(57)【要約】本発明は、水素添加されたβ-ケトエステルのシアン化に有効な温度および圧力条件下に維持されたシアン化域にて水素添加されたβ-ケトエステルをシアン化するための連続法に係る。水素添加されたβ-ケトエステルを含む基質は、シアン化物とともにシアン化域に連続的に供給される。基質は、水素添加されたβ-ケトエステルの少なくとも一部シアン化に有効な時間シアン化域でシアン化物と接触させられ、生成物流は、シアン化域から連続的に抽出される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水素添加されたβ-ケトエステルのシアン化のための連続法であって、
(a)  シアン化域を用意し；
(b)  水素添加されたβ-ケトエステルのシアン化に有効な温度および圧力条件下にシアン化域を維持し；
(c)  シアン化域に水素添加されたβ-ケトエステルを含む基質を連続的に供給し；
(d)  シアン化域にシアン化物を連続的に供給し；
(e)  水素添加されたβ-ケトエステルの少なくとも一部シアン化に有効な時間シアン化域でシアン化物と基質とを接触させ；
(f)  シアン化されたβ-ケトエステルを含む生成物流をシアン化域から連続的に抽出する；
各工程を含む方法。
【請求項２】
シアン化域が、好ましくは、約20℃〜約200℃の温度に維持される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
シアン化域が、約80℃〜約150℃の温度に維持される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
シアン化域が、約90℃〜約120℃の温度に維持される、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
シアン化域が、約500ミリバール〜200バールの圧力に維持される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
シアン化物が、アルカリ金属シアン化物の形である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
シアン化物が、シアン化ナトリウムである、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
シアン化物の当量(すなわち、水素添加されたβ-ケトエステル1モル当りのシアン化物のモル数)が、約1.0〜約4.0のモル比に維持される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
シアン化物の当量が、約2.0〜約3.0のモル比に維持される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
水素添加されたβ-ケトエステルが、好ましくは、式(2)：
【化１】
2005526134.tif 000004
〔式中、Rは、水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルケニル、アラルキルもしくはアルカリール基または置換されていてもよいシクロアルキル基から選択され；
Xは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート、スルホネートエステル、テトラアルキルアンモニウムおよびその他の適当な脱離基から選択されるか；または、X=Rであり；
nは、1〜4である。〕
を有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
シアン化反応が、水性溶剤の存在で行われる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
工程(f)で連続的に抽出される生成物流が、酸でクエンチされる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
生成物流が、所望される精製された生成物を得るために水蒸気蒸留に賦される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
β-ケトエステルのエナンチオ選択的な接触水素添加および続くシアン化のための連続法であって、
〔A〕  β-ケトエステルの接触水素添加に有効な温度および圧力条件下に維持された接触水素添加域を用意し；
〔B〕  水素添加されたβ-ケトエステルのシアン化に有効な温度および圧力条件下に維持されたシアン化域を用意し；
〔C〕  水素添加されるべきβ-ケトエステルと、β-ケトエステルおよび水素のエナンチオ選択的な水素添加に有効な触媒を含む基質を接触水素添加域に連続的に供給し；
〔D〕  β-ケトエステルの少なくとも一部エナンチオ選択的な接触水素添加に有効な滞留時間、水素添加域で、基質、触媒および水素を接触させ；
〔E〕  水素添加域から、エナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステル、未反応β-ケトエステル、触媒および水素を含む反応生成物混合物を連続的に取り出し；
〔F〕  分離域に反応生成物混合物を供給し、反応生成物混合物からエナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステルの少なくとも幾分かを分離し；
〔G〕  中間体生成物として分離されたエナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステルを取り出し；
〔H〕  場合によっては、残留物質の少なくとも一部を分離域から水素添加域に供給してもよく；
〔I〕  工程〔G〕からの中間体生成物をシアン化域に連続的に供給し；
〔J〕  シアン化域に、シアン化物を連続的に供給し；
〔K〕  水素添加されたβ-ケトエステルの少なくとも一部シアン化に有効な時間、シアン化域で、シアン化物と水素添加されたβ−ケトエステルとを接触させ；
〔L〕  シアン化されたβ-ケトエステルを含む生成物流をシアン化域から連続的に抽出する；
各工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
シアン化され、水素添加されたβ-ケトエステルは、医薬中間体として有用である。1つの特に有用な中間体は、式(1)：
【０００２】
【化１】
2005526134.tif 000002
【０００３】
で表される（R）-エチル-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸エステルであり、これは、脂質低下剤(hypolipidemic agents)の製造に使用される。この化合物およびこのタイプの化合物の製造については多数の報告がある。例えば、JP-A-2001114739は、(S)-4-ハロゲン-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルから、シアン化反応により、（R)-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルを製造するための方法であって、シアン化後の反応液体から(R)-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルを抽出および分離することによって得られる有機溶剤相を濾過後、蒸留を行う工程を含む方法を開示している。
【０００４】
JP-A-19970254804は、(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルのシアン化から形成される粗製の(R)-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルを溶剤の存在で蒸留により精製するための方法を開示している。日本国特許No.2001302607は、有機溶剤または混合水性有機溶剤中90℃〜120℃でハロゲノヒドロキシブチレートをシアン化するための方法を開示している。
【０００５】
JP-A-19990018144は、(R)-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルを製造するための方法であって、(S)-4-ハロゲノ-3-ヒドロキシ酪酸についてシアン化反応を行ない；ついで、酸を加え；反応溶液のpHを調節する；各工程を含む方法を開示している。
【０００６】
JP-A-2001122841は、(R)-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルを製造するための方法であって、対応する(S)-4-ハロゲノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルをシアン化し；ついで、有機溶剤を使用して数回反応生成物を抽出する；各工程を含む方法を開示している。
【０００７】
日本国特許No.2001114738は、(S)-4-ハロゲノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルをシアン化し、有機溶剤で反応生成物を抽出するための方法を開示している。
JP-A-2001114739は、(S)-4-ハロ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルのシアン化より(R)-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルを製造し、続いて、形成されるエステルを反応溶液から抽出し、有機溶剤相を濾過し、蒸留する方法を開示している。
【０００８】
WO-A-00/46186は、出発物質としての(S)-3,4-エポキシ酪酸塩をシアン化および逐次エステル化することによる(R）-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸エステル誘導体を製造するための方法を開示している。
【０００９】
(R）-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸エステル誘導体を製造するための方法は広範に研究されているものの、商業的な方法を改善する必要性が残っている。各従来法は、以下の1つ以上の欠点：低い収率；低い転化率；高価および/または不必要な試薬または溶剤の使用；精製上の問題点；立体選択性の欠如；実験質規模での製造についてのみの適合性；または、商業的規模での操作の不適合性に苦しむ。したがって、本発明の目的は、水素添加されたβ-ケトエステルのシアン化のための改良法、特に、商業的規模で操作することのできるこのようなシアン化のための連続法を提供することである。
【００１０】
本発明に従えば、水素添加されたβ-ケトエステルのシアン化のための連続法であって、
(a)  シアン化域を用意し；
(b)  水素添加されたβ-ケトエステルのシアン化に有効な温度および圧力条件下にシアン化域を維持し；
(c)  シアン化域に水素添加されたβ-ケトエステルを含む基質を連続的に供給し；
(d)  シアン化域にシアン化物を連続的に供給し；
(e)  水素添加されたβ-ケトエステルの少なくとも一部シアン化に有効な時間シアン化域でシアン化物と基質とを接触させ；
(f)  シアン化されたβ-ケトエステルを含む生成物流をシアン化域から連続的に抽出する；
各工程を含む方法が提供される。
【００１１】
シアン化域は、好ましくは、約20℃〜約200℃、さらに好ましくは、約80℃〜約150℃、なおさらに好ましくは、約90℃〜約120℃の温度に維持される。
シアン化域は、好ましくは、約500ミリバール〜200バールの圧力に維持される。
【００１２】
シアン化物は、好ましくは、アルカリ金属シアン化物、例えば、シアン化ナトリウムの形である。シアン化物の当量(すなわち、水素添加されたβ-ケトエステル1モル当りのシアン化物のモル数)は、好ましくは、モル比約1.0〜約4.0、さらに好ましくは、約2.0〜約3.0に維持される。
【００１３】
好ましくは、本発明の方法にて、シアン化域から連続的に抽出される生成物流は、抽出される前に、連続的にクエンチされる。この工程は、別個のクエンチ反応器にて行われてもよく、適したクエンチ剤は、氷酢酸である。しかし、その他の適したクエンチ酸としては、硫酸、硝酸、塩化水素酸およびリン酸が挙げられる。
【００１４】
反応生成物混合物のシアン化域における滞留時間は、好ましくは、実質的に8分未満、例えば、約7分未満、さらに好ましくは、約6分未満、最も好ましくは、約5分未満である。約5秒〜約300秒、好ましくは、約22秒〜約60秒の滞留時間が好ましい。
【００１５】
水素添加されたβ-ケトエステルは、好ましくは、式(2)：
【００１６】
【化２】
2005526134.tif 000003
【００１７】
〔式中、X、RおよびR’’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルケニル、アラルキルもしくはアルカリール基または置換されていてもよいシクロアルキル基から独立に選択され；
Xは、あるいは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート、スルホネートエステル、テトラアルキルアンモニウムおよびその他の適当な脱離基から選択されてもよく；
nは、1〜4である。〕
を有する。
【００１８】
β-ケトエステルは、1〜4個のケト基を有するのがよく、例えば、β,δ-ジケトエステルであるのがよい。
本発明の方法は、好ましくは、水性溶剤の存在で行ない、水性溶剤は、水素添加されたβ-ケトエステルと合わせて、シアン化域に供給するのがよい。好ましくは、溶剤は、水である。好ましくは、少量の酸性物質を反応混合物に添加する。好ましくは、このような酸物質(例えば、酢酸または鉱酸)は、CN-およびHCN間の水溶液の平衡をCN-に有利にするのに有効な量添加される。
【００１９】
生成物は、便宜上、水蒸気蒸留によって精製される。
シアン化域は、いずれの適当な形状またはサイズであってもよく、殻およびチューブ熱交換機から適合させるのがよい。
【００２０】
本発明の方法のための出発物質は、いずれかの公知の手段により製造することができる。しかし、出発物質は、また、連続法により発生させるのが好ましい。したがって、本発明は、さらに、β-ケトエステルのエナンチオ選択的な接触水素添加および続くシアン化のための連続法であって、
〔A〕  β-ケトエステルの接触水素添加に有効な温度および圧力条件下に維持された接触水素添加域を用意し；
〔B〕  水素添加されたβ-ケトエステルのシアン化に有効な温度および圧力条件下に維持されたシアン化域を用意し；
〔C〕  水素添加されるべきβ-ケトエステルと、β-ケトエステルおよび水素のエナンチオ選択的な水素添加に有効な触媒を含む基質を接触水素添加域に連続的に供給し；
〔D〕  β-ケトエステルの少なくとも一部エナンチオ選択的な接触水素添加に有効な滞留時間、水素添加域で、基質、触媒および水素を接触させ；
〔E〕  水素添加域から、エナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステル、未反応β-ケトエステル、触媒および水素を含む反応生成物混合物を連続的に取り出し；
〔F〕  分離域に反応生成物混合物を供給し、反応生成物混合物からエナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステルの少なくとも幾分かを分離し；
〔G〕  中間体生成物として分離されたエナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステルを取り出し；
〔H〕  場合によっては、残留物質の少なくとも一部を分離域から水素添加域に供給してもよく；
〔I〕  工程〔G〕からの中間体生成物をシアン化域に連続的に供給し；
〔J〕  シアン化域に、シアン化物を連続的に供給し；
〔K〕  水素添加されたβ-ケトエステルの少なくとも一部シアン化に有効な時間、シアン化域で、シアン化物と水素添加されたβ−ケトエステルとを接触させ；
〔L〕  シアン化されたβ-ケトエステルを含む生成物流をシアン化域から連続的に抽出する；
各工程を含む方法を提供する。
【００２１】
好ましくは、水素添加域は、少なくとも約75バール、さらに好ましくは、少なくとも約90バール、なおさらに好ましくは、少なくとも約100バールの圧力に維持される。本発明に従う1つの好ましい方法にて、水素添加域は、約100〜約150バールの条件下に維持される。
【００２２】
接触水素添加域は、好ましくは、少なくとも約75℃、さらに好ましくは、少なくとも約90℃、なおさらに好ましくは、少なくとも約100℃の温度に維持される。本発明に従う1つの好ましい方法にて、接触水素添加域は、約100〜約150℃の温度に維持される。
【００２３】
本発明の方法は、溶剤なしで操作するのがよい。しかし、本発明に従うある方法にては、溶剤を使用してもよい。例えば、溶剤は、エタノール/ジクロロメタンおよびメタノール/ジクロロメタンから選択するのがよい。特に好ましい溶剤系は、アセトン/メタノールである。
【００２４】
水素添加触媒は、β-ケトエステルのエナンチオ選択的な水素添加に有効ないずれの触媒であってもよいが、好ましくは、BINAP；または、その他のビスアリールビスホスフィン基体のリガンド触媒、例えば、〔NH2Et2〕+〔RuCl{p-MeO-BINAP}2{μ-Cl}3〕-、〔NH2Et2〕+RuCl(p-MeO-BINAP)2(μ-Cl)3〕、〔RuI(p-シメン)(p-MeO-BINAP〕、〔RuI(p-シメン)(p-Tol-BINAP)〕I、〔RuI(p-シメン)(m-Tol-BINAP〕I、〔RuI(p-シメン)(3,5-（ｔ-Bu）2-BINAP〕I、〔RuI(p-シメン)(p-Cl-BINAP)〕I、〔RuI(p-シメン)(p-F-BINAP)〕I、〔RuI(p-シメン)(3,5-(Me)2-BINAP〕I、〔RuI(p-シメン)(H8-BINAP)〕I、〔RuI(p-シメン)(BIMOP)〕I、〔RuI(p-シメン)(FUMOP)〕I、〔RuI(p-シメン)(BIFUP)〕I、〔RuI(p-シメン)(BIPHEM)〕I、〔RuI(p-シメン)(MeOI-BIPHEP〕I、〔RuCl2(テトラMe-BITIANP)(DMF)ｎ〕、〔RuCl2(BITIANP)(DMF)n〕、〔RuBr2(BIPHEMP）〕、〔RuBr2(MeO-BIPHEMP)〕、〔RuCl2(BINAP)〕2(MeCN)、〔RuCl2(p-TolBINAP)〕2(MeCN)、〔RuCl2(MeO-BIPHEP)〕2(MeCN)、〔RuCl2(BIPHEP)〕2(MeCN)、〔RuCl2(BIPHEMP)〕2もしくは〔Ru（η3-2-Ｍｅ−アリル）2〕（MeO-BIPHEP）〕またはそれらの2つ以上の組み合わせである。
【００２５】
本発明の方法は、スタチン薬(Statin drugs)、例えば、アトルバスタチン(Lipitor)、フラバスタチン(Lescol)およびロスバスタチン(Crestor)を製造するために使用することのできる中間体化合物を製造するために特に有用である。このような薬剤にて不斉ユニットを製造するための既存の方法は、例えば、WO-A-98/04543、US529239およびUS6114566に記載されている。
【００２６】
不斉水素添加されるβ-ケトエステルの製造にて鍵となる要件は、所望されるエナンチオマーの生成が所望されないエナンチオマーよりも多い、いわゆる“エナンチオマー過剰”である。本発明の方法にて、生成物におけるエナンチオマー過剰は、好ましくは、約95%より大、さらに好ましくは、約96%より大、なおさらに好ましくは、約97%より大、最も好ましくは、約98%より大、例えば、約99%以上である。
【００２７】
本発明の方法にて、水素添加域での基質/触媒モル比は、好ましくは、少なくとも約15,000：1、さらに好ましくは、少なくとも約20,000：1、なおさらに好ましくは、少なくとも約30,000：1、最も好ましくは、少なくとも約40,000：1、例えば、50,000：1以上である。約65,000：1までの基質/触媒モル比またはそれより高くてさせ、本発明の方法にては考えに入れてもよい。
【００２８】
さて、本発明の方法を、添付の図面を参考としながら、さらに詳しく説明しよう。
図１を参照すると、熱交換機2により加熱されるシアン化域1が示されている。この例にて、シアン化域1は、約90℃〜約120℃の温度に維持される。この実施例にて、(S)-エチル-4-クロロ-3-ヒドロキシブチレートを水中に含む基質は、導管3,4および5を介してシアン化域1に供給される。シアン化ナトリウムは、導管6にて供給され、導管4および5を通ってシアン化域1に到る。好ましくは、酸性物質、例えば、酢酸が、導管6aにて加えられる。シアン化反応は、シアン化域1内で生じ、R-エチル-4-シアノ-3-ヒドロキシブチレートは、適当な滞留時後、導管7にて抽出される。反応器内の適当な滞留時間は、約5秒〜約300秒、さらに好ましくは、約20秒〜約80秒であるのがよい。生成物流は、導管8にて供給される酸によりクエンチされる。
【００２９】
プラント、配管、制御バルブ、ポンプ、放出バルブ、流量制御器および示したその他の標準設備単位の配置は、単なる例として示したと理解されるべきであり、本発明の方法は、図1に示したプラントのスキーム配置に限定されるものではない。
【００３０】
図1に示したプラントは、以下の実施例にて記載する連続シアン化法で使用した。
実施例1
第１の供給タンクに、シアン化ナトリウムの14.7%(w/w)水溶液を装填した。第2の供給タンクに、（Ｓ）−エチル-4-クロロ-3-ヒドロキシブチレートを装填した。両タンクを105℃に加熱しかつ周囲圧力に維持した反応器に管により結合した。シアン化ナトリウム溶液をポンプにより0.14ml/分の流速で反応器に連続的に供給した。(S)-エチル-4-クロロ-3-ヒドロキシブチレートをポンプにより0.80ml/分の流速で反応器に連続的に供給した。これらの流速で、合わせた反応生成物混合物の反応器内の滞留時間は、48秒であった。酢酸エチル中6.9%(w/w)氷酢酸を含む溶液を0.94ml/分の流速で添加することにより反応器を出る粗製の生成物流を連続的にクエンチした。生成物の単離は、酢酸エチル相を分離し、続いて、〜30ミリバールおよび〜60℃で蒸発させることによって達成した。(R)-エチル-4-シアノ-3-ヒドロキシブチレートの活性収率は、67.4%であった。
【００３１】
実施例2
第１の供給タンクに、シアン化ナトリウムの15%(w/w)水溶液を装填した。第2の供給タンクに、酢酸の80%w/w水溶液を装填した。第３の供給タンクに、(S)-エチル-4-クロロ-3-ヒドロキシブチレートを装填した。周囲圧力、1.4秒の滞留時間でプラグフロー反応器素子を使用して、シアン化ナトリウムおよび酢酸溶液をモル比21：1で混合した。混合物を2工程のプラグフロー反応器素子に連続的に供給し、シアン化物対基質のモル比が2：1となるように、それに(S)-エチル-4-クロロ-3-ヒドロキシブチレートを連続的に供給した。2工程の反応器素子は、4.5秒の滞留時間を有する初期プレミキサと72秒の滞留時間を有する第２のミキサとからなり、両混合素子は、反応温度を105℃〜110℃の間に維持するように熱移動媒体内に入れた。ついで、周囲温度で40秒の滞留時間を有するプラグフロー反応器素子内でさらなる80%の酢酸を使用して、混合物を連続的にクエンチした。クエンチ酸流速は、粗製の生成物流をpH5.0〜5.5に維持するように調整した。粗製の生成物は、水溶液として得られ、これは、水蒸気蒸留に賦されて、不純物を除去した。ついで、水性残渣をジクロロメタンで抽出し、溶剤蒸発および減圧単蒸留後、生成物(R)-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸を80%化学収率で単離した。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、本発明の方法に従い操作するように構築および配置されたプラントの略図を表す。
【図１】
2005526134.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月1日(2004.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、水素添加されたβ-ケトエステルのシアン化のための連続法に関する。
【０００２】
シアン化され、水素添加されたβ-ケトエステルは、医薬中間体として有用である。1つの特に有用な中間体は、式(1)：
【０００３】
【化１】
2005526134.tif 000006
【０００４】
で表される（R）-エチル-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸エステルであり、これは、脂質低下剤(hypolipidemic agents)の製造に使用される。この化合物およびこのタイプの化合物の製造については多数の報告がある。例えば、JP-A-2001114739は、(S)-4-ハロゲン-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルから、シアン化反応により、（R)-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルを製造するための方法であって、シアン化後の反応液体から(R)-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルを抽出および分離すること
によって得られる有機溶剤相を濾過後、蒸留を行う工程を含む方法を開示している。
【０００５】
JP-A-19970254804は、(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルのシア
ン化から形成される粗製の(R)-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルを溶
剤の存在で蒸留により精製するための方法を開示している。日本国特許No.2001302607は
、有機溶剤または混合水性有機溶剤中90℃〜120℃でハロゲノヒドロキシブチレートをシ
アン化するための方法を開示している。
【０００６】
JP-A-19990018144は、(R)-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルを製造
するための方法であって、(S)-4-ハロゲノ-3-ヒドロキシ酪酸についてシアン化反応を行
ない；ついで、酸を加え；反応溶液のpHを調節する；各工程を含む方法を開示している。
【０００７】
JP-A-2001122841は、(R)-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルを製造するための方法であって、対応する(S)-4-ハロゲノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエス
テルをシアン化し；ついで、有機溶剤を使用して数回反応生成物を抽出する；各工程を含む方法を開示している。
【０００８】
日本国特許No.2001114738は、(S)-4-ハロゲノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルをシアン化し、有機溶剤で反応生成物を抽出するための方法を開示している。
JP-A-2001114739は、(S)-4-ハロ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルのシアン化より(R)-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルを製造し、続いて、形成さ
れるエステルを反応溶液から抽出し、有機溶剤相を濾過し、蒸留する方法を開示している。
【０００９】
WO-A-00/46186は、出発物質としての(S)-3,4-エポキシ酪酸塩をシアン化および逐次エ
ステル化することによる(R）-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸エステル誘導体を製造するための方法を開示している。
【００１０】
(R）-4-シアノ-3-ヒドロキシ酪酸エステル誘導体を製造するための方法は広範に研究さ
れているものの、商業的な方法を改善する必要性が残っている。各従来法は、以下の1つ
以上の欠点：低い収率；低い転化率；高価および/または不必要な試薬または溶剤の使用
；精製上の問題点；立体選択性の欠如；実験質規模での製造についてのみの適合性；または、商業的規模での操作の不適合性に苦しむ。したがって、本発明の目的は、水素添加されたβ-ケトエステルのシアン化のための改良法、特に、商業的規模で操作することので
きるこのようなシアン化のための連続法を提供することである。
【００１１】
本発明に従えば、水素添加されたβ-ケトエステルのシアン化のための連続法であって
、
(a)  シアン化域を用意し；
(b)  水素添加されたβ-ケトエステルのシアン化に有効な温度および圧力条件下にシアン化域を維持し；
(c)  シアン化域に水素添加されたβ-ケトエステルを含む基質を連続的に供給し；
(d)  シアン化域にシアン化物を連続的に供給し；
(e)  水素添加されたβ-ケトエステルの少なくとも一部シアン化に有効な時間シアン化域でシアン化物と基質とを接触させ；
(f)  シアン化されたβ-ケトエステルを含む生成物流をシアン化域から連続的に抽出する；
各工程を含む方法が提供される。
【００１２】
シアン化域は、好ましくは、約20℃〜約200℃、さらに好ましくは、約80℃〜約150℃、なおさらに好ましくは、約90℃〜約120℃の温度に維持される。
シアン化域は、好ましくは、約500ミリバール〜200バールの圧力に維持される。
【００１３】
シアン化物は、好ましくは、アルカリ金属シアン化物、例えば、シアン化ナトリウムの形である。シアン化物の当量(すなわち、水素添加されたβ-ケトエステル1モル当りのシ
アン化物のモル数)は、好ましくは、モル比約1.0〜約4.0、さらに好ましくは、約2.0〜約3.0に維持される。
【００１４】
好ましくは、本発明の方法にて、シアン化域から連続的に抽出される生成物流は、抽出される前に、連続的にクエンチされる。この工程は、別個のクエンチ反応器にて行われてもよく、適したクエンチ剤は、氷酢酸である。しかし、その他の適したクエンチ酸としては、硫酸、硝酸、塩化水素酸およびリン酸が挙げられる。
【００１５】
反応生成物混合物のシアン化域における滞留時間は、好ましくは、実質的に8分未満、
例えば、約7分未満、さらに好ましくは、約6分未満、最も好ましくは、約5分未満である
。約5秒〜約300秒、好ましくは、約22秒〜約60秒の滞留時間が好ましい。
【００１６】
水素添加されたβ-ケトエステルは、好ましくは、式(2)：
【００１７】
【化２】
2005526134.tif 000007
【００１８】
〔式中、X、RおよびR’’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルケ
ニル、アラルキルもしくはアルカリール基または置換されていてもよいシクロアルキル基から独立に選択され；
Xは、あるいは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート、スルホネー
トエステル、テトラアルキルアンモニウムおよびその他の適当な脱離基から選択されてもよく；
nは、1〜4である。〕
を有する。
【００１９】
β-ケトエステルは、1〜4個のケト基を有するのがよく、例えば、β,δ-ジケトエステ
ルであるのがよい。
本発明の方法は、好ましくは、水性溶剤の存在で行ない、水性溶剤は、水素添加されたβ-ケトエステルと合わせて、シアン化域に供給するのがよい。好ましくは、溶剤は、水
である。好ましくは、少量の酸性物質を反応混合物に添加する。好ましくは、このような酸物質(例えば、酢酸または鉱酸)は、CN-およびHCN間の水溶液の平衡をCN-に有利にする
のに有効な量添加される。
【００２０】
生成物は、便宜上、水蒸気蒸留によって精製される。
シアン化域は、いずれの適当な形状またはサイズであってもよく、殻およびチューブ熱交換機から適合させるのがよい。
【００２１】
本発明の方法のための出発物質は、いずれかの公知の手段により製造することができる。しかし、出発物質は、また、連続法により発生させるのが好ましい。したがって、本発明は、さらに、β-ケトエステルのエナンチオ選択的な接触水素添加および続くシアン化
のための連続法であって、
〔A〕  β-ケトエステルの接触水素添加に有効な温度および圧力条件下に維持された接触水素添加域を用意し；
〔B〕  水素添加されたβ-ケトエステルのシアン化に有効な温度および圧力条件下に維持されたシアン化域を用意し；
〔C〕  水素添加されるべきβ-ケトエステルと、β-ケトエステルおよび水素のエナン
チオ選択的な水素添加に有効な触媒を含む基質を接触水素添加域に連続的に供給し；
〔D〕  β-ケトエステルの少なくとも一部エナンチオ選択的な接触水素添加に有効な滞留時間、水素添加域で、基質、触媒および水素を接触させ；
〔E〕  水素添加域から、エナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエステル、未反応β-ケトエステル、触媒および水素を含む反応生成物混合物を連続的に取り出し；
〔F〕  分離域に反応生成物混合物を供給し、反応生成物混合物からエナンチオ選択的
に水素添加されたβ-ケトエステルの少なくとも幾分かを分離し；
〔G〕  中間体生成物として分離されたエナンチオ選択的に水素添加されたβ-ケトエス
テルを取り出し；
〔H〕  場合によっては、残留物質の少なくとも一部を分離域から水素添加域に供給し
てもよく；
〔I〕  工程〔G〕からの中間体生成物をシアン化域に連続的に供給し；
〔J〕  シアン化域に、シアン化物を連続的に供給し；
〔K〕  水素添加されたβ-ケトエステルの少なくとも一部シアン化に有効な時間、シアン化域で、シアン化物と水素添加されたβ−ケトエステルとを接触させ；
〔L〕  シアン化されたβ-ケトエステルを含む生成物流をシアン化域から連続的に抽出する；
各工程を含む方法を提供する。
【００２２】
好ましくは、水素添加域は、少なくとも約75バール、さらに好ましくは、少なくとも約90バール、なおさらに好ましくは、少なくとも約100バールの圧力に維持される。本発明
に従う1つの好ましい方法にて、水素添加域は、約100〜約150バールの条件下に維持され
る。
【００２３】
接触水素添加域は、好ましくは、少なくとも約75℃、さらに好ましくは、少なくとも約90℃、なおさらに好ましくは、少なくとも約100℃の温度に維持される。本発明に従う1つの好ましい方法にて、接触水素添加域は、約100〜約150℃の温度に維持される。
【００２４】
本発明の方法は、溶剤なしで操作するのがよい。しかし、本発明に従うある方法にては、溶剤を使用してもよい。例えば、溶剤は、エタノール/ジクロロメタンおよびメタノー
ル/ジクロロメタンから選択するのがよい。特に好ましい溶剤系は、アセトン/メタノールである。
【００２５】
水素添加触媒は、β-ケトエステルのエナンチオ選択的な水素添加に有効ないずれの触
媒であってもよいが、好ましくは、BINAP；または、その他のビスアリールビスホスフィ
ン基体のリガンド触媒、例えば、〔NH2Et2〕+〔RuCl{p-MeO-BINAP}2{μ-Cl}3〕-、〔NH2Et2〕+RuCl(p-MeO-BINAP)2(μ-Cl)3〕、〔RuI(p-シメン)(p-MeO-BINAP〕、〔RuI(p-シメン)(p-Tol-BINAP)〕I、〔RuI(p-シメン)(m-Tol-BINAP〕I、〔RuI(p-シメン)(3,5-（ｔ-Bu）2-BINAP〕I、〔RuI(p-シメン)(p-Cl-BINAP)〕I、〔RuI(p-シメン)(p-F-BINAP)〕I、〔RuI(p-シメン)(3,5-(Me)2-BINAP〕I、〔RuI(p-シメン)(H8-BINAP)〕I、〔RuI(p-シメン)(BIMOP)〕I、〔RuI(p-シメン)(FUMOP)〕I、〔RuI(p-シメン)(BIFUP)〕I、〔RuI(p-シメン)(BIPHEM)〕I、〔RuI(p-シメン)(MeOI-BIPHEP〕I、〔RuCl2(テトラMe-BITIANP)(DMF)ｎ〕、〔RuCl2(BITIANP)(DMF)n〕、〔RuBr2(BIPHEMP）〕、〔RuBr2(MeO-BIPHEMP)〕、〔RuCl2(BINAP)〕2(MeCN)、〔RuCl2(p-TolBINAP)〕2(MeCN)、〔RuCl2(MeO-BIPHEP)〕2(MeCN)、〔RuCl2(BIPHEP)〕2(MeCN)、〔RuCl2(BIPHEMP)〕2もしくは〔Ru（η3-2-Ｍｅ−アリル）2〕（MeO-BIPHEP）〕またはそれらの2つ以上の組み合わせである。
【００２６】
本発明の方法は、スタチン薬(Statin drugs)、例えば、アトルバスタチン(Lipitor)、
フラバスタチン(Lescol)およびロスバスタチン(Crestor)を製造するために使用すること
のできる中間体化合物を製造するために特に有用である。このような薬剤にて不斉ユニットを製造するための既存の方法は、例えば、WO-A-98/04543、US529239およびUS6114566に記載されている。
【００２７】
不斉水素添加されるβ-ケトエステルの製造にて鍵となる要件は、所望されるエナンチ
オマーの生成が所望されないエナンチオマーよりも多い、いわゆる“エナンチオマー過剰”である。本発明の方法にて、生成物におけるエナンチオマー過剰は、好ましくは、約95%より大、さらに好ましくは、約96%より大、なおさらに好ましくは、約97%より大、最も
好ましくは、約98%より大、例えば、約99%以上である。
【００２８】
本発明の方法にて、水素添加域での基質/触媒モル比は、好ましくは、少なくとも約15,000：1、さらに好ましくは、少なくとも約20,000：1、なおさらに好ましくは、少なくと
も約30,000：1、最も好ましくは、少なくとも約40,000：1、例えば、50,000：1以上であ
る。約65,000：1までの基質/触媒モル比またはそれより高くてさせ、本発明の方法にては考えに入れてもよい。
【００２９】
さて、本発明の方法を、添付の図面を参考としながら、さらに詳しく説明しよう。
図１を参照すると、熱交換機2により加熱されるシアン化域1が示されている。この例にて、シアン化域1は、約90℃〜約120℃の温度に維持される。この実施例にて、(S)-エチル-4-クロロ-3-ヒドロキシブチレートを水中に含む基質は、導管3,4および5を介してシアン化域1に供給される。シアン化ナトリウムは、導管6にて供給され、導管4および5を通ってシアン化域1に到る。好ましくは、酸性物質、例えば、酢酸が、導管6aにて加えられる。
シアン化反応は、シアン化域1内で生じ、R-エチル-4-シアノ-3-ヒドロキシブチレートは
、適当な滞留時後、導管7にて抽出される。反応器内の適当な滞留時間は、約5秒〜約300
秒、さらに好ましくは、約20秒〜約80秒であるのがよい。生成物流は、導管8にて供給さ
れる酸によりクエンチされる。
【００３０】
プラント、配管、制御バルブ、ポンプ、放出バルブ、流量制御器および示したその他の標準設備単位の配置は、単なる例として示したと理解されるべきであり、本発明の方法は、図1に示したプラントのスキーム配置に限定されるものではない。
【００３１】
図1に示したプラントは、以下の実施例にて記載する連続シアン化法で使用した。
実施例1
第１の供給タンクに、シアン化ナトリウムの14.7%(w/w)水溶液を装填した。第2の供給
タンクに、（Ｓ）−エチル-4-クロロ-3-ヒドロキシブチレートを装填した。両タンクを105℃に加熱しかつ周囲圧力に維持した反応器に管により結合した。シアン化ナトリウム溶
液をポンプにより0.14ml/分の流速で反応器に連続的に供給した。(S)-エチル-4-クロロ-3-ヒドロキシブチレートをポンプにより0.80ml/分の流速で反応器に連続的に供給した。これらの流速で、合わせた反応生成物混合物の反応器内の滞留時間は、48秒であった。酢酸エチル中6.9%(w/w)氷酢酸を含む溶液を0.94ml/分の流速で添加することにより反応器を出る粗製の生成物流を連続的にクエンチした。生成物の単離は、酢酸エチル相を分離し、続いて、〜30ミリバールおよび〜60℃で蒸発させることによって達成した。(R)-エチル-4-
シアノ-3-ヒドロキシブチレートの活性収率は、67.4%であった。
【００３２】
実施例2
第１の供給タンクに、シアン化ナトリウムの15%(w/w)水溶液を装填した。第2の供給タ
ンクに、酢酸の80%w/w水溶液を装填した。第３の供給タンクに、(S)-エチル-4-クロロ-3-ヒドロキシブチレートを装填した。周囲圧力、1.4秒の滞留時間でプラグフロー反応器素
子を使用して、シアン化ナトリウムおよび酢酸溶液をモル比21：1で混合した。混合物を2工程のプラグフロー反応器素子に連続的に供給し、シアン化物対基質のモル比が2：1となるように、それに(S)-エチル-4-クロロ-3-ヒドロキシブチレートを連続的に供給した。2
工程の反応器素子は、4.5秒の滞留時間を有する初期プレミキサと72秒の滞留時間を有す
る第２のミキサとからなり、両混合素子は、反応温度を105℃〜110℃の間に維持するように熱移動媒体内に入れた。ついで、周囲温度で40秒の滞留時間を有するプラグフロー反応器素子内でさらなる80%の酢酸を使用して、混合物を連続的にクエンチした。クエンチ酸
流速は、粗製の生成物流をpH5.0〜5.5に維持するように調整した。粗製の生成物は、水溶液として得られ、これは、水蒸気蒸留に賦されて、不純物を除去した。ついで、水性残渣をジクロロメタンで抽出し、溶剤蒸発および減圧単蒸留後、生成物(R)-4-シアノ-3-ヒド
ロキシ酪酸を80%化学収率で単離した。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、本発明の方法に従い操作するように構築および配置されたプラントの略図を表す。
【国際調査報告】
2005526134.tif 000008
2005526134.tif 000009
2005526134.tif 000010