(57)【要約】【課題】結晶形態VIおよびVIIのアトルバスタチンカルシウム。【解決手段】本発明は、新規の結晶形態のアトルバスタチンカルシウムに関し、それらの生成および単離方法に関する。さらに具体的には、本発明は、新規の形態VIおよびVIIの[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1-H-ピロール-1-ヘプタン酸カルシウム塩およびその水和物に関し、またそれらの調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態VIの[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-H-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチンカルシウム）またはその水和物。
【請求項２】
Ｘ線粉末回折パターン（ｄ値、Ａ°）：22.52、19.44、11.84、11.23、9.58、および4.69によって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウム水和物。
【請求項３】
形態VIのアトルバスタチンカルシウムまたはその水和物を調製する方法であって、
ａ）R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸のt-ブチルエステル、アセトニトリル、および水酸化ナトリウム薄片の混合物を約２５〜６０℃まで熱することと、
ｂ）前記工程ａ）の反応混合物を２５〜６０℃で約３〜９時間、好ましくは６時間維持することと、
ｃ）上記の該反応混合物に、酢酸カルシウムヘミハイドレートの水溶液を加えることと、
ｄ）前記反応混合物を３０〜５０℃で約１〜２時間、好ましくは４５分間、さらに攪拌することと、
ｅ）前記工程ｄ）で得られた反応溶液を高速流濾過ベッドを通して濾過することと、
ｆ）前記工程ｅ）の反応溶液からの溶媒を蒸留して残渣を得ることと、
ｇ）前記工程ｆ）の残渣を、水と、アセトニトリルおよびプロピオニトリルから選択される脂肪族ニトリル溶媒との混合物に懸濁させることと、
ｈ）前記工程ｇ）で得られた反応混合物を１０〜１８時間、好ましくは１２〜１４時間還流することと、
ｉ）前記工程ｈ）で得られた結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウムを単離することと、を含む方法。
【請求項４】
工程ｇ）におけるニトリル溶媒と水の割合が１：０.１〜２である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程ｇ）における前記溶媒と水の混合物の量が、工程ａ）において加えられたエステルの重量の１８〜４０倍である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）における[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-１H-ピロール-1-ヘプタン酸のt-ブチルエステルと水酸化ナトリウムのモル比が、１：１〜１.５、好ましくは１：１.１５である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
１〜４モルの水を含む、請求項１〜２の何れか一項の結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウム水和物。
【請求項８】
３モルの水を含む、請求項１〜２の何れか一項の結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウム水和物。
【請求項９】
結晶形態VIIのR-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチンカルシウム）またはその水和物。
【請求項１０】
Ｘ線粉末回折パターン（ｄ値、Ａ°）：19.36、11.80、9.60、4.75、4.69、および4.39によって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態VIIのアトルバスタチンカルシウム水和物。
【請求項１１】
形態VIIのアトルバスタチンカルシウムおよびその水和物を調製する方法であって、
ａ）請求項３における工程ａ）〜ｆ）に従って調製された残渣を、水と、アミド溶媒または脂肪族ニトリル溶媒から選択された有機溶媒との混合物に懸濁させることと、
ｂ）前記工程ａ）で得られた混合物を１０分〜１時間、好ましくは３０分間還流することと、
ｃ）水と、工程ａ）の有機溶媒との第２の混合物を、前記工程ｂ）の混合物に加え、該反応混合物を１０分間〜１時間、好ましくは３０分間還流することと、
ｄ）水と、工程ａ）の有機溶媒との第３の混合物を、前記工程ｃ）の混合物に加え、該反応混合物を１〜３時間、好ましくは１時間還流することと、
ｅ）前記工程ｄ）の反応混合物を０〜１０℃、好ましくは５℃未満に冷却することと、
ｆ）前記工程ｅ）で得られた結晶形態VIIのアトルバスタチンカルシウムを単離することと、を含む方法。
【請求項１２】
前記工程ａ）における有機溶媒と水の割合が、１：０.１〜５（体積／体積）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記工程ａ）における有機溶媒と水との混合物の量が、前記工程ａ）で加えられた最初のエステルの重量の５倍から１０倍未満である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記工程ｃ）における有機溶媒と水との混合物の量が、最初のエステルの５〜１０倍である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記有機溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項１１〜１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記脂肪族ニトリルが、アセトニトリルまたはプロピオニトリルから選択される、請求項１１〜１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
１〜５モルの水を含む、請求項９〜１０の何れか一項の結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウム水和物。
【請求項１８】
３モルの水を含む、請求項９〜１０の何れか一項の結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウム水和物。
【請求項１９】
形態VIのアトルバスタチンカルシウムまたはその水和物を調製する方法であって、
ａ）[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-１H-ピロール-1-ヘプタン酸、Ｃ1〜Ｃ10のアルキルエステル、アリールエステル、またはベンジルエステルから選択される化合物、ニトリル、並びに水酸化アルカリの混合物を約２５〜６０℃まで熱することと、
ｂ）前記工程ａ）の反応混合物を２５〜６０℃で約３〜９時間、好ましくは６時間維持することと、
ｃ）前記工程ｂ）の反応混合物に、カルシウム塩の水溶液を加えることと、
ｄ）前記反応混合物を３０〜５０℃で約１〜２時間、好ましくは４５分間さらに攪拌することと、
ｅ）前記工程ｄ）で得られた反応溶液を高速流濾過ベッドを通して濾過することと、
ｆ）前記工程ｅ）の反応溶液の溶媒を蒸留して残渣を得ることと、
ｇ）前記工程ｆ）の残渣を、アセトニトリルまたはプロピオニトリルから選択される脂肪族ニトリル溶媒と水との混合物に懸濁させることと、
ｈ）前記工程ｇ）の混合物を１０〜１８時間、好ましくは１２〜１４時間還流することと、
ｉ）結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウムを単離することと、を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の結晶形態のアトルバスタチンカルシウム（atorvastatin calcium）に関し、それらの生成および単離方法に関する。
【０００２】
さらに具体的には、本発明は、新規の形態VIおよびVIIの[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1-H-ピロール-1-ヘプタン酸カルシウム塩およびその水和物に関し、またそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
化学的には、アトルバスタチンは、R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸である。アトルバスタチンは、ヘミカルシウム塩三水和物として、Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣｏからＬＩＰＩＴＯＲという名称で販売されており、式１によって表すことができる。
【化１】
2005500351.tif 000002
【０００４】
アトルバスタチンは、スタチンと呼ばれる薬剤の分類の一員である。スタチン薬は、循環器病の危険のある患者の血流における低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）の粒子濃度を減少するために利用可能な、現在のところ最も治療的効果の高い薬剤である。血流中の高レベルのＬＤＬは、血流を妨げ、破壊でき、血栓症を促進する、冠状動脈病変の形成に結びついている（Goodman Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996）。血漿中のＬＤＬレベルを減少させることによって、循環器病の患者、および循環器病ではないが高コレステロール血症である患者において、臨床的な事象の危険性が減じることが示されている（Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994 ; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b）。
【０００５】
Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ社の米国特許第５,９２９,１５６号には、結晶形態Ｉのアトルバスタチン水和物、結晶形態IIのアトルバスタチンおよびその水和物、並びに結晶形態ＩＶのアトルバスタチンおよびその水和物が開示されており、これらは酵素３−ヒドロキシ−３メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ  レダクターゼ）の阻害剤として有用であり、従って、有用な抗高脂血症（hypolipidemic）薬剤および抗高コレステロール血症（hypocholesterolemic）薬剤である。
【０００６】
Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ社の米国特許第６,１２１,４６１号には、結晶形態IIIのアトルバスタチン水和物が開示されており、これもまた有用な抗高脂血症薬剤および抗高コレステロール血症薬剤である。
【０００７】
Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄの国際特許第０１／３６３８４号  Ａ１には、形態Ｖのアトルバスタチンカルシウムおよびその水和物が開示されており、その調製およびそれらの製薬組成物が開示されている。
【０００８】
水和物のアトルバスタチンおよび無水非結晶アトルバスタチンを調製する方法は、Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ社の米国特許第６,０８７,５１１号に開示されている。
【０００９】
Ｅｇｉｓ  Ｇｙｏｇｙｓｚｅｒｇｙａｒｒｔの国際特許第０１／２８９９９  Ａ１には、非結晶アトルバスタチンカルシウムの調製方法が開示されている。
【００１０】
米国特許第５,９６９,１５６号によって、従来の技術方法（すなわち、米国特許第５,００３,０８０号、同５,０９７,０４５号、同５,１０３,０２４号、同５,１２４,４８２号、同５,１４９,８３７号、同５,１５５,２５１号、同５,２１６,１７４号、同５,２４５,０４７号、同５,２４８,７９３号、同５,２８０,１２６号、同５,３９７,７９２号、および同５,３４２,９５２号、）を用いて形成されたアトルバスタチンが、大規模な調製に特有の不適当な濾過および乾燥をされ、また光、熱、酸素、および湿気から保護されなければならない、非結晶アトルバスタチンと命名された（カラム１、６２〜６５行）との指摘は注目に値する。
【００１１】
アトルバスタチンはカルシウム塩として調製されるが、これによってアトルバスタチンを経口投与に都合よく処方できるので望ましい。従って、純粋なアトルバスタチンカルシウムおよび結晶形態のアトルバスタチンカルシウムを調製することが、製薬的な厳しい要求と規格に応じた処方をするために必要である。
【００１２】
さらにその上、結晶形態のアトルバスタチンカルシウムを調製する方法は、大規模な調製が可能な方法である必要がある。加えて、その生成物は、容易に濾過できて簡便に乾燥させられる形態であることが望ましい。最後に、その生成物は、特別な貯蔵条件を必要とせずに長期間安定であることが経済的に望ましい。
【００１３】
本発明の主な側面は、新規の結晶形態のアトルバスタチンカルシウムおよびその水和物を提供すること、並びにそれらの調製方法を提供することである。
【００１４】
本発明の他の側面によれば、新規の形態のアトルバスタチンカルシウムおよびその水和物が高純度で得られる。本発明の、形態VIおよびVIIのアトルバスタチンカルシウムおよびその水和物の通常好ましいＨＰＬＣ純度は、９９．０％よりも大きく、さらに好ましくは９９．５％よりも大きい。殆どの製薬的処方過程は、易流動性の高融解固体である活性物質を使用することによって促進される。本発明の新規の結晶形態のアトルバスタチンカルシウムは、高融解固体であり、処方するのに極めて適している。新規の形態、形態VIおよび形態VIIに付随する残留溶媒も許容限度内であり、これは再び処方に適した新規の結晶形態を与える。
【発明の概要】
【００１５】
従って、本発明は新規の結晶形態のアトルバスタチンカルシウムおよびその水和物を指示している。アトルバスタチンカルシウムのこれらの結晶形態は、便宜上、形態VIおよび形態VIIと命名した。
【００１６】
本発明はさらに、新規の結晶形態VIおよび形態VIIのアトルバスタチンカルシウムおよびその水和物を調製する方法を提供し、これは、工業的なスケールアップに十分に適合する商業的に実行可能な方法である。
【００１７】
本発明は、新規の結晶形態のアトルバスタチンカルシウムおよびその水和物を指示するものである。特に、該水和物は１〜４モルの水を含む。本発明の結晶形態VIおよび形態VIIは、それらの粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる。形態VIおよびVIIのアトルバスタチンカルシウムおよびその水和物のＸ線回折パターンは、Ｃｕを放射線源としてRigaku D／Max 2200 Powder Diffractometerで測定した。結晶形態VIは、基本的に表１に示したような粉末Ｘ線回折パターンを有する。この粉末Ｘ線回折パターンは、２Θ、ｄ−間隔および相対強度＞１５％の術語で表される。
【表１】
2005500351.tif 000003
【００１８】
表２は、結晶形態VIIのアトルバスタチンカルシウムの２Θ、ｄ−間隔、および相対強度＞１５％の一覧である。
【表２】
2005500351.tif 000004
【００１９】
本発明はまた、新規の結晶形態のアトルバスタチンカルシウムおよびその水和物の調製方法を指示するものである。
【００２０】
それ故、本発明は結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウムの調製方法を提供し、この方法は、
ａ）[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-1-メチルエチル-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-１H-ピロール-1-ヘプタン酸、第三級ブチルエステル（便宜上、これ以後「エステル」または「活性成分」と称する）、アセトニトリル、および水酸化ナトリウム薄片の混合物を約２５〜６０℃まで熱することと、
ｂ）前記工程ａ）の反応混合物を２５〜６０℃で約３〜９時間、好ましくは６時間維持することと、
ｃ）上記の該反応混合物に、酢酸カルシウムヘミハイドレートの水溶液を加えることと、
ｄ）前記反応混合物を３０〜５０℃で、約３０分間〜２時間、好ましくは４５分間、さらに攪拌することと、
ｅ）前記工程ｄ）で得られた反応溶液を高速流濾過ベッドを通して濾過することと、
ｆ）前記工程ｅ）の反応溶液の溶媒を蒸留して残渣を得ることと、
ｇ）前記工程ｆ）の残渣を、アセトニトリルおよびプロピオニトリルから選択される脂肪族ニトリル溶媒と水とが１：０.１〜２の割合である混合物に、該溶媒-水混合物の量が工程ａ）におけるエステルの重量の１８〜４０倍であるように（該溶媒と水の混合物に対する活性成分の割合が１：１８〜４０（重量/体積）である）懸濁させることと、
ｈ）前記工程ｇ）で得られた反応混合物を１０〜１８時間、好ましくは１２〜１４時間還流することと、
ｉ）前記工程ｈ）で得られた結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウムを、濾過、または当該技術で周知の他の通常の方法によって単離することとを含む。
【００２１】
この方法の工程ａ）において、炭素原子が１〜１０のアルキル基、アリール基、またはベンジル基を有するエステルを、第三級ブチルエステルの代わりに用いることができ、プロピオニトリルのような他のニトリルをアセトニトリルの代わりに用いることができる。工程ａ）における溶媒の活性成分に対する割合は、活性成分の１６倍である（重量/体積）（gm:mL）。
【００２２】
工程ａ）において、活性成分の塩基に対するモル比は、１：１〜１.５、好ましくは１：１.１５である。
【００２３】
工程ａ）において、他の水酸化アルカリを、水酸化ナトリウムの変わりに用いることができる。水酸化ナトリウムを含めた水酸化アルカリは、いかなる形態でもよく、その形態は薄片に限定されない。
【００２４】
下記の、カルシウムの有機塩および無機塩を、酢酸カルシウムヘミハイドレートの代わりに用いることができる：
カルボキシレートおよびスルホネートのような有機塩。このカルボキシレートは、アセテート、プロピオネート、ブチレート、タルタレート（tartarate）から選択することができ、ステアレートまたはドデカノエートのような高級カルボキシレートと同様に、ベンゾエートおよびフタレートのようなアリールカルボキシレートから選択することができる。サクシネートおよびアスコルボレート（ascorborate）も含まれる。
【００２５】
スルホネートは、カルシウムメタンスルフォネート、カルシウムベンゼンスルフォネート、およびカルシウムパラトルエンスルフォネートのような低級アルキルおよびアリールスルフォネートから選択される。
【００２６】
カルシウムの無機塩は、カルシウムクロリド、フルオリド、ブロミド、ヨージド、並びにカルシウムボレートおよびテトラフルオロボレート、カルシウムカルボネート、モノ、ジ、およびトリ塩基性カルシウムフォスフェート、カルシウムスルフェート、およびカルシウムヒドロキシドおよびその水和物から選択される。
【００２７】
活性成分と、酢酸カルシウムヘミハイドレートまたはカルシウム塩のモル比は、１：０.５〜０.７、好ましくは１：０.６である。
【００２８】
本発明は、結晶形態VIIのアトルバスタチンカルシウムの調製方法も提供するものであり、これは、
ａ）残渣（結晶形態VIの各工程ａ〜ｆで調製された）を、ジメチルホルムアミドのようなアミド溶媒或いはアセトニトリルまたはプロピオニトリルから選択される脂肪族ニトリル溶媒のような有機溶媒と、水とが、１：０.１〜５（体積/体積）の割合である混合物に、その溶媒-水混合物の量が、結晶形態VIの調製に用いられる最初のエステルの重量の５倍から１０倍未満であるように（体積：重量）（ｍｌ/ｇｍ）懸濁させることと、
ｂ）工程ａ）で得られた反応混合物を１０分〜１時間、好ましくは３０分間還流することと、
ｃ）続いて、有機溶媒：水（１：０.０１〜１）（体積/体積）の第２の混合物を、
その溶媒-水混合物の量が、最初のエステルの重量の５〜１０倍であるように加え、該反応混合物を１０分間〜１時間、好ましくは３０分間還流することと、
ｄ）最後に、有機溶媒：水（１：０.０１〜１）（体積/体積）の第３の混合物を、その溶媒-水混合物の量が、最初のエステルの重量の５〜１０倍であるように加え、該反応混合物を１〜３時間、好ましくは１時間還流することと、
ｅ）該工程ｄ）の反応混合物を０〜１０℃、好ましくは５℃未満に冷却することと、
ｆ）工程ｅ）で得られた結晶形態VIIのアトルバスタチンカルシウムを、濾過または当該分野で周知の他の通常の方法によって単離することとを含む方法である。
【００２９】
結晶形態VIIのアトルバスタチンカルシウムを調製するために、工程ｃ）およびｄ）において用いられる有機溶媒は、ジメチルホルムアミドのようなアミド溶媒、或いはアセトニトリルおよびプロピオニトリルから選択される脂肪族ニトリル溶媒を含む。工程ａ）で用いられる溶媒と同じ溶媒が工程ｃ）およびｄ）で用いられる。
【００３０】
このように、本発明は、新規の結晶形態のアトルバスタチンカルシウムおよびその水和物を提供し、また、大規模製造が可能なそれらの調製方法を提供する。
【００３１】
本発明の新規の結晶形態のアトルバスタチンカルシウムは、容易に濾過および乾燥させることができる。
【００３２】
さらに、本発明の新規の結晶形態VIおよびVIIのアトルバスタチンカルシウムおよびその水和物のＨＰＬＣ純度は、９９.０％より大きく、より好ましくは９９.５％よりも大きい。
【００３３】
本発明の結晶形態のアトルバスタチンカルシウムは、許容限界内の残留溶媒を有する高融解固体でもあり、処方に極めて適している。結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウム水和物は１〜４モルの水、好ましくは３モルの水を含む。結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウム水和物は１〜５モルの水、好ましくは３モルの水を含む。
【実施例】
【００３４】
本発明は、次の実施例によって説明されるが、これは本発明の有効な範囲を限定するものではない。
【００３５】
（実施例１）結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウムの調製
[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)β,δ-ジヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)-3-フェニル-4[(フェニルアミノ)-カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸のt-ブチルエステル（25.0ｇ）、アセトニトリル（400mL）、水（62mL）、および水酸化ナトリウム薄片（1.88ｇ）の混合物を約２５〜５５℃まで熱し、同温度で約４時間半維持する。その反応混合物に、酢酸カルシウムヘミハイドレートの水溶液（41.6mLの水に4.0ｇ）を加え、３０〜５０℃で約１時間攪拌する。続いて、得られた溶液を、高速流濾過ベッドを通して濾過し、アセトニトリル（125mL）で洗浄する。その溶媒を完全に蒸留し、残渣を得る。
【００３６】
得られた残渣に、アセトニトリル：水（１：１）の混合物（500mL）を加え、その反応混合物を約１３時間還流し続ける。分離された固体を７０℃で濾過し、アセトニトリル：水（１：１）の混合物（50mL）で洗浄する。得られた固体を６０〜７０℃で乾燥して、所望の結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウムを得る。
【００３７】
ＨＰＬＣ純度は９９．７１％である。
【００３８】
（実施例２）結晶形態VIIのアトルバスタチンカルシウムの調製
[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)-3-フェニル-4[(フェニルアミノ)-カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸のt-ブチルエステル（25.0ｇ）、アセトニトリル（400mL）、および水酸化ナトリウム薄片（1.88ｇ）の混合物を約３０〜４５℃まで熱し、同温度で約６時間維持する。その反応混合物に、酢酸カルシウムヘミハイドレートの水溶液（41.6mLの水に4.0ｇ）を加え、３０〜５０℃で約５０分間攪拌する。続いて、得られた溶液を、高速流濾過ベッドを通して濾過し、アセトニトリル（125mL）で洗浄する。その溶媒を完全に蒸留し、残渣を得る。得られた残渣に、アセトニトリル：水（１：１；150mL）の混合物を加え、その反応混合物を約１５〜２０分間還流し続ける。この工程が完了したら、アセトニトリル：水（１：１；150mL）の第２の混合物を得られたスラリーに加え、再びその反応混合物を約３０分間還流し続ける。最後に、アセトニトリル：水（１：１；150mL）の第３の混合物を得られたスラリーに加え、その反応混合物を約１時間還流する。そして、この反応混合物を０〜１０℃に冷却し、濾過し、５０〜６０℃で乾燥し、所望の結晶形態VIIのアトルバスタチンカルシウムを得る。
【００３９】
ＨＰＬＣ純度は９９．８１％である。
【００４０】
（実施例３）
[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)-3-フェニル-4[(フェニルアミノ)-カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸のt-ブチルエステル（10.0ｇ）、アセトニトリル（80mL）、および水酸化ナトリウム薄片（0.75ｇ）の水中（25.0mL）における混合物を約３５〜４５℃まで熱し、同温度で約１〜２時間維持する。
【００４１】
この反応混合物に、酢酸カルシウムヘミハイドレートの水溶液（16.0mLの水に1.6ｇ）を、３５〜４５℃で、約３０〜６０分間ゆっくり加える。さらに１５〜２０分後、温度を５０〜６０℃まで上昇させ、得られた溶液を高速流濾過ベッドを通して濾過し、アセトニトリル（10.0mL）で洗浄する。次いで、その溶媒を完全に蒸留して残渣を得る。得られた残渣に、アセトニトリル（60mL）を加え、温度を５０〜６０℃まで上げ、得られた溶液を再び高速流濾過ベッドを通して濾過し、アセトニトリル（10.0mL）で洗浄する。濾液に、水（120.0mL）を加え、その反応混合物を約６０〜９０分間還流する。
【００４２】
反応混合物を０〜１０℃まで冷却し、濾過し、５０〜６０℃で１０〜１２時間乾燥させ、所望の結晶形態VIIのアトルバスタチンカルシウムを得る。
【００４３】
収量は７〜９ｇｍ、
ＨＰＬＣ純度は９９．７％である。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】新規の結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウムの粉末Ｘ線回折の特徴である。縦軸は強度（ＣＰＳ）を示し、横軸は２θ（度）を示す。得られた有意なｄ値（Ａ°）は、22.52、19.44、11.84、11.23、9.58、および4.69である。
【図２】新規の結晶形態VIIのアトルバスタチンカルシウムの粉末Ｘ線回折の特徴である。縦軸は強度（ＣＰＳ）を示し、横軸は２θ（度）を示す。得られた有意なｄ値（Ａ°）は、19.36、11.80、9.60、4.75、4.69および4.39である。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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