(57)【要約】本主題発明は、医薬適合性の油性媒体に溶解した避妊および／または治療有効量の長時間作用性プロゲストゲンならびに避妊および／または治療有効量の長時間作用性アンドロゲンを含む、被験者に注射するための油性溶液の形の医薬調合物を提供するものであり、この場合、前記注射は、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射が、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与され、溶液の注射可能量が、１ミリリットル未満である、医薬適合性の油性媒体に溶解した、避妊および／または治療有効量の長時間作用性プロゲストゲンならびに避妊および／または治療有効量の長時間作用性アンドロゲンを含む、被験者に注射するための油性溶液の形態の医薬調合物。
【請求項２】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、Ｃ７からＣ１５の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項１に記載の調合物。
【請求項３】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、エチステロン、ノルエチステロン（ノルエチンドロン）、ジメチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストリエノン、リネストレノール、エチノジオール、（レボ）ノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、アリルエストレノール、エトノゲストレルおよびジエノゲストから成る群より選択されるプロゲストゲンのエステルである、請求項２に記載の調合物。
【請求項４】
前記長時間作用性アンドロゲンが、Ｃ６からＣ１２の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項１に記載の調合物。
【請求項５】
前記長時間作用性アンドロゲンが、テストステロンのエステルまたは７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルである、請求項４に記載の調合物。
【請求項６】
前記７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルが、ウンデカン酸ＭＥＮＴである、請求項５に記載の調合物。
【請求項７】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルである、請求項３に記載の調合物。
【請求項８】
前記エトノゲストレルのエステルが、Ｃ１０からＣ１２の長さの脂肪鎖を有する、請求項７に記載の調合物。
【請求項９】
前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルである、請求項８に記載の調合物。
【請求項１０】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルであり、前記長時間作用性アンドロゲンが、７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルである、請求項１に記載の調合物。
【請求項１１】
前記７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルが、ウンデカン酸ＭＥＮＴであり、前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルおよび／またはデカン酸エトノゲストレルおよび／またはドデカン酸エトノゲストレルである、請求項１０に記載の調合物。
【請求項１２】
前記注射が、月に一度行われる、請求項１に記載の調合物。
【請求項１３】
前記注射が、二月に一度行われる、請求項１に記載の調合物。
【請求項１４】
前記油性媒体が、ラッカセイ油である、請求項１に記載の調合物。
【請求項１５】
前記油性媒体が、ウンデカン酸エチルから成る、請求項１に記載の調合物。
【請求項１６】
ウンデカン酸ＭＥＮＴの避妊および／または治療有効量が、５０から４００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊および／または治療有効量が、２５から２００ｍｇである、請求項１１に記載の調合物。
【請求項１７】
ウンデカン酸ＭＥＮＴの避妊および／または治療有効量が、５０から２００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊および／または治療有効量が、５０から１００ｍｇである、請求項１６に記載の調合物。
【請求項１８】
ウンデカン酸ＭＥＮＴの避妊および／または治療有効量が、１００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊および／または治療有効量が、５０ｍｇである、請求項１７に記載の調合物。
【請求項１９】
注射が、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で投与され、溶液の注射可能量が、１ミリリットル未満である、男性避妊のための注射用医薬調合薬を製造するための、医薬適合性の油性媒体に溶解した長時間作用性プロゲストゲンおよび長時間作用性アンドロゲンの使用。
【請求項２０】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、Ｃ７からＣ１５の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、エチステロン、ノルエチステロン（ノルエチンドロン）、ジメチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストリエノン、リネストレノール、エチノジオール、（レボ）ノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、アリルエストレノール、エトノゲストレルおよびジエノゲストから成る群より選択されるプロゲストゲンのエステルである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記長時間作用性アンドロゲンが、Ｃ６からＣ１２の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
前記長時間作用性アンドロゲンが、テストステロンのエステルまたは７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルが、ウンデカン酸ＭＥＮＴである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２６】
前記エトノゲストレルのエステルが、Ｃ１０からＣ１２の長さの脂肪鎖を有する、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルである、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルであり、前記長時間作用性アンドロゲンが、７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２９】
前記７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルが、ウンデカン酸ＭＥＮＴであり、前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルおよび／またはデカン酸エトノゲストレルおよび／またはドデカン酸エトノゲストレルである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記注射が、月に一度行われる、請求項１９に記載の使用。
【請求項３１】
前記注射が、二月に一度行われる、請求項１９に記載の使用。
【請求項３２】
前記油性媒体が、ラッカセイ油である、請求項１９に記載の使用。
【請求項３３】
前記油性媒体が、ウンデカン酸エチルから成る、請求項１９に記載の使用。
【請求項３４】
ウンデカン酸ＭＥＮＴの避妊および／または治療有効量が、５０から４００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊および／または治療有効量が、２５から２００ｍｇである、請求項１９に記載の使用。
【請求項３５】
ウンデカン酸ＭＥＮＴの避妊および／または治療有効量が、５０から２００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊および／または治療有効量が、５０から１００ｍｇである、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
ウンデカン酸ＭＥＮＴの避妊および／または治療有効量が、１００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊および／または治療有効量が、５０ｍｇである、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
注射が、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与され、溶液の注射可能量が、１ミリリットル未満である、油性媒体に溶解した長時間作用性プロゲストゲンおよび長時間作用性アンドロゲンを含む注射用男性避妊キット。
【請求項３８】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、Ｃ７からＣ１５の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項３７に記載のキット。
【請求項３９】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、エチステロン、ノルエチステロン（ノルエチンドロン）、ジメチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストリエノン、リネストレノール、エチノジオール、（レボ）ノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、アリルエストレノール、エトノゲストレルおよびジエノゲストから成る群より選択されるプロゲストゲンのエステルである、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
前記長時間作用性アンドロゲンが、Ｃ６からＣ１２の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項３７に記載のキット。
【請求項４１】
前記長時間作用性アンドロゲンが、テストステロンのエステルまたは７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルである、請求項４０に記載のキット。
【請求項４２】
前記７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルが、ウンデカン酸ＭＥＮＴである、請求項４１に記載のキット。
【請求項４３】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルである、請求項３９に記載のキット。
【請求項４４】
前記エトノゲストレルのエステルが、Ｃ１０からＣ１２の長さの脂肪鎖を有する、請求項４３に記載のキット。
【請求項４５】
前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルである、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルであり、前記長時間作用性アンドロゲンが、７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルである、請求項３７に記載のキット。
【請求項４７】
前記７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルが、ウンデカン酸ＭＥＮＴであり、前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルおよび／またはデカン酸エトノゲストレルおよび／またはドデカン酸エトノゲストレルである、請求項４３に記載のキット。
【請求項４８】
前記注射が、月に一度行われる、請求項３７に記載のキット。
【請求項４９】
前記注射が、二月に一度行われる、請求項３７に記載のキット。
【請求項５０】
前記油性媒体が、ラッカセイ油である、請求項３７に記載のキット。
【請求項５１】
前記油性媒体が、ウンデカン酸エチルから成る、請求項３７に記載のキット。
【請求項５２】
ウンデカン酸ＭＥＮＴの避妊および／または治療有効量が、５０から４００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊および／または治療有効量が、２５から２００ｍｇである、請求項３７に記載のキット。
【請求項５３】
ウンデカン酸ＭＥＮＴの避妊および／または治療有効量が、５０から２００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊および／または治療有効量が、５０から１００ｍｇである、請求項５２に記載のキット。
【請求項５４】
ウンデカン酸ＭＥＮＴの避妊および／または治療有効量が、１００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊および／または治療有効量が、５０ｍｇである、請求項５３に記載のキット。
【請求項５５】
注射が、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与され、溶液の注射可能量が、１ミリリットル未満である、油性媒体に溶解した避妊および／または治療有効量の長時間作用性プロゲストゲンならびに避妊および／または治療有効量の長時間作用性アンドロゲンを含む溶液を被験者に注射することを含む男性避妊方法。
【請求項５６】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、Ｃ７からＣ１５の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、エチステロン、ノルエチステロン（ノルエチンドロン）、ジメチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストリエノン、リネストレノール、エチノジオール、（レボ）ノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、アリルエストレノール、エトノゲストレルおよびジエノゲストから成る群より選択されるプロゲストゲンのエステルである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記長時間作用性アンドロゲンが、Ｃ６からＣ１２の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記長時間作用性アンドロゲンが、テストステロンのエステルまたは７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルである、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルが、ウンデカン酸ＭＥＮＴである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記エトノゲストレルのエステルが、Ｃ１０からＣ１２の長さの脂肪鎖を有する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルであり、前記長時間作用性アンドロゲンが、７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
前記７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルが、ウンデカン酸ＭＥＮＴであり、前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルおよび／またはデカン酸エトノゲストレルおよび／またはドデカン酸エトノゲストレルである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記注射が、月に一度行われる、請求項５５に記載の方法。
【請求項６７】
前記注射が、二月に一度行われる、請求項５５に記載の方法。
【請求項６８】
前記油性媒体が、ラッカセイ油である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６９】
前記油性媒体が、ウンデカン酸エチルから成る、請求項５５に記載の方法。
【請求項７０】
ウンデカン酸ＭＥＮＴの避妊および／または治療有効量が、５０から４００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊および／または治療有効量が、２５から２００ｍｇである、請求項５５に記載の方法。
【請求項７１】
ウンデカン酸ＭＥＮＴの避妊および／または治療有効量が、５０から２００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊および／または治療有効量が、５０から１００ｍｇである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
ウンデカン酸ＭＥＮＴの避妊および／または治療有効量が、１００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊および／または治療有効量が、５０ｍｇである、請求項７１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本主題発明は、（男性および女性）避妊および（男性および女性）ホルモン補充療法（ＨＲＴ）の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
男性および女性のための避妊法は、世界的生殖衛生にとって重要である。
【０００３】
しかし、利用できる有効で効率的な男性避妊法は、未だない。
【０００４】
男性避妊は、性腺刺激ホルモン黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の抑制により精子形成を抑制しようと努めている。これは、結果として睾丸内テストステロンの枯渇および精子形成の停止をもたらす。
【０００５】
黄体ホルモン物質を投与すると、用量に依存して下垂体性性腺刺激ホルモンが抑制され、その結果、テストステロンレベルが低下し、精子形成が可逆的に阻害される。その低下したテストステロンレベルを補充するために外因性アンドロゲンが必要とされる。同じように、男性ＨＲＴを遂行すると、前立腺に対して内因性テストステロンより安全な外因性アンドロゲンによってテストステロンを補充することができる。
【０００６】
男性避妊薬として使用するためのプロゲストゲンとアンドロゲンの併用は公知である（Ｇｕｅｒｉｎ  ａｎｄ  Ｒｏｌｌｅｔ（１９９８），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ  １１，１８７−１９９）。
【０００７】
しかし、男性避妊およびＨＲＴに対する特定のエトノゲストレルエステルの使用は、提案されていない。
【０００８】
加えて、女性避妊の際に使用するためのプロゲストゲンとエストロゲンの併用は公知である（Ｍ．Ｔａｕｓｋ，Ｊ．Ｈ．Ｈ．Ｔｈｉｊｓｓｅｎ，Ｔｊ．Ｂ．ｖａｎ  Ｗｉｍｅｒｓｍａ  Ｇｒｅｉｄａｎｕｓ，「Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ  ｄｅｒ  Ｈｏｒｍｏｎｅ」，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９８６）。
【０００９】
黄体ホルモン物質は、女性避妊および女性ＨＲＴに広く用いられている。避妊には黄体ホルモン物質−エストロゲン併用経口避妊薬が最も広く用いられている。そうした併用薬の投与は、結果として多数の効果を生じる：排卵を阻害する；子宮内膜の相性発生に干渉する（卵子着床成功の可能性を低下させる）；精液侵入を妨げるほど子宮頚管粘液を粘稠にならしめる。黄体ホルモン物質のみのピル（ＰＯＰ）の殆どが、最後に述べた効果のみを目的としたものである。
【００１０】
女性ＨＲＴは、内因性エストロゲンを抑制して、閉経周辺期および閉経後の愁訴（顔面潮紅、膣乾燥）を治療すること、長期エストロゲン欠損の症状を予防することを目指している。後者には、骨粗しょう症、冠状動脈疾患、尿失禁が挙げられ、ことによるとアルツハイマー病および結腸直腸癌も挙げられる。長期にわたる非競合的なエストロゲン投与の欠点は、それに随伴する子宮内膜増殖増加であり、その結果として子宮内膜癌の危険性が増す可能性がある。そうした理由から、黄体ホルモン物質は、それらの子宮内膜上皮細胞の増殖活性を低下させる能力および分泌転換を誘発する能力に起因して、長期的な投与形各の際は共同投与される。
【００１１】
しかし、女性避妊、女性ＨＲＴおよび婦人科疾患の治療／予防に対する特定のエトノゲストレルエステルの使用は、提案されていない。
【００１２】
高いコンプライアンスレベルを生じる自己注射のための男性または女性避妊／ＨＲＴ用溶液も開示されていない。コンプライアンスは、まず間違いなく避妊用途での最も重要な因子である。コンプライアンスが良好でなければ、最良の避妊薬であっても効果がない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、避妊を受ける男性および女性被験者のコンプライアンス率が高い男性および女性避妊薬が必要とされている。
【００１４】
高いコンプライアンスは、副作用がなく、局所反応がなく、回数が少なく、痛みがない投与に依存する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本主題発明は、医薬適合性の油性媒体に溶解した避妊および／または治療有効量の長時間作用性プロゲストゲンならびに避妊および／または治療有効量の長時間作用性アンドロゲンを含む、被験者に注射するための油性溶液の形の医薬調合物を提供するものであり、この場合、前記注射は、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与され、前記溶液の注射可能量は、１ミリリットル未満である。
【００１６】
さらに、本主題発明は、男性避妊のための注射用医薬調合薬を製造するための、医薬適合性の油性媒体に溶解した長時間作用性プロゲストゲンおよび長時間作用性アンドロゲンの使用を意図しており、この場合、前記注射は、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で投与され、前記溶液の注射可能量は、１ミリリットル未満である。
【００１７】
本主題発明は、油性媒体に溶解した長時間作用性プロゲストゲンおよび長時間作用性アンドロゲンを含む注射用男性避妊キットも提供し、この場合、前記注射は、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与され、前記溶液の注射可能量は、１ミリリットル未満である。
【００１８】
さらに、本主題発明は、油性媒体に溶解した避妊および／または治療有効量の長時間作用性プロゲストゲンならびに避妊および／または治療有効量の長時間作用性アンドロゲンを被験者に注射することを含む男性避妊方法を意図しており、この場合、前記注射は、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与され、前記溶液の注射可能量は、１ミリリットル未満である。
【００１９】
本主題発明は、医薬適合性の油性媒体に溶解した避妊および／または治療有効量の長時間作用性プロゲストゲンならびに避妊および／または治療有効量の長時間作用性エストロゲンを含む、被験者に注射するための油性溶液の形の医薬調合物も意図しており、この場合、前記注射は、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本主題発明は、医薬適合性の油性媒体に溶解した避妊および／または治療有効量の長時間作用性プロゲストゲンならびに避妊および／または治療有効量の長時間作用性アンドロゲンを含む、被験者に注射するための油性溶液の形の医薬調合物を提供し、この場合、前記注射は、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与され、前記溶液の注射可能量は、１ミリリットル未満である。
【００２１】
さらに、本主題発明は、男性避妊のための注射用医薬調合薬を製造するための、医薬適合性の油性媒体に溶解した長時間作用性プロゲストゲンおよび長時間作用性アンドロゲンの使用を意図しており、この場合、前記注射は、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で投与され、前記溶液の注射可能量は、１ミリリットル未満である。
【００２２】
本主題発明は、油性媒体に溶解した長時間作用性プロゲストゲンおよび長時間作用性アンドロゲンを含む注射用男性避妊キットも提供し、この場合、前記注射は、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与され、前記溶液の注射可能量は、１ミリリットル未満である。
【００２３】
さらに、本主題発明は、油性媒体に溶解した避妊および／または治療有効量の長時間作用性プロゲストゲンならびに避妊および／または治療有効量の長時間作用性アンドロゲンを被験者に注射することを含む男性避妊方法を意図しており、この場合、前記注射は、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与され、前記溶液の注射可能量は、１ミリリットル未満である。
【００２４】
同様に、医薬適合性の油性媒体に溶解した避妊および／または治療有効量の長時間作用性プロゲストゲンならびに避妊および／または治療有効量の長時間作用性エストロゲンを含む、被験者に注射するための油性溶液の形の医薬調合物を調製することができ、この場合、前記注射は、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与され、前記溶液の注射可能量は、１ミリリットル未満である。
【００２５】
好ましい実施態様において、前記長時間作用性プロゲストゲンは、Ｃ７からＣ１５の長さの脂肪鎖を有するエステル、好ましくは、エチステロン、ノルエチステロン（ノルエチンドロン）、ジメチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストリエノン、リネストレノール、エチノジオール、（レボ）ノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、アリルエストレノール、エトノゲストレルおよびジエノゲストから成る群より選択されるプロゲストゲンのエステルである。特異的な実施態様において、前記プロゲストゲンは、Ｃ１０からＣ１２の長さの脂肪鎖を有するエトノゲストレルのエステルである。
【００２６】
好ましい実施態様において、前記長時間作用性アンドロゲンは、Ｃ６からＣ１２の長さの脂肪鎖を有するエステル、好ましくは、テストステロンのエステルまたは７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルである。特異的な実施態様において、前記７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルは、ウンデカン酸ＭＥＮＴである。
【００２７】
好ましい実施態様において、前記長時間作用性プロゲストゲンは、エトノゲストレルのエステルであり、前記長時間作用性アンドロゲンは、７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルであると考える。最も好ましい実施態様において、  前記７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）のエステルは、ウンデカン酸ＭＥＮＴであり、前記エトノゲストレルのエステルは、ウンデカン酸エトノゲストレルおよび／またはデカン酸エトノゲストレルおよび／またはドデカン酸エトノゲストレルである。
【００２８】
前記注射は、月に一度または二月に一度行うものと考える。
【００２９】
前記プロゲストゲンおよびテストステロンエステルは、ラッカセイ油、オレイン酸、ヒマシ油、ウンデカン酸エチル、扁桃油、胡麻油、ヤシ油、オリーブ油、大豆油、（精製）トリグリセリド、プロピレングリコールエステル、オレイン酸エチルおよびこれらに類するものなど（油の混合物を含む）の適量の油性媒体にそれを溶解することによって調製することができる。溶解することができるエステルの量は、選択される媒体によって異なるが、一般に、１００から４００ｍｇの範囲内である。
【００３０】
好ましい実施態様において、前記油性媒体は、ラッカセイ油またはウンデカン酸エチルであると、さらに考えられる。
【００３１】
さらなる実施態様において、ウンデカン酸ＭＥＮＴの避妊および／または治療有効量は、５０から４００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊および／または治療有効量は、２５から２５０ｍｇである。さらに特定の実施態様において、ウンデカン酸ＭＥＮＴの避妊および／または治療有効量は、５０から２００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊および／または治療有効量は、５０から１００ｍｇである。非常に特定の実施態様において、ウンデカン酸ＭＥＮＴの避妊および／または治療有効量は、１００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊および／または治療有効量は、５０ｍｇである。
【００３２】
所望される場合には、注射液には一般的な添加剤を前記溶液に添加することができる。適する添加剤は、当業者には公知である。可能な添加剤には、調合物の粘度を低下させる役割を果たす液体、例えば、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピオン酸ベンジル、オレイン酸エチルまたはウンデカン酸エチルが挙げられる。
【００３３】
後に続く実施例で本発明をさらに説明するが、いかなる点においても、それらの実施例は、特許請求の範囲に記載する本発明の範囲を制限するためのものではない。
【実施例１】
【００３４】
ウサギにおけるエトノゲストレルＣ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２およびＣ１３エステルの動態
次のエトノゲストレルエステルを調製し、ウサギにおいて試験した：
・ヘプタン酸エトノゲストレル
・ノナン酸エトノゲストレル
・デカン酸エトノゲストレル
・ウンデカン酸エトノゲストレル
・ドデカン酸エトノゲストレル
・トリデカン酸エトノゲストレル
ペンタドデカン酸エトノゲストレルも調製した。
【００３５】
図１は、これらの化合物の化学構造を示す図である。
【００３６】
参照として、エトノゲストレルも含めた。
【００３７】
エトノゲストレルエステルの調製
アルコールからエステルを調製する一般方法論は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９９９（第三版）において見出すことができる。（エトノゲストレルのような）第三アルコールからのエステルの調製は、幾つかの手法、例えば、１）第三アルコール、カルボン酸、無水トリフルオロ酢酸、ドイツ特許第１０１３２８４号（１９５６）；２）第三アルコール、酸塩化物、ピリジン、Ｗａｔｓｏｎ，Ｔ．Ｇ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ４１，２５５（１９８３）；３）第三アルコール、酸塩化物、ＴｌＯＥｔ、Ｓｈａｆｉｅｅ，Ａ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ４１，３４９（１９８３）；４）第三アルコール、カルボン酸無水物、ＴｓＯＨ、ベンゼン、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，２０，２６３（１９７２）；および５）第三アルコール、カルボン酸無水物、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｓｈａｆｉｅｅ，Ａ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ４１，３４９（１９８３）によって達成することができる。
【００３８】
（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソニル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（ノナン酸エトノゲストレル）の調製
ａ）乾燥トルエン（８ｍＬ）中のノナン酸（１．９５ｇ）の溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（２．６ｇ）で処理した。３０分攪拌した後、乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレル、２．０ｇ）を添加し、その反応混合物を１７時間、室温で攪拌した。反応混合物を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水そしてブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル  ９５：５）によって精製した。その生成物（２．０８ｇ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１３ｍＬ）とともに２時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機相を水酸化ナトリウム氷冷水溶液（１Ｍ）、水そしてブラインで洗浄して、乾燥させて、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソニル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（１．２５ｇ）を生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，９．５および６．３Ｈｚ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．６９−２．１９（ｍ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２１（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６５．３３５８。質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６５．３３６３。
【００３９】
上に記載した手順に類似した方法で、ヘプタン酸エトノゲストレル、デカン酸エトノゲストレル、ウンデカン酸エトノゲストレル、ドデカン酸エトノゲストレル、トリデカン酸エトノゲストレルおよびペンタデカン酸エトノゲストレルを調製した。
【００４０】
ｂ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソヘプチル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（ヘプタン酸エトノゲストレル）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，９．５および６．３Ｈｚ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６８−２．１９（ｍ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２４（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量測定値［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．３０２７。質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．３０５０。
【００４１】
ｃ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソデシル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（デカン酸エトノゲストレル）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８９（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６７−２．１８（ｍ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２１（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量測定値［Ｍ＋Ｈ］＋４７９。３５０８。質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．３５１９。
【００４２】
ｄ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソウンデシル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（ウンデカン酸エトノゲストレル）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，９．５および６．３Ｈｚ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６８−２．１８（ｍ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２１（ｍ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量測定値［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．３６６４。質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．３６７６。
【００４３】
ｅ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソドデシル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（ドデカン酸エトノゲストレル）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８９（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ），Ｊ＝１２．６Ｈｚ］，２．６５−２．１８（ｍ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２０（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量測定値［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．８２９。質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．３８３２。
【００４４】
ｆ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソトリデシル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（トリデカン酸エトノゲストレル）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８９（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６５−２．１８（ｍ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２０（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量測定値［Ｍ＋Ｈ］＋５２１．４００７。質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２１．３９８９。
【００４５】
ｇ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソペンタデシル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（ペンタデカン酸エトノゲストレル）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８９（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６５−２．１９（ｍ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２０（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量測定値［Ｍ＋Ｈ］＋５４９．４２７８。質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４９．４３０２。
【００４６】
ウサギにおける薬物動態研究
非経口適用後の異なるエトノゲストレルエステルの薬物動態プロフィールを決定するために、去勢したウサギモデルでの皮下適用ではなく筋肉内適用を選択した。簡単に言うと、示したエトノゲストレルエステルをラッカセイ油中２０ｍｇ／ｋｇで（４０ｍｇ／ｍＬの濃度で）ウサギに１回（１日目）注射した。１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１４、２１、２８、３５、４９、６３、７７、９２、１０６、１２０および１３０日目に耳動脈から血液を採取し、ＥＤＴＡが入っている試験管に入れた。ＥＤＴＡ血漿を調製し（１５００ｇ、１５分）、−２０℃で保存した。ＬＣ−ＭＳＭＳで、これらのサンプル中の親化合物（エトノゲストレル）の量を判定した。この新規アッセイの下限は、０．５ｎｍｏｌ／Ｌであり、０から２５０ｎｍｏｌ／Ｌの一次曲線を相関係数０，９９９８で得た。
【００４７】
図２ａに示されているように、エトノゲストレルそれ自体によって非常に高いピークレベル（２００ｎｍｏｌ／Ｌ）が生じ、それが、２８日間で１ｎｍｏｌ／Ｌ未満のエトノゲストレルレベルに低下した。ヘプタン酸エトノゲストレルも高いエトノゲストレル初期ピークレベル（１２０ｎｍｏｌ／Ｌ）を示した。ノナン酸エトノゲストレルは、低いピークレベルを示し、１ｎｍｏｌ／Ｌより高い血清エトノゲストレルレベルの持続時間を延ばした。図２ａにおける他の二つと比較すると、ウンデカン酸エトノゲストレルは、初期ピークレベル（８日後、最大１３ｎｍｏｌ／Ｌ）と作用持続期間（１ｎｍｏｌ／Ｌより上で９２日より長い）の間の最高最適なバランスを示した。
【００４８】
図２ｂに示されているように、デカン酸エトノゲストレルは、５日後に２４ｎｍｏｌ／Ｌの初期ピークレベルを示し、これに対してドデカン酸エトノゲストレルは、８日後に９ｎｍｏｌ／Ｌの初期ピークレベルを示した。トリデカン酸エトノゲストレルに関しては、エトノゲストレルの初期レベルを観察しなかった。
【００４９】
図２ａおよび２ｂから、好ましいエトノゲストレルエステルは、デカン酸エトノゲストレル、ウンデカン酸エトノゲストレル、およびドデカン酸エトノゲストレルであると見ることができる。
【実施例２】
【００５０】
ウサギにおける二つのＭＥＮＴの動態
ウンデカン酸ＭＥＮＴおよびＭＥＮＴ−ブシクレート（ｂｕｃｉｃｌａｔｅ）の薬物動態プロフィールをエナント酸テストステロンおよびウンデカン酸テストステロンと比較した。
【００５１】
図３は、これらのアンドロゲンエステルの化学構造を示している。
ウンデカン酸ＭＥＮＴは、本質的には国際公開公報第９９／６７２７１号に記載されているとおり調製した。ＭＥＮＴ−ブシクレートは、国際公開公報第９９／６７２７０号に記載されているとおり調製した。エナント酸およびウンデカン酸テストステロンは、Ｄｉｏｓｙｎｔｈ，Ｏｓｓ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから購入した。
【００５２】
ウサギにおける薬物動態研究
皮下適用後の異なるアンドロゲンエステルの薬物動態プロフィールを決定するために、ヒトに最も似たモデルとして、去勢したウサギモデルを選択した。簡単に言うと、示したアンドロゲンエステルをラッカセイ油中２０ｍｇ／ｋｇで（１００ｍｇ／ｍＬの濃度で）ウサギに１回（１日目）注射した。２、３、４、５、８、１５、２２、３６、４４および５８日目に耳動脈から血液を採取し、ＥＤＴＡが入っている試験管に入れた。ＥＤＴＡ血漿を調製し（１５００ｇ、１５分）、−２０℃で保存した。ＬＣ−ＭＳＭＳで、これらのサンプル中の親化合物（テストステロンまたはＭＥＮＴ）の量を判定した。この新規アッセイの下限は、２ｎｍｏｌ／Ｌであり、０から５００ｎｍｏｌ／Ｌの一次曲線を相関係数０，９９９８で得た。
【００５３】
図４に示されているように、ウンデカン酸ＭＥＮＴとＭＥＮＴブシクレートの両方で、放出ＭＥＮＴの薬物動態プロフィールが、放出テストステロンに関して参照化合物ウンデカン酸テストステロンのものと類似していることが判明した。エナント酸テストステロンによって注射から２日後に高いテストステロンピークが生じた。
【００５４】
例えば、ウサギにおいて、一方では両方のＭＥＮＴエステルで初期ＭＥＮＴ上昇が観察されず、他方ではＭＥＮＴの持続放出が観察された。これは、現行の標準的なエナント酸テストステロンより最適な薬物動態挙動を示唆している。
【００５５】
ヒトにおいて、ウンデカン酸テストステロンで最適な薬物動態（低い初期放出および長期に及ぶ定常レベル）が得られた（図５）。ウサギにおける上記二つのＭＥＮＴエステルの薬物動態プロフィールが、ウンデカン酸テストステロンのものと非常に類似していた（図４）ので、ヒトにおいて両方のＭＥＮＴエステルで最適な薬物動態が期待される。
【実施例３】
【００５６】
ウンデカン酸ＭＥＮＴおよびウンデカン酸エトノゲストレルの様々な溶媒への溶解度および様々な溶媒での粘度
ウンデカン酸ＭＥＮＴおよびウンデカン酸エトノゲストレルの溶解度および粘度を決定するために、四つの異なる溶媒を用いた：
・ウンデカン酸エチル
・ウンデカン酸エチル＋５０％安息香酸ベンジル
・ラッカセイ油
・ラッカセイ油＋５０％安息香酸ベンジル
これらの溶媒を用いて以下の溶液を調製した：
・異なる溶媒中、１００ｍｇ／ｍＬのウンデカン酸エトノゲストレル
・異なる溶媒中、５０ｍｇ／ｍＬのウンデカン酸エトノゲストレル
・異なる溶媒中、２００ｍｇ／ｍＬのウンデカン酸ＭＥＮＴ
・異なる溶媒中、１００ｍｇ／ｍＬのウンデカン酸ＭＥＮＴ
・異なる溶媒中、５０ｍｇ／ｍＬのウンデカン酸エトノゲストレル＋１００ｍｇ／ｍＬのウンデカン酸ＭＥＮＴ
二つの組合せ溶媒を５０グラムのウンデカン酸エチルまたはラッカセイ油を５０グラムの安息香酸ベンジルに添加することによって調製した。ウンデカン酸エチル＋５０％安息香酸ベンジル溶液を０．２２μｍ  Ｄｕｒａｐｏｒｅフィルタで濾過して、無色透明溶液を得た。ラッカセイ油＋安息香酸ベンジル溶液は、濾過しなかった。
【００５７】
前記溶媒への化合物の溶解度を視覚的に判定した。前記粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ｍｏｄｅｌ  ＤＶ−ＩＩＩを使用して判定した。溶液の粘度は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＡ−１００Ｍ粘度計を使用して判定した。
【００５８】
【表１】
2005533036.tif 000002
【００５９】
ウンデカン酸エチル、ウンデカン酸エチル＋５０％安息香酸ベンジルおよびラッカセイ油＋５０％安息香酸ベンジルは、加熱する必要がなかった。２００ｍｇ／ｍＬのウンデカン酸ＭＥＮＴをラッカセイ油に溶解するには約５０℃の加熱が必要であった。
【００６０】
試験した濃度は、異なる溶媒中、１００ｍｇ／ｍＬのウンデカン酸エトノゲストレル、２００ｍｇ／ｍＬのウンデカン酸ＭＥＮＴ、および５０ｍｇ／ｍＬのウンデカン酸エトノゲストレル＋１００ｍｇ／ｍＬのウンデカン酸ＭＥＮＴであった。結果を表２にまとめる。
【００６１】
【表２】
2005533036.tif 000003
【００６２】
ウンデカン酸エトノゲストレルとウンデカン酸ＭＥＮＴの組合せは、試験した４つの溶媒すべてにおいて、５０ｍｇ／ｍＬのウンデカン酸エトノゲストレルと１００ｍｇ／ｍＬのウンデカン酸ＭＥＮＴという望ましい濃度で視覚的に溶解した。ウンデカン酸エトノゲストレルとウンデカン酸ＭＥＮＴの両方が、上記の望ましい濃度の２倍の濃度で、試験した４つの溶媒すべてに溶解できた。５０ｍｇ／ｍＬのウンデカン酸エトノゲストレルと１００ｍｇ／ｍＬのウンデカン酸ＭＥＮＴを４つの溶媒すべてに溶解した時、室温で沈殿は生じなかった。
【００６３】
ウンデカン酸エチルおよびウンデカン酸エチル＋５０％安息香酸ベンジルの粘度は、ラッカセイ油およびラッカセイ油＋５０％安息香酸ベンジルの粘度より有意に低かった。望ましい調合物、５０ｍｇ／ｍＬ  ウンデカン酸エトノゲストレル＋１００ｍｇ／ｍＬ  ウンデカン酸ＭＥＮＴの４つの異なる溶媒中での粘度は、ウンデカン酸エチル溶液が最低（４ｃｐｓ）であり、続いてウンデカン酸エチル＋５０％安息香酸ベンジル（７ｃｐｓ）、そしてラッカセイ油＋５０％安息香酸ベンジル溶液（３９ｃｐｓ）であった。ラッカセイ油溶液の粘度は、他の溶液の粘度より有意に高かった（１００ｃｐｓ）。
【実施例４】
【００６４】
男性におけるエトノゲストレルエステルの薬理作用
男性におけるエトノゲストレルエステルの薬理作用は、Ｗｕ，Ｆ．Ｃ．，Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｒ．，Ｍｕｌｄｅｒｓ，Ｔ．Ｍ．ａｎｄ  Ｃｏｅｌｉｎｇｈ−Ｂｅｎｎｉｎｋ  Ｈ．Ｊ．，可能性のある男性避妊薬としてのテストステロン併用経口プロゲストゲン：精子形成、脳下垂体−精巣系および脂質代謝の抑制におけるデソゲストレル−テストステロン間の相加作用（Ｏｒａｌ  ｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍａｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ：  ａｄｄｉｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ  ａｎｄ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｅｎａｎｔｈａｔｅ  ｉｎ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ａｘｉｓ，ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ  ８４（１）：１１２−１２２，１９９９に記載されているように、ウサギにおける内因性テストステロンの抑制活性について評価する。簡単に言うと、成熟雄ウサギの７日目の血清テストステロンに対する１回の異なるエトノゲストレルエステルの皮下／筋肉内注射の効果をモニターすることとなる。
【実施例５】
【００６５】
女性におけるエトノゲストレルエステルの薬理作用
女性におけるエトノゲストレルエステルの薬理作用は、古典的なクラウベルク試験で試験する。簡単に言うと、８日間、エストラジオールでプライミングした未成熟雌ウサギに、異なるエトノゲストレルエステルで一度、皮下／筋肉内処置を施す（８日目の午後）。１３日目の午後に剖検を行い、ＭｃＰｈａｉｌら，プロゲスチンのアッセイ（Ｔｈｅ  ａｓｓａｙ  ｏｆ  ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ），Ｊ．ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９３４，８３：１４５−１５６に従って、子宮の切片を用いて黄体ホルモン物質の活性を評価する。
【実施例６】
【００６６】
ヒトのボランティアにおけるラッカセイ油の無針投与
無針装置および有針注射器によってラッカセイ油を投与し、六つのパラメータを比較した：（１）注射のコンプライアンス；（２）注射の痛み；（３）注射の感覚；（４）局所反応；（５）被験者の選好；および（６）全身性有害反応。
【００６７】
１８歳から７０歳の四十八（４８）人の健康な男性を非盲検、無作為化、針調節試験に動員した。前記男性を四つのグループに分けた：
グループ１：筋肉内投与用有針注射器（１．５インチ、２０ゲージの針）−以後、装置Ａと呼ぶ−  でのラッカセイ油および１０％ベンジルアルコールの筋肉内注射
グループ２：皮下投与用有針注射器（１．０インチ、２０ゲージの針）−以後、装置Ｂと呼ぶ−  でのラッカセイ油および１０％ベンジルアルコールの皮下注射
グループ３：筋肉内投与用無針装置Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔｏｒ  Ｎｅｅｄｌｅ  Ｆｒｅｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＪ７）（１００ポンド、ばね式、開口部０．０１４（差圧式））−以後、装置Ｃと呼ぶ−  でのラッカセイ油および１０％ベンジルアルコールの筋肉内注射
グループ４：皮下投与用無針装置Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔｏｒ  Ｎｅｅｄｌｅ  Ｆｒｅｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＪ７）（８５ポンド、ばね式、開口部０．０１１）−以後、装置Ｄと呼ぶ−  でのラッカセイ油および１０％ベンジルアルコールの皮下注射
前記男性は、診療所を三回訪れた。最初の訪問中、前記男性は、各々２時間空けて二回注射する二回の注射セッションでの自己注射のやりかたの指導を受けた。各セッションでは、筋肉内または皮下投与用の有針注射器またはＭｅｄｉｊＪｅｃｔｏｒのいずれかを用いた。注射は、右大腿または左大腿部、大腿上部または大腿下部と無作為に行った。各注射直後およびその後２時間の局所反応（痛み、痒み、発赤、腫脹、挫傷および感覚）を評価し、患者選好質問表に書き込んだ。
【００６８】
２４時間後、二度目の訪問中、局所反応およびあらゆる有害体験を評価した。５から７日後、三度目の訪問中、再び局所反応および有害体験を評価した。
【００６９】
注射の完璧さ
注射の完璧さを評定するために、次の浸透評価尺度を用いた：
（１）−すべての油剤が皮膚に浸透；（２Ｓ）−皮膚がわずかに湿潤；（２）−大部分の油剤が皮膚に浸透；（３）−約半分の油剤が皮膚に浸透；（４）−油剤が殆ど皮膚に浸透しない。
【００７０】
図６は、その結果を示した図である。ほぼ完璧な注射が筋肉内投与用有針注射器で達成され、その後、筋肉内投与用ＭｅｄｉＪｅｃｔｏｒ（装置Ａおよび装置Ｃ、それぞれ）で達成された。
【００７１】
注射の痛み
痛みを評定するために、疼痛尺度（図７）を用いた。図８は、最小の痛みが筋肉内投与用ＭｅｄｉＪｅｃｔｏｒで体験され、最大の痛みが筋肉内投与用有針注射器で経験されたことを明らかに示している。
【００７２】
注射の感覚
注射の感覚を評定するために、図９に提示されているような尺度を用いた。図１０は、両方のＭｅｄｉＪｅｃｔｏｒ装置が注射の感覚を殆どもたらさなかったことを示している。
【００７３】
局所反応
局所反応を評定するために、次の４点評価尺度を用いた：
０−反応なし；１−軽度の反応；２−中等度の反応；４−重度の反応
図１１は、２時間後、図１２は、２４時間後、図１３は、５から７日後の局所反応を示す図である。
【００７４】
被験者の選好
患者選好質問表には次の質問が含まれていた：
質問１−  総合的に、装置Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄについての注射が、
−非常に不快；−多少不快；−わずかに不快；−殆ど不快でない；−全く不快でない
と感じた。
【００７５】
質問２−  どの程度快く医者に装置Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄでの注射をさせるでしょうか？
−非常に快く；−多少快く；−中間；−多少気が進まない；−非常に気が進まない。
【００７６】
質問３−  どの程度快く自分自身で装置Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄを用いて注射するでしょうか？
−非常に快く；−多少快く；−中間；−多少気が進まない；−非常に気が進まない。
【００７７】
質問４−  家で自分自身で注射するために一番快く使用すると思われる装置はどれでしょうか？
−筋肉内投与用有針注射器（装置Ａ）；−皮下投与用有針注射器（装置Ｂ）；−筋肉内投与用ＭｅｄｉＪｅｃｔｏｒ（装置Ｃ）；−皮下投与用ＭｅｄｉＪｅｃｔｏｒ（装置Ｄ）。
【００７８】
図１４は、質問表の結果を示す図である。
【００７９】
全身性有害事象
合計で７件の有害事象（水泡２件および注射部位のかさぶた５件）が報告された。それらの事象は、すべて軽度であり、四つの装置すべてに関わるものだった。それらの事象は、おそらくその油剤に関係するものだった。
【００８０】
結論
上記試験は、油剤の皮下投与が、多少の湿式注射率を有することを示している。
【００８１】
筋肉内および皮下投与用ＭｅｄｉＪｅｃｔｏｒは、有針注射器より有意に痛みが小さかった。それらのほうが快適であるとも考えられた。
【００８２】
ＭｅｄｉＪｅｃｔｏｒのほうが、局所反応（軽度で、臨床的に無意味なもの）の発生率が高かったにもかかわらず、被験者は、無針ＭｅｄｉＪｅｃｔｏｒを有意に選好した。
【００８３】
筋肉内投与用ＭｅｄｉＪｅｃｔｏｒでの注射についてのより高いコンプライアンスを達成するために、ばねの力を増してもよい。もう一つの可能性は、ミニ針装置の使用である。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】ヘプタン酸エトノゲストレル（エナント酸エトノゲストレル）、ノナン酸エトノゲストレル、デカン酸エトノゲストレル、ウンデカン酸エトノゲストレル、ドデカン酸エトノゲストレル、トリデカン酸エトノゲストレル、およびペンタデカン酸エトノゲストレルの化学構造を示す図である。
【図２ａ】無傷の雄ウサギにおける血漿中エトノゲストレルレベルに対するエトノゲストレル、ヘプタン酸エトノゲストレル（エナント酸エトノゲストレル）、ノナン酸エトノゲストレルおよびウンデカン酸エトノゲストレルの筋肉内（ＩＭ）注射一回の効果を示す図である。Ｎ＝３の平均およびＳＥＭ。
【図２ｂ】無傷の雄ウサギにおける血漿中エトノゲストレルレベルに対するヘプタン酸エトノゲストレル（エナント酸エトノゲストレル）、ノナン酸エトノゲストレル、デカン酸エトノゲストレル、ウンデカン酸エトノゲストレル、ドデカン酸エトノゲストレル、トリデカン酸エトノゲストレルの筋肉内（ＩＭ）注射１回の効果を示す図である。Ｎ＝３の平均およびＳＥＭ。
【図３】ウンデカン酸ＭＥＮＴ、ＭＥＮＴ−ブシクレート、ヘプタン酸テストステロン（エナント酸テストステロン）およびウンデカン酸テストステロンの化学構造を示す図である。
【図４】去勢した雄ウサギにおける血清ＭＥＮＴまたはテストステロン（Ｔ）に対する２０ｍｇ／ｋｇのウンデカン酸ＭＥＮＴ（ＭＥＮＴ−Ｕ）、ＭＥＮＴ−ブシクレート（ＭＥＮＴ−Ｂ）、ヘプタン酸テストステロン（エナント酸テストステロン、ＴＥ）およびウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）の皮下注射１回の時間依存性効果を示す図である。結果は、Ｎ＝３の平均である。
【図５】示されている用量で性機能が低下した男性に１回筋肉内注射した後の血漿中血清テストステロンレベルに基づくエナント酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロンおよびテストステロンブシクレートの薬物動態を示す図である。正常な血清テストステロン範囲を破線で示す。Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ，Ｍａｌｅ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｎｉｅｓｃｈｌａｇ  ａｎｄ  Ｈ．Ｍ．Ｂｅｈｒｅ  Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９７，ｐ．２９７−３０９におけるＥ．Ｎｉｅｓｃｈｌａｇ  ａｎｄ  Ｈ．Ｍ．Ｂｅｈｒｅ．Ｔｅｓｔｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ．から導出。
【図６】注射の完璧さを示す図である。
【図７】痛み尺度を示す図である。
【図８】即時疼痛評点を示す図である。
【図９】注射の感覚の尺度を示す図である。
【図１０】注射の感覚を示す図である。
【図１１】２時間後の局所反応を示す図である。
【図１２】２４時間後の局所反応を示す図である。
【図１３】５から７日後の局所反応を示す図である。
【図１４】被験者の選好を示す図である。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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