(57)【要約】本発明は、哺乳動物における内臓痛症候群を処置する方法を提供する。本方法は、哺乳動物に有効量の選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）（例えば、ミルナシプラン）を投与する方法を包含する。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアおよび有効抗内臓痛症候群量の選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）（三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）でない）を含む薬学的組成物を提供する。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアおよび有効抗内臓痛症候群量のミルナシプランを含む薬学的組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物中の内臓痛症候群の処置のための薬剤の製造のための、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）ではない選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）の使用。
【請求項２】
請求項１に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、少なくとも約１のＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、使用。
【請求項３】
請求項１に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、約２０までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、使用。
【請求項４】
請求項１に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、約１：１〜約２０：１までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、使用。
【請求項５】
請求項１に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、約１：１〜約５：１までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、使用。
【請求項６】
請求項１に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、約１：１〜約３：１までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、使用。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、限定されたシナプス後部レセプター効果を有し、その結果、アドレナリン作用性部位およびコリン作用性部位の各々でのｋｉが、約５００ナノモル濃度（ｎＭ）より大きい、使用。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストである、使用。
【請求項９】
請求項８に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、５０マイクロモル濃度（μＭ）以下のＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有する、使用。
【請求項１０】
請求項８に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、２０マイクロモル濃度（μＭ）以下のＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有する、使用。
【請求項１１】
請求項８に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、非競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、グリシン部位アンタゴニスト、グルタミン酸部位アンタゴニスト、ＮＲ１サブユニットアンタゴニスト、ＮＲ２サブユニットのアンタゴニスト、またはＮＲ３サブユニットアンタゴニストである、使用。
【請求項１２】
請求項８に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、ＰＣＰ部位ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである、使用。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）である、使用。
【請求項１４】
請求項１３に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）が、１マイクロモル濃度（μＭ）以下の大脳皮質からのシナプトソームへのノルアドレナリン再取り込みの阻害についてのＩＣ５０を有する、使用。
【請求項１５】
請求項１３に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）が、１００ナノモル濃度（ｎＭ）以下の大脳皮質からのシナプトソームへのノルアドレナリン再取り込みの阻害についてのＩＣ５０を有する、使用。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、以下の式（Ｉａ）の化合物：
【化１】
2005526079.tif 000011
もしくは立体異性体形態、立体異性体形態の混合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、
Ｒは、独立して水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたは置換アミノであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルカリール、置換アルカリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、または置換複素環であり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、隣接する窒素原子と一緒に、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と一緒に、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成し得る、使用。
【請求項１７】
請求項１６に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、Ｒが水素である、使用。
【請求項１８】
請求項１６に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、ｎが１である、使用。
【請求項１９】
請求項１６に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、Ｒ１がアルキルである、使用。
【請求項２０】
請求項１６に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、Ｒ１がエチルである、使用。
【請求項２１】
請求項１６に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、Ｒ２がアルキルである、使用。
【請求項２２】
請求項１６に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、Ｒ２がエチルである、使用。
【請求項２３】
請求項１６に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、Ｒ３が水素である、使用。
【請求項２４】
請求項１６に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、Ｒ４が水素である、使用。
【請求項２５】
請求項１６に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記化合物がミルナシプランである、使用。
【請求項２６】
請求項２５に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記ミルナシプランが約４００ｍｇ／日まで投与される、使用。
【請求項２７】
請求項２５に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記ミルナシプランが約２５ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日で投与される、使用。
【請求項２８】
請求項２５に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記ミルナシプランが１日当たり１回以上投与される、使用。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記内臓痛症候群が、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非心臓性胸部痛（ＮＣＣＰ）、機能性消化不良、間質性膀胱炎、内因性慢性外陰病変、尿道症候群、精巣痛、オッディ括約筋機能不全、機能性肛門直腸痛症候群、腹性片頭痛、またはその関連づけられる症状を含む、使用。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが神経伝達物質前駆体と共に補助的に投与されない、使用。
【請求項３１】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩがフェニルアラニン、チロシン、トリプトファンまたはそれらの組み合わせから選択される神経伝達物質前駆体と共に補助的に投与されない、使用。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、嚥下障害、消化不良、空気嚥下症、過敏性腸症候群、腹部膨満、便秘症、下痢、腹部痛、腹性片頭痛、胆嚢機能不全、オッディ括約筋機能不全、便失禁、肛門直腸痛、一過性直腸神経痛、共同運動障害、排便障害、慢性外陰病変、精巣痛、尿道神経症、陰茎痛、前立腺痛、尾骨痛、会陰痛、直腸痛、またはこれらの組み合わせの処置のための治療有効量の薬剤と共に補助的に投与される、使用。
【請求項３３】
請求項３２に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記肛門直腸痛が、虚血、炎症性腸疾患、陰窩炎、筋肉内膿瘍、裂、痔核、前立腺炎、孤立性腸潰瘍、またはこれらの組み合わせを含む、使用。
【請求項３４】
請求項３２に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記慢性外陰病変が、外陰部皮膚病、周期性外陰部膣炎、外陰部膣前庭炎、外陰部乳頭腫症、感覚障害慢性外陰病変、またはこれらの組み合わせを含む、使用。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、抗うつ薬、下痢止め薬、鎮痛薬、鎮痙薬、抗疲労薬、食欲抑制薬、刺激薬、抗癲癇薬、鎮静薬／催眠薬、緩下薬、５−ＨＴ１アゴニスト、αアドレナリン作用性アゴニスト、またはこれらの組み合わせと共に補助的に投与される、使用。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、セロトニン再取り込み阻害剤、複素環式抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、セロトニン様ノルアドレナリン作用性薬物、５−ＨＴ２アンタゴニスト、カテコールアミン作用性薬物、抗コリン作用性薬物、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、アヘン安息香チンキ、グルコース電解質溶液、アヘン製剤、オピオイドアゴニスト、ＮＳＡＩＤ、インドール、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラアミノフェノール誘導体、プロピオン酸、サリチル酸塩、フェナメート、ピラゾール、サリチル酸エステル、腸鎮痛薬、ベラドンナアルカロイド、ニトログリセリン、抗コリン作用性薬物、カルシウムチャネル遮断薬、コルチコステロイド、グルココルチコイド、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フォスフェニトイン、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、トピラメート、バルプロエート、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、イミダゾピリジン、非脱分極性神経筋遮断薬、便軟化剤、バルク形成剤、アロセトロン、アンフェタミン、アトロピン、ブプレノルフィン、ブスピロン、カルバマゼピン、クロニジン、コデイン、ジシクロミン、１−ＤＯＰＡ、ヒヨスチアミン、乳糖、リドカイン、ロペラミド、鉱油、モダフィニル、モルヒネ、神経緊張薬、オクトレオチド、アヘン製剤、フェノールフタリン、プラミペキソール、プレガバリン、車前子、シブトラミン、テガーセロッド、チザニジン、トラマドール、トラゾドン、トロピセトロン、バリウム、ゾルピデム、ゾピクロン、またはこれらの組み合わせと共に補助的に投与される、使用。
【請求項３７】
薬学的に受容可能なキャリアおよび三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）ではない選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）の有効な抗内臓痛症候群量を含む薬学的組成物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、少なくとも約１のＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、薬学的組成物。
【請求項３９】
請求項３７に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、約２０までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、薬学的組成物。
【請求項４０】
請求項３７に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、約１：１〜約２０：１までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、薬学的組成物。
【請求項４１】
請求項３７に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、約１：１〜約５：１までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、薬学的組成物。
【請求項４２】
請求項３７に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、約１：１〜約３：１までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、薬学的組成物。
【請求項４３】
請求項３７〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、限定されたシナプス後部レセプター効果を有し、その結果、アドレナリン作用性部位およびコリン作用性部位の各々でのｋｉが、約５００ナノモル濃度（ｎＭ）より大きい、薬学的組成物。
【請求項４４】
請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストである、薬学的組成物。
【請求項４５】
請求項４４に記載の薬学的組成物であって、前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、５０マイクロモル濃度（μＭ）以下のＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有する、薬学的組成物。
【請求項４６】
請求項４４に記載の薬学的組成物であって、前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、２０マイクロモル濃度（μＭ）以下のＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有する、薬学的組成物。
【請求項４７】
請求項４４に記載の薬学的組成物であって、前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、非競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、グリシン部位アンタゴニスト、グルタミン酸部位アンタゴニスト、ＮＲ１サブユニットアンタゴニスト、ＮＲ２サブユニットのアンタゴニスト、またはＮＲ３サブユニットアンタゴニストである、薬学的組成物。
【請求項４８】
請求項４４に記載の薬学的組成物であって、前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、ＰＣＰ部位ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである、薬学的組成物。
【請求項４９】
請求項３７〜４８のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）である、薬学的組成物。
【請求項５０】
請求項４９に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）が、１マイクロモル濃度（μＭ）以下の大脳皮質からのシナプトソームへのノルアドレナリン再取り込みの阻害についてのＩＣ５０を有する、薬学的組成物。
【請求項５１】
請求項４９に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）が、１００ナノモル濃度（ｎＭ）以下の大脳皮質からのシナプトソームへのノルアドレナリン再取り込みの阻害についてのＩＣ５０を有する、薬学的組成物。
【請求項５２】
請求項３７〜５１のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、以下の式（Ｉａ）の化合物：
【化２】
2005526079.tif 000012
もしくは立体異性体形態、立体異性体形態の混合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、
Ｒは、独立して水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたは置換アミノであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルカリール、置換アルカリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、または置換複素環であり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、隣接する窒素原子と一緒に、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と一緒に、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成し得る、薬学的組成物。
【請求項５３】
請求項５２に記載の薬学的組成物であって、Ｒが水素である、薬学的組成物。
【請求項５４】
請求項５２に記載の薬学的組成物であって、ｎが１である、薬学的組成物。
【請求項５５】
請求項５２に記載の薬学的組成物であって、Ｒ１がアルキルである、薬学的組成物。
【請求項５６】
請求項５２に記載の薬学的組成物であって、Ｒ１がエチルである、薬学的組成物。
【請求項５７】
請求項５２に記載の薬学的組成物であって、Ｒ２がアルキルである、薬学的組成物。
【請求項５８】
請求項５２に記載の薬学的組成物であって、Ｒ２がエチルである、薬学的組成物。
【請求項５９】
請求項５２に記載の薬学的組成物であって、Ｒ３が水素である、薬学的組成物。
【請求項６０】
請求項５２に記載の薬学的組成物であって、Ｒ４が水素である、薬学的組成物。
【請求項６１】
請求項５２に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩがミルナシプランである、薬学的組成物。
【請求項６２】
請求項６１に記載の薬学的組成物であって、前記ミルナシプランが約４００ｍｇ／日まで投与される、薬学的組成物。
【請求項６３】
請求項６１に記載の薬学的組成物であって、前記ミルナシプランが約２５ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日で投与される、薬学的組成物。
【請求項６４】
請求項６１に記載の薬学的組成物であって、前記ミルナシプランが１日当たり１回以上投与される、薬学的組成物。
【請求項６５】
請求項３７〜６４のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、前記内臓痛症候群が、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非心臓性胸部痛（ＮＣＣＰ）、機能性消化不良、間質性膀胱炎、内因性慢性外陰病変、尿道症候群、精巣痛、オッディ括約筋機能不全、機能性肛門直腸痛症候群、腹性片頭痛、またはその関連づけられる症状を含む、薬学的組成物。
【請求項６６】
請求項３７〜６５のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物が神経伝達物質前駆体を含まない、薬学的組成物。
【請求項６７】
請求項３７〜６６のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物がフェニルアラニン、チロシン、トリプトファンまたはそれらの組み合わせから選択される神経伝達物質前駆体を含まない、薬学的組成物。
【請求項６８】
請求項３７〜６７のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、嚥下障害、消化不良、空気嚥下症、過敏性腸症候群、腹部膨満、便秘症、下痢、腹部痛、腹性片頭痛、胆嚢機能不全、オッディ括約筋機能不全、便失禁、肛門直腸痛、一過性直腸神経痛、共同運動障害、排便障害、慢性外陰病変、精巣痛、尿道神経症、陰茎痛、前立腺痛、尾骨痛、会陰痛、直腸痛、またはこれらの組み合わせの処置のための治療有効量の薬剤をさらに含む、薬学的組成物。
【請求項６９】
請求項６８に記載の薬学的組成物であって、前記肛門直腸痛が、虚血、炎症性腸疾患、陰窩炎、筋肉内膿瘍、裂、痔核、前立腺炎、孤立性腸潰瘍、またはこれらの組み合わせを含む、薬学的組成物。
【請求項７０】
請求項６８に記載の薬学的組成物であって、前記慢性外陰病変が、外陰部皮膚病、周期性外陰部膣炎、外陰部膣前庭炎、外陰部乳頭腫症、感覚障害慢性外陰病変、またはこれらの組み合わせを含む、薬学的組成物。
【請求項７１】
請求項３７〜７０のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、抗うつ薬、下痢止め薬、鎮痛薬、鎮痙薬、抗疲労薬、食欲抑制薬、刺激薬、抗癲癇薬、鎮静薬／催眠薬、緩下薬、５−ＨＴ１アゴニスト、αアドレナリン作用性アゴニスト、またはこれらの組み合わせをさらに含む、薬学的組成物。
【請求項７２】
請求項３７〜７１のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、セロトニン再取り込み阻害剤、複素環式抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、セロトニン様ノルアドレナリン作用性薬物、５−ＨＴ２アンタゴニスト、カテコールアミン作用性薬物、抗コリン作用性薬物、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、アヘン安息香チンキ、グルコース電解質溶液、アヘン製剤、オピオイドアゴニスト、ＮＳＡＩＤ、インドール、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラアミノフェノール誘導体、プロピオン酸、サリチル酸塩、フェナメート、ピラゾール、サリチル酸エステル、腸鎮痛薬、ベラドンナアルカロイド、ニトログリセリン、抗コリン作用性薬物、カルシウムチャネル遮断薬、コルチコステロイド、グルココルチコイド、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フォスフェニトイン、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、トピラメート、バルプロエート、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、イミダゾピリジン、非脱分極性神経筋遮断薬、便軟化剤、バルク形成剤、アロセトロン、アンフェタミン、アトロピン、ブプレノルフィン、ブスピロン、カルバマゼピン、クロニジン、コデイン、ジシクロミン、１−ＤＯＰＡ、ヒヨスチアミン、乳糖、リドカイン、ロペラミド、鉱油、モダフィニル、モルヒネ、神経緊張薬、オクトレオチド、アヘン製剤、フェノールフタリン、プラミペキソール、プレガバリン、車前子、シブトラミン、テガーセロッド、チザニジン、トラマドール、トラゾドン、トロピセトロン、バリウム、ゾルピデム、ゾピクロン、またはこれらの組み合わせをさらに含む、薬学的組成物。
【請求項７３】
薬学的に受容可能なキャリアおよび三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）ではない選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）の有効な抗内臓痛症候群量から実質的に成る薬学的組成物。
【請求項７４】
三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）ではない選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）の有効な抗内臓痛症候群量、および指示または徴候を含むキット。
【請求項７５】
ミルナシプランの有効な抗内臓痛症候群量、および指示または徴候を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
臨床状況において観察される疼痛症候群の一般的な形態は、内臓痛症候群である。内臓痛症候群（ＶＰＳ）の例としては、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非心臓胸部疼痛（ＮＣＣＰ）、機能性消化不良、間質性膀胱炎、特発性外陰病変、および尿道症候群が挙げられる。内臓症候群の共通の特徴は、胸部、腹部、および骨盤の器官および組織から生じる疼痛または不快感である。
【０００２】
上記症候群において感じられる疼痛および不快感は、内臓の過敏症の結果であると一般的に考えられている。内臓過敏症の一つの一般的な形態は、内臓痛覚過敏、すなわち、苦痛刺激に対する内臓器官および／または組織における感度の増加、である。内臓痛覚過敏は、いくつかのＶＰＳ（ＩＢＳ、ＮＣＣＰ、および機能性消化不良のような機能性胃腸障害を含む）において実証されている。内臓痛覚過敏はまた、他の非胃腸ＶＰＳ（間質性膀胱炎、特発性外陰病変、および精巣痛が挙げられる）に寄与すると考えられる。
【０００３】
痛覚過敏は、神経系の「感作」により引き起こされると考えられる。このような感作は、末梢で（すなわち、皮膚、筋肉、膀胱内で、または胃腸管の器官における局所的な炎症に起因して）、または中枢で（脊髄、脳幹、視床、または皮質のレベルで）、または両方の位置で起こる変化の結果であり得る。さらに、急性末梢感作は最終的に、慢性の中枢性感作の状態を導く。中枢性感作を起こす機構は複雑であり、そして広範な種々の神経伝達系における交替を含み得る。特に、ＮＭＤＡ媒介グルタミン酸性神経伝達における交替、またはそれに続く「阻害性」疼痛経路（その効果は、ノルエピネフリンおよびセロトニンにより媒介される）における交替は、中枢媒介される疼痛過多状態を引き起こし得る。
【０００４】
ＶＰＳの病理学の理解は大きく前進しているものの、これらの症候群の処置は、医師にとって特に挑戦的な仕事である。ＶＰＳを処置するのに現在使用されているいくつかの一般的な薬物としては、鎮痛剤、睡眠剤、免疫抑制剤、抗うつ剤、種々の他の処方薬、および非処方薬のアレイが挙げられるがこれらに限定されない。
【０００５】
全ての治療剤の中で、ＶＰＳに対して最も広く使用されている薬剤は、抗うつ剤である。抗うつ剤は、これらの薬剤が、ＶＰＳ処置に有益な鎮痛特性および向精神特性の両方を有するという考えから広く使用されている。しかし、ＶＰＳ患者において使用される医薬の広範なアレイ（抗うつ剤を含む）は、これらの症候群の処置に特に効果的でないか、または副作用に起因してそれらの使用が限定されるかのいずれかである。従って、ＶＰＳの有効な処置を開発する必要がある。理想的な薬剤は内臓痛の発症を低減し、広範な範囲の疼痛型に対する鎮痛を生じ、経口的に与えても非経口的に与えても満足に作用し、または最小の副作用もしくは副作用を生じず、そして耐性および薬物依存性を生じない。
【０００６】
ＮＥおよび５−ＨＴの両方の再取り込みを阻害する化合物（例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、および特定のＴＣＡ）は、神経伝達物質前駆体（例えば、フェニルアラニン、チロシン、および／またはトリプトファン）と組み合わせて投与した場合、内臓痛症候群（例えば、過敏性腸症候群）の処置に有効であり得る。ＷＯ  ０１／２６６２３および米国特許第６，４４１，０３８号を参照のこと。しかし、これらの参考文献は、ＮＥおよび５−ＨＴの両方の再取り込みを阻害する化合物が、神経伝達物質前駆体と組み合わせて投与した場合にのみ効果的であったことを開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、哺乳動物における内臓痛症候群を処置する方法を提供する。この方法は、哺乳動物に、有効量の選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）（三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）でない）を投与する工程を包含する。
【０００８】
本発明は、哺乳動物における内臓痛症候群を処置する方法を提供する。この方法は、哺乳動物に、有効量のミルナシプランを投与する工程を包含する。
【０００９】
本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアおよび有効抗内臓痛症候群量の選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）（三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）でない）を含む薬学的組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアおよび有効抗内臓痛症候群量のミルナシプランを含む薬学的組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアおよび有効抗内臓痛症候群量の選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）（三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）でない）から本質的になる別の薬学的組成物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアおよび有効抗内臓痛症候群量のミルナシプランからなる別の薬学的組成物を提供する。
【００１３】
本発明はまた、有効抗内臓痛症候群量の選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）（三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）でない）、および指示書または指標を含むキットを提供する。
【００１４】
本発明はまた、有効抗内臓痛症候群量のミルナシプラン、および指示書または指標を含む別のキットを提供する。
【００１５】
本発明はまた、有効抗内臓痛症候群量の選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）（三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）でない）、および指示書または指標からなる別のキットを提供する。
【００１６】
本発明はまた、有効抗内臓痛症候群量のミルナシプラン、および指示書または指標から本質的になる別のキットを提供する。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
以下に提供される特定の値、範囲、置き換え、および実施形態は、例示目的のみで提供され、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の範囲は、特許請求の範囲により規定される。本明細書中で使用する場合、以下の用語および表現は、示される意味を有する。本発明において有用な化合物が不斉置換炭素原子を含み得ること、および光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離され得ることが理解される。光学的に活性な形態を調製する方法が当該分野で周知である（例えば、ラセミ形態の分離によって、または光学的に活性な出発物質からの合成によって）。
【００１８】
特定の立体化学的形態または異性形態が特に示されない限り、構造の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態、および全ての幾何異性形態が示される。特に、式（Ｉ）の化合物については、必要に応じて置換されるフェニル環およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ＮＲ２基の両方を有する中心は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであり得、そして水素およびＣＨ２ＮＲ３Ｒ４基を有する中心は（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであり得る。同様に、ミルナシプランについては、フェニル環およびＣ（＝Ｃ）Ｎ（ＣＨ２）ＣＨ２基の両方を有する中心は（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであり得、そして水素基およびＣＨ２ＮＨ２基を有する中心は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであり得る。
【００１９】
本発明において有用な化合物を調製または製造するプロセスは、少なくともマルチグラムスケール、キログラムスケール、マルチキログラムスケール、または産業スケールで実施されることが企図される。本明細書中で使用する場合、マルチグラムスケールは、好ましくは、少なくとも１つの出発物質が、１０ｇ以上、より好ましくは少なくとも５０ｇグラム以上、さらにより好ましくは少なくとも１００ｇ以上で存在するスケールである。本明細書中で使用する場合、マルチキログラムスケールは、１ｋｇ以上の少なくとも１つの出発物質を使用するスケールを意味することが意図される。本明細書中で使用する場合、産業スケールは、実験スケール以外であり、そして臨床試験または消費者への流通のいずれかのために十分な製品を供給するのに十分なスケールを意味することが意図される。
【００２０】
本明細書中で使用する場合、「内蔵痛症候群（ＶＰＳ）」は、要素の１つが内蔵痛である疾患をいう。ＶＰＳは、内蔵痛の位置に基づき、大きく分けて２つのクラスに分類され得る。胸部領域および腹部領域における疼痛により特徴付けられるＶＰＳとしては、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非心臓胸部疼痛、機能性消化不良、間質性膀胱炎、オッディ括約筋不全、機能性肛門直腸痛症候群、腹性片頭痛、またはそれらに関連する症状が挙げられる。尿道領域および直腸領域における疼痛により特徴付けられるＶＰＳとしては、外陰病変、ｏｒｉｃｈｉａｌｇｉａ、尿道症候群、陰茎痛、前立腺痛、尾骨痛、会陰痛、および直腸痛が挙げられる。当該分野のいくつかの参考文献は、他の腹部、尿道、および直腸ＶＰＳに関する詳細（診断基準を含む）を提供する（例えば、Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎら，１９９７，Ｐａｉｎ，７３：２６９−２９４）。当該分野は、異なるＶＰＳを診断するための種々の手段を提供する。本明細書中に記載される診断基準に加えて、他の科学文献に記載される異なる診断基準もまた使用され得ることが当業者に理解される。
【００２１】
本明細書中で使用する場合、「内蔵痛」は、異常な内臓の状態によって引き起こされる疼痛をいう。それは、性質上、重篤であり、痛みが激しく、拡散し、そして位置を突き止めるのが困難である。Ｍｏｓｂｙ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｕｒｓｉｎｇ  ＆  Ａｌｌｉｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，５ｔｈ  ｅｄ．，１９９８。内蔵痛は、内臓に位置する組織および／または器官における疼痛ならびに内臓組織および／または器官から身体構造にわたる疼痛を含み得る。代表的には、内臓痛症候群（ＶＰＳ）に関連する内臓痛は、内臓組織および／または器官における過敏症の結果である。ＶＰＳにおける一般的な形態の過敏症は、内臓痛覚過敏である。
【００２２】
本明細書中で使用する場合、「内臓」は、身体空洞に囲まれた内部器官をいい、腹部器官、胸部器官、骨盤器官および内分泌器官が挙げられる。Ｍｏｓｂｙ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｕｒｓｉｎｇ  ＆  Ａｌｌｉｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，５ｔｈ  ｅｄ．，１９９８。
【００２３】
本明細書中で使用する場合、「内臓痛覚過敏」は、有害な刺激に対する内臓組織および／または器官の増加した感受性をいう。内臓痛覚過敏の異なる形態の説明については、Ｇｉａｍｂｅｒａｒｄｉｎｏ，１９９９，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，３：７７−９を参照のこと。
【００２４】
「過敏性腸症候群」（ＩＢＳ）は、異常な疼痛、鼓脹、および排便の乱れにより特徴付けられる。種々の診断基準が、ＩＢＳについて開発されている。Ｆａｓｓｅｔら，２００１，Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ，１６１：２０８１−２０８８を参照のこと。Ｒｏｍｅ  ＩＩ診断基準は、以下の３つの特徴のうちの２つを有する腹部の不快感または疼痛が先の１２ヶ月中に少なくとも１２週（連続する必要なし）あることを含む：（ｉ）排便に伴って際立つ；および／または（ｉｉ）大便の頻度の変化を伴う兆候；および／または（ｉｉｉ）大便の形態（見た目）の変化を伴う兆候。Ｔｈｏｍｐｓｏｎら，２０００：Ｄｒｏｓｓｍａｎら編，Ｒｏｍｅ  ＩＩ：Ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＭｃＬｅａｎ，Ｖａ：Ｄｅｇｎｏｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，３５１−４３２を参照のこと。
【００２５】
「非心臓胸部疼痛」（ＮＣＣＰ）（機能性胸部疼痛としても称される）は、「内臓」（すなわち、灼熱感、うずき、発散）特性の中線胸部疼痛の発症により特徴付けられる。ＮＣＣＰの１つの診断基準は、（ｉ）中線胸部疼痛または灼熱感でない不快感；および（ｉｉ）病的な胃食道逆流、弛緩不能症、または病的基準の他の運動障害の非存在が先の１２ヶ月中に少なくとも１２週（連続する必要なし）あることである。ＮＣＣＰの診断がなされ得る前に、心臓障害の排除が必要である。Ｃｌｏｕｓｅら，１９９９，Ｇｕｔ，４５（Ｓｕｐｐｌ  ＩＩ）：ＩＩ３１−ＩＩ３６を参照のこと。
【００２６】
「機能性消化不良」は、主に中央上腹部またはその周囲における疼痛／不快感をいう。不快感は、上部腹部の暴慢感、早期の満腹感、鼓脹、またはむかつきにより特徴付けられ得るか、またはこれらに関連する。機能的消化不良の１つの診断基準は、（ｉ）永続的または再発的な消化不良（上腹部を中心とする疼痛または不快感）；および（ｉｉ）兆候を説明し得る（上部内視鏡で）器官疾患（上腹部）の証拠の不存在；および（ｉｉｉ）消化不良が排便によりもっぱら際立つかまたは大便の頻度もしくは糞便の形態の変化の発生を伴う（すなわち、過敏性腸症候群でない）証拠の不存在、が先の１２ヶ月内の少なくとも１２週（連続する必要なし）あることである。
【００２７】
機能性消化不良は、代表的に、異なる症状パターンに基づき、３つのサブグループに分類される。上腹部を中心とする疼痛が優勢（すなわち、最もやっかいな）症状であると申告する患者は、潰瘍様消化不良サブグループに分類される。運動障害様消化不良サブグループの患者は、優勢な症状として上腹部を中心とする嫌なまたは問題のある非疼痛性の感覚（不快感）を申告し、この感覚は、上部腹部の暴慢感、早期の満腹感、鼓脹、またはむかつきにより特徴付けられるかまたはそれらを伴い得る。その症状が潰瘍様消化不良についての基準も運動障害様消化不良についての基準も満たさない患者は、不特定（非特異的）消化不良サブグループに分類される。本明細書中に提供される機能性消化不良の診断についての基準は、Ｔａｌｌｅｙら，１９９９，Ｇｕｔ，４５（Ｓｕｐｐｌ  ＩＩ）：ＩＩ３７−ＩＩ４２から得た。
【００２８】
「間質性膀胱炎」（尿道症候群とも称される）は、尿の頻度および尿意促迫、ならびに重篤な恥骨上疼痛および／または骨盤疼痛により特徴付けられる、膀胱壁の慢性の炎症状態である。間質性膀胱炎の症状は、通常の尿道感染のそれと類似するが、標準的な尿培養物は陰性であり、抗生物質療法は、軽減を提供しない。その診断は、排除プロセスを伴う。診断は、症状履歴の症状、細菌感染を排除するための尿培養物、および他の状態（例えば、骨盤の炎症疾患、性感染病、または膀胱癌）を排除するための試験を含む。Ｒａｔｎｅｒ，２００１，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｕｒｏｌ，１９：１５７−１５９を参照のこと。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、「処置する」または「処置」は、（ｉ）病的状態（例えば、内臓痛症候群）が発症するのを防止すること（例えば、予防）；（ｉｉ）病的状態を抑止するかまたはその発展を停止させること；および／または（ｉｉｉ）病的状態（例えば、内臓痛症候群）を快方に向かわせることを含む。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に受容可能な塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩によって改変された、開示される化合物の誘導体をいう。薬学的に受容可能な塩の例としては、塩基性残基（例えば、アミン）の無機酸塩または有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるがこれらに限定されない。薬学的に受容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩または４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導された塩；および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニリル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など）から調製された塩が挙げられる。
【００３１】
本発明において有用な化合物の薬学的に受容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成されうる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸形態または塩基形態と、水中もしくは有機溶媒中の化学量論的量の適切な塩基または酸と、またはその２つの混合物中の適切な塩基または酸と反応させることによって、調製されうる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８（この開示は、本明細書中に参考として援用される）において見出される。
【００３２】
用語「薬学的に受容可能な」は、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー性応答も、他の問題も、妥当な利益／リスク比と対応する合併症もなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために適切な、理にかなった医学的判断の範囲内の、それらの化合物、物質、組成物および／または投薬形態をいうために本明細書中で使用される。
【００３３】
「安定した化合物」および「安定した構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への分離、および有効な治療剤への処方を生き残るのに十分に頑丈な化合物を示すことを意味する。安定した化合物のみが、本発明によって予期される。
【００３４】
「置換された」とは、「置換された」を使用する表現で示された原子上の１つ以上の水素が、示された原子の通常の原子価を超えない場合に、および、置換の結果安定した化合物になる場合に、示された基からの選択により置換されることを示すことが意図される。好適な示された基としては、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノが挙げられる。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）またはチオキソ（すなわち＝Ｓ）の基である場合は、原子上の２つの水素が置換される。
【００３５】
「治療上効果的な量」とは、例えば、内蔵疼痛症候群を処置するために、本発明において有用な化合物の量、または、本願発明の化合物の組み合わせの量を含むことを示す。該化合物の組み合わせは、好ましくは相乗的な組み合わせである。相乗効果は、例えばＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４）によって記載されているように、組み合わせて投与された場合の化合物の効果（この場合、内蔵疼痛症候群の処置）が、単一の薬剤として独立して投与された場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般的に、相乗効果は、化合物の最適未満の濃度において最も明白に示される。相乗効果は、独立した成分と比較して、より低い細胞傷害性、増加した活性、または組み合わせによる他の何らかの有益な効果に関し得る。
【００３６】
「哺乳動物」とは、哺乳綱の動物をいい、ヒトを含む。
【００３７】
「プロドラッグ」は、プロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される場合に、インビボで、本発明の活動性の親ドラッグまたは他の化学式もしくは化合物を放出する、共有結合された物質すべてを含むことが意図される。本発明において有用な化合物のプロドラッグ、例えばミルナシプランは、インビボでの慣用的な操作によって、修飾が親化合物に切断される方法によって、該化合物内に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは本発明において有用な化合物を含むが、ここで、ヒドロキシ基またはアミノ基は、プロドラッグが哺乳動物被験体に投与される場合に、切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシルまたは遊離アミノを形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例としては、本発明において有用な化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエートの誘導体などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３８】
「代謝産物」は、本発明において有用な活性親薬物または他の処方物または化合物が哺乳動物の被験体に投与された場合に、生きた細胞が、そのような本発明において有用な活性親薬物または他の処方物または化合物とインビボで相互作用する生化学過程から生じる任意の物質をいう。代謝産物は、任意の代謝経路からの生成物または中間体を含む。
【００３９】
「代謝経路」は、１つの化合物をべつの化合物に転換させ、細胞機能のための中間体およびエネルギーを提供する、酵素に仲介された一連の反応をいう。代謝経路は、線形型または循環型であり得る。特定の代謝経路は、グルクロン酸抱合を含む。
【００４０】
用語「アルキル」は、モノラジカルの分枝したかまたは分枝していない、飽和の炭化水素鎖をいい、この鎖は、好ましくは１〜４０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【００４１】
アルキルは、１つ以上のアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノで必要に応じて置換され得る。
【００４２】
用語「アルキレン」は、ジラジカルの、分枝したか、または分枝していない、飽和した炭化水素鎖をいい、好ましくは１〜４０の炭素原子、より好ましくは１〜１０の炭素原子、さらに好ましくは１〜６の炭素原子を有する。この用語は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｎ−ヘキシレン、ｎ−デシレン、テトラデシレンなどの基によって例示される。
【００４３】
アルキレンは、１つ以上のアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノで必要に応じて置換され得る。
【００４４】
用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−の基をいい、ここでアルキルは、本明細書中で定義される。好ましいアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどをが挙げられる。
【００４５】
アルコキシは、１つ以上のアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノで必要に応じて置換され得る。
【００４６】
用語「アリール」は、単一環（例えばフェニルなど）または複数の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環を有する、６〜２０の炭素原子の不飽和の芳香族炭素環式基をいい、その中で、少なくとも１つの環が芳香族である（例えばナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニル、またはアントリル）。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００４７】
アリールは、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノで必要に応じて置換され得る。
【００４８】
用語「シクロアルキル」は、単一の環式環または複数の縮合環を有する、３〜２０の炭素原子の環式アルキル基をいう。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、または、アダマンタニルなどの多環構造が挙げられる。
【００４９】
シクロアルキルは、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノで必要に応じて置換され得る。
【００５０】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。同様に、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素をいう。
【００５１】
「ハロアルキル」は、本明細書に定義されるような１〜４のハロ基によって置換される、本明細書に定義されるとおりのアルキルをいい、このハロ基は、同じであっても異なってもよい。代表的なハロアルキル基としては、例として、トリフルオロメチル、３−フルオロドデシル、１２，１２，１２−トリフルオロドデシル、２−ブロモオクチル、３−ブロモ−６−クロロヘプチルなどが挙げられる。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」は、１つ、２つ、または３つの芳香環を含み、１つの芳香環において、少なくとも１つの窒素、酸素、またはイオウ原子を含む、単環式、二環式、または三環式の環系として本明細書に定義され、これは、非置換であり得るか、または、例えば、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルなどの、１つ以上、特に１〜３つの置換基で、置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、４ｎＨ−カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、β−カルボニリル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル（ｃｉｎｎａｏｌｉｎｙｌ）、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリシニル（ｉｎｄｏｌｉｓｉｎｙｌ）、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト［２，３−ｂ］、オキサゾリル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルザジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられるが、これに限定されない。１つの実施形態において、用語「ヘテロアリール」は、炭素ならびに過酸化物でない酸素、イオウ、およびＮ（Ｚ）の群から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子を含む５または６つの環原子を含む単環式の芳香族環を示し、ここで、Ｚは存在しないか、またはＨ、Ｏ、アルキル、フェニル、またはベンジルである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、そこから誘導された約８〜１０個の環原子の、オルト縮合した二環式の複素環を示し、特に、ベンゾ誘導体、またはプロピレンもしくはテトラメチレンジラジカルをヘテロアリールに縮合させることによって誘導したものを示す。
【００５３】
ヘテロアリールは、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノで必要に応じて置換され得る。
【００５４】
用語「複素環」は、酸素、窒素、およびイオウの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲｂと必要に応じて置換される、飽和した、または部分的に不飽和の環系をいい、ここで、Ｒｂは水素またはアルキルである。代表的に、複素環は、酸素、窒素およびイオウの群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式、二環式、または三環式の基である。複素環の基はまた、該環に結合するオキソ基（＝Ｏ）を含んでもよい。複素環の基の限定されない例としては、１，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、２Ｈ−ピラン、２−ピラゾリン、４Ｈ−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、およびチオモルホリンが挙げられる。
【００５５】
複素環は、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノで必要に応じて置換され得る。
【００５６】
窒素複素環および窒素ヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、およびＮ−アルコキシ−窒素を含有する複素環が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
別のクラスの複素環は、「クラウン化合物」として公知であり、これは、式［−（ＣＨ２−）ａＡ−］の１つ以上の反復単位を有する特別クラスの複素環式化合物を示し、ここで、ａは２以上であり、各独立して現れるＡは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＰであり得る。クラウン化合物の例としては、例のみとして、［−（ＣＨ２）３−ＮＨ−］３、［−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（（ＣＨ２）２−ＮＨ）２］などが挙げられる。代表的に、このようなクラウン化合物は、４〜１０のヘテロ原子および８〜４０の炭素原子を有し得る。
【００５８】
「アルカノイル」という用語は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒをいい、その中でＲは先に定義したようなアルキル基である。
【００５９】
「アルコキシカルボニル」という用語は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲをいい、ここでＲは先に定義したようなアルキル基である。
【００６０】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２をいい、「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２をいい、ここで、少なくとも１つのＲはアルキルであり、２つめのＲはアルキルまたは水素である。「アシルアミノ」という用語は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｎをいい、ここで、Ｒはアルキルまたはアリールである。
【００６１】
「ニトロ」という用語は−ＮＯ２をいう。
【００６２】
「トリフルオロメチル」という用語は−ＣＦ３をいう。
【００６３】
「トリフルオロメトキシ」という用語は−ＯＣＦ３をいう。
【００６４】
「シアノ」という用語は−ＣＮをいう。
【００６５】
「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨをいう。
【００６６】
１つ以上の置換基を含む上記の基のいずれに関しても、このような基は、立体的に非実際的な、および／または合成的に実現不可能な置換も置換パターンも含まない、ということは当然理解される。加えて、本発明の化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学的な異性体を含む。
【００６７】
本明細書中に開示される化合物の１つのジアステレオマーは、他と比較して、優れた活性を示しうる。必要な場合、ラセミ体物質の分離が、キラルカラムを使用するＨＰＬＣによって、またはＴｈｏｍａｓ  Ｊ．Ｔｕｃｋｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４  ３７，２４３７−２４４４のような分離剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、樟脳酸クロリド（ｃａｍｐｈｏｎｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ））を用いる分離により達成され得る。本発明において有用なキラル化合物はまた、キラル触媒またはキラルリガンドを用いて直接合成されうる（例えば、Ｍａｒｋ  Ａ．Ｈｕｆｆｍａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，１５９０−１５９４）。
【００６８】
（選択的セロトニン（５−ＨＴ）ノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ））
用語「セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み」および「ノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み」とは、シナプス伝達における同じニューロンによる神経伝達物質の放出後の、シナプス前部ニューロンによるシナプス裂からの、５−ＨＴおよびＮＥの再取り込みをいう。本来、シナプス前部ニューロンによりシナプス裂へ神経伝達物質を放出することにより、シナプス後部ニューロンにおける活動電位が誘発される。神経伝達物質の再取り込みは、シナプス後部ニューロンの静止電位を回復させ、シナプス後部ニューロンが別の神経伝達物質を受容する入り口（ｗａｙ）をきれいにする。
【００６９】
選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）として作用し得る化合物は、以下：
【００７０】
【化３】
2005526079.tif 000002
の式（Ｉａ）の化合物またはその立体異性形態、立体異性形態の混合物、もしくは薬学的に受容可能な塩を含み、ここで、
Ｒは、独立して水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたは置換アミノであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、または置換複素環であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、または隣接する窒素原子を有する置換ヘテロアリールを形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、または隣接する窒素原子を有する置換ヘテロアリールを形成し得る。
【００７１】
選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）として作用し得るさらなる化合物は、以下：
【００７２】
【化４】
2005526079.tif 000003
の式（Ｖ）の化合物またはその立体異性形態、立体異性形態の混合物、あるいは薬学的に受容可能な塩を含み、ここで、
Ｒａは、水素、アルキル、置換アルキル、ＣＯＯＲｅもしくはＮＲｅＲｅである；ここでＲｅの各々は、独立して水素、アルキル、もしくは置換アルキルである；
Ｒｂは、水素、アルキル、置換アルキル、ＣＯＯＲｅもしくはＮＲｅＲｅである；ここでＲｅの各々は、独立して水素、アルキル、もしくは置換アルキルであるか；またはＲｂはＲｃと一緒になってアルキレン鎖または置換アルキレン鎖を形成する；
Ｒｃは、水素、アルキル、置換アルキル、ＣＯＯＲｅもしくはＮＲｅＲｅである；ここでＲｅの各々は、独立して水素、アルキル、もしくは置換アルキルであるか；またはＲｃはＲｂと一緒になってアルキレン鎖または置換アルキレン鎖を形成する；
Ｒｄは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ＣＯＯＲｅもしくはＮＲｅＲｅである；ここでＲｅの各々は、独立して水素、アルキル、もしくは置換アルキルである；
ｎは、１、２、３、４もしくは５である。
【００７３】
選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）として作用し得るさらなる化合物は、以下：
【００７４】
【化５】
2005526079.tif 000004
【００７５】
【化６】
2005526079.tif 000005
【００７６】
【化７】
2005526079.tif 000006
の式（ＶＩ）−（ＸＶ）の化合物またはその立体異性形態、立体異性形態の混合物、もしくは薬学的に受容可能な塩を含む。
【００７７】
式（ＶＩ）−（ＸＶ）の化合物は、実質的に体液を含まなくて良い。例えば、式（ＶＩ）−（ＸＶ）の化合物は、約１０重量パーセント未満の体液、約５重量パーセント未満の体液、または約１重量パーセント未満の体液を含んでも良い。
【００７８】
式（ＶＩ）〜式（ＸＶ）の化合物は、少なくとも９５重量パーセント純度、少なくとも９８重量パーセント純度、または少なくとも９９重量パーセント純度であり得る。
【００７９】
式（ＶＩ）−（ＸＶ）の化合物は、単位投薬形態（例えば、ピル、錠剤、またはカプセル）で存在し得る。さらに、式（ＶＩ）−（ＸＶ）の化合物は、薬学的に受容可能なキャリヤまたは希釈液と一緒になって、薬学的組成物を形成し得る。
【００８０】
用語「選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤」は、２００ｎＭ以下のラット大脳皮質シナプトソーム中へのナトリウム依存性５−ＨＴ再取り込みについてのＩＣ５０およびＭｏｃｈｉｚｕｋｉ，Ｄ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １６２：３２３−３３２（２００２）においてアッセイされるような、少なくとも１０００ｎＭのラット線条体シナプトソーム中へのナトリウム依存性ドーパミン取り込みについてのＩＣ５０を有する化合物をいう。５−ＨＴ再取り込み阻害活性についてのアッセイはまた、Ｇｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：７１２４−７１３０（１９９４）において報告されるような、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞株のような、インビトロの細胞株において発現される組換えヒト５−ＨＴトランスポーターを用いて実施され得る。
【００８１】
特定の実施形態において、５−ＨＴ再取り込みについてのＩＣ５０は、１００ｎＭ以下であり、ドーパミン再取り込みについてのＩＣ５０は、５μＭ以上である。
【００８２】
用語「選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害剤」とは、２００ｎＭ以下のラット大脳皮質シナプトソーム中へのナトリウム依存性ＮＥ再取り込みについてのＩＣ５０およびＭｏｃｈｉｚｕｋｉ，Ｄ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １６２：３２３−３３２（２００２）においてアッセイされるような、少なくとも１０００ｎＭのラット線条体シナプトソーム中へのナトリウム依存性ドーパミン取り込みについてのＩＣ５０を有する化合物をいう。特定の実施形態において、ＮＥ再取り込みについてのＩＣ５０は、１００ｎＭ以下であり、ドーパミン再取り込みについてのＩＣ５０は、５μＭ以上である。
【００８３】
特定の実施形態において、選択的ＮＥ再取り込み阻害剤はまた、３００ｎＭ以上、または１０００ｎｍ以上のナトリウム依存性５−ＨＴ再取り込みについてのＩＣ５０を有する。
【００８４】
用語「選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）」は、選択的ＮＥ再取り込み阻害剤および選択的５−ＨＴ再取り込み阻害剤の両方である化合物をいう。特に、ＮＳＲＩは、２００ｎＭ以下の５−ＨＴ再取り込みについてのＩＣ５０および２００ｎＭ以下のＮＥ再取り込みについてのＩＣ５０ならびに少なくとも１０００ｎＭのドーパミン再取り込みについてのＩＣ５０を有する。ＮＳＲＩは、少なくとも約１：１のＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する。ＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比は、５−ＨＴ再取り込みについてのＩＣ５０を、ＮＥ再取り込みについてのＩＣ５０で割ることにより計算される。例えば、化合物が１０ｎＭのＮＥ再取り込みについてのＩＣ５０および２０ｎＭの５−ＨＴ再取り込みについてのＩＣ５０を有する場合、この化合物は、２：１のＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する。特定の実施形態において、ＮＳＲＩは、約１：１〜２０：１、約１．１：１〜約２０：１、約１：１〜５：１、約１．１：１〜５：１、約１：１〜３：１、または約１．１：１〜３：１のＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する。
【００８５】
本明細書中で使用される場合、選択的ＮＳＲＩは、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）を含まない。特に、本発明の方法、キットおよび薬学的組成物において利用される選択的ＮＳＲＩは、当該分野において一般に三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）といわれる異なる種類の抗うつ薬に属する化合物を除外する。より詳細に、本発明の方法、キットおよび薬学的組成物において利用される選択的ＮＳＲＩは、本明細書中の式ＸＸ−ＸＸＩＶの化合物を除外する。
【００８６】
１つの特定の実施形態において、ＮＳＲＩは、少なくとも５μＭのナトリウム依存性ドーパミン再取り込みについてのＩＣ５０を有する。
【００８７】
本発明を実施するのに使用され得るさらなるノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）としては、例えば、アミノシクロプロパン誘導体、シブトラミン、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、およびデュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）が挙げられる。このように、ミルナシプラン、アミノシクロプロパン誘導体、シブトラミン、ベンラファキシン、およびデュロキセチンの少なくとも１つが、本発明の方法においてノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）として補助的に投与され得る。
【００８８】
「シブトラミン」とは、シクロブタンメタンアミンまたは１（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α−（２−メチルプロピル）−ヒドロクロリドモノヒドレートをいう。ＣＡＳ登録番号は、１２５４９４−５９−９［一水和物］、８４４８５−００−７［無水］；および１０６６５０−５６−０［シブトラミン］である。
【００８９】
用語「アミノシクロプロパン誘導体」は、適切な選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害を有する任意のアミノシクロプロパン化合物をいう。適切なアミノシクロプロパン誘導体は、例えば、米国特許第５，６２１，１４２号；ＷＯ９５／２２５２１；Ｓｈｕｔｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８：２９６４−２９６８，１９９５；Ｓｈｕｔｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：４８４４−４８５２，１９９６；Ｓｈｕｔｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１：３５０７−３５１４，１９９８；およびＳｈｕｔｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８５：２０７−２１３，２００１；ならびにＪｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５：２０７−２１３において開示される。
【００９０】
「ベンラファキシン」とは、（±）−１−［α−ジメチルアミノ）メチル］−ｐ−メトキシベンジル］シクロヘキサノールヒドロクロリドをいう。ＣＡＳ登録番号は、９９３００−７８−４；９３４１３−６９−５である。ベンラファキシンおよびベンラファキシンの合成的調製が、例えば、米国特許第４，５３５，１８６号；同第４，７６１，５０１号に開示され、本明細書中で参考として引用される。ベンラファキシンおよびその合成のための方法が、米国特許第４，５３５，１８６号および同第４，７６１，５０１号に記載される。ベンラファキシンに関するさらなる情報が、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１２版、エントリー１００７９にて見い出され得る。「ベンラファキシン」は、ベンラファキシンの遊離塩基、その薬学的に受容可能な塩、そのラセミ化合物およびその個々のエナンチオマー、ならびにベンラファキシンアナログ（ラセミ化合物としておよびその個々のエナンチオマーとしての両方）をいうことが理解される。ベンラファキシンの主な代謝産物は、Ｏ−デメチルベンラファキシンであることが報告されている。Ｓａｎｃｈｅｚら、１９９９，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １９（４）：４６７−４８９を参照のこと。従って、Ｏ−デメチルベンラファキシンの使用はまた、本発明の範囲内である。
【００９１】
「デュロキセチン」とは、２−チオフェンプロパンアミン、Ｎ−メチル−γ−（１−ナフタレニルオキシ）−ヒドロクロリドをいう。ＣＡＳ登録番号は、１１６５３９−５９−４である。デュロキセチンおよびデュロキセチンの合成的調製が、例えば、米国特許第４，９５６，３８８号および本明細書中で引用される参考文献において開示される。デュロキセチンは、代表的に塩酸塩としてヒトに投与される。デュロキセチンおよびその合成のための方法は、米国特許第４，９５６，３８８号に記載される。ミルナシプランに関するさらなる情報が、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１２版、エントリー３５１８にて見い出され得る。
【００９２】
選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤化合物は、単独で（または神経伝達物質前駆体（例えば、フェニルアラニン、チロシンおよび／またはトリプトファン）ではない他の化合物と組み合わせて）投与される場合、内臓痛症候群を処置するのに有効である。
【００９３】
（ミルナシプラン（ＭＩＬ））
「ミルナシプラン」または「ＭＩＬ」とは、（±）−ｃｉｓ−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドをいう。ＣＡＳ登録番号は、９２６２３−８５−３である。ミルナシプランを調製する方法は、例えば、米国特許第４，４７８，８３６号および本明細書中に引用される参考文献において開示される。ヒトにおいて、ミルナシプランおよびそのパラ位がヒドロキシル化された誘導体が、尿中に見い出される（Ｃａｃｃｉａ，１９９８，Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ３４（４）：２８１−３０２）。従って、ミルナシプランのパラ位がヒドロキシル化された誘導体は、本発明における実施において特に有用である。
【００９４】
ミルナシプランの右旋性エナンチオマーは、ラセミ混合物よりも、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込みの阻害において約２倍活性があり、左旋性エナンチオマーははるかに効力が小さいと考えられている。例えば、Ｖｉａｚｚｏら、１９９６，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３７（２６）：４５１９−４５２２；Ｄｅｐｒｅｚら、１９９８，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２３（２）：１６６−１７１を参照のこと。従って、ミルナシプランは、エネンチオマー的に純粋な形態（例えば、純粋な右旋性エナンチオマー）またはラセミ混合物のような、右旋性エナンチオマーおよび左旋性エナンチオマーの混合物として、投与され得る。
【００９５】
ミルナシプランのＮＥ：５−ＨＴは、約２：１である。Ｍｏｒｅｔ，Ｃ．，Ｍ．Ｃｈａｒｖｅｒｏｎら（１９８５）「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｍｉｄａｌｃｉｐｒａｎ（Ｆ  ２２０７）、１−ｐｈｅｎｙｌ−１−ｄｉｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ−２−ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ（Ｚ）ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｕｒｔｈ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ」Ｎｅｕｒｏｐｈｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４（１２）：１２１１−９）Ｐａｌｍｉｅｒ，Ｃ．，Ｃ．Ｐｕｏｚｚｏら、（１９８９）「Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｌａｓｍａ  ｆｒｏｍ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｉｎｇｌｅ  ｏｒａｌ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３７（３）：２３５−８を参照のこと。ミルナシプランおよびミルナシプランの合成的調製が、米国特許第４，４７８，８３６号および本明細書中に引用される参考文献において記載される。ミルナシプランに関するさらなる情報が、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１２版、エントリー６２８１にて見い出され得る。
【００９６】
ミルナシプランは、代表的に１日２回、５０ｍｇの用量で成人に投与される（食事と共に摂取される）。ミルナシプランは、より低い用量で（例えば、１日２回約４０ｍｇまで（食事と共に摂取される）、１日２回約３０ｍｇまで（食事と共に摂取される）または１日２回約１０ｍｇまで（食事と共に摂取される））小児に投与され得る。
【００９７】
さらに、ミルナシプランが代表的に約１００ｍｇ／７０ｋｇ体重の用量にて成人に投与される一方、ミルナシプランは約６０ｍｇ／５０ｋｇ体重まで、約５０ｍｇ／５０ｋｇ体重まで、約３０ｍｇ／５０ｋｇ体重まで、または約２０ｍｇ／５０ｋｇ体重までの用量にて小児に投与され得る。詳細には、ミルナシプランは、約１ｍｇ／５０ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／５０ｋｇ体重の用量で、約５ｍｇ／５０ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／５０ｋｇ体重の用量にて、約５ｍｇ／５０ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／５０ｋｇ体重の用量で、または約５ｍｇ／５０ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／５０ｋｇ体重の用量で、小児に投与される。
【００９８】
（三環系抗うつ薬（ＴＣＡ））
三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）は、ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（構造ＸＸ）、ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン（構造ＸＸＩ）、ジベンズ［ａ，ｄ］シクロヘプタン（構造ＸＸＩＩ）またはジベンズ［ａ，ｄ］シクロヘプタン（構造ＸＸＩＩＩ）の三環式の環構造により特徴付けられる抗うつ薬化合物の十分に認識された種類である。これらの種々の環は、以下に示される：
【００９９】
【化８】
2005526079.tif 000007
【０１００】
【化９】
2005526079.tif 000008
。
【０１０１】
再取り込み阻害剤である「ＴＣＡ」としては、例えば、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミンが挙げられる。
【０１０２】
ＴＣＡは、代表的に三環式の環の１位にてアルキルアミンまたはアルキリデンアミンで置換され、そして、さらなる置換基（代表的にベンゾ基）を含み得る。イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ドキセピン、シクロベンザプリンおよびプロトリプトリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｌｉｎｅ）を含む多くの一般的なＴＣＡは、以下の一般式（ＸＸＩＶ）により特徴付けられる：
【０１０３】
【化１０】
2005526079.tif 000009
ここで：
ＸはＯまたはＣであり；
ＹはＮまたはＣであり；
Ｒ１０は、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ１１は、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、＝ＣＨ（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２、＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３および−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３からなる群より選択され；そして
点線は、単結合または二重結合を表す。
【０１０４】
（ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト）
グルタミン作用性神経伝達物質は、ＶＰＳに関連する過剰感作を引き起こし得る中心的感作において、重要な役割を果たす。従って、グルタミン作用性神経伝達物質を阻害する化合物（ＮＭＤＡアンタゴニストなど）は、ＶＰＳの処置において、特に有用であり得る。その結果、本発明の１つの特に有用な実施形態は、ＮＭＤＡ拮抗特性をも有するＮＳＲＩ化合物を包含する。
【０１０５】
用語「非競合的Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト」とは、レセプターへの結合について、ＮＭＤＡと競合しない化合物をいう。すなわち、このレセプターは、ＮＭＤＡと非競合的アンタゴニストとの両方に、同時に結合し得る。アンタゴニストが非競合であるか否かは、当該分野において周知であるように、従来の阻害動力学研究によって決定され得る。例えば、ＺｕｂａｙおよびＢｒｅｓｌｏｗ，２５９−２８３頁、Ｇｅｏｆｆｒｅｙ  Ｚｕｂａｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版、（１９８８）、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストは、ＮＭＤＡレセプターに結合し、そしてＮＭＤＡレセプターの活性を低下させる。
【０１０６】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストとしては、グリシン部位アンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、およびアロステリックアンタゴニストが挙げられる。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストとしては、特定のサブユニットのアンタゴニスト（例えば、ＮＲ１サブユニットアンタゴニスト、ＮＲ３サブユニットアンタゴニスト、またはＮＲ２サブユニットアンタゴニスト（例えば、ＮＲ２Ａサブユニットのアンタゴニスト、ＮＲ２Ｂサブユニットのアンタゴニスト、ＮＲ２Ｃサブユニットのアンタゴニスト、またはＮＲ２Ｄサブユニットのアンタゴニスト））が挙げられる。アンタゴニストは、特定のサブユニット型に対して選択的（例えば、選択的ＮＲ２Ｂサブユニットアンタゴニスト）であり得るか、または１つ以上のサブユニット型の非選択的アンタゴニストであり得る。
【０１０７】
化合物は、当業者に公知のアッセイによって、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであることが決定され得る。例えば、化合物は、Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２９６４−２９６８（１９９５）においてアッセイされるように、ＮＭＤＡ誘導致死率に対する保護を提供することによって、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであることが決定され得る。例えば、特定の実施形態において、２００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与されたＮＭＲＤレセプターアンタゴニストは、９０ｍｇ／ｋｇのＮＭＤＡの注射のマウスにおける致死率に対する少なくとも２０％の保護を示す。
【０１０８】
化合物はまた、当業者に公知のアッセイおよびそこに引用される参考文献に記載されるアッセイを使用して決定されるように、その化合物がＮＭＤＡレセプター活性を阻害すると仮定して、ＮＭＤＡレセプターまたはレセプターサブユニットの、既知のＮＭＤＡレセプターアゴニストまたはアンタゴニストに対する結合についての競合によって、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであると決定され得る。
【０１０９】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、Ｐａｇｅら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９０：３３３（１９８５）によって記載およびアッセイされるように、ＮＭＤＡレセプターの結合について、フェニルシクリジン（ＰＣＰ）と競合し得る。ＮＭＤＡレセプターに対する結合についてＰＣＰと競合するＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、「ＰＣＰ部位ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト」である。
【０１１０】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ．Ｈ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７６：２４９−２５０（１９９０）に記載およびアッセイされるように、ＮＭＤＡレセプターに対する結合について、ポリアミンと競合し得る。ＮＭＤＡレセプターに対する結合についてポリアミンと競合するＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、「ポリアミン部位ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト」である。
【０１１１】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、Ｍｕｇｎａｉｎｉ，Ｍ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９１：２３３（２０００）に記載およびアッセイされるように、ＮＭＤＡレセプターに対する結合について、グリシンと競合し得る。ＮＭＤＡレセプターに対する結合についてグリシンと競合するＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、「グリシン部位ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト」である。
【０１１２】
ミルナシプランおよびその誘導体は、ＮＭＤＡレセプターにおいて、拮抗特性を有する。Ｓｈｕｔｏら、１９９５  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２９６４−２９６８；Ｓｈｕｔｏら、１９９６  Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３９：４８４４−４８５２；Ｓｈｕｔｏら、１９９８、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４１：３５０７−３５１４；およびＳｈｕｔｏら、２００１、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５：２０７−２１３を参照のこと。
【０１１３】
ＷＯ９５／２２５２１；米国特許第５，６２１，１４２号；Ｓｈｕｔｏら、１９９５、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３８：２９６４−２９６８；Ｓｈｕｔｏら、１９９６、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３９：４８４４−４８５２；Ｓｈｕｔｏら、１９９８  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４１：３５０７−３５１４；およびＳｈｕｔｏら、２００１、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ．８５：２０７−２１３に記載される、ＮＥおよび５−ＨＴの再取り込みを阻害し、そしてＮＭＤＡ拮抗特性を有するアミノシクロプロパン誘導体は、本発明の実施において使用され得る。
【０１１４】
（組み合わせ療法）
選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（例えば、ミルナシプラン）は、他の活性化合物（例えば、嚥下困難、消化不良、空気嚥下症、過敏性腸症候群、腹部膨満、便秘症、下痢、腹痛、腹性片頭痛、胆嚢機能不全、オッディ括約筋機能不全、便失禁、肛門直腸痛、一過性直腸神経痛、共同運動障害、排便障害、慢性外陰病変、精巣痛、尿道神経症、陰茎痛、前立腺痛、尾骨痛、会陰疼痛、直腸疼痛、またはこれらの組み合わせの処置のための医薬）と組み合わせて投与され得る。
【０１１５】
肛門直腸の疼痛としては、虚血、炎症性腸疾患、陰窩炎、筋肉内膿瘍、裂溝、痔核、前立腺炎、孤在性直腸潰瘍、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１６】
慢性外陰病変としては、外陰部の皮膚病、周期性の外陰部膣炎、外陰部の膣前庭炎、外陰部の乳頭腺症、知覚不全の慢性外陰病変、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１７】
具体的には、選択的ＮＳＲＩは、抗うつ薬、下痢止め薬、鎮痛薬、鎮痙薬（ａｎｔｉｓｐａｓｍｏｄｉｃ）、抗疲労薬、食欲抑制薬、興奮薬、鎮痙薬（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇ）、鎮静／催眠薬、緩下薬、５−ＨＴ１アゴニスト、αアドレナリン作用性アゴニスト、またはこれらの組み合わせと、補助的に投与され得る。
【０１１８】
より具体的には、選択的ＮＳＲＩは、セロトニン再取り込み阻害剤、複素環式抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、セロトニン様ノルアドレナリン作用性薬物、５−ＨＴ２アンタゴニスト、カテコールアミン作用性物質、抗コリン作用性物質、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、アヘン安息香チンキ、グルコース電解質溶液、アヘン製剤、オピオイドアゴニスト、ＮＳＡＩＤ、インドール、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラ−アミノフェノール誘導体、プロピオン酸、サリチル酸塩、フェナメート、ピラゾール、サリチル酸エステル、腸鎮痛薬、ベラドンナアルカロイド、ニトログリセリン、抗コリン作用性物質、カルシウムチャネル遮断薬、コルチコステロイド、グルココルチコイド、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フォスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、トピラマート、バルプロアート、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、イミダゾピリジン、非脱分極性神経筋遮断薬、糞便軟化剤、バルク形成剤、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、アンフェタミン、アトロピン、ブプレノルフィン、ブスピロン、カルバマゼピン、クロニジン、コデイン、ジシクロミン、１−ＤＯＰＡ、ヒヨスチアミン、乳糖、リドカイン、ロペラミド、鉱油、モダフィニル、モルヒネ、ニューロトニン（ｎｅｕｒｏｔｏｎｉｎ）、オクトレオチド、アヘン製剤、フェノールフタリン（ｐｈｅｎｏｌｐｔｈｙａｌｉｎｅ）、プラミペキソール、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、車前子、シブトラミン、テガーセロッド、チザニジン、トラマドール、トラゾドン、トロピセトロン、バリウム、ゾルピデム、ゾピクロン、またはこれらの組み合わせと、補助的に投与され得る。
【０１１９】
（ＮＡＲＩおよび三重再取り込み阻害剤）
本明細書中に記載される方法はまた、ノルエピネフリン特異的再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）および三重再取り込み阻害剤を用いて実施され得る。ＮＡＲＩは、ノルエピネフリンのみの再取り込みを特異的に阻害する、十分に認識されたクラスの化合物である。ＮＡＲＩとして分類される化合物の例は、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）である。三重再取り込み阻害剤は、セロトニン、ノルエピネフリン、およびドパミンの再取り込みを阻害する化合物のクラスである。三重再取り込み阻害剤の例は、シブトラミンである。
【０１２０】
（特定の実施形態）
本発明の他の特徴は、以下の例示的な実施形態の詳細な説明の間に明らかになる。この説明は、本発明の説明のために与えられ、そして本発明を限定するとは意図されない。
【０１２１】
特定の選択的ＮＳＲＩは、少なくとも約１の、ＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する。
【０１２２】
別の特定の選択的ＮＳＲＩは、約２０までの、ＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する。
【０１２３】
別の特定の選択的ＮＳＲＩは、約１：１〜約２０：１の、ＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する。
【０１２４】
別の特定の選択的ＮＳＲＩは、約１：１〜約５：１の、ＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する。
【０１２５】
別の特定の選択的ＮＳＲＩは、約１：１〜約３：１の、ＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する。
【０１２６】
別の特定の選択的ＮＳＲＩは、制限された合成後レセプター効果を有し、その結果、アドレナリン作用性部位およびコリン作用性部位の各々のＫｉは、約５００ナノモル濃度（ｎＭ）より大きい。
【０１２７】
別の特定の選択的ＮＳＲＩは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストである。
【０１２８】
特定のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストは、５０マイクロモル濃度（μＭ）以下の、ＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有する。
【０１２９】
特定のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストは、２０マイクロモル濃度（μＭ）以下の、ＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有する。
【０１３０】
別の特定のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストは、非競合ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、競合ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、グリシン部位アンタゴニスト、グルタミン酸部位アンタゴニスト、ＮＲ１サブユニットアンタゴニスト、ＮＲ２サブユニットのアンタゴニスト、またはＮＲ３サブユニットアンタゴニストである。
【０１３１】
別の特定のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、ＰＣＰ部位ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである。
【０１３２】
別の特定の選択的ＮＳＲＩは、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）である。
【０１３３】
特定の選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）は、大脳皮質からシナプトソームへのノルアドレナリン再取り込みの阻害についての、１マイクロモル濃度（μＭ）以下のＩＣ５０を有する。
【０１３４】
別の特定の選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）は、大脳皮質からシナプトソームへのノルアドレナリン再取り込みの阻害についての、１００ナノモル濃度（ｎＭ）以下のＩＣ５０を有する。
【０１３５】
具体的には、前記内臓痛症候群としては、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非心臓性胸部痛（ＮＣＣＰ）、機能性消化不良、間質性膀胱炎、内因性慢性外陰病変、尿道症候群、精巣痛、オッディ括約筋機能不全、機能性肛門直腸痛症候群、腹性片頭痛、またはその関連付けられる症状が挙げられ得る。
【０１３６】
１つの特定の実施形態において、選択的ＮＳＲＩは、神経伝達物質前駆体と共に補助的に投与されない。
【０１３７】
１つの特定の実施形態において、選択的ＮＳＲＩは、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される神経伝達物質前駆体と共に補助的に投与されない。
【０１３８】
１つの特定の実施形態において、選択的ＮＳＲＩは、嚥下困難、消化不良、空気嚥下症、過敏性腸症候群、腹部鼓張、便秘症、下痢、腹痛、腹性片頭痛、胆嚢機能不全、オッディ括約筋機能不全、便失禁、肛門直腸痛、一過性直腸神経痛、共同運動障害、排便障害、慢性外陰病変、精巣痛、尿道神経症、陰茎痛、前立腺痛、尾骨痛、会陰痛、直腸痛、またはこれらの組み合わせの処置のための、治療有効量の医薬と共に補助的に投与される。
【０１３９】
１つの特定の実施形態において、肛門直腸の疼痛としては、虚血、炎症性腸疾患、陰窩炎、筋肉内膿瘍、裂溝、痔核、前立腺炎、孤在性直腸潰瘍、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１４０】
１つの特定の実施形態において、慢性外陰病変としては、外陰部の皮膚病、周期性の外陰部膣炎、外陰部の膣前庭炎、外陰部の乳頭腺症、知覚不全の慢性外陰病変、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１４１】
１つの特定の実施形態において、選択的ＮＳＲＩは、抗うつ薬、下痢止め薬、鎮痛薬、鎮痙薬（ａｎｔｉｓｐａｓｍｏｄｉｃ）、抗疲労薬、食欲抑制薬、興奮薬、鎮痙薬（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇ）、鎮静／催眠薬、緩下薬、５−ＨＴ１アゴニスト、αアドレナリン作用性アゴニスト、またはこれらの組み合わせと共に、補助的に投与され得る。
【０１４２】
１つの特定の実施形態において、選択的ＮＳＲＩは、セロトニン再取り込み阻害剤、複素環式抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、セロトニン様ノルアドレナリン作用性薬物、５−ＨＴ２アンタゴニスト、カテコールアミン作用性物質、抗コリン作用性物質、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、アヘン安息香チンキ、グルコース電解質溶液、アヘン製剤、オピオイドアゴニスト、ＮＳＡＩＤ、インドール、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラ−アミノフェノール誘導体、プロピオン酸、サリチル酸塩、フェナメート、ピラゾール、サリチル酸エステル、腸鎮痛薬、ベラドンナアルカロイド、ニトログリセリン、抗コリン作用性物質、カルシウムチャネル遮断薬、コルチコステロイド、グルココルチコイド、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フォスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、トピラマート、バルプロアート、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、イミダゾピリジン、非脱分極性神経筋遮断薬、便軟化剤、バルク形成剤、アロセトロン、アンフェタミン、アトロピン、ブプレノルフィン、ブスピロン、カルバマゼピン、クロニジン、コデイン、ジシクロミン、１−ＤＯＰＡ、ヒヨスチアミン、乳糖、リドカイン、ロペラミド、鉱油、モダフィニル、モルヒネ、ニューロトニン、オクトレオチド、アヘン製剤、フェノールプチアリン、プラミペキソール、プレガバリン、車前子、シブトラミン、テガーセロッド、チザニジン、トラマドール、トラゾドン、トロピセトロン、バリウム、ゾルピデム、ゾピクロン、またはこれらの組み合わせと共に、補助的に投与され得る。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物の炭素原子（必要に応じて置換されたフェニル環と、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２基との両方を保有する）上の特定の絶対的な立体化学は、（Ｒ）−である。式（Ｉ）の化合物の炭素原子（必要に応じて置換されたフェニル環と、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２基との両方を保有する）上の特定の別の絶対的な立体化学は、（Ｓ）−である。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物の炭素原子（水素およびＣＨ２ＮＲ３Ｒ４を保有する）上の特定の絶対的な立体化学は、（Ｒ）−である。式（Ｉ）の化合物の炭素原子（水素およびＣＨ２ＮＲ３Ｒ４を保有する）上の別の特定の絶対的な立体化学は、（Ｓ）−である。
【０１４５】
式（Ｉａ）の化合物に関して：
Ｒについての特定の値は、水素である；
ｎについての特定の値は、１である；
Ｒ１についての特定の値は、アルキルである；
Ｒ１についての特定の値は、エチルである；
Ｒ２についての特定の値は、アルキルである；
Ｒ２についての特定の値は、エチルである；
Ｒ３についての特定の値は、水素である；
Ｒ４についての特定の値は、水素である；
式（Ｖ）の化合物に関して：
Ｒａについての特定の値は、水素、ＣＯＯＨ、またはＣＨ２ＮＨ２である；
Ｒｂについての特定の値は、水素、ＣＯＯＨ、またはＣＨ２ＮＨ２であるか、またはＲｃと一緒になって、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−鎖、もしくは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−鎖を形成する；
Ｒｃについての特定の値は、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであるか、またはＲｂと一緒になって、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−鎖、もしくは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−鎖を形成する；
Ｒｄについての特定の値は、ヒドロキシルである；
ｎについての特定の値は、１である；そして
（Ｒｄ）ｎについての特定の値は、パラ−ヒドロキシである。
【０１４６】
式（Ｖ）の化合物の炭素原子（必要に応じて置換されたフェニル環およびＲｃを保有する）上の特定の絶対的な立体化学は、（Ｒ）−である。式（Ｖ）の化物の炭素原子（必要に応じて置換されたフェニル環およびＲｃを保有する）上の特定の別の絶対的な立体化学は、（Ｓ）−である。
【０１４７】
式（Ｖ）の化合物の炭素原子（ＲａおよびＲｂを保有する）上の特定の絶対的な立体化学は、（Ｒ）−である。式（Ｖ）の化合物の炭素原子（ＲａおよびＲｂを保有する）上の特定の別の絶対的な立体化学は、（Ｓ）−である。
【０１４８】
式（ＶＩ）の化合物について、フェニル環およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３基を有する中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得；そして水素およびＣＯＯＨ基を有する中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得る。
【０１４９】
式（ＶＩＩ）の化合物について、フェニル環およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３基を有する中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得；そして水素およびＣＨ２ＮＨ２基を有する中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得る。
【０１５０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物について、フェニル基を有する架橋中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得；そしてＮＨ２基を有する架橋中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得る。
【０１５１】
式（ＩＸ）の化合物について、ヒドロキシフェニル基およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３基の両方を有する中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得；そして水素およびＣＨ２ＮＨ２を有する中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得る。
【０１５２】
式（Ｘ）の化合物について、フェニル環およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３基の両方を有する中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得；そして水素およびＣＯＯＨ基を有する中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得る。
【０１５３】
式（ＸＩ）の化合物について、フェニル環およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ２基の両方を有する中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得；そして水素およびＣＨ２ＮＨ２を有する中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得る。
【０１５４】
式（ＸＩＩ）の化合物について、ヒドロキシフェニル環を有する架橋中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得；そして水素を有する架橋中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得る。
【０１５５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物について、ヒドロキシフェニル環およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３基を有する中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得；そして水素およびＣＨ２ＮＨ２を有する中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得る。
【０１５６】
式（ＸＩＶ）の化合物について、フェニル環およびＣ（＝Ｏ）ＯＨ基を有する中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得；そして水素およびＣＨ２ＮＨ２を有する中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得る。
【０１５７】
式（ＸＶ）の化合物について、フェニル環を有する架橋中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得；そして水素を有する架橋中心は、（Ｒ）−または（Ｓ）−のいずれかであり得る。
【０１５８】
（有用性）
本明細書中に開示される化合物（すなわち、本発明において有用な化合物）は、適切な抗内臓疼痛症候群活性を有し、従って、内臓疼痛症候群ならびに関連の疾患および症状の処置のための薬剤として有用である。
【０１５９】
本明細書中に開示される化合物はまた、例えば、薬学的研究プログラムにおいて、薬剤が内臓疼痛症候群に関連する状態または症状を処置、予防または低減する能力を決定するための試験またはアッセイにおける使用のための、標準化合物または参照化合物としても有用である。従って、本明細書中に開示される化合物は、このようなアッセイにおけるコントロール化合物または参照化合物として、そして量コントロール標準として、使用され得る。本発明の化合物は、このような標準化合物または参照化合物として使用するための、市販のキットまたは容器中に提供され得る。
【０１６０】
本明細書中で使用する場合、「μｇ」はマイクログラムを示し、「ｍｇ」はミリグラムを示し、「ｇ」はグラムを示し、「μＬ」はマイクロリットルを示し、「ｍＬ」はミリリットルを示し、「Ｌ」はリットルを示し、「ｎＭ」はナノモル濃度を示し、「μＭ」はマイクロモル濃度を示し、「ｍＭ」はミリモル濃度を示し、「Ｍ」はモル濃度を示し、そして「ｎｍ」はナノメートルを示す。「Ｓｉｇｍａ」は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯを示す。
【０１６１】
（投薬および処方）
本発明において有用な化合物は、哺乳動物の身体中の薬剤の作用部位との活性薬剤の接触を生じる任意の手段によって、内臓疼痛症候群ならびに関連の疾患および症状に対する処置として投与され得る。これらの化合物は、個々の治療剤として、または治療剤の組み合わせでのいずれかで、医薬と組み合わせての使用のために利用可能な任意の従来手段によって、投与され得る。これらの化合物は、単独で投与され得るが、好ましくは、選択された投与経路および標準的な薬学実務に基づいて選択された薬学的キャリアと共に投与される。
【０１６２】
投与される投薬量は、もちろん、公知の要因（例えば、特定の薬剤の薬力学的特徴およびその様式ならびに投与経路；レシピエントの年齢、健康および体重；症状の性質および程度；現在の処置の種類：処置頻度；ならびに所望の効果）に依存して変動する。活性成分の１日投薬量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１０００ｍｇであると予測され得、好ましい用量は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１日数回投与される。
【０１６３】
投与に適切な組成物の投薬形態は、１単位当たり、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。これらの薬学的組成物において、活性成分は、この組成物の総重量に基づいて、約０．５〜９５重量％の量で通常存在する。この活性成分は、固体投薬形態（例えば、カプセル、錠剤および散剤）または液体投薬形態（例えば、エリキシル剤、シロップおよび懸濁物）で、経口投与され得る。この組成物はまた、滅菌液体投薬形態で非経口投与され得る。添加剤もまた、この組成物中に含められて、物理的外観を増強し得、安定性を改善し得、そして投与後の分解を補助し得る。例えば、経口投与のための液体投薬形態は、患者の許容性を増大させるために、着色剤および矯味剤を含み得る。
【０１６４】
ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末化キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など）を含む。類似の希釈剤が、圧縮錠剤を作製するために使用され得る。錠剤およびカプセルの両方が、数時間または数日間にわたる医薬の継続的な放出を提供するために、持続放出性製品として製造され得る。持続放出性製品はまた、インプラントまたは経皮／経粘膜送達のために処方され得る。このような処方物は、代表的に、生体分解性または生体腐食性のポリマーを含み、それによって、活性成分の一部を放出する。これらの処方物は、マイクロカプセル、リポソーム、固体モノリシックインプラント、ゲル、粘性流体、ディスクまたは接着フィルムの形態を有し得る。
【０１６５】
圧縮錠剤は、任意の好ましくない味をマスクし、そして大気から錠剤を保護するために、糖衣コーティングまたはフィルムコーティングされ得るか、あるいは胃腸管での選択的な分解のために腸溶性コーティングされ得る。
【０１６６】
フィルムコーティングされた錠剤は、フィルムまたは水溶性物質の薄層として覆われた圧縮錠剤である。フィルム形成特性を有する多数のポリマー物質が使用され得る。フィルムコーティングは、コーティング操作に必要な時間を大いに減少させる利点が付加された、糖衣コーティングと同じ一般的特徴を与える。
【０１６７】
腸溶性コーティングされた錠剤は、胃液中の溶液に耐性であるが、腸において分解する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶性コーティングは、胃において不活化または破壊される薬物物質を含む錠剤、粘膜を刺激する物質を含む錠剤、または医薬の遅延放出の手段としての錠剤について、使用され得る。
【０１６８】
複数の圧縮錠剤は、１回より多い圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤である。
【０１６９】
層状化錠剤は、以前に圧縮された顆粒上にさらなる錠剤顆粒を圧縮することによって、調製される。操作は、２つまたは３つの層の多層化錠剤を産生するために反復され得る。特別な錠剤圧縮が、層状化錠剤を作製するために必要である。
【０１７０】
圧縮コーティングされた錠剤（これはまた、乾燥コーティングされたともいわれる）は、特別な錠剤化機械に以前に圧縮された錠剤を供給し、そして予め形成された錠剤の周りに別の顆粒層を圧縮することによって、調製される。これらは全て、コア錠剤中の薬物物質の味をマスクすることにおける糖衣コーティング錠剤の特性を保持しつつ、圧縮錠剤の利点（すなわち、たて削り、文字入れ、分解速度など）を有する。圧縮コーティングされた錠剤はまた、非適合性の薬物物質を分離するためにも使用され得る；さらに、これらは、コア錠剤に腸溶性コーティングを与える手段を提供し得る。両方の型の複数回圧縮錠剤が、延長した作用の投薬形態の設計において、広く使用されている。
【０１７１】
圧縮錠剤は、ある期間にわたって医薬を提供するための様式で薬物物質を放出するように処方され得る。薬物物質の放出が、特定の生理学的状態が存在する投与後の時間間隔にわたって防止される、遅延した作用の錠剤；胃腸液へと薬物物質の完全用量を周期的に放出する、反復作用の錠剤；および胃腸液へと含有された薬物物質の増分を継続的に放出する、延長放出錠剤、を含む、多数の型が存在する。
【０１７２】
非水性のキャリアまたは賦形剤は、生体適合性であり、かつ哺乳動物の体温で液体または十分軟質であって、所望の速度で動物の血流中に活性成分を放出する、任意の物質であり得る。キャリアは、通常、疎水性かつ一般に有機である（例えば、植物、動物、鉱物または合成起源もしくは合成誘導の、油または脂肪）。好ましくは、しかし必ずではないが、キャリアは、「脂肪」化合物（例えば、脂肪酸、アルコール、エステルなど）の典型である種類の少なくとも１つの化学部分（すなわち、炭化水素鎖、エステル結合またはこれら両方）を含む。この文脈において、「脂肪」酸は、酢酸、プロピオン酸および酪酸〜３０個以上の炭素原子までを含む直鎖または分枝鎖の有機酸を含む。好ましくは、キャリアは、水中で非混和性および／または脂肪溶媒として一般に公知の物質に溶解性である。キャリアは、ヒドロキシ化合物（例えば、一価、二価、三価または他の多価アルコール（例えば、グリセロール、プロパンジオール、ラウリルアルコール、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールなど））と、このような「脂肪」化合物との反応産物に対応し得る。これらの化合物としては、脂溶性ビタミン（例えば、トコフェロールおよびそれらのエステル（例えば、しばしば、トコフェロールを安定化するために産生される酢酸エステル））が挙げられる。しばしば経済的な理由のために、キャリアは、好ましくは、天然の未改変植物油（例えば、ゴマ油、ダイズ油、ラッカセイ油、ヤシ油または未改変脂肪）を含み得る。あるいは、植物性の油または脂肪は、水素化または本発明と適合性の他の化学的手段によって改変され得る。合成手段によって調製された疎水性物質の適切な使用もまた、想定される。
【０１７３】
代表的に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連する糖溶液ならびにグリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）は、非経口溶液のための適切なキャリアである。非経口投与のための溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝剤物質を含む。抗酸化剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸）は、単独でかまたは組み合わせてかのいずれかで、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにナトリウムＥＤＴＡもまた、使用される。さらに、非経口溶液は、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノール）を含み得る。適切な薬学的キャリアは、この分野における標準的な参考文書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（前出）に記載される。
【０１７４】
活性成分または治療成分に加えて、錠剤は、多数の不活性物質を含む。この不活性物質は、添加剤または「ａｄｄ」として公知である。これらは、完成した錠剤において果たす役割に従って分類され得る。第一群は、処方物に満足のいく圧縮特徴を付与するのを補助する物を含む。これらには、（１）希釈剤、（２）結合剤および（３）滑沢剤が挙げられる。添加された物質の第二群は、完成した錠剤にさらなる所望の物理的特徴を与えるのを補助する。この群には、（１）崩壊剤、（２）色素、そしてチュアブル錠の場合には（３）矯味剤および（４）甘味剤が含まれる。
【０１７５】
しばしば、活性成分の単一用量は小さく、そして錠剤を圧縮のために現実的なサイズにするために、嵩を増大させる不活性成分が添加される。この目的のために使用される希釈剤としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプンおよび粉末化糖が挙げられる。
【０１７６】
ほとんどの錠剤処方物は、それらの錠剤処方物中に上記の基から選択される１つまたは２つの希釈剤のみを一貫して使用する傾向がある。通常、これらは、経験および費用の要因に基づいて選択される。しかし、薬物との希釈剤の適合性は、考慮されねばならない。薬物物質が低い水溶性を有する場合、可能なバイオアベイラビリティの問題を回避するために、水溶性希釈剤の使用が推奨される。
【０１７７】
粉末化物質に粘着性の性質を付与するために使用される薬剤は、結合剤または造粒剤（ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）といわれる。これらは、圧縮後にもインタクトなままである錠剤、ならびに所望の硬さおよびサイズの顆粒の処方物による自由流動性質の改善を保証する錠剤処方物に、粘着性を付与する。結合剤として一般に使用される物質としては、デンプン、ゼラチンおよび糖（スクロース、グルコース、デキストロース、マルトース（ｍａｌａｓｓｅ）、およびラクトースのような）が挙げられる。使用されている天然ゴムおよび合成ゴムとしては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ヤハズツノマタの抽出物、パンワーゴム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガッチゴム、イサポールハスクのゴム糊（ｍｕｃｉｌａｇｅ  ｏｆ  ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビーゴム（Ｂｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）が挙げられる。特定の環境下で結合剤とみなされ得る他の薬剤は、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、ワックス、水およびアルコールである。
【０１７８】
使用される結合剤の品質は、圧縮錠剤の特徴に相当に影響する。過剰な結合剤またはあまりにも強力な結合剤の使用は、分解が容易でない硬い錠剤を作製する。アルコールおよび水は、真の意味において結合剤でない：しかし、例えば、ラクトースおよびデンプンのようなある成分における溶媒作用に起因して、それらは粉末物質を顆粒に変え、保持される残留水分は、これらの物質が圧縮される場合に一緒に接着することを可能にする。
【０１７９】
潤滑剤は、錠剤製造において多くの機能を有する。潤滑剤は、錠剤顆粒化の流速を改善し、錠剤物質の、型およびパンチの表面への接着を防ぎ、粒子間の摩擦を減少させ、型穴からの錠剤の抜き出しを容易にする。一般的に使用される潤滑剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硬化植物油が挙げられる。タルクを除くたいていの潤滑剤は、１％未満の濃度で使用される。潤滑剤は、ほとんどの場合、疎水性物質である。質の悪い選択または過剰な量は、「防水性」錠剤を生じ得、質の悪い錠剤の分解および薬物物質の溶解が生じる。
【０１８０】
分解剤は、投与後に錠剤の崩壊（ｂｒｅａｋｕｐ）もしくは分解を促進するために添加される、物質または物質の混合物である。活性な分解剤は、その迅速な溶解を可能にするのに十分なように錠剤マトリクスから放出されなければならない。分解剤として機能する物質は、デンプン、クレー、セルロース、アライト、またはゴムとして科学的に分類される。
【０１８１】
最も一般的な分解剤は、トウモロコシおよびジャガイモのデンプンであり、これらは十分に乾燥した粉末である。デンプンは、水に対して非常に親和性があり、湿らせた場合には膨張し、従って錠剤マトリクスの崩壊を促進する。しかし、他の分解剤は、錠剤における分解作用が膨張よりも毛管作用に起因すると示唆されている；デンプン顆粒の球状形態は、錠剤の多孔性を増大させ、したがって毛管作用を促進する。
【０１８２】
デンプンに加えて、多様な物質が使用され、分解剤として有効であることが報告されている。この群としては、Ｖｅｅｇｕｍ  ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、セルロース、および木材製品、天然のスポンジ、カチオン交換樹脂、アルギン酸、ガーガム、シトラスパルプ、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。デンプンとの組み合わせにおいてラウリル硫酸ナトリウムもまた、有効な分散剤であることが実証されている。
【０１８３】
圧縮錠剤における着色剤は、外観のより良い薬剤を作製すること以外に機能する。任意の承認された水溶性ＦＤ  ＆  Ｃ染料、これらの混合物、または対応するレーキが、錠剤の着色のために使用され得る。
【０１８４】
咀嚼錠の希釈によって提供され得る甘味（例えば、マンニトールまたはラクトース）の添加において、人工の甘味剤が含まれ得る。最も良いと期待されるのは、グリシリジン（カンゾウから得られるグリコシド）の２つの誘導体である。
【０１８５】
圧縮錠剤は、多くの特性によって特徴付けられるか、または記載され得る。これらの特性としては、直径の大きさ、形状、厚み、重量、硬さ、および分解時間が挙げられる。
【０１８６】
本発明の化合物の、投与のために有用な薬学的投薬形態は、以下のように記載され得る。
【０１８７】
（カプセル）
多くの単位カプセルは、１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムとともに、各々、標準的な２枚の硬性ゼラチンカプセルに充填されることによって調製され得る。
【０１８８】
（軟性ゼラチンカプセル）
消化性油（例えば、大豆油、綿実油またはオリーブ油）中の活性成分の混合物は、調製され、そして容積式ポンプによってゼラチンに注入されて１００ｍｇの活性成分を含む軟性ゼラチンカプセルを成形し得る。次いで、これらのカプセルは、洗浄および乾燥されるべきである。
【０１８９】
（錠剤）
多くの錠剤は、投薬単位が、１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化シリコン、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微小結晶セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８．８ｍｇのラクトースになるように、慣習的な手順によって調製され得る。
【０１９０】
（懸濁剤）
水性懸濁剤は、各々５ｍＬが２５ｍｇの細かく粉砕された活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および０．０２５ｍｇのバニリンを含むように、経口投与のために調製され得る。
【０１９１】
（注射可能薬物）
注射によって投与されるのに適切な非経口組成物は、１０体積％プロピレングリコールおよび水中の活性成分の１．５重量％を撹拌することによって調製され得る。この溶液は、一般的に使用される技術によって滅菌される。
【０１９２】
（成分（ａ）および成分（ｂ）の組み合わせ）
本発明において有用な各々の治療剤成分は、上に記載されるように、独立して任意の投薬形態であり得、また上で記載されるように、種々の様式で投与され得る。以下の記載において、成分（ｂ）は、以前に記載されたように１つ以上の薬剤を表すと理解される。従って、成分（ａ）および成分（ｂ）が、同一にまたは独立して処理される場合、成分（ｂ）の各々の薬剤もまた、同一にまたは独立して処理され得る。本発明の成分（ａ）および成分（ｂ）は、複合生成物として、単一の投薬単位において（すなわち、１つのカプセル剤、錠剤、粉末、または液体などにおいて一緒に組み合わされて）、一緒に処方され得る。成分（ａ）および成分（ｂ）が、単一の投薬単位において一緒に処方されない場合、成分（ａ）は、成分（ｂ）と同時に、または任意の順序で投与され得る；例えば、本発明の成分（ａ）が、最初に投与され得、続いて成分（ｂ）が投与されるか、またはこれらが逆の順序で投与され得る。成分（ｂ）が、１つの薬剤より多く（例えば、１つの抗うつ薬および１つの筋肉弛緩剤）を含む場合、これらの薬剤は、任意の順序で一緒にまたは別個に投与され得る。同時に投与されない場合、好ましくは成分（ａ）および成分（ｂ）の投与は、約１時間空けないで行われる。好ましくは、成分（ａ）および成分（ｂ）の投与の経路は、経口である。
【０１９３】
本明細書中で使用される場合、用語経口剤、経口化合物などは、化合物を示し、この化合物は、経口投与され得る。成分（ａ）および成分（ｂ）の両方が、同じ経路により（すなわち、例えば、共に経口で）、または同じ投薬形態により投与されることが好ましいが、所望される場合、これらは各々異なる経路により（すなわち、例えば、複合生成物の１つの成分が、経口で投与され得、そして別の成分が、静脈内に投与され得る）または異なる投薬形態により投与され得る。
【０１９４】
当該分野の熟練した開業医により容易に理解されるように、本発明の複合療法の投薬は、以下の種々の因子に依存して変動し得る：例えば、上に記載されるような、特定の薬剤の薬力学的特性およびその様式および投与の経路、レシピエントの年齢、健康および体重、症状の性質および程度、同時処置の種類、処置の頻度、および所望される効果。本発明の成分（ａ）および成分（ｂ）の適切な投薬が、本開示に基づいて、当該分野の熟練した開業医により、容易に確かめ得る。一般的な指図を経て、代表的に毎日の投薬量は、各々の成分の約１００ミリグラム〜約１．５グラムであり得る。成分（ｂ）が、１つより多い化合物を表す場合、次いで代表的に、毎日の投薬は、成分（ｂ）の各々の薬剤の約１００ミリグラム〜約１．５グラムであり得る。一般的な指図を経て、成分（ａ）および成分（ｂ）の化合物が組み合わせて投与される場合、各々の成分の投薬量は、組み合わせの相乗効果の観点において、内臓痛症候群、ならびに関連する疾患および症状についての処置のために、単一薬剤として単独で投与される場合、成分の通常の投薬量と比較して約７０〜８０％まで減少され得る。
【０１９５】
本発明の複合生成物は、活性成分が単一の投薬単位において組み合わせられるが、活性成分の間の物理的接触が、最小化されるように処方され得る。接触を最小化させるために、例えば、生成物が経口投与される場合、１つの活性成分は、腸溶性コーティングされている。活性成分の１つを腸溶性コーティングすることにより、組み合わせられた活性成分間の接触を最小化するだけではなく、胃腸管中においてこれらの成分の１つの放出を制御することを可能にし、その結果、これらの成分の１つを胃ではなく腸で放出する。経口投与が所望される本発明の別の実施例は、活性成分の１つが胃腸間にわたる持続性放出に影響し、また組み合わされた活性成分間の物理的接触を最小化するために役立つ持続性放出物質でコーティングされている複合生成物を提供する。さらに、持続性放出成分は、さらに腸溶性コーティングされ得、その結果、この成分の放出は、腸のみにおいて生じ得る。なお別のアプローチは、活性成分をさらに分離するために１つの成分が持続性放出ポリマーおよび／または腸溶性放出ポリマーでコーティングされ、そして他の成分がまた、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは当該分野で公知の他の適切な物質のようなポリマーでコーティングされる、複合生成物の処方を含む。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなる障壁を形成するのに役立つ。コーティングまたはある他の物質を介して成分（ａ）と成分（ｂ）との間の接触が妨げられている各々の処方物において、成分（ｂ）の個々の薬剤の間の接触がまた、妨げられ得る。
【０１９６】
１つの活性成分が腸溶性コーティングされている本発明の複合生成物の投薬形態は、腸溶性コーティング成分および他の活性成分は、一緒に混合され、次いで錠剤に圧縮されるか、または腸溶性コーティング成分が１つの錠剤の層に圧縮され、他の活性成分がさらなる層に圧縮されるような錠剤の形態であり得る。必要に応じて、２つの層をさらに分離するために、プラシーボ層は、活性成分の層の間にあるように１つ以上のプラシーボ層が存在し得る。さらに、本発明の投薬形態は、カプセル剤の形態であり得、ここで１つの活性成分は、錠剤または複数の微小錠剤、粒子、顆粒もしくは非ぺリル（ｎｏｎ−ｐｅｒｉｌ）の形態に圧縮され、次いで腸溶性コーティングされる。次いで、これらの腸溶性コーティングされた微小錠剤、粒子、顆粒、または非ぺリルは、他の活性成分の顆粒化と共に、カプセル中に配置されるか、またはカプセル中に圧縮される。
【０１９７】
本発明の組合せ製品の成分の間の接触を最小限にするこれらおよび他の方法は、単回投薬形態で投与されても、別個の形態であるが同時に投与されても、同じ様式によって同時に投与されても、本開示に基づいて当業者に容易に明らかとなる。
【０１９８】
内臓疼痛症候群ならびに関連の疾患および症状を処置するために有用な薬学的キット（これは、治療有効量の薬学的組成物を１つ以上の滅菌容器中に含み、この薬学的組成物は、成分（ａ）の化合物および成分（ｂ）の１つ以上の化合物を含む）もまた、本発明の範囲内である。この容器の滅菌は、当業者に周知の従来の滅菌法を使用して実施され得る。成分（ａ）および成分（ｂ）は、同じ滅菌容器または別個の滅菌容器中に存在し得る。物質の滅菌容器は、所望されるように、別個の容器、または１つ以上のマルチパート容器を含み得る。成分（ａ）および成分（ｂ）は、記載されるように、別個であっても、単回投薬形態または単位に物理的に合わされてもよい。このようなキットは、所望の場合、当業者に容易に明らかなように、１つ以上の種々の従来の薬学的キット成分（例えば、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、成分を混合するためのさらなるバイアルなど）をさらに備え得る。投与する成分の量、投与のためのガイドラインおよび／または成分を混合するためのガイドラインを示す指示書（挿入物として、またはラベルとしてのいずれか）もまた、このキットに含まれ得る。
【０１９９】
特定のＮＳＲＩのノルエピネフィリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害を決定するための種々の技術が公知である。一実施形態において、ＮＥおよび５−ＨＴ再取込み阻害のＩＣ５０データから比が計算され得る。例えば、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）について、ノルエピネフィリン再取込みのＩＣ５０は、１００ｎＭであり、一方、セロトニン再取込み阻害のＩＣ５０は、２００ｎＭであることが報告されている。Ｍｏｒｅｔら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（１２）：１２１１−１２１９，１９８５；Ｐａｌｍｉｅｒ，Ｃ．，Ｃ．Ｐｕｏｚｚｏ，ら（１９８９）「Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｌａｓｍａ  ｆｒｏｍ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｉｎｇｌｅ  ｏｒａｌ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３７（３）：２３５−８を参照のこと。
【０２００】
このデータに基づくミルナシプランのＮＥ：５−ＨＴ再取込み阻害比は、２：１である。同じＩＣ値がノルエピネフィリンおよびセロトニンの両方と比較されるという条件で、他のＩＣ値（例えば、ＩＣ２５、ＩＣ７５など）が使用され得る。所望の阻害程度（すなわち、ＩＣ値）を達成するのに必要な濃度は、インビボまたはインビトロのいずれかで、公知の技術を使用して計算され得る。Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．およびＪ．Ｈｙｔｔｅｌ（１９９９）「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｏｆ  ｂｉｏｇｅｎｉｃ  ａｍｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ」Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｍｅｕｒｏｂｉｏｌ  １９（４）：４６７−８９；Ｔｕｒｃｏｔｔｅ，Ｊ．Ｅ．，Ｇ．Ｄｅｂｏｎｎｅｌ，ら（２００１）「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ」、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４（５）：５１１−２１；Ｍｏｒｅｔ，Ｃ．，Ｍ．Ｃｈａｒｖｅｒｏｎ，ら，（１９８５）、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｍｉｄａｌｃｉｐｒａｎ（Ｆ  ２２０７）、１−ｐｈｅｎｙｌ−１−ｄｉｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ−２−ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ（Ｚ）ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｕｒｔｈ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ」、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４（１２）：１２１１−９；Ｍｏｒｅｔ，Ｃ．およびＭ．Ｂｒｉｌｅｙ（１９９７）、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ  ａｎｄ  ｐｉｎｄｏｌｏｌ  ｏｎ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ」、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ６９（２）：８１５−２２；Ｂｅｌ，Ｎ．およびＦ．Ａｒｔｉｇａｓ（１９９９）、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ｂｒａｉｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ．Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２１（６）：７４５−５４；ならびにＰａｌｍｉｅｒ，Ｃ．，Ｃ．Ｐｕｏｚｚｏ，ら（１９８９）、「Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｌａｓｍａ  ｆｒｏｍ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｉｎｇｌｅ  ｏｒａｌ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ」、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３７（３）：２３５−８を参照のこと。
【０２０１】
以下の実施例は、本発明がより容易に理解され得るために導入される。これらは、本発明を例示し、その範囲を限定することは意図しない。
【実施例】
【０２０２】
（実施例１．過敏性腸症候群の処置におけるミルナシプランの効果）
方法：
１２週間の用量段階的増大単独療法試験を実施して、線維筋痛と合併した過敏性腸症候群（ＩＢＳ）であると診断された患者におけるミルナシプランの効果を評価した。患者から、種々の医薬（中枢作用性刺激剤、抗鬱剤および鎮痛催眠剤を含む）を、２〜４週間にわたって排出させた；この期間の後に、２週間のベースライン期間が続いた。ベースライン期間の首尾良い完了の後、患者に対してミルナシプランを開始した。全ての患者に対して、毎日２５ｍｇ用量で開始し、次いで４週間にわたって毎週、一日あたり５０、１００、最後に２００ｍｇまで、または用量限界毒性（ＤＬＴ）が現れるまで、増加された。ＤＬＴが現れた場合、その患者を、以前に十分に耐性であった投薬量で安定させ、そして安定用量治療で、８週間、この用量に維持した。
【０２０３】
患者の全体的な印象の変化（ｐａｔｉｅｎｔ  ｇｌｏｂａｌ  ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈａｎｇｅ（ＰＧＩＣ））を、処置の４週間目、８週間目および１２週間目の間に予定に入れた往診で管理した。ＰＧＩＣは、管理化臨床試験の間、患者の改善の測定に有用な高度に臨床的な関連手段である（実際、この手段は、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）（ＬｏｔｒｏｎｅｘＴＭ）がＩＢＳ適応症のために食品医薬品局によって認可された根拠であった）。
【０２０４】
ＰＧＩＣは、薬物治療の経過に対する患者の全体的な満足を評価する概念的に簡単な手段である。これは、患者に「試験の開始から、私の全体的な状態は：」を質問することによって行われ、ここで、この患者は、表１に示される７個の選択肢から選択する。
【０２０５】
（表１）
１．非常によく改善
２．よく改善
３．わずかに改善
４．変化なし
５．わずかに悪化
６．大きく悪化
７．非常に大きく悪化。
【０２０６】
本発明の目的のために、１〜３の間および５〜７の間の応答は、ぞれぞれ、「改善」および「悪化」にまとめた。
【０２０７】
結果：
１１人の被験体は、線維筋痛の状況でＩＢＳ歴の基準を満たし、この試験を完了した。図１は、１２週目の往診で収集したこれら１１人の患者ＰＧＩＣスコアをまとめる。
【０２０８】
【表１】
2005526079.tif 000010
重要なことに、この試験の経過中に、重篤な有害事象はなかった。この群内の全てのミルナシプラン関連有害事象は、最も一般的な間欠性吐気を伴って、本質的に一過性であった。この群はまた、低い割合の便秘とわずか一例の報告されたＡＥとを有した。
【０２０９】
結論：
この試験は、ミルナシプランがＩＢＳの安全で効果的な治療であることを実証する。
【０２１０】
以下の予言的実施例は、活性成分を含むように調製され得る経口投与される固体投薬処方物を例示する。
【０２１１】
（実施例２）
活性成分を、米国特許第６，４９１，９５０号に記載されるようにして、制御放出薬学的組成物として調製し得る；ここで、本明細書中に記載される活性成分を、この米国特許に記載される活性成分の代わりに使用する。この組成物は、高融点脂肪酸エステル、油、ポリマーセルロース誘導体またはそれらの組合せを含む物質の混合物を含み得る。活性成分は、必要に応じて、マトリクスと会合され得る。処方物は、必要に応じて、界面活性剤（例えば、ポリソルベート  ８０）を含み得る。
【０２１２】
適切な高融点脂肪酸エステルとしては、例えば、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、およびステアリン酸グリセリルが挙げられる。適切な油としては、トウモロコシ油、綿実油、メンヘーデン油、ヒマワリ油、ゴマ油、サメ肝油、大豆油、オリーブ油、コムギ胚種油が挙げられる。適切なセルロースポリマーとしては、低級置換ヒドロキシプロピルエーテルセルロースポリマーおよびメチルエーテル置換を有するセルロースポリマーが挙げられる。適切な高融点脂肪酸エステルとしては、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリルおよびステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【０２１３】
上記の薬学的組成物に含まれ得るさらなる物質、およびこの薬学的組成物を作製するための方法は、米国特許第６，４９１，９５０号に記載される。
【０２１４】
（実施例３）
活性成分を、二相性制御放出薬学的組成物として、米国特許第６，４７５，５２１号に記載されるようにして調製し得る；ここで、本明細書中に記載される活性成分を、この米国特許に記載される活性成分の代わりに使用する。このような系は、延長した胃滞留時間を有する投薬形態を提供し得、その結果、活性成分は、一日一回投与されて、活性成分の持続的な血漿濃度を持続し得る。
【０２１５】
制御放出薬学的組成物は、活性成分、１種以上の親水性ポリマーおよび１種以上の疎水性ポリマーを含有する実質的に均一な顆粒から形成された固体粒子性内側相を含む。送達系もまた、１種以上の疎水性物質（例えば、１種以上のワックス、脂肪アルコールおよび／または脂肪酸エステル）を含み得る。この制御放出薬学的組成物は、固体連続外側相を有し、この外側相中に、上記の固体粒子性内側相の顆粒が埋め込まれ、そして全体に分散される。この固体連続外側相は、１種以上の親水性ポリマー、１種以上の疎水性ポリマーおよび／または１種以上の疎水性物質（例えば、１種以上の、ワックス、脂肪アルコールおよび／または脂肪酸エステル）を含む。この制御放出薬学的組成物は、錠剤に圧縮され得るか、またはカプセルに充填され得る。
【０２１６】
固体粒子性内側相の粒子は、活性成分および延長放出物質を含み得る。固体連続外側相は、延長放出物質を含み得る。
【０２１７】
上記の薬学的組成物に含まれ得るさらなる物質、およびこの薬学的組成物を作製する方法は、米国特許第６，４７５，５２１号に記載される。
【０２１８】
（実施例４）
活性成分を、米国特許第６，４１９，９５３号に記載されるようにして、１日１回の投与に適切な親水性マトリクスを有する制御放出錠剤として調製し得る；ここで、本発明の活性成分を、この米国特許に記載される活性成分の代わりに使用する。この錠剤は、約５０重量％〜約５５重量％の活性成分、約２０重量％〜約４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約５重量％〜約１５重量％のラクトース、約４重量％〜約６重量％の微結晶性セルロース、および約１重量％〜約５重量％の二酸化ケイ素を含み得る。重量％の全ては、錠剤投薬形態の総重量に基づく。
【０２１９】
より具体的には、制御放出錠剤は、約５４重量％の活性成分、約３０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約８重量％のラクトース、約５重量％の微結晶性セルロース、および約３重量％の二酸化ケイ素の均一混合物から形成され得る。
【０２２０】
より具体的には、制御放出錠剤はまた、約５４重量％の活性成分、約３０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約８重量％のラクトース、約５重量％の微結晶性セルロース、および約３重量％の二酸化ケイ素の均一な混合物から形成され得る。
【０２２１】
上記の制御放出錠剤に含まれ得るさらなる物質、およびこの制御放出錠剤を作製する方法は、米国特許第６，４１９，９５３号に記載される。
【０２２２】
（実施例５）
活性成分は、液体（米国特許第６，４１９，９５２号に記載される、活性成分処方物）を含む複合壁で形成される制御放出ゼラチンカプセルとして調製され得；ここで、本明細書中に記載されるような活性成分では、この米国特許明細書中に記載される活性成分を置換する。複合壁は、ゼラチンカプセルの外部表面を覆って形成されるバリア層、このバリア層を覆って形成される発泡層およびこの発泡層を覆って形成される半透性層を備える。
【０２２３】
制御放出ゼラチンカプセルは、液体（活性成分処方物）を含むゼラチンカプセル；およびこのゼラチンカプセル上に重ねられた多層壁を備える。多層壁は、変形可能なバリア層、発泡層、半透性層；およびこの壁を介して形成されるかまたは形成可能な開口部を備える。
【０２２４】
上記の制御放出ゼラチンカプセルに含まれ得る追加物質、ならびにこの制御放出ゼラチンカプセルを作製する方法は、米国特許第６，４１９，９５２号に記載されている。
【０２２５】
（実施例６）
活性成分は、米国特許第６，２４５，３５７号に記載されるように、内壁および外壁に覆われた活性成分を有し、患者への活性成分の投与を可能にする出口を備える、持続放出性投薬形態として調製され得；ここで、本明細書中に記載されるような活性成分では、この米国特許明細書中に記載される活性成分を置換する。
【０２２６】
持続放出性投薬形態は、活性成分および薬学的に受容可能なポリエチレンオキシドキャリアを含み得、これは、エチルセルラーゼおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む壁でコーティングされている。
【０２２７】
より具体的には、持続放出性投薬形態はまた、活性成分および薬学的に受容可能なポリエチレンオキシドキャリアを含み得、これは、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む内壁と酢酸セルロースを含む外壁とでコーティングされている。
【０２２８】
持続放出性投薬形態はまた、活性成分を持続放出速度で消化管−脂質−流体環境に送達するための投薬形態として調製され得る。この投薬形態は、一定用量の活性成分および活性成分を含む組成物を覆うコーティングを含む組成物を含む。このコーティングは、流体の存在下にコーティングを残すパッセージフォーマー（ｐａｓｓａｇｅ−ｆｏｒｍｅｒ）および、そのコーティングを覆い消化管中の脂質が投薬形態に入ることを妨げる壁を備える。
【０２２９】
上記持続放出性投薬形態に含まれ得る追加物質、ならびにこの持続放出性投薬形態を作製する方法は、米国特許第６，２４５，３５７号に記載されている。
【０２３０】
（実施例７）
活性成分は、米国特許第６，０３３，６８５号に記載されるように、制御放出のための錠剤として調製され得；ここで、本明細書中に記載されるような活性成分では、この米国特許明細書中に記載される活性成分を置換する。この錠剤は、非膨張性の、非ゲル化疎水性マトリクスに被包される活性成分を有するマトリクス層；マトリクス層の一方の面上に積層される第１のバリア層；ならびに、マトリクス層の反対面に積層され、第１のバリア層に対して反対向きに配置される、任意の第２のバリア層を備える。マトリクスは、活性成分の約８０％まで、および非膨張可能ワックスまたは水性媒体に不溶性の約５重量％〜約８０重量％の高分子物質を含む。第１のバリア層および第２のバリア層は独立して、水性媒体において高い程度の膨張およびゲル化を示す高分子物質か、または非膨張可能ワックスもしくは水性媒体に不溶性の高分子物質を含む。
【０２３１】
上記の制御放出錠剤に含まれ得る追加物質ならびにこの制御放出錠剤を作製するための方法は、米国特許第６，０３３，６８５号に記載されている。
【０２３２】
（実施例８）
活性成分は、米国特許第６，０１０，７１８号に記載されるように、消化管環境における活性成分の長期放出のための薬学的組成物として調製され得；ここで、本明細書中に記載されるような活性成分で、この米国特許明細書中に記載される活性成分を置換する。この組成物は、活性物質および薬学的に受容可能なポリマーを含み、その結果、経口摂取される場合、この組成物は、活性成分の即時放出組成物よりも統計的に有意に低い血漿中Ｃｍａｘを誘導する。この薬学的組成物は、バイオアベイラビリティおよび複数回投薬によって達成される活性成分の即時放出組成物の最小濃度と実質的に等価な最小濃度を維持する。
【０２３３】
上記の長期放出薬学的組成物に含まれ得る追加物質ならびにこの長期放出薬学的組成物を作製する方法は、米国特許第６，０１０，７１８号に記載されている。
【０２３４】
（実施例９）
活性成分は、米国特許第５，９００，４２５号に記載されるように、活性成分の制御放出を有する経口投与用薬学的調製物として調製され得；ここで、本明細書中に記載されるような活性成分では、この米国特許明細書中に記載される活性成分を置換する。このような制御放出薬学的調製物は、約１５，０００〜１，０００，０００の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー中の共沈殿物として非結晶形態の活性成分と、２０℃にて２％の濃度で測定される場合、少なくとも１５ｍＰａｓの粘度を有するゲル形成ポリマーを含む放出遅延成分とを含み得る。
【０２３５】
経口投与用長期放出薬学的組成物に含まれ得る追加物質、ならびにこの経口投与長期放出薬学的組成物を作製する方法は、米国特許第５，９００，４２５号に記載されている。
【０２３６】
（実施例１０）
活性成分は、米国特許第５，８８２，６８２号に記載されるように、分散物中の活性成分の制御放出のための錠剤形態で調製され得；ここで、本明細書中に記載されるような活性成分では、この米国特許明細書中に記載される活性成分を置換する。この錠剤は、活性薬剤、水和の際にゼラチン性の微細な粒子を形成するポリマー、ならびに、所望される場合、この水和を調節する薬剤；コアに接着し、コアを取り囲み、分散物の水和および放出のための領域を提供する開口部を含む、水不溶性コーティングを含む、圧縮コアを有する。活性成分の放出速度は、錠剤のコーティングの開口部の数およびサイズの関数である。
【０２３７】
活性成分は、治療有効量の活性成分、水和の際にゼラチン性の微細な粒子を形成するポリマーと水不溶性、水非透過性の高分子コーティングとを含む混合物から、圧縮コアを調製することによって、錠剤からの制御放出のために分散物として調製され得る。
【０２３８】
水不溶性、水非透過性の高分子コーティングは、ポリマーおよび可塑剤を含み得、これは、コアを取り囲み、コアに接着する。ポリマーとしては、例えば、酢酸セルロース、酢酸セルロースブチレート、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、アクリルポリマー、メタクリル酸エステルまたはこれらの組合せが挙げられ得る。可塑剤としては、例えば、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールまたはこれらの組合せが挙げられ得る。水和の際にゼラチン性の微細な粒子を形成するポリマーとしては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシポリメチレン、これらの薬学的に受容可能な塩、またはこれらの組合せが挙げられ得る。カルボキシポリメチレンは、スクロースまたはペンタエリトリトールのアリルエーテルと架橋したアクリル酸から調製され得る。錠剤のコーティングは、コア表面のうちの約１〜約７５％の間を露出する形成された複数の開口部を有し得る。
【０２３９】
分散物における活性成分の制御放出のための経口投与用錠剤に含まれ得る追加物質、ならびに分散物における活性成分の制御放出のための経口投与用錠剤を作製する方法は、米国特許第５，８８２，６８２号に記載されている。
【０２４０】
（実施例１１）
活性成分は、米国特許第５，７０５，１９０号に記載されるように活性成分との混合物中の、水溶性アルギン酸塩（アルギン酸の錯塩および有機カルボン酸）の使用を通じて、活性成分の制御放出のための錠剤として調製され得；ここで、本明細書中に記載されるような活性成分では、この米国特許明細書中に記載される活性成分を置換する。
【０２４１】
活性成分の１日１回投与のための錠剤は、治療有効量の活性成分、水溶性アルギン酸塩、アルギン酸の錯塩および有機カルボン酸を含んで調製され得る。このアルギン酸のカチオンは、カルシウム、ストロンチウム、鉄またはバリウムであり得る。
【０２４２】
経口投与用制御放出錠剤に含まれ得る追加物質、ならびにこの経口投与用制御放出錠剤を作製する方法は、米国特許第５，７０５，１９０号に記載されている。
【０２４３】
（実施例１２）
活性成分の経口組成物は、米国特許第５，６４３，６０２号に記載されるように、腸における活性成分の標的化されたゆっくりした放出をするために調製され得；ここで、本明細書中に記載されるような活性成分では、この米国特許明細書中に記載される活性成分を置換する。
【０２４４】
コア、コアを取り囲む層、ならびにその層とコアとを取り囲む膜を含む、ペレット中に活性成分を含む経口組成物が調製され得る。コアは、活性成分を単独でか、または薬学的に受容可能な他の物質と組み合わせて含み得る。コアを取り囲む層は、薬学的に受容可能なフィルム形成水不溶性ポリマーもしくは薬学的に受容可能なフィルム形成水溶性ポリマー；フィルム形成水不溶性ポリマーとの薬学的に受容可能な混合物；または、フィルム形成水溶性ポリマーとフィルム形成水不溶性ポリマーの薬学的に受容可能な混合物であり得る。
【０２４５】
コアとコアを取り囲む層との両方を取り囲む膜は、低いｐＨでは溶解が困難であるが、より高い約４〜７のｐＨでは可溶性である、薬学的に受容可能なフィルム形成アニオン性カルボン酸ポリマーを含み得る。この膜のポリマーは、単独でかまたは、薬学的に受容可能なフィルム形成水不溶性ポリマーと組合せてのいずれかであり得る。アニオン性カルボン酸ポリマーの厚みまたは水不溶性ポリマーに対する比率は、胃液中でペレットからの活性成分の放出を防ぐのに有効であるが、腸液においては、腸管の一部の処置を可能にする速度でペレットからの活性成分の放出を許容する。
【０２４６】
腸に標的化され得る経口投与用制御放出錠剤に含まれ得る追加物質、ならびに腸に標的化され得る経口投与用制御放出錠剤を作製する方法は、米国特許第５，６４３，６０２号に記載されている。
【０２４７】
（実施例１３）
治療有効量の活性成分および非水性半固体マトリクスを含んで、活性成分に持続放出性特性を付与する、活性成分の持続放出性１日１回用経口処方物が、米国特許第５，４３３，９５１号に記載されているように、調製され得；ここで本明細書中に記載されるような活性成分は、この米国特許明細書中に記載される活性成分を置換する。この非水性半固体マトリクスは、脂肪酸グリセリドおよび／または脂肪酸のポリエチレングリコールエステルである。この半固体マトリクスは、長鎖脂肪酸グリセリドおよび／または長鎖脂肪酸のポリエチレングリコールエステルの１つもしくは混合物、ならびにこれらの混合物であり得る。
【０２４８】
経口投与用持続放出錠剤中に含まれ得る追加物質、ならびにこの経口投与用持続放出錠剤を作製する方法は、米国特許第５，４３３，９５１号に記載されている。
【０２４９】
（実施例１４）
活性成分を、米国特許第５，４２４，２８９号に記載されるように、その活性成分と、胃腸管の壁を通ってのその活性の吸収の増強を提供するためのサリチル酸ナトリウムおよび油の透過性増強混合物とを含む、経口投与用処方物として調製し得る。この処方物において、本明細書中に記載される活性成分は、この米国特許中にて記載される活性成分の代わりとなっている。この処方物は、固体として特徴付けられ、このことは、成分な均質混合物を含む経口投薬形態（例えば、ピル、カプセル剤、および送達容器）の取扱いおよび保存ならびに調製のための、簡便かつ改善された形態を提供する。
【０２５０】
この活性成分を、治療上有効な量のこの活性成分と、７０〜９０重量％のサリチル酸ナトリウムと、１０〜３０重量％の油とを含む、経口投与可能な腸溶性カプセルを含む投薬形態として、調製し得る。
【０２５１】
経口投与可能な錠剤中に含まれ得るさらなる物質、ならびにその経口投与可能な錠剤を生成するための方法が、米国特許第５，４２４，２８９号に記載される。
【０２５２】
（実施例１５）
この活性成分を、米国特許第５，４１９，９１８号に記載されるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む制御放出性経口投与単位として、調製し得、この投与単位において、本明細書中に記載される活性成分が、この米国特許において記載される活性成分の代わりとなっている。この投与単位の水性顆粒化を、顆粒化の間のゲル形成を阻害するが経口投与された場合にはゲル形成を可能にする、１種以上の溶質の存在下で実施する。
【０２５３】
経口投与可能な投薬単位中に含まれ得るさらなる物質、ならびにその経口投与可能な投薬単位を生成するための方法が、米国特許第５，４１９，９１８号に記載される。
【０２５４】
（実施例１６）
この活性成分を、米国特許第５，２３０，９０１号に記載されるように、１５：１〜１：２の比のアルギン酸とポリアクリレートとの混合物として、調製し得、この混合物において、本明細書中に記載される活性成分が、この米国特許において記載される活性成分の代わりとなっている。このような混合物は、デポー（ｄｅｐｏｔ）薬物形態の調製のために適切である。
【０２５５】
この活性成分を、単位投与量のこの活性成分と、１５：１〜２：１の比のアルギン酸およびポリアクリレートの混合物との混合物（ｂｌｅｎｄ）を含む、持続放出性錠剤として、調製し得る。このポリアクリレートは、メタノールの中性（メタ）アクリル酸エステル、エタノールの中性（メタ）アクリル酸エステル、およびトリメチルアンモニオエタノールクロリドのコポリマーであり得る。さらに、エステル単位を含むアンモニウム基と、残りの中性（メタ）アクリル酸エステル単位との比は、約１：４０であり得る。
【０２５６】
この錠剤中に含まれ得るさらなる物質、ならびにその錠剤を生成するための方法が、米国特許第５，２３０，９０１号に記載される。
【０２５７】
（実施例１７）
この活性成分を、米国特許第５，２０４，１２１号に記載されるように、この活性成分と、集中崩壊剤と、湿潤剤と、結合剤とを含むコア、ならびにこの活性成分の放出を制御する二重層を含む、制御放出用ペレットとして、調製し得、このペレットにおいて、本明細書中に記載される活性成分が、この米国特許において記載される活性成分の代わりとなっている。その二重層は、アクリル酸ベースの非消化性水透過性のラッカー外層と、疎水性添加剤およびヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆内層とを備える。この集中崩壊剤は、架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムであり得る。この湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ得る。この結合剤としては、ＰＶＰが挙げられ得る。この非消化性水透過性のラッカー外層は、中性特徴を有するかまたは低含量の４級アンモニウム基を有する、ポリ（メタ）アクリル酸エステルベースのアクリル樹脂を含み得る。そのような酸エステルとしては、コポリ（メタ）アクリル酸エステルまたはエチルセルロースが挙げられ得る。内部被膜は、コアの方向での水の移動を制御する。この内部被膜は、ヒドロキシプロピルセルロースと、疎水性添加剤（ステアリン酸カルシウムまたは水素添加ヒマシ油である）とを含み得る。
【０２５８】
この錠剤中に含まれ得るさらなる物質、ならびにこの錠剤を生成するための方法は、米国特許第５，２０４，１２１号に記載される。
【０２５９】
（実施例１８）
この活性成分を、米国特許第５，００９，８９５号に記載されるように、この活性成分と、高粘性ＨＰＭＣおよび低粘性ＨＰＭＣとを含む、持続放出処方物として、調製し得、この処方物において、本明細書中に記載される活性成分が、この米国特許において記載される活性成分の代わりとなっている。この持続放出処方物は、０次放出プロフィールを示す。
【０２６０】
キャリア基剤物質を、この活性成分と合わせ、成形し、そして圧縮して、投与時に０次放出プロフィールを有する持続放出性固体薬学的投薬形態にし得る。このキャリア基剤物質は、分子量６０，０００以上を有する高粘性ヒドロキシメチルプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）と、分子量５０，０００以下を有する低粘性ＨＰＭＣとを含み得る。この高粘性ＨＰＭＣおよび低粘性ＨＰＭＣは、０次放出プロフィールを生じる比率である。
【０２６１】
この持続放出処方物中に含まれ得るさらなる物質、ならびにその持続放出処方物を生成するための方法が、米国特許第５，００９，８９５号に記載される。
【０２６２】
（実施例１９）
この活性成分を、米国特許第４，９８３，３９８号に記載されるように、この活性成分と合わせたキャリア基剤物質を含む、制御持続放出処方物として、調製し得、この処方物において、本明細書中に記載される活性成分が、この米国特許において記載される活性成分の代わりとなっている。このキャリア基剤物質は、１種以上の非イオン性セルロースエーテルと、アルカリ金属カルボキシレートとの混合物を含み得る。このセルロースエーテルのうちの少なくとも１種は、少なくとも５０，０００の数平均分子量を有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。
【０２６３】
この持続放出処方物中に含まれ得るさらなる物質、ならびにその持続放出処方物を生成するための方法が、米国特許第４，９８３，３９８号に記載される。
【０２６４】
（実施例２０）
この活性成分を、米国特許第４，９４６，６８６号に記載されるように、この活性成分の制御放出のための制御放出処方物として、調製し得、この処方物において、本明細書中に記載される活性成分が、この米国特許において記載される活性成分の代わりとなっている。この処方物は、溶解度調節剤を含む複数の制御放出溶解度調節単位を含む、コア組成物を含む。各溶解度調節剤は、錯化剤または界面活性剤である。各溶解度調節剤は、全体にわたり分散した少なくとも１種以上の孔形成添加剤を含む水不溶性コートによって囲まれているか、または個々のマトリックス基剤中に分散しているかのいずれかである。各単位はまた、この活性成分と、コア組成物を囲む水不溶性微小孔壁とを含む。この水不溶性微小孔壁は、水透過性であるが溶質に対しては実質的に非透過性であるポリマー物質と、この壁全体にわたって分散した少なくとも１種の水浸出性孔形成添加剤とを含む。
【０２６５】
この制御放出処方物中に含まれ得るさらなる物質、ならびにその制御放出処方物を生成するための方法が、米国特許第４，９４６，６８６号に記載される。
【０２６６】
（実施例２１）
この活性成分を、米国特許第４，９１９，９３８号に記載されるように、コアとコーティング層とを有する経口持続放出性錠剤として、調製し得、この錠剤において、本明細書中に記載される活性成分が、この米国特許において記載される活性成分の代わりとなっている。このコアマトリックスは、中に均一に分散した、２０重量％〜６０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースゲル化（ｇｅｌｌｉｎｇ）剤、０．４１重量％〜２０重量％の（＋）−トランス−１ａ，２，３，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４−（１−プロピル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］−１，４−オキサジンヒドロクロリド、および２．０８重量％〜１２．５重量％の緩衝剤を含み得る。このコアはまた、適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。このコアマトリックスを囲むコーティング層は、遅溶性水透過性エチルセルロースポリマーを含み得る。
【０２６７】
この制御放出錠剤中に含まれ得るさらなる物質、ならびにその制御放出錠剤を生成するための方法が、米国特許第４，９１９，９３８号に記載される。
【０２６８】
（実施例２２）
この活性成分を、米国特許第４，８４９，２２９号に記載されるように、投与時に制御された長期放出パターンを有する固体単位投与量形態として、調製し得、この投薬形態において、本明細書中に記載される活性成分が、この米国特許において記載される活性成分の代わりとなっている。この投薬形態は、高粘性グレードのメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースと、アルカリ金属硫酸塩またはアルカリ金属スルホン酸塩と、この活性成分との混合物を含み得る。
【０２６９】
投与時に制御された長期放出パターンを有する治療的に活性な固体単位投薬形態は、少なくとも５０，０００の数平均分子量および１６．５重量％〜３１．５重量％のメトキシル含有量を有する高粘性グレード水溶性非イオン性セルロースエーテルの混合物を含み得る。このセルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはその混合物を含み得る。この投薬形態はまた、脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素のアルカリ金属スルホン酸塩、ならびにコハク酸エステル、およびその活性成分を含み得る。
【０２７０】
この投薬形態中に含まれ得るさらなる物質、ならびにその投薬形態を生成するための方法が、米国特許第４，８４９，２２９号に記載される。
【０２７１】
（実施例２３）
この活性成分を、米国特許第４，８４２，８６６号に記載されるように、この活性成分、およびアルギン酸ナトリウムとアルギン酸ナトリウム−カリウムとの混合物を含む、制御された持続放出性固体薬学的組成物として、調製し得、この薬学的組成物において、本明細書中に記載される活性成分が、この米国特許において記載される活性成分の代わりとなっている。
【０２７２】
この投薬形態中に含まれ得るさらなる物質、ならびにその投薬形態を生成するための方法が、米国特許第４，８４２，８６６号に記載される。
【０２７３】
（実施例２４）
この活性成分を、米国特許第４，７９５，３２７号に記載されるように、この活性成分と合わされ成形されそして圧縮されて固体単位投薬形態となった、キャリア基剤物質を有する、制御された長期放出組成物として、調製し得、この長期放出組成物において、本明細書中に記載される活性成分が、この米国特許において記載される活性成分の代わりとなっている。このキャリア基剤物質は、１種以上の非イオン性セルロースエーテルとアニオン性界面活性剤との混合物である。このセルロースエーテルのうちの少なくとも１種は、少なくとも５０，０００の数平均分子量と１６．５重量％〜３１．５重量％のメトキシル含有量とを有する、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０２７４】
この投薬形態中に含まれ得るさらなる物質、ならびにその投薬形態を生成するための方法が、米国特許第４，７９５，３２７号に記載される。
【０２７５】
（実施例２５）
米国特許第４，６４９，０４３号に記載されるように、活性成分は、ピルを含むハイドロゲルレザバとして調製され得、このピルは、活性成分の制御された送達を提供し；ここで、本明細書中に記載されるこの活性成分は、上記明細書中に記載される活性成分と置換される。ピルは、活性成分のコアを取り囲む壁を含む。
【０２７６】
ハイドロゲルレザバは、薬学的に受容可能な非毒性の水和していないポリエチレンオキシドを含むマトリクスを含み、このマトリクスは、そのポリエチレンオキシド構造内に流体を維持する能力、胃腸管からの流体を吸収する能力、およびハイドロゲルレザバを延長された期間にわたって胃の中に保持するために、少なくとも２倍容量増まで膨張する能力を呈する。ハイドロゲルレザバは、レザバのマトリクス全体にわたって分散された複数のピルを含む。ピルは、投薬量の活性成分およびこの投薬量の活性成分を取り囲むセルロース性のポリマーを含む放出速度制御組成物を含む壁を含む。マトリクスは、薬学的に受容可能な非毒性の水和していないカルボキシポリマーを含み得、このポリマーは、そのカルボキシポリマー構造内に流体を保持する能力、胃腸管からの流体を吸収する能力、および分散デバイスを胃の中で延長された期間にわたって保持するために、少なくとも２倍容量増で膨張する能力を呈する。
【０２７７】
ハイドロゲルレザバ中に含まれ得るさらなる物質、およびハイドロゲルレザバを作製するための方法は、米国特許第４，６４９，０４３号に記載される。
【０２７８】
（実施例２６）
米国特許第４，６３４，５８７号に記載されるように、活性成分は、複数のペレットから作製される持続放出組成物として調製され得；ここで、本明細書中に記載されるこの活性成分は、上記明細書中に記載される活性成分と置換される。各ペレットは、無類の種上に活性成分含有コーティングを含み得、約１重量部のヒドロキシプロピルセルロースに対して約１．５〜約９重量部のエチルセルロースの混合物のうち、約５〜約１５重量％のさらなるコーティングを有する。
【０２７９】
持続放出組成物中に含まれ得るさらなる物質、および持続放出組成物を作製するための方法は、米国特許第４，６３４，５８７号に記載される。
【０２８０】
（実施例２７）
米国特許第４，５８７，１１８号に記載されるように、活性成分は、持続放出経口処方物として調製され得、この処方物は、互いに結合可能であり、かつ容易に分離可能な上部および下部、ならびにカプセル中に存在する複数のマイクロペレットを含むカプセルを含み；ここで、本明細書中に記載されるこの活性成分は、上記明細書中に記載される活性成分と置換される。マイクロペレットは、患者に摂取される場合、活性成分の持続放出を提供する。このマイクロペレットは、テオフィリンおよびポリビニルピロリドンの混合物によりコーティングされた内部の種を含み、この種はさらにエチルセルロールおよびヒドロキシプロピルセルロースの混合物によりコーティングされる。
【０２８１】
持続放出組成物中に含まれ得るさらなる物質、および持続放出組成物を作製するための方法は、米国特許第４，５８７，１１８号に記載される。
【０２８２】
（実施例２８）
米国特許第４，５５６，６７８号に記載されるように、活性成分は、経口投与のための持続放出錠剤として調製され得；ここで、本明細書中に記載されるこの活性成分は、上記明細書中に記載される活性成分と置換される。この錠剤は、圧縮された顆粒を含み、この顆粒は、活性成分、約０．１〜約１０重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約１重量部のヒドロキシプロピルセルロース、および潤滑剤を含む。ヒドロキシメチルセルロースは、約２０，０００〜約１４０，０００の分子量を有する。ヒドロキシプロピルセルロースは、約６０，０００〜約３００，０００の分子量を有する。
【０２８３】
持続放出組成物中に含まれ得るさらなる物質、および持続放出組成物を作製するための方法は、米国特許第４，５５６，６７８号に記載される。
【０２８４】
（実施例２９）
米国特許第４，５４０，５６６号に記載されるように、活性成分は、制御されかつ延長された放出のためのキャリアベース物質および活性成分を含む、経口単位用量として調製され得；ここで、本明細書中に記載されるこの活性成分は、上記明細書中に記載される活性成分と置換される。このキャリアベース物質は、１つ以上の非イオン性セルロースエーテルおよびアニオン性界面活性剤の混合物であり得る。少なくとも１つのセルロースエーテルは、５０，０００未満の数平均分子量を有する、改変されたヒドロキシプロピルメチルセルロースであり得、そして、水分および空気への連続的または同時の暴露によって改変される。
【０２８５】
持続放出組成物中に含まれ得るさらなる物質、および持続放出組成物を作製するための方法は、米国特許第４，５４０，５６６号に記載される。
【０２８６】
（実施例３０）
米国特許第４，５０８，７０２号に記載されるように、活性成分は、複数のポリマーでコーティングされた活性成分の種を含む持続放出組成物として調製され得；ここで、本明細書中に記載されるこの活性成分は、上記明細書中に記載される活性成分と置換される。各々の種は、個々にポリマー混合物によりコーティングされ得、この混合物は、約１．５〜約１５重量部のエチルセルロース、約１重量部のヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【０２８７】
持続放出組成物中に含まれ得るさらなる物質、および持続放出組成物を作製するための方法は、米国特許第４，５０８，７０２号に記載される。
【０２８８】
（実施例３１）
米国特許第４，４８２，５３３号に記載されるように、活性成分は、活性成分の持続放出を提供する、自己支持型ポリマー拡散マトリクスとして調製され得；ここで、本明細書中に記載されるこの活性成分は、上記明細書中に記載される活性成分と置換される。このマトリクスは、以下：約１〜約６０重量％の極性可塑剤；約５〜約２０重量％のポリビニルアルコール（約５０，０００〜約１５０，０００の分子量を有する）；約１０〜約２５重量％のポリビニルアルコール（約４，０００〜約１５，０００の分子量を有する）；約２〜約３０重量％のポリビニルピロリドン；薬学的に有効量の活性成分を含み、延長された期間にわたる活性成分の持続放出を提供し得；そして、約５〜約２０重量％のジエタノールミリストイルアミドを含み得る。このジエタノールミリストイルアミドは、溶液に成分をもたらすように機能し得る。
【０２８９】
持続放出マトリクス中に含まれ得るさらなる物質、および持続放出マトリクスを作製するための方法は、米国特許第４，４８２，５３３号に記載される。
【０２９０】
（実施例３２）
米国特許第４，４３２，９６５号に記載されるように、活性成分は、薬学的に有効量の活性成分を含むコアを有する錠剤として、持続放出経口投薬形態として調製され得；ここで、本明細書中に記載されるこの活性成分は、上記明細書中に記載される活性成分と置換される。この錠剤コアは、持続放出ポリマーコーティングによりコーティングされ得、このコーティングは、約５００〜約２０００の分子量を有する約５〜約２０重量％のポリエチレングリコール成分、および約８０〜９５重量％のポリビニルアルコール成分を含む。ポリビニルアルコール成分は、約１〜約１０重量部の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール準成分を含み得、この準成分は、約５０，０００〜約１１０，０００の分子量、および約７５％〜約９２％の加水分解度を有する。ポリビニルアルコール成分はまた、約９０，０００〜約１５０，０００の分子量、および９５％を超える加水分解度を有する、約１重量部の実質的に完全に加水分解されたポリビニルアルコール成分を含み得る。
【０２９１】
持続放出経口投薬形態中に含まれ得るさらなる物質、および持続放出経口投薬形態を作製するための方法は、米国特許第４，４３２，９６５号に記載される。
【０２９２】
（実施例３３）
米国特許第４，２２６，８４９号に記載されるように、活性成分は、薬学的錠剤、トローチ、坐剤および他の固体用量単位形態として調製され得、これらの形態は、延長され、かつ一定の放出パターンの活性成分を有し；ここで、本明細書中に記載されるこの活性成分は、上記明細書中に記載される活性成分と置換される。形状付けされた用量単位は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのキャリアベース物質、または３０％までのエチルセルロースおよび／または３０％までのカルボキシメチルセルロースナトリウムとのその混合物を含み得る。キャリアベース物質は、加水分解および酸化に供され、所望の最小濃度のカルボニル基およびカルボキシル基を生成し得、次いで、本発明の活性成分と混合されて、そして形状付けされ得る。
【０２９３】
持続放出投薬形態中に含まれ得るさらなる物質、および持続放出投薬形態を作製するための方法は、米国特許第４，２２６，８４９号に記載される。
【０２９４】
（実施例３４）
米国特許第４，１７３，６２６号に記載されるように、活性成分は、硬いゼラチンカプセル中にカプセル化されたペレット処方物を利用する、持続放出組成物として調製され得；ここで、本明細書中に記載されるこの活性成分は、上記明細書中に記載される活性成分と置換される。ペレットの一部は、活性成分の血漿レベルを上昇させるために、活性成分を即座かつ迅速に放出するようにコーティングされていなくてもよい。ペレットの残りは、ポリマーによりコーティングされて、活性成分の血漿レベルを持続させ得る。コーティングされていないペレットおよびコーティングされたペレットは、カプセル充填剤としての非薬用ペレットと混合され得る。
【０２９５】
持続放出組成物中に含まれ得るさらなる物質、および持続放出組成物を作製するための方法は、米国特許第４，１７３，６２６号に記載される。
【０２９６】
（実施例３５）
米国特許第６，３６５，１９６号に記載されるように、活性成分は、制御された放出固体用量組成物として調製され得；ここで、本明細書中に記載されるこの活性成分は、上記明細書中に記載される活性成分と置換される。この組成物は、溶解速度安定剤および疎水性ワックス状物質を含み得る。組成物は、約４０〜９０重量％の活性成分、約５〜３０重量％の疎水性ワックス状物質、１重量％を超えて約１５重量％までの量の溶解速度安定剤；および必要に応じて、薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。
【０２９７】
上記組成物中に含まれ得るさらなる物質、およびこの組成物を作製するための方法は、米国特許第６，３６５，１９６号に記載される。
【０２９８】
（実施例３６）
米国特許第６，３１６，０３１号に記載されるように、活性成分は、安定化した固体状の制御放出型の投薬形態として調製され得る。この特許中では、本明細書中に記載される活性成分は、そこに記載される活性成分によって、置き換えられる。この制御放出型の投薬形態は、活性成分でコーティングされた不活性化ビーズ、活性成分でコ−ティングされたビーズのバリア層、およびバリア層全体に加えられた制御放出層を有し得る。
【０２９９】
このバリア層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有し得る。バリア層は、ビーズが、胃腸の流体に曝露された場合に、可塑化エチルセルロースの水性の分散により得られた制御放出層で、活性成分の制御された放出を得るのに十分な量でコーティングされ得る。コーティングされたビーズは、可塑化エチルセルロースのガラス転移温度よりも高い温度で、少なくとも約２４時間は、硬化され得る。このことに起因して、ビーズが、終点に到達するまで、水性の流体に曝露される場合に、コーティング中の個々のエチルセルロース粒子が、合体し、そして活性成分の放出を段階的に遅くさせる。終点に到達した場合、硬化前のコーティングされたビーズのインビトロでの溶解と比較して、溶解曲線の任意の時点で、有意には変化しない量で（放出される活性成分の総量の約２０％より多くで）、活性成分が、放出され得る。
【０３００】
上記の組成物に含有され得るさらなる物質、およびその組成物を生産する方法が、米国特許第６，３１６，０３１号に記載される。
【０３０１】
（実施例３７）
米国特許第６，１４３，３５３号に記載されるように、活性成分は、安定な固体状の制御放出型の組成物として調製され得る。この特許中では、本明細書中に記載される活性成分は、そこに記載される活性成分によって、置き換えられる。安定な固体状の制御放出型の組成物は、活性成分を含有する物質を含む、疎水的アクリルポリマーの水性の分散により得られたコーティングを有し得る。ここで、この活性成分は、水不溶性の可塑化アクリルポリマーの水性の分散によって、オーバーコーティングされている。この組成物は、促進保存状態に曝露された後で変化しない、活性成分の安定的な溶解を提供する。
【０３０２】
水不溶性の可塑化アクリルポリマーは、モノマー（例えば、アクリル酸のエステル、メタクリル酸のエステル、アクリル酸のアルキルエステル、メタクリル酸のアルキルエステル、および前述の分子中の任意の分子の混合物であり得る）を含有する。この組成物は、さらなる物質（重合可能な透過性増強剤、水溶性のアクリルポリマー、ポア形成剤、および前述の物質の混合物）を含み得る。これは、コーティングされた基材が環境的流体に曝露された場合の、活性成分の制御された放出を提供する。
【０３０３】
上記の組成物に含有され得るさらなる物質、およびその組成物を生産する方法が、米国特許第６，１４３，３５３号に記載される。
【０３０４】
（実施例３８）
米国特許第５，６８８，５３０号に記載されるように、活性成分は、ポリマーマトリクスに活性成分を含有する微粒子を有する、制御放出型の組成物として、調製され得る。この特許中では、本明細書中に記載される活性成分は、そこに記載される活性成分によって、置き換えられる。
【０３０５】
このポリマーマトリクスは、ポリラクチド（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ）−ｃｏ−グリコリド（ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）のポリオールエステルの４０／６０〜６０／４０の生分解的かつ生体適合的であるポリマーマトリクスである。このポリオールは、３〜６個のヒドロキシル基、またはモノサッカリド（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）およびジサッカリドを有するアルコールを含む、（Ｃ３〜６）の炭素鎖である。エステル化ポリオールは、少なくとも３個のポリラクチド−グリコリド鎖を有し得る。
【０３０６】
上記の組成物に含有され得るさらなる物質、およびその組成物を生産する方法が、米国特許第５，６８８，５３０号に記載される。
【０３０７】
（実施例３９）
米国特許第５，６５６，２９１号に記載されるように、活性成分は、治療有効量の活性成分を含有する複数のコーティングされた粒子を含むカプセルとして、調製され得る。この特許中では、本明細書中に記載される活性成分は、そこに記載される活性成分によって、置き換えられる。
【０３０８】
この粒子は、バリア膜でコーティングされ、活性成分の制御された放出、好ましくはｐＨ依存的な放出を提供する。この粒子は、少なくとも１種類の水不溶性構成成分（例えば、エチルセルロース、アクリルエステルおよびメタクリルエステルのコポリマー、あるいは天然ワックスまたは合成ワックス）を含有する。この水不溶性構成成分は、ｐＨ依存的な薬物放出を提供する。
【０３０９】
上記の組成物に含有され得るさらなる物質、およびその組成物を生産する方法が、米国特許第５，６５６，２９１号に記載される。
【０３１０】
（実施例４０）
米国特許第５，６４５，８５８号に記載されるように、活性成分は、多層化された制御放出型の薬学的投薬組成物として調製され得る。この特許中では、本明細書中に記載される活性成分は、そこに記載される活性成分によって、置き換えられる。
【０３１１】
この多層化された制御放出型の薬学的投薬組成物は、複数のコーティングされた粒子を含む。各粒子は、活性物質ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールの混合物を含む、コアを有する。このコアは、エチルセルロースを含む制御放出バリア層によって、オーバーコーティングされ得る。このコアをコーティングする制御放出バリアは、活性成分ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールの混合物を含む別の層によって、コーティングされる。この活性成分を含む第２層は、エチルセルロースを含む別の制御放出バリア層によって、オーバーコーティングされる。
【０３１２】
上記の組成物に含有され得るさらなる物質、およびその組成物を生産する方法が、米国特許第５，６４５，８５８号に記載される。
【０３１３】
（実施例４１）
米国特許第５，４６２，７４７号に記載されるように、活性成分は、持続的放出型の均質錠剤または均質錠剤層として、調製され得る。この特許中では、本明細書中に記載される活性成分は、そこに記載される活性成分によって、置き換えられる。
【０３１４】
この錠剤または錠剤層は、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）（ＰＶＰ）をアルコール中で使用して、湿潤顆粒を製造することにより、顆粒流体として形成され得る。次いで、この湿潤顆粒は、乾燥され、粉砕され、そして乾燥粉末化された侵食促進剤、ウィッキング（ｗｉｃｋｉｎｇ）剤、潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、および平滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）と混合される。この混合物は、圧縮され得、患者に投与された場合に、長く持続する遅い、かつ比較的規則正しい活性成分の増加的な放出を生じる、錠剤または錠剤コーティングを生産する。この混合物は、活性成分の急速な放出および持続的放出のための、多層錠剤の生産のために使用され得る。ウィッキング剤の例は、微晶質のセルロースである。侵食促進剤の例は、プレゼラチン化されたデンプンである。潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウムである。平滑剤の例は、二酸化ケイ素である。
【０３１５】
上記の組成物に含有され得るさらなる物質、およびその組成物を生産する方法が、米国特許第５，４６２，７４７号に記載される。
【０３１６】
（実施例４２）
活性成分は、米国特許第５，３９３，７６５号に記載されるように、持続放出性均質錠剤または均質錠剤層として調製され得る；ここで、本明細書中に記載される活性成分は、そこに記載される活性成分を置換する。
【０３１７】
本発明の活性成分は、独特のゼロ次制御放出プロフィールを提供する腐食性（ｅｒｏｄｉｂｌｅ）薬学的組成物として調製され得る。腐食性組成物は、約８０ｍｇ／ｍＬより小さい溶解度を有する、約５％〜約６０％ｗ／ｗの活性成分を含み得る。この組成物はまた、約５０〜約１００センチポアズの粘度を有する、約５％〜約５０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。この組成物の残りは、不活性キャリアからなる。
【０３１８】
上記組成物に含まれ得るさらなる物質、ならびにこの組成物を作製するための方法は、米国特許第５，３９３，７６５号に記載される。
【０３１９】
（実施例４３）
活性成分は、米国特許第５，３５６，６３５号に記載されるように、活性成分の持続放出のための組成物として調製され得る；ここで、本明細書中に記載される活性成分は、そこに記載される活性成分を置換する。
【０３２０】
この組成物は、炭水化物および活性成分の再結晶化を遅らせる、適切な炭水化物および活性成分を含む非晶質炭水化物ガラスマトリクスを含む。このマトリクスはまた、マトリクス全体を通して分散された水不溶性ワックスを有する。
【０３２１】
上記組成物に含まれ得るさらなる物質、ならびにこの組成物を作製するための方法は、米国特許第５，３５６，６３５号に記載される。
【０３２２】
（実施例４４）
活性成分は、米国特許第５，３２８，６９７号に記載されるように、活性成分の持続放出のための組成物として調製され得る；ここで、本明細書中に記載される活性成分は、そこに記載される活性成分を置換する。
【０３２３】
この組成物は、グリシン溶液とともに噴霧されるノンパレイユ（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）シード上に層化される活性成分を有する。次に、ワックス混合物のコーティングが適用される。
【０３２４】
上記組成物に含まれ得るさらなる物質、ならびにこの組成物を作製するための方法は、米国特許第５，３２８，６９７号に記載される。
【０３２５】
（実施例４５）
活性成分は、米国特許第５，１８６，９３０号に記載されるように、経口投与のための液体キャリアにおける使用のための安定持続放出活性成分−樹脂組成物として調製され得る；ここで、本明細書中に記載される活性成分は、そこに記載される活性成分を置換する。
【０３２６】
この組成物は、高温融解水不溶性の薬学的に受容可能なワックスからなる第１の内側コーティングおよび薬学的に受容可能な水不溶性ポリマーからなる第２の外側コーティングでコーティングされる活性成分−樹脂粒子を含む。この活性成分−樹脂粒子は、薬学的に受容可能なイオン交換樹脂粒子にイオン結合される活性成分を含む。第１の内側コーティングの量は、活性薬剤−樹脂粒子中の樹脂が、膨潤することおよび第２の外側コーティングを破壊することを妨げるのに十分である。活性成分は、この複合体が液体キャリアに配置される場合、放出される。
【０３２７】
上記組成物に含まれ得るさらなる物質、ならびにこの組成物を作製するための方法は、米国特許第５，１８６，９３０号に記載される。
【０３２８】
（実施例４６）
活性成分は、米国特許第４，８９２，７４２号に記載されるように、経口投与のための液体キャリアにおける使用のための安定持続放出活性成分−樹脂組成物をとして調製され得る；ここで、本明細書中に記載される活性成分は、そこに記載される活性成分を置換する。
【０３２９】
錠剤（ｔａｂｌｅ）形態の持続放出組成物は、約６５〜９５重量％の水溶性活性成分、５〜３５重量％の水不溶性ポリマーマトリクスを含むコア要素、および５〜１０重量％の錠剤を含む膜コーティングを含む。この膜は、速度制御ポリマーを含む。この不溶性ポリマーマトリクスは、エチルセルロースまたはゼインを含み得る。不溶性ポリマーマトリクスはまた、油またはワックス様物質（例えば、ステアリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、脂肪酸、長鎖脂肪アルコール、カルナバ（ｃａｒｎｕｂａ）ワックス、蜜蝋、白蝋、植物油およびＣ６−１８脂肪酸の脂肪酸グリセリド）を含み得る。膜コーティングは、セルロース（例えば、エチルセルロース、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースの混合物）であり得る。膜コーティングは、さらに、可塑剤（例えば、トリアセチン、プロピレングリコール、２００〜８００の分子量を有するポリエチレングリコール、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート、脂肪酸、植物油およびＣ６−１８脂肪酸のグリセリド）を含み得る。
【０３３０】
上記組成物に含まれ得るさらなる物質、ならびにこの組成物を作製するための方法は、米国特許第４，８９２，７４２号に記載される。
【０３３１】
（実施例４７）
活性成分は、米国特許第４，７８１，９１９号に記載されるように、経口投与のための液体キャリアにおける使用のための安定持続放出投薬組成物として、調製され得る；ここで、本明細書中に記載される活性成分は、そこに記載される活性成分を置換する。
【０３３２】
投薬組成物は、鹸化デンプン−アクリロニトリルグラフトコポリマーおよび活性成分から作製される。持続放出注射可能投薬形態は、このような処置を必要とする患者への注入の際に活性成分の持続放出を提供するために、有効量の活性成分、および有効量の水不溶性、水膨潤性、鹸化デンプンアクリロニトリルグラフトコポリマーを含み得る。
【０３３３】
上記組成物に含まれ得るさらなる物質、ならびにこの組成物を作製するための方法は、米国特許第４，７８１，９１９号に記載される。
【０３３４】
（実施例４８）
活性成分は、米国特許第４，６９５，５９１号に記載されるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ２９１０と組み合わせて、活性成分を含む持続放出投薬組成物として調製され得る；ここで、本明細書中に記載される活性成分は、そこに記載される活性成分を置換する。
【０３３５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ２９１０は、投薬量の重量の合計の約３分の１未満のヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ２９１０であり得る。
【０３３６】
上記組成物に含まれ得るさらなる物質、ならびにこの組成物を作製するための方法は、米国特許第４，６９５，５９１号に記載される。
【０３３７】
（実施例４９）
活性成分は、米国特許第４，５２４，０６０号に記載されるように、複数の微粉ペレットを含む持続放出投薬組成物として調製され得る；ここで、本明細書中に記載される活性成分は、そこに記載される活性成分を置換する。
【０３３８】
微粉化ペレットは、活性成分、水チャネリング（ｗａｔｅｒ−ｃｈａｎｎｅｌｌｉｎｇ）剤、湿潤剤、および崩壊剤を含む。この混合物は、胃腸分泌液に浸透性の腸溶性コートまたは持続放出コートを有する非圧縮ペレットの形態であり得る。微粉ペレットは、持続放出カプセル内に配置され得る。
【０３３９】
上記組成物に含まれ得るさらなる物質、ならびにこの組成物を作製するための方法は、米国特許第４，５２４，０６０号に記載される。
【０３４０】
活性成分を含むように調製され得るさらなる処方物、およびこの処方物を調製する方法は、例えば、以下に記載される：米国特許第６，４１９，９５３号；同第６，２５１，４３２号；同第６，１９７，３４４号；同第６，１５０，４１０号；同第６，０３３，６８５号；同第６，０１０，７１８号；同第５，７０５，１９０号；同第５，２６８，１８２号；同第５，１６９，６４２号；同第６，４１９，９５２号；同第６，３９５，２９２号；同第６，３７５，９７８号；同第６，３６８，６２６号；同第６，３４２，２４９号；同第６，２４５，３５７号；同第６，１７４，５４７号；同第６，０７７，５３８号；同第５，６５０，１７０号；同第５，５４０，９１２号；同第５，５１２，２９３号；同第４，８７１，５４８号；同第４，７４０，１９８号；同第４，６９２，１４４号；同第６，２７０，７９９号；同第５，９００，４２５号；同第５，７０７，６５５号；同第５，２０４，１２１号；同第５，３６８，８６２号；同第５，３６６，７３８号；同第５，００９，８９５号；同第４，９８３，４００号；同第４，９１９，９３８号；同第４，９００，７５５号；同第４，８３２，９５７号；同第４，６３９，４５８号；同第４，１７３，６２６号；同第５，６９０，９６０号；同第５，６６０，８３７号；同第５，４１９，９１８号；同第４，８６３，７４３号；同第４，６３４，５８７号；同第４，５８７，１１８号；同第４，５５６，６７８号；同第４，５０８，７０２号；同第４，４３２，９６５号；同第４，４２８，９２６号；同第４，４２８，９２５号；同第６，５００，４５４号；同第６，４９５，１６２号；同第６，４９２，４８８号；同第６，４３７，０００号；同第６，４２６，０９１号；同第６，４１９，９５８号；同第６，４１９，９５３号；同第６，４１９，９５２号；同第６，４１６，７８６号；同第６，４０３，１２０号；同第６，３８７，４０４号；同第６，３７２，２５２号；同第６，３３７，０９１号；同第６，３０３，１４４号；同第６，２８４，２７５号；同第６，２７４，１７１号；同第６，２６１，６０１号；同第６，２５４，８９１号；同第６，２２１，３９５号；同第６，２１０，７１４号；同第６，１９７，３３９号；同第６，１６２，４６６号；同第６，１６２，４６３号；同第６，１５６，３４３号；同第６，１５０，４１０号；同第６，１４９，９４０号；同第６，１３６，３４３号；同第６，１２６，９６７号；同第６，１０６，８６３号；同第６，０９９，８６２号；同第６，０９９，８５９号；同第６，０９３，３８７号；同第６，０９０，４１１号；同第６，０８３，５３３号；同第６，０７４，６６９号；同第６，０５６，９７７号；同第６，０４６，１７７号；同第６，０３３，６８６号；同第６，０３３，６８５号；同第６，０３０，６４２号；同第６，０３０，６４１号；同第６，０２７，７４８号；同第６，０２４，９８２号；同第５，９８０，９４２号；同第５，９４５，１２５号；同第５，８８５，６１５号；同第５，８７９，７０７号；同第５，８７４，１０７号；同第５，８６９，１００号；同第５，８４９，３３０号；同第５，８４６，５６３号；同第５，７８３，２１２号；同第５，７７６，４８９号；同第５，７３６，１５９号；同第５，６８１，５８３号；同第５，６８１，５８２号；同第５，６６７，８０１号；同第５，６５６，２９１号；同第５，６５４，００５号；同第５，６４５，８４８号；同第５，６２６，８７４号；同第５，６２４，６８３号；同第５，６１４，２１８号；同第５，６０３，９５６号；同第５，６０１，８４２号；同第５，５９３，６９４号；同第５，５８２，８３７号；同第５，５７８，３２１号；同第５，５７６，０２１号；同第５，５６２，９１５号；同第５，５５８，８７９号；同第５，５５４，３８７号；同第５，５４３，１５５号；同第５，５１２，２９７号；同第５，５０８，０４１号；同第５，５０５，９６２号；同第５，５００，２２７号；同第５，４９８，４２２号；同第５，４９２，７００号；同第５，４８４，６０７号；同第５，４６６，４６０号；同第５，４６２，７４７号；同第５，４５５，０４６号；同第５，４３３，９５１号；同第５，４２７，７９９号；同第５，４２７，７９８号；同第５，４０７，６８６号；同第５，３９７，５７４号；同第５，３６８，８６２号；同第５，３６２，４２４号；同第５，３５８，７２３号；同第５，３３４，３９３号；同第５，３３４，３９２号；同第５，２９２，５３４号；同第５，２９２，５３３号；同第５，２８３，０６５号；同第５，２７７，９１２号；同第５，２１９，５７２号；同第５，２００，１９３号；同第５，１６４，１９３号；同第５，１６２，１１７号；同第５，１２６，１４５号；同第５，０９１，１８９号；同第５，０８５，８６５号；同第５，０７５，１１４号；同第５，０７３，３８０号；同第５，０５５，３０６号；同第５，０５１，２６１号；同第５，０１９，３９８号；同第５，０１５，４７９号；同第５，００７，７９０号；同第５，００４，６１３号；同第５，００２，７７４号；同第４，９８３，４０１号；同第４，９６８，５０９号；同第４，９６６，７６８号；同第４，９３３，１８５号；同第４，９２５，６７６号；同第４，８９２，７４２号；同第４，８８２，１６７号；同第４，８６１，５９０号；同第４，８３７，０３２号；同第４，８２４，６７８号；同第４，８２２，６１９号；同第４，８２０，５２２号；同第４，８１６，２６２号；同第４，８０６，３５９号；同第４，８０３，０７９号；同第４，８０３，０７６号；同第４，８００，０８３号；同第４，７９８，７２５号；同第４，７９５，６４５号；同第４，７９５，６４２号；同第４，７９２，４４８号；同第４，７８４，８５８号；同第４，７７５，５３５号；同第４，７５６，９１１号；同第４，７３４，２８５号；同第４，７１０，３８４号；同第４，７０８，８３４号；同第４，６９５，４６７号；同第４，６９２，３３７号；同第４，６９０，８２４号；同第４，６６６，７０５号；同第４，６２９，６２０号；同第４，６２９，６１９号；同第４，６１０，８７０号；同第４，５８７，１１８号；同第４，５７１，３３３号；同第４，５５７，９２５号；同第４，５５６，６７８号；同第４，５２０，００９号；同第４，５０５，８９０号；同第４，５０３，０３１号；同第４，４３２，９６５号；同第４，４１５，５４７号；同第４，３５３，８８７号；同第４，３２２，３１１号；同第４，３０８，２５１号；同第４，２６４，５７３号；同第４，２５２，７８６号；同第４，１７３，６２６号；同第４，１３８，４７５号；同第４，１２２，１５７号；同第４，００２，４５８号；および同第３，９７７，９９２号。
【０３４１】
あるいは、活性成分は、エキソビボまたはインビボのいずれかで、生分解性または生物腐食性移植片を形成する処方物に投与され得る。インビボで分解する際に生分解性または生物腐食性移植片は、適切な時間にわたって、活性成分を放出する。エキソビボまたはインビボのいずれかで、生分解性移植片を形成するこのような処方物は、例えば、以下に記載される：米国特許ＲＥ３７，９５０号；同第６，４６１，６３１号；同第６，３９５，２９３号；同第６，２６１，５８３号；同第６，１８０，１２９号；同第６，１４３，３１４号；同第６，１２０，７８９号；同第６，１１３，９３８号；同第６，０７１，５３０号；同第５，９９０，１９４号；同第５，９４５，１１５号；同第５，８８８，５３３号；同第５，８６１，１６６号；同第５，７８０，０４４号；同第５，７５９，５６３号；同第５，７４４，１５３号；同第５，７３９，１７６号；同第５，７３６，１５２号；同第５，７３３，９５０号；同第５，７０２，７１６号；同ＲＥ３５，６０１号；同第５，６３０，８０８号；同第５，５９９，５５２号；同第５，４８７，８９７号；同第５，４１３，５７２号；同第５，３６８，８５９号；同第５，３４０，８４９号；同第５，３２４，５１９号；同第５，３２０，６１６号；同第５，２７８，２０２号；同第５，２７８，２０１号；同第５，２３８，６８７号；同第５，２３４，６９３号；同第５，２３４，６９２号；同第５，１３７，７２７号；同第５，１１２，６１４号；同第５，０５７，３１８号；同第４，９９６，０６０号；同第４，４５５，１４４号；同第４，３６７，７４１号；同第４，３４６，７０９号；同第４，３４０，０５４号；同第４，３０４，２３２号；同第４，２４９，５３１号；同第４，１４２，５２６号；同第４，０９３，７０９号；同第４，０６９，３０７号；および同第３，９４８，２５４号。
【０３４２】
本明細書中に開示される任意の特許、特許文書または参考文献は、本発明において参考として援用され、本発明の一部を形成する。
【０３４３】
明らかに、本発明の多くの改変および変化は、上記教示を考慮して可能である。従って、添付の特許請求の範囲内において、本発明が、本明細書中に詳細に記載される以外に実施され得ることが理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月10日(2004.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物中の内臓痛症候群の処置のための薬剤の製造のための、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）ではない選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）の使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、少なくとも約１のＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、使用。
【請求項２】
請求項１に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、約２０までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、使用。
【請求項３】
請求項１に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、約１：１〜約２０：１までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、使用。
【請求項４】
請求項１に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、約１：１〜約５：１までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、使用。
【請求項５】
請求項１に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、約１：１〜約３：１までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、使用。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、限定されたシナプス後部レセプター効果を有し、その結果、アドレナリン作用性部位およびコリン作用性部位の各々でのｋｉが、約５００ナノモル濃度（ｎＭ）より大きい、使用。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストである、使用。
【請求項８】
請求項７に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、５０マイクロモル濃度（μＭ）以下のＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有する、使用。
【請求項９】
請求項７に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、２０マイクロモル濃度（μＭ）以下のＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有する、使用。
【請求項１０】
請求項７に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、非競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、グリシン部位アンタゴニスト、グルタミン酸部位アンタゴニスト、ＮＲ１サブユニットアンタゴニスト、ＮＲ２サブユニットのアンタゴニスト、またはＮＲ３サブユニットアンタゴニストである、使用。
【請求項１１】
請求項７に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、ＰＣＰ部位ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである、使用。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）である、使用。
【請求項１３】
請求項１２に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）が、１マイクロモル濃度（μＭ）以下の大脳皮質からのシナプトソームへのノルアドレナリン再取り込みの阻害についてのＩＣ５０を有する、使用。
【請求項１４】
請求項１２に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）が、１００ナノモル濃度（ｎＭ）以下の大脳皮質からのシナプトソームへのノルアドレナリン再取り込みの阻害についてのＩＣ５０を有する、使用。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、以下の式（Ｉａ）の化合物：
【化１】
2005526079.tif 000013
もしくは立体異性体形態、立体異性体形態の混合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、
Ｒは、独立して水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたは置換アミノであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルカリール、置換アルカリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、または置換複素環であり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、隣接する窒素原子と一緒に、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と一緒に、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成し得る、使用。
【請求項１６】
請求項１５に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、Ｒが水素である、使用。
【請求項１７】
請求項１５に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、ｎが１である、使用。
【請求項１８】
請求項１５に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、Ｒ１がアルキルである、使用。
【請求項１９】
請求項１５に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、Ｒ１がエチルである、使用。
【請求項２０】
請求項１５に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、Ｒ２がアルキルである、使用。
【請求項２１】
請求項１５に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、Ｒ２がエチルである、使用。
【請求項２２】
請求項１５に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、Ｒ３が水素である、使用。
【請求項２３】
請求項１５に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、Ｒ４が水素である、使用。
【請求項２４】
請求項１５に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記化合物がミルナシプランである、使用。
【請求項２５】
請求項２４に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記ミルナシプランが約４００ｍｇ／日まで投与される、使用。
【請求項２６】
請求項２４に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記ミルナシプランが約２５ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日で投与される、使用。
【請求項２７】
請求項２４に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記ミルナシプランが１日当たり１回以上投与される、使用。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記内臓痛症候群が、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非心臓性胸部痛（ＮＣＣＰ）、機能性消化不良、間質性膀胱炎、内因性慢性外陰病変、尿道症候群、精巣痛、オッディ括約筋機能不全、機能性肛門直腸痛症候群、腹性片頭痛、またはその関連づけられる症状を含む、使用。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが神経伝達物質前駆体と共に補助的に投与されない、使用。
【請求項３０】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩがフェニルアラニン、チロシン、トリプトファンまたはそれらの組み合わせから選択される神経伝達物質前駆体と共に補助的に投与されない、使用。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、嚥下障害、消化不良、空気嚥下症、感応性腸症候群、腹部膨満、便秘症、下痢、腹部痛、腹性片頭痛、胆嚢機能不全、オッディ括約筋機能不全、便失禁、肛門直腸痛、一過性直腸神経痛、共同運動障害、排便障害、慢性外陰病変、精巣痛、尿道神経症、陰茎痛、前立腺痛、尾骨痛、会陰痛、直腸痛、またはこれらの組み合わせの処置のための治療有効量の薬剤と共に補助的に投与される、使用。
【請求項３２】
請求項３１に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記肛門直腸痛が、虚血、炎症性腸疾患、陰窩炎、筋肉内膿瘍、裂、痔核、前立腺炎、孤立性腸潰瘍、またはこれらの組み合わせを含む、使用。
【請求項３３】
請求項３１に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、前記慢性外陰病変が、外陰部皮膚病、周期性外陰部膣炎、外陰部膣前庭炎、外陰部乳頭腫症、感覚障害慢性外陰病変、またはこれらの組み合わせを含む、使用。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、抗うつ薬、下痢止め薬、鎮痛薬、鎮痙薬、抗疲労薬、食欲抑制薬、刺激薬、抗癲癇薬、鎮静薬／催眠薬、緩下薬、５−ＨＴ１アゴニスト、αアドレナリン作用性アゴニスト、またはこれらの組み合わせと共に補助的に投与される、使用。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の選択的ＮＳＲＩの使用であって、該選択的ＮＳＲＩが、セロトニン再取り込み阻害剤、複素環式抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、セロトニン様ノルアドレナリン作用性薬物、５−ＨＴ２アンタゴニスト、カテコールアミン作用性薬物、抗コリン作用性薬物、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、アヘン安息香チンキ、グルコース電解質溶液、アヘン製剤、オピオイドアゴニスト、ＮＳＡＩＤ、インドール、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラアミノフェノール誘導体、プロピオン酸、サリチル酸塩、フェナメート、ピラゾール、サリチル酸エステル、腸鎮痛薬、ベラドンナアルカロイド、ニトログリセリン、抗コリン作用性薬物、カルシウムチャネル遮断薬、コルチコステロイド、グルココルチコイド、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フォスフェニトイン、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、トピラメート、バルプロエート、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、イミダゾピリジン、非脱分極性神経筋遮断薬、便軟化剤、バルク形成剤、アロセトロン、アンフェタミン、アトロピン、ブプレノルフィン、ブスピロン、カルバマゼピン、クロニジン、コデイン、ジシクロミン、１−ＤＯＰＡ、ヒヨスチアミン、乳糖、リドカイン、ロペラミド、鉱油、モダフィニル、モルヒネ、神経緊張薬、オクトレオチド、アヘン製剤、フェノールフタリン、プラミペキソール、プレガバリン、車前子、シブトラミン、テガーセロッド、チザニジン、トラマドール、トラゾドン、トロピセトロン、バリウム、ゾルピデム、ゾピクロン、またはこれらの組み合わせと共に補助的に投与される、使用。
【請求項３６】
薬学的に受容可能なキャリアおよび三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）ではない選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）の有効な抗内臓痛症候群量を含む薬学的組成物であって、該選択的ＮＳＲＩが、少なくとも約１のＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、薬学的組成物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、約２０までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、薬学的組成物。
【請求項３８】
請求項３６に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、約１：１〜約２０：１までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、薬学的組成物。
【請求項３９】
請求項３６に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、約１：１〜約５：１までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、薬学的組成物。
【請求項４０】
請求項３６に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、約１：１〜約３：１までのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、薬学的組成物。
【請求項４１】
請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、限定されたシナプス後部レセプター効果を有し、その結果、アドレナリン作用性部位およびコリン作用性部位の各々でのｋｉが、約５００ナノモル濃度（ｎＭ）より大きい、薬学的組成物。
【請求項４２】
請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストである、薬学的組成物。
【請求項４３】
請求項４２に記載の薬学的組成物であって、前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、５０マイクロモル濃度（μＭ）以下のＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有する、薬学的組成物。
【請求項４４】
請求項４２に記載の薬学的組成物であって、前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、２０マイクロモル濃度（μＭ）以下のＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有する、薬学的組成物。
【請求項４５】
請求項４２に記載の薬学的組成物であって、前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、非競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、グリシン部位アンタゴニスト、グルタミン酸部位アンタゴニスト、ＮＲ１サブユニットアンタゴニスト、ＮＲ２サブユニットのアンタゴニスト、またはＮＲ３サブユニットアンタゴニストである、薬学的組成物。
【請求項４６】
請求項４２に記載の薬学的組成物であって、前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、ＰＣＰ部位ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである、薬学的組成物。
【請求項４７】
請求項３６〜４６のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）である、薬学的組成物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）が、１マイクロモル濃度（μＭ）以下の大脳皮質からのシナプトソームへのノルアドレナリン再取り込みの阻害についてのＩＣ５０を有する、薬学的組成物。
【請求項４９】
請求項４７に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）が、１００ナノモル濃度（ｎＭ）以下の大脳皮質からのシナプトソームへのノルアドレナリン再取り込みの阻害についてのＩＣ５０を有する、薬学的組成物。
【請求項５０】
請求項３６〜４９のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩが、以下の式（Ｉａ）の化合物：
【化２】
2005526079.tif 000014
もしくは立体異性体形態、立体異性体形態の混合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、
Ｒは、独立して水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたは置換アミノであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルカリール、置換アルカリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、または置換複素環であり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、隣接する窒素原子と一緒に、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と一緒に、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成し得る、薬学的組成物。
【請求項５１】
請求項５０に記載の薬学的組成物であって、Ｒが水素である、薬学的組成物。
【請求項５２】
請求項５０に記載の薬学的組成物であって、ｎが１である、薬学的組成物。
【請求項５３】
請求項５０に記載の薬学的組成物であって、Ｒ１がアルキルである、薬学的組成物。
【請求項５４】
請求項５０に記載の薬学的組成物であって、Ｒ１がエチルである、薬学的組成物。
【請求項５５】
請求項５０に記載の薬学的組成物であって、Ｒ２がアルキルである、薬学的組成物。
【請求項５６】
請求項５０に記載の薬学的組成物であって、Ｒ２がエチルである、薬学的組成物。
【請求項５７】
請求項５０に記載の薬学的組成物であって、Ｒ３が水素である、薬学的組成物。
【請求項５８】
請求項５０に記載の薬学的組成物であって、Ｒ４が水素である、薬学的組成物。
【請求項５９】
請求項５０に記載の薬学的組成物であって、前記選択的ＮＳＲＩがミルナシプランである、薬学的組成物。
【請求項６０】
請求項５９に記載の薬学的組成物であって、前記ミルナシプランが約４００ｍｇ／日まで投与される、薬学的組成物。
【請求項６１】
請求項５９に記載の薬学的組成物であって、前記ミルナシプランが約２５ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日で投与される、薬学的組成物。
【請求項６２】
請求項５９に記載の薬学的組成物であって、前記ミルナシプランが１日当たり１回以上投与される、薬学的組成物。
【請求項６３】
請求項３６〜６２のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、前記内臓痛症候群が、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非心臓性胸部痛（ＮＣＣＰ）、機能性消化不良、間質性膀胱炎、内因性慢性外陰病変、尿道症候群、精巣痛、オッディ括約筋機能不全、機能性肛門直腸痛症候群、腹性片頭痛、またはその関連づけられる症状を含む、薬学的組成物。
【請求項６４】
請求項３６〜６３のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物が神経伝達物質前駆体を含まない、薬学的組成物。
【請求項６５】
請求項３６〜６４のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物がフェニルアラニン、チロシン、トリプトファンまたはそれらの組み合わせから選択される神経伝達物質前駆体を含まない、薬学的組成物。
【請求項６６】
請求項３６〜６５のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、嚥下障害、消化不良、空気嚥下症、感応性腸症候群、腹部膨満、便秘症、下痢、腹部痛、腹性片頭痛、胆嚢機能不全、オッディ括約筋機能不全、便失禁、肛門直腸痛、一過性直腸神経痛、共同運動障害、排便障害、慢性外陰病変、精巣痛、尿道神経症、陰茎痛、前立腺痛、尾骨痛、会陰痛、直腸痛、またはこれらの組み合わせの処置のための治療有効量の薬剤をさらに含む、薬学的組成物。
【請求項６７】
請求項６６に記載の薬学的組成物であって、前記肛門直腸痛が、虚血、炎症性腸疾患、陰窩炎、筋肉内膿瘍、裂、痔核、前立腺炎、孤立性腸潰瘍、またはこれらの組み合わせを含む、薬学的組成物。
【請求項６８】
請求項６６に記載の薬学的組成物であって、前記慢性外陰病変が、外陰部皮膚病、周期性外陰部膣炎、外陰部膣前庭炎、外陰部乳頭腫症、感覚障害慢性外陰病変、またはこれらの組み合わせを含む、薬学的組成物。
【請求項６９】
請求項３６〜６８のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、抗うつ薬、下痢止め薬、鎮痛薬、鎮痙薬、抗疲労薬、食欲抑制薬、刺激薬、抗癲癇薬、鎮静薬／催眠薬、緩下薬、５−ＨＴ１アゴニスト、αアドレナリン作用性アゴニスト、またはこれらの組み合わせをさらに含む、薬学的組成物。
【請求項７０】
請求項３６〜６９のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、セロトニン再取り込み阻害剤、複素環式抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、セロトニン様ノルアドレナリン作用性薬物、５−ＨＴ２アンタゴニスト、カテコールアミン作用性薬物、抗コリン作用性薬物、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、アヘン安息香チンキ、グルコース電解質溶液、アヘン製剤、オピオイドアゴニスト、ＮＳＡＩＤ、インドール、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラアミノフェノール誘導体、プロピオン酸、サリチル酸塩、フェナメート、ピラゾール、サリチル酸エステル、腸鎮痛薬、ベラドンナアルカロイド、ニトログリセリン、抗コリン作用性薬物、カルシウムチャネル遮断薬、コルチコステロイド、グルココルチコイド、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フォスフェニトイン、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、トピラメート、バルプロエート、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、イミダゾピリジン、非脱分極性神経筋遮断薬、便軟化剤、バルク形成剤、アロセトロン、アンフェタミン、アトロピン、ブプレノルフィン、ブスピロン、カルバマゼピン、クロニジン、コデイン、ジシクロミン、１−ＤＯＰＡ、ヒヨスチアミン、乳糖、リドカイン、ロペラミド、鉱油、モダフィニル、モルヒネ、神経緊張薬、オクトレオチド、アヘン製剤、フェノールフタリン、プラミペキソール、プレガバリン、車前子、シブトラミン、テガーセロッド、チザニジン、トラマドール、トラゾドン、トロピセトロン、バリウム、ゾルピデム、ゾピクロン、またはこれらの組み合わせをさらに含む、薬学的組成物。
【請求項７１】
薬学的に受容可能なキャリアおよび三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）ではない選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）の有効な抗内臓痛症候群量から実質的に成る薬学的組成物であって、該選択的ＮＳＲＩが、少なくとも約１のＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、薬学的組成物。
【請求項７２】
三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）ではない選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）の有効な抗内臓痛症候群量、および指示または徴候を含むキットであって、該選択的ＮＳＲＩが、少なくとも約１のＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害比を有する、キット。
【請求項７３】
ミルナシプランの有効な抗内臓痛症候群量、および指示または徴候を含むキット。
【国際調査報告】
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2005526079.tif 000017
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