(57)【要約】本発明は一般に、以下に述べる神経栄養化合物を投与することによって、手術の結果として発生した温血動物における神経損傷を治療または予防するための方法に関する。さらに詳細には、本発明は、前立腺手術の結果として発生した神経損傷はもちろんのこと勃起不全を治療および予防するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式Ｉ：
【化１】
2005500270.tif 000229
（式中、
ＡおよびＢは、それぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む、５〜７員飽和または不飽和複素環式環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳのどちらかであり；
Ｚは、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＲ３またはＣＲ１Ｒ３のいずれかであり；
ＷおよびＹは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＨ２であり；
Ｒ１およびＲ３は独立して、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、（Ａｒ１）ｎ、（Ａｒ１）ｎによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＡｒ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、あるいはＡｒ１であり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含む）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項２】
神経損傷が哺乳動物の陰茎海綿体神経への損傷である、請求項１の方法。
【請求項３】
神経損傷が哺乳動物の勃起不全を引き起こす、請求項１の方法。
【請求項４】
前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式ＩＩ：
【化２】
2005500270.tif 000230
（式中、
ｎは、１または２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＲ３、又はＣＲ１Ｒ３であり；
Ｒ１およびＲ３は独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＡｒ１から成る群より独立に選択され、ここで該アルキル、アルケニルまたはＡｒ１は非置換であるか、あるいはハロ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、およびＡｒ１から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル及びＡｒ１から成る群より選択され；
Ａｒ１は、フェニル、ベンジル、ピリジル、フルオレニル、チオインドリルまたはナフチルであり、ここで該Ａｒ１は非置換であるか、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換される）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項５】
神経損傷が哺乳動物の陰茎海綿体神経への損傷である、請求項４の方法。
【請求項６】
神経損傷が哺乳動物の勃起不全を引き起こす、請求項４の方法。
【請求項７】
前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、イムノフィリンがロタマーゼ活性を示し、神経栄養化合物がイムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を持つ免疫栄養化合物の治療的に有効な非免疫抑制的量を投与することを含む方法。
【請求項８】
神経損傷が哺乳動物の陰茎海綿体神経への損傷である、請求項７の方法。
【請求項９】
神経損傷が哺乳動物の勃起不全を引き起こす、請求項７の方法。
【請求項１０】
前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式ＸＸＶＩ：
【化３】
2005500270.tif 000231
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルまたはＡｒ１であり、ここでＲ１は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、およびＡｒ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから成る群より独立に選択され、ここで該Ａｒ１は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ｚは独立して、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該Ｚは、Ａｒ１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；またはＺは、フラグメント：
【化４】
2005500270.tif 000232
であり、式中：
Ｒ３は、非置換であるか、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＡｒ１によって置換されたＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ５であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、又はＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；
Ｒ４は、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルによって置換されたＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルによって置換されたＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニルであり）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
神経損傷が哺乳動物の陰茎海綿体神経への損傷である、請求項１０の方法。
【請求項１２】
神経損傷が哺乳動物の勃起不全を引き起こす、請求項１０の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、２−シクロヘキシル、４−シクロヘキシル、２−フラニル、２−チエニル、２−チアゾリルまたは４−ヒドロキシブチルである、請求項１０の方法。
【請求項１４】
ＺおよびＲ１が親油性である、請求項１０の方法。
【請求項１５】
前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式ＸＸＶＩＩＩ：
【化５】
2005500270.tif 000233
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＡｒ１であり、ここで該アルキルまたはアルケニルは非置換であるか、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＡｒ２によって置換され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、２−フリル、２−チエニル、またはフェニルであり；
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｙは、酸素またはＮＲ２であり、ここでＲ２は、直接結合、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚは、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該Ｚは、それぞれ水素およびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基を持つ、２−フリル、２−チエニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジル、およびフェニルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
ｎは、１または２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
神経損傷が哺乳動物の陰茎海綿体神経への損傷である、請求項１５の方法。
【請求項１７】
神経損傷が哺乳動物の勃起不全を引き起こす、請求項１５の方法。
【請求項１８】
神経損傷が：
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシラート；
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（［２−チエニル］グリオキシル）ピロリジンカルボキシラート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル−２−ピロリジンカルボキシラート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシラート；および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式ＬＸＩＶ：
【化６】
2005500270.tif 000234
（式中、
ｎは、１〜３であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環から成る群より選択され；
Ｄは、結合、Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキニルであり；
Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
神経損傷が哺乳動物の陰茎海綿体神経への損傷である、請求項１９の方法。
【請求項２１】
神経損傷が哺乳動物の勃起不全を引き起こす、請求項１９の方法。
【請求項２２】
Ｒ２が
【化７】
2005500270.tif 000235
−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２−、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３または−ＣＯＮＲ３ＣＮであり；
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはＣＯ２２Ｒ４であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式ＬＸＶＩＩＩ：
【化８】
2005500270.tif 000236
（式中、
ｎは、１〜３であり；
Ｒ１は、−ＣＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３ＣＮ、
【化９】
2005500270.tif 000237
であり、または、ここで該Ｒ１基は、非置換であるか、さらにＲ３によって置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から成る群より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環は、非置換であるか、あるいはＲ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ９チオアルキル、Ｃ２−Ｃ９チオアルケニル、Ｃ１−Ｃ９アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルアミノ、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基によって場合により置換され；
ＸはＯまたはＳである）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式ＬＸＸＩＩ：
【化１０】
2005500270.tif 000238
（式中、
各Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり；
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｄは、直接結合あるいはＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルであり；
Ｒは、水素、あるいは脂環式または芳香族の単環、二環、または三環炭素または複素環式環であり；ここでＲは、非置換であるか、あるいは水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはアミノによって置換される）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式ＬＸＸＩＩＩ：
【化１１】
2005500270.tif 000239
（式中、
各Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり；
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｄは、直接結合あるいはＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルであり；
Ｒは、水素、あるいは脂環式または芳香族の単環、二環、または三環炭素または複素環式環であり；ここでＲは、非置換であるか、あるいは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはアミノによって置換される）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法に関する。さらに詳細には、本発明は、神経栄養化合物を必要とする患者に投与することによる、前立腺手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法、または陰茎神経支配の神経保護の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ａ．ニューロイムノフィリン
ペプチジル−プロリルイソメラ−ゼ（「ＰＰＩａｓｅ」）は、ペプチド基質中のプロリン残基に隣接するシスおよびトランスアミド結合回転異性体の相互変換を触媒する遍在酵素のファミリである。たとえばガラット（Ｇａｌａｔ），Ａ．，Eur.J.Biochem.（１９９３）２１６：６８９−７０７およびＫａｙ，Ｊ．Ｅ．，Biochem.J.（１９９６）３１４：３６１−３８５を参照。ＰＰＩａｓｅは、ある免疫抑制薬との相互作用のために、「イムノフィリン」と呼ばれてきた。シュレイバー（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ），Ｓ．Ｌ．，Science（１９９１）２５１：２８３−２８７；ローゼン（Ｒｏｓｅｎ），Ｍ．Ｋ．およびシュレイバー（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ），Ｓ．Ｌ．，Angew.Chem.Intl.Ed.Engi.（１９９２）３１：３８４−４００。
【０００３】
ＰＰＩａｓｅのサイクロフィリンＡは、強力な免疫抑制薬シクロスポリンＡの細胞内タンパク質標的であることがわかった。次に、構造的に無関係なマクロリド免疫抑制剤  ＦＫ５０６が、ＦＫ５０６結合タンパク質すなわちＦＫＢＰと命名された別のＰＰＩａｓｅ酵素ｓに結合することが発見された。ＦＫ５０６の構造類似体である、別のマクロリド薬のラパマイシンも、ＦＫＢＰと相互作用する。
【０００４】
これら３つの薬剤すべてが、それぞれのイムノフィリンに結合して、それぞれのＰＰＩａｓｅ活性を阻害する。しかしイムノフィリン酵素活性の阻害は、観察された免疫抑制効果の原因ではない。薬剤のイムノフィリンへの結合は、Ｔリンパ球の増殖を阻害するために下流タンパク質と相互作用する「活性化複合体」の形成を生じる。シュレイバー（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ）、前出；ローゼン（Ｒｏｓｅｎ）ら、前出。ＦＫ５０６の場合、ＦＫＢＰへの結合は、カルシウム−カルモジュリン依存性タンパク質ホスフェタ−ゼの強力な阻害剤、カルシニューリンである薬剤−タンパク質複合体を生じる。Ｂｉｅｒｅｒ，Ｂ．Ｅ．，マチラ（Ｍａｔｔｉｌａ），Ｐ．Ｓ．，スタンダート（Ｓｔａｎｄａｅｒｔ），Ｒ．Ｆ．，Ｈｅｒｚｅｎｂｅｒｇ，Ｌ．Ａ．，Ｂｕｒａｋｏｆｆ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｒａｂｔｒｅｅ，Ｇ．，シュレイバー（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ），Ｓ．Ｌ．，Proc.Natl.Acad.Sci.USA（１９９０）８７：９２３１−９２３５；Ｌｉｕ，Ｊ．，Ｆａｒｍｅｒ，Ｊ．Ｄ．，レーン（Ｌａｎｅ），Ｗ．Ｓ．，Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．，Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｉ．，シュレイバー（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ），Ｓ．Ｌ．；Cell（１９９１）６６：８０７−８１５。
【０００５】
ＦＫ５０６もＦＫＢＰも単独では、カルシニューリンの活性を感知できるほど阻害しない。カルシニューリンの阻害は、活性化Ｔ細胞受容体がインタ−ロイキン−２の転写を引き起こす情報伝達経路を遮断して、免疫反応を阻害する。ＦＫ５０６とシクロスポリンＡ（およびシクロフィリンおよびＦＫＢＰ）との構造上の相違にもかかわらず、シクロスポリンＡ−シクロフィリン複合体もカルシニューリンを阻害し、それゆえシクロスポリンＡおよびＦＫ５０６は同じ作用機構を持つ。
【０００６】
これに対して、ラパマイシンとＦＫ５０６は類似の構造を持ち、同じイムノフィリン（ＦＫＢＰ）に結合するが、ラパマイシンの作用機構はＦＫ５０６の作用機構とは異なる。ＦＫＢＰ１２とラパマイシンとの複合体は、ＦＲＡＰ、またはＲＡＦＴと呼ばれるタンパク質と相互作用して、その間に、Ｔ細胞の表面上のＩＬ−２受容体から核内の細胞サイクルへの参入促進に至る、情報伝達経路を遮断する。サバチーニ（Ｓａｂａｔｉｎｉ），Ｄ．Ｍ．，Ｅｒｄｊｕｍｅｎｔ−Ｂｒｏｍａｇｅ，Ｈ．，Ｌｕｉ，Ｍ．；Ｔｅｍｐｓｔ，Ｐ．，スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ），Ｓ．Ｈ．，Cell（１９９４）７８：３５−４３；ブラウン（Ｂｒｏｗｎ），Ｅ．Ｊ．，アルバース（Ａｌｂｅｒｓ），Ｍ．Ｗ．，シン（Ｓｈｉｎ），Ｔ．Ｂ．，イチカワ（Ｉｃｈｉｋａｗａ），Ｋ．，キース（Ｋｅｉｔｈ），Ｃ．Ｔ．，レーン（Ｌａｎｅ），Ｗ．Ｓ．，シュレイバー（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ），Ｓ．Ｌ．Nature（１９９４）３６９：７５６−７５８；ブラウン（Ｂｒｏｗｎ），Ｅ．Ｊ．，ビール（Ｂｅａｌ），Ｐ．Ａ．，キース（Ｋｅｉｔｈ），Ｃ．Ｔ．，チェン（Ｃｈｅｎ），Ｊ．，シン（Ｓｈｉｎ），Ｔ．Ｂ．，シュレイバー（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ），Ｓ．Ｌ．，Nature（１９９５）３７７：４４１−４４６。
【０００７】
それゆえ３つの薬剤はすべて同一の効果−−Ｔ細胞増殖の抑制−−を生じるが、別個の情報伝達経路を阻害することによってそうする。シクロスポリン（「ＣｓＡ」）の導入は臓器移植における突破口となり、その薬剤は主要な医薬品となった。続いてのラパマイシン（「Ｒａｐａ」）およびＦＫ５０６の発見はさらに、これらの薬剤の作用の細胞ベースでの興味をあおった。イムノフィリンとＣｓＡ、ＦＫ５０６およびＲａｐａとの相互作用の発見は、イムノフィリン仲介免疫抑制の機械的ベースに関する研究につながった。
【０００８】
イムノフィリンおよび神経系
イムノフィリンへの初期の興味は主として、免疫抑制薬の作用の機構におけるその役割によって駆り立てられているため、これらのタンパク質およびその作用の最初の研究は、免疫系の組織に集中した。１９９２年には、脳のＦＫＢＰ１２レベルが免疫組織の３０〜５０倍高いことが報告された。ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ），Ｊ．Ｐ．，ドーソン（Ｄａｗｓｏｎ），Ｔ．Ｍ．，Ｆｏｔｕｈｉ，Ｍ．，グラット（Ｇｌａｔｔ），Ｃ．Ｅ．，スノーマン（Ｓｎｏｗｍａｎ），Ａ．Ｍ．，コーヘン（Ｃｏｈｅｎ），Ｎ．，スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ），Ｓ．Ｈ．，Nature（１９９２）３５８：５８４−５８７。本発見は、神経系の機能におけるイムノフィリンの役割を示唆した。ＦＫＢＰとシクロフィリンはどちらも、脳に広く分布し、ニューロン内にほぼ排他的に発見された。脳におけるイムノフィリンの分布は、カルシニューリンの分布と密接に類似しており、潜在的な神経的つながりを示唆する。ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ），Ｊ．Ｐ．，ドーソン（Ｄａｗｓｏｎ），Ｔ．Ｍ．，Ｆｏｔｕｈｉ，Ｍ．，グラット（Ｇｌａｔｔ），Ｃ．Ｅ．，スノーマン（Ｓｎｏｗｍａｎ），Ａ．Ｍ．，コーヘン（Ｃｏｈｅｎ），Ｎ．，スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ），Ｓ．Ｈ．，Nature（１９９２）３５８：５８４−５８７；ドーソン（Ｄａｗｓｏｎ），Ｔ．Ｍ．，ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ），Ｊ．Ｐ．，ライアン（Ｌｙｏｎｓ），Ｗ．Ｅ．，Ｆｏｔｕｈｉ，Ｍ．，Ｂｌｕｅ，Ｍ．，スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ），Ｓ．Ｈ．，Neuroscience（１９９４）６２：５６９−５８０。
【０００９】
続く研究は、複数の既知のカルシニューリン基質のリン酸化レベルがＦＫ５０６の存在下で変化したことを証明した。ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ），Ｊ．Ｐ．，ドーソン（Ｄａｗｓｏｎ），Ｔ．Ｍ．，Ｆｏｔｕｈｉ，Ｍ．，グラット（Ｇｌａｔｔ），Ｃ．Ｅ．，スノーマン（Ｓｎｏｗｍａｎ），Ａ．Ｍ．，コーヘン（Ｃｏｈｅｎ），Ｎ．，スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ），Ｓ．Ｈ．，Nature（１９９２）３５８：５８４−５８７。ＦＫ５０６治療により影響されるタンパク質の１つであるＧＡＰ−４３は、ニューロンプロセスの伸長を仲介する。ライアン（Ｌｙｏｎｓ），Ｗ．Ｅ．，ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ），Ｊ．Ｐ．，スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ），Ｓ．Ｈ．，ドーソン（Ｄａｗｓｏｎ），Ｔ．Ｍ．，Ｊ．Neurosci．（１９９５）１５：２９８５−２９９４。本研究は、ＦＫＢＰ１２およびＧＡＰ−４３がラットの損傷顔面または坐骨神経にてアップレギュレートされることを明らかにした。またＦＫＢＰ１２は、新生児ニューロンの成長円錐に非常に高いレベルで発見された。ＦＫ５０６は、神経の成長または再生に効果を持つか持たないかを判定するために試験された。後根神経節からのＰＣ１２細胞または感覚ニューロンを用いた細胞培養実験において、ＦＫ５０６はプロセス（神経突起）伸展をナノモル未満の有効性で促進した。ライアン（Ｌｙｏｎｓ），Ｗ．Ｅ．，ジョージ（Ｇｅｏｒｇｅ），Ｅ．Ｂ．，ドーソン（Ｄａｗｓｏｎ），Ｔ．Ｍ．，ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ），Ｊ．Ｐ．，スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ），Ｓ．Ｈ．，Proc.Natl.Acad.Sci.USA（１９９４）９１：３１９１−３１９５．ゴールド（Ｇｏｌｄ）らは、ＦＫ５０６がインビボで神経栄養因子として機能することを証明した。坐骨神経が挫滅されたラットにおいて、ＦＫ５０６は神経再生と機能回復を促進した。ゴールド（Ｇｏｌｄ），Ｂ．Ｇ．，ストーム・ディッカーソン（Ｓｔｏｒｍ−Ｄｉｃｋｅｒｓｏｎ），Ｔ．，オースチン（Ａｕｓｔｉｎ），Ｄ．Ｒ．，Restorative Neurol.Neurosci．，（１９９４）６：２８７；ゴールド（Ｇｏｌｄ），Ｂ．Ｇ．，カトウ（Ｋａｔｏｈ），Ｋ．，ストーム・ディッカーソン（Ｓｔｏｒｍ−Ｄｉｃｋｅｒｓｏｎ），Ｔ．Ｊ，Neurosci．（１９９５）１５：７５０９−７５１６。スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ），Ｓ．Ｈ．，サバチーニ（Ｓａｂａｔｉｎｉ），Ｄ．Ｍ．，Nature Medicine（１９９５）１：３２−３７（ＦＫ５０６によって増大された、ラットにおける損傷顔面神経の再生）も参照。
【００１０】
ＦＫ５０６以外にラパマイシンおよびシクロスポリンも、ＰＣ１２細胞およびニワトリ感覚ニューロンにおいてインビトロで強力な神経栄養効果を生成した。ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ），Ｊ．Ｐ．，コノリー（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ），Ｍ．Ａ．，バレンタイン（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ），Ｈ．Ｌ．，ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ），Ｇ．Ｓ．，ドーソン（Ｄａｗｓｏｎ），Ｔ．Ｍ．，ヘスター（Ｈｅｓｔｅｒ），Ｌ．，スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ），Ｓ．Ｈ．，Nature Medicine（１９９７）３：４２１−４２８。上述したように、ラパマイシンによる免疫抑制機構は、ＦＫ５０６またはシクロスポリンとは異なる。ＦＫ５０６およびシクロスポリンと同様の神経栄養効果を与えたという観察は、化合物の神経再生効果がＴ細胞増殖を抑制する機構とは異なる機構により仲介されることを示唆する。
【００１１】
それぞれのイムノフィリンに結合するが、免疫抑制活性を欠いたＦＫ５０６、ラパマイシン、およびシクロスポリンの類似体が当分野で既知である。それゆえ、ＦＫ５０６類似体Ｌ−６８５，８１８は、ＦＫＢＰに結合するが、カルシニューリンと相互作用しないため、それゆえ非免疫抑制性である。デュモント（Ｄｕｍｏｎｔ），Ｆ．Ｊ．，スタラッチ（Ｓｔａｒｕｃｈ），Ｍ．Ｊ．，コプラック（Ｋｏｐｒａｋ），Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Exp.Med.（１９９２）１７６：７５１−７６０。
【００１２】
同様に、６−メチル−アラニルシクロスポリンＡ（６−［Ｍｅ］−ａｌａ−ＣｓＡ）は、シクロフィリンに結合するが、同じくカルシニューリンを阻害する能力を欠いている。ラパマイシン類似体ＷＡＹ−１２４，４６６はＦＫＢＰに結合するが、ＲＡＦＴと相互作用せず、同じく非免疫抑制性である。Ｏｃａｉｎ，Ｔ．Ｄ．，ロンギ（Ｌｏｎｇｈｉ），Ｄ．，ステファン（Ｓｔｅｆｆａｎ），Ｒ．Ｊ．，Ｃａｃｃｅｓｅ，Ｒ．Ｇ．，セーガル（Ｓｅｈｇａｌ），Ｓ．Ｎ．，Biochem.Biophys.Res.Commun.（１９９３）１９２：１３４０−１３４６；Ｓｉｇａｌ，Ｎ．Ｈ．，デュモント（Ｄｕｍｏｎｔ），Ｆ．，デュレット（Ｄｕｒｅｔｔｅ），Ｐ．，Ｓｉｅｋｉｅｒｋａ，Ｊ．Ｊ．，ピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ），Ｌ．，リッチ（Ｒｉｃｈ），Ｄ．，Ｊ．Exp.Med.（１９９１）１７３：６１９−６２８。これらの非免疫抑制性化合物は、インビトロでの強力な神経栄養因子であることがわかり、１つの化合物Ｌ−６８５，８１８は、ラットにおける坐骨神経挫滅後の形態学的および機能的回復の促進においてＦＫ５０６と同程度に有効であった。ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ），Ｊ．Ｐ．，コノリー（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ），Ｍ．Ａ．，バレンタイン（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ），Ｈ．Ｌ．，ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ），Ｇ．Ｓ．，ドーソン（Ｄａｗｓｏｎ），Ｔ．Ｍ．，ヘスター（Ｈｅｓｔｅｒ），Ｌ．，スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ），Ｓ．Ｈ．，Nature Medicine（１９９７）３：４２１−４２８。これらの結果は、免疫抑制薬の神経栄養特性がその免疫効果から機能的に詳細に分析できることを証明した。
【００１３】
ＦＫ５０６および同様の薬剤の作用機構を研究している研究者により公開された研究は、ホルト（Ｈｏｌｔ）ら，BioMed.Chem.Lett.（１９９４）４：３１５−３２０により示されたよう）ＦＫ５０６の最小限のＦＫＢＰ結合ドメインが、ＦＫＢＰに対して良好な親和性を有することを示した。ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）らは、ＦＫ５０６の神経栄養効果がイムノフィリン結合ドメイン内に存在し、感覚細胞からの神経突起進展の促進に、しばしばピコモル濃度で高度に有効であることがわかった一連の化合物を合成したことを提唱した。ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ），Ｇ．Ｓ．，ヒュアング（Ｈｕａｎｇ），Ｗ．，コノリー（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ），Ｍ．Ａ．，ロス（Ｒｏｓｓ），Ｄ．Ｔ．，グオ（Ｇｕｏ），Ｈ．，バレンタイン（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ），Ｈ．Ｌ．，スズダック（Ｓｕｚｄａｋ），Ｐ．Ｄ．，ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ），Ｊ．Ｐ．，BioMed.Chem.Lett.（１９９７）。これらの化合物は、神経変性疾患の動物モデルにおいて有効であることが示された。
【００１４】
ＦＫＢＰ１２阻害剤／リガンド
１９９０年代初めに多くの研究者がＦＫ５０６、シクロスポリンおよびラパマイシンの免疫抑制機構を調査し、元の薬剤の有毒な副作用を欠いた第二世代の免疫抑制剤を設計しようと努めていた。中心的な化合物５０６ＢＤ（「ＦＫ５０６結合ドメイン」ついては−−Ｂｉｅｒｅｒ，Ｂ．Ｅ．，Ｓｏｍｅｒｓ，Ｐ．Ｋ．，Ｗａｎｄｌｅｓｓ，Ｔ−Ｊ．，Ｂｕｒａｋｏｆｆ，Ｓ．Ｊ．，シュレイバー（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ），Ｓ．Ｌ．，Science（１９９０）２５０：５５６−５５９を参照）は、無処置の形でＦＫＢＰ１２を結合するＦＫ５０６の一部を保持していたのに対して、薬剤−タンパク質複合体においてＦＫＢＰ１２を超えて延びるＦＫ５０６のマクロ環の一部は著しく変更された。ＦＫ５０６にとって高親和性のリガンドおよび阻害剤であるが、Ｔ細胞増殖を抑制しないという発見結果は、ＦＫ５０６の免疫抑制剤効果ロタマーゼ活性阻害によってのみ生じるのではないことを最初に証明した。
【００１５】
ＦＫ５０６およびラパマイシンの各種のマクロ環類似体に加えて、これらの薬剤の切除されたＦＫＢＰ結合ドメインに相当する単純化された化合物が合成および評価された。切除されたＦＫ５０６のＦＫＢＰ結合ドメインを持つ非マクロ環化合物は、親化合物よりも低いＦＫＢＰ１２親和性を有する。そのような構造体は、タンパク質に対するナノモル親和性をなお有する。たとえばハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ），Ｇ．Ｓ．，ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ），Ｊ．Ｐ．，Curr.Pharm.Design（１９９７）３：４０５−４２８；ティーグ（Ｔｅａｇｕｅ），Ｓ．Ｊ．，Ｓｔｏｃｋｓ，Ｍ．Ｊ．，BioMed.Chem.Lett.，（１９９３）３：１９４７−１９５０；ティーグ（Ｔｅａｇｕｅ），Ｓ．Ｊ．，クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ），Ｍ．Ｅ．，ドナルド（Ｄｏｎａｌｄ），Ｄ．Ｋ．，ファーバー（Ｆｕｒｂｅｒ），Ｍ．，BioMed.Chem.Lett.（１９９４）４：１５８１−１５８４を参照。
【００１６】
ホルト（Ｈｏｌｔ）らは、ＦＫＢＰ１２に対する優れた親和性を有する単純なピペコラートＦＫＢＰ１２阻害剤の研究を複数発表した。初期の研究では、ＦＫ５０６ミメティックスのピラノ−ス環の置換によって、シクロヘキシルおよびジメチルペンチルなどの単純なアルキル基がこの点でうまく作用することが証明された。ホルト（Ｈｏｌｔ）ら，BioMed.Chem.Lett.（１９９４）４：３１５−３２０。単純な化合物は、ＦＫＢＰ１２に対して良好な親和性を有していた（それぞれ２５０および２５ｎＭのＫｉ値）。これらの構造は、ＦＫ５０６結合ドメインのこれらの単純なミメティックスが、ＦＫ５０６の該当部分のそレートほぼ同じ方法でイムノフィリンに結合することを証明した。ホルト（Ｈｏｌｔ），Ｄ．Ａ．，ルエンゴ（Ｌｕｅｎｇｏ），Ｊ．Ｉ．，ヤマシタ（Ｙａｍａｓｈｉｔａ），Ｄ．Ｓ．，オウ（Ｏｈ），Ｈ．Ｊ．，コニアリアン（Ｋｏｎｉａｌｉａｎ），Ａ．Ｌ．，エン（Ｙｅｎ），Ｈ．Ｋ．，ロザムス（Ｒｏｚａｍｕｓ），Ｌ．Ｗ．，ブラント（Ｂｒａｎｄｔ），Ｍ．，ボサルド（Ｂｏｓｓａｒｄ），Ｍ．Ｊ．，レヴィー（Ｌｅｖｙ），Ｍ．Ａ．，エグルストン（Ｅｇｇｌｅｓｔｏｎ），Ｄ．Ｓ．，リョウ（Ｌｉａｎｇ），Ｊ．，シュルツ（Ｓｃｈｕｌｔｚ），Ｌ．Ｗ．；スタウト（Ｓｔｏｕｔ），Ｔ．Ｊ．；クラーディー（Ｃｌａｒｄｙ），Ｉ．，Ｊ．Am.Chem.Soc.（１９９３）１１５：９９２５−９９３８。
【００１７】
アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ）らも、複数のピペコラートＦＫＢＰ１２阻害剤について述べている。ＦＫＢＰとのこれらの分子の複合体のＸ線構造も、これらの簡単な構造の結合方式がＦＫ５０６のそれに関連付けられることを証明した。アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ），Ｄ．Ｍ．，Ｂａｄｉａ，Ｍ．Ｃ．，Ｄｅｉｎｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｄ．，デュフィ（Ｄｕｆｆｙ），Ｊ．Ｐ．，Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｊ．Ｏ．，Ｔｕｎｇ，Ｒ．Ｄ．，Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｊ．Ａ．；ＤｅＣｅｎｚｏ，Ｍ．Ｔ．；Ｆｕｔｅｒ，Ｏ．，Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｍｕｒｃｋｏ，Ｍ．Ａ．，ヤマシタ（Ｙａｍａｓｈｉｔａ），Ｍ．Ｍ．，Ｎａｖｉａ，Ｍ．Ａ．，Acta Cryst.（１９９５）Ｄ５１：５２２−５２８。
【００１８】
示したエフェクタ−ドメインモデルから分かるように、エフェクタ要素を欠いたＦＫＢＰ１２リガンドは、免疫抑制剤として不活性であり、インビトロおよびインビボの両方でリンパ球増殖を抑制するのに失敗した。
【００１９】
ＦＫＢＰ１２リガンドの神経保護／神経再生効果
ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ）ら，米国特許第５，６９６，１３５号（１９９７年１２月９日発行）は、上述したような多数の化合物の神経栄養作用について述べている。培養ニワトリ感覚ニューロンを化合物がニューロンでの神経突起伸長（線維伸展）を促進する能力を測定するために、インビトロアッセイとして使用した。化合物は、ＦＫＢＰ１２に結合して、その酵素（ロタマーゼ）活性を阻害する能力についても試験した。デ−タが証明するように、これらの化合物の多くが、非常に強力な神経成長因子であり、ピコモル濃度において一部の場合で見られる半最大効果によって、培養ニューロンからの線維伸展を促進することがわかった。これらの単純なＦＫＢＰ１２リガンドの神経組織に対する効果は、ＦＫ５０６自体に匹敵するか、または一部の場合においてはＦＫ５０６よりも強力である。
【００２０】
一部の化合物も、インビトロでの損傷した末梢神経の再成長を促進することが示された。ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ），Ｊ．Ｐ．，コノリー（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ），Ｍ．Ａ．，バレンタイン（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ），Ｈ．Ｌ．，ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ），Ｇ．Ｓ．，ドーソン（Ｄａｗｓｏｎ），Ｔ．Ｍ．，ヘスター（Ｈｅｓｔｅｒ），Ｌ．，スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ），Ｓ．Ｈ．，Nature Medicine（１９９７）３：４２１−４２８。ラットの坐骨神経を鉗子によって挫滅させ、これらの化合物によって動物を皮下的に処置した動物全体の実験において、対照動物に対して損傷神経の著しい再生が見られ、薬剤処置動物におけるさらなる軸索と、より高い髄鞘形成度の軸索の両方が生成された。ビヒクルのみによって処置した動物の病変は、軸索数（対照と比較して５０％の減少）および髄鞘形成度（対照と比較して９０％の減少）の著しい減少を引き起こした。ＦＫＢＰ１２リガンドによる処置は、軸索数の減少（対照と比較してそれぞれ２５％および５％の減少）および髄鞘形成レベルの低下（対照と比較して６５％および５０％の低下）を引き起こした。続いて、ゴールド（Ｇｏｌｄ）らによって同様の結果が報告された。ゴールド（Ｇｏｌｄ），Ｂ．Ｇ．，ゼレニー・プーリ（Ｚｅｌｅｎｅｙ−Ｐｏｏｌｅｙ），Ｍ．，ワング（Ｗａｎｇ），Ｍ．Ｓ．，Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ，Ｐ．；アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ），Ｄ．Ｍ．，Exp.Neurobiol.（１９９７）１４７：２６９−２７８。
【００２１】
これらの化合物のいくつかは、パーキンソン病の動物モデルにおける病変のある中枢性ドーパミン作動性ニューロンの回復を促進することが示された。ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ），Ｇ．Ｓ．，ヒュアング（Ｈｕａｎｇ），Ｗ．，コノリー（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ），Ｍ．Ａ．，ロス（Ｒｏｓｓ），Ｄ．Ｔ．，グオ（Ｇｕｏ），Ｈ．，バレンタイン（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ），Ｈ．Ｌ．，スズダック（Ｓｕｚｄａｋ），Ｐ．Ｄ．，ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ），Ｊ．Ｐ．，BioMed.Chem.Lett（１９９７）。Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（「ＭＰＴＰ」）は、ドーパミン作動性ニューロンを選択的に破壊する神経毒である。Ｇｅｒｌａｃｈ，Ｍ．，Ｒｉｅｄｅｒｅｒ，Ｐ．，Ｐｒｚｕｎｔｅｋ，Ｈ．，Ｙｏｕｄｉｍ，Ｍ．Ｂ．，Eur.J.Pharmacol.（１９９１）２０８：２７３−２８６。脳の黒質−線条体ドーパミン作動性経路は、運動動作の制御を担っている。
【００２２】
パーキンソン病は、この運動経路の変性から生じる深刻な神経変性障害である。動物における黒質−線条体経路のＭＰＴＰによる病変は、パーキンソン病の動物モデルとして利用されてきた。ＭＰＴＰおよびビヒクルで処置されたマウスにおいて、非病変動物と比較して、機能性ドーパミン作動性末端の６０〜７０％の実質的損失が見られた。ＦＫＢＰ１２リガンドをＭＰＴＰと同時に与えられた病変動物は、対照と比較してＴＨ−引張線条体ドーパミン作動性末端の著しい回復を示し、ＦＫＢＰ１２リガンドが、末梢ニューロンはもちろんのこと、中枢ニューロンにも強力な神経保護および神経再生効果を有することを示す。
【００２３】
ＦＫＢＰ１２に対する親和性を持つ他の化合物も、上述したものと同様の神経栄養活性を有することがある。たとえば当業者は、免疫抑制活性を欠いたニューロイムノフィリンリガンドまたは神経栄養化合物の教示に関する以下の特許および特許出願に注目するものとし、その内容はその全体の参照して本明細書に組み込まれる：
ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ら，米国特許第５，６１４，５４７号（３月２５日，１９９７）；
ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ）ら，米国特許第５，６９６，１３５号（１２月９日，１９９７）；
ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ら，米国特許第５，７２１，２５６号（２月２４日，１９９８）；
ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ら，米国特許第５，７８６，３７８号（７月２８日，１９９８）；
ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ら，米国特許第５，７９５，９０８号（８月１８日，１９９８）；
ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ）ら，米国特許第５，７９８，３５５号（８月２５日，１９９８）；
ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ）ら，米国特許第５，８０１，１８７号（９月１日，１９９８）；
リー（Ｌｉ）ら，米国特許第５，８０１，１８７号（９月１，１９９８）；
ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ら，米国特許第５，８４６，９７９号（１２月８日，１９９８）；
ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ら，米国特許第５，８５９，０３１号（１月１２日，１９９９）；
ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ら，米国特許第５，８７４，４４９号（２月２３日，１９９９）；
ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ら，米国特許第５，９３５，９８９号（８月１０日，１９９９）；
ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ら，米国特許第５，９５８，９４９号（９月２８日，１９９９）；
ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ら，米国特許第５，９９０，１３１号（１１月２３日，１９９９）；
ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ら，米国特許第６，１２１，２７３号（９月１９日，２０００）；
ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ら，米国特許第６，２１８，４２４号（４月１７日，２００１）。
【００２４】
これらの分子はＦＫＢＰ１２の有効なリガンドおよび阻害剤であり、インビトロでの強力な神経栄養因子でもあり、培養された感覚ニューロンからの神経突起伸長をナノモルまたはナノモル未満の用量で促進する。
【００２５】
さらに上述したように、免疫抑制活性を有する化合物、たとえば特にＦＫ５０６、ＣｓＡ、ラパマイシン、およびＷＡＹ−１２４，４６６も、著しいレベルの神経栄養活性を有することがある。それゆえ、そのような化合物が神経栄養活性を含む活性をさらに有する程度まで、そのような化合物は本明細書で使用される「神経栄養化合物」および「ニューロイムノフィリンリガンド（ligand）」という語に含まれるものとする。以下の刊行物は、おそらく他の活性と同様に免疫抑制活性をおそらく有し、本明細書で使用される「神経栄養化合物」および「ニューロイムノフィリンリガンド」という語に同様に含まれるものとされる化合物の開示を与え、その内容はその全体の参照して本明細書に組み込まれる：
アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ）ら，米国特許第５，１９２，７７３号（３月９日，１９９３）；
アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ）ら，米国特許第５，３３０，９９３号（７月１９日，１９９４）；
アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ）ら，米国特許第５，５１６，７９７号（５月１４日，１９９６）；
ツェラー（Ｚｅｌｌｅ）ら，米国特許第５，５４３，４２３号（８月６日，１９９６）；
アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ）ら，米国特許第５，６２０，９７１号（４月１５日，１９９７）；
アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ）ら，米国特許第５，６２２，９７０号（４月２２日，１９９７）；
アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ）ら，米国特許第５，６６５，７７４号（９月９日，１９９７）；
アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ）ら，米国特許第５，７１７，０９２号（２月１０日，１９９８）；
アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ）ら，米国特許第５，７２３，４５９号（３月３日，１９９８）；
ツェラー（Ｚｅｌｌｅ），米国特許第５，７２６，１８４号（３月１０日，１９９８）；
ツェラー（Ｚｅｌｌｅ）ら，米国特許第５，７４４，４８５号（４月２８日，１９９８）；
コットン（Ｃｏｔｔｅｎｓ）ら，米国特許第６，２００，９８５号（３月１３日，２００１）；および
シーゲル（Ｓｉｅｇｅｌ）ら，米国特許第６，２０４，２４５号（３月２０日，２００１）。
【００２６】
この点では、本発明の方法において、非免疫抑制性化合物が特に好ましいことに注目すべきである。手術後に入院している人が院内感染に感染するようになることは、まれではない。これらの院内感染は、そのような感染者に深刻な苦難を引き起こすことが多い。したがって、本発明の方法では、患者が院内感染に罹患する危険を最小限に抑えるために、免疫系を抑制しない化合物を投与することが特に望ましい。
【００２７】
さらに以下の刊行物は、本明細書で使用される「神経栄養化合物」および「ニューロイムノフィリンリガンド」という語に同様に含まれるものとされる化合物の開示を与え、その内容はその全体の参照して本明細書に組み込まれる：
ツェラー（Ｚｅｌｌｅ）ら，米国特許第５，７８０，４８４号（７月１４日，１９９８）；
ツェラー（Ｚｅｌｌｅ）ら，米国特許第５，８１１，４３４号（９月２２日，１９９８）；
ツェラー（Ｚｅｌｌｅ）ら，米国特許第５，８４０，７３６号（１１月２４日，１９９８）；
アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ），米国特許第６，０３７，３７０号（３月１４日，２０００）；
ブルドゥーラ（Ｖｒｕｄｈｕｌａ）ら，米国特許第６，０９６，７６２号（８月１日，２０００）；
ピークル（Ｐｉｋｕｌ）ら，米国特許第６，１２１，２５８号（９月１９日，２０００）；
アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ）ら，米国特許第６，１２１，２７２号（９月１９日，２０００）；
Ｎａｇｅｌら，米国特許第６，１２１，２８０号（９月１９日，２０００）；
アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ），米国特許第６，１２４，３２８号（９月２６日，２０００）；
ピークル（Ｐｉｋｕｌ）ら，米国特許第６，１５０，３７０号（１１月２１日，２０００）；
ズーク（Ｚｏｏｋ）ら，米国特許第６，１５３，７５７号（１１月２８日，２０００）；
Ｄｅら，米国特許第６，１６６，００５号（１２月２６日，２０００）；
Ｗｙｔｈｅｓら，米国特許第６，１６６，０１１号（１２月２６日，２０００）；
ツェラー（Ｚｅｌｌｅ）ら，米国特許第６，１７２，０８６号（１月９日，２００１）；
Ｔｈｏｒｗａｒｔら，米国特許第６，２０７，６７２号（３月２７日，２００１）；
Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら，米国特許第６，２２８，８７２号（５月８日，２００１）；
バリッシュ（Ｂａｒｒｉｓｈ）ら，米国特許第６，２３５，７４０号（５月２２日，２００１）；
デュフィ（Ｄｕｆｆｙ），ＰＣＴ国際特許第９２／２１３１３号（１２月１０日，１９９２）；
アーミステッド（Ａｒｍｉｓｔｅａｄ），ＰＣＴ国際特許第９６／４１６０９号（１２月２７日，１９９６）；
ＭｃＣａｆｆｒｅｙら，ＰＣＴ国際特許第９９／１０３４０号（３月４日，１９９９）；
ＭｃＣｌｕｒｅら，ＰＣＴ国際特許第００／０９４８５号（２月２４日，２０００）；
ＭｃＣｌｕｒｅら，ＰＣＴ国際特許第００／０９４９２号（２月２４日，２０００）；
Ｂｒｙａｎｓら，ＰＣＴ国際特許第００／１５６１１号（３月２３日，２０００）；
Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら，ＰＣＴ国際特許第００／２７８１１号（５月１８日，２０００）；
オリバー（Ｏｌｉｖｅｒ），ＰＣＴ国際特許第００／４０５５７号（７月１３日，２０００）
Ｂｒｕｍｂｙら，ＰＣＴ国際特許第００／４６１８１号（８月１０日，２０００）；
Ｂｒｕｍｂｙら，ＰＣＴ国際特許第００／４６１９３号（８月１０日，２０００）；
Ｂｒｕｍｂｙら，ＰＣＴ国際特許第００／４６２２２号（８月１０日，２０００）；
ミューテル（Ｍｕｔｅｌ）ら，ＰＣＴ国際特許第００／５８２８５号（１０月５日，２０００）；
ワタナベ（Ｗａｔａｎａｂｅ）ら，ＰＣＴ国際特許第００／５８３０４号（１０月５日，２０００）；
Ｂｅｄｅｌｌら，ＰＣＴ国際特許第００／６９８１９号（１１月２３日，２０００）；
Ｍｉｔｃｈら，ＰＣＴ国際特許第００／７５１４０号（１２月１４，２０００）；
Ｌａｕｆｆｅｒら，ＰＣＴ国際特許第０１／０２３５８号（１月１１日，２００１）；
Ｌａｕｆｆｅｒら，ＰＣＴ国際特許第０１／０２３６１号（１月１１日，２００１）；
Ｌａｕｆｆｅｒら，ＰＣＴ国際特許第０１／０２３６２号（１月１１日，２００１）；
Ｌａｕｆｆｅｒら，ＰＣＴ国際特許第０１／０２３６３号（１月１１日，２００１）；
Ｌａｕｆｆｅｒら，ＰＣＴ国際特許第０１／０２３６８号（１月１１日，２００１）；
Ｌａｕｆｆｅｒら，ＰＣＴ国際特許第０１／０２３７２号（１月１１日，２００１）；
Ｈａｒｂｅｓｏｎら，ＰＣＴ国際特許第０１／０２３７６号（１月１１日，２００１）；
Ｌａｕｆｆｅｒら，ＰＣＴ国際特許第０１／０２４０５号（１月１１日，２００１）；
Ｋａｎｏｊｉａら，ＰＣＴ国際特許第０１／０４１１６号（１月１８日，２００１）；
Ｍｕｌｌｉｃａｎら，ＰＣＴ国際特許第０１／０８６８５号（２月８日，２００１）；
Ｍｕｌｌｉｃａｎら，ＰＣＴ国際特許第０１／０９０９７号（２月８日，２００１）；
Ｄｅｇｅｎｈａｒｄｔら，ＰＣＴ国際特許第０１／１０８３９号（２月１５日，２００１）；および
Ｂｒｕｍｂｙら，ＰＣＴ国際特許第０１／１２６２２号（２月２２日，２００１）。
【００２８】
ＦＫＢＰ１２リガンドの神経再生および神経保護効果は、中枢神経系のドーパミン作動性ニューロンに限定されない。神経伝達物質としてセロトニンを放出するニューロンを破壊する薬剤であるパラクロロアンフェタミン（「ＰＣＡ」）によって処置されたラットでは、ＦＫＢＰリガンドによる処置が保護効果を及ぼすことが報告された。ステイナー（Ｓｔｅｉｎｅｒ），Ｊ．Ｐ．，ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ），Ｇ．Ｓ．，ロス（Ｒｏｓｓ），Ｄ．Ｔ．，バレンタイン（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ），Ｈ．Ｌ．，グオ（Ｇｕｏ），Ｈ．，コノリー（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ），Ｍ．Ａ．，Ｌｉａｎｇ，Ｓ．，ラムズィー（Ｒａｍｓｅｙ），Ｃ．，リー（Ｌｉ），Ｊ．Ｈ．，ヒュアング（Ｈｕａｎｇ），Ｗ．，ホワース（Ｈｏｗｏｒｔｈ），Ｐ．；Ｓｏｎｉ，Ｒ．，フラー（Ｆｕｌｌｅｒ），Ｍ．，Ｓａｕｅｒ，Ｈ．，Ｎｏｗｏｔｎｉｃｋ，Ａ．，スズダック（Ｓｕｚｄａｋ），Ｐ．Ｄ．，Proc.Natl.Acad.Sci.USA（１９９７）９４：２０１９−２０２４。ＰＣＡによる病変のあるラットでは、セロトニン線維の皮質密度は対照と比較して９０％低下した。リガンドを与えられた動物は、皮質においてより高いセロトニン神経支配を示した−−体性感覚皮質におけるセロトニン作動性神経支配は、病変した薬剤未処置の動物と比較して２倍以上に上昇した。
【００２９】
同様にそのようなリガンドは、ラットにおける海馬采脳弓の部分横切の後に、残留コリン作動性軸索の出芽を引き起こすことが示されている。グオ（Ｇｕｏ），Ｈ．，スパイサー（Ｓｐｉｃｅｒ），Ｄ．Ｍ．，ホワース（Ｈｏｗｏｒｔｈ），Ｐ．，ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ），Ｇ．Ｓ．，スズダック（Ｓｕｚｄａｋ），Ｐ．Ｄ，ロス（Ｒｏｓｓ），Ｄ．Ｔ．，Soc.Neurosci.Abstr.（１９９７）６７７．１２。横切は、海馬の７５〜８０％の分化を生じさせた。ＦＢＫＰ１２リガンドの皮下投与は、海馬のＣＡ１、ＣＡ３および歯状領域における温存された残留プロセスの４倍の出芽を生成し、３つの領域すべてにおける、コリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）密度により見積もられるコリン神経支配の重大な発見を引き起こした。
【００３０】
特にＦＫＢＰ１２のあるリガンド、好ましくは非免疫抑制性であるリガンドは、神経変性疾患の治療または予防における治療有用性に対する可能性を備えた、「ニューロイムノフィリン」または「ニューロイムノフィリンリガンド」と呼ばれている強力な活性神経栄養化合物のクラスを含む。それゆえ本発明の文脈においては、「神経栄養化合物」および「ニューロイムノフィリンリガンド」という語は、ニューロイムノフィリンと呼ばれ、ＦＫＢＰに対する結合親和性を持つことを要求されていないが、ＦＫＢＰに対する結合親和性を持ちうる化合物を含むものとする。最終的な作用機構およびそのような化合物もたとえば免疫抑制活性などの他の活性を含むかどうかは、本発明において問題の化合物が手術の結果として引き起こされた神経損傷に対する所望の効果を持つ限り、化合物が「神経栄養化合物」または「ニューロイムノフィリンリガンド」であるかどうかを決定するものではない。「神経栄養化合物」または「ニューロイムノフィリンリガンド」を決定するためのアッセイは、当業者に周知である。周知のアッセイの具体的で非制限的な例は、ニワトリ胚から切開された後根神経節が神経突起伸長を生じさせるために各種の化合物によって処置されるニワトリＤＲＧのみならず、マウスにおけるドーパミン作動性ニューロンＭＰＴＰ病変を使用して、化合物が供給する神経突起の再成長の量を決定するＭＰＴＰである。
【００３１】
本発明まで、以前の研究はいずれも、手術の結果として発生した神経損傷および関連疾患の治療における開示された神経栄養化合物の使用を開示しなかった。以下でさらに詳細に述べるように、本発明はそのような使用に関する。
【００３２】
Ｂ．前立腺手術の結果として発生した神経損傷の治療
さらに多くの男性が他のどの悪性腫瘍よりも、前立腺癌に罹患している。前立腺癌を効果的に治療するための高度な外科的技法が開発されている。これらの技法の使用によっても、前立腺手術後の陰茎神経支配の保存に関する問題が残っている。これは、ＮＯＳニューロンである海綿体神経が、前立腺への手術の間に多少なりとも衝突、挫傷、挫滅または加圧されると死滅するためである。海綿体神経に加えられた圧力の量は、圧力試験によって測定することができ、そこで神経が圧迫されると、神経は死滅する。神経に加えられた圧力は、水銀のｍｍによって測定される。
【００３３】
したがって、相当数の男性患者が前立腺手術後の勃起機能を失う。この損失は、海綿体神経、すなわち陰茎の主要な自律神経支配が前立腺手術後に頻繁に非損傷のままであるという事実にかかわらず起こる。したがって、前立腺癌に罹患した多くの男性が性交不能になることを恐れて外科的処置を求めない。この問題を緩和しようと試みて、多くの医師が現在、前立腺手術中の海綿体神経（ヒトで長さ２〜３ｃｍ、ラットで長さ１ｃｍ）に対する側枝損傷を制限するために、神経温存手術の使用を試みている。
【００３４】
性交不能は、性交に十分な剛性の勃起を達成または維持を一貫して行えないことである。約１０００万人の米国男性が性交不能であることが、最近概算された（Ｒ．Ｓｈａｂｓｉｇｈら，「Evaluation of Erectile Impotence」，Urology，３２：８３−９０（１９８８）；Ｗ．Ｌ．Ｆｕｒｌｏｗ，「Prevalence of Impotence in the United States」,Med.Aspects Hum.Sex.１９：１３−６（１９８５））。米国で１９８５年に、性交不能は、医師への７００万回を超える外来患者の来診を占めた。(National Center for Health Statistics,National Hospital Discharge Surbey,１９８５，Bethesda,Md.,Department of Health and Human Services,１９８９  DHHS publication  ｎｏ．８７−１７５１）。問題の性質と原因によって、治療は、性心理両方、ホルモン療法、ニトログリセリンおよびα−アドレナリン作動性遮断剤（「α−ブロッカー」）などの血管拡張剤の投与、他の医薬品の経口投与、血管手術、埋め込み陰茎プロステ−シス、陰茎内の血流を変化させるための陰圧式勃起補助具および陰茎または陰茎締め付けリングを指示する陰茎副子などの外部補助具を含む。
【００３５】
血管性、神経性、内分泌性、および心因性などを含む、性交不能の多くの原因が確認されている。陰茎への、および陰茎からの血流の変化によって引き起こされる血管性性交不能は、性交不能の最も頻発する器質的な原因と考えられる。血管性性交不能の一般的な危険因子は、高血圧、糖尿病、喫煙、骨盤外傷などを含む。神経性性交不能は、脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病またはアルコール依存症によって発生する末梢神経障害、および前立腺手術後の自律神経神経供給の切断に関連している。勃起不全は、低い循環テストーステロンレベルおよび高いプロラクチンレベルを引き起こす、内分泌機能の妨害にも関連している。
【００３６】
陰茎の勃起は、（１）陰核海綿体陰窩への血流を調節する動脈の拡張と、（２）血液による陰茎の怒張を促進する、小柱平滑筋の弛緩、および（３）静脈流出を減少させるための小柱壁を拡張することによる細静脈の圧迫を必要とする。
【００３７】
小柱平滑筋の緊張度は、アドレナリン作動性（収縮薬）、コリン作動性（拡張薬）および非アドレナリン作動性、非コリン作動性（拡張薬）神経支配によって、および血管作動性小腸ポリペプチド（ＶＩＰ）、プロスタノイド、エンドセリン、および一酸化窒素などの内皮由来の血管作動性物質によって、局所的に制御できる。高い交感神経緊張度（ノルアドレナリン作動性）は、勃起不全に関係しており、一部の患者においては、ノルアドレナリン作動性受容体アンタゴニストによって、うまく治療することができる。Ｋｒａｎｅら，New England Journal of Medicine  ３２１：１６４８（１９８９）を参照。
【００３８】
ドーパミン作動性機構が勃起不全に関与している証拠もある。たとえば、脳ドーパミンのレベルを上昇させる、または脳ドーパミン受容体を刺激する薬理学的薬剤は、動物の性的活性を向上させる（たとえば、Ｇｅｓｓａ  ＆  Ｔａｇｌｉａｍｏｎｔｅ，Life Sciences  １４：４２５（１９７４）；Ｄａ  Ｐｒａｄａら，Brain Research  ５７：３８３（１９７３）を参照）。
【００３９】
ドーパミン前駆体であるＬ−ＤＯＰＡの投与は、オスラットの性的活性を向上させる。Ｌ−ＤＯＰＡはパーキンソン症の治療に使用されており、一部の患者で催淫薬として作用することが既知である（Ｇｅｓｓａ  ＆  Ｔａｇｌｉａｍｏｎｔｅ，前出；Ｈｙｐｐａら，Acta Neurologic Scand.４６：２２３（Ｓｕｐｐ．４３，１９７０））。特定のドーパミンアゴニストは、その勃起機能に対する効果について研究されている。アポモルヒネ、（ｎ−プロピル）ノルアポモルヒネ、ブロモクリプチン、アマンチジン、フェンフルラミン、Ｌ−ＤＯＰＡ、および中枢性ドーパミン作動性受容体の他のさまざまな薬理学的活性化剤が、オスラットの陰茎勃起の発症を症状させることがわかっている（Ｂｅｎａｓｓｉ−Ｂｅｎｅｌｌｉら，Arch.Int.Pharmacodyn.２４２：２４１（１９７９）；Ｐｏｇｇｉｏｌｉら，Riv.di Farm.& Terap.９：２１３（１９７８）；Ｆａｌａｓｃｈｉら，Apomorphine and Other Dopaminomimetics，１：１１７−１２１（Ｇｅｓｓａ  ＆  Ｃｏｒｓｉｎｉ，Ｅｄｓ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．））。加えて、フォアマンへの米国特許第４，５２１，４２１は、哺乳動物における性的不全を治療するための、キノリン化合物の経口または静脈内投与に関し、その内容全体は参照して本明細書に組み込まれる。
【００４０】
現在利用できるドーパミンアゴニストはほとんど例外なく、周辺性の副作用により、勃起不全の治療では使用が限定されていることがわかっている。これらの副作用は、悪心および嘔吐、体位性低血圧、不整脈、神経不安、精神病、幻覚、傾眠、および運動障害を含む（たとえばＭａｒｔｉｎｄａｌｅ、The Extra Pharmacopoeia，第３１版，１１５１−１１６８ページを参照）。
【００４１】
勃起不全を治療する他の薬学的方法も問題があることが判明している。たとえば最も近年導入された経口薬剤療法であるバイアグラＲＴＭ．では、著しい副作用に遭遇するだけでなく、他の全身投与処方との相互作用が甚大な危険を引き起こし、実際に多くの死亡が報告されている。
【００４２】
本明細書で述べる本発明は、勃起不全を治療するための薬理学的活性剤の全身投与で遭遇する上述の問題を回避する手段を提供する。特に本発明は、選択された活性剤を投与することにより勃起不全を効果的に治療するための方法および製剤に関する。
【００４３】
以下の文書は、薬理学的活性剤を陰茎に送達することによる勃起不全の治療に関する限り興味深く、参照することによりその全体が本明細書に組み入れられる：
ラトーレ（Ｌａｔｏｒｒｅ）への米国特許第４，１２７，１１８は、勃起組織へ血液を供給する動脈を拡張することによって勃起を引き起こす、陰茎の陰核海綿体への血管拡張剤の注射について述べている；
スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ）らへの米国特許第５，４３９，９３８は、持続勃起症による陰茎勃起を阻害し、尿失禁を治療するための、陰核海綿体への薬剤の直接注射による、局所薬剤投与または経尿道薬剤投与による、一酸化窒素（ＮＯ）シンタ−ゼ阻害剤の投与について述べている；
ヴィラグ（Ｖｉｒａｇ）ら，Angiology-Journal of Vascular Diseases（１９８４年２月），７９−８７ページ，Ｂｒｉｎｄｌｅｙ，Brit.J.Psychiat.１４３：３３２−３３７（１９８３），およびＳｔｉｅｆら，Urology XXXI：４８３−４８５（１９８８）はそれぞれ、勃起不全を治療するためのパパベリン（平滑筋弛緩剤）、フェノキシベンズアミンまたはフェントラミン（α−受容体ブロッカー）、およびフェントラミン−パパベリン混合物の経海綿体注射について述べている；および
ヴォス（Ｖｏｓｓ）らへのＰＣＴ国際特許第ＷＯ０１／１６０２１号、米国特許第４，８０１，５８７号およびプレイス（Ｐｌａｃｅ）らへの米国特許第５，２４２，３９１号、第５，４７４，５３５号、第５，６８６，０９３号、および第５，７７３，０２０号は、雄性尿道への血管作動性薬剤の送達による、勃起不全の治療に関する。
【００４４】
原因とは関係なく、手術の結果として引き起こされる神経損傷を防止または治療する必要性が存在する。本発明はそのような方法を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４５】
本発明は特に、神経栄養化合物の治療的有効量をその必要がある患者に投与することを含む、手術の結果として引き起こされる神経損傷を治療または防止するための方法を提供する。例として、神経損傷は前立腺手術の結果として引き起こされることがある。神経損傷は特に、海綿体神経に対してである。したがって本方法は、前立腺手術後の陰茎神経支配の神経保護、予備治療または防止治療のために、および勃起不全の治療にも有用である。
【００４６】
本発明は、勃起機能を保存することにより、陰茎海綿体神経が神経栄養化合物に反応するという発見に基づく。それゆえ、神経栄養化合物の治療的有効量は、勃起機能の保存と同様に、前立腺手術後の変性からの陰茎神経支配保護を促進するために投与できる。
【課題を解決するための手段】
【００４７】
発明により、神経栄養化合物は、約１ｎｇ／ｋｇ／日〜約１０ｎｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で、通例は約１μｇ／ｋｇ／日〜約１０μｇ／ｋｇ／日、通常は約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、非経口的に投与することができる。個別の患者の必要性および投与経路によって、神経栄養化合物は、日ごとではなく、毎月、毎週または週に数回などのより少ない頻度で与えてもよい。神経栄養化合物を局所的に、たとえばクリ−ムまたはロ−ションの形で、経口的に、たとえば錠剤または丸薬の形で、皮下または筋肉注射などによって非経口的に、または陰茎に直接、投与することがさらに意図される。当業者は、直接投与により、所望の化合物のより少量が使用されることを認識するであろう。
【００４８】
神経栄養化合物は個別に、連続して、または同時に、神経栄養成長因子、脳由来成長因子、グリア成長因子、繊毛神経栄養因子、およびニューロトロピン−３または神経再生の治療に有用な任意の他の薬剤などの第二の治療剤と組み合わせて、または併せて投与することもさらに意図される。
【００４９】
本発明は、各種の手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための薬物または薬学的組成物の製造における神経栄養化合物の使用も提供する。そのような薬学的組成物は、場合により追加の神経栄養因子と組み合わされた、局所、全身、経口神経栄養化合物製剤を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
本発明は、患者に神経栄養化合物の治療的有効量を投与することにより、手術の結果として引き起こされる神経損傷を治療または治療する方法を提供する。本発明の１つの側面により、薬学的組成物を用いて神経栄養化合物の治療的有効量を投与することにより、前立腺手術の結果として引き起こされる神経損傷を治療または防止するための方法が提供される。
【００５１】
本発明は、神経栄養化合物が陰茎神経支配に対して、ラットにおける神経挫滅損傷後の変性からの神経保護を提供するという発見に基づく。さらに本発明は、神経栄養化合物の投与が海綿体神経挫滅後の陰茎の海綿体神経を再生し、勃起不全を保つという発見に基づいている。外因性神経栄養化合物の投与は、陰茎海綿体神経を外傷性損傷、たとえば前立腺手術によって引き起こされた損傷を防ぐことが意図される。
【００５２】
本発明はさらに、前立腺手術以外の手術の結果として引き起こされる神経損傷を治療または防止するための方法を提供する。そのような手術の複数の非制限的な例は、心臓手術、拍動下手術、胸部手術、バイパス手術、大動脈弁置換手術、カプセラ−シフト処置、眼手術、腰手術、膝手術、関節鏡視下手術、神経手術、損傷関節における柔組織を治癒するための手術、骨盤手術、放射線療法、陰茎プロステ−シス埋め込み手術、腱移行手術、前立腺腫瘍以外の腫瘍を除去するための手術、頸動脈血管内膜切除術、血管手術、大動脈手術、整形外科手術、動脈カテーテル法などの血管内処置（頸動脈、椎骨、大動脈、心臓、腎臓、脊髄、アダムキーヴィッツ）、腎臓手術、腎臓移植、脊髄手術、眼手術、椎骨手術、耳科手術、脊髄神経結紮手術、歯修復（根管）、神経病理手術、整形外科手術、回旋筋腱板手術、腱断裂を修復するための手術、内視鏡下手術、口腔手術、および隣接する神経が損傷する可能性を持つ他のすべての手術を含む。
【００５３】
本発明により、神経栄養化合物は約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で全身投与できる。神経栄養化合物は、外科的処置を受けた範囲に直接投与することができる。そのような場合、神経栄養化合物のより少量を投与できる。神経栄養化合物は神経栄養成長因子、脳由来成長因子、グリア由来成長因子、繊毛神経栄養因子、およびニューロトロピン−３はもちろんのこと、現在または将来使用される他の神経栄養因子または薬剤を含む、第二の神経成長因子の有効量とともに投与することがさらに意図される。各種の薬学的製剤および別の送達技法を以下でさらに詳細に述べる。
【００５４】
Ｃ．神経栄養化合物薬学的組成物
神経栄養化合物薬学的組成物は通例、本明細書で述べる神経栄養化合物の治療的有効量を、１またはそれ以上の薬学的および生理学的に許容される製剤物質との混合物中に含む。適切な製剤物質はこれに限定されるわけではないが、酸化防止剤、保存料、着色、着香および希釈剤、乳化剤、懸濁剤、溶媒、フィラー、充填剤、緩衝剤、送達ビヒクル、希釈物、賦形剤および／または薬学的アジュバントを含む。たとえば適切なビヒクルは、非経口投与用に組成物に共通の他の物質をおそらく添加した注射用の水、生理的食塩水、または人工外リンパである。中性緩衝食塩水および血清アルブミンと混合した食塩水も、更なるビヒクル例である。
【００５５】
ビヒクル中の主な溶媒は、本来、水性または非水性のどちらかである。加えてビヒクルは、製剤のｐＨ、容量オスモル濃度、粘度、透明度、色、滅菌性、安定性、溶解速度、または臭気を改良、調節または維持するために、他の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。同様にビヒクルは、治療用生成物の放出速度を改良または維持するための、または治療用生成物の鼓膜を超えた吸収または浸透を促進するための、他の薬学的に許容される賦形剤をなお含んでもよい。そのような賦形剤は、個別投与または複数回投与のどちらかの形の中耳投与用の調剤を調合するために通常および習慣的に利用される物質である。
【００５６】
治療用組成物はいったん調合されると、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固体あるいは脱水または凍結乾燥粉末として滅菌バイアルに保存できる。そのような製剤は、すぐに使用できる形か、または投与前に還元する必要のある、たとえば凍結乾燥形のどちらかで保存できる。
【００５７】
最適な薬学的製剤は、投与経路および所望の調剤などの考慮事項によって、当業者によって決定される。たとえば、参照してその開示が本明細書に組み込まれる、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」，第１８版．（１９９０，Mack Publishing Co.,Easton,PA．１８０４２），１４３５−１７１２ページを参照。そのような製剤は、発明の本治療剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度、およびインビボクリアランス速度に影響を与えうる。
【００５８】
徐放製剤、吸入ミスト、または経口活性製剤などの他の有効な投与形も考えられる。たとえば持続放出製剤において、神経栄養化合物は、ポリマ−化合物（ポリ乳酸、ポリグリコール酸など）またはリポソ−ムの粒子状調製物に結合または包含させることができる。ヒアルロン酸も使用可能であり、これは循環における持続期間を促進する効果を持つ。そのような治療用組成物は通例、薬学的に許容されるビヒクル中に神経栄養化合物を含む、ピロゲンを含まない許容される水溶液の形である。１つの好ましいビヒクルは、滅菌蒸留水である。
【００５９】
神経栄養化合物を含むある製剤は、経口投与できる。この方法で投与される神経栄養化合物は、カプセル化するか、固体調剤形の混合において習慣的に使用される担体を用いて、または用いずに調合することができる。カプセルは、胃腸管内で生体利用度が最大限となり、前全身性分解が最小限となった時点に、製剤の活性部分を放出するよう設計できる。神経栄養化合物の吸収を促進するために、追加の賦形剤を含むこともできる。希釈物、着香剤、低融点ワックス、植物油、潤滑剤、懸濁剤、錠剤崩壊剤、およびバインダも利用できる。
【００６０】
本発明の調製物、特に局所調製物は、他の成分、たとえば当分野で周知であるように、許容される保存料、緊張剤、共溶媒、錯化剤、緩衝剤または他のｐＨ調整剤、抗菌剤、酸化防止剤および界面活性剤を含んでもよい。たとえば適切な緊張度向上剤は、アルカリ金属ハロゲン化物（好ましくは塩化ナトリウムまたはカリウム）、マンニトール、ソルビトールなどを含む。耳内に注入される製剤が内および外リンパ（endo- and perilymph）の容量オスモル濃度（osmolarity）と適合するように、十分な緊張度向上剤が好都合に添加される。適切な保存料は、これに限定されるわけではないが、ベンズアルコニウムクロライド、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸などを含む。過酸化水素も保存料として使用できる。適切な共溶媒は、これに限定されるわけではないが、グリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールを含む。適切な錯化剤はカフェイン、ポリビニルピロリドン、β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む。緩衝剤は、ボレート、シトレート、ホスフェート、バイカーボネート、またはトリス塩酸などの通常の緩衝剤を含む。
【００６１】
製剤成分は、陰茎投与に許容される濃度および形で存在する。たとえば緩衝剤は、組成物を生理学的ｐＨまたはやや低いｐＨ、通例約５〜約８のｐＨ範囲内にに維持するために用いられる。
【００６２】
追加の製剤成分は、特に局所接触を最大限にし、治療剤の吸収を促進するために、投与された治療剤の陰茎での残存を引き伸ばす物質を含みうる。適切な物質は、陰茎調製物の粘度を上昇させるポリマ−またはゲル形成物質を含んでもよい。制御放出用（たとえば持続および長期送達）の本発明の製剤の安定性は、当分野で各種の手順により決定できる。また別の陰茎調製物は、非毒性の陰茎治療用の許容される賦形剤との混合物中に、神経栄養化合物の有効量を含んでもよい。たとえば神経栄養化合物は、錠剤形で調製されてもよい。適切な賦形剤は、これに限定されるわけではないが、カルシウムカーボネート、ナトリウムカーボネートまたはバイカーボネート、ラクトース、またはカルシウムホスフェートなどの不活性希釈物；またはデンプン、ゼラチン、またはアラビアゴムなどの結合剤を含む。
【００６３】
神経栄養化合物の投与／送達
神経栄養化合物は、非経口的に、皮下、筋肉内、静脈内、経肺、経皮、くも膜下内または脳内経路を通じて投与できる。陰茎症状の治療の場合、神経栄養化合物は、経口的に、全身的に、または局所塗布、挿入、注射または埋め込みにより陰茎に直接、投与してもよい。たとえば、生分解性ポリマ−マトリクスに埋め込まれた分子を含む徐放インプラントを用いて、神経栄養  化合物を送達することができる。上述したように、神経栄養化合物は、神経栄養化合物の陰茎への浸透または輸送を促進することが可能な１またはそれ以上の薬剤と併せて、陰茎に投与できる。投薬の頻度は、調合された神経栄養化合物の薬物動態学的パラメータおよび投与経路によって変わる。
【００６４】
具体的な用量は、体重、体表面積または臓器サイズの考慮事項にしたがって計算できる。上述の製剤それぞれを含む治療のために適切な投薬量を決定するために必要な計算のさらなる改良は、特に本明細書で開示する投薬量情報およびアッセイの観点から、当業者によって日常的に実施され、日常的に行われる業務の範囲内である。適切な投薬量は、適切な用量反応デ−タと併せて、確立されたアッセイを用いて決定できる。
【００６５】
上述の症状を治療するための方法に含まれる最終投薬計画は、患者の年齢、症状、体重、性別および食餌、症状の重症度、投与時間および当業者が熟知している臨床的因子などの、薬剤の作用を変更する各種の因子を考慮して、主治医によって決定される。
【００６６】
神経栄養化合物の連続投与または持続送は、所与の症状にとって好都合であると考えられる。連続投与は、注入ポンプなどの機械的手段によって実施されるが、これに対して連続またはほぼ連続投与の他の方式も実施できると考えられる。たとえばそのような投与は、経口ピルと同様に、皮下または筋肉注射によってもよい。
【００６７】
リポソ−ム担体、生侵食性粒子またはビーズおよびデポー注射などの、各種の他の持続または制御送達手段を所長する技法も、当業者には既知である。
【００６８】
以下の式Ｉ−ＬＸＸＩＶで述べる化合物は不斉中心を所有し、それゆえ立体異性体の混合物として、または個別のＲ−およびＳ−立体異性体として生成することができる。個別の立体異性体は、光学活性開始物質を使用することによって、中間体のラセミまたは非ラセミ混合物をある適切な段階で分離することによって、または式Ｉ−ＬＸＸＩＶの化合物を分解することによって得られる。式Ｉ−ＬＸＸＩＶの化合物は、個別の立体異性体はもちろんのこと、立体異性体の混合物（ラセミまたは非ラセミ）も含むことが理解される。好ましくはＳ−立体異性体は、本発明の薬学的組成物および方法で使用される。
【００６９】
本明細書で使用されるように、「炭素環式の」という語は、環状骨格が炭素原子のみから成る有機環状部分を指すが、これに対して「複素環式の」という語は、環状骨格が窒素、酸素または硫黄から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、炭素原子を含んでも含まなくてもよい有機環状部分を指す。炭素環式または複素環式は、その範囲内に単環系、縮合多環（たとえば、二または三環系）または縮合多環系を含む。したがって当業者は、本発明の文脈において、本明細書で述べるような、ＡおよびＢ（またはＡ’およびＢ’）によって形成された環状構造は、二または三環あるいは縮合多環系を含む。
【００７０】
本明細書で使用するように「複素環」または「複素環式の」は、単環、縮合多（たとえば、二または三環系）環または縮合多環を持ち、少なくとも１個の環内に窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子を持つ、飽和、不飽和または芳香族炭素環基を指す。この語は、少なくとも１個の環が芳香族である複素環である「ヘテロアリール」も含む。
【００７１】
本発明の文脈において、有用な炭素−および複素は、たとえばフェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルを含むがこれらに限定されない。
【００７２】
「アリール」または「芳香族」は、非置換であるか、または置換されている単環、たとえばフェニル環、多環、たとえばビフェニル、または少なくとも１個の環が芳香族である縮合多環、たとえばナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントリルまたはフェナントリルを持つ、芳香族炭素環または複素環基を指す。本発明の化合物のフェニル環部に結合した置換基は、オルト、メタまたはパラ配向で配列されるが、パラ配向が好ましい。
【００７３】
本発明の範囲に含まれる代表的なアリール部分の例は、これに限定されるわけではないが、以下を含む：
【化１２】
2005500270.tif 000002
【００７４】
本発明の範囲に含まれる複素環式またはヘテロアリール部分の例は、これに限定されるわけではないが、以下を含む：
【化１３】
2005500270.tif 000003
【００７５】
当業者が認識するように、そのよううな複素環式部分は、複数の異性体形で存在し、そのすべてが本発明により含まれるものとする。たとえば、１，３，５−トリアジン部分は、１，２，４−トリアジン基に対して異性体である。そのような位置異性体は、本発明の範囲内と考えられる。同様に、複素環式またはヘテロアリール基は、本発明の化合物の他の部分に結合することができる。これらの他の部分への結合点は、本発明の範囲において限定的であると解釈されるものではない。それゆえ例として、ピリジル部分はピリジル基の２、３または４位を通じて他の基に結合される。そのような配置はすべて、本発明の範囲内であると解釈されるものとする。
【００７６】
本明細書で使用されるように、「温血動物」は、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ネズミ、イヌまたはネコ種の成員（member）を含む哺乳動物を含む。ヒトの場合、「温血動物」という語は、「患者」とも呼ばれ得る。さらに本明細書で使用されるように、「それを必要としている温血動物」は、手術の結果として損傷した神経を持つ温血動物を指す。この語は、動物が暴露されている、または動物を罹患しやすくする遺伝的または環境的条件のために、手術の結果としてある程度の損傷神経ですでに苦しんでいる温血動物を指す。環境的条件は、内耳神経毒性物質などの治療化合物による治療はもちろんのこと、他の種類の損傷または発作も含みうる。
【００７７】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、その必要がある温血動物の治療で有用である有機または無機塩を指す。そのような塩は、使用される神経栄養因子化合物の性質によって、酸または塩基付加塩である。
【００７８】
本発明の神経栄養因子の酸性部分の場合、塩は神経栄養因子の、酸性化合物、特に無機塩基による治療によって形成できる。好ましい無機塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムなどの、アルカリおよびアルカリ土類金属によって形成される無機塩である。好ましい有機塩基塩はたとえば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、および同様の塩を含む。酸性部分の他の塩はたとえば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸によって形成される塩に加えて、プロカイン、キニーネおよびＮ−メチルグルコサミンにより形成される塩を含む。特に好ましい塩は、本発明で使用される神経栄養化合物のナトリウムまたはカリウム塩である。
【００７９】
塩基性部分については、塩は、所望の神経栄養化合物の、酸性化合物、特に無機酸による治療によって形成される。この種の好ましい無機塩はたとえば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫黄、リンまたは同様の塩を含む。この種の好ましい有機塩はたとえば、ギ酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、粘液酸、ｄ−グルタミン酸、ｄ−ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリシクル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ソルビン酸、プル酸、安息香酸、桂皮酸および同様の有機酸によって形成された塩を含む。この種の特に好ましい塩は、所望の神経栄養化合物の塩酸塩および硫酸塩である。また、塩基性窒素含有基を、１）メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイド、およびアイオダイドなどの低級アルキルハロゲン化物；２）ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェートなどのジアルキルスルフェート；３）クロライド、ブロマイドおよびアイオダイドなどの１またはそれ以上のハライドによって置換された、デシル、ラウリル、ミリスチルなどのステアリール長鎖ハライド；および４）ベンジルおよびフェネチルブロマイドなどのアラルキルハライドおよびその他などの薬剤によって、クォータナイズすることができる。
【００８０】
本発明の範囲には、式（Ｉ’）の化合物の代謝を受けやすいエステルまたはプロドラッグ形を含めた、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容されるエステルも含まれる。代謝を受けやすいエステルは、たとえば血液レベルの上昇を引き起こし、化合物の対応する非エステル化形の効力を長くするエステルである。プロドラッグ形は、投与されたときの分子の活性形ではないが、あるインビボ活性または生体内変換、代謝など、たとえば酵素または加水分解開裂の後に治療上活性となる形である。式（Ｉ’）の化合物のエステルはたとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルエステルはもちろんのこと、酸性部分とヒドロキシル含有部分との間で形成された他の適切なエステルも含む。代謝を受けやすいエステルはたとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ）エチルなどの基；たとえばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチルなど；５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、たとえばメチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、たとえばピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、たとえばα−アセトキシエチルを含む。
【００８１】
さらに本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などの一般的な溶媒から結晶化できる結晶性固体として存在できる。それゆえ本発明の化合物の結晶形は、親化合物の溶媒和物または水和物あるいはその薬学的に許容される塩として存在できる。そのような形はすべて同様に、本発明の範囲内になると解釈される。
【００８２】
「アルキル」は、指定数の炭素原子を含む、分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を意味する。たとえばＣ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル炭化水素鎖は、１〜６の炭素原子を含み、これに限定されるわけではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの置換基を含む。
【００８３】
「アルケニル」は、指定数の炭素原子を含む、分岐または非分岐不飽和炭化水素鎖を意味する。たとえばＣ２−Ｃ６直鎖または分岐アルケニル炭化水素鎖は、２〜６の炭素原子を含み、これに限定されるわけではないがエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニルなどの置換基を含む。
【００８４】
「アルコキシ」は、本明細書で定義したようにＲがアルキルである、基−ＯＲを意味する。Ｒは好ましくは、１〜６の炭素原子を含む、分岐または非分岐飽和炭化水素鎖である。
【００８５】
「アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環」は、これに限定されるわけではないが、環状または縮合環状部分を含み、単、二または三環式、あるいは炭素または複素環式環を含み、環は、非置換であるか、１またはそれ以上の位置でヒドロキシ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、ニトリロ、イソニトリロ、イミノ、アゾ、ジアゾ、スルホニル、スルフヒドリル、スルホキシ、チオ、チオカルボニル、シオシアノ、ホルムアニリド、チオホルムアミド、スルフヒドリル、ハロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケノキシ，（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはＣＯ２Ｒ４によって置換され；ここでＲ４は水素あるいはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルおよび炭素環式ならびに複素環式部分；ここで各環のサイズは５〜８員であり；ここで複素環式環はＯ、Ｎ、またはＳからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を含み；ここで芳香族または第三級アルキルアミンは場合により対応するＮ−オキシドに酸化される。
【００８６】
好ましい炭素環式および複素環式部分の例は、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびアダマンチルを含むが、これらに限定されない。
【００８７】
「ハロ」は、少なくとも１個のフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード部分を意味する。
【００８８】
「立体異性体」は、原子が空間に配列される方法のみが異なる異性体である。
【００８９】
「異性体」は、同一の分子式を持つ別の化合物であり、（イソ）インドールなどの環状異性体および環状部分の他の異性体形を含む。
【００９０】
「エナンチオマー」は、相互の重ね合わすことのできない鏡像である立体異性体の対である。
【００９１】
「ジアステレオ異性体」は、相互の鏡像ではない立体異性体である。
【００９２】
「ラセミ混合物」は、別個のエナンチオマーの同じ部分を含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物」は、別個のエナンチオマーまたは立体異性体の同じでない部分を含む混合物を意味する。
【００９３】
「等配電子体（isosteres）」は、異なる分子式を持つが、同じまたは同様の特性を示す異なる化合物である。特に「カルボン酸等配電子体」という語は、カルボン酸を立体的に、電子的におよび別な方法で模倣する化合物を指す。カルボン酸等配電子体は、幅広く類似した生物学的特性を生じるために、カルボン酸との化学的および物理的類似性を有する。特に、これらの化学的および物理的類似性は、同一または類似の価数の電子構成の結果として発生することが既知である。たとえばテトラゾールは、両者が非常に異なった分子式を持っている場合でもカルボン酸の特性を模倣するため、カルボン酸の等配電子体である。プロドラッグは、カルボン酸等配電子体である化合物には含まれない。テトラゾールは、カルボン酸の多くの考えられる等配電子性の代替物の１つである。本発明により検討される他のカルボン酸等配電子体は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３および−ＣＯＮＲ３ＣＮ（ここでＲ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、およびＣＯ２Ｒ４（ここでＲ４は水素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル）を含む。加えて、カルボン酸等配電子体は、任意の化学的に安定な酸化状態のＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮの任意の組合せを含む５〜７員炭素環または複素環を含むことができ、該環状構造の任意の原子は１またはそれ以上の位置で場合により置換される。以下の構造は、本発明により検討される好ましい炭素環および複素環式等配電子体の非制限的な例である。
【化１４】
2005500270.tif 000004
【００９４】
および−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３および−ＣＯＮＲ３ＣＮ（ここでＲ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、およびＣＯ２Ｒ４（ここでＲ４は水素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル）および該環状構造の原子は、本明細書で定義したＲ１により１またはそれ以上の位置で場合により置換される。本発明は、化学置換基がカルボキシル等配電子体に結合するときに、本発明の化合物がカルボキシル等配電子体の特性を保持することを考慮する。
【００９５】
本発明は、カルボキシル等配電子体が、本明細書で定義されたようにＲ３から選択される１またはそれ以上の部分によって場合により置換される場合、置換が本発明の化合物のカルボン酸等配電子特性を失わせないように考慮する。本発明は、１またはそれ以上のＲ３置換基の炭素環式または複素環式カルボン酸  等配電子体への配置は、そのような置換基が本発明の化合物のカルボン酸等配電子特性を失わせる場合は、本発明の化合物のカルボン酸等配電子特性を維持しているか、またはカルボン酸等配電子特性にとって不可欠である１またはそれ以上の原子においては許容されないことを考慮している。
【００９６】
本明細書に特に例示または記述されない他のカルボン酸等配電子体も、本発明により考慮される。
【００９７】
さらに本発明の教示を通じて使用されるように：
【化１５】
2005500270.tif 000005
【００９８】
の表示（ここでＷまたはＹはＨ２である）、または同様の表示は、２個の水素原子が表示した炭素に結合していることと、各水素への結合が単結合であることを示すものとする。
【００９９】
「プロドラッグ」という語は本明細書で使用されるように、通常の代謝プロセスにより体内で活性形に変換される、薬剤の不活性前駆体を指す。これに対して、本明細書で述べる等配電子化合物は、本発明の方法で使用される薬剤の活性形である。これらの化合物は薬剤と同様の外見、作用および感覚であり、そのため人に直接投与される。したがって、本明細書で述べるカルボン酸等配電子体は、それ自体医薬品として使用され、体に投与されて活性形に変換されるプロドラッグではない。
【０１００】
「治療すること」または「防止すること」という語は本明細書で使用されるように、手術から、手術により、または手術に関連して発生した、起こった、生じた、または由来した、発現した結果、影響、派生物、結末、生成物、創造物、または成果として生じた神経またはニューロン損傷、外傷、劣化、悪化、衰退、減退、後退、退化、減少、縮退、変性、分解、腐敗、退化、逆行、減損、汚損、傷害、損傷、損失、損傷、裂傷、破壊、衰弱、減衰、荒廃、腐食、傷害、萎縮、崩壊、破壊、または破滅を、削減、減少、防止、矯正、改善、是正、修正、予備治療、予防的に治療、再バランス、再生、必須要素を供給、治癒、排除、遮断、停止、中断、妨害、インタクルーズ、妨害、邪魔、遅延、制限、抑止、阻害または遮断することに関する。手術の結果として引き起こされる神経損傷の予防治療はこの点で特に好ましい。「治療すること」または「防止すること」も、手術後のニューロンの成長、再成長、伸張、増加、拡大、伸長、延長、増大、増幅、発育、膨満、膨脹、膨張、膨潤、または膨張を助長、供給、回復、向上、改善、または最適化することに関する。
【０１０１】
「免疫抑制の」および「非免疫抑制性の」という語は、本明細書で使用されるように、ＦＫ５０６またはシクロスポリンＡなどの対照と比較した場合の、本発明の方法で使用される化合物の、免疫反応を引き起こす能力および無能力をそれぞれ指す。免疫抑制を判定するためのアッセイは、当業者に周知である。周知のアッセイの具体的な非制限的な例は、ヒト末梢血リンパ球（ＰＢＣ）の増殖を刺激するために窒素が使用される、ＰＭＡおよびＯＫＴ３アッセイを含む。そのようなアッセイ系に添加される化合物は、そのような増殖を阻害する能力について評価される。
【０１０２】
本発明で有用な神経栄養化合物は、各種の構造ファミリを含む。示したように、主な考慮事項は、化合物が本明細書で述べる所望の神経栄養活性を持つことである。したがって、制限するのではなく、説明するために、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療に有用な神経栄養化合物の例として、以下の構造式を与える：
最も広い意味において、本発明は、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための方法を提供し、方法は、温血動物に式（Ｉ’）：
【化１６】
2005500270.tif 000006
【０１０３】
（式中、
Ａ’は水素、Ｃ１またはＣ２アルキル、またはベンジルであり；
Ｂ’はＣ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルであり；または
Ａ’およびＢ’は、それらが結合する原子と一緒になって、１またはそれ以上のさらなるＯ、Ｃ（Ｒ１）２,Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、ＮＲ１、またはＮＲ５原子を含む、５〜７員飽和、不飽和または芳香族複素環式または炭素環式環を形成し；
Ｖは、ＣＨ、Ｓ、またはＮであり；
Ｇは
【化１７】
2005500270.tif 000007
【０１０４】
であり、
各Ｒ１は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、Ｎ（Ｒ４）ｎ、Ａｒ１、Ａｒ４またはＫ−Ｌであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アルケニル、Ａｒ１またはＡｒ４は：
２−フリル、２−チエニル、ピリジル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで該フリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたはシクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ａｒ１）ｎ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオエステル、シアノ、イミノ、Ｒ６がＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルであるＣＯＯＲ６、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、スルフヒドリル、スルホニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−モノ−またはジ−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アミノカルボキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、（Ａｒ１）ｎで場合により置換されるＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルによって置換されるＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＡｒ２によって置換され、アルキルまたはアルケニル基の任意の炭素原子がＯ、ＮＲ５、またはＳ（Ｏ）ｐによって場合により置き換えられる）から成る群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基に、場合により置換され；または、
Ｒ１は式：
【化１８】
2005500270.tif 000008
【０１０５】
の部分であり、
式中：
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＡｒ１で場合により置換されたＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ６であり、ここでＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され；
Ｒ４は、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルまたはＡｒ１であって、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、（Ａｒ１）ｎおよびヒドロキシから成る群より選択された１またはそれ以上の置換基で置換され；または、
Ｒ２は、水素またはＰのどちらかであり；Ｙは、酸素またはＣＨ−Ｐのどちらかであり、但し、Ｒ２が水素である場合は、ＹはＣＨ−Ｐであり、Ｙが酸素であれば、Ｒ２はＰであり；
Ｐは、水素、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル）、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルで置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニル）−Ａｒ５、またはＡｒ５であり
Ａｒ１またはＡｒ２はそれぞれ、脂環式または芳香族単、二または三環、炭素環式または複素環式環であり、ここで環は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって独立して置換され；ここで各環は、５〜８員を含み；ここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み、ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するＮ−オキシドに場合により酸化され；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｔは、０、１、２、３または４であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＳであり；
ＷおよびＹは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＨ２であり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ１）２、Ｏ、Ｓ、直接結合またはＮＲ１であり；またはＺ−Ｒ１は
【化１９】
2005500270.tif 000009
【０１０６】
であり、式中：
ＣおよびＤは独立して、水素、Ａｒ４、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、Ａｒ１およびＡｒ４から成る群より独立に選択された１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６エステル、Ｃ１−Ｃ６チオエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、スルフヒドリル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され；ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素は、１またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されて、カルボニルを形成し；またはここで、該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素は、Ｏ、ＮＲ５、または（ＳＯ）ｐによって場合により置換され；
Ｃ’およびＤ’は独立して、水素、Ａｒ５、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ５によって場合により置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの１または２の炭素原子は、化学的に合理的な置換パタ−ンにおいて、酸素、硫黄、ＳＯ、およびＳＯ２から成る群より独立して選択された１または２のヘテロ原子、または
【化２０】
2005500270.tif 000010
【０１０７】
によって置換され、
ここでＱは、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；
Ｔは、３位および４位にて、水素、ヒドロキシ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、およびカルボニルから成る群より独立して選択された置換基によって置換された、Ａｒ５またはＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり
Ｊは、Ｏ、ＮＲ１、Ｓ、または（ＣＲ１）２であり；
Ｋは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒ３から成る群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはＡｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはＡｒ３の任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ’’’、またはＳ（Ｏ）ｐによって場合により置換され；
Ｋ’は、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、１またはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、スルフヒドリル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されカルボニルを形成するか、または該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素は、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｐによって場合により置換され；
Ｋ’’は、Ｃ（Ｒ１）２、Ｏ、Ｓ、直接結合またはＮＲ１であり；
Ｒ’’’は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＡｒ３基に場合により縮合される環を形成するために、該へテロ原子を含む該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素と炭素原子との間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ｌは、対応するＮ−オキシドに酸化される芳香族アミンまたは第三級アミンであり；該芳香族アミンが、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され、該芳香族アミンがハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；および該第三級アミンがＮＲｘＲｙＲｚであり、ここでＮＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルおよびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立して選択され；該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒ３から成る群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され；該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒ３の任意の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ（Ｏ）ｐによって場合により置き換えられ；
Ｌ’は、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、チオカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−エステル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−エステル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、スルフヒドリル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、あるいは該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｐによって場合により置き換えられ；
Ａｒ３は、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され；あるいは
Ａｒ４は、脂環式または芳香族、単、二または三環の炭素または複素環式環であり、環は、アルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、Ｃ１−Ｃ６−エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、およびカルボキシルならびに複素環式部分から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここでそれぞれの脂環式または芳香族環は５〜８員を含み、ここで該複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子であり；およびここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するＮ−オキシドに場合により酸化され；
Ａｒ５は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニル、それぞれの環サイズが５または６であり、どちらかまたは両方の環に酸素、窒素および硫黄から成る群より独立に選択される合計１〜４のヘテロ原子を含む単環ならびに二環複素環式環系から成る群より選択され；ここでＡｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、ＣＦ３、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル）、Ｏ−べンジル、Ｏ−フェニル、アミノ、１，２−メチレンジオキシ、カルボニル、およびフェニルから成る群より独立に選択される１〜３の置換基を場合により含み；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＡｒ４またはＡｒ１基に場合により縮合される環を形成するために、該へテロ原子を含む該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素と炭素原子との間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ｕは：
ＵがＯである場合、Ｒ’は不対電子であり、Ｒ’’は、Ａｒ４、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ａｒ４およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により選択され；
ＵがＮである場合、Ｒ’およびＲ’’は、水素、Ａｒ４、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２二または三環炭素環、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ａｒ４およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；またはＲ’およびＲ’’は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンからなる群より選択される複素環式５または６員環を形成する；
という条件でＯまたはＮである；）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む。
【０１０８】
さらに本発明は、式（Ｉ’）の神経栄養化合物を必要とする患者に投与することによる、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための方法を提供する。
【０１０９】
前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療用の医薬品調製での使用のための式（Ｉ’）の化合物も提供される。加えて、勃起不全の治療用の医薬品調製での使用のための式（Ｉ’）の化合物が提供される。本発明のこの側面において、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療用の医薬品の調製での使用のための式（Ｉ’）の化合物を含む製剤はもちろんのこと、陰茎海綿体の神経損傷の治療用の医薬品の調製での使用のための式（Ｉ’）の化合物を含む製剤も提供される。
【０１１０】
加えて、そのための薬学的に許容される担体、希釈物または賦形剤と関連付けられた式（Ｉ’）の化合物を含む、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療での使用に適した製剤はもちろんのこと、式（Ｉ’）の化合そのための薬学的に許容される担体、希釈物または賦形剤と関連付けられた式（Ｉ’）の化合物を含む、勃起不全の治療での使用に適した製剤も提供される。
【０１１１】
さらに詳細には、本発明は、以下で述べる化合物のいずれかの使用を含む、上述の方法、使用および製剤を提供する。
【０１１２】
Ｉ．複素環式チオエステルおよびケトン
式Ｉ
特に、神経栄養因子は、式Ｉ
【化２１】
2005500270.tif 000011
【０１１３】
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
ＡおよびＢは、それぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む、５〜７員飽和または不飽和複素環式環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳのどちらかであり；
Ｚは、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＲ１またはＣＲ１Ｒ３のいずれかであり；
ＷおよびＹは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＨ２であり；
Ｒ１およびＲ３は独立して、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、（Ａｒ１）ｎ、（Ａｒ１）ｎによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＡｒ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、あるいはＡｒ１のいずれかであり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含む。
【０１１４】
式ＩＩ
神経栄養因子は、式ＩＩ：
【化２２】
2005500270.tif 000012
【０１１５】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物も含み、式中：
ｎは、１または２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、およびＣＲ１Ｒ３から成る群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＡｒ１から成る群より独立に選択され、ここで該アルキル、アルケニルまたはＡｒ１は非置換であるか、あるいはハロ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、およびＡｒ１から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルＡｒ１から成る群より選択され；
Ａｒ１は、フェニル、ベンジル、ピリジル、フルオレニル、チオインドリルまたはナフチルであり、ここで該Ａｒ１は非置換であるか、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換される。
【０１１６】
式ＩＩの好ましい化合物を表Ｉに示す。
【化２３】
2005500270.tif 000013
【表１】
2005500270.tif 000014
【０１１７】
2005500270.tif 000015
【０１１８】
2005500270.tif 000016
【０１１９】
表Ｉの好ましい化合物は、以下のように名付けられる：
１  （２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル｝−ペンチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジン
２  ３，３−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−（５−（３−ピリジル）ペンタノイル）−１−ピロリジン］−１，２−ペンタンジオン
３  （２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピロリジン
９  ２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオアート
１０  ２−フェニル−１−エチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオアート
１１  （３−チオインドリル）メチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオアート
１２  ２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオアート
１４  ２−フェニル−１−エチル−１−（２−フェニル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピペリジンカルボチオアート
２８  ２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオアート
２９  ３−フェニル−１−プロピル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピペリジンカルボチオアート
３０  ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオアート
３１  ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオアート
３２  ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオアート
３３  ４−フェニル−１−ブチル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオアート
３４  ４−フェニル−１−ブチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオアート
３５  ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオアート
３６  ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオアート
３７  ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオアート
３８  ３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボチオアート
３９  ４−フェニル−１−ブチル−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルブチル）−２−ピペリジンカルボチオアート
４０  １，５−ジフェニル−３−ペンチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオアート
４１  １，５−ジフェニル−３−メルカプトペンチル−１−（３−フェニル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピペリジンカルボチオアート
４２  ３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−ピペリジン−２−カルボチオアート
４３  ３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル−１−（２−フェニル−１，２−ジオキソエチル）ピペリジン−２−カルボチオアート
４４  ３−（１−ナフチル）−１−プロピル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピペリジン−２−カルボチオアート
４５  ３，３−ジ（パラ−フルオロ）フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボチオアート
４６  ４，４−ジ（パラ−フルオロフェニル）ブチル−１−（３，３−ジメチ−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオアート
４７  ３−（１−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオアート
４８  ２，２−ジフェニルエチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリジン−カルボチオアート
４９  ２，２−ジフェニルエチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオアート
５０  ３，３−ジフェニルプロピル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオアート
５１  ３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジン−カルボチオアート
５２  ３−（２−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオアート
５３  ３−（２−ナフチル）プロピル（２Ｒ，Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオアート
５４  ３−（３−クロロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオアート
５５  ３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジン−カルボチオアート
５６  ３−（１−ビフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオアート
５７  ３−（２−フルオロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオアート
５８  ３−（３−フルオロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオアート
５９  ４−フェニルブチル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオアート
６０  ３−フェニルプロピル−１−（３，３−ジメチ−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオアート
６１  ３−（２−クロロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオアート
６２  ３−（２−クロロフェニル）プロピル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオアート
６３  ３−（２−フルオロフェニル）プロピル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオアート
６４  ３−（３−フルオロフェニル）プロピル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオアート
６５  ３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオアート
６６  （２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）ピロリジン
６７  ２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピロリジン
６８  ２−（｛１−オキソ−６−フェニル｝−ヘキシル−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）ピペリジン
６９  ２−（｛１−オキソ−［２｛２’−フェニル｝エチル］−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピペリジン
７０  −１−｛（２Ｓ）−２−［５，５−ジ（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−２−ピロリジン｝−３，３−ジメチル−１，２−ペンタンジオン
７１  ３，３−ジメチル−１−［２−（４−フェニルペンタノイル）ピペリジノ］−１，２−ペンタンジオン
式ＩＩＩ
さらに神経栄養因子は、式ＩＩＩ：
【化２４】
2005500270.tif 000017
【０１２０】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもよく、式中：Ａ、Ｂ、およびＣは独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＲ１またはＣＲ１Ｒ３であり；
Ｒ１およびＲ３では独立して、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、（Ａｒ１）ｎ、（Ａｒ１）ｎによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＡｒ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、あるいはＡｒ１のいずれかであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含む。
【０１２１】
式ＩＩＩの好ましい化合物を表ＩＩに示す：
【化２５】
2005500270.tif 000018
【表２】
2005500270.tif 000019
【０１２２】
式ＩＶ
あるいは、神経栄養因子は、式ＩＶ：
【化２６】
2005500270.tif 000020
【０１２３】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもよく、式中：Ａ、Ｂ、およびＣは独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＲ１またはＣＲ１Ｒ３であり；
Ｒ１およびＲ３は独立して、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、（Ａｒ１）ｎ、（Ａｒ１）ｎによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＡｒ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、あるいはＡｒ１のいずれかであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、非置換であるか、あるいはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含む。
【０１２４】
式ＩＶの好ましい化合物を表ＩＩＩに示す：
【化２７】
2005500270.tif 000021
【表３】
2005500270.tif 000022
【０１２５】
式Ｖ
神経栄養因子はさらに、式Ｖ：
【化２８】
2005500270.tif 000023
【０１２６】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもよく、式中：
Ｖは、ＣＨ、Ｎ、またはＳであり；
ＡおよびＢは、Ｖおよびそれぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲ４から成る群より独立に選択される１またはそれ以上のヘテロ原子をＶに加えて含む、５〜７員飽和または不飽和複素環式環を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、あるいはＡｒ３のいずれかであり、ここでＲ４は、非置換であるか、あるいはハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ，トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ４から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ａｒ３およびＡｒ４は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、上の式Ｉで定義したとおりである。
【０１２７】
ＩＩ．複素環式エステルおよびアミド
式ＶＩ
加えて神経栄養因子は、式ＶＩ：
【化２９】
2005500270.tif 000024
【０１２８】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
ＡおよびＢは、窒素原子およびそれぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲ１から成る群より独立に選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を窒素原子に加えて含む、５〜７員飽和または不飽和複素環式環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、またはＮＲ１であり；
ＷおよびＹは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＨ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、それは（Ａｒ１）ｎ、（Ａｒ１）ｎによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＡｒ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基により選択され；
ｎは、１または２であり；；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、あるいはＡｒ１のいずれかであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含む。
【０１２９】
適切な炭素および複素環式環は、ナフチル、インドリル、フリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、フルオレニルおよびフェニルを含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
式ＶＩＩ
神経栄養因子は、式ＶＩＩ：
【化３０】
2005500270.tif 000025
【０１３１】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中：
Ａ、Ｂ、およびＣは独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニルであり、それは（Ａｒ１）ｎおよび（Ａｒ１）ｎによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１のいずれかであり；
Ａｒ１は、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含む。
【０１３２】
式ＶＩＩの好ましい化合物は：
【化３１】
2005500270.tif 000026
【０１３３】
である。
【０１３４】
式ＶＩＩ化合物の特に好ましい実施形態において：
Ａは、ＣＨ２であり；
Ｂは、ＣＨ２またはＳであり；
Ｃは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ１は、３−フェニルプロピルおよび３−（３−ピリジル）プロピルから成る群より選択され；
Ｒ２は、１，１−ジメチルプロピル、シクロヘキシル、およびｔｅｒｔ−ブチルから成る群より選択される。
【０１３５】
本実施形態の具体的な例を表ＩＶに示す：
【化３２】
2005500270.tif 000027
【表４】
2005500270.tif 000028
【０１３６】
式ＶＩＩＩ
本発明のさらなる実施形態において、神経栄養因子は式ＶＩＩＩ：
【化３３】
2005500270.tif 000029
【０１３７】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニルであり、それは（Ａｒ１）ｎおよび（Ａｒ１）ｎによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１のいずれかであり；
Ａｒ１は、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含む。
【０１３８】
式ＶＩＩＩ化合物の特に好ましい実施形態において：
Ａは、ＣＨ２であり；
Ｂは、ＣＨ２であり；
Ｃは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり；
Ｄは、ＣＨ２であり；
Ｒ１は、３−フェニルプロピルおよび（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロピルから成る群より選択され；
Ｒ２は、１，１−ジメチルプロピル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルおよび３，４，５−トリメトキシフェニルから成る群より選択される。
【０１３９】
本実施形態の具体的な例を表Ｖに示す：
【化３４】
2005500270.tif 000030
【表５】
2005500270.tif 000031
【０１４０】
式ＩＸ
加えて、神経栄養因子は、式ＩＸ：
【化３５】
2005500270.tif 000032
【０１４１】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
Ｖは、ＣＨ、Ｎ、またはＳであり；
ＡおよびＢは、Ｖおよびそれぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲから成る群より独立に選択される１またはそれ以上のヘテロ原子をＶに加えて含む、５〜７員飽和または不飽和複素環式環を形成し；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、あるいはＡｒ３のいずれかであり、ここでＲは、非置換であるか、あるいはハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ，トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ４から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ａｒ３およびＡｒ４は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、上の式ＶＩで定義したとおりである。
【０１４２】
ＩＩＩ．複素環式エステル、アミド、チオエステルおよびケトンのＮ−オキシド
式Ｘ
神経栄養因子はさらに、式Ｘ：
【化３６】
2005500270.tif 000033
【０１４３】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
ＡおよびＢは、窒素原子およびそれぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲ１から成る群より独立に選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む、５〜７員飽和または不飽和複素環式環を形成し；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＨ２であり；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１であり、それはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、およびＡｒ１から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから成る群より独立に選択され、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基を持ち；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ１、またはＣＲ１Ｒ３であり；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒの任意の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ｚは、対応するＮ−オキシドに酸化芳香族アミンまたは第三級アミンであり；
該芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルから成る群より選択され、それは非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
該第三級アミンは、ＮＲ４Ｒ５Ｒ６であり、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換されるＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル成る群より独立に選択され；ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒの任意の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ａｒは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、あるいはＹ−Ｚである。
【０１４４】
式ＸＩ
さらに神経栄養因子は、式ＸＩ：
【化３７】
2005500270.tif 000034
【０１４５】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＪは独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、およびＮＲ１であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＨ２であり；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１であり、それはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、およびＡｒ１から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；
Ａｒ１は−１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから成る群より独立に選択され、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基を持ち；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ１、またはＣＲ１Ｒ３であり；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒの任意の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ｚは、対応するＮ−オキシドに酸化芳香族アミンまたは第三級アミンであり；
該芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルから成る群より選択され、それは非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
該第三級アミンは、ＮＲ４Ｒ５Ｒ６であり、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルおよびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され；ここで、該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により選択され；ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒの任意の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ａｒは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、あるいはＹ−Ｚである。
【０１４６】
式ＸＩＩ
さらに神経栄養因子は、式ＸＩＩ：
【化３８】
2005500270.tif 000035
【０１４７】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
Ｅ、Ｆ、およびＧは独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、およびＮＲ１であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＨ２であり；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１であり、それはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、およびＡｒ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；
Ａｒ１は−１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから成る群より独立に選択され、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基を持ち；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ１、またはＣＲ１Ｒ３であり；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒの任意の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ｚは、対応するＮ−オキシドに酸化芳香族アミンまたは第三級アミンであり；
該芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルから成る群より選択され、それは非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
該第三級アミンは、ＮＲ４Ｒ５Ｒ６であり、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルおよびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され；ここで、該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により選択され；ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒの任意の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ａｒは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、あるいはＹ−Ｚである。
【０１４８】
式ＸＩＩＩ
神経栄養因子は、式ＸＩＩＩ：
【化３９】
2005500270.tif 000036
【０１４９】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中：
ｎは、１、２、または３であり、５〜７員複素環式環を形成し；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＨ２であり；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１であり、それはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、およびＡｒ１から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；
Ａｒ１は−１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから成る群より独立に選択され、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基を持ち；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ１、またはＣＲ１Ｒ３であり；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒの任意の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ｚは、対応するＮ−オキシドに酸化芳香族アミンまたは第三級アミンであり；
該芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルから成る群より選択され、それは非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
該第三級アミンは、ＮＲ４Ｒ５Ｒ６であり、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルおよびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され；ここで、該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により選択され；ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒの任意の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ａｒは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、あるいはＹ−Ｚである。
【０１５０】
ＷがＯである場合の式ＸＩＩＩの化合物の例を表ＶＩに示す：
【表６】
2005500270.tif 000037
【０１５１】
式ＸＩＩＩの好ましい化合物は：
３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、Ｎ−オキシド；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、Ｎ−オキシド；
３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、Ｎ−オキシド；
３−（２−キノリニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、Ｎ−オキシド；
３−（３−キノリニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、Ｎ−オキシド；
３−（４−キノリニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、Ｎ−オキシド；および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される。
【０１５２】
式ＸＩＶ
加えて、神経栄養因子は、式ＸＩＶ：
【化４０】
2005500270.tif 000038
【０１５３】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
Ｖは、ＣＨ、Ｎ、またはＳであり；
ＡおよびＢは、Ｖおよびそれぞれが結合する炭素原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲ７から成る群より独立に選択される１またはそれ以上のヘテロ原子をＶに加えて含む、５〜７員飽和または不飽和複素環式環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、あるいはＡｒ３のいずれかであり、ここでＲ７は、非置換であるか、あるいはハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ，トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ４から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ａｒ３およびＡｒ４は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み；
Ｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、上の式Ｘで定義したとおりである。
【０１５４】
ＩＶ．複素環式チオエステルのＮ結合型尿素およびカーバメート
神経栄養因子はさらに、式ＸＶ：
【化４１】
2005500270.tif 000039
【０１５５】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
ＡおよびＢは、それぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む、５〜７員飽和または不飽和複素環式環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳのどちらかであり；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ａｒは、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、Ｃ１−Ｃ６−エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、およびカルボキシおよび複素環式部分から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み；ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは場合により対応するＮ−オキシドに酸化され；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され；ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し；またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はＯ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｕは：
ＵがＯである場合、Ｒ１は不対電子であり、Ｒ２はＡｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、ＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；
ＵがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２二または三環炭素環、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルはＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから成る群より選択される複素環式５または６員環を形成する、
という条件でＯまたはＮのどちらかである。
【０１５６】
式ＸＶの好ましい実施形態において、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【０１５７】
式ＸＶＩ
さらに神経栄養因子は、式ＸＶＩ：
【化４２】
2005500270.tif 000040
【０１５８】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＪは独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮＲ３であり；
Ｘは、ＯまたはＳのどちらかであり；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ａｒ１は、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、Ｃ１−Ｃ６−エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、およびカルボキシおよび複素環式部分から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み；ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは場合により対応するＮ−オキシドに酸化され；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され；ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し；またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はＯ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｕは：
ＵがＯである場合、Ｒ１は不対電子であり、Ｒ２はＡｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、ＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；
ＵがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２二または三環炭素環、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルはＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから成る群より選択される複素環式５または６員環を形成する、
という条件でＯまたはＮのどちらかである。
【０１５９】
式ＸＶＩの好ましい実施形態において、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【０１６０】
式ＸＶＩＩ
神経栄養因子は、式ＸＶＩＩ：
【化４３】
2005500270.tif 000041
【０１６１】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中：
Ｅ、Ｆ、およびＧは独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮＲ３であり；
Ｘは、ＯまたはＳのどちらかであり；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ａｒは、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、Ｃ１−Ｃ６−エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、およびカルボキシおよび複素環式部分から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み；ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは場合により対応するＮ−オキシドに酸化され；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され；ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し；またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はＯ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｕは：
ＵがＯである場合、Ｒ１は不対電子であり、Ｒ２はＡｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、ＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；
ＵがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２二または三環炭素環、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルはＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから成る群より選択される複素環式５または６員環を形成する、
という条件でＯまたはＮのどちらかである。
【０１６２】
式ＸＶＩＩの好ましい実施形態において、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【０１６３】
式ＸＶＩＩＩ
神経栄養因子はさらに、式ＸＶＩＩＩ：
【化４４】
2005500270.tif 000042
【０１６４】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中：
ｎは１、２または３であり；
Ｘは、ＯまたはＳのどちらかであり；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ａｒは、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、Ｃ１−Ｃ６−エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、およびカルボキシおよび複素環式部分から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み；ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは場合により対応するＮ−オキシドに酸化され；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され；ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し；またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はＯ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｕは：
ＵがＯである場合、Ｒ１は不対電子であり、Ｒ２はＡｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、ＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；
ＵがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２二または三環炭素環、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルはＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから成る群より選択される複素環式５または６員環を形成する、
という条件でＯまたはＮのどちらかである。
【０１６５】
式ＸＶＩＩＩの好ましい実施形態において、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【０１６６】
式ＸＶＩＩＩの、ＵがＮであり、ＸがＱである化合物の例を、表ＶＩＩに示す。
【表７】
2005500270.tif 000043
【０１６７】
式ＸＶＩＩＩの最も好ましい化合物は：
３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（２−メチルブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシラート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（１’，１’−ジメチルプロピル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシラート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（シクロヘキシル）チオカルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシラート；および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される。
【０１６８】
式ＸＩＸ
加えて、神経栄養因子は式ＸＩＸ：
【化４５】
2005500270.tif 000044
【０１６９】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
Ｖは、ＣＨ、Ｎ、またはＳであり；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ａｒは、脂環式または芳香族単、二または三環、炭素環式または複素環式環であり、ここで環は、非置換であるか、あるいは１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここで各環は、５〜８員を含み；ここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み；ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するＮ−オキシドに場合により酸化され；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され；ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し；またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はＯ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｗ、およびＸは、式ＸＶで別途定義したとおりである。
【０１７０】
Ｖ．複素環式チオエステルのＮ結合型スルホンアミド
式ＸＸ
神経栄養因子はさらに、式ＸＸ：
【化４６】
2005500270.tif 000045
【０１７１】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
ＡおよびＢは、それぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む、５〜７員飽和または不飽和複素環式環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳのどちらかであり；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ａｒは、脂環式または芳香族単、二または三環、炭素環式または複素環式環であり、ここで環は、非置換であるか、あるいは１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここで各環は、５〜８員を含み；ここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み；ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するＮ−オキシドに場合により酸化され；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され；ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し；またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はＯ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ１は、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、およびスルホニルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられる。
【０１７２】
式ＸＸの好ましい実施形態において、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【０１７３】
式ＸＸの別の好ましい実施形態において、ＡおよびＢは、それぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、６員飽和または不飽和複素環式環を形成し；およびＲ２は、Ｃ４−Ｃ７分岐鎖アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、または３，４，５−トリメトキシフェニルである。
【０１７４】
式ＸＸの最も好ましい実施形態において、化合物は：
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート；
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート；
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート；
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラトルエンスルホニル）ピペコラート；および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される。
【０１７５】
式ＸＸＩ
さらに、神経栄養因子式ＸＸＩは：
【化４７】
2005500270.tif 000046
【０１７６】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中：
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＪは独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮＲ２であり；
Ｘは、ＯまたはＳのどちらかであり；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ａｒは、脂環式または芳香族単、二または三環、炭素環式または複素環式環であり、ここで環は、非置換であるか、あるいは１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここで各環は、５〜８員を含み；ここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み；ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するＮ−オキシドに場合により酸化され；
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され；ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し；またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はＯ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ１は、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−エステル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−エステル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、およびスルホニルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられる。
【０１７７】
式ＸＸＩの好ましい実施形態において、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【０１７８】
式ＸＸＩＩ
神経栄養因子は、式ＸＸＩＩ：
【化４８】
2005500270.tif 000047
【０１７９】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中：
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＪは独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮＲ２であり；
Ｘは、ＯまたはＳのどちらかであり；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、チオカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−エステル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−エステル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ａｒは、脂環式または芳香族単、二または三環、炭素環式または複素環式環であり、ここで環は、非置換であるか、あるいは１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここで各環は、５〜８員を含み；ここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み；ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するＮ−オキシドに場合により酸化され；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、チオカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−エステル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−エステル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、スルフヒドリル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはヒドロキシによって場合により置換され；ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し；またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はＯ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ１は、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−エステル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−エステル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、スルフヒドリル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、およびスルホニルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられる。
【０１８０】
式ＸＸＩＩの好ましい実施形態において、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【０１８１】
式ＸＸＩＩＩ
加えて、神経栄養因子は、式ＸＸＩＩＩ：
【化４９】
2005500270.tif 000048
【０１８２】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
ｎは、１、２または３であり；
Ｘは、ＯまたはＳのどちらかであり；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、チオカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−エステル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−エステル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、チオカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−エステル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−エステル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、スルフヒドリル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ａｒは、脂環式または芳香族単、二または三環、炭素環式または複素環式環であり、ここで環は、非置換であるか、あるいは１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここで各環は、５〜８員を含み；ここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み；ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するＮ−オキシドに場合により酸化され；
ＣおよびＤは独立して水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはヒドロキシによって場合により置換され；ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し；またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はＯ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられ；
Ｒ１は、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−エステル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−エステル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、スルフヒドリル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、およびスルホニルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって場合により置き換えられる。
【０１８３】
式ＸＸＩＩＩの好ましい実施形態において、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【０１８４】
式ＸＸＩＩＩの化合物例を、表ＶＩＩＩに示す：
【化５０】
2005500270.tif 000049
【表８】
2005500270.tif 000050
【０１８５】
2005500270.tif 000051
【０１８６】
式ＸＸＩＩＩの最も好ましい化合物は：
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート；
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート；
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート；
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラトルエンスルホニル）ピペコラート；および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される。
【０１８７】
式ＸＸＩＶ
さらに神経栄養因子は、式ＸＸＩＶ：
【化５１】
2005500270.tif 000052
【０１８８】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
Ｖは、ＣＨ、Ｎ、またはＳであり；
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、およびＺは、上の式ＸＸで定義したとおりである。
【０１８９】
ＶＩ．ピロリジン誘導体
式ＸＸＶ
神経栄養因子は、式ＸＸＶ：
【化５２】
2005500270.tif 000053
【０１９０】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルまたはＡｒ１であり、ここでＲ１は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、およびＡｒ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから成る群より独立に選択され、ここで該Ａｒ１は、非置換であるか、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＨ２であり；
Ｙは、ＯまたはＮＲ２であり、ここでＲ２は、Ｚへの直接結合、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｚは独立して、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該Ｚは、Ａｒ１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；またはＺは、フラグメント：
【化５３】
2005500270.tif 000054
【０１９１】
であり、式中：
Ｒ３は、非置換であるか、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＡｒ１によって置換されたＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ５であり、ここでＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され；
Ｒ４は、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルによって置換されたＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルによって置換されたＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され；
ｎは、１または２であり；
ｔは、１、２または３である。
【０１９２】
式ＸＸＶの好ましい実施形態において、ＺおよびＲ１は親油性である。
【０１９３】
式ＸＸＶのさらに好ましい実施形態において、化合物は：
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシラート；
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシラート；
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシラート；
３−（４，５−メチルレンジオキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシラート；
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシラート；
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
（１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシラート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チアゾリル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシラート；
１，７−ジフェニル−４−ヘプチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミド；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−ロイシンエチルエステル；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルアラニンフェニルエステル；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−イソロイシンエチルエステル；および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される。
【０１９４】
加えて神経栄養因子は、式ＸＸＶＩ：
【化５４】
2005500270.tif 000055
【０１９５】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルまたはＡｒ１であり、ここでＲ１は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、およびＡｒ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから成る群より独立に選択され、ここで該Ａｒ１は、非置換であるか、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ｚは独立して、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該Ｚは、Ａｒ１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；またはＺは、フラグメント：
【化５５】
2005500270.tif 000056
【０１９６】
であり、式中：
Ｒ３は、非置換であるか、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＡｒ１によって置換されたＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ５であり、ここでＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され；
Ｒ４は、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルによって置換されたＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルによって置換されたＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択される。
【０１９７】
式ＸＸＶＩの好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、２−シクロヘキシル、４−シクロヘキシル、２−フラニル、２−チエニル、２−チアゾリル、および４−ヒドロキシブチルから成る群より選択される。
【０１９８】
式ＸＸＶＩの別の好ましい実施形態において、ＺおよびＲ１は親油性である。
【０１９９】
式ＸＸＸＶＩＩ
さらに神経栄養因子は、式ＸＸＶＩＩ：
【化５６】
2005500270.tif 000057
【０２００】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
Ｚ’は、フラグメント：
【化５７】
2005500270.tif 000058
【０２０１】
であり、式中：
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたは非置換Ａｒ１であり、ここで該アルキルは、非置換であるか、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＡｒ１によって置換され；
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ５であり、ここでＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され；
Ｒ４は、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルによって置換されたＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルによって置換されたＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され；
Ａｒ１は、式ＸＸＶＩで定義されたとおりである。
【０２０２】
式ＸＸＶＩＩの好ましい実施形態において、Ｚ’は親油性である。
【０２０３】
式ＸＸＶＩＩＩ
神経栄養因子は、式ＸＸＶＩＩＩ：
【化５８】
2005500270.tif 000059
【０２０４】
の化合物でもあり、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＡｒ１であり、ここで該アルキルまたはアルケニルは非置換であるか、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＡｒ２  によって置換され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、２−フリル、２−チエニル、およびフェニルから成る群より独立に選択され；
Ｘは、酸素および硫黄から成る群より選択され；
Ｙは、酸素またはＮＲ２であり、ここでＲ２は、Ｚへの直接結合、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚは、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該Ｚは、それぞれ水素およびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基を持つ、２−フリル、２−チエニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジル、およびフェニルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；およびｎは、１または２である。
【０２０５】
式ＸＸＶＩＩＩの好ましい実施形態において、ＺおよびＲ１は親油性である。
【０２０６】
式ＸＸＶＩＩＩの別の好ましい実施形態において、化合物は：
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシラート；
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジン−カルボキシラート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（［２−チエニル］グリオキシル）ピロリジンカルボキシラート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル−２−ピロリジンカルボキシラート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシラート；および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される。
【０２０７】
式ＸＸＶＩＩＩのさらに好ましい実施形態において、化合物は：
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート；および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される。
【０２０８】
式ＸＸＶＩＩＩの最も好ましい実施形態において、化合物は、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシラートおよびその薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物である。
【０２０９】
式ＸＸＩＸ
加えて、神経栄養因子は式ＸＸＩＸ：
【化５９】
2005500270.tif 000060
【０２１０】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
Ｖは、ＣＨ、Ｎ、またはＳであり；
ＡおよびＢは、Ｖおよびそれぞれが結合する炭素原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲから成る群より独立に選択される１またはそれ以上のヘテロ原子をＶに加えて含む、５〜７員飽和または不飽和複素環式環を形成し；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１のいずれかであり、ここでＲは、非置換であるか、あるいはハロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルまたはＡｒ１であり、ここでＲ１は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、およびＡｒ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、脂環式または芳香族単、二または三環、炭素環式または複素環式環であり、ここで環は、非置換であるか、あるいは１またはそれ以上の置換基によって置換され；ここで各環は、５〜８員を含み；ここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＨ２であり；
Ｙは、ＯまたはＮＲ２であり、ここでＲ２は、Ｚへの直接結合、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚは独立して、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該Ｚは、Ａｒ１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；またはＺは、フラグメント：
【化６０】
2005500270.tif 000061
【０２１１】
であり、式中：
Ｒ３は、非置換であるか、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＡｒ１によって置換されたＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ５であり、ここでＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され；
Ｒ４は、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルによって置換されたＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルによって置換されたＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され；
ｎは、１または２である。
【０２１２】
本発明の範囲内の神経栄養因子である他の化合物は、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療にも有用である限り、免疫抑制、非免疫抑制性または他の活性を有する化合物である。たとえばそのような化合物は、これに限定されるわけではないが、以下の化合物を含む：
化合物１６７
参照して本明細書に組み込まれるＯｃａｉｎら，Biochemical and Biophysical Research Communications（１９９３）３：１９２は、式ＸＸＸによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。本化合物は、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンにラパマイシンを反応させることによって調製される。
【０２１３】
式（ＸＸＸ）
【化６１】
2005500270.tif 000062
【０２１４】
化合物１６８
参照して本明細書に組み込まれるＣｈａｋｒａｂｏｒｔｙら，Chemistry and Biology（１９９５）２：１５７−１６１は、式ＸＸＸＩによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【０２１５】
式（ＸＸＸＩ）
【化６２】
2005500270.tif 000063
【０２１６】
化合物１６９−１７１
参照して本明細書に組み込まれるイケダ（Ｉｋｅｄａ）ら，Ｊ．Am.Chem.Soc.（１９９４）１１６：４１４３−４１４４は、式ＸＸＸＩＩおよび表ＸＩＩによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【０２１７】
式（ＸＸＸＩＩ）
【化６３】
2005500270.tif 000064
【表９】
2005500270.tif 000065
【０２１８】
化合物１７２−１７５
参照して本明細書に組み込まれるワング（Ｗａｎｇ）ら，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters（１９９４）４：１１６１−１１６６，９は、式ＸＸＸＩＩＩおよび表ＸＩＩＩによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【０２１９】
式（ＸＸＸＩＩＩ）
【化６４】
2005500270.tif 000066
【表１０】
2005500270.tif 000067
【０２２０】
化合物１７６
参照して本明細書に組み込まれるＢｉｒｋｅｎｓｈａｗら，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters（１９９４）４（２１）：２５０１−２５０６は、式ＸＸＸＩＶによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【化６５】
2005500270.tif 000068
式（ＸＸＸＩＶ）
【０２２１】
化合物１７７−１８７
参照して本明細書に組み込まれるホルト（Ｈｏｌｔ）ら．，Ｊ．Am.Chem.Soc.（１９９３）１１５：９９２５−９９３８は、式ＸＸＸＶおよび表ＸＩＶならびにＸＶによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【化６６】
2005500270.tif 000069
式（ＸＸＸＶ）
【表１１】
2005500270.tif 000070
【０２２２】
2005500270.tif 000071
【０２２３】
2005500270.tif 000072
【０２２４】
化合物１８８−１９６
参照して本明細書に組み込まれるＣａｆｆｅｒｙら，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters（１９９４）４（２１）：２５０７−２５１０は、式ＸＸＸＶＩ−ＸＸＸＶＩＩＩおよび表ＸＶＩ−ＸＶＩＩＩによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【０２２５】
式ＸＸＸＶＩ
【化６７】
2005500270.tif 000073
【表１２】
2005500270.tif 000074
【０２２６】
式ＸＸＸＶＩＩ
【化６８】
2005500270.tif 000075
【表１３】
2005500270.tif 000076
【０２２７】
式ＸＸＸＶＩＩＩ
【化６９】
2005500270.tif 000077
【表１４】
2005500270.tif 000078
【０２２８】
化合物１９７
参照して本明細書に組み込まれるティーグ（Ｔｅａｇｕｅ）ら，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters（１９９３）３（１０）：１９４７−１９５０は、式ＸＸＸＩＸによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【０２２９】
式ＸＸＸＩＸ
【化７０】
2005500270.tif 000079
【０２３０】
化合物１９８−２００
参照して本明細書に組み込まれるヤマシタ（Ｙａｍａｓｈｉｔａ）ら，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters（１９９４）４（２）：３２５−３２８は、式ＸＬおよび表ＸＩＸによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【０２３１】
式ＸＬ
【化７１】
2005500270.tif 000080
【表１５】
2005500270.tif 000081
【０２３２】
化合物２０１−２２１
参照して本明細書に組み込まれるホルト（Ｈｏｌｔ）ら，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters（１９９４）４（２）：３１５−３２０は、式ＸＬＩおよび表ＸＸ−ＸＸＩＩによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【０２３３】
式ＸＬＩ
【化７２】
2005500270.tif 000082
【表１６】
2005500270.tif 000083
【０２３４】
2005500270.tif 000084
【表１７】
2005500270.tif 000085
【表１８】
2005500270.tif 000086
【０２３５】
化合物２２２−２３４
参照して本明細書に組み込まれるホルト（Ｈｏｌｔ）ら，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters（１９９３）３（１０）：１９７７−１９８０は、式ＸＬＩＩならびにＸＬＩＩＩおよび表ＸＸＩＩＩ−ＸＸＶによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【０２３６】
式ＸＬＩＩ
【化７３】
2005500270.tif 000087
【表１９】
2005500270.tif 000088
【０２３７】
式ＸＬＩＩＩ
【化７４】
2005500270.tif 000089
【表２０】
2005500270.tif 000090
【表２１】
2005500270.tif 000091
【０２３８】
化合物２３５−２４９
参照して本明細書に組み込まれるＨａｕｓｋｅら，Ｊ．Med.Chem.（１９９２）３５：４２８４−４２９６は、式ＸＬＩＶ−ＸＬＶＩＩおよび表ＸＸＶＩ−ＸＸＩＸによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【表２２】
2005500270.tif 000092
【表２３】
2005500270.tif 000093
【表２４】
2005500270.tif 000094
【表２５】
2005500270.tif 000095
【０２３９】
化合物２５０
参照して本明細書に組み込まれるティーグ（Ｔｅａｇｕｅ）ら，Bioorganic & Med.Chem.Letters（１９９４）４（１３）：１５８１−１５８４は、式ＸＬＶＩＩＩによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【化７５】
2005500270.tif 000096
【０２４０】
式ＸＬＶＩＩＩ
化合物２５１−２５４
【０２４１】
参照して本明細書に組み込まれるＳｔｏｃｋｓら，Bioorganic & Med.Chem.Letters（１９９４）４（１２）：１４５７−１４６０は、式ＸＬＩＸおよび表ＸＸＸおよびＸＸＸＩによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【表２６】
2005500270.tif 000097
【表２７】
2005500270.tif 000098
【０２４２】
化合物２５５−２７６
ピペコリン酸誘導体の別の例は、式Ｌ−ＬＩＶおよび表ＸＸＸＩＩ−ＸＸＸＶＩによって表される。
【表２８】
2005500270.tif 000099
【表２９】
2005500270.tif 000100
【表３０】
2005500270.tif 000101
【表３１】
2005500270.tif 000102
【表３２】
2005500270.tif 000103
【表３３】
2005500270.tif 000104
【０２４３】
2005500270.tif 000105
【０２４４】
2005500270.tif 000106
【０２４５】
2005500270.tif 000107
【０２４６】
またさらなる実施形態において、式ＬＶ：
【化７６】
2005500270.tif 000108
【０２４７】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物を患者に投与することを含む、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための方法が提供される。式中：
ｍは、０〜３であり；
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
ＢおよびＤは独立して、水素、Ａｒ、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル置換Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、あるいはＡｒ置換Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルありあるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで各場合において、該アルキルまたはアルケニルの１または２の炭素原子が、酸素、硫黄、ＳＯ、およびＳＯ２から成る群より独立に選択される１または２のヘテロ原子によって化学的に合理的な置換パターンで置換され、あるいは
【化７７】
2005500270.tif 000109
【０２４８】
（式中、Ｑは、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；
Ｔは、水素、ヒドロキシ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、およびカルボニルから成る群より独立に選択される置換基によって３位および４位にて置換されたＡｒまたはＣ５−Ｃ７シクロアルキルである）によって置換され、
Ａｒは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルの、それぞれの環のサイズが５または６であり、一方または両方の環に酸素、窒素および硫黄から成る群より独立に選択される合計１〜４のヘテロ原子を含む単環および二環複素環式環系からなる群より選択され；ここでＡｒは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、ＣＦ３、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、アミノ、１，２−メチレンジオキシ、カルボニル、およびフェニルから成る群より独立に選択される１〜３の置換基を含み；
Ｌは、水素またはＵのどちらかであり；Ｍは、Ｌが水素ならば、ＭがＣＨ−Ｕであり、またはＭが酸素ならば、ＬがＵであるという条件で、酸素またはＣＨ−Ｕであり；
Ｕは、水素、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル）、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルによって置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニル）−Ａｒ、またはＡｒであり；
Ｊは、水素、Ｃ１またはＣ２アルキル、あるいはベンジルであり；Ｋは、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルであり；あるいはＪおよびＫは、一緒になって、酸素、硫黄、ＳＯ、またはＳＯ２によって置換された５〜７員複素環式環を形成する。式ＬＶの代表種を表ＸＸＸＶＩＩＩに示す：
【表３４】
2005500270.tif 000110
【０２４９】
式（ＬＶＩ）
参照して本明細書に組み込まれる米国特許第５，３３０，９９３は、式ＬＶＩのピペコリン酸誘導体の例：
【化７８】
2005500270.tif 000111
【０２５０】
またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物を開示しており、式中：
Ａは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｂは、水素、ＣＨＬ−Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ａｒ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル、あるいは
【化７９】
2005500270.tif 000112
【０２５１】
（式中、ＬおよびＱは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル）であり；
Ｔは、ＡｒまたはＣ５−Ｃ７シクロヘキシル、水素、ヒドロキシ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、およびカルボニルから成る群より独立に選択される置換基によって３位または４位において置換され；
Ａｒは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、アミノ、およびフェニルから成る群より独立に選択される１〜３の置換基を持つ、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから成る群より選択され；
Ｄは、水素またはＵであり；Ｅは、Ｄが水素である場合は、ＥがＣＨ−Ｕであり、またはＥが酸素である場合は、ＤはＵであるという条件で、酸素またはＣＨ−Ｕであり；
Ｕは、水素、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル）、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルによって置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、２−インドリル、３−インドリル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニル）−Ａｒ、またはＡｒであり；
Ｊは、水素、Ｃ１またはＣ２アルキル、あるいはベンジルであり；Ｋは、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルであり；あるいはＪおよびＫは、一緒になって、酸素、硫黄、ＳＯ、またはＳＯ２によって置換された５〜７員複素環式環を形成する。
【０２５２】
式ＬＶＩＩ
好ましいピペコリン酸誘導体は、式ＬＶＩＩ：
【化８０】
2005500270.tif 000113
【０２５３】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
ｎは、２であり；
Ｄは、フェニル、メトキシ、２−フリル、または３，４，５−トリメトキシフェニルであり；
Ｂは、
Ｄがフェニルである場合は、Ｂは、ベンジル、３−フェニルプロピル、４−（４−メトキシフェニル）ブチル、４−フェニルブチル、フェネチル、または４−シクロヘキシルブチルであり；
Ｄがメトキシである場合は、Ｂは、ベンジル、４−シクロヘキシルブチル、３−シクロヘキシルプロピル、または３−シクロペンチルプロピルであり；
Ｄが２−フリルである場合は、Ｂは、ベンジルであり；及び
Ｄが３，４，５−トリメトキシフェニルである場合、Ｂは４−シクロヘキシルブチル、３−フェノキシベンジル、４−フェニルブチル、３−（３−インドリル）プロピル、又は４−（４−メトキシフェニル）ブチルである；
という条件で、
ベンジル、３−フェニルプロピル、４−（４−メトキシフェニル）ブチル、４−ェニルブチル、フェネチル、３−シクロヘキシルプロピル、４−シクロヘキシルブチル、３−シクロペンチルプロピル、４−シクロヘキシルブチル、３−フェノキシベンジル、３−（３−インドリル）プロピル、または４−（４−メトキシフェニル）ブチルである。
【０２５４】
式ＬＶＩＩの代表種を、表ＸＸＸＩＸに示す。
【化８１】
2005500270.tif 000114
【表３５】
2005500270.tif 000115
【０２５５】
式ＬＶＩＩＩ
ピペコリン酸誘導体は、式ＬＶＩＩＩ：
【化８２】
2005500270.tif 000116
【０２５６】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中：
Ｖは、ＣＨ、Ｎ、またはＳであり；
ＪおよびＫは、Ｖおよびそれぞれが結合する炭素原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲから成る群より独立に選択される１またはそれ以上のヘテロ原子をＶに加えて含む、５〜７員飽和または不飽和複素環式環を形成し；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１のいずれかであり、ここでＲは、非置換であるか、あるいはハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アミノカルボキシ、およびＡｒ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ、Ｍ、およびｍは上の式ＬＶで定義されたとおりである。
【０２５７】
本発明の別の実施形態において、以下の式ＬＩＸ：
【化８３】
2005500270.tif 000117
【０２５８】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物を温血動物に投与することを含む、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための方法が提供される。式中：
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
ＢおよびＤは独立して、ＢおよびＤの両方が水素でないという条件で、
Ａｒ、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、非置換であるか、あるいはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルまたはＡｒによって置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの１または２の炭素原子が、酸素、硫黄、ＳＯ、およびＳＯ２から成る群より独立に選択される１または２のヘテロ原子によって化学的に合理的な置換パターンで置換され、あるいは
【化８４】
2005500270.tif 000118
【０２５９】
（式中、Ｑは、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；
Ｔは、水素、ヒドロキシ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、およびカルボニルから成る群より独立に選択される置換基によって３位および４位にて置換されたＡｒまたはＣ５−Ｃ７シクロアルキルである）によって置換され；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、それぞれの環のサイズが５または６であり、一方または両方の環にＯ、ＮおよびＳから成る群より独立に選択される合計１〜４のヘテロ原子を含む単環および二環複素環式環系からなる群より選択され；ここでＡｒは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから成る群より独立に選択される１〜３の置換基を含み；
Ｅは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルによって置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニル）−Ａｒ、またはＡｒであり；
Ｊは、水素、Ｃ１またはＣ２アルキル、あるいはベンジルであり；Ｋは、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルであり；あるいはＪおよびＫは、一緒になって、酸素、硫黄、ＳＯ、またはＳＯ２によって置換された５〜７員複素環式環を形成し；
ｎは、０〜３であり；
炭素１位および２位における空間的配置は、ＲまたはＳである。
【０２６０】
式ＬＸ
式の好ましい実施形態において、Ｉ、ＪおよびＫはひとまとめにされ、小型分子のスルホンアミドは式ＬＸ：
【化８５】
2005500270.tif 000119
【０２６１】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１である。
【０２６２】
さらに好ましい実施形態において、Ｂは、水素、ベンジル、２−フェニルエチル、および３−フェニルプロピルから成る群より選択され；
Ｄは、フェニル、３−フェニルプロピル、３−フェノキシフェニル、および４−フェノキシフェニルから成る群より選択され；
Ｅは、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−チエニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、メチル、１−ナフチル、８−キノリル、１−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ナフチル、４−ヨードフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ベンジル、４−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、４−クロロフェニル、およびＥ−スチレニルから成る群より選択される。
【０２６３】
式ＬＸＩ
小型分子スルホンアミドの別の例は、式ＬＸＩ：
【化８６】
2005500270.tif 000120
【０２６４】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
ＢおよびＤは独立して、ＢおよびＤの両方が水素でないという条件で、
Ａｒ、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、非置換であるか、あるいはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルまたはＡｒによって置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの１または２の炭素原子が、酸素、硫黄、ＳＯ、およびＳＯ２から成る群より独立に選択される１または２のヘテロ原子によって化学的に合理的な置換パターンで置換され、あるいは
【化８７】
2005500270.tif 000121
【０２６５】
（式中、Ｑは、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；
Ｔは、水素、ヒドロキシ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、およびカルボニルから成る群より独立に選択される置換基によって３位および４位にて置換されたＡｒまたはＣ５−Ｃ７シクロアルキルである）によって置換され；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、それぞれの環のサイズが５または６であり、一方または両方の環にＯ、ＮおよびＳから成る群より独立に選択される合計１〜４のヘテロ原子を含む単環および二環複素環式環系からなる群より選択され；ここでＡｒは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから成る群より独立に選択される１〜３の置換基を含み；
Ｅは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルによって置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニル）−Ａｒ、またはＡｒであり；
ｍは、０〜３である。
【０２６６】
小型分子スルホンアミドのさらなる例は、式ＬＸＩＩ：
【化８８】
2005500270.tif 000122
【０２６７】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
ＢおよびＤは独立して、ＢおよびＤの両方が水素でないという条件で、
Ａｒ、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、非置換であるか、あるいはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルまたはＡｒによって置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの１または２の炭素原子が、酸素、硫黄、ＳＯ、およびＳＯ２から成る群より独立に選択される１または２のヘテロ原子によって化学的に合理的な置換パターンで置換され、あるいは
【化８９】
2005500270.tif 000123
【０２６８】
（式中、Ｑは、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；
Ｔは、水素、ヒドロキシ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、およびカルボニルから成る群より独立に選択される置換基によって３位および４位にて置換されたＡｒまたはＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり）；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、それぞれの環のサイズが５または６であり、一方または両方の環にＯ、ＮおよびＳから成る群より独立に選択される合計１〜４のヘテロ原子を含む単環および二環複素環式環系からなる群より選択され；ここでＡｒは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから成る群より独立に選択される１〜３の置換基を含み；
Ｅは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルによって置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニル）−Ａｒ、またはＡｒであり；
ｍは、０〜３である。
【０２６９】
小型分子スルホンアミドのさらなる例は、式ＬＸＩＩＩ：
【化９０】
2005500270.tif 000124
【０２７０】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中：
Ｖは、ＣＨ、Ｎ、またはＳであり；
ＪおよびＫは、Ｖおよびそれぞれが結合する炭素原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲから成る群より独立に選択される１またはそれ以上のヘテロ原子をＶに加えて含む、５〜７員飽和または不飽和複素環式環を形成し；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１のいずれかであり、ここでＲは、非置換であるか、あるいはハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ２から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり；ここでそれぞれの環サイズは５〜８員であり；およびここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびｎは、上の式Ｉで定義されたとおりである。
【０２７１】
式ＬＩＸ−ＬＸＩＩＩの代表種を表ＸＬに示す。
【表３６】
2005500270.tif 000125
【０２７２】
ＶＩＩ．神経栄養化合物としてのカルボン酸等配電子体
本発明の別の特に好ましい実施形態は、式（ＬＸＩＶ）：
【化９１】
2005500270.tif 000126
【０２７３】
の化合物
（式中：
ｎは、１〜３であり；
Ｘは、ＯまたはＳのどちらかであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環から成る群より選択され；
Ｄは、結合、あるいはＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体である）；
またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である。
【０２７４】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮの任意の組合せを含む炭素環または複素環である場合で、該環状構造の任意の原子が、１またはそれ以上の位置でＲ３によって場合により置換される場合である。
【０２７５】
本発明の特に好ましい実施形態は、Ｒ２が、以下の基より選択される場合であり：
【化９２】
2005500270.tif 000127
【０２７６】
該環状構造の任意の原子が、１またはそれ以上の位置でＲ３によって場合により置換される場合である。
【０２７７】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮから成る群より選択され、ここでＲ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、およびＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである場合である。
【０２７８】
本発明の好ましい実施形態は：（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン；（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンテトラゾール；（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリル；および（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−アミノカルボニルピペリジンである。
【０２７９】
本発明の化合物、特に式ＬＸＩＶ（式中、ｎは１であり、Ｘは０であり、Ｄは結合であり、Ｒ１は１，１−ジメチルプロピルであり、Ｒ２は−ＣＮである）は、（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジン−カルボニトリルと呼ばれる。
【０２８０】
発明の化合物の具体的な実施形態を表ＸＬＩ、ＸＬＩＩ、およびＸＬＩＩＩに示す。本発明は、以下の表ＸＬＩ、ＸＬＩＩ、ＸＬＩＩＩ、およびＸＬＩＶの化合物を利用することを考慮する。
【化９３】
2005500270.tif 000128
【表３７】
2005500270.tif 000129
【表３８】
2005500270.tif 000130
【表３９】
2005500270.tif 000131
【０２８１】
2005500270.tif 000132
【０２８２】
2005500270.tif 000133
【０２８３】
2005500270.tif 000134
【表４０】
2005500270.tif 000135
【０２８４】
2005500270.tif 000136
【０２８５】
2005500270.tif 000137
【０２８６】
2005500270.tif 000138
【０２８７】
本発明の本側面の別の好ましい実施形態は、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための、式（ＬＸＶ）：
【化９４】
2005500270.tif 000139
【０２８８】
（式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺがすべてＣではないという条件で、Ｃ、Ｏ、Ｓ、またはＮから成る群より独立に選択され；
ｎは、１〜３であり；
Ａは、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、またはＬ４から成る群より選択され、ここで
【化９５】
2005500270.tif 000140
【０２８９】
であり
およびＲ１ならびにＥは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され；
Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体であり；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはカルボン酸等配電子体は、Ｒ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により選択され、ここで
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、チオカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、スルフヒドリル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはＣＯ２Ｒ４であり、ここでＲ４は、水素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物の使用である。
【０２９０】
本発明の本実施形態の好ましい実施形態は、Ｒ２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮの任意の組合せを含む炭素環または複素環である場合で、該環状構造の任意の原子が、１またはそれ以上の位置でＲ３によって場合により置換される場合である。
【０２９１】
本発明の本側面の特に好ましい実施形態は、Ｒ２が、以下の基より選択される場合であり：
【化９６】
2005500270.tif 000141
【０２９２】
該環状構造の任意の原子が、１またはそれ以上の位置でＲ３によって場合により置換される場合である。
【０２９３】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮから成る群より選択される。
【０２９４】
本実施形態の好ましい実施形態は、神経栄養化合物（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）カルバモイル−２−ヒドロキシメチル（４−チアゾリジン）、（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチルプロピル）カルバモイル−２−（４−チアゾリジン）テトラゾールおよび（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）カルバモイル−２−（４−チアゾリジン）カルボニトリルである。
【０２９５】
以下の構造は、本発明の本側面により考慮される好ましい炭素環および複素環式等配電子体の非制限的な例である：
【化９７】
2005500270.tif 000142
【０２９６】
式中、該環状構造の原子は、１またはそれ以上の位置でＲ３によって場合により置換され、ここでＲ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはＣＯ２Ｒ４であり、ここでＲ４は、水素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである。本発明は、化学置換基がカルボキシル等配電子体に結合されるときに、化合物がカルボキシル等配電子体の特性を維持することを考慮する。特に本発明は、カルボキシル等配電子体が、Ｒ３から選択される１またはそれ以上の部分によって場合により置換されるときに、置換が化合物のカルボン酸等配電子体の特性を失わせないように考慮する。本発明は、炭素環または複素環式カルボン酸等配電子体への１またはそれ以上のＲ３置換基の配置が、そのような置換基が本発明の化合物の酸等配電子体特性を失わせる場合は、本発明の化合物のカルボン酸等配電子体特性を維持している原子、またはその特性に不可欠である原子に対してでないことを考慮する。
【０２９７】
本明細書で特に例示または記述されない他のカルボン酸等配電子体も、本発明により考慮される。
【０２９８】
本発明での使用のための化合物、特に式ＬＸＶ（式中、ｎは１であり、Ｘは０であり、Ｄは結合であり、Ｒ１は１，１−ジメチルプロピル、Ｒ２は−ＣＮである）は、（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリルと呼ばれる。
【０２９９】
本発明の化合物の具体的な実施形態を、表ＸＬＶ、ＸＬＶＩ、およびＸＬＶＩＩに示す。本発明は、以下の表ＸＬＶ、ＸＬＶＩ、およびＸＬＶＩＩの化合物を、本発明の組成物および方法での使用のために利用することを考慮する。
【表４１】
2005500270.tif 000143
【０３００】
2005500270.tif 000144
【表４２】
2005500270.tif 000145
【０３０１】
2005500270.tif 000146
【表４３】
2005500270.tif 000147
【０３０２】
2005500270.tif 000148
【０３０３】
2005500270.tif 000149
【０３０４】
化合物５３４−６２７も、本発明での使用のために例示され、化合物４４０−５３３の複素環式環の３位にＹが位置し、ｎ、Ａ、Ｄ、Ｙ、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は表ＸＬＶ、ＸＬＶＩ、およびＸＬＶＩＩで化合物４４０−５３３について定義したとおりである場合として定義される。
【０３０５】
Ｓが複素環式環の３位に位置し（３−チアゾリジン）、ｎが１であり、Ｒ１がであり、Ｄが結合であり、Ｒ２がＣＯＯＨである、化合物例６２８が定義される。
【０３０６】
Ｏが複素環式環の２位に位置し（２−オキソペンタノイル）、ｎが１であり、Ｒ１がであり、Ｄが結合であり、Ｒ２がＣＯＯＨである（すなわち３−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸）、化合物例６２９が定義される。
【０３０７】
本発明は、神経栄養複素環式化合物におけるヘテロ原子Ｏ、Ｎ、およびＳに関して、他の環位置も考慮する。本発明により、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立に選択された３またはそれ以上のヘテロ原子を含む神経栄養複素環も考慮される。
【表４４】
2005500270.tif 000150
【０３０８】
本発明の別の実施形態において、式（ＬＸＶＩ）：
【化９８】
2005500270.tif 000151
【０３０９】
（式中、
ｎは１〜３であり；
Ｒ１およびＡは、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され；
Ｄは、結合、あるいはＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体であり；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはカルボン酸等配電子体は、Ｒ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により選択され、ここで
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、チオカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、スルフヒドリル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはＣＯ２Ｒ４であり、ここでＲ４は、水素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである）
の、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物が提供される。
【０３１０】
本発明の本実施形態での使用のための好ましい化合物は、（２Ｓ）−１−（シクロヘキシル）カルバモイル−２−ピロリジンカルボン酸である。
【０３１１】
本発明の本実施形態での使用のため他の好ましい化合物は、Ｒ２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮの任意の組合せを含む炭素環または複素環である場合で、該環状構造の任意の原子が、１またはそれ以上の位置でＲ３によって場合により置換される場合である。
【０３１２】
本発明の特に好ましい実施形態は、Ｒ２が、以下の基より選択される場合であり：
【化９９】
2005500270.tif 000152
【０３１３】
ここで、該環状構造の原子が、１またはそれ以上の位置でＲ３によって任意に置換される。
【０３１４】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮから成る群より選択される場合である。
【０３１５】
「等配電子体」は、異なる分子式を持つが、同一または同様の特性を示す別個の化合物である。たとえばテトラゾールは、どちらも著しく異なる分子式を持っている場合でも、カルボン酸の特性を模倣するため、カルボン酸の等配電子体である。テトラゾールは、カルボン酸の考えられる等配電子体代替物のひとつである。本発明により考慮される他のカルボン酸等配電子体は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮを含み、ここでＲ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはＣＯ２Ｒ４であり、ここでＲ４は、水素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである。
【０３１６】
加えて、カルボン酸等配電子体は、任意の化学的に安定な酸化状態のＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮの任意の組合せを含む５〜７員炭素環または複素環を含むことができ、該環状構造の任意の原子は１またはそれ以上の位置で場合により置換される。以下の構造は、本発明の本側面により検討される好ましい炭素環および複素環式等配電子体の非制限的な例である。
【化１００】
2005500270.tif 000153
【０３１７】
ここで該環状構造の原子は、１またはそれ以上の位置でＲ３によって任意に置換され、ここでＲ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはＣＯ２Ｒ４であり、ここでＲ４は、水素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである。本発明は、化学置換基がカルボキシル等配電子体に結合するときに、本発明の化合物がカルボキシル等配電子体の特性を保持することを考慮する。
【０３１８】
本発明は、カルボキシル等配電子体が、Ｒ３から選択される１またはそれ以上の部分によって場合により置換されるときに、置換が化合物のカルボン酸等配電子体の特性を失わせないように考慮する。本発明は、炭素環または複素環式カルボン酸等配電子体への１またはそれ以上のＲ３置換基の配置が、そのような置換基が本発明の化合物の酸等配電子体特性を失わせる場合は、本発明の化合物のカルボン酸等配電子体特性を維持している原子、またはその特性に不可欠である原子に対してでないことを考慮する。
【０３１９】
本発明の化合物、特に式ＬＸＶＩ（式中、ｎは１であり、Ｘは０であり、Ｄは結合であり、Ｒ１は１，１−ジメチルプロピルであり、Ｒ２は−ＣＮである）は、（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリルと呼ばれる。
【０３２０】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表ＸＬＶＩＩＩに示す。本発明は、表ＸＬＶＩＩＩの化合物を、本発明の組成物および方法での使用のために利用することを考慮する。
【表４５】
2005500270.tif 000154
【０３２１】
2005500270.tif 000155
【０３２２】
2005500270.tif 000156
【０３２３】
2005500270.tif 000157
【表４６】
2005500270.tif 000158
【０３２４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＬＸＶＩＩ）：
【化１０１】
2005500270.tif 000159
【０３２５】
（式中、
ｎは１〜３であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され；
Ｄは、結合、あるいはＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体であり；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはカルボン酸等配電子体は、Ｒ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により選択され、ここで
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、チオカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、スルフヒドリル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはＣＯ２Ｒ４であり、ここでＲ４は、水素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである）
の、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物が提供される。
【０３２６】
本発明の好ましい実施形態は、該環状構造の任意の原子が、１またはそれ以上の位置でＲ３によって場合により置換され、Ｒ２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮの任意の組合せを含む炭素環または複素環である化合物の使用である。
【０３２７】
本発明の本側面の特に好ましい実施形態は、Ｒ２が、以下の基：
【化１０２】
2005500270.tif 000160
【０３２８】
より選択される化合物の使用であり、ここで該環状構造の原子が、１またはそれ以上の位置でＲ３によって場合により置換されることがある。
【０３２９】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮから成る群より選択される場合である。
【０３３０】
本発明の好ましい実施形態は、以下の化合物である：（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ヒドロキシメチルピロリジン；（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−スルホニル−２−ピロリジンテトラゾール；（２Ｓ）−１−（フェニル−メチル）−スルホニル−２−ピロリジンカルボニトリル；および化合物７１９−８２１。
【０３３１】
「等配電子体」は、異なる分子式を持つが、同一または同様の特性を示す別個の化合物である。たとえばテトラゾールは、どちらも著しく異なる分子式を持っている場合でも、カルボン酸の特性を模倣するため、カルボン酸の等配電子体である。テトラゾールは、カルボン酸の考えられる等配電子体代替物のひとつである。本発明により考慮される他のカルボン酸等配電子体は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮを含み、ここでＲ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、スルフヒドリル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはＣＯ２Ｒ４であり、ここでＲ４は、水素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである。
【０３３２】
加えて、カルボン酸等配電子体は、任意の化学的に安定な酸化状態のＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮの任意の組合せを含む５〜７員炭素環または複素環を含むことができ、該環状構造の任意の原子は１またはそれ以上の位置で場合により置換される。以下の構造は、本発明の本側面により検討される好ましい炭素環および複素環式等配電子体の非制限的な例である。
【化１０３】
2005500270.tif 000161
【０３３３】
ここで該環状構造の原子は、１またはそれ以上の位置でＲ３によって場合により置換される。本発明は、化学置換基がカルボキシル等配電子体に結合するときに、本発明の化合物がカルボキシル等配電子体の特性を保持することを考慮する。本発明は、カルボキシル等配電子体が、Ｒ３から選択される１またはそれ以上の部分によって場合により置換されるときに、置換が化合物のカルボン酸等配電子体の特性を除去できないことを考慮する。本発明は、炭素環または複素環式カルボン酸等配電子体への１またはそれ以上のＲ３置換基の配置が、そのような置換基が本発明の化合物の酸等配電子体特性を破壊する場合は、本発明の化合物のカルボン酸等配電子体特性を維持している原子、またはその特性に不可欠である原子に対してでないことを考慮する。
【０３３４】
本明細書に特に例示または記述されない他のカルボン酸等配電子体も、本発明により考慮される。
【０３３５】
本発明の化合物、特に式ＬＸＶＩＩ（式中、ｎは１であり、Ｄは結合であり、Ｒ１はフェニルメチルであり、Ｒ２は−ＣＮである）は、（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンカルボニトリルと呼ばれる。
【０３３６】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表ＸＬＩＸに示す。本発明は、表ＸＬＶＩＸの化合物を、本発明の組成物および方法での使用のために利用することを考慮する。
【化１０４】
2005500270.tif 000162
【表４７】
2005500270.tif 000163
【０３３７】
2005500270.tif 000164
【０３３８】
2005500270.tif 000165
【０３３９】
2005500270.tif 000166
【０３４０】
2005500270.tif 000167
【表４８】
2005500270.tif 000168
【０３４１】
ＶＩＩ．アザ誘導体化合物
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＬＸＶＩＩＩ）：
【化１０５】
2005500270.tif 000169
【０３４２】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物の、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための使用であり、式中：
ｎは、１〜３であり；
Ｒ１は、−ＣＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３ＣＮ、
【化１０６】
2005500270.tif 000170
【０３４３】
から成る群より選択され、ここで該Ｒ１基は、非置換であるか、さらにＲ３によって置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から成る群より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環は、非置換であるか、あるいはＲ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ９チオアルキル、Ｃ２−Ｃ９チオアルケニル、Ｃ１−Ｃ９アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルアミノ、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基によって場合により置換され；ＸはＯまたはＳである。
【０３４４】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表Ｌに示す。本発明は、以下の表Ｌの化合物を利用することを考慮する。
【表４９】
2005500270.tif 000171
【０３４５】
2005500270.tif 000172
【０３４６】
2005500270.tif 000173
【０３４７】
表Ｌに見られる化合物の特に好ましい実施形態は：
３−フェニル−１−プロピル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピリダジンカルボキシラート、
４−フェニル−１−ｎ−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピリダジンカルボキシラート、
５−フェニル−１−ｎ−ペンチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピリダジンカルボキシラート、
４−（３−ピリジル）−１−ｎ−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピリダジンカルボキシラート、
３−フェニル−１−プロピル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピラジンカルボキシラート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピラジンカルボキシラート、
４−フェニル−１−ｎ−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピラジンカルボキシラート、
２−フェニル−１−エチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピラジンカルボキシラート、
２−［（４−フェニルブチル）カルボニル］−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピリダジン、
２−［（２−フェニルエチル）カルボニル］−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピリダジン、
２−［（５−フェニルペンチル）カルボニル］−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピペラジン、
２−［（５−（３−ピリジル）ペンチル）カルボニル］−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピペラジン、
２−［（４−フェニルブチル）カルボニル］−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピペラジン、
２−［（３−フェニルプロピル）カルボニル］−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピリダジン、
２−［（５−フェニルペンチル）カルボニル］−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピリダジン、および
２−［（（４−（３−ピリジル）ブチル）カルボニル）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピリダジン
から成る群より選択される。
【０３４８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＬＸＩＸ）：
【化１０７】
2005500270.tif 000174
【０３４９】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物の、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための使用であり、式中：
ｎは、１〜３であり；
Ｒ１は、−ＣＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３ＣＮ、
【化１０８】
2005500270.tif 000175
【０３５０】
から成る群より選択され、ここで該Ｒ１基は、非置換であるか、さらにＲ３によって置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から成る群より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環は、非置換であるか、あるいはＲ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ９チオアルキル、Ｃ２−Ｃ９チオアルケニル、Ｃ１−Ｃ９アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルアミノ、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基によって場合により置換される。
【０３５１】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表ＬＩに示す。本発明は、以下の表ＬＩの化合物を利用することを考慮する。
【表５０】
2005500270.tif 000176
【０３５２】
表ＬＩの化合物の特に好ましい実施形態は：
４−フェニル−１−ｎ−ブチル−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピリダジンカルボキシラート、
３−フェニル−１−プロピル−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピラジンカルボキシラート
から成る群より選択される。
【０３５３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＬＸＸ）：
【化１０９】
2005500270.tif 000177
【０３５４】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物の、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための使用であり、式中：
ｎは、１〜３であり；
Ｒ１は、−ＣＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３ＣＮ、
【化１１０】
2005500270.tif 000178
【０３５５】
から成る群より選択され、ここで該Ｒ１基は、非置換であるか、さらにＲ３によって置換され；
ＲおよびＲ２は独立して、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり、ここで該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環は、非置換であるか、あるいはＲ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ９チオアルキル、Ｃ２−Ｃ９チオアルケニル、Ｃ１−Ｃ９アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルアミノ、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基によって場合により置換される。
【０３５６】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表ＬＩＩに示す。本発明は、以下の表ＬＩＩの化合物を利用することを考慮する。
【表５１】
2005500270.tif 000179
【０３５７】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＬＸＸＩ）：
【化１１１】
2005500270.tif 000180
【０３５８】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物の、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための使用であり、式中：
ｎは、１〜３であり；
Ｒ１は、−ＣＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３ＣＮ、
【化１１２】
2005500270.tif 000181
【０３５９】
から成る群より選択され、ここで該Ｒ１基は、非置換であるか、さらにＲ３によって置換され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり、ここで該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環は、Ｒ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ９チオアルキル、Ｃ２−Ｃ９チオアルケニル、Ｃ１−Ｃ９アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルアミノ、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基によって場合により置換される。
【０３６０】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表ＬＩＩＩに示す。本発明は、以下の表ＬＩＩＩの化合物を利用することを考慮する。
【表５２】
2005500270.tif 000182
【０３６１】
2005500270.tif 000183
【０３６２】
表ＬＩＩＩの化合物の特に好ましい実施形態は：
４−フェニル−１−ｎ−ブチル−１−（シクロヘキシル）カルバモイル−２−ピリダジンカルボキシラート、
３−フェニル−１−プロピル−１−（シクロヘキシル）カルバモイル−２−ピラジンカルボキシラート
から成る群より選択される。
【０３６３】
ＩＸ．ヒダントイン化合物
本発明の別の好ましい実施形態は、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための、式（ＬＸＸＩＩＩ）：
【化１１３】
2005500270.tif 000184
【０３６４】
（式中、
各Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり；
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群より選択され；
Ｄは、直接結合あるいはＣ１−Ｃ８アルキルまたはアルケニルであり；
Ｒは、水素、あるいは脂環式または芳香族の単環、二環、または三環炭素または複素環式環であり；
Ｒは、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群から選択される１個の置換基によって場合により置換される）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物の使用である。
【０３６５】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表ＬＩＶに示す。本発明は、表ＬＩＶの化合物を、本発明の組成物および方法での使用のために利用することを考慮する。
【表５３】
2005500270.tif 000185
【０３６６】
2005500270.tif 000186
【０３６７】
表ＬＩＶの化合物の特に好ましい実施形態は：
（７ａＳ）−２−（１−ナフチル）ペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン、
（７ａＳ）−２−（２’−フェニル）フェニルペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン、
（７ａＳ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン、
２−ベンジル−３−チオキソ−２，５，６，７，７ａ−ペンタヒドロ−２−アザピロリジン−１−オン、
２−ヘキシル−２，５，６，７，７ａ−ペンタヒドロ−２−アザピロリジン−１，３−ジオン、
２−（２−エチル）フェニル−２，５，６，７，７ａ−ペンタヒドロ−２−アザピロリジン−１，３−ジオン、
２−（３−フェニルプロピル）−３−チオキソ−２，５，６，７，７ａ−ペンタヒドロ−２−アザピロリジン−１−オン、
２−（２−フェニルエチル）−３−チオキソ−２，５，６，７，７ａ−ペンタヒドロ−２−アザピロリジン−１−オン、
（７ａＳ）−２−シクロヘキシル−３−チオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−オン、
２−フェニル−２，５，６，７，７ａ−ペンタヒドロ−２−アザピロリジン−１，３−ジオン、
２−フェニル−３−チオキソ−２，５，６，７，７ａ−ペンタヒドロ−２−アザピロリジン−１−オン、
から成る群より選択される。
【０３６８】
本発明の別の好ましい実施形態は、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための、式（ＬＸＸＩＩＩ）：
【化１１４】
2005500270.tif 000187
【０３６９】
（式中、
各Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり；
Ｒ２は、シアノ、ニトロ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群より選択され；
Ｄは、直接結合あるいはＣ１−Ｃ８アルキルまたはアルケニルであり；
Ｒは、水素、あるいは脂環式または芳香族の単環、二環、または三環炭素または複素環式環であり；ここでＲは、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群から選択される１個の置換基によって場合により置換される）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物の使用である。
【０３７０】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表ＬＶに示す。本発明は、表ＬＶの化合物を、本発明の組成物および方法での使用のために利用することを考慮する。
【表５４】
2005500270.tif 000188
【０３７１】
表ＬＶの化合物の特に好ましい実施形態は：
２−ベンジル−２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−アザインドリジン−１，３−ジオン、
２−ベンジル−３−チオキソ−２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−アザインドリジン−１−オン、
２−（２−フェニルエチル）−３−チオキソ−２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−アザインドリジン−１−オン、
２−ヘプチル−２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−アザインドリジン−１，３−ジオン、
２−オクチル−２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−アザインドリジン−１，３−ジオン、
２−（３−フェニルプロピル）−３−チオキソ−２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−アザインドリジン−１−オン、
２−ヘキシル−２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−アザインドリジン−１，３−ジオン、
２−シクロヘキシル−２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−アザインドリジン−１，３−ジオン、
２−フェニル−２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−アザインドリジン−１，３−ジオン、
２−フェニル−３−チオキソ−２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−アザインドリジン−１−オン、および
２−ブチル−２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−アザインドリジン−１，３−ジオン
から成る群より選択される。
【０３７２】
Ｘ．架橋環化合物
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＬＸＸＩＶ）：
【化１１５】
2005500270.tif 000189
【０３７３】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物の、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための使用であり、式中：
ＡおよびＢは、それぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、１またはそれ以上のＯ、Ｃ（Ｒ１）２、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、ＮＲ１、またはＮＲ５原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族複素環または炭素環架橋環部分を形成し；
Ｖは、ＣＨ、Ｓ、またはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＳであり；
ｍは、０または１であり；
Ｇは、
【化１１６】
2005500270.tif 000190
【０３７４】
であり；
Ｒ１は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、Ｎ（Ｒ４）ｎ、Ａｒ１、Ａｒ４、架橋環部分、あるいはＫ−Ｌであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アルケニル、Ａｒ１、Ａｒ４、または架橋環部分は：
２−フリル、２−チエニル、ピリジル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され、ここで該フリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたはシクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ａｒ１）ｎ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオエステル、シアノ、イミノ、Ｒ６が独立してＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルであるＣＯＯＲ６、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールオキシＣ１−Ｃ６アリールオキシ，アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、スルフヒドリル、スルホニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−モノ−またはジ−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アミノカルボキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、（Ａｒ１）ｎ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルによって置換されたＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＡｒ２によって場合により置換されたＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルによって場合により置換され、ここでアルキルまたはアルケニル基の任意の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ５、またはＳ（Ｏ）ｐによって場合により置き換えられ；
Ａｒ１またはＡｒ２は独立して、脂環式または芳香族、単環、二環、または三環炭素または複素環式環であり、ここで環は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで環はそれぞれ５〜８員を含み；ここで複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含み、ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、場合により対応するＮ−オキシドに酸化され；
あるいはＲ１は独立して、式：
【化１１７】
2005500270.tif 000191
【０３７５】
（式中：
Ｒ３は独立して、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、架橋環部分、またはＡｒ１によって場合により置換されたＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ６であり、ここでＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され；
Ｒ４は、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルによって置換されたＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、フェニルによって置換されたＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニル、および架橋環部分から成る群より独立に選択される）の部分であり；
Ｒ２は独立して、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、架橋環部分、またはＡｒ１であり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または架橋環部分は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、（Ａｒ１）ｎおよびヒドロキシから成る群より選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；
Ｒ２は独立して、水素またはＰのどちらかであり；
Ｙは、Ｒ２が水素である場合はＹがＣＨ−Ｐであり、Ｙが酸素である場合はＲ２がＰであるという条件で、酸素またはＣＨ−Ｐのどちらかであり；
Ｐは、水素、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル）、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルあるいはＣ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルによって置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニル）−Ａｒ５、またはＡｒ５であり；
Ｕは：
ＵがＯである場合、Ｒ’は不対電子であり、Ｒ’’はＡｒ４、架橋環部分、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ａｒ４およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により選択され；
ＵがＮである場合、Ｒ’およびＲ’’は、水素、Ａｒ４、架橋環部分、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２二環または三環炭素環であり、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ａｒ４およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；あるいはＲ’およびＲ’’は一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから成る群より選択される複素環式５または６員環を形成し、
という条件で、ＯまたはＮのどちらかであり、
ＷおよびＹは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＨ２であり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ１）２、Ｏ、Ｓ、直接結合またはＮＲ１であり；あるいは
Ｚ−Ｒ１は独立して
【化１１８】
2005500270.tif 000192
【０３７６】
であり、式中：
ＣおよびＤは独立して、水素、架橋環部分、Ａｒ４、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、Ａｒ１およびＡｒ４から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により選択され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６エステル、Ｃ１−Ｃ６チオエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、スルフヒドリル、チオ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され；ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し；またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ５、または（ＳＯ）ｐによって場合により置き換えられ；
Ｃ’およびＤ’は独立して、水素、架橋環部分（bridged ring moiety）、Ａｒ５、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ５によって場合により置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの１または２の炭素原子は、化学的に合理的な置換パタ−ンにおいて、酸素、硫黄、ＳＯ、およびＳＯ２から成る群より独立して選択された１または２のヘテロ原子によって置換され、または
【化１１９】
2005500270.tif 000193
【０３７７】
によって置換され、
ここでＱは、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；
Ｔは、３位および４位にて、水素、ヒドロキシ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、およびカルボニルから成る群より独立して選択された置換基によって置換された、Ａｒ５またはＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり
Ｊは、Ｏ、ＮＲ１、Ｓ、または（ＣＲ１）２であり；
Ｋは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり；ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、架橋環部分、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒ３から成る群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはＡｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはＡｒ３の任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ’’’、またはＳ（Ｏ）ｐによって場合により置換され；
ここでＲ’’’は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、架橋環部分、およびＡｒ３基に場合により縮合される環を形成するために、該へテロ原子を含む該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素と炭素原子との間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ｋ’は、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、１またはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素によって場合により置換され、カルボニルを形成するか、または該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素は、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｐによって場合により置換され；
Ｋ’’は、Ｃ（Ｒ１）２、Ｏ、Ｓ、直接結合またはＮＲ１であり；
Ｌは、対応するＮ−オキシドに酸化される芳香族アミンまたは第三級アミンであり；該芳香族アミンが、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され、該芳香族アミンがハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；および該第三級アミンがＮＲｘＲｙＲｚであり、ここでＮＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルおよびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立して選択され；該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒ３から成る群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され；該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒ３の任意の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ（Ｏ）ｐによって場合により置き換えられ；
Ｌ’は、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、１またはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、あるいは該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｐによって場合により置き換えられ；
ｎは、１または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ａｒ３は、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され；
Ａｒ４は、脂環式または芳香族、単、二または三環の炭素または複素環式環であり、環は、アルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、およびカルボキシルならびに複素環式部分から成る群より独立に選択される１またはそれ以上の置換基によって場合により置換され；ここでそれぞれの脂環式または芳香族環は５〜８員を含み、ここで該複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より独立に選択される１〜６のヘテロ原子であり；およびここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するＮ−オキシドに場合により酸化され；
Ａｒ５は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニル、それぞれの環サイズが５または６であり、どちらかまたは両方の環に酸素、窒素および硫黄から成る群より独立に選択される合計１〜４のヘテロ原子を含む単環ならびに二環複素環式環系から成る群より選択され；ここでＡｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、ＣＦ３、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル）、Ｏ−べンジル、Ｏ−フェニル、アミノ、１，２−メチレンジオキシ、カルボニル、およびフェニルから成る群より独立に選択される１〜３の置換基を場合により含み；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＡｒ４またはＡｒ１基に場合により縮合される環を形成するために、該へテロ原子を含む該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素と炭素原子との間に架橋が形成されるＣ１−Ｃ４架橋アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはＣＯ２Ｒ７であり、ここでＲ７は、水素あるいはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルであり；
Ｒ８は、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、炭素環、あるいは複素環であり；
Ｒ９は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、あるいはＣＯ２Ｒ４であり、ここでＲ４は、水素あるいはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、あるいは複素環である。
【０３７８】
神経栄養化合物の合成
本発明の方法および組成物での使用のための化合物は、以下に示す一般的な合成経路を利用して、有機化学の標準技法により容易に調製できる。
【０３７９】
本発明の化合物の調製において、当業者は、開始化合物または中間体に対する各種の反応機能性を保護または阻止する必要があるが、分子の他の部分に対して所望の反応が実施されることを理解するであろう。所望の反応が完了した後、または任意の所望の時間において、通常、そのような保護基は、たとえば加水分解または水素添加分解手段によって除去される。そのような保護および脱保護ステップは、有機化学において一般的である。当業者は、本発明の化合物の調製に有用である保護基の教示に関して、「Protective Groups in Organic Chemistry」，ＭｃＯｍｉｅ，ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；および「Protective Groups in Organic Synthesis」，Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８１）を参照する。
【０３８０】
生成物および中間体は、たとえば１またはそれ以上の単一溶媒蒸発、再結晶、蒸留、昇華、濾過、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（たとえば逆相ＨＰＬＣ）、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ラジアルクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー、摩砕を含む、１またはそれ以上の標準精製技法を用いて単離または精製される。
【０３８１】
スキームＩによって述べるように、アミノ酸窒素の適切な封鎖基（blocking group）Ｐによって保護された環状アミノ酸１は、チオールＲＳＨと反応して、チオエステル２を生成する。保護基の除去後、遊離アミン３が各種のイソシアネートまたはイソシアネートと反応して、最終尿素（final ureas）またはチオ尿素（thioureas）をそれぞれ供給する。
スキームＩ
【化１２０】
2005500270.tif 000194
【０３８２】
イソシアネート（Ｒ’ＮＣＯ）またはイソチオシアネート（Ｒ’ＮＣＳ）４は、スキームＩＩに述べるように、ホスゲンまたはチオホスゲンとの反応により、対応する容易に入手可能なアミンから好都合に調製できる。
スキームＩＩ
【化１２１】
2005500270.tif 000195
【０３８３】
チオールＲ−ＳＨは、スキームＩＩＩで説明するように、対応する容易に入手可能なアルコールまたはハライドから、硫黄によるハライドの二段階置換によって好都合に調製できる。ハライドは、チオ尿素と反応させられ、対応するアルキルチオウロニウム塩が加水分解されて、チオールＲＳＨが生成する。アルコールが開始物質として使用される場合、それらは標準方法によって、対応するハライドに最初に変換される。
スキームＩＩＩ
【化１２２】
2005500270.tif 000196
【０３８４】
式ＸＸ〜ＸＸＩＶの化合物は、以下に示す一般的な合成経路を利用して、有機化学の標準技法によって容易に調製できる。スキームＩＶによって述べるように、アミノ酸窒素の適切な封鎖基Ｐによって保護された環状アミノ酸１は、チオールＲＳＨと反応して、チオエステル２を生成する。保護基の除去後、遊離アミン３は各種のスルホニルクロライド４と反応して、最終生成物を良好〜優秀な収率で供給する。
スキームＩＶ
【化１２３】
2005500270.tif 000197
【０３８５】
チオールＲ−ＳＨは、スキームＶで説明するように、対応する容易に入手可能なアルコールまたはハライドから、硫黄によるハライドの二段階置換によって好都合に調製できる。ハライドは、チオ尿素と反応させられ、対応するアルキルチオウロニウム塩が加水分解されて、チオールＲＳＨが生成する。アルコールが開始物質として使用される場合、それらは標準方法によって、対応するハライドに最初に変換される。
スキームＶ
【化１２４】
2005500270.tif 000198
【０３８６】
式ＸＸＶ〜ＸＸＩＸの化合物は、確立された化学変換を利用して、各種の合成シーケンスによって調製できる。本化合物への一般的な経路を、スキームＶＩに述べる。Ｎ−グリオキシルプロリン誘導体はスキームＶＩに示すように、Ｌ−プロリンメチルエステルをメチルオキサリルクロライドと反応させることにより調製できる。生じたオキサメートを各種の炭素求核試薬と反応させて、中間化合物を得る。これらの中間体を次に、各種のアルコール、アミド、または保護アミノ酸残基と反応させて、本発明のプロピルエステルおよびアミドを得る。
スキームＶＩ
【化１２５】
2005500270.tif 000199
【０３８７】
置換アルコールは、有機合成の当業者に既知の多数の方法によって調製できる。スキームＶＩＩで説明するように、アルキルまたはアリールアルデヒドは、メチル（トリフェニル−ホスホラニリデン）アセテートとの反応によってフェニルプロパノールにホモロゲートされて（homologated）、各種のトランス−シンナメートを与える；これらの後者の化合物は、過剰なリチウムアルミニウムヒドリドとの反応によって、または連続した触媒水素添加による還元および適切な還元剤による飽和エステルの還元によって、飽和アルコールに還元される。あるいはトランスシンナメートは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの使用により、（Ｅ）−アリル型アルコールに還元される。
スキームＶＩＩ
【化１２６】
2005500270.tif 000200
【０３８８】
さらなる長鎖アルコールは、ベンジル型およびより高級のアルデヒドのホモロゲーションによって調製できる。あるいは、これらのアルデヒドは、対応するフェニル酢酸ならびにより高級な酸、およびフェネチルならびにより高級なアルコールの変換により調製される。
【０３８９】
式ＬＸＶのカルボン酸等配電子体の一般的な合成を、スキームＶＩＩＩおよびＩＸに概説する：
Ｎ−グリオキシルプロリン誘導体は、スキームＶＩＩＩに示すように、Ｌ−プロリンメチルエステルをメチルオキサリルクロライドと反応させることによって調製される。生じたオキサメートは、スキームＩＸに示すように各種の炭素求核試薬と反応させて、本発明で使用される化合物を得る。
スキームＶＩＩＩ
【化１２７】
2005500270.tif 000201
スキームＩＸ
【化１２８】
2005500270.tif 000202
【０３９０】
式ＬＸＶの化合物は、ジケト誘導体、スルホンアミド誘導体、および尿素またはカルバメート誘導体について以下で述べられた一般的な合成経路を利用して、有機化学の標準技法によって容易に調製できる。
【０３９１】
アミノ酸窒素の適切な封鎖基Ｐによって保護された環状アミノ酸１は、チオールＲＳＨと反応して、チオエステル２を生成する。保護基の除去後、遊離アミン３が各種のイソシアネートまたはイソシアネートと反応して、最終尿素またはチオ尿素をそれぞれ供給する。
スキームＸ
【化１２９】
2005500270.tif 000203
【０３９２】
尿素またはカルバメートを調製するための別のスキームを以下に示す。
スキームＸＩ
【化１３０】
2005500270.tif 000204
【０３９３】
イソシアネート（Ｒ’ＮＣＯ）またはイソチオシアナート（Ｒ’ＮＣＳ）は、以下に述べるように、ホスゲンまたはチオホスゲンとの反応により、対応する容易に入手可能なアミンから好都合に調製できる。
スキームＸＩＩ
【化１３１】
2005500270.tif 000205
【０３９４】
チオールＲ−ＳＨは、以下で説明するように、対応する容易に入手可能なアルコールまたはハライドから、硫黄によるハライドの二段階置換によって好都合に調製できる。ハライドは、チオ尿素と反応させられ、対応するアルキルチオウロニウム塩が加水分解されて、チオールＲＳＨが生成する。アルコールが開始物質として使用される場合、それらは標準方法によって、対応するハライドに最初に変換される。
スキームＸＩＩＩ
【化１３２】
2005500270.tif 000206
【０３９５】
Ｎ−グリオキシルプロリン誘導体は、以下に示すように、Ｌ−プロリンメチルエステルをメチルオキサリルクロライドと反応させることによって調製される。生じたオキサメートは、炭素求核試薬と反応させて、本発明の化合物または本発明の化合物を調製するのに有用な化合物を得る。
スキームＸＩＶ
【化１３３】
2005500270.tif 000207
【０３９６】
スルホンアミド誘導体を調製するための合成スキームは当分野で既知であり、本発明の化合物は、以下で説明するように、スキームを使用して合成できる。
スキームＸＶ
【化１３４】
2005500270.tif 000208
スキームＸＶＩ
【化１３５】
2005500270.tif 000209
【０３９７】
式ＬＸＶＩのカルボン酸等配電子体の一般的な合成は、確立された化学変換を利用する各種の合成シーケンスによって調製できる。本化合物を合成する一般的な経路の例をスキームＸＶＩＩで説明する。
スキームＸＶＩＩ
【化１３６】
2005500270.tif 000210
【０３９８】
式ＬＸＶＩＩの化合物は、確立された化学変換を利用する各種の合成シーケンスによって調製できる。本化合物を合成する一般的な経路の例をスキームＸＶＩＩＩ、ＸＶＩおよびＸＸで説明する。
スキームＸＶＩＩＩ
【化１３７】
2005500270.tif 000211
スキームＸＩＸ
【化１３８】
2005500270.tif 000212
【０３９９】
式ＬＸＶＩＩＩ−ＬＸＸＩＩＩの化合物は、以下のスキームＸＸＩおよびＸＸＩＩに示す一般的な合成経路を利用して、有機化学現象の標準技法によって容易に調製できる。
スキームＸＸＩ
【化１３９】
2005500270.tif 000213
【０４００】
ここで、スキームＸＸＩにおいて、ｎ、Ｒ３、およびＲ２は、明細書中の別の箇所で定義されたとおりであり；Ｒ’は、１またはそれ以上の位置で場合により置換される直鎖または分岐鎖アルキル基であり；Ｘは、ハロゲンであり、ここでこれらの置換基のいずれかは、化学的に合理的な置換パターンで形成される。本発明の範囲内において、上のスキームＸＸＩで説明した塩素原子が、任意の他のハロゲン原子によって置換できることがさらに考慮される。
スキームＸＸＩＩ
【化１４０】
2005500270.tif 000214
【０４０１】
ここで、スキームＸＸＩＩにおいて、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、明細書中の別の箇所で定義されたとおりであり；Ｒ’は、１またはそれ以上の位置で場合により置換される直鎖または分岐鎖アルキル基であり；Ｘは、ハロゲンであり、ここでこれらの置換基のいずれかは、化学的に合理的な置換パターンで形成される。本発明の範囲内において、上のスキームＸＸＩＩで説明したベンジル基が、アリール基によって置換されたアルキル鎖である任意のＲ４によって置換可能であることと；上のスキームＸＸＩＩで説明した塩素原子が、任意の他のハロゲン原子によって置換できることがさらに考慮される。
【０４０２】
式ＬＸＸＩＩ−ＬＸＸＩＩＩの化合物は、スキームＸＸＩＩＩの一般的な方法に示すように、アミノ酸をイソシアネートおよびイソチオシアナートと反応させることによって調製できる：
スキームＸＸＩＩＩ
【化１４１】
2005500270.tif 000215
【０４０３】
本発明の方法で使用される化合物の調製において、当業者は、開始化合物または中間体に対する各種の反応機能性を保護または阻止する必要があるが、分子の他の部分に対して所望の反応が実施されることを理解するであろう。所望の反応が完了した後、または任意の所望の時間において、通常、そのような保護基は、たとえば加水分解または水素添加分解手段によって除去されるであろう。そのような保護および脱保護ステップは、有機化学において一般的である。当業者は、本発明の化合物の調製に有用である保護基の教示に関して、「Protective Groups in Organic Chemistry」，ＭｃＯｍｉｅ，ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；および「Protective Groups in Organic Synthesis」，Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８１）を参照する。好ましい方法は、アルコール、酢酸など、またはその混合物などの適切な溶媒系中で炭素上のパラジウムを利用した水素添加分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの、保護基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機または有機酸を、ジオキサンまたはメチレンクロライドなどの適切な溶媒系中で利用して除去できる。生じたアミノ塩は、ただちに中和されて、遊離アミンを生成することができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当分野で周知の加水分解および水素添加分解条件下で除去することができる。
【０４０４】
生成物および中間体は、たとえば１またはそれ以上の単一溶媒蒸発、再結晶、蒸留、昇華、濾過、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（たとえば逆相ＨＰＬＣ）、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ラジアルクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー、摩砕を含む、１またはそれ以上の標準精製技法を用いて単離または精製される。
【０４０５】
ＦＫＢＰ１２に対する親和性
本発明の方法および薬学的組成物で使用される化合物は、ＦＫ５０６結合タンパク質、特にＦＫＢＰ１２に対する親和性を持つことがある。ＦＫＢＰのプロリルペプチジルシス−トランスイソメラーゼ活性の阻害は、この親和性の指標である。
【０４０６】
Ｋｉ試験手順
本発明の方法および薬学的組成物で使用される化合物のＦＢＫＰ１２への結合およびペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ロタマーゼ）活性は、文献（Ｈａｒｄｉｎｇら，Nature，１９８９，３４１：７５８−７６０；ホルト（Ｈｏｌｔ）らＪ．Am.Chem.Soc.，１１５：９９２３−９９３８）で述べられている既知の方法によって評価できる。これらの値は、見かけのＫｉとして得られ、表ＩＸ〜ＸＶＩの代表的な化合物について示されている。
【０４０７】
モデル基質、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドにおけるアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化は、基質のトランス形からパラニトロアニリドを放出するキモトリプシン結合アッセイで分光光度法によってモニターされる。阻害剤の各種の濃度の添加により引き起こされる本反応の阻害が決定され、データは見かけのＫｉ値を得るために、阻害剤濃度の関数としての一次速度定数の変化として解析される。
【０４０８】
プラスチックキュベットに、氷冷アッセイ緩衝剤（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭ  ＮａＣｌ）９５０ｍＬ、ＦＫＢＰ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ジチオトレートル中に２．５ｍＭ）１０ｍＬ、キモトリプシン（１ｍＭ  ＨＣｌ中に５０ｍｇ／ｍｌ）２５ｍＬおよびジメチルスルホキシド中の各種濃度の試験化合物１０ｍＬを加える。反応は、基質（スクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−パラ−ニトロアニリド、トリフルオロエタノール中の２．３５ｍＭ  ＬｉＣｌ中の５ｍｇ／ｍｌ）５ｍＬの添加により開始される。
【０４０９】
時間に対する３９０ｎｍにおける吸収は、分光光度を用いて９０秒間モニターされ、速度定数は時間データファイルに対する吸収から決定される。
【表５５】
2005500270.tif 000216
【０４１０】
2005500270.tif 000217
【表５６】
2005500270.tif 000218
【０４１１】
化合物の相対能力は、以下のスケールにしたがって評価した：＋＋＋＋は、ＫｉまたはＥＤ５０＜１ｎＭを表し；＋＋＋は、Ｋｉまたは１〜５０ｎｍのＥＤ５０を表し；＋＋は、Ｋｉまたは５１〜２００ｎｍのＥＤ５０を表し；＋は、Ｋｉまたは２０１〜５００ｎｍのＥＤ５０を表す。
【表５７】
2005500270.tif 000219
【０４１２】
2005500270.tif 000220
【表５８】
2005500270.tif 000221
【０４１３】
2005500270.tif 000222
【０４１４】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の例示であり、それに対する制限となるものではない。別途支持しない限り、すべてのパーセンテージは、最終組成物の１００重量％に基づく。
【実施例１】
【０４１５】
（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル｝−ペンチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジン（１）の合成
（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチル−Ｎ−ベンジルピロリジン
ＴＨＦ２０ｍＬ中の１−クロロ−４−フェニルブタン（１．７８ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）を、還流ＴＨＦ５０ｍＬ中のマグネシウム削りくず０．２４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に添加した。添加が完了した後、混合物をさらに５時間還流し、次にＴＨＦ１００ｍＬ中のＮ−ベンジル−Ｌ−プロリンエチルエーテル（２．３０ｇ（１０ｍｍｏｌ））の還流溶液にゆっくりと添加した。さらに２時間の還流後、混合物を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ  ５ｍＬで処理した。反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥、濃縮し、クロマトグラフにかけ、５：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを用いて溶出させて、ケトン２．０５ｇ（６４％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．４９−２．１８（ｍ，８Ｈ）；２．３２−２．４６（ｍ，１Ｈ）；２．５６−２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．９７−３．０６（ｍ，１Ｈ）；３．１７−３．３４（ｍ，１Ｈ）；３．４４−３．６２（ｍ，１Ｈ）；４．０２−４．２３（ｍ，２Ｈ）；７．０１−７．４４（ｍ，１０Ｈ）。
【０４１６】
（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチルピロリジン
ケトン化合物（５００ｍｇ）およびパラジウムヒドロキシド（炭素上に２０％、５０ｍｇ）をＰａａｒシェーカー内で４０ｐｓｉにて一晩水素添加した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去した。遊離アミンを黄色油（２３０ｍｇ；１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．７５−２．３４（ｍ，１０Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｄｍ，１Ｈ）；３．４５−３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，５Ｈ）。
【０４１７】
（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチル−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）ピロリジン
（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチルピロリジン（２３０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）の  ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に０℃にて、メチルオキサリルクロライド（１３５ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。０℃にて３時間攪拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌによって失活させ、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥および濃縮した。粗残留物を２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃで溶出させてシリカゲルカラムで精製し、オキサメート３００ｍｇを透明油として得た（９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．６８（ｍ，４Ｈ）；１．９１−２．３８（ｍ，４Ｈ）；２．６４（ｔ，２Ｈ）；３．６６−３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．７７，３．８５（ｓ，３Ｈ  ｔｏｔａｌ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，３Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０４１８】
（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル｝−ペンチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジン（１）
−７８℃まで冷却した上のオキサメート（２５０ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１５ｍＬ）溶液に、１，１−ジメチルプロピル−マグネシウムクロライド（１．０Ｍ  エーテル溶液０．８ｍＬ；０．８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を−７８℃にて２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃ  ｌ２ｍＬ、続いてＥｔＯＡｃ  １００ｍＬの添加によって、反応を失活させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮、および５０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃで溶出させてシリカゲルカラムで精製した。化合物１が無色油１２０ｍｇとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．６７（ｍ，４Ｈ）；１．７０−２．３３（ｍ，６Ｈ）；２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．４９（ｍ，５Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３について計算した分析−Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．３７；Ｈ，８．８６；Ｎ，３．７３。実測値：７０．４８；Ｈ，８．３５；Ｎ，３．６９。
【実施例２】
【０４１９】
２−フェニル−１−エチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオアート（１０）の合成
メチル（２Ｓ）−１（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート
Ｌ−プロリンメチルエステルハイドロクロライド（３．０８ｇ；１８．６０ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロライド溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ｍｍｏｌ；２．１当量）で処理した。形成されたスラリを窒素雰囲気下で１５分間攪拌した後、メチルオキサリルクロライド（３．２０ｇ；２６．１２ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（４５ｍＬ）溶液を滴下して添加した。生じた混合物を０℃にて１．５時間攪拌した。濾過して固体を除去した後、有機相を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をエチルアセテートの５０％ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、生成物３．５２ｇ（８８％）を赤みがかった油として得た。シスト−ランスアミド回転異性体の混合物；所与のトランス回転異性体のデータ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（ｄｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７９，３．８４（ｓ，３Ｈ  ｔｏｔａｌ）；４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．３）。
【０４２０】
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート（２．３５ｇ；１０．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、１，１−ジメチルプロピルマグネシウムクロライドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１４．２ｍＬで処理した。生じた均質混合物を−７８℃にて３時間攪拌した後、混合物を飽和アンモニウムクロライド（１００ｍＬ）に注入し、エチルアセテートで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥および濃縮して、溶媒除去時に得られた粗生成物を、エチルアセテートの２５％ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、オキサメート２．１０ｇ（７５％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２６（ｓ，３Ｈ  ｅａｃｈ）；１．７５（ｄｍ，２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．５２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．４）。
【０４２１】
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジン−カルボン酸
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート（２．１０ｇ；８．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を０℃にて３０分、室温にて一晩攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ１まで酸性化し、水で希釈して、メチレンクロライド１００ｍＬで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して、さらなる精製を必要としない純白固体１．７３ｇ（８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２５（ｓ，３Ｈ  ｅａｃｈ）；１．７７（ｄｍ，２Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４，７．３）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．１）。
【０４２２】
２−フェニル−１−エチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオアート（１０）
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（２４１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ジクロロヘキシルカルボジイミド（２２６ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を５分間攪拌した後、溶液を０℃まで冷却し、フェニルメルカプタン（１３８ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液で処理した。混合物は、一晩攪拌しながら室温まで加温した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した；粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１０  ３０２ｍｇ（８４％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）；１．２９（ｓ，３Ｈ）；１．３１（ｓ，３Ｈ）；１．７０−２．３２（ｍ，６Ｈ）；２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４）；３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；４．７２（ｍ，１Ｈ）；７．２３−７．３４（ｍ，５Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３Ｓについて計算した分析−０．４  Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．１５；Ｈ，７．６０；Ｎ，３．８０。実測値：Ｃ，６５．４１；Ｈ，７．４９；Ｎ，３．７２。
【実施例３】
【０４２３】
２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオアート（９）の合成
メチル１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピペリジン−カルボキシラート
メチルピペコラートハイドロクロライド（８．５０ｇ；４７．３１ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロライド（１００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１０．５ｇ；１０３ｍｍｏｌ；２．１当量）で処理した。形成したスラリを窒素雰囲気下で１５分間攪拌した後、メチルオキサリルクロライド（８．５０ｇ；６９．４ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（７５ｍＬ）溶液を滴下して添加した。生じた混合物を０℃にて１．５時間攪拌した。濾過して固体を除去した後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をエチルアセテートの５０％ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、生成物９．３４ｇ（８６％）を赤みがかった油として得た。シス−トランスアミド回転異性体の混合物；所与のトランス回転異性体のデータ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２−１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．６７−１．７８（ｍ，３Ｈ）；２．２９（ｍ，１Ｈ）；３．３３（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．８５，３．８７（ｓ，３Ｈ  ｔｏｔａｌ）；４．５２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４２４】
メチル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジン−カルボキシラート
メチル１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピペリジンカルボキシラート（３．８０ｇ；１６．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、１，１−ジメチルプロピルマグネシウムクロライドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液２０．７ｍＬで処理した。生じた均質混合物を−７８℃にて３時間攪拌した後、混合物を飽和アンモニウムクロライド（１００ｍＬ）注入し、エチルアセテートで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥および濃縮して、溶媒除去時に得られた粗物質をエチルアセテートの２５％ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、オキサメート３．３２ｇ（７４％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２１，１．２５（ｓ，３Ｈ  ｅａｃｈ）；１．３５−１．８０（ｍ，７Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．４１（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；５．３２（ｄ，１Ｈ）。
【０４２５】
１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジン−カルボン酸
メチル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジンカルボキシラート（３．３０ｇ；１２．２５ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（６０ｍＬ）の混合物を０℃にて３０分、室温にて一晩攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ１まで酸性化し、水で希釈して、メチレンクロライド１００ｍＬで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して、さらなる精製を必要としない純白固体２．８０ｇ（８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（ｔ，３Ｈ）；１．２１，１．２４（ｓ，３Ｈ  ｅａｃｈ）；１．４２−１．８５（ｍ，７Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２２（ｄ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；５．３１（ｄ，１Ｈ）。
【０４２６】
２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオアート（９）
１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジン−カルボン酸（２５５ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ジクロロヘキシルカルボジイミド（２２６ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を５分間攪拌した後、溶液を０℃まで冷却し、フェニルメルカプタン（１３８ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液で処理した。混合物は、一晩攪拌しながら室温まで加温した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した；粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物９  ３００ｍｇ（８０％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）；１．２７（ｓ，３Ｈ）；１．３０（ｓ，３Ｈ）；１．３４−１．８８（ｍ，７Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７）；３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；５．３４（ｍ，１Ｈ）；７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３Ｓについて計算された分析：Ｃ，６７．１７；Ｈ，７．７８；Ｎ，３．７３。実測値：Ｃ，６７．０２；Ｈ，７．８３；Ｎ，３．７８。
【実施例４】
【０４２７】
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリジン）カルボキシラート（８０）の合成
１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）２−（４−チアゾリジン）−カルボキシラート
Ｌ−チオプロリン（１．５１ｇ；１１．３４ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロライド（４０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン３．３ｍＬ（２．４１ｇ；２３．８１ｍｍｏｌ）で処理した。本混合物を３０分間攪拌した後、メチルオキサリルクロライド（１．８１ｇ；１４．７４ｍｍｏｌ）溶液を滴下して添加した。生じた混合物を０℃にて１．５時間攪拌し、セライトで濾過して固体を除去して、乾燥および濃縮した。粗物質をＭｅＯＨの１０％  メチレンクロライド溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、オキサメート２．０ｇを橙黄色固体として得た。
【０４２８】
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）２−（４−チアゾリジン）カルボキシラート
メチレンクロライド３０ｍＬ中の１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）２−（４−チアゾリジン）−カルボキシラート（５００ｍｇ；２．２５ｍｍｏｌ）、３−フェニル−１−プロパノール（４６５ｍｇ；３．４２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７５０ｍｇ；３．６５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９５ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ）およびカンファースルホン酸（１７５ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ）をともに一晩攪拌した。混合物をセライトで濾過して固体を除去して、クロマトグラフ（２５％エチルアセテート／ヘキサン）にかけて、物質６９０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．９２−２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．６１−２．６９（ｍ，２Ｈ）；３．３４（ｍ，１Ｈ）；４．１１−４．２５（ｍ，２Ｈ）４．７３（ｍ，１Ｈ）；５．３４（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，３Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０４２９】
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリジン）カルボキシラート（８０）
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）２−（４−チアゾリジン）カルボキシラート（６７０ｍｇ；１．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、１，１−ジメチルプロピルマグネシウムクロライドの１．０Ｍエーテル溶液２．３ｍＬで処理した。混合物を３時間攪拌した後、飽和アンモニウムクロライドに注入し、エチルアセテートで抽出して、有機相を水で洗浄して、乾燥および濃縮した。粗物質をエチルアセテートの２５％ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、実施例４の化合物を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２１（ｓ，３Ｈ）；１．２６（ｓ，３Ｈ）；１．６２−１．９１（ｍ，３Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．７１（ｍ，２Ｈ）；３．２６−３．３３（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，２Ｈ）；４．５８（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ４Ｓについて計算された分析：Ｃ，６３．６３；Ｈ，７．２３；Ｎ，３．７１。実測値：Ｃ，６４．２９；Ｈ，７．３９；Ｎ，３．４６。
【実施例５】
【０４３０】
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリジン）カルボキシラート（８１）の合成
実施例５の化合物は、実施例４の手順に従い、最終ステップで３−（３−ピリジル）−１−プロパノールを用いて３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリジン）カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．２８（ｓ，３Ｈ）；１．７７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３）；２．０３（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，７．５）；２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１１．８）；３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１１．８）；４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４）；４．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９）；５．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，７．０）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；８．４８（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ−０．５Ｈ２Ｏについて計算された分析：Ｃ，５８．８９；Ｈ，７．０２；Ｎ，７．２３。実測値：Ｃ，５８．８３；Ｈ，７．０５；Ｎ，７．１９。
【実施例６】
【０４３１】
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、Ｎ−オキシド（９５）の合成
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート
Ｌ−プロリンメチルエステルのハイドロクロライド（３．０８ｇ；１８．６０ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロライド溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ｍｍｏｌ；２．１当量）で処理した。形成されたスラリを窒素雰囲気下で１５分間攪拌した後、メチルオキサリルクロライド（３．２０ｇ；２６．１２ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（４５ｍＬ）溶液を滴下して添加した。生じた混合物を０℃にて１．５時間攪拌した。濾過して固体を除去した後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をエチルアセテートの５０％ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、生成物３．５２ｇ（８８％）を赤みがかった油として得た。シス−トランスアミド回転異性体の混合物；所与のトランス回転異性体のデータ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（ｄｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７９，３．８４（ｓ，３Ｈ  ｔｏｔａｌ）；４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．３）。
【０４３２】
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート（２．３５ｇ；１０．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、１，１−ジメチルプロピルマグネシウムクロライドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１４．２ｍＬで処理した。生じた均質混合物を−７８℃で３時間攪拌した後、混合物を飽和アンモニウムクロライド（１００ｍＬ）に注入し、エチルアセテートで抽出した。有機相を水で洗浄して、乾燥および濃縮し、溶媒除去時に得られた粗物質をエチルアセテートの２５％ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、オキサメート２．１０ｇ（７５％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２６（ｓ，３Ｈ  ｅａｃｈ）；１．７５（ｄｍ，２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．５２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．４）。
【０４３３】
（２Ｓ）−１（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル−２−ピロリジン−カルボキシラート（２．１０ｇ；８．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を０℃にて３０分、室温にて一晩攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ１まで酸性化し、水で希釈して、メチレンクロライド１００ｍＬで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して、さらなる精製を必要としない純白固体１．７３ｇ（８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２５（ｓ，３Ｈ  ｅａｃｈ）；１．７７（ｄｍ，２Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４，７．３）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．１）。
【０４３４】
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート
メチレンクロライド（１００ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（４．５８ｇ；１９ｍｍｏｌ）、３−ピリジンプロパノール（３．９１ｇ；２８．５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．２７ｇ；３０．４ｍｍｏｌ）、カンファースルホン酸（１．４７ｇ；６．３３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７７３ｍｇ；６．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過して固体を除去して、真空中で濃縮した。粗物質を複数部のエーテルで摩砕し、エーテル部をセライトで濾過して固体を除去して、真空中で濃縮した。濃縮した濾液をフラッシュカラム（勾配溶出、エチルアセテートの２５％ヘキサン溶液〜純エチルアセテート）で精製して、標題化合物５．４７ｇ（８０％）を無色油（部分水和物）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２３，１．２６（ｓ，３Ｈ  ｅａｃｈ）；１．６３−１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．９０−２．３０（ｍ，４Ｈ）；２．３０−２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，２Ｈ）；−４．５３（ｍ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，１Ｈ）；８．４５。Ｃ２０Ｈ２８ＮＯ４−０．２５Ｈ２Ｏについて計算した分析：Ｃ，６５．８２；Ｈ，７．８７；Ｎ，７．６８。実測値：Ｃ，６６．０１；Ｈ，７．８５；Ｎ，７．６４。
【０４３５】
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、Ｎ−オキシド（９５）
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート（１９０ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（５７％−８６％の物質の１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（２０ｍＬ）溶液を、室温にて３時間攪拌した。反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄した。有機抽出物を乾燥および濃縮し、粗物質をクロマトグラフにかけてメタノールの１０％エチルアセテート溶液で溶出し、実施例６の化合物９５  １３０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８３（ｔ，３Ｈ）；１．２１（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．７５−２．２３（ｍ，８Ｈ）；２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３）；４．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３）；４．５１（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ）；８．０６−８．１１（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ５−０．７５Ｈ２Ｏについて計算された分析：Ｃ，６１．６０；Ｈ，７．６３；Ｎ，７．１８。実測値：Ｃ，６１．７９；Ｈ，７．５８；Ｎ，７．２３。
【実施例７】
【０４３６】
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチル  ２Ｓ−１−［（２−メチルブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシラート（１０１）の合成
３−（３−ピリジル）−１−プロピルクロライド
３−（３−ピリジル）−１−プロパノール（１０ｇ；７２．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、チオニルクロライド（１２．９ｇ；１０８．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）を滴下して添加した。生じた  混合物を１時間還流し、次に氷冷カリウムヒドロキシド５０％水溶液（１５０ｍＬ）に注入した。層を分離し、有機相を乾燥、濃縮して、エチルアセテートの４０％ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、クロライド１０ｇ（６５％）を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ２．０２−２．１１（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，１Ｈ）；８．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０４３７】
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプタン
エタノール（１０ｍＬ）中の３−（３−ピリジル）−１−プロピルクロライド（３ｇ；１９．４ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．４８ｇ；１９．４ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流した。０．７５Ｎナトリウムヒドロキシド水溶液１５ｍＬを添加し、混合物をさらに２時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去した。エチルアセテートの５０％ヘキサン溶液を用いて溶出させる粗チオールのシリカゲルカラムでのクロマトグラフィ精製によって、３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプタン１．２ｇを透明液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｍ，１Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，２Ｈ）；２．７１（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｍ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，１Ｈ）；８．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０４３８】
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート
無水メチレンクロライド（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリン（３．０ｇ；１３．９ｍｍｏｌ）；３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプタン（３．２０ｇ；２０．９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．５９ｇ；２２．２４ｍｍｏｌ）、カンファースルホン酸（１．０８ｇ；４．６３ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．６０ｇ；４．６３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌した。反応混合物をメチレンクロライド（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈して、層を分離した。有機相を水（３回、１００ｍＬ）で洗浄し、マグネシウムスルフェート上で乾燥させ、濃縮し、粗残留物をエチルアセテートで溶出させてシリカゲルカラムで精製し、チオエステル４．６０ｇ（９５％）を濃厚油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．７０−２．０５（ｍ，５Ｈ）；２．３２（ｍ，１Ｈ）；２．７１（ｔ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，１Ｈ）；８．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０４３９】
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシラート
３−（３−ピリジル）−１−メルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（４．６０ｇ；１３．１ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（６０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌した。ｐＨが塩基性になるまで飽和炭酸カリウムを添加し、反応混合物をメチレンクロライド（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥および濃縮して、遊離アミン２．３６ｇ（７５％）を濃厚油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８７−２．２０（ｍ，６Ｈ）；２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．０３−３．１５（ｍ，４Ｈ  ｔｏｔａｌ）；３．８４（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；８．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０４４０】
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチル  ２Ｓ−１−［（２−メチルブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシラート（１０１）
２−メチルブチルアミン（１１３ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３２ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（５ｍＬ）溶液を、トリホスゲン（１２８ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（５ｍＬ）溶液に添加した。生じた混合物を１時間還流して、次に室温まで冷却した。メチレンクロライド５ｍＬ中の３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシラート（３００ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を１時間攪拌し、次に水とエチルアセテートおよびヘキサンの１：１混合物とで分配した。有機相を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（５０％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、実施例７の化合物（化合物１０１、表ＶＩＩ）２５０ｍｇ（５５％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８９−０．９３（ｍ，６Ｈ）；１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ）；１．２７（ｓ，１Ｈ）；１．３６−１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．７２（ｓ，２Ｈ）；１．９７−２．２８（ｍ，６Ｈ）；２．７０−２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．９２−３．５４（ｍ，６Ｈ）；４．４５−４．４７（ｍ，１Ｈ）；７．２１−７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．５３−７．５６（ｄｄ，１Ｈ）；８．４６−８．４８（ｓ，２Ｈ）。
【実施例８】
【０４４１】
３−（３−ピリジル）−１−プロピル  ２Ｓ−１−［（１’，１’−ジメチルプロピル）カルバモイル］−ピロリジン−２−カルボキシラート（１０２）の合成
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシラートと、実施例７で述べたｔｅｒｔ−アミルアミンおよびトリホスゲンから生成したイソシアネートとの反応は、実施例８（化合物１０２、表ＶＩＩ）を収率６２％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８３（ｔ，３Ｈ）；１．２７（ｓ，６Ｈ）；１．６４−１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．９１−２．０２（ｍ，７Ｈ）；２．６６−２．７１（ｔ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；３．２９−３．４２（ｍ，２Ｈ）；４．１１（ｂｒ，１Ｈ）；４．３７−４．４１（ｍ，１Ｈ）。
【実施例９】
【０４４２】
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチル  ２Ｓ−１−［（シクロヘキシル）チオカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボキシラート（１０７）の合成
メチレンクロライド２０ｍ中のシクロヘキシルイソチオシアナート（１２０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）、３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシラート（２００ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）の混合物を１時間攪拌し、次に水とエチルアセテートおよびヘキサンの１：１混合物とで分配した。有機相を乾燥、濃縮して、カラムクロマトグラフィ（５０％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製し、実施例９の化合物（化合物１０７、表ＶＩＩ）１６０ｍｇ（４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．１６−１．４０（ｍ，６Ｈ）１．５０−１．７１（ｍ，４Ｈ）；１．９５−２．０８（ｍ，７Ｈ）；２．７０−２．７５（ｔ，２Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ）；４．９５−４．９８（ｄ，１Ｈ）；５．２６−５．２９（ｄ，１Ｈ）；７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１０】
【０４４３】
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（１２０）の合成
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルブロミド
０℃に冷却した３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロパノール（１６．６ｇ；０．１ｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に、リン酸トリブロミド２６ｍＬ（０．２７ｍｏｌ）を滴下して添加した。添加完了後、反応物を室温にて１時間攪拌し、次にさらに１時間攪拌した。反応物を冷却して、氷に注入し、層を分離して、有機相を飽和重炭酸ナトリウム（３回）およびブライン（３回）で洗浄した。乾燥および溶媒蒸発時に得られた粗物質をクロマトグラフにかけて１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルブロミド１４ｇ（６１％）を得た。
【０４４４】
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプタン
エタノール（１５０ｍＬ）中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルブロミド（１４ｇ；６１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（５．１ｇ；６７ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間還流した。溶媒の蒸発は透明なガラス状化合物を与え、これを水５０ｍＬに溶解させ、４０％ナトリウムヒドロキシド水溶液１００ｍＬで処理した。生じた混合物を２時間攪拌した後、生成物をエーテルで抽出し（３回）、合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥および濃縮した。エーテルの２％ヘキサン溶液を用いて溶出させる粗チオールのシリカゲルカラムでのクロマトグラフィ精製によって、３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプタン１０．２ｇを透明液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｔ，１Ｈ）；１．８８−１．９２（ｍ，２Ｈ）；２．４９−２．５３（ｍ，２Ｈ）；２．６４−２．６９（ｍ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ）；７．０６−７．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０４４５】
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート
無水メチレンクロライド（５０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリン（２．０ｇ；９．２９ｍｍｏｌ）、３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプタン（１．８６ｇ；１０．２２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボイミドハイドロクロライド（１．９６ｇ；１０．２２ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（触媒性）の混合物を一晩攪拌した。反応混合物をメチレンクロライド（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を水で洗浄し（３回、１００ｍＬ）、マグネシウムサルフェート上で乾燥し、濃縮して生成物（１００％）３．０５ｇを濃厚油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１５（ｓ，９Ｈ）；１．８４−２．３１（ｍ，６Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；２．８３（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４）；７．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０４４６】
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルピロリジン−２−カルボキシラート
３−（ｐ−メトキシフェニル）−メルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（３．０ｇ；８．９４ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（６０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌した。ｐＨが塩基性になるまで飽和炭酸カリウムを添加し、反応混合物をメチレンクロライド（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥および濃縮して、遊離アミン１．７３ｇ（６９％）を濃厚油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８０−２．２３（ｍ，６Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．８１（ｍ，２Ｈ）；３．０１（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｍ，１Ｈ）；６．８１（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０４４７】
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（１２０）
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルピロリジン−２−カルボキシラート（５６７ｍｇ；２．０３ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロライド（３５８ｍｇ；２．０３ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（２９０ｍｇ；２．２３ｍｍｏｌ）で処理して、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濾過して固体を除去して、シリカゲルカラムに直接加え、エチルアセテートの２５％ヘキサン溶液で溶出して、化合物１２０（表ＶＩＩＩ）５４０ｍｇを透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６５−１．８９（ｍ，６Ｈ）；２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３）；２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）；３．２６（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，８．６）；６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７）；７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６）；７．４９−７．５９（ｍ，３Ｈ）；７．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，６．８）。
【実施例１１】
【０４４８】
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（ａ−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（１２１）の合成
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルピロリジン−２−カルボキシラート（６４５ｍｇ；２．３０ｍｍｏｌ）およびａ−トルエンスルホニルクロライド（４４０ｍｇ；２．３０ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（３３０ｍｇ；２．５３ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩攪拌した。実施例１０で述べた精製は、実施例１１の化合物（化合物１２１、表ＶＩＩＩ）を透明油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ１．６５−２．２５（ｍ，８Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；２．８９−２．９６（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．７３（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．３２（ｓ，２Ｈ）；４．７０−４．８１（ｍ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，２Ｈ）；７．０９（ｄ，２Ｈ）；７．１４（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１２】
【０４４９】
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（ａ−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（１２２）の合成
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルピロリジン−２−カルボキシラート（５６７ｍｇ；２．３０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（４２５ｍｇ；２．２３ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。実施例１０で述べた精製は、実施例１２の化合物（化合物１２２、表ＶＩＩＩ）を透明油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６７−１．９４（ｍ，６Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３）；２．８４（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．２）；３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ−２．９，８．５）；６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５）；７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５）；７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５）；７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５）。
【実施例１３】
【０４５０】
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラ−トルエンスルホニル）ピペコラート（１３４）の合成
３−フェニル−１−プロパナール
−７８℃まで冷却したメチレンクロライド（５０ｍＬ）中のオキサリルクロライド（２．９０ｇ；２．２９ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド１０ｍＬ中のジメチルスルホキシド（３．４ｍＬ）で処理した。５分間攪拌した後、メチレンクロライド２０ｍＬ中の３−フェニル−１−プロパノール（２．７２ｇ；２０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、トリエチルアミン１４ｍＬで処理してさらに１５分間攪拌し、水１００ｍＬに注入した。層を分離し、有機相を乾燥および濃縮して、粗残留物をエチルアセテートの１０％ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、アルデヒド１．２７ｇ（４７％）を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．９８（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，５Ｈ）；９．８１（２，１Ｈ）。
【０４５１】
１，５−ジフェニル−３−ペンタノール
２−（ブロモエチル）ベンゼン（１．７３ｇ；９．３３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液をエーテル５ｍＬ中のマグネシウム削りくず（２５０ｍｇ；１０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌スラリに添加した。反応をヒートガンによって開始させ、添加が完了した後に、混合物を油浴で３０分間加熱した。エーテル１０ｍＬ中の３−フェニル−１−プロパナール（１．２５ｇ；９．３３ｍｍｏｌ）を添加し、還流を１時間続けた。反応物を冷却し、飽和アンモニウムクロライドで反応を失活させて、抽出物をエチルアセテートで２回抽出して、合わせた有機部を乾燥および濃縮した。シリカゲルカラム（エチルアセテートの１０％ヘキサン溶液）でのクロマトグラフィー精製は、ジフェニルアルコール１．４２ｇ（６３％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ１．８４（ｍ，４Ｈ）；２．６１−２．７６（ｍ，４Ｈ）３．６５（ｍ，１Ｈ）；７．１９−７．２９（ｍ，１０Ｈ）。
【０４５２】
１，５−ジフェニル−３−ブロモペンタン
１，５−ジフェニル−３−ペンタノール（１．２０ｇ；５ｍｍｏｌ）およびカーボンテトラブロミド（１．６７ｇ；５ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（２０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．３１ｇ；５ｍｍｏｌ）を０℃にて分けて添加した。室温で１８時間攪拌した後、混合物を濃縮し、エーテルで摩砕して、濾過により固体を除去した。濾液をシリカゲル栓に通過させてヘキサン：メチレンクロライド、１０：１によって溶出させ、ブロミド１．３５ｇ（９０％）を油として得て、これをさらに精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１１−２．１８（ｍ，４Ｈ）；２．７３（ｍ，２Ｈ）；２．８６（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．３０（ｍ，１０Ｈ）。
【０４５３】
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプタン
ブロミドのチオールへの変換に関して実施例１０に述べた手順を用いて、１，５−ジフェニル−３−ブロモペンタンをに全収率３５％で１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプタン変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７９（ｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．７１（ｍ，３Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；７．１６−７．２８（ｍ，１０Ｈ）。
【０４５４】
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート
無水メチレンクロライド（５０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−ピペコリン酸（２．１１ｇ；９．２９ｍｍｏｌ）、１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプタン（２．５８ｇ；１０．２２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．９６ｇ；１０．２２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒性）の混合物を一晩攪拌した。反応混合物をメチレンクロライド（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を水で洗浄し（３回、１００ｍＬ）、マグネシウムサルフェート上で乾燥させ、濃縮すると、生成物８７０ｍｇ（２０％）が濃厚油として与えられ、さらに精製せずに使用した。
【０４５５】
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシラート
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（８５０ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌した。ｐＨが塩基性になるまで飽和炭酸カルシウムを添加し、反応混合物をメチレンクロライドで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥および濃縮し遊離アミン４８０ｍｇ（７２％）を濃厚油として得て、さらに精製せずに使用した。
【０４５６】
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラ−トルエンスルホニル）ピペコラート（１３４）
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラ−トルエンスルホニル）ピペコラート（１８）は、実施例１２で述べたように、１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシラートおよびパラ−トルエンスルホニルクロライドから収率６５％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８０（ｍ，４Ｈ）；１．２３−１．９７（ｍ，５Ｈ）；２．１５（ｄ，１Ｈ）；２．６１−２．６９（ｍ，４Ｈ）；３．２３（ｍ，１Ｈ）；３．４４（ｄｍ，１Ｈ）；４．２７（ｓ，２Ｈ）；４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５）；５．０６（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．３４（ｍ，１５Ｈ）。
【実施例１４】
【０４５７】
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート（１３７）の合成
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート
Ｌ−プロリンメチルエステルハイドロクロライド（３．０８ｇ；１８．６０ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロライド溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ｍｍｏｌ；２．１当量）で処理した。形成されたスラリを窒素雰囲気下で１５分間攪拌した後、メチルオキサリルクロライド（３．２０ｇ；２６．１２ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（４５ｍＬ）溶液を滴下して添加した。生じた混合物を０℃にて１．５時間攪拌した。濾過して固体を除去した後、有機相を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をエチルアセテートの５０％ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、生成物３．５２ｇ（８８％）を赤みがかった油として得た。シスト−ランスアミド回転異性体の混合物；所与のトランス回転異性体のデータ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（ｄｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７９，３．８４（ｓ，３Ｈ  ｔｏｔａｌ）；４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．３）。
【０４５８】
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート（２．３５ｇ；１０．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、１，１−ジメチルプロピルマグネシウムクロライドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１４．２ｍＬで処理した。生じた均質混合物を−７８℃にて３時間攪拌した後、混合物を飽和アンモニウムクロライド（１００ｍＬ）に注入し、エチルアセテートで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥および濃縮して、溶媒除去時に得られた粗生成物を、エチルアセテートの２５％ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、オキサメート２．１０ｇ（７５％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２６（ｓ，３Ｈ  ｅａｃｈ）；１．７５（ｄｍ，２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．５２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．４）。
【０４５９】
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジン−カルボン酸の合成
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート（２．１０ｇ；８．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を０℃にて３０分、室温にて一晩攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ１まで酸性化し、水で希釈して、メチレンクロライド１００ｍＬで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して、さらなる精製を必要としない純白固体１．７３ｇ（８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２５（ｓ，３Ｈ  ｅａｃｈ）；１．７７（ｄｍ，２Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４，７．３）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．１）。
【０４６０】
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート（１３７）
メチレンクロライド（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジン−カルボン酸（６００ｍｇ；２．４９ｍｍｏｌ）、３−フェニル−１−プロパノール（５０８ｍｇ；３．７３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８２２ｍｇ；３．９８ｍｍｏｌ）、カンファースルホン酸（１９０ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過して固体を除去し、真空中で濃縮して、粗物質をフラッシュカラム（エチルアセテートの２５％ヘキサン溶液）で精製して、実施例１４  ７２０ｍｇ（８０％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．１９（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｓ，３Ｈ）；１．７０（ｄｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，５Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，２Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１５】
【０４６１】
実施例１４の方法を利用して、以下に例示する化合物を調製した。
【０４６２】
化合物１３８：３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、８０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２１（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．５４−２．１０（ｍ，５Ｈ）；２．１０−２．３７（ｍ，１Ｈ）；３．５２−３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，８．９）；４．７８−４．８３（ｍ，２Ｈ）；６．２７（ｍ，１Ｈ）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９）；７．１３−７．５０（ｍ，５Ｈ）。
【０４６３】
化合物１３９：３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシラート、６１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．１５（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｄｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，５Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．６３（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｔ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；６．３６（ｓ，２Ｈ）。
【０４６４】
化合物１４０：３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、６６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．５０−２．１１（ｍ，５Ｈ）；２．１１−２．４０（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，６Ｈ）；４．５６（ｄｄ，１Ｈ）；４．８１（ｍ，２Ｈ）；６．２２（ｍ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）；６．６３（ｓ，２Ｈ）。
【０４６５】
化合物１４１：３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシラート、８２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．６０−２．１０（ｍ，５Ｈ）；３．３６−３．７９（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，８．６）；４．６１−４．８９（ｍ，２Ｈ）；５．９６（ｓ，２Ｈ）；６．１０（ｍ，１Ｈ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１５．８）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８．０）；６．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０４６６】
化合物１４２：３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、８２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．６０−２．１０（ｍ，５Ｈ）；２．１０−２．３９（ｍ，１Ｈ）；３．３６−３．７９（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，８．６）；４．６１−４．８９（ｍ，２Ｈ）；５．９６（ｓ，２Ｈ）；６．１０（ｍ，１Ｈ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１５．８）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８．０）；６．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０４６７】
化合物１４４：３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシラート、９２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．１３−１．４０（ｍ＋２一重項，９Ｈ  ｔｏｔａｌ）；１．５０−１．８７（ｍ，８Ｈ）；１．８７−２．４４（ｍ，６Ｈ）；３．３４−３．８２（ｍ，２Ｈ）；４．４０−４．７６（ｍ，３Ｈ）；５．３５−５．６０（ｍ，１Ｈ）；５．６０−５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１６）。
【０４６８】
化合物１４５：（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２０（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｓ，３Ｈ）；１．４９−２．３９（ｍ，７Ｈ）；２．４６−２．８６（ｍ，２Ｈ）；３．２５−３．８０（ｍ，２Ｈ）；４．４２−４．８２（ｍ，１Ｈ）；５．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．７）；７．０５−７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．２１−７．４６（ｍ，７Ｈ）。
【０４６９】
化合物１４６：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシラート、９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６６−２．４１（ｍ，６Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｍ，２Ｈ）；４．６１（ｍ，１Ｈ）；６．５８（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ）；７．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０４７０】
化合物１４７：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシラート、８１％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８８−２．４１（ｍ，６Ｈ）；２．７２（ｄｍ，２Ｈ）；３．７２（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．６４（ｍ，１Ｈ）；７．１３−７．２９（ｍ，６Ｈ）；７．７５（ｄｍ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０４７１】
化合物１４９：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシラート、９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９７−２．３２（ｍ，６Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｍ，２Ｈ）；４．６７（ｍ，１Ｈ）；６．９５−７．２８（ｍ，５Ｈ）；７．５１−７．６４（ｍ，３Ｈ）；８．０３−８．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０４７２】
化合物１５０：３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシラート、９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２６（ｓ，３Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）；１．９６（ｍ，５Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．６８（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｄ，１Ｈ）；６．７２（ｍ，３Ｈ）
化合物１５１：３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシラート、９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２６（ｓ，３Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，１Ｈ）；２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．５４（ｍ，１Ｈ）；４．８１（ｍ，２Ｈ）；６．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９）；６．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０４７３】
化合物１５２：２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシラート、９７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．１５（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｄｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，５Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．６３（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｔ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；６．３６（ｓ，２Ｈ）。
【０４７４】
化合物１５３：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、８０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２３，１．２６（ｓ，３Ｈ  ｅａｃｈ）；１．６３−１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．９０−２．３０（ｍ，４Ｈ）；２．３０−２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｍ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，１Ｈ）；８．４５。
【０４７５】
化合物１５４：３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、８８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２７（ｓ，３Ｈ  ｅａｃｈ）；１．６８−２．３２（ｍ，８Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｍ，１Ｈ）；７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｍ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９）。
【０４７６】
化合物１５５：３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、９１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ６．９２−６．８０（ｍ，４Ｈ）；６．２８（ｍ，１Ｈ）；５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．３３（ｍ，１Ｈ）；１．８５−１．２２（ｍ，７Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｓ，３Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）。
【０４７７】
化合物１５６：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、９１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．０９−１．３３（ｍ，５Ｈ）；１．６２−２．３３（ｍ，１２Ｈ）；２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．１５（ｄｍ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．５３，４．８４（ｄ，１Ｈ  ｔｏｔａｌ）；７．１９（ｍ，３Ｈ）；７．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０４７８】
化合物１５７：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、９２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２９（ｓ，９Ｈ）；１．９４−２．０３（ｍ，５Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．６９（ｍ，２Ｈ）；３．５０−３．５２（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０４７９】
化合物１５８：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソ−エチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、９７％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８８（ｍ，２Ｈ）；１．１６（ｍ，４Ｈ）；１．４３−１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．６７（ｍ，５Ｈ）；１．９４−２．０１（ｍ，６Ｈ）；２．６６−２．８７（ｍ，４Ｈ）；３．６２−３．７７（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７．３２（ｍ，５Ｈ）。
【０４８０】
化合物１５９：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、７０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，）：δ０．８７（ｍ，２Ｈ）；１．１６（ｍ，４Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，４Ｈ）；１．９５−２．３２（ｍ，７Ｈ）；２．７１（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；３．６３−３．７８（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，１Ｈ）；８．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０４８１】
化合物１６０：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソ−エチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、８３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，）：δ１．２９（ｓ，９Ｈ）；１．９５−２．０４（ｍ，５Ｈ）；２．３１（ｍ，１Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；４．１８（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，１Ｈ）；８．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０４８２】
化合物１６１：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，）：δ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２１，１．２６（ｓ，３Ｈ  ｅａｃｈ）；１．６８−２．０４（ｍ  ５Ｈ）；２．３１（ｍ，１Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；４．０８（ｍ，３Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；７．１８−７．３１（ｍ，１０Ｈ）。
【０４８３】
化合物１６２：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソ−エチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、８８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，）：δ１．２４−１．２８（ｍ，５Ｈ）；１．８８−２．３５（ｍ，１１Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．００−３．３３（ｄｍ，１Ｈ）；３．６９（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，２Ｈ）；４．５５（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，１Ｈ）；８．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０４８４】
化合物１６３：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（［２−チエニル］グリオキシル）ピロリジンカルボキシラート、４９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，）：δ１．８１−２．３９（ｍ，６Ｈ）；２．７２（ｄｍ，２Ｈ）；３．７３（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｍ，２Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０４８５】
化合物１６４：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシラート、９９％。
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，）：δ１．２７（ｓ，９Ｈ）；１．９６（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｍ，４Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，４Ｈ）；４．５３（ｄｄ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１０Ｈ）。
【０４８７】
化合物１６５：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル−２−ピロリジンカルボキシラート、９１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，）：δ１．３２（ｍ，６Ｈ）；１．５４−２．４１（ｍ，１０Ｈ）；３．２０（ｄｍ，１Ｈ）；３．６９（ｍ，２Ｈ）；４．１２（ｍ，４Ｈ）；４．５２（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，１０Ｈ）。
【０４８８】
化合物１６６：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシラート、７５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，）：δ２．０４（ｍ，３Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．８２−４．１８（ｍ，３Ｈ  ｔｏｔａｌ）；４．６４（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；８．０３（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【０４８９】
アクリル酸エステル、たとえばメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメートの合成の一般的手順
３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ；２５．４８ｍｍｏｌ）およびメチル（トリフェニル−ホスホルアニリデン）アセテート（１０．０ｇ；２９．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を一晩還流した。冷却後、反応混合物をエチルアセテート２００ｍＬで希釈し、水２００ｍＬで２回洗浄し、乾燥して、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、エチルアセテートの２５％ヘキサン溶液で溶出させて、シンナメート５．６３ｇ（８８％）を白色結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，）：δ３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，６Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１６）；６．７２（ｓ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）。
【実施例１７】
【０４９０】
アクリル酸エステル、たとえば（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロパノールからの飽和アルコールの合成の一般的手段
メチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメート（１．８１ｇ；７．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を攪拌しながらアルゴン雰囲気下で、リチウムアルミニウムヒドリド（１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を７５℃まで４時間加熱した。冷却した後、２Ｎ  ＮａＯＨ  １５ｍＬ、続いて水５０ｍＬを注意深く添加することにより失活させた。生じた混合物をセライトで濾過して固体を除去し、濾過ケーキをエチルアセテートで洗浄した。合わせた有機画分を水で洗浄し、乾燥して、真空中で濃縮して、エチルアセテートで溶出させてシリカゲルカラムで精製し、アルコール０．８６ｇ（５３％）を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，）：δ１．２３（ｂｒ，１Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１）；３．６６（ｔ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，６Ｈ）；６．４０（ｓ，２Ｈ）。
【実施例１８】
【０４９１】
アクリル酸エステル、たとえば（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロプ−２−（Ｅ）−エノールからのトランスアリル型アルコールの合成の一般的手段
メチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメート（１．３５ｇ；５．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン（１．０Ｍ溶液１１．２５ｍＬ；１１．２５ｍｍｏｌ）溶液によって処理した。反応混合物を０℃にて３時間攪拌し、次にメタノール３ｍＬ、続いてｐＨが１になるまでの１Ｎ  ＨＣｌによって失活させた。反応混合物をエチルアセテートで抽出して、有機相を水で洗浄し、乾燥および濃縮した。エチルアセテートの２５％ヘキサン溶液によって溶出させるシリカゲルカラムでの精製は、濃厚油０．９６ｇ（８０％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，６Ｈ）；４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６）；６．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．７），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８）；６．６１（ｓ，２Ｈ）。
【実施例１９】
【０４９２】
（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート（４２１）の合成
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシラートの合成
Ｌ−プロリンメチルエステルハイドロクロライド（３．０８ｇ；１８．６０ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロライド溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ｍｍｏｌ；２．１当量）で処理した。形成されたスラリを窒素雰囲気下で１５分間攪拌した後、メチルオキサリルクロライド（３．２０ｇ；２６．１２ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（４５ｍＬ）溶液を滴下して添加した。生じた混合物を０℃にて１．５時間攪拌した。濾過して固体を除去した後、有機相を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を５０％エチルアセテートの５０％ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、生成物３．５２ｇ（８８％）を赤みがかった油として得た。シスト−ランスアミド回転異性体の混合物；所与のトランス回転異性体のデータ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（ｄｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７９，３．８４（ｓ，３Ｈ  ｔｏｔａｌ）；４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．３）。
【０４９３】
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラートの合成
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシラート（２．３５ｇ；１０．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、１，１−ジメチルプロピルマグネシウムクロライドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１４．２ｍＬで処理した。生じた均質混合物を−７８℃にて３時間攪拌した後、混合物を飽和アンモニウムクロライド（１００ｍＬ）に注入し、エチルアセテートで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥および濃縮して、溶媒除去時に得られた粗生成物を、エチルアセテートの２５％ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、オキサメート２．１０ｇ（７５％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２６（ｓ，３Ｈ  ｅａｃｈ）；１．７５（ｄｍ，２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．５２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．４）。
【０４９４】
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸の合成
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシラート（２．１０ｇ；８．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を０℃にて３０分、室温にて一晩攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ１まで酸性化し、水で希釈して、メチレンクロライド１００ｍＬで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して、さらなる精製を必要としない純白固体１．７３ｇ（８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２５（ｓ，３Ｈ  ｅａｃｈ）；１．７７（ｄｍ，２Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４，７．３）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．１）。
【実施例２０】
【０４９５】
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミド（３１８）の合成
イソブチルクロロホルマート（２０ｍｍｏｌ，２．７ｍＬ）を−１０℃にて（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（４．８９ｇ，２０ｍｍｏｌ）（実施例１９より）を含むメチレンクロライド（５０ｍＬ）溶液に攪拌しながら添加した。５分後、アンモニアを滴下して添加した（２０ｍｍｏｌ、２Ｍエチルアルコール溶液１０ｍＬ）。反応物を−１０℃にて３０分間攪拌した後、室温まで加温した。混合物を水で希釈し、メチレンクロライド２００ｍＬで抽出した。有機抽出物を濃縮して、シリカゲルによってさらに精製し、生成物４．０ｇを白色固体（収率８１．８％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）；１．２８（ｓ，６Ｈ，ｅａｃｈ）；１．６３−１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．９５−２．２２（ｍ，３Ｈ）；２．４６（ｍ，１Ｈ）；３．５５−３．６７（ｍ，２Ｈ）；４．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）；５．５１−５．５３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；６．８０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）。
【実施例２１】
【０４９６】
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリル（３１３）の合成
ＤＭＦ（６ｍｍｏｌ）０．４６５ｍＬのアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に０℃にて、オキサリルクロライド０．４８ｍＬ（５．５ｍｍｏｌ）を添加した。白色沈殿がただちに生成し、ガス発生が続いた。完了時に、（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミド（実施例２０から）１．２ｇ（５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液を添加した。混合物が均質になったとき、ピリジン０．９ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、混合物を水中で希釈し、エチルアセテート２００ｍＬによって抽出した。有機層を濃縮しシリカゲルによってさらに精製し、生成物０．８ｇを白色固体（収率７２％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；２．０３−２．２３（ｍ，４Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．７３（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２２】
【０４９７】
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンテトラゾール（３１４）の合成
ＤＭＦ３ｍＬ中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリル（２２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）（実施例２１から）、ＮａＮ３（８１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃にて１６時間攪拌した。混合物を濃縮して、シリカゲルによって精製し、生成物２００ｍｇを白色固体（収率７５．５％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）；１．２２（ｓ，６Ｈ）；１．６８（ｍ，２Ｈ）；２．０５−２．３６（ｍ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；５．４０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２３】
【０４９８】
３−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−１，３−オキサゾリジンオキサゾリジン−４−カルボン酸（６１２）の合成
メチル１，３−オキサゾリジン−４−カルボキシラート
本化合物は、Ｊ．Med.Chem.（１９９０）３３：１４５９−１４６９に見られる手順に従って合成した。
【０４９９】
メチル２−［４−（メトキシカルボニル）（１，３−オキサゾリジン−３−イル）］−２−オキソアセテート
メチル１，３−オキサゾリジン−４−カルボキシラート（０．６５ｇ，４．９８ｍＭ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．７６ｍｌ，５．４５ｍＭ）およびメチルオキサリルクロライド（０．５ｍｌ，５．４５ｍＭ）を添加した。本混合物を０℃にて２時間攪拌した。この時間の後、混合物を水、次にブラインで洗浄し、無水マグネシウムサルフェートによって乾燥し、濾過して、蒸発させた。生じた薄黄色油をフラッシュクロマトグラフにかけて３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、および最後に７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出させた。生成物の透明油（０．５２ｇ，４８％）が得られた。分析．（Ｃ８Ｈ１１ＮＯ６）Ｃ，Ｈ，Ｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（２回転異性体  １：１）３．７８（ｓ，１．５Ｈ）；３．７９（ｓ，１．５Ｈ）；３．８７（ｓ，１．５Ｈ）；３．９１（ｓ，１．５Ｈ）；４．１４−４．３６（ｍ，２Ｈ）；４．７０（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝４．１，６．８）；５．０８（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝３．１，６．７）；５．１０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．９）；５．２７（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．８）；５．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，１７．８）。
【０５００】
メチル３−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキシラート
−７８℃に冷却したメチル２−［４−（メトキシカルボニル）−（１，３−オキサゾリジン−３−イル）］−２−オキソアセテート（０．８４ｇ，３．８７ｍＭ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、１，１−ジメチルプロピル−マグネシウムクロライド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、８ｍｌ、８ｍＭ）を添加した。−７８℃にて３時間の後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）で失活させ、エチルアセテート（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離して、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。生じた薄黄色油をフラッシュクロマトグラフにかけて、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出させた。透明油（３）（０．６１ｇ，６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．２６（ｓ，３Ｈ）；１．６７−１．９４（ｍ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；４．１２−４．３１（ｍ，２Ｈ）；４．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，６．８）；５．０４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９，９．４）。
【０５０１】
３−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（６１２）
メチル３−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキシラート（３）（０．６ｇ，２．３３ｍＭ）を  ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、１０ｍｌ，１０ｍＭ）を添加した。本混合物を室温にて一晩攪拌した。残留物を蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）とで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２回、２５ｍｌ）でさらに２回抽出した。抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水マグネシウムサルフェートによって乾燥させ、濾過して、蒸発させた。透明油生成物（０．４９ｇ，８６％）を得た。分析．（Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．７０−１．９５（ｍ，２Ｈ）；４．２２−４．２９（ｍ，２Ｈ）；４．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，６．５）；５．０４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０，８．９）；７．６７（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例２４】
【０５０２】
（２Ｓ）−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸（６１９）の合成
メチル（２Ｓ）−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボキシラート
メチレンクロライド（１５０ｍｌ）中のシクロヘキシル  イソシアネート（３．８８ｇ；３１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリンエステルハイドロクロライド（５．０ｇ；３０．１９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９ｍＬ）の混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣＬ  １００ｍｌで２回、水１００ｍｌで１回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、シリカゲルカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、尿素を濃厚油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．０９−１．１５（ｍ，３Ｈ）；１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，３Ｈ）；１．９３−２．０５（ｍ，６Ｈ）；３．３３（ｍ，１Ｈ）；３．４３（ｍ，１Ｈ）；３．４６（ｍ，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；４．３９（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０５０３】
（２Ｓ）−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸（６１９）
メチル（２Ｓ）−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボキシラート（３．５０ｇ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解させて、０℃に冷却し、２Ｎ  ＬｉＯＨ（２０ｍｌ）で処理した。一晩攪拌した後、混合物をエーテルと水とで分配した。エーテル層を廃棄し、水層を１Ｎ  ＨＣｌによって酸性（ｐＨ１）にして、メチレンクロライドによって抽出した。乾燥および溶媒の除去は、生成物２．２０ｇを白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１４−１．１８（ｍ，３Ｈ）；１．３６−１．３８（ｍ，２Ｈ）；１．７１−１．７５（ｍ，３Ｈ）；１．９５−２．０４（ｍ，５Ｈ）；２．６２（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．３３（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｂｒ，１Ｈ）；４．４６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【０５０４】
（２Ｓ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２−ピロリジンカルボン酸（７１９）の合成
プロリンメチルエステルハイドロクロライド塩（５．０ｇ；３０．１９ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（２００ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（３５ｍＬ）およびベンゼンスルホニルクロライド（５．７５ｇ；３０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１時間攪拌し、次に水１００ｍＬで２回洗浄した。有機相を乾燥および濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたクロマトグラフィ溶出は、Ｎ−スルホンアミドメチルエステル８．１４ｇ（５％）を与え、これをメタノール１２０ｍＬに溶解させて０℃に冷却し、１Ｎリチウムヒドロキシド４０ｍＬによって処理した。混合物を０℃にて１時間攪拌し、次に室温にて一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌによって酸性（ｐＨ１）にした後、生成物をメチレンクロライドで抽出して、乾燥および濃縮して、（２Ｓ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２−ピロリジンカルボン酸（Ａ）４．２５ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，１Ｈ）；３．０４（ｍ，１Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；４．３２−４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３６（ｍ，３Ｈ）；７．４８（ｍ，２Ｈ）；１０．９８（ｂｒ，１Ｈ）。
【実施例２６】
【０５０５】
（２Ｓ）−１−（フェニルメチルスルホニル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（８１３）の合成
（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（１．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（３０ｍｌ）溶液に０℃にて攪拌しながら、α−トルエンスルホニルクロライド１．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々に室温まで加温し、一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、メチレンクロライド２００ｍｌによって抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルによってさらに精製して、生成物１．５ｇを白色固体（収率５８．９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０１．７１−１．８８（ｍ，４Ｈ）；２．０５（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）；３．２２（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｓ，２Ｈ）；７．２６−７．４４（ｍ，５Ｈ，芳香族）。
【実施例２７】
【０５０６】
（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンカルボキサミド（８１４）の合成
Ｌ−プロリンアミド（２．２８ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．７６ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（４０ｍｌ）溶液に０℃にて攪拌しながら、α−トルエンスルホニルクロライド３．９２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々に室温まで加温し、一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、メチレンクロライド２００ｍｌによって抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルによってさらに精製して、生成物３．０ｇを白色固体（収率５５．７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０１．８９（ｍ，３Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｓ，２Ｈ）；７．３９−７．４５（ｍ，５Ｈ，芳香族）。
【実施例２８】
【０５０７】
（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンカルボニトリル（８１５）の合成
０℃のＤＭＦ（８．７ｍｍｏｌ）の０．６７ｍｌのアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、オキサリルクロライド０．７０ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）を添加した。白色沈殿がただちに生成し、ガス発生が続いた。完了時に（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジン−カルボキサミド２．０ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍｌ）溶液を添加した。混合物が均質になったら、ピリジン１．３５ｍｌ（１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、混合物を水で希釈して、エチルアセテート２００ｍｌによって抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルによってさらに精製して、生成物１．５ｇを白色固体（収率８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，）：δ１．９２（ｍ，２Ｈ）；２．０１（ｍ，１Ｈ）；２．１１（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｓ，２Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；７．２６−７．４５（ｍ，５Ｈ，芳香族）。
【実施例２９】
【０５０８】
（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンテトラゾール（７２２）の合成
ＤＭＦ３ｍｌ中の（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンカルボニトリル（２５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（８１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃にて１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルによって精製して、生成物１２０ｍｇを白色固体として得た（収率４１．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０１．９５（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；４．２７（ｓ，２Ｈ）；５．０４（ｍ，１Ｈ）；７．３６−７．４１（ｍ，５Ｈ，芳香族）；８．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０５０９】
以下の神経栄養化合物（化合物番号により引用）は、前立腺手術の結果として発生した神経損傷の治療における本発明の化合物の有効性を証明するために、以下の非制限的な実施例で使用した：
【表５９】
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【０５１０】
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【０５１１】
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【０５１２】
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【０５１３】
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【０５１４】
実施例３０は、海綿体神経挫滅に対する化合物１５３の効果を扱う。本実施例は、神経栄養化合物が陰茎海綿体神経を再生し、前立腺手術の結果として発生した神経損傷の治療において有用であることを明らかに証明している。
【実施例３０】
【０５１５】
海綿体神経損傷は、１２週齢のスプラグ−ドーリーラットにおいて、先細鉗子を用いて右の海綿体神経を３ｘ１５秒挫滅させることによって実施した。ラットは神経挫滅の直前に、生理的食塩水または化合物１５３（１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で治療した。右および左大骨盤神経節を、ｎＮＯＳ免疫反応性に関して処理した。右（損傷）および左（非損傷）の海綿体神経の電気刺激に対する陰茎海綿体圧（ＩＣＰ）反応を損傷の２４時間後または７日後に各動物について記録した。
【表６０】
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【０５１６】
（ｎ＝５−６動物／群）
＊各処置での対照側対挫滅側への海綿体圧の比較（ＦＫ５０６または化合物５０６によって処置された動物は良好に保護され、陰茎海綿体圧は薬剤処置によって維持される）。
【０５１７】
本発明をこのように説明したが、本発明が多くの方法で変更されることが明らかになるであろう。そのような変更は、本発明の精神および範囲からの逸脱とみなされないものとし、そのような変更すべては以下の請求項の範囲内に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０５１８】
【図１】ｎＮＯＳ免疫反応性について処理した、右および左大骨盤神経節に対する、神経栄養化合物１５３の保護効果を示す。
【図２】クレシルバイオレット染色用に処理した、右および左大骨盤神経節に対する、神経栄養化合物１５３の保護効果を示す。
【図３】ヒト男性泌尿生殖器系の図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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