(57)【要約】本発明は、ペット及び作業する動物における呼吸器疾患の治療または予防用の薬剤を製造するためのLTB4拮抗薬の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンパニオン・アニマル及び家畜における呼吸器疾患の治療または予防用の医薬組成物を調製するためのLTB4拮抗薬またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２】
LTB4拮抗薬が下式(I)の化合物、及び薬理学的に許容しうるその酸付加塩、そのグリコシド及びO-硫酸塩である請求項１記載の使用。
【化１】
2005529085.tif 000011
（式中、
Aは、下式の基を表すか、
-O-CmH2m-O-(PHE)n-                (II)
（式中、
mは２乃至６の整数であり、
nは０または１であり、
PHEは任意に１個または２個のC1-C6アルキル基で置換された1,4-フェニレン基を
表す。）
または
Aは、下式の基を表し、
【化２】
2005529085.tif 000012
R1は、H、OH、CN、COR10、COOR10またはCHOを表し、
R2は、H、Br、Cl、F、CF3、CHF2、OH、HSO3-O、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C5-C7-
シクロアルキル、CONR8R9、アリール、O-アリール、CH2-アリール、CR5R6-アリール、
またはC(CH3)2-R7を表し、
R3は、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、OH、ClまたはFを表し、
R4は、HまたはC1-C6-アルキルを表し、
R5は、C1-C4-アルキル、CF3、CH2OH、COOHまたはCOO(C1-C4-アルキル)を表し、
R6は、H、C1-C4-アルキルまたはCF3を表し、
R7は、CH2OH、COOHまたはCOO(C1-C4-アルキル)、CONR8R9またはCH2N R8R9を表し、
R8は、H、C1-C6-アルキル、フェニル、フェニル-(C1-C6-アルキル)、COR10、COOR10、CHO、
CONH2、CONHR10、SO2-(C1-C6-アルキル)、SO2-フェニル（但し、フェニル基は、Cl、F
、CF3、C1-C4-アルキル、OH及び／またはC1-C4-アルコキシで一基置換または二基置換されう
る。）を表し、
R9は、HまたはC1-C6-アルキルを表すか、または
R8及びR9が一緒にC4-C6-アルキレン基を表し、
R10は、C1-C6-アルキル、C5-C7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、
またはヘテロアリール-(C1-C6-アルキル)を表すが、
R2基及びR10基において言及されているアリール基はフェニルまたはナフチルを表し、ヘテロアリール基はピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラニル、チエニル、ピリジンまたはピリミジンを表し、各々はCl、F、CF3、C1-C4-アルキル、OH、HSO3-OまたはC1-C4-アルコキシで一基置換又は複数基置換されていてもよい。）
【請求項３】
LTB4拮抗薬が下式(IA)の化合物、及び薬理学的に許容しうるその酸付加塩、そのグリコシド及びO-硫酸塩である請求項２記載の使用。
【化３】
2005529085.tif 000013
（式中、
Aは、下式の基を表すか、
-O-CmH2m-O-(PHE)n-                (II)
（式中、
mは２乃至６の整数であり、
nは０または１であり、
PHEはC1-C6アルキル基で置換された1,4-フェニレン基を
表す。）
または
Aは、下式の基を表し、
【化４】
2005529085.tif 000014
R1は、COOR10を表し、
R2は、CF3、CHF2、OH、HSO3-O、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、CONR8R9またはCR5R6-ア
リールを表し、
R3は、HまたはC1-C6-アルコキシを表し、
R4は、Hを表し、
R5は、C1-C4-アルキルを表し、
R6は、C1-C4-アルキルを表し、
R8は、H、C1-C6-アルキル、フェニル、フェニル-(C1-C6-アルキル)、COR10、COOR10、CHO、
CONH2、CONHR10、SO2-(C1-C6-アルキル)、SO2-フェニル（但し、フェニル基は、Cl、F
、CF3、C1-C4-アルキル、OH及び／またはC1-C4-アルコキシで一基置換または二基置換されう
る。）を表し、
R9は、HまたはC1-C6-アルキルを表し、
R10は、C1-C6-アルキルを表すが、
R2基において言及されているアリール基はフェニルを表し、各々はOH、HSO3-OまたはC1-C4-アルコキシで一基置換されていてもよい。）
【請求項４】
LTB4拮抗薬が下式(IA1)〜(IA8)から選択された化合物、及びOHにより置換された化合物の場合には対応するその硫酸塩又はグリコシドである請求項１乃至３のいずれかに記載の使用。
【化５】
2005529085.tif 000015
【化６】
2005529085.tif 000016
【請求項５】
前記コンパニオン・アニマル及び家畜が、犬、猫、馬、牛及び豚からなる群から選択される請求項１乃至４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
前記医薬組成物が経口投与に適する形である請求項１乃至５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記医薬組成物が０．１乃至１０．０mg/kgの１日の投与量範囲で投与される請求項１乃至６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記LTB4拮抗薬が、β-模倣物及びステロイドからなる群から選択された活性物質と結びついている請求項１乃至７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記薬剤が、馬における慢性の咳、慢性閉塞性肺疾患または慢性気管支炎の予防または治療に使用される請求項１乃至８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
請求項１乃至４のいずれかに記載の少なくとも１種の式(I)のLTB4拮抗薬並びに少なくとも１種のβ-模倣物または少なくとも１種のステロイドを含む医薬品。
【請求項１１】
(a)一方の成分が請求項１乃至４のいずれかに記載の少なくとも１種の式(I)のLTB4拮抗薬を含み、かつ
(b)もう一方の成分が少なくとも１種のβ-模倣物または少なくとも１種のステロイドを含む、
すぐ使用できる二成分系。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、コンパニオン・アニマル及び家畜における呼吸器疾患の治療または予防用の医薬組成物を調製するためのLTB4拮抗薬またはそのプロドラッグの使用に関する。
【０００２】
背景技術
LTB4拮抗薬は、薬理学的に価値のある特性を有する化合物である。LTB4拮抗薬は、人の薬においては、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ショック、再潅流損傷／虚血、嚢胞性線維症、アテローム性動脈硬化症及び多発性硬化症の治療に使用される。
LTB4拮抗薬は、例えば、国際特許出願第WO 93/16036号、同第WO 94/11341号、同第WO 96/02497号、同第WO 97/21670号、同第WO 98/11062号、同第WO 98/11119号、同第WO 01/25186号、同第WO 01/51457号、同第WO 02/34715号から公知である。
気道の疾患、特にコンパニオン・アニマル及び家畜における慢性疾患は、一般的にはヒトにおける喘息または慢性閉塞性肺疾患とは異なる原因を有する。これらの呼吸器の病気のために、特に作業用またはスポーツ用の動物においては効率及び能力が著しく低下するので、非常に経済的な損失となる。β-模倣物（beta-mimetic）またはステロイドのようなこれまでに使用されている薬剤（medimament）は、その肉のために飼育されている動物の場合及び、スポーツに使用されている動物の場合には、待機時間が長く、ドーピングの容疑のために競争から排除されてしまう。更に、これらの薬剤には、効き目が限定されていたり、及び／または望ましくない副作用があるものもある。
【０００３】
したがって、本発明の課題は、コンパニオン・アニマルまたは家畜における呼吸器疾患の治療または予防方法であって、これまでに使用された治療法の欠点を有することなくこれらの動物の健康及び能力を迅速かつ永続して改良する治療または予防方法を提供することである。
【０００４】
驚くべきことに、LTB4拮抗薬がそのような動物における呼吸器疾患の治療または予防に非常に適することが見いだされた。
【０００５】
発明の詳細な説明
前述の課題は、以下に詳細に記載する使用により解決される。
したがって、本発明は、コンパニオン・アニマル及び家畜における呼吸器疾患の治療または予防用の医薬組成物を調製するためのLTB4拮抗薬またはそのプロドラッグの使用に関する。
好ましいLTB4拮抗薬は、下式(1)のベンザミジン基を有するものであり、
【０００６】
【化１】
2005529085.tif 000002
【０００７】
特に、下式(I) の化合物、及びOHで置換されている化合物の場合には対応するそのグリコシドである。
【０００８】
【化２】
2005529085.tif 000003
【０００９】
式中、
Aは、下式の基を表すか、
-O-CmH2m-O-(PHE)n-                (II)
（式中、
mは２乃至６、好ましくは２乃至５の整数であり、
nは０または１であり、
PHEは任意に１個または２個のC1-C6アルキル基で置換された1,4-フェニレン基、         好ましくは酸素原子に関してオルト位に結合したC2-C4アルキル基で置換された
1,4-フェニレン基を表す。）
または
Aは、下式の基、
【００１０】
【化３】
2005529085.tif 000004
【００１１】
好ましくは下式の基を表し、
【００１２】
【化４】
2005529085.tif 000005
【００１３】
R1は、H、OH、CN、COR10、COOR10またはCHO、好ましくはHまたはCOOR10を表し、
R2は、H、Br、Cl、F、CF3、CHF2、OH、HSO3-O、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C5-C7-
シクロアルキル、CONR8R9、アリール、O-アリール、CH2-アリール、CR5R6-アリール、
またはC(CH3)2-R7、好ましくはOH、HSO3-O、CONR8R9またはCR5R6-アリールを表し、
R3は、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、OH、ClまたはF、好ましくはHまたはC1-C6-ア
ルコキシを表し、
R4は、HまたはC1-C6-アルキル、好ましくはHを表し、
R5は、C1-C4-アルキル、CF3、CH2OH、COOHまたはCOO(C1-C4-アルキル)、好ましくはC1-C4-ア
ルキル、特にメチルを表し、
R6は、H、C1-C4-アルキルまたはCF3、好ましくはC1-C4-アルキル、特にメチルを表し、
R7は、CH2OH、COOHまたはCOO(C1-C4-アルキル)、CONR8R9またはCH2NR8R9を表し、
R8は、H、C1-C6-アルキル、フェニル、フェニル-(C1-C6-アルキル)、COR10、COOR10、CHO、
CONH2、CONHR10、SO2-(C1-C6-アルキル)、SO2-フェニル（但し、フェニル基は、Cl、F
、CF3、C1-C4-アルキル、OH及び／またはC1-C4-アルコキシ、好ましくはC1-C4-アルコ
キシ、特にイソプロピルで一基置換（monosubstitute）または二基置換（disubstitute）されうる。）を表し、
R9は、HまたはC1-C6-アルキル、好ましくはHまたはC1-C4-アルキル、特にイソプロピルを表
すか、または
R8及びR9が一緒にC4-C6-アルキレン基を表し、
R10は、C1-C6-アルキル、C5-C7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、
またはヘテロアリール-(C1-C6-アルキル)、好ましくはC1-C4-アルキルを表すが、
R2基及びR10基において言及されているアリール基はフェニルまたはナフチルを表し、ヘテロアリール基はピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラニル、チエニル、ピリジンまたはピリミジンを表し、各々はCl、F、CF3、C1-C4-アルキル、OH、HSO3-OまたはC1-C4-アルコキシ、好ましくはOH、HSO3-Oで複数基置換（polysubstitute）されていてもよい。
【００１４】
本発明は更に、少なくとも１種の式(I)のLTB4拮抗薬並びに少なくとも１種のβ-模倣物または少なくとも１種のステロイドを含む医薬品（pharmaceutical preparation）に関する。
本発明は更に、すぐ使用できる二成分系に関し、それらの系において
(a)一方の成分は少なくとも１種の式(I)のLTB4拮抗薬を含み、
(b)もう一方の成分は少なくとも１種のβ-模倣物または少なくとも１種のステロイドを含む。
下式(IA)、及び薬理学的に許容しうるその酸付加塩、そのグリコシド及びO-スルフェートのLTB4拮抗薬が特に好ましい。
【００１５】
【化５】
2005529085.tif 000006
【００１６】
式中、
Aは、下式の基を表すか、
-O-CmH2m-O-(PHE)n-                (II)
（式中、
mは２乃至６の整数であり、
nは０または１であり、
PHEはC1-C6アルキル基で置換された1,4-フェニレン基を表す。）
または
Aは、下式の基を表し、
【００１７】
【化６】
2005529085.tif 000007
【００１８】
R1は、COOR10を表し、
R2は、CF3、CHF2、OH、HSO3-O、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、CONR8R9またはCR5R6-ア
リールを表し、
R3は、HまたはC1-C6-アルコキシを表し、
R4は、Hを表し、
R5は、C1-C4-アルキルを表し、
R6は、C1-C4-アルキルを表し、
R8は、H、C1-C6-アルキル、フェニル、フェニル-(C1-C6-アルキル)、COR10、COOR10、CHO、
CONH2、CONHR10、SO2-(C1-C6-アルキル)、SO2-フェニル（但し、フェニル基は、Cl、F
、CF3、C1-C4-アルキル、OH及び／またはC1-C4-アルコキシで一基置換または二基置換されう
る。）を表し、
R9は、HまたはC1-C6-アルキルを表し、
R10は、C1-C6-アルキルを表すが、
R2基において言及されているアリール基はフェニルを表し、各々はOH、HSO3-OまたはC1-C4-アルコキシで一基置換されていてもよい。
【００１９】
式(I)または(IA)の活性物質は、本発明による配合物中に生理学的に許容しうる酸付加塩の形で存在しうる。本発明による生理学的に許容しうる酸付加塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、スクシン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される医薬的に許容しうる塩である。所望であれば、前述の酸の混合物も塩の調製に使用しうる。本発明によれば、塩化水素塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩から選択される式(I)の塩が好ましい。塩化水素塩、臭化水素塩及びフマル酸塩から選択される塩が特に好ましい。活性物質は、任意に水和物の形で存在しうる。しかしながら、本発明によれば、式(I)の化合物は好ましくは遊離塩基及び無水の形で錠剤に添加される。
特に好ましい式(I)の化合物は、下式(IA1)〜(IA8)、特に(IA1)の化合物であり、
【００２０】
【化７】
2005529085.tif 000008
【００２１】
【化８】
2005529085.tif 000009
【００２２】
OHで置換されている化合物の場合には、対応するその硫酸塩又はグリコシドである。
R1が水素以外の式(I)の化合物は通常、生体内でR1が水素である対応する式(I)の化合物に変換されるプロドラッグである。
例えば、化合物(IA)から下式(IA1)の化合物が生体内で形成される。
【００２３】
【化９】
2005529085.tif 000010
（式中、Xは、OH、HSO3-Oまたは式C6H11O5-O-の炭水化物基を表す。）
【００２４】
好ましくは、各々の場合の活性物質は、結晶質の未粉砕または粉砕された、特にジェット粉砕された（jet-ground）形で、以下の限界：D10≦３μm、D50≦３〜８μm、D90≦８〜３０μmの粒度分布で使用される。μm（ミクロン）の単位でD10、D50及びD90に関して前述した数値データは、測定された粒子の１０体積％、５０体積％または９０体積％の全てがその粒度より小さい粒度範囲である（累積体積分布）。これらの値はレーザー回折法により得られ、この場合には特に、例えば、Sympatec/RODOS装置を用い、２バールの散乱圧及び５００mmの焦点距離でいわゆる乾式散乱を用いて得られた。この方法は当業者には公知である。
本発明の範囲内において式(I)の化合物の塩について言及される場合には、記号I'により示される。これに対し、明らかに式(I)の遊離塩基を言及する場合には、記号Iを使用して示す。
“コンパニオン・アニマル”という言いまわしは、一般的には社会生活を営む理由で、特に余暇のために飼われている動物、特に乗馬またはスポーツのために飼われている馬、及び犬及び猫を表す。
“家畜”という言葉は、一般的には経済的な目的で、食物または羊毛の製造のためまたは特に農業の目的で作業する動物として飼われている動物を表す。これらは主に、例えば牛、羊及び山羊または豚のような偶蹄類である。
本発明の活性物質は一般的には、経口的に、好ましくは錠剤、顆粒、懸濁液の形でまたは飼料添加物として投与される。
製剤の総質量に対して本発明によるLTB4拮抗薬、好ましくは式(I)、特に式(IA)の化合物は０．２乃至９５質量％、好ましくは０．７乃至６０質量％、更に好ましくは約５乃至５０質量％存在する。もっとも好ましくは、Iの遊離塩基の割合は調剤の総質量に対して６乃至４０質量％である。
【００２５】
本発明による医薬配合物（pharmaceutical formulation）はまた、活性物質の他に充填剤／乾燥バインダーとして少なくとも１種の賦形剤を含む。
本発明の範囲内においては、ラクトースまたはマンノースのような炭水化物、特に微粉状のラクトースまたはマンニトール、ソルビトールまたはキシリトールのような糖アルコール、特にマンニトールが賦形剤として特に重要である。これらの賦形剤は、本発明による配合物において特に有利であることが示された。したがって、好ましい面によれば、本発明は、活性物質及び加湿薬の他に、ラクトース、特に微粉状のラクトース、もっとも好ましくはラクトース一水和物またはマンニトールを賦形剤として含む、少なくとも１種の式(I)の化合物を含む錠剤に関する。
本発明による配合物はまた、ラクトース、加湿薬及び活性物質の他に更なる賦形剤または充填剤を含みうる。本発明によれば、バインダーとして作用しうる化合物を使用することが好ましい。
すでに使用された、また以下でも使用する“バインダー”という用語は、他の成分を相互に結合しうる補助薬を意味する。本発明による好ましいバインダーは、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ソルビトール、でんぷん、ポリビニルピロリドン（povidone）、ビニルピロリドンとその他のビニル誘導体とのコポリマー（copovidone）、セルロース誘導体、特にメチルヒドロキシプロピルセルロース（例えば、methocel A 15 LV）、及びこれらの化合物の混合物からなる群から選択される。好ましくは、粉末セルロース及び特に微結晶性セルロース及び／またはcopovidoneがバインダーとして使用される。微結晶性セルロース及びビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、つまりcopovidone VA 64（ビニルピロリドンの酢酸ビニルに対する比が約３：２（m/m）である）の混合物がもっとも好ましい。一般に、本発明による錠剤は、微結晶性セルロースのcopovidone VA 64に対する質量比が２０：１乃至１：１、好ましくは１５：１乃至２：１、特に約１０：１乃至３：１である。この微結晶性セルロース及びcopovidoneの特に好ましいバインダーの組合せのために、錠剤においては式(I)の化合物の生物学的利用能が増大する。
【００２６】
本発明による製剤（preparation）はまた、追加の成分として流量調整剤並びに滑剤を含みうる。これらには、例えば、本発明の範囲内においては二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びグリセロールトリベヘネートが含まれる。本発明によれば、好ましくはステアリン酸マグネシウムが使用される。前述の流量調整剤または滑剤を使用する場合には、本発明による錠剤の総質量に対する量は、好ましくは約０．１乃至１０質量％の範囲内であり、好ましくは約０．５乃至５質量％、更に好ましくは０．６乃至１．５質量％である。
更に、本発明による配合物は、１種以上の合成または天然の、医薬的に許容しうる着色剤、好ましくはインジゴ・カルミンを含みうる。そのような着色剤を使用する場合には、本発明による錠剤の総質量に対する量は、０．０１乃至０．５質量％である。
更に、本発明による配合物は、１種以上の合成または天然の、医薬的に許容しうる香料または調味料を含みうる。これらの香料または調味料の種類は、治療される動物の種類に依存するであろう。前述の香料または調味料を使用する場合には、本発明による錠剤の総質量に対する量は、０．０１乃至０．５質量％である。
本発明による配合物は、成分を直接混合した後圧縮及び錠剤形成することにより、または造粒、圧縮及び錠剤形成することにより調製しうる。
一般に、LTB4拮抗薬の１日の投与量範囲は、特に動物の飼料と混合されて、０．１乃至２０mg/kg、好ましくは０．５乃至８．０mg/kgである。
以下の実施例は本発明による使用を説明する役目を果たす。本発明をその内容に限定することなく、実施例として記載された可能な手順の単なる一例として理解されるべきである。
【００２７】
実施例
実施された実験の記載：
馬（１２歳の交配種の雌馬）は慢性気管支炎による以下の症状、咳、息切れ、傾眠を有する。
この馬に、その飼料（麦）とともにメチルセルロース（thylose）の懸濁液の形で式(IA1)の化合物１０gを１日に１回２０日間投与する。
約７日の治療後には症状が有意に改良された。すなわち、咳が少なくなり、数日間咳をしなくなり、動作（運動能力）、活力及び敏捷さが改良された。治療後約２週間で過去の症状が回復した。
式(IA1)のLTB4拮抗薬は、いかなる副作用の兆候もなく十分に容認された。
【国際調査報告】
2005529085.tif 000017
2005529085.tif 000018
2005529085.tif 000019
2005529085.tif 000020
2005529085.tif 000021
2005529085.tif 000022
2005529085.tif 000023
2005529085.tif 000024
2005529085.tif 000025
2005529085.tif 000026
2005529085.tif 000027
2005529085.tif 000028
2005529085.tif 000029
2005529085.tif 000030