(57)【要約】  本発明は、薬学的に有効な化合物及びイオン性高分子の固体イオン性錯体を含んで成る持続送達医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物により、高濃度の薬学的に有効な化合物の装薬が可能となり、また、投与後の例えば１ヶ月など、長期にわたる薬学的に有効な化合物の送達が可能となる。これらの医薬組成物を調製する方法や、それらを用いて対象を治療する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体イオン性錯体を含んで成る医薬組成物であって、前記錯体が、薬学的に有効な化合物及びイオン性高分子を含んで成る、医薬組成物。
【請求項２】
前記薬学的に有効な化合物が実効正電荷を有する、請求項１に記載の医薬組成物。  
【請求項３】
前記薬学的に有効な化合物が、第一アミノ基、第二アミノ基、第三アミノ基、イミノ基、４級アンモニウム基、アミジノ基、グアニジノ基、ホスホニウム基及びスルホニウム基から成る群より選択される少なくとも１つの官能基を有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記薬学的に有効な化合物が実効負電荷を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記薬学的に有効な化合物が、カルボン酸基、スルホン酸基、ホスホン酸基、スルファミン酸基、硫酸エステル基、リン酸エステル基、スルフィン酸基、ホスフィン酸基、 炭酸基、チオカルボン酸基及びカルバミン酸基から成る群より選択される少なくとも１つの官能基を有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記薬学的に有効な化合物が、第一アミノ基、第二アミノ基、第三アミノ基、イミノ基及び４級アンモニウム基から成る群より選択される少なくとも１つの官能基を含有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記薬学的に有効な化合物が、カルボン酸基及びスルホン酸基から成る群より選択される少なくとも１つの官能基を有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記薬学的に有効な化合物 が約1000amu以下の分子量を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記薬学的に有効な化合物が約750amu以下の分子量を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記薬学的に有効な化合物が約500amu以下の分子量を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記薬学的に有効な化合物が少なくとも＋１の実効電荷を有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記薬学的に有効な化合物が少なくとも＋２の実効電荷を有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記薬学的に有効な化合物が少なくとも−１の実効電荷を有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に有効な化合物が少なくとも−２の実効電荷を有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記イオン性高分子が、カルボン酸、スルホン酸、スルファミン酸、１級アミン、２級アミン、３級アミン、４級アンモニウム、グアニジノ及びアミジノから成る群より選択される少なくとも１つの官能基を含んで成る、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記イオン性高分子がポリペプチド又は多糖である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記固体イオン性錯体の一回量が、前記医薬組成物を対象に投与後少なくとも一週間、前記薬学的に有効な化合物を対象に持続的に送達する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記固体イオン性錯体の一回量が、前記医薬組成物を対象に投与後少なくとも二週間、前記薬学的に有効な化合物を対象に持続的に送達する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記固体イオン性錯体の一回量が、前記医薬組成物を対象に投与後少なくとも三週間、前記薬学的に有効な化合物を対象に持続的に送達する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記非水溶性の錯体の一回量が、前記医薬組成物を対象に投与後少なくとも四週間、前記薬学的に有効なペプチドを対象に持続的に送達する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記固体イオン性錯体が凍結乾燥された固体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記固体イオン性錯体が液体懸濁液として懸濁しているか、又は、半固体分散液として分散している、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記固体イオン性錯体の前記薬学的に有効な化合物含有量が重量で少なくとも50%である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記固体イオン性錯体の前記薬学的に有効な化合物含有量が重量で少なくとも60%である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記固体イオン性錯体の前記薬学的に有効な化合物含有量が重量で少なくとも70%である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記固体イオン性錯体の前記薬学的に有効な化合物含有量が重量で50% 乃至90%である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記固体イオン性錯体を形成するために用いられる前記薬学的に有効な化合物及び前記イオン性高分子が、イオン性高分子：薬学的に有効な化合物の重量比が0.5:1 乃至 0.1:1になるように配合される、請求項１に記載の医薬組成物。 
【請求項２８】
前記固体イオン性錯体を形成するために用いられる前記薬学的に有効な化合物及び前記イオン性高分子が、イオン性高分子：薬学的に有効な化合物の重量比が1:1 乃至 0.1:1になるように配合される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記固体イオン性錯体がマイクロカプセルではない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
薬学的に有効な化合物で治療可能な状態について対象を治療するための梱包された調合物であって、請求項１に記載の医薬組成物を、薬学的に有効な化合物で治療可能な状態を有する対象を治療するために前記組成物を使用するための指示と一緒に梱包して含む、調合物。
【請求項３１】
薬学的に有効な化合物で治療可能な状態について対象を治療する方法であって、請求項１に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３２】
薬学的に有効な化合物及びイオン性高分子を提供するステップと、
前記薬学的に有効な化合物及び前記イオン性高分子の固体イオン性錯体が形成するような条件下で、前記薬学的に有効な化合物及び前記イオン性高分子を配合するステップと、
前記固体イオン性錯体を含んで成る医薬調合物を調製するステップと
を含む、医薬調合物を調製する方法。
【請求項３３】
前記薬学的に有効な化合物及び前記イオン性高分子の非水溶性の錯体が沈殿するまで、前記薬学的に有効な化合物の溶液と、前記イオン性高分子の溶液とを配合する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記薬学的に有効な化合物の溶液と、前記イオン性高分子の溶液とが水溶液である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記薬学的に有効な化合物及び前記イオン性高分子の非水溶性の錯体が沈殿するまで、前記薬学的に有効な化合物の溶液と、前記イオン性高分子の溶液とを配合し、加熱する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
ガンマ線照射又は電子線照射により前記非水溶性の錯体を滅菌するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記非水溶性の錯体を無菌的手法を用いて形成する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
イオン性ポリマと共に不溶性の錯体を形成できる薬学的に有効な化合物を判別する方法であって、
（１）各溶液が一個の薬学的に有効な化合物を含んで成る複数の溶液を提供するステップと、
（２）ステップ（１）の溶液を、イオン性ポリマに接触させて、薬学的に有効な化合物及びイオン性ポリマを含んで成る混合物を作製するステップと、
（３）ステップ（２）の混合物の濁度を調べることで、イオン性ポリマと共に不溶性の錯体を形成できる薬学的に有効な化合物を判別するステップと
を含む、方法。
【請求項３９】
薬学的に有効な化合物と共に不溶性の錯体を形成できるイオン性ポリマを選択する方法であって、
（１）前記薬学的に有効な化合物を含んで成る溶液を提供するステップと、
（２）それぞれが一種のイオン性ポリマを含んで成るn個の異なる溶液を提供するステップであって、但しこのときnは２以上の整数である、ステップと、
（３）前記薬学的に有効な化合物を含んで成る溶液のn個のアリクォートのそれぞれを、イオン性ポリマを含んで成る溶液の１つに接触させることで、薬学的に有効な化合物及びイオン性ポリマを含んで成るn個の混合物を形成するステップと、
（４）ステップ（３）の各混合物の濁度を調べることで、薬学的に有効な化合物と共に不溶性の錯体を形成できるイオン性ポリマを選択するステップと
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、引用をもってその内容全体をここに援用することとする２００１年３月１９日出願の米国仮特許出願第60/277,195号に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
発明の背景
製薬業で現在、研究の焦点が当てられている分野の一つが、薬物を制御もしくは持続放出する方法の開発である。このような方法があれば、例えば処方された投薬スケジュールを患者が守らない、注射を頻回行わねばならない、体内で薬物濃度が変動してしまう、といった、従来の投薬法に伴ういくつかの問題を避けることができる。薬物の持続もしくは制御放出の方法は典型的には、浸透圧ポンプなどのインプラント型器具を利用したり、又は、インプラント可能か、経口もしくは注射による投与の可能な生体適合性ポリママトリックス内に分散させた薬物を利用するものである。
【０００３】
持続放出性調合物を開発しようという試みの中には、有効成分を含有する（例えばWise et al. (1973) Contraception 8:227-234 and Hutchinson et al. (1985) Biochem. Soc. Trans. 13:520-523を参照されたい）多種の生分解性及び非生分解性のポリマ（例えばポリ(ラクチド-コ-グリコリド)) 微粒子の利用があり、また有効物質をポリマ製マイクロスフィア内に導入できる多種の技術が公知である（例えば米国特許第 4,675,189号及びその中で引用された参考文献を参照されたい）。
【０００４】
上述したものなどの方法により調製された微粒子からの有効成分の放出特性は連続であったり、又は、不連続であったり、場合によっては、有効成分の最初の放出レベルが高すぎるか、又は低すぎることがある。
【０００５】
簡単で安価、融通が利き、そして最も重要なことに装薬効率及び送達量が高く、有効成分を長期間にわたってより安定に放出できるような、有効成分を含有する医薬組成物の優れた調製法への必要性が依然、あるのは明白である。
【０００６】
発明の概要
本発明は、薬学的に有効な化合物のin vivoでの持続放出に適した医薬組成物と、このような医薬組成物の製造法とに関するものである。さらに本発明は、これらの医薬調合物を用いて薬学的に有効な化合物を投与する方法にも関する。
【０００７】
ある実施態様では、本発明は、イオン性担体高分子及び薬学的に有効な化合物を含んで成る固体イオン性錯体を提供する。好適には、前記薬学的に有効な化合物は非ペプチドであり、イオン性高分子の電荷とは符号が反対の電荷を持つ。ある好適な実施態様では、前記イオン性高分子及び薬学的に有効な化合物は一緒になって固体イオン性錯体を形成する。
【０００８】
該イオン性高分子は、特定のｐＨで正もしくは負の実効電荷を持つ直線状、分枝状もしくは架橋されたポリマでよく、該薬学的に有効な化合物は、同じｐＨで、当該イオン性高分子とは符号が反対の電荷を持つ。好ましくは、当該の薬学的に有効な化合物が、選択されたｐＨにおいて少なくとも2+、3+、4+、もしくは5+ 又は少なくとも2-、3-、4-、もしくは5- の電荷を持つ。
【０００９】
ある実施態様では、当該の薬学的に有効な化合物に、第一アミノ基、第二アミノ基、第三アミノ基、イミノ基、四級アンモニウム基、アミジノ基、グアニジノ基、ホスホニウム基及びスルホニウム基から成る群より選択される少なくとも一個の官能基が含まれていてよい。
【００１０】
別の実施態様では、当該の薬学的に有効な化合物に、カルボン酸基、スルホン酸基、ホスホン酸基、スルファミン酸基、硫酸エステル基、リン酸エステル基、スルフィン酸基、ホスフィン酸基、炭酸基、チオカルボン酸基及びカルバミン酸基から成る群より選択される少なくとも一つの官能基が含まれていてよい。
【００１１】
当該の薬学的に有効な化合物は、約1000 amu以下、約900 amu以下、約800 amu以下、約700 amu以下、約600 amu以下、約500 amu以下、約400 amu以下、約300 amu以下、又は約200 amu以下の分子量を有していてよい。
【００１２】
別の実施態様では、当該イオン性高分子はポリペプチド又は多糖であってよい。さらに別の実施態様では、当該イオン性高分子は、カルボン酸、スルホン酸、スルファミン酸、１級アミン、２級アミン、３級アミン、４級アンモニウム、グアニジノ及びアミジノから成る群より選択される少なくとも一つの官能基を含んで成っていてもよい。
【００１３】
ある好適な実施態様では、本固体イオン性錯体の１回量は、本医薬組成物を対象に投与後少なくとも１、２、３、４又は５週間、前記対象に当該の薬学的に有効な化合物を持続送達するものである。本固体イオン性錯体は、例えば、凍結乾燥された固体でもよく、あるいは、液体懸濁液として懸濁していても、又は、半固体分散液として分散していてもよい。
【００１４】
更なる実施態様では、本固体イオン性錯体の薬学的に有効な化合物の含有量は、重量で少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は98% である。別の実施態様では、本固体イオン性錯体の薬学的に有効な化合物の含有量は、重量で50% 乃至90%、重量で40%乃至90%、重量で40% 乃至80%、又は重量で60%乃至95%である。上記の数値のいずれかの組合せを上限及び／又は下限として用いた数値範囲も包含するところと意図されている。
【００１５】
別の実施態様では、本固体イオン性錯体を形成するために用いられる当該の薬学的に有効な化合物及び当該イオン性高分子は、イオン性高分子、対、薬学的に有効な化合物の重量比が0.8:1 乃至 0.1:1となるように配合される。例えば0.8:1 乃至 0.4:1、0.6:1 乃至 0.2:1、又は0.5:1 乃至0.1:1など、上述した数値の中間の範囲も本発明の一部であると意図されている。イオン性高分子対薬学的に有効な化合物の他の可能な比には、0.5:1、0.4:1、0.3:1、0.25:1、0.15:1、及び0.1:1、がある。さらに、上記の数値のいずれかの組合せを上限及び／又は下限として用いた数値範囲も包含するところと意図されている。ある好適な実施態様では、本錯体はマイクロカプセルではない。
【００１６】
別の局面では、本発明は、薬学的に有効な化合物で治療可能な状態について対象を治療するための梱包された調合物を提供するものであり、本調合物は、薬学的に有効な化合物で治療可能な状態を有する対象を治療するために本組成物を用いる際の指示と一緒に梱包された本発明の医薬組成物を含む。
【００１７】
さらに別の局面では、本発明は、薬学的に有効な化合物で治療可能な状態について対象を治療するための方法を提供する。本方法は、本発明の医薬組成物を、当該状態を治療するのに有効量、対象に投与するステップを含む。
【００１８】
更なる局面では、本発明は、本発明の医薬調合物を調製する方法を提供するものである。本方法は、薬学的に有効な化合物及びイオン性高分子を提供するステップと、前記薬学的に有効な化合物及びイオン性高分子を、前記薬学的に有効な化合物及びイオン性高分子の固体イオン性錯体が形成するような条件下で配合するステップと、前記固体イオン性錯体を含んで成る医薬調合物を調製するステップと、を含む。本方法にはさらに、ガンマ線照射又は電子線照射により前記固体イオン性錯体を滅菌するステップを含めてもよい。
【００１９】
ある実施態様では、当該の薬学的に有効な化合物の、例えば水溶液などの溶液と、当該イオン性高分子の、例えば水溶液などの溶液とを、当該の薬学的に有効な化合物及びイオン性高分子の非水溶性の錯体が沈殿するまで、配合する。ある好適な実施態様では、前記非水溶性の錯体を無菌的な手法を用いて形成させる。
【００２０】
本発明の他の特徴及び長所は、以下の詳細な説明及び請求の範囲から明かとなるであろう。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は、薬学的に有効な化合物のin vivoでの持続放出に適した医薬組成物を提供するものである。さらに本発明は、本発明の持続放出医薬組成物の作製法及び使用法も提供する。本発明の医薬組成物の長所には、薬学的に有効な化合物を長期（例えば数週間、１ヶ月又は数ヶ月など）にわたって全身又は局所的に送達できる点と、形成される本固体イオン性錯体中に高濃度の薬学的に有効な化合物を装薬できる点がある。
【００２２】
ある実施態様では、本発明は、薬学的に有効な化合物の持続放出のための医薬組成物を提供する。本組成物は、所望のｐＨで実効電荷を有する薬学的に有効な化合物と、イオン性の担体高分子とを含有するイオン性錯体を含んで成る。前記所望のｐＨでは、該イオン性高分子は、該薬学的に有効な化合物の実効電荷とは符号が反対の実効電荷を有する。該薬学的に有効な化合物は、前記所望のｐＨで、実効正電荷でも、又は、実効負電荷でも持つことができる。好ましくは、該化合物が、前記所望のｐＨで2＋以上の実効正電荷、又は、前記所望のｐＨで2-以上の実効負電荷を持つとよい。
【００２３】
薬学的に有効な化合物は、薬学的に許容可能なイオン性高分子と一緒に、適した固体イオン性錯体を形成する任意の非ペプチド化合物であってもよい。ここで定義する「非ペプチド化合物」とは、ペプチド結合を一つだけ含有する化合物である。好適な非ペプチド化合物は、1000ダルトン以下、より好ましくは750ダルトン以下、そして最も好ましくは500ダルトン以下の分子量を有するものである。好ましくは、該薬学的に有効な化合物は単量体であるとよく、即ち重合体又はオリゴマでないとよい。「単量体化合物とは、この用語をここで用いる場合、例えば反復的な骨格構造単位など、反復的な構造単位を含まないものである。より好ましくは、該化合物が、単量体凝縮化合物であるとよい。「凝縮化合物」とは、この用語をここで用いる場合、１０個以下の連続した直線状（非分枝状）化学結合を持つ構造を有する化合物であり、即ち、凝縮化合物は、１０個以下の連続した直線状の、環構造を規定もしくはその一部ではない結合を有するものである。好ましくは、凝縮分子が、９個、８個、７個、６個、５個又はそれより少ない連続した直線状の化学結合を有するとよい。当該環式構造は、好ましくは、１０員環の単環式構造又はより小型、あるいは縮合した多環式構造であるとよい。該環式構造は脂肪族でも、又は芳香族でもよく、あるいは多環式の場合には、芳香族及び脂肪族の組合せでもよい。
【００２４】
好ましくは、薬学的に有効な化合物が、少なくとも＋1の実効正電荷、又は、少なくとも −1の実効負電荷を有する。ここで用いる用語「電荷」とは、pH5.0乃至pH9.0（例えばpH 5.0、pH 6.0、pH 7.0、pH 8.0、又はpH 9.0など）の範囲のときに当該分子が持つ最大の実効電荷を言う。好ましくは、当該化合物が生理pH（例えばpH7.4）で実効電荷を有する。ある好適な実施態様では、当該の薬学的に有効な化合物が、少なくとも＋2の実効正電荷、又は、少なくとも−2の実効負電荷を有する。適した薬学的に有効な化合物の例には、分子量が約1000amu以下で、実効電荷が少なくとも＋1又は−1である非ペプチド化合物、がある。好適な薬学的に有効な化合物は、分子量が750 amu以下、600 amu以下 又は500 amu以下であり、+1、+2、+3 又は +4 以上、あるいは -1、-2、-3 又は-4 以上の実効電荷を有するものである。
【００２５】
本発明の医薬組成物で使用できる薬学的に有効な化合物の例には、抗腫瘍性抗生物質、例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ミトマイシン及びプリカマイシン；鎮痛薬及びアンドロゲナージック（原語：andronergics）、例えばコデイン、クロルフェニラミン、ヒドロコドン、フェニレフリン、ジヒドロコデイン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ジクロラールフェナゾン、イソメテプテン、オキシコドン、ペンタゾシン、フェニルトロキサミン、プロポキシフェン、シュードエフェドリン、アルフェンタニル、アスピリン、オーフェナドリン、プロポキシフェン、カリソプロドール、メプロバメート、メトカルバモール、アトロピン、ヒヨスチアミン、メテナミン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、セレコキシブ、クロニジン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ジフルニサル、エトドラック、フェノプロフェン、フェンタニール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ヒドロモルフォン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、レボメタジル、レボルファノール、サリチル酸、メクロフェナメート、メフェナム酸、メペリジン、プロメタジン、メタドン、モルフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、フェノゾピリジン、スルフィソキサゾール、ピロキシカム、プロポキシフェン、サルサレート、チオサリチレート、スフェンタニル、スリンダク、トルメチン及びトラマドール、がある。
【００２６】
適した薬学的に有効な化合物には、さらに、局所用麻酔剤、例えばアンチピリン；ベンゾカイン、ブタンベン；テトラカイン、ブピバカイン、エピネフリン、クロロプロカイン、コカイン、ジクロニン、エチドカイン、プロパラカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、レボノルデフリン、プロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、及びテトラカイン、などがある。
【００２７】
他の適した薬学的に有効な化合物には、胃腸管作用物質、例えば、ジフェノキシン、ヒヨスチアミン；フェノバルビタール、スコポラミン、ブタバルビタール、ベタネコール、ビサコジル、クロルジアゼポキシド；クリジニウム、コリン；デクスパンテノール、シメチジン、シサプリド、プロメタジン、ジシクロミン、ジルチアゼム、ジメンヒドリネート、ジフェノキシレート、ドクセート、ドラセトロン；ドロナビノール、ドロペリドール、フェンタニール、エリスロマイシン、ファモチジン、グリコピロレート、グラニセトロン、プラモキシン、ランソプラゾール、ロペラミド、メペンソレート、メペリジン；メサラミン、5-ASA、メトスコポラミン、メトクロプラミド、モノクタノイン（原語：monoctanoin）、ニザチジン、オルサラジン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルリスタット、オクロルペラジン（原語：ochlorperazine）、プロパンテリン、ラニチジン、スルファサラジン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミド、ウルソデオキシコール酸、ウルソジオール；抗精神病薬、例えばアミトリプチリン；ペルフェナジン、クロルプロマジン、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、ケチアピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオロペラジン、トリフルプロマジン及びジプラシドン；抗マラリア剤、例えばクロロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、プリマキン、ピリメタミン、ピリメタミン；スルファドキシン及びキニン；鎮咳薬、例えばクロルフェニルアミン；デキストロメトルファン；グアイフェネシン；フェニルプロパノールアミン、ベンゾナテート、ブロモジフェンヒドラミン；ブロモフェニラミン；カルベタペンタン；カルビノキサミン；及びトリプロリジン；抗痙攣薬、例えばアセタゾールアミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フォスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリギン、ロラゼパム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メトスクシミド、ペントバルビタール、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、セコバルビタール、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ジバルプレックス；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばアンベノニウム、アトロピン；エドロホニウム、デメカリウム、ドネペジル、イソフルオロフェート、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、及びタクリン；散瞳薬、例えばアプラクロニジン、アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、ヒドロキシアンフェタミン；トロピカミド、スコポラミン及びスルファセタミド；交感神経作用物質、例えばアクリバスチン；アルブテロール、レバルブテロール、アンフェタミン；デキストロアンフェタミン、アンタゾリン；ナファゾリン、アンチピリン；アプラクロニジン、アザタジン；ベンズフェタミド、ビトルテロール、ブロムフェニルアミン；ブピバカイン；カラミフェン；カルベタペンタン；カルビドーパ；レボドパ、カルビノキサミン；メトスコポラミン；フェニンダミン；フェニルトロキサミン、イラミン（原語：iramine）；ピリラミン��クレマスチン；トリプロリジン、デクスブロムフェニルアミン；デクスクロルフェニルアミン；ジエチルプロピオン、ジピベフリン、ドブタミン、ドーパミン、ダイフィリン；ヒドロキシジン；イソエタリン、イソプロテレノール、ロルアタジン；マチンドール、メフェンテルミン、レボノルデフリン、メトキサミン、ミドドリン、ナファゾリン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、ピルブテロール、リトドリン、サルメテロール、テルブタリン、ホルモテロール及びテトラヒドロゾリン；抗高血圧剤、例えばアセブトロール、アミロリド、アムロジピン、ベナゼプリル、アテノロール、アテノロール；クロルタリドン、ベンドロフルサイアザイド；ベタキソロール、ビソプロロール、ブメタニド、カンデサルタン、カプトプリル、カルテオロール、カルベジロール、クロロチアジド、クロルサリドン、クロニジン、メチクロチアジド、ジアゾキシド、ジルチアゼム、エナラプリル、ドキサゾシン、エナラプリラト、フェロジピン、エポプロステノール、エスモロール、エタクリン酸、フェロジピン、フォシノプリル、フロセミド、グアナベンズ、グアナドレル、グアネチジン、グアンファシン、ヒドララジン、レセルピン、イルベサルタン、ラベタロール、リシノプリル、ロサルタン、メトプロロール、モエクシプリル（原語：moexipril）、レセルピン、スピロノラクトン、チモロール、トリアムテレン、バルサルタン、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、イスラジピン、メカミラミン、メチクロチアジド、メトラゾン、ミノキシジル、ナドロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ペンブトロール、フェノキシベンズアミン、フェントラミン、ピンドロール、ポリチアジド、プラゾシン、キナプリル、ラミプリル、ソタロール、テルミサルタン、テラゾシン、チモロール、トラゾリン、トルセミド、トランドラプリル、ベラパミル及びトリアムテレン；抗不整脈剤、例えば、アセブトロール、アミオダロン、アテノロール、ブレチリウム、ジソピラミド、エンカイニド、エスモロール、フレカイニド、イブチリド、メキシレチン、モリシジン、フェニトイン、プロカインアミド、プロパフェノン、キニジン、ソタロール及びトカイニド；抗肥満薬、例えばシブトラミン；抗感染薬、例えばアバカビル、アシクロビル、アルベンダゾール、アマンタジン、アミカシン、アミノサリチル酸、アモキシシリン、クラブラン酸、アンホテリシンＢ、アンピシリン、スルバクタム、アトバクオン、アジスロマイシン、アズトレオナム、バカンピシリン、バシトラシン、メトロニダゾール、テトラサイクリン、ブテナフィン、ブトコナゾール、カプレオマイシン、カーベニシリン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セフジニール、セフェピム、セフィクシム、セフメタゾール、セフォニシド、セホペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セホキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファピリン、セフラジン、クロラムフェニコール、クロロキン、クロロキシン、シクロピロックス、クリオキノール、クロルテトラサイクリン、シドフォビル、シノキサシン、シプロフロ��サシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロファジミン、クロトリマゾール、クロキサシリン、コリスティメタート、コリスチン、クロタミトン、シクロセリン、ダプソン、デラビルジン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジダノシン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エコナゾール、エファビレンツ、エノキサシン、エリスロマイシン、スルフィソキサゾール、エタンブトール、エチオナミド、ファムシクロビル、フルコナゾール、フルシトシン、フォスカーネット、ホスホマイシン、フラゾリドン、ガンシクロビル、ゲンタマイシン、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、ハロファントリン、水酸化クロロキン、イミペネム；シラスタチン、インジナビル、リバビリン、ヨードキノール、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンピン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、イベルメクチン、カナマイシン、ケトコナゾール、ラミブジン、ジドブジン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リンダン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メベンダゾール、メフロキン、メロペネム、メタプロテレノール、メトロニダゾル、メズロシリン、ミコナゾール、ミノサイクリン、ナフシリン、ナフチジン（原語：naftidine）、ナリジクス酸、ナタマイシン、ネルフィナビル、ネオマイシン、ネチルミシン、ネビラピン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、ナイスタチン、トリアムシノロン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、オキシコナゾール、パロモマイシン、アミノシジン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペンタミジン、ペルメトリン、フェナゾピリジン、スルフィソキサゾール、ピペラシリン、ピペラシリン；タゾバクタム、プラジカンテル、プリマキン、プロクロルペラジン、ピラジンアミド、ピリメタミン、スルファドキシン、キニン、リファンピン、リファペンチン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スタブジン、スルコナゾール、スルファベンザミド；スルファセタミド；スルファチアゾール、スルファセタミド、スルファシチン（原語：sulfacytine）、スルファダイアジン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チアベンダゾール、チカルシリン、チオコナゾール、トブラマイシン、トリアセチン、トリアムシノロン、トリメトプリム、トリメトレキセート、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、バラシクロビル、バンコマイシン、ザルシタビン及びジドブジン、がある。
【００２８】
本発明の組成物には、例えば上に挙げた化合物のうちの二つ以上など、二種以上の薬学的に有効な化合物の組合せをさらに含めることができる。
【００２９】
当該の薬学的に有効な化合物には、好ましくは、一個以上の陽イオン性もしくは陰イオン性の官能基が含まれる。適した陽イオン性の基には、第一、第二及び第三アミノ基、イミノ基、４級アンモニウム基、アミジノ基、グアニジノ基、ホスホニウム基、及びスルホニウム基、がある。適した陰イオン性の基には、カルボン酸基、スルホン酸基、ホスホン酸基、スルファミン酸基、硫酸エステル、リン酸エステル、スルフィン酸基、ホスフィン酸基、炭酸基、チオカルボン酸基及びカルバミン酸基、がある。好適な陽イオン性の基には、第一、第二及び第三アミノ基、イミノ基及び４級アンモニウム基、がある。好適な陰イオン性の基には、カルボン酸基及びスルホン酸基がある。好ましくは、当該の薬学的に有効な化合物 が、２つ以上の陰イオン性の基又は二つ以上の陽イオン性の基を含んで成るとよい。ある実施態様では、当該の薬学的に有効な化合物が３つ以上の陰イオン性の基又は３つ以上の陽イオン性の基を含んで成る。
【００３０】
いくつかの薬学的に有効な化合物は、酸性の基及び陽イオン性の基の両方を含有し、生理ｐＨで両性イオンとして存在する。このような化合物は、選択的に、１つ以上の酸性官能基がエステル化した修飾された形、もしくはプロドラッグの形で、本発明の組成物中に存在させることができる。このようなエステル化をすると、当該化合物の実効正電荷が増す。同様に、当該の薬学的に有効な化合物に、アシル化もしくはスルホニル化したアミノ基を有させて、それぞれアミド又はスルホンアミドを形成させることができる。このようなアシル化を行うと、当該の薬学的に有効な化合物の実効負電荷が増す。
【００３１】
本発明の調合物で用いるイオン性高分子は、特定のｐＨで正もしくは負の電荷を持つ単量体を含んで成る直線状ポリマ又は架橋ポリマであってもよい。ある実施態様では、前記ポリマ中の単量体単位のそれぞれが、酸性官能基又は塩基性官能基を含んで成る。別の実施態様では、前記ポリマ内の単量体部分に、酸性官能基又は塩基性官能基で官能基性を持たせる。好ましくは、前記のポリマは、陰イオン性の官能基又は陽イオン性の官能基のいずれかを含んで成るが、前記のポリマには、陽イオン性及び陰イオン性の官能基の両方を、これらの基の比率が所望のｐＨで所望の実効イオン電荷を持てるようなものであれば、含めることができる。前記のポリマ中の陽イオン性又は陰イオン性の基のそれぞれは同じであっても、又は異なっていてもよいが、好適な実施態様では、これらは同じである。
【００３２】
ある実施態様では、前記のポリマは、例えば第一、第二もしくは第三アミノ基、４級アンモニウム基、グアニジノ基、アミジノ基、ホスホニウム基又はスルホニウム基などの塩基性又は陽イオン性官能基を含有する。好ましくは、該塩基性又は陽イオン性の基は、第一、第二もしくは第三アミノ基又は４級アンモニウム基であるとよい。
【００３３】
別の実施態様では、前記のポリマは、例えばカルボン酸基、スルホン酸基、ホスホン酸基、硫酸エステル、リン酸エステル、スルファミン酸基又はカルバミン酸基などの酸性又は陰イオン性の官能基を含有する。好ましくは、該陰イオン性の基がカルボキシル基であるとよい。当該のイオン性高分子は、生理学的に適合性があり、また好ましくは生分解性又は生体吸収性である。好適なイオン性高分子は、腹腔内、筋肉内又は静脈内注射又は吸入による投与に適したものである。適したイオン性ポリマには、イオン性多糖；イオン性ポリエステル；イオン性ポリアミド、例えばイオン性ペプチド；ポリアクリレート及びポリアミン、がある。適したイオン性ポリマの例には、限定はしないがカルボキシメチルセルロース、ポリ（アルギニン)、ポリ（リジン)、ポリ（グルタミン酸)、 ポリ（アスパラギン酸)、ポリ（アルギニン-コ-グリシン)、ポリ（リジン-コ-グリシン)、ポリ（グルタミン酸-コ-グリシン)、ポリ（アスパラギン酸-コ-グリシン)、ポリ（アルギニン-コ-アラニン)、ポリ（リジン-コ-アラニン)、ポリ（グルタミン酸-コ-アラニン)、ポリ（アスパラギン酸-コ-アラニン)、ジエチルアミノエチルデキストラン、ジエチルアミノエチルセルロース、グリコール酸でんぷん、ポリガラクツロン酸、ポリ-d-グルコサミン（キトサン）、ポリ（アクリル酸)、ポリ（エチレンイミン)、ポリ（アリルアミン)、ポリビニルアミン、カラゲナン、及びアルギン酸、がある。
【００３４】
好適なイオン性ポリマには、イオン性多糖及びイオン性ポリペプチドがある。該イオン性ポリマは、直線状でも、又は架橋されていてもよい。例えば該イオン性ポリマは、イオン的架橋又は共有結合的架橋を用いて、様々な程度に架橋することができる。ある実施態様では、前記のイオン性ポリマは実効イオン電荷を持ち、反対の電荷の架橋ポリマをある量、添加することで架橋されている。これら二種のポリマの相対的量は、様々な程度の架橋が得られるように多様であってよいが、所望の量の当該の薬学的に有効な化合物を結合させるのに充分な実効イオン電荷が維持される組合せになるような相対的量にすべきである。例えば、カルボキシメチルセルロースなどの陰イオン性のポリマは、様々な量の陽イオン性のポリマ、例えばポリ（リジン)などで架橋でき、またジエチルアミノエチルセルロースなどの陽イオン性のポリマは、ポリ（グルタミン酸)などの陰イオン性のポリマで架橋することができる。
【００３５】
別の実施態様では、前記イオン性ポリマは共有結合により架橋されている。ある一例では、カルボン酸基を含んで成るイオン性ポリマは、当業で公知の通り、そのカルボン酸基の一部又はその活性化誘導体を、ジアルコール、アミノあるコール又はジアミンなどの適した架橋試薬に、エステル及び／又はアミド結合を形成させるのに適した条件下で反応させることにより架橋される。この場合、該イオン性ポリマはカルボン酸基とエステル／アミド基とを含んで成り、一本のポリマ鎖のエステル／アミド基は別のポリマ鎖のエステル／アミド基に、用いたジアルコール、アミノアルコール又はジアミンを由来とする架橋基により連結することとなる。好ましくは、このジアルコール、アミノアルコール又はジアミンは薬学的に許容可能なものである。
【００３６】
別の例では、第一、第二又は第三アミノ基を含んで成る陽イオン性ポリマは、これらアミノ基の一部を、アミノ基と反応して炭素−窒素間結合を形成できる２つ以上の官能基を含んで成る架橋試薬に反応させることにより、架橋することができる。例えば、該陽イオン性ポリマを、二カルボン酸塩、二スルホン酸塩もしくはその活性化誘導体か、又は、例えば1,2-ジハロエタン、エピクロロヒドリンや当業で公知の他のものなど、２つ以上のアルキル化官能基を含んで成る化合物に反応させることができる。このような反応の結果、一本のポリマ鎖上のアミノ窒素原子の一部が、他のポリマ鎖のアミノ基に、架橋剤を由来とする架橋基を介して接続しているようなポリマが生成する。アミド結合又はスルホンアミド結合など、架橋を通じて形成される窒素−炭素間結合が 生理条件下では不安定である場合、当該の架橋試薬は生理学的に許容可能なものであることが好ましい。
【００３７】
本固体イオン性錯体は様々な組成にすることができる。例えば、本錯体を、約２%の薬学的に有効な化合物、乃至、約90%の薬学的に有効な化合物、を含んで成るものとすることができる。本錯体は、約98%のイオン性高分子、乃至、約10%のイオン性高分子、を含んで成るものとすることができる。好ましくは、本固体イオン性錯体は、10%以上、20%以上、あるいは30%以上の薬学的に有効な化合物を含んで成るとよい。より好ましくは、本固体イオン性錯体は、40%以上又は50%以上の薬学的に有効な化合物を含んで成るとよい。好ましくは、本固体イオン性錯体は、90%以下；80% 以下；又は70%以下のイオン性高分子を含んで成るとよい。より好ましくは、本固体イオン性錯体は、60%以下又は50%以下のイオン性高分子を含んで成るとよい。ここで開示するパーセンテージはすべて、他に明示しない限り、重量／重量である。上記の数値のいずれかの組合せを上限及び／又は下限として用いた数値範囲も包含するところと意図されている。
【００３８】
本発明の固体イオン性錯体中、当該の薬学的に有効な化合物、対、イオン性高分子の比（重量／重量）は、好ましくは約10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.75、0.5、0.25 又は0.1である。好ましくは、当該の薬学的に有効な化合物、対、イオン性高分子の比は約0.5、0.75、1 又はそれ以上である。
【００３９】
ある実施態様では、本固体イオン性錯体は、本質的には前記のイオン性高分子及び前記の薬学的に有効な化合物から構成されている。典型的には、このような固体イオン性錯体は水化されており、この錯対の質量には幾分の量の水が含まれているであろう。水化の程度は、好ましくは当該の薬学的に有効な化合物及び当該のイオン性高分子が安定であるような条件である水化条件に本錯体を暴露し、その結果の重量の減少を調べれば、判定できる。
【００４０】
別の実施態様では、本固体イオン性錯体は第一の薬学的に有効な化合物と、前記イオン性高分子と、１つ以上の付加的な物質とを含んで成る。適した付加的な物質には、第二の薬学的に有効な化合物があり、この第二の薬学的に有効な化合物は、好ましくは、所望のｐＨにおいて第一の薬学的に有効な化合物と同じ符号の実効電荷を有するとよい。前記の１つ又は複数の付加的な物質には、さらに、一種以上の薬学的に許容可能な、当該錯体の性質、例えば可溶性、を改良する医薬品添加物又は他の作用物質も含めることができる。
【００４１】
本固体イオン性錯体は、生理的ｐＨなどの所望のｐＨの水溶性の溶媒中で、実質的に不溶性であることが好ましい。用語「実質的に不溶性」とは、ここでは、所定の条件の組合せの下で、水中などで無視できる可溶性を有する物質を言うために用いられている。実質的に不溶性の物質は有限の可溶性を有している場合もあるが、概して、薬学的に有効な化合物の濃度が10mM、1mM、100μM、10μM又は1μMを越えないような程度に可溶性であると、理解されたい。ある所定の薬学的に有効な化合物に対し、イオン性高分子及び存在する場合の付加的な医薬品添加物は、本固体イオン性錯体の性質が、とりわけ水溶性及び／又は化合物装薬量に関して、至適になるように選択することができる。例えば、より広汎な架橋を行えば錯体の可溶性が低くなるであろうという予測に基づき、本イオン性高分子の架橋の程度を変更することができる。架橋は、例えば共有結合による架橋又はイオン性の架橋など、当業で公知の方法を用いて行うことができる。イオン性の架橋は、例えば所望のｐＨで当該イオン性高分子の符号とは反対の符号の実効イオン電荷を有するポリマをある程度の量、含めるなどにより、行わせることができる。
【００４２】
さらに、イオン性高分子及びイオン性の薬学的に有効な化合物を含んで成る錯体の可溶性は、例えばAl3＋、Ca2＋又はMg2＋などの２価もしくは３価金属陽イオン、あるいは、リン酸、炭酸又は硫酸などの多価陰イオンなどの医薬品添加物を含めることでも、調整できる。当業者であれば、所望の可溶性を有する錯体が得られるような医薬品添加物、架橋剤及び架橋の程度の組合せを、容易に決定することができる。
【００４３】
さらに本発明は、薬学的に有効な化合物及びイオン性高分子の固体イオン性錯体と、薬学的に許容可能な担体とを含んで成る医薬組成物を包含するものである。例えば、本固体イオン性錯体は、注射に適した賦形剤中に懸濁させることができる。
【００４４】
注射で用いるのに適した本発明の医薬組成物には、生理食塩水、静菌水、クレモフォールELTM（ニュージャージー州パーシパニー、BASF社）又はリン酸緩衝生理食塩水（PBS）を含めてよい。いずれの場合も、本組成物は無菌でなければならず、また、注射筒に容易に注入できる程度に流動性を有するべきである。また、製造及び保管条件下で安定でなくてはならず、細菌及び真菌などの微生物の夾雑活動から守られていなければならない。当該の担体は、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）及びこれらの適した混合物などを含有する溶媒又は分散媒であってよい。適正な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを利用したり、分散液の場合には必要な粒子サイズを維持したり、そして界面活性剤を利用するなどにより、維持することができる。微生物の活動は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等の多種の抗菌剤及び抗カビ剤により、防ぐことができる。多くの場合、糖類、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコールや塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含めることが好ましいであろう。注射用組成物の吸収を長引かせるには、当該の医薬組成物中に、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど、吸収を遅らせる作用物質を含めることで、可能である。
【００４５】
本医薬組成物には、さらに、吸入による投与に適した前記固体イオン性錯体及び担体を含めることができる。吸入に適した具体的な組成物には、乾燥粉末、噴霧に適した液体溶液又は懸濁液、及び、定量吸入器（MDI）での使用に適した噴射剤調合物がある。吸入に適した担体には、乾燥充填粉末、例えばショ糖、乳糖、トレハロース、ヒト血清アルブミン（HSA）、及びグリシン、がある。他の適した乾燥充填粉末には、セロビオース、デキストラン、マルトトリオース、ペクチン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム及びマンニトール、がある。
【００４６】
本固体イオン性錯体は、さらに、例えばクロロフルオロカーボン(CFC)又はハイドロフルオロカーボン(HFC)などの適したエーロゾル推進剤に懸濁させることもできる。適したCFCには、トリクロロモノフルオロメタン（プロペラント１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（プロペラント１１４）、及びジクロロジフルオロメタン（プロペラント１２）、がある。適したHFCには、テトラフルオロエタン(HFC-134a)及びヘプタフルオロプロパン(HFC-227)、がある。好ましくは、エーロゾル推進剤への添加に向けて、本発明の固体イオン性錯体を呼吸用粒子に加工できるとよい。次に、この粒子を推進剤中に懸濁させ、選択に応じてそれらの分散を高めるために界面活性剤で被覆する。適した界面活性剤にはオレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、及び多種の長鎖ジグリセリド及びリン脂質がある。本発明の吸入用組成物は、従来の乾燥粉末吸入器、ネブライザ又は定量吸入器を用いて投与することができる。
【００４７】
本医薬組成物の調製
さらに本発明は、イオン性高分子及び薬学的に有効な化合物を含んで成る固体イオン性錯体を調製する方法にも関する。本発明の固体イオン性錯体は、当該の薬学的に有効な化合物及び担体高分子を、これら薬学的に有効な化合物及びイオン性担体高分子の非水溶性の錯体が形成するような条件下で配合することにより、調製される。 ある実施態様では、本方法は、薬学的に有効な化合物及びイオン性担体高分子を提供するステップと、前記の薬学的に有効な化合物及び担体高分子を、該薬学的に有効な化合物及び担体高分子の非水溶性の錯体が形成するような条件下で配合するステップと、を含む。
【００４８】
前記イオン性高分子は、多種の方法で前記薬学的に有効な化合物に配合することができる。例えば、前記イオン性高分子の溶液を、前記薬学的に有効な化合物の溶液に、当該イオン性錯体の沈殿に適した条件下で混合することができる。これら二者の溶液には、同じ溶媒又は異なる溶媒を含めることができる。溶媒が異なる場合は、これらが混和性であることが好ましい。当該のイオン性高分子を固体として当該の薬学的に有効な化合物の溶液に加えることも、あるいは、当該の薬学的に有効な化合物を、当該のイオン性高分子の溶液に加えることもできる。
【００４９】
別の実施態様では、イオン性高分子 及び薬学的に有効な化合物を溶媒に加えるが、この場合、いずれも実質的に可溶性でないが、錯体形成もしくはイオン交換プロセスの副産物が可溶性であると予測されるものである。例えば、非水溶性の塩酸塩を有する薬学的に有効な化合物を、イオン性高分子のナトリウム塩の水性懸濁液に加えることができる。その結果できた懸濁液を、所望の固体イオン性錯体が形成されるのに充分な時間、攪拌することができる。この場合、所望の固体イオン性錯体を生成するイオン交換プロセスは、少なくとも部分的には、塩化ナトリウム生成物の可溶性により促進される。
【００５０】
固体イオン性錯体が沈殿したら、この沈殿物は、例えば濾過（例えば0.45ミクロンのナイロン・メンブレンを通すなど）、遠心分離等、当業で公知の手段により、溶液から取り出すことができる。その後、回収されたペーストを（例えば in vacuo 又は７０℃のオーブンで）乾燥させ、当業で公知の手段（例えばハンマーもしくはゴア・ミリング、又は乳鉢及び乳棒で挽くなど）により、その固体を粉砕又は微粉砕して粉末にすることができる。粉砕又は微粉砕後、粉末をふるい（好ましくは９０ミクロンのふるい）にかけると、粒子を均一に分散させることができる。さらに、回収されたペーストを凍結及び凍結乾燥させることもできる。
【００５１】
粉末型の本錯体を担体溶液中に分散させて、注射に適した液体懸濁液又は半固体分散液を形成することができる。従って、多様な実施態様では、本発明の医薬調合物は乾燥固体、液体懸濁液又は半固体分散液である。液体懸濁液に用いるのに適した液体の担体の例には、生理食塩水、グリセリン溶液、レシチン溶液、及び注射に適した油脂、がある。
【００５２】
別の実施態様では、本発明の医薬調合物は無菌の調合物である。例えば非水溶性の錯体の形成後に、この錯体を、最適にはガンマ線照射又は電子線滅菌などにより、滅菌することができる。従って、上述した医薬調合物を調製するための本発明の方法には、ガンマ線照射又は電子線照射により非水溶性の錯体を滅菌するステップをさらに含めることもできる。好ましくは、当該の調合物を少なくとも15KGyの線量のガンマ線を用いたガンマ線照射により、滅菌するとよい。他の実施態様では、本調合物を、少なくとも19kGy又は少なくとも24KGyの線量のガンマ線を用いたガンマ線照射により、滅菌する。代替的には、無菌の医薬調合物を調製するために、非水溶性の錯体を、従来の無菌技術（例えば無菌の開始材料を用い、製造プロセスを無菌的に行うなど）を用いて単離することもできる。従って、上述した医薬調合物を調製する方法の他の実施態様では、非水溶性の錯体を無菌的手法を用いて形成する。
【００５３】
本医薬組成物の用途
別の実施態様では、本発明は、薬学的に有効な化合物で治療可能な状態について、対象を治療する方法を提供するものである。本方法は、前記対象に、本発明の医薬組成物を前記状態を治療するのに有効量、投与するステップを含む。
【００５４】
当該対象は、当該薬学的に有効な化合物の適応症であることが示された治療の必要ないかなる動物であってもよく、好ましくは哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ又はブタなどの動物や、又は、例えばサル、類人猿もしくはヒトなどの霊長類である。より好ましくは、当該の対象はヒトである。
【００５５】
ある実施態様では、対象に、当業で公知の方法を用いて本医薬組成物を注射する。この注射は静脈内、筋肉内、皮下、又は腹腔内注射でもよい。
【００５６】
別の実施態様では、乾燥粉末吸入器、ネブライザ又は定量吸入器の使用を含め、当業で公知の手段を用いて、対象に本組成物を吸入させる。
【００５７】
本発明の医薬組成物を投与するために使用できる器具も考察されている。その例には、当該の薬学的に有効な化合物及びイオン性生体侵食性高分子を含んで成る固体イオン性錯体が、注射に適した賦形剤中に懸濁されたものを含んで成る医薬組成物を収容したシリンジや、当該の薬学的に有効な化合物及びイオン性生体侵食性高分子を含んで成る固体イオン性錯体と、吸入に適した担体とを含んで成る医薬組成物を収容した吸入器具、がある。前記の吸入器具は、例えば乾燥粉末吸入器でも、ネブライザでも、又は定量吸入器でもよい。
【００５８】
スクリーニング検定
さらに本発明は、イオン性ポリマと共に不溶性の錯体を形成できる薬学的に有効な化合物や、又は、特定の薬学的に有効な化合物に対する、前記特定のイオン性ポリマや、及び／又は、このような錯体の形成に有利な他の条件、を判別するスクリーニング法を提供するものである。ある実施態様では、本方法は、（１）各溶液が一個の薬学的に有効な化合物を含んで成る複数の溶液を提供するステップと、（２）ステップ（１）の溶液を、イオン性ポリマを含んで成る溶液に接触させて、薬学的に有効な化合物及びイオン性ポリマを含んで成る混合物を作製するステップと、（３）ステップ（２）の混合物の濁度を調べるステップと、を含む。
【００５９】
別の実施態様では、本発明は、特定の薬学的に有効な化合物と共に不溶性の錯体を形成するであろうイオン性ポリマを選択する方法を提供する。本方法は、（１）前記薬学的に有効な化合物を含んで成る溶液を提供するステップと、（２）それぞれが一個のイオン性ポリマを含んで成るn個の異なる溶液（但しこのときnは２以上の整数である）を提供するステップと、（３）前記薬学的に有効な化合物を含んで成る溶液のn個のアリクォートのそれぞれを、イオン性ポリマを含んで成る溶液の１つに接触させることで、薬学的に有効な化合物及びイオン性ポリマを含んで成るn個の混合物を形成するステップと、（４）ステップ（３）の各混合物の濁度を調べるステップと、を含む。
【００６０】
一個のイオン性ポリマを含んで成る前記n個の異なる溶液は、少なくとも一個の注目パラメータの点で互いに異なる。注目パラメータで可能なものには、イオン性ポリマの種類；イオン性ポリマの平均分子量；イオン性ポリマの分子量分散度；イオン性ポリマの濃度；イオン性ポリマの置換の程度；ｐＨ；イオン強度；温度；存在／非存在、及び当業者が認識するであろう他のもの、がある。
【００６１】
混合物の濁度は、当業で公知の多種の手段を用いて調べることができる。例えば濁度の程度が充分大きければ、肉眼でも検出できよう。好ましくは、濁度を特定の波長での光散乱の程度として定量的に調べるとよい。例えばある波長での光の透過率又は見かけの吸光度を測定し、水などの標準、あるいは当該の薬学的に有効な化合物の溶液、又は、イオン性ポリマの溶液と、比較することもできる。好ましくは、用いる波長は、当該の薬学的に有効な化合物 又はイオン性ポリマのいずれも有意に吸収しないような波長であるとよい。盲験に比較したときの見かけの吸光度の上昇（透過率の低下）は、固相が溶液中に分散した形で形成された指標である。
【００６２】
本発明の方法は、好ましくは、多数の条件、イオン性ポリマ及び／薬物の高速評価が容易になるような形式で行うとよい。例えば、混合物を９６穴プレートのウェル内に形成し、プレート読み取り器を用いて適した波長での見かけの吸光度を調べることで濁度を測定することができる。
【００６３】
さらに本発明を、以下の例で例証するが、以下の例をさらに限定的なものと捉えられてはならない。本出願を通じて引用された全参考文献、係属中の特許出願及び公開済み特許の内容や、配列表を、引用をもってここに援用することを明示しておく。
【００６４】
実施例
実施例１：イオン性ポリマと共に不溶性の錯体を形成する化合物のスクリーニング
多種の構造を有する一連の薬学的に有効な化合物を選択した。14.10 g のCMCを500 mLの水に溶かして調製したCMCストック溶液を連続希釈して、カルボキシメチルセルロースナトリウム(「CMC」)溶液を調製した。このCMCの公称84.5%の純度について補正した後では、この溶液のCMC濃度は20 mg/mLだった。このストック溶液の希釈を用いて、0.05、0.08、0.1、0.5、5、10 及び20 mg/mLのCMC濃度を有する溶液を調製した。これら７種類の溶液をさらに分割してそれぞれ３つの画分にした。一番目の画分のｐＨを測定し、この画分は変更しなかった。二番目の画分のｐＨを酢酸で約ｐＨ６に調節した。三番目の画分のｐＨは酢酸で約ｐＨ５に調節した。
【００６５】
既知の量の薬物を円錐型のポリプロピレン製遠心分離試験管に加え、水、エタノール又はジメチルスルホキシドを加えて薬物を溶解させて、薬物溶液を調製した。薬物のうちいくつかは容易に溶解して均質な溶液となったが、他のものは不完全に溶解したため、その混合液を濾過して均質な溶液とした。薬物全部は溶解しない場合、その濃度を、薬物全部が溶解した場合の濃度よりも低く示している。
【００６６】
薬物及びCMC溶液をマイクロタイタープレートで混合した。概略的には、100μLのCMC溶液をウェルに加えた後、100μLの薬物溶液を加えた。次に、プレート読み取り器の最大速度でプレートを攪拌した後、450nmでの各ウェルの吸光度を測定した。各プレートについて、水の盲験、陰性のコントロール（臭化イプラトロニウム＋ CMC；水 +CMC；水 +薬物溶液）及び陽性コントロール（オクトレオチド＋CMC)を含めた。各薬物溶液をほぼpH 7 の室温、３５℃及び５０℃のCMC溶液と、室温のpH 6 及び pH 5溶液とに混合した。混合直後及び１時間後に濁度を測定した。
【００６７】
結果
この実験の全体的な結果を表１に示す。この表では、調べた各化合物を３つのグループ：（１）CMCと錯体を形成する化合物；（２） この実験の条件下ではCMCと錯体を形成しない化合物；及び（３）スクリーニングには不適合の性質を有する化合物、のうちの１つに分類している。カテゴリー３には、例えば、450nmで吸光する化合物、非水性培地でまず可溶化してから水と混合したときに沈殿した化合物を含む。
【００６８】
【表１】
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【００６９】
同等物
当業者であれば、日常的な実験によって、ここに解説した本発明の具体的な実施態様の同等物を数多く、認識し、又は確認できることであろう。このような同等物は以下の請求の範囲の包含するところと、意図されている。
【国際調査報告】
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