(57)【要約】  本発明は、ＨＣＶウイルスの複製を阻害する置換されたジフェニル複素環式化合物及びその医薬組成物に関する。本発明は、ＨＣＶの複製及び／又は増殖を抑制するため及びＨＣＶ感染症を治療又は予防するためのこれらの化合物及び／又は組成物の利用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式（I）により表される化合物：
【化１】
2005511604.tif 000022
｛式中、ＸとＹは各々、互いに独立に、Ｎ又はＯである、ただしＸとＹは両方Ｏではない；
Ｚは、Ｎ又は−ＣＨ−である、ただしＸとＹが両方ＮであるときはＺは−ＣＨ−である；
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ13は各々、互いに独立に、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2，ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換された低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換された低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、メトキシ、置換されたメトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換された低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換されたシクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換されたシクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、低級ジ−又はモノアルキルアミノ、置換された低級ジ−又はモノアルキルアミノ、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、フェノキシ、置換されたフェノキシ、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアールオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換されたヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換されたヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換された低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換されたアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換されたアリールアルキルオキシカルボニル、カルバメート、置換されたカルバメート、カルバモイル、置換されたカルバモイル、スルファモイル、置換されたスルファモイル、及び−Ｌ−Ｒ14という化学式の基、から成る群から選択される、ここで「Ｌ」はリンカーであり、Ｒ14はシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキルである、ただし、Ｒ2又はＲ6の少なくとも１つは水素以外である；
Ｒ11は、水素又は低級アルキルである；そして
Ｒ12は、モノハロメチル又はジハロメチルである。｝並びに医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド及びプロドラッグ。
【請求項２】
前記化合物が化合物９又は化合物１５９ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ11が水素であり、Ｒ12がジクロロメチル又はジブロモメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＣＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯであり、ＹがＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮであり、ＹがＯである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
ＸとＹが各々Ｎである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ13が各々水素である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3とＲ5が各々水素である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が−Ｌ−Ｒ14である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが−Ｏ−（ＣＨ2）1-3−であり、Ｒ14がＮ−モルフォリニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3，Ｒ4、及びＲ5が各々水素である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2とＲ6は各々、互いに独立に、−ＯＨ、−ＮＯ2，ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、低級アルキル、メチル、低級ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５−又は６−員シクロヘテロアルキル、Ｎ−モルフォリニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペラジニル、置換されたＮ−ピペラジニル、４−（Ｎ−ピペラジニル）−Ｎ−ピペラジニル、４−アミノ−Ｎ−ピペラジニル、低級アルコキシ、メトキシ、エトキシ、低級アルキルチオ、メチルチオ、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級ハロアルキルオキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、フェニル、アリールアルキル、ベンジル、アリールオキシ、フェノキシ、アリールアルキルオキシ、ベンジルオキシ、５−又は６−員ヘテロアリール、低級アルキルオキシカルボニル、スルファモイル、及び−Ｌ−Ｒ14、から成る群から選択される、ここでＬは−（ＣＨ2）1-3−又は−Ｏ−（ＣＨ2）1-3−であり、Ｒ14は５−又は６−員のシクロヘテロアルキル又はＮ−モルフォリニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ13が、表１に示す置換基から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
表１中のいずれかの化合物、又は対応するピラゾール、イソオキサゾール、又はオキサジアゾール類似体、又はそれらの位置異性体から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
in vitro分析で測定して１０μＭ以下のIＣ50をもってＨＣＶの複製及び／又は増殖を阻害する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
医薬として許容されるビヒクル及び化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
リポゾーム懸濁物である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
約０．５〜３０ｍｇ／ｍｌの該化合物と約１００〜２００ｍｇ／ｍｌのリン脂質を水中に含む、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
約５ｍｇ／ｍｌのコレステロールをさらに含む、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｃ型肝炎（「ＨＣ」）ウイルス粒子の複製及び／又は増殖を阻害する方法であって、ＨＣウイルスをＨＣウイルス粒子の複製及び／又は増殖を阻害するために有効な量の請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む前記方法。
【請求項２３】
in vitroで実行される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
in vivoで実行される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
ＨＣＶ感染を治療又は予防する方法であって、ＨＣＶ感染を治療又は予防するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を対象に投与するステップを含む前記方法。
【請求項２６】
対象が人間である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が経口的、静脈内、又は皮下に投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
ＨＣＶ感染を有する対象に治療的において実行される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物と製薬的なビヒクルとを含む製薬組成物の形で当該化合物が投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記製薬組成物がリポゾーム懸濁物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記リポゾーム懸濁物が約０．５〜３０ｍｇ／ｌの前記化合物と約１００〜２００ｍｇ／ｍｌのリン脂質を水中に含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記リポゾーム懸濁物が約５ｍｇ／ｍｌのコレステロールをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＨＣＶ感染症を発症するリスクをもつ対象において予防的に実行される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
置換されたジフェニル複素環式化合物を合成するために有用な中間体化合物であって、以下の構造式（II）：
【化２】
2005511604.tif 000023
｛ここで、Ｒ15はＮＯ2又はＮＨＲであり、Ｒは水素、低級アルキル、又は保護基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ13は請求項１で定義されるものである。｝により表される構造を有する化合物、又は構造式（II）の化合物の保護された類似体である中間体化合物。
【請求項３７】
以下の構造式（I）：
【化３】
2005511604.tif 000024
｛ここでＸ、Ｙ、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ13は請求項１で定義されるものである。｝により表される置換されたジフェニル複素環式化合物の合成方法であって以下の：（１）Ｒ15がＮＨＲである請求項３６に記載の化合物をＲ11−ハロゲン化物によってアルキル化するステップ、（２）ステップ（１）の生成物を場合により脱保護するステップ、及び（３）上記（１）又は（２）の生成物をＬＧ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12によってアシル化し、ここでＬＧは脱離基又は活性化基である、それにより構造式（I）による化合物を得るステップ、を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  関連出願へのクロス・レファレンス
本出願は、２００１年１１月２日に出願された米国特許仮出願第６０／３５０，１５７号、及び２００２年８月２３日に出願された米国特許仮出願第６０／４０５，４７２号のU.S.C.§１１９（e）による利益を主張する。
【０００２】
２．  発明の属する技術分野
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の治療と予防に有用な置換されたジフェニル複素環式化合物とその組成物に関する。詳しくは、本発明は、置換されたジフェニル−イソオキサゾール、ピラゾール及びオキサジアゾール化合物、それらの化合物を含む組成物、及び人間と動物におけるＨＣＶ感染の治療及び／又は予防への治療的アプローチとしてＨＣＶの複製及び／又は増殖を阻害するためのそれらの化合物と組成物の利用、に関する。
【背景技術】
【０００３】
３．  発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は人間の健康に関する世界的な問題であり、米国だけでも毎年約１５０，０００人の新たな症例が報告されている。ＨＣＶは一本鎖のＲＮＡウイルスであり、それは非Ａ型、非Ｂ型の輸血後及び移植後の肝炎の大部分のケースで同定されている病因であり、急性散発性肝炎のよくある原因である（Choo et al., Science 244:359, 1989; Kuo et al., Science 244:362, 1989; and Alter et al., in Current Perspective in Hepatology, p.83, 1989）。ＨＣＶに感染した患者の５０％以上が慢性的な感染症になり、それらの２０％が２０年以内に肝硬変を発症すると推定されている（Davis et al., New Engl. J. Med. 321:1501, 1989; Alter et al., in Current Perspective in Hepatology, p.83, 1989; Alter et al., New Engl. J. Med. 327:1899,1992; and Dienstag Gastroenterology 85:430, 1983）。さらに、ＨＣＶ感染症の治療に利用できる唯一の治療法はインターフェロン−αである（INTRON（商標）A、PEG-INTRON（商標）A、 Schering-Plough; ROFERON-A（商標）, PEGASys（商標）, Roche）。しかし、ほとんどの患者は応答せず、応答する患者でも治療をやめてから６〜１２ヶ月以内に高い割合で再発する（Liang et al., J. Med. Virol.40:69, 1993）。多くのＲＮＡ及びＤＮＡウイルスに対して広いスペクトルの活性を有するグアノシン類似体であるリバビリン（Ribavirin）は、インターフェロン−αと組み合わせて用いると慢性のＨＣＶ感染に対して効果的であることが臨床試験で示されており（例えば、Poynard et al., Lancet 352:1426-1432, 1998; Reichard et al., Lancet 351:83-87, 1998, を見よ）、この組み合わせ治療法は最近認可された（REBETRON, Schering-Plough; Fried et al., 2002, N. Engl. J. Med. 347:975-982,も見よ）。しかし、応答率は、依然として５０％以下である。したがって、ＨＣＶ感染症の治療と予防のための新たな化合物が必要とされている。
【発明の開示】
【０００４】
４．  発明の要約
１つの様態で、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製及び／又は増殖の有力な阻害物質である置換されたジフェニル複素環式化合物を提供する。ある実施の形態では、この化合物は、構造式（I）による置換されたジフェニル・イソオキサゾール、ピラゾール、及び／又はオキサジアゾール化合物である：
【化１】
2005511604.tif 000002
ここで、ＺはＣＨ（イソオキサゾール、又はピラゾール）又はＮ（オキサジアゾール）であり、ＸとＹはそれぞれ、互いに独立に、Ｏ及びＮである、ただし：（ｉ）ＸとＹは両方Ｏではなく、かつ（ii）ＸとＹがそれぞれＮである場合、ＺはＣＨである。「Ａ」フェニル・リングは付着点に対してオルト位置（Ｒ2及び／又はＲ6）に少なくとも１つ、多くの場合２つの置換基を含み、オプションとして１乃至４つの別の置換基を含み、それらは同じであっても異なっていても良い。「Ａ」リングは単一オルト置換基（Ｒ2又はＲ6）だけを含むこともあるが、２つのオルト置換基（Ｒ2及びＲ6）を含む化合物は特に活性が高く有用である。位置Ｒ2及び／又はＲ6における少なくとも１つの置換基は立体的にある程度かさばることが好ましい。例えば、Ｒ2及び／又はＲ6置換基はフルオロ基よりも大きいことが好ましい。
【０００５】
Ｒ2及び／又はＲ6置換基、並びにオプションとしてのＲ3，Ｒ4及びＲ5位置の置換基の性質は大きく異なっていてもよい。したがって、「Ａ」フェニル・リングは、Ｒ2又はＲ6の少なくとも１つが水素以外である限り、ほとんどどんな置換基で置換されていてもよい。「Ａ」フェニル・リングが２つ以上の置換基を含む場合、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。「Ａ」リングを置換するのに用いられる典型的な置換基は、枝分かれした、直鎖又は環式アルキル、単環式又は多環式アリール、枝分かれした、直鎖又は環式ヘテロアルキル、単環式又は多環式ヘテロアリール、ハロ、枝分かれした、直鎖又は環式ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、チオキソ、枝分かれした、直鎖又は環式アルコキシ、枝分かれした、直鎖又は環式ハロアルコキシ、トリフルオロメトキシ、単環式又は多環式アリールオキシ、単環式又は多環式ヘテロアリールオキシ、エーテル、アルコール、スルフィド、チオエーテル、スルファニル（チオール）、イミン、アゾ、アジド、アミン（第一級、第二級、第三級）、ニトリル（任意の異性体）、シアネート（任意の異性体）、チオシアネート（任意の異性体）、ニトロソ、ニトロ、ジアゾ、スルフォキシド、スルフォニル、スルフォン酸、スルファミド、スルフォンアミド、スルファミック・エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、アミド、アミジン、フォルマジン、アミノさん、アセチレン、カルバメート、ラクトン、ラクタム、グルコシド、グルコヌリド、スルフォン、ケタール、アセタール、チオケタール、オキシム、オキサミド酸、オキサミド酸エステル、及びそれらの基の組み合わせ、などがあげられるが、それだけに限定されない。
【０００６】
これらの置換基は、１つ以上の利用できる炭素原子又はヘテロ原子において、同じ又は異なる、上記の置換基から選択される付加的な置換基でさらに置換されていてもよい。「Ａ」フェニル・リングを置換するのに用いられる基の反応性の官能基は、当業者には周知のように、保護基又はプログループによってマスクすることができる。
【０００７】
置換基はフェニル・リングに直接に付着しても、リンカーによってリングから隔てられていてもよい。リンカーの性質は広範囲にわたり、分子のある部分（moiety）を別の部分から隔てるために使用できるほとんど任意の原子又は基の組み合わせをも含む。例えば、リンカーは、非環式炭化水素ブリッジ（例えば、飽和又は不飽和アルキレノ、例えばメタノ、エタノ、プロパノ、プロペ[1]ノ、ブタノ、ブテ[1]ノ、ブテ[2]ノ、ブタ[1,3]ジエノ、など）、単環式又は多環式炭化水素ブリッジ（例えば、[1,2]ベンゼノ、[2,3]ナフタレノ、など）、単純な非環式ヘテロ原子又はヘテロアルキルジイル・ブリッジ（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＰＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、など）、単環式又は多環式ヘテロアリール・ブリッジ（例えば、[3,4]フラノ、ピリジノ、チオフェノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピリジジノ、ピロリジノ、など）、又はそれらのブリッジの組み合わせ、である。ある実施の形態では、「Ａ」リングは、Ｒ2及びＲ6の両方の位置で、同じ又は異なるハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、メトキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、５−６員のシクロヘテロアルキル又は置換された５−６員のシクロヘテロアルキル基、によって置換される。
【０００８】
「Ｃ」リングは、メタ位置において、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12という化学式の基で置換される、ここでＲ11は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ12はモノハロメチル又はジハロメチルである。「Ｃ」リングは、オプションとして、１乃至４つの付加的な置換基（Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及び／又はＲ13）を含むことができ、それらは同じであっても異なっていてもよい。「Ａ」フェニル・リングの場合と同様、オプションであるＲ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ13の性質は大きく異なってもよい。「Ｃ」フェニル・リングヲ置換するのに用いられる基は、上で「Ａ」フェニル・リングについて記述されたものと同じである。ある実施の形態では、「Ｃ」リングはオプションとしての置換基を含まず、Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ13はそれぞれ水素である。
【０００９】
当業者には認められるように、「Ｂ」リングの実際の電子分布又は二重結合パタンは、置換基ＸとＹが何であるかに依存する。図示されるように、構造式（I）は、特に少なくとも次の６つの構造を含むことを意図している：
【化２】
2005511604.tif 000003
【００１０】
別の様態では、本発明は、本発明の化合物を合成するのに使用できる出発化合物と中間化合物を提供する。イソオキサゾールとピラゾールを合成するのに使用できる代表的な出発化合物と中間化合物は、図１〜７に記載されている化合物２０１，２０３，２０５，２０７，２０９，２２３，２２５，２２７，２２９，２３１，２４５，２４７，２４８a、２４８ｂ、２４９，２５７，及び２５９を含む。オキサジアゾールを合成するのに使用できる代表的な出発化合物と中間化合物は、図１〜７に記載されている化合物２６５，２６７，２６９，２７１，２８５，２８７，及び２８９を含む。
【００１１】
ある実施の形態では、中間物質は次の構造式（II）による化合物である：
【化３】
2005511604.tif 000004
ここで、Ｒ15はＮＯ2又はＮＨＲで、Ｒは水素、低級アルキル、又は保護基であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，及びＲ13は、前に構造式（I）に関して定義されたようなものであり、同じ留保条件がつけられる。構造式（I）の化合物と同様に、構造式（II）の化合物においても二重結合パタンは置換基ＸとＹが何であるかに依存する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、構造式（I）又は（II）の置換されたジフェニル複素環式化合物を作る方法を提供する。この方法の具体的な実施の形態の例が図１〜７に示されている。ある実施の形態では、構造式（I）による化合物を合成する方法は、オプションとしてＲ15がＮＨＲである構造式（II）による化合物をアルキル化剤（例えば、Ｒ11−ハロゲン化物）によってアルキル化するステップと、それに続くオプションとしての脱保護及び化学式ＬＧ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12のアシル化剤によるアシル化するステップを含む、ここで、「ＬＧ」は脱離基又は活性化グループを表し、Ｒ12は化学式（I）の化合物に関して前に定義されたようなものである。
【００１３】
別の様態では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物を提供する。この組成物は、一般に、本発明の置換されたジフェニル・イソオキサゾール、ピラゾール、又はオキサジアゾール、又はその塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、又はプロドラッグ、及び適当な賦形剤、キャリア、又は希釈剤、を含む。この組成物は、獣医の利用のため、又は人間で利用するために調合される。
【００１４】
本発明の化合物は、ＨＣＶ複製及び／又は増殖の有力な阻害剤である。したがって、さらに別の様態で、本発明は、ＨＣＶ複製及び／又は増殖を阻害する方法であって、Ｃ型肝炎ウイルス粒子を、その複製又は増殖を阻害するのに有効な量の本発明の化合物又は組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。この方法は、in vitro又はin vivoで実施することができ、ＨＣＶ感染症の治療及び／又は予防への治療的アプローチとして用いることができる。
【００１５】
最後の様態で、本発明はＨＣＶ感染症を治療及び／又は予防する方法を提供する。この方法は、一般に、ＨＣＶに感染した被験者又はＨＣＶに感染する危険がある被験者に、ＨＣＶ感染症を治療又は予防するのに有効な量の本発明の化合物又は組成物を投与するステップを含む。この方法は、獣医によって動物において、又は人間で実施することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
６．  好ましい実施の形態の詳細な説明
６．１  定義
本明細書で用いられる場合次の用語は以下の意味を有するものとする。
「アルキル」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、親アルカン、アルケン又はアルキンの単一炭素原子から１つの水素原子を除去して得られる飽和又は不飽和の、枝分かれした、直鎖又は環式、一価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基としては、メチル；エチル類、例えばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、例えばプロパニ−１−ｙｌ、プロパニ−２−ｙｌ、シクロプロパニ−１−ｙｌ、プロペ−１−eｎ−１−ｙｌ、プロペ−１−eｎ−２−ｙｌ、プロペ−２−eｎ−１−ｙｌ（アリル）、シクロプロペ−１−eｎ−１−ｙｌ、シクロプロペ−２−eｎ−１−ｙｌ、プロピ−１−ｙｎ−１−ｙｌ、プロピ−２−ｙｎ−１−ｙｌ、など；ブチル類、例えばブタン−１−ｙｌ、ブタン−２−ｙｌ、２−メチル−プロパン−１−ｙｌ、２−メチル−プロパン−２−ｙｌ、シクロブタン−１−ｙｌ、ブテ−１−eｎ−１−ｙｌ、ブテン−１−eｎ−２−ｙｌ、２−メチル−プロペ−１−eｎ−１−ｙｌ、ブテ−２−eｎ−１−ｙｌ、ブテ−２−eｎ−２−ｙｌ、ブタ−１，３−ジエン−１−ｙｌ、ブタ−１，３−ジエン−２−ｙｌ、シクロブテ−１−eｎ−１−ｙｌ、シクロブテ−１−eｎ−３−ｙｌ、シクロブタ−１，３−ジエン−１−ｙｌ、ブチ−１−ｙｎ−１−ｙｌ、ブチ−１−ｙｎ−３−ｙｌ、ブチ−３−ｙｎ−１−ｙｌ、etc.；などがあげられるが、それだけに限定されない。
【００１７】
「アルキル」という用語は、特に任意の飽和度又はレベルの基を含むものとする、すなわち、全てが炭素−炭素単結合だけを含む基、１つ以上の二重炭素−炭素結合を含む基、１つ以上の三重炭素−炭素結合を含む基、及び単一、二重、及び三重炭素−炭素結合の混合を含む基、を含むものとする。特定の飽和レベルを示そうとする場合、「アルカニル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という表現が用いられる。好ましくは、アルキル基は１乃至１５個の炭素原子を含み（Ｃ1−Ｃ15アルキル）、さらに好ましくは１乃至１０個の炭素原子を含み（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、さらに好ましくは１乃至６個の炭素原子を含む（Ｃ1−Ｃ6アルキル又は低級アルキル）。
【００１８】
「アルカニル」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、親アルカンの単一炭素原子から１つの水素原子を除去して得られる飽和した、枝分かれした、直鎖又は環式アルキル・ラジカルを指す。典型的なアルカニル基としては、メタニル；エタニル；プロパニル類、例えばプロパン−１−ｙｌ、プロパン−２−ｙｌ（イソプロピル）、シクロプロパン−１−ｙｌ、eｔｃ．；ブタニル類、例えばブタン−１−ｙｌ、ブタン−２−ｙｌ（ｓeｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−ｙｌ（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−ｙｌ（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−ｙｌ、eｔｃ．；などがあげられるが、それだけに限定されない。
【００１９】
「アルケニル」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、親アルケンの単一炭素原子から１つの水素原子を除去して得られる、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の、枝分かれした、直鎖又は環式アルキル・ラジカルを指す。この基は二重結合のまわりでｃiｓ又はｔｒaｎｓ配座がある。典型的なアルケニル基としては、エテニル；プロペニル類、例えばプロペ−１−eｎ−１−ｙｌ、プロペ−１−eｎ−２−ｙｌ、プロペ−２−eｎ−１−ｙｌ（アリル）、プロペ−２−eｎ−２−ｙｌ、シクロプロペ−１−eｎ−１−ｙｌ、シクロプロペ−２−eｎ−１−ｙｌ；ブテニル類、例えばブテ−１−eｎ−１−ｙｌ、ブテ−１−eｎ−２−ｙｌ、２−メチル−プロペ−１−eｎ−１−ｙｌ、ブテ−２−eｎ−１−ｙｌ、ブテ−２−eｎ−１−ｙｌ、ブテ−２−eｎ−２−ｙｌ、ブタ−１，３−ジエン−１−ｙｌ、ブタ−１，３−ジエン−２−ｙｌ、シクロブテ−１−eｎ−１−ｙｌ、シクロブテ−１−eｎ−３−ｙｌ、シクロブタ−１，３−ジエン−１−ｙｌ、eｔｃ．；などがあげられるが、それだけに限定されない。
【００２０】
「アルキニル」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、親アルキンの単一炭素原子から１つの水素原子を除去して得られる、飽和又は不飽和の、枝分かれした、直鎖又は環式、一価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基としては、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の、枝分かれした、直鎖又は環式アルキル・ラジカルを指す。典型的なアルキニル基としては、エチニル；プロピニル類、例えばプロピ−１−ｙｎ−１−ｙｌ、プロピ−２−ｙｎ−１−ｙｌ、eｔｃ．；ブチニル類、例えばブチ−１−ｙｎ−１−ｙｌ、ブチ−１−ｙｎ−３−ｙｌ、ブチ−３−ｙｎ−１−ｙｌ、eｔｃ．；などがあげられるが、それだけに限定されない。
【００２１】
「アルキルジイル」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、親アルカン、アルケン又はアルキンの２つの異なる炭素原子の各々から１つの水素原子を除去して得られる飽和又は不飽和の、枝分かれした、直鎖又は環式、二価炭化水素基を指す。２つの一価ラジカル中心は、又は二価ラジカル中心の各価電子（valency）は、同じ原子又は異なる原子と結合を形成することができる。典型的なアルキルジイル基としては、メタンジイル；エチルジイル類、例えばエタン−１，１−ｄiｙl、エタン−１，２−ｄiｙl、エテン−１，１−ｄiｙl；プロピルジイル類、例えばプロパン−１，１−ｄiｙl、プロパン−１，２−ｄiｙl、プロパン−２，２−ｄiｙl、プロパン−１，３−ｄiｙl、シクロプロパン−１，１−ｄiｙl、シクロプロパン−１，２−ｄiｙl、プロペ−１−eｎ−１，１−ｄiｙl、プロペ−１−eｎ−１，２−ｄiｙl、プロペ−２−eｎ−１，２−ｄiｙl、プロペ−１−eｎ−１，３−ｄiｙl、シクロプロペ−１−eｎ−１，２−ｄiｙl、シクロプロペ−２−eｎ−１，２−ｄiｙl、シクロプロペ−２−eｎ−１，１−ｄiｙl、プロピ−１−ｙｎ−１，３−ｄiｙl、eｔｃ．；ブチルジイル類、例えばブタン−１，１−ｄiｙl、ブタン−１，２−ｄiｙl、ブタン−１，３−ｄiｙl、ブタン−１，４−ｄiｙl、ブタン−２，２−ｄiｙl、２−メチル−プロパン−１，１−ｄiｙl、２−メチル−プロパン−１，２−ｄiｙl、シクロブタン−１，１−ｄiｙl、シクロブタン−１，２−ｄiｙl、シクロブタン−１，３−ｄiｙl、ブテ−１−eｎ−１，１−ｄiｙl、ブテ−１−eｎ−１，２−ｄiｙl、ブテ−１−eｎ−１，３−ｄiｙl、ブテ−１−eｎ−１，４−ｄiｙl、２−メチル−プロペ−１−eｎ−１，１−ｄiｙl、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ｄiｙl、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ｄiｙl、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ｄiｙl、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ｄiｙl、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ｄiｙl、シクロブテ−１−eｎ−１，２−ｄiｙl、シクロブテ−１−eｎ−１，３−ｄiｙl、シクロブテ−２−eｎ−１，２−ｄiｙl、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ｄiｙl、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ｄiｙl、ブチ−１−ｙｎ−１，３−ｄiｙl、ブチ−１−ｙｎ−１，４−ｄiｙl、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ｄiｙl、eｔｃ．；などがあげられるが、それだけに限定されない。特定の飽和レベルを示そうとする場合、アルカニルジイル、アルケニルジイル、及び／又はアルキニルジイルという呼び方が用いられる。２つの価電子が同じ炭素原子にあることを示そうとする場合、「アルキリデン」という呼び方が用いられる。好ましい実施の形態では、アルキルジイル基は、１乃至６個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ６アルキルジイル）。また、ラジカル中心が末端炭素原子にある飽和した非環式アルカニルジイル基、例えばメタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ｄiｙl（エタノ）；プロパン−１，３−ｄiｙl（プロパノ）；ブタン−１，４−ｄiｙl（ブタノ）；など（アルキレノとも呼ばれる、以下で定義される）、も好ましい。
【００２２】
「アルキレノ」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、直鎖親アルカン、アルケン又はアルキンの２つの末端炭素原子の各々から１つの水素原子を除去して得られる２つの末端一価ラジカル中心を有する直鎖、飽和又は不飽和のアルキルジイル基を指す。特定のアルキレノにおける二重結合又は三重結合の場所は、存在する場合、角かっこで示される。典型的なアルキレノ基としては、メタノ；エチレノ類、例えばエタノ、エテノ、エチノ；プロピレノ類、例えばプロパノ、プロペ[１]ｅｎｏ、プロパ[１，２]ｄｉｅｎｏ、プロピ[１]ｙｎｏ、ｅｔｃ；ブチレノ類、例えばブタノ、ブテ[１]ｅｎｏ、ブテ[２]ｅｎｏ、ブタ[１，３]ｄｉｅｎｏ、ブチ[１]ｙｎｏ、ブチ[２]ｙｎｏ、ブタ[１，３]ｄｉｙｎｏ、ｅｔｃ；などがあげられるが、それだけに限定されない。特定の飽和レベルを示そうとする場合、アルカノ、アルケノ、及び／又はアルキノという呼び方が用いられる。好ましい実施の形態では、アルキレノ基は、（Ｃ１−Ｃ６）又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキレノである。また、直鎖飽和アルカノ基、例えばメタノ、エタノ、プロパノ、ブタノ、など、が好ましい。
【００２３】
「アルコキシ」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、−ＯＲという化学式のラジカルを指す、ここでＲは、ここで定義されるようなアルキル又はシクロアルキル基、である。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、などがあげられるが、それだけに限定されない。
【００２４】
「アルコキシカルボニル」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシという化学式のラジカルを指す、ここでアルコキシは本明細書で定義されるようなものである。
【００２５】
「アルキルチオ」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、−ＳＲという化学式のラジカルを指す、ここでＲは、本明細書で定義されるようなアルキル又はシクロアルキル基である。アルキルチオ基の代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、などがあげられるが、それだけに限定されない。
【００２６】
「アリール」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、本明細書で定義されるような親芳香族リング・システムの単一炭素原子から１つの水素原子を除去して得られる一価芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオルアンテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、αｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン、などから誘導される基があげられるが、それだけに限定されない。好ましくは、アリール基は６乃至２０個の炭素原子を含み（Ｃ6−Ｃ20アリール）、さらに好ましくは６乃至１５個の炭素原子を含み（Ｃ6−Ｃ15アリール）、さらに好ましくは６乃至１０個の炭素原子を含む（Ｃ6−Ｃ10アリール）。
【００２７】
「アリ−ルアルキル」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、炭素原子、普通は末端の又はｓｐ3炭素原子、に結合した水素原子の１つが個々で定義されるようなアリール基によって置き換えられた非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−ｙｌ、２−フェニルエテン−１−ｙｌ、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−ｙｌ、２−ナフチルエテン−１−ｙｌ、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−ｙｌ、などがあげられるが、それだけに限定されない。特定のアルキル部分を示そうとする場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル、及び／又はアリールアルキニル、という呼び方が用いられる。好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ6−Ｃ30）アリールアルキルである、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ1−Ｃ10）アルキルでありアリール部分が（Ｃ6−Ｃ20）アリールである、さらに好ましくはアリールアルキル基は、（Ｃ6−Ｃ20）アリールアルキルである、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ1−Ｃ8）アルキルでありアリール部分が（Ｃ6−Ｃ12）アリールである、そしてさらに好ましくはアリールアルキル基は、（Ｃ6−Ｃ15）アリールアルキルである、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ1−Ｃ5）アルキルでありアリール部分が（Ｃ6−Ｃ10）アリールである。
【００２８】
「アリールオキシ」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、−Ｏ−アリールという化学式のラジカルを指す、ここでアリールは本明細書で定義されるようなものである。
【００２９】
「アリールアルキルオキシ」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、−Ｏ−アリールアルキルという化学式のラジカルを指す、ここでアリールアルキルは本明細書で定義されるようなものである。
【００３０】
「アリールオキシカルボニル」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールという化学式のラジカルを指す、ここでアリールは本明細書で定義されるようなものである。
【００３１】
「カルバモイル」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”という化学式のラジカルを指す、ここでＲ’とＲ”はそれぞれ、互いに独立に、水素、本明細書で定義されるようなアルキル及びシクロアルキル、から成る群から選択される、又はＲ’とＲ”は、それらが結合する窒素原子と合わせて、５−、６−又は７−員の、本明細書で定義されるようなシクロヘテロアルキル・リングを形成し、それはオプションとして１乃至４つの、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から選択される同じ又は異なるヘテロ原子を含むことができる。
【００３２】
「本発明の化合物」とは、本明細書で開示されるいろいろな記載及び構造式によって包含される化合物を指す。本発明の化合物は、その化学構造及び／又は化学名によって同定される。化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造がその化合物のアイデンティティーを決定する。本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含むことがあり、したがって、立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、回転異性体、鏡像異性体又はジアステレオマー、として存在することがある。したがって、キラル中心における立体化学が特定されていない場合、本明細書に記載される化学構造は、それらのキラル中心における全ての可能な形態を包含し、立体異性体的に純粋な形（例えば、幾何的に純粋な形、鏡像的に純粋な形、又はジアステレオマーとして純粋な形）、及び鏡像異性体及び立体異性体としての混合物、などを含む。鏡像異性体及び立体異性体としての混合物は、当業者には周知の分離方法又はキラル合成法によって成分鏡像異性体又は立体異性体に分解することができる。本発明の化合物は、また、エノール形、ケト形、及びそれらの混合など、いくつかの互変異性形態で存在できる。したがって、本明細書に記載された化学構造は、記載された化合物の全ての可能な互変形態を含む。本発明の化合物はまた、１つ以上の原子が通常自然界で見られる原子量と異なる原子量を有する同位元素で標識された化合物を含むことがある。本発明の化合物に組み込まれる可能性がある同位元素の例としては、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌ、などがあげられるが、それだけに限定されない。本発明の化合物は、溶媒和でない形、並びに水和物などの溶媒和の形で、及びＮ−オキシドとして存在することがある。一般に、水和物、溶媒和物、及びＮ−オキシドの形は本発明の範囲に含まれる。本発明のいくつかの化合物は、多くの結晶形及び不定形で存在する。一般に、全ての物理的な形態は、本発明が考えている利用に関して同等であり、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００３３】
「シクロアルキル」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、飽和又は不飽和の、環式の、本明細書で定義されるようなアルキル・ラジカルを指す。特定の飽和レベルを示そうとする場合、「シクロアルカニル」又は「シクロアルケニル」という呼び方が用いられる。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、などから誘導される基があげられるが、それだけに限定されない。好ましくは、シクロアルキル基は、３乃至１０個のリング原子を含み（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）、そしてさらに好ましくは３乃至７個のリング原子を含む（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）。
【００３４】
「シクロヘテロアルキル」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、飽和又は不飽和の、環式アルキル・ラジカルであって、１つ以上の炭素原子（及びオプションとして、関連した水素原子）が独立に同じ又は異なるヘテロ原子によって置き換えられたものを指す。炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓi、などがあげられるが、それだけに限定されない。特定の飽和レベルを示そうとする場合、「シクロヘテロアルカニル」又は「シクロヘテロアルケニル」という呼び方が用いられる。典型的なシクロヘテロアルキル基としては、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジン、などから誘導される基があげられるが、それだけに限定されない。好ましくは、シクロヘテロアルキル基は、３乃至１０個のリング原子を含み（３−１０員のシクロヘテロアルキル）、そしてさらに好ましくは５乃至７個のリング原子を含む（５−７員のシクロヘテロアルキル）。
【００３５】
シクロヘテロアルキル基は、ヘテロ原子、例えば窒素原子において低級アルキル基で置換されてもよい。具体的な例として、Ｎ−メチル−イミダゾリジニル、Ｎ−メチル−モルフォリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピラゾリジニル、及びＮ−メチル−ピロリジニルは、「シクロヘテロアルキル」の定義に含まれる。シクロヘテロアルキル基は、リング炭素原子又はリング・ヘテロ原子によって分子の他の部分に付着することができる。
【００３６】
「ジアルキルアミノ」又は「モノアルキルアミノ」は、それだけで又は別の置換基の部分として、それぞれ、−ＮＲＲ及び−ＮＨＲという化学式のラジカルを指す、ここで各Ｒは独立に、本明細書で定義されるようなアルキル及びシクロアルキルから成る群から選択される。ジアルキルアミノ基の代表的な例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、などがあげられるが、それだけに限定されない。モノアルキルアミノ基の代表的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、などがあげられるが、それだけに限定されない。
【００３７】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、それだけで又は別の置換基の部分として、フルオロ、クロロ、ブロモ、及び／又はヨード・ラジカルを指す。
【００３８】
「ハロアルキル」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、本明細書に定義されるようなアルキル基であって、１つ以上の水素原子がハロ基で置き換えられたものを指す。「ハロアルキル」という用語は、特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、等をペルハロアルキルまで含むものとする。ハロアルキルを置換しているハロ基は同じ出会っても、又は異なっていても良い。例えば、「（Ｃ1−Ｃ2）ハロアルキル」という表現は、１−フルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、等を含む。
「ハロアルキルオキシ」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、−Ｏ−ハロアルキルという化学式の基を指す、ここでハロアルキルは本明細書で定義されるようなものである。
【００３９】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキルジイル」、及び「ヘテロアルキレノ」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、それぞれ、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイル、アルキレノ基であって、１つ以上の炭素原子（及びオプションとして、関連した水素原子）が各々、互いに独立に、同じ又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子団によって置き換えられたものを指す。炭素原子を置き換えることができる典型的なヘテロ原子又はヘテロ原子団としては、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｓi、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、などがあげられるが、それだけに限定されない。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル基の任意の内部位置にあってもよい。そのようなヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、及び／又はヘテロアルキニル基の例としては、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3， −ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3，−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3，−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3，−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3，−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3，−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ3，及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ＝ＣＨ、などがあげられる。ヘテロアルキルジイル及びヘテロアルキレノ基の場合、ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、鎖の末端の一方又は両方を占めることができる。それらの基では、基の向きは関係ない。
【００４０】
「ヘテロアリール」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、本明細書で定義されるような親ヘテロ芳香族リング・システムの単一原子から１つの水素原子を除去して得られる一価のヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基としては、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、などから誘導される基があげられるが、それだけに限定されない。好ましくは、ヘテロアリール基は、５乃至２０個のリング原子を含み（５−２０員ヘテロアリール）、さらに好ましくは５乃至１０個のリング原子を含む（５−１０員ヘテロアリール）。好ましいヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、及びピラジン、から誘導される基である。
【００４１】
「ヘテロアリールアルキル」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、非環式アルキル基であって、炭素原子、普通は末端又はｓｐ3炭素原子、に結合した水素原子の１つがヘテロアリール基によって置き換えられたものを指す。特定のアルキル部分を示そうとする場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル、及び／又はヘテロアリールアルキニル、という呼び方が用いられる。好ましい実施の形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６−２１員のヘテロアリールアルキルである、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ヘテロアリール部分が５−１５員ヘテロアリールである。特に好ましい実施の形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６−１３員のヘテロアリールアルキルである、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ヘテロアリール部分が５−１０員ヘテロアリールである。
【００４２】
「親芳香族リング・システム」とは、共役π電子システムを有する不飽和環式又は多環式リング・システムを指す。「親芳香族リング・システム」の定義には、特に、１つ以上のリングが芳香族であり１つ以上のリングが飽和又は不飽和である縮合環システム、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン、eｔｃ．が含まれる。典型的な親芳香族リング・システムとしては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオルアンテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、αｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン、などがあげられるが、それだけに限定されない。
【００４３】
「親ヘテロ芳香族リング・システム」とは、親芳香族リング・システムであって、１つ以上の炭素原子（及び、オプションとして、関連した水素原子）が各々独立に同じ又は異なるヘテロ原子によって置き換えられたものを指す。炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓi、などがあげられるが、それだけに限定されない。「親ヘテロ芳香族リング・システム」の定義には、特に、１つ以上のリングが芳香族であり１つ以上のリングが飽和又は不飽和である縮合環システム、例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン、eｔｃ．が含まれる。典型的な親ヘテロ芳香族リング・システムとしては、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、などがあげられるが、それだけに限定されない。
【００４４】
「医薬として許容される塩」とは、本発明の化合物の塩であって、医薬的な利用が許容されると当業界で一般に理解されている対イオンによって作られ、親化合物の望ましい医薬的な活性を有する塩を指す。そのような塩としては、次のようなものが含まれる：（１）酸付加塩、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、などによって形成されるもの；又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、１，２−エタン−ジスルフォン酸、２−ヒドロキシエタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、、４−クロロベンゼンスルフォン酸、２−ナフタレンスルフォン酸、４−トルエンスルフォン酸、カンファースルフォン酸、４−メチルビシクロ[２，２，２]−オクテ−２−eｎ−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ローリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などによって形成されるもの；又は（２）親化合物に存在する酸性のプロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウム・イオン、によって置き換えられるとき、又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルフォリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、などと廃位したとき、形成される塩。アルギニン酸塩など、アミノ酸の塩、及びグルクルミック酸（glucurmic acid）やガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19,を見よ）。
【００４５】
「医薬として許容されるビヒクル」とは、本発明の化合物が投与されるときに用いられる希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はキャリア、を指す。
【００４６】
「保護基」とは、分子の反応性の官能基に付着したときにその官能基の反応性をマスクしたり、低下させたり、阻止したりする原子団を指す。普通、保護基は、合成の過程で望ましい形で選択的に除去される。保護基の例は、Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, New York, and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY, に見られる。代表的なアミノ保護基としては、フォルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、tert−ブトキシカルボニル（「Ｂoｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルフォニル（「ＳEＳ」）、トリチル及び置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）、などがあげられるが、それだけに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基としては、ヒドロキシル基がアシル化されるもの（例えば、メチル及びエチル・エステル、アセテート又はプロピオネート基、又はグリコール・エステル）又はアルキル化されるもの、例えば、ベンジル及びトリチル・エーテル、並びにアルキル・エーテル、テトラヒドロピラニル・エーテル、トリアルキルシリル・エーテル（例えば、ＴＭＳ又はＴIＰＰＳグループ）、及びアリル・エーテル、などがあげられるが、それだけに限定されない。
【００４７】
「プロドラッグ」とは、活性化合物（ドラッグ）の誘導体出会って、使用条件の下で、例えば体内で、変換されて活性なドラッグを解放するものである。プロドラッグは、普通、活性のために部分的に必要であると考えられるドラッグ中の官能基をプログループ（下で定義される）でマスクしてプロ部分（promoiety）を形成して得られ、それが定められた使用条件の下で変換されて、例えば、開裂して、官能基を解放し、活性のドラッグを解放する。プロ部分の開裂は、例えば加水分解反応によって、自発的に進行することもあり、別の作用因によって、例えば、酵素、光、酸、又は物理的又は環境的なパラメータへの曝露の変化、例えば温度の変化、によって触発又は誘発されることもある。作用因は、プロドラッグが投与される細胞に存在する酵素、あるいは胃の酸性条件、などのように使用条件に内在していることもあり、外部から供給されることもある。
【００４８】
プロドラッグを生成するために活性化合物の官能基をマスクするのに適したいろいろなプログループ、並びに得られるプロ部分、が当業者には周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルフォン酸塩、エステル、又はカルボン酸塩のプロ部分としてマスクして、それをin vitroで加水分解させてヒドロキシル基を解放することができる。アミノ官能基は、アミド、イミン、ホスフィニル、ホスフォニル、ホスフォリル、又はスルフェニルのプロ部分としてマスクして、それをin vivoで加水分解させてアミノ基を解放することができる。カルボキシル基は、エステル（シリル・エステル又はチオエステル）、アミド又はヒドラジドのプロ部分としてマスクして、それをin vivoで加水分解させてカルボキシル基を解放することができる。
【００４９】
「プログループ」とは、あるタイプの保護基であって、活性のドラッグの官能基をマスクしてプロ部分を形成するのに用いたとき、そのドラッグをプロドラッグに変換するものを指す。プログループは、普通、定められた使用条件の下で開裂できる結合によってドラッグの官能基に付着する。すなわち、プログループは、プロ部分の中で定められた使用条件の下で開裂して官能基を解放する部分である。具体的な例として、化学式が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であるアミド・プロ部分はＣ（Ｏ）ＣＨ3というプログループを含む。
【００５０】
「置換された」とは、ある特定の基又はラジカルを修飾するために用いられる場合、その特定の基又はラジカルの１つ以上の水素原子が各々、互いに独立に、同じ又は異なる置換基によって置き換えられていることを意味する。特定の基又はラジカルの飽和炭素原子を置換するのに用いられる置換基としては、−Ｒa、ハロ、−Ｏ-、＝Ｏ、−ＯＲb、−ＳＲb、−Ｓ-、＝Ｓ、−ＮＲcＲc、＝ＮＲb、＝Ｎ−ＯＲb、トリハロメチル、−ＣＦ3，−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2，−Ｎ3，−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲb、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＳ（Ｏ）2Ｏ-、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲb、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2，−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）（Ｏ-）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）（ＯＲb）、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｓ）Ｒb、−Ｃ（ＮＲb）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）Ｏ-、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ（Ｓ）ＯＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＲb）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（Ｓ）Ｒb、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ-、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｓ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｏ-、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｓ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲbＣ（ＮＲb）Ｒb、及び−ＮＲbＣ（ＮＲb）ＮＲcＲc、などがあげられるが、それだけに限定されない、ここでＲaは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択される；各Ｒbは独立に水素又はＲaである；そして各Ｒcは、独立にＲbであるか、又は２つのＲcはそれらが結合している窒素原子と合わせて５−、６−、又は７−員のシクロヘテロアルキルを形成し、それはオプションとして、１乃至４つの、Ｏ、Ｎ、及びＳから成る群から選択される同じ又は異なる付加的ヘテロ原子を含むことができる。具体的な例として、−ＮＲcＲcは、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、及びＮ−モルフォリニルを含むものとする。
【００５１】
同様に、特定の基又はラジカルの不飽和炭素原子を置換するために用いられる置換基としては、−Ｒa、ハロ、−Ｏ-、−ＯＲb、−ＳＲb、−Ｓ-、−ＮＲcＲc、トリハロメチル、−ＣＦ3，−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｎ3，−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲb、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＳ（Ｏ）2Ｏ-、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲb、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2，−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）（Ｏ-）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）（ＯＲb）、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｓ）Ｒb、−Ｃ（ＮＲb）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）Ｏ-、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ（Ｓ）ＯＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＲb）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（Ｓ）Ｒb、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ-、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｓ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｏ-、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｓ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲbＣ（ＮＲb）Ｒb、及び−ＮＲbＣ（ＮＲb）ＮＲcＲc、などがあげられるが、それだけに限定されない、ここでＲa、Ｒb、及びＲcは前に定義されたようなものである。
【００５２】
ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル基における窒素原子を置換するために用いられる置換基としては、−Ｒa、−Ｏ-、−ＯＲb、−ＳＲb、−Ｓ-、−ＮＲcＲc、トリハロメチル、−ＣＦ3，−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲb、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＳ（Ｏ）2Ｏ-、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲb、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2，−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）（Ｏ-）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）（ＯＲb）、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｓ）Ｒb、−Ｃ（ＮＲb）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ（Ｓ）ＯＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＲb）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（Ｓ）Ｒb、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｓ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｓ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲbＣ（ＮＲb）Ｒb、及び−ＮＲbＣ（ＮＲb）ＮＲcＲc、などがあげられるが、それだけに限定されない、ここでＲa、Ｒb、及びＲcは前に定義されたようなものである。
【００５３】
その他の特定の基又は原子を置換するのに用いられる上記のリストからの置換基は当業者には明らかであろう。
【００５４】
ある特定の基を置換するのに用いられる置換基は、普通、上にあげたいろいろな基から選択される１つ以上の同じ又は異なる基によってさらに置換されてもよい。
【００５５】
「スルファモイル」とは、それだけで又は別の置換基の部分として、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”という化学式のラジカルを指す、ここでＲ’とＲ”は各々、互いに独立に、水素、本明細書で定義されるようなアルキル及びシクロアルキルから成る群から選択される、又はＲ’とＲ”は、それらが結合している窒素原子と合わせて、５−、６−、又は７−員の本明細書で定義されるようなシクロヘテロアルキル・リングを形成し、それはオプションとして、１乃至４つの、Ｏ、Ｎ、及びＳから成る群から選択される同じ又は異なる付加的ヘテロ原子を含むことができる。
【００５６】
６．２  化合物
本発明は、ＨＣＶ複製及び／又は増殖の有力な阻害剤である置換されたジフェニル複素環式化合物を提供する。ある実施の形態では、本発明の化合物は、構造式（I）による置換されたジフェニル・イソオキサゾール、ピラゾール、及びオキサジアゾール：
【化４】
2005511604.tif 000005
及び、医薬的に受容されるその塩、水和物、溶媒和物、及びＮ−オキシド、である、ここで：
ＸとＹは各々、互いに独立に、Ｎ又はＯである、ただしＸとＹは両方Ｏではない；
Ｚは、Ｎ又は−ＣＨ−である、ただしＸとＹが両方ＮであるときはＺは−ＣＨ−である；
【００５７】
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ13は各々、互いに独立に、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2，ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換された低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換された低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、メトキシ、置換されたメトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換された低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換されたシクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換されたシクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、低級ジ−又はモノアルキルアミノ、置換された低級ジ−又はモノアルキルアミノ、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、フェノキシ、置換されたフェノキシ、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアールオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換されたヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換されたヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換された低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換されたアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換されたアリールアルキルオキシカルボニル、カルバメート、置換されたカルバメート、カルバモイル、置換されたカルバモイル、スルファモイル、置換されたスルファモイル、及び−Ｌ−Ｒ14という化学式の基、から成る群から選択される、ここで「Ｌ」はリンカーであり、Ｒ14はシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキルである、ただし、Ｒ2又はＲ6の少なくとも１つは水素以外である；
【００５８】
Ｒ11は、水素又は低級アルキルである；そして
Ｒ12は、モノハロメチル又はジハロメチルである。
【００５９】
構造式（I）の化合物において、置換基Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ13の１つの代替基は−Ｌ−Ｒ14という化学式の基である、ここで「Ｌ」はリンカーである。リンカーは、Ｒ14部分を図示されたフェニル基に付着させるのに適したどんな原子団であってもよい。適当なリンカーとしては、−（ＣＨ2）1-6−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）―、―ＳＯ2−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ2ＮＨ−、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される部分（moieties）があげられるが、それだけに限定されない。ある実施の形態では、「Ｌ」は、−（ＣＨ2）1-3−、−Ｏ−（ＣＨ2）1-3−、−Ｓ−（ＣＨ2）1-3−、及び−ＳＯ2−、から成る群から選択される。
【００６０】
このような−Ｌ−Ｒ14部分で、Ｒ14は上で定義されたようなものである。Ｒ14は、モルフォリニル、Ｎ−モルフォリニル、ピペラジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジニル、イミダゾリニル、Ｎ−イミダゾリジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−イミダゾリジニル、ピペリジニル、Ｎ−ピペリジニル、ピロリジニル、Ｎ−ピロリジニル、ピラゾリジニル、Ｎ−ピラゾリジニル、及びＮ−メチル−Ｎ−ピラゾリジニル、から成る群から選択される。
【００６１】
構造式（I）の化合物において、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及び／又はＲ13が置換されたアルキル基である場合、置換基の具体的な例としては、メチル。エチル、又はプロピル基が、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2，−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、から成る群から選択される単一置換基で置換されたものがあげられる、ここで各Ｒeは、独立に水素、低級アルキル、又はシクロアルキルであり；ＲfとＲgは各々、互いに独立に、水素、低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群から選択される、又は、ＲfとＲgは、それらが結合している窒素原子と合わせて５−、６−、又は７−員のシクロヘテロアルキル・リングを形成し、それはオプションとして、Ｏ、Ｎ、及びＳから成る群から選択される同じ又は異なる１乃至４つの付加的ヘテロ原子を含むことができる。Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及び／又はＲ13が置換されたアルキル基である場合の置換基の別の具体的な例は−ＣＨ2−Ｒ17である、ここでＲ17は、ハロ、Ｂｒ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＣＮ、ＮＯ2，−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、であり、Ｒe、Ｒf、及びＲgは、上で定義されたようなものである。
【００６２】
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及び／又はＲ13が置換されたアルコキシ基である場合の置換基の具体的な例としては、低級アルコキシ基が末端メチル基において、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ2，−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、から成る群から選択される置換基で置換されたものがあげられる、ここで、Ｒe、Ｒf、及びＲgは、前に定義されたようなものである。
【００６３】
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及び／又はＲ13がアリール又はヘテロアリール基である場合の置換基の具体的な例としては、フェニル、５−又は６−員のヘテロアリール、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、及びチオフェニルなどがあげられる。いろいろなヘテロアリール基は、利用できる任意の炭素原子又はヘテロ原子で分子の他の部分と結合できる。ある実施の形態では、リング窒素原子を含むヘテロアリール基がリング窒素原子によって分子の他の部分に付着する。ヘテロアリール基はまた、１つ以上のリング窒素原子において低級アルキル、低級アルカニル、又はメチル基で置換されていてもよい。
【００６４】
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及び／又はＲ13がカルバモイル又は置換されたカルバモイル基である場合の置換基の具体的な例としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＲhＲiという化学式の基があげられる、ここでＲhとＲiはそれらが結合している窒素原子と合わせて５−又は６−員のシクロヘテロアルキル・リングを形成し、それはオプションとして、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される同じ又は異なる１乃至４つの付加的ヘテロ原子を含むことができ、オプションとして１つ以上のリング炭素原子又はヘテロ原子において、低級アルキル、低級アルカニル、メチル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、及びアリール、から成る群から選択される置換基で置換される、ここで、Ｒe、Ｒf、及びＲgは、前に定義されたようなものである。別の具体的な例としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＲhＲiという化学式のスルファモイル又は置換されたスルファモイル基があげられる、ここでＮＲhＲiは、Ｎ−メチル−ピペラジン、４−オキソ−ピペリジン、４−アミノ−ピペリジン、４−（モノ−又はジアルキルアミノ）ピペリジン、及び４−ヒドロキシ−ピペリジン、から成る群から選択される。
【００６５】
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及び／又はＲ13が置換されたモノ−又はジアルキルアミノ基である場合の置換基の具体的な例としては、モノ−又はジアルキルアミノ基であって、少なくとも１つのアルキル部分が、好ましくは末端メチル基において、−ＯＨと−ＮＲeＲeから成る群から選択される置換基によって置換されているものがあげられる、ここで各Ｒeは前に定義されたようなものである。このような置換されたモノ−又はジアルキルアミノ基の具体的な例としては、−Ｎ（Ｒk）−（ＣＨ2）1-3−ＮＲkＲk及び−Ｎ（Ｒk）−（ＣＨ2）1-3−ＯＲkがあげられる、ここで各Ｒkは独立に水素、低級アルキル、又はメチルである。
【００６６】
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及び／又はＲ13がシクロヘテロアルキル又は置換されたシクロヘテロアルキル基である場合の置換基の具体的な例としては、５−又は６−員のシクロヘテロアルキル、イミダゾリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペラディニル、ピラゾリジニル、及びピロリジニル、などがあげられる、ここでリングはオプションとして、リング原子において、−ＯＲe、ＮＲfＲg及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲeから成る群から選択される置換基で置換される、ここで、Ｒe、Ｒf、及びＲgは、前に定義されたようなものである。シクロヘテロアルキル又は置換されたシクロヘテロアルキル基は利用できる任意のリング炭素又はヘテロ原子によって分子の他の部分に付着することができる。ある実施の形態では、シクロヘテロアルキル又は置換されたシクロヘテロアルキル基はリング窒素原子によって分子の他の部分に付着する。Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及び／又はＲ13置換基として適当な置換されたシクロヘテロアルキルのその他の具体的な例としては、低級アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、又はＮ−ピペリジニル基によって４−位置で置換されたＮ−ピペリジニル、又は３−位置で置換されたＮ−ピロリジニル、があげられる。
【００６７】
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ13のその他の具体的な例、並びに「Ａ」及び「Ｂ」フェニル・リングの置換基の具体的な組み合わせは、以下の表１に示されている。
【００６８】
構造式（I）の化合物のある実施の形態では、Ｚは−ＣＨ−であり、化合物はイソオキサゾール又はピラゾールである。構造式（I）の化合物の別の実施の形態では、ＺはＮであり、化合物はオキサジアゾールである。別の実施の形態では、構造式（I）の化合物はイソオキサゾールである。
【００６９】
構造式（I）の化合物の別の実施形態では、Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ13のうち３つが水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ9，Ｒ10及びＲ13の各々が水素である。
【００７０】
構造式（I）の化合物のさらに別の実施の形態では、Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ13は、それぞれ、互いに独立に、水素、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、スルファモイル、低級アルキルチオ、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、及び−Ｌ−Ｒ14から成る群から選択される、ここでＬは−（ＣＨ2）1-3−又は−Ｏ−（ＣＨ2）1-3−であり、Ｒ14は５−又は６−員のシクロヘテロアルキル又はＮ−モルフォリニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ13のうち３つが水素である。別の特定の実施形態では、Ｒ9，Ｒ10及びＲ13はそれぞれ水素である。
【００７１】
構造式（I）の化合物のさらに別の実施の形態では、Ｒ2及び／又はＲ6は各々、互いに独立に、−ＯＨ、−ＮＯ2，ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、低級アルキル、メチル、低級ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５−又は６−員シクロヘテロアルキル、Ｎ−モルフォリニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペラジニル、置換されたＮ−ピペラジニル、４−（Ｎ−ピペラジニル）−Ｎ−ピペラジニル、４−アミノ−Ｎ−ピペラジニル、低級アルコキシ、メトキシ、エトキシ、低級アルキルチオ、メチルチオ、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級ハロアルキルオキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメチキシ、アリール、フェニル、アリールアルキル、ベンジル、アリールオキシ、フェノキシ、アリールアルキルオキシ、ベンジルオキシ、５−又は６−員ヘテロアリール、低級アルキルオキシカルボニル、スルファモイル、及び−Ｌ−Ｒ14、から成る群から選択される、ここでＬは−（ＣＨ2）1-3−又は−Ｏ−（ＣＨ2）1-3−であり、Ｒ14は５−又は６−員のシクロヘテロアルキル又はＮ−モルフォリニルである。
【００７２】
構造式（I）の化合物の別の実施形態では、Ｒ3とＲ5は各々、互いに独立に、水素、ハロ、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルカニルオキシ、カルボキシル、低級アルカニルオキシカルボニル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、から成る群から選択される。
【００７３】
構造式（I）の化合物のさらに別の実施の形態では、Ｒ4は、水素、低級ジアルキルアミノ、低級ジアルカイルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ、フルオロ、クロロ、及び−Ｌ−Ｒ14，から成る群から選択される、ここで、Ｌは−Ｏ−（ＣＨ2）1-3−であり、Ｒ14は６−員のシクロヘテロアルキル、Ｎ−モルフォリニル、又はＮ−ピペラジニルである。
【００７４】
構造式（I）の化合物のさらに別の実施の形態では、Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ13は各々水素である。好ましくは、この実施形態において、Ｒ2とＲ6は各々、互いに独立に、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＮ−モルフォリニル、から成る群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ2とＲ6は同じ又は異なるハロであるか、又はそれぞれクロロである。別の特定の実施形態では、Ｒ2はフルオロであり、Ｒ6はトリフルオロメチルである。好ましくは、上記の実施形態で、ＺはＣＨである、及び／又は、ＸはＮであり、ＹはＯである。
【００７５】
さらに別の実施の形態では、本発明の化合物は構造式（Ia）、（Ib）、（Ic）、及び／又は（Id）の化合物：
【化５】
2005511604.tif 000006
【化６】
2005511604.tif 000007
及び医薬的に受容されるその塩、水和物、溶媒和物、及びＮ−オキシド、である、ここでＸ、Ｙ、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ11及びＲ12は、前に構造式（I）に関して定義されたようなものであり、同じ留保条件がつけられる。ある実施形態では、構造式（Ia）、（Ib）、（Ic）、及び／又は（Id）の化合物は、以下から成る群から選択される１つ以上の特徴を有する、すなわち：
【００７６】
ＸはＮでありＹはＯである；
ＸはＯでありＹはＮである；
Ｒ11は水素又はメチルである；
【００７７】
Ｒ2とＲ6は各々、互いに独立に、水素、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、メチル、低級アルコキシ、メトキシ、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＮ−モルフォリニルから成る群から選択される、ただしＲ2とＲ6の少なくとも１つは水素以外である；
【００７８】
Ｒ3とＲ5は、各々水素である；及び
Ｒ4は水素又は−Ｌ−Ｒ14である、ここでＬは−（ＣＨ2）1-3−であり、Ｒ14は６−員のシクロヘテロアルキルであり、好ましくはＯとＮから選択される１又は２つの同じ又は異なるヘテロ原子を含む。
【００７９】
本発明の化合物の例は、表１に示されている。本発明には、構造式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、及び表１の化合物のいろいろな位置異性体（レジオアイソマー）（regioisomer）を含めて、本明細書で記載された化合物のいろいろなレジオアイソマーが本発明に含まれる。
【００８０】
本明細書で記載された本発明の化合物は、プロドラッグを生成するためにプログループによってマスクされた官能基を含むことができると言うことは、当業者には理解されるであろう。このようなプロドラッグは、通常、活性のドラッグの形に変換されるまで医薬的には不活性であるが、そうでなくてもよい。本発明のプロドラッグでは、利用できる任意の官能基部分をプログループでマスクしてプロドラッグを生成することができる。このような官能基をマスクして、所望の使用条件の下で開裂することが可能なプロ部分を生成するのに適した多数のプログループが当業者には知られている。特定の例は上で記載されている。
【００８１】
６．３  合成の方法
本発明の化合物は図１〜７に示されている合成方法によって得られる。図１〜７において、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10、Ｒ11，Ｒ12及びＲ13は、構造式（I）に関して前に定義されたようなものであることは言うまでもない。
【００８２】
本発明の化合物及びその中間体物質を調製するのに用いられる出発物質は、商業的に入手できるか、又は周知の合成方法によって調製できる（例えば、Harrison et al.,” Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols.1-8 (John Wiley & Sons, 1971-1996); “Beilstein Handbook of Organic Chemistry”, Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser etal., “Reagents for Organic Synthesis”, Volumes 1-21, Wiley Interscience; Trost et al., “Comprehensive Organic Synthesis”, Pergamon Press, 1991; “Theilheimer’s Synthetic Methods of Organic Chemistry,” Volumes 1-45, Karger, 1991; March, “Advanced Organic Chemistry,” Wiley Interscience, 1991; Larock “Comprehensive Organic Transformations,” VCH Publishers, 1989; Paquette, “Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,” 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1995, を見よ）。本明細書に記載されている化合物、及び／又は出発物質を調製するその他の方法は、当業界で記載されているか、又は当業者にはただちに明らかである。図１−７に示されている反応物質及び／又は保護基に代わるものは、上記の文献及び当業者に周知のその他の文献で見出される。適当な保護基を選択するための指針は、例えば、Green & Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis,” Wiley Interscience, 1999, に見られる。したがって、本明細書に提示されている合成方法は、包括的というより例示的な性格のものである。
【００８３】
構造式（I）による置換されたジフェニル・イソオキサゾール（Ｚが−ＣＨ−である場合）を合成する１つの方法が図１Ａに示されている。図１Ａを参照して説明すると、塩基性条件の下でのメチル・ケトン２０１のベンズアルデヒド２０３とのアルドール縮合、それに続くその場（in situ）での脱水によってα−β不飽和エノン２０５が得られ、それはヒドロキシルアミンによる処理で容易にイソオキサゾール２０７に変換される。２０７の還元でアミノ・イソオキサゾール２０９が生じ、それはオプションとしてＲ11−ハロゲン化物によってアルキル化され、ＬＧ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12によってアシル化されて２１１を生ずる。図１Ａにおいて、及び残りの図２〜７の全体にわたって、「ＬＧ」は、それが付着する部分に関わりなく脱離基又は活性化基を表す。多数の脱離基及び活性化基が当業者には公知である。本明細書に記載されているいろいろな方法で用いられる具体的な例としては、ハロ、シアノ、アシルオキシ、及びアミド結合を形成するのに有用であることが当業者に公知の多数のその他の脱離基、などがあげられるが、それだけに限定されない。
【００８４】
図１Ａの合成方法の具体的な一例が、ジフェニル・イソオキサゾール９の調製に関して図１Ｂに示されている。
構造式（I）による置換されたジフェニル・イソオキサゾール（Ｚが−ＣＨ−である場合）を合成する別の方法が図２Ａに示されている。塩基性条件の下でのメチル・ケトン２０１とエステル２２３のクライゼン縮合によって１，３ジケトン２２９が得られ、ヒドロキシルアミンによる処理によってそれがイソオキサゾール２０７と２３１の混合物に変換される。２０７の単離とその後の還元によってアミノ・イソオキサゾール２０９が得られ、前述のように又は他の周知の合成方法によってそれがイソオキサゾール２１１に変換される。同じ合成経路によって、イソオキサゾール２３１も単離され、イソオキサゾール２１１の対応するレジオアイソマー（化合物２１２）に変換されるということを注意しておきたい。図２Ａの合成方法の具体的な一例が、ジフェニル・イソオキサゾール９とそのレジオアイソマー５の調製に関して図２Ｂに示されている。
【００８５】
図２Ａに示された経路の別の実施の形態では、エステル２２５がメチル・ケトン２２７と縮合して１，３ジケトン２２９を生じ、それが前述の合成経路の残りを通って変換される。
構造式（I）による置換されたジフェニル・イソオキサゾール（Ｚが−ＣＨ−である場合）を合成するさらに別の方法が図３Ａに示されている。ベンズアルデヒド２４５へのヒドロキシルアミン求核付加によって中間オキシムが得られ、それをＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）によって処理、又は当業者に公知の他の方法によって処理してα−クロロオキシム２４７に変換することができる。塩基の存在下でのα−クロロオキシム２４７の脱ハロゲン化水素によってニトリル・オキシド２４８a又は２４８ｂが生じ、それがアセチレン２４９の存在下で１，３双極付加環化して所望のイソオキサゾール２１１を与える。当業者には認識されるように、アセチレン２４９による付加環化の前にニトリル・オキシド２４８a又は２４８ｂを単離することができる、あるいはまた、最初にニトリル・オキシド２４８a又は２４８ｂを単離せずにアセチレン２４９を直接に反応混合物に加えることもできる。アセチレン２４９は、商業的に入手できる前駆物質から周知の合成方法によって容易に調製できる。具体的な方法は、図７Ａと７Ｂに示されている。図３Ａの合成方法の具体的な例が、ジフェニル・イソオキサゾール９の調製について図３Ｂに示されている。
【００８６】
ニトリル・オキシド２４８a又は２４８ｂを調製する方法が図３Ｃに示されている。図３Ｃを参照して説明すると、多くの異なるタイプのベンジル化合物３０３が標準的な方法によってベンジル・ニトロ化合物３０５に変換される。弱塩基の存在下でのフェニル。イソシアネートによる処理でニトリル・オキシド２４８a又は２４８ｂが生ずる。アセチレン３０９による１，３双極付加環化によってイソオキサゾール３１１が生ずる。アセチレン３０９とイソオキサゾール３１１において、Ｒ15は、−ＮＯ2，−ＮＨＲ、又はＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12であり、ここでＲは水素、低級アルキル、又は保護基であり、Ｒ11とＲ12は構造式（I）に関して前に定義されたようなものである。Ｒ15が何であるかによるが、イソオキサゾール３１１は次に前述した方法によってイソオキサゾール２１１に変換される。
構造式（I）による置換されたジフェニル・イソオキサゾール（Ｚが−ＣＨ−である場合）を合成するさらに別の方法が図４Ａに示されている。ベンズアルデヒド２４５へのヒドロキシルアミン求核付加によって中間オキシムが得られ、それをＮaＯＨの存在下でＮaＯＣｌによって直接にニトリル・オキシド２４８a又は２４８ｂに変換することができる。メチル・ケトン２５９へのニトリル・オキシド２４８a又は２４８ｂの１，３双極付加環化によって所望のイソオキサゾール２１１が得られる。メチル・ケトン２５９は商業的に入手できる前駆物質から周知の合成方法によって容易に調製することができる。図４Ａの合成方法の具体的な例が、ジフェニル・イソオキサゾール９の調製について図４Ｂに示されている。
【００８７】
上の図１〜４に述べられた方法は、反応シーケンスでヒドロキシルアミンに代えてヒドラジンを用いることによってただちにピラゾールの合成に適合させることができる。さらに、当業者であれば、上の図１〜４に記載されたもののイソオキサゾール・レジオアイソマーは２つの異なる芳香族リングの反応性官能基を入れ替えるだけで合成できるということを理解できるであろう。このアプローチの一例は、「逆」イソオキサゾール５について図４Ｃに示されている。図４Ｃに見られるように、２つの異なる芳香族リング（すなわち、リングＡとＣ）のクロロオキシムとアルキン官能基を入れ替えることによって、レジオアイソマーのイソオキサゾール５が得られる（２５３及び２５５を２５４及び２５６と比較せよ）。さらに、いくつかの合成スキームでは、イソオキサゾールの両方のレジオアイソマーが直接得られ（例えば、図２Ａと２Ｂ）、それらを標準的な方法で互いに単離することができる。
【００８８】
構造式（I）による置換されたオキサジアゾール（Ｚが−Ｎ−である場合）を合成する１つの方法が図５Ａに示されている。図５Ａを参照して説明すると、フェニル・シアナイド２６５へのヒドロキシルアミンの求核付加によってアミド・オキシム２６７が生じ、それを化合物２６９と縮合して、脱水的環化と還元の後、オキサジアゾール２７１が得られる。アミノ・オキサジアゾール２７１は、上述のように、オプションとしてアルキル化された後アシル化されてオキサジアゾール２７３が得られる。図５Ａの合成方法の具体的な例が、ジフェニル・オキサジアゾール２５の調製について図５Ｂに示されている。
【００８９】
構造式（I）による置換されたオキサジアゾール（Ｚが−Ｎ−である場合）であって、上で調製されたもののレジオアイソマーであるものを合成する別の方法が図６Ａに示されている。図６Ａを参照して説明すると、アミド・オキシム２８７（ヒドロキシルアミンとフェニル・シアナイドの縮合によって調製される）をアシル化剤（塩化アシルであってもよい）と縮合させて、脱水環化と還元の後にオキサジアゾール２８９を得ることができる。アミノ・オキサジアゾール２８９は前述の方法によって変換して最終製品２９１が得られる。図６Ａの合成方法の具体的な例が、ジフェニル・オキサジアゾール８７の調製について図６Ｂに示されている。
【００９０】
図７Ａと７Ｂは、アセチレン化合物の調製を記述しており、実施例のセクションで説明される。
【００９１】
図１〜７において、置換基Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，及びＲ13は、合成の際に保護が必要な反応性の官能基を含むことがある。適当な保護基の選択は、官能基が何であるか、及び用いる合成方法に依存し、当業者には明らかである。適当な保護基を選択するための指針はGreen & Wuts, 前出、及びそこで引用されている他のいろいろな文献に見出される。
【００９２】
１，３−双極付加環化反応、これは１，３−双極付加、[３＋２]環化、又は[３＋２]付加環化とも呼ばれるが、これを実行するための詳しい指針は、以下の文献に見出される；"Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis", (Kobayashi, S. and Jorgensen, K. A., Editors), 2002, Wiley-VCH Publishers, pp. 1-332 (特に、[３＋２]付加環化と１，３−双極付加に関するChapter 6 and 7, pp. 211-248 and 249-300)；"1,3-Dipolar Cycloaddition", Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 59, (Padwa, A. and Pearson, W., Editors), 2002, John-Wiley, New York, pp.1-940; "Nitrile Oxides, Nitrones, Nitronates in Organic Synthesis: Novel Strategies in Synthesis", Torssel, K. B. G., 1988, VCH Publishers, New York, pp. 1-332; Barnes & Spriggs, 1945, J. Am. Chem. Soc. 67:134; and Anjaneyulu et al., 1995, Indian J. Chem., Sec. 5 34(11):933-938）。
【００９３】
イソオキサゾールの合成に関するさらに詳しい指針は、以下の文献に見られる：M. Sutharchanadevi, R. Murugan in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven, Eds.; Pergamon Press, Oxford, Vol. 3, p. 221; R. Grunager, P, Vita-Finzi in Heterocyclic Compounds, Vol. 49, Isoxazoles, Part one, John Wiley & Sons, New York, 1991; K. B. G. Torssel, Nitrile Oxides, Nitrones, and Nitronates in Organic Synthesis, VCH Publishers, New York, 1988; Y-Y. Ku, T. Grieme, P. Sharma, Y.-M. Pu, P. Raje, H. Morton, S. King Organic Letters, 2001, 3, 4185; V. G. Desai, S. G. Tilve Synth. Comm., 1999, 29, 3017; X. Wei, J. Fang, Y. Hu, H. Hu Synthesis, 1992, 1205; C. Kashima, N. Yoshihara, S. Shirai, Heterocycles, 1981, 16, 145; A. S. R. Anjaneyulu, G. S. Rani, K. G. Annapurna, U. V. Mallavadhani, Y. L. N. Murthy Ind. J. Chem. Sect B, 1995, 34, 933; R. P. Barnes, A. S. Spriggs, J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 134; A. Alberola, L. Calvo, A. G. Ortega, M. L. Sabada, M. C. Sanudo, S. G. Granda, E. G. Rodoriguez Heterocycles, 1999, 51, 2675; X. Wang, J. Tan, K. Grozinger Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4713; A. R. Katritzky, M. Wang, S. Zhang, M. V. Voronkov J. Org. Chem., 2001, 66, 6787; and J. Bohrisch, M. Patzel, C. Mugge, J. Liebscher Synthesis, 1991, 1153。ピラゾールの合成に関する詳しい指針は、J. Elguero in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven, Eds. ; Pergamon Press, Oxford, 1996; Vol. 3, p. 1, に見出される。
【００９４】
６．４  ＨＣＶの変調に関する分析
本発明の化合物はＨＣＶの複製及び／又は増殖の有力な阻害剤である。である。本発明の化合物の活性は、ウイルス又はレトロウイルスの複製及び／又は増殖の阻害を測定するのに適したin vitro分析によって確認できる。この分析は、直接又は間接にＨＣＶの影響下にあるパラメータを調べるものであり、そのようなパラメータとしては、タンパク質−ＲＮＡ結合、翻訳、転写、ゲノム複製、タンパク質処理、ウイルス粒子形成、感染力、ウイルス導入、などがあげられるが、それだけに限定されない。そのような分析は当業者には周知である。調べようとするパラメータに関わりなく、ある実施の形態では、阻害の程度を調べるために、ＨＣＶレプリコン又はＨＣＶ  ＲＮＡを含むサンプル、細胞、組織、等を、阻害の可能性のある化合物（テスト化合物）で処理し、パラメータの値を対照細胞（未処理又はビヒクル又は他のプラシーボによって処理されたもの）と比較する。対照サンプルには、１００％という相対活性値が与えられる。テスト化合物の活性値が対照に対して約９０％であるとき、好ましくは５０％、さらに好ましくは２５−０％であるとき、阻害は達成される。
【００９５】
あるいはまた、阻害の程度は、以下でもっと詳しく説明するように、特定の分析での化合物のIＣ50に基づいて判定される。
ある実施の形態では、化合物の阻害活性は、レプリコン細胞におけるＨＣＶ複製をブロック又は阻害するテスト化合物の能力を評価するレプリコン分析で確認できる。適当なレプリコン分析の一例は、Lohmann et al., 1999, Science 285:110-113に記載されている肝細胞ラインHuh 7によるレプリコン分析である。ルシフェラーゼ翻訳を用いるこのレプリコン分析の具体的な一例が実施例のセクションで示される。この分析のある実施の形態では、対照細胞に比べて翻訳の５０％減少を生ずるテスト化合物の量（IＣ50）が決定される。
【００９６】
あるいはまた、化合物の阻害活性は、ＨＣＶの非構造タンパク質、例えばＮＳ３，ＮＳ４Ａ，ＮＳ５Ａ，及びＮＳ５Ｂ、に特異的な抗体を利用する定量的ウエスタン免疫ブロット分析を用いて確認できる。この分析法のある実施の形態では、レプリコン細胞をいろいろな濃度のテスト化合物で処理して、対照サンプルと比較して産生される非構造タンパク質の量に５０％の減少を生ずるテスト化合物の濃度（IＣ50）が決定される。単一の非構造タンパク質を定量化しても、複数の非構造タンパク質を定量化してもよい。このような免疫ブロット分析を行うのに適した抗体は商業的に入手できる（例えば、BIODESIGN International, Saco, ME,から）。
【００９７】
あるいはまた、化合物の阻害活性は、ＨＣＶ感染分析、例えばFournier et al., 1988, J. Gen. Virol. 79(10):2367-2374,に記載されているＨＣＶ感染分析で確認できる。この文献の記載内容は参照によって本明細書に取り込まれる。この分析法のある実施の形態では、対照細胞に比べてＨＣＶ複製又は増殖で５０％の減少を生ずるテスト化合物の量（IＣ50）を決定することができる。ＨＣＶ複製の度合いは、ＨＣＶ感染細胞に存在するＨＣＶ  ＲＮＡの量を定量化して決定することができる。このような分析を実行する具体的な方法は実施例のセクションで示される。
【００９８】
さらにもう１つの例として、化合物の阻害活性は、例えば、Taqman分析法によって（Roche Molecular, Alameda, CA）処理されたレプリコン細胞における転写されたＨＣＶＲＮＡの量を定量化する分析を用いて確認できる。この分析のある実施の形態では、１つ以上のＨＣＶ  ＲＮＡの転写で対照サンプルに比べて５０％の減少を生ずるテスト化合物の量（IＣ50）を決定することができる。
【００９９】
用いる分析法に関わりなく、活性な化合物は、一般にその特定の分析法で約１ｍＭ以下という範囲にあるＩＣ50を示すものである。もっと低いＩＣ50を示す化合物、例えば、約１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、又はもっと低い範囲のＩＣ50を示す化合物は、ＨＣＶ感染を治療又は予防するための治療法又は予防法として特に有用である。
【０１００】
６．５  使用及び投与
ＨＣＶの複製を阻害する能力によって、本発明の化合物及び／又はその組成物はいろいろな状況で使用できる。例えば、本発明の化合物は、別の多少とも有力な抗ＨＣＶ化合物を同定するためのn ivitro分析において対照として用いることができる。別の例として、本発明の化合物及び／又はその組成物は、臨床環境において医療器具や備品がＨＣＶウイルスに感染するのを防止する保存剤又は消毒剤として使用できる。このような状況で使用された場合、本発明の化合物及び／又はその組成物は、その化合物の測定されたIＣ50の倍数、例えば、１Ｘ、２Ｘ、３Ｘ、４Ｘ、５Ｘ、又はそれ以上の倍数の濃度で消毒すべき器具に塗布される。
ある特定の実施の形態では、これらの化合物及び／又は組成物は、移植される器官を「消毒」するために用いることができる。例えば、移植のために用意された肝臓又はその部分を、レシピエントにその器官を移植する前に本発明の阻害化合物を含む溶液で灌流することができる。この方法は、lamuvidine(3TC, Epivir（商標）, Epivir-HB（商標）)で用いて、肝移植外科／治療後のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の発生を抑えるのに効果があることが証明されている。興味深いことに、この灌流治療法は、ＨＢＶに感染していない肝臓レシピエント（ＨＢＶ−）をＨＢＶ＋ドナーからの肝臓によるＨＢＶ感染から保護するだけでなく、ＨＢＶ＋レシピエントに移植されたＨＢＶ−ドナーからの肝臓をＨＢＶの攻撃からも保護することが見出された。本発明の化合物は、器官又は肝移植の前に同様の仕方で用いることができる。
【０１０１】
本発明の化合物及び／又はその組成物は、特に動物及び人間におけるＨＣＶ感染の治療及び／又は予防に利用される。この状況で利用される場合、この化合物はそれだけで投与されることもあるが、普通は医薬組成物の形に調剤されて投与される。組成物の詳細は、特に投与方法に依存し、当業者には明らかである。いろいろな適当な医薬組成物が、例えば、Remington’s Pharmaceutical Science, 20th ed., 2001に記載されている。
【０１０２】
経口投与に適当な調合は、(a) 液体溶液、例えば、有効な量の活性化合物を、水、食塩水、又はPEG 400,などの希釈剤に懸濁させたもの；(b) カプセル、サシェ、又は錠剤、それぞれ、所定の量の活性成分を液体、固体、顆粒、又はゼラチンとして含む；(c) 適当な液体における懸濁物；及び(d) 適当なエマルジョン、が可能である。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポテトスターチ、微結晶セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化シリコン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、の１つ以上、及びその他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、香料、染料、崩壊剤、及び医薬的に受容される、を含む。ロゼンジ（lozenge）形態は活性成分をスクロースなどの風味剤に含み、同様にパスティーユは、活性成分をゼラチン及びグリセリンやスクロースなどの不活性ベース中に含み、アカシア・エマルジョン、ゲル、などは活性成分の他に、当業者に公知のキャリアを含む。
【０１０３】
選択された化合物は、単独で又は他の適当な成分と組み合わせて、エアロゾル製剤形態にして（すなわち、「噴霧化」して）、吸入によって投与することができる。エアロゾル製剤形態は、受容される加圧されたプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素、などに詰めることができる。
【０１０４】
肛門投与に適当な製剤形態は、例えば、坐薬であり、これは坐薬ベースと共にパッケージされた核酸から成る。適当な坐薬ベースとしては、天然又は合成のトリグリセリドやパラフィン炭化水素などがある。さらに、選択された化合物を、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、及びパラフィン炭化水素などのベースと組み合わせたゼラチン肛門カプセルを用いることもできる。
【０１０５】
非経口投与に適当な、例えば、関節内（ジョイント内）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、及び皮下ルートによる投与に適当な製剤形態としては、水性又は非水性の、等張無菌注射液があり、これは酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、及び意図するレシピエントの血液と製剤を等張にするための溶質を含むことができ、また水性又は非水性の無菌懸濁液があり、これは懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び保存剤を含むことができる。本発明の実施では、組成物は、例えば静脈内灌流によって、経口で、局所使用で、腹腔内に、静脈内に、又はくも膜下に、投与することができる。非経口投与、経口投与、皮下投与、及び静脈内投与が好ましい投与方法である。適当な溶液製剤の１つの具体例は、約０．５−１００ｍｇ／ｍｌの化合物と約１０００ｍｇ／ｍｌのプロピレン・グリコールを水中に含む。適当な溶液製剤の別の具体例は、約０．５−１００ｍｇ／ｍｌの化合物と約８００−１０００ｍｇ／ｍｌのポリエチレン・グリコール４００（ＰEＧ４００）を水中に含む。
【０１０６】
適当な懸濁液製剤の１つの具体例は、約０．５−３０ｍｇ／ｍｌの化合物と、約２００ｍｇ／ｍｌのエタノール；約１０００ｍｇ／ｍｌの植物油（例えば、コーンオイル）；約６００−１０００ｍｇ／ｍｌの果汁（例えば、グレープフルーツ・ジュース）；約４００−８００ｍｇ／ｍｌのミルク；約０．１ｍｇ／ｍｌのカルボキシメチルセルロース（又は微結晶セルロース）；約０．５ｍｇ／ｍｌのベンジル・アルコール（又は、ベンジル・アルコールとベンズアルコニウム・クロライドの組み合わせ）；及び約４０−５０ｍＭの緩衝液、ｐＨ７（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、又はクエン産緩衝液、あるいは緩衝液の代わりに５％デキストロースを用いてもよい）から成る群から選択される１つ以上の賦形剤を水中に含む。
【０１０７】
適当なリボソーム懸濁液製剤の１つの具体例は、約０．５−３０ｍｇ／ｍｌの化合物、約１００−２００ｍｇ／ｍｌのレシチン（又は他のリン脂質又はリン脂質の混合物）、及びオプションとして、約５ｍｇ／ｍｌのコレステロールを水中に含む。化合物９の皮下投与では、水中に５ｍｇ／ｍｌの化合物を１００ｍｇ／ｍｌのレシチン及び水中に５ｍｇ／ｍｌの化合物を１００ｍｇ／ｍｌのレシチン及び５ｍｇ／ｍｌのコレステロールと共に含むリポゾーム懸濁液製剤が良い結果を与える。この調合は本発明の他の化合物にも用いることができる。
【０１０８】
化合物の組成物は、アンプルやバイアルなど、単位用量又は倍数用量の封止された容器で提供することができる。注射溶液及び懸濁液は、前述のタイプの無菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製できる。
【０１０９】
医薬製剤は、単位用量形態であることが好ましい。このような形態で、製剤は適当な量の活性成分を含む単位用量に区分される。単位用量形態は、パッケージされた製剤にして、パッケージはパックされた錠剤、カプセル、及びバイアルやアンプルの粉末など、離散的な量の製剤を含むようにする。また、単位用量形態は、錠剤、カプセル、カシェ剤、またはロゼンジそのものであっても、これらを適当な個数パッケージしたものであってもよい。望む場合、組成物は、以下でもっと詳しく説明するように、他の共用できる治療物質を含んでいてもよい。
【０１１０】
ＨＣＶ感染の治療に用いる場合、本発明の製薬方法で用いられる化合物はＨＣＶ感染と診断された患者に対して、治療的な利益を達成刷るために適当な用量レベルで投与される。治療的な利益とは、化合物の投与が時と共に患者における有益な効果につながるということを意味する。例えば、患者のＨＣＶ力価または負荷が減少するか、増加がストップするときに治療的な利益が達成される。また、患者におけるＨＣＶ力価又は負荷に関わりなく、化合物の投与が器官損傷の開始やＨＣＶ感染に普通伴うその他の症状を遅らせたり、全く停止させる場合も、治療的な利益が達成される。
【０１１１】
本発明の化合物及び／又はその組成物は、また、ＨＣＶ感染症を発症する危険がある患者、又はＨＣＶにさらされた患者において、ＨＣＶ感染症の発症を防止するために予防的に投与することもできる。例えば、本発明の化合物及び／又はその組成物は、ＨＣＶ患者に対して作業しているときに偶発的に針に刺された病院作業者に、ＨＣＶ感染症を発症刷る危険を減らすため、又は完全に防止するために投与することができる。
【０１１２】
人間に投与するための初期用量は、in vitro分析又は動物モデルによって決定することができる。例えば、初期用量は、in vitro分析で測定された、投与する化合物のIＣ50を含む血清濃度を達成するように調合することができる。あるいはまた、人間に対する初期用量は、ＨＣＶ感染症の動物モデルで有効であることが見出された用量に基づいて決めることができる。適当なモデル・システムの例は、例えば、Muchmore, 2001, Immunol. Rev. 183:86-93及びLanford & Bigger, 2002, Virology, 293:1-9, 及びそこで引用されている文献に記載されている。一例として、初期用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日乃至約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日乃至約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、又は約１ｍｇ／ｋｇ／日乃至約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、又は約１０ｍｇ／ｋｇ／日乃至約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、ヲ用いることもできる。しかし、用量は、患者の条件、治療している病状の重篤さ、及び用いる化合物によって変えることができる。投与量は、また、特定の患者における特定の化合物の投与に伴う副作用の存在、性質、及び程度によって決定される。特定の状況における適切な投与量の決定は医師の技能の範囲内にある。一般に、治療は化合物の最適用量に達しない少ない用量から開始される。その後、投与量は小刻みに、その状況での最適な効果に達するまで増やされる。便宜のために、望むならば一日の全用量を部分に分けてその日のうちに投与してもよい。
【０１１３】
６．６  組み合わせ治療
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物及び／又はその組成物は、少なくとも１つの他の治療因子と共に組み合わせ治療で用いることができる。本発明の化合物及び／又はその組成物とその治療因子は加算的に、さらに好ましくは相乗的に、作用することができる。本発明の化合物及び／又はその組成物は、他の治療因子の投与と同時に投与することができる、又は他の治療因子を投与する前に又はその後に投与することができる。
ある実施の形態では、本発明の化合物及び／又はその組成物は、他の抗ウイルス因子又はＨＣＶの予防に効果的であることが知られている他の治療法と共に組み合わせ治療で用いられる。具体的な一例として、本発明の化合物及び／又はその組成物は、公知の抗ウイルス薬、例えばリバビリン、組み合わせて用いることができる（例えば、米国特許第４，５３０，９０１号を見よ）。別の具体的な例として、本発明の化合物及び／又はその組成物は、また、以下のいずれかに記載された１つ以上の化合物と組み合わせて投与することができる：米国特許第６，１４３，７１５号、米国特許第６，３２３，１８０号、米国特許第６，３２９，３７９号、米国特許第６，３２９，４１７号、米国特許第６，４１０，５３１号、米国特許第６，420，380号及び米国特許第６，４４８，２８１号。
【０１１４】
さらに別の具体例として、本発明の化合物及び／又はその組成物は、α−インターフェロン、β−インターフェロン、及び／又はγ−インターフェロンなどのインターフェロンと組み合わせて用いることができる。インターフェロンは、修飾されていなくても、ポリエチレン・グリコールなどの部分で修飾されていてもよい（ペグ・インターフェロン）。多くの適当な非ペグ修飾インターフェロン及びペグ・インターフェロンが商業的に入手できる、例えば、組み換えインターフェロン・アルファ−２ｂ、例えば、Schering Corporation, Kenilworth, N.J., から入手できるIntron-Aインターフェロン、組み換えインターフェロン・アルファ−２a、例えば、Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., から入手できるRoferon インターフェロン、組み換えインターフェロン・アルファ−２ｃ、例えば、Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, Conn.,から入手できるBeroforアルファ２インターフェロン、インターフェロン・アルファ−ｎ１，天然アルファ・インターフェロンの純粋ブレンド、例えば、Sumitomo, Japan, から入手できるSumiferon, 又はGlaxo-Wellcome Ltd., London, Great Britain, から入手できるWellferonインターフェロン・アルファｎ１（IＮＳ）, 又はコンセンサス・アルファ・インターフェロン、例えば、米国特許第４，８９７，４７１号及び第４，６９５，６２３号に記載されているもの（特に、その実施例７，８，又は９）及びAmgen Inc., Newbury Park, Calif., から入手できる特定製品、又はインターフェロン・アルファ−ｎ３，Interferon Sciencesによって作られ、Purdue Frederick Co., Norwalk, Conn., からAlferonという商品名で入手できる天然アルファ・インターフェロンの混合物、Schering Corporation, Kenilworth, N.J., からPEG-Intron Aという商品名で入手できるペグ・インターフェロン−２ｂ、Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., からPegasysという商品名で入手できるペグ・インターフェロン−２a、などがあげられるが、それだけに限定されない。
【０１１５】
さらに別の具体的な例として、本発明の化合物及び／又はその組成物は、リボビリンとインターフェロンの両方と組み合わせて用いることができる。
【実施例】
【０１１６】
７．  実施例
以下の実施例は、例として示されるだけであり、発明を限定するものではない。いろいろな決定的でないパラメータがあり、それを変更したり修飾したりしても本質的に同様な結果が得られるということは当業者には認識できるであろう。
【０１１７】
７．１  化合物の合成
表１の化合物は、以下で記載される、又は図１〜７で示される方法によって合成された。融点はElectrothermal IA9100シリーズ・ディジタル融点計測装置で得られた。全ての融点は補正されていない。ＮＭＲスペクトルは、300MHz Varian Mercury システムで得られた。ＬＣ−ＭＳは、Waters Micromass ZQ 計測器でエレクトロスプレー・イオン化によって行われた。ＨＰＬＣコンポーネントはWaters Model 2690 Separation
モジュールをWaters Model 996フォトダイオード・アレー検出器に結合したものであった。個々の化合物を分析するために用いた具体的なＬＣ−ＭＳ方法は、各化合物についてかっこ内に記されており、以下のようなものである：
【０１１８】
方法Ｗ
この方法は、２．１ｘ２５０ｍｍ ５ μＭ Ｃ−１８ Altima逆相カラム(Alltech) を、流量０．２５ｍＬ／ｍiｎ、３６ｍiｎ にわたって０．１％トリフルオロ酢酸を含む水で５−８５％アセトニトリルという勾配で用いた。勾配は、その後、０．５ｍiｎで１００％アセトニトリルまで傾斜し、１００％アセトニトリルで３．５ｍiｎ続く。
【０１１９】
方法Ｘ
この方法は、２．１ｘ２５０ｍｍ ５ μＭ Ｃ−１８ Altima逆相カラム(Alltech) を、流量０．２５ｍＬ／ｍiｎ、１５ｍiｎ にわたり０．１％トリフルオロ酢酸を含む水で５−８５％アセトニトリルという勾配で用いた。勾配は、その後、０．５ｍiｎで１００％アセトニトリルまで傾斜し、１００％アセトニトリルで２．５ｍiｎ続く。
【０１２０】
方法Ｙ
この方法は、２．１ｘ１５０ｍｍ Agilent Zorbax５ μＭ Ｃ−１８ 逆相カラムを、流量０．3ｍＬ／ｍiｎ、及び１６ｍiｎ にわたって０．１％トリフルオロ酢酸を含む水で１０−１００％アセトニトリルという勾配で用い、１００％アセトニトリルで２ｍiｎ継続した。
【０１２１】
方法Ｚ
この方法は、２．１ｘ５ｍｍ Agilent Zorbax５ μＭ Ｃ−１８ 逆相カラムを、流量０．５ｍＬ／ｍiｎ、及び８ｍiｎ にわたって０．１％トリフルオロ酢酸を含む水で５−１００％アセトニトリルという勾配で用い、１００％アセトニトリルで２ｍiｎ継続した。
【０１２２】
２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド（化合物９）の合成
２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイル・クロライドの合成
R. K. Howe et al., J. Org. Chem., 1980, 45, 3916-3918,の一般的手順に従った。２，６−ジクロロベンズアルドキシム（２５．１ｇｍ、０．１３２ｍoｌ）がＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解された。次にＮ−クロロスクシンイミド（約１．５ｇ）が加えられた。数分後、反応物は、内部温度が５０℃に達するまで加熱された。次に、残りのＮ−クロロスクシンイミドが、全体で１７．６ｇ（０．１３２ｍoｌ）になるように少しずつ、反応物の温度を４０−５０℃に保ちながら、加えられた。添加が完了した後、反応物は０．５ｈそのまま振とうし続け、その後６００ｍＬの水で希釈された。混合物はエーテルで２回抽出された。エーテル抽出物の全体は３回水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮された。残渣が真空で濃縮されて表題のα−クロロオキシムが白色固体（ｍ．ｐ．８９−９０℃）として得られた。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．９８（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏで交換）、７．３−７．４ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）。
【０１２３】
２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−エチニルフェニル）アセトアミドの合成
３−エチニルアニリン（２．６１ｇ、２２．３ｍｍoｌ）が無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）にトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．３ｍｍoｌ）と共に溶解された。混合物は窒素の下で氷浴で冷却され、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジクロロアセチル・クロライド（２．２１ｍＬ、２３ｍｍoｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。添加が完了した後、氷浴が除去され、混合物は室温で２時間振とうされた。次に、反応混合物は、水、１０％塩酸、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって順次洗浄された。有機溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて、表題の化合物がベージュの固体として得られた（ｍ．ｐ．９９−１００℃）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．０５（広いｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、３．１０ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、アセチレニック）。
【０１２４】
２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド（化合物９）の合成
２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイル・クロライド（２．７２ｇ、９５．６ｍｍoｌ）と２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−エチニルフェニル）アセトアミド（２．５ｇ、１１０ｍｍoｌ）が無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）とトリエチルアミン（１．８ｍＬ）に溶解された。混合物は室温で１時間振とうされ、次に灌流で５時間加熱されて２，６−ジクロロフェニル・ニトリル・オキシド中間物質が発生され、それが２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−エチニルフェニル）アセトアミドと１，３−双極付加環化反応によって反応した。減圧下で溶媒が除去された。残渣は酢酸エチルに溶解され、水と食塩水で順次洗浄された。酢酸エチル溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮された。得られた固体は、シリカゲル上の８：２ヘキサン−酢酸エチルで溶出するカラム・クロマトグラフィーで精製された。該当する分画を集め、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化されて２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド、１．８０ｇ（ｍ．ｐ．１６７℃）、が白色結晶固体として得られた。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．２１（広いｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．０７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。ＭＷ＝４１６ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔ＝３６．９ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４１５−４１９.。
【０１２５】
オキシム形成（図３Ａのステップ１）
方法Ａ
図３Ａを参照して説明すると、アルデヒド出発物質２４５がピリジン溶媒に溶解され、１．０−１．２当量の固体ヒドロキシルアミン塩酸塩が一度に加えられ、均一な混合物が一晩、室温で振とうされた。混合物は減圧下で濃縮された。残渣は酢酸エチルに溶解され、溶液は１Ｎの塩酸とその後の飽和食塩水によって、又は飽和食塩水だけによって洗浄された。その後、酢酸エチル溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて所望のオキシム２４７が得られた。
【０１２６】
方法Ｂ
R. K. Howe et al., J. Heterocyclic Chem. 1982, 19, 721-726,の一般的手順によって、アルデヒド出発物質２４５と１モル当量のヒドロキシルアミン塩酸塩が３０％水性メタノールに溶解され、１０〜２０℃で１時間振とうされた。溶液が０℃で１時間冷却され留と、固体オキシドが沈殿した。固体オキシドは濾過によって単離された後、空気乾燥された。
【０１２７】
方法Ｃ
R. K. Howe et al., J. Org. Chem., 1980, 45, 3916-3918,の一般的手順に従って、１：１メタノール−水の中で、アルデヒド出発物質２４５が１．１当量のヒドロキシルアミン塩酸塩と２．５当量の水性水酸化ナトリウムによって、冷却しながら処理された。次に混合物は室温で１時間振とうされた。反応混合物はエーテルによって抽出サレ、エーテルヲ捨てて水性層が分離され、濃塩酸によってｐＨ６に冷却しながら酸性化された。水性層がエーテルによって抽出され、エーテル層我分離された。エーテル層全体が無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて所望の固体オキシムが得られた。
【０１２８】
α−クロロオキシムの形成（図３Ａのステップ２；化合物２４７）
方法Ｄ
再び図３Ａを参照して説明すると、R. K. Howe et al., J. Org. Chem., 1980, 45, 3916-3918,の一般的手順に従った。オキシムはＤＭＦに溶解され、０．１モル当量のＮ−クロロスクシンイミドが加えられ、混合物は５０℃に加熱されて反応が開始された。残りの０．９モル当量のＮ−クロロスクシンイミドは、反応温度を５０℃よりも低く保ちながら少しずつ加えられた。添加が完了した後、混合物は０．５時間振とうされ、その後水によって希釈された。混合物はエーテルで抽出され、エーテル抽出物全体が、水と食塩水で洗浄された。エーテル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過、濃縮されて所望のα−クロロオキシム２４７が得られた。
【０１２９】
方法Ｅ
R. K. Howe et al., J. Org. Chem., 1980, 45, 3916-3918,の一般的手順に従った。オキシムはＤＭＦに溶解され、０．１モル当量のＮ−クロロスクシンイミドが加えられ、混合物は５０℃に加熱されて反応が開始された。残りの０．９モル当量のＮ−クロロスクシンイミドは、反応温度を５０℃よりも低く保ちながら少しずつ加えられた。添加が完了した後、混合物は室温で３時間振とうされた。得られた所望のα−クロロオキシム２４７を含む溶液はただちに次のステップで用いられた。
【０１３０】
２−ハロ−又は２，２−ジハロ−Ｎ−（３−エチニルフェニル）アセトアミドの調製の一般的手順（図７Ａ＆７Ｂ）
方法Ｆ（図７Ａ）
ステップ１．  アセチレン・クロスカプリング反応
図７Ａを参照して説明すると、適当に置換されたｍ−ブロモニトロベンゼン３１５又は置換されたｍ−ヨードニトロベンゼンがｐ−ジオキサン又はＴＨＦに溶解され、少なくとも５モル当量の適当なアミン・ベース（これはトリエチルアミン、ジエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンであってよい）によって処理された。あるいはまた、アミン・ベースだけを溶媒として用いることもできるだろう。アルゴン・ガスが数分間溶液に泡として流され、その後、ジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（II）（３−４モル・パーセント）、ＣｕＩ（６−８モル・パーセント）、そして最後にトリメチルシリルアセチレン（１．２−１．３モル当量）が加えられた。次に、反応混合物は、ＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了するまで、５０−８０℃で熱せられた。反応性が高い置換されたｍ−ヨードニトロベンゼンが用いられたときは、アセチレン・クロスカプリング反応は室温で行わせることができた。反応が鈍いと思われたときは、トリメチルシリルアセチレンが追加された。この一般的な手順は文献ではSonogashiraカプリングとして知られている（K. Sonogashira et al., Tetrahedron Lett., 1975, 4467）。次に、反応混合物は酢酸エチルで希釈され、この溶液が食塩水で数回洗浄された。あるいはまた、粗反応混合物はCeliteのパッドで濾過され、次に酢酸エチルで希釈され、食塩水で洗浄された。こうして得られた有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過され乾燥まで濃縮された。残渣は、酢酸エチルとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルでのカラム・クロマトグラフィーによって精製されて、所望の置換されたｍ−（トリメチルシリルエチニル）ニトロベンゼン３１７が得られた。
【０１３１】
ステップ２．  ニトロ基のアミンへの還元
ステップ１で調製された置換されたｍ−（トリメチルシリルエチニル）ニトロベンゼン３１７がメタノール中１０−１５体積パーセントの濃塩酸の混合物に溶解された。次に鉄粉（Aldrich Chemical Co.）（５−１０モル当量）が加えられ、混合物は７０−８０℃で３−４時間熱せられた。この反応は、大規模に行われると非常に発熱的になる。室温に冷却した後、反応混合物はCeliteで濾過され、濾液が減圧下で濃縮された。残渣は酢酸エチルに溶解され、水性水酸化ナトリウム又は水性炭酸水素ナトリウム溶液で注意深く洗浄された。水性層は捨てられ、有機層は食塩水で洗浄され、濾過され、減圧下で乾燥まで濃縮された。必要ならば、粗生成物は、ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルでのカラム・クロマトグラフィーで精製されて、所望の置換されたｍ−（トリメチルシリルエチニル）アニリン３１９が得られた。
【０１３２】
ステップ３．  アセチレンからのトリメチルシリル基の除去
ステップ２で調製された置換されたｍ−（トリメチルシリルエチニル）アニリン３１９が、２−５％の水を含むメタノールに溶解された。アニリンのメタノールにおける溶解度が小さい場合、共溶媒（cosolvent）として適当な量のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が用いられた。次に、無水炭酸カリウム（１モル当量）が加えられ、混合物は、ＴＬＣ分析によって反応が完了するまで、室温で１−２４時間振とうされた。反応混合物は減圧下で濃縮され、残渣は酢酸エチルに溶解され、食塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。置換されたｍ−アミノフェニルアセチレン３２１は、必要ならば、ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルでのカラム・クロマトグラフィーで精製された。
【０１３３】
ステップ４．  ハロアセトアミド又はジハロアセトアミド側鎖の導入
ステップ３で調製された置換されたｍ−アミノフェニルアセチレン３２１がジクロロメタンに溶解された。トリエチルアミン（１．３モル当量）が加えられ、溶液は氷浴で窒素の下で冷却された。次に、アセチル化剤ＬＧ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２（例えば、ハロアセチル・クロライド又はジハロアセチルクロライド；１．０モル当量）のジクロロメタン溶液が一滴ずつ加えられた。添加が完了した後、反応物を０．５〜１時間、０℃で振とうし、その後放置して室温まで暖めた。全体で１〜４時間の反応時間の後、反応混合物は水で希釈された。有機層は分離され、さらに炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と食塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて置換されたアセトアミド化合物３２３が得られた。
【０１３４】
あるいはまた、置換されたｍ−アミノフェニルアセチレン３２１出発物質はジクロロメタンに溶解され、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１モル当量）、Ｒ12−Ｃ（Ｏ）ＯＨという化学式の化合物（例えば、ハロ−又はジハロ酢酸；１モル当量）、そして最後にトリエチルアミン（１モル当量）によって順次処理された。次に、反応混合物は、ＴＬＣ分析によって置換されたｍ−アミノフェニルアセチレン出発物質が消費されたと判定されるまで、室温で振とうされた。混合物は水で洗浄され、有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて置換されたアセトアミド化合物３２３が得られた。
【０１３５】
方法Ｇ（図７Ｂ）
図７Ｂを参照して説明すると、適当に置換されたｍ−ヨードアニリン又はｍ−ブロモアニリン出発物質３２５が方法Ｆのステップ１に記載されているようにトリメチルシリルアセチレンと結合された。得られた置換されたｍ−（トリメチルシリルエチニル）アニリン３２７は、次に方法Ｆのステップ３に記載されている手順によって脱保護されて置換されたｍ−アミノフェニルアセチレン３２９が得られ、それが方法Ｆのステップ４に記載されているように所望のアセトアミド３３１に変換された。
【０１３６】
イソオキサゾールを作る１，３双極付加環化反応（図３Ａ；２４７→２１１）
方法Ｈ
再び図３Ａを参照して説明すると、α−クロロオキシム２４７と１．０モル当量の適当なフェニルアセチレンが無水ＴＨＦ又はＤＭＦに溶解され、１．３モル当量のトリエチルアミンが加えられた。α−クロロオキシムはただちにトリエチルアミンと反応して対応するフェニル・ニトリル・オキシド中間物質（２４８aと２４８ｂ）を生じ、トリエチルアミン塩酸塩の沈殿も生じた。この不均質な混合物は次に７０−８０℃で３−６時間熱せられてフェニル・ニトリル・オキシドとフェニルアセチレン２４９との１，３双極付加環化反応が誘発された。減圧下の濃縮によって溶媒が除去された。残渣は酢酸エチルに溶解され、この溶液は炭酸水素ナトリウム水溶液で、その後水と食塩水で、洗浄された。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて粗生成物２１１が得られた。この物質はさらに、ヘキサンと酢酸エチルで溶出する、シリカゲルでのカラム・クロマトグラフィーで、又はＣ−１８逆相カラム（移動相、アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸）でのＨＰＬＣクロマトグラフィーによって、精製された。単離されたイソオキサゾール２１１は結晶化されるか、又はスペクトル分析によって固体と判定された。
同様に、以下にリストされる化合物は、対応するα−クロロオキシムと対応するフェニルアセチレンから作られた（化合物の構造は表１に示されている）。
【０１３７】
化合物１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]−６−フルオロフェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４３４、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３７．７５ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４３３−４３７
【０１３８】
化合物３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４１２、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３８．９６ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４１１−４１５
【０１３９】
化合物５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[５−（２，６−ジクロロフェニル）−３−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４１６、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３７．９２ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４１５−４１９
【０１４０】
化合物７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−[２−クロロ−６−（Ｎ−モルフォリノ）フェニル]−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４６２、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３５．５０ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４６１−４６５
【０１４１】
化合物９：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４１６、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３６．９０ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４１５−４１９
【０１４２】
化合物１１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−フルオロ−６−チオメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４１１、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３５．９６ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４１０−４１４
【０１４３】
化合物１３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]−４−フルオロフェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４３４、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３８．８２ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４３３−４３７
【０１４４】
化合物１５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４１４、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２８．９１ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４１３−４１７
【０１４５】
化合物２１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−[２−フルオロ−（６−Ｎ−モルフォリノスルファモイル）フェニル]−５−イソオキサゾリル]−フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝５１４、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３２．３０ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝５１３−５１７
【０１４６】
化合物２３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−[２，６−ジメチル−４−（Ｎ−モルフォリノ−２−エチレンオキシ）フェニル]−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝５４３、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２７．５９ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝５４２−５４６
【０１４７】
化合物２５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２，４−オキサジアゾリル）]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４１７、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２０．７０ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４１６−４２０
【０１４８】
化合物２７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４００、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３５．９４ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝３９９−４０３
【０１４９】
化合物２９：２，２−ジブロモ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝５０５、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３３．３０ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝５０３−５０７
【０１５０】
化合物３１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３９６、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３３．２６ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝３９３−３９７
【０１５１】
化合物３３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４１５、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３２．１０ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４１４−４１８
【０１５２】
化合物３５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４３１、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝１３．８０ｍiｎ（方法Ｙ）ＭＨ+＝４３０−４３４
【０１５３】
化合物３７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−（Ｎ−モルフォリノ）−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝５００、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３６．２３ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４９９−５０３
【０１５４】
化合物３９：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロ−６−イソプロピルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４２４、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２１．７２ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４２３−４２７
【０１５５】
化合物４１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４３３、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２１．０５ｍiｎ（方法Ｙ）ＭＨ+＝４３２−４３６
【０１５６】
化合物４３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３９５、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３４．７３ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４９４−４９８
【０１５７】
化合物４５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４１３、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝７．４８ｍiｎ（方法Ｚ）ＭＨ+＝４１２−４１６
【０１５８】
化合物４７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３７５、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２０．６９ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝３７３−３７８
【０１５９】
化合物４９：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４９１、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３７．１９ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４９０−４９４
【０１６０】
化合物５１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４１４、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３８．１６ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４１３−４１７
【０１６１】
化合物５３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４１８、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２１．２５ｍiｎ（方法Ｙ）ＭＨ+＝４１７−４２１
【０１６２】
化合物５７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]−Ｎ−メチル・アセトアミド；ＭＷ＝４３０、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２０．７０ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４２９−４３３
【０１６３】
化合物６１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−エトキシフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３９１、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝７．６６ｍiｎ（方法Ｚ）ＭＨ+＝３９０−３９４
【０１６４】
化合物６３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−イソプロピルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３８９、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３５．３７ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝３８８−３９２
【０１６５】
化合物６５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロ−４−ジメチルアミノフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４９６、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝４０．１０ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４９５−４９９
【０１６６】
化合物６７：２−クロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３８２、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３４．２７ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝３７９−３８３
【０１６７】
化合物６９：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３８９、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３８．７６ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝３８８−３９２
【０１６８】
化合物７３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−[２，６−ジクロロ−４−（Ｎ−モルフォリノプロピレンオキシ）フェニル]−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝５５９、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２７．３０ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝５５８−５６２
【０１６９】
化合物７５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−[２，６−ジクロロ−４−（Ｎ−モルフォリノエチレンオキシ）フェニル]−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝５４５、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２６．１０ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝５４４−５４８
【０１７０】
化合物７７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４４５、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３５．０２ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４４４−４４８
【０１７１】
化合物７９：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４４２、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３８．２８ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４２１−４２５
【０１７２】
化合物８１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４１２、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３４．７５ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４１１−４１５
【０１７３】
化合物８３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３９８、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝１８．０４ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝３９７−４０１
【０１７４】
化合物８５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−メチル−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４２９、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝１８．８３ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４２８−４３２
【０１７５】
化合物８７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[５−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（１，２，４−オキサジアゾリル）]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４１７、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝１８．３０ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＋Ｎa＝４３９−４４３
【０１７６】
化合物８９：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４５５、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝１９．４５ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４５４−４５８
【０１７７】
化合物９１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３９１、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３４．９９ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝３９０−３９４
【０１７８】
化合物９３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−イソプロピル−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４５７、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝１８．１１ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４５６−４６０
【０１７９】
化合物９５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−[２−クロロ−６−（Ｎ−モルフォリノ−２−エチレンオキシ）フェニル]−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝５１１、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝１０．４９ｍiｎ（方法Ｙ）ＭＨ+＝５１０−５１４
【０１８０】
化合物９７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロ−６−シクロペンチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４５０、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２２．３５ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４４９−４５３
【０１８１】
化合物９９：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロ−６−（４−メチルピペラジノ）フェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４８０、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２５．８３ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４７９−４８３
【０１８２】
化合物１０１：２−ヨード−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４７３、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３５．６２ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４７２−４７６
【０１８３】
化合物１０３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロ−６−ｎ−ブチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４３８、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２２．１５ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４３７−４４１
【０１８４】
化合物１０５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−シクロペンチル−６−トリフルオロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３８３、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３７．７４ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝３８２−３８６
【０１８５】
化合物１０７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]−４−（Ｎ−モルフォリノスルファモイル）フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝５６５、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３２．２３ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝５６４−５６８
【０１８６】
化合物１０９：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−[２−トリフルオロメチル−６−（４−メチルピペラジノ）フェニル]−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝５１３、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２６．１８ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝５１２−５１６
【０１８７】
化合物１１１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロ−６−シクロヘキシルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４６４、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２２．７０ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４６３−４６７
【０１８８】
化合物１１３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４３１、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３４．２６ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４３０−４３４
【０１８９】
化合物１１５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−カルボメトキシ）フェニル−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４０５、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝７．０８ｍiｎ（方法Ｚ）ＭＨ+＝４０４−４０８
【０１９０】
化合物１１７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−[２−クロロ−６−（Ｎ−イミダゾリル）フェニル]−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４４８、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２４．７２ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４４７−４５１
【０１９１】
化合物１１９：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−イソプロピルオキシフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４０５、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３４．７８ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４０４−４０８
【０１９２】
化合物１２１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４３１、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２２．３２ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４３０−４３４
【０１９３】
化合物１２３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−フェニル）フェニル−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４２４、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２１．４８ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４２３−４２７
【０１９４】
化合物１２５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−[２，６−ジクロロ−４−（Ｎ−ピペリジニルエチレンオキシ）フェニル−５−イソオキサゾリル]−フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝５４３、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２７．５９ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝５４２−５４６
【０１９５】
化合物１２７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]−４−メトキシフェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４４６、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３６．７１ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４４５−４４９
【０１９６】
化合物１２９：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−シクロペンチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４１５、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２２．２４ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４１４−４１８
【０１９７】
化合物１３１：２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−[２−クロロ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレン−Ｎ’−メチルアミノ）フェニル]−５−イソオキサゾリル]−フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４９２、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２６．０６ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４８１−４８５
化合物１３２：（±）−２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−[２−クロロ−６−（３−ジメチルアミノ−Ｎ−ピロリジノ）フェニル]−５−イソオキサゾリル]−フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４９４、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３０．００ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４９３−４９７
【０１９８】
化合物１３５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（３−カルボメトキシ−２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４７４、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３５．６１ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４７３−４７７
【０１９９】
化合物１３７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，３，６−トリクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４５１、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２８．７５ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４５０−４５４
【０２００】
化合物１３９：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（３−カルボキシ−２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４６０、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３１．４６ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４５９−４６３
【０２０１】
化合物１４１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４５０、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２２．１１ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４４９−４５３
【０２０２】
化合物１４３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−[２，４−ジクロロ−６−（Ｎ−モルフォリノ−２−エチレンオキシ）フェニル]−５−イソオキサゾリル]−フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝５４５、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２８．２５ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝５４４−５４８
【０２０３】
化合物１４５：２，２−ジフルオロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３８３、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３５．５８ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝３８２−３８６
【０２０４】
化合物１４９：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３９７、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３７．１３ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝３９６−４００
【０２０５】
化合物１５１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−[２−クロロ−６−（４−カルボエトキシピｐッリジノ）フェニル]−５−イソオキサゾリル]−フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝５３７、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３９．９８ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝５３６−５４０
【０２０６】
化合物１５３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−フルオロ−６−メチルスルフォニル）フェニル−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４４３、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝６．６２ｍiｎ（方法Ｚ）ＭＨ+＝４４１−４４５
【０２０７】
化合物１５５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−[２−（Ｎ−モルフォリノメチル）フェニル]−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４４６、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２３．６３ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４４５−４４９
【０２０８】
化合物１５７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−カルボキシフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３９１、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝６．４０ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝３９０−３９４
【０２０９】
化合物１５９：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド
【０２１０】
化合物１６１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−ベンジルオキシフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４５３、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３９．６９ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４５２−４５６
【０２１１】
化合物１６３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，３−ジメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３７５、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３７．６２ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝３７４−３７８
【０２１２】
化合物１６５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]−６−メチルフェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４３０、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３６．４８ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４２９−４３３
【０２１３】
化合物１６７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]−２−メチルフェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４３０、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３５．８５ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝４２９−４３３
【０２１４】
化合物１６９：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル][６−（Ｎ−モルフォリノ）フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝５０１、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝３９．１０ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝５００−５０４
【０２１５】
化合物１７１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]−６−（Ｎ−モルフォリノ−２−エチレンオキシ）フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝５４５、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２７．７７ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝５４４−５４８
【０２１６】
化合物１７３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]−６−メトキシフェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４４６、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２０．８０ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４４５−４４９
【０２１７】
化合物１７５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−[２−クロロ−６−[４−（Ｎ−ピペリジニル）−Ｎ−ピペリジニル]フェニル]−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝５４８、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝２７．９５ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝５４７−５５１
【０２１８】
化合物１７７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３８２、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝１５．４５ｍiｎ（方法Ｙ）ＭＨ+＝３８１−３８５
【０２１９】
化合物１７９：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−ブロモフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４２６、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝１５．５９ｍiｎ（方法Ｙ）ＭＨ+＝４２５−４２９
【０２２０】
化合物１８１：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４２６、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝１４．４７ｍiｎ（方法Ｙ）ＭＨ+＝４２５−４２９
【０２２１】
化合物１８３：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−メトキシフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝３７７、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝１４．９０ｍiｎ（方法Ｙ）ＭＨ+＝３７６−３８０
【０２２２】
化合物１８５：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４６１、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝１５．５８ｍiｎ（方法Ｙ）ＭＨ+＝４６０−４６４
【０２２３】
化合物１８７：２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２−クロロ−６−（４−アミノ−Ｎ−ピペリジニル）フェニル）−５−イソオキサゾリル]フェニル]アセトアミド；ＭＷ＝４８０、ＬＣ−ＭＳによって確認、ｔr＝１０．９０ｍiｎ（方法Ｙ）ＭＨ+＝４７９−４８３
【０２２４】
１，２，４−オキサジアゾールの調製
２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２，４オキサジアゾリル）]フェニル]アセトアミド（化合物２５）
ステップ１
２，６−ジクロロベンズアミドオキシム（１．０ｇ）がピリジンに溶解され、ｍ−ニトロベゾイル・クロライド（０．９１ｇｍ、１．０モル当量）が加えられた。溶液は室温で１時間、窒素の下で振とうされ、次に４時間９０℃で熱せられた。溶液は室温まで冷却され，氷水に注がれた。溶液のｐＨが、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液によって約ｐＨ１０に調整された。混合物はエーテルによって抽出され、有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で乾燥まで濃縮された。残渣は酢酸エチルに溶解され、溶液にヘキサンを加えて、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールが白色固体（０．６９ｇ）として得られた。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．５７ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｔr＝３８．２ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＋ＮＡ＝３５９．
【０２２５】
ステップ２
ステップ１で調製されたニトロ・オキサジアゾール（２００ｍｇ）が酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解され、塩化スズ（II）二水和物（１６２ｍｇ、１．２モル当量）が加えられた。混合物は、室温で１時間振とうされた。さらに１．２モル当量の塩化スズ（II）が加えられた。さらに４時間室温においた後、反応混合物は酢酸エチルで希釈され、水で３回洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて所望の３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−アミノフェニル）−１，２，４オキサジアゾールが、定量的な収率で白色固体として得られた。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、５．５７ｐｐｍ（広いｓ、２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｔr＝３３．１ｍiｎ（方法Ｗ）ＭＨ+＝３０７．
【０２２６】
ステップ３
ステップ２で調製されたアミノフェニル・オキサジアゾール（２００ｍｇ）が５ｍＬのジクロロメタンに溶解され、トリエチルアミン（９０μＬ、１．０モル当量）が加えられ、混合物は氷浴で窒素の下で冷却された。次に、ジクロロアセチル・クロライド（６５μＬ、１．０モル当量）が加えられ、混合物はそのまま、０℃で２時間振とうされた。溶液はジクロロメタンで希釈され、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水によって洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて褐色のオイルが得られた。８：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出される、シリカゲル出のカラム・クロマトグラフィーによる精製で無色のオイルが得られた。ヘキサン−酢酸エチルによるオイルの離解（trituration）によって表題の化合物、２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２，４オキサジアゾリル）]フェニル]アセトアミド、が白色固体（７０ｍｇ）として得られた。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、６．０９ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｔr＝２０．７１ｍiｎ（方法Ｘ）ＭＨ+＝４１８．
【０２２７】
ピラゾールの調製
２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ピラゾリル）]フェニル]アセトアミド（化合物１８９）
ステップ１
リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン、１１ｍＬ、１．１モル当量に１．０モル）を振とうしながら窒素の下で−７０に冷却し、それに無水テトラヒドロフラン中の２，６ジクロロアセトフェノン溶液（９６５ｍｇ、１．０モル当量）が一滴ずつ加えられた。得られた混合物は−２０℃で２時間振とうされた。反応混合物は再び−７０℃に冷却され、テトラヒドロフラン中の３−ニトロベンゾイルシアナイド（９００ｍｇ、１．０モル当量）の溶液が一滴ずつ加えられた。３−ニトロベンゾイルシアナイドは、S. Yamaguchi et al., in Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989, 62, 3036-3037, の手順にしたがって調製された。混合物は、１時間にわたって室温まで温められ、室温で２時間振とうされた。反応は、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて停止された。反応混合物が酢酸エチルによって抽出された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で乾燥まで濃縮された。粗固体生成物はヘキサンと酢酸エチルによるシリカゲルでのカラム・クロマトグラフィーによって精製され、所望の１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（３−ニトロフェニル）−１，３プロパンジオンが得られた。ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣＬ3）：８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、２Ｈ）．
【０２２８】
ステップ２
ステップ１で調製されたジケトン（１００ｍｇ）がエタノ−ル二溶解された。この溶液に、ヒドラジン一水和物（５モル当量）と一滴の濃塩酸が加えられた。混合物は８０−９０℃で一晩熱せられた。溶媒が減圧下で除去された。残渣は酢酸エチルに溶解され、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄された。有機層が無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて所望のピラゾールが白色固体（５７ｍｇ）として得られた。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．６９（ｔ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．８６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｔr＝１４．５３ｍiｎ（方法Ｙ）ＭＨ+＝３３３−３３７．
【０２２９】
ステップ３
ステップ２で調製された３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−ニトロフェニル）ピラゾール（５７ｍｇ）が５０％水性エタノールに溶解され、鉄粉（５７ｍｇ、６モル当量）と塩化アンモニウム（１８．２ｍｇ、２モル当量）で処理された。混合物は７０−８０℃で４時間熱せられた。反応混合物は室温まで冷却され、濾過され、濾液が減圧下で乾燥まで濃縮された。残渣が酢酸エチルに溶解され、水と食塩水で洗浄された。有機層か無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−アミノフェニル）ピラゾールが白色固体として得られた（２７ｍｇ）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、６，６８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｔr＝５．６６ｍiｎ（方法Ｚ）ＭＨ+＝３０３−３０７．
【０２３０】
ステップ４
ジクロロ酢酸（１３ｍｇ、１．１モル当量）、Ｏ−（アザベンゾトリアゾル−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロフォスフェート（ＨAＴU）（３８ｍｇ、１．１モル当量）、及びＮ−メチルモルフォリン（２２μＬ、２．２モル当量）が無水ジクロロメタンに溶解され、５分間振とうされた。次に、ステップ３で調製された３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−アミノフェニル）ピラゾールが加えられ、混合物は一晩室温で振とうされた。反応混合物は酢酸エチルで希釈され、１Ｍ水性塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで食塩水で洗浄された。有機層が無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。粗生成物はヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出されるカラム・クロマトグラフィーによって精製されて、２，２−ジクロロ−Ｎ−[３−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ピラゾリル）]フェニル]アセトアミドが白色固体として得られた。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．４０（広いｓ、１Ｈ）、８．００（広いｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．７８（広いｓ、１Ｈ）、６．０７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｔr＝１３．７５ｍiｎ（方法Ｙ）ＭＨ+＝４１５−４１９．
【０２３１】
７．２  例示された本発明の化合物はＨＣＶの翻訳や複製を阻害する
７．２．１  レプリコン分析
本発明のいくつかの例示化合物の阻害活性がＨＣＶレプリコン分析を用いて確認された。ＨＣＶレプリコンは、ＨＣＶ  ＩＲＥＳを含むＨＣＶ５’非翻訳領域、ＨＣＶ３’非翻訳領域、ＨＣＶポリペプチドをコードするいくつかのＨＣＶ遺伝子、選択マーカー、及びルシフェラーゼ、ＧＦＰ、等のリポーター遺伝子、などの特徴を含む。分析では、活発に分裂している５−２Ｌｕｃレプリコン含有細胞（Rolf Bartensclagerから入手；Lohmann et al., 1999, Science 285:110-113を見よ）が、９６ウエルのプレートに約５，０００乃至７，５００細胞／ウエル（ウエルあたり約９０μｌの細胞）という密度で接種され、３７℃及び５％ＣＯ2の下で２４時間インキュベートされた。次にテスト化合物（約１０μｌという量）がいろいろな濃度で加えられ、細胞はさらに２４時間インキュベートされた後にルシフェラーゼ分析が行われた。培地が各ウエルから吸い取られ、Bright-Glo (Promega, Madison, WI) ルシフェラーゼ分析試薬がメーカーの指示に従って各ウエルに加えられた。簡単に説明すると、Bright-Glo 試薬はＰＢＳで１：１に希釈され、希釈された試薬１００μｌが各ウエルに加えられた。室温で５分間インキュベートした後、ルシフェリン放出がルミノメータで定量化された。この分析で、ルシフェラーゼ放出に５０％の減少を生ずるテスト化合物の量（IＣ50）が決定された。
【０２３２】
ウエスタン・ブロット分析
例示された本発明の化合物はまた、ＨＣＶ非構造タンパク質ＮＳ５Ａに特異的な抗体による定量ウエスタン・ブロット分析を用いてＨＣＶ複製の能力が調べられた。活発に分裂する９−１３レプリコン細胞が６−ウエル・プレートに１×１０5細胞／ウエルの密度、体積で２ｍｌ／ウエルで接種され、３７℃及び５％ＣＯ2で２４時間インキュベートされた。いろいろな濃度のテスト化合物が（１０μｌという体積で）ウエルに加えられ、細胞は４８時間インキュベートされた。培養された細胞からタンパク質サンプルが調製され、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分解され、ニトロセルロース膜に移された。膜は、ＰＢＳ中５％脱脂ミルクで１時間室温でブロックされた。一次抗体（抗ＮＳ５Ａ抗体；BIODESIGN International, Saco, ME）インキュベーションが室温で１時間行われ、その後、膜はＰＢＳＴ（ＰＢＳプラス０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）によって３回（各回１５分）洗浄された。ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ結合二次抗体インキュベーションが室温で１時間行われ、膜はＰＢＳＴで３回（各回１５分）洗浄された。次に、膜は基質溶液（Pierce）に浸漬され、フィルムに曝露されるか、又はイメージャーを用いて定量された。この分析で、対照サンプルに比べて翻訳されるＮＳ５Ａタンパク質の量を５０％減少させるテスト化合物の量（IＣ50）が決定された。
【０２３３】
レプリコン及びウエスタン・ブロット分析の結果は下の表１に示されている。表１において、「＋」という値は、その分析におけるIＣ50が１０μＭ以下であることを示す；「−」という値は、その分析におけるIＣ50が１０μＭより大きいことを示す。多くの化合物は、レプリコン分析におけるIＣ50がナノモルの領域にあった。
【０２３４】
【表１】
2005511604.tif 000008
【０２３５】
【表２】
2005511604.tif 000009
【０２３６】
【表３】
2005511604.tif 000010
【０２３７】
【表４】
2005511604.tif 000011
【０２３８】
【表５】
2005511604.tif 000012
【０２３９】
【表６】
2005511604.tif 000013
【０２４０】
【表７】
2005511604.tif 000014
【０２４１】
【表８】
2005511604.tif 000015
【０２４２】
【表９】
2005511604.tif 000016
【０２４３】
【表１０】
2005511604.tif 000017
【０２４４】
【表１１】
2005511604.tif 000018
【０２４５】
【表１２】
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【０２４６】
【表１３】
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【０２４７】
【表１４】
2005511604.tif 000021
【０２４８】
７．２．３  ルシフェラーゼ・カウンター・スクリーン
カウンター・スクリーンを用いてルシフェラーゼ・リポーター遺伝子の非特異的阻害因子を同定した。カウンター・スクリーンでは、ＣＭＶ駆動ルシフェラーゼ遺伝子などの構成（construct）を有する細胞ラインを用いてＨＣＶではなくリポーター遺伝子を阻害する化合物を同定した。このＣＭＶ−Ｌuｃ細胞では、ＣＭＶプロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を含むＤＮＡ構成がＨuｈ７細胞の染色体に恒久的に組み込まれている。カウンター・スクリーンのために、活発に分裂しているＣＭＶ−Ｌuｃ細胞が９０μｌ／ウエルの体積に５０００−７５００細胞／ウエルという密度で９６ウエル・プレートに接種された。次に、細胞は３７℃で５％ＣＯ2の下で２４時間インキュベートされた。いろいろな濃度のテスト化合物が（１０μｌという体積で）ウエルに加えられ、細胞はさらに２４時間インキュベートされた。媒質が各ウエルから吸引され、Bright-Glo (Pharmacia) ルシフェラーゼ分析試薬がメーカーのマニュアルに従って各ウエルに加えられた。ルシフェリン・カウントはルミノメーターを用いて行われた。テストされた表１の化合物に関するカウンター・スクリーン・ルシフェラーゼ阻害分析では、IＣ50値は１０μＭよりも大きかった。
【０２４９】
７．２．４  ＰＣＲ分析
ＴａｑＭａｎ ＲＴ−ＰＣＲ分析（Roche Molecular Systems, Pleasnton, CA）を用いてＨＣＶ  ＲＮＡコピー・ナンバーが分析され、それによってＨＣＶのウイルス・ゲノムは複製されていないことが確認された。活発に分裂している９−１３レプリコン細胞が、１ｍｌ／ウエルの体積に３×１０4細胞／ウエルという密度で接種された。次に、細胞は３７℃で５％ＣＯ2の下で２４時間インキュベートされた。いろいろな濃度のテスト化合物が（１０μｌという体積で）ウエルに加えられ、細胞はさらに２４−４８時間インキュベートされた。媒質が各ウエルから吸引によって除去され、各ウエルからＲＮＡサンプルが調製された。ＴaｑＭaｎワンステップＲＴ−ＰＣＲ（Roche Molecular Systems, Alameda, CA）,が、メーカーのマニュアルに従って新しく調製されたＲＮＡサンプルを用いて行われ、ABI Ｐｒｉｓｍ７７００ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｏｒ（Applied Biosystems）で分析された。ＨＣＶ  ＲＮＡの細胞ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡに対する比をＨＣＶ阻害の特異性の指標として用いてウイルス・ゲノムが複製されていないことを確認した。
【０２５０】
７．２．５  ＨＣＶ感染分析
化合物９の活性は、ＨＣＶ感染分析でも確認された。この分析は、本質的に、Fourier et al., 1998, J. Gen. Virol. 79:2367-2374に記載されているように行われた。簡単に言うと、ドナーからの肝細胞が第一日目にプレーティングされた。第三日目に細胞にＨＣＶウイルスが接種され、テスト化合物が加えられた。第五日目に培地が取り換えられテスト化合物が加えられた。第七日目に培地が取り換えられテスト化合物が加えられた。第八日目にＲＮＡが単離され、ＨＣＶ  ＲＮＡがＴａｑＭａｎ分析を用いて定量された。この分析で、化合物９はＩＣ50が１０μＭよりも小さかった。
【０２５１】
７．３  化合物は細胞及び動物モデルで無毒である
７．３．１  細胞毒性
化合物６７，１６７，１６９，１３，１，１４５，２９，１１９，６３，３１，３９，１０３，１２３，１２１，９７，１２９，７９，１１１，８５，８９，１０９，１２７，１３１，９５，４７，５７，６９，１６５，１６１，１６３，３，１３７，１５，１４１，４１，５３，３３，１１３，９３，１０５，７７，９１，８１，３５，２７，６５，７，１３５，５１，１３９，５１，４９，１４３，５，１４９，１１，３７，２１，４５，６１，７５，２３，１２５，７３，４３，１７１，及び１０１は、ＨＣＶレプリコンを含む肝細胞（５−２Ｌuｃ細胞、９−１３細胞、又はＨuｈ−７細胞）について細胞毒性分析でテストされた。この分析で、細胞は９６ウエルのプレートに植えられ（約７５００細胞／ウエルの体積９０μｌ）、３７℃で２４時間培養された。第二日目に、いろいろな濃度のテスト化合物（体積１０μｌ）がウエルに加えられ、さらに２４時間３７℃で培養された。第三日目に、ＡＴＰ依存的なＲ−ルシフェラーゼ分析（Cell Titer Glo分析）が行われて生きている細胞の数が決定された。化合物６７，４７，６９，１０５，２７，及び２３を除いて、テストされた全ての化合物は１０μＭよりも大きいIＣ50を示し、化合物は無毒であることが確認された。残りの化合物のうち、IＣ50が３μＭであった６９以外の全てはIＣ50が５μＭより大きく、これらの化合物も十分に許容できることがはっきり示された。
【０２５２】
７．３．２  動物研究
化合物９の安全性が、ラットにおいて皮下投与と静脈内投与の両方についていくつかの実験で評価された。３０mg／kg／日という高い投与量でも十分に許容される。行われた実験を以下で要約する。
【０２５３】
第一の研究では、化合物９の毒性が、皮下（SC）ルート又は静脈内（IV）ルート（頚静脈カニューレによるIV）でSprague Dawleyラットに投与して調べられた．用量エスカレーション方式が用いられた、すなわち、化合物９は、引き続く３日間（試験日１-３）１０mg／kg／日という用量で８０％：２０％ＰＥＧ／水をビヒクルとして投与され；１日（試験日４）はＳＣにより、３０ｍｇ／ｋｇという用量で１００％ＰＥＧをビヒクルとして投与され；１日（試験日５）はＩＶによって６０ｍｇ／ｋｇという用量で１００％ＰＥＧをビヒクルとして投与された。化合物９は３０ｍｇ／ｋｇ（を含めて）までの用量では、どちらの投与ルートによる投与でも十分許容された。しかし、用量が試験日５に６０mg／kgにＩＶによる投与で増やされると、ただちに臨床的な症状（虚脱、脱力、呼吸困難、および赤色の尿）が見られた。症状は一時的なものであり、１時間以内に和らいだ。この研究での毒物動力学的な測定と以前の実験で知られていることから、ＩＶルートでの高暴露とＳＣルートでのずっと低い暴露がはっきりした。予期されるように、ＩＶルートではＣｍａｘが約２分で速やかに達成され、Ｔ１／２は約５分であり、２時間後でも測定できるほどの化合物９がはっきりと認められる。ＳＣルートでは、Tmaxが達成されるのは約３０分後であり、暴露は投与から２時間後も持続している。
【０２５４】
第二の研究では、化合物９はＩＶルートによって１０および３０ｍｇ／ｋｇという用量で１００％ＰＥＧをビヒクルとして投与された。１０ｍｇ／ｋｇという用量では、投与される体積は０．６７ml／kg／日であり、３０ｍｇ／ｋｇという用量グループでは、投与される体積は２ml／kg／日であった。さらに２つの対照グループがあった。１つの対照グループは１００％ＰＥＧだけを２ml／kg／日という量で投与され、他方の対象グループは未処理のシャム対照グループであった。（３匹の雄ラットから成る未処理グループ以外の）すべてのグループは４匹の雄ラットを有していた。調べられたパラメータは次のようなものであった：臨床的所見、体重、血液学、臨床化学、死体解剖肉眼所見、期間重量、骨髄所見、及びいくつかの器官の組織病理。３０ｍｇ／ｋｇで、赤血球、ヘモグロビン、及びヘマトクリットに未処理対照に比べて非常にわずかな増加があったが、ビヒクル対照に比べると増加はなかった。それ以外は、他のいずれにおいても、生命パラメータ、臨床病理、骨髄細胞学、肉眼及び/又は顕微鏡での形態変化、に望ましくない所見は何もなかった。３０ｍｇ／ｋｇという用量は、７日間のＩＶルートでの投与ではＮＯＡＥＬ（有害な影響が何も観測されないレベル）であると見なされた。
【０２５５】
第三の研究では、化合物９が他の２つの化合物と比較され、１００％ＰＥＧをビヒクルとして１０及び３０ｍｇ／ｋｇという投与量で、ＩＶによって最初は頚静脈カニューレで、カニューレが故障したときは尾の速報静脈によって、１ｍｌ／ｋｇ／日という濃度で投与された．ビヒクル対照グループは１００％ＰＥＧだけを同じ体積で投与された。各グループは、３匹の雄と３匹の雌から成っていた。用量を１０及び３０ｍｇ／ｋｇに減らす前に、２匹のラットは１００mg／kｇをＩＶによって１ｍｌ／ｋｇという体積で投与された。２匹共、投与から１，２分以内に、外見では急逝の呼吸困難によって死亡した。死体解剖は、薬の析出物がカニューレの末端に形成されたことだけを示していた。死亡は、析出した薬によって形成された塞栓と関連していた可能性がある。研究されたパラメータは次のようなものである：臨床的所見、体重、血液学、臨床化学、死体解剖肉眼所見、器官重量、及びいくつかの器官（注射部位を含む）の組織病理。
【０２５６】
臨床的所見、体重、血液学、臨床化学、及び器官重量は、化合物９による処理によって、ビヒクル対照に比べて何も影響されなかった。死体解剖では、肉眼でも顕微鏡でも化合物９に関連した形態的な変化は何も見られなかった。しかし、１００％ＰＥＧビヒクルの刺激性に基因する変化/病変が見られた．これらの変化は、カニューレの端（いくつかのカニューレ末端は塞がれた）を囲む又はその近く及び尾における組織に限局される注射部位に関連するもの、及び/又は化合物９のグループとビヒクル対照グループの両方における数匹の動物での準急性のＩＶ投与に関連する変化を含む。１４日間にわたる化合物９の静脈内投与のＮＯＡＥＬは３０ｍｇ／ｋｇであると判定された。
【０２５７】
７．４  持続的な血漿レベルが達成される
化合物９の薬理動力学的性質が、いろいろな異なる送達ビヒクルによる静脈内及び皮下投与ルートを用いてラット、サル及びチンパンジーについて計算された。皮下投与を用いるいくつかの異なるリポゾーム懸濁液で持続的な血漿レベルが達成された：（１）１００ｍｇ／ｍｌレシチンによって水中５ｍｇ／ｍｌの化合物９；（２）２００ｍｇ／ｍｌレシチンによって水中５ｍｇ/ｍｌの化合物９；及び（３）１００ｍｇ／ｍｌレシチンと５ｍｇ／ｍｌコレステロールによって水中５ｍｇ／ｍｌの化合物９。これらの結果に基づくと、当業者に周知の他のリポゾーム製剤も本発明の化合物を投与するのに使用できると予期される。
【０２５８】
本明細書で引用されたすべての刊行物及び特許出願は、それぞれの個別刊行物及び特許出願が個別的かつ具体的に参照によって組み込まれると言明されるのと同様に、本明細書に援用される。
前述した本発明は、分かりやすくするために例を用いて詳しく説明されたが、添付された特許請求の範囲と本質から逸脱することなくいくつかの変更と修飾をそれに加えることが可能であるということは、本発明の教示に照らして当業者には理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２５９】
【図１Ａ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【図１Ｂ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【図２Ａ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【図２Ｂ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【図３Ａ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【図３Ｂ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【図３Ｃ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【図４Ａ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【図４Ｂ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【０２６０】
【図４Ｃ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【図５Ａ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【図５Ｂ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【図６Ａ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【図６Ｂ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【図７Ａ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【図７Ｂ】本発明の化合物を合成するための合成スキームの例を示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【国際調査報告】
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