(57)【要約】良性前立腺肥大症の治療に重要な役割を演じるα1Aアドレナリン性受容器への結合を選択的に阻害させる新規なカルボキシミド誘導体が開示されている。この化合物は良性前立腺肥大症の治療に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの構造を有した化合物、
【化１】
2005532282.tif 000013
化学式Ｉ
及びその薬剤利用できる塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ-オキシド、プロドラグ、代謝産物、ポリモルフ、又は薬剤利用できる溶媒化合物であって、
Ｘは次のものから選択され、
【化２】
2005532282.tif 000014
結合点は波形結合で表されており、
１結合点は窒素に隣接するカルボニル基に結合されており、別結合点は他のカルボニル基に結合されており、
ＷはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり、
Ａは
【化３】
2005532282.tif 000015
であり、
ｍは２、３または４であり、
Ｒ11はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨ、直線型または分枝型低級（Ｃ1-6）アルキル、低級（Ｃ1-6）アルコキシ、低級（Ｃ1-6）ペルハロアルキル及び低級（Ｃ1-6）ペルハロアルコキシから独立的に選択されるものであり、
Ｙは次から選択されるものであり、
【化４】
2005532282.tif 000016
Ｒ1とＲ2はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＯＲ3、ＣＯＲ3、ＯＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ4、Ｒ5）、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシ、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ、低級（Ｃ1-4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1-4）ペルハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、I、ＯＨまたはＯＲ3で置換された低級（Ｃ1-4）アルコキシ、オプションでアリル、アリルオキシルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリルで置換された基から独立的に選択され、それら置換分はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ3、低級（Ｃ1-4）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨまたはＯＲ3で置換された低級（Ｃ1-4）アルキルであり、このＲ3はＨ、直線型または分枝型Ｃ1−Ｃ6アルキル及びペルハロアルキルから選択され、Ｒ4とＲ5はＨ、ＣＨＯ置換または非置換低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシ、ＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ3）2、ＣＨ2ＣＯＯＲ3、ＣＨ2ＣＨＯ及び（ＣＨ2）2ＯＲ3から独立的に選択され、このＲ3は前述のものであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、オプションにてハロゲンで置換された直線型または分枝型低級（Ｃ1-4）アルキル、オプションにてハロゲンで置換された低級（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ3-6）シクロアルコキシ、ＮＨ2、Ｎ-低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジ-低級（Ｃ1-Ｃ4）アルキルアミノ、Ｎ-低級（Ｃ1-Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、芳香性または非芳香性の５個または６個の要素でなる環で置換されたヒドロキシ、フェニル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2（Ｃ1-4）アルキル又は（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ1-4）ペルハロアルキル、（Ｃ1-4）ペルハロアルコキシで置換されたフェニルから独立的に選択されるものであり、破線は単結合または非結合であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
化合物であって、
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-エトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝プロピル］カルボキシアミド；
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-イソプロポキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝プロピル］カルボキシアミド；
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-２-ヒドロキシプロピル］カルボキシアミド；
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-２-ヒドロキシプロピル］カルボキシアミド；
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-イソプロポキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-２-ヒドロキシプロピル］カルボキシアミド；
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-エトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-２-ヒドロキシフェニル］カルボキシアミド；
５-［Ｎ-｛３-（２-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-１-アミノプロピル］-５-oxo-ペンタン-１-オイク酸；
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝プロピル］カルボキシアミド；
５-［Ｎ-｛３-（２-イソプロポキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-１-アミノプロピル］-５-oxo-ペンタン-１-オイク酸；
メチル-５-［Ｎ-｛３-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-１-アミノプロピル］-５-oxo-ペンタノエイトヒドロクロリド；
１-カルボキシメチルシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-イソプロポキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝プロピル］カルボキシアミドヒドロクロリド；または
５-［Ｎ-｛３-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝］-２-ヒドロキシプロピルアミノ-５-oxo-ペンタン-１-オイク酸
であることを特徴とする化合物。
【請求項３】
哺乳類のα1-アドレナリン性受容体を選択的に拮抗させる方法であって、
化学式Ｉの構造を有した化合物、
【化５】
2005532282.tif 000017
化学式Ｉ
及びその薬剤利用できる塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ-オキシド、プロドラッグ、代謝産物、ポリモルフ、又は薬剤利用できる溶媒化合物であって、
Ｘは次のものから選択され、
【化６】
2005532282.tif 000018
結合点は波形結合で表されており、
１結合点は窒素に隣接するカルボニル基に結合されており、別結合点は他のカルボニル基に結合されており、
ＷはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり、
Ａは
【化７】
2005532282.tif 000019
であり、
ｍは２、３または４であり、
Ｒ11はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨ、直線型または分枝型低級（Ｃ1-6）アルキル、低級（Ｃ1-6）アルコキシ、低級（Ｃ1-6）ペルハロアルキル及び低級（Ｃ1-6）ペルハロアルコキシから独立的に選択されるものであり、
Ｙは次から選択されるものであり、
【化８】
2005532282.tif 000020
Ｒ1とＲ2はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＯＲ3、ＣＯＲ3、ＯＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ4、Ｒ5）、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシ、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ、低級（Ｃ1-4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1-4）ペルハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、I、ＯＨまたはＯＲ3で置換された低級（Ｃ1-4）アルコキシ、オプションでアリル、アリルオキシルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリルで置換された基から独立的に選択され、それら置換分はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ3、低級（Ｃ1-4）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨまたはＯＲ3で置換された低級（Ｃ1-4）アルキルであり、このＲ3はＨ、直線型または分枝型Ｃ1−Ｃ6アルキル及びペルハロアルキルから選択され、Ｒ4とＲ5はＨ、ＣＨＯ置換または非置換低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシ、ＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ3）2、ＣＨ2ＣＯＯＲ3、ＣＨ2ＣＨＯ及び（ＣＨ2）2ＯＲ3から独立的に選択され、このＲ3は前述のものであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、オプションにてハロゲンで置換された直線型または分枝型低級（Ｃ1-4）アルキル、オプションにてハロゲンで置換された低級（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ3-6）シクロアルコキシ、ＮＨ2、Ｎ-低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジ-低級（Ｃ1-Ｃ4）アルキルアミノ、Ｎ-低級（Ｃ1-Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、芳香性または非芳香性の５個または６個の要素でなる環で置換されたヒドロキシ、フェニル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2（Ｃ1-4）アルキル又は（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ1-4）ペルハロアルキル、（Ｃ1-4）ペルハロアルコキシで置換されたフェニルから独立的に選択されるものであり、破線は単結合または非結合であることを特徴とする化合物の治療効果量を哺乳類に投与することを含でいることを特徴とする哺乳類のα1-アドレナリン性受容体を選択的に拮抗させる方法。
【請求項４】
治療方法であって、
化学式Ｉの構造を有した化合物、
【化９】
2005532282.tif 000021
化学式Ｉ
及びその薬剤利用できる塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ-オキシド、プロドラッグ、代謝産物、ポリモルフ、又は薬剤利用できる溶媒化合物であって、
Ｘは次のものから選択され、
【化１０】
2005532282.tif 000022
結合点は波形結合で表されており、
１結合点は窒素に隣接するカルボニル基に結合されており、別結合点は他のカルボニル基に結合されており、
ＷはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり、
Ａは                
【化１１】
2005532282.tif 000023
であり、
ｍは２、３または４であり、
Ｒ11はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨ、直線型または分枝型低級（Ｃ1-6）アルキル、低級（Ｃ1-6）アルコキシ、低級（Ｃ1-6）ペルハロアルキル及び低級（Ｃ1-6）ペルハロアルコキシから独立的に選択されるものであり、
Ｙは次から選択されるものであり、
【化１２】
2005532282.tif 000024
Ｒ1とＲ2はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＯＲ3、ＣＯＲ3、ＯＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ4、Ｒ5）、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシ、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ、低級（Ｃ1-4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1-4）ペルハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、I、ＯＨまたはＯＲ3で置換された低級（Ｃ1-4）アルコキシ、オプションでアリル、アリルオキシルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリルで置換された基から独立的に選択され、それら置換分はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ3、低級（Ｃ1-4）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨまたはＯＲ3で置換された低級（Ｃ1-4）アルキルであり、このＲ3はＨ、直線型または分枝型Ｃ1−Ｃ6アルキル及びペルハロアルキルから選択され、Ｒ4とＲ5はＨ、ＣＨＯ置換または非置換低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシ、ＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ3）2、ＣＨ2ＣＯＯＲ3、ＣＨ2ＣＨＯ及び（ＣＨ2）2ＯＲ3から独立的に選択され、このＲ3は前述のものであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、オプションにてハロゲンで置換された直線型または分枝型低級（Ｃ1-4）アルキル、オプションにてハロゲンで置換された低級（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ3-6）シクロアルコキシ、ＮＨ2、Ｎ-低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジ-低級（Ｃ1-Ｃ4）アルキルアミノ、Ｎ-低級（Ｃ1-Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、芳香性または非芳香性の５個または６個の要素でなる環で置換されたヒドロキシ、フェニル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2（Ｃ1-4）アルキル又は（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ1-4）ペルハロアルキル、（Ｃ1-4）ペルハロアルコキシで置換されたフェニルから独立的に選択されるものであり、破線は単結合または非結合であることを特徴とする化合物の治療効果量を哺乳類に投与することを含でいることを特徴とする哺乳類の良性前立腺肥大症治療方法。
【請求項５】
薬学的効果量の請求項１又は２に記載の化合物と薬剤利用できるキャリアとを含有することを特徴とする薬剤組成物。
【請求項６】
哺乳類のα1-アドレナリン性受容体を選択的に拮抗させる方法であって、薬学的効果量の請求項５記載の薬剤組成物を投薬するステップを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項７】
哺乳類の良性前立腺肥大症を治療する方法であって、薬学的効果量の請求項５記載の薬剤組成物を投薬するステップを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項８】
化合物生成方法であって、化学式Ｉの構造を有した化合物、
【化１３】
2005532282.tif 000025
化学式Ｉ
及びその薬剤利用できる塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ-オキシド、プロドラッグ、代謝産物、ポリモルフ、又は薬剤利用できる溶媒化合物であって、
Ｘは次のものから選択され、
【化１４】
2005532282.tif 000026
結合点は波形結合で表されており、
１結合点は窒素に隣接するカルボニル基に結合されており、別結合点は他のカルボニル基に結合されており、
ＷはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり、
Ａは
【化１５】
2005532282.tif 000027
であり、
ｍは２、３または４であり、
Ｒ11はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨ、直線型または分枝型低級（Ｃ1-6）アルキル、低級（Ｃ1-6）アルコキシ、低級（Ｃ1-6）ペルハロアルキル及び低級（Ｃ1-6）ペルハロアルコキシから独立的に選択されるものであり、
Ｙは次から選択されるものであり、
【化１６】
2005532282.tif 000028
Ｒ1とＲ2はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＯＲ3、ＣＯＲ3、ＯＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ4、Ｒ5）、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシ、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ、低級（Ｃ1-4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1-4）ペルハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、I、ＯＨまたはＯＲ3で置換された低級（Ｃ1-4）アルコキシ、オプションでアリル、アリルオキシルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリルで置換された基から独立的に選択され、それら置換分はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ3、低級（Ｃ1-4）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨまたはＯＲ3で置換された低級（Ｃ1-4）アルキルであり、このＲ3はＨ、直線型または分枝型Ｃ1ーＣ6アルキル及びペルハロアルキルから選択され、Ｒ4とＲ5はＨ、ＣＨＯ置換または非置換低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシ、ＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ3）2、ＣＨ2ＣＯＯＲ3、ＣＨ2ＣＨＯ及び（ＣＨ2）2ＯＲ3から独立的に選択され、このＲ3は前述のものであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、オプションにてハロゲンで置換された直線型または分枝型低級（Ｃ1-4）アルキル、オプションにてハロゲンで置換された低級（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ3-6）シクロアルコキシ、ＮＨ2、Ｎ-低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジ-低級（Ｃ1-Ｃ4）アルキルアミノ、Ｎ-低級（Ｃ1-Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、芳香性または非芳香性の５個または６個の要素でなる環で置換されたヒドロキシ、フェニル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2（Ｃ1-4）アルキル又は（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ1-4）ペルハロアルキル、（Ｃ1-4）ペルハロアルコキシで置換されたフェニルから独立的に選択されるものであり、破線は単結合または非結合であり、
【化１７】
2005532282.tif 000029
化学式ＩＩ
↓      塩基  △
【化１８】
2005532282.tif 000030
化学式Ｉ
化学式ＩＩの化合物を適した溶媒内で適した塩基と反応させ、化学式Ｉの化合物を生成することを特徴とする化合物生成方法。
【請求項９】
塩基は水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
溶媒は水、メタノールまたはエタノールであることを特徴とする請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は良性前立腺肥大症の治療で重要であると証明されている受容体(receptor)であるα1Aアデリナリン性受容体(adorenergic receptor)への結合を抑制する新規なカルボキシミド誘導体に関する。本発明の化合物は良性前立腺肥大症の治療に有用である可能性を秘めている。本発明はまたこの新規な化合物の合成方法、この化合物を含有した薬剤組成物並びにこの化合物を使用した良性前立腺肥大症の治療にも関する。
【背景技術】
【０００２】
良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）である前立腺の非悪性肥大症は男性で最も一般的な良性腫瘍である。６５歳以上の約５０％の男性はある程度のＢＰＨを有しており、その３分の１は排尿障害に関わる臨床症状を有している（ヒーブル及びカイン、Fed.Proc.１９８６年；４５：２６０１）。前立腺の世界的な良性及び悪性疾患は５０歳以上の男性のその他の器官の疾患の場合よりも多い手術に関与する。
【０００３】
ＢＰＨには一般的に２種類の部分が存在することが知られている。静的部分と動的部分とである。静的部分は前立腺の肥大によるものであり、尿道の圧迫と膀胱からの排尿障害をもたらす。動的部分は膀胱頚部と前立腺自体の平滑筋の緊張力の増加（膀胱の排尿を妨害）のためであり、α1アドレナリン性受容体（α1-ＡＲ）によって調整されている。ＢＰＨに対して利用性を有した治療はこれらの部分に対して様々に作用するものであり、治療の選択肢は広がりつつある。
【０００４】
手術による治療はＢＰＨの静的部分に作用するものであり、前立腺の経尿道切除（ＴＵＲＰ）、開放前立腺切除、バルーン拡張法、加熱治療、ステント治療及びレーザ切除を含む。ＴＵＲＰはＢＰＨ患者の標準的な治療法であるが、２０から２５％の患者は充分に長い治療効果を得ていない（レポール及びリガウド、J.Urol.１９９０年；１４３：４３３）。術後尿道感染症（５から１０％）、失禁（２から４％）、再手術（１５から２０％）（ウェンバーグ他、JAMA１９８７年；２５７：９３３）は代表的なリスク要因である。
【０００５】
手術とは別に、静的部分に作用する薬剤治療法が存在する。フィナステライド（プロスカ,メルック社）はその１つであり、発症ＢＰＨの治療に利用される。この薬剤は、前立腺でのテストステロンのジヒドロテストステロンへの変性に関わる酵素５α-リダクターゼの阻害剤である（ゲオムレイ他、N.Engl.J.Med.１９９２年；３２７：１１８５）。ジヒドロテストステロンは前立腺肥大の主要なミトゲンであり、５α-リダクターゼを抑制する薬剤は前立腺を縮小させ、前立腺尿道の尿流を改善させる。フィナステライドは有用と考えられる５α-リダクターゼ阻害剤であり、ジヒドロテストステロンの漿液及び組織密度を大きく減少させるが、発症ＢＨＰの治療には限界がある（オエステルリング、N.Engl.J.Med.１９９５年；３３２：９９）。フィナステライドの効果が出るのは６から１２ヶ月を要し、多くの場合に症状の改善は限られている。
【０００６】
５α-リダクターゼ阻害剤の急速症状改善と排尿改善に対する限定効果に鑑みて、他の薬剤による治療法が臨床的に研究されてきた。
【０００７】
ＢＰＨの動的部分は前立腺自体の平滑筋緊張を緩和させることで作用するアドレナリン性受容体遮断剤（α1-ＡＲブロッカー）の利用で対処されてきた。α1-アドレナリン性受容体拮抗剤はさらに有効であり、客観的な症状急速改善をもたらし、良性前立腺肥大の抑制にさらに有効であるように思われる。α1-アドレノレセプターも血管内に存在し、血圧のコントロールにおいて重要な役割を担っている。よって、α1-アドレノレセプター拮抗剤は特に重要である。なぜなら、それは元来が高血圧抑制剤として開発され、本質的な高血圧に共通して関連する脂質機能不全及びインスリン耐性に対しても有効に作用するからである。
【０００８】
ＢＰＨの治療におけるα1-ＡＲ拮抗剤の使用は前立腺平滑筋の緊張を解し、妨害症状を緩和させる能力に依存する。体内で見られるアドレナリン性受容体は血圧制御、鼻詰まり症状緩和、前立腺機能保全並びに他の症状の抑制で非常に重要な役割を果たしている（ハリソン他、Trends Pharmacol.Sci.１９９１年：１２：６２）。クローンα1-ＡＲ受容体サブクラスであるα1A-ＡＲ、α1B-ＡＲ、α1D-ＡＲが存在する（ブルーノ他、Biochem.Biophys.Res.Commun.１９９１年；１７９：１４８５；フォレイ他、Mol.Pharmacol.１９９４年；４５：７０３；ヒロサワ他、Biochem.Biophys.Res.Commun.１９９３年；１９５：９０２；ラマラオ他、J.Biol.Chem.１９９２年；２６７：２１９３６；シュイン他、JPET,１９９５年；２７２：１３４；ウェインバーグ他、Biochem.Biophys.Res.Commun.１９９４年；２０１：１２９６）。いくつかの研究所は人間の前立腺のα1-ＡＲを機能、放射リガンド結合及び分子生物学技術で特徴付けた（フォレイ他、Mol.Pharmacol.１９９４年；４５：７０３；ハタノ他、Br.J.Pharacol.１９９４年；１１３：７２３；マーシャル他、Br.J.Pharmacol.１９９２年；１１２：５９；マーシャル他、Br.J.Pharmacol.１９９５年；１１５：７８１；ヤマダ他、Life Sci.１９９４年；５４：１８４５）。これらの研究はα1-ＡＲサブクラスが人間の前立腺平滑筋のα1-ＡＲの大部分を含み、この組織の収縮を仲介するという理論を支持する証拠を提供する。これら発見はサブクラス選択性α1-ＡＲ拮抗剤の開発がＢＰＨの治療において副作用が少なく、治療効果が高い薬剤を提供することを暗示する。
【０００９】
様々なα1-ＡＲブロッカー（テラゾシン、プラゾシン及びドキサゾシン）はＢＰＨによる膀胱排尿障害の治療を目的に研究されてきた。テラゾシン（ヒトリン、アボット社）は最も研究された対象である。α1-ＡＲブロッカーは広く許容されているが、約１０から１５％の患者には副作用が現れる。この種類のものの望ましくない影響は類似しており、前立腺高圧症状が最も一般的な副作用である。
【００１０】
α1-ＡＲ遮断剤はさらに作用が迅速である。しかし、それらの治療効果は症状面と最大排尿量の観点ではさほどではない（オエスタリング、N.Engl.J.Med.１９９５年；３３２：９９）。これら薬剤に関連する血管性副作用（例えば前立腺低圧症、眩暈、頭痛等々）は前立腺と血管性α1-アドレノレセプターとの間の作用選択性の欠如による。明らかに、前立腺α1-アドレノレセプターに対して本質的に高い選択性を有するα1-アドレノレセプター拮抗剤は増大した泌尿動的効果を提供するであろう。このことは現存薬剤がもたらす副作用を起すことなく、泌尿動的改善を提供する前立腺選択性α1-アドレノレセプター拮抗剤の重要性を補強する。
【００１１】
α,ω-ジカルボキシミド誘導体が関与する薬剤活性に関する文献が多数存在する。Eur.J.Med.Chem.Chemica Therapeutica;１９７７年；１２（２）：１７３、J.Indian.Chem.Soc.１９７８年；ＬＶ：８１９；J.Indian Chem.Soc.１９７９年；ＬＶＩ：１００２はこれら誘導体の合成をＣＮＳと抗高血圧活性により解説する。米国特許第４５２４２０６号、４５９８０７８号、４５６７１８０号、４４７９９５４号、５１８３８１９号、４７４８２４０号、４８９２９４３号、４７９７４８８号、４８０４７５１号、４８２４９９９号、４９５７９１３号、５４２０２７８号、５３３０７６２号、４５４３３５５号及びＰＣＴ出願ＷＯ９８/３７８９３、ＷＯ９３/２１１７９もＣＮＳとこれら化合物の抗高血圧活性を解説する。これら化合物のアドレノレセプター遮断活性を解説する文献は存在せず、ＢＰＨの治療におけるこの有効性は注目されなかった。
【００１２】
J.Med.Chem.１９８３年；２６：２０３はブスピロン同族体のドーパミンとα1-アドレナリン性活性を報告する。ＥＰ０７８８００はピリミジンジオン、ピリミジントリオン及びトリアジンジオン誘導体のα1-アドレナリン性受容体拮抗作用を解説する。しかし、これら化合物は知られたα1-拮抗剤と比較して低いα1-アドレナリン性遮断作用を有していた。
【００１３】
種々な１-（４-アリルピペラジン-１-yl）-３-（２-オキソ-ピロリジン-１-ｙｌ/ピペリジン-１-yl）アルカンの初期の合成と高血圧薬並びに抗虚血薬としての有効性はインド特許出願４９６/ＤＥＬ/９５、５００/ＤＥＬ/９５及び９６/ＤＥＬ/９６で開示されている。これら化合物は低α1-アドレナリン性遮断活性（＞８であるプラゾシン等の知られたα1-拮抗剤に対してｐＫi〜６）を有しており、実質的にα1A対α1B又はα1Dアドレノレセプターに対するアドレノレセプターサブクラス選択性を有していなかった。さらなる研究でラクタムからジオキソ化合物すなわち２-オキソピロリジンから２,５-ジオキソピロリジン及び２,６-ジオキソピペリジンへのこれら化合物の構造改質はアドレノレセプター遮断作用を増幅させばかりか、α1B-アドレノレセプター遮断作用と比較してα1Aに対する選択性を大きく増大させる。これは米国特許第６０８３９５０号と６０９０８０９号で開示されていることであり、この化合物が良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療に適するための条件である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
近年、人間や犬のような高等動物の前立腺組織はα1-アドレノレセプターサブクラスを高濃度に有していることが知られるようになった。このことは、これら病理学的泌尿動的状態に対して選択作用を行う薬剤の開発が可能であることを示す。本発明は新規なα1-アドレノレセプターの開発に向けられており、従来のα1A-ＡＲ拮抗剤が関与する副作用を起すことなく、前立腺肥大症を選択的に緩和し、本質的な高血圧症に対処させる。
【００１５】
本発明の目的は、良性前立腺肥大症の特定治療を提供するために、従来の化合物よりも効果が高いα1A-アドレナリン性遮断効果を提供する新規なカルボキシミド誘導体を提供することである。
【００１６】
本発明はそのような新規な化合物の合成方法の提供も目的とする。
【００１７】
さらに本発明は良性前立腺肥大症の治療に有効な新規化合物を含有する組成物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
前述の目的は以下の化学式で表される新規なカルボキシミド誘導体で達成される。
【００１９】
【化１】
2005532282.tif 000002
化学式Ｉ
Ｘは次の構造式から選択される。
【００２０】
【化２】
2005532282.tif 000003
結合点は波形結合で表されている。
【００２１】
１結合点は窒素に隣接するカルボニル基に結合されており、別結合点は他のカルボニル基に結合されている。
【００２２】
ＷはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である。
【００２３】
Ａは  
【化３】
2005532282.tif 000004
ｍは２、３または４である。
【００２４】
Ｒ11はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨ、直線型または分枝型低級（Ｃ1-6）アルキル、低級（Ｃ1-6）アルコキシ、低級（Ｃ1-6）ペルハロアルキル及び低級（Ｃ1-6）ペルハロアルコキシから独立的に選択されるものである。
【００２５】
Ｙは次から選択されるものである。
【００２６】
【化４】
2005532282.tif 000005
【００２７】
Ｒ1とＲ2はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＯＲ3、ＣＯＲ3、ＯＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ4、Ｒ5）、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシ、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ、低級（Ｃ1-4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1-4）ペルハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、I、ＯＨまたはＯＲ3で置換された低級（Ｃ1-4）アルコキシ、オプションでアリル、アリルオキシルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリルで置換された基から独立的に選択され、それら置換分はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ3、低級（Ｃ1-4）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨまたはＯＲ3で置換された低級（Ｃ1-4）アルキルであり、このＲ3はＨ、直線型または分枝型Ｃ1−Ｃ6アルキル及びペルハロアルキルから選択され、Ｒ4とＲ5はＨ、ＣＨＯ置換または非置換低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシ、ＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ3）2、ＣＨ2ＣＯＯＲ3、ＣＨ2ＣＨＯ及び（ＣＨ2）2ＯＲ3から独立的に選択され、このＲ3は前述のものであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、オプションにてハロゲンで置換された直線型または分枝型低級（Ｃ1-4）アルキル、オプションにてハロゲンで置換された低級（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ1-4）シクロアルコキシ、ＮＨ2、Ｎ-低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジ-低級（Ｃ1-Ｃ4）アルキルアミノ、Ｎ-低級（Ｃ1-Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、芳香性または非芳香性の５個または６個の要素でなる環で置換されたヒドロキシ、フェニル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2（Ｃ1-4）アルキル又は（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ1-4）ペルハロアルキル、（Ｃ1-4）ペルハロアルコキシで置換されたフェニルから独立的に選択されるものである。破線は単結合または非結合を示す。
【００２８】
本発明はまた良性前立腺肥大症の治療のための薬剤組成物も提供する。この組成物は効果量の化学式Ｉの少なくとも１種の化合物及び/又は効果量の少なくとも１種の薬学的に利用可能なその酸添加塩と、薬学的に利用できるキャリア及びオプションでの賦形剤を含んでいる。
【００２９】
本発明の特定例示的化合物のリストを下記に掲載する。
【００３０】
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-エトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝プロピル］カルボキシアミド（化合物番号１）
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-イソプロポキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝プロピル］カルボキシアミド（化合物番号２）
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-２-ヒドロキシプロピル］カルボキシアミド（化合物番号３）
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-２-ヒドロキシプロピル］カルボキシアミド（化合物番号４）
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-イソプロポキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-２-ヒドロキシプロピル］カルボキシアミド（化合物番号５）
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-エトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-２-ヒドロキシフェニル］カルボキシアミド（化合物番号６）
５-［Ｎ-｛３-（２-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-１-アミノプロピル］-５-oxo-ペンタン-１-オイク酸（化合物番号７）
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝プロピル］カルボキシアミド（化合物番号８）
５-［Ｎ-｛３-（２-イソプロポキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-１-アミノプロピル］-５-oxo-ペンタン-１-オイク酸（化合物番号９）
メチル-５-［Ｎ-｛３-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-１-アミノプロピル］-５-oxo-ペンタノエイトヒドロクロリド（化合物番号１０）
１-カルボキシメチルシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-イソプロポキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝プロピル］カルボキシアミドヒドロクロリド（化合物番号１１）
５-［Ｎ-｛３-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝］-２-ヒドロキシプロピルアミノ-５-oxo-ペンタン-１-オイク酸（化合物番号１２）
【００３１】
化学式Ｉの遊離塩基の利用性を有した薬学的に利用できる本発明化合物の非毒性酸添加塩は従来方法で有機酸または無機酸により製造でき、遊離塩基に成り代わって利用できる。そのような酸添加塩の製造に適した酸の代表例は林檎酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモイック酸、琥珀酸、ビスメチレンサルチル酸、メタンスルフォン酸、エタンジスルフォン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サルチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルファミン酸、燐酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルサルファミン酸、塩酸、及び硝酸である。
【００３２】
本発明は化学式Ｉの化合物のプロドラッグをも含んでいる。一般的に、そのようなプロドラッグはそれら化合物の機能的誘導体となり、定義化合物に生体内で容易に変質させることができる。適したプロドラッグの選択と製造のための従来方法は知られている。
【００３３】
本発明はエナンチオマ、ジアステレオマ、Ｎ-オキシド、ポリモルフ、それら化合物の薬学的に利用できる塩及び薬学的に利用できる溶媒化合物並びに同一種の活性を有した代謝産物をも含む。本発明はさらに化学式Ｉの分子を含んだ薬剤組成物またはプロドラッグ、代謝産物、エナンチオマ、ジアステレオマ、Ｎ-オキシド、ポリモルフ、溶媒化合物あるいはそれらの薬学的に利用できる塩を薬学的に利用できるキャリアやオプションでの賦形剤と組み合わせたものをも含む。
【００３４】
別の特徴では、本発明はα１Ａ受容体をその受容体の環境内で、例えば細胞外媒体に本発明の化合物の適量を搬送することで選択的に遮断する方法に関する。あるいは、その受容体を有する哺乳動物に投与することで選択的に遮断する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
前述の目的に従い、以下のスキームＩで示す化学式Ｉの化合物の合成方法が提供される。
【００３６】
スキームＩ
【化５】
2005532282.tif 000006
化学式ＩＩ
↓      塩基  △
【化６】
2005532282.tif 000007
化学式Ｉ
Ｘは次のものから選択される。
【００３７】
【化７】
2005532282.tif 000008
結合点は波形結合で表されている。
【００３８】
１結合点は窒素に隣接するカルボニル基に結合されており、別結合点は他のカルボニル基に結合されている。
【００３９】
ＷはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である。
Ａは
【化８】
2005532282.tif 000009
ｍは２、３または４である。  
【００４０】
Ｒ11はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨ、直線型または分枝型低級（Ｃ1-6）アルキル、低級（Ｃ1-6）アルコキシ、低級（Ｃ1-6）ペルハロアルキル及び低級（Ｃ1-6）ペルハロアルコキシから独立的に選択されるものである。
【００４１】
Ｙは次から選択されるものである。
【化９】
2005532282.tif 000010
【００４２】
Ｒ1とＲ2はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＯＲ3、ＣＯＲ3、ＯＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ4、Ｒ5）、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシ、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ、低級（Ｃ1-4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1-4）ペルハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、I、ＯＨまたはＯＲ3で置換された低級（Ｃ1-4）アルコキシ、オプションでアリル、アリルオキシルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリルで置換された基から独立的に選択され、それら置換分はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ3、低級（Ｃ1-4）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、ＯＨまたはＯＲ3で置換された低級（Ｃ1-4）アルキルであり、このＲ3はＨ、直線型または分枝型Ｃ1−Ｃ6アルキル及びペルハロアルキルから選択され、Ｒ4とＲ5はＨ、ＣＨＯ置換または非置換低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシ、ＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＨ2ＣＨ（ＯＲ3）2、ＣＨ2ＣＯＯＲ3、ＣＨ2ＣＨＯ及び（ＣＨ2）2ＯＲ3から独立的に選択され、このＲ3は前述のものであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、オプションにてハロゲンで置換された直線型または分枝型低級（Ｃ1-4）アルキル、オプションにてハロゲンで置換された低級（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ1-4）シクロアルコキシ、ＮＨ2、Ｎ-低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジ-低級（Ｃ1-Ｃ4）アルキルアミノ、Ｎ-低級（Ｃ1-Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、芳香性または非芳香性の５個または６個の要素でなる環で置換されたヒドロキシ、フェニル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2（Ｃ1-4）アルキル又は（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ1-4）ペルハロアルキル、（Ｃ1-4）ペルハロアルコキシで置換されたフェニルから独立的に選択されるものである。破線は単結合または非結合を示す。                      
【００４３】
スキームＩ
スキームＩは化学式Ｉの化合物の合成方法を示す。Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は前述通りである。この方法では化学式ＩＩのα,ω-ジカルボキシミドを適当な強塩基と、２０から１００℃で１時間から数時間反応させることで化学式Ｉの対応する化合物が得られる。適当な塩基とは水酸化ナトリウムと水酸化カリウムから選択されるものである。さらに特定するならば、化学式ＩＩの化合物の加水分解は、水、メタノール、エタノールから選択された極性溶媒で準備された塩基の溶液内で実施される。適した反応温度条件は９０から１００℃である。化学式ＩＩの開始化合物は本願の国際出願と同時に出願された本出願人の別国際出願において記載されている。
【００４４】
本発明を非限定的に解説する実施例を利用して以下において本発明を詳細に解説する。
【００４５】
実施例
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-エトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝プロピル］カルボキシアミド（化合物番号１）
【００４６】
２-［３-｛４-（２-エトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝プロピル］-３a,４,７,７a-テトラヒドロ-１Ｈ-イソインドール-１,３（２Ｈ）-ジオンヒドロクロリド（０.５g、１.１５mmol）が水酸化ナトリウム水溶液（１１.５ml、０.２Ｎ）内で溶解され、約２時間、加熱還流された。反応終了後に反応物のｐＨが氷酢酸を使用して約７に調整され、クロロホルム（２×１５ml）で抽出された。溶媒は減圧下で濃縮され、原料生成物はクロロホルムとジエチルエーテルから結晶化され、表題生成物０.１３g（２５％）、m.pt.１２８-１３１℃が得られた。
【００４７】
ＭＳ  m/z          ：    ４３０.５（ＭＨ+）
ＩＲ（ＫＢr cm−１）  ：    １６４５.８（Ｃ=０）
【００４８】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＴＦＡ）δ：１.７２-１.７４（３Ｈ、d）、２.５９（２Ｈ、br s）、２.９３-２.９９（１Ｈ、d）、３.５３（１Ｈ、br s）、３.６９（１Ｈ、br s）、３.８６-３.９８（m、４Ｈ）、４.４７-４.５０（６Ｈ、m）、４.７５-４.７９（２Ｈ、m）、５.１１-５.１９（１Ｈ、m）、６.００-６.１３（２Ｈ、br d）、７.３９-７.４９（２Ｈ、m）、７.８２-７.８８（２Ｈ、m）
【００４９】
次の化合物が同様に製造された。
【００５０】
１- カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-イソプロ      ピルフェニル）ピペラジン-１-yl｝プロピル］カルボキシアミド；m.p.１８６-      １８８℃（化合物番号２）
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-２-ヒドロキシプロピル］カルボキシアミド；m.p.１４０-１４３℃（化合物番号３）
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-２-ヒドロキシプロピル］カルボキシアミド；m.p.１２４-１２７℃（化合物番号４）
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-イソプロポキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-２-ヒドロキシプロピル］カルボキシアミド；m.p.１５９-１６２℃（化合物番号５）
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-エトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-２-ヒドロキシフェニル］カルボキシアミド；m.p.１１８-１２１℃（化合物番号６）
５-［Ｎ-｛３-（２-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-１-アミノプロピル］-５-oxo-ペンタン-１-オイク酸；m.p.２００-２０２℃（化合物番号７）
１-カルボキシシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-ヒドロキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝プロピル］カルボキシアミド；m.p.１６５-１７０℃（化合物番号８）
５-［Ｎ-｛３-（２-イソプロポキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-１-アミノプロピル］-５-oxo-ペンタン-１-オイク酸；m.p.１２１-１２５℃（化合物番号９）
メチル-５-［Ｎ-｛３-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝-１-アミノプロピル］-５-oxo-ペンタノエイトヒドロクロリド；m.p.１９１-１９４℃（化合物番号１０）
１-カルボキシメチルシクロヘクス-４-ene-２-［Ｎ-｛３-（２-イソプロポキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝プロピル］カルボキシアミドヒドロクロリド；（化合物番号１１）
５-［Ｎ-｛３-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-yl｝］-２-ヒドロキシプロピルアミノ-５-oxo-ペンタン-１-オイク酸；m.p.１４０-１４４℃（化合物番号１２）
【００５１】
薬学試験結果
受容体結合分析
受容体結合分析が天然α-アドレノレセプターを使用して実施された。α1Aとα1Bアドレノレセプターサブクラスに対する異なる化合物の親和性が特定［3Ｈ］プラゾシン結合をラット下顎腺と肝臓の粘膜からそれぞれ置換するそれらの能力を調べることで評価された（ミケル他、Br J Pharmacol.１９８９年；９８：８８３）。結合分析はＵプリカード他の方法（Eur J Pharmacol.１９７８年；５０：８７）の変形に従って実行された。
【００５２】
下顎腺は処理後に直ちに単離された。肝臓は緩衝液（トリス ＨＣｌ ５０mＭ,ＮaＣｌ １００mＭ、１０mＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７.４）で還流された。組織は１０容積の緩衝液（トリス ＨＣｌ ５０mＭ,ＮaＣｌ １００mＭ、１０mＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７.４）でホモジナイズされた。ホモジネイトは２層の湿潤ガーゼで濾過され、濾過物は１０分間、５００ｇで遠心分離処理された。上澄液は４００００ｇで４５分間遠心分離処理された。得られたペレットは同一量の分析用緩衝液（トリス ＨＣｌ ５０mＭ,５mＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７.４）内で再度懸濁され、分析時まで−７０℃で保管された。
【００５３】
膜ホモジネイト（１５０-２５０μｇ蛋白質）は２５０μｌの緩衝液（トリス ＨＣｌ ５０mＭ,ＥＤＴＡ ５mＭ、ｐＨ７.４）内で２４-２５℃にて１時間培養された。非特定結合は３００nＭプラゾシンの存在下で判定された。培養物はＧＦ/Ｂ繊維フィルタで真空濾過された。フィルタは冷却５０mＭトリス ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）で洗浄された。フィルタマットは乾燥され、フィルタ上に残された結合した放射性物質がカウントされた。ＩＣ50とＫdはＧパッドプリズムソフトを使用して非直曲線フィットプログラムにより予測された。阻害定数Ｋiはチェン＆プルソフ式Ｋi＝ＩＣ50/（１+Ｌ/Ｋd）（Ｌはこの特定実験で使用された（表１）［3Ｈ］プラゾシンの濃度）（チェン＆プルソフ、Biochem Pharmacol.１９７３年；２２：３０９９）を使用した競合結合研究から計算された。
【００５４】
体外機能研究
異なるα-アドレノレセプターサブクラスに対するこれら化合物の作用の選択性を研究するために、大動脈（α1D）、前立腺（α1A）及び脾臓（α1B）を拮抗するこれら化合物の能力が研究された。大動脈、前立腺及び脾臓組織はウレタンで麻酔（１.５ｇ/ｋｇ）された雄のウィスタラットから単離された。単離された組織は次の物質（mＭ）：ＮaＣｌ １１８；ＫＣｌ ４.７；ＣaＣｌ2 ２.５；ＭgＳＯ4７Ｈ2Ｏ １.２；ＮaＨＣＯ3 ２５；ＫＨ2ＰＯ4 １.２；グルコース１１.５のクレブス・ヘンゼライト緩衝液を含有した有機物バス内に入れられた。緩衝液は３７℃に保たれ、９５％のＯ2と５％のＣＯ2の混合物と攪拌された。２ｇ（大動脈）または１ｇ（脾臓及び前立腺）の静止張力が組織に掛けられた。力移動トランスジューサを使用して収縮反応がモニターされ、チャートレコーダで記録された。組織は２時間で平衡状態とされた。平衡期間終了後、ノルエピネフリン（大動脈）とフェニレピネフィリン（脾臓と前立腺）に対する濃度反応曲線が試験化合物の存在及び非存在下で得られた（濃度０.１、１及び１０μＭ）。拮抗親和性が計算され、pＫB値として表ＩＩで表された。
【００５５】
体内泌尿選択性研究
体内泌尿選択性を評価するため、ブルーネ他の方法（Pharmacol.１９９６年；５３：３５６）に従って覚醒ビーグル犬の平均動脈圧（ＭＡＰ）と尿道内圧（ＩＵＰ）に関してこれら化合物の効果が研究された。簡単に説明すると、雄犬は実験２週間前に、遠隔送信器（ＴＬ１１Ｍ２-Ｄ７０-ＰＣＴ、データサイエンス・インターナショナル社、セント・ポール市、ミネソタ州、米国）を大腿部に埋め込むことで動脈血圧が継続的に測定された。回復期に、その動物は紐で拘束されることに慣らされた。スワン-ギャンズバルーン付きカテーテルが前立腺レベルで尿道に導入され、バルーンは膨張された（ブルーネ他、１９９６年）。ベースライン読取値の記録後、１６μｇ/ｋｇのフェニルエフィリン（i.v.）のＭＡＰとＩＵＰに関する効果が記録された。ＭＡＰとＩＵＰに対するフェニルエフィリンの反応は賦形剤または試験薬の経口投与後０.５、１、２、３、４、６、９及び２４時間にて記録された。ＭＡＰの変動はデータクエストソフト（データサイエンス・インターナショナル社）を使用してオンラインで記録された。ＭＡＰとＩＵＰに対するフェニルエフィリン反応の変動はコントロール値変動に対する百分率として計算された。曲線下の面積が計算され、ＭＡＰとＩＵＰの値の比が泌尿選択性の計算に利用された。
【００５６】
表Ｉ：放射リガンド結合研究
α-１アドレノレセプターサブクラスに対する化合物の親和性
2005532282.tif 000011
【００５７】
表ＩＩ：体外機能分析
2005532282.tif 000012
【００５８】
本発明を実施例を利用して解説したが、それらの変形も本発明の範囲内である。
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月5日(2005.4.5)
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は良性前立腺肥大症の治療で重要であると証明されている受容体(receptor)であるα1Aアドレナリン性受容体(adorenergic receptor)への結合を抑制する新規なカルボキシミド誘導体に関する。本発明の化合物は良性前立腺肥大症の治療に有用である可能性を秘めている。本発明はまたこの新規な化合物の合成方法、この化合物を含有した薬剤組成物並びにこの化合物を使用した良性前立腺肥大症の治療にも関する。
【国際調査報告】
2005532282.tif 000031