(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)；[式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１〜６アルキルから選択され；Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の化合物；ならびに１８Ｆ−標識化６−Ｌ−フルオロドーパの作製におけるそれらの使用に関する。
2005502617.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−Ｌ−１８Ｆ−フルオロドーパ(１８Ｆ−ＦＤＯＰＡ)を生産するための方法であって、
式(Ｉ)：
【化１】
2005502617.tif 000028
[式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の固体支持体に結合されたＦＤＯＰＡ前駆体を；
１８Ｆの供給源、適当には１８Ｆ２、１８Ｆ−ＣＨ３ＣＯＯＦもしくは１８Ｆ−ＯＦ２、でもって処理して；
式(ＩＩ)
【化２】
2005502617.tif 000029
[式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の標識トレーサーを与えること；
任意に続いて：
(i)過剰のフッ素化剤およびフッ素化剤の発生でもしくは反応で生産される１８Ｆ−イオンの除去；ならびに／または
(ii)もしあれば保護基の除去；ならびに／または
(iii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iv)得られた式(ＩＩ)の化合物の水溶液としての調剤、
を含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の６−Ｌ−１８Ｆ−フルオロドーパ(１８Ｆ−ＦＤＯＰＡ)を生産するための方法であって、
式(Ｉａ)：
【化３】
2005502617.tif 000030
[式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の固体支持体に結合されたＦＤＯＰＡ前駆体を；
１８Ｆの供給源、適当には１８Ｆ２、１８Ｆ−ＣＨ３ＣＯＯＦもしくは１８Ｆ−ＯＦ２、でもって処理し、
式(ＩＩ)：
【化４】
2005502617.tif 000031
[式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の標識トレーサーを与えること：
任意に続いて、
(i)過剰のフッ素化剤およびフッ素化剤の発生でもしくは反応で生産される１８Ｆ−イオンの除去；ならびに／または
(ii)Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４がそれぞれ水素であるように、もしあれば保護基の除去；ならびに／または
(iii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iv)得られた式(ＩＩ)の化合物の水溶液としての調剤、
を含む、方法。
【請求項３】
請求項１に定義されるような、式(Ｉ)：
【化５】
2005502617.tif 000032
の化合物。
【請求項４】
請求項２に定義されるような、式(Ｉａ)：
【化６】
2005502617.tif 000033
の化合物。
【請求項５】
請求項１に定義されるような式(Ｉ)の化合物を作製するための方法であって、
式(ＩＩＩ)
【化７】
2005502617.tif 000034
[式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択され、かつＲ４は、
【化８】
2005502617.tif 000035
である、
のどちらかである]の化合物と；
式(ＩＶ)
【化９】
2005502617.tif 000036
[式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の化合物との反応を含む、方法。
【請求項６】
請求項２に定義されるような式(Ｉａ)の化合物を作製するための請求項５に記載の方法であって、
式(ＩＩＩａ)
【化１０】
2005502617.tif 000037
[式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択され、かつＲ４は、
【化１１】
2005502617.tif 000038
である、のどちらかである]の化合物と；
請求項５に定義されるような式(ＩＶ)の化合物、
との反応を含む、方法。
【請求項７】
式(Ｖ)
【化１２】
2005502617.tif 000039
[式中：Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１〜６アルキルから選択され、そしてフェニル環“Ａ”は、１〜５個の有機基で任意に置換されている]の化合物を作製するための方法であって；
式(ＩＩＩ)
【化１３】
2005502617.tif 000040
[式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択され、かつＲ４は、
【化１４】
2005502617.tif 000041
である、のどちらかである]の化合物と；
式(ＶＩ)
【化１５】
2005502617.tif 000042
[式中、フェニル環“Ａ”は、式(Ｖ)の化合物で説明されたように置換される]の対応する化合物
との反応：を含む、方法。
【請求項８】
式(Ｖａ)
【化１６】
2005502617.tif 000043
[式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１〜６アルキルから選択され、そしてフェニル環“Ａ”は、１〜５個の有機基で任意に置換されている]の化合物を作製するための請求項７に記載の方法であって；
式(ＩＩＩａ)：
【化１７】
2005502617.tif 000044
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択され、かつＲ４は、
【化１８】
2005502617.tif 000045
である、のどちらかである]の化合物と
請求項７に定義されたような式(ＶＩ)の化合物
との反応：を含む、方法。
【請求項９】
式(ＶＩ)の化合物が２−ベータ−カルボメトキシ−３−ベータ−(４−ヨードフェニル)−８−(３−フルオロプロピル)−ノルトロパンである、請求項７もしくは８に記載の方法。
【請求項１０】
ＰＥＴで使用するための請求項１もしくは２に定義されたような式(ＩＩ)の１８Ｆ−標識トレーサーの製造方法。
【請求項１１】
ＰＥＴで使用するための１８Ｆ−ＦＤＯＰＡを作製するための放射性医薬品キットであって、
(i)請求項１もしくは２にそれぞれ定義されたような式(Ｉ)もしくは(Ｉａ)の化合物を含有する容器：および
(ii)その容器を１８Ｆの供給源で溶出するための手段；ならびに任意に
(iii)過剰のフッ素化剤および１８Ｆ−イオンを除去するためのカートリッジ；ならびに任意に
(iv)請求項１に定義されたような式(ＩＩ)の得られた生成物の固相脱保護のためのカートリッジ：
を含む、キット。
【請求項１２】
ＰＥＴで使用するための請求項１１に記載の１８Ｆ−ＦＤＯＰＡを作製するための放射性医薬品キット用のカートリッジであって、
(i)請求項１もしくは２にそれぞれ定義されたような式(Ｉ)もしくは(Ｉａ)の化合物を含有する容器；および
(ii)その容器を１８Ｆの供給源で溶出するための手段：
を含む、カートリッジ。
【請求項１３】
請求項１１に記載の放射性医薬品キットもしくは請求項１２に記載の放射性医薬品キットのためのカートリッジを使用する工程を含む、診断的ＰＥＴ画像を得るための方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、放射標識トレーサーを生産するための、特に陽電子放射断層撮影法(ＰＥＴ)トレーサーとして用いるために適当であり得るところの１８Ｆ−標識６−Ｌ−フルオロドーパを生産するための、新規な固相方法に関する。本発明はまた、これらの新規な方法を用いる放射性医薬品キットを含む。
【０００２】
ＰＥＴに好都合な同位元素の１８Ｆは、１１０分の比較的短い半減期を有する。それ故に、６−Ｌ−１８Ｆ−フルオロドーパ(６−１８Ｆ−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン)(１８Ｆ−ＦＤＯＰＡ)のような、ＰＥＴ用の１８Ｆ−標識トレーサーは、できる限り迅速にかつ臨床的使用直前に合成されて、精製されなければならない。フッ素−１８を導入するための標準的な合成法は、比較的遅速であってかつ反応後の精製(例えば、ＨＰＬＣによる)を必要とし、そのことは臨床的に使用するための１８Ｆ−標識トレーサーを良好な放射化学的収率で得ることが困難であることを意味する。１８Ｆ−ＦＤＯＰＡは、大脳のドーパミン代謝をモニターするために広く用いられる。
【０００３】
本発明は、得られた１８Ｆ−標識トレーサーがＰＥＴでの使用に適当であるように、１８Ｆ−標識トレーサーを迅速に生産しさらに時間を浪費する精製工程を回避するための固相方法を、提供する。固相法はまた、生産の容易さおよびさらに大きい処理量の利点を持って、自動化に向いている。本発明はまた、そのような方法を用いる放射性医薬品キットを含み、かくして放射線薬剤師もしくは臨床家に１８Ｆ−標識トレーサーを作製する簡便な手段を提供する。
【０００４】
かくして一般的な態様においては、本発明は、６−Ｌ−１８Ｆ−フルオロドーパ(１８Ｆ−ＦＤＯＰＡ)を生産するための方法であって、
式(Ｉ)：
【化１】
2005502617.tif 000003
[式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の固体支持体に結合されたＦＤＯＰＡ前駆体を；
１８Ｆの供給源、適当には１８Ｆ２、１８Ｆ−ＣＨ３ＣＯＯＦもしくは１８Ｆ−ＯＦ２、でもって処理して；
式(ＩＩ)
【化２】
2005502617.tif 000004
[式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の標識トレーサーを与えること；
任意に続いて：
(i)過剰のフッ素化剤およびフッ素化剤の発生でもしくは反応で生産される１８Ｆ−イオンの除去；ならびに／または
(ii)もしあれば保護基の除去；ならびに／または
(iii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iv)得られた式(ＩＩ)の化合物の水溶液としての調剤、
を含む、方法を提供する。
好ましい態様においては、Ｒ１およびＲ２は、両方がメチルである。
【０００５】
式(Ｉ)の化合物においておよび本明細書を通して、別に言及されない限り、“固体支持体”は、方法において使用される任意の溶媒に不溶性であるが、しかしそれに“リンカー”および／もしくはＦＤＯＰＡ前駆体が共役結合的に結合され得るところの、任意の適当な物質であり得る。適当な固体支持体の例としては、ポリスチレン(例えば、ポリエチレングリコールでもってブロックグラフトされ得るところの)、ポリアクリルアミドおよびポリプロピレンのようなポリマー、またはそのようなポリマーで適当にコーティングされたガラスもしくは珪素、が挙げられる。固体支持体は、ビーズもしくはピンのような、またはカートリッジの内部表面上もしくは微細加工された容器上のコーティングとして、小さな別個の粒子の形態であり得る。
【０００６】
式(Ｉ)の化合物および本明細書を通して、“リンカー”は、反応性を最大化するように固体支持体構造から反応部位の間隔を十分に置くために役立つところの任意の適当な有機基であり得る。適当には、リンカーは、１〜１２個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される０〜６個のヘテロ原子を持つ有機基より成る。そのようなリンカーの例は、固相化学の当業者には周知であるが、しかし以下の式：
【化３】
2005502617.tif 000005
[式中、ｎは０〜１０であり、ＲはＣ１〜６アルキルである]のものが挙げられる。
本発明の好ましい態様においては、リンカーは、メトキシ−Ｃ１〜６アルキル基であり、最も適当にはメトキシプロピル基である。
【０００７】
当業者には明白であるであろうように、トレーサー中での望ましくない反応を避けるために官能基を保護することが必要であり得る。そのような保護は、保護基化学の標準的な方法を用いて達成され得る。放射標識が完結した後に、もしあれば保護基を、当分野においてまた標準的であり得るところの簡単な手順により除去し得る。適当な保護および脱保護の方法論は、例えば、「有機合成における保護基」、Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts、出版元：John Wiley & Sons inc, 605 third avenue, New York, NY 10158-0012、において見出され得る。
【０００８】
本発明のそれぞれの態様において、ＦＤＯＰＡ前駆体の酸官能基は、エステル、適当にはＣ１〜６アルキルエステル、として簡便に保護され、ＦＤＯＰＡ前駆体のフェノール官能基は、炭酸エステル、適当にはＣ１〜６アルキル炭酸エステルとして簡便に保護され、そしてＦＤＯＰＡ前駆体のアミン官能基は、アミド、適当にはＣ１〜６アルキルアミドもしくはウレタンとして簡便に保護される。好ましい態様においては、Ｐ１およびＰ２の両方はｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｐ３はホルミルもしくはｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＰ４はエチルである。保護基は、例えば、５０℃〜１３０℃のような高温において臭化水素酸水溶液のような水溶性酸の存在下での加水分解(例えば、酸加水分解)により、簡便に除去され得る。そのような酸加水分解は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液、を用いる中和工程へと後続され得る。そのような脱保護はまた、脱保護後の中和の必要性を不要とするところの固体に支持された酸触媒を使用して達成され得る。そのような固体に支持された酸触媒の一つの例は、Dowex Sulfonate樹脂であろう。５０℃〜１３０℃のような高温で式(ＩＩ)の任意に保護されたＦ−１８ＤＯＰＡの水溶液を、その樹脂で処理して、脱保護を達成するであろう。
【０００９】
１８Ｆによる式(Ｉ)の化合物の処理は、適当な有機溶媒、適当にはトリクロロフルオロメタンのようなクロロフルオロカーボンもしくはフルオロカーボンの存在下で、極端ではない温度において、例えば、−１０℃〜６０℃、好ましくは環境温度において、１８Ｆ２、１８Ｆ−ＣＨ３ＣＯＯＨ、１８ＦＯＦ２のような任意の適当な１８Ｆの供給源で処理することによって、達成され得る。反応が完結すると、溶媒中に溶解された式(ＩＩ)の１８Ｆ−標識トレーサーは、ろ過により固相から簡便に分離される。１８Ｆ２は、例えば、Rossendorf cyclotron U-120の１３.５ＭｅＶ重陽子を用いる、標的気体としてのＮｅ＋０.２％Ｆ２(１００μmol)との２０Ｎｅ(ｄ、α)１８Ｆ反応により生産され得る。これに代えて、１８Ｆ２は、サイクロトロンからの１１Ｍｅｖ陽子を用いて、１８Ｏ２(ｐ、ｎ)１８Ｆ反応によって生産され得る(A. J. Bishop et al, J. Nucl. Med., 32: 1010 (1991))。
【００１０】
もしあれば過剰なフッ素化剤またはフッ素化試薬の発生もしくは反応で生産される１８Ｆ−イオンを、任意の適当な手段によって、例えば、適当な溶媒、適当にはクロロフルオロメタンもしくは塩化メチレンのようなクロロフルオロカーボンもしくはクロロカーボン、の中で亜硫酸ナトリウムおよびシリカゲルのカラムを通過させることによって、式(ＩＩ)の１８Ｆ−トレーサーの溶液から除去し得る。
もしあれば有機溶媒は、真空中高温で留去することまたは溶液上を窒素もしくはアルゴンのような不活性気体の気流を通過させることによるような、任意の標準的な方法によって除去され得る。
【００１１】
１８Ｆ−標識ＤＯＰＡの使用以前に、例えば、１８Ｆ−標識トレーサーを、エタノールのような適当な有機溶媒もしくはリン酸緩衝液のような緩衝溶液を１０％まで含有し得るところの無菌等張生理食塩液中に溶解させることにより水溶液として、それを調剤することが適切であり得る。他の添加剤、例えばアスコルビン酸のような放射−安定化剤もしくは４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ１〜４アルキルエステルのような静菌剤が、添加され得る。
【００１２】
さらに特異的な態様においては、本発明は、６−Ｌ−１８Ｆ−フルオロドーパ(１８Ｆ−ＦＤＯＰＡ)を生産するための方法であって、
式(Ｉａ)：
【化４】
2005502617.tif 000006
[式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１〜６アルキルから選択され、好ましくは両方がメチルであり；
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の固体支持体に結合されたＦＤＯＰＡ前駆体を；
１８Ｆの供給源、適当には１８Ｆ２、１８Ｆ−ＣＨ３ＣＯＯＦもしくは１８Ｆ−ＯＦ２、でもって処理し；
式(ＩＩ)：
【化５】
2005502617.tif 000007
[式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の標識トレーサーを与えること：
任意に続いて、
(i)過剰のフッ素化剤およびフッ素化剤の発生でもしくは反応で生産される１８Ｆ−イオンの除去；ならびに／または
(ii)Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４がそれぞれ水素であるように、もしあれば保護基の除去；ならびに／または
(iii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iv)得られた式(ＩＩ)の化合物の水溶液としての調剤、
を含む、方法を提供する。
【００１３】
式(Ｉａ)の固体支持体に結合された前駆体は、反応式１もしくは反応式２に概略されるように商業的に入手可能な出発物質から作製され得る。
反応式１
【化６】
2005502617.tif 000008
【００１４】
反応式２
【化７】
2005502617.tif 000009
【００１５】
式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物は新規であり、かくして本発明のさらなる態様を構成する。
さらなる態様にしたがって、式(Ｉ)の化合物を作製するための方法であって、
式(ＩＩＩ)
【化８】
2005502617.tif 000010
[式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択され、それぞれが好ましくはメチルであるか；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択され、それぞれが好ましくはメチルであり、かつＲ４は、
【化９】
2005502617.tif 000011
である、
のどちらかである]の化合物と；
式(ＩＶ)
【化１０】
2005502617.tif 000012
[式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の化合物との反応を含む、方法が提供される。
【００１６】
この反応は、触媒、適当にはＰｄ(０)(ＰＲ´３)４[式中、Ｒ´はフェニル、１〜４個の有機基、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルコキシメチルで置換されたフェニルから選択される]のようなパラジウム触媒(好ましい触媒はパラジウム(０)テトラキストリフェニルホスフィンである)の存在下で、ならびにトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、のような有機塩基の存在下で、ジメトキシエタンのような適当な溶媒中で、高温にて、典型的には還流にて、適当に行われる。
【００１７】
本発明のさらに特別な態様において、式(Ｉａ)の化合物を作製するための方法であって、
式(ＩＩＩａ)
【化１１】
2005502617.tif 000013
[式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択され、好ましくはそれぞれがメチルであるか；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択され、それぞれが好ましくはメチルであり、かつＲ４は、
【化１２】
2005502617.tif 000014
である、のどちらかである]の化合物と；
上に定義されるような式(ＩＶ)の化合物、
との反応を含む、方法が提供される。
【００１８】
この反応は、触媒、適当にはＰｄ(０)(ＰＲ´３)４[式中、Ｒ´はフェニル、１〜４個の有機基、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルコキシメチルで置換されたフェニルから選択される]のようなパラジウム触媒(好ましい触媒はパラジウム(０)テトラキストリフェニルホスフィンである)の存在下で、ならびにトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、のような有機塩基の存在下で、ジメトキシエタンのような適当な溶媒中で、高温にて、典型的には還流にて、適当に行われる。
【００１９】
当業者に認識されるであろうように、この化学は、ＦＤＯＰＡ以外のトレーサーのための固体支持体に結合された前駆体の作製に応用され得る。したがって、本発明のさらに一般的な態様において、
式(Ｖ)
【化１３】
2005502617.tif 000015
[式中：Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１〜６アルキルから選択され、好ましくは両方がメチルであり、そしてフェニル環“Ａ”は、１〜５個の有機基で任意に置換されている]の化合物を作製するための方法であって、
式(ＩＩＩ)
【化１４】
2005502617.tif 000016
[式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択され、好ましくはそれぞれがメチルであるか；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択され、それぞれが好ましくはメチルであり、かつＲ４は、
【化１５】
2005502617.tif 000017
である、のどちらかである]の化合物と；
式(ＶＩ)
【化１６】
2005502617.tif 000018
[式中、フェニル環“Ａ”は、式(Ｖ)の化合物で説明されたように置換される]の対応する化合物
との反応：を含む、方法が提供される。
【００２０】
この反応は、触媒、適当にはＰｄ(０)(ＰＲ´３)４[式中、Ｒ´はフェニル、１〜４個の有機基、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルコキシメチルで置換されたフェニルから選択される]のようなパラジウム触媒(好ましい触媒はパラジウム(０)テトラキストリフェニルホスフィンである)の存在下で、ならびにトリアルキルアミン例えばトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で、ジメトキシエタンのような適当な溶媒中で、高温にて、典型的には還流にて、適当に行われる。
【００２１】
式(Ｖ)ではおよび下の式(Ｖａ)では、フェニル環“Ａ”上の置換基を任意に形成するところの“有機基”は、(ａ)ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６カルボン酸もしくはエステル、アミンもしくはアミド基；ならびに(ｂ)そのそれぞれが(ａ)に列挙された基によって任意に置換され得るところの１〜１２個の炭素原子および０〜４個のヘテロ原子より成る飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の鎖、または環状システム、から適当に独立して選択される。
【００２２】
本発明のこの態様の好ましい実施態様においては、式(Ｖａ)、
【化１７】
2005502617.tif 000019
[式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１〜６アルキルから選択され、好ましくは両方がメチルであり、そしてフェニル環“Ａ”は、１〜５個の有機基で任意に置換されている]の化合物を作製するための方法であって；
式(ＩＩＩａ)：
【化１８】
2005502617.tif 000020
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択され、好ましくはそれぞれがメチルであるか；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択され、それぞれ好ましくはメチルであり、かつＲ４は、
【化１９】
2005502617.tif 000021
である、のどちらかである]の化合物と
上に定義されたような式(ＶＩ)の化合物
との反応を含む、方法が提供される。
【００２３】
この反応は、触媒、適当にはＰｄ(０)(ＰＲ´３)４[式中、Ｒ´はフェニル、１〜４個の有機基、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルコキシメチルで置換されたフェニルから選択される]のようなパラジウム触媒(好ましい触媒はパラジウム(０)テトラキストリフェニルホスフィンである)の存在下で、ならびにトリアルキルアミン例えばトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で、ジメトキシエタンのような適当な溶媒中で、高温にて、典型的には還流にて、適当に行われる。
【００２４】
上の態様の特定の実施例では、式(ＶＩ)の化合物は、２−ベータ−カルボメトキシ−３−ベータ−(４−ヨードフェニル)−８−(３−フルオロプロピル)−ノルトロパンである：
【化２０】
2005502617.tif 000022
【００２５】
上で説明したように、１８Ｆ−標識トレーサーの作製のためのそのような固相方法の利点としては、方法の相対的な敏速さ、単純化された精製方法および自動化の容易さが挙げられるが、それらの全ては、方法はＰＥＴで使用するための１８Ｆ−標識トレーサーの作製にとって適当であることを意味する。したがって、本発明は、ＰＥＴで使用するための式(ＩＩ)の１８Ｆ−標識トレーサーの製造方法の使用を提供する。
【００２６】
簡便には、式(Ｉ)の固体支持体に結合されたＤＯＰＡは、放射性医薬品へのキットの部分として提供され得るであろう。キットは、適当に改造された自動合成機に差し込まれ得るところのカートリッジを含有し得る。カートリッジは、固体支持体に結合されたＦＤＯＰＡ前駆体とは別に、望ましくないフッ素イオンを除去するためのカラムならびに反応混合液が蒸発されることを許容しそして生成物が必要に応じて調剤されることを許容するように連結されている適当な容器を含有し得る。試薬および溶媒ならびに合成に必要とされる他の消耗品がまた、放射活性濃度、容積、納品の時間などについて消費者の要求に沿うような方式で合成機が運転されることを許容するところのソフトウェアを保持するコンパクトディスクと一緒に含まれ得る。
簡便には、キットの全ての構成部分は、運転の間における汚染の可能性を最小にするために使い捨てであって、そして無菌であり、品質は保証されるであろう。
【００２７】
本発明はさらに、ＰＥＴで使用するための１８Ｆ−ＦＤＯＰＡを作製するための放射性医薬品キットであって、
(i)式(Ｉ)もしくは(Ｉａ)の化合物を含有する容器：および
(ii)その容器を１８Ｆの供給源で溶出するための手段；ならびに任意に
(iii)過剰のフッ素化剤および１８Ｆ−イオンを除去するためのカートリッジ；ならびに任意に
(iv)式(ＩＩ)の得られた生成物の固相脱保護のためのカートリッジ：
を含む、キットを提供する。
【００２８】
本発明はさらに、ＰＥＴで使用するための１８Ｆ−ＦＤＯＰＡを作製するための放射性医薬品キット用のカートリッジであって、
(i)式(Ｉ)もしくは(Ｉａ)の化合物を含有する容器；および
(ii)その容器を１８Ｆの供給源で溶出するための手段：
を含む、カートリッジを提供する。
【００２９】
本発明のさらなる態様においては、上で説明したような放射性医薬品キットもしくは放射性医薬品キットのためのカートリッジを使用する工程を含む、診断的ＰＥＴ画像を得るための方法が提供される。
【００３０】
ここで本発明を以下の実施例によって例示する。実施例全体を通して使用される略語は、以下の通りである：
ＡｃＣＮ：アセトニトリル
ＡＩＢＮ：２,２−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間(複数を含む)
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｌ−ＤＯＰＡ：Ｎ−ホルミル−３,４−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−６−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分(複数を含む)
ＮａＨ：水素化ナトリウム
Ｎ２：窒素
ＬｉＡｌＨ４：水素化アルミニウムリチウム
Ｐｄ(ＰＰｈ３)４：テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＶ：紫外
【００３１】
実施例１
樹脂に結合され、ジメチルスズで保護されたＤｏｐａの作製
実施例１(i)
Merrifield樹脂からのポリマーに結合されたアリルエーテルの作製
式
【化２１】
2005502617.tif 000023
出発物質：２％ジビニルベンゼン(Novabiochem)置換で架橋されたMerrifieled樹脂ＨＬ(１００〜２００メッシュ)ポリスチレン：１.６ｍＭｏｌ／ｇ。使用された方法は、Zhu et al (2000). Tetrahedron Lett., 41, 9219、に記載されたものに類似であった。
【００３２】
乾燥ＤＭＦ(６０ｍＬ)中で油性６０％ＮａＨ分散剤(Aldrich)(８ｇ、０.２Ｍｏｌ)の溶液を窒素下で０℃に冷却した。この溶液に、アリルアルコール(１２.２ｍＬ、０.１８ｍＭｏｌ)を、窒素下で３０分かけて注意深く加えた。この溶液を室温に至らしめた。２時間撹拌後に、このアルコラート溶液を、乾燥ＤＭＦ(４０ｍＬ)中のMerrifield樹脂(１０ｇ、０,０１６Ｍｏｌ)を含有するスラリーへ、窒素下でカニューレを経由して移した。次いで、スラリーを小さなマグネチックスターラで、５０℃で２０時間、非常に穏かに撹拌した。反応をＥｔＯＨで停止させて、過剰のＮａＨを除去した。次いで、樹脂を水、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、アセトン、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、４０℃で１６時間、真空乾燥器の中で乾燥した。
【００３３】
実施例１(ii)
ポリマーに結合されたアリルエーテルのヒドロスズ化
【化２２】
2005502617.tif 000024
水素化ジメチルモノクロロスズの使用を伴うところのNeumann等(J. Pedain. (1962). Tetrahedron Lett., 3, 2461)により最初に導入された手順を用いた。これは、水素化ジメチルスズおよびジメチル二塩化スズとの間のハロゲン交換(A. K. Sawyer, H. G. Kuivila. (1961). Chem. Ind., 260)によってインシチュで得られた。水素化ジメチルスズの作製のためには、還元剤として水素化トリブチルスズの使用を伴う、Kuivila等により刊行された手順を用いた((1971). J. Org. Chem., 36 (15), 2083)。
【００３４】
第１工程．水素化ジメチルスズの作製
マグネチックスターラー、滴下ロートおよび栓を付けたアルゴン気球を装着した２５０ｍＬの三口フラスコに、ジメチル二塩化スズ(１４ｇ、０.０５２Ｍｏｌ)を仕込んだ。ガラス管を用いて、フラスコを連続的に、それぞれ−７０℃および−１８０℃に冷却された二つの受器に連結した。水素化トリブチルスズ(６６ｍＬ、０.２４Ｍｏｌ)を注意深く加えた。システム内の圧力を、水流ポンプでゆっくりと２０ｍｍＨｇに減少した。反応容器を、溶液中での泡立ちが最早観測されなくなるまで、３０分間約７５℃に加熱した。無色の液体としておよそ７ｍＬの生成物が、−７０℃における最初の捕集容器中に得られた。これは、さらなる特性化無しで、次の反応に直ちに用いられた。全ての過程は、アルゴン雰囲気中で実施された。
【００３５】
第２工程．ヒドロスズ化
ポリマ−(実施例１(i)で作製されたとおり)(５ｇ、およそ０.００８Ｍｏｌ)、ジメチル二塩化スズ(４.４ｇ、０.０２Ｍｏｌ)およびＡＩＢＮ(１００ｍｇ、０.６ｍＭｏｌ)の乾燥ベンゼン(６０ｍＬ)中の懸濁液を入れた２５０ｍＬの二口フラスコに、注射器で二水素化ジメチルスズ(２.１ｍＬ、３.１ｇ、０.０２Ｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、フラスコから約２５ｃｍのところに位置したＵＶランプで照射した。マグネットスターラーによる非常に穏かな撹拌を適用した。ベンゼン(４ｍＬ)中のＡＩＢＮ(１００ｍｇ、０.６ｍＭｏｌ)溶液の別の部分を、１４時間後に懸濁液に加えた。温度は、ジュワー瓶中の水浴で一定に保たれた。全ての過程は、アルゴン雰囲気中で行われた。全反応時間は、４８時間であった。次いで、樹脂をトルエン、メタノールおよびアセトンで十分に洗浄し(それぞれおよそ１００ｍＬ、懸濁液を５分間、振り混ぜて、３サイクル)、そしてエーテルの最終洗浄後に、真空乾燥器中、４０℃で４８時間乾燥した。灰色の樹脂(６.５ｇ)が得られた。
注：長波長１００Ｗ紫外線ランプ(ＵＶＰ：モデルＢ１００ＡＰ、Fisherカタログ：ＬＣＦ−４６１−０２０Ｖ)が、用いられた。
【００３６】
実施例１(iii)
ポリマーに結合された塩化スズの対応する水素化スズへの還元
【化２３】
2005502617.tif 000025
マグネチックスターラーを付けた２５０ｍＬの二口フラスコ中で、新たに蒸留されたＴＨＦ(６０ｍＬ)中の樹脂(実施例１(ii)で作製されたとおり)(２ｇ、およそ２.４ｍＭｏｌ)の懸濁液を、氷浴で０℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液(Aldrich)(１２ｍＬ、１２ｍＭｏｌ)を、非常に穏かな撹拌を適用しながら、ゆっくりと懸濁液に加えた。樹脂ビーズから出てくる気泡が観察された。反応液を２時間で室温に加温させた。その後、樹脂を乾燥ＴＨＦで十分洗浄して(１００ｍＬ、およそ５分振り混ぜて、５サイクル)、アルゴン気流で乾燥した。灰色ポリマー(１.８ｇ樹脂)が回収された。
【００３７】
実施例１(ｉｖ)
ｌ−Ｄｏｐａの固相パラジウムで仲介されるスズ化
式
【化２４】
2005502617.tif 000026
樹脂(実施例１(iii)で作製されたとおり)(５００ｍｇ、およそ０.６ｍＭｏｌ)を、新たに蒸留されて(ＣａＨ２)かつ脱酸素された(アルゴン泡立て)１,４−ジオキサン(１５ｍＬ)中に５分間懸濁した。次いで、触媒(Ｐｄ(ＰＰｈ３)４)(２０８ｍｇ；０.１８ｍＭｏｌ)を加えた。黄色混合液を、最早Ｈ２発生が観察されなくなるまで、２時間穏かに撹拌した。次いで、ジ−Ｏ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−ヨード,Ｎ−ホルミル−Ｄｏｐａエチルエステル(ＡＢＸ、Radeberg、ドイツ)(１.２ｇ、２ｍＭｏｌ)を加えた。混合液は、殆ど直ちにだいだい色に変わり、微細な白色沈殿が形成された。溶媒を６時間還流した。その後、混合液を冷却させて、その後樹脂を新たに蒸留されたジオキサンで十分に洗浄した(３０ｍｌ、約５分間振り混ぜて、５サイクル)。次いで、樹脂を最初アルゴン気流で１０分間乾燥し、後に真空乾燥器中、４０℃で１６時間乾燥した。灰色ポリマー(６０５ｍｇ)が回収された。
【００３８】
比較実施例２
ヨウ素によるハロ脱スズ化を経由する樹脂に結合され、ジメチルスズで保護されたＤｏｐａからのｌ−ＤＯＰＡの切断
樹脂(実施例１(iv)で作製されたとおり)のアリコート２０ｍｇ(およそ０.０１２ｍＭｏｌ)を、試験管に入れた乾燥ジオキサン(１ｍｌ中)中に５分間懸濁した。懸濁液にヨウ素(２５ｍｇ、０.１ｍＭｏｌ)を加えて、管を穏かに振り混ぜて溶解させた。反応(３０分、５時間もしくは１６時間)後、ジエチルエーテル１ｍＬを加えた。次いで、懸濁液をメタ重亜硫酸ナトリウムの０.５Ｎ溶液(１ｍＬ)で洗浄した。有機層(１ｍＬ)をパスツールピペットで抽出して、真空中で蒸発させた。次いで、抽出物をＡｃＣＮ(１ｍｌ)中に溶解して、ＨＰＬＣにより分析した。樹脂の二つのアリコートを対照としてヨウ素の添加無しで正確に取り扱った。
【００３９】
ｌ−ＤＯＰＡ放出の評価
放出されたｌ−ＤＯＰＡの量を、ＬＣ−ＵＶ−(ＭＳ)により測定した。
最大理論的置換：０.４ｍＭｏｌ／ｇ(塩化スズ樹脂からの全工程において１００％収率を仮定して)、かくして２０ｍｇ樹脂からの最大収率：(０．００８ｍＭｏｌ)は、およそ５ｍｇである。
【００４０】
【表１】
2005502617.tif 000027
結果は、ヨウ素の添加が樹脂からのｌ−ＤＯＰＡの有意な放出を促進することを示唆する。
【００４１】
実施例３
樹脂に結合され、ジメチルスズで保護されたＤｏｐａからの[１８Ｆ]−フッ素によるハロ脱スズ化を経由する[１８Ｆ]−ＦＤＯＰＡの切断
放射標識 [１８Ｆ]Ｆ２を１８Ｏ(ｐ、ｎ)１８Ｆ反応を経由して生産し、直接にサイクロトロンから通過させて、Freon-11中の樹脂(実施例１(iv)で説明されたとおり作製された)の懸濁液を通して、室温で２〜３分の期間吹き込む。懸濁液をろ過し、Freon-11を留去する。残渣をメタノールに再溶解し、分析するためにＨＰＬＣに移す。崩壊した物質の一部分を、質量分析およびＮＭＲによって分析する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005502617.tif 000076
【国際調査報告】
2005502617.tif 000077
2005502617.tif 000078
2005502617.tif 000079
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