(57)【要約】本発明は、Ｈ１ヒスタミン受容体の、一般式Ｉ【化１】2005527627.tif 000012を有する新規有効性および選択性の拮抗剤；その製造方法；それらを含む医薬組成物；および抗アレルギー剤としての治療でのその使用に関する。
2005527627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005527627.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、またはシクロアルキルアルキル基を表し；
Ｒ２は、水素、またはハロゲン原子を表し；
安息香酸を置換するメトキシ基は、カルボキシ基に対してオルトの位置にある）の化合物、およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
安息香酸を置換するメトキシ基が、カルボキシ基に対してオルトの位置にあり、かつ分子のインドリルピペリジン部分と結合する炭素原子に対してパラの位置にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、アリル、２−プロペニル、２−プロポキシエチル、および３−メトキシプロピルから選択される、請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メトキシエチル、エトキシエチル、ブチル、シクロプロピルメチル、またはアリルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、フッ素、または塩素である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素またはフッ素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
５−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸
５−［４−（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
５−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
５−｛４−［６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
５−［４−（１−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
５−［４−（５−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
３−［４−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
３−［４−（１−シクロプロピルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
５−［４−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸
３−｛４−［５−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
３−［４−（１−アリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
３−［４−（１−アリル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
５−｛４−［５−クロロ−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
５−［４−（１−シクロペンチルメチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
３−｛４−［６−フルオロ−１−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
３−｛４−［１−シクロプロピルエチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
３−｛４−［５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
３−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
の１つである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
５−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸
５−［４−（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
５−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
５−｛４−［６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
５−［４−（１−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
の１つである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用により改善可能な病的状態または疾病の処置で使用するための、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬的に許容される希釈剤または担体と混合された請求項１から８のいずれか１項で定義された化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ヒスタミンＨ１受容体の拮抗作用により改善可能な病的状態または疾病の処置のための医薬の製造での、請求項１から８のいずれか１項で定義された化合物の使用。
【請求項１２】
病的状態または疾病が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、皮膚炎、蕁麻疹、または他のアレルギー疾病である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ヒスタミンＨ１受容体の拮抗作用により改善可能な病的状態または疾病に罹患した対象を処置する方法であって、該対象に請求項１から８のいずれか１項で定義された化合物を有効量投与することを含む、方法。
【請求項１４】
病的状態または疾病が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、皮膚炎、蕁麻疹、または任意の他のアレルギー疾病である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規種類のインドリルピペリジン誘導体、およびその医薬的に許容される塩に関する。該化合物は、Ｈ１ヒスタミン受容体の選択的拮抗剤であり、かつ生体内でのより有効な抗ヒスタミン活性を有する。従って、それらは、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、皮膚炎、蕁麻疹、および他のアレルギー疾病の処置に特に有用である。
【０００２】
ＷＯ  ００７５１３０は、インドリルピペリジンコアを有するＨ１ヒスタミン受容体の選択的拮抗剤を開示している。ＷＯ  ００７５１３０の一般式で与えられる化合物の特定の群（しかしながら、それらはそこで明確に開示されていない）が、５ＨＴ−２セロトニン受容体に対してＨ１ヒスタミン受容体への選択性の増加を示し、そして同時に、生体内での有意に有効な抗ヒスタミン性化合物であることを、現時点で見出した。
【０００３】
従って、本発明は、より有効的かつ選択的抗アレルギー作用を有するインドリルピペリジン化合物の選択を提供する。これにより、より少ない用量でのアレルギー疾病症状の臨床的改善が可能となり、殆どの市販抗ヒスタミン剤の最も一般的特徴である、鎮静作用および心血管副作用の発生がほぼ完全に阻止される。
【０００４】
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；該化合物を有効量含む医薬組成物；アレルギー疾病の様な、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗により改善され得る疾病の処置のための医薬の製造での該化合物の使用；およびアレルギー疾病の様な、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗により改善され得る疾病の処置方法（本発明の化合物を処置の必要な対象に投与することを含む）を提供することである。
【０００５】
ＷＯ  ００７５１３０で明確に開示された化合物に対して、本発明の化合物の有利な作用は、その顕著な構造上の特徴に起因する。より具体的には、本発明の化合物は、式（Ｉ）
【化１】
2005527627.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、またはシクロアルキルアルキル基を表し；
Ｒ２は、水素、またはハロゲン原子を表し；
安息香酸を置換するメトキシ基は、カルボキシ基に対してオルト位置にある）、
およびその医薬的に許容される塩の一般構造を特徴とする。
【０００６】
本明細書で用いられる、アルキル基または部分は、直鎖または分枝状の基または部分である。典型的には、それは、Ｃ１−Ｃ１０基または部分、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６基または部分である。例としては、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、または１−エチルブチルを含む。最も好ましくは、それは直鎖Ｃ１−Ｃ４基または部分である。
【０００７】
本明細書で用いられる、アルケニル基または部分は、直鎖または分枝状の基または部分である。典型的には、それは、Ｃ２−Ｃ１０基または部分、好ましくは、Ｃ２−Ｃ６基または部分であり、最も好ましくは、それは、直鎖Ｃ１−Ｃ４基または部分である。例としては、アリル、または２−プロペニルを含む。
【０００８】
本明細書で用いられる、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルアルキル基に存在するアルキル鎖は、典型的には、１から６個の炭素原子、最も好ましくは、１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝状アルキル鎖である。アルコキシアルキル基において、それらは、同一であるかあるいは異なってもよい。
【０００９】
本明細書で用いられる、シクロアルキル基は、典型的には非置換であり、かつ３から６個の炭素原子を有する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。それは、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００１０】
本明細書で用いられる、ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素の１つである。好ましくは、塩素、またはフッ素である。
１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体的またはジアステレオ異性体的に純粋な形、または異性体の混合物の形で用いられてもよい。
【００１１】
本明細書で用いられる、医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される酸または塩基との塩である。医薬的に許容される酸は、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、および硝酸）、および有機酸（例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸）を共に含む。医薬的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、および有機塩基（例えば、アルキルアミン、アラルキル、および複素環アミン）を含む。
【００１２】
本発明の好ましい化合物は、安息香酸を置換するメトキシ基が、カルボキシ基に対してオルトの位置にあり、かつ式Ｉａ
【化２】
2005527627.tif 000004
で示される分子のインドリルピペリジン部分と結合する炭素原子に対してパラの位置にあるものである。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ１が、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、アリル、２−プロペニル、２−プロポキシエチル、および３−メトキシプロピルから選択されるものである。最も好ましくは、Ｒ１は、メトキシエチル、エトキシエチル、ブチル、シクロプロピルメチル、またはアリルである。
【００１４】
また、好ましいのは、Ｒ２が、水素、フッ素、または塩素である化合物である。最も好ましくは、Ｒ２は、水素、またはフッ素である。
【００１５】
本発明の具体的な個々の化合物は、
１．  ５−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
２．  ２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸
３．  ５−［４−（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
４．  ５−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
５．  ５−｛４−［６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
６．  ５−［４−（１−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
７．  ５−［４−（５−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
８．  ３−［４−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
９．  ３−［４−（１−シクロプロピルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
１０．  ５−［４−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
１１．  ２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸
１２．  ３−｛４−［５−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
１３．  ３−［４−（１−アリル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
１４．  ３−［４−（１−アリル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
１５．  ５−｛４−［５−クロロ−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
１６．  ５−［４−（１−シクロペンチルメチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸
１７．  ３−｛４−［６−フルオロ−１−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
１８．  ３−｛４−［１−シクロプロピルエチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
１９．  ３−｛４−［５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
２０．  ３−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸
を含む。
【００１６】
別の実施態様に従い、本発明は、式Ｉで表されるインドリルピペリジン化合物を製造する方法を提供する。該化合物は、一般式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義されたものであり、そしてＲ３は、アルキル基である）の中間体から出発するスキーム１に従い、製造される。
【化３】
2005527627.tif 000005
【００１７】
式ＶＩＩＩの中間体は、２５℃から６０℃の温度で、メタノール、エタノール、またはテトラヒドロフランの様な溶媒中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理される。塩酸の様な無機酸でのさらなる処理により、式Ｉ（式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義されたものである）の対応するインドリルピペリジン誘導体が提供される。
【００１８】
式ＶＩＩＩの化合物は、２つの異なる経路（スキーム１参照）に従い製造され得る。
第１の経路に従い、一般構造ＩＩ（式中、Ｒ１は、上で定義されたものである）の化合物が、トリエチルアミンまたはピリジンの様な塩基の存在下、０℃から室温までの温度で、クロロギ酸エチルで処置され、式ＩＩＩ（式中、Ｒ１は、上で定義されたものである）の化合物を得る。
【００１９】
式ＩＶ（式中、Ｒ２は、上で定義されたものであり、そしてＸは、塩素または臭素原子、またはメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩基の様な脱離基である）の反応性中間体を用いる、化合物ＩＩＩのアルキル化により、式Ｖ（式中、Ｒ１、およびＲ２は、上で定義されたものである）の化合物を得る。該反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはエチルエーテルの様な不活性溶媒中、０℃から８０℃の温度で、水酸化ナトリウムまたはナトリウムアミドの様な無機塩基の存在下で行われる。
【００２０】
化合物Ｖは、エタノール、イソプロパノール、またはｎ−ブタノールの様なアルコール溶媒中の過剰の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で、８０℃から１８０℃の温度でそれを沸騰させることにより、脱保護される。これにより、式ＶＩ（式中、Ｒ１、およびＲ２は、上で定義されたものである）の化合物を得る。
【００２１】
式ＶＩＩの反応性中間体を用いる化合物ＶＩ（式中、Ｒ３は、上で定義されたものであり、そしてＸは、塩素または臭素原子、またはメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩基の様な脱離基である）のさらなるアルキル化により、式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上で定義されたものである）の化合物を得る。該反応は、好ましくは、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、またはメチルイソブチルケトンの様な有機溶媒中、２５℃から１４０℃の温度で、アルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下で行われる。
または、本発明の新規インドリルピペリジン誘導体は、スキーム１に示される異なるストラテジーに従い、製造され得る。
【００２２】
式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩ（式中、Ｒ３は、上で定義されたものであり、そしてＸは、塩素または臭素原子、またはメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩基の様な脱離基である）の反応性中間体でアルキル化され、式ＩＸ（式中、Ｒ１、およびＲ３は、上で定義されたものである）の化合物を得る。該反応は、好ましくは、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、またはメチルイソブチルケトンの様な有機溶媒中、２５℃から１４０℃の温度で、アルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下で行われる。
【００２３】
一般式ＩＶ（式中、Ｒ２は、上で定義されたものであり、そしてＸは、塩素または臭素原子、またはメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩基の様な脱離基である）の反応性中間体を用いる化合物ＩＸのアルキル化により、式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上で定義されたものである）の化合物を得る。該反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはエチルエーテルの様な不活性溶媒中、０℃から８０℃の温度で、水酸化ナトリウムまたはナトリウムアミドの様な無機塩基の存在下で行われる。
【００２４】
式Ｉの最終生成物は、クロマトグラフィーにより、または再結晶により精製される。時に、該生成物は、Ｃ−１８カラムを用いて、製造的ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製される。式ＩＩの出発化合物は、既知の方法（J. Med. Chem. 1992, 35, 4813）に従い、４−ピペリドンから製造される。
【００２５】
実施例１
５−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸の製造
Ａ．３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの製造
インドール３０ｇ（０．２６ｍｏｌ）を、メタノール（６９２ｍｌ）中の水酸化カリウム（７７．６ｇ、１．３８ｍｏｌ）溶液に溶解した。４−ピペリドン塩酸塩一水和物（１０２．３ｇ、０．６６ｍｏｌ）を一度に加え、該混合物を５時間加熱し、還流した。室温に冷却して塩化カリウムを沈殿させ、そしてそれを濾去した。丸底フラスコ中で、僅かに３分の１の液体となるまで、液相を濃縮した。液相の濃縮中に形成した固体を濾取し、エタノール、そして最後にエチルエーテルで完全に洗浄した。最終生成物３１．９ｇ（収率の６３％）を得た。
融点：１８３〜１８５℃
【００２６】
Ｂ．３−ピペリジン−４−イル−１Ｈインドールの製造
３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈインドール１９．０３ｇ（０．０９６ｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ装置中で、１８時間、３ｂａｒにて、メタノール６００ｍｌ中の１０％Ｐｄ／Ｃ２．２ｇで水素化した。標準的後処理後、所望の生成物１６．７６ｇ（収率の８７％）を得た。
融点：２１０〜２１２℃
【００２７】
Ｃ．４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
無水ジクロロメタン１８５ｍｌ中の３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール３０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、および２８ｍＬ（０．２ｍｏｌ）の懸濁液に、クロロギ酸エチル１７ｍｌ（０．１８ｍｏｌ）を、反応温度を２０℃以下に保ちながら滴下した。室温で２時間置き、該粗混合物を水１００ｍｌに注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、予定生成物３９ｇ（収率の９５％）を得た。
ESI/MS m/e = 272 [(M+1)+, C16 H20 N2 O2]
1H-NMR (300 MHz, DMSO)δ=1.16-1.23 (t, 2H), 1.41-1.65 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 3H), 3.99-4.10 (m, 4H), 6.95-7.10 (m, 3H), 7.31-7.34 (d, 1H), 7.53-7.57 (d, 1H), 10.81 (s, 1H).
【００２８】
Ｄ．４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
不活性雰囲気下で、無水ＤＭＦ５０ｍｌ中の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２．５ｇ（０．０４５ｍｏｌ）溶液を、無水ＤＭＦ２００ｍｌ中の水素化ナトリウム２．７５ｇ（０．０６８ｍｏｌ）（ミネラルオイル中６０％）を含有する懸濁液に滴下した。室温で１時間攪拌後、１−ブロモ−２−エトキシエタン６．６ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、６０℃で３時間加熱した。該粗生成物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧下で除去し、粗製油１６ｇを得た。そして精製することなく次の段階で用いた。
【００２９】
Ｅ．１−（２−エトキシエチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈインドールの製造
イソプロパノール１０ｍｌ中の４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル１６ｇ（０．０５４ｍｏｌ）溶液に、イソプロパノール２７０ｍｌ中の水酸化カリウム３２ｇ溶液を添加した。該粗製混合物を１６時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、そして粗製混合物を、酢酸エチルと水の間で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過後、溶媒を減圧下で除去し、予定生成物に対応する油９．６ｇ（収率の７１％）を得た。
【００３０】
Ｆ．５−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸の製造
メチルイソブチルケトン５ｍｌ中の５−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル１．９ｇ（０．００７１ｍｏｌ）溶液を、メチルイソブチルケトン４５ｍｌ中の１−（２−エトキシエチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール１．８ｇ（０．０６５ｍｏｌ）、および炭酸カリウム１．８ｇ（０．０１３ｍｏｌ）懸濁液に添加した。該反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。粗製混合物を濾過し、無機塩を除去し、そして溶媒を減圧下で除去し、粗製油３．５ｇを得た。該粗製混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル１．８ｇ（収率の４８％）を得た。該エステルをエタノール１８ｍｌに溶解し、室温で２０時間、２Ｎ  ＮａＯＨで加水分解した。該粗製混合物を２Ｎ  ＨＣＬ水溶液で中和し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を、ジクロロメタンと水との間で抽出した。乾燥後、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をエタノールで再結晶し、予定した酸０．７７ｇ（収率の２７％）を得た。
融点：２２５．８〜２２６．５℃
1H-RMN (DMSO)δ= 1.02-1.06 (t, 3H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.90-1.94 (d, 2H), 2.10-2.17 (t, 2H), 2.72-2.79 (t, 1H), 2.89-2.93 (d, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.63-3.69 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.22-4.26 (t, 2H), 6.95-6.99 (t, 1H), 7.07-7.12 (m, 3H), 7.40-7.46 (t, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H).
【００３１】
実施例２
２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の製造
Ａ．４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
該化合物を、実施例１のＤ部分に記載の方法に従い、４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．５ｇ（０．０２ｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−メトキシエタン２．３ｍｌ（０．０２３３ｍｏｌ）から出発して、製造した。該反応混合物を室温で２４時間攪拌し、後処理後、４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル６．５ｇ（収率の９８％）を得た。
【００３２】
Ｂ．１−（２−メトキシエチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの製造
該化合物を、実施例１のＥ部分に記載の方法に従い、４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル６．５ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）から出発して、製造した。標準的後処理後、１−（２−メトキシエチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈインドール４．６ｇ（収率の９２％）を得た。
【００３３】
Ｃ．２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸エチルエステルの製造
ジクロロメタン９０ｍｌ中の１−（２−メトキシエチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール６．５ｇ（０．０２５ｍｏｌ）溶液、およびトリエチルアミン３．９ｍｌ（０．０２６ｍｏｌ）に、ジクロロメタン１５ｍｌ中の５−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル７．２ｇ（０．０２６ｍｏｌ）溶液を添加した。該粗製混合物を室温で２４時間攪拌した。標準的後処理、およびシリカゲルのクロマトグラフィーでの精製後、２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸エチルエステル９．９ｇ（収率の７０％）を得た。
【００３４】
Ｄ．２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の製造
メタノール９ｍｌ中の２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸エチルエステル０．９ｇ（０．００２ｍｏｌ）溶液、およびテトラヒドロフラン５ｍｌに、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを添加した。該粗製混合物を室温で２０時間攪拌し、次に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和した。生成物を混合物から沈殿させた。生じた固体を濾過し、エタノールおよびエチルエーテルで洗浄した。２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸０．５５ｇ（収率の６５％）を得た。
融点：２４１．９〜２４２．９℃
1H-RMN (DMSO)δ= 1.59-1.74 (m, 2H), 1.89-1.93 (d, 1H), 2.07-2.15 (t, 2H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.87-2.91 (d, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.59-3.63 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.22-4.25 (t, 2H), 6.93-6.98 (t, 1H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H).
【００３５】
実施例３
５−［４−（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸の製造
該化合物を、実施例１に記載の方法を用いて、段階Ｄの１−ブロモ−２−エトキシエタン代わりに１−ブロモブタンを用いて製造した。段階Ｆを、１−ブチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール１．３ｇ（０．００５１ｍｏｌ）を用いて行った。全収率８５％（１．４ｇ）
融点：２２９．７〜２３５．４℃
1H-RMN (DMSO)δ= 0.86-0.91 (t, 3H), 1.11-1.30 (m, 4H), 1.68-1.73 (t, 2H), 1.76-2.15 (m, 5H), 2.79-3.16 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.08-4.12 (t, 2H), 6.81-7.19 (m, 4H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 1H).
【００３６】
実施例４
５−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸の製造
Ａ．６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの製造
該化合物を、実施例１（段階ＡおよびＢ）に記載の方法に従い、６−フルオロインドール１ｇ（７．４ｍｍｏｌ）、および４−ピペリドン塩酸塩一水和物２．８４ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）から出発し、製造した。この場合、水素化段階を１時間、２ｂａｒで行い、用いた触媒は、パラジウム（ＩＶ）オキシドであった。６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール０．６４０ｇ（収率の５１％）を得た。
ESI/MS m/e = 219 [(M+1)+, C13 H15 F N2]
【００３７】
Ｂ．４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
該化合物を、実施例１（段階Ｃ）に記載の方法に従い、６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール４．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）から出発して、製造した。標準的後処理後、４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．２ｇ（収率の９０％）を得た。
【００３８】
Ｃ．５−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸の製造
該化合物を、実施例１（段階Ｄ、Ｅ、およびＦ）に記載の方法に従い、４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．１ｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）から出発し、製造した。全収率４７％（１．４ｇ）
融点：２３２．７〜２３３．７℃
1H-RMN (DMSO)δ= 1.01-1.06 (t, 3H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.89-1.92 (d, 2H), 2.07-2.14 (t, 2H), 2.71-2.75 (m, 1H), 2.87-2.91 (d, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.62-3.65 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.19-4.23 (t, 2H), 6.80-6.84 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.27-7.32 (dd, 1H), 7.41-7.45 (d, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H).
【００３９】
実施例５
５−｛４−［６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸の製造
該化合物を、実施例１（段階Ｄ、Ｅ、およびＦ）に記載の方法に従い、４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル４．４g（０．０１５ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−メトキシエタン１．７ｍｌ（０．０１８ｍｍｏｌ）から出発し、製造した。全収率３０％（０．８５ｇ）
融点：２４７．０〜２４８．１℃
1H-RMN (DMSO)δ= 1.56-1.75 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.05-2.13 (t, 2H), 2.67-2.71 (t, 1H), 2.86-2.90 (d, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.46 (s, 2H),  3.51-3.53 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.19-4.23 (m, 2H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.26-7.30 (dd, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H).
【００４０】
実施例６
５−［４−（１−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸の製造
Ａ．５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸エチルエステルの製造
エチルイソブチルケトン１０ｍｌ中に６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール０．５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル０．８ｇ（２．７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム０．６ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液を、９０℃で１６時間加熱した。無機固体を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。予定した生成物０．９１ｇ（収率の９７％）を得た。
【００４１】
Ｂ．５−［４−（１−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸の製造
不活性雰囲気下で、無水ＤＭＦ０．５ｍｌ中の５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ安息香酸エチルエステル０．０７ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）溶液を、無水ＤＭＦ１ｍｌ中に水素化ナトリウム０．０１２ｇ（０．２４ｍｏｌ）（ミネラルオイル中６０％）を含有する懸濁液に滴下した。室温で１時間攪拌後、ＤＭＦ０．５ｍｌ中の１−ブロモブタン０．０４４ｇ（０．２４ｍｏｌ）溶液を添加した。該反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。該エステルをエタノール１ｍｌの混合物に溶解し、室温で２０時間、２Ｎ  ＮａＯＨで加水分解した。該粗製混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、溶媒を減圧下で除去した。該粗製残渣をＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーで精製し、予定した酸０．００５３ｇを得た。
ESI/MS m/e = 439 [(M+1)+, C26 H31F N2O3] 
【００４２】
本発明の範囲内には、有効成分として、少なくとも１つの一般式Ｉのインドリルピペリジン誘導体、またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物も含まれる。好ましくは、該組成物は、経口、非経腸、または局所投与に適した形で作られる。本発明の組成物を形成するために、活性化合物または化合物、またはその塩と混合される医薬的に許容される担体または希釈剤は、「それ自体」よく知られたものであり、そして実際の使用添加剤は、「とりわけ」組成物の意図される投与方法に依存する。
【００４３】
本発明の組成物は、好ましくは、経口投与に適用される。この場合、組成物は、錠剤、カプセル剤、または発泡性顆粒剤の形、またはエリキシル剤、シロップ剤、または懸濁剤の様な液体製剤の形（全てが、本発明の化合物を１以上含有する）をとる。該製剤は、当該技術分野でよく知られた方法により作られる。組成物の製造で用いられる希釈剤は、有効成分と適合し得る液体および固体希釈剤を、所望なら着色剤または香味剤と共に含む。
【００４４】
錠剤またはカプセル剤は、都合良くは、有効成分０．２から５００ｍｇ、好ましくは、０．５から１００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩の対応量を含有する。化合物は、持続性放出特性を生じるために、当該技術分野で既知の適当な天然または合成ポリマーで被覆されたペレットに取り込まれてもよい。それはまた、同じ特徴を生じる錠剤形にポリマーと共に取り込まれ得る。
【００４５】
経口使用に適した液体組成物は、溶液または懸濁液の形であってもよい。溶液は、例えば、シロップ剤を形成するためのスクロースまたはソルビトールと組み合わせた、インドリルピペリジン誘導体の酸付加塩の水溶液であってもよい。懸濁液は、懸濁剤または香味剤と共に、水、または他の医薬的に許容される液体媒体と組み合わせた、本発明の活性化合物の不溶性またはマイクロカプセル形を含む。
【００４６】
非経腸注射用の組成物は、インドリルピペリジン誘導体の溶解性塩から製造され、それは凍結乾燥されてもよいし、されなくてもよく、そして水、または適当な非経腸注射可能な液体に溶解されてもよい。
局所投与用の組成物は、クリーム、ローション、軟膏等の形を取ってもよい。それらは、当該技術分野で一般的な添加剤を用いて、水中油型または油中水型の懸濁液または乳化液として、製造され得る。
【００４７】
ヒト治療において、一般式Ｉの化合物の用量は、所望の作用および処置の持続性に依存する；成人用量は一般に、１日当たり０．２ｍｇから５００ｍｇであり、好ましくは、１日当たり０．５ｍｇから１００ｍｇである。一般に、医師は、処置される患者の年齢および体重を考慮して、投与計画を決定するであろう。
【００４８】
薬理作用
次のアッセイを行い、本発明の化合物の優れた薬理活性を証明した。
（１）化合物の親和性を測定するための、生体外でのヒスタミンＨ１受容体結合アッセイ（２）生体内での抗アレルギー活性を評価するための、ラットでのヒスタミン誘導性皮膚血管透過性
（３）選択性を評価するための、セロトニン５ＨＴ２受容体結合アッセイ
【００４９】
（１）ヒスタミンＨ１受容体結合アッセイ
ヒスタミンＨ１受容体との結合の研究を、Chang et al., J. Neurochem, 1979, 32, 1653-1663に記載された様に、モルモットの小脳膜で行った。概略、膜懸濁液（１６０μｇ／ｍｌ）を、０．７ｎＭ  「３Ｈ」−メピラミン、および異なる濃度の試験化合物と共に、最終容量２５０μｌにおいて、３０℃でインキュベートした。３０分間のインキュベーション後、結合反応を濾過により終結させ、結合放射能を測定した。非特異的結合を、１０μＭ  プロメタジンの存在下で測定した。それぞれの試験化合物の受容体との親和性を、少なくとも６種類の異なる濃度での実施（デュプリケート）を用いて、決定した。ＩＣ５０値を、ＤＥＣ  ＡＸＰコンピューターのＳＡＳを用いて、非線形回帰により得た。
【００５０】
（２）ラットでのヒスタミン誘導性皮膚血管透過性
オスのウィスターラット（１８０〜２１０ｇ）を、試験化合物またはビークルで経口により処置した。１、４、８、または２４時間後のいずれかで、該ラットをエーテルで軽く麻酔し、皮膚反応を、背中へヒスタミン（１００μｇ／ｍｌ）５０μｌを２回静脈注射し、続いて、エバンスブルー（５ｍｇ／ｍｌ）を３ｍｌ／ｋｇを静脈注射して誘導した（共に食塩水に溶解）。６０分後、該ラットを頸椎脱臼により殺し、背中の皮膚を切り取って遊離させた。丘疹の直径（ｍｍ）を２方向で測定し、面積を計算した。結果を、ビークルで処置した群と比較して、当該用量での阻害％として示した。
【００５１】
（３）セロトニン５ＨＴ２受容体結合アッセイ
セロトニン５ＨＴ２受容体との結合試験を、既に記載（Pazos et al., Eur. J. of Pharmacol, 1985, 106, 531-538）された様に、ヒト前大脳皮質膜で行った。概略、膜の懸濁液（１７０μｇ／ｍｌ）を、１ｎＭ  ３Ｈ−ケタセリン、および異なる濃度の試験化合物と共に、最終容量２５０μｌにおいて３７℃でインキュベートした。常に振盪しながら３０分間インキュベーションした後、結合反応を濾過により終結させ、そして結合放射能を測定した。非特異的結合を、１０μＭ  ミアンセリンの存在下で評価した。それぞれの試験化合物の受容体との親和性を、少なくとも６種類の異なる濃度での実施（デュプリケート）を用いて決定した。ＩＣ５０値を、ＳＡＳを用いて非直線回帰により計算した。
【００５２】
本発明のインドリルピペリジンは、安息香酸部分のオルト位置のメトキシ基の存在を特徴とする。薬理アッセイで得た結果は、安息香酸部分のオルトの位置でメトキシ基を有さないが、その他の点では同一の構造のインドリルピペリジンに対して、この特定の構造特性が抗アレルギー効果の増加に関与することを示した（表１に示す）。
【００５３】
【表１】
2005527627.tif 000006
【００５４】
表１の結果は、本発明の化合物が、オルト位置のメトキシ基を有さない構造上類似のインドリルピペリジンのＩＣ５０と同等であるかまたは若干高い、Ｈ１結合ＩＣ５０を有することを示す。これは、生体内でのヒスタミンＨ１受容体に対する同等な親和性を意味する。結果として、当該技術分野の技術者は、両種類のインドリルピペリジンが、生体内での同等な抗アレルギー効果を有すると予測したであろう。
【００５５】
顕著なことに、本発明のインドリルピペリジンの生体内での抗ヒスタミンおよび抗アレルギー効果は、オルト位置のメトキシ基のない化合物のものより有意に高い。このことは、用量１ｍｇ／ｋｇでの化合物の経口投与の４時間後にヒスタミンの注射により誘導される丘疹の大きさに対する、２種類の化合物の阻害作用の比較から明かである。本発明の化合物により引き起こされる阻害率は、その対応物のものより常に高く、８８％から１００％の範囲である。
【００５６】
さらに、５ＨＴ−２受容体に対する本発明の化合物の親和性は、全ての場合で、オルト位置のメトキシ基を有さない化合物の既に比較的低い親和性より、さらに有意に低い。５ＨＴ−２受容体に対する親和性は、多くの市販の抗ヒスタミン剤が引き起こす、深刻な心血管性副作用の発生と直接的に相関すると知られている。従って、５ＨＴ−２結合ＩＣ５０の増加した化合物の開発が、それがより選択的な抗ヒスタミン作用を生じるため、非常に望まれている。これが、本発明のインドリルピペリジンの場合であり、心血管作用を回避することが期待される。
【００５７】
該結果をふまえて、本発明の化合物の顕著な構造特徴が、抗ヒスタミン性インドリルピペリジンの一般的化合物群から選択される、新たな群の化合物を定義すると結論付けられる。それは、これらの化合物の選択性および抗アレルギー効果の劇的改善、および心血管性副作用のリスクの低減をもたらす。
【００５８】
従って、それらは、アレルギー疾病、例えば、気管支喘息、鼻炎、結膜炎、皮膚炎、および蕁麻疹の処置のため低用量で有利に用いられ得る。
【００５９】
従って、本発明は、アレルギー疾病を処置する方法を提供し、これは、該処置の必要な対象に式Ｉの化合物を有効用量投与する段階を含む。
【００６０】
本発明は、アレルギー疾病の処置のための医薬の製造での式Ｉの化合物の使用、ならびに式Ｉの化合物を含む医薬組成物も提供する。適当な組成物の例が以下に示される。
【００６１】
製剤例１
医薬組成物の製造：シロップ剤
シロップ剤１５０ｍｌを、次の様に製造する：
【表２】
2005527627.tif 000007
【００６２】
方法：
純水３０ｍｌ中のｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、およびサッカリン溶液に、水性グリセリン溶液、および水添ヒマシ油−エチレンオキシドを添加した。攪拌後、活性化合物を添加し、完全に溶解するまでホモジェナイズする。続いて、香味剤を激しく攪拌しながら該溶液に混合し、該混合物を純水で最終容量に合わせる。
【００６３】
製剤例２
医薬組成物の製造：カプセル剤
活性化合物２０ｍｇを含有するカプセル剤を、次の組成から製造する。
【表３】
2005527627.tif 000008
【００６４】
方法：
２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラクトース、および架橋結合ナトリウムカルボキシメチルセルロースを一緒に混合し、０．６ｍｍ孔のスクリーンを通した。ステアリン酸マグネシウムを添加し、該混合物を、適当なサイズのゼラチンカプセルに充填した。
【００６５】
製剤例３
医薬組成物の製造：錠剤
活性化合物１０ｍｇを含有する錠剤を、次の組成から製造した。
【表４】
2005527627.tif 000009
【００６６】
方法：
全ての粉末を０．６孔のスクリーンに通した。続いて、それら全てを３０分間混合し、６ｍｍのディスクおよび平面傾斜パンチ（flat bevelled punch）を用いて、錠剤１４５ｍｇに圧縮した。該錠剤の崩壊時間は、約６０秒であった。
【００６７】
製剤例４
クリーム剤の製造
組成：
【表５】
2005527627.tif 000010
【００６８】
水中油型乳化クリーム剤を、上に挙げた成分から通常の方法を用いて製造する。
【国際調査報告】
2005527627.tif 000013
2005527627.tif 000014
2005527627.tif 000015