
中間体３１
1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル
氷酢酸（０．２ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（８０ｍｇ）を含有するＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体３０（１８３ｍｇ）の混合物を、５気圧の水素雰囲気下で２０時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物（１６０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.0 (m, 1H); 6.8 (m, 2H); 4.14 (bs, 1H); 4.08 (q, 2H); 3.7-3.5 (m, 2H); 3.45-2.9 (m, 5H); 1.15 (t, 3H)
MS (ES/+): m/z=271 [M+H]+
【０１３７】
中間体３２
4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-エチルエステル
窒素雰囲気下において、無水ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の中間体３１（１６０ｍｇ）の溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカルボナート（１４２ｍｇ）およびＴＥＡ（０．２５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で５時間撹拌し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（１５５ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.70
MS (ES/+): m/z=371 [M+H]+
【０１３８】
中間体３３
4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル
水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（１４３ｍｇ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の中間体３２（１．２ｇ）の溶液に添加した。混合物を７０℃で４時間加熱した。溶液を室温まで放冷し、ｐＨ＝５になるまで１Ｎ塩酸溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（１２０ｍｇ）を黄色固体として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.19
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.7 (m, 2H); 7.0 (m, 1H); 4.4 (d, 1H); 4.2-3.7 (s + t, 2H); 4.1-3.5 (m + d, 2H); 3.1-2.9 (m + d, 2H); 1.4 (s, 9H)
【０１３９】
中間体３４
3-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルカルバモイル]-4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（７５ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体３３（６１．５ｍｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、3,5-ジクロロ-ベンジル-メチルアミン塩酸塩（４９．８ｍｇ）を添加し、次いで、混合物を室温で５時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水間に分配させた。分離した水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（９３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 6:4, Rf=0.89
MS (ES/+): m/z=514 [M+H]+
【０１４０】
中間体３５
3-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルカルバモイル]-4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（７３ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体３３（６１．５ｍｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、3,5-ビス(トリフルオロメチル)-ベンジル-メチルアミン塩酸塩（５５ｍｇ）を添加し、次いで、混合物を室温で５時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水間に分配させた。分離した水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（１１５ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 6:4, Rf=0.70
MS (ES/+): m/z=582 [M+H]+
【０１４１】
中間体３６
N-ベンジル-2-(2,4,6-トリフルオロ-フェニルアミノ)-アセトアミド
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−クロロアセトアミド（７００ｍｇ−中間体１について説明したようにして得た）、ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ）および２，４，６−トリフルオロ−アニリン（５５９ｍｇ）の混合物を１００℃で４０時間、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、さらにＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃でさらに４時間撹拌した。室温まで冷却後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水で洗浄した。分離した水相をさらにＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ８：２から６：４）により精製して標記化合物（２６５ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.34-7.29 (m, 5H); 6.9 (bm, 1H); 6.66 (m, 2H); 4.53 (d, 2H); 4.0 (bm, 1H); 3.9 (d, 2H)
MS (ES/+): m/z=295 [M+H]+
【０１４２】
中間体３７
N-ベンジル-N’-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-1,2-エチレンジアミン
窒素雰囲気下、室温において、無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の中間体３６（２６５ｍｇ）の溶液にボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，７．２ｍＬ）を滴下した。混合物を加熱して４時間還流させ、次いで、０℃まで冷却し、１０％塩酸溶液（１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、固体水酸化カリウムを用いて混合物を塩基性にし、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を水洗した。水相をさらにＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して標記化合物（２１６ｍｇ）をオレンジ色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.28 (m, 4H); 7.2 (m, 1H); 7.03 (t, 2H); 4.62 (m, 1H); 3.66 (s, 2H); 3.2 (q, 2H); 2.63 (t, 2H); 2.22 (bs, 1H)
MS (ES/+): m/z=281 [M+H]+
【０１４３】
中間体３８
4-ベンジル-1-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル
トルエン（２．５ｍＬ）中の中間体３７（２１６ｍｇ）およびＤＩＥＰＡ（０．４４ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下であらかじめ５０℃に温めておいたトルエン（８ｍＬ）中の2,3-ジブロモプロピオン酸エチル（０．２２ｍＬ）の溶液に添加した。次いで、混合物を１００℃で３２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびトルエンで希釈し、水洗した。分離した有機相を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により精製して標記化合物（５７ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 9:1, Rf=0.36
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.31 (m, 5H); 6.61 (m, 2H); 4.11 (m, 2H); 4.02 (t, 1H); 3.8 (m, 1H); 3.62 (d, 1H); 3.49 (d, 1H); 3.08 (m, 2H); 2.74 (m, 1H); 2.62 (dd, 1H); 2.41 (m, 1H); 1.17 (t, 3H)
MS (ES/+): m/z=379 [M+H]+
【０１４４】
中間体３９
1-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル
氷酢酸（６０μＬ）および炭素上１０％パラジウム（２４ｍｇ）を含有するＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の中間体３８（５７ｍｇ）の混合物を、５気圧の水素雰囲気下で２０時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物（５３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.3
MS (ES/+): m/z=289 [M+H]+
【０１４５】
中間体４０
4-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-エチルエステル
窒素雰囲気下において、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３９（５３ｍｇ）の溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカルボナート（４４ｍｇ）およびＴＥＡ（７７μＬ）を添加した。溶液を室温で５時間撹拌し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（６７ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.75
【０１４６】
中間体４１
4-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル
水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（４３ｍｇ）の溶液を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体４０（６７ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を７０℃で４時間加熱した。溶液を室温まで放冷し、ｐＨ＝５になるまで１Ｎ塩酸溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（５０ｍｇ）をうす黄色固体として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.2
【０１４７】
中間体４２
3-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルカルバモイル]-4-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（３８μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（２９ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体４１（２５ｍｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、3,5-ジクロロ-ベンジル-メチルアミン塩酸塩（１８ｍｇ）を添加し、次いで、混合物を室温で５時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水間に分配させた。分離した水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（２５ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 1:1, Rf=0.89
【０１４８】
中間体４３
3-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルカルバモイル]-4-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（３８μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（２９ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体４１（２５ｍｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、3,5-(ビス-トリフルオロメチル)-ベンジル-メチルアミン塩酸塩（１８ｍｇ）を添加し、次いで、混合物を室温で５時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水間に分配させた。分離した水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（３１ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 1:1, Rf=0.8
【０１４９】
中間体４４
N-ベンジル-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-アセトアミド
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−クロロアセトアミド（８．３ｇ−中間体１について説明したようにして得た）、ＤＩＰＥＡ（９．３１ｍＬ）および4-フルオロ-アニリン（４．２８ｍＬ）の混合物を１００℃で２４時間、窒素雰囲気下で撹拌し、次いで、室温で２日間放置した。溶液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して標記化合物（７．７３ｇ）をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.2 (m, 5H); 7.0 (bs, 1H); 6.8 (t, 2H); 6.5 (dd, 2H); 4.4 (d, 2H); 4.2 (bs, 1H); 3.8 (d, 2H)
【０１５０】
中間体４５
N-ベンジル-N’-(4-フルオロ-フェニル)-1,2-エチレンジアミン
窒素雰囲気下、室温において、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体４４（３．７ｇ）の溶液にボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，１１２ｍＬ）を滴下した。混合物を加熱して４時間還流させ、次いで、０℃まで冷却し、１０％塩酸溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、固体水酸化カリウムで塩基性にした。溶液をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して標記化合物（２．８４ｇ）をオレンジ色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.3 (m, 5H); 6.8 (t, 2H); 6.5 (dd, 2H); 3.8 (s, 2H); 3.2 (t, 2H); 2.8 (t, 2H)
【０１５１】
中間体４６
4-ベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル
トルエン（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体４５（２．８１ｇ）およびＤＩＥＰＡ（６．５９ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下であらかじめ５０℃に温めておいたトルエン（７０ｍＬ）中の2,3-ジブロモプロピオン酸エチル（３．３４ｍＬ）の溶液に添加した。次いで、混合物を１００℃で２２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびトルエンで希釈し、水洗した。分離した有機相を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により精製して標記化合物（１．１８ｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 95:5, Rf=0.62
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.31-7.27 (m, 5H); 6.94 (m, 2H); 6.81 (m, 2H); 4.33 (m, 1H); 4.08 (m, 2H); 3.65 (d, 1H); 3.59 (td, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.29 (m, 2H); 2.95 (m, 1H); 2.47 (dd, 1H); 2.37 (dt, 1H); 1.12 (t, 3H)
MS (ES/+): m/z=343 [M+H]+
【０１５２】
中間体４７
4-ベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の中間体４６（９４ｍｇ）の溶液に水酸化リチウム（４６ｍｇ）を添加し、得られた溶液を７０℃で５時間撹拌した。溶液を室温まで放冷し、１Ｎ塩酸で中和し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで中和した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して4-ベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸（８８ｍｇ）を得て、精製せずに次工程に使用した。
ＤＩＰＥＡ（１４７μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（１１２ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の4-ベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸（８８ｍｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、3,5-ビス(トリフルオロメチル)-ベンジル-メチルアミン塩酸塩（８５ｍｇ）を添加し、次いで、混合物を室温で週末ずっと撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して標記化合物（７７ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 6:4, Rf=0.57
IR (film, cm-1): 1652 (C=O)
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.98 (s, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.35-7.2 (m, 5H); 6.93 (m, 2H); 6.83 (m, 2H); 4.9 (bs, 1H); 4.83 (d, 1H); 4.34 (d, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.58 (d, 1H); 3.47 (d, 1H); 3.28 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 2.86 (m, 1H); 2.91 (s, 3H); 2.43 (dd, 1H); 2.25 (td, 1H)
MS (ES/+): m/z=554 [M+H]+
【０１５３】
中間体４８
1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル
氷酢酸（１ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（４００ｍｇ）を含有するＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体４６（１．０９ｇ）の混合物を、５気圧の水素雰囲気下で１９時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（６５１ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.16
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.0 (m, 2H); 6.9 (m, 2H); 4.3 (s, 1H); 4.2 (q, 2H); 3.4 (m, 2H); 3.2-3.0 (2m, 4H); 1.2 (t, 3H)
【０１５４】
中間体４９
4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-エチルエステル
窒素雰囲気下において、無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体４８（６５１ｍｇ）の溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカルボナート（４５７ｍｇ）およびＴＥＡ（６６３μＬ）を添加した。溶液を室温で２４時間撹拌し、その後さらにジ-tert-ブチル-ジカルボナート（２０７ｍｇ）およびＴＥＡ（２６５μＬ）を添加した。溶液をさらに２４時間撹拌し、次いで、水洗した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して標記化合物（９０８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.89
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 6.9 (m, 2H); 6.8 (m, 2H); 4.4 (d, 1H); 4.2-4.0 (m, 2H); 4.0 (m, 2H); 3.6-3.2 (m, 2H); 3.2-3.0 (m, 2H); 1.4 (s, 9H); 1.2 (t, 3H)
MS (ES/+): m/z=353 [M+H]+
【０１５５】
中間体５０
4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル
ＭｅＯＨ（４８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の中間体４９（７５０ｍｇ）の溶液に水酸化リチウム水和物（５３７ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱した。溶液を室温まで放冷し、ｐＨ＝７になるまで１Ｎ塩酸溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（６１０ｍｇ）をうす黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ(ppm) 7.0 (t, 2H); 6.8 (dd, 2H); 4.4-4.2 (m, 2H); 4.0 (m, 1H); 3.5-3.2 (m, 4H); 1.4 (s, 9H)
【０１５６】
中間体５１
3-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルカルバモイル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（１１６μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（１０４ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体５０（７０ｍｇ）の溶液に添加した。５分間撹拌後、3,5-ジクロロ-ベンジル-メチルアミン塩酸塩（７３ｍｇ）を添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水間に分配させた。分離した水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して標記化合物（６５ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 1:1, Rf=0.61
MS (ES/+): m/z=497 [M+H]+
【０１５７】
中間体５２
N-ベンジル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-アセトアミド
無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−クロロアセトアミド（０．７ｇ−中間体１について説明したようにして得た）、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ）および4-トリフルオロメチル-アニリン（０．４８ｍＬ）の混合物を１００℃で７０時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して標記化合物（１．８５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.45-7.4 (d, 2H); 7.3-7.15 (m, 5H); 6.7 (bm, 1H); 6.6 (d, 2H); 4.6 (bm, 1H); 4.45 (d, 2H); 3.85 (d, 2H)
【０１５８】
中間体５３
N-ベンジル-N’-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2-エチレンジアミン
窒素雰囲気下、室温において、無水ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の中間体５２（０．５７ｇ）の溶液にボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，１４．９ｍＬ）を滴下した。混合物を加熱して３時間還流させ、次いで、０℃まで冷却し、１０％塩酸溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、固体水酸化カリウムで塩基性にした。溶液をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して標記化合物（０．４５ｇ）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.45-7.25 (m, 7H); 6.68 (d, 2H); 4.55 (bm, 1H); 3.75 (s, 2H); 3.21 (q, 2H); 2.92 (m, 2H)
MS (ES/+): m/z=295 [M+H]+
【０１５９】
中間体５４
4-ベンジル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル
トルエン（４ｍＬ）中の中間体５３（０．４３ｇ）およびＤＩＥＰＡ（０．８４ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下であらかじめ５０℃に温めておいたトルエン（１０ｍＬ）中の2,3-ジブロモプロピオン酸エチル（０．４２５ｍＬ）の溶液に添加した。次いで、混合物を１００℃で４０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびトルエンで希釈し、水洗した。分離した有機相を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により精製して標記化合物（１８３ｍｇ）を得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 9:1, Rf=0.30
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.45 (d, 2H); 7.35-7.26 (m, 5H); 6.84 (d, 2H); 4.47 (t, 1H); 4.11 (m, 2H); 3.65 (d, 1H); 3.53 (m, 2H); 3.45 (d, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.0 (m, 1H); 2.41 (dd, 1H); 2.32 (m, 1H); 1.13 (t, 3H)
MS (ES/+): m/z=393 [M+H]+
【０１６０】
中間体５５
1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル
氷酢酸（０．１７ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（６７ｍｇ）を含有するＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体５４（１８０ｍｇ）の混合物を、５気圧の水素雰囲気下で２０時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物（１６３ｍｇ）を得た。
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.44
MS (ES/+): m/z=303 [M+H]+
【０１６１】
中間体５６
4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-エチルエステル
窒素雰囲気下において、無水ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の中間体５５（１６０ｍｇ）の溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカルボナート（１２７ｍｇ）およびＴＥＡ（１８５μＬ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ６：４）により精製して標記化合物（２８０ｍｇ）を得た。
T.l.c.: AcOEt/CH 8:2, Rf=0.90
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.45 (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 4.6 (bd, 1H); 4.4 (s, 1H); 4.2-4.05 (bm, 3H); 3.53 (bm, 2H); 3.3 (bd, 1H); 3.1 (m, 1H); 1.5 (s, 9H); 1.2 (t, 3H)
MS (ES/+): m/z=425 [M+Na]+
【０１６２】
中間体５７
4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル
ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の中間体５６（７５０ｍｇ）の溶液に水酸化リチウム水和物（１７５ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を８０℃で２時間加熱した。溶液を室温まで放冷し、ｐＨ＝７になるまで１Ｎ塩酸溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（１２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.45 (d, 2H); 6.8 (m, 2H); 4.55 (d, 1H); 4.3 (bm, 1H); 4.05 (bm, 1H); 3.45 (bm, 2H); 2.9 (bm, 2H); 1.37 (s, 9H)
MS (ES/+): m/z=397 [M+Na]+
【０１６３】
中間体５８
3-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルカルバモイル]-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（８４μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（６７ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体５７（６０ｍｇ）の溶液に添加した。１時間撹拌後、3,5-ジクロロ-ベンジル-メチルアミン塩酸塩（４０ｍｇ）を添加し、次いで、混合物を室温で３時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水間に分配させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して標記化合物（６１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.45 (d, 2H); 7.2 (d, 1H); 7.0 (bs, 2H); 6.75 (m, 2H); 4.65 (bm, 2H); 4.4-4.15 (bq, 2H); 4.05 (bm, 1H); 3.9 (bm, 1H); 3.45 (bm, 2H); 3,25 (bt, 1H); 3.05 (s, 3H); 1.45 (s, 9H)
【０１６４】
中間体５９
3-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルカルバモイル]-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（８４μＬ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（６７ｍｇ)を、窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体５７（６０ｍｇ）の溶液に添加した。１時間撹拌後、3,5-(ビス-トリフルオロメチル)-ベンジル-メチルアミン塩酸塩（５２ｍｇ）を添加し、次いで、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水間に分配させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.75 (s, 1H); 7.6 (bm, 2H); 7.45 (d, 2H); 6.75 (m, 2H); 4.85 (bm, 1H); 4.75 (bm, 2H); 4.5-4.2 (bm, 2H); 4.05 (bm, 1H); 3.6 (bm, 1H); 3,25 (bt, 1H); 3.1 (s, 3H); 1.45 (s, 9H)
MS (ES/+): m/z=636 [M+Na]+
【０１６５】
中間体６０
2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-エタノール塩酸塩
ガラス製丸底フラスコに4-フルオロ-2-メチルアニリン（１ｇ）、２−クロロエタノール（０．６４ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．６７ｍＬ）を入れた。均質な混合物を１２５〜１３０℃で６〜１０時間加熱した。次いで、それを６０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈した。混合物を１５〜２０℃に冷却し、撹拌せずに一晩放置した。
翌日、混合物を２０℃で撹拌し、イソプロパノール（２．５ｍＬ）中の６Ｎ塩酸溶液を２０分かけて滴下した。白色固体が沈殿してから２０℃で２時間撹拌した。次いで、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３．５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で１８時間乾燥させて標記化合物を白色固体（１．０７ｇ）として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 11.0-7.0 (bs, 2-3H); 7.41 (bm, 1H); 7.18 (dd, 1H);7.12 (dt, 1H); 3.68 (t, 2H); 3.25 (t, 2H); 2.38 (s, 3H)
【０１６６】
中間体６１
3’,5’-ジクロロアセトフェノン
無水Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中のヨウ化メチル（４ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下におい
て無水Ｅｔ２Ｏ（１６ｍＬ）中のマグネシウム（１．６ｇ）の懸濁液に滴下した。滴下終
了時に、ベンゼン（１２０ｍＬ）を添加し、窒素の流れを用いてＥｔ２Ｏを除去した。次いで、ベンゼン（４８ｍＬ）中の３，５−ジクロロベンゾニトリル（４ｇ）の溶液を添加し、混合物を加熱して３時間還流させた。溶液を０℃まで冷却し、６Ｎ塩酸溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＥｔ２Ｏを添加し、層分離させた。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により精製して標記化合物（２．５５ｇ）をオレンジ色油状物質として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0.64
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.75 (s, 2H); 7.6 (s, 1H); 2.55 (s, 3H)
【０１６７】
中間体６２
[1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-エチル]-メチルアミン
メチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液−１３ｍＬ）を、窒素雰囲気下においてＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中の中間体６１（５００ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、それを０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、水で不活性化させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（３４０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.15
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.3 (m, 3H); 3.6 (q, 1H); 2.3 (s, 3H); 1.35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=204 [M+H]+
【０１６８】
実施例１
(+/-) 1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
氷酢酸（０．２８ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（０．１５５ｇ）を含有するＥｔＯＨ（８５ｍＬ）中の中間体５（０．７ｇ）の溶液を、７０p.s.i.の水素雰囲気下で２２時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、さらにＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。減圧濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １００：８：１から７５：８：１まで）により精製して1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド（０．５ｇ）を黄色ゴム状物質として得た（T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.18）。
この物質（９１ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．２５ｍＬ）で処理した。混合物を０℃で１５分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタン（２ｘ４ｍＬ）で洗浄して標記化合物（９０ｍｇ）を白っつぽい固体として得た。
融点: 85-90℃
IR (film, cm-1): 3404 (NH), 1641 (C=O)
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.89 (s, 1H); 7.54 (s, 2H); 7.09 (dd, 1H); 6.88 (dd, 1H); 6.72 (td, 1H); 4.7-4.5 (m, 1H); 4.4-4.2 (m, 2H); 3.04 (s, 3H); 2.82 (bd, 1H); 2.6 (m, 3H); 2.28 (m, 2H); 2.23 (s, 3H); 2.2 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=478 [M-HCl+H]+
【０１６９】
実施例２
(±)-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
方法Ａ：
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた乾ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体９（６５ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で２．５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（DCM/MeOH 95:5）により精製して1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド（２５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
T.l.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.2
この物質（２５ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−７３μＬ）で処理した。混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタンで洗浄して標記化合物（１５ｍｇ）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.21 (bs, 1H); 8.62 (bs, 1H); 7.44 (bs, 1H); 7.05 (m, 3H); 6.88 (m, 2H); 4.61 (d, 1H); 4.55 (bt, 1H); 4.19 (d, 1H); 3.7-2.97 (bm, 6H); 2.67 (s, 3H); 2.33 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=410 [M+H-HCl]+
【０１７０】
方法Ｂ
実施例２ａの化合物（７００ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−１．８７ｍＬ）で処理した。混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタン（３ｘ５ｍＬ）とともに粉砕して標記化合物（７３５ｍｇ）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。
M.p.: 110-113℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.21 (bs, 1H); 8.62 (bs, 1H); 7.44 (bs, 1H); 7.05 (m, 3H); 6.88 (m, 2H); 4.61 (d, 1H); 4.55 (bt, 1H); 4.19 (d, 1H); 3.7-2.97 (bm, 6H); 2.67 (s, 3H); 2.33 (s, 3H)
【０１７１】
実施例２ａ
(+/-) 1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド
方法Ａ
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた乾ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の中間体９（３．１４ｇ）の溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム飽和溶液（４ｘ６０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）とともに粉砕して標記化合物（２．１ｇ）を白色固体として得た。有機相を減圧濃縮し、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（DCM/MeOH 95:5）により精製してさらなる標記化合物（８２ｍｇ）を得た。
【０１７２】
方法Ｂ
室温において、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の中間体９ａの溶液にＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ）を添加した。その混合物に、クロロギ酸１−クロロエチル（０．４４ｍＬ）を１５分かけて滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、１Ｎ塩酸（５．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。有機混合物を室温まで冷却し、次いで、イソオクタン（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。
２相を分離させ、水相をイソオクタン／ＥｔＯＡｃ ２／１（８ｍＬ）で再度洗浄した。
水相でＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、激しく撹拌しながら１０％水酸化アンモニウム溶液（６ｍＬ）を滴下した。溶液のｐＨをチェックした（ｐＨ８よりも高くなければならない）。２相を分離させ、有機層を水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を７分の１の体積まで濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で再度希釈し、最後に７ｍＬにまで濃縮した。次いで、イソオクタン（７ｍＬ）を添加することにより固体を沈殿させた。固体を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、１／１ イソオクタン／ＥｔＯＡｃ混合物（３ｍＬ）で洗浄した。４０℃のオーブンに入れて乾燥後、標記化合物（０．４７ｇ）を得た。
T.l.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.2
M.p.: 161-2℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.4 (s, 1H); 7.08 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.82 (s, 2H); 4.75 (d, 1H); 4.6-3.96 (m, 2H); 3.1-2.7 (m, 2H); 2.67 (s, 3H); 2.8-2.2 (m, 3H)
【０１７３】
実施例３
(+)-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
方法Ａ
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた乾ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体１３（１６７ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（０．８ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％炭酸ナトリウム溶液で残渣を洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（DCM/MeOH 9:1）により精製して(+)-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド（１２０ｍｇ）を白色固体として得た（T.l.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.2）。
この物質（１２０ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、−５℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．３３ｍＬ）で処理した。混合物を−５℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタンで洗浄して標記化合物（１２２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＳＦＣ：カラム Chirapack AD 25 cm x 4.6 mm、カラム温度35℃、移動相 CO2/EtOH (+ 0.15 イソプロパノール) 65:35、流速 2.5 mL/分、カラム圧力 180 bar; 検出器 UV-MS, λ＝225 nm; 保持時間 2.28分 m/z=410 [M+H]+, 87% a/a)
【０１７４】
方法Ｂ
実施例５ａの化合物（２３３ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．６２ｍＬ）で処理した。混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタン（３ｘ２ｍＬ）で洗浄して標記化合物（２４９ｍｇ）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.21 (bs, 1H); 8.62 (bs, 1H); 7.44 (bs, 1H); 7.05 (m, 3H); 6.88 (m, 2H); 4.61 (d, 1H); 4.55 (bt, 1H); 4.19 (d, 1H); 3.7-2.97 (bm, 6H); 2.67 (s, 3H); 2.33 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=410 [M+H-HCl]+
[α]D=+25.3 (DMSO中 c=0.49% w/v)
【０１７５】
実施例４
(-)-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
方法Ａ
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた乾ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１６（１７０ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）および炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で残渣を洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（DCM/MeOH 9:1）により精製して(-)-1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド（１２０ｍｇ）を白色固体として得た（T.l.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.2）。
この物質（１２０ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、−５℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．３２３ｍＬ）で処理した。混合物を−５℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタン（３ｘ２ｍＬ）で洗浄して標記化合物（１１５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＳＦＣ：カラム Chirapack AD 25 cm x 4.6 mm、カラム温度35℃、移動相 CO2/EtOH (+ 0.15 イソプロパノール) 65:35、流速 2.5 mL/分、カラム圧力 180 bar; 検出器 UV-MS, λ＝225 nm; 保持時間 4.61分 82% a/a)
【０１７６】
方法Ｂ
実施例５ｂの化合物（１９２ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．５１５ｍＬ）で処理した。混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタン（２ｘ２ｍＬ）で洗浄して標記化合物（２００ｍｇ）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.35 (bs, 1H); 8.7 (bs, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.04 (s, 2H); 7.1-6.8 (m, 3H); 4.6 (d, 1H); 4.57 (m, 1H); 4.16 (d, 1H); 3.6-2.98 (bm, 6H); 2.68 (s, 3H); 2.31 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=410 [M+H-HCl]+
[α]D=-4.6 (DMSO中 c=0.52% w/v  透明溶液でなかった)
【０１７７】
実施例４ａ
７５：２５混合物としての実施例３および実施例４
実施例３（７５．５ｍｇ）と実施例４（２５．６ｍｇ）を混合して豊富化混合物７５：２５を得て、標記化合物とした。
HPLC: カラム Chirapack AD 25 cm x 4.6 mm x 5μm、移動相 n-ヘキサン/EtOH 80:20、流速 7 ml/分; 検出器 DAD, λ＝220-360 nm、スキャンレンジ 150-1000; イオン化法 ES/+; 保持時間 6.72 分(エナンチオマー1; 75.6% a/a) および 8.91 分(エナンチオマー2; 24.4% a/a)
【０１７８】
実施例４ｂ
２５：７５混合物としての実施例３および実施例４
実施例３（２５．２ｍｇ）と実施例４（７５．２ｍｇ）を混合して豊富化混合物２５：７５を得て、標記化合物とした。
HPLC: カラム Chirapack AD 25 cm x 4.6 mm x 5μm、移動相 n-ヘキサン/EtOH 80:20、流速 7 ml/分; 検出器 DAD, λ＝220-360 nm、スキャンレンジ 150-1000; イオン化法 ES/+; 保持時間 6.66 分(エナンチオマー1; 26.4% a/a) および 8.82 分(エナンチオマー2; 73.6% a/a)
【０１７９】
実施例５
1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド(エナンチオマー１)(5a)
1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド(エナンチオマー２)(5b)
実施例２ａの化合物（５００ｍｇ）をＨＰＬＣ（条件：カラム Chiralpack AD 25 cm x 2mm、移動相 n-ヘキサン/EtOH 80:20、流速 7 mL/分; 検出器 DAD, λ＝310 nm）によりエナンチオマーに分離した。かくして、標記化合物５ａ（２３３ｍｇ）および標記化合物５ｂ（１９２ｍｇ）を得た。
【０１８０】
実施例５ａ：
HPLC-MS: カラム Phenomenex LUNA C18 15 cm x 4.6 mm x 5μm、移動相バッファー 酢酸アンモニウム 10 mM pH=6.8/アセトニトリル １０分間で70:30から10:90まで、次いで、10:90を５分間; 検出器 DAD, MS, ELSD, λ＝220-360 nm; イオン化法 ES/+、スキャンレンジ 150-1000; 保持時間 11.94 分, m/z=410 [M+H]+.
【０１８１】
実施例５ｂ：
HPLC-MS: カラム Phenomenex LUNA C18 15 cm x 4.6 mm x 5μm、移動相バッファー 酢酸アンモニウム 10 mM pH=6.8/アセトニトリル １０分間で70:30から10:90まで、次いで、10:90を５分間; 検出器 DAD, MS, ELSD, λ＝220-360 nm; イオン化法 ES/+、スキャンレンジ 150-1000; 保持時間 10.66 分, m/z=410 [M+H]+.
【０１８２】
実施例６ａ
1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸[1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-エチル]-メチルアミド（ジアステレオマーＡ）
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた乾ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体８ａ（３３ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（０．６ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム飽和溶液（３ｘ５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で残渣を洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ １００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５まで）により精製して標記化合物（１０．７ｍｇ）を黄色ロウ状物質として得た。
T.l.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.57
IR (nujol, cm-1): 1629 (C=O)
1H-NMR (d6-DMSO  70℃): δ (ppm) 7.39 (bs, 1H); 7.06 (dd, 1H); 6.95 (bs, 2H); 7.0-6.8 (bm, 2H); 5.49 (bq, 1H); 4.09 (bd, 1H); 3.2-2.5 (bm, 9H); 2.29 (s, 3H); 1.25 (bm, 3H)
MS (ES/+): m/z=424 [M+H]+
【０１８３】
実施例６ｂ
1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸[1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-エチル]-メチルアミド(6b)(ジアステレオマーＢ)
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた乾ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体８ｂ（２８ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（０．６ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム飽和溶液（３ｘ５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で残渣を洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ １００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５まで）により精製して標記化合物（１６ｍｇ）を黄色ロウ状物質として得た。
T.l.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.50
IR (nujol, cm-1): 1640 (C=O)
1H-NMR (d6-DMSO  70℃): δ (ppm) 7.46 (t, 1H); 7.06 (dd, 1H); 6.99 (dd, 1H); 6.88 (bs, 2H); 6.84 (dt, 1H); 5.56 (q, 1H); 4.17 (bd, 1H); 3.2-3.0 (m, 2H); 3.0-2.8 (m, 3H); 2.6 (bm, 1H); 2.62 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 1.3 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=424 [M+H]+
【０１８４】
実施例７
1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸[1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-エチル]-メチルアミド(7a)(ジアステレオマー１)
1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸[1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-エチル]-メチルアミド(7b)(ジアステレオマー２)
実施例６ｂの化合物（１２ｍｇ）をＨＰＬＣ（条件: カラム Chiralpack AD 25 cm x 2mm、移動相 n-ヘキサン/EtOH 80:20、流速 7 mL/分; 検出器 DAD, λ＝225 nm）によりエナンチオマーに分離した。かくして、標記化合物７ａ（４ｍｇ）および標記化合物７ｂ（４．２ｍｇ）を得た。
【０１８５】
化合物７ａ：
HPLC: カラム Chiralpack AD 25 cm x 4.6 mm x ５μｍ、移動相 n-ヘキサン/EtOH 80:20; 流速=1 mL/分; 保持時間 6.5 分
【０１８６】
化合物７ｂ：
HPLC: カラム Chiralpack AD 25 cm x 4.6 mm x 5μm、移動相 n-ヘキサン/EtOH 80:20; 流速=1 mL/分; 保持時間 7.9 分
【０１８７】
実施例８
1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩(エナンチオマー１)
氷酢酸（９０μＬ）および炭素上１０％パラジウム（１８ｇ）を含有するＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１８（５４ｍｇ）の混合物を、６気圧の水素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、さらにＥｔＯＨで洗浄した。減圧濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド（３８ｍｇ）を黄色ゴム状物質として得た（T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.18）。
この物質（３８ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−８７μＬ）で処理した。混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタンで洗浄して標記化合物（１１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO-60℃): δ (ppm) 9.0 (bs, 1H); 8.5 (bs, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.78 (s, 2H); 6.98 (dd, 1H); 6.92 (dd, 1H); 6.72 (dt, 1H); 4.78 (d, 1H); 4.5 (t, 1H); 4.35 (d, 1H); 3.44-2.93 (m, 6H); 2.65 (s, 3H); 2.29 (s, 3H)
SFC: カラム Chirapack AD 25 cm x 4.6 mm、カラム温度35℃、移動相 CO2/EtOH (+0.15 isopropanol) 65:35、カラム圧 180 bar; 流速 2.5 mL/分、 検出器 UV-MS, λ＝225 nm; 保持時間 2.72 分(エナンチオマー１); m/z=478 [M+H-HCl]+, 73% a/a)
【０１８８】
実施例９
1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩(エナンチオマー２)
氷酢酸（０．１ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（３０ｇ）を含有するＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体２０（９０ｍｇ）の混合物を、６気圧の水素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、さらにＥｔＯＨで洗浄した。減圧濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド（３６ｍｇ）を黄色ゴム状物質として得た（T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.18）。
この物質（３６ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−８３μＬ）で処理した。混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタンで洗浄して標記化合物（２７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.19 (bs, 1H); 8.58 (bs, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.77 (s, 2H); 7.0-6.8 (m, 2H); 6.73 (dt, 1H); 4.78 (d, 1H); 4.54 (t, 1H); 4.34 (d, 1H); 3.43 (bs, 3H); 3.4-3.15 (m, 3H); 2.94 (m, 1H); 2.68 (s, 3H); 2.29 (s, 3H)
SFC: カラム Chirapack AD 25 cm x 4.6 mm、カラム温度35℃、移動相 CO2/EtOH (+0.15 イソプロパノール) 65:35、カラム圧 180 bar; 流速 2.5 mL/分、 検出器 UV-MS, λ＝225 nm; 保持時間 3.6 分(エナンチオマー２); m/z=478 [M+H-HCl]+, 79% a/a)
【０１８９】
実施例１０
(+/-) 1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジブロモ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた乾ＤＣＭ（６．６ｍＬ）中の中間体２３（３１６ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１．７２ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジブロモ-ベンジル)-メチルアミド（１４９．４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
T.l.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.34
この物質（１４９．４ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（３．３ｍＬ）に溶解し、−１０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．３６ｍＬ）で処理した。混合物を−１０℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタンで洗浄して標記化合物（１４１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.8 (bs, 2H); 7.73 (bs, 1H); 7.27 (bs, 2H); 7.04 (dd, 1H); 6.99 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 4.7-4.0 (bm, 3H); 3.5-2.8 (bm, 6H); 2.59 (s, 3H); 2.3 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=498 [M+H-HCl]+
【０１９０】
実施例１１
(+/-) 1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,4-ジブロモ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた乾ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２２（９４．１ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（０．５２ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で残渣を洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮した。反応が完結していなかったので、窒素雰囲気下で残渣を無水ＤＣＭ（１．３ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、次いで、ＴＦＡ（０．３４ｍＬ）で処理した。溶液を０℃で５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,4-ジブロモ-ベンジル)-メチルアミド（４１．８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
T.l.c.: DCM/MeOH 8:2, Rf=0.6
この物質（４１．８ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（０．９２ｍＬ）に溶解し、−１０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．１ｍＬ）で処理した。混合物を−１０℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタンで洗浄して標記化合物（１０．５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.1-8.55 (2bs, 2H); 7.62 (d, 1H); 7.45 (bs, 1H); 7.05 (dd, 1H); 6.99 (m, 1H); 6.87 (m, 2H); 4.7-4.0 (m, 3H); 3.5-2.8 (bm, 6H); 2.56 (bs, 3H); 2.3 (s, 3H)
【０１９１】
実施例１２
1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジブロモ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩(12a - エナンチオマー１)
1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジブロモ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩(12b - エナンチオマー２)
実施例１０の化合物（１２０ｍｇ）を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジブロモ-ベンジル)-メチルアミド（９４ｍｇ）を得た。この物質をＨＰＬＣ（条件: カラム Chiralcel OD 25 cm x 20 mm、移動相 n-ヘキサン/EtOH 80:20、流速 7 mL/分; 検出器 DAD, λ＝225 nm）によりエナンチオマーに分離した。かくして、1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジブロモ-ベンジル)-メチルアミドを
エナンチオマー１（３６．４ｍｇ）：保持時間２０．８分
エナンチオマー２（３７．８ｍｇ）：保持時間２６分
として得た。
【０１９２】
実施例１２ａ：
エナンチオマー１（３６．４ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、−１０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−８７．５μＬ）で処理した。混合物を０℃で１５分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタン（２ｘ１ｍＬ）で粉砕して標記化合物１２ａ（２６．２ｍｇ）を白色固体として得た。
HPLC-MS: カラム Chiralcel OD 25 cm x 4.6 mm、移動相 n-ヘキサン/EtOH 80:20; 流速 1 mL/分; 検出器 DAD, λ＝225 nm; 保持時間 7.3 分 (100% a/a)
M.p.: 79-80℃ (dec)
1H-NMR (d6-DMSO  60℃): δ (ppm) 9.3-8.62 (2s, 2H); 7.68 (s, 1H); 7.26 (s, 2H); 7.0 (m, 2H); 6.87 (m, 1H); 4.6 (d, 1H); 4.54 (m, 1H); 4.15 (d, 1H); 3.45-3.3 (m, 2H); 3.45-3.3 (m, 2H); 3.2-3.0 (m, 2H); 2.64 (s, 3H); 2.31 (s, 3H)
【０１９３】
実施例１２ｂ：
エナンチオマー２（３７．８ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−９０．８μＬ）で処理した。混合物を０℃で１５分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタン（２ｘ１ｍＬ）で粉砕して標記化合物１２ｂ（２８．１ｍｇ）を白色固体として得た。
HPLC-MS: カラム Chiralcel OD 25 cm x 4.6 mm、移動相 n-ヘキサン/EtOH 80:20; 流速 1 mL/分; 検出器 DAD, λ＝225 nm; 保持時間 8.9 分 (100% a/a)
M.p.: 79-80℃ (dec).
1H-NMR (d6-DMSO  70℃): δ (ppm) 8.4-8.1 (bs, 2H); 7.68 (s, 1H); 7.25 (s, 2H); 7.0 (m, 2H); 6.87 (m, 1H); 4.6-4.18 (2d, 2H); 4.44 (m, 1H); 3.39 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 3.1-2.9 (m, 2H); 2.66 (s, 3H); 2.35 (s, 3H)
【０１９４】
実施例１３
1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド(ジアステレオマー１)
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２３ａ（１２ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して標記化合物（５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO  50℃): δ (ppm) 7.8 (bs, 1H); 7.56 (bs, 2H); 6.93 (bm, 1H); 6.86 (bd, 1H); 6.67 (bm, 1H); 5.99 (bq, 1H); 4.14 (t, 1H); 3.62 (bm, 3H); 3.45-3.1 (m, 2H); 2.82 (bm, 1H); 2.42 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 1.45 (bd, 3H).
MS (ES/+): m/z=492 [M+H]+
【０１９５】
実施例１４
1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド(ジアステレオマー２)
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体２３ｂ（１２ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で２０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して標記化合物（１２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO  50℃): δ (ppm) 7.76 (bs, 1H); 7.51 (bs, 2H); 7.09 (m, 1H); 6.9-6.8 (m, 2H); 5.94 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 3.4 (m, 1H); 3.3 (m, 1H); 3.2 (m, 1H); 3.14 (m, 1H); 3.0 (m, 1H); 2.6 (m, 1H); 2.54 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 1.35 (d, 3H)
MS (ES/+): m/z=492 [M+H]+
【０１９６】
実施例１５
(+/-) 1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体２４（４３ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１．２５ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で２０時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド（２７ｍｇ）を得た。
この物質（２７ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−８２μＬ）で処理した。混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタンで粉砕して標記化合物（１８．３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO  70℃): δ (ppm) 9.8-8.5 (b, 2H); 7.2 (m, 2H); 7.01 (m, 2H); 6.86 (m, 1H); 4.58 (bd, 1H); 4.5 (bm, 1H); 4.14 (d, 1H); 3.6-2.9 (m, 6H); 2.67 (s, 3H); 2.31 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=394 [M+H-HCl]+
【０１９７】
実施例１６
(+/-) 1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体２５（５０ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で一晩撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド（２２ｍｇ）を得た。
この物質（２２ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−６４μＬ）で処理した。混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタンで粉砕して標記化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO  70℃): δ (ppm) 9.5-8.5 (b, 2H); 7.44 (m, 1H); 7.34 (m, 1H); 7.11 (m, 2H); 7.02 (m, 1H); 6.92 (m, 1H); 4.62 (bm, 1H); 4.6 (bd, 1H); 4.32 (d, 1H); 3.7-2.9 (m, 6H); 2.74 (bs, 3H); 2.33 (bs, 3H)
MS (ES/+): m/z=410 [M+H-HCl]+
【０１９８】
実施例１７
(+/-) 1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体２７（６０ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で４時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ １００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド（３３ｍｇ）を得た。
この物質（３３ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−９３μＬ）で処理した。混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ペンタンで粉砕して標記化合物（１２．７ｍｇ）を白色を帯びた固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO  70℃): δ (ppm) 9.18 (bs, 1H); 8.62 (bs, 1H); 7.49 (bd, 1H); 7.33 (bs, 1H); 7.02 (m, 2H); 6.81 (m, 2H); 4.68 (d, 1H); 4.54 (m, 1H); 4.29 (d, 1H); 3.44 (m, 3H); 3.32 (m, 2H); 2.96 (m, 1H); 2.69 (s, 3H); 2.31 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=428 [M+H-HCl]+
【０１９９】
実施例１８
(+/-) 1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（９ｍＬ）中の中間体３４（９３ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で一晩撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロベンジル)-メチルアミド（４２．８ｍｇ）を得た。
この物質（４２ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、−１０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．１ｍＬ）で処理した。混合物を−１０℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタン（３ｘ２ｍＬ）で粉砕して標記化合物（３８．９ｍｇ）を白色を帯びた固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO  70℃): δ (ppm) 9.19 (bs, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.06 (s, 2H); 7.17-6.92 (m, 3H); 4.81 (m, 1H); 4.7-4.18 (m, 2H); 3.56 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.83 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=414 [M+H-HCl]+
【０２００】
実施例１９
(+/-) 1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリオフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（９ｍＬ）中の中間体３５（１１５ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で一晩撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド（４６ｍｇ）を得た。
この物質（４６ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、−１０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．１ｍＬ）で処理した。混合物を−１０℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタン（３ｘ２ｍＬ）で粉砕して標記化合物（４５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO  70℃): δ (ppm) 10-8.4 (2bs, 2H); 7.93 (s, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.2-6.84 (m, 3H); 4.84 (m, 1H); 4.7-4.3 (dd, 2H); 3.6-3.0 (m, 6H); 2.86 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=482 [M+H-HCl]+
【０２０１】
実施例２０
(+/-) 1-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体４２（２５ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で一晩撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して1-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロベンジル)-メチルアミド（１０．３ｍｇ）を得た。
この物質（１０．３ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（０．８ｍＬ）に溶解し、−１０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−３０μＬ）で処理した。混合物を−１０℃で１５分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタン（３ｘ２ｍＬ）で粉砕して標記化合物（１１．９ｍｇ）を白色がかった固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO  70℃): δ (ppm) 9.3-8.4 (2bs, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.2 (s, 2H); 7.0 (s, 2H); 4.72 (bm, 1H); 4.65 (d, 1H); 4.21 (d, 1H); 3.5-3.3 (m, 6H); 2.86 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=432 [M+H-HCl]+
【０２０２】
実施例２１
(+/-) 1-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体４３（３１ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で一晩撹拌し、次いで、さらにＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、溶液を０℃でさらに２時間撹拌した。溶液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製して1-(2,4,-トリフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド（１８．１ｍｇ）を得た。
この物質（１８．１ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、−１０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−０．０８ｍＬ）で処理した。混合物を−１０℃で１５分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタンで粉砕して標記化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO  70℃): δ (ppm) 8.6-8.3 (2bs, 2H); 7.94 (s, 1H); 7.78 (s, 2H); 6.95 (t, 2H); 4.84 (bd, 1H); 4.67 (bt, 2H); 4.4 (bd, 1H); 3.5-3.1 (m, 6H); 2.86 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=500 [M+H-HCl]+
【０２０３】
実施例２２
(+/-) 1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
２滴の氷酢酸および炭素上１０％パラジウム（２０ｍｇ）を含有するＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体４７（７７ｍｇ）の混合物を６気圧の水素雰囲気下で２２時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過した。減圧濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド（４４ｍｇ）を得た。
この物質（４４ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−１１４μＬ）で処理した。混合物を０℃で１５分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタンで粉砕して標記化合物（３５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.6-9.4 (bs, 1H); 8.4-8.2 (bs, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.79 -7.62 (2s, 1H); 7.05-6.8 (m + dd, 2H); 5.27 (2s, 1H); 4.91-4.64 (2d, 1H); 4.64-4.41 (2d, 1H); 3.6-3.06 (m, 6H); 2.94-2.85 (2s, 3H)
MS (ES/+): m/z=464 [M-HCl+H]+
【０２０４】
実施例２３
(+/-) 1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体５１（６５ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で一晩撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロベンジル)-メチルアミド（１５ｍｇ）を得た。
この物質（１５ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−４２μＬ）で処理した。混合物を０℃で１５分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタンで粉砕して標記化合物（１１．９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.42 (bs, 1H); 8.25 (bs, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.15-6.8 (m, 6H); 5.14 (m, 1H); 4.68 (d, 1H); 4.26 (d, 1H); 3.6-3.0 (m, 6H); 2.87 (s, 3H)
MS (ES/+): m/z=396 [M+H-HCl]+
【０２０５】
実施例２４
(+/-) 1-(4-トリフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の中間体５８（６０ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で１６時間撹拌し、次いで、炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロベンジル)-メチルアミド（４５ｍｇ−T.l.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.34）を得た。
この物質（４５ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、−５℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−１１０μＬ）で処理した。混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタンで粉砕して標記化合物（２５．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.82 (bs, 1H); 8.32 (bs, 1H); 7.7-6.9 (m + m, 7H); 5.44 (s, 1H); 4.73 (d, 1H); 4.32 (d, 1H); 4.14-3.0 (m, 6H); 2.99-2.83 (s +s, 3H)
MS (ES/+): m/z=445 [M+H-HCl]+
【０２０６】
実施例２５
(+/-) 1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、あらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の中間体５９（７０ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で１６時間撹拌し、次いで、炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-メチルアミド(54 mg  T.l.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.39)を得た。
この物質（５４ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１．６ｍＬ）に溶解し、−５℃において塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ−１１５μＬ）で処理した。混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をペンタンで粉砕して標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.7 (bs, 1H); 8.3 (bs, 1H); 7.99-7.95 (s + s, 1H); 7.81-7.55 (s +s, 2H); 7.54-7.37 (d +d, 2H); 7.13-6.85 (d +d, 2H); 5.44-5.52 (s +s, 1H); 4.97-4.73 (d +d, 1H); 4.61-4.41 (d +d, 1H); 3.9-3.0 (m, 6H); 3.03-2.92 (s +s, 3H)
MS (ES/+): m/z=513 [M+H-HCl]+
【０２０７】
実施例２６
結晶形態としての(+/-) 1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド
実施例２ａ（１ｇ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に懸濁し、溶解が完了するまで６５〜７０℃に加熱した。混合物を５０℃まで冷却し、次いで、濾過し、１０ｍＬまで濃縮した。得られた溶液を２０℃まで冷却し、０．００５ｇの実施例２ａの種を添加した。溶液を２時間撹拌し、その後、水（７．５ｍＬ）をゆっくりと（１時間かけて）添加した。固体を２０℃で１６〜１８時間撹拌した。翌日、固体を濾過し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ６／４（３ｍＬ）で洗浄した。減圧下、４０℃で１８時間乾燥させて標記化合物（０．９ｇ）を得た。融点１６９．９７℃。
Ｘ線粉末回折データを表１に示す。
【表１】
2005502655.tif 000010
【０２０８】
医薬の実施例
Ａ．カプセル／錠剤
2005502655.tif 000011
有効成分を賦形剤と混合する。混合物を用いてゼラチンカプセルを充填するか、あるいは適当なパンチを用いて打錠して錠剤形態にする。慣用的な方法およびコーティング剤を用いて錠剤をコーティングしてもよい。
【０２０９】
Ｂ．錠剤
2005502655.tif 000012
有効成分を微細結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムと混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムを上記混合物に添加する。かくして得られた混合物を、適当なパンチを用いて打錠し、慣用的な方法およびコーティング剤を用いて錠剤をコーティングしてもよい。
【０２１０】
Ｃ．輸液剤
有効成分                                2-50 mg/ml
輸液に適したバッファー溶液 pH 4.5       添加して 100ml とする
(例えば、NaCl 0.9% または 5% ブドウ糖中クエン酸ナトリウム)
処方をガラスバイアルまたはプラスチックバッグ中に充填する。
【０２１１】
インビトロで測定を行うＮＫ１受容体結合アフィニティー法を用いて、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現された組み換え型ヒトＮＫ１受容体から［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を排除してこれに置き換わる化合物の能力により、ＮＫ１受容体に対する本発明の化合物のアフィニティーを決定した。置換リガンドの阻害定数（Ｋｉ）の負の対数（ｐＫｉ）アフィニティー値を表す。
本発明の代表的な化合物について少なくとも２回測定した平均値として得たｐＫｉ値は９．４０ないし８．００の範囲である。
【０２１２】
ｓＳＥＲＴ結合アフィニティー法を用い、ヒト胚性腎ＨＥＫ２９３細胞膜において発現された組み換え型ヒトセロトニントランスポーターから［３Ｈ］−イミプラミンを排除してそれに置き換わる化合物の能力をインビトロで測定して、セロトニントランスポーターに対する本発明の化合物のアフィニティーを決定した。置換リガンドの阻害定数（Ｋｉ）の負の対数（ｐＫｉ）アフィニティー値を表す。
本発明の代表的な化合物について少なくとも２回測定した平均値として得たｐＫｉ値は６．３１ないし８．９５の範囲である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2005502655.tif 000083
2005502655.tif 000084
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